【手続補正書】
【提出日】令和3年8月31日(2021.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的組成物機械学習モデルを生成するための、コンピュータによる方法であって、前記方法は、
（ａ）コンピュータデータベースシステム内の複数の細菌株のデータをコンパイルする工程であって、ここで、前記データは、複数の細菌株のゲノム配列データを含む、工程；
（ｂ）コンピュータシステムのＣＰＵ上および記憶装置上の複数の細菌株の前記ゲノム配列データを少なくとも用いて、機械学習モデルを訓練する工程；および
（ｃ）クエリー細菌ゲノムを受信するように構成されており、かつ前記訓練された機械学習モデルに基づいて、前記細菌ゲノムに対して感受性であると推定される少なくとも１つの治療的組成物を選択するように設定された治療的組成物機械学習モデルを記憶する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記訓練された機械学習モデルに基づいて前記細菌ゲノムに対して感受性であると推定される前記少なくとも１つの治療的組成物が、前記訓練された機械学習モデルに基づいて前記細菌ゲノムに対して感受性であると推定される、１つまたはそれを超えるファージ、抗生物質、殺菌剤、治療用分子または組み合わせを含む、請求項２において特許請求された方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの治療的組成物が、少なくとも１つのファージを含み、
工程（ａ）において、前記データが、複数のファージ株のゲノム配列データをさらに含み；
工程（ｂ）において、機械学習モデルを訓練する工程が、コンピュータシステムのＣＰＵ上および記憶装置上の複数の細菌株のゲノム配列データおよび複数のファージ株のゲノム配列データを少なくとも使用し；
工程（ｃ）において、クエリー細菌ゲノムを受信するように設定された前記治療的組成物機械学習モデルが、前記訓練された機械学習モデルに基づいて前記細菌ゲノムに対して感受性であると推定される少なくとも１つのファージを選択するように構成されている、
請求項２に記載のコンピュータによる方法。
【請求項４】
前記機械学習モデルが、治療的組成物感受性配列を生成する、請求項１において特許請求された方法。
【請求項５】
複数の治療薬から実験的に得られた細菌株の実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性プロファイルを受信する工程をさらに含み、前記治療的組成物感受性配列の生成が、前記治療的組成物−宿主感受性プロファイルを用いて特徴検出を行うことを含み、この特徴検出は、
（１）類似または同一の治療的組成物−宿主感受性プロファイルを有する前記細菌株間で共有される共通のゲノム配列パターンを識別すること；および／または
（２）非類似の治療的組成物−宿主感受性プロファイルを有する前記細菌株間で共有される非類似のゲノム配列パターンを識別すること
を含み；
前記モデルを訓練する工程は、前記治療的組成物感受性配列を治療的組成物−宿主感受性プロファイルと関連付けることによって各細菌株を特徴付けることおよび各細菌株に対する治療的組成物−宿主特異性についての予測プロファイルを生成することをさらに含む、請求項４において特許請求された方法。
【請求項６】
複数の細菌に対する追加のゲノム配列データおよび治療的組成物−宿主感受性プロファイルを受信する工程および前記機械学習モデルを洗練させる工程をさらに含む、請求項５において特許請求された方法。
【請求項７】
前記機械学習モデルが、教師なしプロセスにおいて訓練される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記機械学習モデルが、深層学習ベースのモデルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
治療的組成物機械学習モデルを生成するための、コンピュータによる方法であって、前記方法は、
（ａ）コンピュータデータベースシステム内の複数の細菌株のデータをコンパイルする工程であって、ここで、前記データは、
（１）複数の細菌株のゲノム配列データ；
および
（２）複数の治療的組成物から実験的に得られた前記細菌株の実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性プロファイル
を含む、工程；
（ｂ）コンピュータシステムのＣＰＵ上および記憶装置上の前記複数の細菌株のゲノム配列データおよび前記実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性プロファイルを用いて、機械学習モデルを訓練する工程；
（ｃ）クエリー細菌ゲノムを受信するように構成されており、かつ前記訓練された機械学習モデルに基づいて、前記細菌ゲノムに対して感受性であると推定される少なくとも治療的な組成物を選択するように設定された治療的組成物機械学習モデルを記憶する工程
を含む、方法。
【請求項１０】
