【手続補正書】
【提出日】令和3年5月31日(2021.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を、ある用量のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を投与することにより処置するための医薬の製造における、CD4＋T細胞を含む第1の組成物の使用であって、
該医薬が、CD8＋T細胞を含む第2の組成物と一緒に投与されるように用いられることを特徴とし；
該CD4＋T細胞および該CD8＋T細胞の各々が個々に、該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/あるいは該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する組換え受容体を含み；
該用量のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が、複数の別々の組成物として投与されるように用いられることを特徴とし、該複数の別々の組成物が、該CD4＋T細胞を含む第1の組成物、および該CD8＋T細胞を含む第2の組成物を含む、
使用。
【請求項２】
疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を処置する方法において使用するためのCD4＋T細胞を含む第1の組成物であって、該方法が、ある用量のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を該対象に投与することを含み、
該第1の組成物が、CD8＋T細胞を含む第2の組成物と一緒に投与されるように用いられることを特徴とし；
該CD4＋T細胞および該CD8＋T細胞の各々が個々に、該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/あるいは該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する組換え受容体を含み；
該用量のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が、複数の別々の組成物として投与されるように用いられることを特徴とし、該複数の別々の組成物が、該CD4＋T細胞を含む第1の組成物、および該CD8＋T細胞を含む第2の組成物を含む、
第1の組成物。
【請求項３】
疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を、ある用量のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞により処置するための医薬の製造における、CD8＋T細胞を含む第1の組成物の使用であって、
該医薬が、CD4＋T細胞を含む第2の組成物と一緒に投与されるように用いられることを特徴とし；
該CD4＋T細胞および該CD8＋T細胞の各々が個々に、該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/あるいは該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する組換え受容体を含み；
該用量のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が、複数の別々の組成物として投与されるように用いられることを特徴とし、該複数の別々の組成物が、該CD8＋T細胞を含む第1の組成物、および該CD4＋T細胞を含む第2の組成物を含む、
使用。
【請求項４】
疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を処置する方法において使用するためのCD8＋T細胞を含む第1の組成物であって、該方法が、ある用量のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を該対象に投与することを含み、
該第1の組成物が、CD4＋T細胞を含む第2の組成物と一緒に投与されるように用いられることを特徴とし；
該CD4＋T細胞および該CD8＋T細胞の各々が個々に、該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/あるいは該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する組換え受容体を含み；
該用量のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞が、複数の別々の組成物として投与されるように用いられることを特徴とし、該複数の別々の組成物が、該CD8＋T細胞を含む第1の組成物、および該CD4＋T細胞を含む第2の組成物を含む、
第1の組成物。
【請求項５】
前記CD4＋T細胞に含まれる組換え受容体および前記CD8＋T細胞に含まれる組換え受容体が、同じ組換え受容体を含み、かつ/または該CD4＋T細胞および/もしくは該CD8＋T細胞が、同じ組換え受容体を発現するように遺伝子改変されている、請求項1もしくは3記載の使用または請求項2もしくは4記載の組成物。
【請求項６】
前記第1の組成物と前記第2の組成物が、同日に、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜約2時間あけて投与されるように用いられることを特徴とするか；または
該第1の組成物と該第2の組成物が、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて投与されるように用いられることを特徴とする、
請求項1、3、および5のいずれか一項記載の使用または請求項2、4、および5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
前記第1の組成物と前記第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1、3、5、および6のいずれか一項記載の使用または請求項2および4〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
CD8＋T細胞を含む組成物が、CD4＋T細胞を含む組成物の前に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1、3、および5〜7のいずれか一項記載の使用または請求項2および4〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
前記用量のCD4＋およびCD8＋T細胞が、規定の比の組換え受容体発現CD4＋細胞と組換え受容体発現CD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が、1:1もしくは約1:1、または約1:3〜約3:1である、
請求項1、3、および5〜8のいずれか一項記載の使用または請求項2および4〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
前記規定の比が1:1または約1:1である、請求項9記載の使用または組成物。
【請求項１１】
前記用量のCD4＋およびCD8＋T細胞が、
1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個（両端の値を含む）の全組換え受容体発現T細胞
を含む、請求項1、3、および5〜10のいずれか一項記載の使用または請求項2および4〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
前記疾患または病態ががんである、請求項1、3、および5〜11のいずれか一項記載の使用または請求項2および4〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項1、3、および5〜12のいずれか一項記載の使用または請求項2および4〜12のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
前記T細胞が、前記対象の自家細胞である、請求項1、3、および5〜13のいずれか一項記載の使用または請求項2および4〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
（1）組換え受容体を発現する複数のCD4＋T細胞を含む組成物を含む、バイアル；および
（2）該複数のCD4＋T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD8＋T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書
を備える、製造物品。
【請求項１６】
（1）組換え受容体を発現する複数のCD8＋T細胞を含む組成物を含むバイアル；および
（2）該複数のCD8＋T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD4＋T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書
を備える、製造物品。
【請求項１７】
前記CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と前記CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が同じであるか；
該CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と該CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が異なるか；または
該CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と該CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が同じ抗原に結合し、該抗原が、前記疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現されるか、あるいは該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織と関連する、
請求項15または請求項16記載の製造物品。
【請求項１８】
前記バイアルが、10×106もしくは約10×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞、15×106もしくは約15×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞、または25×106もしくは約25×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞を含む、請求項15〜17のいずれか一項記載の製造物品。
【請求項１９】
前記バイアルが、約1000万個/mL〜約7000万個/mL、約1000万個/mL〜約5000万個/mL、約1000万個/mL〜約2500万個/mL、約1000万個/mL〜約1500万個/mL、1500万個/mL〜約7000万個/mL、約1500万個/mL〜約5000万個/mL、約1500万個/mL〜約2500万個/mL、約2500万個/mL〜約7000万個/mL、約2500万個/mL〜約5000万個/mL、または約5000万個/mL〜約7000万個/mLの細胞を含む、請求項15〜18のいずれか一項記載の製造物品。
【請求項２０】
前記組成物が凍結保護物質をさらに含み、かつ/または前記物品が、前記対象への投与前に該組成物を解凍するための説明書をさらに備える、請求項15〜19のいずれか一項記載の製造物品。
【請求項２１】
前記組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項15〜20のいずれか一項記載の製造物品。
【請求項２２】
対象における非ホジキンリンパ腫（NHL）を処置するための医薬の製造における、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞の使用であって、
該CARが、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合し；
該用量のT細胞が、2.5×107または約2.5×107個〜2×108または約2×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含み；かつ
