【手続補正書】
【提出日】令和3年8月27日(2021.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＰＯＣ３遺伝子の発現を阻害するためのＲＮＡｉ剤であって、
表２、表３、または表４に提供される配列のいずれか１つと０または１個のヌクレオチドが異なる少なくとも１７個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖；および
前記アンチセンス鎖と少なくとも部分的に相補的であるヌクレオチド配列を含むセンス鎖
を含む、ＲＮＡｉ剤。
【請求項２】
前記アンチセンス鎖が、表２、表３、または表４に提供される配列のいずれか１つのヌクレオチド２〜１８を含む、請求項１に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３】
前記センス鎖が、表２、表３、または表５に提供されるセンス鎖配列のいずれか１つと０または１個のヌクレオチドが異なる少なくとも１７個の連続するヌクレオチドのヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の１７個の連続するヌクレオチドにわたって少なくとも８５％の相補性の領域を有する、請求項１または請求項２に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項４】
前記ＲＮＡｉ剤の少なくとも１個のヌクレオチドが、改変ヌクレオチドであるか、または改変ヌクレオシド間結合を含む、請求項１から３のいずれかに記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項５】
前記ＲＮＡｉ剤の前記センスおよび／またはアンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全部または実質的に全部が、改変ヌクレオチドである、請求項１から３のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項６】
前記改変ヌクレオチドが、２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−フルオロヌクレオチド、２’−デオキシヌクレオチド、２’，３’−ｓｅｃｏヌクレオチド模倣体、ロックドヌクレオチド、２’−Ｆ−アラビノヌクレオチド、２’−メトキシエチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、リビトール、反転ヌクレオチド、反転２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、反転２’−デオキシヌクレオチド、２’−アミノ改変ヌクレオチド、２’−アルキル改変ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ビニルホスホン酸デオキシリボヌクレオチド、シクロプロピルホスホン酸デオキシリボヌクレオチド、および３’−Ｏ−メチルヌクレオチドからなる群から選択される、請求項４または５のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項７】
前記改変ヌクレオチドの全部または実質的に全部が、２’−Ｏ−メチルヌクレオチドまたは２’−フルオロヌクレオチドのいずれかである、請求項５に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項８】
前記アンチセンス鎖が、表３または表４に提供される改変アンチセンス鎖配列のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項９】
前記アンチセンス鎖が、表４に提供される改変アンチセンス鎖配列のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、請求項８に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項１０】
前記センス鎖が、表３または表５に提供される改変センス鎖配列のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項１１】
前記アンチセンス鎖が、表４に提供される改変配列のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、表５に提供される改変配列のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項１２】
標的化リガンドに連結されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項１３】
前記標的化リガンドが、Ｎ−アセチル−ガラクトサミンを含む、請求項１２に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項１４】
前記標的化リガンドが、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ１３）ｓ、（ＮＡＧ１８）、（ＮＡＧ１８）ｓ、（ＮＡＧ２４）、（ＮＡＧ２４）ｓ、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ２６）、（ＮＡＧ２６）ｓ、（ＮＡＧ２７）、（ＮＡＧ２７）ｓ、（ＮＡＧ２８）、（ＮＡＧ２８）ｓ、（ＮＡＧ２９）、（ＮＡＧ２９）ｓ、（ＮＡＧ３０）、（ＮＡＧ３０）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３２）、（ＮＡＧ３２）ｓ、（ＮＡＧ３３）、（ＮＡＧ３３）ｓ、（ＮＡＧ３４）、（ＮＡＧ３４）ｓ、（ＮＡＧ３５）、（ＮＡＧ３５）ｓ、（ＮＡＧ３６）、（ＮＡＧ３６）ｓ、（ＮＡＧ３７）、（ＮＡＧ３７）ｓ、（ＮＡＧ３８）、（ＮＡＧ３８）ｓ、（ＮＡＧ３９）、（ＮＡＧ３９）ｓからなる群から選択される構造を含む、請求項１２または請求項１３に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項１５】
前記標的化リガンドが、（ＮＡＧ３７）または（ＮＡＧ３７）ｓの構造を含む、請求項１４に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項１６】
前記標的化リガンドが前記センス鎖にコンジュゲートされている、請求項１２から１５のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項１７】
前記標的化リガンドが、前記センス鎖の５’末端にコンジュゲートされている、請求項１６に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項１８】
前記センス鎖が、１８〜３０ヌクレオチド長であり、前記アンチセンス鎖が、１８〜３０ヌクレオチド長である、請求項１から１７のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項１９】
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、それぞれ１８〜２７ヌクレオチド長である、請求項１８に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項２０】
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、それぞれ１８〜２４ヌクレオチド長である、請求項１９に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項２１】
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、それぞれ２１ヌクレオチド長である、請求項２０に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項２２】
２個の平滑末端を有する、請求項２１に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項２３】
前記センス鎖が、１つまたは２つの末端キャップを含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項２４】
前記センス鎖が、１つまたは２つの反転脱塩基残基を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項２５】
表３または表６の二本鎖のいずれか１つの構造を有する二本鎖を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含む、請求項１に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項２６】
以下のヌクレオチド配列（５’→３’）：
【化１８】
2020533334.tif 000001
の１つと０または１個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなる、から本質的になる、またはそれを含むアンチセンス鎖を含む、請求項１に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項２７】
前記センス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’→３’）：
【化１９】
2020533334.tif 000002
（ここで、Ｉはイノシンヌクレオチドを表す）
の１つと０または１個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなる、から本質的になる、またはそれを含む、請求項２６に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項２８】
前記アンチセンス鎖および前記センス鎖の両方のヌクレオチドの全部または実質的に全部が、改変ヌクレオチドである、請求項２６または２７に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項２９】
前記センス鎖が、前記ヌクレオチド配列の３’末端および５’末端に反転脱塩基残基をさらに含む、請求項２６から２８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３０】
前記ＲＮＡｉ剤の前記センス鎖が標的化リガンドに連結されている、請求項２６から２９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３１】
前記標的化リガンドが、アシアロ糖タンパク質受容体に対して親和性を有する、請求項３０に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３２】
前記標的化リガンドが、Ｎ−アセチル−ガラクトサミンを含む、請求項３１に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３３】
以下のヌクレオチド配列（５’→３’）：
【化２０】
2020533334.tif 000003
（ここで、ａ、ｃ、ｇおよびｕは、それぞれ、２’−Ｏ−メチルアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し；Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、およびＵｆは、それぞれ、２’−フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し；ｓは、ホスホロチオエート結合を表す）
の１つと０または１個のヌクレオチドが異なる改変ヌクレオチド配列を含む、からなる、またはから本質的になるアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖上のヌクレオチドの全部または実質的に全部が、改変ヌクレオチドである、請求項１に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３４】
前記センス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’→３’）：
【化２１】
2020533334.tif 000004
（ここで、ａ、ｃ、ｇ、ｉ、およびｕは、それぞれ、２’−Ｏ−メチルアデノシン、シチジン、グアノシン、イノシン、またはウリジンを表し；Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、Ｉｆ、およびＵｆは、それぞれ、２’−フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン、イノシン、またはウリジンを表し；ｓは、ホスホロチオエート結合を表す）
の１つと０または１個のヌクレオチドが異なる改変ヌクレオチド配列を含む、からなる、またはから本質的になる、請求項３３に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３５】
前記センス鎖が、前記ヌクレオチド配列の３’末端および／または５’末端に反転脱塩基残基をさらに含む、請求項３３または請求項３４に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３６】
前記ＲＮＡｉ剤の前記センス鎖が、標的化リガンドに連結されている、請求項３３から３５のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３７】
前記標的化リガンドが、アシアロ糖タンパク質受容体に対する親和性を有する、請求項３６に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３８】
前記標的化リガンドがＮ−アセチル−ガラクトサミンを含む、請求項３７に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項３９】
ＡＤ０５２５１（配列番号２および５０１）；ＡＤ０５８７６（配列番号４および５７２）；ＡＤ０５７６９（配列番号６および５５７）；ＡＤ０５１６９（配列番号２および４８２）；ＡＤ０５２２０（配列番号７および４９４）；ＡＤ０５５４７（配列番号７および５４５）；ＡＤ０５２９９（配列番号９および５２１）；ＡＤ０５２２３（配列番号１１および４９７）；およびＡＤ０５１７１（配列番号１３および４８３）からなる群から選択される二本鎖構造を有する、請求項１に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項４０】
ＡＤ０５２５１（配列番号２および５０１）およびＡＤ０５８７６（配列番号４および５７２）からなる群から選択される二本鎖構造を有する、請求項３９に記載のＲＮＡｉ剤。
【請求項４１】
薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１から４０のいずれかに記載のＲＮＡｉ剤を含む組成物。
【請求項４２】
前記ＲＮＡｉ剤が標的化リガンドにコンジュゲートされている、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記標的化リガンドが、Ｎ−アセチル−ガラクトサミンを含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記標的化リガンドが、表７の標的化リガンドから選択される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
ＡＰＯＣ３の発現を阻害するための第２のＲＮＡｉ剤をさらに含む、請求項４１から４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
１つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む、請求項４１から４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
細胞中でのＡＰＯＣ３遺伝子の発現を阻害するための方法において使用するための、請求項１から４０のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤を含む組成物または請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記方法が、細胞中に、請求項１から４０のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤または請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物を導入するステップを含むものである、組成物。
【請求項４８】
前記細胞が対象内にある、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記対象がヒト対象である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ＡＰＯＣ３遺伝子発現が少なくとも約３０％阻害される、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法において使用するための、請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記方法が、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含むものである、組成物。
【請求項５２】
前記疾患が、心血管代謝疾患である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記疾患が、高トリグリセリド血症、肥満、高脂血症、異常な脂質および／またはコレステロール代謝、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症誘発膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群、または家族性部分型リポジストロフィーである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ＲＮＡｉ剤が、約０．０５ｍｇ／ｋｇヒト対象体重〜約５．０ｍｇ／ｋｇヒト対象体重の用量で投与されることを特徴とする、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ＲＮＡｉ剤が、２つまたはそれより多い用量で投与されることを特徴とする、請求項５１から５３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５６】
用量が、皮下注射によって投与されることを特徴とする、請求項５１から５３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５７】
対象におけるトリグリセリドレベルを低下させる方法において使用するための、請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記方法が、前記対象に、有効量の請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含むものである、組成物。
【請求項５８】
対象におけるコレステロールレベルを低下させる方法において使用するための、請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記方法が、前記対象に、有効量の請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含むものである、組成物。
【請求項５９】
対象における低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させる方法において使用するための、請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記方法が、前記対象に、有効量の請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含むものである、組成物。
【請求項６０】
ＡＰＯＣ３遺伝子発現によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または症状の処置のための、請求項１から４０のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤を含む組成物。
【請求項６１】
ＡＰＯＣ３遺伝子発現、トリグリセリドレベルの上昇、またはコレステロールレベルの上昇によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または症状の処置のための、請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
ＡＰＯＣ３遺伝子発現によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または症状の処置のための医薬の製造のための、請求項４１から４６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項６３】
前記疾患が、高トリグリセリド血症、肥満、高脂血症、異常な脂質および／またはコレステロール代謝、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症誘発膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群、または家族性部分型リポジストロフィーである、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記疾患が、高トリグリセリド血症、肥満、高脂血症、異常な脂質および／またはコレステロール代謝、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症誘発膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群、または家族性部分型リポジストロフィーである、請求項６０または６１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４６】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と共に説明してきたが、前記説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を例示することを意図するものであり、それを限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ＡＰＯＣ３遺伝子の発現を阻害するためのＲＮＡｉ剤であって、
表２、表３、または表４に提供される配列のいずれか１つと０または１個のヌクレオチドが異なる少なくとも１７個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖；および
前記アンチセンス鎖と少なくとも部分的に相補的であるヌクレオチド配列を含むセンス鎖
を含む、ＲＮＡｉ剤。
（項目２）
前記アンチセンス鎖が、表２、表３、または表４に提供される配列のいずれか１つのヌクレオチド２〜１８を含む、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３）
前記センス鎖が、表２、表３、または表５に提供されるセンス鎖配列のいずれか１つと０または１個のヌクレオチドが異なる少なくとも１７個の連続するヌクレオチドのヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の１７個の連続するヌクレオチドにわたって少なくとも８５％の相補性の領域を有する、項目１または項目２に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目４）
前記ＲＮＡｉ剤の少なくとも１個のヌクレオチドが、改変ヌクレオチドであるか、または改変ヌクレオシド間結合を含む、項目１から３のいずれかに記載のＲＮＡｉ剤。
（項目５）
前記ＲＮＡｉ剤の前記センスおよび／またはアンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全部または実質的に全部が、改変ヌクレオチドである、項目１から３のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目６）
前記改変ヌクレオチドが、２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−フルオロヌクレオチド、２’−デオキシヌクレオチド、２’，３’−ｓｅｃｏヌクレオチド模倣体、ロックドヌクレオチド、２’−Ｆ−アラビノヌクレオチド、２’−メトキシエチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、リビトール、反転ヌクレオチド、反転２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、反転２’−デオキシヌクレオチド、２’−アミノ改変ヌクレオチド、２’−アルキル改変ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ビニルホスホン酸デオキシリボヌクレオチド、シクロプロピルホスホン酸デオキシリボヌクレオチド、および３’−Ｏ−メチルヌクレオチドからなる群から選択される、項目４または５のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目７）
前記改変ヌクレオチドの全部または実質的に全部が、２’−Ｏ−メチルヌクレオチドまたは２’−フルオロヌクレオチドのいずれかである、項目５に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目８）
