【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年7月9日(2021.7.9)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の名称
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】ＡＳＫ１阻害ピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
本明細書で使用する場合、「線維性疾患」という用語は、細胞外マトリックスの過剰な生成、沈着、及び収縮に起因する過剰な瘢痕により特徴づけられる疾患、ならびに細胞及び／またはフィブロネクチン及び／またはコラーゲンの異常な蓄積及び／または線維芽細胞動員の増加に関連する疾患を指し、以下に限定されないが、個々の臓器または組織、例えば、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格、及び消化管の線維症が挙げられる。特定的には、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）；嚢胞性線維症、種々の病因のその他のびまん性実質性肺疾患（医原性薬物誘発性線維症、職業及び／または環境誘発性線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原血管病、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ管平滑筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝貯蔵障害、家族性間質性肺疾患を含む）；放射線誘発性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質性線維症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート症候群；腸線維症；肝臓維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬物誘発性肝線維症；血色素症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管傷害；原発性胆汁性肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；及び自己免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；全身性硬化症、脊髄の外傷／線維症；骨髄線維症；血管再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペイロニー病、または慢性リンパ球性を指す。特定的な実施形態において、線維性疾患は、肝線維症、肺線維症、または腎線維症などの個別の臓器または組織の疾患である。特定的な実施形態において、線維性疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
本明細書で使用する場合、「同位体バリアント」という用語は、化合物を構成する原子のうちの１つ以上において人為的な割合の同位体を含有する化合物を指す。例えば、ある化合物の「同位体バリアント」は、例えば、ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素（１５Ｎ）などの１つ以上の非放射性同位体を含有し得る。このような同位体置換が行われる化合物において、以下の原子は、存在する場合は様々なものとなる場合があり、そのため例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄとなる場合があり、任意の炭素は１３Ｃとなる場合があり、または任意の窒素は１５Ｎとなる場合があること、そして、このような原子の存在及び配置は当業者の技能範囲内で決定され得ることは理解されよう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が薬物及び／または基質の組織分布試験に使用され得る場合における、放射性同位体を伴った同位体バリアントの調製を含み得る。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち１４Ｃ）は、組込みが容易であることと検出手段が迅速であることとの観点から、とりわけこの目的に有用である。さらに、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体で置換された化合物が調製され得、このような化合物は、基質受容体占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用と考えられる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
その他の本発明化合物の誘導体は、その酸形態及び酸誘導体形態のいずれにおいても活性を有するが、酸感受性形態は、しばしば、哺乳類生体における可溶性、組織適合性、または遅延放出という利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａａｒｄの文献，１９８５）。プロドラッグとしては、当業者に周知されている酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換のアミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物が挙げられる。本発明化合物にぶら下がった酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合には、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグの調製が望ましい。特定的に有用なのは、本発明化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、及びＣ７−Ｃ１２アリールアルキルのエステルである。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４４】
質量指向型自動化ＨＰＬＣ
適用可能な場合、以下の装置及び条件を用いて質量指向型自動化ＨＰＬＣによる精製を行った。
ハードウェア：
Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  Ｍａｋｅｕｐ  Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｕｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｉｎｊｅｃｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  ｗａｓｔｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
