【手続補正書】
【提出日】令和3年8月17日(2021.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるテモゾロミド耐性神経膠腫を治療するための薬学的組成物であって、前記神経膠腫の血管新生、成長または拡散を阻害するのに有効な用量の２，４−ジスルホニルフェニルｔｅｒｔ−ブチルニトロン（２，４−ｄｓ−ＰＢＮ）を含む、前記薬学的組成物。
【請求項２】
のちの２，４−ｄｓ−ＰＢＮの血液脳関門の通過を必要とする経路を通じて投与される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記対象が、再発性または転移性神経膠腫を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記対象が、以前に一つまたは複数の抗神経膠腫療法に失敗している、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
２，４−ｄｓ−ＰＢＮの有効用量が、１日に体重１ｋｇあたり約５〜約１５０ｍｇである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
二次抗神経膠腫療法と組み合わせて対象に投与される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記二次抗神経膠腫療法が、放射線、手術、または化学療法、例えば、テモゾロミド、ロムスチン、ビンクリスチン、マチュレーン、ＰＣＶ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ及び／またはＤＦＭＯである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記神経膠腫が、星状細胞腫、乏突起膠腫、または多形神経膠芽腫、あるいは前述のいずれかのＴＧＦ−β１発現形態、ＭＧＭＴ発現形態及び／またはＡＰＧＮ発現形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
神経膠腫を有する対象における神経膠腫テモゾロミド耐性の発生を阻害するための薬学的組成物であって、前記神経膠腫においてテモゾロミド耐性の発生を阻害するのに有効な用量の２，４−ジスルホニルフェニルｔｅｒｔ−ブチルニトロン（２，４−ｄｓ−ＰＢＮ）を含む、前記薬学的組成物。
【請求項１０】
神経膠腫を有する対象における神経膠腫再発を阻害するための薬学的組成物であって前記神経膠腫の再発を阻害するのに有効な用量の２，４−ジスルホニルフェニルｔｅｒｔ−ブチルニトロン（２，４−ｄｓ−ＰＢＮ）を含む、前記薬学的組成物。
【請求項１１】
２，４−ｄｓ−ＰＢＮの有効用量が、１日に体重１ｋｇあたり約５〜約１５０ｍｇである、請求項９または１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記神経膠腫が、星状細胞腫、乏突起膠腫、多形神経膠芽腫、または前述のいずれかのＴＧＦ−β１発現形態もしくはＭＧＭＴ発現形態である、請求項９または１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
二次抗神経膠腫療法と組み合わせて対象に投与される、請求項９または１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記二次抗神経膠腫療法が、放射線、手術、または化学療法、例えば、テモゾロミド、ロムスチン、ビンクリスチン、マチュレーン、ＰＣＶ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ及び／またはＤＦＭＯである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（並びに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの含むの任意の形）、「有する（ｈａｖｅ）」（並びに「ｈａｓ」及び「ｈａｖｉｎｇ」などの有するの任意の形）、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」（並びに「ｃｏｎｔａｉｎｓ」及び「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」などの含むの任意の形）、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」（並びに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」などの含むの任意の形）なる用語は、制限のない連結動詞である。その結果、一つまたは複数の要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」デバイスまたは方法は、それらの一つまたは複数の要素を有するが、それらの一つまたは複数の要素または段階だけを有することに限定されない。同様に、一つまたは複数の特徴を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」デバイスまたは方法の要素は、それらの一つまたは複数の特徴を有するが、それらの一つまたは複数の特徴だけを有することに限定されない。
[本発明1001]
対象におけるテモゾロミド耐性神経膠腫の治療方法であって、前記神経膠腫の血管新生、成長または拡散を阻害するのに有効な用量の2，4−ジスルホニルフェニルｔｅｒｔ−ブチルニトロン（2，4−ｄｓ−ＰＢＮ）を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1002]
のちの2，4−ｄｓ−ＰＢＮの血液脳関門の通過を必要とする経路を通じて、投与を行う、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記経路が、経腸、静脈内、または動脈内である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記対象が、再発性または転移性神経膠腫を有する、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記対象が、以前に一つまたは複数の抗神経膠腫療法に失敗している、本発明1001の方法。
[本発明1006]
2，4−ｄｓ−ＰＢＮの有効用量が、1日に体重1ｋｇあたり約5〜約150ｍｇである、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記経腸投与を食物成分の栄養補充物を通じて行う、本発明1002の方法。
[本発明1008]
前記経腸投与を丸剤または液剤の形態で行う、本発明1002の方法。
