【手続補正書】
【提出日】令和3年1月27日(2021.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＣＲ７タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、同じアイソタイプの野生型抗体と比較して、低下されたエフェクター機能を有するかまたは有意なエフェクター機能を有さない抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、抗体依存性細胞介在性細胞毒性（ＡＤＣＣ）活性の低下したレベルを有するか、または有意なレベルを有さない、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、サイレンシングされたＦｃ領域を含む、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、Ｄ２６５Ａ；Ｐ３２９Ａ；Ｐ３２９Ｇ；Ｎ２９７Ａ；Ｄ２６５ＡおよびＰ３２９Ａ；Ｄ２６５ＡおよびＮ２９７Ａ；Ｌ２３４およびＬ２３５Ａ；Ｐ３２９Ａ、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ；およびＰ３２９Ｇ、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａから選択されるＦｃ領域における突然変異を含む、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、有意な細胞殺滅活性を有さない、請求項
１〜４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、より低いレベルのＣＣＲ７を発現する細胞より高いレベルのＣＣＲ７を発現する細胞により高い親和性で結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項７】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、より低いレベルのＣＣＲ７を発現する正常細胞より高いレベルのＣＣＲ７を発現する癌細胞により高い親和性で結合する、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ＣＣＲ７を発現する正常な造血細胞を実質的に枯渇させない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項９】
ａ．配列番号１のＨＣＤＲ１（重鎖相補性決定領域１）、配列番号２のＨＣＤＲ２（重鎖相補性決定領域２）、および配列番号３のＨＣＤＲ３（重鎖相補性決定領域３）を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号１７のＬＣＤＲ１（軽鎖相補性決定領域１）、配列番号１８のＬＣＤＲ２（軽鎖相補性決定領域２）、および配列番号１９のＬＣＤＲ３（軽鎖相補性決定領域３）を含む軽鎖可変領域；
ｂ．配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、および配列番号６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号２０のＬＣＤＲ１、配列番号２１のＬＣＤＲ２、および配列番号２２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｃ．配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、および配列番号９のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号２３のＬＣＤＲ１、配列番号２４のＬＣＤＲ２、および配列番号２５のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｄ．配列番号１０のＨＣＤＲ１、配列番号１１のＨＣＤＲ２、および配列番号１２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、および配列番号２８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｅ．配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、および配列番号３５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号４９のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、および配列番号５１のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｆ．配列番号３６のＨＣＤＲ１、配列番号３７のＨＣＤＲ２、および配列番号３８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号５２のＬＣＤＲ１、配列番号５３のＬＣＤＲ２、および配列番号５４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｇ．配列番号３９のＨＣＤＲ１、配列番号４０のＨＣＤＲ２、および配列番号４１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号５５のＬＣＤＲ１、配列番号５６のＬＣＤＲ２、および配列番号５７のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｈ．配列番号４２のＨＣＤＲ１、配列番号４３のＨＣＤＲ２、および配列番号４４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号５８のＬＣＤＲ１、配列番号５９のＬＣＤＲ２、および配列番号６０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｉ．配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号６６のＨＣＤＲ２、および配列番号６７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号８１のＬＣＤＲ１、配列番号８２のＬＣＤＲ２、および配列番号８３のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｊ．配列番号６８のＨＣＤＲ１、配列番号６９のＨＣＤＲ２、および配列番号７０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号８４のＬＣＤＲ１、配列番号８５のＬＣＤＲ２、および配列番号８６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｋ．配列番号７１のＨＣＤＲ１、配列番号７２のＨＣＤＲ２、および配列番号７３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号８７のＬＣＤＲ１、配列番号８８のＬＣＤＲ２、および配列番号８９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｌ．配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、および配列番号７６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号９０のＬＣＤＲ１、配列番号９１のＬＣＤＲ２、および配列番号９２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｍ．配列番号５９６のＨＣＤＲ１、配列番号５９７のＨＣＤＲ２、および配列番号５９８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号６１２のＬＣＤＲ１、配列番号６１３のＬＣＤＲ２、および配列番号６１４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｎ．配列番号５９９のＨＣＤＲ１、配列番号６００のＨＣＤＲ２、および配列番号６０１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号６１５のＬＣＤＲ１、配列番号６１６のＬＣＤＲ２、および配列番号６１７のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｏ．配列番号６０２のＨＣＤＲ１、配列番号６０３のＨＣＤＲ２、および配列番号６０４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号６１８のＬＣＤＲ１、配列番号６１９のＬＣＤＲ２、および配列番号６２０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または
