【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年10月13日(2021.10.13)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤であって、
（ａ）組換えヒト酸性α−グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）分子の集団であって、ｒｈＧＡＡ分子におけるＮ−グリカンの４０％−６０％が複合型Ｎ−グリカンであり、
ｒｈＧＡＡ分子は、ｒｈＧＡＡ１モルあたり、少なくとも３モルのマンノース−６−リン酸（Ｍ６Ｐ）残基、及び少なくとも２モルのシアル酸残基を含む、組換えヒト酸性α−グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）分子の集団；
（ｂ）クエン酸塩緩衝剤；および
（ｃ）マンニトール、ポリソルベート８０及びそれらの組合せからなる群より選択される、少なくとも１つの賦形剤
を含み、前記製剤のｐＨが５．０〜７．０である、医薬製剤。
【請求項２】
医薬製剤であって、
（ａ）組換えヒト酸性α−グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）分子の集団であって、ｒｈＧＡＡ分子におけるＮ−グリカンの４０％−６０％が複合型Ｎ−グリカンであり、
ｒｈＧＡＡ分子は、ｒｈＧＡＡ１モルあたり、少なくとも３モルのマンノース−６−リン酸（Ｍ６Ｐ）残基を含む、組換えヒト酸性α−グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）分子の集団；
（ｂ）クエン酸塩緩衝剤；および
（ｃ）マンニトール、ポリソルベート８０及びそれらの組合せからなる群より選択される、少なくとも１つの賦形剤
を含み、前記製剤のｐＨが５．０〜７．０であり、
ｒｈＧＡＡ分子の集団の少なくとも５０％が、ビス−マンノース−６−リン酸（ビス−Ｍ６Ｐ）を有するグリカンを含む、医薬製剤。
【請求項３】
医薬製剤であって、
（ａ）組換えヒト酸性α−グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）分子の集団であって、ｒｈＧＡＡ分子におけるＮ−グリカンの４０％−６０％が複合型Ｎ−グリカンであり、
ｒｈＧＡＡ分子は、ｒｈＧＡＡ１モルあたり、少なくとも３モルのマンノース−６−リン酸（Ｍ６Ｐ）残基を含む、組換えヒト酸性α−グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）分子の集団；
（ｂ）クエン酸塩緩衝剤；および
（ｃ）マンニトール、ポリソルベート８０及びそれらの組合せからなる群より選択される、少なくとも１つの賦形剤
を含み、前記製剤のｐＨが５．０〜７．０であり、
ｒｈＧＡＡ分子が、配列番号２のＮ８４、Ｎ１７７、Ｎ３３４、Ｎ４１４、Ｎ５９６、Ｎ８２６およびＮ８６９にそれぞれ対応するアミノ酸に、第１の、第２の、第３の、第４の、第５の、第６の、第７の、潜在的なＮ−グリコシル化部位を含み、ｒｈＧＡＡ分子の少なくとも５０％が、第１の潜在的なＮ−グリコシル化部位でビス−マンノース−６−リン酸（ビス−Ｍ６Ｐ）を有するグリカンを含む、
医薬製剤。
【請求項４】
ｒｈＧＡＡ分子が、配列番号２のＮ８４、Ｎ１７７、Ｎ３３４、Ｎ４１４、Ｎ５９６、Ｎ８２６およびＮ８６９にそれぞれ対応するアミノ酸に、第１の、第２の、第３の、第４の、第５の、第６の、第７の、潜在的なＮ−グリコシル化部位を含み、ｒｈＧＡＡ分子の少なくとも５０％が、第１の潜在的なＮ−グリコシル化部位でビス−マンノース−６−リン酸（ビス−Ｍ６Ｐ）を有するグリカンを含む、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記ｒｈＧＡＡが、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記ｒｈＧＡＡが、１２ｍｇ／ｍＬ〜１８ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記製剤のｐＨが５．５〜７．０であり、６．０であってもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記製剤のｐＨが５．５〜６．０である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
クエン酸塩緩衝剤は、カリウム、ナトリウムまたはアンモニウム塩を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
マンニトールは、１０ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、且つ／又は、ポリソルベート８０は、０．２ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
マンニトールは、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、且つポリソルベート８０は、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
（ｄ）アルカリ化剤；および／または
（ｅ）酸性化剤、
をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、
前記アルカリ化剤および酸性化剤は、前記医薬製剤のｐＨを５．０〜６．０に維持する量で存在する、医薬製剤。
