【手続補正書】
【提出日】令和3年8月23日(2021.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＣＣＲ８、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７、ＣＴＬＡ４、ＣＸ３ＣＲ１、ＥＮＴＰＤ１、ＨＡＶＣＲ２、ＩＬ−１Ｒ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＴＩＧＩＴ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ９、ＧＥＭ、ＮＴ５Ｅ、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２５、ＶＬＡ４、ＣＤ４４、ＣＤ１３、ＣＤ１５、ＣＤ４７、ＣＤ８１、ＣＤ２３、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＲＬＦ２、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ１３８、ＣＤ３８、Ｔ細胞受容体β−１鎖Ｃ領域（ＴＲＢＣ１）、Ｔ細胞受容体β−２鎖Ｃ領域（ＴＲＢＣ２）、ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ１、ＬＩＬＲＢ３、ＬＩＬＲＢ４、ＬＩＬＲＢ５、ＬＩＬＲＡ１、ＬＩＬＲＡ２、ＬＩＬＲＡ３、ＬＩＬＲＡ４、ＬＩＬＲＡ５、およびＬＩＬＲＡ６からなる群から選択される調節性Ｔ細胞から発現されるタンパク質からなる群から選択される抗原に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
【請求項２】
前記第１の抗原結合部位が、ヒトおよび非ヒト霊長類のＮＫＧ２Ｄに結合する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項３】
ａ．前記第１の抗原結合部位が、同一のポリペプチド上に存在する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、および／または
ｂ．前記第２の抗原結合部位が、同一のポリペプチド上に存在する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、
請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項４】
前記第１の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、請求項３に記載のタンパク質。
【請求項５】
前記第１の抗原結合部位が、
ａ．配列番号８７のアミノ酸配列と同一の相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号８８のアミノ酸配列と同一の相補性決定領域２（ＣＤＲ２）および配列番号８９のアミノ酸配列と同一の相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む重鎖可変ドメインならびに配列番号９０のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号９１のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号９２のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む軽鎖変ドメイン、
ｂ．配列番号１０５のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号１０７のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン、
ｃ．配列番号４３のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号４４のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号４５のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインならびに配列番号４６のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号４８のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン、
ｄ．配列番号５１のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号５２のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号５３のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインならびに配列番号５４のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号５５のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号５６のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン、
ｅ．配列番号５１７のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号５１８のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号５１９のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインならびに配列番号５２０のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号５２１のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号５３５のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン、
ｆ．配列番号６３のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号６４のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号６５のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインならびに配列番号６６のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号６７のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号６８のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン、
ｇ．配列番号７１のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号７２のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号７３のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインならびに配列番号７４のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号７５のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号７６のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン、
ｈ．配列番号７９のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号８０のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号８１のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインならびに配列番号８２のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号８３のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号８４のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉ．配列番号９５のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号９７のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインならびに配列番号９８のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１、配列番号９９のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２および配列番号１００のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項６】
前記第１の抗原結合部位が、
ａ．配列番号８５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｂ．配列番号１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
ｃ．配列番号４１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｄ．配列番号４９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｅ．配列番号５９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｆ．配列番号６１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｇ．配列番号６９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｈ．配列番号７７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｉ．配列番号９３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号９４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｊ．配列番号５７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｋ．配列番号１０１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１０２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｌ．配列番号１０３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１０４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項７】
前記第１の抗原結合部位および／または前記第２の抗原結合部位が単一ドメイン抗体である、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項８】
前記単一ドメイン抗体がＶＨＨ断片またはＶＮＡＲ断片である、請求項７に記載のタンパク質。
【請求項９】
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項１、２または８のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項１０】
ａ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ７９ｂに結合し、前記第２の抗原結合部位が配列番号２４５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列、配列番号２４７のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１配列、配列番号２４８のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２配列および配列番号２４９のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインならびに配列番号２４６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列、配列番号２５０のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ１配列、配列番号２５１のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ２配列および配列番号２５２のアミノ酸配列と同一のＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、
ｂ．前記第２の抗原結合部位がＣＸＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号１０９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１１０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｉｉ．配列番号１１７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１１８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉｉ．配列番号５２２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５２６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｃ．前記第２の抗原結合部位がＣＸＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号１１１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号１１２のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列および配列番号１１３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列ならびに配列番号１１４のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号１１５のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列および配列番号１１６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列、
ｉｉ．配列番号１１９のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号１２０のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列および配列番号１２１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列ならびに配列番号１２２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号１２３のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列および配列番号１２４のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列、または
