【手続補正書】
【提出日】平成16年3月17日(2004.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体の重鎖（H鎖）可変領域（V領域）のCDR１〜３が、配列番号１〜３記載のアミノ酸配列、抗体の軽鎖（L鎖）V領域のCDR１〜３が、配列番号４〜６記載のアミノ酸配列からなり、H鎖およびL鎖V領域のフレームワーク（FR）のうち、少なくともどちらか一方がヒト抗体の各サブグループに由来する共通配列（HMHCS;Human Most Homologous Consensus Sequence) から選択されたアミノ酸配列を含む、ガングリオシドGM2に特異的に反応するヒト型CDR移植抗体。
【請求項２】
請求項１記載のFRが、ガングリオシドGM2に特異的に反応するヒト以外の動物由来モノクローナル抗体のFRと高い相同性を有したHMHCSのFRのアミノ酸配列である、ガングリオシドGM2に特異的に反応するヒト型CDR移植抗体。
【請求項３】
請求項１記載のヒト型CDR移植抗体のH鎖またはL鎖V領域のFRにおいて、１個以上のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列からなり、かつ、ガングリオシドGM2に特異的に反応するヒト以外の動物由来モノクローナル抗体の可変領域を有するヒト型キメラ抗体と同程度の抗原結合活性および結合特異性を有するヒト型CDR移植抗体。
【請求項４】
請求項１記載のヒト型CDR移植抗体のH鎖またはL鎖V領域のFRにおいて、１個以上のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列からなり、かつ、ガングリオシドGM2に特異的に反応するヒト以外の動物由来モノクローナル抗体の可変領域を有するヒト型キメラ抗体と同程度の抗体依存性細胞傷害活性（ADCC）を有するヒト型CDR移植抗体。
【請求項５】
請求項１記載のヒト型CDR移植抗体のH鎖またはL鎖V領域のFRにおいて、１個以上のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列からなり、かつ、ガングリオシドGM2に特異的に反応するヒト以外の動物由来モノクローナル抗体の可変領域を有するヒト型キメラ抗体と同程度の補体依存性細胞傷害活性（CDC）を有するヒト型CDR移植抗体。
【請求項６】
請求項３〜５において、他のアミノ酸が、ヒト以外の動物由来のモノクローナル抗体のFRの相当する部位のアミノ酸から選ばれるものである、ヒト型CDR移植抗体。
【請求項７】
請求項３〜５において、H鎖V領域のFR中、38位、40位、67位、72位、84位、98位、L鎖V領域のFR中、4位、11位、15位、35位、42位、46位、59位、69位、70位、71位、72位、76位、77位、103位の１カ所以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列からなるヒト型CDR移植抗体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体のＨ鎖Ｃ領域がヒト抗体IgGクラスに属する抗体に由来するヒト型CDR移植抗体。
【請求項９】
抗体のH鎖V領域が配列番号74、L鎖V領域が配列番号75記載のアミノ酸配列からなる請求項１〜４および６〜８のいずれか一項に記載のヒト型CDR移植抗体。
【請求項１０】
抗体のH鎖V領域が配列番号74、L鎖V領域が配列番号76記載のアミノ酸配列からなる請求項１〜４および６〜８のいずれか一項に記載のヒト型CDR移植抗体。
【請求項１１】
抗体のH鎖V領域が配列番号77、L鎖V領域が配列番号75記載のアミノ酸配列からなる請求項１〜４および６〜８のいずれか一項に記載のヒト型CDR移植抗体。
【請求項１２】
抗体のH鎖V領域が配列番号77、L鎖V領域が配列番号78記載のアミノ酸配列からなる請求項１〜８のいずれか一項に記載のヒト型CDR移植抗体。
【請求項１３】
抗体のH鎖V領域が配列番号74、L鎖V領域が配列番号75記載のアミノ酸配列からなる請求項１〜４および６〜９のいずれか一項に記載の抗体KM8966。
【請求項１４】
抗体のH鎖V領域が配列番号74、L鎖V領域が配列番号76記載のアミノ酸配列からなる請求項１〜４、６〜８および１０のいずれか一項に記載の抗体KM8967。
【請求項１５】
抗体のH鎖V領域が配列番号77、L鎖V領域が配列番号75記載のアミノ酸配列からなる請求項１〜４、６〜８および１１のいずれか一項に記載の抗体KM8970。
【請求項１６】
抗体のH鎖V領域が配列番号77、L鎖V領域が配列番号78記載のアミノ酸配列からなる請求項１〜８および１２のいずれか一項に記載の抗体KM8969。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の抗体のH鎖V領域およびL鎖V領域のアミノ酸配列をコードするDNA。
【請求項１８】
請求項１７記載のDNAまたはその一部を含む組換えベクター。
【請求項１９】
請求項１８記載の組換えベクターが、ヒト型キメラ抗体およびヒト型CDR移植抗体発現用タンデムカセットベクター、pKANTEX93に由来する組換えベクター。
【請求項２０】
請求項１８または１９記載の組換えベクターを含有する形質転換体。
【請求項２１】
請求項１３記載の抗体KM8966を生産する形質転換株KM8966（FERMBP-5105）。
【請求項２２】
請求項１４記載の抗体KM8967を生産する形質転換株KM8967（FERM BP-5106）。
【請求項２３】
請求項１５記載の抗体KM8970を生産する形質転換株KM8970（FERM BP-5528）。
【請求項２４】
請求項１６記載の抗体KM8969を生産する形質転換株KM8969（FERM BP-5527）。
【請求項２５】
請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の形質転換体を用いた請求項１〜１６記載の抗体の製造法。
【請求項２６】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の抗体を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の抗体を有効成分として含有する癌の診断薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
また、抗体の細胞傷害活性に関しても、マウス抗体Fc領域よりも、ヒト抗体Fc領域の方がヒト補体やヒトエフェクター細胞を活性化することが報告されている。例えば、GD2に対するマウス抗体は、ヒト抗体Fc領域を有するヒト型キメラ抗体に変換することにより、ヒトエフェクター細胞を介した抗腫瘍効果が上昇することが報告されており（Mueller, B. M. らのJ. Immunol., 144, 1382, 1990）、また、CAMPATH−1抗原に対するヒト型CDR移植抗体についても同様の結果が報告されている（Reichmann, L. らのNature, 332, 323, 1988）。これらの結果は、ヒトの臨床に使用する抗体としては、ヒト化抗体の方がマウス抗体より望ましいことを示している。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
