【手続補正書】
【提出日】令和3年5月31日(2021.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＰＬに結合する第１のＭＰＬ標的化部分および１つ以上の抗原結合ドメインを含む多重特異性分子であって、１以上の抗原結合ドメインは、第２のＭＰＬ標的化部分またはＭＰＬ以外の抗原に結合する標的化部分を含む、前記多重特異性分子。
【請求項２】
ＭＰＬ以外の抗原が、ホスファターゼ、またはＭＰＬ以外の腫瘍抗原である、請求項１に記載の多重特異性分子。
【請求項３】
ホスファターゼが、ＣＤ４５、ＲＰＴＰμ、ＲＰＴＰκ、ＲＰＴＰρ、ＲＰＴＰλ、白血球抗原関連チロシンホスファターゼ（ＬＡＲ）、ＲＰＴＰσ、ＲＰＴＰδ、ＲＰＴＰβ、ＣＤ１４８、ＳＡＰ１、ＲＰＴＰＯ、ＲＰＴＰＱ／ＰＴＰＳ３１、ＲＰＴＰα、ＲＰＴＰε、ＲＰＴＰζ、ＲＰＴＰγ、ＰＣ−ＰＴＰ、ＩＡ２、およびＩＡ２βからなる群から選択される、請求項２に記載の多重特異性分子。
【請求項４】
ホスファターゼがＣＤ４５であり、ＭＰＬ以外の抗原に結合する標的化部分が、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＣ、ＣＤ４５ＲＡＢ、ＣＤ４５ＲＡＣ、ＣＤ４５ＲＢＣ、ＣＤ４５ＲＯ、またはＣＤ４５Ｒ（ＡＢＣ）のうちの１つ以上に結合する、請求項２または３に記載の多重特異性分子。
【請求項５】
ホスファターゼが以下の（１）、（２）、または（３）：
（１）  ＭＰＬ以外の抗原に結合する標的化部分が：
（ｉ）表３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列のうちの３つのＣＤＲ配列；
（ｉｉ）表３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列のいずれかと９５％配列同一性のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；
（ｉｉｉ）表３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列のうちの３つのＣＤＲ配列；もしくは
（ｉｖ）表３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列のいずれかと９５％配列同一性のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、
を含むＣＤ４５；
（２）  ＭＰＬ以外の抗原に結合する標的化部分が：
（ｉ）表４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のうちの３つのＣＤＲ配列；
（ｉｉ）表４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列のいずれかと９５％配列同一性のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；
（ｉｉｉ）表４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列のうちの３つのＣＤＲ配列；もしくは
（ｉｖ）表４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列のいずれかと９５％配列同一性のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、
を含むＣＤ１４８；または
（３）  ＭＰＬ以外の抗原に結合する標的化部分が：
（ｉ）表５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列のうちの３つのＣＤＲ配列；
（ｉｉ）表５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列のいずれかと９５％配列同一性のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；
（ｉｉｉ）表５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列のうちの３つのＣＤＲ配列；もしくは
（ｉｖ）表５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列のいずれかと９５％配列同一性のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、
を含むＬＡＲ、
である、請求項２に記載の多重特異性分子。
【請求項６】
ＭＰＬ以外の抗原に結合する標的化部分が、抗ＣＤ４１抗体分子または抗ＣＤ１７７抗体分子である、請求項２に記載の多重特異性分子。
【請求項７】
１つ以上の抗原結合ドメインが第２のＭＰＬ標的化部分を含み、第１のＭＰＬ標的化部分および前記第２のＭＰＬ標的化部分が、同じエピトープに結合するかまたは単一のＭＰＬタンパク質上の異なるエピトープに結合する、請求項１に記載の多重特異性分子。
【請求項８】
１つ以上の抗原結合ドメインが第２のＭＰＬ標的化部分を含み、多重特異性分子が二重パラトープ抗体分子を含む、請求項１に記載の多重特異性分子。
【請求項９】
第１のＭＰＬ標的化部分および／または第２のＭＰＬ標的化部分が：
（ｉ）表１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列のうちの３つのＣＤＲ配列；
（ｉｉ）表１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列のいずれかと９５％配列同一性のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；
（ｉｉｉ）表１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列のうちの３つのＣＤＲ配列；または
（ｉｖ）表１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列のいずれかと９５％配列同一性のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、
