【手続補正書】
【提出日】令和3年3月16日(2021.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物であって、異なる分子がそれぞれ、オピオイドアゴニストを含む少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含み、前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、少なくとも１つのＧＩ酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、組成物。
【請求項２】
前記２つまたはそれより多い異なる分子が、異なるＧＩ酵素阻害剤サブユニットを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記異なるＧＩ酵素阻害剤サブユニットが、異なる阻害効力を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記２つまたはそれより多い異なる分子が、オピオイドアゴニストを含む異なるＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記異なるＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、異なるオピオイドアゴニストを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記異なるオピオイドアゴニストが、モルフィン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、タペンタドール、ブプレノルフィン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも１つがオキシコドンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも１つがヒドロコドンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも１つがモルフィンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、異なる速さで前記オピオイドアゴニストを放出する、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの異なる分子を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
各々の異なる分子のオピオイドアゴニストを含む前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットと前記少なくとも１つのＧＩ酵素阻害剤サブユニットとが、足場部分を介して、共有結合により連結されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記足場部分が、原子、官能基、天然もしくは非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ポリマーまたは多糖を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記足場部分が、ポリペプチドまたは多糖を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＧＩ酵素がトリプシンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＧＩ酵素がキモトリプシンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
オピオイドアゴニストを含む、前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、前記ＧＩ酵素の存在下で、前記オピオイドアゴニストを放出する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記２つまたはそれより多い異なる分子が、式（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、（ＩＩ）およびそれらの塩の構造：
【化３０１】
2020510067.tif 000001
【化３０２】
2020510067.tif 000002
、およびそれらの塩
からなる群から独立して選択され、
式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、
Ｒ１−Ｚ１−のＲ１は、
【化３０３】
2020510067.tif 000003
（式中、
Ｙは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、Ｑは水素である）
からなる群から独立して選択され
Ｒ’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大１０アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大５ｋＤａのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、および
【化３０４】
2020510067.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、および長さが最大１０アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
ＡＡは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Ｚ１は、連結部分である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｙが、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンである、請求項１８に記載の組成物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ１−Ｚ１−のＲ１が、以下：
【化３０５】
2020510067.tif 000005
【化３０６】
2020510067.tif 000006
からなる群から独立して選択される、請求項１８に記載の組成物またはその塩。
【請求項２１】
前記２つまたはそれより多い異なる分子が、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、（ＩＩ−Ｊ）、（ＩＩ−Ｋ）、（ＩＩ−Ｌ）、（ＩＩ−Ｍ）、（ＩＩ−Ｎ）、（ＩＩ−Ｏ）、（ＩＩ−Ｐ）、（ＩＩ−Ｑ）、（ＩＩ−Ｒ）、（ＩＩ−Ｓ）、（ＩＩ−Ｔ）、（ＩＩ−Ｕ）、（ＩＩ−Ｖ）、（ＩＩ−Ｗ）、（ＩＩ−Ｘ）およびそれらの塩の構造：
【化３０７】
2020510067.tif 000007
【化３０８】
2020510067.tif 000008
（式中、
Ｒは、
【化３０９】
2020510067.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｘは、水素または−ＯＨである）
からなる群から独立して選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
ＡＡが、リシンまたはアルギニンの側鎖である、請求項２１に記載の組成物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ’が、メチル、ベンジルオキシまたは
【化３１０】
2020510067.tif 000010
である、請求項２１に記載の組成物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ’’が、アセチル、−Ｇｌｙ−ＮＡｃまたは−Ａｌａ−ＮＡｃである、請求項２１に記載の組成物またはその塩。
【請求項２５】
ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−Ｇ、ＩＩＩ−Ｈ、ＩＩＩ−Ｉ、ＩＩＩ−Ｊ、ＩＩＩ−Ｋ、ＩＩＩ−Ｌおよびそれらの塩：
【化３１１】
2020510067.tif 000011
【化３１２】
2020510067.tif 000012
（式中、
Ｒは、
【化３１３】
2020510067.tif 000013
