【手続補正書】
【提出日】令和3年3月5日(2021.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
オリフィス流量データによって、流量特性の改善が示されている（４〜９回目のコーミル通過時には、１６ｍｍ及び１８ｍｍの間で多少の変動があった）。表１５に示されているように、共処理操作により、ブリガチニブ／コロイド状二酸化ケイ素の約２１％が喪失した。
表１５−共処理における、事前混和物の実重量及び損失率（％）
【表１５】
2020510027.tif 000001
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％と、
を含む医薬組成物。
（態様２）
さらに、疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約３重量％含む、態様１に記載の医薬組成物。
（態様３）
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％含む、態様１または態様２に記載の医薬組成物。
（態様４）
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％と、
（ｉｉ）疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約３重量％と、
を含む医薬組成物。
（態様５）
さらに、ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％と、微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％含む、態様４に記載の医薬組成物。
（態様６）
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％含む、態様４または態様５に記載の医薬組成物。
（態様７）
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）またはその製薬学的に許容可能な塩を約１０〜約４０重量％と、
（ｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％と、
を含む医薬組成物。
（態様８）
さらに、ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％と、微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％含む、態様７に記載の医薬組成物。
（態様９）
さらに、疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約３重量％含む、態様７または態様８に記載の医薬組成物。
（態様１０）
ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、前記医薬組成物の総重量に対して約１２〜約３５重量％、より好ましくは約１５〜約３０重量％、最も好ましくは約１８〜約２５重量％の量で含む、態様１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１１）
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、態様１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１２）
ラクトース一水和物を、前記医薬組成物の総重量に対して約２５〜約４５重量％、より好ましくは約３０〜約４０重量％、最も好ましくは約３２〜約３８重量％の量で含む、態様１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１３）
微結晶性セルロースを、前記医薬組成物の総重量に対して約２０〜約４５重量％、より好ましくは約２５〜約４０重量％、より好ましくは約３０〜約４０重量％、最も好ましくは約３２〜約３８重量％の量で含む、態様１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１４）
疎水性コロイダルシリカを約０．４〜約２重量％、より好ましくは約０．６〜約１．５重量％、最も好ましくは約０．８〜約１．２重量％の量で含む、態様１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１５）
デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１〜約５重量％、より好ましくは約１．５〜約４．５重量％、より好ましくは約２〜約４重量％の最適化された量で含む、態様１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１６）
さらに、１つ以上の滑沢剤を含む、態様１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１７）
ステアリン酸マグネシウムを、任意に約０．２〜約３重量％、約０．５〜約２．５重量％、約０．８〜約２重量％または約１〜約１．８重量％の量で含む、態様１６に記載の医薬組成物。
（態様１８）
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１０〜約４０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２０〜約５０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約１５〜約５０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約０．５〜約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．２〜約２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．２〜約３重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１９）
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１２〜約３５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約２５〜約４５重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２０〜約４５重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１〜約５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．４〜約１．８重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．５〜約２．５重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様１８に記載の医薬組成物。
（態様２０）
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１５〜約３０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３０〜約４０重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約２５〜約４０重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約１．５〜約４．５重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．６〜約１．５重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約０．８〜約２重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様１９に記載の医薬組成物。
（態様２１）
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）を約１８〜約２５重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物を約３２〜約３８重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロースを約３０〜約３８重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型を約２〜約４重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカを約０．８〜約１．２重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムを約１〜約１．８重量％と、
を含むかまたはこれらからなる、態様２０に記載の医薬組成物。
（態様２２）
（ｉ）５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ブリガチニブ）約２０重量％と、
（ｉｉ）ラクトース一水和物約３６〜約３９重量％と、
（ｉｉｉ）微結晶性セルロース約３６〜約３９重量％と、
（ｉｖ）デンプングリコール酸ナトリウムＡ型約３重量％と、
（ｖ）疎水性コロイダルシリカ約１重量％と、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム約１．２５重量％と、
からなる、態様２１に記載の医薬組成物。
（態様２３）