該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含み、該対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、
使用。
【請求項２３】
非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有する疑いがある対象を処置する方法において使用するための、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を含む組成物であって、
該CARが、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合し；
該用量のT細胞が、2.5×107または約2.5×107個〜2×108または約2×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含み；かつ
該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含み、該対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、
組成物。
【請求項２４】
前記用量のT細胞が、規定の比の、前記CARを発現するCD4＋細胞と前記CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、請求項22記載の使用または23記載の組成物。
【請求項２５】
対象における非ホジキンリンパ腫（NHL）を処置するための医薬の製造における、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞の使用であって、
該CARが、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合し；
該用量のT細胞が、規定の比の、該CARを発現するCD4＋細胞と該CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり、かつ
該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、
使用。
【請求項２６】
非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有する疑いがある対象を処置する方法において使用ための、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を含む組成物であって、
該CARが、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合し；
該用量のT細胞が、規定の比の、該CARを発現するCD4＋細胞と該CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり、かつ
該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、
組成物。
【請求項２７】
前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、請求項25記載の使用または26記載の組成物。
【請求項２８】
前記用量のT細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1.5×108もしくは約1.5×108個（両端の値を含む）の組換え受容体発現T細胞を含む、請求項25もしくは27記載の使用または請求項26もしくは27記載の組成物。
【請求項２９】
前記用量のT細胞の投与時もしくは投与前に、前記対象が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有すると特定されるか、もしくは有すると特定されており；かつ/または
前記処置を受けかつ該用量のT細胞の投与時もしくは投与前にCNS浸潤を伴うリンパ腫を示したか、もしくはそれを示すと特定された対象の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、もしくは少なくとも95％が、該CNS疾患の消退を達成する、請求項22、24、25、27、および28のいずれか一項記載の使用または請求項23、24、および26〜28のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３０】
対象においてリンパ腫を処置するための医薬の製造における、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞の使用であって、
該CARが、該リンパ腫によって発現される標的抗原に特異的に結合し、かつ
該対象のリンパ腫が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかまたはそれを伴う、
使用。
【請求項３１】
リンパ腫を有する対象を処置するための方法において使用するための、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を含む組成物であって、
該CARが、該リンパ腫によって発現される標的抗原に特異的に結合し、かつ
該対象のリンパ腫が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかまたはそれを伴う、
組成物。
【請求項３２】
前記リンパ腫がB細胞悪性腫瘍である、請求項30記載の使用または31記載の組成物。
【請求項３３】
前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（NHL）である、請求項30もしくは32記載の使用または31もしくは32記載の組成物。
【請求項３４】
前記用量のT細胞の投与の開始前に、前記対象が、該用量のT細胞の投与後の毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置を適用されていない、
請求項22、24、25、27〜30、32、および33のいずれか一項記載の使用または請求項23、24、26〜29、および31〜33のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３５】
前記用量のT細胞の投与および任意の追跡が、外来患者ベースで、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行われ；かつ
前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置、予防、低減、または減弱のための作用物質または処置を適用される、
請求項22、24、25、27〜30、および32〜34のいずれか一項記載の使用または請求項23、24、26〜29、および31〜34のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３６】
前記NHLが、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される、請求項22、24、25、27〜29、および33のいずれか一項記載の使用または請求項23、24、26〜29、および33のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３７】
前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、請求項22、24、25、27〜30、および32〜36のいずれか一項記載の使用または請求項23、24、26〜29、および31〜36のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３８】
前記用量の細胞の投与時点またはその直前において、前記対象が、NHL用の1回もしくは複数回の前治療での処置後の寛解後に再発しているか、または該前治療に難治性になっている、請求項22、24、25、27〜29、および33〜37のいずれか一項記載の使用または請求項23、24、26〜29、および33〜37のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３９】
前記用量のT細胞の投与時もしくは投与前に、
前記対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されており；かつ/あるいは
該対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、または化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されており；かつ/あるいは
該対象が、前治療に応答した完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/あるいは
該対象が、自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発している、
請求項22、24、25、27〜30、および32〜38のいずれか一項記載の使用または請求項23、24、26〜29、および31〜38のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４０】
前記CARが、CD19に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む細胞質内シグナル伝達ドメインと、該膜貫通ドメインと該scFvの間のスペーサーを含む、
請求項22、24、25、27〜30、および32〜39のいずれか一項記載の使用または請求項23、24、26〜29、および31〜39のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４１】
前記共刺激分子が、4-1BBであるかまたは4-1BBを含む、請求項40記載の使用または組成物。
【請求項４２】
（a）前記スペーサーが、免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部からなりかつ15アミノ酸長以下である；
（b）前記スペーサーが、12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長からなる；かつ/または
（c）前記スペーサーが、SEQ ID NO:1に記載の配列からなる、
請求項40または41記載の使用または組成物。
【請求項４３】
前記scFvが、
（a）RASQDISKYLN（SEQ ID NO:35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO:36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO:37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO:38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO:39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO:40）のCDRH3配列を含む；
（b）SEQ ID NO:41に記載のVH配列およびSEQ ID NO:42に記載のVL配列を含む；かつ/または、
（c）SEQ ID NO:43に記載の配列を含む、
請求項40〜42のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項４４】
前記T細胞の用量の投与の前に、前記対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法で前処置されている、請求項1、3、5〜13、22、24、25、27〜30、および32〜43のいずれか一項記載の使用または請求項2、4〜13、23、24、26〜29、および31〜43のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４５】
前記用量のT細胞が、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物を含みかつ該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物と一緒に投与されるように用いられることを特徴とし、該CD4＋T細胞および該CD8＋T細胞が前記CARを発現し、かつ該用量のT細胞が、複数の別々の組成物として投与されるように用いられることを特徴とし、該複数の別々の組成物が、該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物および該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含む、
