【手続補正書】
【提出日】令和3年1月29日(2021.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のベタヒスチン二塩酸塩の溶液または懸濁液、増粘剤、及び緩衝剤を含む、ヒト患者への鼻腔内送達用の薬学的組成物であって、該薬学的組成物のｐＨは約４．４〜約６．４である、薬学的組成物。
【請求項２】
前記薬学的組成物のｐＨが約４．４、約４．８、約５、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６、約６．２、もしくは約６．４であるか、または前記ｐＨが前記の値のいずれかの間にある、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
ヒトへの単回鼻腔内投与後、
（ｉ）ベタヒスチンのＣｍａｘが、
５ｍｇのベタヒスチン用量について約６４０ｐｇ／ｍＬ、
１０ｍｇのベタヒスチン用量について約２０００ｐｇ／ｍＬ、
２０ｍｇのベタヒスチン用量について約４０００ｐｇ／ｍＬ、もしくは
４０ｍｇのベタヒスチン用量について約１０５００ｐｇ／ｍＬ
の８０〜１２５％の範囲であるか、または
（ｉｉ）ベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔが
５ｍｇのベタヒスチン用量について約２１０ｐｇ＊時間／ｍＬ、
１０ｍｇのベタヒスチン用量について約５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、
２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、もしくは
４０ｍｇのベタヒスチン用量について約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ
の約８０％〜１２５％の範囲であるか、または
（ｉｉｉ）ベタヒスチンのＡＵＣ０−ｉｎｆが
５ｍｇのベタヒスチン用量について約２７５ｐｇ＊時間／ｍＬ、
１０ｍｇのベタヒスチン用量について約７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、
２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６３０ｐｇ＊時間／ｍＬ、もしくは
４０ｍｇのベタヒスチン用量について約３９４０ｐｇ＊時間／ｍＬ
の約８０％〜１２５％の範囲であるか、または
（ｉｖ）ベタヒスチンのｔｍａｘが約０．０８〜０．５時間の範囲である、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記増粘剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース−Ｎａ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチル−オキシド、カルボポール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン類、マルトデキストリン、デンプングリコール酸ナトリウム、トラガカントガム、アラビアゴム、微結晶セルロース及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記増粘剤がポリビニルピロリドンである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
１つ以上の保湿剤をさらに含み、必要に応じて、該１つ以上の保湿剤が、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコール４００、ヘキサレングリコール、ブチレングリコール、デキストロース、グリセリルトリアセテート、ポリデキストロース、グリセロール、グリセリルトリアセテート、ソルビトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
（ｉ）前記組成物が、ベタヒスチン二塩酸塩を、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬ、もしくは約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むか、または
（ｉｉ）前記組成物が、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、もしくは約８０ｍｇの量のベタヒスチン二塩酸塩を含む単位用量の形態であるか、または
（ｉｉｉ）前記組成物が、単位用量あたり約１μＬ〜約１０００μＬの前記組成物を含む単位用量の形態である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
（ｉ）前記組成物がスプレーもしくはエアロゾルとして投与され得るか、または
（ｉｉ）前記組成物が水溶液であるか、または
（ｉｉｉ）前記組成物が脂質を含むか、または
（ｉｖ）前記組成物が少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤をさらに含み、必要に応じて、該少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤がグルタミン酸受容体アンタゴニストであるか、または
（ｖ）前記組成物が少なくとも１つの酵素阻害剤もしくは吸収促進剤をさらに含む、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
（ｉ）前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＣｍａｘが少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも約４ｎｇ／ｍＬであるか、または
（ｉｉ）前記組成物の単回投与量が２０ｍｇもしくは４０ｍｇのベタヒスチン二塩酸塩を含むか、または
（ｉｉｉ）前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのｔｍａｘが約０．０８時間以上、もしくは約０．１２時間以上であるか、または
（ｉｖ）前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔが、少なくとも約０．２時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５時間＊ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも約３．０時間＊ｎｇ／ｍＬである、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
薬剤としての使用のための、請求項１〜９のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
内耳障害、前庭障害、神経耳鼻科障害、耳鼻科障害または神経障害の症状を治療、軽減するための、または内耳障害、前庭障害、神経耳鼻科障害、耳鼻科障害または神経障害の予防のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は鼻腔内投与され、必要に応じて、
（ｉ）該前庭障害が前庭性めまいもしくはメニエール病であるか、または
（ｉｉ）該内耳障害が耳鳴りもしくは難聴から選択されるか、または
（ｉｉｉ）該内耳障害が、次の症状：難聴、急性難聴、耳鳴り、悪心もしくはめまいに関連している、
薬学的組成物。
【請求項１２】
前庭リハビリテーションを容易にするための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
肥満を治療する、体重増大を減少させる、体重増大を治療する、及び/または摂食障害を治療するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は鼻腔内投与され、必要に応じて、体重増大が、ヒスタミン受容体に作用する抗精神病薬の投与によって誘導され、必要に応じて、該抗精神病薬がオランザピンである、薬学的組成物。
【請求項１４】
