【手続補正書】
【提出日】令和3年10月29日(2021.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
難治性および／または再発性非ホジキンリンパ腫を有する対象を治療するのに使用するための、抗ヒトCD19 4-1BB/CD3ゼータ キメラ抗原受容体(CAR)を含む同種キメラ抗原受容体-T細胞（CAR-T 細胞）を含む医薬組成物であって、前記CAR-T 細胞は、少なくとも一用量で前記対象において投与され、前記少なくとも一用量が、約20x106細胞/用量〜約360x106細胞／用量である、医薬組成物。
【請求項２】
前記非ホジキンリンパ腫が、大細胞型B細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも一用量が、約20x106 細胞／用量、約40x106 細胞／用量、約80x106 細胞／用量、約120x106 細胞／用量、240x106 細胞／用量、および約360x106 細胞／用量からなる群から選択され、かつ／または、
（i）前記対象が50kg以下の体重である場合、前記少なくとも一用量が、約20x106 細胞/用量、約80x106 細胞/用量、および約240x106細胞／用量からなる群から選択され、または
（ii）前記対象が50kg超の体重である場合、前記少なくとも一用量が、約20x106 細胞／用量、約40x106 細胞／用量、約120x106 細胞／用量、および約360x106細胞／用量からなる群から選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記CAR-T細胞がCD52欠損であるか、または、前記CAR-T細胞が、CD52欠損細胞およびCD-52陽性細胞の混合物を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記CAR-T細胞が、配列番号1のCARを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記CAR-T細胞が、UCART19(CD19)CAR/RQR8+_TCRαβ-_T細胞を含むか、または、前記CAR-T細胞がセーフティ・スイッチを発現しない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（i）CAR 発現が、前記CAR-T細胞の投与後少なくとも14日間まで前記対象において検出可能であり、
（ii）CAR 発現が、前記CAR-T細胞の投与後少なくとも28日間まで前記対象において検出可能であり、
（iii）前記対象が、CAR-T投与後少なくとも1か月間、CRまたはCri状態を示し、
（iv）前記対象が、CAR-T投与後少なくとも2か月間、CRまたはCri状態を示し、
（v）前記対象が、CAR-T投与後少なくとも6か月間、CRまたはCri状態を示し、かつ／または、
（vi）前記対象が、CAR-T投与後少なくとも12か月間、CRまたはCri状態を示す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記対象が、前記少なくとも一用量の投与前に、第一のリンパ枯渇レジメンを受ける、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第一のリンパ枯渇レジメンが、フルダラビンおよびシクロホスファミドを投与することを含むか、前記第一のリンパ枯渇レジメンが、フルダラビン、シクロホスファミド、および抗CD52抗体を投与することを含み、任意で、前記第一のリンパ枯渇レジメンが、メンサ（ナトリウム-2-メルカプトエタンソルホナート）を投与することをさらに含んでもよい、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第一のリンパ枯渇レジメンが、少なくとも一つのコルチコステロイドを投与することをさらに含み、任意で、前記コルチコステロイドが、抗CD52抗体の投与直前に投与されてもよく、かつ／または、前記コルチコステロイドがメチルプレドニゾロンであってもよく、任意で、前記メチルプレドニゾロンが2 mg/kgの用量で投与されてもよい、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記患者が、前記リンパ枯渇レジメンの前に注入関連の反応のための事前薬物投与を受け、任意で、前記事前薬物投与が少なくとも一つの抗ヒスタミン薬を含んでもよく、かつ／または、前記事前薬物投与がアセトアミノフェンを含んでもよい、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
