(57)【要約】      （修正有）【課題】ｐ３８キナーゼはＴＮＦ−α生産の重要な媒体である。これらのキナーゼは、前駆炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、浸透圧衝撃等を含む種々の外圧刺激に反応して活性化される。ピロロトリアジン化合物、より詳しくは、ｐ３８キナーゼ関連症状の治療に有用なシクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールピロロトリアジンアニリン化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物であるキナーゼ阻害剤。2010132673.tif 000210【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2010132673.tif 000201
〔式中、Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ８−，−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ８ＣＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノより選択され、またはＸは存在せず；
Ｚは、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−Ｂｃ、−ＮＲ１０ａＣ（＝Ｏ）−Ｂａ、−（ＣＨ２）−Ｎ１０ａＣ＝（Ｏ）−Ｂｃ、−ＮＲ１０ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−Ｂ、−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｂ、−Ｓ０２ＮＲ１０−Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂａ、−ＣＯ２−Ｂｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｂａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−ＮＲ１０ａ−Ｂｄ、−ＮＲ１０ＣＯ２−Ｂａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｂａ；
Ｂは
（ａ）任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ若しくは任意で置換されたヘテロアリール、または
（ｂ）１個のＲ１１および０個から２個のＲ１２で置換されたアリールであり；
Ｂａは任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール、若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
Ｂｂは
（ａ）任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ若しくは任意で置換されたヘテロアリール、
（ｂ）１個のＲ１１および０個から２個のＲ１２で置換されたアリール、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３ａであり；
Ｂｃは任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
Ｂｄは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３または−ＣＯ２Ｒ１３であり；
Ｂｅは水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
ＲｌとＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択され；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２またはＮＨ（ＣＨ３）；
Ｒ４は以下より選択され
ａ）水素原子、但し、もしもＸが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８ＣＯ２−または−ＮＲ８ＳＯ２−の場合、Ｒ４は水素でなく、
ｂ）それぞれ独立してケトおよび／または１個から４個のＲ１７で任意に置換されてもよいアルキル、アルケニル、およびアルキニル、
ｃ）いずれも任意で独立して１個から３個のＲ１６で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール、
ｄ）いずれも任意で独立してケトおよび／または１個から４個のＲ１６で置換されてもよいヘテロシクロおよびシクロアルキル、
ｅ）Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノの場合、Ｒ４は存在せず；
Ｒ６はフェニル環Ａの置換可能な任意の炭素原子に結合して、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから独立して選択され、いずれのＲ６も１個から２個のＲ１８で更に置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０およびＲ１０ａは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびアリールから選択され；
Ｒ１１は
（ａ）いずれも任意で置換されてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＳＯ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリール、または
（ｂ）ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１２はアルキル、Ｒ１７、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ１７で置換された）Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１３ａは水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたアリールから独立して選択され；
Ｒ１４、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから独立して選択され、但し、Ｒ１４が−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒｌ４および−ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４としてスルホニル基に組み込まれた場合、Ｒ１４は水素でなく；
Ｒ１６はアルキル、Ｒ１７、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ１７で置換された）Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１７は
（ａ）ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ２３、−ＯＲ２３、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯ２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４；
（ｂ）１個から３個のＲ２６で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール、
（ｃ）ケト（＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ２６で任意に置換されてもよいシクロアルキル若しくはヘテロシクロから選択され；
Ｒ１８とＲ２６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アリール、ヘテロシクロ、（アリール）アルキル、アリールオキシ、（アリール）アルコキシから独立して選択され、
Ｒ２３とＲ２４は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから独立して選択され、
Ｒ２５はアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロから選択され；
ｍは０、１、２または３である。〕
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ＊）で表される請求項１の化合物、
【化２】
2010132673.tif 000202
〔式中、Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ８−，−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ８ＣＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノより選択され、またはＸは存在せず；
Ｙは−ＮＲ１０ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂは任意で置換されてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリール、または１個のＲ１１と０個から２個のＲ１２で置換されたアリールであり；
ＲｌとＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキル；
Ｒ３は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２またはＮＨ（ＣＨ３）；
Ｒ４は以下より選択され
ａ）水素、但し、もしもＸが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８ＣＯ２−または−ＮＲ８ＳＯ２−の場合、Ｒ４は水素でなく、
ｂ）ケトおよび／または１個から４個のＲ１７で任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
ｃ）１個から３個のＲ１６で任意に置換されたアリールおよびヘテロアリール；
ｄ）ケトおよび／または１個から４個のＲ１６で任意に置換されたヘテロシクロおよびシクロアルキル；
ｅ）もしもＸがハロゲン、ニトロ又はシアノの場合は、Ｒ４は存在せず；
Ｒ６はフェニル環Ａの置換可能な任意の位置に結合して、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから独立して選択され、いずれのＲ６も１個または２個のＲ１８で更に置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０およびＲ１０ａは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびアリールから選択され；
Ｒ１１は任意で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１２はアルキル、Ｒ１７、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ１７で置換された）Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１３ａは水素、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｒ１４、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから独立して選択され、但し、Ｒ１４が−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒｌ４および−ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４としてスルホニル基に組み込まれた場合、Ｒ１４は水素でなく；
Ｒ１６はアルキル、Ｒ１７、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ１７で置換された）Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１７はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ２３、−ＯＲ２３、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯ２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４；１個から３個のＲ２６で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール；ケト（＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ２６で任意に置換されてもよいシクロアルキル若しくはヘテロシクロから選択され；
Ｒ１８とＲ２６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシから独立して選択され、
Ｒ２３とＲ２４は水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２５はアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され；
ｍは０、１、２または３である。〕
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物。
【請求項３】
請求項２の化合物、
〔式中、Ｂは１個から２個のＲ７で任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、１個から２個のＲ７で任意に置換された５員環ヘテロアリール、１個若しくは２個のＲ７で任意に置換された５員環若しくは６員環ヘテロシクロ、または１個のＲ１１と０個から２個のＲ１２で任意に置換されたアリールであって；
Ｒ７はＢ環上の置換可能な窒素原子または炭素原子に結合し、それぞれ独立してケト(=Ｏ)、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ウレイド、シアノ、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ(=Ｏ)Ｒ２０、−Ｃ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ(=Ｏ)Ｒ２０、−ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ(=Ｏ)Ｒ２１、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；および／またはＢがシクロアルキルの場合、２個のＲ７が結合して任意に置換基を有する炭素数３若しくは４の炭素炭素架橋を形成してもよく、または２個のＲ７は一緒に縮合炭素環、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリール環を形成することもでき当該縮合環は１個から３個のＲ２２で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、および５から６員環ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ１２およびＲ２２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択される。〕
その薬学的に許容される塩、または水和物。
【請求項４】
式（Ｉａ）で示される請求項２の化合物
【化３】
2010132673.tif 000203
〔式中、Ｒ３はメチル、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
Ｘは、−Ｃ(=Ｏ)−、−ＮＲ８Ｃ(=Ｏ)−、または−Ｃ(=Ｏ)ＮＲ８−であって、Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ２−６アルキル、１個から３個のＲ１７で任意に置換されたＣ１−４アルキル、ケト(=Ｏ)および／または１個から３個のＲ１６で任意に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロ、または１個から３個のＲ１６で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ２７、−Ｃ(=Ｏ)アルキル、−ＯＣ(=Ｏ)アルキル、−ＮＲ２７Ｒ２８、ＳＲ２７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２７、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(=Ｏ)アルキル、−Ｓ(=Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＨＲ２７、−ＣＯＮＨＲ２７、および−ＮＨＣＯＮＨＲ２７から選択され；
Ｒ１６はＣ１−４アルキル、Ｒ１７、および（ケト(=Ｏ)および／または１個から２個のＲ１７で置換された）Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１７はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−７シクロアルキル、および５若しくは６員環ヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択され；
Ｒ２７およびＲ２８は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、および５若しくは６員環ヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択される。〕
その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項５】
請求項２に記載の以下の化合物、
〔式中、Ｂ環がヘテロシクロおよび０個から２個のＲ１２で置換されたフェニル、または下記から選択されるシクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロ環であり；
【化４】
2010132673.tif 000204
ここで、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＫはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ２から選択され、但し、ｑが０の場合はＪおよびＫはＯおよびＳより同時に選択されることはなく；ＭはＮまたはＣＨであり；Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの水素原子は任意でＲ７により置換されてもよく
Ｒ７およびＲ１２は独立してＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(=Ｏ)アルキル、−ＯＣ(=Ｏ)アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、フェニル、ベンジル、Ｃ３−７シクロアルキル、および５若しくは６員環ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され；
ｎは０、１または２であり
ｐおよびｑは、０、１、２、３または４から選択され、但し、ｐおよびｑをあわせても４を超えることはない。〕
その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ５が独立して水素またはＣＨ３である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３がメチル、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
【請求項９】
Ｘが−Ｃ(=Ｏ)−または−Ｃ(=Ｏ)ＮＨ−である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｃ(=Ｏ)−であり、Ｒ４が１個から２個のＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジルフェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、および／または（１個から２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジルフェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および／またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２で置換された）Ｃ１−４アルキルで任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｂが、１個から２個のＲ７で任意に置換されたシクロプロピル若しくはシクロブチル、５若しくは６員環ヘテロシクロと０個から２個のＲ１２で置換されたフェニル、またはＢが下記より選択されるものであり；
【化５】
2010132673.tif 000205
Ｒ７およびＲ１２が独立して、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され；ｎが０、１または２である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
【請求項１２】
少なくとも一つの請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体若しくは希釈剤よりなる薬学的組成物。
【請求項１３】
少なくとも一つの請求項９に記載の化合物、および薬学的に許容される担体若しくは希釈剤よりなる薬学的組成物。
【請求項１４】
下式で表される化合物、
【化６】
2010132673.tif 000206
〔式中、Ｒ３はメチルまたはＣＦ３であり；
Ｘは−Ｃ(=Ｏ)−または−Ｃ(=Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｒ４は直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルキル、ケトおよび／または最大２個までのＲ１６で任意に置換されたシクロアルキル；ケトおよび／または最大２個までのＲ１６で任意に置換されたヘテロシクロ若しくはヘテロアリール；最大３個までの（ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシ）で置換されたＣ１−４アルキル（当該フェニルは１個から２個のＲ２６で任意に置換されてもよい）；または０個から２個のＲ１６で任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびシアノから選択され；
Ｂは１個から２個のＲ７で任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、１個から２個のＲ７で任意に置換された５員環ヘテロアリール、１個から２個のＲ７で任意に置換された５員若しくは６員環ヘテロシクロ、またはＲ１１および０個から２個の（Ｒ１２、−Ｃ(=Ｏ)Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、および−Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３ａ）で置換されたフェニルであり；
Ｒ７はＢ環上の置換可能な窒素原子または炭素原子に結合し、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルキコキシ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(=Ｏ)アルキル、−ＯＣ(=Ｏ)アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、フェニル、ベンジル、Ｃ３−７シクロアルキル、および５員若しくは６員環ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され、および／またはＢがシクロアルキルの場合、２個のＲ７が結合して任意に置換基を有する炭素数３若しくは４の炭素炭素架橋を形成してもよく、または２個のＲ７は一緒に縮合炭素環、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリール環を形成することもでき当該縮合環は１個から３個のＲ２２で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は１個から２個のＲ１５で任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ１３およびＲ１３ａは水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して水素、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ２２およびＲ２６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択される。〕
