【手続補正書】
【提出日】令和3年4月16日(2021.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020517625.tif 000001
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ＮＨ４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：
【化２】
2020517625.tif 000002
の化合物またはその塩をＦｅと反応させることを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−（ＸＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を有する任意で置換された３〜１８員の複素環から選択され；
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１〜２４の整数である、前記方法。
【請求項２】
前記反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される溶媒中で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応が、４０℃〜９０℃の間の温度、５０℃〜８０℃の間の温度、もしくは６０℃〜７０℃の間の温度、または６５℃で行われる請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の前記化合物が、１以上の沈殿、再結晶化、またはそれらの組み合わせによって精製される請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の前記化合物が、ジクロロメタンとエタノールとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ジクロロメタンとエタノールの体積比が１：１である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記化合物が、再結晶化または沈殿によってさらに精製される請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の前記化合物が、トルエンとアセトニトリルとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の前記化合物が、高温にてトルエン中に前記化合物を溶解させ、アセトニトリルを添加することによって再結晶化される請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の前記化合物が、８０℃にてトルエンに前記化合物を溶解することとその後の濾過とアセトニトリルの添加とによって再結晶化される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2020517625.tif 000003
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）：
【化４】
2020517625.tif 000004
の化合物またはその塩を水素化試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３〜１８員の複素環から成る群から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を有する任意で置換された３〜１８員の複素環から選択され；
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１〜２４の整数である、前記方法。
【請求項１２】
前記パラジウム触媒がＰｄ／Ａｌｏｘ触媒またはＰｄ／Ｃ触媒である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記パラジウム触媒が５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（ｉ）式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０５〜０．５当量のＰｄが使用されるか、（ｉｉ）式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０７５〜０．１５当量のＰｄが使用されるか、または（ｉｉｉ）式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０９または０．１当量のＰｄが使用される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記水素化試薬が１,４−シクロヘキサジエンである請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
（ｉ）式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．０〜５．０当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用されるか、（ｉｉ）式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．１〜２．０当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用されるか、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．３〜１．８当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用されるか、または（ｉｖ）式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５〜１．７当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用される、請求項２８に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘの存在下で式（１）の前記化合物を１,４−シクロヘキサジエンと反応させることを含み、その際、式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５〜１．７当量の１,４−シクロヘキサジエンと０．０７５〜０．１５当量のＰｄが使用される請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応が溶媒または溶媒混合物中で行われる請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、前記溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される、方法。
【請求項１９】
前記反応がＤＭＳＯとエタノールとの混合物中で行われる請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応が３０℃〜９０℃の間の温度、４０℃〜７０℃の間の温度、４０℃〜６０℃の間の温度、もしくは４５℃〜５５℃の間の温度、または５０℃で行われる請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2020517625.tif 000005
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）ＮＨ４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：
【化６】
2020517625.tif 000006
の前記化合物をＦｅと反応させて式（Ｉ）：
【化７】
2020517625.tif 000007
の化合物を形成する工程と、
