【手続補正書】
【提出日】令和3年9月21日(2021.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体：
2020534373.tif 000001
式中
X1、X2、およびX3はそれぞれ独立してNまたはCRaであり；
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してNまたはCRbであり；
Z1はO、S、NRcまたはCRdReであり；
Z2は結合またはNRfであり；
mは0、1、2または3であり；
nは1、2または3であり；
R1、R2、R3、Ra、Rb、Rd、およびReはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、-ORg、-SRg、-S(O)2Rg、-NRhRi、-C(O)Rg、-OC(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRhRi、-OC(O)NRhRi、-NRgC(O)Rh、-NRgC(O)ORh、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
R4は水素またはC1〜C6アルキルであり；かつ
Rc、Rf、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
【請求項２】
式(I-2a)、(I-2b)、もしくは(I-2c)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である、請求項1記載の化合物：
2020534373.tif 000002
2020534373.tif 000003
式中
Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRaは式(I)に関して規定したとおりである。
【請求項３】
式(I-2d)、(I-2e)、もしくは(I-2f)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である、請求項1記載の化合物：
2020534373.tif 000004
式中
X1、X2、X3、Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRbは式(I)に関して規定したとおりである。
【請求項４】
式(I-3a)もしくは(I-3b)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である、請求項1記載の化合物：
2020534373.tif 000005
式中
Z1、Z2、R1、R2、R3、m、およびRaは式(I)に関して規定したとおりである。
【請求項５】
式(I-4a)、(I-4b)、もしくは(I-4c)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である、請求項1記載の化合物：
2020534373.tif 000006
式中
Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRaは式(I)に関して規定したとおりである。
【請求項６】
式(I-5a)もしくは(I-5b)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である、請求項1記載の化合物：
2020534373.tif 000007
式中
Z1、R1、R2、R3、m、およびRaは式(I)に関して規定したとおりである。
【請求項７】
Z1がOである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項８】
Z2が結合である、請求項1〜5および7のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項９】
nが1である、請求項1〜3、5、および7〜8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項１０】
nが2である、請求項1〜3、5、および7〜8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項１１】
mが1である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項１２】
mが2である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項１３】
mが0である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項１４】
各R1が独立して水素、-OH、-C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ジアルキルアミノであり、ここでC1〜C6アルキルはハロゲンで置換されてもよい、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項１５】
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、オキソ、および-NR1aR1bで置換されたC1〜C6アルキルであり、ここでR1aおよびR1bはそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項１６】
R1が水素である、請求項15記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項１７】
R2が水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、MeSO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または-NRhRiであり、ここでC1〜C6アルキルは1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく、RhおよびRiはそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項１８】
R2が-CNである、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R2がClである、請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
R2が-CF3である、請求項17記載の化合物。
【請求項２１】
R3がC1〜C6アルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルより選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R3が2-フルオロフェニルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R3がピロリジニルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２４】
R3が3-フルオロピロリジニルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２５】
R3がプロピルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２６】
R3がチオフェニルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２７】
R3が、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、オキソ、および-NR3aR3bより選択される1つまたは複数の基で置換されたC1〜C6アルキルであり、ここでR3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキルである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
R3が3-フルオロプロピルまたは3-ヒドロキシプロピルである、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
R3が-NRhRiであり、RhおよびRiがそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
R3が-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2F、または-N(CH3)CH3である、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
RaがHである、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
RaがFである、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
