【手続補正書】
【提出日】令和3年8月2日(2021.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解／崩壊タグとコンジュゲートしているｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）リガンドを含む二価化合物。
【請求項２】
前記ＥＺＨ２リガンドが、ＥＺＨ２阻害剤である、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項３】
前記ＥＺＨ２リガンドが、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ−６４３８、ＧＳＫ１２６、ＥＩ１、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ３４３、ＣＰＩ−３６０、ＥＰＺ０１１９８９、化合物２４、化合物３、化合物３１、ＺＬＤ１０３９、ＰＦ−０６８２１４９７、ＪＱＥＺ５、およびそれらの類似体からなる群から選択される、請求項２に記載の二価化合物。
【請求項４】
前記分解／崩壊タグが、アダマンタン、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ポマリドマイド、サリドマイド、レナリドマイド、ＶＨＬ−１、およびそれらの類似体からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項５】
前記分解／崩壊タグが、ユビキチンリガーゼと結合する、またはＥＺＨ２タンパク質ミスフォールディングを模倣する、請求項１から４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項６】
前記ユビキチンリガーゼが、Ｅ３リガーゼである、請求項５に記載の二価化合物。
【請求項７】
前記Ｅ３リガーゼが、セレブロンＥ３リガーゼおよびＶＨＬＥ３リガーゼからなる群から選択される、請求項６に記載の二価化合物。
【請求項８】
ＥＺＨ２タンパク質ミスフォールディングを模倣する前記分解／崩壊タグが、疎水性基を含む、請求項５に記載の二価化合物。
【請求項９】
前記ＥＺＨ２リガンドが、リンカーを介して前記分解／崩壊タグとコンジュゲートしている、請求項１から８のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項１０】
前記リンカーが、非環式または環式の飽和または不飽和炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテルまたはカルボニル含有基を含む、請求項９に記載の二価化合物。
【請求項１１】
前記リンカーが、
【化１】
2019537585.tif 000001
からなる群から選択される、請求項９または１０に記載の二価化合物。
【請求項１２】
前記リンカーが、
【化２】
2019537585.tif 000002
［式中、Ｒは、独立して、−ＣＨ２−；−ＣＦ２−；−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−；
−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；または、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−および−Ｏ−からなる群から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を持つまたは持たない３〜１３員環、縮合環、架橋環もしくはスピロ環であり、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＨ２であり、
ｍおよびｎは、独立して、０〜１５である］
である、請求項９または１０に記載の二価化合物。
【請求項１３】
Ｒが、
【化３】
2019537585.tif 000003
［式中、Ｘ’およびＹ’は、独立して、ＮまたはＣＨであり、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、独立して、０〜５である］
からなる群、または
【化４】
2019537585.tif 000004
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）またはＮである］
および
【化５】
2019537585.tif 000005
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立して、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）、ＯまたはＳである］
からなる群から選択される、請求項１２に記載の二価化合物。
【請求項１４】
前記二価化合物が、ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の二価化合物。
【請求項１５】
ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２からなる群から選択される二価化合物。
【請求項１６】
ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）媒介性がんを治療する方法であって、ＥＺＨ２媒介性がんを持つ、それを必要とする対象において、分解／崩壊タグとコンジュゲートしているｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）リガンドを含む二価化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１７】
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、同じ種および組織型の野生型組織と比べてＥＺＨ２を過剰発現する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、過剰トリメチル化Ｈ３Ｋ２７を含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの二価化合物が、ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２からなる群から選択される、請求項１６から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの二価化合物が、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的にまたは経直腸的に投与される、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
