【手続補正書】
【提出日】令和3年2月5日(2021.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫エフェクター細胞であって、
ａ．以下を含むキメラ抗原受容体ポリペプチド：
ｉ．細胞外リガンド結合ドメイン；
ｉｉ．膜貫通ドメイン；および
ｉｉｉ．少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメイン；
：ならびに
ｂ．以下を含む細胞質共刺激ポリペプチド：
ｉ．少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメイン；および
ｉｉ．ヘテロ二官能性化合物によって結合され得るヘテロ二官能性化合物標的タンパク質；
を含み、
前記ヘテロ二官能性化合物が、ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記細胞質共刺激ポリペプチドと、ｉｉ）ユビキチンリガーゼとに、前記細胞質共刺激ポリペプチドを前記ユビキチンリガーゼに近接させる様式で結合でき；
前記細胞質共刺激ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る、免疫エフェクター細胞。
【請求項２】
前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質が、配列番号１〜９、２４〜６７、および９５〜１１５から選択されるアミノ酸配列に由来する、請求項１に記載の免疫エフェクター細胞。
【請求項３】
キメラ抗原受容体ポリペプチドを含む免疫エフェクター細胞であって、
前記キメラ抗原受容体ポリペプチドが、
ａ．細胞外リガンド結合ドメイン；
ｂ．膜貫通ドメイン；および
ｃ．細胞質ドメイン；
を含み、前記細胞質ドメインが、
ｉ．少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメイン；および
ｉｉ．ヘテロ二官能性化合物によって結合され得るヘテロ二官能性化合物標的タンパク質；
を含み、
前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質が、配列番号１〜９、２４〜６７、および９５〜１１５から選択されるアミノ酸配列に由来し、
前記ヘテロ二官能性化合物が、ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記キメラ抗原受容体ポリペプチドと、ｉｉ）ユビキチンリガーゼとに、前記キメラ抗原受容体ポリペプチドを前記ユビキチンリガーゼに近接させる様式で結合でき；
前記キメラ抗原受容体ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る免疫エフェクター細胞。
【請求項４】
前記免疫エフェクター細胞がＴ細胞である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
【請求項５】
前記免疫エフェクター細胞がナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
【請求項６】
前記免疫エフェクター細胞が同種異系免疫エフェクター細胞または自己免疫エフェクター細胞である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
【請求項７】
前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質が非内因性タンパク質である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
【請求項８】
前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質が、内因的に発現されるタンパク質の改変型アミノ酸配列由来のタンパク質であり、前記ヘテロ二官能性化合物が前記改変型アミノ酸由来のタンパク質にのみ結合し、前記内因的に発現されるタンパク質には結合しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
【請求項９】
前記膜貫通ドメインがＣＤ８αヒンジドメインである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ−１０、およびＤＡＰ−１２シグナル伝達ドメインから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
【請求項１１】
前記細胞外リガンド結合ドメインが、腫瘍抗原に結合するか、または腫瘍マーカーに対するリガンドである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
【請求項１２】
前記ユビキチンリガーゼがセレブロンまたはＶＨＬである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
【請求項１３】
（Ａ）キメラ抗原受容体ポリペプチドおよび細胞質共刺激ポリペプチドを発現する免疫エフェクター細胞の活性化を下方制御するため；
（Ｂ）免疫エフェクター細胞において発現される細胞質共刺激ポリペプチドを分解するため；
（Ｃ）キメラ抗原受容体ポリペプチドおよび細胞質共刺激ポリペプチドを発現する活性化免疫エフェクター細胞に関連するサイトカイン放出症候群を軽減するため；または
（Ｄ）キメラ抗原受容体ポリペプチドおよび細胞質共刺激ポリペプチドを発現する活性化免疫エフェクター細胞に関連する免疫応答を低減させるため、の治療系であって、
前記治療系が、
ａ．請求項１、２、または４〜１２のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞；および
ｂ．ｉ）ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞の細胞質共刺激ポリペプチドと、ｉｉ）ユビキチンリガーゼとに、前記細胞質共刺激ポリペプチドを前記ユビキチンリガーゼに近接させる様式で、結合することができるヘテロ二官能性化合物；
を含み、
前記細胞質共刺激ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る治療系。
【請求項１４】
（Ａ）キメラ抗原受容体ポリペプチドを発現する免疫エフェクター細胞の活性化を下方制御するため；
（Ｂ）免疫エフェクター細胞において発現されるキメラ抗原受容体ポリペプチドを分解するため；
（Ｃ）キメラ抗原受容体ポリペプチドを発現する活性化免疫エフェクター細胞に関連するサイトカイン放出症候群を軽減させるため；または
（Ｄ）キメラ抗原受容体ポリペプチドを発現する活性化免疫エフェクター細胞に関連する免疫応答を低減させるため、の治療系であって、
前記治療系が、
ａ．請求項３〜１２のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞；
ｂ．ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞のキメラ抗原受容体ポリペプチドと、ｉｉ）ユビキチンリガーゼとに、前記キメラ抗原受容体ポリペプチドを前記ユビキチンリガーゼに近接させる様式で結合することができるヘテロ二官能性化合物；
を含み、
前記キメラ抗原受容体ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る、治療系。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】２１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【２１２８】
ＣＲＳおよび／または他の関連する毒性が回復したら、ｄＭＴＨ１の投与を中止し、Ｔ細胞上のＣＡＲ再発現をフローサイトメトリーによってモニターすることができる。
