【手続補正書】
【提出日】令和3年10月13日(2021.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗生物質治療などの治療に難治性の肺非結核性マイコバクテリア（ＮＴＭ）感染症の対象の治療のための、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が肺投与を介して前記対象に投与される、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＧＭ−ＣＳＦが、１００〜１０００μｇ、例えば、１００〜９００μｇ、例えば、１００〜８００μｇ、例えば、１２５〜７００μｇ、例えば、１５０〜６００μｇ、例えば、２００〜４００μｇ、例えば、２５０〜３５０μｇ、例えば、２５０μｇ又は３００μｇの投薬量で投与される、請求項１に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項３】
前記ＧＭ−ＣＳＦが、１日１回、１日おき、２日おき、週に３回、週に２回又は週に１回投与される、請求項１〜２のいずれかに記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項４】
前記ＮＴＭが、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・シミアエ若しくはマイコバクテリウム・マリヌムなどの光発色菌；マイコバクテリウム・スクロフラセウム又はマイコバクテリウム・ツルガイなどの暗発色菌；マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（ＭＡＣ）、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・ゼノピ、マイコバクテリウム・マルモエンス、マイコバクテリウム・テラ、マイコバクテリウム・ヘモフィルム若しくはマイコバクテリウム・ゲナベンスなどの非光発色菌；又はマイコバクテリウム・ケロネー、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・フォルツイツム、マイコバクテリウム・ペレグリヌム、マイコバクテリウム・スメグマチス若しくはマイコバクテリウム・フラベセンスなどの迅速生産者である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項５】
前記ＮＴＭが、ＭＡＣ、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・フォルツイツム及びマイコバクテリウム・カンサシからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項６】
前記ＧＭ−ＣＳＦが、気管内投与、気管支内投与、又は肺胞内投与により投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項７】
前記対象が、前記ＧＭ−ＣＳＦの噴霧溶液又は懸濁液を投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項８】
前記対象が、前記ＧＭ−ＣＳＦの噴霧エアロゾル形態又は吸入用粉末形態を投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項９】
前記対象がヒトである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記対象が、以前に、少なくとも１種のＮＴＭ感染症に罹患していた、請求項１〜９のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記肺ＮＴＭ感染症が、必要に応じて、リファマイシン又は注射用アミノグリコシドと組み合わせた１種の抗生物質での治療に難治性である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗生物質が、マクロライド及びアザライド、例えば、アジスロマイシン、リファンピン、イソニアジド、エタンブトール、エチオナミド、ストレプトマイシン又はクラリスロマイシン、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗生物質が、エタンブトール、リファンピシン、アジスロマイシン、クロファジミン、リネゾリド、アミカシン、セフォキシチン、ピラジナミド及びイソニアジドから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記対象が、複数の喀痰ＮＴＭ培養、必要に応じて、後に続くＮＴＭ染色及び定量ＰＣＲ、又は気管支肺胞洗浄ＮＴＭ培養によって、又は肺生検によって測定されるとおりに診断された、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記肺ＮＴＭ感染症が、少なくとも１ヶ月間、抗生物質治療などの治療を受け、前記対象が、例えば、少なくとも２ヶ月、例えば、少なくとも３ヶ月、例えば、少なくとも４ヶ月、例えば、少なくとも５ヶ月、例えば、少なくとも６ヶ月の間、まだその喀痰中にＮＴＭを有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項１６】
抗生物質治療などの前記治療が、前記ＧＭ−ＣＳＦ療法と共に継続される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【請求項１７】
喀痰ＮＴＭ培養及び／又はＮＴＭ染色及び／又は定量的ＰＣＲ及び／又は気管支肺胞洗浄ＮＴＭ培養及び／又は肺生検により、前記対象がもはやＮＴＭ感染症に罹患していないことが示されるまで、前記ＧＭ−ＣＳＦが前記対象に投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の肺ＮＴＭ感染症の治療のためのＧＭ−ＣＳＦを含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
【表２】
2020536973.tif 000001
表２．ＧＭ−ＣＳＦ：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子。ＦＶＣ：努力肺活容量。ＦＥＶ１：１秒での努力呼気容量。ＢＡＬ：気管支肺胞洗浄。ＡＦＢ：抗酸菌。
参考文献
Ａｌｔｅｍｅｉｅｒ  ＷＡ，  Ｓｉｎｃｌａｉｒ  ＳＥ．  Ｈｙｐｅｒｏｘｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｃａｒｅ  ｕｎｉｔ：  ｗｈｙ  ｍｏｒｅ  ｉｓ  ｎｏｔ  ａｌｗａｙｓ  ｂｅｔｔｅｒ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ．  ２００７  Ｆｅｂ；１３（１）：７３−８．  
