【手続補正書】
【提出日】令和2年12月4日(2020.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における補体関連の障害の治療用の医薬組成物であって、前記補体関連の障害が、任意選択で発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を含み、前記対象がエクリズマブを用いて以前に治療されておらず、
前記医薬組成物が、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、
前記治療が、前記ポリペプチドを初期負荷用量で前記対象に投与することと；
前記ポリペプチドを初期治療用量で前記対象に投与することと、
を含み、ここで前記初期治療用量は、前記初期負荷用量後に一定の間隔で２回以上投与される、医薬組成物。
【請求項２】
前記対象における乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルが、治療を通じて監視される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記初期治療用量が、２週以上の前記初期治療用量での投与の後に、前記ポリペプチドの変更治療用量と置き換えられる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ポリペプチドの前記変更治療用量が、前記ポリペプチドの増加した用量を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
対象のＬＤＨレベルが正常上限の１．５倍以下であるとき、前記初期治療用量が、前記変更治療用量と置き換えられる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記初期負荷用量が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．６ｍｇ／ｋｇの前記ポリペプチドを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記初期治療用量が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの前記ポリペプチドを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記初期治療用量が、０．３ｍｇ／ｋｇ〜０．６ｍｇ／ｋｇの前記ポリペプチドの変更治療用量と置き換えられる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
対象血清における溶血が低下する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有害事象が認められない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ポリペプチドの少なくとも１回の投与が自己投与を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記自己投与が監視される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記自己投与が遠隔監視される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記自己投与が、スマート装置を用いて監視される、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記一定の間隔が、１２時間ごと〜１６８時間ごとである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象における補体関連の障害の治療用の医薬組成物であって、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、
前記補体関連の障害が、任意選択でＰＮＨを含み、
前記対象は、エクリズマブを用いて現在治療中であるかまたはエクリズマブを用いた治療を以前に受けており、
前記対象に投与される、医薬組成物。
【請求項１７】
前記対象における残留溶血活性が低下するかまたは除去される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｃ５と代替経路Ｃ５転換酵素との間の会合が阻害される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ポリペプチドが、エクリズマブと同時投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記対象が、Ｃ５多型を保有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記多型が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
パルミトイルテイルのω−水酸化を伴う配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤が、塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムの少なくとも１つを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
２５ｍＭ〜１００ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
１０ｍＭ〜１００ｍＭのリン酸ナトリウムを含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ポリペプチドが、１ｍｇ／ｍＬ〜４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
対象における補体関連の障害の治療用の医薬組成物であって、前記補体関連の障害が、任意選択でＰＮＨを含み、前記対象に投与される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記対象が、抗体に基づく治療薬を用いて以前に治療されている、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記対象が、前記抗体に基づく治療薬を用いた治療に対して抵抗性または非応答性である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記抗体に基づく治療薬がエクリズマブである、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬組成物が、少なくとも２日間、毎日投与される、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物が、１２週間、毎日投与される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、少なくとも１年間、毎日投与される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、皮下または静脈内に投与される、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｃ５の代替経路Ｃ５転換酵素への結合を阻害する方法のための医薬組成物であって、パルミトイルテイルのω−水酸化を伴う配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、
