【手続補正書】
【提出日】令和3年4月2日(2021.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＮＳ内の１つまたは複数の非パルブアルブミン（ＰＶ）細胞と比べて、ＣＮＳ内のＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、導入遺伝子に作動可能に連結された１つまたは複数の制御エレメントを含む、核酸カセット。
【請求項２】
それぞれの制御エレメントが、（ｉ）配列番号１〜３２の配列、（ｉｉ）それらの機能性断片もしくは組合せ、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の核酸カセット。
【請求項３】
前記制御エレメントのうちの少なくとも１つが、ヒト由来である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
【請求項４】
前記制御エレメントのうちの少なくとも１つが、非ヒト哺乳動物に由来する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
【請求項５】
前記制御エレメントが、天然に存在しない、請求項１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
【請求項６】
前記制御エレメントが、共局在アッセイによって測定した場合に、非選択的制御エレメントに作動可能に連結された場合の前記導入遺伝子の発現よりも高い、ＰＶニューロンにおける同じ導入遺伝子の選択的な発現をもたらす、請求項１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
【請求項７】
前記非選択的制御エレメントが、構成的プロモーターである、請求項６に記載の核酸カセット。
【請求項８】
前記非選択的制御エレメントが、ＣＡＧ、ＥＦ１α、ＳＶ４０、ＣＭＶ、ＵＢＣ、ＰＧＫ、およびＣＢＡのうちのいずれか１つである、請求項６に記載の核酸カセット。
【請求項９】
前記制御エレメントが、前記共局在アッセイよって測定した場合に、非選択的制御エレメントに作動可能に連結された場合のＰＶニューロンにおける前記導入遺伝子の選択的な発現と比較して、少なくとも２倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍であるレベルで、ＰＶニューロンにおける前記導入遺伝子の選択的な発現をもたらす、請求項６に記載の核酸カセット。
【請求項１０】
前記制御エレメントが、前記導入遺伝子を非選択的制御エレメントに作動可能に連結した場合のＰＶニューロンにおける発現よりも、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％高い、ＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、請求項６に記載の核酸カセット。
【請求項１１】
前記制御エレメントが、ＣＮＳ内のＰＶニューロンの天然の分布に予測されるものよりも、約１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、７．５倍、８倍、９倍、または１０倍高い、ＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、請求項６に記載の核酸カセット。
【請求項１２】
前記共局在アッセイが、免疫組織化学的アッセイである、請求項６に記載の核酸カセット。
【請求項１３】
前記免疫組織化学的アッセイが、抗ＰＶ抗体を含む、請求項１２に記載の核酸カセット。
【請求項１４】
前記導入遺伝子が、イオンチャネルサブユニット、神経伝達物質制御因子、ＤＮＡ結合ドメイン、遺伝子編集タンパク質、またはそれらのバリアントもしくは機能性断片をコードする、請求項１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
【請求項１５】
前記イオンチャネルサブユニットが、ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットもしくはベータサブユニット、またはカリウムイオンチャネルのサブユニットである、請求項１４に記載の核酸カセット。
【請求項１６】
前記導入遺伝子が、（ｉ）配列番号３７〜４３、（ｉｉ）それらの機能性断片、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列のうちのいずれか１つを含む、請求項１５に記載の核酸カセット。
【請求項１７】
前記導入遺伝子が、（ｉ）ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、もしくはＫＶ３．３、（ｉｉ）それらの機能性断片、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１５に記載の核酸カセット。
【請求項１８】
前記導入遺伝子が、（ｉ）ＳＴＸＢＰ１、（ｉｉ）その機能性断片、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、神経伝達物質制御因子である、請求項１４に記載の核酸カセット。
【請求項１９】
前記導入遺伝子が、内因性遺伝子の発現をモジュレートする、ＤＮＡ結合タンパク質を含む、請求項１４に記載の核酸カセット。
【請求項２０】
前記内因性遺伝子が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、ＫＶ３．２、ＫＶ３．３、またはＳＴＸＢＰ１である、請求項１９に記載の核酸カセット。
【請求項２１】
前記導入遺伝子が、遺伝子編集タンパク質を含む、請求項１４に記載の核酸カセット。
【請求項２２】
前記遺伝子編集タンパク質が、Ｃａｓタンパク質である、請求項２１に記載の核酸カセット。
【請求項２３】
組み合わせた前記制御エレメントが、サイズが２．５ｋｂを下回る、１．５ｋｂを下回る、１ｋｂを下回る、または５００ｂｐを下回る、請求項１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
【請求項２４】
前記非ＰＶ細胞が、ＣＮＳ内の非ＰＶ細胞型のうちの１つまたは複数を含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
【請求項２５】
前記非ＰＶ細胞が、興奮性ニューロン、ドーパミン作動性ニューロン、星状細胞、小膠細胞、および運動ニューロンのうちの１つまたは複数を含む、請求項２４に記載の核酸カセット。
【請求項２６】