前記アンチセンス鎖が、表３または表４に提供される改変アンチセンス鎖配列のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、項目１から７のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目９）
前記アンチセンス鎖が、表４に提供される改変アンチセンス鎖配列のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、項目８に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１０）
前記センス鎖が、表３または表５に提供される改変センス鎖配列のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、項目１から９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１１）
前記アンチセンス鎖が、表４に提供される改変配列のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、表５に提供される改変配列のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１２）
標的化リガンドに連結されている、項目１から１１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１３）
前記標的化リガンドが、Ｎ−アセチル−ガラクトサミンを含む、項目１２に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１４）
前記標的化リガンドが、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ１３）ｓ、（ＮＡＧ１８）、（ＮＡＧ１８）ｓ、（ＮＡＧ２４）、（ＮＡＧ２４）ｓ、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ２６）、（ＮＡＧ２６）ｓ、（ＮＡＧ２７）、（ＮＡＧ２７）ｓ、（ＮＡＧ２８）、（ＮＡＧ２８）ｓ、（ＮＡＧ２９）、（ＮＡＧ２９）ｓ、（ＮＡＧ３０）、（ＮＡＧ３０）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３２）、（ＮＡＧ３２）ｓ、（ＮＡＧ３３）、（ＮＡＧ３３）ｓ、（ＮＡＧ３４）、（ＮＡＧ３４）ｓ、（ＮＡＧ３５）、（ＮＡＧ３５）ｓ、（ＮＡＧ３６）、（ＮＡＧ３６）ｓ、（ＮＡＧ３７）、（ＮＡＧ３７）ｓ、（ＮＡＧ３８）、（ＮＡＧ３８）ｓ、（ＮＡＧ３９）、（ＮＡＧ３９）ｓからなる群から選択される構造を含む、項目１２または項目１３に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１５）
前記標的化リガンドが、（ＮＡＧ３７）または（ＮＡＧ３７）ｓの構造を含む、項目１４に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１６）
前記標的化リガンドが前記センス鎖にコンジュゲートされている、項目１２から１５のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１７）
前記標的化リガンドが、前記センス鎖の５’末端にコンジュゲートされている、項目１６に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１８）
前記センス鎖が、１８〜３０ヌクレオチド長であり、前記アンチセンス鎖が、１８〜３０ヌクレオチド長である、項目１から１７のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１９）
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、それぞれ１８〜２７ヌクレオチド長である、項目１８に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２０）
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、それぞれ１８〜２４ヌクレオチド長である、項目１９に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２１）
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、それぞれ２１ヌクレオチド長である、項目２０に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２２）
２個の平滑末端を有する、項目２１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２３）
前記センス鎖が、１つまたは２つの末端キャップを含む、項目１から２２のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２４）
前記センス鎖が、１つまたは２つの反転脱塩基残基を含む、項目１から２３のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２５）
表３または表６の二本鎖のいずれか１つの構造を有する二本鎖を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含む、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２６）
以下のヌクレオチド配列（５’→３’）：
【化１８】
2020533334.tif 000005
の１つと０または１個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなる、から本質的になる、またはそれを含むアンチセンス鎖を含む、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２７）
前記センス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’→３’）：
【化１９】
2020533334.tif 000006
（ここで、Ｉはイノシンヌクレオチドを表す）
の１つと０または１個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなる、から本質的になる、またはそれを含む、項目２６に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２８）
前記アンチセンス鎖および前記センス鎖の両方のヌクレオチドの全部または実質的に全部が、改変ヌクレオチドである、項目２６または２７に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２９）
前記センス鎖が、前記ヌクレオチド配列の３’末端および５’末端に反転脱塩基残基をさらに含む、項目２６から２８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３０）
前記ＲＮＡｉ剤の前記センス鎖が標的化リガンドに連結されている、項目２６から２９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３１）
前記標的化リガンドが、アシアロ糖タンパク質受容体に対して親和性を有する、項目３０に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３２）
前記標的化リガンドが、Ｎ−アセチル−ガラクトサミンを含む、項目３１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３３）
以下のヌクレオチド配列（５’→３’）：
【化２０】
2020533334.tif 000007
（ここで、ａ、ｃ、ｇおよびｕは、それぞれ、２’−Ｏ−メチルアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し；Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、およびＵｆは、それぞれ、２’−フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し；ｓは、ホスホロチオエート結合を表す）
