【手続補正書】
【提出日】令和2年11月30日(2020.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を特徴とする、非貫通性閉鎖性外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は外科的介入によるＴＢＩの治療及び／又は管理のための、それを必要としているヒト対象へある量の少なくとも１種のグリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルを投与するための組成物の製造における、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルの使用：
前記エステルは加水分解の際に、グリセロール部分及び３−ヒドロキシブチラート部分のみを生じさせ、
前記ある量の前記少なくとも１種のグリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルの投与は、通常の食事を維持して行うこととともに、前記ＴＢＩを発現している前記対象に行われ、前記食事は１０％より多い炭水化物及び１５％より多いタンパク質を有し、
前記量は対象におけるケトン体の血漿レベルを、３−ヒドロキシブチラート及びアセトアセタートを合わせたものとして測定した場合に、約２ｍＭ〜約７．５ｍＭの範囲の値に上昇させるのに十分な量であり、
前記ＴＢＩは随伴する一時的なグルコースの過剰利用フェーズを、治療がなされない場合に、その後の持続的な高血糖とともに有する。
【請求項２】
以下を充足することを特徴とする請求項１に記載の使用：
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）を包含し、及各３−ヒドロキシブチラート基はそのＤ型及びＬ型から独立して選択される。
【請求項３】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）であり、各３−ヒドロキシブチラート基が独立してＤ型又はＬ型及びそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（Ｄ−３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルトリス（Ｌ−３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルトリス（ＤＬ−３−ヒドロキシブチラート）、及びそれらの混合物からなる群から選択され、「ＤＬ」という表示が、ヒドロキシブチラート基のバルク全体を指し、任意の特定の分子を指すものではないことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
単回投与量又は分割投与量とした場合、前記量が、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）に基づいて、約０．５ｇ／ｋｇ（体重）／日〜約２．０ｇ／ｋｇ（体重）／日の経口量であり、そして他のエステルの場合は、前記エステルが完全に加水分解されると仮定して、同量の３−ヒドロキシブチロイル基を提供するのに対応する量であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
投与が、７日間継続され、前記投薬計画の潜在的な再開について再評価されることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
量が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の２４時間以内に、範囲の上限値が範囲の下限値よりも大きいという条件で、約２ｍＭ、２．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、２．７５ｍＭ、３ｍＭ、３．２５ｍＭ、３．５ｍＭ、３．７５ｍＭ、４ｍＭ、４．２５ｍＭ、４．５ｍＭ、５ｍＭ、５．５ｍＭ、６ｍＭ、６．５ｍＭ、７ｍＭ及び約７．５ｍＭから選択される前記下限値及び前記上限値を有する前記範囲から選択される３−ヒドロキシブチロイル部分及びアセトアセタート部分の合計である全ケトン体の血漿レベルをもたらすのに十分であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
全ケトン体の血漿レベルが、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の６時間以内に達成されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
全ケトン体の血漿レベルが、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の２時間以内に達成されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
全ケトン体の血漿レベルが、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の１時間以内に達成されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
全ケトン体の血漿レベルが、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の４５分間以内に達成されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
ヒトの治療に用いるための組成物の製造におけるものであることを特徴とする、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルの使用、該方法は以下を包含する