からなる群から選択され、
Ｒ’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大１０アミノ酸の天然および／または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大５ｋＤａのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、ならびに
【化３１４】
2020510067.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｒ’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、ならびに長さが最大１０アミノ酸の天然および／または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
ＡＡは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Ｘは、水素またはＯＨである）
からなる群から選択される２つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物。
【請求項２６】
ＡＡが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Ｘが、水素またはＯＨである、請求項２５に記載の組成物またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ’が、メチル、ベンジルオキシまたは
【化３１５】
2020510067.tif 000015
である、請求項２５に記載の組成物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ’’が、アセチル、−Ｇｌｙ−ＮＡｃまたは−Ａｌａ−ＮＡｃである、請求項２５に記載の組成物またはその塩。
【請求項２９】
請求項１８に記載の組成物、および１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製剤。
【請求項３０】
以下：
【化３１６】
2020510067.tif 000016
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化３１７】
2020510067.tif 000017
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む医薬組成物。
【請求項３１】
以下：
【化３１８】
2020510067.tif 000018
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化３１９】
2020510067.tif 000019
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む医薬組成物。
【請求項３２】
以下：  
【化３２０】
2020510067.tif 000020
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化３２１】
2020510067.tif 000021
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物が２つの異なる分子を含み、前記２つの異なる分子が、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９．５：１、９：１、８．５：１、８：１、７．５：１、７：１、６．５：１、６：１、５．５：１、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．７５：１、１．５：１、１．２５：１、１．２：１、１．１５：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．１５、１：１．２、１：１．２５、１：１．５、１：１．７５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、１：８、１：８．５、１：９、１：９．５、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９または１：２０の重量比にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が２つの異なる分子を含み、前記２つの異なる分子が、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９．５：１、９：１、８．５：１、８：１、７．５：１、７：１、６．５：１、６：１、５．５：１、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．７５：１、１．５：１、１．２５：１、１．２：１、１．１５：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．１５、１：１．２、１：１．２５、１：１．５、１：１．７５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、１：８、１：８．５、１：９、１：９．５、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９または１：２０のモル比にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
以下：
【化３２２】
2020510067.tif 000022
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ’は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化３２３】
2020510067.tif 000023
であり、
ＡＡは、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ’’は、独立して、アセチル、−Ｇｌｙ−ＮＡｃまたは−Ａｌａ−ＮＡｃであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項３６】
経口用量単位としてさらに処方され、前記２つまたはそれより多い異なる分子が、処方された用量の摂取後の前記オピオイドアゴニストの定義された薬物動態（ＰＫ）プロファイルを提供するのに有効な量で前記用量単位中にそれぞれ存在する、請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記オピオイドアゴニストの前記ＰＫプロファイルが、処方された用量を超える用量が摂取される場合、線形用量比例性を示さない少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含む、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記ＰＫパラメータ値がＣｍａｘ値、ＡＵＣ曝露値、またはＴｍａｘ値である、請求項３７に記載の医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
本開示は、胃腸管（ＧＩ）酵素または消化酵素と相互作用するサブユニットを含む２つまたはそれより多いポリサブユニット分子を含有する組成物を提供する。一部の場合、そのような組成物は、本明細書において開示されているＧＩ酵素のいずれかの少なくとも１つによって、特異的に加水分解され得る。ＧＩ酵素は、例えば、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、コリパーゼ、エラスターゼ、アミノペプチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ、トリペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、ジペプチジル（dipeptidal）アミノペプチダーゼ、プテロイルポリグルタメートヒドロリアーゼ、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ、アミノアスパルテートアミノペプチダーゼ、アミノ−オリゴペプチダーゼ、膜Ｇｌｙ−Ｌｅｕペプチダーゼおよび亜鉛安定性Ａｓｐ−Ｌｙｓペプチダーゼとすることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
