【手続補正書】
【提出日】令和3年10月26日(2021.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患を治療するのに用いるための改良された細胞治療組成物を作製する方法であって、該方法が、 
（ａ）対象からのリンパ球を含む試料を得る段階と、 
（ｂ）該リンパ球における疲弊したCD8+Tリンパ球（TEX）の誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現を低減または排除する段階と、 
（ｃ）治療に関連する抗原を標的とするように該リンパ球を操作する段階と、 
を含み、前記疾患が、癌および感染症から選択される、方法。 
【請求項２】
（ａ）前記対象からのリンパ球を含む試料が、血液、腹水、胸水、リンパ液、粘液、気管支肺胞洗浄液、または組織を含む、および／もしくは 
（ｂ）前記対象からのリンパ球を含む試料が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、腫瘍関連リンパ球、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む、
請求項１に記載の方法。 
【請求項３】
（ａ）前記リンパ球におけるTEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現が、（ｉ）低減される、または（ｉｉ）排除される、および／もしくは 
（ｂ）前記リンパ球におけるTEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現が、RNA干渉、クラスター化した散在性の短い回文構造の反復（CRISPR）／CRISPR関連タンパク質（Cas）システム、メガヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、アンチセンス、リボザイム、および不活性型（dead）Cas9を含むCRISPR阻害システムからなる群から選択される方法によって低減される、
請求項１または２に記載の方法。 
【請求項４】
前記疾患がウイルス感染症であり、好ましくは、急性ウイルス感染症または慢性ウイルス感染症であり、より好ましくは、急性ウイルス感染症である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項５】
前記急性ウイルス感染症が、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ポリオーマウイルス、アネロウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、およびインフルエンザウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染症を含む、請求項４に記載の方法。 
【請求項６】
前記ウイルスが、
（ａ）A型肝炎ウイルス（HAV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、D型肝炎ウイルス（HDV）、E型肝炎ウイルス（HEV）、GB肝炎ウイルスA（GBV-A）、GB肝炎ウイルスB（GBV-B）、およびGB肝炎ウイルスC（GBV-C）からなる群から選択される肝炎ウイルスである、 
（ｂ）アルファヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス1型（HSV1）、単純ヘルペスウイルス2型（HSV2）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、ベータヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス（CMV）、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ガンマヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス（EBV）、およびヒトヘルペスウイルス8からなる群から選択されるヘルペスウイルスである、 
（ｃ）BKウイルス（BKV）、JCウイルス（JCV）、KIポリオーマウイルス（KIPyV）、WUウイルス（WUPyV）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（MCPyV）、ヒトポリオーマウイルス6（HPyV6）、ヒトポリオーマウイルス7（HPyV7）、毛髪異形成棘状ウイルス（trichodysplasia spinulosa virus：TSPyV）、ヒトポリオーマウイルス9（HPyV9）、およびMWウイルス（MWPyV）からなる群から選択されるポリオーマウイルスである、
（ｄ）アデノウイルス血清型A、アデノウイルス血清型B、アデノウイルス血清型C、アデノウイルス血清型D、アデノウイルス血清型E、アデノウイルス血清型F、およびアデノウイルス血清型Gからなる群から選択されるアデノウイルスである、または 
（ｅ）インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、およびインフルエンザウイルスDからなる群から選択されるインフルエンザウイルスである、
請求項５に記載の方法。 
【請求項７】
前記疾患が慢性ウイルス感染症であり、好ましくは、前記慢性ウイルス感染症が、