：
（ａ）該ヒトは軽度〜中等度の非貫通性閉鎖性外傷性脳損傷（ＴＢＩ）をもたらす可能性がある活動に参加することを意図しているか、又は脳細胞への潜在的損傷を伴う外科的介入を受ける予定であることを決定すること、
前記ヒトは、可能性のある非貫通性閉鎖性外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は前記活動への参加によるものであることを懸念し、前記ヒトは、該ＴＢＩ及び／又はその続発症の１つ又は２つ以上の症状、及び／又はそのような症状又は続発症の潜在的な神経学的な要因、に関する予防管理プログラムへの参画を望んでおり、及び／又は
（ｂ）前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルのヒトへの経口投与を行うこと、該投与は、前記ヒトが前記活動への参加を意図する前の少なくとも６時間の間に、該ＴＢＩ及び／又はその続発症の症状、及び／又はそのような症状及び／又は続発症の潜在的な神経学的な要因を、前記ＴＢＩが（ａ）前記投与及び該投与から１２時間の間と（ｂ）前記ヒトが前記活動に参加している間、とが重なり合う間に生じた場合に備えて予防的に管理するために行われ;
前記ＴＢＩはさらに、それに付随して、前記投与又は他の医学的介入がない場合に、一時的なグルコースの過剰利用フェーズを、その後の持続的な高血糖とともに有し；
前記エステルは加水分解の際に、グリセロール部分及び３−ヒドロキシブチラート部分のみを生じさせ、及びさらに、
該投与の実施は通常の食事の維持と併せてなされ、前記通常の食事が、１０％より多い炭水化物及び１５％より多いタンパク質を有し；
前記対象が軽度〜中等度の非貫通性閉鎖性ＴＢＩを患っている場合、又は軽度〜中等度のＴＢＩを前記外科的介入に次いで前記投与の１２時間以内に患う場合、少なくとも１種のグリセリル３−ヒドロキシブチラートエステルの前記対象への投与によりケトン体の血漿レベルの上昇が前記ＴＢＩの発生時にもたらされ、前記ＴＢＩの急性の悪影響が最小限に抑えられ；
前記グリセリル３−ヒドロキシブチラートエステルは、全ケトン体（３−ヒドロキシブチラートとアセトアセタートとを合わせた）の血漿中レベルが、投与後最初の１２時間以内に以下から選択される下限及び上限を有する範囲から選択されるものになる量で投与される：２ｍＭ、２．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、２．７５ｍＭ、３ｍＭ、３．２５ｍＭ、３．５ｍＭ、４ｍＭ、４．２５ｍＭ、４．５ｍＭ、５ｍＭ、５．５ｍＭ、６ｍＭ、６．５ｍＭ、７ｍＭ及び約７．５ｍＭ。
【請求項１３】
グルセリル３−ヒドロキシブチラートエステルの投与を、１日当り２〜３回、最大で７日間、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）を投与する場合に基づいて０．５ｇ／ｋｇ／日〜２．０ｇ／ｋｇ／日の投与量で、そしてグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）以外のグリセリル３−ヒドロキシブチラートエステルを投与する場合は前記３−ヒドロキシブチラート部分に基づいてその化学量論的な等量で、継続することをさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
対象が哺乳動物であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
哺乳動物が、家庭用ペット、家畜、農場の動物、及び動物園の動物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
全ケトン体の血漿レベルが、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の６時間以内に達成される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
前記全ケトン体血漿濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の２時間以内に達成されることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１８】
前記全ケトン体血漿濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の１時間以内に達成される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１９】
前記全ケトン体血漿濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の４５分以内に達成される、請求項１２に記載の使用。
【請求項２０】
以下を特徴とする、非貫通性閉鎖性外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又は外科的介入によるＴＢＩの治療及び／又は管理のための、それを必要としている哺乳動物対象へある量の少なくとも１種のグリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルを投与するための組成物の製造における、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルの使用：
前記エステルは加水分解の際に、グリセロール部分及び３−ヒドロキシブチラート部分のみを生じさせ、
前記ある量の前記少なくとも１種のグリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルの投与は、通常の食事を維持して行うこととともに、前記ＴＢＩを発現している前記対象に行われ、前記食事は１０％より多い炭水化物及び１５％より多いタンパク質を有し、
