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【手続補正書】
【提出日】令和3年4月12日(2021.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１および７〜１０のいずれか１つに記載のネイティブ霊長類シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＧＬ）アミノ酸配列に対する少なくとも以下の置換を含む、単離された改変霊長類ＣＧＬ酵素であって、
前記改変酵素は、ホモシスチナーゼ活性とホモシステイナーゼ活性の両方を有し、前記改変酵素は、ネイティブ霊長類ＣＧＬアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である配列を含み、前記置換は、５９位におけるイソロイシン、６３位におけるロイシン、９１位におけるメチオニン、１１９位におけるアスパラギン酸、２６８位におけるアルギニン、３１１位におけるグリシン、３３９位におけるバリン、および３５３位におけるセリンを含む、
酵素。
【請求項２】
前記改変ＣＧＬ酵素が改変ヒトＣＧＬ酵素であり、前記改変酵素が、配列番号１と少なくとも９５％同一である配列を含み、前記改変ヒトＣＧＬ酵素が、配列番号１に記載のネイティブヒトＣＧＬアミノ酸配列に対して、Ｅ５９Ｉ、Ｓ６３Ｌ、Ｌ９１Ｍ、Ｒ１１９Ｄ、Ｋ２６８Ｒ、Ｔ３１１Ｇ、Ｅ３３９Ｖ、およびＩ３５３Ｓである置換を含む、請求項１に記載の酵素。
【請求項３】
前記改変ヒトＣＧＬ酵素が、配列番号３７に記載の配列を有する、請求項２に記載の酵素。
【請求項４】
野生型ヒトＣＧＬ酵素よりも大きい、ホモシステインの加水分解についてのｋｃａｔ／ＫＭを示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の酵素。
【請求項５】
野生型ヒトＣＧＬ酵素よりも約60倍大きい、ホモシステインの加水分解についてのｋｃａｔ／ＫＭを示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の酵素。
【請求項６】
ｐＨ７．３および３７℃において約１１．９ｓ−１ｍＭ−１の、ホモシステインの加水分解についてのｋｃａｔ／ＫＭを示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の酵素。
【請求項７】
ｐＨ７．３および３７℃において約１８．８ｓ−１ｍＭ−１の、ホモシスチンの加水分解についてのｋｃａｔ／ＫＭを示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の酵素。
【請求項８】
ｐＨ７．３および３７℃において約１１．９ｓ−１ｍＭ−１の、ホモシステインの加水分解についてのｋｃａｔ／ＫＭを示し、かつｐＨ７．３および３７℃において約１８．８ｓ−１ｍＭ−１の、ホモシスチンの加水分解についてのｋｃａｔ／ＫＭを示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の酵素。
【請求項９】
Ｎ末端のメチオニンが欠失している、請求項１〜８のいずれか一項に記載の酵素。
【請求項１０】
異種ペプチドセグメントまたは多糖をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の酵素。
【請求項１１】
前記異種ペプチドセグメントが、ＸＴＥＮポリペプチド、ＩｇＧ  Ｆｃ、アルブミン、またはアルブミン結合ペプチドである、請求項１０に記載の酵素。
【請求項１２】
前記多糖が、ポリシアル酸ポリマーを含む、請求項１０に記載の酵素。
【請求項１３】
少なくとも１つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と結合している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の酵素。
【請求項１４】
１つまたは複数のリシン残基を介して、前記少なくとも１つのＰＥＧと結合している、請求項１３に記載の酵素。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の酵素をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
【請求項１６】
細菌、真菌、昆虫、または哺乳動物における発現のために最適化されたコドンである、請求項１５に記載の核酸。
【請求項１７】
前記細菌が、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）である、請求項１６に記載の核酸。
【請求項１８】
配列番号６４〜６６のうちの１つを含む、請求項１７に記載の核酸。
【請求項１９】
請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項２０】
請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項２１】
細菌細胞、真菌細胞、昆虫細胞、または哺乳動物細胞である、請求項２０に記載の宿主細胞。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の酵素または請求項１５若しくは１６に記載の核酸を、医薬的に許容される担体中に含む、医薬製剤。
【請求項２３】
対象におけるホモシスチン尿症または高ホモシステイン血症の処置または予防に使用するための、請求項２２に記載の製剤を含む、組成物。
【請求項２４】
前記対象が、メチオニン制限食で維持される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、静脈内、動脈内、腹腔内、病変内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、硝子体内、筋肉内、小胞内、臍帯内、注射による、注入による、持続注入による、標的細胞の直接的な局所灌流浴による、またはカテーテルを介する投与用に製剤化されている、請求項２３または２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記対象が、ホモシスチン尿症または高ホモシステイン血症について以前に処置されており、前記酵素の使用が、ホモシスチン尿症または高ホモシステイン血症の再発を防ぐためである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも第２のホモシスチン尿症または高ホモシステイン血症の治療と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第２のホモシスチン尿症または高ホモシステイン血症の治療が、高用量ビタミンＢ６またはベタイン（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグリシン）治療である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ホモシスチン尿症または高ホモシステイン血症の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の酵素または請求項１５若しくは１６に記載の核酸の使用。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月1日(2021.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デジタル化された総合的有害生物防除管理システムであって、
複数のデータソースを受信し、前記データソースからのデータを処理して、データベースを作成するよう構成されている、コンピュータおよび／またはクラウドベースのネットワークと、
データを送受信するよう構成されている少なくとも一つの、場所特有の有害生物防除プラットフォームであって、前記場所特有の基準は、少なくとも部分的に前記場所のリスク特性に基づいており、前記プラットフォームは、前記場所における有害生物防除のための１つまたは複数の仕組みを含み、前記１つまたは複数の仕組みは、随意で、（ｉ）有害生物防除用薬剤放出プロトコル、および／または、（ｉｉ）前記場所特有のデータを生成および受信する少なくとも１つのセンサを有する遠隔監視装置、を含む、有害生物防除プラットフォームと、
