【手続補正書】
【提出日】令和3年11月5日(2021.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における疾患または障害を処置する方法において使用するための医薬の製造における、細胞療法および化合物を含む組成物の使用であって、該方法は、
（a）疾患または障害を有する対象に組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を投与する工程；および
（b）構造：
2021502343.tif 000001
の化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物を、対象に投与する工程
を含む、使用。
【請求項２】
対象における疾患または障害を処置する方法において使用するための、細胞療法および化合物を含む組成物であって、該方法は、
（a）疾患または障害を有する対象に組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を投与する工程；および
（b）構造：
2021502343.tif 000002
の化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物を、対象に投与する工程
を含む、組成物。
【請求項３】
化合物が、細胞療法の投与の開始の後に投与される、請求項1記載の使用または請求項2記載の組成物。
【請求項４】
対象における疾患または障害を処置する方法において使用するための医薬の製造における、化合物を含む組成物の使用であって、該方法は、
疾患または障害を有する対象に、構造：
2021502343.tif 000003
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与する工程を含み、
化合物の投与の開始時点で、対象が、組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を以前に投与されたことがあり、かつ／またはそれによる処置を受けている、かつ、
該組換え受容体は、疾患または障害に関連する標的抗原に特異的に結合する、使用。
【請求項５】
対象における疾患または障害を処置する方法において使用するための、化合物を含む組成物であって、該方法は、
疾患または障害を有する対象に、構造：
2021502343.tif 000004
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与する工程を含み、
化合物の投与の開始時点で、対象が、組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を以前に投与されたことがあり、かつ／またはそれによる処置を受けている、かつ、
該組換え受容体は、疾患または障害に関連する標的抗原に特異的に結合する、組成物。
【請求項６】
対象における疾患または障害を処置する方法において使用するための医薬の製造における、細胞療法を含む組成物の使用であって、該方法は、
疾患または障害を有する対象に、組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を投与する工程を含み、
該組換え受容体は、疾患または障害に関連する標的抗原に特異的に結合し、かつ
細胞療法の投与の開始時点で、対象が、構造：
2021502343.tif 000005
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物を以前に投与されたことがあり、かつ／またはそれによる処置を受けている、使用。
【請求項７】
対象における疾患または障害を処置する方法において使用するための、細胞療法を含む組成物であって、該方法は、
疾患または障害を有する対象に、組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を投与する工程を含み、
該組換え受容体は、疾患または障害に関連する標的抗原に特異的に結合し、かつ
細胞療法の投与の開始時点で、対象が、構造：
2021502343.tif 000006
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物を以前に投与されたことがあり、かつ／またはそれによる処置を受けている、組成物。
【請求項８】
化合物の投与の開始が、細胞療法の投与の開始の前、それと同時、またはその後である、請求項1または4記載の使用または請求項2または5記載の組成物。
【請求項９】
細胞療法または組換え受容体が、疾患または障害に関連する標的抗原に特異的に結合する、請求項1、3、4、6、および8のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、7、および8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
化合物が、標的抗原の切断を阻害することが可能であり、かつ／または標的抗原が、ガンマセクレターゼにより切断される、請求項1、3、4、6、8および9のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
標的抗原が、BCMAである、請求項10記載の使用または組成物。
【請求項１２】
標的抗原が、Muc1である、請求項1、3、4、6、および8〜10のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
化合物が、ガンマセクレターゼを阻害すること、またはその活性もしくは機能を阻害することが可能である、請求項1、3、4、6、および8〜12のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜12のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、経口、皮下または静脈内投与される、請求項1、3、4、6、および8〜13のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、
（a）少なくとも、1日に6回、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、2日に1回、1週間に3回、少なくとも1週間に1回、1週間に2回、もしくは少なくとも1回だけ投与されるか、または1日に6回、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、2日に1回、1週間に3回、少なくとも1週間に1回、1週間に2回、もしくは少なくとも1回だけ投与され；かつ/または
（b）i）2日に1回もしくは
ii）1日1回以下もしくは
iii）1週間に1〜3回
投与される、
請求項1、3、4、6、および8〜14のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜14のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、細胞の投与の開始後の2日目、4日目、7日目、9日目、11日目、14日目、16日目、および18日目に投与される、請求項15記載の使用または組成物。
【請求項１７】
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物が、
（a）1.0mg〜100mgである量、かつ/または
（b）少なくとも0.5mgもしくは少なくとも約0.5mgもしくは0.5mgもしくは約0.5mg、少なくとも1.0mgもしくは少なくとも約1.0mgもしくは1.0mgもしくは約1.0mg、少なくとも2.5mgもしくは少なくとも約2.5mgもしくは2.5mgもしくは約2.5mg、少なくとも5.0mgもしくは少なくとも約5.0mgもしくは5.0mgもしくは約5.0mg、少なくとも10.0mgもしくは少なくとも約10.0mgもしくは10.0mgもしくは約10.0mg、少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mgもしくは25mgもしくは約25mg、少なくとも50mgもしくは少なくとも約50mgもしくは50mgもしくは約50mg、少なくとも100mgもしくは少なくとも約100mgもしくは100mgもしくは約100mg、少なくとも250mgもしくは少なくとも約250mgもしくは250mgもしくは約250mg、または少なくとも500mgもしくは少なくとも約500mgもしくは500mgもしくは約500mgである量、かつ/または
（c）少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mgもしくは25mgもしくは約25mgである量、かつ/または
（d）50mgもしくは約50mgである量、
で投与される、請求項1、3、4、6および8〜16のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜16のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
投与される化合物が、構造：
2021502343.tif 000007
を含む、請求項1、3、4、6、および8〜17のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜17のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
疾患または障害が癌である、請求項1、3、4、6、および8〜18のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜18のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２０】
癌が、
（a）B細胞悪性腫瘍である、かつ/または
（b）多発性骨髄腫、形質細胞腫、形質細胞起源の癌である、
請求項19記載の使用または組成物。
【請求項２１】
癌が多発性骨髄腫である、請求項19または20記載の使用または組成物。
【請求項２２】
細胞療法の投与の前に、対象が投与のために選択され、該対象が癌またはその細胞を有し、該癌はCD138、表面CD38、もしくは表面形質細胞マーカーを発現するか、または形質細胞に由来する、請求項1、3、4、6、および8〜21のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜21のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
対象が、表面B細胞成熟抗原（BCMA）の低発現および／または閾値レベルを下回る表面BCMAの発現レベルをさらに含む、請求項22記載の使用または組成物。
【請求項２４】
組換え受容体が、BCMAに結合する抗原認識ドメインを含むキメラ抗原受容体（CAR）であり、抗原認識ドメインが、
（a）SEQ ID NO：18に示されるVH領域およびSEQ ID NO：19に示されるVL領域；
（b）SEQ ID NO：20に示されるVH領域およびSEQ ID NO：21に示されるVL領域；
（c）SEQ ID NO：22に示されるVH領域およびSEQ ID NO：23に示されるVL領域；
（d）SEQ ID NO：24に示されるVH領域およびSEQ ID NO：25に示されるVL領域；
（e）SEQ ID NO：32に示されるVH領域およびSEQ ID NO：33に示されるVL領域；
（f）SEQ ID NO：34に示されるVH領域およびSEQ ID NO：35に示されるVL領域；
（g）SEQ ID NO：36に示されるVH領域およびSEQ ID NO：37に示されるVL領域；