前記量は対象におけるケトン体の血漿レベルを、３−ヒドロキシブチラート及びアセトアセタートを合わせたものとして測定した場合に、約２ｍＭ〜約７．５ｍＭの範囲の値に上昇させるのに十分な量であり、
前記ＴＢＩは随伴する一時的なグルコースの過剰利用フェーズを、治療がなされない場合に、その後の持続的な高血糖とともに有する。
【請求項２１】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルが、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）を含み、各３−ヒドロキシブチラート基が独立してＤ型又はＬ型及びそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルが、少なくとも１つのグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）及びを含み、各３−ヒドロキシブチラート基が独立してＤ型及びＬ型から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項２３】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）エステルを含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項２４】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）エステルを含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項２５】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルが、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）を含み、各３−ヒドロキシブチラート基が独立してＤ型又はＬ型から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項２６】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルが、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）を含み、各３−ヒドロキシブチラート基が独立してＤ型又はＬ型から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項２７】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルが、すべての３−ヒドロキシブチラート基がＤ型である個別の分子を含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項２８】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルが、すべての３−ヒドロキシブチラート基がＬ型である個別の分子を含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項２９】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルが、個別の分子として分子Ａと定義される２つ以上の存在する３−ヒドロキシブチラート部分を含み、
個別の分子Ａの少なくとも一部における少なくとも１つの３−ヒドロキシブチラート部分はＤ型であり、
個別の分子Ａの少なくとも一部における少なくとも１つの３−ヒドロキシブチラート部分はＬ型である、
請求項１２に記載の使用。
【請求項３０】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルが、バルク物質として、少なくとも１つのＤ型である３−ヒドロキシブチラート部分を有し、及び少なくとも１つのＬ型である３−ヒドロキシブチラート部分を有する、請求項１２に記載の使用。  
【請求項３１】
量が、経口の量としてグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）エステルに基づいて約０．５ｇ／ｋｇ体重／日〜約２．０ｇ／ｋｇ体重／日、及び対応する量としての、完全な加水分解が想定された場合に、他のエステルにおける同量の３−ヒドロキシブチラート基が、単一の用量又は分割された用量により摂取された場合に与えられる量である、請求項１２に記載の使用。
【請求項３２】
以下を含む、請求項１２に記載のグリセリル  ３−ヒドロキシブチラートエステルの使用：
少なくとも１種の前記グリセリル  ３−ヒドロキシブチラートエステルのヒトへの投与を、前記ヒトがさらなる軽度〜中等度の非貫通性閉鎖性外傷性脳損傷（ＴＢＩ）をもたらす可能性がある活動に参加する前、又は脳細胞への潜在的損傷を伴う外科的介入を受ける前の、少なくとも６時間の間に行うこと；
対象が軽度〜中等度の非貫通性閉鎖性ＴＢＩを患っている場合、又は軽度〜中等度のＴＢＩを前記外科的介入に次いで前記投与の１２時間以内に患う場合、前記投与はケトン体の血漿レベルの上昇が前記ＴＢＩの発生時にもたらされ、
該ＴＢＩ及び／又はその続発症の症状、及び／又はそのような症状及び／又は続発症の潜在的な神経学的な要因を予防的に管理し；
投与される前記グリセリル  ３−ヒドロキシブチラートエステルの前記量は、対象におけるケトン体の血漿レベルを、３−ヒドロキシブチラート及びアセトアセタートを合わせたものとして測定した場合に、約２ｍＭ〜約７．５ｍＭの範囲の値に上昇させるのに十分な量である。
【請求項３３】
ヒトが以下から選択される請求項１２に記載の使用：
