【手続補正書】
【提出日】令和3年6月28日(2021.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＭＧＢ１の発現を低減するためのオリゴヌクレオチドであって、長さが１５〜３０個のヌクレオチドのアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号３７４〜３８１、配列番号１９３〜２７２、及び配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列の少なくとも１５個の連続ヌクレオチドに相補的である、ＨＭＧＢ１に対する相補性の領域を有することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２】
前記相補性の領域が、配列番号１９３〜２７２及び配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列の少なくとも１５個の連続ヌクレオチドに相補的である、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
長さが１５〜５０個のヌクレオチドのセンス鎖を更に含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成する、請求項１又は２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
前記ＨＭＧＢ１に対する相補性の領域が、配列番号１９３〜２７２、配列番号３７４〜３８１及び配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列の少なくとも１９個の連続ヌクレオチドに相補的である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
前記センス鎖が、配列番号１９３〜２７２及び配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列を含む、請求項３又は４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
前記センス鎖が、配列番号２０４、２１１、３６４及び３６５のいずれか１つに示されている配列を含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
前記アンチセンス鎖が、配列番号２７３〜３６２及び配列番号３６６〜３７０のいずれか１つに示されている配列を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
前記アンチセンス鎖が、配列番号２８６、３６７、３６９及び３７０のいずれか１つに示されている配列を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
前記センス鎖は、その３’末端に、Ｓ1−Ｌ−Ｓ2として示されるステム−ループを含み、式中Ｓ1は、Ｓ2に相補的であり、Ｌは、Ｓ1とＳ2との間に長さが３〜５個のヌクレオチドのループを形成する、請求項３〜８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
ＨＭＧＢ１の発現を低減するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンス鎖及びセンス鎖を含み、
前記アンチセンス鎖が、配列番号３７４〜３８１、配列番号１９３〜２７２及び配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列の少なくとも１５個の連続ヌクレオチドに相補的である、ＨＭＧＢ１に対する相補性の領域を有し、更に、長さ１５〜５０個のヌクレオチドのセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、その３’末端に、Ｓ1−Ｌ−Ｓ2として示されるステム−ループを含み、式中Ｓ1は、Ｓ2に相補的であり、Ｌは、Ｓ1とＳ2との間に長さが３〜５個のヌクレオチドのループを形成し、そして
前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、長さが少なくとも１９個のヌクレオチドの二重鎖構造を形成するが、共有結合で連結されていないことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
前記相補性の領域が、ＨＭＧＢ１  ｍＲＮＡの少なくとも１９個の連続ヌクレオチドに相補的である、請求項１０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
Ｌが、テトラループであり、GAAAとして示される配列を含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３】
前記アンチセンス鎖に、長さが２個のヌクレオチドの３’突出配列を更に含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１４】
各々長さが２１〜２３個のヌクレオチドの範囲であるアンチセンス鎖及びセンス鎖と、長さが１９〜２１個のヌクレオチドの範囲である二重鎖構造とを含み、かつ少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項３〜１３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１５】
前記修飾ヌクレオチドが、２’−修飾を含み、前記２’−修飾が、２’−アミノエチル、２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル、及び２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−ｄ−アラビノ核酸から選択される修飾である、請求項１４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１６】
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオチド内ホスホロチオアート連結を含み、前記アンチセンス鎖の５’−ヌクレオチドの糖の４’−炭素が、オキシメチルホスホネート、ビニルホスホネート、及びマロニルホスホネートから選択されるホスフェート類似体を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドが、１つ又は複数の標的指向性リガンドにコンジュゲートされ、各標的指向性リガンドが、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）部分を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド及び賦形剤を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１９】
病気又は症状を治療するための医薬組成物であって、請求項１８に記載の組成物を含み、前記病気又は症状が、
（ａ）胆汁うっ滞性又は自己免疫性肝臓疾患、
（ｂ）肝線維症、及び
（ｃ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、
から選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
ＨＭＧＢ１の発現を低減するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、長さが１５〜５０個のヌクレオチドのセンス鎖と、長さが１５〜３０個のヌクレオチドのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成し、前記センス鎖が、配列番号２０４、２１１、３６４及び３６５のいずれか１つに示されている配列を含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号２８６、３６７、３６９及び３７０から選択される相補的配列を含み、前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含むか、又は少なくとも１つの修飾ヌクレオチド内連結を含むか、又は１つ又は複数の標的指向性リガンドを含み、及び／又は前記アンチセンス鎖の５’−ヌクレオチドの糖の４’−炭素が、ホスフェート類似体を含み、前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドが、１つ又は複数の標的指向性リガンドにコンジュゲートされていることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
