【手続補正書】
【提出日】令和3年11月1日(2021.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学構造：
【化１】
2021502095.tif 000001
に従う、又はその塩の形態である、修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項２】
塩が、ナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項３】
以下の化学構造：
【化２】
2021502095.tif 000002
に従う、修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項４】
以下の化学表記：
Ａｅｓ  ｍＣｅｏ  Ａｅｓ  Ｇｅｓ  Ａｅｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｅｏ  Ｔｅｏ  Ｇｅｓ  ｍＣｅｓ  ｍＣｅ（配列番号１７０３）
［式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５−メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３リボシル糖部分、
ｄ＝２’−デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合
である］
に従った修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
【請求項５】
すべてのホスホロチオアートヌクレオシド間結合がステレオランダムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団又は請求項４に記載のオリゴマー化合物の集団。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項４に記載のオリゴマー化合物、又は請求項５に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団若しくはオリゴマー化合物の集団、及び薬理学的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
薬理学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチド、前記オリゴマー化合物、又は前記修飾オリゴヌクレオチドの集団若しくは前記オリゴマー化合物の集団、及び人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）からなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチド、前記オリゴマー化合物、又は前記修飾オリゴヌクレオチドの集団若しくは前記オリゴマー化合物の集団、及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）からなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が、本質的に前記修飾オリゴヌクレオチド、前記オリゴマー化合物、又は前記修飾オリゴヌクレオチドの集団若しくは前記オリゴマー化合物の集団、及び人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）からなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が、本質的に前記修飾オリゴヌクレオチド、前記オリゴマー化合物、又は前記修飾オリゴヌクレオチドの集団若しくは前記オリゴマー化合物の集団、及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）からなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項４に記載のオリゴマー化合物、又は請求項５に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団若しくはオリゴマー化合物の集団を含む、ＳＮＣＡに関連する疾患の治療用医薬組成物。
【請求項１３】
ＳＮＣＡに関連する疾患が神経変性疾患である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経変性疾患が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、びまん性レビー小体病、純粋自律神経不全、多系統萎縮症、神経型ゴーシェ病、及びアルツハイマー病のいずれかである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
神経変性疾患の少なくとも１つの症状又は特徴が改善される、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記症状又は特徴が、運動機能障害、アルファ−シヌクレインの凝集、神経変性、認知機能の低下、及び認知症のいずれかである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２３】
ＶＩＩ．特定の組成物
１．化合物７６３０８５番
特定の実施形態では、化合物７６３０８５番は、（５’から３’方向に）ＣＡＧＡＣＴＧＴＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＣＣという配列（本明細書では配列番号１８８７として組み込まれる）を有する５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ここで、ヌクレオシドの１〜５及び１６〜２０（５’から３’方向に）の各々は２’−ＭＯＥ修飾を含み、ヌクレオシドの６〜１５の各々は２’−デオキシヌクレオシドであり、ここで、ヌクレオシドの２〜３間、３〜４間、４〜５間、１６〜１７間、及び１７〜１８間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシドの１〜２間、５〜６間、６〜７間、７〜８間、８〜９間、９〜１０間、１０〜１１間、１１〜１２間、１２〜１３間、１３〜１４間、１４〜１５間、１５〜１６間、１８〜１９間、及び１９〜２０間のヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、ここで、各シトシンは５−メチルシトシンである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
特定の実施形態では、化合物７６３０８５番は、以下の化学表記法：ｍＣｅｓ  Ａｅｏ  Ｇｅｏ  Ａｅｏ  ｍＣｅｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ｇｄｓ  Ｇｅｏ  Ａｅｏ  ｍＣｅｓ  ｍＣｅｓ  ｍＣｅを特徴とし、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５−メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’−ＭＯＥ修飾糖、
