【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年8月30日(2021.8.30)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体を含む組成物を製造する方法であって、
流体誘導要素を介して流れる流体の粘度によって決まる製造容器中の流体誘導要素の流体の流れ抵抗に基づき、設計基準として抗体に関する粘度の上限を設定すること；
電子計算デバイスにより、抗体の一次構造を用いて、正味の電荷、Ｆｖ電荷非対称パラメーター（ＦｖＣＡＰ）を計算することであって、疎水性を計算してもよく、抗体の一次構造は、
軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）アミノ酸配列、及び
重鎖可変ドメイン（ＶＨ）アミノ酸配列
を含む、計算すること；
電子計算デバイスにより、
正味の電荷についてのスケール因子である第１のスケーリング因子、及び
ＦｖＣＡＰについてのスケール因子である第２のスケーリング因子、
を得ることであって、
疎水性についてのスケール因子である第３のスケーリング因子を得てもよい、得ること；
電子計算デバイスにより、目的関数から、粘度指数を計算することであって、
目的関数は、正味の電荷に第１のスケーリング因子を掛けたものと、ＦｖＣＡＰに第２のスケーリング因子を掛けたものと、任意選択で、疎水性に第３のスケーリング因子を掛けたものとの加法を含む、計算すること；
電子計算デバイスにより、粘度指数を粘度値に変換すること；
電子計算デバイスにより、粘度値と粘度の上限との比較に基づき、粘度の上限を超えないことにより抗体の粘度が設計基準を満たしているかを決定すること；及び
抗体が設計基準を満たす粘度を有している場合に、組成物を製造するための該要素を介して抗体を送ること
を含む、方法。
【請求項２】
医薬組成物に含めるための抗体の適性を決定するための方法であって、
抗体の設計基準として粘度の上限を設定すること；
抗体の構造情報の一次構造の情報から、正味の電荷及びＦｖＣＡＰを計算することであって、疎水性を計算してもよく、
抗体の一次構造は、
軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）アミノ酸配列、及び
重鎖可変ドメイン（ＶＨ）アミノ酸配列
を含む、計算すること；
正味の電荷についてのスケール因子である第１のスケーリング因子、及び
ＦｖＣＡＰについてのスケール因子である第２のスケーリング因子
を得ることであって、
疎水性についてのスケール因子である第３のスケーリング因子を得てもよい、得ること；
目的関数から、粘度指数を計算することであって、
目的関数は、正味の電荷に第１のスケーリング因子を掛けたものと、ＦｖＣＡＰに第２のスケーリング因子を掛けたものと、任意選択で、疎水性に第３のスケーリング因子を掛けたものとの加法を含む、計算すること；
粘度指数を粘度値に変換すること；
粘度値と粘度の上限との比較に基づき、粘度の上限を超えないことにより抗体の粘度が設計基準を満たしているかを決定すること；及び
抗体が設計基準を満たす粘度を有している場合に、医薬組成物に含めるために抗体が適していると決定すること
を含む、方法。
【請求項３】
正味の電荷が、ＶＬアミノ酸配列の正味の電荷とＶＨアミノ酸配列の正味の電荷との合計を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＦｖＣＡＰが、ＶＬアミノ酸配列の正味の電荷とＶＨアミノ酸配列の正味の電荷との算術積を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
スケーリング因子を得ることは
少なくとも一の試験抗体の少なくとも一の粘度測定値のデータからスケーリング因子を決定することを含み、抗体及び試験抗体は、同じ抗体クラスに属する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
スケーリング因子を得ることが、第１のスケーリング因子及び第２のスケーリング因子を、一又は複数の水溶液条件のそれぞれについてのスケーリング因子のセットから得ることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
疎水性が、一又は複数のＣＤＲの疎水性の値の和、又は一又は複数のＣＤＲの疎水性の値の加法関数の合計を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
加法関数のそれぞれが、ＣＤＲの疎水性残基の値の合計とＣＤＲの親水性残基の値の合計との比率である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
値が、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ疎水性スケール値である、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
一又は複数のＣＤＲが、１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
