【手続補正書】
【提出日】令和3年7月19日(2021.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）：
（ｉ）第一のウイルス遺伝子に挿入された第一のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の標的配列カセット（ｍｉＲ−ＴＳカセット）であって、ｍｉＲ−１２４、ｍｉＲ−１、及びｍｉＲ−１４３の各々に対して少なくとも２つの標的配列を含む前記カセット、
（ｉｉ）第二のウイルス遺伝子に挿入された第二のｍｉＲ−ＴＳカセットであって、ｍｉＲ−１２８、ｍｉＲ−２１９ａ、及びｍｉＲ−１２２の各々に対して少なくとも２つの標的配列を含む前記カセット、ならびに
（ｉｉｉ）第三のウイルス遺伝子に挿入された第三のｍｉＲ−ＴＳカセットであって、ｍｉＲ−２１９ａ、ｍｉＲ−２０４、及びｍｉＲ−１２８の各々に対して少なくとも２つの標的配列を含む前記カセット。
【請求項２】
さらに、第四のウイルス遺伝子に挿入された第四のｍｉＲ−ＴＳカセットを含む、請求項１に記載の組み換えＨＳＶであって、前記第四のｍｉＲ−ＴＳカセットは、
（ａ）ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−２０８ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−１２６の各々に対して少なくとも２つの標的配列、または
（ｂ）ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−２１７、及びｍｉＲ−１２６の各々に対して少なくとも２つの標的配列を含む、前記組み換えＨＳＶ。
【請求項３】
前記ｍｉＲ−ＴＳカセットの各々が、ｍｉＲＮＡの各々に対して４つの標的配列をそれぞれ含む、請求項１または２に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項４】
前記第一のウイルス遺伝子がＩＣＰ４である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項５】
前記第二のウイルス遺伝子がＩＣＰ２７である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項６】
前記第三のウイルス遺伝子がＩＣＰ３４．５である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項７】
前記第四のウイルス遺伝子がＵＬ８である、請求項２〜６のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項８】
前記組み換えＨＳＶの複製が、非がん性細胞において、同じ細胞型のがん性細胞における前記組み換えＨＳＶの複製と比較して低減され、前記細胞が、神経細胞、心臓細胞、筋細胞、及び肝細胞からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項９】
前記第一のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５２と少なくとも９５％同一である核酸配列を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項１０】
前記第二のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５３と少なくとも９５％同一である核酸配列を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項１１】
前記第三のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５４と少なくとも９５％同一である核酸配列を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項１２】
前記第四のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５５と少なくとも９５％同一である核酸配列を含む、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項１３】
少なくとも２つのマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の標的配列を、１つ以上の必須ウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）であって、前記１つ以上のウイルス遺伝子は、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ８、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ３４．５、ＵＬ５、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ３０、ＵＬ３９／４０、及びＵＬ４２からなる群から選択され、
前記組み換えＨＳＶの複製は、非がん性細胞では、同じ細胞型のがん性細胞における前記組み換えＨＳＶの複製と比較して低減される、前記組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス。
【請求項１４】
前記１つ以上のウイルス遺伝子が、
ＩＣＰ８、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ３４．５、ＵＬ５、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ３０、ＵＬ３９／４０、及びＵＬ４２からなる群；
ＵＬ８、ＩＣＰ８、及びＵＬ３０からなる群；
ＩＣＰ２７及びＩＣＰ４からなる群；または
ＩＣＰ４、ＩＣＰ２７、ＵＬ８、ＵＬ４２、及びＩＣＰ３４．５からなる群
から選択される、請求項１３に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項１５】
前記細胞が、神経細胞、心臓細胞、筋細胞、及び肝細胞からなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項１６】
（ａ）前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が脳細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−２１９ａ、ｍｉＲ−１２４、ｍｉＲ−９、ｍｉＲ−４８７ｂ、及びｍｉＲ−１２８からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である；
（ｂ）前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、心臓細胞または横紋筋細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−４２８４、ｍｉＲ−４９９ａ、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−３０ｅ、ｍｉＲ−３７８ｉ、ｍｉＲ−３０ｂ、及びｍｉＲ−３７８からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である；
（ｃ）前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、脊髄細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−２１９ａ、ｍｉＲ−９、ｍｉＲ−２０４、ｍｉＲ−５７７、ｍｉＲ−９９ａ、ｍｉＲ−１００、ｍｉＲ−１３２、及びｍｉＲ−１３５からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である；
（ｄ）前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、末梢神経系細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−２０４、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−９、ｍｉＲ−９９ａ、ｍｉＲ−１９９ｂ、ｍｉＲ−１４５、ｍｉＲ−１００、ｍｉＲ−５７４からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である；
（ｅ）前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、肝細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−１２２及びｍｉＲ−１２６からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である；または
