【手続補正書】
【提出日】令和3年8月23日(2021.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同じ癌患者からの癌細胞および樹状細胞（ＤＣ）を含む組成物であって、
前記癌細胞もしくは前記ＤＣ、またはその両方は、前記患者の癌によって発現される腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）の蓄積または免疫原性を改善するためにｅｘ  ｖｉｖｏで改変されている、
組成物。
【請求項２】
癌患者からのＤＣを含む組成物であって、
前記ＤＣには、前記癌患者から除去された腫瘍から単離された癌細胞からの抗原性物質が負荷され、前記癌細胞もしくは前記ＤＣ、またはその両方は、前記患者の癌によって発現されるＴＡＡの蓄積または免疫原性を改善するために改変されている、
組成物。
【請求項３】
前記ＤＣは、増加したレベルのクロスプレゼンテーションを有するように改変されている、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＤＣは、アミノグリコシド抗生物質への曝露により改変されている、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記アミノグリコシド抗生物質は、ゲンタマイシンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＤＣは、トール様受容体４アゴニストへの曝露により改変されている、請求項３〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記癌細胞は、増加した量のＴＡＡを発現または蓄積するように改変されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記癌細胞は、ゲノム脱メチル化剤への曝露により改変されている、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ゲノム脱メチル化剤は、デシタビンを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記癌細胞は、ヒストンアセチル化促進剤への曝露により改変されている、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒストンアセチル化促進剤は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、バルプロ酸を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記癌細胞は、プロテアソーム阻害剤への曝露により改変されている、請求項７に記載の組成物。
【請求項１４】
前記プロテアソーム阻害剤は、ラクタシスチン、エポキソマイシン、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記癌細胞は、Ｅ３リガーゼ阻害剤への曝露により改変されている、請求項７に記載の組成物。
【請求項１６】
前記癌細胞は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路活性化剤への曝露により改変されている、請求項７に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路活性化剤は、細胞培養培地中のロイシンもしくはアルギニン、またはその両方の超標準濃度を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路活性化剤は、ＰＴＥＮ阻害剤を含む、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＰＴＥＮ阻害剤は、ビスペルオキソバナジウム−１，１０−フェナントロリン（ｂｐＶ（ｐｈｅｎ）、ビスペルオキソバナジウム−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシル（ｂｐＶ（ＨＯｐｉｃ）、ビスペルオキソ−（ビピリジン）−オキソバナデートｂｐＶ（ｂｉｐｙ）、またはその任意の組み合わせ、を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＰＴＥＮ阻害剤は、１つ以上のホルモンまたは成長因子と併せて使用される、請求項１８または１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記１つ以上のホルモンまたは成長因子は、インスリン、甲状腺ホルモン、塩基性ＦＧＦ、ＥＧＦ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記癌細胞は、アポトーシスの阻害剤への曝露により改変されている、請求項７に記載の組成物。
【請求項２３】
前記アポトーシスの阻害剤は、カスパーゼ阻害剤である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記カスパーゼ阻害剤は、Ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記癌細胞は、寛容原性化合物の枯渇によって改変されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記寛容原性化合物がＷｎｔリガンドを含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記癌細胞は、ベータ−メチル−シクロデキストリンへの曝露による寛容原性化合物の枯渇によって改変されている、請求項２５または２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記癌細胞は、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の産生を増加させるように改変されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記癌細胞は、ゲンタマイシンへの曝露により改変されている、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、生存癌細胞を含まない、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の組成物を含む個人用免疫療法製品。
【請求項３２】
癌の治療における使用のための請求項３１に記載の個人用免疫療法製品。
【請求項３３】
個々の癌患者のための癌に対する個人用免疫療法製品の製造方法であって、
前記患者から腫瘍組織を採取することと、
前記患者から血液を採取することと、
前記腫瘍組織を操作して、ＴＡＡの蓄積を高めることと、
前記血液を操作して、単球を分離すると共にそれらを樹状細胞に分化させ、必要に応じて、前記樹状細胞の抗原提示能力を高めることと、
を含み、
操作された前記腫瘍組織からの前記樹状細胞および癌細胞物質を含む個人用免疫療法製品を作製する、
方法。
【請求項３４】
