【手続補正書】
【提出日】令和3年9月28日(2021.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴画像法を用いて患者をスキャンし、ボリュメトリック・ボクセルのセットを含む神経画像処理データのセットを出力する工程と、
１つ以上のプロセッサを用いて、前記神経画像処理データのセットを、皮質及び皮質下構造の解剖学的セグメンテーションへと処理する工程と、
前記皮質および皮質下構造の解剖学的セグメンテーションに基づいて、前記ボリュメトリック・ボクセルのセットを、大脳皮質の二次元メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットへと処理する工程であって、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットは、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットにより表される脳領域のセットのそれぞれに割り当てられ、参照神経画像処理データに対する前記患者の神経画像処理データから処理された神経画像処理特徴の大きさを表す、数値を含む、前記工程と、
前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界により表される前記脳領域のセットに割り当てられた前記数値の、遺伝子発現マップにおける前記脳領域のセットに割り当てられた数値に対する統計的関連性を計算する工程であって、前記遺伝子発現マップは、特定の遺伝子の発現の大きさを表す、前記脳領域のセットのそれぞれに割り当てられた数値を伴う、二次元皮質メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットを含む、前記工程と
を含む、患者における神経行動学的障害を治療するための治療薬を同定する方法。
【請求項２】
前記統計的関連性を計算する工程は、相関を計算する工程を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記相関は、自己相関である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記神経画像処理データのセットは、神経表現型に関連する、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記神経表現型は、不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、気分障害、感情障害、大うつ病、老年期うつ病、双極性障害、てんかんに伴う気分障害、パーソナリティ障害、情緒不安定性パーソナリティ障害、強迫性障害、化学療法に伴う認知変化、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、健康時及び疾病時における脳機能の性差、月経前不快気分障害、ならびに外傷性脳傷害のうち少なくとも1つを含む、請求項4記載の方法。
【請求項６】
方法を実行するための命令を記憶した、機械実行可能コードを含む機械可読媒体を含む、メモリと、
前記メモリに結合されたプロセッサと
を含む、コンピューティングデバイスであって、
前記プロセッサは、
ボリュメトリック・ボクセルのセットを含む神経画像処理データのセットを含む、磁気共鳴画像機器から出力されるデータを受け取る工程と、
１つ以上のプロセッサを用いて、前記神経画像処理データのセットを、皮質及び皮質下構造の解剖学的セグメンテーションへと処理する工程と、
前記皮質および皮質下構造の解剖学的セグメンテーションに基づいて、前記ボリュメトリック・ボクセルのセットを、大脳皮質の二次元メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットへと処理する工程であって、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットは、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットにより表される脳領域のセットのそれぞれに割り当てられ、参照神経画像処理データに対する前記神経画像処理データのセットから処理された神経画像処理特徴の大きさを表す、数値を含む、前記工程と、
前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界により表される前記脳領域のセットに割り当てられた前記数値の、遺伝子発現マップにおける前記脳領域のセットに割り当てられた数値に対する統計的関連性を計算する工程であって、前記遺伝子発現マップは、特定の遺伝子の発現の大きさを表す前記脳領域のセットのそれぞれに割り当てられた数値を伴う、二次元皮質メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットを含む、前記工程と
を、前記プロセッサに行わせる前記機械実行可能コードを実行するように構成されている、
前記コンピューティングデバイス。
【請求項７】
コンピューティングデバイスによって実行可能なコンピュータプログラムを記憶した、非一時的コンピュータ可読媒体であって、
前記コンピュータプログラムは、
１つ以上のプロセッサを用いて、患者からの、ボリュメトリック・ボクセルのセットを含む神経画像処理データのセットを、皮質及び皮質下構造の解剖学的セグメンテーションへと処理する工程と、
前記皮質および皮質下構造の解剖学的セグメンテーションに基づいて、前記ボリュメトリック・ボクセルのセットを、大脳皮質の二次元メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットへと処理する工程であって、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットは、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットにより表される脳領域のセットのそれぞれに割り当てられ、参照神経画像処理データに対する前記神経画像処理データのセットから処理された神経画像処理特徴の大きさを表す、数値を含む、前記工程と、
