【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年2月4日(2021.2.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)に示すベンゾイミダゾール系化合物の製造方法であって、
【化４】
2020518661.tif 000001
（式中、R1は、-H、-Clまたはアルキル基である。R2は、-NO2、-F、-Cl、Br、-CF3、-CN,-CO2CH3または-CO2CH2CH3である。R3は、-H、アルキル基、-CNまたは-CF3である。R4は、-H、-Cl、アルキル基または-CNである。R5は、-H、アルキル基、フルオロアルキル基、無置換のシクロアルキル基、
2020518661.tif 000002
（テトラヒドロフラン）、
2020518661.tif 000003
（モルホリン環）、
2020518661.tif 000004
（ピロリジン環）、アリール基またはヘテロアリール基である。Yは、-CH2-、-NH-である、またはYは有していなくてもよい。） 
式(II)化合物および式(III)化合物、すなわちo-フルオロアリール-N，N-ジメチルホルムアミジンおよび第一級アミンを出発原料とし、溶媒中で反応させ、式(I)化合物、すなわちベンゾイミダゾール系化合物を合成するステップを含み、具体的な工程は次に示すとおりであり、
【化５】
2020518661.tif 000005
（式(II)化合物および式(III)化合物中の置換基R1〜R5およびYの定義は、式(I)化合物と同じである。）
式(II)化合物および式(III)化合物のモル比は、1：1〜12であり、
式(III)化合物は、第一級アミンであり、
溶媒は、DMF、DMA、DMSO、HMPA、THFまたはジオキサンであり、
反応の温度は80〜220℃、時間は0.2〜5hであり、
式（II）化合物および式（III）化合物からのワンポット反応によって、フッ素原子をアミンで置換した後、ジメチルアミンを除去し、環化することによって式（I）生成物を得ることを特徴とするベンゾイミダゾール系化合物の製造方法。
【請求項２】
式(II)化合物中、R2は電子求引性基であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
R2は、-NO2、-CF3または-CNであることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
式(III)化合物は、脂肪族第一級アミン、芳香族第一級アミンまたは複素環含有第一級アミンであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ベンゾイミダゾール系化合物の製造方法
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成技術分野に属し、ベンゾイミダゾール系化合物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾイミダゾール環系は、創薬に用いられる多数の普遍的に存在するコア構造の一つであり、すでに多くの生理活性化合物において発見されている。例えば、Raf(キナーゼ阻害剤)、LCK(リンパ球特異的キナーゼ阻害剤等)、セロトニン受容体、ホスホジエステラーゼIV抗ヒスタミン薬Astemizole4および抗潰瘍オメプラゾールなどである。
【０００３】
研究者は、こうした化合物を開発し製造するためにすでに多くの努力を行っており、現在、1-置換のベンゾイミダゾール誘導体を合成するには、主に次の３種類の方法がある。
(a)経路1：1,2-ジアミノアレーン1とギ酸の縮合によりベンゾイミダゾールコア2を形成した後、ベンゾイミダゾール環の一つの窒素上で直接N-アルキル化を行い、２つの位置異性体3および4を生成する。しかしながら、大多数の場合、指定された窒素上の位置選択的アルキル化は困難であり、手法1における合成生成物に２種類の位置異性体3および4の混合物(約1：1異性体)が存在してしまう。これらの混合物の分離およびキャラクタリゼーションは、HPLCおよび2D NMR技術によって行うが、これは時間及び労力を要するプロセスである。
【化１】
2020518661.tif 000006
【０００４】
(b)経路2：2-ニトロアニリン5をアルキル化し、ニトロ基をアミノ基に還元した後、7をギ酸によって環化して、必要とする化合物3を形成する。
【化２】
2020518661.tif 000007
【０００５】
(c)経路3：o-フルオロニトロベンゼン化合物8は３段階の合成により化合物3を生成する、もう一つの前駆体である。化合物8のフルオロ基は、第一級アミンによって置換され(SN2)、ニトロ基をアミンに還元した後、ギ酸によって環化し、目的化合物を生成する。
【化３】
2020518661.tif 000008
【０００６】
総合すると、現在、これらの合成経路は、時間及び労力を要する場合があり、何種類かの中間体の精製、位置異性体の分離およびキャラクタリゼーションが必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、先行技術に存在する上記課題に対して、ベンゾイミダゾール系化合物を提供し、その製造方法を提供し、SN2および環化反応により各種置換されたベンゾイミダゾール系化合物を合成する。すなわち、対応するo-フルオロアリール-N，N-ジメチルホルムアミジンおよび第一級アミンからのワンポット反応によって、フッ素原子をアミンで置換した後、ジメチルアミンを除去し、環化することによって生成物を得る。
