【手続補正書】
【提出日】令和2年12月24日(2020.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物:
2020504187.tif 000001
式中、
Lは-(CZ1Z2)-、-(CZ1Z2-CZ1Z2)-、および-(CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2)-からなる群より選択され;
R1は
2020504187.tif 000002
からなる群より選択され;
R2は水素、C1〜C6アルキル、および置換C1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R3は水素、メチル、およびエチルからなる群より選択され;
R4はメチルおよびエチルからなる群より選択され;
R5はメチルおよびエチルからなる群より選択され;
R6はHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
Z1およびZ2はそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、およびメチルからなる群より選択され;
XはS、O、およびN-R7からなる群より選択され;
Rはそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、アルキニル、置換C2〜C6アルキニル、フェニル、置換フェニル、-COOR7、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
あるいは、-L-R1は一緒になってH、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキルを形成し;
pはそれぞれの場合で独立して0、1、2、および3からなる群より選択され;
R7はそれぞれの場合で独立して水素およびC1〜C6アルキルからなる群より選択される。
【請求項２】
R2およびR3がHである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R4およびR5がメチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R6がHおよびメチルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Lがメチレン(-CH2-)、1,2-エチレン(-CH2-CH2-)、および1,3-プロピレン(-CH2-CH2-CH2-)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R1がフェニル、チエニル、フラニル、3-ピリジニル、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換3-ピリジニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R2およびR3がHであり、R4およびR5がメチルであり、R6がHおよびメチルからなる群より選択され、Lがメチレン(-CH2-)、1,2-エチレン(-CH2-CH2-)、および1,3-プロピレン(-CH2-CH2-CH2-)からなる群より選択され、R1がフェニル、チエニル、フラニル、3-ピリジニル、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換3-ピリジニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
-R6基および-CH2NR4R5基がsyn相対立体化学配置を示す、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
下記式およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項8記載の化合物:
2020504187.tif 000003
。
【請求項１０】
3-(-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6);
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(6)];
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(6)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(6)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(6)];
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(11);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(11)];
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(11)];
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(11)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(11)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b);
(+)-Ent-A-anti-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(9);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(9)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(9)];
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13);
3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a);
3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(13)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(13)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(17)];
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(17)];
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(17)];
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(17)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(18)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(18)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15);
3-(3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a);
3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド_(41b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(15)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(15)];
3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(20)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(20)];
3-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド(23);
3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a);
3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(23)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(23)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド(35);
(+)-Ent-A-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(35)];
(-)-Ent-B-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(35)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(35)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(35)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(21);
rac-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-syn-21);
rac-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-anti-21);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-syn-21);
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-syn-21);
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-anti-21);
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-anti-21);
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、少なくとも1つの請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
対象において疼痛を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、治療有効量の少なくとも1つの請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも1つの化合物が、
3-(-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6);
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(6)];
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(6)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(6)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(6)];
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(11);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(11)];
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(11)];
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(11)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(11)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b);
(+)-Ent-A-anti-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(9);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(9)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(9)];
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13);
3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a);
3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(13)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(13)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(17)];
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(17)];
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(17)];
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(17)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(18)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(18)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15);
3-(3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a);
3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド_(41b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(15)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(15)];
3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(20)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(20)];
3-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド(23);
3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a);
3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(23)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(23)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド(35);
(+)-Ent-A-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(35)];
(-)-Ent-B-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(35)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(35)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(35)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(21);
rac-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-syn-21);
rac-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-anti-21);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-syn-21);
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-syn-21);
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-anti-21);
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-anti-21);
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも1つの化合物が、MORアゴニストである、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも1つの化合物が、対象中の環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルを減少させる、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも1つの化合物が、β-アレスチンの動員、β-アレスチンへの結合、またはβ-アレスチンとの会合を著しく誘導することがない、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも1つの化合物が、タキフィラキシー、呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、離脱症候、依存症、および嗜癖からなる群より選択される少なくとも1つの副作用を著しく引き起こすことがない、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
疼痛が慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、および/またはアロディニアを含む、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
対象が哺乳動物である、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
哺乳動物がヒトである、請求項19記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
