【手続補正書】
【提出日】平成17年2月24日(2005.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  血小板凝集抑制剤
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式（Ｉ）：
【化１】
2004051503.tif 000001
［式中、Ｒ１は、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基；
Ｒ２は、
【化２】
2004051503.tif 000002
（式中、Ｒ４およびＲ３は同一または異なって、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、または
Ｒ４はＲ３と一緒になってべンゼン環を形成し、該ベンゼン環は置換基Ｚｋを有していてもよく；
Ｒ５は、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基）、
【化３】
2004051503.tif 000003
（式中、Ｒ６およびＲ３は同一または異なって、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、または、Ｒ６はＲ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨＱ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、ここに、Ｑはハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基である。）、あるいは、
【化４】
2004051503.tif 000004
（式中、Ｒ８およびＲ３は同一または異なって、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、または、Ｒ８はＲ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。）； 
Ｘｉはｉ個の置換基Ｘを意味し、ここに、ｉは０ないし４の整数であり、Ｘは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基であって、ｉ個の置換基Ｘは、それぞれ同一または異なってよく；
Ｙｊはｊ個の置換基Ｙを意味し、ここに、ｊは０ないし４の整数であり、Ｙは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基であって、ｊ個の置換基Ｙは、それぞれ同一または異なってよく；および
Ｚｋはｋ個の置換基Ｚを意味し、ここに、ｋは０ないし２の整数であり、Ｚは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基であって、ｋ個の置換基Ｚは、それぞれ同一または異なってよい。］
で表される化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含有する血小板凝固抑制用医薬組成物。
【請求項２】  Ｒ１およびＲ５は、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアシルオキシ基； 
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８は同一または異なって、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルオキシ基であるか；または、
Ｒ４はＲ３と一緒になってべンゼン環を形成し、該ベンゼン環は置換基Ｚｋを有していてもよく；
Ｒ６はＲ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨＱ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、ここに、Ｑはハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基；
Ｒ８はＲ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；および
Ｘｉはｉ個の置換基Ｘを意味し、ここに、ｉは０ないし４の整数であり、Ｘは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基であって、ｉ個の置換基Ｘは、それぞれ同一または異なってよく； 
Ｙｊはｊ個の置換基Ｙを意味し、ここに、ｊは０ないし４の整数であり、Ｙは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基であって、ｊ個の置換基Ｙは、それぞれ同一または異なってよく；および
Ｚｋはｋ個の置換基Ｚを意味し、ここに、ｋは０ないし２の整数であり、Ｚは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基であって、ｋ個の置換基Ｚは、それぞれ同一または異なってよい；
である請求項１記載の血小板凝固抑制用医薬組成物。
【請求項３】  一般式（ＩＩ）：
【化５】
2004051503.tif 000005
［式中、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３；および
Ｒ２は、
【化６】
2004051503.tif 000006
（式中、Ｒ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であって、Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＣｌ２であるか、または
Ｒ４はＲ３と一緒になってべンゼン環を形成し、該ベンゼン環は置換基−ＣＮおよび−ＯＲ９を有し、ここに、Ｒ９は、Ｈもしくは−ＣＨ３；
Ｒ５は、Ｈもしくは−ＣＨ３）、
【化７】
2004051503.tif 000007
（式中、Ｒ６はＲ３と一緒になって、−ＣＨＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。）、あるいは、
【化８】
2004051503.tif 000008
（式中、Ｒ８はＲ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。）］
で表される化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含有する血小板凝固抑制用医薬組成物。
【請求項４】  以下の化合物：
３−アセトキシ−２，２’−ビインドリル、
３−アセトキシ−３’−クロロアセチル−２，２’−ビインドリル、
３−アセトキシ−３’−ジクロロアセチル−２，２’−ビインドリル、
インドロ［３，２−ｂ］シクロペンタン−１’−オン−４’−スピロ−２”−インド−ル−３”−オン、
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール、
シス−６−クロロ−１２−シアノメチル−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール、
シス−１２−アリル−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール、
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−１２−メチル−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール、
２−［シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール−１２−イル］酢酸メチルエステル、
３−［シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール−１２−イル］プロピオン酸メチルエステル、
６−シアノ−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール、
６−シアノ−１２−シアノメチル−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール、
１２−アリル−６−シアノ−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール、
６−シアノ−５−ヒドロキシ−１２−メチルインドロ［２，３−ａ］カルバゾール、
２−［６−シアノ−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール−１２−イル］酢酸メチルエステル、
２−［６−シアノ−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール−１２−イル］酢酸、
６−シアノ−５−メトキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール、
６−シアノ−５−メトキシ−１２−メチルインドロ［２，３−ａ］カルバゾール、および
６−シアノ−１１，１２−ジメチル−５−メトキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール
よりなる群から選択される化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含有する請求項３記載の血小板凝固抑制用医薬組成物。
【請求項５】  循環器疾患の予防または治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物または薬理学的に許容されるその塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】  循環器疾患の予防または治療に有効な量の式（ＩＩ）で表される化合物または薬理学的に許容されるその塩を含む請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】  該循環器疾患が、狭心症、動脈硬化症または血栓症である請求項５または６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血小板凝集抑制効果を有する２−インドール誘導体、２−インドリン誘導体、カルバゾール誘導体、インドロカルバゾール誘導体またはこれらの薬理学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、血小板凝集抑制効果を有する２−インドール誘導体、２−インドリン誘導体、カルバゾール誘導体、インドロカルバゾール誘導体またはこれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、血小板凝集抑制または、狭心症、動脈硬化症、血栓症等の循環器疾患の予防および／または治療に有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、図２に示すようなインドロカルバゾール骨格（化合物１０）を共通骨格として有するレベカマイシン（化合物１１ａ）、ブロモレベカマイシン（化合物１１ｂ、）、スタウロスポリン（化合物１２ａ）、ＵＣＮ−１（化合物１２ｂ）、ＢＥ−１３７９３Ｃ（化合物１３）、チパナゾール（化合物１４）などが続々と微生物から単離され、構造決定されている。これら化合物群は、抗ガン作用、殺菌作用、カルモジュリン阻害作用をはじめとして、細胞間の情報伝達に関与する蛋白リン酸化酵素のプロテインキナーゼＣを強力に阻害する作用を有することが報告されている。