前記少なくとも治療的な組成物が、少なくとも１つのファージ、少なくとも１つの抗生物質、少なくとも１つの殺菌剤または組み合わせを含む、請求項９において特許請求された方法。
【請求項１１】
前記機械学習モデルが、教師あり学習法または強化学習法を用いて繰り返し訓練される、請求項９または１０において特許請求された方法。
【請求項１２】
前記機械学習モデルが、深層学習モデルである、請求項９、１０または１１において特許請求された方法。
【請求項１３】
複数のファージ株のゲノム配列データを受信する工程をさらに含み；前記機械学習モデルが、複数のファージ株の前記受信されたゲノム配列データを用いて訓練される、請求項９〜１２のいずれか１項において特許請求された方法。
【請求項１４】
（１）類似または同一の治療的組成物−宿主感受性プロファイルを有する前記細菌株間で共有される共通のゲノム配列パターンを識別すること；および／または
（２）非類似の治療的組成物−宿主感受性プロファイルを有する前記細菌株間で共有される非類似のゲノム配列パターンを識別すること
によって、治療的組成物−宿主感受性配列を生成する工程；および
前記治療的組成物−宿主感受性配列を治療的組成物−宿主感受性プロファイルと関連付けることによって各細菌株を特徴付ける工程、および各細菌株に対する治療的組成物−宿主特異性についての予測プロファイルを生成する工程
をさらに含む、請求項９〜１３のいずれか１項において特許請求された方法。
【請求項１５】
前記機械学習モデルが、深層ニューラルネットワーク学習もしくは人工ニューラルネットワーク解析を含むニューラルネットワーク解析、または古典的モデル、例えば、ベイズ分析、ガウス解析、回帰分析および／もしくは木解析を組み込んでいる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性データが、プラークアッセイを行うことによって生成される、請求項５〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
プラークのハローのサイズ、暗さ、鮮明さおよび／または存在が、計測される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性データが、蛍光アッセイ、吸収アッセイおよび透過アッセイからなる群より選択される測光アッセイを用いて生成される、請求項５〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記機械学習モデルをさらに更新する工程が、
（１）複数の細菌株の追加のゲノム配列データ；
および
（２）複数の治療的組成物から実験的に得られた前記追加の細菌株の実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性プロファイル
を受信する工程；および
前記機械学習モデルを再訓練する工程
を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
クエリー細菌の治療的組成物−宿主感受性を予測するための、コンピュータによって実行される方法であって、前記方法は、
（ａ）請求項１〜１９のいずれか１項に記載の機械学習モデルを受信する工程；
（ｂ）前記クエリー細菌のゲノム配列データを受信する工程；
（ｃ）前記機械学習モデルに基づいて前記クエリー細菌の治療的組成物−宿主感受性を予測する工程
を含む、方法。
【請求項２１】
治療的組成物を選択するための方法であって、前記方法は、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の機械学習モデルへの入力として提供されたクエリー細菌ゲノムから生成されたプロファイルマッチスコアに基づいて少なくとも１つの治療的組成物を選択する工程を含み、ここで、より高いプロファイルマッチスコアが、より高い治療的組成物感受性を表す、方法。
【請求項２２】
複数の治療的組成物が、選択される、請求項２０または２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記複数の治療的組成物が、薬学的に許容され得る組成物として製剤化される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記選択された治療的組成物が、異なる宿主域を有する、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記選択された治療的組成物が、広い宿主域を有する治療的組成物と狭い宿主域を有する治療的組成物との混合物を含む、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記選択された治療的組成物が、互いに相乗的に作用する、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療的組成物が、
（ａ）細菌増殖の遅れ；
（ｂ）ファージ耐性菌の増殖が見られないこと；
（ｃ）病原性が低いこと；
（ｄ）１つまたはそれを超える薬物に対して感受性を取り戻すこと；および／または
（ｅ）被験体内の増殖に対して適応度の低下を示すこと
