【手続補正書】
【提出日】令和3年7月8日(2021.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インヒビターを有さない血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の約３０ｍｇから約９０ｍｇの皮下用量で予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖は、配列５’−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３’（配列番号１５）と３ヌクレオチドを超えずに異なる少なくとも１５の連続するヌクレオチドを含み、該センス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドは修飾ヌクレオチドであり、該センス鎖は、３’−末端で結合したリガンドとコンジュゲートしており、
補充因子が、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該補充因子の治療有効量は、該補充因子の推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項２】
インヒビターを有さない血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において、補充因子と組み合わせて使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の約３０ｍｇから約９０ｍｇの皮下用量で予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖は、配列５’−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３’（配列番号１５）と３ヌクレオチドを超えずに異なる少なくとも１５の連続するヌクレオチドを含み、該センス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドは修飾ヌクレオチドであり、該センス鎖は、３’−末端で結合したリガンドとコンジュゲートしており、
前記補充因子が、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該補充因子の治療有効量は、該補充因子の推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項３】
インヒビターを有さない血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象への、補充因子の治療有効量を、該補充因子の推奨される有効量に比較して低減するために使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の約３０ｍｇから約９０ｍｇの皮下用量で予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖は、配列５’−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３’（配列番号１５）と３ヌクレオチドを超えずに異なる少なくとも１５の連続するヌクレオチドを含み、該センス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドは修飾ヌクレオチドであり、該センス鎖は、３’−末端で結合したリガンドとコンジュゲートしており、
前記補充因子が、出血事象を処置するために低減された治療有効量で対象に投与される、
前記医薬組成物。
【請求項４】
インヒビターを有する血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の約３０ｍｇから約９０ｍｇの皮下用量で予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖は、配列５’−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３’（配列番号１５）と３ヌクレオチドを超えずに異なる少なくとも１５の連続するヌクレオチドを含み、該センス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドは修飾ヌクレオチドであり、該センス鎖は、３’−末端で結合したリガンドとコンジュゲートしており、
バイパス薬剤（ＢＰＡ）が、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該ＢＰＡの治療有効量は、該ＢＰＡの推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項５】
インヒビターを有する血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において、バイパス薬剤（ＢＰＡ）と組み合わせて使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の約３０ｍｇから約９０ｍｇの皮下用量で予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖は、配列５’−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３’（配列番号１５）と３ヌクレオチドを超えずに異なる少なくとも１５の連続するヌクレオチドを含み、該センス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドは修飾ヌクレオチドであり、該センス鎖は、３’−末端で結合したリガンドとコンジュゲートしており、
前記ＢＰＡが、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該ＢＰＡの治療有効量は、該ＢＰＡの推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項６】
インヒビターを有する血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象への、バイパス薬剤（ＢＰＡ）の治療有効量を、該ＢＰＡの推奨される有効量に比較して低減するために使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の約３０ｍｇから約９０ｍｇの皮下用量を予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖は、配
列５’−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３’（配列番号１５）と３ヌクレオチドを超えずに異なる少なくとも１５の連続するヌクレオチドを含み、該センス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドは修飾ヌクレオチドであり、該センス鎖は、３’−末端で結合したリガンドとコンジュゲートしており、
前記ＢＰＡが、出血事象を処置するために低減された治療有効量で対象に投与される、前記医薬組成物。
【請求項７】
組成物は、約月に１回、対象に投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物は、約２カ月毎に１回、対象に投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の約５０ｍｇの用量で、対象に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の約８０ｍｇの用量で、対象に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｄｓＲＮＡ分子のセンス鎖のすべてのヌクレオチドおよびｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖のすべてのヌクレオチドは、修飾ヌクレオチドである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ｄｓＲＮＡ分子の修飾ヌクレオチドは、２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’−アミノ修飾ヌクレオチド、２’−アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホルアミデート、およびヌクレオチドを含む非天然塩基からなる群から独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
