【手続補正書】
【提出日】令和2年11月19日(2020.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてがんを治療するための組み合わせ物であって、
（ａ）Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失、マトリックス分解タンパク質遺伝子、アデノウイルス死タンパク質（ＡＤＰ）遺伝子、および／またはシトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された１つまたは複数のウイルス、および
（ｂ）少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤
を含む、組み合わせ物。
【請求項２】
対象においてがんを治療するための組成物であって、Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失、マトリックス分解タンパク質遺伝子、アデノウイルス死タンパク質（ＡＤＰ）遺伝子、および／またはシトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された２つまたはそれより多くのウイルスを含む、組成物。
【請求項３】
対象においてがんまたは感染性疾患を治療または予防するための組み合わせ物であって、
（ａ）少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現するワクシニアウイルスであって、Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失を含む、ワクシニアウイルス、および
（ｂ）少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現する少なくとも第２のウイルス
を含む、組み合わせ物。
【請求項４】
２つ、３つ、または４つのウイルスが投与されることを特徴とする、請求項１もしくは請求項３に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ウイルスが、アデノウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、水胞性口内炎ウイルス、および／または口内炎ウイルスを含む、請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記ウイルスが１つまたは複数のアデノウイルスを含む、請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記アデノウイルス死タンパク質遺伝子が過剰発現される、請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記マトリックス分解タンパク質遺伝子が、リラキシン、ヒアルロニダーゼ、またはデコリンである、請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
前記シトクロムｐ４５０遺伝子がシトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子である、請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記シトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子がラットシトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子である、請求項９に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１１】
前記Ｎ１Ｌの欠失を含むように操作された前記ウイルスがワクシニアウイルスである、請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記シトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された前記ウイルスが単純ヘルペスウイルスである、請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記マトリックス分解タンパク質および／またはアデノウイルス死タンパク質遺伝子を含むように操作された前記ウイルスがアデノウイルスである、請求項７に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１４】
前記ウイルスが、治療用核酸を発現するようにさらに操作される、請求項１もしくは請求項３に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記治療用核酸がｐ５３および／またはＩＬ−２４をコードする、請求項１４に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１６】
ｐ５３および／またはＩＬ−２４の機能が回復または増進されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのチェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＴＩＭ３、ＫＩＲ、またはＡ２ａＲの阻害剤から選択される、請求項１もしくは請求項９に記載の組み合わせ物または請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ウイルスが複製コンピテントまたは腫瘍溶解性である、請求項１もしくは請求項３に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ウイルスが複製インコンピテントである、請求項１もしくは請求項３に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ウイルスが、複製コンピテントウイルスと複製インコンピテントウイルスとの組合せを含む、請求項１もしくは請求項３に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の組成物。
【請求項２１】
対象においてがんを治療するための組成物であって、Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失、マトリックス分解タンパク質遺伝子、アデノウイルス死タンパク質（ＡＤＰ）遺伝子、および／またはシトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された１つまたは複数のウイルスを含み、前記組成物は、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２２】
対象においてがんを治療するための組成物であって、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を含み、前記組成物は、Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失、マトリックス分解タンパク質遺伝子、アデノウイルス死タンパク質（ＡＤＰ）遺伝子、および／またはシトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された１つまたは複数のウイルスと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２３】
