【手続補正書】
【提出日】令和3年3月16日(2021.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体若しくは立体異性体
【化１】
2020510065.tif 000001
(式中、
R1、R2、及びR3は、水素、置換又は非置換C1〜C12アルキル、置換又は非置換C2〜C12アルケニル、置換又は非置換C2〜C12アルキニル、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb及び-(C=O)NRcRdからそれぞれ独立して選択され;
R4は、水素、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、及び-C(=O)NRcRdから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換C1〜C12アルキル、置換又は非置換C2〜C12アルケニル、置換又は非置換C2〜C12アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択され;
Rbは、置換又は非置換C1〜C12アルキル、置換又は非置換C2〜C12アルケニル、置換又は非置換C2〜C12アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択され;
Rc及びRdは、水素、置換又は非置換C1〜C12アルキル、置換又は非置換C2〜C12アルケニル、置換又は非置換C2〜C12アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから独立して選択され;
ただし、R1及びR2は、同時にメチルではない)。
【請求項２】
一般式III、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体若しくは立体異性体
【化２】
2020510065.tif 000002
(式中、R1、R2、R3及びR4は、式Iについて請求項1に規定の通りである)
を更に有する請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素及び置換又は非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、水素及びメチルから選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、水素及び-C(=O)Raから選択され、ここで、Raは、置換又は非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、水素及びアセチルから選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R3及びR4が、水素及び-C(=O)Raから独立して選択され、ここで、それぞれの出現におけるRaは、置換又は非置換C1〜C6アルキルから独立して選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R3及びR4が、水素及びアセチルから独立して選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
式:
【化３】
2020510065.tif 000003
の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体若しくは立体異性体。
【請求項１０】
式:
【化４】
2020510065.tif 000004
の請求項9に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体若しくは立体異性体。
【請求項１１】
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体若しくは立体異性体と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
がんの治療用の、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体若しくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体若しくは立体異性体
【化５】
2020510065.tif 000005
(式中、
-  R1、R2、及びR3は、水素、置換又は非置換C1〜C12アルキル、置換又は非置換C2〜C12アルケニル、置換又は非置換C2〜C12アルキニル、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb及び-(C=O)NRcRdからそれぞれ独立して選択され;
-  R4は、水素、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、及び-C(=O)NRcRdから選択され;
-  Raは、水素、置換又は非置換C1〜C12アルキル、置換又は非置換C2〜C12アルケニル、置換又は非置換C2〜C12アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択され;
-  Rbは、置換又は非置換C1〜C12アルキル、置換又は非置換C2〜C12アルケニル、置換又は非置換C2〜C12アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択され;
-  Rc及びRdは、水素、置換又は非置換C1〜C12アルキル、置換又は非置換C2〜C12アルケニル、置換又は非置換C2〜C12アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから独立して選択される)
を得る方法であって、
-  野生型海洋細菌株PHM005又はその変異体を適切な条件下で培養して式:
【化６】
2020510065.tif 000006
の化合物1及び/又は2を生成する工程;
-  化合物1又は2を単離する工程;及び、必要に応じて、
-  化合物1又は2を誘導体化する工程
を含む、方法。
【請求項１４】
式IIの前記化合物が式IV
【化７】
2020510065.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体若しくは立体異性体
(式中、R1、R2、R3、及びR4は、式IIについて請求項13に規定の通りである)
を更に有する化合物である、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
スペインバレンシア大学のColeccion Espanola de Cultivos Tipoに受託番号CECT-9225で寄託された、生物学的に純粋な菌株PHM005。
【請求項１６】
ラブレンジア属、特に菌株PHM005に由来する、Lab生合成遺伝子クラスターを含む、又は前記Lab生合成遺伝子クラスターを含む配列に相補的である、単離された核酸。
【請求項１７】
配列番号2に示すヌクレオチド配列;又は
配列番号2の相補体であるヌクレオチド配列;又は
高度にストリンジェントな条件下で配列番号2若しくはその相補体にハイブリダイズするヌクレオチド配列;又は
配列番号2若しくはその相補体に対して少なくとも80%の配列同一性を有するヌクレオチド配列
を含む、請求項16に記載の単離された核酸。
【請求項１８】
図3に示す、Lab生合成遺伝子クラスターの個々のユニット及び/又はモジュールを形成する核酸断片を含む、単離された核酸。
【請求項１９】
請求項16から18のいずれか一項に記載の核酸配列によってコード化されたモジュール型酵素系。
【請求項２０】
配列番号3〜配列番号23の配列によって形成される群から選択されるタンパク質配列、又はこれらの配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するタンパク質配列の1つ又は複数を含む、請求項19に記載のモジュール型酵素系。
【請求項２１】
ペデリン様若しくはオンナミド様化合物及び/又はポリケチド部分及び/又は非リボソームペプチド部分の合成において機能活性を有する、請求項19又は20に記載のモジュール型酵素系。
【請求項２２】
ラブレンジア属、特に菌株PHM005に由来するLab生合成遺伝子クラスターから本質的になる核酸を含むベクター。
【請求項２３】
請求項16から18のいずれか一項に記載の核酸配列を含むベクター。
【請求項２４】
請求項16から18のいずれか一項に記載の核酸を含む、又は請求項22若しくは23に記載のベクターを含有する、組換え型宿主細胞又はトランスジェニック生物。
【請求項２５】
細菌細胞、特にシュードモナス、アシネトバクター、バシラス、ストレプトミセス又は大腸菌の細胞である、請求項24に記載の組換え型宿主細胞。
【請求項２６】
PHM005の変異体又は請求項24に記載の組換え型宿主細胞又は請求項25に規定のトランスジェニック生物を使用してペデリン様又はオンナミド様化合物を生成する方法であって、:
-  前記PHM005の変異体又は前記組換え型宿主細胞又は前記トランスジェニック生物を前記Lab生合成遺伝子クラスターを発現させる条件下で培養する工程;及び
-  生成されたペデリン様又はオンナミド様化合物を単離する工程
を含む、方法。
【請求項２７】
lab719の生成物を発現させてオンナミド様化合物を提供する、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
改変Lab生合成遺伝子クラスターの調製における請求項16から18のいずれか一項に記載の核酸の使用。
【請求項２９】
ペデリン様化合物の調製における請求項16から18のいずれか一項に記載の核酸の使用。