(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なヒト用皮膚漂白剤を提供する。【解決手段】下式（I）：2010132657.tif 000040[式中、Yは、O、NR1、またはSを示し；R1は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C20もしくは分枝状C3-C20または不飽和のC2-C20アルキル炭化水素ベースの基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C8アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル基を示し；Rは、水素原子；または、飽和の直鎖状C1-C20もしくは分枝状C3-C20または不飽和のC2-C20アルキル炭化水素ベースの基を示す]の化合物を含む化粧品組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケラチン物質の脱色、明色化、及び／または漂白のための美容方法であって、生理学的に許容される媒質中に、少なくとも1つの下式（I）：
【化１】
2010132657.tif 000039
[式中、
Yは、O、NR1、またはSを示し；
R1は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C20もしくは分枝状C3-C20または不飽和のC2-C20アルキル炭化水素ベースの基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C8アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル基を示し；
Rは、水素原子；または、飽和の直鎖状C1-C20もしくは分枝状C3-C20または不飽和のC2-C20アルキル炭化水素ベースの基；または、1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C8アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル基；あるいは、1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C8アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル置換基を含む、飽和のC1-C8アルキル基を示し；
Rは、任意に、OR2、SR2、NR2R3、COOR2から選択される1つまたは複数の置換基を担持し、ここで：
R2は、水素原子、または飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5または不飽和のC2-C5炭化水素ベースの基、またはフェニル基を示し、
R3は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5または不飽和のC2-C5炭化水素ベースの基；フェニル基；アセチル基を示し；
Y=NR1である場合には、R及びR1は、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、及びアゼピンから選択される環を形成してよく；
n=0または1または2である]
の化合物、更にその塩類、そのキレート類、その溶媒和物類、及びその光学異性体を含む化粧品組成物を適用する工程を含む、方法。
【請求項２】
Yは、S、O、NR1を示し；
R1は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10のアルキル炭化水素ベースの基を示し；
Rは、水素原子；飽和の直鎖状C1-C20もしくは分枝状C3-C20アルキル炭化水素ベースの基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C3アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C3アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル置換基を含む、飽和のC1-C5アルキル基を示し；OR2、SR2、NR2R3、COOR2から選択される1つまたは複数の、同一または相違する基で置換された、直鎖状のC1-C5アルキル炭化水素ベースの基を示し、ここで：
R2は、水素原子、または飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5または不飽和のC2-C5炭化水素ベースの基を示し、
R3は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5炭化水素ベースの基；フェニル基；アセチル基を示し；
Y=NR1である場合には、R及びR1は、ピロリジン環を形成してよく；
n=0または1または2である；
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Yは、OまたはNR1を示し；
R1は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10のアルキル炭化水素ベースの基を示し；
Rは、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10アルキル炭化水素ベースの基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のメトキシ基で、任意に置換されたフェニル基置換基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のメトキシ基で、任意に置換されたフェニル置換基を含む、飽和のC1-C3アルキル炭化水素基；OR2、SR2、NR2R3、COOR2から選択される1つまたは複数の、同一または相違する基で置換された、直鎖状のC1-C4アルキル炭化水素ベースの基を示し、ここで：
R2は、水素原子、または飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5炭化水素ベースの基を示し；
R3は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5炭化水素ベースの基を示し；
n=0または1または2である；
請求項１または2に記載の方法。
【請求項４】
Yは、NR1を示し；
R1は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C4アルキル炭化水素ベースの基を示し；
Rは、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10アルキル炭化水素ベースの基；フェニル基；OH、OMeから選択される1つまたは複数の同一または相違する基で任意に置換されたフェニルで置換された、飽和の直鎖状C1-C4アルキル基；OH、NHAc、SR2、COOR2から選択される、1つまたは複数の同一または相違する基で置換された、直鎖状のC1-C4アルキル炭化水素ベースの基（R2は、水素原子、または直鎖状C1-C4アルキル基である）を示し；
n=0または1または2である；
請求項1乃至3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Yは、NHを示し；
Rは、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10アルキル炭化水素ベースの基；フェニル基；OH、OMeから選択される1つまたは複数の同一または相違する基で任意に置換されたフェニルで置換された、飽和の直鎖状C1-C4アルキル基；OH、NHAc、SR2、COOR2から選択される、1つまたは複数の同一または相違する基で置換された、直鎖状のC1-C4アルキル炭化水素ベースの基（R2は、水素原子、または直鎖状C1-C4アルキル基である）を示し；
n=0または1または2である；
請求項1乃至4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（I）の化合物が、下記の化合物：
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボン酸
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- メチル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート
- エチル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート
- プロピル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート
- ベンジル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート
- N-メチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- {[(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]アミノ}酢酸
- オクチル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート
- N-へプチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-ブチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- メチル 2-{[(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(メチルスルファニル)ブタノエート
- S-[2-(アセチルアミノ)エチル] 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボチオエート
- N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 
- N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 
- N,N-ジエチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- メチル 2-(アセチルアミノ)-3-{[(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]スルファニル}プロパノエート
- S-(2-ヒドロキシエチル) 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボエチオエート
- エチル {[(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]スルファニル}アセテート
- [(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]ピロリジン
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-1-オキソ-4-カルボン酸 
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-1,1-ジオキソ-4-カルボン酸
- エチル 4-メチル-1,2-ジチオラン-1-オキソ-4-カルボキシレート
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 1-オキサイド
