【手続補正書】
【提出日】令和3年7月8日(2021.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのペプチド（複数可）を含むバイオコンジュゲートであって、前記ペプチド（複数可）が、化学的に硫酸化されたグリカンに共有結合により結合しているコラーゲン結合単位を含む、バイオコンジュゲート。
【請求項２】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約０．５〜約４の硫酸化度に化学的に硫酸化されている、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項３】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、二糖１個当たり約０．５〜約２．５個のサルフェート部分を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項４】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、二糖１個当たり約２〜約３個のサルフェート部分を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項５】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、単糖１個当たり約０．２５〜約０．７５個のサルフェート部分を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項６】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約５〜約１０００ｋＤａの分子量を有する、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項７】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約２５ｋＤａを超える分子量を有する、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項８】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、１５０ｋＤａを超える分子量を有する、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項９】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約１５０〜約７５０ｋＤａの分子量を有する、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１０】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約１５０〜約３５０ｋＤａの分子量を有する、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１１】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約２００〜約４００ｋＤａの分子量を有する、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１２】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、化学的に硫酸化されたアルギネート、化学的に硫酸化されたコンドロイチン、化学的に硫酸化されたコンドロイチン硫酸、化学的に硫酸化されたデルマタン、化学的に硫酸化されたヘパラン、化学的に硫酸化されたヘパロサン、化学的に硫酸化されたヘパラン硫酸、化学的に硫酸化されたヘパリン、化学的に硫酸化されたデキストラン、化学的に硫酸化されたデキストラン硫酸、化学的に硫酸化されたヒアルロン酸、またはその誘導体である、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１３】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、カルボキシメチル誘導体である、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１４】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルアルギネート、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルコンドロイチン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルコンドロイチン硫酸、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルデルマタン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヘパラン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヘパロサン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヘパラン硫酸、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヘパリン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルデキストラン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルデキストラン硫酸、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヒアルロン酸、またはその誘導体である、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１５】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、化学的に硫酸化されたヘパロサン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヘパロサン、化学的に硫酸化されたデキストラン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルデキストラン、化学的に硫酸化されたヒアルロン酸、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヒアルロン酸、またはその誘導体である、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１６】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約１〜約７５パーセント（％）のペプチドによる機能化を含み、ペプチドによる前記機能化パーセント（％）が、ペプチドで機能化されている前記化学的に硫酸化されたグリカン上の二糖単位のパーセントによって決定される、請求項１〜１５のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１７】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約５〜約３０パーセント（％）のペプチドによる機能化、または約１０〜約４０パーセント（％）のペプチドによる機能化を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１８】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約１５パーセント（％）のペプチドによる機能化、または約２０パーセント（％）のペプチドによる機能化、または約２５パーセント（％）のペプチドによる機能化、または約３０パーセント（％）のペプチドによる機能化を含む、請求項１〜１７のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１９】
