【手続補正書】
【提出日】令和3年3月2日(2021.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エフェクターモジュールを含む組成物であって、前記エフェクターモジュールが、少なくとも１つのペイロードに作動可能に連結した刺激応答エレメント（ＳＲＥ）を含み、前記ＳＲＥが不安定化ドメイン（ＤＤ）を含み、前記ＤＤが、ヒトジヒドロ葉酸還元酵素（ｈＤＨＦＲ；配列番号２）を、全体的にまたは部分的に含み、配列番号２の１２２位のアミノ酸（Ｙ１２２）においてＹ１２２Ｉ変異をさらに含む、組成物。
【請求項２】
前記ＤＤが、
（ｉ）配列番号２の３６位のアミノ酸（Ｑ３６）におけるＱ３６Ｋ変異；
（ｉｉ）配列番号２の１２５位のアミノ酸（Ａ１２５）におけるＡ１２５Ｆ変異；または
（ｉｉｉ）配列番号２の６５位のアミノ酸（Ｎ６５）におけるＮ６５Ｆ変異、及び配列番号２の３６位のアミノ酸（Ｑ３６）におけるＦまたはＫの置換
をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＳＲＥが、少なくとも１つの刺激に応答する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記刺激が、トリメトプリム（ＴＭＰ）及びメトトレキサート（ＭＴＸ）からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＤＤが、１以上の安定化比によって前記少なくとも１つのペイロードを安定化し、前記安定化比が、前記刺激の非存在下での前記ペイロードの発現、機能またはレベルに対する、前記刺激の存在下での前記ペイロードの発現、機能またはレベルの比を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＤＤが、０〜０．０９の不安定化比で前記少なくとも１つのペイロードを不安定化し、前記不安定化比が、前記ＳＲＥに特異的な前記刺激の非存在下で構成的に発現する前記ペイロードの発現、機能またはレベルに対する、前記ＳＲＥに特異的な前記刺激の非存在下での前記ペイロードの発現、機能またはレベルの比を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つのペイロードが免疫療法薬である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記免疫療法薬が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、サイトカイン及びサイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドから選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記免疫療法薬が、（ａ）細胞外標的化部分；（ｂ）膜貫通ドメイン；（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメイン；及び（ｄ）必要に応じて、１つ以上の共刺激ドメイン、を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＣＡＲがＣＤ１９  ＣＡＲである、請求項８または９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記サイトカインが、ＩＬ１２またはＩＬ１５である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記サイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドが、ＩＬ１５−ＩＬ１５Ｒａ融合ポリペプチドである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記エフェクターモジュールが第２のペイロードをさらに含み、前記第２のペイロードがキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記エフェクターモジュールが、シグナルペプチド、調節配列、リンカー、タンパク質タグ及び／またはタンパク質切断部位をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に規定されるエフェクターモジュールをコードするポリヌクレオチド。
【請求項１６】
前記ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子である、請求項１５に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１７】
前記ポリヌクレオチドがＲＮＡ分子であり、前記ＲＮＡ分子がメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である、請求項１６に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１８】
化学的に修飾されている、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１９】