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物であって、式中、Ｂがヘテロシクロおよび１個から２個のＲ１２で置換されたフェニル；１個から２個のＲ７で任意に置換されたシクロブチル若しくはシクロプロピル；またはＢが下記から選択されたものであり；
【化７】
2010132673.tif 000207
Ｒ７が、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；
ｎが０、１または２である、化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
【請求項１６】
下式で表される化合物、
【化８】
2010132673.tif 000208
〔式中、Ｒ３はメチルまたはＣＦ３であり；
Ｘは−Ｃ(=Ｏ)−または−Ｃ(=Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｒ４は直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−６アルキル、ケトおよび／または最大２個までのＲ１６で任意に置換されたシクロアルキル；ケトおよび／または最大２個までのＲ１６で任意に置換されたヘテロシクロ若しくはヘテロアリール；最大３個までの（ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシ）で置換されたＣ１−４アルキル（当該フェニルは１個から２個のＲ２６で任意に置換されてもよい）；または０個から２個のＲ１６で任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびシアノから選択され；
Ｂは１個から２個のＲ７で任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、１個から２個のＲ７で任意に置換された５員環ヘテロアリール、１個から２個のＲ７で任意に置換された５員若しくは６員環ヘテロシクロ、またはＲ１１および０個から２個の（Ｒ１２、−Ｃ(=Ｏ)Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、および−Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３ａ）で置換されたフェニルであり；
Ｒ７はＢ環上の置換可能な窒素原子または炭素原子に結合し、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルキコキシ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(=Ｏ)アルキル、−ＯＣ(=Ｏ)アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、フェニル、ベンジル、Ｃ３−７シクロアルキル、および５員若しくは６員環ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され、および／またはＢがシクロアルキルの場合、２個のＲ７が結合して任意に置換基を有する炭素数３若しくは４の炭素炭素架橋を形成してもよく、または２個のＲ７は一緒に縮合炭素環、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリール環を形成することもでき当該縮合環は１個から３個のＲ２２で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は１個から２個のＲ１５で任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ１３およびＲ１３ａは水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して水素、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ２２およびＲ２６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択される。〕
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物であって、式中、Ｂがヘテロシクロおよび１個から２個のＲ１２で置換されたフェニル；１個から２個のＲ７で任意に置換されたシクロブチル若しくはシクロプロピル；またはＢが下記から選択されたものであり；
【化９】
2010132673.tif 000209
Ｒ７が、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；ｎが、０、１または２である化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピロロトリアジン化合物、より詳しくは、ｐ３８キナーゼ関連症状の治療に有用なシクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールピロロトリアジンアニリン化合物に関する。本発明は更に、本発明化合物を少なくとも一種含有する、ｐ３８キナーゼ関連症状の治療に有用な医薬組成物および哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ活性阻害方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−１、ＩＬ−６，ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含む数多くのサイトカインが炎症性反応に関与している。ＩＬ−１やＴＮＦ−αのようなサイトカインの過剰生成が炎症性腸疾病、リュウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心不全等々を含む多種の疾病に関わり合っている［Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354(1999); Salituro et al., Curr.Med.Chem., 6:807-823(1999)］。人患者において、サイトカインの蛋白性アンタゴニスト、例えばＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体(Enbrel) [Rankin et al., Br.J.Rheumatol., 34:334-342(1995)]や溶解性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合蛋白(Etanercept) [Moreland et al., Ann.Intern.Med., 130:478-486(1999)]、が慢性炎症性疾病の治療に有効であることが証明されている。
【０００３】
ＴＮＦ−αの生合成が、例えば分裂促進剤、感染性微生物あるいは外傷等の外部刺激に対する反応として、多くのタイプの細胞中で生起する。ＴＮＦ−α生産の重要な媒体は分裂促進剤で活性化された蛋白（ＭＡＰ）であり、特にｐ３８キナーゼがそうである。これらのキナーゼは、前駆炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、浸透圧衝撃等を含む種々の外圧刺激に反応して活性化される。ｐ３８の活性化には、ｐ３８アイソザイムに特有のＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ範囲内のスレオニンおよびチロシン上のＭＡＰ上流キナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重リン酸エステル化が必要とされる。
【０００４】
ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γおよびｐ３８−δという４種のｐ３８イソフォームが知られている。αアイソフォームとβアイソフォームは炎症性細胞中で発現されＴＮＦ−α産生の重要媒体である。細胞中のｐ３８αおよびβ酵素の阻害はＴＮＦ−α発現レベルの減少をもたらす。また、炎症疾病モデル動物へのｐ３８αおよびβ阻害剤の投与により、このような阻害剤がこれら疾病の治療に有効であることが証せられている。このように、ｐ３８酵素はＩＬ−１やＴＮＦ−αにより媒介される炎症プロセスに重要な役割を果たしている。ｐ３８キナーゼやＩＬ−１やＴＮＦ−αのようなサイトカインを阻害し、炎症性疾病の治療に使用されると報告されている化合物は、Scios, Inc所有のUS Pats. No.6,277,989および6,130,235；Vertex Pharmaceuticals Inc所有のUS Pats No.6,147,080および5,945,418；Smith-Kline Beecham Corp所有のUS Pats No.6,251,914、5,977,103および5,658,903；G.D.Searle & Co.所有のUS Pats. No.5,932,576および6,087,496；Astra Zeneca所有のWO 00/56738およびWO 01/27089；Johnson & Johnson所有の WO 01/34605、WO 00/12497(ｐ３８阻害剤としてのキナゾリン誘導体)、WO 00/56738(同目的のピリジンおよびピリミジン誘導体)、WO 00/12497(論説 ｐ３８阻害剤間の関連性)およびWO 00/12074(ｐ３８阻害剤として有用なピペラジンおよびピペリジン化合物)に開示されている。
【０００５】
本発明は、キナーゼ阻害剤特にキナーゼｐ３８αおよびβに対する阻害剤として有用な、ある種のピロロトリアジン化合物、特にピロロトリアジンアニリン化合物を提供する。チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物が、本出願所有者に譲渡されている２０００年５月１８日出願のＵＳ特許出願Ｎｏ．０９／５７３，８２９中に開示されている。ｐ３８キナーゼ関連症状の治療方法ならびにこの目的に有効なピロロトリアジン化合物がU.S.出願No.10/036,293に記述されている。該出願の発明者は本出願と共通であって、該出願は本出願所有者に譲渡され、2000年１１月１７日出願の仮出願No.60/249,877、および2001年８月７日出願の仮出願No.60/310,561の優先権を主張する。ｓＰＬＡ2−阻害活性を有するものとして報告されている酸性基で置換されたピロロトリアジン化合物が２００１年５月１日に日本語で公開された塩野義製薬（株）所有のＷＯ０１／１４３７８Ａ１に開示されている。これらの特許出願、特許および刊行物をここに参考として援用する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2010132673.tif 000002
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物に関するものであり、
式中、Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ2−、−ＮＲ8−，−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9−、−ＮＲ8ＣＯ2−、−ＮＲ8ＳＯ2−、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノより選択され、またはＸは存在せず；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10−Ｂb、−（ＣＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10−Ｂc、−ＮＲ10aＣ（＝Ｏ）−Ｂa、−（ＣＨ2）−Ｎ10aＣ＝（Ｏ）−Ｂc、−ＮＲ10aＣ（＝Ｏ）ＮＲ10−Ｂ、−ＮＲ10ＳＯ2−Ｂ、−Ｓ０2ＮＲ10−Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂa、−ＣＯ2−Ｂe、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｂa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10−ＮＲ10a−Ｂd、−ＮＲ10ＣＯ2−Ｂaまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10−（ＣＨ2）Ｃ（＝Ｏ）Ｂa；
【０００７】
Ｂは
（ａ）任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ若しくは任意で置換されたヘテロアリール、または
（ｂ）１個のＲ11および０個から２個のＲ12で置換されたアリールであり；
Ｂaは任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール、若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
Ｂbは
（ａ）任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ若しくは任意で置換されたヘテロアリール、
（ｂ）１個のＲ11および０個から２個のＲ12で置換されたアリール、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＣＯ2Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ13aであり；
【０００８】
Ｂcは任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
Ｂdは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13または−ＣＯ2Ｒ13であり；
Ｂeは水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
【０００９】
ＲlとＲ5はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14a、−ＮＲ14Ｒ14a、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ14a、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ14aＲ14b、−ＮＲ14aＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14a、−ＮＲ14ＣＯ2Ｒ14a、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14aＲ14b、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択され；
Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ2またはＮＨ（ＣＨ3）；
【００１０】
Ｒ4は下記より選択され
ａ）水素原子、但し、もしもＸが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＮＲ8ＣＯ2−または−ＮＲ8ＳＯ2−の場合、Ｒ4は水素でなく、
ｂ）それぞれ独立してケトおよび／または１個から４個のＲ17で任意に置換されてもよいアルキル、アルケニルおよびアルキニル、
ｃ）いずれも任意で独立して１個から３個のＲ16で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール、
ｄ）いずれも任意で独立してケトおよび／または１個から４個のＲ16で置換されてもよいヘテロシクロおよびシクロアルキル、
ｅ）Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノの場合、Ｒ4は存在せず；
【００１１】
Ｒ6はフェニル環Ａの置換可能な任意の炭素原子に結合して、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから独立して選択され、いずれのＲ6も１個から２個のＲ18で更に置換されていてもよく；
【００１２】
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ10およびＲ10aは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびアリールから選択され；
Ｒ11は
（ａ）いずれも任意で置換されてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＳＯ2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリール、または
（ｂ）ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され；
【００１３】
Ｒ12はアルキル、Ｒ17、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ17で置換された）Ｃ1-4アルキルから選択され；
Ｒ13およびＲ13aは水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたアリールから独立して選択され；
Ｒ14、Ｒ14aおよびＲ14bは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから独立して選択され、但し、Ｒ14が−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＳＯ2Ｒl4および−ＮＲ14aＳＯ2Ｒ14としてスルホニル基に組み込まれた場合、Ｒ14は水素でなく；
【００１４】
Ｒ16はアルキル、Ｒ17、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ17で置換された）Ｃ1-4アルキルから選択され；
Ｒ17は
（ａ）ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ23、−ＯＲ23、−ＮＲ23Ｒ24、−ＮＲ23ＳＯ2Ｒ25、−ＳＯ2Ｒ25、−ＳＯ2ＮＲ23Ｒ24、−ＣＯ2Ｒ23、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ23Ｒ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ23、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ23Ｒ24、−ＮＲ23Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＮＲ23ＣＯ2Ｒ24；
（ｂ）１個から３個のＲ26で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール、
（ｃ）ケト（＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ26で任意に置換されてもよいシクロアルキル若しくはヘテロシクロから選択され；
【００１５】
Ｒ18とＲ26は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、アリール、ヘテロシクロ、（アリール）アルキル、アリールオキシ、（アリール）アルコキシから独立して選択され、
Ｒ23とＲ24は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから独立して選択され、
Ｒ25はアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロから選択され；
ｍは０、１、２または３である。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、および哺乳類に式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される量を投与することよりなるｐ３８キナーゼ（αとβ）活性に関連した疾患の治療方法に関する。
【００１６】
発明の記述
以下に掲げたのは、本発明の記述に使用される種々の語の定義である。他に特定の例への限定がなければ、これら定義は独立しておよびより大きな基の一部として、本明細書中で使用される。
「アルキル」という語は炭素原子数１から２０，好ましくは１から７の直鎖まはた分枝鎖の無置換炭化水素基をいう。「低級アルキル」という表現は炭素原子数１から４の無置換アルキル基をいう。アルキル基またはその他の基について下付文字が使用されているとき、それはその基が有していてもよい炭素原子の数を意味する。例えば、Ｃ0-4アルキルという用語は結合手と炭素原子数１から４のアルキル基を含む。
【００１７】
「置換アルキル」という語はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、ＮＲaＲb、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲaＲb、ニトロ、シアノ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＲaＲb、アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノおよびヘテロアリールまたはヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリール、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等）から選ばれた１個から４個の置換基で置換されたアルキル基をいい、ここでＲaおよびＲbは水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロシクロアルキルから選ばれる。アルキル基における置換基はまた場合によって更に置換されていてもよく、その場合Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよび/またはベンジルオキシのうちの１またはそれ以上で置換される。
【００１８】
「アルケニル」という語は２から２０の炭素原子数、好ましくは２から１５の炭素原子数、最も好ましくは２から８の炭素原子数の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいい、少なくとも１個そして炭素原子数に応じて最高４個までの二重結合を有する。
「置換アルケニル」という語は置換アルキルについて上記に挙げたものから選ばれる１個から２個の置換基で置換されたアルケニル基をいう。
「アルキニル」という語は２から２０個の炭素原子数、好ましくは２から１５個の炭素原子数、最も好ましくは２から８の炭素原子数の直鎖または分枝鎖を有する炭化水素基をいい、少なくとも１個、炭素原子数に応じて最高４個までの三重結合を有する。
【００１９】
「置換アルキニル」という用語はアルキルについて上記に挙げたものから選ばれる１から２個の置換基で置換されたアルキニル基をいう。
アルキルの語が、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルのように他の基と一緒に用いられるとき、これは特定の（最初に名前の挙げられた）基が分枝鎖または直鎖状アルキル基に直接結合していることを意味する（例えば、シクロプロピルＣ1-4アルキルは１から４個の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖アルキル基に直接結合したシクロプロピル基を意味する）。置換シクロアルキルアルキルというような置換基の場合にあっては、この基のアルキル部分は、分枝または直鎖状であってよいことに加えて、置換アルキル基について上記に挙げたように置換されていてもよく、および/または最初に名前の挙げられた基（例えばシクロアルキル）がここでいうように置換されていてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」という語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００２０】
「アリール」という語は環部分の炭素原子数６から１２の単環または二環の芳香族性置換または無置換の炭化水素基をいい、例えばフェニル、ナフチル、およびビフェニル等である。アリール基は任意でこれに縮合した１個から３個の追加的環（シクロアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロアリール）を含んでもよい。例としては
【化２】
2010132673.tif 000003
【００２１】
等である。アリールの各環は場合によって１から３個のＲc基で置換されていてもよく、ここで各Ｒcはアルキル、置換アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＣＯ2Ｒ’、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、および５ないし６員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ、ここで各ＲおよびＲ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ、スルホニル基の場合は、Ｒは水素ではない。各置換基Ｒcは更に場合によって１個ないしそれ以上（好ましくは０個から２個）のＲd基で置換されていてもよく、ここでＲdはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる。
