(57)【要約】      （修正有）【課題】生理学における物質の機能の理解の改善、ならびに、種々の疾患状態もしくは条件を排除または減少するように機能する生物活性薬剤であるレソルビンの提供。【解決手段】一般に、レソルビンと呼ばれる単離した新規治療薬に関し、これは、食用オメガ−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）（例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ））、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−２）および鎮痛薬（例えば、アスピリン（ＡＳＡ））から生成される。適当な環境にて、成分の組合せから生成された化合物を注意深く単離すると、独特の構造特性および生理学的特性を有するジ−およびトリ−ヒドロキシＥＰＡまたはＤＨＡ化合物が得られる。化合物の例を下記に示す。2010132675.tif 000107【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１−１】
2010132675.tif 000091
【化１−２】
2010132675.tif 000092
【化１−３】
2010132675.tif 000093
【化１−４】
2010132675.tif 000094
【化１−５】
2010132675.tif 000095
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、ヒドロキシル保護基、または水素原子である；
Ｒ１およびＲ２は、もし存在するなら、それぞれ個々に、水素原子、置換もしくは非置換の分枝もしくは非分枝のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の分枝もしくは非分枝のアルキルアリール基、またはハロゲン原子である；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、または−ＣＮである；
各Ｒａは、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルから選択される；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから別個に選択される適当な基である；
各Ｒｃは、別個に、保護基またはＲａであるか、あるいは、各Ｒｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａ基または適当なＲｂ基で置換され得る；
各Ｒｄは、別個に、保護基またはＲａである；
Ｘは、もし存在するなら、置換もしくは非置換のメチレン、酸素原子、置換もしくは非置換の窒素原子、またはイオウ原子である；
Ｑは、１個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Ｑは、個々に、もし存在するなら、ハロゲン原子、分枝もしくは非分枝の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である；
Ｕは、分枝もしくは非分枝の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシ基である；
各ｎは、別個に、０〜３の整数である、
任意の炭素−炭素二重結合は、シスまたはトランスのいずれかであり得る、
化合物。
【請求項２】
次式の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化２−１】
2010132675.tif 000096
【化２−２】
2010132675.tif 000097
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、ヒドロキシル保護基、または水素原子である；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、もし存在するなら、それぞれ個々に、水素原子、置換もしくは非置換の分枝もしくは非分枝のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の分枝もしくは非分枝のアルキルアリール基、またはハロゲン原子であり、但しＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、水素ではない；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、または−ＣＮである；
各Ｒａは、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルから選択される；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから別個に選択される適当な基である；
各Ｒｃは、別個に、保護基またはＲａであるか、あるいは、各Ｒｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａ基または適当なＲｂ基で置換され得る；
各Ｒｄは、別個に、保護基またはＲａである；
Ｕは、分枝もしくは非分枝の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシ基である；
各ｎは、別個に、０〜３の整数である、
任意の炭素−炭素二重結合は、シスまたはトランスのいずれかであり得る、
化合物。
【請求項３】
次式の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化３−１】
2010132675.tif 000098
【化３−２】
2010132675.tif 000099
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、ヒドロキシル保護基、または水素原子である；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、または−ＣＮであり、但しＰ１、Ｐ２およびＰ３が、もし存在するなら、各々水素である場合、ＺはＣＯ２Ｈではない；
各Ｒａは、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルから選択される；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから別個に選択される適当な基である；
各Ｒｃは、別個に、保護基またはＲａであるか、あるいは、各Ｒｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａ基または適当なＲｂ基で置換され得る；
各Ｒｄは、別個に、保護基またはＲａである；
Ｘは、もし存在するなら、置換もしくは非置換のメチレン、酸素原子、置換もしくは非置換の窒素原子、またはイオウ原子である；
Ｕは、分枝もしくは非分枝の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシ基である；
各ｎは、別個に、０〜３の整数である、
任意の炭素−炭素二重結合は、シスまたはトランスのいずれかであり得る、
化合物。
【請求項４】
次式の構造を有する精製された化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化４−１】
2010132675.tif 000100
【化４−２】
2010132675.tif 000101
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、ヒドロキシル保護基、または水素原子である；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、または−ＣＮである；
各Ｒａは、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルから選択される；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから別個に選択される適当な基である；
各Ｒｃは、別個に、保護基またはＲａであるか、あるいは、各Ｒｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａ基または適当なＲｂ基で置換され得る；
各Ｒｄは、別個に、保護基またはＲａである；
Ｘは、もし存在するなら、置換もしくは非置換のメチレン、酸素原子、置換もしくは非置換の窒素原子、またはイオウ原子である；
Ｕは、分枝もしくは非分枝の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシ基である；
各ｎは、別個に、０〜３の整数である、
任意の炭素−炭素二重結合は、シスまたはトランスのいずれかであり得る、
化合物。
【請求項５】
次式を有する請求項４に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化５】
2010132675.tif 000102
ここで、任意の炭素−炭素二重結合は、シスまたはトランスのいずれかであり得る；
化合物。
【請求項６】
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｚは、カルボン酸もしくはカルボン酸エステルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｚは、ＣＯＯＲａであり、Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキルである、請求項７に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｚは、カルボン酸塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
次式：
【化６−１】
2010132675.tif 000103
【化６−２】
2010132675.tif 000104
【化６−３】
2010132675.tif 000105
【化６−４】
2010132675.tif 000106
の構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物であって、
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、ヒドロキシル保護基、または水素原子である；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、もし存在するなら、それぞれ個々に、水素原子、置換もしくは非置換の分枝もしくは非分枝のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の分枝もしくは非分枝のアルキルアリール基、またはハロゲン原子である；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、または−ＣＮである；
各Ｒａは、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルから選択される；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから別個に選択される適当な基である；
各Ｒｃは、別個に、保護基またはＲａであるか、あるいは、各Ｒｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａ基または適当なＲｂ基で置換され得る；
各Ｒｄは、別個に、保護基またはＲａである；
Ｘは、もし存在するなら、置換もしくは非置換のメチレン、酸素原子、置換もしくは非置換の窒素原子、またはイオウ原子である；
Ｕは、分枝もしくは非分枝の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシ基である；
各ｎは、別個に、０〜３の整数である、
任意の炭素−炭素二重結合は、シスまたはトランスのいずれかであり得る、
医薬組成物。
【請求項１２】
被験体における炎症を処置または予防するための、請求項１〜５および８〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物、または請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
被験体における炎症を処置または予防するための、請求項７に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１４】
本明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および／またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を使用する新規なシグナル伝達経路および生化学経路由来の以前には知られていない治療剤に関する。ＥＰＡおよびＤＨＡは共に、脈管内皮反応および神経系（脳）における炎症および回復の生理学的現象を制御する、生物活性な新規内因性生成物の産生のための前駆体としての多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。より具体的には、本発明は、「レソルビン（ｒｅｓｏｌｖｉｎ（ｒｅｓｏｌｖｉｎ）」と呼ばれるジヒドロキシもしくはトリヒドロキシの強力な生物活性生成物に関連し、これは、５リポキシゲナーゼ（例えば、シクロオキシゲナーゼ）と多価不飽和脂肪酸との生化学的相互作用に由来する。さらに、その生物学的特性を増強するレソルビンの治療的に安定なアナログは、白血球エントリーの炎症促進性増幅を阻害することによって、回復を促進するために使用され得ることが記載される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
多様な生理学的および病理学的シナリオにおけるエイコサノイドの役割は、細胞連絡におけるアラキドン酸のような脂肪酸前駆体の重要性、その構造的および貯蔵的割当ての明白な例を提供する（３〜５）。プロスタグランジン、ロイコトリエン（ＬＴ）、リポキシン（ＬＸ）およびシス−エポキシエイコサトリエン酸すなわちＥＥＴ（４、６）を含む生物活性エイコサノイドの分類の中でも、対抗制御的なオータコイドが、これらのエイコサノイドの分類内に存在することがここで明らかである。シクロオキシゲナーゼ経路の、プロスタグランジンおよびトロンボキサンは、重要な対抗レギュレーターである（７）。炎症において、５−リポキシゲナーゼのロイコトリエン生成物は、炎症促進性メディエーターであり（４、８）、リポキシゲナーゼ相互作用を介して生成されるリポキシンは、特定のロイコトリエン媒介性事象を対抗制御し得る（最近の総説については９を参照のこと）。炎症の間の、エイコサノイドの生合成における一時的かつ空間的な分離の出現は、「停止」または回復促進性シグナルとしてのリポキシンについての別個の機能的設定を明らかにする（１０）。さらに、アスピリン（ＡＳＡ）治療が、リポキシン系を略奪し、その１５−エピマー化もしくはそのＲ含有アイソフォームの形成を惹起し得（ＡＳＡトリガＬＸ）、これは、ＬＸ模倣物として機能し、回復促進性状態に高め（９、１１、１２）、ならびに、上皮ベースの抗微生物宿主防御におけるエンハンサーとして機能する（１３）。
【０００３】
ω−３脂肪酸に富む魚のいくつかの種由来のロイコサイトは、アラキドン酸（Ｃ２０：４）およびエイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５）の両方から、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびリポキシンを生成する。海洋生物におけるこれらの免疫機能は、ヒトにおけるものと類似するようであり；すなわち、細胞運動性の駆動物質である。さらに、魚の細胞は、４および５シリーズ（ＥＰＡ由来）のロイコトリエンおよびリポキシンの類似したレベルを生じ、これは、優先的にＣ２０：４由来のメディエーターを使用するヒト組織とは明確に異なる（１４に総説される）。エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６）のようなω−３脂肪酸は、いくつかのヒトの疾患（アテローム性動脈硬化症、喘息、心脈管疾患、癌が挙げられる（１５に総説される））において有益であり得、より最近では、精神の抑鬱（１６、１７）および心筋梗塞後の突然死を予防するのに有益であり得る（１８、１９）。興味深いのは、１１，３００人以上の患者でω−３脂肪酸のサプリメントを評価した、ＧＩＳＳＩ−Ｐｒｅｖｅｎｚｉｏｎ治験からの結果であり、これは、心脈管死の約４５％の減少についての証拠を提供する（２０）。
【０００４】
両方の患者群が、ごく最近のＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｈｅａｌｔｈ研究報告（１８）における多数の参加者で行ったＧＩＳＳＩ治験においてアスピリンを受け、その間、トコフェロール  対  ω−３サプリメントを比較した（２０）ことが注目に値する。これらの研究結果に対するＡＳＡの衝撃は、リスクの低減におけるω−３脂肪酸の利益をしっかりと結論付けているにもかかわらず、試験されなかった。ω−３脂肪酸に富む魚を食することは、現在、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって推奨されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｏｒｇを参照のこと）。しかし、動物実験から明らかになるのは、ＤＨＡが魚油の生物活性心脈管保護成分であることである（２２）。心臓病および前立腺癌におけるω−３保護特性の機構は、不明瞭なままであり、分子ベースは、依然として魚油治験に関連する臨床現象を説明すると考えられる。
【０００５】
回復していない炎症が、多くの慢性障害（心臓病、アテローム性動脈硬化症、喘息およびアルツハイマー病（２３、２４）が挙げられる）において重要であるという重大な認識は、ＡＳＡ治療の間のω−３利用が、ヒトの疾患および健康に関係する内因性の生物活性化合物に変換されるか否かという疑問を生じる。最近、データが、炎症部位において、ω−３ＰＵＦＡであるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）が、好中球の補充を標的化する強力な生物活性生成物に変換されることを示している。従って、ＣＯＸ−１よりもおきな基質トンネル／チャネルを有するＣＯＸ−２（２５、２６）は、Ｃ２０：４ならびに、可能ならば、ＣＯＸ−２の派遣（２）（例えば、虚血のプリコンディショニング（１９）、回復（１０、１２、２７）および／または他の疾患プロセスに関連するもの）のために、脂質のω−３ポリエンフェミリー（すなわち、Ｃ１８：３およびＣ２０：５）に変換する能力によって例示されるように、生産的に適応され得るさらなる基質に作用する。ＥＰＡおよびＣＯＸ−２（２）またはＤＨＡ（２８〜３２）は、特定の生物学的プロセス（例えば、虚血誘導性の心臓不整脈（２２））において、アラキドン酸に加えて、ω−３脂肪酸が、強力な生物活性生成物に変換するための基質として機能し得る可能性を高める（２９。しかし、炎症においてＤＨＡに由来し得る生成物の生物学的役割および重要性が、確立されたままである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、生理学におけるこれらの物質の機能の理解の改善、ならびに、種々の疾患状態もしくは条件（例えば、炎症に関連するもの）を排除または減少するように機能し得る生物活性薬剤の単離するための必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、１つの実施形態において、食物のω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）（例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−２））と、鎮痛剤（例えば、アスピリン（ＡＳＡ））との間の相互作用から生じる、単離された治療剤を記載する。驚くべきことに、以前には知られておらず、かつ、真価を認められていない化合物の注意深くかつ挑戦的な単離が、適切な環境下で成分を混合することによる滲出物から生じ、固有の構造的および生理学的特性を有するジヒドロキシおよびトリヒドロキシのＥＰＡまたはＤＨＡを提供する。したがって、本発明は、例えば、炎症を減少、予防または排除するＥＰＡもしくはＤＨＡの多くの新規かつ有用な治療用ジヒドロキシもしくはトリヒドロキシ誘導体を提供する。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
次式を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2010132675.tif 000002
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＮである；
各Ｒａは、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から別個に選択される適当な基である；
各Ｒｃは、別個に、保護基またはＲａであるか、あるいは、各Ｒｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａ基または適当なＲｂ基で置換され得る；
各ｎは、別個に、０〜３の整数である；
各Ｒｄは、別個に、保護基またはＲａである、
化合物。
（項目２）
Ｐ１およびＰ２が、水素原子であり、そしてＺが、カルボン酸またはカルボン酸エステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｚが、カルボン酸塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記塩が、アンモニウム塩である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
次式を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化２】
2010132675.tif 000003
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＮである；
各Ｒａは、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から別個に選択される適当な基である；
各Ｒｃは、別個に、保護基またはＲａであるか、あるいは、各Ｒｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａ基または適当なＲｂ基で置換され得る；
各ｎは、別個に、０〜３の整数である；
各Ｒｄは、別個に、保護基またはＲａである、
化合物。
（項目６）
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３が、それぞれ、水素原子であり、そしてＺが、カルボン酸またはカルボン酸エステルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｚが、カルボン酸塩である、項目５に記載の化合物。
（項目８）
前記塩が、アンモニウム塩である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
次式を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化３】
2010132675.tif 000004
ここで、Ｐ１は、保護基または水素原子である；
ここで、Ｘは、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である；
ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＮである；
各Ｒａは、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から別個に選択される適当な基である；
各Ｒｃは、別個に、保護基またはＲａであるか、あるいは、各Ｒｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａ基または適当なＲｂ基で置換され得る；
各ｎは、別個に、０〜３の整数である；
各Ｒｄは、別個に、保護基またはＲａである、
化合物。
（項目１０）
Ｐ１が、水素原子であり、Ｘが、酸素原子であり、そしてＺが、カルボン酸またはカルボン酸エステルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｚが、カルボン酸塩である、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
前記塩が、アンモニウム塩である、項目１１に記載の化合物。
【０００８】
本発明のジ−およびトリ−ヒドロキシＥＰＡおよびＤＨＡ治療薬には、例えば、以下の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【０００９】
【化４】
2010132675.tif 000005
【００１０】
【化５】
2010132675.tif 000006
【００１１】
【化６】
2010132675.tif 000007
【００１２】
【化７】
2010132675.tif 000008
【００１３】
【化８】
2010132675.tif 000009
【００１４】
【化９】
2010132675.tif 000010
【００１５】
【化１０】
2010132675.tif 000011
【００１６】
【化１１】
2010132675.tif 000012
【００１７】
【化１２】
2010132675.tif 000013
【００１８】
【化１３】
2010132675.tif 000014
【００１９】
【化１４】
2010132675.tif 000015
【００２０】
【化１５】
2010132675.tif 000016
【００２１】
【化１６】
2010132675.tif 000017
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、もし存在するなら、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、もし存在するなら、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＮである；
各Ｒａは、もし存在するなら、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒｂは、もし存在するなら、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から別個に選択される適当な基である；
各Ｒｃは、もし存在するなら、別個に、保護基またはＲａであるか、あるいは、各Ｒｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａ基または適当なＲｂ基で置換され得る；
各ｎは、別個に、０〜３の整数である；
各Ｒｄは、別個に、保護基またはＲａである；
特に、Ｚは、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルである；
ここで、Ｘは、もし存在するなら、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である；
ここで、Ｑは、１個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Ｑは、個々に、もし存在するなら、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である；
ここで、Ｕは、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシである。
【００２２】
ある実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、もし存在するなら、それぞれ個々に、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはエステルである。他の実施態様では、Ｘは、酸素原子であり、１個またはそれ以上のＰは、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはエステルである。さらに他の局面では、Ｑは、１個またはそれ以上のハロゲン原子であり、１個またはそれ以上のＰは、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００２３】
ある実施態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、もし存在するなら、それぞれ個々に、低級アルキル基（例えば、メチル、エチルおよびプロピル）であり、そして水素化できる（例えば、トリフルオロメチル）。他の局面では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は、もし存在するなら、水素原子ではない。一般に、Ｚは、カルボン酸であり、そして１個またはそれ以上のＰは、水素原子である。
【００２４】
ある実施態様では、ＯＰ３がこのレソルビン類似物内の末端に配置されているとき、その保護基は、除去でき、ヒドロキシが得られる。あるいは、ある実施態様では、ＯＰ３の名称は、その末端炭素が１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている（すなわち、末端Ｃ−１８、Ｃ−２０またはＣ−２２炭素は、トリフルオロメチル基である）かアリール基（これは、本明細書中で記述されているように、置換または非置換であり得る）でアリール化されていることを示すのに役立つ。この末端炭素でのこのような操作は、このレソルビン類似物をオメガＰ４５０（これは、生化学的不活性化を引き起こし得る）から保護するのに役立つ。
