【手続補正書】
【提出日】令和3年10月8日(2021.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロシビンの結晶の多形Ａであって、該結晶の多形Ａが、
ａ．１１．５±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、および１７．５±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピークであって、１７．５±０．１°２θにおけるピークが、１４．５±０．１°２θにおけるピークと比べて、少なくとも５％の相対強度を有し、該ＸＲＰＤディフラクトグラムは１０．１±０．１°２θにピークが実質的に非存在である、ピーク；および
ｂ．ＨＰＬＣによる９７％超の化学純度
により特徴付けられる、シロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項２】
３１Ｐ  ＮＭＲによって測定されるリン酸、およびＨＰＬＣによって測定されるサイロシンを含む、１％より大きい単一の不純物を有さないことによりさらに特徴付けられる、請求項１に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項３】
１４５℃〜１５５℃の間の第１の開始温度および２１０〜２２０℃の間の第２の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象によってさらに特徴付けられる、請求項１〜２のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項４】
ＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象が、２１０〜２１５℃の間の第２の開始温度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項５】
ＤＳＣサーモグラムに、８５℃〜１０５℃の間の開始温度を有する吸熱事象が実質的に非存在である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項６】
前記ＸＲＰＤディフラクトグラムは８．９±０．１、１２．６±０．１および１３．８±０．１°２θにピークが実質的に非存在である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項７】
２０．４±０．１、２２．２±０．１、２４．３±０．１または２５．７±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中の１つまたはそれより多くのピークによってさらに特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項８】
２０．４±０．１、２２．２±０．１、２４．３±０．１および２５．７±０．１°２θのそれぞれにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピークを有する、請求項７に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項９】
５．６±０．１、１１．５±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１７．５±０．１、１９．７±０．１、２０．４±０．１、２２．２±０．１、２３．２±０．１、２４．３±０．１、２５．７±０．１、２６．８±０．１、２７．８±０．１、２９．７±０．１、３１．２±０．１、３２．６±０．１および３３．７±０．１°２θのそれぞれにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピークを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項１０】
図７ａに実質的に図示されているＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項１１】
図８ａに実質的に図示されているＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項１２】
ｉ）０．５％ｗ／ｗ未満の水含量；または
ｉｉ）２５℃〜２００℃の間でのＴＧＡサーモグラムにおける０．５％ｗ／ｗ未満の損失
のいずれかを有することによってさらに特徴付けられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項１３】
前記シロシビンの結晶の多形Ａは、５０〜２００ミクロンのサイズ範囲の竿形状の結晶を含む白色ないし灰白色の固体である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項１４】
ｉ）欧州薬局方２．２．３２により測定された場合の、２％ｗ／ｗ以下の乾燥時減量；
ｉｉ）米国薬局方＜２８１＞により測定された場合の、０．５％ｗ／ｗ以下の強熱残分；
ｉｉｉ）ＨＰＬＣにより測定された場合に、１．０面積％を超える単一の薬物関連不純物がない；
ｉｖ）ＨＰＬＣにより測定された場合の、９５〜１０３重量％のアッセイ（乾燥ベース）；
ｖ）残留溶媒含有量−ＨＲＧＣにより測定された場合、メタノールは３０００ｐｐｍ以下、エタノールは５０００ｐｐｍ以下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は７２０ｐｐｍ以下、トルエンは８９０ｐｐｍ以下；および
ｖｉ）元素分析：ＩＣＰ−ＭＳ  米国薬局方＜２３３＞により測定された場合、Ｃｄは１．５ｐｐｍ以下、Ｐｂは１．５ｐｐｍ以下、Ａｓは４．５ｐｐｍ以下、Ｈｇは９．０ｐｐｍ以下、Ｃｏは１５ｐｐｍ以下、Ｖは３０ｐｐｍ以下、Ｎｉは６０ｐｐｍ以下、Ｌｉは１６５ｐｐｍ以下、Ｐｄは３０ｐｐｍ以下
の１つまたはそれより多くの受容基準をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａ。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａおよび１つまたはそれより多くの賦形剤を含む薬学的調合物。
【請求項１６】
前記調合物は、カプセルまたは錠剤である、請求項１５に記載の薬学的調合物。
【請求項１７】
前記調合物が、１ｍｇ〜４０ｍｇの前記シロシビンの結晶の多形Ａを含む、請求項１５〜１６のいずれか一項に記載の薬学的調合物。
【請求項１８】
前記調合物が、約５ｍｇの前記シロシビンの結晶の多形Ａを含む、請求項１７に記載の薬学的調合物。
【請求項１９】
前記調合物が、約１０ｍｇの前記シロシビンの結晶の多形Ａを含む、請求項１７に記載の薬学的調合物。
【請求項２０】
前記調合物が、約２５ｍｇの前記シロシビンの結晶の多形Ａを含む、請求項１７に記載の薬学的調合物。
【請求項２１】
治療抵抗性うつ病または大うつ病性障害を処置する方法における使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の多形Ａを含む組成物または請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の薬学的調合物であって、該方法が、治療有効量の該シロシビンの結晶の多形Ａまたは該薬学的調合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、組成物または薬学的調合物。
【請求項２２】
約５ｍｇの前記シロシビンの結晶の多形Ａが投与される、請求項２１に記載の使用のための組成物または薬学的調合物。
【請求項２３】
約１０ｍｇの前記シロシビンの結晶の多形Ａが投与される、請求項２１に記載の使用のための組成物または薬学的調合物。
【請求項２４】
約２５ｍｇの前記シロシビンの結晶の多形Ａが投与される、請求項２１に記載の使用のための組成物または薬学的調合物。
【請求項２５】
前記組成物または前記薬学的調合物が経口投与される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の使用のための組成物または薬学的調合物。
【請求項２６】
前記組成物または前記薬学的調合物がカプセルまたは錠剤で投与される、請求項２５に記載の使用のための組成物または薬学的調合物。
【請求項２７】
シロシビンの結晶の水和物Ａであって、該結晶の水和物Ａが、
（ａ）８．９±０．１、１３．８±０．１、１９．４±０．１、２３．１±０．１、および２３．５±０．１°２θにおけるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークおよび
（ｂ）ＨＰＬＣによる９７％超の化学純度
により特徴付けられる、シロシビンの結晶の水和物Ａ。
【請求項２８】
３１Ｐ  ＮＭＲによって測定されるリン酸、およびＨＰＬＣによって測定されるサイロシンを含む、１％より大きい単一の不純物を有さないことによりさらに特徴付けられる、請求項２７に記載のシロシビンの結晶の水和物Ａ。
【請求項２９】
前記結晶の水和物Ａが、６．５±０．１、１２．６±０．１、１６．２±０．１、２０．４±０．１、２０．８±０．１、２１．５±０．１および２２．５±０．１°２θにおけるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられる、請求項２７〜２８のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の水和物Ａ。
【請求項３０】
前記水和物Ａが、５．６±０．１、１２．２±０．１、２２．３±０．１および２４．８±０．１°２θにおけるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられる、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の水和物Ａ。
【請求項３１】
前記水和物Ａは、図７ｄに示されるものと実質的に同一であるＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の水和物Ａ。
【請求項３２】
前記結晶の水和物Ａが、２０５℃〜２２０℃の間の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象によってさらに特徴付けられる、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の水和物Ａ。
【請求項３３】
前記結晶の水和物Ａが、８５℃〜１０５℃の間の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象によってさらに特徴付けられる、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の水和物Ａ。
【請求項３４】
前記結晶の水和物Ａが、３０００ｐｐｍ以下のメタノール、５０００ｐｐｍ以下のエタノール、７２０ｐｐｍ以下のＴＨＦ、および８９０ｐｐｍ以下のトルエンの残存溶媒含量によってさらに特徴付けられる、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の水和物Ａ。
【請求項３５】
請求項２７〜３４のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の水和物Ａおよび１つまたはそれより多くの賦形剤を含む薬学的調合物。
【請求項３６】
前記調合物は、カプセルまたは錠剤である、請求項３５に記載の薬学的調合物。
【請求項３７】
前記調合物が、１ｍｇ〜４０ｍｇの前記シロシビンの結晶の水和物Ａを含む、請求項３５〜３６のいずれか一項に記載の薬学的調合物。
【請求項３８】
前記調合物が、約５ｍｇの前記シロシビンの結晶の水和物Ａを含む、請求項３７に記載の薬学的調合物。
【請求項３９】
前記調合物が、約１０ｍｇの前記シロシビンの結晶の水和物Ａを含む、請求項３７に記載の薬学的調合物。
【請求項４０】
前記調合物が、約２５ｍｇの前記シロシビンの結晶の水和物Ａを含む、請求項３７に記載の薬学的調合物。
【請求項４１】
治療抵抗性うつ病または大うつ病性障害を処置する方法における使用のための、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載のシロシビンの結晶の水和物Ａを含む組成物または請求項３５〜４０のいずれか一項に記載の薬学的調合物であって、該方法が、治療有効量の該シロシビンの結晶の水和物Ａまたは該薬学的調合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、組成物または薬学的調合物。
【請求項４２】
約５ｍｇの前記シロシビンの結晶の水和物Ａが投与される、請求項４１に記載の使用のための組成物または薬学的調合物。
【請求項４３】
約１０ｍｇの前記シロシビンの結晶の水和物Ａが投与される、請求項４１に記載の使用のための組成物または薬学的調合物。
【請求項４４】
約２５ｍｇの前記シロシビンの結晶の水和物Ａが投与される、請求項４１に記載の使用のための組成物または薬学的調合物。
【請求項４５】
前記組成物または前記薬学的調合物が経口投与される、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の使用のための組成物または薬学的調合物。
【請求項４６】
前記組成物または前記薬学的調合物がカプセルまたは錠剤で投与される、請求項４５に記載の使用のための組成物または薬学的調合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８７】
混和均一性の一貫性（誤差を考慮して９５％超）と同様に、含量均一性の主要なパラメータ（９０％超、実際には９４％超）及びＡＶ（１０未満、実際には７未満）が優れていることを認めることができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビンであって、
ａ．１１．５、１２．０及び１４．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピーク；
ｂ．１１．５、１２．０及び１４．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピーク［１９．７、２０．４、２２．２、２４．３若しくは２５．７°２θ±０．１°２θにおける少なくとも１つのさらなるピークによってさらに特徴付けられる］；
ｃ．図７ａ若しくは７ｂに実質的に図示されているＸＲＰＤディフラクトグラム；又は
ｄ．図８ａ若しくは図８ｂに実質的に図示されている、２０５〜２２０℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象
の１つ又はそれより多くによって特徴付けられる、多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目２）
２１０〜２１５℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象によってさらに特徴付けられる、項目１に記載の、多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目３）
ａ．１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピーク；
ｂ．１１．５、１２．０、１４．５及び１７．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピーク［１９．７、２０．４、２２．２、２４．３若しくは２５．７°２θ±０．１°２θにおける少なくとも１つのさらなるピークによってさらに特徴付けられる］；
ｃ．図７ａに実質的に図示されているＸＲＰＤディフラクトグラム；又は
ｄ．図８ａに実質的に図示されている、２０５〜２２０℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象
の１つ又はそれより多くによって特徴付けられる、項目１又は２に記載の、多形Ａの形態の結晶性シロシビン。
（項目４）
１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピークが、１４．５°２θ±０．１°２θにおけるピークと比べて、少なくとも５％の相対強度を有する、項目３に記載の、多形Ａの形態の結晶性シロシビン。
（項目５）
ａ．１１．５、１２．０及び１４．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピーク［ただし、１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピークが非存在又は実質的に非存在である］；
ｂ．１１．５、１２．０及び１４．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピーク［ただし、１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピークが非存在又は実質的に非存在であり、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３若しくは２５．７°２θ±０．１°２θにおける少なくとも１つのさらなるピークによってさらに特徴付けられる］；
ｃ．図７ｂに実質的に図示されているＸＲＰＤディフラクトグラム；又は
ｄ．図８ｂに実質的に図示されている、２０５〜２２０℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象
の１つ又はそれより多くによって特徴付けられる、項目１又は２に記載の、多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目６）
１７．５°２θ±０．１°２θにおけるいずれのピークも、１４．５°２θ±０．１°２θにおけるピークと比べて、５％未満の相対強度を有する、項目５に記載の多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目７）
ｉｉ）０．５％ｗ／ｗ未満の水含量又は
ｉｉｉ）２５℃などの周囲温度〜２００℃でのＴＧＡサーモグラムにおける０．５％ｗ／ｗ未満の損失
のいずれかを有することによってさらに特徴付けられる、項目１から６のいずれかに記載の、多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目８）
ＨＰＬＣによれば９７％より大きい化学的純度を有し、並びに３１Ｐ  ＮＭＲによって測定されるリン酸及びＨＰＬＣによって測定されるサイロシンを含めた、１％より大きい単一の不純物を有さない、先行する項目のいずれかに記載の、多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目９）
前記結晶性シロシビンが白色ないし灰白色の固体である、先行する項目のいずれかに記載の多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目１０）
図１０〜図１３のいずれか１つ又はそれより多くと合致するスペクトルを含む、先行する項目のいずれかに記載の多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目１１）
表９の点６〜１３の、１又はそれを超える品質特性の受容基準を含む、先行する項目のいずれかに記載の多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目１２）
少なくとも１００ｇを含む、項目１〜４又は７〜１１に記載の結晶性シロシビン多形Ａのバッチ。
（項目１３）
先行する項目のいずれかに記載の多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビンを含む薬学的調合物。
（項目１４）
経口剤形である項目１３に記載の薬学的調合物。
（項目１５）
前記多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビンが０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの用量を与える量で存在する、項目１３又は１４に記載の薬学的調合物。
（項目１６）
１又はそれを超える賦形剤を含む、項目１３〜１５のいずれかに記載の薬学的調合物。
（項目１７）
前記１又はそれを超える賦形剤が微結晶セルロース又はデンプンを含む、項目１６に記載の薬学的調合物。
（項目１８）
前記１又はそれを超える賦形剤が珪化された微結晶セルロースを含む、項目１６に記載の薬学的調合物。
（項目１９）
医薬において使用するための、項目１〜１１に記載の多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目２０）
中枢神経障害を処置することにおいて使用するための、項目１〜１１に記載の多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目２１）
薬物抵抗性うつ病を処置することにおいて使用するための、項目１〜１１に記載の多形Ａ又は多形Ａ’の形態の結晶性シロシビン。
（項目２２）
多型Ａの形態のシロシビン（１２）の大規模製造のための方法であって、前記方法が、項目１〜４又は７〜１１のいずれかに記載の結晶性シロシビン多形Ａを生産するために、制御された乾燥とともに、シロシビン（１２）を水結晶化工程に供することを含むことを特徴とする、方法。
（項目２３）
医薬において使用するための、多形Ａ（１２Ａ）の形態の結晶性シロシビン。
（項目２４）
薬物抵抗性うつ病を処置することにおいて使用するための、多形Ａ（１２Ａ）の形態の結晶性シロシビン。
（項目２５）
薬物抵抗性うつ病を処置することを必要とする対象に、有効用量の多形Ａ（１２Ａ）の形態の結晶性シロシビンを投与することを含む、薬物抵抗性うつ病を処置する方法。
（項目２６）
ａ．１１．５、１２．０、１４．５及び１７．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピーク；
ｂ．１１．５、１２．０、１４．５及び１７．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラム中のピーク［１９．７、２０．４、２２．２、２４．３若しくは２５．７°２θ±０．１°２θにおける少なくとも１つのさらなるピークによってさらに特徴付けられる］；
ｃ．図７ａに実質的に図示されているＸＲＰＤディフラクトグラム；又は
ｄ．図８ａに実質的に図示されている、２０５〜２２０℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象
の１つ又はそれより多くによって特徴付けられる、結晶を生産するために、制御された乾燥とともに、シロシビン（１２）を水結晶化工程に供することを含むことを特徴とする、多形Ａ（１２Ａ）の形態のシロシビン（１２）の大規模製造のための方法。
（項目２７）
前記シロシビンが、約１０〜２０容量の水中で再結晶され、少なくとも７０℃の温度に撹拌しながら加熱され、仕上げろ過され、約７０℃の温度でシードされ、２時間を超える期間にわたって約５℃に冷却される、項目２６に記載の方法。