【手続補正書】
【提出日】令和3年7月26日(2021.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定的水溶液であって、
（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、を含む抗Ｃ５抗体、
（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝液、
（ｃ）約５％のスクロース、および
（ｄ）約２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的水溶液。
【請求項２】
安定的水溶液であって、
（ａ）抗Ｃ５抗体であって、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、を含む抗Ｃ５抗体、
（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝液、
（ｃ）約５％のスクロース、
（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および
（ｅ）約２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的水溶液。
【請求項３】
界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の安定的水溶液。
【請求項４】
前記界面活性剤が、約０．０５％のポリソルベート８０である、請求項３に記載の安定的水溶液。
【請求項５】
前記抗Ｃ５抗体が、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度である、請求項２に記載の安定的水溶液。
【請求項６】
前記抗Ｃ５抗体が、ヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域をさらに含み、前記バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリングで、天然型ヒトＩｇＧ  Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒの置換を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項７】
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１２に記載される重鎖可変領域と、配列番号８に記載される軽鎖可変領域を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項８】
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項９】
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項１０】
前記抗Ｃ５抗体が、ＡＬＸＮ１２１０（ラブリズマブ）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項１１】
前記溶液のｐＨが、７．２〜７．６である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項１２】
前記溶液のｐＨが、７．４である、請求項１１に記載の安定的水溶液。
【請求項１３】
前記溶液が、滅菌されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項１４】
前記抗Ｃ５抗体が、少なくとも６カ月間、２℃〜８℃で保存中、ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定されたときに少なくとも９７％の単量体を維持している、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項１５】
前記抗Ｃ５抗体が、少なくとも１年間、２℃〜８℃で保存中、ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定されたときに少なくとも９７％の単量体を維持している、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項１６】
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の３％未満が、ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項１７】
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の２％未満が、ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項１８】
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の１％未満が、ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項１９】
少なくとも６カ月間、２℃〜８℃で保存中、前記抗Ｃ５抗体が、保存前の前記抗Ｃ５抗体と比較して、そのＣ５結合活性を少なくとも９０％維持している、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項２０】
少なくとも６カ月間、２℃〜８℃で保存中、前記抗Ｃ５抗体が、保存前の前記抗Ｃ５抗体と比較して、その溶血阻害能力を少なくとも９５％維持している、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項２１】
前記溶液が、皮下投与に適している、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項２２】
前記溶液が、静脈内投与に適している、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
【請求項２３】
１００ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法であって、
ｉ）前記抗Ｃ５抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、前記第一の水溶液は、第一の製剤を有し、１０ｍｇ／ｍＬ以下の前記抗Ｃ５抗体を含む、提供することと、
ｉｉ）前記第一の水溶液に、ｐＨ７．４で５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、前記第二の水溶液は、前記透析ろ過の結果として第二の製剤を有する、行うことと、
ｉｉｉ）前記第二の水溶液を濃縮し、１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロースおよび２５ｍＭのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製することと、を含む、方法。
【請求項２４】
補体が関連する状態を有するヒト患者を治療するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の安定的水溶液を含む、組成物。
【請求項２５】
前記補体が関連する状態が、リウマチ性関節炎、抗リン脂質抗体症候群、ループス腎炎、虚血再かん流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型溶血性尿毒症症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、デンスデポジット病、視神経脊髄炎、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、黄斑変性症、ＨＥＬＬＰ症候群、自然胎児消失、血栓性血小板減少性紫斑病、血管炎微量免疫（ｐａｕｃｉ−ｉｍｍｕｎｅ）型、表皮水疱症、習慣性流産、外傷性脳損傷、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸管血管障害、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、リウマチ性関節炎に関連した血管炎、免疫複合体血管炎、高安病、拡張型心筋症、糖尿病性血管症、川崎病、静脈ガス塞栓症（ｖｅｎｏｕｓ  ｇａｓ  ｅｍｂｏｌｕｓ）、ステント留置後の再狭窄、回転性粥腫切除術、経皮経管冠動脈形成術、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、発作性寒冷血色素尿症、抗リン脂質抗体症候群、グレーブス病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、全身性炎症反応性敗血症、敗血性ショック、脊髄損傷、糸球体腎炎、移植片拒絶、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、デゴス病、および劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記補体が関連する状態は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記補体が関連する状態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、前記患者に皮下投与される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、前記患者に静脈内投与される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
（ｉ）請求項１〜２１のいずれか１項に記載の前記安定的水溶液、および（ｉｉ）前記安定的水溶液をヒトに送達するための手段、を含む治療用キット。
【請求項３１】
前記手段が、シリンジである、請求項３０に記載の治療用キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
さらに本明細書に記載される方法における使用に適合された、本明細書に記載される安定的水溶液を治療有効量で含むキットが提供された。１つの実施形態では、キットは、（ｉ）本明細書に記載される溶液のいずれか、および（ｉｉ）当該溶液を、その必要のある患者に送達するための手段（例えばシリンジ）を含む。１つの実施形態では、手段は、患者への当該溶液の皮下送達に適している。１つの実施形態では、手段は、患者への当該溶液の静脈内送達に適している。別の実施形態では、キットは、対象における、補体が関連した状態の治療における使用のための追加的活性剤を少なくとも１つさらに含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
