【手続補正書】
【提出日】令和3年6月30日(2021.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性型α−シヌクレインオリゴマー、タウ線維またはそれらの組合せに結合する抗原結合ドメインを含むモノクローナル抗体であって、該抗原結合ドメインが、ＡＴＣＣ ＰＴＡ−１２４１７４として寄託されたハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体２Ｆ１１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むことを特徴とする、モノクローナル抗体。
【請求項２】
ＡＴＣＣ ＰＴＡ−１２４１７４として寄託されたハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体２Ｆ１１である、請求項１に記載のモノクローナル抗体。
【請求項３】
請求項１または２に記載のモノクローナル抗体に結合させた１または２以上の担体分子を含む多重特異性抗体であって、血液脳関門を通過することを特徴とする、多重特異性抗体。
【請求項４】
多重特異性抗体が二重特異性抗体であって、該二重特異性抗体が、一価または二価の二重特異性抗体である、請求項３に記載の多重特異性抗体。
【請求項５】
二重特異性抗体の１以上の担体分子が、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）結合抗体またはインシュリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）結合抗体に由来する、請求項４に記載の多重特異性抗体。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の抗体を、薬学的に許容される担体、アジュバント、ビークルまたは賦形剤と共に含む、組成物。
【請求項７】
ワクチンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
それを必要とする対象において、活性型α−シヌクレインまたはタウ線維の形成を減少させるために用いられることを特徴とする、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
対象に経口、鼻腔内、筋肉内、腹腔内、静脈内または皮下投与されることを特徴とする、請求項６から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
シヌクレイノパチー、レビー小体を特徴とする疾患、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、アルツハイマー病、孤発性アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、タウオパチー、神経原線維変化によって特徴付けられる疾患、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨性認知症、嗜銀顆粒性認知症、原発性加齢関連タウオパチー、神経原線維変化型認知症、またはグリア細胞球状封入体タウオパチーを有すると診断された対象において免疫応答を誘導するために用いられることを特徴とする、請求項６から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
対象においてシヌクレイノパチー、レビー小体を特徴とする疾患、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、アルツハイマー病、孤発性アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、タウオパチー、神経原線維変化によって特徴付けられる疾患、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨性認知症、嗜銀顆粒性認知症、原発性加齢関連タウオパチー、神経原線維変化型認知症、またはグリア細胞球状封入体タウオパチーを処置するために用いられることを特徴とする、請求項６から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項８から１１のいずれか一項に記載の組成物の対象への投与の前に該対象より取得されたサンプルにおける活性型α−シヌクレインまたはタウ線維のレベルを決定し、該組成物の対象への投与後の一定期間後に、該対象より取得されたサンプルにおける活性型α−シヌクレインまたはタウ線維の第二のレベルを決定し、両者を比較することを含む、該対象における該組成物による治療の変更、中止要否判断の補助方法。
【請求項１３】
サンプルを請求項１または２に記載のモノクローナル抗体に暴露し、該モノクローナル抗体がサンプル中のタンパク質に結合するかどうかを決定することを含む、該サンプル中の活性型α−シヌクレインオリゴマーまたはタウ線維の存在を決定する方法であって、ここで、結合が活性型α−シヌクレインオリゴマーまたはタウ線維の存在を示す、方法。
【請求項１４】
請求項１または２に記載のモノクローナル抗体を用いて調製された表面にサンプルを適用することを含む、該モノクローナル抗体にサンプルを暴露する工程と、該モノクローナル抗体に結合する活性型α−シヌクレイン凝集またはタウ凝集の発生、量または発生および量の両方を決定する工程を含む、または
サンプルを、暴露工程の前に非変性電気泳動を用いて分離させ、該分離したタンパク質を、ウェスタン分析によりモノクローナル抗体を用いてプローブ化し、ここで、１以上の高分子量タンパク質の結合が、サンプル中の活性型α−シヌクレインオリゴマーまたはタウ線維の存在を示す工程、または
サンプルのドットブロットをモノクローナル抗体を用いてプローブ化し、サンプルへの該モノクローナル抗体の結合が、活性型α−シヌクレインオリゴマーまたはタウ線維の存在を示す工程、
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
サンプル中の活性型α−シヌクレインオリゴマーの存在を決定するための、
ｉ）サンプルの一部を対照抗体と予め混合し、次いで組換え活性型α−シヌクレインモノマーを添加して、対照処置群を作製し、
ｉｉ）サンプルの第２の部分をモノクローナル抗体と予め混合し、次いで組換え活性型α−シヌクレインモノマーを添加して、薬物処置群を作製し、
ｉｉｉ）チオフラビンアッセイを用いて対照処置群および薬物処置群の両方においてβシート構造形成の量が決定され、ここで、対照処置群と比較した薬物処置群におけるチオフラビン蛍光の減少が、サンプル中の活性型α−シヌクレインオリゴマーの存在を示す、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
サンプル中のタウ凝集体の存在を決定するための、
