【手続補正書】
【提出日】令和3年7月26日(2021.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シェダーゼ切断に対する耐性を示すヒトＴＲＥＭ２変異体をコードする配列を含む核酸。
【請求項２】
前記シェダーゼはＡＤＡＭ１７又はＡＤＡＭ１０である、請求項１に記載の核酸。
【請求項３】
前記シェダーゼはＡＤＡＭ１７である、請求項１に記載の核酸。
【請求項４】
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号３３〜４０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むストーク領域を含む、請求項１に記載の核酸。
【請求項５】
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号３３〜４０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列からなるストーク領域を含む、請求項１に記載の核酸。
【請求項６】
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号３３〜３５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むストーク領域を含む、請求項１に記載の核酸。
【請求項７】
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号３３〜３５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列からなるストーク領域を含む、請求項１に記載の核酸。
【請求項８】
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号４１〜４８のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の核酸。
【請求項９】
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号４１〜４８のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の核酸。
【請求項１０】
前記配列は配列番号６７〜７４のいずれか１つを含む、請求項１に記載の核酸。
【請求項１１】
プロモーターをさらに含む請求項１に記載の核酸。
【請求項１２】
前記プロモーターは構成的プロモーターである、請求項１１に記載の核酸。
【請求項１３】
前記プロモーターは誘導性プロモーターである、請求項１１に記載の核酸。
【請求項１４】
前記プロモーターは合成プロモーターである、請求項１１に記載の核酸。
【請求項１５】
前記プロモーターは細胞型特異的プロモーターである、請求項１１に記載の核酸。
【請求項１６】
前記プロモーターは、特にミクログリア中で、マクロファージ中で、又は樹状細胞中で、前記核酸の発現を駆動する、請求項１５に記載の核酸。
【請求項１７】
前記プロモーターは、ＴＲＥＭ２プロモーター、ＴＭＥＭ１１９プロモーター、Ｈｅｘｂプロモーター、ＩＢＡ１プロモーター、ＣＤ４５プロモーター、ＣＤ１１ｂプロモーター、Ｃｓｔ７プロモーター、Ｌｐｌプロモーター、Ｃｓｆ１プロモーター、Ｃｓ１Ｒプロモーター、Ｉｔｇａｘプロモーター、Ｃｌｅｃ７ａプロモーター、Ｌｉｌｒｂ４プロモーター、Ｔｙｒｏｂｐプロモーター、Ｃｔｓｂプロモーター、Ｃｔｓｄプロモーター、Ｂ２ｍプロモーター、Ｌｙｚ２プロモーター、Ｃｘ３ｃｒ１プロモーター、Ｃｓｔ３プロモーター、Ｃｔｓｓプロモーター、Ｐ２ｒｙ１２プロモーター、Ｃ１ｑａプロモーター、又はＣ１ｑｂプロモーターから選択される、請求項１１に記載の核酸。
【請求項１８】
前記プロモーターはＴＲＥＭ２プロモーターである、請求項１１に記載の核酸。
【請求項１９】
ポリアデニル化シグナルをさらに含む請求項１に記載の核酸。
【請求項２０】
ＤＡＰ１２タンパク質をコードする第２の配列をさらに含む請求項１に記載の核酸。
【請求項２１】
前記ＤＡＰ１２タンパク質は配列番号４９を含む、請求項２０に記載の核酸。
【請求項２２】
前記ＤＡＰ１２タンパク質は配列番号４９からなる、請求項２０に記載の核酸。
【請求項２３】
前記核酸は、前記第２の配列の上流に配列内リボソーム侵入部位を含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項２４】
前記核酸は、前記第２の配列の上流に２Ａ配列を含み、前記２Ａ配列は、配列番号５２〜６６のいずれか１つから選択される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２６】
前記ベクターは、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、コスミド、又はウイルスベクターから選択される、請求項２５に記載のベクター。
【請求項２７】
前記ウイルスベクターは、下記のウイルスのいずれか１つをベースとするベクターから選択される：レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、パルボウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、シンドビスウイルス（Ｓｉｎｂｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、インフルエンザウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、ポリオウイルス、ポックスウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、粘液腫ウイルス、又はマラバウイルス、請求項２６に記載のベクター。
【請求項２８】
前記ウイルスベクターはレンチウイルスベクターである、請求項２６に記載のベクター。
【請求項２９】
前記ウイルスベクターはＡＡＶベクターである、請求項２６に記載のベクター。
【請求項３０】
選択マーカーをさらに含む請求項２５に記載のベクター。
【請求項３１】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の核酸又は請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞。