また、抗ウイルス作用、抗ガン作用および抗乾癬作用、プロテインキナーゼＣ阻害作用、カルシウム依存性プロテインキナーゼＣの選択的阻害作用、抗潰瘍作用、細胞毒性および抗菌作用などの作用を持つインドロカルバゾール骨格またはインドール骨格を有する化合物（図３の化合物１６〜２０）も報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記化合物群は、興味ある骨格と強力な薬理作用のため、またこれらの天然物およびそれらの誘導体の合成研究によって新規な薬剤が誕生する可能性が高いことから、本発明者らは、２−インドール誘導体、２−インドリン誘導体、カルバゾール誘導体およびインドロカルバゾール誘導体についてさらなる薬理活性を検討してきた。その結果、上記化合物群が血小板凝集抑制作用を有することを新たに見出し、本発明を完成するに至った。
狭心症、心筋梗塞などの血栓症、動脈硬化症などの循環器疾患は、血小板の凝集が原因であったり、関係が深いと考えられており、近年、血小板凝集能を低減する血小板凝集抑制剤の開発が多くなされている。
そこで、本発明の目的は、血小板凝集抑制効果を有する化合物、すなわち、２−インドール誘導体、２−インドリン誘導体、カルバゾール誘導体、インドロカルバゾール誘導体またはこれらの薬理学的に許容される塩を提供することにある。また、本発明のもう一つの目的は、血小板凝集抑制効果を有する２−インドール誘導体、２−インドリン誘導体、カルバゾール誘導体、インドロカルバゾール誘導体またはこれらの薬理学的に許容される塩を含む血小板凝集抑制剤、ならびに狭心症、動脈硬化症、血栓症等の循環器疾患の予防および／または治療に有用な医薬組成物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化９】
2004051503.tif 000009
【０００６】
［式中、Ｒ１は、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基；
Ｒ２は、
【０００７】
【化１０】
2004051503.tif 000010
【０００８】
（式中、Ｒ４およびＲ３は同一または異なって、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、または
Ｒ４はＲ３と一緒になってべンゼン環を形成し、該ベンゼン環は置換基Ｚｋを有していてもよく；
Ｒ５は、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基）、
【０００９】
【化１１】
2004051503.tif 000011
【００１０】
（式中、Ｒ６およびＲ３は同一または異なって、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、または、Ｒ６はＲ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨＱ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、ここに、Ｑはハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基のごとき炭素数１または２の置換基である。）、あるいは、
【００１１】
【化１２】
2004051503.tif 000012
【００１２】
（式中、Ｒ８およびＲ３は同一または異なって、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、または、Ｒ８はＲ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。）； 
Ｘｉはｉ個の置換基Ｘを意味し、ここに、ｉは０ないし４の整数であり、Ｘは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基のごとき炭素数１または２の置換基であって、ｉ個の置換基Ｘは、それぞれ同一または異なってよく；
Ｙｊはｊ個の置換基Ｙを意味し、ここに、ｊは０ないし４の整数であり、Ｙは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基のごとき炭素数１または２の置換基であって、ｊ個の置換基Ｙは、それぞれ同一または異なってよく；および
Ｚｋはｋ個の置換基Ｚを意味し、ここに、ｋは０ないし２の整数であり、Ｚは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基のごとき炭素数１または２の置換基であって、ｋ個の置換基Ｚは、それぞれ同一または異なってよい。］
で表される化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含有する血小板凝固抑制用医薬組成物を提供する。
【００１３】
好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ５は、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアシルオキシ基； 
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８は同一または異なって、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルオキシ基であるか；または、
Ｒ４はＲ３と一緒になってべンゼン環を形成し、該ベンゼン環は置換基Ｚｋを有していてもよく；
Ｒ６はＲ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨＱ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、ここに、Ｑはハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基のごとき炭素数１または２の置換基；
Ｒ８はＲ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；および
Ｘｉはｉ個の置換基Ｘを意味し、ここに、ｉは０ないし４の整数であり、Ｘは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基のごとき炭素数１または２の置換基であって、ｉ個の置換基Ｘは、それぞれ同一または異なってよく；
Ｙｊはｊ個の置換基Ｙを意味し、ここに、ｊは０ないし４の整数であり、Ｙは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基のごとき炭素数１または２の置換基であって、ｊ個の置換基Ｙは、それぞれ同一または異なってよく；および
Ｚｋはｋ個の置換基Ｚを意味し、ここに、ｋは０ないし２の整数であり、Ｚは水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基のごとき炭素数１または２の置換基であって、ｋ個の置換基Ｚは、それぞれ同一または異なってよい。
【００１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「置換基を有していてもよいアルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチルのごとき炭素数１〜１０のアルキル基であり、好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基であって、より好ましくは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。
「置換基を有していてもよいアルケニル基」は、例えば、ビニル基、プルペニル基、イソプロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基のごとき炭素数２〜１０のアルケニル基であり、好ましくは、炭素数２〜６のアルケニル基であって、より好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
「置換基を有していてもよいアルキニル基」は、例えば、エチニル基、プロペニル基のごとき炭素数２〜１０のアルキニル基であって、好ましくは、炭素数２〜６のアルキニル基である。
「置換基を有していてもよいアリール基」は、例えば、フェニル基、ナフチル基のごとき炭素数６〜２０のアリール基であって、好ましくは、炭素数６〜１０のアリール基である。
「置換基を有していてもよいアラルキル基」は、例えば、ベンジル基、フェネチル基のごとき炭素数７〜２０のアラルキル基であって、好ましくは、炭素数７〜１０のアラルキル基である。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基のごとき炭素数１〜１０のアルコキシ基であって、好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基である。
「置換基を有していてもよいアシル基」は、例えば、アセチル基、ベンゾイル基のごとき炭素数１〜１０のアシル基であって、好ましくは、炭素数６〜１０のアシル基である。
「置換基を有していてもよいアシルオキシ基」は、例えば、アセトキシル基、ベンゾイルオキシル基のごとき炭素数１〜１０のアシルオキシ基であって、好ましくは、炭素数６〜１０のアシルオキシ基である。
また、上記置換基として、例えば、水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基のごとき炭素数１または２の置換基が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｉ個の置換基Ｘ、ｊ個の置換基Ｙおよびｋ個の置換基Ｚは、ベンゼン環上で置換基が結合し得るいずれの位置にあってもよい。
【００１５】
最も好ましくは、本発明は、一般式（ＩＩ）：
【００１６】
【化１３】
