【手続補正書】
【提出日】令和3年2月26日(2021.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組換え受容体発現細胞の用量を以前に投与されている対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数をアッセイする工程を含む、対象に毒性の危険性があるかを判定するために組換え受容体発現細胞を検出する方法であって、組換え受容体発現細胞のピーク増大が、細胞の該用量の投与の7日以内または約7日以内に起こる場合は、該対象に毒性の発生の危険性がある、方法。
【請求項２】
組換え受容体発現細胞のピーク増大が、細胞の前記用量の投与の4〜6日以内または約4〜6日以内に起こる場合には、前記対象に毒性の発生の危険性がある、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
組換え受容体発現細胞のピーク増大が、細胞の前記用量の投与の4日以内または約4日以内に起こる場合には、前記対象に毒性の発生の危険性がある、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
組換え受容体発現細胞の用量を以前に投与されている対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数をアッセイする工程を含む、対象に毒性の危険性があるかを判定するために組換え受容体発現細胞を検出する方法であって、
（i）細胞の該用量の投与の開始後4日以内に、対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数が、1マイクロリットル当たり少なくとも2個もしくは少なくとも約2個の組換え受容体発現細胞である場合；
（ii）細胞の該用量の投与の開始後5日または6日以内に、対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数が、1マイクロリットル当たり少なくとも5個もしくは少なくとも約5個の組換え受容体発現細胞であるか、または1マイクロリットル当たり少なくとも10個もしくは少なくとも約10個の組換え受容体発現細胞である場合；または
（iii）細胞の該用量の投与の開始後7日以内に、対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数が、1マイクロリットル当たり少なくとも15個もしくは少なくとも約15個の組換え受容体発現細胞である場合は、
該対象に毒性の発生の危険性がある、方法。
【請求項５】
前記対象が、疾患または状態を治療するために細胞の前記用量を以前に投与された、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
細胞の前記用量の投与の開始後7日以内に、前記対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数が、1マイクロリットル当たり少なくとも20個もしくは少なくとも約20個の組換え受容体発現細胞である場合は、該対象に毒性の発生の危険性がある、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記アッセイする工程が、核酸ベースのまたはフローサイトメトリーベースの検出方法、任意で定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)ベースの検出方法の使用を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
さらに、対象由来の血液または血清試料において検出されるインターロイキン-15（IL-15）のレベル、量、または濃度が閾値以上である場合は、対象に毒性を発生する危険性がある、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
組換え受容体発現細胞の用量を以前に投与されている対象の血液または血清試料におけるインターロイキン-15（IL-15）のレベル、量、または濃度をアッセイする工程を含む、対象に毒性の危険性があるかを判定するために組換え受容体発現細胞を検出する方法であって、
検出されるインターロイキン-15（IL-15）のレベル、量、または濃度が閾値以上である場合は、該対象に毒性の発生の危険性がある、
方法。
【請求項１０】
前記閾値が30 pg/mLである、請求項8または9に記載の方法。
【請求項１１】
前記血液または血清試料が、細胞の用量の投与の開始後1日、2日、3日、4日、もしくは5日目に、または約1日、約2日、約3日、約4日、もしくは約5日目に、または1日以内、2日以内、3日以内、4日以内、もしくは5日以内に対象から得られる、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記毒性が、グレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性、または少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記毒性が、グレード5の神経毒性である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記毒性が、脳水腫であるかまたは脳水腫に関連する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
対象に毒性を発生する危険性があるとの判定が、組換え受容体発現細胞の前記用量の投与を中断すること、より少ない用量の組換え受容体発現細胞の用量を該対象に投与すること、異なる組換え受容体を発現する細胞を該対象に投与すること、および/または、毒性の発生を処置する、予防する、遅延させる、または減衰させることができる作用物質を該対象に投与することの必要性を示す、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記作用物質が、ステロイド、サイトカイン受容体のアンタゴニストもしくはインヒビター、またはサイトカインのインヒビターである、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記ステロイドが、デキサメタゾンである、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
(a)前記サイトカイン受容体が、IL-6受容体、CD122受容体（IL-2Rβ受容体）、もしくはCCR2であり；かつ／または
(b)前記サイトカインが、IL-6、MCP-1、IL-10、IFN-γ、IL-8、もしくはIL-18である、
請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
前記作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、またはFM101である、請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
前記組換え受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記CARが、前記細胞外ドメインと前記細胞内シグナル伝達ドメインとを連結する膜貫通ドメインを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記膜貫通ドメインが、CD28の膜貫通部分を含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、CD28の膜貫通部分を含む膜貫通ドメイン、およびCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインと4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む共刺激シグナル伝達領域とを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記組換え受容体発現細胞が、T細胞である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記T細胞が、CD4+T細胞またはCD8+T細胞である、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記組換え受容体発現細胞が、初代T細胞である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記組換え受容体発現細胞が、対象に対して自己由来であるか、または対象に対して同種異系である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患または状態が、がんである、請求項5〜30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんが、骨髄腫、リンパ腫、または白血病である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患または状態が、B細胞悪性腫瘍である、請求項5〜31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記B細胞悪性腫瘍が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)からなる群より選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗原が、CD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igκ、Igλ、CD79a、CD79b、もしくはCD30であるか、またはCD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igκ、Igλ、CD79a、CD79b、もしくはCD30を含む、請求項20〜34のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
いくつかの態様において、充填は、自動化方式で、任意で閉鎖系において、行われる。ある態様において、調節された単位用量は、組換え受容体（任意でCAR）を発現するT細胞を含む治療用T細胞組成物で治療される対象の群の平均単位用量より少なく、任意で、1.5倍より少なく、2倍より少なく、3倍より少なく、4倍より少ない。特定の態様において、T細胞組成物の試料、任意で凍結保存試料が、対象へのT細胞組成物の投与後に評価される。いくつかの態様において、BがUSLを上回る場合、対象は、毒性の危険性があると決定される。ある態様において、BがUSLを上回る場合、組成物が投与される対象は、細胞組成物の投与後に、かつ、任意で、毒性転帰の徴候または症状の発症前に、毒性転帰またはサイトカイン放出症候群の可能性を改善または低減するために、モニターされかつ／または薬剤で処置される。
[本発明1001]
（a）抗原に特異的に結合する、任意でキメラ抗原受容体（CAR）である組換え受容体を含むT細胞を含む治療用T細胞組成物の単位用量を含む容器であって、該単位用量が、所与の範囲内の参照単位（RU）の標的数を含有し、所与の組成物におけるRUが、以下の式によって定義され：
RU＝A×B
式中、Aは、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換であるか、あるいは所与の組成物中の2つ以上の表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換の平均または加重平均であり；かつ
Bは、所与の組成物における組換え受容体依存性、任意でCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値、またはその分数もしくは倍数もしくは変換である、容器；および
（b）対象、任意で疾患または状態を有するかまたは有する疑いがある対象に、組成物、任意でその1つまたは複数の単位用量を投与するための、説明書
を含む、製造物品。
[本発明1002]
前記参照単位の標的数が、参照単位の安全数よりも小さく、該参照単位の安全数が、組換え受容体、任意でCARを発現するT細胞を含む治療用T細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、有害事象を発生した群における対象内の対象に投与された治療法の参照単位の最低数である、本発明1001の製造物品。
[本発明1003]
