【手続補正書】
【提出日】令和3年8月6日(2021.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約４００ｎＭ〜約２μＭの親和性でトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合するタンパク質を含む、治療標的に結合する作用物質を、哺乳動物の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して輸送するための医薬組成物であって、
前記タンパク質が、前記作用物質に連結されており、かつ、連結された前記作用物質を、前記ＢＢＢを通過して輸送する、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記作用物質への脳曝露時間が延長される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記治療標的が神経変性疾患に関与している、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約４００ｎＭ〜約２μＭの親和性でＴｆＲに結合するタンパク質を含む、哺乳動物において神経変性疾患を治療するための医薬組成物であって、前記タンパク質が、前記神経変性疾患に関与している治療標的に結合する作用物質に連結されており、それにより前記作用物質への前記哺乳動物の脳の曝露時間が延長される、前記医薬組成物。
【請求項５】
前記タンパク質が、より強い親和性で前記ＴｆＲに結合する参照タンパク質に連結された作用物質と比較して前記作用物質への脳曝露時間を延長する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
脳曝露が、時間に対する前記作用物質の脳中濃度のプロットの曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することによって判定される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記タンパク質が、より強い親和性で前記ＴｆＲに結合する参照タンパク質に連結された作用物質と比較して、前記哺乳動物における治療有効濃度での前記作用物質への脳曝露時間を延長する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記参照タンパク質が、約５０ｎＭの親和性またはこれよりも強い親和性で前記ＴｆＲに結合する、請求項５〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＴｆＲが霊長類ＴｆＲである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記霊長類ＴｆＲがヒトＴｆＲである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記タンパク質が前記ＴｆＲアピカルドメインに結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記タンパク質が、約４２０ｎＭ〜約１．５μＭの親和性で前記ＴｆＲに結合する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記タンパク質が、約６００ｎＭ〜約１．５μＭの親和性で前記ＴｆＲに結合する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記作用物質の治療有効濃度が、前記哺乳動物における神経変性疾患の１つ以上の症状を治療する濃度である、請求項７〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記作用物質が抗体可変領域を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記作用物質が抗体フラグメントを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記作用物質がＦａｂまたはｓｃＦＶを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記タンパク質が、ＴｆＲに結合することができる非天然結合部位を含む改変Ｆｃポリペプチドである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記タンパク質が、ＴｆＲに特異的に結合する抗体可変領域を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記タンパク質が抗体フラグメントを含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記タンパク質がＦａｂまたはｓｃＦＶを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記治療標的が、β−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）タンパク質、タウタンパク質、骨髄細胞で発現する誘発受容体２（ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｃｅｌｌｓ  ２：ＴＲＥＭ２）タンパク質、及びα−シヌクレインタンパク質からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記治療標的がＢＡＣＥ１であり、かつ、前記タンパク質に連結された場合の前記作用物質が、前記参照タンパク質に連結された場合と比較して、前記哺乳動物の脳内に存在するアミロイドβタンパク質（Ａβ）の量をより長時間にわたって減少させる、請求項５〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項４〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
[本発明1001]
治療標的に結合する作用物質を、哺乳動物の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して輸送するための方法であって、
約400ｎＭ〜約2μＭの親和性でトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合するタンパク質に前記ＢＢＢを曝露することを含み、前記タンパク質が、前記作用物質に連結されており、かつ、連結された前記作用物質を、前記ＢＢＢを通過して輸送する、前記方法。
[本発明1002]
前記作用物質への脳曝露時間が延長される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記治療標的が神経変性疾患に関与している、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
約400ｎＭ〜約2μＭの親和性でＴｆＲに結合するタンパク質を哺乳動物に投与することを含み、前記タンパク質が、神経変性疾患に関与している治療標的に結合する作用物質に連結されており、それにより前記作用物質への前記哺乳動物の脳の曝露時間が延長される、前記神経変性疾患を治療するための方法。
[本発明1005]
前記タンパク質が、より強い親和性で前記ＴｆＲに結合する参照タンパク質に連結された作用物質と比較して前記作用物質への脳曝露時間を延長する、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
脳曝露が、時間に対する前記作用物質の脳中濃度のプロットの曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することによって判定される、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記タンパク質が、より強い親和性で前記ＴｆＲに結合する参照タンパク質に連結された作用物質と比較して、前記哺乳動物における治療有効濃度での前記作用物質への脳曝露時間を延長する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記参照タンパク質が、約50ｎＭの親和性またはこれよりも強い親和性で前記ＴｆＲに結合する、本発明1005〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記ＴｆＲが霊長類ＴｆＲである、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記霊長類ＴｆＲがヒトＴｆＲである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記タンパク質が前記ＴｆＲアピカルドメインに結合する、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記タンパク質が、約420ｎＭ〜約1．5μＭの親和性で前記ＴｆＲに結合する、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記タンパク質が、約600ｎＭ〜約1．5μＭの親和性で前記ＴｆＲに結合する、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記作用物質の治療有効濃度が、前記哺乳動物における神経変性疾患の1つ以上の症状を治療する濃度である、本発明1007〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、本発明1003〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記作用物質が抗体可変領域を含む、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記作用物質が抗体フラグメントを含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記作用物質がＦａｂまたはｓｃＦＶを含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記タンパク質が、ＴｆＲに結合することができる非天然結合部位を含む改変Ｆｃポリペプチドである、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記タンパク質が、ＴｆＲに特異的に結合する抗体可変領域を含む、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記タンパク質が抗体フラグメントを含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記タンパク質がＦａｂまたはｓｃＦＶを含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記治療標的が、β−セクレターゼ1（ＢＡＣＥ1）タンパク質、タウタンパク質、骨髄細胞で発現する誘発受容体2（ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｃｅｌｌｓ  2：ＴＲＥＭ2）タンパク質、及びα−シヌクレインタンパク質からなる群から選択される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記治療標的がＢＡＣＥ1であり、かつ、前記タンパク質に連結された場合の前記作用物質が、前記参照タンパク質に連結された場合と比較して、前記哺乳動物の脳内に存在するアミロイドβタンパク質（Ａβ）の量をより長時間にわたって減少させる、本発明1005〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記作用物質に連結された前記タンパク質が、薬学的に許容される担体の一部として投与される、本発明1004〜1024のいずれかの方法。