前記ブリガチニブが、ブリガチニブ結晶多形Ａ型を、ブリガチニブの総量に対して少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量％または少なくとも約９９重量％含む、態様１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２４）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、約５〜約２５μｍ、好ましくは約６〜約２５μｍ、好ましくは約８〜約２２μｍ、より好ましくは約１０〜約２０μｍの範囲である、態様１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２５）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも約０．５μｍ、より好ましくは少なくとも約１μｍ、より好ましくは少なくとも約１．５μｍ、より好ましくは少なくとも約２μｍ、より好ましくは少なくとも約２．５μｍであるが、約８μｍ以下である、態様１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２６）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、約９０μｍ以下、より好ましくは約６０μｍ以下、より好ましくは約５５μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下、より好ましくは約４５μｍ以下である、態様１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２７）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、５〜２５μｍ、好ましくは６〜１５μｍ、より好ましくは８〜１０μｍの範囲である、態様１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２８）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくとも２．５μｍである、態様１〜２３及び２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２９）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、態様１〜２３、２７及び２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３０）
約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも６カ月の保存安定性を有する、態様１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３１）
約４０℃及び約７５％の相対湿度で、少なくとも８週間の保存安定性及び／または約６０℃及び周囲湿度で、少なくとも８週間の保存安定性を有する、態様１〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３２）
固体経口剤形である、態様１〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３３）
錠剤形態である、態様１〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３４）
態様１〜３３のいずれか１項で定義されているような医薬組成物を含むかまたはそれからなる錠剤核と、任意にコーティングとを含む医薬錠剤。
（態様３５）
前記錠剤核が、態様１８〜２２のいずれか１項で定義されているような医薬組成物からなる、態様３４に記載の医薬錠剤。
（態様３６）
前記錠剤核が、態様２２で定義されているような医薬組成物からなる、態様３５に記載の医薬錠剤。
（態様３７）
ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択したコーティングを含む、態様３４〜３６のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
（態様３８）
前記コーティングが、前記錠剤核約１００重量％に対して約０．５〜約１０重量％、好ましくは約１〜約８重量％、好ましくは約２〜約５重量％の量で存在する、態様３７に記載の医薬錠剤。
（態様３９）
前記コーティングが、約２０〜約１００μｍの厚さで存在する、態様３７または態様３８に記載の医薬錠剤。
（態様４０）
前記コーティングポリマーが、セルロースエーテルのようなセルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択されている、態様３７〜３９のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
（態様４１）
患者が前記錠剤を摂取後、前記薬剤物質ブリガチニブが即放されるように、前記錠剤コーティングが選択されている、態様３７〜４０のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
（態様４２）
ブリガチニブを約５〜約５００ｍｇ、好ましくはブリガチニブを約１０〜約２５０ｍｇ、より好ましくはブリガチニブを約２０〜約２００ｍｇ含む、態様３４〜４１のいずれか１項に記載の医薬錠剤。
（態様４３）
ブリガチニブを約３０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１８０ｍｇ含む、態様４２に記載の医薬錠剤。
（態様４４）
ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１、第２または第３の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程と、
（ｉｉ）前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。
（態様４５）
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、態様４４に記載の方法。
（態様４６）
湿式造粒工程、乾式造粒工程及び湿式粉砕工程のうちの少なくとも１つを含まない、態様４４または態様４５に記載の方法。
（態様４７）
工程（ｉ）が、
（ｉａ）ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約４００〜約８００μｍの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、態様４４〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（態様４８）
（ｉ）がさらに、
（ｉｂ）工程（ｉａ）から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混和する工程
を含む、態様４７に記載の方法。
（態様４９）
工程（ｉａ）におけるブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの前記混合物を前記スクリーニングミルに２〜５０回、好ましくは５〜２０回、例えば１０回通す、態様４７または態様４８に記載の方法。
（態様５０）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ５０が、５〜２５μｍ、好ましくは６〜１５μｍ、より好ましくは８〜１０μｍの範囲である、態様４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（態様５１）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ１０が、少なくとも１μｍ、より好ましくは少なくとも１．５μｍ、より好ましくは少なくとも１．８μｍ、例えば少なくとも２μｍまたは少なくとも２．５μｍである、態様４４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（態様５２）
前記ブリガチニブの粒径Ｄ９０が、４０μｍ以下、より好ましくは３５μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下である、態様４４〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（態様５３）
１−プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を７０〜９０℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加え、前記混合物を１０〜２０℃／時の速度で０±５℃まで、最長で３０時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによって、前記ブリガチニブを調製する、態様５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（態様５４）
工程（ｉｉ）で、回転式錠剤プレス機を用いて、前記医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する、態様４４〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（態様５５）
硬度が約１０〜約２０ｋｇ重の範囲の錠剤が得られるように、工程（ｉｉ）における前記圧縮パラメーターを選択する、態様４４〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（態様５６）
（ｉｉｉ）前記錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含む、態様４４〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（態様５７）
前記錠剤が、態様３４〜４３のいずれか１項に定義されているようなものである、態様４４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（態様５８）
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法。
（態様５９）
ＡＬＫの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法で用いるための、上で定義したような医薬組成物。
（態様６０）
態様５８に記載の方法、または態様５９に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、態様３４〜４３のいずれか１項に記載の錠剤の形態である前記方法または前記医薬組成物。
（態様６１）
態様５８もしくは６０に記載の方法、または態様５９もしくは６０に従って使用するための医薬組成物であって、ＡＬＫの阻害に応答する前記疾患または障害が、非小細胞肺癌のような、ＡＬＫ＋によって駆動されるがん、特に、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である前記方法または前記医薬組成物。
（態様６２）
態様５８、６０及び６１のいずれか１項に記載の方法、または態様５９〜６１のいずれか１項に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物を１日当たり、約１８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として投与するか、または１日当たり、約９０ｍｇのブリガチニブの単回用量として７日間の後、１日当たり、約１８０ｍｇのブリガチニブの単回用量として投与する前記方法または前記医薬組成物。