（ｉ）前記組成物が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に７回、１日に８回、１日に９回、もしくは１日に１０回投与される、及び／または
（ｉｉ）前記ベタヒスチン二塩酸塩の一日総投与量が、ヒト患者の体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである、
請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
（ｉ）前記ベタヒスチン二塩酸塩の一日総投与量が約１〜２００ｍｇもしくは約５〜１００ｍｇであるか、または
（ｉｉ）前記組成物が、前記ベタヒスチン二塩酸塩を含む単位用量中で、１単位用量あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇのベタヒスチンという量で投与されるか、または
（ｉｉｉ）ヒトへの単回鼻腔内投与後に、鼻腔内に送達されたベタヒスチンの相対的バイオアベイラビリティが、経口的に送達されたベタヒスチンに対して最大約１０〜５０倍高い、
請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
さらに他の実施形態では、本開示は、内耳機能不全もしくは内耳障害を治療する方法、または内耳障害の症状を治療もしくは緩和する方法、または対象における蝸牛血流もしくは脳血流を増大させる方法であって、本明細書に開示されている任意の組成物を上記対象に鼻腔内投与することを包含する方法に関する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
治療上有効な量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の溶液または懸濁液、及び増粘剤を含む、ヒト患者への鼻腔内送達用の薬学的組成物。
（項目２）
ヒトへの単回鼻腔内投与後、ベタヒスチンのＣｍａｘが以下の８０〜１２５％の範囲である、項目１に記載の薬学的組成物：
５ｍｇのベタヒスチン用量について約６４０ｐｇ／ｍＬ、
１０ｍｇのベタヒスチン用量について約２０００ｐｇ／ｍＬ、
２０ｍｇのベタヒスチン用量について約４０００ｐｇ／ｍＬ、または
４０ｍｇのベタヒスチン用量について約１０５００ｐｇ／ｍＬ。
（項目３）
ヒトへの単回鼻腔内投与後の、ベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔが以下の約８０％〜１２５％の範囲である、項目１または２に記載の薬学的組成物：
５ｍｇのベタヒスチン用量について約２１０ｐｇ＊時間／ｍＬ、
１０ｍｇのベタヒスチン用量について約５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、
２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または
４０ｍｇのベタヒスチン用量について約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ。
（項目４）
ヒトへの単回鼻腔内投与後の、ベタヒスチンのＡＵＣ０−ｉｎｆが以下の約８０％〜１２５％の範囲である、項目１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物：
５ｍｇのベタヒスチン用量について約２７５ｐｇ＊時間／ｍＬ、
１０ｍｇのベタヒスチン用量について約７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、
２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６３０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または
４０ｍｇのベタヒスチン用量について約３９４０ｐｇ＊時間／ｍＬ。
（項目５）
ヒトへの単回鼻腔内投与後、ベタヒスチンのｔｍａｘが約０．０８〜０．５時間の範囲である、項目１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目６）
前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩が、ベタヒスチン遊離塩基、ベタヒスチン塩酸塩、ベタヒスチンフマル酸塩、ベタヒスチンマレイン酸塩、ベタヒスチン酒石酸塩、ベタヒスチンクエン酸塩、ベタヒスチンコハク酸塩、ベタヒスチンフタル酸塩及びベタヒスチンメシル酸塩からなる群より選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目７）
前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩がベタヒスチン二塩酸塩である、項目１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記増粘剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース−Ｎａ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチル−オキシド、カルボポール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン類、マルトデキストリン、デンプングリコール酸ナトリウム、トラガカントガム、アラビアゴム、微結晶セルロース及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目９）
前記増粘剤がポリビニルピロリドンである、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
１つ以上の保湿剤をさらに含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記１つ以上の保湿剤が、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコール４００、ヘキサレングリコール、ブチレングリコール、デキストロース、グリセリルトリアセテート、ポリデキストロース、グリセロール、グリセリルトリアセテート、ソルビトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記１つ以上の保湿剤が、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、及びプロピレングリコールからなる群より選択される、項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
前記組成物が、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、項目１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
前記組成物が、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記組成物が、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量の形態である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
前記組成物が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約８０ｍｇの量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量の形態である、項目１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
前記組成物が、単位用量あたり約１μＬ〜約１０００μＬの前記組成物を含む単位用量の形態である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
前記組成物がスプレーまたはエアロゾルとして投与され得る、項目１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
前記組成物が水溶液である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
