【手続補正書】
【提出日】令和2年12月29日(2020.12.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨環境内および骨環境周辺で所望の期間にわたり薬物の固定された非拮抗性のモル比を生じさせるための、薬物ペイロードを骨表面から放出させ得る、骨を標的とした治療剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、第２の治療剤と組み合わせて骨に関連する疾患を有する対象に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
骨環境における軟部組織の疾患を処置するための薬物の臨床的に既知の比が使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記骨に関連する疾患が骨肉腫であり、前記骨を標的とした治療剤がゲムシタビン−イバンドロネートのコンジュゲートであり、前記第２の治療剤がドセタキセルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記骨に関連する疾患が骨肉腫であり、前記骨を標的とした治療剤が、（０．０２〜１４ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量で投与される、図２に示すようなゲムシタビン−イバンドロネートの特異的なコンジュゲートであり、前記第２の治療剤が、１．５マイクログラム／ｋｇ〜１５ミリグラム／ｋｇの範囲の用量で投与されるドセタキセルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記骨に関連する疾患が、がんによって誘発される骨疾患または原発性の骨がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記骨に関連する疾患が骨髄炎である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記骨に関連する疾患が、骨髄内のウイルス複製である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記骨に関連する疾患が骨痛である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
骨疾患が、関節リウマチまたは骨内もしくは骨周辺における炎症である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
骨疾患が代謝性疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
骨環境内および骨環境周辺で所望の期間にわたり第２の薬物に対する第１の薬物の固定された非拮抗性のモル比を生じさせるための、薬物ペイロードを骨表面から放出させ得る、骨を標的とした治療剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、第２の治療剤と組み合わせて、骨に関連する疾患を有する対象に投与されることを特徴とし、前記モル比が、細胞に基づく研究もしくは動物に基づく研究に由来する、または２つの治療剤の既知の付加的もしくは相乗的活性に由来する、医薬組成物。
【請求項１２】
前記第２の治療剤が、前記医薬組成物の投与まで最大４８時間で投与される、請求項１または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記第２の治療剤が、前記医薬組成物の４８時間後までに投与される、請求項１または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第２の治療剤が、前記医薬組成物の投与の間に投与される、請求項１または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記骨を標的とした治療剤をその標準投薬量で投与しながら、前記第２の治療剤を、１／１００からその標準投薬量までの量で投与する、請求項１または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記骨を標的とした治療剤を１／１００から標準投薬量までの量で投与しながら、前記第２の治療剤をその標準投薬量で投与する、請求項１または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記骨を標的とした治療剤を１／１００からその標準投薬量までの量で投与しながら、前記第２の治療剤を１／１００からその標準投薬量までの量で投与する、請求項１または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記骨を標的とした治療剤がＭＢＣ−１１であり、前記第２の治療剤がドセタキセルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記骨を標的とした治療剤がＭＢＣ−１１であり、前記第２の治療剤がＸｏｆｉｇｏである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＭＢＣ−１１が５／ｍｇ／ｋｇ／日またはそれ未満で、２時間の注入を介して、最大５日の連続する日数にわたり投与され、Ｘｏｆｉｇｏが標準治療の投薬レジメンまたはそれ未満で投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記骨を標的とした治療剤が、ゲムシタビンとイバンドロネートとのコンジュゲートであり、前記第２の治療剤がドセタキセルである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記骨を標的とした治療剤が、ゲムシタビンとイバンドロネートとのコンジュゲートであり、前記第２の治療剤がＸｏｆｉｇｏである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ゲムシタビンとイバンドロネートとのコンジュゲートが、５／ｍｇ／ｋｇ／日またはそれ未満で、２時間の注入を介して、最大５日の連続する日数にわたり投与され、Ｘｏｆｉｇｏがその標準治療の投薬レジメンまたはそれ未満で投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