（ａ）少なくとも一つの非貫通性閉鎖性外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を受けた公知のヒストリーを有し、かつ
（ｂ）さらなる軽度〜中等度の非貫通性閉鎖性外傷性脳損傷（ＴＢＩ）をもたらす可能性がある状況に知りながら入るか、又は脳細胞への潜在的損傷を伴う外科的介入を受ける予定を有している。
【請求項３４】
ＴＢＩをもたらす可能性がある活動が、スポーツ、軍隊活動及び治安部隊活動からなる群の活動から選択される、
請求項１２に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明のさらなる目的は、約２〜約７．５ｍＭの全ケトン体血漿中レベルをもたらすような量で、３−ヒドロキシブチロイル−グリセリドエステルを投与することによって上記の目的を達成することである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
発明の簡単な概要
要するに、本発明の上記目的、その他は、非貫通性閉鎖性外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を受けそうか又は最近受けた対象、又は外科的に関連する外傷性脳損傷を受けた対象に、実質的なグルコース生成カロリー含量を含む標準的な通常の食事を維持しながら、グリセリル−（３−ヒドロキシブチラート）エステルを投与することによって得ることができる。このことは、文献に、ＴＢＩでは、非常に一時的にグルコースを過剰利用するが、その後、関連する高血糖が長期間続き、高血糖がより重症である程、患者に対する結果はより思わしくないことが示されている点で、驚くべきことであり、期待される。さらに、文献には、断食又はケトン生成食事療法の使用がＴＢＩの治療に有益であることが示されている。したがって、グルコース生成食を投与して高血糖をさらに悪化させることは禁忌である。さらに、癲癇等の幾つかの症状に対して、ケトン生成食による症状の優れた抑制は、高炭水化物食を含ませることによって急速に逆転した（参照：上記のＧａｓｉｏｒら、２００６）。それにもかかわらず、本発明者は、該技術の教示に反して、標準的な経口／経腸食事療法を利用することができるようなグルコース生成カロリー摂取を制限しない食事と併せて、ケトン生成グリセロール３−ヒドロキシブチラートエステルを投与することができ、これにより、厳格な医学的監督下でも、退院して（ｒｅｌｅｓｅ）在宅ケアになった後も、ＴＢＩ患者をかなりの期間従わせるのに合理的な方法で、有益なケトン血症が得られることを見出した。エステルがグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）の場合、それは典型的には１日当たり０．５ｇ／ｋｇ〜２．０ｇ／ｋｇ（体重）の範囲の量で、２〜３回に分割した投与量で投与され、６０ｋｇの女性の場合、約１０〜４０ｇ／回（ｓｅｒｖｉｎｇ）で１日３回〜約１５〜６０ｇ／回で１日２回であり、また７０ｋｇの男性の場合、約１２〜４７ｇ／回で１日３回〜約１７．５〜７０ｇ／回で１日２回である。これらの投与量及び１回分のサイズ（ｓｅｒｖｉｎｇ  ｓｉｚｅｓ）は、これらの化合物が投与される平均的な典型的対象において２ｍＭ〜７．５ｍＭの全ケトン体血漿中レベル（３−ヒドロキシブチラート及びアセトアセタートの合計）血漿中レベルをもたらすように設計される。小児への投与量もまた、最初はｇ／ｋｇ／日の範囲に基づき、このような測定値を得ることができる場合、ケトン血症に基づいて修正されるべきである。当業者には、前記投与量が正しい範囲の血漿中レベルをもたらさないような、非典型的な分布及び／又は代謝を示す対象について、これらの投与量を調整する方法がわかる。（（家庭のペット、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｅｄ  ａｎｉｍａｌｓ）、農場の動物、及び／又は動物園の動物である哺乳動物におけるような）獣医学的使用もまた可能であり、当業者は、本明細書に記載の種々の投与方法に基づいて治療される種に対して適切に投与方法を適合させることができる。エステルが以下でより十分に議論される他のエステルのうちの１つである場合、投与量は、ヒドロキシブチロイル部分及びアセトアセタート部分を合計した血漿中レベルが、最終的に上記のように投与したグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）の結果に��敵するように計算される。（明確にするために、３−ヒドロキシブチラートはアセトアセタートに転化されるので、「匹敵する量」は、３−ヒドロキシブチラート基及びアセトアセタート基の合計濃度として計算される。実際の血漿中レベルを使用して対応する量を決定する場合、異なるエステルでは薬物動態が僅かに異なる場合があり、したがって、血漿中レベルが適切な範囲に達するまでの遅延時間は異なり得るので、施術者は、投与後の任意の特定の時点を選択して、測定値をそのように選択することができ、施術者は、各エステルについて投与後の同じ時点には限定されない。いずれにせよ、３個の３−ヒドロキシブチラート基を持っていない本発明に有用なエステルについて対応する投与量の第一近似は、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）エステルに関して選択したエステル中の３−ヒドロキシブチラート基に基づいて、ほぼ化学量論的に等しい量を使用することである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
エステルがグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）であるとき、一般的に、