ｂ）パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）の前記化合物を水素化試薬と反応させて式（ＩＩＩ）の前記化合物を形成する工程とを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３〜１８員の複素環から成る群から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を有する任意で置換された３〜１８員の複素環から選択され；
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１〜２４の整数である、前記方法。
【請求項２２】
式（ＩＩ）
【化８】
2020517625.tif 000008
の化合物を調製する方法であって、以下の工程：
ａ）式（ＩＶ）：
【化９】
2020517625.tif 000009
の化合物を還元剤で還元して式（Ｖ）：
【化１０】
2020517625.tif 000010
の化合物を形成することと、
ｂ）式（Ｖ）の前記化合物を酸化剤で酸化して式（ＩＩ）の前記化合物を形成すること、とを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒは各存在について、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３〜１８員の複素環から成る群から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を有する任意で置換された３〜１８員の複素環から選択され；
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１〜２４の整数である、方法。
【請求項２３】
前記還元剤が水素化物還元剤であるか、または前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ４）、もしくは水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記酸化剤が、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ＤＭＰ）、２−ヨードキシ安息香酸、コリン試薬（ＣｒＯ３・Ｐｙ２）、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）／Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、（２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）／ＮａＣｌＯ、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル、ＤＭＳＯ／カルボジイミドまたはＤＭＳＯ／ＳＯ３・Ｐｙである請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びシアノから成る群から選択される請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がすべてＨである請求項２５に記載の方法
【請求項２７】
Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ５が−ＯＭｅである請求項２７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
実施例３．化合物ＩＩＩＡの還元
化合物ＩＩＩＡ（２３．２５ｇ、１当量）をＴＨＦ（２３３ｍＬ、１０Ｖ）中に懸濁した。ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０５Ｍ、９０．３ｍＬ、１．２当量）を約２１℃でゆっくり加えた。反応混合物を２０℃±５℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｖ）を添加し、その後水（５Ｖ）を添加して反応混合物の反応を止めた。有機相を１５％ＮａＣｌ（２×５Ｖ）で洗浄した。次いで有機層をＭｅ−ＴＨＦ（４０Ｖ）で希釈し、水（５Ｖ）で洗浄した。有機層を単離し、真空下で１０Ｖに濃縮した。ＭｅＴＨＦとの共蒸発を行って水を取り除いた（３×１０Ｖ）。得られた懸濁液を５Ｖに濃縮し、その後ヘプタン（４０Ｖ）を加えた。得られたスラリーを２０℃で撹拌し、次いで濾過し、ヘプタンですすぎ、３０℃にて真空下で乾燥させて淡黄色の固形物（１９．５ｇ、９９．１４％純度）を得た。
［態様１］
式（Ｉ）：
【化１Ａ】
2020517625.tif 000011
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ＮＨ４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：
【化２Ａ】
2020517625.tif 000012
の化合物またはその塩をＦｅと反応させることを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−（ＸＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３〜１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を有する任意で置換された３〜１８員の複素環から選択され；
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１〜２４の整数である、前記方法。
［態様２］
前記反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される溶媒中で行われる態様１に記載の方法。
［態様３］
前記反応が、水と１以上の有機溶媒との混合物中で行われる態様２に記載の方法。
［態様４］
前記反応が、ＴＨＦとメタノールと水との混合物中で行われる態様１〜３のいずれか１項に記載の方法。
［態様５］
前記反応が、４０℃〜９０℃の間の温度で行われる態様１〜４のいずれか１項に記載の方法。
［態様６］
前記反応が、５０℃〜８０℃の間の温度で行われる態様５に記載の方法。
［態様７］
前記反応が、６０℃〜７０℃の間の温度で行われる態様６に記載の方法。
［態様８］
前記反応が、６５℃で行われる態様７に記載の方法。
［態様９］
前記反応が、１時間〜１週間行われる態様１〜８のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０］
前記反応が、２４時間〜７２時間行われる態様９に記載の方法。
［態様１１］
前記反応が４８時間行われる態様９に記載の方法。
［態様１２］
前記反応が不活性な雰囲気下にて行われる態様１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
［態様１３］
前記反応がＮ２雰囲気下で行われる態様１２に記載の方法。
［態様１４］
式（Ｉ）の前記化合物が、１以上の沈殿、再結晶化、またはそれらの組み合わせによって精製される態様１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
［態様１５］
式（Ｉ）の前記化合物が、ジクロロメタンとエタノールとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される態様１４に記載の方法。
［態様１６］
ジクロロメタンとエタノールの体積比が１：１である態様１５に記載の方法。
［態様１７］
式（Ｉ）の前記化合物が、再結晶化または沈殿によってさらに精製される態様１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
［態様１８］
式（Ｉ）の前記化合物が、トルエンとアセトニトリルとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される態様１７に記載の方法。
［態様１９］
式（Ｉ）の前記化合物が、高温にてトルエン中に前記化合物を溶解させ、アセトニトリルを添加することによって再結晶化される態様１８に記載の方法。
［態様２０］