安定的水溶液であって、
（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗Ｃ５抗体であって、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、を含む抗Ｃ５抗体、
（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝液、
（ｃ）約５％のスクロース、および
（ｄ）約２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的水溶液。
（項目２）
安定的水溶液であって、
（ａ）抗Ｃ５抗体であって、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、を含む抗Ｃ５抗体、
（ｂ）約５０ｍＭのリン酸緩衝液、
（ｃ）約５％のスクロース、
（ｄ）約０．０５％のポリソルベート８０、および
（ｅ）約２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的水溶液。
（項目３）
界面活性剤をさらに含む、項目１に記載の安定的水溶液。
（項目４）
前記界面活性剤が、約０．０５％のポリソルベート８０である、項目３に記載の安定的水溶液。
（項目５）
前記抗Ｃ５抗体が、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度である、項目２に記載の安定的水溶液。
（項目６）
前記抗Ｃ５抗体が、ヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域をさらに含み、前記バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリングで、天然型ヒトＩｇＧ  Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒの置換を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目７）
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１２に記載される重鎖可変領域と、配列番号８に記載される軽鎖可変領域を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目８）
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目９）
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１０）
前記抗Ｃ５抗体が、ＡＬＸＮ１２１０（ラブリズマブ）である、項目１〜９のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１１）
前記溶液のｐＨが、７．２〜７．６である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１２）
前記溶液のｐＨが、７．４である、項目１１に記載の安定的水溶液。
（項目１３）
前記溶液が、滅菌されている、項目１〜１２のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１４）
前記抗Ｃ５抗体が、少なくとも６カ月間、２℃〜８℃で保存中、ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定されたときに少なくとも９７％の単量体を維持している、項目１〜１３のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１５）
前記抗Ｃ５抗体が、少なくとも１年間、２℃〜８℃で保存中、ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定されたときに少なくとも９７％の単量体を維持している、項目１〜１４のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１６）
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の３％未満が、ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、項目１〜１５のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１７）
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の２％未満が、ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、項目１〜１６のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１８）
前記溶液中、前記抗Ｃ５抗体の１％未満が、ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定されたときに凝集している、項目１〜１７のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目１９）
少なくとも６カ月間、２℃〜８℃で保存中、前記抗Ｃ５抗体が、保存前の前記抗Ｃ５抗体と比較して、そのＣ５結合活性を少なくとも９０％維持している、項目１〜１８のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２０）
少なくとも６カ月間、２℃〜８℃で保存中、前記抗Ｃ５抗体が、保存前の前記抗Ｃ５抗体と比較して、その溶血阻害能力を少なくとも９５％維持している、項目１〜１９のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２１）
前記溶液が、皮下投与に適している、項目１〜２０のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２２）
前記溶液が、静脈内投与に適している、項目１〜２１のいずれか１項に記載の安定的水溶液。
（項目２３）
１００ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む、安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法であって、
ｉ）前記抗Ｃ５抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、前記第一の水溶液は、第一の製剤を有し、１０ｍｇ／ｍＬ以下の前記抗Ｃ５抗体を含む、提供することと、
ｉｉ）前記第一の水溶液に、ｐＨ７．４で５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロース、および２５ｍＭのアルギニンを含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、前記第二の水溶液は、前記透析ろ過の結果として第二の製剤を有する、行うことと、
ｉｉｉ）前記第二の水溶液を濃縮し、１００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、５０ｍＭのリン酸緩衝剤、５％のスクロースおよび２５ｍＭのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製することと、を含む、方法。
（項目２４）
補体が関連する状態を有するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に、項目１〜２１のいずれか１項に記載の安定的水溶液を、前記補体が関連する状態を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法。
（項目２５）
前記補体が関連する状態が、リウマチ性関節炎、抗リン脂質抗体症候群、ループス腎炎、虚血再かん流障害、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型溶血性尿毒症症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、デンスデポジット病、視神経脊髄炎、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、黄斑変性症、ＨＥＬＬＰ症候群、自然胎児消失、血栓性血小板減少性紫斑病、血管炎微量免疫（ｐａｕｃｉ−ｉｍｍｕｎｅ）型、表皮水疱症、習慣性流産、外傷性脳損傷、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸管血管障害、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、リウマチ性関節炎に関連した血管炎、免疫複合体血管炎、高安病、拡張型心筋症、糖尿病性血管症、川崎病、静脈ガス塞栓症（ｖｅｎｏｕｓ  ｇａｓ  ｅｍｂｏｌｕｓ）、ステント留置後の再狭窄、回転性粥腫切除術、経皮経管冠動脈形成術、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、発作性寒冷血色素尿症、抗リン脂質抗体症候群、グレーブス病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、全身性炎症反応性敗血症、敗血性ショック、脊髄損傷、糸球体腎炎、移植片拒絶、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、デゴス病、および劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記補体が関連する状態は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記補体が関連する状態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記安定的水溶液が、前記患者に皮下投与される、項目２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記安定的水溶液が、前記患者に静脈内投与される、項目２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
（ｉ）項目１〜２１のいずれか１項に記載の前記安定的水溶液、および（ｉｉ）前記安定的水溶液をヒトに送達するための手段、を含む治療用キット。
（項目３１）
前記手段が、シリンジである、項目２８に記載の治療用キット。