【手続補正書】
【提出日】令和3年7月28日(2021.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖鎖分析のために試料をリアルタイムで調製する方法であって、
（ａ）ポリペプチドを含む試料を、保持コイルを介してポリペプチド結合カラムに移動させる工程と、
（ｂ）前記試料中のポリペプチドを、前記ポリペプチド結合カラムに結合させる工程と、
（ｃ）グリカナーゼを、前記保持コイルを介して前記ポリペプチド結合カラムに移動させ、前記結合されたポリペプチドから糖鎖を遊離させる工程と、
（ｄ）キャリア溶液を、前記保持コイルを介して前記ポリペプチド結合カラムに移動させて前記ポリペプチド結合カラムを通過させ、それにより、前記遊離した糖鎖を前記第１のポリペプチドカラムから出す工程と、
（ｅ）前記ポリペプチド結合カラムの下流で、前記遊離した糖鎖を糖鎖標識化試薬と混合する工程と、
（ｆ）前記遊離した糖鎖と前記糖鎖標識化試薬との混合物を、前記ポリペプチド結合カラムの下流に配置された反応コイルに移動させる工程と、
（ｇ）前記遊離した糖鎖と前記糖鎖標識化試薬との前記混合物を、前記反応コイル内でインキュベートし、それにより前記糖鎖を標識する工程と、
（ｈ）前記混合物を、前記反応コイルの下流に配置された冷却コイルに移動させる工程と、
（ｉ）前記冷却コイルを介して前記混合物の温度を低下させる工程と、
（ｊ）前記冷却された混合物を、前記冷却コイルの下流に配置された糖鎖結合カラムに移動させる工程と、
（ｋ）前記標識糖鎖を前記糖鎖結合カラムに結合する工程と、
（ｌ）溶離バッファを前記糖鎖結合カラムに移動させて前記糖鎖結合カラムを通過させ、前記糖鎖結合カラムに結合した前記標識糖鎖を溶離する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｊ）、及び（ｌ）の１つ以上は自動的に実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）〜（ｌ）は、閉じたシステム内で実施される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
（ｅ）の後、かつ（ｆ）の前に、前記冷却コイルの下流及び前記糖鎖結合カラムの上流に配置された真空装置に前記混合物を移動し、前記真空装置を使用して、前記遊離した糖鎖と前記糖鎖標識化試薬との前記混合物から気泡を実質的に除去することをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
（ｌ）の後、前記溶離した糖鎖を前記糖鎖結合カラムの下流に配置された混合チャンバを通過させ、前記標識糖鎖の溶離バッファ成分を、開始時のクロマトグラフィ移動相の条件に適合するように調整することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）は、前記試料を、前記試料を収容する容器から前記ポリペプチド結合カラムに移動させることを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記容器はバイオリアクターを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（ｇ）は、前記糖鎖を前記糖鎖標識化試薬で蛍光標識化することを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
（ｇ）は、前記反応コイル内の前記混合物に熱を加えることを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ｍ）前記溶離した糖鎖を、前記糖鎖結合カラムから糖鎖分析デバイスに移動させる工程をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
（ｎ）前記糖鎖分析デバイスを使用して前記糖鎖を分離し、定量する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリペプチド結合カラムに流体的に結合し、前記ポリペプチド結合カラムの下流に位置する弁を、前記弁が、前記ポリペプチド結合カラムを通過して流れる前記試料の残りを廃棄物チャンバに誘導する第１の位置に移動させることをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
（ｅ）の前に、前記第１の弁が前記遊離した糖鎖を前記ポリペプチド結合カラムから出して前記糖鎖標識化試薬の方に誘導する第２の位置に、前記弁を移動させることをさせるに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
マルチポート弁と、前記マルチポート弁の上流の保持コイルと、前記マルチポート弁の第１のポートに流体的に結合され、前記マルチポート弁の前記第１のポートの下流にあるポリペプチド結合カラムと、前記ポリペプチド結合カラムの下流に配置された反応コイルと、前記反応コイルの下流に配置された冷却コイルと、前記冷却コイルの下流に配置され、前記マルチポート弁の第２のポートに流体的に結合され、前記マルチポート弁の前記第２のポートの下流にある糖鎖結合カラムとを含む閉じたシステムにおいて糖鎖分析のために試料をリアルタイムで調製する方法であって、
（ａ）前記閉じたシステムに通信的に結合されたコントローラによって、ポリペプチドを含む試料を、前記ポリペプチドを収容する容器から前記保持コイルに移動させる工程と、
（ｂ）前記試料が前記ポリペプチド結合カラムに流れ、それにより、前記試料中の実質的に全ての前記ポリペプチドが前記第１のポリペプチドカラムに結合するように、前記コントローラによって、前記マルチポート弁を、前記保持コイルが前記マルチポート弁の前記第１のポートを介して前記ポリペプチド結合カラムに流体的に結合する第１の位置に配置する工程と、
（ｃ）前記マルチポート弁が前記第１の位置にあるとき、前記コントローラによって、グリカナーゼを、前記保持コイルを介して前記ポリペプチド結合カラムに移動させ、前記結合されたポリペプチドから糖鎖を遊離させ、その後、前記コントローラによって、キャリア溶液を、前記保持コイルを介して前記ポリペプチド結合カラムに移動させ前記ポリペプチド結合カラムを通過させ、それにより、前記遊離した糖鎖を前記ポリペプチド結合カラムから出す工程と、
（ｄ）前記コントローラによって、前記遊離した糖鎖を前記反応コイルの方に移動させる工程と、
（ｅ）糖鎖標識化試薬が前記遊離した糖鎖及び酵素と混合するように、前記コントローラによって、前記遊離した糖鎖が前記反応コイルに到達する前に前記遊離した糖鎖の方に前記糖鎖標識化試薬を移動させる工程と、
（ｆ）前記コントローラによって、前記混合物を前記反応コイルに移動させ、それにより、前記混合物中の前記糖鎖を標識する工程と、
（ｇ）前記コントローラによって、前記混合物を前記反応コイルの下流に配置された冷却コイルに移動させ、それにより、前記混合物の温度を低下させる工程と、
（ｈ）前記コントローラによって、前記冷却された混合物を前記冷却コイルの下流に配置された糖鎖カラムに移動させ、それにより、実質的に全ての前記標識糖鎖が前記糖鎖結合カラムに結合する工程と、
（ｉ）前記コントローラによって、前記マルチポート弁を、前記糖鎖結合カラムが前記マルチポート弁の前記第２のポートを介して溶離バッファ溶液源に流体的に結合される第２の位置に配置する工程と、
（ｊ）前記マルチポート弁が前記第２の位置にあるとき、前記コントローラによって、前記溶離バッファを前記溶離バッファ源から前記糖鎖結合カラム移動させ前記糖鎖結合カラムを通過させ、それにより、前記糖鎖結合カラムに結合した糖鎖を溶離する工程と、
（ｋ）前記コントローラによって、前記溶離した糖鎖を糖鎖分析デバイスに移動させる工程と
を含む、方法。
【請求項１５】
（ｅ）の後、且つ（ｆ）の前に、前記コントローラによって、前記ポリペプチド結合カラムの下流及び前記反応コイルの上流に配置された真空装置に前記混合物を移動させ、それにより、前記混合物から気泡を実質的に除去することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ｊ）の後、かつ（ｋ）の前に、前記コントローラによって、前記溶離した糖鎖を、前記糖鎖結合カラムの下流及び前記糖鎖分析デバイスの上流に配置された混合チャンバを通過させることをさらに含む、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリペプチド結合カラムを摂氏約３８度の温度に維持するように、前記プロセッサによって、前記ポリペプチド結合カラムを制御することをさらに含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応コイルを摂氏約８０度の温度に維持するように、前記プロセッサによって、前記反応コイルを制御することを更に含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
（ｆ）は、前記コントローラによって、前記混合物を前記反応コイルに移動させ、それにより、前記混合物中の前記糖鎖を蛍光標識することを含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
糖鎖分析のために試料をリアルタイムで調製するための閉じたシステムであって、
ポリペプチドを収容するように適合された容器と、