Ｂａｌｅｅｉｒｏ  ＣＥ，  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ＰＪ，  Ｍｏｒｒｉｓ  ＳＢ，  Ｍｅｎｄｅｚ  ＭＰ，  Ｗｉｌｃｏｘｅｎ  ＳＥ，  Ｐａｉｎｅ  Ｒ．ＧＭ−ＣＳＦ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｈｙｐｅｒｏｘｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００６  Ｄｅｃ；２９１（６）：Ｌ１２４６−５５．  
Ｃｈｅｎ  ＧＨ，  Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ  ＭＡ，  ＭｃＤｏｎａｌｄ  ＲＡ，  Ｗｅｌｌｓ  ＪＣ，  Ｐａｉｎｅ  Ｒ  ３ｒｄ，  Ｈｕｆｆｎａｇｌｅ  ＧＢ，  Ｔｏｅｗｓ  ＧＢ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｈｏｓｔ  ｄｅｆｅｎｓｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｕｒｉｎｅ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｍｙｃｏｓｉｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００７  Ｍａｒ；１７０（３）：１０２８−４０
Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  ＤＥ，  Ａｋｓａｍｉｔ  Ｔ，  Ｂｒｏｗｎ−Ｅｌｌｉｏｔｔ  ＢＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  ＡＴＳ／ＩＤＳＡ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ：  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２００７；１７５（４）：３６７−４１６
Ｑｕｉｔｔｎｅｒ  ＡＬ，  Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＡＥ，  Ｓａｌａｔｈｅ  ＭＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ−Ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ：  ｆｉｎａｌ  ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｎｉｍａｌ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｃｏｒｅｓ．  Ｔｈｏｒａｘ．  ２０１５；７０（１）：１２−２０
Ｓｚｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ  （ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）．  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｂｉｏｅｎｇ．  ９：４６７  （１９８０）
Ｔｒａｐｎｅｌｌ  ＢＣ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｓｅｔｔ  ＪＡ．  ＧＭ−ＣＳＦ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｈｏｓｔ  ｄｅｆｅｎｓｅ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００２．  ６４：７７５−８０２
米国特許第４，  ２３５，８７１号
米国特許第４，５０１，７２８号
米国特許第４，８３７，０２８号
米国特許第５，３９１，４８５号
米国特許第５，３９３，８７０号
米国特許第５，２２９，４９６号
Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ．  ２２８，  ｐｐ．  ８１０−８１５  （１９８５）  
Ｚｏｂｙｗａｌｓｋｉ  Ａ，  Ｊａｖｏｒｏｖｉｃ  Ｍ，  Ｆｒａｎｋｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｂ，  Ｐｏｈｌａ  Ｈ，  Ｋｒｅｍｍｅｒ  Ｅ，  Ｂｉｇａｌｋｅ  Ｉ，  Ｓｃｈｅｎｄｅｌ  ＤＪ．  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｒａｄｅ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ＩＬ−１２ｐ７０．  Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．  ２００７  Ａｐｒ  １２；５：１８
以下の付記を開示する。
（付記１）それを必要とする対象における抗生物質治療などの治療に難治性の肺ＮＴＭ感染症を治療する方法であって、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の肺投与を介して対象に投与することを含む方法で使用するための顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）。
（付記２）ＧＭ−ＣＳＦが、１００〜１０００μｇ、例えば、１００〜９００μｇ、例えば、１００〜８００μｇ、例えば、１２５〜７００μｇ、例えば、１５０〜６００μｇ、例えば、２００〜４００μｇ、例えば、２５０〜３５０μｇ、例えば、２５０μｇ又は３００μｇの投薬量で投与される、付記１に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記３）ＧＭ−ＣＳＦが、１日１回、１日おき、２日おき、週に３回、週に２回又は週に１回投与される、付記１〜２のいずれかに記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記４）ＮＴＭが、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・シミアエ若しくはマイコバクテリウム・マリヌムなどの光発色菌；マイコバクテリウム・スクロフラセウム又はマイコバクテリウム・ツルガイなどの暗発色菌；マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（ＭＡＣ）、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・ゼノピ、マイコバクテリウム・マルモエンス、マイコバクテリウム・テラ、マイコバクテリウム・ヘモフィルム若しくはマイコバクテリウム・ゲナベンスなどの非光発色菌；又はマイコバクテリウム・ケロネー、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・フォルツイツム、マイコバクテリウム・ペレグリヌム、マイコバクテリウム・スメグマチス若しくはマイコバクテリウム・フラベセンスなどの迅速生産者である、付記１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