【手続補正書】
【提出日】令和3年4月13日(2021.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−活性成分の制御放出、特に減速もしくは遅延放出における、
および／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
および／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
および／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のための無細胞の組合せであって、
前記無細胞の組合せは、第１の成分および第２の成分を含み、前記第１の成分および前記第２の成分は、互いに空間的に分離して存在しており、前記第１の成分は架橋性アルブミンを含み、前記第２の成分はアルブミンのための架橋剤を含む、
ことを特徴とする、無細胞の組合せ。
【請求項２】
前記組合せは、皮下投与、好ましくは注射に適合しているかまたは使用される、または、特に関節、好ましくは膝関節への、または組織腔内、特に腫瘍除去から生じる組織腔内への、外科的な、特に低侵襲性な、投与、好ましくは注射に適合しているかまたは使用されることを特徴とする、請求項１に記載の無細胞の組合せ。
【請求項３】
前記架橋性アルブミンが官能化アルブミンであり、前記アルブミンは、好ましくは、マレイミド基、ビニルスルホン基、アクリレート基、ハロゲン化アルキル基、アジリン基、ピリジル基、チオニトロ安息香酸基、アリール化基、および前述の基のうちの少なくとも２つの組合せからなる群から選択される基、特に求電子基で官能化されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の無細胞の組合せ。
【請求項４】
前記架橋性アルブミンは、アルブミン分子あたり２個〜６０個の基、特に３個〜４５個の基、好ましくは５個〜３５個の基の官能化度を有することを特徴とする、請求項３に記載の無細胞の組合せ。
【請求項５】
前記架橋性アルブミンは、マレイミド官能化アルブミン、特にマレイミド官能化血清アルブミン、好ましくはヒト起源であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項６】
前記架橋性アルブミンは、前記無細胞の組合せの総体積に基づいて、特にヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態で存在する無細胞の組合せの総体積に基づいて、０．１重量％〜１１重量％の割合を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項７】
前記架橋剤は、求核基、好ましくはチオール基および／またはチオレート基を含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項８】
前記架橋剤は、少なくとも２個の基の官能化度を有することを特徴とする、請求項７に記載の無細胞の組合せ。
【請求項９】
前記架橋剤は、チオール官能化および／またはチオレート官能化ポリエチレングリコール、例えばジチオ−ポリエチレングリコール、チオール官能化および／またはチオレート官能化ヒアルロン酸、チオール官能化および／またはチオレート官能化デンプン、チオール官能化および／またはチオレート官能化デキストラン、チオール官能化および／またはチオレート官能化ポリビニルアルコール、チオール官能化および／またはチオレート官能化ポリビニルピロリドン、ならびに前記架橋剤のうちの少なくとも２つの混合物、からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１０】
前記架橋剤は、前記無細胞の組合せの総体積に基づいて、特にヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態で存在する無細胞の組合せの総体積に基づいて、０．１重量％〜３０重量％の割合を有することを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１１】
前記第１の成分および／または前記第２の成分は、活性成分、特に活性医薬成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１２】
前記活性成分は、ペプチド、タンパク質、治療用タンパク質、抗体または抗体フラグメント、免疫抑制剤、サイトカイン、成長因子、ケモカイン、分化因子、調節因子、免疫刺激剤、ホルモン、細胞増殖抑制剤または化学療法剤、抗炎症剤、鎮痛剤、軟骨保護剤、抗生物質、多糖、脂質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、遺伝子治療薬、および前述の活性成分のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１３】
前記活性成分は、抗体、特に治療用抗体、またはそのフラグメント、特に抗体のＦａｂフラグメントであり、前記抗体または前記抗体フラグメントが、アレムツズマブ、アポリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デュルバルマブ、エクリズマブ、エロツズマブ、エミシズマブ、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロバルピツズマブテシリン、シルツキシマブ、トレメリムマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ザノリムマブ、アダリムマブ、アレファセプト、アニフロルマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、クラザキズマブ、ダクリズマブ、ファシヌマブ、グセルクマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、マブリリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、セクキヌマブ、シファリムマブ、シルクマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、アリロクマブ、エボロクマブ、アブシキシマブ、ベズロトクスマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、アデュカヌマブ、エレヌマブ、オクレリズマブ、ソラネズマブ、ラニビズマブ、デュピルマブ、エファリズマブ、エタネルセプト、ネモリズマブ、ウステキヌマブ、トシツマブ、ベンラリズマブ、メポリズマブ、オマリズマブ、レスリズマブ、トラロキヌマブ、デノスマブ、ロモソズマブ、それらのフラグメント、特にＦａｂフラグメント、および前記の抗体または抗体フラグメントのうちの少なくとも２つの混合物、からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１４】
前記第１の成分および／または前記第２の成分は、水性形態で、好ましくは水溶液の形態で存在する、または、固体として、特に冷凍乾燥固体として存在することを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
【請求項１５】
−活性成分の制御放出、特に減速および／もしくは遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のためのヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルであって、
前記ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、請求項１から１４のいずれか一項に記載の無細胞の組合せの前記成分の混合により製造されるまたは製造可能であること、を特徴とする、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明によれば、この課題は、国際出願時の独立請求項１に記載の無細胞の組合せ、国際出願時の請求項１９に記載のヒドロゲル形成材料またはヒドロゲル、国際出願時の請求項２０に記載のキット、国際出願時の請求項２１に記載の医療用品または医薬製剤、国際出願時の請求項２３および２４に記載の使用、により解決される。本発明の好ましい実施形態は、従属請求項に定義されている。すべての請求項の文言は、本明細書において、明示的に参照することにより、本明細書の内容の一部となる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は、抗炎症剤、特にステロイド系抗炎症剤および／または非ステロイド系抗炎症剤である。抗炎症剤は、好ましくは、トリアムシノロン、トリアムアセトニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、ジクロフェナク、インドメタシン、フルフェナム酸、メフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、パレコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、それらのエステル、それらの塩、それらの懸濁液、特に結晶懸濁液、および前述の抗炎症剤のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分は軟骨保護剤であり、軟骨保護剤は、好ましくはヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、グルコサミン硫酸、オキサセプロル、ビタミンＥなどの酸化防止剤、アデメチオニン（Ｓ−アデノシルメチオニン  ＳＡＭ）、および前述の軟骨保護剤のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
２．放出試験
ヒドロゲル成形体を、水浴中で３７℃にて閉じたガラス瓶中の１００ｍｌのＰＢＳ（ＡＫ３の場合は５０ｍｌ）中でインキュベートした。サンプラーを使用して、瓶の蓋にしっかりと密封して挿入されたチューブに通して、間隔を空けて（１時間から２４時間まで増加して）１ｍｌの試料を採取した。最後の測定点までの試験期間は６日間であった。溶液中の放出された抗体の量は、２８０ｎｍでＵＶ分光測光によって、対応するモル吸光係数を使用して測定した。ＡＫ１、ＡＫ２、およびＡＫ３の放出プロファイルを図１に示す。グラフは、ヒドロゲル成形体からＰＢＳ溶液への抗体の大幅な遅延放出を示している。グラフの縦座標は、時間Ｔ０でヒドロゲル成形体に存在する抗体の総量に対する、溶液に放出された抗体の合計の百分率に標準化されている。
以下の項目は、国際出願時の請求の範囲に記載の要素である。
（項目１）
−活性成分の制御放出、特に減速もしくは遅延放出における、
および／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
および／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
および／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のための無細胞の組合せであって、
前記無細胞の組合せは、第１の成分および第２の成分を含み、前記第１の成分は架橋性アルブミンを含み、前記第２の成分はアルブミンのための架橋剤を含む、
ことを特徴とする、無細胞の組合せ。
（項目２）
前記組合せは、皮下投与、好ましくは注射に適合しているかまたは使用されることを特徴とする、項目１に記載の無細胞の組合せ。
（項目３）
前記組合せが、特に関節、好ましくは膝関節への、または組織腔内、特に腫瘍除去から生じる組織腔内への、外科的な、特に低侵襲性な、投与、好ましくは注射に適合しているかまたは使用されることを特徴とする、項目１に記載の無細胞の組合せ。
（項目４）
前記架橋性アルブミンが官能化アルブミンであり、前記アルブミンは、好ましくは、マレイミド基、ビニルスルホン基、アクリレート基、ハロゲン化アルキル基、アジリン基、ピリジル基、チオニトロ安息香酸基、アリール化基、および前述の基のうちの少なくとも２つの組合せからなる群から選択される基、特に求電子基で官能化されていることを特徴とする、項目１から３のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目５）
前記架橋性アルブミンは、アルブミン分子あたり２個〜６０個の基、特に３個〜４５個の基、好ましくは５個〜３５個の基の官能化度を有することを特徴とする、項目４に記載の無細胞の組合せ。
（項目６）
前記架橋性アルブミンは、マレイミド官能化アルブミン、特にマレイミド官能化血清アルブミン、好ましくはヒト起源であることを特徴とする、項目１から５のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目７）
前記架橋性アルブミンは、前記無細胞の組合せの総体積に基づいて、特にヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態で存在する無細胞の組合せの総体積に基づいて、０．１重量％〜１１重量％の割合を有することを特徴とする、項目１から６のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目８）
前記架橋剤は、求核基、好ましくはチオール基および／またはチオレート基を含むことを特徴とする、項目１から７のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目９）
前記架橋剤は、少なくとも２個の基の官能化度を有することを特徴とする、項目８に記載の無細胞の組合せ。
（項目１０）
前記架橋剤は、チオール官能化および／またはチオレート官能化ポリエチレングリコール、例えばジチオ−ポリエチレングリコール、チオール官能化および／またはチオレート官能化ヒアルロン酸、チオール官能化および／またはチオレート官能化デンプン、チオール官能化および／またはチオレート官能化デキストラン、チオール官能化および／またはチオレート官能化ポリビニルアルコール、チオール官能化および／またはチオレート官能化ポリビニルピロリドン、ならびに前記架橋剤のうちの少なくとも２つの混合物、からなる群から選択されることを特徴とする、項目１から９のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目１１）
前記架橋剤は、前記無細胞の組合せの総体積に基づいて、特にヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの形態で存在する無細胞の組合せの総体積に基づいて、０．１重量％〜３０重量％の割合を有することを特徴とする、項目１から１０のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目１２）
前記第１の成分および／または前記第２の成分は、活性成分、特に活性医薬成分をさらに含むことを特徴とする、項目１から１１のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目１３）
前記活性成分は、ペプチド、タンパク質、治療用タンパク質、抗体または抗体フラグメント、免疫抑制剤、サイトカイン、成長因子、ケモカイン、分化因子、調節因子、免疫刺激剤、ホルモン、細胞増殖抑制剤または化学療法剤、抗炎症剤、鎮痛剤、軟骨保護剤、抗生物質、多糖、脂質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、遺伝子治療薬、および前述の活性成分のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、項目１２に記載の無細胞の組合せ。
（項目１４）
前記活性成分は、抗体、特に治療用抗体、またはそのフラグメント、特に抗体のＦａｂフラグメントであり、前記抗体または前記抗体フラグメントが、アレムツズマブ、アポリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デュルバルマブ、エクリズマブ、エロツズマブ、エミシズマブ、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロバルピツズマブテシリン、シルツキシマブ、トレメリムマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ザノリムマブ、アダリムマブ、アレファセプト、アニフロルマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、クラザキズマブ、ダクリズマブ、ファシヌマブ、グセルクマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、マブリリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、セクキヌマブ、シファリムマブ、シルクマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、アリロクマブ、エボロクマブ、アブシキシマブ、ベズロトクスマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、アデュカヌマブ、エレヌマブ、オクレリズマブ、ソラネズマブ、ラニビズマブ、デュピルマブ、エファリズマブ、エタネルセプト、ネモリズマブ、ウステキヌマブ、トシツマブ、ベンラリズマブ、メポリズマブ、オマリズマブ、レスリズマブ、トラロキヌマブ、デノスマブ、ロモソズマブ、それらのフラグメント、特にＦａｂフラグメント、および前記の抗体または抗体フラグメントのうちの少なくとも２つの混合物、からなる群から選択されることを特徴とする、項目１２または１３に記載の無細胞の組合せ。
（項目１５）
前記第１の成分および／または前記第２の成分は、水性形態で、好ましくは水溶液の形態で存在することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目１６）
前記第１の成分および／または前記第２の成分は、固体として、特に凍結乾燥固体として存在することを特徴とする、項目１から１５のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目１７）
前記第１の成分および／または前記第２の成分は、互いに空間的に分離して存在することを特徴とする、項目１から１６のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目１８）
前記第１の成分および前記第２の成分は、互いに混合しており、前記架橋性アルブミンが、好ましくは少なくとも部分的に架橋されていることを特徴とする、項目１から１６のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ。
（項目１９）
−活性成分の制御放出、特に減速および／もしくは遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のためのヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルであって、
前記ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、項目１から１６もしくは１８のいずれか一項に記載の無細胞の組合せを含むこと、またはそのような組合せからなること、あるいは項目１から１７のいずれか一項に記載の無細胞の組合せの前記成分の混合により製造されるまたは製造可能であること、を特徴とする、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲル。
（項目２０）
−活性成分の制御放出、特に減速および／または遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のためのキットまたは多成分系であって、
前記キットまたは前記多成分系は、互いに空間的に分離して、項目１から１６のいずれか一項に記載の無細胞の組合せの成分、または項目１９に記載のヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲル、および任意選択で、前記無細胞の組合せの前記成分または前記ヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲルのための排出デバイスを含むことを特徴とする、キットまたは多成分系。
（項目２１）
−活性成分の制御放出、特に減速および／もしくは遅延放出における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤の製造における、
ならびに／または
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤としての、
ならびに／または
−医療用品の、特にインプラントの、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤によるコーティング用の、
使用のための医療用品または医薬製剤、好ましくはデポー製剤であって、
前記医療用品または前記医薬製剤は、項目１から１８のいずれか一項に記載の無細胞の組合せ、または項目１９に記載のヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲルを備えるか、あるいはそのような無細胞の組合せまたはそのようなヒドロゲル形成材料もしくはヒドロゲルからなることを特徴とする、医療用品または医薬製剤、好ましくはデポー製剤。
（項目２２）
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を製造するための、
および／または
−医療用品を、特にインプラントを、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を用いてコーティングするための、
無細胞の組合せの使用であって、
前記無細胞の組合せは、第１の成分および第２の成分を含み、前記第１の成分が架橋性アルブミンを含み、前記第２の成分がアルブミンのための架橋剤を含む、ことを特徴とする、無細胞の組合せの使用。
（項目２３）
項目１から１８のいずれか一項に記載の特徴部分の特性の少なくとも１つをさらに特徴とする、項目２２に記載の使用。
（項目２４）
−ヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を製造するための、
および／または
−医療用品を、特にインプラントを、好ましくはヒドロゲル形態の製剤、特にヒドロゲル形態のデポー製剤を用いてコーティングするための、
ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの使用であって、
前記ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルは、項目１から１６もしくは１８のいずれか一項に記載の無細胞の組合せを備えること、またはそのような組合せからなること、あるいは項目１から１７のいずれか一項に記載の無細胞の組合せの成分を混合することにより製造されるまたは製造可能であること、を特徴とする、ヒドロゲル形成材料またはヒドロゲルの使用。