【手続補正書】
【提出日】令和3年3月2日(2021.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エフェクターモジュールを含む組成物であって、前記エフェクターモジュールが、
（ａ）刺激応答エレメント（ＳＲＥ）；
（ｂ）前記ＳＲＥに作動可能に連結した少なくとも１つのペイロード
を含み、前記ＳＲＥが不安定化ドメイン（ＤＤ）を含み、前記ＤＤが、配列番号２に比べて１、２、３またはそれ以上のアミノ酸変異を有するヒトジヒドロ葉酸還元酵素（ｈＤＨＦＲ；配列番号２）変異タンパク質を、全体的または部分的に含み；
前記少なくとも１つのペイロードが、ＧＤ２  ＣＡＲ、Ｈｅｒ２  ＣＡＲ、ＢＣＭＡ  ＣＡＲ、ＣＤ３３  ＣＡＲ、ＡＬＫ  ＣＡＲ、ＣＤ２２  ＣＡＲ、及びＣＤ２７６  ＣＡＲから選択されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であるペイロードを含む、組成物。
【請求項２】
前記ｈＤＨＦＲ  ＤＤが、配列番号２と比較して、Ｍ１ｄｅｌ、Ｖ２Ａ、Ｃ７Ｒ、Ｉ８Ｖ、Ｖ９Ａ、Ａ１０Ｔ、Ａ１０Ｖ、Ｑ１３Ｒ、Ｎ１４Ｓ、Ｇ１６Ｓ、Ｉ１７Ｎ、Ｉ１７Ｖ、Ｋ１９Ｅ、Ｎ２０Ｄ、Ｇ２１Ｔ、Ｇ２１Ｅ、Ｄ２２Ｓ、Ｌ２３Ｓ、Ｐ２４Ｓ、Ｌ２８Ｐ、Ｎ３０Ｄ、Ｎ３０Ｈ、Ｎ３０Ｓ、Ｅ３１Ｇ、Ｅ３１Ｄ、Ｆ３２Ｍ、Ｒ３３Ｇ、Ｒ３３Ｓ、Ｆ３５Ｌ、Ｑ３６Ｒ、Ｑ３６Ｓ、Ｑ３６Ｋ、Ｑ３６Ｆ、Ｒ３７Ｇ、Ｍ３８Ｖ、Ｍ３８Ｔ、Ｔ４０Ａ、Ｖ４４Ａ、Ｋ４７Ｒ、Ｎ４９Ｓ、Ｎ４９Ｄ、Ｍ５３Ｔ、Ｇ５４Ｒ、Ｋ５６Ｅ、Ｋ５６Ｒ、Ｔ５７Ａ、Ｆ５９Ｓ、Ｉ６１Ｔ、Ｋ６４Ｒ、Ｎ６５Ａ、Ｎ６５Ｓ、Ｎ６５Ｄ、Ｎ６５Ｆ、Ｌ６８Ｓ、Ｋ６９Ｅ、Ｋ６９Ｒ、Ｒ７１Ｇ、Ｉ７２Ｔ、Ｉ７２Ａ、Ｉ７２Ｖ、Ｎ７３Ｇ、Ｌ７４Ｎ、Ｖ７５Ｆ、Ｒ７８Ｇ、Ｌ８０Ｐ、Ｋ８１Ｒ、Ｅ８２Ｇ、Ｈ８８Ｙ、Ｆ８９Ｌ、Ｒ９２Ｇ、Ｓ９３Ｇ、Ｓ９３Ｒ、Ｌ９４Ａ、Ｄ９６Ｇ、Ａ９７Ｔ、Ｌ９８Ｓ、Ｋ９９Ｇ、Ｋ９９Ｒ、Ｌ１００Ｐ、Ｅ１０２Ｇ、Ｑ１０３Ｒ、Ｐ１０４Ｓ、Ｅ１０５Ｇ、Ａ１０７Ｔ、Ａ１０７Ｖ、Ｎ１０８Ｄ、Ｋ１０９Ｅ、Ｋ１０９Ｒ、Ｖ１１０Ａ、Ｄ１１１Ｎ、Ｍ１１２Ｔ、Ｍ１１２Ｖ、Ｖ１１３Ａ、Ｗ１１４Ｒ、Ｉ１１５Ｖ、Ｉ１１５Ｌ、Ｖ１１６Ｉ、Ｇ１１７Ｄ、Ｖ１２１Ａ、Ｙ１２２Ｃ、Ｙ１２２Ｄ、Ｙ１２２Ｉ、Ｋ１２３Ｒ、Ｋ１２３Ｅ、Ａ１２５Ｆ、Ｍ１２６Ｉ、Ｎ１２７Ｒ、Ｎ１２７Ｓ、Ｎ１２７Ｙ、Ｈ１２８Ｒ、Ｈ１２８Ｙ、Ｈ１３１Ｒ、Ｌ１３２Ｐ、Ｋ１３３Ｅ、Ｌ１３４Ｐ、Ｆ１３５Ｐ、Ｆ１３５Ｌ、Ｆ１３５Ｓ、Ｆ１３５Ｖ、Ｖ１３６Ｍ、Ｔ１３７Ｒ、Ｒ１３８Ｇ、Ｒ１３８Ｉ、Ｉ１３９Ｔ、Ｉ１３９Ｖ、Ｍ１４０Ｉ、Ｍ１４０Ｖ、Ｑ１４１Ｒ、Ｄ１４２Ｇ、Ｆ１４３Ｓ、Ｆ１４３Ｌ、Ｅ１４４Ｇ、Ｄ１４６Ｇ、Ｔ１４７Ａ、Ｆ１４８Ｓ、Ｆ１４８Ｌ、Ｆ１４９Ｌ、Ｐ１５０Ｌ、Ｅ１５１Ｇ、Ｉ１５２Ｖ、Ｄ１５３Ａ、Ｄ１５３Ｇ、Ｅ１５５Ｇ、Ｋ１５６Ｒ、Ｙ１５７Ｒ、Ｙ１５７Ｃ、Ｋ１５８Ｅ、Ｋ１５８Ｒ、Ｌ１５９Ｐ、Ｌ１６０Ｐ、Ｅ１６２Ｇ、Ｙ１６３Ｃ、Ｖ１６６Ａ、Ｓ１６８Ｃ、Ｄ１６９Ｇ、Ｖ１７０Ａ、Ｑ１７１Ｒ、Ｅ１７２Ｇ、Ｅ１７３Ｇ、Ｅ１７３Ａ、Ｋ１７４Ｒ、Ｉ１７６Ａ、Ｉ１７６Ｆ、Ｉ１７６Ｔ、Ｋ１７７Ｅ、Ｋ１７７Ｒ、Ｙ１７８Ｃ、Ｙ１７８Ｈ、Ｆ１８０Ｌ、Ｅ１８１Ｇ、Ｖ１８２Ａ、Ｙ１８３Ｃ、Ｙ１８３Ｈ、Ｅ１８４Ｒ、Ｅ１８４Ｇ、Ｋ１８５Ｒ、Ｋ１８５ｄｅｌ、Ｋ１８５Ｅ、Ｎ１８６Ｓ、Ｎ１８６Ｄ、Ｄ１８７Ｇ、またはＤ１８７Ｎから選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＳＲＥが少なくとも１つの刺激に応答し、必要に応じて前記ＳＲＥがトリメトプリム（ＴＭＰ）及びメトトレキサート（ＭＴＸ）に応答する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＣＡＲが、細胞外標的化部分、膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメイン、及び必要に応じて、１つ以上の共刺激ドメインを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＣＡＲが、標準ＣＡＲ、スプリットＣＡＲ、オフスイッチＣＡＲ、オンスイッチＣＡＲ、第１世代ＣＡＲ、第２世代ＣＡＲ、第３世代ＣＡＲ、または第４世代ＣＡＲである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記細胞外標的化部分が、