【手続補正書】
【提出日】令和3年1月8日(2021.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインと、（ｉｉ）細胞標的化ドメインとを含む、ＲＳＰＯサロゲート組成物。
【請求項２】
前記ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインが、タンパク質または小分子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインが、ＲＳＰＯの断片である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインが、抗体またはその断片である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインが、配列番号１〜４に示されるＺ６またはＲ５結合配列の１〜６つのＣＤＲ配列を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインが、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）コンストラクトである、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記細胞標的化ドメインが、サイトカイン、成長因子、小分子、ヌクレオチド、炭水化物、ホルモン、または細胞表面抗原に特異的な抗体もしくはその断片である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記抗体が、ＬＲＧ４、５、または６タンパク質に特異的である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記細胞標的化ドメインがサイトカインである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記サイトカインがＩＬ−２またはＩＬ−４である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ドメインがフレキシブルリンカーを介して融合している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ドメインが直接連結している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
有効用量のｗｎｔ作用物質を用いて製剤化された、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
ｗｎｔ作用物質に連結している、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
有効用量の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＲＳＰＯサロゲートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
Ｗｎｔシグナリングを増強する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＲＳＰＯサロゲートを含み、前記方法は、フリズルド受容体を発現する細胞を、前記ＲＳＰＯサロゲートに、Ｗｎｔ作用物質の存在下で接触させることを含む、前記組成物。
【請求項１７】
疾患または障害の処置または防止を必要とする対象における疾患または障害を処置または防止するための組成物であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＲＳＰＯサロゲートを含む、前記組成物。
【請求項１８】
前記対象が、Ｗｎｔシグナリング低下に関連する疾患または障害を有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記対象が、放射線／化学療法傷害、粘膜炎、炎症性腸疾患、短腸症候群、遺伝性腸障害、セリアック病、代謝性疾患、遺伝性症候群、ウイルス感染症（例えば、ＨｅｐＢ／Ｃ）、中毒状態、アルコール性肝臓、脂肪肝、肝硬変、感染症、悪性貧血、潰瘍、糖尿病、糖尿病性足部潰瘍（例えば、難治性糖尿病性足部潰瘍）、島細胞の破壊、骨質量の喪失（骨粗鬆症）、機能的皮膚の喪失、毛髪の喪失、機能的肺組織の喪失、腎組織の喪失（例えば、急性尿細管壊死）、内耳における感覚細胞の喪失、関節障害、骨粗鬆症及び関連骨疾患、脱毛症、ならびに移植片対宿主病より選択される疾患または障害を有する、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
創傷治癒及び／または組織生成の強化を必要とする対象における創傷治癒及び／または組織生成を強化するための組成物であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＲＳＰＯサロゲートを含む、前記組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明のいくつかの態様では、３つのタンパク質因子：ＲＳＰＯ、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、及びノギンにより推進されるプロセスであるサロゲートＲＳＰＯ媒介の腸管幹細胞の回復方法が提供される。サロゲートＲＳＰＯは、ＥＧＦと融合したＲＮＦ４３／ＺＮＲＦ３結合タンパク質を含むことができ、これは、ＲＳＰＯ及びＥＧＦシグナリングを単一の作用物質で同時に活性化することにより、ＲＳＰＯ及びＥＧＦを同時投与する要件を回避する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
（ｉ）ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインと、（ｉｉ）細胞標的化ドメインとを含む、ＲＳＰＯサロゲート組成物。
（項目２）
前記ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインが、タンパク質または小分子である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインが、ＲＳＰＯの断片である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインが、抗体またはその断片である、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインが、配列番号１〜４に示されるＺ６またはＲ５結合配列の１〜６つのＣＤＲ配列を含む、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記ＲＮＦ４３またはＺＮＲＦ３のための特異的結合ドメインが、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）コンストラクトである、項目１〜５のいずれかに記載の組成物。
（項目７）
前記細胞標的化ドメインが、サイトカイン、成長因子、小分子、ヌクレオチド、炭水化物、ホルモン、または細胞表面抗原に特異的な抗体もしくはその断片である、項目１〜６のいずれかに記載の組成物。
（項目８）
前記抗体が、ＬＲＧ４、５、または６タンパク質に特異的である、項目７に記載の組成物。
（項目９）
前記細胞標的化ドメインがサイトカインである、項目７に記載の組成物。
（項目１０）
前記サイトカインがＩＬ−２またはＩＬ−４である、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記ドメインがフレキシブルリンカーを介して融合している、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
前記ドメインが直接連結している、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
有効用量のｗｎｔ作用物質を用いて製剤化された、項目１〜１２のいずれかに記載の組成物。
（項目１４）
ｗｎｔ作用物質に連結している、項目１〜１２のいずれかに記載の組成物。
（項目１５）
有効用量の、項目１〜１４のいずれか１項に記載のＲＳＰＯサロゲートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
（項目１６）
Ｗｎｔシグナリングを増強する方法であって、フリズルド受容体を発現する細胞を、有効用量の、項目１〜１５のいずれか１項に記載のＲＳＰＯサロゲートに、Ｗｎｔ作用物質の存在下で接触させることを含む、前記方法。
（項目１７）
疾患または障害の処置または防止を必要とする対象における疾患または障害を処置または防止する方法であって、前記対象に、有効量の、項目１〜１５のいずれか１項に記載のＲＳＰＯサロゲートを提供することを含む、前記方法。
（項目１８）
前記対象が、Ｗｎｔシグナリング低下に関連する疾患または障害を有する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記対象が、放射線／化学療法傷害、粘膜炎、炎症性腸疾患、短腸症候群、遺伝性腸障害、セリアック病、代謝性疾患、遺伝性症候群、ウイルス感染症（例えば、ＨｅｐＢ／Ｃ）、中毒状態、アルコール性肝臓、脂肪肝、肝硬変、感染症、悪性貧血、潰瘍、糖尿病、糖尿病性足部潰瘍（例えば、難治性糖尿病性足部潰瘍）、島細胞の破壊、骨質量の喪失（骨粗鬆症）、機能的皮膚の喪失、毛髪の喪失、機能的肺組織の喪失、腎組織の喪失（例えば、急性尿細管壊死）、内耳における感覚細胞の喪失、関節障害、骨粗鬆症及び関連骨疾患、脱毛症、ならびに移植片対宿主病より選択される疾患または障害を有する、項目１７または１８に記載の方法。
（項目２０）
創傷治癒及び／または組織生成の強化を必要とする対象における創傷治癒及び／または組織生成を強化する方法であって、前記対象に、有効量の、項目１〜１５のいずれか１項に記載のＲＳＰＯサロゲートを提供することを含む、前記方法。