フルダラビンが約30mg/m2/日の投与量で投与され、シクロホスファミドが約300 mg/m2/日の投与量で投与され、またはCD52抗体が約10〜約13 mg/日の投与量で投与されるか、または、フルダラビンが約30mg/m2/日の投与量で投与され、シクロホスファミドが約300 mg/m2/日の投与量で投与され、かつCD52抗体が約10〜約13 mg/日の投与量で投与される、請求項9〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記第一のリンパ枯渇レジメンが、少なくとも一用量の投与前約1〜15日の間に開始され、かつ／または、前記第一のリンパ枯渇レジメンが、1、2、3、4、または5日の過程にわたり投与される、請求項8〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記対象が前記CAR-T細胞の後続用量を受け、任意で、前記対象が、前記後続用量の前記投与時に準最適応答を示してもよく、
任意で、前記準最適応答が、
(a)  検出可能な最小残存疾患(白血病患者)および細胞遺伝学的応答の不在を伴う、完全奏効(CR)、血球数の不完全な回復を伴う完全奏効(CRi)、
(b)  骨髄完全奏効、
(c)  部分的奏効、または
(d)  安定奏効を含んでもよい、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記後続用量が、（i）前記第一の用量の細胞数とほぼ同じ数の細胞を含むか、（ii）前記後続用量が、前記第一の用量と比較して、増加した数の細胞を含むか、または、（iii）前記後続用量が、前記第一の用量と比較して、減少した数の細胞を含み、かつ／または、前記後続用量が、前記第一の用量の少なくとも14日後、少なくとも28日後、少なくとも42日後、または少なくとも56日後に投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
癌に罹患している患者を治療するための医薬キットであって、前記キットが、
(a)  抗CD19 CAR-T細胞、および 
(b)  CD52抗体を含む、医薬キット。
【請求項１７】
（i）前記CAR-T細胞がUCART19細胞であり、
（ii）前記CAR-T細胞が、配列番号1のCARを発現し、
（iii）前記CD52抗体が、配列番号8および／または配列番号10の配列を含み、
（iv）前記キットが、前記CAR-T細胞を含む第一の容器と、前記CD52抗体を含む第二の容器とを含み、任意で、前記第一と前記第二の容器のうち少なくとも一つが可撓性の細胞注入バッグであってもよく、かつ／または、
（v）前記キットが、前記CAR-T細胞および前記CD52抗体を前記対象に投与するための指示を含む、ラベルまたはパッケージインサートをさらに含む、請求項16に記載の医薬キット。
【請求項１８】
疾患を有する対象を治療するのに使用するためのキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞（CAR-T 細胞）を含む医薬組成物であって、
(a)  前記CAR-T 細胞の第一の用量が前記対象に投与され、および 
(b)  （a）における前記投与の開始後少なくとも約28日、または約28日超、および（a）における前記投与の開始後約200日未満の時点で、CAR-T細胞の後続用量が前記対象に投与される、医薬組成物。
【請求項１９】
前記CAR-T細胞が同種であり、かつ／また、
（i）前記第一の用量が約1×104 〜約5×108 の合計細胞を含み、任意で、前記第一の用量が、約6×105 合計細胞、約6×106 合計細胞、約6×107 合計細胞、約8×107 合計細胞、約1.8×108 合計細胞、約2.4×108 合計細胞、または約5×108 合計細胞を含んでもよく、または、
（ii）前記第一の用量が、前記対象の体重のキログラム当たり1×104 〜2x107 細胞を含み、任意で、前記第一の用量が、前記対象の体重のキログラム当たり約1×104、約1x105、約1x106、約3x106、または約9x106細胞を含んでもよい、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
（i）CAR-T細胞の前記後続用量が、(a)における前記投与開始から約28日後、約60日後、または約99日後に投与され、任意で、CAR-T細胞の前記後続用量が、(a)における前記投与開始から約99日後に投与されてもよく、
（ii）ステップ（a）の後、およびステップ(b)の前に、前記対象が暫定リンパ枯渇レジメンを投与され、かつ／または、
（iii）前記暫定リンパ枯渇レジメンが、ステップ（b）の前に約0〜14日の間、前記対象へフルダラビン、シクロホスファミド、およびCD52抗体を投与することを含み、フルダラビンが約90〜150 mg/m2の投与量で、任意で、シクロホスファミドが約1000〜4000 mg/m2の投与量で、およびCD52抗体が約0.3〜1 mg/kgの投与量で投与されてもよい、請求項18または19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記対象が、第一のリンパ枯渇レジメンを投与され、任意で、
（i）前記第一のリンパ枯渇レジメンが、前記対象へフルダラビン、シクロホスファミド、およびCD52抗体を投与することを含んでもよく、フルダラビンが約90〜150 mg/m2の投与量で、シクロホスファミドが約1000〜4000 mg/m2の投与量で、およびCD52抗体が約0.3〜1 mg/kgの投与量で投与されてもよく、かつ／または、
