【手続補正書】
【提出日】平成17年3月11日(2005.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2003252854.tif 000001
〔式中、Ｒ1は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ2は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ4は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ5は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるアンドロゲン受容体拮抗剤。
【請求項２】
Ｒ1が水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、式−ＣＯＯＲ61（Ｒ61は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ71Ｒ81（Ｒ71およびＲ81はそれぞれ同一又は異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ71とＲ81は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい）で表わされる基、式−ＣＯＲ91（Ｒ91は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基または式−ＯＲ131（Ｒ131は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基を示す請求項１記載の剤。
【請求項３】
Ｒ1がシアノ基または式−ＣＯＯＲ61（Ｒ61は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基を示す請求項１記載の剤。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、式−ＣＯＯＲ62（Ｒ62は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ72Ｒ82（Ｒ72およびＲ82はそれぞれ同一又は異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ72とＲ82は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい）で表わされる基、式−ＣＯＲ92（Ｒ92は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基または式−ＯＲ132（Ｒ132は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基を示す請求項１記載の剤。
【請求項５】
Ｒ2が置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を示す請求項１記載の剤。
【請求項６】
Ｒ3が置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ7-15アラルキル基、置換基を有していてもよい複素環基−Ｃ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基−スルホニル基、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基−スルホニル基、置換基を有していてもよい複素環基−スルホニル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基−カルボニル基または置換基を有していてもよい複素環基−カルボニル基を示す請求項１記載の剤。
【請求項７】
Ｒ3が置換基を有していてもよいベンジル基またはピリジルメチル基を示す請求項１記載の剤。
【請求項８】
Ｒ3が置換基を有していてもよい複素環メチル基を示す請求項１記載の剤。
【請求項９】
Ｒ4が水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、式−ＣＯＯＲ64（Ｒ64は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ74Ｒ84（Ｒ74およびＲ84はそれぞれ同一又は異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ74とＲ84は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい）で表わされる基、式−ＣＯＲ94（Ｒ94は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基または式−ＯＲ134（Ｒ134は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基を示す請求項１記載の剤。
【請求項１０】
Ｒ4が置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を示す請求項１記載の剤。
【請求項１１】
Ｒ5が置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示す請求項１記載の剤。
【請求項１２】
Ｒ5が置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す請求項１記載の剤。
【請求項１３】
Ｒ5が置換基としてシアノ基およびニトロ基から選ばれる基を少なくとも一つ有するＣ6-14アリール基を示す請求項１記載の剤。
【請求項１４】
Ｒ1がシアノ基、ヒドロキシを有していてもよいＣ1-6アルキル基、式−ＣＯＯＲ6'1（Ｒ6'1はＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ7'1Ｒ8'1（Ｒ7'1およびＲ8'1はそれぞれ同一又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール基を示し、Ｒ7'1およびＲ8'1はいっしょになって置換基を有していてもよい環状基を形成していてもよい）で表わされる基、式−ＣＯＲ9''1（式中、Ｒ9''1はＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ2およびＲ4は同一又は異なって水素原子、シアノ基またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ3は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいＣ3-8シクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す請求項１記載の剤。
【請求項１５】
Ｒ1がシアノ基または式−ＣＯＯＲ6'1（Ｒ6'1はＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる基、Ｒ2が置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を、Ｒ3が置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ7-15アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基−スルホニル基または置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基−カルボニル基を、Ｒ4が置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を、Ｒ5が置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基を示す請求項１記載の剤。
【請求項１６】
Ｒ1がシアノ基または式−ＣＯＯＲ6'1（Ｒ6'1はＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｒ2がＣ1-6アルキル基を、Ｒ3がヒドロキシを有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ7-15アラルキル基、Ｃ1-6アルキル基−スルホニル基またはＣ6-14アリール基−カルボニル基を、Ｒ4がＣ1-6アルキル基を、Ｒ5がニトロ基、シアノ基またはＣ1-3アシル基を有していてもよいＣ6-14アリール基を示す請求項１記載の剤。
【請求項１７】
化合物が式
【化２】
2003252854.tif 000002
〔式中、Ｒ1'はシアノ基、Ｃ1-6アルキル基、式−ＣＯＯＲ6'1'（Ｒ6'1'はＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ7'1'Ｒ8'1'（Ｒ7'1'およびＲ8'1'はそれぞれ同一又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール基を示す）で表わされる基、式−Ｃ（ＯＨ）Ｒ161'Ｒ16'1'（Ｒ161'およびＲ16'1'はそれぞれ同一又は異なって水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる基または式−ＣＯＲ9''1'（Ｒ9''1'はＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ17は置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ18はニトロ基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、ヒドロキシ基またはアミド基を、X1は置換基を有していてもよい直鎖の炭素原子数が１ないし５の二価の基を示す〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである請求項１記載の剤。
【請求項１８】
化合物が式
【化３】
2003252854.tif 000003
〔式中、Ｒ1''はシアノ基または式−ＣＯＯＲ6''1''（Ｒ6''1''はメチル基またはエチル基を示す）で表わされる基、Ｒ19は置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ20およびＲ21の少なくとも一方はニトロ基またはシアノ基を、Ａ環はさらに置換基を有していてもよく、Ｘ2は置換基を有していてもよい直鎖の炭素原子数が１ないし５の二価の基を示す〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである請求項１記載の剤。
【請求項１９】
化合物が（１）エチル 1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（２）メチル 1-ベンジル-4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（３）メチル 1-ベンジル-4-(4-ホルミルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（４）メチル 4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（５）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩、（６）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-メチル-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩および（７）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-クロロ-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩から選ばれる１の化合物である請求項１記載の剤。
【請求項２０】
アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および（または）変異アンドロゲン受容体である請求項１記載の剤。
【請求項２１】
アンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項２２】
前立腺癌の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項２３】
式
【化４】
2003252854.tif 000004