ｄ＝２’−デオキシリボース糖、
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合
である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２７】
２．化合物７６３３６４番
特定の実施形態では、化合物７６３３６４番は、（５’から３’方向に）ＡＣＧＡＣＡＴＴＴＴＣＴＴＧＣＣＴＣＴＴという配列（本明細書では配列番号２１６６として組み込まれる）を有する５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ここで、ヌクレオシドの１〜５及び１６〜２０（５’から３’方向に）の各々は２’−ＭＯＥ修飾を含み、ヌクレオシドの６〜１５の各々は２’−デオキシヌクレオシドであり、ここで、ヌクレオシドの２〜３間、３〜４間、４〜５間、１６〜１７間、及び１７〜１８間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシドの１〜２間、５〜６間、６〜７間、７〜８間、８〜９間、９〜１０間、１０〜１１間、１１〜１２間、１２〜１３間、１３〜１４間、１４〜１５間、１５〜１６間、１８〜１９間、及び１９〜２０間のヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、ここで、各シトシンは５−メチルシトシンである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
特定の実施形態では、化合物７６３３６４番は、以下の化学表記法：Ａｅｓ  ｍＣｅｏ  Ｇｅｏ  Ａｅｏ  ｍＣｅｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  ｍＣｄｓ  ｍＣｅｏ  Ｔｅｏ  ｍＣｅｓ  Ｔｅｓ  Ｔｅを特徴とし、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５−メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’−ＭＯＥ修飾糖、
ｄ＝２’−デオキシリボース糖、
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合
である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３１】
３．化合物７６３３９１番
特定の実施形態では、化合物７６３３９１番は、（５’から３’方向に）ＧＴＴＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＴＣＴＧＣＡＡという配列（本明細書では配列番号２１９３として組み込まれる）を有する５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ここで、ヌクレオシドの１〜５及び１６〜２０（５’から３’方向に）の各々は２’−ＭＯＥ修飾を含み、ヌクレオシドの６〜１５の各々は２’−デオキシヌクレオシドであり、ここで、ヌクレオシドの２〜３間、３〜４間、４〜５間、１６〜１７間、及び１７〜１８間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシドの１〜２間、５〜６間、６〜７間、７〜８間、８〜９間、９〜１０間、１０〜１１間、１１〜１２間、１２〜１３間、１３〜１４間、１４〜１５間、１５〜１６間、１８〜１９間、及び１９〜２０間のヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、ここで、各シトシンは５−メチルシトシンである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
４．化合物７８９２４３番
特定の実施形態では、化合物７８９２４３番は、（５’から３’方向に）ＴＧＡＡＴＴＣＣＴＴＴＡＣＡＣＣＡＣＡＣという配列（本明細書では配列番号１６３９として組み込まれる）を有する５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ここで、ヌクレオシドの１〜５及び１６〜２０（５’から３’方向に）の各々は２’−ＭＯＥ修飾を含み、ヌクレオシドの６〜１５の各々は２’−デオキシヌクレオシドであり、ここで、ヌクレオシドの２〜３間及び１７〜１８間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシドの１〜２間、３〜４間、４〜５間、５〜６間、６〜７間、７〜８間、８〜９間、９〜１０間、１０〜１１間、１１〜１２間、１２〜１３間、１３〜１４間、１４〜１５間、１５〜１６間、１６〜１７間、１８〜１９間、及び１９〜２０間のヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、ここで、各シトシンは５−メチルシトシンである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３９】
５．化合物８２７５９９番
特定の実施形態では、化合物８２７５９９番は、（５’から３’方向に）ＡＣＡＧＡＴＡＴＴＴＴＴＧＴＴＣＴＧＣＣという配列（本明細書では配列番号１７０３として組み込まれる）を有する５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ここで、ヌクレオシドの１〜５及び１６〜２０（５’から３’方向に）の各々は２’−ＭＯＥ修飾を含み、ヌクレオシドの６〜１５の各々は２’−デオキシヌクレオシドであり、ここで、ヌクレオシドの２〜３間、１６〜１７間、及び１７〜１８間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシドの１〜２間、３〜４間、４〜５間、５〜６間、６〜７間、７〜８間、８〜９間、９〜１０間、１０〜１１間、１１〜１２間、１２〜１３間、１３〜１４間、１４〜１５間、１５〜１６間、１８〜１９間、及び１９〜２０間のヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、ここで、各シトシンは５−メチルシトシンである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
ＶＩＩＩ．特定の比較対照組成物
特定の実施形態では、参照により本明細書に組み込まれる先のＷＯ２０１２／０６８４０５に記載された化合物３８７９７８番は、（５’から３’方向に）ＴＣＣＴＴＧＧＣＣＴＴＴＧＡＡＡＧＴＣＣという配列（本明細書では配列番号２１として組み込まれる）を有する５−１０−５ＭＯＥギャップマーであり、ここで、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５−メチルシトシンであり、ヌクレオシドの１〜５及び１６〜２０（５’から３’方向に）の各々は２’−ＭＯＥ修飾糖を含み、この化合物を比較対照化合物とする。化合物３８７９７８番は、ヒトＳＮＣＡのｍＲＮＡ低下の反復投与試験において強力であり、ＷＯ２０１２／０６８４０５に記載のさまざまな試験で顕性の毒性を示すことがなかったことから、この化合物を比較対照化合物として選択した。したがって、ＷＯ２０１２／０６８４０５の開示に基づき、化合物３８７９７８番を、許容される忍容性プロファイルがある強力な化合物とみなした。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４４】