ｉｉｉ．配列番号５２３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号５２４のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列および配列番号５２５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列ならびに配列番号５２７のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号５２８のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列および配列番号５２９のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列
を含み、
ｄ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ２５に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号１３４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１３５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｉｉ．配列番号１４２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１４３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉｉ．配列番号１５０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１５１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｅ．前記第２の抗原結合部位がＶＬＡ４／ＶＣＡＭ−１に結合し、前記第２の抗原結合部位が、配列番号１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１６７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、
ｆ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ４４に結合し、前記第２の抗原結合部位が、配列番号１７４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１７５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、
ｇ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ４７に結合し、前記第２の抗原結合部位が、配列番号１８２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１８３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、
ｈ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ２３に結合し、前記第２の抗原結合部位が、配列番号１９７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１９８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、
ｉ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ４０に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号２０５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２０６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｉｉ．配列番号２１３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２１４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｉｉｉ．配列番号２２１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２２２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｖ．配列番号２２９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２３０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｊ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ７０に結合し、前記第２の抗原結合部位が、配列番号２３７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２３８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、
ｋ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ８０に結合し、前記第２の抗原結合部位が、配列番号２５３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２５４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、
ｌ．前記第２の抗原結合部位がＣＲＬＦ２に結合し、前記第２の抗原結合部位が、配列番号２６１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２６２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、
ｍ．前記第２の抗原結合部位がＳＬＡＭＦ７に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号２７２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２７３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号２８０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２８１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｎ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ１３８に結合し、前記第２の抗原結合部位が、配列番号２８８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２８９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、
ｏ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ３８に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号２９６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２９７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号３０４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３０５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｐ．前記第２の抗原結合部位がＣＤ７に結合し、前記第２の抗原結合部位が、配列番号３２５または配列番号３２９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、
ｑ．前記第２の抗原結合部位がＣＴＬＡ４に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号３３３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３３４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号３４１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３４２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｒ．前記第２の抗原結合部位がＣＸ３ＣＲ１に結合し、前記第２の抗原結合部位が、配列番号３４９または配列番号３５３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、
ｓ．前記第２の抗原結合部位がＥＮＴＰＤ１に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号３５８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３５９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号３６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３６７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｔ．前記第２の抗原結合部位がＨＡＶＣＲ２に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号３７４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３７５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号３８２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３８３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｕ．前記第２の抗原結合部位がＰＤＣＤＩＬＧ２に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号３９０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３９１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号３９８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３９９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｖ．前記第２の抗原結合部位がＴＩＧＩＴに結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号４０６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４０７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号４１４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４１５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｗ．前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ４に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号４２２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号４３０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４３１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｘ．前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ８に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号４３８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４３９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号４４６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４４７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｙ．前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ９に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号４５４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４５５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号４６２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
ｚ．前記第２の抗原結合部位がＮＳＴ５に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号４７０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４７１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号４７８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４７９少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、または
ａａ．前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ１８に結合し、前記第２の抗原結合部位が、
ｉ．配列番号４８６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４８７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
ｉｉ．配列番号４９４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４９５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、
請求項１、２、５または６のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項１１】
前記抗体Ｆｃドメインが、
ａ．ヒンジおよびＣＨ２ドメイン、
ｂ．ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジおよびＣＨ２ドメイン、