特定の態様では、少なくとも1つの化合物はMORアゴニストである。特定の態様では、少なくとも1つの化合物は対象中の環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルを減少させる。特定の態様では、少なくとも1つの化合物はβ-アレスチンの動員、β-アレスチンへの結合、またはβ-アレスチンとの会合を著しく誘導することがない。特定の態様では、少なくとも1つの化合物は、タキフィラキシー、呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、離脱症候、依存症、および嗜癖からなる群より選択される少なくとも1つの副作用を著しく引き起こすことがない。特定の態様では、疼痛は慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、および/またはアロディニアを含む。特定の態様では、対象は哺乳動物である。特定の態様では、哺乳動物はヒトである。
[本発明1001]
式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物:
2020504187.tif 000004
式中、
Lは-(CZ1Z2)-、-(CZ1Z2-CZ1Z2)-、および-(CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2)-からなる群より選択され;
R1は
2020504187.tif 000005
からなる群より選択され;
R2は水素、C1〜C6アルキル、および置換C1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R3は水素、メチル、およびエチルからなる群より選択され;
R4はメチルおよびエチルからなる群より選択され;
R5はメチルおよびエチルからなる群より選択され;
R6はHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
Z1およびZ2はそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、およびメチルからなる群より選択され;
XはS、O、およびN-R7からなる群より選択され;
Rはそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、アルキニル、置換C2〜C6アルキニル、フェニル、置換フェニル、-COOR7、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
あるいは、-L-R1は一緒になってH、C1〜C6アルキル、または置換C1〜C6アルキルを形成し;
pはそれぞれの場合で独立して0、1、2、および3からなる群より選択され;
R7はそれぞれの場合で独立して水素およびC1〜C6アルキルからなる群より選択される。
[本発明1002]
R2およびR3がHである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R4およびR5がメチルである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R6がHおよびメチルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Lがメチレン(-CH2-)、1,2-エチレン(-CH2-CH2-)、および1,3-プロピレン(-CH2-CH2-CH2-)からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R1がフェニル、チエニル、フラニル、3-ピリジニル、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換3-ピリジニルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R2およびR3がHであり、R4およびR5がメチルであり、R6がHおよびメチルからなる群より選択され、Lがメチレン(-CH2-)、1,2-エチレン(-CH2-CH2-)、および1,3-プロピレン(-CH2-CH2-CH2-)からなる群より選択され、R1がフェニル、チエニル、フラニル、3-ピリジニル、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換3-ピリジニルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
-R6基および-CH2NR4R5基がsyn相対立体化学配置を示す、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
下記式およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1008の化合物:
2020504187.tif 000006
。
[本発明1010]
3-(-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6);
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(6)];
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(6)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(6)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(6)];
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(11);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(11)];
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(11)];
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(11)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(11)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b);
(+)-Ent-A-anti-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(9);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(9)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(9)];
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13);
3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a);
3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(13)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(13)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(17)];
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(17)];
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(17)];
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(17)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(18)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(18)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15);
3-(3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a);
3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド_(41b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(15)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(15)];
3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(20)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(20)];
3-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド(23);
3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a);
3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(23)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(23)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド(35);
(+)-Ent-A-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(35)];
(-)-Ent-B-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(35)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(35)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(35)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(21);
rac-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-syn-21);
rac-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-anti-21);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-syn-21);
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-syn-21);
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-anti-21);
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-anti-21);
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、少なくとも1つの本発明1001〜1010のいずれかの化合物とを含む、薬学的組成物。
[本発明1012]
対象において疼痛を処置および/または予防する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの本発明1001〜1010のいずれかの化合物および/または少なくとも1つの本発明1011の薬学的組成物を該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1013]
前記少なくとも1つの化合物が、
3-(-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6);
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(6)];
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(6)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(6)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(6)];
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(11);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(11)];
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(11)];
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(11)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(11)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b);
(+)-Ent-A-anti-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(9);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(9)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(9)];
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13);
3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a);
3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(13)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(13)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(17)];
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(17)];
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(17)];
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(17)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(18)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(18)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15);
3-(3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a);
3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド_(41b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(15)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(15)];
3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(20)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(20)];
3-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド(23);
3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a);
3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(23)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(23)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド(35);
(+)-Ent-A-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(35)];
(-)-Ent-B-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(35)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(35)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(35)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(21);
rac-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-syn-21);
rac-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-anti-21);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-syn-21);
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-syn-21);
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-anti-21);
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-anti-21);
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記少なくとも1つの化合物が、MORアゴニストである、本発明1012の方法。
[本発明1015]
前記少なくとも1つの化合物が、対象中の環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルを減少させる、本発明1012の方法。
[本発明1016]
前記少なくとも1つの化合物が、β-アレスチンの動員、β-アレスチンへの結合、またはβ-アレスチンとの会合を著しく誘導することがない、本発明1012の方法。
[本発明1017]
前記少なくとも1つの化合物が、タキフィラキシー、呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、離脱症候、依存症、および嗜癖からなる群より選択される少なくとも1つの副作用を著しく引き起こすことがない、本発明1012の方法。
[本発明1018]
疼痛が慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、および/またはアロディニアを含む、本発明1012の方法。
[本発明1019]
対象が哺乳動物である、本発明1012の方法。
[本発明1020]
哺乳動物がヒトである、本発明1019の方法。