【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年6月15日(2021.6.15)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペルツズマブを含む、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２過剰発現進行結腸直腸癌を有するヒト患者における進行結腸直腸癌の、トラスツズマブと組み合わせて投与することによる治療のための薬学的組成物であって、
前記結腸直腸癌は、ＫＲＡＳ野生型結腸直腸癌である、薬学的組成物。
【請求項２】
前記癌は、ＨＥＲ２陽性である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
ＨＥＲ２発現レベルは、ＩＨＣ２＋または３＋である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記癌は、ＨＥＲ２増幅型である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
ＨＥＲ２増幅は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）によって決定される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
ＨＥＲ２増幅は、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）によって決定される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記癌は、局所的に進行している、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記癌は、転移性である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記癌は、別の治療計画に不応性である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記癌は、化学療法抵抗性である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記癌は、白金耐性である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記患者は、前記癌について１から５ラウンドの以前の治療を受けた、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記以前の治療は、化学療法を含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記以前の治療は、ＨＥＲ２指向型療法を含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記以前の治療は、ＨＥＲ指向型療法を含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記以前の治療の少なくとも１つは、進行期に投与された、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記以前の治療の少なくとも１つは、ネオアジュバント治療である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記以前の治療の少なくとも１つは、アジュバント治療である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記癌は、前記以前の治療の少なくとも１つに抵抗性である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせは、他の抗がん薬（複数可）の非存在下で投与される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせは、化学療法の非存在下で投与される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせは、別のＨＥＲ２指向型療法の非存在下で投与される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記治療は、ペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせの組合せ投与を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記投与は、単剤としてのペルツズマブまたはトラスツズマブの投与と比較して改善された全奏効率（ＯＲＲ）をもたらす、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記投与は、単剤としてのペルツズマブまたはトラスツズマブの投与と比較して改善された部分奏効（ＰＲ）をもたらす、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記投与は、単剤としてのペルツズマブまたはトラスツズマブの投与と比較して改善された完全奏効（ＣＲ）をもたらす、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記投与は、単剤としてのペルツズマブまたはトラスツズマブの投与と比較して前記患者の生存期間を延ばす、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記投与は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延ばす、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記投与は、全生存期間（ＯＳ）を延ばす、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記ペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせは、相乗効果をもたらす、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記投与は、ペルツズマブまたはトラスツズマブによる単剤療法と比較して副作用の増加をもたらさない、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記投与は、ペルツズマブまたはトラスツズマブの単剤療法と比較して心臓の副作用の増加をもたらさない、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２過剰発現進行結腸直腸癌を有するヒト患者における進行結腸直腸癌の、トラスツズマブと組み合わせて投与することによる治療のための、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを含む製品であって、前記添付文書は、請求項１に請求されるように、前記ペルツズマブを投与する説明書を提供し、
前記結腸直腸癌は、ＫＲＡＳ野生型結腸直腸癌である、前記製品。
【請求項３４】
トラスツズマブを含む、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２過剰発現進行結腸直腸癌を有するヒト患者における進行結腸直腸癌の、ペルツズマブと組み合わせて投与することによる治療のための薬学的組成物であって、
前記結腸直腸癌は、ＫＲＡＳ野生型結腸直腸癌である、薬学的組成物。
【請求項３５】
進行結腸直腸癌が、切除不能な結腸直腸癌である、請求項１〜３２及び３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物又は請求項３３に記載の製品。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】進行したＨＥＲ２発現がんの治療
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願には、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出され、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１７年１０月３日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、ＧＮＥ＿０４２８−ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、３２，７６０バイトのサイズである。
【０００２】
本発明は、ペルツズマブにトラスツズマブを加えた投与によって、結腸直腸、胆道、尿路上皮、膀胱、唾液、肺、膵臓、卵巣、前立腺、または皮膚（アポクリン）癌などの、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型及び／またはＨＥＲ２変異型がんを有する患者の処置に関する。一方の態様において、がんは、進行したＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型及び／またはＨＥＲ２変異型結腸直腸、胆道、尿路上皮、膀胱、唾液、肺、膵臓、卵巣、前立腺、または皮膚（アポクリン）癌である。他方の態様において、がんは、１つ以上の他の治療計画に抵抗性である、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型及び／またはＨＥＲ２変異型結腸直腸、胆道、尿路上皮、膀胱、唾液、肺、膵臓、卵巣、前立腺、または皮膚（アポクリン）癌である。
【背景技術】
【０００３】
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーのメンバーは、細胞増殖、分化及び生存の重要なメディエーターである。この受容体ファミリーには、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、またはＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはｐ１８５ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４またはｔｙｒｏ２）を含む４つの異なるメンバーが含まれる。受容体ファミリーのメンバーは、さまざまな種類のヒト悪性腫瘍と関連付けられている。
【０００４】
マウスの抗ＨＥＲ２抗体４Ｄ５（ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８、ｒｈｕＭＡｂ  ＨＥＲ２、トラスツズマブまたはＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）；米国特許第５，８２１，３３７号）の組換えヒト化バージョンは、事前の抗がん療法を広範に受けたＨＥＲ２過剰発現型転移性乳癌を有する患者において臨床的に有効である（Ｂａｓｅｌｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１４：７３７−７４４（１９９６））。
【０００５】
トラスツズマブは、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する転移性乳癌を有する患者の処置について、１９９８年９月２５日に米国食品医薬品局から販売承認を受けた。現在のところ、トラスツズマブは、単剤として、または転移性状況における化学療法もしくはホルモン療法と併用での使用、及び単剤として、または早期ＨＥＲ２陽性乳癌を有する患者についてのアジュバント療法としての化学療法と併用での使用を承認される。現在、トラスツズマブに基づく療法は、その使用に禁忌症を有さない、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者について推奨された処置である（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）処方情報；ＮＣＣＮガイドライン、バージョン２．２０１１）。トラスツズマブにドセタキセル（またはパクリタキセル）を加えることは、ファーストライン転移性乳癌（ＭＢＣ）処置状況において登録された標準治療である（Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００１；３４４（１１）：７８３−７９２．；Ｍａｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３（１９）：４２６５−４２７４）。
【０００６】
ＨＥＲ２抗体トラスツズマブによって処置された患者を、ＨＥＲ２発現に基づく療法のために選択する。たとえば、ＷＯ９９／３１１４０（Ｐａｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）、ＵＳ２００３／０１７０２３４Ａ１（Ｈｅｌｌｍａｎｎ，Ｓ．）、及びＵＳ２００３／０１４７８８４（Ｐａｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）；ならびにＷＯ０１／８９５６６、ＵＳ２００２／００６４７８５、及びＵＳ２００３／０１３４３４４（Ｍａｓｓ  ｅｔ  ａｌ．）を参照のこと。また、ＨＥＲ２過剰発現及び増幅を検出するために、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）に関する、米国特許第６，５７３，０４３号、米国特許第６，９０５，８３０号、及びＵＳ２００３／０１５２９８７、Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと。したがって、転移性乳癌の最適な管理は、患者の全身状態、病歴、及び受容体状態だけではなく、ＨＥＲ２状態も現在考慮に入れる。
【０００７】
ペルツズマブ（組換えヒト化モノクローナル抗体２Ｃ４（ｒｈｕＭＡｂ  ２Ｃ４）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏとしても知られる）は、ＨＥＲ二量体化阻害剤（ＨＤＩ）として知られる薬剤の新たなクラスの筆頭であり、ＨＥＲ２が、他のＨＥＲ受容体（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４）との活性ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成する能力を阻害するように機能する。例えば、Ｈａｒａｒｉ  ａｎｄ  Ｙａｒｄｅｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：６１０２−１４（２０００）、Ｙａｒｄｅｎ  ａｎｄ  Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：１２７−３７（２００１）、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ  Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  １０：１５８−９（２００３）、Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４２１：７５６−６０（２００３）；及びＭａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ４４：１７６−７（２００３）を参照のこと。
【０００８】
腫瘍細胞内のＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の形成がペルツズマブにより遮断されることで、重大な細胞シグナル伝達が阻害され、腫瘍増殖が低下して生存がもたらされることが実証された（Ａｇｕｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２：１２７−３７（２００２））。
【０００９】
ペルツズマブは、進行がんを有する患者における第Ｉａ相試験と、卵巣癌及び乳癌ならびに肺及び前立腺癌を有する患者における第ＩＩ相試験により、臨床における単剤としての試験を行っている。第Ｉ相試験において、標準的治療中、または標準的治療後に進行した、根治不能の、局所的に進行した、再発性または転移性の固形腫瘍を有する患者に、ペルツズマブを静脈内に３週間毎に投与する処置をした。ペルツズマブは、一般的に良好に忍容された。奏効について評価可能な２０人の患者のうち３人に腫瘍退縮を達成した。２人の患者には、部分奏効を確認した。２．５ヶ月を上回る間に続く安定した疾患は、２１人の患者のうちの６人に観察された（Ａｇｕｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２２：１９２（２００３））。２．０〜１５ｍｇ／ｋｇの投与量において、ペルツズマブの薬物動態は、線形であり、平均クリアランスは、２．６９〜３．７４ｍＬ／日／ｋｇに及び、平均最終排出半減期は、１５．３〜２７．６日に及んだ。ペルツズマブに対する抗体を検出しなかった（Ａｌｌｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２２：１９７（２００３））。
【００１０】
ＵＳ２００６／００３４８４２は、抗ＥｒｂＢ２抗体併用によるＥｒｂＢ発現がんを処置する方法を記載する。ＵＳ２００８／０１０２０６９は、乳癌などのＨＥＲ２陽性転移性がんの処置におけるトラスツズマブ及びペルツズマブの使用を記載する。Ｂａｓｅｌｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００７  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｃｏｌ．２５，Ｎｏ．１８Ｓ（Ｊｕｎｅ  ２０  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），２００７：１００４は、トラスツズマブによる処置中に進行した、前処置されたＨＥＲ２陽性乳癌を有する患者のトラスツズマブ及びペルツズマブの併用による処置を報告する。Ｐｏｒｔｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００７  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｐａｒｔ  Ｉ．Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１８Ｓ（Ｊｕｎｅ  ２０  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），２００７：１０２８は、トラスツズマブに基づく療法に進行性の疾患を有した、ＨＥＲ２陽性乳癌患者におけるトラスツズマブ＋ペルツズマブ併用療法の有効性及び安全性を評価した。著者らは、この治療計画の全体的なリスク及び利点を明らかにするために併用療法の有効性のさらなる評価を必要としたと結論づけた。
【００１１】
ペルツズマブは、第ＩＩ相試験において、転移性疾患のためにトラスツズマブを以前に受けたＨＥＲ２陽性転移性乳癌を有する患者において、トラスツズマブと併せて評価された。国立がん研究所（ＮＣＩ）によって行われた、１つの試験に、以前に治療されたＨＥＲ２陽性転移性乳癌を有する１１名の患者を登録した。１１名の患者のうちの２名は、部分奏効（ＰＲ）を示した（Ｂａｓｅｌｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００７  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ；２５：１８Ｓ（Ｊｕｎｅ  ２０  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：１００４）。
【００１２】
２０１０年１２月８〜１２日のＣＴＲＣ−ＡＡＣＲ  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（ＳＡＢＣＳ）において提示された、早期ＨＥＲ２陽性乳癌を有する女性におけるペルツズマブ及びトラスツズマブ＋化学療法（ドセタキセル）の新規併用レジメンの効果を評価する第ＩＩ相ネオアジュバント試験の結果は、外科手術前にネオアジュバント状況に与えられる２つのＨＥＲ２抗体＋ドセタキセルがトラスツズマブ＋ドセタキセル（２９．０パーセントの病理学的完全奏効率、ｐＣＲ）、ｐ＝０．０１４と比較して、半分を上回るまで乳房における完全な腫瘍消失率（４５．８パーセントのｐＣＲ）を有意に改善したことを示した。
【００１３】
ペルツズマブ及びトラスツズマブの臨床評価（ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ）の第ＩＩ相臨床試験は、局所的に再発性の、切除不能な、または転移性のＨＥＲ２陽性乳癌を有する患者についてのファーストライン処置として、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルと比較された、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルの有効性及び安全性を評価した。プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルと比較して、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルの併用は、ＨＥＲ２陽性転移性乳癌についてのファーストライン処置として使用したときに、心毒性作用における増加を有さずに、無増悪生存期間を有意に延ばした（Ｂａｓｅｌｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６：２，１０９−１１９）。
【００１４】
第ＩＩ相臨床試験のＮｅｏＳｐｈｅｒｅは、手術可能で、局所的に進行した、炎症性の乳癌を有する未処置の女性（以前にいかなるがん療法も受けていない患者）におけるペルツズマブ及びトラスツズマブのネオアジュバント投与の有効性及び安全性を評価した。ペルツズマブ及びトラスツズマブ＋ドセタキセルを与えられた患者は、忍容性において実質的な差異がなく、トラスツズマブ＋ドセタキセルを与えられた患者と比較して、有意に改善された病理学的完全奏効率を示した（Ｇｉａｎｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１２  １３（１）：２５−３２）。５年の経過観察の結果は、Ｇｉａｎｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１６  １７（６）：７９１−８００によって報告される。
【００１５】