ｐ．配列番号６０５のＨＣＤＲ１、配列番号６０６のＨＣＤＲ２、および配列番号６０７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号６２１のＬＣＤＲ１、配列番号６２２のＬＣＤＲ２、および配列番号６２３のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、ＣＣＲ７に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
ａ．配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ．配列番号４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｃ．配列番号７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
ｄ．配列番号６０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号６２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、ＣＣＲ７に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１１】
ａ．配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｂ．配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｃ．配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
ｄ．配列番号６１０のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、ＣＣＲ７に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、１つまたは複数のシステイン置換を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１３】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記重鎖のＳ１５２Ｃ、Ｓ３７５Ｃ、またはＳ１５２ＣおよびＳ３７５Ｃの両方から選択される１つまたは複数のシステイン置換を含み、ここで、位置が、ＥＵ体系にしたがって番号付けされる、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１５】
式
Ａｂ−（Ｌ−（Ｄ）ｍ）ｎ
（式中、
Ａｂが、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合抗原結合フラグメントであり；
Ｌがリンカーであり；
Ｄが薬物部分であり；
ｍが、１〜８の整数であり；
ｎが、１〜１２の整数である）
またはその薬学的に許容できる塩を含む抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１６】
前記ｍが１である、請求項１５に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１７】
前記ｎが、約３〜約４である、請求項１５または１６に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１８】
前記リンカーが、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカー、およびジカルボン酸に基づくリンカーからなる群から選択される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１９】
前記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホ−ブタノエート（スルホ−ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、マレイミドＰＥＧ  ＮＨＳ、Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）、および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０，１３−テトラアザヘプタデカン−１−オエート（ＣＸ１−１）からなる群から選択される架橋試薬に由来する、請求項１８に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２０】
前記リンカーが、下式（ＩＩＡ）：
【化１】
2020506703.tif 000001
（式中、＊が、前記抗体におけるチオール官能基に結合され、＊＊が、薬物部分のチオール官能基に結合され；ここで：
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である）
で表される、請求項１８に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
前記リンカーが、下式：
【化２】
2020506703.tif 000002
（式中、ｙが、１〜１１であり；＊が、前記抗体におけるチオール官能基に結合され、＊＊が、前記薬物部分のチオール官能基に結合される）
で表される、請求項２０に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
前記薬物部分が、Ｖ−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、プロアポトーシス剤、Ｂｃｌ２阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、微小管安定化剤、微小管不安定化剤、オーリスタチン、ドラスタチン、メイタンシノイド、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）、オーリスタチン、アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、タンパク質ＣＲＭ１の核輸送の阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、キネシン阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ小溝結合剤およびＤＨＦＲ阻害剤からなる群から選択される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２３】
前記細胞毒性剤が、メイタンシノイドである、請求項２２に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
前記メイタンシノイドが、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−ｌ−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン（ＤＭ３）またはＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−メイタンシン（ＤＭ４）である、請求項２３に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２５】
下式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2020506703.tif 000003
（式中、Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり；ここで、ｎが、約３〜約４である）；またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２６】
下式：
【化４】
2020506703.tif 000004
（式中、ｎが、約３〜約４であり、Ａｂが、配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である）；またはその薬学的に許容できる塩を有する抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合フラグメントと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１５〜２６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