を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の多重特異性分子。
【請求項１０】
免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、サイトカインアンタゴニスト、酵素、毒素、または標識剤のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の多重特異性分子。
【請求項１１】
さらに：
（１）  抗ＣＤ３抗体分子である免疫細胞エンゲージャー；
（２）  ＴＧＦβアンタゴニストであるサイトカインアンタゴニスト；または
（３）  抗ＰＤＬｌ抗体分子、抗ＣＤ３抗体分子、抗ＴＧＦβ抗体分子、ＴＧＦβトラップポリペプチド、抗体ＩＬ１β抗体分子、ＩＬ１βトラップポリペプチド、抗ＣＸＣＬ１０抗体分子、抗ＭＳ４Ａ３抗体分子、抗ＯＬＦＭ４抗体分子、抗ＣＤ６６ｂ抗体分子、抗ｃＫｉｔ抗体分子、抗ＦＬＴ３抗体分子、抗ＣＤ１３３抗体分子、もしくはそれらの任意の組合せ、
を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の多重特異性分子。
【請求項１２】
ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体、またはその機能的断片もしくは変異型を含み、ＴＧＦβアンタゴニストが、表６の任意のアミノ酸配列と７５％の配列同一性のアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の多重特異性分子。
【請求項１３】
第１のＭＰＬ標的化部分および／または１つ以上の抗原結合ドメインが、全長抗体もしくはその抗原結合断片、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ、単一ドメイン抗体、ハーフアーム抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価の抗体、一価の抗体、二重特異性抗体もしくはその断片、その単一ドメイン変異型、またはラクダ抗体である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の多重特異性分子。
【請求項１４】
第１のＭＰＬ標的化部分が第１の重鎖定常領域に結合し、および／または１つ以上の抗原結合ドメインが第２の重鎖定常領域に結合する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の多重特異性分子。
【請求項１５】
第１の重鎖定常領域および第２の重鎖定常領域が二量体化ドメインを含み、二量体化ドメインが、第１の重鎖定常領域と第２の重鎖定常領域との界面である、請求項１４に記載の多重特異性分子。
【請求項１６】
第１の重鎖定常領域および第２の重鎖定常領域の二量体化が、操作されていない界面と比べて、ヘテロ多量体：ホモ多量体の比が大きくなるように、空洞−突起の対合（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換のうちの１つ以上で、第１の重鎖定常領域の第１のＦｃ領域と第２の重鎖定常領域の第２のＦｃ領域とのＦｃ界面を提供することにより増強される、請求項１５に記載の多重特異性分子。
【請求項１７】
第１のＭＰＬ標的化部分および／または１つ以上の抗原結合ドメインが、κ軽鎖定常領域もしくはその断片、またはλ軽鎖定常領域もしくはその断片を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の多重特異性分子。
【請求項１８】
第１のＭＰＬ標的化部分が第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含み、１つ以上の抗原結合ドメインが第３のポリペプチドおよび第４のポリペプチドを含み、
（ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ−からＣ−の配向で、第１の重鎖可変領域（ＶＨ）および第１の重鎖定常領域１（ＣＨ１）を含み；
（ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ−からＣ−の配向で、第１の軽鎖可変領域（ＶＬ）および第１の軽鎖定常領域（ＣＬ）を含み；
（ｃ）第３のポリペプチドが、Ｎ−からＣ−の配向で、第２のＶＨおよび第２のＣＨ１を含み；そして
（ｄ）第４のポリペプチドが、Ｎ−からＣ−の配向で、第２のＶＬおよび第２のＣＬを含む、
請求項１に記載の多重特異性分子。
【請求項１９】
第１のポリペプチドが、第１のポリペプチドと第３のポリペプチドとの会合を促進する第１の領域を含み、第３のポリペプチドが、第１のポリペプチドと第３のポリペプチドとの会合を促進する第２の領域を含む、請求項１８に記載の多重特異性分子。
【請求項２０】
第１のＭＰＬ標的化部分が第１のポリペプチドを含み、１つ以上の抗原結合ドメインが第２のポリペプチドを含み、
（ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ−からＣ−の配向で、第１のＶＨおよび第１のＶＬを含む第１のｓｃＦｖ領域を含み；
（ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ−からＣ−の配向で、第２のＶＨおよび第２のＶＬを含む第２のｓｃＦｖ領域を含む、
請求項１に記載の多重特異性分子。
【請求項２１】
第１のポリペプチドが、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとの会合を促進する第１の領域を含み、第２のポリペプチドが、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとの会合を促進する第２の領域を含む、請求項２０に記載の多重特異性分子。
【請求項２２】
第１の領域が第１のＦｃ領域であり、第２の領域が第２のＦｃ領域である、請求項１９または２１に記載の多重特異性分子。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の多重特異性分子を含む、医薬品。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の多重特異性分子を含む、それを必要とする対象においてがんの治療に使用するための医薬組成物。