前記有害事象が、重度の有害事象、任意で重度の神経毒性、任意で、グレード4以上もしくはグレード5以上のまたは少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性である、本発明1002の製造物品。
[本発明1004]
前記参照単位の標的数が、安全係数に対応する量だけ、および/または1.5〜3倍の範囲内、任意で約2倍の量だけ、または有害事象を発生しなかった対象の群に投与された治療用T細胞組成物の単位の平均数の標準偏差の倍数である量だけ、参照単位の安全数よりも小さく、任意で該対象の群がグレード0〜2の神経毒性を示し、任意で該倍数が1.5〜3倍の範囲内である、本発明1002または本発明1003の製造物品。
[本発明1005]
前記参照単位の標的数が、参照単位の参照有効数以上であり、該参照有効数が、組換え受容体、任意でCARを含む治療用T細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、所望の治療転帰、任意で部分奏効または完全奏効（CR）を示した群の中の1または複数の対象に投与された治療法の単位の数である、本発明1001〜1004のいずれかの製造物品。
[本発明1006]
Aが、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数であり、かつBが、所与の組成物における組換え受容体依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値である；
Aおよび/またはBが、それぞれ、数または値の変換であり、該変換が、対数変換、べき変換、またはロジット変換を含む；
Aが、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数であり、かつBが、所与のT細胞組成物におけるCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値の倍数または変換であり、任意で、Bが値の対数変換である、
本発明1001〜1005のいずれかの製造物品。
[本発明1007]
前記表現型が、CD3、CD4、もしくはCD8のうちの1つもしくは複数である表面マーカーの陽性発現を含む、かつ/または組換え受容体、任意でCAR、もしくは組換え受容体の発現についての代理マーカーの陽性発現を含む、本発明1001〜1006のいずれかの製造物品。
[本発明1008]
前記表現型が、CD3+ CAR、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+である、本発明1007の製造物品。
[本発明1009]
前記表現型が、アポトーシスを示すかまたはアポトーシスのカスケードもしくは経路における1つもしくは複数の段階を示す因子の非存在を含み、任意で、該表現型が、アポトーシスのマーカーの陰性発現を含む、本発明1001〜1008のいずれかの製造物品。
[本発明1010]
前記アポトーシスのマーカーが、表面ホスファチジルセリンであり、かつ/もしくはアネキシンVで検出されるか、またはカスパーゼの活性型もしくはプロ型（proform）、任意でカスパーゼ3の活性型もしくはプロ型である、本発明1009の製造物品。
[本発明1011]
前記表現型がアネキシン-を含む、本発明1001〜1010のいずれかの製造物品。
[本発明1012]
Aが、CD3+ CAR+細胞であるアポトーシスマーカー陰性（-）細胞の総数、CD4+ CAR+であるアポトーシスマーカー陰性（-）細胞の総数、CD8+ CAR+細胞であるアポトーシスマーカー陰性（-）細胞の総数、またはその倍数もしくは変換値であり、該アポトーシスマーカーが、アネキシンVまたは活性カスパーゼ3である、本発明1001〜1011のいずれかの製造物品。
[本発明1013]
（a）抗原に特異的に結合する組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む治療用T細胞組成物の単位用量を含む容器であって、該単位用量が、治療用T細胞組成物の標的用量を含有し、
（i）組成物の組換え受容体依存性の活性、任意でCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値が閾値以上である場合は、該標的用量が、組成物の所与の表現型の細胞の第1の数であるか、または該細胞の数の第1の範囲内であり、
（ii）パラメータの値が閾値未満である場合は、該標的用量が、組成物の所与の表現型の細胞の第2の数であるか、または該細胞の数の第2の範囲内であり、
第1の数が第2の数よりも低いか、または第1の範囲が第2の範囲よりも低い、容器；および
（b）対象、任意で疾患または状態を有するかまたは有する疑いがある対象に、組成物、任意でその1つまたは複数の単位用量を投与するための、説明書
を含む、製造物品。
[本発明1014]
前記組換え受容体依存性の活性、任意でCAR依存性の活性の閾値が、参照安全値よりも小さく、該参照安全値が、組換え受容体、任意でCARを発現するT細胞を含む治療用T細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、有害事象を発生した群における対象内の対象に投与された治療用組成物の組換え受容体依存性の活性の最低値であり、任意で、該有害事象が、重度の有害事象、任意で、グレード4以上もしくはグレード5以上の重度の神経毒性または少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性である、本発明1013の製造物品。
[本発明1015]
（a）抗原に特異的に結合する、任意でキメラ抗原受容体（CAR）である組換え受容体を含むT細胞を含む治療用T細胞組成物の単位用量を含む容器であって、
該単位用量が、治療用T細胞組成物の標的用量を含有し、かつ
該治療用T細胞組成物が、Bについての下側規格限界（LSL）よりも上であり、かつ上側規格限界（USL）よりも下であり、Bが、組成物の組換え受容体依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値である、容器；および
（b）対象、任意で疾患または状態を有するかまたは有する疑いがある対象に、組成物、任意でその1つまたは複数の単位用量を投与するための、説明書
を含む、製造物品。
[本発明1016]
前記パラメータが、1つまたは複数の因子、任意で可溶性因子の測定値、またはその正規化された値、任意で、サイトカイン、ケモカイン、または可溶性受容体、任意で可溶性共刺激受容体のうちの1つまたは組み合わせである、本発明1001〜1048のいずれかの製造物品。
[本発明1017]
前記測定値が、抗原、抗原を発現する細胞、および/または組換え受容体、任意でCARに特異的に結合する作用物質の存在下での、所与の組成物またはその試料の固定された時間、任意で24時間にわたる培養またはインキュベーションを含むアッセイにおけるものである、本発明1016の製造物品。
[本発明1018]
前記因子の測定値が、
（i）因子の濃度、相対濃度、量、もしくは相対量、または
（ii）所与の組成物の投入細胞の単位当たりの因子の量もしくは相対量、または
（iii）時間の単位、任意で1時間当たりの、所与の組成物の投入細胞の単位当たりの因子の量もしくは相対量、または
（iv）（i）〜（iii）のいずれかを示すレベル
である、本発明1016または本発明1017の製造物品。
[本発明1019]
前記1つまたは複数の因子が、炎症誘発性サイトカイン、Th2サイトカイン、およびTh17サイトカインのうちの1つまたは組み合わせであるか、あるいは
前記1つまたは複数の因子が、IL-2、IFNγ、TNFα、IL4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、sCD137、MIP1a、およびM1Pbのうちの1つ、または2つ以上の組み合わせ、任意で、IL-2、IFNγ、TNFα、およびIL-10のうちの1つ、または2つ以上の組み合わせである、
本発明1016〜1018のいずれかの製造物品。
[本発明1020]
前記パラメータが、TNFα、IFNγ、およびIL-2のうちの少なくとも2つの、またはTNFα、IFNγ、およびIL-2の測定値、任意で量または濃度の算術平均または幾何平均である、本発明1016〜1019のいずれかの製造物品。
[本発明1021]
前記表現型が、CD8+ CAR+細胞またはアポトーシスマーカー-CD8+ CAR+細胞であり、任意で、該アポトーシスマーカーがアネキシンVまたは活性カスパーゼ3であり、かつ
前記パラメータが、任意で、TNFα、IL-2、およびIFNγのうちの1つまたは組み合わせである炎症誘発性サイトカインの測定値であるか、またはその正規化された値である、
本発明1001〜1020のいずれかの製造物品。
[本発明1022]
前記治療用T細胞組成物が、1mL当たり約1000万個の細胞〜1mL当たり約7000万個の細胞、1mL当たり約1000万個の生存細胞〜1mL当たり約7000万個の生存細胞、または1mL当たり約1500万個の細胞もしくは生存細胞〜1mL当たり約6000万個の細胞もしくは生存細胞を含む、本発明1001〜1021のいずれかの製造物品。
[本発明1023]
前記T細胞組成物が、1mL当たり1000万個よりも多い細胞もしくは生存細胞、または1mL当たり1500万個よりも多い細胞もしくは1500万個よりも多い生存細胞を含む、本発明1001〜1022のいずれかの製造物品。
[本発明1024]
前記組成物が凍結保護剤をさらに含み、かつ/または前記物品が、対象への投与の前に組成物を融解するための説明書をさらに含む、本発明1001〜1023のいずれかの製造物品。
[本発明1025]
前記疾患または状態が、がん、任意で骨髄腫、リンパ腫、または白血病である、本発明1001〜1024のいずれかの製造物品。
[本発明1026]
前記疾患または状態が、B細胞悪性腫瘍であり、任意で、B細胞悪性腫瘍が、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）からなる群より選択される、本発明1025の製造物品。
[本発明1027]
前記組換え受容体がCARである、本発明1001〜1026のいずれかの製造物品。
[本発明1028]
CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/またはCARが、4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1027の製造物品。
[本発明1029]
前記T細胞がCD4+またはCD8+である、本発明1001〜1028のいずれかの製造物品。
[本発明1030]
前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1001〜1029のいずれかの製造物品。
[本発明1031]
前記容器が単位の標的数を含有することを示す情報をさらに含有する、本発明1001〜1030のいずれかの製造物品。
[本発明1032]
前記容器が第1の容器であり、かつ前記物品が、追加の容器をさらに含み、該追加の容器のそれぞれが、T細胞組成物の単位の標的数を含む単位用量を含む、本発明1001〜1031のいずれかの製造物品。
[本発明1033]
前記T細胞組成物が、あるプロセスによって生成され、ここで、
生物学的に活性を有する細胞の特徴および/またはアポトーシスまたは早期もしくは後期のアポトーシスの非存在の特徴を示す表現型の細胞の、（1）組成物におけるCAR+細胞の中の頻度、（2）組成物におけるCAR+CD3+細胞の中の頻度、および/または（3）組成物におけるCAR+CD8+細胞の中の頻度が、プロセスによって生成される多数のT細胞組成物における該頻度の平均から、40％以下もしくは30％以下もしくは20％以下もしくは10％以下もしくは5％以下だけ変動する、かつ/または1以下の標準偏差だけそのような平均から変動するか；あるいは
アポトーシスまたは早期もしくは後期のアポトーシスの非存在を示す表現型の細胞の組成物における、（1）組成物におけるCAR+細胞の中の頻度、（2）組成物におけるCAR+CD3+細胞の中の頻度、および/または（3）組成物におけるCAR+CD8+細胞の中の頻度が、プロセスによって生成される多数のT細胞組成物の中で、40％以下または20％以下または10％以下だけ変動する、
本発明1001〜1032のいずれかの製造物品組成物。
[本発明1034]
疾患または状態を有する対象に、該疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体（CAR）を含む細胞を含むT細胞組成物の単位用量を投与する工程を含む、処置の方法であって、