（ａ）HIV、HCVまたはHBVによる感染症を含む、 
（ｂ）HIVによるものであり、前記対象が抗レトロウイルス療法（ART）で処置中である、または 
（ｃ）アルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、デルタレトロウイルス、イプシロンレトロウイルス、レンチウイルス、およびスプマウイルスからなる群から選択されるレトロウイルスによるものである、好ましくは、前記レトロウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）からなる群から選択されるレンチウイルスである、
請求項６に記載の方法。 
【請求項８】
前記感染症が細菌感染症または寄生体感染症である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項９】
前記TEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子が、転写因子またはDNAのエピジェネティックな改変に関与する遺伝子であり、好ましくは、前記TEXの誘導および／または維持のために必要とされる１つまたは複数の遺伝子が転写因子である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項１０】
（ａ）前記転写因子が、TOX、NFAT1、NFAT2、BATF、IRF4、T-bet、Eomes、Tcf1、Blimp-1、Bcl6、Foxo1、Stat1、Stat2、Tcf4、およびIkzf2からなる群から選択される、および／または、 
（ｂ）前記DNAのエピジェネティックな改変に関与する遺伝子が、 
2021501156.tif 000001
からなる群から選択される、請求項９記載の方法。 
【請求項１１】
治療に関連する抗原を標的とするようにリンパ球を操作する段階が、所望の抗原／MHCもしくはネオ抗原／MHCの組み合わせに結合することができる組換えT細胞受容体の導入、または所望の抗原に結合することができるキメラ抗原受容体の導入、を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項１２】
前記治療に関連する抗原が、CD19、PSMA、CAIX、HER2、CD30zeta、葉酸受容体アルファ、ムチン1（MUC1）、C型肝炎ウイルスE2糖タンパク質、HIVエンベロープ糖タンパク質gp120、CMV pp65、GPC3、CEA、メソテリン、GD2、EGFR、PSMA、EpCAM、BCMA、IL-13R、FAPおよびCD20からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項１３】
自己免疫疾患を治療するための改良された細胞治療組成物を作製する方法であって、 
（ａ）対象からの自己反応性リンパ球を含む試料を得る段階と、 
（ｂ）該自己反応性リンパ球における疲弊したＣＤ８＋Ｔリンパ球（TEX）の誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現を増加させる段階と、 
（ｃ）治療に関連する抗原を標的とするようにリンパ球を操作する段階と、 
を含む、方法。 
【請求項１４】
前記対象からのT細胞を含む試料が、血液、腹水、胸水、リンパ液、粘液、気管支肺胞洗浄液、または組織を含む、および／もしくは、ＣＤ８＋Ｔ細胞、腫瘍関連リンパ球、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む、請求項１３に記載の方法。 
【請求項１５】
前記自己反応性リンパ球におけるTEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現が増加される、請求項１３または１４のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項１６】
疲弊したＣＤ８＋エフェクターＴ細胞（TEX）の数の増加を特徴とする疾患を治療する方法において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によって作製された改良された細胞治療組成物。 
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によって作製された操作されたリンパ球を含む改良された細胞治療組成物。
【請求項１８】
疲弊したＣＤ８＋エフェクターT細胞（TEX）の数の増加を特徴とする疾患を治療する方法において使用するための、カルシウムシグナル伝達の阻害剤であって、好ましくは、FK506／タクロリムス、ピメクロリムス、およびシクロスポリンAからなる群から選択される、カルシウムシグナル伝達の阻害剤。
【請求項１９】
T細胞の再活化（reinvigoration）を必要とする対象を同定する方法であって、 
（ａ）対象からのリンパ球を含む試料を得る段階と、 
（ｂ）該試料における疲弊したＣＤ８＋エフェクターＴ細胞（TEX）に特徴的な1つまたは複数の遺伝子の発現を測定する段階と、 
（ｃ）TEXに特徴的な1つまたは複数の遺伝子の発現を、リンパ球を含む対照試料におけるTEXに特徴的な同じ1つまたは複数の遺伝子の発現と比較する段階と、 
（ｄ）段階（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を1つまたは複数の後続の時点で繰り返す段階と、 
