【手続補正書】
【提出日】令和3年4月9日(2021.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２０１】
2020515610.tif 000001
［式中、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル；ハロ−Ｃ１〜６−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物であって、
但し、前記化合物は、群Ａ：
【化２０２】
2020515610.tif 000002
【化２０３】
2020515610.tif 000003
【化２０４】
2020515610.tif 000004
【化２０５】
2020515610.tif 000005
【化２０６】
2020515610.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物から選択されない、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化２０７】
2020515610.tif 000007
に従うものである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化２０８】
2020515610.tif 000008
に従うものである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項４】
Ｘ２が、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
【化２０９】
2020515610.tif 000009
が、
【化２１０】
2020515610.tif 000010
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒ８）−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、非置換フェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、メチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ４およびＲ４ａが、水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
同じ炭素と結合したＲ４およびＲ４ａの一方の対におけるＲ４およびＲ４ａの両方が、メチルであり、他方の対におけるＲ４およびＲ４ａの両方が、水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７ａ中の前記アリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、
【化２１１】
2020515610.tif 000011
またはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７ａ中の前記アリールが、テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、１組のｇｅｍ−ジ−Ｃ１〜３アルキルまたは１組のｇｅｍ−ジ−ハロにより必要に応じて置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７ａ中の前記複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、
【化２１６】
2020515610.tif 000012
または２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７ａが、
【化２２１】
2020515610.tif 000013
［式中、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−または−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−Ｃ（Ｒ７ｂ５）（Ｒ７ｂ５）−であり、各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４およびＲ７ｂ５は、独立して、水素、ハロまたはＣ１〜３−アルキルである］である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ａ）一方のＲ７ｂ１がメチルまたはエチルであり、他方のＲ７ｂ１が水素であるか、またはｂ）２個のＲ７ｂ１の両方が水素であるか、またはｃ）２個のＲ７ｂ１の両方がメチルであり；各Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４およびＲ７ｂ５が、水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ３が、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７ａが、
【化２２２】
2020515610.tif 000014
である、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７ａが、
【化２２３】
2020515610.tif 000015
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ａ）一方のＲ７ｂがメチルもしくはエチルであり、他方のＲ７ｂが水素であるか、ｂ）２個のＲ７ｂの両方が水素であるか、またはｃ）２個のＲ７ｂの両方がメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ａ）一方のＲ７ｂがメチルもしくはエチルであり、他方のＲ７ｂが水素であるか、またはｂ）２個のＲ７ｂの両方がメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
【化２２４】
2020515610.tif 000016
【化２２５】
2020515610.tif 000017
【化２２６】
2020515610.tif 000018
【化２２７】
2020515610.tif 000019
【化２２８】
2020515610.tif 000020
【化２２９】
2020515610.tif 000021
【化２３０】
2020515610.tif 000022
【化２３１】
2020515610.tif 000023
【化２３２】
2020515610.tif 000024
【化２３３】
2020515610.tif 000025
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤とを含む、医薬組成物であって、経口または注射用製剤である、医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳動物における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療における使用のための、治療または予防有効量の請求項１から２５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物、または請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記状態が、疼痛である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記状態が、疼痛に関連する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記状態が、肢端紅痛症、糖尿病性末梢神経障害、発作性激痛障害、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、多発性硬化症、関節炎、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、がん疼痛、群発性頭痛、偏頭痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、線維筋痛症、手術後疼痛、亜急性または慢性疼痛、ドライアイ症候群に関連する疼痛および／または不快感、（急性）角膜損傷または剥離に関連する疼痛、急性眼痛、慢性眼痛、角膜感染症に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、ＡＬＳに関連する疼痛ならびに手術に関連する疼痛から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記状態が、緑内障、虚血、掻痒および咳から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
式Ｘｅの化合物：
【化２３４】
2020515610.tif 000026
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル；ハロ−Ｃ１〜６−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記式Ｘｅの化合物は、群Ｂ：
【化２３５】
2020515610.tif 000027
【化２３６】
2020515610.tif 000028
【化２３７】
2020515610.tif 000029
【化２３８】
2020515610.tif 000030
【化２３９】
2020515610.tif 000031
またはその塩から選択されない、化合物またはその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
別の態様では、式（Ｉ−Ｐ）の化合物：
【化７】
2020515610.tif 000032
［式中、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノで
あり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物であって、
但し、前記化合物は、群Ａ：
【化８】
2020515610.tif 000033
【化９】
2020515610.tif 000034
【化１０】
2020515610.tif 000035
【化１１】
2020515610.tif 000036
【化１２】
2020515610.tif 000037
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物から選択されない、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
