【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年5月20日(2021.5.20)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的製剤であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトＰＤ−１のエピトープに結合するか、または
（ｂ）該ヒトＰＤ−１への結合について配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と競合する、前記薬学的製剤。
【請求項２】
ＰＤ−１に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的製剤であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）表１に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ、及び／または
（ｂ）表２に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨを含む、前記薬学的製剤。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）表３に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つのＶＬフレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４をさらに含むＶＬ、及び／または
（ｂ）表４に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つのＶＨフレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４をさらに含むＶＨを含む、請求項２に記載の薬学的製剤。
【請求項４】
（ａ）前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号１、配列番号２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むか、または
（ｂ）前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号７、配列番号２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の薬学的製剤。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、（ｉ）配列番号８、配列番号９、または配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、または配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項２に記載の薬学的製剤。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ、
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ、
（ｄ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ、
（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ、、
（ｆ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ、
（ｇ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ、
（ｈ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ、または
（ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項２に記載の薬学的製剤。
【請求項７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域、ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域、ヒトＩｇＧ４Ｐ  Ｆｃ領域、ヒトＩｇＧ４ＰＥ  Ｆｃ領域、またはそれらの変異体を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１−Ｋ３２２Ａ  Ｆｃ領域を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３６〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域をさらに含む、請求９に記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、または配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、
（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖、
（ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖、または
（ｄ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内の残基１００〜１０９のうちの少なくとも１つに結合する、任意に、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内の残基１００〜１０５のうちの少なくとも１つに結合する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＮ３３、Ｔ５１、Ｓ５７、Ｌ１００、Ｎ１０２、Ｇ１０３、Ｒ１０４、Ｄ１０５、Ｈ１０７、及びＳ１０９からなる群から選択される少なくとも１つの残基に結合する、任意に、前記抗体または抗原結合断片が、Ｇ１０３及びＲ１０４に結合する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）（ｉ）Ｔ細胞活性を減弱させ、
任意に、該Ｔ細胞活性の減弱は、ヒトＰＢＭＣまたは全血試料で生じ、かつ／または該Ｔ細胞活性の減弱は、サイトカイン産生の阻害によって測定され、任意に、該サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／またはＩＦＮ−γを含み、
任意に、該Ｔ細胞活性の最大減弱パーセントは、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％であり、
任意に、該Ｔ細胞活性を減弱させるためのＥＣ５０は、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｎＭであり、かつ／または
（ｉｉ）Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現を下方制御させ、
任意に、該Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、前記抗体またはその抗原結合断片での処理の早ければ４時間後に生じ、かつ／またはサイトカイン阻害と同時であるか、またはそれに先行し、
任意に、該ＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％であり、
（ｂ）ヒトＰＤ−１及び／またはサルＰＤ−１に特異的に結合するが、齧歯類ＰＤ−１には特異的に結合せず、
任意に、精製ヒトＰＤ−１への結合のＫＤは、約１００ｐＭ〜約１０ｎＭであり、細胞表面上に発現したヒトＰＤ−１及び細胞表面上に発現したサルＰＤ−１への結合のＫＤが、約１００ｐＭ〜約１０ｎＭであり、かつ／または
（ｃ）減弱したＡＤＣＣ活性及び／または減弱したＣＤＣ活性を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１７】
（ａ）前記抗体が、モノクローナル抗体である、
（ｂ）前記抗体が、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体であり、任意に、該ヒト化抗体は、脱免疫化抗体または複合ヒト抗体である、
（ｃ）前記抗体またはその抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、または抗体断片から形成される多重特異性抗体である、及び／または
（ｄ）前記抗体またはその抗原結合断片が、薬剤にコンジュゲートし、任意に、該薬剤は、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１８】
緩衝液系をさらに含み、任意に、該緩衝液系は、酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、及びクエン酸緩衝液からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１９】
前記緩衝液系の濃度が、０．１ｍＭ〜１Ｍの範囲内であり、任意に、該緩衝液系の濃度は、１ｍＭ〜１００ｍＭの範囲内であり、任意に、該緩衝液系の濃度は、１０ｍＭである、請求項１８に記載の薬学的製剤。
【請求項２０】
前記緩衝液系のｐＨが、ｐＨ４〜６．５の範囲内であり、任意に、該緩衝液系のｐＨは、ｐＨ４．７〜５．７の範囲内であり、任意に、該緩衝液系のｐＨは、ｐＨ５．２である、請求項１８または１９に記載の薬学的製剤。
【請求項２１】
ポリオールをさらに含み、任意に、該ポリオールは、糖、糖アルコール、及び糖酸からなる群から選択され、任意に、該糖は、スクロースであり、任意に、該スクロースの濃度は、５〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲内であり、かつ任意に、該スクロースの濃度は、８．５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項２２】
界面活性剤をさらに含み、任意に、該界面活性剤は、ポリソルベート−２０またはポリソルベート−８０であり、任意に、該ポリソルベート−８０の濃度は、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の範囲内であり、かつ任意に、該ポリソルベート−８０の濃度は、０．００５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項２３】
ＰＤ−１に結合する抗体またはその抗原結合断片、１０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．２）、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．００５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート−８０を含み、任意に、該抗体またはその抗原結合断片は、
（ａ）表１に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの、軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ、及び／または
（ｂ）表２に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨを含む、薬学的製剤。
【請求項２４】
前記薬学的製剤が、−７０℃±１０℃で保管された場合、少なくとも１２ヶ月間にわたって安定している、または５℃±３℃で保管された場合、少なくとも６ヶ月間にわたって安定している、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的製剤を作製する方法であって、
（ａ）細胞を培地で培養することであって、前記細胞が、前記抗体またはその抗原結合断片の重鎖、軽鎖、または重鎖及び軽鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む、前記培養することと、
（ｂ）前記培地を収集することと、
（ｃ）前記培地を一連の精製ステップに供することと、を含み、任意に、該精製ステップは、