【００２５】
１局面では、本明細書中で記述したレソルビン（これは、その構造内に、エポキシド、シクロプロパン、アジンまたはチオアジン環を含む）はまた、インビボで内生レソルビンレベルを高めて、炎症「誘発性」物質、それらのインビボでの形成および作用を阻止する酵素阻害剤（例えば、ロイコトリエンおよび／またはＬＴＢ４）として、役立つ。
【００２６】
本発明の他の実施態様は、本明細書全体にわたって記述された新規化合物の医薬組成物に関する。
【００２７】
本発明はまた、疾患状態および病気（例えば、炎症を含めて）を治療する方法を提供する。
【００２８】
本発明は、さらに、本明細書全体にわたって記述された新規化合物を調製する方法を提供する。
【００２９】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに使用される包装した医薬品（これは、本明細書全体にわたって記述されたジ−およびトリ−ヒドロキシＥＰＡおよびＤＨＡ化合物を含有する）を提供する。
【００３０】
複数の実施態様が開示されているものの、本発明のさらに他の実施態様は、以下の詳細な説明から、当業者に明らかとなる。明らかなように、本発明は、全て、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の明白な局面にて、改良できる。従って、図面および詳細な説明は、事実上、本発明を限定するものではなく例示であると見なすべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１−１】図１は、新規の化合物を生成するためにＡＳＡによって処置されたマウス由来の、炎症性の溢出物（ｅｘｕｄａｔｅ）を示す：ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ−ベースのリポドミック（ｌｉｐｏｄｏｍｉｃ）分析。パネルＡ：背側空気嚢（ｄｏｒｓａｌ  ａｉｒ  ｐｏｕｃｈ）由来のＴＮＦα−誘導性白血球溢出物。サンプルは、ＡＳＡおよびＤＨＡを与えられたＦＶＢマウスから６時間後に採取した（方法を参照のこと）。選択されたイオンクロマトグラム（ｍ／ｚ３４３）は、１７Ｒ−ＨＤＨＡ、７Ｓ−ＨＤＨＡ、および４Ｓ−ＨＤＨＡの生成を示す。定量化のためにジエンＵＶ発色団を用いた場合、７−ＨＤＨＡは溢出物質の約１５％であり、そしてこれをｍｓ／ｍｓ３４３によるｍ／ｚ１４１に関するＳＩＭトレースを用いて同定した。いくつかの溢出物において、１７Ｓ−ＨＤＨＡもまた、リポキシゲナーゼ依存性経路から示された。パネルＢのＭＳ−ＭＳ：１７Ｒ−ＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３４３）；パネルＣのＭＳ−ＭＳ：７Ｓ、１７Ｒ−ｄｉＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３５９）；そして、パネルＤのＭＳ−ＭＳ：４、１１、１７Ｒ−ｔｒｉＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３７５）。診断用イオンに関しては、下記を参照のこと。結果は、ｎ＝７の代表である。
【図１−２】図１は、新規の化合物を生成するためにＡＳＡによって処置されたマウス由来の、炎症性の溢出物（ｅｘｕｄａｔｅ）を示す：ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ−ベースのリポドミック（ｌｉｐｏｄｏｍｉｃ）分析。パネルＡ：背側空気嚢（ｄｏｒｓａｌ  ａｉｒ  ｐｏｕｃｈ）由来のＴＮＦα−誘導性白血球溢出物。サンプルは、ＡＳＡおよびＤＨＡを与えられたＦＶＢマウスから６時間後に採取した（方法を参照のこと）。選択されたイオンクロマトグラム（ｍ／ｚ３４３）は、１７Ｒ−ＨＤＨＡ、７Ｓ−ＨＤＨＡ、および４Ｓ−ＨＤＨＡの生成を示す。定量化のためにジエンＵＶ発色団を用いた場合、７−ＨＤＨＡは溢出物質の約１５％であり、そしてこれをｍｓ／ｍｓ３４３によるｍ／ｚ１４１に関するＳＩＭトレースを用いて同定した。いくつかの溢出物において、１７Ｓ−ＨＤＨＡもまた、リポキシゲナーゼ依存性経路から示された。パネルＢのＭＳ−ＭＳ：１７Ｒ−ＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３４３）；パネルＣのＭＳ−ＭＳ：７Ｓ、１７Ｒ−ｄｉＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３５９）；そして、パネルＤのＭＳ−ＭＳ：４、１１、１７Ｒ−ｔｒｉＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３７５）。診断用イオンに関しては、下記を参照のこと。結果は、ｎ＝７の代表である。
【図１−３】図１は、新規の化合物を生成するためにＡＳＡによって処置されたマウス由来の、炎症性の溢出物（ｅｘｕｄａｔｅ）を示す：ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ−ベースのリポドミック（ｌｉｐｏｄｏｍｉｃ）分析。パネルＡ：背側空気嚢（ｄｏｒｓａｌ  ａｉｒ  ｐｏｕｃｈ）由来のＴＮＦα−誘導性白血球溢出物。サンプルは、ＡＳＡおよびＤＨＡを与えられたＦＶＢマウスから６時間後に採取した（方法を参照のこと）。選択されたイオンクロマトグラム（ｍ／ｚ３４３）は、１７Ｒ−ＨＤＨＡ、７Ｓ−ＨＤＨＡ、および４Ｓ−ＨＤＨＡの生成を示す。定量化のためにジエンＵＶ発色団を用いた場合、７−ＨＤＨＡは溢出物質の約１５％であり、そしてこれをｍｓ／ｍｓ３４３によるｍ／ｚ１４１に関するＳＩＭトレースを用いて同定した。いくつかの溢出物において、１７Ｓ−ＨＤＨＡもまた、リポキシゲナーゼ依存性経路から示された。パネルＢのＭＳ−ＭＳ：１７Ｒ−ＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３４３）；パネルＣのＭＳ−ＭＳ：７Ｓ、１７Ｒ−ｄｉＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３５９）；そして、パネルＤのＭＳ−ＭＳ：４、１１、１７Ｒ−ｔｒｉＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３７５）。診断用イオンに関しては、下記を参照のこと。結果は、ｎ＝７の代表である。
【図１−４】図１は、新規の化合物を生成するためにＡＳＡによって処置されたマウス由来の、炎症性の溢出物（ｅｘｕｄａｔｅ）を示す：ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ−ベースのリポドミック（ｌｉｐｏｄｏｍｉｃ）分析。パネルＡ：背側空気嚢（ｄｏｒｓａｌ  ａｉｒ  ｐｏｕｃｈ）由来のＴＮＦα−誘導性白血球溢出物。サンプルは、ＡＳＡおよびＤＨＡを与えられたＦＶＢマウスから６時間後に採取した（方法を参照のこと）。選択されたイオンクロマトグラム（ｍ／ｚ３４３）は、１７Ｒ−ＨＤＨＡ、７Ｓ−ＨＤＨＡ、および４Ｓ−ＨＤＨＡの生成を示す。定量化のためにジエンＵＶ発色団を用いた場合、７−ＨＤＨＡは溢出物質の約１５％であり、そしてこれをｍｓ／ｍｓ３４３によるｍ／ｚ１４１に関するＳＩＭトレースを用いて同定した。いくつかの溢出物において、１７Ｓ−ＨＤＨＡもまた、リポキシゲナーゼ依存性経路から示された。パネルＢのＭＳ−ＭＳ：１７Ｒ−ＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３４３）；パネルＣのＭＳ−ＭＳ：７Ｓ、１７Ｒ−ｄｉＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３５９）；そして、パネルＤのＭＳ−ＭＳ：４、１１、１７Ｒ−ｔｒｉＨＤＨＡ（ｍ／ｚ３７５）。診断用イオンに関しては、下記を参照のこと。結果は、ｎ＝７の代表である。
【図２】図２は、ヒト組み換えＣＯＸ−２アスピリンによって生成された、新規のＡＳＡ誘発性ＨＤＨＡ生成物：１７Ｒ−ＨＤＨＡを示す。ＡＳＡ（２ｍＭ）存在下および非存在下で処理されたヒト組み換えＣＯＸ−２を、ＤＨＡとともに（１０μＭ、３０分、３７℃）インキュベートした。インキュベーションを２ｍｌの冷えたメタノールによって停止し、抽出し、そしてＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析にかけた。結果は、＞８の個別の実験からのインキュベーション（いくつかは、１−１４Ｃ−標識ＤＨＡを含有）の代表である。上パネル：モノ−ＨＤＨＡの存在を示す、ｍ／ｚ３４３のＬＣ−ＭＳ−ＭＳクロマトグラム。下：１３−ＨＤＨＡ（ＡＳＡ処理なし）のＭＳ−ＭＳスペクトル（左）、および１７Ｒ−ＨＤＨＡ（ＡＳＡ処理あり）のＭＳ−ＭＳスペクトル。
【図３−１】図３は、アスピリン処理された、脳およびヒト小神経膠細胞由来の内在性１７Ｒ−ＨＤＨＡを示す。Ａ）脳から得られたＬＣ−ＭＳ−ＭＳクロマトグラム（相対量は、ＤＨＡに対してｍ／ｚ３２７、一水酸基生成物に対してｍ／ｚ３４３）。Ｂ）脳１７Ｒ−ＨＤＨＡのＭＳ−ＭＳスペクトル（ｍ／ｚ３４３）。マウス脳サンプルをＡＳＡと共にインキュベートした（４５分、３７℃）。結果は、ＡＳＡ処理マウス（ｎ＝６）対ＡＳＡを含まないマウス（５匹）の代表である。ｃ）ＡＳＡ処理されたヒト小神経膠細胞（ＨＭＧ）；ＨＭＧ  １７Ｒ−ＨＤＨＡのＭＳ−ＭＳスペクトル。１０×１０６細胞をＴＮＦα（５０ｎｇ／ｍｌ）に曝し、インキュベートした（２４時間、３７℃）。細胞を、ＡＳＡ（５００μＭ、３０分、３７℃）で処理し、続いてイオノフォアＡ２３１８７（５μ、２５〜３０分）を添加した。インキュベーションをＭｅＯＨで停止させ、抽出し、そしてタンデムＵＶ、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって分析した（図３の挿入図は、２３５ｎｍ吸収でプロットされたＵＶ−クロマトグラムを示す）（ｎ＝４、ｄ＝２０）。１７Ｒ−ＨＤＨＡおよびＤＨＡを、個々の保持時間、親イオン、および得られた娘イオンに基づいて同定した。
【図３−２】図３は、アスピリン処理された、脳およびヒト小神経膠細胞由来の内在性１７Ｒ−ＨＤＨＡを示す。Ａ）脳から得られたＬＣ−ＭＳ−ＭＳクロマトグラム（相対量は、ＤＨＡに対してｍ／ｚ３２７、一水酸基生成物に対してｍ／ｚ３４３）。Ｂ）脳１７Ｒ−ＨＤＨＡのＭＳ−ＭＳスペクトル（ｍ／ｚ３４３）。マウス脳サンプルをＡＳＡと共にインキュベートした（４５分、３７℃）。結果は、ＡＳＡ処理マウス（ｎ＝６）対ＡＳＡを含まないマウス（５匹）の代表である。ｃ）ＡＳＡ処理されたヒト小神経膠細胞（ＨＭＧ）；ＨＭＧ  １７Ｒ−ＨＤＨＡのＭＳ−ＭＳスペクトル。１０×１０６細胞をＴＮＦα（５０ｎｇ／ｍｌ）に曝し、インキュベートした（２４時間、３７℃）。細胞を、ＡＳＡ（５００μＭ、３０分、３７℃）で処理し、続いてイオノフォアＡ２３１８７（５μ、２５〜３０分）を添加した。インキュベーションをＭｅＯＨで停止させ、抽出し、そしてタンデムＵＶ、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって分析した（図３の挿入図は、２３５ｎｍ吸収でプロットされたＵＶ−クロマトグラムを示す）（ｎ＝４、ｄ＝２０）。１７Ｒ−ＨＤＨＡおよびＤＨＡを、個々の保持時間、親イオン、および得られた娘イオンに基づいて同定した。
【図４】図４は、ＡＳＡ処理された低酸素ＨＵＶＥＣが１７Ｒ−ＨＤＨＡを生成したことを示す。ＨＵＶＥＣをＴＮＦαおよびＩＬ−１β（両方とも１ｎｇ／ｍｌ）に曝し、そして低酸素室に置いた（３時間）。細胞をＡＳＡ（５００μＭ、３０分）で処理し、続いてＤＨＡ（２０μｇ／１０６細胞／１０ｍｌプレート）およびＡ２３１８７（２μＭ、６０分）で処理した。パネルＡ：イオンｍ／ｚ３４３のＬＣ−ＭＳ−ＭＳクロマトグラムは、１７Ｒ−ＨＤＨＡの存在を示す。パネルＢ：保持時間、親イオン、および娘イオンによって同定し、特性および信頼できるＮＭＲ認定標準と適合させた１７Ｒ−ＨＤＨＡの、ＭＳ−ＭＳスペクトル（ＲＴ  ２１．２分）。
【図５−１】図５は、ω−３由来レソルビンの生物影響特性を示す。Ａ）ヒト神経膠腫細胞：ＴＮＦ−刺激性ＩＬ−１β転写物の阻害。ＤＢＴＲＧ−０５ＭＧ細胞１０６／ｍｌを、５０ｎｇ／ｍｌのヒト組み換えＴＮＦαで１６時間刺激し、ＩＬ−１β転写物を誘導した。ＣＯＸ−２生成物による濃度依存性：１７−ＨＤＨＡ（四角）、１３−ＨＤＨＡ（丸）、およびジ−／トリ−ＨＤＨＡ（四角）。両化合物のＩＣ５０は、約５０ｐＭである。（挿入図）結果は、１００ｎＭの１３−ＨＤＨＡもしくは１７−ＨＤＨＡに曝し、そしてＧＡＰＤＨを用いたＩＬ−１β転写物の標準化の後にグラフ化したＭＧ細胞の、ＲＴ−ＰＣＲゲルの代表である。Ｂ）微小血管（ｍｉｃｏｖａｓｃｕｌａｒ）内皮単層を横切るｆＭＬＰ−誘導性好中球の移動に及ぼす、エイコサノイドおよびドコサノイドの影響。好中球（１０６細胞／単層）を、緩衝液、または指示された濃度のアスピリン誘発性ＬＸＡ４アナログ（菱形）、５Ｓ，１２，１８Ｒ−トリＨＥＰＥ（四角）１７Ｒ−ＨＤＨＡ（丸）、もしくは１３−ＨＤＨＡ（三角）を含有するビヒクルに、３７℃で１５分間曝した。次いで、好中球をＨＭＶＥＣ単層上に重ね、そして１０−８ＭのｆＭＬＰ勾配によって１時間、３７℃で刺激し、移動させた。移動は、好中球マーカーのミエロペルオキシダーゼの定量によって評価した。結果は、ＰＭＮの数の平均±ＳＥＭとして提示する（ｎ＝８〜１２単層／条件）。Ｃ）マウス腹膜炎および皮膚嚢腹膜炎（ｓｋｉｎ  ｐｏｕｃｈ  ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ）における、ＰＭＮの減少：化合物（１２０μＬの滅菌生理食塩水中に１００ｎｇ）を、静脈内ボーラス注入によってマウス尾静脈内に注入し、続いて、１ｍｌザイモサンＡ（１ｍｇ／ｍｌ）を腹膜内に注入した。腹膜洗浄物を回収し（２時間）、そして細胞型を数えた。空気嚢−化合物（Ｃａ２＋もしくはＭｇ２＋を含有しないＰＢＳ  ５００μＬに溶解）を、嚢内注入もしくは静脈内投与（１２０μＬの滅菌生理食塩水中）を介して注入し、続いて、ＴＮＦαを嚢内注入した。４時間後、空気嚢洗浄物を回収し、そして細胞を数え、分別した。化合物は、生体合成によって調製したか、もしくはインビボ溢出物から単離した。４，１７Ｒ−ジＨＤＨＡに対する７，１７Ｒ−ジＨＤＨＡの比率は、約８：１であった；４，１１，１７Ｒ−トリＨＤＨＡおよび７，１６，１７Ｒ−トリＨＤＨＡの比率は、約２：１であった；そして、トリＨＤＨＡに対するジＨＤＨＡの比率は、約１：１．３であった。溢出物はネイティブマウスに移動する（本明細書に記載される）。ＡＴＬａは、１５−エピ−１６−パラ（フルオロ）−フェノキシ−ＬＸＡ４を意味する（１００ｎｇ／マウスで投与）。値は、３〜４匹の異なるマウスからの、平均＋／−ＳＥＭを表す；※Ｐ＜０．０５（浸潤ＰＭＮをビヒクルコントロールと比較する場合）。
【図５−２】図５は、ω−３由来レソルビンの生物影響特性を示す。Ａ）ヒト神経膠腫細胞：ＴＮＦ−刺激性ＩＬ−１β転写物の阻害。ＤＢＴＲＧ−０５ＭＧ細胞１０６／ｍｌを、５０ｎｇ／ｍｌのヒト組み換えＴＮＦαで１６時間刺激し、ＩＬ−１β転写物を誘導した。ＣＯＸ−２生成物による濃度依存性：１７−ＨＤＨＡ（四角）、１３−ＨＤＨＡ（丸）、およびジ−／トリ−ＨＤＨＡ（四角）。両化合物のＩＣ５０は、約５０ｐＭである。（挿入図）結果は、１００ｎＭの１３−ＨＤＨＡもしくは１７−ＨＤＨＡに曝し、そしてＧＡＰＤＨを用いたＩＬ−１β転写物の標準化の後にグラフ化したＭＧ細胞の、ＲＴ−ＰＣＲゲルの代表である。Ｂ）微小血管（ｍｉｃｏｖａｓｃｕｌａｒ）内皮単層を横切るｆＭＬＰ−誘導性好中球の移動に及ぼす、エイコサノイドおよびドコサノイドの影響。好中球（１０６細胞／単層）を、緩衝液、または指示された濃度のアスピリン誘発性ＬＸＡ４アナログ（菱形）、５Ｓ，１２，１８Ｒ−トリＨＥＰＥ（四角）１７Ｒ−ＨＤＨＡ（丸）、もしくは１３−ＨＤＨＡ（三角）を含有するビヒクルに、３７℃で１５分間曝した。次いで、好中球をＨＭＶＥＣ単層上に重ね、そして１０−８ＭのｆＭＬＰ勾配によって１時間、３７℃で刺激し、移動させた。移動は、好中球マーカーのミエロペルオキシダーゼの定量によって評価した。結果は、ＰＭＮの数の平均±ＳＥＭとして提示する（ｎ＝８〜１２単層／条件）。Ｃ）マウス腹膜炎および皮膚嚢腹膜炎（ｓｋｉｎ  ｐｏｕｃｈ  ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ）における、ＰＭＮの減少：化合物（１２０μＬの滅菌生理食塩水中に１００ｎｇ）を、静脈内ボーラス注入によってマウス尾静脈内に注入し、続いて、１ｍｌザイモサンＡ（１ｍｇ／ｍｌ）を腹膜内に注入した。腹膜洗浄物を回収し（２時間）、そして細胞型を数えた。空気嚢−化合物（Ｃａ２＋もしくはＭｇ２＋を含有しないＰＢＳ  ５００μＬに溶解）を、嚢内注入もしくは静脈内投与（１２０μＬの滅菌生理食塩水中）を介して注入し、続いて、ＴＮＦαを嚢内注入した。４時間後、空気嚢洗浄物を回収し、そして細胞を数え、分別した。化合物は、生体合成によって調製したか、もしくはインビボ溢出物から単離した。４，１７Ｒ−ジＨＤＨＡに対する７，１７Ｒ−ジＨＤＨＡの比率は、約８：１であった；４，１１，１７Ｒ−トリＨＤＨＡおよび７，１６，１７Ｒ−トリＨＤＨＡの比率は、約２：１であった；そして、トリＨＤＨＡに対するジＨＤＨＡの比率は、約１：１．３であった。溢出物はネイティブマウスに移動する（本明細書に記載される）。ＡＴＬａは、１５−エピ−１６−パラ（フルオロ）−フェノキシ−ＬＸＡ４を意味する（１００ｎｇ／マウスで投与）。値は、３〜４匹の異なるマウスからの、平均＋／−ＳＥＭを表す；※Ｐ＜０．０５（浸潤ＰＭＮをビヒクルコントロールと比較する場合）。
【図５−３】図５は、ω−３由来レソルビンの生物影響特性を示す。Ａ）ヒト神経膠腫細胞：ＴＮＦ−刺激性ＩＬ−１β転写物の阻害。ＤＢＴＲＧ−０５ＭＧ細胞１０６／ｍｌを、５０ｎｇ／ｍｌのヒト組み換えＴＮＦαで１６時間刺激し、ＩＬ−１β転写物を誘導した。ＣＯＸ−２生成物による濃度依存性：１７−ＨＤＨＡ（四角）、１３−ＨＤＨＡ（丸）、およびジ−／トリ−ＨＤＨＡ（四角）。両化合物のＩＣ５０は、約５０ｐＭである。（挿入図）結果は、１００ｎＭの１３−ＨＤＨＡもしくは１７−ＨＤＨＡに曝し、そしてＧＡＰＤＨを用いたＩＬ−１β転写物の標準化の後にグラフ化したＭＧ細胞の、ＲＴ−ＰＣＲゲルの代表である。Ｂ）微小血管（ｍｉｃｏｖａｓｃｕｌａｒ）内皮単層を横切るｆＭＬＰ−誘導性好中球の移動に及ぼす、エイコサノイドおよびドコサノイドの影響。好中球（１０６細胞／単層）を、緩衝液、または指示された濃度のアスピリン誘発性ＬＸＡ４アナログ（菱形）、５Ｓ，１２，１８Ｒ−トリＨＥＰＥ（四角）１７Ｒ−ＨＤＨＡ（丸）、もしくは１３−ＨＤＨＡ（三角）を含有するビヒクルに、３７℃で１５分間曝した。次いで、好中球をＨＭＶＥＣ単層上に重ね、そして１０−８ＭのｆＭＬＰ勾配によって１時間、３７℃で刺激し、移動させた。移動は、好中球マーカーのミエロペルオキシダーゼの定量によって評価した。結果は、ＰＭＮの数の平均±ＳＥＭとして提示する（ｎ＝８〜１２単層／条件）。Ｃ）マウス腹膜炎および皮膚嚢腹膜炎（ｓｋｉｎ  ｐｏｕｃｈ  ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ）における、ＰＭＮの減少：化合物（１２０μＬの滅菌生理食塩水中に１００ｎｇ）を、静脈内ボーラス注入によってマウス尾静脈内に注入し、続いて、１ｍｌザイモサンＡ（１ｍｇ／ｍｌ）を腹膜内に注入した。腹膜洗浄物を回収し（２時間）、そして細胞型を数えた。空気嚢−化合物（Ｃａ２＋もしくはＭｇ２＋を含有しないＰＢＳ  ５００μＬに溶解）を、嚢内注入もしくは静脈内投与（１２０μＬの滅菌生理食塩水中）を介して注入し、続いて、ＴＮＦαを嚢内注入した。４時間後、空気嚢洗浄物を回収し、そして細胞を数え、分別した。化合物は、生体合成によって調製したか、もしくはインビボ溢出物から単離した。４，１７Ｒ−ジＨＤＨＡに対する７，１７Ｒ−ジＨＤＨＡの比率は、約８：１であった；４，１１，１７Ｒ−トリＨＤＨＡおよび７，１６，１７Ｒ−トリＨＤＨＡの比率は、約２：１であった；そして、トリＨＤＨＡに対するジＨＤＨＡの比率は、約１：１．３であった。溢出物はネイティブマウスに移動する（本明細書に記載される）。ＡＴＬａは、１５−エピ−１６−パラ（フルオロ）−フェノキシ−ＬＸＡ４を意味する（１００ｎｇ／マウスで投与）。値は、３〜４匹の異なるマウスからの、平均＋／−ＳＥＭを表す；※Ｐ＜０．０５（浸潤ＰＭＮをビヒクルコントロールと比較する場合）。
【図６】図６は、微生物のザイモサンに曝されたヒトＰＭＮによるレソルビン生成：新規の１７Ｒ  ジ−ＨＤＨＡおよびトリ−ＨＤＨＡ、を示す。ヒトＰＭＮ（５０×１０６細胞／ｍｌ）をザイモサンＡ（１００ｎｇ／ｍｌ）および１７Ｒ−ＨＤＨＡ（５μｇ／ｍｌ４０分、３７℃）とともにインキュベートした。結果は、ｎ＝４の代表である。
【図７】図７は、炎症性溢出物が、１７R−含有ジおよびトリヒドロキシテトラエンならびにトリエンを含有する化合物を生成することを示す：ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ。詳細は、図１を参照のこと。図１に記載された手順と本質的に同一な手順によって、溢出物を得、そして分析した。パネルＡ：ｍ／ｚを、３７５（上）、３５９（中）、および３４３（下）でプロットした。パネルＢ：ＵＶ吸収を３００ｎｍでプロットし、テトラエン含有色素体を標識した。パネルＣ：７Ｓ，８，１７Ｒ−トリＨＤＨＡのＭＳ−ＭＳ。
【図８】図８は、レソルビンに関して提唱された生合成の模式図を示す：アスピリン誘発性の、ω−３由来の生成物。ＡＳＡ処理によるＣＯＸ−２のアセチル化は、ＤＨＡから、新規の１７Ｒ−Ｈ（ｐ）ＤＨＡを生成し（これは、その対応するアルコールに対して減少し、白血球５−リポキシゲナーゼの一連の作用を介して転換される）、そしてその１７Ｒ構造を保持するジヒドロキシ含有ドコサノイドおよびトリヒドロキシ含有ドコサノイドの両方の形成をもたらす。酵素不活性化のインビボマーカーである可能性があるω酸化生成物に関して、経路を表示する。レソルビン経路は、炎症の「自発性消炎（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」相の間に最も誘導されたように見え、そして化合物は、ＰＭＮ浸潤を緩和するために活性化され、これは、溢出性ＰＭＮ数を減少させて、インビトロおよびインビボでのＰＭＮ補充の強力なインヒビターをもたらす炎症の消炎誘発性（ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＥＰＡ由来レソルビン、１８Ｒ−ＨＥＰＥシリーズ、を示す）を増強する（経路右、本文中、および参考文献２を参照のこと）。新しいジヒドロキシ含有化合物およびトリヒドロキシ含有化合物の完全な立体化学は、まだ確立されておらず、生体の全合成物に基づくそれらの有望な構造として、ここに示される。さらなる詳細は、表２および本文を参照のこと。
【図９】図９は、本発明の複合体および未知の化合物を単離および特徴化するためのアプローチとしての、リポドミックベースの分析／フローダイアグラムを提供する。
【図１０】図１０は、レソルビンのジヒドロキシ化合物およびトリヒドロキシ化合物の生成物が生成される一般的な代謝経路の図を提供する
【図１１】図１１は、炎症組織内のＰＵＦＡおよびアスピリン由来のＨＤＡまたはＥＰＡからの消炎性ジヒドロキシ化合物ならびにトリヒドロキシ化合物の生成を示す、さらに詳細な図である。
【図１２】図１２は、本発明のジ−ＨＤＨＡ化合物およびトリ−ＨＤＨＡ化合物のいくつかの模式図を提供する。
【図１３】図１３は、ジヒドロキシＥＰＡ化合物およびトリヒドロキシＥＰＡ化合物を生成する、ＣＯＸ２を用いたＥＰＡの生化学経路／転換を示す。
【図１４】図１４は、ジヒドロキシＥＰＡ化合物およびトリヒドロキシＤＨＡ化合物を生成する、ＣＯＸ２を用いたＤＨＡの生化学経路／転換を示す別の模式図である。
【図１５】図１５は、５Ｓ，１８（＋／−）ジ−ＨＥＰＥについての物理特性を示す。
【図１６】図１６は、５Ｓ，１８（＋／−）ジ−ＨＥＰＥとレソルビンＥ１との指向性比較を示す。これは、ザイモサン誘導性腹膜炎における好中球浸潤の減少を示す。
【図１７】図１７は、ドコサトリエン経路を示す。
【図１８】図１８は、ザイモサン誘導性腹膜炎における白血球浸潤の減少に関する、４，１７Ｓ−ジＨＤＨＡと１０，１７Ｓドコサトリエンとの比較である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（詳細な説明）
本発明は、新規の抗炎症剤を調製するための方法を提供し、そして新規の、内在性に生成される抗炎症性媒介物（消炎で生成される）の構造を開示する。本発明は、炎症中にインビボで生成される、いくつかの新しい分類の化合物の構造解明に基づく。この化合物は、「レソルビン」と称される。この化合物の構造解明、ならびに血管性白血球相互作用を介するマウス系におけるインビボでの炎症部位、およびアスピリンが与えられた脳における炎症部位でのそれらの生合成機構の構造解明が、本明細書全体に渡って提示される。新規の生化学経路、ならびに抗炎症性および／もしくは消炎誘発性（ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）に内在性媒介物として働く新規の化合物についての、この構造解明は、消炎を促進する抗炎症性を活性化する新規のアプローチの基礎を形成する。
構造解明から、これらの新規化合物は、新規の生化学経路を介して、マウスモデルでカバーされていない抗炎症性特性を有する内在性ω−３脂肪酸由来の媒介物へと物質を転換する「活性成分」である。これらの結果は、これらの化合物が、ヒトにおいてインビボで生成される場合、少なくとも一部において、魚食およびアスピリン治療の有益な作用の原因であるということを示した。
【００３３】
これらの経路の構造解明、生物学的特性、および新規の化合物の構造解明は、新規の治療アプローチ（すなわち、消炎を促進し、抗炎症状態を引き起こす新しい治療的アプローチとして、高い生物学的安定性および化学的安定性を有するこれらの化合物および／もしくは関連構造物／アナログの投与）のための基礎を構築する。
【００３４】
これらの道筋に沿って、これらの天然レソルビン化合物に基づく新規の化学分類のアナログの新しい構造、経路、および例が、本明細書全体に渡って、図解（ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）および図（ｆｉｇｕｒｅ）に提示される。最も重要なことには、これらのレソルビンの新規経路および物理特性の記載によって、１つの請求項は、ヒトの液体（血液、尿、母乳）、生検材料などにおいて、抗炎症に関する治療的基礎を開発するための指標として有効なｎ−３状態レベルを測定するための処置マーカーとして、これらの化合物をアッセイすることに方向付けられ得る。これらの指標は、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ特性およびＧＣ−ＭＳ特性を含み、そしてまた、扱いがより容易な、これらの新規生成物をモニタリングするＥＬＩＳＡアッセイの開発につながり得る。
【００３５】
アスピリンは、それが内在性抗炎症性および消炎誘発性媒介物のＲ−含有前駆体の生合成を可能にするシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）をアセチル化するということから、現行の治療剤の間において独特である（１，２）。本発明は、アスピリン（ＡＳＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ；Ｃ２２：６）で処置されたマウス由来の消炎相で得られた、ＴＮＦα誘導性溢出物のリピドミック（ｌｉｐｉｄｏｍｉｃ）分析が、ＣＯＸ−２に惹起される経路を介して、生物活性１７Ｒ−ヒドロキシ含有ジヒドロキシドコサノイドおよびトリヒドロキシドコサノイドの新規のファミリーを生成することを示す。アスピリンで処理されたマウスの脳は、サイトカインが活性化するヒト小神経膠細胞が行ったように、内在性供給源から１７Ｒ−ヒドロキシドコサヘキサエン酸（１７Ｒ−ＨＤＨＡ）を生成した。
ヒト組み換えＣＯＸ−２は、ＤＨＡを１３−ヒドロキシーＤＨＡ（ＡＳＡ処理によって１７Ｒ−ＨＤＨＡに転換される）へ転換した。これは、ＣＯＸ−２を発現する低酸素ヒト血管内皮細胞における主要経路であることが証明された。食作用に携わるヒト好中球は、ＣＯＸ−２−ＡＳＡ由来１７Ｒ−ヒドロキシ−ＤＨＡを、ジヒドロキシ生成物およびトリヒドロキシ生成物を有する２つの新規の１７Ｒ−ヒドロキシに変化させた；１つは、炭素７における酸化を介して惹起され、他は、エポキシド中間体を生成する炭素４において惹起される。ドコサノイド（すなわち、１７Ｒ−ＨＤＨＡ）を生成するＣＯＸ−２−ＡＳＡは、小神経膠細胞によって、サイトカイン発現（ＩＣ５０、約５０ｐＭ）を阻害する。マウスの皮膚炎症および腹膜炎の両方において、ｎｇ投与量での１７Ｒシリーズ化合物（例えば、４Ｓ，１１，１７Ｒ−トリＨＤＨＡ、７５，８，１７Ｒ−トリＨＤＨＡ、および７Ｓ，１７Ｒ−ジＨＤＨＡ）は、白血球の溢出を４０％〜８０％減少させる。
【００３６】
これらの結果は、アスピリン処理を施したＣＯＸ−２産生マウス細胞およびＣＯＸ−２産生ヒト細胞（すなわち、血管、白血球、および溢出物）は、ＤＨＡを、急性炎症消炎における強力な調節因子である、ドコサノイドの新規の１７Ｒ−ヒドロキシ含有シリーズに転換することを示した。これらの余剰の生合成経路は、消炎の多細胞性現象の間、ω−３脂肪酸を利用して、消炎誘発性状態を増強する内在性の保護化合物（レソルビンと称される）を生成する。さらに、これらの結果は、慢性炎症性疾患、新生物形成、心血管系疾患におけるω−３ＤＨＡおよびアスピリン、ならびにω−３脂肪酸の食餌性補充の利用についての分子的根拠を提供し得る。
【００３７】
