(57)【要約】      （修正有）【課題】特定なピペラジン塩酸塩誘導体により、抑うつ障害、双極性障害、痴呆、肥満症、脳梗塞、等の処置及び予防のため、又は高血圧、慢性疼痛、月経前症候群等の処置における副作用を治療する薬剤及びその使用を提供する。【解決手段】１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の新規な結晶変態、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩の結晶変態、アモルファスである１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の提供。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩溶媒和物の結晶変態である化合物。
【請求項２】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩モノアセトネートの結晶変態Ｉである、請求項１に記載の溶媒和物。
【請求項３】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン一溶媒和物の、結晶変態ＩＩである、請求項１に記載の溶媒和物。
【請求項４】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン一溶媒和物の、結晶変態ＸＶである、請求項１に記載の溶媒和物。
【請求項５】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン半溶媒和物の、結晶変態Ｘである、請求項１に記載の溶媒和物。
【請求項６】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩モノメタノレートの結晶変態ＸＩである、請求項１に記載の溶媒和物。
【請求項７】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ｎ−ヘプタン一溶媒和物の、結晶変態ＸＩＶである、請求項１に記載の溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用であって、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のための薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を、製造するための前記使用。
【請求項１０】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩水和物の結晶変態である化合物。
【請求項１１】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物の結晶変態Ｖである、請求項１０に記載の水和物。
【請求項１２】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩三二水和物の結晶変態ＶＩである、請求項１０に記載の水和物。
【請求項１３】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩半水和物の結晶変態ＶＩＩＩである、請求項１０に記載の水和物。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物の使用であって、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のための薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を、製造するための前記使用。
【請求項１６】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩無水物の結晶変態である、化合物。
【請求項１７】
結晶変態ＩＶである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
結晶変態ＩＩＩである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
結晶変態ＶＩＩである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
結晶変態ＩＸである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１６〜２０のいずれかに記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１６〜２０のいずれかに記載の化合物の使用であって、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のための薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を、製造するための前記使用。
【請求項２３】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩の結晶変態である、化合物。
【請求項２４】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩であって、結晶変態ＸＩＩＩである、請求項２３に記載の二塩酸塩。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項２３または２４に記載の化合物の使用であって、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のための薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を、製造するための前記使用。
【請求項２７】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩のアモルファスである化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項２７に記載の化合物の使用であって、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のための薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を、製造するための前記使用。
【請求項３０】
請求項２に記載のＩ相を製造する工程であって、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをアセトン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、３０℃とアセトンの沸点との間の温度、好ましくは４０℃と５０℃との間の温度で、１Ｎの塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＩ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩アセトネートを濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項３１】
請求項２に記載のＩ相を製造する工程であって、
（１）請求項１８に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩＩ相をアセトン中に懸濁させること
（２）数時間または数日間、好ましくは１０〜２０日間、室温で攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩アセトネートを濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項３２】
請求項３に記載のＩＩ相を製造する工程であって、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、１０℃と６０℃との間の温度で、１Ｎ塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＩＩ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項３３】
請求項３に記載のＩＩ相を製造する工程であって、
（１）請求項１８に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩＩ相をテトラヒドロフラン中に懸濁させること
（２）数時間または数日間、好ましくは１５〜３０日間、室温で攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩アセトネートを濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項３４】
請求項４に記載のＸＶ相を製造する工程であって、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散せること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、−１０℃と１０℃との間の温度で１Ｎ塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＸＶ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項３５】
請求項５に記載のＸ相を製造する工程であって、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンを、テトラヒドロフランに分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、１０℃と４０℃の間の温度で、１Ｎ塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＩＩ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を濾過により回収し、および最高８０℃までの温度で乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項３６】
請求項６に記載のＸＩ相を製造する工程であって、
（１）請求項１２に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＶＩ相を、５５℃とメタノールの沸点との間の温度で、メタノール中に分散させること
（２）反応混合物を−４０℃と−１０℃との間の温度に冷却すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩メタノレートを、室温で濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項３７】
請求項１１に記載のＶ相を製造する工程であって、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンを、テトラヒドロフラン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、塩酸水溶液の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＶ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物を、濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項３８】
請求項１１に記載のＶ相を製造する工程であって、
（１）請求項１７に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相を、ＩＶ相に関して５〜１０倍量の水中に攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物を、濾過により回収し、および過剰な水のない一水和物Ｖ相の形成まで、室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項３９】
請求項１１に記載のＶ相を製造する工程であって、
