(57)【要約】      （修正有）【課題】モンテルカストナトリウムの新規多形形態の提供。【解決手段】モンテルカストナトリウムの新規多形形態ならびに使用方法および前記新規形態を含有する医薬組成物、さらに結晶性モンテルカストナトリウムの形成における中間体である、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルソルベート。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に下に示されているようなＸ線粉末回折パターンピーク位置を有するものとして特徴づけられる、形態Ｂモンテルカストナトリウム。
【表１】
2010132668.tif 000006
【請求項２】
請求項１に記載のモンテルカストナトリウム形態Ｂの治療的有効量と、医薬適合性のキャリヤとを含んでいる医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載のモンテルカストナトリウム形態Ｂの治療的有効量を、喘息またはアレルギー性鼻炎の治療を必要としている哺乳動物へ投与することを含む、喘息またはアレルギー性鼻炎の治療方法。
【請求項４】
請求項１に記載のモンテルカストナトリウム形態Ｂの治療的有効量を、ウイルス性気管支梢炎にともなう呼吸器症状の治療を必要としている哺乳動物へ投与することを含む、ウイルス性気管支梢炎にともなう呼吸器症状の治療方法。
【請求項５】
請求項１に記載のモンテルカストナトリウム形態Ｂの治療的有効量を、慢性蕁麻疹の治療を必要としている哺乳動物へ投与することを含む、慢性蕁麻疹の治療方法。
【請求項６】
請求項１に記載のモンテルカストナトリウム形態Ｂの治療的有効量を、結膜炎の治療を必要としている哺乳動物へ投与することを含む、結膜炎の治療方法。
【請求項７】
請求項１に記載のモンテルカストナトリウム形態Ｂの治療的有効量を、副鼻腔炎の治療を必要としている哺乳動物へ投与することを含む、副鼻腔炎の治療方法。
【請求項８】
モンテルカストナトリウム：アセトニトリルヘミソルベート。
【請求項９】
グリシンのカルボニル共鳴を１７６．０８に設定することによって参照された場合、２７（良好な分離（ｗｅｌｌ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ））、および５５（良好な分離）のｐｐｍの１３Ｃ固体状態ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲ化学シフトを有することを特徴とする、請求項８に記載のモンテルカストナトリウム：アセトニトリルヘミソルベート。
【請求項１０】
実質的に下に示されているようなＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項８に記載のモンテルカストナトリウム：アセトニトリルヘミソルベート。
【表２】
2010132668.tif 000007
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
モンテルカストナトリウムは、シングレア（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ）（登録商標）の活性製薬成分であり、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療のために承認されている。モンテルカストの分子構造は、下に示されているとおりである。
【０００２】
【化１】
2010132668.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
モンテルカストナトリウムは、米国特許第５，５６５，４７３号に記載されている。モンテルカストナトリウムの結晶形態（以後「形態Ａ」と呼ばれる）は、米国特許第５，６１４，６３２号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，５６５，４７３号
【特許文献２】米国特許第５，６１４，６３２号
【発明の概要】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、モンテルカストナトリウムの新たな結晶形態、この調製方法、薬剤の製造におけるこの使用、ならびに新規モンテルカストナトリウム：アセトニトリル溶媒和物を提供する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つの側面において、モンテルカストナトリウムの新規結晶性多形体（以後「形態Ｂ」と呼ばれる）であって、次のＸ線粉末回折ピーク位置（ｖｓ＝非常に強い、ｓ＝強い、ｍ＝中程度、ｗ＝弱い）を特徴とする多形体が提供される。形態Ａについてのピークは、比較のために示される。
