【手続補正書】
【提出日】令和3年6月8日(2021.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａｂ−((Ｌ)ｍ−(Ｄ))ｎ
〔式中、Ａｂはヒト受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１(ＲＯＲ１)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり；
Ｌはリンカーであり、ｍは０または１であり；
Ｄは細胞毒性薬物部分であり；そして
ｎが１〜１０の整数である。〕
を有する免疫複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
ここに記載するアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を下の表１２に挙げる。
【表３２】
2020525542.tif 000001
【表３３】
2020525542.tif 000002
【表３４】
2020525542.tif 000003
【表３５】
2020525542.tif 000004
【表３６】
2020525542.tif 000005
【表３７】
2020525542.tif 000006
＊ＳＩＮ：配列番号
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. Ａｂ−((Ｌ)ｍ−(Ｄ))ｎ
〔式中、Ａｂはヒト受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１(ＲＯＲ１)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり；
Ｌはリンカーであり、ｍは０または１であり；
Ｄは細胞毒性薬物部分であり；そして
ｎが１〜１０の整数である。〕
を有する免疫複合体。
２. 細胞毒性薬物部分が抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤およびＲＮＡポリメラーゼII阻害剤からなる群から選択される、項１に記載の免疫複合体。
３. 細胞毒性薬物部分がモノメチルアウリスタチン(ＭＭＡＥ)、アゾナフィド、α−アマニチン、デュオカルマイシンＴＭ、ピロロベンゾジアゼピン(ＰＢＤ)、ＰＮＵ−１５９６８２ならびにこれらの薬学的に許容される塩、エステルおよび類似体からなる群から選択される、項２に記載の免疫複合体。
４. リンカーが切断可能部分を含む、項１〜３の何れかに記載の免疫複合体。
５. リンカーが分枝である、項１〜４の何れかに記載の免疫複合体。
６. リンカーがバリン−シトルリン(ＶＣ)、バリン−アラニン(ＶＡ)、パラ−アミノベンジルオキシカルボニル(ＰＡＢ)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ジアミノプロピオン酸(ＤＰＲ)、Ｐｈｅ−Ｃ４、Ｃ２−Ｇｌｙ３、Ｃ６アルキル、ジメチルエチルアミン(ＤＭＥＡ)およびエチレンジアミン(ＥＤＡ)の１以上を含む、項１〜５の何れかに記載の免疫複合体。
７. リンカーがスクシンイミド、カルボニル、シクロオクテンまたはリンカーのトリアゾール基で抗体または抗原結合フラグメントに共有結合している、項１〜６の何れかに記載の免疫複合体。
８. 抗体またはフラグメンが
６−マレイミドカプロイル(ＭＣ)−ＶＣ−ＰＡＢ；
６−ＭＣ−Ｃ６；
６−ＭＣ−ＰＥＧ４−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＥＡ；
６−ＭＣ−ＰＥＧ４−ＶＡ；
６−ＭＣ−ＤＰＲ−ＶＣ−ＰＡＢ；
６−ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｃ４−ＶＣ−ＰＡＢ；
６−ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｃ４−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＥＡ；
６−ＭＣ−Ｃ２−Ｇｌｙ３−ＥＤＡ；
ジベンジルシクロオクチン(ＤＢＣＯ)−(ＰＥＧ２−ＶＣ−ＰＡＢ)２；
ＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＥＡ；および
Ｎ−スクシンイミジル４−(Ｎ−マレイミドメチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート−ＶＣ−ＰＡＢ
からなる群から選択される部分との反応によりリンカーに共有結合している、項１〜７の何れかに記載の免疫複合体。
９. Ａｂ−((Ｌ)ｍ−(Ｄ))ｎ
〔式中、Ａｂはヒト受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１(ＲＯＲ１)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり；
Ｌは切断可能リンカーでありおよびｍは０または１であり；
Ｄはアウリスタチンであり；そして
ｎは１〜１０の整数である。〕
の式を有する免疫複合体。
１０. アウリスタチンがＭＭＡＥである、項９に記載の免疫複合体。
１１. リンカーが
抗体または抗原結合フラグメントに共有結合しているヘテロ環またはカルボニル、
該ヘテロ環またはカルボニルに共有結合しているスペーサー基および
細胞毒性薬物部分に共有結合しているエステル、チオエステル、アミド、カーボネート、チオカーボネートまたはカルバメートを含む、
項１〜１０の何れかに記載の免疫複合体。
１２. スペーサー基がアミノ酸、ポリアミノ酸またはアミノベンジル基またはこれらの組み合わせを含む、項１１に記載の免疫複合体。
１３. リンカーが抗体またはフラグメントのシステインまたはリシン残基と共有結合を形成する、項１〜１２の何れかに記載の免疫複合体。
１４. 抗体またはフラグメントがそれぞれ配列番号３および４の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗体と同じＲＯＲ１エピトープに結合する、項１〜１３の何れかに記載の免疫複合体。
