【手続補正書】
【提出日】令和3年1月28日(2021.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
この明細書に言及のある全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々の個別の刊行物、特許、又は特許出願の全体が参照により本明細書に組み込まれていることが具体的かつ個別的に示されているかのように、同程度明細書中に参照により本明細書中に組み込まれている。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、該ヒト対象の脳の脳脊髄液にヒト神経細胞によって生産された治療有効量の組換えヒトα-L-イズロニダーゼ(IDUA)を送達することを含む、前記方法。
（態様２）
MPS Iと診断されたヒト対象の治療方法であって、該ヒト対象の脳の脳脊髄液にヒトグリア細胞によって生産された治療有効量の組換えヒトIDUAを送達することを含む、前記方法。
（態様３）
ヒトIDUAによる治療の前に、又はそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することをさらに含む、態様1又は2記載の方法。
（態様４）
MPS Iと診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のα2,6-シアル酸付加ヒトIDUAを送達すること；及び
該ヒトIDUAによる治療の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様５）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に検出可能なNeuGcを含まない治療有効量のグリコシル化ヒトIDUAを送達すること；及び
該ヒトIDUAによる治療の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様６）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に検出可能なNeuGc及び/又はα-Gal抗原を含まない治療有効量のグリコシル化ヒトIDUAを送達すること；並びに
該ヒトIDUAによる治療の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様７）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液にチロシン硫酸化を含む治療有効量のヒトIDUAを送達すること；並びに
該ヒトIDUAによる治療の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様８）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、該IDUAがヒト不死化神経細胞において該発現ベクターから発現される際にα2,6-シアル酸付加される、前記投与すること；及び
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様９）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、該IDUAがヒト不死化神経細胞において該発現ベクターから発現される際にグリコシル化されるが検出可能なNeuGcを含まない、前記投与すること；及び
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様１０）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、該IDUAがヒト不死化神経細胞において該発現ベクターから発現される際にグリコシル化されるが検出可能なNeuGc及び/又はα-Gal抗原を含まない、前記投与すること；並びに
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様１１）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、該IDUAがヒト不死化神経細胞において該発現ベクターから発現される際にチロシン硫酸化される、前記投与すること；並びに
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様１２）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果α2,6-シアル酸付加グリカンを含む該IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与すること；及び
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様１３）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGcを含まないグリコシル化ヒトIDUAを放出するデポーが形成される、前記投与すること；及び
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様１４）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGc及び/又はα-Gal抗原を含まないグリコシル化ヒトIDUAを放出するデポーが形成される、前記投与すること；並びに
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様１５）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果チロシン硫酸化を含む該IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与すること；並びに
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含む、前記方法。
（態様１６）
前記免疫抑制治療が、前記ヒトIDUAによる治療の前に、又はそれと同時に(a) タクロリムス及びミコフェノール酸、(b) ラパマイシン及びミコフェノール酸、又は(c) タクロリムス、ラパマイシン、及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン及び/若しくはメチルプレドニゾロンの組合わせを前記対象に投与し、かつその後継続することを含む、態様3〜15のいずれか1項記載の方法。
（態様１７）
前記免疫抑制治療を180日後に中止する、態様16記載の方法。
（態様１８）
前記ヒトIDUAが配列番号:1のアミノ酸配列を含む、態様1〜17のいずれか1項記載の方法。
（態様１９）
前記免疫抑制治療が前記ヒトIDUAによる治療の前に、又はそれと同時に(a) タクロリムス及びミコフェノール酸、(b) ラパマイシン及びミコフェノール酸、又は(c) タクロリムス、ラパマイシン、及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン及び/若しくはメチルプレドニゾロンの組合わせを前記対象に投与することを含む、態様18記載の方法。
（態様２０）
前記免疫抑制治療を180日後に中止する、態様19記載の方法。
（態様２１）
α2,6-シアル酸付加グリカンを含む前記IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を前記組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、態様12記載の方法。
（態様２２）
検出可能なNeuGcを含まない前記グリコシル化IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を前記組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、態様13記載の方法。
（態様２３）
検出可能なNeuGc及び/又はα-Gal抗原を含まない前記グリコシル化IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を前記組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、態様14記載の方法。
（態様２４）
チロシン硫酸化を含む前記IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を前記組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、態様15記載の方法。
（態様２５）
生産をマンノース-6-リン酸の存在下及び非存在下で確認する、態様21〜24のいずれか1項記載の方法。
（態様２６）
前記発現ベクター又は組換えヌクレオチド発現ベクターが、シグナルペプチドをコードする、態様8〜15及び21〜25のいずれか1項記載の方法、又は態様8〜15のいずれか1項に直接的若しくは間接的に従属する場合の態様16〜17のいずれか1項記載の方法。
（態様２７）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果α2,6-シアル酸付加グリカンを含む該IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与すること；及び
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含み、
ここで該組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、該細胞培養中で該α2,6-シアル酸付加グリカンを含む該IDUAを生産する、前記方法。
（態様２８）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGcを含まないグリコシル化IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与すること；及び
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含み、
ここで該組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、該細胞培養中でグリコシル化されるが検出可能なNeuGcを含まない該IDUAを生産する、前記方法。
（態様２９）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGc及び/又はα-Gal抗原を含まないグリコシル化IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与すること；及び
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含み、
ここで該組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、該細胞培養中でグリコシル化されるが検出可能なNeuGc及び/又はα-Gal抗原を含まない該IDUAを生産する、前記方法。
（態様３０）
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって：
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果チロシン硫酸化を含む該IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与すること；及び
該発現ベクターの投与の前又はそれと同時に、該対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続すること、を含み、
ここで該組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、該細胞培養中でチロシン硫酸化された該IDUAを生産する、前記方法。
（態様３１）
前記ヒトIDUAによる治療の前に、又はそれと同時に(a) タクロリムス及びミコフェノール酸、(b) ラパマイシン及びミコフェノール酸、又は(c) タクロリムス、ラパマイシン、及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン及び/若しくはメチルプレドニゾロンの組合わせを前記対象に投与し、かつその後継続することを含む、態様27〜30のいずれか1項記載の方法。
（態様３２）
前記免疫抑制治療を180日後に中止する、態様31記載の方法。
（態様３３）
前記ヒト対象が3歳未満である、態様1〜32のいずれか1項記載の方法。
（態様３４）
前記ヒト対象が3歳未満であり、前記発現ベクター又は前記組換えヌクレオチド発現ベクターが1×1010 GC/g脳質量又は5×1010 GC/g脳質量の用量で投与される、態様8〜15及び21〜33のいずれか1項記載の方法、又は態様8〜15のいずれか1項に直接的若しくは間接的に従属する場合の態様16〜20のいずれか1項記載の方法。
（態様３５）
前記ヒト対象が3歳未満であり、前記発現ベクター又は前記組換えヌクレオチド発現ベクターが1×1010 GC/g脳質量〜5×1010 GC/g脳質量の範囲の用量で投与される、態様8〜15及び21〜33のいずれか1項記載の方法、又は態様8〜15のいずれか1項に直接的若しくは間接的に従属する場合の態様16〜20のいずれか1項記載の方法。