ｃＤＮＡの合成およびｃＤＮＡライブラリー作製法としては、モレキュラー・クローニング：ア・ラボラトリー・マニュアル（第２版）やカレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー、サプルメント１〜３４等に記載された方法、あるいは市販のキット、例えばスーパースクリプト・プラスミド・システム・フォー・cDNA・シンセシス・アンド・プラスミド・クローニング（Super ScriptTMPlasmid System for cDNA Synthesis and Plasmid Cloning、ライフテクノロジーズ社製）やザップ-cDNA ・シンセシス・キット［ZAP-cDNA Synthesis Kit、ストラタジーン社製］を用いる方法などがあげられる。ｃＤＮＡライブラリーの作製の際、ハイブリドーマ細胞KM796から抽出したｍＲＮＡを鋳型として合成したｃＤＮＡを組み込むベクターは、該ｃＤＮＡを組み込めるベクターであればいかなるものでも用いることができる。例えば、ZAP Express〔ストラテジーズ(Strategies) 5, 58 (1992)〕、pBluescript II SK(+)〔ヌクレイック・アシッド・リサーチ(Nucleic Acids Research) 17, 9494 (1989)〕、λZAP II（ストラタジーン社製）、λgt10、λgt11〔DNA クローニング、ア・プラクティカル・アプローチ(DNA Cloning,A Practical Approach), Vol.1,49 (1985)〕、Lambda BlueMid（クローンテック社製）、λExCell、pT7T3 18U （ファルマシア社製）、pcD2〔モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー(Mol. Cell. Biol.), 3, 280 (1983)〕およびpUC18 〔ジーン(Gene)，33，103 (1985)〕等が用いられる。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
精製したヒト型CDR移植抗体の抗原との反応性および培養癌細胞株に対する結合活性はELISA法および蛍光抗体法等により各々測定する。培養癌細胞株に対する補体依存性細胞傷害（Complement Dependent Cytotoxicity、以下CDCと表記する）活性および抗体依存性細胞傷害（Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity、以下ADCCと表記する ）活性はShitara, K. らの方法（Cancer Immunol. Immunother., 36, 373, 1993）により測定する。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明のヒト型CDR移植抗体はヒト由来培養癌細胞株と特異的に結合し、かつCDC活性およびADCC活性等の細胞傷害活性を示すため、ヒト癌等の診断、治療において有用である。また、ヒト以外の動物由来のモノクローナル抗体に比べ、ヒト抗体のアミノ酸配列に由来する部分がほとんどであるため、ヒト体内で強い抗腫瘍効果を発揮し、かつ免疫原性を示さず、その効果が長期間にわたり持続することが期待される。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
次に、特開平6−205694の実施例2の1項（1）の配列番号27の合成DNAの代わりに配列番号24の合成DNAを用いて同様の反応を行い、78位のグルタミンがスレオニンに、79位のフェニルアラニンがアラニンに、80位のセリンがチロシンに置換した配列番号26（塩基配列、アミノ酸配列は配列番号79に示す）で示したヒト型CDR移植抗体H鎖V領域のバージョン2を構築した。
次に、特開平6−205694の実施例2の1項（1）の配列番号25の合成DNAの代わりに配列番号25の合成DNAを用いて同様の反応を行い、27位のフェニルアラニンがチロシンに、30位のセリンがスレオニンに、40位のプロリンがセリンに、41位のプロリンがヒスチジンに置換した配列番号27（塩基配列、アミノ酸配列は配列番号80に示す）で示したヒト型CDR移植抗体H鎖V領域のバージョン4を構築した。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
次に、上記で得られた抗GM2ヒト型CDR移植抗体H鎖V領域のApaI−NotI断片0.1μgとpBSH3のApaI−NotI断片0.1μgを全量20μlの滅菌水に加え、Ready-To-Go T4 DNA Ligase（ファルマシア  バイオテク社製）を用いて連結した。このようにして得られた組換えプラスミドDNA溶液を用いて大腸菌HB101株を形質転換した。形質転換株の10個のクローンより各プラスミドDNAを調製し、塩基配列の決定を行なった結果、目的の塩基配列を含む図31に示したプラスミドpBSH10を得た。pBSH10に含まれる抗GM2ヒト型CDR移植抗体H鎖V領域のアミノ酸配列を配列番号74に、および塩基配列を配列番号7に示した。構築した抗GM2ヒト型CDR移植抗体H鎖V領域のアミノ酸配列においてはマウス抗体KM796の抗原結合性を保持する目的で、可変領域のコンピューターモデルから選択したFR中の67位のアルギニン、72位のアラニン、84位のセリン、98位のアルギニンの各アミノ酸残基をマウス抗体KM796のH鎖V領域に見いだされるアミノ酸残基であるリジン、バリン、ヒスチジン、スレオニンにそれぞれ換えている。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
次に、上記で得られたプラスミドpBSLm−8の3μgを10μlの50mMトリス−塩酸（pH7.5）、100mM塩化ナトリウム、10mM塩化マグネシウムおよび1mM DTTからなる緩衝液に加え、更に10単位の制限酵素EcoRI（宝酒造社製）を加えて37℃で1時間反応させた。該反応液をエタノール沈殿し、10μlの10mMトリス−塩酸（pH7.5）、50mM塩化ナトリウム、10mM塩化マグネシウム、1mM DTTおよび100μg/ml BSAからなる緩衝液に加え、更に10単位の制限酵素XbaI（宝酒造社製）を加えて37℃で1時間反応させた。該反応液をアガロースゲル電気泳動にて分画し、約3.16kbのEcoRI−XbaI断片を約1μg回収した。
次に、上記で得られたpBSLm−2のEcoRI−XbaI断片0.1μgとpBSLm−8のEcoRI−XbaI断片0.1μgを全量20μlの滅菌水に加え、Ready-To-Go T4 DNA Ligase（ファルマシア  バイオテク社製）を用いて連結した。このようにして得られた組換えプラスミドDNA溶液を用いて大腸菌HB101株を形質転換し、図35に示したプラスミドpBSLm−28を得た。プラスミドpBSLm−28に含まれる抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域バージョンLm−28を配列番号8（塩基配列、アミノ酸配列は配列番号75に示す）に示した。構築した抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域バージョンLm−28のアミノ酸配列においてはマウス抗体KM796の抗原結合性を保持する目的で、FR中の15位のバリン、35位のチロシン、46位のロイシン、69位のアスパラギン酸、70位のフェニルアラニン、71位のスレオニン、72位のフェニルアラニン、76位のセリンの各アミノ酸残基をマウス抗体KM796のL鎖V領域に見いだされるアミノ酸残基であるプロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、チロシン、セリン、ロイシン、アルギニンにそれぞれ換えている。