別の態様では、式Ｘｅの化合物
【化１３】
2020515610.tif 000038
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル；ハロ−Ｃ１〜６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記化合物は、群Ｂ：
【化１４】
2020515610.tif 000039
【化１５】
2020515610.tif 000040
【化１６】
2020515610.tif 000041
【化１７】
2020515610.tif 000042
【化１８】
2020515610.tif 000043
またはその塩から選択されない、化合物またはその塩が本明細書に提供される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
別の態様では、式Ｘｅ−Ｐの化合物
【化１９】
2020515610.tif 000044
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり
ＰＧ２は、窒素保護基であり
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノで
あり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記化合物は、群Ｂ：
【化２０】
2020515610.tif 000045
【化２１】
2020515610.tif 000046
【化２２】
2020515610.tif 000047
【化２３】
2020515610.tif 000048
【化２４】
2020515610.tif 000049
またはその塩から選択されない、化合物またはその塩が本明細書に提供される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
例示的な実施形態の説明
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびに疼痛および／または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療において化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。化合物は、１１，１３−修飾サキシトキシンである。哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、治療または予防有効量の、１１，１３−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。ある実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化２０１】
2020515610.tif 000050
［式中、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル；ハロ−Ｃ１〜６−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物であって、
但し、前記化合物は、群Ａ：
【化２０２】
2020515610.tif 000051
【化２０３】
2020515610.tif 000052
【化２０４】
2020515610.tif 000053
【化２０５】
2020515610.tif 000054
【化２０６】
2020515610.tif 000055
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物から選択されない、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
（項目２）
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化２０７】
2020515610.tif 000056
に従うものである、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
（項目３）
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化２０８】
2020515610.tif 000057
に従うものである、項目１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
（項目４）
Ｘ２が、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
【化２０９】
2020515610.tif 000058
が、
【化２１０】
2020515610.tif 000059
である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒ８）−である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ８が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである、項目１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ８が、非置換フェニルである、項目１から３、６および７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ８が、水素である、項目１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキルである、項目１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ８が、メチルである、項目１から３、６および１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ８が、ハロ−Ｃ１〜６アルキルである、項目１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ８が、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルである、項目１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ８が、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルである、項目１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ８が、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、項目１から３および６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｒ４およびＲ４ａが、水素である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
同じ炭素と結合したＲ４およびＲ４ａの一方の対におけるＲ４およびＲ４ａが、メチルであり、他方の対におけるＲ４およびＲ４ａの両方が、水素である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ７が、水素である、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ７ａが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリールである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ７ａ中の前記アリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、
【化２１１】
2020515610.tif 000060
またはインダニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されている、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ７ａ中の前記アリールが、テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニルまたはインダニルであり；そのそれぞれは、１組のｇｅｍ−ジ−Ｃ１〜３アルキルまたは１組のｇｅｍ−ジ−ハロにより必要に応じて置換されている、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ７ａが、非置換６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、非置換
【化２１２】
2020515610.tif 000061
、非置換
【化２１３】
2020515610.tif 000062
、非置換
【化２１４】
2020515610.tif 000063
または非置換
【化２１５】
2020515610.tif 000064
である、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ７ａが、１、２、３または４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環である、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ７ａ中の前記複素環が、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、
【化２１６】
2020515610.tif 000065
または２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニルであり；そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されている、項目１から１８および２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ７ａ中の前記複素環が、酸素である１個のヘテロ原子を含み、前記複素環が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されている、項目１から１８および２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ７ａ中の前記複素環が、酸素である１個のヘテロ原子を含み、前記複素環が、１組のｇｅｍ−ジ−Ｃ１〜３アルキルまたは１組のｇｅｍ−ジハロにより必要に応じて置換されている、項目１から１８、２３および２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ７ａが、非置換