（h）SEQ ID NO：41に示されるVH領域およびSEQ ID NO：42に示されるVL領域；
（i）SEQ ID NO：43に示されるVH領域およびSEQ ID NO：44に示されるVL領域；
（j）SEQ ID NO：45に示されるVH領域およびSEQ ID NO：46に示されるVL領域；
（k）SEQ ID NO：47に示されるVH領域およびSEQ ID NO：48に示されるVL領域；
（l）SEQ ID NO：49に示されるVH領域およびSEQ ID NO：50に示されるVL領域；
（m）SEQ ID NO：51に示されるVH領域およびSEQ ID NO：52に示されるVL領域；
（n）SEQ ID NO：53に示されるVH領域およびSEQ ID NO：54に示されるVL領域；
（o）SEQ ID NO：55に示されるVH領域およびSEQ ID NO：56に示されるVL領域；
（p）SEQ ID NO：57に示されるVH領域およびSEQ ID NO：58に示されるVL領域；
（q）SEQ ID NO：59に示されるVH領域およびSEQ ID NO：60に示されるVL領域；
（r）SEQ ID NO：61に示されるVH領域およびSEQ ID NO：62に示されるVL領域；
（s）SEQ ID NO：63に示されるVH領域およびSEQ ID NO：64に示されるVL領域；
（t）SEQ ID NO：65に示されるVH領域およびSEQ ID NO：66に示されるVL領域；
（u）SEQ ID NO：67に示されるVH領域およびSEQ ID NO：68に示されるVL領域；
（v）SEQ ID NO：69に示されるVH領域およびSEQ ID NO：70に示されるVL領域；
（w）SEQ ID NO：71に示されるVH領域およびSEQ ID NO：72に示されるVL領域；
（x）SEQ ID NO：73に示されるVH領域およびSEQ ID NO：74に示されるVL領域；
（y）SEQ ID NO：75に示されるVH領域およびSEQ ID NO：76に示されるVL領域；
（z）SEQ ID NO：145に示されるVH領域およびSEQ ID NO：146に示されるVL領域；
（aa）SEQ ID NO：147に示されるVH領域およびSEQ ID NO：148に示されるVL領域；
（bb）SEQ ID NO：149に示されるVH領域およびSEQ ID NO：150に示されるVL領域；
（cc）SEQ ID NO：151に示されるVH領域およびSEQ ID NO：152に示されるVL領域；
を含む、請求項1、3、4、6、および8〜23のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜23のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２５】
組換え受容体が、BCMAに結合する抗原認識ドメインを含むキメラ抗原受容体（CAR）であり、抗原認識ドメインが、
SEQ ID NO：173、174および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：176、177および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：178、179および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；あるいは
SEQ ID NO：180、181および182のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：186、187および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域
を含む、請求項1、3、4、6、および8〜24のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜24のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６】
抗原認識ドメインが、SEQ ID NO：24に対して少なくとも90％もしくは約90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域を含み、かつ、SEQ ID NO：25に対して少なくとも90％もしくは約90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域を含む、請求項25に記載の使用または組成物。
【請求項２７】
抗原認識ドメインが、SEQ ID NO：188に示される配列、またはSEQ ID NO：188に対して少なくとも90％もしくは約90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むscFvである、請求項25または26記載の使用または組成物。
【請求項２８】
組換え受容体が、BCMAに結合する抗原認識ドメインを含むキメラ抗原受容体（CAR）であり、抗原認識ドメインが、SEQ ID NO：18に示されるVH領域およびSEQ ID NO：19に示されるVL領域を含む、請求項1、3、4、6、および8〜20のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜20のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９】
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、請求項24〜28のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項３０】
キメラ抗原受容体（CAR）が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項24〜29のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項３１】
共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBに由来するシグナル伝達ドメインを含む、請求項30記載の使用または組成物。
【請求項３２】
CARが、SEQ ID NO：90〜141のいずれかに示される配列、またはSEQ ID NO：90〜141のいずれかに対して少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、請求項24〜31のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項３３】
細胞療法がT細胞療法であり、免疫細胞の用量が、T細胞を含む、請求項32記載の使用または組成物。
【請求項３４】
T細胞が、CD4+および／またはCD8+である、請求項33記載の使用または組成物。
【請求項３５】
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項33または請求項34記載の使用または組成物。
【請求項３６】
投与される免疫細胞の用量が、
（a）2.5×107または約2.5×107個のCAR発現T細胞と1.2×109または約1.2×109個のCAR発現T細胞との間、5.0×107または約5.0×107個のCAR発現T細胞と4.5×108または約4.5×108個のCAR発現T細胞との間、1.5×108または約1.5×108個のCAR発現T細胞と3.0×108または約3.0×108個のCAR発現T細胞との間（それぞれ両端の値を含む）、または
（b）50×106または約50×106個と450×106または約450×106個との間の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、150×106または約150×106個と450×106または約450×106個との間の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、250×106または約250×106個と450×106または約450×106個との間の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、350×106または約350×106個と450×106または約450×106個との間の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）（それぞれ両端の値を含む）
を含む、請求項1、3、4、6、および8〜35のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜35のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３７】
前記方法が、細胞療法の投与前にリンパ球枯渇化学療法を投与する工程をさらに含み、かつ／または
対象が、細胞の投与前にリンパ球枯渇化学療法を受けたことがある、
請求項1、3、4、6、および8〜36のいずれか一項記載の使用または請求項2、3、5、および7〜36のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３８】
リンパ球枯渇化学療法が、対象にフルダラビンおよび／またはシクロホスファミドを投与することを含む、請求項37記載の使用または組成物。
【請求項３９】
（a）組換え受容体を発現している免疫細胞と、
（b）構造：
2021502343.tif 000008
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物と
を含む、組み合わせ。
【請求項４０】
化合物が、BCMAの膜内切断を阻害もしくは低減する、または阻害もしくは低減することが可能である、請求項39記載の組み合わせ。
【請求項４１】
組換え抗原受容体が、BCMAに特異的に結合する、請求項39または請求項40記載の組み合わせ。
【請求項４２】
組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、請求項39〜41のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項４３】
免疫細胞が、T細胞を含む、請求項39〜42のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項４４】
請求項39〜43のいずれか一項記載の組み合わせと、
疾患または障害を有する対象に投与される免疫細胞のための、および／または疾患または障害を有する対象に投与される化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物のための、説明書と
を含む、キット。
【請求項４５】
（a）構造：
2021502343.tif 000009
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物と、
（b）組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法の対象への投与の開始後に、対象に化合物が投与されるという説明書と
を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
