【手続補正書】
【提出日】令和3年1月7日(2021.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結合を含むスペーサ部分を介して、マルチアーム水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合しているＴＬＲ７／８作動薬を含むコンジュゲート。
【請求項２】
前記ＴＬＲ７／８作動薬が低分子である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
前記マルチアーム水溶性ポリマーが３〜約５０のポリマーアームを含む、請求項１又は請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
前記マルチアーム水溶性非ペプチド性ポリマーの前記アームの１つ以上の末端で共有結合している前記ＴＬＲ７／８作動薬を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
前記マルチアーム水溶性非ペプチド性ポリマーの前記アームの各々の末端で共有結合している前記ＴＬＲ７／８作動薬を含む、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
式Ｉ：
【化１】
2020514300.tif 000001
（式中：
ＲがＱと一緒になって、３〜約５０個のヒドロキシル、チオール、又はアミノ基を担持するポリオール、ポリチオール、又はポリアミンの残基であり；
各Ｑは、酸素、硫黄及び−ＮＨから選択されるリンカーであり；
各ＰＯＬＹは、独立して、水溶性非ペプチド性ポリマーであり；
各Ｘｒは、独立して、結合を含むスペーサ部分であり；
ｑは、３〜約５０の正の整数であり；且つ
各ＴＬＲ７／８  ＡＧは、トル様受容体７／８作動薬である）
に係る、請求項４に記載のコンジュゲート又は
その薬学的に許容可能な塩形態。
【請求項７】
前記ＴＬＲ７／８作動薬が、（Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド又は［８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−４−アミノ−２−ブトキシ−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン］である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
前記ＴＬＲ７／８作動薬がイミダゾキノリン化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
前記ＴＬＲ７／８作動薬がレシキモド又はイミキモドである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
ＲがＱと一緒になって、ポリオールの残基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
各Ｘｒが、独立して、好適な結合を含むスペーサ部分である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
各Ｘｒが、独立して、放出可能な結合を含むスペーサ部分である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
ｑが、３〜１０の正の整数である、請求項６〜１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
ｑが、３〜６の正の整数である、請求項６〜１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
ｑが、３、４、及び５から選択される、請求項６〜１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
ｑが４である、請求項６〜１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
前記結合を含むスペーサ部分が、チオエーテル、カルバマート、エステル、カルボナート、又は尿素官能基を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
前記結合を含むスペーサ部分が、酵素切断可能なペプチド性結合を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｘｒが式ＩＩ：
〜［Ｘ１］ａ−［Ｌｒ］ｂ−Ｘ２〜
式ＩＩ
（式中：
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
Ｘ１は、存在する場合、スペーサであり；
Ｌｒは、存在する場合、結合であり；且つ
Ｘ２は、前記ＴＬＲ７／８作動薬に直接共有結合している官能基である）
に係る、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
Ｘ１が存在する、請求項１９に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
Ｘ１が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
Ｘ１が存在しない、請求項１９に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＨからなる群から選択される、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
Ｌｒが存在する、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項２５】
Ｌｒが、−（ＣＲｘＲｙ）ｚ−、及び−ＮＨ（ＣＲｘＲｙ）ｚ−からなる群から選択され、各Ｒｘ及びＲｙが、独立して、水素、低級アルキル、ハロ、及びハロ置換低級アルキルから選択され、ｚが１〜６の整数である、請求項２４に記載のコンジュゲート。
【請求項２６】
Ｌｒが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−  −ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−  −ＮＨＣＨ２ＣＨＦ−、−ＮＨＣＨＣＨ３−、−ＮＨＣＨＣＨ（ＣＨ３）２−、−ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２−、及び−ＮＨＣ（ＣＨ３）２−から選択される、請求項２５に記載のコンジュゲート。
【請求項２７】
前記水溶性非ペプチド性ポリマーがポリ（アルキレンオキシド）である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項２８】
前記ポリ（アルキレンオキシド）がポリ（エチレンオキシド）である、請求項２７に記載のコンジュゲート。
【請求項２９】
「ｑ」ポリマーアームの各々に含まれる前記水溶性非ペプチド性ポリマーが、約１〜約３０個の単量体サブユニットを含有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３０】
前記水溶性非ペプチド性ポリマーが、約２，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトン、約５，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンまたは約５，０００ダルトン〜約２５，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３１】
式ＩＩＩ：
【化２】
2020514300.tif 000002
に係る式を有する、請求項１に記載のコンジュゲート
又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体（式中：
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨＦ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、単結合、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各ｍは、独立して、１〜５の整数（両端を含む）であり；
各ｎは、独立して、４０〜３５０の整数（両端を含む）であり；
Ｒ１は、水素又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３−であり；且つ
Ｒ２は、水素又はヒドロキシルである）。
【請求項３２】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、単結合、又は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項３１に記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
各ｎが、独立して、１００〜２５０の整数（両端を含む）である、請求項３１又は請求項３２に記載のコンジュゲート。
【請求項３４】
Ｒ１が水素であり、且つＲ２が水素である、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３５】
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３−であり、且つＲ２がヒドロキシルである、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３６】
化合物１〜１０及び１２〜１６：
【化３】
2020514300.tif 000003
【化４】
2020514300.tif 000004
【化５】
2020514300.tif 000005
からなる群から選択されるコンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体（式中、各ｎは、独立して、４０〜３５０の整数である）。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物。
【請求項３８】
治療のための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む組成物又は請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
癌の治療に使用するための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む組成物。
【請求項４０】
癌の治療に有用な薬剤の調製に使用するための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む組成物。
【請求項４１】
投与の方法において使用するための請求項１〜３６のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む組成物であって、前記方法は、癌を有する対象に前記組成物を長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬と組み合わせて投与することを含む、組成物。
【請求項４２】
前記組成物及び前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が、同時に又は連続的に、並びに任意の順序で、並びに同一及び／又は異なる投与経路により、それぞれ免疫調節量で投与されることを特徴とする、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記方法が、１回のサイクルの投与を含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記方法が、２回以上のサイクルの投与を含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物が局所的に投与され、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が非経口投与されることを特徴とする、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物が、癌性腫瘍の部位に直接（即ち、腫瘍内）投与されることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物が前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬と別個に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物が、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬の投与前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記組成物と前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬とが治療の１日目に両方投与されることを特徴とする、請求項４１〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記組成物が治療の１日目に投与され、前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が治療の１〜４日目のいずれか１日に投与されることを特徴とする、請求項４１〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記対象がヒト対象である、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記癌が固形癌である、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記固形癌が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、骨癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ腫、悪性黒色腫、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵癌、甲状腺癌、腎癌、胆管癌、脳癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、食道癌、ホジキン病及び副腎皮質癌からなる群から選択される、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬がポリエチレングリコールに放出可能に共有結合しているアルデスロイキンを含む、請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が４つから、５つ及び６つのポリエチレングリコールポリマーに放出可能に共有結合しているアルデスロイキンを含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が平均約６つのポリエチレングリコールポリマーに放出可能に共有結合しているアルデスロイキンを含む、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
アルデスロイキンに放出可能に共有結合している前記ポリエチレングリコールポリマーが、分枝状である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が、以下の式：
【化６】
2020514300.tif 000006
（式中、ＩＬ−２はインターロイキン−２であり、「ｎ」は約３〜約４０００の整数である）に包含される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が、以下の式
【化７】
2020514300.tif 000007
（式中、ＩＬ−２はインターロイキン−２であり、ｎ’は１、２、３、７及び＞７からなる群から選択される整数である）に包含される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を１０％以下（モル量基準）含む組成物中に含まれる、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記コンジュゲートが、以下の構造：
【化８】
2020514300.tif 000008
（式中、各ｎは、独立して４０〜３５０の整数である）を有する、請求項４１〜５９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記ポリマーアームの各々におけるｎの値が、実質的に同じである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ポリマーアームの各々におけるｎの値が、約１１３である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６３】
前記投与が、前記対象においてアブスコパル効果をもたらすのに有効である、請求項４１〜６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
前記投与が、マウスＣＴ−２６結腸腫瘍モデルなどの好適な動物モデルにおいて評価される場合、ビヒクルのみの群における全ての対象が０％の生存率に達した日の後である治療の開始後の日において、治療効果が同等の用量で対象に併用して投与される場合に前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬又は前記コンジュゲートのいずれかの単独投与について観察されるものを超える生存率パーセントを提供するのに有効である、請求項４１〜６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
癌を有する対象の治療に使用するための併用であって、前記併用が、ＩＬ−２Ｒβ活性化量の長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬と自然免疫活性化量の請求項１〜３６のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含み、癌を有する対象の治療に使用するための説明書を伴う、併用。
【請求項６６】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が、ポリエチレングリコールに放出可能に共有結合しているアルデスロイキンを含む、請求項６５に記載の併用。
【請求項６７】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が４つから、５つ及び６つのポリエチレングリコールポリマーに放出可能に共有結合しているアルデスロイキンを含む、請求項６６に記載の併用。
【請求項６８】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が平均約６つのポリエチレングリコールポリマーに放出可能に共有結合しているアルデスロイキンを含む、請求項６７に記載の併用。
【請求項６９】
アルデスロイキンに放出可能に共有結合している前記ポリエチレングリコールポリマーが、分枝状である、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の併用。
【請求項７０】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が、以下の式：
【化９】
2020514300.tif 000009
（式中、ＩＬ−２はインターロイキン−２であり、「ｎ」は約３〜約４０００の整数である）
に包含される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項６５に記載の併用。
【請求項７１】
前記長時間作用型ＩＬ−２Ｒβバイアス作動薬が、以下の式
【化１０】
2020514300.tif 000010
（式中、ＩＬ−２はインターロイキン−２であり、ｎ’は１、２、３、７及び＞７からなる群から選択される整数である）に包含される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を１０％以下（モル量基準）含む組成物中に含まれる、請求項７０に記載の併用。
【請求項７２】
前記コンジュゲートが、以下の式：
【化１１】
2020514300.tif 000011
（式中、各ｎは、独立して、４０〜３５０の整数である）を有する、請求項６５〜７１のいずれか一項に記載の併用。
【請求項７３】
前記ポリマーアームの各々におけるｎの値が、実質的に同じである、請求項７２に記載の併用。
【請求項７４】
前記ポリマーアームの各々におけるｎの値が、約１１３である、請求項７２に記載の併用。