【０００７】
【表１】
2010132668.tif 000003
【０００８】
特に２θ＝５．４、５．７、９．５、１０．４、１７．１、１８．７、および２１．６におけるピークは、形態Ｂに独特なものである。形態Ａおよび形態Ｂについての代表的なＸ線粉末回折パターンおよび１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図１および２に示されている。
【０００９】
もう１つの側面において、本発明は、形態Ｂモンテルカストナトリウムの治療的有効量と医薬適合性のキャリヤとを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
第三の側面において、本発明は、結晶性モンテルカストナトリウム形態Ｂの調製方法であって、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベートをモンテルカストナトリウム：アセトニトリルヘミソルベートへ転化する工程、および前記ヘミソルベートからアセトニトリルを除去して、モンテルカストナトリウム形態Ｂを調製する工程を含む方法を提供する。
【００１１】
第四の側面において、本発明は、ロイコトリエンに媒介された状態の治療用薬剤の製造におけるモンテルカストナトリウム形態Ｂの使用を提供する。
【００１２】
第五の側面において、本発明は、非晶質モンテルカストナトリウムを実質的に含まないモンテルカストナトリウム形態Ａの調製方法であって、１）モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベートを収集する工程、および２）モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベートからアセトニトリルを除去して、非晶質モンテルカストナトリウムを実質的に含まない、前記モンテルカストナトリウム形態Ａを調製する工程を含む方法を提供する。
【００１３】
第六の側面において、本発明は、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベート［１：１アセトニトリル：モンテルカストナトリウムモル比］およびモンテルカストナトリウム：アセトニトリルヘミソルベート［２：１アセトニトリル：モンテルカストナトリウムモル比］から選択されたモンテルカストナトリウムの新規結晶性アセトニトリル溶媒和物であって、このモノソルベートおよびヘミソルベートが、下に示されている１３Ｃ固体状態ＮＭＲおよびＸ線粉末回折ピーク位置を特徴とする溶媒和物を提供する。このモノソルベートおよびヘミソルベートの代表的なＸ線粉末回折パターンおよび１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図１および２に示されている。
【００１４】
【表２】
2010132668.tif 000004
【００１５】
【表３】
2010132668.tif 000005
【００１６】
モンテルカストナトリウム形態Ｂは、形態Ａ材料と同じ有用性を有し、形態Ａ材料と同じ方法で、ロイコトリエンに媒介された疾病および障害の治療および予防のために用いることができる。ロイコトリエン拮抗剤、例えばモンテルカストは、中でも特に、喘息、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性を包含する）、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、鼻結膜炎を包含する結膜炎、片頭痛、嚢胞性線維症、およびウイルス性（例えば呼吸器合胞体ウイルス）気管支梢炎に派生的な喘鳴の治療において有用である。
【００１７】
喘息の治療のために、モンテルカストナトリウム形態Ｂは、成人の場合１日あたり約１０ｍｇ、子供の場合１日あたり約２から約５ｍｇの確立された用量にしたがって患者へ投与することができる。しかしながら用量の規模は、治療されることになる状態の性質および重症度、および個々の患者の年齢、体重、および応答によって様々に変えることができ、当分野において通常の技術を有する医師は、患者の個々の特徴および必要性に基づいて、適切な用量および投薬スケジュールを考え出すために、典型的な用量を上方または下方に調節することができるであろう。
【００１８】
アレルギー性鼻炎（季節性および通年性を包含する）の治療のために、モンテルカストナトリウム形態Ｂは、成人の場合１日あたり約１０ｍｇ、子供の場合１日あたり約２から約５ｍｇの確立された用量にしたがって投与されてよい。しかしながら用量の規模は、治療されることになる状態の性質および重症度、および個々の患者の年齢、体重、および応答によって様々に変えることができ、当分野において通常の技術を有する医師は、患者の個々の特徴および必要性に基づいて、適切な用量および投薬スケジュールを考え出すために、典型的な用量を上方または下方に調節することができるであろう。
