【手続補正書】
【提出日】令和3年5月14日(2021.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミド結合を介してＩＬ−１５のアミノ基に安定して共有結合した単一直鎖ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含む長時間作用型インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）受容体作動薬であって、直鎖非置換アルキレン基（〜ＣＨ２〜）ｍが、前記ＰＥＧ部分と、前記ＩＬ−１５アミノ基に対する前記アミド結合との間に介在し、ここで、ｍが、２、３、４及び５から選択される整数である、長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬、及びその薬学的に許容可能な塩形態。
【請求項２】
請求項１に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬であって、
【化３１】
2020519676.tif 000001
（式中、ＩＬ−１５は、インターロイキン−１５部分であり、ｎは、約１５０〜約３，０００の整数であり；ｍは、２、３、４及び５から選択される整数であり、ｎ’は、１であり、前記構造中の〜ＮＨ〜は、前記ＩＬ−１５部分のアミノ基を表す）の構造を有する、長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
【請求項３】
ｎが、約２００〜約２０００、又は約４００〜約１３００、又は約４５０〜約１２００の整数である、請求項２に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
【請求項４】
ｍが２又は３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
【請求項５】
ｍが３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
【請求項６】
ｎが、１０，０００ダルトン（約２２７）、１５，０００ダルトン（約３４０）、２０，０００ダルトン（約４５４）、２５，０００ダルトン（約５６８）、３０，０００ダルトン（約６８１）、４０，０００ダルトン（９０９）、５０，０００ダルトン（約１１３６）及び６０，０００ダルトン（約１３６４）からなる群から選択される重量平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマーに対応する値を有する整数である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む組成物であって、前記組成物は、集合的に考えた場合に式：
【化３２】
2020519676.tif 000002
により包含される、約１５モルパーセント以下の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む、組成物。
【請求項８】
集合的に考えた場合に式（ＩＩ）により包含される、約１０モルパーセント以下の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
集合的に考えた場合に式（ＩＩ）により包含される、約７モルパーセント以下の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む、請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
集合的に考えた場合に式（ＩＩ）により包含される、約５モルパーセント以下の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）
【化３３】
2020519676.tif 000003
（式中、ＩＬ−１５は、インターロイキン−１５部分であり、ｎは、約１５０〜約３，０００の整数であり；ｍは、２〜５の整数であり、ｎ’は１であり、前記構造中の〜ＮＨ〜は、前記ＩＬ−１５部分のアミノ基を表し、ｎ’は、前記組成物中のＬ−１５アミノ基に共有結合したポリエチレングリコール部分の平均数を表し、前記組成物に関するｎ’は、１．０〜約１．３の範囲内である）による長時間作用型インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）受容体作動薬を含む組成物。
【請求項１２】
前記組成物に関するｎ’が、１．０、１．１、１．２及び約１．３から選択される、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬が、非修飾ＩＬ−１５と比較した場合、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約７倍以下の低下を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
【請求項１４】
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体のＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における低下が、ＩＬ−１５と比較した場合、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約６．５倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約６倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約５．５倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約５倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約４．５倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約４倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約３．５倍以下の低下、及びＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約３倍以下の低下からなる群から選択される、請求項１〜６および１３のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
【請求項１５】
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬が、ＩＬ−１５と比較した場合、受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約５０％以下の低下を示す、請求項１〜６、１３および１４のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
【請求項１６】
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬が、ＩＬ−１５と比較した場合、受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約４５％以下の低下を示し、又は受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約４０％以下の低下を示し、又は受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約３５％以下の低下を示し、又はさらには受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約３０％以下の低下を示す、請求項１〜６および１３〜１５のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
【請求項１７】
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬が、非修飾ＩＬ−１５と比較した場合、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約７倍以下の低下を示し、ＩＬ−１５と比較した場合、及び受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約５０％以下の低下を示す、請求項１〜６および１３〜１６のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
【請求項１８】
請求項１〜６および１３〜１７のいずれか一項に記載の前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬、又は請求項７〜１２のいずれか一項に記載の組成物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１９】
哺乳動物対象に治療的有効用量で投与された場合、ＮＫ活性化及び増殖の刺激に有効である、請求項１〜６および１３〜１７のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬又は請求項７〜１２および１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
対象に治療的有効用量で投与された場合、ＣＤ８  Ｔ細胞生存及び記憶形成の支持に有効である、請求項１〜６、１３〜１７および１９のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬又は請求項７〜１２および１８〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
ＩＬ−１５を用いた処置に応答する状態を処置するための、請求項１〜６、１３〜１７、１９および２０のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む組成物又は請求項７〜１２および１８〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
癌を処置するための、治療的有効用量の請求項１〜６、１３〜１７および１９〜２１のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む組成物又は請求項７〜１２および１８〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬が約３５％未満脱アミドされている、請求項１〜６、１３〜１７および１９〜２０のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬又は請求項７〜１２および１８〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