直鎖状構築物である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
【請求項２７】
ベクターである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
【請求項２８】
前記ベクターが、プラスミドである、請求項２７に記載の核酸カセット。
【請求項２９】
前記ベクターが、ウイルスベクターである、請求項２８に記載の核酸カセット。
【請求項３０】
前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、請求項２９に記載の核酸カセット。
【請求項３１】
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ｓｃＡＡＶ１、ｓｃＡＡＶ８、またはｓｃＡＡＶ９である、請求項３０に記載の核酸カセット。
【請求項３２】
前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項２９に記載の核酸カセット。
【請求項３３】
前記制御エレメントが、ＧＡＤ２、ＧＡＤ１、ＳＹＮ１、ＮＫＸ２．１、ＤＬＸ１、ＤＬＸ５／６、ＳＳＴ、ＰＶ、またはＶＩＰの転写開始部位の１０ｋｂ以内に由来する、６００ｂｐを下回る連続的な配列を含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
【請求項３４】
神経学的状態または障害の処置のための組成物であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の核酸カセットを含む、組成物。
【請求項３５】
前記神経学的状態または障害が、てんかん、神経変性、タウオパチー、またはニューロン興奮性低下である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記神経学的状態または障害が、ドラベ症候群である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記神経学的状態または障害が、アルツハイマー病である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
神経学的状態または障害を処置するための医薬の製造における、請求項１から３３のいずれか一項に記載の核酸カセットの使用。
【請求項３９】
前記神経学的状態または障害が、てんかん、神経変性、タウオパチー、またはニューロン興奮性低下である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記神経学的状態または障害が、ドラベ症候群である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
前記神経学的状態または障害が、アルツハイマー病である、請求項３８に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
別の態様では、本開示は、アルツハイマー病を処置する方法であって、細胞を、導入遺伝子を含むＡＡＶと接触させるステップを含み、導入遺伝子が、（ｉ）ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、ＫＶ３．３、ＳＴＸＢＰ１、もしくはＤＮＡ結合タンパク質、（ｉｉ）それらの機能性断片、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列のうちのいずれか１つである、方法を提供する。一部の事例では、配列同一性は、ＢＬＡＳＴを使用して測定される。一部の事例では、ＤＮＡ結合タンパク質は、内因性遺伝子をモジュレートする。一部の事例では、内因性遺伝子は、ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、ＫＶ３．３、またはＳＴＸＢＰ１である。一部の事例では、導入遺伝子は、転写モジュレーターを含むＤＮＡ結合タンパク質である。一部の事例では、導入遺伝子は、ＤＮＡ結合タンパク質、またはＤＮＡ切断ドメインもしくはヌクレアーゼドメインが不活性化されているＤＮＡ切断タンパク質（たとえば、ヌクレアーゼ、制限酵素、リコンビナーゼなど）、たとえば、ヌクレアーゼ不活性化Ｃａｓ（ｄＣａｓ）、不活性化転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ、もしくはヌクレアーゼ不活性化亜鉛フィンガータンパク質のＤＮＡ結合ドメインを含む、ＤＮＡ結合タンパク質である。一部の事例では、ＤＮＡ結合ドメインは、転写モジュレートドメイン（たとえば、転写活性化因子または抑制因子ドメイン）に連結されている。一部の事例では、導入遺伝子は、遺伝子編集タンパク質、たとえば、Ｃａｓタンパク質、Ｃａｓ９を含む。一部の事例では、ＡＡＶは、導入遺伝子に作動可能に連結された、１つもしくは複数のＰＶニューロン選択的制御エレメントまたは本明細書に開示される１つもしくは複数の制御エレメントをさらに含む。一部の事例では、制御エレメントのそれぞれは、独立して、（ｉ）配列番号１〜３２の配列、（ｉｉ）それらの機能性断片もしくは組合せ、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ＣＮＳ内の１つまたは複数の非パルブアルブミン（ＰＶ）細胞と比べて、ＣＮＳ内のＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、導入遺伝子に作動可能に連結された１つまたは複数の制御エレメントを含む、核酸カセット。
（項目２）
それぞれの制御エレメントが、（ｉ）配列番号１〜３２の配列、（ｉｉ）それらの機能性断片もしくは組合せ、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、項目１に記載の核酸カセット。
（項目３）
前記制御エレメントのうちの少なくとも１つが、ヒト由来である、項目１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
（項目４）
前記制御エレメントのうちの少なくとも１つが、非ヒト哺乳動物に由来する、項目１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
（項目５）
前記制御エレメントが、天然に存在しない、項目１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
（項目６）