請求項22、24、25、27〜30、および32〜44のいずれか一項記載の使用または請求項23、24、26〜29、および31〜44のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４６】
（a）前記第1の組成物と前記第2の組成物が、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与されるように用いられることを特徴とするか、または該第1の組成物と該第2の組成物が、同日に、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて投与されるように用いられることを特徴とする；
（b）該第1の組成物と該第2の組成物が、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて投与されるように用いられることを特徴とする；かつ/あるいは
（c）前記第1の組成物と前記第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与されるように用いられることを特徴とする、
請求項45記載の使用または組成物。
【請求項４７】
前記第1の組成物が前記CD4＋T細胞を含むか；または
前記第1の組成物が前記CD8＋T細胞を含む、
請求項44〜46のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項４８】
前記第1の組成物が前記第2の組成物の前に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項44〜47のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項４９】
前記用量のT細胞が、約1×108個の組換え受容体発現細胞を含む、請求項1〜12および20〜48のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項５０】
細胞療法に対する奏効の可能性を評価する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求める、工程
を含む、方法。
【請求項５１】
（a）前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に奏効を達成した対象である；あるいは
（b）前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に安定疾患（SD）および/または進行性疾患（PD）を示した対象である、
請求項50記載の方法。
【請求項５２】
細胞療法に対する持続的奏効の可能性を評価する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み、かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求める、工程
を含む、方法。
【請求項５３】
処置に対する対象を選定する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程
を含む、方法。
【請求項５４】
（a）前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成した対象である；あるいは
（b）前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である、
請求項52または53記載の方法。
【請求項５５】
細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを評価する方法であって、
（a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程
を含む、方法。
【請求項５６】
前記腫瘍負荷のボリューム測定値が、二方向積和（SPD）であるか、あるいは前記対象の身体のCTおよび/もしくはMRI画像診断または他の画像診断に基づいたボリューム測定値である、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
1つまたは複数の用量の細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、各用量が、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物を含みかつ該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含み、該用量が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するCD4＋細胞および該CARを発現するCD8＋細胞を含み、
該説明書が、
（i）該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択され、該対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、ことを指定し；かつT細胞の投与数を指定するか、または該指定された数の細胞に相当するもしくはそれを含有するある量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、ここで、該指定された数の細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個〜1.5×108もしくは約1.5×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、1×108もしくは約1×108個のCAR発現T細胞、または1.5×108もしくは約1.5×108個のCAR発現T細胞、両端の値を含む2.5×107もしくは約2.5×107個〜5×107もしくは約5×107個（両端の値を含む）のCD8＋CAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107個〜0.75×108もしくは約0.75×108個（両端の値を含む）のCD8＋CAR発現T細胞、または2.5×107もしくは約2.5×107個のCD8＋CAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、または0.75×108もしくは約0.75×108個のCD8＋CAR発現T細胞を含む、あるいは前記のもののいずれかの生存集団の投与を指定する；
（ii）該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または1:1であることを指定し；ならびに
該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、または有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択されることを指定する；かつ/あるいは
（iii）該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、または非ホジキンリンパ腫（NHL）を有すると特定されている対象に投与されるべきであることを指定し；
投与される該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含むことを指定し；ならびに
該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または1:1であることを指定する、
製造物品。
【請求項５８】
1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、
（i）フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択される；
（ii）LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択される；または
（iii）LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-10、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択される、
製造物品。
【請求項５９】
組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法；ならびに
生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、
（i）フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択される；
（ii）LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択される；または
（iii）LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-10、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択される、
説明書
を備える、製造物品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
いくつかの態様において、説明書は、当該1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法での処置に対する奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する。いくつかの態様において、説明書は、当該1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法の適用後に持続的奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する。いくつかの態様において、説明書は、当該1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法の適用後に毒性を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する。
[本発明1001]
疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を処置する方法であって、ある用量のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を該対象に投与する工程を含み；該CD4＋T細胞および該CD8＋T細胞の各々が個々に、該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/あるいは該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する受容体を含み、該投与が、複数の別々の組成物の投与を含み、該複数の別々の組成物が、該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物、および該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含む、方法。
[本発明1002]
前記CD4＋T細胞に含まれる受容体および/もしくは前記CD8＋T細胞に含まれる受容体が、同じ組換え受容体を含み、かつ/または該CD4＋T細胞および/もしくは該CD8＋T細胞が、同じ組換え受容体を発現するように遺伝子改変されている、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記第1の組成物の投与と前記第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われるか；または
該第1の組成物の投与の開始と該第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる、