【００２２】
「アラルキル」という語はアルキル基に直接結合したアリール基をいい、例えばベンジルがあり、ここでアルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。置換アラルキルの場合にあっては、この基のアルキル部分は分枝鎖または直鎖であってもよいことに加えて、置換アルキル基について上記に挙げたように置換されていてもよくおよび/またはアリール部分がアリールについてここで挙げたように置換されていてもよい。かくして、「任意で置換されたベンジル」は基
【化３】
2010132673.tif 000004
をいい、ここでＲ基は水素または上記したようなＲcから選ばれるものであってもよく、更にこのＲcは１またはそれ以上のＲdで置換されていてもよい。これらのＲのうち少なくとも２個は水素でなければならず、好ましくはこれらＲのうち少なくとも５個が水素である。好ましいベンジル基は
【００２３】
【化４】
2010132673.tif 000005
と定義される、分枝鎖状になったアルキル部分を含む。
【００２４】
「ヘテロアリール」という語は置換または非置換の芳香族の基であり、例えば４から７員の単環、７から１１員の二環あるいは１０から１５員の三環の環状システムであり、これは少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子含有環を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリールの各環は１または２個の酸素原子または硫黄原子および/または１個ないし４個の窒素原子を含むことができるが、各環のヘテロ原子の総数は４個またはそれ以下でありそして各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環および三環を形作る縮合環は場合によって炭素原子のみを有していてもよくまた飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は場合によって酸化されていてもよくそして窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。二環または三環のヘテロアリール基は少なくとも１個の完全な芳香族環を含まなければならないが他の縮合環は芳香族環でも非芳香族環でもよい。ヘテロアリール基は何れの環の何れの結合可能な窒素原子または炭素原子に付いていてもよい。これは場合によって上記アリール基について定義したように、１個から３個（好ましくは０個から２個）のＲc基で置換されていてもよく、更にこのＲcは、上に挙げたように、１個またはそれ以上（好ましくは０個から２個）のＲdで置換されていてもよい。
【００２５】
単環ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル（例：
【化５】
2010132673.tif 000006
）、チアジアソリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、等が含まれる。
二環ヘテロアリール基の例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。
【００２６】
三環ヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル、等が含まれる。
「シクロアルキル」という語は好ましくは１から３個の環と環当たり３から７個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の非芳香族性環状炭化水素環システムをいい、これらは置換されていてもよく非置換でもよくそして/またはＣ3−Ｃ7の炭素環と縮合していてもよく、あるいはヘテロサイクリックでもよくあるいは３個から４個の炭素原子の架橋（ブリッジ）を有していてもよい。縮合環または架橋環の何れかに結合性の炭素または窒素原子を有するシクロアルキル基は場合によって上に挙げたように、０個から３個（好ましくは０個から２個）のＲcから選ばれる置換基をおよび/または（それが適用しうる場合は）ケト基を有していてもよく、更にこれは、上に挙げたように、１から３個のＲd基で置換されていてもよい。かくして、炭素−炭素架橋が場合によって置換されていてもよいと記述されるとき、それはこの架橋環の炭素原子が場合によってＲc基で置換されていてもよいことを意味し、ここでＲc基は好ましくはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選ばれる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプタン、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。
【００２７】
「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロシクロ」という用語は各々完全飽和または部分不飽和の非芳香族性環状基をいい、これらは置換または非置換の何れでもよく、４から７員の単環、７から１１員の二環あるいは１０から１５員の三環環状システムであり、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック基の各環は窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１，２または３個の異性原子を有していてもよく、ここで窒素原子および硫黄原子はまた場合により酸化されていてもよくそして窒素原子は四級化されていてもよい。好ましくは、隣接する２個のヘテロ原子がともに酸素および窒素原子から選択されることはない。ヘテロサイクリック基は何れの窒素原子あるいは炭素原子に付いていてもよい。ヘテロシクロ基は、上に述べたように、場合によって０個から３個（好ましくは０個から２個）のケト（＝Ｏ）および/または１個またはそれ以上のＲc基から選ばれた置換基を有していてもよく、更にこの基は上に述べたように、１個から３個のＲdで置換されていてもよい。
【００２８】
単環性ヘテロサイクリック基の例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等を含む。
【００２９】
２環性ヘテロサイクリック基の例としては、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンツイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例：フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例：３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、等が含まれる。
更に、エポキシドやアジリジンのようなより小さいヘテロ環も含まれる。
【００３０】
特に断らない限り、特定名のアリール（例えばフェニル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えばピロリジニル）またはヘテロアリール（例えばインドリル）を挙げたときは、上のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリールについて挙げたものから選ばれる０個から３個、好ましくは０個から２個の適宜の置換基を含有する環も含まれることを意図している。更に、特定のヘテロアリールまたはヘテロ環基を挙げたときは、最大数の非累積二重結合を有するシステムあるいは最大数より少ない二重結合を有するシステムを含むことを意図している。したがって、例えばイソキノリンという用語はイソキノリンとテトラヒドロイソキノリンを含む。
加えて、当該技術分野の当業者であればアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリール基用として適当な置換基を選択して安定な化合物および医薬的の許容される化合物および／または医薬的に許容される化合物の調製に使用可能な中間体化合物として有用な化合物を提供することができることは理解できよう。したがって、例えば式（Ｉ）の化合物において、Ｂがシクロプロピル環であるときは、この環は好ましくは２個までの置換を有しており、好ましくはこの置換基としてはニトロ（ＮＯ2）、１個を超えるシアノ基あるいは３個のハロゲン基を含まない。同じく、ｍが３のとき、フェニル基Ａの置換基であるＲ6は好ましくはニトロではない。その他同様である。
【００３１】
「ヘテロ原子」という語には酸素、硫黄および窒素が含まれる。
「ハロアルキル」という語は１またはそれ以上のハロ置換基を有するアルキル基をいう。
「パーフルオロメチル」という語は１，２または３個のフッ素原子で置換されたメチル基をいう。例えばＣＨ2Ｆ，ＣＨＦ2およびＣＦ3である。「パーフルオロアルキル」という語は１から５個のフッ素原子を有するアルキル基をいう。例えばペンタフルオロエチル基である。
「ハロアルコキシ」という語は１個または２個のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えばハロアルコキシ基は−ＯＣＦ3を含む。
【００３２】
「カルボサイクリック」という語はすべての環のすべての原子が炭素である飽和または不飽和の単環または二環の環をいう。したがって、この用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。カーボサイクリック環は置換されていてもよく、この場合置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上に挙げたものから選ばれる。
ここで環または基について「不飽和」という語が用いられるとき、この環あるいは基は完全に不飽和であってもあるいは部分的に不飽和であってもよい。
【００３３】
上で、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル等に関連して挙げられるその他の種々の基の定義は以下の通りである：アルコキシは−ＯＲe、アルカノイルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、アリールオキシは−ＯＡｒ、アルカノイルオキシは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒe、アミノは−ＮＨ2、アルキルアミノは−ＮＨＲeまたは−Ｎ(Ｒe)2、アリールアミノは−ＮＨＡｒまたは−ＮＲeＡｒ、アラルキルアミノは−ＮＨ-Ｒf-Ａｒ、アルカノイルアミノは−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、アロイルアミノは−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、アラルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒf−Ａｒ、チオールは−ＳＨ、アルキルチオは−ＳＲe、アリールチオは−ＳＡｒ、アラルキルチオは−Ｓ-Ｒf-Ａｒ、アルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、アリールチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ａｒ、アラルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒf−Ａｒ、アルキルスルホニルは−ＳＯ(q)Ｒe、アリールスルホニルは−ＳＯ(q)Ａｒ、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ(q)Ａｒ、アルキルスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ(q)Ｒｅ、アラルキルスルホニルはＳＯ(q)ＲfＡｒ、スルホンアミドは−ＳＯ2ＮＨ2、置換スルホンアミドは−ＳＯ2ＮＨＲeまたは−ＳＯ2Ｎ（Ｒe）2、ニトロは−ＮＯ2、カルバミルは−ＣＯＮＨ2、置換カルバミルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲgまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲe、カルボキシアルキルは−Ｒf−ＣＯ2Ｈ、スルホン酸は−ＳＯ3Ｈ、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ(q)Ａｒ、
【００３４】
【化６】
2010132673.tif 000007
ここで、Ｒｅは上記で定義したようにアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒｆは上記で定義したようにアルキレンまたは置換アルキレンであり、ＲgとＲhはアルキル、置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロそしてヘテロアリールから選ばれる；Ａｒは上に定義したようにアリールであり、そしてｑは２または３である。
【００３５】
明細書全文を通して、基やその置換基は当該技術分野の当業者が安定な部分や化合物を提供することができるように選択される。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成していてもよく、これらも本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容される塩（即ち、非毒性で、医学的に許容されるもの）が好ましいが、他の塩もまた例えば本発明の化合物の分離や精製において有用である。
本発明化合物はナトリウム、カリウムおよびリチウム等のアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムのようなアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基、アルギニン、リジン等のアミノ酸等と塩を形成し得る。このような塩は当該技術分野の当業者に知られているようにして形成することができる。
【００３６】
本発明化合物は種々の有機および無機酸と塩を形成し得る。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、メタンスルフォン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、蓚酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルフォン酸等で形成されたもの、その他種々のもの（例えば硝酸塩、リン酸塩、硼酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、等）が含まれる。このような塩は当該技術分野の当業者に知られているようにして形成することができる。このような塩の型の化合物は化合物の溶解性の改善や経口投与時の生物学的利用能の改善に有利である。
更に両性イオン（内部塩）も形成し得る。
【００３７】
本発明の化合物についての立体異性体も、混合体、純粋体、または実質的純粋体の別を問わず、すべて包含される。本発明の化合物の定義にはすべての可能な立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。これには、更にラセミ体および特定活性を有する光学活性分離体も含まれる。ラセミ体は、例えば分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、キラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。それぞれの光学活性体は、ラセミ体から、例えば光学活性な酸との塩形成後結晶化させること等、慣用の方法によって得ることができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物はまたプロドラッグ型を有していてもよい。生体内で変換されて生物学的に活性な試薬（即ち式（Ｉ）の化合物）を提供するすべての化合物が本発明の範囲および思想中に含まれるプロドラッグである。
種々の形状のプロドラッグが当業界で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については以下を参照されたい：
a）"Design of Prodrugs", H.Bundgaard,(Elsevier, 1985)、"Methods in Enzymology", Vol.42, p.309-396, 、K.Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b）"A Textbook of Drug Design and Development", Krosgaard-Larsen 、H.Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs"、 H.Bundgaard, p.113-191 (1991);
c）H.Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews", 8,1-38(1992)。
これらは、ここに参考として援用される。
更に式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば水和物）も本発明の範囲に含まれることが理解されよう。溶媒和物の調製は当業界において一般的に知られているところである。
【００３９】
好ましい式（Ｉ）の化合物としては、下記構造の化合物が含まれる；
【化７】
2010132673.tif 000008
【００４０】
好ましい化合物としては、式（Ｉ*）の構造を有するもの、
【化８】
2010132673.tif 000009
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物が含まれる。
【００４１】
ここで式中、Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ2−、−ＮＲ8−，−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9−、−ＮＲ8ＣＯ2−、−ＮＲ8ＳＯ2−、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノより選択され、またはＸは存在せず；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10aＣ（＝Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ2−または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂは任意で置換されてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリール、または１個のＲ11と０個から２個のＲ12で置換されたアリールであり、但しＹが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10−の場合、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＣＯ2Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13ＮＲ13aから選択されることもでき；
【００４２】
ＲlとＲ5はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14a、−ＮＲ14Ｒ14a、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ14a、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ14aＲ14b、−ＮＲ14aＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14a、−ＮＲ14ＣＯ2Ｒ14a、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14aＲ14b、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択され；
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキル；
Ｒ3は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ2またはＮＨ（ＣＨ3）；
【００４３】
Ｒ4は以下から選択され
ｂ）水素、但し、もしもＸが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＮＲ8ＣＯ2−または−ＮＲ8ＳＯ2−の場合、Ｒ4は水素でなく、
ｂ）ケトおよび／または１個から４個のＲ17で任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
ｆ）１個から３個のＲ１６で任意に置換されたアリールおよびヘテロアリール；
ｇ）ケトおよび／または１個から４個のＲ16で任意に置換されたヘテロシクロおよびシクロアルキル；
ｈ）もしもＸがハロゲン、ニトロ又はシアノの場合は、Ｒ4は存在せず；
【００４４】
Ｒ6はフェニル環Ａの置換可能な任意の炭素原子に結合して、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから独立して選択され、いずれのＲ6も１個から２個のＲ18で更に置換されていてもよく；
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから選択され；
【００４５】
Ｒ10およびＲ10aは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびアリールから選択され；
Ｒ11は任意で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ12はアルキル、Ｒ17、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ17で置換された）Ｃ1-4アルキルから選択され；
Ｒ13およびＲ13aは水素、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｒ14、Ｒ14aおよびＲ14bは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから独立して選択され、但し、Ｒ14が−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＳＯ2Ｒl4および−ＮＲ14aＳＯ2Ｒ14としてスルホニル基に組み込まれた場合、Ｒ14は水素でなく；
【００４６】
Ｒ16はアルキル、Ｒ17、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ17で置換された）Ｃ1-4アルキルから選択され；
Ｒ17はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ23、−ＯＲ23、−ＮＲ23Ｒ24、−ＮＲ23ＳＯ2Ｒ25、−ＳＯ2Ｒ25、−ＳＯ2ＮＲ23Ｒ24、−ＣＯ2Ｒ23、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ23Ｒ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ23、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ23Ｒ24、−ＮＲ23Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＮＲ23ＣＯ2Ｒ24；１個から３個のＲ26で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール；ケト（＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ26で任意に置換されてもよいシクロアルキル若しくはヘテロアリールから選択され；
【００４７】
Ｒ18とＲ26は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシから独立して選択され、
Ｒ23とＲ24は水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ25はアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され；
ｍは０、１、２または３である。
【００４８】
式（Ｉ*）の好ましい化合物は式（Ｉａ）
【化９】
2010132673.tif 000010
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物であり；
【００４９】
式中、Ｒ3はメチル、ＣＦ3、またはＯＣＦ3；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8−であって、ここでＲ8は水素若しくはＣ1-4アルキル；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−ＮＨＳＯ2であり；
