【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年8月10日(2021.8.10)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の治療方法に使用するための、２５−ヒドロキシビタミンＤを含む組成物であって、前記方法は、慢性腎疾患ステージ３またはステージ４、２０を超える血清２５−ヒドロキシビタミンＤの血清２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する患者の血清比、及び少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを有する患者を選択すること、ならびに、反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを投与して、前記患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを９０ｎｇ／ｍｌを超えて安全に上昇させる、及び、前記患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満に制御することを含む、組成物。
【請求項２】
前記反復用量が、少なくとも３ヶ月間投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記方法が、前記患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを１００ｎｇ／ｍｌを超えて安全に上昇させる、請求項１〜２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
前記方法が、前記患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を１５未満に制御する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤが、制御放出経口製剤として投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記制御放出経口製剤が、カルシフェジオールの経口延長放出製剤を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記製剤が、約３０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3、ワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記製剤が、約６０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3、ワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記製剤が、ＣＫＤステージ３またはステージ４を有する患者に投与されるとき、反復投薬後に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤについての以下のベースライン調整された薬物動態パラメーター：（１）約１ｐｇ／ｍＬ〜約２１ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び（２）約１ｇ・ｄ／ｍＬ〜約４６０ｇ・ｄ／ｍＬのＡＵＣ0~6週のうちの１つ以上を有し、任意に、約１日〜約４４日のＴｍａｘをさらに有する、或いは、反復投薬後に２５−ヒドロキシビタミンＤ3についての以下のベースライン調整された薬物動態パラメーター：（１）約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び（２）約３００ｎｇ・ｄ／ｍＬ〜約１３００ｎｇ・ｄ／ｍＬのＡＵＣ0~6週のうちの１つ以上を有し、任意に、約８日〜約４５日のＴｍａｘをさらに有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記製剤が、ＣＫＤステージ３またはステージ４を有する患者に投与されるとき、反復投薬後に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤについての以下のベースライン調整された薬物動態パラメーター：（１）約７ｐｇ／ｍＬ〜約３０ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び（２）約１ｇ・ｄ／ｍＬ〜約５７０ｇ・ｄ／ｍＬのＡＵＣ0~6週のうちの１つ以上を有し、任意に、約８日〜約４４日のＴｍａｘをさらに有する、或いは、反復投薬後に２５−ヒドロキシビタミンＤ3についての以下のベースライン調整された薬物動態パラメーター：（１）約３０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び（２）約７００ｎｇ・ｄ／ｍＬ〜約２３００ｎｇ・ｄ／ｍＬのＡＵＣ0~6週のうちの１つ以上を有し、任意に、約２９日〜約４５日のＴｍａｘをさらに有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
２５−ヒドロキシビタミンＤの反復投薬が、ベースラインと比較して、前記患者の血漿ＰＴＨレベルを少なくとも１５％、任意には少なくとも３０％低下させるのに有効である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
別の態様では、本開示の方法は、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する患者の血清比を、２０未満、１８未満、または１６未満、または１５未満、または１４未満、または１２未満、または１０未満に制御するのに有効な量の反復用量のビタミンＤ補充療法用の化合物、例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ及び／またはエルゴカルシフェロールもしくはコレカルシフェロールを投与することを含む。例えば、一態様では、本開示は、患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満に制御するのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む、ＣＫＤを有する患者におけるビタミンＤ不足を治療する方法を提供する。別の態様では、本開示は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを約１００ｎｇ／ｍｌを超えて上昇させるのに有効な、かつ患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満に制御するのに有効な量の反復用量のビタミンＤ補充療法用の化合物、例えば２５−ヒドロキシビタミンＤ及び／またはエルゴカルシフェロールもしくはコレカルシフェロールを、患者に投与することを含む、ＣＫＤを有する患者におけるビタミンＤ不足を治療する方法を提供する。