【請求項１３】
前記ｒｈＧＡＡ分子が、ｒｈＧＡＡ１モルあたり少なくとも４モルのシアル酸残基を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記ｒｈＧＡＡ分子が、ｒｈＧＡＡ１モルあたり２．０〜８．０モル、３．０〜８．０モル、又は４．０〜８．０モルのシアル酸残基を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記ｒｈＧＡＡ分子が、ｒｈＧＡＡ１モルあたり３．０〜５．０モルのＭ６Ｐ残基を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
（ａ）ｒｈＧＡＡ分子の少なくとも３０％は、第２の潜在的なＮ−グリコシル化部位にモノ−Ｍ６Ｐを有するＮ−グリカン単位を含む；
（ｂ）ｒｈＧＡＡ分子の少なくとも３０％は、第４の潜在的なＮ−グリコシル化部位にビス−Ｍ６Ｐを有するＮ−グリカン単位を含む；又は
（ｃ）ｒｈＧＡＡ分子の少なくとも２０％は、第４の潜在的なＮ−グリコシル化部位にモノ−Ｍ６Ｐを有するＮ−グリカン単位を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
（ａ）ｒｈＧＡＡ分子の集団；
（ｂ）クエン酸ナトリウム；
（ｃ）クエン酸一水和物；
（ｄ）マンニトール；
（ｅ）ポリソルベート８０；
（ｆ）水；
（ｇ）任意選択により、酸性化剤；および
（ｈ）任意選択により、アルカリ化剤、
から本質的になる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、
前記製剤のｐＨが５．０〜６．０であり、任意選択で、ｒｈＧＡＡ分子の集団は、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、クエン酸ナトリウム緩衝剤は、２５ｍＭの濃度で存在し、マンニトールは、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、ポリソルベート８０は、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、医薬製剤。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、無色、透明、および可視粒子なしである、医薬製剤。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む医薬組成物であって、医薬製剤は、凍結乾燥されている、医薬組成物。
【請求項２０】
患者においてポンペ病を処置するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記医薬製剤が患者に投与される前に希釈される、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
患者においてポンペ病を処置するための、請求項１９に記載の医薬組成物であって、患者に投与する前に前記医薬組成物が再構成される、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記少なくとも１つの緩衝剤、少なくとも１つの賦形剤、およびｒｈＧＡＡ分子の集団を含む溶液を調製すること；
（ｂ）任意選択により、前記溶液のｐＨを調整すること；
（ｃ）任意選択により、前記溶液にさらなる水を加えること；
（ｄ）任意選択により、前記溶液をろ過すること；および
（ｅ）任意選択により、前記溶液を貯蔵すること
を含む、方法。
【請求項２４】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤を凍結乾燥することを含む、医薬組成物を調製する方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
ポンペ病の最近の処置の選択肢には、組換えヒト酸性α−グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）による酵素補充療法（ＥＲＴ）が含まれる。従来のｒｈＧＡＡ製品は、Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．社のアルグルコシダーゼアルファ、マイオザイム（登録商標）またはルミザイム（登録商標）の名称で知られている。ＥＲＴは、患者の生涯にわたって必要とされる慢性処置であり、静脈内注入によって置換酵素を投与することを含む。次いで、補充酵素は循環中で輸送され、細胞内のリソソームに入り、そこで蓄積されたグリコーゲンを分解するよう作用し、内因性欠損突然変異酵素の欠損した活性を補い、そうして病気の症状を緩和する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
【図１Ａ】非リン酸化高マンノースグリカン、モノ−Ｍ６Ｐグリカン、およびビス−Ｍ６Ｐグリカンを示す。
【図１Ｂ】Ｍ６Ｐ基の化学構造を示す。
【図２Ａ】標的組織（例えば、ポンペ病を有する対象の筋肉組織）に対するＭ６Ｐを有するグリカンを介したｒｈＧＡＡの生産的標的化を記載する。
【図２Ｂ】非標的組織（例えば、肝臓および脾臓）への非生産的薬物クリアランス、または非標的組織への非Ｍ６Ｐグリカンの結合によって説明される。