配列番号２４２〜２５７及び４２２〜４２９のアミノ酸配列を含むＡＬＫ標的化部分、配列番号２５８〜２６２及び４３０〜４３２のアミノ酸配列を含むＣＤ２２標的化部分、配列番号２６３〜２７０及び４３３〜４３６のアミノ酸配列を含むＣＤ２７６標的化部分、配列番号２７１〜３４９及び４３７〜４６５のアミノ酸配列を含むＧＤ２標的化部分、配列番号３５０〜３５７のアミノ酸配列を含むＣＤ３３標的化部分、配列番号３５８〜３６５のアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ標的化部分、及び配列番号３６６〜４２１及び４６６〜４７３のアミノ酸配列を含むＨｅｒ２標的化部分から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記エフェクターモジュールが、シグナル配列、切断及び／またはプロセシング機能、ターゲティング及び／または貫通シグナル、タグ、及び／または１つ以上のリンカー配列をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に規定されるエフェクターモジュールをコードするポリヌクレオチドであって、必要に応じて前記ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子であり、さらに必要に応じて：
（ｉ）前記ポリヌクレオチドがＲＮＡ分子であり、前記ＲＮＡ分子がメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である；
（ｉｉ）前記ポリヌクレオチドが化学的に修飾されている；かつ／または
（ｉｉｉ）前記ポリヌクレオチドが、プロモーター、リンカー、シグナルペプチド、タグ、切断部位および／もしくは標的化ペプチドをさらに含むか、またはコードする、
ポリヌクレオチド。
【請求項９】
請求項８に記載のポリヌクレオチドを含むベクターであって、必要に応じてウイルスベクターまたはプラスミドである、ベクター。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に規定されるエフェクターモジュールを発現する、かつ／または請求項８に記載のポリヌクレオチドを含む、かつ／または請求項９に記載のベクターで感染または形質移入されている細胞であって、必要に応じて：
（ｉ）前記細胞が、養子細胞移入（ＡＣＴ）用の免疫細胞である；
（ｉｉ）前記細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、サイトカイン誘導性キラー（ＣＩＫ）細胞、樹状細胞、ヒト胚性幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞、またはそれらの混合物である；かつ／または
（ｉｉｉ）前記細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変されたＴ細胞である、
細胞。
【請求項１１】
（ｉ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物；
（ｉｉ）請求項８に記載のポリヌクレオチド；
（ｉｉｉ）請求項９に記載のベクター；または
（ｉｖ）請求項１０に記載の細胞；及び
薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
改変細胞を産生する方法であって、請求項８に記載のポリヌクレオチドを細胞に導入することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の細胞において、ペイロードの発現、機能、及び／またはレベルを調節する方法であって、前記方法は、刺激を前記細胞に投与することを含み、前記ＳＲＥが前記刺激に応答し、前記ペイロードの前記発現、機能、及び／またはレベルが、前記刺激に応答して調節される、方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の細胞において、ペイロードの発現、機能、及び／またはレベルを調節するためのキットの製造における刺激の使用であって、前記刺激応答エレメント（ＳＲＥ）が前記刺激に応答し；前記刺激が前記ＳＲＥに結合する小分子であり；前記ペイロードの前記発現、機能、及び／またはレベルが、前記刺激に応答して調節される、使用。
【請求項１５】
疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物、請求項８に記載のポリヌクレオチド、請求項９に記載のベクター、または請求項１０に記載の細胞の使用。
【請求項１６】
疾患の治療を必要とする対象において、疾患を治療する方法において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物、請求項８に記載のポリヌクレオチドを含む組成物、請求項９に記載のベクターを含む組成物、または請求項１０に記載の細胞を含む組成物であって、前記組成物は、刺激と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とし、
前記ＳＲＥが前記刺激に応答し、前記ペイロードの発現が前記刺激に応答して調節され、それにより前記疾患を治療する、組成物。
【請求項１７】
疾患の治療を必要とする対象において、疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物、請求項８に記載のポリヌクレオチド、請求項９に記載のベクター、または請求項１０に記載の細胞の使用であって、前記組成物、ポリヌクレオチド、ベクターまたは細胞が、刺激と組み合わせて使用され、前記刺激応答エレメント（ＳＲＥ）が前記刺激に応答し；前記刺激が前記ＳＲＥに結合する小分子であり；前記ペイロードの発現が、前記刺激に応答して調節され、それにより前記疾患を治療する、使用。
【請求項１８】
Ｔ細胞枯渇の予防または逆転を必要とする対象において、Ｔ細胞枯渇を予防または逆転させる方法において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物、請求項８に記載のポリヌクレオチドを含む組成物、請求項９に記載のベクターを含む組成物、または請求項１０に記載の細胞を含む組成物であって、前記方法は、前記組成物を前記対象に投与することを含み、前記ＳＲＥが刺激に応答して、前記ペイロードの前記発現及び／または機能を調整し、それによりＴ細胞枯渇を予防または逆転する、組成物。
【請求項１９】
Ｔ細胞枯渇の予防または逆転を必要とする対象において、Ｔ細胞枯渇を予防または逆転させるための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物、請求項８に記載のポリヌクレオチド、請求項９に記載のベクター、または請求項１０に記載の細胞の使用であって、前記刺激応答エレメント（ＳＲＥ）が前記刺激に応答し；前記刺激が前記ＳＲＥに結合する小分子であり；前記ペイロードの発現及び／または機能が、前記刺激に応答して調節され、それによりＴ細胞枯渇を予防または逆転させる、使用。
【請求項２０】
請求項１０に記載の細胞において、ペイロードの発現、機能、及び／またはレベルを調節するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、前記方法は、刺激を前記細胞に投与することを含み、前記刺激応答エレメント（ＳＲＥ）が前記刺激に応答し；前記刺激が前記ＳＲＥに結合する小分子であり；前記ペイロードの発現、機能及び／またはレベルが、前記刺激に応答して調節される、方法。
【請求項２１】
請求項１０に記載の細胞において、ペイロードの発現、機能、及び／またはレベルを調節するための、刺激を含むキットであって、前記刺激応答エレメント（ＳＲＥ）が前記刺激に応答し；前記刺激が前記ＳＲＥに結合する小分子であり；前記ペイロードの前記発現、機能、及び／またはレベルが、前記刺激に応答して調節される、キット。
【請求項２２】
疾患を治療するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物、請求項８に記載のポリヌクレオチドを含む組成物、請求項９に記載のベクターを含む組成物、または請求項１０に記載の細胞を含む組成物。
【請求項２３】
疾患の治療を必要とする対象において、疾患を治療するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物、請求項８に記載のポリヌクレオチドを含む組成物、請求項９に記載のベクターを含む組成物、または請求項１０に記載の細胞を含む組成物であって、前記組成物が、刺激と組み合わせて使用され、前記刺激応答エレメント（ＳＲＥ）が前記刺激に応答し；前記刺激が前記ＳＲＥに結合する小分子であり；前記ペイロードの発現が、前記刺激に応答して調節され、それにより前記疾患を治療する、組成物。