2004051503.tif 000013
【００１７】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３；
Ｒ２は、
【００１８】
【化１４】
2004051503.tif 000014
【００１９】
（式中、Ｒ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であって、Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＣｌ２であるか、または
Ｒ４はＲ３と一緒になってべンゼン環を形成し、該ベンゼン環は置換基−ＣＮおよび−ＯＲ９を有し、ここに、Ｒ９は、Ｈもしくは−ＣＨ３；
Ｒ５は、Ｈもしくは−ＣＨ３）、
【００２０】
【化１５】
2004051503.tif 000015
【００２１】
（式中、Ｒ６はＲ３と一緒になって、−ＣＨＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。）、あるいは、
【００２２】
【化１６】
2004051503.tif 000016
【００２３】
（式中、Ｒ８はＲ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。）］
で表される化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含有する血小板凝集抑制用医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、血小板凝集抑制剤として有用であり、かくして、狭心症、動脈硬化症、血栓症等の循環器疾患の予防または治療剤としても有用である。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、図１に示された合成スキームに従って合成することができる。各化合物は、血小板凝集抑制剤、各種疾患の予防または治療剤として用いる場合、そのまま、または水に希釈する等の各種処理を施して使用することができ、医薬品、医薬部外品等に配合して使用することができる。この場合、配合量は製剤に応じて適宜選択することができる。
例えば、通常全身投与製剤の場合には、全製剤重量に対して０．００１〜５０重量％、特に０．０１〜１０重量％とすることができる。配合量が０．００１％より少ないと満足する予防または治療作用が認められない可能性があり、また、５０％を超えると製剤そのものの安定性や香味等の特性が損なわれる可能性がある。
【００２５】
本発明の組成物に含まれる成分は、薬理学的に許容される塩として製剤中に含有されていてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば無機塩基、有機塩基等の塩基との塩、無機酸、有機酸、塩基性または酸性アミノ酸などの酸付加塩等が挙げられる。
無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニウム等が挙げられる。有機塩基としては、例えば、エタノールアミン等の第一級アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等が挙げられる。
無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等が挙げられる。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
【００２６】
本発明の医薬組成物の投与方法として、経口投与、静脈内投与以外に、経粘膜投与、経皮投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与等が適宜選択でき、その投与方法に応じて、種々の製剤として用いることができる。以下に、各製剤について記載するが、本発明において用いられる剤型はこれらに限定されるものではなく、医薬製剤分野において通常用いられる各種製剤として用いることができる。
【００２７】
血小板凝集抑制剤、各種疾患の予防または治療剤として用いる場合には、本発明の組成物の経口投与量は、３ｍｇ／ｋｇ体重〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましく、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。全身投与を行う場合、特に静脈内投与の場合には、投与すべき患者の年齢、性別、体重等、または予防および／または治療すべき症状の重篤度等により変動がある。
【００２８】
経口投与を行う場合の剤型として、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤等があり、適宜選択することができる。また、それら製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
また、口腔内局所投与を行う場合の剤型として、咀嚼剤、舌下剤、バッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適宜選択することができる。また、それら製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
【００２９】
上記の各剤型について、公知のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の技術を採用することができる。本明細書において、「ＤＤＳ製剤」とは、投与経路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上で、最適の形態に調剤された徐放化製剤、局所適用製剤（トローチ、バッカル錠、舌下錠等）、薬物放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等を意味する。
【００３０】
ＤＤＳの構成要素には基本的に薬物、薬物放出モジュール、包装体および治療プログラムから成り、各々の構成要素について、特に放出を停止させた時に速やかに血中濃度が低下する半減期の短い薬物が好ましく、投与部位の生体組織と反応しない包装体が好ましく、さらに、設定された期間において最良の薬物濃度を維持する治療プログラムを有するのが好ましい。
【００３１】
薬物放出モジュールは基本的に薬物貯蔵庫、放出制御部、エネルギー源および放出孔または放出表面を有している。これら基本的構成要素は全て揃っている必要はなく、適宜追加あるいは削除等を行い、最良の形態を選択することができる。
【００３２】
ＤＤＳに使用できる材料としては、高分子、シクロデキストリン誘導体、レシチン等がある。高分子には不溶性高分子（シリコーン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチルセルロース、酢酸セルロース等）、水溶性高分子およびヒドロキシルゲル形成高分子（ポリアクリルアミド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート架橋体、アクリル系ポリマー架橋体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、水溶性セルロース誘導体、架橋ポロキサマー、キチン、キトサン等）、徐溶解性高分子（エチルセルロース、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体の部分エステル等）、胃溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸メチル共重合体等）、腸溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、アクリル酸系ポリマー等）、生分解性高分子（熱凝固または架橋アルブミン、架橋ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリβ−ヒドロキシ酢酸、ポリカプロラクトン等）があり、剤型によって適宜選択することができる。
【００３３】
特に、シリコーン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体の部分エステルは薬物の放出制御に使用でき、セルロースアセテートは浸透圧ポンプの材料として使用でき、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースは徐放性製剤の膜素材として使用でき、アクリル系ポリマー架橋体は口腔粘膜あるいは眼粘膜付着剤として使用できる。
本明細書において、「アクリル系ポリマー架橋体」とは、例えば、アクリルアミド、アクリル酸系モノマー等のアクリル系モノマーを含む架橋されたホモポリマーまたは架橋されたコポリマーを意味する。
【００３４】
また、製剤中にはその剤形（経口投与剤、注射剤、座剤等の公知の剤形）に応じて、溶剤、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着色剤等の添加剤を加えて製造することができる。
【００３５】
これら各添加剤について、それぞれ具体例を挙げて例示するが、これらに特に限定されるものではない。
本発明に用いることができる溶剤は、例えば、精製水、注射用水、生理食塩水、ラッカセイ油、エタノール、グリセリンを含む。
本発明に用いることができる賦形剤は、例えば、デンプン類、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリトールを含む。
本発明に用いることができるコーティング剤は、例えば、白糖、ゼラチン、酢酸フタル酸セルロースおよび上記記載した高分子を含む。
本発明に用いることができる基剤は、例えば、ワセリン、ポリエチレングリコール、植物油、水中油型乳剤性基剤、油中水型乳剤性基剤を含む。
本発明に用いることができる結合剤は、例えば、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリビニルピロリドン等の合成高分子化合物、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチを含む。
本発明に用いることができる滑沢剤は、例えば、ステアリン酸およびその塩類、タルク、ワックス類、コムギデンプン、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールを含む。
本発明に用いることができる崩壊剤は、例えば、デンプンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナトリウム、セルロースおよびその誘導体、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、低置換型ヒドロキシプロピルセルロースを含む。