RbがHである、請求項1〜3および7〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
RbがFである、請求項1〜3および7〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
表1：
2020534373.tif 000008
2020534373.tif 000009
2020534373.tif 000010
2020534373.tif 000011
2020534373.tif 000012
2020534373.tif 000013
2020534373.tif 000014
の化合物より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項３６】
表2：
2020534373.tif 000015
2020534373.tif 000016
2020534373.tif 000017
の化合物より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
【請求項３７】
請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と第2の予防剤または治療剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
対象におけるがんなどの増殖異常または腫瘍の治療かつ/または予防における使用のための、請求項37または38記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
増殖異常またはがんが、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝癌、肉腫、膠芽腫、頭頚部、メラノーマの悪性または良性の腫瘍、皮膚の良性過形成および前立腺の良性過形成などの他の過形成状態、ならびにこれらの障害に起因する脳転移からなる群より選択される、請求項39記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
薬の製造のための、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４２】
B-Raf V600Eキナーゼの阻害に感受性がある増殖異常、がん、または腫瘍を有する対象において抗増殖効果をもたらすための、請求項37または38記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
神経変性疾患の治療における使用のための、請求項37または38記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病からなる群より選択される、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
細胞におけるB-Raf V600Eキナーゼの活性を阻害するための方法であって、以下の工程を含む方法：
細胞を、有効量の請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項37もしくは38記載の薬学的組成物とインビトロ、またはエクスビボで接触させる工程。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
また別の局面では、細胞におけるB-Raf V600Eキナーゼの活性を阻害するための方法であって、細胞を、有効量の本明細書において示される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、あるいは本明細書において開示される式のいずれかの化合物を含有する薬学的組成物、あるいは本明細書において開示される式のいずれかを含有する組み合わせとインビトロ、エクスビボ、またはインビボで接触させる工程を含む方法が提供される。
[本発明1001]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体：
2020534373.tif 000018
式中
X1、X2、およびX3はそれぞれ独立してNまたはCRaであり；
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してNまたはCRbであり；
Z1はO、S、NRcまたはCRdReであり；
Z2は結合またはNRfであり；
mは0、1、2または3であり；
nは1、2または3であり；
R1、R2、R3、Ra、Rb、Rd、およびReはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、-ORg、-SRg、-S(O)2Rg、-NRhRi、-C(O)Rg、-OC(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRhRi、-OC(O)NRhRi、-NRgC(O)Rh、-NRgC(O)ORh、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
R4は水素またはC1〜C6アルキルであり；かつ
Rc、Rf、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
[本発明1002]
式(I-2a)、(I-2b)、もしくは(I-2c)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である、本発明1001の化合物：
2020534373.tif 000019
2020534373.tif 000020
式中
Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRaは式(I)に関して規定したとおりである。
[本発明1003]
式(I-2d)、(I-2e)、もしくは(I-2f)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である、本発明1001の化合物：
2020534373.tif 000021
式中
X1、X2、X3、Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRbは式(I)に関して規定したとおりである。
[本発明1004]
式(I-3a)もしくは(I-3b)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である、本発明1001の化合物：
2020534373.tif 000022
式中
Z1、Z2、R1、R2、R3、m、およびRaは式(I)に関して規定したとおりである。
[本発明1005]
式(I-4a)、(I-4b)、もしくは(I-4c)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である、本発明1001の化合物：
2020534373.tif 000023
式中
Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRaは式(I)に関して規定したとおりである。
[本発明1006]
式(I-5a)もしくは(I-5b)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である、本発明1001の化合物：
2020534373.tif 000024
式中
Z1、R1、R2、R3、m、およびRaは式(I)に関して規定したとおりである。
[本発明1007]
Z1がOである、本発明1001〜1006のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1008]
Z2が結合である、本発明1001〜1005および1007のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1009]
nが1である、本発明1001〜1003、1005、および1007〜1008のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1010]
nが2である、本発明1001〜1003、1005、および1007〜1008のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1011]
mが1である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1012]
mが2である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1013]
mが0である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1014]
各R1が独立して水素、-OH、-C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ジアルキルアミノであり、ここでC1〜C6アルキルはハロゲンで置換されてもよい、本発明1001〜1012のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1015]