Ｂは、任意で置換された単環若しくは二環性シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ、少なくとも一つのＲ11および０個から２個のＲ12で置換されたアリール；但し、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の場合、Ｂはまた−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13−、−ＣＯ2Ｒ13、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ13aから選択され得る；
【００５０】
Ｒ4は、水素、Ｃ2-6アルキル、任意で１個から３個のＲ17で置換されたＣ1-4アルキル、任意で１個から３個のＲ16で置換されたアリールまたはヘテロアリール、任意でケト（＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ16で置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロであり；
Ｒ6aおよびＲ6bは、水素、Ｃl-6アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ27、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ27Ｒ28、−ＳＲ27、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ27、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳ０2−アリール−Ｒ27、−Ｓ０2ＮＨＲ27、−ＣＯＮＨＲ27および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ27から独立して選択され；
【００５１】
Ｒ11は、１個から２個のＲ16で任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ13およびＲ13aは水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ12およびＲ16はＣ1-4アルキル、Ｒ17、および（ケトおよび／または１個若しくは２個のＲ17で置換された）Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ17は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、および５員若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択され；
Ｒ27およびＲ28は水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、および５員若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択される。
【００５２】
上記で列挙した式（Ｉａ）の化合物でより好ましいものは、式中；
Ｒ3がメチル、−ＣＦ3、若しくは−ＯＣＦ3；
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃl-4アルキル）−；
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
Ｂが、１個から２個のＲ7で任意に置換されたＣ3-7シクロアルキル、１個から２個のＲ7で任意に置換された５員環ヘテロアリール、１個から２個のＲ7で任意に置換された５員若しくは６員環ヘテロシクロ、または少なくとも１個のＲ11で置換されかつ０個から２個のＲ12で任意で置換されたアリールであって、但し、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の場合、Ｂはまた−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＣＯ2（アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）から選択されてもよく；
【００５３】
Ｒ4が、水素、Ｃ2-6アルキル、１個から３個のＲ17で任意に置換されたＣ1-4アルキル、１個から３個のＲ16で任意に置換されたヘテロアリール若しくはアリール、またはケト（Ｃ＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ16で任意に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロであり；
Ｒ6aおよびＲ6bが、水素、Ｃl-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＮ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択され；
【００５４】
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＳＲ20、−ＯＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、−ＣＯ2Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ20、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21、−ＮＲ20Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21、−ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、フェニル、ベンジル、Ｃ3-7シクロアルキル、および５員から６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ11が、１個から２個のＲ16で任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ13およびＲ13aが、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
【００５５】
Ｒ12およびＲ16がＣ1-4アルキル、Ｒ17、ケトおよび／または１個から２個のＲ17で置換されたＣ1-4アルキルから独立して選択され；
Ｒ17が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、シクロペンチル、シクロヘキシル、または５員若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択され；
Ｒ19が、Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、または５員若しくは６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ20およびＲ21が、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、または５員若しくは６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ27およびＲ28が水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、または５員若しくは６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリールである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物において、好ましいＲ3はメチル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であって、より好ましくはメチルであり；好ましいＸは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；好ましいＹは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の場合、好ましいＲ4はＣ2-6アルキルまたは置換Ｃ1-4アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキルまたは任意で置換されたベンジルである。Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−の場合、好ましいＲ4は任意で置換されたアリール若しくはヘテロアリールである。
Ｒ4がヘテロシクロの場合、有利には、ジアゼピニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択され、該ヘテロシクロは１個から２個のＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、および／またはベンジルで任意に置換されてもよい。Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であってＲ4がアリール若しくはヘテロアリールの場合、好ましいＲ4はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであって、これらはＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、シクロペンチル、シクロヘキシル、５員若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロで任意に置換されてもよい。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物においてフェニル環Ａは無置換又は一置換体が好ましい。任意の当該置換基Ｒ6aまたはＲ6bはＣ1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択され、より好ましい置換基はＲ6aであってメチル若しくはエチルである。
式（Ｉ）の化合物においてＢ環は下式より選択されるシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロが好ましく；
【化１０】
2010132673.tif 000011
【００５８】
式中、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＫはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ2から選択され、ｑが０の場合、ＪおよびＫはＯおよびＳから同時に選択されることはなく；ＭはＮまたはＣＨであり；ここでＥ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの水素原子は任意でＲ7で置換されてもよく；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ1-4アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＮ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、フェニル、ベンジル、Ｃ3-7シクロアルキル、および５員および６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され；
ｎは０、１、または２であり；
ｐおよびｑは０、１、２、３または４から選択され、但しｐとｑは併せても４を超えることはない。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｂ環が無置換若しくは一の置換基Ｒ7を有するシクロプロピル、オキサゾリル若しくはイソキサゾリルである化合物もまた好ましい。好ましくは、該置換基Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ1-4アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＮ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＮＨ2、フェニル、ベンジル、Ｃ3-7シクロアルキル、および５員から６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリール、またはヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル若しくはシアノで置換されたＣ1-4アルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ７は存在しないか、または−Ｃ1-4アルコキシである。
【００６０】
式（２ａ）または（２ｂ）の化合物；
【化１１】
2010132673.tif 000012
その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もまた好ましい；
【００６１】
式中、Ｒ3はメチルまたはＣＦ3；
Ｂは、少なくとも一つの置換基Ｒ11と０個から２個の置換基Ｒ12を有するフェニルか、または下式から選択され；
【化１２】
2010132673.tif 000013
【００６２】
式中、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＫはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ2から選択され、ｑが０の場合、ＪおよびＫはＯおよびＳから同時に選択されることはなく；ＭはＮまたはＣＨであり；ここでＥ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの水素原子は任意でＲ7で置換されてもよく；
Ｒ4aは任意で最大２個の置換基Ｒ16により置換されたフェニルまたは５員環若しくは６員環ヘテロアリールであり；
Ｒ4bは直鎖若しくは分枝鎖を有するＣ2-6アルキル、ケトおよび／若しくは最大２個のＲ16で任意に置換されたシクロアルキル、ケトおよび／若しくは最大２個のＲ16で任意に置換されたヘテロシクロ、または最大３個のハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、フェニルオキシ、若しくはベンジルオキシで置換されたＣ1-4アルキルであって、ここで当該フェニルは１個から２個のＲ26で任意に置換され；
【００６３】
Ｒ6aは低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはシアノであり；
Ｒ7はＣ1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；
Ｒ11は、シクロアルキル、ヘテロシクロ、または１個から２個のＲ16で任意に置換されたヘテロアリールであり；
【００６４】
Ｒ12およびＲ16は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ26は、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され；
ｎは０、１または２であり；
【００６５】
ｐおよびｑは０、１、２、３または４から選択され、但しｐとｑは併せても４を超えることはない。
最も好ましいのは、式（２ａ）または（２ｂ）の上記化合物、その薬学的に許容される塩、および溶媒和物であって；
Ｒ3がメチルであり；
Ｂが下記より選択され
ａ）１個から２個のＲ7で任意に置換されたシクロプロピル、またはシクロブチル
ｂ）５員環若しくは６員環のヘテロシクロおよび０個から２個のＲ12で置換されたフェニル
ｃ）下式のひとつから選択されたＢ
【化１３】
2010132673.tif 000014
【００６６】
Ｒ4aが最大２個の上記で定義されたＲ16で任意に置換されたフェニル若しくはピリジルであり；
Ｒ4bが直鎖若しくは分枝鎖を有するＣ2-6アルキルまたは任意で置換されたベンジルであり；
Ｒ6aがメチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはシアノであり；
Ｒ7，Ｒ12およびＲ16がＣ1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され；
ｎが０または１である。
【００６７】
有用性
本発明の化合物はｐ３８キナーゼ活性、特に、アイソフォームｐ３８αおよびｐ３８βに対する選択的阻害剤である。従って、式（Ｉ）の化合物はｐ３８キナーゼ関連症状を処置するという用途を有している。このような症状にはｐ３８を介する細胞内信号の結果としてのサイトカインレベルの変調が見られる疾病、そして特にＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８およびＴＮＦ−α等のサイトカインの過剰産生を伴う疾病が含まれる。ここで使用する「処置する」あるいは「処置」という用語は対症処置と予防の一方または両方を含み、例えばこのような疾病または障害の発現の防止ないし遅延、症状あるいは疾病の完全ないし部分的軽減、および／または疾病、障害および／または症状の緩和、改善、軽減あるいは治療のための手段が挙げられる。ここでいうｐ−３８α／βキナーゼ阻害いうのは、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼの何れか一つが阻害されるという意味である。かくして、ｐ−３８α／βキナーゼ阻害ＩＣ50値というのはその化合物がｐ３８αキナーゼとｐ３８βキナーゼの少なくも一つまたは両方を阻害する効果を有することを意味する。
【００６８】
ｐ−３８α／βキナーゼの阻害剤としての活性を有することから、式（Ｉ）の化合物は、ｐ−３８に関連する症状を処置するのに有用であり、これらには炎症性疾病、自己免疫性疾病、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成疾病、感染性疾病、神経変性疾病およびウイルス性疾病等が含まれるが、これに限定されるものではない。
より詳しくは、本発明化合物によって処置できる特定の症状あるいは疾病には以下のものが含まれるがこれに限定されるものではない；膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人性呼吸窮迫症状、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リューマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病，乾癬症、移植片対宿主疾病、エンドトキシン誘導炎症性疾病、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋変性症、悪液症、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾病、塊状好中性浸潤を特徴とする疾病、リューマチ性脊髄炎、通風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性炎症性肺疾病、珪肺症、肺ザルコイド症、骨吸収疾病、移植片拒絶症、感染による発熱と筋肉痛、感染による二次悪液症、メロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性ミエローマ関連骨疾病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性ミエローマ、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷起因脳虚血症または神経変形疾病、固形種、眼血管新生および乳児性血管種を含む血管形成疾病、急性感染性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ，ＡＲＣまたは悪性腫瘍、庖疹を含むウイルス性疾病；卒中、心筋性虚血症、心発作における虚血症、臓器ハイポシア(organ hyposia)、血管過形成、心および腎再灌流障害、血栓症、心過栄養症、血栓誘導血小板凝固症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２関連症状。
【００６９】
加えて、本発明のｐ３８阻害剤はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）とも言われているプロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような誘導性前炎症性蛋白の発現を阻害する。従って、その他のｐ３８関連症状として浮腫、痛覚脱失症、発熱および例えば神経筋痛、頭痛，癌による痛み、歯痛および関節痛のような痛みが含まれる。本発明化合物は、更に例えば馬感染性貧血ウイルス等を含むレンチウイルス感染症、あるいは猫免疫不全ウイルス、牛免疫不全ウイルス、および犬免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症等の動物ウイルス感染症の処置にも使用することができる。
ここでｐ３８関連症状あるいはｐ３８関連疾病または障害という用語を使用するとき、それは上に数多く列挙・定義したすべての症状や更にはｐ３８キナーゼ活性により影響を受けるその他の症状をも含むものとする。
【００７０】
かくして本発明はこのような症状を処置する方法を提供するものであり、それは処置を必要とする対象体に有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することからなる。ｐ３８キナーゼ関連症状の処置方法は式（Ｉ）の化合物を一種または二種以上併用しておよび／またはこれとこのような症状の処置に有効である他の適宜の医薬成分と併用して投与することからなっていてもよい。この他の医薬成分の例としてはコルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓ、米国特許Ｎｏ．４，２００，７５０に開示されている４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、酸化窒素、およびその他の免疫抑制剤；デオキシペルグアリン（ＤＳＧ）のような核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；プレドニゾロンあるいはデキサメサゾンのようなステロイド；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）のような抗増殖剤；アザチプリンやシクロフォスファミドのような細胞毒；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体あるいは可溶性ＴＮＦ受容体のようなＴＮＦ−α阻害剤、ラパマイシン（シロリムスまたはラパムン）またはその誘導体等が挙げられる。
【００７１】
上記その他の医薬は、本発明の化合物と併用するとき、Physicians'Desk Reference (PDR)に示されているような量あるいは当該技術分野の当業者が定める量で使用することができる。本発明の方法においては、他の治療薬は本発明化合物の投与前、投与後または同時に投与することができる。
本発明は、また、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１および/またはＩＬ−８が仲介する症状を包含するｐ３８キナーゼ関連症状を処置することのできる医薬組成物を提供する。本発明の組成物は上に述べたようなその他の医薬を含んでいてもよく、例えば、医薬処方分野で周知の技法に従って、慣用の固体または液体担体または希釈剤ならびに意図する投与方法に適した医薬添加剤（例：付形剤、結合剤、保存剤、安定剤，香味料、等）を用いて製剤化することができる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は処置すべき症状に適した任意の方法で投与することができ、それは必要とされる投与箇所あるいは投与されるべき医薬の量に応じて定められる。皮膚関連疾病に対しては局所投与が好ましく、癌性あるいは前癌性症状に対しては全身投与が好ましいが、その他の投与方法も考慮に入れられる。例えば、この化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末あるいはシロップを含む液状剤型のような剤型で経口投与してもよく、溶液、懸濁液、ゲルあるいは軟膏のような剤型で局所投与してもよく、舌下投与でも口腔投与でもよく、皮下、静脈、筋肉あるいは胸骨用注射剤あるいは輸液（例えば、滅菌注射用水溶液、非水溶液または懸濁液）による非経口投与でもよく、吸入スプレイによる経鼻投与でもよく、クリームあるいは軟膏による局所投与でもよく、坐剤による経直腸投与でもよく、更にはリポソームを用いてもよい。非毒性で医薬的に許容される担体あるいは希釈剤を含む投与単位量の製剤が投与される。当該化合物は即時にまたは徐々に放出されるのに適した剤型で投与することができる。即時にまたは徐々に放出させることは、それに見合った医薬組成物を用いて、特に徐々に放出するためには、皮下埋込体や浸透ポンプのような器具を用いて達成することができる。
【００７３】
経口投与用の組成物としては、例えばPLASTIBASE（登録商標）（ポリエチレンでゲル化された鉱物油）のような担体を含むものが挙げられる。
経口投与用の組成物としては、例えば増量用の微結晶性セルローズ、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ソーダ、増粘剤としてのメチルセルローズおよび当業界で周知の甘味料または香味料を含有する懸濁剤；例えば微結晶性セルローズ、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/またはその他の当業界で公知の付形剤、結合剤、展着剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤等を含む即時放出型錠剤等が挙げられる。本発明の化合物はまた例えば成型、圧縮あるいは凍結乾燥錠剤を使用する舌下および/口腔投与によって経口的に投与してもよい。この組成物は例えばマンニトール、ラクトース、シュクロースおよび/またはシクロデキストリンのような急速溶解性希釈剤を含有していてもよい。更にこれはセルロース（AVICEL：登録商標）あるいはポエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＳＣＭＣ）および/または無水マレイン酸共重合体（例えばＧＡＮＴＲＥＺ：登録商標）のような粘膜接着促進付形剤およびポリアクリル酸共重合体（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４：登録商標）のような放出調整剤を含有していてもよい。更に、成型や使用の便宜のために潤滑剤、滑沢剤、香味料、着色剤および安定剤を添加してもよい。
【００７４】
経鼻エアロゾル若しくは吸入投与のための組成物の例としては、例えばベンジルアルコールその他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用可能性を向上させる吸収促進剤、および／またはその他の当業者に知られた可溶化剤、分散剤等を含む溶液が含まれる。
非経口投与用組成物の例としては注射用溶液または懸濁液が含まれ、これらは例えば例えば１，３−ブタノール，水、リンゲル液、等張食塩水等の適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいはその他の適当な分散剤または合成モノまたはジグリセライドのような湿潤ならびに懸濁剤およびオレイン酸のような脂肪酸を含有してもよい。
【００７５】
直腸投与用の組成物の例としては、例えば常温で固体であるが直腸管内で液化および/または溶解するココアバター，合成グリセライドエステルあるいはポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤を含有する坐剤が挙げられる。
本発明の化合物の有効量は当業者によって定めることができ、例えば哺乳動物の体重１ｋｇ当たり活性化合物約０．０５から１００ｍｇ／ｄａｙが一例として挙げられ、これは単一投与量の型で投与してもよく、あるいは例えば１日当たり１から４回分に分けた型で投与してもよい。特定の対象に対する特定の投与量値および投与頻度は適宜変更することができ、例えば使用する特定化合物の活性度，その化合物の代謝安定性や作用期間、対象体の種，年齢，体重，一般的健康状態、性別および常食、投与の形態と時間、排泄速度、医薬品の併用および特定症状の重篤度等の様々な要因によって左右されるものであることが理解できよう。好ましい処置対象は動物、最も好ましいそれは人のような人類種および犬，猫，馬等の家畜である。かくしてここで患者という用語が使用されるとき、それはｐ３８酵素量によって影響を受けるこれらすべての対象体、最も好ましくは人類種を含むことを意図している。
ここでの実施例に記載される化合物を含む式（Ｉ）の化合物が下記の試験法の一つまたはそれ以上によって試験され、ｐ３８α/β酵素およびＴＮＦ−αの阻害剤として有効な活性を示している。
【００７６】
生物試験
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８α、βおよびγアイソザイムのｃＤＮＡをＰＣＲによりクローン化した。これらのｃＤＮＡはｐＧＥＸ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でサブクローン化した。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパクを大腸菌で発現しバクテリアペレットからグルタチオンアガロース使用のアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。ｐ３８融合タンパクは常時活性型ＭＫＫ６の接種により活性化した。活性ｐ３８はアフィニティークロマトグラフィーによりＭＫＫ６から分離した。常時活性型ＭＫＫ６はRaingeaud et al. [Mol.Cell.Biol., 1247-1255(1996)]に従って生成した。
【００７７】
ＬＰＳ−刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの生産
ヘパリン化ヒト全血を健康ボランティアから得た。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をヒト全血からFicoll-Hypaque密度勾配遠心沈殿法で精製し試験媒体（１０％ＲＰＭＩ牛胎児血清含有媒体）中に５×１０6／ｍｌの濃度で再懸濁した。９６ウェル組織培養プレート中で５０μlの細胞懸濁液に５０μlの試験化合物（０．２％ＤＭＳＯ含有試験媒体中４Ｘ濃度）を接種し室温で５分間培養した。次いで１００μlのＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍｌストック）をこの細胞懸濁液に加えてプレートを３７℃で６時間培養した。培養後、培養液を集めて−２０℃で保存した。この培養液中のＴＮＦ−α濃度を標準ＥＬＩＳＡキット（PHARMINGEN-SAN Diego, CA）を用いて定量した。ＴＮＦ−α濃度および試験化合物のＩＣ50値（ＬＰＳ−誘発ＴＮＦ−α生産を５０％阻害する化合物濃度）を線形回帰分析によって算出した。
【００７８】
ｐ３８試験
試験はＶ底９６ウェルプレートで実施した。最終試験容量は６０μlであり、２０μlの添加酵素３回分、基質（ＭＢＰとＡＴＰ）及び試験バッファー中（50mMトリスpH7.5、10mMＭｇＣｌ2、50mMＮａＣｌおよび１mMＤＴＴ）の試験化合物から調製した。バクテリアで発現され、活性化されたｐ３８を試験化合物に１０分間予備接種し次いで基質との反応を開始した。反応は２５℃で４５分間培養して行い、各サンプルに５μｌの0.5MＥＤＴＡを添加することにより終了させた。反応混合物をSkatron Micro96Cell Harvester（Skatron, Inc）を用いる予め湿らした濾紙マット上に吸い上げ、次いでPBSで洗浄した。濾紙マットを次いでマイクロウエーブで１分間乾燥し、MeltiLex Aシンチレーションワックス（Wallac）で処理してMicrobetaシンチレーションカウンターModel 1450(Wallac)で計算した。阻害データをPrim (GraphPadSoftware)を用いて非線形最小二乗法により分析した。試験における試薬の最終濃度は以下の通りである: ATP,1μM；[γ-33Ｐ]ATP,3nM；MBP(Sigma, #M1891),2μg/well；p38,10nM；およびDMSO,0.3％。
【００７９】
ＬＰＳ-誘発マウスによるＴＮＦ−αの産生
マウス（Balb/c雌性、６−８週齢、Harlan Labs;n=８/処理群）に滅菌食塩水に懸濁させた５０μg/ｋｇのリポポリサッカライド（LPS;大腸菌株0111:B4、Sigma）を腹腔内注射した。９０分後、マウスをＣＯ2：Ｏ2吸入で眠らせ血液サンプルを取得した。血清を分離し製造者（R&DSystems,Mineneapolis,MN）の指示に従って市販のＥＬＩＳＡ試験によりＴＮＦ−α濃度を分析した。
試験化合物はＬＰＳ注射前に種々の回数で経口投与した。これら化合物は種々の媒体あるいは溶解剤中懸濁液あるいは溶液の何れか形で投与した。
【００８０】
略号
参考までに、以下のような略号が、製造方法および下記の実施例を含めて、ここで使用される：
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｚ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Iso−Ｐ＝イプロピル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
【００８１】
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルフォルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルフォキサイド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトロヒドロフラン
ＨＡＴＵ＝０-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルユロニムヘキサフルオロフォスフェート
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｋ2Ｃ０3＝炭酸カリウム
ＰＯＣ１3＝リン酸オキシクロライド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
【００８２】
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
m-ＣＰＢＡ＝m-クロロ過安息香酸
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
min＝分
L＝リッター
mL＝ミリリッター
μL＝マイクロリッター
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
【００８３】
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ｒｅｔ．ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間（分）
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄膜クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ ＬＣ／ＭＳ＝逆相高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ＝質量分析法
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
mp＝融点
実施例においてＨＰＬＣデータに関連する表記は次の条件を表す；
ａ．カラム YMC ODSA S-5 5μ C18 4.6×50mm；溶媒 溶媒A:10%MeOH/90%水/0.1%THF、溶媒B:90%MeOH/10%水/0.1%THF；方法 4分間グラディエント
ｂ．カラム YMC s5 ODS 4.6×50mm；溶媒 溶媒A:10%MeOH/90%水/0.2%H3PO4、溶媒B:90%MeOH/10%水/0.2%H3PO4；方法 4分間グラディエント
【００８４】
製造方法
式（Ｉ）の化合物は一般に以下のスキームに従って調製することができ、当業者の知識および/または米国特許出願No.10/036,293および/または09/573,829に記載された方法を参考のために援用する。各スキームにおいて、Ｒ1-Ｒ7、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは式(Ｉ)の化合物において記載したものと同様である。Ｂは式（Ｉ）において、任意で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を包含し、以下の環が含まれるが限定はされない。
【化１４】
2010132673.tif 000015
【００８５】
スキーム１
【化１５】
2010132673.tif 000016
【００８６】
市販品として入手できる化合物（１）を塩化オキサリルと加熱して反応させてから減圧下で濃縮し、ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下でＤＣＭのような有機溶媒中でアミンＢ-ＮＨ2と反応させると化合物（２）が得られる。化合物（２）をＥｔＯＨのようなアルコール中、Ｐｄのような触媒の存在下室温で水素と反応させると化合物（３）を与える。化合物（３）はスキーム２において化合物（８）を調製するのに用いられる。
【００８７】
スキーム２
【化１６】
2010132673.tif 000017
【００８８】
3-メチル-l-ピロール-2,4-ジエチルエステルをエーテル中クロラミンと反応させ化合物（４）を製造する。次に、化合物（４）をホルムアミド中で酢酸と反応させて化合物（５）を製造する。化合物（５）はトルエン中でＤＩＰＥＡおよびＰＯＣｌ3と反応させ化合物（６）を製造する。化合物（６）はＤＭＦ中でＤＩＰＥＡおよび化合物（３）と反応させ化合物（７）を製造する。ＴＨＦ中で化合物（７）にＮａＯＨを反応させてカルボン酸中間体を製造し、続いてＨＯＢｔ、ＥＤＣＩおよび適切なアミンで処理することにより化合物（８）を製造する。
化合物（３）は、1)ＴＨＦ中で市販品として入手できる4-アミノ-3-メチル安息香酸とN-tert-ブトキシカルボニル無水物とを反応させてＢｏｃ保護アニリン中間体を製造し、2)該アニリン中間体を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ、およびＤＭＦと反応させ続いてメトキシアミン塩酸塩およびＤＩＰＥＡを加えてＢＯＣ保護Ｎ-メトキシアミド中間体とし、3)該メトキシアミド中間体をＨＣｌ/ジオキサン溶液中で反応させて化合物（３）の塩酸塩とすることにより得られる。或いは、化合物（３）はスキーム１に示されたようにして調製できる。
【００８９】
スキーム３
【化１７】
2010132673.tif 000018
【００９０】
置換ヒドロキサム酸エステル（９）は無水ＭｅＯＨ中でＨＣｌのような酸と反応させて化合物（10）を与える。化合物（10）はＫＯＨのような塩基の水溶液と加熱すると化合物化合物（11）を与える。化合物（11）は、N-メチルピロリジノンのような溶媒中で、ＨＡＴＵのような縮合剤およびジイソプロピルアミンのような塩基の存在下でアミンＢ-ＮＨ2と反応させると化合物（12）を与える。ヒドロキサム酸エステル（９）はスキーム１および２の概略および/または米国特許出願10/036,293の記載と同様にして調製される。
【００９１】
スキーム４
【化１８】
2010132673.tif 000019
【００９２】
市販品として入手できる化合物（13）をＤＣＭのような有機溶媒中でＴＥＡのような塩基の存在下、スルホニルクロリドと反応させると化合物（14）が得られる。化合物（14）をＭｅＯＨのような溶媒中でＰｄのような触媒の存在下水素と反応させると化合物（15）が得られる。化合物（15）をクロリド（６）とＤＭＦのような有機溶媒中室温で反応させると化合物（16）を与える。
化合物（16）をＫＯＨ水溶液と加熱すると化合物（17）を与える。化合物（17）はＤＭＦのような有機溶媒中でジイソプロピルアミンのような塩基とＥＤＣＩのような縮合試薬の存在下アミンＲ2ＮＨ2と反応して化合物（18）を与える。
【００９３】
スキーム５
【化１９】
2010132673.tif 000020
【００９４】
クロロピロロトリアジン（６）（スキーム２参照）無水ＤＭＦ中室温でアニリン（13）（スキーム４参照）と反応して化合物（19）を与える。化合物（19）はＮａＯＨのような塩基の水溶液と加熱すると化合物（20）を与える。化合物（20）はＤＭＦのような有機溶媒中でジイソプロピルアミンのような塩基の共存下若しくは非存在下、ＨＯＢｔのような縮合試薬を存在させてアミンＲ4ＮＨ2と反応し化合物（21）を与える。化合物（21）はＭｅＯＨのような溶媒中でＰｄ/Ｃのような触媒の存在下水素と反応させると化合物（22）が得られる。化合物（22）とイソシアネートをＤＣＥのような有機溶媒中で反応させると化合物（23）が得られる。
【００９５】
スキーム６
【化２０】
2010132673.tif 000021
【００９６】
市販品として得られる化合物（13）をＤＣＥのような有機溶媒中でアミンＢ-ＮＨ2およびカルボニルジイミダゾールと反応させると化合物（24）が得られる。化合物（24）はＥｔＯＨのようなアルコール溶媒中でＰｄのような触媒の存在下水素と反応させると化合物（25）が得られる。化合物（25）とクロリド（６）をＤＭＦのような有機溶媒中で反応させると化合物（26）が得られる。（26）をＮａＯＨ水溶液と加熱すると生成物（27）を与える。生成物（27）はＤＭＦのような有機溶媒中でジイソプロピルアミンのような塩基とＥＤＣＩのような縮合試薬の存在下アミンＲ4ＮＨ2と反応して化合物（28）を与える。
【００９７】
スキーム７
【化２１】
2010132673.tif 000022
【００９８】
スキーム７は化合物（4a）を製造する方法を示し、ここでＲ3はアミノ（4b）、ハロゲン（4c）、またはシアノ（4d）である。室温から80℃でグリシンエチルエステル（29）をアルキルアルコキシメチレンシアノアセテートに加えると化合物（30）を得る。化合物（30）は、ＴＨＦのような有機溶媒中−78℃から室温でリチウムヘキサメチルジシラザンのような強塩基で処理すると環化してピロール（4b）を与える。ピロール（4b）はＤＭＦのような有機溶媒中でＣｕＢｒのようなハライド源と亜硝酸ナトリウムを用いてハライドへと変換させ化合物（4c）とすることができる。化合物（4c）は、ＮＭＰのような有機溶媒中で温度を上げてＣｕＣＮを用いることにより化合物（4d）へと変換し得る。或いは、ＤＭＦのような有機溶媒中でＣｕＣＮのようなシアン源と亜硝酸ナトリウムを用いて化合物（4b）を直接化合物（4d）へと変換することができる。化合物（4a）-（4d）は先のスキーム（例えばスキーム２）で記述したように、ここで式（Ｉ）の化合物を製造するのに使用される。
【００９９】
スキーム８
【化２２】
2010132673.tif 000023
【０１００】
ピロロトリアジン５（スキーム２参照）のエステル基をＴＨＦのような有機溶媒中でＬＡＨのような適切な還元剤で還元するとアルコール（31）が得られる。アルコール（31）をジョーンズ試薬のような適切な酸化剤で酸化するとアルデヒド（32）が得られる。アルデヒド（32）と適切な有機金属試薬（例えば臭化フェニルマグネシウム）とを反応させると中間体の二級アルコール生成物が得られ、続いてこれをジョーンズ試薬のような適切な酸化剤で酸化するとケトン（33）が得られる。ＰＯＣｌ3のような塩素化試薬が（33）をクロリド（34）と変換するのに用いられる。クロリド（34）をＤＭＦのような適切な有機溶媒中で室温または高い温度でアニリンと反応させて化合物（35）を与えるが、これは式（Ｉ）の化合物に該当する。
【０１０１】
スキーム９
【化２３】
2010132673.tif 000024
【０１０２】
ＤＭＦ中で化合物（６）（スキーム２参照）と適切なアミノ安息香酸と縮合させると化合物（36）を与える。ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、化合物（36）のエステル基をＤＩＢＡＬ-Ｈのような適切な還元試薬で還元するとアルコール（37）が得られる。アルコール（37）を、ＤＭＦのような有機溶媒中でＢＯＰのような縮合試薬の共存下アミンＲＮＨ２と反応させると生成物（38）を得る。ＴＨＦのような有機溶媒中で生成物（38）をＭｎＯ2のような適切な酸化剤で酸化するとアルデヒド（39）を得る。アルデヒド（39）を適切な有機金属試薬（例えば臭化フェニルマグネシウム）と反応させると中間体の二級アルコールを与え、これを続いてＰＣＣのような適切な酸化剤で酸化するとケトン（40）が得られる。
加えて、式（Ｉ）の他の化合物は当業者に一般に知られた方法により製造される。特に、以下の実施例は本発明化合物の製造について追加的な方法を提供する。
以下の実施例によって本発明のより好ましい態様が記述されるであろう。ＨＰＬＣによる精製は、水-ＭｅＯＨとＴＦＡを緩衝液として用いるＣ18逆層（ＲＰ）カラムにより行った。これらの実施例は限定的ではなく、説明のためのものである。添付したクレームにより定義される本発明の範囲および精神には他の態様も包含される。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
実施例１
【化２４】
2010132673.tif 000025
【０１０４】
工程Ａ：
【化２５】
2010132673.tif 000026
【０１０５】
3-アミノ-4-メチル安息香酸(5.12g、33.9mmol、1.0eq.)、ＥＤＣ(9.97g、52.0mol、1.5eq.)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.89g、7.3mol、0.2eq.)をＤＭＦ(100mL)に溶解し、０℃に冷却してシクロプロピルアミン(4.0mL、57.7mol、1.7eq.)を滴下した。15分間撹拌した後、冷却バスを取り除いて反応混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下50℃で揮発物を除去し、残渣を水で希釈してＤＣＭで抽出した(3x)。有機層を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で濃縮してオイルを得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(20:1)のシリカゲルクロマトグラフィーにより化合物1Aを黄色オイルとして得た(6.98g、収率108%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.637min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=191.09.
【０１０６】
工程Ｂ：
【化２６】
2010132673.tif 000027
【０１０７】
出発物質のオキソピロロトリアジン(3.00g、13.6mmol)をトルエン(45mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(1.90mL、20.4mmol)続いてN,N-ＤＩＰＥＡ(2.37mL、13.6mmol)を室温にて滴下した。得られた混合物を36時間加熱環流し、室温にまで冷却してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)およびトルエン(60mL)の混合物を氷冷しておいてこれに反応物を注いだ。有機層を分離し水層をトルエンで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物を集めて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し化合物1Bを黄色固体として得た(3.26g、収率100%)。
【０１０８】
工程Ｃ：実施例１の化合物
生成物1A(1.60g、8.40mmol、1.6eq.)および1B(1.30g、5.40mmol、1.0eq.)をＤＭＦ(13mL)に溶解し室温で終夜撹拌した。水を加えて生じた沈殿を濾取し水洗して乾燥した。ジエチルエーテル中で粉砕して実施例１を灰白色固体として得た(1.70g、収率80%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.190min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=394.31.
【０１０９】
実施例２
【化２７】
2010132673.tif 000028
【０１１０】
実施例１(0.86g、2.20mmol、1.0eq.)をＴＨＦ(4.0mL)および1NＮａＯＨ水溶液(9.0mL、4.1eq.)に溶解し、60℃で終夜撹拌した。室温にまで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮したが、乾固させないようにした。当該溶液を０℃に冷却して1N塩酸を加えて酸性化し生成した沈殿を濾取して乾燥し実施例２(0.51g、収率64.0%)を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.40min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=366.06.
濾液をＥｔＯＡｃで抽出し有機層を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下に濃縮して実施例２を更に得た(0.035 g、4.4 % yield)。
【０１１１】
実施例３
【化２８】
2010132673.tif 000029
【０１１２】
実施例２(0.026g、0.071mmol、1.0eq.)、ＥＤＣ(0.021g、0.11mmol、1.5eq.)、ＨＯＢｔ(0.015g、0.11mmol、1.5eq)、n-ブチルアミン(0.015mL、0.15mmol、2.1eq.)、ＤＩＰＥＡ(0.040mL、0.23mmol、3.2eq.)をＤＭＦ(0.20mL)に溶解し室温で終夜振盪した。水(1mL)を加えてから沈殿を濾取し水洗、乾燥して実施例３を得た(0.021g、収率70%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.883 min,
ＬＣＭＳ (M+H)+=421.18.
