【手続補正書】
【提出日】令和2年12月18日(2020.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＡＤＡＭ９及びｃｙｎｏＡＤＡＭ９に特異的に結合するヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントを含む免疫コンジュゲートであって、
（Ｉ）前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントは、医薬薬剤に結合されており、
（ＩＩ）前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントは、軽鎖可変（ＶＬ）ドメインと重鎖可変（ＶＨ）ドメインとを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインを含み、
（Ａ）前記ＣＤＲＨ１ドメインは、配列番号８又は配列番号３４のアミノ酸配列を含み；
（Ｂ）前記ＣＤＲＨ２ドメインは、配列番号９、配列番号３５、又は配列番号３６のアミノ酸配列を含み；
（Ｃ）前記ＣＤＲＨ３ドメインは、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、又は配列番号４６のいずれか１つのアミノ酸配列を含み；
（Ａ）前記ＣＤＲＬ１ドメインは、配列番号１２、配列番号６２、配列番号６３、又は配列番号６４のアミノ酸配列を有し；
（Ｂ）前記ＣＤＲＬ２ドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を有し；
（Ｃ）前記ＣＤＲＬ３ドメインは、配列番号１４又は配列番号６５のアミノ酸配列を有する、前記免疫コンジュゲート。
【請求項２】
請求項１に記載の免疫コンジュゲートであって、前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが：
（ａ）それぞれ、配列番号８、３５及び４５配列番号６２、１３、１４；
（ｂ）それぞれ、配列番号８、３５及び３８及び配列番号６２、１３、１４；
（ｃ）それぞれ、配列番号８、３５及び３９及び配列番号６２、１３、１４；
（ｄ）それぞれ、配列番号８、３５及び４０及び配列番号６２、１３、１４；
（ｅ）それぞれ、配列番号８、３５及び４１及び配列番号６２、１３、１４；
（ｆ）それぞれ、配列番号８、３５及び４２及び配列番号６２、１３、１４；
（ｇ）それぞれ、配列番号８、３５及び４３及び配列番号６２、１３、１４；
（ｈ）それぞれ、配列番号８、３５及び４４及び配列番号６２、１３、１４；
（ｉ）それぞれ、配列番号８、３５及び３７及び配列番号６２、１３、１４；並びに
（ｊ）それぞれ、配列番号８、３５及び４６及び配列番号６２、１３、１４
からなる群から選択される配列を有するＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインと、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインを含む、前記免疫コンジュゲート。
【請求項３】
（Ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８又は配列番号２９を含み；かつ
（Ｂ）前記ＶＬドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６又は配列番号５７を含む、請求項１又は２に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項４】
前記ＣＤＲＨ１ドメインが、アミノ酸配列ＳＹＷＭＨ（配列番号８）を含み、前記ＣＤＲＨ２ドメインが、アミノ酸配列ＥＩＩＰＩＦＧＨＴＮＹＮＥＫＦＫＳ（配列番号３５）を含み、前記ＣＤＲＨ３ドメインが、アミノ酸配列ＧＧＹＹＹＹＰＲＱＧＦＬＤＹ（配列番号４５）を含み、前記ＣＤＲＬ１ドメインが、アミノ酸配列ＫＡＳＱＳＶＤＹＳＧＤＳＹＭＮ（配列番号６２）を含み、前記ＣＤＲＬ２ドメインが、アミノ酸配列ＡＡＳＤＬＥＳ（配列番号１３）を含み、前記ＣＤＲＬ３ドメインが、アミノ酸配列ＱＱＳＨＥＤＰＦＴ（配列番号１４）を含む、請求項１に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項５】
前記免疫コンジュゲートが、
（Ａ）ｈＭＡＢ−Ａ（２Ｉ．２）の重鎖可変（ＶＨ）ドメイン（配列番号２８）；および／または
（Ｂ）ｈＭＡＢ−Ａ（２Ｉ．２）の軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン（配列番号５５）；および／または
（Ｃ）ｈＭＡＢ−Ａ（２Ｉ．２）の重鎖可変（ＶＨ）ドメイン（配列番号２８）及びｈＭＡＢ−Ａ（２Ｉ．２）の軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン（配列番号５５）
を含む、請求項４に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項６】
前記免疫コンジュゲートがＦｃ領域を含み、任意選択で、前記Ｆｃ領域が、
（ａ）ＦｃγＲに対する変異体Ｆｃ領域のアフィニティを下げる１つ以上のアミノ酸改変；及び／または
（ｂ）システイン残基を導入する１つ以上のアミノ酸改変；及び／または
（ｃ）血清半減期を延ばす１つ以上のアミノ酸改変
を含む変異体Ｆｃ領域である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項７】
（Ｉ）ＦｃγＲに対する変異体Ｆｃ領域のアフィニティを下げる前記１つ以上のアミノ酸改変が、
（Ａ）Ｌ２３４Ａ；
（Ｂ）Ｌ２３５Ａ；または
（Ｃ）Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ
を含み；
（ＩＩ）システイン残基を導入する前記１つ以上のアミノ酸改変が、Ｓ４４２Ｃを含み；
（ＩＩＩ）血清半減期を延ばす前記１つ以上のアミノ酸改変が：
（Ａ）Ｍ２５２Ｙ；
（Ｂ）Ｍ２５２Ｙ及びＳ２５４Ｔ；
（Ｃ）Ｍ２５２Ｙ及びＴ２５６Ｅ；
（Ｄ）Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ；又は
（Ｅ）Ｋ２８８Ｄ及びＨ４３５Ｋ
を含み、前記番号付けが、ＫａｂａｔにあるＥＵインデックスの番号付けである、請求項６に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項８】
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、
（ａ）それぞれ、配列番号１５２及び配列番号６８；
（ｂ）それぞれ、配列番号１４１及び配列番号６８；
（ｃ）それぞれ、配列番号１４２及び配列番号６８；
（ｄ）それぞれ、配列番号１４３及び配列番号６８；
（ｅ）それぞれ、配列番号１５１及び配列番号６８；
（ｆ）それぞれ、配列番号５２及び配列番号６８；
（ｇ）それぞれ、配列番号１５３及び配列番号６８；及び
（ｈ）それぞれ、配列番号１５４及び配列番号６８
からなる群から選択される配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項９】
配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３または配列番号１５４のＸが存在しない、請求項８に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項１０】
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、配列番号１５２及び配列番号６８の配列をそれぞれ有する重鎖及び軽鎖を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項１１】
前記医薬薬剤が、メイタンシノイド化合物、ピロロベンゾジアゼピン化合物、又はインドリノベンゾジアゼピン化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項１２】
前記免疫コンジュゲートが、以下からなる群から選択される式：
（Ｉ）
【化１】
2020504607.tif 000001
ここで、
ＣＢＡは、リシン残基を介してＣｙＬ１に共有結合する、前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＬは、１〜２０の整数であり；
ＣｙＬ１は、以下の式
【化２】
2020504607.tif 000002
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり：
ＮとＣとの間の二重線
【化３】
2020504607.tif 000003
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩であり；
Ｗ’は、−ＮＲｅ’であり、
Ｒｅ’は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｒｘ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｌ’は、以下の式
−ＮＲ５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ１’）；または
−ＮＲ５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｓ−Ｚｓ１−  （Ｂ２’）
によって表され、
Ｒ５は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｐは、アミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または帯電した置換基またはイオン化可能な基Ｑであり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｚｓ１は、以下の式
【化４】
2020504607.tif 000004
のいずれか１つから選択され、
ｑは、１〜５の整数であり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である；
（ＩＩ）
【化５】
2020504607.tif 000005
ここで、
ＣＢＡは、リシン残基を介してＣｙＬ２に共有結合する、前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＬは、１〜２０の整数であり；
ＣｙＬ２は、以下の式
【化６】
2020504607.tif 000006
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり：