【０００８】
本発明の技術手法は、次のとおりである。
式(I)に示すベンゾイミダゾール系化合物。
【化４】
2020518661.tif 000009
式中、R1は-H、-Clまたはアルキル基である。
R2は、-NO2、-F、-Cl、Br、-CF3、-CN、-CO2CH3または-CO2CH2CH3である。
R3は、-H、アルキル基、-CNまたは-CF3である。
R4は、-H、-Cl、アルキル基または-CNである。
R5は、-H、アルキル基、フルオロアルキル基、無置換のシクロアルキル基、
2020518661.tif 000010
（テトラヒドロフラン）、
2020518661.tif 000011
（モルホリン環）、
2020518661.tif 000012
（ピロリジン環）、アリール基またはヘテロアリール基である。
Yは、-CH2-、-NH-である、またはYは有していなくてもよい。）
【０００９】
次のステップを含む本発明のベンゾイミダゾール系化合物の製造方法。
【００１０】
式(II)化合物および式(III)化合物、すなわちo-フルオロアリール-N，N-ジメチルホルムアミジンおよび第一級アミンを出発原料とし、溶媒中で反応させ、式(I)化合物、すなわちベンゾイミダゾール系化合物を合成する。具体的な工程は次に示すとおり。
【化５】
2020518661.tif 000013
式(II)化合物および式(III)化合物中の置換基R1〜R5およびYの定義は、式(I)化合物と同じである。
【００１１】
さらに、前記製造方法において、式(II)化合物および式(III)化合物のモル比は、1：1〜12である。
【００１２】
さらに、前記製造方法において、式(II)化合物中、R2は電子求引性基であり、R2は、好ましくは-NO2、-CF3または-CNである。
【００１３】
さらに、前記製造方法において、式(III)化合物は、第一級アミンであり、好ましくは脂肪族第一級アミン、芳香族第一級アミンまたは複素環含有第一級アミンである。
【００１４】
さらに、前記製造方法において、溶媒は、DMF、DMA、DMSO、HMPA、THFまたはジオキサンである。
【００１５】
さらに、前記製造方法において、反応の温度は80〜220℃、時間は0.2〜5hである。
【００１６】
本発明の有益な効果は、具体的には次のとおりである。SN2および環化反応により各種置換されたベンゾイミダゾール系化合物を合成する。すなわち、対応するo-フルオロアリール-N，N-ジメチルホルムアミジンおよび第一級アミンからのワンポット反応によって、フッ素原子をアミンで置換した後、ジメチルアミンを除去し、環化することによって生成物を得る。従来の方法に比べ、置換および閉環がワンポットで完了し、反応プロセスで金属触媒および/または有毒な試薬を用いる必要がなく、合成方法は一意の選択性を有し、反応生成物には異性体の生成がなく、工程の流れが簡単で、収率が高い。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の内容をよりよく理解するため、以下の実施例を用いて本発明についてさらに説明する。
【００１８】
本発明においては、特に明記しない限り、室温は25℃とし、回転数でが限定された撹拌方式を通常の撹拌方式とし、回転数は500〜1000回転/分とする。
【００１９】
実施例1
【化６】
2020518661.tif 000014
25mLの一ツ口丸底フラスコの中にそれぞれ磁力撹拌子、ジメチルスルホキシド(DMSO)15mL、(E)-N‘-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-N，N-ジメチルホルムアミジン((E)-N'-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidine)0.21g(1mmol)およびシクロプロピルアミン0.285g(5mmol)を加えた。一ツ口丸底フラスコに空気冷却器を入れた。反応フラスコを油浴中に入れ、150℃まで加熱し2時間保持した。反応停止後に、反応フラスコを室温まで冷やした後、水50mLを入れた250mL分液漏斗に反応混合物を入れた。30mL酢酸エチルを用いて混合液を3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水および水を順次用いて有機相を洗浄してから、無水硫酸ナトリウムを用いて一晩乾燥させた。ロータリーエバポレーターで有機相中の酢酸エチルを除去し、蒸留後の混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物1-シクロプロピル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1-cyclopropyl-5-nitro-1H-benzo[d]imidazole)0.115gを分離した。収率は57％であった。
【００２０】
1H NMR(500MHz,MeOD)ppm 1.07-1.17(m,2H),1.21-1.32(m,2H),3.60(dt,J＝7.02,3.51Hz,1H),7.81-7.88(m,1H),8.22-8.32(m,1H),8.45(s,1H),8.55(br.s.,1H)； 13C NMR(126MHz,MeOD)ppm 5.32,42.80,11.31,115.63,118.80,139.51,142.57,144.46,148.01；HRMS calcd.for C10H9N3O2:203.0695,found 203.0682.。
