【手続補正書】
【提出日】令和3年3月1日(2021.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞傷害剤の有効量と組み合わせて使用するための医薬組成物であって、造血細胞の集団を含み、ここで造血細胞は、それらまたはその子孫が細胞傷害剤への低減した結合を有するように操作されており、
細胞傷害剤が、系統特異的細胞表面タンパク質を発現する細胞を標的とし、任意にここで細胞傷害剤が、系統特異的細胞表面タンパク質のエピトープに特異的に結合する抗原結合フラグメントを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
細胞傷害剤と組み合わせた医薬組成物が、対象における、造血器悪性腫瘍を処置するためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
造血細胞またはその子孫が、系統特異的細胞表面タンパク質を発現し、および遺伝子操作されて、系統特異的細胞表面タンパク質が、細胞傷害剤が結合するエピトープを欠いている、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
造血細胞またはその子孫で発現される系統特異的細胞表面タンパク質が、細胞傷害剤の抗原結合フラグメントが結合するエピトープの欠失またはエピトープ中の１つ以上のアミノ酸残基の変化を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
系統特異的細胞表面タンパク質のエピトープが、非必須エピトープである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗原結合フラグメントが、系統特異的細胞表面タンパク質のエピトープに特異的に結合する単鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
細胞傷害剤が、抗体または抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、もしくは抗原結合フラグメントを含むキメラ受容体を発現する免疫細胞である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
キメラ受容体が以下をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物：
（ａ）ヒンジドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、
（ｃ）少なくとも１つの共刺激ドメイン、
（ｄ）細胞質シグナル伝達ドメイン、または
（ｅ）それらの組み合わせ。
【請求項９】
（ｉ）キメラ受容体が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激受容体に由来する、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む；
（ｉｉ）キメラ受容体が細胞質シグナル伝達ドメインを含み、これがＣＤ３ζからのものである；および／または
（ｉｉｉ）キメラ受容体がヒンジドメインを含み、これがＣＤ８αまたはＣＤ２８からのものである、
請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
系統特異的細胞表面タンパク質のエピトープが、少なくとも３個のアミノ酸を含むエピトープである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
造血細胞またはその子孫の集団上で発現される系統特異的細胞表面タンパク質が、系統特異的細胞表面タンパク質の遺伝子のエクソンによってコードされるフラグメントの欠失を有し、ここでフラグメントは、系統特異的細胞表面タンパク質のエピトープを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
系統特異的細胞表面タンパク質が、ＣＤ１９である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
エピトープが、ＣＤ１９遺伝子のエクソン２によりコードされる領域に位置する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
造血細胞が、造血幹細胞であり、任意にここで造血幹細胞が、骨髄細胞、臍帯血細胞、または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのものである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
免疫細胞、造血細胞、または両方が、同種異系または自家である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ｉ）造血細胞が、対象のＨＬＡハプロタイプと一致するＨＬＡハプロタイプを有するドナーからを得られ；および／または
（ｉｉ）対象が、細胞傷害剤および／または造血細胞を投与する前に事前調整されている、任意にここで事前調整が、１つ以上の化学療法剤を対象に投与することを含む、
請求項２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
造血細胞が、細胞傷害剤が結合するエピトープを欠いて調製されており、任意に系統特異的細胞表面タンパク質をコードする造血細胞の内在性遺伝子の遺伝子修飾によってエピトープを欠いて調製されている、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
対象が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病（例として、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または慢性リンパ芽球性白血病）、または多発性骨髄腫を有する、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
系統特異的細胞表面タンパク質のバリアントを発現する遺伝子操作造血細胞であって、バリアントが、系統特異的細胞表面タンパク質中に非必須エピトープを欠いている、前記細胞。
【請求項２０】
造血細胞が造血幹細胞であり、任意にここで造血幹細胞が、骨髄細胞、臍帯血細胞、または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのものである、請求項１９に記載の遺伝子操作造血細胞。
【請求項２１】
系統特異的細胞表面タンパク質のエピトープが、少なくとも３個のアミノ酸を含むエピトープである、請求項１９または２０に記載の遺伝子操作造血細胞。
【請求項２２】
系統特異的細胞表面タンパク質が、ＣＤ１９である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の遺伝子操作造血細胞。
【請求項２３】
エピトープが、ＣＤ１９遺伝子のエクソン２によりコードされる領域に位置する、請求項２２に記載の遺伝子操作造血細胞。
【請求項２４】
以下を含む、キット：
（ｉ）請求項１〜１８のいずれか一項に記載の細胞傷害剤；および
（ｉｉ）請求項１〜２３のいずれか一項に記載の造血細胞の集団。
【請求項２５】
系統特異的細胞表面タンパク質の非必須エピトープを欠く遺伝子操作造血細胞を調製する方法であって、方法が、
（ｉ）ヒト対象から得た造血細胞の集団を提供すること、ここで、造血細胞またはその子孫の集団は、系統特異的細胞表面タンパク質を発現する；
（ｉｉ）造血細胞の集団を遺伝子操作して、系統特異的細胞表面タンパク質の候補エピトープに変異を導入すること；および
（ｉｉｉ）遺伝子操作造血細胞の機能を決定して、候補エピトープが非必須エピトープであることを検証すること；
を含む、前記方法。
【請求項２６】
造血細胞が、造血幹細胞であり、および任意にここで造血幹細胞が、骨髄細胞、臍帯血細胞、または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
系統特異的細胞表面タンパク質の候補エピトープが、少なくとも３個のアミノ酸を含むエピトープである、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
系統特異的細胞表面タンパク質が、ＣＤ１９である、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
系統特異的細胞表面タンパク質の非必須エピトープを同定する方法であって、方法が、
（ｉ）造血細胞の集団を提供すること、ここで、造血細胞またはその子孫は、系統特異的細胞表面タンパク質を発現する；
（ｉｉ）造血細胞の集団を遺伝子操作して、系統特異的細胞表面タンパク質の候補エピトープに変異を導入すること；
（ｉｉｉ）遺伝子操作造血細胞の機能を決定すること；および
（ｉｖ）変異を保有する候補エピトープが、（ｉｉｉ）で決定された系統特異的タンパク質機能を維持しているかどうかを評価すること、ここで、系統特異的タンパク質機能の維持は、候補エピトープが非必須エピトープであることを示す；
を含む、前記方法。
【請求項３０】
造血細胞またはその子孫が、細胞傷害剤が結合するエピトープを含む系統特異的細胞表面タンパク質を発現する対応物細胞と比較して、正常に分化する能力を保持する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。