それは典型的に１日当たり０．５ｇ／ｋｇ〜２．０ｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の量（より具体的には、０．５ｇ／ｋｇ、０．５５ｇ／ｋｇ、０．６ｇ／ｋｇ、０．６５ｇ／ｋｇ、０．７ｇ／ｋｇ、０．７５ｇ／ｋｇ、０．８ｇ／ｋｇ、０．８５ｇ／ｋｇ、０．９ｇ／ｋｇ、０．９５ｇ／ｋｇ、１ｇ／ｋｇ、１．１ｇ／ｋｇ、１．２ｇ／ｋｇ、１．３ｇ／ｋｇ、１．４ｇ／ｋｇ、１．５ｇ／ｋｇ、１．６ｇ／ｋｇ、１．７ｇ／ｋｇ、１．８ｇ／ｋｇ、１．９ｇ／ｋｇ、又は２ｇ／ｋｇ、及び、これらの具体的に列記した量のいずれかの間の中間の量）で、２〜３回に分割した投与量で経口／経腸投与され、６０ｋｇの女性の場合、約１０〜４０ｇ／回（より具体的には、１０ｇ／回、１２．５ｇ／回、１５ｇ／回、１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、及びこれらの具体的に列記した量のいずれかの間の中間の量）で１日３回（約８時間毎）〜約１５〜６０ｇ／回（より具体的には、１５ｇ／回、１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、２７．５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、４５ｇ／回、５０ｇ／回、５５ｇ／回、又は６０ｇ／回、及びこれらの具体的に列記した量のいずれかの間の中間の量）で１日２回（約１２時間毎）、並びに７０ｋｇの男性の場合、約１２〜４７ｇ／回（より具体的には、１２ｇ／回、１５ｇ／回、１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、４５ｇ／回、４７ｇ／回、及びこれらの具体的に列記した量のいずれかの間の中間の量）で、１日３回（約８時間毎）〜約１７．５〜７０ｇ／回（より具体的には１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、２７．５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、４５ｇ／回、５０ｇ／回、５５ｇ／回、６０ｇ／回、６５ｇ／回、７０ｇ／回、及びこれらの具体的に列記した量のいずれかの間の中間の量）で、１日２回（約１２時間毎）である。これらの投与量及び１回分のサイズは、これらの化合物が投与される平均的な典型的な対象において、全ケトン体（３−ヒドロキシブチラートとアセトアセタートとを合わせた）血漿中レベルが２〜７．５ｍＭ（より具体的には、２ｍＭ、２．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、２．７５ｍＭ、３ｍＭ、３．２５ｍＭ、３．５ｍＭ、４ｍＭ、４．２５ｍＭ、４．５ｍＭ、４．６ｍＭ、４．７ｍＭ、４．８ｍＭ、４．９ｍＭ、５．０ｍＭ、５．１ｍＭ、５．２ｍＭ、５．３ｍＭ、５．４ｍＭ、５．５ｍＭ、５．６ｍＭ、５．７ｍＭ、５．８ｍＭ、５．９ｍＭ、６．０ｍＭ、６．１ｍＭ、６．２ｍＭ、６．３ｍＭ、６．４ｍＭ、６．５ｍＭ、６．６ｍＭ、６．７ｍＭ、６．８ｍＭ、６．９ｍＭ、７．０ｍＭ、７．１ｍＭ、７．２ｍＭ、７．３ｍＭ、７．４ｍＭ、７．５ｍＭ、及びこれらの具体的に記載した濃度のいずれかの間の中間の濃度であり、これらのうちいずれかは、範囲の上限値がその範囲の下限値よりも大きいという条件で、その範囲の下限値又はその範囲の上限値として役立ち得る）となることを意図している。（アセトアセタートは、３−ヒドロキシ基が３−オキソ基によって置換されている３−ヒドロキシブチラートの酸化型である。
【化５】
2020504134.tif 000001
本発明で使用するエステルを経口摂取すると、エステルは主に膵臓リパーゼによって腸管内で加水分解され、吸収される３−ヒドロキシブチラート部分を放出し、身体は、３−ヒドロキシブチラートをアセトアセタートに転化することによって３−ヒドロキシブチラートを利用し、順に、実際に細胞で使用される。）当業者には、前記の投与量が正しい範囲の血漿中レベルをもたらさないような非典型的な分布及び／又は代謝を示す対象において、これらの投与量を調整する方法がわかる。（投与されるそのように修正した量は、それらが本明細書の他の箇所で記載される「１回分のサイズ」の範囲又は投与される化合物のバルクのｇの範囲外であるにもかかわらず、３−ヒドロキシブチラート及びアセトアセタートの合計した血漿中レベルを２ｍＭ〜７．５ｍＭの範囲内に上昇させる場合、本発明の範囲内とみなされる。）エステルが以下でより十分に議論される他のエステルのうちの１つである場合、投与量は、最終的にはグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）によって送達される３−ヒドロキシブチロイル部分とアセトアセタート部分との合計に匹敵する量を送達するように計算される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明において使用するためのエステル化合物は、０．５ｇ／ｋｇ〜２．０ｇ／ｋｇ（体重）のグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が経口投与される場合と同じ量の３−ヒドロキシブチロイル及び／又はアセトアセタート部分が送達される量で投与される。再度、焦点は、２ｍＭと７ｍＭの間、好ましくは４．５ｍＭと７ｍＭの間、より好ましくは５ｍＭと７ｍＭの間の血漿中での適切なケトン体（３−ヒドロキシブチロイル濃度＋アセトアセタート濃度）を達成することである。この量の実際の体積又は重量を単回の投与として与えるには負担が大き過ぎるか又は望ましくない場合、１日当り複数回の場合は望ましいサイズの複数に分割した投与量に、又は単回の投与（即ち、互いが所望の短時間内）の場合は複数の投与単位に、投与量を分割することができる。