ＨＥＲ２抗体に関連した特許公報は、米国特許第５，６７７，１７１号、第５，７２０，９３７号、第５，７２０，９５４号、第５，７２５，８５６号、第５，７７０，１９５号、第５，７７２，９９７号、第６，１６５，４６４号、第６，３８７，３７１号、第６，３９９，０６３号、第６，０１５，５６７号、第６，３３３，１６９号、第４，９６８，６０３号、第５，８２１，３３７号、第６，０５４，２９７号、第６，４０７，２１３号、第６，６３９，０５５号、第６，７１９，９７１号、第６，８００，７３８号、第５，６４８，２３７号、第７，０１８，８０９号、第６，２６７，９５８号、第６，６９５，９４０号、第６，８２１，５１５号、第７，０６０，２６８号、第７，６８２，６０９号、第７，３７１，３７６号、第６，１２７，５２６号、第６，３３３，３９８号、第６，７９７，８１４号、第６，３３９，１４２号、第６，４１７，３３５号、第６，４８９，４４７号、第７，０７４，４０４号、第７，５３１，６４５号、第７，８４６，４４１号、第７，８９２，５４９号、第６，５７３，０４３号、第６，９０５，８３０号、第７，１２９，８４０号、第７，３４４，８４０号、第７，４６８，２５２号、第７，６７４，５８９号、第６，９４９，２４５号、第７，４８５，３０２号、第７，４９８，０３０号、第７，５０１，１２２号、第７，５３７，９３１号、第７，６１８，６３１号、第７，８６２，８１７号、第７，０４１，２９２号、第６，６２７，１９６号、第７，３７１，３７９号、第６，６３２，９７９号、第７，０９７，８４０号、第７，５７５，７４８号、第６，９８４，４９４号、第７，２７９，２８７号、第７，８１１，７７３号、第７，９９３，８３４号、第７，４３５，７９７号、第７，８５０，９６６号、第７，４８５，７０４号、第７，８０７，７９９号、第７，５６０，１１１号、第７，８７９，３２５号、第７，４４９，１８４号、第７，７００，２９９号、及びＵＳ２０１０／００１６５５６、ＵＳ２００５／０２４４９２９、ＵＳ２００１／００１４３２６、ＵＳ２００３／０２０２９７２、ＵＳ２００６／００９９２０１、ＵＳ２０１０／０１５８８９９、ＵＳ２０１１／０２３６３８３、ＵＳ２０１１／００３３４６０、ＵＳ２００５／００６３９７２、ＵＳ２００６／０１８７３９、ＵＳ２００９／０２２０４９２、ＵＳ２００３／０１４７８８４、ＵＳ２００４／００３７８２３、ＵＳ２００５／０００２９２８、ＵＳ２００７／０２９２４１９、ＵＳ２００８／０１８７５３３、ＵＳ２００３／０１５２９８７、ＵＳ２００５／０１００９４４、ＵＳ２００６／０１８３１５０、ＵＳ２００８／００５０７４８、ＵＳ２０１０／０１２００５３、ＵＳ２００５／０２４４４１７、ＵＳ２００７／００２６００１、ＵＳ２００８／０１６００２６、ＵＳ２００８／０２４１１４６、ＵＳ２００５／０２０８０４３、ＵＳ２００５／０２３８６４０、ＵＳ２００６／００３４８４２、ＵＳ２００６／００７３１４３、ＵＳ２００６／０１９３８５４、ＵＳ２００６／０１９８８４３、ＵＳ２０１１／０１２９４６４、ＵＳ２００７／０１８４０５５、ＵＳ２００７／０２６９４２９、ＵＳ２００８／００５０３７３、ＵＳ２００６／００８３７３９、ＵＳ２００９／００８７４３２、ＵＳ２００６／０２１０５６１、ＵＳ２００２／００３５７３６、ＵＳ２００２／０００１５８７、ＵＳ２００８／０２２６６５９、ＵＳ２００２／００９０６６２、ＵＳ２００６／００４６２７０、ＵＳ２００８／０１０８０９６、ＵＳ００７／０１６６７５３、ＵＳ２００８／０１１２９５８、ＵＳ２００９／０２３９２３６、ＵＳ２００４／００８２０４、ＵＳ２００９／０１８７００７、ＵＳ２００４／０１０６１６１、ＵＳ２０１１／０１１７０９６、ＵＳ２００４／０４８５２５、ＵＳ２００４／０２５８６８５、ＵＳ２００９／０１４８４０１、ＵＳ２０１１／０１１７０９７、ＵＳ２００６／００３４８４０、ＵＳ２０１１／００６４７３７、ＵＳ２００５／０２７６８１２、ＵＳ２００８／０１７１０４０、ＵＳ２００９／０２０２５３６、ＵＳ２００６／００１３８１９、ＵＳ２００６／００１８８９９、ＵＳ２００９／０２８５８３７、ＵＳ２０１１／０１１７０９７、ＵＳ２００６／００８８５２３、ＵＳ２０１０／００１５１５７、ＵＳ２００６／０１２１０４４、ＵＳ２００８／０３１７７５３、ＵＳ２００６／０１６５７０２、ＵＳ２００９／００８１２２３、ＵＳ２００６／０１８８５０９、ＵＳ２００９／０１５５２５９、ＵＳ２０１１／０１６５１５７、ＵＳ２００６／０２０４５０５、ＵＳ２００６／０２１２９５６、ＵＳ２００６／０２７５３０５、ＵＳ２００７／０００９９７６、ＵＳ２００７／００２０２６１、ＵＳ２００７／００３７２２８、ＵＳ２０１０／０１１２６０３、ＵＳ２００６／００６７９３０、ＵＳ２００７／０２２４２０３、ＵＳ２００８／００３８２７１、ＵＳ２００８／００５０３８５、２０１０／０２８５０１０、ＵＳ２００８／０１０２０６９、ＵＳ２０１０／０００８９７５、ＵＳ２０１１／００２７１９０、ＵＳ２０１０／０２９８１５６、ＵＳ２００９／００９８１３５、ＵＳ２００９／０１４８４３５、ＵＳ２００９／０２０２５４６、ＵＳ２００９／０２２６４５５、ＵＳ２００９／０３１７３８７、及びＵＳ２０１１／００４４９７７を含む。
【発明の概要】
【００１６】
過去十年間におけるかなりの進歩にもかかわらず、進行した、または治療抵抗性の、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型結腸直腸、胆道、尿路上皮、膀胱、唾液、肺、膵臓、卵巣、前立腺、または皮膚（アポクリン）癌を有する患者に、治療選択肢がほとんどない。
【００１７】
１つの態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行結腸直腸癌を有するヒト患者に、有効量のペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせを投与することを含む、進行結腸直腸癌の処置方法に関係する。
【００１８】
第二の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行胆道癌を有するヒト患者に、有効量のペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせを投与することを含む、進行胆道癌の処置方法に関係する。
【００１９】
第三の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行尿路上皮癌を有するヒト患者に、有効量のペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせを投与することを含む、進行尿路上皮癌の処置方法に関係する。
【００２０】
第四の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行膀胱癌を有するヒト患者に、有効量のペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせを投与することを含む、進行膀胱癌の処置方法に関係する。１つの実施形態において、膀胱癌は、尿路上皮膀胱癌である。
【００２１】
第五の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行唾液癌を有するヒト患者に、有効量のペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせを投与することを含む、進行唾液癌の処置方法に関係する。
【００２２】
第六の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型肺癌を有するヒト患者に、有効量のペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせを投与することを含む、進行肺癌の処置方法に関係する。
【００２３】
第七の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型肺癌を有するヒト患者に、有効量のペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせを投与することを含む、進行膵癌の処置方法に関係する。
【００２４】
第八の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型肺癌を有するヒト患者に、有効量のペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせを投与することを含む、進行卵巣癌の処置方法に関係する。
【００２５】
第九の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型肺癌を有するヒト患者に、有効量のペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせを投与することを含む、進行前立腺癌の処置方法に関係する。
【００２６】
第十の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型肺癌を有するヒト患者に、有効量のペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせを投与することを含む、進行皮膚癌の処置方法に関係する。
【００２７】
すべての態様において、がんがＨＥＲ２陽性である場合に、このＨＥＲ２発現レベルは、たとえば、ＩＨＣ２＋または３＋であることができる。
【００２８】
すべての態様において、がんがＨＥＲ２増幅型である場合に、ＨＥＲ２増幅型は、たとえば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）によって決定されることができる。
【００２９】
すべての態様において、がんがＨＥＲ２変異型である場合に、変異は、たとえば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）またはリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって検出されることが可能である。
【００３０】
ある一定の実施形態において、ＨＥＲ２変異は、ＨＥＲ２のエクソン２０内の挿入、ＨＥＲ２のアミノ酸残基７５５〜７５９周囲の欠失、Ｇ３０９Ａ、Ｇ３０９Ｅ、Ｓ３１０Ｆ、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０−Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２１Ｉ、Ｒ８９６Ｃ及び２個以上の固有の検体に見出される他の推定上の活性化変異からなる群から選択される。
【００３１】
進行がんは、局所的な進行性または転移性であることができる。
【００３２】
他の実施形態において、がんは、別の治療計画に抵抗性である。したがって、がんは、白金耐性を含む、化学療法耐性であってもよい。
【００３３】
他の実施形態において、患者は、がんを処置するために１から５ラウンドの前処置を受け、ペルツズマブ＋トラスツズマブによって処置された。
【００３４】
さまざまな実施形態において、これらの前処置は、化学療法及び／またはＨＥＲ２指向型療法を含むことができる。
【００３５】
他の実施形態において、これらのような前処置の少なくとも１つは、進行期に投与された。
【００３６】
前処置（複数可）は、ネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法を有することができる。
【００３７】
ある一定の実施形態において、患者のがんは、前処置の少なくとも１つへ耐性である。
【００３８】
さらなる実施形態において、ペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせは、他の抗がん薬（複数可）の非存在下で投与される。
【００３９】
なおさらなる実施形態において、ペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせは、化学療法の非存在下で投与される。
【００４０】
異なる実施形態において、ペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせは、別のＨＥＲ２指向型療法の非存在下で投与される。
【００４１】
さらに別の実施形態において、この処置は、ペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせの併用投与から本質的になる。
【００４２】
本発明の処置方法は、単剤としてのペルツズマブまたはトラスツズマブの投与と比較して改善された全奏効率（ＯＲＲ）、及び／または単剤としてのペルツズマブまたはトラスツズマブの投与と比較して改善された部分奏効（ＰＲ）、及び／または単剤投与としてのペルツズマブまたはトラスツズマブの投与と比較して改善された完全奏効（ＣＲ）をもたらすことができる。
【００４３】
他の実施形態において、ペルツズマブ及びトラスツズマブの併用投与は、単剤としてのペルツズマブまたはトラスツズマブの投与と比較して患者の生存期間を延ばす。
【００４４】
さらなる実施形態において、ペルツズマブ及びトラスツズマブの併用投与は、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延ばす。
【００４５】
さらに実施形態において、ペルツズマブ及びトラスツズマブの併用投与は、患者の全生存期間（ＯＳ）を延ばす。
【００４６】
別の実施形態において、ペルツズマブ及びトラスツズマブの併用投与は、相乗効果をもたらす。
【００４７】
さらに別の実施形態において、ペルツズマブ及びトラスツズマブの併用投与は、ペルツズマブまたはトラスツズマブによる単剤療法と比較して副作用の増加をもたらさない。
【００４８】
さらなる実施形態において、ペルツズマブ及びトラスツズマブの併用投与は、ペルツズマブまたはトラスツズマブの単剤療法と比較して心臓の副作用の増加をもたらさない。
【００４９】
別の態様において、本発明は、ペルツズマブを含むバイアルと添付文書とを含む製品に関係し、この添付文書は、本明細書に上述されるようにペルツズマブを投与する説明書を提供する。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行結腸直腸癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて使用するためのペルツズマブの組成物に関係する。
【００５１】
第二の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行胆道癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて使用するためのペルツズマブの組成物に関係する。
【００５２】
第三の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行尿路上皮癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて使用するためのペルツズマブの組成物に関係する。
【００５３】
第四の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行膀胱癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて使用するためのペルツズマブの組成物に関係する。１つの実施形態において、膀胱癌は、尿路上皮膀胱癌である。
【００５４】
第五の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行唾液癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて使用するためのペルツズマブの組成物に関係する。
【００５５】
第六の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型肺癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて使用するためのペルツズマブの組成物に関係する。
【００５６】
第七の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型膵癌の処置のために、トラスツズマブと併せて使用するためのペルツズマブの組成物に関係する。
【００５７】
第八の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型卵巣癌の処置のために、トラスツズマブと併せて使用するためのペルツズマブの組成物に関係する。
【００５８】
第九の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型前立腺癌の処置のために、トラスツズマブと併せて使用するためのペルツズマブの組成物に関係する。
【００５９】
第十の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型皮膚（アポクリン）癌の処置のために、トラスツズマブと併せて使用するためのペルツズマブの組成物に関係する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行結腸直腸癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて、薬物の調製におけるペルツズマブの使用に関係する。
【００６１】
第二の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行胆道癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて、薬物の調製におけるペルツズマブの使用に関係する。
【００６２】
第三の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行尿路上皮癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて、薬物の調製におけるペルツズマブの使用に関係する。
【００６３】
第四の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行膀胱癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて、薬物の調製におけるペルツズマブの使用に関係する。１つの実施形態において、膀胱癌は、尿路上皮膀胱癌である。
【００６４】
第五の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行唾液癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて、薬物の調製におけるペルツズマブの使用に関係する。
【００６５】
第六の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行肺癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて、薬物の調製におけるペルツズマブの使用に関係する。
【００６６】
第七の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行膵癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて、薬物の調製におけるペルツズマブの使用に関係する。
【００６７】
第八の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行卵巣癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて、薬物の調製におけるペルツズマブの使用に関係する。
【００６８】
第九の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行前立腺癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて、薬物の調製におけるペルツズマブの使用に関係する。
【００６９】
第十の態様において、本発明は、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型進行皮膚（アポクリン）癌を有するヒト患者の処置のために、トラスツズマブと併せて、薬物の調製におけるペルツズマブの使用に関係する。
【００７０】
これらの態様、及びさらなる態様は、実施例を含む、本明細書における本開示から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】ＨＥＲ２タンパク質構造、及びその細胞外ドメインのドメインＩ〜ＩＶ（それぞれ、配列番号１〜４）についてのアミノ酸配列の模式図を提供する。
【図２】図２Ａ及び図２Ｂは、マウスモノクローナル抗体２Ｃ４（それぞれ、配列番号５及び６）の可変軽鎖（ＶＬ）（図２Ａ）ドメイン及び可変重鎖（ＶＨ）（図２Ｂ）ドメイン；バリアント５７４／ペルツズマブ（それぞれ、配列番号７及び８）のＶＬドメイン及びＶＨドメイン、ならびにヒトＶＬ及びＶＨコンセンサスフレームワーク（ｈｕｍ  κ１、軽鎖カッパサブグループＩ；ｈｕｍＩＩＩ、重鎖サブグループＩＩＩ）（それぞれ、配列番号９及び１０）のアミノ酸配列のアライメントを描画する。アスタリスクは、ペルツズマブの可変ドメインとマウスモノクローナル抗体２Ｃ４との間の、またはペルツズマブの可変ドメインとヒトフレームワークとの間の差異を明らかにする。相補性決定領域（ＣＤＲ）は、角括弧内にある。
【図３】図３Ａ及び図３Ｂは、ペルツズマブ軽鎖（図３Ａ；配列番号１１）及び重鎖（図３Ｂ；配列番号１２）のアミノ酸配列を示す。ＣＤＲを太線で示す。軽鎖及び重鎖の計算された分子量は、２３，５２６．２２Ｄａ及び４９，２１６．５６Ｄａである（還元型におけるシステイン類）。糖鎖部分を重鎖のＡｓｎ２９９に付着させる。
【図４Ａ】図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ、トラスツズマブの軽鎖（図４Ａ；配列番号１３）及び重鎖（図４Ｂ；配列番号１４）のアミノ酸配列を示す。可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインの境界を矢印で示す。
【図４Ｂ】図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ、トラスツズマブの軽鎖（図４Ａ；配列番号１３）及び重鎖（図４Ｂ；配列番号１４）のアミノ酸配列を示す。可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインの境界を矢印で示す。
【図５Ａ】図５Ａ及び図５Ｂは、それぞれ、バリアントペルツズマブ軽鎖配列（図５Ａ；配列番号１５）及びバリアントペルツズマブ重鎖配列（図５Ｂ；配列番号１６）を描画する。
【図５Ｂ】図５Ａ及び図５Ｂは、それぞれ、バリアントペルツズマブ軽鎖配列（図５Ａ；配列番号１５）及びバリアントペルツズマブ重鎖配列（図５Ｂ；配列番号１６）を描画する。
【図６】ＭｙＰａｔｈｗａｙ臨床試験の主な試験模式図を示す。
【図７】実施例１に記載される試験についての試験デザインを示す。
【図８】ＬＶＥＦにおける無症候性低下に対処するためのアルゴリズムを示す。
【図９】ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型ｍＣＲＣ（ｎ＝３４）を有する患者についての処置時間を示す。＋は、処置が進行中であることを示し、Ｋは、患者がＫＲＡＳ変異を有することを示し、破線は、４ヶ月を示す。
【図１０】ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型ｍＲＣＲ（ｎ＝３１）を有する患者における標的病変サイズでベースラインからの最良の変化率を示す。＋は、処置が進行中であることを示し、Ｋは、患者がＫＲＡＳ変異を有することを示す。ａ３人の患者は、このプロットから除外される：２人の患者（ＫＲＡＳ変異を有する１人を含む）は、ベースライン後に腫瘍評価なしで臨床的増悪により中断された処置を示し、１人は新規の病変により処置を中断し、標的病変評価の４分の３を見逃していた。ｂ「ベースラインからの変化率」は、標的病変サイズにおける最大減少／最小増加、または１箇所以上の新規の病変の出現を表す。標的病変サイズにおいて３０％の減少を有する患者は、ＰＲに適任であり、標的病変サイズにおいて少なくとも２０％の増加、または１箇所以上の新規の病変の出現を有する患者は、ＰＤに適任である。
【図１１】ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型ｍＣＲＣを有する患者におけるＰＦＳを示す。
【図１２】ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型ｍＣＲＣを有する患者におけるＯＳを示す。
【図１３】ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型胆道癌を有する患者における処置奏効のウォーターフォールプロットを示す（Ｎ＝８）。
【図１４】ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型膀胱癌患者である患者における処置奏効のウォーターフォールプロットを示す（Ｎ＝８）。
【図１５】ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型またはＨＥＲ２変異型転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）を有する患者における処置時間を示す（ｎ＝１２）。
【図１６】患者による標的病変サイズにおけるベースラインからの最良の変化率を示す。
【図１７Ａ−Ｂ】ＡからＣは、異なる時点でＨＥＲ２陽性ｍＵＣを有する患者における腫瘍完全奏効のＣＴスキャンを示す。Ａ）２０１５年４月：ベースラインスキャン。転移の最大採集を中央部横行結腸に対して前側に見出し、３．５ｃｍ×１．６ｃｍを測定した。Ｂ）２０１５年６月：最初のベースライン後のスキャンは、最新のＣＴ以降、大網移植片に減少を示し、測定可能な疾患がないことを示す。矢印は、軟組織質量の減少の境界を、残りの軟組織の直鎖状ストランドのみを含む網内に画定する。
