【手続補正書】
【提出日】令和3年7月19日(2021.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離または精製された遊離または塩形態であってもよい遊離または塩形態の、式Ｉ：
【化１】
2020528431.tif 000001
式Ｉ
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａおよびＳより選択され；
Ｚは、−ＣＨ（Ｏ−Ｒ１）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２１アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１５アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１６−２１アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、直鎖であって、飽和または不飽和であってもよく、そして１つ以上のヒドロキシまたはＣ１−２２アルコキシ（例えばエトキシ）基で置換されていてもよく、例えば、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ９アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１５アルキルであり；
Ｒａは：
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、その各々は独立して、３つまでの独立して選択されるＲｂ基で置換され得て、例えばＣ１−３ハロアルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか；または
５つまでの独立して選択されるＲｂで置換されていてもよいアリールであり；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ３およびＣ１−４アルキルより選択さる］
で示される化合物を含む、中枢神経系障害の治療または予防を必要とする患者における中枢神経系障害の治療または予防に用いるための医薬組成物であって、
該疾患または障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、および疼痛障害または疼痛に関連する状態、例えば頭痛、神経障害性疼痛、特発性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、および慢性疲労、および関連障害、オピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、アルコール依存、オピエート過剰摂取、およびそれらの組合せより選択される、
医薬組成物。
【請求項２】
ＬがＯである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｚが−ＣＨ（Ｏ−Ｒ１）−である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｚが−Ｏ−である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物が、
【化２】
2020528431.tif 000002
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物が、
【化３】
2020528431.tif 000003
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が、塩形態、例えば医薬的に許容される塩形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
さらに医薬的に許容される希釈剤または担体を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬的に許容される希釈剤または担体が、ポリマーマトリックスを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリマーマトリックスが、生分解性ポリ（ｄ，ｌ−乳酸−グリコール酸共重合体）のマイクロスクフェアである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
中枢神経系障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
中枢神経系障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）または強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該患者が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンでの治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該患者が、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、アトモキセチン、デスベンラファキシン、ミルナシプランおよびレボミルナシプランでの治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該患者が、抗精神病薬、例えばクロミプラミン、リスペリドン、クエチアピンおよびオランザピンでの治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
μオピエート、κオピエート、δオピエートおよび／またはノシセプチン／オルファニン受容体のアゴニストもしくはパーシャルアゴニストまたはインバースアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、メサドン、ナロキソンまたはナルトレキソンと組み合わせて投与するためのものである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
実施例１７：  肺機能
０.３、１.０および３.０ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を皮下投与した後のラットの呼吸数、一回換気量および毎分換気量をビヒクル対照と比較してモニターすることにより、ラットの肺機能に対する実施例３の化合物の影響を調べる。化合物の投与後０分、１５分、６０分、１２０分および２４０分で測定を行う。いずれの時点でも、ビヒクルといずれの試験グループとの間に有意な差がないことが判明する。得られた結果の典型である、６０分間の結果を下記の表に示す：
【表１７】
2020528431.tif 000004
本願は、以下の態様も包含する。
［態様１］
中枢神経系障害の治療または予防方法であって、該方法が、式Ｉ：
【化２９】
2020528431.tif 000005
式Ｉ
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａおよびＳより選択され；
Ｚは、−ＣＨ（Ｏ−Ｒ１）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２１アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１５アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１６−２１アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、直鎖であって、飽和または不飽和であってもよく、そして１つ以上のヒドロキシまたはＣ１−２２アルコキシ（例えばエトキシ）基で置換されていてもよく、例えば、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ９アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１５アルキルであり；