（ii）前記第一のリンパ枯渇レジメンが、ステップ(a)の約15〜5日前の間に開始されるか、前記第一のリンパ枯渇レジメンが、ステップ(a)の約2〜10日前の間に完了される、請求項18〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
（i）応答がステップ（a）とステップ（b）との間で評価され、任意で、前記応答が、暫定リンパ枯渇の前に評価されてもよく、
（ii）前記後続用量が約1×105〜約5×108合計細胞を含み、
（iii）前記後続用量が約6×106 合計細胞を含み、
（iv）（a）における前記投与後の前記疾患の一つ以上の症状の減少によって示されるように、（a）における前記投与が、前記対象の前記疾患の改善をもたらし、任意で、（b）における前記投与時に、前記対象が再発していてもよく、
（v）細胞の前記後続用量が、前記対象の前記疾患の改善に十分な量の細胞を含み、
（vi）(b)における前記投与が、前記対象の前記疾患のさらなる改善をもたらし、
（vii）前記後続用量の前記投与が、前記後続用量の前記投与の開始直前と比較して、前記対象における前記疾患の改善をもたらし、
（viii）前記疾患が、別の投与レジメンを含む方法と比較して、より大きな程度まで、および／またはより長い期間、改善され、ここにおいて、前記対象が、(a)における前記細胞と、(b)における前記細胞とを単回投与で投与され、
（ix）前記疾患が、前記第一の用量の前記投与後に持続し、および／または前記第一の用量の前記投与が、前記対象の前記疾患を撲滅するためには十分ではなく、
（x）前記対象が、(b)における前記投与時にCAR-T細胞の持続性の不在を示し、
（xi）前記対象が、(b)における前記投与時に、前記疾患の一つ以上の症状を示し、
（xii）前記対象が、(b)における前記投与時に、準最適応答を示し、
任意で、前記準最適応答が、
(a)  検出可能な最小残存疾患(白血病患者)および細胞遺伝学的応答の不在を伴う、完全奏効(CR)、血球数の不完全な回復を伴う完全奏効(CRi)、
(b)  骨髄完全奏効、
(c)   部分的奏効、または
(d)  安定奏効、を含んでもよく、かつ／または、
（xiii）（b）における前記投与に続いて、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、13日目、または14日目に前記対象におけるサイトカイン放出症候群（CRS）関連結果が検出不可能か、または別の投与レジメンを含む方法と比較して約20%〜約99%低減されており、ここにおいて、前記対象が、前記第一の用量の投与を受けておらずに、(b)における前記細胞を投与される、請求項18〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
（i）前記後続用量が、前記第一の用量の細胞数とほぼ同じ数の細胞を含むか、
（ii）前記後続用量が、前記第一の用量と比較して、増加した数の細胞を含み、任意で、前記後続用量が、前記第一の用量の細胞数より少なくとも約5%多い細胞を含んでもよいか、または、
（iii）前記後続用量が、前記第一の用量と比較して、減少した数の細胞を含み、任意で、前記後続用量が、前記第一の用量の細胞数より少なくとも約5%少ない細胞を含んでもよい、請求項18〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記疾患が腫瘍または癌であり、任意で、
（i）前記癌が白血病またはリンパ腫であってもよく、または、
（ii）前記腫瘍または癌が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病（CLL）、HNSCC、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 (DLBCL)、多発性骨髄腫、難治性濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩慢性B細胞リンパ腫、Ｂ細胞悪性疾患、結腸癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、皮膚癌、メラノーマ、骨癌、および脳癌、卵巣癌、上皮癌、腎細胞癌、膵臓腺癌、ホジキンリンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、髄芽腫、骨肉腫、滑膜肉腫、または中皮腫であってもよく、任意で、前記ALLが再発性または難治性ALLであってもよい、請求項18〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療方法に使用するための同種キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞を含む医薬組成物であって、前記方法が、
（i）同種CAR-T細胞の第一の用量を前もって投与された対象に、同種CAR-T細胞の後続用量を投与することを含み、ここにおいて、細胞の前記後続用量を、前記第一の用量の開始後少なくとも約5週間または約5週間超、および前記第一の用量の開始後約24週間未満の時点で、投与するか、または、