プロモーター、リンカー、シグナルペプチド、タグ、切断部位及び／またはターゲティングペプチドをさらに含むか、またはコードする、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２０】
請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項２１】
ウイルスベクターまたはプラスミドである、請求項２０に記載のベクター。
【請求項２２】
ウイルスベクターであり、前記ウイルスベクターがレトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクター、組換えＡＡＶベクター、アデノウイルスベクター、または腫瘍溶解性ウイルスベクターである、請求項２１に記載のベクター。
【請求項２３】
レトロウイルスベクター、またはレンチウイルスベクターである、請求項２２に記載のベクター。
【請求項２４】
請求項１〜１４のいずれか一項に規定されるエフェクターモジュールを発現する、かつ／または請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、かつ／または請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のベクターで感染または形質移入されている、細胞。
【請求項２５】
養子細胞移入（ＡＣＴ）用の免疫細胞である、請求項２４に記載の細胞。
【請求項２６】
ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、サイトカイン誘導性キラー（ＣＩＫ）細胞、樹状細胞、ヒト胚性幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞、またはそれらの混合物である、請求項２４または２５に記載の細胞。
【請求項２７】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変されたＴ細胞である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項２８】
（ｉ）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物；
（ｉｉ）請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド；
（ｉｉｉ）請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のベクター；または
（ｉｖ）請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の細胞；及び
薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
改変細胞を産生する方法であって、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを前記細胞に導入することを含む、方法。
【請求項３０】
請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の細胞において、ペイロードの発現、機能、及び／またはレベルを調節するための、刺激を含むキットであって、前記刺激応答エレメント（ＳＲＥ）が前記刺激に応答し；前記刺激が前記ＳＲＥに結合する小分子であり；前記ペイロードの前記発現、機能、及び／またはレベルが、前記刺激に応答して調節される、キット。
【請求項３１】
疾患の治療を必要とする対象において疾患を治療するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む組成物、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のベクターを含む組成物、または請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物であって、前記組成物が、刺激と組み合わせて使用され、前記刺激応答エレメント（ＳＲＥ）が前記刺激に応答し；前記ペイロードの発現が、前記刺激に応答して調節され、それにより前記疾患を治療する、組成物。
【請求項３２】
前記刺激が、トリメトプリム（ＴＭＰ）及びメトトレキサート（ＭＴＸ）から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
疾患の治療のため、または対象において免疫応答を誘導するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む組成物、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のベクターを含む組成物、または請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
【請求項３４】
がんの治療のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む組成物、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のベクターを含む組成物、または請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