本発明は、インビボでのマウスのアスピリン処置、およびインビトロでのＣＯＸ−２を有するヒト組織のアスピリン処理は、炎症誘発性反応（すなわち、サイトカイン生成、腹膜炎）を対抗調節する、これまで記載されていない生合成回路を介する新規の１７Ｒヒドロキシシリーズドコサノイドの生成を惹起する。ストレスの間、これらの細胞経路は、ω−３脂肪酸を利用して、抗炎症性シグナル中で働く内在性化合物を生合成する。したがって、この化合物の新しいファミリーは、これらが、ｉ）消炎相の間に生成され、そしてｉｉ）炎症を緩和して消炎誘発性状態を増強することにおいて保護的な役割を果たす化学的に余剰なシグナルであることから、レソルビンと呼ばれる。
【００３８】
本発明は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）とアスピリンとの組み合わせ（すなわち、Ｃ２０：３もしくはＣ２２：６を含む多価不飽和脂肪酸）の投与によって、被験体において炎症を処置もしくは防止するための方法につながる。１つの実施形態において、ω脂肪酸（例えば、Ｃ２０：３もしくはＣ２２：６）、および鎮痛薬（例えば、アスピリン）は２つの異なる時間に投与される。
【００３９】
語句「レソルビン媒介性相互作用」は、サイトカイン、白血球、もしくはＰＭＮ調節に関連する１つ以上のタイプの炎症によって引き起こされるかまたは関連する疾患状態（ｓｔａｔｅ）か、あるいは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、ならびに炎症性疾患、血管障害、およびニューロンの炎症の薬理学的阻害に関して、本明細書全体に渡って記載される１つ以上の治療用のアナログによる調節を含むことを意図される。１つの実施形態において、この疾患状態（ｓｔａｔｅ）としては、例えば、被験体内のサイトカイン、白血球、もしくはＰＭＮ調節と関連するか、または干渉することによって被験体を苦しめる疾患が挙げられる。このような疾患状態（ｓｔａｔｅ）もしくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）は、本明細書全体に渡って記載され（下記参照）、そしてその全体が本明細書中において援用される。レソルビン媒介性相互作用に関する状態としての特徴付けが当業者によって容易に決定可能であることから、サイトカイン、白血球、もしくはＰＭＮ調節に関する現在未知の状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）は、将来発見され得、そして本発明に含まれる。
【００４０】
レソルビンは、エフェクター細胞媒介性障害および急性炎症の過剰増幅から宿主組織を保護して、炎症反応を緩和する（すなわち、対抗調節性の）、宿主の防御機構における天然の対抗調節性脂質媒介物である。いくつかの既知の慢性炎症性疾患は、レソルビンの内在性（ｅｄｏｇｅｎｏｕｓ）応答物および／もしくはレソルビンレベルの欠損を表現し得、かつ／または遺伝的に低くプログラムし得る。本明細書全体に渡って記載されるこのレソルビンアナログは、これらの物質の欠損を治療学的に置換、増強および／もしくは処置し、それによって、白血球の補充および増幅を阻害すること（すなわち、炎症の増幅の阻害）によって、薬理学的に炎症を消炎するのに使用され得る。
【００４１】
本発明はまた、ω脂肪酸と鎮痛薬（例えば、アスピリン）との組み合わせの被験体への投与によって、被験体において、動脈の炎症、関節炎、乾癬、じんま疹、脈管炎、喘息、眼の炎症、肺の炎症、肺線維症、脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚症、もしくは心血管性疾患を処置するための方法につながる。炎症（したがって、消炎）、好中球、白血球および／もしくはサイトカインの補充に関連する疾患状態（ｓｔａｔｅ）か、あるいは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）は、一般的な炎症の範囲内に含まれ、そしてこれは、例えば、嗜癖、ＡＩＤＳ、アルコール関連障害、アレルギー、アルツハイマー病、麻酔、抗感染剤、抗炎症剤、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨疾患、乳癌、癌、心血管性疾患、子供の健康、結腸癌、先天性疾患、決定分析、変性性神経疾患、痴呆、皮膚科学、真性糖尿病、診断学、薬物送達、創薬／薬物スクリーニング、内分泌疾患、ＥＮＴ、疫学、眼疾患、胎生および母性医学、胃腸障害、遺伝子治療、遺伝子診断、遺伝学、尿生殖器障害、老年医学、成長および発達、聴覚、血液学的障害、肝胆道障害、高血圧、画像化、免疫学、感染症、白血病／リンパ腫、肺癌、代謝障害、新生児学、神経学的障害、神経筋（Ｎｅｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ）障害、核医学、肥満／摂食障害、整形外科、その他、寄生虫症、周産期障害、妊娠、予防医学、前立腺癌、精神疾患、肺障害、放射線学、腎臓障害、生殖、リウマチ病、脳卒中、外科学、移植、ワクチン、脈管医学、創傷治癒、経口感染、歯周病、脳傷害、外傷およびニューロンの炎症、ならびに女性の健康、を含む。
【００４２】
本明細書全体に渡って使用される用語および略語としては、以下が挙げられる：
ＡＳＡ、アスピリン
ＣＯＸ、シクロオキシゲナーゼ
ＥＰＡ、エイコサペンタエン酸
ＤＨＡ、ドコサヘキサエン酸
ＧＣ−ＭＳ、ガスクロマトグラフィー−質量分析法
４Ｓ−ＨＤＨＡ、４Ｓ−ヒドロキシ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸
１７Ｓ−ＨＤＨＡ、１７Ｓ−ヒドロキシ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸
１７Ｒ／Ｓ−ＨＤＨＡ、１７Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸
１７Ｒ−ＨＤＨＡ、１７−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，
１９Ｚ−ヘキサエン酸
７Ｓ，１７Ｒ−ジヒドロキシ−ＤＨＡ、７Ｓ，１７Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
４Ｓ，１７Ｒ−ジヒドロキシ−ＤＨＡ、４Ｓ−１７Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
７Ｓ，１７Ｒ，２２−トリヒドロキシ−ＤＨＡ、７Ｓ，１７Ｒ，２２−トリヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
４Ｓ，１１，１７Ｒ−トリヒドロキシ−ＤＨＡ、４Ｓ，１１，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｅ，９Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
ＬＣ−ＵＶ−ＭＳ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー−ＵＶダイオードアレイ検出器−タンデム質量分析法
ＬＯ、リポキシゲナーゼ
ＬＴ、ロイコトリエン
ＬＸ、リポキシン
ＰＤＡ、光ダイオードアレイ検出器
ＰＵＦＡ、多価不飽和脂肪酸
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６とは、１個〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキル基には、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、以下で定義する「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」との術語が使用される。好ましい実施態様では、これらのアルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００４３】
「アルカニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキルを意味する。典型的なアルカニルには、メタニル；エタニル；プロパニル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等）；ブタニル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（第二級ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、これらのアルカニル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカニルである。
【００４４】
「アルケニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキルを意味する。この基は、この二重結合の周りで、シスまたはトランスのいずれかの立体配座であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル）；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、これらのアルケニル基は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【００４５】
「アルキニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキルを意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、これらのアルキニル基は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
【００４６】
「アルキルジル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの２個の異なる炭素原子の各々から１個の水素原子を除去するか親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から２個の炭素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６とは、１個〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素基を意味する。その２個の一価ラジカル中心または二価ラジカル中心の各原子価は、同一または異なる原子と結合を形成できる。典型的なアルキルジル基には、メタンジイル；エチルジイル（例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル）；プロピルジイル（例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２、２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイル等）；ブチルジイル（例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１、４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１、４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１、４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１、４−ジイル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカニルジル」、「アルケニルジル」および／または「アルキニルジル」との術語が使用される。２個の原子価が同じ炭素原子上にあることを特に意図している場合、「アルキリデン」との術語が使用される。好ましい実施態様では、このアルキルジル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルジルである。また、そのラジカル中心が末端炭素にある飽和非環式アルカニルジル基（例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１、４−ジイル（ブタン）など（これらはまた、以下で定義するアルキレノとも呼ばれている））も、好ましい。
【００４７】
「アルキレノ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、直鎖の親アルカン、アルケンまたはアルキンの２個の末端炭素原子の各々から１個の水素原子を除去することにより誘導された２個の末端一価ラジカル中心を有する直鎖の飽和または不飽和アルキルジル基を意味する。特定のアルキレノ中の二重結合または三重結合の位置は、もし存在するなら、鍵括弧で示されている。典型的なアルキレノ基には、メタノ；エタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ（例えば、プロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノ等）；ブチレノ（例えば、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノ等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカノ」、「アルケノ」および／または「アルキノ」との術語が使用される。好ましい実施態様では、このアルキレノ基は、（Ｃ１〜Ｃ６）または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレノである。直鎖の飽和アルカノ基（例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなど）もまた、好ましい。
【００４８】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジル」および「ヘテロアルキレノ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、それぞれ、その炭素原子の１個またはそれ以上をそれぞれ別個に同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ芳香族基で置き換えたアルキル基、アルカニル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルジル基およびアルキレノ基を意味する。これらの炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子および／またはヘテロ芳香族基には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’など（それらの組合せを含め、ここで、各Ｒ’は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、それぞれ、「アルキル」基および「ヘテロアルキル」基の環状型を意味する。ヘテロアルキル基については、ヘテロ原子は、その分子の残部に結合した位置を占めることができる。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル；シクロブチル（例えば、シクロブタニルおよびシクロブテニル）；シクロペンチル（例えば、シクロペンタニルおよびシクロペンテニル）；シクロヘキシル（例えば、シクロヘキサニルおよびシクロヘキセニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的なヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル等）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル等）、モルホリニル（例えば、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル等）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「非環式ヘテロ芳香族架橋」とは、その骨格原子がヘテロ原子および／またはヘテロ芳香族基だけである二価架橋を意味する。典型的な非環式ヘテロ芳香族架橋には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−など（それらの組合せを含め、ここで、各Ｒ’は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和で環式または非環式の環系を意味する。具体的には、「親芳香環系」の定義には、環の１個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の１個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系（例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレン等）が含まれる。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレンなどだけでなく、それらの種々のヒドロ異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「アリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１５とは、５個〜１５個の炭素原子を意味する）を有する一価芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどだけでなく、それらの種々のヒドロ異性体から誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、このアリール基は、（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールであり、（Ｃ５〜Ｃ１０）がさらに好ましい。特に好ましいアリールには、シクロペンタジエニル、フェニルおよびナフチルがある。
【００５３】
「アリールアリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された一価炭化水素基を意味し、ここで、２個またはそれ以上の同一または異なる親芳香環系は、単一結合で共に直接結合され、この場合、このような直接環結合の数は、関与している親芳香環系の数より１個少ない。典型的なアリールアリール基には、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアリール基内の炭素原子数が特定されている場合、その数は、各親芳香環を含む炭素原子を意味する。例えば、（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールアリールとは、各芳香環が５個〜１５個の炭素を含むアリールアリール基（例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチル等）を意味する。好ましくは、アリールアリール基の各親芳香環系は、別個に、（Ｃ５〜Ｃ１５）芳香族、さらに好ましくは、（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香族である。また、その親芳香環系の全てが同じであるアリールアリール基（例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチル等）も、好ましい。
【００５４】
「ビアリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、２個の同じ親芳香族系を単結合で直接結合したアリールアリール基を意味する。典型的なビアリール基には、ビフェニル、ビナフチル、ビナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、これらの芳香環系は、（Ｃ５〜Ｃ１５）芳香環、さらに好ましくは、（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香環である。特に好ましいビアリール基は、ビフェニルである。
【００５５】
「アリールアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリール基で置き換えた非環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図されている場合、アリールアルカリル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルとの術語が使用される。好ましい実施態様では、このアリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ２１）アリールアルキルである（例えば、このアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ６）であり、そのアリール部分は、（Ｃ５〜Ｃ１５）である）。特に好ましい実施態様では、このアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ６〜Ｃ１３）である（例えば、このアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ３）であり、そのアリール部分は、（Ｃ５〜Ｃ１０）である）。
【００５６】
「親ヘテロ芳香環系」とは、１個またはそれ以上の炭素原子をそれぞれ別個に同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ芳香族基で置き換えた親芳香環系を意味する。これらの炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子またはヘテロ芳香族基には、Ｎ、ＮＨ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。「親芳香環系」の定義には、特に、環の１個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の１個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系（例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどが挙げられる。また、「親ヘテロ芳香環系」の定義には、それらの一般に認められた環が含まれ、これには、通例の置換基（例えば、ベンゾピロンおよび１−メチル−１，２，３，４−テトラゾールが挙げられる。典型的なヘテロ芳香環系には、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサキン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「ヘテロアリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の環原子（すなわち、「５〜１４員」とは、５個〜１４個の環原子を意味する）を有する一価ヘテロ芳香族基を意味する。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサキン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどだけでなく、それらの種々のヒドロ異性体から誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、このヘテロアリール基は、５〜１４員ヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリール環が特に好ましい。
【００５８】
「ヘテロアリールヘテロアリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された一価ヘテロ芳香族基を意味し、ここで、２個またはそれ以上の同一または異なる親ヘテロ芳香環系は、単一結合で共に直接結合され、この場合、このような直接環結合の数は、関与している親ヘテロ芳香環系の数より１個少ない。典型的なヘテロアリール−ヘテロアリール基には、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。原子数が特定されている場合、その数は、各親ヘテロ芳香環系を含む原子数を意味する。例えば、５〜１５員ヘテロアリールヘテロアリールとは、各親ヘテロ芳香環系が５個〜１５個の原子を含むヘテロアリール−ヘテロアリール基（例えば、ビピリジル、トリピリジルなど）である。好ましくは、各親芳香環系は、別個に、５〜１５員ヘテロ芳香族、さらに好ましくは、５〜１０員ヘテロ芳香族である。また、その親へテロ芳香環系の全てが同じであるヘテロアリールヘテロアリール基も、好ましい。
【００５９】
「ビへテロアリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、２個の同じ親ヘテロ芳香族系を単結合で直接結合したヘテロアリール−ヘテロアリール基を意味する。典型的なビへテロアリール基には、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、これらのヘテロ芳香環系は、５〜１５員ヘテロ芳香環、さらに好ましくは、５〜１０員ヘテロ芳香環である。
【００６０】
「ヘテロアリールアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をヘテロアリール基で置き換えた非環式アルキル基を意味する。特定アルキル部分が意図されている場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルとの術語が使用される。好ましい実施態様では、このヘテロアリールアルキル基は、６〜２１員ヘテロアリールアルキルである（例えば、このヘテロアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ６）であり、そのヘテロアリール部分は、５〜１５員ヘテロアリールである）。特に好ましい実施態様では、このヘテロアリールアルキルは、６〜１３員ヘテロアリールアルキルである（例えば、このヘテロアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ）３であり、そのヘテロアリール部分は、５〜１０員ヘテロアリールである）。
【００６１】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００６２】
「ハロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、その水素原子の１個またはそれ以上をハロゲンで置き換えたアルキル基を意味する。それゆえ、「ハロアルキル」との用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどからパーハロアルキルまでを含むことを意味する。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」との表現は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどを含む。
【００６３】
上で定義した基は、よく認識された別の置換基を作り出すために通例使用されている接頭辞および／または接尾辞を含み得る。例として、「アルキルオキシ」または「アルコキシ」とは、式−ＯＲ”の基を意味し、「アルキルアミン」とは、式−ＮＨＲ”の基を意味し、そして「ジアルキルアミン」とは、式−ＮＲ”Ｒ”の基を意味し、ここで、各Ｒ”は、別個に、アルキルである。他の例として、「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、式−ＯＲ”’の基を意味し、ここで、Ｒ”’は、ハロアルキルである。
【００６４】
「保護基」とは、分子内の反応性官能基に結合したとき、その官能基の反応性を遮蔽、低下または阻止する原子の基を意味する。典型的には、保護基は、合成の仮定において望ましいときに、選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３
Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら，，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹで見られる。代表的な窒素保護基の例には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、第三級ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、そのヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されたもの（例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルだけでなく、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基）、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体）およびアリルエーテル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００６６】
【化１７】
2010132675.tif 000018
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＮである；
各Ｒａは、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から別個に選択される適当な基である；
各Ｒｃは、別個に、保護基またはＲａであるか、あるいは、各Ｒｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲａ基または適当なＲｂ基で置換され得る；