前記バイオリアクターに流体的に結合され、前記バイオリアクターから前記ポリペプチドの試料を受け取るように配置されている保持コイルと、
前記保持コイルに流体的に結合され、前記保持コイルの下流に位置するマルチポート弁と、
前記マルチポート弁に流体的に結合され、前記保持コイルから前記マルチポート弁の第１のポートを介して前記試料を受け取るように配置されたポリペプチド結合カラムと、
グルカナーゼが前記ポリペプチド結合カラムに結合した前記ポリペプチドに注入されるように、前記マルチポート弁に流体的に結合され、前記ポリペプチド結合カラムに前記グルカナーゼを供給するように配置されたグルカナーゼ源と、
前記マルチポート弁に流体的に結合され、前記ポリペプチド結合カラムにキャリア溶液を供給するように配置されたキャリア溶液源であって、前記キャリア溶液は、前記ポリペプチド結合カラムから糖鎖を遊離させ、運ぶように適合されている、キャリア溶液源と、
前記ポリペプチド結合カラムの下流に配置された第１のポンプであって、糖鎖標識化試薬が前記糖鎖と混合されるように、前記糖鎖標識化試薬を、前記ポリペプチド結合カラムから運ばれた前記遊離した糖鎖の方に誘導する第１のポンプと、
前記ポリペプチド結合カラム及び前記第１のポンプの下流に配置された反応コイルであって、前記糖鎖標識化試薬と前記遊離した糖鎖とを含む前記混合物を受け取り、前記遊離した糖鎖の標識化を可能にするように適合されている、反応コイルと、
前記反応コイルの下流に配置され、前記反応コイルから前記混合物を受け取るように適合された冷却コイルであって、前記混合物の温度を低下するように構成されている、冷却コイルと、
前記冷却コイルと、前記マルチポート弁の第２のポートを介して前記マルチポート弁とに流体的に結合された糖鎖結合カラムであって、実質的に全ての前記標識糖鎖を結合するように構成されており、前記マルチポート弁の前記第２のポートを介して溶離バッファ溶液を受け取るように適合されており、前記溶離バッファ溶液は、結合した標識糖鎖を溶離し、前記溶離した標識糖鎖を前記糖鎖結合カラムの下流の糖鎖分析デバイスに運ぶ、糖鎖結合カラムと
を含む、閉じたシステム。
【請求項２１】
前記容器はバイオリアクターを含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記反応コイルの上流、並びに前記ポリペプチド結合カラム及び前記第１のポンプの下流に配置された真空装置をさらに含み、前記真空装置は、前記糖鎖標識化試薬と前記遊離した糖鎖とを含む前記混合物から気泡を実質的に除去するように構成されている、請求項２０又は２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記ポリペプチド結合カラムの下流及び前記反応コイルの上流に配置された混合チャンバをさらに含み、前記混合チャンバは、前記標識糖鎖の溶離バッファ成分を、開始時のクロマトグラフィ移動相の条件に適合するように調整することを促進する、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記マルチポート弁は、１２個のサテライトポート及び中心共通ポート弁を含む、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記ポリペプチド結合カラムは、プロテインＡカラム、プロテインＧカラム、プロテインＡ／Ｇカラム、プロテインＬカラム、アミノ酸カラム、アビジンカラム、ストレプトアビジンカラム、炭水化物結合カラム、炭水化物カラム、グルタチオンカラム、ヘパリンカラム、疎水性相互作用カラム、イムノアフィニティカラム、ヌクレオチド／補酵素カラム、特殊カラム、及び固定化金属アフィニティクロマトグラフィ（ＩＭＡＣ）カラムからなる群から選択される、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２６】
前記グルカナーゼは、エンドグリコシダーゼ、グリコサミダーゼ、及びＯ−グリカナーゼ、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２７】
前記エンドグリコシダーゼは、エンドグリコシダーゼＤ、エンドグリコシダーゼＦ（エンドグリコシダーゼＦ１、エンドグリコシダーゼＦ２、及びエンドグリコシダーゼＦ３、並びにこれらの組み合わせ）、エンドグリコシダーゼＨ、エンドグリコシダーゼＳ、エンドグリコシダーゼＭ、及びエンドグリコシダーゼＢからなる群から選択される、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記グリコサミダーゼは、グリコペプチダーゼ、ペプチドＮ−グリコシダーゼ、ＰＮＧａｓｅ、Ｎ−グリコヒドロラーゼ、及びＮ−グリカナーゼからなる群から選択され、任意選択的に、前記ＰＮＧａｓｅはペプチド：Ｎ−グリコシダーゼＦ（ＰＮＧＦ）である、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２９】