【請求項２５】
がんが、血液がん、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｔ細胞悪性腫瘍、骨髄線維症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｂ細胞悪性腫瘍またはＴ細胞悪性腫瘍が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、または有毛細胞白血病である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４００】
等価物
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識するか、または日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。そのような同等物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
本願は以下の発明を包含する。
［項目１］  ＭＰＬに結合する第１の標的化部分およびホスファターゼ、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）、例えば受容体タンパク質チロシンホスファターゼ（ＲＰＴＰ）に結合する第２の標的化部分を含む、多重特異性分子。
［項目２］  前記ホスファターゼおよびＭＰＬが、同じ細胞、例えば骨髄線維症細胞で発現される、項目１に記載の多重特異性分子。
［項目３］  前記ホスファターゼが、ＭＰＬまたはＭＰＬと直接的または間接的に相互作用する分子（例えば、ＭＰＬと直接的または間接的に相互作用するチロシンキナーゼ、例えばＪＡＫ２またはＳｒｃ）を脱リン酸化することができる、項目１または２に記載の多重特異性分子。
［項目４］  前記ホスファターゼが、ＣＤ４５、ＲＰＴＰμ、ＲＰＴＰκ、ＲＰＴＰρ、ＲＰＴＰλ、白血球抗原関連チロシンホスファターゼ（ＬＡＲ）、ＲＰＴＰσ、ＲＰＴＰδ、ＲＰＴＰβ、ＣＤ１４８、ＳＡＰ１、ＲＰＴＰＯ、ＲＰＴＰＱ／ＰＴＰＳ３１、ＲＰＴＰα、ＲＰＴＰε、ＲＰＴＰζ、ＲＰＴＰγ、ＰＣ−ＰＴＰ、ＩＡ２、およびＩＡ２βからなる群から選択される、項目１〜３のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
［項目５］  前記ホスファターゼがＣＤ４５であり、場合により、ホスファターゼに結合する前記標的化部分が、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＣ、ＣＤ４５ＲＡＢ、ＣＤ４５ＲＡＣ、ＣＤ４５ＲＢＣ、ＣＤ４５ＲＯ、またはＣＤ４５Ｒ（ＡＢＣ）のうちの１つ以上に結合する、項目１〜３のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
［項目６］  ＭＰＬに結合する前記第１の標的化部分が、
（ｉ）表１の重鎖可変ドメイン配列のいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連するＣＤＲ、例えば、表１の重鎖可変ドメイン配列のいずれかの前記ＣＤＲ配列のいずれかに由来する、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるＣＤＲ、
（ｉｉ）表１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のいずれかから選択される重鎖可変ドメイン配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと９５％〜９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、または１５個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）表１の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連するＣＤＲ、例えば、表１の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかの前記ＣＤＲ配列のいずれかに由来する、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるＣＤＲ、あるいは
（ｉｖ）表１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のいずれかから選択される軽鎖可変ドメイン配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと９５％〜９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、または１５個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるアミノ酸配列を含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
［項目７］  ホスファターゼに結合する前記第２の標的化部分がＣＤ４５に結合し、前記第２の標的化部分が、
（ｉ）表３の重鎖可変ドメイン配列のいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連するＣＤＲ、例えば、表３の重鎖可変ドメイン配列のいずれかの前記ＣＤＲ配列のいずれかに由来する、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるＣＤＲ、
（ｉｉ）表３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のいずれかから選択される重鎖可変ドメイン配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと９５％〜９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、または１５個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）表３の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連するＣＤＲ、例えば、表３の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかの前記ＣＤＲ配列のいずれかに由来する、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるＣＤＲ、あるいは