一又は複数のＣＤＲが、全６つのＣＤＲを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
スケーリング因子を得ることが、第１のスケーリング因子、第２のスケーリング因子及び第３のスケーリング因子を、一又は複数の水溶液条件のそれぞれについてのスケーリング因子のセットから得ることをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
抗体を生産する方法であって、
抗体の設計基準として粘度の上限を設定すること；
抗体の構造情報の一次構造の情報から、正味の電荷及びＦｖＣＡＰを計算することであって、疎水性を計算してもよく、
抗体の一次構造は、
軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）アミノ酸配列、及び
重鎖可変ドメイン（ＶＨ）アミノ酸配列
を含む、計算すること；
正味の電荷についてのスケール因子である第１のスケーリング因子、及び
ＦｖＣＡＰについてのスケール因子である第２のスケーリング因子
を得ることであって、
疎水性についてのスケール因子である第３のスケーリング因子を得てもよい、得ること；
目的関数から、粘度指数を計算することであって、
目的関数は、正味電荷に第１のスケーリング因子を掛けたものと、ＦｖＣＡＰに第２のスケーリング因子を掛けたものと、任意選択で、疎水性に第３のスケーリング因子を掛けたものとの加法を含む、計算すること；
粘度指数を粘度値に変換すること；
粘度値と粘度の上限との比較に基づき、粘度値が粘度の上限を超えている場合には、抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列及び重鎖可変領域アミノ酸配列の少なくとも１つの、一又は複数のアミノ酸残基を、粘度を低下させるように突然変異させて、改変された抗体を設計すること；及び
改変された抗体を生産すること
を含む、方法。
【請求項１４】
軽鎖可変領域アミノ酸配列及び重鎖可変領域アミノ酸配列の少なくとも１つを突然変異させることは、改変された抗体の粘度が粘度の上限を超えないように、疎水性を低下させるか、正味の電荷を増加させるか、及びＦｖＣＡＰを減少させるかの少なくとも１つである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
改変された抗体の粘度が、改変された抗体の構造情報から計算される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
抗体が、治療用抗体であるか、又は薬学的組成物中にある、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
抗体が、少なくとも一の精製工程により生産される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
粘度の上限は、製造容器中の流体誘導要素の流体の流れ抵抗に基づき設定され、流体の流れ抵抗は、要素を介して流れる流体の粘度によって決まる、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
抗体は、該要素を介して送られる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
第１の抗体及び第２の抗体のそれぞれについて、
抗体の構造情報の一次構造の情報から、正味の電荷及びＦｖＣＡＰを計算することであって、疎水性を計算してもよく、
抗体の一次構造は、
軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）アミノ酸配列、及び
重鎖可変ドメイン（ＶＨ）アミノ酸配列
を含む、
計算すること；
正味の電荷についてのスケール因子である第１のスケーリング因子、及び
ＦｖＣＡＰについてのスケール因子である第２のスケーリング因子
を得ることであって、
疎水性についてのスケール因子である第３のスケーリング因子を得てもよい、得ること；
目的関数から、粘度指数を計算することであって、
目的関数は、正味電荷に第１のスケーリング因子を掛けたものと、ＦｖＣＡＰに第２のスケーリング因子を掛けたものと、任意選択で、疎水性に第３のスケーリング因子を掛けたものとの加法を含む、計算すること；及び
第１の抗体及び第２の抗体のうち、より低い粘度を有する抗体のみを製造のために選択すること
を含む、方法。
【請求項２１】
正味の電荷が、ＶＬアミノ酸配列の正味の電荷とＶＨアミノ酸配列の正味の電荷との合計を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＦｖＣＡＰが、ＶＬアミノ酸配列の正味の電荷とＶＨアミノ酸配列の正味の電荷との算術積を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
スケーリング因子を得ることが：
少なくとも一の試験抗体の少なくとも一の粘度測定値のデータからスケーリング因子を決定することを含み、抗体及び試験抗体は、同じ抗体クラスに属する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