正常な対象では、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比（２５（ＯＨ）Ｄ３：２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３）対血清２５−ヒドロキシビタミンＤ（２５（ＯＨ）Ｄ３）のプロットは、（２５（ＯＨ）Ｄ３：２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３）が２０未満であるとき、ビタミンＤの充足度を示唆する平坦部に達した（Ｋａｕｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記）。ＣＫＤ患者では、血清２５−ヒドロキシビタミンＤ値が１００ｎｇ／ｍＬに近づき、それを超えた場合でさえも、２５未満の２５（ＯＨ）Ｄ３：２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３の比は達成されず（図３Ｆ）、ＣＫＤ患者におけるビタミンＤの充足度に相当する２５（ＯＨ）Ｄ３：２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３の比が、ＣＫＤ患者のビタミンＤ充足度が有意に２０未満であり得ることを決定するための血清２５−ヒドロキシビタミンＤのより高い濃度で達成されることを示している。任意に、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する患者の血清比は、２０未満、１５未満、または１０未満の比に低下されるか前記比で維持され、例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する比は、約２５、約２４、約２３、約２２、約２１、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、または約５である。２５−ヒドロキシビタミンＤ及び２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤの定量は、好適なアッセイを用いて行うことができる。好適なアッセイは、当該技術分野において既知であり、例えば、ラジオイムノアッセイ、質量分析法、ＨＰＬＣ、及びＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、例えば上記のＫａｕｆｍａｎｎ  ｅｔａｌ．、上記のＷａｇｎｅｒ  ｅ  ａｌ．、及び上記のＢｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．に記載されているようなものである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
別の態様では、本開示は、患者の血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルを約４０ｐｇ／ｍＬを超えて上昇させるのに有効な、任意にまた、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＳに対する患者の血清比を２０未満に制御するのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む、ＣＫＤを有する患者におけるビタミンＤ不足を治療する方法を提供する。必要に応じて、患者の血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルは、４０ｐｇ／ｍＬ超、４５ｐｇ／ｍＬ超、５０ｐｇ／ｍＬ超、５５ｐｇ／ｍＬ超、６０ｐｇ／ｍＬ超、６５ｐｇ／ｍＬ超、７０ｐｇ／ｍＬ超、７５ｐｇ／ｍＬ超、８０ｐｇ／ｍＬ超、９０ｐｇ／ｍＬ超、１００ｐｇ／ｍＬ超、１１０ｐｇ／ｍＬ超、１２０ｐｇ／ｍＬ超、１３０ｐｇ／ｍＬ超、１４０ｐｇ／ｍＬ超、１５０ｐｇ／ｍＬ超、１６０ｐｇ／ｍＬ超、１７０ｐｇ／ｍＬ超、１８０ｐｇ／ｍＬ超、１９０ｐｇ／ｍＬ超、２００ｐｇ／ｍＬ超、２１０ｐｇ／ｍＬ超、２２０ｐｇ／ｍＬ超、２３０ｐｇ／ｍＬ超、２４０ｐｇ／ｍＬ超、２５０ｐｇ／ｍＬ超、２６０ｐｇ／ｍＬ超、２７０ｐｇ／ｍＬ超、２８０ｐｇ／ｍＬ超、２９０ｐｇ／ｍＬ超、または３００ｐｇ／ｍＬ超に上昇される。必要に応じて、患者の血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルは、例えば、１５０ｐｇ／ｍＬ〜３５０ｐｇ／ｍＬ、または１５０ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬ、または２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬの範囲内の値まで増加される。必要に応じて、患者の血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルは、ベースラインから少なくとも２５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも７５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１２５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１７５ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも２００ｐｇ／ｍＬまで増加される。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
ＲＡＹＡＬＤＥＥで治療された２８５人の対象のうち、１７９人はベースライン時にＬＯＱ（＜０．５１ｎｇ／ｍＬ）を上回る２４，２５（ＯＨ）2Ｄ3レベルを有していた。ＲＡＹＡＬＤＥＥ治療の２６週間にわたって、平均２５（ＯＨ）Ｄ３及び２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３は、それぞれベースラインの２９から８７ｎｇ／ｍＬまで及びベースラインの１．０から４．１ｎｇ／ｍＬ（図３Ａ）まで有意に増加し（ｐ＜０．０００１ｖｓプラセボ）、平均ｉＰＴＨは、プラセボ対象の平均増加に比べて、１４７から１１１ｐｇ／ｍＬまで有意に減少した（ｐ＜０．０００１）。２５（ＯＨ）Ｄ３：２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３比は可変であるが（ＲＳＤ〜３０％）、ＲＡＹＡＬＤＥＥ治療では平均３０から２５に減少し（図３Ｂ）、２６週間後にはプラセボよりも有意に低かった（ｐ＜０．０００１）。これらの結果は、２５（ＯＨ）Ｄ3：２４，２５（ＯＨ）2Ｄ3の比がＣＫＤ患者におけるＶＤＩの診断に有用であることを示した。データは、この比を＜２０に低下させるためには８５ｎｇ／ｍＬより高い２５（ＯＨ）Ｄ3レベルを必要とすることをさらに示しており、これは、ＣＫＤ患者においては、正常な対象と比較して、２５（ＯＨ）Ｄの標的が予測されるより高いことを実証している。