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキサイド
- 4-メチル-N-(1-メチルエチル)-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- 4-メチル-N-フェニル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-プロピル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-ペンチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-ヘキシル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-オクチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-プロピル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- ブチル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート
- イソプロピル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート
- ペンチル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート
- ヘキシル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート
- へプチル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート
から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
式（I）の化合物が、下記の化合物：
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-へプチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- N-ブチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 1-オキサイド
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキサイド
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-1-オキソ-4-カルボン酸
- 4-メチル-1,2-ジチオラン-1,1-ジオキソ-4-カルボン酸
- N-ブチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 1-オキサイド
- N-ブチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 1-ジオキサイド
から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
式（I）の化合物が、単独でまたは混合物として、組成物全重量に対して0.01乃至10質量%、好ましくは0.1乃至5質量%、特に0.5乃至3質量%の量で前記組成物中に存在する、請求項1乃至7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、水；有機溶媒、特にC1-C6アルコール類、及びC2-C10カルボン酸エステル類；鉱物、動物、及び／または植物由来の、炭素ベースオイル類及び／またはシリコーンオイル類；ワックス類、顔料類、フィラー類、着色料類、界面活性剤類、乳化剤類、共乳化剤類；化粧品または皮膚科用活性剤類、UV遮蔽剤類、ポリマー類、親水性もしくは親油性のゲル化剤類、増粘剤類、保存料類、香料類、殺菌剤類、セラミド類、臭気吸収剤、酸化防止剤からなる群より選択される、少なくとも一つの補助剤を含む、請求項1乃至8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、落屑剤類、鎮静剤、有機または無機の光保護剤類；保湿剤類；脱色剤もしくは着色促進剤類；糖化防止剤類；NOシンターゼ阻害剤類；真皮もしくは表皮の巨大分子の合成を促す、且つ／またはその分解を防止する、作用剤類；線維芽細胞及び／または角化細胞の増殖を促す、または角化細胞の分化を促す、作用剤類；筋弛緩剤類及び／または皮膚収縮防止剤類；緊張剤類；汚染防止剤類及び／またはフリーラジカル捕捉剤類；毛細血管循環に作用する剤；細胞のエネルギー代謝に作用する剤；及びこれらの混合物より選択される、少なくとも1つの活性剤を含む、請求項1乃至9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
皮膚の脱色、明色化、及び／または漂白のための、請求項1乃至10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ケラチン物質の漂白、明色化、及び／または脱色のための作用剤としての、請求項1乃至7のいずれか一項に規定される式（I）の化合物の美容のための使用。
【請求項１３】
ケラチン物質の脱色、明色化、及び／または漂白のための皮膚科用組成物の製造のための、請求項1乃至7のいずれか一項に規定される式（I）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジチオランタイプの少なくとも1つの化合物を使用する、特に皮膚の脱色及び／または漂白のための、美容処理方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚の色は、多くの要因、特に季節、人種、及び性別によって異なり、主に、メラニン細胞によって産生されるメラニンの性質及び濃度によって決定される。メラニン細胞は、特定の細胞小器官、メラノソームによってメラニンを合成する、特異性細胞である。その一生の様々な時期に、かなりの人々が、その皮膚、特に手に、より濃い、且つ／またはより色の濃いシミを発現させるが、これは皮膚に不均一な外観をもたらす。これらのシミは、皮膚の表面に位置する角化細胞中において、メラニンが高濃度であることにも起因する。
【０００３】
高度に有効な、無害の局所脱色物質の使用が、メラニン細胞高進によって引き起こされる、局所的色素過剰沈着、例えば妊娠中またはエストロ−プロゲスタティブ避妊中に起こる特発性肝斑（「プレグナンシーマーク」または肝斑）、良性のメラニン細胞増殖及び高進によって引き起こされる局所的色素過剰沈着、例えば、光線性黒子として既知である老年性色素沈着斑、おそらくは病変後瘢痕化または光増感に起因する偶発的色素過剰沈着、並びに所定の白斑症、例えば白斑を処置するために、とりわけ強く求められている。後者（皮膚に白っぽい外観を与える傷跡を生成しうる瘢痕形成）のためには、損傷した皮膚を再着色することは不可能であるため、皮膚全体に均一な白い肌色を与えるために、残りの正常な皮膚の領域の脱色が行われる。
【０００４】
皮膚着色の生成、すなわちメラニン形成の機構は、特に複雑であり、図式的に下記の主な工程を含む。
チロシン  →  ドーパ  →  ドーパキノン  →  ドーパクローム  →  メラニン
【０００５】
チロシナーゼ（モノフェノールジヒドロキシルフェニルアラニン：酸素オキシドレダクターゼEC1.14.18.1）は、この一連の反応に関与する必要不可欠な酵素である。これは特に、チロシンを、そのヒドロキシラーゼ活性によってドーパ（ジヒドロキシフェニルアラニン）に転化させる反応、並びに、ドーパを、そのオキシダーゼ活性によってドーパキノンに転化させる反応を触媒する。このチロシナーゼは、成熟形態である場合にのみ、所定の生物学的要因の作用の下に作用する。
【０００６】
物質は、メラニン生成が起こる表皮メラニン細胞の活力に直接作用する場合、及び／または、メラニン生成に関与する酵素の1つを阻害すること、もしくはメラニン合成鎖にその化合物の1つの構造類縁体として自らを挿入して、この鎖をブロックし、然るに脱色を確実にすることによって、メラニンの生合成における工程の1つを妨げる場合に、脱色性であると認識される。
【０００７】
脱色剤として最も一般的に使用されている物質は、特に、ヒドロキノン及びその誘導体、特にそのエーテル類、例えばハイドロキノンモノメチルエーテル及びモノエチルエーテルである。これらはかなりのレベルの効能を有するが、これらの化合物は、残念ながらその毒性のために副作用がないとは云えず、このためその使用は困難に、更には有害にさえなりうる。この毒性は、これらの化合物が、破壊された後にその生物学的環境を乱す危険性を有し、且つ、これを除去するために皮膚が毒を産生することを余儀なくさせる細胞を破壊することによって、メラニン生成の基本的な機構に関与するという事実から生じる。
【０００８】
然るに、ハイドロキノンは、メラニン細胞にとっては特に刺激性且つ細胞毒性である化合物であり、その全体的または部分的置き換えが、多くの著者によって想定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許出願WO98/23606号公報
【特許文献２】欧州特許出願EP0869126A1号明細書
【特許文献３】米国特許出願US4367390号明細書
【特許文献４】欧州特許出願EP863145号明細書
【特許文献５】欧州特許出願EP517104号明細書
【特許文献６】欧州特許出願EP570838号明細書
【特許文献７】欧州特許出願EP796851号明細書
【特許文献８】欧州特許出願EP775698号明細書
【特許文献９】欧州特許出願EP878469号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願EP933376号明細書
【特許文献１１】欧州特許出願EP507691号明細書
【特許文献１２】欧州特許出願EP507692号明細書
【特許文献１３】欧州特許出願EP790243号明細書
【特許文献１４】欧州特許出願EP944624号明細書
【特許文献１５】欧州特許EP669323号公報
【特許文献１６】米国特許US2463264号
【特許文献１７】米国特許出願US5237071号明細書
【特許文献１８】米国特許出願US5166355号明細書
【特許文献１９】英国特許出願GB2303549号明細書
【特許文献２０】独国特許出願DE19726184号明細書
【特許文献２１】欧州特許出願EP893119号明細書
【特許文献２２】国際特許出願WO93/04665号公報
【特許文献２３】独国特許出願DE198 55 649号明細書
【特許文献２４】欧州特許出願EP518772号明細書
【特許文献２５】欧州特許出願EP518773号明細書
【特許文献２６】仏国特許FR-A-2 734825号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lene Teuber, Sulfur reports, 9(4), 257-349, 1990 Naturally occurring 1,2-dithiolanes and 1,2,3-trithianes. Chemical and Biological Properties
【非特許文献２】Oxidation of 1,2-dithiolanes, Bernt Lindberg, Goran Bergson, Arkiv For Kemi, 1965, 23(31), 319-333
