【手続補正書】
【提出日】令和3年2月15日(2021.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症に随伴する陰性症状、認知障害症状または両者を治療するための、式(Ｉ)
【化１】
2020507602.tif 000001
〔式中、
ＸおよびＹの一方はＯであり、他方はＣＨ２であるか；またはＸおよびＹ両者はＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つはＳであり；そして(ｉ)Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の２つはＣであるか；または(ii)Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つはＣであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ８(式中、Ｒ８は各々場合により置換されているＳＯ２アルキルまたはＳＯ２アリールである)であるか；または(iii)Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ９(式中、Ｒ９は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか；または(iv)Ｒ３およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ４は(ｉ)または(ii)であるか；または(ｖ)Ｒ３およびＲ４は一体となって二重結合を形成し、Ｒ１および／またはＲ２およびそれらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
Ｒ５は(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ１０(式中、Ｒ１０は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ５およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して(ｉ)水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ１１(式中、Ｒ１１は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである)であるか；または(iii)Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つがＮならば、Ｒ７は存在せず；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ｐは各場合独立して０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体および薬学的に許容される添加物または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の二つがＣであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つがＳである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｍが０または１である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｎが０または１である、請求項１〜３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物が式(IIａ)
【化２】
2020507602.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ｍが０であり；ｎが１であり；Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により置換されているＣ３−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素または場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５が水素であり；そしてＲ６およびＲ７が各々独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシルまたはアミノアルキルであって、各々それらは場合によって置換されている、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物が
【化３】
2020507602.tif 000003
【化４】
2020507602.tif 000004
【化５】
2020507602.tif 000005
である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、各々場合により置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物が
【化６】
2020507602.tif 000006
である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ３が、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリル環を形成する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物が
【化７】
2020507602.tif 000007
である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一体となって、各々場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
化合物が
【化８】
2020507602.tif 000008
である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する原子と一体となって、各々場合により置換されているアリールまたはシクロアルキル環を形成する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物が
【化９】
2020507602.tif 000009
である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化合物が
【化１０】
2020507602.tif 000010
である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ５が、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されているアリールを形成する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
化合物が
【化１１】
2020507602.tif 000011
である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ｍが０であり、Ｒ３およびＲ４が一体となって二重結合を形成し、Ｒ１および／またはＲ２およびそれらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリールを形成する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
化合物が
【化１２】
2020507602.tif 000012
である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ｍが１である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物が
【化１３】
2020507602.tif 000013
である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ｎが２である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物が
【化１４】
2020507602.tif 000014
である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ５がアルキルである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化合物が
【化１５】
2020507602.tif 000015
である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
化合物が式(IIｃ)
【化１６】
2020507602.tif 000016
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ５がＨである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
化合物が
【化１７】
2020507602.tif 000017
である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ５がＯＨである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
化合物が式(IIIａ)
【化１８】
2020507602.tif 000018
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
化合物が
【化１９】
2020507602.tif 000019
である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
化合物が式(IVａ)
【化２０】
2020507602.tif 000020
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ｍが０であり；ｎが１であり；Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により置換されているＣ３−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素または場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５が水素であり；そしてＲ６およびＲ７が各々独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシルまたはアミノアルキルであって、各々それらは場合によって置換されている、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
化合物が
【化２１】
2020507602.tif 000021
である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ｍが１である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
化合物が
【化２２】
2020507602.tif 000022
である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、各々場合により置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
化合物が
【化２３】
2020507602.tif 000023
である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