【図３Ａ】それぞれルミザイム（登録商標）およびマイオザイム（登録商標）のＣＩＭＰＲアフィニティークロマトグラフィーの結果を示すグラフである。破線はＭ６Ｐ溶出勾配を示す。Ｍ６Ｐによる溶出により、Ｍ６Ｐ含有グリカンを介して結合したＧＡＡ分子がＣＩＭＰＲに置換された。図２Ａに示すように、ルミザイム（登録商標）におけるＧＡＡ活性の７８％がＭ６Ｐの添加前に溶出した。図２Ｂは、ＧＡＡマイオザイム（登録商標）活性の７３％がＭ６Ｐの添加前に溶出したことを示す。ルミザイム（登録商標）またはマイオザイム（登録商標）におけるｒｈＧＡＡの２２％または２７％のみがＭ６Ｐで溶出された。これらの図は、これら２つの従来のｒｈＧＡＡ製品における大部分のｒｈＧＡＡが、標的筋肉組織のＣＩＭＰＲを標的化するのに必要なＭ６Ｐを有するグリカンを欠いていることを示す。
【図３Ｂ】それぞれルミザイム（登録商標）およびマイオザイム（登録商標）のＣＩＭＰＲアフィニティークロマトグラフィーの結果を示すグラフである。破線はＭ６Ｐ溶出勾配を示す。Ｍ６Ｐによる溶出により、Ｍ６Ｐ含有グリカンを介して結合したＧＡＡ分子がＣＩＭＰＲに置換された。図２Ａに示すように、ルミザイム（登録商標）におけるＧＡＡ活性の７８％がＭ６Ｐの添加前に溶出した。図２Ｂは、ＧＡＡマイオザイム（登録商標）活性の７３％がＭ６Ｐの添加前に溶出したことを示す。ルミザイム（登録商標）またはマイオザイム（登録商標）におけるｒｈＧＡＡの２２％または２７％のみがＭ６Ｐで溶出された。これらの図は、これら２つの従来のｒｈＧＡＡ製品における大部分のｒｈＧＡＡが、標的筋肉組織のＣＩＭＰＲを標的化するのに必要なＭ６Ｐを有するグリカンを欠いていることを示す。
【図４】ｒｈＧＡＡをコードするＤＮＡでＣＨＯ細胞を形質転換するためのＤＮＡ構築物を示す。ＣＨＯ細胞を、ｒｈＧＡＡをコードするＤＮＡ構築物で形質転換した。
【図５Ａ】それぞれマイオザイム（登録商標）およびＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡのＣＩＭＰＲ親和性クロマトグラフィーの結果を示すグラフである。図５Ｂから明らかなように、ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡ中のｒｈＧＡＡの約７０％はＭ６Ｐを含んでいた。
【図５Ｂ】それぞれマイオザイム（登録商標）およびＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡのＣＩＭＰＲ親和性クロマトグラフィーの結果を示すグラフである。図５Ｂから明らかなように、ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡ中のｒｈＧＡＡの約７０％はＭ６Ｐを含んでいた。
【図６】陰イオン交換（ＡＥＸ）カラムでの捕捉を伴うおよび伴わないＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡのＣＩＭＰＲ親和性クロマトグラフィーの結果を示すグラフである。
【図７】ルミザイム（登録商標）およびＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡのＰｏｌｙｗａｘ溶出プロファイルを示すグラフである。
【図８】ＢＰ−ｒｈＧＡＡ、ＡＴＢ２００−１およびＡＴＢ２００−２として同定されたＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡの３つの異なる調製物と比較した、ルミザイム（登録商標）のＮ−グリカン構造の概要を示す表である。
【図９Ａ】ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡの部位特異的Ｎ−グリコシル化分析の結果を示す。
【図９Ｂ】ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡの部位特異的Ｎ−グリコシル化分析の結果を示す。
【図９Ｃ】ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡの部位特異的Ｎ−グリコシル化分析の結果を示す。
【図９Ｄ】ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡの部位特異的Ｎ−グリコシル化分析の結果を示す。
【図９Ｅ】ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡの部位特異的Ｎ−グリコシル化分析の結果を示す。
【図９Ｆ】ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡの部位特異的Ｎ−グリコシル化分析の結果を示す。
【図９Ｇ】ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡの部位特異的Ｎ−グリコシル化分析の結果を示す。
【図９Ｈ】ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡの部位特異的Ｎ−グリコシル化分析の結果を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡ（左のトレース）とルミザイム（右のトレース）のＣＩＭＰＲ結合親和性を比較するグラフである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ルミザイム（登録商標）およびＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡのビス−Ｍ６Ｐ含有量を比較する表である。