【非特許文献３】Selective oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones at room temperature using H2O2 and an Mo(VI) salt as catalyst, Kandasamy Jeyakumar, Dillip Kumar Chand, Tetrahedron Letters 47(2006), 4573-4576
【非特許文献４】Rhenium-Catalyzed Oxidation of Thiols and Disulfides with Sulfoxides, Jeffrey B. Arterburn, Marc C. Perry, Sherry L. Nelson, Benjamin R. Dible, Mylena S. Holguin, J. Am. Soc., 119, 9309-9310, 1997
【非特許文献５】Schmidt, et al., Anal. Biochem., 235(2), 1996, pp.113-118
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
然るに、メラニン生成機構に関与しないが、チロシナーゼの活性化を防止することによりチロシナーゼ上流に作用し、したがって格段に毒性が低い物質が求められている。チロシナーゼの活性部位に存在する銅を錯体化するコウジ酸が、チロシナーゼ活性化阻害剤として通常使用される。残念ながら、この化合物は溶液中で不安定であり、このため組成物の製造が幾分複雑になる。
【００１２】
その作用が既知の作用剤と同じく有効であるが、既知の作用剤の欠点を持たない、すなわち、皮膚に対して非刺激性、無毒性、且つ／または非アレルギー性であり、同時に組成物中で安定であるか、あるいはまた、少量で使用可能なように作用強化され、このためかなりの副作用低減が観察される、新規なヒト用皮膚漂白剤が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
このために、出願人は、驚くべきことに、且つ予期せぬことに、所定のジチオラン化合物が、低濃度でさえも優れた脱色活性を有することを見いだした。
【００１４】
したがって、本発明の主題は、生理学的に許容される媒質中に、以下に定義される式（I）の少なくとも1つの化合物を含む化粧品組成物を適用する工程を含む、ケラチン物質の脱色、明色化、及び／または漂白のための美容方法である。
【００１５】
本発明はまた、ケラチン物質の脱色、明色化、及び／または漂白のための作用剤としての、式（I）の化合物の美容のための使用に関する。
【００１６】
本発明はまた、ケラチン物質の脱色、明色化、及び／または漂白のための皮膚科用組成物の製造のための、式（I）の化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明により使用される化合物は、ヒトの皮膚の有効な脱色、明色化、あるいはまた漂白を可能にする。これには、特に、褐色を帯びた色素沈着斑もしくは老人斑を呈する個人の皮膚、または、例えば紫外線への暴露後に、メラニン生成によって生じる褐色を帯びた色の出現との対抗を望む個人の皮膚への、適用が企図される。
【００１８】
これらは、体毛、睫毛、頭髪、並びに唇及び／または爪を脱色、且つ／または明色化することができる。
【００１９】
本発明によって使用される化合物は、下式（I）：
【化１】
2010132657.tif 000002
[式中、
Yは、O、NR1、またはSを示し；
R1は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C20もしくは分枝状C3-C20または不飽和のC2-C20アルキル炭化水素ベースの基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C8アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル基を示し；
Rは、水素原子；または、飽和の直鎖状C1-C20もしくは分枝状C3-C20または不飽和のC2-C20アルキル炭化水素ベースの基；または、1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C8アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル基；あるいは、1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C8アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル置換基を含む、飽和のC1-C8アルキル基を示し；
Rは、任意に、OR2、SR2、NR2R3、COOR2から選択される1つまたは複数の置換基を担持し、ここで：
R2は、水素原子、または飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5または不飽和のC2-C5炭化水素ベースの基、またはフェニル基を示し、
R3は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5または不飽和のC2-C5炭化水素ベースの基；フェニル基；アセチル基を示し；
Y=NR1である場合には、R及びR1は、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、及びアゼピンから選択される環を形成してよく；
n=0または1または2である]
並びにその塩類、そのキレート類、その溶媒和物類、及びその光学異性体類に該当する。
【００２０】
本発明に記載される化合物の塩類には、前記化合物の通常の非毒性塩類、例えば有機または無機の酸類から形成されるものが含まれる。挙げてよい例には、無機酸類の塩類、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、またはホウ酸の塩類が含まれる。1つまたは複数のカルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸基を含んで良い、有機酸の塩類もまた挙げてよい。これらは、直鎖状、分枝状、または環状の脂肪族酸類であってよく、あるいはまた、芳香族酸類であってよい。これらの酸は、O及びNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を、例えば水酸基の形態で、含んで良い。特に、プロピオン酸、酢酸、テレフタル酸、クエン酸、及び酒石酸を挙げてよい。
【００２１】
有機または無機の塩基類の塩類、例えば、トリエタノールアミン、アミノプロパンジオール、ナトリウムもしくは亜鉛の塩類も挙げてよい。
【００２２】
本発明に記載される化合物の非治療的使用のために許容される溶媒和物類には、通常の溶媒和物類、例えば、前記化合物の調製の最終工程の間に溶媒の存在によって生成するものが含まれる。挙げてよい例には、水または直鎖状もしくは分枝状のアルコール類、例えばエタノールまたはイソプロパノールの存在による溶媒和物類が含まれる。
【００２３】
光学異性体類とは、特に鏡像異性体類及びジアステレオ異性体類である。
【００２４】
アルコキシ基とは、好ましくは、直鎖状のC1-C4基、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ、更により好ましくは、メトキシである。
【００２５】
好ましくは、炭化水素ベースの基は、直鎖状または分枝状のアルキル類であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、及びエイコシルから選択して良い。
【００２６】
好ましくは、炭化水素ベースの基は、飽和の、直鎖状もしくは分枝状のC1-C8アルキル基類である、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルである。
【００２７】
好ましくは、式(I)の化合物は、以下の意味を有する：
Yは、S、O、NR1を示し；
R1は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10のアルキル炭化水素ベースの基を示し；
Rは、水素原子；飽和の直鎖状C1-C20もしくは分枝状C3-C20アルキル炭化水素ベースの基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C3アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のC1-C3アルコキシ基で、任意に置換されたフェニル置換基；
を含む、飽和のC1-C5アルキル基を示し；OR2、SR2、NR2R3、COOR2から選択される1つまたは複数の、同一または相違する基で置換された、直鎖状のC1-C5アルキル炭化水素ベースの基を示し、ここで：
R2は、水素原子、または飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5または不飽和のC2-C5炭化水素ベースの基を示し、
R3は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5炭化水素ベースの基；フェニル基；アセチル基を示し；
Y=NR1である場合には、R及びR1は、ピロリジン環を形成してよく；
n=0または1または2である；
を有し、その塩類、そのキレート類、その溶媒和物類、及びその光学異性体類を含む。
【００２８】
好ましくは、式(I)の化合物は、以下の意味を有する：
Yは、OまたはNR1を示し；
R1は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10のアルキル炭化水素ベースの基を示し；
Rは、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10アルキル炭化水素ベースの基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のメトキシ基で、任意に置換されたフェニル基；1つもしくは複数の水酸基で、及び／または1つもしくは複数のメトキシ基で、任意に置換されたフェニル置換基を含む、飽和のC1-C3アルキル炭化水素ベースの基；OR2、SR2、NR2R3、COOR2から選択される1つまたは複数の、同一または相違する基で置換された、直鎖状のC1-C4アルキル炭化水素ベースの基を示し、ここで：
R2は、水素原子、または飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5炭化水素ベースの基を示し；
R3は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C5もしくは分枝状C3-C5炭化水素ベースの基を示し；
n=0または1または2である；
を有し、その塩類、そのキレート類、その溶媒和物類、及びその光学異性体類を含む。
【００２９】
更に好ましくは、式（I）の化合物は、以下の意味を有する：
Yは、NR1を示し；
R1は、水素原子；飽和の直鎖状C1-C4アルキル炭化水素ベースの基を示し；
Rは、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10アルキル炭化水素ベースの基；フェニル基；OH、OMeから選択される1つまたは複数の同一または相違する基で任意に置換されたフェニルで置換された、飽和の直鎖状C1-C4アルキル基；OH、NHAc、SR2、COOR2から選択される、1つまたは複数の同一または相違する基で置換された、直鎖状のC1-C4アルキル炭化水素ベースの基（R2は、水素原子、または直鎖状C1-C4アルキル基である）を示し；
n=0または1または2である；
を有し、その塩類、そのキレート類、その溶媒和物類、及びその光学異性体類を含む。