前記Ｏ−グリカナーゼは、ｅｎｄｏ−ＧａｌＮＡｃ−ａｓｅ  Ｄ又はｅｎｄｏＧａｌＮＡｃ−ａｓｅ  Ａである、請求項２６に記載のシステム。
【請求項３０】
前記糖鎖標識化試薬は、蛍光団又は発色団であり、
任意選択的に、前記蛍光団は、２−アミノ安息香酸、８−アミノナフタレン−１，３，６−トリスルホン酸二ナトリウム塩、８−アミノナフタレン−１，３，６−トリスルホン酸三ナトリウム塩、及びアントラニルアミド、４−メトキシベンズアミジンからなる群から選択される、又は、前記発色団は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、又はフェニルヒドラジンを含む、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３１】
前記糖鎖結合カラムは、多孔質黒鉛状炭素カラムである、請求項２０〜３０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３２】
前記マルチポート弁の上流に配置された、前記ポリペプチドの前記試料を前記容器から前記保持コイルに圧送するための第２のポンプをさらに含む、請求項２０〜３１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３３】
（ｉ）前記マルチポート弁の前記第１のポート及び前記第２のポートを選択的に開閉するように構成された、前記マルチポート弁に通信的に結合されたコントローラ、及び／又は、
（ｉｉ）前記反応コイルを摂氏約８０度の温度に維持するように構成された、前記反応コイルに直接隣接して配置された加熱要素
をさらに含む、請求項２０〜３２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３４】
糖鎖分析のために試料をリアルタイムで調製するための閉じたシステムであって、
マルチポート弁と、
前記マルチポート弁の上流の保持コイルと、
前記マルチポート弁の第１のポートに流体的に結合され、前記マルチポート弁の前記第１のポートの下流にあるポリペプチド結合カラムと、
前記ポリペプチド結合カラムの下流に配置された反応コイルと、
前記反応コイルの下流に配置された冷却コイルと、
前記冷却コイルに流体的に結合し、前記冷却コイルの下流にある糖鎖結合カラムであって、前記マルチポート弁の第２のポートを介して前記マルチポート弁に流体的に結合される、糖鎖結合カラムと、
前記マルチポート弁に通信的に結合されたコントローラであって、メモリと、プロセッサと、前記メモリに記憶された論理とを含み、前記論理は、
（ａ）ポリペプチドを含有する製品の試料を前記保持コイルに移動させ、
（ｂ）前記試料が前記第１のカラムに流れ、それにより、前記試料中の実質的に全ての前記ポリペプチドが前記ポリペプチド結合カラムに結合するように、前記マルチポート弁を、前記保持コイルが前記マルチポート弁の前記第１のポートを介して前記ポリペプチド結合カラムに流体的に結合する第１の位置に配置し、
（ｃ）前記マルチポート弁が前記第１の位置にあるとき、グルカナーゼを、前記保持コイルを介して前記ポリペプチド結合カラムに移動させ、前記結合されたポリペプチドから糖鎖を遊離させ、その後、キャリア溶液を、前記保持コイルを介して前記ポリペプチド結合カラムに移動させ前記ポリペプチド結合カラムを通過させて、それにより、実質的に全ての前記遊離した糖鎖を前記ポリペプチド結合カラムから出し、
（ｄ）前記遊離した糖鎖を前記反応コイルの方に移動させ、
（ｅ）糖鎖標識化試薬が前記遊離した糖鎖と混合するように、前記遊離した糖鎖が前記反応コイルに到達する前に、前記遊離した糖鎖の方に前記糖鎖標識化試薬を移動させ、
（ｆ）前記遊離した糖鎖と前記糖鎖標識化試薬との前記混合物を前記反応コイルに移動させ、それにより、前記混合物中の前記糖鎖を標識し、
（ｇ）前記混合物を前記反応コイルの下流に配置された冷却コイルに移動させ、前記冷却コイルは前記混合物の温度を低下させ、
（ｈ）前記混合物を前記糖鎖結合カラムに移動させ、それにより、前記標識糖鎖は前記糖鎖結合カラムに結合し、
（ｉ）前記マルチポート弁を、前記糖鎖結合カラムが前記マルチポート弁の前記第２のポートを介して溶離バッファ溶液源に流体的に結合される第２の位置に配置し、
（ｊ）前記マルチポート弁が前記第２の位置にあるとき、溶離バッファ溶液を前記溶離バッファ溶液源から前記糖鎖結合カラムに移動させ前記糖鎖結合カラムを通過させ、それにより、前記糖鎖結合カラムに結合した糖鎖を溶離する
ように、前記プロセッサによって実行可能である、コントローラと
