【手続補正書】
【提出日】令和2年11月27日(2020.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
T細胞を含む、疾患または病態の処置に使用するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、キナーゼ阻害剤と組み合わせて該疾患または病態を有する対象に投与するためのものであり、ここで:
該薬学的組成物は、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原を特異的に認識するT細胞を含み、および
該キナーゼ阻害剤は、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であり、該阻害剤は、インターロイキン-2誘導性キナーゼ（ITK)を阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度（IC50）でITKを阻害する、薬学的組成物。
【請求項２】
キナーゼ阻害剤と組み合わせて疾患または病態を処置するための医薬品の製造におけるT細胞を含む薬学的組成物の使用であって、ここで:
該薬学的組成物は、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原を特異的に認識するT細胞を含み;および
該キナーゼ阻害剤は、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であり、該阻害剤は、インターロイキン-2誘導性キナーゼ（ITK）を阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度（IC50）でITKを阻害する、使用。
【請求項３】
キナーゼ阻害剤を含む、疾患または病態の処置に使用するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、T細胞を含む組成物と組み合わせて該疾患または病態を有する対象に投与するためのものであり、ここで:
該キナーゼ阻害剤は、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であり、該阻害剤は、インターロイキン-2誘導性キナーゼ（ITK)を阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度（IC50）でITKを阻害し、および
該T細胞を含む組成物は、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原を特異的に認識する、薬学的組成物。
【請求項４】
T細胞を含む組成物と組み合わせて疾患または病態を処置するための医薬品の製造におけるキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物の使用であって、ここで:
該キナーゼ阻害剤は、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であり、かつ該阻害剤は、インターロイキン-2誘導性キナーゼ（ITK）を阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度（IC50）でITKを阻害し、および
該T細胞を含む組成物は、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原を特異的に認識する、使用。
【請求項５】
疾患または病態の処置に使用するための、キナーゼ阻害剤とT細胞を含む組成物の組み合わせであって、ここで:
（a）該T細胞を含む組成物は該疾患または病態を有する対象に投与するためのものであり、該T細胞は、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原を特異的に認識し；および
（b）該キナーゼ阻害剤は、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であり、かつ対象に投与するためのものであり、該阻害剤は、インターロイキン-2誘導性キナーゼ(ITK)を阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度（IC50）でITKを阻害する、前記組み合わせ。
【請求項６】
疾患または病態の処置のために組み合わせて使用するための医薬品の製造における、キナーゼ阻害剤およびT細胞を含む組成物の使用であって、
（a）該T細胞を含む組成物は該疾患または病態を有する対象に投与するためのものであり、該T細胞は、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原を特異的に認識し；および
（b）該キナーゼ阻害剤は、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であり、かつ対象に投与するためのものであり、該阻害剤は、インターロイキン-2誘導性キナーゼ(ITK)を阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度（IC50）でITKを阻害する、使用。
【請求項７】
前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)ファミリーキナーゼである、請求項1または3記載の薬学的組成物、請求項2、4、および6のいずれか一項記載の使用、または請求項5記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ（TEC）、静止リンパ球キナーゼ（RLK/TXK）、BMX非受容体チロシンキナーゼ(BMX/ETK)、または受容体チロシンタンパク質キナーゼErbB4(ERBB4)である、請求項1〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項９】
前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの活性化を不可逆的に低減もしくは消失させ、SEQ ID NO:18に示される配列の残基C481に対応するアミノ酸残基を含む該標的タンパク質チロシンキナーゼの活性部位内の結合部位に特異的に結合し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼの自己リン酸化活性を低減もしくは消失させる、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項１０】
前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり；
