【手続補正書】
【提出日】令和3年3月11日(2021.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩｇＶドメインもしくはその特異的結合断片、ＩｇＣドメインもしくはその特異的結合断片、またはその両方を含むバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドであって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１の番号付けに基づいた１５、８９、８２、６７、２、１２、１３、１８、２３、２４、２８、３１、３２、３３、３６、３７、３９、４４、４５、４６、４７、４８、５８、５９、６５、６９、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、８５、８６、または９１から選択される位置（複数可）に対応する、非改変ＰＤ−Ｌ２またはその特異的結合断片の１つまたは複数の位置に、１つまたは複数のアミノ酸改変を含む、前記バリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項２】
前記非改変ＰＤ−Ｌ２が、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１に記載のアミノ酸の配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸の配列、または
（ｉｉｉ）ＩｇＶドメインもしくはＩｇＣドメインもしくはその特異的結合断片または両方を含む、（ｉ）または（ｉｉ）の配列の一部分
を含む、請求項１に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項３】
最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしく２０個のアミノ酸改変、任意でアミノ酸置換、挿入、及び／もしくは欠失を含む、または
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１もしくはその特異的結合断片に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、
請求項１または請求項２に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項４】
前記１つまたは複数のアミノ酸改変が、Ｆ２Ｌ、Ｉ１２Ｖ、Ｉ１３Ｖ、Ｈ１５Ｑ、Ｎ１８Ｄ、Ｃ２３Ｓ、Ｎ２４Ｄ、Ｎ２４Ｓ、Ｇ２８Ｖ、Ｖ３１Ａ、Ｖ３１Ｍ、Ｎ３２Ｄ、Ｌ３３Ｐ、Ｌ３３Ｈ、Ｌ３３Ｆ、Ｉ３６Ｖ、Ｔ３７Ａ、Ｓ３９Ｉ、Ｅ４４Ｄ、Ｅ４４Ｖ、Ｎ４５Ｓ、Ｄ４６Ｅ、Ｔ４７Ａ、Ｓ４８Ｃ、Ｅ５８Ｇ、Ｅ５９Ｇ、Ｋ６５Ｒ、Ｓ６７Ｌ、Ｈ６９Ｌ、Ｐ７１Ｓ、Ｑ７２Ｈ、Ｖ７３Ａ、Ｑ７４Ｒ、Ｖ７５Ｇ、Ｒ７６Ｇ、Ｄ７７Ｎ、Ｑ８２Ｒ、Ｉ８５Ｆ、Ｉ８６Ｔ、Ｖ８９Ｄ、Ｗ９１Ｒまたはその保存的アミノ酸置換から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項５】
前記１つまたは複数のアミノ酸改変が、
H15Q、H15Q/S62L/Q82R、H15Q/S62L/V89D、H15Q/Q82R/V89D、S62L/Q82R/V89D、I13V/H15Q、I13V/T47A、I13V/S67L、I13V/Q72H、I13V/R76G、I13V/Q82R、I13V/I86T、I13V/V89D、H15Q/T47A、H15Q /S67L、H15Q/Q72H、H15Q/Q72H、H15Q/R76G、H15Q/Q82R、H15Q/I86T、H15Q/V89D、T47A/S67L、T47A/Q72H、T47A/Q72H、T47A/R76G、T47A/Q82R、T47A/I86T、T47A/V89D、S67L/Q72H、S67L/Q72H、S67L/R76G、S67L/Q82R、S67L/I86T、S67L/V89D、Q72H/R76G、Q72H/Q82R、Q72H/I86T、Q72H/V89D、R76G/Q82R、R76G/I86T、R76G/V89D、Q82R/I86T、Q82R/V89D、I86T/V89D、N24D、E44D、V89D、Q82R/V89D、E59G/Q82R、S39I/V89D、S67L/V89D、S67L/I85F、S67L/I86T、H15Q/K65R、H15Q/Q72H/V89D、H15Q/S67L/R76G、H15Q/R76G/I85F、H15Q/T47A/Q82R、H15Q/Q82R/V89D、H15Q/C23S/I86T、H15Q/S39I/I86T、E44D/V89D/W91R、I13V/S67L/V89D、H15Q/S67L/I86T、I13V/H15Q/S67L/I86T、I13V/H15Q/E44D/V89D、I13V/S39I/E44D/Q82R/V89D、I13V/E44D/Q82R/V89D、I13V/Q72H/R76G/I86T、I13V/H15Q/R76G/I85F、H15Q/S39I/R76G/V89D、H15Q/S67L/R76G/I85F、H15Q/T47A/Q72H/R76G/I86T、H15Q/T47A/Q72H/R76G、I13V/H15Q/T47A/Q72H/R76G、H15Q/E44D/R76G/I85F、H15Q/S39I/S67L/V89D、H15Q/N32D/S67L/V89D、N32D/S67L/V89D、H15Q/S67L/Q72H/R76G/V89D、H15Q/Q72H/Q74R/R76G/I86T、G28V/Q72H/R76G/I86T、I13V/H15Q/S39I/E44D/S67L、E44D/S67L/Q72H/Q82R/V89D、H15Q/V89D、H15Q/T47A、I13V/H15Q/Q82R、I13V/H15Q/V89D、I13V/S67L/Q82R/V89D、I13V/H15Q/Q82R/V89D、H15Q/V31M/S67L/Q82R/V89D、I13V/H15Q/T47A/Q82R、I13V/H15Q/V31A/N45S/Q82R/V89D、H15Q/T47A/H69L/Q82R/V89D、I13V/H15Q/T47A/H69L/R76G/V89D、I12V/I13V/H15Q/T47A/Q82R/V89D、I13V/H15Q/R76G/D77N/Q82R/V89D、I13V/H15Q/T47A/R76G/V89D、I13V/H15Q/T47A/Q82R/V89D、I13V/H15Q/N24D/Q82R/V89D、I13V/H15Q/I36V/T47A/S67L/V89D、H15Q/T47A/K65R/S67L/Q82R/V89D、H15Q/L33P/T47A/S67L/P71S/V89D、I13V/H