【請求項３２】
前記細胞は、マクロファージ、樹状細胞、又はミクログリアから選択される、請求項３１に記載の細胞。
【請求項３３】
前記細胞は選択マーカーを発現する、請求項３１又は３２に記載の細胞。
【請求項３４】
配列番号３３〜４０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
【請求項３５】
前記ポリペプチドは、配列番号４１〜４８のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３４に記載のポリペプチド。
【請求項３６】
対象中においてＴＲＥＭ２発現を増加させる方法に用いるための医薬組成物であって、前記方法は、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の核酸、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクター、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の細胞を前記対象に投与する工程を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
必要とする対象のＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害を処置する方法に用いるための医薬組成物であって、前記方法は、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の核酸、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクター、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の細胞、又は請求項３４若しくは３５に記載のポリペプチドを前記対象に投与する工程を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
前記対象はＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害を有する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記対象はヒトである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、那須・ハコラ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、自閉症、脳ループス（ＮＰ−ＳＬＥ）、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、帯状疱疹後神経痛（ｐｏｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、てんかん、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、封入体筋炎、リソソーム蓄積症、スフィンゴミエリンリピドーズ（ニーマン・ピックＣ）、ムコ多糖症ＩＩ／ＩＩＢ、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、重症筋無力症、神経ベーチェット病、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、視神経炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、ラスムッセン脳炎、レット症候群、脳卒中、横断性脊髄炎、脳外傷、脊髄損傷、ウイルス性脳炎、又は細菌性髄膜炎から選択される神経炎症性疾患又は神経変性疾患である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害はアルツハイマー病である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記ＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害は前頭側頭型認知症である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記核酸、ベクター、又は細胞は、静脈内経路、頭蓋内経路、髄腔内経路、皮下経路、又は鼻腔内経路を通して前記対象に投与される、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記方法は、前記対象に第２の薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項３６〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記方法は、対象から得られた試料中における細胞表面ヒトＴＲＥＭ２レベルをアッセイする工程をさらに含む、請求項３６〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記試料は脳脊髄液を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記試料中における前記細胞表面ヒトＴＲＥＭ２レベルは、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、免疫蛍光アッセイ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）、又はポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）から選択されるアッセイにより決定される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
対象のＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害の処置のための薬物の製造における、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の核酸、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクター、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の細胞、又は請求項３４若しくは３５に記載のポリペプチドの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
