【手続補正書】
【提出日】平成16年6月2日(2004.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
1998067731.tif 000001
のオルト−置換されたベンゾイルグアニジンまたはその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
Ｒ(1)は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルコキシ、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルコキシまたはＸa−(ＣＨ2)b−(ＣＦ2)c−ＣＦ3
〔式中、
Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ(9)であり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０、１または２であり、
ｃは、０、１、２または３であり、
Ｒ(9)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣdＨ2dＲ(6)であり、
ｄは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ(6)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（芳香族基フェニル、ビフェニリルまたはナフチルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(7)Ｒ(8)からなる群からの１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(7)およびＲ(8)は、独立してＨまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）である〕であるか；または
Ｒ(1)は、−ＳＲ(10)、−ＯＲ(10)または−ＣＲ(10)Ｒ(11)Ｒ(12)
〔式中、
Ｒ(10)は、シクロアルキル環中に３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する−ＣfＨ2f−シクロアルキル、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールまたはフェニル（ヘテロアリールおよびフェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてｆは０、１または２である）であり、
Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立してＲ(10)として定義されるかまたは水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである〕であるか；または
Ｒ(1)は、フェニル、ナフチル、ビフェニリルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（ヘテロアリールは、環の炭素または窒素原子を経て結合しておりそしてフェニル、ナフチル、ビフェニリルまたはヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）であるか；または
Ｒ(1)は、−ＳＲ(13)、−ＯＲ(13)、−ＮＨＲ(13)、−ＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＨＲ(13)Ｒ(15)、−Ｃ〔Ｒ(15)Ｒ(16)〕ＯＨ、−Ｃ≡ＣＲ(18)、−Ｃ〔Ｒ(19)〕＝ＣＨＲ(18)、−〔ＣＲ(20)Ｒ(21)〕k−（ＣＯ）−〔ＣＲ(22)Ｒ(23)〕l−Ｒ(24)
〔式中、
ｋは、０、１、２、３または４であり、
ｌは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ(13)およびＲ(14)は、同一または異なり、そして
−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)kk−Ｒ(17)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)
（式中、Ｒ(17)は水素またはメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは同一または異なりて、０、１、２、３または４でありそしてｋｋは、１、２、３または４である）であり、
Ｒ(15)およびＲ(16)は、同一または異なりそして水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるかまたはこれらが結合している炭素原子と一緒になって３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ(18)は、フェニル（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(25)Ｒ(26)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(25)およびＲ(26)は、Ｈまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか、または
Ｒ(18)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは置換されていないかまたはフェニルのように置換されている）であるか、または
Ｒ(18)は、置換されていないかまたは１〜３個のＯＨによって置換されている１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(18)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ(19)、Ｒ(20)、Ｒ(21)、Ｒ(22)およびＲ(23)は、同一または異なりそして水素またはメチルであり、
Ｒ(24)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣmＨ2m−Ｒ(18)（式中、ｍは、１、２、３または４である）である〕であり；
２個の置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ(27)
〔式中、
Ｒ(27)は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニル（フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(7)Ｒ(8)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(7)およびＲ(8)は、相互に独立して、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）である〕であり；
置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個は、常にＲ(1)として定義され；
Ｒ(4)およびＲ(5)は、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたは−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3（式中、ｎは０または１でありそしてｏは０または１である）である。
【請求項２】
Ｒ(1)が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルコキシ、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルコキシまたはＸa−(ＣＦ2)c−ＣＦ3
〔式中、
Ｘは、酸素または硫黄であり、
ａは、０または１であり、
ｃは、０、１、２または３である〕であるか；または
Ｒ(1)が、−ＳＲ(10)または−ＯＲ(10)
〔式中、
Ｒ(10)は、シクロアルキル環中に３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する−ＣfＨ2f−シクロアルキル、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールまたはフェニル（ヘテロアリールおよびフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてｆは０または１である）である〕であるか；または
Ｒ(1)が、フェニル、ナフチル、ビフェニリルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（ヘテロアリールは環の炭素または窒素原子を経て結合しておりそしてフェニル、ナフチル、ビフェニリルまたはヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）であるか；または
Ｒ(1)が、−ＳＲ(13)、−ＯＲ(13)、−ＮＨＲ(13)、−ＮＲ(13)Ｒ(14)、−Ｃ≡ＣＲ(18)または−Ｃ〔Ｒ(19)〕＝ＣＨＲ(18)
〔式中、
Ｒ(13)およびＲ(14)は、同一または異なりそして
−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)kk−Ｒ(17)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ)h−Ｒ(24)
（式中、Ｒ(17)は水素またはメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは同一または異なりて、０、１または２であり、ｋｋは１または２である）であり、
Ｒ(18)は、フェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(25)Ｒ(26)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(25)およびＲ(26)はＨまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか、または
Ｒ(18)は、置換されていないかまたはフェニルのように置換されている１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであるか、または
Ｒ(18)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ(19)は、水素またはメチルである〕であり；
置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個が、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ(27)（式中、Ｒ(27)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニルでありそしてフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）であり；そして
置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のものが、それぞれの場合においてＲ(1)として定義され；
Ｒ(4)およびＲ(5)が、相互に独立して水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは−(ＣＨ2)o−ＣＦ3（式中、ｏは０または１である）であり；そして
Ｒ(4)およびＲ(5)が、同時に水素ではない請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ(1)が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはＸa−ＣＦ3（式中、Ｘは酸素でありそしてａは、０または１である）であるか；または
Ｒ(1)が、−ＳＲ(10)または−ＯＲ(10)
〔式中、Ｒ(10)は、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、キノリル、イソキノリル、ピリジルまたはフェニル（キノリル、イソキノリルおよびピリジルは、環の炭素または窒素原子を経て結合しておりそしてフェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）である〕であるか；または
Ｒ(1)が、キノリル、イソキノリルまたはピリジル（そのそれぞれは環の炭素または窒素原子を経て結合している）であるか；または
Ｒ(1)が、−Ｃ≡ＣＲ(18)（式中、Ｒ(18)はフェニルまたは５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
Ｒ(2)およびＲ(3)が、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ(27)
〔式中、
Ｒ(27)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニル（フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）である〕であり；
置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個が常にＲ(1)として定義され；
Ｒ(4)およびＲ(5)が、相互に独立して水素、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ3であり、そしてＲ(4)およびＲ(5)が、同時に水素でない請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ(1)が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、５または６個の炭素原子を有するシクロアルコキシまたはＣＦ3であり；
置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個が、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3であり；そして
置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のものが、それぞれの場合においてＲ(1)として定義され；
Ｒ(4)およびＲ(5)が、相互に独立して水素、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ3であり；そして
Ｒ(4)およびＲ(5)が、同時に水素でない請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式II
【化２】
1998067731.tif 000002
（式中、Ｒ(1)〜Ｒ(5)は、請求項１に記載の意義を有しそしてＬは、容易に求核的に置換することのできる脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる請求項１記載の化合物Ｉの製法。
【請求項６】
虚血状態により起きる病気、心筋梗塞、不整脈、狭心症、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、発作、末梢器官および肢の虚血状態、ショック状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾患、前立腺過形成、または脂質代謝の疾患の治療または予防用の医薬；外科手術および器官移植において使用される医薬；または外科処置に対する移植組織の防腐および貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項７】
請求項１〜４の何れかの項記載の化合物Ｉの有効量を含有する医薬。