本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記第1の組成物と前記第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記第1の組成物が前記CD4＋T細胞を含む、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記第1の組成物が前記CD8＋T細胞を含む、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記第1の組成物の投与の開始が、前記第2の組成物の投与の開始の前に行われる、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記用量のCD4＋およびCD8＋T細胞が、規定の比の組換え受容体発現CD4＋細胞と組換え受容体発現CD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が、1:1もしくは約1:1、または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは
前記第1および第2の組成物のうちの一方における該受容体を含むCD4＋T細胞と、該第1および第2の組成物のうちの他方における該受容体を含むCD8＋T細胞とが規定の比で存在し、該比が、1:1もしくは約1:1、または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは
該第1および第2の組成物で投与される該受容体を含むCD4＋T細胞と、該受容体を含むCD8＋T細胞とが規定の比で存在し、該比が、1:1もしくは約1:1、または約1:3〜約3:1である、
本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記規定の比が1:1または約1:1である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記用量のCD4＋およびCD8＋T細胞が
5×107もしくは約5×107〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）の全組換え受容体発現T細胞；
1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個（両端の値を含む）の全組換え受容体発現T細胞；
5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個の全組換え受容体発現T細胞；
5×107もしくは約5×107個の全組換え受容体発現T細胞；または
1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現T細胞；または
1.5×108もしくは約1.5×108個の全組換え受容体発現T細胞
を含む、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記用量のCD4＋およびCD8＋T細胞が
5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個（両端の値を含む）の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；または
0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞
を含む、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記組換え受容体が、前記疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記疾患または病態ががんである、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記抗原がCD19である、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記CARが、前記抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖を含む細胞内シグナル伝達ドメインと、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインである共刺激シグナル伝達領域とを含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記T細胞が、前記対象の自家細胞である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
（1）組換え受容体を発現する複数のCD4＋T細胞を含む組成物を含む、バイアル；および
（2）該複数のCD4＋T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD8＋T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書
を備える、製造物品。
[本発明1022]
（1）組換え受容体を発現する複数のCD8＋T細胞を含む組成物を含むバイアル；および
（2）該複数のCD8＋T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD4＋T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書
を備える、製造物品。
[本発明1023]
前記CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と前記CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が同じであるか；
該CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と該CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が異なるか；または
該CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と該CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が同じ抗原に結合し、該抗原が、前記疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現されるか、あるいは該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織と関連する、
本発明1021または本発明1022の製造物品。
[本発明1024]
前記バイアルが、10×106もしくは約10×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞、15×106もしくは約15×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞、25×106もしくは約25×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞を含む、本発明1021〜1023のいずれかの製造物品。
[本発明1025]
前記バイアルが、約1000万個/mL〜約7000万個/mL、約1000万個/mL〜約5000万個/mL、約1000万個/mL〜約2500万個/mL、約1000万個/mL〜約1500万個/mL、1500万個/mL〜約7000万個/mL、約1500万個/mL〜約5000万個/mL、約1500万個/mL〜約2500万個/mL、約2500万個/mL〜約7000万個/mL、約2500万個/mL〜約5000万個/mL、および約5000万個/mL〜約7000万個/mLの細胞を含む、本発明1021〜1024のいずれかの製造物品。
[本発明1026]
前記組成物が凍結保護物質をさらに含み、かつ/または前記物品が、前記対象への投与前に該組成物を解凍するための説明書をさらに備える、本発明1021〜1025のいずれかの製造物品。
[本発明1027]
前記組換え受容体がキメラ抗原受容体である、本発明1021〜1026のいずれかの製造物品。
[本発明1028]
非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有する疑いがある対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、
該用量のT細胞が、2.5×107または約2.5×107個〜2×108または約2×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含み；かつ
該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含み、該対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、方法。
[本発明1029]
前記用量のT細胞が、規定の比の、前記CARを発現するCD4＋細胞と前記CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、該用量のT細胞が、規定の比の、該CARを発現するCD4＋細胞と該CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり、該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、方法。
[本発明1031]
前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が完全奏効（CR）を達成し；
CRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的なCRを示し；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、CR達成後、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上および/または9ヶ月以上にわたって依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/または生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が客観的奏効（OR）を達成し；
ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的なORを示し；かつ/あるいは
ORを達成する対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、OR達成後、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかまたは生存しており；かつ/あるいは
前記用量の細胞の投与時もしくは投与前にダブル/トリプルヒットリンパ腫もしくは再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、自家幹細胞移植（ASCT）の施行後に、OR、または3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的なORを達成した、
本発明1028〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記細胞が前記対象の自家細胞であり、かつ
アフェレーシスのための最小限のリンパ球絶対数（ALC）は、必要とされず、かつ/または当該治療法の生産のために指定されず；かつ/あるいは
疾患もしくは病態を有する対象または選定された対象集団の少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または100％のための、前記方法による投与のための細胞産物を生成することができるプロセスによって、前記細胞が生産される、
本発明1028〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記方法に従って処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、または80％超もしくは約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さず、かつ/あるいは40％超もしくは50％超もしくは55％超がいずれの神経毒性もCRSも示さない、
本発明1028〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、
該用量のT細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）の組換え受容体発現T細胞を含み、該用量が、規定の比の、該組換え受容体を発現するCD4＋細胞と該組換え受容体を発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり；かつ
