【手続補正書】
【提出日】令和3年8月27日(2021.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞を受けている、受けた、又は受ける予定のがん患者に、ＲＡＲαアゴニストである少なくとも１種類の分化誘導性レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤を投与することを含む、ＣＡＲ導入免疫細胞がん免疫治療法を増強する方法のための医薬であって、前記ＣＡＲ導入免疫細胞を含む医薬。
【請求項２】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞を受けている、受けた、又は受ける予定のがん患者に、ＲＡＲαアゴニストである少なくとも１種類の分化誘導性レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤を投与することを含む、ＣＡＲ導入免疫細胞がん免疫治療法を増強する方法のための医薬であって、前記分化誘導性ＲＡＲ活性剤を含む医薬。
【請求項３】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞を受けている、受けた、又は受ける予定のがん患者に、ＲＡＲαアゴニストである少なくとも１種類の分化誘導性レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤を投与することを含む、ＣＡＲ導入免疫細胞がん免疫治療法を増強する方法のための医薬であって、前記方法は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含み、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡの少なくとも１種類の阻害剤である、又は、ＩＣＯＳ若しくはＯＸ４０アゴニストである、前記免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬。
【請求項４】
がん免疫治療を必要とする対象にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞と、ＲＡＲαアゴニストである少なくとも１種類の分化誘導性レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤とを投与することを含む、がん免疫治療方法のための医薬であって、前記ＣＡＲ導入免疫細胞を含む医薬。
【請求項５】
がん免疫治療を必要とする対象にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞と、ＲＡＲαアゴニストである少なくとも１種類の分化誘導性レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤とを投与することを含む、がん免疫治療方法のための医薬であって、前記分化誘導性ＲＡＲ活性剤を含む医薬。
【請求項６】
がん免疫治療を必要とする対象にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞と、ＲＡＲαアゴニストである少なくとも１種類の分化誘導性レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤とを投与することを含む、がん免疫治療方法のための医薬であって、前記方法は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含み、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡの少なくとも１種類の阻害剤である、又は、ＩＣＯＳ若しくはＯＸ４０アゴニストである、前記免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬。
【請求項７】
前記分化誘導性ＲＡＲ活性剤は、前記ＣＡＲ導入免疫細胞が前記対象内に存在するインターバルの前及び／又はその間に投与される、請求項４から６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞の毒性を減らす方法であって、それを必要とする患者に、併せた結果、前記ＣＡＲ導入免疫細胞を単独で投与する場合と比べより低い用量の前記ＣＡＲ導入免疫細胞が効力を減少させずに投与されるように、前記ＣＡＲ導入免疫細胞と併せて、少なくとも１種類のＲＡＲαアゴニストを投与することを含む、方法のための医薬であって、前記ＣＡＲ導入免疫細胞を含む医薬。
【請求項９】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞の毒性を減らす方法であって、それを必要とする患者に、併せた結果、前記ＣＡＲ導入免疫細胞を単独で投与する場合と比べより低い用量の前記ＣＡＲ導入免疫細胞が効力を減少させずに投与されるように、前記ＣＡＲ導入免疫細胞と併せて、少なくとも１種類のＲＡＲαアゴニストを投与することを含む、方法のための医薬であって、前記ＲＡＲαアゴニストを含む医薬。
【請求項１０】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞の毒性を減らす方法であって、それを必要とする患者に、併せた結果、前記ＣＡＲ導入免疫細胞を単独で投与する場合と比べより低い用量の前記ＣＡＲ導入免疫細胞が効力を減少させずに投与されるように、前記ＣＡＲ導入免疫細胞と併せて、少なくとも１種類のＲＡＲαアゴニストを投与することを含む、方法のための医薬であって、前記方法は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含み、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡの少なくとも１種類の阻害剤である、又は、ＩＣＯＳ若しくはＯＸ４０アゴニストである、前記免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬。
【請求項１１】
前記ＣＡＲ導入免疫細胞の単独投与に比べて安全性が同じ又は増加している、請求項８から１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記ＲＡＲαアゴニストは選択的ＲＡＲαアゴニストである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記ＲＡＲαアゴニストはＣＹＰ２６代謝耐性ＲＡＲαアゴニストである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記ＣＹＰ２６代謝耐性ＲＡＲαアゴニストは選択的ＲＡＲαアルファアゴニストである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
前記ＲＡＲαアゴニストは下記の一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬。
【化１】
2020532537.tif 000001
（ただし、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＦであり、Ｒ４は、ハロゲンである。）
【請求項１６】
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
前記ＲＡＲαアゴニストは下記の一般式（ＩＩ）の構造を有する化合物である、請求項１５に記載の医薬。
【化２】
2020532537.tif 000002
（ただし、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）
【請求項１８】
前記ＲＡＲαアゴニストは下記の一般式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物である、請求項１７に記載の医薬。
【化３】
2020532537.tif 000003
【請求項１９】
前記ＲＡＲαアゴニストはタミバロテン（ＡＭ８０；４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸）である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２０】
前記ＲＡＲαアゴニストはＡＭ５８０（４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミド］安息香酸）である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２１】
前記ＲＡＲαアゴニストはＲｅ８０（４−［１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸）である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２２】
前記ＣＡＲ導入免疫細胞はＣＡＲ導入Ｔ細胞である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２３】
前記ＣＡＲ導入免疫細胞はＣＡＲ導入ＮＫ細胞である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２４】
前記ＣＡＲ導入免疫細胞はＣＡＲ導入貪食細胞である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２５】
がんは血液悪性腫瘍である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２６】
前記血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、移行期ＣＭＬ、ＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ、芽球増加を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、移行期のＲＡＥＢ、又は骨髄増殖症候群である、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
前記血液悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２８】
前記血液悪性腫瘍は多発性骨髄腫である、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２９】
がんは固形腫瘍である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３０】
前記がんは骨に転移し得る固形腫瘍であり、前記固形腫瘍は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん（転移性乳がんを含む）、前立腺がん（アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺がんを含む）、腎がん、転移性腎細胞がん、肝細胞がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、気管支肺胞がん（ＢＡＣ）、及び肺の腺がん、卵巣がん、進行性上皮性がん、原発性腹膜がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、頭頸部の扁平上皮細胞がん、黒色腫、神経内分泌がん、転移性神経内分泌腫瘍、脳腫瘍、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形性膠芽腫、成人未分化星細胞腫、骨がん、及び軟部肉腫である、請求項２９に記載の医薬。
【請求項３１】
前記ＲＡＲαアゴニストの投与は微小残存病変を前記ＣＡＲ導入免疫細胞に感受性にし、これにより、前記ＣＡＲ導入免疫細胞との前記ＲＡＲαアゴニストの併用は無病生存を改善することとなる、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３２】
前記ＲＡＲαアゴニストは、前記ＣＡＲ導入免疫細胞の投与の前に、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、又は少なくとも１ヶ月にわたり、投与される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３３】
前記ＲＡＲαアゴニストの投与は前記ＣＡＲ導入免疫細胞の投与の前に中止される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３４】
前記ＲＡＲαアゴニストは式（ＩＩＩ）（ＩＲＸ５１８３）である、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
前記方法はボルテゾミブの投与をさらに含む、請求項３４に記載の医薬。
【請求項３６】
がんは多発性骨髄腫である、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
請求項１に記載の医薬の製造方法であって、前記ＣＡＲ導入免疫細胞を少なくとも１種類の分化誘導性レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤を含む培養培地中で培養することを含む、製造方法。