から選択される活性を有する、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２０〜２７のいずれか１項において選択された治療的組成物を含む、組成物。
【請求項２９】
細菌感染症の処置を必要とする被験体における細菌感染症または細菌汚染を処置するための、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
処置される前記細菌感染症または細菌感染症が、創傷感染症、術後感染症および全身性菌血症からなる群より選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記細菌感染症および／または細菌汚染が、「ＥＳＫＡＰＥ」病原体（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ）から選択される細菌によって引き起こされる、請求項２９または３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
１つまたはそれを超えるプロセッサー；メモリー；および１つまたはそれを超えるプログラムを備えるシステムであって、ここで、前記１つまたはそれを超えるプログラムは、前記メモリーに記憶されており、かつ前記１つまたはそれを超えるプロセッサーによって実行されるように構成されており、前記１つまたはそれを超えるプログラムは、請求項１〜２７のいずれかを行うための命令を含む、システム。
【請求項３３】
前記複数の細菌株のうちの少なくとも１つの細菌株、前記クエリー細菌ゲノムおよび／または前記細菌感染症が、
ａ）多剤耐性であるか；
ｂ）被験体において感染を引き起こす臨床分離菌であるか；
ｃ）被験体において感染を引き起こす臨床分離菌であり、かつ多剤耐性であるか；
ｄ）真のヒト感染症から得られるか；または
ｅ）多様な起源から得られる、
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法、請求項２８〜３１に記載の組成物または請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記多様な起源が、土壌、水処理設備、生下水、海水、湖、河川、小川、据付けの汚水溜、動物およびヒトの腸、ならびに糞便からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法、組成物またはシステム。
【請求項３５】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法に従って生成された機械学習モデル。
【請求項３６】
クエリー細菌に対する治療的組成物−宿主感受性を予測するための、請求項３５に記載の機械学習モデルの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
本発明は、前述の本明細書中の実施形態に限定されず、それらの実施形態は、本発明の趣旨から逸脱することなく構成および詳細が変更され得る。本明細書中で参照される任意の特許、特許出願または他の刊行物の教示全体が、本明細書中での参照により、全面的に本明細書中に示されたかのように援用される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
治療的組成物機械学習モデルを生成するための、コンピュータによる方法であって、前記方法は、
（ａ）コンピュータデータベースシステム内の複数の細菌株のデータをコンパイルする工程であって、ここで、前記データは、複数の細菌株のゲノム配列データを含む、工程；
（ｂ）コンピュータシステムのＣＰＵ上および記憶装置上の複数の細菌株の前記ゲノム配列データを少なくとも用いて、機械学習モデルを訓練する工程；および
（ｃ）クエリー細菌ゲノムを受信するように構成されており、かつ前記訓練された機械学習モデルに基づいて、前記細菌ゲノムに対して感受性であると推定される少なくとも１つの治療的組成物を選択するように設定された治療的組成物機械学習モデルを記憶する工程を含む、方法。
(項目２)
前記訓練された機械学習モデルに基づいて前記細菌ゲノムに対して感受性であると推定される前記少なくとも１つの治療的組成物が、前記訓練された機械学習モデルに基づいて前記細菌ゲノムに対して感受性であると推定される、１つまたはそれを超えるファージ、抗生物質、殺菌剤、治療用分子または組み合わせを含む、項目２において特許請求された方法。
(項目３)
前記少なくとも１つの治療的組成物が、少なくとも１つのファージを含み、
工程（ａ）において、前記データが、複数のファージ株のゲノム配列データをさらに含み；
工程（ｂ）において、機械学習モデルを訓練する工程が、コンピュータシステムのＣＰＵ上および記憶装置上の複数の細菌株のゲノム配列データおよび複数のファージ株のゲノム配列データを少なくとも使用し；
工程（ｃ）において、クエリー細菌ゲノムを受信するように設定された前記治療的組成物機械学習モデルが、前記訓練された機械学習モデルに基づいて前記細菌ゲノムに対して感受性であると推定される少なくとも１つのファージを選択するように構成されている、
項目２に記載のコンピュータによる方法。
(項目４)
