【手続補正書】
【提出日】令和3年10月12日(2021.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＵＣＹ２ｃ及びＣＤ３に特異的に結合し、第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含む、二重特異性抗体であって、
ａ．前記第１のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．ＧＵＣＹ２ｃ抗体のＶＬ領域（ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ）及びＣＤ３抗体のＶＨ領域（ＣＤ３  ＶＨ）を含む、ドメイン１と、
ｉｉ．第１のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．ＣＤ３抗体のＶＬ領域（ＣＤ  ＶＬ）及びＧＵＣＹ２ｃ抗体のＶＨ領域（ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ）を含む、ドメイン２と、
ｉｉ．第２のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ及び前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨが、ＧＵＣＹ２ｃに特異的に結合するドメインを形成し、前記ＣＤ３  ＶＬ及び前記ＣＤ３  ＶＨが、ＣＤ３に特異的に結合するドメインを形成する、二重特異性抗体。
【請求項２】
前記第１のヘテロ二量体促進ドメイン及び前記第２のヘテロ二量体促進ドメインが、それぞれ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含むＦｃ領域を含む、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項３】
前記第１のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインが、ノブが形成されるように、変異Ｙ３４９Ｃ及び／又はＴ３６６Ｗを含み、前記第２のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインが、ホールが形成されるように、変異Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及び／又はＹ４０７Ｖを含む（ＥＵ指標に準じた番号付け）、請求項２に記載の二重特異性抗体。
【請求項４】
前記第１のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ２ドメイン及び前記第２のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ２ドメインが、それぞれ、変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／又はＧ２３７Ａを含む（ＥＵ指標に準じた番号付け）、請求項２又は３に記載の二重特異性抗体。
【請求項５】
前記第１のヘテロ二量体促進ドメインが、ノブが形成されるように、配列番号１８８の配列を含み、前記第２のヘテロ二量体促進ドメインが、ホールが形成されるように、配列番号１８９の配列を含む、請求項４に記載の二重特異性抗体。
【請求項６】
前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ及び前記ＣＤ３  ＶＨが、配列番号１９０に示されるアミノ酸配列を含むリンカー１であるグリシン−セリンリンカーにより連結しており、前記ＣＤ３  ＶＬ及び前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨが、配列番号１９１に示されるアミノ酸配列を含むリンカー２であるグリシン−セリンリンカーにより連結している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項７】
ドメイン１が、配列番号１９２に示されるアミノ酸配列を含むリンカー３であるシステインリンカーを介して前記第１のヘテロ二量体促進ドメインに共有結合しており、ドメイン２が、配列番号１９２に示されるアミノ酸配列を含むリンカー３であるシステインリンカーを介して前記第２のヘテロ二量体促進ドメインに共有結合しており、前記システインリンカーが少なくとも５個のアミノ酸を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項８】
第１のポリペプチド鎖が、少なくとも１個のジスルフィド結合により前記第２のポリペプチド鎖に共有結合している、請求項１〜７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項９】
前記少なくとも１個のジスルフィド結合が、前記第１のポリペプチド鎖のリンカー３と前記第２のポリペプチド鎖のリンカー３との間に形成される、請求項８に記載の二重特異性抗体。
【請求項１０】
前記少なくとも１個のジスルフィド結合が、前記第１のヘテロ二量体促進ドメインと前記第２のヘテロ二量体促進ドメインとの間に形成される、請求項８又は９に記載の二重特異性抗体。
【請求項１１】
それぞれのジスルフィド結合が、２個のシステイン残基を連結することによって形成される、請求項９又は１０に記載の二重特異性抗体。
【請求項１２】
ａ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ１が、配列番号７４又は３５９の配列を含み、
ｂ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ２が、配列番号７５又は２６７の配列を含み、
ｃ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号２９の配列を含み、
ｄ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ１が、配列番号１４８の配列を含み、
ｅ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ２が、配列番号１４９の配列を含み、そして、
ｆ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号１４２の配列を含む、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項１３】
ａ．前記ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ１が、配列番号２又は２６８の配列を含み、
ｂ．前記ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ２が、配列番号１０又は２７０の配列を含み、
ｃ．前記ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号４の配列を含み、
ｄ．前記ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ１が、配列番号９１の配列を含み、
ｅ．前記ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ２が、配列番号７８の配列を含み、そして、
ｆ．前記ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号７９の配列を含む、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項１４】
ａ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ領域が、配列番号７３の配列を含み、そして、
ｂ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ領域が、配列番号１４７の配列を含む、
