【手続補正書】
【提出日】令和3年2月8日(2021.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身への毒性を最小限に抑えつつ、腸の少なくとも1つの炎症性疾患の症状を治療または軽減するのに有効な量のペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形であって、該ペンタアザマクロ環錯体が、式（Ｉ）
【化１】
2020507598.tif 000001
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ3＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ2Ｒ１１、−ＳＯ2ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）からなる群から選択される部分であり；
Ｕは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する、縮合した、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し；
Ｖは、隣接するマクロ環の炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する、縮合した、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し；
Ｗは、それが結合しているマクロ環の窒素およびマクロ環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する、芳香族のまたは脂環式の、置換されたもしくは非置換の、飽和、部分飽和または不飽和の、窒素含有縮合複素環を形成し、但し、Ｗが縮合芳香族複素環である場合、複素環およびマクロ環両方の一部である窒素に結合した水素、ならびに複素環およびマクロ環両方の一部である炭素原子に結合したＲ１およびＲ１０は存在せず；
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
Ｚは対イオンであり；
ｎは０〜３の整数であり；そして
破線は、マクロ環の窒素原子と遷移金属マンガンとの間の配位結合を表す］
で表される化合物である、経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０がそれぞれ水素である、請求項１に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３】
Ｗが、置換されていないピリジン部分である、請求項１または２に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４】
ＵおよびＶが、トランスシクロヘキサニル縮合環である、請求項１〜３のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項５】
ペンタアザマクロ環錯体が、式（ＩＩ）：
【化２】
2020507598.tif 000002
［式中、
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）からなる群から選択される部分である］
で示される、請求項１〜４のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項６】
ペンタアザマクロ環錯体が、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化３】
2020507598.tif 000003
［式中、
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系またはその対応するアニオンから誘導される適切な配位子を表し；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである）である］
で示される、請求項１〜５のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項７】
ペンタアザマクロ環錯体が、式（Ｖ）〜（ＸＩＶ）：
【化４】
2020507598.tif 000004
【化５】
2020507598.tif 000005
で示される化合物である、請求項１〜６のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項８】
ＸおよびＹが、
ハロゲン化物、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸塩、亜硝酸塩、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、チオ硫酸塩、チオ亜硫酸塩、ハイドロサルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜リン酸、アリール亜リン酸、ホスフェート、チオホスフェート、亜リン酸塩、ピロホスファイト、三リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸塩、炭酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過臭素酸塩、臭素酸塩、亜臭素酸塩、次亜臭素酸塩、テトラハロマンガン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩、次亜リン酸塩、ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸塩、メタホウ酸塩、テトラアリールホウ酸塩、テトラアルキルホウ酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、サッカリン酸塩、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換のアニオン、またはその対応するアニオン
からなる群の、置換されたもしくは非置換の部分から独立して選択されるか、または
ＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１
（ここで、Ｘ１はそれぞれ−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、
Ｘ１はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニルまたはＣ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（Ｘ４）であり；
Ｘ２はそれぞれ独立して、置換されたもしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｘ３はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３（式中、Ｘ５はＮＨまたはＯであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルまたは−ＯＲ１４（ここでＲ１４はＣ１−Ｃ１８アルキル、置換されたもしくは非置換のアリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキル）である）であるか、Ｘ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；
Ｘ４はそれぞれ独立して水素であるか、またはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）である）
に対応し；または
ＸおよびＹは、任意の単座もしくは多座の配位子または配位子系およびその対応するアニオンから誘導される、電荷中和アニオンからなる群から独立して選択され；または
ＸおよびＹが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０の１つまたは複数に独立して結合している、
請求項１〜７のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項９】
ＸおよびＹが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードアニオンからなる群から独立して選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１０】
ＸおよびＹがそれぞれ独立にアルキルカルボキシレートである、請求項１〜８のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１１】
ＸおよびＹがそれぞれ独立にアミノ酸である、請求項１〜８のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１２】
ペンタアザマクロ環錯体が、次式：
【化６】
2020507598.tif 000006
で示される化合物である、請求項１〜１１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１３】
ペンタアザマクロ環錯体が、次式：
【化７】
2020507598.tif 000007
で示される化合物である、請求項１〜１１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１４】
ペンタアザマクロ環錯体が、次式：
【化８】
2020507598.tif 000008
で示される化合物である、請求項１〜１１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１５】
投与剤形がさらに経口投与に適した薬学的に許容可能な添加剤を含有してなり、該添加剤が、投与剤形として投与される化合物のバイオアベイラビリティが２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満および／または１％未満となるように選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１６】
投与剤形がヒト対象への経口投与に適している、請求項１〜１５のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１７】
投与剤形が、カプセル、錠剤、ミニ錠剤、多粒子または多層の錠剤またはカプセル、ペレット、顆粒、または粉末の剤形である、請求項１〜１６のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１８】
投与剤形が、錠剤、ミニ錠剤、多粒子または多層の錠剤である、請求項１７に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項１９】
投与剤形が、カプセルの形態であり、さらに親油性界面活性剤および油の少なくとも１つを含む、請求項１７に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２０】
親油性界面活性剤および油の少なくとも１つが、
脂肪酸のモノおよび／またはジグリセリド、脂肪酸のモノおよび／またはジグリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸および／または酒石酸エステル、脂肪酸のプロピレングリコールモノ−および／またはジ−エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ヒマシ油エトキシレート、エチレンオキシドと脂肪酸または脂肪酸のグリセロールエステルとの反応により形成される酸およびエステルエトキシレート、脂肪酸のソルビタンエステル、天然または硬化植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物、アルコールエトキシレート、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体