該単位用量が、所与の範囲内の参照単位（RU）の標的数を含有し、所与の組成物におけるRUが、以下の式によって定義され：
RU＝A×B
式中、Aは、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換であるか、あるいは所与の組成物中の2つ以上の表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換の平均または加重平均であり；かつ
Bは、所与の組成物における組換え受容体依存性、任意でCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値、またはその倍数もしくは変換である、
処置の方法。
[本発明1035]
前記参照単位の標的数が、参照単位の安全数よりも小さく、該参照単位の安全数が、組換え受容体、任意でCARを発現するT細胞を含む治療用T細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、有害事象を発生した群における対象内の対象に投与された治療法の参照単位の最低数である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記有害事象が、重度の有害事象、任意で重度の神経毒性、任意で、グレード4以上もしくはグレード5以上のまたは少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性である、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記参照単位の標的数が、安全係数に対応する量だけ、および/または1.5〜3倍の範囲内、任意で約2倍の量だけ、または有害事象を発生しなかった対象の群に投与された治療用T細胞組成物の単位の平均数の標準偏差の倍数である量だけ、参照単位の安全数よりも小さく、任意で該対象の群がグレード0〜2の神経毒性を示し、任意で該倍数が1.5〜3倍の範囲内である、本発明1035または本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記参照単位の標的数が、参照単位の参照有効数以上であり、該参照有効数が、組換え受容体、任意でCARを含む治療用T細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、所望の治療転帰、任意で部分奏効または完全奏効（CR）を示した群の中の1または複数の対象に投与された治療法の単位の数である、本発明1034〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
Aが、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数であり、かつBが、所与の組成物における組換え受容体依存性の活性の程度を示すかもしくはそれと相関するパラメータの値である；
Aおよび/もしくはBが、それぞれ、数もしくは値の変換であり、該変換が、対数変換、べき変換、もしくはロジット変換を含む；または
Aが、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数であり、かつBが、所与のT細胞組成物におけるCAR依存性の活性の程度を示すかもしくはそれと相関するパラメータの値の倍数もしくは変換であり、任意で、Bが値の対数変換である、
本発明1034〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記表現型が、CD3、CD4、もしくはCD8のうちの1つもしくは複数である表面マーカーの陽性発現を含む、かつ/または組換え受容体、任意でCAR、もしくは組換え受容体の発現についての代理マーカーの陽性発現を含む、本発明1034〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記表現型が、CD3+ CAR、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+である、本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記表現型が、アポトーシスを示すかまたはアポトーシスのカスケードもしくは経路における1つもしくは複数の段階を示す因子の非存在を含み、任意で、該表現型が、アポトーシスのマーカーの陰性発現を含む、本発明1034〜1040のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記アポトーシスのマーカーが、表面ホスファチジルセリンであり、かつ/もしくはアネキシンVで検出されるか、またはカスパーゼの活性型もしくはプロ型、任意でカスパーゼ3の活性型もしくはプロ型である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記表現型がアネキシン-を含む、本発明1034〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
Aが、CD3+ CAR+細胞であるアポトーシスマーカー陰性（-）細胞の総数、CD4+ CAR+であるアポトーシスマーカー陰性（-）細胞の総数、CD8+ CAR+細胞であるアポトーシスマーカー陰性（-）細胞の総数、またはその倍数もしくは変換値であり、該アポトーシスマーカーが、アネキシンVまたは活性カスパーゼ3である、本発明1034〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
疾患または状態を有する対象に、該疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体（CAR）を含む細胞を含むT細胞組成物の単位用量を投与する工程を含む、処置の方法であって、
該単位用量が、治療用T細胞組成物の標的用量を含有し、
（i）組成物の組換え受容体依存性、任意でCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値が閾値以上である場合は、該標的用量が、組成物の所与の表現型の細胞の第1の数であるか、または該細胞の数の第1の範囲内であり、
（ii）パラメータの値が閾値未満である場合は、該標的用量が、組成物の所与の表現型の細胞の第2の数であるか、または該細胞の数の第2の範囲内であり、
第1の数が第2の数よりも低いか、または第1の範囲が第2の範囲よりも低い、
処置の方法。
[本発明1047]
前記組換え受容体依存性の活性の閾値が、参照安全値よりも小さく、該参照安全値が、組換え受容体、任意でCARを発現するT細胞を含む治療用T細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、有害事象を発生した群における対象内の対象に投与された治療用組成物のCAR依存性の活性の最低値であり、任意で、該有害事象が、重度の有害事象、任意で、グレード4以上もしくはグレード5以上の重度の神経毒性または少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性である、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記パラメータが、1つまたは複数の因子、任意で可溶性因子の測定値、またはその正規化された値、任意で、サイトカイン、ケモカイン、または可溶性受容体、任意で可溶性共刺激受容体のうちの1つまたは組み合わせである、本発明1034〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記測定値が、抗原、抗原を発現する細胞、および/または組換え受容体、任意でCARに特異的に結合する作用物質の存在下での、所与の組成物またはその試料の固定された時間、任意で24時間にわたる培養またはインキュベーションを含むアッセイにおけるものである、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記因子の測定値が、
（i）因子の濃度、相対濃度、量、もしくは相対量、または
（ii）所与の組成物の投入細胞の単位当たりの因子の量もしくは相対量、または
（iii）時間の単位、任意で1時間当たりの、所与の組成物の投入細胞の単位当たりの因子の量もしくは相対量、または
（iv）（i）〜（iii）のいずれかを示すレベル
である、本発明1048または本発明1049の方法。
[本発明1051]
前記1つまたは複数の因子が、炎症誘発性サイトカイン、Th2サイトカイン、およびTh17サイトカインのうちの1つまたは組み合わせであるか、あるいは
前記1つまたは複数の因子が、IL-2、IFNγ、TNFα、IL4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、sCD137、MIP1a、およびM1Pbのうちの1つ、または2つ以上の組み合わせ、任意で、IL-2、IFNγ、TNFα、およびIL-10のうちの1つ、または2つ以上の組み合わせである、
本発明1048〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記パラメータが、TNFα、IFNγ、およびIL-2のうちの少なくとも2つの、またはTNFα、IFNγ、およびIL-2の測定値、任意で量または濃度の算術平均または幾何平均である、本発明1048〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記表現型が、CD8+ CAR+細胞またはアポトーシスマーカー-CD8+ CAR+細胞であり、任意で、該アポトーシスマーカーがアネキシンVまたは活性カスパーゼ3であり、かつ
前記パラメータが、任意で、TNFα、IL-2、およびIFNγのうちの1つまたは組み合わせである炎症誘発性サイトカインの測定値であるか、またはその正規化された値である、
本発明1034〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記治療用T細胞組成物が、1ml当たり約1000万個の細胞〜1mL当たり約7000万個の細胞、1mL当たり約1000万個の生存細胞〜1mL当たり約7000万個の生存細胞、または1mL当たり約1500万個の細胞もしくは生存細胞〜1mL当たり約6000万個の細胞もしくは生存細胞を含む、本発明1034〜1054のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記T細胞組成物が、1mL当たり1000万個よりも多い細胞もしくは生存細胞、または1mL当たり1500万個よりも多い細胞もしくは生存細胞を含む、本発明1034〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記疾患または状態が、がん、任意で骨髄腫、リンパ腫、または白血病である、本発明1034〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記疾患または状態が、B細胞悪性腫瘍、任意で、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）からなる群より選択されるB細胞悪性腫瘍である、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記組換え受容体がCARである、本発明1034〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/またはCARが、4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記T細胞がCD4+またはCD8+である、本発明1034〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記T細胞が初代T細胞であり、任意で、該T細胞が、対象に対して自己由来であるか、または対象に対して同種異系である、本発明1034〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
T細胞組成物の投与の前にリンパ球枯渇化学療法を投与する工程をさらに含み、かつ/または対象が、T細胞組成物の投与の前にリンパ球枯渇化学療法を受けている、本発明1034〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記リンパ球枯渇化学療法が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの対象への投与を含む、本発明1062の方法。