前記ペプチド（複数可）の前記コラーゲン結合単位が、約１ｍＭ未満の解離定数（Ｋｄ）でコラーゲンに結合する、請求項１〜１８のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２０】
前記ペプチド（複数可）が、最大約１２０個のアミノ酸、または最大約１００個のアミノ酸、または最大約５０個のアミノ酸、または最大約４０個のアミノ酸を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２１】
前記ペプチド（複数可）が、最大約２５個のアミノ酸を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２２】
１〜約２５個のペプチド（複数可）、または約５〜約１５０個のペプチド、または約７５〜約１２５個のペプチド、または約１００個のペプチドを含む、請求項１〜２１のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２３】
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、酸化的に切断されたサッカリド単位を含有していない、請求項１〜２２のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２４】
前記ヒドラジド基が、必要に応じてスペーサーを介して前記ペプチド（複数可）のＣ末端に結合している、請求項１〜２３のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２５】
前記ヒドラジド基が、必要に応じてスペーサーを介して前記ペプチド（複数可）のＮ末端に結合している、請求項１〜２４のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２６】
前記ヒドラジド基が、グリシン、アラニン、アルギニン、リシンおよびセリンからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含むスペーサーを介して前記Ｃ末端に結合している、請求項１〜２５のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２７】
前記スペーサーが、配列グリシン−グリシン、セリン−グリシン、リシン−アルギニン、アルギニン−アルギニン、およびグリシン−セリン−グリシンを含む、請求項２５に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２８】
グリカン１個当たりのペプチド（複数可）の平均数が、約５０を超える、請求項１〜２７のいずれかに記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
【請求項２９】
グリカン１個当たりのペプチド（複数可）の平均数が、約５０〜約１５０である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
【請求項３０】
グリカン１個当たりのペプチド（複数可）の平均数が、約１００である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物、およびコラーゲン結合単位を含む追加のペプチドを含む組成物であって、前記追加のペプチドが、前記バイオコンジュゲートに非共有結合により結合しており、さらに、前記組成物が、前記グリカンにおける二糖単位の数に基づくと１％〜約２００％のペプチドを含む、組成物。
【請求項３２】
前記追加のペプチドが、前記バイオコンジュゲートにイオン結合している、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
バイオコンジュゲートを作製するための方法であって、化学的に硫酸化されたグリカンを、必要に応じて活性化剤の存在下、カップリング反応条件下で、コラーゲン結合単位を含む少なくとも１つのペプチド（複数可）と接触させて前記バイオコンジュゲートを提供することを含む方法。
【請求項３４】
最初にグリカンを、前記化学的に硫酸化されたグリカンを提供するのに十分な反応条件下で硫酸化剤と接触させることによって、前記化学的に硫酸化されたグリカンを提供することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ペプチドが、ヒドラジド基を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記ペプチド（複数可）が、前記ペプチド上の末端ヒドラジド基と、前記化学的に硫酸化されたグリカン上のカルボニル基との間のヒドラジド−カルボニル連結を介して、前記化学的に硫酸化されたグリカンに結合している、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記活性化剤が、カルボジイミド試薬である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記活性化剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記カップリング反応条件が、有効量の反応性求核試薬、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ／ＣｕＣｌ２、７−アザ−１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＯＢｔ）、および／または３−スルホ−１−ヒドロキシスクシンイミド（Ｓ−ＮＨＳ）、またはその誘導体を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
線維症を処置することを必要とする患者の線維症を処置するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物または請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記線維症が、線維性疾患の結果である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記線維性疾患が、肺線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、心臓線維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、心筋梗塞、神経膠瘢痕、関節線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、ペロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、後腹膜線維症、強皮症、全身性硬化症および癒着性関節包炎からなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記線維性疾患が、特発性肺線維症、腎線維症、または心臓線維症である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記線維性疾患が、肝線維症である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４５】
前記肝線維症が、慢性アルコール曝露、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染、ウィルソン病、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、または自己免疫性肝炎の結果である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記線維性疾患が、ファブリ病、ゴーシェ病、ニーマン−ピック病、またはハンター症候群（ムコ多糖症）である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４７】