（ｉ）親和性クロマトグラフィー（任意に、該親和性クロマトグラフィーは、タンパク質Ａ親和性クロマトグラフィーである）、
（ｉｉ）ウイルス不活性化、
（ｉｉｉ）イオン交換クロマトグラフィー（任意に、該イオン交換クロマトグラフィーは、陰イオン交換クロマトグラフィーである）、
（ｉｖ）ウイルス濾過（任意に、該ウイルス不活性化ステップは、低ｐＨウイルス不活性化ステップである）、及び
（ｖ）限外濾過／透析濾過を含み、かつ
任意に、該方法は、製剤化ステップをさらに含む、前記方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
一態様では、ヒトＰＤ−１のエピトープに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む製剤が本明細書に提供され、その抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）Ｔ細胞活性を減弱させる、及び／または（ｂ）Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現を下方制御させる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
一実施形態では、製剤は、Ｔ細胞活性を減弱させる抗体を含む。別の実施形態では、製剤は、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現を下方制御させる抗体を含む。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
ある特定の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間後に生じる。別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ６時間後に生じる。さらに別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ８時間後に生じる。なお別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１０時間後に生じる。一実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１２時間後に生じる。別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１４時間後に生じる。さらに別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１６時間後に生じる。なお別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１８時間後に生じる。一実施形態では、下方制御は、接触の早ければ２０時間後に生じる。別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ２２時間後に生じる。さらに別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ２４時間後に生じる。いくつかの実施形態では、接触は、製剤の抗体とである。他の実施形態では、接触は、製剤のその抗原結合断片とである。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、サイトカイン阻害に先行する。一実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ６時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。さらに別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ８時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。なお別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１０時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。一実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１２時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１４時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。さらに別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１６時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。なお別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１８時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。一実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２０時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２２時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。さらに別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２４時間後に生じ、かつサイトカイン阻害に先行する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
他の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、サイトカイン阻害と同時である。一実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ６時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。さらに別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ８時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。なお別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１０時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。一実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１２時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１４時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。さらに別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１６時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。なお別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１８時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。一実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２０時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２２時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。さらに別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２４時間後に生じ、かつサイトカイン阻害と同時である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
さらに他の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、サイトカイン阻害後である。一実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ６時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。さらに別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ８時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。なお別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１０時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。一実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１２時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１４時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。さらに別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１６時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。なお別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１８時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。一実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２０時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２２時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。さらに別の実施形態では、下方制御は、製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２４時間後に生じ、かつサイトカイン阻害後である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
別の実施形態では、製剤の抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％である。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３８】
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｃは、（Ａ）４８時間にわたって抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で活性化されたヒトＰＢＭＣ中のＣＤ３＋Ｔ細胞におけるアイソタイプ対ＰＤ−１染色、（Ｂ）アイソタイプＩｇＧ１処理ＰＢＭＣ対ＰＤ１ＡＢ−６−ＩｇＧ１処理ＰＢＭＣにおけるＰＤ−１発現（検出抗ＰＤ−１抗体はＰＤ１ＡＢ−６によって遮断されない）、ならびに（Ｃ）抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で活性化された３体の異なるドナー由来のヒトＰＢＭＣ中のＣＤ３＋Ｔ細胞上のＰＤ−１発現、及びアイソタイプＩｇＧ１またはＰＤ１ＡＢ−６−ＩｇＧ１のいずれかの３つの異なる濃度によって決定された、ＰＤ１ＡＢ−６−ＩｇＧ１によるＰＤ−１発現の下方制御を示す。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３３６】