を含む、閉じたシステム。
【請求項３５】
（Ａ）前記糖鎖標識化試薬と前記遊離した糖鎖とを含む前記混合物から気泡を実質的に除去するように構成された、前記反応コイルの上流、並びに前記ポリペプチド結合カラム及び前記第１のポンプの下流に配置された真空装置、及び／又は、
（Ｂ）前記標識糖鎖の溶離バッファ成分を、開始時のクロマトグラフィ移動相の条件に適合するように調整することを促進する、前記ポリペプチド結合カラムの下流及び前記反応コイルの上流に配置された混合チャンバ
をさらに含む請求項３４に記載のシステム。
【請求項３６】
（Ａ）前記論理は、前記試料を、前記試料を収容する容器から前記保持コイルに移動させるように前記プロセッサによって実行可能であり、
（Ｂ）前記容器はバイオリアクターを含み、
（Ｃ）前記論理は、前記溶離した糖鎖を前記糖鎖結合カラムから糖鎖分析デバイスに移動させるように前記プロセッサによって実行可能であり、
（Ｄ）前記ポリペプチド結合カラムは、プロテインＡカラム、プロテインＧカラム、プロテインＡ／Ｇカラム、プロテインＬカラム、アミノ酸カラム、アビジンカラム、ストレプトアビジンカラム、炭水化物結合カラム、炭水化物カラム、グルタチオンカラム、ヘパリンカラム、疎水性相互作用カラム、イムノアフィニティカラム、ヌクレオチド／補酵素カラム、特殊カラム、及び固定化金属アフィニティクロマトグラフィ（ＩＭＡＣ）カラムからなる群から選択され、
（Ｅ）前記グルカナーゼは、エンドグリコシダーゼ、グリコサミダーゼ、及びＯ−グリカナーゼ、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され、又は、
（Ｆ）上記の組み合わせである、
請求項３４又は３５に記載のシステム。
【請求項３７】
前記（Ｅ）について、
（ｉ）前記エンドグリコシダーゼは、ｅｎｄｏ  Ｄ、エンドグリコシダーゼＦ（エンドグリコシダーゼＦ１、エンドグリコシダーゼＦ２、及びエンドグリコシダーゼＦ３、並びにこれらの組み合わせ）、エンドグリコシダーゼＨ、ｅｎｄｏ  Ｓ、ｅｎｄｏ  Ｍ、及びｅｎｄｏ  Ｂからなる群から選択され、
（ｉｉ）前記グリコサミダーゼは、グリコペプチダーゼ、ペプチドＮ−グリコシダーゼ、ＰＮＧａｓｅ、Ｎ−グリコヒドロラーゼ、及びＮ−グリカナーゼからなる群から選択され、任意選択的に、前記ＰＮＧａｓｅは、ペプチド：Ｎ−グリコシダーゼＦ（ＰＮＧＦ）であり、及び／又は、
（ｉｉｉ）前記Ｏ−グリカナーゼは、ｅｎｄｏ−ＧａｌＮＡｃ−ａｓｅ  Ｄ又はｅｎｄｏＧａｌＮＡｃ−ａｓｅ  Ａである、
請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記糖鎖結合カラムは、多孔質黒鉛状炭素カラムである、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３９】
前記糖鎖標識化試薬は、蛍光団又は発色団であり、任意選択的に、前記蛍光団は、２−アミノアクリドン、８−アミノナフタレン−１，３，６−トリスルホン酸二ナトリウム塩、８−アミノナフタレン−１，３，６−トリスルホン酸三ナトリウム塩、及びアントラニルアミド、４−メトキシベンズアミジンからなる群から選択され、又は、前記発色団は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、又はフェニルヒドラジンを含む、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４０】
前記コントローラは、前記ポリペプチド結合カラムを摂氏約３８度、任意選択的に、摂氏約８０度の温度に維持するように構成されている、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４１】
前記製品の前記ポリペプチドは、治療的ポリペプチドである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法又は請求項２０〜４０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４２】
前記治療的ポリペプチドは、抗体又はその抗原結合フラグメント、抗体又は抗体フラグメントの誘導体、及び融合ポリペプチドからなる群から選択され、