各ｎは、別個に、０〜３の整数である；
各Ｒｄは、別個に、保護基またはＲａである；
特に、Ｚは、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルである。
【００６７】
ある実施態様では、Ｐ１およびＰ２は、水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、メチル基または水素原子またはそれらの組合せであり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００６８】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００６９】
【化１８】
2010132675.tif 000019
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【００７０】
ある実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、メチル基または水素原子またはそれらの組合せであり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００７１】
ある局面では、ＯＰ３との名称は、その末端炭素が１個またはそれ以上のハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、一置換、二置換または三置換）で置換されて、例えば、トリフルオロメチル基を形成するか、またはアリール基またはフェノキシ基（これは、本明細書中で記述しているように、置換または非置換であり得る）であることを示すのに役立つ。
【００７２】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００７３】
【化１９】
2010132675.tif 000020
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【００７４】
１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１は、メチル基または水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００７５】
本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００７６】
【化２０】
2010132675.tif 000021
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【００７７】
特定の実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１は、メチル基または水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００７８】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００７９】
【化２１】
2010132675.tif 000022
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【００８０】
特定の実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別に、メチル基または水素原子またはそれらの組合せであり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００８１】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００８２】
【化２２】
2010132675.tif 000023
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【００８３】
ある実施態様では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、メチル基または水素原子またはそれらの組合せであり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００８４】
本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００８５】
【化２３】
2010132675.tif 000024
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【００８６】
ある実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００８７】
ある局面では、ＯＰ３との名称は、その末端炭素が１個またはそれ以上のハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、一置換、二置換または三置換）で置換されて、例えば、トリフルオロメチル基を形成するか、またはアリール基またはフェノキシ基（これは、本明細書中で記述しているように、置換または非置換であり得る）であることを示すのに役立つ。
【００８８】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００８９】
【化２４】
2010132675.tif 000025
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【００９０】
１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別に、メチル基または水素原子またはそれらの組合せであり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００９１】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００９２】
【化２５】
2010132675.tif 000026
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【００９３】
特定の１実施態様では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、メチル基または水素原子またはそれらの組合せであり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００９４】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００９５】
【化２６】
2010132675.tif 000027
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【００９６】
１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１は、メチル基または水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【００９７】
本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００９８】
【化２７】
2010132675.tif 000028
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である；
ここで、Ｑは、１個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Ｑは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【００９９】
特定の１局面では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１は、メチル基または水素原子であり、各Ｑは、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１００】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１０１】
【化２８】
2010132675.tif 000029
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１０２】
１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１は、メチル基または水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１０３】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１０４】
【化２９】
2010132675.tif 000030
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である；
ここで、Ｑは、１個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Ｑは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１０５】
特定の１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１は、メチル基または水素原子であり、各Ｑは、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１０６】
さらに他の局面では、本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１０７】
【化３０】
2010132675.tif 000031
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｑは、１個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Ｑは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１０８】
特定の１実施態様では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、メチル基または水素原子またはそれらの組合せであり、各Ｑは、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１０９】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１１０】
【化３１】
2010132675.tif 000032
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１１１】
１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ個別に、メチル基または水素原子またはそれらの組合せであり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１１２】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１１３】
【化３２】
2010132675.tif 000033
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｕは、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１１４】
１局面では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、メチル基または水素原子またはそれらの組合せであり、Ｕは、トリフルオロメチル基であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１１５】
さらに他の局面では、本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１１６】
【化３３】
2010132675.tif 000034
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｕは、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１１７】
例えば、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個々に、メチル基または水素原子またはそれらの組合せであり、Ｕは、トリフルオロメチル基であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１１８】
本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１１９】
【化３４】
2010132675.tif 000035
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１２０】
ある実施態様では、Ｐ１およびＰ２は、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１２１】
これらの類似物は、７，１７−ジＨＤＨＡと命名されている。ある局面では、その７位置のキラル炭素原子（Ｃ−７）は、Ｒ立体配座を有する。他の局面では、このＣ−７炭素原子は、好ましくは、Ｓ立体配座を有する。さらに他の局面では、このＣ−７炭素原子は、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。さらに、その１７位置のキラル炭素原子（Ｃ−１７）は、Ｒ立体配座を有し得る。あるいは、このＣ−１７炭素原子は、Ｓ立体配座を有し得る。さらに他の局面では、このＣ−１７炭素原子は、好ましくは、Ｒ／Ｓラセミ化合物として存在できる。代表的な類似物には、例えば、７Ｓ，１７Ｒ／Ｓ−ジＨＤＨＡ、７Ｓ，１７Ｒ／Ｓ−ジヒドロキシ−デコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸が挙げられる。
【０１２２】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１２３】
【化３５】
2010132675.tif 000036
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１２４】
ある実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１２５】
ある局面では、ＯＰ３との名称は、その末端炭素が１個またはそれ以上のハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、一置換、二置換または三置換）で置換されて、例えば、トリフルオロメチル基を形成するか、またはアリール基またはフェノキシ基（これは、本明細書中で記述しているように、置換または非置換であり得る）であることを示すのに役立つ。
【０１２６】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１２７】
【化３６】
2010132675.tif 000037
ここで、Ｐ１は、保護基または水素原子である；
ここで、Ｘは、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１２８】
１実施態様では、Ｐ１は、水素原子であり、Ｘは、酸素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１２９】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１３０】
【化３７】
2010132675.tif 000038
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個別に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１３１】
１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１３２】
これらの類似物は、７，８，１７−トリヒドロキシ−ＤＨＡと命名されている。ある実施態様では、その７位置のキラル炭素原子（Ｃ−７）は、Ｒ立体配座を有する。他の実施態様では、このＣ−７炭素原子は、好ましくは、Ｓ立体配座を有する。さらに他の実施態様では、このＣ−７炭素原子は、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。ある局面では、その８位置のキラル炭素原子（Ｃ−８）は、Ｒ立体配座を有する。他の局面では、このＣ−８炭素原子は、好ましくは、Ｓ立体配座を有する。さらに他の局面では、このＣ−８炭素原子は、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。さらに、その１７位置のキラル炭素原子（Ｃ−１７）は、Ｒ立体配座を有し得る。あるいは、このＣ−１７炭素原子は、Ｓ立体配座を有し得る。さらに他の局面では、このＣ−１７炭素原子は、好ましくは、Ｒ／Ｓラセミ化合物として存在できる。
【０１３３】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１３４】
【化３８】
2010132675.tif 000039
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個別に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１３５】
特定の実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１３６】
これらの類似物は、７，１６，１７−トリヒドロキシ−ＤＨＡと命名されている。ある実施態様では、その７位置のキラル炭素原子（Ｃ−７）は、Ｒ立体配座を有する。他の実施態様では、このＣ−７炭素原子は、好ましくは、Ｓ立体配座を有する。さらに他の実施態様では、このＣ−７炭素原子は、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。ある局面では、その１６位置のキラル炭素原子（Ｃ−１６）は、Ｒ立体配座を有する。他の局面では、このＣ−１６炭素原子は、好ましくは、Ｓ立体配座を有する。さらに他の局面では、このＣ−１６炭素原子は、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。さらに、その１７位置のキラル炭素原子（Ｃ−１７）は、Ｒ立体配座を有し得る。あるいは、このＣ−１７炭素原子は、Ｓ立体配座を有し得る。さらに他の局面では、このＣ−１７炭素原子は、好ましくは、Ｒ／Ｓラセミ化合物として存在できる。
【０１３７】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１３８】
【化３９】
2010132675.tif 000040
ここで、Ｐ１は、保護基または水素原子である；
ここで、Ｘは、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１３９】
１実施態様では、Ｐ１は、水素原子であり、Ｘは、酸素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１４０】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１４１】
【化４０】
2010132675.tif 000041
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個別に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１４２】
特定の実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１４３】
これらの類似物は、４，１１，１７−トリヒドロキシ−ＤＨＡと命名されている。ある実施態様では、その４位置のキラル炭素原子（Ｃ−４）は、Ｒ立体配座を有する。他の実施態様では、このＣ−４炭素原子は、好ましくは、Ｓ立体配座を有する。さらに他の実施態様では、このＣ−４炭素原子は、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。ある局面では、その１１位置のキラル炭素原子（Ｃ−１１）は、Ｒ立体配座を有する。他の局面では、このＣ−１１炭素原子は、好ましくは、Ｓ立体配座を有する。さらに他の局面では、このＣ−１１炭素原子は、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。さらに、その１７位置のキラル炭素原子（Ｃ−１７）は、Ｒ立体配座を有し得る。あるいは、このＣ−１７炭素原子は、Ｓ立体配座を有し得る。さらに他の局面では、このＣ−１７炭素原子は、好ましくは、Ｒ／Ｓラセミ化合物として存在できる。
【０１４４】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１４５】
【化４１】
2010132675.tif 000042
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個別に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１４６】
ある実施態様では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１４７】
本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１４８】
【化４２】
2010132675.tif 000043
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個別に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１４９】
特定の実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１５０】
ある局面では、ＯＰ３との名称は、その末端炭素が１個またはそれ以上のハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、一置換、二置換または三置換）で置換されて、例えば、トリフルオロメチル基を形成するか、またはアリール基またはフェノキシ基（これは、本明細書中で記述しているように、置換または非置換であり得る）であることを示すのに役立つ。
【０１５１】
本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１５２】
【化４３】
2010132675.tif 000044
ここで、Ｐ１は、保護基または水素原子である；
ここで、Ｘは、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１５３】
１実施態様では、Ｐ１は、水素原子であり、Ｘは、酸素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１５４】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１５５】
【化４４】
2010132675.tif 000045
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個別に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１５６】
１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１５７】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１５８】
【化４５】
2010132675.tif 000046
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個別に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１５９】
特定の１実施態様では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１６０】
特定の１実施態様では、この化合物は、５Ｓ，１８（＋／−）−ジＨＥＰＡであり、ここで、そのカルボキシル基は、酸、エステルまたは塩であり得る。５Ｓ，１８（＋／−）−ジＨＥＰＡは、５−リポキシゲナーゼで合成されており、その物理的特性は、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳに基づいて、図１５で描写されている。さらに、５Ｓ，１８（＋／−）−ジＨＥＰＡは、生物学的に活性であり、そして腹膜炎モデルにおけるＰＭＮ浸潤の下方制御により示されるように、抗炎症活性を有する。それは、同じ用量で、Ｒｅｓｏｌｖｉｎ  Ｅ１と等しい効力を有する（図１６を参照）。
【０１６１】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１６２】
【化４６】
2010132675.tif 000047
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個別に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１６３】
１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１６４】
本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１６５】
【化４７】
2010132675.tif 000048
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｑは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１６６】
特定の１局面では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、各Ｑは、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１６７】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１６８】
【化４８】
2010132675.tif 000049
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１６９】
特定の１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、各Ｑは、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１７０】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１７１】
【化４９】
2010132675.tif 000050
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｑは、１個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Ｑは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１７２】
特定の１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、各Ｑは、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１７３】
さらに他の局面では、本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１７４】
【化５０】
2010132675.tif 000051
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｑは、１個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Ｑは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１７５】
特定の１実施態様では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、水素原子であり、各Ｑは、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１７６】
さらに他の局面では、本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１７７】
【化５１】
2010132675.tif 000052
ここで、Ｐ１は、保護基または水素原子である；
ここで、Ｘは、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１７８】
１局面では、Ｐ１は、水素原子であり、Ｘは、酸素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１７９】
本発明はまた、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１８０】
【化５２】
2010132675.tif 000053
ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ個別に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１８１】
