【手続補正書】
【提出日】令和3年3月24日(2021.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症、および／または炎症性疾患もしくは障害（例えば、神経炎症）の治療または予防を必要とする患者における該炎症、および／または炎症性疾患もしくは障害（例えば、神経炎症）の治療または予防のための医薬であって、ＰＤＥ１阻害剤を含む、医薬。
【請求項２】
ＰＤＥ１阻害剤が、１０ｎＭ未満のＩＣ50をもってＰＤＥ１の活性を阻害し（例えば、実施例１に記載のアッセイにおいて）、例えば、ＰＤＥ１阻害剤が、ＰＤＥ１以外のＰＤＥタイプの活性を阻害せず、例えば、ＰＤＥ１以外のＰＤＥタイプについて少なくとも１０００倍大きいＩＣ50を有する、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
ＰＤＥ１阻害剤が、
Ａ．式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ：
【化１】
2019531285.tif 000001
［式中、
（ｉ）Ｑは、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ20))またはＣＨ2であり；
（ｉｉ）Ｌは、単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ2)−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）であり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、
Ｈ
ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）（例えば、Ｒ2およびＲ3はともにメチルであるか、またはＲ2はＨであり、Ｒ3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである）、
アリール、
ヘテロアリール、
(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(所望によりヘテロ)アリールＣ1-6アルキル
であるか；または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、３〜６員環を形成するか；
または
Ｒ2はＨであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成するか
（好ましくは、Ｒ3およびＲ4は一緒にシス配置を有し、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）；
または
（ｖ）Ｒ5は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中：
Ｄは、Ｃ1-4アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
Ｅは、単結合、Ｃ2-4アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
Ｆは、
Ｈ、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15、
−Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)、または
ＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）
であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1-4アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、Ｃ1-4カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてもよく、
例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ1-4アルキル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ1-4アルキル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）で置換されているピリジルであるか、またはＦは、１個以上のハロで置換されている、アリール、例えばフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか、またはＦは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ3-7ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）（例えば、１−メチルピロリジン−３−イル）である）；または
ｂ）例えばハロＣ1-4アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル；
ｃ）式ＩＩ−Ａまたは式ＩＩ−Ｂのピロロ部分の窒素と結合しており、式Ａ：
【化２】
2019531285.tif 000002
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、Ｒ10は、
ハロゲン、
Ｃ1-4アルキル、
ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
Ｃ1-4アルコキシ（例えば、メトキシ）、
Ｃ3-7シクロアルキル、
ヘテロＣ3-7シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
Ｃ1-4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イルまたはピリド−４−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニル
であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、１個以上のＣ1-4アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ1-4カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ3-8シクロアルキルで置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ10は、上記で定義された置換基で置換されていてもよい、例えばハロまたはアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない）
で示される部分
であり；
（ｖｉ）Ｒ6は、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、
Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
ヘテロＣ3-7シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ1-4アルキル（例えば、ベンジル）、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ1-4アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ1-4アルキル)アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ）、または
−Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)
であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＣ1-4アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ1-4カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ3-8シクロアルキルで置換されていてもよく；
（ｖｉｉ）Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｉｘ）ｎ＝１である場合、Ａは、−Ｃ(Ｒ13Ｒ14)−であり、ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、またはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールＣ1-4アルコキシ、(所望によりヘテロ)アリールＣ1-4アルキルであるか、またはＲ14は、Ｒ2もしくはＲ4と架橋を形成することができ；
（ｘ）Ｒ15は、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-4アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり；
（ｘｉ）Ｒ16およびＲ17は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
（ｘｉｉ）Ｒ18およびＲ19は、独立して、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、
Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルまたはシクロペニル）、
ヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
アリール（例えば、フェニル）または
ヘテロアリール（例えば、ピリジル）
であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上の、
ハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、
ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、
ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
Ｃ1-4カルボキシ、または
さらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ3-8シクロアルキル
で置換されていてもよく、
（ｘｉｉｉ）Ｒ20は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである］
で示される化合物；
Ｂ．式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ：
【化３】
2019531285.tif 000003
［式中、
（ｉ）Ｑは、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ20))またはＣＨ2であり；
（ｉｉ）Ｌは、単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ2)−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）であり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、
Ｈ、またはハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）（例えば、Ｒ2およびＲ3はともにメチルであるか、またはＲ2は、Ｈであり、Ｒ3は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである）、
アリール、
ヘテロアリール、
(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または
(所望によりヘテロ)アリールＣ1-6アルキル
であるか；
または
Ｒ2はＨであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し
（好ましくは、Ｒ3およびＲ4は一緒にシス配置を有し、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）；
（ｖ）Ｒ5は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中、
Ｄは、Ｃ1-4アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
Ｅは、単結合、Ｃ2-4アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