表１ａは、本開示によって企図されている式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｇ、ＩＩ−Ｈ、ＩＩ−Ｍ,ＩＩ−Ｎ、ＩＩ−ＳおよびＩＩ−Ｔの化合物を含有する様々なヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドンおよびオキシモルホンを例示している。
【表１ａ−１】
2020510067.tif 000024
【表１ａ−２】
2020510067.tif 000025
【表１ａ−３】
2020510067.tif 000026
【表１ａ−４】
2020510067.tif 000027
【表１ａ−５】
2020510067.tif 000028
【表１ａ−６】
2020510067.tif 000029
【表１ａ−７】
2020510067.tif 000030
【表１ａ−８】
2020510067.tif 000031
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
表２ａは、本開示によって企図されている式ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−ＯおよびＩＩ−Ｕの化合物を含有する様々なモルフィンを例示している。
【表２ａ−１】
2020510067.tif 000032
【表２ａ−２】
2020510067.tif 000033
【表２ａ−３】
2020510067.tif 000034
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３０】
表３ａは、本開示によって企図されている式ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｊ、ＩＩ−Ｋ、ＩＩ−Ｐ、ＩＩ−Ｑ、ＩＩ−ＶおよびＩＩ−Ｗの化合物を含有する様々なヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドンおよびオキシモルホンを例示している。
【表３ａ−１】
2020510067.tif 000035
【表３ａ−２】
2020510067.tif 000036
【表３ａ−３】
2020510067.tif 000037
【表３ａ−４】
2020510067.tif 000038
【表３ａ−５】
2020510067.tif 000039
【表３ａ−６】
2020510067.tif 000040
【表３ａ−７】
2020510067.tif 000041
【表３ａ−８】
2020510067.tif 000042
【表３ａ−９】
2020510067.tif 000043
【表３ａ−１０】
2020510067.tif 000044
【表３ａ−１１】
2020510067.tif 000045
【表３ａ−１２】
2020510067.tif 000046
【表３ａ−１３】
2020510067.tif 000047
【表３ａ−１４】
2020510067.tif 000048
【表３ａ−１５】
2020510067.tif 000049
【表３ａ−１６】
2020510067.tif 000050
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３１】
表４ａは、本開示によって企図されている式ＩＩ−Ｆ、ＩＩ−Ｌ、ＩＩ−ＲおよびＩＩ−Ｘの化合物を含有する様々なモルフィンを例示している。
【表４ａ−１】
2020510067.tif 000051
【表４ａ−２】
2020510067.tif 000052
【表４ａ−３】
2020510067.tif 000053
【表４ａ−４】
2020510067.tif 000054
【表４ａ−５】
2020510067.tif 000055
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７９】
既に明記した通り、異なるポリサブユニット分子の特定の組合せを含有する医薬組成物を対象に投与することによって、幅広い範囲の目標とする経口の薬物動態プロファイルを実現することができる。例えば、本組成物中に含有する異なるポリサブユニット分子は、（ｉ）送達される具体的なオピオイドアゴニスト、（ｉｉ）オピオイドアゴニストがｉｎ  ｖｉｖｏで送達される速さ（すなわち、送達されるオピオイドの経口の薬物動態プロファイルを改変するため）、および（ｉｉｉ）ＧＩ酵素阻害性サブユニットの組み合わされた阻害効力［すなわち、過剰摂取に対する保護プロファイル、および／または送達されるオピオイドアゴニストの処方された用量強度を改変するため］の点で異なり得る。以下の表５は、それらの重要な異なる属性を有する本発明の化合物の非限定例を提示している。表６は、有用な本発明の医薬製剤において、表５に提示されている化合物を互いに組み合わせて使用するためのシナリオおよび理論的根拠を議論している。
【表５】
2020510067.tif 000056
【表６−１】
2020510067.tif 000057
【表６−２】
2020510067.tif 000058
【表６−３】
2020510067.tif 000059
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２２】
ノンコンパートメント薬物動態パラメータは、個々のイヌに対する濃度を使用したＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．０を使用して算出した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎは、平均濃度の算出にも使用した。定量限界値未満として報告した血漿中濃度は、算出の場合、０ｎｇ／ｍＬと仮定した。最大濃度Ｃｍａｘおよび最大濃度の時間Ｔｍａｘは、極大測定濃度およびその関係時間として決定した。台形推定を使用して、０〜８時間の血漿中濃度曲線下面積ＡＵＣ０−８を算出した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
２つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物であって、異なる分子がそれぞれ、オピオイドアゴニストを含む少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含み、前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、少なくとも１つのＧＩ酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、組成物。
(項目２)
前記２つまたはそれより多い異なる分子が、異なるＧＩ酵素阻害剤サブユニットを含む、項目１に記載の組成物。
(項目３)
前記異なるＧＩ酵素阻害剤サブユニットが、異なる阻害効力を有する、項目２に記載の組成物。
(項目４)
前記異なるＧＩ酵素阻害剤サブユニットの１つが、約１ｐＭ〜約１００ｕＭであるＩＣ５０を有しており、前記異なるＧＩ酵素阻害剤サブユニットの１つが、約１００ｕＭ〜約１０ｍＭであるＩＣ５０を有する、項目３に記載の組成物。
(項目５)
前記２つまたはそれより多い異なる分子が、オピオイドアゴニストを含む異なるＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを有する、項目１に記載の組成物。
(項目６)
前記異なるＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、異なるオピオイドアゴニストを含む、項目５に記載の組成物。
(項目７)
前記異なるオピオイドアゴニストが、モルフィン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、タペンタドール、ブプレノルフィン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される、項目６に記載の組成物。
(項目８)
前記ＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも１つがオキシコドンを含む、項目５に記載の組成物。
(項目９)
