【手続補正書】
【提出日】令和3年5月14日(2021.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2020520910.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
ｑは、１、２、３又は４である）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記緩衝剤はトリス緩衝液であり、前記薬学的に許容される賦形剤はマンニトール及びスクロースから選択され、前記組成物は６．５〜９．０の範囲のｐＨを有し、前記アルミニウム含有粒子は水酸化アルミニウム粒子の懸濁液である、医薬組成物。
【請求項２】
０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
１ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、５．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式（Ａ）の構造を有する前記化合物は、
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸、
（３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピル）ホスホン酸；
リン酸二水素４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル；
（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ホスホン酸；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸；
（４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸；
（３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホン酸；
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸；
（３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）ホスホン酸；
（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチル）ホスホン酸；
（６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシル）ホスホン酸；
（６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシル）ホスホン酸；
（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジル）ホスホン酸；
（２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸；
（５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチル）ホスホン酸、及び
（４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ホスホン酸、
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；
（Ｅ）−（２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニル）ホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸；
（Ｅ）−（２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニル）ホスホン酸、又は
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニル）ホスホン酸
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式（Ａ）の構造を有する前記化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式（Ａ）の構造を有する前記化合物は、３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
【請求項８】
請求項７に記載の組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−１抗体を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
【請求項９】
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第３の医薬組成物
を含み、前記第３の組成物の前記チェックポイント阻害剤は、前記第２の組成物中の前記チェックポイント阻害剤と異なる、組合せ医薬。
【請求項１０】
請求項９に記載の組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−１抗体を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
【請求項１１】
固形腫瘍の治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
前記固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、請求項１１に記載の医薬組成物または組合せ医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２０７】
本明細書に記載された実施例及び実施形態は、例示のみを目的としており、それを考慮した様々な改良形態又は変更形態が当業者に示唆され、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲に含まれるべきであることが理解される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［請求項１］
式（Ａ）：
【化１】
2020520910.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
ｑは、１、２、３又は４である）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［請求項２］
前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤、マンニトール及びスクロースから選択される薬学的に許容される賦形剤を含み、６．５〜９．０の範囲のｐＨを有し、及び前記アルミニウム含有粒子は、アルミニウム含有粒子の懸濁液である、請求項１に記載の医薬組成物。
［請求項３］
前記アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子、オキシ水酸化アルミニウム粒子又はヒドロキシリン酸アルミニウム粒子であり、及び前記アルミニウム含有粒子の懸濁液は、水酸化アルミニウム粒子、オキシ水酸化アルミニウム粒子又はヒドロキシリン酸アルミニウム粒子の懸濁液である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
［請求項４］
前記アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、及び前記アルミニウム含有粒子の懸濁液は、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項５］
前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、トリス緩衝液及びマンニトールを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項６］
０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項７］
１ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項８］
１ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項９］
１ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項１０］
１ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、５．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項１１］
式Ａの化合物の重量と、前記アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：１〜１：２０の範囲である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項１２］
式Ａの化合物の重量と、前記アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項１３］
前記式（Ａ）の構造を有する前記化合物は、
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸、
（３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピル）ホスホン酸；
リン酸二水素４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル；
（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ホスホン酸；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸；
（４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸；
（３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホン酸；
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸；
（３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）ホスホン酸；
（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチル）ホスホン酸；
（６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシル）ホスホン酸；
（６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシル）ホスホン酸；
（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジル）ホスホン酸；
（２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸；
（５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチル）ホスホン酸、及び
（４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ホスホン酸、
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；
（Ｅ）−（２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニル）ホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸；
（Ｅ）−（２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニル）ホスホン酸、又は
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニル）ホスホン酸
である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項１４］
前記化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項１５］
前記化合物は、３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項１６］
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、トリス緩衝液及びマンニトールを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項１７］
０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、請求項１〜５又は１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項１８］
１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜５又は１６若しくは１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項１９］
１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜５又は１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項２０］
１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜５又は１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項２１］
１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、５．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜５又は１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項２２］
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩の重量と、前記アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：１〜１：２０の範囲である、請求項１〜５又は１６〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項２３］
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩の重量と、前記アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２である、請求項１〜５又は１６〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項２４］
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、前記粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２０である、請求項１〜５又は１６〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項２５］
追加の治療剤をさらに含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項２６］
前記追加の治療剤は、チェックポイント阻害剤、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト又は化学療法剤である、請求項２５に記載の医薬組成物。
［請求項２７］
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
［請求項２８］
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−１受容体阻害剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
［請求項２９］
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
［請求項３０］
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
［請求項３１］
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−１抗体を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
［請求項３２］
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第３の医薬組成物
を含み、前記第３の組成物の前記チェックポイントは、前記第２の組成物中の前記チェックポイント阻害剤と異なる、組合せ医薬。
［請求項３３］
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
［請求項３４］
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
ｂ）ＰＤ−１阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
［請求項３５］
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
［請求項３６］
組合せ医薬であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−１抗体を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
［請求項３７］
固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の組合せ医薬を投与することによって行うための方法。
［請求項３８］
固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬を投与することによって行うための方法であって、
前記第３の組成物の前記チェックポイントは、前記第２の組成物中の前記チェックポイント阻害剤と異なり、
前記第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ前記第２の医薬組成物及び前記第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
［請求項３９］
固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬を投与することによって行うための方法であって、
前記第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ前記第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
［請求項４０］
前記固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
［請求項４１］
固形腫瘍の治療における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用又は請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。
［請求項４２］
前記固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、請求項４１の使用。
［請求項４３］
固形腫瘍の治療における使用のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［請求項４４］
前記固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、請求項４３に記載の医薬組成物。
［請求項４５］
式（Ａ）：
【化２】
2020520910.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
ｑは、１、２、３又は４である）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品。
［請求項４６］
前記化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、請求項４５に記載の凍結乾燥品。
［請求項４７］
６．５〜９．０のｐＨを有し、且つ式（Ａ）：
【化３】
2020520910.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
ｑは、１、２、３又は４である）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含む溶液から調製される凍結乾燥品。
［請求項４８］
前記化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、請求項４７に記載の凍結乾燥品。
［請求項４９］
請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の凍結乾燥品を水で再構成し、且つアルミニウム含有粒子の懸濁液と混合することによって調製される医薬組成物。
［請求項５０］
請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の凍結乾燥品を水で再構成し、且つ１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有するアルミニウム含有粒子の懸濁液と混合することによって調製される、請求項４９に記載の医薬組成物。
［請求項５１］
前記アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子である、請求項４９又は５０に記載の医薬組成物。