前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界により表される前記脳領域のセットに割り当てられた前記数値の、遺伝子発現マップにおける前記脳領域のセットに割り当てられた数値に対する統計的関連性を計算する工程であって、前記遺伝子発現マップは、特定の遺伝子の発現の大きさを表す前記脳領域のセットのそれぞれに割り当てられた数値を伴う、二次元皮質メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットを含む、前記工程と
を含む工程を実行するための、複数のコードセクションを含む、
前記非一時的コンピュータ可読媒体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
したがって、本発明の遺伝子−神経表現型アライメントトポグラフィアプローチを使用して定められた神経回路の境界は、従来の神経回路の境界から逸脱する場合がある。この逸脱の一例は、所与の疾患に関連する神経表現型変動マップが、１つより多くの遺伝子マップと最大のアライメントを呈するため、そのような複数の遺伝子のアライメントなしでは従来は同定不可能な回路にわたるアライメントをもたらすということであり得る。
［本発明１００１］
対象における神経行動学的表現型を検知する方法であって、
ａ．前記対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ている工程；
ｂ．ある遺伝子に関する第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィを、遺伝子発現マッピングデータに基づいて定める工程；
ｃ．前記神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを、神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定める工程；
ｄ．前記第１の脳領野の前記遺伝子型トポグラフィと前記第２の脳領野の前記神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを確立する工程；及び
ｅ．前記サンプルを、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと接触させることにより、前記サンプルにおいて前記神経行動学的表現型が存在するかどうかを検知する工程
を含む、前記方法。
［本発明１００２］
前記神経行動学的表現型が、感情障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、神経変性疾患、神経発達障害、化学療法に伴う認知変化、神経変性疾患に伴う精神症状、健康時及び疾病時における脳機能の性差、外傷性脳傷害、ならびに測定可能な神経の特徴のうちの少なくとも１つである、本発明１００１の方法。
［本発明１００３］
対象における神経行動学的表現型を診断、予測、予知、または処置する方法であって、
ａ．前記対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ている工程；
ｂ．ある遺伝子に関する第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィを、遺伝子発現マッピングデータに基づいて定める工程；
ｃ．前記神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを、神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定める工程；
ｄ．前記第１の脳領野の前記遺伝子型トポグラフィと前記第２の脳領野の前記神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを確立する工程；
ｅ．前記サンプルを、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと接触させることにより、前記サンプルにおいて前記神経行動学的表現型が存在するかどうかを検知する工程；及び
ｆ．前記神経行動学的表現型が検知されたとき、前記対象を診断、予測、予知、または処置する工程
を含む、前記方法。
［本発明１００４］
前記対象に治療剤を投与する工程を更に含む、本発明１００３の方法。
［本発明１００５］
検知された前記神経行動学的表現型の処置に好適な１つ以上の治療剤を同定する工程を更に含む、本発明１００４の方法。
［本発明１００６］
前記１つ以上の治療剤が、検知された前記神経行動学的表現型に関連する遺伝子に基づいて選択される、本発明１００５の方法。
［本発明１００７］
前記遺伝子が、ＰＤＹＮ、ＯＸＴＲ、ＯＰＲＫ１、ＰＮＯＣ、ＯＸＴ、ＡＶＰ、ＯＰＲＬ１、ＡＰＯＥ、ＧＲＩＮ２Ｃ、ＧＡＢＲＡ２、ＨＴＲ２Ａ、ＨＴＲ３Ａ、ＨＲＴＲ２Ｃ、ＨＴＲ６、ＭＡＯＡ、ＣＨＲＭ１、ＣＨＲＭ３、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＨＲＨ３、ＡＤＲＢ２、ＤＲＤ２、ＳＮＣＡ、ＧＢＡ、ＧＰＲ８８、ＧＰＲ１３９、及びＬＲＲＫ２のうちの１つ以上である、本発明１００６の方法。
［本発明１００８］
検知された前記神経行動学的表現型に関連する遺伝子発現標的を同定する工程を更に含む、本発明１００５の方法。
［本発明１００９］
検知された前記神経行動学的表現型の処置に好適であることが示される１つ以上の治療剤を組み合わせる工程を更に含む、本発明１００５の方法。
［本発明１０１０］
検知された前記神経行動学的表現型の処置に有効であることが示される量で１つ以上の治療剤を投薬する工程を更に含む、本発明１００５の方法。
［本発明１０１１］
検知された前記神経行動学的表現型の処置に最も好適であることが示される治療剤を選択する工程を更に含む、本発明１００５の方法。
［本発明１０１２］
検知された前記神経行動学的表現型の処置に好適でないことが示される１つ以上の治療剤を前記対象に投与しないことを更に含む、本発明１００５の方法。
［本発明１０１３］