スケーリング因子を得ることが、第１のスケーリング因子及び第２のスケーリング因子を、一又は複数の水溶液条件のそれぞれについてのスケーリング因子のセットから得ることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
疎水性が、一又は複数のＣＤＲの疎水性の値の加法関数の合計を含む、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
加法関数のそれぞれが、ＣＤＲの疎水性残基の値の合計とＣＤＲの親水性残基の値の合計との比率である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
値が、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ疎水性スケール値である、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
一又は複数のＣＤＲが、１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲを含む、請求項２０から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
一又は複数のＣＤＲが、全６つのＣＤＲを含む、請求項２０から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
スケーリング因子を得ることが、第１のスケーリング因子、第２のスケーリング因子及び第３のスケーリング因子を、一又は複数の水溶液条件のそれぞれについてのスケーリング因子のセットから得ることをさらに含む、請求項２０から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
第１の抗体及び第２の抗体は、治療用抗体であるか、又は薬学的組成物中にある、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
第１の抗体及び第２の抗体は、少なくとも１の精製工程により生産される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
第１のスケーリング因子及び第２のスケーリング因子がゼロではない、請求項１、２及び１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記第３のスケーリング因子がゼロである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記目的関数は、指数のｌｏｇを決定する、請求項１、２及び１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記目的関数は、η＝１０∧（ａ＋ｂ×φ＋ｃ×ｑ＋ｄ×ｑＣＡＰ）
であり、ここで、φは疎水性であり、ｑは正味の電荷であり、ｑＣＡＰはＦｖＣＡＰであり、ｂは疎水性のスケール因子である第３のスケーリング因子であり、ｃは正味の電荷のスケール因子である第１のスケーリング因子であり、ｄはＦｖＣＡＰのスケール因子である第２のスケーリング因子である、請求項１、２及び１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記第１のスケーリング因子及び前記第２のスケーリング因子がゼロではない、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第３のスケーリング因子がゼロである、請求項３７に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
目的関数は、目的関数のスケーリング因子と、対応する構造パラメーターの値との掛け算の積の加法を含み得る。加法は、目的関数における指数関数の項の独立変数に含まれていてもよい。目的関数は、生理化学的特徴の値の予測をもたらすことができ、この予測を設計基準と比較することができる。例えば、粘度の目的関数は、本発明に係る配列ベースの構造パラメーターの値と、対応する目的関数のスケーリング因子の値との掛け算の積の加法を含んでいてもよく、ここで粘度に寄与するｍＡｂの構造特質は、抗体の可変ドメインの少なくとも一部の、正味の電荷、電荷非対称及び疎水性であってもよい。目的関数の計算は、粘度指標をもたらす。この指標は粘度値に変換されてもよく、設計基準による粘度値と粘度の限定のセットとの比較を使用して、抗体が設計基準を満たす粘度を有するかどうかを決定することができる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４９】
本方法は、標的抗体に関するアミノ酸配列を決定することを含み得る。アミノ酸配列は、粘度の限定未満である粘度指標に相当し得る。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２５８】
次に、ＰＣＲ分析を、粘度に関する予測モデルを開発することができるその有用性を査定するための多変量（多変数）回帰ツールとして使用した。例示的なケースとして、理論上得られたパラメーターと共に高イオン強度のバッファー条件下における粘度データを使用した（図１Ａ）。独立変数として２５℃で１５０ｍｇ／ｍＬ及び１８０ｍｇ／ｍＬにおける粘度データを使用し、それに対して、従属変数としてｐＨ５．５におけるＦｖ電荷（また、ｑとしても表される）、ｐＨ５．５におけるＦｖＣＡＰ（また、ｑＣＡＰとしても表される）及びＨＩ（また、φとしても表される）を使用した。図１Ｂは、１０のｍＡｂのトレーニングセット（高イオン強度である１０のｍＡｂのトレーニングセットと部分的にオーバーラップする）に関する、２５℃で１５０ｍｇ／ｍＬにおける低イオン強度の条件ごとに粘度データ及びＨＩを含まない計算されたパラメーターを示す。図１１Ａ及び１１Ｂは、それぞれ１５０ｍｇ／ｍＬ及び１８０ｍｇ／ｍＬでの高イオン強度トレーニングセットを使用したＰＣＲ分析の結果を示し、ここで観察された実験で得られた粘度値は、９０％信頼区間内で最良適合の方程式を介して得られた予測された粘度値に対してプロットされる。最良適合の方程式を以下に述べる。
η（１８０ｍｇ／ｍＬ、２５℃）
＝１０∧（１．１９＋０．４２φ−０．０５×ｑ−０．０１７×ｑＣＡＰ）  方程式１
η（１５０ｍｇ／ｍＬ、２５℃）
＝１０∧（０．９０＋０．３４φ−０．０３６×ｑ−０．０１２×ｑＣＡＰ）  方程式２
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２５９】
追加実験において、１４のｍＡｂのトレーニングセットを試験した。ＣＤＲのＨＩを計算する代わりに、これらの実験において、ＦｖのＨＩを計算した。ＰＣＲ分析を、粘度に関する予測モデルを開発することができるその有用性を査定するための多変数回帰ツールとして使用した。図１１Ｃは、ＰＣＲ分析の結果を示し、ここで様々なｍＡｂにつき１８０ｍｇ／ｍＬで観察された実験で得られた粘度値は、９０％信頼区間内で最良適合の方程式を介して得られた予測された粘度値に対してプロットされる。最良適合の方程式を以下に述べる。
η（１８０ｍｇ／ｍＬ、２５℃）＝１０∧（０．１５＋１．２６φ−０．０４３×ｑ−０．０２０×ｑＣＡＰ）  方程式１−１
η（１５０ｍｇ／ｍＬ、２５℃）＝１０∧（０．０６＋１．１３φ−０．０３４×ｑ−０．０１４×ｑＣＡＰ）  方程式２−１
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２６１】
同様に、ＰＣＲ分析を、低イオン強度のバッファーの条件下で粘度に関する予測モデルを開発するための多変数回帰ツールとして使用した。トレーニングセットは、低イオン強度のバッファー（２０ｍＭヒスチジンバッファー）中、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、１０のｍＡｂを含有していた。図１１Ｅは、１５０ｍｇ／ｍＬでの１０のｍＡｂのトレーニングセットを使用したＰＣＲ分析の結果を示し、ここで観察された実験で得られた粘度値は、９０％信頼区間内で最良適合の方程式を介して得られた予測された粘度値に対してプロットされる。最良適合の方程式を以下に述べる。
η（１５０ｍｇ／ｍＬ、２５℃）＝１０∧（０．８１＋０．２１×ｑ−０．１５×ｑＣＡＰ）  方程式３
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２７６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２７６】
データ分析は二重に行われた。まず第１に、不安定な残基（≧２．５％／ｗｋ）を安定な残基（＜２．５％／ｗｋ）から分離し、Ａｓｐ残基の２つのグループ間で特性のそれぞれの平均値比較した（図１４）。この工程は、２つのグループ間でどの特性が実質的な差を示したかの同定を可能にした。ｐ値によって示された通り、試験された６つの特性のなかでも、４つの特性、すなわちＳＡＳＡ＿Ａｓｐ、ＲＭＳＦ、ＳＡＳＡ（ｎ＋１、Ｎ）及び（ｎ＋１、Ｈ）がＡｓｐ残基の２つのグループ間で有意差を示した（８０％のＣＩ）。これらの４つの特性そのものはどれもＡｓｐ異性化速度を予測しなかったため、次に多変量分析を使用した。主成分の多変量回帰ツール又は部分最小二乗回帰を使用して直接の相関は確立できなかった。それゆえに二進法での相関を確立することができるかどうか、すなわち≧２．５％／ｗｋの速度を有する部位を＜２．５％／ｗｋの速度を有する部位から識別できるかどうかという質問が尋ねられた。この目的を達成するために、１の値を＞２．５％／ｗｋの速度に割り当て、０の値を＜２．５％／ｗｋの速度に割り当てた（図６）。次いで、独立変数としてＳＡＳＡ＿Ａｓｐ、ＲＭＳＦ、ＳＡＳＡ（ｎ＋１、Ｎ）及び従属変数として二進の速度出力を使用してロジスティック回帰を行った。パラメーターのＳＡＳＡ（ｎ＋１、Ｈ）は回帰分析において追加の利益をもたらさなかったことから、これらを排除した。この回帰の結果としての方程式の出力を以下に示す：
Ｙ１＝１／（１＋ｅｘｐ（−（−２２．２＋０．１３×ＳＡＳＡ＿ＡＳＰ＋３．３×ＲＭＳＦ＋１６．０×ＳＡＳＡ（ｎ＋１，Ｎ））））  方程式４
この方程式の出力を有効数字１桁に四捨五入して０（非反応性）又は１（反応性）の何れかの結果を得て、これを図６に示す。