〔式中、Ｒ1aは水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ2aは水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ3aは置換基を有していてもよい芳香環基を、Ｒ4aは水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ5aおよびＲ5aaの少なくとも一方はニトロ基、シアノ基またはホルミル基を、Ｂ環はさらに置換基を有していてもよく、Ｘ3は置換基を有していてもよい直鎖の炭素原子数が１ないし５の二価の基を示す。〕で表わされる化合物（ただし、（１）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（２）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(1-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（３）1-ベンジル-3-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール、（４）1-ベンジル-3-メチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール、（５）tert-ブチル 4-エチル-1-(4-ニトロベンジル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（６）tert-ブチル 4-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（７）tert-ブチル 1-ベンジル-4-エチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（８）tert-ブチル 1-ベンジル-4-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（９）メチル [4-(アミノカルボニル)-5-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-ピロール-2-イル]アセテート、（１０）1-ベンジル-N-{2’-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}-4-(3-シアノフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、（１１）3-{1-[(E)-1-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ヒドロキシエテニル]-1H-ピロール-3-イル}ベンゾニトリル、（１２）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1-ベンジル-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（１３）メチル 1-ベンゾイル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（１４）4-[1-ベンジル-2-(2-フラニル)-5-フェニル-1H-ピロール-3-イル]-ベンゾニトリルおよび（１５）4-[1-ベンジル-2,5-ジフェニル-1H-ピロール-3-イル]-ベンゾニトリルを除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２４】
X3が置換基を有していてもよいメチレン基、R3aが置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基で表される請求項２３記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２５】
X3が置換基を有していてもよいメチレン基、R3aが置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基で表される請求項２３記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２６】
式
【化５】
2003252854.tif 000005
〔式中、Ｒ1bはシアノ基または式−ＣＯＯＲ6'1b（Ｒ6'1bはＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｒ2bは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ3bは置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ7-15アラルキル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−Ｃ1-6アルキル基、式−ＣＯ−Ｒ9'3b（Ｒ9'3bは置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基または式−ＳＯ2−Ｒ12'3b（Ｒ12'3bは置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ4bは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ5bおよびＲ5bbの少なくとも一方はニトロ基、シアノ基またはホルミル基を示す。〕で表される化合物（ただし、（１）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（２）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(1-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（３）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1-ベンジル-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（4）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1-ブチル-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（5）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1,2,5-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（6）メチル 1-ベンゾイル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（７）ジメチル 4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-1,3-ジカルボキシレートを除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｒ1bがシアノ基または式−ＣＯＯＲ6'1b（Ｒ6'1bはＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる基であり、Ｒ2bがＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3bは置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ7-15アラルキル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−Ｃ1-6アルキル基、式−ＣＯ−Ｒ9'3b（Ｒ9'3bは置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基または式−ＳＯ2−Ｒ12'3b（Ｒ12'3bは置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ4bがＣ1-6アルキル基であり、Ｒ5bがニトロ基、シアノ基またはホルミル基で表される請求項２６記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２８】
R3bが置換基を有していてもよいＣ6-14アリールメチル基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−メチル基で表される請求項２６記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２９】
R3bが置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−メチル基で表される請求項２６記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項３０】
R1bがシアノ基で表される請求項２６記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｒ3bが置換基を有していてもよいベンジル基または置換基を有していてもよいピリジルメチル基である請求項２６記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項３２】
（１）エチル 1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（２）メチル 1-ベンジル-4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（３）メチル 1-ベンジル-4-(4-ホルミルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（４）メチル 4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（５）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩、（６）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-メチル-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩および（７）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-クロロ-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩から選ばれる１の化合物。
【請求項３３】
請求項２３または請求項２６記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項３４】
式
【化６】
2003252854.tif 000006
〔式中、Ｒ1は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ2は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ4は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ5は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと抗癌薬とを組み合わせてなる医薬。
【請求項３５】
抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である請求項３４記載の医薬。
【請求項３６】
変異アンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
【請求項３７】
変異アンドロゲン受容体拮抗薬と抗癌薬とを組み合わせてなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
【請求項３８】
抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である請求項３７記載の剤。
【請求項３９】
感受性が増強したアンドロゲン受容体の拮抗薬を含有してなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
【請求項４０】
感受性が増強したアンドロゲン受容体の拮抗薬と抗癌薬とを組み合わせてなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
【請求項４１】
抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である請求項４０記載の剤。