【手続補正書】
【提出日】平成17年9月12日(2005.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】  請求項１に記載の式(II)で表される（Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩を製造する方法において、
ａ）Ｌ−システイン−エチルエステル・ＨＣｌを２〜３当量のアセトンと、溶剤としての炭化水素中でまたはアセトンそれ自身中で場合によっては第三アミンの存在下に反応させて、相応するアセトニドを得、これを
ｂ）２〜３当量の蟻酸に溶解しそしてトルエンまたは無水酢酸で処理し、次いでこの反応混合物を濃縮しそしてエーテル、エステルまたは適当な炭化水素および炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨまたはＫＯＨ溶液に分配し、有機層を共沸乾燥しそして溶剤を除き、次いで
ｃ）こうして得られるＮ−ホルミル化アセトニドの、エチル３−ホルミル−２，２−ジメチルチアゾーリン−４−カルボキシレートを１〜１．５当量のリチウム−ジイソプロピルアミドを用いての脱プロトン化および１〜２当量のメチル化剤との続く反応によってラセミ体の３−ホルミル−２，２，４−トリメチルチアゾリン−４−カルボン酸エチルに転化し、次いで
ｄ）リパーゼを用いてのエステルの選択的な加水分解によって３−ホルミル−２，２，４−トリメチルチアゾリン−４−カルボン酸を得、次いで
ｅ）ＨＣｌによる酸性加水分解を実施し、還流温度で沸騰させそして０〜３０℃に冷却し、液相を噴霧乾燥するかまたはそれを完全にまたは部分的に蒸発させそして、完全に蒸発していない場合には、適当な溶剤の添加によって共沸蒸留によって水をストリッピング除去し、次いで（ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌを溶液状態でまたは懸濁物として得るか、または場合によっては結晶質の（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌを沈殿させるために、残留する懸濁物または溶液にエーテルまたは炭化水素を添加し、次いで（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌの結晶質沈殿物を得ることを特徴とする、（Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩の上記製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
Synlett (1994)、第702-703 頁では（Ｒ）−および（Ｓ）−メチルシステイン−エチルエステル塩酸塩は、エチルベンズイミダート塩酸塩とＬ−システインエチルエステル塩酸塩との反応、次いでのメチル化およびそれによって得られる４−カルボエトキシ−４−メチル−２−フェニルチアゾリンのラセミ体混合物のセルローズトリアセテート上の分取ＨＰＬＣによる分割およびエナンチオマー的に純粋の（Ｒ）および（Ｓ）−４−カルボエトキシ−４−メチル−２−フェニルチアゾリン類の酸性加水分解、続くエステル化によって製造される。（Ｒ）−メチルシステインエチルエステル塩酸塩を次いでシアノメチル−ジフェニルホスフィンオキシドと縮合反応させて相応するチアゾリンを得る。更に続いて Synlettに従って最終生成物としてチアンガゾールが製造される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
出発化合物として式(II)の（Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩および式(III) のニトリルまたは相応するイミダートが使用される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
相応するＣ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダートは市販されているかまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルコールとＨＣｌとを用いてニトリルから製造することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
式（Ｖ）のニトリルまたは相応するアルキルイミダートはこの場合には式(IV)のＬ−システイン化合物を規準として当量使用するのが有利である。場合によっては過剰に使用してもよいが、しかしそれによる特別な利益はない。Ｌ−システイン化合物との結合反応は第三塩基、例えばトリエチルアミン、ジ−ｉ−プロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下に実施する。トリエチルアミンを使用するのが有利である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである式(VI)の化合物を第二段階で、水性後処理および抽出、場合によっては抽出物の共沸蒸留および／または場合によっては化合物の単離後に、メチル化反応剤、例えば沃化−、塩化−または臭化メチルと、塩基の作用下に反応させて、式(VII) 
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
適する溶剤には例えばＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等がある。場合によっては共溶剤、例えば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−（ＩＨ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を添加してもよい。反応温度は−２５〜−８０℃、好ましくは−３５〜−７５℃、特に好ましくは−４５〜−５５℃である。次いで水性後処理を実施する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
次に式（Ｉ）にの相応するチアゾリンが、反応混合物からの不純物の抽出除去および酸性化によるチアゾリンの沈殿処理によってこの油状物から分離される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
水性相を分離除去しそして適当な塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ等でｐＨを１０〜１４、好ましくは１１〜１３に調整する。次いで１度以上の抽出処理を再び適当な抽出剤、例えばジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ジクロロメタン、酢酸エチル等を使用して実施する。この混合物を次いで場合によっては、例えば活性炭を用いて濾過し、次いで６．５〜１０、好ましくは７〜９、特に好ましくは７．５〜８のｐＨを適当な酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2 ＳＯ4 、ＨＢｒ等を用いて達成する。次に抽出剤を水性相から蒸留によって、好ましくは減圧下に完全に除く。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
本発明に従う結合反応によって式（Ｉ）のチアゾリン類が従来技術に比較して９９％までの著しく高い収率で得られる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
実施例３：２，４−ジヒドロキシベンゾニトリルの製造
５０．０ｇ（０．３６２モル、１．０当量）の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび１８０ｍＬの蟻酸を５００ｍＬのＳｃｈｍｉｚｏに添加し、それによって褐色の懸濁液の状態にする。４５．８ｇ (０．６７３モル、1.8 当量) の蟻酸ナトリウムを２分の間にバッチとして添加し、温度を３３℃に高める。反応混合物を再び３０℃に冷却した後に、３５．６ｇ（０．２１７モル、１．２当量）のヒドロキシルアンモニウム硫酸を３分にわたって添加し、それから濃い褐色の懸濁物が得られる。３０〜３２℃で１０分撹拌した後に、これは褐色の溶液になる。１００℃に続いて加工する間に結晶化が３８℃で始まる。７０℃で結晶マグマが薄い懸濁物に変わり、これを再び撹拌可能である。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌しそしてこの過程で色が濃い褐色に変化する。ＩＰＣ（Memi-IP-4 - 01）およびＴＬＣ（シリカゲル６０  Ｆ254 、アセトン：ｎ−ヘキサン：水＝２０：２０：１）は殆ど完全に転化していることを示している。蟻酸を減圧下に留去する（６０℃、１０ｍｂａｒ、１７０ｍＬの留出液）。この暗褐色の固体残留物を４００ｍＬのＭＴＢＥ中で１時間４０℃で撹拌する。不溶性の残留物（６２．５ｇ）を濾去しそして各５０ｍＬのＭＴＢＥで２度洗浄する。１０ｇの活性炭（Ｎｏｒｉｔ  ＣＡ５）を母液に添加しそして混合物を１時間還流し、４０℃でＣｅｌｉｔｅ  Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｆｌｏｗに通して濾過しそして各５０ｍＬのＭＴＢＥで２度洗浄する。母液を各１００ｍＬの水で３度洗浄する。ＭＴＢＥ溶液から水を共沸除去した後に、元の体積の約２０％に減圧下に濃縮しそして５００ｍＬのトルエンを添加する。残留ＭＴＢＥを次いで更にストリッピングによって除去する。この過程において褐色の沈殿物が生じ、これを濾去する。次いでトルエン溶液を約１５０ｍＬの体積に濃縮し、２，４−ジヒドロキシベンゾニトリルが結晶析出する。これを濾去し、各３０ｍＬのトルエンで２度洗浄しそして減圧乾燥する（４５℃、２０ｍｂａｒ）。