【手続補正書】
【提出日】令和3年8月17日(2021.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）ＣＸＣケモカイン受容体５型（ＣＸＣＲ５）タンパク質に結合する抗体または抗体フラグメントを含む細胞外抗原結合ドメインと、
ｉｉ）膜貫通ドメインと、
ｉｉｉ）細胞内ドメイン
を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド。
【請求項２】
前記細胞外抗原結合ドメインが、
−  配列番号１（ＧＦＴＦＳＴＳＧ）と配列が少なくとも８０％一致する重鎖相補性決定領域１（Ｈ−ＣＤＲ１）、
−  配列番号２（ＩＳＳＳＳＧＦＶ）と配列が少なくとも８０％一致する重鎖相補性決定領域２（Ｈ−ＣＤＲ２）、および
−  配列番号３（ＡＲＳＥＡＡＦ）と配列が少なくとも８０％一致する重鎖相補性決定領域３（Ｈ−ＣＤＲ３）
を含む可変重鎖（ＶＨ）と、
−  配列番号４（ＫＳＲＬＳＲＭＧＩＴＰ）と配列が少なくとも８０％一致する軽鎖相補性決定領域１（Ｌ−ＣＤＲ１）、
−  配列番号５（ＲＭＳ）と配列が少なくとも８０％一致する軽鎖相補性決定領域２（Ｌ−ＣＤＲ２）、および
−  配列番号６（ＡＱＦＬＥＹＰＰＴ）と配列が少なくとも８０％一致する軽鎖相補性決定領域３（Ｌ−ＣＤＲ３）
を含む可変軽鎖（ＶＬ）とを含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド。
【請求項３】
配列番号１、配列番号２および配列番号３のＣＤＲ配列を含むＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５および配列番号６のＣＤＲ配列を含むＶＬドメインとを含む、請求項１または２に記載のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド。
【請求項４】
配列番号７：
【化１】
2020532969.tif 000001
（ただしＸ１はＧまたはＫであり；Ｘ２はＲまたはＫであり；Ｘ３はＡまたはＳであり；Ｘ４はＮまたはＨであり；Ｘ５はＥまたはＤであり；Ｘ６はＳまたはＡであり；Ｘ７はＳまたはＡであり；Ｘ８はＳまたはＴであり；Ｘ９はＭまたはＬであり；Ｘ１０はＲまたはＫであり；Ｘ１１はＡまたはＳであり；Ｘ１２はＶまたはＩである）
と配列が少なくとも８０％一致するＶＨドメインと、
配列番号８：
【化２】
2020532969.tif 000002
（ただしＸ１はＳまたはＡであり；Ｘ２はＬまたはＶであり；Ｘ３はＰまたはＳであり；Ｘ４はＳまたはＮであり；Ｘ５はＱまたはＫであり；Ｘ６はＲまたはＬであり；Ｘ７はＧまたはＥである）
と配列が少なくとも８０％一致するＶＬドメインとを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド。
【請求項５】
配列番号９（ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＳＧＭＮＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＧＦＶＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＱＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＥＡＡＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ）、または
配列番号１０（ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＳＡＳＧＦＴＦＳＴＳＧＭＨＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＤＷＶＡＹＩＳＳＳＳＧＦＶＹＡＤＡＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＱＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＫＳＥＤＴＡＩＹＹＣＡＲＳＥＡＡＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ）に従うＶＨドメインと、
配列番号１１（ＤＩＶＬＴＱＳＰＲＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＲＬＳＲＭＧＩＴＰＬＮＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＫＶＥＴＥＤＶＧＶＹＹＣＡＱＦＬＥＹＰＰＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ）、または
配列番号１２（ＤＩＶＬＴＱＡＰＲＳＶＳＶＴＰＧＥＳＡＳＩＳＣＲＳＮＫＳＲＬＳＲＭＧＩＴＰＬＮＷＹＬＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＥＴＤＦＴＬＫＩＳＫＶＥＴＥＤＶＧＶＹＹＣＡＱＦＬＥＹＰＰＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ）に従うＶＬドメインとを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド。
【請求項６】
前記ＣＡＲが、遺伝子を改変された免疫細胞の中で発現するとき、前記免疫細胞が、ＣＸＣＲ５を発現している細胞の表面のＣＸＣＲ５に結合して活性化されることにより、前記ＣＸＣＲ５を発現している細胞に対する細胞傷害活性を誘導する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド。
【請求項７】
前記ＣＸＣＲ５を発現している細胞が、ＤＯＨＨ−２細胞系、ＯＣＩ−Ｌｙ７細胞系、ＳＵ−ＤＨＬ４細胞系、ＪｅＫｏ−１細胞系、ＪＶＭ−３細胞系、ＭＥＣ−１細胞系、またはＳＣ−１細胞系である、請求項６に記載のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド。
【請求項８】
−  前記細胞外抗原結合ドメインが、前記ＶＨドメインと前記ＶＬドメインの間に位置するリンカーポリペプチドを含んでいて、前記リンカーが、Ｗｈｉｔｌｏｗリンカー（配列番号１３：ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ）、Ｇｌｙ−Ｓｅｒリンカー（配列番号１４：ＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ）、あるいは配列番号１３または１４と配列が少なくとも８０％一致するリンカーから選択される；および／または
−  前記細胞外抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインの間に位置するスペーサポリペプチドを追加して含み、ここで前記スペーサが、
ａ．ＩｇＧ１スペーサ（配列番号１５；ＰＡＥＰＫＳＰＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＡＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫＫＤＰＫ）
