【手続補正書】
【提出日】令和3年4月2日(2021.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＬＡ−Ａ２／ＷＴ１に結合する抗体であって、配列番号１の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣＤＲ２、および配列番号３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号４の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣＤＲ２、および配列番号６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体。
【請求項２】
配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＩｇＧ抗体である、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項４】
ＩｇＧ抗体がＩｇＧ１抗体である、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
完全長抗体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項６】
Ｆｖ分子、ｓｃＦｖ分子、Ｆａｂ分子、およびＦ（ａｂ’）２分子の群から選択される抗体断片である、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項７】
多重特異性抗体である、請求項１から６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８】
（ａ）第１の抗原に結合する第１の抗原結合性部分であって、第１の抗原はＨＬＡ−Ａ２／ＷＴ１であり、第１の抗原結合性部分は、配列番号１の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣＤＲ２、および配列番号３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号４の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣＤＲ２、および配列番号６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む第１の抗原結合性部分、ならびに
（ｂ）第２の抗原に特異的に結合する第２の抗原結合性部分
を含む、二重特異性抗原結合性分子。
【請求項９】
第１の抗原結合性部分が、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項８に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項１０】
第２の抗原が、ＣＤ３である、請求項８または９に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項１１】
ＣＤ３が、ＣＤ３εである、請求項１０に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項１２】
第２の抗原結合性部分が、
（ｉ）配列番号１１５のＨＣＤＲ１、配列番号１１６のＨＣＤＲ２、および配列番号１１７のＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに配列番号１１８のＬＣＤＲ１、配列番号１１９のＬＣＤＲ２、および配列番号１２０のＬＣＤＲ３を含むＶＬ；または
（ｉｉ）配列番号１３０のＨＣＤＲ１、配列番号１３１のＨＣＤＲ２、および配列番号１３２のＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに配列番号１３３のＬＣＤＲ１、配列番号１３４のＬＣＤＲ２、および配列番号１３５のＬＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項１０または１１に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項１３】
第２の抗原結合性部分が、
（ｉ）配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ；または
（ｉｉ）配列番号１３６のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１３７のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、請求項１２に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項１４】
第１および／または第２の抗原結合性部分が、Ｆａｂ分子である、請求項８から１３のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項１５】
第２の抗原結合性部分が、Ｆａｂ軽鎖およびＦａｂ重鎖の可変ドメインＶＬおよびＶＨまたは定常ドメインＣＬおよびＣＨ１が互いに置き換えられているＦａｂ分子である、請求項８から１４のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項１６】
第２の抗原結合性部分が、Ｆａｂ軽鎖およびＦａｂ重鎖の可変ドメインＶＬおよびＶＨが互いに置き換えられているＦａｂ分子である、請求項１５に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項１７】
第１の抗原結合性部分が、定常ドメインにおいて、１２４位のアミノ酸が、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、またはヒスチジン（Ｈ）により置換されており（カバットによる番号付け）、１２３位のアミノ酸が、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、またはヒスチジン（Ｈ）により置換されており（カバットによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）により置換されており（カバットＥＵインデックスによる番号付け）、２１３位のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）により置換されている（カバットＥＵインデックスによる番号付け）Ｆａｂ分子である、請求項８から１６のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項１８】
第１および第２の抗原結合性部分が、互いに、任意選択でペプチドリンカーを介して融合されている、請求項８から１７のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項１９】
第１および第２の抗原結合性部分が、各々がＦａｂ分子であり、（ｉ）第２の抗原結合性部分は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端が、第１の抗原結合性部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合されているか、または（ｉｉ）第１の抗原結合性部分は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端が、第２の抗原結合性部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合されているかのいずれかである、請求項８から１８のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項２０】
第３の抗原結合性部分を含む、請求項８から１９のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項２１】
第３の抗原部分が、第１の抗原結合性部分と同一である、請求項２０に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項２２】
第１および第２のサブユニットで構成されるＦｃドメインを含む、請求項８から２１のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項２３】
第１、第２、および存在する場合は第３の抗原結合性部分が、各々Ｆａｂ分子であり、（ｉ）第２の抗原結合性部分は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端が、第１の抗原結合性部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合されており、第１の抗原結合性部分は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端が、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合されているか、または（ｉｉ）第１の抗原結合性部分は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端が、第２の抗原結合性部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合されており、第２の抗原結合性部分は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端が、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合されているかのいずれかであり；ならびに第３の抗原結合性部分は、存在する場合、Ｆａｂ重鎖のＣ末端が、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合されている、請求項２２に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項２４】
Ｆｃドメインが、ＩｇＧ  Ｆｃドメインである、請求項２２または２３に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項２５】
ＩｇＧ  Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１  Ｆｃドメインである、請求項２４に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項２６】
Ｆｃドメインが、ヒトＦｃドメインである、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項２７】
Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインである、請求項２２から２６のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項２８】
Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインのアミノ酸残基が、より大きな側鎖容積を有するアミノ酸残基と置き換えられており、それにより第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内の空洞に位置決め可能である第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内の突起が生成され、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインのアミノ酸残基が、より小さな側鎖容積を有するアミノ酸残基と置き換えられており、それにより第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内の突起を位置決め可能である第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内の空洞が生成される、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項２９】
Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、３６６位のスレオニン残基が、トリプトファン残基と置き換えられており（Ｔ３６６Ｗ）、かつＦｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、４０７位のチロシン残基が、バリン残基と置き換えられている（Ｙ４０７Ｖ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項３０】
Ｆｃドメインの第２のサブユニットにおいて、さらに、３６６位のスレオニン残基が、セリン残基と置き換えられており（Ｔ３６６Ｓ）、かつ３６８位のロイシン残基が、アラニン残基と置き換えられている（Ｌ３６８Ａ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）、請求項２９に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項３１】
Ｆｃドメインの第１のサブユニットにおいて、さらに、３５４位のセリン残基が、システイン残基と置き換えられている（Ｓ３６４Ｃ）か、または３５６位のグルタミン酸残基が、システイン残基と置き換えられており（Ｅ３５６Ｃ）；かつ
Ｆｃドメインの第２のサブユニットにおいて、さらに、３４９位のチロシン残基が、システイン残基と置き換えられている（Ｙ３４９Ｃ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）、
請求項２９または３０に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項３２】
Ｆｃドメインが、Ｆｃ受容体との結合および／またはエフェクター機能を低減させる１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項３３】
１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、Ｐ３３１、およびＰ３２９Ｓ（カバットＥＵインデックスによる番号付け）からなる群から選択される一つまたは複数の位置にある、請求項３２に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項３４】
Ｆｃドメインの各サブユニットが、アミノ酸配列置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇ（カバットＥＵインデックスによる番号付け）を含む、請求項２２から３３のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項３５】
ａ）第１の抗原に結合する第１および第３の抗原結合性部分であって、第１の抗原はＨＬＡ−Ａ２／ＷＴ１であり、第１および第３の抗原結合性部分は各々、配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む（従来型）Ｆａｂ分子である第１および第３の抗原結合性部分；
ｂ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合性部分であって、第２の抗原はＣＤ３であり、第２の抗原結合性部分は、Ｆａｂ軽鎖およびＦａｂ重鎖の可変ドメインＶＬおよびＶＨが互いに置き換えられており、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むＦａｂ分子である第２の抗原結合性部分；
ｃ）第１および第２のサブユニットで構成されるヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメイン；
を含み、
(ｉ）ａ）の第１および第３の抗原結合性部分の定常ドメインＣＬでは、１２４位のアミノ酸が、リジン（Ｋ）により置換されており（カバットによる番号付け）、１２３位のアミノ酸が、アルギニン（Ｒ）により置換されており（カバットによる番号付け）、ａ）の第１および第３の抗原結合性部分の定常ドメインＣＨ１では、１４７位のアミノ酸が、グルタミン酸（Ｅ）により置換されており（カバットＥＵインデックスによる番号付け）、２１３位のアミノ酸がグルタミン酸（Ｅ）により置換されており（カバットＥＵインデックスによる番号付け）；
（ｉｉ）ａ）の第１の抗原結合性部分は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端が、ｂ）の第２の抗原結合性部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合されており、ｂ）の第２の抗原結合性部分およびａ）の第３の抗原結合性部分は各々、Ｆａｂ重鎖のＣ末端が、ｃ）のＦｃドメインのサブユニットの一方のＮ末端に融合されており；かつ
（ｉｉｉ）Ｆｃドメインの第１のサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４ＣおよびＴ３６６Ｗを含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットは、アミノ酸置換３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、Ｆｃドメインの各サブユニットは、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇ（カバットＥＵインデックスによる番号付け）をさらに含む、
請求項８から３４のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項３６】
配列番号１２３の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、配列番号１２５の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、配列番号１３９の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および配列番号１４０の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、
請求項８から３５のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子。
【請求項３７】
請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体または請求項８から３６のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子をコードする１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項３８】
請求項３７に記載のポリヌクレオチドを含む、１つまたは複数のベクター。
【請求項３９】
発現ベクターである、請求項３８に記載の１つまたは複数のベクター。
【請求項４０】
請求項３７に記載のポリヌクレオチドまたは請求項３８もしくは３９に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項４１】
ＨＬＡ−Ａ２／ＷＴ１に結合する抗体を産生するための方法であって、抗体の発現に好適な条件下で請求項４０に記載の宿主細胞を培養する工程を含む方法。
【請求項４２】
抗体を回収する工程をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体または請求項８から３６のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体もしくは請求項８から３６のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子、または請求項４３に記載の薬学的組成物を含む、疾病を治療するための医薬。
【請求項４５】
疾患が、がんである、請求項４４に記載の医薬。
【請求項４６】
がんが、血液がんである、請求項４５に記載の医薬。
【請求項４７】
がんが、白血病である、請求項４５に記載の医薬。
【請求項４８】
がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４５に記載の医薬。
【請求項４９】
疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体または請求項８から３６のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合性分子の使用。
【請求項５０】
疾患が、がんである、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
がんが、血液がんである、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
がんが、白血病である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５３】
がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項５０に記載の使用。