（ｆ）前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、平滑筋細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−１４３及びｍｉＲ−１４５からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、
請求項１３または１４に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項１７】
（ａ）前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が脳細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−２１９ａ、ｍｉＲ−１２４、及びｍｉＲ−１２８からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である；
（ｂ）前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、心臓細胞または横紋筋細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−１、及びｍｉＲ−２０８ａからなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である；または
（ｃ）前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、脊髄細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−２１９ａ、ｍｉＲ−９、及びｍｉＲ−２０４からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、
請求項１６に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項１８】
前記２つ以上のｍｉＲの標的配列が、前記１つ以上の必須ウイルス遺伝子の５’非翻訳領域（ＵＴＲ）または３’ＵＴＲに挿入されるｍｉＲ−Ｔカセットに組み込まれる、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項１９】
さらに、１つ以上のペイロード分子をコードする異種ポリヌクレオチド配列を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項２０】
前記異種ポリヌクレオチド配列が、ＩＬ−１２、ＣＣＬ４、及びＣＸＣＬ１０からなる群から選択されるペイロードをコードする；
前記異種ポリヌクレオチド配列が、ＩＬ−１２、ＣＣＬ４、及びＣＸＣＬ１０からなる群から選択される２つ以上のペイロードをコードする；
前記異種ポリヌクレオチド配列が、ＩＬ−１２、ＣＣＬ４、及びＣＸＣＬ１０を含む３つのペイロードをコードする；
前記異種ポリヌクレオチド配列が、抗ＦＡＰ／抗ＣＤ３二重特異性Ｔ細胞誘導をコードする；または
前記異種ポリヌクレオチド配列が、抗ＰＤ１−Ｆｃ−４１ＢＢＬタンパク質をコードする、
請求項１９に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項２１】
１つ以上のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）の標的配列をウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む組み換え単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）であって、前記１つ以上のウイルス遺伝子は、ＵＬ８、ＩＣＰ３４．５、ＵＬ４２、またはＵＬ１９を含む、前記組み換えＨＳＶ。
【請求項２２】
前記１つ以上のｍｉＲの標的配列が、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の５’非翻訳領域（ＵＴＲ）または３’ＵＴＲに組み込まれる、請求項２１に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項２３】
前記ｍｉＲの標的配列が、ｍｉＲ−１２２、ｍｉＲ−１８４、ｍｉＲ−３４ａ、ｌｅｔ７ａ、ｍｉＲ−１４５−５ｐ、ｍｉＲ−１９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−４５１ａ、ｍｉＲ−１２５ａ、ｍｉＲ−１２５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１２６−３ｐ、ｍｉＲ−２３３−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−３ｐ、ｍｉＲ−１−３ｐ、ｍｉＲ−１３３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１２７ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１３４−３ｐ、ｍｉＲ−１２４、ｍｉＲ−１０１、ｍｉＲ−１２５ｂ、ｍｉＲ−１４５、ｍｉＲ−５５９、ｍｉＲ−２１３、ｍｉＲ−３１−５ｐ、及びｍｉＲ−２０５ｐからなる群から選択されるｍｉＲの標的配列である、請求項２１または２２に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項２４】
ｍｉＲ−１２２の標的配列の少なくとも１つのコピーが、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項２５】
前記ｍｉＲ−１２２の標的配列の少なくとも１つのコピーがＩＣＰ２７の遺伝子座に挿入される、請求項２４に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項２６】
さらに、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の少なくとも１つのコピーを、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、請求項２４または２５に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項２７】
前記ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の少なくとも１つのコピーがＵＬ４２の遺伝子座に挿入される、請求項２６に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項２８】
（ｉ）１つ以上のタンパク質またはオリゴヌクレオチド；あるいは
（ｉｉ）プロテアーゼ活性化抗体
をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項１〜１８および２１〜２７のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項２９】
前記タンパク質またはオリゴヌクレオチドが、ｍｉＲ、遺伝子、または組織性メタロプロテアーゼ阻害因子（ＴＩＭＰ）の発現を低減するもしくはその機能を阻害する；
前記オリゴヌクレオチドが、ｓｈＲＮＡまたはデコイオリゴヌクレオチドである；
前記タンパク質が、ヌクレアーゼ、二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢｉＴＥ）、抗免疫抑制タンパク質、または免疫原性抗原である；
前記タンパク質が、抗ＦＡＰ／抗ＣＤ３二重特異性Ｔ細胞誘導である；
前記タンパク質が、抗ＰＤ１−Ｆｃ−４１ＢＢＬタンパク質である；
前記タンパク質が、細胞表面で発現する抗原と結合し、前記抗原は、ＥｐＣＡＭ、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦＲ／ＦＧＦＲ２ｂ、エンドセリンＢ受容体、及びＳＥＭＡ４Ｄからなる群から選択される；または
前記タンパク質が、ＩＦＮβ、Ａ２Ａ、ＣＣＬ５、ＣＤ１３７、ＣＤ２００、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＳＦ−１Ｒ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２、ＩＬ−２１、ＩＬ−３５、ＬＦＡ−１、ＮＧ２（ＳＰＥＧ４としても知られる）、ＳＭＡＤタンパク質、ＳＴＩＮＧ、ＴＧＦβ、及びＶＣＡＭ１から選択される、
請求項２８に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項３０】