ソフトウェア：  Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４  ＳＰ２
カラム：使用カラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓとした。寸法は１９ｍｍ×１００ｍｍ（スモールスケール）及び３０ｍｍ×１００ｍｍ（ラージスケール）である。固定相の粒子サイズは５μｍである。
酸性法：
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
メイクアップ溶媒＝メタノール：水  ８０：２０
ニードルリンス溶媒＝メタノール
方法：
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６０】
１．２．２  ステップ２：２−アミノ−５−メチル−ピリジン−４−カルボン酸の合成
【化１８】
2020530833.tif 000001
２−アミノ−５−メチル−ピリジン−４−カルボン酸メチル（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／２）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、０．７５μＬ）を添加した。次いで混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。１時間後、ＭｅＯＨを蒸発させ、水性の残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。水層に残った所望の生成物を終夜凍結乾燥した。
凍結乾燥後、混合物をアセトンに溶解し、濾過し、母液を蒸発させて２−アミノ−５−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（５５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ： ＭＷ （計算値）： １５２．０６；ＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： １５３．０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８２】
溶液：
ＫＩＴ  ＩＭＡＰ  ＦＰ、カタログ番号Ｒ８１２７；反応バッファー−Ｔｗｅｅｎ（５倍濃縮）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｒ７４３６；Ｈ２Ｏで１：５希釈、ＤＴＴ含有（１Ｍのストックから１ｍＭ）；プログレッシブ結合バッファー（ＰＢＢ）Ａ（５倍濃縮）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｒ７２８２；プログレッシブ結合試薬（ＰＢ試薬）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｒ７２８４；酵素溶液（反応バッファー中２倍のＡｓｋ１）；基質溶液（反応バッファー中２倍のペプチド基質、及び反応バッファー中２×１５０μＭのＡＴＰ）；ビーズバッファー（Ｈ２Ｏで１：５希釈したプログレッシブ結合バッファーＡ）；ビーズ溶液（１：２００のプログレッシブ結合試薬（２倍）を含有するビーズバッファー）
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９０】
実験
１００％  ＤＭＳＯ中１００ｎＬの試験化合物（出発濃度６μＭ、３倍系列希釈による１１通りの濃度）を少量用３８４ウェルプレートに添加した。対照ウェル以外の各ウェルに２．５μｌのＡＳＫ１またはＡＳＫ２を添加し、対照ウェルに２．５μｌのバッファーを添加した。２．５μｌのＭＫＫ７溶液を全てのウェルに添加した。プレートを室温にて６０分間インキュベートした。プロテインＡアクセプタービーズ及びリン酸特異的抗体を３０分間インキュベートし、次いで２．５μｌのプロテインＡアクセプタービーズ／リン酸特異的抗体混合物（２．５μｇ／ｍｌのアクセプタービーズ最終濃度及び１／８００抗体最終希釈）を各ウェルに添加した。プレートを室温にて３０分間インキュベートし、次いで２．５μｌのＧＳＨドナービーズ（１０μｇ／ｍｌのアクセプタービーズ最終濃度）を各ウェルに添加した。プレートを室温にてさらに６０分間インキュベートし、その後にプレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｓｐｉｒｅプレートリーダーで読み取った。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９６】
６ウェルプレート内の１０％  ＦＢＳを追加したＲＰＭＩ  １６４０細胞培地１ｍＬに、ウェル当たり１０×１０６のＰＢＭＣを播種した。ＤＭＳＯ中化合物の３倍系列希釈物７セットを、９６ウェルｖ底プレートにおいて１ｍＭから開始して調製した。ＤＭＳＯ化合物溶液を細胞培地中１００倍に希釈した。２００μＬの１００倍希釈化合物溶液を各ウェルに添加し、対照ウェルは細胞培地中で調製した２００μＬの１％  ＤＭＳＯを含有した。細胞培地中７．５ｍＭ  Ｈ２Ｏ２を調製し、８００μＬを陰性対照ウェル以外の各ウェルに添加し、陰性対照ウェルには８００μＬの細胞培地を添加した。細胞を３７℃、５％  ＣＯ２、９５％湿度にて３０分間インキュベートした。細胞を２ｍＬ  エッペンドルフチューブに移し、３００ｘｇ及び４℃にて１０分間遠心処理し、次いで１ｍＬ  ＰＢＳで洗浄し、細胞ペレットを１００μＬの溶解バッファーに再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした。その後、細胞ライセートを１００００ｘｇ及び４℃にて５分間遠心処理し、次いで上清を−２０℃にて保管した。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９７】
試料を細胞溶解バッファー中５倍に希釈し、９６ウェルＩｍｍｕｌｏｎ  １Ｂプレートにおいて、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを製造業者の指示に従って用いて、総タンパク質濃度を定量した。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２０４】
３００μＬの全血を２ｍＬ  ｍａｓｔｅｒ  ｂｌｏｃｋ  ９６ウェルプレートに添加した。ＤＭＳＯ中化合物の３倍系列希釈物６つを、９６ウェルｖ底プレートにおいて１０ｍＭから開始して調製した。ｖ底プレートからの０．６μＬの調製化合物または０．６μＬのＤＭＳＯ（陽性及び陰性対照ウェル）を、血液入りのｍａｓｔｅｒ  ｂｌｏｃｋプレートに添加した。無血清培地中２ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳを調製し、３００μＬを、試験ウェル用の血液入りのｍａｓｔｅｒ  ｂｌｏｃｋプレートの各ウェルに添加した。３００μＬの培地を陰性対照ウェルに添加した。プレートを全血と共にＣＯ２インキュベーター内で終夜インキュベートした（３７℃、５％  ＣＯ２、９５％湿度）。次いでプレートを１５００ｘｇにて７分間遠心処理し、上清をＣＣＬ２サイトカインの定量用に９６ウェルｕ底プレートに移すか、または上清を今後の試験用に−２０℃にて保管した。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３５】
