【手続補正書】
【提出日】令和3年6月14日(2021.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０ｎｍ未満のサイズであるナノ粒子と、
リンカーと、
抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）抗体と
を含む、標的化ナノ粒子コンジュゲートであって、
前記ＢＭＣＡ抗体が前記リンカーを介してナノ粒子に共役している、標的化ナノ粒子コンジュゲート。
【請求項２】
前記ナノ粒子が、
（ａ）ガドリニウムナノ粒子であり、任意選択的にシリカ主体型のガドリニウムナノ粒子（ＳｉＧｄＮＰ）である、
（ｂ）ポリマーブラシナノ粒子、または、クラスター化して規則的にスペーサー配列が入った短いパリンドローム構造のリピート配列（ＣＲＩＳＰＲ：ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｒｅｇｕｌａｒｌｙ  ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  ｒｅｐｅａｔ）による機構（すなわち、ｓｇＲＮＡガイドおよび／またはＣａｓ９  ｍＲＮＡ）を用いる型の作用物質を含むナノ粒子である、
（ｃ）ポリマーナノ粒子であり、任意選択的に、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートが、薬物をさらに含む、または
（ｄ）無機ナノ粒子である、
請求項１に記載の標的化ナノ粒子コンジュゲート。
【請求項３】
前記標的化ナノ粒子コンジュゲートが、
（ａ）約６〜１５ｎｍのサイズ、任意選択的に約８〜１２ｎｍのサイズであり、任意選択的に、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートの前記サイズが、長期にわたって安定であり、任意選択的に、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートの前記サイズが、１５分以上の期間にわたって安定であり、任意選択的に、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートの前記サイズが、３０分以上の期間にわたって安定である、または
（ｂ）約１５〜６０ｎｍのサイズ、任意選択的に約３０〜５０ｎｍのサイズであり、任意選択的に、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートの前記サイズが、長期にわたって安定であり、任意選択的に、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートの前記サイズが、１５分以上の期間にわたって安定であり、任意選択的に、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートの前記サイズが、３０分以上の期間にわたって安定である、
請求項１に記載の標的化ナノ粒子コンジュゲート。
【請求項４】
前記リンカーが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）−ＮＨＳリンカー、ＮＨＳ−ハロアセチル、ＮＨＳ−マレイミド、およびＮＨＳ−ピリジルジチオールリンカーからなる群より選択される、請求項１に記載の標的化ナノ粒子コンジュゲート。
【請求項５】
前記抗ＢＣＭＡ抗体が、
（ａ）モノクローナル抗体またはそのフラグメント、任意選択的に、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントである、
（ｂ）任意選択的にＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、線形抗体、単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）および抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体からなる群より選択される抗ＢＣＭＡ抗体フラグメントである、または
（ｃ）標識されており、任意選択的に、前記抗ＢＣＭＡ抗体が、ペリジニンクロロフィルタンパク質複合体（ＰｅｒＣＰ）／Ｃｙ５．５によって標識されている、
請求項１に記載の標的化ナノ粒子コンジュゲート。
【請求項６】
前記標的化ナノ粒子コンジュゲートが、遊離ＮＨＳ基によって修飾されたナノ粒子核を含み、任意選択的に、前記ＮＨＳ基が、ビススルホスクシンイミジルスベレート架橋剤を介して前記抗ＢＣＭＡ抗体の前記表面に共役している、請求項１に記載の標的化ナノ粒子コンジュゲート。
【請求項７】
薬物部分をさらに含む、請求項１に記載の標的化ナノ粒子コンジュゲートであって、任意選択的に、前記薬物部分が、抗ＣＳ１剤または抗ＢＣＭＡ剤である、標的化ナノ粒子コンジュゲート。
【請求項８】
請求項１に記載の標的化ナノ粒子コンジュゲートを含む製剤であって、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートが、ＳｉＧｄＮＰ１グラム当たり０．１〜１ｍｇ／ｇに相当する用量、任意選択的に、ＳｉＧｄＮＰ１グラム当たり約０．２５ｍｇ／ｇに相当する用量で存在する、製剤。
【請求項９】
請求項１に記載の標的化ナノ粒子コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
対象における多発性骨髄腫（ＭＭ）および／または最小残存病変（ＭＲＤ）の存在および／または局在化を検出する方法であって、
請求項１に記載の標的化ナノ粒子コンジュゲートを前記対象に投与することと、
前記対象における前記標的化ナノ粒子コンジュゲートの存在および／または局在化を検出することと、
これにより、前記対象におけるＭＭおよび／またはＭＲＤの存在および／または局在化を検出することと
を含む、方法。
【請求項１１】
前記投与するステップが、注射によって、任意選択的に静脈内注射および／または腹腔内注射によって実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記検出するステップが、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によるスキャンの利用を含み、
任意選択的に、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートが、前記対象におけるＭＭ細胞および／またはＭＲＤの検出のためのイメージングバイオマーカーとして作用し、
さらに任意選択的に、
（ａ）前記標的化ナノ粒子コンジュゲートが、適切な非標的化ＮＰ対照に比較して、少なくとも５倍、任意選択的に少なくとも１０倍、任意選択的に約１２倍以上改善されたコントラストをもたらす、請求項２２に記載の方法であって、任意選択的に信号対雑音比（ＳＮＲ）および正規化されたＳＮＲが、式（１）および（２）：（１）ＳＮＲ＝強度／ノイズ、（２）正規化されたＳＮＲ（ｉ）＝ＳＮＲ（ｉ）／ＳＮＲｂａｓｅｌｉｎｅ
に従って計算される、または
（ｂ）前記標的化ナノ粒子コンジュゲートが、対象１個体当たり１００，０００個以下の形質細胞、任意選択的に対象１個体当たり５０，０００個以下の形質細胞、任意選択的に対象１個体当たり３０，０００個以下の形質細胞、任意選択的に対象１個体当たり２０，０００個以下の形質細胞、任意選択的に対象１個体当たり１０，０００個以下の形質細胞、任意選択的に対象１個体当たり８，０００個以下の形質細胞、任意選択的に対象１個体当たり６，０００個以下の形質細胞、任意選択的に対象１個体当たり５，０００個以下の形質細胞、任意選択的に対象１個体当たり４，０００個以下の形質細胞任意選択的に対象１個体当たり３，０００個以下の形質細胞であることも可能であり、任意選択的に対象１個体当たり約２，２００個の形質細胞である、ＭＲＤのＭＲＩ検出閾値を有する、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）前記検出するステップが、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートを投与する前記ステップの約１時間以内に実施され、任意選択的に、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートを投与する前記ステップの約３０分以内に実施される；
（ｂ）前記標的化ナノ粒子コンジュゲートが、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートを投与する前記ステップの３０分後に、約７０％のＭＭ細胞に結合している；
（ｃ）前記標的化ナノ粒子コンジュゲートが、脊椎、大腿骨、他の骨および／または脾臓で検出される；
（ｄ）前記標的化ナノ粒子コンジュゲートの腫瘍取込みが、適切な対照非標的化ナノ粒子に比べて向上している；または
（ｅ）前記対象におけるＭＭおよび／またはＭＲＤの存在および／または局在化を検出することが、ＭＭ療法、任意選択的に、抗ＣＳ１剤または抗ＢＣＭＡ剤の投与を含む療法を査定するために使用され、任意選択的に、前記標的化ナノ粒子コンジュゲートが、ＭＭ療法と組み合わせて投与される、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）前記対象が、ヒトである、又は
（ｂ）前記対象が、ネズミであって、
（ｉ）前記対象が、ＭＲＤモデルマウスであり、任意選択的に、前記ＭＲＤモデルマウスが、ボルテゾミブおよびメルファランの投与によって誘導される、若しくは
（ｉｉ）異種移植片由来のＭＭが、ＳＣＩＤ／ベージュマウスにおいて検出される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）前記対象におけるＭＭおよび／またはＭＲＤの存在および／または局在化を検出することが、ＭＧＵＳからＳＭＭへの疾患進行を検出すること、ならびに／または、早期腫瘍および／もしくは髄外ＭＭ疾患を検出することを含む、または
（ｂ）前記検出するステップが、ガドリニウムを検出すること、任意選択的に、Ｇｄ１５５の濃度を検出することを含む、
請求項１０に記載の方法。