【手続補正書】
【提出日】令和3年4月12日(2021.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離された抗体であって、前記抗体が、相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３と、ＣＤＲを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３と、を含み、
（ａ）ＣＤＲＨ１が、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｈ（配列番号８２）のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１が、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、またはＷであり、
Ｘ２が、Ｙ、Ｆ、Ｈ、Ｎ、Ｒ、またはＳであり、
Ｘ３が、ＹまたはＨであり、
Ｘ４が、Ｍ、Ｉ、Ｔ、またはＶであり、
（ｂ）ＣＤＲＨ２が、配列番号２のアミノ酸配列を含み、
（ｃ）ＣＤＲＨ３が、Ｘ１ＰＸ２ＹＸ３ＧＸ４ＧＬＸ５Ｘ６（配列番号８３）のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１が、ＥまたはＧであり、
Ｘ２が、Ｇ、Ａ、Ｒ、またはＳであり、
Ｘ３が、Ｙ、Ｆ、Ｈ、またはＳであり、
Ｘ４が、Ｓ、Ａ、またはＴであり、
Ｘ５が、ＤまたはＧであり、
Ｘ６が、ＹまたはＨであり、
（ｄ）ＣＤＲＬ１が、配列番号４のアミノ酸配列を含み、
（ｅ）ＣＤＲＬ２が、配列番号５のアミノ酸配列を含み、かつ／あるいは
（ｆ）ＣＤＲＬ３が、ＱＸ１ＷＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＰＧＶ（配列番号８４）のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１が、ＶまたはＩであり、
Ｘ２が、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、またはＹであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、またはＹであり、
Ｘ４が、Ｓ、Ａ、Ｌ、Ｍ、またはＲであり、
Ｘ５が、Ｓ、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、またはＴであり、
Ｘ６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、またはＹであり、
Ｘ７が、ＨまたはＹである、単離された抗体。
【請求項２】
（ａ）ＣＤＲＨ１が、Ｘ１Ｘ２ＹＸ３Ｈ（配列番号８５）のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１が、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、またはＷであり、
Ｘ２が、Ｙ、Ｆ、Ｈ、またはＮであり、
Ｘ３が、ＭまたはＶであり、
（ｂ）ＣＤＲＨ１が、配列番号１のアミノ酸配列を含み、
（ｃ）ＣＤＲＨ３が、ＥＰＧＹＸ１ＧＸ２ＧＬＤＸ３（配列番号８６）のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１は、ＹまたはＦであり、
Ｘ２は、ＳまたはＴであり、
Ｘ３が、ＹまたはＨであり、かつ／あるいは
（ｄ）ＣＤＲＨ３が、配列番号３または５９のアミノ酸配列を含み、
（ｅ）ＣＤＲＬ３が、ＱＶＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＧＶ（配列番号８７）のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１が、Ｄ、Ａ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、またはＹであり、
Ｘ２が、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｒ、またはＴであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ａ、Ｌ、またはＲであり、
Ｘ４が、Ｓ、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、またはＲであり、
Ｘ５が、Ｄ、Ｅ、またはＶであり、
Ｘ６が、ＨまたはＹである、かつ／または
（ｆ）ＣＤＲＬ３が、配列番号６、６０、６１または６２のアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項３】
ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号１、２、３、４、５、および６；１、２、５９、４、５、および６；１、２、３、４、５、および６０；１、２、３、４、５、および６１；または１、２、３、４、５、および６２に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項４】