【図１１Ａ】図１１Ａは、様々なＧＡＡ濃度で正常線維芽細胞内のＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡ活性（左のトレース）とルミザイム（登録商標）ｒｈＧＡＡ活性（右のトレース）とを比較するグラフである。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、様々なＧＡＡ濃度でポンペ病を有する対象由来の線維芽細胞内のＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡ活性（左のトレース）とルミザイム（登録商標）ｒｈＧＡＡ活性（右のトレース）とを比較する表である。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、健常対象およびポンペ病に罹患した対象由来の線維芽細胞のＫ取り込みを比較する表である。
【図１２Ａ】図１２Ａは、溶媒（ネガティブコントロール）、２０ｍｇ／ｍｌのアルグルコシダーゼアルファ（ルミザイム（登録商標））、または５、１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００と接触させた後の、マウス心筋における組換えヒト酸性α−グルコシダーゼの用量に対するグリコーゲンの量を示すグラフである。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、溶媒（ネガティブコントロール）、２０ｍｇ／ｍｌのアルグルコシダーゼアルファ（ルミザイム（登録商標））、または５、１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００と接触させた後の、マウス四頭筋における組換えヒト酸性α−グルコシダーゼの用量に対するグリコーゲンの量を示すグラフである。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、溶媒（ネガティブコントロール）、２０ｍｇ／ｍｌのアルグルコシダーゼアルファ（ルミザイム（登録商標））、または５、１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００と接触させた後の、マウス三頭筋における組換えヒト酸性α−グルコシダーゼの用量に対するグリコーゲンの量を示すグラフである。
【図１３】ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡとシャペロンミグルスタットとの組み合わせが、ミグルスタットシャペロンを含まないルミザイム（登録商標）またはＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡによる処置よりも、ＧＡＡノックアウトマウスにおいて著しく良好なグリコーゲンクリアランスを提供したことを示す表である。
【図１４】ミグルスタットの存在下および非存在下で溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウス由来の心臓、隔膜およびヒラメ筋の一連の電子顕微鏡写真であり、リソソーム関連膜タンパク質（ＬＡＭＰ−１）のレベルを示す。
【図１５】ミグルスタットの存在下および非存在下で溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウス由来の心臓およびヒラメ筋の一連の電子顕微鏡写真であり、過ヨウ素酸シッフ試薬（ＰＡＳ）で染色することによりグリコーゲンレベルを示す。
【図１６】ミグルスタットの存在下および非存在下で溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウス由来の四頭筋の一連の電子顕微鏡写真（１０００ｘ）であり、メチレンブルーで染色して空胞を示した（矢印で示す）。
【図１７】ミグルスタットの存在下および非存在下で溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウス由来の四頭筋の一連の電子顕微鏡写真（４０ｘ）であり、これは、オートファジーマーカー微小管関連タンパク質１Ａ／１Ｂ型軽鎖３ホスファチジルエタノールアミンコンジュゲート（ＬＣ３Ａ  ＩＩ）およびｐ６２、インスリン依存性グルコーストランスポーターＧＬＵＴ４およびインスリン非依存性グルコーストランスポーターＧＬＵＴ１のレベルを示す。
【図１８Ａ】ミグルスタットの存在下で溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウスのワイヤハンドおよび握力筋肉データを示すグラフである。
【図１８Ｂ】ミグルスタットの存在下で溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウスのワイヤハンドおよび握力筋肉データを示すグラフである。
【図１９Ａ】ミグルスタットの存在下および非存在下で、溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウスからの四頭筋、三頭筋および心臓細胞におけるグリコーゲンレベルを示すグラフである。
【図１９Ｂ】ミグルスタットの存在下および非存在下で、溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウスからの四頭筋、三頭筋および心臓細胞におけるグリコーゲンレベルを示すグラフである。
【図１９Ｃ】ミグルスタットの存在下および非存在下で、溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウスからの四頭筋、三頭筋および心臓細胞におけるグリコーゲンレベルを示すグラフである。
【図１９Ｄ】ミグルスタットの存在下および非存在下で、溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウスからの四頭筋、三頭筋および心臓細胞におけるグリコーゲンレベルを示すグラフである。
【図１９Ｅ】ミグルスタットの存在下および非存在下で、溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウスからの四頭筋、三頭筋および心臓細胞におけるグリコーゲンレベルを示すグラフである。
【図１９Ｆ】ミグルスタットの存在下および非存在下で、溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウスからの四頭筋、三頭筋および心臓細胞におけるグリコーゲンレベルを示すグラフである。
【図１９Ｇ】ミグルスタットの存在下および非存在下で、溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウスからの四頭筋、三頭筋および心臓細胞におけるグリコーゲンレベルを示すグラフである。
【図２０】ミグルスタットの存在下および非存在下で溶媒、アルグルコシダーゼアルファおよびＡＴＢ２００で処置した野生型およびＧａａノックアウトマウス由来の外側広筋（ＶＬ）の筋線維の一連の顕微鏡写真（１００ｘおよび２００ｘ）であり、ジストロフィンシグナルを示す。
【図２１】ポンペ病を有する成人における経口ミグルスタットと共投与したＡＴＢ２００の静脈内注入の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、および有効性を評価するための、オープンラベル、一定連続、用量漸増、ヒト初回、第１／２相実験の実験デザインを示す。
【図２２Ａ】５、１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００、２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００および１３０ｍｇのミグルスタット、または２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００および２６０ｍｇのミグルスタットの投与後の、ヒト対象における血漿中のＧＡＡ総タンパク質の濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
【図２２Ｂ】５、１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００、２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００および１３０ｍｇのミグルスタット、または２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００および２６０ｍｇのミグルスタットの投与後の、ヒト対象における血漿中のＧＡＡ総タンパク質の濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
【図２２Ｃ】２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００、２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００および１３０ｍｇのミグルスタット、または２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００および２６０ｍｇのミグルスタットの投与後の、ヒト対象における血漿中のＧＡＡ総タンパク質のＡＵＣを示すグラフである。
【図２２Ｄ】２０ｍｇ／ｋｇのＡＴＢ２００および２６０ｍｇのミグルスタットの投与後の、２人の別個のヒト対象における血漿中のＧＡＡ総タンパク質の濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
【図２３】１３０ｍｇまたは２６０ｍｇのミグルスタットを投与した後のヒト対象における血漿中のミグルスタットの濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
【図２４Ａ】ＡＴＢ２００（５，１０および２０ｍｇ／ｋｇ）の漸増用量の投与、次いでＡＴＢ２００（２０ｍｇ／ｋｇ）およびミグルスタット（１３０および２６０ｍｇ）の共投与後の、ヒト患者におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）およびヘキソース四糖（Ｈｅｘ４）レベルの変化を示すグラフである。
【図２４Ｂ】ＡＴＢ２００（５，１０および２０ｍｇ／ｋｇ）の漸増用量の投与、次いでＡＴＢ２００（２０ｍｇ／ｋｇ）およびミグルスタット（１３０および２６０ｍｇ）の共投与後の、ヒト患者におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）およびヘキソース四糖（Ｈｅｘ４）レベルの変化を示すグラフである。
【図２４Ｃ】ＡＴＢ２００（５，１０および２０ｍｇ／ｋｇ）の漸増用量の投与、次いでＡＴＢ２００（２０ｍｇ／ｋｇ）およびミグルスタット（１３０および２６０ｍｇ）の共投与後の、ヒト患者におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）およびヘキソース四糖（Ｈｅｘ４）レベルの変化を示すグラフである。
【図２４Ｄ】ＡＴＢ２００（５，１０および２０ｍｇ／ｋｇ）の漸増用量の投与、次いでＡＴＢ２００（２０ｍｇ／ｋｇ）およびミグルスタット（１３０および２６０ｍｇ）の共投与後の、ヒト患者におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）およびヘキソース四糖（Ｈｅｘ４）レベルの変化を示すグラフである。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「アルグルコシダーゼアルファ」は、［１９９−アルギニン、２２３−ヒスチジン］プレプロ−α−グルコシダーゼ（ヒト）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号４２０７９４−０５−０として同定された組換えヒト酸性α−グルコシダーゼを指すことが意図される。アルグルコシダーゼアルファは、ルミザイム（登録商標）およびマイオザイム（登録商標）として、２０１６年１月付けで米国におけるＧｅｎｚｙｍｅによる市販が承認されている。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６１】
１つ以上の実施形態において、組換えヒト酸性α−グルコシダーゼは、配列番号２に示される野生型ＧＡＡアミノ酸配列を有する。これはアミノ酸残基５７〜９５２に対応し、シグナルペプチドおよび前駆体ペプチドを含む最初の５６残基を除去する天然の細胞内タンパク質分解処理後の野生型（ＷＴ）ヒトＧＡＡと同一である。ＡＴＢ２００アミノ酸配列は、トリプシン消化、続いて液体クロマトグラフィー／質量分析ならびにアミノ酸配列決定によって確認されている。対照的に、現行のケアｒｈＧＡＡ酵素補充療法（ＥＲＴ）（市販されているアルグルコシダーゼアルファ含有製品はほとんどの国でマイオザイム（登録商標）であり、米国ではルミザイム（登録商標）、Ｇｅｎｚｙｍｅ、Ｓａｎｏｆｉ  Ｃｏｍｐａｎｙである）はＷＴ  ＧＡＡとは異なり、３アミノ酸残基置換：位置１９９でのヒスチジンのアルギニンへの変化、２２３でのアルギニンのヒスチジンへの変化、７８０でのバリンのイソロイシンへの変化を含有する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１１】
酵素例１：既存のマイオザイム（登録商標）およびルミザイム（登録商標）のｒｈＧＡＡ製品の限界
現在承認されている唯一のポンペ病処置薬であるマイオザイム（登録商標）およびルミザイム（登録商標）におけるｒｈＧＡＡの能力を評価するために、これらのｒｈＧＡＡ調製物を（Ｍ６Ｐ基を有するｒｈＧＡＡに結合する）ＣＩＭＰＲカラムに注入し、続いて遊離Ｍ６勾配で溶出した。画分を９６ウェルプレートに集め、ＧＡＡ活性を４ＭＵ−α−グルコース基質によってアッセイした。結合および未結合ｒｈＧＡＡの相対量をＧＡＡ活性に基づいて決定し、全酵素の割合として報告した。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
図３Ａ〜Ｂは、従来のＥＲＴ（マイオザイム（登録商標）およびルミザイム（登録商標））に関連する問題を示す：マイオザイム（登録商標）のｒｈＧＡＡの７３％（図３Ｂ）およびルミザイム（登録商標）のｒｈＧＡＡの７８％（図３Ａ）は、ＣＩＭＰＲに結合しなかった（各図の一番左のピークを参照）。マイオザイム（登録商標）のｒｈＧＡＡの２７％およびルミザイム（登録商標）のｒｈＧＡＡの２２％のみが、筋肉細胞上のＣＩＭＰＲに標的化し得るＭ６Ｐを含んでいた。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
マイオザイム（登録商標）およびルミザイム（登録商標）の有効用量は、筋肉細胞上のＣＩＭＰＲを標的とするＭ６Ｐを含有するｒｈＧＡＡの量に対応する。しかしながら、これら２つの従来製品におけるｒｈＧＡＡの大部分は、標的筋肉細胞上のＣＩＭＰＲ受容体を標的としない。ｒｈＧＡＡの大部分が筋肉細胞に標的化されていない従来のｒｈＧＡＡの投与は、非標的化ｒｈＧＡＡに対するアレルギー反応または免疫誘導のリスクを増加させる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１７】
酵素例３：ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡの捕捉および精製
本発明によるｒｈＧＡＡの複数のバッチを、ＣＨＯ細胞株ＧＡ−ＡＴＢ−２００を用いて振盪フラスコおよび灌流バイオリアクタで産生し、ＣＩＭＰＲ結合を測定した。異なる産生バッチからの精製ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡについて、図５Ｂおよび図６に示されるものと同様のＣＩＭＰＲ受容体結合（約７０％）が観察され、これはＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡが一貫して産生され得ることを示す。図３Ａ〜Ｂおよび５Ａ〜Ｂに示されるように、マイオザイム（登録商標）およびルミザイム（登録商標）ｒｈＧＡＡは、ＡＴＢ２００  ｒｈＧＡＡよりも有意に低いＣＩＭＰＲ結合を示した。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８６】
表から分かるように、５日間の撹拌後、ＮａＣｌを含まないＰ６０、Ｃ５０、Ｃ５５、Ｃ６０、およびＣ６５は、無色、透明、および可視粒子なしを維持したが、Ｐ４０、Ｐ５０、Ｐ６０、Ｐ７０、およびＰ８０においては、可視粒子が観察された。このデータは、クエン酸ナトリウム緩衝剤が、撹拌後、リン酸ナトリウム緩衝剤よりも製剤をより安定化させることを示している。