【手続補正書】
【提出日】令和3年5月7日(2021.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内臓痛の治療または緩和を必要としている患者においてそれを行うための組成物であって、式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される化合物を含み：
【化１７】
2020518649.tif 000001
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、組成物。
【請求項２】
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｃの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１８】
2020518649.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１９】
2020518649.tif 000003
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、１つのヒドロキシル基で任意に置換される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２０】
2020518649.tif 000004
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２１】
2020518649.tif 000005
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され、
Ｒ８が、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロオピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｅの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２２】
2020518649.tif 000006
式中、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２がメチレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチルピロリジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記式Ｉａの化合物が、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記式Ｉａの化合物が、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化２３】
2020518649.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記患者が、クローン病の寛解期にある、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記患者が、クローン病に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記患者が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記患者が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記患者が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記用量が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化合物Ａが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、請求項９〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記化合物Ａが、
（ｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、および１６．９°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６０．６℃〜約１６８．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６２．６℃〜約１６６．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
（ｉｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６４．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項９〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
１０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
疼痛補助剤と組み合わせて投与される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン；抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン；筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム；睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム；抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム；ならびにボツリヌス毒素から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
追加の活性剤と組み合わせて投与される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
内臓痛を経験している患者においてＣＢ２受容体を選択的に活性化するための組成物であって、式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される化合物を含み、
【化２４】
2020518649.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、組成物。
【請求項３３】
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｃの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２５】
2020518649.tif 000009
式中、
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２６】
2020518649.tif 000010
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、１つのヒドロキシル基で任意に置換される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２７】
2020518649.tif 000011
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３７】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２８】
2020518649.tif 000012
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され、
Ｒ８が、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロオピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３８】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｅの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２９】
2020518649.tif 000013
式中、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２がメチレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチルピロリジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３９】
前記式Ｉａの化合物が、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４０】
前記式Ｉａの化合物が、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化３０】
2020518649.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４１】
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記患者が、クローン病の寛解期にある、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４７】
前記患者が、クローン病に起因または関連する痛みに対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４８】
前記患者が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記患者が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記患者が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記用量が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記化合物Ａが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記化合物Ａが、
（ｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、および１６．９°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６０．６℃〜約１６８．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６２．６℃〜約１６６．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
（ｉｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６４．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項４０〜５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
１０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５８】
１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
疼痛補助剤と組み合わせて投与される、請求項３２〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン；抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン；筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム；睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム；抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム；ならびにボツリヌス毒素から選択される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
追加の活性剤と組み合わせて投与される、請求項３２〜６０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
内臓痛の治療または緩和のための薬剤の製造における、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化３１】
2020518649.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩または結晶形態の使用。
【請求項６４】
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６６】
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６７】
前記疼痛が、軽度から中等度の疼痛である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６８】
前記疼痛が、中等度から中等度に重度の疼痛である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６９】
前記個人が、４０ｍｍ以上の視覚アナログスケール疼痛スコアを有する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７０】
前記個人が、４以上のリッカート数値評価スケール疼痛スコアを有する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７１】
前記疼痛が、長期間にわたる連続的な２４時間オピオイド療法を必要とする中等度から重度の疼痛である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７２】
前記疼痛が、急性疼痛である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７３】
前記組成物または前記薬剤が、短期使用（５日以下）のためである、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７４】
前記疼痛が、慢性内臓痛である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７５】
前記化合物が、化合物６９９であり、前記疼痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７６】
前記化合物が、化合物６９９であり、前記疼痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７７】
前記化合物が、化合物６９９であり、前記疼痛が、クローン病に起因または関連する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
当業者であれば、本明細書に記載の例示的な実施例に対して、本発明の精神から逸脱することなく、様々な修正、追加、置換、および変形を行うことが可能であり、したがって、本発明の範囲内であると見なされることを認識するであろう。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療的有効量の化合物を患者に投与することを含む、内臓痛の治療または緩和を必要としている患者においてそれを行うための方法であって、
【化１７】
2020518649.tif 000016
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、方法。
（項目２）
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｃの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１８】
2020518649.tif 000017
式中、
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１９】
2020518649.tif 000018
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、１つのヒドロキシル基で任意に置換される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２０】
2020518649.tif 000019
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２１】
2020518649.tif 000020
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され、
Ｒ８が、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロオピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｅの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２２】
2020518649.tif 000021
式中、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２がメチレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチルピロリジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記式Ｉａの化合物が、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、方法１。
（項目９）
前記式Ｉａの化合物が、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化２３】
2020518649.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、項目１記載の方法。
（項目１０）