Ｆは、
Ｈ、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15、
−Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)、または
ＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）
であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよく、例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ1-4アルキル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ1-4アルキル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）で置換されているピリジルであるか、またはＦは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されているフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか、またはＦは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ3-7ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）（例えば、１−メチルピロリジン−３−イル）である）；または
ｂ）例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル；
ｃ）式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂのピロロ部分の窒素と結合しており、式Ａ：
【化４】
2019531285.tif 000004
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、Ｒ10は、
ハロゲン、
Ｃ1-4アルキル、
Ｃ3-7シクロアルキル、
Ｃ1-4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニル
であり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ存在しない）
で示される部分
であり；
（ｖｉ）Ｒ6は、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル、
Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ1-4アルキル（例えば、ベンジル）、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ1-4アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ1-4アルキル)アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ）、または
−Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)
であり；
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよく；
（ｖｉｉ）Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)であり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｉｘ）ｎ＝１である場合、Ａは、−Ｃ(Ｒ13Ｒ14)−であり、ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、またはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールＣ1-4アルコキシもしくは(所望によりヘテロ)アリールＣ1-4アルキルであり；
（ｘ）Ｒ15は、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-4アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり；
（ｘｉ）Ｒ16およびＲ17は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
（ｘｉｉ）Ｒ18およびＲ19は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアリール（例えば、フェニル）であり、ここで、該アリールは、１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）で置換されていてもよく；
（ｘｉｉｉ）Ｒ20は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである］
で示される化合物；
Ｃ．式ＩＩＩ：
【化５】
2019531285.tif 000005
［式中、
（ｉ）Ｑは、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ20))またはＣＨ2であり；
（ｉｉ）Ｌは、単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）であり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、
Ｈ、またはハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）（例えば、Ｒ2およびＲ3はともにメチルであるか、またはＲ2はＨであり、Ｒ3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである）、
アリール、
ヘテロアリール、
(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(所望によりヘテロ)アリールＣ1-6アルキル
であるか、または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって３〜６員環を形成するか；
または
Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し
（好ましくは、Ｒ3およびＲ4は一緒にシス配置を有し、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）；
（ｖ）Ｒ5は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中、
Ｄは、Ｃ1-4アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
Ｅは、単結合、Ｃ2-4アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
Ｆは、
Ｈ、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15、
−Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)、
−Ｓ(Ｏ)2Ｒ21または
ＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）
であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、１個以上の
ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、
ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
Ｃ1-4アルコキシまたは
Ｃ1-4アルキル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）
で置換されていてもよく、
例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上のハロで置換されているピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル）であるか、
またはＦは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されているフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか、
またはＦは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ3-7ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）（例えば、１−メチルピロリジン−３−イル）である）；
または
ｂ）例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル；
ｃ）式ＩＩＩのピラゾロ部分の窒素の１つと結合しており、式Ａ：
【化６】
2019531285.tif 000006
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、Ｒ10は、
ハロゲン、
Ｃ1-4アルキル、
Ｃ3-7シクロアルキル、
ヘテロＣ3-7シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
Ｃ1-4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニル
であり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、１個以上のハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＨで置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ10は、上記で定義された置換基で置換されていてもよい、例えばハロまたはアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない）
で示される部分
であり；
（ｖｉ）Ｒ6は、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル、
Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ1-4アルキル（例えば、ベンジル）、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ1-4アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ1-4アルキル)アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ）、または
−Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)
であり；
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルで置換されていてもよく、
例えば、Ｒ6は、４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
（ｖｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝１である場合、Ａは、−Ｃ(Ｒ13Ｒ14)−であり、ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、またはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールＣ1-4アルコキシ、(所望によりヘテロ)アリールＣ1-4アルキルであるか、またはＲ13またはＲ14は、Ｒ2もしくはＲ4と架橋を形成することができ；
（ｉｘ）Ｒ15は、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-4アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり；
（ｘ）Ｒ16およびＲ17は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
（ｘｉ）Ｒ18およびＲ19は、独立して、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
ヘテロＣ3-8シクロアルキル、
アリール（例えば、フェニル）、または
ヘテロアリール
であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１個以上の
ハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、
ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）、
Ｃ1-6アルキル、
ハロＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリール、または
Ｃ3-8シクロアルキル
で置換されていてもよく；
（ｘｉｉ）Ｒ20は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）またはＣ3-7シクロアルキルであり；
（ｘｉｉｉ）Ｒ21は、Ｃ1-6アルキルである］
で示される化合物；
Ｄ．式ＩＶ：
【化７】
2019531285.tif 000007
［式中、
Ｑは、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ20))またはＣＨ2であり；
Ｌは、単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）であり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、またはハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）（例えば、Ｒ2およびＲ3はともにメチルであるか、またはＲ2はＨであり、Ｒ3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである）、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または(所望によりヘテロ)アリールＣ1-6アルキルであるか；またはＲ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ3およびＲ4は一緒にシス配置を有し、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）；
Ｒ5は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中、
Ｄは、Ｃ1-4アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
Ｅは、単結合、Ｃ2-4アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
Ｆは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15、−Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ21、またはＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）
であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、１個以上の
ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、
ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）
で置換されていてもよく、
例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ1-4アルキル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ1-4アルキル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）で置換されているピリジルであるか、
またはＦは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されているフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか
またはＦは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）（例えば、１−メチルピロリジン−３−イル）であるか；
または
ｂ）例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル；
ｃ）式ＩＶのピラゾロ部分の窒素の１個と結合しており、式Ａ：
【化８】
2019531285.tif 000008
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、Ｒ10は、
ハロゲン、
Ｃ1-4アルキル、
Ｃ3-7シクロアルキル、
Ｃ1-4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、または
チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)）、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニル
であり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない）
で示される部分
であり；
Ｒ6は、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル、
Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ1-4アルキル（例えば、ベンジル）、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ1-4アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ1-4アルキル)アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ）、または
−Ｎ(Ｒ18)(Ｒ19)
であり；
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよく、例えば、Ｒ6は、４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
ｎ＝０または１であり；
ｎ＝１である場合、Ａは、−Ｃ(Ｒ13Ｒ14)−であり、ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、またはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールＣ1-4アルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールＣ1-4アルキルであり；
Ｒ15は、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-4アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり、
Ｒ16およびＲ17は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ18およびＲ19は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアリール（例えば、フェニル）であり、ここで、該アリールは、１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）で置換されていてもよく、
Ｒ20は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）またはＣ3-7シクロアルキルであり、
Ｒ21は、Ｃ1-6アルキルである］
で示される化合物；
Ｅ．式Ｖ：
【化９】
2019531285.tif 000009
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、Ｒ2およびＲ3はともにメチルであるか、またはＲ2は、Ｈであり、Ｒ3はイソプロピルである）、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または(所望によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
または
Ｒ2はＨであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し
（好ましくは、Ｒ3およびＲ4は一緒にシス配置を有し、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）；
（ｉｉｉ）Ｒ5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか、
または
Ｒ5は、式Ｖのピラゾロ部分の窒素の１つと結合しており、式Ａ：
【化１０】
2019531285.tif 000010
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)）、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない）
で示される部分であり；
（ｉｖ）Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ）であり；
（ｖ）ｎ＝０または１であり；
（ｖｉ）ｎ＝１である場合、Ａは−Ｃ(Ｒ13Ｒ14)−であり、
ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルである］
で示される化合物；
Ｆ．式ＶＩ：
【化１１】
2019531285.tif 000011
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｈまたはアルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ2は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ3は、ヘテロアリールメチル、または式Ａ：
【化１２】
2019531285.tif 000012
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである）
であり；
（ｉｖ）Ｒ4は、アリールまたはヘテロアリールであり；
（ｖ）Ｒ5は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリールである；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない；
ここで、「アルク」または「アルキル」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-6シクロアルキルをいう］
で示される化合物；
Ｇ．式ＶＩＩ：
【化１３】
2019531285.tif 000013
［式中、
（ｉ）Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
（ｉｉ）Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
（ｉｉｉ）Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ1、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、またはＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
（ｉｖ）Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり；
（ｖ）Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）またはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルまたはアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖｉｉ）Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよく、例えば、Ｚは、ヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ1-6アルキル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）で置換されているピリジルであるか、またはＺは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されているフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）である］