（１）請求項２４に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩ＸＩＩＩ相を水中で攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物を、濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項４０】
請求項１２に記載のＶＩ相を製造する工程であって、
（１）請求項１７に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相を水中で攪拌すること、ここで塩の水に対する相対的割合が１：５と１：１０との間であること、
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩三二水和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項４１】
請求項１２に記載のＶＩ相を製造する工程であって、
（１）請求項２に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩ相を水中で、少なくとも１時間攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩三二水和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項４２】
請求項１３に記載のＶＩＩＩ相を製造する工程であって、
（１）請求項１２に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩三二水和物ＶＩ相を、１２時間以上水中で攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩半水和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項４３】
請求項１３に記載のＶＩＩＩ相を製造する工程であって、
（１）請求項２に記載した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩ相を、水中で１２時間攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩半水和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項４４】
請求項１７に記載のＩＶ相を製造する工程であって、
（１）請求項１１に記載のＶ相を、８５℃〜９０℃の温度で真空乾燥することを含む前記工程。
【請求項４５】
請求項１７に記載のＩＶ相を製造する工程であって、
（１）請求項６に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩モノメタノレートＸＩ相を、５５℃と６５℃との間の温度で乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項４６】
請求項１８に記載のＩＩＩ相を製造する工程であって、
（１）請求項３に記載のＩＩ相を、少なくとも１００℃の温度で真空乾燥させること
を含む前記工程。
【請求項４７】
請求項１９に記載のＶＩＩ相を製造する工程であって、
（１）請求項１７に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相を、少なくとも２００℃の温度で調節すること
を含む前記工程。
【請求項４８】
請求項２０に記載のＩＸ相を製造する工程であって、
（１）請求項１３に記載の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＶＩＩＩ相を、９０℃と１１０℃との間の温度で乾燥させること
を含む前記工程。
【請求項４９】
請求項２４に記載のＸＩＩＩ相を製造する工程であって、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンを、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、またはそれらと水との混合物からなる群から選択される有機溶媒中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、２０℃と３０℃との間の温度で、２Ｎ塩酸または濃塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＸＩＩＩ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩ＸＩＩＩ相を濾過により回収すること
（５）室温でＸＩＩＩ相を真空乾燥すること
を含む前記工程。
【請求項５０】
請求項２７に記載のＸＶＩ相を製造する工程であって、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩  ＩＶ、ＩＩ、ＶＩＩまたはＩＸ相を、モル比１：１のアセトニトリルおよび水に溶解させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩  ＸＶＩ相を与えるように、一晩、凍結乾燥またはスプレードライすること
を含む前記工程。
【請求項５１】
請求項１７に記載のＩＶ相および請求項１１に記載のＶ相を含有する組成物。
【請求項５２】
請求項１７に記載のＩＶ相および請求項１１に記載のＶ相を、約１００：１〜１０：１のモル比で含有する組成物。
【請求項５３】
請求項１７に記載のＩＶ相および請求項１１に記載のＶ相の混合物から本質的になる活性成分を含有する薬学的製剤。
【請求項５４】
請求項１７に記載のＩＶ相および請求項１１に記載のＶ相の混合物から本質的になる活性成分を、約１００：１〜１０：１のモル比で含有する薬学的製剤。
【請求項５５】
請求項５１および／または５２に記載の組成物の薬剤の製造のための使用。
【請求項５６】
請求項２に記載のＩ相、および／または請求項１８に記載のＩＩＩ相、および／または請求項１３に記載のＶＩＩＩ相を含有する徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを製造するための方法、および医学的障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン、生理学的に許容できるその塩(US 5,532,241,  ７欄、３０行〜５８行）、それ／それらを製造するための方法（US 5,532,241,例４）、およびある医学的障害の処置におけるそれらの使用は、米国特許US 5,532,241およびWO 00/72832から既知である。
【０００３】
ＵＳ５，５３２，２４１の例４は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを、Ｎ−メチルピロリジン中で、まず２−クロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルホネートと、その後に乾燥ＮＨ３で反応させることによる、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の製造を記載している。通常の精製処理で、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジンの遊離塩基を与える。７００ｍｇの塩基を３０ｍｌの２−プロパノール中に加熱下で溶解させ、その後に塩酸塩の沈殿が完了するまで、０．１Ｎの２−プロパノールＨＣｌ−溶液（Merck-Art. No. 1.00326）で処理する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で乾燥させると、２６９〜２７２℃の融点をもつ１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩が得られる。文献の他のところには、どんな代替ルートも、または１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の新規な結晶変態、または異なる結晶変態である１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の新規な溶媒和物もしくは水和物を生成させるためのいかなる工程も、はっきり示されていない。
【０００４】
２６９〜２７２℃の融点をもつ、前記の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩は、アモルファスである１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩、結晶である１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩および遊離塩基である１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンの混合物である。
【０００５】
臨床研究および安定性の研究の間にその形態が一定に保たれない場合、用いられ、または測定された正確な形態をあるものから次のものへ比較することができないので、ある結晶、すなわち薬剤化合物の形態形は、適切な投与形態の発達に関与する者には重大なことである。一旦、薬剤化合物が使用のために製造されると、製造工程は同じ形態を用いること、および薬の同じ量がそれぞれの服用量に含まれることを確実にするために、それぞれの投与形態で伝達される形態形を認識することは重要である。従って、単一の形態形かまたはいくつかの形態形の既知の組み合わせのいずれが存在するかを確実にすることは必須である。加えて、ある形態はより一層の熱力学的安定性を示すことがあり得、薬剤形成に含まれる他の形態形よりも適してしていることがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の要約
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の純粋な結晶を製造するための方法は知られている。さらに、驚くべきことに、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の６つの新規な相（５＋二塩酸塩ＸＩＩＩ）、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩水和物の３つの新規な相、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩溶媒和物の６つの新規な相、および１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の純粋なアモルファスが、それらを製造するための工程を有するとして見出された。これらの相は、以後それぞれＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｖｌｌ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、Ｘｌ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩとしてあらわす。明細書中、“相”の用語は、一般的に“変態”または“結晶変態”の用語の同義語として用いられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩溶媒和物の結晶変態、および抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のためのそれらの使用、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するためのそれらの使用を提供する。
【０００８】
本発明は、さらに、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピラジン塩酸塩水和物の結晶変態、および抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のためのそれらの使用、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するためのそれらの使用を提供する。
【０００９】