癌の治療または予防のための医薬組成物であって、前記癌がＣＣＲ７を発現する、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記抗体薬物コンジュゲートまたは医薬組成物が、１つまたは複数のさらなる治療化合物と組み合わせて患者に投与される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記１つまたは複数のさらなる治療化合物が、標準治療化学療法剤、共刺激分子、またはチェックポイント阻害剤から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記共刺激分子が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、ＳＴＩＮＧ、またはＣＤ８３リガンドのアゴニストから選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲβの阻害剤から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
薬剤として使用するための、請求項１５〜２６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項２７もしくは２８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＣＣＲ７発現癌の治療または予防を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、請求項１５〜２６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項２７もしくは２８に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＣＣＲ７発現癌の治療または予防を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３７】
薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、または請求項１５〜２６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項２７もしくは２８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３８】
前記癌がＣＣＲ７を発現する、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項３４もしくは３５に記載の抗体薬物コンジュゲート、請求項３６に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記癌が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、例えば成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）および未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、食道癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳癌、腎細胞癌、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物、抗体薬物コンジュゲート、または使用。
【請求項４０】
前記癌が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、例えば成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）および未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物、抗体薬物コンジュゲート、または使用。
【請求項４１】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードする核酸。
【請求項４２】
前記核酸が、配列番号１４、１６、３０、３２、４６、４８、６２、６４、７８、８０、９４、９６、４８１、４８３、４９７、または４９９のヌクレオチド配列を含む、請求項４１に記載の核酸。
【請求項４３】
請求項４１または４２に記載の核酸を含むベクター。
【請求項４４】
請求項４３に記載のベクター、または請求項４１もしくは４２に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項４５】
抗体または抗原結合フラグメントを製造するための方法であって、請求項４４に記載の宿主細胞を培養し、細胞培養物から前記抗体を回収することを含む方法。
【請求項４６】
細胞培養物から前記抗体を回収することが、
ａ）細胞を除去し、前記培養物をろ過する工程と；
ｂ）アフィニティークロマトグラフィーによって、前記培養物を精製する工程と；
ｃ）ｐＨを３．４〜３．６に調整し、次に、ｐＨを５．８〜６．２に再調整することによって前記培養物中のあらゆるウイルスを不活化し、前記培養物をろ過する工程と；
ｄ）カチオン交換クロマトグラフィーによって前記培養物を精製し、前記培養物のオンカラム還元を行う工程と；
ｅ）前記培養物におけるアニオン交換クロマトグラフィーを行う工程と；
ｆ）ナノろ過によってウイルスを除去する工程と；
ｇ）前記抗体を含有する前記培養物をろ過する工程と；
ｈ）精製された抗体を得る工程と
を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
（ａ）下式：
【化５】
2020506703.tif 000005
（式中：
前記薬物部分が、ＤＭ１、ＤＭ３またはＤＭ４であり、前記薬物部分が、そのチオール官能基を介して前記リンカーに結合され；
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である）
のリンカー−薬物部分を予め形成することと；
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、請求項４６に記載の細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
【請求項４８】
（ｂ）下式：
【化６】
2020506703.tif 000006
のリンカー−薬物部分を予め形成することと、
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、請求項４６に記載の細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
（ａ）下式：
【化７】
2020506703.tif 000007
（式中：
前記薬物部分が、ＤＭ１、ＤＭ３またはＤＭ４であり、前記薬物部分が、そのチオール官能基を介して前記リンカーに結合され；
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である）
のリンカー−薬物部分を予め形成することと；
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
【請求項５０】
抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
（ａ）下式：
【化８】
2020506703.tif 000008
のリンカー−薬物部分を予め形成することと、
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
【請求項５１】
前記リンカー−薬物部分を予め形成する工程が、
ｃ）薬物部分を、そのチオール官能基を介して、
【化９】
2020506703.tif 000009
と反応させて；
【化１０】
2020506703.tif 000010
を形成することと；
ｄ）前記形成された
【化１１】
2020506703.tif 000011
を、
【化１２】
2020506703.tif 000012
と反応させて；
前記リンカー−薬物部分：
【化１３】
2020506703.tif 000013
（式中：
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；
ここで、前記アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり；