ＮとＣとの間の二重線
【化７】
2020504607.tif 000007
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒｘ１及びＲＸ２は、独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｅは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗ’は、−ＮＲｅ’であり、
Ｒｅ’は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｚｓ１は、以下の式
【化８】
2020504607.tif 000008
のいずれか１つから選択され、
ｑは、１〜５の整数であり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である；
（ＩＩＩ）
【化９】
2020504607.tif 000009
ここで、
ＣＢＡは、リシン残基を介してＣｙＬ３に共有結合する、前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＬは、１〜２０の整数であり；
ＣｙＬ３は、以下の式
【化１０】
2020504607.tif 000010
によって表され：
ｍ’は１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は，それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｚｓ１は、以下の式
【化１１】
2020504607.tif 000011
のいずれか１つから選択され、
ｑは、１〜５の整数であり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である；
（ＩＶ）
【化１２】
2020504607.tif 000012
ここで、
ＣＢＡは、システイン残基を介してＣｙＣ１に共有結合する、前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＣは、１または２であり；
ＣｙＣ１は、以下の式
【化１３】
2020504607.tif 000013
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり：
ＮとＣとの間の二重線
【化１４】
2020504607.tif 000014
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩であり；
Ｒ５は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｐは、アミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または帯電した置換基またはイオン化可能な基Ｑであり；
Ｗ’は、−ＮＲｅ’であり、
Ｒｅ’は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｒｘ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＬＣは
【化１５】
2020504607.tif 000015
で表され、ｓ１は、ＣＢＡに共有結合した部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ１上の−Ｃ（＝Ｏ）−基に共有結合した部位であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍ”は、１〜１０の整数であり；
Ｒｈは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である；
（Ｖ）
【化１６】
2020504607.tif 000016
ここで、
ＣＢＡは、システイン残基を介してＣｙＣ２に共有結合する、前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＣは、１または２であり；
ＣｙＣ２は、以下の式
【化１７】
2020504607.tif 000017
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり：
ＮとＣとの間の二重線
【化１８】
2020504607.tif 000018
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩であり；
Ｒｘ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｅは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗ’は、−ＮＲｅ’であり；
Ｒｅ’は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｒｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＬＣ’は
【化１９】
2020504607.tif 000019
で表され、ｓ１は、ＣＢＡに共有結合した部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ２上の−Ｓ−基に共有結合した部位であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｑは、−Ｈ、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｑ及びｒは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｒｈは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｐ’は、アミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である；および
（ＶＩ）
【化２０】
2020504607.tif 000020
ここで、
ＣＢＡは、システイン残基を介してＣｙＣ３に共有結合する、前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＣは、１または２であり；
ＣｙＣ３は、以下の式
【化２１】
2020504607.tif 000021
によって表され：
ｍ’は、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ＬＣ’は
【化２２】
2020504607.tif 000022
で表され、ｓ１は、ＣＢＡに共有結合した部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ３上の−Ｓ−基に共有結合した部位であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｑは、−Ｈ、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｑ及びｒは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｒｈは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｐ’は、アミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である；
によって表される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートと、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＤＡＭ９の発現と関連するか、またはＡＤＡＭ９の発現によって特徴付けられる疾患または状態の治療における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートを含む、前記医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＤＡＭ９と関連するか、またはＡＤＡＭ９によって特徴付けられる前記疾患または状態が、がんであり、任意選択で、前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、精巣癌、骨髄がん、黒色腫及びリンパがんからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４０】
本明細書で述べられるあらゆる刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許明細書が、具体的かつ個々に、全体的に本明細書に参考として組み込まれるのと同じ程度まで、本明細書に参考として組み込まれる。本発明を、その具体的な実施形態と組み合わせて記載してきたが、さらなる改変が可能であることが理解されるだろう。本出願は、一般的に、本発明の原理に従って、本発明の任意の変形、使用または適応を包含することを意図している。本発明が属する技術分野でよく知られているか、または通常の実施内にある本開示からのこのような発展を含み、本明細書で既に示した本質的な特徴に適用してもよいからである。
［１］
抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントを含む免疫コンジュゲートであって、
（Ｉ）前記抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントは、医薬薬剤に結合されており、
（ＩＩ）前記抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントは、軽鎖可変（ＶＬ）ドメインと重鎖可変（ＶＨ）ドメインとを含み、前記重鎖可変ドメインは、ＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインは、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインを含み、
（Ａ）前記ＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインは、ＭＡＢ−Ａの最適化された変異体の重鎖可変（ＶＨ）ドメインのＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインのアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインは、ＭＡＢ−Ａの軽鎖可変（ＶＬ）ドメインのＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインのアミノ酸配列を有するか、または
