【手続補正書】
【提出日】令和3年10月21日(2021.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する、３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【化１】
2021511303.tif 000001
【請求項２】
結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項３】
４．５°  ２−シータ、９．１°  ２−シータ、１０．２°  ２−シータ、１６．３°  ２−シータ、１８．４°  ２−シータ、および１９．１°  ２−シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
図１に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
約２０７°Ｃで開始し、約２２０°Ｃでピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
図２（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
図２（ｂ）に示されるのとほぼ同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
２２２３ｃｍ−１、１６２０ｃｍ−１、１５９５ｃｍ−１、１４５７ｃｍ−１、１２３８ｃｍ−１、１２２０ｃｍ−１、および１１１７ｃｍ−１でピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル、
図３に示されるのとほぼ同じ赤外線（ＩＲ）スペクトル、
約２００°Ｃまで加熱されたとき、約２４時間、９０％を超える相対湿度に晒されたとき、あるいは１週間にわたって約７５％のＲＨと４０°Ｃに晒されたとき、あるいはこれらの組み合わせのときの変動しないＸＲＰＤ、
あるいは、
これらの組み合わせ、
を有する、請求項２に記載の結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項４】
４．５°  ２−シータ、９．１°  ２−シータ、１０．２°  ２−シータ、１６．３°  ２−シータ、１８．４°  ２−シータ、および１９．１°  ２−シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２に記載の結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項５】
図１に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２に記載の結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項６】
約２０７°Ｃで開始し、約２２０°Ｃでピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項７】
図２（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項８】
最大約２００°まで加熱されたときに変動しないＸＲＰＤを有する、請求項２に記載の結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項９】
２４時間、９０％を超える相対湿度に晒されたとき、および１週間にわたって約７５％のＲＨと４０°Ｃに晒されたときに変動しないＸＲＰＤを有する、請求項２に記載の結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項１０】
２２２３ｃｍ−１、１６２０ｃｍ−１、１５９５ｃｍ−１、１４５７ｃｍ−１、１２３８ｃｍ−１、１２２０ｃｍ−１、および１１１７ｃｍ−１で特徴的なピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項２に記載の結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項１１】
図３に示されるＩＲスペクトルとほぼ同じ赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項２に記載の結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項１２】
結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、請求項３の結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物は、固形の医薬組成物の形態である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
結晶性の３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を製造する方法であって、前記方法は：
（ａ）５容量のイソプロパノール：水（１：１）の混合物中で、３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル二塩酸塩をスラリー化する工程、
（ｉ）（ａ）のスラリーを約４５°Ｃに加熱する工程、
（ｉｉ）約４．０−６．０のｐＨを達成するために、工程（ａ）（ｉ）の加熱したスラリーに、約０．５〜約１．２当量の水酸化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、あるいは水酸化ナトリウム溶液を添加する工程、
（ｉｉｉ）工程（ａ）（ｉｉ）の混合物に、約２時間にわたって水を添加する工程、
および、
（ｉｖ）３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を得るために、工程（ａ）（ｉｉｉ）のスラリーをろ過する工程、あるいは、
（ｂ）３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルに、適切な溶媒を添加する工程、
（ｉ）（ｂ）の溶媒と３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの混合物に、約１当量の塩酸を添加する工程、および、
（ｉｉ）３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を得るために、工程（ｂ）（ｉｉ）に由来する固形物をろ過する工程、
あるいは、
（ｃ）約２０容量〜約５０容量の水の中で、３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル二塩酸塩を撹拌する工程、および、
（ｉ）３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル−３−３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を得るために、工程（ｃ）の固形物をろ過する工程、
を含む、方法。
【請求項１７】
水酸化アンモニウム溶液が（ａ）（ｉｉ）で使用され、
（ｂ）における適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、水、あるいはこれらの組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸の合成のためのプロセスであって、
【化２】
2021511303.tif 000002
前記プロセスは、
（１）３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル二塩酸塩を得るために、適切な溶媒中の塩酸を用いて、化合物Ａ−ＶＩ
【化３】
2021511303.tif 000003
を処理する工程、および、
（２）３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル一塩酸塩を得るために、水性アンモニアを用いて、３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル二塩酸塩を処理する工程、
を含む、プロセス。
【請求項１９】
適切な溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、あるいは酢酸イソプロピルである、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
化合物Ａ−ＶＩは、
（１）化合物Ａ−Ｖ
【化４】
2021511303.tif 000004
を得るために、カップリング触媒、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、化合物Ａ−ＩＶ
【化５】
2021511303.tif 000005
を、化合物１
【化６】
2021511303.tif 000006
と反応させる工程であって、式中、Ｂはボロン酸、ボロン酸エステル、あるいはトリフルオロボレートである、工程、および、
（２）化合物Ａ−ＶＩを得るために、カップリング触媒、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、化合物Ａ−Ｖを、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸
【化７】
2021511303.tif 000007
と反応させる工程、
によって調製される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｂはボロン酸またはトリフルオロボレートであり、
工程（１）のカップリング触媒はパラジウム触媒であり、
工程（１）の適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｎａ３ＰＯ４、あるいはＫ３ＰＯ４であり、および、
工程（１）の適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、水、あるいはこれらの組み合わせであり、
工程（２）のカップリング触媒はパラジウム触媒であり、
工程（２）の適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｎａ３ＰＯ４、あるいはＫ３ＰＯ４であり、および、
工程（２）の適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、水、あるいはこれらの組み合わせである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
化合物Ａ−ＩＶは、
（１）化合物Ａ−ＩＩ
【化８】
2021511303.tif 000008
を得るために、適切な溶媒中の適切な塩素化剤を用いて化合物Ａ−Ｉ
【化９】
2021511303.tif 000009
を塩素化する工程、
（２）化合物Ａ−ＩＩＩ
【化１０】
2021511303.tif 000010
を得るために、適切な溶媒中の適切な臭素化剤を用いて化合物Ａ−ＩＩを臭素化する工程、および、
（３）化合物Ａ−ＩＶを得るために、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、４−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）ピペリジンを化合物Ａ−ＩＩＩと結合させる工程、
あるいは、
（ｉ）化合物４
【化１１】
2021511303.tif 000011
を得るために、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、４−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）ピペリジンを６−ブロモ−４−クロロ−キノリンと結合させる工程、および、
（ｉｉ）化合物Ａ−ＩＶを得るために、適切な溶媒中で適切な塩素化剤を用いて化合物４を塩素化する工程、
によって調製される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２３】
工程（１）の塩素化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、塩化スルフリル、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸、あるいは２，３，４，５，６，６−ヘキサクロロ−２，４−シクロヘキサジエン−１−オンであり、
工程（１）の適切な溶媒は、酢酸、水、エタノール、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
工程（２）の臭素化剤は、三臭化リン、オキシ臭化リン、臭化水素酸、臭素、あるいはジブロモトリフェニルホスホランであり、
工程（２）の適切な溶媒は、アセトニトリル、水、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、あるいはアセトンであり、
工程（３）の適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、あるいはＣｓ２ＣＯ３であり、および、
工程（３）の適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、エタノール、あるいはイソプロパノールである、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程（ｉｉ）の塩素化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、塩化スルフリル、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸、あるいは２，３，４，５，６，６−ヘキサクロロ−２，４−シクロヘキサジエン−１−オンであり、および、
工程（ｉｉ）の適切な溶媒は、酢酸、水、エタノール、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項２２に記載のプロセス。