特定の実施形態では、参照により本明細書に組み込まれる先のＷＯ２０１２／０６８４０５に記載された化合物３８７９８５番は、（５’から３’方向に）ＣＣＡＡＣＡＴＴＴＧＴＣＡＣＴＴＧＣＴＣという配列（本明細書では配列番号２２として組み込まれる）を有する５−１０−５ＭＯＥギャップマーであり、ここで、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５−メチルシトシンであり、ヌクレオシドの１〜５及び１６〜２０（５’から３’方向に）の各々は２’−ＭＯＥ修飾糖を含み、この化合物を比較対照化合物とする。化合物３８７９８５番は、ヒトＳＮＣＡのｍＲＮＡ低下の反復投与試験において強力であり、ＷＯ２０１２／０６８４０５に記載のさまざまな試験で顕性の毒性を示すことがなかったことから、この化合物を比較対照化合物として選択した。したがって、ＷＯ２０１２／０６８４０５の開示に基づき、化合物３８７９８５番を、許容される忍容性プロファイルがある強力な化合物とみなした。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３６】
アスタリスク（＊）の印が付いた修飾オリゴヌクレオチドはプライマープローブセットのアンプリコン領域を標的にする。さらなる試験法を使用して、アンプリコン領域を標的にするオリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定してよい。先にＷＯ２０１２／０６８４０５で開示されている化合物３８７９７８番も試験し、比較対照オリゴヌクレオチドとする。化合物３８７９７８番は、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、各シトシン残基が５−メチルシトシンである５−１０−５ＭＯＥギャップマーである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３７】
表７〜１３の修飾オリゴヌクレオチドはＭＯＥとｃＥｔの４−９−４ギャップマーである。ギャップマーは１７核酸塩基長であり、ここで、中央ギャップセグメントは９つの２’−デオキシヌクレオシドを含み、２つの２’−ＭＯＥヌクレオシド及び２つのｃＥｔヌクレオシドを含む５’末端と３’末端の両方のウイングセグメントが隣接する。ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’方向に）ｅｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅであり、ここで、「ｄ」は２’−デオキシリボース糖を表し、「ｅ」は２’−ＭＯＥ修飾糖を表し、「ｋ」はｃＥｔ修飾糖を表す。各ギャップマー全体を通してシトシン残基はすべて５−メチルシトシンである。ヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合とホスホロチオアート結合との混合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’方向に）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓであり、ここで、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」はホスホロチオアートヌクレオシド間結合を表す。「開始部位」は、ヒト核酸配列においてギャップマーの相補性の対象となる最も５’端のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ヒト核酸配列においてギャップマーの相補性の対象となる最も３’端のヌクレオシドを示す。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６５】
表１４〜２３の修飾オリゴヌクレオチドはＭＯＥとｃＥｔの４−９−４ギャップマーである。ギャップマーは１７核酸塩基長であり、ここで、中央ギャップセグメントは９つの２’−デオキシヌクレオシドを含み、２つの２’−ＭＯＥヌクレオシド及び２つのｃＥｔヌクレオシドを含む５’末端と３’末端の両方のウイングセグメントが隣接する。ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’方向に）ｅｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅであり、ここで、「ｄ」は２’−デオキシリボース糖を表し、「ｅ」は２’−ＭＯＥ修飾糖を表し、「ｋ」はｃＥｔ修飾糖を表す。各ギャップマー全体を通してシトシン残基はすべて５−メチルシトシンである。ヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合とホスホロチオアート結合との混合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’方向に）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓであり、ここで、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」はホスホロチオアートヌクレオシド間結合を表す。「開始部位」は、ヒト核酸配列においてギャップマーの相補性の対象となる最も５’端のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ヒト核酸配列においてギャップマーの相補性の対象となる最も３’端のヌクレオシドを示す。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１６】
表２４〜２８の修飾オリゴヌクレオチドはＭＯＥとｃＥｔの４−９−４ギャップマーである。ギャップマーは１７核酸塩基長であり、ここで、中央ギャップセグメントは９つの２’−デオキシヌクレオシドを含み、２つの２’−ＭＯＥヌクレオシド及び２つのｃＥｔヌクレオシドを含む５’末端と３’末端の両方のウイングセグメントが隣接する。ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’方向に）ｅｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅであり、ここで、「ｄ」は２’−デオキシリボース糖を表し、「ｅ」は２’−ＭＯＥ修飾糖を表し、「ｋ」はｃＥｔ修飾糖を表す。各ギャップマー全体を通してシトシン残基はすべて５−メチルシトシンである。ヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合とホスホロチオアート結合との混合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’方向に）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓであり、ここで、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」はホスホロチオアートヌクレオシド間結合を表す。「開始部位」は、ヒト核酸配列においてギャップマーの相補性の対象となる最も５’端のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ヒト核酸配列においてギャップマーの相補性の対象となる最も３’端のヌクレオシドを示す。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２５】