の少なくとも１つを含んでなる、請求項１９に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２１】
親油性界面活性剤および油の少なくとも１つが、カプリル酸／カプリン酸のモノ／ジグリセリドの混合物、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物、リノレオイル ポリオキシル−６グリセリド（ＮＦ）、オレオイルポリオキシル−６グリセリド（ＮＦ）、モノオレイン酸グリセリル（ＮＦ）、モノグリセリド モノオレイン酸グリセリル（ＮＦ）、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド（ＮＦ）の少なくとも１つを含んでなる、請求項１９に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２２】
全身の経口バイオアベイラビリティが２０％未満である、請求項１〜２１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２３】
全身の経口バイオアベイラビリティが１５％未満である、請求項１〜２２のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２４】
全身の経口バイオアベイラビリティが１０％未満である、請求項１〜２３のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２５】
全身の経口バイオアベイラビリティが５％未満である、請求項１〜２４のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２６】
全身の経口バイオアベイラビリティが、投与剤形の投与後２４時間までの時点で哺乳動物から採取した血液試料中のマンガンペンタアザマクロ環錯体の血漿濃度を測定することにより決定される、請求項２２〜２５のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２７】
全身の経口バイオアベイラビリティがミニブタにおいて測定される、請求項２６に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２８】
全身の経口バイオアベイラビリティがヒトにおいて測定される、請求項２６に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項２９】
投与剤形が、７．５以下未満のｐＨを有する腸液中では少なくとも１時間無傷のままであり、少なくとも７．５のｐＨを有する腸液中では投与から３０分以内に崩壊するように製剤化された腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜２８のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３０】
投与剤形が、７．０以下未満のｐＨを有する腸液中では少なくとも１時間無傷のままであり、少なくとも７．０のｐＨを有する腸液中では投与から３０分以内に崩壊するように製剤化された腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜２９のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３１】
投与剤形が、６．５以下未満のｐＨを有する腸液中では少なくとも１時間無傷のままであり、少なくとも６．５のｐＨを有する腸液中では投与から３０分以内に崩壊するように製剤化された腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜３０のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３２】
投与剤形が、６．０以下未満のｐＨを有する腸液中では少なくとも１時間無傷のままであり、少なくとも６．０のｐＨを有する腸液中では投与から３０分以内に崩壊するように製剤化された腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜３１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３３】
投与剤形が、５．５以下未満のｐＨを有する腸液中では少なくとも１時間無傷のままであり、少なくとも５．５のｐＨを有する腸液中では投与から３０分以内に崩壊するように製剤化された腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜３２のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３４】
投与剤形が、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、パルミチン酸、モノパルミチン酸グリセリル、セチルアルコール、シェラック、ゼイン、エチルセルロース、アクリル樹脂、酢酸セルロースまたはシリコーンエラストマーまたはそれらの組み合わせと混合したワックスを含んでなる腸溶コーティングを含んでなる、請求項１〜３３のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３５】
腸溶コーティングが腸内で崩壊する、請求項１〜３４のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３６】
腸溶コーティングが、小腸、結腸および／または直腸で崩壊する、請求項１〜３５のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３７】
腸溶コーティングが、十二指腸、空腸、回腸および／または結腸で崩壊する、請求項１〜３６のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３８】
腸溶コーティングが結腸で崩壊する、請求項１〜３７のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項３９】
最小化される全身への毒性が、ジスムターゼ活性の増加および／または一酸化窒素の増大に関連する1つ以上の副作用を含む、請求項１〜３８のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４０】
1つ以上の副作用が、低血圧、急性心血管イベント、悪心、嘔吐、または知覚異常、および／または顔、口または四肢のしびれを含む、請求項３９に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４１】
最小化される全身への毒性が、別の薬物または活性剤との有害な相互作用を含む、請求項１〜４０のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４２】
投与剤形が、少なくとも約８０ｍｇのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、請求項１〜４１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４３】
投与剤形が、少なくとも約９０ｍｇのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、請求項１〜４２のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４４】
投与剤形が、少なくとも約１００ｍｇのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、請求項１〜４３のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４５】
投与剤形が、少なくとも約１１２ｍｇのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、請求項１〜４４のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４６】
投与剤形が、少なくとも約２００ｍｇのペンタアザマクロ環錯体を含んでなる、請求項１〜４５のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４７】
哺乳類の腸の炎症状態の重症度を軽減するための、請求項１〜４６のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４８】
炎症状態が炎症性腸疾患を含む、請求項４７に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項４９】
炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、化学性大腸炎、偽膜性大腸炎、感染性大腸炎、不定大腸炎およびベーチェット病からなる群から選択される、請求項４８に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項５０】
炎症状態が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項４８に記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項５１】
毎日投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜５０のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項５２】
炎症性疾患に関連する免疫原性反応の発現前に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜５１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項５３】
炎症性疾患に関連する免疫原性反応の発現後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜５１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項５４】
炎症性疾患またはその症状の発現前に、少なくとも１４日間継続して毎日投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜５１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項５５】
炎症性疾患またはその症状の発現前に、少なくとも２５日間継続して毎日投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜５１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。
【請求項５６】
炎症性疾患またはその症状の発現前に、少なくとも３０日間継続して毎日投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜５１のいずれかに記載の経口摂取可能な腸溶コーティングされた投与剤形。