【００３０】
好ましくは、式（I）の化合物は、
以下の意味を有する：
Yは、NHを示し；
Rは、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10アルキル炭化水素ベースの基；フェニル基；OH、OMeから選択される1つまたは複数の同一または相違する基で任意に置換されたフェニルで置換された、飽和の直鎖状C1-C4アルキル基；OH、NHAc、SR2、COOR2から選択される、1つまたは複数の同一または相違する基で置換された、直鎖状のC1-C4アルキル炭化水素ベースの基（R2は、水素原子、または直鎖状C1-C4アルキル基である）を示し；
n=0または1または2である；
を有し、その塩類、そのキレート類、その溶媒和物類、及びその光学異性体類を含む。
【００３１】
好ましくは、式（I）の化合物は、
以下の意味を有する：
Yは、NHを示し；
Rは、水素原子；飽和の直鎖状C1-C10もしくは分枝状C3-C10アルキル炭化水素ベースの基を示し；
n=0または1または2である；
を有し、その塩類、そのキレート類、その溶媒和物類、及びその光学異性体類を含む。
好ましくは、Y＝O、NR1である。
更に好ましくは、Y＝NR1である。
更により好ましくは、Y＝NHである。
最も好ましくは、R=HまたはC1-C8アルキル基である。
【００３２】
式（I）の化合物の中では、以下の化合物が好ましく使用される。
【表１Ａ】
2010132657.tif 000003
【表１Ｂ】
2010132657.tif 000004
【表１Ｃ】
2010132657.tif 000005
【表１Ｄ】
2010132657.tif 000006
【表１Ｅ】
2010132657.tif 000007
【００３３】
これらの化合物の中では、以下の化合物、並びにその酸もしくは塩基との塩類、その光学異性体類、及びその溶媒和物類が特に好ましい。
【表２】
2010132657.tif 000008
【００３４】
本発明による化合物には、それ自体既知のものがある。これらは、以下の化合物1乃至8である。
【表３】
2010132657.tif 000009
【００３５】
これらの化合物は、国際特許出願WO98/23606号公報に記載され、また血液中のグルコースまたは脂肪を低減させるための作用剤として、薬理学において使用されている。
式（I）の化合物は、以下に説明され、下記の文献に記載された経路の1つに従って入手できる。
・Lene Teuber, Sulfur reports, 9(4), 257-349, 1990 Naturally occurring 1,2-dithiolanes and 1,2,3-trithianes. Chemical and Biological Properties
・欧州特許出願EP0869126A1号明細書
【００３６】
2,2-ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（CAS:4767-03-7）から出発し、水酸基の、脱離基（アルキルもしくはアリールスルホネート類、例えばメシレート類もしくはトシレート類、またはハロゲン類、例えば、ヨウ素、臭素、もしくは塩素）への官能化に次いで、以下の反応スキームに従って硫黄を導入する。
【化２】
2010132657.tif 000010
【００３７】
この硫黄の導入は、
（i）金属ジスルフィド（例えば、Na2S2）またはテトラチオモリブデート塩類を、極性のプロトン性もしくは非プロトン性溶媒類（例えば、水、DMF、メタノール、またはアセトニトリル）を使用してジチオランをもたらす単一工程において、あるいは
（ii）酸化剤（酸素、DMSO、FeCl3、I2、Br2,、ヨウ化ナトリウム、タリウムトリフルオロアセテート、銀トリフレート、過酸化水素水溶液、ヨウ素酸ナトリウム及び過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、フェリシアン化カリウム、または酸化クロム）の存在下にて、中性もしくは塩基性の媒質中でジチオール中間体を生成させ、ジチオランの形成をもたらす、二工程において、行ってよい。この場合は、ジチオールを、（塩基の存在下で）チオ酢酸CH3COSHの誘導体類を経る、中間体種の極性または無極性の溶媒中での、チオ尿素またはNaSHを用い、ジチオスルホネート類（ブンテ塩）の生成を経る、（塩基性または酸性の媒質中での）転化によって得る。
【００３８】
カルボン酸COOHの官能基COYRへの官能化は、通常の酸活性化方法（Comprehensive Organic Transformations by R. Larock、 Wiley VCH Ed. in the chapter: Interconversion of nitriles, carboxy acids and derivativesに記載）によって実施して良い。好ましくは、使用される方法は、酸塩化物を経て進行すること（チオニルもしくはオキサリルクロライド、または1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペンアミンを使用することによる）、または混合無水物を経て進行すること（クロロ蟻酸アルキル類を使用することによる）、またはカルボジイミド類もしくはジエチルシアノホスフェートの使用（Phosphorus in organic synthesis - XI, Amino acids and peptides - XXI, Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids. A new synthesis of carboxylic esters and amides, Tetrahedron, 32, 1976, 2211-2217）に有利にはたらく。*
【００３９】
使用される溶媒は、極性または無極性、且つ、プロトン性または非プロトン性であってよい（例えば、トルエン、ジクロロメタン、THF、DMF、アセトニトリル、水、メタノール、またはイソプロパノール）。
これら全ての反応は、-20乃至100℃の温度で行って良い。
【００４０】
式（I）（nはゼロでない）のジチオラン類の硫黄原子の酸化生成物の生成は、以下の反応スキームに従い、
【化３】
2010132657.tif 000011
酸化剤、例えば、酸素、過酸化水素、DMSO、過ヨウ素酸ナトリウム、有機過酸類、無機過硫酸塩類、または無機過マンガン酸塩類を、触媒（例えば、Na2WO4、MoO2Cl2、またはトリクロロオキソビス（トリフェニルホスフィン）レニウム）の存在下または非存在下で使用して、行って良い。様々な酸化工程は、使用される酸化剤の化学量論に依存する。使用して良い溶媒は、水、アセトン、ジクロロメタン、またはメタノールであってよい。
【００４１】
これらの酸化は、以下の文献に記載されている。
- Oxidation of 1,2-dithiolanes, Bernt Lindberg, Goran Bergson, Arkiv For Kemi, 1965, 23(31), 319-333;
- Selective oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones at room temperature using H2O2 and an Mo(VI) salt as catalyst, Kandasamy Jeyakumar, Dillip Kumar Chand, Tetrahedron Letters 47(2006), 4573-4576;
- Rhenium-Catalyzed Oxidation of Thiols and Disulfides with Sulfoxides, Jeffrey B. Arterburn, Marc C. Perry, Sherry L. Nelson, Benjamin R. Dible, Mylena S. Holguin, J. Am. Soc., 119, 9309-9310, 1997.
【００４２】
有利には、化合物１は、ジクロロピバル酸から出発し、沈降で終わる、ワンポットプロセスによって下記の経路に従って得られる。
【化４】
2010132657.tif 000012
【００４３】
有利には、化合物２は、好ましくは、イソブチルクロロホルメートまたはオキサリルクロライドを使用して得られる。
【化５】
2010132657.tif 000013
【００４４】
本発明による化合物は、とりわけ化粧品または製薬分野に、特に皮膚科分野に使用を見いだす。
【００４５】
これらは、単独でまたは混合物として、化粧品または製薬品組成物中に、組成物全重量に対して0.01乃至10質量%、好ましくは0.1乃至5質量%、特に0.5乃至3質量%の量で存在して良い。
【００４６】
前記組成物は、生理学的に許容される媒質を更に含み、これは好ましくは、化粧品としてまたは製薬品として許容される媒質、特に、皮膚科用として許容される媒質、すなわち、不快な匂い、色、または外観を持たず、且つ使用者にいかなる許容不能な刺激、緊張、または赤みを引き起こすことのない媒質である。特に、この組成物は、皮膚への局所適用に適切である。
【００４７】
「生理学的に許容される媒質」なる語は、ヒトのケラチン物質、例えば、身体もしくは顔の皮膚、唇、粘膜、睫毛、爪、頭皮、及び／または髪と、適合性である媒質を意味する。
【００４８】
本発明による組成物は、また、想定される適用分野において通常使用されるあらゆる補助剤を含んで良い。
【００４９】
特に、水；有機溶媒、特にC1-C6アルコール類、及びC2-C10カルボン酸エステル類；鉱物、動物、及び／または植物由来の、炭素ベースオイル類及び／またはシリコーンオイル類；ワックス類、顔料類、フィラー類、着色料類、界面活性剤類、乳化剤類、共乳化剤類；化粧品または皮膚科用活性剤類、UV遮蔽剤類、ポリマー類、親水性もしくは親油性のゲル化剤類、増粘剤類、保存料類、香料類、殺菌剤類、セラミド類、臭気吸収剤、酸化防止剤を、更に挙げてよい。
【００５０】
これら任意の補助剤は、組成物全重量に対して、0.001乃至80質量%、特に0.1乃至40質量%の割合で、前記組成物中に存在して良い。その性質により、これらの補助剤は、組成物の脂肪相または水性相に、あるいは脂質小胞に導入してよい。いかなる場合でも、これらの補助剤及びその割合は、当業者によって、想定される添加によって本発明による組成物の有利な特性が損なわれないように、または実質的に損なわれないように、選択される。
【００５１】
活性剤としては、本発明によって使用される組成物に、以下：落屑剤類、鎮静剤、有機または無機の光保護剤類；保湿剤類；脱色剤もしくは着色促進剤類；糖化防止剤類；NOシンターゼ阻害剤類；真皮もしくは表皮の巨大分子の合成を促す、且つ／またはその分解を防止する、作用剤類；線維芽細胞及び／または角化細胞の増殖を促す、または角化細胞の分化を促す、作用剤類；筋弛緩剤類及び／または皮膚収縮防止剤類；緊張剤類；汚染防止剤類及び／またはフリーラジカル捕捉剤類；毛細血管循環に作用する剤；細胞のエネルギー代謝に作用する剤；及びこれらの混合物より選択される、少なくとも1つの化合物を導入することが有利である。
【００５２】
こうした付加的化合物の例は、レチノール及びその誘導体類、例えば、レチニルパルミテート；アスコルビン酸及びその誘導体類、例えば、マグネシウムアスコルビルホスフェート及びアスコルビルグルコシド；トコフェロール及びその誘導体類、例えば、トコフェリルアセテート；ニコチン酸及びその前駆体類、例えばニコチンアミド；ユビキノン；グルタチオン及びその前駆体類、例えばL-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸；植物抽出物類、特に植物タンパク質類及びその加水分解物類、並びに植物ホルモン類；海洋抽出物類、例えば藻類抽出物類；細菌抽出物類；サポゲニン類、例えば、ジオスゲニン及びこれを含むワイルドヤム抽出物類；セラミド類；ヒドロキシ酸類、例えば、サリチル酸及び5-n-オクタノイルサリチル酸；レスベラトロル；オリゴペプチド類及びシュードジペプチド類及びそのアシル誘導体類；マンガン及びマグネシウムの塩類、特に、グルコネート類；並びにこれらの混合物である。