実施例６：混合ヌクレオシド間結合を有するヒトＳＮＣＡ相補的ギャップマーの設計
ヒトＳＮＣＡ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計した。表４５の修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーである。ギャップマーは中央ギャップセグメントを有し、このセグメントは２’−デオキシヌクレオシドを含み、２’−ＭＯＥヌクレオシドとｃＥｔヌクレオシドとを含む５’末端と３’末端の両方のウイングセグメントが隣接する。各ギャップマー全体を通してシトシン残基はすべて５−メチルシトシンである。ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合とホスホロチオアートヌクレオシド間結合の混合である。配列及び化学表記法の列には５−メチルシトシン、糖化学、及びヌクレオシド間結合化学を含む配列が詳述され、ここで、下付きの「ｄ」は２’−デオキシリボース糖を表し、下付きの「ｅ」は２’−ＭＯＥ修飾糖を表し、下付きの「ｋ」はｃＥｔ修飾糖を表し、下付きの「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、下付きの「ｓ」はホスホロチオアートヌクレオシド間結合を表し、シトシン残基の前の上付きの「ｍ」は５−メチルシトシンを示す。「開始部位」は、ヒト核酸配列においてギャップマーの相補性の対象となる最も５’端のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ヒト核酸配列においてギャップマーの相補性の対象となる最も３’端のヌクレオシドを示す。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３０】
【表９９】
2021502095.tif 000003
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１０〜３０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定した場合に配列番号１〜６の核酸塩基配列のいずれかに少なくとも８０％相補的である核酸塩基配列を有し、かつ、修飾糖、糖代替物、及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
［態様２］１０〜３０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２１９３、１７０３、２８〜１７０２、１７０４〜２１９２、及び２１９４〜２７９３のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６または１７の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、前記オリゴマー化合物。
［態様３］１０〜３０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
（ｉ）配列番号２の核酸塩基５０９１５〜５０９４３の等長部、
（ｉｉ）配列番号２の核酸塩基１９６３０〜１９６５６の等長部、
（ｉｉｉ）配列番号２の核酸塩基２８４５１〜２８４９１の等長部、
（ｉｖ）配列番号２の核酸塩基４８７１２〜４８７６０の等長部、
（ｖ）配列番号２の核酸塩基２３２７９〜２３３１５の等長部、
（ｖｉ）配列番号２の核酸塩基２０９６４〜２１０１８の等長部、
（ｖｉｉ）配列番号２の核酸塩基２２４５４〜２２４７７の等長部、
（ｖｉｉｉ）配列番号２の核酸塩基７２２９４〜７２３２１の等長部、
（ｉｘ）配列番号２の核酸塩基２０５４９〜２０５８１の等長部、または
（ｘ）配列番号２の核酸塩基２７４１２〜２７４３２の等長部
の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０連続する核酸塩基に相補的な核酸塩基配列を有する、前記オリゴマー化合物。
［態様４］前記修飾オリゴヌクレオチドは、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定した場合に配列番号１〜６の核酸塩基配列のいずれかに少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、態様１〜３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様５］（ｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号２４３、１６０１〜１６０３、ならびに２１８８、２１８９、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４、２１９５、２１９６及び２１９７の少なくとも１２連続する核酸塩基を含み、（ｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号１１０３、１７００、１７０１、１７０２、１７０３、１７０４、１７０５、１７０６、及び１７０７の少なくとも１２連続する核酸塩基を含み、
（ｉｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号１１６８、１８８２、１８８３、１８８４、１８８５、１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１８９１、１８９２、及び１８９３の少なくとも１２連続する核酸塩基を含み、
（ｉｖ）前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号４７１、１５８５〜１５８８、及び２１５７〜２１６６の少なくとも１２連続する核酸塩基を含み、
（ｖ）前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号１６４、１１３０〜１１３３、及び１７９７〜１８１０の少なくとも１２連続する核酸塩基を含み、
（ｖｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号３９１、４６８、１１１２〜１１１６、及び１７２３〜１７４１の少なくとも１２連続する核酸塩基を含み、
（ｖｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号８８、１１２３〜１１２６、及び１７７８〜１７８２の少なくとも１２連続する核酸塩基を含み、
（ｖｉｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号１３２３及び２３４５〜２３５３の少なくとも１２連続する核酸塩基を含み、
（ｉｘ）前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号３１４及び１１０７〜１１１０の少なくとも１２連続する核酸塩基を含み、
（ｘ）前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号４６８、１１１３〜１１１４、及び１１６３の少なくとも１２連続する核酸塩基を含む、
態様４に記載の化合物。
［態様６］前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、態様１〜５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様７］前記修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、態様６に記載のオリゴマー化合物。
［態様８］前記修飾オリゴヌクレオチドは、二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、態様７に記載のオリゴマー化合物。
［態様９］前記修飾オリゴヌクレオチドは、２’−４’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含み、前記２’−４’架橋は−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、態様８に記載のオリゴマー化合物。
［態様１０］前記修飾オリゴヌクレオチドは、非二環式修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、態様６〜９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１１］前記修飾オリゴヌクレオチドは、２’−ＭＯＥ修飾糖または２’−ＯＭｅ修飾糖を含む非二環式修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、態様１０に記載のオリゴマー化合物。
［態様１２］前記修飾オリゴヌクレオチドは、糖代替物を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、態様６〜１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１３］前記修飾オリゴヌクレオチドは、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖代替物を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、態様１２に記載のオリゴマー化合物。
［態様１４］前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１〜５の連結した５’−領域ヌクレオシドからなる５’−領域、
６〜１０の連結した中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１〜５の連結した３’−領域ヌクレオシドからなる３’−領域
を含む糖モチーフを有し、ここで、前記５’−領域ヌクレオシドの各々及び前記３’−領域ヌクレオシドの各々は修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々は非修飾２’−デオキシリボシル糖部分を含む、態様１〜１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１５］前記修飾オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１〜１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１６］前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、態様１５に記載のオリゴマー化合物。
［態様１７］少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合である、態様１５または１６に記載のオリゴマー化合物。
［態様１８］前記修飾オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１５または１７に記載のオリゴマー化合物。
［態様１９］各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオアートヌクレオシド間結合のいずれかである、態様１５、１７、または１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２０］前記修飾オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、態様１〜１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２１］前記修飾核酸塩基は５−メチルシトシンである、態様２０に記載のオリゴマー化合物。
［態様２２］前記修飾オリゴヌクレオチドは、１２〜３０、１２〜２２、１２〜２０、１４〜２０、１５〜２５、１６〜２０、１８〜２２または１８〜２０の連結ヌクレオシドからなる、態様１〜２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２３］前記修飾オリゴヌクレオチドは１７または２０の連結ヌクレオシドからなる、態様１〜２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２４］前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、態様１〜２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２５］結合部分と結合リンカーとを含む結合基を含む、態様１〜２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２６］前記結合基は、１〜３のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む、態様２５に記載のオリゴマー化合物。
［態様２７］前記結合リンカーは単結合からなる、態様２５または２６に記載のオリゴマー化合物。
［態様２８］前記結合リンカーは切断可能である、態様２６に記載のオリゴマー化合物。
［態様２９］前記結合リンカーは１〜３のリンカーヌクレオシドを含む、態様２８に記載のオリゴマー化合物。