緑内障および多発性硬化症を含む神経変性疾患を処置することを必要とする患者の緑内障および多発性硬化症を含む神経変性疾患を処置するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物または請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
肝臓がんを含む悪性腫瘍を処置することを必要とする患者の肝臓がんを含む悪性腫瘍を処置するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物または請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
図１９は、肝星細胞（ＨＳＣ）増殖に対する、化合物１、主鎖（化学的誘導体化なし、すなわち硫酸化なし）、および主鎖（０のペプチド修飾、「ｓＨＡ−０ＰＭ」）の効果を実証する用量範囲研究を示す。化学修飾なしの主鎖は、化合物１と同様にＨＳＣ増殖を阻害する。ＨＡ主鎖を硫酸化すると、ＨＳＣ増殖を阻害するその能力が低下する。ペプチドを硫酸化主鎖に付加すると（例えば、化合物１）、生物活性の喪失が回復する。したがって、ＨＡ主鎖のペプチド負荷および硫酸化度の両方は、ＨＳＣ増殖の阻害に相乗的な役割を果たす。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
少なくとも１つのペプチド（複数可）を含むバイオコンジュゲートであって、前記ペプチド（複数可）が、化学的に硫酸化されたグリカンに共有結合により結合しているコラーゲン結合単位を含む、バイオコンジュゲート。
(項目２)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約０．５〜約４の硫酸化度に化学的に硫酸化されている、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目３)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、二糖１個当たり約０．５〜約２．５個のサルフェート部分を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目４)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、二糖１個当たり約２〜約３個のサルフェート部分を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目５)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、単糖１個当たり約０．２５〜約０．７５個のサルフェート部分を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目６)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約５〜約１０００ｋＤａの分子量を有する、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目７)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約２５ｋＤａを超える分子量を有する、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目８)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、１５０ｋＤａを超える分子量を有する、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目９)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約１５０〜約７５０ｋＤａの分子量を有する、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目１０)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約１５０〜約３５０ｋＤａの分子量を有する、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目１１)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約２００〜約４００ｋＤａの分子量を有する、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目１２)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、化学的に硫酸化されたアルギネート、化学的に硫酸化されたコンドロイチン、化学的に硫酸化されたコンドロイチン硫酸、化学的に硫酸化されたデルマタン、化学的に硫酸化されたヘパラン、化学的に硫酸化されたヘパロサン、化学的に硫酸化されたヘパラン硫酸、化学的に硫酸化されたヘパリン、化学的に硫酸化されたデキストラン、化学的に硫酸化されたデキストラン硫酸、化学的に硫酸化されたヒアルロン酸、またはその誘導体である、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目１３)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、カルボキシメチル誘導体である、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目１４)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルアルギネート、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルコンドロイチン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルコンドロイチン硫酸、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルデルマタン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヘパラン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヘパロサン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヘパラン硫酸、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヘパリン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルデキストラン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルデキストラン硫酸、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヒアルロン酸、またはその誘導体である、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目１５)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、化学的に硫酸化されたヘパロサン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヘパロサン、化学的に硫酸化されたデキストラン、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルデキストラン、化学的に硫酸化されたヒアルロン酸、化学的に硫酸化されたカルボキシメチルヒアルロン酸、またはその誘導体である、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
(項目１６)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約１〜約７５パーセント（％）のペプチドによる機能化を含み、ペプチドによる前記機能化パーセント（％）が、ペプチドで機能化されている前記化学的に硫酸化されたグリカン上の二糖単位のパーセントによって決定される、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目１７)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約５〜約３０パーセント（％）のペプチドによる機能化、または約１０〜約４０パーセント（％）のペプチドによる機能化を含む、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目１８)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、約１５パーセント（％）のペプチドによる機能化、または約２０パーセント（％）のペプチドによる機能化、または約２５パーセント（％）のペプチドによる機能化、または約３０パーセント（％）のペプチドによる機能化を含む、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目１９)
前記ペプチド（複数可）の前記コラーゲン結合単位が、約１ｍＭ未満の解離定数（Ｋｄ）でコラーゲンに結合する、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目２０)
前記ペプチド（複数可）が、最大約１２０個のアミノ酸、または最大約１００個のアミノ酸、または最大約５０個のアミノ酸、または最大約４０個のアミノ酸を含む、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目２１)
前記ペプチド（複数可）が、最大約２５個のアミノ酸を含む、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目２２)
１〜約２５個のペプチド（複数可）、または約５〜約１５０個のペプチド、または約７５〜約１２５個のペプチド、または約１００個のペプチドを含む、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目２３)
前記化学的に硫酸化されたグリカンが、酸化的に切断されたサッカリド単位を含有していない、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目２４)
前記ヒドラジド基が、必要に応じてスペーサーを介して前記ペプチド（複数可）のＣ末端に結合している、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目２５)
前記ヒドラジド基が、必要に応じてスペーサーを介して前記ペプチド（複数可）のＮ末端に結合している、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目２６)
前記ヒドラジド基が、グリシン、アラニン、アルギニン、リシンおよびセリンからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含むスペーサーを介して前記Ｃ末端に結合している、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
(項目２７)
前記スペーサーが、配列グリシン−グリシン、セリン−グリシン、リシン−アルギニン、アルギニン−アルギニン、およびグリシン−セリン−グリシンを含む、項目２５に記載のバイオコンジュゲート。
(項目２８)
グリカン１個当たりのペプチド（複数可）の平均数が、約５０を超える、先行する項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
(項目２９)
グリカン１個当たりのペプチド（複数可）の平均数が、約５０〜約１５０である、項目１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
(項目３０)
グリカン１個当たりのペプチド（複数可）の平均数が、約１００である、項目１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
(項目３１)
項目１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物、およびコラーゲン結合単位を含む追加のペプチドを含む組成物であって、前記追加のペプチドが、前記バイオコンジュゲートに非共有結合により結合しており、さらに、前記組成物が、前記グリカンにおける二糖単位の数に基づくと１％〜約２００％のペプチドを含む、組成物。
(項目３２)
前記追加のペプチドが、前記バイオコンジュゲートにイオン結合している、項目３１に記載の組成物。
(項目３３)
バイオコンジュゲートを作製するための方法であって、化学的に硫酸化されたグリカンを、必要に応じて活性化剤の存在下、カップリング反応条件下で、コラーゲン結合単位を含む少なくとも１つのペプチド（複数可）と接触させて前記バイオコンジュゲートを提供することを含む方法。
(項目３４)
最初にグリカンを、前記化学的に硫酸化されたグリカンを提供するのに十分な反応条件下で硫酸化剤と接触させることによって、前記化学的に硫酸化されたグリカンを提供することを含む、項目３３に記載の方法。
(項目３５)
前記ペプチドが、ヒドラジド基を含む、項目３３に記載の方法。
(項目３６)
前記ペプチド（複数可）が、前記ペプチド上の末端ヒドラジド基と、前記化学的に硫酸化されたグリカン上のカルボニル基との間のヒドラジド−カルボニル連結を介して、前記化学的に硫酸化されたグリカンに結合している、項目３３に記載の方法。
(項目３７)
前記活性化剤が、カルボジイミド試薬である、項目３３に記載の方法。
(項目３８)
前記活性化剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートからなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
(項目３９)
前記カップリング反応条件が、有効量の反応性求核試薬、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ／ＣｕＣｌ２、７−アザ−１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＯＢｔ）、および／または３−スルホ−１−ヒドロキシスクシンイミド（Ｓ−ＮＨＳ）、またはその誘導体を含む、項目３３に記載の方法。
(項目４０)
線維症を処置することを必要とする患者の線維症を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の項目１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目４１)
前記線維症が、線維性疾患の結果である、項目４０に記載の方法。
(項目４２)
前記線維性疾患が、肺線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、心臓線維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、心筋梗塞、神経膠瘢痕、関節線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、ペロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、後腹膜線維症、強皮症、全身性硬化症および癒着性関節包炎からなる群から選択される、項目４１に記載の方法。
(項目４３)
前記線維性疾患が、特発性肺線維症、腎線維症、または心臓線維症である、項目４２に記載の方法。
(項目４４)
前記線維性疾患が、肝線維症である、項目４１に記載の方法。
(項目４５)
前記肝線維症が、慢性アルコール曝露、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染、ウィルソン病、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、または自己免疫性肝炎の結果である、項目４４に記載の方法。
(項目４６)
前記線維性疾患が、ファブリ病、ゴーシェ病、ニーマン−ピック病、またはハンター症候群（ムコ多糖症）である、項目４１に記載の方法。