前記有害生物防除プラットフォームの外部のデータを収集する１つまたは複数の外部センサであって、前記外部データは、大気条件、有害生物の個体数、前記場所での人的交流、または前記場所に有害生物がいる可能性を予測することと相関性があるサードパーティデータ、のうち１つまたは複数を随意で含む、外部センサと、
を含み、
前記データベースは、入力された前記場所のリスク特性に基づいて、かつ、前記コンピュータが受信した生データと、前記場所の過去データと、随意で前記特定の場所と類似のリスク特性を持つ１つまたは複数の他の場所の過去データと、を利用して前記データベースにより成長した機械学習に基づいて、有害生物管理のための前記１つまたは複数の仕組みを配置するための推奨プロトコルを作成し、さらに、前記データベースは、新しいデータを収集し続けて、任意の所与の時刻において前記１つまたは複数の仕組みを配置するための推奨プロトコルがリアルタイムで更新されるように新しいデータを統合する、システム。
【請求項２】
場所の監視と、前記場所における有害生物の処置と、を同時に行う方法であって、
複数のデータソースを受信し、前記データソースからのデータを処理して、データベースを作成するよう構成されている、コンピュータおよび／またはクラウドベースのネットワークを与えることと、
前記場所に関連するリスク特性を含む場所特有の基準を入力して、前記場所における有害生物防除のための１つまたは複数の仕組みを含む場所特有のプラットフォームを作成することであって、前記１つまたは複数の仕組みは、随意で、（ｉ）有害生物防除用薬剤放出プロトコル、および／または、（ｉｉ）前記場所特有のデータを生成および受信する少なくとも１つのセンサを有する遠隔監視装置、を含む、プラットフォームを作成することと、
前記有害生物防除プラットフォームの外部のデータを収集する１つまたは複数の外部センサからデータを入力することであって、前記外部データは、大気条件、有害生物の個体数、前記場所での人的交流、または前記場所に有害生物がいる可能性を予測することと相関性があるサードパーティデータ、のうち１つまたは複数を随意で含む、データを入力することと、
を含み、
前記データベースは、入力された前記場所のリスク特性に基づいて、かつ、前記コンピュータが受信した生データと、前記場所の過去データと、随意で前記特定の場所と類似のリスク特性を持つ１つまたは複数の他の場所の過去データと、を利用して前記データベースにより成長した機械学習に基づいて、有害生物管理のための前記１つまたは複数の仕組みを配置するための推奨プロトコルを作成し、さらに、前記データベースは、新しいデータを収集し続けて、任意の所与の時刻において前記１つまたは複数の仕組みを配置するための推奨プロトコルがリアルタイムで更新されるように新しいデータを統合し、
随意で、能動的または受動的に制御されうる前記推奨プロトコルを検証して実施することと、
随意で、前記データベースを使って、処置プロトコルにおいて推奨される変更、特定された有害生物の１つまたは複数の種、および／または前記場所に対して選択された期間にわたって成功した処置、のうち１つまたは複数を特定することで、前記コンピュータおよび／またはクラウドネットワークにより報告書を作成することと、
を含む方法。
【請求項３】
リスク特性を有する場所に対して提案された有害生物処置計画を準備する方法であって、前記方法は、
前記場所の利用法およびリスク許容度に基づく、前記場所のリスク特性を入力することと、
前記場所の配置をコンピュータおよび／またはクラウドベースのネットワークへ入力することであって、前記配置は、食品調製領域と、食料貯蔵室領域と、避難所領域、リネン貯蔵室、濡れたおよび／または湿った領域、低地の水域、および有害生物が侵入または生息している可能性のある他の既知の領域、を随意で含む有害生物が侵入している可能性のある貯蔵室領域と、のうちの１つまたは複数を含むホットスポットを特定する、前記場所の配置を入力することと、
ユーザが前記コンピュータのデータ入力ポイントへパラメータを入力することで、前記場所の気候および物理的環境基準を決定することと、
前記ホットスポット、前記気候、および前記物理的環境基準を、データベースに収められている過去データと比較して、前記場所に対して提案される処置方式および計画を生成することと、
を含む方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月28日(2021.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
本明細書に記載の方法又はフローセルのいくつかの例において、前記基材の前記露出面に組み込まれる前記化学基は、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるノルボルネニル、任意に置換されるシクロオクチニル、任意に置換ビシクロノニニル、任意に置換されるアルキニル、アジド、任意に置換されるテトラジニル、ヒドラゾニル、任意に置換されるテトラゾリル、ホルミル、又はヒドロキシルである。いくつかの例において、前記化学基はノルボルネニル又は置換されたノルボルネニルである。いくつかの例において、前記化学基はリンカーを介して前記基板の前記露出面に共有結合している。前記リンカーは、例えば、アルキレン、エチレングリコール、プロピレングリコール、アセチル、カルボニル、アセトアミド、アミド、シラン、ケイ素、シリルエーテル、若しくは他のスペーサ単位、又はそれらの組み合わせを含みうる。いくつかの例において、前記リンカーはシラン又はシラン誘導体を含み、本明細書ではシランリンカーと称する。いくつかの例において、前記シランリンカーは、−Ｓｉ（Ｘ）２−Ｃ２−６アルキル−を含み、前記式中、それぞれのＸは、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−ＳｉＲ３誘導体（例えば、シロキサン）である。いくつかの例において、前記リンカーは−Ｓｉ（ＯＲ）２−ＣＨ２−である。いくつかの例において、前記リンカーはシリルエーテル及びアルキレン基を含む。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」は、少なくとも１つの二重結合を有するカルボシクリル環又は環系を意味し、ここで前記環式中の環は芳香族ではない。例としては、シクロヘキセニル又はシクロヘキセン及びノルボルネン又はノルボルネニルが挙げられる。また本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルケニル」又は「ヘテロシクロアルケン」は、少なくとも１つの二重結合を有し、環骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を有するカルボシクリル環又は環式を意味し、ここで前記環式中の環は芳香族ではない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
図５Ｆに示すように、プライマー２２が凹部１４，１４’内の官能化ポリマー被覆層２０にグラフトされた後、水溶性保護被膜２４が表面化学物質２０、２２上及びパターン基材の少なくとも一部の上に形成される。水溶性保護被膜２４は、結合領域２５の一部ではないパターン基材１２の露出面上に形成されてもよい。この例において、水溶性保護被膜２４は、隣接する凹部１４、１４’の間の中間領域１６上に選択的に堆積又はパターン化されるが、結合領域２５が位置するパターン基材１２の縁部／周辺部に形成されない。水溶性保護被膜２４の選択的堆積／パターニングは、本明細書に記載されているように、水溶液を使用して達成してもよい。この例において、水溶液中の材料は、本明細書に開示されている例のいずれか（例えば、水溶性非カチオン性合成ポリマー；水溶性天然多糖類若しくはその誘導体；水溶性天然タンパク質若しくはその誘導体；水溶性塩；水溶性界面活性剤、糖、酸化防止剤、キレート剤、緩衝剤、グリコールからなる群から選択される水溶性低分子化合物；又はシクロデキストリン）であってもよい。一例において、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、スクロース、デキストラン、ポリアクリルアミド、グリコール、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸とトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン）、トリス（３−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン、バソフェナントロリンジスルホン酸二ナトリウム塩、ヒドロキシル官能性ポリマー、グリセリン、又はクエン酸ナトリウム塩で挙げられる水溶性材料であってもよい。水溶液を堆積させた後、それを乾燥させて水溶性保護被膜２４を形成することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
