【手続補正書】
【提出日】令和2年12月11日(2020.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＴＲ関連疾患を患うかまたはＴＴＲ関連疾患を発現するリスクがあるヒト対象を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が二本鎖ＲＮＡｉ剤を約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの一定用量で含み、
ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、
ここで前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ｕｓｇｓｇｇａｕＵｆｕＣｆＡｆＵｆｇｕａａｃｃａａｇａ−３’（配列番号１０）を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ｕｓＣｆｓｕｕｇＧｆｕｕＡｆｃａｕｇＡｆａＡｆｕｃｃｃａｓｕｓｃ−３’（配列番号７）を含み、
ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、またはＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、およびＵｆは、２’−フルオロＡ、Ｃ、Ｇ、またはＵであり；かつｓは、ホスホロチオエート結合である、医薬組成物。
【請求項２】
ＴＴＲ関連疾患を患うかまたはＴＴＲ関連疾患を発現するリスクがあるヒト対象における神経障害または生活の質の少なくとも１つの指標を改善するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が二本鎖ＲＮＡｉ剤を約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの一定用量で含み、
ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、
ここで前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ｕｓｇｓｇｇａｕＵｆｕＣｆＡｆＵｆｇｕａａｃｃａａｇａ−３’（配列番号１０）を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ｕｓＣｆｓｕｕｇＧｆｕｕＡｆｃａｕｇＡｆａＡｆｕｃｃｃａｓｕｓｃ−３’（配列番号７）を含み、
ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、またはＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、およびＵｆは、２’−フルオロＡ、Ｃ、Ｇ、またはＵであり；かつｓは、ホスホロチオエート結合である、医薬組成物。
【請求項３】
前記指標が、神経障害指標である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記神経障害指標が、神経障害（ＮＩＳ）スコアまたは改定ＮＩＳ（ｍＮＩＳ＋７）スコアである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記指標が、生活の質指標である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記生活の質指標が、ＳＦ−３６（登録商標）健康調査スコア、Ｎｏｒｆｏｌｋ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ（Ｎｏｒｆｏｌｋ  ＱＯＬ−ＤＮ）スコア、ＮＩＳ−Ｗスコア、Ｒａｓｃｈ−ｂｕｉｌｔ  Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ（Ｒ−ＯＤＳ）スコア、複合自律神経症状スコア（ＣＯＭＰＡＳＳ−３１）、肥満度指数中央値（ｍＢＭＩ）スコア、６分歩行試験（６ＭＷＴ）スコア、および１０ｍ歩行試験スコアからなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ヒト対象が、ＴＴＲ関連疾患を患うヒト対象である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ヒト対象が、ＴＴＲ関連疾患を発現するリスクがあるヒト対象である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ヒト対象が、ＴＴＲ関連疾患の発現に関連したＴＴＲ遺伝子突然変異を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＴＴＲ関連疾患が、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、全身性家族性アミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパチー（ＦＡＰ）、家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）、軟膜／中枢神経系（ＣＮＳ）アミロイドーシス、および高サイロキシン血症からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ヒト対象が、トランスサイレチン媒介性アミロイドーシス（ＡＴＴＲアミロイドーシス）を有し、かつ前記方法が、前記ヒト対象におけるアミロイドＴＴＲ沈着を減少させる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＡＴＴＲが、遺伝性ＡＴＴＲ（ｈ−ＡＴＴＲ）である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＡＴＴＲが、非遺伝性ＡＴＴＲ（ｗｔ  ＡＴＴＲ）である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、皮下、静脈内、筋肉内、気管支内、胸膜内、腹腔内、動脈内、リンパ管、脳脊髄、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与手段により、前記ヒト対象に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、皮下、筋肉内または静脈内投与を介して、前記ヒト対象に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、皮下投与を介して、前記ヒト対象に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記皮下投与が、自己投与である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記自己投与が、プレフィルドシリンジまたは自動注射器シリンジを介する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ヒト対象由来のサンプル中のＴＴＲ  ｍＲＮＡ発現またはＴＴＲタンパク質発現のレベルが評価される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、９か月ごと、または１２か月ごとに前記ヒト対象に投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、前記一定用量で、約３か月ごとに１回、前記ヒト対象に投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、前記一定用量で、約６か月ごとに１回、前記ヒト対象に投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、前記ヒト対象に慢性的に投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、約２５ｍｇの一定用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、約５０ｍｇの一定用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物が追加的治療薬をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記追加的治療薬が、ＴＴＲ四量体安定剤および／または非ステロイド性抗炎症剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤の前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドにコンジュゲートされる、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記リガンドが、二価または三価分岐リンカーを通じて結合された１つ以上のＧａｌＮＡｃ誘導体である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記リガンドが、
【化１】
2020502142.tif 000001
である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記リガンドが、前記センス鎖の３’末端に結合される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、以下の模式図
【化２】
2020502142.tif 000002
（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）
に示されるような前記リガンドにコンジュゲートされる、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤の前記センス鎖が、ヌクレオチド配列５’−ｕｓｇｓｇｇａｕＵｆｕＣｆＡｆＵｆｇｕａａｃｃａａｇａＬ９６−３’（配列番号１５）を含み、かつ前記ＲＮＡｉ剤の前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列５’−ｕｓＣｆｓｕｕｇＧｆｕｕＡｆｃａｕｇＡｆａＡｆｕｃｃｃａｓｕｓｃ−３’（配列番号７）を含み、
ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕが、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、またはＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、およびＵｆが、２’−フルオロＡ、Ｃ、Ｇ、またはＵであり；ｓが、ホスホロチオエート結合であり；かつＬ９６が、Ｎ−［トリス（ＧａｌＮＡｃ−アルキル）−アミドデカノイル）］−４−ヒドロキシプロリノールである、
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。