前記制御エレメントが、共局在アッセイによって測定した場合に、非選択的制御エレメントに作動可能に連結された場合の前記導入遺伝子の発現よりも高い、ＰＶニューロンにおける同じ導入遺伝子の選択的な発現をもたらす、項目１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
（項目７）
前記非選択的制御エレメントが、構成的プロモーターである、項目６に記載の核酸カセット。
（項目８）
前記非選択的制御エレメントが、ＣＡＧ、ＥＦ１α、ＳＶ４０、ＣＭＶ、ＵＢＣ、ＰＧＫ、およびＣＢＡのうちのいずれか１つである、項目６に記載の核酸カセット。
（項目９）
前記制御エレメントが、前記共局在アッセイよって測定した場合に、非選択的制御エレメントに作動可能に連結された場合のＰＶニューロンにおける前記導入遺伝子の選択的な発現と比較して、少なくとも２倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍であるレベルで、ＰＶニューロンにおける前記導入遺伝子の選択的な発現をもたらす、項目６に記載の核酸カセット。
（項目１０）
前記制御エレメントが、前記導入遺伝子を非選択的制御エレメントに作動可能に連結した場合のＰＶニューロンにおける発現よりも、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％高い、ＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、項目６に記載の核酸カセット。
（項目１１）
前記制御エレメントが、ＣＮＳ内のＰＶニューロンの天然の分布に予測されるものよりも、約１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、７．５倍、８倍、９倍、または１０倍高い、ＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、項目６に記載の核酸カセット。
（項目１２）
前記共局在アッセイが、免疫組織化学的アッセイである、項目６に記載の核酸カセット。
（項目１３）
前記免疫組織化学的アッセイが、抗ＰＶ抗体を含む、項目１２に記載の核酸カセット。
（項目１４）
前記導入遺伝子が、イオンチャネルサブユニット、神経伝達物質制御因子、ＤＮＡ結合ドメイン、遺伝子編集タンパク質、またはそれらのバリアントもしくは機能性断片をコードする、項目１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
（項目１５）
前記イオンチャネルサブユニットが、ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットもしくはベータサブユニット、またはカリウムイオンチャネルのサブユニットである、項目１４に記載の核酸カセット。
（項目１６）
前記導入遺伝子が、（ｉ）配列番号３７〜４３、（ｉｉ）それらの機能性断片、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列のうちのいずれか１つを含む、項目１５に記載の核酸カセット。
（項目１７）
前記導入遺伝子が、（ｉ）ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、もしくはＫＶ３．３、（ｉｉ）それらの機能性断片、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、項目１５に記載の核酸カセット。
（項目１８）
前記導入遺伝子が、（ｉ）ＳＴＸＢＰ１、（ｉｉ）その機能性断片、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、神経伝達物質制御因子である、項目１４に記載の核酸カセット。
（項目１９）
前記導入遺伝子が、内因性遺伝子の発現をモジュレートする、ＤＮＡ結合タンパク質を含む、項目１４に記載の核酸カセット。
（項目２０）
前記内因性遺伝子が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、ＫＶ３．２、ＫＶ３．３、またはＳＴＸＢＰ１である、項目１９に記載の核酸カセット。
（項目２１）
前記導入遺伝子が、遺伝子編集タンパク質を含む、項目１４に記載の核酸カセット。
（項目２２）
前記遺伝子編集タンパク質が、Ｃａｓタンパク質である、項目２１に記載の核酸カセット。
（項目２３）
組み合わせた前記制御エレメントが、サイズが２．５ｋｂを下回る、１．５ｋｂを下回る、１ｋｂを下回る、または５００ｂｐを下回る、項目１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
（項目２４）
前記非ＰＶ細胞が、ＣＮＳ内の非ＰＶ細胞型のうちの１つまたは複数を含む、項目１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
（項目２５）
前記非ＰＶ細胞が、興奮性ニューロン、ドーパミン作動性ニューロン、星状細胞、小膠細胞、および運動ニューロンのうちの１つまたは複数を含む、項目２４に記載の核酸カセット。
（項目２６）
直鎖状構築物である、項目１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
（項目２７）
ベクターである、項目１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
（項目２８）
前記ベクターが、プラスミドである、項目２７に記載の核酸カセット。
（項目２９）
前記ベクターが、ウイルスベクターである、項目２８に記載の核酸カセット。
（項目３０）
前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、項目２９に記載の核酸カセット。
（項目３１）
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ｓｃＡＡＶ１、ｓｃＡＡＶ８、またはｓｃＡＡＶ９である、項目３０に記載の核酸カセット。
（項目３２）
前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、項目２９に記載の核酸カセット。
（項目３３）
前記制御エレメントが、ＧＡＤ２、ＧＡＤ１、ＳＹＮ１、ＮＫＸ２．１、ＤＬＸ１、ＤＬＸ５／６、ＳＳＴ、ＰＶ、またはＶＩＰの転写開始部位の１０ｋｂ以内に由来する、６００ｂｐを下回る連続的な配列を含む、項目１〜２のいずれか一項に記載の核酸カセット。
（項目３４）
神経学的障害または状態を処置することを必要とする被験体において神経学的障害または状態を処置する方法であって、治療有効量の、項目１から３３のいずれか一項に記載の核酸カセットを送達するステップを含む、方法。