１〜１３のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項１５】
ａ．前記ＣＤ３  ＶＨ領域が、配列番号９の配列を含み、そして、
ｂ．前記ＣＤ３  ＶＬ領域が、配列番号９０の配列を含む、
１〜１４のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項１６】
ＧＵＣＹ２ｃに特異的に結合し、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と結合を競合する、二重特異性抗体。
【請求項１７】
ＧＵＣＹ２ｃ及びＣＤ３に特異的に結合し、第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含む二重特異性抗体であって、
ａ．前記第１のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、以下の順番で以下の領域：
ＧＵＣＹ２ｃ抗体のＶＬ（ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ）（配列番号１４７）−リンカー１（配列番号１９０）−ＣＤ３抗体のＶＨ（ＣＤ３  ＶＨ）（配列番号９）−リンカー３（配列番号１９２）−第１のヘテロ二量体促進ドメイン（配列番号１８８）を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、以下の順番で以下の領域：
ＣＤ３抗体のＶＬ（ＣＤ３  ＶＬ）（配列番号９０）−リンカー２（配列番号１９１）−ＧＵＣＹ２ｃ抗体のＶＨ（ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ）（配列番号７３）−リンカー３（配列番号１９２）−第２のヘテロ二量体促進ドメイン（配列番号１８９）を含む、
前記二重特異性抗体。
【請求項１８】
前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ及び前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨが、ＧＵＣＹ２ｃに特異的に結合するドメインを形成し、前記ＣＤ３  ＶＬ及び前記ＣＤ３  ＶＨが、ＣＤ３に特異的に結合するドメインを形成し、前記第１のポリペプチド鎖のリンカー３及び前記第２のポリペプチド鎖のリンカー３が、２個のジスルフィド結合により互いに共有結合しており、前記第１のヘテロ二量体促進ドメイン及び前記第２のヘテロ二量体促進ドメインが、それぞれ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含み、前記第１のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインが、ノブを形成し、前記第２のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインが、ホールを形成し、少なくとも１個のジスルフィド結合が、前記第１のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインと前記第２のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインとの間に形成される、請求項１７に記載の二重特異性抗体。
【請求項１９】
ＧＵＣＹ２ｃ及びＣＤ３に特異的に結合し、第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み、前記第１のポリペプチド鎖が、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−１２４９４４の発現ベクターにより産生され、前記第２のポリペプチド鎖が、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−１２４９４３の発現ベクターにより産生される、二重特異性抗体。
【請求項２０】
第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み、前記第１のポリペプチド鎖が、配列番号２１６の配列を含み、前記第２のポリペプチド鎖が、配列番号２２０の配列を含む、ＧＵＣＹ２ｃ及びＣＤ３に特異的に結合することができる二重特異性抗体。
【請求項２１】
前記第１及び第２のポリペプチド鎖が、少なくとも１個のジスルフィド結合により互いに共有結合している、１〜２０のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ＧＵＣＹ２ｃ関連障害の処置を必要とする患者においてＧＵＣＹ２ｃ関連障害を処置するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＧＵＣＹ２ｃ関連障害が、がんである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記がんが、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される消化器系のがんである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
細胞障害性Ｔ細胞溶解性反応が活性化するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の二重特異性抗体をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項２８】
請求項２７に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項２９】
請求項２８に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項３０】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を組換え的に産生する、請求項２９に記載の宿主細胞。
【請求項３１】
前記宿主細胞が、細菌細胞株、哺乳類細胞株、昆虫細胞株、及び酵母細胞株からなる群から選択される、請求項２９又は３０に記載の宿主細胞。
【請求項３２】
前記哺乳類細胞株がＣＨＯ細胞株である、請求項３１に記載の宿主細胞。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
均等物
本発明は特定の態様を参照しながら開示されているが、本発明の他の態様及び変形が、本発明の真の精神及び範囲を逸脱することなく当業者により考案され得ることが明白である。本発明の主題は、本明細書に開示されている様々な要素、特徴、機能及び／又は特性の組み合わせ及び副組み合わせが含まれる、これら他の態様及び変形を全て含む。以下の特許請求の範囲は、新規及び非自明と考慮されるある特定の組み合わせ及び副組み合わせを特に指摘する。特徴、機能、要素及び／又は特性の他の組み合わせ及び副組み合わせに具体化されている発明は、本出願、本出願の優先権を主張する出願、又は関連する出願において主張され得る。そのような主張は、異なる発明又は同じ発明に向けられていても、元の主張と比較して広い、狭い、同等の、又は異なる範囲であっても、本開示の発明の主題の範囲内に含まれると考慮される。
非限定的に、本発明は以下の態様含む。
［態様１］
グアニリルシクラーゼＣ（ＧＵＣＹ２ｃ）に特異的に結合する抗体であって、
ａ．配列番号１１、１９、２６、３３、４１、４８、５２、５７、６０、６２、６４、６５、６７、６９、７１、若しくは７３に示す、重鎖可変（ＶＨ）配列のＶＨ相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）、ＶＨ相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）及びＶＨ相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）を含むＶＨ領域、並びに／又は
