【手続補正書】
【提出日】令和3年6月14日(2021.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝細胞癌と診断された対象の免疫療法に反応する表現型を検出する方法であって、
ａ．肝細胞癌を有する前記対象からのサンプルにおける表３の１つまたは複数の遺伝子の遺伝子発現レベルをアッセイし、試験発現プロファイルを取得することと、
ｂ．前記遺伝子の前記試験発現プロファイルを参照発現プロファイルと比較することであって、前記参照発現プロファイルは、対照からのサンプル中の同じ遺伝子の参照発現レベルを含む、比較することと、そして
ｃ．当該試験発現プロファイルにおける１つまたは複数の遺伝子の遺伝子発現レベルが、免疫療法応答性表現型を示す参照発現プロファイルにおける同じ遺伝子の発現レベルと比較して同じであることを検出し、および当該対象が免疫療法に反応することをさらに検出する、方法。
【請求項２】
前記対象が最近肝細胞癌（ＨＣＣ）と診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記サンプルが肝細胞癌腫からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対照が、免疫療法に良好に反応した肝細胞癌を有する対象である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対照が、免疫療法に良好に反応した別の形態の癌を有する対象である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が肺癌または黒色腫である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
免疫療法に反応する肝細胞癌の検出方法であって、
ａ．肝細胞癌を有する対象からのサンプルにおける表３の１つまたは複数の遺伝子の遺伝子発現レベルをアッセイし、第１の試験発現プロファイルを取得する；
ｂ．表３の前記１つまたは複数の遺伝子の前記第１の試験発現プロファイルを、第１の参照発現プロファイルと比較することであって、前記第１の参照発現プロファイルは、対照からのサンプル中の同じ遺伝子の参照発現レベルを含む、比較することと、
ｃ．前記第１の試験発現プロファイルにおける１つまたは複数の遺伝子の前記遺伝子発現レベルが、免疫療法応答性表現型を示す前記第１の参照発現プロファイルにおける同じ遺伝子の発現レベルと比較して同じであることを検出し、および前記対象が免疫療法に反応することをさらに検出することと、
ｄ．肝細胞癌を有する前記対象からのサンプル中の図１２の１つまたは複数の遺伝子の前記遺伝子発現レベルをアッセイし、第２の試験発現プロファイルを取得することと、
ｅ．図１２の前記１つまたは複数の遺伝子経路の前記第２の発現プロファイルを第２の参照発現プロファイルと比較することであって、前記第２の発現プロファイルは、対照からのサンプル中の同じ遺伝子の参照発現レベルを含む、比較することと、
ｆ．前記第１の試験発現プロファイルにおける１つまたは複数の遺伝子の前記遺伝子発現レベルが、疲弊した免疫応答クラスを示す前記第２の参照発現プロファイルにおける同じ遺伝子の発現レベルと比較して同じであることを検出することと、を含む方法。
【請求項８】
前記対象が最近肝細胞癌（ＨＣＣ）と診断されている、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記サンプルが肝細胞癌腫からのものである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記対照が、免疫療法に良好に反応した肝細胞癌を有する対象である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記対照が、免疫療法に良好に反応した別の形態の癌を有する対象である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が肺癌または黒色腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫療法が、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質（ＣＴＬＡ−４）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）、およびそのリガンドＰＤ−Ｌ１、ならびにそれらの組み合わせに対するモノクローナル抗体からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｆ）で増加する前記遺伝子が、ＴＧＦ-βおよびＣＴＮＮＢ１シグナル伝達経路由来の遺伝子からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記第二の薬剤が、ＴＧＦ-β阻害剤およびＣＴＮＮＢ１シグナル伝達経路阻害剤からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＣＴＮＮＢ１シグナル伝達経路からの前記遺伝子が、ＣＣＬ４、ＰＴＫ２およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
前記第二の薬剤は、化学療法剤または放射線である、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
免疫療法に反応する肝細胞癌（ＨＣＣ）を検出する方法であって、
ａ．肝細胞癌を有する対象からのサンプルにおける表３の１つまたは複数の遺伝子の遺伝子発現レベルをアッセイし、第１の試験発現プロファイルを取得する；
ｂ．表３の１つまたは複数の遺伝子の第１の試験発現プロファイルを第１の参照発現プロファイルと比較する。ここで、第１の参照発現プロファイルは、対照からのサンプル中の同じ遺伝子の参照発現レベルを含む；
ｃ．当該試験発現プロファイルにおける１つまたは複数の遺伝子の遺伝子発現レベルが、免疫療法応答性表現型を示す参照発現プロファイルにおける同じ遺伝子の発現レベルと比較して同じであることを検出し、および当該対象が免疫療法に反応することをさらに検出する；
ｄ．肝細胞癌を有する前記対象のサンプルで、ＰＭＥＰＡ１、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３、ＴＧＦ−β、ＣＴＮＮＢ１シグナル伝達経路からの遺伝子、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の前記遺伝子発現レベルをアッセイして、第２の試験発現プロファイルを取得することと、
ｅ．ＰＭＥＰＡ１、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３、ＴＧＦ−β、ＣＴＮＮＢ１シグナル伝達経路からの遺伝子およびそれらの組み合わせからなる群から選択される前記１つまたは複数の遺伝子の前記第２の試験発現プロファイルを、第２の参照発現プロファイルと比較することであって、前記第２の発現プロファイルは、対照からのサンプル中の同じ遺伝子の参照発現レベルを含む、比較することと、
ｆ．前記第２の試験発現プロファイルにおける１つまたは複数の遺伝子の前記遺伝子発現レベルが、疲弊した免疫応答表現型を示す前記第２の参照発現プロファイルにおける同じ遺伝子の発現レベルと比較して同じであることを検出することと、を含む方法。
【請求項１９】
前記対象が最近肝細胞癌（ＨＣＣ）と診断されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記サンプルが肝細胞癌腫からのものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記対照が、免疫療法に良好に反応した肝細胞癌を有する対象である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記対照が、免疫療法に良好に反応した別の形態の癌を有する対象である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が肺癌または黒色腫である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫療法が、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質（ＣＴＬＡ−４）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）、およびそのリガンドＰＤ−Ｌ１、ならびにそれらの組み合わせに対するモノクローナル抗体からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｆ）で増加する前記遺伝子が、ＴＧＦ-βおよびＣＴＮＮＢ１シグナル伝達経路由来の遺伝子からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記第二の薬剤が、ＴＧＦ−β阻害剤およびＣＴＮＮＢ１シグナル伝達経路阻害剤からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＴＮＮＢ１シグナル伝達経路からの前記遺伝子が、ＣＣＬ４、ＰＴＫ２およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記第二の薬剤は、化学療法剤または放射線である、請求項１８に記載の方法。