一態様では、ＰＤ−１に特異的に結合し、かつＰＤ−１活性及び／または発現を調節することができる（例えば、ＰＤ−１シグナル伝達を活性化する、及び／またはＰＤ−１発現を阻害する）抗体を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ヒトＰＤ−１のＥＣＤに特異的に結合し、かつ少なくとも１つのＰＤ−１活性を活性化する（例えば、部分的に活性化する）（例えば、サイトカイン産生を阻害する）本明細書に提供される抗体であるＰＤ−１アゴニストを含む薬学的製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ヒトＰＤ−１のＥＣＤに特異的に結合し、かつＰＤ−１発現を下方制御させる本明細書に提供される抗体であるＰＤ−１アゴニストを含む薬学的製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）Ｔ細胞活性を減弱させる（例えば、サイトカイン産生の阻害によって決定される）、及び／または（ｂ）細胞内のＰＤ−１発現を下方制御させる抗体を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）Ｔ細胞活性を減弱させる（例えば、サイトカイン産生の阻害によって決定される）、（ｂ）細胞内のＰＤ−１発現を下方制御させる、及び／または（ｃ）ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２結合を阻害しない抗体を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＰＤ−１、ヒトＰＤ−１のＥＣＤ、またはそのヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープに特異的に結合する抗体を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合部位とは別個であるヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープに特異的に結合する抗体を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合部位とは別個であるヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープに特異的に結合する抗体を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合部位及びＰＤ−Ｌ２結合部位のいずれとも別個であるヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープに特異的に結合する抗体を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害しない抗体を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。他の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害しない抗体を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。具体的な実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害しない抗体を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５９】
具体的な実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体（例えば、抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つ、またはその抗原結合断片、または抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つのＣＤＲを含む抗体）は、ＰＤ−１に特異的に結合し、（例えば、細胞、例えば、Ｔ細胞における）ＰＤ−１発現を下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約５％下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約１０％下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約１５％下方制御させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約２０％下方制御させる。他の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約２５％下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約３０％下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約３５％下方制御させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約４０％下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約４５％下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約５０％下方制御させる。他の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約５５％下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約６０％下方制御させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約６５％下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約７０％下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約７５％下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約８０％下方制御させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約８５％下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約９０％下方制御させる。他の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約９５％下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約９８％下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約９９％下方制御させる。具体的な実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約２５％または３５％、任意に約７５％まで下方制御させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、本明細書に記載の方法によって評価される。他の実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、当業者に既知の方法（例えば、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法、ノーザンブロット法、またはＲＴ−ＰＣＲ）によって評価される。具体的な実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、フローサイトメトリーによって評価される。別の実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、ウエスタンブロット法によって評価される。さらに別の実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、ノーザンブロット法によって評価される。なお別の実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、ＲＴ−ＰＣＲによって評価される。具体的な実施形態では、ＰＤ−１発現は、抗ＰＤ−１抗体の不在下でのＰＤ−１発現下方制御と比較して下方制御する。他の実施形態では、ＰＤ−１発現は、非関連抗体（例えば、ＰＤ−１に特異的に結合しない抗体）の存在下でのＰＤ−１発現下方制御と比較して下方制御する。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３６０】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体（例えば、抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つ、またはその抗原結合断片、または抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つのＣＤＲを含む抗体）は、ＰＤ−１発現を下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約５０ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。他の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約４０ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約３０ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約２０ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約１０ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約５ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約１ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約０．７５ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約０．５ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。他の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約０．１ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約０．０５ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約０．０１ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約０．００５ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、最大約０．００１ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約５０ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。他の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約４０ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約３０ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約２０ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約１０ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約５ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約１ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約０．７５ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。他の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約０．５ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約０．１ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約０．０５ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約０．０１ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。別の実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約０．００５ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約０．００１ｎＭのＥＣ５０でＰＤ−１発現を下方制御させる。具体的な実施形態では、ＥＣ５０は、本明細書に記載の方法によって評価される。他の実施形態では、ＥＣ５０は、当業者に既知の他の方法（例えば、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法、ノーザンブロット法、またはＲＴ−ＰＣＲ）によって評価される。具体的な実施形態では、ＥＣ５０は、フローサイトメトリーによって評価される。別の実施形態では、ＥＣ５０は、ウエスタンブロット法によって評価される。さらに別の実施形態では、ＥＣ５０は、ノーザンブロット法によって評価される。なお別の実施形態では、ＥＣ５０は、ＲＴ−ＰＣＲによって評価される。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３６１】