（ｉｖ）表３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のいずれかから選択される軽鎖可変ドメイン配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと９５％〜９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、または１５個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるアミノ酸配列を含む、項目１〜３、５、または６のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
［項目８］  ホスファターゼに結合する前記第２の標的化部分がＣＤ１４８に結合し、前記第２の標的化部分が、
（ｉ）表４の重鎖可変ドメイン配列のいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連するＣＤＲ、例えば、表４の重鎖可変ドメイン配列のいずれかの前記ＣＤＲ配列のいずれかに由来する、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるＣＤＲ、
（ｉｉ）表４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のいずれかから選択される重鎖可変ドメイン配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと９５％〜９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、または１５個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）表４の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連するＣＤＲ、例えば、表４の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかの前記ＣＤＲ配列のいずれかに由来する、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるＣＤＲ、あるいは
（ｉｖ）表４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のいずれかから選択される軽鎖可変ドメイン配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと９５％〜９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、または１５個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるアミノ酸配列を含む、項目１〜３.または６のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
［項目９］  ホスファターゼに結合する前記第２の標的化部分がＬＡＲに結合し、前記第２の標的化部分が、
（ｉ）表５の重鎖可変ドメイン配列のいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連するＣＤＲ、例えば、表５の重鎖可変ドメイン配列のいずれかの前記ＣＤＲ配列のいずれかに由来する、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるＣＤＲ、
（ｉｉ）表５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のいずれかから選択される重鎖可変ドメイン配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと９５％〜９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、または１５個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）表５の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連するＣＤＲ、例えば、表５の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかの前記ＣＤＲ配列のいずれかに由来する、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるＣＤＲ、あるいは
（ｉｖ）表５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のいずれかから選択される軽鎖可変ドメイン配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと９５％〜９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、または１５個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるアミノ酸配列を含む、項目１〜３、または６のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
［項目１０］  前記多重特異性分子が、エフェクター部分をさらに含み、例えば、前記エフェクター部分が、免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、サイトカインアンタゴニスト、例えばＴＧＦ−βアンタゴニスト、酵素、毒素、または標識剤のうちの１つ以上から選択される、項目１〜９のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