がんを治療するための１つまたは複数の追加の治療レジメンで前記対象を治療するステップをさらに含む、請求項１６から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記１つまたは複数の追加の治療レジメンが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法および免疫療法からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、膵臓がん、黒色腫、腎細胞癌、膀胱がん、結腸直腸がん、リンパ腫、白血病、悪性ラブドイド腫瘍および口腔咽頭がんからなる群から選択される、請求項１６から２２のいずれかに記載の方法
【請求項２４】
前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、再発がんである、請求項１６から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、１つまたは複数の過去の治療に対して不応性である、請求項１６から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
ＥＺＨ２の分解／崩壊を媒介する二価化合物を同定するための方法であって、
分解／崩壊タグとコンジュゲートしているＥＺＨ２リガンドを含む二価試験化合物を提供するステップと、
前記二価試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＥＺＨ２を含む細胞と接触させるステップと、
前記細胞中でＥＺＨ２レベルが減少するか否かを決定するステップと、
前記細胞中でＥＺＨ２レベルが減少する場合、前記二価試験化合物を、ＥＺＨ２の低減を媒介する二価化合物として同定するステップと
を含む、方法。
【請求項２８】
前記細胞が、がん細胞である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記がん細胞が、ＥＺＨ２媒介性がん細胞である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
リンカーを介して分解／崩壊タグとコンジュゲートしているｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）リガンドを含む二価化合物であって、
前記分解／崩壊タグが、以下：
【化６】
2019537585.tif 000006
からなる群から選択され、式中、
＊は、キラル中心を示し；
＊＊は、リンカー結合位置を示し；
ＸおよびＹは、Ｖにおいて、ＯまたはＨ２から独立して選択され；
Ｘは、ＶＩおよびＶＩＩにおいて、ＯまたはＣ１〜６アルキルであり；
ＹおよびＺは、ＶＩおよびＶＩＩにおいて、ＯおよびＨ２から独立して選択され；
前記ＥＺＨ２リガンドは、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ−６４３８、ＧＳＫ１２６、ＥＩ１、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ３４３、ＣＰＩ−３６０、ＥＰＺ０１１９８９、化合物２４、化合物７、化合物１１、ＺＬＤ１０３９、ＰＦ−０６８２１４９７、ＪＱＥＺ５、およびそれらの類似体からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項３１】
前記分解／崩壊タグが、ポマリドマイド、サリドマイドおよびレナリドマイド、ならびにそれらの類似体からなる群から選択される、請求項３０に記載の二価化合物。
【請求項３２】
前記リンカーが、非環式または環式の飽和または不飽和炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテルまたはカルボニル含有基を含む、請求項３０または３１のいずれかに記載の二価化合物。
【請求項３３】
前記リンカーが、
【化７】
2019537585.tif 000007
からなる群から選択されるか、または
前記リンカーが、
【化８】
2019537585.tif 000008
［式中、Ｒは、独立して、−ＣＨ２−；−ＣＦ２−；−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−；
−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；または、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−および−Ｏ−からなる群から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を持つまたは持たない３〜１３員環、縮合環、架橋環もしくはスピロ環であり、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＨ２であり、
ｍおよびｎは、独立して、０〜１５である］
である、請求項３０から３２のいずれかに記載の二価化合物。
【請求項３４】
前記リンカーが、
【化９】
2019537585.tif 000009
であり、
Ｒが、
【化１０】
2019537585.tif 000010
［式中、Ｘ’およびＹ’は、独立して、ＮまたはＣＨであり、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、独立して、０〜５である］
からなる群、または
【化１１】
2019537585.tif 000011
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）またはＮである］
および
【化１２】
2019537585.tif 000012
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立して、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）、ＯまたはＳである］
からなる群から選択される、請求項３３に記載の二価化合物。
【請求項３５】
前記二価化合物が、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−２５１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＣＺ４０−７２、ＸＦ０４２−９１からなる群から選択される、請求項３０から３４のいずれかに記載の二価化合物。
【請求項３６】
医薬として使用するための、請求項３０から３５のいずれかに記載の二価化合物。