前記ＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも１つがヒドロコドンを含む、項目５に記載の組成物。
(項目１０)
前記ＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも１つがモルフィンを含む、項目５に記載の組成物。
(項目１１)
前記ＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、異なる速さで前記オピオイドアゴニストを放出する、項目５に記載の組成物。
(項目１２)
少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの異なる分子を含む、項目１に記載の組成物。
(項目１３)
各々の異なる分子のオピオイドアゴニストを含む前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットと前記少なくとも１つのＧＩ酵素阻害剤サブユニットとが、足場部分を介して、共有結合により連結されている、項目１に記載の組成物。
(項目１４)
前記足場部分が、原子、官能基、天然もしくは非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ポリマーまたは多糖を含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１５)
前記足場部分が、ポリペプチドまたは多糖を含む、項目１４に記載の組成物。
(項目１６)
前記ＧＩ酵素がトリプシンである、項目１に記載の組成物。
(項目１７)
前記ＧＩ酵素がキモトリプシンである、項目１に記載の組成物。
(項目１８)
オピオイドアゴニストを含む、前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、前記ＧＩ酵素の存在下で、前記オピオイドアゴニストを放出する、項目１に記載の組成物。
(項目１９)
前記２つまたはそれより多い異なる分子の少なくとも１つが、式（Ｉ）の分子：
【化１６４】
2020510067.tif 000060
またはその塩（式中、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、ＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｒ２はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニストを含むＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットであり、
Ｒ３はそれぞれ、独立して、オピオイドアンタゴニスト放出性サブユニットであり、
Ｍは、原子または足場部分であり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ、独立して、存在しないか、または連結部分であり、
ｈ、ｋ、ｇ、ｄおよびｅはそれぞれ、独立して、１〜１０、１〜１００、１〜１，０００、１〜１００，０００、１〜１，０００，０００または１〜１，０００，０００，０００の範囲の整数であり、
ｑは、０〜１０、０〜１００、０〜１，０００、０〜１００，０００、０〜１，０００，０００または０〜１，０００，０００，０００の範囲の整数である）
である、項目１に記載の組成物。
(項目２０)
ｇ＝１であり、（Ｒ１−）ｇ−Ｚ１−が、以下：
【化１６５】
2020510067.tif 000061
（式中、
Ｙは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Ｚ１は、存在しないか、または連結部分であり、
Ｋｏはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Ａは、アミノ酸側鎖であり、
ｒは、０〜１０の整数であり、
ｍは、１〜１０の整数であり、
ｐは、１〜１０の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニルまたは置換アリールであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル、アシル基、アリール基またはアルキル基を含むポリエチレングリコールであり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル、アルキルまたはアリールである）
からなる群から選択される、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目２１)
Ｒ２−が、以下：
【化１６６】
2020510067.tif 000062
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分であり、
Ｒ’は、必要に応じて、ジェミナルまたはビシナルＲ’基を有するスピロ環式環または縮合脂肪族環を形成し、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体であり、
Ｒ’またはＲ’’の一方は、存在する場合、Ｚ２、またはＭへの結合であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、ＧＩ酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖官能性模倣体もしくは構造模倣体である）
である、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目２２)
Ｒ２−が、以下：
【化１６７】
2020510067.tif 000063
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール含有部分であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体であり、
Ｒ’またはＲ’’の一方は、存在する場合、Ｚ２、またはＭへの結合であり、
Ａ２はそれぞれ、独立して、ＧＩ酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
ｍは、０〜１０の整数であり、
ｒは、０〜１０の整数であり、
ｓは、０〜２７の整数である）
である、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目２３)
Ｒ２−が、以下：
【化１６８】
2020510067.tif 000064
（式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分であり、
Ｒ’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸模倣体であり、
Ｒ’またはＲ’’の一方は、存在する場合、Ｚ２、またはＭへの結合であり、Ａ２はそれぞれ、独立して、ＧＩ酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
ｎは、０〜１０の整数である）
である、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目２４)
ｅ＝１であり、（Ｒ３）ｅ−Ｚ３−が、以下：
【化１６９】
2020510067.tif 000065
（式中、
Ｒは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
Ｒ’は、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールであり、
Ｚ３は、連結部分である）
からなる群から選択される、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目２５)
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目２６)
前記オピオイドアンタゴニストがナロキソンである、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目２７)
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がそれぞれ、独立して、存在しないか、または以下の式：
【化１７０】
2020510067.tif 000066
（式中、
Ｆはそれぞれ、独立して、
【化１７１】
