【手続補正書】
【提出日】令和3年9月22日(2021.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物のがんを治療ための、ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物であって、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記ＣＣＲ２アンタゴニストが次の式：
【化１】
2020535144.tif 000001
又はその薬剤的に許容される塩、水和物、立体異性体又は回転異性体を有し；
ＡはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）又はＮ（Ｒ５）であり、
下付き文字ｍ及びｎは、それぞれ独立して０〜２の整数であり、ｍ＋ｎは≦３であり；
Ｒ１は、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、ヘテロアリール部分は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として有し；前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、１〜５個のＲｘ置換基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、ヘテロアリール部分は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、１〜４個のＲｘ置換基で任意に置換されており；
又は、任意で、Ｒ１及びＲ２は、結合して、それぞれが結合している窒素原子と一緒に、６〜１１員の単環式又は縮合二環式複素環式又はヘテロアリール環を形成し、−ＮＲ１Ｒ２は、任意でさらに１〜４個のＲｘ置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され、これらはそれぞれ１〜３個のＲｙ置換基で任意に置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、１〜２個のＲｙで任意に置換されているＣ１−８アルキル、及び−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され：
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ１〜５個のＲｚ置換基で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシ基は、１〜３個のＲｚ置換基で任意に置換されており；
又は、任意で、Ｒ５とＲ６が結合して、任意で不飽和であり、１〜４個のＲｚ置換基で任意に置換された縮合アリール基を有するスピロ環式の５又は６員シクロアルキル環を形成し；
各Ｒｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、及び５又は６員のアリール又はヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｘ１はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；任意で、２個のＲｘ置換基が隣接原子上にある場合、結合して５員又は６員の縮合炭素環を形成し、アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１〜３員で任意に置換され；
各Ｒｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｆ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＯＲｄ、及び、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から独立して選択され；各Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有する５又は６員環を形成し得；各Ｒｆは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｚはハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−Ｘ１−Ｒｊ、−Ｘ１−ＮＲｇＲｈ、−Ｘ１−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｘ１−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＲｊ、−ＮＨＣＨ２Ｒｊ、及びテトラゾールからなる群から独立して選択され；各Ｒｇ及びＲｈは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、任意で１又は２個のオキソで置換されている５員又は６員環を形成し得；各Ｒｉは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒｊは、Ｃ３−６シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＣＣＲ２阻害剤が次の式
【化２】
2020535144.tif 000002
又はその薬剤的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＣＣＲ２阻害剤が次の式
【化３】
2020535144.tif 000003
又はその薬剤的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＣＣＲ２阻害剤が次の式
【化４】
2020535144.tif 000004
又はその薬剤的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＣＣＲ２阻害剤が次の式
【化５】
2020535144.tif 000005
又はその薬剤的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤がＰＤ−１阻害剤である、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、そのバイオシミラー、そのバイオベター、及びその生物学的同等物からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、及びピジリズマブからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＣＡ−３２７、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、そのバイオシミラー、そのバイオベター、及びその生物学的同等物からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が式（ＩＩ）の化合物、
【化６】
2020535144.tif 000006
又はその薬剤的に許容される塩であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及びチエニルからなる群から選択され、Ｃ６−１０アリール及びチエニルは、１〜５個のＲｘ置換基で任意に置換され；
各Ｒｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＦ５及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、各Ｘ１はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有する５又は６員環を形成し得、５又は６員環は、オキソで任意に置換され；各Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；任意で、２個のＲｘ置換基が隣接原子上にある場合、結合して、ハロ、オキソ、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている５員、６員又は７員の縮合炭素環又はヘテロ環を形成し；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−Ｏ−Ｘ２−ＯＲｅ、−Ｏ−Ｘ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｏ−Ｘ２−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｏ−Ｘ２−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｘ２−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｘ２−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｘ２−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ６−１０アリール及びＣ５−１０ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｘ２はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、−ＮＲｇＲｈ及びＣ４−１２ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ４−１２ヘテロシクリルは、１〜６個のＲｙで任意に置換されており；
各Ｒｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｊ、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＣＯＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＲｊ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−ＯＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｊ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｊ、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｊＲｋ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲｊＲｋ及びＳＦ５からなる群から独立して選択され、
ＲｙのＣ１−６アルキル部分は、任意でＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈでさらに置換されており、各Ｒｊ及びＲｋは、水素、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈから選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているＣ１−８アルキル並びにＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈから選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているＣ１-８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、Ｒｊ及びＲｋは窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、及び、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｉは、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され、それぞれＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈで任意に置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒｈは、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＮＲｈ１Ｒｈ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１０カルボシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルケニル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキニル、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ及びＣＯ２Ｈで任意に置換されている−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨから選択され；又は