前記阻害剤が、任意の追加のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度（IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し；かつ/あるいは
前記阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度（IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項１１】
前記阻害剤が、式（II):
2020511462.tif 000001
の化合物、ONO/GS-4059、化合物30または化合物38、GDC-0834；RN-486；CGI-560；CGI-1764；HM-71224；CC-292；ONO-4059；CNX-774；およびLFM-A13からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項１２】
前記阻害剤が、式（II)：
2020511462.tif 000002
の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項１３】
（i）前記対象および/または前記疾患もしくは病態が、（a）ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤に対して抵抗性であり、かつ/または（b）該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含み、
（ii）該対象および/または該疾患もしくは病態が、該阻害剤によるおよび/またはイブルチニブによるBTKの阻害を軽減または防止することができる、BTKをコードする核酸における変異または破壊を含み、かつ/あるいは
（iii）（1）の投与時点および（2）の投与時点で、該対象が、該阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による処置の後での寛解の後で再発しているか、または該処置に対して不応性であるとみなされており、
任意でBTKをコードする核酸における前記変異が、C481SもしくはC481R置換、および/またはT474IもしくはT474M置換を含む、
請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項１４】
前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、前記疾患もしくは病態の細胞によって発現されず、該疾患もしくは病態が由来する細胞において通常は発現されないかもしくは発現される疑いがなく、
疾患もしくは病態が、前記阻害剤に対して感受性がなく、
少なくとも複数のT細胞が、該標的タンパク質チロシンキナーゼを発現し、かつ/または
該標的タンパク質チロシンキナーゼが、T細胞において発現される
請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項１５】
前記疾患または病態が、がんである、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項１６】
前記疾患または病態が、B細胞抗原を発現しないがんであるか、非血液がんであるか、B細胞悪性腫瘍ではないか、B細胞白血病ではないか、または固形腫瘍である、請求項1〜15のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項１７】
前記疾患または病態が、肉腫、がん腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫からなる群より選択されるがんである、請求項1〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項１８】
前記疾患または病態が、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟組織肉腫である、請求項1〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項１９】
前記T細胞が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、EGFR、Her2、Ll-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEAおよびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3または4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原（dual antigen）、およびユニバーサルタグに関連する抗原、がん精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原（CEA）、前立腺特異的抗原、PSMA、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、ならびに病原体特異的抗原から選択される抗原を認識するかまたは標的とする、請求項1〜18のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項２０】
前記T細胞が、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を含むか、または前記抗原に特異的に結合する組み換え受容体を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項２１】
前記組み換え受容体が、トランスジェニックT細胞受容体（TCR）または機能的な非T細胞受容体である、請求項20記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項２２】
前記組み換え受容体がキメラ受容体であり、該キメラ受容体が、任意でキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項20または21記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項２３】
前記キメラ抗原受容体（CAR）が、前記抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み、かつ共刺激シグナル伝達領域をさらに含み、
任意で前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、請求項22記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項２４】
前記阻害剤が、前記T細胞を含む組成物の投与開始と同時または投与開始後に投与される、請求項1〜23のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項２５】