Ｒ１およびＲ３が、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリル環を形成する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
化合物が
【化２４】
2020507602.tif 000024
である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
Ｒ１およびＲ５が、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
化合物が
【化２５】
2020507602.tif 000025
である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する原子と一体となって、各々場合により置換されているアリールまたはシクロアルキル環を形成する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
化合物が
【化２６】
2020507602.tif 000026
である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
Ｒ１およびＲ５が、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ６およびＲ７が、それらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているアリールを形成する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
化合物が
【化２７】
2020507602.tif 000027
である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ｍが０であり、Ｒ３およびＲ４が一体となって二重結合を形成し、Ｒ１および／またはＲ２およびそれらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリールを形成する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
化合物が
【化２８】
2020507602.tif 000028
である、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
式(IVｃ)
【化２９】
2020507602.tif 000029
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
化合物が
【化３０】
2020507602.tif 000030
である、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
化合物が式(Ｖ)
【化３１】
2020507602.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
化合物が
【化３２】
2020507602.tif 000032
である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
統合失調症に随伴する陰性症状、認知障害症状または両者を治療するための、式(VI)
【化３３】
2020507602.tif 000033
〔式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の二つがＣであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つがＳであり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって各々が場合により置換されているか；または(ii)−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ８(式中、Ｒ８が各々場合により置換されているＳＯ２アルキルまたはＳＯ２アリールである)であるか；または(iii)Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ３およびＲ４が各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ９(式中、Ｒ９が各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか；または(iv)Ｒ３およびＲ１が、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ４が(ｉ)または(ii)であるか；または(ｖ)Ｒ３およびＲ４が一体となって二重結合を形成し、Ｒ１および／またはＲ２およびそれらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
Ｒ５が(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ１０(式中、Ｒ１０が各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ５およびＲ１が、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して(ｉ)水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニルであって、各々それらは場合によって置換されており、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキル；または(ii)−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ１１(式中、Ｒ１１が各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである)であるか；または(iii)Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；そして
ｍが０、１または２であり；
ｐが各場合独立して０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体および薬学的に許容される添加物または担体を含む、医薬組成物。
【請求項５６】
化合物が
【化３４】
2020507602.tif 000034
である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
さらに１以上のさらなる活性剤を含む、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
統合失調症の顕著に陰性症状を有する対象を治療するための、治療有効量の
【化３５】
2020507602.tif 000035
の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物または担体を含む、医薬組成物。
【請求項５９】
(ａ)表４Ａに実質的に従うスコアマトリクスを使用して、対象のベースラインＰＡＮＳＳ因子スコアを変換し；
(ｂ)変換ＰＡＮＳＳ症状ドメインスコアを決定し；
(ｃ)変換ＰＡＮＳＳ症状ドメインスコアを比較し、変換ＰＡＮＳＳ陰性ドメインスコアが最高変換ＰＡＮＳＳ症状ドメインスコアであるならば、対象が顕著に陰性症状を示すと決定する
ことにより、対象が顕著に陰性症状を示すか否かを決定する、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
(ａ)表４Ａに実質的に従うスコアマトリクスを使用して、対象のベースラインＰＡＮＳＳ因子スコアを変換し；
(ｂ)変換ＰＡＮＳＳ症状ドメインスコアを決定し；
(ｃ)変換ＰＡＮＳＳ症状ドメインスコアを顕著な陰性症状部分集団と関連するスコアと比較することにより、対象を顕著に陰性症状を有すると決定する
ことにより、対象が顕著に陰性症状を示すか否かを決定する、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
治療有効量が約１０mg〜約４０mgの量である、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
治療有効量が約４０mg〜約７０mgの量である、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
治療有効量が約７０mg〜約１００mgの量である、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
治療有効量が約１００mg〜約１３０mgの量である、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
治療有効量が一日一回用量で提供される、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
統合失調症の陰性症状および／または統合失調症の認知障害を治療するための、治療有効量の化合物
【化３６】
2020507602.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物または担体を含む、医薬組成物。
【請求項６７】
統合失調症の陰性症状を治療するための、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
統合失調症の認知障害を治療するための、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
治療有効量が約１０mg〜約４０mgの量である、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
治療有効量が約４０mg〜約７０mgの量である、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
治療有効量が約７０mg〜約１００mgの量である、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
治療有効量が約１００mg〜約１３０mgの量である、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
治療有効量が一日一回用量で提供される、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
化合物が統合失調症の特定の症状ドメインの処置に潜在的有効性を有するか否かを決定する方法であって：
(ａ)化合物についての陽性・陰性症状評価尺度(ＰＡＮＳＳ)スコアのデータセットを、実質的に表４Ａに従う無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)を使用して変換陽性・陰性症状評価尺度(変換ＰＡＮＳＳ)スコアに変換し；そして
(ｂ)症状ドメインの変換された陽性・陰性症状評価尺度(変換ＰＡＮＳＳ)スコアに基づき、化合物が統合失調症の特定の症状の処置に潜在的有効性を有するか否かを決定する
ことを含む、方法。
【請求項７５】
(ａ)対象の陽性・陰性症状評価尺度(ＰＡＮＳＳ)因子スコアを決定し；
(ｂ)無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)を使用してＰＡＮＳＳ因子スコアを変換陽性・陰性症状評価尺度(変換ＰＡＮＳＳ)スコアに変換し；そして
(ｃ)変換ＰＡＮＳＳスコアに基づき選択された対象における統合失調症を治療するための医薬組成物。
【請求項７６】
医薬組成物が１以上の変換ＰＡＮＳＳ症状ドメインスコアに基づき選択される、請求項７５に記載の医薬組成物。