【手続補正書】
【提出日】令和3年11月1日(2021.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続時間が長い局所麻酔のための麻酔薬−ポリマー共有結合性コンジュゲートを含む製剤であって、前記コンジュゲートは、
（ａ）麻酔剤であって、テトロドトキシン（ＴＴＸ）、サキシトキシン（ＳＴＸ）、デカルバモイルサキシトキシン、ネオサキシトキシンおよびゴニオトキシンからなる群より選択されるサイト１ナトリウムチャネル遮断薬（Ｓ１ＳＣＢ）である麻酔剤；および
（ｂ）ポリマー骨格
を含み、
前記ポリマー骨格は、１つまたはそれを超える親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーおよび必要に応じて１つまたはそれを超えるポリエチレンオキシドポリマーを含み、
前記麻酔剤は、局所神経遮断を必要とする部位における被験体への投与後に、非コンジュゲート化麻酔剤と比べて低毒性で有効な局所神経遮断を誘導するのに有効な量で、加水分解性リンカーを介して前記ポリマー骨格に共有結合的にコンジュゲート化されている、製剤。
【請求項２】
前記ポリマー骨格が、ポリ（セバシン酸グリセロール）（ＰＧＳ）を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ポリマー骨格が、約１００Ｄａ〜約２００，０００Ｄａ（両端値を含む）、好ましくは、約２００Ｄａ〜約２，０００Ｄａ（両端値を含む）の分子量を有する１つまたはそれを超える親水性ポリマーをさらに含む、請求項１または請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ポリマー骨格が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記ＰＥＧが、ＰＥＧモノメチルエーテル（ＰＥＧＭＭＥ）、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００およびＰＥＧ２０００からなる群より選択される１つまたはそれを超えるＰＥＧである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ＰＧＳが、加水分解性エステル結合を介して前記親水性ポリマーに共有結合している、請求項２に記載の製剤。
【請求項７】
前記コンジュゲートが、インビボでの投与後、約２４時間〜７２時間、７２時間〜１週間または１週間〜１ヶ月間のある期間にわたって前記麻酔剤を放出する、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記骨格ポリマーに共有結合的にコンジュゲート化された１つまたはそれを超える活性な剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記コンジュゲートが、１つまたはそれを超える共有結合した糖質コルチコイドをさらに含む、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記糖質コルチコイドが、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、メチルプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、アムシノニド、クロベタゾール、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロソン、フルオシノロンアセトニド、フルオロメタロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾンおよびモメタゾン、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩および混合物からなる群より選択される、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記コンジュゲートが、共有結合したデキサメタゾンをさらに含む、請求項８に記載の製剤。
【請求項１２】
インビボで投与するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、ＰＥＧを賦形剤として含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ＰＥＧが、ＰＥＧ２００である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
０．１μｇ〜２００μｇ（両端値を含む）、好ましくは、１μｇ〜１００μｇ（両端値を含む）の量の麻酔剤を含む投与単位における、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記量の麻酔薬が、それを必要とする被験体への投与後最大１ヶ月間にわたって局所神経遮断を誘導するのに有効な量である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
神経遮断を必要とする被験体において神経遮断を提供するための、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の製剤であって、投与部位において神経ブロックを提供するのに有効な量で前記被験体に投与されることを特徴とする、製剤。
【請求項１８】
前記製剤が、前記被験体において神経因性疼痛の発生を遅延させるのに有効な量で存在する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記被験体が、ヒトである、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