【図１７Ｃ】ＡからＣは、異なる時点でＨＥＲ２陽性ｍＵＣを有する患者における腫瘍完全奏効のＣＴスキャンを示す。Ｃ）２０１６年１２月：再発性または転移性疾患についての証拠がない。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
I．定義
「生存期間」は、患者が生存していることを指し、全生存期間（ＯＳ）、及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）を含む。
【００７３】
「全生存期間」または「ＯＳ」は、患者が診断または治療の時点から１年、５年、１２年、１０年、１５年等の所定の期間にわたってもなお生存していることを指す。例に記載される臨床試験のために、全生存期間（ＯＳ）は、患者の母集団のランダム化の日時からいずれかの原因による死亡の日時までの時間として定義される。
【００７４】
「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」は、がんが進行する、または悪化することなく、患者がなお生存していることを指す。例に記載される臨床試験のために、無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、試験母集団のランダム化から最初に記述された進行性疾患、または管理不可能な毒性、またはいずれかの原因による死亡のうちのいずれかの最初に生じたものまでの時間として定義される。疾患増悪は、いずれかの臨床的に許容された方法、たとえば、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）（Ｔｈｅｒａｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａ  Ｉｎｓｔ  ２０００；９２（３）：２０５−２１６）により決定されるようなＸ線検査で進行性疾患、脳脊髄液の細胞評価、によって診断されるがん性髄膜炎、及び／または皮下病変の胸壁再発を監視する医療用写真撮影などによって実証されることが可能である。
【００７５】
「生存期間を延ばす」とは、治療されていない患者と比較して、及び／または１つ以上の承認された抗腫瘍剤により処置されるが、本発明に従う処置を受けていない患者と比較して、本発明に従い処置される患者における全生存期間、または無増悪生存期間を増加させることを意味する。特定の例において、「生存期間を延ばす」は、トラスツズマブ及び化学療法のみで処置される患者と比較して、本発明の併用療法（たとえば、ペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法の併用による処置）を受けるがん患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を延ばすことを意味する。別の特定の例において、「生存期間を延ばす」は、ペルツズマブ及び化学療法のみで処置される患者と比較して、本発明の併用療法（たとえば、ペルツズマブ、トラスツズマブ及び化学療法の併用による処置）を受けるがん患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を延ばすことを意味する。
【００７６】
「客観的奏効」または「ＯＲ」は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な奏効を指す。
【００７７】
「完全奏効」または「ＣＲ」は、処置に反応してがんのすべての徴候の消失を意図する。これは、必ずしもがんが治癒されたことを意味しない。
【００７８】
「部分奏効」または「ＰＲ」は、治療に応答した、１つ以上の腫瘍もしくは病変のサイズ、または身体内のがんの範囲の減少を指す。
【００７９】
「ＨＥＲ受容体」は、ＨＥＲ受容体ファミリーに属する受容体タンパク質チロシンキナーゼであり、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４受容体を含む。ＨＥＲ受容体は、一般に、ＨＥＲリガンドを結合する、及び／または別のＨＥＲ受容体分子により二量体化することができる細胞外ドメイン、親油性膜貫通ドメイン、保存された細胞内チロシンキナーゼドメイン、及びリン酸化され得るいくつかのチロシン残基を保有するカルボキシル末端シグナル伝達ドメインを含むであろう。ＨＥＲ受容体は、「天然配列の」ＨＥＲ受容体またはその「アミノ酸配列バリアント」であってもよい。好ましくは、ＨＥＲ受容体は、天然配列のヒトＨＥＲ受容体である。
【００８０】
発現「ＥｒｂＢ２」及び「ＨＥＲ２」は、本明細書において互換的に使用され、たとえば、Ｓｅｍｂａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８２：６４９７−６５０１（１９８５）、及びＹａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３１９：２３０−２３４（１９８６）（Ｇｅｎｅｂａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  Ｘ０３３６３）に記載されるヒトＨＥＲ２タンパク質を指す。用語「ｅｒｂＢ２」は、ヒトＥｒｂＢ２をコードする遺伝子を指し、「ｎｅｕ」は、ラットｐ１８５ｎｅｕをコードする遺伝子を指す。好ましいＨＥＲ２は、天然配列のヒトＨＥＲ２である。
【００８１】
本明細書において、「ＨＥＲ２細胞外ドメイン」または「ＨＥＲ２  ＥＣＤ」は、細胞膜に結合されるか、循環中にそのフラグメントを含むかのいずれか一方である、細胞の外側にあるＨＥＲ２のドメインを指す。ＨＥＲ２のアミノ酸配列を図１に示す。一実施形態では、ＨＥＲ２の細胞外ドメインは、４箇所のドメイン：「ドメインＩ」（約１〜１９５個からのアミノ酸残基；配列番号１）、「ドメインＩＩ」（約１９６〜３１９個からのアミノ酸残基；配列番号２）、「ドメインＩＩＩ」（約３２０〜４８８個からのアミノ酸残基；配列番号３）、及び「ドメインＩＶ」（約４８９〜６３０個からのアミノ酸残基；配列番号４）（シグナルペプチドなしで番号付けする残基）を含むことができる。Ｇａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．１１：４９５−５０５（２００３），Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４２１：７５６−７６０（２００３），Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：３１７−３２８（２００４），及びＰｌｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１７４６−１７５０（１９９３）、ならびに本明細書の図１を参照のこと。
【００８２】
本明細書において「ＨＥＲ３」または「ＥｒｂＢ３」は、たとえば、米国特許第５，１８３，８８４号及び第５，４８０，９６８号、ならびにＫｒａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８６：９１９３−９１９７（１９８９）に開示されるような受容体を指す。
【００８３】
「低ＨＥＲ３」がんは、がんの種類においてＨＥＲ３発現について中央値レベルを下回るレベルでＨＥＲ３を発現するがんである。１つの実施形態において、低ＨＥＲ３がんは、卵巣上皮癌、腹膜癌、または卵管癌である。がんにおけるＨＥＲ３のＤＮＡ、タンパク質、及び／またはｍＲＮＡレベルを評価して、がんが低ＨＥＲ３がんであるかどうかを判定することが可能である。たとえば、低ＨＥＲ３がんについての追加情報のために米国特許第７，９８１，４１８号を参照のこと。任意選択で、がんが低ＨＥＲ３がんであると判定するために、ＨＥＲ３のｍＲＮＡ発現アッセイを実施する。１つの実施形態において、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）などのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、がんにおけるＨＥＲ３のｍＲＮＡレベルを評価する。任意選択で、がんは、たとえば、ＣＯＢＡＳ  ｚ４８０（登録商標）機器などを使用して、ｑＲＴ−ＰＣＲを評価する場合、濃度比が約２．８１以下でＨＥＲ３を発現する。
【００８４】
本明細書において「ＨＥＲ二量体」は、少なくとも２個のＨＥＲ受容体を含む非共有結合的に会合した二量体である。これらのような複合体は、２個以上のＨＥＲ受容体を発現する細胞をＨＥＲリガンドに曝露するときに形成されることができ、免疫沈降によって単離されることが可能であり、たとえば、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（２０）：１４６６１−１４６６５（１９９４）に記載されるようなＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析されることが可能である。サイトカイン受容体サブユニット（たとえば、ｇｐ１３０）などの他のタンパク質類を二量体と会合させることができる。好ましくは、ＨＥＲ二量体は、ＨＥＲ２を含む。
【００８５】
本明細書において「ＨＥＲヘテロ二量体」は、ＥＧＦＲ−ＨＥＲ２、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３またはＨＥＲ２−ＨＥＲ４ヘテロ二量体などの、少なくとも２個の異なるＨＥＲ受容体を含む非共有結合的に会合したヘテロ二量体である。
【００８６】
「ＨＥＲ抗体」は、ＨＥＲ受容体に結合する抗体である。任意選択で、ＨＥＲ抗体は、ＨＥＲ活性化または機能にさらに干渉する。好ましくは、ＨＥＲ抗体は、ＨＥＲ２受容体に結合する。本明細書において対象となるＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブ及びトラスツズマブである。
【００８７】
「ＨＥＲ活性化」は、いずれかの１つ以上のＨＥＲ受容体の、活性化またはリン酸化を指す。一般的に、ＨＥＲ活性化は、シグナル伝達（たとえば、ＨＥＲ受容体中のチロシン残基をリン酸化するＨＥＲ受容体の細胞内キナーゼドメイン、または基質ポリペプチドによって引き起こされた）をもたらす。ＨＥＲ活性化は、対象となるＨＥＲ受容体を含むＨＥＲ二量体に結合するＨＥＲリガンドによって媒介されることができる。ＨＥＲ二量体に結合するＨＥＲリガンドは、二量体中のＨＥＲ受容体のうちの１つ以上のキナーゼドメインを活性化することができることにより、ＨＥＲ受容体のうちの１つ以上中のチロシン残基のリン酸化、及び／またはＡｋｔまたはＭＡＰＫ細胞内キナーゼなどの追加の基質ポリペプチド（複数可）中のチロシン残基のリン酸化をもたらす。
【００８８】
「リン酸化」は、ＨＥＲ受容体などのタンパク質、またはその基質への１つ以上のリン酸基（複数可）の追加を指す。
【００８９】
「ＨＥＲ二量体化を阻害する」抗体は、ＨＥＲ二量体の形成を阻害する、またはこの形成に干渉する抗体である。好ましくは、このような抗体は、ＨＥＲ２にそのヘテロ二量体結合部位で結合する。本明細書において、最も好ましい二量体化阻害抗体は、ペルツズマブまたはＭＡｂ  ２Ｃ４である。ＨＥＲ二量体化を阻害する抗体の他の例は、ＥＧＦＲに結合し、１つ以上の他のＨＥＲ受容体（たとえば、活性化された、または「繋ぎ止められていない」ＥＧＦＲに結合するＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、ＭＡｂ  ８０６；Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４）を参照のこと）とのその二量体化を阻害する抗体；ＨＥＲ３に結合して１つ以上の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体；及びＨＥＲ４に結合して１つ以上の他のＨＥＲ受容体とのその二量体化を阻害する抗体を含む。
【００９０】
「ＨＥＲ２二量体化阻害剤」は、ＨＥＲ２を含む二量体またはヘテロ二量体の形成を阻害する薬剤である。
【００９１】
ＨＥＲ２上の「ヘテロ二量体結合部位」は、それらによる二量体の形成時にＥＧＦＲ、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４の細胞外ドメイン中の領域に接触する、またはこの領域と境界で接する、ＨＥＲ２の細胞外ドメイン中の領域を指す。この領域をＨＥＲ２のドメインＩＩ（配列番号１５）中に見出す。Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：３１７−３２８（２００４）。
【００９２】
ＨＥＲ２の「ヘテロ二量体結合部位に結合する」ＨＥＲ２抗体は、ドメインＩＩ（配列番号２）中の残基に結合し、また任意選択で、ドメインＩ及びＩＩＩ（配列番号１及び３）などのＨＥＲ２細胞外ドメインの他のドメイン中の残基に結合し、少なくともある程度、ＨＥＲ２−ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３、またはＨＥＲ２−ＨＥＲ４ヘテロ二量体の形成を立体的に妨げることが可能である。Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：３１７−３２８（２００４）は、ＲＣＳＢ蛋白質構造データバンク（ＩＤコード  ＩＳ７８）に寄託されたＨＥＲ２ペルツズマブ結晶構造を特徴付け、ＨＥＲ２のヘテロ二量体結合部位に結合する例示的な抗体を示す。
【００９３】
ＨＥＲ２の「ドメインＩＩに結合する」抗体は、ドメインＩＩ（配列番号２）中の残基に結合し、また任意選択で、ドメインＩ及びＩＩＩ（それぞれ配列番号１及び３）などのＨＥＲ２の他のドメイン（複数可）中の残基に結合する。好ましくは、ドメインＩＩに結合する抗体は、ＨＥＲ２のドメインＩ、ＩＩ及びＩＩＩ間の接合部に結合する。
【００９４】
本明細書における目的のために、「ペルツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ  ２Ｃ４」は、互換的に使用され、それぞれ配列番号７及び８において可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体を指す。ペルツズマブが無傷抗体である場合、それは、ＩｇＧ１抗体を好ましくは含み、１つの実施形態において、配列番号１１または１５の軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号１２または１６の重鎖アミノ酸配列を含む。抗体は、組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって任意に産生される。本明細書において、用語「ペルツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ  ２Ｃ４」は、米国一般名称（ＵＳＡＮ）または国際一般名称（ＩＮＮ）：ペルツズマブに関する薬物のバイオシミラーバージョンを網羅する。
【００９５】
本明細書における目的のために、「トラスツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ４Ｄ５」は、互換的に使用され、それぞれ配列番号１３及び１４内から可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体を指す。トラスツズマブが無傷抗体である場合、それは、ＩｇＧ１抗体を好ましくは含み、１つの実施形態において、配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号１４の重鎖アミノ酸配列を含む。抗体は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって任意に産生される。本明細書において、用語「トラスツズマブ」及び「ｒｈｕＭＡｂ４Ｄ５」は、米国一般名称（ＵＳＡＮ）または国際一般名称（ＩＮＮ）：トラスツズマブに関する薬物のバイオシミラーバージョンを網羅する。
【００９６】
本明細書における用語「抗体」は、最も広義な意味に使用され、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを包含するが、これは、それらが所望の生物活性を呈する場合に限る。
【００９７】
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。ほとんどの部分において、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置き換えられる、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体の能力をさらに改良するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むことになる。ヒト化抗体は、任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含むことになる。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照のこと。ヒト化ＨＥＲ２抗体は、参照により本明細書に明示的に援用される米国特許第５，８２１，３３７号の表３に記載されるような、また本明細書に定義されるようなトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、及び本明細書に記載され定義されるようなペルツズマブなどのヒト化２Ｃ４抗体を特に含む。
【００９８】
本明細書における「無傷抗体」は、２箇所の抗原結合領域、及び１箇所のＦｃ領域を含むものである。好ましくは、無傷抗体は、機能的Ｆｃ領域を含む。
【００９９】
「抗体フラグメント」は、無傷抗体の一部分を含み、好ましくはその抗原結合領域を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体分子、ならびに抗体フラグメント（複数可）から形成される多重特異性抗体が含まれる。
【０１００】
「天然抗体」とは、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的に離隔した鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、いくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと位置が揃っており、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと位置が揃っている。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
【０１０１】
本明細書に使用されるとき、「超可変領域」という用語は、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）及び８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインの３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）及び９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））、及び／または「超可変ループ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）及び９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインの２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））を一般的に含む。「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義されるような超可変領域残基以外のこれらの可変ドメイン残基である。
【０１０２】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ番号付けシステムによると残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって、除去されてもよい。したがって、無傷抗体の組成物は、全Ｋ４４７残基が除去された抗体母集団、除去されたＫ４４７残基がない抗体母集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体母集団を含んでもよい。
【０１０３】
本明細書に別段に示されない限り、免疫グロブリン重鎖中の残基の番号付けは、参照により本明細書に明示的に援用される、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）のようなＥＵインデックスの番号付けである。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。
【０１０４】
「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を保有する。例示的な「エフェクター機能」は、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどを含む。これらのようなエフェクター機能は、結合ドメイン（たとえば、抗体可変ドメイン）と組み合わされるＦｃ領域を一般的に必要とし、たとえば、本明細書に開示されるような、さまざまなアッセイを使用して評価されることが可能である。
【０１０５】
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域としては、天然配列ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２  Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３  Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが挙げられる。
【０１０６】
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換（複数可）によって天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域中または親ポリペプチドのＦｃ領域中に約１〜約１０個のアミノ酸置換、及び好ましくは約１〜約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、ならびに最も好ましくは、それらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約９５％の相同性を保有する。
【０１０７】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、無傷抗体には、異なる「クラス」が割り当てられ得る。無傷抗体には５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２にさらに分け得る。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構成は、周知である。
【０１０８】
「裸抗体」とは、細胞毒性部分または放射標識等の異種分子にコンジュゲートされない抗体である。
【０１０９】
「親和性成熟」抗体は、その１つ以上の超可変領域内に１つ以上の改変を有し、これらの改変が、これらの改変（複数可）を有しない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性を向上させるものである。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有するであろう。親和性成熟抗体は、当該技術分野において既知の手順によって産生される。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨ及びＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟を記載している。ＣＤＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異生成は、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）によって記載されている。
【０１１０】
「脱アミドされた」抗体は、その１つ以上のアスパラギン残基が、たとえば、アスパラギン酸、スクシンイミド、またはイソアスパラギン酸に誘導体化されているものである。
【０１１１】