【請求項３５】
請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の細胞において、ペイロードの発現、機能、及び／またはレベルを調節する方法であって、前記方法は、刺激を前記細胞に投与することを含み、前記刺激応答エレメント（ＳＲＥ）が前記刺激に応答し、前記ペイロードの発現、機能、及び／またはレベルが、前記刺激に応答して調節される、方法。
【請求項３６】
疾患の治療を必要とする対象において、疾患を治療する方法において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む組成物、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のベクターを含む組成物、または請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物であって、前記組成物は、刺激と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とし、
前記ＳＲＥが前記刺激に応答し、前記ペイロードの発現が前記刺激に応答して調節され、それにより前記疾患を処置する、組成物。
【請求項３７】
前記刺激が、トリメトプリム（ＴＭＰ）及びメトトレキサート（ＭＴＸ）から選択される、請求項３６に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５５】
本明細書中で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体を参照により援用する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先される。さらに、節の見出し、材料、方法、及び実施例は説明のみを目的としており、限定することを意図するものではない。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
第１のエフェクターモジュールを含む、細胞または対象において免疫応答を誘導するための組成物であって、前記エフェクターモジュールが、少なくとも１つの免疫療法薬に作動可能に連結した第１の刺激応答エレメント（ＳＲＥ）を含む、前記組成物。
（項目２）
前記少なくとも１つの免疫療法薬が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び抗体から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記第１のＳＲＥが、少なくとも１つの刺激に応答するか、または相互作用する、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記第１のＳＲＥが不安定化ドメイン（ＤＤ）である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記ＤＤが、親タンパク質または前記親タンパク質に比べて１、２、３またはそれ以上のアミノ酸変異を有する変異タンパク質に由来し、前記親タンパク質が：
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を有するヒトタンパク質ＦＫＢＰ、
（ｂ）配列番号１のアミノ酸配列を有するヒトＤＨＦＲ（ｈＤＨＦＲ）、
（ｃ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨＦＲ（ｅｃＤＨＦＲ）、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＰＤＥ５、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＰＰＡＲγ、
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＡ２、及び
（ｇ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＮＱＯ２
から選択される、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記親タンパク質がｈＤＨＦＲであり、前記ＤＤが：
（ａ）ｈＤＨＦＲ（Ｉ１７Ｖ）、ｈＤＨＦＲ（Ｆ５９Ｓ）、ｈＤＨＦＲ（Ｎ６５Ｄ）、ｈＤＨＦＲ（Ｋ８１Ｒ）、ｈＤＨＦＲ（Ａ１０７Ｖ）、ｈＤＨＦＲ（Ｙ１２２Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（Ｎ１２７Ｙ）、ｈＤＨＦＲ（Ｍ１４０Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（Ｋ１８５Ｅ）、ｈＤＨＦＲ（Ｎ１８６Ｄ）、ｈＤＨＦＲ（Ｍ１４０Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｎ１２７Ｙ）、ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｉ１７Ｖ）、ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｙ１２２Ｉ）、及びｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｋ１８５Ｅ）から選択される単一変異；