本発明はまた、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩無水物の結晶変態、および抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のためのそれらの使用、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するためのそれらの使用を提供する。
【００１０】
本発明は、付加的に、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩の結晶変態、および抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のためのそれらの使用、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するためのそれらの使用を提供する。
【００１１】
本発明は、付加的に、１−［４−（５シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の純粋なアモルファス、および抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のためのそれらの使用、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するためのそれらの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】Ｉ相のＩＲ吸収スペクトルである。
【図２】ＩＩ相のＩＲ吸収スペクトルである。
【図３】ＸＶ相のＩＲ吸収スペクトルである。
【図４】ＸＩ相のＩＲ吸収スペクトルである。
【図５】ＸＩＶ相  のＩＲ吸収スペクトルである。
【図６】Ｖ相のＩＲ吸収スペクトルである。
【図７】ＶＩ相のＩＲ吸収スペクトルである。
【図８】ＶＩＩＩ相のＩＲ吸収スペクトルである。
【図９】ＩＶ相のＩＲ吸収スペクトルである。
【図１０】ＩＩＩ相のＩＲ吸収スペクトルである。
【図１１】ＶＩＩ相のＩＲ吸収スペクトルである。
【図１２】Ｉ相のＸ線ディフラクトグラム(diffractogram)である。
【図１３】ＩＩ相のＸ線ディフラクトグラム(diffractogram)である。
【図１４】ＸＶ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図１５】Ｘ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図１６】ＸＩ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図１７】ＸＩＶ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図１８】Ｖ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図１９】ＶＩ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図２０】ＶＩＩＩ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図２１】ＩＶ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図２２】ＩＩＩ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図２３】ＶＩＩ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図２４】ＩＸ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図２５】ＸＩＩＩ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図２６】ＸＶＩ相のＸ線ディフラクトグラムである。
【図２７】ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩＩ相のエネルギー／温度ダイアグラムである。
【図２８】Ｉ相の熱分析のダイアグラムである。
【図２９】ＩＩ相の熱分析のダイアグラムである。
【図３０】ＩＩＩ相の熱分析のダイアグラムである。
【図３１】ＩＶ相の熱分析のダイアグラムである。
【図３２】Ｖ相の熱分析のダイアグラムである。
【図３３】ＶＩ相の熱分析のダイアグラムである。
【図３４】ＶＩＩ相の熱分析のダイアグラムである。
【図３５】ＶＩＩＩ相の熱分析のダイアグラムである。
【図３６】ＩＸ相の熱分析のダイアグラムである。
【図３７】ＸＩ相の熱分析のダイアグラムである。
【図３８】ＸＩＶ相の熱分析のダイアグラムである。
【図３９】ＸＶ相の熱分析のダイアグラムである。
【図４０】ＸＩＶ相のラマンスペクトルである。
【図４１】ＸＩ相のラマンスペクトルである。
【図４２】Ｖ相のラマンスペクトルである。
【図４３】ＩＶ相のラマンスペクトルである。
【図４４】ＩＩＩ相のラマンスペクトルである。
【図４５】ＩＩ相のラマンスペクトルである。
【図４６】Ｉ相のラマンスペクトルである。
【００１３】
発明の詳細な説明
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩が、結晶変態の溶媒和物を形成することができることを見出した。そのような溶媒和物の例は、水からの溶媒和物；メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、またはプロパン−２−オールなどのアルコールからの溶媒和物；酢酸エチルなどの有機エステルからの溶媒和物；アセトニトリルなどのニトリルからの溶媒和物；アセトンおよびブタノンなどのケトンからの溶媒和物；テトラヒドロフランなどのエーテルからの溶媒和物およびクロロホルムなどの塩素化炭化水素からの溶媒和物およびｎ−ヘプタンまたはトルエンなどの炭化水素の溶媒和物を含む。
好ましい溶媒和物は、極性溶媒、好ましくは水、アルコール、有機エステル、ニトリル、ケトンおよびエーテルを伴って形成する。
【００１４】
好ましくは、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩は、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンとの結晶変態での溶媒和物を形成し、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩と溶媒との結合は、結晶構造を構築することを意味する。溶媒の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩に対するモル比は、当業者には既知なものとして変化することができる。好ましくは、そのモル比は０．２５：１〜２．５：１の間、より好ましくは０．５：１〜１：１の間、最も好ましくは１：１である。（ｎ−ヘプタン溶媒和物１／１５：１）
【００１５】
本発明の溶媒和物は、ある結合していない水、すなわち結晶体の水以外の水を含むことができることを理解すべきである。
【００１６】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の溶媒和物の好ましい相は、
ａ）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩アセトン溶媒和物のＩ相；（後に定義する）
ｂ）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物のＩＩ相；（後に定義する）
ｃ）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物のＸＶ相；（後に定義する）
ｄ）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物のＸ相；（後に定義する）
ｅ）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩メタノール溶媒和物のＸＩ相；（後に定義する）
ｆ）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ｎ−ヘプタン溶媒和物のＸＩＶ相；（後に定義する）
を含む。
【００１７】
一般的に、本発明の特定の結晶相はＵＳ  ５，５３２，２４１に従って得られる生成物より、ある利点を有する。
他のものの中で、最も重要な利点は、
低下した吸湿性
錠剤化工程中の良好な圧縮性
延長された保存寿命
良好な熱力学的安定性、すなわち熱および湿度に対する安定性
良好な日光、すなわちＵＶ−光に対する抵抗性
増大した体積密度
改善された溶解度、
一つのバッチから他のバッチまで一定の生物学的利用特性
錠剤化工程中の良好な流動性および操作性
改善された色彩安定性
製造工程における良好な濾過特性
である。
【００１８】
従って、本発明の結晶相の使用により、改善された均一性(homogenicity)、安定性、純度および一つのバッチから他のバッチまでの均一性を有する、生薬製剤を得ることが可能となる。
【００１９】
本発明によるＩ相は、図１に示されるような特徴的なＩＲ吸収スペクトル、および図１２に示されるような特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、Ｘ線粉末回折装置(diffractometer)(Bruker AXS D5000)を、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)で用いて記録した。
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８の４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトル範囲で測定された。スペクトル分解能は、２ｃｍ−１である。サンプル調製は、一般的にＫＢｒディスクとして実行された。付加的にスペクトルは、１７０９ｃｍ−１に特異的なアセトン吸収バンドを含む。
【００２０】
Ｉ相は、３０〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助でさらに特徴づけることができる。図２８は、ＤＳＣ(TA Instruments DSC 2920)およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。Ｉ相は、５０℃と１８０℃との間で、脱溶媒工程を示す。熱重量分析による分析は、１０重量％〜１１重量％（１：１の溶媒和物の理論値１０．８２重量％）のアセトンの存在を示す。ＤＳＣ測定は、２００℃と２６０℃との間に、ＶＩＩ相への相転移を与える。熱分析的に生成するＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃の間で融解する。
前記結晶変態中の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩に対するアセトンのモル比は１：１であり、それはＩ相の結晶変態の本発明化合物は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩モノアセテートであることを意味する。
【００２１】
また本発明は、本発明による前記Ｉ相を製造するための工程を提供し、それは
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをアセトン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、３０℃とアセトンの沸点との間の温度、好ましくは４０℃と５０℃の間の温度で、１Ｎ塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＩ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩アセトネートを濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む。
【００２２】
代替的に、Ｉ相は、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩  ＩＩＩ相を、詳細は後に記載するが、アセトン中に懸濁させること、
（２）数時間または数日、好ましくは１０〜２０日間、室温で攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む工程により、製造することができる。
【００２３】
