【手続補正書】
【提出日】令和2年12月25日(2020.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の調製のためのプロセスであって、
2021502333.tif 000001
プロセスステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうちの１つ以上を含み、
（ａ）が、（ｉ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を形成するための
2021502333.tif 000002
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の反応と
2021502333.tif 000003
（式中、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）、その後、（ｉｉ）式（ＩＩ）の前記化合物またはその塩の、式（Ｉ）の前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物への変換と、を含み、
（ｂ）が、式（ＶＩ）の化合物またはその塩の、
2021502333.tif 000004
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩への変換と、
2021502333.tif 000005
その後、式（ＩＩＩ）の前記化合物またはその塩の、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物への変換と、を含み、
（ｃ）が、式（ＩＸ）の化合物またはその塩の、
2021502333.tif 000006
式（ＶＩ）の化合物またはその塩への変換と、
2021502333.tif 000007
その後、式（ＶＩ）の前記化合物またはその塩の、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物への変換と、を含む、プロセス。
【請求項２】
Ｘが、Ｃｌであり、前記プロセスステップ（ａ）（ｉ）が、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびトリクロロイソシアヌル酸からなる群から選択される塩素化試薬を使用して実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記変換ステップ（ａ）（ｉｉ）が、第四級アンモニウム塩である添加剤試薬の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記添加剤試薬が、第四級塩化アンモニウム塩である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記第四級塩化アンモニウム塩が、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、および塩化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記変換が、アセトニトリル、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、アセトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒中で実行される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項７】
プロセスステップ（ｂ）が、式（Ｖ）の前記化合物またはその塩を形成するための式（ＶＩ）の前記化合物またはその塩の脱炭酸と、
2021502333.tif 000008
続いて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を形成するための式（Ｖ）の前記化合物またはその塩のエステル化と
2021502333.tif 000009
（式中、Ｒが、Ｃ１〜４アルキルである）、その後、式（ＩＩＩ）の前記化合物またはその塩を形成するための式（ＩＶ）の前記化合物またはその塩の環化と、を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
塩基の存在下での脱炭酸を含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記塩基が、トリエチルアミンである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
エステル化が、メタノールおよび塩酸を使用して行われる、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１１】
環化が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して行われる、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の前記化合物またはその塩が、酸性化され、メチルシクロヘキサンでの沈殿によって単離される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１３】
プロセスステップ（ｃ）が、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成するための式（ＩＸ）の前記化合物またはその塩の縮合と、
2021502333.tif 000010
続いて、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を形成するためのマロン酸エステル（Ｒ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２）の添加と
2021502333.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜４アルキルである）、
その後、式（ＶＩ）の前記化合物またはその塩を形成するための式（ＶＩＩ）の前記化合物またはその塩の加水分解と、を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記縮合が、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記マロン酸エステルが、マロン酸ジエチルである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップ（ａ）（ｉｉ）が、式（Ｉ）の前記化合物の酢酸溶媒和物の形成をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記プロセスが、式（Ｉ）の前記化合物またはその塩の再結晶化のステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記再結晶化が、メタノールおよび水を使用して実行される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
2021502333.tif 000012
式（ＩＩ）の化合物またはその塩を芳香族化して
2021502333.tif 000013
（式中、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）
式（Ｉ）の前記化合物を得ることを含む、プロセス。
【請求項２０】
Ｘが、Ｃｌである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記芳香族化が、式（ＩＩ）の前記化合物またはその塩を、溶媒中で第四級アンモニウム塩と接触させることを含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記第四級アンモニウム塩が、塩化テトラエチルアンモニウムである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を
2021502333.tif 000014
ハロゲン化剤でハロゲン化して、式（ＩＩ）の前記化合物またはその塩を得ることをさらに含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記ハロゲン化剤が、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびトリクロロイソシアヌル酸からなる群から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記ハロゲン化が、メタノール中で実行され、前記ハロゲン化剤が、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２６】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩
2021502333.tif 000015
（式中、Ｒが、Ｃ１〜４アルキルである）を環化して、式（ＩＩＩ）の前記化合物またはその塩を得ることをさらに含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２７】
Ｒが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルからなる群から選択される、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒが、メチルまたはｔ−ブチルである、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記環化が、式（ＩＶ）の前記化合物またはその塩を、２−メチルテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと接触させることを含む、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項３０】