［態様３０］前記結合基は、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合されている、態様２５〜２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３１］前記結合基は、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合されている、態様２５〜２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３２］末端基を含む、態様１〜３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３３］前記オリゴマー化合物は一本鎖オリゴマー化合物である、態様１〜３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３４］前記オリゴマー化合物はリンカーヌクレオシドを含まない、態様１〜２８または３０〜３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３５］態様１〜３２または３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖。
［態様３６］態様１〜３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様３５に記載のオリゴマー二重鎖を含むかまたはそれからなるアンチセンス化合物。
［態様３７］態様１〜３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様３５に記載のオリゴマー二重鎖及び薬理学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
［態様３８］以下の式
【化１６−１】
2021502095.tif 000004
に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
［態様３９］以下の式
【化１６−２】
2021502095.tif 000005
に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
［態様４０］以下の式
【化１６−３】
2021502095.tif 000006
に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
［態様４１］以下の式
【化１６−４】
2021502095.tif 000007
に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
［態様４２］以下の式
【化１６−５】
2021502095.tif 000008
に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
［態様４３］前記式のナトリウム塩である、態様３８〜４２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［態様４４］態様３８〜４２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラルが豊富な集団であって、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが豊富である、前記集団。
［態様４５］前記集団は、（Ｓｐ）立体配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが豊富である、態様４４に記載のキラルが豊富な集団。
［態様４６］前記集団は、（Ｒｐ）立体配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが豊富である、態様４４に記載のキラルが豊富な集団。
［態様４７］前記集団は、独立して選択される特定の立体化学配置を各ホスホロチオアートヌクレオシド間結合に有する修飾オリゴヌクレオチドが豊富である、態様４４に記載のキラルが豊富な集団。
［態様４８］前記集団は、各ホスホロチオアートヌクレオシド間結合に（Ｓｐ）立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドが豊富である、態様４７に記載のキラルが豊富な集団。
［態様４９］前記集団は、各ホスホロチオアートヌクレオシド間結合に（Ｒｐ）立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドが豊富である、態様４７に記載のキラルが豊富な集団。
［態様５０］前記集団は、１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合に（Ｒｐ）立体配置を有し、残りのホスホロチオアートヌクレオシド間結合の各々に（Ｓｐ）立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドが豊富である、態様４７に記載のキラルが豊富な集団。
［態様５１］前記集団は、５’から３’方向へ向かって、Ｓｐ、Ｓｐ、及びＲｐ立体配置にある少なくとも３つの連続するホスホロチオアートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドが豊富である、態様４４または態様４７に記載のキラルが豊富な集団。
［態様５２］前記修飾オリゴヌクレオチドのすべてのホスホロチオアートヌクレオシド間結合はステレオランダムである、態様１〜３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラルが豊富な集団。
［態様５３］態様３８〜４２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド及び薬理学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
［態様５４］前記薬理学的に許容される希釈剤は人工脳脊髄液である、態様５３に記載の医薬組成物。
［態様５５］前記医薬組成物は、本質的に前記修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる、態様５２に記載の医薬組成物。
［態様５６］態様３７または５３〜５５のいずれかに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
［態様５７］ＳＮＣＡに関連した疾患に罹患しているかまたは発症のリスクがある個体に対し態様３７または５３〜５５のいずれかに記載の医薬組成物を治療的有効量にて投与し、それにより前記ＳＮＣＡに関連した疾患を治療することを含む、ＳＮＣＡに関連した疾患を治療する方法。
［態様５８］前記ＳＮＣＡに関連した疾患は神経変性疾患である、態様５７に記載の方法。
［態様５９］前記神経変性疾患は、パーキンソン病、レビー小体型認知症、びまん性レビー小体病、純粋自律神経不全、多系統萎縮症、神経型ゴーシェ病及びアルツハイマー病のいずれかである、態様５８に記載の方法。
［態様６０］前記神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、態様５８に記載の方法。
［態様６１］前記症状または特徴は、運動機能障害、アルファ−シヌクレインの凝集、神経変性、認知機能の低下及び認知症のいずれかである、態様６０に記載の方法。
［態様６２］下記式
ｍＣｅｓ  Ａｅｏ  Ｇｅｏ  Ａｅｏ  ｍＣｅｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ｇｄｓ  Ｇｅｏ  Ａｅｏ  ｍＣｅｓ  ｍＣｅｓ  ｍＣｅ（配列番号１８８７）