式（Ｉ）の前記化合物が、８０℃にてトルエンに前記化合物を溶解することとその後の濾過とアセトニトリルの添加とによって再結晶化される態様１９に記載の方法。
［態様２１］
式（ＩＩＩ）：
【化３Ａ】
2020517625.tif 000013
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）：
【化４Ａ】
2020517625.tif 000014
の化合物またはその塩を水素化試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３〜１８員の複素環から成る群から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を有する任意で置換された３〜１８員の複素環から選択され；
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１〜２４の整数である、前記方法。
［態様２２］
前記パラジウム触媒がＰｄ／Ａｌｏｘ触媒である態様２１に記載の方法。
［態様２３］
前記パラジウム触媒が５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘである態様２２に記載の方法。
［態様２４］
前記パラジウム触媒がＰｄ／Ｃ触媒である態様２１に記載の方法。
［態様２５］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０５〜０．５当量のＰｄが使用される態様２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
［態様２６］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０７５〜０．１５当量のＰｄが使用される態様２５に記載の方法。
［態様２７］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０９または０．１当量のＰｄが使用される態様２５に記載の方法。
［態様２８］
前記水素化試薬が１,４−シクロヘキサジエンである態様２１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
［態様２９］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．０〜５．０当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用される態様２８に記載の方法。
［態様３０］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．１〜２．０当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用される態様２８に記載の方法。
［態様３１］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．３〜１．８当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用される態様２８に記載の方法。
［態様３２］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５〜１．７当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用される態様２８に記載の方法。
［態様３３］
前記方法が、５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘの存在下で式（１）の前記化合物を１,４−シクロヘキサジエンと反応させることを含み、その際、式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５〜１．７当量の１,４−シクロヘキサジエンと０．０７５〜０．１５当量のＰｄが使用される態様２１に記載の方法。
［態様３４］
前記反応が溶媒または溶媒混合物中で行われる態様２１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
［態様３５］
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される態様３４に記載の方法。
［態様３６］
前記反応がＤＭＳＯとエタノールとの混合物中で行われる態様３５に記載の方法。
［態様３７］
前記反応が３０℃〜９０℃の間の温度で行われる態様２１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
［態様３８］
前記反応が４０℃〜７０℃の間の温度で行われる態様３７に記載の方法。
［態様３９］
前記反応が４０℃〜６０℃の間の温度で行われる態様３７に記載の方法。
［態様４０］
前記反応が４５℃〜５５℃の間の温度で行われる態様３７に記載の方法。
［態様４１］
前記反応が５０℃で行われる態様３７に記載の方法。
［態様４２］
式（ＩＩＩ）：
【化５Ａ】
2020517625.tif 000015
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）ＮＨ４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：
【化６Ａ】
2020517625.tif 000016
の前記化合物をＦｅと反応させて式（Ｉ）：
【化７Ａ】
2020517625.tif 000017
の化合物を形成する工程と、
ｂ）パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）の前記化合物を水素化試薬と反応させて式（ＩＩＩ）の前記化合物を形成する工程とを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５〜１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３〜１８員の複素環から成る群から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｎ−Ｒｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１〜６のヘテロ原子を
有する任意で置換された３〜１８員の複素環から選択され；
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１〜２４の整数である、前記方法。
［態様４３］
前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される態様４２に記載の方法。
［態様４４］
工程（ａ）の前記反応が水と１以上の有機溶媒との混合物中で行われる態様４３に記載の方法。
［態様４５］
工程（ａ）の前記反応がＴＨＦとメタノールと水との混合物中で行われる態様４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
［態様４６］
工程（ａ）の前記反応が４０℃〜９０℃の間の温度で行われる態様４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
［態様４７］
工程（ａ）の前記反応が５０℃〜８０℃の間の温度で行われる態様４６に記載の方法。
［態様４８］
工程（ａ）の前記反応が６０℃〜７０℃の間の温度で行われる態様４７に記載の方法。
［態様４９］
工程（ａ）の前記反応が６５℃で行われる態様４８に記載の方法。
［態様５０］
工程（ａ）の前記反応が１時間〜１週間行われる態様４２〜４９のいずれか１項に記載の方法。
［態様５１］
工程（ａ）の前記反応が２４時間〜７２時間行われる態様５０に記載の方法。
［態様５２］
工程（ａ）の前記反応が４８時間行われる態様５１に記載の方法。
［態様５３］
工程（ａ）の前記反応が不活性雰囲気下で行われる態様４２〜５２のいずれか１項に記載の方法。
［態様５４］
工程（ａ）の前記反応がＮ２雰囲気下で行われる態様５３に記載の方法。
［態様５５］