（ｅ）リンパ球を含む第２の試料または後の試料におけるTEXに特徴的な1つまたは複数の遺伝子の発現が、リンパ球を含む第１の試料または前の試料におけるその発現と比較して増加している場合に、対象がT細胞の再活化を必要としていると決定し、または 
（ｆ）第２の試料または後の試料におけるTEXに特徴的な1つまたは複数の遺伝子の発現が、リンパ球を含む第１の試料または前の試料におけるその発現と比較して同じか減少している場合に、対象がT細胞の再活化を必要としていないと決定する段階と、 
を含む、方法。 
【請求項２０】
前記TEXに特徴的な1つまたは複数の遺伝子が、
（ａ）TOX、NFAT1、NFAT2、BATF、IRF4、T-bet、Eomes、Tcf1、Blimp-1、Bcl6、Foxo1、Stat1、Stat2、Tcf4、およびIkzf2、および／または 
（ｂ） 
2021501156.tif 000002
からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。 
【請求項２１】
前記対象からのＴ細胞を含む試料が、血液、腹水、胸水、リンパ液、粘液、気管支肺胞洗浄液、または組織を含む、および／もしくは、ＣＤ８＋Ｔ細胞、腫瘍関連リンパ球、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む、請求項２０に記載の方法。 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
前記対象がＴ細胞の再活化を必要としないと決定された場合に、代替処置を対象に施す段階をさらに含む、先の実施形態のいずれか１つに記載の方法も供する。 
[本発明1001] 
疾患を治療するのに用いるための改良された細胞治療組成物を作製する方法であって、該方法が、 
（ａ）対象からのリンパ球を含む試料を得る段階と、 
（ｂ）該リンパ球における疲弊したCD8+Tリンパ球（TEX）の誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現を低減または排除する段階と、 
（ｃ）治療に関連する抗原を標的とするように該リンパ球を操作する段階と、 
を含み、前記疾患が、癌および感染症から選択される、方法。 
[本発明1002] 
前記対象からのT細胞を含む試料が、血液、腹水、胸水、リンパ液、粘液、気管支肺胞洗浄液、または組織を含む、本発明1001の方法。 
[本発明1003] 
前記対象からのT細胞を含む試料が、ＣＤ8＋Ｔ細胞、腫瘍関連リンパ球、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む、本発明1002の方法。 
[本発明1004] 
前記リンパ球におけるTEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現が低減される、本発明1001、1002、または1003のいずれかの方法。 
[本発明1005] 
前記リンパ球におけるTEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現が排除される、本発明1001、1002、または1003のいずれかの方法。 
[本発明1006] 
前記リンパ球におけるTEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現が、RNA干渉、クラスター化した散在性の短い回文構造の反復（CRISPR）／CRISPR関連タンパク質（Cas）システム、メガヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、アンチセンス、リボザイム、および不活性型（dead）Cas9を含むCRISPR阻害システムからなる群から選択される方法によって低減される、本発明1004の方法。 
[本発明1007] 
前記リンパ球におけるTEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現が、RNA干渉、クラスター化した散在性の短い回文構造の反復（CRISPR）／CRISPR関連タンパク質（Cas）システム、メガヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、アンチセンス、リボザイム、不活性型Cas9を含むCRISPR阻害システムからなる群から選択される方法によって排除される、本発明1005の方法。 
[本発明1008] 
前記疾患がウイルス感染症である、本発明1001〜1007のいずれかの方法。 
[本発明1009] 
前記ウイルス感染症が急性ウイルス感染症または慢性ウイルス感染症である、本発明1008の方法。 
[本発明1010] 
前記疾患が急性ウイルス感染症である、本発明1009の方法。 
[本発明1011] 
前記急性ウイルス感染症が、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ポリオーマウイルス、アネロウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、およびインフルエンザウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染症を含む、本発明1010の方法。 
[本発明1012] 
