【手続補正書】
【提出日】令和3年10月8日(2021.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアを含む、対象における抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させるための薬学的組成物であって、
有効量の薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせて対象へ投与され、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、薬学的組成物。
【請求項２】
有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体を含む、対象における細菌感染症を処置するための薬学的組成物であって、
治療有効量の抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体の投与と同時におよび／またはこれに連続して、有効量の薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物と組み合わせて対象へ投与され、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、薬学的組成物。
【請求項３】
有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアを含む、対象における抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させるための薬学的組成物。
【請求項４】
有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体を含む、対象における細菌感染症を処置するための薬学的組成物であって、
治療有効量の抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体の投与と同時におよび／またはこれに連続して、かつ任意の順序で対象へ投与される、薬学的組成物。
【請求項５】
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアを含む、対象における抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させるための薬学的組成物であって、
薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせて対象へ投与され、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、薬学的組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアを含む、対象における抗生物質に対する病原菌の耐性を阻害するための薬学的組成物であって、
薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせて対象へ投与され、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、薬学的組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアを含む、薬学的組成物であって、
抗生物質アジュバントまたは抗生物質増強剤としての、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせて対象へ投与され、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、薬学的組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアを含む、抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させるための薬学的組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアを含む、抗生物質に対する病原菌の耐性を阻害するための薬学的組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアを含む、抗生物質アジュバントまたは抗生物質増強剤として使用するための薬学的組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体、および、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物；ならびに
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体；ならびに
薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体、および、抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体；ならびに
薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
対象における細菌感染症の処置に使用するための、請求項11または請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
亜鉛イオノフォアが、WO2004/007461に定義されるような式(I)の8-ヒドロキシキノリン誘導体である、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
亜鉛イオノフォアが、
式Iの化合物：
2020536966.tif 000001
（式中、R1aおよびR1bは、独立して、H、ハロゲン、OR2a、SR2a、CF3、C1-4アルキル、またはNR2aR2bであり；R2aおよびR2bは、独立して、H、または置換されていてもよいC1-4アルキルである）
またはその薬学的に許容される誘導体であるか；あるいは、
式IIの化合物：
2020536966.tif 000002
（式中、
R3およびR5は、独立して、H；置換されていてもよいC1-6アルキル；置換されていてもよいC2-6アルケニル；置換されていてもよいC2-6アルキニル；置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロシクリル；CN；OR6、SR6、COR6、CSR6、HCNOR6またはHCNNR6（式中、R6は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである）；NR8R9またはSO2NR8R9（式中、R8およびR9は、独立して、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロシクリルより選択される）； CONR9R10（式中、R9は上記に定義される通りであり、かつ、R10は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである）；CH2CONR8R9（式中、R8およびR9は上記に定義される通りである）；ならびに(CH2)nNR9R11（式中、R9は上記に定義される通りであり、かつ、R11は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルおよびSO2R12より選択され、式中、R12は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ、nは1〜6である）であり、
R4aおよびR4bは、独立して、H、置換されていてもよいC1-4アルキルまたはハロゲンである）
またはその薬学的に許容される誘導体である、
請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
亜鉛イオノフォアが、5-クロロ-7-ヨード-8-キノリノール（クリオキノール）：
2020536966.tif 000003
または
5,7-ジクロロ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-8-キノリノール（PBT2）：
2020536966.tif 000004
またはそのいずれかの薬学的に許容される誘導体である、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
亜鉛(II)塩が、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、または硫酸亜鉛、またはそのいずれか1つの溶媒和物である、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