【請求項２４】
Ｔ細胞枯渇の予防または逆転を必要とする対象において、Ｔ細胞枯渇を予防または逆転させるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物、請求項８に記載のポリヌクレオチドを含む組成物、請求項９に記載のベクターを含む組成物、または請求項１０に記載の細胞を含む組成物であって、前記刺激応答エレメント（ＳＲＥ）が前記刺激に応答し；前記刺激が前記ＳＲＥに結合する小分子であり；前記ペイロードの発現及び／または機能が、前記刺激に応答して調節され、それによりＴ細胞枯渇を予防または逆転する、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５８】
本明細書中で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体を参照により援用する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先される。さらに、節の見出し、材料、方法、及び実施例は説明のみを目的としており、限定することを意図するものではない。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
第１のエフェクターモジュールを含む、細胞または対象において免疫応答を誘導するための組成物であって、前記エフェクターモジュールが、少なくとも１つの免疫療法薬に作動可能に連結した第１の刺激応答エレメント（ＳＲＥ）を含み、前記少なくとも１つの免疫療法薬が、サイトカイン、安全スイッチ、調節スイッチ、キメラ抗原受容体及びそれらの組み合わせから選択される、前記組成物。
（項目２）
前記第１のＳＲＥが、少なくとも１つの刺激に応答するか、または相互作用する、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記第１のＳＲＥが不安定化ドメイン（ＤＤ）である、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記ＤＤが、親タンパク質または前記親タンパク質に比べて１、２、３またはそれ以上のアミノ酸変異を有する変異タンパク質に由来し、前記親タンパク質が：
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を有するヒトタンパク質ＦＫＢＰ、
（ｂ）配列番号１のアミノ酸配列を有するヒトＤＨＦＲ（ｈＤＨＦＲ）、
（ｃ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨＦＲ（ｅｃＤＨＦＲ）、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＰＤＥ５、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＰＰＡＲγ、
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＡ２、
（ｇ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＮＱＯ２、及び
（ｈ）配列番号２２４のアミノ酸配列を有するヒトＤＰＰＩＶ
から選択される、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記親タンパク質がｈＤＨＦＲであり、前記ＤＤが、Ｍ１ｄｅｌ、Ｖ２Ａ、Ｃ７Ｒ、Ｉ８Ｖ、Ｖ９Ａ、Ａ１０Ｔ、Ａ１０Ｖ、Ｑ１３Ｒ、Ｎ１４Ｓ、Ｇ１６Ｓ、Ｉ１７Ｎ、Ｉ１７Ｖ、Ｋ１９Ｅ、Ｎ２０Ｄ、Ｇ２１Ｔ、Ｇ２１Ｅ、Ｄ２２Ｓ、Ｌ２３Ｓ、Ｐ２４Ｓ、Ｌ２８Ｐ、Ｎ３０Ｄ、Ｎ３０Ｈ、Ｎ３０Ｓ、Ｅ３１Ｇ、Ｅ３１Ｄ、Ｆ３２Ｍ、Ｒ３３Ｇ、Ｒ３３Ｓ、Ｆ３５Ｌ、Ｑ３６Ｒ、Ｑ３６Ｓ、Ｑ３６Ｋ、Ｑ３６Ｆ、Ｒ３７Ｇ、Ｍ３８Ｖ、Ｍ３８Ｔ、Ｔ４０Ａ、Ｖ４４Ａ、Ｋ４７Ｒ、Ｎ４９Ｓ、Ｎ４９Ｄ、Ｍ５３Ｔ、Ｇ５４Ｒ、Ｋ５６Ｅ、Ｋ５６Ｒ、Ｔ５７Ａ、Ｆ５９Ｓ、Ｉ６１Ｔ、Ｋ６４Ｒ、Ｎ６５Ａ、Ｎ６５Ｓ、Ｎ６５Ｄ、Ｎ６５Ｆ、Ｌ６８Ｓ、Ｋ６９Ｅ、Ｋ６９Ｒ、Ｒ７１Ｇ、Ｉ７２Ｔ、Ｉ７２Ａ、Ｉ７２Ｖ、Ｎ７３Ｇ、Ｌ７４Ｎ、Ｖ７５Ｆ、Ｒ７８Ｇ、Ｌ８０Ｐ、Ｋ８１Ｒ、Ｅ８２Ｇ、Ｈ８８Ｙ、Ｆ８９Ｌ、Ｒ９２Ｇ、Ｓ９３Ｇ、Ｓ９３Ｒ、Ｌ９４Ａ、Ｄ９６Ｇ、Ａ９７Ｔ、Ｌ９８Ｓ、Ｋ９９Ｇ、Ｋ９９Ｒ、Ｌ１００Ｐ、Ｅ１０２Ｇ、Ｑ１０３Ｒ、Ｐ１０４Ｓ、Ｅ１０５Ｇ、Ａ１０７Ｔ、Ａ１０７Ｖ、Ｎ１０８