本発明に用いることができる溶解補助剤は、例えば、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールを含む。
本発明に用いることができる懸濁化剤は、例えば、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤を含む。
本発明に用いることができる粘稠剤は、例えば、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ホドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウムを含む。
本発明に用いることができる乳化剤は、例えば、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセルロース、各種界面活性剤、レシチンを含む。
本発明に用いることができる安定剤は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、キレート剤、不活性ガス、還元性物質を含む。
本発明に用いることができる緩衝剤は、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸を含む。
本発明に用いることができる等張化剤は、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖を含む。
本発明に用いることができる無痛化剤は、例えば、塩酸プロカイン、リドカイン、ベンジルアルコールを含む。
本発明に用いることができる保存剤は、例えば、安息香酸およびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、チロメサールを含む。
本発明に用いることができる矯味剤は、例えば、白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビトール、キシリトール、グリセリンを含む。
本発明に用いることができる芳香剤は、例えば、トウヒチンキ、ローズ油を含む。
本発明に用いることができる着色剤は、例えば、水溶性食用色素、レーキ色素を含む。
【００３６】
上記したように、医薬品を徐放化製剤、腸溶性製剤または薬物放出制御製剤等のＤＤＳ製剤化することにより、薬物の有効血中濃度の持続化、バイオアベイラビリティーの向上等の効果が期待できる。
【００３７】
【実施例】
本発明で用いられる化合物を調製例１ないし１７に記載された手順に従って合成した。
調製例１ 
３−アセトキシ−２，２’−ビインドリル（１）からの３−アセトキシ−３’−クロロアセチル−２，２’−ビインドリル（２）の合成
３−アセトキシ−２，２’−ビインドリル（１）［Somei, M. et al., Heterocycles, 44, 169, 1997］(4.395 g、13.85 mmol)を酢酸エチルエステル(190 mL)に溶かした溶液に、クロロアセチルクロリド(15.510 g、137.3 mmol) を加えて、２２時間還流撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルエステルから再結晶して、表題の化合物（２）(4.543 g、90%)を淡黄色綿状晶として得た。
化合物（１）の化学構造式：
【００３８】
【化１７】
2004051503.tif 000017
【００３９】
化合物（２）の化学構造式および特性データ: 
【００４０】
【化１８】
2004051503.tif 000018
【００４１】
融点 223-225 ℃(分解点、淡黄色綿状晶);
IR (KBr): 3370, 1740, 1640, 1405, 1344, 1194, 1167, 732 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.24(3H, s), 3.60(2H, s), 7.14(1H, td, J=1.0, 7.5 Hz), 7.25-7.33(3H, m), 7.48-7.52(3H, m), 8.16(1H, d, J=7.5 Hz), 11.80(1H, br s, D2Oの添加により消滅), 12.41(1H, br s, D2Oの添加により消滅);
質量分析 m/z: 366, 368 (M+);
元素分析 C20H15N2O3Clの理論値: C,65.49; H,4.12; N,7.64,
実測値: C,65.43; H,4.15; N,7.43. 
【００４２】
調製例２
３−アセトキシ−２，２’−ビインドリル（１）からの３−アセトキシ−３’−ジクロロアセチル−２，２’−ビインドリル（３）の合成
３−アセトキシ−２，２’−ビインドリル（１）(1.0091 g、3.480 mmol)を酢酸エチルエステル(120 mL)に溶かした溶液に、ジクロロアセチルクロリド(3.35 mL、34.80 mmol)を加え、３時間加熱撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルエステル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物を、シリカゲルを担体として、酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:2、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（３）(1.1912 g、85%)を得た。さらに、酢酸エチルエステルから再結晶して淡黄色綿毛状結晶を得た。
化合物（３）の化学構造式および特性データ：
【００４３】
【化１９】
2004051503.tif 000019
【００４４】
融点 227-229 ℃(分解点、淡黄色綿毛状結晶); 
IR (KBr): 3330, 1740, 1633, 1552, 1410, 1344, 1220, 1193, 1166, 740 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.24(3H, s), 6.71(1H, s), 7.16(1H, t, J=7.3 Hz), 7.29-7.36(3H, m), 7.50(1H, d, J=7.3 Hz), 7.52(1H, d, J=8.5 Hz), 7.54(1H, d, J=8.5 Hz), 8.12(1H, d, J=7.3 Hz), 11.93(1H, br s, D2Oの添加で消滅), 12.67(1H, br s, D2Oの添加で消滅);
質量分析 m/z: 400, 402, 404 (M+);
元素分析 C20H14Cl2N2O3の理論値: C,59.60; H,3.35; N,6.68,
実測値: C,59.87; H,3.52; N,6.98.
【００４５】
調製例３
３−アセトキシ−３’−クロロアセチル−２，２’−ビインドリル（２）からのインドロ［３，２−ｂ］シクロペンタン−１’−オン−４’−スピロ−２”−インド−ル−３”−オン（４）およびシス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）の合成
３−アセトキシ−３’−クロロアセチル−２，２”−ビインドリル（２）(602.0 mg、1.64 mmol)をメタノール(80.0ml)に懸濁させた溶液に２８％アンモニア水(1.0 ml)を加え、室温下１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:2、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、溶出順に未知化合物（44.7 mg、7%、分子量372）、表題の化合物（５）(265.3 mg、50%)および化合物（４）(92.4 mg、20%)を得た。さらに、得られた化合物（４）をメタノールから再結晶して淡緑色プリズム状結晶を得、得られた化合物（５）を酢酸エチルエステルから再結晶して淡黄色粉状結晶を得た。
化合物（４）の化学構造式および特性データ:
【００４６】
【化２０】
2004051503.tif 000020
【００４７】
融点 >300 ℃(淡緑色プリズム晶);
IR (KBr): 3392, 1701, 1687, 1665, 1618, 1465, 1320, 750 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.04(2H, s), 6.85(1H, ddd, J=7.8, 7.1, 0.7Hz), 7.00(1H, d, J=8.3 Hz), 7.22(1H, td, J=7.1, 1.2 Hz), 7.26(1H, td, J=7.1, 1.2 Hz), 7.38(1H, d, J=7.6 Hz), 7.53(1H, d, J=7.8 Hz), 7.58(1H, ddd, J=8.4, 7.1, 1.3 Hz), 7.74(1H, d, J=7.6 Hz), 8.02(1H, s, D2Oの添加で消滅), 12.25(1H, br s, D2Oの添加で消滅);
質量分析 m/z: 288 (M+);
元素分析 C18H12N2O2・1/8H2Oの理論値: C,74.41; H,4.25; N,9.64,
実測値: C,74.47; H,4.10; N,9.48.
化合物（５）の化学構造式および特性データ: 
【００４８】
【化２１】
2004051503.tif 000021
【００４９】
融点 236-238 ℃(分解点、淡黄色粉状晶);
IR (KBr): 3335, 3085, 1669, 1615, 1587, 1474, 1078, 778, 760 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 5.32(1H, s), 6.80(1H, s, D2Oの添加で消滅), 7.34(1H, td, J=0.7, 7.7 Hz), 7.37(1H, td, J=0.7, 7.7 Hz), 7.43(1H, td, J=1.2, 7.7 Hz), 7.53(1H, td, J=1.2, 7.7 Hz), 7.60(1H, dt, J=1.2, 8.1 Hz), 7.72(1H, d, J=7.7 Hz), 7.82(1H, ddd, J=0.5, 1.2, 7.7 Hz), 8.11(1H, dt, J=1.2, 8.1 Hz), 13.12(1H, br s, D2Oの添加で消滅);
質量分析 m/z: 322, 324 (M+);
元素分析 C18H11N2O2Cl・1/4H2Oの理論値: C,66.06; H,3.54; N,8.56,
実測値: C,66.16; H,3.37; N,8.53.
【００５０】
調製例４
３−アセトキシ−３’−ジクロロアセチル−２，２’−ビインドリル（３）からのシス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）の合成
３−アセトキシ−３’−ジクロロアセチル−２，２’−ビインドリル（３）(2.435 g、6.07 mmol)をメタノール(20 mL)とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合溶媒に溶かした溶液に、２８％アンモニア水(2.0 mL)を加えて室温下１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:2、v/v) を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、化合物（５）(1.438 g、 91%)を得た。ここで得られた化合物（５）は、調製例３において化合物（２）から得られたものと一致した。
【００５１】
調製例５
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）からのシス−６−クロロ−１２−シアノメチル−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（６ａ）の合成
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）(105.7 mg、0.328 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かした溶液に、炭酸カリウム(159.0 mg、1.148 mmol)とクロロアセトニトリル(0.42 mL、6.56 mmol)を加え、室温下１５分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:2、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（６ａ）(72.6 mg, 62%)を得た。さらに、酢酸エチルエステルから再結晶して淡黄色プリズム状結晶を得た。
化合物（６ａ）の化学構造式および特性データ:
【００５２】
【化２２】
2004051503.tif 000022
【００５３】
融点  249.5-251.5 ℃(分解点、淡黄色プリズム晶);
IR (KBr): 3350, 1648, 1615, 1574, 1472, 1345, 1083, 797, 780, 747 cm-1;
500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 5.41(1H, d, J=1.5 Hz, D2Oの添加により減衰), 5.99(1H, d, J=18.1 Hz), 6.10(1H, d, J=18.1 Hz), 6.95(1H, d, J=1.5 Hz, D2Oの添加で消滅), 7.42(1H, td, J=7.6, 1.1 Hz), 7.49(1H, td, J=7.6, 1.1 Hz), 7.57(1H, td, J=7.6, 1.1 Hz), 7.62(1H, td, J=7.6, 1.1 Hz), 7.82(1H, d, J=7.6 Hz), 7.85(1H, d, J=7.6 Hz), 7.95(1H, d, J=7.6 Hz), 8.21(1H, d, J=7.6 Hz);
元素分析 C20H12ClN3O2の理論値: C,66.40; H,3.34; N,11.61,
実測値: C,66.70; H,3.33; N,11.37.
【００５４】
調製例６
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）からのシス−１２−アリル−６−クロロ−６a−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（６ｂ）の合成
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）(501.4 mg、1.555 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かした溶液に、炭酸カリウム(754.1 mg、5.443 mmol)と臭化アリル (2.70 mL、31.10 mmol)を加え、室温下３０分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:2、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（６ｂ）(540.3 mg、96%)を得た。さらに、酢酸エチルエステルから再結晶して淡黄色プリズム状結晶を得た。
化合物（６ｂ）の化学構造式および特性データ:
【００５５】
【化２３】
2004051503.tif 000023
【００５６】
融点 202-203 ℃(分解点、淡黄色プリズム晶);
IR (KBr): 3400, 3110, 1665, 1562, 1457, 1333, 1140, 1087, 1017, 789, 747 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 5.16(1H, dd, J=17.1, 1.5 Hz), 5.22(1H, dd, J=10.3, 1.5 Hz), 5.35(1H, s), 5.36(1H, dd, J=16.3, 5.4 Hz), 5.53(1H, dd, J=16.3, 5.4 Hz), 6.07-6.16(1H, m), 6.84(1H, s), 7.39(1H, t, J=8.1 Hz), 7.40(1H, t, J=8.1 Hz), 7.50(1H, t, J=7.5 Hz), 7.55(1H, t, J=7.5 Hz), 7.75(1H, d, J=8.1 Hz), 7.77(1H, d, J=7.5 Hz), 7.84(1H, d, J=7.5 Hz), 8.19(1H, d, J=8.1 Hz);
質量分析 m/z: 362, 364 (M+);
元素分析 C21H15ClN2O2の理論値: C,69.52; H,4.17; N,7.72,
実測値: C,69.49; H,4.17; N,7.41.
【００５７】
調製例７
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）からのシス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−１２−メチル−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（６ｃ）の合成
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）(110.1mg、0.341mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8 mL)に溶かした溶液に、炭酸カリウム(233.4 mg、1.705 mmol)とジメチル硫酸(0.34 mL、3.41 mmol)を加え、室温下３時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、酢酸エチルエステル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:1、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（６ｃ）(116.5 mg、100%)を得た。さらに、酢酸エチルエステルから再結晶して淡黄色プリズム状結晶を得た。
化合物（６ｃ）の化学構造式および特性データ:
【００５８】
【化２４】
2004051503.tif 000024
【００５９】
融点 223-225 ℃(分解点、淡黄色プリズム晶);
IR (KBr): 3380, 1616, 1565, 1470, 1414, 1343, 1083, 795, 775, 758 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.26(3H, s), 5.32(1H, s), 6.82(1H, s, D2Oの添加で消滅), 7.39(1H, td, J=7.3, 1.2 Hz), 7.41(1H, td, J=7.3, 1.2 Hz), 7.52(1H, td, J=7.8, 1.5 Hz), 7.55(1H, td, J=7.8, 1.5 Hz), 7.74-7.80(2H, m), 7.83(1H, dd, J=7.3, 1.2 Hz), 8.17(1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz);
質量分析 m/z: 336, 338 (M+);
元素分析 C19H13ClN2O2・1/2H2Oの理論値: C,66.00; H,4.08; N,8.10,
実測値: C,66.27; H,3.85; N,7.90.
【００６０】
調製例８
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）からの２−［シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール−１２−イル］酢酸メチルエステル（６ｄ）の合成
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）(51.8 mg、0.161 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶かした溶液に、炭酸カリウム(68.2 mg、0.482 mmol)とブロム酢酸メチルエステル(0.16 mL、1.61 mmol)を加え、室温下３０分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:1、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（６ｄ）(45.8mg、72%)を得た。さらに、酢酸エチルエステルから再結晶して淡褐色プリズム状結晶を得た。
化合物（６ｄ）の化学構造式および特性データ:
【００６１】
【化２５】
2004051503.tif 000025
【００６２】
融点 223-224.5 ℃(分解点、淡褐色プリズム晶);
IR (KBr): 3415, 1749, 1655, 1479, 1342, 1086, 1012, 800, 777, 756 cm-1;
500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.74(3H, s), 5.36(1H, s), 5.58(1H, d, J=18.0 Hz), 5.81(1H, d, J=18.0 Hz), 6.84(1H, s, D2Oの添加で消滅), 7.39(1H, t, J=7.8 Hz), 7.42(1H, t, J=7.8 Hz), 7.48-7.56(2H, m), 7.73(1H, d, J=7.8 Hz), 7.79(1H, d, J=7.8 Hz), 7.82(1H, d, J=7.8 Hz), 8.18(1H, d, J=7.8 Hz);
元素分析 C20H12ClN3O2の理論値: C,63.89; H,3.83; N,7.10,
実測値: C,63.65; H,3.84; N,6.89.
【００６３】
調製例９
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）からの３−［シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール−１２−イル］プロピオン酸メチルエステル（６ｅ）の合成
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）(50.8 mg、0.158 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かした溶液に、炭酸カリウム(68.7 mg、0.473 mmol)とアクリル酸メチルエステル(0.29 mL、3.16 mmol)を加え、室温下３０分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:4、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、溶出順に、表題の化合物（６ｅ）(17.0 mg、26%)と原料である化合物（５）(18.5 mg、36%)を得た。さらに、酢酸エチルエステルから再結晶して淡黄色粉状結晶を得た。
化合物（６ｅ）の化学構造式および特性データ:
【００６４】
【化２６】
2004051503.tif 000026
【００６５】
融点 216.5-218 ℃(分解点、淡黄色粉状晶);
IR (KBr): 3431, 1714, 1680, 1583, 1479, 1439, 1215, 1146, 773, 754 cm-1;
500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.02(2H, t, J=7.2 Hz), 3.58(3H, s), 4.86(1H, dt, J=14.2, 7.2 Hz), 5.14(1H, dt, J=14.2, 7.2 Hz), 5.33(1H, d, J=1.5, D2Oの添加で減衰), 6.79(1H, d, J=1.5, D2Oの添加で消滅), 7.39(1H, td, J=7.7, 1.2 Hz), 7.40(1H, td, J=7.7, 1.2 Hz), 7.51(1H, td, J=7.7, 1.2 Hz), 7.55(1H, td, J=7.7, 1.2 Hz), 7.77(1H, d, J=7.7 Hz), 7.83(1H, d, J=7.7 Hz), 7.87(1H, d, J=7.7 Hz), 8.17(1H, d, J=7.7 Hz);
元素分析 C22H17ClN2O4の理論値: C,64.59; H,4.19; N,6.66,
実測値: C,64.63; H,4.19; N,6.85.
【００６６】
調製例１０
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）からの６−シアノ−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（７ａ）および未知化合物の合成
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（５）(163.7 mg、0.51 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8 mL)と水(4 mL)に溶かした溶液に、青酸ナトリウム(749.9 mg、15.24 mmol)を加えて、７０℃で１５分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルエステル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:2、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、溶出順に、未知化合物 (22.6 mg, 14%)および表題の化合物（７ａ）(100.0 mg、66%)を得た。さらに、クロロホルムから再結晶して淡灰色粉状結晶を得た。
化合物（７ａ）の化学構造式および特性データ:
【００６７】
【化２７】
2004051503.tif 000027
【００６８】
融点 >300 ℃(淡灰色粉状晶);
IR (KBr): 3373, 2208, 1646, 1569, 1389, 1351, 1324, 1236, 743 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.25(1H, td, J=0.9, 7.8 Hz), 7.28(1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.47(2H, m), 7.73(2H, ddd, J=0.9, 5.9, 6.7 Hz), 8.33(1H, d, J=7.8 Hz), 8.39(1H, d, J=7.8 Hz), 10.62(1H, br s, D2Oの添加で消滅), 11.62 (1H, br s, D2Oの添加で消滅), 11.59 (1H, s, D2Oの添加で消滅);
元素分析 C19H11N3Oの理論値: C,76.76; H,3.73; N,14.13,
実測値: C,76.81; H,3.63; N,14.12.
【００６９】
調製例１１
シス−６−クロロ−１２−シアノメチル−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（６ａ）からの６−シアノ−１２−シアノメチル−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（７ｂ）の合成
シス−６−クロロ−１２−シアノメチル−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（６ａ）(333.7 mg、0.928 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(24 mL)と水(12mL)に溶かした溶液に、アルゴン気流下、青酸ナトリウム(1.448 g、27.84 mmol)を加えて、室温下１０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルエステル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:4、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い表題の化合物（７ｂ）(168.1 mg、54%)を得た。さらに、酢酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶して淡灰色粉状結晶を得た。
化合物（７ｂ）の化学構造式および特性データ:
【００７０】
【化２８】
2004051503.tif 000028
【００７１】
融点 272.5-275 ℃(分解点、淡灰色粉状晶);
IR (KBr): 3300, 2230, 1630, 1580, 1414, 1320, 1178, 902, 745 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 6.17(2H, s), 7.31(1H, t, J=8.0 Hz), 7.42(1H, t, J=8.0 Hz), 7.53(1H, t, J=8.0 Hz), 7.56(1H, t, J=8.0 Hz), 7.73(1H, d, J=8.0 Hz), 7.88(1H, d, J=8.0 Hz), 8.41(1H, d, J=8.0 Hz), 8.47(1H, d, J=8.0 Hz), 10.93(1H, s, D2Oの添加で消滅), 11.90 (1H, s, D2Oの添加で消滅);
質量分析 m/z: 336 (M+);
元素分析 C21H12N4O・1/8H2Oの理論値: C,74.49; H,3.65; N,16.55,
実測値: C,74.70; H,3.62; N,16.25.
【００７２】
調製例１２
シス−１２−アリル−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（６ｂ）からの１２−アリル−６−シアノ−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（７ｃ）の合成
シス−１２−アリル−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（６ｂ）(349.4 mg、0.964 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(18mL)と水(9mL) に溶かした溶液に、アルゴン気流下、青酸ナトリウム(1.502 g、28.92 mmol)を加えて、室温下３０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルエステル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを担体としてジエチルエーテル−ヘキサン(1:1、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（７ｃ）(294.6 mg、91%)を得た。さらに、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して淡灰色綿状結晶を得た。
化合物（７ｃ）の化学構造式および特性データ:
【００７３】
【化２９】
2004051503.tif 000029
【００７４】
融点 236.5-238 ℃(分解点、淡灰色綿状晶);
IR (KBr): 3440, 2110, 1625, 1458, 1416, 1354, 1168, 916, 736 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.75(1H, d, J=17.4 Hz), 5.06(1H, d, J=10.5 Hz), 5.49-5.53(2H, m), 6.10-6.20(1H, m), 7.26(1H, t, J=7.6 Hz), 7.33(1H, t, J=7.6 Hz), 7.47(1H, t, J=7.6 Hz), 7.49(1H, t, J=7.6 Hz), 7.69(2H, d, J=7.6 Hz), 8.39(1H, d, J=7.6 Hz), 8.44(1H, d, J=7.6 Hz), 10.73(1H, br s, D2Oの添加で消滅), 11.53(1H, s, D2Oの添加で消滅);
質量分析 m/z: 337 (M+);
元素分析 C22H15N3Oの理論値: C,78.32; H,4.48; N,12.46,
実測値: C,78.08; H,4.47; N,12.29.
【００７５】
調製例１３
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−１２−メチル−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（６ｃ）からの６−シアノ−５−ヒドロキシ−１２−メチルインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（７ｄ）の合成
シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−１２−メチル−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（６ｃ）(165.7 mg、0.492 mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)と水(5mL)に溶かした溶液に、青酸ナトリウム(761.5 mg、14.76 mmol)を加えて７０℃で１５分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルエステル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:1、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（７ｄ）(152.7 mg、100%)を得た。さらに、酢酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶して淡灰色粉状結晶を得た。
化合物（７ｄ）の化学構造式および特性データ:
【００７６】
【化３０】
2004051503.tif 000030
【００７７】
融点 >300 ℃(淡灰色粉状晶);
IR (KBr): 3200, 2220, 1627, 1572, 1463, 1397, 1321, 1186, 758, 740 cm-1;
500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.36(3H, s), 7.27(1H, t, J=7.6 Hz), 7.32(1H, t, J=7.6 Hz), 7.47(1H, t, J=8.0 Hz), 7.51(1H, t, J=8.0 Hz), 7.71(1H, d, J=8.0 Hz), 7.74(1H, d, J=8.0 Hz), 8.37(1H, d, J=7.6 Hz), 8.44(1H, d, J=7.6 Hz), 10.71(1H, br s, D2Oの添加で消滅), 11.74(1H, s, D2Oの添加で消滅);
質量分析 m/z: 311 (M+);
元素分析 C20H13N3O・1/8H2Oの理論値: C,76.60; H,4.26; N,13.40,
実測値: C,76.81; H,4.23; N,13.31.
【００７８】
調製例１４
２−［シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール−１２−イル］酢酸メチルエステル（６ｄ）からの２−［６−シアノ−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール−１２−イル］酢酸メチルエステル（７ｅ）および２−［６−シアノ−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール−１２−イル］酢酸（７ｆ）の合成 
２−［シス−６−クロロ−６ａ−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，６ａ，１２−テトラヒドロインドロ［２，３−ａ］カルバゾール−１２−イル］酢酸メチルエステル（６ｄ）(100.4 mg、0.254 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4 mL)と水(2 mL)に溶かした溶液に、青酸ナトリウム(395.2 mg、7.64 mmol)を加えて、室温下１５分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルエステル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:2、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（７ｅ）(15.5 mg、17%)を得た。さらに、得られた化合物（７ｅ）を酢酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶して淡灰色粉状結晶を得た。
水相を２規定塩酸で酸性として酢酸エチルエステル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを担体としてクロロホルム−メタノール−酢酸(46:5:0.5、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（７ｆ）(38.6 mg、43%)を得た。さらに、得られた化合物（７ｆ）をメタノール−水から再結晶して淡灰色粉状結晶を得た。
化合物（７ｅ）の化学構造式および特性データ:
【００７９】
【化３１】
2004051503.tif 000031
【００８０】
融点 >300 ℃(淡灰色粉状晶);
IR (KBr): 3410, 2220, 1720, 1630, 1458, 1417, 1240, 1177, 737 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.69(3H, s), 5.80(2H, s), 7.28(1H, t, J=7.3 Hz), 7.35(1H, t, J=7.3 Hz), 7.45-7.52(2H, m), 7.65(1H, d, J=7.3 Hz), 7.66(1H, d, J=7.3 Hz), 8.39(1H, d, J=7.7 Hz), 8.44(1H, d, J=7.7 Hz), 10.79(1H, s, D2Oの添加で消滅), 11.65(1H, s, D2Oの添加で消滅);
高分解能質量分析 m/z: 369.1114 (M+).
化合物（７ｆ）の化学構造式および特性データ:
【００８１】
【化３２】
2004051503.tif 000032
【００８２】
融点 198-200 ℃(分解点、淡灰色粉状晶);
IR (KBr): 3367, 2208, 1724, 1631, 1462, 1412, 1323, 1173, 741, 428 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 5.64(2H, s), 7.26(1H, t, J=7.8 Hz), 7.33(1H, t, J=7.8 Hz), 7.41-7.51(2H, m), 7.63(1H, d, J=8.3 Hz), 7.65(1H, d, J=8.3 Hz), 8.38(1H, d, J=7.8 Hz), 8.43(1H, d, J=7.8 Hz), 10.74 (1H, br s, D2Oの添加で消滅), 11.70 (1H, s, D2Oの添加で消滅);
元素分析 C21H13N3O3・1/2H2Oの理論値: C,69.22; H,3.87; N,11.53,
実測値: C,69.20; H,3.92; N,11.27.
【００８３】
調製例１５
６−シアノ−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（７ａ）からの６−シアノ−５−メトキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（８ａ）の合成
６−シアノ−５−ヒドロキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（７ａ）(83.4 mg、0.28 mmol)をメタノール(10 mL)に溶かした溶液に、過剰のジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温下３０分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを担体としてクロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水(46:3:0.3、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（８ａ）(79.2 mg、90%)を得た。さらに、アセトンから再結晶して淡褐色粉状結晶を得た。
化合物（８ａ）の化学構造式および特性データ:
【００８４】
【化３３】
2004051503.tif 000033
【００８５】
融点 >300 ℃(淡褐色粉状晶);
IR (KBr): 3392, 3327, 2221, 1643, 1563, 1406, 1382, 1345, 1320, 1259, 1124, 1006, 728 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.23(3H, s), 7.31(1H, t, J=7.8 Hz), 7.35(1H, t, J=7.8 Hz), 7.48-7.53(2H, m), 7.79(2H, d, J=7.8 Hz), 8.22(1H, d, J=7.8 Hz), 8.41(1H, d, J=7.8 Hz), 11.45(1H, br s, D2Oの添加で消滅), 11.76 (1H, br s, D2Oの添加で消滅);
質量分析 m/z: 310 (M+);
元素分析 C20H13N3Oの理論値: C,77.16; H,4.21; N,13.50,
実測値: C,77.70; H,4.23; N,13.24.