前記ウイルスが、A型肝炎ウイルス（HAV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、D型肝炎ウイルス（HDV）、E型肝炎ウイルス（HEV）、GB肝炎ウイルスA（GBV-A）、GB肝炎ウイルスB（GBV-B）、およびGB肝炎ウイルスC（GBV-C）からなる群から選択される肝炎ウイルスである、本発明1011の方法。 
[本発明1013] 
前記ウイルスが、アルファヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス1型（HSV1）、単純ヘルペスウイルス2型（HSV2）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、ベータヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス（CMV）、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ガンマヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス（EBV）、およびヒトヘルペスウイルス8からなる群から選択されるヘルペスウイルスである、本発明1011の方法。 
[本発明1014] 
前記ウイルスが、BKウイルス（BKV）、JCウイルス（JCV）、KIポリオーマウイルス（KIPyV）、WUウイルス（WUPyV）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（MCPyV）、ヒトポリオーマウイルス6（HPyV6）、ヒトポリオーマウイルス7（HPyV7）、毛髪異形成棘状ウイルス（trichodysplasia spinulosa virus：TSPyV）、ヒトポリオーマウイルス9（HPyV9）、およびMWウイルス（MWPyV）からなる群から選択されるポリオーマウイルスである、本発明1011の方法。 
[本発明1015] 
前記ウイルスが、アデノウイルス血清型A、アデノウイルス血清型B、アデノウイルス血清型C、アデノウイルス血清型D、アデノウイルス血清型E、アデノウイルス血清型F、およびアデノウイルス血清型Gからなる群から選択されるアデノウイルスである、本発明1011の方法。 
[本発明1016] 
前記ウイルスが、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、およびインフルエンザウイルスDからなる群から選択されるインフルエンザウイルスである、本発明1011の方法。 
[本発明1017] 
前記疾患が慢性ウイルス感染症である、本発明1009の方法。 
[本発明1018] 
前記慢性ウイルス感染症がHIV、HCVまたはHBVによる感染症を含む、本発明1017の方法。 
[本発明1019] 
前記慢性ウイルス感染症がHIVによるものであり、前記対象が抗レトロウイルス療法（ART）で処置中である、本発明1017の方法。 
[本発明1020] 
前記慢性ウイルス感染症が、アルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、デルタレトロウイルス、イプシロンレトロウイルス、レンチウイルス、およびスプマウイルスからなる群から選択されるレトロウイルスによるものである、本発明1017の方法。 
[本発明1021] 
前記レトロウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）からなる群から選択されるレンチウイルスである、本発明1020の方法。 
[本発明1022] 
前記感染症が細菌感染症または寄生体感染症である、本発明1001〜1007のいずれかの方法。 
[本発明1023] 
前記疾患が癌である、本発明1001〜1007のいずれかの方法。 
[本発明1024] 
前記TEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子が、転写因子またはDNAのエピジェネティックな改変に関与する遺伝子である、本発明1001〜1023のいずれかの方法。 
[本発明1025] 
前記TEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子が転写因子である、本発明1023の方法。 
[本発明1026] 
前記転写因子が、TOX、NFAT1、NFAT2、BATF、IRF4、T-bet、Eomes、Tcf1、Blimp-1、Bcl6、Foxo1、Stat1、Stat2、Tcf4、およびIkzf2からなる群から選択される、本発明1025の方法。 
[本発明1027] 
前記TEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子が、DNAのエピジェネティックな改変に関与する遺伝子である、本発明1023の方法。 
[本発明1028] 
前記DNAのエピジェネティックな改変に関与する遺伝子が、 
2021501156.tif 000003
からなる群から選択される、本発明1027の方法。 
[本発明1029] 
治療に関連する抗原を標的とするようにリンパ球を操作する段階が、所望の抗原／MHCもしくはネオ抗原／MHCの組み合わせに結合することができる組換えT細胞受容体の導入、または所望の抗原に結合することができるキメラ抗原受容体の導入、を含む、本発明1001〜1028のいずれかの方法。 
[本発明1030] 