の１つと０または１個のヌクレオチドが異なる改変ヌクレオチド配列を含む、からなる、またはから本質的になるアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖上のヌクレオチドの全部または実質的に全部が、改変ヌクレオチドである、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３４）
前記センス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’→３’）：
【化２１】
2020533334.tif 000008
（ここで、ａ、ｃ、ｇ、ｉ、およびｕは、それぞれ、２’−Ｏ−メチルアデノシン、シチジン、グアノシン、イノシン、またはウリジンを表し；Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、Ｉｆ、およびＵｆは、それぞれ、２’−フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン、イノシン、またはウリジンを表し；ｓは、ホスホロチオエート結合を表す）
の１つと０または１個のヌクレオチドが異なる改変ヌクレオチド配列を含む、からなる、またはから本質的になる、項目３３に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３５）
前記センス鎖が、前記ヌクレオチド配列の３’末端および／または５’末端に反転脱塩基残基をさらに含む、項目３３または項目３４に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３６）
前記ＲＮＡｉ剤の前記センス鎖が、標的化リガンドに連結されている、項目３３から３５のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３７）
前記標的化リガンドが、アシアロ糖タンパク質受容体に対する親和性を有する、項目３６に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３８）
前記標的化リガンドがＮ−アセチル−ガラクトサミンを含む、項目３７に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３９）
ＡＤ０５２５１（配列番号２および５０１）；ＡＤ０５８７６（配列番号４および５７２）；ＡＤ０５７６９（配列番号６および５５７）；ＡＤ０５１６９（配列番号２および４８２）；ＡＤ０５２２０（配列番号７および４９４）；ＡＤ０５５４７（配列番号７および５４５）；ＡＤ０５２９９（配列番号９および５２１）；ＡＤ０５２２３（配列番号１１および４９７）；およびＡＤ０５１７１（配列番号１３および４８３）からなる群から選択される二本鎖構造を有する、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目４０）
ＡＤ０５２５１（配列番号２および５０１）およびＡＤ０５８７６（配列番号４および５７２）からなる群から選択される二本鎖構造を有する、項目３９に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目４１）
薬学的に許容される賦形剤を含む、項目１から４０のいずれかに記載のＲＮＡｉ剤を含む組成物。
（項目４２）
前記ＲＮＡｉ剤が標的化リガンドにコンジュゲートされている、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
前記標的化リガンドが、ｎ−アセチル−ガラクトサミンを含む、項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
前記標的化リガンドが、表７の標的化リガンドから選択される、項目４３に記載の組成物。
（項目４５）
ＡＰＯＣ３の発現を阻害するための第２のＲＮＡｉ剤をさらに含む、項目４１から４４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４６）
１つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む、項目４１から４４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４７）
細胞中でのＡＰＯＣ３遺伝子の発現を阻害するための方法であって、細胞中に、項目１から４０のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤または項目４１から４６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を導入するステップを含む、方法。
（項目４８）
前記細胞が対象内にある、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記対象がヒト対象である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記ＡＰＯＣ３遺伝子発現が少なくとも約３０％阻害される、項目４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の項目４１から４６のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目５２）
前記疾患が、心血管代謝疾患である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記疾患が、高トリグリセリド血症、肥満、高脂血症、異常な脂質および／またはコレステロール代謝、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症誘発膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群、または家族性部分型リポジストロフィーである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＲＮＡｉ剤が、約０．０５ｍｇ／ｋｇヒト対象体重〜約５．０ｍｇ／ｋｇヒト対象体重の用量で投与される、項目５１から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記ＲＮＡｉ剤が、２つまたはそれより多い用量で投与される、項目５１から５３のいずれかに記載の方法。
（項目５６）
用量が、皮下注射によって投与される、項目５１から５３のいずれかに記載の方法。
（項目５７）
対象におけるトリグリセリドレベルを低下させる方法であって、前記対象に、有効量の項目４１から４６のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目５８）
対象におけるコレステロールレベルを低下させる方法であって、前記対象に、有効量の項目４１から４６のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目５９）
対象における低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させる方法であって、前記対象に、有効量の項目４１から４６のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目６０）
ＡＰＯＣ３遺伝子発現によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または症状の処置のための、項目１から４０のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤の使用。
（項目６１）
ＡＰＯＣ３遺伝子発現、トリグリセリドレベルの上昇、またはコレステロールレベルの上昇によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または症状の処置のための、項目４１から４６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目６２）
ＡＰＯＣ３遺伝子発現によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または症状の処置のための医薬の製造のための、項目４１から４６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目６３）
前記疾患が、高トリグリセリド血症、肥満、高脂血症、異常な脂質および／またはコレステロール代謝、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症誘発膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群、または家族性部分型リポジストロフィーである、項目６０から６３のいずれか一項に記載の使用。