【００８６】
調製例１６
６−シアノ−５−ヒドロキシ−１２−メチルインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（７ｄ）からの６−シアノ−５−メトキシ−１２−メチルインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（８ｂ）の合成
６−シアノ−５−ヒドロキシ−１２−メチルインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（７ｄ）(30.0 mg、0.096 mmol)をメタノール(4 mL)に溶かした溶液に、過剰のジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温下５０分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを担体としてクロロホルムを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（８ｂ）(26.7 mg、86%)を得た。さらに、アセトンから再結晶して無色粉状結晶を得た。
化合物（８ｂ）の化学構造式および特性データ:
【００８７】
【化３４】
2004051503.tif 000034
【００８８】
融点 299-300 ℃(無色粉状晶);
IR (KBr): 3307, 2201, 1632, 1559, 1392, 1336, 1321, 739 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.22(3H, s), 4.39(3H, s), 7.31(1H, t, J=7.8 Hz), 7.38(1H, t, J=7.8 Hz), 7.52(1H, t, J=8.3 Hz), 7.57(1H, t, J=8.3 Hz), 7.75(1H, d, J=8.3 Hz), 7.79(1H, d, J=8.3 Hz), 8.26(1H, d, J=7.8 Hz), 8.46(1H, d, J=7.8 Hz), 11.92(1H, br s, D2Oの添加で消滅);
質量分析 m/z: 325 (M+);
元素分析 C21H15N3Oの理論値: C,77.52; H,4.65; N,12.91,
実測値: C,77.56; H,4.58; N,12.77. 
【００８９】
調製例１７
６−シアノ−５−メトキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（８ａ）からの６−シアノ−１１，１２−ジメチル−５−メトキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（９）の合成
６−シアノ−５−メトキシインドロ［２，３−ａ］カルバゾール（８ａ）(7.8 mg、0.03 mmol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6 mL)に溶かした溶液に、氷冷下６０％水素化ナトリウム (15.8 mg、0.39 mmol)を加え４分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル (0.5 ml)を加え、室温下１５分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルエステル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを担体として酢酸エチルエステル−ヘキサン(1:2、v/v)を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化合物（９）(6.2 mg、73%)を得た。さらに、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色粉状結晶を得た。
化合物（９）の化学構造式および特性データ:
【００９０】
【化３５】
2004051503.tif 000035
【００９１】
融点 200-201 ℃(無色粉状晶);
IR (KBr): 3469, 2989, 2201, 1586, 1458, 1356, 1323, 1268, 1151, 1086, 990, 736 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.22(3H, s), 4.25(3H, s), 4.30(3H, s), 7.37(1H, t, J=7.9 Hz), 7.40(1H, t, J=7.9 Hz), 7.57-7.62(2H, m), 7.77(2H, d, J=7.9 Hz), 8.29(1H, d, J=7.9 Hz), 8.51(1H, d, J=7.9 Hz);
質量分析 m/z: 339 (M+);
元素分析 C22H17N3Oの理論値: C,77.86; H,5.05; N,12.38,
実測値: C,77.90; H,4.98; N,12.34.
【００９２】
実施例１
調製例１より得られた化合物（２）、調製例６より得られた化合物（６ｃ）および調製例１０より得られた化合物（７ｂ）の血小板凝集抑制作用について検討した。
【００９３】
Ａ．試料の調製および基準値の設定
まず、３．８％クエン酸ナトリウム０．８ｍＬを入れた１５ｍＬ遠心管に、採取したヒト血液を全量８ｍＬとなるように加えた。その後、１０００ｒｐｍにて、１０分間遠心分離し、乳白色を呈する上層部分（ＰＲＰ：ヒト血小板豊富血漿）を別の試験管に移した。
残りの血液の上層部分を１ｍＬ採取し、マイクロ遠心管に入れた。マイクロ遠心機を用いて５０００ｒｐｍにて、１分間遠心分離を行った。上層の透明な黄色部分（ＰＰＰ：ヒト血小板貧乏血漿）を凝集キュベットに移した。
次に、基準となる透過率を決定するために、ＰＰＰを血小板凝集メーターに入れたときの透過率を全ての血小板が凝集したときの透過率として１００％とし、ＰＲＰ３００μＬを凝集メーターに入れたときの透過率を凝集していないときの透過率として０％とした。
【００９４】
Ｂ．コラーゲン濃度の設定および血小板凝集抑制効果の測定方法
まず、化合物を含まないＰＲＰ３００μＬを入れた凝集キュベットを凝集メータに入れ、コラーゲンを添加して、一定時間暖めた後、透過率を測定した。
コラーゲンを添加すると血小板が凝集し、これによって、透過率が増大する。そこで、透過率が最大となったとき、血小板凝集が最大になったとみなし、血小板の最大凝集を示すコラーゲン最小限濃度を決定した。
【００９５】
次に、ＰＲＰ３００μＬを入れた凝集キュベットを凝集メーターに入れ、２分間暖めてから、適当な濃度に調製した化合物（２）、（６ｃ）または（７ｂ）の溶液３μＬをキュベットに添加し、それぞれ、キュベット内の化合物濃度が０、３、１０、３０および１００μＭとなるように測定用試料を調製した。
【００９６】
各試料につき、２分間暖めた後、予め決定した最大凝集を示す最小濃度のコラーゲンを添加し、一定時間暖めた後、透過率を測定した。
上記したように、血小板が凝集することによって透過率が増大するので、本明細書において、透過率の測定値を凝集の度合として凝集％で表す。
【００９７】
その結果、図４ないし６に示すように、何れの化合物についても、添加量が増大するにしたがって、凝集の度合が減少することが明らかに示された。
すなわち、本発明の化合物は血小板凝集抑制作用を有することが認められた。
【００９８】
【発明の効果】
本発明において合成した２−インドール誘導体、２−インドリン誘導体、カルバゾール誘導体およびインドロカルバゾール誘導体は血小板凝集を抑制する効果を有し、さらに、これらの化合物を含有する医薬組成物は狭心症、動脈硬化症、血栓症等の循環器疾患の予防および／または治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の血小板凝集抑制効果を有する化合物の合成経路を示す概略図。
【図２】  インドロカルバゾール骨格を有する化合物の例を示す概略図。
【図３】  インドロカルバゾール骨格またはインドール骨格を有する化合物の例を示す概略図。
【図４】  コラーゲン存在下での本発明の１の具体例の化合物の血小板凝集抑制効果を示すグラフ。
【図５】  コラーゲン存在下での本発明の１の具体例の化合物の血小板凝集抑制効果を示すグラフ。
【図６】  コラーゲン存在下での本発明の１の具体例の化合物の血小板凝集抑制効果を示すグラフ。