【請求項３７】
ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）媒介性がんを治療するための方法において使用するための請求項３０から３６のいずれかに記載の二価化合物であって、
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、同じ種および組織型の野生型組織と比べてＥＺＨ２を過剰発現するか、または、前記ＥＺＨ２媒介性がんが、過剰トリメチル化Ｈ３Ｋ２７を含む、二価化合物。
【請求項３８】
少なくとも１つの二価化合物が、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的にまたは経直腸的に投与される、ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）媒介性がんを治療するための方法において使用するための請求項３７に記載の二価化合物。
【請求項３９】
前記方法が、がんを治療するための１つまたは複数の追加の治療レジメンによる治療をさらに含む、ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）媒介性がんを治療するための方法において使用するための請求項３７または３８のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項４０】
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、膵臓がん、黒色腫、腎細胞癌、膀胱がん、結腸直腸がん、リンパ腫、白血病、悪性ラブドイド腫瘍および口腔咽頭がんからなる群から選択されるか、または再発がんであるか、または、前記ＥＺＨ２媒介性がんが、１つまたは複数の過去の治療に対して不応性である、ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）媒介性がんを治療するための方法において使用するための請求項３７から３９のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項４１】
前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）媒介性がんを治療するための方法において使用するための請求項４０に記載の二価化合物。
【請求項４２】
ＥＺＨ２の分解／崩壊を媒介する二価化合物を同定するための方法であって、
リンカーを介して分解／崩壊タグとコンジュゲートしているＥＺＨ２リガンドを含む二価試験化合物を提供するステップと、
前記二価試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＥＺＨ２を含む細胞と接触させるステップと、
前記細胞中でＥＺＨ２レベルが減少するか否かを決定するステップと、
前記細胞中でＥＺＨ２レベルが減少する場合、前記二価試験化合物を、ＥＺＨ２の低減を媒介する二価化合物として同定するステップと
を含み、
ここで、前記分解／崩壊タグが、以下：
【化１３】
2019537585.tif 000013
からなる群から選択され、式中、
＊は、キラル中心を示し；
＊＊は、リンカー結合位置を示し；
ＸおよびＹは、Ｖにおいて、ＯまたはＨ２から独立して選択され；
Ｘは、ＶＩおよびＶＩＩにおいて、ＯまたはＣ１〜６アルキルであり；
ＹおよびＺは、ＶＩおよびＶＩＩにおいて、ＯおよびＨ２から独立して選択され；
前記ＥＺＨ２リガンドは、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ−６４３８、ＧＳＫ１２６、ＥＩ１、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ３４３、ＣＰＩ−３６０、ＥＰＺ０１１９８９、化合物２４、化合物７、化合物１１、ＺＬＤ１０３９、ＰＦ−０６８２１４９７、ＪＱＥＺ５、およびそれらの類似体からなる群から選択される、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１５】
【表４−１】
2019537585.tif 000014
【表４−２】
2019537585.tif 000015
【表４−３】
2019537585.tif 000016
【表４−４】
2019537585.tif 000017
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
分解／崩壊タグとコンジュゲートしているｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）リガンドを含む二価化合物。
［２］
前記ＥＺＨ２リガンドが、ＥＺＨ２阻害剤である、上記［１］に記載の二価化合物。
［３］
前記ＥＺＨ２リガンドが、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ−６４３８、ＧＳＫ１２６、ＥＩ１、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ３４３、ＣＰＩ−３６０、ＥＰＺ０１１９８９、化合物２４、化合物３、化合物３１、ＺＬＤ１０３９、ＰＦ−０６８２１４９７、ＪＱＥＺ５、およびそれらの類似体からなる群から選択される、上記［２］に記載の二価化合物。
［４］
前記分解／崩壊タグが、アダマンタン、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ポマリドマイド、サリドマイド、レナリドマイド、ＶＨＬ−１、およびそれらの類似体からなる群から選択される、上記［１］から［３］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［５］
前記分解／崩壊タグが、ユビキチンリガーゼと結合する、またはＥＺＨ２タンパク質ミスフォールディングを模倣する、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［６］
前記ユビキチンリガーゼが、Ｅ３リガーゼである、上記［５］に記載の二価化合物。
［７］
前記Ｅ３リガーゼが、セレブロンＥ３リガーゼおよびＶＨＬＥ３リガーゼからなる群から選択される、上記［６］に記載の二価化合物。
［８］
ＥＺＨ２タンパク質ミスフォールディングを模倣する前記分解／崩壊タグが、疎水性基を含む、上記［５］に記載の二価化合物。
［９］
前記ＥＺＨ２リガンドが、リンカーを介して前記分解／崩壊タグとコンジュゲートしている、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［１０］