前記製剤が、投与後少なくとも３日間、最大１週間、２週間、３週間または１ヶ月間、疼痛緩和を提供する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２１】
前記製剤が、シリンジによって注射可能な製剤である、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤が、注射または浸潤を介して、有痛部位にまたは有痛部位付近に投与されることを特徴とする、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤を作製する方法であって、１つまたはそれを超える前記麻酔剤を１つまたはそれを超える前記ポリマー骨格に共有結合的にカップリングする工程を含む、方法。
【請求項２４】
前記麻酔薬が、Ｓｔｅｇｌｉｃｈエステル化反応を使用して前記ポリマー骨格に共有結合的にコンジュゲートされている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記共有結合性のカップリングが、前記麻酔剤を変性させないかまたは他の方法で前記麻酔剤の生物学的活性を低下させない条件下で行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１３または請求項１４に記載の製剤を作製する方法であって、前記コンジュゲートをインビボでの投与のために前記賦形剤中に分散させる工程を含む、方法。
【請求項２７】
ある部位における疼痛の処置または予防を必要とする被験体において、前記部位における疼痛を処置または予防するための製剤であって、
（ａ）麻酔薬−ポリマー共有結合性コンジュゲートであって、
ここで、前記コンジュゲートは、加水分解性リンカーを介してポリマー骨格に共有結合的にコンジュゲート化された麻酔剤を含み、
前記ポリマー骨格は、１つまたはそれを超える親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーおよび必要に応じて１つまたはそれを超えるポリエチレンオキシド（ＰＥＧ）ポリマーを含む、麻酔薬−ポリマー共有結合性コンジュゲート；および
（ｂ）ＰＥＧの水溶液
を含み、
ここで、前記麻酔薬−ポリマー共有結合性コンジュゲートは、前記ＰＥＧの水溶液内に分散させられており、
前記製剤は、投与後少なくとも７２時間、最大１ヶ月間のある期間にわたって、前記必要とする部位において有効な神経遮断を提供するのに有効な量である、製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
有効な神経遮断を必要とする被験体において単回投与後に局所毒性が存在しないまたは有意に低下した状態で最大１ヶ月間の持続時間にわたって有効な神経遮断を提供するための方法が提供される。その方法は、ＰＧＳに共有結合的にコンジュゲート化され、必要に応じてＰＥＧの付加によって改変された麻酔剤を含む有効量の製剤を、投与後最大３日間、最大１ヶ月間、投与部位において神経ブロックを提供するのに有効な量でその被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、その方法は、被験体における神経因性疼痛を処置または予防するのに有効である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
持続時間が長い局所麻酔のための麻酔薬−ポリマー共有結合性コンジュゲートであって、前記コンジュゲートは、
（ａ）麻酔剤；および
（ｂ）ポリマー骨格
を含み、
前記ポリマー骨格は、１つまたはそれを超える親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーおよび必要に応じて１つまたはそれを超えるポリエチレンオキシドポリマーを含み、
前記麻酔剤は、局所神経遮断を必要とする部位における被験体への投与後に、非コンジュゲート化麻酔剤と比べて低毒性で有効な局所神経遮断を誘導するのに有効な量で、加水分解性リンカーを介して前記ポリマー骨格に共有結合的にコンジュゲート化されている、コンジュゲート。
（項目２）
前記麻酔剤が、サイト１ナトリウムチャネル遮断薬（Ｓ１ＳＣＢ）である、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目３）
前記Ｓ１ＳＣＢが、テトロドトキシン（ＴＴＸ）、サキシトキシン（ＳＴＸ）、デカルバモイルサキシトキシン、ネオサキシトキシンおよびゴニオトキシンからなる群より選択される、項目２に記載のコンジュゲート。
（項目４）
前記麻酔剤が、バニロイドレセプターサブタイプ１（ＴＲＰＶ１）アゴニストである、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目５）
前記ポリマー骨格が、ポリ（セバシン酸グリセロール）（ＰＧＳ）を含む、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目６）
前記ポリマー骨格が、約１００Ｄａ〜約２００，０００Ｄａ（両端値を含む）、好ましくは、約２００Ｄａ〜約２，０００Ｄａ（両端値を含む）の分子量を有する１つまたはそれを超える親水性ポリマーをさらに含む、項目１または項目５に記載のコンジュゲート。
（項目７）
前記ポリマー骨格が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、項目６に記載のコンジュゲート。
（項目８）
前記ＰＥＧが、ＰＥＧモノメチルエーテル（ＰＥＧＭＭＥ）、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００およびＰＥＧ２０００からなる群より選択される１つまたはそれを超えるＰＥＧである、項目７に記載のコンジュゲート。前記ＰＧＳが、加水分解性エステル結合を介して前記親水性ポリマーに共有結合している、項目１に記載の製剤。