前記ヌクレアーゼが、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連エンドヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）または転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）から選択される、請求項２９に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項３１】
前記ＣＲＩＳＰＲ関連エンドヌクレアーゼが、ＳｐＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９−ＨＦ１、ＳｐＣａｓ９−ＨＦ２、ＳｐＣａｓ９−ＨＦ３、ＳｐＣａｓ９−ＨＦ４、ＳａＣａｓ９、ＦｎＣｐｆ、ＦｎＣａｓ９、ｅＳｐＣａｓ９、Ｃ２Ｃ１、Ｃ２Ｃ３、Ｃｐｆ１、Ｃａｓｌ、ＣａｓｌＢ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１０、Ｃｓｙｌ、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅｌ、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃｌ、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒｌ、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂｌ、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘｌ７、Ｃｓｘｌ４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘｌ、Ｃｓｘｌ５、Ｃｓｆｌ、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、及びＣｓｆ４から選択される、請求項３０に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項３２】
さらに、ｔｒａｃｒ−ＲＮＡ（ｔｒＲＮＡ）及びｃｒｉｓｐｒ−ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）をコードする異種ポリヌクレオチドを含み、前記ｃｒＲＮＡは、ｍｉＲまたはＴＩＭＰをコードするゲノムＤＮＡ配列を標的とし、前記ｔｒＲＮＡは、ＣＲＩＳＰＲ関連エンドヌクレアーゼの結合及び活性化を促進する、請求項３１に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項３３】
前記プロテアーゼ活性化抗体が、
ウイルスの糖タンパク質エンベロープに組み込まれる；
システインカテプシン、アスパラギン酸カテプシン、カリクレイン（ｈＫ）、セリンプロテアーゼ、カスパーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、及びディスインテグリンメタロプロテイナーゼ（ＡＤＡＭ）から選択されるプロテアーゼによって活性化される；かつ／または
ＮＫＧ２Ｄ、ｃ−ｍｅｔ、ＨＧＦＲ、ＣＤ８、ヘパラン硫酸、ＶＳＰＧ４（ＮＧ２としても知られる）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＣＤ１３３、ＣＸＣＲ４、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＬＣ−３、アネキシンＩＩ、ヒトトランスフェリン受容体、またはＥｐＣＡＭに結合する、
請求項２８に記載の組み換えＨＳＶ。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれかに記載の組み換えＨＳＶをコードする核酸分子。
【請求項３５】
請求項１〜３３のいずれかに記載の組み換えＨＳＶを含むウイルスのストック。
【請求項３６】
請求項１〜３３のいずれかに記載の組み換えＨＳＶ及び医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３７】
請求項１〜３３のいずれかに記載の組み換えＨＳＶを含む、がん性細胞を殺傷するための組成物であって、前記組み換えＨＳＶが前記がん性細胞に感染し、前記がん性細胞内で複製するのに十分な条件下で前記がん性細胞が前記組成物に曝露されることを特徴とし、前記がん性細胞内での前記組み換えＨＳＶの複製が細胞死をもたらす、前記組成物。
【請求項３８】
前記がん性細胞は、１つ以上のｍｉＲの標的配列に結合することが可能なｍｉＲの発現が、非がん性細胞における前記ｍｉＲの発現と比較して低下しており、前記がん性細胞における前記ｍｉＲの発現レベルが、前記非がん性細胞における前記ｍｉＲの発現レベルより少なくとも５％低い、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組み換えＨＳＶの複製が、前記１つ以上のｍｉＲの標的配列に結合することが可能な前記ｍｉＲの発現が低下したがん性細胞において増加するまたは維持され、前記ウイルス複製が、前記がん性細胞において、前記非がん性細胞における前記ウイルス複製と比較して、少なくとも５％高い、請求項３７〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記細胞がインビボである、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記細胞が腫瘍内にある、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
請求項１〜３３のいずれかに記載の組み換えＨＳＶを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための組成物。
【請求項４３】
前記対象がヒトである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、静脈内、皮下、腫瘍内、筋肉内、または鼻腔内に投与されることを特徴とする、請求項４２または４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記がんが、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、悪性神経膠腫、膠芽腫、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及び辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）から選択される、請求項４２〜４４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
前記肺癌が、小細胞肺癌または非小細胞肺癌である、または前記肝臓癌が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
２つ以上のペイロード分子をコードする１つ以上の異種ポリヌクレオチド配列を含む組み換え腫瘍溶解性ウイルスであって、前記２つ以上のペイロード分子が、ＩＬ−１２と、ＰＤ１もしくはＣＴＬＡ４に結合する抗体またはその抗原結合断片とを含む、組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
【請求項４８】
前記２つ以上のペイロード分子が、ＦＬＴ３Ｌをさらに含む、請求項４７に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
【請求項４９】
前記組み換え腫瘍溶解性ウイルスが、ヘルペスウイルスである、請求項４７または４８に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
実施形態では、本明細書に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルスはさらに、ペイロード分子を含み、この場合、該ペイロード分子またはタンパク質は、抗ＦＡＰ／抗ＣＤ３二重特異性Ｔ細胞誘導である。実施形態では、本明細書に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルスはさらに、ペイロード分子を含み、この場合、該ペイロード分子またはタンパク質は、抗ＰＤ１−Ｆｃ−４１ＢＢＬタンパク質である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
少なくとも２つのマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の標的配列を、１つ以上の必須ウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）であって、前記１つ以上のウイルス遺伝子は、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ８、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ３４．５、ＵＬ５、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ３０、ＵＬ３９／４０、及びＵＬ４２からなる群から選択され、