［項目１１］  前記エフェクター部分が、免疫細胞エンゲージャー（例えば、抗ＣＤ３抗体分子）である、項目１０に記載の多重特異性分子。
［項目１２］  前記エフェクター部分が、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、ＴＧＦβに結合することができるＴＧＦβ受容体、またはその機能的断片もしくは変異型、例えばＴＧＦβ受容体Ｉ型の細胞外ドメインまたはＴＧＦβ受容体ＩＩ型の細胞外ドメインを含むポリペプチドである、項目１０に記載の多重特異性分子。
［項目１３］  前記ＴＧＦβアンタゴニストが、表６の任意のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと７５％、８−０％、８５％、９０％、９５％、または９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、１５、または２０個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存置換）であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載の多重特異性分子。
［項目１４］  第１のＭＰＬ標的化部分を含み、前記第１のＭＰＬ標的化部分がＭＰＬに結合する、多重特異性分子（例えば、多重特異性または多機能性抗体分子）。
［項目１５］  前記多重特異性分子が、ＭＰＬ活性を低減、例えば阻害する、項目１４に記載の多重特異性分子。
［項目１６］  ＭＰＬに結合する第２のＭＰＬ標的化部分を含む、項目１４または１５に記載の多重特異性分子。
［項目１７］  前記第１および前記第２のＭＰＬ標的化部分が、同じエピトープに結合する（例えば、重複するエピトープに結合する）、項目１６に記載の多重特異性分子。
［項目１８］  前記第１および前記第２のＭＰＬ標的化部分が、単一のＭＰＬタンパク質上の異なるエピトープに結合する（例えば、非重複エピトープに結合する）、項目１６に記載の多重特異性分子。
［項目１９］  二重パラトープ抗体分子である、項目１８に記載の多重特異性分子。
［項目２０］  単一のＭＰＬ標的化部分、例えばＭＰＬに対するハーフアーム抗体（例えば第１の免疫グロブリン定常ドメイン（例えば第１のＦｃ定常領域（例えば第１のＣＨ２−ＣＨ３）に融合したＦａｂまたは単鎖Ｆｖ）を含む、ＭＰＬ結合分子であって、ＭＰＬ活性を低減する、例えば阻害する、ＭＰＬ結合分子。
［項目２１］  一価である、項目２０に記載のＭＰＬ結合分子。
［項目２２］  第２の免疫グロブリン定常ドメイン、例えば第２の重鎖定常領域、例えば第２のＦｃ定常領域、例えば第２のＣＨ２-ＣＨ３をさらに含む、項目２０または２１に記載のＭＰＬ結合分子。
［項目２３］  免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、または腫瘍標的化分子（例えば、ＭＰＬ以外の腫瘍標的を標的とする腫瘍標的化分子）のうちの１つ以上をさらに含む、項目１４〜２２のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目２４］  前記腫瘍標的化分子が、抗ＣＤ４１抗体分子または抗ＣＤ１７７抗体分子である、項目２３に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目２５］  抗ＰＤＬ１抗体分子、抗ＣＤ３抗体分子、抗ＴＧＦβ抗体分子、ＴＧＦβトラップポリペプチド（例えば、ＴＧＦβに結合することができるＴＧＦβ受容体の一部を含むポリペプチド）、抗ＩＬ１β抗体分子、ＩＬ１βトラップポリペプチド（例えば、ＩＬ１βに結合することができるＩＬ１β受容体の一部を含むポリペプチド）、抗ＣＸＣＬ１０抗体分子、抗ＭＳ４Ａ３抗体分子、抗ＯＬＦＭ４抗体分子、抗ＣＤ６６ｂ抗体分子、抗ｃＫｉｔ抗体分子、抗ＦＬＴ３抗体分子、または抗ＣＤ１３３抗体分子（またはそれらの任意の組み合わせ）をさらに含む、項目１４〜２４のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目２６］  ＭＰＬの前記細胞外ドメインに結合する、項目１４〜２５のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目２７］  前記分子に結合した前記ＭＰＬと第２のＭＰＬタンパク質との会合を防止する、項目１４〜２６のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目２８］  ＭＰＬタンパク質の二量体化、細胞内リン酸化、またはＪＡＫ２キナーゼ経路の活性化のうちの１つ、２つ以上を低減する（例えば防止する）、項目１４〜２７のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目２９］  前記ＭＰＬ活性がＭＰＬリガンド、例えばＴＰＯの存在下で低減する、項目１５〜２８のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目３０］  前記第１および前記第２のＭＰＬ標的化部分の前記ＭＰＬに対する親和性、例えば合わせた親和性が、その対応する抗原結合部位に対する各標的化部分の前記親和性（単独または多重特異性分子の一部としてのいずれか）以上である、項目１６〜１９または２３〜２９のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目３１］  前記第１および前記第２のＭＰＬ標的化部分の前記ＭＰＬに対する前記親和性、例えば前記合わせた親和性が、その対応する抗原結合部位に対する各標的化部分（単独または多重特異性分子の一部としてのいずれか）の前記親和性よりも少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、７５倍、または１００倍大きい、項目３０に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目３２］  