［式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５’−メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’−ＭＯＥ修飾糖、
ｄ＝２’−デオキシリボース糖、
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合
である］
に従った修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
［態様６３］下記式
Ａｅｓ  ｍＣｅｏ  Ｇｅｏ  Ａｅｏ  ｍＣｅｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  ｍＣｄｓ  ｍＣｅｏ  Ｔｅｏ  ｍＣｅｓ  Ｔｅｓ  Ｔｅ（配列番号２１６６）
［式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５’−メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’−ＭＯＥ修飾糖、
ｄ＝２’−デオキシリボース糖、
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合
である］
に従った修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
［態様６４］下記式
Ｇｅｓ  Ｔｅｏ  Ｔｅｏ  Ｔｅｏ  Ｔｅｓ  ｍＣｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｄｓ  Ａｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｄｓ  Ｔｅｏ  Ｇｅｏ  ｍＣｅｓ  Ａｅｓ  Ａｅ（配列番号２１９３）
［式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５−メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’−ＭＯＥ修飾糖、
ｄ＝２’−デオキシリボース糖、
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合
である］
に従った修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
［態様６５］下記式
Ｔｅｓ  Ｇｅｏ  Ａｅｓ  Ａｅｓ  Ｔｅｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｄｓ  ｍＣｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  ｍＣｄｓ  Ａｄｓ  ｍＣｄｓ  ｍＣｅｓ  Ａｅｏ  ｍＣｅｓ  Ａｅｓ  ｍＣｅ（配列番号１６３９）
［式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５−メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’−ＭＯＥ修飾糖、
ｄ＝２’−デオキシリボース糖、
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である］
に従った修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
［態様６６］下記式
Ａｅｓ  ｍＣｅｏ  Ａｅｓ  Ｇｅｓ  Ａｅｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｅｏ  Ｔｅｏ  Ｇｅｓ  ｍＣｅｓ  ｍＣｅ（配列番号１７０３）
［式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５−メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’−ＭＯＥ修飾糖、
ｄ＝２’−デオキシリボース糖、
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合
である］
に従った修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。
［態様６７］前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、態様６２〜６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様６８］結合部分と結合リンカーとを含む結合基を含む、態様６２〜６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様６９］前記結合基は、１〜３のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む、態様６８に記載のオリゴマー化合物。
［態様７０］前記結合リンカーは単結合からなる、態様６８または６９に記載のオリゴマー化合物。
［態様７１］前記結合リンカーは切断可能である、態様７０に記載のオリゴマー化合物。
［態様７２］前記結合リンカーは１〜３のリンカーヌクレオシドを含む、態様７１に記載のオリゴマー化合物。
［態様７３］前記結合基は、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合されている、態様６８〜７２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様７４］前記結合基は、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合されている、態様６８〜７２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様７５］末端基を含む、態様６２〜６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様７６］前記オリゴマー化合物は一本鎖オリゴマー化合物である、態様６２〜６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様７７］前記オリゴマー化合物はリンカーヌクレオシドを含まない、態様６２〜６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様７８］態様６２〜６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖。
［態様７９］態様６２〜６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様７８に記載のオリゴマー二重鎖を含むかまたはそれからなるアンチセンス化合物。
［態様８０］態様６２〜７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様７８に記載のオリゴマー二重鎖及び薬理学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。