（Ｂ）前記ＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインは、ＭＡＢ−Ａの重鎖可変（ＶＨ）ドメインのＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインのアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインは、ＭＡＢ−Ａの最適化された変異体の軽鎖可変（ＶＬ）ドメインのＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインのアミノ酸配列を有するか、または
（Ｃ）前記ＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインは、ＭＡＢ−Ａの最適化された変異体の重鎖可変（ＶＨ）ドメインのＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインのアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインは、ＭＡＢ−Ａの最適化された変異体の軽鎖可変（ＶＬ）ドメインのＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインのアミノ酸配列を有する、前記免疫コンジュゲート。
［２］
前記抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、
（Ａ）（１）ＭＡＢ−Ａの重鎖可変（ＶＨ）ドメインのＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメイン、及び
（２）ＭＡＢ−Ａのヒト化変異体のＶＨドメインのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４、または
（Ｂ）（１）ＭＡＢ−Ａの軽鎖可変（ＶＬ）ドメインのＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメイン、及び
（２）ＭＡＢ−Ａのヒト化変異体のＶＬドメインのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４、または
（Ｃ）（１）ＭＡＢ−Ａの最適化された変異体の重鎖可変（ＶＨ）ドメインのＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメイン、及び
（２）ＭＡＢ−Ａのヒト化変異体のＶＨドメインのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４、または
（Ｄ）（１）ＭＡＢ−Ａの最適化された変異体の軽鎖可変（ＶＬ）ドメインのＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメイン、及び
（２）ＭＡＢ−Ａのヒト化変異体のＶＬドメインのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４、または
（Ｅ）（１）ＭＡＢ−Ａのヒト化／最適化された変異体の重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（２）ＭＡＢ−Ａのヒト化／最適化された変異体のＶＬ軽重鎖可変（ＶＬ）ドメイン
を含む、［１］に記載の免疫コンジュゲート。
［３］
ＭＡＢ−Ａの前記最適化された変異体の前記重鎖可変（ＶＨ）ドメインのＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列：
（１）配列番号４７（ＳＹＷＸ１Ｈ）
（ここで、Ｘ１は、ＭまたはＩである）、
（２）配列番号４８（ＥＩＩＰＩＸ２ＧＨＴＮＹＮＥＸ３ＦＸ４Ｘ５）
（ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、独立して選択され、
Ｘ２は、ＮまたはＦであり；Ｘ３は、ＫまたはＲであり；
Ｘ４は、ＫまたはＱであり、
Ｘ５は、ＳまたはＧである）、
（３）配列番号４９（ＧＧＹＹＹＹＸ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１ＤＹ）
（ここで、Ｘ６は、Ｐ、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｔ、ＧまたはＤであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０及びＸ１１は、
（Ａ）Ｘ６がＰである場合、
Ｘ７は、ＫまたはＲであり；Ｘ８は、ＦまたはＭであり；Ｘ９は、Ｇであり；
Ｘ１０は、ＷまたはＦであり；Ｘ１１は、Ｍ、ＬまたはＫであり；
（Ｂ）Ｘ６が、Ｆ、ＹまたはＷである場合、
Ｘ７は、ＮまたはＨであり；Ｘ８は、ＳまたはＫであり；Ｘ９は、ＧまたはＡであり；
Ｘ１０は、ＴまたはＶであり；Ｘ１１は、Ｍ、ＬまたはＫであり；
（Ｃ）Ｘ６が、Ｉ、ＬまたはＶである場合、
Ｘ７は、Ｇであり；Ｘ８は、Ｋであり；Ｘ９は、ＧまたはＡであり；
Ｘ１０は、Ｖであり；Ｘ１１は、Ｍ、ＬまたはＫであり；
（Ｄ）Ｘ６がＴである場合、
Ｘ７は、Ｇであり；Ｘ８は、Ｋ、ＭまたはＮであり；Ｘ９は、Ｇであり；
Ｘ１０は、ＶまたはＴであり；Ｘ１１は、ＬまたはＭであり；
（Ｅ）Ｘ６がＧである場合、
Ｘ７は、Ｇであり；Ｘ８は、Ｓであり；Ｘ９は、Ｇであり；
Ｘ１０は、Ｖであり；Ｘ１１は、Ｌであり、
（Ｆ）Ｘ６がＤである場合、
Ｘ７は、Ｓであり；Ｘ８は、Ｎであり；Ｘ９は、Ａであり；
Ｘ１０は、Ｖであり；Ｘ１１は、Ｌであるように選択される）を有する、［１］または［２］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［４］
［１］〜［３］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートであって、ＭＡＢ−Ａの前記最適化された変異体の前記重鎖可変（ＶＨ）ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、
【化１７２−１】
2020504607.tif 000023
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、独立して選択され、
Ｘ１は、ＭまたはＩであり；Ｘ２は、ＮまたはＦであり；
Ｘ３は、ＫまたはＲであり；Ｘ４は、ＫまたはＱであり；
Ｘ５は、ＳまたはＧであり、Ｘ６は、Ｐ、Ｆ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｔ、ＧまたはＤであり；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０及びＸ１１は、
Ｘ６がＰである場合、Ｘ７は、ＫまたはＲであり；Ｘ８は、ＦまたはＭであり；Ｘ９は、Ｇであり；Ｘ１０は、ＷまたはＦであり；Ｘ１１は、Ｍ、ＬまたはＫであり；
Ｘ６が、Ｆ、ＹまたはＷである場合、Ｘ７は、ＮまたはＨであり；Ｘ８は、ＳまたはＫであり；Ｘ９は、ＧまたはＡであり；Ｘ１０は、ＴまたはＶであり；Ｘ１１は、Ｍ、ＬまたはＫであり；
Ｘ６が、Ｉ、ＬまたはＶである場合、Ｘ７は、Ｇであり；Ｘ８は、Ｋであり；Ｘ９は、ＧまたはＡであり；Ｘ１０は、Ｖであり；Ｘ１１は、Ｍ、ＬまたはＫであり；
Ｘ６がＴである場合、Ｘ７は、Ｇであり；Ｘ８は、Ｋ、ＭまたはＮであり；Ｘ９は、Ｇであり；Ｘ１０は、ＶまたはＴであり；Ｘ１１は、ＬまたはＭであり；
Ｘ６がＧである場合、Ｘ７は、Ｇであり；Ｘ８は、Ｓであり；Ｘ９は、Ｇであり；Ｘ１０は、Ｖであり；Ｘ１１は、Ｌであり；
Ｘ６がＤである場合、Ｘ７は、Ｓであり；Ｘ８は、Ｎであり；Ｘ９は、Ａであり；Ｘ１０は、Ｖであり；Ｘ１１は、Ｌであるように選択される、前記免疫コンジュゲート。
［５］
ＭＡＢ−Ａの前記最適化された変異体の前記重鎖可変（ＶＨ）ドメインは、
（１）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（１）（配列番号１６）；
（２）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２）（配列番号１７）；
（３）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（３）（配列番号１８）；
（４）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（４）（配列番号１９）；
（５）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２Ａ）（配列番号２０）；
（６）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２Ｂ）（配列番号２１）；
（７）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２Ｃ）（配列番号２２）；
（８）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２Ｄ）（配列番号２３）；
（９）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２Ｅ）（配列番号２４）；
（１０）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２Ｆ）（配列番号２５）；
（１１）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２Ｇ）（配列番号２６）；
（１２）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２Ｈ）（配列番号２７）；
（１３）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２Ｉ）（配列番号２８）；及び
（１４）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＨ（２Ｊ）（配列番号２９）からなる群から選択される、［４］に記載の免疫コンジュゲート。
［６］
ＭＡＢ−Ａの前記最適化された変異体の前記軽鎖可変（ＶＬ）ドメインの前記ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインは、それぞれ、
（１）配列番号６６（Ｘ１２ＡＳＱＳＶＤＹＸ１３ＧＤＳＹＸ１４Ｎ）
（ここで、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４は、独立して選択され、
Ｘ１２は、ＫまたはＲであり；Ｘ１３は、ＤまたはＳであり；Ｘ１４は、ＭまたはＬである）；
（２）配列番号１３（ＡＡＳＤＬＥＳ）；及び