ある特定の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間後に生じる。別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ６時間後に生じる。さらに別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ８時間後に生じる。なお別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１０時間後に生じる。一実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１２時間後に生じる。別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１４時間後に生じる。さらに別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１６時間後に生じる。なお別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１８時間後に生じる。一実施形態では、下方制御は、接触の早ければ２０時間後に生じる。別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ２２時間後に生じる。さらに別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ２４時間後に生じる。いくつかの実施形態では、接触は、抗体とである。他の実施形態では、接触は、その抗原結合断片とである。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３６２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３６２】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、サイトカイン阻害に先行する。一実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ６時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。さらに別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ８時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。なお別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１０時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。一実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１２時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１４時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。さらに別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１６時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。なお別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１８時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。一実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２０時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２２時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。さらに別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２４時間後に生じ、サイトカイン阻害に先行する。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３６３】
他の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、サイトカイン阻害と同時である。一実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ６時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。さらに別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ８時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。なお別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１０時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。一実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１２時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１４時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。さらに別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１６時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。なお別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１８時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。一実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２０時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２２時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。さらに別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２４時間後に生じ、サイトカイン阻害と同時である。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３６４】
さらに他の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、サイトカイン阻害後である。一実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ６時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。さらに別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ８時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。なお別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１０時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。一実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１２時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１４時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。さらに別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１６時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。なお別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ１８時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。一実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２０時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２２時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。さらに別の実施形態では、下方制御は、薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２４時間後に生じ、サイトカイン阻害後である。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４０９】
５．３．１．９  代替結合剤