前記治療に関連する抗原が、CD19、PSMA、CAIX、HER2、CD30zeta、葉酸受容体アルファ、ムチン1（MUC1）、C型肝炎ウイルスE2糖タンパク質、HIVエンベロープ糖タンパク質gp120、CMV pp65、GPC3、CEA、メソテリン、GD2、EGFR、PSMA、EpCAM、BCMA、IL-13R、FAPおよびCD20からなる群から選択される、本発明1001〜1029のいずれかの方法。 
[本発明1031] 
疲弊したＣＤ8＋エフェクターT細胞（TEX）の数の増加を特徴とする疾患を治療する方法であって、本発明1001〜1030のいずれかの方法によって作製された改良された細胞治療組成物を投与する段階を含む、方法 
[本発明1032] 
本発明1001〜1030のいずれかの方法によって作製された操作されたリンパ球を含む、改良された細胞治療組成物。 
[本発明1033] 
疲弊したＣＤ8＋エフェクターT細胞（TEX）の数の増加を特徴とする疾患を治療する方法であって、カルシウムシグナル伝達の阻害剤を投与することを含む、方法。 
[本発明1034] 
前記カルシウムシグナル伝達の阻害剤が、FK506／タクロリムス、ピメクロリムス、およびシクロスポリンAからなる群から選択される、本発明1033の方法。 
[本発明1035] 
自己免疫疾患を治療するための改良された細胞治療組成物を作製する方法であって、 
（ｄ）対象からの自己反応性リンパ球を含む試料を得る段階と、 
（ｅ）該自己反応性リンパ球における疲弊したＣＤ8＋Ｔリンパ球（TEX）の誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現を増加させる段階と、 
（ｆ）治療に関連する抗原を標的とするようにリンパ球を操作する段階と、 
を含む、方法。 
[本発明1036] 
前記対象からのT細胞を含む試料が、血液、腹水、胸水、リンパ液、粘液、気管支肺胞洗浄液、または組織を含む、本発明1035の方法。 
[本発明1037] 
前記対象からのT細胞を含む試料が、ＣＤ8＋Ｔ細胞、腫瘍関連リンパ球、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む、本発明1036の方法。 
[本発明1038] 
前記自己反応性リンパ球におけるTEXの誘導および／または維持のために必要とされる1つまたは複数の遺伝子の発現が増加される、本発明1035〜1037のいずれかの方法。 
[本発明1039] 
本発明1035〜1038のいずれかの方法によって作製された操作されたリンパ球を含む、改良された細胞治療組成物。 
[本発明1040] 
疲弊したＣＤ8＋エフェクターＴ細胞（TEX）の数の減少を特徴とする疾患を治療する方法であって、本発明1035〜1038のいずれかの方法によって作製された改良された細胞治療組成物を投与する段階を含む、方法。 
[本発明1041] 
T細胞の再活化（reinvigoration）を必要とする対象を同定する方法であって、 
（ｇ）対象からのリンパ球を含む試料を得る段階と、 
（ｈ）該試料における疲弊したＣＤ8＋エフェクターＴ細胞（TEX）に特徴的な1つまたは複数の遺伝子の発現を測定する段階と、 
（ｉ）TEXに特徴的な1つまたは複数の遺伝子の発現を、リンパ球を含む対照試料におけるTEXに特徴的な同じ1つまたは複数の遺伝子の発現と比較する段階と、 
（ｊ）段階（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を1つまたは複数の後続の時点で繰り返す段階と、 
（ｋ）リンパ球を含む第2の試料または後の試料におけるTEXに特徴的な1つまたは複数の遺伝子の発現が、リンパ球を含む第1の試料または前の試料におけるその発現と比較して増加している場合に、対象がT細胞の再活化を必要としていると決定し、または 
（ｌ）第2の試料または後の試料におけるTEXに特徴的な1つまたは複数の遺伝子の発現が、リンパ球を含む第1の試料または前の試料におけるその発現と比較して同じか減少している場合に、対象がT細胞の再活化を必要としていないと決定する段階と、 
を含む、方法。 
[本発明1042] 
前記TEXに特徴的な1つまたは複数の遺伝子が、TOX、NFAT1、NFAT2、BATF、IRF4、T-bet、Eomes、Tcf1、Blimp-1、Bcl6、Foxo1、Stat1、Stat2、Tcf4、およびIkzf2からなる群から選択される、本発明1041の方法。 
[本発明1043] 
前記TEXに特徴的な1つまたは複数の遺伝子が、 
2021501156.tif 000004
からなる群から選択される、本発明1041の方法。 
[本発明1044] 
前記対象からのＴ細胞を含む試料が、血液、腹水、胸水、リンパ液、粘液、気管支肺胞洗浄液、または組織を含む、本発明1041の方法。 
[本発明1045] 
前記対象からのＴ細胞を含む試料が、ＣＤ8＋Ｔ細胞、腫瘍関連リンパ球、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む、本発明1044の方法。 
[本発明1046] 
前記対象がＴ細胞の再活化を必要としていると決定された場合に、該対象にＴ細胞の再活化のための組成物を投与する段階をさらに含む、本発明1041〜1045のいずれかの方法。 
[本発明1047] 
前記対象がＴ細胞の再活化を必要としていないと決定された場合に、代替処置を対象に施す段階をさらに含む、本発明1041〜1045のいずれかの方法。