対象においてがんまたは感染性疾患を治療または予防するための組成物であって、少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現するワクシニアウイルスであって、Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失を含む、ワクシニアウイルスを含み、前記組成物は、少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現する少なくとも第２のウイルスと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２４】
対象においてがんまたは感染性疾患を治療または予防するための組成物であって、少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現する少なくとも第２のウイルスを含み、前記組成物は、少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現するワクシニアウイルスであって、Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失を含む、ワクシニアウイルスと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の例は、本発明の好ましい実施形態を指し示すが、説明のためにのみ与えられるものであり、本発明の精神および範囲内での様々な変更および改良がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるであろうことが理解されるべきである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失、マトリックス分解タンパク質遺伝子、アデノウイルス死タンパク質（ＡＤＰ）遺伝子、および／またはシトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された１つまたは複数のウイルス、および
（ｂ）少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤
を投与することを含む、方法。
（項目２）
対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失、マトリックス分解タンパク質遺伝子、アデノウイルス死タンパク質（ＡＤＰ）遺伝子、および／またはシトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された２つまたはそれより多くのウイルスを投与することを含む、方法。
（項目３）
対象においてがんまたは感染性疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現するワクシニアウイルスであって、Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失を含む、ワクシニアウイルス、および
（ｂ）少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現する少なくとも第２のウイルス
を投与することを含む、方法。
（項目４）
前記腫瘍関連抗原が、メソテリン、黒色腫関連遺伝子（ＭＡＧＥ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、変異型Ｒａｓ、または変異型ｐ５３である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記病原体関連抗原が、感染性ウイルス、細菌、真菌、プリオン、または寄生虫生物により発現される抗原である、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記ワクシニアウイルスにより発現される前記少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原および前記第２のウイルスにより発現される前記少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原が同じである、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記ワクシニアウイルスにより発現される前記少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原および前記第２のウイルスにより発現される前記少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原が異なる、項目３に記載の方法。
（項目８）
前記ウイルスが局所および／またはアブスコパル効果を誘導する、項目１または２に記載の方法。
（項目９）
少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、項目２または３に記載の方法。
（項目１０）
２つ、３つ、または４つのウイルスが投与される、項目１または項目２または項目３に記載の方法。
（項目１１）
前記ウイルスが、アデノウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、水胞性口内炎ウイルス、および／または口内炎ウイルスを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１２）
前記ウイルスが１つまたは複数のアデノウイルスを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１３）
少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現する前記第２のウイルスが、アデノウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、水胞性口内炎ウイルス、および／または口内炎ウイルスである、項目３に記載の方法。
（項目１４）
少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現する前記第２のウイルスがアデノウイルスである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記アデノウイルスが、少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現する前記Ｎ１Ｌを欠失したワクシニアウイルスの投与の前に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記アデノウイルス死タンパク質遺伝子が過剰発現される、項目１または２に記載の方法。
（項目１７）
前記マトリックス分解タンパク質遺伝子が、リラキシン、ヒアルロニダーゼ、またはデコリンである、項目１または２に記載の方法。
（項目１８）
前記マトリックス分解タンパク質遺伝子がリラキシンである、項目１または２に記載の方法。
（項目１９）
前記シトクロムｐ４５０遺伝子がシトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子である、項目１または２に記載の方法。