前記組成物が脂質を含む、項目１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤をさらに含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
前記少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤がグルタミン酸受容体アンタゴニストである、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＣｍａｘが少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＣｍａｘが少なくとも約４ｎｇ／ｍＬである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
前記組成物の単回投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目１〜２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのｔｍａｘが約０．０８時間以上である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのｔｍａｘが約０．１２時間以上である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
前記組成物の単回投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目１〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔが、少なくとも約０．２時間＊ｎｇ／ｍＬである、項目１〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔが、少なくとも約１．５時間＊ｎｇ／ｍＬである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
前記組成物の単回投与量が２０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔが、少なくとも約３．０時間＊ｎｇ／ｍＬである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
前記組成物の単回投与量が４０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目３３に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
少なくとも１つの酵素阻害剤または吸収促進剤をさらに含む、項目１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
項目１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物及び少なくとも１つの酵素阻害剤または吸収促進剤を含む薬学的組み合わせ。
（項目３６）
項目１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを包含する、内耳障害、前庭障害、神経耳鼻科障害、耳鼻科障害または神経障害を治療する方法。
（項目３７）
前記方法が前庭障害を治療するためのものである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記前庭障害が前庭性めまいまたはメニエール病である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記方法が、耳鳴りまたは難聴から選択される内耳障害を治療するためのものである、項目３６に記載の方法。
（項目４０）
項目１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを含む、内耳障害、前庭障害、神経耳鼻科障害、耳鼻科障害、または神経障害の症状を治療または軽減する方法。
（項目４１）
前記方法が前庭障害の症状を治療または軽減するためのものである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記内耳障害の症状が、難聴、耳鳴り、悪心またはめまいである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記難聴が急性難聴である、項目４３に記載の方法。
（項目４４）
前庭リハビリテーションを容易にするために、項目１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に対して投与する方法。
（項目４５）
項目１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを含む、内耳障害、前庭障害、神経耳鼻科障害、耳鼻科障害または神経障害の予防方法。
（項目４６）
前記方法が前庭障害の予防のためである、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記前庭障害が前庭性めまいまたはメニエール病である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記方法が、耳鳴りまたは難聴から選択される内耳障害の予防のためである、項目４５に記載の方法。
（項目４９）
項目１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを含む、対象における蝸牛血流または前庭血流を増大させる方法。
（項目５０）
項目１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを含む、対象における肥満、体重増大、及び／または摂食障害を治療する方法。
（項目５１）
項目１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを含む、対象の体重増大を減少させる方法。
（項目５２）
前記体重増大が、ヒスタミン受容体に作用する抗精神病薬の投与によって誘導される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記抗精神病薬がオランザピンである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記組成物が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に７回、１日に８回、１日に９回、または１日に１０回投与される、項目３６〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の一日総投与量が、ヒト患者の体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである、項目３６〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の一日総投与量が約１〜２００ｍｇである、項目３６〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の一日総投与量が５〜１００ｍｇである、項目３６〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記組成物が、前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量中で、１単位用量あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇのベタヒスチンという量で投与される、項目３６〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
ヒトへの単回鼻腔内投与後に、鼻腔内に送達されたベタヒスチンの相対的バイオアベイラビリティが、経口的に送達されたベタヒスチンに対して最大約１０〜５０倍高い、項目１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。