【手続補正書】
【提出日】令和3年4月23日(2021.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2020518657.tif 000001
上式中、RはC1〜C7の直鎖アルキル基およびC1〜C7の分枝鎖アルキル基からなるグループより選ばれたものであり; R'はHおよびヒドロキシ保護基からなるグループより選ばれたものであり; R"はH、リン酸エステル、アミノ酸C1〜C7アルキルエステルホスホラミデート、およびホスホロジアミデートからなるグループより選ばれたものである、
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ヒドロキシ保護基が、アセチルおよびベンゾイルからなるグループより選ばれたものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記R"が、一リン酸、二リン酸、三リン酸、またはホスホラミデートであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下の構造：
【化２】
2020518657.tif 000002
を有する、(ペンチル(1-((2R,4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)カルバメート)
であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物と、薬学的に許容されるキャリアを含むことを特徴とする組成物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化３】
2020518657.tif 000003
(ペンチル(1-((2R,4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)カルバメート)
であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項５の組成物を個体に投与することを含む、癌に罹った個体を治療するための方法であって、前記組成物の投与が、当該個体における癌の増殖の阻害をもたらすことを特徴とする方法。
【請求項８】
前記の個体が、ヒトまたは非ヒト哺乳動物であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記の癌が、腎臓腺癌、急性骨髄性白血病、結腸癌、非小細胞肺癌、転移性悪性黒色腫、乳腺癌、膵臓腺癌、及び卵巣癌からなるグループより選ばれたものであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
癌細胞におけるDNA合成が阻害されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
リボヌクレオチドレダクターゼ、DNAポリメラーゼα、チミジル酸シンターゼ、DNA(シトシン-5)-メチルトランスフェラーゼ、またはそれらの組み合わせが阻害されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、DNAへの類似体誤取り込みを引き起こし、DNAの構造および機能の変化を生じさせ、癌細胞の死をもたらすことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、以下の構造：
【化４】
2020518657.tif 000004
を有する化合物、(ペンチル(1-((2R,4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)カルバメート)
の少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
(2R,4R,5R)-4-(ベンジロキシ)-5-((ベンジロキシ)メチル)-3,3-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イル メタンスルホネート
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明の化合物をもたらす設計原理は、以下のように要約することができる。進歩した従来のフルオロピリミジンであるカペシタビンのチミジンホスホリラーゼ(TP)による活性化は、いくつかの癌がこの酵素を過剰発現するので、改善として一般的に受け入れられている。一般的な見解に反して、TPのための基質活性を設計することはそれが、高TP発現の癌を有する患者のみならず、全ての患者に良好な影響を有する、毒性副作用の大部分の原因であるFUの生成を妨げるので、より有利であり得ると仮定された。最も電気陰性の原子であるフッ素を類似体の2'位に配置すると、隣接する1'-炭素に正電荷密度を有するTP反応の遷移状態が不安定になると考えられた(Schwartz, P.A.等、Journal of American Chemical Society 2010、132、14425参照)。さらに、別のフッ素を添加すると、より大きな効果が得られると考えられた。しかしながら、TPの関与を排除すると、類似体の代謝活性化が妨げられるため、5'位に-OH基を付加し、キナーゼ介在性リン酸化による活性化の代替経路を可能にすることが決定された(図２参照)。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
式中、Rは直鎖または分枝鎖アルキル基(C1-7)であり; R'はH、ヒドロキシ保護基であり; R"はH、リン酸エステル、アミノ酸アルキル(C1-7)エステルホスホラミデート、またはホスホロジアミデートである；またはその薬学的に許容される塩を提供する。一例では、R”が一リン酸、二リン酸、三リン酸またはホスホラミデートであっても良い。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明の化合物をもたらす設計原理は、以下のように要約することができる。進歩した従来のフルオロピリミジンであるカペシタビンのチミジンホスホリラーゼ(TP)による活性化は、いくつかの癌がこの酵素を過剰発現するので、改善として一般的に受け入れられている。一般的な見解に反して、TPのための基質活性を設計することは、より有利であると仮定された。なぜなら、毒性副作用の大部分の原因であるFUの生成を妨げて、高TP発現の癌を有する患者のみならず、全ての患者に良好な影響を与えるからである。最も電気陰性の原子であるフッ素を類似体の2'位に配置すると、隣接する1'-炭素に正電荷密度を有するTP反応の遷移状態が不安定になると考えられた(Schwartz, P.A.等、Journal of American Chemical Society 2010、132、14425参照)。さらに、別のフッ素を添加すると、より大きな効果が得られると考えられた。しかし、TPの関与を排除すると、類似体の代謝活性化が妨げられ、-OH基が5'位に付加され、キナーゼ介在性リン酸化による活性化の代替経路が可能となった(図２参照)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
(2R,4R,5R)-4-(ベンジロキシ)-5-((ベンジロキシ)メチル)-3,3-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イル メタンスルホネート
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本発明のいくつかの細胞内標的は、DNAの生合成および機能に必要とされる必須酵素として同定された。これらの酵素は、本発明の多数の細胞代謝産物による阻害に対して感受性であり、観察された細胞毒性を生じる。酵素阻害活性を担う細胞内代謝物はすべてリン酸化誘導体であり、以下のものであることが見いだされた。2',2',5-トリフルオロデオキシシチジン一リン酸、F3dCMP、デオキシシチジル酸デアミナーゼ(DCTD)の阻害剤；2',2',5-トリフルオロデオキシウリジン一リン酸、F3dUMP、チミジル酸シンターゼ(TS)の阻害剤；2',2',5-トリフルオロデオキシシチジン二リン酸、リボヌクレオチドレダクターゼ(RR)のF3dCDP阻害剤；2',2',5-トリフルオロデオキシチジン三リン酸、F3dCTP、DNAポリメラーゼα(Pol α)の阻害剤；2',2',5-トリフルオロデオキシウリジン三リン酸、F3dUTP、DNAポリメラーゼα(Pol α) の阻害剤、5-フルオロシトシン、DNAに組み込まれたFC、DNA(シトシン-5)-メチルトランスフェラーゼ(MTase) の阻害剤。これらを表１に要約する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
【表１】
2020518657.tif 000005
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
【表２】
2020518657.tif 000006
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
実施例４
この実施例は、N4-ペンチルオキシカルボニル-2'-デオキシ-2',2',5-トリフルオロシチジン(6a)((ペンチル(1-((2R,4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)カルバメート))の合成の説明を提供する。