（０２１４）  本発明者らは、当業者がそうした変異を必要に応じて使用することを予想する。本発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に記載されているものとは別様に実施されることを承知している。したがって、本発明は、準拠法が許容する限り、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている主題の全ての改変及び均等物を含む。更に、その全ての考え得る変異における上述の要素のあらゆる組合せも、本明細書に別様の指定がない限り又はそれでなければ状況と明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。当業者であれば、単なる日常的な実験作業を使用して、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多数の均等物を認識又は確認することができるだろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
本発明の好ましい態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕ＨＭＧＢ１の発現を低減するためのオリゴヌクレオチドであって、長さが１５〜３０個ヌクレオチドのアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、配列番号３７４〜３８１、配列番号１９３〜２７２、及び配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列の少なくとも１５個連続ヌクレオチドに相補的であるＨＭＧＢ１に対する相補性の領域を有する、オリゴヌクレオチド。
〔２〕前記アンチセンス鎖は、長さが１９〜２７個ヌクレオチドである、前記〔１〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３〕前記アンチセンス鎖は、長さが２１〜２７個ヌクレオチドである、前記〔１〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔４〕前記相補性の領域は、配列番号１９３〜２７２及び配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列の少なくとも１５個連続ヌクレオチドに相補的である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔５〕長さが１５〜５０個ヌクレオチドのセンス鎖を更に含み、前記センス鎖は、前記アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成する、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔６〕前記センス鎖は、長さが１９〜５０個ヌクレオチドである、前記〔５〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔７〕前記二重鎖領域は、長さが少なくとも１９個ヌクレオチドである、前記〔５〕又は〔６〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔８〕前記ＨＭＧＢ１に対する相補性の領域は、配列番号３７４〜３８１に示されている配列の少なくとも１９個連続ヌクレオチドに相補的である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔９〕前記ＨＭＧＢ１に対する相補性の領域は、配列番号１９３〜２７２及び配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列の少なくとも１９個連続ヌクレオチドに相補的である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔１０〕前記センス鎖は、配列番号１９３〜２７２又は配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列を含む、前記〔５〕〜〔９〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔１１〕前記センス鎖は、配列番号２０４、２１１、３６４、又は３６５に示されている配列を含む、前記〔５〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔１２〕前記アンチセンス鎖は、配列番号２７３〜３６２又は配列番号３６６〜３７０のいずれか１つに示されている配列を含む、前記〔１０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔１３〕前記アンチセンス鎖は、配列番号２８６、３６７、３６９、又は３７０のいずれか１つに示されている配列を含む、前記〔１１〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔１４〕前記センス鎖は、その３’末端に、Ｓ1−Ｌ−Ｓ2として示されるステム−ループを含み、式中Ｓ1は、Ｓ2に相補的であり、Ｌは、Ｓ1とＳ2との間に長さが３〜５個ヌクレオチドのループを形成する、前記〔５〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔１５〕ＨＭＧＢ１の発現を低減するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖及びセンス鎖を含み、
前記アンチセンス鎖は、長さが２１〜２７個ヌクレオチドであり、ＨＭＧＢ１との相補性の領域を有し、
前記センス鎖は、その３’末端に、Ｓ1−Ｌ−Ｓ2として示されるステム−ループを含み、式中Ｓ1は、Ｓ2に相補的であり、Ｌは、Ｓ1とＳ2との間に長さが３〜５個ヌクレオチドのループを形成し、
前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖は、長さが少なくとも１９個ヌクレオチドの二重鎖構造を形成するが、共有結合で連結されていない、オリゴヌクレオチド。
〔１６〕前記相補性の領域は、ＨＭＧＢ１  ｍＲＮＡの少なくとも１９個連続ヌクレオチドに相補的である、前記〔１５〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔１７〕Ｌは、テトラループである、前記〔１４〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔１８〕Ｌは、長さが４個ヌクレオチドである、前記〔１４〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔１９〕Ｌは、ＧＡＡＡとして示される配列を含む、前記〔１４〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔２０〕前記アンチセンス鎖は、長さが２７個ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、長さが２５個ヌクレオチドである、前記〔５〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔２１〕前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖は、長さが２５個ヌクレオチドの二重鎖領域を形成する、前記〔２０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔２２〕前記アンチセンス鎖に、長さが２個ヌクレオチドの３’突出配列を更に含む、前記〔２１〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔２３〕各々長さが２１〜２３個ヌクレオチドの範囲であるアンチセンス鎖及びセンス鎖を含む、前記〔５〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔２４〕長さが１９〜２１個ヌクレオチドの範囲である二重鎖構造を含む、前記〔２３〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔２５〕長さが１個又は複数個ヌクレオチドの３’突出配列を含み、前記３’突出配列は、前記アンチセンス鎖、前記センス鎖、又は前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖に存在する、前記〔２３〕又は〔２４〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔２６〕少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、前記〔１〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔２７〕前記修飾ヌクレオチドは、２’−修飾を含む、前記〔２６〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔２８〕前記２’−修飾は、２’−アミノエチル、２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル、及び２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−ｄ−アラビノ核酸から選択される修飾である、前記〔２７〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔２９〕前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチドは全て修飾されている、前記〔２６〕〜〔２８〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３０〕少なくとも１つの修飾ヌクレオチド内連結を含む、前記〔１〕〜〔２９〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３１〕前記少なくとも１つの修飾ヌクレオチド内連結は、ホスホロチオアート連結である、前記〔３０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３２〕前記アンチセンス鎖の５’−ヌクレオチドの糖の４’−炭素は、ホスフェート類似体を含む、前記〔１〕〜〔３１〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３３〕前記ホスフェート類似体は、オキシメチルホスホネート、ビニルホスホネート、又はマロニルホスホネートである、前記〔３６〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３４〕前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドは、１つ又は複数の標的指向性リガンドにコンジュゲートされている、前記〔１〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３５〕各標的指向性リガンドは、炭水化物、アミノ糖、コレステロール、ポリペプチド、又は脂質を含む、前記〔３４〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３６〕各標的指向性リガンドは、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）部分を含む、前記〔３５〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３７〕前記ＧａｌＮａｃ部分は、一価ＧａｌＮＡｃ部分、二価ＧａｌＮＡｃ部分、三価ＧａｌＮＡｃ部分、又は四価ＧａｌＮＡｃ部分である、前記〔３６〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３８〕前記ステム−ループのＬの最大４個のヌクレオチドは各々、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートされている、前記〔１４〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔３９〕前記標的指向性リガンドは、アプタマーを含む、前記〔３４〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔４０〕前記〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド及び賦形剤を含む組成物。
〔４１〕対象にオリゴヌクレオチドを送達するための方法であって、前記〔４０〕に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
〔４２〕前記対象は、肝線維症を有するか又は有するリスクがある、前記〔４１〕に記載の方法。
〔４３〕前記対象に前記オリゴヌクレオチドを投与することにより、ＨＭＧＢ１タンパク質の発現が低減される、前記〔４１〕〜〔４２〕のいずれか一項に記載の方法。
〔４４〕前記対象は、胆汁うっ滞性又は自己免疫性肝臓疾患を有する、前記〔４３〕に記載の方法。
〔４５〕肝線維症を有するか又は有するリスクのある対象を治療するための方法であって、前記対象に、ＨＭＧＢ１の発現を低減するオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
〔４６〕前記対象は、胆汁うっ滞性又は自己免疫性肝臓疾患を有する、前記〔４５〕に記載の方法。
〔４７〕前記対象は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する、前記〔４５〕に記載の方法。
〔４８〕前記オリゴヌクレオチドは、前記対象が肝毒性剤に曝される前に投与される、前記〔４５〕に記載の方法。
〔４９〕前記オリゴヌクレオチドは、前記対象が肝毒性剤に曝された後で投与される、前記〔４５〕に記載の方法。
〔５０〕前記オリゴヌクレオチドは、前記対象が肝毒性剤に曝されると同時に投与される、前記〔４５〕に記載の方法。
〔５１〕非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有するか又は有するリスクのある対象を治療するための方法であって、前記対象におけるＨＭＧＢ１の発現を低減するＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを前記対象に投与することを含む方法。
〔５２〕前記投与は、肝臓ＨＭＧＢ１レベルの低減をもたらす、前記〔４１〕〜〔５１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５３〕前記投与は、血清ＨＭＧＢ１レベルの低減をもたらす、前記〔４１〕〜〔５１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５４〕ＨＭＧＢ１の発現を低減するためのオリゴヌクレオチドであって、長さが１５〜５０個ヌクレオチドのセンス鎖、及び長さが１５〜３０個ヌクレオチドのアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖は、前記アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成し、前記センス鎖は、配列番号１〜９６のいずれか１つに示されている配列を含み、前記アンチセンス鎖は、配列番号９７〜１９２から選択される相補的配列を含む、オリゴヌクレオチド。
