【手続補正書】
【提出日】令和3年4月26日(2021.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラ抗原受容体（CAR）であって：
（ａ）第一のポリペプチドであって：
抗原結合ドメイン；
膜貫通ドメイン；
セレブロン結合化合物に結合することができるセレブロンまたはその機能部分；及び
一次細胞シグナル伝達ドメイン、
を含み、共刺激ドメインを含まない、前記第一のポリペプチド；ならびに
（ｂ）第二のポリペプチドであって：
膜貫通ドメイン；
セレブロン結合化合物と結合することができる、Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分またはＩｋａｒｏｓもしくはその機能部分；及び
共刺激ドメイン、
を含む、前記第二のポリペプチド、を含み、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドが、前記セレブロン結合化合物の存在下でヘテロ二量体を形成する、前記ＣＡＲ。
【請求項２】
前記第一のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記膜貫通ドメイン、前記セレブロンまたはその機能部分、及び前記一次細胞シグナル伝達ドメインを含み；かつ
前記第二のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、前記膜貫通ドメイン、前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分または前記Ｉｋａｒｏｓもしくはその機能部分、及び前記共刺激ドメインを含む、請求項１に記載のＣＡＲ。
【請求項３】
前記第一のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記セレブロンまたはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び前記一次細胞シグナル伝達ドメインを含み；かつ
前記第二のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分または前記Ｉｋａｒｏｓもしくはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び前記共刺激ドメインを含む、請求項１に記載のＣＡＲ。
【請求項４】
前記一次細胞シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項５】
前記一次細胞シグナル伝達ドメインが、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）であるか、またはこれを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項６】
前記ＩＴＡＭが、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＦｃＥＲＩ、ＣＤ６６ｄ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２のうちの１つ以上に由来するシグナル伝達ドメインである、請求項５に記載のＣＡＲ。
【請求項７】
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−Ｌ  ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＤ８３のリガンド、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、及びシグナル伝達リンパ球活性化分子のうちの１つ以上の機能的シグナル伝達ドメインを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項８】
前記膜貫通ドメインが：Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、Ｔ細胞受容体のベータ鎖、Ｔ細胞受容体のゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、またはＣＤ１５４由来の膜貫通ドメインである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項９】
前記抗原結合ドメインが、その抗原の受容体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項１０】
前記抗原結合ドメインが、その抗原と結合する抗体またはその結合フラグメントである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項１１】
前記抗体またはその結合フラグメントが、一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である、請求項１０に記載のＣＡＲ。
【請求項１２】
前記抗原が、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項１３】
前記ＴＡＡまたはＴＳＡが、４−１ＢＢ、５Ｔ４、８Ｈ９、Ｂ７−Ｈ６、腺癌抗原、α−フェトプロテイン、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＢＡＦＦ、Ｂ−リンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ９、癌胎児抗原、ＣＡ−１２５、カルボニックアンヒドラーゼ９（ＣＡ−ＩＸ）、ＣＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ１２３、ＣＤ１５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＥ７、ＣＥＡ、Ｃ−ＭＥＴ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ−４、ＤＲＳ、ＥｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３／４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、フィブロネクチンエキストラドメイン−Ｂ、葉酸受容体−ａ、葉酸受容体１、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテイン７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ＨＬＡ−ＡＩ  ＭＡＧＥ  Ａ１、ＨＬＡ−Ａ２  ＮＹ−ＥＳ０−１、ＨＭＷ−ＭＡＡ、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ−１受容体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩｇＧｌ、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、ＩＬ−１３受容体ａ２、ＩＬ−１１受容体ａ、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンａ５Ｉ３１、インテグリンａｖＩ３３、カッパ軽鎖、Ｌ１−ＣＡＭ、ラムダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、ＭＯＲＡｂ−００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＰＣ−１Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｒ  ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺特異的がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌細胞、ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ  ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ｓｐ１７、ＴＡＧ７２、テネイシンＣ、ＴＧＦ  β２、ＴＧＦ−Ｉ３、ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、及びビメンチンのうちの１つ以上である、請求項１２に記載のＣＡＲ。
【請求項１４】
前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドが、Ｔ細胞またはＮＫ細胞内で発現され、ヘテロ二量体化すると、前記ＣＡＲが（ｉ）一次活性化シグナル、または（ｉｉ）一次活性化シグナル及び共刺激シグナルを伝達し；
前記一次活性化シグナル、または前記一次活性化シグナル及び前記共刺激シグナルが、前記Ｔ細胞またはＮＫ細胞を活性化することができる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＣＡＲを含む、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドの一方または両方をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項１６】
請求項１５に記載のポリヌクレオチドを含む、細胞。
【請求項１７】
Ｔ細胞またはＮＫ細胞を活性化させる方法であって、前記Ｔ細胞またはＮＫ細胞を（ａ）抗原結合ドメインがそれに対し特異的である抗原、及び（ｂ）セレブロン結合化合物と接触させることを含み、前記Ｔ細胞は、請求項１〜１６のいずれかに記載のＣＡＲの前記第一及び第二のポリペプチドを発現するように修飾されており、前記セレブロン結合化合物は、前記第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドの二量体化を引き起こし、これらに前記Ｔ細胞またはＮＫ細胞を活性化させる、前記方法。
【請求項１８】
前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド（（ＲＳ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）、レナリドミド（３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン）、ポマリドミド（４−アミノ−２−［（３ＲＳ）−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）、３−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ピペリジン−２，６−ジオン、または３−（４−（（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のＣＡＲ。