前記組み換えＨＳＶの複製は、非がん性細胞では、同じ細胞型のがん性細胞における前記組み換えＨＳＶの複製と比較して低減される、前記組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス。
（項目２）
前記１つ以上のウイルス遺伝子が、ＩＣＰ８、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ３４．５、ＵＬ５、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ３０、ＵＬ３９／４０、及びＵＬ４２からなる群から選択される、項目１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目３）
前記１つ以上のウイルス遺伝子が、ＵＬ８、ＩＣＰ８、及びＵＬ３０からなる群から選択される、項目２に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目４）
前記１つ以上のウイルス遺伝子が、ＩＣＰ２７及びＩＣＰ４からなる群から選択される、項目１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５）
前記１つ以上のウイルス遺伝子が、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２７、ＵＬ８、ＵＬ４２、及びＩＣＰ３４．５からなる群から選択される、項目１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６）
前記細胞が、神経細胞、心臓細胞、筋細胞、及び肝細胞からなる群から選択される、項目１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７）
前記神経細胞が、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、脳細胞、または脊髄細胞である、項目６に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８）
前記筋細胞が、横紋筋細胞または平滑筋細胞である、項目６に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９）
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が脳細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−２１９ａ、ｍｉＲ−１２４、ｍｉＲ−９、ｍｉＲ−４８７ｂ、及びｍｉＲ−１２８からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、項目１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１０）
前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−２１９ａ、ｍｉＲ−１２４、及びｍｉＲ−１２８からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、項目９に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１１）
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、心臓細胞または横紋筋細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−４２８４、ｍｉＲ−４９９ａ、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−３０ｅ、ｍｉＲ−３７８ｉ、ｍｉＲ−３０ｂ、及びｍｉＲ−３７８からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、項目１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１２）
前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−１、及びｍｉＲ−２０８ａからなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、項目１１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１３）
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、脊髄細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−２１９ａ、ｍｉＲ−９、ｍｉＲ−２０４、ｍｉＲ−５７７、ｍｉＲ−９９ａ、ｍｉＲ−１００、ｍｉＲ−１３２、及びｍｉＲ−１３５からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、項目１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１４）
前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−２１９ａ、ｍｉＲ−９、及びｍｉＲ−２０４からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、項目１３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１５）
前記非がん性及び前記がん性細胞が、末梢神経系細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−２０４、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−９、ｍｉＲ−９９ａ、ｍｉＲ−１９９ｂ、ｍｉＲ−１４５、ｍｉＲ−１００、ｍｉＲ−５７４からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、項目１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１６）
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、肝細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−１２２及びｍｉＲ−１２６からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、項目１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１７）
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、平滑筋細胞であり、前記少なくとも２つのｍｉＲＮＡの標的配列が、ｍｉＲ−１４３及びｍｉＲ−１４５からなる群から選択されるｍｉＲＮＡの標的配列である、項目１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１８）
前記２つ以上のｍｉＲの標的配列が、前記１つ以上の必須ウイルス遺伝子の５’非翻訳領域（ＵＴＲ）または３’ＵＴＲに挿入されるｍｉＲ−Ｔカセットに組み込まれる、項目１〜１７のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１９）
前記ｍｉＲ−Ｔカセットが、長さ１０００未満のヌクレオチドを含む、項目１８に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目２０）
前記ｍｉＲ−Ｔカセットが、長さ約２５〜約５００のヌクレオチドを含む、項目１９に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目２１）
前記ｍｉＲ−Ｔカセットが、長さ約１００〜約５００のヌクレオチドを含む、項目１８に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目２２）
以下を含む組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）：
（ｉ）第一のウイルス遺伝子に挿入された第一のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の標的配列カセット（ｍｉＲ−ＴＳカセット）であって、ｍｉＲ−１２４、ｍｉＲ−１、及びｍｉＲ−１４３の各々に対して少なくとも２つの標的配列を含む前記カセット、
