(57)【要約】      （修正有）【課題】ジフェンヒドラミン又はその塩の安定化技術の提供。【解決手段】カラメルとジフェンヒドラミン又はその塩とを含有する医薬組成物を経口固形剤とする。マクロゴール及びゼラチンを含有するカプセル皮膜からなるカプセルに充填してカプセル剤とする。カプセル皮膜中のマクロゴールの含有量がカプセル皮膜全量に対して０．５〜１５質量％であること、又ジフェンヒドラミン又はその塩を１カプセル当たり２５ｍｇ又は５０ｍｇ含有するカプセル剤とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カラメルとジフェンヒドラミン又はその塩とを含有する経口固形剤。
【請求項２】
カラメルとジフェンヒドラミン又はその塩とを含有する医薬組成物を充填したカプセル剤。
【請求項３】
カラメルとジフェンヒドラミン又はその塩とを含有する医薬組成物を、マクロゴール及びゼラチンを含有するカプセル皮膜からなるカプセルに、充填したカプセル剤。
【請求項４】
カラメルとジフェンヒドラミン又はその塩とを含有する医薬組成物を含有する溶液を、マクロゴール及びゼラチンを含有するカプセル皮膜からなるカプセルに、充填したカプセル剤。
【請求項５】
カプセル皮膜中のマクロゴールの含有量がカプセル皮膜全量に対して０．５〜１５質量％であることを特徴とする請求項３又は４記載のカプセル剤。
【請求項６】
カプセル皮膜中のマクロゴールが、平均分子量９５０〜２５０００のマクロゴールである請求項３〜５のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項７】
ジフェンヒドラミン又はその塩を１カプセル当たり２５ｍｇ又は５０ｍｇ含有する請求項１記載の経口固形剤又は請求項２〜６のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項８】
請求項４記載の医薬組成物を含有する溶液の溶媒が、多価アルコールを含有する請求項４〜７のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項９】
請求項４記載の医薬組成物を含有する溶液の溶媒が、水、低級アルコール及び酢酸から選ばれる１種又は２種以上と、多価アルコールとの混液である請求項４〜８のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１０】
硬カプセル剤である請求項２〜９のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１１】
カラメルを有効成分とするジフェンヒドラミン又はその塩の安定化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する経口固形剤、さらにはジフェンヒドラミン又はその塩を含有する医薬組成物を充填したカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフェンヒドラミンはアミノアルキルエーテル系の抗ヒスタミン剤であり、経口剤として蕁麻疹、皮膚疾患に伴うアレルギー性鼻炎、そう痒、急性鼻炎等に用いられるほか、近年では、睡眠改善薬として広く用いられている。
しかし、ジフェンヒドラミンをアレルギー性鼻炎等に用いる場合は、１回あたりの服用量が１０ｍｇであるのに対し、睡眠改善薬として用いる場合は、１回あたりの服用量が５０ｍｇであり、服用する製剤数を減らすためには、製剤そのものを大きくするほか無く、ジフェンヒドラミン含有製剤についてのコンプライアンス上の問題が生じた。
【０００３】
一方、医薬の経口固形剤の態様として、フィルムコーティング錠、糖衣錠などの錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤が知られている。
しかし、錠剤は、胃内の環境によって溶出性に差異が生じることが懸念され、また、速やかな薬効発現の点で必ずしも好ましい剤形ではない、という問題がある。
【０００４】
また、カプセル剤については、以下のような技術が既に知られている。
（１）水を含む液体をカプセルに充填すると、カプセル皮膜が軟化するため、軟化を避けるためには充填液の水の量を２０質量％未満にする必要があることが知られている（特許文献１）。
（２）ジフェンヒドラミン塩酸塩を、マクロゴール４００と水との混液に溶解した状態で充填液４００ｍｇ中１２．５ｍｇ（ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度：３％）配合したカプセル剤が既に知られている（特許文献１）。しかしながら、この濃度で１回あたりの服用量を５０ｍｇとすると、カプセルが大きくなるか（０００号のカプセル）又は服用カプセル数が多くなる（４カプセル）ので、コンプライアンス上問題がある。
また、ジフェンヒドラミンは光によって経時的に変色することが知られている。このため、ジフェンヒドラミン製剤を遮光した容器に保管したり、遮光性物質と水溶性高分子物質を含有する皮膜で被覆する（特許文献２）こと等が知られているが、容器に保管した場合、服用時に製剤が光にさらされる場合もあり、根本的な解決手段とは言い難い。一方、ジフェンヒドラミン製剤を皮膜で被覆する方法は、製剤からのジフェンヒドラミンの溶出性に影響を及ぼす懸念がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３５５３５６２号公報