本発明によるＩＩ相は、図２に示されるような特徴的なＩＲ吸収スペクトル、および図１３に示されるような特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、Ｘ線粉末回折装置(diffractometer)(Bruker AXS D5000)を用いて、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)で記録した。
【００２４】
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８で、４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトル範囲で測定した。スペクトル分解能は、２ｃｍ−１であった。図に示されるようなスペクトルを、伝送に変換した。
ＩＩ相は、さらに３０〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助で特徴付けることができる。図２９は、ＤＳＣ(TA Instruments DSC 2920)およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。ＩＩ相は１２０℃と１８０℃との間で脱溶媒工程を示す。熱重量分析的による分析は、１３重量％〜１４重量％（１：１の溶媒和物の理論値１３．１１重量％）のＴＨＦの存在を示した。ＤＳＣ測定は、２００℃と２６０℃との間でＶＩＩ相への相転移を与える。熱分析的に生成ＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃の間で融解する。
【００２５】
前記結晶変態中の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩に対するテトラヒドロフランのモル比は１：１であり、それは結晶変態中のＩＩ相の本発明化合物が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩のテトラヒドロフランとの一溶媒和物であることを意味する。
【００２６】
本発明は、また、本発明による前記ＩＩ相を製造するための工程を提供し、それは、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、１０℃と６０℃との間の温度、好ましくは２０℃と３０℃との間の温度で、１Ｎ塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）ＩＩ相の−１０℃と１０℃の間での沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥させること
を含む。
【００２７】
代替的に、ＩＩ相は、工程に従って調整することができ、それは：
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩＩ相を、後に詳細に記載するが、テトラヒドロフラン中に懸濁させること
（２）室温で数時間または数日、好ましくは２０〜３０日の間、攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩アセトネート塩酸塩を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。
【００２８】
本発明によるＸＶ相は、図３に示される特徴的なＩＲ吸収スペクトル、および図１４に示される特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)のＸ線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて、記録した。
【００２９】
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８の４０００−４００ｃｍ−１のスペクトル範囲で測定した。スペクトル分解能は、２ｃｍ−１であった。図に示されるスペクトルを伝送に変換した。
ＸＶ相は、３０〜３５０度の範囲で測定される熱分析の補助で、さらに特徴づけることができる。図３９は、ＤＳＣ(TA Instruments DSC 2920)およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。ＸＶ相は、７５℃と１８０℃の間で、脱溶媒工程を示す。熱重量分析による分析は、１３重量％〜１４重量％（１：１の溶媒和物の理論値１０．８２重量％）のＴＨＦの存在を示す。ＤＳＣ測定は、２００℃と２６０℃との間に、ＶＩＩ相への相転移を与える。熱分析的に生成するＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃の間で融解する。前記結晶形態でのテトラヒドロフランの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩に対するモル比は１：１であり、それはＸＶ相の結晶変態である本発明化合物が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩のテトラヒドロフランとの一溶媒和物であることを意味する。  
【００３０】
本発明は、また本発明による上記ＸＶ相を調整するための工程を提供し、それは：
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、−１０℃と１０℃、好ましくは−５℃と＋５℃との間の温度で、１Ｎ塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＸＶ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を室温で真空乾燥すること
を含む。
【００３１】
本発明によるＸ相は、図１５に示される特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1, PSD)のＸ線粉末回折回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
【００３２】
前記結晶変態における、テトラヒドロフランの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩に対するモル比は、０．５：１であり、それは、Ｘ相の結晶変態における本発明化合物が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン半溶媒和物であることを意味する。
【００３３】
本発明は、また、本発明による上記Ｘ相を製造するための工程を提供し、それは：
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、１０℃と４０℃との間、好ましくは２０℃と３０との間の温度で、１Ｎ塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＸ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を、濾過により回収し、最大８０℃までの温度で乾燥すること
を含む。
【００３４】
本発明によるＸＩ相は、図４に示される特徴的なＩＲ吸収スペクトル、および図１６に示される特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)のＸ線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて測定した。
【００３５】
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８の４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトル範囲で測定した。スペクトル分解能は、２ｃｍ−１であった。図に示されるスペクトルは、伝送に変換された。
ＸＩ相は、３０〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助でさらに特徴づけることができる。図３７は、ＤＳＣ(TA Instruments DSC 2920)およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。ＸＩ相は、７５℃と１５０℃との間で脱溶媒工程を示す。熱重量分析による分析は、６重量％〜７重量％（１：１の溶媒和物の理論値６．２８重量％）のメタノールの存在を示す。ＤＳＣ測定は、２００℃と２６０℃との間に、ＶＩＩ相への相転移を与える。熱分析的に生成するＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃の間で融解する。
前記結晶変態における、メタノールの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩に対するモル比は１：１であり、それはＸＩ相の結晶変態における本発明化合物が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩メタノール溶媒和物であることを意味する。
【００３６】
本発明は、また、本発明による前記ＸＩ相を製造するための工程を提供し、それは：
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩のＶＩ相を、後に詳細に記載するが、メタノール中に、５５℃とメタノールの沸点との間の温度で懸濁させること
（２）反応混合物を−４０℃と−１０℃との間、好ましくは−３０℃に冷却すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩メタノレートを、室温で濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。
【００３７】
本発明によるＸＩＶ相は、図５に示される特徴的なＩＲスペクトル、および図１７に示される特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)のＸ線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
【００３８】
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８の４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトル範囲で測定された。スペクトル分解能は２ｃｍ−１であった。図に示されるスペクトルは、伝送に変換された。
ＸＩＶ相は、３０℃〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助で、さらに特徴付けることができる。図３８は、ＤＳＣ(TA Instruments DSC 2920)およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。熱重量分析による分析は、１重量％〜３重量％（１５：１の溶媒和物の理論値１．３７重量％、１０：１の溶媒和物の理論値２．０５重量％）のｎ−ヘプタンの存在を示す。
前記結晶変態における、ｎ−ヘプタンの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩に対するモル比は１：１０と１：１５の間であり、それはＸＩＶ相の結晶変態における本発明化合物が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ｎ−ヘプタン溶媒和物であることを意味する。
ＤＳＣ測定は、８０℃と１２０℃との間、および２００℃と２６０℃との間に相転移を与える。熱分析的に生成するＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃の間で融解する。
【００３９】
本発明は、また、本発明による上記ＸＩＶ相を製造するための工程を提供し、それは：
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩のＩＩＩ相を、後に詳細に記載するが、ｎ−ヘプタン中に懸濁させること（２）室温で、数時間または数日間、好ましくは１５〜３０日間攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ｎ−ヘプタン溶媒和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。
