【手続補正書】
【提出日】令和3年9月28日(2021.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート：
【化５６】
2020537652.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ａ’は、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化５７】
2020537652.tif 000002
から選択され、式中、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）ｘ−ＯＨであり、ｘは、３〜１０であり、各アルキル基は、各出現において独立して、Ｃ２〜６−アルキルであるか、またはＲ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、トリチル、モノメトキシトリチル、−（Ｃ１〜６−アルキル）Ｒ６、−（Ｃ１〜６−へテロアルキル）−Ｒ６、アリール−Ｒ６、ヘテロアリール−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール−Ｒ６、および
【化５８】
2020537652.tif 000003
から選択され、
式中、Ｒ６は、ＯＨ、ＳＨおよびＮＨ２から選択されるか、またはＲ６は、固体支持体に共有結合的に連結しているＯ、ＳもしくはＮＨであり、
各Ｒ１は、ＯＨおよび−ＮＲ３Ｒ４から独立して選択され、各Ｒ３およびＲ４は、各出現において独立して、−Ｃ１〜６−アルキルであり、
各Ｒ２は、Ｈ、核酸塩基、および化学保護基で官能基化された核酸塩基から独立して選択され、前記核酸塩基は、各出現において独立して、ピリジン、ピリミジン、トリアジナン、プリンおよびデアザ−プリンから選択されるＣ３〜６−複素環式環を含み、
ｚは、８〜４０であり、
Ｅ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、
【化５９】
2020537652.tif 000004
から選択され、式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７は、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり、Ｒ８は、−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｌは、Ｊのアミノ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜６−Ｃ１〜６−ヘテロ芳香族−（ＣＨ２）１〜６Ｃ（Ｏ）であり、
ｔは、４〜１６であり、
各Ｊは、各出現において独立して、構造
【化６０】
2020537652.tif 000005
のアミノ酸から選択され、
式中、
ｒおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ９は、各出現において独立して、Ｈ、アミノ酸側鎖、および保護基で官能基化されたアミノ酸側鎖から選択され、
Ｒ９の３または４個のアミノ酸側鎖は、各出現において独立して、硫黄原子を含み、
ａ）硫黄原子の数が３である場合には、前記硫黄原子は、それらが付着している原子と一緒になって、構造
【化６１】
2020537652.tif 000006
を形成し、それにより、前記アミノ酸が二環式構造を形成するか、または
ｂ）硫黄原子の数が４である場合には、前記硫黄原子は、それらが付着している原子と一緒になって、構造
【化６２】
2020537652.tif 000007
の２回の出現を形成し、それにより、前記アミノ酸が二環式構造を形成し、
式中、ｄは、０または１であり、Ｍは、
【化６３】
2020537652.tif 000008
から選択され、
式中、各Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｇは、Ｊのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、Ｇは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、
下記の条件の少なくとも１つが真である：
１）Ａ’は、
【化６４】
2020537652.tif 000009
であるか、または２）Ｅ’は、
【化６５】
2020537652.tif 000010
である、
ペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａ’が、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化６６】
2020537652.tif 000011
から選択される、請求項１に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｅ’が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、４−メトキシトリチル、および
【化６７】
2020537652.tif 000012
から選択される、請求項１から２のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
前記式Ｉのペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートが、
【化６８】
2020537652.tif 000013
から選択されるペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートであり、式中、Ｅ’は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、請求項１に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式（Ｉａ）のものである、請求項１または４に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式（Ｉｂ）のものである、請求項１または４に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
各Ｒ１０が、フッ素である、請求項１から６のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｍが、
【化６９】
2020537652.tif 000014
である、請求項１から７のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
各Ｊが、システインおよびアルギニンから独立して選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
３個のＪ基が、システインである、請求項１から９のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
４個のＪ基が、システインである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
各Ｒ１が、Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
各Ｒ２が、各出現において独立して、アデニン、グアニン、シトシン、５−メチル−シトシン、チミン、ウラシルおよびヒポキサンチンから選択される核酸塩基である、請求項１から１２のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜６−トリアゾール−（ＣＨ２）１〜６Ｃ（Ｏ）−である、請求項１から１３のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｌが、
【化７０】
2020537652.tif 000015
である、請求項１から１４のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｇが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｇが、Ｈである、請求項１から１６のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
ｄが、１である、請求項１から１７に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
ｄが、０である、請求項１から１８のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
以下：
【化７１】
2020537652.tif 000016
が、
【化７２】
2020537652.tif 000017
から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、Ｒは、アルギニンであり、Ｃは、システインであり、
Ｇは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、Ｇは、前記ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結している、
ペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
以下：
【化７３】
2020537652.tif 000018
から選択される、請求項１から１８および２０のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
Ｇは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｇは、前記ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合しており、
Ｃは、システインであり、
Ｒは、アルギニンであり、
Ｒ２は、各出現において独立して、アデニン、グアニン、シトシン、５−メチル−シトシン、チミン、ウラシルおよびヒポキサンチンから選択される核酸塩基であり、
ｚは、８〜４０である、
ペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項２３】
筋疾患、ウイルス感染症または細菌感染症の処置を必要とする被験体において、筋疾患、ウイルス感染症または細菌感染症を処置するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記筋疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ウイルス感染症が、マールブルグウイルス、エボラウイルス、インフルエンザウイルスおよびデングウイルスからなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項２３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
均等物
当業者ならば、日常実験以上のものを使用することなく、本明細書において記載されている開示の具体的な実施形態の多くの均等物を認識または解明することができるであろう。そのような均等物は、下記の特許請求の範囲によって包含されるように意図されている。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉのペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート：