（ｂ）ｈＤＨＦＲ（Ｃ７Ｒ、Ｙ１６３Ｃ）、ｈＤＨＦＲ（Ａ１０Ｖ、Ｈ８８Ｙ）、ｈＤＨＦＲ（Ｑ３６Ｋ、Ｙ１２２Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（Ｍ５３Ｔ、Ｒ１３８Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（Ｔ５７Ａ、Ｉ７２Ａ）、ｈＤＨＦＲ（Ｅ６３Ｇ、Ｉ１７６Ｆ）、ｈＤＨＦＲ（Ｇ２１Ｔ、Ｙ１２２Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（Ｌ７４Ｎ、Ｙ１２２Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（Ｖ７５Ｆ、Ｙ１２２Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（Ｌ９４Ａ、Ｔ１４７Ａ）、ＤＨＦＲ（Ｖ１２１Ａ、Ｙ２２Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（Ｙ１２２Ｉ、Ａ１２５Ｆ）、ｈＤＨＦＲ（Ｈ１３１Ｒ、Ｅ１４４Ｇ）、ｈＤＨＦＲ（Ｔ１３７Ｒ、Ｆ１４３Ｌ）、ｈＤＨＦＲ（Ｙ１７８Ｈ、Ｅ１８ＩＧ）、ｈＤＨＦＲ（Ｙ１８３Ｈ、Ｋ１８５Ｅ）、ｈＤＨＦＲ（Ｅ１６２Ｇ、Ｉ１７６Ｆ）  ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｉ１７Ｖ、Ｙ１２２Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｙ１２２Ｉ、Ｍ１４０Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｎ１２７Ｙ、Ｙ１２２Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｅ１６２Ｇ、Ｉ１７６Ｆ）、及びｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｈ１３１Ｒ、Ｅ１４４Ｇ）、及びｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｙ１２２Ｉ、Ａ１２５Ｆ）から選択される二重変異；
（ｃ）ｈＤＨＦＲ（Ｖ９Ａ、Ｓ９３Ｒ、Ｐ１５０Ｌ）、ｈＤＨＦＲ（Ｉ８Ｖ、Ｋ１３３Ｅ、Ｙ１６３Ｃ）、ｈＤＨＦＲ（Ｌ２３Ｓ、Ｖ１２１Ａ、Ｙ１５７Ｃ）、ｈＤＨＦＲ（Ｋ１９Ｅ、Ｆ８９Ｌ、Ｅ１８１Ｇ）、ｈＤＨＦＲ（Ｑ３６Ｆ、Ｎ６５Ｆ、Ｙ１２２Ｉ）、ｈＤＨＦＲ（Ｇ５４Ｒ、Ｍ１４０Ｖ、Ｓ１６８Ｃ）、ｈＤＨＦＲ（Ｖ１１０Ａ、Ｖ１３６Ｍ、Ｋ１７７Ｒ）、ｈＤＨＦＲ（Ｑ３６Ｆ、Ｙ１２２Ｉ、Ａ１２５Ｆ）、ｈＤＨＦＲ（Ｎ４９Ｄ、Ｆ５９Ｓ、Ｄ１５３Ｇ）、ｈＤＨＦＲ（Ｇ２１Ｅ、Ｉ７２Ｖ、Ｉ１７６Ｔ）、ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｑ３６Ｆ、Ｙ１２２Ｉ、Ａ１２５Ｆ）、ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｙ１２２Ｉ、Ｈ１３１Ｒ、Ｅ１４４Ｇ）、ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｅ３１Ｄ、Ｆ３２Ｍ、Ｖ１１６Ｉ）、及びｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｑ３６Ｆ、Ｎ６５Ｆ、Ｙ１２２Ｉ）から選択される三重変異；または
（ｄ）ｈＤＨＦＲ（Ｖ２Ａ、Ｒ３３Ｇ、Ｑ３６Ｒ、Ｌ１００Ｐ、Ｋ１８５Ｒ）、ｈＤＨＦＲ（野生型のアミノ酸２〜１８７；Ｄ２２Ｓ、Ｆ３２Ｍ、Ｒ３３Ｓ、Ｑ３６Ｓ、Ｎ６５Ｓ）、ｈＤＨＦＲ（Ｉ１７Ｎ、Ｌ９８Ｓ、Ｋ９９Ｒ、Ｍ１１２Ｔ、Ｅ１５１Ｇ、Ｅ１６２Ｇ、Ｅ１７２Ｇ）、ｈＤＨＦＲ（Ｇ１６Ｓ、Ｉ１７Ｖ、Ｆ８９Ｌ、Ｄ９６Ｇ、Ｋ１２３Ｅ、Ｍ１４０Ｖ、Ｄ１４６Ｇ、Ｋ１５６Ｒ）、ｈＤＨＦＲ（Ｋ８１Ｒ、Ｋ９９Ｒ、Ｌ１００Ｐ、Ｅ１０２Ｇ、Ｎ１０８Ｄ、Ｋ１２３Ｒ、Ｈ１２８Ｒ、Ｄ１４２Ｇ、Ｆ１８０Ｌ、Ｋ１８５Ｅ）、ｈＤＨＦＲ（Ｒ１３８Ｇ、Ｄ１４２Ｇ、Ｆ１４３Ｓ、Ｋ１５６Ｒ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｇ、Ｖ１６６Ａ、Ｋ１７７Ｅ、Ｙ１７８Ｃ、Ｋ１８５Ｅ、Ｎ１８６Ｓ）、ｈＤＨＦＲ（Ｎ１４Ｓ、Ｐ２４Ｓ、Ｆ３５Ｌ、Ｍ５３Ｔ、Ｋ５６Ｅ、Ｒ９２Ｇ、Ｓ９３Ｇ、Ｎ１２７Ｓ、Ｈ１２８Ｙ、Ｆ１３５Ｌ、Ｆ１４３Ｓ、Ｌ１５９Ｐ、Ｌ１６０Ｐ、Ｅ１７３Ａ、Ｆ１８０Ｌ）、ｈＤＨＦＲ（Ｆ３５Ｌ、Ｒ３７Ｇ、Ｎ６５Ａ、Ｌ６８Ｓ、Ｋ６９Ｅ、Ｒ７１Ｇ、Ｌ８０Ｐ、Ｋ９９Ｇ、Ｇ１１７Ｄ、Ｌ１３２Ｐ、Ｉ１３９Ｖ、Ｍ１４０Ｉ、Ｄ１４２Ｇ、Ｄ１４６Ｇ、Ｅ１７３Ｇ、Ｄ１８７Ｇ）、ｈＤＨＦＲ（Ｌ２８Ｐ、Ｎ３０Ｈ、Ｍ３８Ｖ、Ｖ４４Ａ、Ｌ６８Ｓ、Ｎ７３Ｇ、Ｒ７８Ｇ、Ａ９７Ｔ、Ｋ９９Ｒ、Ａ１０７Ｔ、Ｋ１０９Ｒ、Ｄ１１１Ｎ、Ｌ１３４Ｐ、Ｆ１３５Ｖ、Ｔ１４７Ａ、Ｉ１５２Ｖ、Ｋ１５８Ｒ、Ｅ１７２Ｇ、Ｖ１８２Ａ、Ｅ１８４Ｒ）、ｈＤＨＦＲ（Ｖ２Ａ、Ｉ１７Ｖ、Ｎ３０Ｄ、Ｅ３１Ｇ、