【００５３】
「落屑剤」なる語は、下記のあらゆる化合物：
・ 剥離を促進することにより、直接落屑に作用しうる化合物、例えば、β-ヒドロキシ酸類、特に、サリチル酸及びその誘導体類（5-n-オクタノイルサリチル酸）；α-ヒドロキシ酸類、例えば、グリコール酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、またはマンデル酸；尿素；ゲンチシン酸；オリゴフコース類；桂皮酸；ルチン（Saphora japonica）抽出物；レスベラトロル；あるいは、
・ コルネオデスモソーム類の落屑または分解に関与する酵素、グリコシダーゼ類、角質層キモトリプシン様酵素（SCCE）、または別のプロテアーゼ類（トリプシン、キモトリプシン様）に作用しうるあらゆる化合物、
を意味する。無機塩をキレートする作用剤：EDTA、N-アシル-N,N’,N’,-エチレンジアミン三酢酸；アミノスルホン化合物類、特に、（N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタン）スルホン酸（HEPES）；2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸（プロシステイン）誘導体類；グリシンタイプのα-アミノ酸類の誘導体類（EP-0852949に記載のもの、更にTrilon Mの商品名でBASF社により市販の、ナトリウムメチルグリシンジアセテート）；蜂蜜；糖誘導体類、例えばO-オクタノイル-6-D-マルトース、及びN-アセチルグルコサミンを挙げてよい。
【００５４】
落屑剤は、一般的に、本発明による組成物中に、組成物全重量に対して0.01乃至15質量%、好ましくは0.1乃至10質量%の割合で存在する。
【００５５】
本発明による組成物中に使用して良い鎮静剤としては、五環性トリテルペン類及びこれを含む植物の抽出物（例えば、Glycyrrhiza glabra）、例えば、β-グリシルレチン酸及びその塩類及び／または誘導体類（グリシルレチン酸モノグルクロニド、ステアリルグリシルレチネート、または3-ステアロイルオキシグリシルレチン酸）、ウルソル酸及びその塩類、オレアノール酸及びその塩類、ベツリン酸及びその塩類、牡丹及び／または芍薬の抽出物、サリチル酸塩類、特に亜鉛サリチレート、Codif社製のフィコサッカライド類、カラフトコンブの抽出物、キャノーラ油、ビサボロール、及びカモミール抽出物類、アラントイン、SEPPIC社製のSepivital EPC（ビタミンE及びCのリン酸ジエステル）、オメガ-3不飽和油類、例えば、ムスクローズオイル、ブラックカラントオイル、エキウムオイル、魚油、プランクトン抽出物類、カプリロイルグリシン、SEPPIC社製のSeppicalm VG（ナトリウムパルミトイルプロリン及び睡蓮）、ピジウム（Pygeum）抽出物、ボスウェリアセラータの抽出物、センチペダカニンガミ(Centipeda cunninghami)の抽出物、ヒマワリの抽出物、亜麻の抽出物、トコトリエノール類、コラノキの抽出物類、ピペロナール、クローブの抽出物、ヤナギランの抽出物、アロエベラ、バコパモンニエリ（Bacopa monieri）の抽出物、フィトステロール類、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、及びベタメタゾンを挙げてよい。
【００５６】
鎮静剤は、一般的に、本発明による組成物中に、組成物全重量に対して0.01乃至15質量%、好ましくは0.1乃至10質量%の割合で存在する。
【００５７】
有機光保護剤は、特に、アントラニレート類；桂皮酸誘導体類；ジベンゾイルメタン誘導体類；サリチル酸誘導体類；カンファ誘導体類；トリアジン誘導体類、例えば、米国特許出願US4367390号明細書、欧州特許出願EP863145号明細書、欧州特許出願EP517104号明細書、欧州特許出願EP570838号明細書、欧州特許出願EP796851号明細書、欧州特許出願EP775698号明細書、欧州特許出願EP878469号明細書、欧州特許出願EP933376号明細書、欧州特許出願EP507691号明細書、欧州特許出願EP507692号明細書、欧州特許出願EP790243号明細書、欧州特許出願EP944624号明細書に記載のもの；ベンゾフェノン誘導体類；β,β-ジフェニルアクリレート誘導体類；ベンゾトリアゾール誘導体類；ベンザルマロネート誘導体類；ベンズイミダゾール誘導体類；イミダゾリン類；ビス-ベンズアゾリル誘導体類、欧州特許EP669323号公報及び米国特許US2463264号に記載の通り；p-アミノ安息香酸（PABA）誘導体類；メチレンビス（ヒドロキシフェニルベンゾトリアゾール）誘導体類、米国特許出願US5237071号明細書、 米国特許出願US5166355号明細書、 英国特許出願GB2303549号明細書、 独国特許出願DE19726184号明細書、 及び欧州特許出願EP893119号明細書に記載の通り；遮蔽性ポリマー類及び遮蔽性シリコーン類、例えば、特に、国際特許出願WO93/04665号公報に記載のもの；α-アルキルスチレンベースのダイマー類、例えば、独国特許出願DE19855649号明細書に記載のものから選択される。
【００５８】
無機光保護剤は、特に、被覆もしくは未被覆の金属酸化物の顔料、更にはナノ顔料（主要粒子の平均径：一般的に5乃至100nm、好ましくは10乃至50nm）、例えば、酸化チタン（アモルファス、あるいはルチル及び／またはアナターゼ形に結晶化したもの）、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、または酸化セリウムの、ナノ顔料であって、全てがそれ自体周知であるUV光保護剤であるものから選択して良い。更に、標準的な被覆剤は、アルミナ及び／またはアルミニウムステアレートである。こうした被覆もしくは未被覆の金属酸化物ナノ顔料は、特に、欧州特許出願EP518772号明細書及び欧州特許出願EP518773号明細書に記載されている。
【００５９】
光保護剤は、一般的に、本発明による組成物中に、組成物全重量に対して0.1乃至20質量%、好ましくは0.2乃至15質量%の割合で存在する。
【００６０】
この組成物は、化粧品または製薬品分野において通常使用される、あらゆる生薬形態であってよく、特に任意にゲル化された水性溶液もしくは水−アルコール性溶液、分散物、任意に二相の分散物、ローションタイプ、水中油型もしくは油中水型もしくは多相のエマルション（例えば、W/O/WもしくはO/W/O）、水性ゲル、小球を利用した水性相中のオイルの分散物（これら小球は、ポリマーナノ粒子、例えばナノスフェア及びナノカプセル、更に好適にはイオン性及び／または非イオン性タイプの脂質小胞であってよい）；水性もしくは油性のゲルの形態であってよい。これらの組成物は、定法によって調製される。本発明によれば、エマルションの形態の組成物、特に、水中油型エマルションが好ましく使用される。
【００６１】
前記組成物は、多少によらず流動性であってよく、白色もしくは有色のクリーム、軟膏、乳剤、ローション、セラム、ペースト、ゲル、またはムースの外観を有して良い。これは、任意に、エアロゾル形態で適用される。これはまた、固形形態、特にスティック形態であってもよい。
【００６２】
前記組成物がエマルションである場合には、脂肪相の割合は、組成物全重量に対して5乃至80質量%、好ましくは8乃至50質量%の範囲であって良い。乳化剤及び共乳化剤は、組成物全重量に対して0.3乃至30質量%、好ましくは0.5乃至20質量%の割合で存在してよい。
【００６３】
本発明による組成物は、スキンケア組成物、特に、顔、手、足、身体の主な解剖学的皺のための、クレンジング、保護、医薬用またはケア用のクリーム（例えば、日中用クリーム類、夜用クリーム類、メイクアップ除去クリーム類、ファンデーションクリーム類、または抗日光クリーム類）；リキッドファンデーション、メイクアップ除去乳剤、保護もしくはケア用の身体用乳剤、または抗日光乳剤；スキンケアローション、ゲル、もしくはムース、例えばクレンジングローションを構成して良い。
本発明は、以下の非限定的実施例によって、より詳しく詳説される。
【００６４】
（合成実施例）
（実施例１：4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボン酸（化合物１）の合成）
【化６】
2010132657.tif 000014
8gのジクロロピバル酸を、コンデンサー及び滴下漏斗を取り付けた、250mlの三ツ口フラスコに仕込む。酸を、80mlの水に溶解させ、4.6gのNa2CO3をゆっくりと加える。10.7gのチオ酢酸カリウムを滴下し、反応媒質を環流させる。14.9gのNa2CO3を加え、媒質を再度還流させる。出発物質の消失後、7.3mlのDMSOを加え、次いで還流させる。ジチオランが、 酸性化の後に沈降する固形物を真空下で乾燥させることによって得られる。暗黄色固体が得られる。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6): δppm 3.69 (d, 2H), 2.95 (d, 2H), 1.53 (s, 3H), ESI-:
[(M, H) -] = 163 m/z
【００６５】
（実施例２：オクチル4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート（化合物９）の合成）
【化７】
2010132657.tif 000015
1gの酸（24）及び、次いで0.8mlの1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン（27）を、シリンジを用いて、100mlの三ツ口フラスコ中の20mlのジクロロメタンに加える。混合物を1時間に亘って撹拌し、次いで、1.28mlのトリエチルアミン、0.96mlのオクタノール、及び20mlのジクロロメタンを入れた滴下漏斗から、-5℃の反応媒質に滴下する。混合物を撹拌する。その後、反応媒質を水で洗う（3×30ml）。水性相を、10mlのEtOAcで3度抽出する。混合有機相を、30mlのNaCl飽和水溶液で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後に、回転式エバポレータで、真空下（500mbar, T = 40°C）にて濃縮する。得られる粗製の生成物は、黄色オイル（m=1.25g）である。シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行う（m SiO2=40g、ヘプタン/EtOAcの100/0、次いで98/2での傾斜溶離）。
回転式エバポレータ（P=100mbar、T=40°C）で画分を濃縮することにより、黄色オイルが得られる。
収率=66%；Rf （エステル) = 0.16 (溶離剤：シクロヘキサン)；
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6)：δppm 4.08 (t, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (m, 10H), 0.86 (t, 3H) 
MS m/z (M+, 277; M+23, 299).