Ｄ、Ｋ１０９Ｅ、Ｋ１０９Ｒ、Ｖ１１０Ａ、Ｄ１１１Ｎ、Ｍ１１２Ｔ、Ｍ１１２Ｖ、Ｖ１１３Ａ、Ｗ１１４Ｒ、Ｉ１１５Ｖ、Ｖ１１６Ｉ、Ｇ１１７Ｄ、Ｖ１２１Ａ、Ｙ１２２Ｃ、Ｙ１２２Ｄ、Ｙ１２２Ｉ、Ｋ１２３Ｒ、Ｋ１２３Ｅ、Ａ１２５Ｆ、Ｍ１２６Ｉ、Ｎ１２７Ｒ、Ｎ１２７Ｓ、Ｎ１２７Ｙ、Ｈ１２８Ｒ、Ｈ１２８Ｙ、Ｈ１３１Ｒ、Ｌ１３２Ｐ、Ｋ１３３Ｅ、Ｌ１３４Ｐ、Ｆ１３５Ｐ、Ｆ１３５Ｌ、Ｆ１３５Ｓ、Ｆ１３５Ｖ、Ｖ１３６Ｍ、Ｔ１３７Ｒ、Ｒ１３８Ｇ、Ｒ１３８Ｉ、Ｉ１３９Ｔ、Ｉ１３９Ｖ、Ｍ１４０Ｉ、Ｍ１４０Ｖ、Ｑ１４１Ｒ、Ｄ１４２Ｇ、Ｆ１４３Ｓ、Ｆ１４３Ｌ、Ｅ１４４Ｇ、Ｄ１４６Ｇ、Ｔ１４７Ａ、Ｆ１４８Ｓ、Ｆ１４８Ｌ、Ｆ１４９Ｌ、Ｐ１５０Ｌ、Ｅ１５１Ｇ、Ｉ１５２Ｖ、Ｄ１５３Ａ、Ｄ１５３Ｇ、Ｅ１５５Ｇ、Ｋ１５６Ｒ、Ｙ１５７Ｒ、Ｙ１５７Ｃ、Ｋ１５８Ｅ、Ｋ１５８Ｒ、Ｌ１５９Ｐ、Ｌ１６０Ｐ、Ｅ１６２Ｇ、Ｙ１６３Ｃ、Ｖ１６６Ａ、Ｓ１６８Ｃ、Ｄ１６９Ｇ、Ｖ１７０Ａ、Ｑ１７１Ｒ、Ｅ１７２Ｇ、Ｅ１７３Ｇ、Ｅ１７３Ａ、Ｋ１７４Ｒ、Ｉ１７６Ａ、Ｉ１７６Ｆ、Ｉ１７６Ｔ、Ｋ１７７Ｅ、Ｋ１７７Ｒ、Ｙ１７８Ｃ、Ｙ１７８Ｈ、Ｆ１８０Ｌ、Ｅ１８１Ｇ、Ｖ１８２Ａ、Ｙ１８３Ｃ、Ｙ１８３Ｈ、Ｅ１８４Ｒ、Ｅ１８４Ｇ、Ｋ１８５Ｒ、Ｋ１８５ｄｅｌ、Ｋ１８５Ｅ、Ｎ１８６Ｓ、Ｎ１８６Ｄ、Ｄ１８７Ｇ、及びＤ１８７Ｎから選択される少なくとも１つの変異を有する変異タンパク質を含む、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記刺激が、トリメトプリム（ＴＭＰ）及びメトトレキサート（ＭＴＸ）から選択される、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記免疫療法薬がサイトカインである、項目１に記載の組成物。
（項目８）
前記サイトカインが、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子、トランスフォーミング増殖因子Ｂ、ＣＣケモカイン、ＣＸＣケモカイン、ＣＸ３Ｃケモカインまたは増殖因子である、項目７に記載の組成物。
（項目９）
前記サイトカインがインターロイキンであり、前記インターロイキンが、ＩＬ１、ＩＬ１−α、ＩＬ１−β、ＩＬ１−δ、ＩＬ１−ε、ＩＬ１−η、ＩＬ１−ζ、ＩＬ−ＲＡ、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ８、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１０Ｃ、ＩＬ１０Ｄ、ＩＬ１１ａ、ＩＬ１１ｂ、ＩＬ１３、ＩＬ１４、ＩＬ１６、ＩＬ１７、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｅ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１８、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２０Ｌ、ＩＬ２１、ＩＬ２２、ＩＬ２３、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ２４、ＩＬ２５、ＩＬ２６、ＩＬ２７、ＩＬ２８、ＩＬ２９、ＩＬ３０、ＩＬ３１、ＩＬ３２、ＩＬ３３、ＩＬ３４、ＩＬ３６α、ＩＬ３６β、ＩＬ３６γ、ＩＬ３６ＲＮ、ＩＬ３７、ＩＬ３７ａ、ＩＬ３７ｂ、ＩＬ３７ｃ、Ｉｌ３７ｄ、ＩＬ３７ｅ、及びＩＬ３８からなる群から選択される、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
前記インターロイキンが、配列番号５１のアミノ酸配列を有するＩＬ２である、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記免疫療法薬が安全スイッチである、項目１に記載の組成物。
（項目１２）
前記安全スイッチが、カスパーゼ９、誘導性ＦＡＳ（ｉＦＡＳ）、誘導性カスパーゼ９（ｉｃａｓｐ９）、ＣＤ２０／抗ＣＤ２０抗体ペア、タンパク質タグ／抗タグ抗体、及び小型自殺遺伝子（ＲＱＲ８）から選択される、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記安全スイッチが、配列番号６５のアミノ酸配列を有するカスパーゼ９である、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記免疫療法薬が、調節スイッチをコードする、項目１に記載の組成物。
