【手続補正書】
【提出日】令和3年2月26日(2021.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する対象を治療するための組合せ物であって、
（ｉ）前記対象から回収し、エクスビボで培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞と、
（ｉｉ）長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量と、
を含む組合せ物。
【請求項２】
前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞及び前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量が、連続的にいずれかの順序で、又は実質的に同時に前記対象に投与されるものである、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞が前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量の前に前記対象に投与されるものである、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量が前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞の前に前記対象に投与されるものである、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞及び前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量の両方が実質的に同時に前記対象に投与されるものである、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞及び前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量が両方とも治療の１日目に前記対象に投与されるものである、請求項５に記載の組合せ物。
【請求項７】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量が、治療の１〜７日目のいずれか１日に前記対象に投与されるものである、請求項３に記載の組合せ物。
【請求項８】
治療過程にわたる、前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞の投与が、単回投与である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項９】
治療過程にわたる、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ活性化量の投与が、複数回投与である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞が点滴により投与されるものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１３】
前記癌が固形癌である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１４】
前記癌が液性癌である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１５】
前記癌が転移性である、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項１６】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、４〜７個のポリエチレングリコール部分に放出可能に共有結合されるアルデスロイキンを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１７】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、４〜６個のポリエチレングリコール部分に放出可能に共有結合されるアルデスロイキンを含む、請求項１６に記載の組合せ物。
【請求項１８】
前記ポリエチレングリコール部分が分枝状である、請求項１６又は請求項１７に記載の組合せ物。
【請求項１９】
前記分枝状ポリエチレングリコール部分が、中央のフルオレン環の２−及び７−位から延在するポリエチレングリコール鎖を含む、請求項１８に記載の組合せ物。
【請求項２０】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、式Ｉ
【化１０１】
2020509018.tif 000001
（式中、ＩＬ−２はインターロイキン−２であり、各「ｎ」は独立に、約３〜約４０００の整数である）
による化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１９に記載の組合せ物。
【請求項２１】
各「ｎ」が、約４０〜約５５０の整数である、請求項２０に記載の組合せ物。
【請求項２２】
各「ｎ」が約２２７である、請求項２１に記載の組合せ物。
【請求項２３】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、約１０％（モル濃度量）以下の式ＩＩ
【化１０２】
2020509018.tif 000002
（式中、ＩＬ−２がインターロイキン−２であるとき、「ｍ」は、１、２、３、７及び＞７からなる群から選択される整数である）
による化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２４】
式Ｉによる長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、ＩＬ−２に放出可能に結合する平均約６個の分枝状ポリエチレングリコール部分を保持する、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２５】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞の前記対象への投与の４日以内に最初に投与されるものである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２６】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が注射により投与されるものである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２７】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬の初回投与後少なくとも１０日である時点で測定した場合、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬の投与がない、前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞のみによる前記対象の治療時に前記対象の腫瘍部位で保持される腫瘍特異的なエフェクターＴ細胞の数と比較したときに、又は、同等数のＩＬ−２等価物を達成するために投与されるインターロイキン−２の投与と併用した、前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的なＴ細胞での前記対象の治療時に前記対象の腫瘍部位で保持される腫瘍特異的なエフェクターＴ細胞の数と比較したときに、より多数の腫瘍特異的なエフェクターＴ細胞が前記対象の腫瘍部位で保持される結果を得るのに有効である、請求項１〜１３及び１５〜２６のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２８】
前記時点が、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬の初回投与後、１０、１１、１２、１３、１４又は１５日目である、請求項２７に記載の組合せ物。
【請求項２９】
結果として、前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞又は前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量のいずれかのみが投与される場合に観察される治療に対する応答を超えて促進される有益な応答治療が得られる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３０】
治療に対する前記有益な応答が適切な動物モデルに基づく、請求項２８に記載の組合せ物。
【請求項３１】
前記組合せ物が、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬の投与がない、前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞単独による前記対象の治療時に、又は、同等数のＩＬ−２等価物を達成するために投与されるインターロイキン−２の投与と併用した、前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的なＴ細胞での前記対象の治療時に観察されるものと比べて増強される量だけ、前記対象の腫瘍におけるＣＤ４＋Ｔｒｅｇ、ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ及びＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇｓからなる群から選択される制御性Ｔ細胞の蓄積を阻害するのに有効である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３２】