また、本発明は以下の実施形態を含む。
［１］
免疫エフェクター細胞であって、
ａ．以下を含むキメラ抗原受容体ポリペプチド：
ｉ．細胞外リガンド結合ドメイン；
ｉｉ．膜貫通ドメイン；および
ｉｉｉ．少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメイン；
：ならびに
ｂ．以下を含む細胞質共刺激ポリペプチド
ｉ．少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメイン；および
ｉｉ．ヘテロ二官能性化合物によって結合され得るヘテロ二官能性化合物標的タンパク質；
を含み、
前記ヘテロ二官能性化合物が、ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記細胞質共刺激ポリペプチドと、ｉｉ）前記細胞質共刺激ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合でき、
前記細胞質共刺激ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る、免疫エフェクター細胞。
［２］
前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質が、配列番号３〜８、２４〜６７、および９５〜１１５から選択されるアミノ酸配列に由来する、［１］に記載の免疫エフェクター細胞。
［３］
Ｔ細胞である、［１］および［２］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［４］
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、［１］および［２］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［５］
同種異系免疫エフェクター細胞である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［６］
自己免疫エフェクター細胞である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［７］
前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質が非内因性タンパク質である、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［８］
前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質が、内因的に発現されるタンパク質の改変型アミノ酸配列由来のタンパク質であり、前記ヘテロ二官能性化合物が前記改変型アミノ酸由来のタンパク質にのみ結合し、前記内因的に発現されるタンパク質には結合しない、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［９］
前記膜貫通ドメインがＣＤ８αヒンジドメインである、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［１０］
前記少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ−１０、およびＤＡＰ−１２シグナル伝達ドメインから選択される、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［１１］
前記細胞外リガンド結合ドメインが腫瘍抗原に結合する、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［１２］
前記細胞外リガンド結合ドメインが腫瘍マーカーに対するリガンドである、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［１３］
前記ユビキチンリガーゼがセレブロンである、［１］〜［１２］のいずれか一項記載の免疫エフェクター細胞。
［１４］
前記ユビキチンリガーゼがＶＨＬである、［１］〜［１２］のいずれか一項記載の免疫エフェクター細胞。
［１５］
キメラ抗原受容体ポリペプチドおよび細胞質共刺激ポリペプチドを発現する免疫エフェクター細胞の活性化を下方制御するための治療系であって、
ａ．［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞；および
ｂ．ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞の細胞質共刺激ポリペプチドと、ｉｉ）前記細胞質共刺激ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合することができるヘテロ二官能性化合物
を含み、
前記細胞質共刺激ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る治療系。
［１６］
免疫エフェクター細胞において発現される細胞質共刺激ポリペプチドを分解するための治療系であって、
ａ．［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞；および
ｂ．ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞の前記細胞質共刺激ポリペプチドと、ｉｉ）前記細胞質共刺激ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合することができるヘテロ二官能性化合物
を含み、
前記細胞質共刺激ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る治療系。
［１７］
キメラ抗原受容体および細胞質共刺激ポリペプチドを発現する活性化免疫エフェクター細胞に関連するサイトカイン放出症候群を軽減するための治療系であって、
ａ．［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞；および
ｂ．ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞の前記細胞質共刺激ポリペプチドと、ｉｉ）前記細胞質共刺激ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合することができるヘテロ二官能性化合物
を含み、
前記細胞質共刺激ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る治療系。
［１８］
キメラ抗原受容体ポリペプチドおよび細胞質共刺激ポリペプチドを発現する活性化免疫エフェクター細胞に関連する免疫応答を低減させるための治療系であって、
ａ．［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞；および
ｂ．ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞の前記細胞質共刺激ポリペプチドと、ｉｉ）ユビキチンリガーゼとに結合することができるヘテロ二官能性化合物
を含み、
前記細胞質共刺激ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る治療系。
［１９］
キメラ抗原受容体ポリペプチドおよび細胞質共刺激ポリペプチドを発現する活性化免疫エフェクター細胞によって引き起こされる、対象における有害な免疫応答を低減させる方法であって、
有害な免疫応答を経験している対象に有効量のヘテロ二官能性化合物を投与する工程、を含み、
前記対象が［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞を以前に投与されており、