（項目１５）
前記調節スイッチが、ＦＯＸＰ３、Ｎｒ４ａ、ＦＯＸＯ、及びＮＦ−κＢから選択される、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記調節スイッチが、配列番号１０３〜１０６のアミノ酸配列を有するＦＯＸＰ３である、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
前記免疫療法薬が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であり、ＧＤ２  ＣＡＲ、Ｈｅｒ２  ＣＡＲ、ＢＣＭＡ  ＣＡＲ、ＣＤ３３  ＣＡＲ、ＡＬＫ  ＣＡＲ、ＣＤ２２  ＣＡＲ、及びＣＤ２７６  ＣＡＲから選択され、その各々が、細胞外部分、膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメイン、及び必要に応じて、１つ以上の共刺激ドメインを含む、項目１に記載の組成物。
（項目１８）
前記ＣＡＲを、標準ＣＡＲ、スプリットＣＡＲ、オフスイッチＣＡＲ、オンスイッチＣＡＲ、第１世代ＣＡＲ、第２世代ＣＡＲ、第３世代ＣＡＲ、または第４世代ＣＡＲとして設計する、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記細胞外標的部分が：
ｉ．Ｉｇ  ＮＡＲ、
ｉｉ．Ｆａｂフラグメント、
ｉｉｉ．Ｆａｂ’フラグメント、
ｉｖ．Ｆ（ａｂ）’２フラグメント、
ｖ．Ｆ（ａｂ）’３フラグメント、
ｖｉ．Ｆｖ、
ｖｉｉ．単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、
ｖｉｉｉ．ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、
ｉｘ．ミニボディ、
ｘ．ダイアボディ、
ｘｉ．トライアボディ、
ｘｉｉ．テトラボディ、
ｘｉｉｉ．細胞内抗体、
ｘｉｖ．ジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（ｄｓＦｖ）、
ｘｖ．ユニボディ、
ｘｖｉ．ナノボディ、及び
ｘｖｉｉ．目的タンパク質、リガンド、受容体、受容体断片、またはペプチドアプタマーのいずれかに特異的に結合する抗体に由来する抗原結合領域
のいずれかから選択される、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
前記細胞外標的部分が、配列番号２４２〜２５７及び４２２〜４２９のアミノ酸配列を有するＡＬＫ標的部分、配列番号２５８〜２６２及び４３０〜４３２のアミノ酸配列を有するＣＤ２２標的部分、配列番号２６３〜２７０及び４３３〜４３６のアミノ酸配列を有するＣＤ２７６標的部分、配列番号２７１〜３４９及び４３７〜４６５のアミノ酸配列を有するＧＤ２標的部分、配列番号３５０〜３５７のアミノ酸配列を有するＣＤ３３標的部分、配列番号３５８〜３６５のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡ標的部分、及び配列番号３６６〜４２１及び４６６〜４７３のアミノ酸配列を有するＨｅｒ２標的部分から選択される、項目１７に記載の組成物。
（項目２１）
（ａ）前記ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、Ｔ細胞受容体ＣＤ３ζまたはＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、及びＣＤ６６ｄからなる群から選択される細胞表面分子に由来する前記シグナル伝達ドメインであり；
（ｂ）前記共刺激ドメインが存在し、それが、２Ｂ４、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、ＬＡＧ３、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、及びＢ７−Ｈ３からなる群から選択される、
項目１７に記載の組成物。
（項目２２）
前記膜貫通ドメインが、配列番号５２７〜６２４のアミノ酸配列を有する、項目１７に記載の組成物。
（項目２３）
前記膜貫通ドメインが、配列番号６２８〜６９４のアミノ酸配列を有するヒンジ領域をさらに含む、項目１７に記載の組成物。
（項目２４）
前記第１のエフェクターモジュールが：