本明細書提供のキットの任意の1つのいくつかの態様において、説明書は、少なくとも0.5mgもしくは少なくとも約0.5mgもしくは0.5mgもしくは約0.5mg、少なくとも1.0mgもしくは少なくとも約1.0mgもしくは1.0mgもしくは約1.0mg、少なくとも2.5mgもしくは少なくとも約2.5mgもしくは2.5mgもしくは約2.5mg、少なくとも5.0mgもしくは少なくとも約5.0mgもしくは5.0mgもしくは約5.0mg、少なくとも10.0mgもしくは少なくとも約10.0mgもしくは10.0mgもしくは約10.0mg、少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mgもしくは25mgもしくは約25mg、少なくとも50mgもしくは少なくとも約50mgもしくは50mgもしくは約50mg、少なくとも100mgもしくは少なくとも約100mgもしくは100mgもしくは約100mg、少なくとも250mgもしくは少なくとも約250mgもしくは250mgもしくは約250mg、または少なくとも500mgもしくは少なくとも約500mgもしくは500mgもしくは約500mgである量で、阻害剤が投与される、あるいは阻害剤の各投与が独立して投与されることを規定する。
[本発明1001]
（a）疾患または障害を有する対象に、組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を投与する工程；および
（b）構造：
2021502343.tif 000010
の化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物を、対象に投与する工程
を含む、処置方法。
[本発明1002]
疾患または障害を有する対象に、組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を投与する工程を含む処置方法であって、
細胞療法の投与の開始時点で、対象が、構造：
2021502343.tif 000011
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物を以前に投与されたことがあり、かつ／またはそれによる処置を受けている、処置方法。
[本発明1003]
疾患または障害を有する対象に、構造：
2021502343.tif 000012
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与する工程を含む、処置方法であって、
投与の開始時点で、対象が、組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を以前に投与されたことがあり、かつ／またはそれによる処置を受けている、処置方法。
[本発明1004]
化合物の投与の開始が、細胞療法の投与の開始の前、それと同時、またはその後である、本発明1001または1003の方法。
[本発明1005]
化合物が、細胞療法の投与の開始前に投与される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
化合物の投与の開始が、細胞療法の投与の開始前の1時間以内もしくは約1時間以内、2時間以内もしくは約2時間以内、6時間以内もしくは約6時間以内、12時間以内もしくは約12時間以内、24時間以内もしくは約24時間以内、48時間以内もしくは約48時間以内、72時間以内もしくは約72時間以内、96時間以内もしくは約96時間以内、または1週間以内もしくは約1週間以内である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1007]
化合物が、細胞療法の投与の開始の後に投与される、本発明1006の方法。
[本発明1008]
（a）疾患または障害を有する対象に、組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を投与する工程；および
（b）（a）における投与の後に、構造：
2021502343.tif 000013
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物を、対象に投与する工程
を含む、処置方法。
[本発明1009]
疾患または障害を有する対象に化合物を投与する工程を含む処置方法であって、
投与の開始時点で、対象が、組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法を以前に投与されたことがあり、かつ／またはそれによる処置を受けており、化合物が、構造：
2021502343.tif 000014
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物である、処置方法。
[本発明1010]
細胞療法または組換え受容体が、疾患または障害に関連する標的抗原に特異的に結合する、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
細胞療法または組換え受容体が、標的抗原に特異的に結合し、化合物が、標的抗原の切断を阻害することが可能であり、かつ／または標的抗原が、ガンマセクレターゼにより切断される、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
細胞療法および／または組換え受容体が、BCMAに特異的に結合する、またはBCMAを標的とする、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
細胞療法および／または組換え受容体が、形質細胞の表面および／または多発性骨髄腫細胞の表面に発現されたBCMAに結合する、本発明1012の方法。
[本発明1014]
細胞療法および／または組換え受容体が、Muc1に特異的に結合する、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1015]
組換え受容体がキメラ抗原受容体である、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
化合物が、ガンマセクレターゼを阻害すること、またはその活性もしくは機能を阻害することが可能である、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、BCMAの膜内切断を阻害する、または阻害することが可能である、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
対象が、形質細胞、または表面BCMAを発現している癌細胞もしくは骨髄腫細胞もしくは形質細胞マーカーを発現している細胞を含む、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
対象が癌を有し、対象における癌細胞が、（i）CD138、表面CD38もしくは表面形質細胞マーカーを発現するかまたは形質細胞に由来し、かつ（ii）表面B細胞成熟抗原（BCMA）の低発現および／または閾値レベルを下回る表面BCMAの発現レベルを含み；かつ／あるいは
前記方法が、癌を有する対象を選択する工程をさらに含み、対象における癌細胞が、（i）CD138、表面CD38もしくは表面形質細胞マーカーを発現するかまたは形質細胞に由来し、かつ（ii）表面B細胞成熟抗原（BCMA）の低発現および／または閾値レベルを下回る表面BCMAの発現レベルを含む、
本発明1017または1018の方法。
[本発明1020]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、経口、皮下または静脈内投与される、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、経口投与される、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、少なくとも、1日に6回、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、2日に1回、1週間に3回、少なくとも1週間に1回、1週間に2回、もしくは少なくとも1回だけ投与されるか、または1日に6回、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、2日に1回、1週間に3回、少なくとも1週間に1回、1週間に2回、もしくは少なくとも1回だけ投与され；あるいは
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、1日に6回、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、2日に1回、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、または1回だけ、化合物の処置期間にわたり投与される、
本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、2日に1回、任意で化合物の処置期間にわたり投与される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、1日1回以下、任意で化合物の処置期間にわたり投与される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、1週間に1〜3回、任意で化合物の処置期間にわたり投与される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1026]
投与が、化合物の処置期間にわたる、本発明1022〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
化合物の処置期間が、
少なくとも14日もしくは少なくとも約14日もしくは14日もしくは約14日である；
少なくとも21日もしくは少なくとも約21日もしくは21日もしくは約21日である；または
少なくとも28日もしくは少なくとも約28日もしくは28日もしくは約28日である、
本発明1022〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物が、1.0mg〜100mg、1.0mg〜50mg、1.0mg〜25mg、1.0mg〜10mg、1.0mg〜5.0mg、5.0mg〜100mg、5.0mg〜50mg、5.0mg〜25mg、5.0mg〜10mg、10mg〜100mg、10mg〜50mg、10mg〜25mg、25mg〜100mg、25mg〜50mgの量で投与される、あるいは
化合物の処置期間中、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物の1つもしくは複数の投与または各投与が、独立して1.0mg〜100mg、1.0mg〜50mg、1.0mg〜25mg、1.0mg〜10mg、1.0mg〜5.0mg、5.0mg〜100mg、5.0mg〜50mg、5.0mg〜25mg、5.0mg〜10mg、10mg〜100mg、10mg〜50mg、10mg〜25mg、25mg〜100mg、25mg〜50mgの量での投与を含む、
本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、少なくとも0.5mgもしくは少なくとも約0.5mgもしくは0.5mgもしくは約0.5mg、少なくとも1.0mgもしくは少なくとも約1.0mgもしくは1.0mgもしくは約1.0mg、少なくとも2.5mgもしくは少なくとも約2.5mgもしくは2.5mgもしくは約2.5mg、少なくとも5.0mgもしくは少なくとも約5.0mgもしくは5.0mgもしくは約5.0mg、少なくとも10.0mgもしくは少なくとも約10.0mgもしくは10.0mgもしくは約10.0mg、少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mgもしくは25mgもしくは約25mg、少なくとも50mgもしくは少なくとも約50mgもしくは50mgもしくは約50mg、少なくとも100mgもしくは少なくとも約100mgもしくは100mgもしくは約100mg、少なくとも250mgもしくは少なくとも約250mgもしくは250mgもしくは約250mg、または少なくとも500mgもしくは少なくとも約500mgもしくは500mgもしくは約500mgである量で投与される、あるいは