前記機械学習モデルが、治療的組成物感受性配列を生成する、項目１において特許請求された方法。
(項目５)
複数の治療薬から実験的に得られた細菌株の実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性プロファイルを受信する工程をさらに含み、前記治療的組成物感受性配列の生成が、前記治療的組成物−宿主感受性プロファイルを用いて特徴検出を行うことを含み、この特徴検出は、
（１）類似または同一の治療的組成物−宿主感受性プロファイルを有する前記細菌株間で共有される共通のゲノム配列パターンを識別すること；および／または
（２）非類似の治療的組成物−宿主感受性プロファイルを有する前記細菌株間で共有される非類似のゲノム配列パターンを識別すること
を含み；
前記モデルを訓練する工程は、前記治療的組成物感受性配列を治療的組成物−宿主感受性プロファイルと関連付けることによって各細菌株を特徴付けることおよび各細菌株に対する治療的組成物−宿主特異性についての予測プロファイルを生成することをさらに含む、項目４において特許請求された方法。
(項目６)
複数の細菌に対する追加のゲノム配列データおよび治療的組成物−宿主感受性プロファイルを受信する工程および前記機械学習モデルを洗練させる工程をさらに含む、項目５において特許請求された方法。
(項目７)
前記機械学習モデルが、教師なしプロセスにおいて訓練される、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
(項目８)
前記機械学習モデルが、深層学習ベースのモデルである、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
(項目９)
治療的組成物機械学習モデルを生成するための、コンピュータによる方法であって、前記方法は、
（ａ）コンピュータデータベースシステム内の複数の細菌株のデータをコンパイルする工程であって、ここで、前記データは、
（１）複数の細菌株のゲノム配列データ；
および
（２）複数の治療的組成物から実験的に得られた前記細菌株の実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性プロファイル
を含む、工程；
（ｂ）コンピュータシステムのＣＰＵ上および記憶装置上の前記複数の細菌株のゲノム配列データおよび前記実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性プロファイルを用いて、機械学習モデルを訓練する工程；
（ｃ）クエリー細菌ゲノムを受信するように構成されており、かつ前記訓練された機械学習モデルに基づいて、前記細菌ゲノムに対して感受性であると推定される少なくとも治療的な組成物を選択するように設定された治療的組成物機械学習モデルを記憶する工程
を含む、方法。
(項目１０)
前記少なくとも治療的な組成物が、少なくとも１つのファージ、少なくとも１つの抗生物質、少なくとも１つの殺菌剤または組み合わせを含む、項目９において特許請求された方法。
(項目１１)
前記機械学習モデルが、教師あり学習法または強化学習法を用いて繰り返し訓練される、項目９または１０において特許請求された方法。
(項目１２)
前記機械学習モデルが、深層学習モデルである、項目９、１０または１１において特許請求された方法。
(項目１３)
複数のファージ株のゲノム配列データを受信する工程をさらに含み；前記機械学習モデルが、複数のファージ株の前記受信されたゲノム配列データを用いて訓練される、項目９〜１２のいずれか１項において特許請求された方法。
(項目１４)
（１）類似または同一の治療的組成物−宿主感受性プロファイルを有する前記細菌株間で共有される共通のゲノム配列パターンを識別すること；および／または
（２）非類似の治療的組成物−宿主感受性プロファイルを有する前記細菌株間で共有される非類似のゲノム配列パターンを識別すること
によって、治療的組成物−宿主感受性配列を生成する工程；および
前記治療的組成物−宿主感受性配列を治療的組成物−宿主感受性プロファイルと関連付けることによって各細菌株を特徴付ける工程、および各細菌株に対する治療的組成物−宿主特異性についての予測プロファイルを生成する工程
をさらに含む、項目９〜１３のいずれか１項において特許請求された方法。
(項目１５)
前記機械学習モデルが、深層ニューラルネットワーク学習もしくは人工ニューラルネットワーク解析を含むニューラルネットワーク解析、または古典的モデル、例えば、ベイズ分析、ガウス解析、回帰分析および／もしくは木解析を組み込んでいる、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
(項目１６)
前記実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性データが、プラークアッセイを行うことによって生成される、項目５〜１５のいずれか１項に記載の方法。
(項目１７)