前記阻害剤が、前記T細胞の投与開始後に投与される、請求項1〜24のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項２６】
前記阻害剤が、前記T細胞の投与開始から1時間以内もしくは約1時間以内に、2時間以内もしくは約2時間以内に、6時間以内もしくは約6時間以内に、12時間以内もしくは約12時間以内に、24時間以内もしくは約24時間以内に、48時間以内もしくは約48時間以内に、72時間以内もしくは約72時間以内に、96時間以内もしくは約96時間以内に、または1週間以内もしくは約1週間以内に投与される、請求項24または25記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項２７】
前記阻害剤が、
前記対象由来の血液中の検出可能な投与されたT細胞の数が、該T細胞の投与開始後の先行する時点の該対象における場合と比較して減少しているとき；
該血液中の検出可能な投与された該T細胞の数が、該T細胞の投与開始後の該対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍未満もしくは約1.5倍未満、2倍未満もしくは約2倍未満、3倍未満もしくは約3倍未満、4倍未満もしくは約4倍未満、5倍未満もしくは約5倍未満、10倍未満もしくは約10倍未満、50倍未満もしくは約50倍未満、100倍未満もしくは約100倍未満、またはそれより少ないとき；ならびに/または
投与されたT細胞のピークレベルまたは最大レベルが該対象の血液中で検出可能となった後において、該対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該対象の血液中の総末梢血単核細胞（PBMC）の10％未満、5％未満、1％未満、または0.1％未満であるとき
に投与される、請求項24〜26のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項２８】
前記阻害剤の投与が、少なくとも前記T細胞の投与の開始後から、
前記対象由来の血液中の検出可能な投与された該T細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該阻害剤の投与直前の先行する時点の該対象における場合と比較して、またはT細胞療法の実施後の先行する時点と比較して、増加するまで；
該血液中の検出可能な該T細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該T細胞の投与開始後の該対象の血液中で観察されるピーク数または最大数の2.0倍（超または未満）以内であるまで； 
該対象由来の血液中の検出可能な該T細胞の細胞数が、該対象の血液中の総末梢血単核細胞（PBMC）の10％超もしくは約10％超、15％超もしくは約15％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、または60％超もしくは約60％超であるまで；
該対象が、該T細胞の投与直前の時点または該阻害剤の投与直前の時点での腫瘍量と比較して、腫瘍量の減少を示すまで；および/あるいは
該対象が完全寛解または臨床的寛解を示すまで
継続される、請求項1〜27のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項２９】
前記阻害剤が経口投与される、請求項1〜28のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項３０】
前記阻害剤が、1日に1回または1日に2回投与される、請求項1〜29のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項３１】
前記阻害剤が、それぞれが両端の値を含む、25 mg〜2000 mgもしくは約25 mg〜約2000 mg、25 mg〜1000 mgもしくは約25 mg〜約1000 mg、25 mg〜500 mgもしくは約25 mg〜約500 mg、25 mg〜200 mgもしくは約25 mg〜約200 mg、25 mg〜100 mgもしくは約25 mg〜約100 mg、25 mg〜50 mgもしくは約25 mg〜約50 mg、50 mg〜2000 mgもしくは約50 mg〜約2000 mg、50 mg〜1000 mgもしくは約50 mg〜約1000 mg、50 mg〜500 mgもしくは約50 mg〜約500 mg、50 mg〜200 mgもしくは約50 mg〜約200 mg、50 mg〜100 mgもしくは約50 mg〜約100 mg、100 mg〜2000 mgもしくは約100 mg〜約2000 mg、100 mg〜1000 mgもしくは約100 mg〜約1000 mg、100 mg〜500 mgもしくは約100 mg〜約500 mg、100 mg〜200 mgもしくは約100 mg〜約200 mg、200 mg〜2000 mgもしくは約200 mg〜約2000 mg、200 mg〜1000 mgもしくは約200 mg〜約1000 mg、200 mg〜500 mgもしくは約200 mg〜約500 mg、500 mg〜2000 mgもしくは約500 mg〜約2000 mg、500 mg〜1000 mgもしくは約500 mg〜約1000 mg、または1000 mg〜2000 mgもしくは約1000 mg〜約2000 mgの用量で投与されるか、または対象の体重1kgあたり0.2 mg（mg/kg）〜200 mg/kgもしくは約0.2 mg/kg〜約200 mg/kg、0.2 mg/kg〜100 mg/kgもしくは約0.2 mg/kg〜約100 mg/kg、0.2 mg/kg〜50 mg/kgもしくは約0.2 mg/kg〜約50 mg/kg、0.2 mg/kg〜10 mg/kgもしくは約0.2 mg/kg〜約10 mg/kg、0.2 mg/kg〜1.0 mg/kgもしくは約0.2 mg/kg〜約1.0 mg/kg、1.0 mg/kg〜200 mg/kgもしくは約1.0 mg/kg〜約200 mg/kg、1.0 mg/kg〜100 mg/kgもしくは約1.0 mg/kg〜約100 mg/kg、1.0 mg/kg〜50 mg/kgもしくは約1.0 mg/kg〜約50 mg/kg、1.0 mg/kg〜10 mg/kgもしくは約1.0 mg/kg〜約10 mg/kg、10 mg/kg〜200 mg/kgもしくは約10 mg/kg〜約200 mg/kg、10 mg/kg〜100 mg/kgもしくは約10 mg/kg〜約100 mg/kg、10 mg/kg〜50 mg/kgもしくは約10 mg/kg〜約50 mg/kg、50 mg/kg〜200 mg/kgもしくは約50 mg/kg〜約200 mg/kg、50 mg/kg〜100 mg/kgもしくは約50 mg/kg〜約100 mg/kg、または100 mg/kg〜200 mg/kgもしくは約100 mg/kg〜約200 mg/kgの用量で投与される、請求項1〜30のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項３２】