本明細書では、特定の態様及び特許請求の範囲について、詳細に開示してきたが、これは、例示のみを目的とする例としてなされたものであり、付属の特許請求の範囲、又は任意の、対応する、将来の適用についての、特許請求の範囲の対象事物の範囲に関して、限定することを意図するものではない。特に、本発明者らは、特許請求の範囲により規定される、本開示の精神及び範囲から逸脱しない限りにおいて、本開示に対して、多様な代替、改変、及び変更が施され得ることを想定する。核酸の出発材料、目的のクローン、又はライブラリーの種類の選択は、本明細書で記載される態様について通じた当業者には、通例の事項であると考えられる。他の態様、利点、及び変更も、以下の特許請求の範囲内にあると考えられる。当業者であれば、まさしく常用の実験を使用して、本明細に記載される本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し、又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。後で出願される対応する出願における請求項の範囲の書き直しは、種々の国の特許法による制限に基づくこともあり、請求項の対象事物の放棄と解釈されるべきではない。
本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
シェダーゼ切断に対する耐性を示すヒトＴＲＥＭ２変異体をコードする配列を含む核酸。
＜２＞
前記シェダーゼはＡＤＡＭ１７又はＡＤＡＭ１０である、＜１＞に記載の核酸。
＜３＞
前記シェダーゼはＡＤＡＭ１７である、＜１＞に記載の核酸。
＜４＞
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号３３〜４０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むストーク領域を含む、＜１＞に記載の核酸。
＜５＞
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号３３〜４０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列からなるストーク領域を含む、＜１＞に記載の核酸。
＜６＞
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号３３〜３５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むストーク領域を含む、＜１＞に記載の核酸。
＜７＞
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号３３〜３５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列からなるストーク領域を含む、＜１＞に記載の核酸。
＜８＞
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号４１〜４８のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、＜１＞に記載の核酸。
＜９＞
前記ヒトＴＲＥＭ２変異体は、配列番号４１〜４８のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、＜１＞に記載の核酸。
＜１０＞
前記配列は配列番号６７〜７４のいずれか１つを含む、＜１＞に記載の核酸。
＜１１＞
プロモーターをさらに含む＜１＞に記載の核酸。
＜１２＞
前記プロモーターは構成的プロモーターである、＜１１＞に記載の核酸。
＜１３＞
前記プロモーターは誘導性プロモーターである、＜１１＞に記載の核酸。
＜１４＞
前記プロモーターは合成プロモーターである、＜１１＞に記載の核酸。
＜１５＞
前記プロモーターは細胞型特異的プロモーターである、＜１１＞に記載の核酸。
＜１６＞
前記プロモーターは、特にミクログリア中で、マクロファージ中で、又は樹状細胞中で、前記核酸の発現を駆動する、＜１５＞に記載の核酸。
＜１７＞
前記プロモーターは、ＴＲＥＭ２プロモーター、ＴＭＥＭ１１９プロモーター、Ｈｅｘｂプロモーター、ＩＢＡ１プロモーター、ＣＤ４５プロモーター、ＣＤ１１ｂプロモーター、Ｃｓｔ７プロモーター、Ｌｐｌプロモーター、Ｃｓｆ１プロモーター、Ｃｓ１Ｒプロモーター、Ｉｔｇａｘプロモーター、Ｃｌｅｃ７ａプロモーター、Ｌｉｌｒｂ４プロモーター、Ｔｙｒｏｂｐプロモーター、Ｃｔｓｂプロモーター、Ｃｔｓｄプロモーター、Ｂ２ｍプロモーター、Ｌｙｚ２プロモーター、Ｃｘ３ｃｒ１プロモーター、Ｃｓｔ３プロモーター、Ｃｔｓｓプロモーター、Ｐ２ｒｙ１２プロモーター、Ｃ１ｑａプロモーター、又はＣ１ｑｂプロモーターから選択される、＜１１＞に記載の核酸。
＜１８＞
前記プロモーターはＴＲＥＭ２プロモーターである、＜１１＞に記載の核酸。
＜１９＞
ポリアデニル化シグナルをさらに含む＜１＞に記載の核酸。
＜２０＞
ＤＡＰ１２タンパク質をコードする第２の配列をさらに含む＜１＞に記載の核酸。
＜２１＞
前記ＤＡＰ１２タンパク質は配列番号４９を含む、＜２０＞に記載の核酸。
＜２２＞
前記ＤＡＰ１２タンパク質は配列番号４９からなる、＜２０＞に記載の核酸。
＜２３＞
前記核酸は、前記第２の配列の上流に配列内リボソーム侵入部位を含む、＜２０＞〜＜２２＞のいずれかに記載の核酸。
＜２４＞
前記核酸は、前記第２の配列の上流に２Ａ配列を含み、前記２Ａ配列は、配列番号５２〜６６のいずれか１つから選択される、＜２０＞〜＜２２＞のいずれかに記載の核酸。
＜２５＞
＜１＞〜＜２４＞のいずれかに記載の核酸を含むベクター。
＜２６＞
前記ベクターは、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、コスミド、又はウイルスベクターから選択される、＜２５＞に記載のベクター。
＜２７＞