（ａ）ＶＨが、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択的に、前記ＶＨが、配列番号７、６３、６４、または６５のアミノ酸配列を含み、任意選択的に、配列番号７、６３、６４、または６５におけるＸが、グルタミン（Ｑ）またはピログルタミン酸（ｐＥ）であり、および／または、ＶＬが配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、任意選択的に前記ＶＬが、配列番号８、６６、６７、または６８のアミノ酸配列を含み、
（ｂ）前記ＶＨ及びＶＬが、それぞれ配列番号７および８、６３および８、６４および６６、７および６７、または６５および６８のアミノ酸配列を含むまたはからなり、任意選択的に、配列番号７、６３、６４、または６５のＸが、グルタミン（Ｑ）またはピログルタミン酸（ｐＥ）であり、
（ｃ）前記ＶＨがヒトＩＧＨＶ１−２＊０２生殖系列配列由来のアミノ酸配列を有し、任意選択的に、前記ＶＨが、配列番号３または５９に記載のアミノ酸配列を含み、および／または前記ＶＬがヒトＩＧＬＶ３−２１＊０２生殖系列配列由来のアミノ酸配列を含み、任意選択的に前記ＶＬが、配列番号６、６０、６１、または６２に記載のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項５】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２からなる群から選択される重鎖定常領域、および／または配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含み、任意選択的に
（ａ）前記抗体が、ＩｇＧ１重鎖定常領域を含み、任意選択的に
（ｉ）前記ＩｇＧ１重鎖定常領域が、配列番号１５のアミノ酸配列を含む、
（ｉｉ）前記ＩｇＧ１重鎖定常領域のアミノ酸配列が、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＮ２９７Ａ変異を含む、
（ｉｉｉ）ＩｇＧ１重鎖定常領域が、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、
（ｉｖ）前記ＩｇＧ１重鎖定常領域が、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆ変異を含む、および／または
（ｖ）前記重鎖定常領域が配列番号１７のアミノ酸配列を含む、
（ｂ）前記抗体が、ＩｇＧ２重鎖定常領域を含み、任意選択的に
（ｉ）前記ＩｇＧ２重鎖定常領域が、配列番号１８のアミノ酸配列を含む、
（ｉｉ）前記ＩｇＧ２重鎖定常領域のアミノ酸配列が、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＮ２９７Ａ変異を含む、および／または
（ｉｉｉ）前記ＩｇＧ２重鎖定常領域が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む、
（ｃ）前記抗体が、ＩｇＧ４重鎖定常領域を含み、任意選択的に
（ｉ）ＩｇＧ４重鎖定常領域のアミノ酸配列が、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＳ２２８Ｐ変異を含む、および／または
（ｉｉ）前記ＩｇＧ４重鎖定常領域が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、または
（ｄ）前記抗体が、野生型重鎖定常領域のバリアントである重鎖定常領域を含み、バリアント重鎖定常領域が、前記野生型重鎖定常領域がＦｃγＲに結合するよりも高い親和性で前記ＦｃγＲに結合し、任意選択的に、前記ＦｃγＲが、ＦｃγＲＩＩＢである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項６】
（ａ）配列番号９〜１４、４９〜５４、および７３〜７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、任意選択的に、配列番号９〜１４、４９〜５４および７３〜７８におけるＸが、グルタミン（Ｑ）またはピログルタミン酸（ｐＥ）である、重鎖、ならびに／または、配列番号２１および７９〜８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、または、
（ｂ）それぞれ配列番号９および２１、１０および２１、１１および２１、１２および２１、１３および２１、１４および２１、４９および２１、５０および２１、５１および２１、５２および２１、５３および２１、５４および２１、７３および２１、７４および２１、７５および７９、７６および７９、９および８０、４９および８０、７７および８１、または７８および８１のアミノ酸配列を含むまたはから成り、任意選択的に、配列番号９〜１４、４９〜５４および７３〜７８におけるＸが、グルタミン（Ｑ）またはピログルタミン酸（ｐＥ）である、重鎖および軽鎖
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項７】
ＣＤ１３７への前記抗体の結合が、前記抗体不在下での二量体化のレベルと比較して、前記ＣＤ１３７と第２のヒトＣＤ１３７分子との間の前記二量体化のレベルを増加させ、任意選択的に、
（ａ）ＣＤ１３７への前記抗体の結合が、前記抗体不在下での２つのＣＤ１３７分子のＰＬＡＤドメイン間での一対ごとの結合レベルと比較して、２つのＣＤ１３７分子のＰＬＡＤドメイン間での一対ごとの結合レベルを増加させる、