で示される化合物；
Ｈ．式ＶＩＩＩ：
【化１４】
2019531285.tif 000014
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ2は、
Ｈ、
Ｃ1-6アルキル、
１個以上のアミノで置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、
Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ1-6ハロアルキル、
Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、
ヒドロキシＣ1-6アルキル、
アリールＣ0-6アルキル、
ヘテロアリールアルキル,
Ｃ1-6アルコキシアリールＣ1-6アルキル、または
−Ｇ−Ｊ（式中、
Ｇは、単結合またはアルキレンであり；
Ｊは、アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）
であり；
（ｉｉｉ）Ｒ3は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中、
１．Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレンまたはアリールＣ1-6アルキレンであり；
２．Ｅは、Ｃ1-6アルキレン、アリーレン、Ｃ1-6アルキルアリーレン、アミノＣ1-6アルキレンまたはアミノであり；
３．Ｆは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキルである）
であり；
（ｉｖ）Ｒ4は、１個以上のハロ、ヒドロキシもしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；またはヘテロＣ3-6シクロアルキルであり；
（ｖ）Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはｐ−ベンジルアリールであり；
ここで、「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルに言及しており、「シクロアルキル」とはＣ3-8シクロアルキルをいう］
で示される化合物；
Ｉ．式ＩＸ：
【化１５】
2019531285.tif 000015
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ6))−または−Ｃ(Ｒ14)(Ｒ15)−であり；
（ｉｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ2は、
Ｈ、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル）（ここで、該アルキル基は、１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてもよい（例えば、ヒドロキシＣ1-6アルキル、例えば、１−ヒドロキシプロパ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル））、
ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル）、
Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)−Ｃ1-6アルキル（例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル）、
アリールＣ0-6アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）（ここで、該アリールは、１個以上のＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）、例えば、Ｃ1-6アルコキシアリールＣ0-6アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）、
ヘテロアリールＣ0-6アルキル（例えば、ピリジニルメチル）（ここで、該ヘテロアリールは、１個以上のＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）（例えば、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ1-6アルキル）；
−Ｇ−Ｊ（ここで、Ｇは単結合またはＣ1-6アルキレン（例えば、メチレン）であり、Ｊは、Ｃ3-8シクロアルキルまたはヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）である（ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上のＣ1-6アルキルまたはアミノで置換されていてもよい（例えば、
−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、−Ｃ0-4アルキル−シクロペンチル、−Ｃ0-4アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ0-4アルキル−シクロプロピル）（ここで、該シクロアルキルは、１個以上のＣ1-6アルキルまたはアミノで置換されていてもよい（例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル））、
−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、−Ｃ0-4アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ0-4アルキルピロリジン−３−イル）（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で置換されていてもよい（例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル））））
であり；
（ｉｖ）Ｒ3は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中、
Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
Ｅは、
単結合、
Ｃ1-4アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、
Ｃ0-4アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ6Ｈ4−、−ベンジレン−または−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）（ここで該アリーレン基は、ハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてもよい）、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、
アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ(Ｈ)−）、
アミノ（例えば、−Ｎ(Ｈ)−）；
ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよいＣ3-8シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）
であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、
ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
Ｎ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含有していてもよいＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であって、１個以上のＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル））、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール））、（ここで、該ヘテロアリールは、１個以上のＣ1-6アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）；
Ｃ1-6アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）、
Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3）、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ13（ここで、Ｒ13は、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）、ハロＣ1-6アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールである）；
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)
である）；
または
２）例えばハロＣ1-6アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールＣ1-6アルキル；
または
３）式ＩＸのピラゾロ部分の窒素の１つと結合しており、式Ａ：
【化１６】
2019531285.tif 000016
（式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；
Ｒ10は、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
ヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル））
（ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１個以上のＣ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてもよい）、
Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ1-6アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル、
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)
であり；
好ましくは、Ｒ10は、上記で定義された置換基で置換されていてもよい、例えばハロまたはアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルである；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない）
で示される部分
であり；
（ｖ）Ｒ4およびＲ5は、独立して、
Ｈ、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル）、
Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、モルホリニル）、
−Ｃ0-6アルキルアリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または
−Ｃ0-6アルキルヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）
（ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてもよい）
であり；
（ｖｉ）Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＣ3-8シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ14およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物；
Ｊ．式Ｘ−ＡまたはＸ−Ｂ：
【化１７】
2019531285.tif 000017
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ7))−または−Ｃ(Ｒ14)(Ｒ15)−であり；
（ｉｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル）（ここで、該アルキル基は、ハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシ（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてもよい）（例えば、Ｒ2は、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルである）、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)−Ｃ1-6アルキル（例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル）、アリールＣ1-6アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）、ヘテロアリールＣ1-6アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、Ｃ1-6アルコキシアリール−Ｃ1-6アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり得る）；−Ｇ−Ｊ（式中、
Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；Ｊは、１個以上のＣ1-6アルキル（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））、アミノ（例えば、−ＮＨ2）で置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）であり、例えば、−Ｇ−Ｊは、１個以上のＣ1-6アルキル、アミノ（例えば、−ＮＨ2）で置換されていてもよい−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル）、例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであり得、ここで、該シクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい（例えば、ピロリジニル、例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル））
であり；
（ｉｖ）Ｒ3は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中、
Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、ｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
Ｅは、単結合、
Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、Ｃ2-6アルキニレン（例えば、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、−Ｃ0-4アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ6Ｈ4−、−ベンジレン−または−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）（ここで、該アリーレン基は、ハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてもよい）、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ(Ｈ)−）、アミノ（例えば、−Ｎ(Ｈ)−）；
ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよいＣ3-8シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）
であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）（該シクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてもよい（例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル））、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）（ここで、該ヘテロアリールは、ハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ1-6アルキルで置換されていてもよい（例えば、６−フルオロピリド−２−イル））；アミノ（例えば、−ＮＨ2）、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3）、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ13、
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)
である）；または
２）例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル；または
３）式Ｘ−ＡまたはＸ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合しており、式Ａ：
【化１８】
2019531285.tif 000018
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；Ｒ10は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピロリジニル）ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル,（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニルであり；ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１個以上のＣ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ10は、フェニルまたはピリジル、例えば、上記で定義された置換基で置換されていてもよい２−ピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない）
で示される部分
であり；
（ｖ）Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてもよく；
（ｖｉ）Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)、オキソ（例えば、＝Ｏ）、またはＣ3-8シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）またはＣ3-8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは、１個以上のオキソで置換されていてもよく（例えば、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル）；
（ｖｉｉｉ）Ｒ13は、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）、ハロＣ1-6アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；
（ｉｘ）Ｒ14およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｘ）Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）で置換されていてもよい］
で示される化合物；
Ｋ．式ＸＩ：
【化１９】
2019531285.tif 000019
［式中、
（ｉ）Ｌは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
（ｉｉ）Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ2は、
Ｈ、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル）（ここで、該アルキル基は、ハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシ（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてもよい）、１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ2）で置換されていてもよい−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）（例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル）（ここで、該シクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル））、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）（例えば、１−メチルピロリジン−３−イル）、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル）、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)−Ｃ1-6アルキル（例えば、２−(ジメチルアミノ)エチル、２−アミノプロピル）、ヒドロキシＣ1-6アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル）、アリールＣ0-6アルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールＣ1-6アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、Ｃ1-6アルコキシアリールＣ1-6アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；−Ｇ−Ｊ（ここで、Ｇは単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｊは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）（例えば、１−メチルピロリジン−２−イル））である）
であり；
（ｉｖ）Ｒ3は、式ＸＩのピラゾロ部分の窒素の１つと結合しており、式Ａ：
【化２０】
2019531285.tif 000020
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；Ｒ10は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニルであり；好ましくは、フェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり；ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１個以上のハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、および／または−ＳＨで置換されていてもよく、ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない）
で示される部分であり；
（ｖ）Ｒ4は、
Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、
Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、
４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてもよく；
（ｖｉ）Ｒ14およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物；
Ｌ．遊離形態または塩形態の式ＸＩＩ：
【化２１】
2019531285.tif 000021