【特許文献２】特開２００３−３００８７２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の課題は、ジフェンヒドラミン又はその塩の安定化技術、特にジフェンヒドラミン又はその塩を高濃度含有する経口固形製剤における安定化技術を提供することである。また、当該安定化技術を適用した経口固形剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、まず、ジフェンヒドラミン又はその塩の安定化技術について検討したところ、ジフェンヒドラミン又はその塩の経時的変色は、ジフェンヒドラミン又はその塩を高濃度に配合すると特に顕著になり、変色だけでなく、含有量の低下も生じることが判明した。
そこで、その解決策についてさらに検討したところ、カラメルを配合することにより、ジフェンヒドラミン又はその塩の経時的な変色が抑制できるだけでなく、全く意外にも含有量の低下も抑制できることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、カラメルを有効成分とするジフェンヒドラミン又はその塩の安定化剤を提供するものである。
また、本発明はカラメルとジフェンヒドラミン又はその塩とを含有する経口固形剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ジフェンヒドラミン又はその塩の安定化技術を適用した経口固形剤を提供することでき、さらには服用しやすく、安定性に優れた、商品価値の高いジフェンヒドラミン又はその塩を含有するカプセル剤を提供することができる。
また、ジフェンヒドラミンを睡眠改善薬として用いる場合、カプセルが透明又は半透明の場合、カプセル充填物がカラメル由来の色に基づき、微黄色ないし褐色を呈することもあるため、気分の落ち着きや安定感・安心感のイメージをもたらし、リラックスして心地よく睡眠に導くことができ得るという効果も有する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明で用いるカラメルは、ブドウ糖、果糖、ガラクトース、マルトース、ショ糖、白糖、転化糖、水アメ、デンプン加水分解物、糖ミツその他の糖類等の炭水化物を熱処理して得ることができる。また、池田糖化工業株式会社製や仙波糖化工業株式会社製等の市販品を用いることもできる。
【００１１】
本発明のカラメルによるジフェンヒドラミン又はその塩の安定化技術は、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する医薬組成物に適用することができ、当該医薬組成物としては、経口投与可能な製剤が好ましい。中でも、経口固形剤が好ましく、その剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤）等が挙げられる。
【００１２】
本発明にかかる安定化技術を適用する医薬組成物は、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき製造、製剤化することができ、ジフェンヒドラミン又はその塩とカラメルを必須成分として用い、さらに適宜医薬品添加物を用いて製剤化すればよい。
【００１３】
本発明においては、服用のし易さから、錠剤、カプセル剤が好ましい。カプセル剤とする場合は、ジフェンヒドラミンの薬効発現の点から、カラメル及びジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤が好ましい。
本発明にかかるカプセル剤において、そのカプセル皮膜は特に限定されるものではなく、ゼラチン等の公知の皮膜を用いることができるが、カプセルの軟化や割れを防止する点から、マクロゴール及びゼラチンを含有する皮膜を用いるのが好ましい。ここで、マクロゴールの含有量は、カプセルの機械的強度や成形時の皮膜の均一性を考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、０．５〜１５質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。
【００１４】
本発明に用いられる好ましいカプセル皮膜中に含まれるマクロゴールの平均分子量は、特に限定されるものではないが、カプセルの軟化や割れを防止する点から、９５０〜２５０００が好ましく、２５００〜７０００がより好ましく、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００がさらに好ましく、マクロゴール４０００が特に好ましい。マクロゴールは１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００１５】
本発明に用いられるカプセル皮膜中のゼラチンは、特に限定されるものではなく、例えば、熱変化に伴いゾルゲル変化するもので、牛、豚、鳥、魚等を原料とするゼラチンやコハク化ゼラチン等のアシル化ゼラチンなどが挙げられる。