【００４０】
代替的に、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩が、結晶変態で水和物を形成することができることが見いだされた。好ましくは、水の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩に対するモル比は、０．２５：１〜２．５：１、より好ましくは０．５：１〜１：１の間である。
本発明の水和物は、ある結合していない水、すなわち結晶体の水以外の水を含むことができることを理解すべきである。
【００４１】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−  カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩水和物の好ましい相は：
ａ）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物のＶ相（後に定義する）
ｂ）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩のＶＩ相（後に定義する）
ｃ）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩半水和物のＶＩＩＩ相（後に定義する）
【００４２】
本発明によるＶ相は、図６に示される特徴的なＩＲ吸収スペクトル、および図１８に示される特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,
PSD)でのＸ線粉末回折回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８の４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトル範囲で測定された。スペクトル分解能は２ｃｍ−１であった。サンプル調製は、一般的にＫＢｒディスクとして実行された。  
【００４３】
Ｖ相は、３０〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助でさらに特徴づけることができる。図３２は、ＤＳＣ(TA Instruments DSC 2920)およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。Ｖ相は、２５℃と１００℃との間で脱水工程を示す。熱重量分析による分析は、３重量％〜４重量％（１：１の溶媒和物の理論値３．６３重量％）の水の存在を示す。ＤＳＣ測定は、２００℃と２６０℃との間にＶＩＩ相への相転移を与える。熱分析的に生成するＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃の間で融解する。
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物のＶ相は、高湿度下での安定性に関して、驚くべき利点を有する。本発明によるＶ相は、明確な結晶の形態で無色固体物質として得られる。  
【００４４】
本発明は、また、本発明による上記Ｖ相を製造するための工程を提供し、それは：
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、塩化水素水溶液の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＶ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。
【００４５】
代替的に、Ｖ相は、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相を、後に詳細に記載するが、ＩＶ相に関して５〜１０倍の水中で攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物を濾過により回収し、過剰の水のないＶ相の一水和物が形成するまで、室温で真空乾燥すること
を含む工程により製造することができる。
【００４６】
代替的に、Ｖ相は、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩ＸＩＩＩ相を、後に詳細に記載するが、水中で攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン  塩酸塩一水和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む工程により製造することができる。
【００４７】
本発明によるＶＩ相は、図７に示される特徴的なＩＲ吸収スペクトル、および図１９に示される特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)でのＸ線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて、記録した。
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８の４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトル範囲で測定した。スペクトル分解能は２ｃｍ−１であった。サンプル調製は、一般的にＫＢｒディスクとして実行された。  
【００４８】
ＶＩ相は、３０〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助で、さらに特徴付けることができる。図３３は、ＤＳＣ(TA Instruments DSC 2920)およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。２５℃と１００℃との間で、脱水工程を示す。熱重量分析による分析は、６重量％〜７重量％（１：１．７５の溶媒和物の理論値６．１９重量％）の水の存在を示す。ＤＳＣ測定は、２００℃と２６０℃との間にＶＩＩ相への相転移を与える。熱分析的に生成するＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃の間で融解する。
【００４９】
本発明は、また、本発明による上記ＶＩ相を製造するための工程を提供し、それは：
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相を、後に詳細に記載するが、水中で攪拌し、ここで、水に対する塩の相対的割合は、１：５と１：１０との間であり、
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−  カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩三二水和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。  
【００５０】
代替的に、本発明によるＶＩ相は、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩ相を、上記したように、水中で１時間攪拌すること
（３）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン  塩酸塩三二水和物を、濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む工程により製造することができる。
【００５１】
本発明によるＶＩＩＩ相は、図８に示される特徴的なＩＲ吸収スペクトル、および図２０に示される特徴的なＸ線回折パターンを示す。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)のＸ線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８の４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトル範囲で測定された。スペクトル分解能は２ｃｍ−１であった。サンプル調製は一般的にＫＢｒディスクとして実行された。
【００５２】
ＶＩＩＩ相は、３０℃〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助で、さらに特徴付けることができる。図３５は、ＤＳＣ(TAInstruments DSC 2920)およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。ＶＩＩＩ相は、２５℃と１２５℃との間で脱水工程を示す。熱重量分析による分析は、１重量％〜２重量％（１：０．５の溶媒和物の理論値１．８５重量％）の水の存在を示す。ＤＳＣ測定は、生成したＩＸ相の２６８℃付近での融解を与える。熱分析的に生成するＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃との間で融解する。
【００５３】
本発明は、本発明による上記ＶＩＩＩ相を製造するための工程を提供し、それは：
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＶＩ相を、上記したように、水中で１２時間以上攪拌すること
（２）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩半水和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。  
【００５４】
代替的に、ＶＩＩＩ相は、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩ相を、上記したように、水中で１２時間攪拌すること
（２）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩半水和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む工程により製造することができる。
【００５５】
さらに、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩  は無水物としての結晶変態を形成することが見出された。本発明の無水物は、ある結合していない水、すなわち結晶体の水以外の水を含むことができることを理解すべきである。
【００５６】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩無水物の好ましい相は、
ａ）ＩＶ相での１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩；（後に定義する）
ｂ）ＩＩＩ相での１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩；（後に定義する）
ｃ）ＶＩＩ相での１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩；（後に定義する）
ｄ）ＩＸ相での１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩；（後に定義する）
を含む。
【００５７】
本発明によるＩＶ相は、図９に示される特徴的なＩＲ吸収スペクトル、および図２１に示される特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)でのＸ線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて測定された。
【００５８】
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８の４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトル範囲で測定された。スペクトル分解能は２ｃｍ−１であった。サンプル調製は、一般的にＫＢｒディスクとして実行された。
【００５９】
ＩＶ相は、３０〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助で、さらに特徴づけることができる。図３１は、ＤＳＣ(TA Instruments DSC 2920)、およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。ＤＳＣ測定は、２００℃と２６０℃との間で、ＶＩＩ相への相転移を与える。熱分析的に生成するＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃との間で融解する。