ｃ．ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４〜３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列、
ｄ．ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと少なくとも９０％同一であり、ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４〜３３２と少なくとも９０％同一であり、かつＱ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、Ｋ４３９からなる群から選択される１またはそれを超える位置で異なるアミノ酸配列
を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のタンパク質および薬学的に許容され得る担体を含む製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のタンパク質をコードする１またはそれを超える核酸を含む細胞。
【請求項１４】
腫瘍細胞死を直接および／または間接的に増強する方法において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のタンパク質を含む組成物であって、前記方法は、腫瘍およびナチュラルキラー細胞を、有効量の前記組成物に曝露することを含む、組成物。
【請求項１５】
がんを処置する方法において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のタンパク質を含む組成物または請求項１２に記載の製剤であって、前記方法は、有効量の前記組成物を患者に投与することを含む、組成物または製剤。
【請求項１６】
ａ．前記第２の結合部位がＣＸＣＲ４に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、消化管がん、腎がん、乳がん、膠芽細胞腫、肺がん、卵巣がん、脳がん、前立腺がん、膵臓がん、および黒色腫からなる群から選択され、
ｂ．前記第２の結合部位がＣＤ２５に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、膠芽細胞腫、膀胱がん、結腸がん、胚細胞腫瘍、肺がん、骨肉腫、黒色腫、卵巣がん、多発性骨髄腫、頭頸部がん、腎細胞がん、および乳がんからなる群から選択され、
ｃ．前記第２の結合部位がＶＬＡ４、ＣＤ４４、ＣＤ１３、ＣＤ１５、ＣＤ４７、またはＣＤ８１に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、乳がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、肺がん、膵臓がん、肝臓がん、胃がん、甲状腺がん、および脳がんからなる群から選択され、
ｄ．前記第２の結合部位がＣＤ２３、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、またはＣＲＬＦ２に結合するとき、前記がんが、Ｂ細胞悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、腎がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、鼻咽腔癌、膀胱がん、子宮頸がん、腎臓がん、および卵巣がんからなる群から選択され、または
ｅ．前記第２の結合部位がＬＩＬＲＢ１、ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ３、ＬＩＬＲＢ４、ＬＩＬＲＢ５、ＬＩＬＲＡ１、ＬＩＬＲＡ２、ＬＩＬＲＡ３、ＬＩＬＲＡ４、ＬＩＬＲＡ５、またはＬＩＬＲＡ６に結合するとき、前記がんが、ＡＭＬ、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、肺がん、胃がん、乳がん、および膵臓がんからなる群から選択される、
請求項１５に記載の組成物または製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４３】
本発明を、その意図または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前記の実施形態は、あらゆる点において本明細書中に記載の発明の限定ではなく例示と見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記の説明によるのではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内にある全ての変更形態が本発明に包含されることが意図される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＣＸＣＲ４、ＣＤ２５、ＶＬＡ４、ＣＤ４４、ＣＤ１３、ＣＤ１５、ＣＤ４７、ＣＤ８１、ＣＤ２３、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＲＬＦ２、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ１３８、ＣＤ３８、Ｔ細胞受容体β−１鎖Ｃ領域（ＴＲＢＣ１）、Ｔ細胞受容体β−２鎖Ｃ領域（ＴＲＢＣ２）、ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ１、ＬＩＬＲＢ３、ＬＩＬＲＢ４、ＬＩＬＲＢ５、ＬＩＬＲＡ１、ＬＩＬＲＡ２、ＬＩＬＲＡ３、ＬＩＬＲＡ４、ＬＩＬＲＡ５、およびＬＩＬＲＡ６から選択される白血球免疫グロブリン様受容体ファミリーメンバー、ならびにＣＣＲ８、ＣＤ７、ＣＴＬＡ４、ＣＸ３ＣＲ１、ＥＮＴＰＤ１、ＨＡＶＣＲ２、ＩＬ−１Ｒ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＴＩＧＩＴ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ９、ＧＥＭ、ＮＴ５Ｅ、およびＴＮＦＲＳＦ１８からなる群から選択される調節性Ｔ細胞から発現されるタンパク質からなる群から選択される抗原に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目２)
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＣＸＣＲ４に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目３)
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＣＤ２５に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目４)
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＶＬＡ４、ＣＤ４４、ＣＤ１３、ＣＤ１５、ＣＤ４７、およびＣＤ８１から選択される腫瘍関連抗原に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目５)
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＣＤ２３、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、およびＣＲＬＦ２から選択される腫瘍関連抗原に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目６)
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ１３８、およびＣＤ３８から選択される多発性骨髄腫関連抗原に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目７)
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）Ｔ細胞受容体β−１鎖Ｃ領域（ＴＲＢＣ１）およびＴ細胞受容体β−２鎖Ｃ領域（ＴＲＢＣ２）から選択されるＴ細胞関連腫瘍抗原に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目８)
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ１、ＬＩＬＲＢ３、ＬＩＬＲＢ４、ＬＩＬＲＢ５、ＬＩＬＲＡ１、ＬＩＬＲＡ２、ＬＩＬＲＡ３、ＬＩＬＲＡ４、ＬＩＬＲＡ５、およびＬＩＬＲＡ６から選択される白血球免疫グロブリン様受容体ファミリーメンバーに結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目９)
タンパク質であって、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位；
（ｂ）ＣＣＲ８、ＣＤ７、ＣＴＬＡ４、ＣＸ３ＣＲ１、ＥＮＴＰＤ１、ＨＡＶＣＲ２、ＩＬ−１Ｒ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＴＩＧＩＴ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ９、ＧＥＭ、ＮＴ５Ｅ、およびＴＮＦＲＳＦ１８からなる群から選択される調節性Ｔ細胞から発現されるタンパク質に結合する第２の抗原結合部位；および
（ｃ）抗体ＦｃドメインもしくはＣＤ１６に結合するのに十分なその一部またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
(項目１０)
前記第１の抗原結合部位が、ヒト、非ヒト霊長類、およびげっ歯類のＮＫＧ２Ｄに結合する、項目１〜９のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目１１)
前記第１の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目１２)
前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが同一のポリペプチド上に存在する、項目１１に記載のタンパク質。
(項目１３)
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、項目１１または１２に記載のタンパク質。
(項目１４)
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、項目１３に記載のタンパク質。
(項目１５)
前記第１の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、項目１３または１４に記載のタンパク質。
(項目１６)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１、配列番号４１、配列番号４９、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６９、配列番号７７、配列番号８５、および配列番号９３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインを含む、前記項目のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目１７)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号４１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号４２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目１８)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号４９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号５０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目１９)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号５７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号５８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目２０)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号５９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号６０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目２１)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号６１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号６２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目２２)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号６９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号７０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目２３)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号７７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号７８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目２４)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号８５と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号８６と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目２５)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号９３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号９４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目２６)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１０１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号１０２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目２７)
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１０３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号１０４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目２８)
前記第１の抗原結合部位が単一ドメイン抗体である、項目１〜１０のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目２９)
前記単一ドメイン抗体がＶＨＨ断片またはＶＮＡＲ断片である、項目２８に記載のタンパク質。