前記阻害剤が、少なくとも50 mg/日もしくは少なくとも約50 mg/日、またはそれより多い総1日用量で投与される、請求項1〜31のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項３３】
前記阻害剤が、1日あたり420 mg未満または約420 mg未満または約420 mgまたは420 mgの量で投与される、請求項1〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項３４】
前記阻害剤が、1日あたり200 mg未満または約200 mg未満または約200 mgまたは200 mgの量で投与される、請求項1〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項３５】
投与される前記T細胞が、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含む、請求項1〜34のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項３６】
投与される前記T細胞が、約1 x 106個〜3 x 108個の間の総組換え受容体発現細胞、任意でCAR-発現細胞、任意で総じて1 x 107個、5 x 107個、1 x 108個、もしくは1.5 x 108個のそのような細胞などの約1 x 107個〜2 x 108個のそのような細胞の範囲、または前述の値のいずれか2つの間の範囲を含む用量の投与を含む、請求項1〜35のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項３７】
対象が、該T細胞の投与前にリンパ球枯渇化学療法を受けたことがある、請求項1〜36のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項３８】
前記キナーゼ阻害剤および/または前記T細胞を含む組成物が免疫調節剤と組み合わせて用いられ、前記細胞の投与および該免疫調節剤の投与が、同時に、別々に、もしくは単一の組成物として、またはいずれかの順序で逐次的に行われる、請求項1〜37のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
請求項72記載の方法。
【請求項３９】
前記T細胞を含む組成物が前記阻害剤の非存在下で対象に投与される場合と比較して、前記T細胞を含む組成物が前記対象において増強されたまたは長期にわたる拡大増殖および/または持続性を示す、および/または
前記T細胞を含む組成物が前記阻害剤の非存在下で前記対象に投与される場合に観察される減少と比較して、より大きい程度にかつ/またはより長期間にわたって対象における腫瘍量が減少する、
請求項1〜38のいずれか一項記載の薬学的組成物、使用、または組み合わせ。
【請求項４０】
疾患もしくは病態に関連する抗原に結合する組み換え受容体を含む、遺伝子操作されたT細胞；ならびに
標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であって、インターロイキン-2誘導性キナーゼ（ITK)を阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度（IC50）でITKを阻害し、かつ/あるいは該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ（TEC）、静止リンパ球キナーゼ（RLK/TXK）、BMX非受容体チロシンキナーゼ(BMX/ETK)、または受容体チロシンタンパク質キナーゼErbB4(ERBB4)である、阻害剤
を含む、組み合わせ。
【請求項４１】
前記阻害剤が、式（II）:
2020511462.tif 000003
の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、請求項40記載の組み合わせ。
【請求項４２】
請求項40または41記載の組み合わせと、疾患または病態、任意でがんを治療するために、前記遺伝子操作されたT細胞および前記阻害剤を対象に投与するための指示書とを含む、キット。
【請求項４３】
組み換え受容体を発現する免疫細胞を操作する方法であって、
T細胞を含む細胞集団を、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤と接触させる工程であって、該阻害剤が、インターロイキン-2誘導性キナーゼ(ITK)を阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度（IC50）でITKを阻害し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ（TEC）、静止リンパ球キナーゼ（RLK/TXK）、BMX非受容体チロシンキナーゼ(BMX/ETK)、または受容体チロシンタンパク質キナーゼErbB4(ERBB4)である、工程；ならびに
組み換え受容体をコードする核酸を、該組み換え受容体が発現される条件下で、T細胞集団に導入する工程
を含む、方法。
【請求項４４】
遺伝子操作されたT細胞を製造する方法であって、組み換え受容体をコードする核酸分子を初代T細胞に導入する工程を含み、該T細胞が、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与された対象由来であり、該阻害剤が、インターロイキン-2誘導性キナーゼ(ITK)を阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度（IC50）でITKを阻害し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ（TEC）、静止リンパ球キナーゼ（RLK/TXK）、BMX非受容体チロシンキナーゼ(BMX/ETK)、または受容体チロシンタンパク質キナーゼErbB4(ERBB4)である、方法。
【請求項４５】
前記阻害剤が、式（II）:
2020511462.tif 000004
の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、請求項43または44記載の方法。
【請求項４６】
前記T細胞が、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含む、請求項43〜45のいずれか一項記載の方法。