(57)【要約】【課題】結晶化方法および特に液体媒体中で有機化合物の結晶性懸濁液を生成する方法を提供すること。【解決手段】  本発明は、結晶化方法に関し、特に、液体媒体中で有機化合物の結晶性懸濁液を生成する方法に関する。具体的には、例えば、１０より高いΔＨ／ＲＴ値を有する有機化合物の結晶懸濁液を調製する方法が提供される。好ましくは、この方法は、有機化合物の溶融物を液状分散媒体に分散させて、乳濁液を形成する工程、乳濁液を、有機化合物の融点より低い温度に冷却する工程、および乳濁液を、超音波振動にかける工程を包含する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶化方法に関し、特に、液体媒体中で有機化合物の結晶性懸濁液を生成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
農芸化学工業では、農薬は、しばしば、懸濁液濃縮物の形状で供給されている。これらは、液状媒体(通常、水性媒体)に懸濁された大部分は不溶性の微粒子状活性成分を含有する。それらは、一般的に、この活性成分、液状媒体および１種以上の分散剤からなるミルベース（ｍｉｌｌｂａｓｅ）をボールミルまたはビーズ（ｂｅａｄ）ミルすることにより調製され、次いで、添加剤および容量調節量の液状媒体で処方される。添加剤には、例えば、沈降防止剤または懸濁剤、防腐剤、消泡剤、凍結防止剤および生体補助剤を挙げることができる。
【０００３】
この工業では、攪拌した貯蔵容器の必要性または固体粒子を懸濁液中で維持するための増粘剤の使用なしで、貯蔵安定性の液状濃縮物を提供できるようにすることは、重要である。物理的に安定な製品を得る際に重要な因子には、懸濁された固形物の粒径がある。通常、その粒径が小さくなる程、この懸濁液は安定となる。
【０００４】
ミル粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）は、懸濁された固形物の粒径を小さくする一般的な方法であるが、常に最良の結果を生じるわけではなく、また、この方法は相当な熱を発生するので、例えば、この活性成分が低融解性の固形物である場合には、常に適切なわけではない。
【０００５】
別の方法には、この液状媒体中にて、溶融した固形物またはその溶液の乳濁液から、この固形物を結晶化することがある。例えば、その凝固温度より高い溶融物を水相に分散し、この溶融物をその結晶温度未満に冷却して固化させることにより、懸濁液を調製することは、ＥＰ−Ａ−０２２１４６５から公知である。溶融物を、この溶融物の凝固温度より低い温度の水相に分散できることもまた、ＤＥ−Ａ−２５５１８４１およびＤＥ−Ａ−２９００２６８から公知である。このタイプの分散体は、高速攪拌機または回転子−固定子（ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ）機を用いて生成される。これらの方法の欠点は、ＥＰ−Ａ−０３９９２６６に記述のように初期乳濁液を追加の均質化工程にかける場合、細かい分散体が得られ得るが、それらが、貯蔵寿命の短い粗い分散体しか生じない傾向にあることにある。
【０００６】
これらの乳濁液では、その溶融物は、液滴形状で、その水相に懸濁されている。これらの液滴が急速に結晶化する場合、その結晶サイズ分布は、この乳濁液内の初期液滴サイズと同じである。従って、理論上、この液滴サイズを小さくすることにより、より細かくかつより安定な分散体を生じることが可能なはずである。しかしながら、この液滴サイズが低下すると、結晶化は遅くなる。さらに、連続相中での液滴の溶解度は、この液滴内の高い圧力のために、液滴サイズが低下するにつれて、高まる。このことの影響には、この連続相の濃度が、この連続相内で核形成および結晶成長が起こる結果として、それが結晶形状に対して過飽和となるレベルまで、上昇し得る。この連続相での核形成速度が遅くなりがちなので、初期液滴とは全く似ていない大きな結晶が生じる。細かい分散体が得られない場合、このことは、明らかに望ましくない。
【０００７】