（項目９）
前記コンジュゲートが、インビボでの投与後、約２４時間〜７２時間、７２時間〜１週間または１週間〜１ヶ月間のある期間にわたって前記麻酔剤を放出する、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目１０）
前記骨格ポリマーに共有結合的にコンジュゲート化された１つまたはそれを超える活性な剤をさらに含む、項目１〜９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
（項目１１）
前記コンジュゲートが、１つまたはそれを超える共有結合した糖質コルチコイドをさらに含む、項目１０に記載のコンジュゲート。
（項目１２）
前記糖質コルチコイドが、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、メチルプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、アムシノニド、クロベタゾール、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロソン、フルオシノロンアセトニド、フルオロメタロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾンおよびモメタゾン、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩および混合物からなる群より選択されるからなる群より選択される、項目１１に記載のコンジュゲート。
（項目１３）
前記コンジュゲートが、共有結合したデキサメタゾンをさらに含む、項目１０に記載のコンジュゲート。
（項目１４）
項目１〜１３のいずれか１項に記載のコンジュゲートを含む、インビボで投与するための製剤。
（項目１５）
前記製剤が、ＰＥＧを賦形剤として含む、項目１４に記載の製剤。
（項目１６）
前記ＰＥＧが、ＰＥＧ２００である、項目１５に記載の製剤。
（項目１７）
０．１μｇ〜２００μｇ（両端値を含む）、好ましくは、１μｇ〜１００μｇ（両端値を含む）の量の麻酔剤を含む、項目１４〜１６のいずれか１項に記載の製剤を含む投与単位。
（項目１８）
前記量の麻酔薬が、それを必要とする被験体への投与後最大１ヶ月間にわたって有効な局所神経遮断を誘導するのに有効な量である、項目１７に記載の投与単位。
（項目１９）
神経遮断を必要とする被験体において神経遮断を提供するための方法であって、有効量の項目１４〜１６のいずれか１項に記載の製剤または項目１７に記載の投与単位を、投与部位において神経ブロックを提供するのに有効な量で前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２０）
前記製剤が、前記被験体において神経因性疼痛の発生を遅延させるのに有効な量で存在する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記被験体が、ヒトである、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記方法が、投与後少なくとも３日間、最大１週間、２週間、３週間または１ヶ月間、疼痛緩和を提供する、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記製剤が、シリンジによって注射可能な製剤である、項目１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記製剤が、注射または浸潤を介して、有痛部位にまたは有痛部位付近に投与される、項目１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
項目１〜１３のいずれか１項に記載のコンジュゲートを作製する方法であって、１つまたはそれを超える麻酔剤を１つまたはそれを超えるポリマー骨格に共有結合的にカップリングする工程を含む、方法。
（項目２６）
前記共有結合性のカップリングが、Ｓｔｅｇｌｉｃｈエステル化反応を含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記共有結合性のカップリングが、前記麻酔剤を変性させないかまたは他の方法で前記麻酔剤の生物学的活性を低下させない条件下で行われる、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
項目１４〜１６のいずれか１項に記載の製剤を作製する方法であって、前記コンジュゲートをインビボでの投与に適した賦形剤中に分散させる工程を含む、方法。
（項目２９）
ある部位における疼痛の処置または予防を必要とする被験体において、前記部位における疼痛を処置または予防する方法であって、前記方法は、
（ａ）麻酔薬−ポリマー共有結合性コンジュゲートであって、
ここで、前記コンジュゲートは、加水分解性リンカーを介してポリマー骨格に共有結合的にコンジュゲート化された麻酔剤を含み、
前記ポリマー骨格は、１つまたはそれを超える親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーおよび必要に応じて１つまたはそれを超えるポリエチレンオキシド（ＰＥＧ）ポリマーを含む、麻酔薬−ポリマー共有結合性コンジュゲート；および
（ｂ）ＰＥＧの水溶液
を含む製剤を前記被験体に投与する工程を含み、
ここで、前記麻酔薬−ポリマー共有結合性コンジュゲートは、前記ＰＥＧの水溶液内に分散させられ、
前記製剤は、投与後少なくとも７２時間、最大１ヶ月間のある期間にわたって、前記必要とする部位において有効な神経遮断を提供するのに有効な量である、方法。