[本発明1009]
二次抗神経膠腫療法をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記二次抗神経膠腫療法が、放射線、手術、または化学療法、例えば、テモゾロミド、ロムスチン、ビンクリスチン、マチュレーン、ＰＣＶ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ及び／またはＤＦＭＯである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記二次抗神経膠腫薬剤が、テモゾロミドである、本発明1010の方法。
[本発明1012]
テモゾロミドの有効用量が、テモゾロミドの標準単剤療法用量未満である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
有効量が、与える食事の約0．005ｗ／ｗ％〜約0．1ｗ／ｗ％である、本発明1007の方法。
[本発明1014]
前記神経膠腫が、星状細胞腫、乏突起膠腫、または多形神経膠芽腫、あるいは前述のいずれかのＴＧＦ−β1発現形態、ＭＧＭＴ発現形態及び／またはＡＰＧＮ発現形態である、本発明1001の方法。
[本発明1015]
2，4−ｄｓ−ＰＢＮによる処置前及び処置後に、リポ多糖結合タンパク質の発現を測定することによって治療効果を評価することをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1016]
（ａ）神経膠腫を有する対象を特定すること、及び
（ｂ）前記神経膠腫においてテモゾロミド耐性の発生を阻害するのに有効な用量の
（ｉ）2，4−ジスルホニルフェニルｔｅｒｔ−ブチルニトロン（2，4−ｄｓ−ＰＢＮ）、及び
（ｉｉ）テモゾロミド
を前記対象に投与することを含む、前記対象における神経膠腫テモゾロミド耐性の発生を阻害するための方法。
[本発明1017]
のちの2，4−ｄｓ−ＰＢＮの血液脳関門の通過を必要とする経路を通じて、投与を行う、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記経路が、経腸、静脈内、または動脈内である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記有効用量が、1日に体重1ｋｇあたり約5〜約150ｍｇである、本発明1016の方法。
[本発明1020]
前記経腸投与を食物成分の栄養補充物を通じて行う、本発明1018の方法。
[本発明1021]
前記経腸投与を丸剤または液剤の形態で行う、本発明1018の方法。
[本発明1022]
2，4−ｄｓ−ＰＢＮの有効量が、与える食事の約0．005ｗ／ｗ％〜約0．1ｗ／ｗ％である、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記神経膠腫が、星状細胞腫、乏突起膠腫、多形神経膠芽腫、または前述のいずれかのＴＧＦ−β1発現形態もしくはＭＧＭＴ発現形態である、本発明1016の方法。
[本発明1024]
二次抗神経膠腫療法をさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1025]
前記二次抗神経膠腫療法が、放射線、手術、または化学療法、例えば、テモゾロミド、ロムスチン、ビンクリスチン、マチュレーン、ＰＣＶ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ及び／またはＤＦＭＯである、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記二次抗神経膠腫薬剤が、テモゾロミドである、本発明1025の方法。
[本発明1027]
テモゾロミドの有効用量が、テモゾロミドの標準単剤療法用量未満である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
2，4−ｄｓ−ＰＢＮによる処置前及び処置後に、リポ多糖結合タンパク質の発現を測定することによって効果を評価することをさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1029]
（ａ）神経膠腫を有する対象を特定すること、及び
（ｂ）前記神経膠腫の再発を阻害するのに有効な用量の
（ｉ）2，4−ジスルホニルフェニルｔｅｒｔ−ブチルニトロン（2，4−ｄｓ−ＰＢＮ）、及び
（ｉｉ）テモゾロミド
を前記対象に投与することを含む、神経膠腫再発を阻害するための方法。
[本発明1030]
のちの2，4−ｄｓ−ＰＢＮの血液脳関門の通過を必要とする経路を通じて、投与を行う、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記経路が、経腸、静脈内、または動脈内である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記神経膠腫が、星状細胞腫、乏突起膠腫、多形神経膠芽腫、または前述のいずれかのＴＧＦ−β1発現形態もしくはＭＧＭＴ発現形態である、本発明1029の方法。
[本発明1033]
2，4−ｄｓ−ＰＢＮの有効用量が、1日に体重1ｋｇあたり約5〜約150ｍｇである、本発明1029の方法。
[本発明1034]
神経膠腫の出現を阻害する第二の薬剤を投与することをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1035]
前記二次抗神経膠腫療法が、放射線、手術、または化学療法、例えば、テモゾロミド、ロムスチン、ビンクリスチン、マチュレーン、ＰＣＶ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ及び／またはＤＦＭＯである、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記二次抗神経膠腫薬剤が、テモゾロミドである、本発明1035の方法。
[本発明1037]
テモゾロミドの有効用量が、テモゾロミドの標準単剤療法用量未満である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記対象における神経膠腫形成をスクリーニングすることをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1039]
ＬＢＰの発現を評価することをさらに含み、
未処置対照と比較したＬＢＰレベルの低下が、予後の改善を示す、本発明1001、1016または1029の方法。
[本発明1040]
2，4−ｄｓ−ＰＢＮによる処置前及び処置後に、リポ多糖結合タンパク質の発現を測定することによって効果を評価することをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1041]