ＲＧ１およびＲＧ２が、基Ｘを形成する２つの反応性基である）
を形成することとを含む、請求項４７または４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記リンカー−薬物部分を予め形成する工程が、
ｅ）前記薬物部分を、そのチオール官能基を介して、
【化１４】
2020506703.tif 000014
と反応させて；
【化１５】
2020506703.tif 000015
を形成することと；
ｆ）前記形成された
【化１６】
2020506703.tif 000016
を、
【化１７】
2020506703.tif 000017
と反応させて；
前記リンカー−薬物部分：
【化１８】
2020506703.tif 000018
を形成することとを含む、請求項４８または５０に記載の方法。
【請求項５３】
ＵＶ分光光度計で測定される、約３〜約４の平均ＤＡＲを有する、請求項４７〜５２のいずれか一項にしたがって作製される抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５４】
抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
（ａ）ＳＭＣＣまたはＭＰＥＴを、薬物部分ＤＭ−１またはＤＭ−４に化学的に結合して、リンカー−薬物を形成することと；
（ｂ）前記リンカー−薬物を、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体にコンジュゲートすることと；
（ｃ）前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
【請求項５５】
ＵＶ分光光度計で測定される、約３〜約４の平均ＤＡＲを有する、請求項５４にしたがって作製される抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む診断試薬。
【請求項５７】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、放射性標識、フルオロフォア、発色団、イメージング剤、または金属イオンで標識される、請求項５６に記載の診断試薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本出願は、本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントをコードする核酸も開示する。一実施形態において、核酸は、配列番号１４、１６、３０、３２、４６、４８、６２、６４、７８、８０、９４、９６、４８１、４８３、４９７、または４９９のヌクレオチド配列を含む。本出願は、核酸を含むベクター、およびベクターまたは核酸を含む宿主細胞も開示する。本出願は、本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントを製造するための方法であって、宿主細胞を培養し、細胞培養物から抗体を回収することを含む方法も開示する。一実施形態において、細胞培養物から抗体を回収する方法は、
ａ）細胞を除去し、培養物をろ過する工程と；
ｂ）アフィニティークロマトグラフィーによって、培養物を精製する工程と；
ｃ）ｐＨを３．４〜３．６に調整し、次に、ｐＨを５．８〜６．２に再調整することによって培養物中のあらゆるウイルスを不活化し、培養物をろ過する工程と；
ｄ）カチオン交換クロマトグラフィーによって培養物を精製し、培養物のオンカラム還元を行う工程と；
ｅ）培養物におけるアニオン交換クロマトグラフィーを行う工程と；
ｆ）ナノろ過によってウイルスを除去する工程と；
ｇ）抗体を含有する培養物をろ過する工程と；
ｈ）精製された抗体を得る工程と
を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
さらに別の実施形態において、本明細書に開示されるのは、抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
（ａ）下式：
【化５】
2020506703.tif 000019
（式中：
薬物部分が、ＤＭ１、ＤＭ３またはＤＭ４であり、薬物部分が、そのチオール官能基を介してリンカーに結合され；
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である）
のリンカー−薬物部分を予め形成することと；
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、本明細書に開示される細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
一実施形態において、本方法は、
（ａ）下式：
【化６】
2020506703.tif 000020
のリンカー−薬物部分を予め形成することと、
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、本明細書に開示される細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
別の実施形態において、抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法は、
（ａ）下式：
【化７】
2020506703.tif 000021
（式中：
薬物部分が、ＤＭ１、ＤＭ３またはＤＭ４であり、薬物部分が、そのチオール官能基を介してリンカーに結合され；
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である）
のリンカー−薬物部分を予め形成することと；
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、本明細書に開示される抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
別の実施形態において、抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法は、
（ａ）下式：
【化８】
2020506703.tif 000022
のリンカー−薬物部分を予め形成することと、
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合フラグメントにコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
別の実施形態において、本出願は、抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
（ａ）ＳＭＣＣまたはＭＰＥＴを、薬物部分ＤＭ−１またはＤＭ−４に化学的に結合して、リンカー−薬物を形成することと；
（ｂ）前記リンカー−薬物を、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合フラグメントにコンジュゲートすることと；
（ｃ）抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法を開示する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
本明細書において使用される際の「最適化された」という用語は、生産細胞（production cell）または生物、一般に、真核細胞、例えば、酵母細胞、ピチア属（Ｐｉｃｈｉａ）細胞、真菌細胞、トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはヒト細胞において好ましいコドンを用いてアミノ酸配列をコードするように変化されたヌクレオチド配列を指す。最適化されたヌクレオチド配列は、「親」配列としても知られている、出発ヌクレオチド配列によって元々コードされるアミノ酸配列を完全にまたはできるだけ多く保持するように操作される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
３．ＣＣＲ７抗体の製造
抗ＣＣＲ７抗体およびその抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、限定はされないが、組み換え発現、化学合成、および抗体四量体の酵素的消化を含む、当該技術分野において公知の任意の手段によって製造され得るが、完全長モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマまたは組み換え生成によって得られる。組み換え発現は、当該技術分野において公知の任意の適切な宿主細胞、例えば、哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞などに由来し得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