採取することは、前記患者から前記腫瘍組織および前記血液を物理的に除去することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記腫瘍組織および前記血液を、癌細胞を前記腫瘍組織から分離すると共にＤＣを前記血液中の単球と区別する能力を有する中央施設に送ることをさらに含み、前記中央施設は、１）前記ＤＣを改変して交差処理を増加させる、または２）前記癌細胞を改変してＴＡＡ含有量を増加させる、もしくは前記癌細胞の免疫原性を高める、または３）両方の能力をさらに有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
採取することは、前記腫瘍組織および前記血液の発送物を受け取ることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記腫瘍組織から癌細胞を分離することと、
単球を分化させることにより、前記血液からＤＣを得ることと、
前記癌細胞、前記ＤＣ、またはその両方を改変することと、
前記癌細胞またはその溶解物を含む癌細胞物質を、ＤＣ成熟因子の存在下で前記ＤＣと組み合わせることと、
をさらに含む、請求項３４または３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＤＣ成熟因子の存在下で、前記腫瘍組織に由来する癌細胞またはその溶解物を含む癌細胞物質を、前記血液に由来する未熟ＤＣと組み合わせることをさらに含み、前記癌細胞、前記ＤＣ、または両方は改変されている、請求項３４または３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＤＣ成熟因子は、リポ多糖（ＬＰＳ）である、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＤＣを増加したレベルのクロスプレゼンテーションを有するように改変することをさらに含む、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌細胞を改変してＤＡＭＰの産生を増加させることをさらに含む、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
改変することは、前記ＤＣまたは癌細胞のアミノグリコシド抗生物質への曝露を含む、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記アミノグリコシド抗生物質は、ゲンタマイシンを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
改変することは、前記ＤＣのトール様受容体４アゴニストへの曝露を含む、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌細胞を改変して、増加した量のＴＡＡを発現または蓄積させることをさらに含む、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌細胞は、ゲノム脱メチル化剤への曝露により改変されている、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ゲノム脱メチル化剤は、デシタビンを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記癌細胞は、ヒストンアセチル化促進剤への曝露により改変されている、請求項３７〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ヒストンアセチル化促進剤は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、バルプロ酸を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌細胞は、プロテアソーム阻害剤への曝露により改変されている、請求項３７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記プロテアソーム阻害剤は、ラクタシスチン、エポキソマイシン、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記癌細胞は、Ｅ３リガーゼ阻害剤への曝露により改変されている、請求項３７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記癌細胞は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路活性化剤への曝露により改変されている、請求項３７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路活性化剤は、細胞培養培地中のロイシンもしくはアルギニン、またはその両方の超標準濃度を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路活性化剤は、ＰＴＥＮ阻害剤を含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＰＴＥＮ阻害剤は、ビスペルオキソバナジウム−１，１０−フェナントロリン（ｂｐＶ（ｐｈｅｎ）、ビスペルオキソバナジウム−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシル（ｂｐＶ（ＨＯｐｉｃ）、ビスペルオキソ−（ビピリジン）−オキソバナデートｂｐＶ（ｂｉｐｙ）、またはその任意の組み合わせ、を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＰＴＥＮ阻害剤は、１つ以上のホルモンまたは成長因子と併せて使用される、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記１つ以上のホルモンまたは成長因子は、インスリン、甲状腺ホルモン、塩基性ＦＧＦ、ＥＧＦ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌細胞は、アポトーシスの阻害剤への曝露により改変されている、請求項３７〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記アポトーシスの阻害剤は、カスパーゼ阻害剤である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記カスパーゼ阻害剤は、ｚＶＡＤ．ｆｍｋを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記癌細胞は、寛容原性化合物の枯渇によって改変されている、請求項３７〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記寛容原性化合物がＷｎｔリガンドを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌細胞は、ベータ−メチル−シクロデキストリンへの曝露による寛容原性化合物の枯渇によって改変されている、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
ＤＣおよび癌細胞物質が組み合わされてから２４〜４８時間後に、ＤＣおよび癌細胞物質の組み合わせに凍結防止剤を添加すると共に組み合わせられた物質を凍結保存することをさらに含む、請求項３７〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
癌の治療における使用のための、請求項３３〜６６のいずれか１項に記載の方法により製造された個人用免疫療法製品。