化合物の処置期間中、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の1つもしくは複数の投与または各投与が、独立して少なくとも0.5mgもしくは少なくとも約0.5mgもしくは0.5mgもしくは約0.5mg、少なくとも1.0mgもしくは少なくとも約1.0mgもしくは1.0mgもしくは約1.0mg、少なくとも2.5mgもしくは少なくとも約2.5mgもしくは2.5mgもしくは約2.5mg、少なくとも5.0mgもしくは少なくとも約5.0mgもしくは5.0mgもしくは約5.0mg、少なくとも10.0mgもしくは少なくとも約10.0mgもしくは10.0mgもしくは約10.0mg、少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mgもしくは25mgもしくは約25mg、少なくとも50mgもしくは少なくとも約50mgもしくは50mgもしくは約50mg、少なくとも100mgもしくは少なくとも約100mgもしくは100mgもしくは約100mg、少なくとも250mgもしくは少なくとも約250mgもしくは250mgもしくは約250mg、または少なくとも500mgもしくは少なくとも約500mgもしくは500mgもしくは約500mgである量である、
本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、少なくとも5.0mgもしくは少なくとも約5.0mgもしくは5.0mgもしくは約5.0mg、少なくとも10.0mgもしくは少なくとも約10.0mgもしくは10.0mgもしくは約10.0mg、少なくとも15mgもしくは少なくとも約15mgもしくは15mgもしくは約15mg、少なくとも16mgもしくは少なくとも約16mgもしくは16mgもしくは約16mg、少なくとも17mgもしくは少なくとも約17mgもしくは17mgもしくは約17mg、少なくとも18mgもしくは少なくとも約18mgもしくは18mgもしくは約18mg、少なくとも19mgもしくは少なくとも約19mgもしくは19mgもしくは約19mg、少なくとも20mgもしくは少なくとも約20mgもしくは20mgもしくは約20mg、少なくとも21mgもしくは少なくとも約21mgもしくは21mgもしくは約21mg、少なくとも22mgもしくは少なくとも約22mgもしくは22mgもしくは約22mg、少なくとも23mgもしくは少なくとも約23mgもしくは23mgもしくは約23mg、少なくとも24mgもしくは少なくとも約24mgもしくは24mgもしくは約24mg、少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mgもしくは25mgもしくは約25mg、少なくとも50mgもしくは少なくとも約50mgもしくは50mgもしくは約50mg、または少なくとも100mgもしくは少なくとも約100mgもしくは100mgもしくは約100mgである量で投与される、あるいは
化合物の処置期間中、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の1つもしくは複数の投与または各投与が、独立して少なくとも5.0mgもしくは少なくとも約5.0mgもしくは5.0mgもしくは約5.0mg、少なくとも10.0mgもしくは少なくとも約10.0mgもしくは10.0mgもしくは約10.0mg、少なくとも15mgもしくは少なくとも約15mgもしくは15mgもしくは約15mg、少なくとも16mgもしくは少なくとも約16mgもしくは16mgもしくは約16mg、少なくとも17mgもしくは少なくとも約17mgもしくは17mgもしくは約17mg、少なくとも18mgもしくは少なくとも約18mgもしくは18mgもしくは約18mg、少なくとも19mgもしくは少なくとも約19mgもしくは19mgもしくは約19mg、少なくとも20mgもしくは少なくとも約20mgもしくは20mgもしくは約20mg、少なくとも21mgもしくは少なくとも約21mgもしくは21mgもしくは約21mg、少なくとも22mgもしくは少なくとも約22mgもしくは22mgもしくは約22mg、少なくとも23mgもしくは少なくとも約23mgもしくは23mgもしくは約23mg、少なくとも24mgもしくは少なくとも約24mgもしくは24mgもしくは約24mg、少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mgもしくは25mgもしくは約25mg、少なくとも50mgもしくは少なくとも約50mgもしくは50mgもしくは約50mg、または少なくとも100mgもしくは少なくとも約100mgもしくは100mgもしくは約100mgである量である、
本発明1001〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、少なくとも50mgまたは少なくとも約50mgまたは50mgまたは約50mgである量で投与される、あるいは化合物の処置期間中、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の1つもしくは複数の投与または各投与が、独立して少なくとも50mgまたは少なくとも約50mgまたは50mgまたは約50mgである量である、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、50mgまたは約50mgの量で投与される、あるいは化合物の処置期間中、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の1つもしくは複数の投与または各投与が、独立して50mgまたは約50mgの量である、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、少なくとも25mgまたは少なくとも約25mgまたは25mgまたは約25mgである量で投与される、あるいは化合物の処置期間中、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の1つもしくは複数の投与または各投与が、独立して少なくとも25mgまたは少なくとも約25mまたは25mまたは約25mgである量である、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1034]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、25mgまたは約25mgの量で投与される、あるいは化合物の処置期間中、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の1つもしくは複数の投与または各投与が、独立して25mgまたは約25mgの量である、本発明1001〜1030および1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、0.1mg/kg対象重量もしくは約0.1mg/kg対象重量、0.2mg/kg対象重量もしくは約0.2mg/kg対象重量、0.21mg/kg対象重量もしくは約0.21mg/kg対象重量、0.22mg/kg対象重量もしくは約0.22mg/kg対象重量、0.23mg/kg対象重量もしくは約0.23mg/kg対象重量、0.24mg/kg対象重量もしくは約0.24mg/kg対象重量、0.25mg/kg対象重量もしくは約0.25mg/kg対象重量、0.3mg/kg対象重量もしくは約0.3mg/kg対象重量、0.4mg/kg対象重量もしくは約0.4mg/kg対象重量、または0.5mg/kg対象重量もしくは約0.5mg/kg対象重量の量で投与される、あるいは化合物の処置期間中、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の1つもしくは複数の投与または各投与が、独立して0.1mg/kg対象重量もしくは約0.1mg/kg対象重量、0.2mg/kg対象重量もしくは約0.2mg/kg対象重量、0.21mg/kg対象重量もしくは約0.21mg/kg対象重量、0.22mg/kg対象重量もしくは約0.22mg/kg対象重量、0.23mg/kg対象重量もしくは約0.23mg/kg対象重量、0.24mg/kg対象重量もしくは約0.24mg/kg対象重量、0.25mg/kg対象重量もしくは約0.25mg/kg対象重量、0.3mg/kg対象重量もしくは約0.3mg/kg対象重量、0.4mg/kg対象重量もしくは約0.4mg/kg対象重量、または0.5mg/kg対象重量もしくは約0.5mg/kg対象重量の量である、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1036]
細胞療法および／または組換え受容体が、疾患または障害に関連する標的抗原に特異的に結合するまたはそれを標的とし、
化合物が、標的抗原の切断を阻害し、かつ／または標的抗原の放出を阻害する、
本発明1001〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与が、
対象における細胞、任意で形質細胞からのBCMAの切断または放出を、化合物の投与前の対象における細胞からのBCMAの切断または放出のレベルと比較して、5％超もしくは約5％超、10％超もしくは約10％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超、またはそれ以上低下させる；
対象の血清中に検出されるBCMAのレベルまたは量を、化合物の投与前の対象の血清中のBCMAのレベルまたは量と比較して、5％超もしくは約5％超、10％超もしくは約10％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超、またはそれ以上低下させる；かつ／あるいは
細胞上、任意で形質細胞上の表面BCMAの発現を、化合物の投与前の対象における細胞上の表面BCMAのレベルと比較して、5％超もしくは約5％超、10％超もしくは約10％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超、またはそれ以上増大させる、
本発明1001〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与が、投与の後の時点で、対象における細胞、任意で形質細胞、任意で多発性骨髄腫細胞からのBCMAの切断または放出における低下を結果として生じ、該低下が、化合物の投与前の対象における細胞からのBCMAの切断または放出のレベルと比較して、5％超もしくは約5％超、10％超もしくは約10％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超であり、任意で該時点が、投与の開始の24時間後もしくは約24時間後、48時間後もしくは約48時間後、36時間後もしくは約36時間後、72時間後もしくは約72時間後、または1週間後もしくは約1週間後である；
該投与が、投与の後の時点で、化合物の投与前の対象の血清中のBCMAのレベルまたは量と比較して、対象の血清中に検出または測定されるBCMAのレベルまたは量における5％超もしくは約5％超、10％超もしくは約10％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超、またはそれ以上の低下を結果として生じ、任意で該時点が、投与の開始の24時間後もしくは約24時間後、48時間後もしくは約48時間後、36時間後もしくは約36時間後、72時間後もしくは約72時間後、または1週間後もしくは約1週間後である；かつ／あるいは