上述される抗ＣＣＲ７抗体を製造するための発現ベクターおよび宿主細胞も、本発明において提供される。様々な発現ベクターが、抗ＣＣＲ７抗体鎖または結合フラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現するのに用いられ得る。ウイルスに基づく発現ベクターおよび非ウイルス発現ベクターの両方が、哺乳動物宿主細胞内で抗体を製造するのに使用され得る。非ウイルスベクターおよび系としては、典型的に、タンパク質またはＲＮＡを発現するための発現カセットを含む、プラスミド、エピソームベクター、およびヒト人工染色体（例えば、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  １５：３４５，１９９７を参照）が挙げられる。例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）細胞内での抗ＣＣＲ７ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの発現に有用な非ウイルスベクターとしては、ｐＴｈｉｏＨｉｓ  Ａ、Ｂ  ＆  Ｃ、ｐｃＤＮＡ（商標）３．１／Ｈｉｓ、ｐＥＢＶＨｉｓ  Ａ、Ｂ  ＆  Ｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＭＰＳＶベクター、および他のタンパク質を発現するための当該技術分野において公知の多くの他のベクターが挙げられる。有用なウイルスベクターとしては、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルスに基づくベクター、ＳＶ４０に基づくベクター、パピローマウイルス、ＨＢＰエプスタインバーウイルス、ワクシニアウイルスベクターおよびセムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）が挙げられる。Ｂｒｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．、上掲；Ｓｍｉｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４９：８０７，１９９５；およびＲｏｓｅｎｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ６８：１４３，１９９２を参照されたい。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８２】
組み換え抗体（ＩｇＧ１、κ）を、トランスフェクション試薬としてＰＥＩ（ポリエチレンイミン、ＭＷ２５，０００線形、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ、ｃａｔ＃  ２３９６６）を用いた、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ（商標）２９３発現細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＵＳＡ）中へのベクターの共トランスフェクションによって製造した。ＰＥＩストックを、室温（ＲＴ）で９００ｍｌの細胞培養等級の水に１ｇのＰＥＩを溶解させることによって調製した。ＰＥＩの溶解を容易にするために、溶液を、ＨＣｌの添加によってｐＨ３〜５になるまで酸性化した後、７．０５の最終ｐＨになるまでＮａＯＨで中和した。最後に、体積を１Ｌに調整し、溶液を、０．２２ｕｍのフィルタに通してろ過滅菌し、一定分量に分け、さらなる使用まで−８０℃で凍結した。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６２】
実施例１７：１２１Ｇ１２．ＣｙｓＭａｂ．ＤＡＰＡ抗体の製造のための方法
この実施例は、細胞培養物からＣＣＲ７抗体１２１Ｇ１２．ＣｙｓＭａｂ．ＤＡＰＡを製造するための方法を説明し、ここで、Ａｂは、Ａｂをコードするベクターから発現される。Ａｂが細胞培養物において発現されたら、Ａｂを、以下のように細胞培養物から精製する：
１２１Ｇ１２．ＣｙｓＭａｂ．ＤＡＰＡ抗体薬物原料中間体の精製方法の第１の工程は、インライン深層ろ過、続いて０．２μｍろ過による細胞除去からなる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５８０】
より低い用量のコンジュゲートＡｂでは有意な抗腫瘍有効性は観察されなかったが、部分的退縮または病状の安定が、５ｍｇ／ｋｇの１２１Ｇ１２．ＣｙｓＭａｂ．ＤＡＰＡ．ＭＰＥＴ．ＤＭ４処理で観察された。持続的な腫瘍有効性が、第２の投与の２週間後に観察され、処理の３０日目に１．３％のΔＴ／ΔＣ値が得られた（ｐ＜０．００１；一元配置ＡＮＯＶＡ／テューキーの多重比較検定）（図１８）。全ての処理は、明らかな体重減少を伴わず、良好な忍容性を示した。
本発明は次の実施態様を含む。
［１］
ヒトＣＣＲ７タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、同じアイソタイプの野生型抗体と比較して、低下されたエフェクター機能を有するかまたは有意なエフェクター機能を有さない抗体またはその抗原結合フラグメント。
［２］
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、抗体依存性細胞介在性細胞毒性（ＡＤＣＣ）活性の低下したレベルを有するか、または有意なレベルを有さない、上記［１］に記載の抗体。
［３］
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、サイレンシングされたＦｃ領域を含む、上記［１］または［２］に記載の抗体。
［４］
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、Ｄ２６５Ａ；Ｐ３２９Ａ；Ｐ３２９Ｇ；Ｎ２９７Ａ；Ｄ２６５ＡおよびＰ３２９Ａ；Ｄ２６５ＡおよびＮ２９７Ａ；Ｌ２３４およびＬ２３５Ａ；Ｐ３２９Ａ、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ；およびＰ３２９Ｇ、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａから選択されるＦｃ領域における突然変異を含む、上記［３］に記載の抗体。
［５］
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、有意な細胞殺滅活性を有さない、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の抗体。
［６］
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、より低いレベルのＣＣＲ７を発現する細胞より高いレベルのＣＣＲ７を発現する細胞により高い親和性で結合する、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の抗体。
［７］
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、より低いレベルのＣＣＲ７を発現する正常細胞より高いレベルのＣＣＲ７を発現する癌細胞により高い親和性で結合する、上記［６］に記載の抗体。
［８］
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ＣＣＲ７を発現する正常な造血細胞を実質的に枯渇させない、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の抗体。
［９］
ａ．配列番号１のＨＣＤＲ１（重鎖相補性決定領域１）、配列番号２のＨＣＤＲ２（重鎖相補性決定領域２）、および配列番号３のＨＣＤＲ３（重鎖相補性決定領域３）を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号１７のＬＣＤＲ１（軽鎖相補性決定領域１）、配列番号１８のＬＣＤＲ２（軽鎖相補性決定領域２）、および配列番号１９のＬＣＤＲ３（軽鎖相補性決定領域３）を含む軽鎖可変領域；