2020510067.tif 000067
であり、
式中、
Ｒは、独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｘは、炭素または窒素であり、
Ｌは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチド、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリウレア、ポリカーボネートまたはそれらの組合せを含む、線状、分岐状または多価足場部分である）
によって表される、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目２８)
連結部分Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がそれぞれ、存在しないか、あるいは独立して、エステル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アミン、非置換もしくは置換カルバメート、エーテル、非置換もしくは置換アルキラン、非置換もしくは置換アレーン、または非置換もしくは置換ウレア、非置換もしくは置換複素環であり、
Ｍが、複素環、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、置換複素環、ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、ポリエステル、多糖、ポリペプチドまたはポリアミドを含む、線状、分岐状または多価足場部分である、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目２９)
Ｄがモルホンである、項目２１、２２または２３に記載の組成物またはその塩。
(項目３０)
Ｄがコドンである、項目２１、２２または２３に記載の組成物またはその塩。
(項目３１)
Ｄがモルフィンである、項目２１、２２または２３に記載の組成物またはその塩。
(項目３２)
前記足場部分Ｍが、オリゴマー足場またはポリマー足場である、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目３３)
前記足場部分Ｍが、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、多糖またはバイオポリマーである、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目３４)
前記足場部分Ｍが、線状ポリマー、分岐状ポリマー、ブラシ型ポリマー、ブロックポリマーまたは櫛型ポリマーである、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目３５)
前記足場部分Ｍが、ポリ陽イオン性またはポリ陰イオン性である、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目３６)
少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの異なる分子を含む、項目１から３５のいずれか一項に記載の組成物。
(項目３７)
前記足場部分Ｍが、必要に応じて置換されているヘテロアルキル基である、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目３８)
前記足場部分Ｍが、必要に応じて置換されているペプチドである、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目３９)
前記足場部分Ｍが、１〜５００個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目１９または３８に記載の組成物またはその塩。
(項目４０)
前記足場部分Ｍが、１〜５０個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目１９または３８に記載の組成物またはその塩。
(項目４１)
前記足場部分Ｍが、１〜１０個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目１９または３８に記載の組成物またはその塩。
(項目４２)
前記足場部分Ｍが、１〜３個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目１９または３８に記載の組成物またはその塩。
(項目４３)
式（Ｉ）の前記分子が、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の構造：
【化１７２】
2020510067.tif 000068
【化１７３】
2020510067.tif 000069
であり、
式中、Ｍは、原子、官能基、置換官能基、または足場部分であり、
Ｗは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアシル、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル、または
【化１７４】
2020510067.tif 000070
である、
項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目４４)
式（Ｉ）の前記分子が、式（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）または（ＩＩ）の構造：
【化１７５】
2020510067.tif 000071
【化１７６】
2020510067.tif 000072
であり、
式中、
Ｄは、オピオイドアゴニストであり、
Ｒ１は、ＧＩ酵素阻害剤サブユニットであり、
Ｒ’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大１０アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大５ｋＤａのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、および
【化１７７】
2020510067.tif 000073
からなる群から選択され、
Ｒ’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、および長さが最大１０アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
ＡＡは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Ｚ１は、連結部分である、
項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目４５)
少なくとも１つのＲ１が、セリンプロテアーゼ阻害剤である、項目１９から４４のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目４６)
Ｒ１がそれぞれ、セリンプロテアーゼ阻害剤である、項目１９から４５のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目４７)
少なくとも１つのＲ１が、トリプシン阻害剤またはキモトリプシン阻害剤である、項目１９から４４のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目４８)
Ｒ１がそれぞれ、トリプシン阻害剤またはキモトリプシン阻害剤である、項目１９から４４、または４７のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目４９)
ｇ＝１であり、（Ｒ１）ｇ−Ｚ１−が、以下：
【化１７８】
2020510067.tif 000074
（式中、
Ｙは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Ｑは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される）
からなる群から独立して選択される、項目１９から４４のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目５０)
Ｙが、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンである、項目４９に記載の組成物またはその塩。