（項目２０）
前記シトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子がラットシトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記Ｎ１Ｌの欠失を含むように操作された前記ウイルスがワクシニアウイルスである、項目１または２に記載の方法。
（項目２２）
前記シトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された前記ウイルスが単純ヘルペスウイルスである、項目１または２に記載の方法。
（項目２３）
前記マトリックス分解タンパク質および／またはアデノウイルス死タンパク質遺伝子を含むように操作された前記ウイルスがアデノウイルスである、項目１６に記載の方法。
（項目２４）
前記ウイルスが、治療用核酸を発現するようにさらに操作される、項目１または項目２または項目３に記載の方法。
（項目２５）
前記治療用核酸がｐ５３および／またはＩＬ−２４をコードする、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
ｐ５３および／またはＩＬ−２４の機能を回復または増進させることをさらに含む、項目１または２に記載の方法。
（項目２７）
前記少なくとも１つのチェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＴＩＭ３、ＫＩＲ、またはＡ２ａＲの阻害剤から選択される、項目１または９に記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤がヒトプログラム細胞死１（ＰＤ−１）軸結合アンタゴニストである、項目１または９に記載の方法。
（項目２９）
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤＬ１結合アンタゴニストおよびＰＤＬ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストがＰＤ−１結合アンタゴニストである、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤＬ１および／またはＰＤＬ２へのＰＤ−１の結合を阻害する、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストがモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ（pidillizumab）、ＡＭＰ−５１４、ＲＥＧＮ２８１０、ＣＴ−０１１、ＢＭＳ  ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡまたはＡＭＰ−２２４である、項目２９に記載の方法。
（項目３４）
前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、項目１または９に記載の方法。
（項目３５）
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブまたはイピリムマブである、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤が抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）抗体である、項目１または９に記載の方法。
（項目３７）
前記抗ＫＩＲ抗体がリリルマブである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
１つより多くのチェックポイント阻害剤が投与される、項目１または９に記載の方法。
（項目３９）
前記免疫チェックポイント阻害剤が全身投与される、項目１または９に記載の方法。
（項目４０）
前記ウイルスが複製コンピテントまたは腫瘍溶解性である、項目１または項目２または項目３に記載の方法。
（項目４１）
前記ウイルスが複製インコンピテントである、項目１または項目２または項目３に記載の方法。
（項目４２）
前記ウイルスが、複製コンピテントウイルスと複製インコンピテントウイルスとの組合せを含む、項目１または項目２または項目３に記載の方法。
（項目４３）
前記ウイルスおよび／または前記少なくとも１つのチェックポイント阻害剤が、腫瘍内に、動脈内に、静脈内に、血管内に、胸膜内に、腹腔内に、気管内に、髄腔内に、筋肉内に、内視鏡的に、病巣内に、経皮的に、皮下に、局部的に、定位的に、または直接的な注射もしくは灌流により投与される、項目１または９に記載の方法。
（項目４４）
前記ウイルスが腫瘍内に投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目４５）
前記ウイルスが、皮内に、皮下に、筋肉内に、腹腔内に、経口的に、吸入により、または他の形態の粘膜曝露により投与される、項目３に記載の方法。
（項目４６）
前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺がん、肝細胞癌、網膜芽腫、星状細胞腫、膠芽腫、白血病、神経芽腫、頭部がん、頸部がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、骨がん、精巣がん、卵巣がん、中皮腫、子宮頸がん、胃腸がん、泌尿生殖器がん、気道がん、造血性がん、筋骨格がん、神経内分泌がん、癌腫、肉腫、中枢神経系がん、末梢神経系がん、リンパ腫、脳がん、結腸がんまたは膀胱がんである、項目１または２に記載の方法。
（項目４７）
前記がんが転移性である、項目１または２に記載の方法。
（項目４８）
前記ウイルスおよび／または前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤がアブスコパル効果を誘導する、項目１または９に記載の方法。
（項目４９）
前記対象が、前記ウイルスおよび／または前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を１回より多く投与される、項目１または９に記載の方法。
（項目５０）
前記対象が、前記少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の前に、同時に、または後に前記ウイルスを投与される、項目１または９に記載の方法。
（項目５１）
投与が局所または局部注射を含む、項目１または２に記載の方法。
（項目５２）
投与が、連続注入、腫瘍内注射、静脈注射、動脈注射、腹腔内注射、胸膜内注射、または髄腔内注射を介して為される、項目１または２に記載の方法。
（項目５３）
前記対象がヒトである、項目１または２に記載の方法。
（項目５４）
前記対象が健康な対象である、項目３に記載の方法。
（項目５５）
前記対象が前がん病変を含む、項目３に記載の方法。
（項目５６）
前記前がん病変が白斑または形成異常病変である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記対象ががんを発症するリスクを有する、項目３に記載の方法。
（項目５８）
前記対象が喫煙者である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記対象ががんの家族歴を有する、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