[本発明1064]
以下の工程を含む、T細胞組成物の単位用量を含む治療用組成物をアッセイする方法：
（a）疾患または状態を有する対象に由来し、かつ疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体（CAR）をコードする核酸が形質導入されたT細胞を含むT細胞組成物由来の試料をアッセイする工程であって、該アッセイが、細胞組成物についてのBを決定し、Bが、所与の組成物における組換え受容体依存性の活性、任意でCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値、またはその倍数もしくは変換である、工程；ならびに
（b）Bに基づいて細胞組成物の効力を評価する工程、および/または組成物が、Bについての下側規格限界（LSL）よりも上であるか、もしくはBについての上側規格限界（USL）よりも下であるかを評価する工程。
[本発明1065]
以下の工程を含む、治療用T組成物をアッセイする方法：
疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体を含むT細胞を含むT細胞組成物由来の試料を、Bに基づいて細胞組成物の効力について評価する工程、および/または
組成物が、Bについての下側規格限界（LSL）よりも上であるか、もしくはBについての上側規格限界（USL）よりも下であるかを評価する工程。
[本発明1066]
組成物が、BについてのUSLよりも下である場合にのみ、対象の処置のために生成物が放出される、本発明1064または本発明1065の方法。
[本発明1067]
BがUSLよりも上である場合は、組成物を対象に投与しないこと、または対象に投与される細胞の数を調整された単位用量に変更することを推奨し、該調整された単位用量が、T細胞組成物の細胞の標的数または参照単位（RU）の標的数を含有し、所与の組成物におけるRUが、以下の式によって定義され：
RU＝A×B
式中、Aは、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換であるか、あるいは所与の組成物中の2つ以上の表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換の平均または加重平均であり；かつ
Bは、所与の組成物における組換え受容体依存性、任意でCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値、またはその分数もしくは倍数もしくは変換である、
本発明1064または本発明1065の方法。
[本発明1068]
前記単位の標的数が、参照単位の安全数よりも小さく、該参照単位の安全数が、組換え受容体、任意でCARを発現するT細胞を含む治療用T細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、有害事象を発生した群における対象内の対象に投与された治療法の参照単位の最低数である、本発明1067の方法。
[本発明1069]
前記有害事象が、重度の有害事象、任意で重度の神経毒性、任意で、グレード4以上もしくはグレード5以上のまたは少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性である、本発明1068の方法。
[本発明1070]
前記参照単位の標的数が、安全係数に対応する量だけ、および/または1.5〜3倍の範囲内、任意で約2倍の量だけ、または有害事象を発生しなかった対象の群に投与された治療用T細胞組成物の単位の平均数の標準偏差の倍数である量だけ、参照単位の安全数よりも小さく、任意で該対象の群がグレード0〜2の神経毒性を示し、任意で該倍数が1.5〜3倍の範囲内である、本発明1068または本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記参照単位の標的数が、参照単位の参照有効数以上であり、該参照有効数が、組換え受容体、任意でCARを含む治療用T細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、所望の治療転帰、任意で部分奏効または完全奏効（CR）を示した群の中の1または複数の対象に投与された治療法の単位の数である、本発明1067〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記調整された単位用量が、組換え受容体、任意でCARを発現するT細胞を含む治療用T細胞組成物で処置された対象の群に投与された平均単位用量よりも少ない、任意で1.5倍少ない、2倍少ない、3倍少ない、4倍少ない、本発明1067〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
T細胞組成物の試料、任意で凍結保存された試料が、T細胞組成物の対象への投与後に評価される、本発明1067〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
BがUSLよりも上である場合は、
対象が、毒性の危険性があると判定される；かつ/あるいは
組成物を投与された対象が、細胞組成物の投与後、および任意で毒性転帰の徴候または症状の発生の前に、モニタリングされ、かつ/または毒性転帰もしくはサイトカイン放出症候群の可能性を改善もしくは低減するように作用物質で処置される、
本発明1067〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
以下の工程を含む、治療用T細胞組成物に関して毒性の危険性を評価する方法：
（a）対象に投与されているT細胞組成物由来の試料を、参照単位（RU）について評価する工程であって、T細胞組成物が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体を含むT細胞を含み、所与の組成物におけるRUが、以下の式によって定義され：
RU＝A×B
式中、Aは、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の、細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換であるか、あるいは所与の組成物中の2つ以上の表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換の平均または加重平均であり；かつ
Bは、所与の組成物における組換え受容体依存性、任意でCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値、またはその分数もしくは倍数もしくは変換である、工程；および
（b）RUを単位の参照安全数と比較する工程であって、該比較により、対象が、有害事象、任意で重度の有害事象、任意で、グレード4以上もしくはグレード5以上の重度の神経毒性または少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性を発生する危険性があるかまたはないかが示される、工程。
[本発明1076]
前記単位の参照安全数が、組換え受容体、任意でCARを発現するT細胞を含む治療用T細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、有害事象を発生した群における対象内の対象に投与された治療法の参照単位の最低数である、本発明1075の方法。
[本発明1077]
前記比較が、RUが単位の参照安全数よりも上であることを示す場合は、組成物を投与された対象が、細胞組成物の投与後、および任意で毒性転帰の徴候または症状の発生の前に、モニタリングされ、かつ/または毒性転帰もしくはサイトカイン放出症候群の可能性を改善もしくは低減するように作用物質で処置される、本発明1075の方法。
[本発明1078]
以下の工程を含む、T細胞組成物の単位用量を含む治療用組成物を生成する方法：
（a）疾患または状態を有する対象に由来しかつ疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体（CAR）をコードする核酸が形質導入されたT細胞を含むT細胞組成物由来の試料をアッセイする工程であって、該アッセイが、細胞組成物についてのBを決定し、Bが、所与の組成物における組換え受容体依存性、任意でCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値、またはその分数もしくは倍数もしくは変換である、工程；および
（b）T細胞組成物の単位用量を達成するために、組成物のすべてまたは一部分および任意で別の溶液を、容器に充填する工程であって、該単位用量が、T細胞組成物の参照単位（RU）の標的数を含有し、所与の組成物におけるRUが、以下の式によって定義され：
RU＝A×B、
式中、Aは、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換であるか、あるいは所与の組成物中の2つ以上の表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換の平均または加重平均である、工程。
[本発明1079]
以下の工程を含む、T細胞組成物の単位用量を含む治療用組成物を生成する方法：
T細胞組成物の単位用量を達成するために、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体を含むT細胞を含むT細胞組成物のすべてまたは一部分、および任意で別の溶液を、容器に充填する工程であって、該単位用量が、T細胞組成物の参照単位（RU）の標的数を含有し、所与の組成物におけるRUが、以下の式によって定義され：
RU＝A×B
式中、Aは、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換であるか、あるいは所与の組成物中の2つ以上の表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換の平均または加重平均であり；かつ
Bは、所与の組成物における組換え受容体依存性、任意でCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値、またはその分数、倍数、もしくは変換である、工程。
[本発明1080]
Aが、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数であり、かつBが、所与の組成物における組換え受容体依存性の活性の程度を示すかもしくはそれと相関するパラメータの値である；
Aおよび/もしくはBが、それぞれ、数もしくは値の変換であり、該変換が、対数変換、べき変換、もしくはロジット変換を含む；または
Aが、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の数であり、かつBが、所与のT細胞組成物におけるCAR依存性の活性の程度を示すかもしくはそれと相関するパラメータの値の倍数もしくは変換であり、任意で、Bが値の対数変換である、
本発明1067〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
前記表現型が、CD3、CD4、もしくはCD8のうちの1つもしくは複数である表面マーカーの陽性発現を含む、かつ/または組換え受容体、任意でCAR、もしくは組換え受容体の発現についての代理マーカーの陽性発現を含む、本発明1067〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
前記表現型が、CD3+ CAR、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+である、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記表現型が、アポトーシスを示すかまたはアポトーシスのカスケードもしくは経路における1つもしくは複数の段階を示す因子の非存在を含み、任意で、該表現型が、アポトーシスのマーカーの陰性発現を含む、本発明1067〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
前記アポトーシスのマーカーが、表面ホスファチジルセリンであり、かつ/もしくはアネキシンVで検出されるか、またはカスパーゼの活性型もしくはプロ型、任意でカスパーゼ3の活性型もしくはプロ型である、本発明1083の方法。
[本発明1085]
前記表現型がアネキシン-を含む、本発明1067〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