ｂ．配列番号９２、１００、１０４、１０６、１１２、１１９、１２５、１２９、１３４、１３６、１３７、１３８、１４０、１４３、１４５、１４７、１５０、１５２、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、若しくは１７５に示す、軽鎖可変（ＶＬ）配列のＶＬ相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）、ＶＬ相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）及びＶＬ相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）を含むＶＬ領域
を含む、前記抗体。
［態様２］
ｃ．前記ＶＨ領域が、（ｉ）配列番号１２、２０、２７、３４、４２、７４、２５７、２５８、２５９、２６０、若しくは２６１の配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号１３、２１、２８、３５、４３、５３、６６、６８、７０、７２、７５、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、若しくは２６７の配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、及び（ｉｉｉ）配列番号１４、２２、２９、３６、若しくは４４の配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３を含み、並びに／又は
ｄ．前記ＶＬ領域が、（ｉ）配列番号９３、１０１、１０５、１０７、１１３、１２０、１４８、１５３、１６３、若しくは１６７の配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号７８、９４、１０２、１０８、１１４、１４１、１４４、１４６、１４９、１５１、１５７、１５９、１６１、１６４、若しくは１６８の配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び（ｉｉｉ）配列番号９５、１０９、１１５、１２１、１４２、１５４、１６５、若しくは１６９の配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、態様１に記載の抗体。
［態様３］
ａ．前記ＶＨ領域が、（ｉ）配列番号７４若しくは２５９の配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号７５若しくは２６７の配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２９の配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３を含み、並びに／又は
ｂ．前記ＶＬ領域が、（ｉ）配列番号１４８の配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号１４９の配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び（ｉｉｉ）配列番号１４２の配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、態様２に記載の抗体。
［態様４］
ｅ．前記ＶＨ領域が、配列番号１１、１９、２６、３３、４１、４８、５２、５７、６０、６２、６４、６５、６７、６９、７１、若しくは７３の配列を含む、及び／又は
ｆ．前記ＶＬ領域が、配列番号９２、１００、１０４、１０６、１１２、１１９、１２５、１２９、１３４、１３６、１３７、１３８、１４０、１４３、１４５、１４７、１５０、１５２、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、若しくは１７５の配列を含む、態様１又は２に記載の抗体
［態様５］
前記ＶＨ領域が配列番号７３の配列を含み、前記ＶＬ領域が配列番号１４７の配列を含む、態様１〜４のいずれか一項に記載の抗体。
［態様６］
前記ＶＨ領域が、配列番号７３の配列、又はＣＤＲ領域内にない残基に１個又は数個の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、及び／或いは前記ＶＬ領域が、配列番号１４７の配列、又はＣＤＲ領域内にないアミノ酸に１個又は数個の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、態様１〜５のいずれか一項に記載の抗体。
［態様７］
ａ．配列ＲＡＳＥＳＶ−ＸＬ１．３０−ＸＬ１．３０ａ−ＹＧ−ＸＬ１．３０ｄ−ＳＬＬＱを有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号１４９に記載される配列を有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号１４２に記載される配列を有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ３、
ｄ．配列ＧＦＴＦＳ−ＸＨ１．３１−ＸＨ１．３２−ＷＭＨを有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ１、
ｅ．配列ＥＩＫ−ＸＨ２．５２Ａ−ＸＨ２．５３−ＸＨ２．５４−ＸＨ２．５５−ＸＨ２．５６−ＸＨ２．５７−ＮＶＨＥＫＦＫＤを有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列Ｔ−ＸＨ３．９６−ＸＨ３．９７−ＸＨ３．９８−ＸＨ３．９９−ＸＨ３．１００−Ｇ−ＸＨ３．１００Ｂ−ＷＦ−ＸＨ３．１００Ｅ−ＸＨ３．１０１−Ｖを有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ３
を含むＧＵＣＹ２ｃに結合する、抗体。
［態様８］
ａ．ＸＬ１．３０が、Ｄ、Ｎ、又はＳであり、
ｂ．ＸＬ１．３０ａが、Ｙ、Ｗ、又はＩであり、
ｃ．ＸＬ１．３０ｄが、Ｔ、Ｓ、又はＨであり、
ｄ．ＸＨ１．３１が、Ｓ、Ｒ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｔ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｇ、又はＶであり、
ｅ．ＸＨ１．３２が、Ｙ、Ｒ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｉ、Ｎ、Ｍ、Ｖ、又はＳであり、
ｆ．ＸＨ２．５２Ａが、Ｐ、Ｔ、又はＶであり、
ｇ．ＸＨ２．５３が、Ｓ、Ａ、Ｌ、又はＲであり、
ｈ．ＸＨ２．５４が、Ｎ、Ｔ、Ｒ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｔ、又はＩであり、
ｉ．ＸＨ２．５５が、Ｅ、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｙ、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｍ、Ｓ、Ｈ、Ｄ、又はＱであり、
ｊ．ＸＨ２．５６が、Ｌ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｖ、Ｉ、Ｎ、又はＨであり、
ｋ．ＸＨ２．５７が、Ｔ、Ｍ、Ｓ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、又はＶであり、
ｌ．ＸＨ３．９６が、Ｉ、Ｆ、又はＫであり、
ｍ．ＸＨ３．９７が、Ｔ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、又はＡであり、
ｎ．ＸＨ３．９８が、Ｔ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｌ、又はＩであり、
ｏ．ＸＨ３．９９が、Ｔ、Ｋ、Ｌ、Ｗ、Ａ、Ｓ、Ｍ、Ｐ、Ｎ、又はＲであり、