【００１９】
アトピー性皮膚炎の治療のためには、モンテルカストナトリウム形態Ｂは、成人の場合１日あたり約１０ｍｇ、子供の場合１日あたり約２から約５ｍｇの用量で患者へ投与することができる。しかしながら用量の規模は、治療されることになる状態の性質および重症度、および個々の患者の年齢、体重、および応答によって様々に変えることができ、当分野において通常の技術を有する医師は、患者の個々の特徴および必要性に基づいて、適切な用量および投薬スケジュールを考え出すために、典型的な用量を上方または下方に調節することができるであろう。
【００２０】
慢性蕁麻疹の治療のためには、モンテルカストナトリウム形態Ｂは、成人の場合１日あたり約１０ｍｇ、子供の場合１日あたり約２から約５ｍｇの用量で患者へ投与することができる。しかしながら用量の規模は、治療されることになる状態の性質および重症度、および個々の患者の年齢、体重、および応答によって様々に変えることができ、当分野において通常の技術を有する医師は、患者の個々の特徴および必要性に基づいて、適切な用量および投薬スケジュールを考え出すために、典型的な用量を上方または下方に調節することができるであろう。
【００２１】
副鼻腔炎の治療のためには、モンテルカストナトリウム形態Ｂは、成人の場合１日あたり約１０ｍｇ、子供の場合１日あたり約２から約５ｍｇの用量で患者へ投与することができる。しかしながら用量の規模は、治療されることになる状態の性質および重症度、および個々の患者の年齢、体重、および応答によって様々に変えることができ、当分野において通常の技術を有する医師は、患者の個々の特徴および必要性に基づいて、適切な用量および投薬スケジュールを考え出すために、典型的な用量を上方または下方に調節することができるであろう。
【００２２】
鼻ポリープの治療のためには、モンテルカストナトリウム形態Ｂは、成人の場合１日あたり約１０ｍｇ、子供の場合１日あたり約２から約５ｍｇの用量で患者へ投与することができる。しかしながら用量の規模は、治療されることになる状態の性質および重症度、および個々の患者の年齢、体重、および応答によって様々に変えることができ、当分野において通常の技術を有する医師は、患者の個々の特徴および必要性に基づいて、適切な用量および投薬スケジュールを考え出すために、典型的な用量を上方または下方に調節することができるであろう。
【００２３】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のためには、モンテルカストナトリウム形態Ｂは、成人の場合１日あたり約１０ｍｇ、子供の場合１日あたり約２から約５ｍｇの用量で患者へ投与することができる。しかしながら用量の規模は、治療されることになる状態の性質および重症度、および個々の患者の年齢、体重、および応答によって様々に変えることができ、当分野において通常の技術を有する医師は、患者の個々の特徴および必要性に基づいて、適切な用量および投薬スケジュールを考え出すために、典型的な用量を上方または下方に調節することができるであろう。
【００２４】
結膜炎（鼻結膜炎を包含する）の治療のためには、モンテルカストナトリウム形態Ｂは、成人の場合１日あたり約１０ｍｇ、子供の場合１日あたり約２から約５ｍｇの用量で患者へ投与することができる。しかしながら用量の規模は、治療されることになる状態の性質および重症度、および個々の患者の年齢、体重、および応答によって様々に変えることができ、当分野において通常の技術を有する医師は、患者の個々の特徴および必要性に基づいて、適切な用量および投薬スケジュールを考え出すために、典型的な用量を上方または下方に調節することができるであろう。
【００２５】
嚢胞性線維症の治療のためには、モンテルカストナトリウム形態Ｂは、成人の場合１日あたり約１０ｍｇ、子供の場合１日あたり約２から約５ｍｇの用量で患者へ投与することができる。しかしながら用量の規模は、治療されることになる状態の性質および重症度、および個々の患者の年齢、体重、および応答によって様々に変えることができ、当分野において通常の技術を有する医師は、患者の個々の特徴および必要性に基づいて、適切な用量および投薬スケジュールを考え出すために、典型的な用量を上方または下方に調節することができるであろう。
【００２６】
喘鳴のある子供（ｗｈｅｅｚｙ  ｋｉｄ）の症候群、またはウイルス性（例えば呼吸器合胞体ウイルス）気管支梢炎にともなう呼吸器症状の治療のためには、モンテルカストナトリウム形態Ｂは、成人の場合１日あたり約１０ｍｇ、子供の場合１日あたり約２から約５ｍｇの用量で患者へ投与することができる。しかしながら用量の規模は、治療されることになる状態の性質および重症度、および個々の患者の年齢、体重、および応答によって様々に変えることができ、当分野において通常の技術を有する医師は、患者の個々の特徴および必要性に基づいて、適切な用量および投薬スケジュールを考え出すために、典型的な用量を上方または下方に調節することができるであろう。