亜鉛イオノフォアおよび亜鉛(II)塩またはその溶媒和物が、亜鉛(II)配位錯体の形態である、請求項1、2、5〜7、11、または13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
亜鉛(II)配位錯体が、式VIIの化合物：
Zn(II) [L]2
またはその薬学的に許容される誘導体であり、
式中、両方のL基は同じであり、請求項14〜16のいずれか一項記載の亜鉛イオノフォアのアニオンである、
請求項18記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
亜鉛(II)配位錯体が、
2020536966.tif 000005
またはその薬学的に許容される誘導体である、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
抗生物質が、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリジノン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、もしくはテトラサイクリン；またはクロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、またはトリメトプリム、またはそのいずれか1つの薬学的に許容される誘導体である、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
抗生物質が、コリスチン、ポリミキシンB、テトラサイクリン、チゲサイクリン、ドキシサイクリン、オキサシリン、エリスロマイシン、アンピシリン、バンコマイシン、ペニシリン、またはクロラムフェニコール、またはそのいずれか1つの薬学的に許容される誘導体である、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
抗生物質が、ポリペプチド系抗生物質、特にコリスチンまたはポリミキシンB、またはそのいずれか1つの薬学的に許容される誘導体である、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
病原菌がグラム陽性菌である、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
病原菌がグラム陰性菌である、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
病原菌が、クレブシエラ種（Klebsiella spp）、エリスロマイシン耐性A群連鎖球菌種（Erythromycin-resistant Group A Streptococcus spp.）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）(MRSA)、バンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus）(VRE)、大腸菌（Escherichia coli）、または肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）である、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本明細書に記載される方法、使用および組成物のいくつかの態様において、亜鉛イオノフォアは、亜鉛(II)塩の非存在下で使用される。いくつかの態様において、亜鉛イオノフォアは、本明細書に定義されるような8-ヒドロキシキノリン化合物、例えば、クリオキノール[CQ]またはPBT2である。ある態様において、抗生物質は、ポリペプチド系抗生物質、例えば、コリスチン（ポリミキシンE）またはポリミキシンBである。いくつかの態様において、病原菌は、クレブシエラ種、例えば、肺炎桿菌；または大腸菌、例えば、MCR1陽性大腸菌である。
[本発明1001]
抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させる方法であって、
有効量の薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせて有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアを、その必要がある対象へ投与する工程を含み、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、方法。
[本発明1002]
対象における細菌感染症を処置する方法であって、
治療有効量の抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体の投与と同時におよび／またはこれに連続して、有効量の薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物と組み合わせて、有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体を、その必要がある対象へ投与する工程を含み、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、方法。
[本発明1003]
有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアをその必要がある対象へ投与する工程を含む、抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させる方法。
[本発明1004]
治療有効量の抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体の投与と同時におよび／またはこれに連続して、かつ任意の順序で、有効量の薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体を、その必要がある対象へ投与する工程を含む、対象における細菌感染症を処置する方法。
[本発明1005]
抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させるための、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせた薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用であって、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、使用。
[本発明1006]
抗生物質に対する病原菌の耐性を阻害するための、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせた薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用であって、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、使用。
[本発明1007]
抗生物質アジュバントまたは抗生物質増強剤としての、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその溶媒和物と組み合わせた薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用であって、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、使用。
[本発明1008]
抗生物質に対する耐性病原菌の感受性を回復させるための、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用。
[本発明1009]
抗生物質に対する病原菌の耐性を阻害するための、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用。
[本発明1010]
抗生物質アジュバントまたは抗生物質増強剤としての、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアの使用。
[本発明1011]
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体、および、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物；ならびに