該投与が、投与の後の時点で、化合物の投与前の対象における細胞上の表面BCMAのレベルと比較して、対象における細胞上、任意で形質細胞上、任意で多発性骨髄腫細胞上の表面BCMAの発現の5％超もしくは約5％超、10％超もしくは約10％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超、またはそれ以上の増大を結果として生じ、任意で該時点が、投与の開始の24時間後もしくは約24時間後、48時間後もしくは約48時間後、36時間後もしくは約36時間後、72時間後もしくは約72時間後、または1週間後もしくは約1週間後である、
本発明1001〜1036のいずれかの方法。
[本発明1039]
化合物の投与が、
細胞、任意で形質細胞からの、細胞療法および／または組換え受容体により特異的に結合される標的抗原、任意でBCMAまたはMuc1の切断または放出を、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与前の対象における細胞からの標的または標的抗原の切断または放出のレベルと比較して、5％超もしくは約5％超、10％超もしくは約10％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超、またはそれ以上低下させる；
対象の血清中に検出される、細胞療法および／または組換え受容体により特異的に結合される標的抗原、任意でBCMAまたはMuc1のレベルまたは量を、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与前の対象の血清中の標的または標的抗原のレベルまたは量と比較して、5％超もしくは約5％超、10％超もしくは約10％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超、またはそれ以上低下させる；かつ／あるいは
細胞上、任意で形質細胞上の、細胞療法および／または組換え受容体により特異的に結合される標的抗原、任意でBCMAまたはMuc1の表面発現を、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与前の対象における細胞上の表面標的または標的抗原のレベルと比較して、5％超もしくは約5％超、10％超もしくは約10％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、90％超もしくは約90％超、またはそれ以上増大させる、
本発明1001〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
化合物の投与が、投与の後の時点で、細胞、任意で形質細胞からの、細胞療法および／または組換え受容体により特異的に結合される標的抗原、任意でBCMAまたはMuc1の切断または放出における低下を結果として生じ、該低下が、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与前の対象における細胞からの標的または標的抗原の切断または放出のレベルと比較して、5％もしくは5％超もしくは約5％超、10％もしくは10％超もしくは約10％超、20％もしくは20％超もしくは約20％超、30％もしくは30％超もしくは約30％超、40％もしくは40％超もしくは約40％超、50％もしくは50％超もしくは約50％超、60％もしくは60％超もしくは約60％超、70％もしくは70％超もしくは約70％超、80％もしくは80％超もしくは約80％超、90％もしくは90％超もしくは約90％超、またはそれ以上である；
化合物の投与が、投与の後の時点で、対象の血清中に検出される細胞療法および／または組換え受容体により特異的に結合される標的抗原、任意でBCMAまたはMuc1のレベルまたは量における低下を結果として生じ、該低下が、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与前の対象の血清中の標的または標的抗原のレベルまたは量と比較して、5％もしくは5％超もしくは約5％超、10％もしくは10％超もしくは約10％超、20％もしくは20％超もしくは約20％超、30％もしくは30％超もしくは約30％超、40％もしくは40％超もしくは約40％超、50％もしくは50％超もしくは約50％超、60％もしくは60％超もしくは約60％超、70％もしくは70％超もしくは約70％超、80％もしくは80％超もしくは約80％超、90％もしくは90％超もしくは約90％超、またはそれ以上である；かつ／あるいは
化合物の投与が、投与の後の時点で、細胞上、任意で形質細胞上の細胞療法および／または組換え受容体により特異的に結合される標的抗原、任意でBCMAまたはMuc1の表面発現における増大を結果として生じ、該増大が、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与前の対象における細胞上の表面標的または標的抗原のレベルと比較して、5％もしくは5％超もしくは約5％超、10％もしくは10％超もしくは約10％超、20％もしくは20％超もしくは約20％超、30％もしくは30％超もしくは約30％超、40％もしくは40％超もしくは約40％超、50％もしくは50％超もしくは約50％超、60％もしくは60％超もしくは約60％超、70％もしくは70％超もしくは約70％超、80％もしくは80％超もしくは約80％超、90％もしくは90％超もしくは約90％超、またはそれ以上である、
本発明1001〜1038のいずれかの方法。
[本発明1041]
投与が、構造：
2021502343.tif 000015
の化合物の投与を含む、本発明1001〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
疾患または障害が癌である、本発明1001〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
癌がB細胞悪性腫瘍である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
癌が、多発性骨髄腫、形質細胞腫、形質細胞起源の癌および／またはB細胞起源の癌である、本発明1042または1043の方法。
[本発明1045]
癌が多発性骨髄腫である、本発明1042または1044の方法。
[本発明1046]
癌が、再発性または不応性癌、任意で再発性または処置不応性多発性骨髄腫である、本発明1042〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
細胞療法の投与の前に、
（i）CD138、表面CD38、もしくは表面形質細胞マーカーを発現するか、または形質細胞に由来し、かつ
任意で、（ii）表面B細胞成熟抗原（BCMA）の低発現および／または閾値レベルを下回る表面BCMAの発現レベルを含む
癌またはその細胞を有する対象を、投与のために選択する工程をさらに含む、
本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
細胞療法および／または化合物を投与された対象が、選択された対象である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
表面BCMAの発現の閾値レベルが、複数の対照対象における形質細胞上の表面BCMAの発現またはレベルの平均または中央値よりも低く、任意で、複数の対照対象が、健康または正常な対象の群である、本発明1047または1048の方法。
[本発明1050]
対象における形質細胞、または形質細胞マーカーもしくは表現型を有する細胞、または癌細胞の60％未満もしくは約60％未満、50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満または10％未満もしくは約10％未満が表面BCMAを発現する場合に、表面BCMAの低発現が存在する；
表面BCMAの閾値レベルが、表面BCMAを発現する対象における形質細胞、または形質細胞マーカーもしくは表現型を有する細胞、または癌細胞の60％未満もしくは約60％未満、50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満または10％未満もしくは約10％未満である、
本発明1047〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
表面BCMAの発現が、フローサイトメトリーおよび／またはイムノアッセイにより決定される、本発明1047〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
（a）組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体の抗原結合ドメインの、標的細胞の表面に発現されたBCMAに結合する能力、または
（b）表面BCMAを発現している細胞に対する組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体の機能もしくは活性を示す尺度
が、BCMAの可溶型または放出型の濃度または量の存在下で低減もしくは遮断されない、または実質的に低減もしくは遮断されない、
本発明1047〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
濃度または量が、
同じまたは実質的に同じ条件下で参照抗BCMA組換え受容体または参照抗BCMA結合ドメインに関連する結合または機能もしくは活性の尺度を遮断もしくは低減するまたは実質的に遮断もしくは低減することが可能な可溶BCMAまたは放出BCMAの濃度または量である、あるいは
生物学的試料中に存在する濃度または量である、
本発明1052の方法。
[本発明1054]
BCMAの可溶型または放出型の濃度または量が、
対象もしくは多発性骨髄腫患者の血清もしくは血液もしくは血漿中に存在するか、または平均して疾患もしくは障害についての患者集団に存在する、濃度または量
である、本発明1052の方法。
[本発明1055]
キメラ抗原受容体（CAR）が、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1015〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
組換え受容体が、
SEQ ID NO：173、174および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：176、177および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：178、179および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：180、181および182のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：186、187および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；あるいは
SEQ ID NO：24に示される配列またはSEQ ID NO：24と少なくとも90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、または99％もしくは約99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO：25に示される配列またはSEQ ID NO：25と少なくとも90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、または99％もしくは約99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域；あるいは