（３）配列番号６７（ＱＱＳＸ１５Ｘ１６Ｘ１７ＰＦＴ）
（ここで、Ｘ１５、Ｘ１６及びＸ１７は独立して選択され、
Ｘ１５は、ＨまたはＹであり；Ｘ１６は、ＥまたはＳであり；Ｘ１７は、ＤまたはＴである）
のアミノ酸配列を有する、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［７］
［１］〜［６］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートであって、前記軽鎖可変（ＶＬ）ドメインは、配列番号５３のアミノ酸配列を含む、
【化１７２−２】
2020504607.tif 000024
（ここで、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６及びＸ１７は、独立して選択され、
Ｘ１２は、ＫまたはＲであり；Ｘ１３は、ＤまたはＳであり；
Ｘ１４は、ＭまたはＬであり；Ｘ１５は、ＨまたはＹであり；
Ｘ１６は、ＥまたはＳであり；Ｘ１７は、ＤまたはＴである）
前記免疫コンジュゲート。
［８］
ＭＡＢ−Ａの前記最適化された変異体の前記軽鎖可変（ＶＬ）ドメインが、
（１）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＬ（１）（配列番号５４）；
（２）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＬ（２）（配列番号５５）；
（３）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＬ（３）（配列番号５６）；
（４）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＬ（４）（配列番号５７）；
（５）ｈＭＡＢ−Ａ  ＶＬ（２Ａ）（配列番号２０）からなる群から選択される、［７］に記載の免疫コンジュゲート。
［９］
前記ＣＤＲＨ１ドメインが、アミノ酸配列ＳＹＷＭＨ（配列番号８）を含み、前記ＣＤＲＨ２ドメインが、アミノ酸配列ＥＩＩＰＩＦＧＨＴＮＹＮＥＫＦＫＳ（配列番号３５）を含み、前記ＣＤＲＨ３ドメインが、アミノ酸配列ＧＧＹＹＹＹＰＲＱＧＦＬＤＹ（配列番号４５）を含む、［１］に記載の免疫コンジュゲート。
［１０］
前記ＣＤＲＬ１ドメインが、アミノ酸配列ＫＡＳＱＳＶＤＹＳＧＤＳＹＭＮ（配列番号６２）を含み、前記ＣＤＲＬ２ドメインが、アミノ酸配列ＡＡＳＤＬＥＳ（配列番号１３）を含み、前記ＣＤＲＬ３ドメインが、アミノ酸配列ＱＱＳＨＥＤＰＦＴ（配列番号１４）を含む、［１］または［９］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［１１］
前記免疫コンジュゲートが、
（Ａ）ｈＭＡＢ−Ａ（２Ｉ．２）の重鎖可変（ＶＨ）ドメイン（配列番号２８）；または
（Ｂ）ｈＭＡＢ−Ａ（２Ｉ．２）の軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン（配列番号５５）；または
（Ｃ）ｈＭＡＢ−Ａ（２Ｉ．２）の重鎖可変（ＶＨ）ドメイン（配列番号２８）及びｈＭＡＢ−Ａ（２Ｉ．２）の軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン（配列番号５５）
を含む、［９］または［１０］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［１２］
前記免疫コンジュゲートが、Ｆｃ領域を含む、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［１３］
前記Ｆｃ領域が、
（ａ）ＦｃγＲに対する変異体Ｆｃ領域のアフィニティを下げる１つ以上のアミノ酸改変、及び／または
（ｂ）システイン残基を導入する１つ以上のアミノ酸改変
を含む変異体Ｆｃ領域である、［１２］に記載の免疫コンジュゲート。
［１４］
ＦｃγＲに対する変異体Ｆｃ領域のアフィニティを下げる前記１つ以上のアミノ酸改変が、
（Ａ）Ｌ２３４Ａ；
（Ｂ）Ｌ２３５Ａ；または
（Ｃ）Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ
を含み、前記番号付けが、ＫａｂａｔにあるＥＵインデックスの番号付けである、［１３］に記載の免疫コンジュゲート。
［１５］
システイン残基を導入する前記１つ以上のアミノ酸改変が、Ｓ４４２Ｃを含み、前記番号付けが、ＫａｂａｔにあるＥＵインデックスの番号付けである、［１３］または［１４］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［１６］
前記免疫コンジュゲートが、ヒトＡＤＡＭ９及びｃｙｎｏＡＤＡＭ９に特異的に結合するヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントを含み、前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、前記医薬薬剤に結合される、［１］に記載の免疫コンジュゲート。
［１７］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、
（ａ）それぞれ、配列番号８、３５及び１０及び配列番号６２、１３、１４；
（ｂ）それぞれ、配列番号８、３５及び１０及び配列番号６３、１３、１４；
（ｃ）それぞれ、配列番号８、３６及び１０及び配列番号６３、１３、１４
（ｄ）それぞれ、配列番号３４、３６及び１０及び配列番号６４、１３、６５
からなる群から選択される配列を有する、ＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３と、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインとを含む、［１６］に記載の免疫コンジュゲート。
［１８］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、
（ａ）それぞれ、配列番号１７及び配列番号５５；
（ｂ）それぞれ、配列番号１７及び配列番号５６；
（ｃ）それぞれ、配列番号１８及び配列番号５６；及び
（ｄ）それぞれ、配列番号１９及び配列番号５７
からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の同一性を有する配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、［１６］または［１７］に記載の免疫コンジュゲート。
［１９］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、
（ａ）それぞれ、配列番号１７及び配列番号５５；
（ｂ）それぞれ、配列番号１７及び配列番号５６；
（ｃ）それぞれ、配列番号１８及び配列番号５６；及び
（ｄ）それぞれ、配列番号１９及び配列番号５７
からなる群から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、［１８］に記載の免疫コンジュゲート。
［２０］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントは、キメラまたはマウス親抗体と比較して、ｃｙｎｏＡＤＡＭ９に対する結合アフィニティが少なくとも１００倍向上し、ヒトＡＤＡＭ９に対する高いアフィニティを保持しているように最適化される、［１６］に記載の免疫コンジュゲート。
［２１］
前記抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、
（ａ）それぞれ、配列番号８、３５及び３７及び配列番号６２、１３、１４；
（ｂ）それぞれ、配列番号８、３５及び３８及び配列番号６２、１３、１４；
（ｃ）それぞれ、配列番号８、３５及び３９及び配列番号６２、１３、１４；
（ｄ）それぞれ、配列番号８、３５及び４０及び配列番号６２、１３、１４；
（ｅ）それぞれ、配列番号８、３５及び４１及び配列番号６２、１３、１４；
（ｆ）それぞれ、配列番号８、３５及び４２及び配列番号６２、１３、１４；
（ｇ）それぞれ、配列番号８、３５及び４３及び配列番号６２、１３、１４；
（ｈ）それぞれ、配列番号８、３５及び４４及び配列番号６２、１３、１４；
（ｉ）それぞれ、配列番号８、３５及び４５及び配列番号６２、１３、１４；及び
（ｊ）それぞれ、配列番号８、３５及び４６及び配列番号６２、１３、１４
からなる群から選択される配列を有する、ＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインと、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインを含む、［２０］に記載の免疫コンジュゲート。
［２２］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、
（ａ）それぞれ、配列番号２０及び配列番号５５；
（ｂ）それぞれ、配列番号２１及び配列番号５５；
（ｃ）それぞれ、配列番号２２及び配列番号５５；
（ｄ）それぞれ、配列番号２３及び配列番号５５；
（ｅ）それぞれ、配列番号２４及び配列番号５５；
（ｆ）それぞれ、配列番号２５及び配列番号５５；
（ｇ）それぞれ、配列番号２６及び配列番号５５；
（ｈ）それぞれ、配列番号２７及び配列番号５５；
（ｉ）それぞれ、配列番号２８及び配列番号５５；及び
（ｊ）それぞれ、配列番号２９及び配列番号５５
からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の同一性を有する配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、［２１］に記載の免疫コンジュゲート。
［２３］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、
（ａ）それぞれ、配列番号２０及び配列番号５５；
（ｂ）それぞれ、配列番号２１及び配列番号５５；
（ｃ）それぞれ、配列番号２２及び配列番号５５；
（ｄ）それぞれ、配列番号２３及び配列番号５５；
（ｅ）それぞれ、配列番号２４及び配列番号５５；
（ｆ）それぞれ、配列番号２５及び配列番号５５；
（ｇ）それぞれ、配列番号２６及び配列番号５５；
（ｈ）それぞれ、配列番号２７及び配列番号５５；
（ｉ）それぞれ、配列番号２８及び配列番号５５；及び
（ｊ）それぞれ、配列番号２９及び配列番号５５
からなる群から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、［２２］に記載の免疫コンジュゲート。