Aが、CD3+ CAR+細胞であるアポトーシスマーカー陰性（-）細胞の総数、CD4+ CAR+であるアポトーシスマーカー陰性（-）細胞の総数、CD8+ CAR+細胞であるアポトーシスマーカー陰性（-）細胞の総数、またはその倍数もしくは変換値であり、該アポトーシスマーカーが、アネキシンVまたはカスパーゼである、本発明1067〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記パラメータが、1つまたは複数の因子、任意で可溶性因子の測定値、またはその正規化された値、任意で、サイトカイン、ケモカイン、または可溶性受容体、任意で可溶性共刺激受容体のうちの1つまたは組み合わせである、本発明1064〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記測定値が、抗原、抗原を発現する細胞、および/または組換え受容体、任意でCARに特異的に結合する作用物質の存在下での、所与の組成物またはその試料の固定された時間、任意で24時間にわたる培養またはインキュベーションを含むアッセイにおけるものである、本発明1087の方法。
[本発明1089]
前記因子の測定値が、
（i）因子の濃度、相対濃度、量、もしくは相対量、または
（ii）所与の組成物の投入細胞の単位当たりの因子の量もしくは相対量、または
（iii）時間の単位、任意で1時間当たりの、所与の組成物の投入細胞の単位当たりの因子の量もしくは相対量、または
（iv）（i）〜（iii）のいずれかを示すレベル
である、本発明1087または本発明1088の方法。
[本発明1090]
前記1つまたは複数の因子が、炎症誘発性サイトカイン、Th2サイトカイン、およびTh17サイトカインのうちの1つまたは組み合わせであるか、あるいは
前記1つまたは複数の因子が、IL-2、IFNγ、TNFα、IL4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、sCD137、MIP1a、およびM1Pbのうちの1つ、または2つ以上の組み合わせ、任意で、IL-2、IFNγ、TNFα、およびIL-10のうちの1つ、または2つ以上の組み合わせである、
本発明1087〜1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記パラメータが、TNFα、IFNγ、およびIL-2のうちの少なくとも2つの、またはTNFα、IFNγ、およびIL-2の測定値、任意で量または濃度の算術平均または幾何平均である、本発明1087〜1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記表現型が、CD8+ CAR+細胞またはアポトーシスマーカー-CD8+ CAR+細胞であり、任意で、該アポトーシスマーカーがアネキシンVまたは活性カスパーゼ3であり、かつ
前記パラメータが、任意で、TNFα、IL-2、およびIFNγのうちの1つまたは組み合わせである炎症誘発性サイトカインの測定値であるか、またはその正規化された値である、
本発明1067〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記組換え受容体がCARである、本発明1064〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/またはCARが、4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1093の方法。
[本発明1095]
前記T細胞がCD4+またはCD8+である、本発明1064〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記T細胞が、任意で対象に対して自己由来または同種異系の、初代T細胞である、本発明1064〜1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
mL当たり約1000万個の細胞〜約7000万個の細胞の濃度の治療用T細胞組成物、および任意で別の溶液を含む容器であって、該治療用T細胞組成物が、組換え受容体を含むT細胞を含む、容器。
[本発明1098]
前記濃度が、1mL当たり約1500万〜約6000万個の細胞である、本発明1097の容器。
[本発明1099]
前記濃度が、1mL当たり1500万個の細胞であるか、または1mL当たり約1500万個の細胞である、本発明1097または本発明1098の容器。
[本発明1100]
前記容器が別の溶液で充填され、該溶液が、凍結保護剤、任意でDMSOを含む、本発明1097または本発明1098の容器。
[本発明1101]
バイアルであるかまたはバッグである、本発明1097〜1100のいずれかの容器。
[本発明1102]
前記容器がバイアル、任意で低温貯蔵バイアルであり、かつ組成物の体積が、20 mL以下、任意で、1 mL〜20 mL、1 mL〜15 mL、1 mL〜10 mL、1 mL〜5 mL、1 mL〜2.5 mL、2.5 mL〜20 mL、2.5 mL〜15 mL、2.5 mL〜10 mL、2.5 mL〜5 mL、5 mL〜20 mL、5 mL〜15 mL、5 mL〜10 mL、10 mL〜20 mL、10 mL〜15 mL、または15 mL〜20 mLである、本発明1097〜1101のいずれかの容器。
[本発明1103]
前記容器がバッグ、任意で凍結バッグであり、かつ組成物の体積が、
それぞれ両端の値を含む、15 mL〜150 mLもしくは約15 mL〜150 mL、20 mL〜100 mLもしくは約20 mL〜100 mL、20 mL〜80 mLもしくは約20 mL〜80 mL、20 mL〜60 mLもしくは約20 mL〜60 mL、20 mL〜40 mLもしくは約20 mL〜40 mL、40 mL〜100 mLもしくは約40 mL〜100 mL、40 mL〜80 mLもしくは約40 mL〜80 mL、40 mL〜60 mLもしくは約40 mL〜60 mL、60 mL〜100 mLもしくは約60 mL〜100 mL、60 mL〜80 mLもしくは約60 mL〜80 mL、または80 mL〜100 mLもしくは約80 mL〜100 mLである；あるいは
少なくとも15 mLもしくは少なくとも約15 mL、少なくとも20 mLもしくは少なくとも約20 mL、少なくとも30 mLもしくは少なくとも約30 mL、少なくとも40 mLもしくは少なくとも約40 mL、少なくとも50 mLもしくは少なくとも約50 mL、少なくとも60 mLもしくは少なくとも約60 mL、少なくとも70 mLもしくは少なくとも約70 mL、少なくとも80 mLもしくは少なくとも約80 mL、または少なくとも90 mLもしくは少なくとも約90 mLである；かつ/あるいは
100 mL以下である、
本発明1097〜1101のいずれかの容器。
[本発明1104]
前記容器における組成物の体積に対する表面積の比が、
それぞれ両端の値を含む、0.1 cm-1〜100 cm-1もしくは約0.1 cm-1〜100 cm-1；1 cm-1〜50 cm-1もしくは約1 cm-1〜50 cm-1、1 cm-1 〜20 cm-1もしくは約1 cm-1 〜20 cm-1、1 cm-1〜10 cm-1もしくは約1 cm-1〜10 cm-1、1 cm-1〜7 cm-1もしくは約1 cm-1〜7 cm-1、1 cm-1〜6 cm-1もしくは約1 cm-1〜6 cm-1、1 cm-1〜3 cm-1もしくは約1 cm-1〜3 cm-1、1 cm-1〜2 cm-1もしくは約1 cm-1〜2 cm-1、2 cm-1〜20 cm-1もしくは約2 cm-1〜20 cm-1、2 cm-1〜10 cm-1もしくは約2 cm-1〜10 cm-1、2 cm-1〜7 cm-1もしくは約2 cm-1〜7 cm-1、2 cm-1〜6 cm-1もしくは約2 cm-1〜6 cm-1、2 cm-1〜3 cm-1もしくは約2 cm-1〜3 cm-1、3 cm-1〜20 cm-1もしくは約3 cm-1〜20 cm-1、3 cm-1〜10 cm-1もしくは約3 cm-1〜10 cm-1、3 cm-1〜7 cm-1もしくは約3 cm-1〜7 cm-1、3 cm-1 〜6 cm-1もしくは約3 cm-1 〜6 cm-1、6 cm-1〜20 cm-1もしくは約6 cm-1〜20 cm-1、6 cm-1〜10 cm-1もしくは約6 cm-1〜10 cm-1、6 cm-1〜7 cm-1もしくは約6 cm-1〜7 cm-1、 7 cm-1〜20 cm-1もしくは約7 cm-1〜20 cm-1、7 cm-1〜10 cm-1もしくは約7 cm-1〜10 cm-1、または7 cm-1〜20 cm-1もしくは約7 cm-1〜20 cm-1である；あるいは
3 cm-1、4cm-1、5 cm-1、6 cm-1、7 cm-1、10 cm-1、15 cm-1、もしくは20 cm-1であるか、約3 cm-1、約4 cm-1、約5 cm-1、約6 cm-1、約7 cm-1、約10 cm-1、約15 cm-1、もしくは約20 cm-1であるか、または少なくとも3 cm-1、少なくとも4 cm-1、少なくとも5 cm-1、少なくとも6 cm-1、少なくとも7 cm-1、少なくとも10 cm-1、少なくとも15 cm-1、もしくは少なくとも20 cm-1である、
本発明1097〜1103のいずれかの容器。
[本発明1105]
前記T細胞が、疾患または状態を有する対象に由来し、かつ疾患または状態に関連するかまたはそれによって発現される抗原に特異的な組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体（CAR）をコードする核酸が形質導入されており、かつ/または該T細胞が、組換え受容体、任意でCARを含む、本発明1097〜1104のいずれかの容器。
[本発明1106]
前記組換え受容体がCARである、本発明1097〜1105のいずれかの容器。
[本発明1107]
CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/またはCARが、4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1106の容器。
[本発明1108]
前記T細胞がCD4+またはCD8+である、本発明1097〜1107のいずれかの容器。
[本発明1109]
前記T細胞が初代T細胞である、本発明1097〜1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記T細胞組成物が、あるプロセスによって生成され、ここで、
生物学的に活性を有する細胞の特徴および/またはアポトーシスまたは早期もしくは後期のアポトーシスの非存在の特徴を示す表現型の細胞の、（1）組成物におけるCAR+細胞の中の頻度、（2）組成物におけるCAR+CD3+細胞の中の頻度、および/または（3）組成物におけるCAR+CD8+細胞の中の頻度が、プロセスによって生成される多数のT細胞組成物における該頻度の平均から、40％以下もしくは30％以下もしくは20％以下もしくは10％以下もしくは5％以下だけ変動する、かつ/または1以下の標準偏差だけそのような平均から変動するか；あるいは
アポトーシスまたは早期もしくは後期のアポトーシスの非存在を示す表現型の細胞の組成物における、（1）組成物におけるCAR+細胞の中の頻度、（2）組成物におけるCAR+CD3+細胞の中の頻度、および/または（3）組成物におけるCAR+CD8+細胞の中の頻度が、プロセスによって生成される多数のT細胞組成物の中で、40％以下または20％以下または10％以下だけ変動する、
本発明1097〜1109のいずれかの容器。
[本発明1111]
前記容器に、1mL当たり約1000万個の細胞〜約7000万個の細胞の濃度まで、T細胞を含む組成物のすべてまたは一部分、および任意で別の溶液を充填する工程を含む、細胞療法のための治療用T細胞組成物を生成する方法であって、該T細胞が、組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体（CAR）を含む、方法。
[本発明1112]
前記T細胞が、疾患または状態を有する対象に由来し、かつ疾患または状態に関連するかまたはそれによって発現される抗原に特異的な組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体（CAR）をコードする核酸が形質導入されており、かつ/または該T細胞が、組換え受容体、任意でCARを含む、本発明1111の方法。
[本発明1113]