（ａ）配列番号５２〜５４のいずれかのアミノ酸配列を有するＩＬ２−ＤＤ、
（ｂ）配列番号７２〜８０のいずれかのアミノ酸配列を有するカスパーゼ９−ＤＤ、
（ｃ）配列番号１０７〜１１６のいずれかのアミノ酸配列を有するＦＯＸＰ３−ＤＤ、
（ｄ）配列番号７７５〜７７７のいずれかのアミノ酸配列を有するＢＣＭＡ  ＣＡＲ−ＤＤ、及び
（ｅ）配列番号９０６のアミノ酸配列を有するＨＥＲ２−ＤＤ
のうちの１つ以上を含む、項目１〜２３のいずれかに記載の組成物。
（項目２５）
前記少なくとも１つの免疫療法薬が、サイトカイン、安全スイッチ、調節スイッチ、キメラ抗原受容体及びそれらの組み合わせから選択される、項目１〜２４のいずれかに記載の組成物をコードするポリヌクレオチド。
（項目２６）
前記ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子である、項目２５に記載のポリヌクレオチド。
（項目２７）
前記ポリヌクレオチドがＲＮＡであり、前記ＲＮＡがメッセンジャーＲＮＡである、項目２６に記載のポリヌクレオチド。
（項目２８）
化学修飾されている、項目２７に記載のポリヌクレオチド。
（項目２９）
時空間的に選択されたコドンを含む、項目２６に記載のポリヌクレオチド。
（項目３０）
前記ポリヌクレオチドが、プロモーター、リンカー、シグナルペプチド、タグ、切断部位及びターゲティングペプチドから選択される少なくとも１つの追加の特徴をコードする、項目２７に記載のポリヌクレオチド。
（項目３１）
前記キメラ抗原受容体が、ＧＤ２  ＣＡＲ、Ｈｅｒ２  ＣＡＲ、ＢＣＭＡ  ＣＡＲ、ＣＤ３３  ＣＡＲ、ＡＬＫ  ＣＡＲ、ＣＤ２２  ＣＡＲ、及びＣＤ２７６  ＣＡＲから選択される、項目２５に記載のポリヌクレオチド。
（項目３２）
前記少なくとも１つの免疫療法薬が、サイトカイン、安全スイッチ、調節スイッチ、キメラ抗原受容体及びそれらの組み合わせから選択される、項目２５〜３１のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
（項目３３）
前記ベクターが、ウイルスベクターまたはプラスミドである、項目３２に記載のベクター。
（項目３４）
前記ベクターがウイルスベクターであり、前記ウイルスベクターがレトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクター、組換えＡＡＶベクター、アデノウイルスベクター、または腫瘍溶解性ウイルスベクターである、項目３３に記載のベクター。
（項目３５）
前記ポリヌクレオチドが、項目１〜２４のいずれかの組成物をコードする、項目３４に記載のベクター。
（項目３６）
項目１〜２４のいずれかの組成物のいずれか、項目２５〜３１のいずれかのポリヌクレオチドを発現し、及び／または項目３２〜３５のいずれかのベクターで感染または形質移入した養子細胞移入（ＡＣＴ）用の免疫細胞。
（項目３７）
前記免疫細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、サイトカイン誘導性キラー（ＣＩＫ）細胞、樹状細胞、ヒト胚性幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞、またはそれらの混合物である、項目３６に記載の免疫細胞。
（項目３８）
前記ＳＲＥが不安定化ドメインＤＤであり、前記ＤＤが、配列番号３のアミノ酸配列を有するヒトタンパク質ＦＫＢＰ、配列番号１〜２のアミノ酸配列を有するＤＨＦＲ、配列番号４のアミノ酸配列を有するＰＤＥ５、配列番号５のアミノ酸配列を有するＰＰＡＲγ、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＡ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＮＱＯ２に由来する、項目３６の免疫細胞。
（項目３９）