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体；ならびに
薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
[本発明1012]
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体、および、抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体；ならびに
薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
[本発明1013]
治療有効非毒性量の本発明1011または本発明1012の薬学的組成物の投与を含む、対象における細菌感染症を処置する方法。
[本発明1014]
抗生物質に対して耐性病原菌を再度感受性にするための医薬の製造における、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物との使用であって、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、使用。
[本発明1015]
細菌感染症の処置用の抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体と分離した使用、連続した使用、または同時の使用のための、かつ任意の順序での、薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物と組み合わせた、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体であって、
抗生物質がアミノグリコシド系抗生物質ではない、
薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体。
[本発明1016]
細菌感染症を処置するための医薬の製造における、薬学的に許容される亜鉛イオノフォアまたはその薬学的に許容される誘導体と薬学的に許容される亜鉛(II)塩またはその薬学的に許容される溶媒和物との使用であって、
医薬が、非アミノグリコシド系抗生物質またはその薬学的に許容される誘導体と一緒に、これと同時に、これに連続して、またはこれと任意の順序で共投与するためのものである、使用。
[本発明1017]
亜鉛イオノフォアが、WO2004/007461に定義されるような式(I)の8-ヒドロキシキノリン誘導体である、本発明1001〜1016のいずれかの使用、方法、または組成物。
[本発明1018]
亜鉛イオノフォアが、
式Iの化合物：
2020536966.tif 000006
（式中、R1aおよびR1bは、独立して、H、ハロゲン、OR2a、SR2a、CF3、C1-4アルキル、またはNR2aR2bであり；R2aおよびR2bは、独立して、H、または置換されていてもよいC1-4アルキルである）
またはその薬学的に許容される誘導体であるか；あるいは、
式IIの化合物：
2020536966.tif 000007
（式中、
R3およびR5は、独立して、H；置換されていてもよいC1-6アルキル；置換されていてもよいC2-6アルケニル；置換されていてもよいC2-6アルキニル；置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロシクリル；CN；OR6、SR6、COR6、CSR6、HCNOR6またはHCNNR6（式中、R6は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである）；NR8R9またはSO2NR8R9（式中、R8およびR9は、独立して、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロシクリルより選択される）； CONR9R10（式中、R9は上記に定義される通りであり、かつ、R10は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである）；CH2CONR8R9（式中、R8およびR9は上記に定義される通りである）；ならびに(CH2)nNR9R11（式中、R9は上記に定義される通りであり、かつ、R11は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルおよびSO2R12より選択され、式中、R12は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ、nは1〜6である）であり、
R4aおよびR4bは、独立して、H、置換されていてもよいC1-4アルキルまたはハロゲンである）
またはその薬学的に許容される誘導体である、
本発明1001〜1016のいずれかの使用、方法、または組成物。
[本発明1019]
亜鉛イオノフォアが、5-クロロ-7-ヨード-8-キノリノール（クリオキノール）：
2020536966.tif 000008
または
5,7-ジクロロ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-8-キノリノール（PBT2）：
2020536966.tif 000009
またはそのいずれかの薬学的に許容される誘導体である、本発明1001〜1016のいずれかの使用、方法、または組成物。
[本発明1020]
亜鉛(II)塩が、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、または硫酸亜鉛、またはそのいずれか1つの溶媒和物である、本発明1001〜1016のいずれかの使用、方法、または組成物。
[本発明1021]
亜鉛イオノフォアおよび亜鉛(II)塩またはその溶媒和物が、亜鉛(II)配位錯体の形態である、本発明1001、1002、1005〜1007、1011、または1013〜1015のいずれかの使用、方法、または組成物。
[本発明1022]
亜鉛(II)配位錯体が、式VIIの化合物：
Zn(II) [L]2
またはその薬学的に許容される誘導体であり、
式中、両方のL基は同じであり、本発明1017〜1019のいずれかの亜鉛イオノフォアのアニオンである、
本発明1021の使用、方法、または組成物。
[本発明1023]
亜鉛(II)配位錯体が、
2020536966.tif 000010
またはその薬学的に許容される誘導体である、本発明1022の使用、方法、または組成物。
[本発明1024]
抗生物質が、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリジノン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、もしくはテトラサイクリン；またはクロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、またはトリメトプリム、またはそのいずれか1つの薬学的に許容される誘導体である、本発明1001〜1023のいずれかの使用、方法、または組成物。
[本発明1025]
抗生物質が、コリスチン、ポリミキシンB、テトラサイクリン、チゲサイクリン、ドキシサイクリン、オキサシリン、エリスロマイシン、アンピシリン、バンコマイシン、ペニシリン、またはクロラムフェニコール、またはそのいずれか1つの薬学的に許容される誘導体である、本発明1001〜1023のいずれかの使用、方法、または組成物。
[本発明1026]
抗生物質が、ポリペプチド系抗生物質、特にコリスチンまたはポリミキシンB、またはそのいずれか1つの薬学的に許容される誘導体である、本発明1001〜1023のいずれかの使用、方法、または組成物。
[本発明1027]
病原菌がグラム陽性菌である、本発明1001〜1023のいずれかの使用、方法、または組成物。
[本発明1028]
病原菌がグラム陰性菌である、本発明1001〜1023のいずれかの使用、方法、または組成物。
[本発明1029]
病原菌が、クレブシエラ種（Klebsiella spp）、エリスロマイシン耐性A群連鎖球菌種（Erythromycin-resistant Group A Streptococcus spp.）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）(MRSA)、バンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus）(VRE)、大腸菌（Escherichia coli）、または肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）である、本発明1001〜1023のいずれかの使用、方法、または組成物。