15Q/Q72H/R76G/I86T、H15Q/T47A/S67L/Q82R/V89D、F2L/H15Q/D46E/T47A/Q72H/R76G/Q82R/V89D、I13V/H15Q/L33F/T47A/Q82R/V89D、I13V/H15Q/T47A/E58G/S67L/Q82R/V89D、H15Q/N24S/T47A/Q72H/R76G/V89D、I13V/H15Q/E44V/T47A/Q82R/V89D、H15Q/N18D/T47A/Q72H/V73A/R76G/I86T/V89D、I13V/H15Q/T37A/E44D/S48C/S67L/Q82R/V89D、H15Q/L33H/S67L/R76G/Q82R/V89D、I13V/H15Q/T47A/Q72H/R76G/I86T、H15Q/S39I/E44D/Q72H/V75G/R76G/Q82R/V89D、H15Q/T47A/S67L/R76G/Q82R/V89D、またはI13V/H15Q/T47A/S67L/Q72H/R76G/Q82R/V89D
の中から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項６】
前記ＩｇＶドメインまたはその特異的結合断片を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項７】
前記ＩｇＶドメインまたはその特異的結合断片が、前記バリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドの唯一のＰＤ−Ｌ２ ＩｇＳＦドメインである、請求項６に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３３〜１８３、１８５〜１９１、１９３〜２０９、２６８〜３１８、３２０〜３４３のいずれかに記載のアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、または
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３３〜１８３、１８５〜１９１、１９３〜２０９、２６８〜３１８、３２０〜３４３のいずれかに対して少なくとも９５％の配列同一性を示しかつその１つもしくは複数のアミノ酸改変を含むアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片
を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項９】
ＰＤ−１のエクトドメインへの前記非改変ＰＤ−Ｌ２の結合と比較して増加した親和性で、ＰＤ−１のエクトドメインに特異的に結合し、任意で、該ＰＤ−１がヒトＰＤ−１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項１０】
可溶性タンパク質であり、
前記ＰＤ−Ｌ２膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを欠き、ならびに／または
細胞表面で発現することができない、
請求項１〜９のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項１１】
多量体化ドメインに連結された請求項１〜１０のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
【請求項１２】
免疫調節タンパク質が二量体であり、任意で、該二量体がホモ二量体である、請求項１１に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項１３】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインであるか、または、低下したエフェクター機能を有するバリアントＦｃドメインである、請求項１１または１２に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項１４】
膜貫通ドメインをさらに含む膜貫通型免疫調節タンパク質であり、任意で、前記膜貫通ドメインが前記バリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）またはその特異的結合断片に直接的または間接的に連結されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項１５】
細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含み、任意で、該細胞質ドメインが前記膜貫通ドメインに直接的または間接的に連結される、請求項１４に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド。
【請求項１６】
免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）ファミリーメンバーのＩｇＳＦドメインを含む第２のポリペプチドに直接的またはリンカーを介して間接的に連結された請求項１〜１０または１４〜１５のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
【請求項１７】
前記ＩｇＳＦドメインが、親和性改変ＩｇＳＦドメインであり、該親和性改変ＩｇＳＦドメインが、ＩｇＳＦファミリーメンバーの非改変または野生型ＩｇＳＦドメインと比較して、１つまたは複数のアミノ酸改変を含む、請求項１６に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項１８】
前記親和性改変ＩｇＳＦドメインが、１つまたは複数のその同族結合パートナー（複数可）に対し、ＩｇＳＦファミリーメンバーの非改変または野生型ＩｇＳＦドメインの、同じ１つまたは複数の同族結合パートナー（複数可）に対する結合と比較して増加した結合を示し、
任意で、前記バリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドが、ＰＤ−１に特異的に結合することができ、前記第２のポリペプチドの前記ＩｇＳＦドメインが、前記バリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドによって特異的に結合されるもの以外の同族結合パートナーに結合することができる、
請求項１６または１７に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項１９】