【００２１】
実施例2
【化７】
2020518661.tif 000015
25mLの一ツ口丸底フラスコの中にそれぞれ磁力撹拌子、ジメチルスルホキシド(DMSO)15mL、(E)-N‘-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-N，N-ジメチルホルムアミジン((E)-N'-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidine)0.21g(1mmol)およびシクロブチルアミン0.355g(5mmol)を加えた。一ツ口丸底フラスコに空気冷却器を入れた。反応フラスコを油浴中に入れ、150℃まで加熱し2時間保持した。反応停止後に、反応フラスコを室温まで冷やした後、水50mLを入れた250mL分液漏斗に反応混合物を入れた。30mL酢酸エチルを用いて混合液を3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水および水を順次用いて有機相を洗浄してから、無水硫酸ナトリウムを用いて一晩乾燥させた。ロータリーエバポレーターで有機相中の酢酸エチルを除去し、蒸留後の混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物1-シクロブチル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1-cyclopropyl-5-nitro-1H-benzo[d]imidazole)0.117gを分離した。収率は54％であった。
【００２２】
1H NMR(500MHz,MeOD))ppm 1.94-2.15(m,2H),2.51-2.73(m,4H),4.98-5.10(m,1H),7.72(d,J＝8.85Hz,1H),8.20(d,J＝8.85Hz,1H),8.54(d,J＝8.85Hz,2H)； 13C NMR(126MHz,MeOD)ppm 15.12,29.83,47.50,47.66,47.84,48.01,48.18,48.35,48.52,48.63,48.66,50.46,111.27,115.61,118.50,137.66,142.76,144.22,145.75；HRMS calcd.for C11H11N3O2:217.0851,found 217.0838.。
【００２３】
実施例3
【化８】
2020518661.tif 000016
25mLの一ツ口丸底フラスコの中にそれぞれ磁力撹拌子、ジメチルスルホキシド(DMSO)15mL、(E)-N‘-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-N，N-ジメチルホルムアミジン((E)-N'-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidine)0.21g(1mmol)および2-（アミノメチル）テトラヒドロフラン0.355g(5mmol)を加えた。一ツ口丸底フラスコに空気冷却器を入れた。反応フラスコを油浴中に入れ、160℃まで加熱し3時間保持した。反応停止後に、反応フラスコを室温まで冷やした後、水50mLを入れた250mL分液漏斗に反応混合物を入れた。30mL酢酸エチルを用いて混合液を3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水および水を順次用いて有機相を洗浄してから、無水硫酸ナトリウムを用いて一晩乾燥させた。ロータリーエバポレーターで有機相中の酢酸エチルを除去し、蒸留後の混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物5-ニトロ-1-((テトラヒドロフラン-2)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(5-nitro-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole)0.192gを分離した。収率は78％であった。
【００２４】
1H NMR(500MHz,MeOD))ppm 1.56-1.71(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.86-1.96(m,1H),2.14(ddd,J＝7.78,5.19,5.04Hz,1H),3.69-3.78(m,1H),3.80-3.88(m,1H),4.23-4.32(m,1H),4.32-4.42(m,1H),4.54(dd,J＝14.65,2.75Hz,1H),7.82(d,J＝8.85Hz,1H),8.25(dd,J＝8.85,2.14Hz, 1H),8.44(s,1H),8.57(d,J＝2.14Hz,1H)；13C NMR(126MHz,MeOD))ppm 25.66,28.68,49.19,68.28,77.80,111.53,115.42,118.56,138.75,142.22,144.09,148.44；HRMS calcd.for C12H13N3O3:247.0957,found 247.0942.。
【００２５】
実施例4
4-(3-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)プロピル)モルホリン