ｂ．配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、および配列番号６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号２０のＬＣＤＲ１、配列番号２１のＬＣＤＲ２、および配列番号２２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｃ．配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、および配列番号９のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号２３のＬＣＤＲ１、配列番号２４のＬＣＤＲ２、および配列番号２５のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｄ．配列番号１０のＨＣＤＲ１、配列番号１１のＨＣＤＲ２、および配列番号１２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、および配列番号２８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｅ．配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、および配列番号３５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号４９のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、および配列番号５１のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｆ．配列番号３６のＨＣＤＲ１、配列番号３７のＨＣＤＲ２、および配列番号３８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号５２のＬＣＤＲ１、配列番号５３のＬＣＤＲ２、および配列番号５４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｇ．配列番号３９のＨＣＤＲ１、配列番号４０のＨＣＤＲ２、および配列番号４１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号５５のＬＣＤＲ１、配列番号５６のＬＣＤＲ２、および配列番号５７のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｈ．配列番号４２のＨＣＤＲ１、配列番号４３のＨＣＤＲ２、および配列番号４４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号５８のＬＣＤＲ１、配列番号５９のＬＣＤＲ２、および配列番号６０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｉ．配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号６６のＨＣＤＲ２、および配列番号６７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号８１のＬＣＤＲ１、配列番号８２のＬＣＤＲ２、および配列番号８３のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｊ．配列番号６８のＨＣＤＲ１、配列番号６９のＨＣＤＲ２、および配列番号７０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号８４のＬＣＤＲ１、配列番号８５のＬＣＤＲ２、および配列番号８６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｋ．配列番号７１のＨＣＤＲ１、配列番号７２のＨＣＤＲ２、および配列番号７３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号８７のＬＣＤＲ１、配列番号８８のＬＣＤＲ２、および配列番号８９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｌ．配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、および配列番号７６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号９０のＬＣＤＲ１、配列番号９１のＬＣＤＲ２、および配列番号９２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｍ．配列番号５９６のＨＣＤＲ１、配列番号５９７のＨＣＤＲ２、および配列番号５９８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号６１２のＬＣＤＲ１、配列番号６１３のＬＣＤＲ２、および配列番号６１４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｎ．配列番号５９９のＨＣＤＲ１、配列番号６００のＨＣＤＲ２、および配列番号６０１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号６１５のＬＣＤＲ１、配列番号６１６のＬＣＤＲ２、および配列番号６１７のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｏ．配列番号６０２のＨＣＤＲ１、配列番号６０３のＨＣＤＲ２、および配列番号６０４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号６１８のＬＣＤＲ１、配列番号６１９のＬＣＤＲ２、および配列番号６２０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または
ｐ．配列番号６０５のＨＣＤＲ１、配列番号６０６のＨＣＤＲ２、および配列番号６０７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号６２１のＬＣＤＲ１、配列番号６２２のＬＣＤＲ２、および配列番号６２３のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、ＣＣＲ７に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。
［１０］
ａ．配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ．配列番号４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｃ．配列番号７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
ｄ．配列番号６０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号６２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、ＣＣＲ７に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。
［１１］
ａ．配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｂ．配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｃ．配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
ｄ．配列番号６１０のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、ＣＣＲ７に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。
［１２］
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、１つまたは複数のシステイン置換を含む、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の抗体。
［１３］
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記重鎖のＳ１５２Ｃ、Ｓ３７５Ｃ、またはＳ１５２ＣおよびＳ３７５Ｃの両方から選択される１つまたは複数のシステイン置換を含み、ここで、位置が、ＥＵ体系にしたがって番号付けされる、上記［１２］に記載の抗体。
［１４］
前記抗体が、モノクローナル抗体である、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の抗体。
［１５］
式
Ａｂ−（Ｌ−（Ｄ）ｍ）ｎ
（式中、