ＭＰＬタンパク質発現細胞、例えばがん細胞または造血細胞に対する前記第１および前記第２のＭＰＬ標的化部分の前記親和性、例えば前記合わせた親和性が、ＭＰＬタンパク質発現細胞、例えばがん細胞または造血細胞に対するリガンド、例えばＭＰＬタンパク質の天然リガンド（例えばＴＰＯ）の前記親和性以上である、項目１６〜１９または２３〜２９のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目３３］  ＭＰＬタンパク質発現細胞、例えばがん細胞または造血細胞に対する前記第１および前記第２のＭＰＬ標的化部分の前記親和性、例えば前記合わせた親和性が、ＭＰＬタンパク質発現細胞、例えばがん細胞または造血細胞に対する前記リガンド、例えばＭＰＬタンパク質の天然リガンド（例えばＴＰＯ）の前記親和性よりも少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、７５倍、または１００倍大きい、項目３２に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目３４］  前記ＭＰＬ標的化部分が、全長抗体、または抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ‘）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ、単一ドメイン抗体、ハーフアーム抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価の抗体、一価の抗体、または二重特異性抗体もしくはその断片、その単一ドメイン変異型、またはラクダ抗体）である、項目１４〜３３のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目３５］  前記免疫グロブリン定常領域（例えばＦｃ領域）が、２つのＭＰＬ標的化部分、例えば非重複抗原結合部位を有するＭＰＬ標的化部分に結合、例えば共有結合される、項目１４〜１９または２３〜３４のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
［項目３６］  前記ＭＰＬ標的化部分が、カッパもしくはラムダの軽鎖定常領域、またはその断片から選択される軽鎖定常領域を含む、項目１４〜３５のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目３７］  第１のＭＰＬ標的化部分および第２のＭＰＬ標的化部分を含み、前記第１のＭＰＬ標的化部分が、カッパ軽鎖定常領域またはその断片を含み、前記第２のＭＰＬ標的化部分が、ラムダ軽鎖定常領域またはその断片を含む、項目１４〜１９または２３〜３６のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
［項目３８］  第１のＭＰＬ標的化部分および第２のＭＰＬ標的化部分を含み、前記第１のＭＰＬ標的化部分および前記第２のＭＰＬ標的化部分が、共通の軽鎖可変領域を含む、項目１４〜１９または２３〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
［項目３９］  二量体化ドメイン、例えば、第１および第２の免疫グロブリン鎖定常領域（例えばＦｃ領域）の界面を含む、項目１４〜３８のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目４０］  前記二量体化ドメインが、例えば、操作されていない界面と比べて二量体化を増加または減少させるように操作、例えば突然変異される、項目３９に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目４１］  前記免疫グロブリン鎖定常領域（例えばＦｃ領域）の前記二量体化が、例えば操作されていない界面と比べて、ヘテロ多量体：ホモ多量体の比が大きくなるように、空洞−突起の対合（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換のうちの１つ以上で、第１および第２のＦｃ領域のＦｃ界面を提供することにより増強される、項目４０に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目４２］  前記免疫グロブリン鎖定常領域（例えばＦｃ領域）が、例えばヒトＩｇＧ１のＦｃ領域の３４７、３４９、３５０、３５１、３６６、３６８、３７０、３９２、３９４、３９５、３９７、３９８、３９９、４０５、４０７、または４０９のうちの１つ以上から選択される位置にアミノ酸置換を含む、項目３９または４０に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目４３］  前記免疫グロブリン鎖定常領域（例えばＦｃ領域）が、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、またはＹ４０７Ｖ（例えば空洞またはホールに対応）、もしくはＴ３６６Ｗ（例えば突起またはノブに対応）、またはそれらの組み合わせから選択されるアミノ酸置換を含む、項目３９〜４２のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目４４］  第１の抗原結合ドメインと、第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性分子であって、
ｉ）前記第１および前記第２の抗原結合ドメインが、単一のＭＰＬタンパク質上の異なるエピトープに結合する（例えば、非重複エピトープに結合する）か、または
ｉｉ）前記第１の抗原結合ドメインがＭＰＬに結合し、前記第２の抗原結合ドメインがＭＰＬ以外の抗原、例えばＭＰＬ以外の腫瘍抗原に結合し、
前記第１の抗原結合ドメインが、第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、第３のポリペプチドおよび第４のポリペプチドを含み、
ａ）前記第１のポリペプチドが、例えば、Ｎ−からＣ−の配向で、第１の重鎖可変領域（ＶＨ）、第１の重鎖定常領域１（ＣＨ１）、および場合により、前記第１と第３のポリペプチドとの会合を促進する第１の領域、例えば第１のＦｃ領域（例えば第１のＣＨ２−ＣＨ３）を含み、
ｂ）前記第２のポリペプチドが、例えば、Ｎ−からＣ−の配向で、第１の軽鎖可変領域（ＶＬ）および第１の軽鎖定常領域（ＣＬ）を含み、