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、オキソ、および-NR1aR1bで置換されたC1〜C6アルキルであり、ここでR1aおよびR1bはそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキルである、本発明1001〜1012のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1016]
R1が水素である、本発明1015の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1017]
R2が水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、MeSO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または-NRhRiであり、ここでC1〜C6アルキルは1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく、RhおよびRiはそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである、本発明1001〜1016のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1018]
R2が-CNである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
R2がClである、本発明1017の化合物。
[本発明1020]
R2が-CF3である、本発明1017の化合物。
[本発明1021]
R3がC1〜C6アルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルより選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい、本発明1001〜1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R3が2-フルオロフェニルである、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
R3がピロリジニルである、本発明1021の化合物。
[本発明1024]
R3が3-フルオロピロリジニルである、本発明1021の化合物。
[本発明1025]
R3がプロピルである、本発明1021の化合物。
[本発明1026]
R3がチオフェニルである、本発明1021の化合物。
[本発明1027]
R3が、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、オキソ、および-NR3aR3bより選択される1つまたは複数の基で置換されたC1〜C6アルキルであり、ここでR3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキルである、本発明1001〜1020のいずれかの化合物。
[本発明1028]
R3が3-フルオロプロピルまたは3-ヒドロキシプロピルである、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
R3が-NRhRiであり、RhおよびRiがそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである、本発明1001〜1020のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R3が-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2F、または-N(CH3)CH3である、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
RaがHである、本発明1001〜1030のいずれかの化合物。
[本発明1032]
RaがFである、本発明1001〜1030のいずれかの化合物。
[本発明1033]
RbがHである、本発明1001〜1003および1007〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1034]
RbがFである、本発明1001〜1003および1007〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1035]
表1：
2020534373.tif 000025
2020534373.tif 000026
2020534373.tif 000027
2020534373.tif 000028
2020534373.tif 000029
2020534373.tif 000030
2020534373.tif 000031
の化合物より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1036]
表2：
2020534373.tif 000032
2020534373.tif 000033
2020534373.tif 000034
の化合物より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
[本発明1037]
本発明1001〜1036のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1038]
本発明1001〜1036のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と第2の予防剤または治療剤とを含む、組み合わせ。
[本発明1039]
対象におけるがんなどの増殖異常または腫瘍を治療しかつ/または予防する際の使用のための、本発明1001〜1036のいずれかの化合物。
[本発明1040]
増殖異常またはがんが、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝癌、肉腫、膠芽腫、頭頚部、メラノーマの悪性または良性の腫瘍、ならびに皮膚の良性過形成および前立腺の良性過形成などの他の過形成状態からなる群より選択される、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
対象におけるがんなどの増殖異常または腫瘍を治療しかつ/または予防するための方法であって、以下の工程を含む方法：
有効量の本発明1001〜1036のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、本発明1037の薬学的組成物、あるいは本発明1038の組み合わせを対象に投与する工程。
[本発明1042]
増殖異常またはがんが、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝癌、肉腫、膠芽腫、頭頚部、メラノーマの悪性または良性の腫瘍、ならびに皮膚の良性過形成および前立腺の良性過形成などの他の過形成状態からなる群より選択される、本発明1041の方法。
[本発明1043]
薬の製造のための、本発明1001〜1036のいずれかの化合物の使用。
[本発明1044]
B-Raf V600Eキナーゼの阻害に感受性がある増殖異常、がん、または腫瘍を有する対象において抗増殖効果をもたらすための方法であって、以下の工程を含む方法：
有効量の本発明1001〜1036のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは本発明1037の薬学的組成物、あるいは本発明1038の組み合わせを対象に投与する工程。
[本発明1045]
神経変性疾患の治療における使用のための、本発明1001〜1036のいずれかの化合物。
[本発明1046]
神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病からなる群より選択される、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
対象における神経変性疾患を治療する方法であって、以下の工程を含む方法：
有効量の本発明1001〜1036のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、本発明1037の薬学的組成物、あるいは本発明1038の組み合わせを対象に投与する工程。
[本発明1048]
神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病からなる群より選択される、本発明1037の方法。
[本発明1049]
細胞におけるB-Raf V600Eキナーゼの活性を阻害するための方法であって、以下の工程を含む方法：
細胞を、有効量の本発明1001〜1036のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、本発明1037の薬学的組成物、あるいは本発明1038の組み合わせとインビトロ、エクスビボ、またはインビボで接触させる工程。