【００２７】
モンテルカストナトリウム形態Ｂは、ロイコトリエンに媒介された疾患、例えば上記の疾患の治療への使用のための医薬品の調製に用いることができる。あらゆる適切な投与経路が、哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の効果的な投薬量を供給するために用いることができる。例えば経口、直腸、局所、腸管外、眼、肺、鼻経路などを用いることができる。投薬形態には、タブレット、トローチ、分散液、縣濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール、鼻スプレーなどが含まれる。モンテルカストナトリウムの好ましい投与経路は、例えばタブレット、カプセル、または経口グラニュール配合物を用いた経口投与による。
【００２８】
これらの組成物には、経口、直腸、局所、腸管外（皮下、筋肉内、および静脈内を包含する）、眼（眼科的）、肺（鼻または口腔吸入）、または鼻腔内投与に適した組成物が含まれる。ただし、いずれの所定の場合においても最も適切な経路は、治療される状態の性質および重症度、および活性成分の性質によるであろう。これらは、単位投薬形態において提供されるのが便利であり、製薬分野において周知の方法のいずれによって調製されてよい。
【００２９】
モンテルカストナトリウム形態Ｂは、吸入組成物、例えば加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの体裁（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）、または配合することができる粉末の調製のために用いることができ、この粉末組成物は、吹き込み粉末吸入器具を用いて吸入することができる。吸入に好ましい送達系は、計量式吸入器（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは、適切な推進薬、例えばフルオロカーボンまたは炭化水素、または乾燥粉末吸入器具中の活性成分の縣濁液または溶液として配合されてもよい。
【００３０】
モンテルカストナトリウム形態Ｂは、当分野において周知の従来の製薬配合慣行にしたがって、局所組成物、例えば経皮器具、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、粉剤、鼻スプレーなどの調製に用いることができる。
【００３１】
実際の使用において、モンテルカスト形態Ｂは、活性成分として、従来の製薬的混合技術にしたがって製薬キャリヤと、均質混合で組合わせることができる。キャリヤは、例えば経口または腸管外（静脈内を包含する）投与のために望まれる調製形態に応じて、多様な形態を取ってよい。経口投薬形態用の組成物の調製において、通常の製薬媒質のいずれを用いてもよく、経口液体調製物（例えば縣濁液、エリキシルおよび溶液）の場合、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味料、防腐剤、着色剤など、またはキャリヤ、例えば経口固体調製物（例えば粉末、カプセルおよびタブレット）の場合、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、グラニュール化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などであり、固体経口調製物は、液体調製物よりも好ましい。これらの投与の容易さによって、タブレットおよびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を表わし、この場合、固体製薬キャリヤが用いられるのは明らかである。所望であれば、タブレットは、標準的水性または非水性技術によって被覆されてもよい。
