【手続補正書】
【提出日】令和3年10月25日(2021.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
の式を有する、化合物の結晶性形態。
【化１】
2021504338.tif 000001
【請求項２】
前記化合物が溶媒である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項３】
前記化合物が水和物である、請求項１または２に記載の結晶性形態。
【請求項４】
前記化合物がセスキ水和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項５】
前記化合物が無水である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項６】
前記化合物がエタノール溶媒和物である、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項７】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ａである、請求項４に記載の結晶性形態。
【請求項８】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１５．０°、１７．１°、２１．３°、および２１．９°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項７に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項９】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１１．４°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．７°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、および２３．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項８に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１０】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）４．９°、９．９°、１１．０°、１１．４°、１１．７°、１２．３°、１２．８°、１３．６°、１３．９°、１４．２°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．４°、１７．７°、１８．８°、１９．１°、１９．８°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、２３．０°、２３．２°、２３．５°、２３．８°、２４．１°、２４．５°、２５．３°、２５．６°、２６．１°、２７．１°、２８．１°、および２９．８°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項９に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１１】
前記結晶性形態が、
ｉ．９．９°、１０．６°、１２．７°、１５．７°、１６．９°、２２．０°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｂである；
ｉｉ．２Θ角度（±０．２°）６．９°、１０．４°、および１２．０°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｃである；
ｉｉｉ．５．８°、１０．０°、１０．２°、１９．３°、２２．９°、２３．３°、および２５．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｄである；
ｉｖ．４．６°、９．０°、１３．５°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｅである；
ｖ．５．０°、９．９°、および１４．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付される結晶性形態Ｆである；
ｖｉ．４．７°、９．４°、および１４．１°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付される結晶性形態Ｇである；
ｖｉｉ．４．６°、７．４°、９．２°、１１．１°、１３．５°、１４．９°、および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つのＸ線回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｈである；
ｖｉｉｉ．２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、および１９．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｉである；
ｉｘ．２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、および１９．７°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに９．９°、１２．６°、１５．８°、２１．９°および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｉである；または
ｘ．１２．４°、１３．２°、１４．６°、２０．４°、および２３．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｊである、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項１２】
の式を有する、化合物の結晶性遊離塩基。
【化２】
2021504338.tif 000002
【請求項１３】
前記結晶性形態が、６．９°、１３．５°、１９．８°、および２０．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項１２に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項１４】
の式を有する、化合物のヘミ硫酸塩の非結晶性形態。
【化３】
2021504338.tif 000003
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の結晶性形態もしくは遊離塩基、または請求項１４に記載の非結晶性形態、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）、サラセミア（ベータサラセミア、輸血非依存性サラセミア、および輸血依存性サラセミアなど）、溶血性貧血、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、または発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の結晶性形態もしくは遊離塩基を含む組成物、または請求項１４に記載の非結晶性形態を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本明細書では、非結晶性および結晶性ヘミ硫酸塩形態を含む薬学的組成物、それを製造する方法、および例えば、ＰＫＤなどのピルベートキナーゼに関連する状態を治療するためのその使用も提供される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
の式を有する、化合物の結晶性形態。
【化１】
2021504338.tif 000004
（項目２）
前記化合物が溶媒である、項目１に記載の結晶性形態。
（項目３）
前記化合物が水和物である、項目２に記載の結晶性形態。
（項目４）
前記化合物がセスキ水和物である、項目３に記載の結晶性形態。
（項目５）
前記化合物が無水である、項目１に記載の結晶性形態。
（項目６）
前記化合物がエタノール溶媒和物である、項目２に記載の結晶性形態。
（項目７）
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ａである、項目４に記載の結晶性形態。
（項目８）
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１５．０°、１７．１°、２１．３°、および２１．９°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、項目７に記載の結晶性形態Ａ。
（項目９）
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１１．４°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．７°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、および２３．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、項目８に記載の結晶性形態Ａ。
（項目１０）