制御性Ｔ細胞の蓄積の前記阻害がインビボ癌モデルにおいて評価される、請求項３１に記載の組合せ物。
【請求項３３】
癌を有する対象を治療するための、前記対象から回収し、エクスビボで培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞を含む組成物であって、長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３４】
癌を有する対象を治療するための、長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量を含む組成物であって、前記対象から回収し、エクスビボで培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬に対する１つ以上の実施形態において、長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む組成物中に含まれる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ｉ）前記対象から回収し、エクスビボで培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞を前記対象に投与することと、
（ｉｉ）長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ−活性化量を前記対象に投与することと、
を含む方法。
（項目２）
ステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ）が、連続的にいずれかの順序で、又は実質的に同時に行われる、項目１に記載の方法。
（項目３）
ステップ（ｉ）がステップ（ｉｉ）の前に行われる、項目１に記載の方法。
（項目４）
ステップ（ｉｉ）がステップ（ｉ）の前に行われる、項目１に記載の方法。
（項目５）
ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）の両方が実質的に同時に行われる、項目１に記載の方法。
（項目６）
ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）が両方とも治療の１日目に行われる、項目５に記載の方法。
（項目７）
ステップ（ｉｉ）が、治療の１〜７日目のいずれか１日に行われる、項目３に記載の方法。
（項目８）
治療過程にわたる、前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞の前記対象への単回投与を含む、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
治療過程にわたる、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬のＩＬ−２Ｒβ活性化量の前記対象への複数回投与を含む、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞が点滴により投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記対象がヒトである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記癌が固形癌である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記癌が液性癌である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記癌が転移性である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、４〜７個のポリエチレングリコール部分に放出可能に共有結合されるアルデスロイキンを含む、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、４〜６個のポリエチレングリコール部分に放出可能に共有結合されるアルデスロイキンを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ポリエチレングリコール部分が分枝状である、項目１６又は項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記分枝状ポリエチレングリコール部分が、中央のフルオレン環の２−及び７−位から延在するポリエチレングリコール鎖を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、式Ｉ
【化１０１】
2020509018.tif 000003
（式中、ＩＬ−２はインターロイキン−２であり、各「ｎ」は独立に、約３〜約４０００の整数である）
による化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
各「ｎ」が、約４０〜約５５０の整数である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
各「ｎ」が約２２７である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、約１０％（モル濃度量）以下の式ＩＩ
【化１０２】
2020509018.tif 000004
（式中、ＩＬ−２がインターロイキン−２であるとき、「ｍ」は、１、２、３、７及び＞７からなる群から選択される整数である）
による化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項目２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
式Ｉによる長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、ＩＬ−２に放出可能に結合する平均約６個の分枝状ポリエチレングリコール部分を保持する、項目２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が、前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的な宿主Ｔ細胞の前記対象への投与の４日以内に最初に投与される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬が注射により投与される、項目１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬の初回投与後少なくとも１０日である時点で測定した場合、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬の投与がない、ステップ（ｉ）のみによる前記対象の治療時に前記対象の腫瘍部位で保持される腫瘍特異的なエフェクターＴ細胞の数と比較したときに、又は、同等数のＩＬ−２等価物を達成するために投与されるインターロイキン−２の投与と併用した、ステップ（ｉ）からの前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的なＴ細胞での前記対象の治療時に前記対象の腫瘍部位で保持される腫瘍特異的なエフェクターＴ細胞の数と比較したときに、より多数の腫瘍特異的なエフェクターＴ細胞が前記対象の腫瘍部位で保持される結果を得るのに有効である、項目１〜１３及び１５〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記時点が、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬の初回投与後、１０、１１、１２、１３、１４又は１５日目である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
結果として、ステップ（ｉ）又はステップ（ｉｉ）のいずれかのみに従い投与が行われる場合に観察される治療に対する応答を超えて促進される有益な応答治療が得られる、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
治療に対する前記有益な応答が適切な動物モデルに基づく、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
治療の前記方法が、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβ−バイアス作動薬の投与がない、ステップ（ｉ）単独による前記対象の治療時に、又は、同等数のＩＬ−２等価物を達成するために投与されるインターロイキン−２の投与と併用した、ステップ（ｉ）からの、前記回収し、培養し、増殖させた腫瘍特異的なＴ細胞での前記対象の治療時に観察されるものと比べて増強される量だけ、前記対象の腫瘍におけるＣＤ４＋Ｔｒｅｇ、ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ及びＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇｓからなる群から選択される制御性Ｔ細胞の蓄積を阻害するのに有効である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
制御性Ｔ細胞の蓄積の前記阻害がインビボ癌モデルにおいて評価される、項目３１に記載の方法。