ｉ）サンプルの一部を対照抗体と予め混合し、次いでタウモノマーを添加して、対照処置群を作製すること、
ｉｉ）サンプルの第２の部分をモノクローナル抗体と予め混合し、次いでタウモノマーを添加して、薬物処置群を作製すること、および
ｉｉｉ）対照処置群および薬物処置群の両方におけるβシート構造形成の量を決定することを含み、ここで、対照処置群と比較して、薬物処置群におけるβシート構造形成の量の減少は、サンプル中のタウ凝集体の存在を示す、
請求項１３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
サンプル中のタウ凝集体の存在を決定する方法もまた記載されている。該方法は、サンプルをモノクローナル抗体２Ｆ１１（ＡＴＣＣ  ＃ＰＴＡ−１２４１７４、２０１７年５月１１日寄託）に暴露すること、およびモノクローナル抗体２Ｆ１１がサンプル中のタンパク質に結合するかどうかを決定することを含み、ここで、結合は、タウ凝集体の存在を示す。サンプルは、暴露工程の前に非変性電気泳動を用いて分離されてよく、分離されたタンパク質は、ウェスタン分析によりモノクローナル抗体２Ｆ１１を用いてプローブ化され、ここで、１以上の高分子量タンパク質の結合は、サンプル中の活性型α−シヌクレインオリゴマーの存在を示している。あるいは、非変性サンプルのドットブロットを、モノクローナル抗体２Ｆ１１を用いてプローブ化することができ、モノクローナル抗体２Ｆ１１のサンプルへの結合は、タウ凝集体の存在を示している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
本明細書では、シヌクレイノパチー、レビー小体により特徴付けられる病的状態、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、アルツハイマー病、孤発性アルツハイマー病または家族性アルツハイマー病、タウオパチー、神経原線維変化によって特徴付けられる疾患、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨性認知症、嗜銀顆粒性認知症、原発性加齢関連タウオパチー、神経原線維変化型認知症、およびグリア細胞球状封入体タウオパチーと診断された対象において免疫応答を誘導する方法であって、該対象に、モノクローナル抗体２Ｆ１１、２Ｆ１１を含む多重特異性抗体、三重特異性抗体または二重特異性抗体、モノクローナル抗体２Ｆ１１を含む医薬組成物、２Ｆ１１を含む多重特異性抗体、三重特異性抗体または二重特異性抗体を含む医薬組成物、モノクローナル２Ｆ１１を含むワクチン、あるいは２Ｆ１１を含む多重特異性抗体、三重特異性抗体または二重特異性抗体を含むワクチンを投与することを含む方法もまた提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
シヌクレイノパチー、レビー小体により特徴付けられる病的状態、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、孤発性アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、タウオパチー、神経原線維変化、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨性認知症、嗜銀顆粒性認知症、原発性加齢関連タウオパチー、神経原線維変化型認知症およびグリア細胞球状封入体タウオパチーを有すると診断された対象における免疫応答を誘導するための、モノクローナル抗体２Ｆ１１、２Ｆ１１を含む多重特異性抗体、三重特異性抗体または二重特異性抗体、２Ｆ１１を含む医薬組成物、あるいは２Ｆ１１を含む多重特異性抗体、三重特異性抗体または二重特異性抗体を含む医薬組成物の使用もまた記載されている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
抗体はモノクローナル抗体であり得る。抗体は、非ヒト抗体、霊長動物化抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体であり得る。非ヒト抗体をヒト化または霊長動物化する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、げっ歯動物の相補性決定領域（ＣＤＲ）もしくは他のアミノ酸配列またはヒト抗体のそれらの配列を置換することによる（例えば、Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988) and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992), Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984); Morrison and Oi, Adv. Immunol., 44:65-92 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988); Padlan, Molec. Immun., 28:489-498 (1991); Padlan, Molec. Immun., 31(3):169-217 (1994)；各文献は引用によりその内容全体を本明細書中に包含させる）。本明細書で用いる用語“抗原結合ドメイン”は、抗原結合活性を有する任意の抗体誘導体または断片を意味する。いくつかの例では、抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン（すなわち、ＶＬおよびＶＨドメイン）を含む。抗体断片および誘導体の限定されない例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ（すなわち、単鎖Ｆｖ）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ミニボディ、ナノボディ、ダイアボディ、トリ（ア）ボディ、多重特異性抗体、三重特異性抗体、二重特異性抗体などが挙げられる。他の多くの抗体断片および誘導体が知られており、その多くの限定されない例が、Deyev and Lebedenko (2008, BioEssays 30:904-918、引用によりその内容全体を本明細書中に包含させる）に記載されている。方法または使用のいくつかの態様において、抗原結合ドメインは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ミニボディ、ナノボディ、ダイアボディまたはトリ（ア）ボディである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
オリゴマー結合２Ｆ１１は容易に検出され、主に細胞表面に局在することが分かった。しかしながら、２Ｆ１１は、α−シヌクレインモノマーと免疫複合体を形成しなかった（データは示さず）。