「がん」及び「がん性」という用語は、一般的に無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指す、または記述する。用語「がん」は、結腸直腸癌、胆道癌、尿路上皮癌、膀胱癌、唾液癌、肺癌（たとえば、非小細胞肺（ＮＳＣＬＣ）癌）、膵臓、卵巣、前立腺、及び皮膚（アポクリン）癌などの、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型及び／またはＨＥＲ２変異型がんを特に含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
「結腸直腸癌」は特に、結腸及び／または直腸のいずれかの部分内に発生するがんである。この用語は、転移性で局所的に進行した結腸直腸癌、手術不能（切除不能）な結腸直腸癌、根治療法の適用が不可能な結腸直腸癌、及び手術後に再発性の進行した結腸直腸癌、ならびに治療抵抗性結腸直腸癌を含む、進行した結腸直腸癌を含み、組織学的に確認された腺癌、原発性結腸直腸リンパ腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫、カルチノイド腫瘍及びメラノーマを含むが、これらに限定されない。腺癌は、結腸直腸癌の主な形態である。
【０１１３】
「膀胱癌」は特に、膀胱癌のすべての種類及び段階を含み、特に転移性で局所的に進行した膀胱癌、手術不能（切除不能）な膀胱癌、根治療法の適用が不可能な膀胱癌、及び手術後に再発進行した膀胱癌、ならびに治療抵抗性膀胱癌を含むが、これらに限定されない。この用語は特に、尿路上皮癌、有棘細胞癌、及び腺癌、ならびに非浸潤性、筋層非浸潤性、及び筋層浸潤性形態の膀胱癌を含むが、これらに限定されない。１つの実施形態において、膀胱癌は、尿路上皮膀胱癌である。
【０１１４】
「胆道癌」は特に、胆管のすべてのがんを含み、転移性で局所的に進行した胆道癌、手術不能（切除不能）な胆道癌、根治療法の適用が不可能な胆道癌、及び手術後に再発進行した胆道癌、ならびに治療抵抗性胆道癌を含むが、これらに限定されず、肝内胆管癌を含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
「胃癌」は特に、転移性、または局所的に進行した、切除不能な胃癌を含み、手術不能（切除不能）な局所的に進行した、または転移性疾患を伴う胃または食道胃接合部の組織学的に確認され、根治療法の適用が不可能な腺癌、及び手術の意図が疾患を治癒することであった場合に胃または食道胃接合部の腺癌などの、手術後に再発進行した胃癌を含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
「進行した」がんは、元の部位または器官の外に、局所浸潤（「局所的に進行した」）または転移性（「転移性の」）のいずれかによって広がったがんである。したがって、用語「進行した」がんは、局所的に進行した疾患、及び転移性疾患の両方を含む。
【０１１７】
「転移性」がんは、身体の１つの部分（たとえば、乳房）から身体の別の部分へ広がっているがんを指す。
【０１１８】
「抵抗性」がんは、化学療法、または免疫療法などの生物学的療法のような抗腫瘍剤が、がん患者に投与されているにもかかわらず進行するがんである。抵抗性がんの例は、白金耐性であるがんである。
【０１１９】
「再発」がんは、手術等の初期療法への応答後に、初期部位または遠位部位のいずれかにおいて再成長したものである。
【０１２０】
「局所的再発」がんは、治療後に以前に治療されたがんと同じ場所で再発するがんである。
【０１２１】
「切除不能な（ｎｏｎ−ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ）」または「切除不能な（ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ）」がんは、手術によって除去（切除）されることができない。
【０１２２】
本明細書において「早期乳癌」は、乳房または腋窩リンパ節を越えて広がらない乳癌を指す。このようながんは、ネオアジュバントまたはアジュバント療法によって一般的に処置される。
【０１２３】
「ネオアジュバント療法」または「ネオアジュバント処置」または「ネオアジュバント投与」は、手術前に与えられる全身療法を指す。
【０１２４】
「アジュバント療法」または「アジュバント処置」または「アジュバント投与」は、手術後に与えられる全身療法を指す。
【０１２５】
本明細書において、「患者」または「被験者」は、ヒト患者である。患者は「がん患者」、すなわち、がん、特に乳癌の１つ以上の症状を罹患しているか、または罹患する危険性がある者であり得る。
【０１２６】
「患者母集団」は、がん患者の群を指す。これらのような母集団を使用して、ペルツズマブ及び／またはトラスツズマブなどの、薬物の統計的に有意な有効性及び／または安全性を実証することができる。
【０１２７】
「再発」患者は、寛解後にがんの兆候または症状を有する者である。任意に、患者は、アジュバントまたはネオアジュバント療法後に再発した。
【０１２８】
「ＨＥＲ発現、増幅、または活性化を示す」がんまたは生体試料は、診断試験において、ＨＥＲ受容体を発現する（過剰発現を含む）、増幅したＨＥＲ遺伝子を含む、及び／またはそれ以外のＨＥＲ受容体の活性化もしくはリン酸化を実証するものである。
【０１２９】
「ＨＥＲ活性化を呈する」がんまたは生体試料とは、診断試験において、ＨＥＲ受容体の活性化またはリン酸化を示すものである。このような活性化は、直接的に（たとえば、ＥＬＩＳＡによりＨＥＲリン酸化を測定することによって）、または間接的に（たとえば、本明細書に記載されるように、遺伝子発現プロファイリングによって、またはＨＥＲヘテロ二量体を検出することによって）決定されることが可能である。
【０１３０】
「ＨＥＲ受容体過剰発現または増幅」を伴うがん細胞は、同じ組織型の非癌性細胞と比較して著しいより高レベルのＨＥＲ受容体タンパク質または遺伝子を含むものである。そのような過剰発現は、遺伝子の増幅、または転写もしくは翻訳の増加によって引き起こされ得る。ＨＥＲ受容体過剰発現または増幅は、細胞の表面に存在する向上したＨＥＲタンパク質のレベルを評価する（例えば、免疫組織化学アッセイ、ＩＨＣにより）ことによって、診断または予後アッセイの際に判定されることができる。代替に、または加えて、たとえば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ；１９９８年１０月に公開されたＷＯ９８／４５４７９を参照のこと）、及び発色インサイツハイブリダイゼーション法（ＣＩＳＨ；たとえば、Ｔａｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５７（５）：１４６７-１４７２（２０００）；Ｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６：（Ｍａｙ  ２０  ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ２２１４７）（２００８）を参照のこと）、サザンブロットまたはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、たとえば、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）などの技術を含むインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）を介して、細胞中のＨＥＲコード核酸のレベルを測定することができる。また、血清などの生物学的流体中のシェディング抗原（たとえば、ＨＥＲ細胞外ドメイン）を測定することによって、ＨＥＲ受容体過剰発現または増幅を調べることができる（たとえば、１９９０年６月１２日に発行された米国特許第４，９３３，２９４号、１９９１年４月１８日に公開されたＷＯ９１／０５２６４、１９９５年３月２８日に発行された米国特許第５，４０１，６３８号、及びＳｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １３２：７３−８０（１９９０）を参照のこと）。上記のアッセイを除き、さまざまな生体内アッセイは、当業者に利用可能である。たとえば、検出可能なラベル、たとえば、放射性同位元素によって任意選択でラベル付けされる抗体へ患者の身体内の細胞を曝露することができ、この抗体の患者内の細胞への結合は、たとえば、放射活性の外部走査によって、またはこの抗体に以前に曝露された患者から取られた生検を分析することによって、評価されることが可能である。
【０１３１】
「ＨＥＲ２陽性」がんは、正常レベルよりも高いＨＥＲ２を有するがん細胞を含む。ＨＥＲ２陽性がんの例としては、ＨＥＲ２陽性結腸直腸癌、ＨＥＲ２陽性胆道癌、ＨＥＲ２陽性尿路上皮癌、及びＨＥＲ２陽性膀胱癌が挙げられる。任意に、ＨＥＲ２陽性がんは、２＋もしくは３＋の免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）スコア、及び／または≧２．０のインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）増幅率を有する。任意選択で、ＨＥＲ２陽性がんは、＞２．０のＨＥＲ２／ＣＥＰ１７率（蛍光または発色インサイツハイブリダイゼーション［ＦＩＳＨまたはＣＩＳＨ］）、または＞６の遺伝子コピー数（ＦＩＳＨ／ＣＩＳＨまたは次世代シーケンシング［ＮＧＳ］）を特徴とする、ＨＥＲ２増幅を有する。
【０１３２】
「ＨＥＲ２変異」がんは、たとえば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）またはリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって同定されることが可能である、キナーゼドメイン変異を含む、ＨＥＲ２活性化変異を有するがん細胞を含む。「ＨＥＲ２変異」がんは特に、ＨＥＲ２のエクソン２０中の挿入、ＨＥＲ２のアミノ酸残基７５５〜７５９周囲での欠失、変異Ｇ３０９Ａ、Ｇ３０９Ｅ、Ｓ３１０Ｆ、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０−Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８９６Ｃ（Ｂｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３；３：１−１４）のいずれか、及び２つ以上の固有の検体に見出されるＣＯＳＭＩＣデータベース中の以前に報告された同一の非同義推定活性化変異（またはｉｎｄｅｌ）を特徴とする、がんを含む。さらなる詳細について、たとえば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４；４３１：５２５−６、Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５；６５：１６４２−６、Ｂｕｔｔｉｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６；１１９：２５８６−９１、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００８；２７：４７０２−１１、Ｓｅｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１０；２８：３０７６−８３、Ａｒｃｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２；１８：４９１０−８、Ｇｒｅｕｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２０１２；１０９：１４４７６−８１、及びＨｅｒｔｅｒ−Ｓｐｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１３；３：１−１０を参照のこと。ＨＥＲ２変異癌は、たとえば、ＨＥＲ２変異結腸直腸癌、ＨＥＲ２変異胆道癌、ＨＥＲ２変異尿路上皮癌、ＨＥＲ２変異膀胱癌、ＨＥＲ２変異唾液癌、またはＨＥＲ２変異肺癌であってもよい。
【０１３３】
本明細書において、「抗腫瘍剤」は、がんを処置するために使用される薬物を指す。本明細書において、抗腫瘍剤の非限定的な例は、化学療法剤、ＨＥＲ二量体化阻害剤、ＨＥＲ抗体、腫瘍関連抗原に対して作られる抗体、抗ホルモン化合物、サイトカイン類、ＥＧＦＲ標的薬、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、増殖抑制剤及び抗体、細胞毒性剤、アポトーシスを誘導する抗体、ＣＯＸ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、がん胎児性タンパク質ＣＡ１２５を結合する抗体、ＨＥＲ２ワクチン、Ｒａｆまたはｒａｓ阻害薬、リポソームドキソルビシン、トポテカン、タキサン、デュアルチロシンキナーゼ阻害剤、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ−７２００、ペルツズマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、及びベバシズマブを含む。
【０１３４】
「エピトープ２Ｃ４」は、抗体２Ｃ４が結合するＨＥＲ２の細胞外ドメイン内の領域である。２Ｃ４エピトープに本質的に結合する抗体をスクリーニングするために、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）に記載されるもの等のルーチンクロスブロッキングアッセイを行うことができる。好ましくは、抗体は、２Ｃ４のＨＥＲ２への結合を約５０％以上遮断する。代替として、エピトープマッピングを行い、抗体がＨＥＲ２の２Ｃ４エピトープに本質的に結合するかどうかを評価することができる。エピトープ２Ｃ４は、ＨＥＲ２の細胞外ドメイン内のドメインＩＩ（配列番号２）からの残基を含む。２Ｃ４及びペルツズマブは、ドメインＩ、ＩＩ及びＩＩＩ（それぞれ配列番号１、２、及び３）の接合部でＨＥＲ２の細胞外ドメインに結合する。Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：３１７−３２８（２００４）。
【０１３５】
「エピトープ４Ｄ５」は、抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １０４６３）及びトラスツズマブが結合するＨＥＲ２の細胞外ドメイン内の領域である。このエピトープは、ＨＥＲ２の膜貫通ドメインに近接し、ＨＥＲ２のドメインＩＶ（配列番号４）内にある。４Ｄ５エピトープに本質的に結合する抗体をスクリーニングするために、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）に記載されるもの等のルーチンクロスブロッキングアッセイを行うことができる。代替として、エピトープマッピングを行い、抗体がＨＥＲ２の４Ｄ５エピトープ（例えば、ＨＥＲ２  ＥＣＤ、シグナルペプチドを含む残基番号付けを含む、約残基５２９〜約残基６２５に由来する領域内の任意の１つ以上の残基）に本質的に結合するかどうかを評価することができる。
【０１３６】
「処置」は、治療的処置及び予防的もしくは予防性手段のいずれをも指す。処置を必要とする者としては、がんを既に有する者、及びがんが予防されるべき者が挙げられる。したがって、本明細書において処置される患者は、がんを有する者として診断されている可能性がある、またはがんの素因があり、もしくはがんになりやすい可能性がある。
【０１３７】
用語「有効量」は、患者においてがんを処置するのに有効な薬物の量を指す。この有効量の薬物によって、がん細胞の数が減少し、腫瘍サイズが縮小し、末梢臓器へのがん細胞浸潤が阻害され（すなわち、ある程度遅れ、好ましくは止まる）、腫瘍転移が阻害され（すなわち、ある程度遅れ、好ましくは止まる）、腫瘍増殖がある程度阻害され、及び／またはがんと関連付けられる症状のうちの１つ以上がある程度緩和され得る。薬物が既存のがん細胞の増殖の阻止及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。有効量によって、無進行生存率が上昇し（例えば、固体腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）もしくはＣＡ−１２５変化によって測定される）、客観的奏効（部分奏効（ＰＲ）もしくは完全奏効（ＣＲ））がもたらされ、全生存期間が延長し、及び／またはがんの１つ以上の症状が改善される（例えば、ＦＯＳＩによって評価される）。
【０１３８】
「細胞毒性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞の機能を阻害もしくは防止する物質、及び／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。用語は、放射性同位元素（たとえば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２及びＬｕの放射性同位元素）、化学療法剤、及び小分子毒素、または細菌性、真菌性、植物性もしくは動物起源の酵素活性毒素（それらのフラグメント及び／またはバリアントを含む）などの毒素を含むように意図される。
【０１３９】
「化学療法」は、がんの治療に有用な化学化合物の使用である。化学療法に使用される、化学療法剤の例には、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；ＴＬＫ  ２８６（ＴＥＬＣＹＴＡ（商標））；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標）；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、アセチルカンプトテシン、スコポレチン、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロスレア；クロドロネートなどのビスホスホネート；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉ及びカリケアミシンωＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照のこと）、及びアナマイシンなどのアントラサイクリン、ＡＤ３２、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デクスラゾキサン、ＤＸ−５２−１、エピルビシン、ＧＰＸ−１００、イダルビシン、バルルビシン、ＫＲＮ５５００、メノガリル、ダイネマイシン（ダイネマイシンＡを含む）、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）��エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシンなどの抗生物質；葉酸類似体（デノプテリン、プテロプテリン、及びトリメトレキサートなど）；プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニンなど）；ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトンなど）；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）（アミノグルテチミド、ミトタン、及びトリロスタンなど）；葉酸補充剤（フォリン酸（ロイコボリン）など）；アセグラトン；抗葉酸抗悪性腫瘍剤（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）など）、ＬＹ２３１５１４ペメトレキセド、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（メトトレキサートなど）、代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びそのプロドラッグ（ＵＦＴなど）など）、Ｓ−１及びカペシタビン、ならびにチミジル酸合成酵素阻害剤及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤（ラルチトレキセドなど（ＴＯＭＵＤＥＸ（商標）、ＴＤＸ））；ジヒドロピリミジン脱水素酵素阻害剤（エニルウラシルなど）；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド（マイタンシン及びアンサマイトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド（ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）；プロカルバジン；ＰＳＫ７  多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；白金；白金類似体または白金系類似体（シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン��ど）；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；ビンカアルカロイド；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩類、酸類または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの併用療法のための略称）、及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと併用されるオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療計画のための略称）などの上記のうちの２つ以上の併用を含む。
【０１４０】
また、この定義に含まれるのは、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）などの腫瘍上でホルモン作用を調節する、または抑制するように作用する抗ホルモン剤であり、これらの抗ホルモン剤は、たとえば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェン；アロマターゼ阻害剤；ならびに抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンなど）；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、たとえば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）などの異常な細胞増殖と関連付けられたシグナル伝達経路中の遺伝子の発現を阻害するもの）；ワクチン（遺伝子療法ワクチン、たとえば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなど）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼＩ阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩類、酸類または誘導体を含む。
【０１４１】
「タキサン」は、有糸分裂を阻害し、微小管を妨害する化学療法である。タキサンの例は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；パクリタキセルまたはｎａｂ−パクリタキセルのクレモフォールフリー、アルブミン操作されたナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）；及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を含む。
【０１４２】
「アントラサイクリン」は、真菌の、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｕｃｃｕｓ  ｐｅｕｃｅｔｉｕｓに由来する抗生物質の種類であり、これらの例は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、及び前に列挙されているものを含む、いずれかの他のアントラサイクリン化学療法剤を含む。
【０１４３】
