【手続補正書】
【提出日】令和2年11月17日(2020.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、及び同位体変種、並びに塩を含む一般式(I)の化合物:
【化１】
2019535747.tif 000001
(式中、
X-は、アニオンであり;
R1は:
i.Hもしくはハロであるか;又は
ii.-L1R10(式中、
L1は:
-Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-、-Z1Q1OQ2OQ3-;
-OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-、-OQ1Q2Z1Q3Z2-、
-OZ1Q1OQ2OQ3-;
-Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-、-Z1N(R7)Z2Q1-、-Q1Z1N(R7)Z2Q2Z3-;
-Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、
-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-;
-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、
-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-、
-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-;
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、
-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、
-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、
-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、
-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
-Z1C(O)N(R7)Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1-、-Z1C(O)N(R7)Z2Q1-、-Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、
-Z1C(O)N(R7)Q1Q2-、-Z1C(O)Q1-、-Z1C(O)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Q2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、
-C(O)OQ1Q2Z1-;
-Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-、Q1C(O)Q2Q3Z1-;
-C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、
-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Q2-、又はC(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-であり;(式中、
Z1、Z2、及びZ3のそれぞれは独立して、いずれもハロ、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15、及びNR15R16から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレンであり;
R15及びR16のそれぞれは独立して、HもしくはC1-6アルキルであるか、又はR15及びR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよく;
Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは独立して、いずれもハロ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)NR15R16、C(O)OR15、及びNR15R16、並びに、シクロアルキル及びヘテロシクリル基については、オキソ(式中、R15及びR16は、この請求項において上で定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
nは、1〜6であり;
R7及びR8のそれぞれは独立して、H及び1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-12アルキルから選択されるか、又は
1つのR7及び1つのR8又は2つのR8基が、窒素原子に結合している場合、それらは、該窒素原子と一緒になって結合してN、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよく;
R9は、H又はC1-6アルキルである);
R10は、H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)-C(O)OR8、OR7、もしくは-C(O)OR7であるか;又は
-N(R7)-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3、及び-N+(R8)3から選択されるカチオン性基であり、この場合、追加のアニオンX-が、必要となり;かつ
R7、R8及びR9は、この請求項において上で定義された通りである) であるか;又は
iii.-R12、-OR12、-SO2R12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(=NR9)NR12R13、-Q1R12-、
-Q1OR12、-Q1SO2R12、-Q1C(O)OR12、-Q1C(O)NR12R13、-Q1C(=NR7)NR12R13、-Q1Q2OR12、
-Q1SO2R12、-Q1Q2C(O)OR12、-Q1Q2C(O)NR12R13、もしくは
-Q1Q2C(=NR9)NR12R13であり;(式中、
Q1、及びQ2は、上で定義された通りであり;かつ
R12及びR13のそれぞれは独立して、H、いずれもハロ、OR7、C(O)OR7、-N(R7)R8、及びC(O)N(R7)R8、並びにシクロアルキル又はヘテロシクリル基の場合には、オキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、又はC3-8ヘテロシクリルであり;(式中、
R7、R8及びR9は、この請求項において上で定義された通りである));
R2及びR3のそれぞれは独立して、ハロ、OH、SH、N(R7)R8、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、OR7、及び-N(R7)R8(式中、R7及びR8は、この請求項において上で定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-10アルキル(式中、1つ以上の-CH2-基は、-O-、-S-、又は-NR7-で任意に置き換えられ、但し、隣接する-CH2-基は、そのように置き換えられない)であり;
R4は、H、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C(O)OR16、又はC(O)N(R16)R17であり;
(式中、
アルキル基は、ハロ、-OR7、及び-N(R7)R8(式中、R7及びR8は、この請求項において上で定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
R16及びR17のそれぞれは独立して、HもしくはC1-6アルキルであるか、又はR16及びR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、N、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよい);かつ
R5は、H又はメチルである)。
【請求項２】
一般式(IA):
【化２】
2019535747.tif 000002
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びX-は、請求項1で定義された通りである)
の化合物であるか;
又は一般式(IB):
【化３】
2019535747.tif 000003
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びX-は、請求項1で定義された通りである)
の化合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が:H、ハロ、-R12、-C(O)OR12、又は-OR12である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
R1が、-L1R10である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項５】
L1が:
-Z1-、-Q1-、-Q1Z1-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-;
-OZ1-;
-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-;
-C(O)N(R7)Z1-、C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、
-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、又は-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-
である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R10が、H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3、-N+(R8)3、OR7、又は-C(O)OR7である、請求項4又は5記載の化合物。
【請求項７】
R10が、Hであり、かつ:
a)L1が、-OZ1(式中、Z1は、C1-4アルキレンである)であるか;又は
b)L1が、-Q1-、-Q1Q2-、もしくは-C(O)N(R7)Q1-(式中、該Q1基又は、-Q1Q2-については、該Q2基は、環窒素原子を介して該R10基に連結された含窒素ヘテロシクリル基である)であるか;又は