〔５５〕前記センス鎖は、配列番号１〜９６のいずれか１つに示されている配列からなる、前記〔５４〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔５６〕前記アンチセンス鎖は、配列番号９７〜１９２から選択される相補的配列からなる、前記〔５４〕又は〔５５〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔５７〕ＨＭＧＢ１の発現を低減するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドは、長さが１５〜５０個ヌクレオチドのセンス鎖、及び長さが１５〜３０個ヌクレオチドのアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖は、前記アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成し、前記センス鎖は、配列番号１９３〜２７２又は配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列を含み、前記アンチセンス鎖は、配列番号２７３〜３６２又は配列番号３６６〜３７０から選択される相補的配列を含む、オリゴヌクレオチド。
〔５８〕前記センス鎖は、配列番号１９３〜２７２又は配列番号３６３〜３６５のいずれか１つに示されている配列からなる、前記〔５７〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔５９〕前記アンチセンス鎖は、配列番号２７３〜３６２又は配列番号３６６〜３７０から選択される相補的配列からなる、前記〔５７〕又は〔５８〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔６０〕ＨＭＧＢ１の発現を低減するためのオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドは、長さが１５〜５０個ヌクレオチドのセンス鎖、及び長さが１５〜３０個ヌクレオチドのアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖は、前記アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成し、前記センス鎖は、配列番号２０４、２１１、３６４、３６５のいずれか１つに示されている配列を含み、前記アンチセンス鎖は、配列番号２８６、３６７、３６９、３７０から選択される相補的配列を含む、オリゴヌクレオチド。
〔６１〕前記センス鎖は、配列番号２０４に示されている配列を含み、前記アンチセンス鎖は、配列番号２８６に示されている配列を含む、前記〔６０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔６２〕前記センス鎖は、配列番号２１１に示されている配列を含み、前記アンチセンス鎖は、配列番号３６７に示されている配列を含む、前記〔６０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔６３〕前記センス鎖は、配列番号３６４に示されている配列を含み、前記アンチセンス鎖は、配列番号３６９に示されている配列を含む、前記〔６０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔６４〕前記センス鎖は、配列番号３６５に示されている配列を含み、前記アンチセンス鎖は、配列番号３７０に示されている配列を含む、前記〔６０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔６５〕前記センス鎖は、配列番号２０４に示されている配列からなり、前記アンチセンス鎖は、配列番号２８６に示されている配列からなる、前記〔６０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔６６〕前記センス鎖は、配列番号２１１に示されている配列からなり、前記アンチセンス鎖は、配列番号３６７に示されている配列からなる、前記〔６０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔６７〕前記センス鎖は、配列番号３６４に示されている配列からなり、前記アンチセンス鎖は、配列番号３６９に示されている配列からなる、前記〔６０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔６８〕前記センス鎖は、配列番号３６５に示されている配列からなり、前記アンチセンス鎖は、配列番号３７０に示されている配列からなる、前記〔６０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔６９〕ＨＭＧＢ１の発現を低減するためのオリゴヌクレオチドであって、表７の行から選択される１対のセンス鎖及びアンチセンス鎖を含むオリゴヌクレオチド。
〔７０〕少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、前記〔５４〕〜〔６９〕のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド。
〔７１〕前記修飾ヌクレオチドは、２’−修飾を含む、前記〔７０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔７２〕前記２’−修飾は、２’−アミノエチル、２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル、及び２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−ｄ−アラビノ核酸から選択される修飾である、前記〔７１〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔７３〕前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチドは全て修飾されている、前記〔７０〕〜〔７２〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔７４〕少なくとも１つの修飾ヌクレオチド内連結を含む、前記〔５４〕〜〔７２〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔７５〕前記少なくとも１つの修飾ヌクレオチド内連結は、ホスホロチオアート連結である、前記〔７４〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔７６〕前記アンチセンス鎖の５’−ヌクレオチドの糖の４’−炭素は、ホスフェート類似体を含む、前記〔５４〕〜〔７５〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔７７〕前記ホスフェート類似体は、オキシメチルホスホネート、ビニルホスホネート、又はマロニルホスホネートである、前記〔７６〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔７８〕前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドは、１つ又は複数の標的指向性リガンドにコンジュゲートされている、前記〔５４〕から〔７７〕のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
〔７９〕各標的指向性リガンドは、炭水化物、アミノ糖、コレステロール、ポリペプチド、又は脂質を含む、前記〔７８〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔８０〕各標的指向性リガンドは、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）部分を含む、前記〔７９〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔８１〕前記ＧａｌＮａｃ部分は、一価ＧａｌＮＡｃ部分、二価ＧａｌＮＡｃ部分、三価ＧａｌＮＡｃ部分、又は四価ＧａｌＮＡｃ部分である、前記〔８０〕に記載のオリゴヌクレオチド。
〔８２〕前記ステム−ループのＬの最大４個のヌクレオチドは各々、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートされている、前記〔８０〕又は前記〔８１〕に記載のオリゴヌクレオチド。