(項目５１)
ｇ＝１であり、（Ｒ１）ｇ−Ｚ１−が、以下：
【化１７９】
2020510067.tif 000075
【化１８０】
2020510067.tif 000076
からなる群から独立して選択される、項目４９または５０に記載の組成物またはその塩。
(項目５２)
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ、１〜１５個の原子を含む連結部分から独立して選択される、項目１９に記載の組成物またはその塩。
(項目５３)
式（Ｉ）の前記分子が、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、（ＩＩ−Ｊ）、（ＩＩ−Ｋ）、（ＩＩ−Ｌ）、（ＩＩ−Ｍ）、（ＩＩ−Ｎ）、（ＩＩ−Ｏ）、（ＩＩ−Ｐ）、（ＩＩ−Ｑ）、（ＩＩ−Ｒ）、（ＩＩ−Ｓ）、（ＩＩ−Ｔ）、（ＩＩ−Ｕ）、（ＩＩ−Ｖ）、（ＩＩ−Ｗ）または（ＩＩ−Ｘ）の構造：
【化１８１】
2020510067.tif 000077
【化１８２】
2020510067.tif 000078
（式中、
Ｒは、
【化１８３】
2020510067.tif 000079
からなる群から選択され、
Ｒ’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大１０アミノ酸の天然および／または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大５ｋＤａのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、ならびに
【化１８４】
2020510067.tif 000080
からなる群から選択され、
Ｒ’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、ならびに長さが最大１０アミノ酸の天然および／または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
ＡＡは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Ｘは、水素またはＯＨである）
によって表される、項目４９または５０に記載の組成物またはその塩。
(項目５４)
ＡＡが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Ｘが、水素またはＯＨである、項目５３に記載の組成物またはその塩。
(項目５５)
Ｒ’が、メチル、ベンジルオキシまたは
【化１８５】
2020510067.tif 000081
である、項目５３に記載の組成物またはその塩。
(項目５６)
Ｒ’’が、アセチル、−Ｇｌｙ−ＮＡｃまたは−Ａｌａ−ＮＡｃである、項目５３に記載の組成物またはその塩。
(項目５７)
ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−Ｇ、ＩＩＩ−Ｈ、ＩＩＩ−Ｉ、ＩＩＩ−Ｊ、ＩＩＩ−Ｋ、ＩＩＩ−Ｌおよびそれらの塩：
【化１８６】
2020510067.tif 000082
【化１８７】
2020510067.tif 000083
（式中、
Ｒは、
【化１８８】
2020510067.tif 000084
からなる群から選択され、
Ｒ’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大１０アミノ酸の天然および／または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大５ｋＤａのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、ならびに
【化１８９】
2020510067.tif 000085
からなる群から選択され、
Ｒ’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、ならびに長さが最大１０アミノ酸の天然および／または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
ＡＡは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Ｘは、水素またはＯＨである）
からなる群から選択される２つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物。
(項目５８)
ＡＡが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Ｘが、水素またはＯＨである、項目５７に記載の組成物またはその塩。
(項目５９)
Ｒ’が、メチル、ベンジルオキシまたは
【化１９０】
2020510067.tif 000086
である、項目５７に記載の組成物またはその塩。
(項目６０)
Ｒ’’が、アセチル、−Ｇｌｙ−ＮＡｃまたは−Ａｌａ−ＮＡｃである、項目５７に記載の組成物またはその塩。
(項目６１)
疼痛の処置を必要とする対象において、疼痛を処置する方法であって、前記対象に２つまたはそれより多い異なる分子を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含み、異なる分子がそれぞれ、オピオイドアゴニストを含む少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含み、前記少なくとも１つのＧＩ酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、少なくとも１つのＧＩ酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、方法。
(項目６２)
項目１９に記載の組成物またはその塩、および１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製剤。
(項目６３)
２つまたはそれより多い異なる分子を含む医薬製剤であって、各分子が、
オピオイドプロドラッグ、および
胃腸管酵素阻害剤
を含み、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記胃腸管酵素阻害剤が、共有結合、原子、官能基または足場部分を介して、共有結合により連結されている、医薬製剤。
(項目６４)
２つまたはそれより多い異なる分子を含む医薬組成物であって、各分子が、
胃腸管の酵素により開裂可能な部分を含む、プロ部分に共有結合しているオピオイドを含むオピオイドプロドラッグ、および
胃腸管酵素阻害剤
を含み、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記酵素阻害剤が、共有結合、原子、官能基または足場部分を介して、共有結合により連結されている、医薬組成物。
(項目６５)
以下：
【化１９１】
2020510067.tif 000087
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ３は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む医薬組成物。
(項目６６)
以下：
【化１９２】
2020510067.tif 000088
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ３は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む医薬組成物。
(項目６７)
以下：
【化１９３】
2020510067.tif 000089
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ３は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
(項目６８)
以下：
【化１９４】
2020510067.tif 000090
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化１９５】
2020510067.tif 000091
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む医薬組成物。
(項目６９)
以下：
【化１９６】
2020510067.tif 000092