記５）ＮＴＭが、ＭＡＣ、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・フォルツイツム及びマイコバクテリウム・カンサシからなる群から選択される、付記１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記６）ＧＭ−ＣＳＦが、気管内投与、気管支内投与、又は肺胞内投与により投与される、付記１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記７）対象が、ＧＭ−ＣＳＦの噴霧溶液又は懸濁液を投与される、付記１〜６のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記８）対象が、ＧＭ−ＣＳＦの噴霧エアロゾル形態又は吸入用粉末形態を投与される、付記１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記９）対象がヒトである、付記１〜８のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記１０）対象が、以前に、少なくとも１種のＮＴＭ感染症に罹患していた、付記１〜９のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記１１）肺ＮＴＭ感染症が、必要に応じて、リファマイシン又は注射用アミノグリコシドと組み合わせた１種の抗生物質での治療に難治性である、付記１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記１２）抗生物質が、マクロライド及びアザライド、例えば、アジスロマイシン、リファンピン、イソニアジド、エタンブトール、エチオナミド、ストレプトマイシン又はクラリスロマイシン、又はそれらの組み合わせから選択される、付記１１に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記１３）抗生物質が、エタンブトール、リファンピシン、アジスロマイシン、クロファジミン、リネゾリド、アミカシン、セフォキシチン、ピラジナミド及びイソニアジドから選択される、付記１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記１４）対象が、複数の喀痰ＮＴＭ培養、必要に応じて、後に続くＮＴＭ染色及び定量ＰＣＲ、又は気管支肺胞洗浄ＮＴＭ培養によって、又は肺生検によって測定されるとおりに診断された、付記１〜１３のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記１５）肺ＮＴＭ感染症が、少なくとも１ヶ月間、抗生物質治療などの治療を受け、対象が、例えば、少なくとも２ヶ月、例えば、少なくとも３ヶ月、例えば、少なくとも４ヶ月、例えば、少なくとも５ヶ月、例えば、少なくとも６ヶ月の間、まだその喀痰中にＮＴＭを有する、付記１〜１４のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記１６）抗生物質治療などの治療が、ＧＭ−ＣＳＦ療法と共に継続される、付記１〜１５のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記１７）喀痰ＮＴＭ培養及び／又はＮＴＭ染色及び／又は定量的ＰＣＲ及び／又は気管支肺胞洗浄ＮＴＭ培養及び／又は肺生検により、対象がもはやＮＴＭ感染症に罹患していないことが示されるまで、ＧＭ−ＣＳＦが対象に投与される、付記１〜１６のいずれか一項に記載の使用のためのＧＭ−ＣＳＦ。
（付記１８）それを必要とする対象における抗生物質治療などの治療に難治性の肺ＮＴＭ感染症の治療方法であって、有効量の顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の肺投与を介して対象に投与することを含む、方法。
（付記１９）ＧＭ−ＣＳＦが付記１〜１７のいずれか一項に記載のとおりに投与される、付記１８に記載の治療方法。
（付記２０）ＮＴＭが付記１〜１７のいずれか一項に記載のとおりである、付記１８〜１９のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記２１）その有効量のＧＭ−ＣＳＦが、気管内投与、気管支内投与、又は肺胞内投与により投与される、付記１８〜２０のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記２２）対象が、ＧＭ−ＣＳＦの噴霧溶液又は懸濁液を投与される、付記１８〜２１のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記２３）対象が、ＧＭ−ＣＳＦの噴霧エアロゾル形態又は吸入粉末形態を投与される、付記１８〜２２のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記２４）対象がヒトである、付記１８〜２３のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記２５）対象が、以前に、少なくとも１種のＮＴＭ感染症に罹患していた、付記１８〜２４のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記２６）肺ＮＴＭ感染症が、必要に応じて、リファマイシン又は注射用アミノグリコシドと組み合わせた１種の抗生物質での治療に難治性である、付記１８〜２５のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記２７）抗生物質が、マクロライド及びアザライド、例えば、アジスロマイシン、リファンピン、イソニアジド、エタンブトール、エチオナミド、ストレプトマイシン又はクラリスロマイシン、又はそれらの組み合わせから選択される、付記１８〜２６のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記２８）記抗生物質が、エタンブトール、リファンピシン、アジスロマイシン、クロファジミン、リネゾリド、アミカシン、セフォキシチン、ピラジナミド及びイソニアジドから選択される、付記１８〜２７のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記２９）対象が、複数の喀痰ＮＴＭ培養、必要に応じて、後に続くＮＴＭ染色及び定量ＰＣＲ、又は気管支肺胞洗浄ＮＴＭ培養によって、肺生検によって測定されるとおりに診断された、付記１８〜２８のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記３０）肺ＮＴＭ感染症が、少なくとも１ヶ月間、抗生物質治療などの治療を受け、対象が、例えば、少なくとも２ヶ月、例えば、少なくとも３ヶ月、例えば、少なくとも４ヶ月、例えば、少なくとも５ヶ月、例えば、少なくとも６ヶ月の間、まだその喀痰中にＮＴＭを有する、付記１８〜２９のいずれか一項に記載の治療方法。
（付記３１）抗生物質治療などの治療が、ＧＭ−ＣＳＦ療法と共に継続される、付記１８〜３０のいずれか一項に記載の治療方法。