【００３２】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、個別単位、例えば各々が、活性成分の所定の量を含んでいるカプセル、カシェ剤、またはタブレットとして、粉末またはグラニュールとして、または水性液体中の溶液または縣濁液、非水性液体、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョンとして提供されてよい。このような組成物は、製薬方法のいずれによって調製されてもよいが、すべての方法は、活性成分を、１つまたはそれ以上の必要な成分を構成するキャリヤと組合わせる工程を含む。一般にこれらの組成物は、活性成分を、液体キャリヤ、または細かく分割された固体キャリヤ、または両方と、均一および均質混合し、ついで必要であれば、この生成物を所望の体裁に造形することによって調製される。例えばタブレットは、場合により１つまたはそれ以上の補助成分とともに圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮タブレットは、自由に流れる形態にある、例えば粉末またはグラニュールの活性成分を適切な機械で圧縮し、場合によりバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合することによって調製することができる。成形タブレットは、湿潤された粉末化合物と不活性液体希釈剤との混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。望ましくは各タブレットは、約２．５ｍｇから約２０ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、約２．５ｍｇから約２０ｍｇの活性成分を含んでいる。
【００３３】
モンテルカストナトリウム形態Ｂは、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルヘミソルベートから、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベートを介して得られる。モノソルベートは、溶液状、固体非晶質形態、形態Ａ、またはこれらのあらゆる組合わせのモンテルカストナトリウムとアセトニトリルとを、ほとんどまたはまったくかき混ぜまたは攪拌をともなわずに接触させることによって生産することができる。したがって非晶質モンテルカストナトリウム、または非晶質モンテルカストナトリウムと形態Ａモンテルカストナトリウムとの混合物を、かき混ぜまたは攪拌をともなわずに、または限定されたかき混ぜまたは攪拌しかともなわずに液体アセトニトリル中に入れることによって、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベートが提供される。この転換は、生成物形成につながるあらゆる温度において、例えば周囲温度から約８０℃で実施されてよい。これの下位部分（ｓｕｂｓｅｔ）は、約５５から約７５℃である。もう１つの方法では、室温または高温でアセトニトリル蒸気へ、この飽和圧力の３０％またはそれ以上において暴露された形態Ａは、結晶性モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベートをもたらす。モンテルカストナトリウム形態Ｂの調製において、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベートは、上記手順を用いてインサイチュで生成されてもよく、単離されることなく直接、ヘミソルベートへ転換されてよい。
【００３４】
このヘミソルベートは、生成物形成につながる温度において、例えば周囲温度から約８０℃、または約２５から約７５℃で、液体アセトニトリル中のモノソルベート（単離された、またはインサイチュで生成されたもの）をかき混ぜるか、または攪拌することによって生成される。このヘミソルベートは、濾過によって収集されてよい。例えば乾燥、例えば室温における空気中の乾燥による、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルヘミソルベートからのアセトニトリルの除去は、モンテルカストナトリウム形態Ｂを生じる。形態Ｂは、アセトニトリル液体またはアセトニトリル蒸気への、この飽和圧の５％またはそれ以上における暴露により、ヘミソルベートに転換されて戻され得る。
【００３５】
本発明はまた、非晶質モンテルカストナトリウムを実質的に含まない、モンテルカストナトリウム形態Ａの生産方法であって、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベートの収集工程、およびモノソルベートからのアセトニトリルの除去によって、非晶質材料を実質的に含まないモンテルカストナトリウム形態Ａを生成する工程を含む方法も提供する。したがって、アセトニトリル中のモンテルカストナトリウム（非晶質、または非晶質と形態Ａとの組合わせ）は、例えば１時間またはそれ以下の時間かき混ぜることによって、短時間攪拌されて固体が分散される。形成されたモノソルベートは収集され、乾燥による、例えば室温における空気中の乾燥によるアセトニトリルの除去により、非晶質モンテルカストナトリウムを実質的に含まないモンテルカストナトリウム形態Ａが生成する。モノソルベートの乾燥から得られた形態Ａは、２９（＋／−２）Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示す。