（項目３５）
ＣＮＳ内のＰＶニューロンにおける導入遺伝子の選択的な発現を増加させる方法であって、細胞を、項目１から３３のいずれか一項に記載の核酸カセットと接触させるステップを含む、方法。
（項目３６）
任意の導入遺伝子の発現を、ＣＮＳ内のＰＶニューロンに標的化する方法であって、ＰＶニューロン選択的制御エレメントのうちの１つまたは複数を、導入遺伝子に作動可能に連結させるステップを含む、方法。
（項目３７）
前記制御エレメントのそれぞれが、（ｉ）配列番号１〜３２の配列、（ｉｉ）それらの機能性断片もしくは組合せ、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記制御エレメントが、共局在アッセイによって測定した場合に、非選択的制御エレメントに作動可能に連結された場合の前記導入遺伝子の発現よりも高い、ＰＶニューロンにおける同じ導入遺伝子の選択的な発現をもたらす、項目３６〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記非選択的制御エレメントが、構成的プロモーターである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記非選択的制御エレメントが、ＣＡＧ、ＥＦ１α、ＳＶ４０、ＣＭＶ、ＵＢＣ、ＰＧＫ、およびＣＢＡのうちのいずれか１つである、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記制御エレメントが、共局在アッセイによって測定した場合に、前記導入遺伝子に作動可能に連結された場合の非選択的制御エレメントと比較して、少なくとも２倍、少なくとも５倍、または少なくとも７倍、または少なくとも１０倍であるレベルで、ＰＶニューロンにおける前記導入遺伝子の選択的な発現をもたらす、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記制御エレメントが、前記導入遺伝子を非選択的制御エレメントに作動可能に連結した場合のＰＶニューロンにおける発現よりも、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％高い、ＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
前記制御エレメントが、ＣＮＳ内のＰＶニューロンの天然の分布に予測されるものよりも、約１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、７．５倍、８倍、９倍、または１０倍高い、ＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
前記導入遺伝子が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、ＫＶ３．３、ＳＴＸＢＰ１、ＤＮＡ結合タンパク質、遺伝子編集タンパク質、またはそれらの機能性断片のうちのいずれか１つである、項目３６〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記制御エレメントおよび前記導入遺伝子が、ＡＡＶ内にある、項目３６〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
神経学的状態または障害を処置することを必要とする被験体において神経学的状態または障害を処置する方法であって、細胞を、ＣＮＳ内の１つまたは複数の非ＰＶ細胞と比べて、ＰＶニューロンにおける導入遺伝子の選択的な発現をもたらす、前記導入遺伝子に作動可能に連結された、１つまたは複数の制御エレメントを含む核酸カセットと接触させるステップを含む、方法。
（項目４８）
前記制御エレメントのそれぞれが、（ｉ）配列番号１〜３２の配列、（ｉｉ）それらの機能性断片もしくは組合せ、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記導入遺伝子が、電位依存性イオンチャネルサブユニットまたはそのバリアントもしくは機能性断片である、項目４７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記サブユニットが、ナトリウムイオンチャネルのベータサブユニットである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記サブユニットが、ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットである、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記サブユニットが、カリウムイオンチャネルのものである、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
前記導入遺伝子が、（ｉ）ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、およびＫＶ３．３、（ｉｉ）それらの機能性断片、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列のうちのいずれか１つである、項目４７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記導入遺伝子が、ＤＮＡ結合タンパク質である、項目４７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記ＤＮＡ結合タンパク質が、内因性遺伝子をモジュレートする、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記内因性遺伝子が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、ＫＶ３．３、またはＳＴＸＢＰ１である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記導入遺伝子が、遺伝子編集タンパク質である、項目４７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記遺伝子編集タンパク質が、Ｃａｓタンパク質である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記神経学的状態または障害が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、ＫＶ３．