それぞれの鎖は３０ヌクレオチド長を超えない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ｄｓＲＮＡ分子のセンス鎖およびアンチセンス鎖のそれぞれは独立して１９〜２５ヌクレオチド長である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ｄｓＲＮＡ分子のセンス鎖およびアンチセンス鎖のそれぞれは独立して２１から２３ヌクレオチド長である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ｄｓＲＮＡ分子のセンス鎖は２１ヌクレオチド長であり、ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は２３ヌクレオチド長である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ｄｓＲＮＡ分子の少なくとも１つの鎖は、少なくとも１ヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ｄｓＲＮＡ分子の少なくとも１つの鎖は、少なくとも２ヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖は、配列５’−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３’（配列番号１５）を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医
薬組成物。
【請求項２０】
ｄｓＲＮＡ分子は、配列５’−ＧＧＵＵＡＡＣＡＣＣＡＵＵＵＡＣＵＵＣＡＡ−３’（配列番号１６）を含むセンス鎖、および配列５’−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３’（配列番号１５）を含むアンチセンス鎖を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ｄｓＲＮＡ分子のセンス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、ｄｓＲＮＡ分子のアンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
リガンドは、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
リガンドは
【化１】
2020530442.tif 000001
である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ｄｓＲＮＡ分子は、以下の概略図に示されるとおりリガンドとコンジュゲートし、
【化２】
2020530442.tif 000002
ここで、ＸはＯまたはＳである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＸはＯである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
インヒビターを有さない血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の５０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化３】
2020530442.tif 000003
ここで、ＸはＯであり、
補充因子が、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該補充因子の治療有効量は、該補充因子の推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項２７】
インヒビターを有さない血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において、補充因子と組み合わせて使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の５０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化４】
2020530442.tif 000004
ここで、ＸはＯであり、
前記補充因子が、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該補充因子の治療有効量は、該補充因子の推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項２８】
インヒビターを有さない血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象への、補充因子の治療有効量を、該補充因子の推奨される有効量に比較して低減するために使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の５０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化５】
2020530442.tif 000005
ここで、ＸはＯであり、
前記補充因子が、出血事象を処置するために低減された治療有効量で対象に投与される、
前記医薬組成物。
【請求項２９】
インヒビターを有する血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の５０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化６】
2020530442.tif 000006
ここで、ＸはＯであり、
バイパス薬剤（ＢＰＡ）が、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該ＢＰＡの治療有効量は、該ＢＰＡの推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項３０】
インヒビターを有する血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において、バイパス薬剤（ＢＰＡ）と組み合わせて使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の５０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化７】
2020530442.tif 000007
ここで、ＸはＯであり、
前記ＢＰＡが、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該ＢＰＡの治療有効量は、該ＢＰＡの推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項３１】
インヒビターを有する血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象への、バイパス薬剤（ＢＰＡ）の治療有効量を、該ＢＰＡの推奨される有効量に比較して低減するために使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の５０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化８】
2020530442.tif 000008
ここで、ＸはＯであり、
前記ＢＰＡが、出血事象を処置するために低減された治療有効量で対象に投与される、前記医薬組成物。
【請求項３２】
インヒビターを有さない血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の８０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化９】
2020530442.tif 000009
ここで、ＸはＯであり、
補充因子が、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該補充因子の治療有効量は、該補充因子の推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項３３】
インヒビターを有さない血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において、補充因子と組み合わせて使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の８０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化１０】
2020530442.tif 000010
ここで、ＸはＯであり、
