【手続補正書】
【提出日】令和3年9月10日(2021.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
DEspR阻害剤を含む、それを必要としている対象において、好中球の生存および／または活性を低下させるための薬学的組成物。
【請求項２】
DEspR阻害剤を含む、それを必要としている対象において、好中球細胞外トラップ（NET）放出またはactPMNネトーシスまたはバイタルネトーシスを防止または減少させるための薬学的組成物。
【請求項３】
好中球が、活性化好中球（actPMN）またはCD11b+好中球またはDEspR+である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
NETが、DEspR+である、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項５】
DEspR阻害剤が、抗DEspR抗体試薬またはその抗原結合性フラグメントである、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６】
抗DEspR抗体試薬が、i）DEspRおよびii）PD1またはPD-L1と特異的に結合することができる二重特異性試薬である、請求項5記載の薬学的組成物。
【請求項７】
抗好中球または抗NET試薬とコンジュゲートした抗DEspR抗体試薬を含む、それを必要としている対象において、NET放出またはバイタルネトーシスまたはactPMNネトーシスを防止または減少させるための薬学的組成物。
【請求項８】
抗DEspR抗体試薬が、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性フラグメントである、請求項5〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
抗DEspR抗体試薬が、
i）DespR；ならびに
ii）a. 細胞表面受容体、
b. リガンドまたは細胞外タンパク質、
c. 細胞内タンパク質
より選択される、免疫細胞の活性および／または生存をモジュレートする標的
と特異的に結合してそれらを阻害することができる二重特異性抗体試薬である、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
細胞表面受容体が、PD1；CTLA-4；TLR-2；TLR-4；CD14；もしくはCD168である、かつ／または
リガンドもしくは細胞外タンパク質が、PD-L1；CD80: CD86；G-CSF；GM-CSF；ミエロペルオキシダーゼ；カテプシン-G；好中球エラスターゼ；もしくはアルギナーゼ-1である、かつ／または
細胞内タンパク質が、Mcl-1；cIAP2；STAT3；ERK1/2；ペプチジルアルギニンデアミナーゼ（PAD4）；ガレクチン-1/3；もしくはRNAアデノシンデアミナーゼ-1（ADAR-1）である、
請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
抗DEspR抗体試薬または二重特異性抗体試薬が、SEQ ID No：1〜3、9〜11、17〜19、5〜7、13〜15、21〜23、25〜27、29〜31、および33〜35より選択される相補性決定領域を含む、請求項5〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
抗DEspR抗体試薬または二重特異性抗体試薬が、ヒンジ安定化IgG4抗体試薬である、請求項5〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
ヒンジ安定化IgG4抗体試薬が、野生型IgG4配列と比べてS228P変異を含む、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
抗DEspR抗体試薬または二重特異性抗体試薬が細胞で発現し、細胞が対象に投与される、請求項5〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
細胞が、T細胞、CAR-T細胞、または養子移入T細胞である、請求項14記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
抗DEspR抗体試薬または二重特異性抗体試薬が、CARである、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
DEspR阻害剤、抗DEspR抗体試薬、または二重特異性抗体試薬が、少なくとも1種の抗DEspR抗体試薬および該抗体試薬とコンジュゲートした少なくとも1種の薬物を含む抗体-薬物コンジュゲートである、請求項1〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
薬物が、血栓溶解薬、化学療法薬、ナノ粒子、ポリペプチド、イメージング剤、フルオロフォア、小分子、酵素、核酸分子、または化学物質からなる群より選択される、請求項17記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
化学療法薬が、メルタンシン、エムタンシン、ゲムシタビン、テモゾロミド、パクリタキセル、もしくはシスプラチン/オキサリプラチンである、または
ナノ粒子が、酸化鉄ナノ粒子（IONP）、ポリマーナノ粒子、もしくは金ナノ粒子、もしくはキメラナノ粒子である、または
酵素が、DNaseI、マトリックスメタロプロテアーゼ1（MMP1）、マトリックスメタロプロテアーゼ2（MMP2）、マトリックスメタロプロテアーゼ3（MMP3）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（TIMP）、プロテアーゼ、リコンビナーゼ、もしくはプラスミノーゲン活性化因子である、または
化学物質が、4-アミノ安息香酸ヒドラジドもしくはNX-059ニトロンである、または
ポリペプチドが、キモスタチン、アンジオポエチン1/2、SDF-1である、