前記バリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドまたは前記第２のポリペプチドの少なくとも１つに連結された多量体化ドメインをさらに含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項２０】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインであるか、または、低下したエフェクター機能を有するバリアントＦｃドメインである、請求項１９に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項２１】
免疫調節タンパク質が二量体であり、任意で、該二量体がホモ二量体である、請求項１９または請求項２０に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項２２】
細胞表面の分子に特異的に結合する標的指向性部分に連結された請求項１〜１０もしくは１４〜１５のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２または請求項１１〜１３もしくは１６〜２１のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質を含む、融合タンパク質。
【請求項２３】
前記細胞が、免疫細胞または腫瘍細胞である、請求項２２に記載の融合タンパク質。
【請求項２４】
前記部分が、抗体または抗原結合断片である、請求項２２または２３に記載の融合タンパク質。
【請求項２５】
請求項１〜１０もしくは１４〜１５のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド、請求項１１〜１３もしくは１６〜２１のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質、または請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
【請求項２６】
請求項２５に記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項２７】
請求項２６に記載のベクターを含む、細胞。
【請求項２８】
請求項２５に記載の核酸分子または請求項２６に記載のベクターを宿主細胞に、前記宿主細胞内でタンパク質を発現する条件下で導入することを含み、任意で該宿主細胞からバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質を単離または精製することをさらに含む、バリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質を産生する方法。
【請求項２９】
バリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドを発現する細胞を操作する方法であって、請求項１〜１０または１４〜１５のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチドをコードする核酸分子を宿主細胞に、前記宿主細胞内で前記ポリペプチドが発現される条件下で導入することを含む、前記方法。
【請求項３０】
請求項１〜１０もしくは１４〜１５のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド、または請求項１１〜１３もしくは１６〜２１のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質を発現する、操作された細胞。
【請求項３１】
前記免疫調節タンパク質が、前記操作された細胞から分泌可能である、請求項３０に記載の操作された細胞。
【請求項３２】
前記細胞が、免疫細胞、任意で抗原提示細胞（ＡＰＣ）またはリンパ球、任意でＴ細胞である、請求項３０または３１に記載の操作された細胞。
【請求項３３】
前記細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または操作されたＴ細胞受容体をさらに含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の操作された細胞。
【請求項３４】
請求項１〜１０もしくは１４〜１５のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド、請求項１１〜１３もしくは１６〜２１のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質
をコードする核酸分子を含む、感染性物質。
【請求項３５】
請求項１〜１０もしくは１４〜１５のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ２ポリペプチド、請求項１１〜１３もしくは１６〜２１のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の融合タンパク質、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の操作された細胞、または請求項３４に記載の感染性物質を含み、
薬学的に許容し得る賦形剤を含む、
薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の薬学的組成物、及び使用説明書を含む、製造物品またはキット。
【請求項３７】
対象における免疫応答を調節するのに使用するための、請求項３５に記載の薬学的組成物であって、任意で、該免疫応答が増加される、薬学的組成物。
【請求項３８】
前記免疫応答を調節することにより前記対象の疾患または状態を治療し、任意で該疾患または状態が腫瘍またはがんである、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
対象における免疫応答を調節するための医薬の製造における、請求項３５に記載の薬学的組成物の使用であって、任意で、該免疫応答が増加される、使用。
【請求項４０】
前記免疫応答を調節することにより前記対象の疾患または状態を治療し、任意で該疾患または状態が腫瘍またはがんである、請求項３９に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
任意のこのような実施形態のいくつかでは、疾患または状態は、炎症性または自己免疫性の疾患または状態である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、血管炎、自己免疫性皮膚疾患、移植、リウマチ性疾患、炎症性消化管疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、炎症性腸疾患、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬から選択される。任意のこのような実施形態のいくつかでは、バリアントＰＤ−Ｌ２は、対象の免疫応答を減少させるフォーマットで投与される。
[本発明1001]
ＩｇＶドメインもしくはその特異的結合断片、ＩｇＣドメインもしくはその特異的結合断片、またはその両方を含むバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドであって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：31の番号付けに基づいた15、89、82、67、2、12、13、18、23、24、28、31、32、33、36、37、39、44、45、46、47、48、58、59、65、69、71、72、73、74、75、76、77、85、86、または91から選択される位置（複数可）に対応する、非改変ＰＤ−Ｌ2またはその特異的結合断片の1つまたは複数の位置に、1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、前記バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1002]
前記非改変ＰＤ−Ｌ2が、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：31に記載のアミノ酸の配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：31に対して少なくとも95％の配列同一性を有するアミノ酸の配列、または
（ｉｉｉ）ＩｇＶドメインもしくはＩｇＣドメインもしくはその特異的結合断片または両方を含む、それらの一部分
を含む、本発明1001のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1003]
最大1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個のアミノ酸改変、任意でアミノ酸置換、挿入、及び／または欠失を含む、本発明1001または本発明1002のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1004]
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：31またはその特異的結合断片に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1003のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1005]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、Ｆ2Ｌ、Ｉ12Ｖ、Ｉ13Ｖ、Ｈ15Ｑ、Ｎ18Ｄ、Ｃ23Ｓ、Ｎ24Ｄ、Ｎ24Ｓ、Ｇ28Ｖ、Ｖ31Ａ、Ｖ31Ｍ、Ｎ32Ｄ、Ｌ33Ｐ、Ｌ33Ｈ、Ｌ33Ｆ、Ｉ36Ｖ、Ｔ37Ａ、Ｓ39Ｉ、Ｅ44Ｄ、Ｅ44Ｖ、Ｎ45Ｓ、Ｄ46Ｅ、Ｔ47Ａ、Ｓ48Ｃ、Ｅ58Ｇ、Ｅ59Ｇ、Ｋ65Ｒ、Ｓ67Ｌ、Ｈ69Ｌ、Ｐ71Ｓ、Ｑ72Ｈ、Ｖ73Ａ、Ｑ74Ｒ、Ｖ75Ｇ、Ｒ76Ｇ、Ｄ77Ｎ、Ｑ82Ｒ、Ｉ85Ｆ、Ｉ86Ｔ、Ｖ89Ｄ、Ｗ91Ｒまたはその保存的アミノ酸置換から選択される、本発明1001〜1004のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1006]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、
2020511144.tif 000001
の中から選択される、本発明1001〜1005のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1007]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、13、15、44、47、67、72、76、82、86または89から選択される位置（複数可）に対応する、本発明1001〜1006のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1008]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、Ｉ13Ｖ、Ｈ15Ｑ、Ｅ44Ｄ、Ｔ47Ａ、Ｓ67Ｌ、Ｑ72Ｈ、Ｒ76Ｇ、Ｑ82Ｒ、Ｉ86Ｔ、Ｖ89Ｄまたはその保存的アミノ酸置換から選択される、本発明1001〜1007のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1009]
アミノ酸改変Ｉ13Ｖ／Ｈ15Ｑ、Ｉ13Ｖ／Ｔ47Ａ、Ｉ13Ｖ／Ｓ67Ｌ、Ｉ13Ｖ／Ｑ72Ｈ、Ｉ13Ｖ／Ｑ72Ｈ、Ｉ13Ｖ／Ｒ76Ｇ、Ｉ13Ｖ／Ｑ82Ｒ、Ｉ13Ｖ／Ｉ86Ｔ、Ｉ13Ｖ／Ｖ89Ｄ、Ｈ15Ｑ／Ｔ47Ａ、Ｈ15Ｑ／Ｓ67Ｌ、Ｈ15Ｑ／Ｑ72Ｈ、Ｈ15Ｑ／Ｑ72Ｈ、Ｈ15Ｑ／Ｒ76Ｇ、Ｈ15Ｑ／Ｑ82Ｒ、Ｈ15Ｑ／Ｉ86Ｔ、Ｈ15Ｑ／Ｖ89Ｄ、Ｔ47Ａ／Ｓ67Ｌ、Ｔ47Ａ／Ｑ72Ｈ、Ｔ47Ａ／Ｑ72Ｈ、Ｔ47Ａ／Ｒ76Ｇ、Ｔ47Ａ／Ｑ82Ｒ、Ｔ47Ａ／Ｉ86Ｔ、Ｔ47Ａ／Ｖ89Ｄ、Ｓ67Ｌ／Ｑ72Ｈ、Ｓ67Ｌ／Ｑ72Ｈ、Ｓ67Ｌ／Ｒ76Ｇ、Ｓ67Ｌ／Ｑ82Ｒ、Ｓ67Ｌ／Ｉ86Ｔ、Ｓ67Ｌ／Ｖ89Ｄ、Ｑ72Ｈ／Ｒ76Ｇ、Ｑ72Ｈ／Ｑ82Ｒ、Ｑ72Ｈ／Ｉ86Ｔ、Ｑ72Ｈ／Ｖ89Ｄ、Ｒ76Ｇ／Ｑ82Ｒ、Ｒ76Ｇ／Ｉ86Ｔ、Ｒ76Ｇ／Ｖ89Ｄ、Ｑ82Ｒ／Ｉ86Ｔ、Ｑ82Ｒ／Ｖ89ＤまたはＩ86Ｔ／Ｖ89Ｄを含む、本発明1001〜1008のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1010]
アミノ酸改変Ｈ15Ｑ／Ｓ62Ｌ／Ｑ82Ｒ、Ｈ15Ｑ／Ｓ62Ｌ／Ｖ89Ｄ、Ｈ15Ｑ／Ｑ82Ｒ／Ｖ89ＤまたはＳ62Ｌ／Ｑ82Ｒ／Ｖ89Ｄを含む、本発明1001〜1009のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1011]
アミノ酸改変Ｈ15Ｑ／Ｔ47Ａ／Ｋ65Ｒ／Ｓ67Ｌ／Ｑ82Ｒ／Ｖ89Ｄを含む、本発明1001〜1010のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1012]
前記ＩｇＶドメインまたはその特異的結合断片を含む、本発明1001〜1011のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1013]
前記ＩｇＶドメインまたはその特異的結合断片が、前記バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドの唯一のＰＤ−Ｌ2部分である、本発明1012のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1014]
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：133〜183、185〜191、193〜209、268〜318、320〜343のいずれかに記載のアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、または
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：133〜183、185〜191、193〜209、268〜318、320〜343のいずれかに対して少なくとも95％の配列同一性を示しかつその1つもしくは複数のアミノ酸改変を含むアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片
を含む、本発明1001〜1013のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1015]
ＰＤ−1のエクトドメインへの前記非改変ＰＤ−Ｌ2の結合と比較して増加した親和性で、ＰＤ−1のエクトドメインに特異的に結合する、本発明1001〜1014のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1016]
前記ＰＤ−1のエクトドメインに対する前記増加した親和性が、前記非改変ＰＤ−Ｌ2と比較して、1．2倍、1．5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または60倍より大きく増加する、本発明1015のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1017]
前記ＰＤ−1が、ヒトＰＤ−1である、本発明1015または本発明1016のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1018]
前記ＰＤ−Ｌ2膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを欠き、及び／または
細胞表面で発現することができない、
本発明1001〜1017のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1019]
前記ポリペプチドの生物学的半減期を延長する部分に連結された、本発明1001〜1018のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1020]
多量体化ドメインに連結された、本発明1001〜1019のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1021]
前記多量体化ドメインがＦｃドメインであるか、または、低下したエフェクター機能を有するバリアントＦｃドメインである、本発明1020のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1022]
膜貫通ドメインをさらに含む膜貫通型免疫調節タンパク質であり、任意で、前記膜貫通ドメインが前記バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）またはその特異的結合断片に直接的または間接的に連結されている、本発明1001〜1021のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1023]
細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含み、任意で、該細胞質ドメインが前記膜貫通ドメインに直接的または間接的に連結される、本発明1022のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド。
[本発明1024]
前記多量体化ドメインが第1の多量体化ドメインである本発明1020または本発明1021の第1のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド、及び
前記多量体化ドメインが第2の多量体化ドメインである本発明1020または本発明1021の第2のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド
を含む、免疫調節タンパク質であって、前記第1及び第2の多量体化ドメインが相互作用して前記第1及び第2のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドを含む多量体を形成する、前記免疫調節タンパク質。
[本発明1025]
前記第1のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド及び前記第2のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドが同一である、本発明1024の免疫調節タンパク質。
[本発明1026]
前記多量体が二量体である、本発明1024または本発明1025の免疫調節タンパク質。
[本発明1027]
ホモ二量体である、本発明1026の免疫調節タンパク質。
[本発明1028]
免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）ファミリーメンバーのＩｇＳＦドメインを含む第2のポリペプチドに直接的またはリンカーを介して間接的に連結された本発明1001〜1021のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
[本発明1029]
前記ＩｇＳＦドメインが、親和性改変ＩｇＳＦドメインであり、該親和性改変ＩｇＳＦドメインが、ＩｇＳＦファミリーメンバーの非改変または野生型ＩｇＳＦドメインと比較して、1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、本発明1026の免疫調節タンパク質。
[本発明1030]
前記親和性改変ＩｇＳＦドメインが、1つまたは複数のその同族結合パートナー（複数可）に対し、ＩｇＳＦファミリーメンバーの非改変または野生型ＩｇＳＦドメインの、同じ1つまたは複数の同族結合パートナー（複数可）に対する結合と比較して増加した結合を示す、本発明1027の免疫調節タンパク質。
[本発明1031] 
前記バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドは、ＰＤ−1に特異的に結合することができ、前記第2のポリペプチドの前記ＩｇＳＦドメインは、前記ＰＤ−Ｌ2バリアントポリペプチドによって特異的に結合されるもの以外の同族結合パートナーに結合することができる、本発明1028〜1030のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1032]
前記第2のポリペプチドの前記ＩｇＳＦドメインが、阻害性受容体に結合するリガンドのＩｇＳＦドメイン、またはその親和性改変ＩｇＳＦドメインである、本発明1028〜1031のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1033]
前記阻害性受容体がＴＩＧＩＴである、または
前記阻害性受容体のリガンドがＣＤ155もしくはＣＤ112である、
本発明1032の免疫調節タンパク質。
[本発明1034]
前記第2のポリペプチドが、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：345〜386、388〜699、1527〜1736のいずれかに記載のＩｇＳＦドメインを含むバリアントＣＤ155ポリペプチド、または
（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：701〜794、796〜965、1455〜1526のいずれかに記載のＩｇＳＦドメインを含むバリアントＣＤ112ポリペプチド、
（ｉｉｉ）（ｉ）〜（ｉｉ）のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯのいずれかに対して少なくとも95％の配列同一性を示しかつアミノ酸改変、任意でそのアミノ酸置換、挿入、及び／または欠失を含む、アミノ酸配列、または
（ｉｖ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかの特異的結合断片
から選択される、本発明1026〜1031のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1035]
前記バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドまたは前記第2のポリペプチドの少なくとも1つに連結された多量体化ドメインをさらに含む、本発明1028〜1034のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1036] 
（1）前記多量体化ドメインが第1の多量体化ドメインである、本発明1035の免疫調節タンパク質、および
（2）第2の多量体化ドメイン
を含み、前記第1の多量体化ドメインが、前記第2の多量体化ドメインと相互作用して前記免疫調節タンパク質を含む多量体を形成する、免疫調節タンパク質。
[本発明1037] 
前記免疫調節タンパク質が、
第1の免疫調節タンパク質、及び、
前記多量体化ドメインが第2の多量体化ドメインである、本発明1035の第2の免疫調節タンパク質
を含み、前記多量体が前記第1及び第2の免疫調節タンパク質を含む、本発明1036の免疫調節タンパク質。
[本発明1038]
前記多量体が二量体である、本発明1036または本発明1037の免疫調節タンパク質。
[本発明1039]
ホモ二量体である、本発明1038の免疫調節タンパク質。
[本発明1040]
前記第2のポリペプチドがバリアントＣＤ155ポリペプチドであり、前記第1及び／または第2の免疫調節タンパク質が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1191〜1196のいずれかに記載の配列、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1191〜1196のいずれかに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、本発明1036〜1040のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1041]
ヘテロ二量体であり、任意で、前記第1及び第2の多量体化ドメインは、異なっている、及び／または相互作用してヘテロ二量体形成を媒介することができる、本発明1038の免疫調節タンパク質。
[本発明1042]
前記第2のポリペプチドがバリアントＣＤ155ポリペプチドであり、
前記第1または第2の免疫調節タンパク質が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1197、1198、1199、1200、1201、1203のいずれかに記載の配列、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1197、1198、1199、1200、1201、もしくは1203のいずれかに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含み、かつ
前記第1または第2の免疫調節タンパク質の他方が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1188、1190、1202もしくは1204のいずれかに記載の配列、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1188、1190、1202もしくは1204のいずれかに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％もしくは99％の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、
本発明1036〜1038及び1041のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1043]
前記第1及び／または第2の多量体化ドメインが免疫グロブリンのＦｃドメインであり、任意で、前記免疫グロブリンタンパク質がヒトである、及び／または前記Ｆｃ領域がヒトである、本発明1024〜1027及び1035〜1042のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1044] 
前記Ｆｃ領域が、免疫グロブリンＧ1（ＩｇＧ1）または免疫グロブリンＧ2（ＩｇＧ2）タンパク質のものである、本発明1043の免疫調節タンパク質。
[本発明1045]
1つまたは複数のエフェクター機能を示す、本発明1043または本発明1044の免疫調節タンパク質。
[本発明1046]
前記Ｆｃ領域が、野生型Ｆｃ領域に1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントＦｃ領域であり、前記バリアントＦｃ領域が、前記野生型Ｆｃ領域と比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示し、任意で、該野生型ヒトＦｃがヒトＩｇＧ1のものである、本発明1043の免疫調節タンパク質。
[本発明1047]
前記Ｆｃ領域が、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従った残基番号付けでアミノ酸置換Ｎ292Ｇ、Ｒ292Ｃ／Ｎ297Ｇ／Ｖ302ＣまたはＬ234Ａ／Ｌ235Ｅ／Ｇ237Ａを含む、本発明1046の免疫調節タンパク質。
[本発明1048]
前記Ｆｃ領域が、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従った残基番号付けでアミノ酸置換Ｃ220Ｓを含む、本発明1043〜1047のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1049]
前記Ｆｃ領域が、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従った残基番号付けでＫ447ｄｅｌを含む、本発明1043〜1048のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1050]
本発明1001〜1023のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2または部分に連結された本発明1024〜1049のいずれかの免疫調節タンパク質を含む、コンジュゲート。
[本発明1051]
前記部分が、細胞表面の分子に特異的に結合する標的指向性部分である、本発明1050のコンジュゲート。
[本発明1052]
前記細胞が、免疫細胞または腫瘍細胞である、本発明1051のコンジュゲート。
[本発明1053] 
前記部分が、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子またはナノ粒子である、本発明1050〜1052のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1054]
前記部分が、抗体または抗原結合断片である、本発明1050〜1053のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1055]
融合タンパク質である、本発明1050〜1054のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1056]
本発明1001〜1023のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド、本発明1024〜1049のいずれかの免疫調節タンパク質、または本発明1050〜1055のいずれかの融合タンパク質であるコンジュゲートをコードする、核酸分子。
[本発明1057]
本発明1056の核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1058]
発現ベクターである、本発明1057のベクター。
[本発明1059]
本発明1057または本発明1058のベクターを含む、細胞。
[本発明1060]
本発明1056の核酸分子または本発明1057もしくは本発明1058のベクターを宿主細胞に、前記細胞内でタンパク質を発現する条件下で導入することを含む、バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質を産生する方法。
[本発明1061]
前記細胞から前記バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質を単離または精製することをさらに含む、本発明1060の方法。
[本発明1062]
バリアントＰＤ−Ｌ2バリアントポリペプチドを発現する細胞を操作する方法であって、本発明1001〜1023のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドをコードする核酸分子を宿主細胞に、前記細胞内で前記ポリペプチドが発現される条件下で導入することを含む、前記方法。
[本発明1063]
本発明1001〜1023のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド、本発明1024〜1049のいずれかの免疫調節タンパク質、本発明1050〜1055のいずれかの融合タンパク質であるコンジュゲート、本発明1056の核酸分子、または本発明1057もしくは本発明1058のベクターを発現する、操作された細胞。
[本発明1064]
前記バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質が膜貫通ドメインを含まない、及び／または前記細胞の表面で発現しない、かつ／あるいは
前記バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質が、前記操作された細胞から分泌される、または分泌されることができる、
本発明1063の操作された細胞。
[本発明1065]
前記操作された細胞が、膜貫通ドメインを含む及び／または本発明1022もしくは本発明1023の膜貫通型免疫調節タンパク質である、バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドを含む、かつ／あるいは
前記バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドが前記細胞の表面で発現する、
本発明1063の操作された細胞。
[本発明1066]
前記細胞が、免疫細胞、任意で抗原提示細胞（ＡＰＣ）またはリンパ球、任意でＴ細胞である、本発明1063〜1065のいずれかの操作された細胞。
[本発明1067]
前記細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または操作されたＴ細胞受容体をさらに含む、本発明1063〜1066のいずれかの操作された細胞。
[本発明1068]
本発明1001〜1023のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド、本発明1024〜1049のいずれかの免疫調節タンパク質、または本発明1050〜1055のいずれかの融合タンパク質であるコンジュゲート
をコードする核酸分子を含む、感染性物質。
[本発明1069]
細菌またはウイルスである、本発明1068の感染性物質。
[本発明1070]
ウイルスであり、該ウイルスが腫瘍溶解性ウイルスである、本発明1069の感染性物質。
[本発明1071]
本発明1001〜1023のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド、本発明1024〜1049のいずれかの免疫調節タンパク質、本発明1050〜1055のいずれかのコンジュゲート、本発明1063〜1067のいずれかの操作された細胞、または本発明1068〜1070のいずれかの感染性物質を含む、薬学的組成物。
[本発明1072]
薬学的に許容し得る賦形剤を含む、本発明1071の薬学的組成物。
[本発明1073]
無菌である、本発明1071または本発明1072の薬学的組成物。
[本発明1074]
バイアル内に本発明1071〜1073のいずれかの薬学的組成物を含む、製造物品。
[本発明1075]
本発明1071〜1073のいずれかの薬学的組成物または本発明1074の製造物品、及び使用説明書を含む、キット。
[本発明1076]
対象における免疫応答を調節する方法であって、本発明1071〜1073のいずれかの薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1077]
本発明1063〜1067のいずれかの操作された細胞を投与することを含む、対象における免疫応答を調節する方法。
[本発明1078]
前記操作された細胞が、前記対象に対して自家である、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記免疫応答を調節することにより前記対象の疾患または状態を治療する、本発明1076〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
前記免疫応答が増加される、本発明1076〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
前記薬学的組成物または操作された細胞が、拮抗物質でありかつ／またはＰＤ−Ｌ2及びＰＤ−1の相互作用を遮断してＰＤ−1による負のシグナル伝達を減弱させるフォーマットの、バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドを含む、本発明1076〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
可溶性であり任意でＰＤ−Ｌ2膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを欠くバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質が、前記対象に投与される、本発明1076及び1079〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
Ｆｃ融合タンパク質であるバリアントポリペプチドまたは免疫調節タンパク質が前記対象に投与される、本発明1076及び1079〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
本発明1001〜1021のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドまたは本発明1024〜1049のいずれかの免疫調節タンパク質が前記対象に投与される、本発明1076及び1079〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
分泌可能なバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドを含む操作された細胞が、前記対象に投与される、本発明1076〜1081のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記疾患または状態が、腫瘍またはがんである、本発明1076〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記疾患または状態が、黒色腫、肺癌、膀胱癌、血液学的悪性疾患、肝臓癌、脳癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、大腸癌、脾臓癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、筋骨格癌、頭頸部癌、消化管癌、生殖細胞癌、または内分泌及び神経内分泌癌から選択される、本発明1076〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記免疫応答が減少される、本発明1076〜1079のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記薬学的組成物または操作された細胞が、作動物質でありかつ／またはＰＤ−1を介した阻害性シグナル伝達を刺激することができるフォーマットの、バリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドを含む、本発明1076〜1079及び1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
炎症環境の細胞または組織に局在化するＩｇＳＦドメインまたは部分に連結されたバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドを含む免疫調節タンパク質またはコンジュゲートが前記対象に投与される、本発明1076〜1079、1088及び1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
膜貫通型免疫調節タンパク質であるバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドを含む操作された細胞が、前記対象に投与される、本発明1076〜1079、1088及び1089のいずれかの方法。
[本発明1092] 
前記疾患または状態が、炎症性または自己免疫性の疾患または状態である、本発明1076〜1079及び1088〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093] 
前記疾患または状態が、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、血管炎、自己免疫性皮膚疾患、移植、リウマチ性疾患、炎症性消化管疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である、本発明1076〜1079及び1088〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬から選択される、本発明1092または本発明1093の方法。