ｂ．ＩｇＧ１Δスペーサ（配列番号１６；ＰＡＥＰＫＳＰＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＡＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＳＬＳＰＧＫＫ）
ｃ．ＩｇＧ４（Ｈｉ−ＣＨ２−ＣＨ３）スペーサ（配列番号１７；ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ）；
ｄ．ＩｇＧ４（Ｈｉ−ＣＨ３）スペーサ（配列番号１８；ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ）；
ｅ．ＩｇＧ４（Ｈｉ）スペーサ（配列番号１９；ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ）；または
ｆ．配列番号１５〜１９のいずれか１つと配列が少なくとも８０％一致するスペーサ
から選択される、および／または
−  前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８αドメイン（配列番号２０；ＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣ）、ＣＤ２８ドメイン（配列番号２１；ＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ）、あるいは配列番号２０または２１と配列が少なくとも８０％一致する膜貫通ドメインから選択される；および／または
−  前記細胞内ドメインが、４−１ＢＢ共刺激ドメイン（配列番号２２；ＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬ）、ＣＤ２８共刺激ドメイン（配列番号２３；ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳＬ）、４−１ＢＢ（配列番号２２）とＣＤ２８共刺激ドメイン（配列番号２３）の両方を隣接した配置で含む共刺激ドメイン、あるいは配列番号２２または２３と配列が少なくとも８０％一致する共刺激ドメインから選択される共刺激ドメインを含む；および／または
−  シグナル伝達ドメイン（活性化ドメイン）を追加して含み、前記シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ（４−１ＢＢまたはＣＤ２８）シグナル伝達ドメイン（配列番号２４；ＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ）、または配列番号２４と配列が少なくとも８０％一致するシグナル伝達ドメインである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド。
【請求項９】
配列番号２５、２６、２７、２８、または２９のいずれか１つに従う配列を含むか、その配列からなる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド。
【請求項１０】
単離された核酸分子であって、
ａ）以下：
−  請求項１〜９のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチドをコードする、
−  細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインをコードしていて、前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号３７、５３または３８の少なくとも１つの配列と、配列番号３９、５４または４０の少なくとも１つの配列によってコードされている、または
−  配列番号３１、３２、３３、３４、または３５に従う
ヌクレオチド配列を含む核酸分子；および／または
ｂ）ａ）に記載のヌクレオチド配列と相補的な核酸分子；および／または 
ｃ）遺伝暗号の帰結として、縮重によりａ）〜ｂ）に記載のヌクレオチド配列になる核酸分子
からなるグループから選択される、単離された核酸分子。
【請求項１１】
請求項１０に記載の核酸分子を含む、および／または請求項１〜９のいずれか１項に記載のＣＡＲを発現する遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１２】
前記免疫細胞がＴリンパ球とＮＫ細胞からなるグループから選択される、請求項１１に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１３】
前記Ｔリンパ球が細胞傷害性Ｔリンパ球である、請求項１２に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１４】
ＣＸＣＲ５を発現する病原性細胞の存在に関係する医学的障害の治療における使用のための、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１５】
前記病原性細胞が、病原性の成熟Ｂ細胞および／または記憶Ｂ細胞、および／または病原性のＴ細胞および／またはＴ濾胞性ヘルパー細胞である、請求項１４に記載の使用のための、遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１６】
前記医学的障害が成熟Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）である、薬として利用するための請求項１４に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１７】
前記医学的障害が、白血病腫瘍細胞播種を伴う、または伴わないＴ細胞非ホジキンリンパ腫である、薬として利用するための請求項１４に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１８】
前記医学的障害が、
−  急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなるグループから選択されるＢ細胞由来リンパ増殖性障害；または
−  血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および白血病性播種を伴うＴ細胞リンパ腫からなるグループから選択されるＴ細胞由来リンパ増殖性障害
である、薬として利用するための請求項１４に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１９】
前記医学的障害が自己抗体依存性自己免疫疾患である、薬として利用するための請求項１４に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項２０】
前記医学的障害が全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）または関節リウマチから選択される、薬として利用するための請求項１９に記載の遺伝子改変免疫細胞。