【手続補正書】
【提出日】令和3年7月26日(2021.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、ペプチドに特異的に結合し、前記ペプチドの配列が、ＭＣＮＴＮＭＳＶＰＴＤＧＡＶＴ（配列番号１）、ＴＴＳＱＩＰＡＳＥＱＥ（配列番号２）、またはＣＰＶＣＲＱＰＩＱＭＩＶＬＴＹＦＰ（配列番号３）からなる、抗体またはその断片。
【請求項２】
前記ペプチドの配列が、ＭＣＮＴＮＭＳＶＰＴＤＧＡＶＴ（配列番号１）である、請求項１に記載の抗体または断片。
【請求項３】
前記ペプチドの配列が、ＴＴＳＱＩＰＡＳＥＱＥ（配列番号２）である、請求項１に記載の抗体または断片。
【請求項４】
前記ペプチドの配列が、ＣＰＶＣＲＱＰＩＱＭＩＶＬＴＹＦＰ（配列番号３）である、請求項１に記載の抗体または断片。
【請求項５】
ＨＤＭ２に特異的に結合するヒト化抗体またはその断片であって、（ｉ）ＶＨ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号３６、配列番号３８、および配列番号４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨのＣＤＲである、重鎖可変領域（ＶＨ）、または（ｉｉ）ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号３７、配列番号３９、および配列番号４１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬのＣＤＲである、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、ヒト化抗体またはその断片。
【請求項６】
前記ＶＨを含み、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨのものである、請求項５に記載のヒト化抗体または断片。
【請求項７】
前記ＶＬを含み、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＬのものである、請求項５または６に記載のヒト化抗体または断片。
【請求項８】
前記ＶＨを含み、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨのものである、請求項５に記載のヒト化抗体または断片。
【請求項９】
前記ＶＬを含み、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＬのものである、請求項５または８に記載のヒト化抗体または断片。
【請求項１０】
前記ＶＨを含み、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨのものである、請求項５に記載のヒト化抗体または断片。
【請求項１１】
前記ＶＬを含み、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬのものである、請求項５または１０に記載のヒト化抗体または断片。
【請求項１２】
ＨＤＭ２に特異的に結合する抗体またはその断片であって、ＶＨ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＨ  ＣＤＲ  ２、およびＶＨ  ＣＤＲ  ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＦＴＦＴＨＹ（配列番号１８）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＲＮＫＡＫＧＹＴ（配列番号１９）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＤＩＧＤＮ（配列番号２０）を有する、
（ｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＦＴＦＴＨＹＹＭＳ（配列番号４２）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＦＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡＥ（配列番号４５）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＤＩＧＤＮ（配列番号２０）を有する、
（ｉｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＨＹＹＭＳ（配列番号４３）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＦＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡＥＹＳＡＳＶＫＧ（配列番号４６）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＤＩＧＤＮ（配列番号２０）を有する、
（ｉｖ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＴＨＹＹＭＳ（配列番号４４）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＷＬＧＦＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡＥ（配列番号４７）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＲＤＩＧＤ（配列番号４８）を有する、または
（ｖ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＦＴＦＴＨＹＹ（配列番号１４４）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡ（配列番号１４５）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＲＤＩＧＤＮ（配列番号１４６）を有する、
重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、抗体またはその断片。
【請求項１３】
ＨＤＭ２に特異的に結合する抗体またはその断片であって、ＶＨ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＨ  ＣＤＲ  ２、およびＶＨ  ＣＤＲ  ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＤＴＬＳＧＳ（配列番号２４）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＨＬＮＲＧＴ（配列番号２５）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＳＰＧＦＡＹ（配列番号２６）を有する、
（ｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＤＴＬＳＧＳＷＭＨ（配列番号５２）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＥＩＨＬＮＲＧＴＴＮ（配列番号５５）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＳＰＧＦＡＹ（配列番号２６）を有する、
（ｉｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＳＷＭＨ（配列番号５３）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＥＩＨＬＮＲＧＴＴＮＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号５６）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＳＰＧＦＡＹ（配列番号２６）を有する、
（ｉｖ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＳＧＳＷＭＨ（配列番号５４）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＷＩＧＥＩＨＬＮＲＧＴＴＮ（配列番号５７）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＲＳＰＧＦＡ（配列番号５８）を有する、または
（ｖ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＤＴＬＳＧＳＷ（配列番号１４８）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＩＨＬＮＲＧＴＴ（配列番号１４３）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＲＳＰＧＦＡ（配列番号５８）を有する、
重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、抗体またはその断片。
【請求項１４】
ＨＤＭ２に特異的に結合する抗体またはその断片であって、ＶＨ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＨ  ＣＤＲ  ２、およびＶＨ  ＣＤＲ  ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹ（配列番号３０）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＮＰＲＮＧＧ（配列番号３１）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、ＳＧＹＹＡＭＤＹ（配列番号３２）を有する、
（ｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＹＭＹ（配列番号６２）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＧＩＮＰＲＮＧＧＴＮ（配列番号６５）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＳＧＹＹＡＭＤＹ（配列番号３２）を有する、
（ｉｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＳＹＹＭＹ（配列番号６３）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＧＩＮＰＲＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮ（配列番号６６）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＳＧＹＹＡＭＤＹ（配列番号３２）を有する、または
（ｉｖ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＴＳＹＹＭＹ（配列番号６４）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＷＩＧＧＩＮＰＲＮＧＧＴＮ（配列番号６７）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＴＲＳＧＹＹＡＭＤ（配列番号６８）を有する、
重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、抗体またはその断片。