（ii）同種キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞の後続用量を対象に投与することを含み、ここにおいて、前記投与前に、前記対象が、前記対象において臨床的利益を示すのに十分な量で前記CAR-T細胞の以前の用量を受けており、および投与時に、前記対象が前記CAR-T細胞に対して特異的な検出可能な適応宿主免疫応答を示さず、および／または前記以前の用量と後続用量との間の時間は、約5週間を超え約24週間未満である、医薬組成物。
【請求項２６】
前記後続用量において投与される細胞数が、前記第一の用量において投与される細胞数と同じであるか、または、前記後続用量において投与される細胞数が、前記第一の用量において投与される細胞数より多い、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記CAR-T細胞で前もって治療された対象の疾患の治療に使用するための同種キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞を含む医薬組成物であって、ここにおいて、前記細胞が、前記以前の治療後約5〜24週間の間に使用されるためのものであり、および前記細胞が、前記ＣＡＲ−Ｔ細胞で前もって治療されていた前記対象の疾患の改善に十分な量の後続用量の投与のために処方され、任意で、前記以前の治療におけるCAR-T細胞の前記用量が、前記後続用量の使用前の前記対象の前記疾患の一つ以上の症状を改善してもよい、医薬組成物。
【請求項２８】
疾患を治療するための方法での使用のための同種キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）−Ｔ細胞を含む医薬組成物であって、前記方法が、
(a)  前記CAR-T細胞の第一の用量を前記疾患を有する対象に投与することであって、前記第一の用量が約1×106 〜約5×108 合計細胞を含む、投与することと、
(b)  （a）における前記投与の開始後少なくとも約5週間、または約5週間超、および（a）における前記投与の開始後約24週間未満の時点で、前記CAR-T細胞の後続用量を前記対象に投与することと、を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
前記疾患が白血病またはリンパ腫である、請求項27または28に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記CAR-T細胞が腫瘍抗原特異的CAR-T細胞であり、前記CAR-T細胞が UCART19細胞であってもよい、請求項18〜23、27および28のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
製造物品であって、
複数の封止可能な容器であって、それぞれが、同種キメラ抗原受容体（CAR-T）細胞の単位用量を個別に含み、前記単位用量が、約1 x 106〜約5 x 108細胞を含む、封止可能な容器、
包装材料、および
第一の投与と後続の投与とを実施することによって、前記対象に複数の前記単位用量を投与するための指示を含む、ラベル、またはパッケージインサートであって、前記第一の投与が、前記対象に前記単位用量のうちの一つを送達することを含み、前記後続の投与が、前記対象に前記単位用量のうちの一つ、または複数を投与することを含む、ラベル、またはパッケージインサート、を含む、製造物品。
【請求項３２】
前記指示が、前記第一の投与に続いて、前記後続の投与が、約30〜150日の間の時間で、任意で、約30日目、約60日目、約90日目、または約99日目に実施されることを指定するか、かつ／または、前記容器が、可撓性の細胞注入バッグであるか、またはこれを含む、請求項31に記載の製造物品。
【請求項３３】
難治性および／または再発性CD19+B細胞性急性リンパ芽球性白血病を有する成人対象を治療するのにしようするための、抗ヒトCD19 4-1BB/CD3ゼータ キメラ抗原受容体(CAR)を含む同種キメラ抗原受容体-T細胞(CAR-T細胞)を含む医薬組成物であって、前記CAR-T細胞は、少なくとも一用量を前記対象に投与され、前記少なくとも一用量が、約6x105細胞／用量、6x106細胞/用量、約6〜8x107細胞／用量、および約1.8〜2.4x108細胞／用量からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項３４】
難治性および／または再発性CD19+B細胞性急性リンパ芽球性白血病を有する小児対象の治療に使用するための、抗ヒトCD19 4-1BB/CD3ゼータ キメラ抗原受容体(CAR)を含む同種キメラ抗原受容体 -T細胞(CAR-T細胞)を含む医薬組成物であって、前記CAR-T細胞は、少なくとも一用量を前記対象に投与され、前記少なくとも一用量が、約2〜8x107細胞/用量である、医薬組成物。
【請求項３５】