以下の操作は、前述と同様の条件下で行ったが、求核試薬のみを様々なものとした。
【００６６】
（実施例３：S-[2-(アセチルアミノ)エチル]4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボチオエート（化合物13）の合成）
【化８】
2010132657.tif 000016
実施例２と同様の方法：使用した求核試薬は、N-アセチルシステアミン（0.64ml）である。
精製を、シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって行う（m SiO2=40g、DCM/MeOHの100/0、次いで98/2での傾斜溶離）。
回転式エバポレータ（P=200mbar、T=40°C）で画分を濃縮することにより、期待化合物及びN,N,2-トリメチルプロピオンアミドを含む、0.32gの混合物が得られる。真空下で蒸発させた後、最終期待化合物が、粘性の黄色液体の形態で得られる。
収率=10%；Rf（理論値）=0.3；溶離：95/5 DCM/MeOH；1H NMR（DMSO-d6)：δppm 8.03(t, NH), 3.57(d, 2H), 3.18 (dt 2H), 3.10 (d, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)；MS m/z (M+, 266；M+23, 288).
【００６７】
（実施例４：N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（化合物14）の合成）
【化９】
2010132657.tif 000017
実施例２と同様の方法：使用した求核試薬は、エタノールアミン（0.36ml）である。反応媒質を濾過した後、粗製の黄色オイルが得られる（m=1.850g）。
精製を、シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって行う（m SiO2=40g、DCM/MeOHの100/0、次いで98/2での傾斜溶離）。
回転式エバポレータ（P=500mbar、T=40°C）で画分を濃縮したところ、800mgの黄色オイル（純粋化合物）が得られる。収率=65%。
Rf (理論値)=0.43；溶離：9/1 DCM/MeOH；
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 7.80 (t, NH), 4.64 (t, OH), 3.53 (d, 2H), 3.40 (dt, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.99 (d, 2H), 1.34 (s, 3H)；MS m/z (M+, 208；M+23, 230).  
【００６８】
（実施例５：4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（化合物２）の合成）
【化１０】
2010132657.tif 000018
実施例２と同様の方法（実施例5a）：使用した求核試薬は、イソプロパノール中のアンモニア（9.5ml）である。反応媒質を濾過した後、粗製の黄色オイルが得られる（m=1.853g）。
精製を、シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって行う（溶離剤：DCM）。
回転式エバポレータ（P=600mbar、T=40°C）で画分を濃縮したところ、500mgの純粋期待生成物の黄色固体が得られる。収率=52%。
【００６９】
あるいは、実施例5bの方法として、1.2等量のイソブチルクロロホルメートを、0℃にて、THF及び1.2等量のトリエチルアミン中の化合物１（1g）の溶液に加える。室温にて2時間後、反応媒質を、水中28％か、またはイソプロパノール中2Nである、アンモニアの冷却溶液に加える。媒質を室温で必要な時間撹拌し、その後真空下で濃縮する。粗製の生成物をトルエン中に取り出し、沈降の後に化合物２が得られる。収率＝60％。
Rf (理論値)= 0.45；溶離剤：95/5 DCM/MeOH；1H NMR（DMSO-d6)：δppm 7.38 (s, NH), 7.13 (s, NH), 3.53 (d, 2H), 2.97 (d, 2H), 1.34 (s, 3H)；ESI-：[(M, H) -]=162m/z；ESI+：[(M, Na) +]=186m/z；ESI+：[(M, H) +]=164m/z；ESI+：[(M, Na, MeOH) +]=218 m/z.
【００７０】
（実施例６：N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（化合物15）の合成）
【化１１】
2010132657.tif 000019
実施例２と同様の方法：使用した出発酸の量は0.25gであり、使用した求核試薬はジメチルジオキサランメタンアミン（0.2ml）である。110mgの純粋な期待生成物の黄色オイルが得られる。収率=26%。
Rf (理論値)=0.51；溶離剤：95/5 DCM/MeOH；1H NMR（DMSO-d6)：δppm 7.77 (t,   1H： NH), 3.55（dd 4H, H3：ジアステレオ異性体）, 3.5 (m, 4H, H7：ジアステレオ異性体), 3.20 (m, 2H, H8：ジアステレオ異性体), 3.05 (dd, 2H；H9及びH9’), 2.99 (dd, 4H, H5), 1.35 (s, 12H, H10+H11：ジアステレオ異性体), 0.9 (d, 3H, H6)；MS m/z (M+23, 300).
アセトニド形態で保護された、70mgの純粋生成物及び約5gのDowex樹脂を、3mlの水と2mlのTHFとの溶液中に用いる。反応混合物を、室温で20時間に亘って撹拌し、その後40℃にて40時間に亘って撹拌する。
樹脂を含む反応媒質を、真空下で濾過し、10mlの水で３度、次いで10mlのEtOHで2度洗う。その後、濾液を回転式エバポレータ（P=200mbar, T=40°C）で濃縮する。2つのジアステレオ異性体を含む、30mgの黄色オイルが得られる。
Rf (理論値)= 0.24；溶離剤：9/1 DCM/MeOH；1H NMR（DMSO-d6)：δppm 7.80 (t,   1H: NH), 4.73 (d, OH), 4.50 (t, OH), 3.55 (d, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.99 (d, 4H), 1.35 (s, 3H)；MS m/z (M+, 208；M+23, 230).