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
次に、上記で得られた抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域のEcoRI−SplI断片0.1μgとpBSL3のEcoRI−SplI断片0.1μgを全量20μlの滅菌水に加え、Ready-To-Go T4 DNA Ligase（ファルマシア  バイオテク社製）を用いて連結した。このようにして得られた組換えプラスミドDNA溶液を用いて大腸菌HB101株を形質転換した。形質転換株の10個のクローンより各プラスミドDNAを調製し、塩基配列の決定を行なった結果、目的の塩基配列を含む図36に示したプラスミドpBSHSGLを得た。pBSHSGLに含まれる抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域のアミノ酸配列を配列番号76に、および塩基配列を配列番号9に示した。構築した抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域のアミノ酸配列においてはマウス抗体KM796の抗原結合性を保持する目的で、V領域のコンピューターモデルから選択したFR中の4位のメチオニン、11位のロイシン、15位のバリン、35位のチロシン、42位のアラニン、46位のロイシン、69位のアスパラギン酸、70位のフェニルアラニン、71位のスレオニン、77位のロイシン、103位のバリンの各アミノ酸残基をマウス抗体KM796のL鎖V領域に見いだされるアミノ酸残基であるロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、セリン、チロシン、セリン、メチオニン、ロイシンにそれぞれ換えている。