（ｉｉ）第二のウイルス遺伝子に挿入された第二のｍｉＲ−ＴＳカセットであって、ｍｉＲ−１２８、ｍｉＲ−２１９ａ、及びｍｉＲ−１２２の各々に対して少なくとも２つの標的配列を含む前記カセット、ならびに
（ｉｉｉ）第三のウイルス遺伝子に挿入された第三のｍｉＲ−ＴＳカセットであって、ｍｉＲ−２１９ａ、ｍｉＲ−２０４、及びｍｉＲ−１２８の各々に対して少なくとも２つの標的配列を含む前記カセット。
（項目２３）
さらに、第三のウイルス遺伝子に挿入された第三のｍｉＲ−ＴＳカセットを含む、項目２２に記載の組み換えＨＳＶであって、前記第三のｍｉＲ−ＴＳカセットは、
（ａ）ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−２０８ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−１２６の各々に対して少なくとも２つの標的配列、または
（ｂ）ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−２１７、及びｍｉＲ−１２６の各々に対して少なくとも２つの標的配列を含む、前記組み換えＨＳＶ。
（項目２４）
前記ｍｉＲ−ＴＳカセットの各々が、ｍｉＲＮＡの各々に対して４つの標的配列をそれぞれ含む、項目２２または２３に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目２５）
前記第一のウイルス遺伝子がＩＣＰ４である、項目２２〜２３のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目２６）
前記第二のウイルス遺伝子がＩＣＰ２７である、項目２２〜２３のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目２７）
前記第三のウイルス遺伝子がＩＣＰ３４．５である、項目２２〜２３のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目２８）
前記第四のウイルス遺伝子がＵＬ８である、項目２３に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目２９）
前記組み換えＨＳＶの複製が、非がん性細胞において、同じ細胞型のがん性細胞における前記組み換えＨＳＶの複製と比較して低減され、前記細胞が、神経細胞、心臓細胞、筋細胞、及び肝細胞からなる群から選択される、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目３０）
前記第一のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５２と少なくとも９５％同一である核酸配列を含む、項目２２〜２９のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目３１）
前記第一のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５２の核酸配列を含むまたは配列番号８５２の核酸配列からなる、項目３０に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目３２）
前記第二のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５３と少なくとも９５％同一である核酸配列を含む、項目２２〜２９のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目３３）
前記第二のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５３の核酸配列を含むまたは配列番号８５３の核酸配列からなる、項目３２に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目３４）
前記第三のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５４と少なくとも９５％同一である核酸配列を含む、項目２２〜２９のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目３５）
前記第三のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５４の核酸配列を含むまたは配列番号８５４の核酸配列からなる、項目３４に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目３６）
前記第四のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５５と少なくとも９５％同一である核酸配列を含む、項目２３〜２９のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目３７）
前記第四のｍｉＲ−ＴＳカセットが、配列番号８５５の核酸配列を含むまたは配列番号８５５の核酸配列からなる、項目３６に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目３８）
さらに、１つ以上のペイロード分子をコードする異種ポリヌクレオチド配列を含む、項目１〜３７のいずれか１項に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目３９）
前記異種ポリヌクレオチド配列が、ＩＬ−１２、ＣＣＬ４、及びＣＸＣＬ１０からなる群から選択されるペイロードをコードする、項目３８に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目４０）
前記異種ポリヌクレオチド配列が、ＩＬ−１２、ＣＣＬ４、及びＣＸＣＬ１０からなる群から選択される２つ以上のペイロードをコードする、項目３８に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目４１）
前記異種ポリヌクレオチド配列が、ＩＬ−１２、ＣＣＬ４、及びＣＸＣＬ１０を含む３つのペイロードをコードする、項目３８に記載の組み換えＨＳＶ。
（項目４２）
１つ以上のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）の標的配列をウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む組み換え腫瘍溶解性ウイルスであって、前記ウイルスは、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）であり、前記１つ以上のウイルス遺伝子は、ＵＬ８、ＩＣＰ３４．５、ＵＬ４２、ＵＬ１９、ＩＣＰ４、及びＩＣＰ２７からなる群から選択される、前記組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
（項目４３）
前記１つ以上のｍｉＲの標的配列が、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の５’非翻訳領域（ＵＴＲ）または３’ＵＴＲに組み込まれる、項目４２に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目４４）
前記ｍｉＲの標的配列が、ｍｉＲ−１２２、ｍｉＲ−１８４、ｍｉＲ−３４ａ、ｌｅｔ７ａ、ｍｉＲ−１４５−５ｐ、ｍｉＲ−１９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−４５１ａ、ｍｉＲ−１２５ａ、ｍｉＲ−１２５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１２６−３ｐ、ｍｉＲ−２３３−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−３ｐ、ｍｉＲ−１−３ｐ、ｍｉＲ−１３３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１２７ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１３４−３ｐ、ｍｉＲ−１２４、ｍｉＲ−１０１、ｍｉＲ−１２５ｂ、ｍｉＲ−１４５、ｍｉＲ−５５９、ｍｉＲ−２１３、ｍｉＲ−３１−５ｐ、及びｍｉＲ−２０５ｐからなる群から選択されるｍｉＲの標的配列である、項目４２または４３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目４５）
前記１つ以上のｍｉＲの標的配列の１つ以上のコピーが、１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目４２〜４４のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目４６）