前記容器が、1mL当たり約1500万〜約6000万個の細胞で充填される、本発明1078〜1096および1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記容器が、1mL当たり1000万個の細胞で、または1mL当たり約1000万個の細胞で、または1mL当たり1000万個よりも多い細胞で充填される、本発明1078〜1096、1112、および1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記容器が、1mL当たり1500万個の細胞で、または1mL当たり約1500万個の細胞で、または1mL当たり1500万個よりも多い細胞で充填される、本発明1078〜1096および1112〜1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記充填が、自動化された方式で実施され、かつ/または閉鎖系で実施される、本発明1078〜1096および1112〜1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
前記容器が別の溶液で充填され、該溶液が、凍結保護剤、任意でDMSOを含む、本発明1078〜1096および1112〜1116のいずれかの方法。
[本発明1118]
細胞を前記容器内で凍結する工程、または前記容器を80℃未満もしくは約80℃未満の温度で保存する工程をさらに含む、本発明1078〜1096および1112〜1117のいずれかの方法。
[本発明1119]
前記容器が、バイアルであるかまたはバッグである、本発明1078〜1096および1112〜1118のいずれかの方法。
[本発明1120]
前記容器がバイアル、任意で低温貯蔵バイアルであり、かつ該容器が、20 mL以下、任意で、1 mL〜20 mL、1 mL〜15 mL、1 mL〜10 mL、1 mL〜5 mL、1 mL〜2.5 mL、2.5 mL〜20 mL、2.5 mL〜15 mL、2.5 mL〜10 mL、2.5 mL〜5 mL、5 mL〜20 mL、5 mL〜15 mL、5 mL〜10 mL、10 mL〜20 mL、10 mL〜15 mL、または15 mL〜20 mLの体積まで組成物で充填されている、本発明1078〜1096および1112〜1119のいずれかの方法。
[本発明1121]
前記容器がバッグ、任意で凍結バッグであり、かつ該容器が、
それぞれ両端の値を含む、15 mL〜150 mLもしくは約15 mL〜150 mL、20 mL〜100 mLもしくは約20 mL〜100 mL、20 mL〜80 mLもしくは約20 mL〜80 mL、20 mL〜60 mLもしくは約20 mL〜60 mL、20 mL〜40 mLもしくは約20 mL〜40 mL、40 mL〜100 mLもしくは約40 mL〜100 mL、40 mL〜80 mLもしくは約40 mL〜80 mL、40 mL〜60 mLもしくは約40 mL〜60 mL、60 mL〜100 mLもしくは約60 mL〜100 mL、60 mL〜80 mLもしくは約60 mL〜80 mL、または80 mL〜100 mLもしくは約80 mL〜100 mLである；あるいは
少なくとも15 mLもしくは少なくとも約15 mL、少なくとも20 mLもしくは少なくとも約20 mL、少なくとも30 mLもしくは少なくとも約30 mL、少なくとも40 mLもしくは少なくとも約40 mL、少なくとも50 mLもしくは少なくとも約50 mL、少なくとも60 mLもしくは少なくとも約60 mL、少なくとも70 mLもしくは少なくとも約70 mL、少なくとも80 mLもしくは少なくとも約80 mL、または少なくとも90 mLもしくは少なくとも約90 mLである；かつ/あるいは
100 mL以下である
体積まで組成物で充填されている、本発明1078〜1096および1112〜1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
前記容器が、
それぞれ両端の値を含む、0.1 cm-1〜100 cm-1もしくは約0.1 cm-1〜100 cm-1、1 cm-1〜50 cm-1もしくは約1 cm-1〜50 cm-1、1 cm-1 〜20 cm-1もしくは約1 cm-1 〜20 cm-1、1 cm-1〜10 cm-1もしくは約1 cm-1〜10 cm-1、1 cm-1〜7 cm-1もしくは約1 cm-1〜7 cm-1、1 cm-1〜6 cm-1もしくは約1 cm-1〜6 cm-1、1 cm-1〜3 cm-1もしくは約1 cm-1〜3 cm-1、1 cm-1〜2 cm-1もしくは約1 cm-1〜2 cm-1、2 cm-1〜20 cm-1もしくは約2 cm-1〜20 cm-1、2 cm-1〜10 cm-1もしくは約2 cm-1〜10 cm-1、2 cm-1〜7 cm-1もしくは約2 cm-1〜7 cm-1、2 cm-1〜6 cm-1もしくは約2 cm-1〜6 cm-1、2 cm-1〜3 cm-1もしくは約2 cm-1〜3 cm-1、3 cm-1〜20 cm-1もしくは約3 cm-1〜20 cm-1、3 cm-1〜10 cm-1もしくは約3 cm-1〜10 cm-1、3 cm-1〜7 cm-1もしくは約3 cm-1〜7 cm-1、3 cm-1 〜6 cm-1もしくは約3 cm-1 〜6 cm-1、6 cm-1〜20 cm-1もしくは約6 cm-1〜20 cm-1、6 cm-1〜10 cm-1もしくは約6 cm-1〜10 cm-1、6 cm-1〜7 cm-1もしくは約6 cm-1〜7 cm-1、 7 cm-1〜20 cm-1もしくは約7 cm-1〜20 cm-1、7 cm-1〜10 cm-1もしくは約7 cm-1〜10 cm-1、または7 cm-1〜20 cm-1もしくは約7 cm-1〜20 cm-1である；あるいは
3 cm-1、4 cm-1、5 cm-1、6 cm-1、7 cm-1、10 cm-1、15 cm-1、もしくは20 cm-1であるか、約3 cm-1、約4 cm-1、約5 cm-1、約6 cm-1、約7 cm-1、約10 cm-1、約15 cm-1、もしくは約20 cm-1であるか、または少なくとも3 cm-1、少なくとも4 cm-1、少なくとも5 cm-1、少なくとも6 cm-1、少なくとも7 cm-1、少なくとも10 cm-1、少なくとも15 cm-1、もしくは少なくとも20 cm-1である、
体積に対する表面積の比まで組成物で充填されている、本発明1078〜1096および1112〜1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
前記組換え受容体がCARである、本発明1078〜1096および1112〜1122のいずれかの方法。
[本発明1124]
CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/またはCARが、4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1123の方法。
[本発明1125]
前記T細胞がCD4+またはCD8+である、本発明1078〜1096および1112〜1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
前記T細胞が、任意で対象に対して自己由来または同種異系の、初代T細胞である、本発明1078〜1096および1112〜1125のいずれかの方法。
[本発明1127]
前記T細胞組成物が、あるプロセスによって生成され、ここで、
生物学的に活性を有する細胞の特徴および/またはアポトーシスまたは早期もしくは後期のアポトーシスの非存在の特徴を示す表現型の細胞の、（1）組成物におけるCAR+細胞の中の頻度、（2）組成物におけるCAR+CD3+細胞の中の頻度、および/または（3）組成物におけるCAR+CD8+細胞の中の頻度が、プロセスによって生成される多数のT細胞組成物における該頻度の平均から、40％以下もしくは30％以下もしくは20％以下もしくは10％以下もしくは5％以下だけ変動する、かつ/または1以下の標準偏差だけそのような平均から変動するか；あるいは
アポトーシスまたは早期もしくは後期のアポトーシスの非存在を示す表現型の細胞の組成物における、（1）組成物におけるCAR+細胞の中の頻度、（2）組成物におけるCAR+CD3+細胞の中の頻度、および/または（3）組成物におけるCAR+CD8+細胞の中の頻度が、プロセスによって生成される多数のT細胞組成物の中で、40％以下または20％以下または10％以下だけ変動する、
本発明1034〜1096および1112〜1126のいずれかの方法。
[本発明1128]
疾患または状態に関連するかまたはそれによって発現される抗原に特異的な組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体（CAR）を含む細胞の数を含む、治療用T細胞組成物の単位用量であって、
該細胞の数が、5.0×106〜2.25×107個および約5.0×106〜2.25×107個、5.0×106〜2.0×107個および約5.0×106〜2.0×107個、5.0×106〜1.5×107個および約5.0×106〜1.5×107個、5.0×106〜1.0×107個および約5.0×106〜1.0×107個、5.0×106〜7.5×106個および約5.0×106〜7.5×106個、7.5×106〜2.25×107個および約7.5×106〜2.25×107個、7.5×106〜2.0×107個および約7.5×106〜2.0×107個、7.5×106〜1.5×107個および約7.5×106〜1.5×107個、7.5×106〜1.0×107個および約7.5×106〜1.0×107個、1.0×107〜2.25×107個および約1.0×107〜2.25×107個、1.0×107〜2.0×107個および約1.0×107〜2.0×107個、1.0×107〜1.5×107個および約1.0×107〜1.5×107個、1.5×107〜2.25×107個および約1.5×107〜2.25×107個、1.5×107〜2.0×107個および約1.5×107〜2.0×107個、2.0×107〜2.25×107個および約2.0×107〜2.25×107個の組換え受容体発現細胞、任意で、CD8+であるかまたはアポトーシスマーカー陰性（-）かつCD8+である組換え受容体発現細胞であり、任意で、該アポトーシスマーカーがアネキシンVまたは活性カスパーゼ3である、単位用量。
[本発明1129]
前記細胞の数が、
少なくとも5×106個または少なくとも約5×106個、少なくとも6×106個または少なくとも約6×106個、少なくとも7×106個または少なくとも約7×106個、少なくとも8×106個または少なくとも約8×106個、少なくとも9×106個または少なくとも約9×106個、少なくとも10×106個または少なくとも約10×106個と、約15×106個との間の組換え受容体発現細胞、任意で、CD8+であるかまたはアポトーシスマーカー陰性（-）かつCD8+である組換え受容体発現細胞であり、任意で、該アポトーシスマーカーがアネキシンVまたは活性カスパーゼ3である；
少なくとも5.55×106個または少なくとも約5.55×106個、少なくとも6.66×106個または少なくとも約6.66×106個、少なくとも7.77×106個または少なくとも約7.77×106個、少なくとも8.99×106個または少なくとも約8.99×106個、少なくとも1.0×107個または少なくとも約1.0×107個、少なくとも1.1×107個または少なくとも約1.1×107個と、約1.67×107個との間の組換え受容体発現細胞、任意で、CD8+であるかまたはアポトーシスマーカー陰性（-）かつCD8+である組換え受容体発現細胞であり、任意で、該アポトーシスマーカーがアネキシンVまたは活性カスパーゼ3である；
少なくとも6.25×106個または少なくとも約6.25×106個、少なくとも7.5×106個または少なくとも約7.5×106個、少なくとも8.75×106個または少なくとも約8.75×106個、少なくとも1.0×107個または少なくとも約1.0×107個、少なくとも1.13×107個または少なくとも約1.13×107個、少なくとも1.25×107個または少なくとも約1.25×107個と、約1.9×107個との間の組換え受容体発現細胞、任意で、CD8+であるかまたはアポトーシスマーカー陰性（-）かつCD8+である組換え受容体発現細胞であり、任意で、該アポトーシスマーカーがアネキシンVまたは活性カスパーゼ3である；
