【手続補正書】
【提出日】令和3年8月2日(2021.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療が必要な対象において肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療するための、治療有効量の式：
【化１】
2020529996.tif 000001
を有する化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む薬剤であって、前記治療有効量が、１日合計薬用量約１ｍｇ〜約１５ｍｇとして投与される、薬剤。
【請求項２】
前記対象が、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも２週間の期間、β遮断薬療法を受けていない、請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
治療有効量の化合物１の投与により、対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類が改善されるか、安定化するか、または悪化を遅延させる、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
治療有効量の化合物１の投与により、前記対象の前記ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類が低減される、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
１日合計用量が、個別の患者の要求に応じて調整される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６】
前記１日合計用量が、化合物１の投与の１〜８週間後に調整される、請求項５に記載の薬剤。
【請求項７】
前記１日合計用量が５ｍｇであって、前記対象の安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５５％以上であり、かつ安静時左室流出路（ＬＶＯＴ）最大勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるとき、前記用量が増やされる、請求項５〜６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項８】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項９】
前記対象が、治療開始前に、前記対象の左室流出路（ＬＶＯＴ）において少なくとも３０ｍｍＨｇの圧較差を有する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１０】
前記治療有効量が、前記対象における運動後最大勾配ＬＶＯＴを３０ｍｍＨｇ以下に下げるのに十分である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１１】
前記治療有効量が、前記対象における最大ＶＯ２（ｍＬ／ｋｇ／分）を＋３．０以上増やすのに十分である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記治療有効量が、前記対象における最大ＶＯ２（ｍＬ／ｋｇ／分）を＋１．５以上増やすのに十分である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１３】
前記化合物１が経口投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１４】
前記化合物１が１日１回投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１５】
前記化合物１が、少なくとも１２週間毎日投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１６】
前記対象が、治療前に、１５ｍｍ以上の左室壁厚を有する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１７】
前記対象が、治療前に、５５％以上のＬＶＥＦを有する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１８】
前記対象が、治療前に、５０ｍｍＨｇ以上の運動後最大ＬＶＯＴ勾配を有する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１９】
次式：
【化２】
2020529996.tif 000002
を有する化合物１を１〜１５ｍｇ含む、単一の単位薬用量カプセル。
【請求項２０】
次式： 
【化３】
2020529996.tif 000003
を有する化合物１を１〜１５ｍｇ含む、単一の単位薬用量錠剤。
【請求項２１】
次式：
【化４】
2020529996.tif 000004
を有する化合物１を１〜１５ｍｇ含む、医薬組成物。
【請求項２２】
肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための、化合物１またはその医薬的に許容し得る塩を含む薬剤であって、該化合物１またはその医薬的に許容し得る塩が、それらの血漿中濃度２００〜７５０ｎｇ／ｍＬを達成および維持するのに有効な量で前記個体に投与される、薬剤。
【請求項２３】
２〜１５ｍｇの化合物１により、化合物１の血漿中濃度２００〜７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持される、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２４】
化合物１の前記血漿中濃度が、３５０〜７００ｎｇ／ｍＬである、請求項２２または２３に記載の薬剤。
【請求項２５】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２６】
肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療するための、化合物１またはその医薬的に許容し得る塩を含む薬剤であって、該化合物１またはその医薬的に許容し得る塩が、該個体に、化合物１の１日用量５ｍｇで、少なくとも１週間投与され；
前記個体における化合物１の血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量を１０ｍｇに増やされ；
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量を２．５ｍｇに減らされるか；または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００〜７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量を５ｍｇにて維持される、
薬剤。
【請求項２７】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量が１０ｍｇに増やされ；
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量が２．５ｍｇに減らされるか；または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ〜７００ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量が５ｍｇにて維持される、
請求項２６に記載の薬剤。
【請求項２８】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が増やされるか；または
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項２６または２７に記載の薬剤。
【請求項２９】
前記１日用量が１０ｍｇに増やされ、化合物１が少なくとも１週間投与され、ここでさらに、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量が１５ｍｇに増やされ；
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量が５ｍｇに減らされるか；または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００〜７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量が１０ｍｇにて維持される、
請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３０】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量が１５ｍｇに増やされ；
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量が５ｍｇに減らされるか；または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ〜７００ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量が１０ｍｇにて維持される、
請求項２９に記載の薬剤。
【請求項３１】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が増やされるか；または
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項２９または３０に記載の薬剤。
【請求項３２】
前記１日用量が２．５ｍｇに減らされ、化合物１が少なくともさらに１週間投与され、ここでさらに前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量が５ｍｇに増やされるか；または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００〜７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量が２．５ｍｇにて維持される、
請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３３】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量が５ｍｇに増やされるか；または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ〜７００ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量が２．５ｍｇにて維持される、
請求項３２に記載の薬剤。
【請求項３４】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が増やされるか；または
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項３２または３３に記載の薬剤。
【請求項３５】
肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む薬剤であって、該個体における化合物１の血漿中濃度２００〜７５０ｎｇ／ｍＬが達成および維持され、ここでａ）２．５、５、１０および１５ｍｇからなる群より選択される化合物１の１日用量を個体に投与することを特徴とする、薬剤。
【請求項３６】
化合物１の前記血漿中濃度が、３５０〜７００ｎｇ／ｍＬである、請求項３５に記載の薬剤。
【請求項３７】