本開示は、本明細書に開示の抗ＰＤ−１抗体と同じエピトープに特異的に結合する非免疫グロブリン結合剤を含む薬学的製剤を包含する。いくつかの実施形態では、非免疫グロブリン結合剤は、競合的結合アッセイにおいて本開示の抗ＰＤ−１抗体を置換するか、またはそれによって置換される薬剤と特定される。これらの代替結合剤には、例えば、当該技術分野で既知の操作されたタンパク質スキャフォールドのうちのいずれかが含まれ得る。かかるスキャフォールドは、表１〜２に示される１つ以上のＣＤＲを含み得る。かかるスキャフォールドには、例えば、リガンド結合部位を形成する４つの超可変ループを支持する強固なベータ−バレルを特徴とするタンパク質構造であるリポカリンスキャフォールドに基づくアンチカリンが含まれる。新規の結合特異性は、機能的ディスプレイ及びガイド選択と組み合わされた、ループ領域における標的ランダム突然変異生成によって操作され得る（例えば、Ｓｋｅｒｒａ，２００８，ＦＥＢＳ  Ｊ．２７５：２６７７−８３を参照のこと）。他の好適なスキャフォールドには、例えば、アドネクチン、またはヒトフィブロネクチンＩＩＩの第１０の細胞外ドメインに基づくモノボディ（例えば、Ｋｏｉｄｅ  ａｎｄ  Ｋｏｉｄｅ，２００７，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５２：９５−１０９を参照のこと）、ブドウ球菌性タンパク質ＡのＺドメインに基づくアフィボディ（例えば、Ｎｙｇｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，ＦＥＢＳ  Ｊ．２７５：２６６８−７６を参照のこと）、アンキリン反復タンパク質に基づくＤＡＲＰｉｎ（例えば、Ｓｔｕｍｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  １３：６９５−７０１を参照のこと）、ヒトＦｙｎタンパク質キナーゼのＳＨ３ドメインに基づくフィノマー（例えば、Ｇｒａｂｕｌｏｖｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：３１９６−２０４を参照のこと）、Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ  ａｃｉｄｏｌａｒｉｕｓ由来のＳａｃ７ｄに基づくアフィチン（例えば、Ｋｒｅｈｅｎｂｒｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８３：１０５８−６８を参照のこと）、ヒトｙ−Ｂ−クリスタリンに基づくアフィリン（例えば、Ｅｂｅｒｓｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３７２：１７２−８５を参照のこと）、膜受容体タンパク質のＡドメインに基づくアビマー（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１５５６−６１を参照のこと）、システインに富むノッチンペプチド（例えば、Ｋｏｌｍａｒ，２００８，ＦＥＢＳ  Ｊ．２７５：２６８４−９０を参照のこと）、及び操作されたＫｕｎｉｔｚ型阻害剤（例えば、Ｎｉｘｏｎ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，２００６，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖ．９：２６１−６８を参照のこと）が含まれ得る。総説については、例えば、Ｇｅｂａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｓｋｅｒｒａ，２００９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３：２４５−５５を参照されたい。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４１６】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。かかる置換残基は、保存的置換部位に、または残りの（非保存）部位に導入され得る。したがって、一実施形態では、ＰＤ−１エピトープに結合する抗体またはその断片は、本明細書に提供される薬学的製剤のマウスモノクローナル抗体のアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＰＤ−１エピトープに結合する抗体またはその断片は、表１〜６に示されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態では、ＰＤ−１エピトープに結合する抗体またはその断片は、表２に示されるＶＨ  ＣＤＲアミノ酸配列及び／または表１に示されるＶＬ  ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一のＶＨ  ＣＤＲ及び／またはＶＬ  ＣＤＲアミノ酸配列を含む。これらの変形は、オリゴヌクレオチド媒介性（部位特異的）突然変異生成、アラニンスキャニング、及びＰＣＲ突然変異生成等の当該技術分野で既知の方法を使用して作製され得る。部位特異的突然変異生成（例えば、Ｃａｒｔｅｒ，１９８６，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２３７：１−７、及びＺｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１０：６４８７−５００を参照のこと）、カセット突然変異生成（例えば、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｇｅｎｅ  ３４：３１５−２３を参照のこと）、または他の既知の技法をクローニングされたＤＮＡに行って、抗ＰＤ−１抗体変異形ＤＮＡを産生することができる。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４４８】
５．４  抗体及び組成物の使用法
対象における（ａ）Ｔ細胞活性を減弱させる、及び／または（ｂ）ＰＤ−１発現を下方制御させる方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象の細胞におけるＰＤ−１発現を下方制御させる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象におけるＴ細胞活性を減弱させる。Ｔ細胞活性の非限定的な例は、サイトカインの分泌である。ある特定の実施形態では、サイトカインの分泌を阻害する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−αからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、またはそれらの任意の組み合わせである。ある特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２である。他の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１７である。さらに他の実施形態では、サイトカインは、ＩＦＮ−γである。ある特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２及びＩＬ−１７である。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２及びＩＦＮ−γである。さらに他の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１７及びＩＦＮ−γである。なお他の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、及びＩＦＮ−γである。ある特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１である。他の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−６である。さらに他の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１２である。なお他の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２２である。ある特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２３である。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦである。他の実施形態では、サイトカインは、ＴＮＦ−αである。上述のサイトカインのうちの２つ、３つ、またはそれ以上の他の組み合わせも企図される。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４５３】
いくつかの実施形態では、サイトカイン産生の阻害は、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御と同時である。いくつかの実施形態では、サイトカイン産生の阻害の前に、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御が先行する。いくつかの実施形態では、サイトカイン産生の阻害は、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御に先行する。一実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間後に生じる。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４５５】
別の態様では、細胞を、本明細書に提供されるＰＤ−１に特異的に結合する抗体と接触させることを含む、細胞におけるＰＤ−１発現を下方制御させる方法が本明細書に提供される。具体的な実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量と接触させられる。ある特定の実施形態では、抗体は、本明細書に提供されるＰＤ−１アゴニストである。ある特定の実施形態では、抗体は、ＰＤ−Ｌ１結合部位とは別個であるヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、ＰＤ−Ｌ２結合部位とは別個であるヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、ＰＤ−Ｌ１結合部位及びＰＤ−Ｌ２結合部位のいずれとも別個であるヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合は、抗体によって阻害されない。他の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合は、抗体によって阻害されない。具体的な実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合もＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合も、抗体によって阻害されない。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４５６】
別の態様では、細胞を、本明細書に提供されるＰＤ−１に特異的に結合する抗体と接触させることを含む、細胞におけるＴ細胞活性を減弱させ、かつＰＤ−１発現を下方制御する方法が本明細書に提供される。具体的な実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量と接触させられる。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞活性の減弱は、サイトカイン産生の阻害である。ある特定の実施形態では、抗体は、ＰＤ−Ｌ１結合部位とは別個であるヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、ＰＤ−Ｌ２結合部位とは別個であるヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、ＰＤ−Ｌ１結合部位及びＰＤ−Ｌ２結合部位のいずれとも別個であるヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合は、抗体によって阻害されない。他の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合は、抗体によって阻害されない。具体的な実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合もＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合も、抗体によって阻害されない。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４９４】