（ａ）対象から試料を得ること；及び
（ｂ）前記試料中のリポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）レベルを評価すること
を含み、
比較正常対照試料からのものより高いＬＢＰレベルが、前記対象における膠芽腫の存在を示す、前記膠芽腫の検出方法。
[本発明1042]
ＬＢＰレベルを評価することが、免疫学的評価または核酸評価を含む、本発明1041の方法。
[本発明1043]
免疫学的評価が、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ウエスタンブロット、または免疫組織化学を含む、本発明1042の方法。
[本発明1044]
核酸評価が、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット、ＲＮＡシークエンシングまたはマイクロアレイを含む、本発明1042の方法。
[本発明1045]
前記試料が、全血、血清、血漿または尿である、本発明1041の方法。
[本発明1046]
（ａ）対象から試料を得ること；
（ｂ）前記試料中のリポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）レベルを評価すること；及び
（ｃ）第二の時点で工程（ａ）及び（ｂ）を繰り返すこと、
を含み、
工程（ｂ）と比較して工程（ｃ）でより高いＬＢＰレベルは、前記対象における膠芽腫の進行を示す、膠芽腫進行の監視方法。
[本発明1047]
ＬＢＰレベルを評価することが、免疫学的評価または核酸評価を含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
免疫学的評価が、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ウエスタンブロット、または免疫組織化学を含む、本発明1047の方法。
[本発明1049]
核酸評価が、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット、ＲＮＡシークエンシングまたはマイクロアレイを含む、本発明1047の方法。
[本発明1050]
前記試料が、全血、血清、血漿または尿である、本発明1046の方法。
[本発明1051]
（ａ）対象から試料を得ること；
（ｂ）前記試料中のリポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）レベルを評価すること；
（ｃ）低、中、及び／または高グレードの膠芽腫に対して、工程（ｂ）のＬＢＰレベルを対照試料と比較すること、及び
（ｄ）前記対象における前記膠芽腫にグレードを割り当てること
を含む、膠芽腫の病期診断方法。
[本発明1052]
ＬＢＰレベルを評価することが、免疫学的評価または核酸評価を含む、本発明1046の方法。
[本発明1053]
免疫学的評価が、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ウエスタンブロット、または免疫組織化学を含む、本発明1047の方法。
[本発明1054]
核酸評価が、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット、ＲＮＡシークエンシングまたはマイクロアレイを含む、本発明1047の方法。
[本発明1055]
前記試料が、腫瘍試料、全血、血清、血漿または尿である、本発明1046の方法。
[本発明1056]
リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）標的化剤に連結した治療剤を対象に投与することを含む、膠芽腫を有する対象の治療方法。
[本発明1057]
前記ＬＢＰ標的化剤が、抗体、ＳｃＦｖ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）2またはペプチドである、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記治療剤が、化学療法剤、放射線治療剤、免疫療法剤または生物剤である、本発明1056の方法。
[本発明1059]
前記化学療法剤が、テモゾロミドまたは2，4−ジスルホニルフェニルｔｅｒｔ−ブチルニトロン（2，4−ｄｓ−ＰＢＮ）である、本発明1056の方法。
[本発明1060]
前記膠芽腫が、薬物耐性である、本発明1056の方法。
[本発明1061]
前記膠芽腫が、テモゾロミド耐性である、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記膠芽腫が、テモゾロミド及び／または2，4−ジスルホニルフェニルｔｅｒｔ−ブチルニトロン（2，4−ｄｓ−ＰＢＮ）で以前に治療されている、本発明1056または1060の方法。
[本発明1063]
前記膠芽腫が、再発性及び／または転移性である、本発明1056の方法。
[本発明1064]
前記治療剤のＬＢＰへの連結が、切断可能である、本発明1056の方法。
[本発明1065]
前記患者または前記膠芽腫におけるＬＢＰ発現を評価することをさらに含む、本発明1056の方法。
[本発明1066]
（ａ）リポ多糖結合タンパク質に連結したイメージング剤を対象に投与すること；及び
（ｂ）前記対象における膠芽腫部位イメージング
を含む、対象における膠芽腫境界の特定方法。
[本発明1067]
ＥＬＴＤ1、Ｓｌｉｔ−3またはＳｐｏｎｄｉｎ−1に連結したイメージング剤を前記対象に投与することをさらに含む、本発明1066の方法。
[本発明1068]
前記イメージング剤が、色素、放射性標識、蛍光標識、化学発光標識、ＭＲＩ標識または近赤外標識である、本発明1066の方法。
[本発明1069]
イメージング後に前記膠芽腫を切除することをさらに含む、本発明1066の方法。
[本発明1070]
切除後に前記膠芽腫部位を再イメージングすることをさらに含む、本発明1069の方法。
[本発明1071]
（ａ）対象から組織試料を得ること；
（ｂ）前記組織試料を、リポ多糖結合タンパク質に連結した標識と接触させること；及び
（ｃ）前記組織試料に結合した前記標識−ＬＢＰ複合体を検出すること
を含む、前記対象由来の組織試料中の膠芽腫細胞の特定方法。
[本発明1072]
前記組織試料を、前記対象に連結した標識、ＥＬＴＤ1、Ｓｌｉｔ−3またはＳｐｏｎｄｉｎ−1に連結したイメージング剤と接触させることをさらに含む、本発明1071の方法。
[本発明1073]
前記標識が、色素、放射性標識、蛍光標識、化学発光標識、ＭＲＩ標識または近赤外標識である、本発明1071の方法。
[本発明1074]
前記組織試料が、固定されていない新鮮な生検試料である、本発明1071の方法。
[本発明1075]
前記組織試料が、固定された生検試料である、本発明1071の方法。