4-(3-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)morpholine
【化９】
2020518661.tif 000017
25mLの一ツ口丸底フラスコの中にそれぞれ磁力撹拌子、ジメチルアセトアミド(DMA)15mL、(E)-N‘-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-N，N-ジメチルホルムアミジン((E)-N'-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidine)0.21g(1mmol)およびN-(3-アミノプロピル)モルホリン0.355g(7mmol)を加えた。一ツ口丸底フラスコに空気冷却器を入れた。反応フラスコを油浴中に入れ、160℃まで加熱し3時間保持した。反応停止後に、反応フラスコを室温まで冷やした後、水50mLを入れた250mL分液漏斗に反応混合物を入れた。30mL酢酸エチルを用いて混合液を3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水および水を順次用いて有機相を洗浄してから、無水硫酸ナトリウムを用いて一晩乾燥させた。ロータリーエバポレーターで有機相中の酢酸エチルを除去し、蒸留後の混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物4-(3-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)プロピル)モルホリン(4-(3-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)morpholine)0.246gを分離した。収率は85％であった。
【００２６】
1H NMR(500MHz,MeOD)ppm 2.13(t,J＝6.71Hz,2H),2.29-2.47(m,6H),3.65(t,J＝4.73Hz,4H),4.48(t,J＝6.71Hz,2H),7.83(d,J＝9.16Hz,1H),8.28(dd,J＝8.85,2.14Hz,1H),8.49(s,1H),8.60(d,J＝2.14Hz,1H)； 13C NMR(126MHz,MeOD)ppm 26.11,43.38,47.50,47.67,47.84,48.01,48.18,48.35,48.52,53.60,55.28,66.77,111.11,115.58,118.61,138.35,142.47,144.15,148.13；HRMS calcd.for C14H18N4O3:290.1379,found 290.1381.。
【００２７】
実施例5
【化１０】
2020518661.tif 000018
25mLの一ツ口丸底フラスコの中にそれぞれ磁力撹拌子、ジメチルアセトアミド(DMA)15mL、(E)-N‘-(2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロフェニル)-N，N-ジメチルホルムアミジン((E)-N'-(2-fluoro-4-methyl-5-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidine)0.225g(1mmol)およびN-(3-アミノプロピル)モルホリン0.355g(7mmol)を加えた。一ツ口丸底フラスコに空気冷却器を入れた。反応フラスコを油浴中に入れ、170℃まで加熱し1時間保持した。反応停止後に、反応フラスコを室温まで冷やした後、水50mLを入れた250mL分液漏斗に反応混合物を入れた。30mL酢酸エチルを用いて混合液を3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水および水を順次用いて有機相を洗浄してから、無水硫酸ナトリウムを用いて一晩乾燥させた。ロータリーエバポレーターで有機相中の酢酸エチルを除去し、蒸留後の混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物4-(3-(6-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1)プロピル)モルホリン(4-(3-(6-methyl-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)morpholine)0.216gを分離した。収率は71％であった。
【００２８】
1H NMR(400MHz,MeOD)ppm 2.11(t,J＝6.65Hz,2H),2.33(t,J＝6.78Hz,2H),2.35-2.44(m,4H),2.72(s,3H),3.62-3.70(m,4H),4.42(t,J＝6.78Hz,2H),7.66(s,1H),8.35(s,1H),8.38(s,1H)； 13C NMR(101MHz,MeOD)ppm 19.83,25.76,42.76,53.23,54.86,66.40,113.04,115.98,128.43,136.74,140.44,145.31,147.20；HRMS calcd.for C15H20N4O3:304.1535,found 304.1519.。
【００２９】
実施例6
【化１１】
2020518661.tif 000019