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化１９７】
2020510067.tif 000093
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む医薬組成物。
(項目７０)
以下：  
【化１９８】
2020510067.tif 000094
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化１９９】
2020510067.tif 000095
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
(項目７１)
以下：
【化２００】
2020510067.tif 000096
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ３は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む医薬組成物。
(項目７２)
以下：
【化２０１】
2020510067.tif 000097
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ３は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む医薬組成物。
(項目７３)
以下：
【化２０２】
2020510067.tif 000098
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、リシンまたはグアニジンの側鎖であり、
Ｒ３は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
(項目７４)
以下：
【化２０３】
2020510067.tif 000099
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化２０４】
2020510067.tif 000100
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む医薬組成物。
(項目７５)
以下：
【化２０５】
2020510067.tif 000101
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化２０６】
2020510067.tif 000102
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｘは、独立して、水素または−ＯＨである）
を含む医薬組成物。
(項目７６)
以下：  
【化２０７】
2020510067.tif 000103
またはそれらの塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化２０８】
2020510067.tif 000104
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
(項目７７)
以下の化合物のうちの１つ：
【化２０９】
2020510067.tif 000105
またはその塩、および以下の化合物のうちの１つ：
【化２１０】
2020510067.tif 000106
またはその塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
(項目７８)
以下の化合物のうちの１つ：
【化２１１】
2020510067.tif 000107
またはその塩、および以下の化合物のうちの１つ：
【化２１２】
2020510067.tif 000108
またはその塩
（式中、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化２１３】
2020510067.tif 000109
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
(項目７９)
以下の化合物のうちの１つ：
【化２１４】
2020510067.tif 000110
またはその塩、および以下の化合物のうちの１つ：
【化２１５】
2020510067.tif 000111
またはその塩
（式中、
Ｘは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
(項目８０)
以下の化合物のうちの１つ：
【化２１６】
2020510067.tif 000112
またはその塩、および以下の化合物のうちの１つ：
【化２１７】
2020510067.tif 000113
またはその塩
（式中、
Ｘは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化２１８】
2020510067.tif 000114
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
(項目８１)
以下の化合物のうちの１つ：
【化２１９】
2020510067.tif 000115
またはその塩、および以下の化合物のうちの１つ：
【化２２０】
2020510067.tif 000116
またはその塩
（式中、
Ｘは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
(項目８２)
以下の化合物のうちの１つ：
【化２２１】
2020510067.tif 000117
またはその塩、および以下の化合物のうちの１つ：
【化２２２】
2020510067.tif 000118
またはその塩
（式中、
Ｘは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ１は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
Ｒ２は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
【化２２３】
2020510067.tif 000119
であり、
Ｒ３は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
Ｒ４は、独立して、水素またはメチルである）
を含む医薬組成物。
(項目８３)
分子が、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９．５：１、９：１、８．５：１、８：１、７．５：１、７：１、６．５：１、６：１、５．５：１、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．７５：１、１．５：１、１．２５：１、１．２：１、１．１５：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．１５、１：１．２、１：１．２５、１：１．５、１：１．７５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、１：８、１：８．５、１：９、１：９．５、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９または１：２０の重量比にある、項目６５から８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目８４)
分子が、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９．５：１、９：１、８．５：１、８：１、７．５：１、７：１、６．５：１、６：１、５．５：１、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．７５：１、１．５：１、１．２５：１、１．２：１、１．１５：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．１５、１：１．２、１：１．２５、１：１．５、１：１．７５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、１：８、１：８．５、１：９、１：９．５、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９または１：２０のモル比にある、項目６５から８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。