【手続補正書】
【提出日】令和3年4月28日(2021.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020518568.tif 000001
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と
を含み、
任意選択で、前記トラメチニブはジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、医薬的組み合わせ。
【請求項２】
同時、連続又は個別投与のためのものである、請求項１に記載の医薬的組み合わせ。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の医薬的組み合わせと、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
癌の治療で使用するための、医薬的組み合わせ又は医薬組成物であって、任意選択で、前記癌は、メラノーマ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＭＵＴＹＨ関連ポリポーシス（ＭＡＰ）などの大腸癌（ＣＲＣ）、卵巣癌、子宮頸癌又は膵管腺癌（ＰＡＤＣ）である、請求項１又は２に記載の医薬的組み合わせ又は請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記癌は、ＭＡＰＫ変異を発現するか、又は前記癌は、ＮＲＡＳ変異若しくはＫ−ＲＡＳ変異である、請求項４に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
前記癌は、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ変異及びその組み合わせからなる群から選択される変異によって特徴付けられる、請求項４又は５に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は請求項４又は５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
前記癌は、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、ＮＲＡＳ変異メラノーマ、ＫＲＡＳ変異卵巣癌及びＫＲＡＳ変異膵癌（例えば、ＫＲＡＳ変異膵管腺癌（ＰＤＡＣ））からなる群から選択される、請求項４又は５に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は請求項４又は５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物との組み合わせ療法に用いられるための式（Ｉ）
【化２】
2020518568.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
前記療法が癌の治療であり、任意選択で、前記癌は、メラノーマ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＭＵＴＹＨ関連ポリポーシス（ＭＡＰ）などの大腸癌（ＣＲＣ）、卵巣癌、子宮頸癌又は膵管腺癌（ＰＡＤＣ）である、請求項８に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記癌は、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ変異及びその組み合わせからなる群から選択される変異によって特徴付けられる、請求項８又は９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記癌は、Ｎ−ＲＡＳ変異メラノーマ又はＮＳＣＬＣであり、任意選択で、前記ＮＳＣＬＣが、
（ａ）ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ、ＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣ又はＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣとＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣとの両方であるか、
（ｂ）ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異又はＢＲＡＦ  非Ｖ６００Ｅ変異によって特徴付けられる、請求項９又は１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記癌は、進行した又は転移性の癌である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ若しくは請求項４〜７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項８〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
前記癌は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異メラノーマ又はＢＲＡＦ  Ｖ６００変異ＮＳＣＬＣであり、任意選択で、前記メラノーマは、ＢＲＡＦ阻害剤、例えばダブラフェニブ若しくはベムラフェニブ及び／又はＭＥＫ阻害剤、例えばトラメチニブ若しくはコビメチニブでの治療にもはや応答していない、請求項４に記載の使用のための医薬的組み合わせ若しくは請求項４に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項１４】
前記癌は、ダブラフェニブとトラメチニブとの組み合わせでの治療に対して又はベムラフェニブとコビメチニブとの組み合わせでの治療に対して耐性であるＢＲＡＦ  Ｖ６００変異メラノーマであるか、
前記癌は、ダブラフェニブとトラメチニブとの組み合わせでの治療に対して耐性であるＢＲＡＦ  Ｖ６００変異ＮＳＣＬＣである、請求項４に記載の使用のための医薬的組み合わせ若しくは請求項４に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
前記癌、例えばＮＳＣＬＣ又はメラノーマは、標準治療後において又は有効な標準の治療法が存在しない人について進行している請求項４に記載の使用のための医薬的組み合わせ若しくは請求項４に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９に記載の使用のための化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】
均等物
対象発明の具体的な実施形態を論述してきたが、上記の本明細書は、例示的であり、限定的ではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書及び下の特許請求の範囲を見直す際に当業者に明らかとなるであろう。本発明の完全な範囲は、均等物のその完全な範囲を伴う特許請求の範囲及びその変形形態を伴う本明細書を参照することによって決定されるべきである。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）
【化１７】
2020518568.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩であるＲａｆ阻害剤と、
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤と
を含む医薬的組み合わせ。
［２］
前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、レファメチニブ、コビメチニブ、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ピマセルチブ、ＲＤＥＡ４３６、ＲＯ４９８７６５５、ＲＧ７１６７及びＲＧ７４２０又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む群から選択される、［１］に記載の医薬的組み合わせ。