Ａｂが、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合抗原結合フラグメントであり；
Ｌがリンカーであり；
Ｄが薬物部分であり；
ｍが、１〜８の整数であり；
ｎが、１〜１２の整数である）
またはその薬学的に許容できる塩を含む抗体薬物コンジュゲート。
［１６］
前記ｍが１である、上記［１５］に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［１７］
前記ｎが、約３〜約４である、上記［１５］または［１６］に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［１８］
前記リンカーが、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカー、およびジカルボン酸に基づくリンカーからなる群から選択される、上記［１５］〜［１７］のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート。
［１９］
前記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホ−ブタノエート（スルホ−ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、マレイミドＰＥＧ  ＮＨＳ、Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）、および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０，１３−テトラアザヘプタデカン−１−オエート（ＣＸ１−１）からなる群から選択される架橋試薬に由来する、上記［１８］に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［２０］
前記リンカーが、下式（ＩＩＡ）：
【化６６】
2020506703.tif 000023
（式中、＊が、前記抗体におけるチオール官能基に結合され、＊＊が、薬物部分のチオール官能基に結合され；ここで：
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である）
で表される、上記［１８］に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［２１］
前記リンカーが、下式：
【化６７】
2020506703.tif 000024
（式中、ｙが、１〜１１であり；＊が、前記抗体におけるチオール官能基に結合され、＊＊が、前記薬物部分のチオール官能基に結合される）
で表される、上記［２０］に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［２２］
前記薬物部分が、Ｖ−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、プロアポトーシス剤、Ｂｃｌ２阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、微小管安定化剤、微小管不安定化剤、オーリスタチン、ドラスタチン、メイタンシノイド、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）、オーリスタチン、アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、タンパク質ＣＲＭ１の核輸送の阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、キネシン阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ小溝結合剤およびＤＨＦＲ阻害剤からなる群から選択される、上記［１５］〜［２１］のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート。
［２３］
前記細胞毒性剤が、メイタンシノイドである、上記［２２］に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［２４］
前記メイタンシノイドが、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−ｌ−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン（ＤＭ３）またはＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−メイタンシン（ＤＭ４）である、上記［２３］に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［２５］
下式（ＶＩＩＩ）：
【化６８】
2020506703.tif 000025
（式中、Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり；ここで、ｎが、約３〜約４である）；またはその薬学的に許容できる塩を有する、上記［１５］〜［２４］のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート。
［２６］
下式：
【化６９】
2020506703.tif 000026
（式中、ｎが、約３〜約４であり、Ａｂが、配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である）；またはその薬学的に許容できる塩を有する抗体薬物コンジュゲート。
［２７］
上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の抗体、またはその抗原結合フラグメントと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
［２８］
上記［１５］〜［２６］のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
［２９］
癌の治療または予防を、それを必要とする患者において行う方法であって、上記［１５］〜［２６］のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記［２７］もしくは［２８］に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含み、前記癌がＣＣＲ７を発現する方法。
［３０］
前記抗体薬物コンジュゲートまたは医薬組成物が、１つまたは複数のさらなる治療化合物と組み合わせて前記患者に投与される、上記［２９］に記載の方法。
［３１］
前記１つまたは複数のさらなる治療化合物が、標準治療化学療法剤、共刺激分子、またはチェックポイント阻害剤から選択される、上記［３０］に記載の方法。
［３２］
前記共刺激分子が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、ＳＴＩＮＧ、またはＣＤ８３リガンドのアゴニストから選択される、上記［３１］に記載の方法。
［３３］
前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲβの阻害剤から選択される、上記［３１］に記載の方法。
［３４］
薬剤として使用するための、上記［１５］〜［２６］のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記［２７］もしくは［２８］に記載の医薬組成物。
［３５］
ＣＣＲ７発現癌の治療または予防を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、上記［１５］〜［２６］のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記［２７］もしくは［２８］に記載の医薬組成物。
［３６］
ＣＣＲ７発現癌の治療または予防を、それを必要とする患者において行うための、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、または上記［１５］〜［２６］のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記［２７］もしくは［２８］に記載の医薬組成物の使用。
［３７］
薬剤の製造における、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、または上記［１５］〜［２６］のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記［２７］もしくは［２８］に記載の医薬組成物の使用。
［３８］