工程（ｂ）の前記反応が行われる前に、式（Ｉ）の前記化合物が１以上の沈殿、再結晶化またはそれらの組み合わせによって精製される態様４２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
［態様５６］
式（Ｉ）の前記化合物がジクロロメタンとエタノールとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される態様５５に記載の方法。
［態様５７］
ジクロロメタンとエタノールの体積比が１：１である態様５６に記載の方法。
［態様５８］
式（Ｉ）の前記化合物が再結晶化または沈殿によってさらに精製される態様５５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
［態様５９］
式（Ｉ）の前記化合物がトルエンとアセトニトリルとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される態様５８に記載の方法。
［態様６０］
式（Ｉ）の前記化合物が、高温にてトルエン中に前記化合物を溶解させてアセトニトリルを添加することによって再結晶化される態様５９に記載の方法。
［態様６１］
式（Ｉ）の前記化合物が、８０℃にてトルエンに前記化合物を溶解させて、その後濾過し、アセトニトリルを添加することによって再結晶化される態様５９に記載の方法。
［態様６２］
工程（ｂ）における前記パラジウム触媒がＰｄ／Ａｌｏｘ触媒である態様４２〜６１のいずれか１項に記載の方法。
［態様６３］
工程（ｂ）における前記パラジウム触媒が５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘである態様６２に記載の方法。
［態様６４］
前記パラジウム触媒がＰｄ／Ｃ触媒である態様４２〜６１のいずれか１項に記載の方法。
［態様６５］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０５〜０．２当量のＰｄが使用される態様６２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
［態様６６］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０７５〜０．１５当量のＰｄが使用される態様６５に記載の方法。
［態様６７］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０９または０．１当量のＰｄが使用される態様６５に記載の方法。
［態様６８］
工程（ｂ）における前記水素化試薬が１,４−シクロヘキサジエンである態様４２〜６７のいずれか１項に記載の方法。
［態様６９］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．０〜５．０当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用される態様６８に記載の方法。
［態様７０］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．１〜２．０当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用される態様６９に記載の方法。
［態様７１］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．３〜１．８当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用される態様６９に記載の方法。
［態様７２］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５〜１．７当量の１,４−シクロヘキサジエンが使用される態様６９に記載の方法。
［態様７３］
工程（ｂ）の前記反応が、５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘの存在下で式（Ｉ）の前記化合物を１,４−シクロヘキサジエンと反応させることを含み、その際、式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５〜１．７当量の１,４−シクロヘキサジエンと０．０７５〜０．１５当量のＰｄが使用される態様４２〜６１のいずれかに記載の方法。
［態様７４］
工程（ｂ）の前記反応が溶媒または溶媒混合物中で行われる態様４２〜７３のいずれか１項に記載の方法。
［態様７５］
前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される態様７４に記載の方法。
［態様７６］
前記反応がＤＭＳＯとエタノールとの混合物中で行われる態様７４に記載の方法。
［態様７７］
工程（ｂ）の前記反応が３０℃〜９０℃の間の温度で行われる態様４２〜７６のいずれか１項に記載の方法。
［態様７８］
前記反応が４０℃〜７０℃の間の温度で行われる態様７７に記載の方法。
［態様７９］
前記反応が４０℃〜６０℃の間の温度で行われる態様７７に記載の方法。
［態様８０］
前記反応が４５℃〜５５℃の間の温度で行われる態様７７に記載の方法。
［態様８１］
前記反応が５０℃で行われる態様７７に記載の方法。
［態様８２］
式（ＩＩ）の前記化合物が、以下の工程：
ａ）式（ＩＶ）：
【化８Ａ】
2020517625.tif 000018
の化合物を還元剤で還元して式（Ｖ）：
【化９Ａ】
2020517625.tif 000019
の化合物を形成することと、
ｂ）式（Ｖ）の前記化合物を酸化剤で酸化して式（ＩＩ）の前記化合物を形成すること、とを含む方法によって調製される態様１〜２０及び４２〜８１のいずれか１項に記載の方法。
［態様８３］
前記還元剤が水素化物還元剤である態様８２に記載の方法。
［態様８４］
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ４）、または水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）である態様８２に記載の方法。
［態様８５］
前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである態様８２に記載の方法。
［態様８６］
前記酸化剤が、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ＤＭＰ）、２−ヨードキシ安息香酸、コリン試薬（ＣｒＯ３・Ｐｙ２）、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）／Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、（２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）／ＮａＣｌＯ、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル、ＤＭＳＯ／カルボジイミドまたはＤＭＳＯ／ＳＯ３・Ｐｙである態様８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
［態様８７］
前記酸化剤がＤＭＰである態様８６に記載の方法。
［態様８８］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びシアノから成る群から選択される態様１〜８７のいずれか１項に記載の方法。
［態様８９］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がすべてＨである態様８８に記載の方法
［態様９０］
Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである態様１〜８９のいずれか１項に記載の方法。
［態様９１］
Ｒ５が−ＯＭｅである態様９０に記載の方法。
［態様９２］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がすべてＨであり、且つＲ５が−ＯＭｅである態様１〜８７のいずれか１項に記載の方法。