いくつかの実施形態では、細胞を、本明細書に提供されるＰＤ−１（例えば、ヒトＰＤ−１のＥＣＤまたはヒトＰＤ−１のＥＣＤのエピトープ）に特異的に結合する抗体と接触させることを含む、細胞におけるＰＤ−１発現を下方制御させる方法が本明細書に提供される。具体的な実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量と接触させられる。ある特定の実施形態では、抗体は、抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つ、またはその抗原結合断片、または抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つのＣＤＲを含む抗体である。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４９５】
一実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約５％下方制御される。一実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約１０％下方制御される。別の実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約１５％下方制御される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約２０％下方制御される。他の実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約２５％下方制御される。別の実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約３０％下方制御される。一実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約３５％下方制御される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約４０％下方制御される。別の実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約４５％下方制御される。一実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約５０％下方制御される。他の実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約５５％下方制御される。別の実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約６０％下方制御される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約６５％下方制御される。一実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約７０％下方制御される。別の実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約７５％下方制御される。一実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約８０％下方制御される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約８５％下方制御される。別の実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約９０％下方制御される。他の実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約９５％下方制御される。一実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約９８％下方制御される。別の実施形態では、ＰＤ−１発現は、少なくとも約９９％下方制御される。具体的な実施形態では、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１発現を少なくとも約２５％または３５％、任意に約７５％まで下方制御させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、本明細書に記載の方法によって評価される。他の実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、当業者に既知の方法（例えば、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法、ノーザンブロット法、またはＲＴ−ＰＣＲ）によって評価される。具体的な実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、フローサイトメトリーによって評価される。別の実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、ウエスタンブロット法によって評価される。さらに別の実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、ノーザンブロット法によって評価される。なお別の実施形態では、ＰＤ−１発現の下方制御は、ＲＴ−ＰＣＲによって評価される。具体的な実施形態では、ＰＤ−１発現は、抗ＰＤ−１抗体と接触していない細胞におけるＰＤ−１発現と比較して下方制御される。他の実施形態では、ＰＤ−１発現は、非関連抗体（例えば、ＰＤ−１に特異的に結合しない抗体）と接触した細胞におけるＰＤ−１発現と比較して下方制御される。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４９６】
一実施形態では、Ｔ細胞を、本明細書に提供される薬学的製剤の抗体またはその抗原結合断片の有効量と接触させることを含む、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現を下方制御させる方法が本明細書に提供される。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約１０％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約２０％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約３０％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約４０％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約４５％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約５０％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約５５％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約６０％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約６５％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約７０％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約７５％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約８０％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約８５％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約９０％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約９５％である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片によるＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントは、少なくとも約１００％である。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４９７】
ある特定の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間後に生じる。他の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、または２２時間後に生じる。一実施形態では、下方制御は、接触の早ければ４時間後に生じる。一実施形態では、下方制御は、接触の早ければ６時間後に生じる。別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ８時間後に生じる。他の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１０時間後に生じる。いくつかの実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１２時間後に生じる。一実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１４時間後に生じる。別の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１６時間後に生じる。いくつかの実施形態では、下方制御は、接触の早ければ１８時間後に生じる。他の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ２０時間後に生じる。他の実施形態では、下方制御は、接触の早ければ２２時間後に生じる。さらに他の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、抗体またはその抗原結合断片との接触の早ければ２４時間後に生じる。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４９８】
一実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、サイトカイン阻害に先行する。別の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御は、サイトカイン阻害と同時である。さらに別の実施形態では、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御の前に、サイトカイン阻害が先行する。ある特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、またはそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２である。別の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１７である。他の実施形態では、サイトカインは、ＩＦＮ−γである。ある特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−αからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１である。他の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−６である。さらに他の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１２である。なお他の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２２である。ある特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２３である。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦである。他の実施形態では、サイトカインは、ＴＮＦ−αである。上述のサイトカインのうちの２つ、３つ、またはそれ以上の他の組み合わせも企図される。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６０６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６０６】