少なくとも7.14×106個または少なくとも約7.14×106個、少なくとも8.5×106個または少なくとも約8.5×106個、少なくとも1.0×107個または少なくとも約1.0×107個、少なくとも1.14×107個または少なくとも約1.14×107個、少なくとも1.29×107個または少なくとも約1.29×107個、少なくとも1.42×107個または少なくとも約1.42×107個と、約2.14×107個との間の組換え受容体発現細胞、任意で、CD8+であるかまたはアポトーシスマーカー陰性（-）かつCD8+である組換え受容体発現細胞であり、任意で、該アポトーシスマーカーがアネキシンVまたは活性カスパーゼ3である、
本発明1128の単位用量。
[本発明1130]
前記単位用量が、参照単位（RU）の閾値数よりも多くを含有せず、所与の組成物におけるRUの数が、以下の式によって定義され：
RU＝A×B
式中、Aは、所与の組成物中に存在する表現型の細胞の細胞の数、またはその倍数もしくは変換であるか、あるいは所与の組成物中の2つ以上の表現型の細胞の数、またはその倍数、分数、もしくは変換の平均または加重平均であり；かつ
Bは、所与のT細胞組成物における組換え受容体依存性、任意でCAR依存性の活性の程度を示すかまたはそれと相関するパラメータの値、またはその倍数もしくは変換である、
本発明1128または本発明1129の単位用量。
[本発明1131]
前記参照単位の閾値数が、単位の参照安全数よりも小さく、該単位の参照安全数が、組換え受容体、任意でCARを発現するT細胞を含む治療用T細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、有害事象を発生した群における対象内の対象に投与された治療法の単位の最低数であり、任意で、該有害事象が、重度の有害事象、任意で、グレード4以上もしくはグレード5以上の重度の神経毒性または少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性である、本発明1130の単位用量。
[本発明1132]
前記単位の閾値数が、安全係数に対応する量だけ、および/または1.5〜3倍の範囲内、任意で約2倍の量だけ、または有害事象を発生しなかった対象の群に投与された治療用T細胞組成物の単位の平均数の標準偏差の倍数である量だけ、単位の参照安全数よりも小さく、任意で、該対象の群がグレード0〜2の神経毒性を示し、任意で、該倍数が1.5〜3倍の範囲内である、本発明1130または本発明1131の単位用量。
[本発明1133]
前記単位の閾値数が、単位の参照有効数以上であり、該参照有効数が、組換え受容体、任意でCARを含むT細胞組成物での処置後に解析された対象の群に関して、所望の治療転帰、任意で完全奏効（CR）を示した群の中の1または複数の対象に投与された治療法の単位の数である、本発明1130〜1132のいずれかの単位用量。
[本発明1134]
前記組成物中のCD8+細胞および/またはCD8+CAR+細胞のうちの少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも75％、少なくとも80％、または少なくとも90％が、アポトーシスマーカーについて陽性ではないか、アポトーシス性ではないか、またはアポトーシスの早期ではないか、またはアポトーシスの後期ではない、本発明1130〜1133のいずれかの単位用量。
[本発明1135]
前記T細胞組成物が、あるプロセスによって生成され、ここで、
生物学的に活性を有する細胞の特徴および/またはアポトーシスまたは早期もしくは後期のアポトーシスの非存在の特徴を示す表現型の細胞の、（1）組成物におけるCAR+細胞の中の頻度、（2）組成物におけるCAR+CD3+細胞の中の頻度、および/または（3）組成物におけるCAR+CD8+細胞の中の頻度が、プロセスによって生成される多数のT細胞組成物における該頻度の平均から、40％以下もしくは30％以下もしくは20％以下もしくは10％以下もしくは5％以下だけ変動する、かつ/または1以下の標準偏差だけそのような平均から変動するか；あるいは
アポトーシスまたは早期もしくは後期のアポトーシスの非存在を示す表現型の細胞の組成物における、（1）組成物におけるCAR+細胞の中の頻度、（2）組成物におけるCAR+CD3+細胞の中の頻度、および/または（3）組成物におけるCAR+CD8+細胞の中の頻度が、プロセスによって生成される多数のT細胞組成物の中で、40％以下または20％以下または10％以下だけ変動する、
本発明1130〜1134のいずれかの単位用量組成物。
[本発明1136]
組換え受容体発現細胞の用量を以前に投与されている対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数をアッセイする工程を含む、対象に毒性の危険性があるかを判定する方法であって、組換え受容体発現細胞のピーク増大が、細胞療法の投与の7日以内または約7日以内に起こる場合は、該対象に毒性の発生の危険性がある、方法。
[本発明1137]
組換え受容体発現細胞の用量を以前に投与されている対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数をアッセイする工程を含む、対象に毒性の危険性があるかを判定する方法であって、
（i）投与の開始後4日以内に、対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数が、1マイクロリットル当たり少なくとも2個もしくは少なくとも約2個の組換え受容体発現細胞である場合；
（ii）投与の開始後5日または6日以内に、対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数が、1マイクロリットル当たり少なくとも5個もしくは少なくとも約5個の組換え受容体発現細胞であるか、または1マイクロリットル当たり少なくとも10個もしくは少なくとも約10個の組換え受容体発現細胞である場合；または
（iii）投与の開始後7日以内に、対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数が、1マイクロリットル当たり少なくとも15個もしくは少なくとも約15個の組換え受容体発現細胞である場合は、
該対象に毒性の発生の危険性がある、方法。
[本発明1138]
（a）疾患または状態を有する対象に、組換え受容体を発現する細胞の用量を投与する工程；および
（b）細胞を投与した後、対象の血液における組換え受容体発現細胞の数をアッセイする工程
を含む、対象に毒性の危険性があるかを判定する方法であって、
（i）投与の開始後4日以内に、対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数が、1マイクロリットル当たり少なくとも2個もしくは少なくとも約2個の組換え受容体発現細胞である場合；
（ii）投与の開始後5日または6日以内に、対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数が、1マイクロリットル当たり少なくとも5個もしくは少なくとも約5個の組換え受容体発現細胞であるか、または1マイクロリットル当たり少なくとも10個もしくは少なくとも約10個の組換え受容体発現細胞である場合；または
（iii）投与の開始後7日以内に、対象の血液試料における組換え受容体発現細胞の数が、1マイクロリットル当たり少なくとも15個もしくは少なくとも約15個の組換え受容体発現細胞である場合は、
該対象に毒性の発生の危険性がある、方法。
[本発明1139]
さらに、対象由来の血液または血清試料において検出されるインターロイキン-15（IL-15）のレベル、量、または濃度が閾値以上である場合は、対象に毒性を発生する危険性があり、任意で、該閾値が30 pg/mLであり、任意で、該試料が、細胞療法の投与の開始後1日、2日、3日、4日、もしくは5日目に、または約1日、約2日、約3日、約4日、もしくは約5日目に、または1日以内、2日以内、3日以内、4日以内、もしくは5日以内に対象から得られる、本発明1136〜1139のいずれかの方法。
[本発明1140]
組換え受容体発現細胞の用量を以前に投与されている対象の血液または血清試料におけるインターロイキン-15（IL-15）のレベル、量、または濃度をアッセイする工程を含む、対象に毒性の危険性があるかを判定する方法であって、
検出されるインターロイキン-15（IL-15）のレベル、量、または濃度が閾値以上である場合は、該対象に毒性の発生の危険性があり、任意で、該閾値が30 pg/mLであり、任意で、該試料が、細胞療法の投与の開始後1日、2日、3日、4日、もしくは5日目に、または約1日、約2日、約3日、約4日、もしくは約5日目に、または1日以内、2日以内、3日以内、4日以内、もしくは5日以内に対象から得られる、方法。
[本発明1141]
（a）疾患または状態を有する対象に、組換え受容体を発現する細胞の用量を投与する工程；および
（b）細胞を投与した後、対象の血液または血清試料におけるインターロイキン-15（IL-15）のレベル、量、または濃度をアッセイする工程
を含む、対象に毒性の危険性があるかを判定する方法であって、
検出されるインターロイキン-15（IL-15）のレベル、量、または濃度が閾値以上である場合は、該対象に毒性の発生の危険性があり、任意で、該閾値が30 pg/mLであり、任意で、該試料が、細胞療法の投与の開始後1日、2日、3日、4日、もしくは5日目に、または約1日、約2日、約3日、約4日、もしくは約5日目に、または1日以内、2日以内、3日以内、4日以内、もしくは5日以内に対象から得られる、方法。
[本発明1142]
前記毒性が、グレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性、または少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性である、本発明1136〜1141のいずれかの方法。
[本発明1143]
対象に毒性を発生する危険性があると判定された場合は、組換え受容体発現細胞の投与を中断する、より少ない用量の組換え受容体発現細胞の用量を該対象に投与する、異なる組換え受容体を発現する細胞を該対象に投与する、および/または、毒性の発生を処置する、予防する、遅延させる、または減衰させることができる作用物質を該対象に投与する、本発明1016〜1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
（a）組換え受容体依存性の活性または表現型について、試験条件または原材料の存在下で生成されたT細胞組成物を評価する工程；および
（b）組換え受容体依存性の活性または表現型を、対照組成物から生成された同じ活性もしくは表現型と、または組換え受容体依存性の活性もしくは表現型について標準単位と比較する工程
を含む、治療用T細胞組成物の生成における使用について条件または原材料を評価するための方法であって、
試験条件または原材料を用いて生成された細胞組成物の組換え受容体依存性の活性または表現型が、対照組成物によって生成された同じ活性から、または標準単位から、40％以下または30％以下または20％以下または10％以下または5％以下だけ変動する場合は、該試験条件または原材料が、T細胞組成物を生成するための方法における使用についての放出に適していると判定される、方法。
[本発明1145]
（i）生物学的試料からのT細胞の集団の選択、それによる投入組成物の取得；
（ii）T細胞を含む該投入組成物と、組換え受容体をコードする核酸分子を含む作用物質との、集団における細胞中に組換え受容体をコードする核酸を導入する条件下でのインキュベーションであって、任意で、該組換え受容体をコードする核酸分子を含む作用物質が、ウイルスベクター、任意でレンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、インキュベーション；ならびに
（iii）該インキュベーションの前、その最中、および/またはその後の細胞の刺激であって、一次シグナル、シグナル伝達、刺激、活性化、および/または細胞の増大を誘導する刺激条件の存在下での細胞のインキュベーションを含む、刺激
を含むプロセスによって、前記治療用T細胞組成物が生成され、ここで、試験条件または原材料は、段階（i）〜（iii）のうちの1つまたは複数に存在する、本発明1144の方法。
[本発明1146]
前記試験条件または原材料が、血清の存在もしくは濃度；血清のタイプもしくは量、培養における時間；刺激条件の存在もしくは量；刺激条件のタイプもしくは量；アミノ酸の存在もしくは量；温度；投入組成物の供給源もしくは細胞タイプ；投入組成物における細胞タイプの比もしくはパーセンテージ、任意でCD4+/CD8+細胞比；ビーズの存在もしくは量；細胞密度；静置培養；振盪培養；灌流；ウイルスベクターのタイプ；ベクターコピー数；形質導入アジュバントの存在；凍結保存における投入組成物の細胞密度；組換え受容体の発現の程度；または細胞表現型を調節する化合物の存在を含む、本発明1144または本発明1145の方法。