【０１１３】
実施例４−２２
【化２９】
2010132673.tif 000030
上記式（Id）の化合物を、n-ブチルアミンの代わりに適切なアミンを使用し、実施例３の記述に従って調製した。ここでＲ４は以下の表に記載されたものである。
【０１１４】
【表１】
2010132673.tif 000031
【０１１５】
【表２】
2010132673.tif 000032
【０１１６】
実施例２３−２４
【化３０】
2010132673.tif 000033
上記式（Ie）の化合物を、n-ブチルアミンの代わりにピペラジニルアミンまたはモルホリニルアミンを使用し、実施例３の記述に従って調製した。ここでＲ4は以下の表に記載されたものである。
【０１１７】
【表３】
2010132673.tif 000034
【０１１８】
実施例２５−２７
【化３１】
2010132673.tif 000035
【０１１９】
上記式（If）の化合物を、実施例１から３の記述に従って調製した。ここでＲ4は以下の表に記載されたものである。また、n-ブチルアミンの代わりに適切なアミンを使用し、工程Ａのシクロプロピルアミンの代わりに、以下の工程Ａ−Ｄにより製造される(±)-trans-エポキシシクロプロピルアミンを使用した。
【０１２０】
工程Ａ：
【化３２】
2010132673.tif 000036
【０１２１】
エチルビニルエーテルおよび酢酸ロジウム(II)（二量体）(10.5mL、0.100 mol)をジエチルエーテル中でよく撹拌し、室温でジアゾ酢酸エチル(10.5mL、0.100 mol)をシリンジポンプを用いてゆっくりと８時間かけて加えた。不溶物をセライトで濾過して除去し、過剰のエチルビニルエーテルと溶媒を減圧下で除去した。残渣を減圧蒸留し生成物25Aを無色の液体として得た(10.3g、収率65%)。これはシス異性体およびトランス異性体の混合物（約１：１）であった。
【０１２２】
工程Ｂ：
【化３３】
2010132673.tif 000037
【０１２３】
生成物25A(10.3g、65.4 mmol)をＭｅＯＨ(200 mL)に溶解し、ＮａＯＨ(7.85g、196.2mmol)の溶液を一度に加えて得られた溶液を５時間加熱環流した。混合物を減圧下に濃縮し残渣を6NＨＣｌを用いてpH＝２に調節しＥｔＯＡｃで抽出した(5x)。有機層を集めてＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去して生成物25Bを無色オイルとして得た。これはシス異性体およびトランス異性体の混合物（約１：１）であった。
【化３４】
2010132673.tif 000038
【０１２４】
生成物25B (1.00 g、7.68 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(1.82mL、8.44 mmol)、ＴＥＡ(1.18mL、8.47 mmol)および無水t-ブタノール(30 mL)の混合物を27時間90℃で加熱した。減圧下で揮発物を除去した。残渣を10%Ｎａ2ＣＯ3(30mL)溶液で希釈しジエチルエーテルで抽出した(4 x 30 mL)。有機層を集めて食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥し溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し生成物25Cを無色オイルとして得た。これはトランス異性体を主成分とするシス体／トランス体混合物（約15：85）であった。
工程Ｄ：
生成物25C(0.881g、4.38mmol)と1NＨＣｌ(20mL)混合物を５時間加熱環流した。その後、室温にまで冷却し混合物をジエチルエーテルで抽出した。水溶液に1NＮａＯＨ溶液を加えてpH＝１１に調節しジエチルエーテルで抽出した(4x)。有機層を集めてＭｇＳＯ4上で乾燥し溶媒を留去して()-trans-エトキシシクロプロピルアミンをわずかに黄色のオイルとして得た(0.224g、収率50%)。
【０１２５】
【表４】
2010132673.tif 000039
【０１２６】
【表５】
2010132673.tif 000040
【０１２７】
実施例２８
【化３５】
2010132673.tif 000041
【０１２８】
実施例27(30.0mg、0.0585mmol)をＤＣＥ(6mL)に溶解し０℃に冷却してＢＢｒ3を加えた。得られた混合物を室温で20分間撹拌し、水を加えて反応を停止した。飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で反応混合物のpH＝９に調節しＥｔＯＡｃで抽出した(3x)。有機層を集めて食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(6%ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１3)に付し実施例28を白色固体として得た(3.2mg)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.09min. (b);
ＬＣＭＳ(M+H)+=485.38. 
【０１２９】
実施例２９−３０
【化３６】
2010132673.tif 000042
【０１３０】
式（If）の化合物を、実施例１−３の記述に従って調製した。式中のＢは以下の表に記載されたものである。ここで、工程Ａにおいては適切に置換されたシクロプロピルアミンを用い、n-ブチルアミンの代わりにエチルアミンを使用した。
【表６】
2010132673.tif 000043
【０１３１】
実施例３１
【化３７】
2010132673.tif 000044
【０１３２】
工程Ａ：
【化３８】
2010132673.tif 000045
【０１３３】
化合物31Aを米国特許出願No.10/036,293に記載され、本件譲受人に譲渡された方法に従い調製した。これを参考までにここに援用する。
工程Ｂ：化合物31A、3-アミノイソキサゾール(0.30mL、4.06mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.720g、1.63mmol)、N-メチルモルホリン(0.54mL、4.91mmol)およびＤＭＦ(4mL)の混合物を65℃で２日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し水、10%Ｎａ2ＣＯ3溶液および食塩水で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し生成物を調製用ＨＰＬＣで単離した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.48 min. (a);
ＬＣＭＳ(M+H)+=434.11.
【０１３４】
実施例３２−３８
上記式（Ig）の化合物を、実施例３１に記載された方法と同様の方法に従って調製した。式中のＢは以下の表に記載されたものである。ここで、工程Ｂにおいて出発化合物を製造するためにプロピルアミンの代わりにエチルアミンを使用し、アミノイソキサゾールの代わりに適切なアミノヘテロアリールを使用した。
【０１３５】
【表７】
2010132673.tif 000046
【０１３６】
実施例３９
【化３９】
2010132673.tif 000047
【０１３７】
工程Ａ：
【化４０】
2010132673.tif 000048
【０１３８】
ＬＡＨ(13.7g、362mmol)をＴＨＦ(800mL)に溶解し、式
【化４１】
2010132673.tif 000049
の化合物(8g、36.2mmol)を室温で数回に分けて加えた。反応混合物を30分間加熱環流したのち室温にまで冷却し氷水(1L)中に注意深く注いで反応を終了させ１時間強く撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を集めて食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濾過して濃縮し化合物39Aを得た(5.60g、収率86%)。
【０１３９】
工程Ｂ：
【化４２】
2010132673.tif 000050
【０１４０】
化合物39A(1.0g、5.58mmol)をアセトン(80mL)中に懸濁し、０℃に冷却してジョーンズ試薬(1.9mL)を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、2-プロパノールで反応を停止した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(5x100mL)。抽出物を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濾過して濃縮し化合物39Bを得た(647mg、収率65%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.50min、
ＬＣＭＳ (M+H)+=178、MW:177.16.
【０１４１】
工程Ｃ：
【化４３】
2010132673.tif 000051
【０１４２】
化合物39B(600mg、3.39mmol)をＴＨ(80mL)Ｆに溶解し、０℃に冷却して臭化フェニルマグネシウム(3M溶液、2.94mL、8.8mL)を５分間で滴下した。０℃で30分間撹拌した後１時間で室温にまで加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し濾過し濃縮してベンジルアルコール中間体を得た。該未精製ベンジルアルコールをアセトン中に溶解し０℃に冷却してジョーンズ試薬(1 mL)を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、2-プロパノールを加えて反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えて混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(4x50mL)。抽出物を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過して濃縮し化合物39Cを得た(563mg、二工程で収率66%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.82min、
ＬＣＭＳ (M+H)+=254、MW:253.26.
【０１４３】
工程Ｄ：
【化４４】
2010132673.tif 000052
【０１４４】
ケトン39C(152mg、0.6mmol)とＰＯＣｌ3(5mL)を１時間100℃に加熱した後、室温にまで冷却し過剰のＰＯＣｌ3を減圧下で留去した。残渣を無水ＤＣＭ(10mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)とＤＣＭ(50mL)を素早く撹拌しながら残渣のＤＣＭ溶液を注いだ。混合物を１時間撹拌し水層をＤＣＭで抽出した(3x50mL)。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x50mL)、水(1x50mL)、及び食塩水(lx50mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濾過し濃縮してクロリド39Dを得た(163mg、収率100%)。
工程Ｅ：
クロリド39DをＤＭＦに溶解し、3-アミノ-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド(化合物1A)(44mg、0.23mmol)を加えて溶液を60℃で３時間加熱した。水を加えて生成物を沈殿化させこれを濾取して水洗し風乾して実施例３９を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.34min、
ＬＣＭＳ (M+H)+=426、MW:425.49.
【０１４５】
実施例４０−４２
【化４５】
2010132673.tif 000053
【０１４６】
式（Ih）の化合物を実施例３９に記載された方法と同じ若しくは類似の方法により調製した。式中、ＹおよびＢは下記の表に記載されたものである。工程Ｅにおいては、適切なアミンを使用した。
【表８】
2010132673.tif 000054
【０１４７】
【表９】
2010132673.tif 000055
【０１４８】
実施例４３
【化４６】
2010132673.tif 000056
【０１４９】
工程Ａ：
【化４７】
2010132673.tif 000057
【０１５０】
化合物39D(60mg、0.221mmol)をＤＭＦに溶解し、3-アミノ-4-メチル安息香酸(66.8mg、0.442mmol)を加えて溶液を60℃で３時間加熱した。水(5mL)を加えて生成物を沈殿化させ濾取して水洗し、風乾して化合物43Aを得た(75mg、収率88%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.38min、
ＬＣＭＳ (M+H)+=387、MW:386.41.
工程Ｂ：酸43A(30mg、0.078mmol)、ＨＡＴＵ(44mg、0.117mmol)およびＤＩＰＥＡ(17μL、0.1mmol)をＤＭＦに溶解し、室温で3-アミノ-イソキサゾールを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水(5mL)を加えて生成物を沈殿化した。これを濾取して調製用ＨＰＬＣで精製し実施例43を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.39min,
ＬＣＭＳ (M+H)+=453、MW:452.48.
【０１５１】
実施例４４
【化４８】
2010132673.tif 000058
【０１５２】
工程Ａ：
【化４９】
2010132673.tif 000059
【０１５３】
化合物39B(160mg、0.90mmol)をＴＨＦ(10mL)に溶解し、０℃に冷却して臭化6-メチル-2-ピリジルマグネシウム(0.25M溶液、14.4mL、3.6mM)を５分間で滴下した。０℃で30分間撹拌した後、反応混合物を室温にまで戻して更に16時間撹拌した。臭化6-メチル-2-ピリジルマグネシウム溶液を追加して出発物質の変換を完結させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥して濾過し濃縮して赤褐色の半固体状物質を得た。この固体をアセトンに溶解して０℃に冷却し、ジョーンズ試薬を滴下して反応液を０℃で１時間撹拌し、その後2-プロパノールで反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加えて混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(4x20mL)。抽出物を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x20mL)、水(1x20mL)、および食塩水(lx20mL)で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濾過し濃縮して化合物44Aを得た(145mg、二工程の収率60%)。
【０１５４】
工程Ｂ：
【化５０】
2010132673.tif 000060
【０１５５】
ケトン44A (75 mg、0.28 mmol)とＰＯＣｌ3(4mL)を100℃で終夜加熱した。反応液を室温にまで冷却し過剰のＰＯＣｌ3を減圧下で留去した。残渣を無水ＤＣＭ(10mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)とＤＣＭ(50mL)を０℃で素早く撹拌しながら残渣のＤＣＭ溶液を注いだ。混合物を１時間撹拌し水層をＤＣＭで抽出した(3x50mL)。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x50mL)、水(1x50mL)、及び食塩水(lx50mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濾過し濃縮してクロリド44Bを得た(64mg、収率79%)。
工程Ｃ：実施例44
化合物44B(53mg、0.18 mmol)をＤＭＦ(0.5mL)に溶解し、化合物1A (84mg、0.44mmol)を加えて反応液を２時間60℃に加熱した。水(5mL)を加えて生成物を沈殿化させ、濾取して水洗し風乾して実施例44(34.2mg、収率41%)を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.39min、
ＬＣＭＳ (M+H)+=453、MW:452.48. 
【０１５６】
実施例４５
【化５１】
2010132673.tif 000061
【０１５７】
工程Ｃで異なるベンズアミドを用い、実施例44と同様にして実施例45を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.22min、
ＬＣＭＳ (M+H)+=468、MW:467.49.
【０１５８】
実施例４６
【化５２】
2010132673.tif 000062
【０１５９】
工程Ａ：
【化５３】
2010132673.tif 000063
【０１６０】
式
【化５４】
2010132673.tif 000064
のクロリド41.8mmol)をＤＭＦ(60mL)に溶解し、3-アミノ-4-メチル安息香酸(6.3g、41.8mmol)を室温で加えた。反応混合物を16時間撹拌し、水(500mL)中に注いで素早く１時間撹拌した。固体を濾取して水(500mL)で洗浄し風乾して化合物46Aを紅梅色の固体として得た(13.6g、収率92%)。
ＭＳ(M+H)+=355.
【０１６１】
工程Ｂ：
【化５５】
2010132673.tif 000065
化合物46A(1g、2.8mmol)をＤＣＭ(6mL)に溶解し−78℃に冷却してＤＩＢＡＬ-Ｈ(1M溶液、8.5mL、8.5mmol)を滴下した。反応液を２時間−78℃で撹拌し、1.5時間で室温にまで戻してから飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を停止させた。その後ＨＣｌ（1N）を加えてpHを４に調節し溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し濃縮して化合物46Bを桃色の固体として得た(874mg、収率100%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.74min,
ＬＣＭＳ (M+H)+=313、MW: 312.33.
【０１６２】
工程Ｃ：実施例４６の化合物
化合物46B(1.8g、5.9mmol)をＤＭＦ(10mL)に溶解し、ＢＯＰ(2.9g、615mmol)、シクロプロピルアミン(2mL、29.8mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、水(60mL)中に注いで生成物を沈殿させた。固体を濾取し調製用ＨＰＬＣで精製して実施例46(1.5g、74%)を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.64min、
ＬＣＭＳ (M+H)+=352、MW:351.41.
【０１６３】
実施例４７
【化５６】
2010132673.tif 000066
実施例46(1.5g、4.3mmol)をＴＨＦ(30mL)に溶解し、室温でＭｎＯ2(5.4g、64mmol)を加えた。40分間撹拌すると反応は完結した。反応液を濾過し沈殿をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥し、実施例47を黄色オイルとして得た(1.5g、定量的)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.52min、
ＬＣＭＳ (M+H)+=350、MW: 349.40. 
【０１６４】
実施例４８
【化５７】
2010132673.tif 000067
【０１６５】
2-ブロモピリジン(54μl、0.57mmol)とＴＭＥＤＡ(85μl、0.57mmol)をＴＨＦ(10mL)に溶解し−78℃に冷却してn-ブチルリチウム(1.6M、356μl、0.57mmol)を滴下した。この溶液に実施例47(50mg、0.14mmol)を加えた。反応液を0.5時間−78℃で撹拌してから室温にまで加温し水で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥して濾過し濃縮して中間体アルコールの粗生成物を得た。該粗アルコールをＤＣＭに溶解し室温で塩化クロム酸ピリジニウム(24.1mg、0.11mmol)を加えた。１時間撹拌後水(2mL)を加えて反応を停止させた。目的物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した。調製用ＨＰＬＣで精製して実施例48を黄色固体として得た(24.6mg、収率40%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.95min、
ＬＣＭＳ (M+H)+=427、MW: 426.48
【０１６６】
実施例４９−６８
式
【化５８】
2010132673.tif 000068
の化合物を実施例３に記載された方法に従って調製した。n-ブチルアミンの代わりには適切なアミンを使用した。
【０１６７】
【表１０】
2010132673.tif 000069
【０１６８】
【表１１】
2010132673.tif 000070
【０１６９】
【表１２】
2010132673.tif 000071
【０１７０】
実施例６９
【化５９】
2010132673.tif 000072
【０１７１】
工程１：中間体Ａ
【化６０】
2010132673.tif 000073
3-フルオロピリジン(5.0g)のジクロロメタン溶液(25mL)と30%過酸化水素水溶液(10mL)に対して、室温でメチル三酸化レニウム(25mg)を加え得られた混合物を終夜撹拌した。酸化マンガンを加えて反応液を更に室温で１時間撹拌した。塩化ナトリウムを加えて水部分を飽和させ二層を分離した。水層を更にジクロロメタン(3x100mL)で抽出し、有機層を集めて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し淡黄色オイルを得た。これは放置すると固化し淡黄色固体となった(4.92g、収率84%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.30min.