１実施態様では、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、それぞれ、水素原子であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１８２】
本発明は、さらに、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１８３】
【化５３】
2010132675.tif 000054
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｕは、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１８４】
１局面では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、水素原子であり、Ｕは、トリフルオロメチル基であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１８５】
さらに他の局面では、本発明は、種々の疾患状態および病気を治療するのに有用な次式を有する化合物および医薬組成物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０１８６】
【化５４】
2010132675.tif 000055
ここで、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ個々に、保護基、水素原子またはそれらの組合せである；
ここで、Ｕは、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシである；
ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
【０１８７】
例えば、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ、水素原子であり、Ｕは、トリフルオロメチル基であり、そしてＺは、カルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１８８】
「Ｑ」には、例えば、水素原子、ハロゲン（フッ素、ヨウ素、塩素、臭素）、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニルが挙げられる。本明細書中で記述した有機部分は、さらに、分枝または非分枝、置換または非置換であり得る。
【０１８９】
「Ｕ」には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシが挙げられる。本明細書中で記述した有機部分は、さらに、分枝または非分枝、置換または非置換であり得る。
【０１９０】
１実施態様では、本発明は、次式を有するモノヒドロキシドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）に関する：
【０１９１】
【化５５】
2010132675.tif 000056
これらの類似物は、４−ヒドロキシ−ＤＨＡであり、ここで、Ｐ１は、保護基または水素原子であり、そしてＺは、上で定義したとおりである。特に、Ｚは、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。１実施態様では、その４位置のキラル炭素原子（Ｃ−４）は、Ｓ立体配座を有する。他の実施態様では、このＣ−４炭素原子は、Ｒ立体配座を有する。さらに他の実施態様では、このＣ−４炭素原子は、ラセミ化合物（例えば、Ｒ／Ｓ立体配座）である。特に、本発明は、４Ｓ−ＨＤＨＡ，４Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸およびそれらの塩およびエステルのモノヒドロキシＤＨＡ類似物（本明細書中で記述しているように）を含む。
【０１９２】
他の実施態様では、このモノヒドロキシＤＨＡは、７Ｓ−モノヒドロキシドコサヘキサエン酸である。これらの類似物は、７−ヒドロキシ−ＤＨＡであり、ここで、Ｐ１（その水酸基は、保護されている）は、保護基または水素原子であり、そしてＺは、上で定義したとおりである。特に、Ｚは、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。１実施態様では、その７位置のキラル炭素原子（Ｃ−７）は、Ｓ立体配座を有する。他の実施態様では、このＣ−７炭素原子は、Ｒ立体配座を有する。さらに他の実施態様では、このＣ−７炭素原子は、ラセミ化合物（例えば、Ｒ／Ｓ立体配座）である。
【０１９３】
本発明は、さらに、次式を有するジヒドロキシ−ドコサヘキサエン酸類似物（ジＨＤＨＡ）に関する：
【０１９４】
【化５６】
2010132675.tif 000057
この類似物は、１０，１７−ジＨＤＨＡと命名されている。Ｐ１およびＰ２は、上で定義したとおりであり、そして同一または異なり得る。Ｚは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。二重結合の破線は、ＥまたはＺのいずれかの異性体がこの類似物の範囲内であることを示す。ある局面では、その１０位置のキラル炭素原子（Ｃ−１０）は、Ｒ立体配座を有する。他の局面では、この（Ｃ−１０）炭素原子は、Ｓ立体配座を有する。さらに他の局面では、このＣ−１０炭素原子は、好ましくは、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。さらに、その１７位置のキラル炭素原子（Ｃ−１７）は、Ｒ立体配座を有し得る。さらに、このＣ−１７炭素は、好ましくは、Ｓ立体配座を有し得る。さらに他の局面では、このＣ−１７炭素は、好ましくは、Ｒ／Ｓラセミ化合物として、存在できる。一例では、本発明は、１０，１７Ｓ−ドコサトリエン，１０，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１Ｅ，１３，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸類似物（例えば、１０Ｒ／Ｓ−ＯＣＨ３、１７Ｓ−ＨＤＨＡ、１０Ｒ／Ｓ、メトキシ−１７Ｓヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１ｌＥ，１３，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸誘導体）を含む。
【０１９５】
さらに他の実施態様では、本発明は、次式を有するジＨＤＨＡ類似物に関する：
【０１９６】
【化５７】
2010132675.tif 000058
この類似物は、４，１７−ジＨＤＨＡと命名されている。Ｐ１、Ｐ２およびＺは、上で定義したとおりである。Ｐ１およびＰ２は、同一または異なり得る。特に、Ｚは、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。ある局面では、その４位置のキラル炭素原子（Ｃ−４）は、Ｒ立体配座を有する。他の局面では、このＣ−４炭素原子は、Ｓ立体配座を有する。さらに他の局面では、このＣ−４炭素原子は、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。さらに、その１７位置のキラル炭素原子（Ｃ−１７）は、Ｒ立体配座を有し得る。さらに、このＣ−１７炭素は、好ましくは、Ｓ立体配座を有し得る。さらに他の局面では、このＣ−１７炭素は、好ましくは、Ｒ／Ｓラセミ化合物として、存在できる。
【０１９７】
例えば、本発明は、４Ｓ，１７Ｒ／５−ジＨＤＨＡ，４Ｓ，１７Ｒ／Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸類似物を含む。
【０１９８】
「Ｚ」は、当業者により、特定の１部分から他の部分へと変えることができることが理解できるはずである。これを達成するために、ある特定の場合には、１個またはそれ以上の基を保護する必要があり得る。これはまた、当業者の技術の範囲内である。例えば、カルボン酸エステル（Ｚ）は、アミンで処理することにより、アミドに変換できる。このような相互変換は、当該技術分野で公知である。
【０１９９】
これらのＥＰＡおよびＤＨＡ類似物では、「ヒドロキシ」の空間的配置の指示は、代表的なものであること、また、この用語は、遊離の水酸基だけでなく、保護した水酸基を含むことを意味することが理解できるはずである。ある実施態様では、その１７位置は、Ｒ立体配座を有する。他の実施態様では、このＣ−１７位置は、Ｓ立体配座を有する。他の局面では、本発明のある実施態様は、そのＣ−１８位置にて、Ｒ立体配座を有する。
【０２００】
本発明のある局面では、ＡＳＡ経路は、Ｒ＞Ｓを生じ、従って、４Ｓ，５Ｒ／Ｓ，７Ｓ，８Ｒ／Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ／Ｓ  １６Ｓ，１７Ｒである。１５−ＬＯ経路から産生された種に関して、Ｃ−１７のキラリティーは、Ｓであり、Ｃ−１６は、Ｒであり、そしてＣ−１０は、好ましくは、Ｒである。
【０２０１】
ある実施態様では、本発明は、米国特許出願第０９／７８５，８６６号（これは、２００１年２月１６日に出願された）で記述されているように、５，１２，１８−トリヒドロキシ−ＥＰＡを含まず、さらに具体的には、６，８，１０，１４，１６−エイコサペンタエン酸、５，１２，１８−トリヒドロキシおよびそれらの類似物を含まない。
【０２０２】
これらのＥＰＡおよびＤＨＡ類似物のヒドロキシルは、種々の保護基（例えば、当該技術分野で公知のもの）で保護できる。当業者は、これらの水酸基の保護にはどの保護基が有用であり得るかを容易に決定できる。標準的な方法は、当該技術分野で公知であり、そして文献で十分に記述されている。例えば、適当な保護基は、当業者により選択でき、そしてＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ５  ａｎｄ  ７，１９９１（その教示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されている。好ましい保護基には、メチルおよびエチルエステル、ＴＭＳおよびＴＩＰＰＳ基、酢酸エステルまたはプロピオン酸エステル基およびグリコールエーテル（例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体）が挙げられる。
【０２０３】
例えば、１個またはそれ以上の水酸基は、そのヒドロキシルイオンとハロゲン化物との反応を促進するために、酸塩化物または塩化シリルの存在下にて、弱塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理できる。あるいは、ハロゲン化アルキルは、エーテルの形成を促進するために、（塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）により生成された）ヒドロキシルイオンと反応できる。
【０２０４】
これらのＥＰＡおよびＤＨＡ類似物については、全ての水酸基を保護する必要はないことも理解できるはずである。１個、２個または全３個の水酸基が保護できる。これは、これらの水酸基を保護するのに使用される試薬の化学量論的な選択により、達成できる。これらのモノ−、ジ−またはトリ−保護ヒドロキシ化合物を分離するには、当該技術分野で公知の方法（例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー、結晶化、蒸留など）が使用できる。
【０２０５】
上で確認した化合物の各々では、１個またはそれ以上のキラル中心が存在していることが理解できるはずである。本発明は、各化合物の全ての立体化学形状（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物）を包含することが理解できるはずである。非対称酸素が存在している場合、１個より多い立体異性体が可能であり、全ての可能な異性体形状は、示した構造表現に含まれると解釈される。光学活性（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、当業者に公知の通常の技術を使用して、分割され得る。本発明は、これらのラセミ化合物および光学的に分割した異性体だけでなく、可能なジアステレオマーを含むと解釈される。
【０２０６】
本明細書全体にわたって描写されたレソルビン類似物は、アセチレン性および／またはエチレン性不飽和部位を含む。炭素−炭素二重結合が存在している場合、その立体配置は、シス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）のいずれかであり得、本明細書全体にわたる描写は、限定することを意味するものではない。これらの描写は、一般に、関連したＤＨＡまたはＥＰＡ化合物の立体配置に基づいて提示されており、理論で限定するものではないものの、類似の立体配置を有すると考えられる。
【０２０７】
本明細書全体にわたって、炭素−炭素結合は、特に、これらの結合がいかにして最終的に互いに位置付けられ得るかを示し易くするために、「歪められている」。例えば、これらのレソルビンのアセチレン部分は、実際には、約１８０度の相対位置を含むが、しかしながら、その合成および最終生成物と出発物質との関係を理解し易くするために、このような角度は、不明瞭にされていることが理解できるはずである。
【０２０８】
以下で提示する有機合成の全体にわたって、このレソルビン類似部のアセチレン部分の水素化は、１種またはそれ以上の生成物を生じ得ることが理解できるはずである。本明細書中には、全ての可能な生成物が含まれると解釈される。例えば、ジアセチレン性レソルビン類似物を水素化すると、もし、両方のアセチレン部分の水素化が完結したなら（これは、公知方法により、モニターされる）、８種までの生成物（４種のジエン生成物、すなわち、シス、シス；シス、トランス；トランス、シス；トランス、トランス）と４種のモノアセチレン−モノエチレン生成物（シスまたはトランス「モノエン」−アセチレン；アセチレン−シスまたはトランス「モノエン」）が生成できる。全ての生成物は、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＭＳ、ＮＭＲ、ＩＲにより分離でき同定できる。
【０２０９】
このレソルビン類似物のカルボン酸／エステル官能性を、カルボキサミド、チオエステル、ニトリル、カーバメート、チオカーバメートなどに変換するために、当該技術分野で公知の技術が使用でき、これらは、本明細書中に含まれる。適当な部分（例えば、アミド）は、当該技術分野で公知のように、さらに置換できる。
【０２１０】
一般に、本発明のレソルビン類似物は、アルコールとして、生体活性である。酵素作用または反応性酸素種は、炎症部位または低下している代謝を攻撃する。このレソルビン分子のヒドロキシとのこのような相互作用は、以下で描写するように、最終的には、生理的活性を低下できる：
【０２１１】
【化５８】
2010132675.tif 000059
生体活性第二級アルコールと共に「Ｒ」基を使用することは、そのアルコールがケトンに酸化されて不活性代謝物を生じるのを阻害または減少させることにより、このレソルビン類似物のバイオアベイラビリティーおよび生体活性を高めるのに役立つ。この「Ｒ」保護基には、例えば、直鎖および分枝の置換および非置換アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、フェノキシ基およびハロゲンが挙げられる。
【０２１２】
一般に、「Ｒ保護の化学的作用」を使用することは、このレソルビン類似物内の隣接ジオールでは、必要ではない。典型的には、隣接ジオールは、容易には酸化されず、従って、一般に、この水酸基の酸素原子に隣接した水素原子を置換することにより、このような保護は必要ではない。一般に、このような保護は、必要ではないと考えられているものの、これらの隣接ジオール基の各々が、別個に、その水酸基の酸素原子に隣接した水素原子を上記「Ｒ保護基」で置換することにより保護できるこのような化合物を調製することが可能である。
【０２１３】
「組織」との用語は、無傷細胞、血液、血液製剤（例えば、血漿および血清）、骨、関節、筋肉、平滑筋および臓器を含むと解釈される。
【０２１４】
「被験体」との用語は、細菌、病原体により引き起こされるかそれらが原因の病気または疾患、本明細書全体にわたって一般に開示されている疾患状態または病気（これらに限定されない）が原因の病気または疾患に罹りやすい生物を含むと解釈される。被験体の例には、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギおよびマウスが挙げられる。被験体との用語は、さらに、遺伝子組換え種を含むと解釈される。
【０２１５】
本発明の化合物は、医薬品としてヒトおよび動物に投与するとき、それ自体で、または医薬組成物（これは、例えば、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、０．１〜９９．５％（さらに好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分（すなわち、少なくとも１種のＥＰＡまたはＤＨＡ）を含有する）として、投与できる。
【０２１６】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な担体」との語句は、薬学的に受容可能な物質、組成物または媒体（例えば、液状または固形充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料）であって、本発明の化合物を、その目的機能を果たすことができるように、被験体内またはそこに運搬または輸送することに関与しているものを意味する。典型的には、このような化合物は、ある臓器または身体部分から他の臓器または身体部分へと運搬または輸送される。各担体は、処方の他の成分と相溶性であり患者に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能な担体として供することができる物質の一部の例には、以下が挙げられる：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、カカオバターおよび座薬ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質−自由水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および医薬処方で使用される他の無毒の相溶性物質。
【０２１７】
ある実施態様では、本発明の化合物は、１個またはそれ以上の酸性官能基を含有し得、それゆえ、薬学的に受容可能な塩基と薬学的に受容可能な塩を形成できる。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内で、過度の刺激、アレルギー応答などなしで、患者の組織と接触して使用するのに適当であり、合理的な利点／危険比と釣り合っており、そして本発明の化合物の目的用途に有効なものを意味する。「塩」との用語は、本発明の化合物の比較的に非毒性の無機酸および有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、精製した化合物をその遊離塩基形状で適当な有機酸または無機酸と別々に反応させることにより、そのように形成された塩を単離することにより、これらの化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できる。これらには、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）をベースにしたカチオンだけでなく、非毒性のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオン（これには、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが、これらに限定されない）が挙げられ得る。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９を参照；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）。
【０２１８】
「薬学的に受容可能なエステル」との用語は、本発明の化合物の比較的に非毒性のエステル化生成物を意味する。これらのエステルは、これらの化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で、または精製した化合物を、その遊離酸形状またはヒドロキシルで、適当なエステル化剤と反応させることにより、調製できる。カルボン酸は、触媒の存在下にて、アルコールで処理することにより、エステルに変換できる。この用語は、さらに、生理学的な条件下にて溶媒和できる低級炭化水素基（例えば、アルキルエステル、メチル、エチルおよびプロピルエステル）を含むと解釈される。
【０２１９】
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）だけでなく、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、調味料および香料、防腐剤および酸化防止剤もまた、これらの組成物中に存在できる。
【０２２０】
薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる：水可溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン塩酸、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。
【０２２１】
本発明の処方には、静脈内投与、経口投与、鼻内投与、局所投与、経皮投与、口腔内投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与および／または非経口投与に適当なものが挙げられる。これらの処方は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学分野で周知の任意の方法により、調製され得る。単位剤形を生成するために担体物質と配合できる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００％のうち、この量は、約１％〜約９９％、好ましくは、約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の活性成分の範囲である。
【０２２２】
これらの処方または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、この担体および必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と会合させる工程を包含する。一般に、これらの処方は、本発明の化合物を液状担体または細かく分割した固形担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０２２３】
経口投与に適当な本発明の処方は、カプセル、カシュ剤、丸薬、錠剤、薬用ドロップ（味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）を使用する）、粉剤、顆粒の形態であるか、または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液、または水中油形または油中水形乳濁液、またはエリキシル剤またはシロップ、または香錠（不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）を使用する）および／またはうがい薬などであり得、各々は、活性成分として、所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【０２２４】
経口投与用の本発明の固形剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒など）では、その活性成分は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二ナトリウム、および／または以下のいずれかと混合される：充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；加湿剤（例えば、グリセリン）；崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）；溶液緩染剤（例えば、パラフィン）；吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート）；吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）；潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）；および着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、これらの医薬組成物はまた、緩衝剤を含有し得る。類似の形式の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として、使用され得る。
【０２２５】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形により、製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して、調製され得る。成形錠剤は、適当な機械にて、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することにより、製造され得る。
【０２２６】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固形剤形（例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒）は、必要に応じて、被覆および外殻（例えば、腸溶性被覆、および製薬処方分野で周知の他の被覆）と共に、保存または調製され得る。それらはまた、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（所望の放出プロフィールを得るために割合を変える際に）、他の高分子マトリックス、リポソームおよび／または微小球体を使用して、その中の活性成分の遅い放出、すなわち、徐放を生じるように、処方され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用直前に滅菌固形組成物（これらは、滅菌水、または他のある種の無菌注射可能媒体に溶解できる）の形態で滅菌剤と混合することにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、活性成分のみを放出する組成物であり得るか、必要に応じて、遅延様式で、優先的に、消化管の一部にあり得る。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、１種またはそれ以上の上記賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。１局面では、ＥＰＡまたはＤＨＡ類似物の溶液は、耳炎を治療する点耳液として、投与できる。
【０２２７】
本発明の化合物を経口投与する液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、マイクロ乳濁液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。上記成分に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物）を含有し得る。
【０２２８】
不活性希釈剤のほかに、これらの経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、着色剤、香料および防腐剤を含有できる。
【０２２９】
これらの活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物を含有し得る。
【０２３０】
直腸投与または膣内投与用の本発明の医薬組成物の処方は、座薬として提供され得、これは、１種またはそれ以上の本発明の化合物と、１種またはそれ以上の適当な非刺激性賦形剤または担体（これは、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸塩を含有する）と混合することにより調製され得、室温で固体であるが、体温では、液状となり、従って、直腸腔または膣腔で融けて、この活性成分を放出する。
【０２３１】
膣内投与に適当な製剤には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧製剤が挙げられ、これらは、当該技術分野で公知の適当な担体を含有する。
【０２３２】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、粉剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。この活性化合物は、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体、および必要であり得る任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合され得る。
【０２３３】
これらの軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性成分に加えて、賦形剤（例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物）を含有し得る。