上記ゼラチンの含有量は、カプセルの機械的強度や成形時の皮膜の均一性を考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、５０〜９９．５質量％が好ましく、６５〜９９質量％がより好ましい。
【００１６】
本発明に用いられる好ましいカプセル皮膜は、マクロゴール、ゼラチン以外の物質を含んでも良く、当該物質としては、例えば、法定色素等の色素、酸化チタン等の顔料、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、防腐剤、芳香剤、崩壊剤、グリセリンやソルビトール等の可塑剤等が挙げられる。
【００１７】
本発明のカプセル剤には、硬カプセル剤及び軟カプセル剤のいずれもが含まれるが、速やかな薬効発現の点から、硬カプセル剤が好ましい。
【００１８】
また、本発明に用いられるカプセル皮膜の色は、特に限定されるものではないが、カプセル剤の商品性の点から、カプセル充填物を目視可能な透明又は半透明が好ましい。特に、ジフェンヒドラミンを睡眠改善薬として用いる場合、製剤がカラメル由来の色に基づき、微黄色ないし褐色を呈することもあるため、カプセルに充填する場合、カプセルを透明又は半透明とすることにより、充填物を目視可能となり、カラメル由来の色により、落ち着きがあって、安定感・安心感のイメージをもたらし、リラックスして心地よく睡眠に導くこともできる。
【００１９】
本発明に用いられるジフェンヒドラミン又はその塩は、公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いることができる。
ジフェンヒドラミンの塩としては、例えば、塩酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩等の酸付加塩が挙げられ、特にジフェンヒドラミン塩酸塩が好ましい。
【００２０】
本発明に用いられる、ジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は、睡眠改善薬として服用する場合のコンプライアンス向上の点から、１カプセル中に５０ｍｇ又は２５ｍｇ含有するように調整することが好ましい。
本発明において、ジフェンヒドラミン又はその塩とカラメルの配合質量比は、変色抑制及びジフェンヒドラミンの含有量低下抑制の点から、１：０．００００５〜１：１が好ましく、１：０．０００１〜１：０．５がより好ましい。
また、本発明において、カラメル及びジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤とする場合、ジフェンヒドラミン又はその塩の濃度は、溶液中４〜４０質量％が好ましく、４〜２５質量％がより好ましく、５〜２５質量％がさらに好ましく、５〜２０質量％が特に好ましい。カラメルの濃度は、溶液中２０〜１５００質量ｐｐｍが好ましく、４０〜１２００質量ｐｐｍがより好ましい。
【００２１】
なお、ジフェンヒドラミン又はその塩は、他の抗ヒスタミン剤に一部を代替することも可能である。代替可能な抗ヒスタミン剤としては、例えば、ドキシラミン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミン、プロメタジン、メキタジン、アリメマジン、イソチペンジル、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロムフェニラミン、エメダスチン等及びこれらの塩が挙げられる。このうち、ドキシラミンコハク酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、エメダスチンフマル酸塩が好ましい。
【００２２】
本発明において、カラメル及びジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液の溶媒としては、通常、液体をカプセルに充填する際に用いられるものであれば、特に限定されるものではなく、例えば、（１）水、（２）水と混和しない又は水に溶解しない揮発性又は非揮発性の液体（植物油、脂肪族及び芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル類、エステル類、高級アルコール類、有機酸類）、（３）水と混和する非揮発性の液体、（４）その他（グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール；ケトン、酸、アミン、エステル類等）が挙げられる。なお、このうち１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００２３】
このうち、ジフェンヒドラミン又はその塩を溶解する多価アルコール等を含有する溶媒を用いることが好ましく、コンプライアンス向上や速やかな薬効発現の観点から、ジフェンヒドラミンをよく溶解する水、低級アルコール、酢酸等の溶媒と、カプセル皮膜を軟化せず、かつ、ジフェンヒドラミン又はその塩を溶解する多価アルコール等の溶媒との混液を用いることがより好ましく、水と多価アルコールとの混液がさらに好ましい。