Ｑ３６Ｒ、Ｆ５９Ｓ、Ｋ６９Ｅ、Ｉ７２Ｔ、Ｈ８８Ｙ、Ｆ８９Ｌ、Ｎ１０８Ｄ、Ｋ１０９Ｅ、Ｖ１１０Ａ、Ｉ１１５Ｖ、Ｙ１２２Ｄ、Ｌ１３２Ｐ、Ｆ１３５Ｓ、Ｍ１４０Ｖ、Ｅ１４４Ｇ、Ｔ１４７Ａ、Ｙ１５７Ｃ、Ｖ１７０Ａ、Ｋ１７４Ｒ、Ｎ１８６Ｓ）、ｈＤＨＦＲ（Ｌ１００Ｐ、Ｅ１０２Ｇ、Ｑ１０３Ｒ、Ｐ１０４Ｓ、Ｅ１０５Ｇ、Ｎ１０８Ｄ、Ｖ１１３Ａ、Ｗ１１４Ｒ、Ｙ１２２Ｃ、Ｍ１２６Ｉ、Ｎ１２７Ｒ、Ｈ１２８Ｙ、Ｌ１３２Ｐ、Ｆ１３５Ｐ、Ｉ１３９Ｔ、Ｆ１４８Ｓ、Ｆ１４９Ｌ、Ｉ１５２Ｖ、Ｄ１５３Ａ、Ｄ１６９Ｇ、Ｖ１７０Ａ、Ｉ１７６Ａ、Ｋ１７７Ｒ、Ｖ１８２Ａ、Ｋ１８５Ｒ、Ｎ１８６Ｓ）、及びｈＤＨＦＲ（Ａ１０Ｔ、Ｑ１３Ｒ、Ｎ１４Ｓ、Ｎ２０Ｄ、Ｐ２４Ｓ、Ｎ３０Ｓ、Ｍ３８Ｔ、Ｔ４０Ａ、Ｋ４７Ｒ、Ｎ４９Ｓ、Ｋ５６Ｒ、Ｉ６１Ｔ、Ｋ６４Ｒ、Ｋ６９Ｒ、Ｉ７２Ａ、Ｒ７８Ｇ、Ｅ８２Ｇ、Ｆ８９Ｌ、Ｄ９６Ｇ、Ｎ１０８Ｄ、Ｍ１１２Ｖ、Ｗ１１４Ｒ、Ｙ１２２Ｄ、Ｋ１２３Ｅ、Ｉ１３９Ｖ、Ｑ１４１Ｒ、Ｄ１４２Ｇ、Ｆ１４８Ｌ、Ｅ１５１Ｇ、Ｅ１５５Ｇ、Ｙ１５７Ｒ、Ｑ１７１Ｒ、Ｙ１８３Ｃ、Ｅ１８４Ｇ、Ｋ１８５ｄｅｌ、Ｄ１８７Ｎ）から選択される四重もしくはそれ以上の変異；
を有する変異タンパク質を含む、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記刺激が、トリメトプリム（ＴＭＰ）及びメトトレキサート（ＭＴＸ）からなる群から選択される、項目６に記載の組成物。
（項目８）
前記免疫療法薬がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、項目２に記載の組成物。
（項目９）
前記キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）が、
（ａ）細胞外標的部分；
（ｂ）膜貫通ドメイン；
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメイン；及び
（ｄ）場合により、１つ以上の共刺激ドメイン。
を含む、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
前記ＣＡＲが、標準ＣＡＲ、スプリットＣＡＲ、オフスイッチＣＡＲ、オンスイッチＣＡＲ、第１世代ＣＡＲ、第２世代ＣＡＲ、第３世代ＣＡＲ、または第４世代ＣＡＲである、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記細胞外標的部分が、がん細胞の表面上の標的分子を認識し、前記がん細胞の表面上の前記標的分子が、がん抗原、原形質膜脂質、受容体及び膜結合糖タンパク質から選択される、項目９に記載の組成物。
（項目１２）
前記細胞外標的部分が：
ｉ．Ｉｇ  ＮＡＲ、
ｉｉ．Ｆａｂフラグメント、
ｉｉｉ．Ｆａｂ’フラグメント、
ｉｖ．Ｆ（ａｂ）’２フラグメント、
ｖ．Ｆ（ａｂ）’３フラグメント、
ｖｉ．Ｆｖ、
ｖｉｉ．単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、
ｖｉｉｉ．ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、
ｉｘ．ミニボディ、
ｘ．ダイアボディ、
ｘｉ．トライアボディ、
ｘｉｉ．テトラボディ、
ｘｉｉｉ．細胞内抗体、
ｘｉｖ．ジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（ｄｓＦｖ）、
ｘｖ．ユニボディ、
ｘｖｉ．ナノボディ、及び
ｘｖｉｉ．目的タンパク質、リガンド、受容体、受容体断片、またはペプチドアプタマーのいずれかに特異的に結合する抗体に由来する抗原結合領域
のいずれかから選択される、項目９〜１１のいずれかに記載の組成物。
（項目１３）
前記細胞外標的部分が、ＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体に由来するｓｃＦｖである、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記ｓｃＦｖがＣＤ１９であり、前記ｓｃＦｖが：
（ａ）配列番号４９〜８０からなる群から独立して選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号８１〜１２２のいずれかからなる群から独立して選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号１２３〜２６７及び６２４のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列
を有するものから選択される、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
（ａ）前記ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、Ｔ細胞受容体ＣＤ３ζまたはＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、及びＣＤ６６ｄからなる群から選択される細胞表面分子に由来する前記シグナル伝達ドメインであり；