［２４］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、Ｆｃ領域を含む全長抗体である、［１６］〜［２３］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［２５］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、
（ａ）それぞれ、配列番号５０及び配列番号６８；
（ｂ）それぞれ、配列番号５１及び配列番号６８；及び
（ｃ）それぞれ、配列番号５２及び配列番号６８からなる群から選択される配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［２４］に記載の免疫コンジュゲート。
［２６］
前記Ｆｃ領域が、以下を含む変異体Ｆｃ領域である、［１６］〜［２５］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート：
（ａ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ並びにＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａからなる群から選択される、ＦｃγＲに対する前記変異体Ｆｃ領域のアフィニティを下げる１つ以上のアミノ酸改変；及び／または
（ｂ）Ｓ４４２にシステイン残基を導入するアミノ酸改変を含む変異体Ｆｃ領域（前記番号付けは、ＫａｂａｔにあるＥＵインデックスの番号付けである）及び／または
（ｃ）Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅからなる群から選択されるＦｃＲｎに対する前記変異体Ｆｃ領域の半減期を延ばす１つ以上のアミノ酸置換。
［２７］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、
（ａ）それぞれ、配列番号１４１及び配列番号６８；
（ｂ）それぞれ、配列番号１４２及び配列番号６８；
（ｃ）それぞれ、配列番号１４３及び配列番号６８；
（ｄ）それぞれ、配列番号１５１及び配列番号６８；
（ｅ）それぞれ、配列番号１５２及び配列番号６８；
（ｆ）それぞれ、配列番号１５３及び配列番号６８；及び
（ｇ）それぞれ、配列番号１５４及び配列番号６８
からなる群から選択される配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［２１］に記載の免疫コンジュゲート。
［２８］
配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３または配列番号１５４のＸがリシンである、［２７］に記載の免疫コンジュゲート。
［２９］
配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３または配列番号１５４のＸが存在しない、［２７］に記載の免疫コンジュゲート。
［３０］
前記免疫コンジュゲートは、以下の式によって表され、
【化１７２−３】
2020504607.tif 000025
ここで、
ＣＢＡは、リシン残基を介してＣｙＬ１に共有結合する、［１］〜［１４］及び［１６］〜［２９］のいずれか一項に記載の抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＬは、１〜２０の整数であり、
ＣｙＬ１は、以下の式
【化１７２−４】
2020504607.tif 000026
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、
ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−５】
2020504607.tif 000027
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩であり；
Ｗ’は、−ＮＲｅ’であり、
Ｒｅ’は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｒｘ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｌ’は、以下の式
−ＮＲ５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−  （Ｂ１’）；または
−ＮＲ５−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｓ−Ｚｓ１−  （Ｂ２’）
によって表され、
Ｒ５は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｐは、アミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または帯電した置換基またはイオン化可能な基Ｑであり；
ｍは、１〜６の整数であり、
Ｚｓ１は、以下の式
【化１７２−６】
2020504607.tif 000028
【化１７２−７】
2020504607.tif 000029
のいずれか１つから選択され、
ｑは、１〜５の整数である、［１］〜［１４］及び［１６］〜［２９］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［３１］
Ｒａ及びＲｂが両方ともＨであり；Ｒ５が、ＨまたはＭｅである、［３０］に記載の免疫コンジュゲート。
［３２］
Ｐが、２〜５個のアミノ酸残基を含むペプチドである、［３０］または［３１］に記載の免疫コンジュゲート。
［３３］
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１４６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ及びＧｌｎ−Ａｌａから選択される、［３０］〜［３２］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［３４］
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−ＡｌａまたはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、［３３］に記載の免疫コンジュゲート。
［３５］
Ｑが、−ＳＯ３Ｈまたはその医薬的に許容される塩である、［３０］〜［３４］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［３６］
前記免疫コンジュゲートが、以下の式
【化１７２−８】
2020504607.tif 000030
【化１７２−９】
2020504607.tif 000031
【化１７２−１０】
2020504607.tif 000032
【化１７２−１１】
2020504607.tif 000033
【化１７２−１２】
2020504607.tif 000034
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、ＷＬは、１〜１０の整数であり；ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−１３】
2020504607.tif 000035
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｈであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩である、［３０］に記載の免疫コンジュゲート。
［３７］
前記免疫コンジュゲートが、以下の式によって表され
【化１７２−１４】
2020504607.tif 000036
ここで、
ＣＢＡは、リシン残基を介してＣｙＬ２に共有結合する、請求項１〜１４及び１６〜２９のいずれか一項に記載の抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＬは、１〜２０の整数であり、
ＣｙＬ２は、以下の式
【化１７２−１５】
2020504607.tif 000037
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、
ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−１６】
2020504607.tif 000038
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒｘ１及びＲｘ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｅは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗ’は、−ＮＲｅ’であり、
Ｒｅ’は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｚｓ１は、以下の式
【化１７２−１７】
2020504607.tif 000039
【化１７２−１８】
2020504607.tif 000040
のいずれか１つから選択され、
ｑは、１〜５の整数である、［１］〜［１４］及び［１６］〜［２９］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［３８］
Ｒｅが、ＨまたはＭｅであり；Ｒｘ１及びＲｘ２が、独立して、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ｐが、０、１、２または３である、［３７］に記載の免疫コンジュゲート。
［３９］
Ｒｆ及びＲｇが同じであるか、または異なっており、−Ｈ及び−Ｍｅから選択される、［３８］に記載の免疫コンジュゲート。
［４０］
前記免疫コンジュゲートが、以下の式
【化１７２−１９】
2020504607.tif 000041
【化１７２−２０】
2020504607.tif 000042
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、ＷＬは、１〜１０の整数であり；ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−２１】
2020504607.tif 000043
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｈであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩である、［３７］に記載の免疫コンジュゲート。
［４１］
ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−２２】
2020504607.tif 000044