「アントラサイクリン系化学療法」は、１つ以上のアントラサイクリンからなる、またはこれらを含む化学療法レジメンを指す。例は、５−ＦＵ、エピルビシン、及びシクロホスファミド（ＦＥＣ）；５−ＦＵ、ドキソルビシン、及びシクロホスファミド（ＦＡＣ）；ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＡＣ）；エピルビシン及びシクロホスファミド（ＥＣ）；投与集中型ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ｄｄＡＣ）、ならびに同様のものを含むが、これらに限定されない。
【０１４４】
本明細書における目的のために、「カルボプラチン系化学療法」は、１つ以上のカルボプラチンからなる、またはこれらを含む化学療法レジメンを指す。例は、ＴＣＨ（ドセタキセル／ＴＡＸＯＬ（登録商標）、カルボプラチン、及びトラスツズマブ／ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））である。
【０１４５】
「アロマターゼ阻害剤」は、副腎内でエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害する。アロマターゼ阻害剤の例は、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタニ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールを含む。１つの実施形態において、本明細書におけるアロマターゼ阻害剤は、レトロゾールまたはアナストロゾールである。
【０１４６】
「代謝拮抗薬化学療法」は、代謝産物に構造上類似するが、産生方式において身体によって使用されることができない薬剤の使用である。多くの代謝拮抗薬化学療法は、核酸、ＲＮＡ及びＤＮＡの産生を妨害する。代謝拮抗薬化学療法剤の例は、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（商標））、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、６−チオグアニン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アラビノシルシトシンＡＲＡ−Ｃシタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（登録商標））、アゾシトシン、デオキシシトシン、ピリドミデン（ｐｙｒｉｄｍｉｄｅｎｅ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、クラドリビン、２−デオキシ−Ｄ−グルコースなどを含む。
【０１４７】
「化学療法抵抗性」がんとは、がん患者が化学療法レジメンを受けている間に進行した（すなわち、患者が「化学療法抵抗性」である）こと、または患者が化学療法レジメンを完了した後、１２ヶ月以内に（たとえば、６ヶ月以内に）進行したことを意味している。
【０１４８】
本明細書において、用語「プラチン」は、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない白金系化学療法を指すために使用される。
【０１４９】
本明細書において、用語「フルオロピリミジン」は、カペシタビン、フロクスウリジン、及びフルオロウラシル（５−ＦＵ）を含むが、これらに限定されない代謝拮抗薬化学療法を指すために使用される。
【０１５０】
本明細書における治療剤の「固定」または「一定」用量は、患者の体重（ＷＴ）または体表面積（ＢＳＡ）に関係なくヒト患者に投与される用量を指す。したがって、この固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量またはｍｇ／ｍ２用量としてではなく、むしろ治療剤の絶対量として提供される。
【０１５１】
本明細書における「負荷」用量は、一般に、患者に投与される治療剤の初期用量を含み、１つ以上のその維持用量（複数可）が続く。一般に、単一負荷用量が投与されるが、複数の負荷用量が本明細書で企図される。通常、投与される負荷用量（複数可）の量は、投与される維持用量（複数可）の量を超過し、及び／または負荷用量（複数可）は、治療剤の所望の定常状態における濃度を、維持用量（複数可）を用いて達成することができるものよりも早く達成するように、維持用量（複数可）よりも頻繁に投与される。
【０１５２】
本明細書における「維持」用量は、治療期間にわたって患者に投与される治療剤の１つ以上の用量を指す。通常、維持用量は、ほぼ毎週、約２週間毎、約３週間毎、または約４週間毎の治療間隔で投与されるが、３週間毎等の治療間隔で投与されることが好ましい。
【０１５３】
「点滴」または「点滴する」は、治療目的として、静脈から体内に薬物含有溶液を導入することを指す。一般に、これは、静注（ＩＶ）バッグを介して達成される。
【０１５４】
「静注バッグ」または「ＩＶバッグ」は、患者の静脈を介して投与され得る溶液を保持することができるバッグである。一実施形態において、溶液は、生理食塩液である（例えば、約０．９％または約０．４５％  ＮａＣｌ）。任意に、ＩＶバッグは、ポリオレフィンまたはポリ塩化ビニルから形成される。
【０１５５】
「バイアル」は、液体または凍結乾燥調製物を保有するのに好適な容器である。一実施形態において、バイアルは、単回使用バイアル、例えば、栓を有する２０ｃｃの単回使用バイアルである。
【０１５６】
「添付文書」は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または他の規制当局の指示により、すべての処方薬のパッケージ内側になければならないリーフレットである。このリーフレットは、薬物についての商標、その一般名称、及びその作用機構を一般的に含み、その適応症、禁忌、警告、注意、有害作用、及び剤形を記載し、推奨された投与の用量、時間、及び経路についての説明書を含む。
【０１５７】
発現「安全性データ」は、有害事象の有症率及び重症度を示して薬物の安全性について使用者に指導する比較臨床試験において得られるデータに関係し、薬物に対する有害反応を監視して防ぐ方法についての指導を含む。本明細書において、表３及び表４は、ペルツズマブについての安全性データを提供する。この安全性データは、表３及び４における最も一般的な有害事象（ＡＥ）または有害反応（ＡＤＲ）のうちのいずれか１つ以上（たとえば、２つ、３つ、４つ以上）を含む。たとえば、安全性データは、本明細書に開示されるような、好中球減少症、発熱性好中球減少症、下痢症及び／または心毒性についての情報を含む。
【０１５８】
「有効性データ」は、薬物ががんなどの疾患を効率的に処置することを示す比較臨床試験において得られるデータを指す。
【０１５９】
「安定した混合物」とは、ペルツズマブ及びトラスツズマブなどの２つ以上の薬物の混合物を指すときに、この混合物中の各薬物が１つ以上の分析アッセイによって評価される場合、その物理的、かつ化学的安定性を混合物中で本質的に保持することを意味する。この目的のための例示的な分析アッセイは、色、外観及び透明度（ＣＡＣ）、濃度及び濁度分析、微粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）、ならびに効力アッセイを含む。１つの実施形態において、混合物は、２４時間まで、５℃または３０℃で安定したことを示している。
【０１６０】
「組み合わせて」の投与は、併用投与、及び別々の投与を包含し、この事例において、１つの治療剤の投与は、他の治療剤の投与前、これらの投与と同時に、及び／またはこれらの投与後に生じる可能性がある。したがって、組み合わせてのペルツズマブ及びトラスツズマブの投与（またはペルツズマブ及びトラスツズマブの組み合わせの投与）は、いずれかの順序での併用投与及び別々の投与を包含する。
【０１６１】
１つ以上の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一治療サイクル中、１つ以上の他の薬物と同じ治療日に、また任意に１つ以上の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週間毎に施されるがん療法の場合、同時に投与される薬物はそれぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される。
【０１６２】
ＩＩ．抗体及び化学療法組成物
抗体の産生のために使用されるＨＥＲ２抗原は、たとえば、所望のエピトープを含む、ＨＥＲ２受容体、またはその一部の細胞外ドメインの可溶性形態であることができる。代替に、細胞表面（たとえば、ＨＥＲ２を過剰発現するように形質転換されたＮＩＨ−３Ｔ３細胞；またはＳＫ−ＢＲ−３細胞などのがん細胞株、Ｓｔａｎｃｏｖｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８８：８６９１−８６９５（１９９１）を参照のこと）でＨＥＲ２を発現する細胞を使用して、抗体を産生することが可能である。抗体を産生するために有用なＨＥＲ２受容体の他の形態は、当業者に明らかであろう。
【０１６３】
本明細書においてモノクローナル抗体を作製するさまざまな方法は、当該技術分野において利用可能である。たとえば、モノクローナル抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）により記載されるハイブリドーマ法を使用して、組換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）により作製されてもよい。
【０１６４】
本発明に従い使用される、抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ及びペルツズマブは、市販されている。
【０１６５】
（ｉ）ヒト化抗体
非ヒト抗体をヒト化する方法は、当技術分野において記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からそれに導入される１つ以上のアミノ酸残基を含む。これらの非ヒトアミノ酸残基は、典型的に「移入（ｉｍｐｏｒｔ）」可変ドメインから取られるため、「移入」残基と称されることが多い。ヒト化は、本質的には、Ｗｉｎｔｅｒ及び共同研究者らの方法（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４−１５３６（１９８８））に従って、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列に置換することによって行ってもよい。したがって、かかる「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインより実質的に少ない部分が、非ヒト種由来の対応する配列で置換されている、キメラ抗体である（米国特許第４，８１６，５６７号）。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、いくつかの超可変領域残基、かつ可能性としてはいくつかのＦＲ残基が、齧歯類抗体中の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
【０１６６】
ヒト化抗体を作製するのに使用される軽鎖及び重鎖の両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低減するのに非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法によれば、齧歯類抗体の可変ドメインの配列が、公知のヒト可変ドメイン配列の全ライブラリーに対してスクリーニングされる。次いで、齧歯類の配列に最も近いヒト配列が、ヒト化抗体のヒトフレームワーク領域（ＦＲ）として認められる（Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７））。別の方法は、軽鎖または重鎖の特定のサブグループのすべてのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークが、いくつかの異なるヒト化抗体のために使用されてもよい（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３））。
【０１６７】
抗体は、抗原に対する高親和性及び他の好ましい生物学的特性を保持してヒト化されることがさらに重要である。この目標を達成するために、好ましい方法によれば、ヒト化抗体は、親及びヒト化配列の三次元モデルを使用した親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析過程によって調製される。三次元免疫グロブリンモデルは一般に入手可能であり、そして当業者によく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の推定される三次元立体配座構造を例示及び表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらのディスプレイの精査によって、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の可能性の高い役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響する残基の分析が可能になる。このように、標的抗原（複数可）に対する増加した親和性等の所望の抗体特徴が達成されるように、ＦＲ残基をレシピエント及び移入配列から選択し、組み合わせてもよい。概して、超可変領域残基は、抗原結合への影響に直接的に、かつ最も実質的に関与している。
【０１６８】
米国特許第６，９４９，２４５号は、ＨＥＲ２を結合し、ＨＥＲ受容体のリガンド活性化を遮断する例示的なヒト化ＨＥＲ２抗体の産生を記載する。
【０１６９】
ヒト化ＨＥＲ２抗体は特に、参照により本明細書に明示的に援用される米国特許第５，８２１，３３７号の表３に記載されるような、また本明細書に定義されるようなトラスツズマブ、及び本明細書に記載され定義されるようなペルツズマブなどのヒト化２Ｃ４抗体を含む。
【０１７０】
本明細書においてヒト化抗体は、たとえば、ヒト可変重鎖ドメインに組み込まれる非ヒト超可変領域残基を含むことができ、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）に記載される可変ドメイン番号付けシステムを利用する６９Ｈ、７１Ｈ及び７３Ｈからなる群から選択される位置にフレームワーク領域（ＦＲ）置換をさらに含むことができる。１つの実施形態において、ヒト化抗体は、ＦＲ置換を位置６９Ｈ、７１Ｈ及び７３Ｈの２つ、またはすべてで有する。
【０１７１】
本明細書において、対象となる例示的なヒト化抗体は、残基ＧＦＴＦＴＤＹＴＭＸ（配列番号１７）を相補的に決定する可変重鎖ドメインを含み、そこでＸは、これらのＣＤＲ残基のアミノ酸修飾を任意選択で含む、好ましくはＤまたはＳ；ＤＶＮＰＮＳＧＧＳＩＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号１８）；及び／またはＮＬＧＰＳＦＹＦＤＹ（配列番号１９）であり、たとえば、そこで修飾は、抗体の親和性を本質的に維持する、または改善する。たとえば、本発明の方法における使用のために抗体バリアントは、上記の可変重鎖ＣＤＲ配列中に約１箇所から約７箇所または約５箇所のアミノ酸置換を有することができる。これらのような抗体バリアントは、たとえば、下記のような、親和性成熟によって調製されることができる。
【０１７２】
ヒト化抗体は、たとえば、前段落のこれらの可変重鎖ドメインＣＤＲ残基に加えて、可変軽鎖ドメイン相補性決定残基ＫＡＳＱＤＶＳＩＧＶＡ（配列番号２０）；ＳＡＳＹＸ１Ｘ２Ｘ３（そこでＸ１は好ましくはＲまたはＬであり、Ｘ２は好ましくはＹまたはＥであり、Ｘ３は好ましくはＴまたはＳ（配列番号２１）である）、及び／またはＱＱＹＹＩＹＰＹＴ（配列番号２２）を含むことができる。これらのようなヒト化抗体は、上記のＣＤＲ残基のアミノ酸修飾を任意選択で含み、たとえば、これらの修飾は、抗体の親和性を本質的に維持する、または改善する。たとえば、対象となる抗体バリアントは、上記の可変軽鎖ＣＤＲ配列中に約１箇所から約７箇所または約５箇所のアミノ酸置換を有することができる。これらのような抗体バリアントは、たとえば、下記のような、親和性成熟によって調製されることができる。
【０１７３】
また本出願は、ＨＥＲ２を結合する親和性成熟抗体を企図する。親抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体であることができ、たとえば、これは、それぞれ配列番号７及び８の可変軽鎖及び／または可変重鎖配列を含む（すなわち、ペルツズマブのＶＬ及び／またはＶＨを含む）。ペルツズマブの親和性成熟バリアントは、マウス２Ｃ４またはペルツズマブのものより優れた親和性を有するＨＥＲ２受容体に好ましくは結合する（たとえば、ＨＥＲ２細胞外ドメイン（ＥＣＤ）ＥＬＩＳＡを使用して評価されるような、たとえば、約２倍または約４倍から、約１００倍または約１０００倍へ改善された親和性）。置換用の例示的な可変重鎖ＣＤＲ残基は、Ｈ２８、Ｈ３０、Ｈ３４、Ｈ３５、Ｈ６４、Ｈ９６、Ｈ９９、または２個以上の組み合わせ（たとえば、これらの残基のうちの２、３、４、５、６、または７個）を含む。改変のための可変軽鎖ＣＤＲ残基の例は、Ｌ２８、Ｌ５０、Ｌ５３、Ｌ５６、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４、Ｌ９６、Ｌ９７または２個以上の組み合わせ（たとえば、２から３、４、５または約１０個までのこれらの残基）を含む。
【０１７４】
トラスツズマブを含む、そのヒト化バリアントを産生するマウス４Ｄ５抗体のヒト化は、米国特許第５，８２１，３３７号、第６，０５４，２９７号、第６，４０７，２１３号、第６，６３９，０５５号、第６，７１９，９７１号、及び第６，８００，７３８号、ならびにＣａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ），８９：４２８５−４２８９（１９９２）に記載される。ＨｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）は、マウス４Ｄ５抗体より３倍密接してＨＥＲ２抗原を結合し、ヒトエフェクター細胞の存在下でヒト化抗体の指向型細胞傷害活性を可能にした二次免疫機能（ＡＤＣＣ）を有した。ＨｕＭＡｂ４Ｄ５−８は、可変軽鎖（ＶＬ）κサブグループＩのコンセンサスフレームワークに組み込まれるＶＬＣＤＲ残基、及び可変重鎖（ＶＨ）サブグループＩＩＩのコンセンサスフレームワークに組み込まれるＶＨＣＤＲ残基を含んだ。この抗体は、ＶＨの位置：７１、７３、７８、及び９３（フレームワーク領域（ＦＲ）残基のＫａｂａｔ番号付け）としてＦＲ置換、ならびにＶＬの位置６６（ＦＲ残基のＫａｂａｔ番号付け）におけるＦＲ置換をさらに含んだ。トラスツズマブは、非Ａアロタイプヒトγ１Ｆｃ領域を含む。
【０１７５】
ヒト化抗体または親和性成熟抗体のさまざまな形態を企図する。たとえば、ヒト化抗体または親和性成熟抗体は、抗体フラグメントであってもよい。代替に、ヒト化抗体または親和性成熟抗体は、無傷ＩｇＧ１抗体などの無傷抗体であってもよい。
【０１７６】
（ｉｉ）ペルツズマブ組成物
ＨＥＲ２抗体組成物の１つの実施形態において、この組成物は、主要種ペルツズマブ抗体と、その１つ以上のバリアントとの混合物を含む。ペルツズマブ主要種抗体の本明細書における好ましい実施形態は、配列番号５及び６中の可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列を含むものであり、そして最も好ましくは配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号１２の重鎖アミノ酸配列を含むものである（それらの配列の脱アミド化バリアント及び／または酸化バリアントを含む）。１つの実施形態において、この組成物は、主要種ペルツズマブ抗体と、アミノ末端リーダー伸長を含むそのアミノ酸配列バリアントとの混合物を含む。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体バリアントの軽鎖上（例えば、抗体バリアントの１つまたは２つの軽鎖上）にある。主要種ＨＥＲ２抗体または抗体バリアントは、全長抗体または抗体フラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ＝）２フラグメントのＦａｂ）であり得るが、両方が全長抗体であることが好ましい。本明細書における抗体バリアントは、その重鎖または軽鎖のうちの任意の１つ以上にアミノ末端リーダー伸長を含み得る。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体の１つまたは２つの軽鎖上にある。アミノ末端リーダー伸長は、ＶＨＳ−を好ましくは含む、またはこれからなる。組成物中のアミノ末端リーダー伸長の存在は、Ｎ末端配列分析、電荷不均一性についてのアッセイ（例えば、陽イオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動）、質量分析等が含まれるが、これらに限定されない様々な分析技法によって検出され得る。組成物中の抗体バリアントの量は、一般に、バリアントを検出するために使用される任意のアッセイ（好ましくはＮ末端配列分析）の検出限界を構成する量から主要種抗体の量未満の量の範囲である。一般に、組成物中の抗体分子の約２０％以下（例えば、約１％〜約１５％、例えば、５％〜約１５％）が、アミノ末端リーダー伸長を含む。かかる量のパーセンテージは、好ましくは、定量的Ｎ末端配列分析または陽イオン交換分析を使用して（好ましくは高分解能、弱陽イオン交換カラム、例えば、ＰＲＯＰＡＣ  ＷＣＸ−１０（商標）陽イオン交換カラムを使用して）決定される。アミノ末端リーダー伸長バリアントとは別に、その重鎖の一方または両方にＣ末端リシン残基を含む抗体、脱アミド化抗体バリアント等が含まれるが、これらに限定されない主要種抗体及び／またはバリアントのさらなるアミノ酸配列改変が企図される。
【０１７７】
さらに、主要種抗体またはバリアントは、グリコシル化変形をさらに含んでもよく、その非限定的な例としては、そのＦｃ領域に結合されるＧ１もしくはＧ２オリゴ糖構造を含む抗体、その軽鎖に結合される糖鎖部分を含む抗体（例えば、抗体の１つもしくは２つの軽鎖に結合される、例えば、１つ以上のリシン残基に結合される、１つもしくは２つの糖鎖部分、例えば、グルコースもしくはガラクトース）、１つもしくは２つの非グリコシル化重鎖を含む抗体、またはその１つもしくは２つの重鎖に結合されるシアリダーゼ化オリゴ糖を含む抗体が挙げられる。
【０１７８】
組成物は、遺伝子操作された細胞株、例えば、ＨＥＲ２抗体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株から回収され得るか、またはペプチド合成によって調製され得る。
【０１７９】
例示的なペルツズマブ組成物についてのさらなる情報については、米国特許第７，５６０，１１１号及び同第７，８７９，３２５号、及びＵＳ２００９／０２０２５４６Ａ１を参照のこと。
【０１８０】
（ｉｉｉ）トラスツズマブ組成物
トラスツズマブ組成物は、主要種抗体（それぞれ配列番号１３及び１４の軽鎖及び重鎖配列を含む）と、そのバリアント形態、特に酸性バリアント（脱アミドバリアントを含む）との混合物を一般的に含む。好ましくは、この組成物中のこれらのような酸性バリアント量は、約２５％未満、または約２０％未満、または約１５％未満である。米国特許第６，３３９，１４２号を参照のこと。また、ピークＡ（両方の軽鎖中でＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ３０）；ピークＢ（一方の重鎖中でｉｓｏＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ５５）；ピーク１（一方の軽鎖中でＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ３０）；ピーク２（一方の軽鎖中でＡｓｐに脱アミドされたＡｓｎ３０、及び一方の重鎖中でｉｓｏＡｓｐに異性化されたＡｓｐ１０２）；ピーク３（メインピーク形態、または主要種抗体）；ピーク４（一方の重鎖中でｉｓｏＡｓｐに異性化されたＡｓｐ１０２）；ならびにピークＣ（一方の重鎖中のＡｓｐ１０２  サクシニミド（Ａｓｕ））を含む、陽イオン交換クロマトグラフィーによって分解可能なトラスツズマブの形態について、Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｂ  ７５２：２３３−２４５（２００１）を参照のこと。これらのようなバリアント形態及び組成物を本明細書において本発明に含む。