有効量の免疫アジュバントを投与することをさらに含む、項目３に記載の方法。
（項目６１）
少なくとも１つの追加の抗がん治療を投与することをさらに含む、項目１または項目２または項目３に記載の方法。
（項目６２）
前記少なくとも１つの追加の抗がん治療が、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法、寒冷療法または生物学的療法である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記生物学的療法が、モノクローナル抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムまたは遺伝子療法である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記少なくとも１つの追加の抗がん治療がプロテインキナーゼ阻害剤である、項目６１に記載の方法。
（項目６５）
前記プロテインキナーゼ阻害剤がチロシンキナーゼ阻害剤である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤としてさらに定義される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＯＮＯ−４０５９、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２）、ＨＭ−７１２２４、ＣＧ−０３６８０６、ＧＤＣ−０８３４、ＯＮＯ−４０４９、ＲＮ−４８６、ＳＮＳ−０６２、ＴＡＳ−５５６７、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＰＣＩ−４５２６１、ＨＣＩ−１６８４、ＰＬＳ−１２３、およびＢＧＢ−３１１１からなる群から選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記少なくとも１つの追加の抗がん治療がＨＤＭ２および／またはＨＤＭ４の阻害剤である、項目６１に記載の方法。
（項目６９）
前記ＨＤＭ２の阻害剤がＨＤＭ２０１である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記少なくとも１つの追加の抗がん治療が複製コンピテントまたは複製インコンピテントウイルスである、項目６１に記載の方法。
（項目７１）
前記複製コンピテントまたは複製インコンピテントウイルスが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、インフルエンザウイルスまたはレオウイルスである、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記複製コンピテントまたは複製インコンピテントウイルスが、治療用核酸を発現するように操作される、項目７０に記載の方法。
（項目７３）
前記治療用核酸がｐ５３および／またはＩＬ−２４をコードする、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記複製コンピテントまたは複製インコンピテントウイルスが単純ヘルペスウイルスである、項目７０に記載の方法。
（項目７５）
前記複製コンピテントまたは複製インコンピテントウイルスが、サイトカインを発現するように操作される、項目７０に記載の方法。
（項目７６）
前記サイトカインが顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）である、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記複製コンピテントまたは複製インコンピテントウイルスが、タリモジーン・ラハーパレプベック（Ｔ−ＶＥＣ）としてさらに定義される、項目７０に記載の方法。
（項目７８）
前記少なくとも１つの追加の抗がん治療がプロテインキナーゼまたは成長因子シグナル伝達経路阻害剤である、項目６１に記載の方法。
（項目７９）
前記プロテインキナーゼまたは成長因子シグナル伝達経路阻害剤が、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ＡＰ２３４５１、ベムラフェニブ、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＬＹ２９４００２、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、アルボシジブ、ゲニステイン、セルメチニブ、ＡＺＤ−６２４４、バタラニブ、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＡＧ−０２４３２２、ＺＤ１８３９、Ｐ２７６−００またはＧＷ５７２０１６である、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記プロテインキナーゼ阻害剤がＰＩ３Ｋ阻害剤である、項目７８に記載の方法。
（項目８１）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤がＰＩ３Ｋデルタ阻害剤である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記免疫療法がサイトカインを含む、項目６２に記載の方法。
（項目８３）
前記サイトカインが顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記サイトカインがインターロイキンおよび／またはインターフェロンである、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記インターロイキンがＩＬ−２である、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記インターフェロンがＩＦＮαである、項目８４に記載の方法。
（項目８７）
前記免疫療法が、共刺激受容体アゴニスト、自然免疫細胞の刺激因子、または自然免疫の活性化因子を含む、項目６２に記載の方法。
（項目８８）
前記共刺激受容体アゴニストが、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＣＤ４０抗体、または抗ＣＤ２７抗体である、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記免疫細胞の刺激因子が、細胞傷害性阻害受容体の阻害剤または免疫刺激ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストである、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
前記細胞傷害性阻害受容体が、ＮＫＧ２Ａ／ＣＤ９４またはＣＤ９６  ＴＡＣＴＩＬＥの阻害剤である、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記ＴＬＲアゴニストがＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、またはＴＬＲ９アゴニストである、項目８９に記載の方法。
（項目９２）