が二重結合を表し、Ｘが存在せず、Ｙが−Ｈである、［３０］〜［４０］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［４２］
ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−２３】
2020504607.tif 000045
が単結合を表し、Ｘが−Ｈであり、Ｙが−ＳＯ３Ｈであるか、またはその医薬的に許容される塩である、［３０］〜［４０］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［４３］
Ｙが、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｎａまたは−ＳＯ３Ｋである、［４２］に記載の免疫コンジュゲート。
［４４］
Ｙが、−ＳＯ３Ｎａである、［４２］に記載の免疫コンジュゲート。
［４５］
前記免疫コンジュゲートが、以下の式によって表され、
【化１７２−２４】
2020504607.tif 000046
ここで、
ＣＢＡは、リシン残基を介してＣｙＬ３に共有結合する、請求項１〜１４及び１６〜２９のいずれか一項に記載の抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＬは、１〜２０の整数であり、
ＣｙＬ３は、以下の式
【化１７２−２５】
2020504607.tif 000047
によって表され、
ｍ’は、１または２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｚｓ１は、以下の式
【化１７２−２６】
2020504607.tif 000048
【化１７２−２７】
2020504607.tif 000049
のいずれか１つから選択され、
ｑは、１〜５の整数である、［１］〜［１４］及び［１６］〜［２９］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［４６］
ｍ’が１であり、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨである、［４５］に記載の免疫コンジュゲート。
［４７］
ｍ’が２であり、Ｒ１及びＲ２が両方ともＭｅである、［４５］に記載の免疫コンジュゲート。
［４８］
前記免疫コンジュゲートが、以下の式
【化１７２−２８】
2020504607.tif 000050
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、ここで、ＷＬは、１〜１０の整数である、［４５］に記載の免疫コンジュゲート。
［４９］
前記免疫コンジュゲートが、以下の式
【化１７２−２９】
2020504607.tif 000051
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、
ここで、
ＷＬは、１〜１０の整数であり、
ＣＢＡは、それぞれ配列番号８、３５及び４５及び配列番号６２、１３、１４の配列を有するＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインと、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインとを含む、ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントである、［４５］に記載の免疫コンジュゲート。
［５０］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、それぞれ配列番号２８及び配列番号５５の配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、［４９］に記載の免疫コンジュゲート。
［５１］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、それぞれ配列番号５２及び配列番号６８の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［５０］に記載の免疫コンジュゲート。
［５２］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、それぞれ配列番号１５１及び配列番号６８の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［４９］に記載の免疫コンジュゲート。
［５３］
前記免疫コンジュゲートが、以下の式によって表され、
【化１７２−３０】
2020504607.tif 000052
ここで、
ＣＢＡは、システイン残基を介してＣｙＣ１に共有結合する、請求項１〜２４及び２６〜２９のいずれか一項に記載の抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＣは、１または２であり、
ＣｙＣ１は、以下の式
【化１７２−３１】
2020504607.tif 000053
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、
ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−３２】
2020504607.tif 000054
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩であり；
Ｒ５は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｐは、アミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの場合に、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは帯電した置換基またはイオン化可能な基Ｑであり；
Ｗ’は、−ＮＲｅ’であり、
Ｒｅ’は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｒｘ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＬＣは、
【化１７２−３３】
2020504607.tif 000055
によって表され、ｓ１は、ＣＢＡに共有結合した部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ１上の−Ｃ（＝Ｏ）−基に共有結合した部位であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれの場合に、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍ”は、１〜１０の整数であり；
Ｒｈは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、［１］〜［２４］及び［２６］〜［２９］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［５４］
Ｒａ及びＲｂが両方ともＨであり；Ｒ５が、ＨまたはＭｅである、［５３］に記載の免疫コンジュゲート。
［５５］
Ｐが、２〜５個のアミノ酸残基を含むペプチドである、［５３］または［５４］に記載の免疫コンジュゲート。
［５６］
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１４６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ及びＧｌｎ−Ａｌａから選択される、［５３］〜［５５］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［５７］
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−ＡｌａまたはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、［５６］に記載の免疫コンジュゲート。
［５８］
Ｑが、−ＳＯ３Ｈまたはその医薬的に許容される塩である、［５３］〜［５７］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［５９］
Ｒ１９及びＲ２０が、両方ともＨであり、ｍ”が、１〜６の整数である、［５３］〜［５８］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［６０］
−ＬＣ−は、以下の式
【化１７２−３４】
2020504607.tif 000056
によって表される、［５９］に記載の免疫コンジュゲート。
［６１］
以下の式
【化１７２−３５】
2020504607.tif 000057
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−３６】
2020504607.tif 000058
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｈであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩である、［５３］に記載の免疫コンジュゲート。
［６２］
以下の式
【化１７２−３７】
2020504607.tif 000059
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、
ここで、
ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−３８】
2020504607.tif 000060
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｈであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩であり、
ＣＢＡは、それぞれ配列番号８、３５及び４５及び配列番号６２、１３、１４の配列を有するＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインと、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインとを含む、ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントである、［５３］に記載の免疫コンジュゲート。
［６３］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、それぞれ配列番号２８及び配列番号５５の配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、［６２］に記載の免疫コンジュゲート。