３、およびＳＴＸＢＰ１のうちのいずれかにおけるハプロ不全または変異と関連する、項目４７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記神経学的状態または障害が、てんかん、神経変性、タウオパチー、またはニューロン興奮性低下である、項目４７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記神経学的状態または障害が、ドラベ症候群である、項目４７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記神経学的状態または障害が、アルツハイマー病である、項目４７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記制御エレメントが、共局在アッセイによって測定した場合に、非選択的制御エレメントに作動可能に連結された場合の前記導入遺伝子の発現よりも高い、ＰＶニューロンにおける同じ導入遺伝子の選択的な発現をもたらす、項目４７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記非選択的制御エレメントが、構成的プロモーターである、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記非選択的制御エレメントが、ＣＡＧ、ＥＦ１α、ＳＶ４０、ＣＭＶ、ＵＢＣ、ＰＧＫ、およびＣＢＡのうちのいずれか１つである、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記制御エレメントが、共局在アッセイによって測定した場合に、前記導入遺伝子に作動可能に連結した場合の非選択的制御エレメントと比較して、少なくとも２倍、少なくとも５倍、または少なくとも７倍、または少なくとも１０倍であるレベルで、ＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、項目６４〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記制御エレメントが、前記導入遺伝子を非選択的制御エレメントに作動可能に連結した場合のＰＶニューロンにおける発現よりも、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％高い、ＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、項目６４〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記制御エレメントが、ＣＮＳ内のＰＶニューロンの天然の分布に予測されるものよりも、約１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、７．５倍、８倍、９倍、または１０倍高い、ＰＶニューロンにおける選択的な発現をもたらす、項目６４〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記核酸カセットが、ＡＡＶである、項目４７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記ＡＡＶが、ＡＡＶ９である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
ドラベ症候群を処置する方法であって、細胞を、導入遺伝子を含むＡＡＶと接触させるステップを含み、前記導入遺伝子が、（ｉ）ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、またはＤＮＡ結合タンパク質、（ｉｉ）それらの機能性断片、および（ｉｉｉ）（ｉ）または（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列のうちのいずれか１つである、方法。
（項目７２）
前記ＤＮＡ結合タンパク質が、内因性遺伝子をモジュレートする、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記内因性遺伝子が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、またはＳＣＮ２Ｂである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記ＡＡＶが、前記導入遺伝子に作動可能に連結された、１つまたは複数のＰＶニューロン選択的制御エレメントをさらに含む、項目７１から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記制御エレメントのそれぞれが、独立して、（ｉ）配列番号１〜３２の配列、（ｉｉ）それらの機能性断片もしくは組合せ、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
アルツハイマー病を処置する方法であって、細胞を、導入遺伝子を含むＡＡＶと接触させるステップを含み、前記導入遺伝子が、（ｉ）ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、ＫＶ３．３、ＳＴＸＢＰ１、またはＤＮＡ結合タンパク質、（ｉｉ）それらの機能性断片、および（ｉｉｉ）（ｉ）または（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列のうちのいずれか１つである、方法。
（項目７７）
前記ＤＮＡ結合タンパク質が、内因性遺伝子をモジュレートする、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記内因性遺伝子が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＮＣ２Ａ、ＳＮＣ８Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＫＶ３．１、ＫＶ３．３、またはＳＴＸＢＰ１である、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記ＡＡＶが、前記導入遺伝子に作動可能に連結された、１つまたは複数のＰＶニューロン選択的制御エレメントをさらに含む、項目７６から７８のいずれかに記載の方法。
（項目８０）
前記制御エレメントのそれぞれが、独立して、（ｉ）配列番号１〜３２の配列、（ｉｉ）それらの機能性断片もしくは組合せ、または（ｉｉｉ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、項目７９に記載の方法。