【請求項１５】
前記抗体または断片が、ＶＬ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＬ  ＣＤＲ  ２、およびＶＬ  ＣＤＲ  ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＲＳＳＫＮＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号２１）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＲＶＳＮＬＡＳ（配列番号２２）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹＴ（配列番号２３）を有する、
（ｉｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷＹ（配列番号４９）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＬＬＩＳＲＶＳＮＬＡ（配列番号５０）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹ（配列番号５１）を有する、または
（ｉｉｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＫＮＬＬＨＳＮＧＩＴＹ（配列番号１４７）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＲＶＳを有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹＴ（配列番号２３）を有する、
軽鎖可変領域（ＶＬ）をさらに含む、請求項１２に記載の抗体または断片。
【請求項１６】
前記抗体または断片が、ＶＬ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＬ  ＣＤＲ  ２、およびＶＬ  ＣＤＲ  ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＮＳＹＬＹ（配列番号２７）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＲＭＳＮＬＡＳ（配列番号２８）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＦＴ（配列番号２９）を有する、
（ｉｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＬＨＳＮＧＮＳＹＬＹＷＦ（配列番号５９）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＬＬＩＹＲＭＳＮＬＡ（配列番号６０）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＦ（配列番号６１）を有する、または
（ｉｉｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＫＳＬＬＨＳＮＧＮＳＹ（配列番号１４１）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＲＭＳを有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＦＴ（配列番号２９）を有する、
軽鎖可変領域（ＶＬ）をさらに含む、請求項１３に記載の抗体または断片。
【請求項１７】
前記抗体または断片が、ＶＬ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＬ  ＣＤＲ  ２、およびＶＬ  ＣＤＲ  ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＦＬＮ（配列番号３３）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号３４）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＱＱＧＮＴＬＰＲＴ（配列番号３５）を有する、または
（ｉｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＳＮＦＬＮＷＹ（配列番号６９）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨ（配列番号７０）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＱＱＧＮＴＬＰＲ（配列番号７１）を有する、軽鎖可変領域（ＶＬ）をさらに含む、請求項１４に記載の抗体または断片。
【請求項１８】
配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ、または配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨを含む、請求項１２に記載の抗体または断片。
【請求項１９】
配列番号３７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬを含む、請求項１、１２、または１８に記載の抗体または断片。
【請求項２０】
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ、または配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨを含む、請求項１３に記載の抗体または断片。
【請求項２１】
配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＬ、または配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬを含む、請求項１、１３、または２０に記載の抗体または断片。
【請求項２２】
配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨ、または配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨを含む、請求項１４に記載の抗体または断片。
【請求項２３】
配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ、または配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬを含む、請求項１、１４、または２２に記載の抗体または断片。
【請求項２４】
前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項１から４および１２から２３のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項２５】
前記抗体が、ヒト抗体である、請求項１から４および１２から２３のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項２６】
前記抗体が、キメラ抗体である、請求項１から４および１２から２３のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項２７】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項２８】
免疫グロブリンである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項２９】
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧである、請求項２８に記載の抗体または断片。
【請求項３０】
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項２８に記載の抗体または断片。
【請求項３１】
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ３アイソタイプのものである、請求項２８に記載の抗体または断片。
【請求項３２】
Ｆｃ領域を含み、前記Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４、またはヒトＩｇＭ  Ｆｃ領域である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項３３】
前記抗体または断片が、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介する、請求項３２に記載の抗体または断片。
【請求項３４】
前記抗体または断片が、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を媒介する、請求項３３に記載の抗体または断片。
【請求項３５】
Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、一本鎖抗体分子、または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項３６】
前記ＨＤＭ２が、核局在化シグナルドメインが欠如しているＨＤＭ２バリアント、配列番号４のアミノ酸１７９〜１８５の配列が欠如しているＨＤＭ２バリアント、および／または配列番号４のアミノ酸４６４〜４７１の配列が欠如しているＨＤＭ２バリアントである、請求項５から２３のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項３７】
精製されている、請求項１から３６のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項３８】
腫瘍細胞の増殖をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する、請求項１から３７のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項３９】
Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、請求項１から３８のいずれか一項に記載の抗体または断片と競合する抗体またはその断片。
【請求項４０】
（ｉ）配列番号１の配列のペプチドへの結合について、配列番号３６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むマウス抗ＨＤＭ２  ＩｇＧ１抗体と競合するか、または（ｉｉ）配列番号２のペプチドへの結合について、配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨおよび配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＬを含むマウス抗ＨＤＭ２  ＩｇＧ３抗体と競合するか、または（ｉｉｉ）配列番号３のペプチドへの結合について、配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨおよび配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬを含むマウスＩｇＭ抗体と競合する抗体またはその断片。
【請求項４１】
細胞障害性薬物に結合した請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片を含む抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４２】