【００６０】
その結晶性質が原因で、本発明による１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相は、その溶解性に関し、および固体状投与形態への薬学的処理に対し、驚くべき利点を有する。水中でのＩＶ相の溶解度は０．３２８μｇ／ｍｌである。本発明によるＩＶ相  は、無色固体物質として、明確な結晶の形態で得られる。図２７に示されるように、ＩＶ相は、より高温、例えば＞１００℃でもっとも安定な相である。
【００６１】
本発明は、また、本発明による上記ＩＶ相を製造するための工程を提供し、それは：
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、塩化水素酸水溶液の添加により、２０℃と３０℃との間の温度で塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＶ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物Ｖ相を濾過により回収すること
（５）ＩＶ相を得るために、８５〜９０℃の温度で真空でＶ相を乾燥すること
を含む。
【００６２】
代替的に、ＩＶ相は、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩モノメタノレートＸＩ相を、上記したように、５５℃と６５℃との間の温度で、ＩＶ相を与えるように乾燥すること
を含む工程に従って製造することができる。
【００６３】
この特定の多形相（ここで“ＩＶ相”と指定する）は、他の結晶形態よりも優れた性質を有し、および薬学的製剤における含有により適している。
本発明によるＩＩＩ相は、図１０に示される特徴的なＩＲ吸収スペクトル、図２２に示される特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)でのＸ線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８での４０００〜４００ｃｍ−１スペクトル範囲で測定した。スペクトル分解能は２ｃｍ−１であった。サンプル調製は、ＫＢｒディスクとして一般的に実行された。
【００６４】
ＩＩＩ相は、３０〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助でさらに特徴付けることができる。図３０は、ＤＳＣ(TA Instruments DSC 2920)、およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。ＤＳＣ測定は、２００℃と２６０℃との間で、ＶＩＩ相への相転移を与える。熱分析的に生成するＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃との間で融解する。  
【００６５】
その結晶性質が原因で、本発明による１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩＩ相は、室温で最も安定な相であり、それは室温で熱力学的に安定な相であることを意味する（図２７）。本発明によるＩＩＩ相は、無色固体物質として、明確な結晶の形態で得られる。
【００６６】
本発明は、また、本発明による上記ＩＩＩ相を製造するための工程を提供し、それは：
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、１Ｎ塩酸の添加により、１０℃と４０℃との間、好ましくは２０℃と３０℃の間の温度で、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＩＩ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−  （２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を、濾過により回収すること
（５）少なくとも１００℃の温度で、ＩＩＩ相を与えるように、ＩＩ相を真空乾燥すること
を含む。
【００６７】
本発明によるＶＩＩ相は、図１１に示されるような特徴的なＩＲ吸収スペクトル、および図２３に示されるような特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)でのＸ線粉末回折装置（Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
ＩＲ吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ４８の４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトル範囲で測定した。スペクトル分解能は２ｃｍ−１であった。サンプル調整は一般的にＫＢｒディスクとして実行された。
【００６８】
ＶＩＩ相は、３０〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助で、さらに特徴付けることができる。図３４は、DSC(TA Instruments DSC 2920)およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。ＤＳＣ測定は、２８８℃で純粋なＶＩＩ相の融点を示す。
【００６９】
ＶＩＩ相は、本発明による１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の高温相である。本発明によるＶＩＩ相は、明確な結晶の形態で無色個体として得られる。
【００７０】
本発明はまた、本発明による上記ＶＩＩ相を製造するための工程を提供し、それは
（１）上記したように、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相を、少なくとも２００℃、好ましくは２５０℃、３０分間調節すること
を含む。
【００７１】
本発明によるＩＸ相は、図２４に示されるような特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)でのＸ線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
ＩＸ相は、３０〜３５０℃の範囲で測定される熱分析の補助でさらに特徴づけることができ、図３６は、ＤＳＣ(TA Instruments DSC 2920)およびＴＧＡ(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。ＤＳＣ測定は、２６７℃でＩＸ相が融解した後、ＶＩＩを形成させる再結晶を与える。熱分析的に生成するＶＩＩ相は、２８０℃と２９０℃との間で融解する。
【００７２】
本発明によるＩＸ相は、明確な結晶の形態で、無色個体物質として得られる。
本発明はまた、本発明による上記ＩＸ相を製造するための工程を示し、それは
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＶＩＩＩ相を、上記したように、ＩＸ相を与えるように９０℃と１１０℃の間の温度で乾燥すること
を含む。
【００７３】
付加的に、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩結晶変態相が見出された。
本発明の二塩酸塩は、ある結合していない水、すなわち結晶体の水以外の水を含むことができることを理解すべきである。
【００７４】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩の好ましい相は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩のＸＩＩＩ相である。（後に定義する）。
【００７５】
本発明によるＸＩＩＩ相（二塩酸塩）は、図２５に示されるような特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1, PSD)でのＸ線粉末(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
【００７６】
本発明によるＸＩＩＩ相は、明確な結晶の形態で、無色個体の物質として得られる。
本発明はまた、本発明による上記ＸＩＩＩ相を製造するための工程を提供し、それは
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンを、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの水との混合物からなる群から選択される有機溶媒に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、２Ｎ又は濃塩酸の添加により、２０℃と３０℃との間の温度で、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＸＩＩＩ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩ＸＩＩＩ相を濾過により回収すること
（５）室温で、ＸＩＩＩ相を真空乾燥すること
を含む。
【００７７】
好ましくは、本発明の溶媒和物は、活性原料成分を最終投薬形態へ容易に形成することができる、緻密な結晶構造を有する相である。
付加的に、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＸＶＩ相が見出された。
本発明によるＸＶＩ相は、図２６に示されるような特徴的なＸ線回折パターンを有する。ＸＲＤパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1, PSD)でのＸ線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
【００７８】
本発明は、また、本発明による上記ＸＶＩ相を製造するための工程を提供し、それは
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩をモル比１：１のアセトニトリルおよび水に溶解させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＸＶＩ相を与えるように、一晩、凍結乾燥またはスプレー乾燥すること
を含む。
【００７９】
同様に、凍結乾燥工程は、水混和性有機溶媒（テトラヒドロフラン、アルコール、Ｎ−メチルピロリドン）と水との他の混合物で実行することができる。
付加的に、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩の純粋なアモルファス形態が見出された。
その溶解性および生物的利用可能性により、ＩＩ相およびＶＩＩＩ相は、徐放性製剤の原料として有用である。ＩＩ相は、とりわけ徐放性製剤の原料として有用である。
【００８０】
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩ相と称する、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩または二塩酸塩のこれらの相それぞれが、および後に“本発明の生成物”と称するすべてが、障害：
特殊型疾患である大うつ病性障害、および気分変調性障害を含む抑うつ障害、青年期鬱病、広場恐怖症、広場恐怖症、強迫性残像(spectrum)、対人恐怖、新規恐怖症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス兆候、または全般性不安障害を含む特定の病的恐怖を伴って、および／または伴わない特殊型パニック障害から選択される特殊型不安障害を含む不安障害、双極性障害、熱狂、アルツハイマー病および多発脳梗塞を含む痴呆、物質放出疾患、早漏を含む性的機能不全、拒食症および多食症および／または肥満症を含む摂食障害、線維筋痛、慢性疼痛、睡眠異常症およびナルコレプシーを含む睡眠障害、精神病、統合失調症または統合失調性感情障害のような精神疾患、ストロークおよび脳虚血のような脳梗塞、緊張などのＣＮＳ疾患
を処置および予防するために用いることができる。
【００８１】