前記方法が、Ｃ５を前記ポリペプチドと接触させることを含む、医薬組成物。
【請求項３８】
前記Ｃ５が、Ｃ５多型を有する対象に由来する、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記Ｃ５多型が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
補体関連の障害を有する対象における残留Ｃ５活性を阻害するための医薬組成物であって、前記補体関連の障害が、任意選択でＰＮＨを含み、
前記医薬組成物が、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、
前記対象は、エクリズマブを用いて現在治療中であるかまたはエクリズマブを用いた治療を以前に受けており、
前記対象に投与される、医薬組成物。
【請求項４１】
Ｃ５と代替経路Ｃ５転換酵素との間の会合が阻害される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記ポリペプチドが、エクリズマブと同時投与される、請求項４０または４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記対象が、Ｃ５多型を保有する、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記多型が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０６】
図２４に示す結果は、患者試料中のあらゆる利用可能なＣ５に結合するのに十分なエクリズマブの存在下であっても、ウサギ赤血球の溶血を誘導するための代替補体経路の十分な活性化がさらに生じていることを示唆する。追加的なエクリズマブを用いた治療が単に中程度の溶血阻害をもたらしたことから、溶血活性が試料中の不十分なエクリズマブに起因しないことが確認される。しかし、Ｒ５０００の添加により、残留溶血活性が完全に消失したが、これは残留活性がＣ５依存性であることを示し、Ｒ５０００が過剰なエクリズマブの存在下で溶血をさらに阻害しうることを示唆する。
（付記）
好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、以下、記載する。
［項１］
エクリズマブを用いて以前に治療されていない対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療する方法であって、
Ｒ５０００を初期負荷用量で前記対象に投与することと；
Ｒ５０００を初期治療用量で前記対象に投与することと、を含み、ここで前記初期治療用量は、前記初期負荷用量後に一定の間隔で２回以上投与される、方法。
［項２］
前記対象における乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルが、治療を通じて監視される、項１に記載の方法。
［項３］
前記初期治療用量が、２週以上の前記初期治療用量での投与の後に、Ｒ５０００の変更治療用量と置き換えられる、項１または２に記載の方法。
［項４］
Ｒ５０００の前記変更治療用量が、Ｒ５０００の増加した用量を含む、項３に記載の方法。
［項５］
対象のＬＤＨレベルが正常上限の１．５倍以下であるとき、前記初期治療用量が、前記変更治療用量と置き換えられる、項４に記載の方法。
［項６］
前記初期負荷用量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．６ｍｇ／ｋｇのＲ５０００を含む、項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
［項７］
前記初期治療用量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇのＲ５０００を含む、項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
［項８］
前記初期治療用量が、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約０．６ｍｇ／ｋｇのＲ５０００の変更治療用量と置き換えられる、項７に記載の方法。
［項９］
対象血清における溶血が低下する、項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
［項１０］
有害事象が認められない、項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１］
Ｒ５０００の少なくとも１回の投与が自己投与を含む、項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
［項１２］
前記自己投与が監視される、項１１に記載の方法。
［項１３］
前記自己投与が遠隔監視される、項１２に記載の方法。
［項１４］
前記自己投与が、スマート装置を用いて監視される、項１２または１３に記載の方法。
［項１５］
前記一定の間隔が、約１２時間ごと〜約１６８時間ごとである、項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
［項１６］
対象におけるＰＮＨを治療する方法であって、Ｒ５０００を前記対象に投与することを含み、ここで前記対象は、エクリズマブを用いて現在治療中であるかまたはエクリズマブを用いた治療を以前に受けている、方法。
［項１７］
前記対象における残留溶血活性が低下するかまたは除去される、項１６に記載の方法。
［項１８］
Ｃ５と代替経路Ｃ５転換酵素との間の会合が阻害される、項１７に記載の方法。
［項１９］
Ｒ５０００が、エクリズマブと同時投与される、項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
［項２０］
前記対象が、Ｃ５多型を保有する、項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
［項２１］
前記多型が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含む、項２０に記載の方法。
［項２２］
Ｒ５００１；および
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
［項２３］
前記少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤が、塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムの少なくとも１つを含む、項２２に記載の医薬組成物。
［項２４］
約２５ｍＭ〜約１００ｍＭの塩化ナトリウムを含む、項２２または２３に記載の医薬組成物。
［項２５］
約１０ｍＭ〜約１００ｍＭのリン酸ナトリウムを含む、項２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２６］
Ｒ５００１が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、項２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２７］
対象におけるＰＮＨを治療する方法であって、項２２〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
［項２８］
前記対象が、抗体に基づく治療薬を用いて以前に治療されている、項２７に記載の方法。
［項２９］
前記対象が、前記抗体に基づく治療薬を用いた治療に対して抵抗性または非応答性である、項２８に記載の方法。
［項３０］
前記抗体に基づく治療薬がエクリズマブである、項２８または２９に記載の方法。
［項３１］
前記医薬組成物が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項２７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
［項３２］
前記医薬組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項３１に記載の方法。
［項３３］
前記医薬組成物が、少なくとも２日間、毎日投与される、項２７〜３２のいずれか一項に記載の方法。
［項３４］
前記医薬組成物が、約１２週間、毎日投与される、項３３に記載の方法。
［項３５］
前記医薬組成物が、少なくとも１年間、毎日投与される、項３３に記載の方法。
［項３６］
前記医薬組成物が、皮下または静脈内に投与される、項２７〜３５のいずれか一項に記載の方法。
［項３７］
Ｃ５の代替経路Ｃ５転換酵素への結合を阻害する方法であって、Ｃ５をＲ５００１と接触させることを含む、方法。
［項３８］
前記Ｃ５が、Ｃ５多型を有する対象に由来する、項３７に記載の方法。
［項３９］
前記Ｃ５多型が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含む、項３８に記載の方法。
［項４０］
ＰＮＨを有する対象における残留Ｃ５活性を阻害する方法であって、Ｒ５０００を前記対象に投与することを含み、ここで前記対象は、エクリズマブを用いて現在治療中であるかまたはエクリズマブを用いた治療を以前に受けている、方法。
［項４１］
Ｃ５と代替経路Ｃ５転換酵素との間の会合が阻害される、項４０に記載の方法。
［項４２］
Ｒ５０００が、エクリズマブと同時投与される、項４０または４１に記載の方法。
［項４３］
前記対象が、Ｃ５多型を保有する、項４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
［項４４］
前記多型が、ｐ．Ａｒｇ８８５Ｈｉｓを含む、項４３に記載の方法。
［項４５］
試料中のＣ５レベルを測定する方法であって、
捕捉剤を基質上に固定化することであって、前記捕捉剤がエクリズマブ結合部位と異なるＣ５上の部位に結合する、ことと；
前記基質を前記試料と接触させることであって、前記固定化された捕捉剤が前記試料中のＣ５に結合する、ことと；
前記基質を検出試薬と接触させることであって、前記検出試薬が前記固定化された捕捉剤に結合されたＣ５に結合する、ことと；
結合された検出試薬のレベルを前記試料中のＣ５レベルの指標として測定することと、を含む、方法。
［項４６］
前記検出試薬が、検出可能な標識を含む、項４５に記載の方法。
［項４７］
前記検出試薬が、二次検出試薬を用いて検出される、項４５に記載の方法。
［項４８］
前記検出試薬が、抗Ｃ５抗体である、項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
［項４９］
遊離Ｃ５レベルとエクリズマブと会合したＣ５レベルの双方が測定される、項４５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
［項５０］
前記基質は、エクリズマブに結合する第２の検出試薬と接触され、
前記方法が、結合された第２の検出試薬のレベルを、エクリズマブと会合したＣ５レベルの指標として測定することを含む、項４９に記載の方法。
［項５１］
前記第２の検出試薬が、検出可能な標識を含む、項５０に記載の方法。
［項５２］
前記第２の検出試薬が、二次検出試薬を用いて検出される、項５０に記載の方法。
［項５３］
前記捕捉剤が、Ｒ５０００の変異体を含む、項４５〜５２のいずれか一項に記載の方法。
［項５４］
前記Ｒ５０００変異体が、
Ｎ末端ビオチン化ＰＥＧ部分；および
前記Ｒ５０００変異体におけるＲ５０００のＣ末端リジンのノルバリンとの置換を含む、項５３に記載の方法。
［項５５］
試料中の遊離エクリズマブレベルを測定する方法であって、
捕捉剤を基質上に固定化することであって、前記捕捉剤がエクリズマブ結合部位と異なるＣ５上の部位に結合する、ことと；
前記基質を過剰なＣ５と接触させてＣ５−捕捉剤複合体を形成することであって、Ｃ５−捕捉剤複合体が固定化されたＣ５を含む、ことと；
前記基質を前記試料と接触させることであって、前記固定化されたＣ５が前記試料中のエクリズマブに結合する、ことと；
前記基質を、検出試薬と接触させることであって、前記検出試薬がエクリズマブに結合する、ことと；
結合された検出試薬のレベルを前記試料中の遊離エクリズマブレベルの指標として測定することと、を含む、方法。
［項５６］
前記捕捉剤が、Ｒ５０００の変異体を含む、項５５に記載の方法。
［項５７］
前記Ｒ５０００変異体が、
Ｎ末端ビオチン化ＰＥＧ部分；および
前記Ｒ５０００変異体におけるＲ５０００のＣ末端リジンのノルバリンとの置換を含む、項５６に記載の方法。
［項５８］
前記検出試薬が抗体である、項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
［項５９］
前記検出試薬が、検出可能な標識を含む、項５５〜５８のいずれか一項に記載の方法。
［項６０］
前記検出試薬が、二次検出試薬を用いて検出される、項５５〜５８のいずれか一項に記載の方法。