前記免疫療法が、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、４−１ＢＢアゴニスト、およびＯＸ４０アゴニストの組合せを含む、項目６２に記載の方法。
（項目９３）
前記免疫療法がインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストを含む、項目６２に記載の方法。
（項目９４）
前記自然免疫の活性化因子が、ＩＤＯ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、またはＩＬ−１０阻害剤である、項目８７に記載の方法。
（項目９５）
前記化学療法がＤＮＡ損傷剤を含む、項目６２に記載の方法。
（項目９６）
前記ＤＮＡ損傷剤が、ガンマ照射、Ｘ線、ＵＶ照射、マイクロ波、電子放射、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、カペシタビン、エトポシド（ＶＰ−１６）、カンプトテシン、アクチノマイシンＤ、ミトマイシンＣ、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、または過酸化水素である、項目９４に記載の方法。
（項目９７）
前記ＤＮＡ損傷剤が５ＦＵまたはカペシタビンである、項目９４に記載の方法。
（項目９８）
前記化学療法が、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、タキソテール、タキソール、トランス白金、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メトトレキサート、またはこれらの任意のアナログもしくは誘導体バリアントを含む、項目６２に記載の方法。
（項目９９）
（ａ）Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失、マトリックス分解タンパク質遺伝子、アデノウイルス死タンパク質（ＡＤＰ）遺伝子、および／またはシトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された１つまたは複数のウイルス、および（ｂ）少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を含む、医薬組成物。
（項目１００）
前記１つまたは複数のウイルスが、リラキシンを発現するように操作されたウイルス、アデノウイルス死タンパク質（ＡＤＰ）遺伝子を過剰発現するように操作されたウイルス、Ｎ１Ｌ遺伝子を欠失するように操作されたワクシニアウイルス、およびラットシトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子を発現するように操作された単純ヘルペスウイルスからなる群から選択される、項目９９に記載の組成物。
（項目１０１）
Ｎ１Ｌ遺伝子の欠失、マトリックス分解タンパク質遺伝子、アデノウイルス死タンパク質（ＡＤＰ）遺伝子、および／またはシトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された２つまたはそれより多くのウイルスを含む、医薬組成物。
（項目１０２）
前記２つまたはそれより多くのウイルスが、リラキシンを発現するように操作されたウイルス、前記アデノウイルス死タンパク質（ＡＤＰ）遺伝子を過剰発現するように操作されたウイルス、前記Ｎ１Ｌ遺伝子を欠失するように操作されたワクシニアウイルス、およびラットシトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子を発現するように操作された単純ヘルペスウイルスからなる群から選択される、項目１０１に記載の組成物。
（項目１０３）
前記ウイルスが、アデノウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、水胞性口内炎ウイルス、および／または口内炎ウイルスを含む、項目９９または１０１に記載の組成物。
（項目１０４）
前記ウイルスが１つまたは複数のアデノウイルスを含む、項目９９または１０１に記
載の組成物。
（項目１０５）
前記アデノウイルス死タンパク質が過剰発現される、項目９９または１０１に記載の組成物。
（項目１０６）
前記マトリックス分解タンパク質が、リラキシン、ヒアルロニダーゼ、またはデコリンである、項目９９または１０１に記載の組成物。
（項目１０７）
前記マトリックス分解タンパク質がリラキシンである、項目９９または１０１に記載の組成物。
（項目１０８）
前記シトクロムｐ４５０遺伝子がシトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子である、項目９９または１０１に記載の組成物。
（項目１０９）
前記シトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子がラットシトクロムｐ４５０  ２Ｂ１遺伝子である、項目１０８に記載の組成物。
（項目１１０）
前記Ｎ１Ｌの欠失を含むように操作された前記ウイルスがワクシニアウイルスである、項目９９または１０１に記載の組成物。
（項目１１１）
前記シトクロムｐ４５０遺伝子を含むように操作された前記ウイルスが単純ヘルペスウイルスである、項目９９または１０１に記載の組成物。
（項目１１２）
前記マトリックス分解タンパク質および／またはアデノウイルス死タンパク質を含むように操作された前記ウイルスがアデノウイルスである、項目１０５に記載の組成物。
（項目１１３）
（ａ）少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原およびＮ１Ｌ遺伝子の欠失を発現するワクシニアウイルス、および（ｂ）少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現する少なくとも第２のウイルスを含む、医薬組成物。
（項目１１４）
前記腫瘍関連抗原が、メソテリン、黒色腫関連遺伝子（ＭＡＧＥ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、変異型Ｒａｓ、または変異型ｐ５３である、項目１１３に記載の組成物。
（項目１１５）
前記病原体関連抗原が、感染性ウイルス、細菌、真菌、プリオン、または寄生虫生物により発現される抗原である、項目１１３に記載の組成物。
（項目１１６）
少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原を発現する前記第２のウイルスがアデノウイルスである、項目１１３に記載の組成物。
（項目１１７）
前記ワクシニアウイルスにより発現される前記少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原および前記第２のウイルスにより発現される前記少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原が同じである、項目１１３に記載の組成物。
（項目１１８）
前記ワクシニアウイルスにより発現される前記少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原および前記第２のウイルスにより発現される前記少なくとも１つの腫瘍関連または病原体関連抗原が異なる、項目１１３に記載の組成物。
（項目１１９）
免疫アジュバントをさらに含む、項目１１３に記載の組成物。