充填液における多価アルコールの含有量は、適宜検討すればよいが、充填液全量に対して、４０〜９６．９質量％が好ましく、５０〜９６質量％がより好ましく、５５〜９５質量％が特に好ましい。
上記混液における水、低級アルコール、酢酸等の含有量は、適宜検討すればよいが、充填液全量に対して、０．１〜３０質量％が好ましく、１〜２７．５質量％がより好ましく、２〜２５質量％が特に好ましい。
水、低級アルコール、酢酸等と多価アルコールの含有比率は、水等１質量部に対して多価アルコールが１〜５０質量部が好ましく、２〜２０質量部が特に好ましい。
【００２４】
本発明に用いられる溶媒である多価アルコールとしては、特に限定されるものではないが、例えば、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、マクロゴール、グリセリンがより好ましく、マクロゴールが特に好ましい。なお、このうち１種だけでも、複数の混合物を用いてもよい。
本発明において、溶媒として用いられるマクロゴールの平均分子量としては、特に限定されないが、１００〜８００が好ましく、１５０〜７００がより好ましく、１９０〜６３０がさらに好ましく、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００が好ましく、マクロゴール４００が特に好ましい。マクロゴールは１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
充填液には、さらにｐＨ調節剤等の添加物を添加することができ、ｐＨ調節剤としては、塩酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等の酸や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基が挙げられる。本発明において、充填液のｐＨは３〜９が好ましく、３．５〜８がより好ましい。
【００２５】
本発明のカプセル剤は、前述のとおり、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の常法に従って製することができる。例えば、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールを適当量加え、所望により色素や防腐剤等を添加し、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリーを、カプセル成形装置を用いて本発明にかかるカプセルに成形し、これに本発明にかかるカラメル及びジフェンヒドラミン又はその塩を含有するカプセル充填物を充填することで、本発明のカプセル剤（硬カプセル剤）を製することができる。
また、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールを適当量加え、所望により、グリセリン等の多価アルコールやソルビトール等の糖アルコール等の可塑剤、色素や防腐剤等を添加して、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリー及び本発明にかかるカラメル及びジフェンヒドラミン又はその塩を含有するカプセル充填物を用いて、ロータリー・ダイ法や滴下法等に基づくことにより、本発明のカプセル剤（軟カプセル剤）を製することができる。
【００２６】
本発明にかかるカラメルによるジフェンヒドラミンの安定化技術を適用した医薬組成物の包装形態は特に限定されるものではなく、例えば、ビンやＰＴＰ包装等の通常の医薬組成物の包装形態で包装することができる。
【実施例】
【００２７】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２８】
製造例１：硬カプセルの製造
ゼラチン１０．０ｋｇに精製水１８．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中にマクロゴール４０００の５０質量％水溶液を１．０ｋｇ（５質量％濃度）加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーをカプセル成形装置に仕込み、サイズ３号のカプセルを成形した。
【００２９】
製造例２：硬カプセルの製造
マクロゴール４０００の５０質量％水溶液を０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加える以外は製造例１と同様にして、カプセルを成形した。
【００３０】
製造例３：硬カプセル剤
マクロゴール４００を４１４ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を、製造例１に記載のカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１０質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００３１】
製造例４：硬カプセル剤
製造例２に記載のカプセルを用いる以外は製造例３と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００３２】
比較例１：硬カプセル剤
