【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年6月24日(2021.6.24)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
繊毛形成の異常又は欠陥に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用するための、PRC1及び／又はTrxG-MLLと結合、会合又は相互作用する化合物を含有する医薬組成物であって、前記化合物が、
(a) 配列番号1、2、3、4又はその断片の配列を有する核酸分子によりコードされる化合物、
(b) 配列番号5、6又はその断片に相当する配列を含む化合物、
(c) R2R1遺伝子の発現、機能及び／又は活性を減少、抑制及び／又は除去するアンチセンスオリゴヌクレオチド、又は
(d) R2R1と結合可能な抗体、又はPRC1及び／又はTrxG-MLL複合体中のR2R1結合サイトと結合可能な抗体である、
前記医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、呼吸細胞再生遺伝子１（R2R1）と呼ばれる遺伝子の発現、機能及び／又は活性を調節又は模倣する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、PRC1及び／又はTrxG-MLL複合体中のR2R1結合サイトと結合又は会合する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が、天然型又は野生型R2R1と、PRC1及び／又はTrxG-MLL及び／又はいずれかの成分又はサブユニットとの間の結合を妨害、予防又は抑制する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、PRC1のリングフィンガータンパク質2（RNF2）サブユニットと結合又は会合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、TrxG-MllのDPY-30及び／又はASH2Lサブユニットタンパク質と結合又は会合する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、異常な繊毛形成の治療又は予防に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、繊毛関連疾患の治療又は予防に使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療又は予防に使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、（i）PRC1のリングフィンガータンパク質2（RNF2）サブユニットと結合又は会合する、及び／又は（ii）TrxG-MllのDPY-30及び／又はASH2Lサブユニットタンパク質と結合又は会合する、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
繊毛形成の調節に用いるための、PRC1及び／又はTrxG-MLLと結合、会合又は相互作用する化合物を含有する医薬組成物であって、前記化合物が、
(a) 配列番号1、2、3、4又はその断片の配列を有する核酸分子によりコードされる化合物、
(b) 配列番号5、6又はその断片に相当する配列を含む化合物、
(c) R2R1遺伝子の発現、機能及び／又は活性を減少、抑制及び／又は除去するアンチセンスオリゴヌクレオチド、又は
(d) R2R1と結合可能な抗体、又はPRC1及び／又はTrxG-MLL複合体中のR2R1結合サイトと結合可能な抗体である、
前記医薬組成物。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患（COPD）を患っているか、又はCOPDに罹患しやすい対象の繊毛形成の調節に用いるための、天然型又は野生型R2R1とPRC1及び／又はTrxG-MLLとの間の結合を妨害、予防又は抑制する化合物を含有する医薬組成物であって、前記化合物が、
(a) 配列番号1、2、3、4又はその断片の配列を有する核酸分子によりコードされるタンパク質／ペプチド、
(b) 配列番号5、6又はその断片に相当する配列を含むタンパク質／ペプチドの活性、機能及び／又は発現を阻害する化合物、
(c) R2R1遺伝子の発現、機能及び／又は活性を減少、抑制及び／又は除去するアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び
(d) R2R1と結合可能な抗体
から選択される、前記医薬組成物。
【請求項１３】
繊毛形成の異常又は欠陥に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、PRC1及び／又はTrxG-MLLと結合、会合又は相互作用する化合物の使用であって、前記化合物が、
(a) 配列番号1、2、3、4又はその断片の配列を有する核酸分子によりコードされる化合物、
(b) 配列番号5、6又はその断片に相当する配列を含む化合物、
(c) R2R1遺伝子の発現、機能及び／又は活性を減少、抑制及び／又は除去するアンチセンスオリゴヌクレオチド、又は
(d) R2R1と結合可能な抗体、又はPRC1及び／又はTrxG-MLL複合体中のR2R1結合サイトと結合可能な抗体である、
前記使用。
【請求項１４】
繊毛形成の異常又は欠陥に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、前記医薬組成物はPRC1及び／又はTrxG-MLLと結合、会合又は相互作用する化合物を治療的に有効な量含む、医薬組成物であって、前記化合物が、
(a) 配列番号1、2、3、4又はその断片の配列を有する核酸分子によりコードされる化合物、
(b) 配列番号5、6又はその断片に相当する配列を含む化合物、
(c) R2R1遺伝子の発現、機能及び／又は活性を減少、抑制及び／又は除去するアンチセンスオリゴヌクレオチド、又は
(d) R2R1と結合可能な抗体、又はPRC1及び／又はTrxG-MLL複合体中のR2R1結合サイトと結合可能な抗体である、
前記医薬組成物。
【請求項１５】
繊毛形成の異常又は欠陥に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に用いるための、クロマチンリモデリング／バインディング複合体と結合、会合又は相互作用する化合物を含有する医薬組成物であって、前記化合物が、
(a) 配列番号1、2、3、4又はその断片の配列を有する核酸分子によりコードされる化合物、
(b) 配列番号5、6又はその断片に相当する配列を含む化合物、
(c) R2R1遺伝子の発現、機能及び／又は活性を減少、抑制及び／又は除去するアンチセンスオリゴヌクレオチド、又は
(d) R2R1と結合可能な抗体、又はPRC1及び／又はTrxG-MLL複合体中のR2R1結合サイトと結合可能な抗体である、
前記医薬組成物。
【請求項１６】
繊毛形成の異常又は欠陥に関連する疾患及び／又は状態の治療又は予防に用いるための、R2R1遺伝子の発現及び／又は細胞中のR2R1タンパク質／ペプチドの活性、機能及び／又は発現を調節する化合物を含有する医薬組成物であって、前記化合物が、
(a) 配列番号1、2、3、4又はその断片の配列を有する核酸分子によりコードされる化合物、
(b) 配列番号5、6又はその断片に相当する配列を含む化合物、
(c) R2R1遺伝子の発現、機能及び／又は活性を減少、抑制及び／又は除去するアンチセンスオリゴヌクレオチド、又は
(d) R2R1と結合可能な抗体、又はPRC1及び／又はTrxG-MLL複合体中のR2R1結合サイトと結合可能な抗体である、
前記医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の名称
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】繊毛形成の調節
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は細胞における繊毛形成に関し、繊毛形成の調節やそれに関連する疾病の予防及び／又は治療に用いる化合物、組成物、使用、医薬、及び方法を提供する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
繊毛細胞の欠損は、特にCOPDを患っている患者における非効率な粘膜繊毛クリアランスへと導く。これは実際、COPDの病的特徴である：異常な気管支上皮（繊毛細胞の欠損、扁平分化及び基底細胞過形成）は粘液、バクテリア、ウイルス及び残がいを気道から取り除くことができない。この非効率なクリアランス機構は深刻な症状を引き起こし（咳、気管支肺感染及び肺の非効率なガス交換を含む）、高確率で死に至るだろう。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
本発明は、繊毛形成に関連する障害や疾患の治療方法を提供するための繊毛形成におけるR2R1の役割を利用する化合物、組成物、使用、医薬及び方法を提供することを目的とする。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
本発明は、クロマチンバインディング／リモデリング複合体（例えばポリコーム群PRC1やトライソラックス群MLL）と結合（又は相互作用）可能な化合物を見出し、及び／又はその調節が、例えばヒトの肺気管支上皮で起こり得る繊毛形成を調節するため（例えばスイッチのオン／オフスイッチ）に用いることができることを見出したことに基づく。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
特に、呼吸細胞再生遺伝子1（R2R1）と呼ばれる遺伝子はポリコーム抑制複合体１（PRC1）とトライソラックス群-MLL（TrxG-MLL）複合体の成分の結合パートナーとして同定されているタンパク質をコードする。PRC1複合体は一組の定義されたポリコーム群（PcG）タンパク質から構成される。TrxG-MLL複合体は、COMPASS様複合体とも呼ばれており、一組の定義されたトライソラックス群（TrxG）タンパク質から構成される。R2R1タンパク質とPRC1/trxG-MLL複合体及び／又はPcG又はTrxGタンパク質との相互作用は、結果としてヒト気管支上皮における繊毛形成の調節となる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
第一の態様において、本発明は、異常または欠陥のある繊毛形成に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用するためのクロマチンバインディング／リモデリング複合体と結合、会合又は相互作用する化合物を提供する。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
更には、異常又は欠陥のある繊毛形成に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための医薬の製造におけるクロマチンバインディング／リモデリング複合体と結合、会合又は相互作用する化合物の使用を提供する。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
更には、異常又は欠陥のある繊毛形成に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防の方法を提供し、前記方法はクロマチンバインディング／リモデリング複合体と結合、会合、相互作用する化合物を対象に治療的に有効な量投与する工程を含む。
PRC1級複合体はクロマチンをコンパクトにし、クロマチンのリモデリングを抑制する。同様にトライソラックス群-MLL（TrxG-MLL）もまたクロマチンのバインディング／リモデリングに関与する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
それゆえ、本発明の更なる態様は、異常又は欠陥のある繊毛形成に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に用いる、PRC1及び／又はTrxG-MLLと結合、会合又は相互作用する化合物を提供する。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
更なる態様は、異常又は欠陥のある繊毛形成に関連する疾患及び／又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における、PRC1及び／又はTrxG-MLL複合体と結合、会合又は相互作用する化合物の使用を提供する。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
更に本発明は、異常又は欠陥のある繊毛形成に関連する疾病又は状態の治療及び／又は予防する方法を提供し、前記方法はPRC1及び／又はTrxG-MLLと結合、会合又は相互作用する化合物を対象に治療的に有効な量投与する工程を含む。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
仮説に縛られることなく、下記により詳細を説明するように、発明者らはR2R1タンパク質が、例えば、PRC1及びTrxG-MLL複合体を含むクロマチンバインディング／リモデリング複合体の成分（例えばタンパク質又はペプチド成分）と結合又は会合／相互作用できることを発見した。そうすることで、R2R1タンパク質がヒト気管支上皮における繊毛形成の“on/off”スイッチとして働くことができる。そのようなものとして、R2R1の発現、機能及び／又は活性を調節又は模倣（ミミック）する化合物が、細胞中の繊毛形成を調節する（例えば復元、増殖又は抑制（すなわち、スイッチの“on/off”））手段として使用されてもよく、及び／又は異常又は欠陥のある繊毛形成によって引き起こし又は助長される疾病、状態又は症状の治療の基本として使用されてもよい。R2R1の発現、機能及び／又は活性を調節又は模倣する化合物は、PRC1/TrxG-MLL複合体などのクロマチンバインディング／リモデリング複合体中、又はそのある成分（又は特定の成分）中に存在するR2R1結合サイト（結合部位）と結合することができ、又はそうでなければ会合することができる。これら（PRC1/TrxG-MLL）複合体（又はその成分）中のR2R1結合サイトとのあらゆる結合又は会合の効果は、細胞中の繊毛形成の調節であることができる。それゆえ、これら複合体（例えばPRC1/TrxG-MLL R2R1結合サイト）中のR2R1結合サイトと結合及び／又は会合する化合物は、繊毛形成を調節するために及び／又は異常又は欠陥のある繊毛形成により引き起こされ又は助長される疾病、状態又は症状の治療及び／又は予防のために使用され又は利用されることができる。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
本発明での使用に適切な化合物（すなわち、繊毛形成を調節する及び／又は繊毛形成を修復する際に使用するのに最適、及び／又は疾病を治療又は予防する化合物）は、試験化合物を準備し、前記化合物と細胞とを接触させ、試験化合物と接触させた後、細胞中で繊毛形成の調節が行われたかどうかを決定する手法を用いて同定することができる。（前記）テスト薬剤と接触させなかった細胞中の繊毛形成、発達又は活性のレベルに対する、繊毛形成及び／又は繊毛の形成、発達又は活性の観測された増加又は減少により、繊毛形成の調節を検出することができる。この種の方法で用いられる細胞は、繊毛形成を受ける又は実行することができるいずれかの細胞であってもよい。前記細胞は、ヒトのドナー由来の未分化の、分化中の、又は分化された正常ヒト気管支上皮細胞（PBEC）であることができる。前記細胞はまた、未分化の、分化中の、又は分化されたiPS細胞（人工多能性幹細胞）であって、遺伝子修飾された又はされていないiPS細胞であることができる。例えば、iPS細胞はR2R1をコードする遺伝子中の遺伝子修飾を起こすことができる。前記細胞は例えば、単層として、懸濁液中で、又は気相液相界面状況下という特定の状況下で培養してもよい。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
“異常又は欠陥のある繊毛形成”という用語は、過剰又は不適切な繊毛形成を含むか、又は、繊毛形成の過程、又は繊毛形成に関連する過程が除去されてしまったか、抑制されているか、機能しなくなってしまった（又は機能していない）状態のいずれかを含んでもよい。“異常又は欠陥のある繊毛形成”という用語は、繊毛関連疾患として広く分類されている疾病又は状態を含んでもよい。繊毛形成の欠損は、異常な気管支上皮の原因となり得る。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
当業者は、繊毛形成が、粘膜クリアランスの促進において重大な役割を担う繊毛細胞の形成を導く重要な過程であることを十分理解するだろう。繊毛細胞の欠損（例えば異常又は欠陥のある繊毛形成の幾つかの形態を通じて）は、例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）を患っている患者の非効率な粘膜クリアランスを導くことができる。そのような場合、異常な気管支上皮（繊毛細胞の欠損、扁平分化、及び基底細胞過形成により特徴づけられる）は、粘膜、バクテリア、ウイルス及び他の残がいを気道から取り除くことができない。この非効率なクリアランス機構は、例えば、咳、気管支肺感染及び肺における非効率なガス交換のような重篤な症状を導き得る。そのような合併症は、しばしば高い死亡率を伴うものである。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
このように、本明細書に記載された様々な化合物（前記化合物は、PRC1及び／又はTrxG-MLLと結合又は相互作用／会合し、核酸（センス／アンチセンスDNA/RNA）、タンパク質／ペプチド、小分子及び／又は抗体の形態をとることができる）は、上記に述べた異常な（例えば、減少した、抑制された、損傷した、欠陥のある又は除去された）繊毛形成を示す細胞中の繊毛形成の修復や修正をするのに役立つことができる。他の化合物（例えば、核酸（センス／アンチセンスDNA/RNA）、タンパク質／ペプチド、小分子及び／又は抗体）を、細胞中の繊毛形成を抑制又は減少させるために使用してもよい。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
当業者は、異常な繊毛形成が、標準レベルの繊毛形成（健康な細胞で起きるときの）と比較したときに、増加又は減少したいずれの繊毛形成であってもよいことを理解する。異常な繊毛形成（増加していようと減少していようと）は、繊毛関連疾患（例えば原発性線毛ジスキネジア、水頭症、多嚢胞肝及び腎疾患、髄質性嚢胞腎、バルデー・ビードル症候群、アルストレーム症候群及びメッケル症候群と同じようなある種の網膜変性）といわれるものを含む多くの疾病と関連があり得る。異常又は欠陥のある繊毛形成はまた、例えばCOPD等を含む、肺の系や気道の疾病を引き起こすか、原因となり得る。このように、本明細書に述べた様々な化合物（PRC1及び／又はTrxG-MLLと結合又は相互作用／会合できる化合物）は、繊毛関連疾患及び／又はCOPDの治療及び／又は予防に有用であることができる。例えば、本発明の化合物はCOPDを患っているか、又は罹患しやすい及び／又は影響を受けやすい患者において、繊毛形成を修復するために用いることができる。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
本発明で用いられる化合物は、その必要としている対象に投与するための組成物として処方されてもよい。前記化合物は、医薬組成物として提供されてもよい。使用のための組成物は、適切な（例えば医薬的に適切な）賦形剤、希釈剤及び／又は緩衝剤を含んでもよい。本発明の前記化合物は、投与のための1以上の他の化合物−例えば1以上の薬剤と共に処方してもよく、前記薬剤は他の疾病及び／又は繊毛形成に関連する疾患及び／又は状態の予防及び／又は治療のために使用してもよい。好ましくは、本発明により提供される前記医薬組成物は、無菌医薬組成物としての処方である。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６６】
【図１】繊毛形成におけるR2R1の機能を図示したものである。
【図２】R1R2共免疫沈降法試験のウェスタンブロットを図示したものである。
【図３】R2R1ノックダウン（FAM25_KD）及びCOPD病状の転写効果に対する種々の発現を示すLogRatiosの比較を示す図である。
【図４−１】例示的な繊毛遺伝子のアップレギュレーションを図示したLog2強度プロットである。
【図４−２】図４−１続き。
【図４−３】図４−２続き。
【図４−４】図４−３続き。
【図４−５】図４−４続き。
【図５−１】FAM25（R2R1）遺伝子発現のノックダウンを仲介するshRNAに対する差次的に発現された繊毛遺伝子の有意性を図示したボックスプロットである。
【図５−２】図５−１続き。
【図５−３】図５−２続き。
【図５−４】図５−３続き。
【図５−５】図５−４続き。
【図５−６】図５−５続き。
【図５−７】図５−６続き。
【図５−８】図５−７続き。
【図６】FAM25（R2R1）遺伝子発現のダウンレギュレーションを仲介するshRNAによって引き起こされる繊毛遺伝子（繊毛運動）のアップレギュレーションを図示したLog2 Ratioプロットである。
【図７】FAM25（R2R1）遺伝子発現のダウンレギュレーションを仲介するshRNAによって引き起こされる繊毛遺伝子（繊毛形態形成）のアップレギュレーションを図示したLog2 Ratioプロットである。
【図８】第一主成分分析（X-軸上のPC1）及び第二主成分分析（Y-軸上のPC2）のスペクトル図である。
【図９】DYNLRB2遺伝子発現プロフィール、COPD（Br370）ドナーに対するMC PBECs、非COPD（Br331）である。
【図１０−１】非COPD Br331 PBECs及びCOPD BR370 PBECsにおけるshRNA_R2R1の構成発現に対するR2R1遺伝子発現（Assay ABI Hs0494072_mH及びAssay ABI Hs04194073）のRTqPCRである。
【図１０−２】図１０−１続き。
【図１１−１】非COPD Br331 PBECs及びCOPD Br370 PBECsにおけるFHR2R1の構成発現に対するR2R1遺伝子発現（Assay ABI Hs0494072_mH及びAssay ABI Hs04194073）のRTqPCRである。
【図１１−２】図１１−１続き。
【図１２】第１週における大気暴露のCOPD Br370 PBECsの蛍光パターンを示す。
【図１３】第１週、第２週及び第３週における大気暴露の非COPD Br331 PBECsにおけるR2R1タンパク質発現の測定としての補正された総細胞蛍光（CTCF）を示す。
【図１４】第１週、第２週及び第３週における大気暴露の非COPD Br331 PBECsにおけるR2R1タンパク質発現の測定としての補正された総細胞蛍光（CTCF）を一つのグラフにまとめたものである。
【図１５】試験の全サンプルの遺伝子発現レベルのSPM分析である。
【図１６】R2R1‘ダウンレギュレーション’状態のサブセットの遺伝子発現レベルのSPM分析である。
【図１７】R2R1‘アップレギュレーション’状態のサブセットの遺伝子発現レベルのSPM分析である。
【図１８】試験の全サンプルの遺伝子発現レベルのSPM分析である。
【図１９】R2R1遺伝子発現のダウンレギュレーションに対するROPN1L発現のアップレギュレーションを図示したLog2強度プロットである。
【図２０】R2R1遺伝子発現のダウンレギュレーションに対するROPN1L発現のアップレギュレーションを図示したLog2強度プロットである。
【図２１】R2R1遺伝子発現のアップレギュレーションに対するROPN1L発現のダウンレギュレーションを図示したLog2強度プロットである。
【図２２】繊毛細胞非COPD BR331の数である。
【図２３】繊毛細胞COPD BR370の数である。
【図２４】粘液生成細胞非COPD Br331の数である。
【図２５】粘液生成細胞非COPD Br331の数である。
【図２６】非COPD Br331/2w AE/MC, shRNA_NC, shRNA_R2R1の染色の図示である。
【図２７】COPD Br370/2w AE/MC, shRNA_NC, shRNA_R2R1の染色の図示である。
【図２８】非COPD Br331/2w AE/MC, FH, FHR2R1の染色の図示である。
【図２９】COPD Br370/2w AE/MC, FH, FHR2R1の染色の図示である。
【図３０】非COPD Br331/3w AE/MC, shRNA_NC, shRNA_R2R1の染色の図示である。
【図３１】COPD Br370/3w AE/MC, shRNA_NC, shRNA_R2R1の染色の図示である。
【図３２】非COPD Br331/3w AE/MC, FH, FHR2R1の染色の図示である。
【図３３】COPD Br370/3w AE/MC, FH, FHR2R1の染色の図示である。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
実施例1
1.1：R2R1タンパク質（FAM25タンパク質族）と、ポリコーム群PRC1（サブユニットRNF2を介した）及びトライソラックス群TrxG-MLL（DYP-30及びASH2Lを介した）クロマチンバインディング／リモデリング複合体との結合は、ヒト肺気管支上皮の繊毛形成に対するon/offスイッチである。
R2R1は、肺上皮、より特には基底細胞プログラムの維持及び再生に不可欠である。水中の正常ヒト気管支上皮細胞（PBECs）における実験によりこの機能が発見された。水中培養状態は、未分化PBECsの急速細胞分裂により評価される。ゆえに、水中培養状態は基底細胞（ヒトの気管支肺（気道）表皮の幹細胞）の研究に理想的である。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６９】
1.2：R2R1の発現のノックダウンは、繊毛形成又は繊毛遺伝子発現プログラムの著しいアップレギュレーションを導く。
繊毛遺伝子発現プログラムは、運動性繊毛の構造上及びモーター／移動タンパク質を包含する。R2R1は基底細胞と繊毛細胞間のゲートウェイをコントロールするということである。R2R1の機能は‘対称性を有する’ことである。特に、R2R1の存在下で基底細胞プログラムが実行され、R2R1の不存在下では繊毛細胞プログラムが開始する。前記対称は、基底細胞⇔繊毛細胞である（図１参照）。基底細胞⇔粘液生成細胞の対称性、すなわち重要な治療結果となる知見の証拠がないことには注意すべきである。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
繊毛細胞の欠損は、COPDを患っている患者における非効率な粘膜繊毛クリアランスへと導く。これは実際、COPDの病理学的特徴である。異常な気管支上皮（繊毛細胞の欠損、扁平分化及び基底細胞過形成）は粘液、バクテリア、ウイルス及び残がい（デブリ）を気道から取り除くことができない。この非効率なクリアランス機構は深刻な症状を引き起こし（咳、気管支肺感染及び肺での非効率なガス交換を含む）、高い死亡率をもたらすであろう。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
COPD疾病状態の転写効果と、PBECs（ALI培養条件）におけるshRNAを介したR2R1のノックダウンとの間で比較がなされた。図３を参照されたい。左上四分の一は、繊毛形成及びCOPDに対するR2R1の影響を強調表示している。PBECs（ALI条件）におけるshRNAを介したR2R1のノックダウンのために、差次的に発現された遺伝子は、Y-軸に沿って示される。R2R1ノックダウンのためにアップレギュレートされている遺伝子は、Y軸のゼロより上に現れるだろう。差次的に発現した（COPD状態対非COPD状態）遺伝子は、X軸に沿って示される。COPD疾病状態のためにダウンレギュレートされている遺伝子は、X軸のゼロの左側に現れるだろう。左上四分の一は、R2R1ノックダウンによりアップレギュレートされる遺伝子と、COPDによりダウンレギュレートされる遺伝子との交わりを表すだろう。この遺伝子セットの大部分は、繊毛形成に関わっている。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
1.3：R2R1がこのゲートウェイ機能（基底細胞⇔繊毛細胞）を発揮する作用機序の調査。
繊毛形成は多くの繊毛タンパク質の生成を必要とする。これらの複数の遺伝子の同時発現は、しっかりと制御されなければならない。結果として、この制御はon/offスイッチとして働く。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
参照配列の各々は、PRC1及び／又はTrxG-MLL（の成分/複数の成分又はR2R1結合サイト）と結合、相互作用又はそうでなければ会合するタンパク質又はペプチドをコードする；本明細書で説明された参照配列のうちの一つの有用な断片又は配列番号1-6（又はその断片）のうち要求されるレベルの相同性又は同一性を示す実際に有用な配列は、機能的なタンパク質又はペプチドをコード又は提供することができる。それはPRC1及び／又はTRXG-MLL及び／又はそれらの成分又はサブユニットと結合できるか、又は親和性が高いタンパク質又はペプチドである。PRC1及び／又はTRXG-MLLと結合／会合できるか、又は親和性が高いタンパク質又はペプチドは、そのR2R1結合サイトと結合／会合するか、親和性を備えることができる。