追加の態様及び実施形態は、以下の明細書及び特許請求の範囲に提供される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
アミド結合を介してＩＬ−１５のアミノ基に安定して共有結合した単一直鎖ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含む長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬であって、２〜５個の炭素原子を有する直鎖非置換アルキレン基（〜ＣＨ２〜）ｍが、前記ＰＥＧ部分と、前記ＩＬ−１５アミノ基に対する前記アミド結合との間に介在する、長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬、及びその薬学的に許容可能な塩形態。
（項目２）
ｍが、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である、項目１に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目３）
前記非置換アルキレン基が、（〜ＣＨ２〜）２、（〜ＣＨ２〜）３、（〜ＣＨ２〜）４、又は（〜ＣＨ２〜）５から選択される、項目１又は項目２に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目４）
長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬であって、
【化３１】
2020519676.tif 000004
（式中、ＩＬ−１５は、インターロイキン−１５部分であり、ｎは、約１５０〜約３，０００の整数であり；ｍは、２〜５の整数であり、ｎ’は、１であり、前記構造中の〜ＮＨ〜は、前記ＩＬ−１５部分のアミノ基を表す）の構造を有する、長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目５）
ｎが、約２００〜約２０００、又は約４００〜約１３００、又は約４５０〜約１２００の整数である、項目１〜４のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目６）
ｍが２又は３である、項目１〜５のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目７）
ｍが３である、項目１〜６のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目８）
ｎが、１０，０００ダルトン（約２２７）、１５，０００ダルトン（約３４０）、２０，０００ダルトン（約４５４）、２５，０００ダルトン（約５６８）、３０，０００ダルトン（約６８１）、４０，０００ダルトン（９０９）、５０，０００ダルトン（約１１３６）及び６０，０００ダルトン（約１３６４）からなる群から選択される重量平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマーに対応する値を有する整数である、項目１〜７のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目９）
項目７〜１１のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む組成物であって、前記組成物は、集合的に考えた場合に式：
【化３２】
2020519676.tif 000005
により包含される、約１５モルパーセント以下の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む、組成物。
（項目１０）
集合的に考えた場合に式（ＩＩ）により包含される、約１０モルパーセント以下の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
集合的に考えた場合に式（ＩＩ）により包含される、約７モルパーセント以下の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む、項目９又は１０に記載の組成物。
（項目１２）
集合的に考えた場合に式（ＩＩ）により包含される、約５モルパーセント以下の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む、項目９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
式（Ｉ）
【化３３】
2020519676.tif 000006
（式中、ＩＬ−１５は、インターロイキン−１５部分であり、ｎは、約１５０〜約３，０００の整数であり；ｍは、２〜５の整数であり、ｎ’は１であり、前記構造中の〜ＮＨ〜は、前記ＩＬ−１５部分のアミノ基を表し、ｎ’は、前記組成物中のＬ−１５アミノ基に共有結合したポリエチレングリコール部分の平均数を表し、前記組成物に関するｎ’は、１．０〜約１．３の範囲内である）による長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬を含む組成物。
（項目１４）
前記組成物に関するｎ’が、１．０、１．１、１．２及び約１．３から選択される、項目９〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬が、非修飾ＩＬ−１５と比較した場合、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約７倍以下の低下を示す、項目１〜８のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目１６）
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体のＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における低下が、ＩＬ−１５と比較した場合、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約６．５倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約６倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約５．５倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約５倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約４．５倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約４倍以下の低下、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約３．５倍以下の低下、及びＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約３倍以下の低下からなる群から選択される、項目１〜８、１５のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目１７）
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬が、ＩＬ−１５と比較した場合、受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約５０％以下の低下を示す、項目１〜８、１５、１６のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目１８）
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬が、ＩＬ−１５と比較した場合、受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約４５％以下の低下を示し、又は受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約４０％以下の低下を示し、又は受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約３５％以下の低下を示し、又はさらには受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約３０％以下の低下を示す、項目１〜８、１５〜１７のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目１９）
前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬が、非修飾ＩＬ−１５と比較した場合、ＥＣ５０値（ｎｇ／ｍＬ、ＣＴＬＬ−２  ｐＳＴＡＴ５）における約７倍以下の低下を示し、ＩＬ−１５と比較した場合、及び受容体α結合（ＫＤ、ｐＭ）における約５０％以下の低下を示す、項目１〜８、１５〜１８のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬。
（項目２０）
項目１〜８、１５〜１９のいずれか一項に記載の前記長時間作用型ＩＬ−１５受容体作動薬、又は項目１２〜２２のいずれか一項に記載の組成物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
（項目２１）
哺乳動物対象に治療的有効用量で投与された場合、ＮＫ活性化及び増殖の刺激に有効である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５  Ｒ作動薬又は組成物。
（項目２２）
対象に治療的有効用量で投与された場合、ＣＤ８  Ｔ細胞生存及び記憶形成の支持に有効である、項目１〜２１のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５  Ｒ作動薬又は組成物。
（項目２３）
ＩＬ−１５を用いた処置に応答する状態を有する対象に、治療的有効用量の項目１〜２２のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５  Ｒ作動薬又は組成物を投与することによる、該状態の処置方法。
（項目２４）
治療的有効用量の項目１〜２３のいずれか一項に記載の長時間作用型ＩＬ−１５  Ｒ作動薬又は組成物を、癌を有する対象に投与することによる、癌の処置方法。