前記１つ以上の治療剤が、前記第１の脳領野と前記第２の脳領野との前記アライメント以外の脳領野において活性を有することが示される、本発明１０１２の方法。
［本発明１０１４］
検知された前記神経行動学的表現型に関する診断、そのリスクがあるという予知、またはそれについての処置を前記対象が受けた後に、本発明１００３の工程のうちの１つ以上が繰り返される、本発明１００４の方法。
［本発明１０１５］
検知された前記神経行動学的表現型の変化に基づいて前記対象の治療レジメンを変更する工程を更に含む、本発明１０１４の方法。
［本発明１０１６］
臨床試験への組み入れについて前記対象を選択する工程を更に含む、本発明１００３の方法。
［本発明１０１７］
前記臨床試験への組み入れに好適な患者集団を形成する工程を更に含む、本発明１０１６の方法。
［本発明１０１８］
前記神経行動学的表現型が、
ａ．感情障害、例えば強迫性障害、双極性障害、単極性うつ病、気分変調症及び気分循環症、全般不安症、パニック障害、恐怖症、ならびに外傷後ストレス障害；
ｂ．パーソナリティ障害、例えば統合失調症、妄想性パーソナリティ障害；スキゾイドパーソナリティ障害；統合失調型パーソナリティ障害；反社会性パーソナリティ障害；情緒不安定性パーソナリティ障害；演技性パーソナリティ障害；自己愛性パーソナリティ障害；回避性（または不安性）パーソナリティ障害；依存性パーソナリティ障害；及び強迫性パーソナリティ障害；
ｃ．不注意型、過活動衝動型、及び複合型などの注意欠陥多動性障害；
ｄ．神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；フリートライヒ運動失調症；ハンチントン病；レビー小体病；及び脊髄性筋萎縮症；
ｅ．神経発達障害、例えば自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）及び学習障害；化学療法に伴う認知変化；
ｆ．悲しい気分もしくは気分の落ち込み、思考の混乱もしくは集中力の低下、過剰な恐れもしくは心配、または極端な罪悪感、気分の浮き沈みの極端な変化、友人及び活動からの離脱、著しい疲労、低い活力もしくは睡眠困難、現実からの解離（妄想）、妄想症もしくは幻覚、日常の問題もしくはストレスに対処する能力の不全、状況及び他者の理解及び共感の困難、アルコールもしくは薬物の乱用、食習慣の大きな変化、性欲の変化、過剰な怒り、敵意もしくは暴力、及び自殺念慮などの神経変性疾患に関連する精神症状；
ｇ．健康時及び疾病時における脳機能の性差；
ｈ．外傷性脳傷害；ならびに
ｉ．任意の測定可能な神経の特徴
のうちの１つである、本発明１００３の方法。
［本発明１０１９］
前記対象が、侵襲的なファーマコイメージングを受けない、本発明１００３の方法。
［本発明１０２０］
神経行動学的表現型を有する対象を処置するための方法であって、
前記対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ていること、
ある遺伝子に関する第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィを遺伝子発現マッピングデータに基づいて定めること、
前記神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定めること、
前記第１の脳領野の前記遺伝子型トポグラフィと前記第２の脳領野の前記神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを確立すること、
前記対象が前記神経行動学的表現型を有するかどうかを判定するために、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと前記サンプルとの比較を行うかまたは行っていること
により、前記神経行動学的表現型を示す神経行動学的表現型マッピングデータを前記対象が有するかどうかを判定する工程；及び
アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと前記サンプルとの比較によって判定して、前記対象が前記神経行動学的表現型を有する場合、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィに関連する１つ以上の遺伝子を標的とする治療剤を投与する工程；または
アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと前記サンプルとの比較によって判定して、前記対象が前記神経行動学的表現型を有する場合、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィに関連する１つ以上の神経行動学的表現型を標的とする治療剤を投与する工程
を含む、前記方法。
［本発明１０２１］
前記対象に対する前記処置が前記神経行動学的表現型の処置に有効である可能性を高める工程を更に含む、本発明１０２０の方法。
［本発明１０２２］
患者集団のうちの対象における神経行動学的表現型を検知する方法であって、
ａ．前記患者集団内の各対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ている工程；
ｂ．前記神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを、神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定める工程；
ｃ．第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィと前記第２の脳領野の前記神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを確立する工程；及び
ｄ．前記サンプルを、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと接触させることにより、前記サンプルにおいて前記神経行動学的表現型が存在するかどうかを検知する工程
を含む、前記方法。
［本発明１０２３］
神経薬物標的を同定する方法であって、
神経行動学的表現型を選択する工程；