式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、
2021502333.tif 000016
式（ＩＶ）の前記化合物またはその塩を得ることをさらに含む、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記エステル化が、式（Ｖ）の前記化合物またはその塩を、メタノール中の塩酸水溶液と共に加熱することを含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、
2021502333.tif 000017
塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の前記化合物またはその塩を得ることをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記脱炭酸が、式（ＶＩ）の前記化合物またはその塩を、トリエチルアミンの存在下で加熱することを含む、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩
2021502333.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、Ｃ１〜４アルキルである）を加水分解して、式（ＶＩ）の前記化合物またはその塩を得ることをさらに含む、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２の各々が、エチルである、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記加水分解が、式（ＶＩＩ）の前記化合物またはその塩を、エタノール中の水酸化ナトリウムで処理することを含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３７】
ジアルキルマロン酸エステルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、
2021502333.tif 000019
式（ＶＩＩ）の前記化合物またはその塩を得ることをさらに含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記ジアルキルマロン酸エステルが、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネートまたはマロン酸ジエチルである、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記添加することが、前記ジアルキルマロン酸エステルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩ）の前記化合物またはその塩と接触させることを含む、請求項３７記載のプロセス。
【請求項４０】
トランス−シンナムアルデヒド（ＩＸ）またはその塩を
2021502333.tif 000020
メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物またはその塩を形成することをさらに含む、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記縮合することが、前記メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下で前記トランス−シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
2021502333.tif 000021
ａ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を脱炭酸して、
2021502333.tif 000022
式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することと、
2021502333.tif 000023
ｂ）式（Ｖ）の前記化合物またはその塩をエステル化して、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を形成することと
2021502333.tif 000024
（式中、Ｒが、Ｃ１〜４アルキルである）、
ｃ）式（ＩＶ）の前記化合物またはその塩を環化して、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
2021502333.tif 000025
ｄ）式（ＩＩＩ）の前記化合物またはその塩をハロゲン化して、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと
2021502333.tif 000026
（式中、Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩから選択される）、
ｅ）式（ＩＩ）の前記化合物またはその塩を芳香族化して、式（Ｉ）の前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成することと、を含む、プロセス。
【請求項４３】
ｆ）結晶化によってステップｅ）から得られた式（Ｉ）の前記化合物を精製することをさらに含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
ステップ（ｂ）におけるＲが、メチルであり、ステップ（ｄ）におけるＸが、クロロである、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４５】
式（ＶＩ）の前記化合物またはその塩が、
ｉ．トランス−シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
2021502333.tif 000027
ｉｉ．式Ｒ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２のジアルキルマロン酸エステル（式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、Ｃ１〜４アルキルである）を、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと
2021502333.tif 000028
（式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、前記ジアルキルマロン酸エステルについて定義されたとおりである）、
ｉｉｉ．式（ＶＩＩ）の前記化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の前記化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４６】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、エチルである、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
2021502333.tif 000029
ａ）式（ＶＩ）の化合物を、
2021502333.tif 000030
触媒トリエチルアミンと共に加熱して、式（Ｖ）の化合物を形成することと、
2021502333.tif 000031
ｂ）式（Ｖ）の前記化合物をメタノールおよび塩酸水溶液と共に加熱して、式（ＩＶａ）の化合物を形成することと、
2021502333.tif 000032
ｃ）式（ＩＶａ）の前記化合物の冷却溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することと、
2021502333.tif 000033
ｄ）式（ＩＩＩ）の前記化合物を、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインと共に加熱して、式（ＩＩａ）の化合物を形成することと、
2021502333.tif 000034
ｅ）式（ＩＩａ）の前記化合物を、塩化テトラエチルアンモニウムと共に加熱して、式（Ｉ）の前記化合物を形成することと、を含む、プロセス。
【請求項４８】
ｆ）結晶化によるステップｅ）からの式（Ｉ）の精製をさらに含む、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
式（ＶＩ）の前記化合物が、
ｉ．メチルイソブチルケトンを、メタノール性水酸化ナトリウムの存在下でトランス−シンナムアルデヒドで処理して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することと、
2021502333.tif 000035
ｉｉ．式（ＶＩＩＩ）の前記化合物を、臭化リチウムおよびトリエチルアミンの存在下でマロン酸ジエチルで処理して、式（ＶＩＩａ）の化合物を形成することと、
2021502333.tif 000036
ｉｉｉ．式（ＶＩＩａ）の前記化合物を、水酸化ナトリウムおよびエタノールで加水分解して、式（ＶＩ）の前記化合物を得ることと、を含むプロセスによって調製される、請求項４７に記載のプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明のいくつかの実施形態は、本発明のプロセスに従って調製された式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を説明する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  中国特許第１０３９９２２１２号明細書
（特許文献２）  米国特許出願公開第２００８／０２５５２４５号明細書
（特許文献３）  米国特許第８，４８７，００９号明細書
（特許文献４）  米国特許出願公開第２０１６／０３３８９７３号明細書
（特許文献５）  中国特許第１０１５６４５３７号明細書