（ｂ）ＣＤ１３７への前記抗体の結合が、前記抗体不在下での前記ＣＤ１３７分子の第１の領域と前記第２のヒトＣＤ１３７分子の第２の領域との間の一対ごとの結合レベルと比較して、前記第１の領域と前記第２の領域との間の前記一対ごとの結合レベルを増加させ、前記第１の領域および／または第２の領域が、配列番号３４のアミノ酸配列を含む、
（ｃ）前記抗体が、多価抗体であり、ＣＤ１３７の２つ以上の分子に同時に結合することが可能である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８】
（ａ）前記抗体が、ヒトＣＤ１３７のヒトＣＤ１３７Ｌへの結合を実質的に阻害しない、
（ｂ）前記抗体が、ヒトＣＤ１３７の可溶性断片の、ヒトＣＤ１３７Ｌの可溶性断片への結合を実質的に阻害しない、
（ｃ）前記抗体が、ＣＤ１３７発現細胞の、ヒトＣＤ１３７Ｌの可溶性断片への結合を実質的に阻害しない、
（ｄ）前記抗体が、ＣＤ１３７発現細胞の、ＣＤ１３７Ｌ発現細胞への結合を実質的に阻害しない、
（ｅ）前記抗体が、ヒトＣＤ１３７に拮抗性である、
（ｆ）前記抗体が、ヒトＣＤ１３７の活性を増加または促進する、
（ｇ）ヒトＣＤ１３７の活性を増加または促進する前記抗体の能力が、前記抗体の架橋に依存する、および／または
（ｈ）前記抗体が、配列番号３７のアミノ酸配列を含むタンパク質に特異的に結合し、配列番号３８のアミノ酸配を含むタンパク質に特異的に結合しない、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９】
ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離された抗体であって、前記抗体が、
ヒトＣＤ１３７の活性を増加または促進する、
（ａ）ヒトＣＤ１３７の活性を増加または促進する前記抗体の能力が、前記抗体の架橋に依存し、任意選択的に、前記抗体が、架橋不在下でヒトＣＤ１３７の活性を実質的に増加も促進もしない、
（ｂ）ヒトＣＤ１３７の活性を増加または促進する前記抗体の能力が、ＣＤ１３７Ｌの存在に依存し、任意選択的に、ヒトＣＤ１３７の活性を増加または促進する前記抗体の能力が、ＣＤ１３７Ｌの濃度と正相関し、任意選択的に、
（ｉ）前記抗体が、ＣＤ１３７Ｌ不在下でヒトＣＤ１３７の活性を実質的に増加も促進もしない、
（ｉｉ）ヒトＣＤ１３７の前記活性が、ヒトＣＤ１３７を発現するＴ細胞を活性化することを含む、
（ｉｉｉ）ヒトＣＤ１３７の前記活性が、ブドウ球菌エンテロトキシンＡ（ＳＥＡ）で刺激された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によるＩＬ−２産生を誘導することを含む、
（ｉｖ）ヒトＣＤ１３７の前記活性が、ヒトＣＤ１３７を発現するナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を活性化することを含む、
（ｖ）ヒトＣＤ１３７の前記活性が、ＣＤ１３７Ｌを発現する抗原提示細胞（ＡＰＣ）を活性化することを含む、
（ｖｉ）ヒトＣＤ１３７の活性を増加または促進する前記抗体の能力が、前記ＣＤ１３７Ｌの濃度の実質的増加関数である、及び／または
（ｖｉｉ）前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗体と同じヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する、
単離された抗体。
【請求項１０】
ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する単離された抗体であって、
（ａ）前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗体と同じヒトＣＤ１３７のエピトープに結合する、
（ｂ）前記抗体が、ヒトＣＤ１３７のＣＲＤ４ドメイン内に位置するエピトープに結合し、任意選択的に、ヒトＣＤ１３７の前記ＣＲＤ４ドメインが、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む、または
（ｃ）前記抗体が、配列番号２６〜３１、および４３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列からなる、ヒトＣＤ１３７の領域内に位置するエピトープに結合し、任意選択的に、配列番号４３のアミノ酸配列からなる、ヒトＣＤ１３７の領域内に位置するエピトープに結合し、配列番号４５のアミノ酸配列を含むタンパク質に実質的に結合せず、任意選択的に配列番号４６のアミノ酸配列を含むタンパク質に特異的に結合する、
単離された抗体。
【請求項１１】
（ａ）前記ＶＨおよび前記ＶＬの各々２つを含むＦ（ａｂ’）２が、配列番号２７のアミノ酸配列からなるヒトＣＤ１３７の領域内に位置するエピトープに結合する、
（ｂ）前記ＶＨおよび前記ＶＬを含むＦａｂが、配列番号２６のアミノ酸配列からなるヒトＣＤ１３７の領域内に位置するエピトープ、ならびに、任意選択的に、配列番号２８または２９のアミノ酸配列からなるヒトＣＤ１３７の領域内に位置するエピトープに結合する、
（ｃ）前記ＶＨおよび前記ＶＬの各々２つを含むＦ（ａｂ’）２が、水素／重水素交換アッセイにより測定した場合、前記Ｆ（ａｂ’）２不在下での同じ領域における水素と重水素との交換と比較して、配列番号３４のアミノ酸配列からなるＣＤ１３７の領域における水素と重水素との交換を実質的に低減する、