【化５６】
2020537652.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ａ’は、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化５７】
2020537652.tif 000020
から選択され、式中、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）ｘ−ＯＨであり、ｘは、３〜１０であり、各アルキル基は、各出現において独立して、Ｃ２〜６−アルキルであるか、またはＲ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、トリチル、モノメトキシトリチル、−（Ｃ１〜６−アルキル）Ｒ６、−（Ｃ１〜６−へテロアルキル）−Ｒ６、アリール−Ｒ６、ヘテロアリール−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール−Ｒ６、および
【化５８】
2020537652.tif 000021
から選択され、
式中、Ｒ６は、ＯＨ、ＳＨおよびＮＨ２から選択されるか、またはＲ６は、固体支持体に共有結合的に連結しているＯ、ＳもしくはＮＨであり、
各Ｒ１は、ＯＨおよび−ＮＲ３Ｒ４から独立して選択され、各Ｒ３およびＲ４は、各出現において独立して、−Ｃ１〜６−アルキルであり、
各Ｒ２は、Ｈ、核酸塩基、および化学保護基で官能基化された核酸塩基から独立して選択され、前記核酸塩基は、各出現において独立して、ピリジン、ピリミジン、トリアジナン、プリンおよびデアザ−プリンから選択されるＣ３〜６−複素環式環を含み、
ｚは、８〜４０であり、
Ｅ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、
【化５９】
2020537652.tif 000022
から選択され、式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７は、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり、Ｒ８は、−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｌは、Ｊのアミノ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜６−Ｃ１〜６−ヘテロ芳香族−（ＣＨ２）１〜６Ｃ（Ｏ）であり、
ｔは、４〜１６であり、
各Ｊは、各出現において独立して、構造
【化６０】
2020537652.tif 000023
のアミノ酸から選択され、
式中、
ｒおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ９は、各出現において独立して、Ｈ、アミノ酸側鎖、および保護基で官能基化されたアミノ酸側鎖から選択され、
Ｒ９の３または４個のアミノ酸側鎖は、各出現において独立して、硫黄原子を含み、
ａ）硫黄原子の数が３である場合には、前記硫黄原子は、それらが付着している原子と一緒になって、構造
【化６１】
2020537652.tif 000024
を形成し、それにより、前記アミノ酸が二環式構造を形成するか、または
ｂ）硫黄原子の数が４である場合には、前記硫黄原子は、それらが付着している原子と一緒になって、構造
【化６２】
2020537652.tif 000025
の２回の出現を形成し、それにより、前記アミノ酸が二環式構造を形成し、
式中、ｄは、０または１であり、Ｍは、
【化６３】
2020537652.tif 000026
から選択され、
式中、各Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｇは、Ｊのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、Ｇは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、
下記の条件の少なくとも１つが真である：
１）Ａ’は、
【化６４】
2020537652.tif 000027
であるか、または２）Ｅ’は、
【化６５】
2020537652.tif 000028
である、
ペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ａ’が、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化６６】
2020537652.tif 000029
から選択される、項目１に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
Ｅ’が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、４−メトキシトリチル、および
【化６７】
2020537652.tif 000030
から選択される、項目１から２のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
前記式Ｉのペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートが、
【化６８】
2020537652.tif 000031
から選択されるペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートであり、式中、Ｅ’は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、項目１に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
式（Ｉａ）のものである、項目１または４に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
式（Ｉｂ）のものである、項目１または４に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
各Ｒ１０が、フッ素である、項目１から６のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
Ｍが、
【化６９】
2020537652.tif 000032
である、項目１から７のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
各Ｊが、システインおよびアルギニンから独立して選択される、項目１から８のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
３個のＪ基が、システインである、項目１から９のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
４個のＪ基が、システインである、項目１から１０のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
各Ｒ１が、Ｎ（ＣＨ３）２である、項目１から１１のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１３）
各Ｒ２が、各出現において独立して、アデニン、グアニン、シトシン、５−メチル−シトシン、チミン、ウラシルおよびヒポキサンチンから選択される核酸塩基である、項目１から１２のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４）
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜６−トリアゾール−（ＣＨ２）１〜６Ｃ（Ｏ）−である、項目１から１３のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１５）
Ｌが、
【化７０】
2020537652.tif 000033
である、項目１から１４のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
Ｇが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、項目１から１５のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
Ｇが、Ｈである、項目１から１６のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１８）
ｄが、１である、項目１から１７に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１９）
ｄが、０である、項目１から１８のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２０）
以下：
【化７１】
2020537652.tif 000034
が、
【化７２】
2020537652.tif 000035
から選択される、項目１から１９のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、Ｒは、アルギニンであり、Ｃは、システインであり、
Ｇは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、Ｇは、前記ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結している、
ペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２１）
以下：
【化７３】
2020537652.tif 000036
から選択される、項目１から１８および２０のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
Ｇは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｇは、前記ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合しており、
Ｃは、システインであり、
Ｒは、アルギニンであり、
Ｒ２は、各出現において独立して、アデニン、グアニン、シトシン、５−メチル−シトシン、チミン、ウラシルおよびヒポキサンチンから選択される核酸塩基であり、
ｚは、８〜４０である、
ペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２２）
項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
（項目２３）
筋疾患、ウイルス感染症または細菌感染症の処置を必要とする被験体において、筋疾患、ウイルス感染症または細菌感染症を処置する方法であって、前記被験体に、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物または項目２２に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目２４）
前記筋疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ウイルス感染症が、マールブルグウイルス、エボラウイルス、インフルエンザウイルスおよびデングウイルスからなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる、項目２３に記載の方法。