同所的にＫＲＩＢ細胞を注射されたマウスは、同所注射後４週間以内に、溶解性／芽球性のＯＳ病変および肉眼的な肺転移のＸ線写真による証拠を示す（Berlin,  O.ら、Cancer  Research（１９９３年）５３巻、４８９０〜４８９５頁）。ＫＲＩＢ細胞は安定的に
トランスフェクトされており、ルシフェラーゼの構成的発現を可能にしている。１０ｕＬ中に２×１０４の細胞が、６〜８週齢のオス無胸腺マウスの脛骨の髄腔内に注射される。以下の処置を接種の７日後に開始し、５週間にわたり継続した：
・  ２０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンを週に２回。
・  ＳＯＣＸｏｆｉｇｏを月に１回。
・  Ｇｅｍ−Ｉｂａｎｄを２０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンのモル当量で週に２回。
・  Ｘｏｆｉｇｏを月に１回に加えて、２０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンを週に２回。・  Ｘｏｆｉｇｏを月に１回に加えて、Ｇｅｍ−Ｉｂａｎｄを２０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンのモル当量で週に２回。
・  モック処置。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
薬物ペイロードを骨表面から放出させ得る、骨を標的とした治療剤を、第２の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物を、骨に関連する疾患を有する対象に投与することを含む、骨環境内および骨環境周辺で所望の期間にわたり薬物の固定された非拮抗性のモル比を生じさせる方法。
(項目２)
骨環境における軟部組織の疾患を処置するための薬物の臨床的に既知の比が使用される、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記骨を標的とした治療剤がゲムシタビン−イバンドロネートのコンジュゲートであり、前記第２の治療剤がドセタキセルである、前記骨に関連する疾患が骨肉腫である項目１に記載の方法。
(項目４)
前記骨を標的とした治療剤が、（０．０２〜１４ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量で投与される、図２に示すようなゲムシタビン−イバンドロネートの特異的なコンジュゲートであり、前記第２の治療剤が、１．５マイクログラム／ｋｇ〜１５ミリグラム／ｋｇの範囲の用量で投与されるドセタキセルである、前記骨に関連する疾患が骨肉腫である項目１に記載の方法。
(項目５)
前記骨に関連する疾患が、がんによって誘発される骨疾患または原発性の骨がんである、項目１に記載の方法。
(項目６)
前記骨に関連する疾患が骨髄炎である、項目１に記載の方法。
(項目７)
前記骨に関連する疾患が、骨髄内のウイルス複製である、項目１に記載の方法。
(項目８)
前記骨に関連する疾患が骨痛である、項目１に記載の方法。
(項目９)
骨疾患が、関節リウマチまたは骨内もしくは骨周辺における炎症である、項目１に記載の方法。
(項目１０)
骨疾患が代謝性疾患である、項目１に記載の方法。
(項目１１)
薬物ペイロードを骨表面から放出させ得る、骨を標的とした治療剤を、第２の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物を、骨に関連する疾患を有する対象に投与することを含む、骨環境内および骨環境周辺で所望の期間にわたり第２の薬物に対する第１の薬物の固定された非拮抗性のモル比を生じさせる方法であって、前記モル比が、細胞に基づく研究もしくは動物に基づく研究に由来する、または２つの治療剤の既知の付加的もしくは相乗的活性に由来する方法。
(項目１２)
前記第２の治療剤が、前記骨を標的とした治療剤の投与まで最大４８時間で投与される、項目１または項目１１に記載の方法。
(項目１３)
前記第２の治療剤が、前記骨を標的とした治療剤の４８時間後までに投与される、項目１または項目１１に記載の方法。
(項目１４)
前記第２の治療剤が、前記骨を標的とした治療剤の投与の間に投与される、項目１または項目１１に記載の方法。
(項目１５)
前記骨を標的とした治療剤をその標準投薬量で投与しながら、前記第２の治療剤を、１／１００からその標準投薬量までの量で投与する、項目１または項目１１に記載の方法。
(項目１６)
前記骨を標的とした治療剤を１／１００から標準投薬量までの量で投与しながら、前記第２の治療剤をその標準投薬量で投与する、項目１または項目１１に記載の方法。
(項目１７)
前記骨を標的とした治療剤を１／１００からその標準投薬量までの量で投与しながら、前記第２の治療剤を１／１００からその標準投薬量までの量で投与する、項目１または項目１１に記載の方法。
(項目１８)
前記骨を標的とした治療剤がＭＢＣ−１１であり、前記第２の治療剤がドセタキセルである、項目１に記載の方法。
(項目１９)
前記骨を標的とした治療剤がＭＢＣ−１１であり、前記第２の治療剤がＸｏｆｉｇｏである、項目１に記載の方法。
(項目２０)
ＭＢＣ−１１が５／ｍｇ／ｋｇ／日またはそれ未満で、２時間の注入を介して、最大５日の連続する日数にわたり投与され、Ｘｏｆｉｇｏが標準治療の投薬レジメンまたはそれ未満で投与される、項目１９に記載の方法。
(項目２１)
前記骨を標的とした治療剤が、ゲムシタビンとイバンドロネートとのコンジュゲートであり、前記第２の治療剤がドセタキセルである、項目２に記載の方法。
(項目２２)
前記骨を標的とした治療剤が、ゲムシタビンとイバンドロネートとのコンジュゲートであり、前記第２の治療剤がＸｏｆｉｇｏである、項目２に記載の方法。
(項目２３)
ゲムシタビンとイバンドロネートとのコンジュゲートが、５／ｍｇ／ｋｇ／日またはそれ未満で、２時間の注入を介して、最大５日の連続する日数にわたり投与され、Ｘｏｆｉｇｏがその標準治療の投薬レジメンまたはそれ未満で投与される、項目１９に記載の方法。