【００３６】
モンテルカストナトリウム多形体および溶媒和物の特徴決定
モンテルカストナトリウムの多形体の形態Ａおよび形態Ｂ、ならびにモンテルカストナトリウムアセトニトリルモノソルベートおよびヘミソルベートを、次の方法を用いて特徴決定した。
【００３７】
（ａ）環境走査電子顕微鏡法（ＥＳＥＭ）
サンプルを、フィリップス−エレクトロスキャン（Ｐｈｉｌｉｐｓ−Ｅｌｅｃｔｒｏｓｃａｎ）２０１０ＥＳＥＭにおいて試験した。モンテルカストナトリウム粉末を、両面カーボンテープを用いて、標準アルミニウムスタブに付着させた。サンプルを、１８ｍＡ（チャンバー圧力、２ｍバール）で１０秒間、ＳＰＩ−モジュールスパッターコーターで、空気中に金被覆した。次の条件を用いて画像化を実施した：ビーム電圧＝１５ｋＶ、フィラメント電流＝１．７５ｍＡ、放出電流＝３９ｕＡ、作動距離＝７から１４ｍｍ、およびチャンバー圧力＝３．５から５．０トール。
【００３８】
どちらの形態も、針形態を有していた。より高い倍率において、形態Ａの針状体は、形態Ｂのものよりも厚く、より剛性であるように見えた。
【００３９】
（ｂ）粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）
粉末ＸＲＤパターンは、平行ビーム光学部品（ｏｐｔｉｃｓ）およびアントン−パール（Ａｎｔｏｎ−Ｐａａｒ）ＴＴＫ段階を備えたブルッカー−ジーメンス（Ｂｒｕｋｅｒ−Ｓｉｅｍｅｎｓ）Ｄ５０００回折計を用いて収集した。サンプルを、標準的Ｃｒ／Ｃｕサンプルホルダーにゆるく詰め込み、ガラススライドで平滑にした。パターンを、次のパラメーターを用いて収集した：管電圧＝４０ＫＶ、管電流＝４０ｍＡ、ロックドカップル走査（ｌｏｃｋｅｄ−ｃｏｕｐｌｅ  ｓｃａｎ）、２θ範囲＝４から４０°、ステップサイズ＝０．０２°、およびステップ時間＝１０秒。
【００４０】
これら４つの形態についての代表的な粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示されている。４つのパターンすべてが明確である。４つの形態についての選ばれた（ｓｅｌｅｃｔ）ピークの位置が、上に示されている。
【００４１】
（ｃ）核磁気共鳴
固体状態室温ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルが、ナローボア（ｎａｒｒｏｗ  ｂｏｒｅ）マグネット、超音速ドティー（Ｄｏｔｙ）プローブ、および１３Ｃについて５０．２８ＭＨｚ、２３Ｎａについて５２．８９ＭＨｚで作動するバリアン・ユニティー（Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ）分光計を用いて得られた。サンプルを、Ｋｅｌ−Ｆキャップを有する４−ｍｍジルコニアまたはＳｉＮローターに詰め込んだ。マジック角を、ＫＢｒ、およびグリシンで最適化した１Ｈ周波数で設定した。ＭＡＳスピン速度を、５Ｈｚ以内に積極的に制御した。
【００４２】
１Ｈ−１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトルが、高結晶性モンテルカストサンプルについて得られた。すべてのスペクトルは、グリシンカルボニルを１７６．０８ｐｐｍに設定することによって参照された。処理は、一次相修正を含み、アポディゼーションを含まなかった。パラメーター：再循環遅延＝３秒、接触時間＝２ｍｓ、ＭＡＳ速度＝７２００Ｈｚ、１Ｈ９０°＝３．７μｓ、ＣＰ電力＝６７ｋＨｚ、デカップリング＝１２５ｋＨｚ、掃引幅＝２５ｋＨｚ、走査＝４０９６から８１９２、獲得時間＝５０ｍｓ。
【００４３】
図２は、４つの形態についての代表的な１３Ｃ固体状態ＮＭＲ  ＣＰＭＡＳスペクトルを示している。これらのパターンはすべて明確である。しかしながら、溶媒和物スペクトルのみが、優れた配座順序を有する結晶形態について予想される、相対的に狭い線を有する。これらの溶媒和物についての０から１ｐｐｍに近いピークは、アセトニトリルである。このヘミソルベートは、ほかの形態のスペクトルから良好に分離した、２７および５５ｐｐｍにおけるピークを示している。すべてのスペクトルは、１化学部位につき多重共鳴を有するピークを示し、これは、多重分子配座（コンフォーマー）を有する複合単位格子を示している。例えばこのモノソルベートは、アルコールカーボンのところで（７２から７７ｐｐｍ）３つのピークを示す。この部位は、他の形態について２つの良好に分離したピークを有する。
【００４４】