【０１８１】
ＩＩＩ．治療のための患者の選択
ＨＥＲ２発現または増幅の検出を使用して、本発明に従う処置のために患者を選択することが可能である。いくつかのＦＤＡ承認済みの市販アッセイは、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２発現型、ＨＥＲ２過剰発現型またはＨＥＲ２増幅型がん患者を特定するために利用可能である。これらの方法は、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）（Ｄａｋｏ）及びＰＡＴＨＷＡＹ（登録商標）ＨＥＲ２（免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ）及びＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ（登録商標）及びＨＥＲ２  ＦＩＳＨ  ｐｈａｒｍＤｘ（商標）（ＦＩＳＨアッセイ）を含む。使用者は、各アッセイの妥当性確認及び性能についての情報用の特異的アッセイキットの添付文書を参照する。
【０１８２】
たとえば、ＨＥＲ２発現または過剰発現は、たとえば、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）（Ｄａｋｏ）を使用して、ＩＨＣによって分析されることができる。腫瘍生検からのパラフィン包埋組織断片は、ＩＨＣアッセイに供され、以下のようなＨＥＲ２タンパク質染色強度基準に一致し得る：
スコア０  染色は観察されない、または膜染色は腫瘍細胞の１０％未満で観察される。
スコア１＋  かすかな／ほとんど認識不可能な膜染色は腫瘍細胞の１０％超で検出される。細胞はそれらの膜の一部分が染色されるだけである。
スコア２＋  弱〜中度の完全膜染色は腫瘍細胞の１０％超で観察される。
スコア３＋  中〜強度の完全膜染色は腫瘍細胞の１０％超で観察される。
【０１８３】
ＨＥＲ２過剰発現型アセスメントの０または１＋スコアを有するこれらの腫瘍をＨＥＲ２陰性とみなすことができ、２＋または３＋スコアを有するこれらの腫瘍をＨＥＲ２陽性とみなすことができる。
【０１８４】
ＨＥＲ２を過剰発現する腫瘍は、１細胞当たりに発現されるＨＥＲ２分子のコピー数に対応する免疫組織化学スコアによって評価されてもよく、生化学的に決定され得る：
０＝０〜１０，０００コピー／細胞、
１＋＝少なくとも約２００，０００コピー／細胞、
２＋＝少なくとも約５００，０００コピー／細胞、
３＋＝少なくとも約２，０００，０００コピー／細胞。
【０１８５】
ＨＥＲ２の３＋レベルでの過剰発現は、チロシンキナーゼのリガンド独立活性化を導き（Ｈｕｄｚｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，  ８４：７１５９−７１６３（１９８７））、乳癌の約３０％に発生し、これらの患者において、無再発生存期間及び全生存期間は、減少する（Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：７０７−７１２（１９８９）；Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３５：１７７−１８２（１９８７））。
【０１８６】
ＨＥＲ２タンパク質過剰発現及び遺伝子増幅の存在は、非常に高く相関されるため、代替に、またはさらに、インサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、たとえば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、遺伝子増幅を検出するアッセイの使用は、本発明に従う処置に適切な患者の選択のために用いられることもできる。ＩＮＦＯＲＭ（商標）（Ｖｅｎｔａｎａ，Ａｒｉｚｏｎａによって販売されている）またはＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ（登録商標）（Ｖｙｓｉｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）などの、ＦＩＳＨアッセイは、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織上で実施され、腫瘍中のＨＥＲ２増幅の程度（もしあれば）を決定することができる。
【０１８７】
最も一般的なＨＥＲ２陽性状態は、前述の方法のいずれかを使用する、アーカイブのパラフィン包埋腫瘍組織を用いて確認される。
【０１８８】
好ましくは、２＋または３＋ＩＨＣスコアを有する、及び／またはＦＩＳＨまたはＩＳＨ陽性であるＨＥＲ２陽性患者は、本発明に従う処置のために選択される。３＋ＩＨＣスコア及びＦＩＳＨ／ＩＳＨ陽性を有する患者は、本発明に従う処置に特に適している。
【０１８９】
また、ＨＥＲ２指向型療法への反応性と関連するＨＥＲ２変異を特定した。これらのような変異は、ＨＥＲ２のエクソン２０中の挿入、ＨＥＲ２のアミノ酸残基７５５〜７５９周囲での欠失、変異Ｇ３０９Ａ、Ｇ３０９Ｅ、Ｓ３１０Ｆ、Ｄ７６９Ｈ、Ｄ７６９Ｙ、Ｖ７７７Ｌ、Ｐ７８０−Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８９６Ｃ（Ｂｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３；３：１−１４）のいずれか、及び２つ以上の固有の検体に見出されるＣＯＳＭＩＣデータベース中の以前に報告された同一の非同義推定活性化変異（またはｉｎｄｅｌ）を含むが、これらに限定されない。
【０１９０】
また、ペルツズマブによる療法について患者をスクリーニングするための代替のアッセイについて米国特許第７，９８１，４１８号、及び実施例を参照のこと。
【０１９１】
ＩＶ．薬学的製剤
本発明に従い使用されるＨＥＲ２抗体の治療製剤は、一般的に凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、所望の純度を有する抗体を、任意の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．ＥＤ．（１９８０））と混合することによって、保管用に調製される。また抗体結晶を企図する（米国特許出願第２００２／０１３６７１９号を参照のこと）。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、レシピエントに対し、用いられる投薬量及び濃度で無毒であり、緩衝液（リン酸、クエン酸、及び他の有機酸など）；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン（メチルもしくはプロピルパラベンなど）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなど）；単糖類、二糖類、及び他の糖質（グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む）；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖鎖（スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）を含む。凍結乾燥抗体製剤は、参照により本明細書に明示的に援用されるＷＯ９７／０４８０１に記載される。
【０１９２】
凍結乾燥抗体製剤は、参照により本明細書に明示的に援用される、米国特許第６，２６７，９５８号、第６，６８５，９４０号及び第６，８２１，５１５号に記載される。好ましいＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）製剤は、４４０ｍｇのトラスツズマブ、４００ｍｇのアルファα、α−トレハロース二水和物、９．９ｍｇのＬ−ヒスチジン−ＨＣｌ、６．４ｍｇのＬ−ヒスチジン、及び１．８ｍｇのポリソルベート２０、ＵＳＰを含む、静脈内（ＩＶ）投与のために、滅菌の、白色から淡黄色の保存剤を含まない凍結乾燥粉末である。注入用の２０ｍＬの静菌水（ＢＷＦＩ）の再構成は、１．１％のベンジルアルコールを保存剤として含み、２１ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含む、約６．０のｐＨで複数回投与溶液をもたらす。さらなる詳細については、トラスツズマブ処方情報を参照のこと。
【０１９３】
治療用途用の好ましいペルツズマブ製剤は、２０ｍＭの酢酸ヒスチジン中の３０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブ、１２０ｍＭのショ糖、０．０２％のポリソルベート２０をｐＨ６．０で含む。代替のペルツズマブ製剤は、２５ｍｇ／ｍＬのペルツズマブ、１０ｍＭのヒスチジン−ＨＣｌ緩衝液、２４０ｍＭのショ糖、０．０２％のポリソルベート２０をｐＨ６．０で含む。
【０１９４】
実施例に記載される臨床試験において使用されたプラセボの製剤は、活性剤を含まない、ペルツズマブに対する均等物である。
【０１９５】
本明細書における製剤は、治療されている特定の適応症に対する必要に応じて、１つよりも多い活性化合物、好ましくは相互に悪影響を及ぼさない相補的活性を有する活性化合物も含有し得る。ＨＥＲ二量体化阻害剤と併用されることが可能であるさまざまな薬物を下記の方法の節に記載する。かかる分子は、意図される目的に有効な量で、組み合わせで好適に存在する。
【０１９６】
インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。これは、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
【０１９７】
Ｖ．処置方法
本発明に従い、ペルツズマブ及びトラスツズマブは、適用可能な処方情報に従い投与される。
【０１９８】
ペルツズマブは、３週間毎に静脈内注入によって一般的に投与され、８４０ｍｇの第一注入が６０分かけて投与された後に、４２０ｍｇの第二及びいずれかのその後の静脈内注入が３０から６０分かけて投与されることによって開始する。適切な投与計画のさらなる詳細は、トラスツズマブ処方情報において、また実施例において記載される。
【０１９９】
トラスツズマブは、３週間毎に静脈内注入によって一般的に投与され、９０分かけて８ｍｇ／ｋｇの第一負荷用量によって開始した後、６ｍｇ／ｋｇの維持用量の第二及びいずれかのその後の静脈内注入を３０から６０分かけて投与した。適切な投与計画のさらなる詳細は、トラスツズマブ処方情報に、また実施例に記載される。
【０２００】
ペルツズマブ及びトラスツズマブを同一の来院日中に、いずれかの順序で投与することが可能である。
【０２０１】
ＶＩ．製品
本発明の別の実施形態において、結腸直腸、胆道、尿路上皮、膀胱、唾液、または肺癌の処置に有用な物質を含有する製品を提供する。製品は、固定用量のペルツズマブを含むバイアルを含み、その中で固定用量は、４２０ｍｇまたは８４０ｍｇのペルツズマブなどの、約４２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約８４０ｍｇ、または約１０５０ｍｇのペルツズマブである。製品は、添付文書を好ましくはさらに含む。この添付文書は、本明細書に記載され特許請求されるように、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅型、またはＨＥＲ２変異型結腸直腸、胆道、尿路上皮、膀胱、唾液、または肺がんを有する患者への固定用量を、トラスツズマブと併せて、投与するための説明書を提供することができる。ある一定の実施形態において、この添付文書は、進行した（局所的に進行した、または転移性の）、及び／または治療抵抗性の結腸直腸、胆道、尿路上皮、膀胱、唾液、または肺癌などの、結腸直腸癌、胆道癌、尿路上皮癌、膀胱癌、唾液癌、または肺癌の処置のための説明書を提供する。
【０２０２】
１つの実施形態において、この製品は、２つのバイアルを含み、その中で第一バイアルは約８４０ｍｇの固定用量のペルツズマブを含み、第二バイアルは約４２０ｍｇの固定用量のペルツズマブを含む。
【０２０３】
別の実施形態において、製品は、２つのバイアルを含み、その中で第一バイアルは約１０５０ｍｇの固定用量のペルツズマブを含み、第二バイアルは約５２５ｍｇの固定用量のペルツズマブを含む。
【０２０４】
本明細書における製品の１つの実施形態において、がん患者への投与に適しているペルツズマブ及びトラスツズマブの安定した混合物を含有する静脈内点滴（ＩＶ）バッグを含む。任意選択で、混合物は、たとえば、約０．９％のＮａＣｌまたは約０．４５％のＮａＣｌを含む、生理食塩液中に存在する。例示的なＩＶバッグは、ポリオレフィンまたは塩化ポリビニル注入バッグ、例えば２５０ｍＬのＩＶバッグである。本発明の１つの実施形態に従い、混合物は、約４２０ｍｇまたは約８４０ｍｇのペルツズマブ、及び約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇのトラスツズマブ（たとえば、約４００ｍｇから約９００ｍｇのトラスツズマブ）を含む。
【０２０５】
任意選択で、ＩＶバッグ中の混合物は、５℃または３０℃で最長２４時間安定である。混合物の安定性は、色、外観及び透明度（ＣＡＣ）、濃度及び濁度分析、微粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）、ならびに効力アッセイからなる群から選択される１つ以上のアッセイによって評価されることができる。
【０２０６】
別の実施形態において、製品は、約４２０ｍｇのペルツズマブを含む単回投与バイアルを含む。
【０２０７】
ＶＩＩ．生体物質の寄託
以下のハイブリドーマ細胞株は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１１０−２２０９，ＵＳＡ（ＡＴＣＣ）：
抗体命名       ＡＴＣＣ  Ｎｏ． 寄託日
４Ｄ５ ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １０４６３ １９９０年５月２４日
２Ｃ４ ＡＴＣＣ  ＨＢ−１２６９７ １９９０年４月８日によって寄託された。
表１配列表
2020514281.tif 000001
【０２０８】
本発明のさらなる詳細が、以下の非限定的な実施例により例示されている。本明細書におけるすべての引用の開示内容は、参照することにより本明細書に明確に組み込まれる。
【０２０９】
実施例を含む、本明細書全体を通して使用されるような、用語の略称及び定義の一覧表を以下の表に提供する。
用語の略称及び定義の一覧表
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2020514281.tif 000003
2020514281.tif 000004
【実施例】
【０２１０】
実施例１
ＨＥＲ２過剰発現、増幅、またはＨＥＲ２活性化変異によって特徴付けられるがんを有する患者についてのトラスツズマブ＋ペルツズマブを評価する第ＩＩａ相臨床試験
これは、米国内で行われた多施設、非無作為、非盲検第ＩＩａ相試験（ＭｙＰａｔｈｗａｙＳｔｕｄｙ；ＭＬ２８８９７；ＮＣＴ２０９１１４１）である。４つの異なる処置レジメンは、標準的な治療処置の投与後に進行した進行固形腫瘍を有する患者、または標準的治療が存在しない患者、または治療医の判断に従う臨床的有用性を与える療法が利用不可能である、及び／または適した選択肢ではない患者、及び標的療法の試験が最も良い利用可能な処置選択肢とみなされる患者群中で同時に評価される。ＨＥＲ２過剰発現、増幅、またはＨＥＲ２活性化変異によって特徴付けられる固形腫瘍を有する患者の処置は、研究される治療計画のうちの１つである。この臨床試験についての研究の模式図を図６に示す。
【０２１１】
目的
主要目的
この研究の主要目的は、進行固形腫瘍を含む患者、ならびに：１）これらの薬剤のうちの１つへの反応を予測する分子改変（変異、遺伝子発現異常）を有する患者、２）これらの薬剤の使用について事前に承認された適応症を有さない患者、３）積極的に患者確保をしているＲｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈが後援した介入試験に資格がない患者、及び４）治療医の判断に従う臨床的有用性を与える療法が利用不可能である、及び／または適した選択肢ではない患者、におけるトラスツズマブ＋ペルツズマブの有効性（治験責任医師が評価した全奏効によって決定される）を評価することである。
【０２１２】
副次的目的
この研究の副次的目的は以下の通りである:
研究される腫瘍の種類についての本研究の薬物療法の安全性及び忍容性を評価すること、
処置反応を腫瘍遺伝子異常のパターンと相関させるために、本研究において処置されるすべての患者の分子プロファイリングデータを収集して、保存すること。
【０２１３】
探索的バイオマーカーの目的
本研究についての探索的バイオマーカーの目的は、以下の通りである:
血液に基づく次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、ならびに本研究の薬物療法（すなわち、予測バイオマーカー）、より重篤な病状への進行（すなわち、予後バイオマーカー）、本研究の薬物療法に対して得られた抵抗性、本研究の薬物療法の活性の根拠、及び有効性の標準測定値によって特定される体細胞腫瘍特異的変異のレベル及び性質の関連性を評価すること。
体細胞腫瘍特異的変異のレベル及び性質の関連性を血液に基づくＮＧＳにより特定して、疾患の進行をより良く理解すること。
【０２１４】
研究デザイン
選択基準
患者は次の試験登録基準を満たさなければならない：
・この試験の性質を理解し、書面による同意説明文書を提供することができる。
・年齢≧１８歳。
・試験手順及び追跡手順に従う意志があり、これらに従うことができる。
・平均余命≧１２週間。
・組織学的に記録された転移性がん（血液系悪性腫瘍を含まない、固形腫瘍）。
・臨床検査室改善修正法（ＣＬＩＡ）が認定した検査室からの分子試験の結果は、腫瘍組織がつぎの異常：
・ＨＥＲ２過剰発現、増幅、またはＨＥＲ２活性化変異のうちの少なくとも１つを実証したことを示す。
・患者適格性に使用される分子試験の結果は最新の腫瘍生検から得られなければならない（注：新規の生検は必要とされない）。
・患者は転移性がん（第一選択療法が存在しない腫瘍を除く）について標準第一選択療法を受けており、標的療法の試験が最も良い利用可能な処置選択肢であるとみなされる。適格の患者は臨床的有用性を与える利用可能な療法を有さない、及び／または治療医の判断に従う選択肢が適切ではない。
・特異的に割り当てられた治験薬、または同一の標的を共有するいずれかの他の薬物による以前の処置がない。
・試験登録時に進行性がんである。
・固形がんの治療効果判定のためのガイドラインバージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）によって測位可能な、または評価可能な疾患である。
・０、１、または２の米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ  ＰＳ）スコアである。
・以下のように定義される適切な血液機能：
好中球絶対数≧１０００／μＬ
ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ（エリスロポエチン剤または輸液により達成されることができる）
血小板≧７５，０００／μＬ
以下のように定義される適切な腎臓及び肝臓機能：
アラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ≦２．５×の基準値上限（ＵＬＮ）（原発性または転移性肝臓合併症が原因とみさなされる場合に、≦５×ＵＬＮ）
総ビリルビン量≦１．５×ＵＬＮ
アルカリホスファターゼ＜２×ＵＬＮ（腫瘍が原因とみなされる場合、＜５×ＵＬＮ）、血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ、またはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式によって計算されたクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分
・卵管結紮術を受けた女性を含む、妊娠する可能性のある女性は最初の試験治療前の＜７日、血清妊娠検査で陰性でなければならない。
・妊娠する可能性のある女性患者は許容可能な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
・患者は臨床検査室改善修正法（ＣＬＩＡ）が認定した検査室で実施されたアッセイによって特定されるような、ＨＥＲ２過剰発現、増幅、またはＨＥＲ２活性化変異を有する固形腫瘍を含む。
・乳房、胃、または胃食道接合部癌を含む患者はＨＥＲ２活性化変異を有さなければならない。
・インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨまたはＣＩＳＨ）を使用する遺伝子増幅によって、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）を使用するタンパク質過剰発現により決定されるようなＨＥＲ２陽性、または次世代シーケンシング（ＮＧＳ）もしくはリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）により特定されるＨＥＲ２活性化キナーゼドメイン変異を有する腫瘍を許容する。
・インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨまたはＣＩＳＨ）を使用するアッセイは≧２．０のＨＥＲ２／ＣＥＰ１７の比、または＞６．０のＨＥＲ２遺伝子コピー数を有する遺伝子増幅の存在を示さなければならない。
・ＩＨＣを使用するアッセイは３＋のスコアを示さなければならない。
・ＲＴ−ＰＣＲによる既知の、または潜在的で臨床的に関連性のある改変または分析を有する遺伝子のＮＧＳを使用するアッセイは臨床的に活性化する変異を特定しなければならない（主要なコーディング破壊を有するこれらの変異がコーディング領域内で早期に未成熟終止コドンまたはフレームシフト変異を含む、タンパク質機能に有害である可能性があるアミノ酸変化をもたらす）。
・複数のアッセイを行う場合、試験方法論のいずれかによるＨＥＲ２陽性により、適格基準を満たす限り患者は適格となる。
・＞５０％の左室駆出率（ＬＶＥＦ）、または施設基準値下限超のどちらか低い方。
【０２１５】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
・血液悪性腫瘍を有する患者。
・いずれかの他の抗がん療法の同時投与（アンドロゲン遮断薬を受けている前立腺癌を有する男性患者を除く）：ビスホスホネート及びデノスマブは許可されている。
・直近の抗がん療法は≦２８日で、脱毛症を除く副作用から回復していない。
・≦１４日以内の放射線療法。
・活性または未処置の脳転移。
・処置された脳転移を有する患者は彼らが最小の神経症状、安定した症状の証拠（少なくとも１ヶ月間）または経過観察スキャンでの奏効を有し、コルチコステロイド療法を必要としない場合に適格である。
・がん性髄膜炎の病歴。
・制御されていない同時悪性腫瘍（活性療法または介入治療を必要としない場合に早期は認められる）。
・授乳中の女性。
・試験登録前の６ヶ月以内に以下の循環器系事象のいずれか：心筋梗塞、悪性高血圧症、重篤な／不安定な狭心症、症候性うっ血性心不全、脳血管事故、または一過性脳虚血発作。
・試験登録前の３０日以内の肺塞栓症。
・臨床的に著しい心室または心房の不整脈＞グレード２（米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準バージョン４．０［ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０］）の病歴または既往。
・慢性の、心拍数調節心房不整脈を有するが、他の心臓異常を有さない患者は適格である。
・試験参加と関連するリスクを増加させる可能性がある、または試験結果の解釈に干渉する可能性がある、いずれかの他の重篤な急性の、または慢性の医学的な、または精神医学的な状態、または検査値異常。
・プロトコルに関する準拠が認められない心理学的、家族性、社会学的、または地理的条件。
・別の積極的に患者確保をしているＲｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈが後援している介入臨床試験に適格である。
・ＨＥＲ２増幅または過剰発現によって特定された乳房、胃、または胃食道接合部癌。