それらはまた、高血圧の処置（例えばα−メチルドーパと共に）における副作用の治療ならびに脳障害の予防および治療、内分泌学的および婦人科学的に、例えば、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、または好ましくない産褥性乳汁分泌の処置に有益である。
これらの障害は、後に“疾患”と証拠する。
本発明は、また、本発明の生成物を含む薬学的組成物または薬剤を提供する。薬学的組成物は、１種または２種以上の通常の補助的物質および／またはキャリアを付加的に含有することができる。
【００８２】
従って、本発明の生成物は、経口的および非経口的形態の投与を含む通常形態の投与に形成することができる。タブレットまたはカプセルが好ましい製剤である。それらは通常の混合工程により、ならびにバインダー、錠剤分解物質、香味料などに加えて通常の補助物質およびキャリアを用いて製造することができる。その一服はUS 5,532,241に示されるものと一致する。
【００８３】
付加的に、本発明は、疾患を処置するための本発明の生成物を、少なくとも１種含有する薬学的組成物の使用に関する。
【００８４】
以下の組成物が好ましい：
ＩＶ相およびＶ相が含む組成物
ＩＶ相およびＶ相をモル比が約１００：１〜１０：１で含む組成物
ＩＶ相およびＶ相の混合物から本質的になる活性原料を含む薬学的製剤
モル比が約１００：１〜１０：１であるＩＶ相およびＶ相の混合物から本質的になる活性原料を含む薬学的製剤
Ｉ相および／またはＩＩＩ相および／またはＶＩＩＩ相を含む徐放性製剤もまた好ましい。
【００８５】
さらに、本発明は、抑うつ障害、青年期鬱病、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、慢性疼痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張などの疾患の処置および予防に対する薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を製造するための本発明の生成物の使用に関する。
【００８６】
本発明は、本発明の生成物の有効量および／または予防量を、必要な人々に投与することにより、１種または２種以上の疾患を処置および／または予防する方法をさらに提供する。
好ましくは、処置される疾患は、憂鬱、不安障害、より好ましくは、社会不安障害、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、および／または強迫性障害である。
従って、本発明は、活性原料としてこの多形相を含む薬学的製剤、ならびにこの多形相およびある障害の処置におけるその製剤の使用に、さらに関係している。
【００８７】
ある状態の処置のためには、本発明の特定の結晶と併せて、他の薬理的活性剤を用いることが望ましい。本発明の化合物を、他の治療剤とともに、同時使用、分離使用、または嘔吐を軽減するために逐次使用の組み合わされた製剤として提供することも高く評価されるだろう。そのような組み合わされた製剤は、例えばツインパックの形態とすることができる。
【００８８】
更なる詳述はしないが、当業者は、先の記述を用いて、本発明を最大限に活用することを確信する。好ましい特定の態様および例は、従って、単に例示的として解釈し、いかなる方法でも記述の他のものに限定してはならない。
本明細書中のすべての明細書、特許、および刊行物は、参考文献として組み込まれている。
【実施例】
【００８９】
例
例１：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩のＩ相の製造：
方法１：
１ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンを８０ｍｌのアセトンに溶解させる。溶液の温度を５０℃にして、０．５ｍｌの１Ｎ塩酸を反応混合物に加える。２〜３分間攪拌した後、反応混合物を室温に放冷すると沈殿が起こる。沈殿した結晶の吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩アセトネートＩ相をもたらす。
方法２：
２．２５ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩＩ相を２００ｍｌのアセトンに分散させる。１４日間攪拌した後、沈殿結晶を濾過により回収し、室温で恒量まで真空乾燥すると１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩アセトネートＩ相をもたらし、それは図１のＩＲ吸収スペクトルおよび図１２のＸ線回折スペクトルを与える。
【００９０】
例２：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩のＩＩ相の製造：
方法１：
１ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンを４６．６ｇのテトラヒドロフラン中に溶解させ、２．２ｇの１Ｎ塩酸を反応混合物に加える。３０分間攪拌して沈殿した後、沈殿結晶の吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン一溶媒和物ＩＩ相をもたらし、それは図２のＩＲ吸収スペクトルおよび図１３のＸ線回折スペクトルを与える。
方法２：
３ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩＩ相を、４００ｍｌのテトラヒドロフラン中に分散させる。２０日間攪拌した後、沈殿結晶を濾過により回収する。室温で恒量まで真空乾燥すると１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物ＩＩ相をもたらす。
【００９１】
例３：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＸＶ相の製造：
１０ｍｌの１Ｎ塩酸を、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩のテトラヒドロフラン溶液［２００ｍｌ］（テトラヒドロフランを基準にしたモル比＝１：４８）に０℃で加える。３０分間攪拌した後、沈殿結晶を濾過により回収する。室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物ＸＶ相をもたらし、それは図３のＩＲ吸収スペクトルおよび図１４のＸ線回折スペクトルを与える。
【００９２】
例４：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩Ｘ相の製造：
８．６ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に溶解させ、１９．４ｍｌの１Ｎ塩酸および７．４ｍｌの水を３５〜３７℃で、この溶液に３０分以内で加える。５時間攪拌した後、沈殿が起こり、吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物Ｘ相をもたらし、それは、図１５のＸ線回折スペクトルを与える。
【００９３】
例５：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＸＩ相の製造：
３ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相を、５００ｍｌのメタノール中に６０℃で分散させる。その反応混合物を−３０℃に冷却すると沈殿が起こる。沈殿結晶の吸引濾過が室温で効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩メタノレートのＸＩ相をもたらし、それは図４のＩＲ吸収スペクトルおよび図１６のＸ線回折スペクトルを与える。
【００９４】
例６：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＸＩＶ相の製造：
３．６ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩＩ相を７５ｍｌのｎ−ヘプタン中に分散させる。３週間攪拌した後、室温での沈殿結晶の吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ｎ−ヘプタン溶媒和物ＸＩＶ相をもたらし、それは図５のＩＲ吸収スペクトルおよび図１７のＸ線回折スペクトルを与える。
【００９５】
例７：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩Ｖ相の製造：
方法１：
１ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンと３２．６ｇのテトラヒドロフランとの溶液に、２．１ｇの塩酸（３７重量％）を加える。攪拌後、沈殿結晶の吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩水和物Ｖ相をもたらし、それは図６のＩＲ吸収スペクトルおよび図１８のＸ線回折スペクトルを与える。
方法２：
２．２５ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン  塩酸塩ＩＶ相を、１０ｇ〜２０ｇの水に分散させる。２４〜４８時間攪拌した後、結晶を濾過で回収し、室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩水和物のＶ相をもたらす。
方法３：
１０ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩ＸＩＩＩ相を、１ｌの水に分散させる。４８時間攪拌した後、結晶を濾過で回収し、室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩水和物Ｖ相をもたらす。
【００９６】
例８：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＶＩ相の製造：
方法２：
１０ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩ相を、１００ｍｌの水に分散させる。１時間攪拌した後、結晶を濾過で回収し、室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩水和物ＶＩ相をもたらす。
【００９７】
例９：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＶＩＩＩ相の製造：
方法１：
１ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩  ＶＩ相を、１０ｍｌの水に分散させる。１２時間攪拌した後、結晶を濾過で回収し、室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩水和物ＶＩＩＩ相をもたらし、それは図８のＩＲ吸収スペクトルおよび図２０のＸ線回折スペクトルを与える。
方法２：
１０ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩ相を、１０〜２０ｇの水に分散させる。１時間以上攪拌した後、結晶を濾過で回収した後、室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩水和物ＶＩＩＩ相をもたす。（約１時間攪拌すると、ＶＩ相が中間体として生成し、その後ＶＩＩＩ相に変換される）
【００９８】
例１０：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相の製造：
方法１：
例７に従って製造されたＶ相を、８５〜９５℃で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相をもたらし、それは図９のＩＲ吸収スペクトルおよび図２１のＸ線回折スペクトルを与える。
方法２：
例５に従って製造されたＸＩ相を、６０℃で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相をもたらす。
【００９９】
例１１：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩＩ相の製造：
例２に従って製造されたＩＩ相を、１００〜１１０℃で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＩＩ相をもたらし、それは図１０のＩＲ吸収スペクトルおよび図２２のＸ線回折スペクトルを与える。