【０１７２】
工程２：中間体Ｂ
【化６１】
2010132673.tif 000074
中間体Ａをジクロロメタン中に溶解し室温でトリメチルシリルシアニドを加えて混合物を10時間環流した。室温にまで冷却してから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した(3x150mL)。有機層を集めて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して減圧下で濃縮し粗生成物として淡褐色のオイルを得た(4.60g)。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、淡褐色オイルを得た。これを放置すると固化し、淡褐色の生成物Bを得た(2.48g、収率84%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.03min.
【０１７３】
工程３：中間体Ｃ
【化６２】
2010132673.tif 000075
中間体B(1.40g)にエタノール(50ml)を加えて、これに１０％Ｐｄ／Ｃ(500mg)および濃塩酸(2.9ml)を続いて加え、得られた混合物を水素下(40psi)20時間振盪した。セライトベッドを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して生成物Ｃ1.80gを白色固体として得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.19min.
【０１７４】
工程４：題記化合物
中間体Ｄ(40mg、0.11mmol)、ＥＤＡＣ(25mg、0.13mmol)、ＨＯＢｔ(16mg、0.12mmol)および無水ＤＭＦ0.3mLの混合物を室温で２時間撹拌しアミン塩酸塩ＣおよびHunig塩基を続いて加えた。室温で終夜撹拌した後、粗反応混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し題記化合物を得た。
【０１７５】
実施例７０および７１
【化６３】
2010132673.tif 000076
実施例７０および７１は、実施例２３−２４の記載と同様にして調製した。
【０１７６】
【表１３】
2010132673.tif 000077
【０１７７】
実施例７２
【化６４】
2010132673.tif 000078
【０１７８】
工程１：中間体Ｆ
【化６５】
2010132673.tif 000079
中間体Ｅ(10.Og、45.2mmol)にＰＯＣｌ3(30mL)を加え、アルゴン下室温で無水ＤＭＦ(7.0mL、90.4mmol)をゆっくりと加えて得られた混合物を95℃で15時間加熱した。室温にまで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1Ｌ）および砕いた氷(200ml)をよく撹拌しておいて該反応物をゆっくりと注いだ。不均一なスラリーを室温で2.5時間撹拌してから精製した固体を吸引濾過し、固体を水洗し（2x150mL）、漏斗上で部分的に乾燥させた。最終的に固体をジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で乾燥して生成物Fを黄色固体として得た(5.35g、47%)。これは更なる精製を行わずに直接次の工程に使用した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.96min.
【０１７９】
工程２：
【化６６】
2010132673.tif 000080
中間体Ｆ(3.19g、11.9mmol)および該当するアニリン塩酸塩(3.52g、15.5mmol)を無水ＤＭＦ40mL中に加え、室温で終夜撹拌してから水200mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加えて希釈した。室温で１時間撹拌してから得られた固体を吸引濾過し、水洗し、減圧下に乾燥して生成物Ｇをオレンジ色固体として得た(4.2g、収率84%)。これは更なる精製を行わずに直接次の工程に使用した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.97min. 
(M+H)+(m/z)=422.1.
【０１８０】
工程３：題記化合物
無水ＴＨＦ(lOmL)中の中間体Ｇ(0.8g、1.90mmol)に対して、アルゴン下室温で1-メチルピペラジン(0.24g、2.47mmol)およびＮａＢ(ＯＡｃ)3(1.21g、5.70mmol)を続いて加え室温で３時間撹拌した。メタノール50mLを加え室温で更に撹拌することにより反応を停止させ、その後濃縮して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLと酢酸エチル200mlで分配した。二層を分離し水層に塩化ナトリウムを加えて飽和させ更に酢酸エチルで抽出した(4x100mL)。有機層を集めて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で濃縮して題記化合物を淡黄色固体として得た(1.02g、収率89%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.25 min. 
(M+H)+(m/z)=506.2.
【０１８１】
実施例７３−８０
以下の化合物を実施例７２の記載と同様にして調製した。
【表１４】
2010132673.tif 000081
【０１８２】
実施例８１−８３
工程１：中間体Ｈ
【化６７】
2010132673.tif 000082
メタノール(lOmL)中の化合物４(0.80 g、1.67 mmol)に対して、室温で6N水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL、10.8mmol)を加え、該混合物を20時間環流した。室温にまで冷却した後、減圧下でメタノールを留去し残渣を1NＨＣｌでpH６に調節し凍結乾燥して粗生成物Ｈを塩化ナトリウムを含む黄白色固体として得た。これは更なる精製を行うことなく次の反応に供した。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.65min.
(M+H)+(m/z)=478.14.
【０１８３】
工程２：題記化合物
中間体Ｈ(40mg、0.083mmol)、ＥＤＡＣ(25mg、0.13mmol)およびＨＯＢｔ(16mg、0.12mmol)を室温で２時間撹拌してから、相当するアミンＲＮＨ2(0.13mmol)およびHunig塩基(38μL、0.22mmol)を続いて加えて室温で終夜撹拌した。得られた混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し題記化合物を得た。
【表１５】
2010132673.tif 000083
【０１８４】
実施例８４−８６
実施例８４−８６は中間体Ｈより以下のようにして調製した：
中間体Ｈ(40mg、0.083mmol)、ＥＤＡＣ(25mg、0.13mmol)およびＨＯＢｔ(16mg、0.12mmol)を室温で２時間撹拌してから、相当するアルコールＲＯＨおよびHunig塩基を続いて加え、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し題記化合物を得た。
【表１６】
2010132673.tif 000084
【０１８５】
実施例８７
【化６８】
2010132673.tif 000085
実施例47のアルデヒド(0.040g、0.114mmol)をＤＭＦ(1mL)に溶解し、2-クロロキノキサリン(0.0188g、0.114mmol)、水酸化ナトリウム(0.0054mg、0.138mmol)、ヨウ化N,N'-ジメチルイミダゾリウム(0.084mg、0.038mmol)、およびp-トルエンスルホン酸ナトリウム塩(0.008mg、0.044mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、溶液を80℃に加熱しヨウ化N,N'-ジメチルイミダゾリウムおよび水酸化ナトリウムを追加した。１時間後、反応液を室温にまで冷却し、水を加えた。得られた沈殿を集めて逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し題記化合物を得た(0.003g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.61min、
ＬＣＭＳ (M+H)+=478、MW: 477.5.
【０１８６】
実施例８８
【化６９】
2010132673.tif 000086
【０１８７】
工程Ａ：
【化７０】
2010132673.tif 000087
【０１８８】
実施例２(500mg)に対して塩化チオニル(6mL)を室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、塩化チオニルを減圧留去し88Aを白色固体として得た(HC1塩、580mg)。
工程Ｂ：酸クロリド88A(0.020g、0.048mmol)およびアニソール(0.026mL、0.238mmol)を1,2-ジクロロエタン(1mL)に溶解し、０℃に冷却して三酸化アルミニウム(0.0095g、0.071mmol)を加えた。０℃で２時間後溶液を室温にまで戻し三酸化アルミニウム(0.140g)を追加した。室温で終夜撹拌後、水(0.2mL)を加えて反応を停止し溶媒を留去した。残渣を最小量のメタノール／水から再結晶化し濾取して題記化合物を得た(0.0065g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.29min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=456、 MW:455.5.
【０１８９】
実施例８９−９６
実施例８８と同様にして以下の化合物を得た。
【表１７】
2010132673.tif 000088
【０１９０】
実施例９７
【化７１】
2010132673.tif 000089
【０１９１】
工程Ａ：
【化７２】
2010132673.tif 000090
【０１９２】
3-フルオロニトロベンゼン(10.0g、71mmol)、モルホリン(27mL)およびＤＭＳＯ(118mL)の混合物を110℃で36時間撹拌し、室温にまで冷却後水(800mL)中に注いだ。該混合物を20分間撹拌した後、固定を吸引濾過して減圧下で乾燥して13.6gの97Aを山吹色の固体として得た(収率92%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.48min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=209.1. 
【０１９３】
工程Ｂ：
【化７３】
2010132673.tif 000091
97A(13.6g、65mmol)にメタノール(225mL)を加えてスラリーとし、室温で蟻酸アンモニウム(20.5g、326mmol)および10%Ｐｄ／Ｃ(2.0g)を続いて加えて混合物を室温で48時間撹拌した。セライトパッドを用いて濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残渣を水(50mL)と酢酸エチル(150mL)で分配した。二層を分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した(2x50mL)。有機層を集めて食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し、減圧下で濃縮し97Bを黄褐色固体として得た(10.8g、収率93%)。
ＬＣＭＳ (M+H)+=179.2.
【０１９４】
工程Ｃ：
【化７４】
2010132673.tif 000092
【０１９５】
化合物
【化７５】
2010132673.tif 000093
(2.0g、4.2mmol)（ＷＯ02/40486の記載に従って合成した）に無水メタノールを加えてスラリーとし、4NＨＣｌ／無水ジオキサン18mLを室温で加えた。得られた透明な溶液を室温で16時間撹拌し反応混合物を減圧下に濃縮した。得られたオイルを1.5N水酸化カリウム水溶液16mLに溶解して50℃で３時間加熱した。室温にまで冷却した後、混合物を水50mLで希釈し、pHがおよそ３から４となるまで10％塩酸を加えた。得られた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し減圧下に乾燥し97Cを白色固体として得た(1.47g、収率99%)。分析用の97Cは10%含水アセトニトリルより再結晶した
1Ｈ-ＮＭＲ(CD30D):δ 8.21(br s,1H), 8.11(br s,1H), 7.89-7.91(m,2H), 7.67(br s,1H), 7.44(d,1H), 3.40(q,2H), 2.86(s,3H), 2.36(s,3H), 1.25(s,3H).
ＨＰＬＣ:2.24min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=354.2. 
【０１９６】
工程Ｄ：題記化合物
97C(40 mg、0.11mmol)、ＨＡＴＵ(65 mg、0.17 mmol)、ジイソプロピルアミン(20 RL、0.11 mmol)、97B (39 mg、0.22 mmol)およびN-メチルピロリジノン0.3mLの混合物を80℃で16時間加熱し、反応混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製して題記化合物を淡褐色固体として得た(41mg、収率74%)。
1Ｈ-ＮＭＲ(CD30D w/TFA):δ 8.28(s,1H), 8.19(s,1H), 8.16(d,1H), 8.11(d,1H), 7.84(s,1H), 7.71(d,1H), 7.58(t,2H), 7.47(d,1H), 3.44(q,2H), 2.94(s,3H), 2.47(s,3H), 1.26(t,3H).
ＨＰＬＣ ret.t.:3.30min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=497.5. 
【０１９７】
実施例９８
【化７６】
2010132673.tif 000094
題記化合物を実施例９７の調製の記述に従って調製した。ここでは、工程Ｃの97Cを実施例化合物70（ＷＯ02/40486）で置き換えた。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.26min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=590.2. 
【０１９８】
実施例９９
【化７７】
2010132673.tif 000095
題記化合物を実施例９７の調製の記述に従って調製した。ここでは、工程Ｃの97Cを実施例化合物70（ＷＯ02/40486）で、工程Ｄの97Bを4-アミノピリジンでそれぞれ置き換えた。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.95min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=506.4. 
【０１９９】
実施例１００
【化７８】
2010132673.tif 000096
題記化合物を実施例９７の調製の記述に従って調製した。ここでは、工程Ｃの97Cを実施例化合物70（ＷＯ02/40486）で、工程Ｄの97Bを4-アミノピリジンでそれぞれ置き換えた。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.01min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=590.2.
【０２００】
実施例１０１−１０４
以下の化合物を実施例１００の記載と同様の方法で調製した。
【表１８】
2010132673.tif 000097
【０２０１】
実施例１０５
【化７９】
2010132673.tif 000098
【０２０２】
工程Ａ：
【化８０】
2010132673.tif 000099
塩化3-ニトロ-4-メチルベンゾイル(215mg、1.08mmol)およびN-トリル-3-tert-ブチル-5-アミノピラゾール・塩酸塩(287mg、1.08mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(0.38mL、2.2mmol)を加えて、反応混合物を２時間撹拌した。反応液を濃縮してオイルとし、これをＥｔＯＡｃ(50 mL)に溶解してＮａＨＣ０3水溶液、水、食塩水で連続して洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し濾過し、濃縮して得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(10%その後30%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、当該ニトロアミドを得た(420mg、収率99%)。
【０２０３】
上記固体をＥｔＯＨ(156mL)に溶解し、5%Ｐｄ／Ｃ(湿った状態、10035mg)を加えて、一度脱気した後水素風船で水素を満たした。反応液を撹拌し、濾過し濃縮して白色固体を得た(403mg、収率99%)。これは更なる精製を行うことなく次の反応に供した。
ＬＲＭＳ 363.6 (M+H).
工程Ｂ：題記化合物
実施例１及び２に記載の方法に従って、工程Ａで得られた中間体から題記化合物を調製した。
【０２０４】
実施例１０６
【化８１】
2010132673.tif 000100
【０２０５】
工程Ａ：
【化８２】
2010132673.tif 000101
3,5-ジフルオロニトロベンゼン(4.1g、26mmol)およびモルホリン(11mL)の混合物を100℃で16時間加熱した後終夜で室温にまで戻した。生成した固体を吸引濾過して塩化メチレン(250mL)に溶解し、該溶液を1NＨＣｌ(2x100mL)、食塩水(100mL)で続いて洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、106Aを黄色固体として得た(4.0g、収率69%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.85min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=227.2. 
【０２０６】
工程Ｂ：
【化８３】
2010132673.tif 000102
106A (4.0 g、18 mmol)、10%パラジウム炭素(0.4 g)およびエタノール(150mL)の混合物を水素ガス中室温で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して106Bを灰白色固体として得た(3.4g、収率96%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.92min. 
ＬＣＭＳ (M+H)+=197.1. 
工程Ｃ：題記化合物
工程Ｄにおける97bを106Bで置き換え、実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.04 min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=532.0. 
【０２０７】
実施例１０７
【化８４】
2010132673.tif 000103
工程Ｃの97Cを実施例化合物70（ＷＯ02/40486）で、更に工程Ｄの97Bを106Bでそれぞれ置き換えて、実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.52min
ＬＣＭＳ (M+H)+=608.5.
【０２０８】
実施例１０８
【化８５】
2010132673.tif 000104
【０２０９】
工程Ａ：
【化８６】
2010132673.tif 000105
3-フルオロニトロベンゼン(1.0g、7.1mmol)および1-メチルピペリジン(5mL)の混合物を３日間130℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を水(100mL)で希釈し酢酸エチルで抽出した(4x40mL)。抽出液を集めて濃縮し得られた暗赤色オイルをジクロロメタン(75 mL)に溶解し1N塩酸で洗浄した(3x25mL)。酸性の洗浄液を集めて3N水酸化カリウム水溶液でpH７に中和しジクロロメタンで抽出した(3x40mL)。抽出液を集めて食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して減圧濃縮し108Aを暗褐色オイルとして得た(0.92g、59%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.97min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=222.1.