［６４］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、それぞれ配列番号１４２及び配列番号６８の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［６３］に記載の免疫コンジュゲート。
［６５］
前記免疫コンジュゲートが、以下の式によって表され、
【化１７２−３９】
2020504607.tif 000061
ここで、
ＣＢＡは、システイン残基を介してＣｙＣ２に共有結合する、請求項１〜２４及び２６〜２９のいずれか一項に記載の抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＣは、１または２であり、
ＣｙＣ２は、以下の式
【化１７２−４０】
2020504607.tif 000062
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、
ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−４１】
2020504607.tif 000063
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩であり；
Ｒｘ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｅ’は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗ’は、−ＮＲｅ’であり、
Ｒｅ’は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｒｋであり；
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり；
Ｒｘ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＬＣ’は、以下の式
【化１７２−４２】
2020504607.tif 000064
によって表され、
ここで、
ｓ１は、ＣＢＡに共有結合した部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ２上の−Ｓ−基に共有結合した部位であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｑは、−Ｈ、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｑ及びｒは、それぞれの場合に、独立して、０〜１０の整数であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｒｈは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｐ’は、アミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドである、［１］〜［２４］及び［２６］〜［２９］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［６６］
Ｐ’が、２〜５個のアミノ酸残基を含むペプチドである、［６５］に記載の免疫コンジュゲート。
［６７］
Ｐ’が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１４６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ及びＧｌｎ−Ａｌａから選択される、［６５］または［６６］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［６８］
Ｐ’が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−ＡｌａまたはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、［６７］に記載の免疫コンジュゲート。
［６９］
−ＬＣ’−は、以下の式
【化１７２−４３】
2020504607.tif 000065
によって表される、［６５］に記載の免疫コンジュゲート。
［７０］
Ｒｅが、ＨまたはＭｅであり；Ｒｘ１が、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｘ２が、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ｐが、０、１、２または３である、［６５］〜［６９］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［７１］
Ｒｆ及びＲｇが同じであるか、または異なっており、−Ｈ及び−Ｍｅから選択される、［７０］に記載の免疫コンジュゲート。
［７２］
以下の式
【化１７２−４４】
2020504607.tif 000066
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−４５】
2020504607.tif 000067
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｈであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩である、［６５］に記載の免疫コンジュゲート。
［７３］
ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−４６】
2020504607.tif 000068
が二重結合を表し、Ｘが存在せず、Ｙが−Ｈである、［５３］〜［７２］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［７４］
ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−４７】
2020504607.tif 000069
が単結合を表し、Ｘが−Ｈであり、Ｙが−ＳＯ３Ｈであるか、またはその医薬的に許容される塩である、［５３］〜［７２］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［７５］
Ｙが、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｎａまたは−ＳＯ３Ｋである、［７４］に記載の免疫コンジュゲート。
［７６］
Ｙが、−ＳＯ３Ｎａである、［７４］に記載の免疫コンジュゲート。
［７７］
前記免疫コンジュゲートが、以下の式によって表され、
【化１７２−４８】
2020504607.tif 000070
ここで、
ＣＢＡは、システイン残基を介してＣｙＣ３に共有結合する、請求項１〜２４及び２６〜２９のいずれか一項に記載の抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントであり；
ＷＣは、１または２であり、
ＣｙＣ３は、以下の式
【化１７２−４９】
2020504607.tif 000071
によって表され、
ここで、
ｍ’は、１または２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ＬＣ’は、以下の式
【化１７２−５０】
2020504607.tif 000072
によって表され、
ここで、
ｓ１は、ＣＢＡに共有結合した部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ３上の−Ｓ−基に共有結合した部位であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｑは、Ｈ、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｑ及びｒは、それぞれの場合に、独立して、０〜１０の整数であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｒｈは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｐ’は、アミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドである、［１］〜［２４］及び［２６］〜［２９］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［７８］
Ｐ’が、２〜５個のアミノ酸残基を含むペプチドである、［７７］に記載の免疫コンジュゲート。
［７９］
Ｐ’が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４４）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１４５）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１４６）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ及びＧｌｎ−Ａｌａから選択される、［７７］または［７８］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［８０］
Ｐ’が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−ＡｌａまたはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、［７９］に記載の免疫コンジュゲート。
［８１］
−ＬＣ’−は、以下の式
【化１７２−５１】
2020504607.tif 000073
によって表され、Ｍは、Ｈ＋またはカチオンである、［７７］に記載の免疫コンジュゲート。
［８２］
ｍ’が１であり、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨである、［７７］〜［８１］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［８３］
ｍ’が２であり、Ｒ１及びＲ２が両方ともＭｅである、［７７］〜［８１］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［８４］
前記免疫コンジュゲートが、以下の式
【化１７２−５２】
2020504607.tif 000074
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、ここで、ＤＭは、以下の式
【化１７２−５３】
2020504607.tif 000075
によって表される薬物部分である、［７７］に記載の免疫コンジュゲート。