ｃ）前記第３のポリペプチドが、例えば、Ｎ−からＣ−の配向で、第２の重鎖可変領域（ＶＨ）、第２の重鎖定常領域１（ＣＨ１）、および場合により、前記第１と第３のポリペプチドとの会合を促進する第２の領域、例えば第２のＦｃ領域（例えば第２のＣＨ２−ＣＨ３）を含み、
ｄ）前記第４のポリペプチドが、例えば、Ｎ−からＣ−の配向で、第２の軽鎖可変領域（ＶＬ）および第２の軽鎖定常領域（ＣＬ）を含む、多重特異性分子。
［項目４５］  第１の抗原結合ドメインと、第２の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性分子であって、
ｉ）前記第１および前記第２の抗原結合ドメインが、単一のＭＰＬタンパク質上の異なるエピトープに結合する（例えば、非重複エピトープに結合する）か、または
ｉｉ）前記第１の抗原結合ドメインがＭＰＬに結合し、前記第２の抗原結合ドメインがＭＰＬ以外の抗原、例えばＭＰＬ以外の腫瘍抗原に結合し、
前記第１の抗原結合ドメインが、第１のポリペプチドを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、第２のポリペプチドを含み、
ａ）前記第１のポリペプチドが、例えば、Ｎ−からＣ−の配向で、第１の重鎖可変領域（ＶＨ）および第１の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む第１のｓｃＦｖ領域、ならびに場合により、前記第１と第２のポリペプチドとの会合を促進する第１の領域、例えば第１のＦｃ領域（例えば第１のＣＨ２−ＣＨ３）を含み、
ｂ）前記第２のポリペプチドが、例えば、Ｎ−からＣ−の配向で、第２のＶＨおよび第２のＶＬを含む第２のｓｃＦｖ領域、ならびに場合により、前記第１と第２のポリペプチドとの会合を促進する第２の領域、例えば第２のＦｃ領域（例えば第２のＣＨ２−ＣＨ３）を含む、多重特異性分子。
［項目４６］  ＭＰＬ結合分子であって、
ｉ）第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含む単一のＭＰＬ標的化部分と、
ｉｉ）第３のポリペプチドと、を含み、
ａ）前記第１のポリペプチドが、例えば、Ｎ−からＣ−の配向で、重鎖可変領域（ＶＨ）および重鎖定常領域１（ＣＨ１）、ならびに場合により、前記第１と第３のポリペプチドとの会合を促進する第１の領域、例えば第１のＦｃ領域（例えば第１のＣＨ２−ＣＨ３）を含み、
ｂ）前記第２のポリペプチドが、例えば、Ｎ−からＣ−の配向で、軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）を含み、
ｂ）前記第３のポリペプチドが、例えば、Ｎ−からＣ−の配向で、前記第１と第３のポリペプチドとの会合を促進する第２の領域、例えば第２のＦｃ領域（例えば第２のＣＨ２−ＣＨ３）を含む、ＭＰＬ結合分子。
［項目４７］  重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むｓｃＦｖを含む単一のＭＰＬ標的化部分を含む、ＭＰＬ結合分子であって、
ｉ）免疫グロブリン定常ドメイン、例えばＦｃ定常領域、例えばＣＨ２−ＣＨ３をさらに含み、かつ／または
ｉｉ）ＭＰＬ活性を低減、例えば阻害する、ＭＰＬ結合分子。
［項目４８］  １つまたは２つのＭＰＬ標的化部分を含むＭＰＬ結合分子であって、前記ＭＰＬ結合分子がＭＰＬ活性を低減し、前記１つまたは２つのＭＰＬ標的化部分が、
（ｉ）表１の重鎖可変ドメイン配列のいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連するＣＤＲ、例えば、表１の重鎖可変ドメイン配列のいずれかの前記ＣＤＲ配列のいずれかに由来する、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるＣＤＲ、あるいは
（ｉｉ）表１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のいずれかから選択される重鎖可変ドメイン配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと９５％〜９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、または１５個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるアミノ酸配列を含む、ＭＰＬ結合分子。
［項目４９］  前記１つまたは２つのＭＰＬ標的化部分が、
（ｉ）表１の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかに由来する１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ、または密接に関連するＣＤＲ、例えば、表１の軽鎖可変ドメイン配列のいずれかの前記ＣＤＲ配列のいずれかに由来する、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ、もしくは４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるＣＤＲ、あるいは
（ｉｉ）表１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のいずれかから選択される軽鎖可変ドメイン配列、またはそれと実質的に同一（例えば、それと９５％〜９９．９％同一）の、もしくは少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、５、１０、または１５個以下の改変（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）であるアミノ酸配列をさらに含む、項目４８に記載のＭＰＬ結合分子。