形態ＡおよびＢについての狭いピークの欠如は、これらの形態が、単位格子のすべての部分において有意の配座無秩序を有することを示している。これは、デソルベート結晶形態に共通である。ヘミソルベートスペクトルにおけるピークは、狭い成分および広い成分の両方を有する。このことは、この特定のサンプルが、ヘミソルベートと形態Ｂとの混合物であるか、またはヘミソルベートの単位格子において限定された無秩序があることを示唆している。ＮＭＲサンプル管中でＣＨ３ＣＮ（および水）蒸気圧／湿度を制御することは難しかった。必要なスピン速度を達成するために、すべての液体ＣＨ３ＣＮは、粉末から除去されなければならなかったし、これらの管は、蒸気に対して浸透性があった。このため、これらのサンプルは、データ収集の間、未知量のＣＨ３ＣＮおよび水を有していたかもしれない。形態Ａ、形態Ｂ、およびヘミソルベート結晶形態における限定された局部的配座無秩序の存在は、２３Ｎａ固体状態ＮＭＲ  ＭＡＳスペクトルによって確認された。
【００４５】
（ｄ）動的蒸気吸着
アセトニトリル蒸気吸着等温を、表面測定装置ＤＶＳ−１０００重量測定ガス吸着天秤を用いて、２０および４０℃で測定した。約２０から３０ｍｇのモンテルカストナトリウム形態ＡまたはＢを、微量天秤上に載せ、１分あたり１００ｃｃで、窒素中のアセトニトリル蒸気に暴露した。アセトニトリル蒸気圧を、飽和圧の０から９５％へ離散的に（ｄｉｓｃｒｅｔｅｌｙ）傾斜させ、ついで０％に戻した。各圧力値において、平衡アセトニトリル吸着を記録した。平衡は、サンプル質量が１分あたり０．００２から０．００３％未満だけ変化する時点として規定した。
【００４６】
図３（ａ）は、気体ＣＨ３ＣＮの吸着および脱着によるモノソルベートおよび形態Ａの相互転化を示している。形態Ａから始めると（ＣＨ３ＣＮをともなわない）、蒸気圧の増加は、着実に増加する吸着を生じ、約５０から６０％相対圧力においてはっきり区別できる急上昇（ｊｕｍｐ）をともない、これは溶媒和物の形成を示す。脱着の間、約２０％において逆急上昇が発生する。０％への溶媒和物吸着データセグメントの外挿により、１．１ＣＨ３ＣＮ／モンテルカストナトリウムの比を生じる。
【００４７】
同様に図３（ｂ）は、気体ＣＨ３ＣＮの吸着および脱着によるヘミソルベートおよび形態Ｂの相互転化を示している。形態Ｂから始めると（ＣＨ３ＣＮをともなわない）、蒸気圧の増加は、着実に増加する吸着を生じる。吸着の間、離散急上昇はない。しかしながら有意な脱着ヒステリシスがあり、５％相対圧力以下で、有意な離散損失をともない、これは、以前の溶媒和物形成を示す。０％への溶媒和物吸着データセグメントの外挿により、０．４５ＣＨ３ＣＮ／モンテルカストナトリウムの比を生じる。
【００４８】
形態Ａおよび形態Ｂは、デソルベート結晶形態と考えることができる。
【００４９】
（ｅ）熱分析
メトラー・トレド（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）ＤＳＣ３０モジュールを用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。乾燥サンプルの場合、モンテルカストナトリウムを、フタにピンホールがある４０μｌ標準密封アルミニウム鍋に加えた。すべての場合、約３から８ｍｇのサンプルを用いた。加熱順序は、１００℃への５℃／分の加熱［乾燥、およびＴｇ以上の緩和］、３０℃への５℃／分の冷却、最後に１７０℃への５℃／分の加熱からなっていた。融点（開始およびピーク）および融解エンタルピーを、最終加熱走査における溶融吸熱から決定した。ガラス転移温度を、遷移の中点から選んだ。Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＳＴＡＲｅｖ．６．０ソフトウエアを、データ収集および分析のために用いた。
【００５０】
形態Ａおよび形態Ｂサンプルについての溶融トレースは、一貫して形態Ｂについてよりも形態Ａについて、より高い融解エンタルピーを示す。形態Ａは通常、形態Ｂの温度よりも高い溶融開始温度を示す。しかしながら結果は、溶融温度が結晶粒子サイズによって影響されるという事実によって複雑である。全体として結果は、形態Ａが形態Ｂよりも熱力学的により安定であることを示唆している。
【００５１】
溶媒和物サンプルを評価するために、モンテルカスト粉末（形態Ａまたは形態Ｂ）を、７ｍｍステンレス鋼中圧鍋に加えた。過剰なアセトニトリルを加え、この鍋を密封した［ビトンｏ−リング（ｖｉｔｏｎ  ｏ−ｒｉｎｇ）］。この手順は、インサイチュで各々の溶媒和物を形成する。加熱順序は、最初の乾燥工程が省かれること以外、上記と同一であった。エンタルピーをモンテルカスト質量について正規化した（ｒｅｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  ｔｏ）。
【００５２】