前記癌がＣＣＲ７を発現する、上記［２９］〜［３３］のいずれかに記載の方法、上記［３４］もしくは［３５］に記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記［３６］もしくは［３７］に記載の使用。
［３９］
前記癌が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、例えば成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）および未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、食道癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳癌、腎細胞癌、および子宮頸癌からなる群から選択される、上記［３８］に記載の方法、抗体薬物コンジュゲート、または使用。
［４０］
前記癌が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、例えば成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）および未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、上記［３９］に記載の方法、抗体薬物コンジュゲート、または使用。
［４１］
上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードする核酸。
［４２］
前記核酸が、配列番号１４、１６、３０、３２、４６、４８、６２、６４、７８、８０、９４、９６、４８１、４８３、４９７、または４９９のヌクレオチド配列を含む、上記［４１］に記載の核酸。
［４３］
上記［４１］または［４２］に記載の核酸を含むベクター。
［４４］
上記［４３］に記載のベクター、または上記［４１］もしくは［４２］に記載の核酸を含む宿主細胞。
［４５］
抗体または抗原結合フラグメントを製造するための方法であって、上記［４４］に記載の宿主細胞を培養し、細胞培養物から前記抗体を回収することを含む方法。
［４６］
細胞培養物から前記抗体を回収することが、
ａ）細胞を除去し、前記培養物をろ過する工程と；
ｂ）アフィニティークロマトグラフィーによって、前記培養物を精製する工程と；
ｃ）ｐＨを３．４〜３．６に調整し、次に、ｐＨを５．８〜６．２に再調整することによって前記培養物中のあらゆるウイルスを不活化し、前記培養物をろ過する工程と；
ｄ）カチオン交換クロマトグラフィーによって前記培養物を精製し、前記培養物のオンカラム還元を行う工程と；
ｅ）前記培養物におけるアニオン交換クロマトグラフィーを行う工程と；
ｆ）ナノろ過によってウイルスを除去する工程と；
ｇ）前記抗体を含有する前記培養物をろ過する工程と；
ｈ）精製された抗体を得る工程と
を含む、上記［４５］に記載の方法。
［４７］
抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
（ａ）下式：
【化７０】
2020506703.tif 000027
（式中：
前記薬物部分が、ＤＭ１、ＤＭ３またはＤＭ４であり、前記薬物部分が、そのチオール官能基を介して前記リンカーに結合され；
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である）
のリンカー−薬物部分を予め形成することと；
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、上記［４６］に記載の細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
［４８］
（ｂ）下式：
【化７１】
2020506703.tif 000028
のリンカー−薬物部分を予め形成することと、
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、上記［４６］に記載の細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む、上記［４７］に記載の方法。
［４９］
抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
（ａ）下式：
【化７２】
2020506703.tif 000029
（式中：
前記薬物部分が、ＤＭ１、ＤＭ３またはＤＭ４であり、前記薬物部分が、そのチオール官能基を介して前記リンカーに結合され；
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である）
のリンカー−薬物部分を予め形成することと；
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
［５０］
抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
（ａ）下式：
【化７３】
2020506703.tif 000030
のリンカー−薬物部分を予め形成することと、
（ｂ）前記リンカー−薬物部分を、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと；
（ｃ）前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
［５１］
前記リンカー−薬物部分を予め形成する工程が、
ｃ）薬物部分を、そのチオール官能基を介して、
【化７４】
2020506703.tif 000031
と反応させて；
【化７５】
2020506703.tif 000032
を形成することと；
ｄ）前記形成された
【化７６】
2020506703.tif 000033
を、
【化７７】
2020506703.tif 000034
と反応させて；
前記リンカー−薬物部分：
【化７８】
2020506703.tif 000035
（式中：
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の１つが、酸素で置換されてもよく；
Ｌ２が、Ｃ１〜６アルキレンであるか、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、ｙが、１〜１１であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−またはトリアゾールであり；
ここで、前記アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり；
ＲＧ１およびＲＧ２が、基Ｘを形成する２つの反応性基である）
を形成することとを含む、上記［４７］または［４９］に記載の方法。
［５２］
前記リンカー−薬物部分を予め形成する工程が、
ｅ）前記薬物部分を、そのチオール官能基を介して、
【化７９】
2020506703.tif 000036
と反応させて；
【化８０】
2020506703.tif 000037
を形成することと；
ｆ）前記形成された
【化８１】
2020506703.tif 000038
を、
【化８２】
2020506703.tif 000039
と反応させて；
前記リンカー−薬物部分：
【化８３】
2020506703.tif 000040
を形成することとを含む、上記［４８］または［５０］に記載の方法。
［５３］
ＵＶ分光光度計で測定される、約３〜約４の平均ＤＡＲを有する、上記［４７］〜［５２］のいずれかにしたがって作製される抗体薬物コンジュゲート。
［５４］
抗ＣＣＲ７抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
（ａ）ＳＭＣＣまたはＭＰＥＴを、薬物部分ＤＭ−１またはＤＭ−４に化学的に結合して、リンカー−薬物を形成することと；
（ｂ）前記リンカー−薬物を、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の抗体にコンジュゲートすることと；
（ｃ）前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
［５５］
ＵＶ分光光度計で測定される、約３〜約４の平均ＤＡＲを有する、上記［５４］にしたがって作製される抗体薬物コンジュゲート。
［５６］
上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む診断試薬。
［５７］
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、放射性標識、フルオロフォア、発色団、イメージング剤、または金属イオンで標識される、上記［５６］に記載の診断試薬。