【手続補正書】
【提出日】令和3年9月13日(2021.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チモキノンを含む組成物の調製法であって、
ｉ）チモキノンとビタミンＥ  ＴＰＧＳを混合し、一緒に溶融させること；
ｉｉ）脂質及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＳ２）をふるいにかけて脂質顆粒を用意し、脂質顆粒及びｉ）の溶融チモキノンを含む混合物を形成し、前記得られる混合物をふるいにかけること、前記脂質は、ホスファチジルコリン、ググルステロール、ググルステロール誘導体、及びコレステリル硫酸ナトリウムからなる群より選択され；
ｉｉｉ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ化結晶セルロース（ＳＭＣＣ  ＨＤ９０）、クロスカルメロースナトリウム、親水性ヒュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、及び無水クエン酸をまとめてふるいにかけること；
ｉｖ）ポロキサマーをふるいにかけ、ｉｉ）のチモキノン−脂質顆粒及びｉｉｉ）の顆粒とブレンドすること；ならびに
ｖ）ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、前記ｉｖ）のチモキノン−脂質顆粒と合わせて混合し、潤滑化混合物を形成すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記ｖ）の潤滑化混合物は、プレスされて錠剤になり、
ａ）単一錠剤中の前記チモキノンの量は、以下のいずれか１つであり：
５０ｍｇ〜１０００ｍｇ；
少なくとも５００ｍｇ；
少なくとも１０００ｍｇ；または、
ｂ）単一錠剤中の前記ホスファチジルコリンの量は、以下のいずれか１つであり：
１０ｍｇ〜５００ｍｇ；
１０ｍｇ〜２５０ｍｇ；
１０ｍｇ〜１００ｍｇ；または、
ｃ）単一錠剤中の前記ググルステロールまたはググルステロール誘導体の量は、以下のいずれか１つであり：
１０ｍｇ〜１０００ｍｇ；
２５ｍｇ；
５０ｍｇ；または、
ｄ）単一錠剤中の前記チモキノンの量は、少なくとも５０ｍｇ、好ましくは少なくとも５００ｍｇ、より好ましくは少なくとも１０００ｍｇであり；および／または、
ｅ）単一錠剤中の前記ホスファチジルコリンの量は、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇであり；および／または、
ｆ）単一錠剤中の前記ググルステロールまたはググルステロール誘導体の量は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ〜５０ｍｇである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記錠剤は、シールコーティングされ、前記シールコーティングは、好ましくはヒドロキシメチルプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アクリル酸重合体、オパドライ、及びポリエチレングリコールから選択される１種または複数の重合体を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記シールコーティングされた錠剤は、重合体で腸溶コーティングされ、前記腸溶コーティングは、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、アクリル酸重合体、及びポリ酢酸フタル酸ビニル、オパドライエンテリック、オイドラギット、及びアクリル−ＥＺＥから選択される１種または複数の重合体を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ホスファチジルコリンには、ダイズホスファチジルコリン、水素化ダイズホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、タマゴホスファチジルコリンが含まれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
チモキノン、ホスファチジルコリン、ググルステロールもしくはググルステロール誘導体もしくはコレステリル硫酸ナトリウムを含むゲルまたは軟膏組成物の調製法であって、
ｉ）ホスファチジルコリン、ググルステロールまたはググルステロール誘導体またはコレステリル硫酸ナトリウム、及びチモキノンを、第一の有機溶媒中で混合すること；
ｉｉ）前記ｉ）の混合物を、第二の有機溶媒で希釈すること；ならびに
ｉｉｉ）前記ｉｉ）の希釈混合物を、ゲル化剤と混合して、均一で粘稠なゲルまたは軟膏を形成すること、
を含む、前記方法。
【請求項７】
前記ホスファチジルコリンは、水素化ダイズホスファチジルコリンまたはダイズホスファチジルコリンに由来する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ググルステロール誘導体には、硫酸ググルステリル（好ましくは硫酸ググルステリルは、ナトリウム塩の形態である）、リン酸ググルステリル、ググルステリルホスホコリン、ググルステリルホスホグリセロール、ググルステロールの脂肪酸エステル、及びググルステロールのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体が含まれ、前記ググルステロールのＰＥＧ誘導体中のＰＥＧの分子量は、好ましくは５００〜２０００である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ググルステロールの脂肪酸エステルには、酢酸ググルステリル、プロピオン酸ググルステリル、酪酸ググルステリル、吉草酸ググルステリル、ヘキサン酸ググルステリル、カプリル酸ググルステリル、カプリン酸ググルステリル、ラウリン酸ググルステリル、ミリスチン酸ググルステリル、パルミチン酸ググルステリル、ステアリン酸ググルステリル、オレイン酸ググルステリル、リノール酸ググルステリル、リノレン酸ググルステリル、エイコサペンタエン酸ググルステリル、アラキドン酸ググルステリル、ヘミコハク酸ググルステリル、コハク酸ググルステリルが含まれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ググルステロールまたはググルステロール誘導体は、Ｚ異性体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、Ｓｉｍｕｌｇｅｌ  ＩＮＳ  １００、カルボマー、グアーガム、及びゼラチンから選択され；および／または、以下の特徴の少なくとも１つをさらに備える、請求項６に記載の方法：
ａ）前記第一の有機溶媒及び第二の有機溶媒は、同じであるかまたは異なっている；
ｂ）前記第一の有機溶媒及び第二の有機溶媒は、イソプロピルアルコール、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オレイン酸、オレオイルアルコール、鉱物油、及び精製水から選択される；
ｃ）前記ゲルまたは軟膏中の前記チモキノンの量は、０．１重量％〜１０重量％である；
ｄ）前記ゲルまたは軟膏中の前記チモキノンの量は、３重量％である；
ｅ）前記ゲルまたは軟膏中の前記ホスファチジルコリンの量は、１重量％〜２０重量％である；
ｆ）前記ゲルまたは軟膏中の前記ホスファチジルコリンの量は、６重量％である；
ｇ）ゲルまたは軟膏中のググルステロールまたはググルステロール誘導体の量は、０．１重量％〜１０重量％である；
ｈ）ググルステロールまたはググルステロール誘導体の量は、０．５重量％である。
【請求項１２】
対象に投与するため、好ましくは、薬剤として使用するため、または疾患の治療もしくは予防に使用するための、請求項１から１１のいずれか１項に従って調製したチモキノンを含む組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、経口投与のための錠剤またはカプセル剤である、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、外用投与のためのゲルまたは軟膏を含む、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記対象は、ヒトである、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。