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ5は、独立して、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル（例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ3）およびＣ1-6−ヒドロキシアルキル（例えば、１−ヒドロキシエチル）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖ）Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される１個以上の基で置換されていてもよい、Ｈまたはアリール（例えば、フェニル）であり、例えば、非置換フェニル、または１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されているフェニル、または１個以上のＣ1-6アルキルおよび１個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または１個のＣ1-6アルキルおよび１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば、４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；
（ｖｉ）ｎは、１、２、３または４である］
で示される化合物
である、請求項１または２記載の医薬。
【請求項４】
例えば、
ａ．神経変性状態、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および脱髄性状態、例えば多発性硬化症（ＭＳ）、およびプリオン病； 
ｂ．脳卒中、心停止、低酸素症、脳出血または外傷性脳損傷；
ｃ．うつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安、注意欠陥障害および双極性疾患を包含する、異常な神経伝達物質産生および／または反応によって特徴付けられる状態；例えば、上記のいずれかが神経炎症に関連している場合；
ｄ．慢性ＣＮＳ感染症、例えば、ライム病、または免疫抑制状態の結果生じるＣＮＳ感染症、例えば、ＨＩＶ認知症；
ｅ．化学療法の結果生じる神経炎症
から選択される、神経炎症、ならびに／または神経炎症および／もしくはミクログリア機能に関連する疾患もしくは障害の治療または予防のための、請求項１〜３いずれか１項記載の医薬。
【請求項５】
患者が、
ｆ．１種類以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ１β、ＴＮＦα、Ｃｃｌ２、ＩＬ−６、およびそれらの組み合わせから選択される）のレベル上昇；
ｇ．１種類以上の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０）のレベル減少；
ｈ．ミクログリアＭ２表現型と比べたミクログリアＭ１表現型のレベル上昇
を有する、請求項１〜４いずれか１項記載の医薬。
【請求項６】
ＰＤＥ１阻害剤が下記：
【化２２】
2019531285.tif 000022
【化２３】
2019531285.tif 000023
【化２４】
2019531285.tif 000024
のいずれかから選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の医薬。
【請求項７】
ＰＤＥ１阻害剤が、下記のもの：
【化２５】
2019531285.tif 000025
である、請求項６記載の医薬。
【請求項８】
ＰＤＥ１阻害剤が、下記のもの：
【化２６】
2019531285.tif 000026
である、請求項６記載の医薬。
【請求項９】
ＰＤＥ１阻害剤が、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロリプラム）と組み合わせて投与される、請求項１〜８いずれか１項記載の医薬。
【請求項１０】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）および非定型抗精神病薬から選択される１種類以上の抗うつ薬；例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、非定型抗精神病薬、例えばルマテペロン（Lumateperone）、または遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、ＳＳＲＩ、例えばフルオキセチン（Fluoxetine）と組み合わせて投与される、請求項１〜９いずれか１項記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年９月１２日に出願された米国仮出願第６２／３９３,３８６号、および２０１６年１０月２５日に出願された米国仮出願第６２／４１２,７３９号、および２０１７年３月５日に出願された米国仮出願第６２／４６７,２１８号の利益および優先権を主張する（それぞれの内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
発明の分野
当該分野は、炎症、および／または炎症、例えば神経炎症に関連する疾患もしくは障害の治療または予防のためのホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤の投与に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
一の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の治療方法および予防方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の式ＶＩＩ：
【化１３】
2019531285.tif 000027
［（ｉ）Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
（ｉｉ）Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
（ｉｉｉ）Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ1、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、またはＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
（ｉｖ）Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり；
（ｖ）Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）またはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルまたはアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖｉｉ）Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよく、例えば、Ｚは、ヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ1-6アルキル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）で置換されているピリジルであるか、またはＺは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されているフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）である］
で示される化合物であることを提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
一の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の治療方法および予防方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の式ＶＩＩＩ：
【化１４】
2019531285.tif 000028
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ2は、
Ｈ、
Ｃ1-6アルキル、
１個以上のアミノで置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、
Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ1-6ハロアルキル、
Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、
ヒドロキシＣ1-6アルキル、
アリールＣ0-6アルキル、
ヘテロアリールアルキル,
Ｃ1-6アルコキシアリールＣ1-6アルキル、または
−Ｇ−Ｊ（式中、
Ｇは、単結合またはアルキレンであり；
Ｊは、アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）
であり；
（ｉｉｉ）Ｒ3は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中、
１．Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレンまたはアリールＣ1-6アルキレンであり；
２．Ｅは、Ｃ1-6アルキレン、アリーレン、Ｃ1-6アルキルアリーレン、アミノＣ1-6アルキレンまたはアミノであり；
３．Ｆは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキルである）
であり；
（ｉｖ）Ｒ4は、１個以上のハロ、ヒドロキシもしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；またはヘテロＣ3-6シクロアルキルであり；
（ｖ）Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはｐ−ベンジルアリールであり；
ここで、「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルに言及しており、「シクロアルキル」とはＣ3-8シクロアルキルをいう］
で示される化合物であることを提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
一の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の治療方法および予防方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の式ＩＸ：
【化１５】
2019531285.tif 000029
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ6))−または−Ｃ(Ｒ14)(Ｒ15)−であり；
（ｉｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ2は、
Ｈ、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル）（ここで、該アルキル基は、１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてもよい（例えば、ヒドロキシＣ1-6アルキル、例えば、１−ヒドロキシプロパ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル））、
ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル）、
Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)−Ｃ1-6アルキル（例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル）、
アリールＣ0-6アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）（ここで、該アリールは、１個以上のＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）、例えば、Ｃ1-6アルコキシアリールＣ0-6アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）、
ヘテロアリールＣ0-6アルキル（例えば、ピリジニルメチル）（ここで、該ヘテロアリールは、１個以上のＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）（例えば、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ1-6アルキル）；