［８５］
以下の式
【化１７２−５４】
2020504607.tif 000076
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、
ここで、
ＷＬは、１〜１０の整数であり、
ＣＢＡは、それぞれ配列番号８、３５及び４５及び配列番号６２、１３、１４の配列を有するＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインと、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインとを含む、ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントである、免疫コンジュゲート。
［８６］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、それぞれ配列番号２８及び配列番号５５の配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、［８５］に記載の免疫コンジュゲート。
［８７］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、それぞれ配列番号５２及び配列番号６８の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［８６］に記載の免疫コンジュゲート。
［８８］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、それぞれ配列番号１５１及び配列番号６８の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［８６］に記載の免疫コンジュゲート。
［８９］
配列番号５２または配列番号１５１のＸがリシンである、［８７］または［８８］に記載の免疫コンジュゲート。
［９０］
配列番号５２または配列番号１５１のＸが存在しない、［８７］または［８８］に記載の免疫コンジュゲート。
［９１］
以下の式
【化１７２−５５】
2020504607.tif 000077
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、
ここで、
ＮとＣとの間の二重線
【化１７２−５６】
2020504607.tif 000078
は、単結合または二重結合を表し、但し、二重結合である場合には、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｈであり；単結合である場合には、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＳＯ３Ｈであるか、またはこれらの医薬的に許容される塩であり、
ＣＢＡは、それぞれ配列番号８、３５及び４５及び配列番号６２、１３、１４の配列を有するＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインと、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインとを含む、ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントである、免疫コンジュゲート。
［９２］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、それぞれ配列番号２８及び配列番号５５の配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、［９１］に記載の免疫コンジュゲート。
［９３］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、それぞれ配列番号１４２及び配列番号６８の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［９２］に記載の免疫コンジュゲート。
［９４］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、それぞれ配列番号１５２及び配列番号６８の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［９２］に記載の免疫コンジュゲート。
［９５］
配列番号１４２または配列番号１５２のＸがリシンである、［９３］または［９４］に記載の免疫コンジュゲート。
［９６］
配列番号１４２または配列番号１５２のＸが存在しない、［９３］または［９４］に記載の免疫コンジュゲート。
［９７］
以下の式
【化１７２−５７】
2020504607.tif 000079
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、
ここで、
ｗＣが、１または２であり；
ＤＭは、以下の式
【化１７２−５８】
2020504607.tif 000080
によって表される薬物部分であり、
ＣＢＡは、それぞれ配列番号８、３５及び４５及び配列番号６２、１３、１４の配列を有するＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインと、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインとを含む、ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントである、免疫コンジュゲート。
［９８］
以下の式
【化１７２−５９】
2020504607.tif 000081
によって表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、
ここで、
ｗＣが、１または２であり；
ＤＭは、以下の式
【化１７２−６０】
2020504607.tif 000082
によって表される薬物部分であり、
ＣＢＡは、それぞれ配列番号８、３５及び４５及び配列番号６２、１３、１４の配列を有するＣＤＲＨ１ドメイン、ＣＤＲＨ２ドメイン及びＣＤＲＨ３ドメインと、ＣＤＲＬ１ドメイン、ＣＤＲＬ２ドメイン及びＣＤＲＬ３ドメインとを含む、ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントである、免疫コンジュゲート。
［９９］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体またはそのＡＤＡＭ９結合フラグメントが、それぞれ配列番号２８及び配列番号５５の配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、［９７］または［９８］に記載の免疫コンジュゲート。
［１００］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、それぞれ配列番号１４２及び配列番号６８の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［９７］または［９８］に記載の免疫コンジュゲート。
［１０１］
前記ヒト化抗ＡＤＡＭ９抗体が、それぞれ配列番号１５２及び配列番号６８の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、［９７］または［９８］に記載の免疫コンジュゲート。
［１０２］
配列番号１４２または配列番号１５２のＸがリシンである、［１００］または［１０１］に記載の免疫コンジュゲート。
［１０３］
配列番号１４２または配列番号１５２のＸが存在しない、［１００］または［１０１］に記載の免疫コンジュゲート。
［１０４］
前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、［３０］〜［１０３］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
［１０５］
有効量の［１］〜［１０４］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートと、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
［１０６］
ＡＤＡＭ９の発現と関連するか、またはＡＤＡＭ９の発現によって特徴付けられる疾患または状態の治療における、［１］〜［１０４］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートまたは請求項１０５に記載の医薬組成物の使用。
［１０７］
ＡＤＡＭ９と関連するか、またはＡＤＡＭ９によって特徴付けられる前記疾患または状態が、がんである、［１０６］に記載の使用。
［１０８］
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、精巣癌、骨髄がん、黒色腫及びリンパがんからなる群から選択される、［１０７］に記載の使用。
［１０９］
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌、腺癌または大細胞未分化癌である、［１０８］に記載の使用。
［１１０］
前記大腸癌が、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性大腸リンパ腫、平滑筋肉腫または扁平上皮癌である、［１０８］に記載の使用。
［１１１］
対象において、ＡＤＡＭ９の発現と関連するか、またはＡＤＡＭ９の発現によって特徴付けられる疾患または状態を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の［１］〜［１０４］のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートまたは［１０５］に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［１１２］
ＡＤＡＭ９と関連するか、またはＡＤＡＭ９によって特徴付けられる前記疾患または状態が、がんである、［１１１］に記載の方法。
［１１３］
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、精巣癌、骨髄がん、黒色腫及びリンパがんからなる群から選択される、［１１２］に記載の方法。
［１１４］
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌、腺癌または大細胞未分化癌である、［１１３］に記載の方法。
［１１５］
前記大腸癌が、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性大腸リンパ腫、平滑筋肉腫または扁平上皮癌である、［１１３］に記載の方法。