１５. 抗体が配列番号３の重鎖相補性決定領域(ＣＤＲ)１〜３(ＨＣＤＲ１〜３)および配列番号４の軽鎖ＣＤＲ１〜３(ＬＣＤＲ１〜３)を含む、項１〜１３の何れかに記載の免疫複合体。
１６. 抗体の重鎖は配列番号７〜９のアミノ酸配列を含み、抗体の軽鎖は配列番号１０〜１２のアミノ酸配列を含む、項１〜１３の何れかに記載の免疫複合体。
１７. 抗体または抗原結合フラグメントがヒト化されている、項１〜１６の何れかに記載の免疫複合体。
１８. 抗体または抗原結合フラグメントが次の性質
ａ)ヒト細胞におけるＲＯＲ１内在化を促進する；
ｂ)ヒトＲＯＲ１に１００nM未満のＫＤで結合する；および
ｃ)ＲＯＲ１＋ヒト癌細胞の増殖を、インビトロで３００nM以下のＥＣ５０で阻害する
の１以上を有する、項１７に記載の免疫複合体。
１９. 抗体の重鎖可変ドメイン(ＶＨ)および軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)が
ａ) それぞれ配列番号５および６；
ｂ) それぞれ配列番号５および５０；
ｃ) それぞれ配列番号４８および６；または
ｄ) それぞれ配列番号４８および５０
のアミノ酸配列を含む、項１６に記載の免疫複合体。
２０. 抗体がヒトＩｇＧ１定常領域を含む、項１〜１９の何れかに記載の免疫複合体。
２１. 抗体の重鎖および軽鎖が
ａ) それぞれ配列番号３および４；
ｂ) それぞれ配列番号３および４９；
ｃ) それぞれ配列番号４７および４；または
ｄ) それぞれ配列番号４７および４９
のアミノ酸配列を含む、項１６に記載の免疫複合体。
２２. ＡｂがＦａｂ、Ｆ(ａｂ)２またはｓｃＦｖである、項１〜２１の何れかに記載の免疫複合体。
２３. 抗体またはフラグメントあたりの薬物部分数(ＤＡＲ)が１〜７の範囲である、項１〜２２の何れかに記載の免疫複合体。
２４. 細胞毒性薬物部分にコンジュゲートした抗体を含む免疫複合体であって、抗体のＶＨおよびＶＬがそれぞれ配列番号５および６のアミノ酸配列を含み、ＡＤＣ−Ａ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＱまたはＲとして表３に示す構造を有するものである、免疫複合体。
２５. 抗体の重鎖および軽鎖がそれぞれ配列番号３および４のアミノ酸配列を含む、項２４に記載の免疫複合体。
２６. 細胞毒性薬物部分対抗体比が１〜７の範囲である、項２５に記載の免疫複合体。
２７. 項１〜２６の何れかに記載の免疫複合体および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
２８. ブルトンチロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫２(Ｂｃｌ−２)阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(ｍＴＯＲ)阻害剤およびホスホイノシチド３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害剤からなる群から選択される追加治療剤をさらに含む、項２７に記載の医薬組成物。
２９. 追加治療剤がイブルチニブ、アカラブルチニブ、ベネトクラクス、エベロリムス、サパニセルチブおよびイデラリシブからなる群から選択される、項２８に記載の医薬組成物。
３０. 処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の項１〜２６の何れかに記載の免疫複合体を投与することを含む、方法。
３１. 癌がＲＯＲ１発現について不均一である、項３０に記載の方法。
３２. 癌が白血病、リンパ腫または固形腫瘍である、項３０または３１に記載の方法。
３３. 癌が慢性リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫またはリヒター形質転換を受けている非ホジキンリンパ腫である、項３２に記載の方法。
３４. 癌が非小細胞肺癌、肝細胞癌、膵臓癌、骨肉腫、頭頸部癌、卵巣癌、乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、項３２に記載の方法。
３５. 患者に追加抗癌治療剤を投与することをさらに含む、項３０〜３４の何れかに記載の方法。
３６. 追加抗癌治療がブルトンチロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫２(Ｂｃｌ−２)阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(ｍＴＯＲ)阻害剤およびホスホイノシチド３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害剤からなる群から選択される、項３５に記載の方法。
３７. 追加治療剤がイブルチニブ、アカラブルチニブ、ベネトクラクス、エベロリムス、サパニセルチブおよびイデラリシブからなる群から選択される、項３６に記載の方法。
３８. 癌が慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫,またはリヒター形質転換を受けている非ホジキンリンパ腫である、項３５〜３７の何れかに記載の方法。
３９. 項３０〜３８の何れかに記載の癌処置方法において使用するための、項１〜２６の何れかに記載の免疫複合体または項２７〜２９の何れかに記載の医薬組成物。
４０. 項３０〜３８の何れかに記載の癌処置方法のための医薬の製造のための、項１〜２６の何れかに記載の免疫複合体の使用。
４１. ヒト受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１(ＲＯＲ１)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを用意し；
抗体と、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤およびＲＮＡポリメラーゼII阻害剤からなる群から選択される細胞毒性薬物部分をコンジュゲートさせることを含み；
ここで、抗体の重鎖が配列番号７〜９のアミノ酸配列を含み、抗体の軽鎖が配列番号１０〜１２のアミノ酸配列を含むものである、
免疫複合体を製造する方法。