［項目５０］  野生型ＪＡＫ２に関連するＭＰＬよりも、突然変異したＪＡＫ２（例えば、Ｖ６１７Ｆ突然変異を含むＪＡＫ２）に関連するＭＰＬに優先的に結合する、項目１４〜４９のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目５１］  ｉ）前記多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子が、前記多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子が野生型ＪＡＫ２に関連するＭＰＬに結合する場合よりも大きい親和性、例えば、少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、７５倍、または１００倍大きい親和性で突然変異したＪＡＫ２（例えば、Ｖ６１７Ｆ突然変異を含むＪＡＫ２）に関連するＭＰＬに結合し、
ｉｉ）前記多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子は、ＭＰＬが突然変異したＪＡＫ２（例えば、Ｖ６１７Ｆ突然変異を含むＪＡＫ２）と関連する場合にＭＰＬにのみ存在するエピトープに結合するが、ＭＰＬが野生型ＪＡＫ２と関連する場合には結合しない、項目５０に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目５２］  野生型ＪＡＫ２に関連するＭＰＬよりも、突然変異したＪＡＫ２（例えば、Ｖ６１７Ｆ突然変異を含むＪＡＫ２）に関連するＭＰＬに優先的に結合する、ＭＰＬ結合分子。
［項目５３］  ｉ）前記ＭＰＬ結合分子は、前記ＭＰＬ結合分子が野生型ＪＡＫ２に関連するＭＰＬに結合する場合よりも大きい親和性、例えば、少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、７５倍、または１００倍大きい親和性で突然変異したＪＡＫ２（例えば、Ｖ６１７Ｆ突然変異を含むＪＡＫ２）に関連するＭＰＬに結合し、
ｉｉ）前記ＭＰＬ結合分子は、ＭＰＬが突然変異したＪＡＫ２（例えば、Ｖ６１７Ｆ突然変異を含むＪＡＫ２）と関連する場合にＭＰＬにのみ存在するエピトープに結合するが、ＭＰＬが野生型ＪＡＫ２と関連する場合には結合しない、項目５２に記載のＭＰＬ結合分子。
［項目５４］  ホスファターゼ、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）、例えば受容体タンパク質チロシンホスファターゼ（ＲＰＴＰ）に結合する標的化部分をさらに含む、項目１４〜５３のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目５５］  前記ホスファターゼおよびＭＰＬが、同じ細胞、例えば骨髄線維症細胞で発現される、項目５４に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目５６］  前記ホスファターゼが、ＭＰＬまたはＭＰＬと直接的または間接的に相互作用する分子（例えば、ＭＰＬと直接的または間接的に相互作用するチロシンキナーゼ、例えばＪＡＫ２またはＳｒｃ）を脱リン酸化することができる、項目５４または５５に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目５７］  前記ホスファターゼが、ＣＤ４５、ＲＰＴＰμ、ＲＰＴＰκ、ＲＰＴＰρ、ＲＰＴＰλ、白血球抗原関連チロシンホスファターゼ（ＬＡＲ）、ＲＰＴＰσ、ＲＰＴＰδ、ＲＰＴＰβ、ＣＤ１４８、ＳＡＰ１、ＲＰＴＰＯ、ＲＰＴＰＱ／ＰＴＰＳ３１、ＲＰＴＰα、ＲＰＴＰε、ＲＰＴＰζ、ＲＰＴＰγ、ＰＣ−ＰＴＰ、ＩＡ２、およびＩＡ２βからなる群から選択される、項目５４〜５６のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目５８］  前記ホスファターゼがＣＤ４５であり、場合により、ホスファターゼに結合する前記標的化部分が、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＣ、ＣＤ４５ＲＡＢ、ＣＤ４５ＲＡＣ、ＣＤ４５ＲＢＣ、ＣＤ４５ＲＯ、またはＣＤ４５Ｒ（ＡＢＣ）のうちの１つ以上に結合する、項目５４〜５６のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目５９］  前記ホスファターゼがＣＤ１４８である、項目５４〜５６のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目６０］  前記ホスファターゼがＬＡＲである、項目５４〜５６のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子。
［項目６１］  項目１〜６０のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子をコードする、単離された核酸分子。
［項目６２］  項目６１に記載の単離された核酸分子を含む、ベクター、例えば発現ベクター。
［項目６３］  項目６１に記載の核酸分子または項目６２に記載のベクターを含む、宿主細胞。
［項目６４］  項目１〜６０のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子を作製、例えば産生する方法であって、好適な条件下、例えば、遺伝子発現および／またはホモまたはヘテロ二量体化に好適な条件下で、項目６３に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
［項目６５］  項目１〜６０のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と、を含む、医薬組成物。
［項目６６］  がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に項目１〜６０のいずれか一項に記載の多重特異性分子またはＭＰＬ結合分子を投与することを含み、前記多重特異性抗体が、前記がんの治療に有効な量で投与される、方法。
［項目６７］  前記がんが、血液癌、Ｂ細胞またはＴ細胞悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）、骨髄線維症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、または急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、項目６６に記載の方法。
［項目６８］  前記がんが骨髄線維症である、項目６６に記載の方法。