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
以上の結果から、新しい抗GM2ヒト型CDR移植抗体H鎖V領域として配列番号7（塩基配列、アミノ酸配列は配列番号74に示す）に示した既知のヒト抗体H鎖V領域の共通配列を基礎として構築した抗GM2ヒト型CDR移植抗体H鎖V領域を選択した。
次に、各種置換を有する抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域の評価を行うために、上記で得られた抗GM2ヒト型CDR移植抗体一過性発現ベクター、pT796HCDRH10のマウス抗体L鎖V領域を各種置換を有する抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域で置換した発現ベクター、pT796HLCDRLV1、pT796HLCDRLV2、pT796HLCDRLV3、pT796HLCDRLV4、pT796HLCDRLV8、pT796HLCDRLm−2、pT796HLCDRLm−8、pT796HLCDRLm−28、pT796HLCDRHSGLを以下のようにして構築した。


【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
以上の結果から、新しい抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域の第一番目として配列番号8（塩基配列、アミノ酸配列は配列番号75に示す）に示した抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域バージョンLm−28を選択した。
また、pBSHSGL由来の抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域すなわち、既知のヒト抗体L鎖V領域のHMHCSを基礎として構築した抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域を用いることでも抗原結合活性が回復することが明らかとなった。


【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
以上の結果から、新しい抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域の第二番目として配列番号9（塩基配列、アミノ酸配列は配列番号76に示す）に示した既知のヒト抗体L鎖V領域の共通配列を基礎として構築した抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域を選択した。
なお、GM2に対して高い結合活性を示した抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域においては既知のヒト型CDR移植抗体の製造例からは推測できないアミノ酸残基をマウス抗体L鎖V領域に見いだされるアミノ酸残基に換えており、それらアミノ酸残基の同定が抗GM2ヒト型CDR移植抗体の製造において極めて重要であったことが明らかとなった。


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
3.抗GM2ヒト型CDR移植抗体の安定発現株の取得
上記実施例3の2項（5）の結果より、特開平6−205694の実施例2に記載の抗GM2ヒト型CDR移植抗体よりも高い抗原結合活性を持つ抗GM2ヒト型CDR移植抗体として、H鎖V領域として配列番号74記載のアミノ酸配列を有し、L鎖V領域として配列番号75記載のアミノ酸配列を有するKM8966およびH鎖V領域として配列番号74記載のアミノ酸配列を有し、L鎖V領域として配列番号76記載のアミノ酸配列を有するKM8967を安定に発現する細胞株KM8966およびKM8967を以下のようにして取得した。