任意選択的に、前記抗体は、インフリキシマブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、セツキシマブ、ラニビズマブ、パリビズマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブ、アラシズマブペゴル、ａｌｄ５１８、アレムツズマブ、アリロクマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アルチヌマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、トシリズマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃｃ４９、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、クレネズマブ、ｃｒ６２６１、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エピラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、ｆｂｔａ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ｇｓ６６２４、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツズマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ−ｃｄ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テゼペルマブ、ＴＧＮ１４１２、トレメリムマブ、チシリムマブ、チルドラキズマブ、チガツズマブ、ＴＮＸ−６５０、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、及び表１に示す抗体からなる群から選択され、又は、
前記治療的ポリペプチドは、糖タンパク質、ＣＤポリペプチド、ＨＥＲ受容体ポリペプチド、細胞接着ポリペプチド、成長因子ポリペプチド、インスリンポリペプチド、インスリン関連ポリペプチド、凝固ポリペプチド、凝固関連ポリペプチド、アルブミン、ＩｇＥ、血液型抗原、コロニー刺激因子、受容体、神経栄養因子、インターフェロン、インターロイキン、ウイルス抗原、リポタンパク質、カルシトニン、グルカゴン、心房性ナトリウム利尿因子、肺表面活性剤、腫瘍壊死因子α及びβ、エンケファリナーゼ、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、ＤＮＡｓｅ、インヒビン、アクチビング、インテグリン、プロテインＡ、プロテインＤ、リウマチ因子、免疫毒素、骨形成タンパク質、スーパーオキシドジスムターゼ、表面膜ポリペプチド、崩壊促進因子、ＡＩＤＳエンベロープ、輸送ポリペプチド、ホーミング受容体、アドレシン、調節ポリペプチド、イムノアドヘシン、ミオスタチン、ＴＡＬＬポリペプチド、アミロイドポリペプチド、胸腺間質性リンパ球新生因子、ＲＡＮＫリガンド、ｃ−キットポリペプチド、ＴＮＦ受容体、及びアンジオポエチン、及びそれらの生物学的に活性なフラグメント、アナログ、又はバリアントからなる群から選択されるポリペプチドである、請求項４１に記載の方法又はシステム。
【請求項４３】
請求項２０又は３４に記載の閉じたシステムによって実施されるオンラインリアルタイムアッセイを監視する方法であって、
前記閉じたシステム内の条件が、所定の性能閾値を満たすかどうかを判断する工程と、
前記閉じたシステム内の前記条件が、前記所定の性能閾値を満たしていないと判断した場合に、前記閉じたシステム内の前記条件が、前記所定の性能閾値を満たすまで少なくとも１つの細胞培養構成要素を調整する工程と
を含み、
任意選択的に、少なくとも１つの細胞培養構成要素を調整する工程は、ｐＨ、圧力、温度、媒体流、媒体含有量、ガス供給戦略、撹拌、添加剤含有量、添加剤供給量、又は潅流量のうちの１つ以上を調整することを含む、方法。
【請求項４４】
請求項２０又は３４に記載の閉じたシステムを使用して生産時間を延長する方法であって、
前記閉じたシステム内の条件が、所定の性能閾値を満たすかどうかを判断する工程と、
前記閉じたシステム内の前記条件が、前記所定の性能閾値を満たしていないと判断した場合に、前記閉じたシステム内の前記条件が、前記所定の性能閾値を満たすまで少なくとも１つの細胞培養構成要素を調整する工程と
を含み、
任意選択的に、少なくとも１つの細胞培養構成要素を調整する工程は、ｐＨ、圧力、温度、媒体流、媒体含有量、ガス供給戦略、撹拌、添加剤含有量、添加剤供給量、又は潅流量のうちの１つ以上を調整することを含む、方法。
【請求項４５】
リスクを軽減する方法であって、
請求項２０又は３４に記載の前記閉じたシステムの運転に関連するプロセス及び製品品質データを決定する工程と、
前記プロセス及び製品品質データが、所定のリスク閾値を満たすかどうかを判断する工程と、
前記プロセス及び製品品質データが、前記所定のリスク閾値を満たすかどうかに基づき、前記閉じたシステムの運転を継続するかどうかを判断する工程と
を含む、方法。