ｂ−ｉ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量が次に高い薬用量に増やされ；
ｂ−ｉｉ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量が次に低い薬用量に減らされるか；または
ｂ−ｉｉｉ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００〜７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の前記１日用量が維持される、
請求項３５に記載の薬剤。
【請求項３８】
ｂ−ｉ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量が次に高い薬用量に増やされ；
ｂ−ｉｉ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量が次に低い薬用量に減らされるか；または
ｂ−ｉｉｉ）化合物１の前記血漿中濃度が３５０〜７００ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の前記１日用量が維持される、
請求項３６に記載の薬剤。
【請求項３９】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、ステップｂ−ｉ）における前記１日用量を増やすことが実施され；
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物１の前記１日用量が維持される、
請求項３７または３８に記載の薬剤。
【請求項４０】
肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む薬剤であって、前記個体における化合物１の血漿中濃度２００〜７５０ｎｇ／ｍＬが達成および維持され、化合物１またはその医薬的に許容される塩が、１日用量２．５〜１５ｍｇとして投与され、ここで前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに前記１日用量が増やされるか；または、前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超えるときに前記１日用量が減らされる、薬剤。
【請求項４１】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０〜７００ｎｇ／ｍＬにて達成および維持され、前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記１日用量が増やされるか；または、前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記血漿中濃度が減らされる、請求項４０に記載の薬剤。
【請求項４２】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物１の前記１日用量が増やされ；
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項４０または４１に記載の薬剤。
【請求項４３】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項４４】
肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む薬剤であって、前記個体における化合物１の血漿中濃度２００〜７５０ｎｇ／ｍＬにより達成および維持され、ここで化合物１の１日用量２．５〜１５ｍｇを少なくとも１週間投与して；前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記１日用量が増やされ；前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の前記１日用量が減らされるか；または前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００〜７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ前記１日用量が継続される、薬剤。
【請求項４５】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度３５０ｎｇ／ｍＬ〜７００ｎｇ／ｍＬが達成および維持され、ここで
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記１日用量が増やされ；
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の前記１日用量が減らされるか；または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０〜７００ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ前記１日用量が継続される、
請求項４４に記載の薬剤。
【請求項４６】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物１の前記１日用量が増やされるか；または
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項４４または４５に記載の薬剤。
【請求項４７】
化合物１の初回１日用量が５ｍｇである、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項４８】
化合物１の前記１日用量が、２、２．５、５、１０および１５ｍｇからなる群より選択され、化合物１の前記１日用量が次に高い化合物１の量または次に低い化合物１の量に増減される、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項４９】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５０】
２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび１５ｍｇからなる群より選択される量の化合物１またはその医薬的に許容される塩の１日合計用量を含む、肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための、薬剤。
【請求項５１】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項５０に記載の薬剤。
【請求項５２】
肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む薬剤であって、ここで該化合物は、化合物１の１日用量２〜１５ｍｇを前記個体に少なくとも１週間投与されること；および
薬物動態および／または薬物力学の尺度に基づいて、化合物１の前記１日用量を調整することを特徴とする、薬剤。
【請求項５３】
薬物動態および／または薬物力学の尺度が、非侵襲的モニター技法により得られる、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５４】
前記非侵襲的モニター技法が、最大ＶＯ２レベルの測定、ＮＹＨＡ機能分類の評価、バルサルバ勾配の測定、心電図または心エコー図を用いた心臓活動の測定およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項５３に記載の薬剤。
【請求項５５】
化合物１の前記１日用量が、下記：
前記個体が前記非侵襲的モニター技法のうちの１つ以上において臨床的改善を示さないとき、化合物１の前記１日用量を増やすこと；
前記個体が前記非侵襲的モニター技法のうちの１つ以上において臨床的退行を示すとき、化合物１の前記１日用量を減らすこと；または
前記個体が前記非侵襲的モニター技法のうちの１つ以上において臨床的改善を示すとき、化合物１の同じ前記１日用量を継続すること、
に従って調整される、請求項５４に記載の薬剤。
【請求項５６】
前記個体における化合物１の血漿中濃度および／または前記個体におけるＮ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）の血漿中濃度が測定される、請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５７】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記１日用量が増やされ；
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の前記１日用量が減らされるか；または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００〜７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ前記１日用量が継続される、
請求項５６に記載の薬剤。
【請求項５８】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記１日用量が増やされ；
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の前記１日用量を減らされるか；または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０〜７００ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ前記１日用量が継続される、
請求項５６に記載の薬剤。
【請求項５９】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物１の前記１日用量が増やされるか；または
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項５７または５８に記載の薬剤。
【請求項６０】
化合物１の初回１日用量が５ｍｇである、請求項５２〜５９のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６１】
化合物１の前記１日用量が、２．５、５、７．５、１０、１２．５および１５ｍｇからなる群より選択され、化合物１の前記１日用量が、次に高い化合物１の量に増やされるか、または次に低い化合物１の量に減らされる、請求項５２〜６０のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６２】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項５２〜６１のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６３】
肥大型心筋症の治療を必要とする対象における肥大型心筋症を治療するための、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む薬剤であって、該治療有効量が１日合計薬用量約１ｍｇとして投与され、かつ該対象が、化合物１の代謝活性欠損者である、薬剤。
【請求項６４】
初回１日合計薬用量である２.５ｍｇの化合物１が投与され、該１日合計薬用量が、化合物１を１ｍｇまで減らして調節される、請求項６３に記載の薬剤。
【請求項６５】
該対象の血漿中の化合物１のトラフ測定値が、目的の最大レベルを超える場合、該１日合計薬用量が、化合物１を１ｍｇまで減らして調節する、請求項６４に記載の薬剤。
【請求項６６】
該対象が、日本人の家系である、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の薬剤。