前記１つ以上のｍｉＲの標的配列の２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のコピーが、１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目４５に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目４７）
前記ウイルス複製が、第一の細胞において、第二の細胞における前記ウイルス複製と比較して、低減または減弱され、前記第一の細胞は、前記１つ以上のｍｉＲの標的配列に結合することが可能なｍｉＲの発現が、前記第二の細胞における前記ｍｉＲの発現と比較して増加している、項目４２〜４６のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目４８）
前記第一の細胞における前記ｍｉＲの発現レベルが、前記第二の細胞における前記ｍｉＲの発現レベルより少なくとも５％高い、項目４７に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目４９）
前記第一の細胞が非がん性細胞である、項目４７に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５０）
前記第二の細胞は、前記１つ以上のｍｉＲの標的配列に結合することが可能なｍｉＲの発現が、前記第一の細胞における前記ｍｉＲの発現と比較して低下している、項目４７に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５１）
前記第二の細胞における前記ｍｉＲの発現レベルが、前記第一の細胞における前記ｍｉＲの発現レベルより少なくとも５％低い、項目５０に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５２）
前記第二の細胞ががん性細胞である、項目４７に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５３）
ｍｉＲ−１２２の標的配列の１つのコピーが、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目４２に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５４）
前記ｍｉＲ−１２２の標的配列の４つのコピーが、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目５３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５５）
前記１つ以上のウイルス遺伝子がＩＣＰ２７である、項目５３または５４に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５６）
さらに、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の１つのコピーを、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、項目５３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５７）
前記ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の４つのコピーが、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目５６に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５８）
前記１つ以上のウイルス遺伝子がＵＬ４２である、項目５６または５８に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目５９）
ｍｉＲ−１２２の標的配列の４つのコピーがＩＣＰ２７の遺伝子座に挿入され、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の１つのコピーがＵＬ４２の遺伝子座に挿入される、項目４２〜５２のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６０）
ｍｉＲ−１２２の標的配列の１つのコピーがＩＣＰ２７の遺伝子座に挿入され、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の１つのコピーがＵＬ４２の遺伝子座に挿入される、項目４２〜５２のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６１）
ｍｉＲ−１２２の標的配列の１つのコピーがＩＣＰ２７の遺伝子座に挿入され、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の３つのコピーがＵＬ４２の遺伝子座に挿入される、項目４２〜５２のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６２）
ｍｉＲ−１２２の標的配列の４つのコピーがＩＣＰ２７の遺伝子座に挿入され、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の４つのコピーがＵＬ４２の遺伝子座に挿入される、項目４２〜５２のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６３）
組み換え腫瘍溶解性ウイルスであって、
（ａ）ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入された１つ以上のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）の標的配列、及び
（ｂ）（ｉ）１つ以上のタンパク質またはオリゴヌクレオチドであって、ｍｉＲ、遺伝子、または組織性メタロプロテアーゼ阻害因子（ＴＩＭＰ）の発現を低減するもしくはその機能を阻害する前記タンパク質またはオリゴヌクレオチド、あるいは
（ｉｉ）プロテアーゼ活性化抗体
をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記ウイルスはＨＳＶであり、前記１つ以上のウイルス遺伝子は、ＵＬ４２、ＵＬ１９、ＩＣＰ４、及びＩＣＰ２７からなる群から選択される、前記組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６４）
前記ｍｉＲが、発がん性ｍｉＲまたは微小環境リモデリングｍｉＲである、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６５）
前記発がん性ｍｉＲが、表４に記載するｍｉＲから選択される、項目６４に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６６）
前記遺伝子が発がん遺伝子である、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６７）
前記発がん遺伝子が、表７に記載の遺伝子から選択される、項目６６に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６８）
前記微小環境リモデリングｍｉＲが、表５に記載のｍｉＲから選択される、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目６９）
前記１つ以上のｍｉＲの標的配列が、ウイルス複製に必要な前記１つ以上のウイルス遺伝子の５’非翻訳領域（ＵＴＲ）または３’ＵＴＲに組み込まれる、項目２２に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７０）
前記ｍｉＲの標的配列が、ｍｉＲ−１２２、ｍｉＲ−１８４、ｍｉＲ−３４ａ、ｌｅｔ７ａ、ｍｉＲ−１４５−５ｐ、ｍｉＲ−１９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−４５１ａ、ｍｉＲ−１２５ａ、ｍｉＲ−１２５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１２６−３ｐ、ｍｉＲ−２３３−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−３ｐ、ｍｉＲ−１−３ｐ、ｍｉＲ−１３３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１２７ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１３４−３ｐ、ｍｉＲ−１２４、ｍｉＲ−１０１、ｍｉＲ−１２５ｂ、ｍｉＲ−１４５、ｍｉＲ−５５９、ｍｉＲ−２１３、ｍｉＲ−３１−５ｐ、及びｍｉＲ−２０５ｐからなる群から選択されるｍｉＲの標的配列である、項目６９に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７１）