【化２１７】
2020515610.tif 000066
、非置換
【化２１８】
2020515610.tif 000067
、非置換
【化２１９】
2020515610.tif 000068
、非置換
【化２２０】
2020515610.tif 000069
または非置換２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニルである、項目１から１８および２３から２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ７ａが、
【化２２１】
2020515610.tif 000070
［式中、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−または−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−Ｃ（Ｒ７ｂ５）（Ｒ７ｂ５）−であり、各Ｒ７ｂ１、Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４およびＲ７ｂ５は、独立して、水素、ハロまたはＣ１〜３−アルキルである］である、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ａ）一方のＲ７ｂ１がメチルまたはエチルであり、他方のＲ７ｂ１が水素であるか、またはｂ）２個のＲ７ｂ１の両方が水素であるか、またはｃ）２個のＲ７ｂ１の両方がメチルであり；各Ｒ７ｂ２、Ｒ７ｂ３、Ｒ７ｂ４およびＲ７ｂ５が、水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｘ３が、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｏ−である、項目２８または２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｘ３が、−Ｃ（Ｒ７ｂ３）（Ｒ７ｂ３）−Ｃ（Ｒ７ｂ４）（Ｒ７ｂ４）−である、項目２８または２９に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ７ａが、
【化２２２】
2020515610.tif 000071
である、項目１から１８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ７ａが、
【化２２３】
2020515610.tif 000072
である、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
ａ）一方のＲ７ｂがメチルもしくはエチルであり、他方のＲ７ｂが水素であるか、ｂ）２個のＲ７ｂの両方が水素であるか、またはｃ）２個のＲ７ｂの両方がメチルである、項目３２または３３に記載の化合物。
（項目３５）
【化２２４】
2020515610.tif 000073
【化２２５】
2020515610.tif 000074
【化２２６】
2020515610.tif 000075
【化２２７】
2020515610.tif 000076
【化２２８】
2020515610.tif 000077
【化２２９】
2020515610.tif 000078
【化２３０】
2020515610.tif 000079
【化２３１】
2020515610.tif 000080
【化２３２】
2020515610.tif 000081
【化２３３】
2020515610.tif 000082
から選択される、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
（項目３６）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目３７）
前記組成物が、経口または注射用製剤である、項目３６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
哺乳動物における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のための方法であって、治療または予防有効量の、項目１から３５のいずれかに記載の化合物または項目３６もしくは３７に記載の組成物の投与を含む、方法。
（項目３９）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記状態が、疼痛であるか、または前記状態が、疼痛に関連する、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
前記状態が、疼痛である、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４２）
前記状態が、疼痛に関連する、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４３）
前記状態が、肢端紅痛症、糖尿病性末梢神経障害、発作性激痛障害、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、多発性硬化症、関節炎、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、がん疼痛、群発性頭痛、偏頭痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、線維筋痛症、手術後疼痛、亜急性または慢性疼痛、ドライアイ症候群に関連する疼痛および／または不快感、（急性）角膜損傷または剥離に関連する疼痛、急性眼痛、慢性眼痛、角膜感染症に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、ＡＬＳに関連する疼痛ならびに手術に関連する疼痛から選択される、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４４）
前記状態が、緑内障、虚血、掻痒および咳から選択される、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４５）
前記状態が、疼痛、掻痒および咳から選択される、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４６）
式Ｘｅの化合物：
【化２３４】
2020515610.tif 000083
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル；ハロ−Ｃ１〜６−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記化合物は、群Ｂ：
【化２３５】
2020515610.tif 000084
【化２３６】
2020515610.tif 000085
【化２３７】
2020515610.tif 000086
【化２３８】
2020515610.tif 000087
【化２３９】
2020515610.tif 000088
またはその塩から選択されない、化合物またはその塩。
（項目４７）
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって
ａ）式Ｘｅの化合物
【化２４０】
2020515610.tif 000089
［式中、
ＰＧ１は、窒素保護基であり、
ＰＧ２は、窒素保護基であり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
各Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７ａは、１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているアリール；１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されている複素環；または１、２、３もしくは４個のＲ７ｂにより必要に応じて置換されているビフェニルであり、
各Ｒ７ｂは、存在する場合、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）またはシアノであり；ここで、アリールオキシおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル中の前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３個の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル；ハロ−Ｃ１〜６−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基により必要に応じて置換されているフェニルである］
またはその塩であって、
但し、前記化合物は、群Ｂ：
【化２４１】
2020515610.tif 000090
【化２４２】
2020515610.tif 000091
【化２４３】
2020515610.tif 000092
【化２４４】
2020515610.tif 000093
【化２４５】
2020515610.tif 000094
またはその塩から選択されない、化合物またはその塩を脱保護して式Ｉの化合物を生じるステップ、および
ｂ）必要に応じて、式Ｉの化合物を単離するステップ
を含む方法。
定義
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｘｅの化合物
【化１７４】
2020515610.tif 000095
［式中、ＰＧ１は、Ｔｃｅｓ、Ｍｂｓおよびトシルから選択される窒素保護基であり；ＰＧ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３から選択される窒素保護基であり；Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＸ２は、本明細書において記述されている実施形態のいずれかで定義されている通りである］を脱保護して、式Ｉのまたは本明細書において記述されている実施形態のいずれかに従う化合物を生じさせるステップと、
ｂ）式Ｉの化合物を必要に応じて単離するステップと
を含む、方法が提供される。
一部のまたは任意の実施形態では、式Ｘｅの化合物は、式Ｘｅ１に従う。
医薬組成物および投与方法