前記補充因子が、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該補充因子の治療有効量は、該補充因子の推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項３４】
インヒビターを有さない血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象への、補充因子の治療有効量を、該補充因子の推奨される有効量に比較して低減するために使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の８０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化１１】
2020530442.tif 000011
ここで、ＸはＯであり、
前記補充因子が、出血事象を処置するために低減された治療有効量で対象に投与される、
前記医薬組成物。
【請求項３５】
インヒビターを有する血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の８０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化１２】
2020530442.tif 000012
ここで、ＸはＯであり、
バイパス薬剤（ＢＰＡ）が、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該ＢＰＡの治療有効量は、該ＢＰＡの推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項３６】
インヒビターを有する血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象の予防的処置において、バイパス薬剤（ＢＰＡ）と組み合わせて使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の８０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化１３】
2020530442.tif 000013
ここで、ＸはＯであり、
前記ＢＰＡが、出血事象を処置するために治療有効量で対象に投与され、該ＢＰＡの治療有効量は、該ＢＰＡの推奨される有効量に比較して低減される、
前記医薬組成物。
【請求項３７】
インヒビターを有する血友病Ａまたは血友病Ｂを有するヒト対象への、バイパス薬剤（ＢＰＡ）の治療有効量を、該ＢＰＡの推奨される有効量に比較して低減するために使用するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の８０ｍｇの皮下用量で、月１回、予防的に対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖の配列は、５’−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３’（配列番号１３）であり、該アンチセンス鎖の配列は、５’−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３’（配列番号１４）であり、ここで、ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
リガンドが、以下の概略図に示されるとおり、該センス鎖の３’−末端とコンジュゲートしており、
【化１４】
2020530442.tif 000014
ここで、ＸはＯであり、
前記ＢＰＡが、出血事象を処置するために低減された治療有効量で対象に投与される、前記医薬組成物。
【請求項３８】
補充因子は第ＶＩＩＩ因子である、請求項１〜３、２６〜２８および３２〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
対象に投与される第ＶＩＩＩ因子の低減された治療有効量は、２００ＩＵ／ｋｇ未満、または１９０ＩＵ／ｋｇ未満、または１８０ＩＵ／ｋｇ未満、または１７０ＩＵ／ｋｇ未満、または１６０ＩＵ／ｋｇ未満、または１５０ＩＵ／ｋｇ未満、または１４０ＩＵ／ｋｇ未満、または１３０ＩＵ／ｋｇ未満、または１２０ＩＵ／ｋｇ未満、または１１０ＩＵ／ｋｇ未満、または１００ＩＵ／ｋｇ未満、または９０ＩＵ／ｋｇ未満、または８０ＩＵ／ｋｇ未満、または７０ＩＵ／ｋｇ未満、または６０ＩＵ／ｋｇ未満、または５０ＩＵ／ｋｇ未満、または４０ＩＵ／ｋｇ未満、または３０ＩＵ／ｋｇ未満、または２０ＩＵ／ｋｇ未満、または１０ＩＵ／ｋｇ未満である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
対象に投与される第ＶＩＩＩ因子の低減された治療有効量は、第ＶＩＩＩ因子の推奨される有効量の３分の２から５分の１である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
対象に投与される第ＶＩＩＩ因子の低減された治療有効量は、１０から２０ＩＵ／ｋｇである、請求項３８〜４０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
補充因子は第ＩＸ因子である、請求項１〜３、２６〜２８および３２〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
対象に投与される第ＩＸ因子の低減された治療有効量は、２００ＩＵ／ｋｇ未満、または１９０ＩＵ／ｋｇ未満、または１８０ＩＵ／ｋｇ未満、または１７０ＩＵ／ｋｇ未満、または１６０ＩＵ／ｋｇ未満、または１５０ＩＵ／ｋｇ未満、または１４０ＩＵ／ｋｇ未満、または１３０ＩＵ／ｋｇ未満、または１２０ＩＵ／ｋｇ未満、または１１０ＩＵ／ｋｇ未満、または１００ＩＵ／ｋｇ未満、または９０ＩＵ／ｋｇ未満、または８０ＩＵ／ｋｇ未満、または７０ＩＵ／ｋｇ未満、または６０ＩＵ／ｋｇ未満、または５０ＩＵ／ｋｇ未満、または４０ＩＵ／ｋｇ未満、または３０ＩＵ／ｋｇ未満、または２０ＩＵ／ｋｇ未満、または１０ＩＵ／ｋｇ未満である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
対象に投与される第ＩＸ因子の低減された治療有効量は、第ＩＸ因子の推奨される有効量の２分の１から６分の１である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
対象に投与される第ＩＸ因子の低減された治療有効量は、２０から３０ＩＵ／ｋｇである、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
バイパス薬剤は、活性型プロトロンビン複合体製剤（ａＰＣＣ）である、請求項４〜６、２９〜３１および３５〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
対象に投与されるａＰＣＣの低減された治療有効量は、１００Ｕ／ｋｇ未満、または９０Ｕ／ｋｇ未満、または８０Ｕ／ｋｇ未満、または７０Ｕ／ｋｇ未満、または６０Ｕ／ｋｇ未満、または５０Ｕ／ｋｇ未満、または４０Ｕ／ｋｇ未満、または３０Ｕ／ｋｇ未満、または２０Ｕ／ｋｇ未満、または１０Ｕ／ｋｇ未満である、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
対象に投与されるａＰＣＣの低減された治療有効量は、ａＰＣＣの推奨される有効量の２分の１から３分の１である、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
対象に投与されるａＰＣＣの低減された治療有効量は、３０から５０Ｕ／ｋｇである、
請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
バイパス薬剤は、組換え第ＶＩＩａ因子（ｒＦＶＩＩａ）である、請求項４〜６、２９〜３１および３５〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
対象に投与されるｒＦＶＩＩａの低減された治療有効量は、１２０μｇ／ｋｇ未満、または１１０μｇ／ｋｇ未満、または１００μｇ／ｋｇ未満、または９０μｇ／ｋｇ未満、または８０μｇ／ｋｇ未満、または７０μｇ／ｋｇ未満、または６０μｇ／ｋｇ未満、または５０μｇ／ｋｇ未満、または４０μｇ／ｋｇ未満、または３０μｇ／ｋｇ未満、または２０μｇ／ｋｇ未満である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
対象に投与されるｒＦＶＩＩａの低減された治療有効量は、ｒＦＶＩＩａの推奨される有効量の２分の１である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
対象に投与されるｒＦＶＩＩａの低減された治療有効量は、４５μｇ／ｋｇである、請求項５０〜５２のいずれか1項に記載の医薬組成物。