結合しているＮと一緒なったＲｈは１〜３個の天然アミノ酸及び０〜２個の非天然アミノ酸を含むモノ、ジ又はトリペプチドであり、
非天然アミノ酸は、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル−グアニジニル及びＣ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然アミノ酸のアルファ炭素は、任意で、メチル基でさらに置換され、
モノ、ジ、又はトリペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＰＯ３Ｈ２からなる群から選択され；
Ｒｈ１及びＲｈ２はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−４ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
ＲｈのＣ１−８アルキル部分は、任意で、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＰＯ３Ｈ２及び１〜２個のＣ１−３アルキル置換基で任意に置換されているＣ５−６ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されており、
ＲｈのＣ１０カルボシクリル、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ６−１０アリール部分は、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、並びに、
ＲｈのＣ４−８ヘテロシクリル及びＣ３−１０シクロアルキル部分は、１〜４個のＲｗ置換基で任意に置換されており；
各Ｒｗ置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ３Ｈ２及びオキソから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｒｚ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１０アリール及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ６−１０アリール及びＣ５−１０ヘテロアリールは、１〜５個のＲｚで任意に置換されており；
各Ｒｚは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｍ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＲｎＲｐ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ及び３員〜７員の炭素環又は４員〜７員のヘテロ環からなる群から独立して選択され、３員〜７員の炭素環又は４員〜７員のヘテロ環は、１〜５個のＲｔで任意に置換されており、各Ｒｔは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１-８ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＯＲｎ、−Ｘ３−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ３−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐからなる群から独立して選択され；
各Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレンであり；各Ｒｎ及びＲｐは、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｍは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意で、２個のＲｚ置換基が隣接原子上にある場合、結合してオキソで任意に置換された５員又は６員炭素環又はヘテロ環を形成し；
ｎは０、１、２又は３であり；
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｑ、−ＣＯ２Ｒｒ、−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｒＲｓ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｘ４−ＯＲｒ、−Ｘ４−ＮＲｒＲｓ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｒＲｓ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓからなる群から独立して選択され、各Ｘ４はＣ１−４アルキレンであり；各Ｒｒ及びＲｓは、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；各Ｒｑは、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６ｂは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｒｕ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲｕＲｖからなる群から独立して選択され、各Ｒｕ及びＲｖは、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択され、又は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒に結合してＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜２個の追加ヘテロ原子を環員として有し、オキソで任意に置換された、５又は６員環を形成し得；並びに、
ｍは、０、１、２、３又は４である、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、
【化７】
2020535144.tif 000007
又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物と、前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が同時に投与される、請求項１から１３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物と、前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が併用製剤として投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物と、前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が連続的に投与される、請求項１から１３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与前に投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与後に投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が経口投与、並びに、前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が静脈内投与される、請求項１から１８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記対象がヒト対象である、請求項１から１９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記がんが固形がんである、請求項１から２０の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記がんが、脳がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がん、骨がん、結腸直腸がん、肺がん、腎臓がん、肝臓がん、胃がん、前立腺がん、肉腫、黒色腫、がん腫及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項１から２０の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記がんが、結腸直腸がん、膠芽腫、及び膵臓がんからなる群から選択される、請求項２１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記がんが結腸直腸がんである、請求項２１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記がんが膠芽腫である、請求項２１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記がんが膵臓がんである、請求項２１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
がんを有する対象を治療するための組成物であって、治療上有効な量のＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト、治療上有効な量のＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤並びに薬剤的に許容される担体又は賦形剤を含む、前記組成物。
【請求項２８】
前記ＣＣＲ２ケモカイン受容体が、請求項２から４の何れか一項から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が、請求項７から１３の何れか一項から選択される、請求項２７又は請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
固形腫瘍がんを有する対象を治療するためのキットであって、治療上有効な量のＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト並びに治療上有効な量のＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を、効果的な投与のための説明書と一緒に含む、前記キット。
【請求項３１】
前記ＣＣＲ２ケモカイン受容体が、請求項２から４の何れか一項から選択される、請求項３０に記載のキット。
【請求項３２】
前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が、請求項７から１３の何れか一項から選択される、請求項３０又は請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
前記ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト並びに前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が、同時投与用に製剤化されている、請求項３０から３２の何れか一項に記載のキット。
【請求項３４】
前記ＣＣＲ２ケモカイン受容体アンタゴニスト並びに前記ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤が連続投与用に製剤化されている、請求項３０から３２の何れか一項に記載のキット。