【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
1.抗GM2ヒト型CDR移植抗体KM8966のH鎖V領域の改変
実施例3で製造した抗GM2ヒト型CDR移植抗体のうち、より高いCDC活性を示したKM8966のH鎖V領域（配列番号74）のアミノ酸残基を変異させ、CDC活性の上昇を検討した。置換させたアミノ酸残基としては実施例3の各種置換の結果およびマウス抗体KM796のV領域のコンピューターモデルを参考としてランダムに選択した。置換の導入方法としては実施例3の1項（2）で得られた抗GM2ヒト型CDR移植抗体H鎖V領域を含むプラスミドpBSH10の1ngを鋳型として実施例3の1項（3）に記載の変異を有するアンチセンスおよびセンスの合成DNAをプライマーとするPCR法により行った。


【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
また、アンチセンス変異プライマーとして配列番号65、センス変異プライマーとして配列番号66の合成DNAを用いて実施例3の1項（3）に記載の反応を行うことにより配列番号10（塩基配列、アミノ酸配列は配列番号77に示す）に示した抗GM2ヒト型CDR移植抗体H鎖V領域バージョンHM2を含むプラスミドpBSHM2を得た。HM2のアミノ酸配列（配列番号77）においては配列番号74のFR中の38位のアルギニン、40位のアラニンの各アミノ酸残基をマウス抗体KM796H鎖V領域に見い出されるアミノ酸残基であるリジン、セリンにそれぞれ換えている。


【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
また、アンチセンス変異プライマーとして配列番号67、センス変異プライマーとして配列番号68の合成DNAを用いて実施例3の1項（3）に記載の反応を行うことにより配列番号69に示した抗GM2ヒト型CDR移植抗体H鎖V領域バージョンHM3を含むプラスミドpBSHM3を得た。HM3のアミノ酸配列においては配列番号74のFR中の68位のバリン、70位のイソロイシンの各アミノ酸残基をマウス抗体KM796H鎖可変領域に見い出されるアミノ酸残基であるアラニン、ロイシンにそれぞれ換えている。


【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
2.各種置換の抗GM2ヒト型CDR移植抗体H鎖V領域を有する抗GM2ヒト型CDR移植抗体のCDC活性の評価
（1）発現ベクターの構築
上記実施例4の1項で得られた各種置換を有する抗GM2ヒト型CDR移植抗体H鎖V領域とKM8966L鎖V領域（配列番号75）を有する各種抗GM2ヒト型CDR移植抗体の発現ベクターを以下のようにして取得した。


【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
実際には、アンチセンス変異プライマーとして配列番号72、センス変異プライマーとして配列番号73の合成DNAを用いて実施例3の1項（3）に記載の反応を行うことにより配列番号11（塩基配列、アミノ酸配列は配列番号78に示す）に示した抗GM2ヒト型CDR移植抗体L鎖V領域バージョンLm−28No.1を含むプラスミドpBSLm−28No.1を得た。Lm−28No.1のアミノ酸配列（配列番号78）においては配列番号75のFR中の59位のセリンをマウス抗体KM796L鎖V領域に見い出されるアミノ酸残基であるアラニンに換えている。


【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
1998257893.tif 000001
1998257893.tif 000002
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】
1998257893.tif 000003
1998257893.tif 000004
Arg Thr
1998257893.tif 000005
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１６】
1998257893.tif 000006
1998257893.tif 000007
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
1998257893.tif 000008
1998257893.tif 000009
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】
1998257893.tif 000010
1998257893.tif 000011
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３３】
1998257893.tif 000012
1998257893.tif 000013
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
1998257893.tif 000014
1998257893.tif 000015
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４４】
1998257893.tif 000016
1998257893.tif 000017
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４７】
1998257893.tif 000018
1998257893.tif 000019
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】
1998257893.tif 000020
1998257893.tif 000021
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】
1998257893.tif 000022
1998257893.tif 000023
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５６】
1998257893.tif 000024
1998257893.tif 000025
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
1998257893.tif 000026
1998257893.tif 000027
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６２】
1998257893.tif 000028
1998257893.tif 000029
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７１】
1998257893.tif 000030
1998257893.tif 000031
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
1998257893.tif 000032
1998257893.tif 000033
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
1998257893.tif 000034
1998257893.tif 000035
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７８】
1998257893.tif 000036
1998257893.tif 000037
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
1998257893.tif 000038
1998257893.tif 000039
1998257893.tif 000040
1998257893.tif 000041
1998257893.tif 000042
1998257893.tif 000043