【０２１０】
工程Ｂ：
【化８７】
2010132673.tif 000106
106Bの調製と同様にして、108Bを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.17min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=192.3.
【０２１１】
工程Ｃ：題記化合物
工程Ｄの97Bを108Bで置き換え、実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.14min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=527.3. 
【０２１２】
実施例１０９
【化８８】
2010132673.tif 000107
実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.22min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=571.4.
【０２１３】
実施例１１０
【化８９】
2010132673.tif 000108
【０２１４】
工程Ａ：
【化９０】
2010132673.tif 000109
【０２１５】
3-フルオロニトロベンゼン(1.0g、7.1mmol)、ピラゾール(0.58g、8.5mmol)、炭酸セシウム(2.8g、8.5mmol)およびN-メチルピロリジノン(4mL)の混合物を17時間100℃に加熱した。室温にまで冷却してから、該混合物に水(75mL)を加えて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を集めて、食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して減圧濃縮し110Aを暗褐色オイルとして得た(1.7g、収率71%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.42min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=190.1.
【０２１６】
工程Ｂ：
【化９１】
2010132673.tif 000110
110A (0.95 g、5.0 mmol)、10%パラジウム炭素(0.27 g)および酢酸エチル(10mL)の混合物を水素ガス中室温で17時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して110Bを黄白色オイルとして得た(0.73g、91%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.74min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=160.1.
工程Ｃ：題記化合物
工程Ｄにおいて97BをＨＯＢに置き換え、実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.91min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=495.3.
【０２１７】
実施例１１１
【化９２】
2010132673.tif 000111
実施例９７の方法と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.97min. 
ＬＣＭＳ (M+H)+=539.3. 
【０２１８】
実施例１１２
【化９３】
2010132673.tif 000112
【０２１９】
工程Ａ：
【化９４】
2010132673.tif 000113
3-ブロモニトロベンゼン(1.0g、5.0mmol)、イミダゾール(0.51g、7.5mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.89g、5.0mmol)、ジベンジリデンアセトン(0.06g、0.25mmol)、炭酸セシウム(1.8g、5.5mmol)、銅トリフレートベンゼン付加物(0.12g、0.25mmol)およびキシレン(1mL)の混合物を120℃で36時間加熱した。室温にまで冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(2 x 50 mL)次いで1N塩酸(2 x 75 mL)で洗浄した。酸性の洗浄液を3NＫＯＨ水溶液でpH７に中和しジクロロメタン(3 x 40 mL)で抽出した。有機抽出層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して、減圧濃縮し112Aを暗赤色半固体として得た(0.55g、収率58%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.44min. 
ＬＣＭＳ (M+H)+=190.1. 
【０２２０】
工程Ｂ：
【化９５】
2010132673.tif 000114
112A(0.55g、2.9mmol)、10%パラジウム炭素(0.15g)およびメタノール(15mL)の混合物を水素ガス中室温で17時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して112Bを黄白色固体として得た (0.36g、77%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.19 min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=160.1. 
工程Ｃ：題記化合物
工程Ｄにおいて97Bを112Bで置き換え、実施例９７の調製と同様にして題記化合物を調製した。
【０２２１】
実施例１１３
【化９６】
2010132673.tif 000115
実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.32 min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=539.3. 
【０２２２】
実施例１１４
【化９７】
2010132673.tif 000116
【０２２３】
工程Ａ：
【化９８】
2010132673.tif 000117
【０２２４】
3-ブロモニトロベンゼン(1.0g、5.0mmol)、2-ピロリジノン(0.50g、5.9mmol)、炭酸カリウム(1.37g、9.9mmol)、trans-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.06mL、0.50mmol)の混合物に対して無水1,4-ジオキサンおよびヨウ化銅(I)を続いて加え、110℃で24時間加熱した。室温にまで冷却した後、混合物を水(50 mL)および酢酸エチル(75 mL)に分配した。水層を更に酢酸エチルで抽出し(2 x 50mL)、抽出液を集めて食塩水(30 ml)で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して減圧濃縮し暗褐色固体の粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（70%−100%酢酸エチル／n-ヘキサン）で精製し減圧濃縮して114Aを黄白色固体として得た(0.68g、収率68%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.11min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=208.1. 
【０２２５】
工程Ｂ：
【化９９】
2010132673.tif 000118
114A (0.68g、3.3mmol)、10%パラジウム炭素(0.35g)およびメタノール(10mL)の混合物を水素ガス中室温で17時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して114Bを灰白色固体として得た(0.55g、収率95%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.34 min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=177.1.
工程Ｃ：工程Ｄにおいて97Bを114Bで置き換え、実施例９７の調製と同様にして題記化合物を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.68 min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=512.2.
【０２２６】
実施例１１５
【化１００】
2010132673.tif 000119
実施例９７の調製と同様にして、題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.77 min. 
ＬＣＭＳ (M+H)+=556.3.
【０２２７】
実施例１１６
【化１０１】
2010132673.tif 000120
【０２２８】
工程Ａ：
【化１０２】
2010132673.tif 000121
【０２２９】
4-メチル-3-ニトロアニリン(3.93g、25.8mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、室温でアルゴン下2-クロロピリジン-4-カルボニルクロリド(5.00g、28.4mmol)、続いてトリエチルアミン(8.0mL、56.7mmol)をシリンジで加えて得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し残渣をジクロロメタン(20mL)中で粉砕し固体を濾取して116Aを黄色固体として得た(7.50g、収率99.6%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.13min. 
(M+H)+(m/z) 292.3.
【０２３０】
工程Ｂ：
【化１０３】
2010132673.tif 000122
116A (7.50g)にモルホリン(50ml)を加え、混合物をアルゴン下で20時間100℃に加熱した。その後室温にまで冷却し氷水(600mL)を撹拌しながらこれに混合物をゆっくりと注いだ。この混合物を室温で15分間撹拌し生じた沈殿を濾過して集め減圧乾燥して116Bを黄白色固体として得た(5.50g、収率62.5%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.39min.
(M+H)+(m/z) 343.4.
【０２３１】
工程Ｃ：
【化１０４】
2010132673.tif 000123
無水エタノール(100mL)中の化合物116B (1.50g)に対して、10%パラジウム炭素を加え混合物を水素下(30psi)で６時間振盪した。溶液をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去して116Cを黄白色固体として得た(1.33g)。
(M+H)+(m/z) 313.3.
【０２３２】
工程Ｄ：
【化１０５】
2010132673.tif 000124
化合物116C(0.20g、58mmol)、4-クロロ-5-メチルピロロトリアジン-6-エチルカルボキシレート(0.14g、0.58mmol)および無水ＤＭＦを室温で20時間撹拌した。反応液を氷冷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し得られた沈殿を集めて水洗し116Dを淡黄色固体として得た(0.30g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.96min. 
(M+H)+(m/z) 516.2.
【０２３３】
工程Ｅ：
【化１０６】
2010132673.tif 000125
116D(0.30g、0.58mmol)、1N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)およびメタノール(2mL)の混合物を60℃で４時間加熱した。メタノールを減圧除去し水溶液を1N塩酸でpH２に酸性化した。得られた固体を集めて水洗し116Eを黄白色固体として得た(0.24g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.26min. 
(M+H)+(m/z)488.2. 
【０２３４】
工程Ｆ：
【化１０７】
2010132673.tif 000126
題記化合物
116E(40mg、0.082mmol)、ＥＤＡＣ(19mg、0.098mmol)、ＨＯＢｔ(13mg、0.098mmol)、Hunig塩基(43μL、0.25mmol)を室温で0.5時間撹拌し、エチルアミン塩酸塩(13mg、0.16mmol)を加えて終夜撹拌した。粗反応混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し題記化合物を白色固体として得た(28mg)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.12min. 
(M+H)+(m/z) 515.1.
【０２３５】
実施例１１７
【化１０８】
2010132673.tif 000127
実施例１１６の調製の工程Ｆと同様にして題記化合物を116Eより調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.82 min.
(M+H)+(m/z) 591.2.
【０２３６】
実施例１１８
【化１０９】
2010132673.tif 000128
実施例１１６の調製の工程Ｆと同様にして題記化合物を116Eより調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.82 min. 
(M+H)+(m/z) 592.2. 
【０２３７】
実施例１１９
【化１１０】
2010132673.tif 000129
【０２３８】
工程Ａ：
【化１１１】
2010132673.tif 000130
3-フルオロベンゾニトリル(10.0g、82.6mmol)、モルホリン(40mL、0.45mol)およびＤＭＳＯ(70mL)を100℃で３日間加熱した。混合物を室温にまで冷却し冷水(500mL)中へ注いだ。生成した固体を濾過して集め119Aを桃色の固体として得た(9.52g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.30 min. 
(M+H)+(m/z) 189.2.
【０２３９】
工程Ｂ：
【化１１２】
2010132673.tif 000131
119A(9.50g)と6N硫酸水溶液(80mL)との混合物を20時間環流した。０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(50%w/w)をゆっくり加えてpH２に調節した。15分間撹拌後生じた固体を濾過して集め水洗し、その後酢酸エチル(600ml)中で粉砕した。濾過した水溶液は更に酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を集めて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して減圧濃縮し119Bを紅梅色の固体として得た(9.50g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.94min. 
(M+H)+(m/z) 208.1.
【０２４０】
工程Ｃ：
【化１１３】
2010132673.tif 000132
無水ジクロロメタン中の119B (10.3g、50.0mmol)に対して、室温で塩化オキザリルをゆっくりと加え続いて無水ＤＭＦ１滴を落とした。反応液を室温で３時間撹拌し溶媒を減圧下に除去して得られたオイルを無水ジクロロメタンに溶解した。4-メチル-3-ニトロアニリン(50mmol)、続いてトリエチルアミン(20mL、140mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロメタン(400mL)を加えて反応液を希釈し、水(150mLx2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mLx2)で洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過して減圧濃縮し得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶し119Cを黄色固体として得た(9.57g、収率56%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.07min. 
(M+H)+(m/z) 342.1.
【０２４１】
工程Ｄ：
【化１１４】
2010132673.tif 000133
化合物116Cの記載と同様にして化合物119Dを調製した。
【０２４２】
工程Ｅ：
【化１１５】
2010132673.tif 000134
化合物116Cを化合物119Dで置き換え、116Dの調製と同様にして4-クロロ-5-メチルピロロトリアジン-6-エチルカルボキシレートから119Eを調製した。
【０２４３】
工程Ｆ：
【化１１６】
2010132673.tif 000135
116Eの調製と同様にして、119Eより119Fを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.78min.
(M+H)+(m/z) 487.2. 
工程Ｇ：題記化合物
実施例116の調製における工程Ｆと同様にして、題記化合物を119Fより調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.68min. 
(M+H)+(m/z) 514.1.
【０２４４】
実施例１２０−１２３
実施例１２０−１２３は実施例119の記載と同様にして調製した。
【表１９】
2010132673.tif 000136
【０２４５】
【表２０】
2010132673.tif 000137
【０２４６】
実施例１２４
【化１１７】
2010132673.tif 000138
【０２４７】
工程Ａ：
【化１１８】
2010132673.tif 000139
2-クロロピリジン-4-カルボニルクロリドを塩化3,5-ジフルオロベンゾイルで置き換え、化合物114Aの調製と同じ方法を用い、化合物124を4-メチル-3-ニトロアニリンより調製した。
【０２４８】
工程Ｂ：
【化１１９】
2010132673.tif 000140
化合物124A(12.2g)とモルホリン(80mL)をアルゴン下で３日間環流した。得られた混合物を室温にまで冷却し、撹拌しつつ氷水(1000mL)中に注いだ。混合物を室温で15分間撹拌し生じた固体を濾過して集め減圧下で乾燥して124Bを淡黄色固体として得た(14.6g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.35min. 
(M+H)+(m/z) 360.1.
【０２４９】
工程Ｃ：
【化１２０】
2010132673.tif 000141
化合物124Cを、Ｐｄ／Ｃ触媒と水素を用いて水素化することにより調製した。
【０２５０】
工程Ｄ：
【化１２１】
2010132673.tif 000142
化合物119Dを化合物124Cで置き換え、116Dの記載と同様にして、4-クロロ-5-メチルピロロトリアジン-6-エチルカルボキシレートより124Dを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.59min. 
(M+H)+(m/z) 533.3.
【０２５１】
工程Ｅ：
【化１２２】
2010132673.tif 000143
116Eの記載と同様にして124Dから124Eを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.06min. 
(M+H)+(m/z) 505.0. 
工程Ｆ：題記化合物
実施例116の調製の工程Ｆの記載と同様にして124Eより題記化合物を調製した。
【０２５２】
実施例１２５−１４７
実施例１２４の記載と同様にして実施例１２５−１４７の化合物を調製した。
【表２１】
2010132673.tif 000144
【０２５３】
【表２２】
2010132673.tif 000145
【０２５４】
【表２３】
2010132673.tif 000146
【０２５５】
実施例１４８
【化１２３】
2010132673.tif 000147
【０２５６】
工程Ａ：
【化１２４】
2010132673.tif 000148
化合物119Dを2-メチル-5-ニトロアニリンで置き換え、116Dの記載と同様にして4-クロロ-5-メチルピロロトリアジン-6-エチルカルボキシレートより148Aを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.55min.
(M+H)+(m/z) 356.3. 
【０２５７】
工程Ｂ：
【化１２５】
2010132673.tif 000149
116Eの記載と同様にして148Aより148Bを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.89min. 
(M+H)+(m/z) 328.1. 
【０２５８】
工程Ｃ：
【化１２６】
2010132673.tif 000150
エチルアミン・塩酸塩をメチルベンジルアミンで置き換え、実施例116調製の工程Ｆの記載と同様にして148Bから化合物148Cを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.32min. 
(M+H)+(m/z) 431.2.
【０２５９】
工程Ｄ：
【化１２７】
2010132673.tif 000151
Ｐｄ/Ｃと水素を用いて水素化することにより化合物148Dを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.37min.
(M+H)+(m/z) 401.3. 
【０２６０】
工程Ｅ：題記化合物
148D(30mg、0.075mmol)を無水ＤＭＦ(0.3mL)に溶解し、室温でトリエチルアミン(0.14mmol)、続いて塩化2-メチルベンゾイル(0.11mmol)を加えて得られた混合物を終夜撹拌した。粗反応混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し、題記化合物を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.37min. 
(M+H)+(m/z) 519.2.
【０２６１】
実施例１４９−２０６
工程Ｃにおいて(S)-(α)-(-)-メチルベンジルアミンを適切なアミンで、工程Ｅにおいて塩化2-メチルベンゾイルを適切な酸クロリドでそれぞれ置き換え、実施例148の調製の記載と同様にして以下の化合物を調製した。
【表２４】
2010132673.tif 000152
【０２６２】
【表２５】
2010132673.tif 000153
【０２６３】
【表２６】
2010132673.tif 000154
【０２６４】
【表２７】
2010132673.tif 000155
【０２６５】
【表２８】
2010132673.tif 000156
【０２６６】
【表２９】
2010132673.tif 000157
【０２６７】
実施例２０７
【化１２８】
2010132673.tif 000158
工程Ａ：
【０２６８】
【化１２９】
2010132673.tif 000159
クロロピロロトリアジン(2.03g、8.47mmol)および3-ニトロ-5-メチルアニリン(1.41g、9.3mmol)をