【手続補正書】
【提出日】令和3年6月7日(2021.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１１】
2020523317.tif 000001
またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、液体医薬組成物。
［式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮである］
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【化１２】
2020523317.tif 000002
【請求項３】
化合物１が、Ｌ−リンゴ酸塩（またはＳ−リンゴ酸塩）である、請求項２に記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
化合物１が、Ｄ−リンゴ酸塩（またはＲ−リンゴ酸塩）である、請求項２に記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
液体製剤に存在する前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の量が、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
前記液体製剤に存在する前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の量が、約１４０ｍｇ、または約１２０ｍｇ、または約８０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約２０ｍｇの前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩である、請求項５に記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
前記液体製剤が、複数の患者に単回用量で投与されたときに、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満の患者間または患者内の曝露変動をもたらす、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
局所進行性または転移性の固形腫瘍を治療するための、式Ｉの化合物：
【化１３】
2020523317.tif 000003
もしくはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬組成物、または前記式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む液体医薬組成物であって、
［式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮである］
単回用量の前記液体医薬組成物を複数の患者に投与することが、錠剤製剤との対比で３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満の患者間または患者内の曝露変動（ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、またはＣｍａｘに対するＣＶ％）をもたらす、前記液体医薬組成物。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、請求項８に記載の液体医薬組成物。
【化１４】
2020523317.tif 000004
【請求項１０】
化合物１が、Ｌ−リンゴ酸塩（またはＳ−リンゴ酸塩）として投与される、請求項９に記載の液体医薬組成物。
【請求項１１】
化合物１が、Ｄ−リンゴ酸塩（またはＲ−リンゴ酸塩）として投与される、請求項９に記載の液体医薬組成物。
【請求項１２】
前記局所進行性または転移性の固形腫瘍が、進行性のＵＣまたはＲＣＣである、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物１またはその医薬的に許容される塩が、前記患者に、液体剤形で、１日１回空腹時に、約１４０ｍｇ、１２０ｍｇ、１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、または５ｍｇの量で投与されることを特徴とする、請求項９に記載の液体医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物１またはその医薬的に許容される塩が、前記患者に、前記液体医薬組成物で、１日１回空腹時に、１４０ｍｇ、１２０ｍｇ、８０ｍｇ、６０ｍｇ、４０ｍｇ、または２０ｍｇの量で投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の液体医薬組成物。
【請求項１５】
前記液体医薬組成物を用いて治療されている患者において完全な血清学的応答が観察される、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項１６】
化合物１またはその医薬的に許容される塩を用いて治療されている患者において部分的な血清学的応答が観察される、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項１７】
化合物１またはその医薬的に許容される塩を用いて治療されている患者において安定病態が観察される、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬剤形であって、各用量の式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬組成物が、同じ量の式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩を含有する錠剤製剤との対比で、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満の患者間または患者内の曝露（例えば、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、またはｔｍａｘ）変動を患者にもたらすような、化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬剤形を含む。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１１】
2020523317.tif 000005
またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、液体医薬組成物。
［式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮである］
（項目２）
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、項目１に記載の液体医薬組成物。
【化１２】
2020523317.tif 000006
（項目３）
化合物１が、Ｌ−リンゴ酸塩（またはＳ−リンゴ酸塩）である、項目２に記載の液体医薬組成物。
（項目４）
化合物１が、Ｄ−リンゴ酸塩（またはＲ−リンゴ酸塩）である、項目２に記載の液体医薬組成物。
（項目５）
液体製剤に存在する前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の量が、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である、項目１〜４のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
（項目６）
前記液体製剤に存在する前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩の量が、約１４０ｍｇ、または約１２０ｍｇ、または約８０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約２０ｍｇの前記式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩である、項目５に記載の液体医薬組成物。
（項目７）
前記液体製剤が、複数の患者に単回用量で投与されたときに、３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満の患者間または患者内の曝露変動をもたらす、項目１に記載の液体医薬組成物。
（項目８）
局所進行性または転移性の固形腫瘍を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物：
【化１３】
2020523317.tif 000007
もしくはその医薬的に許容される塩を含む液体医薬組成物、または前記式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む液体医薬組成物
［式中、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮである］
を投与することを含み、
単回用量の前記液体医薬組成物を複数の患者に投与することが、錠剤製剤との対比にで３０％未満、または２５％未満、または２０％未満、または１９％未満、または１８％未満、または１７％未満、または１６％未満、または１５％未満、または１４％未満、または１３％未満、または１２％未満、または１１％未満、または１０％未満の患者間または患者内の曝露変動（ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、またはＣｍａｘに対するＣＶ％）をもたらす、前記方法。
（項目９）
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、項目８に記載の方法。
【化１４】
2020523317.tif 000008
（項目１０）
化合物１が、Ｌ−リンゴ酸塩（またはＳ−リンゴ酸塩）として投与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
化合物１が、Ｄ−リンゴ酸塩（またはＲ−リンゴ酸塩）として投与される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記局所進行性または転移性の固形腫瘍が、進行性のＵＣまたはＲＣＣである、項目８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
化合物１またはその医薬的に許容される塩が、前記患者に、液体剤形で、１日１回空腹時に、約１４０ｍｇ、１２０ｍｇ、１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、または５ｍｇの量で投与される、項目９に記載の方法。
（項目１４）
化合物１またはその医薬的に許容される塩が、前記患者に、前記液体医薬組成物で、１日１回空腹時に、１４０ｍｇ、１２０ｍｇ、８０ｍｇ、６０ｍｇ、４０ｍｇ、または２０ｍｇの量で投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
化合物１またはその医薬的に許容される塩を含む前記液体医薬組成物を用いて治療されている患者において完全な血清学的応答が観察される、項目９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
化合物１またはその医薬的に許容される塩を用いて治療されている患者において部分的な血清学的応答が観察される、項目９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
化合物１またはその医薬的に許容される塩を用いて治療されている患者において安定病態が観察される、項目９〜１４のいずれか１項に記載の方法。