本発明は、概して、多数の実施形態を説明するために肯定的言語を使用して本明細書に開示される。本発明は、物質または材料、方法ステップ及び条件、プロトコル、手技、アッセイまたは分析等の特定の主題が全体的または部分的に除外される実施形態も具体的に含む。したがって、本発明は本発明が含まないものに関して概して本明細書に表現されていないが、本発明に明確に含まれていない態様は、それにもかかわらず本明細書に開示される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的製剤であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトＰＤ−１のエピトープに結合するか、または
（ｂ）ヒトＰＤ−１への結合について配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と競合する、前記薬学的製剤。
（態様２）
ＰＤ−１に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的製剤であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）表１に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ、及び／または
（ｂ）表２に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨを含む、前記薬学的製剤。
（態様３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）表３に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）フレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４をさらに含むＶＬ、及び／または
（ｂ）表４に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）フレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４をさらに含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様４）
前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号１、２、及び３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号４、５、及び６のアミノ酸配列を含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様５）
前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号７、２、及び３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号４、５、及び６のアミノ酸配列を含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様６）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様７）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様８）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様１０）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様１１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様１２）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様１３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様１４）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様１５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様１６）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様１７）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様１８）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様１９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様２０）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の薬学的製剤。
（態様２１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域またはその変異体を含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様２２）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１−Ｋ３２２Ａ  Ｆｃ領域を含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様２３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域またはその変異体を含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様２４）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４Ｐ  Ｆｃ領域を含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様２５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４ＰＥ  Ｆｃ領域を含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様２６）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３６〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域を含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様２７）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域をさらに含む、態様２６に記載の薬学的製剤。
（態様２８）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び
（ｂ）配列番号３６〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域を含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様２９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様３０）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様３１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び
（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様３２）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様３３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び
（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様３４）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様３５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び
（ｂ）配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様３６）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様３７）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び
（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様３８）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内の残基１００〜１０９のうちの少なくとも１つに結合する、態様１〜３７のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様３９）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内の残基１００〜１０５のうちの少なくとも１つに結合する、態様３８に記載の薬学的製剤。
（態様４０）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＮ３３、Ｔ５１、Ｓ５７、Ｌ１００、Ｎ１０２、Ｇ１０３、Ｒ１０４、Ｄ１０５、Ｈ１０７、及びＳ１０９からなる群から選択される少なくとも１つの残基に結合する、態様１〜３７のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様４１）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＮ３３に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様４２）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＴ５１に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様４３）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＳ５７に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様４４）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＬ１００に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様４５）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＮ１０２に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様４６）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＧ１０３に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様４７）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＲ１０４に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様４８）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＤ１０５に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様４９）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＨ１０７に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様５０）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＳ１０９に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様５１）