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記患者が、クローン病の寛解期にある、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記患者が、クローン病に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記患者が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記患者が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記患者が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記用量が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、項目１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物Ａが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、項目９〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物Ａが、
（ｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、および１６．９°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６０．６℃〜約１６８．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６２．６℃〜約１６６．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
（ｉｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６４．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記化合物Ａが、化合物Ａおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、項目９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記医薬組成物が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物Ａを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記医薬組成物が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物Ａを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記医薬組成物が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ａを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２７）
前記医薬組成物が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、項目２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記患者が、疼痛補助剤を投与される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン；抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン；筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム；睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム；抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム；ならびにボツリヌス毒素から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記患者が、追加の活性剤を投与される、項目１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
内臓痛を経験している患者においてＣＢ２受容体を選択的に活性化するための方法であって、式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療有効量の化合物を前記患者に投与することを含み、
【化２４】
2020518649.tif 000023
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、方法。
（項目３３）
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｃの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２５】
2020518649.tif 000024
式中、
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２６】
2020518649.tif 000025
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、１つのヒドロキシル基で任意に置換される、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２７】
2020518649.tif 000026
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２８】
2020518649.tif 000027
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され、
Ｒ８が、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロオピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３８）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｅの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２９】
2020518649.tif 000028
式中、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２がメチレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチルピロリジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、項目３２に記載の方法。
（項目３９）
前記式Ｉａの化合物が、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、方法１。
（項目４０）
前記式Ｉａの化合物が、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化３０】
2020518649.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、項目３２に記載の方法。
（項目４１）
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記患者が、クローン病の寛解期にある、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
前記患者が、クローン病に起因または関連する痛みに対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
前記患者が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、項目３２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記患者が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、項目３２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記患者が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、項目３２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記用量が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、項目４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記化合物Ａが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、項目４０〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記化合物Ａが、
（ｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、および１６．９°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６０．６℃〜約１６８．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６２．６℃〜約１６６．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
（ｉｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６４．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記化合物Ａが、化合物Ａおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、項目４０〜５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記医薬組成物が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物Ａを含む、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記医薬組成物が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物Ａを含む、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記医薬組成物が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ａを含む、項目５４に記載の方法。
（項目５８）
前記医薬組成物が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、項目５４〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記患者が、疼痛補助剤を投与される、項目３２〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン；抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン；筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム；睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム；抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム；ならびにボツリヌス毒素から選択される、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記患者が、追加の活性剤を投与される、項目３２〜６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
内臓痛の治療または緩和のための薬剤の製造における、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化３１】
2020518649.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩または結晶形態の使用。
（項目６４）
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目６３に記載の使用。
（項目６５）
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目６３に記載の使用。
（項目６６）
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目６３に記載の使用。
（項目６７）
内臓痛の緩和のための医薬組成物であって、前記組成物が、式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療的有効量の化合物を含み、
【化３２】
2020518649.tif 000031
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、組成物。
（項目６８）
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目６６に記載の組成物。
（項目６９）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｃの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化３３】
2020518649.tif 000032
式中、
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、項目６７に記載の組成物。
（項目７０）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化３４】
2020518649.tif 000033
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、１つのヒドロキシル基で任意に置換される、項目６７に記載の組成物。
（項目７１）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化３５】
2020518649.tif 000034
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目６７に記載の組成物。
（項目７２）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化３６】
2020518649.tif 000035
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され、
Ｒ８が、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロオピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、項目６７に記載の組成物。
（項目７３）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｅの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化３７】
2020518649.tif 000036
式中、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２がメチレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチルピロリジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、項目６７に記載の組成物。
（項目７４）
前記式Ｉａの化合物が、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、方法１。
（項目７５）
前記式Ｉａの化合物が、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化３８】
2020518649.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、項目６７に記載の組成物。
（項目７６）
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目６７〜７５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７７）
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、項目７６に記載の組成物。
（項目７８）
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、項目７６に記載の組成物。
（項目７９）
前記疼痛が、軽度から中等度の疼痛である、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８０）
前記疼痛が、中等度から中等度に重度の疼痛である、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８１）
前記個人が、４０ｍｍ以上の視覚アナログスケール疼痛スコアを有する、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８２）
前記個人が、４以上のリッカート数値評価スケール疼痛スコアを有する、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８３）
前記疼痛が、長期間にわたる連続的な２４時間オピオイド療法を必要とする中等度から重度の疼痛である、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８４）
前記疼痛が、急性疼痛である、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８５）
前記方法が、短期使用（５日以下）のためである、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８６）
前記疼痛が、慢性内臓痛である、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８７）
前記化合物が、化合物６９９であり、前記疼痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８８）
前記化合物が、化合物６９９であり、前記疼痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８９）
前記化合物が、化合物６９９であり、前記疼痛が、クローン病に起因または関連する、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または項目６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。