前記ＤＤが親タンパク質に由来し、前記親タンパク質がｈＤＨＦＲであり、前記ＤＤが、Ｍ１ｄｅｌ、Ｖ２Ａ、Ｃ７Ｒ、Ｉ８Ｖ、Ｖ９Ａ、Ａ１０Ｔ、Ａ１０Ｖ、Ｑ１３Ｒ、Ｎ１４Ｓ、Ｇ１６Ｓ、Ｉ１７Ｎ、Ｉ１７Ｖ、Ｋ１９Ｅ、Ｎ２０Ｄ、Ｇ２１Ｔ、Ｇ２１Ｅ、Ｄ２２Ｓ、Ｌ２３Ｓ、Ｐ２４Ｓ、Ｌ２８Ｐ、Ｎ３０Ｄ、Ｎ３０Ｈ、Ｎ３０Ｓ、Ｅ３１Ｇ、Ｅ３１Ｄ、Ｆ３２Ｍ、Ｒ３３Ｇ、Ｒ３３Ｓ、Ｆ３５Ｌ、Ｑ３６Ｒ、Ｑ３６Ｓ、Ｑ３６Ｋ、Ｑ３６Ｆ、Ｒ３７Ｇ、Ｍ３８Ｖ、Ｍ３８Ｔ、Ｔ４０Ａ、Ｖ４４Ａ、Ｋ４７Ｒ、Ｎ４９Ｓ、Ｎ４９Ｄ、Ｍ５３Ｔ、Ｇ５４Ｒ、Ｋ５６Ｅ、Ｋ５６Ｒ、Ｔ５７Ａ、Ｆ５９Ｓ、Ｉ６１Ｔ、Ｋ６４Ｒ、Ｎ６５Ａ、Ｎ６５Ｓ、Ｎ６５Ｄ、Ｎ６５Ｆ、Ｌ６８Ｓ、Ｋ６９Ｅ、Ｋ６９Ｒ、Ｒ７１Ｇ、Ｉ７２Ｔ、Ｉ７２Ａ、Ｉ７２Ｖ、Ｎ７３Ｇ、Ｌ７４Ｎ、Ｖ７５Ｆ、Ｒ７８Ｇ、Ｌ８０Ｐ、Ｋ８１Ｒ、Ｅ８２Ｇ、Ｈ８８Ｙ、Ｆ８９Ｌ、Ｒ９２Ｇ、Ｓ９３Ｇ、Ｓ９３Ｒ、Ｌ９４Ａ、Ｄ９６Ｇ、Ａ９７Ｔ、Ｌ９８Ｓ、Ｋ９９Ｇ、Ｋ９９Ｒ、Ｌ１００Ｐ、Ｅ１０２Ｇ、Ｑ１０３Ｒ、Ｐ１０４Ｓ、Ｅ１０５Ｇ、Ａ１０７Ｔ、Ａ１０７Ｖ、Ｎ１０８Ｄ、Ｋ１０９Ｅ、Ｋ１０９Ｒ、Ｖ１１０Ａ、Ｄ１１１Ｎ、Ｍ１１２Ｔ、Ｍ１１２Ｖ、Ｖ１１３Ａ、Ｗ１１４Ｒ、Ｉ１１５Ｖ、Ｖ１１６Ｉ、Ｇ１１７Ｄ、Ｖ１２１Ａ、Ｙ１２２Ｃ、Ｙ１２２Ｄ、Ｙ１２２Ｉ、Ｋ１２３Ｒ、Ｋ１２３Ｅ、Ａ１２５Ｆ、Ｍ１２６Ｉ、Ｎ１２７Ｒ、Ｎ１２７Ｓ、Ｎ１２７Ｙ、Ｈ１２８Ｒ、Ｈ１２８Ｙ、Ｈ１３１Ｒ、Ｌ１３２Ｐ、Ｋ１３３Ｅ、Ｌ１３４Ｐ、Ｆ１３５Ｐ、Ｆ１３５Ｌ、Ｆ１３５Ｓ、Ｆ１３５Ｖ、Ｖ１３６Ｍ、Ｔ１３７Ｒ、Ｒ１３８Ｇ、Ｒ１３８Ｉ、Ｉ１３９Ｔ、Ｉ１３９Ｖ、Ｍ１４０Ｉ、Ｍ１４０Ｖ、Ｑ１４１Ｒ、Ｄ１４２Ｇ、Ｆ１４３Ｓ、Ｆ１４３Ｌ、Ｅ１４４Ｇ、Ｄ１４６Ｇ、Ｔ１４７Ａ、Ｆ１４８Ｓ、Ｆ１４８Ｌ、Ｆ１４９Ｌ、Ｐ１５０Ｌ、Ｅ１５１Ｇ、Ｉ１５２Ｖ、Ｄ１５３Ａ、Ｄ１５３Ｇ、Ｅ１５５Ｇ、Ｋ１５６Ｒ、Ｙ１５７Ｒ、Ｙ１５７Ｃ、Ｋ１５８Ｅ、Ｋ１５８Ｒ、Ｌ１５９Ｐ、Ｌ１６０Ｐ、Ｅ１６２Ｇ、Ｙ１６３Ｃ、Ｖ１６６Ａ、Ｓ１６８Ｃ、Ｄ１６９Ｇ、Ｖ１７０Ａ、Ｑ１７１Ｒ、Ｅ１７２Ｇ、Ｅ１７３Ｇ、Ｅ１７３Ａ、Ｋ１７４Ｒ、Ｉ１７６Ａ、Ｉ１７６Ｆ、Ｉ１７６Ｔ、Ｋ１７７Ｅ、Ｋ１７７Ｒ、Ｙ１７８Ｃ、Ｙ１７８Ｈ、Ｆ１８０Ｌ、Ｅ１８１Ｇ、Ｖ１８２Ａ、Ｙ１８３Ｃ、Ｙ１８３Ｈ、Ｅ１８４Ｒ、Ｅ１８４Ｇ、Ｋ１８５Ｒ、Ｋ１８５ｄｅｌ、Ｋ１８５Ｅ、Ｎ１８６Ｓ、Ｎ１８６Ｄ、Ｄ１８７Ｇ、及びＤ１８７Ｎから選択される少なくとも１つの変異を有する変異タンパク質を含む、項目３８の免疫細胞。
（項目４０）
特定の個々の対象に関して、自己、同種、同系、または異種である、項目３９に記載の免疫細胞。
（項目４１）
対象の腫瘍体積または腫瘍量の低減方法であって、項目１〜２４のいずれかの組成物、項目２５〜３１のいずれかのポリヌクレオチド、項目３２〜３５のいずれかのベクター、または項目３６〜４０のいずれかの免疫細胞と前記対象を接触させることを含む、前記低減方法。
（項目４２）
対象における抗腫瘍免疫応答の提供方法であって、有効量の、項目１〜２４のいずれかの組成物、項目２５〜３１のいずれかのポリヌクレオチド、項目３２〜３５のいずれかのベクターまたは項目３６〜４０のいずれかの免疫細胞を前記対象に投与することを含む、前記提供方法。
（項目４３）
対象における免疫応答の誘導方法であって、有効量の、項目１〜２４のいずれかの組成物、項目２５〜３１のいずれかのポリヌクレオチド、項目３２〜３５のいずれかのベクターまたは項目３６〜４０のいずれかの免疫細胞を前記対象に投与することを含む、前記誘導方法。
（項目４４）
Ｔ細胞枯渇の予防または逆転をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、治療有効量の、項目１〜２４のいずれかの組成物、項目２５〜３１のいずれかのポリヌクレオチド、項目３２〜３５のいずれかのベクター、項目３６〜４０のいずれかの免疫細胞を前記対象に投与することを含み、前記ＳＲＥが、刺激に応答し、免疫療法薬の発現及び／または機能を調整し、それによりＴ細胞枯渇を予防または逆転させる、前記予防または逆転方法。
（項目４５）
前記免疫療法薬がキメラ抗原受容体である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記キメラ抗原受容体が、ＧＤ２  ＣＡＲ、ＢＣＭＡ  ＣＡＲ、ＣＤ３３  ＣＡＲ、Ｈｅｒ２  ＣＡＲ、ＡＬＫ  ＣＡＲ、ＣＤ２２  ＣＡＲ、またはＣＤ２７６  ＣＡＲである、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
哺乳類におけるがんの存在の検出方法であって、
（ａ）前記哺乳類由来の１つ以上の細胞を含む試料を、項目１〜２４のいずれかの組成物、項目２５〜３１のいずれかのポリヌクレオチド、項目３２〜３５のいずれかのベクター、または項目３６〜４０のいずれかの免疫細胞と接触させる工程、及び
（ｂ）複合体を検出する工程であって、前記複合体の検出が、前記哺乳類における前記がんの存在を示す、前記工程
を含む、前記検出方法。