治療有効量の、請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片または請求項４１に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む医薬組成物。
【請求項４３】
それを必要とする対象においてがんを処置するための、（ｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体もしくはその断片、または細胞障害性薬物に結合した前記抗体もしくは断片を含む抗体−薬物コンジュゲート、（ｉｉ）請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、あるいは（ｉｉｉ）請求項４１に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む組成物、あるいは請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
それを必要とする対象においてがんを処置するための組成物であって、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞傷害性成分に結合していない抗体またはその断片を含む、組成物。
【請求項４５】
がんを有する対象において転移を阻害または予防するための、（ｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体もしくはその断片、または細胞障害性薬物に結合した前記抗体もしくは断片を含む抗体−薬物コンジュゲート、（ｉｉ）請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、あるいは（ｉｉｉ）請求項４１に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む組成物、あるいは請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
がんを有する対象において転移を阻害または予防するための組成物であって、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞傷害性成分に結合していない抗体またはその断片を含む、組成物。
【請求項４７】
それを必要とする対象においてがん再発生を予防またはがん再発を予防するための、（ｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体もしくはその断片、または細胞障害性薬物に結合した前記抗体もしくは断片を含む抗体−薬物コンジュゲート、（ｉｉ）請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片、あるいは（ｉｉｉ）請求項４１に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む組成物、あるいは請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
がんを有する対象においてがん再発生を予防またはがん再発を予防するための組成物であって、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞傷害性成分に結合していない抗体またはその断片を含む、組成物。
【請求項４９】
抗Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４抗体または断片で処置していない対象と比べてがんを有する対象における生存を増加させるための、（ｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体もしくはその断片、または細胞障害性薬物に結合した前記抗体もしくは断片を含む抗体−薬物コンジュゲート、（ｉｉ）請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片、あるいは（ｉｉｉ）請求項４１に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む組成物、あるいは請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
抗Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４抗体または断片で処置していない対象と比べてがんを有する対象における生存を増加させるための組成物であって、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞傷害性成分に結合していない抗体またはその断片を含む、組成物。
【請求項５１】
前記対象に、請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片を含む前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項４３から５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記対象に、請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、または請求項４１に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む前記組成物、あるいは請求項４２に記載の医薬組成物が投与されることを特徴とする、請求項４３、４５、４７、および４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記抗体または断片が、細胞透過性ペプチドに結合していない、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記対象に、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体またはその断片を含む前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項４３、４５、４７、および４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合するヒト化抗体またはその断片である、請求項４３から５２および５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合するヒト抗体またはその断片である、請求項４３から５０および５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記抗体または断片が、キメラ抗体である、請求項４３から５０および５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその断片である、請求項４３から５０および５４から５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
前記抗体または断片が、免疫グロブリンである、請求項４３から５０および５４から５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ３アイソタイプのものである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６３】
前記抗体または断片が、Ｆｃ領域を含み、前記Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４、またはヒトＩｇＭ  Ｆｃ領域である、請求項４３から５０および５４から５９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
前記抗体または断片が、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介する、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記抗体または断片が、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を媒介する、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記抗体または断片が、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、一本鎖抗体分子、または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、請求項４３から５０および５４から５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸１９〜５０内にある、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６８】
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸１５４〜１６７内にある、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６９】
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸１〜６０内にある、請求項４３から５２および５６から６８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７０】
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸２６〜６０内にある、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７１】
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸１０１〜２００内にある、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７２】
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸５０〜６０内にある、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７３】
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、前記がん細胞の形質膜上のＨＤＭ２のＣ末端における末端の６０個のアミノ酸内にある、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７４】
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、マウス抗ＨＤＭ２抗体ＯＰ１４５と競合する、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７５】
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、マウス抗ＨＤＭ２抗体９６５（ＳＭＰ１４）と競合する、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７６】
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、ウサギ抗ＨＤＭ２抗体ｓｃ−８１３（Ｎ−２０）と競合する、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７７】
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、ウサギ抗ＨＤＭ２抗体ｓｃ−８１２（Ｃ−１８）と競合する、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７８】
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、マウス抗ＨＤＭ２抗体Ｍ０１、クローン１Ａ７と競合する、請求項４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７９】
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４が、核局在化シグナルドメインが欠如しているＨＤＭ２バリアント、配列番号４のアミノ酸１７９〜１８５の配列が欠如しているＨＤＭ２バリアント、および／または配列番号４のアミノ酸４６４〜４７１の配列が欠如しているＨＤＭ２バリアントである、請求項４３から５０および５４から７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８０】
前記抗体または断片が、精製されている、請求項４３から５０および５４から７９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８１】
前記対象に、抗体−薬物コンジュゲートが投与されることを特徴とし、前記抗体−薬物コンジュゲートが、細胞障害性薬物に結合した、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体またはその断片を含む、請求項４３、４５、４７、および４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８２】
前記抗体または断片が、細胞障害性薬物に結合していない、請求項５４から８０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８３】
前記がんが、転移することが公知の種類のがんである、請求項４３から８２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８４】
前記がんが、進行期がんである、請求項４３から８３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８５】
前記がんが、転移性がんである、請求項４３から８４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８６】
前記がんが、固形がんである、請求項４３から８５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８７】
前記がんが、肺がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、膵臓がん、黒色腫、乳がん、結腸がん、膀胱がん、星状細胞新生物、膠芽腫、または小児横紋筋肉腫である、請求項８６に記載の組成物。
【請求項８８】
前記がんが、膵臓がん、肺がん、または結腸がんである、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
前記がんが、非固形がんである、請求項４３から８５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９０】
前記がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項８９に記載の組成物。
【請求項９１】
前記組成物が、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、または腫瘍内で投与されることを特徴とする、請求項４３から９０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９２】
前記対象に、前記組成物が、前記抗体もしくは断片または抗体−薬物コンジュゲートとは異なるがん療法と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４３から９１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９３】
前記がん療法が、化学療法である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
前記化学療法が、ゲムシタビンである、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９５】
前記化学療法が、ｎａｂ−パクリタキセルである、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９６】
前記化学療法が、シスプラチンである、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９７】
前記化学療法が、５−ＦＵである、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９８】
前記化学療法が、パクリタキセルである、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９９】
前記がんが、膵臓がんであり、前記化学療法が、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルの組合せである、請求項９３に記載の組成物。
【請求項１００】
前記ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルが、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルを抗がん抗体と組み合わせずに投与した場合に使用される用量よりも低い用量で投与されることを特徴とする、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記対象が、ヒトであり、前記ゲムシタビンが、１，０００ｍｇ／ｍ２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与され、前記ｎａｂ−パクリタキセルが、１２５ｍｇ／ｍ２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与されることを特徴とする、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記対象が、ヒトであり、ゲムシタビンが、５００ｍｇ／ｍ２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与され、前記ｎａｂ−パクリタキセルが、６２．５ｍｇ／ｍ２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与されることを特徴とする、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルの組合せが、２週間に１回またはそれよりも低い頻度で投与されることを特徴とする、請求項９９から１０２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記対象が、ヒトである、請求項４３から１００のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記がん療法が、免疫療法である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記免疫療法が、１つまたは複数の阻害性チェックポイント分子の阻害剤である、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記１つまたは複数の阻害性チェックポイント分子が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＯＸ４０、およびＬＡＧ−３からなる群から選択される、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項１０８】
がんを有する対象を選択および処置する方法における使用のための、（ｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体もしくはその断片、または細胞障害性薬物に結合した抗体もしくは断片を含む抗体−薬物コンジュゲート、（ｉｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞傷害性成分に結合していない抗体もしくは断片、（ｉｉｉ）請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、あるいは（ｉｖ）請求項４１に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む組成物、あるいは請求項４２に記載の医薬組成物であって、前記方法が、
がんを有する対象を識別するステップであって、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片が、前記がんのインタクトな細胞の表面に結合する、ステップと、
前記対象に、前記組成物を投与するステップと
を含む、組成物。
【請求項１０９】
前記方法が、ステップ（ｂ）の前に、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する前記抗体またはその断片が、前記がんのインタクトな細胞の表面に結合するかどうかを判定するステップをさらに含み、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する前記抗体またはその断片が、請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片である、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記方法が、前記判定するステップの前に、前記がんのインタクトな細胞を得るステップをさらに含む、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１１】
対象のインタクトな細胞の表面への請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片の結合の存在を、前記対象におけるがんの指標とする方法であって、前記存在は、請求項１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片が、前記対象のインタクトな細胞の表面に結合するかどうかを検出するステップによって得られており、結合が検出された場合に、前記対象は、がんを有すると示される、方法。
【請求項１１２】
ｅｘ  ｖｉｖｏ方法である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記結合の前記検出の前に、前記対象からのインタクトな細胞が得られている、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記検出ステップの前に、前記対象に、前記抗体または断片が投与されており、前記検出が、前記対象のｉｎ  ｖｉｖｏイメージングによって行われる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
検出ステップにおいて、前記抗体または断片が標識されている、請求項１０８から１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記対象が、ヒトである、請求項１０８から１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記抗体またはその断片が、ＨＤＭ２の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
【請求項１１８】
前記対象に、ＨＤＭ２の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片が投与されることを特徴とする、請求項４３から５０のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
一態様では、対象（たとえば、ヒト）におけるがんを診断する方法であって、（ａ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４（たとえば、ＨＤＭ２）に特異的に結合する抗体またはその断片（たとえば、標識化抗体または断片）が、対象のインタクトな細胞の表面に結合するかどうかを検出するステップであって、抗体または断片が、本明細書に記載される任意の抗Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４抗体または断片である（好ましい例では、抗体または断片が、配列番号１、配列番号２、または配列番号３のペプチドに特異的に結合する任意の抗Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４抗体または断片である）、ステップと、（ｂ）ステップ（ａ）において結合が検出された場合に、対象をがんと診断するステップとを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態では、診断する方法は、ｅｘ  ｖｉｖｏ方法である。一実施形態では、診断する方法は、ステップ（ａ）の前に、インタクトな細胞を対象から得るステップをさらに含む。一実施形態では、診断する方法は、ステップ（ａ）における検出の前に、対象に抗体または断片を投与するステップを含み、検出が、対象のｉｎ  ｖｉｖｏイメージングによって行われる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、ペプチドに特異的に結合し、前記ペプチドの配列が、ＭＣＮＴＮＭＳＶＰＴＤＧＡＶＴ（配列番号１）、ＴＴＳＱＩＰＡＳＥＱＥ（配列番号２）、またはＣＰＶＣＲＱＰＩＱＭＩＶＬＴＹＦＰ（配列番号３）からなる、抗体またはその断片。
（項目２）
前記ペプチドの配列が、ＭＣＮＴＮＭＳＶＰＴＤＧＡＶＴ（配列番号１）である、項目１に記載の抗体または断片。
（項目３）
前記ペプチドの配列が、ＴＴＳＱＩＰＡＳＥＱＥ（配列番号２）である、項目１に記載の抗体または断片。
（項目４）
前記ペプチドの配列が、ＣＰＶＣＲＱＰＩＱＭＩＶＬＴＹＦＰ（配列番号３）である、項目１に記載の抗体または断片。
（項目５）
ＨＤＭ２に特異的に結合するヒト化抗体またはその断片であって、（ｉ）ＶＨ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号３６、配列番号３８、および配列番号４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨのＣＤＲである、重鎖可変領域（ＶＨ）、または（ｉｉ）ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号３７、配列番号３９、および配列番号４１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬのＣＤＲである、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、ヒト化抗体またはその断片。
（項目６）
前記ＶＨを含み、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨのものである、項目５に記載のヒト化抗体または断片。
（項目７）
前記ＶＬを含み、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＬのものである、項目５または６に記載のヒト化抗体または断片。
（項目８）
前記ＶＨを含み、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨのものである、項目５に記載のヒト化抗体または断片。
（項目９）
前記ＶＬを含み、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＬのものである、項目５または８に記載のヒト化抗体または断片。
（項目１０）
前記ＶＨを含み、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨのものである、項目５に記載のヒト化抗体または断片。
（項目１１）
前記ＶＬを含み、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬのものである、項目５または１０に記載のヒト化抗体または断片。
（項目１２）
ＨＤＭ２に特異的に結合する抗体またはその断片であって、ＶＨ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＨ  ＣＤＲ  ２、およびＶＨ  ＣＤＲ  ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＦＴＦＴＨＹ（配列番号１８）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＲＮＫＡＫＧＹＴ（配列番号１９）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＤＩＧＤＮ（配列番号２０）を有する、
（ｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＦＴＦＴＨＹＹＭＳ（配列番号４２）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＦＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡＥ（配列番号４５）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＤＩＧＤＮ（配列番号２０）を有する、
（ｉｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＨＹＹＭＳ（配列番号４３）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＦＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡＥＹＳＡＳＶＫＧ（配列番号４６）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＤＩＧＤＮ（配列番号２０）を有する、
（ｉｖ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＴＨＹＹＭＳ（配列番号４４）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＷＬＧＦＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡＥ（配列番号４７）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＲＤＩＧＤ（配列番号４８）を有する、または
（ｖ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＦＴＦＴＨＹＹ（配列番号１４４）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡ（配列番号１４５）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＲＤＩＧＤＮ（配列番号１４６）を有する、
重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、抗体またはその断片。
（項目１３）
ＨＤＭ２に特異的に結合する抗体またはその断片であって、ＶＨ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＨ  ＣＤＲ  ２、およびＶＨ  ＣＤＲ  ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＤＴＬＳＧＳ（配列番号２４）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＨＬＮＲＧＴ（配列番号２５）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＳＰＧＦＡＹ（配列番号２６）を有する、
（ｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＤＴＬＳＧＳＷＭＨ（配列番号５２）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＥＩＨＬＮＲＧＴＴＮ（配列番号５５）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＳＰＧＦＡＹ（配列番号２６）を有する、
（ｉｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＳＷＭＨ（配列番号５３）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＥＩＨＬＮＲＧＴＴＮＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号５６）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＳＰＧＦＡＹ（配列番号２６）を有する、
（ｉｖ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＳＧＳＷＭＨ（配列番号５４）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＷＩＧＥＩＨＬＮＲＧＴＴＮ（配列番号５７）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＲＳＰＧＦＡ（配列番号５８）を有する、または
（ｖ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＤＴＬＳＧＳＷ（配列番号１４８）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＩＨＬＮＲＧＴＴ（配列番号１４３）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＲＳＰＧＦＡ（配列番号５８）を有する、
重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、抗体またはその断片。
（項目１４）
ＨＤＭ２に特異的に結合する抗体またはその断片であって、ＶＨ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＨ  ＣＤＲ  ２、およびＶＨ  ＣＤＲ  ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、
（ｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹ（配列番号３０）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＮＰＲＮＧＧ（配列番号３１）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、ＳＧＹＹＡＭＤＹ（配列番号３２）を有する、
（ｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＹＭＹ（配列番号６２）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＧＩＮＰＲＮＧＧＴＮ（配列番号６５）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＳＧＹＹＡＭＤＹ（配列番号３２）を有する、
（ｉｉｉ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＳＹＹＭＹ（配列番号６３）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＧＩＮＰＲＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮ（配列番号６６）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＳＧＹＹＡＭＤＹ（配列番号３２）を有する、または
（ｉｖ）前記ＶＨ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＴＳＹＹＭＹ（配列番号６４）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＷＩＧＧＩＮＰＲＮＧＧＴＮ（配列番号６７）を有し、前記ＶＨ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＴＲＳＧＹＹＡＭＤ（配列番号６８）を有する、
重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、抗体またはその断片。
（項目１５）
前記抗体または断片が、ＶＬ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＬ  ＣＤＲ  ２、およびＶＬ  ＣＤＲ  ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＲＳＳＫＮＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号２１）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＲＶＳＮＬＡＳ（配列番号２２）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹＴ（配列番号２３）を有する、
（ｉｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷＹ（配列番号４９）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＬＬＩＳＲＶＳＮＬＡ（配列番号５０）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹ（配列番号５１）を有する、または
（ｉｉｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＫＮＬＬＨＳＮＧＩＴＹ（配列番号１４７）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＲＶＳを有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹＴ（配列番号２３）を有する、
軽鎖可変領域（ＶＬ）をさらに含む、項目１２に記載の抗体または断片。
（項目１６）
前記抗体または断片が、ＶＬ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＬ  ＣＤＲ  ２、およびＶＬ  ＣＤＲ  ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＮＳＹＬＹ（配列番号２７）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＲＭＳＮＬＡＳ（配列番号２８）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＦＴ（配列番号２９）を有する、
（ｉｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＬＨＳＮＧＮＳＹＬＹＷＦ（配列番号５９）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＬＬＩＹＲＭＳＮＬＡ（配列番号６０）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＦ（配列番号６１）を有する、または
（ｉｉｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＫＳＬＬＨＳＮＧＮＳＹ（配列番号１４１）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＲＭＳを有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＦＴ（配列番号２９）を有する、
軽鎖可変領域（ＶＬ）をさらに含む、項目１３に記載の抗体または断片。
（項目１７）
前記抗体または断片が、ＶＬ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＬ  ＣＤＲ  ２、およびＶＬ  ＣＤＲ  ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
（ｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＦＬＮ（配列番号３３）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号３４）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＱＱＧＮＴＬＰＲＴ（配列番号３５）を有する、または
（ｉｉ）前記ＶＬ  ＣＤＲ  １が、アミノ酸配列ＳＮＦＬＮＷＹ（配列番号６９）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ２が、アミノ酸配列ＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨ（配列番号７０）を有し、前記ＶＬ  ＣＤＲ  ３が、アミノ酸配列ＱＱＧＮＴＬＰＲ（配列番号７１）を有する、軽鎖可変領域（ＶＬ）をさらに含む、項目１４に記載の抗体または断片。
（項目１８）
配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ、または配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨを含む、項目１２に記載の抗体または断片。
（項目１９）
配列番号３７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、または配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬを含む、項目１、１２、または１８に記載の抗体または断片。
（項目２０）
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ、または配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨを含む、項目１３に記載の抗体または断片。
（項目２１）
配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＬ、または配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬを含む、項目１、１３、または２０に記載の抗体または断片。
（項目２２）
配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨ、または配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨを含む、項目１４に記載の抗体または断片。
（項目２３）
配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬ、または配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬを含む、項目１、１４、または２２に記載の抗体または断片。
（項目２４）
前記抗体が、ヒト化抗体である、項目１から４および１２から２３のいずれか一項に記載の抗体または断片。
（項目２５）
前記抗体が、ヒト抗体である、項目１から４および１２から２３のいずれか一項に記載の抗体または断片。
（項目２６）
前記抗体が、キメラ抗体である、項目１から４および１２から２３のいずれか一項に記載の抗体または断片。
（項目２７）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、項目１から２６のいずれか一項に記載の抗体または断片。
（項目２８）
免疫グロブリンである、項目１から２７のいずれか一項に記載の抗体または断片。
（項目２９）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧである、項目２８に記載の抗体または断片。
（項目３０）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、項目２８に記載の抗体または断片。
（項目３１）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ３アイソタイプのものである、項目２８に記載の抗体または断片。
（項目３２）
Ｆｃ領域を含み、前記Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４、またはヒトＩｇＭ  Ｆｃ領域である、項目１から２８のいずれか一項に記載の抗体または断片。
（項目３３）
前記抗体または断片が、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介する、項目３２に記載の抗体または断片。
（項目３４）
前記抗体または断片が、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を媒介する、項目３３に記載の抗体または断片。
（項目３５）
Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、一本鎖抗体分子、または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、項目１から２７のいずれか一項に記載の抗体または断片。
（項目３６）
前記ＨＤＭ２が、核局在化シグナルドメインが欠如しているＨＤＭ２バリアント、配列番号４のアミノ酸１７９〜１８５の配列が欠如しているＨＤＭ２バリアント、および／または配列番号４のアミノ酸４６４〜４７１の配列が欠如しているＨＤＭ２バリアントである、項目５から２３のいずれか一項に記載の抗体または断片。
（項目３７）
精製されている、項目１から３６のいずれか一項に記載の抗体または断片。
（項目３８）
腫瘍細胞の増殖をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する、項目１から３７のいずれか一項に記載の抗体または断片。
（項目３９）
Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、項目１から３８のいずれか一項に記載の抗体または断片と競合する抗体またはその断片。
（項目４０）
（ｉ）配列番号１の配列のペプチドへの結合について、配列番号３６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むマウス抗ＨＤＭ２  ＩｇＧ１抗体と競合するか、または（ｉｉ）配列番号２のペプチドへの結合について、配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨおよび配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＬを含むマウス抗ＨＤＭ２  ＩｇＧ３抗体と競合するか、または（ｉｉｉ）配列番号３のペプチドへの結合について、配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨおよび配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬを含むマウスＩｇＭ抗体と競合する抗体またはその断片。
（項目４１）
細胞障害性薬物に結合した項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片を含む抗体−薬物コンジュゲート。
（項目４２）
治療有効量の、項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片または項目４１に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む医薬組成物。
（項目４３）
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に、（ｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体もしくはその断片、または細胞障害性薬物に結合した前記抗体もしくは断片を含む抗体−薬物コンジュゲート、（ｉｉ）項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、（ｉｉｉ）項目４１に記載の抗体−薬物コンジュゲート、または（ｉｖ）項目４２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目４４）
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞傷害性成分に結合していない抗体またはその断片を投与するステップを含む、方法。
（項目４５）
がんを有する対象において転移を阻害または予防する方法であって、前記対象に、（ｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体もしくはその断片、または細胞障害性薬物に結合した前記抗体もしくは断片を含む抗体−薬物コンジュゲート、（ｉｉ）項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、（ｉｉｉ）項目４１に記載の抗体−薬物コンジュゲート、または（ｉｖ）項目４２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目４６）
がんを有する対象において転移を阻害または予防する方法であって、前記対象に、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞傷害性成分に結合していない抗体またはその断片を投与するステップを含む、方法。
（項目４７）
それを必要とする対象においてがん再発生を予防またはがん再発を予防する方法であって、前記対象に、（ｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体もしくはその断片、または細胞障害性薬物に結合した前記抗体もしくは断片を含む抗体−薬物コンジュゲート、（ｉｉ）項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片、（ｉｉｉ）項目４１に記載の抗体−薬物コンジュゲート、または（ｉｖ）項目４２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目４８）
がんを有する対象においてがん再発生を予防またはがん再発を予防する方法であって、前記対象に、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞傷害性成分に結合していない抗体またはその断片を投与するステップを含む、方法。
（項目４９）
抗Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４抗体または断片で処置していない対象と比べてがんを有する対象における生存を増加させる方法であって、前記対象に、（ｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体もしくはその断片、または細胞障害性薬物に結合した前記抗体もしくは断片を含む抗体−薬物コンジュゲート、（ｉｉ）項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片、（ｉｉｉ）項目４１に記載の抗体−薬物コンジュゲート、または（ｉｖ）項目４２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目５０）
抗Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４抗体または断片で処置していない対象と比べてがんを有する対象における生存を増加させる方法であって、前記対象に、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞傷害性成分に結合していない抗体またはその断片を投与するステップを含む、方法。
（項目５１）
前記対象に、項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片を投与するステップを含む、項目４３から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記対象に、項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、項目４１に記載の抗体−薬物コンジュゲート、または項目４２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、項目４３、４５、４７、および４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記抗体または断片が、細胞透過性ペプチドに結合していない、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記対象に、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体またはその断片を投与するステップを含む、項目４３、４５、４７、および４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合するヒト化抗体またはその断片である、項目４３から５２および５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合するヒト抗体またはその断片である、項目４３から５０および５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記抗体または断片が、キメラ抗体である、項目４３から５０および５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその断片である、項目４３から５０および５４から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記抗体または断片が、免疫グロブリンである、項目４３から５０および５４から５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、項目５９に記載の方法。
（項目６２）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ３アイソタイプのものである、項目５９に記載の方法。
（項目６３）
前記抗体または断片が、Ｆｃ領域を含み、前記Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４、またはヒトＩｇＭ  Ｆｃ領域である、項目４３から５０および５４から５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記抗体または断片が、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介する、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記抗体または断片が、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を媒介する、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記抗体または断片が、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、一本鎖抗体分子、または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、項目４３から５０および５４から５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸１９〜５０内にある、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸１５４〜１６７内にある、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸１〜６０内にある、項目４３から５２および５６から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸２６〜６０内にある、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸１０１〜２００内にある、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、配列番号４のアミノ酸５０〜６０内にある、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープが、前記がん細胞の形質膜上のＨＤＭ２のＣ末端における末端の６０個のアミノ酸内にある、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、マウス抗ＨＤＭ２抗体ＯＰ１４５と競合する、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、マウス抗ＨＤＭ２抗体９６５（ＳＭＰ１４）と競合する、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、ウサギ抗ＨＤＭ２抗体ｓｃ−８１３（Ｎ−２０）と競合する、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、ウサギ抗ＨＤＭ２抗体ｓｃ−８１２（Ｃ−１８）と競合する、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記抗体または断片が、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、マウス抗ＨＤＭ２抗体Ｍ０１、クローン１Ａ７と競合する、項目４３から５０および５４から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４が、核局在化シグナルドメインが欠如しているＨＤＭ２バリアント、配列番号４のアミノ酸１７９〜１８５の配列が欠如しているＨＤＭ２バリアント、および／または配列番号４のアミノ酸４６４〜４７１の配列が欠如しているＨＤＭ２バリアントである、項目４３から５０および５４から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記抗体または断片が、精製されている、項目４３から５０および５４から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記対象に、抗体−薬物コンジュゲートを投与するステップを含み、前記抗体−薬物コンジュゲートが、細胞障害性薬物に結合した、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体またはその断片を含む、項目４３、４５、４７、および４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記抗体または断片が、細胞障害性薬物に結合していない、項目５４から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記がんが、転移することが公知の種類のがんである、項目４３から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記がんが、進行期がんである、項目４３から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記がんが、転移性がんである、項目４３から８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記がんが、固形がんである、項目４３から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記がんが、肺がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、膵臓がん、黒色腫、乳がん、結腸がん、膀胱がん、星状細胞新生物、膠芽腫、または小児横紋筋肉腫である、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記がんが、膵臓がん、肺がん、または結腸がんである、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記がんが、非固形がんである、項目４３から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記がんが、白血病またはリンパ腫である、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記抗体または断片が、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、または腫瘍内で投与される、項目４３から９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記対象に、前記抗体もしくは断片または抗体−薬物コンジュゲートとは異なるがん療法を投与することをさらに含む、項目４３から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記がん療法が、化学療法である、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記化学療法が、ゲムシタビンである、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記化学療法が、ｎａｂ−パクリタキセルである、項目９３に記載の方法。
（項目９６）
前記化学療法が、シスプラチンである、項目９３に記載の方法。
（項目９７）
前記化学療法が、５−ＦＵである、項目９３に記載の方法。
（項目９８）
前記化学療法が、パクリタキセルである、項目９３に記載の方法。
（項目９９）
前記がんが、膵臓がんであり、前記化学療法が、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルの組合せである、項目９３に記載の方法。
（項目１００）
前記ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルが、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルを抗がん抗体と組み合わせずに投与した場合に使用される用量よりも低い用量で投与される、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
前記対象が、ヒトであり、前記ゲムシタビンが、１，０００ｍｇ／ｍ２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与され、前記ｎａｂ−パクリタキセルが、１２５ｍｇ／ｍ２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与される、項目９９に記載の方法。
（項目１０２）
前記対象が、ヒトであり、ゲムシタビンが、５００ｍｇ／ｍ２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与され、前記ｎａｂ−パクリタキセルが、６２．５ｍｇ／ｍ２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与される、項目９９に記載の方法。
（項目１０３）
前記ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルの組合せが、２週間に１回またはそれよりも低い頻度で投与される、項目９９から１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記対象が、ヒトである、項目４３から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記がん療法が、免疫療法である、項目９２に記載の方法。
（項目１０６）
前記免疫療法が、１つまたは複数の阻害性チェックポイント分子の阻害剤である、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記１つまたは複数の阻害性チェックポイント分子が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＯＸ４０、およびＬＡＧ−３からなる群から選択される、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
がんを有する対象を選択および処置する方法であって、
がんを有する対象を識別するステップであって、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片が、前記がんのインタクトな細胞の表面に結合する、ステップと、
前記対象に、（ｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞透過性ペプチドに結合していない抗体もしくはその断片、または細胞障害性薬物に結合した抗体もしくは断片を含む抗体−薬物コンジュゲート、（ｉｉ）Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体もしくはその断片であって、細胞傷害性成分に結合していない抗体もしくは断片、（ｉｉｉ）項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、（ｉｖ）項目４１に記載の抗体−薬物コンジュゲート、または（ｖ）項目４２に記載の医薬組成物を投与するステップと
を含む、方法。
（項目１０９）
ステップ（ｂ）の前に、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する前記抗体またはその断片が、前記がんのインタクトな細胞の表面に結合するかどうかを判定するステップをさらに含み、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する前記抗体またはその断片が、項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片である、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記判定するステップの前に、前記がんのインタクトな細胞を得るステップをさらに含む、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
対象におけるがんを診断する方法であって、
（ａ）項目１から４０のいずれか一項に記載の抗体または断片が、前記対象のインタクトな細胞の表面に結合するかどうかを検出するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において結合が検出された場合に、前記対象をがんと診断するステップと
を含む、方法。
（項目１１２）
ｅｘ  ｖｉｖｏ方法である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
ステップ（ａ）の前に、前記対象からインタクトな細胞を得るステップをさらに含む、項目１１１に記載の方法。
（項目１１４）
ステップ（ａ）における前記検出の前に、前記対象に、前記抗体または断片を投与するステップを含み、前記検出が、前記対象のｉｎ  ｖｉｖｏイメージングによって行われる、項目１１１に記載の方法。
（項目１１５）
ステップ（ａ）において、前記抗体または断片が標識化される、項目１０８から１１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記対象が、ヒトである、項目１０８から１１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記抗体またはその断片が、ＨＤＭ２の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する、項目１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
（項目１１８）
前記対象に、ＨＤＭ２の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する抗体またはその断片を投与するステップを含む、項目４３から５０のいずれか一項に記載の方法。