前記１つ以上のｍｉＲの標的配列の１つ以上のコピーが、１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７２）
前記１つ以上のｍｉＲの標的配列の２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のコピーが、１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目７１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７３）
ｍｉＲ−１２２の標的配列の１つのコピーが、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目６３〜７２のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７４）
前記ｍｉＲ−１２２の標的配列の４つのコピーが、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目７３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７５）
前記１つ以上のウイルス遺伝子がＩＣＰ２７である、項目７３または７４に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７６）
さらに、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の１つのコピーを、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、項目７３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７７）
前記ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の４つのコピーが、ウイルス複製に必要な１つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目７６に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７８）
前記１つ以上のウイルス遺伝子がＵＬ４２である、項目７６または７７に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目７９）
ｍｉＲ−１２２の標的配列の４つのコピーがＩＣＰ２７の遺伝子座に挿入され、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の１つのコピーがＵＬ４２の遺伝子座に挿入される、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８０）
ｍｉＲ−１２２の標的配列の１つのコピーがＩＣＰ２７の遺伝子座に挿入され、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の１つのコピーがＵＬ４２の遺伝子座に挿入される、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８１）
ｍｉＲ−１２２の標的配列の１つのコピーがＩＣＰ２７の遺伝子座に挿入され、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の３つのコピーがＵＬ４２の遺伝子座に挿入される、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８２）
ｍｉＲ−１２２の標的配列の４つのコピーがＩＣＰ２７の遺伝子座に挿入され、ｍｉＲ−１２５ａの標的配列の４つのコピーがＵＬ４２の遺伝子座に挿入される、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８３）
前記ＴＩＭＰが、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３及びＴＩＭＰ４から選択される、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８４）
前記オリゴヌクレオチドが、ｓｈＲＮＡまたはデコイオリゴヌクレオチドである、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８５）
前記タンパク質が、ヌクレアーゼ、二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢｉＴＥ）、抗免疫抑制タンパク質、または免疫原性抗原である、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８６）
前記ヌクレアーゼが、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連エンドヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）または転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）から選択される、項目８５に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８７）
前記ＣＲＩＳＰＲ関連エンドヌクレアーゼが、ＳｐＣａｓ９、ＳｐＣａｓ９−ＨＦ１、ＳｐＣａｓ９−ＨＦ２、ＳｐＣａｓ９−ＨＦ３、ＳｐＣａｓ９−ＨＦ４、ＳａＣａｓ９、ＦｎＣｐｆ、ＦｎＣａｓ９、ｅＳｐＣａｓ９、Ｃ２Ｃ１、Ｃ２Ｃ３、Ｃｐｆ１、Ｃａｓｌ、ＣａｓｌＢ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１０、Ｃｓｙｌ、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅｌ、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃｌ、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒｌ、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂｌ、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘｌ７、Ｃｓｘｌ４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘｌ、Ｃｓｘｌ５、Ｃｓｆｌ、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、及びＣｓｆ４から選択される、項目８６に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８８）
さらに、ｔｒａｃｒ−ＲＮＡ（ｔｒＲＮＡ）及びｃｒｉｓｐｒ−ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）をコードする異種ポリヌクレオチドを含み、前記ｃｒＲＮＡは、ｍｉＲまたはＴＩＭＰをコードするゲノムＤＮＡ配列を標的とし、前記ｔｒＲＮＡは、ＣＲＩＳＰＲ関連エンドヌクレアーゼの結合及び活性化を促進する、項目８７に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目８９）
前記抗免疫抑制タンパク質が、抗制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）タンパク質または抗骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）タンパク質である、項目８５に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９０）
前記抗免疫抑制タンパク質が、ＶＨＨ由来ブロッカーまたはＶＨＨ由来ＢｉＴＥである、項目８５に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９１）
前記タンパク質が、抗腫瘍免疫応答を誘導する、項目６３〜９０のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９２）
前記タンパク質が、細胞表面で発現する抗原と結合し、前記抗原は、ＥｐＣＡＭ、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦＲ／ＦＧＦＲ２ｂ、エンドセリンＢ受容体、及びＳＥＭＡ４Ｄからなる群から選択される、項目９１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９３）