c)L1が:
-Z1-、Q1、-Q1Z1-、-Q1Q2、-Q1Q2Z1-;
-OZ1-、-OQ1Z1-、-OQ1Q2Z1-;
-C(O)Z1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-;
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、C(O)OQ1Q2Z1-;
-C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、もしくはC(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-であるか;又は
d)L1が:
-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2Z1-;
-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-;
-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-;
-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-;
-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Z2-、Z1C(O)N(R7)7Q1Q2Z2-;
-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2Z1-;
Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3Z1-;
-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、もしくは-C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-であり;かつ
該環式基Q1、Q2、又はQ3が、環窒素原子を介してZ1又はZ2又はZ3に連結された含窒素ヘテロシクリル基であるか;又は
e)L1が、R10に直接連結され、かつ、基Z1R10、Z2R10、又はZ3R10が、部位-CH2[CH(OH)]4-CH2OHとなるように、-CH2[CH(OH)]4-CH(OH)-である、部位Z1、Z2、又はZ3を含む、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
a)R10が、-C(O)OR7であり;かつ
L1が:
-Q1-もしくは-Q1Q2-(式中、Q1又は、-Q1Q2-については、Q2は、カルボシクリル又はヘテロシクリル基であり、かつ環炭素原子を介してR10に連結されている)であるか;もしくは
C(O)N(R7)Q1(式中、Q1は、カルボシクリル又はヘテロシクリル基であり、かつ環窒素原子を介してR10に連結されている)であるか;又は
b)R10が、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、又は-N(R7)C(O)OR8-であり;かつ
L1が:
-Z1-、
-OZ1-;
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3、
-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2;
-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、もしくは-C(O)Q1-(式中、Q1は、カルボシクリル又はヘテロシクリル基であり、かつ環炭素原子を介してR10に連結されている)であるか;又は
C(O)Q1Z1-であり;かつ
R10が、-N(R7)R8であり;かつ、R7及び/又はR8が、部位-CH2[CH(OH)]4-CH2OHである、請求項5記載の化合物。
【請求項９】
R10が、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2又は-N(R7)C(=NR9)N(R8)2であり;
R7及びR9のそれぞれが、H又はC1-4アルキルであり;かつ
R8基のうちの一方又は双方が、-CH2[CH(OH)]4-CH2OHである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R2及びR3のそれぞれが独立して、1つ以上の-CH2-基が、-O-又は-S-で任意に置き換えられ、かつ請求項1で定義されるように任意に置換されるC1-10アルキルであり;かつ／又は、R4及び/又はR5が、Hである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１１】
以下のもの:
1. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-エチル-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-エチル-6-フルオロ-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
3. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-クロロ-1-エチル-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
4. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-エチル-6-メトキシ-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
5. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-エチル-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
6. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-エチル-3-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
7. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
8. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-3-ベンジル-1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
9. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-エチル-6-メトキシ-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
10. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-3-(カルボキシラトメチル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム
11. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-3-(カルバモイルメチル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
12. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-エチル-6-メトキシ-3-[2-(メチルスルファニル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
13. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-エチル-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
14. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-エチル-3-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
15. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-ベンジル-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
16. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-3-ベンジル-6-クロロ-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
17. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-3-ベンジル-1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
18. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-3-ベンジル-1-[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
19. 2-[({3-アミノ-6-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1-エチル-6-メトキシ-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
20. 2-[({3-アミノ-7-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-クロロ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
21. 2-[({3-アミノ-7-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-クロロ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
22. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
23. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
24. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
25. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
26. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(1-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
27. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(2-アミノエトキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
28. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(3-アミノプロポキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
29. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(3-アミノプロピル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
30. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
31. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
32. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(2-カルバミミドアミドエトキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
33. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(3-カルバミミドアミドプロピル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
34. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
35. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバモイル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムギ酸;
36. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-({1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}カルバモイル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
37. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
38. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-{[2-(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)エチル]カルバモイル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
39. -[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(3-アミノプロピル)カルバモイル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
40. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-[(ピペリジン-4-イル)カルバモイル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
41. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
42. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-{[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エチル]カルバモイル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
43. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-5-(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
44. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-5-(3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
45. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-5-(3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロピル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
46. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-{1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]ピペリジン-4-イル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
47. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-(1-{1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]ピペリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
48. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロピル)カルバモイル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
49. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-({1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]ピペリジン-4-イル}カルバモイル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
50. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)エチル]-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
51. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-{[2-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-イル)エチル]カルバモイル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
52. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-5-[4-({ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
53. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(3R)-3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピロリジン-1-カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
54. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(3S)-3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピロリジン-1-カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
55. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-{[(1r,4r)-4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}シクロヘキシル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
56. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-{[(1s,4s)-4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}シクロヘキシル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
57. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロピル)(メチル)カルバモイル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
58. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エチル)カルバモイル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
59. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-5-{[(14S,15R,16R,17R)-14,15,16,17,18-ペンタヒドロキシ-12-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]-3,6,9-トリオキサ-12-アザオクタデカン-1-イル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
60. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-({2-[4'-(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバモイル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
61. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-{[(3S)-3-[(3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロピル)アミノ]-3-カルバモイルプロピル]カルバモイル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
62. 2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-{[4-(4-{3-[(3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロピル)アミノ]-3-カルバモイルプロピル}フェニル)ブチル]カルバモイル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
63. 2-[({3-アミノ-7-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
64. 2-[({3-アミノ-7-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
65. 2-[({3-アミノ-7-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
66. 2-[({3-アミノ-7-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
67. 2-[({3-アミノ-7-シアノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
から選択されるカチオン、及び請求項1で定義されるアニオンX-を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムであるカチオン、及び請求項1で定義されるアニオンX-を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}ホルムアミド)メチル]-5-[4-({ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムであるカチオン、及び請求項1で定義されるアニオンX-を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製のための方法であって:
A.一般式(II):
【化４】
2019535747.tif 000004
(式中、R4及びR5は、請求項1で定義された通りである)
の化合物、又はその塩もしくは活性化誘導体を;
一般式(III):
【化５】
2019535747.tif 000005
(式中、R1、R2及びR3は、請求項1で定義された通りであり;
かつX-は、請求項1において定義された通りであり、かつ前記一般式(I)の生成物のX-と同じであっても異なっていてもよい)の塩と反応させること;又は
B.一般式(XVIII):
【化６】
2019535747.tif 000006
(式中、R1、R3、R4及びR5は、請求項1で定義された通りである)の化合物を;
一般式(IX):
R2-X1(IX)
(式中、R2は、請求項1で定義された通りであり、かつX1は、ハロなどの脱離基である)の化合物とか;又は一般式(IXA):
R2a-X1(IXA)
(式中、X1は、一般式(IX)に対してこの請求項において上で定義した通りであり、かつR2aは、保護されたR2基である)の化合物と反応させること;又は
C.加水分解によって;
R3が、-C(O)OR7基(式中、R7は、H以外である)又は-C(O)N(R7)R8基を含む一般式(I)の化合物を;
R3が、-C(O)OH又はC(O)O-基を含む一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
D.加水分解によって;
R1が、L1R10(式中、R10は、-N(R7)-C(O)OR8である)である一般式(I)の化合物を;
R10が、-NHR7である一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
E.加水分解によって;
R1が、L1R10であり、かつL1が、環窒素原子を介してR10に連結された部位Q1、Q2、又はQ3を含み;かつR10が、C(O)OR7である一般式(I)の化合物を;
R1が、L1R10であり、かつR10が、Hである一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
F.アルデヒド又はアセタール化合物を用いる還元的アミノ化によって;
R1が、L1R10であり、かつR10が、-NH2である一般式(I)の化合物を;
R1が、L1R10であり、かつR10が、N(R7)R8(式中、R7は、CH2-R7aであり、かつR8は、CH2-R8aであり、かつR7a及びR8aのうちの一方は、1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-11アルキルであり;かつR7a及びR8aのうちの他方は、H、又は1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-11アルキルである)である一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
G.アルデヒド又はアセタール化合物を用いる還元的アミノ化によって;
R1が、L1R10であり;かつL1が、環窒素原子を介してR10に連結された部位Q1、Q2、又はQ3を含み;かつR10が、Hである一般式(I)の化合物を;
R1が、L1R10であり;かつL1が、環窒素原子を介してZ1、Z2、又はZ3部位に連結された部位Q1、Q2、又はQ3を含む(式中、Z1、Z2、又はZ3は、1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたCH2-C1-11アルキルであり;かつR10は、Hである)一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
H.カルボキシイミドアミド又はその塩との反応によって;
R1が、L1R10であり、かつR10が、NH2である一般式(I)の化合物を;
R1が、L1R10であり、かつR10が、-NHC(=NR9)N(R8)2である一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
I.適切なアミン又はアンモニウム塩との反応によって;
R1が、C(O)OHである一般式(I)の化合物を:
R1が、-C(O)NR12R13(式中、R12及びR13は、請求項1で定義された通りである)である一般式(I)の化合物;又は
R1が、L1R10であり、かつ
L1が、-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、
-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、
-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、
-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、
-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-であるか;又は
L1が、-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、
-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-、もしくは-C(O)Q1NR(R7)C(O)Z1Q2Z2-(式中、Q1は、環窒素原子を介して該-C(O)部位に連結されたヘテロシクリル環である)である一般式(I)の化合物へと変換すること;
を含む、前記方法。
【請求項１５】
医薬における使用のための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼部の病態の治療又は予防における使用のための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
前記呼吸器の疾患及び病態が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症、喘息、及び原発性線毛機能不全から選択され;
前記皮膚の病態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び魚鱗癬から選択され;かつ
前記眼部の病態が、ドライアイ疾患である、請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
以下のもの:
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、又はH4受容体アンタゴニスト;
ドルナーゼアルファ;
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド;
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト;
CFTR修復療法、例えば、アイバカフトールなどのCFTR増強剤及び
ルマカフトール及びテザカフトールなどのCFTR補正剤;
TMEM16Aモジュレーター、特に、TMEM16A増強剤;並びに
抗生物質
から選択される追加の活性薬剤をさらに含む、請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
呼吸器の疾患又は病態の治療における同時、連続的、又は別々な使用のための複合製剤としての、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、及び呼吸器病態の治療又は予防に有用な追加の薬剤を含む製品であって、該追加の活性薬剤が:
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、又はH4受容体アンタゴニスト;
ドルナーゼアルファ;
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド;
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト;並びに
抗生物質
から選択される、前記製品。