【０２３４】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含有し得る。噴霧剤は、さらに、通例の推進剤（例えば、クロロフルオロハイドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン））を含有できる。
【０２３５】
経皮パッチは、さらに、本発明の化合物を体内に制御送達するという利点がある。このような剤形は、この化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた、使用できる。このような流動速度は、速度制御膜を提供することにより、またはこの活性化合物を高分子マトリックスまたはゲルに分散することにより、いずれかにより、制御できる。
【０２３６】
眼科処方、眼軟膏、粉剤、溶液などもまた、本発明の範囲内であると考慮される。このような溶液は、結膜炎の治療に有用である。
【０２３７】
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、以下と組み合わせて、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する：１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な無菌等張性水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、または無菌粉末であって、これは、使用直前に、無菌注射可能溶液または分散液に再構成され得、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、溶質（これは、その処方を、予定した受容者の血液と等張性にする）または懸濁剤またては増粘剤を含有し得る。
【０２３８】
本発明の医薬組成物中で使用され得る適当な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブ油）、および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適当な流動性は、例えば、被覆物質（例えば、レシチン）を使用することにより、分散液の場合、適当な粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、維持できる。
【０２３９】
これらの組成物はまた、補助剤（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含有し得る。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を含有させることにより、保証され得る。これらの組成物に等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含有させることもまた、望まれ得る。それに加えて、注射可能医薬品形態の長期間にわたる吸収は、吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含有させることにより、引き起こされ得る。
【０２４０】
ある場合には、薬剤の効果を長くするために、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液を使用することにより、達成され得る。次いで、この薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、これは、順に、結晶サイズおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬剤形状の遅延吸収は、その薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁することにより、達成される。
【０２４１】
注射可能デポー形態は、生物分解性重合体（例えば、ポリ乳酸−ポリグリコリド）中にて、対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、製造される。薬剤と重合体との比、および使用する特定の重合体の性質に依存して、その薬剤放出速度は、制御できる。他の生物分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方はまた、この薬剤をリポソームまたはマイクロ乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に取り込むことにより、調製される。
【０２４２】
本発明の製剤は、経口的、非経口的、局所的または直腸的に、投与され得る。それらは、もちろん、各投与経路に適当な形態により、投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、注入または吸入による注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬などの投与により、ローションまたは軟膏により局所的に、また、座薬により直腸的に、投与される。静脈内注射投与が好ましい。
【０２４３】
本明細書中で使用する「非経口投与」および「非経口的に投与する」との語句は、通常、注射による経腸投与および局所投与以外の投与様式を意味し、これには、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経胸腔、皮下、関節内、角質下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
本明細書中で使用する「全身投与」および「全身的に投与する」、「末梢投与」および「末梢的に投与する」との語句は、化合物、薬剤または他の物質の中枢神経系以外への投与を意味し、その結果、それは、患者の系に入り、それゆえ、代謝および他の類似のプロセスを受ける（例えば、皮下投与）。
【０２４５】
これらの化合物は、治療用に、任意の適当な投与経路により、ヒトおよび動物に投与され得、これには、例えば、経口的に、鼻内的（例えば、噴霧による）、直腸的、膣内的、非経口的、大槽内的および局所的（口腔内および舌下を含めて、粉末、軟膏または点眼液により）に、投与され得る。
【０２４６】
選択した投与経路にかかわらず、本発明の化合物（これは、適当な水和形態および／または本発明の医薬組成物で、使用され得る）は、当業者に公知の通常の方法により、薬学的に受容可能な剤形に処方される。
【０２４７】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式に対して、その患者に有害となることなく、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために、変えられ得る。
【０２４８】
選択される投薬量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、使用する本発明の特定の化合物、それらのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排泄速度、使用する特定の化合物と併用される他の薬剤、化合物および／または物質、治療する患者の年齢、性別、体重、病気、一般的な健康状態および病歴、および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。
【０２４９】
通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定して処方できる。例えば、医師または獣医師は、その医薬組成物で使用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るのに必要な量より少ないレベルで開始でき、所望の効果が達成されるまで、その投薬量を徐々に多くできる。
【０２５０】
一般に、本発明の化合物の適当な毎日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低の用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に、上記要因に依存している。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内用量および皮下用量は、望ましい鎮痛効果に使用するとき、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは、約０．０１〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらにより好ましくは、約０．１〜約４０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲である。例えば、被験体の体重２０グラムに対して、約０．０１マイクログラムと２０マイクログラムの間、約２０マイクログラムと１００マイクログラムの間および約１０マイクログラムと２００マイクログラムの間の本発明の化合物が投与される。
【０２５１】
もし望ましいなら、この活性化合物の有効毎日用量は、必要に応じて、単位剤形で、その日全体にわたって、適当な間隔で、別々に投与される２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の副用量として、投与され得る。
【０２５２】
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の本発明の１種またはそれ以上のＥＰＡまたはＤＨＡ類似物を含有する。「治療有効量」とは、所望の治療結果（例えば、種々の疾患状態または病気に関連した影響の減少または防止）を達成するのに有効な量、それに必要な投薬量および時間を意味する。このＥＰＡまたはＤＨＡ類似物の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、およびその治療化合物が個体において所望の応答を誘発する性能のような要因に従って、変わり得る。治療有効量はまた、その治療薬のいずれかの毒性または有害な影響よりも治療に有益な効果が上回っている量である。「予防有効量」とは、所望の予防結果を達成するのに有効な量、それに必要な投薬量および時間を意味する。典型的には、予防用量は、疾患が発症する前またはその初期段階にて、被験体で使用されるので、予防有効量は、治療有効量より少ない。
【０２５３】
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療または予防応答）を生じるように、調節され得る。例えば、単一の巨丸剤が投与され得、数個に分割した用量が長時間にわたって投与され得、またはこの用量は、治療状況の緊急性により示されるように、比例的に増減され得る。投与を容易にし投薬を均一にするために、非経口組成物を単位剤形で処方することは、特に有利である。本明細書中で使用する単位剤形とは、治療する哺乳動物被験体に適した単一投薬量として、物理的に分離した単位を意味する；各単位は、必要な医薬担体と共に、所定量の活性化合物（これは、所望の治療効果を生じるように、計算される）を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）ＥＰＡまたはＤＨＡ類似物の独特の特性および達成する特定の治療または予防効果、および（ｂ）個体における感受性を治療するためのこのような化合物を配合するのに当該技術分野で固有の限度により支配され、また、それらに直接的に依存している。
【０２５４】
本発明のＥＰＡまたはＤＨＡ類似物の治療または予防有効量の代表的で非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、１〜１０ｍｇ／ｋｇである。投薬量の値は、軽減する病気の種類または重症度と共に変わり得ることに注目すべきである。さらに、任意の特定の被験体については、特定の投薬レジメンは、個体の要求、およびこれらの組成物を投与するか投与を監督する人の専門的な判断に従って、長時間にわたって調節すべきであり、また、本明細書中で示した投薬量の範囲は、代表的なものにすぎず、特許請求した組成物の範囲または実施を限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。
【０２５５】
吸入による本発明のＥＰＡまたはＤＨＡ類似物の肺への送達は、本明細書全体を通じて述べた種々の呼吸器病（気道の炎症）を治療する重要な方法であり、これには、気管支喘息および慢性閉塞性肺疾患のような一般的な局所疾患が挙げられる。これらのＥＰＡまたはＤＨＡ類似物は、呼吸できる大きさ（直径約１０μｍ未満）の粒子のエアロゾルの形状で、肺に投与できる。このエアロゾル処方は、液体または乾燥粉末として、提供できる。懸濁液として、液状エアロゾルで適当な粒径を保証するために、粒子は、呼吸できる大きさで調製でき、次いで、推進剤を含有する懸濁液処方に取り込むことができる。あるいは、処方は、その処方の適当な粒径に関する問題を回避するために、溶液形状で調製できる。溶液処方は、呼吸できる大きさの粒子または小滴を生じる様式で、調剤すべきである。
【０２５６】
エアロゾル処方は、一旦、調製すると、定量弁を備え付けたエアロゾルキャニスターに充填される。この処方は、その用量を弁から被験体に向けるように適合したアクチュエータを経由して、調剤される。
【０２５７】
本発明の処方は、（ｉ）複数の治療有効量を供給するのに有効な量の少なくとも１種のＥＰＡまたはＤＨＡ類似物；（ｉｉ）これらの処方の各々を安定化するのに有効な量の追加水；（ｉｉｉ）複数の用量のエアロゾルキャニスターから推進するのに有効な量の推進剤；および（ｉｖ）さらに他の任意の成分（例えば、共溶媒としてのエタノール）を配合することにより、そしてこれらの成分を分散することにより、調製できる。これらの成分は、通常のミキサーまたはホモジナイザーを使用して、振盪することにより、または超音波エネルギーにより、分散できる。バルク処方は、弁−弁移動方法を使用することにより、圧力充填することにより、または通常の冷充填方法を使用することにより、さらに小さい個々のエアロゾルバイアルに移動できる。懸濁剤エアロゾル処方物で使用される安定化剤が、この推進剤に可溶性であることは必要とはされない。十分に溶解性できないものは、適当な量で、薬剤粒子上に被覆でき、被覆した粒子は、次いで、上記処方に取り込むことができる。
【０２５８】
本発明の処方を送達するには、通常の弁（好ましくは、定量弁）を備え付けたエアロゾルキャニスターが使用できる。通常のＣＦＣ処方を送達する定量弁で使用される通常のネオプレンおよびブナ弁ゴムは、ＨＦＣ−１３４ａまたはＨＦＣ−２２７を含有する処方と併用できる。他の適当な材料には、ニトリルゴム（例えば、ＤＢ−２１８（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇａｓｋｅｔ  ａｎｄ  Ｒｕｂｂｅｒ、Ｓｃｈｉｌｌｅｒ  Ｐａｒｋ、Ｉｌｌ））またはＥＰＤＭゴム（例えば、Ｖｉｓｔａｌｏｎ（登録商標）（Ｅｘｘｏｎ）、Ｒｏｙａｌｅｎｅ（登録商標）（ＵｎｉＲｏｙａｌ）、ｂｕｎａＥＰ（Ｂａｙｅｒ））が挙げられる。また、熱可塑性エラストマー材料（例えば、ＦＬＥＸＯＭＥＲ（登録商標）ＧＥＲＳ
１０８５  ＮＴポリオレフィン（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））から、押出成形、射出成形または圧縮成形により形造ったダイアフラムも、適当である。
【０２５９】
本発明の処方は、通常のエアロゾルキャニスターに含有でき、被覆または非被覆であり得、陽極酸化または非陽極酸化であり得る（例えば、アルミニウム、ガラス、ステンレス鋼、ポリエチレンテレフタレート）。
【０２６０】
本発明の処方は、本明細書全体にわたって記述したように、気管支拡張を引き起こすために、または吸入により治療され易い病気（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患など）を治療するために、気道および／または肺に送達できる。
【０２６１】
本発明の処方はまた、本明細書全体にわたって言及した呼吸器疾患を治療または予防するために、当該技術分野で公知の鼻内吸入により、送達できる。
【０２６２】
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるものの、その化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【０２６３】
本発明は、包装材料および該包装材料内に含まれるＥＰＡまたはＤＨＡ類似物処方を含有する製品の特徴をもつ。この処方は、少なくとも１種のＥＰＡまたはＤＨＡ類似物を含有し、また、この包装材料は、標識またはパッケージ挿入物を含み、これは、その処方が、本明細書中で記述した１種またはそれ以上の病気を治療するために、このような病気を治療または予防するのに有効な量、頻度および持続時間で、被験体に投与できることを表示する。このような疾患は、本明細書全体にわたって言及されており、また、参考文献から援用されている。適当なＥＰＡまたはＤＨＡ類似物は、本明細書中で記述されている。
【０２６４】
さらに具体的には、包装材料および該包装材料内に含まれる少なくとも１種のＥＰＡまたはＤＨＡ類似物を含有する製品の特徴をもつ。この包装材料は、標識またはパッケージ挿入物を含み、これは、その処方が、本明細書全体にわたって述べたような疾患状態または病気に関連した症状を治療または予防するのに有効な量、頻度および持続時間で、被験体に投与できることを表示する。
【実施例】
【０２６５】
（材料および方法）
ザイモサンＡ、ヘマチン、ＮＡＤＰＨ、１５−リポキシゲナーゼ、ＡＳＡおよび他のＮＳＡＩＳは、Ｓｉｇｍａ由来であった。ジャガイモ５−リポキシゲナーゼ（ＬＯ）、ＤＨＡ、およびＥＰＡは、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）からであり；そしてＭＳ同定およびフラグメントイオン参照に使用される他の合成標準、ヒドロキシ脂肪酸および中間体は、Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．（Ｒｅａｄｉｎｇ，Ｕ．Ｋ．）から購入した。４Ｓ−ヒドロキシ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（４Ｓ−ＨＤＨＡ）、１７Ｓ−ヒドロキシ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（１７Ｓ−ＨＤＨＡ）、および１９Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（１７Ｒ／Ｓ−ＨＤＨＡと示される）についての信頼できる標準は、Ｐｅｎｎ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡ）からであり、ＮＭＲ分析は、それぞれの二重結合の構成を確立した。ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析に使用されるさらなる物質は、参考文献（２，３３）に報告される販売業者からであった。
【０２６６】
（インキュベーション）
ヒトＰＭＮを、Ｆｉｃｏｌｌ勾配によって健常なボランティアの静脈血（提供の約２週間前の間、摂取する医薬を減少した；ＢＷＨプロトコル＃８８−０２６４２）から新鮮に単離し、数を数えた。細胞を５０×１０６細胞に分裂させ、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を有する１ｍｌのＤＰＢＳ、＋／＋と示し、インキュベーション（４０分、３７℃）を、ザイモサンＡ（１００ｎｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ）とともに、１７Ｒ／Ｓ−ＨＤＨＡ（Ｐｅｎｎ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃｓ）または１７Ｒ−ＨＤＨＡのいずれかで実行した。ヒト臍静脈（ＨＵＶＥＣ）または微小血管（ＨＭＶＥＣ；Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ．ＯＲ）内皮細胞を、経内皮移動（３４）のために培養し、そしてＨＭＶＥＣ単層を伴うインキュベーション（１、２、または３継代）を、ＡＳＡおよびＤＨＡについて０．１％のゼラチンでコーティングしたポリカルボネート透過性支持体において播種した（約２×１０５細胞／ｃｍ２）。低酸素実験について、ＴＮＦαおよびＩＬ−１β（ともに１ｍｇ／ｍｌ）で処理したＨＵＶＥＣのプレートを、低酸素のチャンバ（３時間、３７℃）に配置し、そして酸素正常状態に戻した（２１時間、３７℃）。次に、ＡＳＡ（５００μＭ、３０分）を添加し、続いて、ＤＨＡ（約５μＭ）およびＡ２３１８７（２μＭ；６０分、３７℃）を添加した。個々の脳全体を、インキュベーションの直前に、屠殺したマウスから迅速に単離し（各々半分／２ｍｌ）、冷ＤＰＢＳ＋／＋で洗浄し、そしてＡＳＡ（４５分、３７℃、５００μＭ）でインキュベートした。インキュベーションを、５ｍｌの冷メタノールで停止させ、そして−２０℃で分析のために保持した。
【０２６７】
（組換えシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）および生成物分析）
ヒト組換え体ＣＯＸ−２は、Ｓｆ９昆虫細胞（ＡＴＣＣ）において過剰発現された。ミクロソーム画分（約８μｌ）を、（３６）のように、Ｔｒｉｓ（１００ｍＭ、ｐＨ８．０）中に懸濁させた。ＡＳＡを、ＤＨＡ（１０μＭ）またはいくつかの実験では［１−１４Ｃ］標識ＤＨＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製）の添加の前に、ＣＯＸ−２とともにインキュベート（約２ｍＭ、３７℃、３０分）され、変換を、［１−１４Ｃ］標識Ｃ２０：４（ＡＳＡとともに）を使用して平行してモニターした（図２；テキストもまた参照のこと）。
【０２６８】
インキュベーションを、ＭＳ−ＭＳに入るサンプルの前に、ＬＵＮＡ  Ｃ１８−２（１５０×２ｍｍ×５μ、または１００×２ｍｍ×５μｍ）カラムおよび迅速スペクトル走査ＵＶダイオードアレイ検出器（約０．２分、ＵＶ吸収をモニターする）を備えた、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ液体クロマトグラフィーイオントラップタンデム質量分析器（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用して、（３３）のようにＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析のための重水素標識内部標準（１５−ＨＥＴＥおよびＣ２０；４）で抽出した。すべてのインタクトな細胞インキュベーションおよびインビボ浸出液を、２ｍｌ冷メタノールで停止させ、そして−８０℃で＞３０分間、維持した。サンプルを、Ｃ１８固層抽出を使用して、抽出し、そしてＧＣ−ＭＳ（表２を参照のこと）（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）、薄層クロマトグラフィーまたはタンデム液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）を使用して、分析した。また、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＢ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を使用して、イソクラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）移動相（ヘキサン：イソプロパノール；９７．５：２．５、ｖｏｌ：ｖｏｌ、０．６ｍｌ／分の流速）を使用して、モノヒドロキシ−ＰＵＦＡのＲアルコール構成およびＳアルコール構成を決定した。単離、定量、および脂質由来の媒介物の構造決定のための詳細な手順は、最近、報告（３６）され、本質的に、新規な生成物の解明のために報告されるように、本明細書で使用される。新規ドコサノイドの生物起源の合成を、単離された酵素（すなわち、ジャガイモ５−ＬＯ、ｒｈＣＯＸ−２またはＡＳＡ処理ｒｈＣＯＸ−２および１５−ＬＯ）を使用して実行し、各々、ＤＨＡまたは１７Ｒ−ＨＤＨＡのいずれかとタンデム逐次反応においてインキュベートし、単離ならびに物理的特性および生物学的特性の確認のためにスケールアップした量で新規化合物を作製した。
【０２６９】
（ＰＭＮ移動、マウス空気嚢浸出液および腹膜炎）
ヒトＰＭＮ経内皮移動を、（３４、３７）のように、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）およびアズール性顆粒マーカーをモニタリングすることによって定量した。炎症浸出液を、組換えマウスＴＮＦα（１００ｎｇ／嚢；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）の６〜８週齢の雄性ＦＶＢマウスの背側空気嚢（１０）への嚢内注射によって開始する。この雄性ＦＶＢマウスは、０．２５％未満のアラキドン酸、１．４９％ＥＰＡおよび１．８６％ＤＨＡを含む実験室齧歯類食餌５００１（Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ，Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ）、続いてＡＳＡ（５００μｇ）をＴＮＦα注射の３．５時間後に、そしてＴＮＦα注射の４時間後に３００μｇのＤＨＡ／嚢を給餌された。６時間（分解相内）において、嚢を洗浄（３ｍｌ生理食塩水）し、そして浸出細胞を数えた。１７Ｒ−ＨＤＨＡ（下記参照のＣＯＸ−２で調製される）、５Ｓ，１２，１８Ｒ−ＨＥＰＥ、または１５−エピ−ＬＸＡ４アナログのいずれかの尾静脈注射でのＴＮＦα刺激（１００ｎｇ／嚢）ＰＭＮ浸潤の阻害を、４時間、嚢洗浄して決定した。腹膜炎を、イソフルランで麻酔した、実験室齧歯類食餌５００１（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ）を給餌した６〜８週齢のＦＶＢ雄性マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して行い、試験される化合物（１２５μｌ）を静脈内で投与した。１ｍｌ中のザイモサンＡ（１ｍｇ／ｍｌ）を、約１〜１．５分後、腹膜に注射した。各試験化合物（１００ｎｇ／インキュベーション、すなわち、エタノール中の１７Ｒ−ＨＤＨＡ）またはビヒクル単独を、約５μｋに懸濁し、そして滅菌生理食塩水１２０μｌ中に混合した。腹膜内注射の２時間後、Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｒｅａ  Ｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌｓプロトコル＃０２５７０に従って、マウスを安楽死させ、腹膜洗浄を、数えるために迅速に収集した。
【０２７０】
（細胞培養）
ヒト神経膠腫細胞ＤＢＴＲＧ−０５ＭＧ細胞（ＡＴＣＣ）を、ＡＴＣＣによって推奨されるように培養した。分析のために、１０×１０６細胞／ウェルの６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ）を、特定の濃度の試験化合物（すなわち、１７Ｒ−ＨＤＨＡ）またはビヒクル（０．０４％エタノール）の存在下で、ヒト組換えＴＮＦα（Ｇｉｂｃｏ）の５０ｎｇ／ｍｌで１６時間刺激した。細胞をＤＰＢＳ＋／＋中で洗浄し、そして１ｍｌのＴｒｉｚｏｌ（Ｇｉｂｃｏ）において収集した。ＲＴ−ＰＣＲについて、ＲＮＡ精製およびＲＴ−ＰＣＲを、（３８）のように実行した。増幅に使用されたプライマーは、ＩＬ−１βについての５’ＧＧＡＡＧＡＴＧＣＴＧＧＴＴＣＣＣＴＧＣ３’（配列番号１）および５’ＣＡＡＣＡＣＧＣＡＧＧＡＣＡＧＧＴＡＣＡ３’（配列番号２）；ＧＡＰＤＨについての５’ＴＣＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＴＴＧＣＴＧＴＡＧ３’（配列番号３）および５’ＧＡＣＣＡＣＡＧＴＣＣＡＴＧＡＣＡＴＣＡＣＴ３’（配列番号４）であった。これらのプライマーを用いて得られるＰＣＲ産物を、配列決定によって確認した。分析を、反応の線形範囲において、両方の遺伝子（すなわち、ＧＡＰＤＨおよびＩＬ−１β）について実施した。結果をＮＩＨ  Ｉｍａｇｅプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｒｓｂ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｉｈ−ｉｍａｇe)を使用して分析した。
【０２７１】
（天然のレソルビンおよびアナログの生体合成）
１７Ｒ含有ＨＤＨＡ産物の生体合成）
ジＨＤＨＡ産物のスケールアップ合成のために、ヒト組換えシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ）を、昆虫Ｓｆ９細胞において発現させ、そして単離されたミクロソーム画分を調製し、そしてＴｒｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（１００ｍＭ、ｐＨ８．０）に懸濁させた。アスピリンを添加（２ｍＭ）（３０分、ＲＴ）し、図２に示されるように、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析によって確認された大スケール調製の前に、ＤＨＡ（１０μＭ）からの１７Ｒ  ＨＤＨＡを評価した（明細書を参照のこと）。次に、ＤＨＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ−２５３４由来の１００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ中に懸濁させ、そして１％ｖ／ｖでＢｏｒａｔｅ緩衝液（０．１ｍＭ  Ｈ３ＢＯ３、ｐＨ  ８．５）に添加し、そして丸底フラスコ（窒素気流下で５〜１０分）でボルテックスして、ミセル懸濁液（光学密度＞６５０ｎｍ）を形成し、第１のものとアセチル化−ＣＯＸ−２（６０分、ＲＴ）と反応させて、１７Ｒ酸化を生成した（例示スキームＡを参照のこと）。