前記タンパク質が、葉酸、ＩＦＮβ、Ａ２Ａ、ＣＣＬ５、ＣＤ１３７、ＣＤ２００、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＳＦ−１Ｒ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２、ＩＬ−２１、ＩＬ−３５、ＩＳＲＥ７、ＬＦＡ−１、ＮＧ２（ＳＰＥＧ４としても知られる）、ＳＭＡＤタンパク質、ＳＴＩＮＧ、ＴＧＦβ、及びＶＣＡＭ１から選択される、項目９１に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９４）
前記少なくとも１つのプロテアーゼ活性化抗体が、ウイルスの糖タンパク質エンベロープに組み込まれる、項目６３に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９５）
前記プロテアーゼ活性化抗体が、システインカテプシン、アスパラギン酸カテプシン、カリクレイン（ｈＫ）、セリンプロテアーゼ、カスパーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、及びディスインテグリンメタロプロテイナーゼ（ＡＤＡＭ）から選択されるプロテアーゼによって活性化される、項目６３または９４に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９６）
前記プロテアーゼが、カテプシンＫ、カテプシンＢ、カテプシンＬ、カテプシンＥ、カテプシンＤ、ｈＫ１、ＰＳＡ（ｈＫ３）、ｈＫ１０、ｈＫ１５、ｕＰＡ、ｕＰＡＲ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０、ＭＭＰ−２１、ＭＭＰ−２３Ａ、ＭＭＰ−２３Ｂ、ＭＭＰ−２４、ＭＭＰ−２５、ＭＭＰ−２６、ＭＭＰ−２７、ＭＭＰ−２８、または表６に記載のプロテアーゼから選択される、項目９５に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９７）
前記プロテアーゼ活性化抗体が、がん細胞によって、またはがん微小環境において、非がん細胞によって、または非がん微小環境においてよりも高度に発現するタンパク質に結合する、項目６３または９４に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９８）
前記プロテアーゼ活性化抗体が、ＮＫＧ２Ｄ、ｃ−ｍｅｔ、ＨＧＦＲ、ＣＤ８、ヘパラン硫酸、ＶＳＰＧ４（ＮＧ２としても知られる）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＣＤ１３３、ＣＸＣＲ４、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＬＣ−３、アネキシンＩＩ、ヒトトランスフェリン受容体、またはＥｐＣＡＭに結合する、項目９７に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目９９）
前記１つ以上のポリヌクレオチドが、前記ウイルスゲノムの遺伝子座に挿入されるか、または前記ウイルスゲノムの２つの遺伝子座間に挿入される、項目６３〜９８のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１００）
前記ウイルスの遺伝子座が、内部リピートジョイント領域（二倍体遺伝子ＩＣＰ０、ＩＣＰ３４．５、ＬＡＴ、ＩＣＰ４、及びＩＣＰ４７プロモーターの各１つのコピーを含む）、ＩＣＰ０、ＬＡＴ、ＵＬ１、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１１、ＵＬ１２、ＵＬ１４、ＵＬ１５、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ１９、ＵＬ２０、ＵＬ２２、ＵＬ２５、ＵＬ２６、ＵＬ２６．５、ＵＬ２７、ＵＬ２８、ＵＬ２９、ＵＬ３０、ＵＬ３１、ＵＬ３２、ＵＬ３３、ＵＬ３４、ＵＬ３５、ＵＬ３６、ＵＬ３７、ＵＬ３８、ＵＬ３９、ＵＬ４０、ＵＬ４２、ＵＬ４８、ＵＬ４９、ＵＬ５２、ＵＬ５３、ＵＬ５４、ＩＣＰ０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ガンマ−３４．５、ＵＳ３、ＵＳ４、ＵＳ５、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、及びＵＳ１２からなる群から選択される、項目９９に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１０１）
先行項目のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルスをコードする核酸分子。
（項目１０２）
項目１〜１００のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルスを含むウイルスのストック。
（項目１０３）
項目４２〜１００のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス及び医薬的に許容される担体を含む組成物。
（項目１０４）
がん性細胞の殺傷方法であって、前記がん性細胞を、項目１〜１００のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物に、前記腫瘍溶解性ウイルスが前記がん性細胞に感染し、前記がん性細胞内で複製するのに十分な条件下で曝露することを含み、前記がん性細胞内での前記腫瘍溶解性ウイルスの複製が細胞死をもたらす、前記方法。
（項目１０５）
前記がん性細胞は、１つ以上のｍｉＲの標的配列に結合することが可能なｍｉＲの発現が、非がん性細胞における前記ｍｉＲの発現と比較して低下している、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記がん性細胞における前記ｍｉＲの発現レベルが、前記非がん性細胞における前記ｍｉＲの発現レベルより少なくとも５％低い、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記腫瘍溶解性ウイルスの複製が、前記１つ以上のｍｉＲの標的配列に結合することが可能な前記ｍｉＲの発現が低下したがん性細胞において増加するまたは維持される、項目１０４〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０８）
前記ウイルス複製が、前記がん性細胞において、前記非がん性細胞における前記ウイルス複製と比較して、少なくとも５％高い、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記細胞がインビボである、項目１０４〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１０）
前記細胞が腫瘍内にある、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、項目１〜１００のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
（項目１１２）
前記対象が、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、非ヒト霊長類、またはヒトである、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物が、静脈内、皮下、腫瘍内、筋肉内、または鼻腔内に投与される、項目１１１または１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記がんが、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、悪性神経膠腫、膠芽腫、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及び辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）から選択される、項目１１１に記載の方法。
（項目１１５）
前記肺癌が、小細胞肺癌または非小細胞肺癌である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記肝臓癌が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１７）
前記ペイロード分子またはタンパク質が、抗ＦＡＰ／抗ＣＤ３二重特異性Ｔ細胞誘導である、項目３８に記載の組み換えＨＳＶまたは項目６３〜９０のいずれか１項に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
（項目１１８）
前記ペイロード分子またはタンパク質が、抗ＰＤ１−Ｆｃ−４１ＢＢＬタンパク質である、項目３８に記載の組み換えＨＳＶまたは項目６３〜９０のいずれか１項に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルス。