【手続補正書】
【提出日】令和3年9月3日(2021.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に投与された免疫療法の効力の評価方法であって、前記免疫療法はＧＡＤの投与を含み、
第１の時点において前記患者から得られた血液、血漿、または血清の第１の試料中、および、それより後の第２の時点において前記患者から得られた血液、血漿、または血清の第２の試料中の、
・ＧＡＤＡ  ＩｇＧサブクラスの分布、
・ＧＡＤＡレベル、
・リンパ球から分泌されるサイトカインの分布、および
・ＧＡＤまたはＣＤ３／ＣＤ２８ビーズの存在下におけるリンパ球増殖のうち少なくとも１つを測定する工程と、
得られた測定値を比較する工程とを含み、
前記第２の試料中で測定されたものを、前記第１の試料中で測定されたものと比較した際の、前記ＧＡＤＡ  ＩｇＧサブクラスの分布における、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、および／もしくはＩｇＧ４の相対量の増加、またはＩｇＧ１の相対量の減少；ＧＡＤＡレベルの増加；前記リンパ球から分泌されるサイトカインの分布における、ＩＬ−１３および／もしくはＩＬ−５の相対量の増加、またはＩＦＮγおよび／もしくはＴＮＦαの相対量の減少；ならびに／または、ＧＡＤもしくはＣＤ３／ＣＤ２８ビーズの存在下におけるリンパ球増殖の低下は、有効な免疫療法であることを示唆する、方法。
【請求項２】
・ＧＡＤＡ  ＩｇＧサブクラスの分布、
・ＧＡＤＡレベル、
・リンパ球から分泌されるサイトカインの分布、および
・リンパ球増殖
のうち、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つが、前記血液、血漿、または血清の第１の試料中および前記血液、血漿、または血清の第２の試料中において測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の試料は、前記免疫療法の開始前もしくは開始時、または前記免疫療法の開始後８０〜１００日目、たとえば９０日目に得られる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の試料は、前記免疫療法の開始後１６０〜２００日目、たとえば１８０日目、または１２、１５、２４、３０、もしくは３６か月目に得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の試料は、前記第１の試料が得られた後１６０〜２００日目、たとえば１８０日目、または１２、１５、２４、３０、もしくは３６か月目に得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記免疫療法は、ビタミンＤの投与を１日目に開始して毎日実施することと、ＧＡＤのリンパ内注射を３０、６０、および９０日目に実施することとを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
１日目に開始する前記ビタミンＤの投与は、３か月間以上、たとえば４、５、または６か月間続く、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＧＡＤＡ  ＩｇＧサブクラスの分布が前記第１の試料中および前記第２の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第２の試料中で測定されたものを、前記第１の試料中で測定されたものと比較した際の、前記ＧＡＤＡ  ＩｇＧサブクラスの分布におけるＩｇＧ４の相対量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＧＡＤＡ  ＩｇＧサブクラスの分布が前記第１の試料中および前記第２の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第２の試料中で測定されたものを、前記第１の試料中で測定されたものと比較した際の、前記ＧＡＤＡ  ＩｇＧサブクラスの分布におけるＩｇＧ１の相対量の減少は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＧＡＤＡ  ＩｇＧサブクラスの分布が前記第１の試料中および前記第２の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第２の試料中で測定されたものを、前記第１の試料中で測定されたものと比較した際の、前記ＧＡＤＡ  ＩｇＧサブクラスの分布におけるＩｇＧ１の量に対するＩｇＧ４の量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ＧＡＤＡレベルが前記第１の試料中および前記第２の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第２の試料中で測定されたものを、前記第１の試料中で測定されたものと比較した際の、ＧＡＤＡレベルの増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
リンパ球から分泌されるサイトカインの分布が前記第１の試料中および前記第２の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第２の試料中で測定されたものを、前記第１の試料中で測定されたものと比較した際の、ＩＬ−１３および／またはＩＬ−５の相対量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
リンパ球から分泌されるサイトカインの分布が前記第１の試料中および前記第２の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第２の試料中で測定されたものを、前記第１の試料中で測定されたものと比較した際の、ＩＦＮγの量に対するＩＬ−１３の量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
リンパ球から分泌されるサイトカインの分布が前記第１の試料中および前記第２の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第２の試料中で測定されたものを、前記第１の試料中で測定されたものと比較した際の、ＩＦＮγおよび／またはＴＮＦαの相対量の減少は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ＧＡＤまたはＣＤ３／ＣＤ２８ビーズの存在下におけるリンパ球増殖が前記第１の試料中および前記第２の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第２の試料中で測定されたものを、前記第１の試料中で測定されたものと比較した際の、ＧＡＤまたはＣＤ３／ＣＤ２８ビーズの存在下におけるリンパ球増殖の低下は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫療法は、リンパ節内への注射を含むリンパ内注射、皮内注射、皮下注射、または経口投与によるＧＡＤの投与を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
免疫療法による１型糖尿病の治療または予防方法であって、
対象にＧＡＤを投与する工程と、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法によって、前記免疫療法の効力の評価を得る工程と、
前記評価に基づいて、ＧＡＤの投薬量および／または投与経路を調整する工程とを含む、方法。
【請求項１８】
前記得られた測定値の比較が、有効な免疫療法であることを示唆しない場合、次いで、前記ＧＡＤの投薬量の調整は、リンパ節内への注射によるＧＡＤのさらなる投与を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法は、
ビタミンＤの投与を、１日目に開始して３〜６か月間継続する工程と、
ＧＡＤを前記対象のリンパ節内に、３回、それぞれ３０、６０、および９０日目に投与する工程と、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法によって、前記免疫療法の効力の評価を得る工程とを含み、
前記得られた測定値の比較が、有効な免疫療法であることを示唆しない場合、次いで、前記ＧＡＤの投薬量の調整は、リンパ節内へのＧＡＤの４回目の投与を、１日目の後１２〜１８か月目に行なうことを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
免疫療法による、対象における１型糖尿病の治療または予防方法であって、
ビタミンＤの投与を、１日目に開始して３〜６か月間継続する工程と、
ＧＡＤをリンパ節内に、３回、それぞれ３０、６０、および９０日目に投与する工程と、
リンパ節内へのＧＡＤの４回目の投与を、１日目の後１２〜１８か月目に行なう工程とを含む、方法。
【請求項２１】
ＨｂＡ１ｃおよび必要インスリン用量が、１回目のＧＡＤ−ａｌｕｍ注射後５〜６か月目に観察されたレベルと比較して、１２〜１８か月目にて上昇した場合、ならびに、任意に、ＩＦＮ／ＩＬ−１３比率が前記観察の間に減少しなかった場合、４回目の、またはさらなる投与が行なわれる、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
１日目の後３０か月目にリンパ節内にＧＡＤのさらなる投与を行なう工程をさらに含む、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ＨｂＡ１ｃおよび／または前記対象の必要インスリン用量が、１回目のＧＡＤ−ａｌｕｍ注射後１５か月目に観察されたレベルと比較して、３０か月目にて上昇した場合、ならびに、任意に、ＩＦＮ／ＩＬ−１３比率が前記観察の間に減少しなかった場合、ＧＡＤ−ａｌｕｍのさらなる投与が行なわれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＧＡＤを前記対象のリンパ節内に、少なくとも３回、それぞれ３０、６０、および９０日目に投与する工程を含み、かつ、所与の時間におけるＨｂＡ１ｃレベルおよび／または前記対象の必要インスリン用量が、前記所与の時間より６〜２４か月間前に観察されたレベルと比較して増加した場合、リンパ節内への少なくとも１回のさらなる投与が行なわれる、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＧＡＤを前記対象のリンパ節内に、少なくとも３回、それぞれ３０、６０、および９０日目に投与する工程を含み、かつ、前記リンパ球から分泌されるサイトカインの分布におけるＩＬ−１３および／またはＩＬ−５の相対量が、所与の時間において、前記所与の時間より６〜２４か月間前に観察されたレベルと比較して変化していないまたは減少した場合、リンパ節内への少なくとも１回のさらなる投与が行なわれる、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ＧＡＤを前記対象のリンパ節内に、少なくとも３回、それぞれ３０、６０、および９０日目に投与する工程を含み、かつ、前記リンパ球から分泌されるサイトカインの分布における比率ＩＦＮγ／ＩＬ−１３が、所与の時間において、前記所与の時間より６〜２４か月間前に観察された同比率と比較して変化していないまたは増加した場合、リンパ節内への少なくとも１回のさらなる投与が行なわれる、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ＧＡＤを前記対象のリンパ節内に、少なくとも３回、それぞれ３０、６０、および９０日目に投与する工程を含み、かつ、ＧＡＤ特異的抗体の集団におけるＩｇＧ１／ＩｇＧ４の比率が、所与の時間において、前記所与の時間より６〜２４か月間前に観察された前記と同じ比率と比較して変化していないまたは増加した場合、リンパ節内への少なくとも１回のさらなる投与が行なわれる、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
ビタミンＤの投与を、リンパ節内へのＧＡＤの４回目の、または任意のさらなる投与より０〜９０日前に開始して、毎日実施することを含む、請求項１７〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
ビタミンＤは、１日あたり２０００ＩＵの用量にて投与される、請求項１７〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
ビタミンＤは４か月間投与される、請求項１７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ＧＡＤは、ａｌｕｍ配合ＧＡＤの形態で投与される、請求項１７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の治療方法において使用するためのＧＡＤ。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための医薬組成物の製造におけるＧＡＤの使用。