マクロゴール４００を４１４ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩１５ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を通常のサイズ３号のゼラチンハードカプセルに２５０ｍｇずつ充填、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が３質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００３３】
比較例２：硬カプセル剤
ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｇ用いる以外は比較例１と同様にして、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１０質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００３４】
試験例１：硬カプセル剤の評価
製造例３、４及び比較例１、２の硬カプセル剤についてカプセル割れの評価を行った。評価は充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、室温にて１日放置後及び４０℃１ヵ月保存後及び４０℃４ヵ月保存後の割れやひびの有無を目視で検査することにより行った。結果を表１及び表２に示した。
【００３５】
【表１】
2010132652.tif 000002
【００３６】
表１から明らかなように、製造例３及び４の硬カプセル剤は、製造直後及び４０℃１ヵ月保存後、４０℃４ヵ月保存後いずれにおいても、カプセル割れは観察されなかった。
【００３７】
【表２】
2010132652.tif 000003
【００３８】
表２から明らかなように、比較例１の硬カプセル剤では製造直後及び４０℃１ヵ月保存後においても、カプセル割れは観察されなかったが、４０℃４ヵ月保存後においては、カプセルの軟化が観察された。また、比較例２の硬カプセル剤では製造直後からカプセル割れが認められた。
従って、試験例１より、通常のゼラチンカプセルを用いてジフェンヒドラミン塩酸塩を溶解した充填液を充填した製品として供給可能なカプセル剤は、ジフェンヒドラミン塩酸塩の濃度が３％までであることがわかった。しかしながら、３％の濃度では、１回服用量を５０ｍｇとすると、カプセルを大きくするか、服用カプセル数を多くする必要があり、コンプライアンス上好ましいものではない。一方、製造例３及び４の硬カプセル剤は、製造直後、４０℃１ヵ月保存後、４０℃４ヵ月保存後のいずれにおいても、カプセル割れは観察されず、服用カプセルの大きさや数を最小限に抑えることができ、コンプライアンスを向上することができることが判明した。
【００３９】
実施例１：硬カプセル剤
マクロゴール４００を４１４ｇ、精製水３６ｇ及びカラメル０．０６ｇ（カラメルＳ：池田糖化工業社製）を混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を、製造例１に記載のカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１０質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００４０】
試験例３：硬カプセル剤の評価
実施例１及び製造例３の硬カプセル剤について、カプセル割れ、外観変化及びジフェンヒドラミン塩酸塩の残存率の評価を行った。評価は、硬カプセル剤をＰＴＰ包装し、更にアルミピロー包装して、６０℃にて一週間保存した。
保存後、硬カプセル剤を取出し、目視にてカプセルの割れやひびの有無、外観変化の有無の検査を行った。また、硬カプセル剤の充填液中のジフェンヒドラミン塩酸塩の含量をＨＰＬＣ法にて測定し、イニシャル時の含量に対する残存率を算出した。結果を表３に示した。
【００４１】
【表３】
2010132652.tif 000004
【００４２】
表３から明らかなように、６０℃１週間保存後の製造例３の硬カプセル剤は、割れは認められなかったが、変色傾向が認められ、ジフェンヒドラミン塩酸塩の含有量が減少した。一方、カラメルを添加した充填液を充填した実施例１の硬カプセル剤は、割れ、変色ともに認められず、ジフェンヒドラミン塩酸塩の含有量の低下を抑制することができた。
したがって、カラメルは、ジフェンヒドラミン又はその塩の安定化に有効であることが判明した。
【００４３】
実施例２：硬カプセル剤
製造例２に記載のカプセルを用いる以外は実施例１と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００４４】
実施例３：軟カプセル剤
ゼラチン９．０ｋｇに精製水１０．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中に濃グリセリン１ｋｇ及びマクロゴール４０００の５０質量％水溶液を１．０ｋｇ（５質量％濃度）又は０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーを用いてロータリー式カプセル充填機にて、実施例１と同様の充填液を充填し、軟カプセル剤を製造した。