[本発明1147]
前記試験条件または原材料が、刺激条件の存在を含み、該刺激条件が、TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメイン、および/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる試薬とのインキュベーションを含む、本発明1145または本発明1146の方法。
[本発明1148]
刺激試薬が、TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメイン、および/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる、本発明1147の方法。
[本発明1149]
刺激試薬が、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する一次作用物質、およびT細胞共刺激分子に特異的に結合する二次作用物質を含む、本発明1147または本発明1148の方法。
[本発明1150]
前記一次作用物質が、CD3に特異的に結合し、かつ/または前記共刺激分子が、CD28、CD137（4-1-BB）、OX40、もしくはICOSからなる群より選択される、本発明1149の方法。
[本発明1151]
前記一次作用物質および二次作用物質が、抗体を含み、かつ/または固体支持体、任意でビーズの表面上に存在する、本発明1149または本発明1150の方法。
[本発明1152]
前記対照組成物およびT細胞組成物が、対照組成物が対照の条件または原材料の存在下で実施される以外は、同じ細胞の集団由来を含み、同じプロセスを用いて生成される、本発明1144〜1151のいずれかの方法。
[本発明1153]
前記対照が、原材料または条件の対照ロットまたは標準である、本発明1152の方法。
[本発明1154]
前記方法が、試験条件または原材料の存在下で生成された多数の治療用T細胞組成物に対して実施され、
試験条件または原材料を用いて生成された多数の細胞組成物のそれぞれの組換え受容体依存性の活性または表現型が、対照組成物によって生成された同じ活性から、または標準単位から、40％以下または30％以下または20％以下または10％以下または5％以下だけ変動する場合は、試験原材料または条件が、治療用T細胞組成物を生成するための方法における使用についての放出に適していると判定される、
本発明1144〜1153のいずれかの方法。
[本発明1155]
前記組換え受容体依存性の活性が、抗原特異的な活性である、本発明1144〜1154のいずれかの方法。
[本発明1156]
前記組換え受容体依存性の活性が、組換え受容体依存性のまたは抗原特異的依存性の、炎症誘発性サイトカインの産生または蓄積であり、任意で、該炎症誘発性サイトカインが、IL-2、TNFα、IFNγ、またはIL-10である、本発明1144〜1155のいずれかの方法。
[本発明1157]
前記表現型が、特定の分化状態および/またはメモリー/ステム様表現型を含む、本発明1144〜1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
前記表現型が、CD3、CD8、CD27、CD28である表面マーカーの陽性発現を含む、かつ/または組換え受容体、任意でCAR、もしくは組換え受容体の発現についての代理マーカーの陽性発現を含む、本発明1144〜1157のいずれかの方法。
[本発明1159]
前記表現型がCD27+/CD28+/CD8+を含む、本発明1144〜1158のいずれかの方法。
[本発明1160]
本発明1111〜1127のいずれかの方法によって生成される治療用T細胞組成物を含む、細胞組成物。
[本発明1161]
疾患または状態を有する対象に、本発明1160の細胞組成物、または本発明1128〜1135のいずれかの細胞の1つもしくは複数の単位用量を投与する工程を含む、処置の方法。
[本発明1162]
前記方法に従って処置された対象の50％、60％、70％、もしくは80％よりも多く、または約50％、約60％、約70％、もしくは約80％よりも多くが、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、かつ/またはグレード3以上の神経毒性、任意で、グレード4以上もしくはグレード5以上のまたは少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性を示さず、かつ/あるいは、該方法に従って処置された対象の40％または50％または55％よりも多くが、いかなる神経毒性もCRSも示さない、本発明1034〜1063および1161のいずれかの方法。
[本発明1163]
前記方法に従って処置された全対象と比較した際に、該方法が、
（i）治療用T細胞組成物の投与の開始の前に、より少数の事前療法、任意で2つ未満の事前療法を受けていた対象、（ii）若い年齢、任意で30歳未満の対象、（iii）対象由来のアフェレーシス試料におけるCD4:CD8の比が、ある特定の閾値よりも下、任意で1:1よりも下もしくは1.5:1よりも下もしくは0.5:1よりも下であるかまたはそれよりも低く、任意で、投与される用量が、全T細胞または組換え受容体を発現する全T細胞に基づく、対象；（iv）処置された対象の群の中で平均体重よりも重い体重を有する対象；（v）120,000未満もしくは約120,000未満の血小板数を有する対象；（vi）B細胞白血病、任意で急性リンパ球性白血病（ALL）を有する対象；（vii）任意で、5％以上の骨髄芽球のパーセント、積和直径（SPD）、もしくは乳酸デヒドロゲナーゼのレベルに基づいて判定されるような、治療用T細胞組成物の投与の開始の前に、例えばその直前にもしくはその1か月前以内に、高い疾患負荷を有する対象；または（ix）治療用T細胞組成物の投与の開始の前に、架橋化学療法を受けていた対象；（x）治療用T細胞組成物の投与の開始の前に、任意でフルダラビンおよび/もしくはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法で前調整されていた対象；ならびに/または（xi）治療用T細胞組成物の投与の開始の前に、血液試料におけるインターロイキン-15（IL-15）のレベル、量、または濃度が、閾値よりも大きいかまたは同等であり、任意で、該閾値が30 pg/ml血清である、対象
の中で、重度の有害副作用の発生率においていかなる有意な差も結果としてもたらさない、本発明1034〜1063、1161および1162のいずれかの方法。
[本発明1164]
前記重度の有害副作用が、グレード3以上の神経毒性、任意で、グレード4以上もしくはグレード5以上のまたは少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性であるか、または脳浮腫である、本発明1163の方法。
[本発明1165]
前記治療用T細胞組成物の投与が、該治療用T細胞組成物の投与の前にもしくはそれと同時に、および/または発熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発生の前に、毒性の発生を処置する、予防する、遅延させる、または減衰させることができる作用物質または処置を投与することを含まない；かつ/または
任意で、対象が、持続性の発熱、または解熱薬での処置後に1℃よりも大きく低減するかもしくは低減していないかもしくは低減しない発熱を示さない限り、または示すまで、外来患者設定の対象に、および/または一晩、もしくは1日もしくは複数の連続する日数にわたる病院への対象の入院を伴わずに、および/または1日もしくは複数日にわたる病院への対象の入院を伴わずに、前記治療用T細胞組成物の投与が投与されるべきであるかまたは投与されてもよい、
本発明1034〜1063および1161〜1165のいずれかの方法。
[本発明1166]
1つまたは複数の危険因子の有無に基づいて、対象に処置レジメンを割り当てる工程を含む、治療用T細胞組成物を投与するための治験を設計する方法であって、
対象が1つまたは複数の危険因子を含まない場合は、該対象は第1の用量の治療用T細胞組成物を受けるように割り当てられ、対象が危険因子のうちの1つまたは複数を含む場合は、該対象は第2の用量の治療用T細胞を受けるように割り当てられ、第2の用量は第1の用量よりも少なく、
該1つまたは複数の危険因子が、
（i）治療用T細胞組成物の投与の開始の前に、より少数の事前療法、任意で2つ未満の事前療法を受けていた対象、（ii）若い年齢、任意で30歳未満の対象、（iii）対象由来のアフェレーシス試料におけるCD4:CD8の比が、ある特定の閾値よりも下、任意で1:1よりも下もしくは1.5:1よりも下もしくは0.5:1よりも下であるかまたはそれよりも低く、任意で、投与される用量が、全T細胞または組換え受容体を発現する全T細胞に基づく、対象；（iv）処置された対象の群の中で平均体重よりも重い体重を有する対象；（v）120,000未満もしくは約120,000未満の血小板数を有する対象；（vi）B細胞白血病、任意で急性リンパ球性白血病（ALL）を有する対象；（vii）任意で、5％以上の骨髄芽球のパーセント、積和直径（SPD）、もしくは乳酸デヒドロゲナーゼのレベルに基づいて判定されるような、治療用T細胞組成物の投与の開始の前に、例えばその直前にもしくはその1か月前以内に、高い疾患負荷を有する対象；または（ix）治療用T細胞組成物の投与の開始の前に、架橋化学療法を受けていた対象；（x）治療用T細胞組成物の投与の開始の前に、任意でフルダラビンおよび/もしくはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法で前調整されていた対象；ならびに/または（xi）治療用T細胞組成物の投与の開始の前に、血液試料におけるインターロイキン-15（IL-15）のレベル、量、または濃度が、閾値よりも大きい、対象
から選択される、方法。
[本発明1167]
第2の用量の細胞の数または組換え受容体発現細胞の数が、第1の用量の細胞の数または組換え受容体発現細胞の数の1.5倍未満もしくは約1.5倍未満、2.0倍未満もしくは約2.0倍未満、3.0倍未満もしくは約3.0倍未満、4.0倍未満もしくは約4.0倍未満、5.0倍未満もしくは約5.0倍未満、または10倍未満もしくは約10倍未満である、本発明1166の方法。
[本発明1168]
第2の用量を多数の対象に投与した後に、第2の用量で処置された対象の50％よりも多くもしくは約50％よりも多く、60％よりも多くもしくは約60％よりも多く、70％よりも多くもしくは約70％よりも多く、または80％よりも多くもしくは約80％よりも多くが、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さなかった、かつ/またはグレード3以上の神経毒性、任意で、グレード4以上もしくはグレード5以上のまたは少なくとも長期にわたるグレード3の神経毒性を示さない場合は、および/または、前記方法に従って処置された対象の40％もしくは50％もしくは55％よりも多くが、いかなる神経毒性もしくはCRSも示さない場合は、用量を増加させる工程をさらに含む、本発明1166または本発明1167の方法。
[本発明1169]
前記治療用T細胞組成物が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する組換え受容体、任意でキメラ抗原受容体（CAR）を含むT細胞を含む、本発明1166〜1168のいずれかの方法。
[本発明1170]
前記組換え受容体がCARである、本発明1169の方法。
[本発明1171]
CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/またはCARが、4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1170の方法。
[本発明1172]
前記T細胞がCD4+またはCD8+である、本発明1166〜1171のいずれかの方法。
[本発明1173]
前記T細胞が初代T細胞であり、任意で、該T細胞が、対象に対して自己由来であるか、または対象に対して同種異系である、本発明1166〜1172のいずれかの方法。
[本発明1173]
前記T細胞が初代T細胞であり、任意で、該T細胞が、対象に対して自己由来であるか、または対象に対して同種異系である、本発明1166〜1172のいずれかの方法。