【手続補正書】
【提出日】平成16年5月27日(2004.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
1998081663.tif 000001
の置換された１−ナフトイルグアニジンまたはその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＸaＹbＺであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)、ＣＲ(11)Ｒ(12)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ2（式中、それぞれの場合において、ナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ａは、０または１であり；
Ｙは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されていてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ｂは、０または１であり；
Ｚは、Ｈ、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)またはフェニル（式中、フェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、
Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ2)cＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、
ｃは、２または３であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか；または
Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよい）であるか、または
Ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て結合しており、置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）であり；
しかしＲ(４)がアルコキシ基である場合においては、置換分Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)の少なくとも１個は、水素に等しくない。
【請求項２】
置換分Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が水素に等しくないということ以外は、すべての置換分および指標が請求項１において定義された通りである請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が請求項１において定義された通りであり；そして
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＺ（Ｚは請求項１において定義された通りである）である請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
置換分Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸaＹbＺ〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(10)、ＣＲ(11)Ｒ(12)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ2（式中、それぞれの場合においてナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立してＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ａは、０または１であり；
Ｙは、１、２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されていてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ｂは、０または１であり；
Ｚは、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)またはフェニル（式中、フェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、
Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ2)cＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であり、
ｃは、２または３であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルまたは１個または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよい）であるか；または
Ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（該環は、ＮまたはＣを経て結合しており、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）である〕であり；
そして上述した定義にない他の置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれの場合において、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＸaＹbＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ2（式中、ナフタレン環との結合は、それぞれの場合において、左の原子を経て行われており、Ｒ(10)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；ａは、０または１であり；ｂは、０であり；ＺはＨ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルである〕である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸaＹbＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ2ＮＲ(10)（式中、それぞれの場合において、ナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)は、Ｈまたはメチルである）であり；
ａは、１であり；
Ｙは、１、２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、ｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンにより置換されていてもよい）であり；
ｂは１であり；
Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)または１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（式中、Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て結合しておりそして置換されておらず、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）により置換されていてもよい）である）である〕であり；
そして上述した定義にない他の置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれの場合において、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3またはＸaＹbＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(10)、ＯＣ＝ＯまたはＮＲ(10)Ｃ＝Ｏ（式中、ナフタレン環との結合は、それぞれの場合において、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)は、Ｈまたは１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であり;ａは、０または１であり；ｂは、０であり；Ｚは、Ｈまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである〕である、請求項１または４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式II
【化２】
1998081663.tif 000002
（式中、Ｌは容易に求核的に置換することのできる脱離基でありそして他の置換分は請求項１において定義した通りである）の化合物をグアニジンと反応させることからなる請求項１記載の化合物Ｉの製法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物からなる細胞のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害剤。
【請求項８】
虚血状態によって起こる病気、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態および発作、末梢器官および各部の虚血状態、ショックの状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病後発併発症、癌症、線維症疾患、前立腺過形成、または脂質代謝の疾患の治療または予防用の医薬；外科手術および器官移植において使用される医薬；または外科的手術のための移植組織および器官の防腐および貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項９】
請求項１〜５の何れかの項に記載の式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬組成物。