ＰＤ−１に結合すると、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＧ１０３及びＲ１０４に結合する、態様４０に記載の薬学的製剤。
（態様５２）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）Ｔ細胞活性を減弱させる、及び／または
（ｂ）Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現を下方制御させる、態様１〜５１のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様５３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＰＤ−１及び／またはサルＰＤ−１に特異的に結合するが、齧歯類ＰＤ−１には特異的に結合しない、態様１〜５２のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様５４）
前記抗体またはその抗原結合断片が、減弱したＡＤＣＣ活性及び／または減弱したＣＤＣ活性を有する、態様１〜５３のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様５５）
前記Ｔ細胞活性の減弱が、ヒトＰＢＭＣまたは全血試料で生じる、態様５２に記載の薬学的製剤。
（態様５６）
前記Ｔ細胞活性の減弱が、サイトカイン産生の阻害によって測定される、態様５２または５５に記載の薬学的製剤。
（態様５７）
前記抗体またはその抗原結合断片によって阻害される前記サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／またはＩＦＮ−γを含む、態様５６に記載の薬学的製剤。
（態様５８）
前記Ｔ細胞表面上のＰＤ−１発現の下方制御が、
（ａ）前記抗体またはその抗原結合断片での処理の早ければ４時間後に生じる、及び／または
（ｂ）サイトカイン阻害と同時であるか、またはそれに先行する、態様５２に記載の薬学的製剤。
（態様５９）
精製ヒトＰＤ−１への結合のＫＤが、約１００ｐＭ〜約１０ｎＭであり、細胞表面上に発現したヒトＰＤ−１及び細胞表面上に発現したサルＰＤ−１への結合のＫＤが、約１００ｐＭ〜約１０ｎＭである、態様５３に記載の薬学的製剤。
（態様６０）
Ｔ細胞活性を減弱させるためのＥＣ５０が、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである、態様５６に記載の薬学的製剤。
（態様６１）
Ｔ細胞活性の最大減弱パーセントが、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％である、態様５６に記載の薬学的製剤。
（態様６２）
ＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントが、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％である、態様５２または５８に記載の薬学的製剤。
（態様６３）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、態様１〜６２のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様６４）
前記抗体が、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である、態様１〜６３のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様６５）
前記ヒト化抗体が、脱免疫化抗体または複合ヒト抗体である、態様６４に記載の薬学的製剤。
（態様６６）
前記抗体またはその抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、または抗体断片から形成される多重特異性抗体である、態様１〜６５のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様６７）
前記抗体またはその抗原結合断片が、薬剤にコンジュゲートする、態様１〜６６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様６８）
前記薬剤が、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物からなる群から選択される、態様６７に記載の薬学的製剤。
（態様６９）
緩衝液系をさらに含む、態様１〜６８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様７０）
前記緩衝液系が、酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、及びクエン酸緩衝液からなる群から選択される、態様６９に記載の薬学的製剤。
（態様７１）
前記緩衝液系が、酢酸緩衝液である、態様７０に記載の薬学的製剤。
（態様７２）
前記緩衝液系が、コハク酸緩衝液である、態様７０に記載の薬学的製剤。
（態様７３）
前記緩衝液系が、ヒスチジン緩衝液である、態様７０に記載の薬学的製剤。
（態様７４）
前記緩衝液系が、クエン酸緩衝液である、態様７０に記載の薬学的製剤。
（態様７５）
前記緩衝液系の濃度が、０．１ｍＭ〜１Ｍの範囲内である、態様１〜６９のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様７６）
前記緩衝液系の濃度が、１ｍＭ〜１００ｍＭの範囲内である、態様７５に記載の薬学的製剤。
（態様７７）
前記緩衝液系の濃度が、１０ｍＭである、態様７６に記載の薬学的製剤。
（態様７８）
前記緩衝液系のｐＨが、ｐＨ４〜６．５の範囲内である、態様１〜７７のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様７９）
前記緩衝液系のｐＨが、ｐＨ４．７〜５．７の範囲内である、態様７８に記載の薬学的製剤。
（態様８０）
前記緩衝液系のｐＨが、ｐＨ５．２である、態様７９に記載の薬学的製剤。
（態様８１）
ポリオールをさらに含む、態様１〜８０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様８２）
前記ポリオールが、糖、糖アルコール、及び糖酸からなる群から選択される、態様８１に記載の薬学的製剤。
（態様８３）
前記ポリオールが、糖である、態様８２に記載の薬学的製剤。
（態様８４）
前記糖が、スクロースである、態様８３に記載の薬学的製剤。
（態様８５）
前記スクロースの濃度が、５〜１０ｗ／ｖ％の範囲内である、態様８４に記載の薬学的製剤。
（態様８６）
前記スクロースの濃度が、８．５ｗ／ｖ％である、態様８５に記載の薬学的製剤。
（態様８７）
界面活性剤をさらに含む、態様１〜８６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様８８）
前記界面活性剤が、ポリソルベート−２０である、態様８７に記載の薬学的製剤。
（態様８９）
前記界面活性剤が、ポリソルベート−８０である、態様８７に記載の薬学的製剤。
（態様９０）
前記ポリソルベート−８０の濃度が、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内である、態様８９に記載の薬学的製剤。
（態様９１）
前記ポリソルベート−８０の濃度が、０．００５ｗ／ｖ％である、態様９０に記載の薬学的製剤。
（態様９２）
ＰＤ−１に結合する抗体またはその抗原結合断片、１０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．２）、８．５ｗ／ｖ％のスクロース、及び０．００５ｗ／ｖ％のポリソルベート−８０を含む、薬学的製剤。
（態様９３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）表１に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ、及び／または
（ｂ）表２に記載の抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨを含む、態様９２に記載の薬学的製剤。
（態様９４）
前記薬学的製剤が、−７０℃±１０℃で保管された場合、少なくとも１２ヶ月間にわたって安定している、態様１〜９３のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様９５）
前記薬学的製剤が、５℃±３℃で保管された場合、少なくとも６ヶ月間にわたって安定している、態様１〜９３のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
（態様９６）
態様１〜９５のいずれか一項に記載の薬学的製剤を作製する方法であって、
（ａ）細胞を培地で培養することであって、前記細胞が、前記抗体またはその抗原結合断片の重鎖、軽鎖、または重鎖及び軽鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む、前記培養することと、
（ｂ）前記培地を収集することと、
（ｃ）前記培地を一連の精製ステップに供することと、を含む、前記方法。
（態様９７）
前記精製ステップが、
（ａ）親和性クロマトグラフィー、
（ｂ）ウイルス不活性化、
（ｃ）イオン交換クロマトグラフィー、
（ｄ）ウイルス濾過、及び
（ｅ）限外濾過／透析濾過を含む、態様９６に記載の方法。
（態様９８）
前記親和性クロマトグラフィーが、タンパク質Ａ親和性クロマトグラフィーである、態様９７に記載の方法。
（態様９９）
前記イオン交換クロマトグラフィーが、陰イオン交換クロマトグラフィーである、態様９７に記載の方法。
（態様１００）
前記ウイルス不活性化ステップが、低ｐＨウイルス不活性化ステップである、態様９７に記載の方法。
（態様１０１）
製剤化ステップをさらに含む、態様９６〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６０８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６０８】
６．実施例
本節（すなわち、第５節）の実施例は、限定するためではなく、例証として提供されている。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６３４】
６．２．３  インビトロ作用機構
ＣＤ３及びＣＤ４等のＴ細胞表面分子に結合するいくつかの抗体は、シグナル伝達及びそれらの分子のその後の表面発現の下方制御をもたらす。ＰＤ１ＡＢ−６抗体がＰＤ−１を介してアゴニストシグナルを提供するように設計されているため、インビトロでのＰＤ１ＡＢ−６処理後のＰＤ−１発現を評価することが目的であった。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６３５】
６．２．３．１  ＰＤ１ＡＢ−６処理後の低下したＰＤ−１発現
異なるドナー由来のヒトＰＢＭＣを、様々な濃度の可溶性対照ＩｇＧ１またはＰＤ１ＡＢ−６−ＩｇＧ１を有する１μｇ／ｍＬプレート結合抗ＣＤ３＋０．２５μｇ／ｍＬプレート結合抗ＣＤ２８で活性化した。４時間〜７２時間インキュベートした後、細胞をＣＤ３、ＣＤ４５ＲＯ、及びＰＤ−１で染色して、Ｔ細胞におけるＰＤ−１発現を評価した。図１４Ａ〜１４Ｃは、４８時間のＰＤ１ＡＢ−６−ＩｇＧ１処理後のヒトＣＤ３＋Ｔ細胞におけるＰＤ−１の発現の低下を示す。ＰＤ−１発現の分析は、ＰＤ１ＡＢ−６−ＩｇＧ１処理がＴ細胞表面のＰＤ−１発現の下方制御をもたらしたことを示した（図１４Ａ〜１４Ｂでは１体のドナーの代表的なヒストグラム、図１４Ｃでは３体のドナー及び様々な抗体濃度にわたる４８時間時点での平均蛍光強度の分析）。ＰＤ−１下方制御は、ＰＤ１ＡＢ−６−ＩｇＧ１とのインキュベーションの早ければ４時間後に見られた。表面ＰＤ−１発現の下方制御は、ＰＤ−１を介するＰＤ１ＡＢ−６誘発性シグナル伝達のためである可能性が高く、Ｔ細胞受容体シグナル伝達で観察された機構と同様の機構を介した（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２（２）：１６１−７０）。