（ｄ）前記ＶＨおよび前記ＶＬを含むＦａｂが、水素／重水素交換アッセイにより測定した場合、前記Ｆａｂ不在下での同じ領域における水素と重水素との交換と比較して、配列番号３４のアミノ酸配列からなるＣＤ１３７の領域における水素と重水素との交換を実質的に低減しない、または、
（ｅ）前記抗体が、配列番号３７のアミノ酸配列を含むタンパク質に特異的に結合する、配列番号３８のアミノ酸配を含むタンパク質に特異的に結合しない、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２】
（ａ）ヒト抗体である、
（ｂ）多重特異性抗体である、
（ｃ）細胞傷害性剤、細胞分裂阻害剤、毒素、放射性核種、または検出可能な標識と共役している、および／または
（ｄ）第２の抗体と共役している、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の抗体の、ＶＨおよび／もしくはＶＬまたは重鎖および／もしくは軽鎖をコードする単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項１５】
（ａ）請求項１３に記載のポリヌクレオチド、
（ｂ）請求項１４に記載のベクター、または
（ｃ）請求項１〜６および９〜１２のいずれか一項に記載の抗体のＶＨもしくは重鎖をコードする第一のポリヌクレオチド、および、請求項１〜６および９〜１２のいずれか一項に記載の抗体のＶＬもしくは軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチド、
を含む、組み換え宿主細胞。
【請求項１６】
請求項１〜６および９〜１２のいずれか一項に記載の抗体、請求項１３に記載のポリヌクレオチド、請求項１４に記載のベクター、または請求項１５に記載の宿主細胞と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する抗体を産生する方法であって、前記ポリヌクレオチドが発現され、かつ前記抗体が産生されるのに好適な条件下で、請求項１５に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
【請求項１８】
癌もしくは感染症を治療する、もしくは免疫応答を増加させる方法において使用するための、請求項１〜６および９〜１２のいずれか一項に記載の抗体、請求項１３に記載のポリヌクレオチド、請求項１４に記載のベクター、請求項１５に記載の宿主細胞、または請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
（ａ）前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、または薬学的組成物が
（ｉ）全身投与、任意選択的に静脈内に投与される、もしくは
（ｉｉ）皮下、腫瘍内に投与されるか、もしくは腫瘍流入領域リンパ節に送達される、および／または
（ｂ）前記方法が追加の治療薬を対象に投与することをさらに含み、任意選択的に、
（ｉ）前記追加の治療薬が、化学療法薬である、
（ｉｉ）前記追加の治療薬が、チェックポイント標的薬であり、任意選択的に前記チェックポイント標的薬が、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ２抗体、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ−４抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＭ−３抗体、アンタゴニスト抗ＬＡＧ−３抗体、アンタゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体、アンタゴニスト抗ＣＤ９６抗体、アンタゴニスト抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、およびアゴニスト抗ＯＸ４０抗体からなる群から選択される、
（ｉｉｉ）前記追加の治療薬が、抗ＰＤ−１抗体であり、任意選択的に、前記抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブまたはニボルマブである、
（ｉｖ）前記追加の治療薬が、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤であり、任意選択的に、前記阻害剤が、エパカドスタット、Ｆ００１２８７、インドキシモド、およびＮＬＧ９１９からなる群から選択される、または
（ｖ）前記追加の治療薬がワクチンであり、任意選択的に、前記ワクチンが、抗原ペプチドと複合体形成された熱ショックタンパク質を含む熱ショックタンパク質ペプチド複合体（ＨＳＰＰＣ）を含み、任意選択的に
（１）前記熱ショックタンパク質が、ｈｓｃ７０であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体形成されている、
（２）前記熱ショックタンパク質が、ｇｐ９６タンパク質であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体形成されており、前記ＨＳＰＰＣが、対象から得られた腫瘍に由来する、
請求項１８に記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、または薬学的組成物。