(項目３０)
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、項目１〜１０または項目２８〜２９のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目３１)
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、項目３０に記載のタンパク質。
(項目３２)
前記第２の抗原結合部位がＣＸＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１０９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１１０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、２、または１６〜３１のいずれかに記載のタンパク質。
(項目３３)
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号１１１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；
配列番号１１２のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；および
配列番号１１３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目３２に記載のタンパク質。
(項目３４)
前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号１１４のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；
配列番号１１５のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；および
配列番号１１６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目３３に記載のタンパク質。
(項目３５)
前記第２の抗原結合部位がＣＸＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１１７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１１８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目２、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目３６)
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号１１９のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；
配列番号１２０のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；および
配列番号１２１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目３５に記載のタンパク質。
(項目３７)
前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号１２２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；
配列番号１２３のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；および
配列番号１２４のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目３６に記載のタンパク質。
(項目３８)
前記第２の抗原結合部位がＣＸＣＲ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号５２２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号５２６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目２、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目３９)
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号５２３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；
配列番号５２４のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；および
配列番号５２５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目３８に記載のタンパク質。
(項目４０)
前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号５２７のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；
配列番号５２８のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；および
配列番号５２９のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む、項目３９に記載のタンパク質。
(項目４１)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ２５に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１３４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１３５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目３、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目４２)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ２５に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１４２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１４３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目３、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目４３)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ２５に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１５０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１５１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目３、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目４４)
前記第２の抗原結合部位がＶＬＡ４／ＶＣＡＭ−１に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１６７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目４、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目４５)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ４４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１７４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１７５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目４、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目４６)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ４７に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１８２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１８３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目４、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目４７)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ２３に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目５、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目４８)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ４０に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２０５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２０６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目５、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目４９)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ４０に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２１３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２１４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目５、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目５０)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ４０に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２２１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２２２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目５、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目５１)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ４０に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２２９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２３０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目５、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目５２)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ７０に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２３７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２３８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目５、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目５３)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ７９ｂに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２４５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２４６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目５、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目５４)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ８０に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２５３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２５４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目５、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目５５)
前記第２の抗原結合部位がＣＲＬＦ２に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２６１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２６２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目５、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目５６)
前記第２の抗原結合部位がＳＬＡＭＦ７に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２７２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２７３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目６、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目５７)