該方法によって、（1）処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％において完全奏効（CR）がもたらされ、かつ/または処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％において客観的奏効（OR）がもたらされ、かつ（2）グレード2より高いサイトカイン放出症候群（CRS）および/またはグレード2より高い神経毒性を示す対象が50％以下になる、
方法。
[本発明1036]
前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、もしくは自家幹細胞移植（ASCT）施行後の再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、OR、または3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的なORを達成した、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記CRもしくは前記ORが、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的であり；かつ/または
前記方法に従って処置された対象の少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的なCRを達成し；かつ/または
該方法で処置されてCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上、もしくは6ヶ月以上、もしくは9ヶ月以上にわたって、依然としてCR状態であるか、もしくは依然として奏効状態であるか、もしくは依然として生存しており；かつ/または
該方法で処置されて1ヶ月までにおよび/もしくは3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上および/もしくは9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/もしくは生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/または
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％が客観的奏効（OR）を達成し；
該対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的なORを達成し；かつ/または
該方法で処置されてORを達成する対象の少なくとも少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかもしくは生存している、
本発明1035または本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、前記対象が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有すると特定されるか、もしくは有すると特定されており；かつ/または
前記方法に従って処置されて該用量の細胞の投与時もしくは投与前にCNS浸潤を伴うリンパ腫を示したか、もしくはそれを示すと特定された対象の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、もしくは少なくとも95％が、該CNS疾患の消退を達成した、本発明1028〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
対象を処置する方法であって、リンパ腫を有する対象に、該リンパ腫によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を投与する工程を含み、該対象のリンパ腫が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかまたはそれを伴う、方法。
[本発明1040]
前記用量の細胞の投与時または投与前に、前記対象が、脳病変、任意で側頭葉の脳病変を含む、本発明1038または本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記リンパ腫がB細胞悪性腫瘍である、本発明1039または本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（NHL）である、本発明1039〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、CNS疾患の完全奏効（CR）または寛解を達成し；
CRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって依然としてCR状態であり；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCNS疾患のCRもしくは寛解を達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上および/もしくは9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/または生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、CNS疾患の客観的奏効（OR）または寛解を達成し；
ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上または6ヶ月以上；かつ/あるいは
CNS疾患のORまたは寛解を達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかまたは生存しており；かつ/あるいは
脳病変のサイズまたは体積が、25もしくは約25％より大きく、50もしくは約50％より大きく、75もしくは約75％より大きく、またはそれより大きく低減し；かつ/あるいは
CNS疾患の軽減または寛解または消失が、該方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％において達成される、
本発明1038〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記方法に従って処置された対象の30もしくは約30％より多く、35もしくは約35％より多く、40もしくは約40％より多く、または50もしくは約50％より多くが、いずれのグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）も神経毒性も示さず；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも45もしくは約45％、少なくとも50もしくは約50％、少なくとも60もしくは約60％、少なくとも65もしくは約65％、少なくとも70もしくは約70％、少なくとも75もしくは約75％、少なくとも80もしくは約80％、少なくとも85もしくは約85％、少なくとも90もしくは約90％、または少なくとも95もしくは約95％が、前記投与の開始後3日目より早くにCRSの発現を示さず、かつ/または該投与の開始後5日目より早くに神経毒性の発現を示さず；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象における神経毒性の発現中央値が、該方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値もしくはその後であるか、または該方法に従って処置された対象におけるCRSの消退までの時間中央値もしくはその後であり、かつ/または該方法に従って処置された対象の神経毒性の発現中央値が、8もしくは約8日より後、9もしくは約9日より後、10もしくは約10日より後、または11もしくは約11日より後である、
本発明1028〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記用量の細胞の投与の開始前に、前記対象が、該用量の細胞の投与後の毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置を適用されていない、
本発明1028〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記作用物質が、抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体、またはステロイドであるか、またはそれを含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、またはデキサメタゾンであるか、またはそれを含む、本発明1045または本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記投与および任意の追跡が、外来患者ベースで、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行われ；かつ
前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用される、
本発明1028〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記NHLが、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される、本発明1028〜1038および1042〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、本発明1028〜1038および1042〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記NHLがDLBCLを含む、本発明1028〜1038および1042〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記DLBCLが、MZLおよびCLL（リヒター）から形質転換したDLBCLを含まず、かつ/または前記用量の細胞を投与された対象が、デノボもしくはインドレントからの形質転換を特徴とするDLBCLを有し、かつ/またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを含まない、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記NHLがPMBCLを含まず、かつ/または前記用量の細胞を投与された対象がPMBCLを含まない、本発明1028〜1038および1042〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、本発明1035〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、本発明1028〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記用量の細胞の投与時点またはその直前において、前記対象が、NHL用の1回もしくは複数回の前治療、任意で該CARを発現する別の用量の細胞以外の1回、2回、もしくは3回の前治療での処置後の寛解後に再発しているか、または該前治療に難治性になっている、本発明1028〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、
前記対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されており；かつ/あるいは
該対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されており；かつ/あるいは
該対象が、前治療に応答した完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/あるいは
該対象が、自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発している、
本発明1028〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記方法が、前記用量の細胞の投与前に、該用量の細胞を投与するための対象を特定または選定する工程を含み、該対象が、
ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有し；