Ｒａは：
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、その各々は独立して、３つまでの独立して選択されるＲｂ基で置換され得て、例えばＣ１−３ハロアルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか；または
５つまでの独立して選択されるＲｂで置換されていてもよいアリールであり；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ３およびＣ１−４アルキルより選択さる］
で示され、遊離または塩形態であり、
単離または精製された遊離または塩形態であってもよい、化合物を、
治療または予防を必要とする患者に投与することを含み；
該疾患または障害は、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、および疼痛障害または疼痛に関連する状態、例えば頭痛、神経障害性疼痛、特発性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、および慢性疲労、および関連障害、オピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、アルコール依存、オピエート過剰摂取、およびそれらの組合せより選択される、方法。
［態様２］
ＬがＯである、態様１に記載の方法。
［態様３］
Ｚが−ＣＨ（Ｏ−Ｒ１）−である、態様１または２に記載の方法。
［態様４］
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−である、態様１または２に記載の方法。
［態様５］
Ｚが−Ｏ−である、態様１または２に記載の方法。
［態様６］
Ｘが−ＮＨ−である、態様１〜５のいずれか一つに記載の方法。
［態様７］
Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）−である、態様１〜５のいずれか一つに記載の方法。
［態様８］
化合物が、
【化３０】
2020528431.tif 000006
からなる群より選択される、態様１〜７のいずれか一つに記載の方法。
［態様９］
化合物が、
【化３１】
2020528431.tif 000007
からなる群より選択される、態様１〜７のいずれか一つに記載の方法。
［態様１０］
化合物が、塩形態、例えば医薬的に許容される塩形態である、態様１〜９のいずれか一つに記載の方法。
［態様１１］
化合物が、遊離または医薬的に許容される塩形態の化合物を医薬的に許容される希釈剤または担体と混合されて含む医薬的に許容される組成物の形態で、患者に投与される、態様１〜１０のいずれか一つに記載の方法。
［態様１２］
医薬的に許容される希釈剤または担体が、ポリマーマトリックスを含む、態様１１に記載の方法。
［態様１３］
ポリマーマトリックスが、生分解性ポリ（ｄ，ｌ−乳酸−グリコール酸共重合体）のマイクロスクフェアである、態様１２に記載の方法。
［態様１４］
中枢神経系障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害より選択される、態様１〜１３のいずれか一つに記載の方法。
［態様１５］
中枢神経系障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）または強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）である、態様１４に記載の方法。
［態様１６］
該患者が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンでの治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、態様１〜１５のいずれか一つに記載の方法。
［態様１７］
該患者が、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、アトモキセチン、デスベンラファキシン、ミルナシプランおよびレボミルナシプランでの治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、態様１〜１６のいずれか一つに記載の方法。
［態様１８］
該患者が、抗精神病薬、例えばクロミプラミン、リスペリドン、クエチアピンおよびオランザピンでの治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、態様１〜１７のいずれか一つに記載の方法。
［態様１９］
μオピエート、κオピエート、δオピエートおよび／またはノシセプチン／オルファニン受容体のアゴニストもしくはパーシャルアゴニストまたはインバースアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、メサドン、ナロキソンまたはナルトレキソンを投与することをさらに含む、態様１〜１８のいずれか一つに記載の方法。
［態様２０］
中枢神経系障害の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉ：
【化３２】
2020528431.tif 000008
式Ｉ
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａおよびＳより選択され；
Ｚは、−ＣＨ（Ｏ−Ｒ１）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２１アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１５アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１６−２１アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、直鎖であって、飽和または不飽和であってもよく、そして１つ以上のヒドロキシまたはＣ１−２２アルコキシ（例えばエトキシ）基で置換されていてもよく、例えば、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ９アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１５アルキルであり；
Ｒａは：
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、その各々は独立して、３つまでの独立して選択されるＲｂ基で置換され得て、例えばＣ１−３ハロアルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか；または
５つまでの独立して選択されるＲｂで置換されていてもよいアリールであり；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ３およびＣ１−４アルキルより選択さる］
で示され、遊離または塩形態の化合物の使用であって、
該中枢神経系障害は、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、および疼痛障害または疼痛に関連する状態、例えば頭痛、神経障害性疼痛、特発性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、および慢性疲労、および関連障害、オピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、アルコール依存、オピエート過剰摂取、およびそれらの組合せより選択される、使用。