【手続補正書】
【提出日】令和3年2月18日(2021.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一分子内に、以下の３つの別個の部分：
（ａ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することが可能な１つまたはそれより多くのリガンド、
（ｂ）ケイ素原子とフッ素原子との間の共有結合を含む、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分、および
（ｃ）キレート化された非放射性または放射性カチオンを任意に含有し得る、１つまたはそれより多くのキレート化基
を含む、リガンド−ＳＩＦＡ−キレーターコンジュゲート。
【請求項２】
前記フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分が、式（Ｉ）：
【化１】
2020528461.tif 000001
（式中、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、独立して、直鎖状または分岐状のＣ３〜Ｃ１０アルキル基であり；
Ｒ３Ｓは、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基であり、該炭化水素基は、１つまたはそれより多くの芳香族および／もしくは脂肪族単位、ならびに／またはＯおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含み；
ここで該ＳＩＦＡ部分は、
【化２】
2020528461.tif 000002
で示される結合を介してコンジュゲートの残りに付着されている）
で表される構造を有する、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
前記フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分が、式（Ｉａ）：
【化３】
2020528461.tif 000003
（式中、ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基を示す）
で表される構造を有する、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
前記キレート化基が、
（ｉ）８〜２０個の環原子を有する大環状環構造であって、該環原子のうち２個またはそれより多くは、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、大環状環構造；
（ｉｉ）８〜２０個の主鎖原子を有する非環式の開鎖キレート化構造であって、該主鎖原子のうち２個またはそれより多くは、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、開鎖キレート化構造；または
（ｉｉｉ）第四炭素原子を含有する分岐状のキレート化構造
の少なくとも１つを含む、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
前記キレート化基が、ビス（カルボキシメチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル−１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４−（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−１−イル）−メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’−［５−［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］−Ｎ−［５−［［４−［５−アミノペンチル−（ヒドロキシ）アミノ］−４−オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１−ビス（カルボキシメチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、α−（２−カルボキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７，１０テトラアザシクロドデカンＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’１，４，７，１０−テトラ（メチレン）ホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジピリドキシルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジアセテート−５，５’−ビス（リン酸）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミンＮ，Ｎ’，Ｎ’’ペンタ（メチレン）ホスホン酸（ＤＴＭＰ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン−Ν，Ν’−四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１−（ｐ−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−４，７，１０−トリアセテート（ＨＰ−ＤＯＡ３）、６−ヒドラジニル−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、テトラ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ピリジノンキレーター（４−（（４−（３−（ビス（２−（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシアミド）エチル）アミノ）−２−（（ビス（２−（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシアミド）エチル）アミノ）メチル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸）、Ｍｅ−３，２−ＨＯＰＯと略記されるもの、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−コハク酸−４，７−二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１−（１−カルボキシ−３−カルボキシプロピル）−４，７−（カルボキシ）−１，４，７−トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１−ビス（カルボキシメチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１−テトラアザシクロドデカン−１，４，８，１１−四酢酸（ＴＥＴＡ）、トリス（ヒドロキシピリジノン）（ＴＨＰ）、ターピリジン−ビス（メチレンアミン四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−トリス［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、３−［［４，７−ビス［［２−カルボキシエチル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル］−１，４，７−トリアゾナン−１−イル］メチル−ヒドロキシ−ホスホリル］プロパン酸、およびトリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）から選択される、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
前記キレート化基が、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、α−（２−カルボキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）または１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−トリス［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）である、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
前記キレーターが、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ，２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、および２２７Ｔｈのカチオンから選択されるキレート化されたカチオン、または１８Ｆを含むカチオン性分子を含有する、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
前記ＳＩＦＡのフッ素原子が、１８Ｆである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2020528461.tif 000004
［式中、
ＳＩＦＡは、ケイ素原子とフッ素原子との間の共有結合を含む、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であり；
ｍは、２〜６の整数であり；
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒ１Ｌは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ３Ｌは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ２Ｌは、ＣまたはＰ（ＯＨ）であり；
Ｘ１は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合から選択され；
Ｘ２は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合から選択され；
Ｌ１は、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル−アミド）、オリゴ（チオエーテル−アミド）、オリゴ（エステル−アミド）、オリゴ（チオエステル−アミド）、オリゴ（尿素−アミド）、オリゴ（エーテル−チオエーテル）、オリゴ（エーテル−エステル）、オリゴ（エーテル−チオエステル）、オリゴ（エーテル−尿素）、オリゴ（チオエーテル−エステル）、オリゴ（チオエーテル−チオエステル）、オリゴ（チオエーテル−尿素）、オリゴ（エステル−チオエステル）、オリゴ（エステル−尿素）、およびオリゴ（チオエステル−尿素）から選択される構造を有する２価の結合基であり、Ｌ１は、任意選択で、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＮＨ２、および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つまたはそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
Ｘ３は、アミド結合、エステル結合、エーテル、およびアミンから選択され；
ＲＢは、３価のカップリング基であり；
Ｘ４は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、式：
【化５】
2020528461.tif 000005
の結合基（ここで、
【化６】
2020528461.tif 000006
で示されるアミド結合は、前記キレート化基と共に形成され、
【化７】
2020528461.tif 000007
で示される他方の結合は、ＲＢに結合している）、および式：
【化８】
2020528461.tif 000008
の結合基（ここで、カルボニル末端における
【化９】
2020528461.tif 000009
で示される結合は、前記キレート化基と共に形成され、
【化１０】
2020528461.tif 000010
で示される他方の結合は、ＲＢに結合している）
から選択され；
ＲＣＨは、キレート化された放射性または非放射性カチオンを含有していてもよいキレート化基である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
−Ｘ１−Ｌ１−Ｘ２−が、以下の構造（Ｌ−１）および（Ｌ−２）：
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−    （Ｌ−１）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−    （Ｌ−２）
｛式中、Ｒ６〜Ｒ１０は、独立して、Ｃ２〜Ｃ１０アルキレンから選択され、該アルキレン基はそれぞれ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＮＨ２、および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つまたはそれより多くの置換基によって置換されていてもよい｝
のうち一方を表すか、
または−Ｘ１−Ｌ１−Ｘ２−は、以下の構造（Ｌ−３）および（Ｌ−４）：
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−    （Ｌ−３）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ１３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１５−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−    （Ｌ−４）
｛式中、Ｒ１１〜Ｒ１５は、独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンから選択される｝
のうち一方を表す、請求項９に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
ＲＢが、式（ＩＶ）：
【化１１】
2020528461.tif 000011
［式中、
Ａは、Ｎ、ＣＲ１６（ここでＲ１６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、および５〜７員環の炭素環式または複素環式基から選択され；
（ＣＨ２）ａにおける
【化１２】
2020528461.tif 000012
で示される結合は、Ｘ２と共に形成され、ａは、０〜４の整数であり；
（ＣＨ２）ｂにおける
【化１３】
2020528461.tif 000013
で示される結合は、Ｘ３と共に形成され、ｂは、０〜４の整数であり；
（ＣＨ２）ｃにおける
【化１４】
2020528461.tif 000014
で示される結合は、Ｘ４と共に形成され、ｃは、０〜４の整数である］
で表される構造を有する、請求項９に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
2020528461.tif 000015
［式中、
ｍは、２〜６の整数であり；
ｎは、２〜６の整数であり；
ｂは、０〜４の整数であり；
ｃは、０〜４の整数であり；
Ｒ１Ｌは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ３Ｌは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ２Ｌは、ＣまたはＰ（ＯＨ）であり；
Ｘ１は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合から選択され；
Ｌ１は、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル−アミド）、オリゴ（チオエーテル−アミド）、オリゴ（エステル−アミド）、オリゴ（チオエステル−アミド）、オリゴ（尿素−アミド）、オリゴ（エーテル−チオエーテル）、オリゴ（エーテル−エステル）、オリゴ（エーテル−チオエステル）、オリゴ（エーテル−尿素）、オリゴ（チオエーテル−エステル）、オリゴ（チオエーテル−チオエステル）、オリゴ（チオエーテル−尿素）、オリゴ（エステル−チオエステル）、オリゴ（エステル−尿素）、およびオリゴ（チオエステル−尿素）から選択される構造を有する２価の結合基であり、Ｌ１は、任意選択で、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＮＨ２、および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つまたはそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
Ｘ４は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、式：
【化１６】
2020528461.tif 000016
の結合基（ここで、
【化１７】
2020528461.tif 000017
で示されるアミド結合は、前記キレート化基と共に形成される）、
および式：
【化１８】
2020528461.tif 000018
の結合基（ここで、カルボニル末端における
【化１９】
2020528461.tif 000019
で示される結合は、前記キレート化基と共に形成される）
から選択され；
ＲＣＨは、キレート化された放射性または非放射性カチオンを任意に含有し得るキレート化基である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
前記コンジュゲートが、キレート化された非放射性または放射性カチオンを任意選択で含有し得る、
【化２０】
2020528461.tif 000020
【化２１】
2020528461.tif 000021
【化２２】
2020528461.tif 000022
からなる群から選択される化合物、および医薬的に許容される塩、ならびにそれらの個々の異性体であり、前記フッ素原子が、任意選択で１８Ｆである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の１つ以上のコンジュゲートまたは化合物を含むか、またはそれからなる医薬または診断用組成物。
【請求項１５】
がん診断剤または造影剤として使用する医薬の製造において用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは化合物。
【請求項１６】
がんの処置において使用する医薬の製造において用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは化合物。
【請求項１７】
血管新生／血管新生の診断、イメージングまたは予防のための医薬の製造において用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは化合物。
【請求項１８】
がん診断剤または造影剤として使用するための、またはがんの処置において使用するための医薬の製造において用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは化合物であって、該がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である、コンジュゲートまたは化合物。