【００７１】
（実施例７：N-ヘプチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（化合物１０）の合成）
【化１２】
2010132657.tif 000020
実施例２と同様の方法：使用した求核試薬は、0.22mlのn-ヘプチルアミンである。
得られる粗製の生成物は、黄色を帯びたオイル（m=0.27g）である。
精製を、シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（m SiO2=12g；溶離剤：99/1 DCM/MeOH）。
回転式エバポレータ（P=500mbar、T=40°C）で画分を濃縮したところ、0.21gの黄色オイル（純粋化合物10）が得られる。収率=54%。
Rf (理論値)= 0.5；溶離剤： 99/1 DCM/MeOH； 1H NMR（DMSO-d6)：δppm 7.78 (t, NH), 3.53 (d, 2H), 3.1 (dt, 2H), 2.97 (d, 2H), 1.41 (tt, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (m, 8H), 0.85 (t, 3H)； MS m/z (M+, 262； M+23, 284)
【００７２】
（実施例８：メチル 2-{[(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(メチルスルファニル)ブタノエート（化合物12）の合成）
【化１３】
2010132657.tif 000021
実施例２と同様の方法：使用した求核試薬は、L-メチオニンメチルエステルである。140mgの黄色オイルが得られる（収率7％）。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 8.13 (d, NH), 4.4 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)； MS m/z (M+, 310； M+23, 332)
【００７３】
（実施例９：N-ブチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（化合物11）の合成）
【化１４】
2010132657.tif 000022
1.1等量のトリエチルアミン及び1等量のジエチルシアノホスフェートを、mlの無水THF中とした1gの1,2-ジチオラン-4-メチル-4-カルボン酸に、0℃にて加える。1.1等量のn-ブチルアミンを0℃にて媒質に加え、室温まで温めつつ1時間に亘って撹拌する。蒸発及び抽出による水性ワークアップの後に、濃縮された粗製の反応生成物をシリカカラムで精製する（溶離剤：ジクロロメタン）。懸案の画分を蒸発させた後、黄色オイルが得られる。  1H NMR（DMSO-d6)：δppm 7.79 (t, NH), 3.53 (d, 2H), 3.1 (dt, 2H), 2.97 (d, 2H), 1.41 (tt, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (m, 8H), 0.85 (t, 3H)； MS m/z (M+, 262； M+23, 284)
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 7.79 (t, NH), 3.54 (d, 2H), 3.08 (dt, 2H), 2.98 (d, 2H), 1.40 (q, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.27 (m, 4H), 0.87 (t, 3H)； ESI+： [(M, Na) +] = 242 m/z
【００７４】
（実施例１０：4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボン酸 1-オキサイド（化合物23）の合成）
【化１５】
2010132657.tif 000023
1等量の過酸化水素30%水溶液を、2mlのアセトン中の、100mgの4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボン酸に加える。反応媒質を、20°Cにて一晩撹拌する。真空下で濃縮すると、チオスルフィネートが、白色固体の形態で、混合比70/30の2つのジアステレオ異性体の混合物として定量的に得られる。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm
主要ジアステレオ異性体：4.38 (d, 1H), 3.78 (q, 2H), 3.11 (d, 1H), 1.57 (s, 3H)
より少ないジアステレオ異性体： 4.36 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 1.51 (s, 3H)
13C NMR（DMSO-d6)：δppm： 174.95； 174.63； 71.96； 70.85； 58.98； 56.73； 46.53； 45.03； 23.77； 21.96
ESI-：[(M, H) -] = 179 m/z
【００７５】
（実施例１１：4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボン酸 1,1-ジオキサイド（化合物24）の合成）
【化１６】
2010132657.tif 000024
2等量の過酸化水素30%水溶液及び0.15等量のタングステン酸ナトリウムNa2WO4を、2mlのアセトン中の、100mgの4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボン酸に加える。反応媒質を20℃にて一晩撹拌する。濾過し、真空下で濃縮した後、粗製の生成物をシリカカラムで精製して、チオスルホネートを白色固体の形態で得る。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 4.14 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 1.51 (s, 3H)；
13C NMR（DMSO-d6)：δppm 173.90； 65.86； 50.26； 44.58； 23.59
ESI-： [(M, H) -] = 195 m/z
【００７６】
（実施例１２：エチル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート（化合物４）の合成）
【化１７】
2010132657.tif 000025
スルホン樹脂Dowex 50 WX8（Aldrich社製）を、20mlのエタノール中の、1gの4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボン酸に加える。混合物を、24時間に亘って還流させた後に濾過し、蒸発させて、純粋エチルエステルを得る。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 4.13 (q, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.02 (d, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (t, 3H)
ESI+： [(2M, Na) +] = 407 m/z
【００７７】
（実施例１３：エチル 4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキシレート 1-オキサイド（化合物25）の合成）
【化１８】
2010132657.tif 000026
エチルエステルの酸化を、酸と同様に行う。175mgの暗黄色オイルが得られる。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm
主要ジアステレオ異性体： 4.4 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.8 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (t, 3H)
より少ないジアステレオ異性体： 4.2 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 1.51 (s, 3H)
13C NMR（DMSO-d6)：δppm 174.95, 174.63, 71.96, 70.85, 58.98, 56.73, 46.53, 45.03, 23.77, 21.96
ESI+： [(M, Na) +] = 231 m/z； ESI+： [(M, Na, MeOH) +] = 263 m/z； ESI+： [(2M, Na) +] = 439 m/z
ESI+： [(M, Na) +] = 231 m/z； ESI+： [(M, Na, MeOH) +] = 263 m/z； ESI+： [(2M, Na) +] = 439 m/z 
【００７８】
（実施例１４：4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 1-オキサイド（化合物26）の合成）
【化１９】
2010132657.tif 000027
1等量の過酸化水素30%水溶液を、2mlのアセトン中の、100mgの4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミドに加える。反応媒質を、20°Cにて一晩撹拌する。真空下で濃縮し、シリカカラムで精製すると、チオスルフィネートが、2つのジアステレオ異性体の混合物として、白色固体の形態で得られる。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm
主要ジアステレオ異性体： 7.40 (bd, 2H), 4.31 (d, 1H), 3.78 (bs, 2H), 3.04 (d, 1H), 1.49 (s, 3H)
より少ないジアステレオ異性体： 7.32 (bd, 2H), 4.21 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 1.40 (s, 3H)
ESI-： [(M, H) -] = 178 m/z
【００７９】
（実施例１５：4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキサイド（化合物27）の合成）
【化２０】
2010132657.tif 000028
2等量の酸化水素30%水溶液及び0.15等量のタングステン酸ナトリウムNa2WO4を、2mlのアセトン中の、100mgの4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミドに加える。反応媒質を20℃にて一晩撹拌する。濾過し、真空下で濃縮した後、粗製の生成物をシリカカラムで精製して、チオスルホネートを白色固体の形態で得る。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 7.50 (bd, 2H), 4.21 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 1.49 (s, 3H)；
ESI-： [(M, H) -] = 194 m/z
【００８０】
（実施例１６：N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド(化合物16)の合成）
【化２１】
2010132657.tif 000029
24.3mmolのN-ヒドロキシスクシンイミドを、（アイスバスで）0℃に冷却した、60mlのジクロロメタン中に溶解した24.3mmolのジチオラン酸に加える。反応媒質を、30分間に亘り0℃にて撹拌する。50mlのジクロロメタン中の、24.3mmolのDCCの溶液を加え、混合物を20℃にて4時間に亘って撹拌する。反応媒質を濾過して洗い、濾液を回転式エバポレータ（40℃、真空）で蒸発乾燥させ、1-{[(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン-2,5-ジオン(m=7g, 定量的収率)を得る。10mlのMeTHF、3.16mmolの4-(アミノメチル)-2-メトキシフェノールヒドロクロライド、及び3.16mmolのトリエチルアミンを、1.58mmolの1-{[(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン-2,5-ジオンに加える。一晩撹拌した後、混合物を濾過し、MeTHFですすいだ後に蒸発させる。98/2のジクロロメタン/メタノールで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物16を黄色オイルの形態で得る（収率84%）。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 1.39 (s, 3H)； 3.03 (d, 2H)； 3.56 (d, 2H), 3.63 (s, 3H, OCH3), 4.21 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H, Ar), 6.69 (d, 1H, Ar), 6.80 (d, 1H, Ar), 8.31 (t, 1H, NH), 8.79 (s, 1H, OH)
ESI+： [(M, H)+] = 300 m/z
【００８１】
（実施例１７：N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（化合物17）の合成）