SEQ ID NO：188に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：188と少なくとも90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、または99％もしくは約99％の同一性のアミノ酸配列を含むscFv
を含む抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体である、本発明1001〜1054のいずれかの方法。
[本発明1057]
抗原結合ドメインまたはキメラ抗原受容体が、BCMAと特異的に結合する、本発明1056の方法。
[本発明1058]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、本発明1055〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
キメラ抗原受容体（CAR）が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1055〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BB、任意でヒトCD28またはヒト4-1BBに由来するシグナル伝達ドメインを含む、本発明1059の方法。
[本発明1061]
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BB、任意でヒト4-1BBに由来するドメインである、本発明1059または1060の方法。
[本発明1062]
対象がヒトである、本発明1001〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
BCMAがヒトBCMAである、または標的抗原がヒト抗原である、本発明1001〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
免疫細胞が、T細胞またはNK細胞を含む、本発明1001〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
細胞療法がT細胞療法であり、免疫細胞の用量が、T細胞を含む、本発明1064の方法。
[本発明1066]
T細胞が、CD4+および／またはCD8+である、本発明1064または1065の方法。
[本発明1067]
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1064〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
細胞療法が、対象に対して自家である細胞を含む、本発明1001〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
細胞療法が、対象に対して同種である細胞を含む、本発明1001〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
細胞療法の投与が、1×105〜5×108個または約1×105〜5×108個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）の投与を含み、細胞療法が、1×105〜1×108個もしくは約1×105〜1×108個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、5×105〜1×107個もしくは約5×105〜1×107個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、または1×106〜1×107個もしくは約1×106〜1×107個の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）（それぞれ両端の値を含む）の投与を含む、本発明1001〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
細胞療法の投与が、5×108個以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、2.5×108個以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、1×108個以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、1×107個以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、0.5×107個以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、1×106個以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、0.5×106個以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）の投与を含む、本発明1001〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
細胞療法の投与が、2.5×107または約2.5×107個のCAR発現T細胞と1.2×109または約1.2×109個のCAR発現T細胞との間、5.0×107または約5.0×107個のCAR発現T細胞と4.5×108または約4.5×108個のCAR発現T細胞との間、1.5×108または約1.5×108個のCAR発現T細胞と3.0×108または約3.0×108個のCAR発現T細胞との間（それぞれ両端の値を含む）を含む、本発明1001〜1069のいずれかの方法。
[本発明1073]
細胞療法が、50×106または約50×106個と450×106または約450×106個との間の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、150×106または約150×106個と450×106または約450×106個との間の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、250×106または約250×106個と450×106または約450×106個との間の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）、350×106または約350×106個と450×106または約450×106個との間の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞（PBMC）（それぞれ両端の値を含む）を含む、本発明1001〜1069のいずれかの方法。
[本発明1074]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与の開始が、細胞療法の投与の開始後の1時間以内もしくは約1時間以内、2時間以内もしくは約2時間以内、6時間以内もしくは約6時間以内、12時間以内もしくは約12時間以内、24時間以内もしくは約24時間以内、48時間以内もしくは約48時間以内、72時間以内もしくは約72時間以内、96時間以内もしくは約96時間以内、1週間以内もしくは約1週間以内、14日以内もしくは約14日以内、21日以内もしくは約21日以内、28日以内もしくは約28日以内、またはそれ以上である、本発明1001および1002〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、
対象由来の血液中の検出可能な細胞療法の細胞数が、細胞の投与の開始後の先行する時点の対象と比較して低下している時点；
血液中の検出可能な細胞療法の細胞数が、細胞の投与の投与開始の後で対象の血液中の検出可能な細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍未満もしくは約1.5倍未満、2倍未満もしくは約2倍未満、3倍未満もしくは約3倍未満、4倍未満もしくは約4倍未満、5倍未満もしくは約5倍未満、10倍未満もしくは約10倍未満、50倍未満もしくは約50倍未満、100倍未満もしくは約100倍未満、またはそれ以下である時点；および/あるいは
細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能な細胞の数または該細胞に由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞（PBMC）の10％未満、5％未満、1％未満もしくは0.1％未満よりも少ない時点
で投与される、本発明1001および1002〜1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、細胞の投与の開始後最大7日、最大14日、最大21日、最大28日またはそれ以上の化合物の処置期間に投与される、本発明1001および1003〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、化合物の処置期間に3日毎に投与される、本発明1027または1076の方法。
[本発明1078]
立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、化合物の処置期間に1週間に3回投与される、本発明1027または1076の方法。
[本発明1079]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、細胞の投与の開始後の2日目、4日目、7日目、9日目、11日目、14日目、16日目、および18日目に投与される、本発明1001および1003〜1075のいずれかの方法。
[本発明1080]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与の開始時点またはその直前に、疾患または状態が、対象において再発している、本発明1001および1003〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
前記方法が、細胞療法の投与前にリンパ球枯渇化学療法を投与する工程をさらに含み、かつ／または
対象が、細胞の投与前にリンパ球枯渇化学療法を受けたことがある、
本発明1001〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
リンパ球枯渇化学療法が、対象にフルダラビンおよび／またはシクロホスファミドを投与することを含む、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記方法が、ステロイドを投与する工程をさらに含み、
任意でステロイドが、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与の開始の前、それと同時、および／またはその後に投与され、
任意でステロイドが、化合物の処置期間中に投与される、
本発明1001〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
ステロイドが、デキサメタゾンである、またはそれを含む、本発明1083の方法。
[本発明1085]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の非存在下で細胞療法が対象に投与される方法と比較して、細胞療法が、対象において増大したまたは長期の拡大および／または持続性を示す、本発明1001〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
それにより、疾患または障害の1つまたは複数の症状または転帰を予防、低減または回復させる、本発明1001〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