請求項18記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
対象が、好中球；NET；またはネトーシスを起こしている好中球もしくはNETを形成している好中球が疾患の発症、慢性化、または悪化の一因となる病態または疾患に対する処置を必要としている、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
病態または疾患が、
全身性炎症反応症候群（SIRS）；急性肺傷害（ALI）；急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；例えば、ARDS、出血性ショック、手術、熱傷、または敗血症による多臓器不全または多臓器機能障害症候群（MODS）；敗血症；敗血症性凝固障害；外傷；多発性硬化症；急性腎障害（AKI）；AKI関連尿細管壊死および遠隔臓器損傷；外傷後手術；出血性ショック；感染症、または薬物もしくは任意の作用物質により誘発されるサイトカインストーム；虚血性または出血性脳卒中；脳卒中における二次性脳損傷；心筋虚血/梗塞；アテローム性動脈硬化性不安定プラーク；アテローム性動脈硬化性血栓症；冠動脈疾患；急性冠症候群；心不全；再灌流傷害；腎透析患者における共存症（例えば、血栓症および内皮機能障害）；脳の虚血性または薬物誘導出血性変化、出血性脳症、外傷性脳損傷；無酸素性脳損傷、慢性腎臓病；がん；膵管腺癌；膠芽腫；肺癌；トリプルネガティブ乳癌；黒色腫；結腸直腸癌、胃癌、卵巣癌；actPMN依存性がん；糖尿病；1型糖尿病；2型糖尿病；血管障害；脈管障害；終末器官合併症（例えば、網膜症または糖尿病性腎臓病）；糖尿病性潰瘍の創傷治癒不良；深部静脈血栓症；がん転移；全身性微小血栓症；化学療法誘導性微小血栓症；アテローム性動脈硬化性血栓症；全身性エリテマトーデス（SLE）；ループス腎炎；SLE促進アテローム性動脈硬化症；関節リウマチ；COPD；嚢胞性線維症；肺疾患；アルツハイマー病；鎌状赤血球症；炎症性腸疾患（IBD）；クローン病；潰瘍性大腸炎；ならびに分類不能大腸炎
からなる群より選択される、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
対象が、がんの処置を必要としており、かつ
PD-L1+/DespR+腫瘍；増加したレベルの循環もしくは腫瘍DEspR+好中球；増加したレベルのDEspR+活性化好中球；増加したレベルのNET；増加した血漿中レベルの好中球エラスターゼ（NE）；増加した血漿中レベルの好中球ミエロペルオキシダーゼ（MPO）；または
DEspR+好中球、ネトーシスを起こしているDEspR+好中球、NET、増加したレベルの好中球放出免疫抑制物質、増加したレベルのシトルリン化ヒストン-3、および増加したレベルの好中球刺激物質のうちの1種もしくは複数種を含む腫瘍
を有する、請求項21記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
好中球放出免疫抑制物質が、アルギナーゼ-1；PD-L1；ミエロペルオキシダーゼ（MPO）；もしくは好中球エラスターゼ（NE）；もしくはカテプシンG（CG）である、または
好中球刺激物質が、G-CSF、ET1、Hif1a、もしくはDAMPである、
請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
対象が、がんの処置を必要とし、かつ腫瘍切除により以前に処置されたことがある、請求項1〜23のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
対象が、さらなる免疫療法もしくは化学療法をさらに施される、かつ／または
対象が、さらなる免疫療法もしくは化学療法を以前に施されたことがある、かつ／または
対象が、さらなる免疫療法もしくは化学療法を用いた処置に抵抗性である、かつ／または
さらなる免疫療法もしくは化学療法を用いた処置により対象に毒性が発現したことがある、
請求項1〜24のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
免疫療法が、免疫チェックポイントタンパク質免疫療法、T細胞共刺激物質；CAR-T療法、もしくはPD1および／もしくはPD-L1阻害剤療法である、または
化学療法が、ゲムシタビン、パクリタキセル、テモゾロミド、イリノテカン、アブラキサン、白金ベースの化学療法、シスプラチン、オキシロプラチン、もしくはそれらの組み合わせである、
請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
対象が哺乳動物またはヒトである、請求項1〜26のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
対象が、DEspR+好中球を有するか、または有すると判定されたことがある、請求項1〜27のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
好中球細胞外トラップ（NET）放出、バイタルネトーシス、またはactPMNネトーシスの危険性がある対象を同定する方法であって、
該対象から得られた試料中のDEspR+好中球のレベルを検出する段階を含み、参照と比べて増加したレベルのDEspR+好中球が、該対象の好中球細胞外トラップ（NET）放出、バイタルネトーシス、もしくはactPMNネトーシスの危険性が増加していることを示す、または
該対象から得られた好中球におけるDEspRのレベルを検出する段階を含み、好中球における参照と比べて増加したレベルのDEspR+が、該対象の好中球細胞外トラップ（NET）放出、バイタルネトーシス、もしくはactPMNネトーシスの危険性が増加していることを示す、
方法。
【請求項３０】
NET放出、バイタルネトーシス、またはactPMNネトーシスの危険性が増加している対象が、臓器機能不全もしくは多臓器機能不全をもたらす生命にかかわる好中球主導二次性組織傷害の危険性が増加している、または慢性疾患、血管疾患、感染症、血栓症の好中球主導増悪の危険性が増加している、請求項29記載の方法。