化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有し；
悪性腫瘍、任意でNHL、を処置するための前治療に応答した完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/あるいは
自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発しており；かつ/あるいは
中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくは中枢神経系（CNS）浸潤を伴うリンパ腫を有する、
本発明1028〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
追加の治療剤または治療法、任意で細胞療法以外のもの、任意でCAR＋T細胞療法以外のもの、を前記対象に適用する工程をさらに含む、本発明1028〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で該膜貫通ドメインと該scFvの間にスペーサーをさらに含むか；
該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含むか；あるいは
該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み；ここで、
該スペーサーが、（a）免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；（b）免疫グロブリンのヒンジ、任意でIgG4のヒンジ、の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；あるいは（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン、任意でIgG4、のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる；あるいは（d）SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはこれらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる；あるいは（e）式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり；かつ/あるいは
共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み；かつ/あるいは
該一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、それと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するものを含み；かつ/あるいは
該scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO:35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO:36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO:37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO:38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO:39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO:40）のCDRH3配列を含むか、あるいは該scFvが、FMC63の重鎖可変領域およびFMC63の軽鎖可変領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意で該scFvが、順番に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/または該scFvが、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む、
本発明1028〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、本発明1028〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記投与の前に、前記対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法で前処置されている、本発明1001〜1020および1028〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記投与の直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を前記対象に適用する工程をさらに含む、本発明1001〜1020および1028〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記細胞用量および/またはリンパ球除去療法の適用が、外来患者の通院によって行われ；かつ
前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用される、
本発明1063の方法。
[本発明1065]
前記用量の細胞が、非経口投与、任意で静脈内投与される、本発明1028〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1028〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
前記T細胞が、前記対象の自家細胞である、本発明1028〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記用量のT細胞が、前記CARを発現するCD4＋T細胞および前記CARを発現するCD8＋T細胞を含み、かつ前記投与が、該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物および該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を別々に投与することを含む、
本発明1028〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
前記第1の組成物と前記第2の組成物が、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与されるか、または該第1の組成物の投与と該第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われ；かつ/あるいは
該第1の組成物の投与の開始と該第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる、
本発明1068の方法。
[本発明1070]
前記第1の組成物と前記第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される、本発明1067または本発明1068の方法。
[本発明1071]
前記第1の組成物が前記CD4＋T細胞を含む、本発明1067〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記第1の組成物が前記CD8＋T細胞を含む、本発明1067〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記第1の組成物が前記第2の組成物の前に投与される、本発明1067〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
細胞療法に対する奏効の可能性を評価する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求める、工程
を含む、方法。
[本発明1075]
前記対象が奏効を達成する可能性が高い場合に該対象に該細胞療法を適用する工程をさらに含む、本発明1074の方法。
[本発明1076]
処置に対する対象を選定する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置に対して奏効する可能性が高い対象を選定する工程
を含む、方法。
[本発明1077]
処置に対して選定された対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、本発明1076の方法。
[本発明1078]
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、該細胞療法での処置に対して奏効する可能性が高い対象を選定する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程
を含む、処置方法。
[本発明1079]
前記分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は前記対象が奏効を達成する可能性が高く、該分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベルより上である場合は該対象が奏効を達成する可能性が低い、本発明1074〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に奏効を達成した対象である、本発明1074〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に安定（SD）および/または進行性疾患（PD）を示した対象である、本発明1074〜1079のいずれかの方法。
[本発明1082]
前記奏効が客観的奏効を含む、本発明1074〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
前記客観的奏効が、完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む、本発明1082の方法。
[本発明1084]
細胞療法に対する持続的奏効の可能性を評価する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み、かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求める、工程
を含む、方法。
[本発明1085]
前記対象が奏効を達成する可能性が高い場合に該対象に該細胞療法を適用する工程をさらに含む、本発明1084の方法。
[本発明1086]
処置に対する対象を選定する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程
を含む、方法。
[本発明1087]
処置に対して選定された対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、本発明1086の方法。
[本発明1088]
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、該細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程
を含む、処置方法。
[本発明1089]
前記1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は前記対象が持続的奏効を達成する可能性が高く、該1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベルより上である場合は該対象が持続的奏効を達成する可能性が低い、本発明1085〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成した対象である、本発明1085〜1088のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である、本発明1085〜1088のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記持続的奏効が、3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む、本発明1085〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記持続的奏効が、少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRを含む、本発明1085〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを評価する方法であって、