・いずれかのＨＥＲ２標的療法による以前の処置。
【０２１６】
治験処置
すべての患者は、静脈内（ＩＶ）に投与されるペルツズマブ＋トラスツズマブによる処置を、２１日間（３週間）の周期で受ける。この試験デザインのスキームを図７に提示する。
すべての患者は、以下のように投与される：
・トラスツズマブ８ｍｇ／ｋｇの静脈内（ＩＶ）負荷投与量後、６ｍｇ／ｋｇをＩＶ点滴により３週間毎に与えられる。
・ペルツズマブ８４０ｍｇのＩＶ負荷投与量後、４２０ｍｇをＩＶにより３週間毎に与えられる。
・トラスツズマブ及びペルツズマブの投与順序は治験責任医師の選好に従う。
・両方の抗体は米国添付文書（ＵＳＰＩ）に従い注入される。
・日常的な前投薬は必要とされない；しかし、注入関連症状を経験する患者は、その後の注入のために標準的な施設内診療に従い前投薬されることができる。
【０２１７】
材料及び方法
トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））
製剤
トラスツズマブは、滅菌の白色から淡黄色の保存剤を含まないＩＶ投与用の凍結乾燥粉末である。トラスツズマブの各バイアルは、４４０ｍｇのトラスツズマブ、９．９ｍｇのＬ−ヒスチジンＨＣｌ、６．４ｍｇのＬ−ヒスチジン、４４０ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、及び１．８ｍｇのポリソルベート２０、ＵＳＰを含む。注入用に供給された２０ｍＬの静菌水（ＢＷＦＩ）ＵＳＰによる再構成は、１．１％のベンジルアルコールを保存剤として含み、２１ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含む、約６のｐＨで、２１ｍＬの複数回投与溶液をもたらす。
【０２１８】
用法、用量、及び貯法
８ｍｇ／ｋｇ負荷投与量のトラスツズマブを９０（±１０）分かけて投与する。ＩＶ  Ｐｕｓｈまたはボーラス投与として投与しない。トラスツズマブ投薬は、患者のベースラインの体重測定値に基づく。体重を３週間処置サイクル毎の１日目に測定する。体重における≧１０％の変化の場合、トラスツズマブ投与量を新しい体重を使用して再計算する。第一注入（サイクル１）について、患者は、注入の終了から６０分間、発熱及び悪寒、または他の注入関連反応について観察される。サイクル１が忍容される場合、つぎにサイクル２、その後６ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの２１日毎の投与量は、３０（±１０）分かけて投与されることができ、患者は、表２に示されるように観察される。すべての注入関連症状は、ペルツズマブ（トラスツズマブを最初に与えた場合）を与える、または患者を退院させる前に、回復しなければならない。注入関連症状を経験する患者は、その後の注入のために標準的な施設内診療に従い前投薬されることができる。
【０２１９】
ベースラインの体重測定値から体重における≧１０％の変化によるトラスツズマブ投与量における変更を除き、トラスツズマブ投薬における変更はいかなるときも認められない。トラスツズマブは、許容不可能な毒性の場合、保留される、または中断される。
【０２２０】
トラスツズマブの投与についての説明書を以下に列挙する。
表２
トラスツズマブの注入時間及び注入後の観察期間
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【０２２１】
トラスツズマブのバイアルは、再構成前に２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）で安定する。バイアルに刻印された使用期限を過ぎて使用しない。供給されるような、ＢＷＦＩによって再構成されるトラスツズマブのバイアルは、２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）で冷蔵されるときに、再構成後２８日間安定し、この溶液は、複数回使用のために保存される。いかなる残りの複数回投与の再構成された溶液も２８日後に廃棄する。注入のために保存されていない滅菌水（供給されていない）を使用する場合、再構成されたトラスツズマブ溶液は、直ちに使用されるべきであり、いかなる未使用の部分も廃棄されなければならない。再構成されているトラスツズマブを冷凍させてはならない。
【０２２２】
注入用のトラスツズマブ溶液は、注入用の０．９％の塩化ナトリウム、ＵＳＰを含むポリ塩化ビニルまたはポリエチレンバッグ中で希釈され、使用前２４時間まで２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）で貯蔵されることができる。希釈されたトラスツズマブは、２４時間まで、室温１５℃〜２５℃で安定することが示されているが、希釈されたトラスツズマブが有効な保存剤を含まないため、再構成され、希釈された溶液は、冷蔵（２℃〜８℃）される。
【０２２３】
用量変更
毒性は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準バージョン４．０（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０）を利用して評価される。毒性が生じた場合、この毒性は、グレード付けされ、適切な支持療法の処置を施され、その徴候及び症状を減少させる。
【０２２４】
トラスツズマブは、ほとんどの患者によく忍容される。トラスツズマブに起因するグレード３〜４の毒性を生じる場合、さらなる投薬は、毒性が≦グレード１に改善するまで、保留される。トラスツズマブは、総量で再開される。グレード３〜４の毒性が再発する場合、トラスツズマブを中断するものとする。療法から利益を得ている患者は、彼らの治療医師の判断でペルツズマブによる処置を継続することができる。
【０２２５】
毒性の管理
特異的トラスツズマブ関連毒性の管理を以下に記載する。
ａ．血液毒性及び好中球減少性感染
臨床試験中に、化学療法を単独で受ける患者と比較して、トラスツズマブ＋化学療法を受ける患者において増加した貧血発生率を観察した。貧血のこれらのエピソードのほとんどは、強度で軽度または中等度であり、可逆的であった。いずれのこれらの事象も、トラスツズマブ療法の中断をもたらさなかった。
【０２２６】
臨床試験において、中等度から重度の好中球減少症及び発熱性好中球減少症の発生率は、化学療法を単独で受けた患者と比較して、骨髄抑制化学療法と併せてトラスツズマブを受ける患者においてより高かった。市販後の状況において、重度の好中球減少症による患者で敗血症が原因の死亡は、トラスツズマブ及び骨髄抑制化学療法を受ける患者において報告されている。しかしながら、制御された臨床試験（市販前及び市販後）において、敗血症死亡の発生率は、有意に増加しなかった。好中球減少症の悪化について病態生理学的根拠は、特定されていない。化学療法剤の薬物動態上のトラスツズマブの効果は、完全に評価されていない。
【０２２７】
ｂ．トラスツズマブに関する血液毒性の管理
この試験の過程全体を通じて患者の血液状態を注意深く監視するように、治療を行う。血液毒性を改善させる造血因子の使用は、治験責任医師の判断にあり、米国臨床腫瘍学会のガイドラインに従う。
【０２２８】
ｃ．トラスツズマブ過量投与
ヒト臨床試験においてトラスツズマブの過量投与の例がない。５００ｍｇ超のトラスツズマブの単回投与を試験していない。
【０２２９】
ｄ．心機能不全
トラスツズマブを単独で、または化学療法、最も多くの場合アントラサイクリンをベースとした処置と併用して受けた複数の女性において、心機能不全の徴候及び症状を観察した。心機能不全は、アドリアマイシン／シクロホスファミド単独（７％）、トラスツズマブ＋パクリタキセル（１１％）、パクリタキセル単独（１％）、またはトラスツズマブ単独（７％）を受けた患者と比較して、トラスツズマブ＋アドリアマイシン／シクロホスファミド化学療法（２８％）を受けた患者の中で、観察されることが最も多かった。心機能不全に起因する重度の障害、または致死的結果は、すべての患者の約１％で観察された。
【０２３０】
アントラサイクリン誘発型心筋症の不可逆的性質と対照的に、トラスツズマブ誘発型心機能不全の徴候及び症状は、処置に通常反応した。完全奏効及び部分奏効は、心機能不全を有する患者の中で観察された。リスクは、治療に対する腫瘍反応から独立しているようにみえる。心機能不全の予測因子について臨床データベースの解析は、可能性のある危険因子として加齢及びアントラサイクリンへの曝露のみを明らかにした。臨床試験において、心機能不全を有するほとんどの患者は、トラスツズマブの中断を含むことが多い、適切な医学療法に反応した。多くの事例において、患者は、トラスツズマブによる処置を再開することが可能であった。その後の試験において、第一選択処置としてパクリタキセル及びトラスツズマブを転移性乳癌に毎週使用して、観察された重篤な心機能不全の発生率は、３％（Ｎ＝９５）であった（Ｓｅｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００１）。トラスツズマブ＋化学療法試験における心機能不全の発生率が予想外の観察であったため、トラスツズマブを受ける患者における心機能を監視する最も適切な方法についての情報を利用できない。
【０２３１】
うっ血性心不全（ＣＨＦ）の理解及び処置における有意な進展は、過去数年で行われており、いくつかの新規の薬物は、心機能を改善する能力を実証している。トラスツズマブを受けながらＣＨＦの症状を発生する患者は、米国心不全学会（ＨＦＳＡ）ガイドライン（ＨＦＳＡ２０１０）に従い処置されるものとする。
【０２３２】
ペルツズマブが心機能不全についてのリスクとも関連するため、本試験において両方の薬物を受ける患者についての心臓の安全性の管理は、つぎの節で概要を記載される通り、両方の薬物に適用される。
【０２３３】
ｅ．心臓の安全性管理
すべての患者は、本試験に登録する前に、マルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンまたは心エコー図（ＥＣＨＯ）のいずれか一方によってＬＶＥＦの測定を含む、心機能のベースライン評価を有さなければならない。正常なＬＶＥＦを有する患者のみが本試験に登録される。処置を受けながら、すべての患者は、ＭＵＧＡまたはＥＣＨＯによるＬＶＥＦの定期的な監視を有する（１２週間毎、または臨床的に指示される通り）。
【０２３４】
トラスツズマブ及びペルツズマブによる治療過程中に、患者は、心不全の徴候及び症状（すなわち、呼吸困難、頻拍症、新規の原因不明の咳、頸部静脈膨張、心拡大、肝腫大、発作性夜間呼吸困難、起坐呼吸、末梢性浮腫、及び原因不明の急激な体重増加）について監視される。この診断は、ベースラインでＬＶＥＦを測定するために使用された同一の方法（ＥＣＨＯまたはＭＵＧＡのいずれか一方）を使用して、確認されなければならない。
【０２３５】
ｆ．症候性心臓変化の管理
心不全の徴候及び症状、ＮＣｌ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０のグレード２、３、または４を発生する患者は、保留されたトラスツズマブ及びペルツズマブを含み、ＨＦＳＡによって処方される通り、心不全についての処置（たとえば、必要に応じてＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、β−遮断薬、利尿薬、及び強心配糖体；ＨＦＳＡ２０１０）を受けるものとする。心臓療法指導を得るために考慮を払うべきである。ＬＶＥＦを３週間後に再評価する（同一の測定方法を使用して）。
【０２３６】
心不全の症状が処置によって回復した場合、また心機能（ＥＣＨＯまたはＭＵＧＡによって測定されるような）が改善する場合、トラスツズマブ及びペルツズマブは、治療を継続するリスク及び利益に関して患者との話し合いの後に再開されることができる。患者がＨＥＲ２標的処置から臨床的に利益を得ている場合、処置を継続する利益は、心機能不全のリスクを凌ぐ可能性がある。トラスツズマブ及びペルツズマブを再開する場合、ＬＶＥＦ（ＭＵＧＡまたはＥＣＨＯ）の非侵襲的測定による継続調査は、プロトコルに従い継続する。
【０２３７】
ｇ．ＬＶＥＦにおける無症候性減少の管理
日常的なＬＶＥＦ測定値が処置中に無症候性ＬＶＥＦ減少を実証する場合、患者管理は、図８に概要を記載されるガイドラインに従うものとする。
【０２３８】
警告及び使用上の注意
ａ．トラスツズマブに対する注入反応
トラスツズマブを用いた最初の注入中に、悪寒及び／または発熱からなる複合的な症状は、約４０％の患者において観察される。他の徴候及び／または症状は、吐気、嘔吐、疼痛、悪寒、頭痛、咳、めまい、発疹、及び無力症を含む可能性がある。これらの症状は、重症度において通常、軽度から中等度であり、その後のトラスツズマブ注入に関してまれに発生する。これらの症状は、標準的な施設内診療に従いながら処置されることができる。
【０２３９】
ｂ．トラスツズマブに関する重篤な注入関連事象
トラスツズマブ注入に対する重篤な有害反応は、呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、及び呼吸促拍を含み、重篤及び／または潜在的に致死的である可能性がある。ほとんどのこれらの事象は、最初のトラスツズマブ注入の開始中、またはこの開始後間もなくのいずれかで発生した。重度または中等度の注入関連症状は、トラスツズマブ注入を緩徐にする、または停止すること、及び酸素、βアゴニスト、抗ヒスタミン剤、または副腎皮質ステロイド剤を含む支持療法を実施することによって管理されることができる。
【０２４０】
グレード３またはグレード４の毒性が注入後観察期間中に発生する場合、患者は、毒性が最初に観測された時間から最低１時間、いずれかの重度の症状の回復まで評価されなければならない。
【０２４１】
トラスツズマブに関する注入関連有害事象を有する患者は、その後のすべてのトラスツズマブ注入前に、抗ヒスタミン剤及び／または副腎皮質ステロイド剤による予防的処置を受けるものとする。推奨される特異的予防的な前投薬についてはＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ＵＳＰＩを参照してください。
【０２４２】
ｃ．他のトラスツズマブ関連毒性
注入関連毒性に加えて、数名の患者は、腹痛、消化不良、下痢、吐気、嘔吐、食欲減少及び脱水症状を報告している。アレルギー反応も報告されている。大規模な調査研究において、１名の患者は、トラスツズマブに対する抗体を生じた。
【０２４３】
ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））
製剤
ペルツズマブは、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン（ｐＨ６．０）、１２０ｍＭのショ糖、及び０．０２％のポリソルベート２０中で製剤化される３０ｍｇ／ｍＬのペルツズマブを含む単回使用の製剤として提供される。各２０ｃｃのバイアルは、約４２０ｍｇのペルツズマブ（１４．０ｍＬ／バイアル）を含む。
【０２４４】
用量、用法、及び貯法
バイアルから指示されたペルツズマブ容量を取り出し、０．９％の塩化ナトリウム注入の２５０ｃｃ  ＩＶバッグに加える。バッグを静かに反転し、混合液にする。激しく振ってはならない。投与前に、微粒子及び変色についてこの溶液を外観検査する。バッグ内の全容量を連続ＩＶ注入として投与する。投与チューブに含まれる容量は、０．９％の塩化ナトリウム注入を使用して完全に流される。
【０２４５】
注入用のペルツズマブ溶液は、０．９％塩化ナトリウム注入液を含むポリエチレンまたは非ＰＶＣポリオレフィンバッグ中で希釈され、使用前２４時間まで２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）で貯蔵されることができる。希釈されたペルツズマブは、２４時間まで、室温（２℃〜２５℃）で安定することが示されている。しかしながら、ペルツズマブが保存剤を含まないため、無菌的に希釈された溶液は、２４時間以下冷蔵される（２℃〜８℃）。
【０２４６】
速度調節装置をすべてのペルツズマブ注入のために使用することができる。本試験薬ＩＶバッグが空である場合、０．９％塩化ナトリウム注入液の５０ｍＬをＩＶバッグに加えることができ、または追加のバッグを吊り下げ、管系の容量と等しい容量に注入を継続し、ペルツズマブの完全送達を確保することができる。
【０２４７】
ペルツズマブの投与は、緊急設備、及び医学的状態を監視し、医学的緊急事態に対応するように訓練される職員を含む状況で実施される。ペルツズマブの初回投与量は、６０分かけて投与され、患者は、注入の完了後さらに６０分間、いずれかの有害作用について監視される。患者が注入関連症状を経験する場合、注入を緩徐にする、または中断する。注入関連症状が発生する場合、患者は、徴候及び症状の回復を完了するまで監視される。注入が十分に忍容される場合、その後の投与量は、３０分かけて投与されることができ、患者は、以下の表３に示される通り、注入関連症状についてさらに３０分間観察される。
【０２４８】
すべての注入関連症状は、患者が退院する前に、回復していなければならない。注入関連症状を経験する患者は、その後、標準的な施設内診療に従い前投薬されることができる。
表３
ペルツズマブの注入時間及び注入後の観察期間
2020514281.tif 000006
【０２４９】
注入は、呼吸困難または臨床的に著しい低血圧を発生する患者において停止される（治験責任医師に従い区別される）。ＮＣｌ  ＣＴＣＡＥグレード３または４のアレルギー反応または急性呼吸促迫症候群を経験する患者は、追加のペルツズマブを受けない。
【０２５０】
注入中の本試験薬の血管外漏出は、以下のステップを行う：
注入の中断。
非腐食剤の血管外漏出についての施設ガイドラインに従い血管外漏出を処置する。
本試験薬注入液の著しい容量が残る場合、同一の肢内のより近位の部位で、または他の肢側で注入を再開する。
貯法：ペルツズマブのバイアルは、受け取り直後に２℃〜８℃（３６°Ｆ−４６°Ｆ）の冷蔵庫に置かれ、物理的かつ生化学的完全性を確保しなければならず、使用する直前まで冷蔵されたままにする。ペルツズマブバイアルを凍らせない、また振ってはいけない。光から保護する。
【０２５１】
用量変更
ペルツズマブは、ほとんどの患者によく忍容される。ペルツズマブに起因するグレード３〜４の毒性を生じる場合、さらなる投薬は、毒性が≦グレード１に改善するまで、保留される。
【０２５２】
ペルツズマブは、総量で再開される。グレード３〜４の毒性が再発する場合、ペルツズマブを中断する。治療から利益を得ている患者は、彼らの治療医師の裁量でトラスツズマブによる処置を継続することができる。特異的ペルツズマブ関連毒性の管理を以下に記載する。
【０２５３】
ペルツズマブの警告及び使用上の注意
ａ．注入関連反応
注入反応は、注入中、または注入と同日に発生する、過敏症、アナフィラキシー反応、急性注入反応、またはサイトカイン放出症候群として記載されるいずれかの事象として、転移性乳癌についてのランダム化試験で明らかにされた。トラスツズマブ及びドセタキセルを与える前日に、ペルツズマブの初回投与量を与え、ペルツズマブ関連反応の検討を可能にする。初日に、ペルツズマブのみを投与した場合、注入反応の全体的な頻度は、ペルツズマブ処置群において１３．０％であり、プラセボ処置群において９．８％であった。１％未満は、グレード３または４であった。最も一般的な注入反応（≧１．０％）は、発熱、悪寒、疲労、頭痛、無力症、過敏症、及び嘔吐であった。
【０２５４】
第二サイクル中に、すべての薬物を同日に投与した場合、ペルツズマブ処置群における最も一般的な注入反応（≧１．０％）は、疲労、味覚異常、過敏症、筋肉痛、及び嘔吐であった。
【０２５５】
ランダム化試験において、過敏症／アナフィラキシー反応の全体的な頻度は、ペルツズマブ処置群内で１０．８％であり、プラセボ処置群内で９．１％であった。グレード３〜４の過敏症／アナフィラキシー反応の発生率は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ３．０に従い、ペルツズマブ処置群内で２％であり、プラセボ処置群内で２．５％であった。全体的にみて、ペルツズマブ処置群内の４名の患者、及びプラセボ処置群内の２名の患者は、アナフィラキシーを経験した。
【０２５６】
最初の注入後６０分間、その後のペルツズマブ注入後３０分間、近くで患者を観察する。著しい注入関連反応が発生する場合、注入を緩徐にし、または中断し、標準的な施設内診療に従うように、適切な医学療法を施す。徴候及び症状の回復を完了するまで慎重に患者を監視する。重度の注入反応を有する患者において永久的な中止を検討する。
【０２５７】
ｂ．心毒性のリスク
ペルツズマブは、ＨＥＲ２受容体に指向し、心機能不全のリスクと関連する。
【０２５８】
ペルツズマブ単剤第ＩＩ相試験において、ベースライン後のＬＶＥＦ評価を有した患者の７％に、≧１０％のＬＶＥＦから＜５０％のＬＶＥＦ値低下を観察した。これらの患者のうちの９名は、事前にアントラサイクリン処置を受けていた。全体的にみて、３件の症候性心不全事象は、すべての試験を通じてペルツズマブによって処置された約５５０名の患者の中で報告されている。これらの事例のうちの２件は、事前にアントラサイクリンを受けていた転移性乳癌を有する患者において発生した。
【０２５９】
著しい心疾患または５０％未満のベースラインＬＶＥＦを有する患者は、本試験に適格ではない。ペルツズマブ関連心機能不全についてのリスク因子は、現時点で不明である。心機能不全のリスクは、事前にアントラサイクリンを受けている患者における潜在的な利益と慎重に比較されるべきである。
【０２６０】
ペルツズマブ及びトラスツズマブが重複する潜在的な心毒性を有するため、本試験群において心毒性の管理は、両方の処置を考慮すべきである。
【０２６１】
ｃ．肺・胎児毒性（トラスツズマブまたはペルツズマブについて）
妊婦におけるトラスツズマブまたはペルツズマブの臨床試験がない。免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）は、胎盤関門を通過することが知られている。動物における試験では、羊水過少症、腎臓発達の遅延、及び死亡をもたらした。
【０２６２】
トラスツズマブまたはペルツズマブが母乳中に排出されるかどうかは、不明である。母体のＩｇＧ１は、乳に排出され、いずれかのモノクローナル抗体が乳幼児の成長及び発達を害する可能性がある場合、女性は、ペルツズマブまたはトラスツズマブ療法中に授乳することを中断するように、またいずれかのモノクローナル抗体の最終投与後少なくとも７ヶ月間、母乳で育てないように勧告されるべきである。
【０２６３】
ｄ．妊娠の経過観察
トラスツズマブ／ペルツズマブに曝露された女性患者、または男性患者の女性パートナーに生まれた乳幼児は、誕生後１年間追跡されなければならない。追加情報は、妊娠中及び妊娠後の特定の時点（すなわち、妊娠中期の終わり、出産予定日の２週間後、ならびに乳幼児の生後３、６、及び１２ヶ月）で後援者により要求される。
【０２６４】
ｅ．最も一般的な有害反応
トラスツズマブ及びドセタキセルと併用したペルツズマブに関して見られる最も一般的な有害反応（＞３０％）は、下痢、脱毛、好中球減少症、吐気、疲労、発疹、及び末梢神経障害であった。最も一般的なＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ（ｖ３．０）グレード３〜４の有害反応（＞２％）は、好中球減少症、熱性好中球減少症、白血球減少症、下痢、末梢神経障害、貧血、無力症、及び疲労であった。
【０２６５】
さまざまなＨＥＲ２増幅／過剰発現型がんタイプを有する患者のペルツズマブ＋トラスツズマブによる処置の有効性結果を以下の表４に示す。
表４
ＨＥＲ２増幅／過剰発現型（Ｎ＝１１４＊）を有する患者におけるトラスツズマブ＋ペルツズマブによる処置の有効性
2020514281.tif 000007
＊増幅／過剰発現＋変異を有する１２名の患者を含む。
†反応は前立腺（１）及び皮膚（アポクリン）（１）の腺癌を有する患者において発生した。
ＣＲ、完全奏効；ＯＲＲ、客観的奏効率；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定した疾患；ＣＩ、信頼区間。
さらに結果を以下の実施例において記載する。
【０２６６】
実施例２
転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を有する患者の処置用のペルツズマブ＋トラスツズマブ