ｐ．ＸＨ３．１００が、Ｅ、Ｇ、Ａ、Ｈ、Ｓ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｑ、Ｋ、Ｙ、Ｌ、又はＭであり、
ｑ．ＸＨ３．１００Ｂが、Ｙ又はＨであり、
ｒ．ＸＨ３．１００Ｅが、Ｆ又はＬであり、
ｓ．ＸＨ３．１０１が、Ｄ、Ｙ、Ｅ、又はＳである、
態様７に記載の抗体。
［態様９］
Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化Ｆｖ（ｄｓＦｖ）フラグメント、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント、モノクローナル抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多重特異性抗体、二重特異性ヘテロ二量体二特異性抗体二重特異性ヘテロ二量体ＩｇＧ、ポリクローナル抗体、標識抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、及びそれらのフラグメントからなる群から選択される、態様１〜８のいずれか一項に記載の抗体。
［態様１０］
ヒト又はヒト化ＶＨフレームワーク、及びヒト又はヒト化ＶＬフレームワークをさらに含む、態様１〜９のいずれか一項に記載の抗体。
［態様１１］
前記ＶＨフレームワークが、配列番号５、６、７、８、１５、１６、１７、１８、２３、２４、２５、３０、３１、３２、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４９、５０、５１、５４、５５、５６、５８、５９、６１、又は６３の配列を含み、及び／又は前記ＶＬフレームワークが、配列番号８０、８１、８２、８３、８６、８７、８８、８９、９６、９７、９８、９９、１０３、１１０、１１１、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３０、１３１、１３２、１３３、１３５、１３９、又は１５５の配列を含む、態様１０に記載の抗体。
［態様１２］
ＧＵＣＹ２ｃ細胞外ドメインのエピトープに結合し、前記エピトープが、配列番号４０６のアミノ酸残基Ｒ７３、Ｓ７４、Ｓ７５、Ｔ７６、Ｅ７８、Ｇ７９、Ｌ８０、Ｌ８２、Ｌ８３、Ｒ８４、又はＩ８６から選択される少なくとも１個のアミノ酸残基を含む、単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様１３］
前記エピトープが、配列番号４０６のアミノ酸残基Ｒ７３、Ｓ７４、Ｓ７５、Ｔ７６、Ｅ７８、Ｇ７９、Ｌ８０、Ｌ８２、Ｌ８３、Ｒ８４、又はＩ８６から選択される少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、又は少なくとも１０個のアミノ酸残基を含む、態様１２に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様１４］
前記エピトープが、配列番号４０６のアミノ酸残基Ｒ７３、Ｓ７４、Ｓ７５、Ｔ７６、Ｅ７８、Ｇ７９、Ｌ８０、Ｌ８２、Ｌ８３、Ｒ８４、又はＩ８６を含む、態様１２に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様１５］
前記エピトープが、配列番号４０６により記載される配列を有するアミノ酸を含む、態様１２に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様１６］
前記エピトープが機能性エピトープである、態様１２に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様１７］
前記単離ヒト抗体と前記ＧＵＣＹ２ｃエピトープアミノ酸との接触が、結晶学により決定して３．８オングストローム内のものである、態様１２に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様１８］
前記抗体が二重特異性抗体である、態様１から１７のいずれか一項に記載の抗体。
［態様１９］
ＧＵＣＹ２ｃ及びＣＤ３に特異的に結合し、第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含む、二重特異性抗体。
［態様２０］
ａ．前記第１のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．ＧＵＣＹ２ｃ抗体のＶＬ領域（ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ）及びＣＤ３抗体のＶＨ領域（ＣＤ３  ＶＨ）を含む、ドメイン１と、
ｉｉ．第１のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．ＣＤ３抗体のＶＬ領域（ＣＤ  ＶＬ）及びＧＵＣＹ２ｃ抗体のＶＨ領域（ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ）を含む、ドメイン２と、
ｉｉ．第２のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ及び前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨが、ＧＵＣＹ２ｃに特異的に結合するドメインを形成し、前記ＣＤ３  ＶＬ及び前記ＣＤ３  ＶＨが、ＣＤ３に特異的に結合するドメインを形成する、態様１９に記載の二重特異性抗体。
［態様２１］
ａ．前記第１のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．ＣＤ３  ＶＬ及びＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨを含む、ドメイン１と、
ｉｉ．第１のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ及びＣＤ３  ＶＨを含むドメイン２と、
ｉｉ．第２のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ及び前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨが、ＧＵＣＹ２ｃに特異的に結合するドメインを形成し、前記ＣＤ３  ＶＬ及び前記ＣＤ３  ＶＨが、ＣＤ３に特異的に結合するドメインを形成する、態様１９に記載の二重特異性抗体。
［態様２２］
ａ．前記第１のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ及びＣＤ３  ＶＬを含むドメイン１と、
ｉｉ．第１のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．ＣＤ３  ＶＨ及びＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬを含む、ドメイン２と、
ｉｉ．第２のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ及び前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨが、ＧＵＣＹ２ｃに特異的に結合するドメインを形成し、前記ＣＤ３  ＶＬ及び前記ＣＤ３  ＶＨが、ＣＤ３に特異的に結合するドメインを形成する、態様１９に記載の二重特異性抗体。
［態様２３］
ａ．前記第１のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．ＣＤ３  ＶＨ及びＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬを含む、ドメイン１と、
ｉｉ．第１のヘテロ二量体促進ドメインと
を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ及びＣＤ３  ＶＬを含むドメイン２と、
ｉｉ．第２のヘテロ二量体促進ドメインと、
を含み、