（a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程
を含む、方法。
[本発明1095]
対象を特定する方法であって、
（a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較することにより、該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを有する対象を特定する工程
を含む、方法。
[本発明1096]
（a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該対象の腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程；ならびに
（c）該評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該対象に該細胞療法を適用する工程であって、任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程
を含む、処置方法。
[本発明1097]
前記生物学的試料が、血液試料または血漿試料である、本発明1094〜1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
前記腫瘍負荷のボリューム測定値が、二方向積和（SPD）であるか、あるいは身体のCTおよび/もしくはMRI画像診断または他の画像診断に基づいたボリューム測定値である、本発明1094〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記腫瘍負荷のボリューム測定が、処置の前、アフェレーシスの前、または細胞産物の製造の前に行われる、本発明1098の方法。
[本発明1100]
前記対象が前記細胞療法を適用されかつ毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、該対象を毒性の症状についてモニタリングする工程をさらに含む、本発明1094〜1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベルより上である場合は、前記対象が毒性を発現するリスクを有し、該1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベル未満である場合は、該対象が有する毒性を発現するリスクが低い、本発明1094〜1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に全く毒性発現しなかった対象である、本発明1094〜1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、本発明1094〜1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
前記毒性が、神経毒性またはCRSである、本発明1094〜1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記毒性が、グレード1以上の神経毒性またはCRSである、本発明1094〜1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記毒性が、重度の神経毒性であるか、またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性であるか、またはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性である；あるいは
前記毒性が、重度のCRSであるか、またはグレード2以上もしくはグレード3以上のCRSを含む、
本発明1094〜1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
前記毒性が神経毒性であり、前記腫瘍負荷のボリューム測定値がSPDであり、かつ前記1つまたは複数の分析物が、LDH、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βから選択される、本発明1094〜1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
前記毒性が神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、かつ該分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、本発明1094〜1106のいずれかの方法。
[本発明1109]
前記毒性が神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、かつ該分析物が、IL-8、IL-10、およびCXCL10から選択される、本発明1094〜1106のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記神経毒性が、重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である、本発明1109の方法。
[本発明1111]
前記毒性がCRSであり、かつ前記1つまたは複数の分析物または腫瘍負荷のボリューム測定値が、LDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αから選択される、本発明1094〜1106のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記CRSが、重度のCRSまたはグレード3以上のCRSである、本発明1111の方法。
[本発明1113]
対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、
（a）（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）前記細胞療法を該対象に適用し、ここで、該作用物質の適用が、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われ；かつ/あるいは
（b）低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または対象が有するもしくは有する疑いがある疾患もしくは病態を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を該対象に適用し；かつ/あるいは
（c）入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、細胞療法を該対象に適用し、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する、
本発明1094〜1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記作用物質または他の処置が、抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である、本発明1113の方法。
[本発明1115]
前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む、本発明1114の方法。
[本発明1116]
前記作用物質または他の処置が、ステロイド、任意でデキサメタゾンであるか、またはそれを含む、本発明1113の方法。
[本発明1117]
ボリューム測定値が評価され、該ボリューム測定値がSPDであり、かつ前記閾値レベルが、30 cm2もしくは約30 cm2、40 cm2もしくは約40 cm2、50 cm2もしくは約50 cm2、60 cm2もしくは約60 cm2、または70 cm2もしくは約70 cm2である、本発明1094〜1107および1113〜1116のいずれかの方法。
[本発明1118]
前記ボリューム測定値がSPDであり、かつ前記閾値レベルが50 cm2または約50 cm2である、本発明1117の方法。
[本発明1119]
前記1つまたは複数の分析物がLDHであるかまたはLDHを含み、かつ前記閾値レベルが、300もしくは約300単位/リットル、400単位/リットルもしくは約400単位/リットル、500単位/リットルもしくは約500単位/リットル、または600単位/リットルもしくは約600単位/リットルである、本発明1094〜1116のいずれかの方法。
[本発明1120]
前記分析物がLDHであり、かつ前記閾値レベルが500単位/リットルまたは約500単位/リットルである、本発明1119のいずれかの方法。
[本発明1121]
前記組換え受容体が、疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、本発明1074〜1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
前記疾患または病態ががんである、本発明1074〜1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
前記疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、本発明1074〜1122のいずれかの方法。
[本発明1124]
前記疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、本発明1074〜1123のいずれかの方法。
[本発明1125]
前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1074〜1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む、本発明1074〜1125のいずれかの方法。
[本発明1127]
前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞であるか、または該対象の自家細胞である、本発明1126の方法。
[本発明1128]
1つまたは複数の用量の細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を含み、
該説明書が、該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択され、該対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、こと
を指定し；かつ
該説明書が、T細胞の投与数を指定するか、または該指定された数の細胞に相当するもしくはそれを含有するある量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、ここで、該指定された数の細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個〜1.5×108もしくは約1.5×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、1×108もしくは約1×108個のCAR発現T細胞、または1.5×108もしくは約1.5×108個のCAR発現T細胞、両端の値を含む2.5×107もしくは約2.5×107個〜5×107もしくは約5×107個（両端の値を含む）のCD8＋CAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107個〜0.75×108もしくは約0.75×108個（両端の値を含む）のCD8＋CAR発現T細胞、または2.5×107もしくは約2.5×107個のCD8＋CAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、または0.75×108もしくは約0.75×108個のCD8＋CAR発現T細胞を含む、あるいは前記のもののいずれかの生存集団の投与を指定する、
製造物品。
[本発明1129]
前記説明書が、前記CARを発現するCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で前記細胞療法を適用することを指定する、本発明1128の製造物品。
[本発明1130]
キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法、または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、該説明書が、