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）４．９°、９．９°、１１．０°、１１．４°、１１．７°、１２．３°、１２．８°、１３．６°、１３．９°、１４．２°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．４°、１７．７°、１８．８°、１９．１°、１９．８°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、２３．０°、２３．２°、２３．５°、２３．８°、２４．１°、２４．５°、２５．３°、２５．６°、２６．１°、２７．１°、２８．１°、および２９．８°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、項目９に記載の結晶性形態Ａ。
（項目１１）
前記結晶性形態が、９．９°、１０．６°、１２．７°、１５．７°、１６．９°、２２．０°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｂである、項目６に記載の結晶性形態。
（項目１２）
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）６．９°、１０．４°、および１２．０°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｃである、項目１に記載の結晶性形態。
（項目１３）
前記結晶性形態が、５．８°、１０．０°、１０．２°、１９．３°、２２．９°、２３．３°、および２５．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｄである、項目５に記載の結晶性形態。
（項目１４）
前記結晶性形態が、４．６°、９．０°、１３．５°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｅである、項目１に記載の結晶性形態。
（項目１５）
前記結晶性形態が、５．０°、９．９°、および１４．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付される結晶性形態Ｆである、項目１に記載の結晶性形態。
（項目１６）
前記結晶性形態が、４．７°、９．４°、および１４．１°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付される結晶性形態Ｇである、項目１に記載の結晶性形態。
（項目１７）
前記結晶性形態が、４．６°、７．４°、９．２°、１１．１°、１３．５°、１４．９°、および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つのＸ線回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｈである、項目１に記載の結晶性形態。
（項目１８）
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、および１９．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｉである、項目６に記載の結晶性形態。
（項目１９）
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、および１９．７°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに９．９°、１２．６°、１５．８°、２１．９°および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、項目１７に記載の結晶性形態Ｉ。
（項目２０）
前記結晶性形態が、１２．４°、１３．２°、１４．６°、２０．４°、および２３．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｊである、項目１に記載の結晶性形態。
（項目２１）
の式を有する、化合物の結晶性遊離塩基。
【化２】
2021504338.tif 000005
（項目２２）
前記結晶性形態が、６．９°、１３．５°、１９．８°、および２０．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、項目２１に記載の結晶性遊離塩基。
（項目２３）
前記化合物が、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２２のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基。
（項目２４）
前記化合物形態が、式（Ｉ）の非結晶性形態を実質的に含まない、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基。
（項目２５）
の式を有する、化合物のヘミ硫酸塩の非結晶性形態。
【化３】
2021504338.tif 000006
（項目２６）
前記化合物が、式（Ｉ）の結晶性形態を実質的に含まない、項目２５に記載の非結晶性形態。
（項目２７）
結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目２８）
結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、および薬学的に許容される担体を含む、錠剤組成物。
（項目２９）
前記担体が、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリルフマル酸ナトリウムのうちの１つ以上から選択される、項目２７に記載の組成物または項目２８に記載の錠剤組成物。
（項目３０）
前記組成物が、約５．７〜約５．９ｍｇ、約２３．４〜約２３．６ｍｇ、または約５８．７〜約５８．９ｍｇの結晶性形態Ａ、６２％ｗ／ｗ（±２％）の微結晶性セルロース２３％ｗ／ｗ（±２％）のマンニトール、３％ｗ／ｗ（±２％）のクロスカルメロースナトリウム、および２％ｗ／ｗ（±２％）のステアリルフマル酸を含む、項目２８または項目２９に記載の錠剤組成物。
（項目３１）
前記結晶性形態が、形態Ａである、項目２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３２）
ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または項目２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３３）
鎌状赤血球症（ＳＣＤ）を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または項目２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３４）
サラセミア（ベータサラセミア、輸血非依存性サラセミア、および輸血依存性サラセミアなど）を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または項目２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３５）
溶血性貧血を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または項目２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３６）
遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または項目２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３７）
血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または項目２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３８）
赤血球の野生型または変異ＰＫＲを活性化する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または項目２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３９）
ヘモグロビンの量を増加させる方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または項目２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目４０）
２，３−ジホスホグリセリン酸（２，３−ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性を評価する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または項目１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または項目２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または項目２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目４１）
前記結晶性形態が、形態Ａである、項目３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
項目７〜１０、２３、および２４のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａを形成する方法であって、
【化４】
2021504338.tif 000007
式１の化合物をアルコール溶液中でＨ２ＳＯ４と反応させることを含む、方法。