蓋部２６が、シラン化され、コーティングされ、研磨され、そしてグラフト化されたパターン基材に結合すると、図５Ｇに示されるように、フローセル１０’の一例を形成する。この例において、保護被膜２４は、表面化学物質２０、２２の上及びいくつかのパターン基材表面の上に留まる。保護被膜２４を所定の位置に備えたフローセル１０’は、出荷、保管等ができる。
フローセル１０’を応用分野（例えば、塩基配列決定操作）で利用することが望ましい場合、保護被膜２４は、参照番号１０８を参照して説明した溶解工程を介して除去してもよい。当該保護被膜の下の表面化学物質２０、２２又はパターン基材１２にとって害がない水溶液中に溶解させるによって、保護被膜２４の水溶性が保護被膜２４の除去を可能にする。図５Ｈは保護被膜２４が除去された後のフローセル１０’を示す。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月30日(2021.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）収集時に清澄化バルク（ｂｕｌｋ）に過酸化水素を加えることにより、抗体ジスルフィド結合の還元を防止すること、または
ｂ）培地調製、培地保存、抗体生産および抗体収集から選択される１回以上の間に可視光線への細胞培養培地露光を防止することにより、培地におけるシアノコバラミン（ＣＮ−Ｃｂｌ）からヒドロキソコバラミン（ＨＯ−Ｃｂｌ）への変換を阻害すること
を含む、細胞培養物製造の間にビタミンＢ１２が抗体に結合することを阻害する方法。
【請求項２】
ＣＮ−Ｃｂｌが、培地調製、培地保存の間に、および所望により抗体生産および抗体収集の間に赤色光（＞６００ｎｍ）のみに曝される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
過酸化水素濃度が≦１０ｍＭで維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
タンパク質が、抗体（Ａｂ）、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、ヒト抗体（ＨｕＭＡｂ）、ヒト化抗体およびキメラ抗体から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
以下：
ａ）  赤色光（＞６００ｎｍ）条件下で培養培地を調製および保存すること、
ｂ）  赤色光条件下で目的の抗体を産生する細胞を培養すること、および
ｃ）  赤色光条件下で細胞培養物から目的の抗体を収集すること
、を含む抗体の産生のための細胞培養工程。
【請求項６】
以下：
ａ）  目的の抗体を産生する細胞を培養すること、
ｂ）  細胞培養物から目的の抗体を収集すること、および
ｂ）  収集時に清澄化バルクの過酸化水素濃度を≦１０ｍＭで維持すること
、を含む、抗体の産生のための細胞培養工程。
【請求項７】
収集の間に清澄化バルクに過酸化物を加えることを含む、抗体ジスルフィド結合還元を防止する方法。
【請求項８】
過酸化物が過酸化水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
収集時の清澄化バルクの過酸化水素濃度を≦１０ｍＭで維持する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
収集時の清澄化バルクの過酸化水素濃度を３ｍＭから１０ｍＭの間に維持する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
過酸化物が無機または有機過酸化物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
過酸化物が過炭酸ナトリウムまたは過ホウ酸ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の一実施形態では、ＣＮ−Ｃｂｌは、培地調製、培地保存の間に、および所望により抗体生産および抗体収集の間に赤色光（＞６００ｎｍ）のみに曝される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明の別の実施形態は、以下
１）製造および収集の間の抗体ジスルフィド結合の還元を防止すること、または２）細胞培養培地調製、培地保存、細胞培養工程または抗体収集の間のＨＯ−ＣｂｌへのＣＮ−Ｃｂｌの変換を阻害すること
を含む、製造の間にビタミンＢ１２が抗体に結合することを阻害する方法である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
抗体は通常、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞などの哺乳動物細胞において産生され、細胞培養培地に細胞外へ分泌される。細胞培養工程の最後に、細胞は、遠心分離、深層ろ過、または凝集などの方法を使用する一次回収工程の間に培養培地から分離され、収集液体を清澄化する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本明細書中で使用されるように、「細胞培養培地調製」、「細胞培養培地保存」、「細胞培養工程」、「抗体製造」、「抗体生産」、および「抗体収集」、「収集」は、抗体を生産するために必要な多くの工程を指す。各工程は、製造施設内の異なる場所で発生してもよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
光誘発ビタミンＢ１２変換は、培地調製、培地保存および細胞培養工程の間に起こり得る。培地調製、保存期間、およびガラスリアクタ−での細胞培養期間に透明の使い捨てのバイオプロセシングバッグの使用はビタミンＢ１２光曝露および変換のリスクを高める。適切な容器（たとえば、ステンレス鋼容器）を使用する、追加の層材料で覆う、不要な光曝露を避ける、などの一般的な制御戦略は、光からの保護を提供できる。ただし、これらの戦略の実装には課題がないわけではなく、多くの場合追加費用が含まれる。
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月5日(2021.5.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を含む、単一ドメインメソテリン結合タンパク質であって、
ｆ１−ｒ１−ｆ２−ｒ２−ｆ３−ｒ３−ｆ４
式中、ｒ１はＣＤＲ１であり、ｒ２はＣＤＲ２であり、及びｒ３はＣＤＲ３であり、ならびに、ｆ１、ｆ２、ｆ３、及びｆ４はフレームワーク残基であり、ならびに、
（ｉ）ＣＤＲ１は配列ＧＳＴＦＳＩＲＡＭＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８、及び９６−９８）を含み，ＣＤＲ２は配列ＶＩＹＧＳＳＴＹＹＡＤＡＶＫＧＲＦＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２７、１３５−１３７）を含み、及びＣＤＲ３は配列ＤＴＩＧＴＡＲＤＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６６、１７４−１７６）を含み、
（ｉｉ）ＣＤＲ１は配列ＧＲＴＳＴＩＤＴＭＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８９、９９−１０１）を含み、ＣＤＲ２は配列ＹＶＴＳＲＧＴＳＮＶＡＤＳＶＫＧＲＦＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２８、１３８−１４０）を含み、及びＣＤＲ３は配列ＲＴＴＳＹＰＶＤＦ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７、１７７−１７９）を含み、
（ｉｉｉ）ＣＤＲ１は配列ＧＳＴＳＳＩＮＴＭＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８２、８６、９０、９３−９５）を含み、ＣＤＲ２は配列ＦＩＳＳＧＧＳＴＮＶＲＤＳＶＫＧＲＦＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３２−１３４）を含み、及びＣＤＲ３は配列ＹＩＰＹＧＧＴＬＨＤＦ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６４、１６８、１７１−１７３）を含み、
（ｉｖ）ＣＤＲ１は配列ＧＧＤＷＳＡＮＦＭＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４、９１−９２）を含み、ＣＤＲ２は配列ＲＩＳＧＲＧＶＶＤＹＶＥＳＶＫＧＲＦＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３０−１３１）を含み、及びＣＤＲ３は配列ＡＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９−１７０）を含み、又は、
（ｖ）ＣＤＲ１は配列ＧＳＴＦＲＩＲＶＭＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７９）を含み、ＣＤＲ２は配列ＶＩＳＧＳＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８）を含み、及びＣＤＲ３は配列ＤＤＳＧＩＡＲＤＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５７）を含む、
単一ドメインメソテリン結合タンパク質。
【請求項２】
前記単一ドメインメソテリン結合タンパク質はメソテリンのエピトープに結合し、前記エピトープは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７のアミノ酸残基２９６−３９０を含む領域Ｉ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７のアミノ酸残基３９１−４８６を含む領域ＩＩ、又はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７のアミノ酸残基４８７−５９８を含む領域ＩＩＩに位置する、ことを特徴とする請求項１に記載の単一ドメインメソテリン結合タンパク質。
【請求項３】
前記単一ドメインメソテリン結合タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７、２６、２７、３２−４０、５８、及び６０−６２の何れか１つに明記されるようなアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の単一ドメインメソテリン結合タンパク質。
【請求項４】
ｆ１は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９６、２０５、及び２０８−２１８の何れか１つに明記されるような配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の単一ドメインメソテリン結合タンパク質。
【請求項５】
ｆ２は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３５、２４４、及び２４７−２５７の何れか１つに明記されるような配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の単一ドメインメソテリン結合タンパク質。
【請求項６】
ｆ３は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７４、２８３、及び２８６−２９６の何れか１つに明記されるような配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の単一ドメインメソテリン結合タンパク質。
【請求項７】
ｆ４は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１３、３２２、及び３２５−３３５の何れか１つに明記されるような配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の単一ドメインメソテリン結合タンパク質。
【請求項８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７、２６、２７、３２−４０、５８、及び６０−６２の何れか１つに明記されるようなアミノ酸配列を含む、単一ドメインメソテリン結合タンパク質。
【請求項９】
メソテリンを発現する増殖性疾患又は腫瘍疾患の処置あるいは改善のための方法であって、前記方法は、必要とする被験体に請求項１に記載の単一ドメインメソテリン結合タンパク質を投与する工程を含む、方法。
【請求項１０】
最大１０ｍｇ／ｋｇの用量で前記単一ドメインメソテリン結合タンパク質を投与する工程を含む、ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記単一ドメインメソテリン結合タンパク質は、週に１回、週に２回、隔日、又は３週に１回投与される、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体はヒトである、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法は、前記単一ドメインメソテリン結合タンパク質と組み合わせた薬剤の投与を更に含む、ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記単一ドメインメソテリン結合タンパク質は、メソテリンを発現する腫瘍細胞に選択的に結合する、ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記単一ドメインメソテリン結合タンパク質は、メソテリンを発現する腫瘍細胞のＴ細胞死滅を媒介する、ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍疾患は固形腫瘍疾患を含む、ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記固形腫瘍疾患は、中皮腫、肺癌、胃癌、卵巣癌、又は三種陰性乳癌を含む、ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記固形腫瘍疾患は転移性である、ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月12日(2021.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）切断可能なドメイン；
（ｂ）第一の抗原結合ドメイン、
第一の膜貫通ドメイン、及び
第一の細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメイン
を含む第一のＣＡＲ；並びに
（ｃ）第二の抗原結合ドメイン、
第二の膜貫通ドメイン、及び
第二の細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメイン
を含む第二のＣＡＲ；
を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）アミノ酸コンストラクトであって、
第一及び第二のＣＡＲが、切断可能なドメインを介して連結され、
（ｉ）第一の抗原結合ドメインが、配列番号４、６、及び８の重鎖可変領域ＣＤＲ配列、並びに配列番号１２、１４、及び１６の軽鎖可変領域ＣＤＲ配列を含み、且つ
第一のＣＡＲがコンストラクトから切断される場合、第一の抗原結合ドメインはＣＤ２２に対する抗原特異性を有するか；または、
（ｉｉ）第一の抗原結合ドメインが、配列番号２４、２６、及び２８の軽鎖可変領域ＣＤＲ配列、並びに配列番号３２、３４、及び３６の重鎖可変領域ＣＤＲ配列を含み、且つ
第一のＣＡＲがコンストラクトから切断される場合、第一の抗原結合ドメインはＣＤ１９に対する抗原特異性を有する、コンストラクト。
【請求項２】
第一の抗原結合ドメインが、配列番号４、６、及び８の重鎖可変領域ＣＤＲ配列、並びに配列番号１２、１４、及び１６の軽鎖可変領域ＣＤＲ配列を含む、請求項１に記載のＣＡＲコンストラクト。
【請求項３】
第一の抗原結合ドメインが、配列番号２４、２６、及び２８の軽鎖可変領域ＣＤＲ配列、並びに配列番号３２、３４、及び３６の重鎖可変領域ＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＣＡＲコンストラクト。
【請求項４】
第二の抗原結合ドメインが、配列番号２４、２６、及び２８の軽鎖可変領域ＣＤＲ配列、並びに配列番号３２、３４、及び３６の重鎖可変領域ＣＤＲ配列を含む、請求項２に記載のＣＡＲコンストラクト。
【請求項５】
切断可能なドメインが２Ａ又はフューリンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＣＡＲコンストラクト。
【請求項６】
切断可能なドメインが２Ａ及びフューリンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＣＡＲコンストラクト。
【請求項７】
ＣＡＲコンストラクトが、それぞれ第一及び第二のＣＡＲである、ちょうど２つのＣＡＲを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＣＡＲコンストラクト。
【請求項８】
ＣＡＲが、配列番号４８、４９、５０、５１、若しくは５２のアミノ酸配列、又は配列番号６３〜７０のいずれか１と９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＣＡＲコンストラクト。
【請求項９】
ＣＡＲが、配列番号４９のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＣＡＲ。
【請求項１０】
（ａ）２以上の切断可能なドメイン；
（ｂ）第一の抗原結合ドメイン、
第一の膜貫通ドメイン、及び
第一の細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメイン
を含む第一のＣＡＲ；並びに
（ｃ）第二の抗原結合ドメイン、
第二の膜貫通ドメイン、及び
第二の細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメイン
を含む第二のＣＡＲ；
を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）アミノ酸コンストラクトであって、
第一及び第二のＣＡＲが、２以上の切断可能なドメインを介して連結される、コンストラクト。
【請求項１１】
ちょうど２つの切断可能なドメインが存在する、請求項１０のＣＡＲコンストラクト。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項のＣＡＲアミノ酸コンストラクトをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
【請求項１３】
請求項１２の核酸を含む組換え発現ベクターを含む、単離された宿主細胞。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項のＣＡＲコンストラクト、請求項１２の核酸、請求項１３の宿主細胞又はその細胞集団と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における、がんの治療のための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項のＣＡＲコンストラクト、請求項１２の核酸、請求項１３の宿主細胞若しくはその細胞集団、又は請求項１４の医薬組成物を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記がんが、血液悪性腫瘍である、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）アミノ酸コンストラクトの作製方法であって、
（ａ）第一の抗原結合ドメイン、
第一の膜貫通ドメイン、及び
第一の細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメイン
を含む第一のＣＡＲ；並びに
（ｂ）第二の抗原結合ドメイン、
第二の膜貫通ドメイン、及び
第二の細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメイン
を含む第二のＣＡＲ
の間に２以上の切断可能なドメインを設計し、第一及び第二のＣＡＲが該２以上の切断可能なドメインを介して連結されること；そして
第一のＣＡＲ、２以上の切断可能なドメイン、及び第二のＣＡＲを、Ｎ末端からＣ末端までに含む配列を、プラスミドにクローニングすること
を含む、方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月13日(2021.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＡＶ９カプシド及びその中にパッケージされたベクターゲノムを含む組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）であって、前記ベクターゲノムは、
（ａ）ＡＡＶ  ５’逆位末端反復（ＩＴＲ）配列；
（ｂ）プロモーター；
（ｃ）ヒトＴＰＰ１をコードするＣＬＮ２コード配列；
（ｄ）ＡＡＶ  ３’ＩＴＲ
を含む、前記ｒＡＡＶ。
【請求項２】
（ｃ）の前記コード配列は、
（ｉ）配列番号：２の天然ヒトコード配列と少なくとも７０％同一であるコドン最適化されたヒトＣＬＮ２；及び／又は、
（ｉｉ）配列番号：３
である、請求項１に記載のｒＡＡＶ。
【請求項３】
前記プロモーターは、
（ｉ）ニワトリベータアクチン（ＣＢＡ）プロモーター；及び／又は、
（ｉｉ）ＣＢＡプロモーター配列及びサイトメガロウイルスエンハンサーエレメントを含むハイブリッドプロモーター
である、請求項１又は２に記載のｒＡＡＶ。
【請求項４】
前記ＡＡＶ  ５’ＩＴＲ及び／またはＡＡＶ  ３’ＩＴＲはＡＡＶ２由来のものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
【請求項５】
前記ベクターゲノムはポリＡをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
【請求項６】
前記ポリＡは合成ポリＡである、またはウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、ＳＶ４０、ウサギβ−グロビン（ＲＧＢ）、もしくは改変されたＲＧＢ（ｍＲＧＢ）由来のものである、請求項５に記載のｒＡＡＶ。
【請求項７】
イントロンをさらに含み、任意に、前記イントロンは、ＣＢＡ、ヒトベータグロビン、ＩＶＳ２、ＳＶ４０、ｂＧＨ、アルファ−グロブリン、ベータ−グロブリン、コラーゲン、オボアルブミン、またはｐ５３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
【請求項８】
エンハンサーをさらに含み、任意に、前記エンハンサーは、ＣＭＶエンハンサー、ＲＳＶエンハンサー、ＡＰＢエンハンサー、ＡＢＰＳエンハンサー、アルファｍｉｃ／ｂｉｋエンハンサー、ＴＴＲエンハンサー、ｅｎ３４、ＡｐｏＥである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
【請求項９】
前記ベクターゲノムは、サイズが約３キロベース〜約５．５キロベースであり、任意に、前記ベクターゲノムは、サイズが約４キロベースである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ、及び、（ｉ）中枢神経系への送達に適した；又は（ｉｉ）ＩＣＶ髄腔内送達に適した薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む、組成物。
【請求項１１】
バッテン病を有する対象への投与に適した水性懸濁液であって、前記懸濁液は、水性懸濁化液体と、バッテンに対する治療法として有用な組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）の約１×１０9ＧＣ（７．５ｅ９ＧＣ／ｇｒ脳）〜約１×１０15（１ｅ１２ＧＣ／ｇｒ脳）またはウイルス粒子とを含み、前記ｒＡＡＶはＡＡＶ９カプシドを有し、ならびにその中にパッケージされた、
（ａ）ＡＡＶ  ５’逆位末端反復（ＩＴＲ）配列；
（ｂ）プロモーター；
（ｃ）ヒトＴＰＰ１をコードするコード配列；及び
（ｄ）ＡＡＶ  ３’ＩＴＲ
を含むベクターゲノムを有する、前記水性懸濁液。
【請求項１２】
前記懸濁液は、
（ｉ）髄腔内送達に適しているか；又は、
（ｉｉ）ＩＣＶ及び髄腔内腰部（ＩＴ−Ｌ）注射から選択される髄腔内送達に適している、請求項１１に記載の懸濁液。
【請求項１３】
前記懸濁液は、前記水性懸濁化液体中に溶解した界面活性剤、防腐剤、及び／またはバッファーをさらに含む、請求項１１又は１２に記載の懸濁液。
【請求項１４】
前記プロモーターは配列番号：５のｎｔ３３９６〜ｎｔ４０６１であり、かつヒトＴＰＰ１をコードする前記コード配列は配列番号：３である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の懸濁液。
【請求項１５】
前記ＡＡＶ  ５’ＩＴＲは配列番号：５のｎｔ３１９９〜３３２８であり、かつ前記ＡＡＶ  ３’ＩＴＲは配列番号：５の２４８〜３７７である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の懸濁液。
【請求項１６】
前記ベクターゲノムは、配列番号：５のｎｔ３３〜１５９のポリＡ配列をさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の懸濁液。
【請求項１７】
バッテンを有する対象の治療に用いるための、請求項１〜９のいずれかに記載のｒＡＡＶ、請求項１０に記載の懸濁液、又は請求項１１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記ｒＡＡＶの投与量は、水性懸濁液中約１×１０9〜約１×１０16ベクターゲノムであり、任意に、前記組成物は髄腔内投与され、好ましくは、前記髄腔内投与は、ＩＣＶ及び髄腔内腰部（ＩＴ−Ｌ）注射から選択される、請求項１７に記載のｒＡＡＶ、懸濁液又は組成物。
【請求項１９】
前記ｒＡＡＶは、約または少なくとも１〜２０ミリリットルを含む容量中１×１０9〜１×１０13ｒＡＡＶの投薬量で投与される、請求項１７又は１８に記載のｒＡＡＶ、懸濁液又は組成物。
【請求項２０】
前記対象はヒトである、請求項１７〜１９のいずれかに記載のｒＡＡＶ、懸濁液又は組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月11日(2021.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組み換えウイルス産生収率を制御するための方法であって、以下：
（ｉ）宿主細胞に導入遺伝子を含む第１核酸を導入すること；
（ｉｉ）宿主細胞に干渉核酸を発現することができる第２核酸を導入すること、ここで、干渉核酸は導入遺伝子の発現を特異的に阻害する；
（ｉｉｉ）宿主細胞内で導入遺伝子を含む核酸を複製すること；および
（ｉｖ）任意に、宿主細胞から第１核酸を含むウイルス粒子を単離すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
宿主細胞は、（ａ）ウイルスベクターパッケージング細胞、（ｂ）哺乳動物細胞、（ｃ）ヒト細胞、任意にＨＥＫ２９３Ｔ細胞、または、（ｄ）昆虫細胞、任意にSpodoptera frugiperda (Sf9)細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１核酸は、レンチウイルス導入プラスミド、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、アデノウイルス（Ａｄ）ベクター、またはレトロウイルスベクターである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
第１核酸は、レンチウイルス導入プラスミドまたはレトロウイルス導入プラスミドであり、少なくとも１つの末端反復配列（ＬＴＲ）を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
第１核酸は、ＡＡＶベクターであり、少なくとも１つの逆位反復配列（ＩＴＲ）を含み、任意に、ＩＴＲは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、またはＡＡＶ９  ＩＴＲである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＡＡＶベクターは、少なくとも１つのΔＩＴＲまたはｍＴＲを含む自己相補的なＡＡＶベクターである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
導入遺伝子の発現は、宿主細胞中のウイルスベクターパッケージングと干渉する、および／または、導入遺伝子は、細胞傷害性であるか、または、宿主細胞のフィットネスに有害な生理化学的特徴（例として、導入遺伝子は、高い熱安定性を有する２次構造を形成するタンパク質をコードする）を１以上含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
第１核酸によってコードされる転写産物は、阻害性核酸のための１以上の結合部位を含み、任意に、阻害性核酸は、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）または人工のｍｉＲＮＡ（ａｍｉＲＮＡ）であり、任意に１以上の結合部位は、配列番号３および４から選択される配列を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
１以上の結合部位の各々の配列は、宿主細胞の内在性のｍｉＲＮＡによって認識されない、および／または、１以上の結合部位は、転写産物の最終コドンとポリＡテールとの間に位置する、または、１以上の結合部位は、転写産物の５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）に位置する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第２核酸は、低分子ヘアピンＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、またはａｍｉＲＮＡを発現し、任意に、第２核酸は、導入遺伝子をコードする核酸に結合するｍｉＲＮＡまたはａｍｉＲＮＡを発現する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ｍｉＲＮＡまたはａｍｉＲＮＡは、非ヒト細胞あるいは昆虫細胞または植物細胞中で発現されるｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｍｉＲＮＡまたはａｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ−３３３配列（配列番号１）またはｍｉＲ−８５６配列（配列番号２）を含み、任意にａｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ−３０足場を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
宿主細胞は、１以上のアクセサリープラスミドをさらに含み、任意に、１以上のアクセサリープラスミドの各々は、パッケージングプラスミド、Ｅｎｖコーディングプラスミド、Ｒｅｖコーディングプラスミド、Ｒｅｐコーディングプラスミド、またはＣａｐコーディングプラスミドから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
第１核酸および第２核酸は、宿主細胞に同時にまたは個別に導入され、任意に、第１核酸および第２核酸は、同じプラスミド上に位置する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
導入遺伝子発現の阻害は、一過的または持続性である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月7日(2021.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．分析物を含むサンプルを提供する工程；及び
ｂ．チャネル中の等速電気泳動（ＩＴＰ）によって前記分析物を濃縮する又は輸送する工程
を含む方法であって、
前記チャネルの表面はシリコン基板を含み、前記シリコン基板は絶縁層を含む
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記絶縁層は酸化ケイ素を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記絶縁層は少なくとも約２５０ナノメートルの厚さである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記表面は少なくとも１つのウェルを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つのウェルはマイクロウェルである、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つのウェルはウェルのアレイを含む、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
プローブが前記表面に結合される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記プローブはアレイに配置される、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アレイの単一の特徴のプローブは、プローブの少なくとも２つの種を含む、ことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記プローブの少なくとも２つの種は各々、同じ被験体に特異的である、ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体は、有機体の種、有機体の株、有機体の分岐群、遺伝学的変異体、病原体の形質、抵抗性の形質、および有機体の種の個々のメンバーからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＩＴＰは、約８００ボルト以下の電圧で実施される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記チャネルは、１００マイクロメートル以下の高さを持つ、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記チャネルは、狭窄部分又はテーパー状部分を含まない、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記チャネルは、２０００マイクロメートル以下の幅を持つ、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記分析物は核酸を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記分析物を前記表面上のプローブに結合する工程を更に含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記分析物を検出する工程を更に含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記分析物を前記表面上のプローブに結合する工程、及び前記分析物を検出する工程を更に含み、ここで、前記方法は約６０分以下で実施される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月11日(2021.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚疾患治療のための局所医薬組成物であって、
該組成物中に組成物に対し０．０５０重量％未満の正の濃度で存在するタザロテンまたは薬学的に許容されるタザロテン酸塩、および 
皮膚科学的に許容される水中油型エマルションビヒクルを含む、組成物。
【請求項２】
タザロテンを組成物に対し０．０１〜０．０４９重量％で含む請求項１に記載の局所医薬組成物。
【請求項３】
タザロテンを組成物に対し約０．０４５重量％で含む請求項１に記載の局所医薬組成物。
【請求項４】
タザロテンまたはタザロテン酸塩が前記エマルションの液状油成分に溶解している請求項１〜３のいずれかに記載の局所医薬組成物。
【請求項５】
前記タザロテンまたはタザロテン酸塩を単一の活性医薬成分として含む請求項１〜４のいずれかに記載の局所医薬組成物。
【請求項６】
前記エマルションの油相は、ＤＣＡＥ、ＭＣＡＥまたはそれらの組み合わせを含む液状油成分を含む請求項１〜５のいずれかに記載の局所医薬組成物。
【請求項７】
前記エマルションの油相は、セバシン酸ジエチルを含む請求項１〜５のいずれかに記載の局所医薬組成物。
【請求項８】
前記エマルションの水相は、水およびカルボマーホモポリマーを含む請求項１〜７のいずれかに記載の局所医薬組成物。
【請求項９】
水、カルボマーホモポリマーおよびポリマー乳化剤を含む水相と、ジカルボン酸エステルおよび鉱油からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分およびタザロテンまたはタザロテン酸塩を含む油相を含む請求項１〜５のいずれかに記載の局所医薬組成物。
【請求項１０】
ローションである請求項１〜９のいずれかに記載の局所医薬組成物。
【請求項１１】
クリームである請求項１〜９のいずれかに記載の局所医薬組成物。
【請求項１２】
ｐＨが約４〜約６である請求項１〜１１のいずれかに記載の局所医薬組成物。
【請求項１３】
ニキビ患者の身体の患部に局所的に適用される、ニキビを治療するための請求項１〜１２のいずれかに記載の局所医薬組成物。
【請求項１４】
前記適用が１日１回少なくとも８週間、必要に応じて少なくとも１２週間実施される、請求項１３に記載の局所医薬組成物。
【請求項１５】
前記適用が尋常性座瘡を患う患者の身体の患部に対するものである請求項１３または１４に記載の局所医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月5日(2021.5.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７．０６、７．３４、８．７９、９．４７、１１．９４、１４．１７、１５．５０、１６．５４および１６．７８°（±０．２°）からなる群から選択される２θ値において１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａである、固体形態であって、ここで、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａは、以下の式：
【化１】
2020519654.tif 000001
を有する、固体形態。
【請求項２】
３．９８、７．９３、１１．７０、１２．３４、１２．５５、１３．９０、１５．１４、１６．１６、１７．５３、１７．６７、１８．２３、１９．０３、１９．９８、２０．８７、２１．１３、２１．９６、２３．４９、２４．２４、２４．９７、２５．５０、２６．６３、２７．６０、２８．０６、２８．６３、２９．４０および３０．４９°（±０．２°）の２θ値において１つ以上のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
３．９８、７．０６、７．３４、７．９３、８．７９、９．４７、１１．７０、１１．９４、１２．３４、１２．５５、１３．９０、１４．１７、１５．１４、１５．５０、１６．１６、１６．５４、１６．７８、１７．５３、１７．６７、１８．２３、１９．０３、１９．９８、２０．８７、２１．１３、２１．９６、２３．４９、２４．２４、２４．９７、２５．５０、２６．６３、２７．６０、２８．０６、２８．６３、２９．４０および３０．４９°（±０．２°）の２θ値においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項４】
固体形態が結晶形態である、請求項１から３のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項５】
結晶形態が単斜晶系およびＰ２１空間群により特徴付けられる、請求項４に記載の固体形。
【請求項６】
各単位格子が２つの非対称ユニットを含み、非対称ユニットごとに２つのＢＢＲカチオン、２つのＵＤＣＡアニオンおよび９つのＨ２Ｏ分子、ならびに単位格子ごとに４つのＢＢＲカチオン、４つのＵＤＣＡアニオンおよび１８のＨ２Ｏ分子が存在する、請求項４に記載の固体形態。
【請求項７】
固体形態が、下記のチャートに提示されたものと本質的に同じ回折角２θでピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１から６のいずれか１項に記載の固体形態。
【化２】
2020519654.tif 000002
【請求項８】
固体形態が、７０％以上の純度を特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項９】
固体形態が、９５％以上の純度を特徴とする、請求項８に記載の固体形態。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の固体形態および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ベルベリンウルソデオキシコール酸に加えて、１つ以上の他の治療上有効な薬剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ビタミンＤ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ベンフォチアミン、ピコリン酸クロムおよびバナジウムからなる群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
オメガ−３脂肪酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｎ−アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、およびレスベラトロールからなる群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを含む組成物。
【請求項１５】
請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項１６】
ヒトを含む哺乳動物において、疾患または障害を治療するための医薬の製造における請求項１乃至９のいずれか１項に記載の固体形態の使用であって、前記疾患または障害が、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、原発性硬化性胆管炎、慢性ウイルス関連肝疾患、アルコール関連肝疾患、前糖尿病、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病性異脂肪血症、スタチン不耐性患者の異脂肪血症、肥満、またはこれらの関連する疾患または障害などの代謝性疾患または障害から選択される、使用。
【請求項１７】
疾患または障害が、脂肪肝、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
疾患または障害が、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、慢性ウイルス関連肝疾患またはアルコール関連肝疾患である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の形態Ａを調製する方法であって、
結晶形態および／または非晶質形態のベルベリンウルソデオキシコール酸と有機溶媒およびＨ２Ｏの共溶媒との混合物を形成する工程であって、ここで、水分活性は約０．４より大きい、工程、
前記混合物を室温で攪拌する工程、
フィルターケーキを得るために前記混合物をろ過する工程、
前記フィルターケーキを蒸留水で洗浄する工程、および
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Ａを得るために水を除去する工程
を含む、方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月30日(2021.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号６のペプチドとオレイン酸又はその塩とを含む生物活性複合体。
【請求項２】
前記ペプチドは配列番号７に記載のペプチドである、請求項１に記載の生物活性複合体。
【請求項３】
配列番号６のペプチド。
【請求項４】
配列番号７のペプチドである、請求項３に記載のペプチド。
【請求項５】
生物活性複合体を調製する方法であって、
粉末形態のポリペプチド要素と固体のオレイン酸又はその医薬的に許容可能な塩との混合物を少なくとも２つの塩を含む水性溶媒に溶解することを含み、
第１の塩は塩化ナトリウム又は塩化カリウムであり、第２の塩はリン酸二ナトリウム又はリン酸一カリウムであり、
前記溶解は、５０℃以下の適温で行われる、方法。
【請求項６】
前記水性溶媒は、リン酸一ナトリウム又はリン酸一カリウムである第３の塩をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記適温は、１０℃〜４０℃である、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
外気温で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶解により得られた溶液を濾過することをさらに含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒を除去し、固体の前記複合体を得ることをさらに含む、請求項５〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒は凍結乾燥により除去される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリペプチド要素は、膜を摂動する活性を有するαラクトアルブミン、リゾチーム若しくは他のタンパク質から選択される天然タンパク質、又はそれらの分子内結合が欠損したそれらの変異体若しくは断片である、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリペプチド要素は、５０アミノ酸以下のペプチド断片である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記ペプチド断片は、請求項１２で定義された天然タンパク質又はそれらの変異体のαヘリックスドメインを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ペプチドは、配列番号１、２、５又は６のペプチドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ペプチドは、配列番号７のペプチドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリペプチドは、αラクトアルブミンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリペプチドは、ウシαラクトアルブミンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の塩は、塩化ナトリウムである、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の塩は、リン酸二ナトリウムである、請求項５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記第３の塩は、リン酸一カリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項２２】
前記複合体は、使用直前に無菌水を用いて再構成される請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項５〜２２のいずれか１項に記載の方法により得られる生物活性複合体。
【請求項２４】
請求項２３に記載の生物活性複合体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の生物活性複合体を含む機能性食品組成物。
【請求項２６】
請求項２３に記載の生物活性複合体又は請求項２４若しくは２５に記載の組成物の有効量を、それらを必要とする患者に投与することを含む、癌又はウイルス感染を治療又は予防する方法。