（ｂ）前記共刺激ドメインが存在し、それが、２Ｂ４、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、ＬＡＧ３、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、及びＢ７−Ｈ３からなる群から選択される、項目９に記載の組成物。
（項目１６）
前記ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号３３９のアミノ酸配列を有するＴ細胞受容体ＣＤ３ζシグナル伝達ドメインである、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
前記ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号６２６のアミノ酸配列を有するＴ細胞受容体ＣＤ３ζシグナル伝達ドメインであり、共刺激ドメインが存在し、前記共刺激ドメインが、配列番号２６８〜３７４のいずれかのアミノ酸配列から選択される、項目９に記載の組成物。
（項目１８）
前記膜貫通ドメインが：
（ａ）Ｔ細胞受容体のα、βまたはζ鎖の膜貫通領域；
（ｂ）Ｔ細胞受容体のＣＤ３ε鎖；
（ｃ）ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ２８、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１４８、ＤＡＰ１０、ＥｐｏＲＩ、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＩＣＯＳ、Ｈｅｒ２、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４から選択される分子；及び
（ｄ）ＩｇＧ１、ＩｇＤ、ＩｇＧ４、及びＩｇＧ４  Ｆｃ領域から選択される免疫グロブリン
からなる群のメンバーのいずれかに由来する、項目９に記載の組成物。
（項目１９）
前記膜貫通ドメインが、配列番号３７５〜４２５及び８９７〜９０７のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、項目９に記載の組成物。
（項目２０）
前記ＣＡＲがさらに、
（ｅ）前記膜貫通ドメインの近傍のヒンジ領域であって、前記ヒンジ領域が、配列番号４２６〜５０４のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、前記ヒンジ領域
を含む、項目９に記載の組成物。
（項目２１）
前記免疫療法薬が、腫瘍特異性抗原（ＴＳＡ）、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、または抗原性エピトープから選択される抗原に対して特異的に免疫反応性である抗体である、項目２に記載の組成物。
（項目２２）
前記抗原が抗原性エピトープであり、前記抗原性エピトープがＣＤ１９である、項目２１に記載の組成物。
（項目２３）
前記抗体が、
（ａ）配列番号４９〜８０のいずれかからなる群から独立して選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号８１〜１２２のいずれかからなる群から独立して選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号１２３〜２６７のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列
を有する抗体から選択される、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
前記第１のエフェクターモジュールが、配列番号６３５〜６４９、１００５〜１０１０、１０１５〜１０１８、及び１２１５〜１２３１のいずれかのアミノ酸配列を有する、項目１に記載の組成物。
（項目２５）
前記エフェクターモジュールの前記第１のＳＲＥが、１以上の安定化比によって前記免疫療法薬を安定化し、前記安定化比が、刺激の非存在下での前記免疫療法薬の発現、機能またはレベルに対する、刺激の存在下での前記免疫療法薬の発現、機能またはレベルの比を含む、項目２４に記載の組成物。
（項目２６）
前記ＳＲＥが、０〜０．０９の不安定化比で前記免疫療法薬を不安定化し、前記不安定化比が、ＳＲＥに特異的な刺激の非存在下で構成的に発現する前記免疫療法薬の発現、機能またはレベルに対する、ＳＲＥに特異的な刺激の非存在下での前記免疫療法薬の発現、機能またはレベルの比を含む、項目２４〜２５のいずれかに記載の組成物。
（項目２７）
項目１〜２６のいずれかの組成物をコードするポリヌクレオチド。
（項目２８）
前記ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子である、項目２７に記載のポリヌクレオチド。
（項目２９）
前記ポリヌクレオチドがＲＮＡ分子であり、前記ＲＮＡ分子がメッセンジャーＲＮＡである、項目２８に記載のポリヌクレオチド。
（項目３０）
化学修飾されている、項目２９に記載のポリヌクレオチド。
（項目３１）
時空間的に選択されたコドンを含む、項目２８に記載のポリヌクレオチド。
（項目３２）
プロモーター、リンカー、シグナルペプチド、タグ、切断部位及び／またはターゲティングペプチドをさらにコードする、項目２９に記載のポリヌクレオチド。