（a）組換え受容体を発現している免疫細胞と、
（b）構造：
2021502343.tif 000016
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物と
を含む、組み合わせ。
[本発明1088]
化合物が、BCMAの膜内切断を阻害もしくは低減する、または阻害もしくは低減することが可能である、本発明1087の組み合わせ。
[本発明1089]
組換え受容体および／または細胞療法が、疾患または障害に関連する標的抗原を標的とする、またはそれに特異的に結合する、本発明1087または1088の組み合わせ。
[本発明1090]
組換え抗原受容体または細胞療法が、BCMAを標的とする、またはそれに特異的に結合する、本発明1087〜1089のいずれかの組み合わせ。
[本発明1091]
細胞療法または組換え受容体が、形質細胞、任意で多発性骨髄腫細胞の表面に発現されたBCMAに特異的に結合する、本発明1090の組み合わせ。
[本発明1092]
表面BCMAを発現している細胞に曝露後の表面BCMAへの組換え抗原受容体の結合または組換え受容体発現細胞、任意でCAR発現細胞の機能もしくは活性を示す尺度が、
BCMAの可溶型または放出型の存在下で、任意で対象もしくは多発性骨髄腫患者の血清もしくは血液もしくは血漿中に存在するまたは平均して疾患もしくは障害についての患者集団に存在する濃度または量に対応するBCMAの可溶型または放出型の濃度または量で、あるいは参照抗BCMA組換え受容体、任意で抗BCMA CARを発現している細胞について同じアッセイで結合または尺度が低減もしくは遮断されるかまたは実質的に低減もしくは遮断される可溶BCMAまたは放出BCMAの濃度または量で、
低減もしくは遮断されず、または実質的に低減もしくは遮断されない、本発明1091の組み合わせ。
[本発明1093]
組換え受容体が、任意でキメラ抗原受容体（CAR）であるキメラ受容体である、本発明1087〜1092のいずれかの組み合わせ。
[本発明1094]
組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）であり、キメラ抗原受容体が、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1093の組み合わせ。
[本発明1095]
組換え受容体が、
SEQ ID NO：173、174および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：176、177および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：178、179および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：180、181および182のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：186、187および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；あるいは
SEQ ID NO：24に示される配列またはSEQ ID NO：24と少なくとも90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、または99％もしくは約99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域；およびSEQ ID NO：25に示される配列またはSEQ ID NO：25と少なくとも90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、または99％もしくは約99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域；あるいは
SEQ ID NO：188に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：188と少なくとも90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、または99％もしくは約99％の同一性のアミノ酸配列を含むscFv
を含む抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体である、本発明1087〜1094のいずれかの組み合わせ。
[本発明1096]
抗原結合ドメインまたはキメラ抗原受容体が、BCMAと特異的に結合する、本発明1095の組み合わせ。
[本発明1097]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、本発明1094〜1096のいずれかの組み合わせ。
[本発明1098]
キメラ抗原受容体（CAR）が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1094〜1097のいずれかの組み合わせ。
[本発明1099]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BB、任意でヒトCD28またはヒト4-1BBに由来するシグナル伝達ドメインを含む、本発明1098の組み合わせ。
[本発明1100]
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BB、任意でヒト4-1BBに由来するドメインである、本発明1098または1099の組み合わせ。
[本発明1101]
BCMAがヒトBCMAである、または標的抗原がヒト抗原である、本発明1088〜1100のいずれかの組み合わせ。
[本発明1102]
免疫細胞が、T細胞またはNK細胞を含む、本発明1087〜1101のいずれかの組み合わせ。
[本発明1103]
免疫細胞が、T細胞を含む、本発明1102の組み合わせ。
[本発明1104]
T細胞が、CD4+および／またはCD8+である、本発明1102または1103の組み合わせ。
[本発明1105]
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1102〜1104のいずれかの組み合わせ。
[本発明1106]
免疫細胞が、対象への投与のための薬学的組成物として製剤化され、任意で細胞が、疾患または状態を処置するための1つまたは複数の単位用量での投与のために製剤化される、本発明1087〜1105のいずれかの組み合わせ。
[本発明1107]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物が、対象への投与のための薬学的組成物として製剤化され、任意で化合物が、1つまたは複数の単位用量での投与のために製剤化される、本発明1087〜1106のいずれかの組み合わせ。
[本発明1108]
構造：
2021502343.tif 000017
の化合物を含む、本発明1087〜1107のいずれかの組み合わせ。
[本発明1109]
本発明1087〜1108のいずれかの組み合わせと、
疾患または障害を有する対象に、免疫細胞を投与するため、および／または化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与するための、説明書と
を含む、キット。
[本発明1110]
免疫細胞の投与、および／または化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物の投与が、本発明1001〜1086のいずれかの方法に従うこと
を、説明書が規定する、本発明1109のキット。
[本発明1111]
前記キットが、細胞表面のB細胞成熟抗原（BCMA）の発現を検出するための試薬と、対象における癌細胞の表面のBCMAを検出するための試薬の使用結果に基づき、対象に化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物を投与するための説明書とをさらに含み、
任意で癌細胞が、CD138、表面CD38もしくは表面形質細胞マーカーを発現するか、または形質細胞に由来する、
本発明1109または1110のキット。
[本発明1112]
細胞が表面BCMAの低発現および／または閾値レベルを下回る表面BCMAの発現レベルを含む場合に、対象に化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物を投与すること
を、説明書が規定する、本発明1111のキット。
[本発明1113]
表面BCMAの発現の閾値レベルが、複数の対照対象における形質細胞上の表面BCMAの発現またはレベルの平均または中央値よりも低く、任意で対照対象が、健康または正常な対象の群である、本発明1112のキット。
[本発明1114]
対象における形質細胞、または形質細胞マーカーもしくは表現型を有する細胞、または癌細胞の60％未満もしくは約60％未満、50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満または10％未満もしくは約10％未満が、表面BCMAを発現する場合に、表面BCMAの低発現が存在する；あるいは
表面BCMAの閾値レベルが、表面BCMAを発現する対象における形質細胞、または形質細胞マーカーもしくは表現型を有する細胞、または癌細胞の60％未満もしくは約60％未満、50％未満もしくは約50％未満、40％未満もしくは約40％未満、30％未満もしくは約30％未満、20％未満もしくは約20％未満または10％未満もしくは約10％未満である、
本発明1112または1113のキット。
[本発明1115]
疾患または障害を有する対象に、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物またはその1つもしくは複数の単位用量を、該対象への免疫細胞の用量の投与の開始の前、それと同時、またはその後に投与すること
を、説明書が規定する、本発明1109〜1114のいずれかのキット。
[本発明1116]
疾患または障害を有する対象に、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物、またはその1つもしくは複数の単位用量を、該対象への免疫細胞の用量の投与の開始の前に投与すること
を、説明書が規定する、本発明1115のキット。
[本発明1117]
細胞療法の投与の開始前の1時間以内もしくは約1時間以内に、2時間以内もしくは約2時間以内に、6時間以内もしくは約6時間以内に、12時間以内もしくは約12時間以内に、24時間以内もしくは約24時間以内に、48時間以内もしくは約48時間以内に、72時間以内もしくは約72時間以内に、96時間以内もしくは約96時間以内に、または1週間以内もしくは約1週間以内に化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物を投与すること
を、説明書が規定する、本発明1116のキット。
[本発明1118]
疾患または障害を有する対象に、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物、またはその1つもしくは複数の単位用量を、該対象への免疫細胞の用量の投与の開始後に投与すること
を、説明書が規定する、本発明1115のキット。
[本発明1119]
（a）任意で1つまたは複数の単位用量の状態で製剤化される、構造：
2021502343.tif 000018
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは水和物と、
（b）組換え受容体を発現している免疫細胞の用量を含む細胞療法の対象への投与の開始後に、対象に化合物を投与するための説明書と