−Ｇ−Ｊ（ここで、Ｇは単結合またはＣ1-6アルキレン（例えば、メチレン）であり、Ｊは、Ｃ3-8シクロアルキルまたはヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）である（ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上のＣ1-6アルキルまたはアミノで置換されていてもよい（例えば、
−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、−Ｃ0-4アルキル−シクロペンチル、−Ｃ0-4アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ0-4アルキル−シクロプロピル）（ここで、該シクロアルキルは、１個以上のＣ1-6アルキルまたはアミノで置換されていてもよい（例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル））、
−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、−Ｃ0-4アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ0-4アルキルピロリジン−３−イル）（ここで、該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で置換されていてもよい（例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル））））
であり；
（ｉｖ）Ｒ3は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中、
Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
Ｅは、
単結合、
Ｃ1-4アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、
Ｃ0-4アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ6Ｈ4−、−ベンジレン−または−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）（ここで該アリーレン基は、ハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてもよい）、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、
アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ(Ｈ)−）、
アミノ（例えば、−Ｎ(Ｈ)−）；
ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよいＣ3-8シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）
であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、
ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
Ｎ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含有していてもよいＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であって、１個以上のＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル））、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール））、（ここで、該ヘテロアリールは、１個以上のＣ1-6アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）；
Ｃ1-6アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）、
Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3）、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ13（ここで、Ｒ13は、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）、ハロＣ1-6アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールである）；
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)
である）；
または
２）例えばハロＣ1-6アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールＣ1-6アルキル；
または
３）式ＩＸのピラゾロ部分の窒素の１つと結合しており、式Ａ：
【化１６】
2019531285.tif 000030
（式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；
Ｒ10は、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
ヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル））
（ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１個以上のＣ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてもよい）、
Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ1-6アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル、
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)
であり；
好ましくは、Ｒ10は、上記で定義された置換基で置換されていてもよい、例えばハロまたはアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルである；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない）
で示される部分
であり；
（ｖ）Ｒ4およびＲ5は、独立して、
Ｈ、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル）、
Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、モルホリニル）、
−Ｃ0-6アルキルアリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または
−Ｃ0-6アルキルヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）
（ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてもよい）
であり；
（ｖｉ）Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＣ3-8シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ14およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物であることを提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ7))−または−Ｃ(Ｒ14)(Ｒ15)−であり；
（ｉｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル）（ここで、該アルキル基は、ハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシ（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてもよい）（例えば、Ｒ2は、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルである）、Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)−Ｃ1-6アルキル（例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル）、アリールＣ1-6アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）、ヘテロアリールＣ1-6アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、Ｃ1-6アルコキシアリール−Ｃ1-6アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり得る）；−Ｇ−Ｊ（式中、
Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；Ｊは、１個以上のＣ1-6アルキル（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））、アミノ（例えば、−ＮＨ2）で置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）であり、例えば、−Ｇ−Ｊは、１個以上のＣ1-6アルキル、アミノ（例えば、−ＮＨ2）で置換されていてもよい−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル）、例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであり得、ここで、該シクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい（例えば、ピロリジニル、例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル））
であり；
（ｉｖ）Ｒ3は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ（式中、
Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、ｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
Ｅは、単結合、
Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、Ｃ2-6アルキニレン（例えば、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、−Ｃ0-4アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ6Ｈ4−、−ベンジレン−または−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）（ここで、該アリーレン基は、ハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてもよい）、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ(Ｈ)−）、アミノ（例えば、−Ｎ(Ｈ)−）；
ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよいＣ3-8シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）
であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）（該シクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてもよい（例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル））、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）（ここで、該ヘテロアリールは、ハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ1-6アルキルで置換されていてもよい（例えば、６−フルオロピリド−２−イル））；アミノ（例えば、−ＮＨ2）、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3）、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ13、