前記CAR-T細胞がCD52欠損であるか、または、前記CAR-T細胞が、CD52欠損細胞およびCD-52陽性細胞の混合物を含む、請求項33または34に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
（i）前記CAR-T細胞が、配列番号1のCARを発現し、
（ii）前記CAR-T細胞がUCART19（CD19CAR/RQR8+_TCRαβ-_T細胞）を含み、
（iii）CAR 発現が、前記CAR-T細胞の投与後少なくとも42日間まで前記対象において検出可能であり、
（iv）CAR 発現が、前記CAR-T細胞の投与後少なくとも56日間まで前記対象において検出可能であり、
（v）前記対象が、UCART19投与後少なくとも1.3か月間、CRまたはCri状態を示し、
（vi）前記対象が、UCART19投与後少なくとも1.8か月間、CRまたはCri状態を示し、
（vii）前記対象が、UCART19投与後少なくとも3.6か月間、CRまたはCri状態を示し、かつ／または、
（viii）前記対象が、UCART19投与後少なくとも12.4か月間、CRまたはCri状態を示す、請求項33〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記対象が、前記少なくとも一用量の投与前に、第一のリンパ枯渇レジメンを受け、任意で、
（i）前記第一のリンパ枯渇レジメンが、フルダラビンおよびシクロホスファミドを投与することを含んでもよく、または、前記第一のリンパ枯渇レジメンが、フルダラビン、シクロホスファミド、および抗CD52抗体を投与することを含んでもよく、任意で、フルダラビンが約30〜150mg/m2の投与量で、シクロホスファミドが約300〜4000 mg/m2の投与量で、およびCD52抗体が、約0.3〜1mg/kgの投与量で投与されてもよく、かつ／または、
（ii）前記第一のリンパ枯渇レジメンが、前記少なくとも一用量の投与前約1〜15日の間に開始されてもよい、請求項33〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記対象が、前記CAR-T細胞の後続用量を受け、任意で、
（i）前記対象が、前記後続用量の前記投与時に準最適応答を示してもよく、任意で、前記準最適応答が、
(a)  検出可能な最小残存疾患(白血病患者)および細胞遺伝学的応答の不在を伴う、完全奏効(CR)、血球数の不完全な回復を伴う完全奏効(CRi)、
(b)  骨髄完全奏効、
(c)  部分的奏効、または
(d)  安定奏効、を含んでもよく、
（ii）前記後続用量が、前記第一の用量の細胞数とほぼ同じ数の細胞を含んでもよく、
（iii）前記後続用量が、前記第一の用量と比較して、増加した数の細胞を含んでもよく、または、
（iv）前記後続用量が、前記第一の用量と比較して、減少した数の細胞を含んでもよい、請求項37に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
関心対象標的に向けられた同種キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）−Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）の集団を生成する方法であって、
(a)  健康なドナーからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）内の前記Ｔ細胞を活性化することと、
(b)  前記活性化されたT細胞をレンチウイルスベクターで形質導入することであって、ここにおいて、前記レンチウイルスベクターが関心対象のＣＡＲを発現する自己不活性化組み換え型ベクターである、形質導入することと、
(c)  前記T細胞のサブセットにおけるTCRαβおよびCD-52遺伝子発現を中断することと、
(d)  T細胞の前記集団を増殖させることと、
(e)  TCRαβ陰性細胞に対してT細胞の前記集団を濃縮することと、を含み、
それによって、同種キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）−Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）の集団を生成する、方法。
【請求項４０】
（i）ステップ（b）が、ステップ（a）の後で約3〜4日実施され、
（ii）ステップ（c）が、ステップ（b）の後で約2日実施され、
（iii）ステップ（e）が、ステップ（c）の後で約10〜12日実施され、
（iv）前記CAR-T細胞がCD52欠損であり、
（v）前記CAR-T細胞が、CD52欠損細胞およびCD-52陽性細胞の混合物を含み、
（vi）前記CAR-T細胞が、配列番号1のCARを発現し、
（vii）前記CAR-T細胞がUCART19（CD19CAR/RQR8+_TCRαβ-_T細胞）を含み、かつ／または、
（viii）ステップ（b）の前記レンチウイルスベクターがさらにセーフティ・スイッチを発現し、任意で、前記セーフティ・スイッチがRQR8であってもよい、請求項39に記載の方法。