【手続補正書】
【提出日】令和3年10月18日(2021.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを含む血友病Ａを有するヒトを治療するための組成物であって、前記ベクターのゲノムが、Ｂドメイン欠失を有する第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）（ｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤ）をコードする核酸変種を含み、前記核酸変種が、配列番号７に対して９５％又はそれより高い同一性を有する、組成物。
【請求項２】
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを含む血友病Ａを有するヒトを治療するための組成物であって、前記ベクターのゲノムが、Ｂドメイン欠失を有する第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）（ｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤ）をコードする核酸変種を含み、前記核酸変種が、２つより多くのシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を有しない、組成物。
【請求項３】
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを含む血友病Ａを有するヒトを治療するための組成物であって、前記ベクターのゲノムが、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）をコードする又はＢドメイン欠失を有する第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）（ｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤ）をコードする核酸を含み、前記ヒトに投与されるｒＡＡＶベクターの用量が、１キログラム当たり６ｘ１０１２ベクターゲノム（ｖｇ／ｋｇ）未満である、組成物。
【請求項４】
前記ヒトに投与されるｒＡＡＶベクターの前記用量が、下限及び上限を含めて約１ｘ１０９〜約１ｘ１０１４ｖｇ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒトに投与されるｒＡＡＶベクターの前記用量が、下限及び上限を含めて約３ｘ１０１１〜約７ｘ１０１２ｖｇ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
凝固活性に反映される、前記ヒトにおいて発現されるＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤの量が、前記ｒＡＡＶベクターが投与される非ヒト霊長動物試験から得られるデータに基づいて予測される量より多い、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
凝固活性に反映される、前記ヒトにおいて発現されるＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤの量が、前記ｒＡＡＶベクターが投与される非ヒト霊長動物試験に由来する線形回帰曲線に基づいて予測される発現より１〜４倍多い、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
凝固活性に反映される、前記ヒトにおいて発現されるＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤの量が、ｒＡＡＶベクター投与後の１４日又はそれを超える日において約３％又はそれより多い、ｒＡＡＶベクター投与後の２１日又はそれを超える日において約４％又はそれより多い、ｒＡＡＶベクター投与後の２１日又はそれを超える日において約５％又はそれより多い、ｒＡＡＶベクター投与後の２１日又はそれを超える日において約６％又はそれより多い、ｒＡＡＶベクター投与後の２１日又はそれを超える日において約７％又はそれより多い、ｒＡＡＶベクター投与後の２８日又はそれを超える日において約８％又はそれより多い、ｒＡＡＶベクター投与後の２８日又はそれを超える日において約９％又はそれより多い、ｒＡＡＶベクター投与後の３５日又はそれを超える日において約１０％又はそれより多い、ｒＡＡＶベクター投与後の３５日又はそれを超える日において約１１％又はそれより多い、ｒＡＡＶベクター投与後の３５日又はそれを超える日において約１２％又はそれより多い、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
凝固活性に反映される、前記ヒトにおいて発現されるＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤの量が、連続する１４日の期間にわたり、平均して約１０％又はそれより多い、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ｒＡＡＶベクターが、下限及び上限を含めて約１ｘ１０９〜約１ｘ１０１４ｖｇ／ｋｇの用量で前記ヒトに投与され、前記ＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤが、ｒＡＡＶベクター投与後の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４の連続する日、週又は月にわたり平均で約１２％〜約１００％の活性のレベルで前記ヒトにおいて産生される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤが、活性が４、６、８又は１２の週又は月にわたり５〜５０％より大きく変動しない定常状態で、前記ヒトにおいて産生される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤが、活性が４、６、８又は１２の週又は月にわたり２５〜１００％より大きく変動しない定常状態で、前記ヒトにおいて産生される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ヒトにおいてＡＡＶ抗体が、ｒＡＡＶベクター投与の前に検出されないか、又は前記ヒトがＡＡＶについて血清陰性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ヒトにおいてＡＡＶ抗体が、ｒＡＡＶベクター投与の前に１：５であるか、又は１：５未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ヒトが、ｒＡＡＶベクター投与後の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４の連続する週又は月にわたり前記ｒＡＡＶベクターに対する細胞性免疫応答を生じない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ヒトが、前記ＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤの治療効果を減少させ又は遮断するために十分な前記ｒＡＡＶベクターに対する液性免疫応答を発生させない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ヒトが、ｒＡＡＶベクター投与後の少なくとも約１、２、３、４、５又は６カ月にわたり前記ｒＡＡＶベクターに対する検出可能な抗体を産生しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
免疫抑制剤を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ｒＡＡＶベクターが投与された後に免疫抑制剤を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記核酸又は核酸変種が、配列番号７に対して９５％〜１００％の配列同一性を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記核酸又は核酸変種が、２０個若しくはそれ未満、１５個若しくはそれ未満、又は１０個若しくはそれ未満のシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記核酸又は核酸変種が、５個より多くのシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を有しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記核酸又は核酸変種が、４、３、２、１又は０個のシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
次に核酸又は核酸変種が、１個のシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記核酸又は核酸変種が、配列ＳＦＳＱＮＰＰＶＬＫＲＨＱＲ（配列番号２９）のうちの１つ若しくは複数のアミノ酸の欠失、又は配列ＳＦＳＱＮＰＰＶＬＫＲＨＱＲ全体の欠失を有する配列番号２５をコードする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記核酸又は核酸変種が配列番号２５をコードする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤが、配列番号１９によりコードされるｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤと同一である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ｒＡＡＶベクターがＡＡＶ血清型又はＡＡＶシュードタイプを含み、前記ＡＡＶシュードタイプが、ＩＴＲ血清型とは異なるＡＡＶキャプシド血清型を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ベクターのゲノムが、イントロン、発現制御エレメント、１つ若しくは複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）逆末端反復配列（ＩＴＲ）及び／又はフィラーポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記イントロンが、前記核酸変種内にあるか、又は前記核酸変種に隣接する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記発現制御エレメントが、前記核酸変種に作動可能に連結されている、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ＡＡＶ  ＩＴＲが、前記核酸変種の５’又は３’末端に隣接している、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記フィラーポリヌクレオチド配列が、前記核酸変種の５’又は３’末端に隣接している、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３４】
前記イントロン、発現制御エレメント、１つ若しくは複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）逆末端反復配列（ＩＴＲ）及び／又はフィラーポリヌクレオチド配列が、低減したシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を有するように改変されている、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３５】
前記発現制御エレメントが、構成的若しくは調節可能な制御エレメント、又は組織特異的発現制御エレメント若しくはプロモーターを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３６】
前記発現制御エレメントが、肝臓における発現を付与するエレメントを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３７】
前記発現制御エレメントが、ＴＴＲプロモーター又は変異体ＴＴＲプロモーターを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３８】
前記変異体ＴＴＲプロモーターが配列番号２２を含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＩＴＲが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、Ｒｈ１０、Ｒｈ７４若しくはＡＡＶ−２ｉ８  ＡＡＶ血清型のうちのいずれかの１つ又は複数のＩＴＲ、又はこれらの組合せを含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ベクターのゲノムが、配列番号２３に記載されるＩＴＲ、プロモーター、ポリＡシグナル及び／又はイントロン配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ｒＡＡＶベクターが、改変型若しくは変種ＡＡＶ  ＶＰ１、ＶＰ２及び／若しくはＶＰ３キャプシド配列、又は野生型ＡＡＶ  ＶＰ１、ＶＰ２及び／若しくはＶＰ３キャプシド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ｒＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、Ｒｈ１０、Ｒｈ７４又はＡＡＶ−２ｉ８のＶＰ１、ＶＰ２及び／又はＶＰ３配列に対して９０％又はそれより高い同一性を有する改変型又は変種ＡＡＶ  ＶＰ１、ＶＰ２及び／又はＶＰ３キャプシド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ｒＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、Ｒｈ１０、Ｒｈ７４又はＡＡＶ−２ｉ８  ＡＡＶ血清型のいずれかから選択されるＶＰ１、ＶＰ２又はＶＰ３キャプシド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ｒＡＡＶベクターが、ＬＫ０３キャプシド（配列番号２７）に対して９０％又はそれより高い配列同一性を有するキャプシドを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ｒＡＡＶベクターが、ＳＰＫキャプシド（配列番号２８）に対して９０％又はそれより高い配列同一性を有するキャプシドを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ｒＡＡＶベクターがＬＫ０３キャプシド（配列番号２７）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ｒＡＡＶベクターがＳＰＫキャプシド（配列番号２８）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ｒＡＡＶベクターが前記核酸変種配列番号７及びＬＫ０３キャプシド配列（配列番号２７）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ｒＡＡＶベクターが前記核酸変種配列番号７及びＳＰＫキャプシド（配列番号２８）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ｒＡＡＶベクターが、前記核酸変種並びに配列番号２３における変異型ＴＴＲプロモーター（ＴＴＲｍｕｔ）、合成イントロン、ポリＡ及びＩＴＲのうちの１つ又は複数を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ｒＡＡＶベクターが、前記核酸変種並びに配列番号２３における変異型ＴＴＲプロモーター（ＴＴＲｍｕｔ）、合成イントロン、ポリＡ及びＩＴＲのうちの１つ又は複数並びにＬＫ０３キャプシド配列（配列番号２７）又はＳＰＫキャプシド（配列番号２８）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５２】
前記ｒＡＡＶベクターが医薬組成物を構成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記医薬組成物が、生物学的に適合性の担体又は賦形剤を含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
空キャプシドＡＡＶを投与するステップをさらに含み、任意選択で、前記空キャプシドＡＡＶが前記ｒＡＡＶベクターと共に投与される、請求項１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１及び／又はＡＡＶ−Ｒｈ７４血清型の空キャプシドを投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５６】
投与される前記ＡＡＶベクターと同じ血清型の空キャプシドＡＡＶを投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５７】
ＬＫ０３キャプシド（配列番号２７）又はＳＰＫキャプシド（配列番号２８）を有する空キャプシドを投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５８】
前記空キャプシド対前記ｒＡＡＶベクターの比が約２：１〜約５０：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５９】
前記核酸変種によりコードされる前記ＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤが、前記哺乳動物の細胞、組織又は臓器において発現される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６０】
前記細胞が分泌細胞を含む、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記哺乳動物の前記組織又は臓器が肝臓を含む、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ｒＡＡＶベクターが、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、皮下に、体腔内に、又は挿管により、又はカテーテルを介して前記ヒトに送達される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記ＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤが、血栓症のリスクを実質的に増加させないレベルで発現される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６４】
前記ＦＶＩＩＩ又はｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤの活性が、少なくとも１、２、３若しくは４週、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１カ月、又は少なくとも１年にわたり検出可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６５】
前記ヒトが、少なくとも１、２、３若しくは４週、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１カ月、又は少なくとも１年にわたり突発的出血を呈しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６６】
前記ヒトが、少なくとも１、２、３若しくは４週、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１カ月、又は少なくとも１年にわたりＦＶＩＩＩタンパク質の予防を必要としない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６７】
ＡＡＶ抗体の存在若しくは量、ＡＡＶに対する免疫応答、ＦＶＩＩＩ若しくはｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤ抗体、ＦＶＩＩＩ若しくはｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤに対する免疫応答、ＦＶＩＩＩ若しくはｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤの量、ＦＶＩＩＩ若しくはｈＦＶＩＩＩ−ＢＤＤの活性、１つ若しくは複数の肝臓酵素の量若しくはレベル又は出血症状の頻度、及び／若しくは重篤度若しくは継続期間について前記ヒトを分析又はモニターするステップをさらに含む、請求項１に記載の組成物。