【０２７２】
これらの反応混合物をすぐに移し、そして２０分間、ＲＴで、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＹＭ−３０遠心分離カラムを通して遠心分離した。次に、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから購入された、単離されたジャガイモ５−リポキシゲナーゼを、４００μｌで（各調製の特異的酵素活性に従う）、氷水浴中で回転するＯ２でフラッシュされた丸底フラスコ中で、４℃で３０分間、１０ｍｌの反応物に添加した。時間の間隔をおいて、サンプルを、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ移動相および線形勾配を用いるＰＤＡ検出器を用いて、タンデムＵＶスペクトルで記録されるオンラインでＬＣ−ＭＳ−ＭＳを使用して、生成物形成をモニターするために反応物からとった。
【０２７３】
次に、５−リポキシゲナーゼの作用によって１７ＲＨＤＨＡ基質にそれぞれ導入される４位および７位のヒドロペルオキシ付加物を、ホウ水素化ナトリウムの固体粒子の添加とともに混合物として還元され（５分、ＲＴ）、そして２容積の冷ＭｅＯＨの添加で停止した。ジＨＤＨＡ生成物を、液体−液体酸性エーテル（ｐＨ３．５）を使用して抽出し、そして水を用いておよそ中性のｐＨに洗浄した。４Ｓ，１７Ｒ−ジＨＤＨＡ位置異性体および７Ｓ，１７Ｒ−ジＨＤＨＡ位置異性体の構造を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって確立した（本明細書に引用される条件を使用する）。これらの化合物は、単離および生物学的作用のためのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６５：３４ｖ／ｖ）を使用して、ｒｐ−ＨＰＬＣにおいて十分に分解した。
【０２７４】
【化５９】
2010132675.tif 000060
（１７Ｓ含有ＨＤＨＡ生成物の生体合成）
１７Ｓ生成物の調製を、スケールアップ反応のための、一連の１５−リポキシゲナーゼ（ダイズリポキシゲナーゼ；Ｓｉｇｍａ）、続く、ジャガイモ５−リポキシゲナーゼ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を使用して、スキームＢに示される４Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡおよび７Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡを生成して、実行した。これらのリポキシゲナーゼの両方が、ＤＨＡの特定の位置で水素のアンタラフェイシャル（ａｎｔａｒａｆａｃｉａｌ）な引き抜きで、主にＳの構成で分子状酸素を挿入する（本明細書を参考のこと）。これらの調製のために、ＤＨＡ（１００ｍｇ）を、１０ｍｌ  Ｂｏｒａｔｅ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ９．２）中で懸濁させ、丸底フラスコ（２５０ｍｌ容積）でボルテックスして、ミセルを形成し、そしてダイズ１５−リポキシゲナーゼを、３０〜４０分間連続的に混合して、スピン回転を使用して氷水中、４℃でミセル懸濁液に添加して、ＤＨＡを１７Ｓ−Ｈ（ｐ）ＤＨＡに変換した。このヒドロペルオキシＤＨＡを、フラスコに数粒のＮａＢＨ４を添加して還元して、対応する１７Ｓヒドロキシ−ＤＨＡを生成した（スキームＢを参照のこと）。次に、単離したジャガイモ５−リポキシゲナーゼを、４℃、ｐＨ９．０に維持したフラスコに、撹拌しながら添加し、４Ｓヒドロペルオキシ−および７Ｓヒドロペルオキシ−を１７Ｓ−ＨＤＨＡに挿入するように酸化し、続いて、ＮａＢＨ４で還元する。この反応をＬＣ−ＭＳＭ−ＭＳ（上を参照）を使用してモニターし、２容積のＭｅＯＨで停止し、そして酸性エーテル抽出し、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、位置異性体を単離した。これらの１７Ｓ含有生成物は、対応する１７Ｒ生成物と、マウス炎症および物理的特性（すなわち、ＵＶ発色団）において類似の生物学を与える（表２を参照のこと）が、ＧＣ−ＭＳにおいて異なる保持時間を示した。
【０２７５】
【化６０】
2010132675.tif 000061
（５Ｓ，１８Ｒ／ＳジＨＥＰＡおよび５，１２，１８トリ−ＥＰＥの生体合成）
（＋／−）１８−ＨＥＰＥを、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（カタログ番号３２８４０ＣＡＳレジストリー番号１４１１１０−１７−０）から購入し、そしてスケールアップ反応のためにジャガイモ５−リポキシゲナーゼを使用して、記載される（上記を参照のこと）反応および手順によって新規なＥＰＡ由来の化合物（スキームＣを参照のこと）を作製するために使用した。ラセミ体１８＋／−ＨＥＰＥ（ＥｔＯＨ中１００μｇのアリコート）を、０．１％ＥｔＯＨ中の丸底フラスコ（２５０ｍｌ）中のＢｏｒａｔｅ緩衝液（ｐＨ９．２）中で、懸濁させ、５〜１０分間ボルテックスしてミセルを形成し、そして４℃におき、上記のように氷水浴中で回転させた。５−リポキシゲナーゼを、単離した酵素のために２つの連続的なボーラス添加で２５μｌのアリコートで添加した。最初のボーラスは、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによってモニターされるように、３０〜４０分後に生成される主要生成物（スキームＣを参照のこと）としてＮａＢＨ４還元の後に５Ｓ，１８Ｒ／Ｓ−ジＨＥＰＥの生成を導く反応を開始した。５−リポキシゲナーゼの混合物への第２のボーラス添加は、このｐＨおよび基質濃度で、ジャガイモ５−リポキシゲナーゼのＬＴＡシンターゼ反応によって形成される５（６）−エポキシド中間体の生成を介して、５，１２，１８Ｒ／Ｓ−トリＨＥＰＡを上昇した。エポキシドは、結合したトリエン系の最後に生成するカルボニウムカチオンの少なくとも隠れた（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）炭素（炭素１２）に付加する、水の存在下でのＳＮ２型反応で開く（スキームＣ、以下を参照のこと）。この構造を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって確認し、生物学的作用の評価のために、ＨＰＬＣによって単離した。
【０２７６】
【化６１】
2010132675.tif 000062
（生体合成によるアナログの例）
（４，５−デヒドロ７Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡの合成）
４，５−デヒドロドコサヘキサエン酸（カタログ番号９０３１２）を、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ＭＩ）から購入し、そしてスケールアップ生物分析のためのアナログを生成するためにさらなる精製無しで使用した。１００μｇアリコート懸濁液中の４，５デヒドロＤＨＡを、ボルテックスしながら、２５ｍｌの丸底フラスコ中で０．１Ｍ  Ｂｏｒａｔｅ緩衝液（ｐＨ９．２）中で調製し、２５ｕｌアリコートの１５−リポキシゲナーゼの添加の前にミセルの形成を導いた。１７位でＳ構成で付加されるヒドロペルオキシ−のＮａＢＨ４での還元後、対応するアルコールをつぎに、ジャガイモ５−リポキシゲナーゼの付加、続く還元によって変換して、４，５−デヒドロ７Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡを得た（スキームＤを参照のこと）。このスキームはまた、１５−リポキシゲナーゼの代わりに、位置１の酵素でＡＳＡ処理組換えＣＯＸ−２を使用することによって、対応する１７Ｒを作製するために使用し得る。
【０２７７】
【化６２】
2010132675.tif 000063
スケールアップのためのこの経路の別の例は、新規アナログ４，５−デヒドロ１０，１７Ｓ−ジヒドロＤＨＡの生体合成についてスキームＥに与える（図１７を参照のこと）。手短には、１７Ｓ付加物に変換された１５−ＬＯの添加の後に、ダイズ１５−ＬＯの第２の添加は、ＬＴＡ４様シンターゼ反応を与え、４，５デヒドロ前駆体の１６（１７）エポキシドを生じ、これは、加水分解を受けて、４，５−デヒドロ１０，１７Ｓ−ジヒドロキシＤＨＡを生じる。マウスザイモサンＡ誘導腹膜炎における１００ｎｇ用量でのこの生成物は、ＰＭＮ浸潤の４０％阻害を与え、このレソルビンアナログがインビボで強力な抗炎症剤である。
【０２７８】
図１８は、４，１７Ｓ−ジＨＤＨＡが、１０，１７−ドコサトリエンとして約半分であることを実証する。２００ｎｇまでの静脈内ボーラスによって与えられる用量を増加させることによって、２つの化合物は、基本的に等しい効果である。これらの結果は、４，１７Ｓ−ジＨＤＨＡが、等量基準でより強力ではないが、マウス腹膜炎モデルにおいて、白血球浸潤および炎症を制御および阻害することによて基本的に等しく効果的であることを示す。
【０２７９】
図１８について、４，１７−ジＨＤＨＡが、ＰＭＮ白血球浸潤の用量依存性の阻害を引き起こした。１００ｎｇの１０，１７Ｓ−ドコサヘキサトリエンが、強力な阻害を引き起こした。腹膜炎が、１ｍｇのザイモサンＡの腹膜注射によって、６〜８週齢の雄性ＦＶＢマウスにおいて誘導された。化合物４，１７Ｓおよび１０，１７Ｓ−ジＨＤＨＡを、ザイモサンＡ処置の１．５分前に、静脈内ボーラス注射によって注射した。腹膜炎の導入の２時間後、迅速な腹膜洗浄物を収集し、そして細胞型を数えた。
【０２８０】
【化６３】
2010132675.tif 000064
（レソルビン類似物の有機合成）
以下の合成経路は、対象となるレソルビン類似物系統を調製する方法を例示する。これらの調製は、限定するものとは解釈されず、さらに伝統的な手段に沿ってこのような類似物を調製するのとは別の手段として役立ち、上記生体合成を補完するものと見なすべきである。単離方法には、もし必要なら、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＧＣ、結晶化および蒸留が挙げられる。性質決定は、ＵＶ、ＭＳ、ＭＳ／ＭＳ、ＧＣ／ＭＳ、ＮＭＲなどにより、達成できる。当業者は、本明細書中の教示に基づいて、これらの新規化合物を調製し、単離し、そして性質決定する種々の方法を理解できる。
【０２８１】
以下で提供した一般的な合成スキームは、本発明に含まれる種々の「種類」または系統のレソルビンを調製する方法を描写している。これらの系統の合成全体にわたって、Ｒ基は、そのレソルビン炭素鎖に種々の基が付加できることを示すために、使用される。各Ｒ基は、別個に選択され、同一または異なり得、各Ｒ基が必ずしも存在しないと想定できる。これらの場合、その結合部位は、水素原子を含む。上記のように、このＲ基は、「Ｒ保護基」と見なされ、そして置換または非置換、分枝または非分枝のアルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基またはハロゲン原子であり得る。
【０２８２】
これらの合成スキーム全体を通じて、種々のヒドロキシル保護基が描写されている。それらは、限定するものと見なすべではない；これらは、使用できる代表的な保護基であり、例示として選択された。
【０２８３】
これらの合成スキーム全体を通じて使用される「Ｕ」と命名された部分は、本願全体を通じて記述されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。この末端基は、一置換、二置換または三置換メチル基、フェノキシ基（置換または非置換）に結合したメチレン（置換または非置換）、置換または非置換アリール基、アリールアルキル基などであり得る。
【０２８４】
「Ｑ」は、本明細書全体にわたって定義され、環構造の周りに位置している１個またはそれ以上の置換基を含むと解釈される。適当な置換基には、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基（置換または非置換、分枝および非分枝）、アルキルアリール基、アリールアルキル基、エステル、ヒドロキシルなどが挙げられる。
【０２８５】
これらの合成スキーム全体を通じて使用される「Ｘ」と命名された部分は、本願全体を通じて記述されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。これらの合成スキーム全体を通じて使用される「Ｘ」は、酸素原子。メチレン、置換または非置換窒素原子またはイオウ原子を含むと解釈される。
【０２８６】
上記のように、このレソルビンのアセチレン性部分の水素化は、１種またはそれ以上の生成物を得るために、達成できる。選択的な水素化は、所望の水素化の程度に依存して、複数の反応生成物を提供できる。得られる生成物は、得られる二重結合（この場所で、水素化が起こった）の周りで、１個またはそれ以上の幾何異性体（シスまたはトランス）を提供できる。さらに、選択的な水素化により、１個またはそれ以上のアセチレン性部分を保持したレソルビン類似物が提供でき、それにより、さらに多くの追加類似物が得られる。全ての類似物は、本発明の一部と見なされ、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。これらの化合物の分離および同定は、当該技術分野で公知の方法（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣなど）により、達成できる。
【０２８７】
このレソルビン類似物内でのアセチレン性部分の保持は、有利であると見なされる。その合成は、短くできる（その水素化工程は、なくすことができるか、または選択的な水素化だけが起こるようにモニターできる）。得られたアセチレン含有レソルビン化合物は、対応する水素化したオレフィン含有レソルビンと類似の生体活性を保持している。さらに、アセチレン性部分から生成されたオレフィン結合（これは、天然に生じるＤＮＡおよびＲＮＡ化合物に関して、「シス」立体配置の異性体に相当する）の水素化を回避することが有利であると考えられている。すなわち、レトロ合成的には、その分子内に予めシス二重結合が存在しているアセチレン性部分を有するＤＨＡおよびＥＰＡ化合物を調製することが有利である。
【０２８８】
例えば、スキームＩは、レソルビンスキームＩの１種の一般的な合成を提供する：
（スキームＩ）
【０２８９】
【化６４】
2010132675.tif 000065
【０２９０】
【化６５】
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例えば、これらの「Ｒ」基は、その７−ＯＨおよび／または１７−ＯＨの酸化（これは、そのＣ−７またはＣ−１７部分にて、ケトンを形成する）を阻止する阻害剤として使用されることに注目すべきである。
【０２９１】
合成スキームＩＩでは、この７（８）−メタノ類似物の合成は、前駆体としてのＤＨＡに由来の浸出液および細胞により産生された生体活性生成物の生合成におけるエポキシド中間体のバイオテンプレートに基づいている。この例では、その臭化ビニルアセチレンとアルキニルアルコールとのＰｄ／Ｃｕ触媒カップリングは、臭素化およびホスホネート生成後に進行して、中間体として、ホスホネートが得られる。このホスホネートは、そのリチオ（ｌｉｔｈｉｏ）誘導体とアルデヒドとの縮合を受けて、Δ９−１０シス（Ｅ）（Ｚ）トランス異性体の混合物を生じる。これらは、触媒量のヨウ素で処理することにより、変換できる。それらの三重結合を保護するために、炭素１７のシリル保護基は、アセテートで置き換えられる。キノリンの三重結合を還元するために、リンドラー触媒還元が使用される。その生成物は、脱アセチル化されて、等価な不安定エポキシド類似物（これは、シンビボおよび／または細胞（例えば、脳のマイクロリアル細胞またはヒト白血球）のレソルビン生合成に関与している）の安定なシクロプロピル７（８）メタノ類似物が得られる。
【０２９２】
これらの類似物は、７，８，１７Ｒ−トリＨＤＨＡレソルビンの部位／レセプタにて、アゴニストとしての白血球補充を停止するミメティックとして分解を刺激／促進し炎症を薬理学的に阻止するように作用することに加えて、また、インビボでの酵素の阻害剤として働くので、重要な治療法である。それゆえ、これらの化合物は、炎症誘発性脂質媒体（例えば、ロイコトリエン）を阻害し、また、生合成経路（図８を参照）での上流レソルビンのその場での蓄積を引き起こす。それゆえ、これらの種類の化合物は、レソルビン７，８，１７−トリ−ＨＤＨＡのミメティックおよび基質レベル阻害剤として、二重の目的に役立つ。
【０２９３】
（スキームＩＩＩ）
【０２９４】
【化６６】
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（スキームＩＶ）
【０２９５】
【化６７】
2010132675.tif 000068
【０２９６】
【化６８】
2010132675.tif 000069
（スキームＶ）
【０２９７】
【化６９】
2010132675.tif 000070
（代替スキームＶ）
【０２９８】
【化７０】
2010132675.tif 000071
（スキームＶＩ）
【０２９９】
【化７１】
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スキームＶＩは、他の種類の化合物を表わし、この場合、再度、ケトンに潜在的に酸化可能な５および／または１８ヒドロキシルの「保護」である。「Ｒ」基を使用すると、本明細書中で記述しているように、この酸化を防止する性能が得られ、従って、その生体活性化合物のバイオアベイラビリティーが得られる。
【０３００】
合成スキームＶＩ内の類似物は、Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ  ３０（１９９１）１１００−１１１６）で調製された臭化ビニルをカップリングすることにより調製でき、そしてＰｄ／Ｃｕカップリング化学作用を使用して、カップリングできる。得られた中間体は、リンドラー触媒および水素で選択的に水素化でき、種々のアセチレン性生成物だけでなく、ペナテン含有生成物を生成する。これらのアルコールの脱保護およびカルボン酸、エステルなどへの変換は、公知方法により、達成できる。
【０３０１】
（合成スキームＶＩＩ）
【０３０２】
【化７２】
2010132675.tif 000073
【０３０３】
【化７３】
2010132675.tif 000074
（スキームＶＩＩＩ）
【０３０４】
【化７４】
2010132675.tif 000075
（１０，１７ジＨＤＨＡ類似物用のスキーム）
【０３０５】
【化７５】
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１０，１７ジＨＤＨＡは、図８で描写されており、そして１０，１７ジ−ＨＤＨＡの生合成が図８の他の化合物とは異なるので、重要である。それは、ＤＨＡの１７位置でのヒドロ過酸化に好ましい条件下にて、ＤＨＡ（約８．５のｐＨ）に対する１５−リポキシゲナーゼの作用によって生成され、これは、次いで、その１６，１７エポキシドに変換される。この１６（１７）エポキシドは、共役したトリエン発色団を運び、その１０位置でのＯＨ攻撃と共にカルボニウムカチオン中間体によって開き、１０，１７−ジＨＤＨＡが得られる。ヒト組織および単離した細胞は、１５−リポキシゲナーゼだけでなく追加酵素によって、これを生じる。この化合物は、約８．５のｐＨで、基質としてＤＨＡと共に大豆１５−リポキシゲナーゼ（これは、ミセル構造で提示される）を使用することにより、調製されている。この１０，１７−ジＨＤＨＡは、本明細書中で記述したように、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、単離した。この１０，１７−ジＨＤＨＡは、所定のマウスザイモサンの腹膜へのＰＭＮ移動（ザイモサン誘発腹膜炎）および炎症の両方を阻止することが発見された。それゆえ、そのＣ−１０ヒドロキシル位置で「Ｒ保護基」で保護すると、代謝的変換を防止し、ＰＭＮ浸潤および急性炎症を阻止するように安定性および活性を高めるはずである。
【０３０６】
（４，１１，１７−トリＨＤＨＡ用のスキーム）
【０３０７】
【化７６】
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（５，１８−ジＨＥＰＡ用のスキーム）
【０３０８】
【化７７】
2010132675.tif 000078
５，１８−ジＨＥＰＡ類似物の調製は、  Ｓｕｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｍ．Ｏｋａｂｅ，Ｄ．Ｌ．Ｃｏｆｆｅｎ，ａｎｄ  Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ．１９９２.  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎｏｆ  ａ  ｖｉｎｙｌｚｉｒｃｏｎｉｕｍ  ｒｅａｇｅｎｔ：３−（１−ｏｃｔｅｎ−１−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｏｎｅ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｏｎｅ，３−（１−ｏｃｔｅｎｙｌ）−，（Ｅ）−）．Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，ｖｏｌ．７１．Ｌ．Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ．８３−８８  ｕｓｉｎｇ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ'ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ  ａｓ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｉｎ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｓ．Ｊ．ＬａＭａｉｒｅ，Ｒ．Ｂ．Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｂ．Ｔ．Ｗａｔｓｏｎ，ａｎｄ  Ｓ．Ｍ．Ｋｉｎｇ．１９９２．Ｓｃｈｗａｒｔｚ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ（ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ，ｃｈｌｏｒｏｂｉｓ（ｈ５−２，４−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎ−１−ｙｌ）ｈｙｄｒｏ−）．Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．７１．Ｌ．Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ．のようにして、ビニルジルコニウム試薬である３−（１−オクテン−１−イル）シクロヘキサノンの共役付加を使用して達成され、そのジルコニウム化中間体が作成される。Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，ａｎｄ  Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ．１９９２．Ｐａｌｌａｄｉｕｍ（０）−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ９−ａｌｋｙｌ−９−ｂｏｒａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．１］ｎｏｎａｎｅ  ｗｉｔｈ１−ｂｒｏｍｏ−１−ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏｅｔｈｅｎｅ：４−（３−ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ−１−ｂｕｔｅｎｅ．Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，ｖｏｌ．７１．Ｌ．Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮのようにしてＤＩＢＡＬを処理すると、このジ−ＨＥＰＡ環含有類似物が得られる。このシクロヘキサノン試薬は、任意数の置換基で置換でき、それにより、このジ−ＨＥＰＡ類似物内で、置換または非置換芳香環が得られることが理解できるはずである。
【０３０９】
再度、Ｃ−５および／またはＣ−１８位置で「Ｒ保護基」を含有させると、その水酸基のケトンへの酸化を阻止するのを助けることに注目すべきである。さらに、その構造内で環を使用すると、その分子の周りでの立体配座を束縛するのを助け、レセプタ配位子相互作用に影響を与えると考えられている。
【０３１０】
（７，１７レソルビン環含有類似物用のスキーム）
【０３１１】
【化７８】
2010132675.tif 000079
（環構造を備えた７，８，１７−トリヒドロキシ−ＨＤＨＡ用のスキーム）
【０３１２】
【化７９】
2010132675.tif 000080
（７，１６，１７−トリ−ＨＤＨＡ環アナログ用のスキーム）
【０３１３】
【化８０】
2010132675.tif 000081
（結果）
（滲出液分解段階のリピドミクス）
健常な個体における規則的な分解は、全身的宿主因子と局所的宿主因子との両方（栄養分、代謝状態（すなわち、糖尿病は、遅延された治癒に関連する）、および分解の持続時間の主要な決定因子のいくつかとしての循環状態が挙げられる）によって影響を受けることが、よく理解されている（３９）。自発的な分解を受ける実験的な急性炎症性抗原投与（すなわち、滲出液の形成および分解のマウス空気嚢モデル）において、局所的な化学的媒介物の形成と作用との間に、一時的な解離が見出された（１０）。ロイコトリエンおよびプロスタグランジンは、迅速に生成され、そしてそれらの炎症誘発媒介物質としての公知の作用と一致して、空気嚢滲出液への白血球の補充と共に現れる。リポキシン生合成は、マウスの空気嚢滲出液からのＰＭＮの自発的な分解および損失と同時に起こり、機能的に異なる脂質媒介物質プロフィールが、炎症誘発媒介物質から抗炎症媒介物質（例えば、リポキシン）に切り替わることの証拠を提供する（１０）。
【０３１４】
最近、ＥＰＡが、ＡＳＡで処理されたマウス滲出液において、抗炎症特性を有する新規プロドラッグに形質転換されることが見出された（２）。このことは、多くの疾患におけるω−３の有利な作用についての潜在的な機構を提供する。ＤＨＡは、心臓保護性であり（２２）、脳および網膜において豊富であり、そして多くの生理学的プロセスにおける影響を示す（２８〜３２）ので、リピドミクス分析を行って、炎症性滲出液がＡＳＡ処置を用いる分解段階においてＤＨＡを利用するか否かを決定した。
【０３１５】
図９は、滲出液の種々の成分を単離し、試験し、特徴付け、そして分離するために開発されたアプローチを示す。現在まで、いかに多くの異なる成分が生化学的経路を介して生成されるかは、理解されていなかった。各化合物は独特であり、そして正確な分離および特徴付けが、各成分を単離するために必要とされた、一般に、滲出液のサンプルを抽出し、次いで、固相抽出を介して成分に分離し、引き続いて、クロマトグラフィーおよび質量分析を行った。ＧＣ−ＭＳをまた使用して、別々の成分を同定することを補助し得る。ＵＶ分析がまた、しばしば有用である。次いで、化合物の物理的特性を同定し、そしてライブラリーに入れて、どの化合物が独特であり、そして以前に知られていなかったかを決定する。さらなる構造の解釈を行い（ＮＭＲ、ＭＳ／ＭＳ、ＩＲなど）、その後、スケールアップした。化合物の生成を、生合成および／または伝統的な有機合成（例えば、本明細書中に提供される）を介して達成し得る。
【０３１６】
ＴＮＦα、ＤＨＡおよびアスピリン処置の注射後に腹側の皮膚の空気嚢内に形成された分解段階において得られた炎症性滲出液は、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析によって明らかになった、いくつかの以前に未知であった新規化合物を含有した（図１）。これらのマウスに食べさせるために使用したＬａｂ  Ｄｉｅｔ  ５００１が、１．８６％のＤＨＡおよび１．４９％のＥＰＡを含有し、アラキドン酸が０．２５％未満であったことは、価値がある（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ）。ＧＣ−ＭＳ（誘導体化された生成物を用いる）とＬＣ−ＵＶ−ＭＳ−ＭＳベースの分析（これは、誘導体かを必要としなかった）との両方を使用する、さらなる質量分析は、炎症性滲出液由来の物質が、ＤＨＡとＥＰＡとの両方から産生される新規ヒドロキシ酸を含有することを示した。すなわち、これらの生成物は、報告された脂質代謝者産物として公知ではなかった。ＥＰＡ由来の生成物は、最近確立された（２）。ｍ／ｚ３４３において得られた結果から選択されたイオンクロマトグラムおよびＭＳ−ＭＳは、１７−ＨＤＨＡの生成と一致し（図１、パネルＡおよびＢ）、滲出液において、７Ｓ−および４Ｓ−ＨＤＨＡの量が、より少なかった（図１、パネルＡ）。これらの生成物は、標準の１７（Ｒ／Ｓラセミ体）−ＨＤＨＡおよび４Ｓ−ＨＤＨＡ（ＮＭＲによって定性された；方法を参照のこと）と一緒に、３つの異なるクロマトグラフィーシステムにおいて共溶出され（図示せず）、そしてこれらの基本的な構造特性は、関連するＤＨＡ由来の生成物のものと一致した（２８、２９、３０を参照のこと）。ＡＳＡ処理はまた、炎症性滲出液内に、ＤＨＡ骨格を有する新規なジヒドロキシ生成物およびトリヒドロキシ生成物を与えた；この用量のＡＳＡにおいて、トロンボキサンおよびプロスタノイドのインビボ産生が完全に阻害された。重要なことには、インビボでのＡＳＡ処理およびＣＯＸ−２は、生物活性特性を有する、ＤＨＡ由来の以前には未知であった生成物を与えた（前出を参照のこと）。