25mLの一ツ口丸底フラスコの中にそれぞれ磁力撹拌子、ジメチルアセトアミド(DMA)15mL、(E)-N‘-(2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロフェニル)-N，N-ジメチルホルムアミジン((E)-N'-(2-fluoro-4-methyl-5-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidine)0.225g(1mmol)および1-(2-アミノエチル)ピロリジン0.355g(7mmol)を加えた。一ツ口丸底フラスコに空気冷却器を入れた。反応フラスコを油浴中に入れ、170℃まで加熱し1時間保持した。反応停止後に、反応フラスコを室温まで冷やした後、水50mLを入れた250mL分液漏斗に反応混合物を入れた。30mL酢酸エチルを用いて混合液を3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水および水を順次用いて有機相を洗浄してから、無水硫酸ナトリウムを用いて一晩乾燥させた。ロータリーエバポレーターで有機相中の酢酸エチルを除去し、蒸留後の混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物6-メチル-5-ニトロ-1-(2-(ピロリジン-1)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1(6-methyl-5-nitro-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-benzo[d]imidazole)0.120gを分離した。収率は44％であった。
【００３０】
1H NMR(500MHz,MeOD)ppm 1.78(br.s.,4H),2.59(br.s.,4H),2.66(s,3H),2.90-3.02(m,2H),4.42(t,J＝6.71Hz,2H),7.58(s,1H),8.28(s,1H),8.35(s,1H)； 13C NMR(126MHz,MeOD)
【００３１】
ppm 20.18,23.45,44.30,47.50,47.68,47.85,48.02,48.19,48.36,48.53,54.11,54.98,113.25,116.38,128.90,137.04,140.86,145.72,147.55；HRMS calcd.for C14H18N4O2:274.1430,found 274.1415.。
【００３２】
実施例7
6-メチル-5-ニトロ-1-(2-(ピロリジン-1)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1
6-methyl-5-nitro-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-benzo[d]imidazole
【化１２】
2020518661.tif 000020
2mLのBiotageマイクロウェーブ反応管の中にそれぞれ磁力撹拌子、ジメチルアセトアミド(DMA)1.8mL、(E)-N‘-(2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロフェニル)-N，N-ジメチルホルムアミジン((E)-N'-(2-fluoro-4-methyl-5-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidine)45mg(0.2mmol)および1-(2-アミノエチル)ピロリジン0.355g(7mmol)を加えた。蓋をした後、反応混合物をBiotageのマイクロウェーブ反応器の中で160℃まで15分間加熱した。反応停止後に、反応フラスコを室温まで冷やした後、水10mLを入れた50mL分液漏斗に反応混合物を入れた。5mL酢酸エチルを用いて混合液を3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水および水を順次用いて有機相を洗浄してから、無水硫酸ナトリウムを用いて一晩乾燥させた。ロータリーエバポレーターで有機相中の酢酸エチルを除去し、蒸留後の混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物6-メチル-5-ニトロ-1-(2-(ピロリジン-1)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1(6-methyl-5-nitro-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-benzo[d]imidazole)0.120gを分離した。収率は48％であった。
【００３３】
1H NMR(500MHz,MeOD)ppm 1.78(br.s.,4H),2.59(br.s.,4H),2.66(s,3H),2.90-3.02(m,2H),4.42(t,J＝6.71Hz,2H),7.58(s,1H),8.28(s,1H),8.35(s,1H)； 13C NMR(126MHz,MeOD)
【００３４】
ppm 20.18,23.45,44.30,47.50,47.68,47.85,48.02,48.19,48.36,48.53,54.11,54.98,113.25,116.38,128.90,137.04,140.86,145.72,147.55；HRMS calcd.for C14H18N4O2:274.1430,found 274.1415.。