調製された、溶媒和物形態についての溶融トレースは、このヘミソルベートがすべての意味のある温度において、モノソルベートよりも安定であることを示している。このヘミソルベートは、モノソルベートよりも高い溶融開始温度を示す。融解エンタルピーも同様である。ここでもまた、融解温度が、結晶サイズの強力な関数でありうることに注目することが重要である。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、モンテルカストナトリウム形態Ａ、モンテルカストナトリウム形態Ｂ、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベート、およびモンテルカストナトリウム：アセトニトリルヘミソルベートについてのＸ線粉末回折パターンを示している。
【図２】図２は、モンテルカストナトリウム形態Ａ、モンテルカストナトリウム形態Ｂ、モンテルカストナトリウム：アセトニトリルモノソルベート、およびモンテルカストナトリウム：アセトニトリルヘミソルベートの１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図３】図３は、窒素中のＣＨ３ＣＮ分圧の関数としてのモンテルカスト形態Ａ（図３（ａ））および形態Ｂ（図３（ｂ））のＣＨ３ＣＮ吸着等温線を示している。２０℃（円）および４０℃（三角形）における測定値が示されている。吸着されたＣＨ３ＣＮ質量は、モル比に転換されており、溶媒和物含量への外挿が示されている。
【実施例１】
【００５４】
モンテルカストナトリウム形態Ｂの調製
卵形磁気攪拌棒を有する１，０００ｍＬ厚肉丸底フラスコに、〜１．５ｇのモンテルカストナトリウム形態Ａおよび〜４００ｍＬのＣＨ３ＣＮを装入した。このフラスコを、攪拌棒／ホットプレートで７０℃に加熱された油浴中に浸漬した。温度を、温度計で監視した。生じた白色縣濁液を、４時間等温的に攪拌した。この混合物を室温に冷ましておき、固体を、中程度のフリット漏斗を用いて、ハウス窒素（ｈｏｕｓｅ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）流下、濾過によって収集した。形態Ｂは、固体を室温において空気中で乾燥して、残留ＣＨ３ＣＮを除去することによって生成した。
【実施例２】
【００５５】
モンテルカストナトリウム−アセトニトリルモノソルベート［１：１アセトニトリル：モンテルカストナトリウムモル比］の調製
方法Ａ
１，０００ｍＬ厚肉丸底フラスコに、〜１．５ｇのモンテルカストナトリウム（形態Ａ）および〜４００ｍＬのＣＨ３ＣＮを装入した。このフラスコを、５０℃で１から４時間油浴中に浸漬した。混合物を室温に冷ましておき、モンテルカストモノソルベート固体を、中程度のフリット漏斗を用いて、ハウス窒素流下、濾過によって収集した。
【００５６】
方法Ｂ
このモノソルベートは、同様に、上に示された蒸気吸着特徴決定セクションに記載されているように、３０から６０％またはそれ以上の相対ＣＨ３ＣＮ圧力で、形態Ａを室温でＣＨ３ＣＮ蒸気へ暴露することによって生成した。
【実施例３】
【００５７】
モンテルカストナトリウム−アセトニトリルヘミソルベート［１：２アセトニトリル：モンテルカストナトリウムモル比］の調製
方法Ａ
１，０００ｍＬ厚肉丸底フラスコに、〜１．５ｇのモンテルカストナトリウム（形態Ａ）および〜４００ｍＬのＣＨ３ＣＮを装入した。このフラスコを、５０℃で油浴中に浸漬し、１から４時間かき混ぜた。混合物を室温に冷ましておき、モンテルカストヘミソルベート固体を、中程度のフリット漏斗を用いて、ハウス窒素流下、濾過によって収集した。
【００５８】
方法Ｂ
このヘミソルベートは同様に、上に示された蒸気吸着特徴決定セクションに記載されているように、３０から６０％またはそれ以上の相対ＣＨ３ＣＮ圧力で、形態Ｂを室温でＣＨ３ＣＮ蒸気へ暴露することによって生成する。
【実施例４】
【００５９】
非晶質と形態Ａとの混合物からのモンテルカストナトリウム形態Ａの調製
非晶質モンテルカストナトリウムと形態Ａモンテルカストナトリウムとの混合物を、７５℃ＣＨ３ＣＮ中に２４時間縣濁した。攪拌は限定され、先ず粉末を縣濁するために用いられ、１時間を超えなかった。ついで粉末を収集し、アセトニトリルを除去した。実験の詳細は、既に記載されているものと同様であった。このサンプルは、鋭化された（ｓｈａｒｐｅｎｅｄ）形態Ａ  ＸＲＤパターンを示し、増加した結晶性が、融解エンタルピーによって証明された。これは、１５．７Ｊ／ｇから２８．７Ｊ／ｇへ増加した。焼き戻されたサンプルは、１００％に近い結晶含量を有するように見えた。２９（＋／−２）Ｊ／ｇのエンタルピーが、非晶質またはほかの相を実質的に含まないように見える形態Ａサンプルについて得られた。
【図１】
2010132668.tif 000008
【図２】
2010132668.tif 000009
【図３】
2010132668.tif 000010