前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ及び前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨが、ＧＵＣＹ２ｃに特異的に結合するドメインを形成し、前記ＣＤ３  ＶＬ及び前記ＣＤ３  ＶＨが、ＣＤ３に特異的に結合するドメインを形成する、態様１９に記載の二重特異性抗体。
［態様２４］
前記第１のヘテロ二量体促進ドメイン及び前記第２のヘテロ二量体促進ドメインが、それぞれ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含むＦｃ領域を含み、前記ＣＨ２ドメイン及び／又は前記ＣＨ３のそれぞれのアミノ酸配列が、野生型Ｆｃ領域と比較して少なくとも１個のアミノ酸修飾を含んで、ノブ又はホールを形成する、態様２０〜２３のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様２５］
前記第１のヘテロ二量体促進ドメイン及び前記第２のヘテロ二量体促進ドメインが、両方ともノブではないか、若しくは両方ともホールではなく、及び／又は前記第１のヘテロ二量体促進ドメイン及び前記第２のヘテロ二量体促進ドメインが、ＩｇＧ免疫グロブリンＦｃ領域を形成する、態様２４に記載の二重特異性抗体。
［態様２６］
前記第１のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインが、ノブが形成されるように、変異Ｙ３４９Ｃ及び／又はＴ３６６Ｗを含み、前記第２のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインが、ホールが形成されるように、変異Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及び／又はＹ４０７Ｖを含む（ＥＵ指標に準じた番号付け）、態様２５に記載の二重特異性抗体。
［態様２７］
前記第１のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ２ドメイン及び前記第２のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ２ドメインが、それぞれ、変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び／又はＧ２３７Ａを含む（ＥＵ指標に準じた番号付け）、態様２６に記載の二重特異性抗体。
［態様２８］
前記第１のヘテロ二量体促進ドメインが、ノブが形成されるように、配列番号１８８の配列を含み、前記第２のヘテロ二量体促進ドメインが、ホールが形成されるように、配列番号１８９の配列を含む、態様２７に記載の二重特異性抗体。
［態様２９］
前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ及び前記ＣＤ３  ＶＨが、グリシン−セリンリンカーにより連結しており、前記ＣＤ３  ＶＬ及び前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨが、グリシン−セリンリンカーにより連結している、態様２０〜２８のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様３０］
前記グリシン−セリンリンカーが、配列番号１９０の配列を含むリンカー１である、態様２９に記載の二重特異性抗体。
［態様３１］
前記グリシン−セリンリンカーが、配列番号１９１の配列を含むリンカー２である、態様２９に記載の二重特異性抗体。
［態様３２］
ドメイン１が、システインリンカーを介して前記第１のヘテロ二量体促進ドメインに共有結合しており、ドメイン２が、システインリンカーを介して前記第２のヘテロ二量体促進ドメインに共有結合しており、前記システインリンカーが少なくとも５個のアミノ酸を含む、態様２０〜３１のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様３３］
前記システインリンリンカーが、配列番号１９２の配列を含むリンカー３である、態様３２に記載の二重特異性抗体。
［態様３４］
第１のポリペプチド鎖が、少なくとも１個のジスルフィド結合により前記第２のポリペプチド鎖に共有結合している、態様１９〜３３のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様３５］
前記少なくとも１個のジスルフィド結合が、前記第１のポリペプチド鎖のリンカー３と前記第２のポリペプチド鎖のリンカー３との間に形成される、態様３４に記載の二重特異性抗体。
［態様３６］
前記少なくとも１個のジスルフィド結合が、前記第１のヘテロ二量体促進ドメインと前記第２のヘテロ二量体促進ドメインとの間に形成される、態様３４又は３５に記載の二重特異性抗体。
［態様３７］
それぞれのジスルフィド結合が、２個のシステイン残基を連結することによって形成される、態様３５又は３６に記載の二重特異性抗体。
［態様３８］
ａ．ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬのＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ１、ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号９２、１００、１０４、１０６、１１２、１１９、１２５、１２９、１３４、１３６、１３７、１３８、１４０、１４３、１４５、１４７、１５０、１５２、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、若しくは１７５に示す配列を含み、
ｂ．ＣＤ３  ＶＨのＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号１、９、若しくは２７３により示される配列を含み、
ｃ．ＣＤ３  ＶＬのＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号７６、８４、９０、２７４、２７５、若しくは２７６により示される配列を含み、並びに／又は
ｄ．ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨのＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ１、ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号１１、１９、２６、３３、４１、４８、５２、５７、６０、６２、６４、６５、６７、６９、７１、若しくは７３により示される配列を含む、態様１８〜３７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様３９］
ａ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ１が、配列番号９３、１０１、１０５、１０７、１１３、１２０、１４８、１５３、１６３、若しくは１６７の配列を含み、前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ２が、配列番号７８、９４、１０２、１０８、１１４、１４１、１４４、１４６、１４９、１５１、１５７、１５９、１６１、１６４、若しくは１６８の配列を含み、前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号９５、１０９、１１５、１２１、１４２、１５４、１６５、若しくは１６９の配列を含み、
ｂ．前記ＣＤＲ３  ＶＨ  ＣＤＲ１が、配列番号２、２６８、若しくは２７７の配列を含み、前記ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ２が、配列番号３、１０、２６９、若しくは２７０の配列を含み、前記ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号４の配列を含み、