前記リンカーが、非環式または環式の飽和または不飽和炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテルまたはカルボニル含有基を含む、上記［９］に記載の二価化合物。
［１１］
前記リンカーが、
【化７４】
2019537585.tif 000018
からなる群から選択される、上記［９］または［１０］に記載の二価化合物。
［１２］
前記リンカーが、
【化７５】
2019537585.tif 000019
［式中、Ｒは、独立して、−ＣＨ２−；−ＣＦ２−；−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−；
−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；または、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−および−Ｏ−からなる群から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を持つまたは持たない３〜１３員環、縮合環、架橋環もしくはスピロ環であり、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＨ２であり、
ｍおよびｎは、独立して、０〜１５である］
である、上記［９］または［１０］に記載の二価化合物。
［１３］
Ｒが、
【化７６】
2019537585.tif 000020
［式中、Ｘ’およびＹ’は、独立して、ＮまたはＣＨであり、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、独立して、０〜５である］
からなる群、または
【化７７】
2019537585.tif 000021
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）またはＮである］
および
【化７８】
2019537585.tif 000022
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立して、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）、ＯまたはＳである］
からなる群から選択される、上記［１２］に記載の二価化合物。
［１４］
前記二価化合物が、ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２からなる群から選択される、上記［１］から［１３］のいずれかに記載の二価化合物。
［１５］
ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２からなる群から選択される二価化合物。
［１６］
ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）媒介性がんを治療する方法であって、ＥＺＨ２媒介性がんを持つ、それを必要とする対象において、分解／崩壊タグとコンジュゲートしているｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）リガンドを含む二価化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
［１７］
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、同じ種および組織型の野生型組織と比べてＥＺＨ２を過剰発現する、上記［１６］に記載の方法。
［１８］
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、過剰トリメチル化Ｈ３Ｋ２７を含む、上記［１６］または［１７］に記載の方法。
［１９］
前記少なくとも１つの二価化合物が、ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２からなる群から選択される、上記［１６］から［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］
前記少なくとも１つの二価化合物が、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的にまたは経直腸的に投与される、上記［１６］から［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］
がんを治療するための１つまたは複数の追加の治療レジメンで前記対象を治療するステップをさらに含む、上記［１６］から［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］
前記１つまたは複数の追加の治療レジメンが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法および免疫療法からなる群から選択される、上記［２１］に記載の方法。
［２３］
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、膵臓がん、黒色腫、腎細胞癌、膀胱がん、結腸直腸がん、リンパ腫、白血病、悪性ラブドイド腫瘍および口腔咽頭がんからなる群から選択される、上記［１６］から［２２］のいずれかに記載の方法
［２４］
前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、上記［２３］に記載の方法。
［２５］
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、再発がんである、上記［１６］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］
前記ＥＺＨ２媒介性がんが、１つまたは複数の過去の治療に対して不応性である、上記［１６］から［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］
ＥＺＨ２の分解／崩壊を媒介する二価化合物を同定するための方法であって、
分解／崩壊タグとコンジュゲートしているＥＺＨ２リガンドを含む二価試験化合物を提供するステップと、
前記二価試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＥＺＨ２を含む細胞と接触させるステップと、
前記細胞中でＥＺＨ２レベルが減少するか否かを決定するステップと、
前記細胞中でＥＺＨ２レベルが減少する場合、前記二価試験化合物を、ＥＺＨ２の低減を媒介する二価化合物として同定するステップと
を含む、方法。
［２８］
前記細胞が、がん細胞である、上記［２７］に記載の方法。
［２９］
前記がん細胞が、ＥＺＨ２媒介性がん細胞である、上記［２８］に記載の方法。