【手続補正書】
【提出日】令和3年2月12日(2021.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【化１】
2020510660.tif 000001
および約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの化合物１と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％〜約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％〜約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％〜約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３〜７．３のｐＨの、４００〜６００ｍＬの水性媒体において、８０〜１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、
ここで、前記医薬組成物は固形の経口投薬形態である、医薬組成物。
【請求項２】
以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
【化２】
2020510660.tif 000002
および約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの化合物１と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約４０重量％以下が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約４０重量％〜約６０重量％が、水性媒体中で最初の５時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約８０重量％以上が、水性媒体中で最初の１４時間にわたり放出され、
放散速度は、０．０４〜０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３〜７．３のｐＨの、４００〜６００ｍＬの水性媒体において、８０〜１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、
ここで、前記医薬組成物は固形の経口投薬形態である、医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有し、放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度であり、および、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物は錠剤またはカプセルである、請求項１から３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含む、請求項１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
第１の賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および、第２の賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を有し、医薬組成物は錠剤であり、第１の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
第１の賦形剤は、約２５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約２５重量％に等しい量で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物は錠剤であり、錠剤はコアとコーティングを含む、請求項１から８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
コアは第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、ここで第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、およびコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物１の量は、医薬組成物の約０．０１重量％〜約１重量％である、請求項１から１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５ｍｇから約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５ｍｇから約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
以下の構造を有する２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物であって、
【化３】
2020510660.tif 000003
ここで前記医薬組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約２５ｍｇのメトセル（商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲ；および約２５ｍｇのメトセル（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物は貯蔵安定性である、請求項１から１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物は錠剤またはカプセルである、請求項１６に記載の貯蔵安定性の医薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも約１ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く、２時間以上、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項１６または１７に記載の貯蔵安定性の医薬組成物。
【請求項１９】
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの化合物１と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、ならびに、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物は硬化組成物である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量比率は、約７０：３０から約１０：９０である、請求項１９から２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量比率は、約７０：３０、約５０：５０、約４０：６０、または約３０：７０である、請求項１９から２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５％〜約３５％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４％〜約５９％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３％〜約９６％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出される、
請求項１９から２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物はカプセルである、請求項１９から２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度であり、および、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項１９から２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である、請求項１９から２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
肺高血圧症（ＰＡＨ）の治療法に使用するための、請求項１から２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記治療法は化合物１の治療上有効な量の投与を含み、化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。