［３］
前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物である、［１］又は［２］に記載の医薬的組み合わせ。
［４］
トラメチニブは、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、［３］に記載の医薬的組み合わせ。
［５］
同時、連続又は個別投与のためのものである、［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
［６］
固定された組み合わせである、［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
［７］
固定されていない組み合わせである、［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬的組み合わせ。
［８］
［１］〜７］のいずれかに記載の医薬的組み合わせと、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
［９］
癌の治療で使用するための、［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬的組み合わせ又は［８に記載の医薬組成物。
［１０］
前記癌は、ＭＡＰＫ変異を発現するか、又は前記癌は、ＮＲＡＳ変異若しくはＫ−ＲＡＳ変異である、［９］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は［９］に記載の使用のための医薬組成物。
［１１］
前記癌は、メラノーマ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、卵巣癌、子宮頸癌又は膵管腺癌（ＰＡＤＣ）である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１２］
前記癌は、大腸癌（ＣＲＣ）である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１３］
前記癌は、メラノーマである、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１４］
前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１５］
前記癌は、ＭＵＴＹＨ関連ポリポーシス（ＭＡＰ）である大腸癌（ＣＲＣ）である、［９］又は１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１６］
前記癌は、子宮頸癌である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１７］
前記癌は、卵巣癌である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１８］
前記癌は、膵管腺癌（ＰＡＤＣ）である、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［１９］
前記癌は、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ変異及びその組み合わせからなる群から選択される変異によって特徴付けられる、［９］〜［１８］のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［２０］
前記癌は、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、ＮＲＡＳ変異メラノーマ、ＫＲＡＳ変異卵巣癌及びＫＲＡＳ変異膵癌（例えば、ＫＲＡＳ変異膵管腺癌（ＰＤＡＣ））からなる群から選択される、［９］又は［１０］に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
［２１］
癌の治療で使用するための、式（Ｉ）
【化１８】
2020518568.tif 000004
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とを含む医薬的組み合わせ。
［２２］
前記癌は、Ｎ−ＲＡＳ変異メラノーマである、［２１］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２３］
前記癌は、ＮＳＣＬＣである、［２１］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２４］
前記ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ、ＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣ又はＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣとＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣとの両方である、［２３］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２５］
前記ＮＳＣＬＣは、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異又はＢＲＡＦ  非Ｖ６００Ｅ変異によって特徴付けられる、［２３］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２６］
前記癌は、進行した又は転移性の癌である、［２１］〜［２５］のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２７］
前記癌は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異メラノーマ又はＢＲＡＦ  Ｖ６００変異ＮＳＣＬＣであり、任意選択で、前記メラノーマは、ＢＲＡＦ阻害剤、例えばダブラフェニブ若しくはベムラフェニブ及び／又はＭＥＫ阻害剤、例えばトラメチニブ若しくはコビメチニブでの治療にもはや応答していない、［２１］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２８］
前記癌は、ダブラフェニブとトラメチニブとの組み合わせでの治療に対して又はベムラフェニブとコビメチニブとの組み合わせでの治療に対して耐性であるＢＲＡＦ  Ｖ６００変異メラノーマである、［２７］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［２９］
前記癌は、ダブラフェニブとトラメチニブとの組み合わせでの治療に対して耐性であるＢＲＡＦ  Ｖ６００変異ＮＳＣＬＣである、［２７］に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［３０］
前記癌、例えばＮＳＣＬＣ又はメラノーマは、標準治療後において又は有効な標準の治療法が存在しない人について進行している、［２１］〜［２７］のいずれかに記載の使用のための医薬的組み合わせ。
［３１］
トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物との組み合わせ療法で使用するための、式（Ｉ）
【化１９】
2020518568.tif 000005
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
［３２］
式（Ｉ）
【化２０】
2020518568.tif 000006
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩との組み合わせ療法で使用するための、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。