【０１００】
例１２：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＶＩＩ相の製造：
例１０に従って製造されたＩＶ相を、１０分間２５０℃に調節すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＶＩＩ相をもたらし、それは図１１のＩＲ吸収スペクトルおよび図２３のＸ線回折スペクトルを与える。
【０１０１】
例１３：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＸ相の製造：
例９に従って製造されたＶＩＩＩ相を、１００〜１１０℃で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＸ相をもたらし、それは図２４のＸ線回折スペクトルを与える。
【０１０２】
例１４：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩ＸＩＩＩ相の製造：
３ｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンを、１００ｍｌのテトラヒドロフランおよび２Ｎ塩酸または濃塩酸１０ｍｌに溶解させる。２〜３分攪拌した後の沈殿結晶を吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩ＸＩＩＩ相をもたらし、それは図２５の特徴的なＸ線回折スペクトルを与える。
【０１０３】
例１５：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＸＶＩ相の製造：
方法１：凍結乾燥
５００ｍｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン塩酸塩ＩＶ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＩＸ相を、１００ｍｌのアセトニトリルおよび１００ｍｌの水の混合物に溶解させる。その溶液を一晩、凍結乾燥すると、５００ｍｇの白色粉をもたらし、それは図２６の特徴的なＸ線回折スペクトルを与える。
利点：
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩は、それぞれの溶媒単独よりも溶媒混合物の方が溶解性がよい。同様に凍結乾燥工程は、水混和性有機溶媒（テトラヒドロフラン、アルコール、Ｎ−メチルピロリドン）と水との他の混合物でも実行することができる
方法２：
ｂ）スプレードライ
５００ｍｇの１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＩＸ相を、１００ｍｌのアセトニトリルおよび１００ｍｌの水の混合物に溶解させる。その溶液をスプレードライすると、ＸＶＩ相をもたらす。
【０１０４】
例１６：
Alex Avdeef et al, Pharm. Pharmacol. Commun. 1998,4,165-178およびＡlex Avdeef et al, Pharmaceutical Research 2000,17,85-89に従い、電位差滴定法により、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩＩ相の溶解性データを測定する。
【０１０５】
ｐＳＯＬＴＭ溶解度観測記録装置は、ポテンショメトリックデータを自動的に収集し、ｐＨ−溶解度プロフィルを計算し、０．１ｐＨ単位間隔で値をプリントする。ミリグラム、マイクログラムおよびナノグラムレベルでの固有の溶解度を決定することができる。また、２つの新しいコンセプトである、フラックスファクタープロフィル(Flux Factor Profile)および線量限度プロフィル(Dose Limit Profile)も与えられる。双方のコンセプトは、BioPharmaceutics Classification Schemeに一致したガイドラインに従っている。
【０１０６】
【表１】
2010132688.tif 000002
以下に、それぞれの相のＩＲスペクトルの最も関連したピークを示す：
【０１０７】
【表２】
2010132688.tif 000003
【０１０８】
【表３】
2010132688.tif 000004
【０１０９】
【表４】
2010132688.tif 000005
【０１１０】
【表５】
2010132688.tif 000006
【０１１１】
【表６】
2010132688.tif 000007
【０１１２】
【表７】
2010132688.tif 000008
【０１１３】
【表８】
2010132688.tif 000009
【０１１４】
【表９】
2010132688.tif 000010
【０１１５】
【表１０】
2010132688.tif 000011
【０１１６】
【表１１】
2010132688.tif 000012
【０１１７】
【表１２】
2010132688.tif 000013
【０１１８】
個々の相のラマンスペクトルの最も関係のある推定精度＋／−５cm−１を 有するピークを以下に示す。
【表１３】
2010132688.tif 000014
【０１１９】
【表１４】
2010132688.tif 000015
【０１２０】
【表１５】
2010132688.tif 000016
【０１２１】
【表１６】
2010132688.tif 000017
【０１２２】
【表１７】
2010132688.tif 000018
【０１２３】
【表１８】
2010132688.tif 000019
【０１２４】
【表１９】
2010132688.tif 000020
【０１２５】
表ＩＩＩ
多形相の粉末ＸＲＤパターンのデータ
（それぞれの多形の１０個の特徴的なピークを評価のために取り上げた。ＸＲＤ装置は、２シータ±０．１°で制御される。）
【表２０】
2010132688.tif 000021
【０１２６】
【表２１】
2010132688.tif 000022
【０１２７】
【表２２】
2010132688.tif 000023
【０１２８】
【表２３】
2010132688.tif 000024
【０１２９】
【表２４】
2010132688.tif 000025
【０１３０】
【表２５】
2010132688.tif 000026
【０１３１】
【表２６】
2010132688.tif 000027
【０１３２】
【表２７】
2010132688.tif 000028
【０１３３】
【表２８】
2010132688.tif 000029
【０１３４】
【表２９】
2010132688.tif 000030
【０１３５】
【表３０】
2010132688.tif 000031
【０１３６】
【表３１】
2010132688.tif 000032
【０１３７】
【表３２】
2010132688.tif 000033
【０１３８】
【表３３】
2010132688.tif 000034
【０１３９】
【表３４】
2010132688.tif 000035
【図１】
2010132688.tif 000036
【図２】
2010132688.tif 000037
【図３】
2010132688.tif 000038
【図４】
2010132688.tif 000039
【図５】
2010132688.tif 000040
【図６】
2010132688.tif 000041
【図７】
2010132688.tif 000042
【図８】
2010132688.tif 000043
【図９】
2010132688.tif 000044
【図１０】
2010132688.tif 000045
【図１１】
2010132688.tif 000046
【図１２】
2010132688.tif 000047
【図１３】
2010132688.tif 000048
【図１４】
2010132688.tif 000049
【図１５】
2010132688.tif 000050
【図１６】
2010132688.tif 000051
【図１７】
2010132688.tif 000052
【図１８】
2010132688.tif 000053
【図１９】
2010132688.tif 000054
【図２０】
2010132688.tif 000055
【図２１】
2010132688.tif 000056
【図２２】
2010132688.tif 000057
【図２３】
2010132688.tif 000058
【図２４】
2010132688.tif 000059
【図２５】
2010132688.tif 000060
【図２６】
2010132688.tif 000061
【図２７】
2010132688.tif 000062
【図２８】
2010132688.tif 000063
【図２９】
2010132688.tif 000064
【図３０】
2010132688.tif 000065
【図３１】
2010132688.tif 000066
【図３２】
2010132688.tif 000067
【図３３】
2010132688.tif 000068
【図３４】
2010132688.tif 000069
【図３５】
2010132688.tif 000070
【図３６】
2010132688.tif 000071
【図３７】
2010132688.tif 000072
【図３８】
2010132688.tif 000073
【図３９】
2010132688.tif 000074
【図４０】
2010132688.tif 000075
【図４１】
2010132688.tif 000076
【図４２】
2010132688.tif 000077
【図４３】
2010132688.tif 000078
【図４４】
2010132688.tif 000079
【図４５】
2010132688.tif 000080
【図４６】
2010132688.tif 000081
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月10日(2010.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物の結晶変態Ｖである化合物であって、下記ＸＲＤデータ：
【表１】
2010132688.tif 000082
を示すことを特徴とする、前記化合物。
【請求項２】
請求項１に記載のＶ相を製造する方法であって、
（１）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンを、テトラヒドロフラン中に分散させること
（２）１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩基を、塩酸水溶液の添加により、塩酸塩に変換すること
（３）室温でのＶ相の沈殿
（４）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物を、濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記方法。
【請求項３】
請求項１に記載のＶ相を製造する方法であって、
（１）下記ＸＲＤデータ：
【表２】
2010132688.tif 000083
を有する１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩ＩＶ相を、ＩＶ相に関して５〜１０倍量の水中に攪拌すること
（２）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物を、濾過により回収し、および過剰な水のない一水和物Ｖ相の形成まで、室温で真空乾燥することを含む前記方法。
【請求項４】
請求項１に記載のＶ相を製造する方法であって、
（１）下記ＸＲＤデータ：
【表３】
2010132688.tif 000084
を有する１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩ＸＩＩＩ相を水中で攪拌すること（２）沈殿した１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩一水和物を、濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記方法。