好ましくは、投与量は、２４時間に亘って略等しい間隔で２〜３回に分割した投与量に分割し、その結果、１日に２回の投与は約１２時間毎になり、１日に３回の投与は約８時間毎になる。例として、５０ｇの投与が望ましい場合、それは単一剤形又は食品若しくは飲料中に分配させて５０ｇの単回投与として投与することができ、又は１日に２回、そのような量の１／２で投与することができ、又は互いに短時間内（好ましくは実質的に単回投与が望まれる場合には互いに数秒以内）に与えられる２つの投与単位で１／２の投与量の剤形で投与することができる。１日当たり複数の投与が望まれる場合、又は単回投与で１日当たり複数の投与単位が望まれる場合、当業者には他の分割した投与及び複数の投与単位が分かり、それには、非限定的に、１日３回投与する又は実質的に同時に３単位で投与する上記の量の１／３の投与；１日に４回投与する又は実質的に同時に４単位を投与する又は２単位を１日２回投与する上記の量の１／４の投与が含まれる。その意図及び目的は、ケトン生成食事療法又は断食によって達成されるものに匹敵する２ｍＭ〜７．５ｍＭ（例えば、４．５ｍＭ、５．０ｍＭ、５．５ｍＭ、６．０ｍＭ、６．５ｍＭ、７．０ｍＭ又は７．５ｍＭ、及びこれらの明示的に記載された量のうちの任意の特定のものの間の全てのｍＭ濃度もまた、明示的に開示されているものと看做される）の３−ヒドロキシブチロイル基
【化６】
2020504134.tif 000002
（アセトアセタート基と共に）の血漿中レベルを特徴とする治療的高ケトン血症を誘導することである。当業者は、このテーマに関する他の変形を理解するであろう。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
一般的に、経口投与では、必要な血中ケトン体濃度は、２４時間以内、より通常では１２時間以内、さらにより典型的には６時間以内、さらにより典型的には２時間以内に、さらによりあり得る可能性としては１時間以内に達成され得る。経口投与では、ケトン体血漿中レベルは急速に上昇し、約３０分又は４５分〜１時間でピークに達する。投与が開始されると、投与は１日２回又は３回、１日分を分割した投与量で（１日に２回の場合、１日の投与量の１／２、1日に３回の場合、１日の投与量の１／３）又は１日により頻回に投与する場合、さらにより小分割の投与量を基準として約７日間継続すべきであり、その後、患者は再評価される必要があり、必要と思われる場合には、投薬計画はさらに７日間再開され、さらに再評価される。必要に応じて、再評価は、臨床結果に応じてより短い期間又はより長い期間で行うことができるが、治療は損傷後少なくとも７日間は行うべきである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
前記のように、上記投与量範囲のグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）によって、２ｍＭ〜７ｍＭの全ケトン体血漿中レベル（３−ヒドロキシブチロイル基
【化７】
2020504134.tif 000003
及びアセトアセタート）がもたらされると予想される。
例
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
６０ｋｇの女性が軽微な自動車事故のためにＴＢＩを発現する。該事故から１時間以内の最初の検査で、中等度のＴＢＩが、見当識障害とＧｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ（９−１３）に基づいて現場でＥＭＴによって確認される。患者は意識があり、高血糖であり、エステルを経口摂取することができる。患者は、０．５ｇ／ｋｇ／日のグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）を３回に分割した投与量で経口的に開始する（即ち、１０ｇ／回で、１日３回）。患者は医療施設に移送され、グルコース生成カロリー制限のない標準的な食事の昼食を摂取することが許される。２日後、患者は見当識障害から回復したように見え、退院し（ｒｅｌｅａｓｅｄ）、普通の食事を引き続き取りつつ、さらに５日間グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）の自己投与を続け、その時点で再評価のために戻るようにアドバイスされる。患者は投薬計画を完了する。患者は、投薬計画の完了時（投薬計画の７日目）に経過観察を受け、そして完全に回復したように見える。驚くべきことに、患者は、エステルの投与直後から治療終了まで及びそれ以降も、正常血糖を維持する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
自動車事故又はＩＥＤ又は他の戦場の原因により閉鎖性ＴＢＩを有する軍人は、彼らのＴＢＩの重症度について評価され、投与のためのグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が利用可能である場合には、７日間、２又は３回に分割した投与量で０．５ｇ／ｋｇ／日〜２．０ｇ／ｋｇ／日の投薬計画を開始し（該投薬計画は一般的には損傷の２又は３時間以内に開始される）、その後７日目に再評価して、ＴＢＩのさらなる治療が是認されるかどうかを評価する。これらを、損傷後最初の１週間以内に、投与のためのグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）にアクセスできなかった同様に損傷を受けた軍人と比較する。損傷の程度が同じような対象を比較すると、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）を投与される者は、それを投与されない者よりも、急性の兆候からの回復及び長期にわたる脳震盪後症候群の両方において、はるかに良好であることが示される。