溶融物および溶液を結晶化するための超音波の使用は、周知である。例えば、水溶液からアジピン酸を結晶化する方法は、ＵＳ−Ａ−５４７１００１から公知である。乳濁液および微細液滴分散体を調製するために超音波を使用することもまた、公知である（例えば、ＷＯ−Ａ−９４／２００７２を参照）。現在、乳濁液から細かい粒径のより安定な分散体を生成するために、超音波が使用できることが分かっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５４７１００１号明細書
【特許文献２】国際公開９４／２００７２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、後述するとおりの特徴を達成することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、詳細に後述するとおりの構成を採用することにより、上記課題が解決される。
【００１１】
好ましい実施形態によれば、以下の方法などが提供される。
【００１２】
（項１）
１０より大きいΔＨ／ＲＴ値を有する有機化合物の結晶懸濁液を調製する方法であって、該方法は、該有機化合物の溶融物を液状分散媒体に分散させて、乳濁液を形成する工程、該乳濁液を、該有機化合物の融点より低い温度に冷却する工程、および該乳濁液を、超音波振動にかける工程を包含する。
【００１３】
（項２）
前記有機化合物が、２０℃より高い融点を有する、上記項１に記載の方法。
【００１４】
（項３）
前記有機化合物が、３０℃と１００℃との間の融点を有する、上記項１に記載の方法。
【００１５】
（項４）
前記液状分散媒体が、前記有機化合物の融点より少なくとも１０℃低い結晶点、および前記有機化合物の融点と少なくとも同じオーダーの沸点を有する、上記項１に記載の方法。
【００１６】
（項５）
前記液状分散媒体が、水性媒体である、上記項１に記載の方法。
【００１７】
（項６）
形成された前記乳濁液が、水中油型乳濁液である、上記項３に記載の方法。
【００１８】
（項７）
前記液状分散媒体が、前記溶融物とほぼ同じ温度である間、該溶融物が、該液状分散体に添加される、上記項１に記載の方法。
【００１９】
（項８）
前記有機化合物の前記溶融物が、高せん断ミキサーを用いて、前記液状分散媒体に分散される、上記項１に記載の方法。
【００２０】
（項９）
前記有機化合物の前記溶融物が、ホモジナイザーを用いて、前記液状分散媒体に分散されている、上記項１に記載の方法。
【００２１】
（項１０）
前記有機化合物が、１μｍ〜１０μｍの間の平均直径を有する液滴の形状で、前記液状分散媒体に分散されている、上記項１に記載の方法。
【００２２】
（項１１）
前記乳濁液が、前記有機化合物の融点より１０℃〜８０℃低い温度まで急速に冷却される、上記項１に記載の方法。
【００２３】
（項１２）
前記有機化合物が、メチル（Ｅ）−２−［２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシメチル］フェニル］−３−メトキシアクリレートである、上記項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、後述するとおりの効果が達成される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
それゆえ、本発明によれば、１０より大きいΔＨ／ＲＴ値を有する有機化合物の結晶懸濁液を調製する方法が提供され、この方法は、有機化合物の溶融物を液状分散媒体に分散させて、乳濁液を形成する工程、乳濁液を、有機化合物の融点より低い温度に冷却する工程、および乳濁液を、超音波振動にかける工程を包含する。
【００２６】
ΔＨ／ＲＴ値は、よく理解されている式であり、これは、ある化合物の通常の融点でのその化合物の融解エンタルピー（融解熱）（ΔＨ（ｋＪｍｏｌ−１））を、モル気体定数（Ｒ、ここで、Ｒは、８．３１４５１  Ｊｍｏｌ−１Ｋ−１である）および絶対（すなわち、ケルビン（Ｋｅｌｖｉｎ））スケールで測定したこの化合物の融点（°Ｋ）で割った値を意味する。それゆえ、例えば、オクタデカン（これは、２８．２℃の融点および６１．３９  ｋＪｍｏｌ−１の融解熱を有する）（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、［１９９６−１９９７］、第７７版、６−１３８を参照のこと）のΔＨ／ＲＴ値は、以下のように算出される：
６１．３９／８．３１４５１×１０−３×（２８．２＋２７３．１６）＝２４．５
化合物の融解熱（ΔＨ）は、示差走査熱量測定により測定され得る。適切な方法は、ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ、Ｊ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｍｏｒｔｉｍｅｒ、Ｃ．Ｔ．  ｉｎ  ＩＲＳ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ  ２、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ、Ｌｏｎｄｏｎ  １９７５、Ｖｏｌ  １０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐｎ．  Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ、ＵＳＡにより引き続いて再版）に記述されている。
【００２７】
本発明は、懸濁液濃縮物としての低融解性農芸化学物質、特に、農薬（例えば、殺菌剤、殺虫剤および除草剤）の処方に、特に重点をおいている。しかしながら、この方法は、任意の他の低融解性有機化合物の結晶性懸濁液の調製にも、同様に適用できることが明らかである。この結晶性懸濁液を、室温で長期間保存する場合には、この有機化合物は、２０℃より高い融点、好ましくは、３０℃より高い融点を有するのが望ましい。しかしながら、この融点は、その操作圧にて、選択した液状分散媒体の沸点以下とすべきである。この圧力は、使用する装置を加圧するのが合理的に実行可能または経済的である程に高くされる。それゆえ、この液状媒体が水である(通常、そうである)場合には、この有機化合物は、２０℃〜２００℃の融点を有し得、その上限温度は、この装置を１４ｂａｒ前後に加圧する場合に、可能である。適切には、この有機化合物は、２０℃〜１２０℃、例えば、３０℃〜１００℃、典型的には、４０℃〜９０℃の融点を有する。
【００２８】
この液状分散媒体(これは、任意の適切な液体、例えば、水、または生体組織に害のない農業的に受容可能な有機溶媒であり得る)は、理想的には、この有機化合物の結晶点より少なくとも１０℃低い結晶点、適切には、２０℃低い結晶点を有し、そしてこの有機化合物の融点と少なくとも同じオーダーの沸点、好ましくは、この有機化合物の融点より少なくとも５℃高い（例えば、１０℃〜３０℃高い）沸点を有する。しかしながら、この液状分散媒体であるこれらの懸濁液が水性媒体であり、かつ形成された乳濁液が水中油型乳濁液であるものは、最も重要である。
【００２９】
好都合には、この有機化合物は、その融点より僅かに高い温度(例えば、５℃〜１０℃高い温度）まで溶融および加熱され、そしてこの溶融物とほぼ同じ温度（すなわち、約５℃以内）に加熱した液状分散媒体に、添加される。あるいは、この有機化合物は、例えば、その融解温度まで加熱する前に、この有機化合物の融点より高いまたは低い温度で、この液状媒体に添加し、その温度を、この有機化合物が融解するまで、調節してもよい。
【００３０】
この有機化合物の結晶化特性に依存して、この溶融物を、さらに加熱することなく、この有機化合物の融点より低い温度で、この液状媒体に添加することも可能であり得る。
【００３１】
この液状分散媒体中のこの有機化合物の濃度は、６０％ｗ／ｗまで、通常、２０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、例えば、３０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、典型的には、４０％ｗ／ｗ前後である。
【００３２】
この液状媒体は、添加剤（例えば、１種以上の分散剤、または結晶性懸濁液の調製で通常使用され文献によく記載されているタイプの他の添加剤）を含有し得る。
【００３３】
この溶融物または溶液を含有する液状媒体を、例えば、高せん断ミキサーまたホモジナイザーまたはそれらの組み合わせを用いて、激しくかき混ぜ、所望の液滴サイズの懸濁化有機化合物を生成する。一般に、１０μｍ（平均直径）未満、例えば、１μｍと１０μｍとの間、好ましくは、１μｍと５μｍとの間の液滴サイズが必要であるが、本発明はまた、１μｍ未満（ｓｕｂ−ｍｉｃｒｏｎ）の液滴にも適用できる。
【００３４】
そのように形成した乳濁液は、好ましくはできるだけ急速に、この有機化合物の融点より低い温度、適切には、この有機化合物の融点および液状分散媒体の性質に依存して、１℃〜８０℃の温度まで冷却される。例えば、７０℃〜８０℃の融点を有する化合物については、この液状分散媒体が水の場合には、この乳濁液は、この有機化合物の融点より３０℃〜７０℃低い温度、例えば、５０℃〜６０℃低い温度まで冷却され得る。例えば、２０℃〜４０℃の融点を有する化合物については、この乳濁液は、この有機化合物の融点より１℃〜２０℃低い温度、例えば、３℃〜１０℃低い温度まで冷却してもよい。冷却後、結晶化が許容程度まで進行するまで、超音波振動が適用される。
【００３５】
任意の適切な超音波振動源が使用され得る。２０ｋＨｚおよび入力１００ワットで操作する直径半インチ（１２．７ｍｍ）の超音波プローブが便利であると分かっているが、同様に適切な多くの他の市販の装置がある。
【００３６】
本発明は、殺菌剤であるメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシメチル］フェニル｝−３−メトキシアクリレート（ＥＰ−Ａ−０２７８５９５；化合物第１７７号、表Ｉ）の結晶性懸濁液、およびこの化合物と、殺菌剤であるアゾキシストロビン（ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）（メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリレート）との共晶混合物を調製するのに、特に重要である。しかしながら、本発明は、他の低融解性農芸化学化合物に使用でき、実際、適切なΔＨ／ＲＴ値を有する任意の他の低融解性有機化合物（例えば、Ｃ１６〜Ｃ２０飽和脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサデカン、オクタデカン、ノナデカンまたはエイコサン）、またはＣ１２〜Ｃ１６飽和脂肪酸（例えば、テトラデカン酸）に使用できる。
【００３７】
本発明は、以下の実施例により例示され、これらの実施例では、化合物Ａは、７６℃の融点および１０．５５のΔＨ／ＲＴ値を有するメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシメチル］フェニル｝−３−メトキシアクリレートであり、そしてＭｏｒｗｅｔ  Ｄ４２５＊（これは、アニオン性ナフタレンスルホン酸−ホルムアルデヒド縮合物である）およびＡｔｌｏｘ  ４９１３＊（これは、非イオン性ポリメタクリレートである）が、共に、分散剤として用いられる。実施例全体にわたって、以下の略語を使用する。
【００３８】
＊  ＭｏｒｗｅｔおよびＡｔｌｏｘの名称は、登録商標である。
ｇ＝グラム
％ｗ／ｗ＝重量％
℃＝摂氏温度
mm＝ミリメートル
μｍ＝マイクロメートル
ｋＨｚ＝キロヘルツ
ｗ＝ワット
ｍｐ＝融点
ΔＨ＝融解熱（ｋＪｍｏｌ−１）
Ｒ＝モル気体定数（８．３１４５１Ｊｍｏｌ−１ｋ−１）
Ｔ＝ケルビン温度
【実施例】
【００３９】
（実施例１）
化合物Ａの８０℃溶融物（１００ｇ）を、８０℃で、Ｍｏｒｗｅｔ  Ｄ４２５（全処方物の０．３％ｗ／ｗ）およびＡｔｌｏｘ  ４９１３（全処方物の４．８％ｗ／ｗ）を含有する水（１５０ｇ）に添加した。溶融物を添加した水を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高せん断ミキサーを用いて、激しくかき混ぜた。５〜１０μｍ（平均直径）の液滴を含む分散体が生じた。この分散体を、ジャケット付き容器にて、２０℃まで急速に（５分以内）冷却した。２０ｋＨｚおよび入力１００ｗで操作する１２ｍｍ超音波プローブ（Ｈｅａｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．から得た）をこの分散体に沈めて、超音波処理を３０分間適用した。結晶化速度は、クロスポーラス（ｃｒｏｓｓ−ｐｏｌａｒｓ）下での顕微鏡観察に従った。
【００４０】
超音波処理なしに同じ方法で調製し処理した分散体と比較すると、超音波の使用は、分散した溶融物液滴内での核形成速度を高めることが明らかとなった。このことは、以下の観察から明らかであった：
１．超音波を使用すると、分散体全体を結晶化する時間が、１時間から１０分へと減少した。
２．超音波処理した分散体の結晶粒径分布は、初期乳濁液の液滴粒径分布によりよく対応していた。
３．走査型電子顕微鏡により、超音波処理した分散体の全ての液滴が結晶化していることが確認された。得られた粒子は、ほぼ球形であり、主として、個々に内部成長した結晶からなっていた。超音波処理しなかった分散体の一部の液滴は結晶化したものの、１液滴あたりの結晶数は低く、また、大きく扁平な結晶が一部形成された。
【００４１】
（実施例２）
溶融物を添加した水を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高せん断ミキサーを用いてかき混ぜる代わりに、５０ｂａｒに設定したＮｉｒｏ−Ｓｏａｖｉバルブホモジナイザーを用いてホモジナイズしたこと以外は、実施例１と正確に同じ方法で、分散体を調製した。これにより、３μｍのオーダーの液滴を有する溶融分散体が生じた。超音波処理により、多孔性（大きな表面積）に見える直径３μｍの球形結晶の液体分散体が生成した。
【００４２】
比較すると、超音波処理なしに正確に同じ方法で調製し処理した分散体は、初期液滴よりずっと大きい扁平結晶の固化分散体を生じた。これらは、連続水相から結晶化した。
【００４３】
（実施例３）
化合物Ａ（７５％ｗ／ｗ）およびアゾキシストロビン（ｍｐ  １２１℃、ΔＨ／ＲＴ  １１．６４）（２５％ｗ／ｗ）の共晶混合物を調製し、そして９５℃で溶融した。この混合物を、２．４％ｗ／ｗのＭｏｒｗｅｔ  Ｄ４２５および４．８％ｗ／ｗのＡｔｌｏｘ  ４９１３と共に、５０ｂａｒでホモジナイズし（Ｓｏａｖｉ高圧ホモジナイザー）て、およそ２μｍの粒径の液滴を形成した。４０℃まで冷却すると、超音波処理なしで、連続相にて結晶化が起こった。超音波処理すると、これらの液滴は、数分以内に結晶化するように見え、この液滴と同数のダイヤモンド形の結晶が生じた。
【００４４】
（実施例４〜７）
ヘキサデカン（Ｃ１６Ｈ３４、ｍｐ  ２０℃）、オクタデカン（Ｃ１８Ｈ３８、ｍｐ  ２８℃、ΔＨ／ＲＴ  ２４．５２）、ノナデカン（Ｃ１９Ｈ４０、ｍｐ  ３２℃、ΔＨ／ＲＴ＝１８．０６）およびエイコサン（Ｃ２０Ｈ４２、ｍｐ  ３６℃、ΔＨ／ＲＴ＝２７．１３）。
【００４５】
これらの化合物を、全て、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎミキサーを用いて、融点より高い温度で、Ｔｗｅｅｎ  ２０（２％ｗ／ｗ）で乳化した（２０％ｗ／ｗ油相にて）。これにより、５〜１０μｍのオーダーの液滴が得られた。それぞれ、１０℃、２０℃、２９℃および３０℃まで冷却すると、全て、液滴内にて、ゆっくりと結晶化した。しかしながら、超音波処理すると、これらの液滴は、ヘキサデカンについては９０秒以内、オクタデカンについては１５秒以内、ノナデカンについては２５秒以内、そしてエイコサンについては３０秒以内に結晶化した。明らかに、これらの液滴の核形成速度は、著しく高くなり、このことは、より小さい結晶性液滴が生成できることを示している。
【００４６】
（実施例８）
テトラデカン酸（Ｃ１４Ｈ２８Ｏ２、ｍｐ  ５４℃、ΔＨ／ＲＴ＝１６．６９）
４％ｗ／ｗ分散体を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎミキサーを用いて、０．４％  Ｓｐａｎ  ２０および１％ｗ／ｗ  Ｍｏｗｉｏｌ  ８−８８で乳化した。これらの５μｍ液滴もまた、４６℃まで冷却すると、急速に結晶化したが、超音波処理にかけると、これらの液滴内での結晶化速度が高くなる（１０秒以内に結晶化した）ことが、顕微鏡下にて、顕著であった。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明は上述した内容であるので、産業上極めて有用である。