結腸直腸癌は、米国におけるがん死亡の三番目の主な原因である。結腸直腸癌の患者は、１２．５％の５年生存率の予後不良を有する（Ｓｉｅｇｅｌ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．２０１４，６４：１０４−１７）。精密医療における最近の進歩の中で、ＨＥＲ２は、進行結腸がんに対する潜在的な治療の標的として浮上しているが、ＨＥＲ２標的療法は、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）について現在承認されていない。
【０２６７】
試験デザイン／処置
この分析における適格患者は、局在する施設内規格に従い、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、蛍光または発色インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨまたはＣＩＳＨ；シグナル比＞２．０またはコピー数＜６）、及び／または免疫組織化学的検査（ＩＨＣ；３＋）によって評価されるように、治療抵抗性ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型ｍＣＲＣを有した。能動的転移性脳腫瘍、同時能動的抗がん療法、妊娠、またはペルツズマブもしくはトラスツズマブに対して禁忌症を有する患者を除外した。患者は、疾患進行または許容不可能な毒性まで、ペルツズマブ＋トラスツズマブの標準投与量（ペルツズマブ：８４０ｍｇの静脈内［ＩＶ］負荷投与量後、３週間毎に４２０ｍｇのＩＶ；トラスツズマブ：８ｍｇ／ｋｇのＩＶ負荷投与量後、３週間毎に６ｍｇ／ｋｇのＩＶ）を受けた。主要評価項目は、治験責任医師が評価した客観的奏効率（ＯＲＲ）である。
【０２６８】
評価及び統計方法
腫瘍反応は、最初の２４週間に６週間毎に、その後１２週間毎に治験責任医師によって評価された。反応をＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって評価した。さらなる詳細については、実施例１を参照のこと。
【０２６９】
結果
カットオフ時点まで、実施例１に記載されるＭｙＰａｔｈｗａｙ（ＮＣＴ２０９１１４１）多施設、オープンラベルの第ＩＩＡ相試験に登録された、治療抵抗性ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を有する３４名の患者を上述されるように処置した。
【０２７０】
表５
ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型ｍＣＲＣを有する患者のベースライン人口統計学的及び臨床特性
2020514281.tif 000008
ａ１名の患者は変異型ＨＥＲ２を有した。ｂ数名の患者は複数の試験タイプを有した。ｃパーセンテージは野生型ＫＲＡＳを有する患者に基づき計算される。ｄ患者は１ラインを上回る抗ＥＧＦＲ療法を受けている可能性がある。ｅこの群内の１名の患者は異なる処置ラインにおいてセツキシマブ単独療法も受けた。ｆこの群内のこれらの患者は異なる処置ラインにおいてパニツムマブ単独療法も受けた。
【０２７１】
処置曝露及び臨床転帰
追跡期間中央値は、５．６（範囲１．２〜２２．１）ヶ月であった。治療期間中央値は、４．１（範囲、０〜２０．７）ヶ月であった。患者による処置期間を図９に示す。
【０２７２】
ＯＲＲは、３８．２％（ｎ＝１３，９５％の信頼区間［ＣＩ］；２２．２〜５６．４）であり、ＣＢＲは、５０．０％（ｎ＝１７；９５％  ＣＩ、３２．４〜６４．６）であった。７名が継続中の処置を有した全１３名のレスポンダーは、彼らの最善の反応としてＰＲを達成した。反応期間の中央値は、１０．３（範囲、１．４〜１５．７）ヶ月であった。この群は、同時にＨＥＲ２変異（Ｓ３１０Ｆ）を有する患者を含む。
【０２７３】
１名が継続中の処置を有した４名（１１．８％）の患者は、４ヶ月を上回るＳＤを有した。
【０２７４】
１名が継続中の処置を有した７名（２０．５％）の患者は、４ヶ月以下のＳＤを有した。この群は、同時にＥＧＦＲ改変を有する１名の患者を含む。
【０２７５】
１０名（２９．４％）の患者は、進行性疾患（ＰＤ）を有した。
【０２７６】
患者による標的病変サイズにおけるベースラインからの最良のパーセンテージを図１０に示す。
表６
ＨＥＲ２増幅型または過剰発現型ｍＣＲＣを有する患者における臨床的特徴による転帰
2020514281.tif 000009
【０２７７】
データカットオフまでに、７３．５％（ｎ＝２５）の患者は、ＰＦＳ事象（腫瘍進行［ｎ＝２３］または死亡［ｎ＝２］）を経験した。ＰＦＳの中央値は、表６及び図１１に示されるように、４．６（９５％ＣＩ、１．６〜９．８）ヶ月であった。野生型ＫＲＡＳを含む患者は、変異型ＫＲＡＳを含む患者より高いＰＦＳの中央値を有した（それぞれ、５．７［９５％ＣＩ、３．５〜１２．４］ヶ月対１．４［９５％ＣＩ、１．１〜２．８］ヶ月）。
【０２７８】
データカットオフまでに、５０．０％（ｎ＝１７）の患者は死亡した。１３名の患者は、疾患進行により死亡し、１名は脳転移の疑いで死亡し、３名は、原因不明または不特定の原因で死亡した。ＯＳの中央値は、表６及び図１２に示されるように、１０．３（０５％ＣＩ、７．２〜２２．１）ヶ月であった。野生型ＫＲＡＳを含む患者は、変異ＫＲＡＳを含む患者より高いＯＳの中央値を有した（それぞれ、１４．０［９５％ＣＩ、８．０〜２２．１］ヶ月対５．０［９５％ＣＩ、１．２〜１０．３］ヶ月）。
【０２７９】
この安全性プロファイルは、ペルツズマブ及びトラスツズマブについての製品ラベルと一致した。
【０２８０】
結論
これらのデータは、ペルツズマブ＋トラスツズマブ、化学療法を含まないレジメンによるデュアルＨＥＲ２標的療法がかなり前処置された、ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型ｍＣＲＣを有する患者において有効であることを示唆する。ＯＲＲは、持続的奏効（１０．３ヶ月の中央値）を有する３８．２％であり、ＣＢＲは、５０．０％であった。ペルツズマブ＋トラスツズマブ処置は、ＫＲＡＳ変異型コホート（ＯＲＲ  ０％、ＣＢＲ  ０％）と比較して、野生型ＫＲＡＳ腫瘍（ＯＲＲ  ５２％、ＣＢＲ  ６８％）を含む患者においてより高い活性を有するように見えた。ＣＲＣを有する３２５６名の患者の分析は、ＨＥＲ２増幅／過剰発現がＫＲＡＳ野生型腫瘍状態と関連することを示した（Ｒｉｃｈｍａｎ  ＳＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１６，２３８：５６２−７０）。ＯＲＲは、左側結腸癌（４２．９％）または直腸癌（４５．５％）と比較して右側結腸癌（１２．５％）を有する患者において低かったが、右側結腸腫瘍のより高いパーセンテージは、この分析において変異型ＫＲＡＳを有した（それぞれ６２．５％対２７．３％）。
【０２８１】
実施例３
転移性胆道癌を有する患者の処置用のペルツズマブ＋トラスツズマブ
胆道癌は、高い死亡率を有し、処置選択肢が限られている。胆道癌の９〜２０％においてＨＥＲ２を過剰発現するが、ＨＥＲ２は、治療標的として完全に調査されていない。
【０２８２】
遺伝子シーケンシング、ＦＩＳＨ、またはＩＨＣ（ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型、ｎ＝８；ＨＥＲ２変異型、ｎ＝３［Ｄ２７７Ｙ／Ｄ２９７Ｙ、Ｓ３１０Ｆ、及びＡ７７５−Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ］）によってＨＥＲ２増幅／過剰発現または推定活性化変異を伴うＨＥＲ２陽性の抵抗性転移性胆道癌を有する１１名の患者は、実施例１に記載されるＭｙＰａｔｈｗａｙ（ＮＣＲ０２０９１１４１）オープンラベル、多施設の、第ＩＩＡ相試験に登録され、疾病増悪または許容不可能な毒性まで、標準投与量のペルツズマブ＋トラスツズマブを受けた。主要評価項目は、治験責任医師が評価した全奏効率（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）である。
【０２８３】
４．２（範囲２．０〜１２．０）ヶ月の経過観察の中央値において、４名の患者は、部分奏効（ＰＲ）を有し、３名の患者は、＞４ヶ月間、安定した疾患（ＳＤ）を有した（表６）。安全性は、添付文書と一致した。結果を表７に要約する。
表７
2020514281.tif 000010
ａ完全奏効（ＣＲ）＋ＰＲ。ｂ患者は細胞外ＨＥＲ２変異（Ｄ２７７Ｙ／Ｄ２９７Ｙ）を有した。ｃ＞４ヶ月間のＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ。
【０２８４】
図１３は、ＨＥＲ２増幅型胆道癌を有する患者における処置反応のウォーターフォールプロットを示す（Ｎ＝８）。
【０２８５】
上記の表６に記載され、図１３に示される、これらの結果は、ペルツズマブ＋トラスツズマブがＨＥＲ２増幅型／過剰発現型／変異型転移性胆道腫瘍に活性を有し、これらの希少がんについての治療標的としてＨＥＲ２を示唆することを示す。
【０２８６】
実施例４
ＨＥＲ２陽性の転移性膀胱癌（ｍＢＣ）を有する患者の処置用のペルツズマブ＋トラスツズマブ
ｍＢＣを有する患者は、セカンドライン設定以降の処置選択肢がほとんどない。ＨＥＲ２は、５〜４２％のＢＣに増殖されるが、ＨＥＲ２標的剤による処置について利用可能なデータは限られる。
【０２８７】
白金耐性ＨＥＲ２陽性ｍＢＣ（ＨＥＲ２増幅型、ｎ＝９；ＨＥＲ２変異型、ｎ＝３）を有する、１２名の患者は、標準投与量のペルツズマブ＋トラスツズマブを受けた実施例１に記載される、ＭｙＰａｔｈｗａｙ（ＮＣＲ０２０９１１４１）オープンラベル、多施設の、第ＩＩＡ相試験に登録された。５．４（範囲０．９〜１４．５）ヶ月の経過観察の中央値において、１名の患者は、完全奏効（ＣＲ、進行中）を有し、２名の患者は、部分奏効（ＰＲ）を有し、２名の患者は、＞４ヶ月間安定した疾患（ＳＤ）を有した（表）。安全性は、製品ラベルと一致した。これらの結果を表８に要約する。
表８
2020514281.tif 000011
ａ１名の患者は変異型ＨＥＲ２も有する。ｂ数名の患者は複数の試験を有した。ｃＣＲ＋ＰＲ。ｄ＞４ヶ月間のＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ。
【０２８８】
図１４は、ＨＥＲ２増幅型膀胱癌を有する患者（Ｎ＝８）における処置反応のウォーターフォールプロットを示す。
【０２８９】
上記の表７に、また図１４に示される、これらの結果は、ペルツズマブ＋トラスツズマブがＨＥＲ２増幅型／過剰発現型／変異型転移性膀胱腫瘍に活性を有し、これらの希少がんについての治療標的としてＨＥＲ２を示唆することを示す。
【０２９０】
実施例５
ＨＥＲ２陽性の転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）を有する患者の処置用のペルツズマブ＋トラスツズマブ
転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）を有する患者は、主にファーストライン処置として白金系化学療法、及びセカンドラインにおいてアテゾリズマブからなる、限られた治療選択肢を有する。セカンドライン以降の承認された療法がない。その結果、追加の治療選択肢を、特に良好な忍容性を有するものを必要とする。
【０２９１】
ＨＥＲ２受容体における改変は、以下の表９に示されるように、膀胱及び尿路上皮癌を有する患者において特定されている。
表９
膀胱癌／転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）を有する患者におけるＨＥＲ２改変の有病率
2020514281.tif 000012
１http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic
２http://www.cbioportal.org
【０２９２】
方法
患者の選抜及び処置
実施例１に記載される臨床試験のこのサブセット分析における患者は、以下のＨＥＲ２改変のうちの少なくとも１つを有する転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）を有する：
・ＨＥＲ２増幅：次世代シーケンシング（ＮＧＳ）または蛍光もしくは発色インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨまたはＣＩＳＨ；シグナル比＞２．０またはコピー数＞６）
・ＨＥＲ２過剰発現：免疫組織化学的検査（ＩＨＣ；３＋）
・潜在的に作用可能なＨＥＲ２変異（すなわち、エクソン２０中の挿入、アミノ酸７５５〜７５９周囲での欠失、既知の活性化変異、またはＣＯＳＭＩＣデータベースに少なくとも２回報告された変異）：ＮＧＳ
【０２９３】
患者は、疾患進行または許容不可能な毒性まで、ペルツズマブ（８４０ｍｇのＩＶ負荷投与量後、３週間毎に４２０ｍｇのＩＣ）＋トラスツズマブ（８ｍｇ／ｋｇのＩＶ負荷投与量後、３週間毎に６ｍｇ／ｋｇのＩＶ）を受けた。主要評価項目は、治験責任医師が評価した客観的奏効率（ＯＲＲ）であった。
【０２９４】
統計的方法の評価
治験責任医師は、ＲＥＣＩＳＴ（ｖ１．１）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ＥＡ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００９；４５：２２８−２４７）に従い、最初の２４週間については６週間毎に、その後１２週間毎に腫瘍評価を実行した。確証的な腫瘍評価は必要とされなかった。
【０２９５】
ＯＲＲは、いつでも完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を有する患者のパーセンテージである。
【０２９６】
臨床的有用率（ＣＢＲ）は、ＣＲ、ＰＲ、または＞４ヶ月間安定した疾患（ＳＤ）を有する患者のパーセンテージである。
【０２９７】
奏効持続期間は、第一処置反応の日付から疾患進行／死亡の日付まで、より早く起こったどちらからでも、または疾患進行／死亡しない患者について最後の腫瘍評価の日付で計算される。
【０２９８】
無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、第一処置日から進行／死亡がある場合の日まで、または進行性疾患／死亡がなかった場合に最後の腫瘍評価の日までの時間として計算された。
【０２９９】
全生存期間（ＯＳ）は、最初の処置日から死亡日まで、または死亡がなかった場合、生きていることが知られている最後の日までの時間として計算された。
【０３００】
結果
患者
カットオフ日まで、ペルツズマブ＋トラスツズマブ処置を受けた白金耐性ＨＥＲ２陽性ｍＵＣを有する１２名の患者を含む、２４７名の患者をＭｙＰａｔｈｗａｙ試験において処置した。これらの１２名の患者のうち、９名の患者は、ＨＥＲ２増幅／過剰発現を示し、３名の患者は、推定ＨＥＲ２活性化変異（Ｓ３１０Ｙ、Ｓ３１０Ｆ、及びアミノ酸７５５〜７５９周囲の欠失）を有した。ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型コホート中の１名の患者は、ＨＥＲ２変異（Ｓ３１０Ｙ）をも有した。患者によるベースライン人口動態及び臨床転帰を表１０に示す。
【０３０１】
処置曝露及び臨床転帰
経過観察の中央値は、４．６（範囲１．０〜１６．６）ヶ月であった。
ＨＥＲ２増幅／過剰発現（ｎ＝９）を有する患者の中で：
・治療期間の中央値は４．６（範囲、０．７〜１６．６）ヶ月であった。
・ＯＲＲは、３３．３％（９５％の信頼区間［ＣＩ］７．５〜７０．１）であった。進行中のＣＲを含む１名の患者を含む、３名の患者はペルツズマブ＋トラスツズマブに反応した。奏効期間の中央値は５．５（範囲、０．９〜１５．２）ヶ月であった。ＣＢＲは５５．６％（９５％  ＣＩ  ２１．２〜８６．３）であった。２名の患者は＞４ヶ月間、ＳＤであった。
ＨＥＲ２変異（ｎ＝３）を有する患者の中で：
・治療期間の中央値は、０．７（範囲、０〜０．８）ヶ月であった。
・＞４ヶ月間、客観的奏効または安定した疾患を経験した患者はいなかった。
【０３０２】
患者による処置期間を図１５に示す。
【０３０３】
個々の患者のベースライン特性及び臨床転帰を表９に示す。
【０３０４】
表１０
ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型またはＨＥＲ２変異型ｍＵＣを有する患者におけるベースライン特性及び臨床転帰
2020514281.tif 000013
2020514281.tif 000014
2020514281.tif 000015
＋は測定が進行中であったことを示す。
ａ死亡したすべての患者は疾患進行のために死亡した。
ｂすべての改変タイプについてすべての患者を試験しなかった。
ｃＳ３１０Ｙ。
ＣＢＲ、臨床的有用率；ＣＩ、信頼区間；ＣＲ、完全奏効；Ｆ、女性；ＨＥＲ２、ヒト上皮増殖因子受容体２；Ｍ、男性；ＮＥ、推定不可能；ＯＲＲ、客観的奏効率；ＰＤ、進行性疾患；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定した疾患。
【０３０５】
患者による標的病変サイズにおけるベースラインからの最良のパーセント変化を図１６に示す。
【０３０６】
データカットオフの時点で、ＨＥＲ２増幅／過剰発現コホート中の７７．８％（７／９）の患者、及びＨＥＲ２変異型コホート中のすべての患者（３／３）は、ＰＦＳ事象（疾患進行［ｎ＝９］または死亡［ｎ＝１］）を経験した。
【０３０７】
無増悪生存期間の中央値は、ＨＥＲ２増幅／過剰発現を有する患者において５．３（９５％  ＣＩ、１．３〜ＮＥ）ヶ月であり、ＨＥＲ２変異型疾患を有する患者において１．３（９５％  ＣＩ、０．５〜１．４）ヶ月であった。
【０３０８】
データカットオフまでに、ＨＥＲ２増幅／過剰発現を有する患者の５５．６％（５／９）、及び変異型ＨＥＲ２を有する患者の１００％（３／３）は、疾患進行により全員死亡した。全生存期間の中央値は、ＨＥＲ２増幅／過剰発現を有する患者において８．６（９５％  ＣＩ、１．８〜ＮＥ）ヶ月であり、ＨＥＲ２変異型疾患を有する患者において３．７（９５％  ＣＩ、１．０〜５．６）ヶ月であった。
【０３０９】
ＨＥＲ２増幅型ｍＵＣを有する患者の事例研究
２０１０年に表在性膀胱癌を呈した６３歳の男性患者を、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ免疫療法の複数サイクルによって処置した。
【０３１０】
２０１２年後半に、経尿道的切除術により、Ｔ１、グレード３の尿路上皮癌を示した。この患者は、左側遠位尿管摘除術を２０１３年１月に受け、摘除されたリンパ節は、陰性であった。
【０３１１】
結節組織／軟組織及び骨病変は、２０１４年８月に全身にみつかり、びまん性転移を示唆した。この患者は、メトトレキサート＋ビンブラスチン＋ドキソルビシン＋シスプラチンによる投与集中型処置を７サイクル受け、ほぼ完全に奏効した。
【０３１２】
腹膜転移による再発性疾患を２０１５年４月に発見した。
【０３１３】
遺伝子シーケンシングは、５２個のコピー数を有するＨＥＲ２増幅を特定し、このときに患者は、ＭｙＰａｔｈｗａｙに登録し、ペルツズマブ＋トラスツズマブによる処置を開始した。
【０３１４】
奏効は、治療の２サイクル後に観察され、最後の腫瘍評価で進行中であったＣＲに続いた（図１７Ａ〜Ｃ）。
【０３１５】
データカットオフ時に、患者は、１６．６ヶ月間（２５サイクル）、ペルツズマブ＋トラスツズマブを受けていた。
【０３１６】
安全性
安全性は、ペルツズマブ及びトラスツズマブについての製品ラベルと一致した。すべての患者の中で、５８．３％（ｎ＝７）は、少なくとも１つの処置関連有害事象（ＡＥ）を経験し、８．３％（ｎ＝１）は、少なくとも１つの処置関連グレード≧３ＡＥを経験する。
【０３１７】
結論
開示された結果は、ペルツズマブ＋トラスツズマブが十分に忍容された処置選択肢を、以前に処置されたＨＥＲ２増幅型／過剰発現型ｍＵＣを有する患者に提供することができることを示す。
【０３１８】
ＨＥＲ２増幅型／過剰発現型疾患を有する患者において、ＯＲＲは、３３．３％であり、ＣＢＲは、５５．６％であり、そこで腹膜転移を有する１名の患者は、持続性の、進行中のＣＲ（データカットオフ時に１５２＋数ヶ月）を経験し、３名の追加の患者は、６ヶ月を上回るＰＲまたはＳＤを経験した。
【０３１９】
患者数は、少なかったが、活性は、ＨＥＲ２変異型ｍＵＣを有する患者において観察されなかった。ペルツズマブ＋トラスツズマブの化学療法を含まない標的レジメンに関して観察された著しく生活の質を損なう毒性の低い割合は、低い腎機能などの、ｍＵＣ関連合併症を有する患者において特に価値がある可能性がある。
【０３２０】
実施例６
ＨＥＲ２陽性の唾液腺癌を有する患者の処置用のペルツズマブ＋トラスツズマブ
唾液腺癌は、がんの＜１％を含む。進行事例は、４０％の５年生存率を有する。それらの希少性のために、標準処置ガイドラインが存在しない。しかしながら、唾液管癌は、乳癌に類似した形態的及び遺伝子発現プロファイルを有し、２０〜４０％のこのサブセットは、ＨＥＲ２改変を有する。
【０３２１】
方法
患者は、ＨＥＲ２（増幅、過剰発現、及び／または変異）を有する進行唾液癌を有し、適用可能な場合には、遺伝子シーケンシング、ＦＩＳＨ、またはＩＨＣによって局所的に評価された。患者は、実施例１に記載されるように、疾患進行または許容不可能な毒性まで、ペルツズマブ＋トラスツズマブの標準投与量を受けた。主要評価項目は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって治験責任医師が評価した客観的奏効率（ＯＲＲ）であった。
【０３２２】
結果
データカットオフ時に、ＨＥＲ２改変を有する７名の患者は、唾液癌、すべての細胞腫について処置されていた。データカットオフまでにベースライン後の腫瘍評価のない、１名のＨＥＲ２患者は、有効性について評価不可能であった。特性及び転帰を示す（表１０）。完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を有する６名の患者のうち、５名の患者は、治療期間の中央値の４．６（範囲１．４〜１２．５）ヶ月に関する、データカットオフまで試験処置をまだ受けていた。新しい安全性シグナルがなかった。
表１１
2020514281.tif 000016
ａ６名の患者はＨＥＲ２増幅／過剰発現を有した（ＰＲを有する１名の患者はＨＥＲ２変異［Ｄ７６９Ｈ／Ｌ７５５Ｆ］をも有した）。評価不能な患者はＨＥＲ２変異（Ｓ３１０Ｆ）を有した。
ｂＰＴＣＨ−１（Ｑ４００）。
ｃＣＲ＋ＰＲ。
ｄ６名の評価不能な患者において。
【０３２３】
結論
ＨＥＲ２改変によって特徴づけられる進行唾液癌を有する患者のうちの、５名は、ＣＲまたはＰＲを達成した。これらの有望な結果は、追加の患者におけるこれらの処置の研究に値する。
【０３２４】
実施例７
ＨＥＲ２陽性の肺癌を有する患者の処置用のペルツズマブ＋トラスツズマブ
方法
以前に処置された進行ＮＳＣＬＣ及びＨＥＲ２（増幅及び／または変異）における改変を有する患者は、実施例１に記載されるように、疾患進行または許容不可能な毒性まで、ペルツズマブ＋トラスツズマブの標準投与量を受けた。主要評価項目は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって治験責任医師が評価した客観的奏効率（ＯＲＲ、完全奏効［ＣＲ］＋部分奏効［ＰＲ］として定義される)である。
【０３２５】
結果
これらの結果を表１２に要約する。
表１２
2020514281.tif 000017
＋奏効が進行中であることを示す。
ａＣＲ＋ＰＲ＋安定した疾患＞４ヶ月。
ｂＨＥＲ２増幅型及び／または変異型。
【０３２６】
結論
標的療法は、ＨＥＲ２改変（増幅及び／または変異）を保有する以前に処置されたＮＳＣＬＣを有する患者において有効である。
【０３２７】
全体的にみて、これらの実施例に提示されるこれらの結果は、ペルツズマブ＋トラスツズマブ標的療法の有効性が進行した、転移性の、処置されることが困難ながんの多くを処置することを立証する。
【０３２８】
本発明のある特定の実施形態が本明細書に示され、説明されたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは、当業者には理解されるであろう。ここで、当業者は、多数の変化形、変更、および置換を本発明から逸脱することなく想定するであろう。本明細書に記載する本発明の実施形態の様々な代替物が、本発明の実施において採用し得ることは理解すべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、特許請求の範囲内の方法及び構造ならびにそれらの等価物を包含することが意図される。