前記第２の抗原結合部位がＳＬＡＭＦ７に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２８０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２８１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目６、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目５８)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ１３８に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２８８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２８９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目６、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目５９)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ３８に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２９６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２９７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目６、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目６０)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ３８に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３０４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３０５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目６、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目６１)
前記第２の抗原結合部位がＣＤ７に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３２５または配列番号３２９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目６２)
前記第２の抗原結合部位がＣＴＬＡ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３３３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３３４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目６３)
前記第２の抗原結合部位がＣＴＬＡ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３４１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３４２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目６４)
前記第２の抗原結合部位がＣＸ３ＣＲ１に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３４９または配列番号３５３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目６５)
前記第２の抗原結合部位がＥＮＴＰＤ１に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３５８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３５９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目６６)
前記第２の抗原結合部位がＥＮＴＰＤ１に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３６７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目６７)
前記第２の抗原結合部位がＨＡＶＣＲ２に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３７４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３７５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目６８)
前記第２の抗原結合部位がＨＡＶＣＲ２に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３８２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３８３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目６９)
前記第２の抗原結合部位がＰＤＣＤＩＬＧ２に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３９０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３９１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目７０)
前記第２の抗原結合部位がＰＤＣＤＩＬＧ２に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号３９８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３９９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目７１)
前記第２の抗原結合部位がＴＩＧＩＴに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４０６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４０７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目７２)
前記第２の抗原結合部位がＴＩＧＩＴに結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４１４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４１５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目７３)
前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４２２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４２３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目７４)
前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ４に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４３０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４３１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目７５)
前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ８に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４３８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４３９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目７６)
前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ８に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４４６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４４７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目７７)
前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ９に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４５４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４５５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目７８)
前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ９に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４６２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４６３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目７９)
前記第２の抗原結合部位がＮＳＴ５に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４７０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４７１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目８０)
前記第２の抗原結合部位がＮＳＴ５に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４７８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４７９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目８１)
前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ１８に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４８６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４８７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目８２)
前記第２の抗原結合部位がＴＮＦＲＳＦ１８に結合し、前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号４９４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４９５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１、項目９、または項目１６〜３１のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目８３)
前記第２の抗原結合部位が単一ドメイン抗体である、項目１〜１２または項目１６〜２９のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目８４)
前記第２の抗原結合部位がＶＨＨ断片またはＶＮＡＲ断片である、項目８３に記載のタンパク質。
(項目８５)
前記抗体Ｆｃドメインが、ヒンジおよびＣＨ２ドメインを含む、項目１〜８４のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目８６)
前記抗体Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジおよびＣＨ２ドメインを含む、項目１〜８４のいずれか１項に記載のタンパク質。
(項目８７)
前記Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４〜３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目８５または８６に記載のタンパク質。
(項目８８)
前記Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと少なくとも９０％同一であり、かつＱ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、Ｋ４３９からなる群から選択される１またはそれを超える位置で異なるアミノ酸配列を含む、項目８７に記載のタンパク質。
(項目８９)
前記項目のいずれか１項に記載のタンパク質および薬学的に許容され得る担体を含む製剤。
(項目９０)
項目１〜８８のいずれか１項に記載のタンパク質を発現する１またはそれを超える核酸を含む細胞。
(項目９１)
腫瘍細胞死を直接および／または間接的に増強する方法であって、腫瘍およびナチュラルキラー細胞を、項目１〜８８のいずれか１項に記載のタンパク質に曝露することを含む、方法。
(項目９２)
がんを処置する方法であって、項目１〜８８のいずれか１項に記載のタンパク質または項目８９に記載の製剤を患者に投与することを含む、方法。
(項目９３)
前記第２の結合部位がＣＸＣＲ４に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、消化管がん、腎がん、乳がん、膠芽細胞腫、肺がん、卵巣がん、脳がん、前立腺がん、膵臓がん、および黒色腫からなる群から選択される、項目９２に記載の方法。
(項目９４)
前記第２の結合部位がＣＤ２５に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、膠芽細胞腫、膀胱がん、結腸がん、胚細胞腫瘍、肺がん、骨肉腫、黒色腫、卵巣がん、多発性骨髄腫、頭頸部がん、腎細胞がん、および乳がんからなる群から選択される、項目９２に記載の方法。
(項目９５)
前記第２の結合部位がＶＬＡ４、ＣＤ４４、ＣＤ１３、ＣＤ１５、ＣＤ４７、またはＣＤ８１に結合するとき、前記がんが、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、乳がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、肺がん、膵臓がん、肝臓がん、胃がん、甲状腺がん、および脳がんからなる群から選択される、項目９２に記載の方法。
(項目９６)
前記第２の結合部位がＣＤ２３、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、またはＣＲＬＦ２に結合するとき、前記がんが、Ｂ細胞悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、腎がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、鼻咽腔癌、膀胱がん、子宮頸がん、腎臓がん、および卵巣がんからなる群から選択される、項目９２に記載の方法。
(項目９７)
前記第２の結合部位がＬＩＬＲＢ１、ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ３、ＬＩＬＲＢ４、ＬＩＬＲＢ５、ＬＩＬＲＡ１、ＬＩＬＲＡ２、ＬＩＬＲＡ３、ＬＩＬＲＡ４、ＬＩＬＲＡ５、またはＬＩＬＲＡ６に結合するとき、前記がんが、ＡＭＬ、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、肺がん、胃がん、乳がん、および膵臓がんからなる群から選択される、項目９２に記載の方法。