【手続補正書】
【提出日】令和2年12月14日(2020.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物であって、
【化１】
2020514254.tif 000001
式中、
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄ、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２３、ハロゲン、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ７置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ８が、独立して、Ｅであり、
Ｌ３が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｅが、
【化２】
2020514254.tif 000002

であり、
Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５３、−ＣＨＸ１５２、−ＣＨ２Ｘ１５、−ＣＮ、−ＳＯｎ１５Ｒ１５Ｄ、−ＳＯｖ１５ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＯＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１５、−ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＡＳＯ２Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＡＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｃ、−ＮＲ１５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｃ、−ＮＲ１５ＡＯＲ１５Ｃ、−ＯＣＸ１５３、−ＯＣＨＸ１５２、−ＯＣＨ２Ｘ１５、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６３、−ＣＨＸ１６２、−ＣＨ２Ｘ１６、−ＣＮ、−ＳＯｎ１６Ｒ１６Ｄ、−ＳＯｖ１６ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＯＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１６、−ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＡＳＯ２Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｃ、−ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｃ、−ＮＲ１６ＡＯＲ１６Ｃ、−ＯＣＸ１６３、−ＯＣＨＸ１６２、−ＯＣＨ２Ｘ１６、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７３、−ＣＨＸ１７２、−ＣＨ２Ｘ１７、−ＣＮ、−ＳＯｎ１７Ｒ１７Ｄ、−ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＯＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１７、−ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＡＳＯ２Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｃ、−ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｃ、−ＮＲ１７ＡＯＲ１７Ｃ、−ＯＣＸ１７３、−ＯＣＨＸ１７２、−ＯＣＨ２Ｘ１７、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８は、独立して、水素、−ＣＸ１８３、−ＣＨＸ１８２、−ＣＨ２Ｘ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ７Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
各Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、およびＲ１８Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
ｚ１が、０〜５の整数であり、
ｚ２が、０〜２の整数であり、
ｚ７が、０〜４の整数であり、
各Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、およびＸ１８が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ７、ｎ１５、ｎ１６、およびｎ１７が、独立して、０〜４の整数であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ１５、ｍ１６、ｍ１７、ｖ１、ｖ２、ｖ７、ｖ１５、ｖ１６、およびｖ１７が、独立して、１または２である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄが、置換もしくは非置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄが、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、または−ＣＨ２Ｘ２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２３である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、または−ＯＣＨＸ７２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、独立して、ハロゲンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、独立して、−Ｃｌである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ３が、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ３が、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式
【化３】
2020514254.tif 000003
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式
【化４】
2020514254.tif 000004
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ３が、−ＮＨ−であり、
Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２が、−ＣＸ２３であり、
Ｒ８が、Ｅである、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式
【化５】
2020514254.tif 000005

を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
薬学的に許容される賦形剤と、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
疾患の治療を必要とする患者における該疾患の治療のための、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記疾患ががんである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記がんが、肺がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、乳がん、または白血病である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質であって、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合する、Ｋ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項２４】
前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に可逆的に共有結合する、請求項２３に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項２５】
前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に不可逆的に共有結合する、請求項２３に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項２６】
化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質であって、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合し、前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する、化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項２７】
前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合し、前記化合物が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する、請求項２６に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項２８】
前記化合物が、Ｖ９、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する、請求項２６に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項２９】
前記化合物が、以下の式：
【化６】
2020514254.tif 000006
［式中、
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄ、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２３、ハロゲン、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ７置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ３が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｅが、求電子部分であり、
各Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、およびＲ８Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
ｚ１が、０〜５の整数であり、
ｚ２が、０〜２の整数であり、
ｚ７が、０〜４の整数であり、
各Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ７、およびｎ８が、独立して、０〜４の整数であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ７、およびｖ８が、独立して、１または２である。］
を有する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項３０】
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄ、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項２９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項３１】
Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄが、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項３２】
Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２３、ハロゲン、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項２９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項３３】
Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２３である、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項３４】
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項３５】
Ｒ７が、独立して、−Ｃｌである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項３６】
Ｌ３が、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項３７】
Ｒ８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、水素、ハロゲン、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２９〜３６のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項３８】
Ｒ８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃであり、該Ｒ８Ｃが、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２９〜３６のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項３９】
式：
【化７】
2020514254.tif 000007
を有する、請求項２９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項４０】
Ｌ３が、−ＮＨ−であり、
Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２が、−ＣＸ２３であり、
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
ｚ７が、０、１または２であり、および
Ｒ８が、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、またはＥである、請求項３９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項４１】
式：
【化８】
2020514254.tif 000008
を有する、請求項２９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項４２】
前記化合物が、以下の式：
【化９】
2020514254.tif 000009
［式中、
Ｌ３が、−ＮＨ−であり、
Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２が、−ＣＸ２３であり、
Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ７置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
各Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ７Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
各Ｘ、Ｘ２、およびＸ７が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
Ｒ８が、水素またはＥであり、Ｅは求電子部分であり、
ｚ７が、０〜４の整数であり、
ｎ７が、独立して、０〜４の整数であり、および
ｍ７およびｖ７が、独立して、１または２である。］
を有する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項４３】
ｚ７が０である、請求項４２に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項４４】
Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定する方法であって、
Ｋ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物と接触させることと、
前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物に前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させることと、
前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出することで、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定することと、を含む、方法。
【請求項４５】
前記接触させることの前に、前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物がＫ−Ｒａｓスイッチ２結合ポケット内でアミノ酸残基に接触するかどうかを、コンピュータモデリング方法論を使用してインシリコで決定することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記アミノ酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記アミノ酸残基が、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記アミノ酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記アミノ酸残基が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記アミノ酸残基が、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、またはＱ９９である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物が、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物であり、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療のための、治療有効量の化合物を含む医薬組成物であって、前記化合物がスイッチ２溝結合化合物である、医薬組成物。
【請求項５３】
前記スイッチ２溝結合化合物が、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合を形成する、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記化合物が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記化合物が、Ｖ９、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記がんが、肺がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、乳がん、または白血病である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記化合物が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記化合物が、Ｖ９、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
スイッチ２溝結合タンパク質である、ヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
【請求項６２】
前記ヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項６１に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
【請求項６３】
前記ヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項６１に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
【請求項６４】
前記ヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤が、Ｖ９、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項６１に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
【請求項６５】
前記ヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に共有結合できる求電子性部分を含む、請求項６１に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
【請求項６６】
前記求電子部分が、不飽和カルボニル、硫黄もしくはリンの不飽和オキシド、またはエポキシドを含む、請求項６５に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
【請求項６７】
前記求電子部分が、アクリルアミドを含む、請求項６５に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
【請求項６８】
前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基が、システイン−１２である、請求項６１に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。