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)
である）；または
２）例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル；または
３）式Ｘ−ＡまたはＸ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合しており、式Ａ：
【化１８】
2019531285.tif 000031
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；Ｒ10は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピロリジニル）ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル,（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニルであり；ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１個以上のＣ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ10は、フェニルまたはピリジル、例えば、上記で定義された置換基で置換されていてもよい２−ピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない）
で示される部分
であり；
（ｖ）Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてもよく；
（ｖｉ）Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ16)(Ｒ17)、オキソ（例えば、＝Ｏ）、またはＣ3-8シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）またはＣ3-8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは、１個以上のオキソで置換されていてもよく（例えば、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル）；
（ｖｉｉｉ）Ｒ13は、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）、ハロＣ1-6アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；
（ｉｘ）Ｒ14およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｘ）Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）で置換されていてもよい］
から選択される式Ｘであることを提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
一の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の治療方法および予防方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の式ＸＩ：
【化１９】
2019531285.tif 000032
［式中、
（ｉ）Ｌは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
（ｉｉ）Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ2は、
Ｈ、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル）（ここで、該アルキル基は、ハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシ（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてもよい）、１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ2）で置換されていてもよい−Ｃ0-4アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）（例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル）（ここで、該シクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル））、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）（例えば、１−メチルピロリジン−３−イル）、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル）、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)−Ｃ1-6アルキル（例えば、２−(ジメチルアミノ)エチル、２−アミノプロピル）、ヒドロキシＣ1-6アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル）、アリールＣ0-6アルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールＣ1-6アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、Ｃ1-6アルコキシアリールＣ1-6アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；−Ｇ−Ｊ（ここで、Ｇは単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｊは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）（例えば、１−メチルピロリジン−２−イル））である）
であり；
（ｉｖ）Ｒ3は、式ＸＩのピラゾロ部分の窒素の１つと結合しており、式Ａ：
【化２０】
2019531285.tif 000033
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；Ｒ10は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニルであり；好ましくは、フェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり；ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１個以上のハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、および／または−ＳＨで置換されていてもよく、ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ、存在しない）
で示される部分であり；
（ｖ）Ｒ4は、
Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、
Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、
４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてもよく；
（ｖｉ）Ｒ14およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルである］
であることを提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
さらに別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の治療方法および予防方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の式ＸＩＩ：
【化２１】
2019531285.tif 000034
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ5は、独立して、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル（例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ3）およびＣ1-6−ヒドロキシアルキル（例えば、１−ヒドロキシエチル）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖ）Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される１個以上の基で置換されていてもよい、Ｈまたはアリール（例えば、フェニル）であり、例えば、非置換フェニル、または１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されているフェニル、または１個以上のＣ1-6アルキルおよび１個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または１個のＣ1-6アルキルおよび１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば、４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；
（ｖｉ）ｎは、１、２、３または４である］
であることを提供する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
例えば、ある実施態様においては、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物、例えば上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物は、他の活性薬剤と、例えば１種類以上の抗うつ薬と、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ｃ）三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）および非定型抗精神病薬から選択される遊離形態または薬学的に許容される塩形態の１種類以上の化合物と組み合わせて、投与され得る（例えば、連続して、または同時に、または２４時間以内に投与され得る）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合することができないために小さな蛍光偏光を保持するｃＧＭＰ−フルオロセインは、ＩＭＡＰと結合した場合に蛍光偏光（ΔｍＰ）が大幅に増加するＧＭＰ−フルオロセインに変換される。したがって、ホスホジエステラーゼの阻害は、ΔｍＰの減少として検出される。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレート中にて酵素および阻害剤の混合物４部を基質溶液（０.２２５μＭ）１部と合わせることによって開始される。該反応を暗所にて室温で１５分間インキュベートする。該３８４ウェルプレートの各ウェルに結合試薬（消泡剤の１：１８００希釈液を添加した結合バッファーによるＩＭＡＰビーズの１：４００希釈液）６０μＬを添加することにより、該反応を停止させる。該プレートを室温で１時間インキュベートしてＩＭＡＰ結合を完了まで進行させ、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードマイクロプレートリーダー（PerkinElmer, Shelton, CT）に入れて蛍光偏光（ΔｍＰ）を測定する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
ΔｍＰの減少として測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害を示す。０.００３７ｎＭ〜８０,０００ｎＭの範囲の８〜１６種類の濃度の化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで、非線形回帰ソフトウェア（ＸＬＦｉｔ；IDBS, Cambridge, MA）を用いてＩＣ50値を推定することができる薬物濃度対ΔｍＰをプロットすることによって、ＩＣ50値が決定される。