該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または1:1であること；ならびに
該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、または有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択されること
を指定する、製造物品。
[本発明1131]
キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法、または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、該説明書が、
該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、または非ホジキンリンパ腫（NHL）を有すると特定されている対象に投与されるべきであり、任意でNHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）から選択されること；
投与される該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含むこと；ならびに
該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または1:1であること
を指定する、製造物品。
[本発明1132]
前記説明書が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されている対象、および/またはECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されている対象に細胞療法を適用するべきであることをさらに指定する、本発明1130または本発明1131の製造物品。
[本発明1133]
前記説明書が、前記細胞用量の投与を、外来患者ベースで、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行ってもよいことを指定する、本発明1128〜1132のいずれかの製造物品。
[本発明1134]
前記説明書が、前記細胞用量を外来患者ベースで病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく投与した後に、前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象は、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められるべきであり、かつ/または神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質もしくは処置を適用されるべきであることをさらに指定する、本発明1133の製造物品。
[本発明1135]
前記作用物質が、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体、任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ、および/またはステロイド、任意でデキサメタゾンであるか、あるいはそれを含む、本発明1133または本発明1134の製造物品。
[本発明1136]
前記製造物品が、リンパ球除去療法と共に、リンパ球除去療法の後に、またはリンパ球除去療法と関連して使用するための説明書をさらに備え、該リンパ球除去療法が、任意でフルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを含む、本発明1128〜1135のいずれかの製造物品。
[本発明1137]
前記製造物品が、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞を含む遺伝子改変細胞の第1の組成物を含む細胞療法の複数の組成物のうちの1つを備え、前記説明書が、第1の組成物は、該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物と共に使用するためのものであることを指定し、任意で該第1の組成物の細胞と該第2の組成物の細胞は同じ対象に由来する、本発明1128〜1136のいずれかの製造物品。
[本発明1138]
前記説明書が、前記第1の組成物および第2の組成物は、前記組換え受容体を発現するCD4＋細胞：該組換え受容体を発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることを指定する、本発明1137の製造物品。
[本発明1139]
1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択される、製造物品。
[本発明1140]
組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法；ならびに
生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択される、説明書
を備える、製造物品。
[本発明1141]
前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法での処置に対する奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、本発明1139または本発明1140の製造物品。
[本発明1142]
1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、製造物品。
[本発明1143]
組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法；ならびに
生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、説明書
を備える、製造物品。
[本発明1144]
前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が前記細胞療法の適用後に持続的奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、本発明1142または本発明1143の製造物品。
[本発明1145]
1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択される、製造物品。
[本発明1146]
組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法；ならびに
生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択される、説明書
を備える、製造物品。
[本発明1147]
前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が前記細胞療法の適用後に毒性を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、本発明1145または本発明1146の製造物品。
[本発明1148]
前記組換え受容体が、疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、本発明1139〜1147のいずれかの製造物品。
[本発明1149]
疾患または病態ががんである、本発明1139〜1148のいずれかの製造物品。
[本発明1150]
疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、本発明1139〜1149のいずれかの製造物品。
[本発明1151]
疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、本発明1139〜1150のいずれかの製造物品。
[本発明1152]
前記抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である、本発明1148〜1151のいずれかの製造物品。
[本発明1153]
前記組換え受容体が、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、本発明1138〜1152のいずれかの製造物品。
[本発明1154]
前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1138〜1153のいずれかの製造物品。
[本発明1155]
前記CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくは4-1BBを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で該膜貫通ドメインと該scFvの間にスペーサーをさらに含むか；
該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含むか；あるいは
該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み；ここで、
該スペーサーが、（a）免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；（b）免疫グロブリンのヒンジ、任意でIgG4のヒンジ、の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；あるいは（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン、任意でIgG4、のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる；あるいは（d）SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはこれらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる；あるいは（e）式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり；かつ/あるいは
該共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み；かつ/あるいは
該一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、それと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するものを含み；かつ/あるいは
該scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO:35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO:36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO:37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO:38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO:39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO:40）のCDRH3配列を含むか、あるいは該scFvが、FMC63の重鎖可変領域およびFMC63の軽鎖可変領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意で該scFvが、順番に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/または該scFvが、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む、
本発明1128〜1154のいずれかの製造物品。
[本発明1156]
前記抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、本発明1156の製造物品。
[本発明1157]
前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む、本発明1128〜1156のいずれかの製造物品。
[本発明1158]
前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1157の製造物品。