３．５．１  試験群及び用量レジメン：
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂｓ（Ｆｒａｎｃｅ））を以下に示すような群に分ける。マウスは誘発フェーズ開始時点で８週齢（＞２０グラム）である。
【表９】
2020530833.tif 000002
３．５．２  材料及び化合物
・ＭＣＤ食餌（コリン及びメチオニンなし）  Ｒｅｆ  ＥＦＴＤ．９０２６２  ＭＣＤ  ｍｏｄ．ｂａｔｃｈ  ８２０６４２３、Ｓｓｎｉｆｆ，Ｓｏｅｓｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ−
・メチルセルロース０．５％、ＶＷＲ、
・ＰＥＧ４００：Ｐ３２６５，Ｓｉｇｍａ
・Ｃｒｙｏｍｏｌｄ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ２５×２０×５ｍｍ（Ｓａｋｕｒａ  Ｆｉｎｅｔｅｃ，４５５７）
・Ｏ．Ｃ．Ｔ．（商標）化合物クリオモルド（Ｓａｋｕｒａ  Ｆｉｎｅｔｅｃ，４５８３）
・試料保存用ホルマリン（メタノールで４％緩衝）
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４７】
新鮮なピルフェニドン製剤を０．１％  Ｎａｔｒｏｓｏｌ製剤において毎日調製し、５ｍｇ／ｍＬの最終濃度にする。投薬の前に動物を秤量し、投与するピルフェニドンの量を１０ｍＬ／ｋｇ体重に対応するように個別の体重に従って調整し、１日２回の経口投与を、２回の投与間に７．５時間の間隔を置いて行う。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２５９】
肺の組織学的変化をＡｓｈｃｒｏｆｔスコアのＭａｔｓｕｓｅ改変版を用いて査定する（Ａｓｈｃｒｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；Ｍａｔｓｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（バージョン５．０４）を用いて統計的分析及びグラフ提示を実施する。マン・ホイットニー検定を用いる。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８４】
３．７．８  組織診断
放射線医学的分析の後、マウスの後肢を１０％リン酸緩衝ホルマリン（ｐＨ７．４）に固定し、精細な組織診断のために迅速な骨脱灰剤（ＥＵＲＯＢＩＯ，Ｌｅｓ  Ｕｌｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）で脱灰し、パラフィン包埋する。関節炎関節の広範な評価を確実に行うため、少なくとも４つの連続切片（５μｍ厚さ）を切り、各連続切片の間を１００μｍとする。切片をヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色する。滑膜の炎症ならびに骨及び軟骨の損傷に対する組織学的検査を二重盲検で実施する。各足において、４点尺度を用いて４つのパラメーターを査定する。このパラメーターは、細胞浸潤、バンヌスの重症度、軟骨のびらん、及び骨のびらんである。スコア付けは以下のように実施する。１−正常、２−軽度、３−中等度、４−著明。４つのスコアを合計し、追加的スコア、すなわち「ＲＡ総スコア」として表す。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８５】
３．７．９  踵骨（かかとの骨）のマイクロコンピューター断層撮影（μＣＴ）分析
ＲＡで観察される骨の分解は、特に皮質骨で生じ、μＣＴ分析によって明らかになり得る（Ｏｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２００７；Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。踵骨のスキャン及び３Ｄボリューム再構築の後に、骨分解を、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏで骨の縦軸に対し垂直に分離している、スライドごとに存在する不連続的な物体の数として測定する。骨が分解するほど、より多くの不連続的な物体が測定される。踵骨に沿って均等に分配した（約１０．８μｍ間隔）１０００枚の切片を分析する。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８９】
３．９．２  手術及び投薬
０日目に各ラットの右足に対し、内側側副靭帯の横断による半月板切除によって変形性関節炎を誘発し、４ｍｍの靭帯を除去する。半月板の内部部分を垂直方向に横断して２つのフラップにし、これを滑膜腔の前及び後に向かって押す。シャム動物は麻酔のみを受け、皮膚及び筋肉を切開し、次いで縫合する。１日目に、均質な分配を行うため、ラットを体重に応じてランダムに処置群（群当たりｎ＝２０）に割付ける。Ｃ２から２１日目まで、ラットに経口（ｐｏ）で１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、メチルセルロース（ＭＣ）０．５％またはＨＰβＣＤ  １０％  ｐＨ３．０で製剤化した化合物を投与する。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２９６】
３．１０．１  試験群及び用量レジメン：
Ｃ５７／ＢＬ６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を以下に示すような群に分ける。マウスは誘発フェーズ開始時点で８週齢（＞２０グラム）である。
【表１２】
2020530833.tif 000003
３．１０．２  材料及び化合物
・ＣＤＡＨＦＤ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｆ．Ｎｏ．Ａ０６０７１３０２
・対照食餌：ｎｏｒｍａｌ  ｄｉｅｔ（ＶＲＦ  １，Ｐ），Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２９７】
３．１０．３  処置プロトコル：
誘発フェーズ：４週間
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を誘発するため、動物にコリン欠乏Ｌ−アミノ酸規定高脂肪食（ＣＤＡＨＦＤ）を与える。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２９８】
処置フェーズ：６週間
マウスを処置群にランダムに割付け、評価フェーズまで、上記の表に提示されるスケジュールに従って処置する。