【０３１７】
図１のパネルＣの結果は、挿入図に示される構造からなるフラグメントイオンを有する、ジヒドロキシ含有ＤＨＡのＭＳ−ＭＳスペクトルを示す（すなわち、７，１７−ジＨＤＨＡ；ｍ／ｚ３５９［Ｍ−Ｈ］、ｍ／ｚ３４１［Ｍ−Ｈ−Ｈ２Ｏ］、ｍ／ｚ３２３［Ｍ−Ｈ−２Ｈ２Ｏ］、ｍ／ｚ３１５［Ｍ−Ｈ−ＣＯ２］、およびｍ／ｚ２９７［Ｍ−Ｈ−ＣＯ２−Ｈ２Ｏ］）。７−および１７−ヒドロキシ含有位置と一致するさらなる診断イオンは、ｍ／ｚ２６１、２４７、および２１７に存在した。いくつかの新規なトリヒドロキシ含有ＤＨＡ由来化合物の、炎症性滲出液中に同様に存在した代表的なものもまた、図１のパネルＤに示す。存在したイオンは、その［Ｍ−Ｈ］＝ｍ／ｚ３７５、３５７［Ｍ−Ｈ−Ｈ２Ｏ］、３９９［Ｍ−Ｈ−２Ｈ２Ｏ］、３３１［Ｍ−Ｈ−ＣＯ２］、３１３［Ｍ−Ｈ−ＣＯ２−Ｈ２Ｏ］、３０６、３０３、２７６、２７３、２５５［２７３−Ｈ２Ｏ］、２１０、１９５、および１８０と一致した。これらの物理的特性（すなわち、ＭＳ−ＭＳ、ＵＶ、ＬＣ保持時間）を全体で使用して、これらおよび関連する化合物を同定し、そしてそれらの生物学的影響を評価した。これらの化合物は、ＤＨＡ＋ＡＳＡ嚢内の炎症性滲出液から抽出された物質の、ナイーブマウスへの移動（ｉ．ｖ．、またはｉ．ｐ．投与）が、ザイモサンによって誘導されるＰＭＮ炎症を約６０％鋭く低下させるので、興味深いとみなした。これは、ＤＨＡのインビボでの利用および滲出液中の生物活性産物の産生を示す（前出を参照のこと）。
【０３１８】
（Ｒ含有ＨＤＨＡの生合成におけるＣＯＸ−２およびＡＳＡの役割）
炭素１７におけるアルコール基のキラリティー（図１Ｂ）を、滲出液由来の１７−ＨＤＨＡと一致する生成物について、キラルＨＰＬＣカラムを使用して確立した。１７位の炭素におけるアルコールは、優先的にＲ配置であることを示した（＞９５％；ｎ＝４）。このことは、この化合物が、インビボで形成される、酵素起源の、以前には未知であった全く新規な生成物であることを示す。例えば、１７Ｓ−ＨＤＨＡは、ラセミ体の約５０：５０の比のＲ／Ｓ混合物における、１５−リポキシゲン化または自己酸化を介して、生成される（４０、４１を参照のこと）。従って、滲出液由来の１７Ｒ−ＨＤＨＡとしてのＲ配置のアルコール基（図１）の存在は、酵素起源の指標であった。ＣＯＸ−２の基質チャンネルは、ＣＯＸ−１より大きく（２６）、このことは、アラキドン酸より大きい基質の可能性を示唆する。このことと一致して、ＤＨＡは、ｒｈＣＯＸ−２によって、１３−ＨＤＨＡに形質転換された（図２；左側のパネル）。得られたＭＳ−ＭＳは、１３位の酸素付加と一致し（すなわち、ｍ／ｚ１９３およびｍ／ｚ２２１）、そしてＣＯＸ−２をアスピリンで処理して触媒部位におけるセリンをアセチル化した場合（１、２６、４２）、ＤＨＡは、１７Ｒ−ＨＤＨＡに酵素的に転換された（図２；右側のパネル）。ｍ／ｚ３４３［Ｍ−Ｈ］、３２５［Ｍ−Ｈ−Ｈ２Ｏ］、２９９［Ｍ−Ｈ−２Ｈ２Ｏ］２８１［Ｍ−Ｈ−Ｈ２Ｏ−ＣＯ２］、２４５および２７４におけるＭＳ−ＭＳおよび診断イオンは、１７炭素アルコール基に一致し、そして参照物質を用いるキラルＨＰＬＣを使用するキラル分析（方法を参照のこと）は、アスピリンでアセチル化されたＣＯＸ−２によるＤＨＡの転換が、優先的に（＞９８％）１７Ｒ−ＨＤＨＡを生じることを示した。ＣＯＸ−２の生成物は、炎症性滲出液（図１）においてインビボでアスピリン処理を用いて同定された優勢な１７−ヒドロキシ含有ＤＨＡ由来化合物の物理的特性と一致した。以前にＤＨＡを転換しないことが示された（４３）シクロオキシゲナーゼ−１とは異なり、表１および図２における組換えＣＯＸ−２を用いた結果は、この酵素のアスピリン処理が、優先的に１７Ｒ−ＨＤＨＡを生成することを示す。通常使用される他の非ステロイド蛍光炎症性薬物（すなわち、インドメタシン、アセトアミノフェン、またはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ＮＳ−３９８））は、認容可能な量の１７Ｒ−ＨＤＨＡを与えなかった。アスピリンでの処理は、１７位での酸化対１３位での酸化の間の、相互関係を与えた。これらのインキュベーションにおいてまた、インドメタシン、アセトアミノフェン、およびＮＳ−３９８の各々は、ＤＨＡの酸化全体を減少させた［１３−ＨＤＨＡおよび１７−ＨＤＨＡに対して（表１を参照のこと）］が、ＡＳＡが１７Ｒ−ＨＤＨＡを生成する能力を共有しなかった。直接的な比較のために、Ｃ２０：４の、ＡＳＡアセチル化ＣＯＸ−２による１５Ｒ−ＨＥＴＥへの転換（６７％±５％基質転換；ｎ＝３）を、ＤＨＡの１７Ｒ−ＨＤＨＡへの転換と並行してモニタリングした（５２±３％；平均±標準偏差；ｎ＝３）。
【０３１９】
（新規化合物の脳および脈管での生合成）
脳において、ＣＯＸ−２は、構成性プールおよび誘導性プールにおいて存在する（２８、４４）。図３（ＡおよびＢ）における結果は、アスピリン処理された脳が、ＤＨＡの内因性供給源から生成された１７Ｒ−ＨＤＨＡを含んだことを示す。脳内での１７Ｒ−ＨＤＨＡの生成に関与する可能な細胞型を確認するために、ヒト小グリア細胞をＴＮＦα（これは、ＣＯＸ−２の発現をアップレギュレートした）に曝露し、続いて、ＡＳＡおよびアゴニストイオノフォアＡ２３１８７で処理した。ヒト小グリア細胞は、ＡＳＡ依存性の様式で、１７Ｒ−ＨＤＨＡを生成した（図３Ｃ）。低酸素症もまた、ＣＯＸ−２を誘導することが公知であり（４５）、そしてサイトカインＩＬ−１βに曝露され（内皮細胞は、炎症性遺伝子座において、または虚血事象と共に遭遇され得るので（２３））、アスピリンで処理された低酸素症内皮細胞は、１７Ｒ−ＨＤＨＡの供給源であった（図４）。
【０３２０】
興味深いことに、ＡＳＡ処置の非存在下では、１７Ｓ−ＨＤＨＡおよび対応する１７Ｓ−ヒドロキシ含有ジＨＤＨＡおよびトリＨＤＨＡは、マウス滲出液およびヒト細胞における生成物であった。これらの形成は、ＣＯＸ−２−ＡＳＡではなく１５−リポキシゲナーゼが、連続的なリポキシゲン化反応において生合成を開始して、ジヒドロキシＤＨＡおよびトリヒドロキシＤＨＡ（すなわち、７Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡ、１０，１７Ｓ−ジＨＤＨＡ、４Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡ、４Ｓ，１１，１７Ｓ−トリＨＤＨＡ、および７Ｓ，８，１７Ｓ−トリＨＤＨＡ；表２を参照のこと）を生成する点で、本発明の生合成とは異なる。
【０３２１】
（新規化合物の生物活性）
小グリア細胞は、宿主の防御および神経組織における炎症に関与するので、ヒト小グリア細胞を、ＣＯＸ−２生成物である１３−ＨＤＨＡおよび１７Ｒ−ＨＤＨＡ（各々１００ｎＭ）と一緒にインキュベートして、これらが炎症性媒介物質の生成に対する影響を有するか否かを決定した（図５Ａの挿入図）。ｎＭの濃度で、これらの新規シクロオキシゲナーゼ−２生成物は、１７含有ジヒドロキシＨＤＨＡ化合物およびトリヒドロキシＨＤＨＡ化合物と同様に、ＴＮＦαによって誘導されるサイトカイン産生を、見かけのＩＣ５０約５０ｐＭで阻害する（図５Ａ）。次に、ＨＤＨＡを、これらがヒトＰＭＮの経内皮移動を調節する能力について試験した。ｎＭの範囲で、ＣＯＸ−２由来のモノヒドロキシＤＨＡ生成物のいずれも、内皮細胞単層を横切るＰＭＮの移行に対する直接的な影響を有さなかった（図５Ｂ）。この知見は、ＥＰＡ由来のエイコサノイド生成物とアラキドン酸由来のエイコサノイド生成物との両方を用いて得られた結果（これらは、ＰＭＮ移行をインビトロで直接ダウンレギュレートする（２、３））と対照的である。直接的な比較の目的で、ＡＳＡで誘発されたＥＰＡ経路の生成物１８Ｒ，５，１２−トリＨＥＰＥ（ＡＮＯＶＡによってｐ＜０．０１）（Ｒｅｆ．２を参照のこと）を用いた結果を、１５−エピ−１６−パラ（フルオロ）−フェノキシ−リポキシンＡ４（ＡＮＯＶＡによってｐ＜０．０１）（アスピリン処理によってアラキドン酸から生成される、アスピリンによって誘発される１５Ｒ−リポキシンＡ４の安定なアナログ（１０、３７））を用いて得られた結果と比較した。
【０３２２】
（ヒトＰＭＮによる新規ドコサノイドの生合成：滲出液において一致した細胞−細胞相互作用生成物）
次に、ＰＭＮは、炎症の間、脈管細胞と相互作用するので（７）、白血球の寄与を、炎症性滲出液中に存在する新規ジヒドロキシ化合物およびトリヒドロキシ化合物の生成において評価した（図１Ａ〜Ｄ）。この目的で、ヒトＰＭＮを、ザイモサン、およびＡＳＡで処理されたＣＯＸ−２または内皮細胞によって生成された１７Ｒ−ＨＤＨＡに曝露した。食菌作用において係合したＰＭＮは、１７Ｒ−ＨＤＨＡを、ジヒドロキシＤＨＡとトリヒドロキシＤＨＡとの両方に形質転換する（図６）。ｍ／ｚ３５９においてモニタリングされる場合に、主要な転換は、７Ｓ，１７Ｒ−ジＨＤＨＡおよび１０，１７Ｒ−ジＨＤＨＡを含むジ酸素化生成物であり、より少量の４Ｓ，１７Ｒ−ジＨＤＨＡが、主要なジヒドロキシ含有生成物として存在した（図６）。さらに、ｍ／ｚ３７５においてモニタリングされた、新規１７Ｒ−トリヒドロキシ含有生成物（４Ｓ，１１，１７Ｒ−トリＨＤＨＡが挙げられる）、およびトリヒドロキシテトラエン（７，８，１７Ｒ−トリＨＤＨＡを含む）のセットが存在した（表２を参照のこと）。ヒトＰＭＮによって形成されるこれらの化合物は、インビボで生成される滲出液内で生成されたものと、両方のクロマトグラフィー挙動が一致し、そしてこれらの傑出したイオンが、これらのそれぞれの質量分析において存在した。図７に示される、ＡＳＡで処理されたマウスの滲出液からのＬＣ−ＭＳおよびオンラインＵＶダイオードアレイプロフィールは、トリエン発色団およびテトラエン発色団を保有する、両方のセットの１７Ｒシリーズのジヒドロキシ含有生成物およびトリヒドロキシ生成物の、インビボでの生成を示す（表２を参照のこと）。これらのトリヒドロキシ−ＤＨＡ生成物の供給源は、概略的に示されるように、７Ｓ，１７Ｒ−ジＨＤＨＡまたは４Ｓ，１７Ｒ−ジＨＤＨＡのいずれかの炭素２２において、ｐ４５０様反応を介するω−１ヒドロキシル化を含み（Ｒｅｆ．６および図８を参照のこと）、このことは、同様に、ＬＴＢ４のω−酸化生成物である２０−ＯＨ−ＬＴＢ４の形成（２、３、６）のような、ロイコトリエンと同様の不活性化経路生成物を表す。
【０３２３】
活性化ＰＭＮによる１７Ｒ−ＨＤＨＡの形質転換は、５−リポキシゲナーゼおよびそれぞれ４Ｓ−ヒドロ（ペルオキシ）−１７Ｒ−ヒドロキシ含有中間体および７Ｓ−ヒドロ（ペルオキシ）−１７Ｒ−ヒドロキシ含有中間体の形成を介してｔｒｉＨＤＨＡ産物を与えたＬＴＡ４シンターゼ反応に関する。各々は、加水分解を介して開環し、４Ｓ，１１，１７Ｒ−ｔｒｉＨＤＨＡを生じるか、ジオール（例えば、トリヒドロキシテトラエンセット７Ｓ，８，１７Ｒ−ｔｒｉＨＤＨＡ（図４，７および８を参照のこと））への平行な経路において開環するエポキシド含有中間体（すなわち、４（５）エポキシドもしくは７（８）エポキシド中間体）に変換された。ＰＭＮにより使用されて１７Ｒ−ＨＤＨＡ前駆体を変換する機構は、ヒトＰＭＮ５−リポキシゲナーゼ（これは、ジャガイモ５−リポキシゲナーゼ（４６）と共に例示されるようなリポキシ化工程およびエポキシ化工程の両方を実施する）の能力を生成するエポキシドについて確立され、かつ同定されるものと類似であるように見える。ヒトＰＭＮにより１７Ｒ−ＨＤＨＡの変換は、アラキンドン酸のロイコトリエンＢ４またはリポキシンならびに最近発見された１８ＲシリーズのＥＰＡ産物（４，９）のいずれかへの変換について確立されるものと類似の特徴を示した。これらは、これらの化合物を生成するタンデムな「１ポット」インキュベーションにおいて加えられ、そしてヒトＰＭＮおよびマウス滲出物のものと適合された、植物（５−ＬＯジャガイモまたは１５−ＬＯダイズ）およびヒト酵素の両方を使用する事象のインビボヒト生合成配列をモデル化した（方法および表２を参照のこと）。１７Ｒ−ＨＤＨＡでの発見は、目的のものである。なぜなら、Ｓイソマー１７Ｓ−ＨＤＨＡ、１５−リポキシゲナーゼの産物は、内因性基質（４７）からのロイコトリエンのヒト好中球５−リポキシゲナーゼ産生を阻害し得る。これらの株と共に、１７Ｒ−ＨＤＨＡは、単離されたジャガイモ５−ＬＯにより、それぞれ４Ｓ，１７Ｒ−ｄｉＨＤＨＡおよびＳ７，１７Ｒ−ｄｉＨＤＨＡに還元された４Ｓ−ヒドロ−（ペルオキシ）−１７Ｒ−ＨＤＨＡ含有生成物および７Ｓ−ヒドロ−（ペルオキシ）−１７Ｒ−ヒドロキシ含有生成物の両方に変換されたことが見出された。これら、ならびにトリヒドロキシ−ＤＨＡ（表２を参照のこと）は、新しい産物であり、そして１７Ｒ−ＨＤＨＡが５−リポキシゲナーゼおよびそのエポキシダーゼ活性についての基質であることを示す。ＧＣ−ＭＳ分析と共に産生される化合物の生体合成および物理的特性（すなわち、メチルエステルトリメチルシリル誘導体の主なイオン）は、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ（表２を参照のこと）を使用する誘導体化なしで得られるフラグメントと一致し、そして推測された構造を支持し、そしてマウス滲出物とＤＨＡからのヒトＰＭＮ生合成の両方であった（モノヒドロキシ生成物については２９を参照のこと）。興味深いことに、ヒトＰＭＮに加えられる場合、１７Ｒ−ＨＤＨＡは、ヒトＰＭＮと共にインビトロで、そしてマウス滲出物の両方でロイコトリエンの処方を阻害した。
【０３２４】
（レソルビンの腹膜炎および空気ポーチにおけるＰＭＮ漸増の阻害：抗炎症特性（静脈内および局所的））
１７Ｒ−ＨＤＨＡは、インビトロで好中球移動を直接阻害しなかったが、１７Ｒ−ＨＤＨＡは、腹膜炎ならびに皮膚空気ポーチ（図５Ｃ）におけるインビボでのＰＭＮ滲出細胞数を調整した。また、１７Ｒ−ＨＤＨＡは、ジヒドロキシ含有化合物およびトリヒドロキシ含有化合物の両方と同様に、ザイモサン誘導腹膜炎の有力な阻害剤だった（すなわち、７Ｓ，１７Ｒ−ｄｉＨＤＨＡおよび４Ｓ，１１，１７Ｒ−ｔｒｉＨＤＨＡ）。ザイモサン誘導腹腔内に静脈内投与される場合、ＰＭＮ漸増を阻害する能力に加えて、１７ＲヒドロキシＨＤＨＡ誘導ジヒドロキシ含有生成物およびトリヒドロキシ含有生成物は、静脈内投与される場合、ならびに局所に局所投与される場合、ロイコサイト漸増の空気ポーチへの有力な調節因子であることが分かった（図５Ｃ）。従って、本結果は、ヒトロイコサイトおよびマウスロイコサイトが、１７Ｒ−ＨＤＨＡを新規な一連の１７Ｒ−ヒドロキシ含有ジＨＤＨＡおよびトリＨＤＨＡに変えることを示す；すなわち、ＡＳＡ誘発された循環はＤＨＡを利用し、一連の１７Ｒのデコサノイドを産生する（図８）。
【０３２５】
本結果は、滲出物中の細胞を発現するシクロオキシゲナーゼ−２およびアスピリンで処理された脳が、酵素でオメガ−３ＤＨＡを炎症消散において生物活性特性を有する以前に認識されていない化合物（すなわち、一連の新規な１７Ｒのジヒドロキシデコサヘキサエン酸およびトリヒドロキシデコサヘキサエン酸）に変形する。これらの組織中に存在しているＡＳＡアセチル化ＣＯＸ−２は、ジヒドロキシ含有新規デコサノイドおよびトリヒドロキシ含有新規デコサノイドの両方へのロイコサイト中のリポキシ化およびエポキシ化を介して有力な生物活性の一連の１７Ｒに変換される優勢な１７Ｒ−ＨＤＨＡを産生する（図８を参照のこと）。ＤＨＡは、哺乳動物組織および魚組織において脂肪酸の最も飽和されていないオメガ−３ポリエンファミリーである。ヒトにおいて、ＤＨＡは、脳、網膜および精巣（２８，４８）に大量に存在する。ＤＨＡのレベルは、大人のヒト脳において年齢と共に増大し、これは、最適な神経系発達（４９）について必要とされ、そしてＤＨＡは、網膜上皮光受容体において迅速にエステル化され、休止ヒト好中球（２８，５０）のリン脂質に入る。高いマイクロモル濃度の値で、ＤＨＡは、生理学的役割および神経性組織においてＲＸＲと結合する神経性電位型Ｋ＋チャネル（５１）上の直接の作用の両方を有するよう保持され、そして心臓保護（２１）である魚油栄養補給物の活性化合物であるよう保持される。また、ＤＨＡの追加は、ｃｆｔｒ−／−マウス（５３）における嚢胞性線維症と関連する病理を治し得、そして一変し得る。しかし、これらの研究（２１、５１、５２）の結果または多くの報告された臨床的試行の結果から、ＤＨＡが目的の生物学的システムを調整するＤＨＡそれ自体に起因する多くの報告された特性について責任がある有力な生物活性構造に対する前駆体であるか否かは、明らかではない。
【０３２６】
アラキドン酸エステルにおいて作用する３つの主要なリポキシゲナーゼ（すなわち、５−ＬＯ、１２−ＬＯ、および１５−ＬＯ）は、それぞれＤＨＡをＳ−含有産物に変換するが、免疫系またはその他におけるその機能は明らかではない。脳において、松果体の１２−リポキシゲナーゼは、ＤＨＡを１４Ｓ−ＨＤＨＡに変換し、１５−リポキシゲナーゼは、ＤＨＡを１７Ｓ−ＨＤＨＡに変換する）４０）。ＤＨＡはまた、ヒト好中球によって７Ｓ−ＨＤＨＡに変換され、７Ｓ−ＨＤＨＡは、走化性を促進せず（３１）、そして網膜は、リポキシゲナーゼを介してＤＨＡをモノ−ヒドロキシ産物およびジ−ヒドロキシ産物の両方に変換する（２８）。ＣＯＸ−１についての基質ではない（４３）が、酸化イソプロスタン様化合物もまた、ＤＨＡから産生され得、これは酸化遊離ラジカル触媒事象を反映すると考えられる（５４）。従って、神経組織、白血球、および炎症性滲出液から産生されたドコサノイドの新規の１７Ｒ−ヒドロキシシリーズは、本実験において明らかにされ、そしてその役割は、炎症回復において重要であり、プロセスは多くのヒト疾患に関連すると考えられる。
【０３２７】
ＥＰＡおよびＤＨＡの両方を含むω−３魚油は、多くの慢性疾患の処置において有利な影響を有し得（例えば、心臓血管疾患、アテローム硬化症および喘息、ならびに抗腫瘍特性および抗増殖特性（１５、５５））、その使用についての分子原理は、重要であり続ける。初期の研究の多くは、ω−３ＰＵＦＡ（すなわち、ＥＰＡおよびＤＨＡ）の取り込み、すなわちリン脂質および多くのヒト組織の他の脂質貯蓄物へのそのエステル化に焦点を当てており、これは、幾つかの細胞において内在性アラキドン酸の前炎症有効性をプロスタグランジンへの処理について低下させる（５５）。結果の身体は、ここで、前炎症性の役割に加え、細胞間相互作用の間に形成された特定の１５−リポキゲナーゼ、５−ＬＯおよび／またはＬＯ−ＬＯ相互作用産物（例えば、リポキシン）が、回復を促進する内在性抗炎症性媒介物として寄与することを示し得る（９、１０、１２）。他のリポキシゲナーゼ由来のエイコサノイドのように、リポキシンは、その作用を惹起するための正確な立体化学的必要性を有するナノモル未満のレベルで強力に局所作用する（４、９）。従って、１８Ｒおよび１５Ｒシリーズ産物のＥＰＡからの産生は、ＰＭＮ遊出を阻害し、そして低ナノモル範囲内の炎症は、ポリエン脂肪酸のω−３ファミリーから産生された化学的媒介物産物（すなわち、近年ＣＯＸ−２  ＥＰＡから同定された化合物またはこの結果から同定されたＤＨＡ由来の化合物）において機能的余剰性を強調する（図６〜８）。アルコールのキラリティを僅かに変える（すなわち、ＳからＲへ）これらの低分子量媒介物は、化合物を活性型から不活性型へまたはその逆に変化させ得る（３、４、９）。これに関連して、アラキドン酸またはＥＰＡおよびＥＰＡ由来の１８Ｒシリーズ、ならびにＤＨＡ由来の１７Ｒ−ヒドロキシシリーズのいずれかから産生される１５Ｒ−ヒドロキシ含有化合物は、炎症回復において、それぞれ類似の機能的余剰性を示す。従って、炎症性滲出液におけるモノ−酸化産物およびジ−酸化産物の両方の１７Ｒシリーズを明らかにすることおよびＨＤＨＡにおける１７Ｒ−ヒドロキシル立体構造の産生におけるＣＯＸ−２についての役割は、ここで初めて記載され、多くの前炎症性シグナルを抑制するかまたは対向し、回復を促進する媒介物の全体の機能的余剰性を考察するための新しい手段を開く。
【０３２８】
シクロオキシゲナーゼ−２は、殆どの炎症性細胞型で誘導されるが、また、神経組織および血管組織において、構成的でもあり得る（４４、５６）。シクロオキシゲナーゼ−２における基質トンネルの拡張の重要性は、この酵素のインビボでのその局在性における生理学的役割の可能性を考える場合、重要となる。ここで、多くの研究から、他の非ステロイド性抗炎症薬物から離れて、アスピリンが有用な効果を有することが明らかになる（５７、５８）。これに関連して、アスピリンは、シクロオキシゲナーゼの両イソ型（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）をアセチル化する独特の能力を有する。ＤＨＡは、虚血心臓（２２）において心保護的であり、そしてＣＯＸ−２は、プレコンディショニング（１９）および回復（１２）に関わることもまた、注目すべきである。本発明は、ＤＨＡが前駆体であり、そしてアスピリンアセチル化ＣＯＸ−２を介してインビボで炎症部位において（図１）、マウス脳において（図３）、そしてアセチル化組換えＣＯＸ−２によってインビトロで（図２）、１７Ｒ−ＨＤＨＡに変換されることを提供する。小グリア細胞によりピコモル濃度範囲の転写レベルで１３Ｒ−ＨＤＨＡおよび１７Ｒ−ＨＤＨＡの両方は、サイトカイン産生を阻害する（図５Ａ）。ヒト小グリア細胞は、アスピリンおよびＴＮＦα（ＣＯＸ−２発現をアップレギュレートする）を与えられた場合、これらの１７Ｒ−ＨＤＨＡシリーズ産物を産生する（図３Ｃ）。さらに、マウス炎症性滲出液は、新規のジ−ヒドロキシ産物およびトリ−ヒドロキシ産物を産生し、これらはまた、ヒトＰＭＮによって１７Ｒ−ＨＤＨＡの経細胞プロセシングを介して産生され得る。アセチル化ＣＯＸ−２由来１７Ｒ−ＨＤＨＡの経細胞プロセシングのために提唱された経路は、血管炎症関連事象の間に二原子酸素添加中間体および新規のジＨＤＨＡを形成するエポキシ化を強調する。この経路を図８に示す。
【０３２９】
これらの構造および関連する構造は、図８で示すように細胞間相互作用を介して産生され得るかまたは一細胞型であり得るが、理論的にはまた、幾つかの連続的酸化経路を介して、１つの酵素によっても産生され得る（図８の説明を参照）。これらの産物が、生体の総合成によって産生され、局所投与を介して空気嚢内に加えられる場合、これらは、ＴＮＦα誘導白血球浸潤を阻害する。また、これらの化合物のｉ．ｖ．投与により、マウス空気嚢およびザイモザン誘導性腹膜炎の両方において、白血球補充を阻害した（図５）。合わせると、これらの結果は、アスピリンアセチル化ＣＯＸ−２由来産物が、サイトカイン産生および炎症部位への白血球（すなわち、好中球）補充をダウンレギュレートすることを示す。ＥＰＡ由来５，１２，１８Ｒシリーズ産物は、１５−エピ−リポキシンＡ４の強力な安定なアナログとして、白血球漏出および滲出液形成の阻害において有効であることを証明した（図５Ｃを参照）。１７Ｒ−ＨＤＨＡは、これらの条件でヒトＰＭＮ遊出に対して直接の影響を有さないが、インビボの滲出液ＰＭＮ数を減少しそしてヒト小グリア細胞における遺伝子発現を制御するため、作用の多レベル機構が、このＡＳＡ誘発経路のインビボ特性に関することは大いにあり得る。さらに、ＥＰＡ由来の１８Ｒシリーズおよび１７ＲシリーズＤＨＡ由来ヒドロキシ含有化合物における経路間の機能的余剰性は、ＰＭＮ滲出液数を調節する能力を共有する（図５）。
【０３３０】
アラキドン酸由来リポキシンがＰＭＮ輸送を阻害すること、および内在性抗炎症性媒介物として寄与する一方で非燃焼様式で単球を活性化する（１１、５９）こと、ならびに炎症部位でマクロファージによるアポトーシスＰＭＮの取り込みを賦活化する（２８）ことは、アラキドン酸前駆体からの全てのリポキシゲナーゼ経路産物は、「前」炎症性であることを示す。より長い半減期およびバイオアベイラビリティにより、これらの局所作用脂質媒介物の代謝的に安定なアナログは、インビボでアラキドネートに由来し、そして総有機合成によって調製され、回復を促進する（３７）その役割についてさらなる証拠を提供する総有機合成によって調製される。さらに、これらの結果は、新規の回復特性が、回復の増強に関する機構を有するより大きなクラスの内在性化合物に属することを示唆する。また、抗炎症と増強した内在性抗微生物活性（１３）との間のリポキシンによる連結、およびアスピリン誘発リポキシンは、宿主の防御および炎症の後遺症のクリアランスおよび回復において、細胞間連絡および経細胞生合成の重要性についての独特の前例を示す。
【０３３１】
１７Ｒシリーズ酸化ＤＨＡ産物を開示する結果ならびにエイコサペンタエン酸由来の１５Ｒおよび１８Ｒシリーズを原型として（２）開示する結果は、合わせて、ヒト疾患に関して有利な作用を有する局所作用脂質媒介物の産生は、重要な前駆体として、アラキドン酸のみを制限しなくてもよいことを示唆する。また、これらの結果は、経細胞生合成が、アスピリンによるＤＨＡ処理により惹起される以前は知られていなかった経路を明らかにする。アセチル化ＣＯＸ−２は、「Ｒ−酸化」機構において作用し、ＤＨＡからジ−ヒドロキシドコサノイドおよびトリ−ヒドロキシドコサノイドの１７ＲシリーズへのＤＨＡの変換を開始する。ジ−ヒドロキシドコサノイドおよびトリ−ヒドロキシドコサノイドの１７Ｒシリーズは、インビボで炎症において、ω−３  ＥＰＡ由来１８Ｒ−シリーズ産物と同じく、ダウンレギュレート作用を示す。従って、一旦炎症が開始されると、ω−３補充によるアスピリン処理において、これらの経路は、血管組織において操作可能であり、１５−エピ−リポキシンまたはＥＰＡ由来の１８Ｒシリーズ産物および１５Ｒシリーズ産物のいずれかの媒介物と類似のアスピリン誘発脂質媒介物としての特徴を有すると考えられる脂質産物を生成する。これらの化合物は、リポキシゲネーション、その後のエポキシド化およびその後の工程を介して、産生される（図８および文献２を参照）。アスピリンの非存在下で、ＣＯＸ−２がＤＨＡを１３−ＨＤＨＡに変換するという発見もまた重要であり、これは以前未知の経路であり、構成的にＣＯＸ−２を発現する組織にも関連し、回復、誘導および１５−リポキシゲナーゼ（１９）による１０，１７Ｓ−ジＨＤＨＡおよび７Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡへの変換の間、ジヒドロキシＤＨＡ産物（４，１３−ジＨＤＨＡ、７，１３−ＨＤＨＡ、および１３，２０−ジＨＤＨＡ）にも変換する（図１０、図１１、図１２および図１４）。
【０３３２】
アセチル化ＣＯＸ−２からの経細胞生合成を介したω−３−由来産物の特徴は、明らかに機能的余剰様式で（すなわち、１７Ｒ−ＨＤＨＡシリーズ、１８Ｒ−ＨＥＰＡシリーズおよび１５Ｒ−ＨＥＰＡシリーズ）、炎症において事象を抑制すると思われるため、用語「レソルビン」が、新規の化合物および生作用のファミリーについて導入される。レソルビンは、定義として、炎症回復期の間に内因的に産生され、そして白血球滲出細胞数をダウンレギュレートし、整然とかつ時宜を得た回復を調製する。この結果は、ジヒドロキシＤＨＡ経路およびトリヒドロキシＤＨＡ経路１７Ｒシリーズが、炎症に関連するモデルにおいて強力であることを示す。ＥＰＡおよびＤＨＡについての臨床作用の多くの報告の視点から、これらの化合物が、他の組織においても作用を有する可能性が高く、ここで、高濃度のこれらのＰＵＦＡは、インビトロで応答を惹起するために使用され、必須である。本発明の結果は、炎症回復の部位における細胞間相互作用が、ω−３脂肪酸を利用して、新規のω−３由来産物（レソルビンと呼ばれる酸化生作用産物の１７Ｒ−ＨＤＨＡシリーズおよび１８Ｒ−ＨＥＰＥシリーズを含む）を産生することを示す（図８および図１３）。その強力な作用ゆえに、レソルビンの産生は、一部、慢性的免疫および血管疾患におけるω−脂肪酸（１５〜２２）の有利な作用に裏付けられた原理を提供し、ならびに治療開発のための新規のバイオテンプレートとして寄与する。
【０３３３】
（表１：ＤＨＡのＣＯＸ−２変換におけるＮＳＡＤの影響）
【０３３４】
【表１】
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結果は平均ＳＥＭであり、ｎ＝３である。産物を抽出し、同定し、そして重水素内部標準およびＬＣ−ＭＳ−ＭＳを使用して定量した（方法を参照）。ＮＳＡＩＤを、ヒト組換えＣＯＸ−２と共に３０分間インキュベートした（方法を参照）；ＡＳＡ［２ｍＭ］、インドメタシン［２００ｇＭ］、アセトアミノフェン（５００μＭ）、およびＮＳ３９８（１００）μＭ）。
【０３３５】
（参考文献）
【０３３６】
【数１】
2010132675.tif 000083
【０３３７】
【数２】
2010132675.tif 000084
【０３３８】
【数３】
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【０３３９】
【数４】
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【０３４０】
【数５】
2010132675.tif 000087
【０３４１】
【数６】
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【０３４２】
【数７】
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【０３４３】
【数８】
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本発明は、好ましい実施態様を参照して記述されているものの、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細を変更し得ることを認識している。本明細書中で引用した全ての出版物および参考文献の内容は、背景の節にあるものを含めて、本明細書中で参考として援用されている。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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