前記ウイルスベクターは、下記のウイルスのいずれか１つをベースとするベクターから選択される：レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、パルボウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、シンドビスウイルス（Ｓｉｎｂｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、インフルエンザウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、ポリオウイルス、ポックスウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、粘液腫ウイルス、又はマラバウイルス、＜２６＞に記載のベクター。
＜２８＞
前記ウイルスベクターはレンチウイルスベクターである、＜２６＞に記載のベクター。
＜２９＞
前記ウイルスベクターはＡＡＶベクターである、＜２６＞に記載のベクター。
＜３０＞
選択マーカーをさらに含む＜２５＞に記載のベクター。
＜３１＞
＜１〜２４のいずれか一項に記載の核酸又は＜２５＞〜＜３０＞のいずれかに記載のベクターを含む細胞。
＜３２＞
前記細胞は、マクロファージ、樹状細胞、又はミクログリアから選択される、＜３１＞に記載の細胞。
＜３３＞
前記細胞は選択マーカーを発現する、＜３１＞又は＜３２＞に記載の細胞。
＜３４＞
配列番号３３〜４０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
＜３５＞
前記ポリペプチドは、配列番号４１〜４８のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、＜３４＞に記載のポリペプチド。
＜３６＞
対象中においてＴＲＥＭ２発現を増加させる方法であって、＜１＞〜＜２４＞のいずれかに記載の核酸、＜２５＞〜＜３０＞のいずれかに記載のベクター、＜３１＞〜＜３３＞のいずれかに記載の細胞を前記対象に投与する工程を含む方法。
＜３７＞
必要とする対象のＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害を処置する方法であって、＜１＞〜＜２４＞のいずれかに記載の核酸、＜２５＞〜＜３０＞のいずれかに記載のベクター、＜３１＞〜＜３３＞のいずれかに記載の細胞を前記対象に投与する工程を含む方法。
＜３８＞
前記対象はＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害を有する、＜３６＞に記載の方法。
＜３９＞
前記対象はヒトである、＜３６＞〜＜３８＞のいずれかに記載の方法。
＜４０＞
前記ＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、那須・ハコラ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、自閉症、脳ループス（ＮＰ−ＳＬＥ）、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、帯状疱疹後神経痛（ｐｏｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、てんかん、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、封入体筋炎、リソソーム蓄積症、スフィンゴミエリンリピドーズ（ニーマン・ピックＣ）、ムコ多糖症ＩＩ／ＩＩＢ、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、重症筋無力症、神経ベーチェット病、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、視神経炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、ラスムッセン脳炎、レット症候群、脳卒中、横断性脊髄炎、脳外傷、脊髄損傷、ウイルス性脳炎、又は細菌性髄膜炎から選択される神経炎症性疾患又は神経変性疾患である、＜３７＞〜＜３９＞のいずれかに記載の方法。
＜４１＞
前記ＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害はアルツハイマー病である、＜３７＞〜＜３９＞のいずれかに記載の方法。
＜４２＞
前記ＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害は前頭側頭型認知症である、＜３７＞〜＜３９＞のいずれかに記載の方法。
＜４３＞
前記核酸、ベクター、又は細胞を、静脈内経路、頭蓋内経路、髄腔内経路、皮下経路、又は鼻腔内経路を通して前記対象に投与する、＜３６＞〜＜４２＞のいずれかに記載の方法。
＜４４＞
前記方法は、前記対象に第２の薬剤を投与する工程をさらに含む、＜３６＞〜＜４３＞のいずれかに記載の方法。
＜４５＞
前記方法は、対象から得られた試料中における細胞表面ヒトＴＲＥＭ２レベルをアッセイする工程をさらに含む、＜３６＞〜＜４４＞のいずれかに記載の方法。
＜４６＞
前記試料は脳脊髄液を含む、＜４５＞に記載の方法。
＜４７＞
前記試料中における前記細胞表面ヒトＴＲＥＭ２レベルを、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、免疫蛍光アッセイ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）、又はポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）から選択されるアッセイにより決定する、＜４５＞に記載の方法。
＜４８＞
対象のＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害の処置のための、＜１＞〜＜２４＞のいずれかに記載の核酸、＜２５＞〜＜３０＞のいずれかに記載のベクター、＜３１＞〜＜３３＞のいずれかに記載の細胞、又は＜３４＞若しくは＜３５＞に記載のポリペプチドの使用。
＜４９＞
対象のＴＲＥＭ２関連の疾患又は障害の処置のための薬物の製造における、＜１＞〜＜２４＞のいずれかに記載の核酸、＜２５＞〜＜３０＞のいずれかに記載のベクター、＜３１＞〜＜３３＞のいずれかに記載の細胞、又は＜３４＞若しくは＜３５＞に記載のポリペプチドの使用。