遺伝子発現マッピングデータ及び神経行動学的表現型マッピングデータを処理する工程；
関連性のある神経表現型トポグラフィを定める工程；及び
前記神経薬物標的に関する遺伝子発現と前記神経行動学的表現型との間に関連性がある可能性を予測する工程
を含み、
方法の少なくとも１つの工程が、コンピュータ実装方法またはコンピュータ可読媒体のうちの１つを使用して実施される、
前記方法。
［本発明１０２４］
前記神経行動学的表現型マッピングデータを前処理する工程を更に含む、本発明１０２３の方法。
［本発明１０２５］
前記神経行動学的表現型マッピングデータを重み付けする工程またはマスキングする工程のうちの１つを更に含む、本発明１０２４の方法。
［本発明１０２６］
前記遺伝子発現マッピングデータから外的バイアスを除去する工程、または遺伝子発現マッピングデータのシグナル対ノイズ比を向上させる工程のうちの少なくとも１つを更に含む、本発明１０２３の方法。
［本発明１０２７］
前記関連性のある神経表現型トポグラフィを定める前記工程が、少なくとも１つの脳部位または領域に関連する前記遺伝子発現マッピングデータを前処理することを含む、本発明１０２３の方法。
［本発明１０２８］
前記遺伝子発現マッピングデータが、低密度サンプルレベル、内挿された高密度マップレベル、または離散的な区画化された脳マップレベルのうちの１つにおいて生じる、本発明１０２７の方法。
［本発明１０２９］
１つ以上の遺伝子発現値を、皮質における連続的な高密度部位、または皮質における離散的な部位に割り当てる工程を更に含む、本発明１０２３の方法。
［本発明１０３０］
前記神経行動学的表現型マッピングデータが、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの１つに関するものである、本発明１０２３の方法。
［本発明１０３１］
神経薬物標的療法がオフターゲット脳領域に影響する可能性を予測する工程を更に含む、本発明１０２３の方法。
［本発明１０３２］
前記方法が、遺伝子発現マッピングデータを組み合わせることによって神経薬物標的の組み合わせを同定する工程を更に含み、前記組み合わされた遺伝子発現マッピングデータが、個々の神経薬物標的それぞれについての遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントと比べて向上した、前記神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを呈する、本発明１０２３の方法。
［本発明１０３３］
神経行動学的表現型を同定する方法であって、
前処理された遺伝子発現マッピングデータを神経行動学的表現型マッピングデータとアラインする工程；及び
関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定める工程
を含む、前記方法。
［本発明１０３４］
前記遺伝子発現マッピングデータを前処理する工程を更に含む、本発明１０３３の方法。
［本発明１０３５］
前記遺伝子発現マッピングデータを重み付けする工程またはマスキングする工程のうちの１つを更に含む、本発明１０３４の方法。
［本発明１０３６］
外的バイアスを除去するかまたはシグナル対ノイズ比を向上させるかのいずれかのために前記遺伝子発現マッピングデータを前処理する工程を更に含む、本発明１０３４の方法。
［本発明１０３７］
前記関連性のある神経表現型トポグラフィを定める前記工程が、少なくとも１つの脳部位または領域に関連する前記遺伝子発現マッピングデータを前処理することを含む、本発明１０３４の方法。
［本発明１０３８］
前記遺伝子発現マッピングデータが、低密度サンプルレベル、内挿された高密度マップレベル、または離散的な区画化された脳マップレベルのうちの１つにおいて生じる、本発明１０３３の方法。
［本発明１０３９］
１つ以上の遺伝子発現値を、皮質における連続的な高密度部位、または皮質における離散的な部位に割り当てる工程を更に含む、本発明１０３３の方法。
［本発明１０４０］
前記神経行動学的表現型マッピングデータが、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの１つに関するものである、本発明１０３３の方法。
［本発明１０４１］
神経薬物標的療法がオフターゲット脳領域に影響する可能性を予測する工程を更に含む、本発明１０３３の方法。
［本発明１０４２］
命令を記憶した非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記命令が、コンピューティングデバイスによって実行されると、前記コンピューティングデバイスに、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化すること；及び関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定めることを含む、治療標的を同定するためのオペレーションを行わせる、前記コンピュータ可読媒体。
［本発明１０４３］
命令を記憶した非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記命令が、コンピューティングデバイスによって実行されると、前記コンピューティングデバイスに、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化すること；及び関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定めることを含む、神経行動学的表現型を同定するためのオペレーションを行わせる、前記コンピュータ可読媒体。
［本発明１０４４］
遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを分析するためのコンピュータ実装システムであって、
メモリと、
前記メモリに接続された１つ以上のプロセッサとを備え、
前記１つ以上のプロセッサが、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化するように構成されている、
前記コンピュータ実装システム。