【手続補正書】
【提出日】令和3年10月14日(2021.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫組織化学染色による１００以下の組織病理学的スコア（Ｈスコア）での定義において、癌細胞が低レベルのアスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）を発現する対象における癌を治療するために用いられるグルタチオン低下薬。
【請求項２】
前記グルタチオン低下薬が、グルタミナーゼ−１（ＧＬＳ−１）に対して選択的であるグルタミナーゼ（ＧＬＳ）阻害薬である請求項１に記載のグルタチオン低下薬。
【請求項３】
前記癌が、膀胱癌、骨髄癌、乳癌、中枢神経系の癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃系の癌、頭頸部癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、筋肉癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、甲状腺癌又はこれらの変異型から選択される請求項１又は２に記載のグルタチオン低下薬。
【請求項４】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有する請求項２に記載のグルタチオン低下薬。
【化１】
2021500335.tif 000001
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮから独立して選択され；
Ｒ１及びＲ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＲ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から独立して選択され、ここで、各Ｒ１及びＲ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、及びハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｚは、任意選択的に置換され得るヘテロアリールである。）
【請求項５】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を有する請求項２に記載のグルタチオン低下薬。
【化２】
2021500335.tif 000002
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；
Ａ３は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、及びＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＳＣ（Ｒ３）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく； 
Ｚは、任意選択的に置換され得るヘテロアリールである。）
【請求項６】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が式（ＩＩＩｃ）で表される化合物又はその塩を有する請求項２に記載のグルタチオン低下薬。
【化３】
2021500335.tif 000003
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
【請求項７】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、以下の化合物又はこれらの塩から選択される請求項２に記載のグルタチオン低下薬。
【化４】
2021500335.tif 000004
【化５】
2021500335.tif 000005
【化６】
2021500335.tif 000006
【化７】
2021500335.tif 000007
【化８】
2021500335.tif 000008
【化９】
2021500335.tif 000009
【化１０】
2021500335.tif 000010
【化１１】
2021500335.tif 000011
【化１２】
2021500335.tif 000012
【化１３】
2021500335.tif 000013
【請求項８】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、以下の化合物又はこれらの塩及び多形体から選択される請求項２に記載のグルタチオン低下薬。
ａ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
ｂ）Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、別名ＢＰＴＥＳ、
ｃ）２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［４−（６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド｝ピリダジン−３−イル）ブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド、別名ＣＢ−８３９、
ｄ）Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）、
ｅ）Ｎ−メチル−１−｛４−［６−（２−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド）ピリダジン−３−イル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｆ）１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｇ）１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｈ）Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
ｉ）（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｊ）（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｋ）（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｌ）（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｍ）（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｎ）（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
о）１−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｐ）１−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｑ）１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｒ）１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｓ）（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｔ）５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、及び
ｕ）Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１Ｓ，３Ｓ及び１Ｒ，２Ｒエナンチオマーの両方又は一方）。
【請求項９】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、以下の化合物又はそれらの塩から選択される請求項２に記載のグルタチオン低下薬。
【化１４】
2021500335.tif 000014
【請求項１０】
別の薬学的に活性な化合物をさらに含む請求項１〜９のいずれか１項に記載のグルタチオン低下薬。
【請求項１１】
前記別の薬学的に活性な化合物が抗癌剤である請求項１０に記載のグルタチオン低下薬。
【請求項１２】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、以下の化合物又はその塩から選択される請求項２に記載のグルタチオン低下薬。
【化１５】
2021500335.tif 000015
【請求項１３】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、以下の化合物又はその塩から選択される請求項２に記載のグルタチオン低下薬。
【化１６】
2021500335.tif 000016
【請求項１４】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、以下の化合物又はその塩から選択される請求項２に記載のグルタチオン低下薬。
【化１７】
2021500335.tif 000017
【請求項１５】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、以下の化合物又はその塩から選択される請求項２に記載のグルタチオン低下薬。
【化１８】
2021500335.tif 000018