（項目３３）
項目２７〜３２のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
（項目３４）
前記ベクターが、ウイルスベクターまたはプラスミドである、項目３３に記載のベクター。
（項目３５）
ウイルスベクターであり、前記ウイルスベクターがレトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクター、組換えＡＡＶベクター、アデノウイルスベクター、または腫瘍溶解性ウイルスベクターである、項目３４に記載のベクター。
（項目３６）
項目１〜２６のいずれかの組成物のいずれか、項目２７〜３２のいずれかのポリヌクレオチドを発現し、及び／または項目３３〜３５のいずれかのベクターで感染または形質移入した養子細胞移入（ＡＣＴ）用の免疫細胞。
（項目３７）
前記免疫細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、サイトカイン誘導性キラー（ＣＩＫ）細胞、樹状細胞、ヒト胚性幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞、またはそれらの混合物である、項目３６に記載の免疫細胞。
（項目３８）
前記免疫細胞が、第２のエフェクターモジュールを含む組成物をさらに発現し、前記第２のエフェクターモジュールが、第２の免疫療法薬に連結した第２のＳＲＥを含み、前記第２の免疫療法薬が、サイトカイン、及びサイトカイン−サイトカイン受容体融合体から選択される、項目３６に記載の免疫細胞。
（項目３９）
第２の免疫療法薬がサイトカインである、項目３８に記載の免疫細胞。
（項目４０）
前記サイトカインが、ＩＬ１２またはＩＬ１５である、項目３９に記載の免疫細胞。
（項目４１）
前記第２の免疫療法薬が、サイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドである、項目３８に記載の免疫細胞。
（項目４２）
前記サイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドが、ＩＬ１２−ＩＬ１２受容体融合ポリペプチド、ＩＬ１５−ＩＬ１５受容体融合ポリペプチド、及びＩＬ１５−ＩＬ１５受容体ｓｕｓｈｉドメイン融合ポリペプチドから選択される、項目４１に記載の免疫細胞。
（項目４３）
前記免疫細胞が、特定の個々の対象に関して、自己、同種、同系、または異種である、項目３６または３７に記載の免疫細胞。
（項目４４）
対象の腫瘍体積または腫瘍量の低減方法であって、前記対象を、項目１〜２６のいずれかの組成物、項目２７〜３２のいずれかのポリヌクレオチド、項目３３〜３５のいずれかのベクターまたは項目３６〜４３のいずれかの免疫細胞と接触させることを含み、前記ＳＲＥが刺激に応答し、前記免疫療法薬の発現及び機能を調節する、前記低減方法。
（項目４５）
対象の免疫応答の誘導方法であって、前記対象に、項目１〜２６の組成物のいずれか、項目２７〜３２のいずれかのポリヌクレオチド、項目３３〜３５のいずれかのベクターまたは項目３６〜４３のいずれかの免疫細胞の有効量を投与することを含む、前記誘導方法。
（項目４６）
ＦＭＣ６３抗体に結合しないＣＤ１９抗原のドメイン（ＦＭＣ６３とは別個のＣＤ１９結合ドメイン）の同定方法であって、前記方法が：
（ａ）ＣＤ１９抗原を含む組成物を調製し、
（ｂ）前記（ａ）の組成物を飽和レベルのＦＭＣ６３抗体と接触させ、
（ｃ）工程（ｂ）の組成物を、潜在的なＣＤ１９結合剤のライブラリの１つ以上の選択されたメンバーと接触させ；及び
（ｄ）ＦＭＣ６３の結合に対する、前記ＣＤ１９結合剤のライブラリの前記選択されたメンバーの示差的な結合に基づいて、前記ＣＤ１９抗原上の結合ドメインを同定する
ことを含む、前記同定方法。
（項目４７）
前記ライブラリの前記結合ドメインを、前記ＣＤ１９抗原をシード配列として用いたファージディスプレイ技術を使用して生成する、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記結合ドメインが、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ）’２フラグメント、Ｆ（ａｂ）’３フラグメント、Ｆｖ、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（ｄｓＦｖ）、ユニボディ、ナノボディ、または抗体の抗原結合領域、及び抗体断片から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記ＣＤ１９抗原が、ヒトＣＤ１９抗原の全体または一部、及びアカゲザルＣＤ１９抗原の全体または一部から選択される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
項目４６〜４９のいずれかに記載の方法に従って得られた、前記ＦＭＣ６３とは別個のＣＤ１９結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体。
（項目５１）
項目５０に記載のキメラ抗原受容体に作動可能に連結した刺激応答エレメント（ＳＲＥ）を含む、エフェクターモジュール。