ｃ．前記ＣＤＲ３  ＶＬ  ＣＤＲ１が、配列番号７７、８５、９１、２７８、２７９、若しくは２８０の配列を含み、前記ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ２が、配列番号７８若しくは２８１の配列を含み、前記ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号７９の配列を含み、
ｄ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ１が、配列番号１２、２０、２７、３４、４２、７４、２５７、２５８、２５９、２６０、若しくは２６１の配列を含み、前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ２が、配列番号１３、２１、２８、３５、４３、５３、６６、６８、７０、７２、７５、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、若しくは２６７の配列を含み、前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号１４、２２、２９、３６、若しくは４４の配列を含む、
態様３８に記載の二重特異性抗体。
［態様４０］
ａ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ１が、配列番号７４又は３５９の配列を含み、
ｂ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ２が、配列番号７５又は２６７の配列を含み、
ｃ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号２９の配列を含み、
ｄ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ１が、配列番号１４８の配列を含み、
ｅ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ２が、配列番号１４９の配列を含み、
ｆ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号１４２の配列を含む、
態様３９に記載の二重特異性抗体。
［態様４１］
ａ．前記ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ１が、配列番号２又は２６８の配列を含み、
ｂ．前記ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ２が、配列番号１０又は２７０の配列を含み、
ｃ．前記ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号４の配列を含み、
ｄ．前記ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ１が、配列番号９１の配列を含み、
ｅ．前記ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ２が、配列番号７８の配列を含み、
ｆ．前記ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号７９の配列を含む、
態様３９又は４０に記載の二重特異性抗体。
［態様４２］
ａ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬが、配列番号９２、１００、１０４、１０６、１１２、１１９、１２５、１２９、１３４、１３６、１３７、１３８、１４０、１４３、１４５、１４７、１５０、１５２、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、若しくは１７５に示す配列を含み、
ｂ．前記ＣＤ３  ＶＨが、配列番号１又は９により示される配列を含み、
ｃ．前記ＣＤ３  ＶＬが、配列番号７６、８４、又は９０により示される配列を含み、
ｄ．前記ＧＵＣＹ２ｃが、配列番号１１、１９、２６、３３、４１、４８、５２、５７、６０、６２、６４、６５、６７、６９、７１、又は７３により示される配列を含む、
態様１９〜４１のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様４３］
ａ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ領域が、配列番号７３の配列を含み、
ｂ．前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ領域が、配列番号１４７の配列を含む、
態様４２に記載の二重特異性抗体。
［態様４４］
ａ．前記ＣＤ３  ＶＨ領域が、配列番号９の配列を含み、
ｂ．前記ＣＤ３  ＶＬ領域が、配列番号９０の配列を含む、
態様４２に記載の二重特異性抗体。
［態様４５］
ａ．配列ＲＡＳＥＳＶ−ＸＬ１．３０−ＸＬ１．３０ａ−ＹＧ−ＸＬ１．３０ｄ−ＳＬＬＱを有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号１４９に記載される配列を有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号１４２に記載される配列を有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ  ＣＤＲ３、
ｄ．配列ＧＦＴＦＳ−ＸＨ１．３１−ＸＨ１．３２−ＷＭＨを有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ１、
ｅ．配列ＥＩＫ−ＸＨ２．５２Ａ−ＸＨ２．５３−ＸＨ２．５４−ＸＨ２．５５−ＸＨ２．５６−ＸＨ２．５７−ＮＶＨＥＫＦＫＤを有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列Ｔ−ＸＨ３．９６−ＸＨ３．９７−ＸＨ３．９８−ＸＨ３．９９−ＸＨ３．１００−Ｇ−ＸＨ３．１００Ｂ−ＷＦ−ＸＨ３．１００Ｅ−ＸＨ３．１０１−Ｖを有するアミノ酸を含むＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ  ＣＤＲ３
を含む、態様１８〜３７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様４６］
ａ．ＸＬ１．３０が、Ｄ、Ｎ、又はＳであり、
ｂ．ＸＬ１．３０ａが、Ｙ、Ｗ、又はＩであり、
ｃ．ＸＬ１．３０ｄが、Ｔ、Ｓ、又はＨであり、
ｄ．ＸＨ１．３１が、Ｓ、Ｒ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｔ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｇ、又はＶであり、
ｅ．ＸＨ１．３２が、Ｙ、Ｒ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｉ、Ｎ、Ｍ、Ｖ、又はＳであり、
ｆ．ＸＨ２．５２Ａが、Ｐ、Ｔ、又はＶであり、
ｇ．ＸＨ２．５３が、Ｓ、Ａ、Ｌ、又はＲであり、
ｈ．ＸＨ２．５４が、Ｎ、Ｔ、Ｒ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｔ、又はＩであり、
ｉ．ＸＨ２．５５が、Ｅ、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｙ、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｍ、Ｓ、Ｈ、Ｄ、又はＱであり、
ｊ．ＸＨ２．５６が、Ｌ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｖ、Ｉ、Ｎ、又はＨであり、
ｋ．ＸＨ２．５７が、Ｔ、Ｍ、Ｓ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、又はＶであり、
ｌ．ＸＨ３．９６が、Ｉ、Ｆ、又はＫであり、
ｍ．ＸＨ３．９７が、Ｔ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、又はＡであり、
ｎ．ＸＨ３．９８が、Ｔ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｌ、又はＩであり、
ｏ．ＸＨ３．９９が、Ｔ、Ｋ、Ｌ、Ｗ、Ａ、Ｓ、Ｍ、Ｐ、Ｎ、又はＲであり、
ｐ．ＸＨ３．１００が、Ｅ、Ｇ、Ａ、Ｈ、Ｓ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｑ、Ｋ、Ｙ、Ｌ、又はＭであり、
ｑ．ＸＨ３．１００Ｂが、Ｙ又はＨであり、
ｒ．ＸＨ３．１００Ｅが、Ｆ又はＬであり、
ｓ．ＸＨ３．１０１が、Ｄ、Ｙ、Ｅ、又はＳである、
態様４５に記載の抗体。
［態様４７］
前記抗体が、ＧＵＣＹ２ｃ細胞外ドメインのエピトープに結合し、前記エピトープが、配列番号４０６のアミノ酸残基Ｒ７３、Ｓ７４、Ｓ７５、Ｔ７６、Ｅ７８、Ｇ７９、Ｌ８０、Ｌ８２、Ｌ８３、Ｒ８４、又はＩ８６から選択される少なくとも１個のアミノ酸残基を含む、態様１８〜３７、４５、又は４６のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様４８］
前記エピトープが、配列番号４０６のアミノ酸残基Ｒ７３、Ｓ７４、Ｓ７５、Ｔ７６、Ｅ７８、Ｇ７９、Ｌ８０、Ｌ８２、Ｌ８３、Ｒ８４、又はＩ８６から選択される少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、又は少なくとも１０個のアミノ酸残基を含む、態様４７に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様４９］
前記エピトープが、配列番号４０６のアミノ酸残基Ｒ７３、Ｓ７４、Ｓ７５、Ｔ７６、Ｅ７８、Ｇ７９、Ｌ８０、Ｌ８２、Ｌ８３、Ｒ８４、又はＩ８６を含む、態様４７に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様５０］
前記エピトープが、配列番号４０６により記載される配列を有するアミノ酸を含む、態様４７に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様５１］
前記エピトープが機能性エピトープである、態様４７に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様５２］
前記単離ヒトモノクローナル抗体と前記ＧＵＣＹ２ｃエピトープアミノ酸の接触が、結晶学により決定して３．８オングストローム内のものである、態様４７に記載の単離ヒトモノクローナル抗体。
［態様５３］
ＧＵＣＹ２ｃに特異的に結合し、態様１８〜５２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と結合を競合する、二重特異性抗体。
［態様５４］
ＧＵＣＹ２ｃ及びＣＤ３に特異的に結合し、第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含む二重特異性抗体であって、
ａ．前記第１のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、以下の順番で以下の領域：
ＧＵＣＹ２ｃ抗体のＶＬ（ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ）（配列番号１４７）−リンカー１（配列番号１９０）−ＣＤ３抗体のＶＨ（ＣＤ３  ＶＨ）（配列番号９）−リンカー３（配列番号１９２）−第１のヘテロ二量体促進ドメイン（配列番号１８８）を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、以下の順番で以下の領域：
ＣＤ３抗体のＶＬ（ＣＤ３  ＶＬ）（配列番号９０）−リンカー２（配列番号１９１）−ＧＵＣＹ２ｃ抗体のＶＨ（ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨ）（配列番号７３）−リンカー３（配列番号１９２）−第２のヘテロ二量体促進ドメイン（配列番号１８９）を含む、
前記二重特異性抗体。
［態様５５］
前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＬ及び前記ＧＵＣＹ２ｃ  ＶＨが、ＧＵＣＹ２ｃに特異的に結合するドメインを形成し、前記ＣＤ３  ＶＬ及び前記ＣＤ３  ＶＨが、ＣＤ３に特異的に結合するドメインを形成し、前記第１のポリペプチド鎖のリンカー３及び前記第２のポリペプチド鎖のリンカー３が、２個のジスルフィド結合により互いに共有結合しており、前記第１のヘテロ二量体促進ドメイン及び前記第２のヘテロ二量体促進ドメインが、それぞれ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含み、前記第１のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインが、ノブを形成し、前記第２のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインが、ホールを形成し、少なくとも１個のジスルフィド結合が、前記第１のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインと前記第２のヘテロ二量体促進ドメインの前記ＣＨ３ドメインとの間に形成される、態様５４に記載の二重特異性抗体。
［態様５６］
ヒト又はヒト化ＶＨフレームワーク、及びヒト又はヒト化ＶＬフレームワークをさらに含む、態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体、又は態様１８〜５５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様５７］
前記抗体又は前記二重特異性抗体がヒト化抗体である、態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体、又は態様１８〜５５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様５８］
前記ＶＨフレームワークが、配列番号５、６、７、８、１５、１６、１７、１８、２３、２４、２５、３０、３１、３２、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４９、５０、５１、５４、５５、５６、５８、５９、６１、若しくは６３の配列を含み、及び／又は前記ＶＬフレームワークが、配列番号８０、８１、８２、８３、８６、８７、８８、８９、９６、９７、９８、９９、１０３、１１０、１１１、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３０、１３１、１３２、１３３、１３５、１３９、若しくは１５５の配列を含む、態様５５〜５７のいずれか一項に記載の抗体。
［態様５９］
ＧＵＣＹ２ｃ及びＣＤ３に特異的に結合し、第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み、前記第１のポリペプチド鎖が、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−１２４９４４の発現ベクターにより産生され、前記第２のポリペプチド鎖が、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−１２４９４３の発現ベクターにより産生される、二重特異性抗体。
［態様６０］
第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み、前記第１のポリペプチド鎖が、配列番号２１６の配列を含み、前記第２のポリペプチド鎖が、配列番号２２０の配列を含む、ＧＵＣＹ２ｃ及びＣＤ３に特異的に結合することができる二重特異性抗体。
［態様６１］
前記第１及び第２のポリペプチド鎖が、少なくとも１個のジスルフィド結合により互いに共有結合している、態様１９から６０のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様６２］
前記抗体又は二重特異性抗体が、
ａ．ヒトＧＵＣＹ２ｃの細胞外ドメインに結合する、
ｂ．３０分〜１００日の延長された血清及び腫瘍半減期を実証する、及び／又は
ｃ．増加したＧＵＣＹ２ｃ発現レベル又は増加した受容体密度レベルの存在下で０．０００１ｎＭ〜１００ｎＭの低いＥＣ５０値を実証する、
態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体、又は態様１８から６１のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様６３］
治療有効量の態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体又は態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［態様６４］
ＧＵＣＹ２ｃ関連障害の処置を必要とする患者においてＧＵＣＹ２ｃ関連障害を処置する方法であって、態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体、態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、又は態様６３に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
［態様６５］
前記ＧＵＣＹ２ｃ関連障害が、がんである、態様６４に記載の方法。
［態様６６］
前記がんが、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される消化器系のがんである、態様６５に記載の方法。
［態様６７］
ＧＵＣＹ２ｃ関連障害の処置を必要とする患者においてＧＵＣＹ２ｃ関連障害を処置する方法であって、態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、又は態様６３に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含み、細胞障害性Ｔ細胞溶解性反応が活性化される、方法。
［態様６８］
治療での使用のための、態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体、態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、又は態様６３に記載の医薬組成物。
［態様６９］
治療での使用のための医薬の製造における、態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体、又は態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様７０］
前記治療が、ＧＵＣＹ２ｃ関連障害の処置を含む、態様６９に記載の抗体又は二重特異性抗体。
［態様７１］
前記ＧＵＣＹ２ｃ関連障害が、がんである、態様７０に記載の抗体又は二重特異性抗体。
［態様７２］
前記がんが、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される消化器系のがんである、態様７１に記載の抗体又は二重特異性抗体。
［態様７３］
前記治療が、細胞溶解性Ｔ細胞反応を活性化する、態様６８から７２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
［態様７４］
態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体又は態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
［態様７５］
態様７４に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
［態様７６］
態様７５に記載のベクターを含む、宿主細胞。
［態様７７］
態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体又は態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を組換え的に産生する、態様７６に記載の宿主細胞。
［態様７８］
前記宿主細胞が、細菌細胞株、哺乳類細胞株、昆虫細胞株、及び酵母細胞株からなる群から選択される、態様７６又は７７に記載の宿主細胞。
［態様７９］
前記哺乳類細胞株がＣＨＯ細胞株である、態様７８に記載の宿主細胞。
［態様８０］
抗体又は二重特異性抗体を産生する方法であって、態様７６から７９のいずれか一項に記載の宿主細胞を、態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体又は態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を産生する結果を生じる条件下で培養する工程と、前記抗体又は前記二重特異性抗体を前記培養上清から精製する工程とを含む、方法。
［態様８１］
ＧＵＣＹ２ｃ関連障害を処置する医薬の製造における、態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体、態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、態様６３に記載の医薬組成物、態様７４に記載のポリヌクレオチド、態様７５に記載のベクター、又は態様７６から７９のいずれか一項に記載の宿主細胞の使用。
［態様８２］
ＧＵＣＹ２ｃ関連障害の処置に使用される、態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体、態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、又は態様６３に記載の医薬組成物。
［態様８３］
前記ＧＵＣＹ２ｃ関連障害が、がんであり、任意選択で、前記がんが、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される消化器系のがんである、態様８２に記載の使用のための抗体、二重特異性抗体、又は医薬組成物。
［態様８４］
前記処置が細胞溶解性Ｔ細胞反応を活性化する、態様８２又は８３に記載の使用のための抗体、二重特異性抗体、又は医薬組成物。
［態様８５］
ＧＵＣＹ２ｃ関連障害の処置に使用される、態様１〜１７のいずれか一項に記載の抗体、態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、態様６３に記載の医薬組成物、態様７４に記載のポリヌクレオチド、態様７５に記載のベクター、又は態様７６から７９のいずれか一項に記載の宿主細胞。
［態様８６］
態様１８〜６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と第２の治療剤とを含む、組成物。
［態様８７］
対象においてがんを処置する方法であって、態様８６に記載の組成物を含む併用療法を前記対象に投与する工程を含む、方法。
［態様８８］
態様１８から６２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と止痢剤とを含む、組成物。
［態様８９］
対象においてがんを処置する方法であって、態様８８に記載の組成物を含む併用療法を前記対象に投与する工程を含む、方法。
［態様９０］
ＧＵＣＹ２ｃ関連障害を処置する医薬の製造における、態様８６又は８８に記載の組成物の使用。
［態様９１］
ＧＵＣＹ２ｃ関連障害の処置に使用される、態様８６又は８８に記載の組成物。
［態様９２］
前記ＧＵＣＹ２ｃ関連障害が、がんであり、任意選択で、前記がんが、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される消化器系のがんである、態様９０又は９１に記載の使用のための組成物。