を含む、キット。
[本発明1120]
免疫細胞の投与および／または化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物の投与が、本発明1001〜1086のいずれかの方法に従うこと
を、説明書が規定する、本発明1119のキット。
[本発明1121]
化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物の投与の開始が、免疫細胞の用量の投与の開始後の1時間以内もしくは約1時間以内、2時間以内もしくは約2時間以内、6時間以内もしくは約6時間以内、12時間以内もしくは約12時間以内、24時間以内もしくは約24時間以内、48時間以内もしくは約48時間以内、72時間以内もしくは約72時間以内、96時間以内もしくは約96時間以内、1週間以内もしくは約1週間以内、14日以内もしくは約14日以内、21日以内もしくは約21日以内、28日以内もしくは約28日以内、またはそれ以上であること
を、説明書が規定する、本発明1109〜1115および1118〜1120のいずれかのキット。
[本発明1122]
対象由来の血液中の検出可能な細胞療法の細胞数が、細胞の投与を開始した後の先行する時点での対象における場合と比較して低下しており、任意で先行する時点が、細胞療法の開始の1週間以内、2週間以内、3週間以内、または4週間以内である時点；
血液中の検出可能な細胞療法の細胞数が、細胞の投与の投与開始の後で対象の血液中の検出可能な細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍未満もしくは約1.5倍未満、2倍未満もしくは約2倍未満、3倍未満もしくは約3倍未満、4倍未満もしくは約4倍未満、5倍未満もしくは約5倍未満、10倍未満もしくは約10倍未満、50倍未満もしくは約50倍未満、100倍未満もしくは約100倍未満、またはそれ以下である時点；および/あるいは
細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能な細胞の数または該細胞に由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞（PBMC）の10％未満、5％未満、1％未満もしくは0.1％未満よりも少ない時点
での化合物の投与または投与開始を、説明書が規定する、本発明1109〜1115および1118〜1121のいずれかのキット。
[本発明1123]
化合物が、
細胞療法による処置の後、任意で客観的奏効の後に対象において疾患もしくは状態が再発した時点、および／または
細胞療法による処置の後に対象が進行したと決定された時点、および／または
細胞療法による処置の後に対象において標的抗原の低減もしくは減少が観察されていた時点
での投与のためのものであること
を、説明書が規定する、本発明1109〜1115および1118〜1122のいずれかのキット。
[本発明1124]
組換え抗原受容体が、疾患または障害に関連する標的抗原に特異的に結合する、本発明1119〜1123のいずれかのキット。
[本発明1125]
標的抗原が、Muc1、任意でヒトMuc1である、本発明1124のキット。
[本発明1126]
標的抗原が、BCMA、任意でヒトBCMAである、本発明1124のキット。
[本発明1127]
表面BCMAを発現している細胞に曝露後の表面BCMAへの組換え抗原受容体の結合または組換え受容体発現細胞、任意でCAR発現細胞の機能もしくは活性を示す尺度が、
対象もしくは多発性骨髄腫患者の血清もしくは血液もしくは血漿中に存在するまたは平均して疾患もしくは障害についての患者集団に存在する濃度または量に対応する、BCMAの可溶型または放出型の濃度または量で、あるいは
参照抗BCMA組換え受容体、任意で抗BCMA CARを発現している細胞について同じアッセイにおける結合または尺度が、低減もしくは遮断される、または実質的に低減もしくは遮断される、可溶BCMAまたは放出BCMAの濃度または量で、
BCMAの可溶型または放出型の存在下で、低減もしくは遮断されず、または実質的に低減もしくは遮断されない、
本発明1126のキット。
[本発明1128]
組換え受容体が、任意でキメラ抗原受容体（CAR）であるキメラ受容体である、本発明1109〜1127のいずれかのキット。
[本発明1129]
キメラ抗原受容体（CAR）が、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1128のキット。
[本発明1130]
組換え受容体が、
SEQ ID NO：173、174および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：176、177および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：178、179および175のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：183、184および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；
SEQ ID NO：180、181および182のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：186、187および185のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含むVL領域；あるいは
SEQ ID NO：24に示される配列またはSEQ ID NO：24と少なくとも90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、または99％もしくは約99％の同一性を有するアミノ酸配列のVH領域；およびSEQ ID NO：25に示される配列またはSEQ ID NO：25と少なくとも90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、または99％もしくは約99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域；あるいは
SEQ ID NO：188に示されるアミノ酸配列またはSEQ ID NO：188と少なくとも90％もしくは約90％、91％もしくは約91％、92％もしくは約92％、93％もしくは約93％、94％もしくは約94％、95％もしくは約95％、96％もしくは約96％、97％もしくは約97％、98％もしくは約98％、または99％もしくは約99％の同一性のアミノ酸配列を含むscFv
を含む抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体である、本発明1109〜1129のいずれかのキット。
[本発明1131]
抗原結合ドメインまたはキメラ抗原受容体が、BCMAと特異的に結合する、本発明1130の組み合わせ。
[本発明1132]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、本発明1129〜1131のいずれかのキット。
[本発明1133]
キメラ抗原受容体（CAR）が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1129〜1132のいずれかのキット。
[本発明1134]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BB、任意でヒトCD28またはヒト4-1BBに由来するシグナル伝達ドメインを含む、本発明1133のキット。
[本発明1135]
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BB、任意でヒト4-1BBに由来するドメインである、本発明1133または1134のキット。
[本発明1136]
免疫細胞が、T細胞またはNK細胞を含む、本発明1109〜1135のいずれかのキット。
[本発明1137]
免疫細胞が、T細胞を含む、本発明1136のキット。
[本発明1138]
T細胞が、CD4+および／またはCD8+である、本発明1136または1137のキット。
[本発明1139]
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1136〜1138のいずれかのキット。
[本発明1140]
本発明1087〜1139のいずれかの組み合わせまたはキットを含む、製造品。
[本発明1141]
疾患または状態が、癌、任意で多発性骨髄腫であり、
細胞療法と、化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物との投与が、腫瘍体積、腫瘍成長、もしくは腫瘍量における低下、または生存期間もしくは無増悪生存期間における増大を結果として生じる、あるいは対象における客観的奏効または完全奏効を結果として生じる、
本発明1001〜1086のいずれかの方法または本発明1087〜1139のいずれかの組み合わせもしくはキット。
[本発明1142]
疾患または状態が、癌、任意で多発性骨髄腫であり、
前記方法が、対象のコホートにおける腫瘍体積、腫瘍成長、もしくは腫瘍量における低下、または生存期間、無増悪生存期間、客観的奏効率、持続的奏効、もしくは完全奏効率における増大を結果として生じ、
該低下または増大が、細胞療法または化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物単独のコホートにおける対象への投与に起因する増大または低下よりも大きい、
本発明1001〜1086のいずれかの方法または本発明1087〜1139のいずれかの組み合わせもしくはキット。
[本発明1143]
疾患または状態が、癌、任意で多発性骨髄腫であり、
対象のコホートにおいて、前記方法が、細胞療法単独の投与と比較して腫瘍体積、腫瘍成長、または腫瘍量における低下、あるいは細胞療法単独の投与と比較して生存期間または無増悪生存期間または客観的奏効率または完全奏効率または細胞療法の活性もしくは機能を示す尺度における増大を、結果として生じる、
本発明1001〜1086のいずれかの方法または本発明1087〜1139のいずれかの組み合わせもしくはキット。
[本発明1144]
低下が、無処置と比較した化合物単独のコホートにおける対象への投与後の腫瘍体積、腫瘍成長、もしく腫瘍量における低下よりも大きいか、または
増大が、無処置と比較した化合物単独のコホートにおける対象への投与後の生存期間もしくは無増悪生存期間もしくは客観的奏効率もしくは完全奏効率における増大よりも大きい、
本発明1143の方法。
[本発明1145]
疾患または状態が、癌、任意で多発性骨髄腫であり、
前記対象のコホートにおいて、方法が、細胞療法単独の投与と比較して、癌または癌細胞上のBCMAの表面発現における増大を結果として生じる、
本発明1001〜1086のいずれかの方法または本発明1087〜1139のいずれかの組み合わせもしくはキット。
[本発明1146]
疾患または状態が、癌、任意で多発性骨髄腫であり、
対象のコホートにおいて、前記方法が、コホートの対象への細胞療法単独の投与と比較して、および／またはコホートの対象への化合物単独の投与と比較して、血清BCMAレベルにおける低下を結果として生じる、
本発明1001〜1086のいずれかの方法または本発明1087〜1139のいずれかの組み合わせもしくはキット。
[本発明1147]
細胞療法単独の投与と比較した低下が、無処置と比較した化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩または水和物単独の投与後のコホートの対象における血清BCMAレベルにおける低下よりも大きい、本発明1146の方法。