投与されたヘテロ二官能性化合物が、ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞の前記細胞質共刺激ポリペプチドと、ｉｉ）前記細胞質共刺激ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合し、
前記細胞質共刺激ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解される方法。
［２０］
キメラ抗原受容体を含む免疫エフェクター細胞であって、
前記キメラ抗原受容体ポリペプチドが、
ａ．細胞外リガンド結合ドメイン；
ｂ．膜貫通ドメイン；および
ｃ．細胞質ドメイン；
を含み、前記細胞質ドメインが、
ｉ．少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメイン；および
ｉｉ．ヘテロ二官能性化合物によって結合され得るヘテロ二官能性化合物標的タンパク質；
を含み、
前記ヘテロ二官能性化合物が、配列番号５９〜６７および９５〜１１５から選択されるアミノ酸配列に由来し、
前記ヘテロ二官能性化合物が、ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記キメラ抗原受容体ポリペプチドと、ｉｉ）前記キメラ抗原受容体ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合でき、
前記キメラ抗原受容体ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る免疫エフェクター細胞。
［２１］
Ｔ細胞である、［２０］に記載の免疫エフェクター細胞。
［２２］
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、［２０］に記載の免疫エフェクター細胞。
［２３］
同種異系免疫エフェクター細胞である、［２０］〜［２２］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［２４］
自己免疫エフェクター細胞である、［２０］〜［２２］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［２５］
膜貫通ドメインがＣＤ８αヒンジドメインである、［２０］〜［２４］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［２６］
前記少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ−１０、およびＤＡＰ−１２シグナル伝達ドメインから選択される、［２０］〜［２５］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［２７］
前記細胞外リガンド結合ドメインが腫瘍抗原に結合する、［２０］〜［２６］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［２８］
前記細胞外リガンド結合ドメインが腫瘍マーカーに対するリガンドである、［２０］〜［２６］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［２９］
前記ユビキチンリガーゼがセレブロンである、［２０］〜［２８］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［３０］
前記ユビキチンリガーゼがＶＨＬである、［２０］〜［２８］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［３１］
キメラ抗原受容体ポリペプチドを発現する免疫エフェクター細胞の活性化を下方制御するための治療系であって、
ａ．請求項２０〜３０のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞；
ｂ．ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞のキメラ抗原受容体ポリペプチドと、ｉｉ）前記キメラ抗原受容体ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合することができるヘテロ二官能性化合物
を含み、
前記キメラ抗原受容体ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る治療系。
［３２］
免疫エフェクター細胞において発現されるキメラ抗原受容体ポリペプチドを分解するための治療系であって、
ａ．［２０］〜［３０］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞；
ｂ．ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞のキメラ抗原受容体ポリペプチドと、ｉｉ）前記キメラ抗原受容体ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合することができるヘテロ二官能性化合物
を含み、
前記キメラ抗原受容体ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る治療系。
［３３］
キメラ抗原受容体ポリペプチドを発現する活性化免疫エフェクター細胞に関連するサイトカイン放出症候群を軽減させるための治療系であって、
ａ．［２０］〜［３０］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞；
ｂ．ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞のキメラ抗原受容体ポリペプチドと、ｉｉ）前記キメラ抗原受容体ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合することができるヘテロ二官能性化合物
を含み、
前記キメラ抗原受容体ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る治療系。
［３４］
キメラ抗原受容体ポリペプチドを発現する活性化免疫エフェクター細胞に関連する免疫応答を低減させるための治療系であって、
ａ．［２０］〜［３０］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞；
ｂ．ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞のキメラ抗原受容体ポリペプチドと、ｉｉ）前記キメラ抗原受容体ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合することができるヘテロ二官能性化合物
を含み、
前記キメラ抗原受容体ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解され得る治療系。
［３５］
キメラ抗原受容体ポリペプチドを発現する活性化免疫エフェクター細胞によって引き起こされる、対象における有害な免疫応答を低減させる方法であって、
有害な免疫応答を経験している対象に有効量のヘテロ二官能性化合物を投与する工程、を含み、
前記対象が［２０］〜［３０］のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞を以前に投与されており、
投与されたヘテロ二官能性化合物が、ｉ）前記ヘテロ二官能性化合物標的タンパク質を介して前記免疫エフェクター細胞の前記キメラ抗原受容体ポリペプチドと、ｉｉ）前記キメラ抗原受容体ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接させる様式で前記ユビキチンリガーゼとに結合し、
前記キメラ抗原受容体ポリペプチドが、前記ヘテロ二官能性化合物により結合された場合、ユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解される方法。