プラークのハローのサイズ、暗さ、鮮明さおよび／または存在が、計測される、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性データが、蛍光アッセイ、吸収アッセイおよび透過アッセイからなる群より選択される測光アッセイを用いて生成される、項目５〜１６のいずれか１項に記載の方法。
(項目１９)
前記機械学習モデルをさらに更新する工程が、
（１）複数の細菌株の追加のゲノム配列データ；
および
（２）複数の治療的組成物から実験的に得られた前記追加の細菌株の実験的に得られた治療的組成物−宿主感受性プロファイル
を受信する工程；および
前記機械学習モデルを再訓練する工程
を含む、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
(項目２０)
クエリー細菌の治療的組成物−宿主感受性を予測するための、コンピュータによって実行される方法であって、前記方法は、
（ａ）項目１〜１９のいずれか１項に記載の機械学習モデルを受信する工程；
（ｂ）前記クエリー細菌のゲノム配列データを受信する工程；
（ｃ）前記機械学習モデルに基づいて前記クエリー細菌の治療的組成物−宿主感受性を予測する工程
を含む、方法。
(項目２１)
治療的組成物を選択するための方法であって、前記方法は、項目１〜１７のいずれか１項に記載の機械学習モデルへの入力として提供されたクエリー細菌ゲノムから生成されたプロファイルマッチスコアに基づいて少なくとも１つの治療的組成物を選択する工程を含み、ここで、より高いプロファイルマッチスコアが、より高い治療的組成物感受性を表す、方法。
(項目２２)
複数の治療的組成物が、選択される、項目２０または２１のいずれかに記載の方法。
(項目２３)
前記複数の治療的組成物が、薬学的に許容され得る組成物として製剤化される、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記選択された治療的組成物が、異なる宿主域を有する、項目１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
(項目２５)
前記選択された治療的組成物が、広い宿主域を有する治療的組成物と狭い宿主域を有する治療的組成物との混合物を含む、項目１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
(項目２６)
前記選択された治療的組成物が、互いに相乗的に作用する、項目１９〜２５のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７)
前記治療的組成物が、
（ａ）細菌増殖の遅れ；
（ｂ）ファージ耐性菌の増殖が見られないこと；
（ｃ）病原性が低いこと；
（ｄ）１つまたはそれを超える薬物に対して感受性を取り戻すこと；および／または
（ｅ）被験体内の増殖に対して適応度の低下を示すこと
から選択される活性を有する、項目１９〜２６のいずれか１項に記載の方法。
(項目２８)
項目１９〜２７のいずれか１項において選択された治療的組成物を含む、組成物。
(項目２９)
細菌感染症の処置を必要とする被験体における細菌感染症または細菌汚染を処置する方法であって、有効量の項目２８に記載の組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目３０)
処置される前記細菌感染症または細菌感染症が、創傷感染症、術後感染症および全身性菌血症からなる群より選択される、項目２９に記載の方法。
(項目３１)
前記細菌感染症および／または細菌汚染が、「ＥＳＫＡＰＥ」病原体（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ）から選択される細菌によって引き起こされる、項目２９または３０のいずれかに記載の方法。
(項目３２)
１つまたはそれを超えるプロセッサー；メモリー；および１つまたはそれを超えるプログラムを備えるシステムであって、ここで、前記１つまたはそれを超えるプログラムは、前記メモリーに記憶されており、かつ前記１つまたはそれを超えるプロセッサーによって実行されるように構成されており、前記１つまたはそれを超えるプログラムは、項目１〜３１のいずれかを行うための命令を含む、システム。
(項目３３)
前記複数の細菌株のうちの少なくとも１つの細菌株、前記クエリー細菌ゲノムおよび／または前記細菌感染症が、
ａ）多剤耐性であるか；
ｂ）被験体において感染を引き起こす臨床分離菌であるか；
ｃ）被験体において感染を引き起こす臨床分離菌であり、かつ多剤耐性であるか；
ｄ）真のヒト感染症から得られるか；または
ｅ）多様な起源から得られる、
項目１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
(項目３４)
前記多様な起源が、土壌、水処理設備、生下水、海水、湖、河川、小川、据付けの汚水溜、動物およびヒトの腸、ならびに糞便からなる群より選択される、項目３３に記載の方法。
(項目３５)
項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法に従って生成された機械学習モデル。
(項目３６)
クエリー細菌に対する治療的組成物−宿主感受性を予測するための、項目３５に記載の機械学習モデルの使用。