【化２２】
2010132657.tif 000030
化合物16の場合と同様の方法で、4-(2-アミノエチル)-2-メトキシフェノール塩酸塩を用いる。320mgの黄色固体が得られる（収率=64%）。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 1.31 (s, 3H)； 2.63 (t, 2H), 2.97 (d, 2H)； 3.24 (m, 2H, NCH2) 3.53 (d, 2H), 3.75 (s, 3H, OCH3), 6.57 (dd, 1H, Ar), 6.67 (d, 1H, Ar), 674 (d, 1H, Ar), 8.86 (t, 1H, NH), 8.67 (s, 1H, OH)
ESI+： [(M, H)+] = 314 m/z
【００８２】
（実施例１８：N,N-ジエチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（化合物18）の合成）
【化２３】
2010132657.tif 000031
5mlの無水ジクロロメタン及び0.1mlの無水DMFを、2.26mmolの化合物1に加える。混合物を、0℃に冷却し、2.7mmolのオキサリルクロライドを加える。混合物を、20℃にて撹拌した後、0℃にて、2.26mmolのジエチルアミン、5mlの無水ジクロロメタン、及び6.8mmolのジイソプロピルエチルアミンの混合物に加える。反応媒質を3時間に亘り20℃にて撹拌する。反応が完了した時点で、媒質を50mlのジクロロメタンで希釈し、30mlの水で2度、50mlの飽和NH4Cl溶液で1度洗い、Na2SO4で乾燥させ、回転式エバポレータで蒸発乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン/EtOAc）にかけ、化合物18を黄色オイルの形態で単離する（収率48%）。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 1.36 (s, 3H)； 3.15 (d, 2H)； 3.50 (d, 2H), 3.3 (m, 2 × 2H), 1.07 (m, 2 × 3H)
ESI+： [(M, H)+] = 220 m/z
【００８３】
（実施例１９：メチル 2-(アセチルアミノ)-3-{[(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]スルファニル}プロパノエート（化合物19）の合成）
【化２４】
2010132657.tif 000032
実施例18と同様の方法で、N-アセチルシステインメチルエステルを用いる。90mgの黄色オイルが得られる（収率12%）。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 1.42 (s, 3H)； 1.84 (s, 3H, OCH3)； 3.15 (d, 2H)； 3.56 (d, 2H), 3.38-3.12 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H, COCH3), 8.42 (d, 1H, NH)
ESI+： [(M, H)+] = 324 m/z
【００８４】
（実施例２０：S-(2-ヒドロキシエチル)4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボチオエート（化合物20）の合成）
【化２５】
2010132657.tif 000033
実施例18と同様の方法で、スルファニルエタノールを用いる。130mgの黄色オイルが得られる（収率26%）。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 1.43 (s, 3H)； 3.1 (d, 2H)； 3.56 (d, 2H), 2.99 (t, 2H： CH2S), 3.48 (q, 2H： CH2OH)
ESI+： [(M, Na)+] = 247 m/z
【００８５】
（実施例２１：エチル{[(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]スルファニル}アセテート（化合物21）の合成）
【化２６】
2010132657.tif 000034
実施例17と同様の方法で、エチルチオグリコレートを用いる。30mgの実質的に無色のオイルが得られる（収率7%）。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 1.53 (s, 3H)； 1.28 (t, 3H), 2.99 (d, 2H)； 3.65 (d, 2H), 3.71 (s, 2H, SCH2), 4.20 (q, 2H)
【００８６】
（実施例２２：[(4-メチル-1,2-ジチオラン-4-イル)カルボニル]ピロリジン（化合物22）の合成）
【化２７】
2010132657.tif 000035
実施例5bと同様の方法で、ピロリジンを用いる。130mgの黄色オイルが得られる（収率38％）。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 1.36 (s, 3H)； 1.81 (m, 2 × 2H)； 3.10 (d, 2H)； 3.30 (m, 2 × 2H)； 3.58 (d, 2H),
ESI+： [(M, H)+] = 218 m/z
【００８７】
（実施例２３：4-メチル-N-(1-メチルエチル)-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（化合物28）の合成）
【化２８】
2010132657.tif 000036
実施例18と同様の方法で、イソプロピルアミンを用いる。250mgの褐色固体が得られる（収率54％）。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 1.06 (d, 2 × 3H)； 1.33 (s, 3H, Hc)； 2.99 (d, 2H, Hb)； 3.56 (d, 2H, Ha)； 3.88 (m, 1H),
ESI+： [(M, H)+] = 206 m/z
【００８８】
（実施例２４：4-メチル-N-フェニル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（化合物29）の合成）
【化２９】
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実施例18と同様の方法で、アニリンを用いる。380mgの黄色オイルが得られる（収率70％）。
1H NMR（DMSO-d6)：δppm 1.51 (s, 3H, Hc)； 2.99 (d, 2H, Hb)； 3.75 (d, 2H, Ha), 7.08 (t, 1H, Ar), 7.3 (t, 2H, Ar), 7.60 (d, 2H, Ar), 9.56 (s, 1h, NH)
ESI+： [(M, H)+] = 240 m/z
【００８９】
（実施例２４bis：N-ブチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 1-オキサイド（化合物41）の合成）
エタノール(30ml)及びアセトン(60ml)中に溶解させた6gのN-ブチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（実施例9；化合物11）に、15mlの酢酸を加え、その後に3等量の過酸化水素を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を全てストリップした後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン 60/40乃至80/20）で精製し、所望のチオスルフィネートを、ジアステレオ異性体の混合物の白色固体として得る。
RMN 1H（DMSO-d6)：δppm
主要なジアステレオ異性体： 8 (t, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.07 (q, 2H), 1.49 (s, 3H)
ESI+ ： [(M, H) +] =  236  m/z
【００９０】
（実施例２４ter：N-ブチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド 1-ジオキサイド（化合物42）の合成）
400mlのメタノール中の10.35gのN-ブチル-4-メチル-1,2-ジチオラン-4-カルボキサミド（実施例9；化合物11）に、58gのOxone（登録商標）(Aldrich CAS：10058-23-8)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、濾過する。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン 60/40乃至80/20）で精製して、5gの所望のチオスルホネートを白色固体として得る。
RMN 1H（DMSO-d6)：δppm 8 (t, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.10 (q, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)； 
ESI+ ： [(M, H) +] =  252  m/z
【００９１】
（実施例２５：構成的メラニン形成に対する活性の実証）
生物学的試験により、本発明による化合物の脱色活性が実証された。構成的メラニン形成に対する前記化合物の調節効果を、仏国特許FR-A-2734825号及びSchmidtらによる文献、Anal. Biochem., 235(2), 1996, pp.113-118に記載の方法に従って測定した。この試験は、ケラチン生成細胞及びメラニン細胞の共培養で行われる。
試験化合物については、メラニン合成に対する阻害活性が、コントロールを100％として（コントロールは、試験化合物なしに行われた試験に該当する）、ロイシンの取込に対するチオウラシルの取込の割合を測定することによって決定された。
結果を以下の表にまとめる。
【００９２】
【表４】
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【００９３】
得られた結果により、本発明によって使用される化合物2が、アルブチン及びコウジ酸よりも優れた脱色作用を有することが示される。
【００９４】
（実施例２６）
水中油型エマルションタイプの漂白性顔用ケアクリームが、以下の成分（質量％）を含んで調製される。
化合物2（実施例5）                                                    2%
グリセリルステアレート                                                2%
ポリソルベート-60 (ICI社製のTween 60)                                   1%
ステアリン酸                                                          1.4%
トリエタノールアミン                                                  0.7%
カーボマー                                                            0.4%
シアバターの液体画分                                                  12%
ペルヒドロスクアレン                                                  12%
酸化防止剤                                                            適量
香料、保存料                                                          適量
水                                                              100%とする残量
同様の組成物を、実施例9の化合物（化合物11）または実施例14（化合物26）を用いて調製する。
【００９５】
（実施例２７）
下記の成分（質量％）を含む皮膚脱色ゲルを調製する。
化合物2（実施例5）                                                      2%
ヒドロキシプロピルセルロース（Hercules社製のKlucel H）                    1%
酸化防止剤                                                            適量
香料、保存料                                                          適量
イソプロパノール                                                        40％
水                                                              100%とする残量
実施例15（化合物27）の化合物を用いて、同様の組成物が調製される。
【外国語明細書】
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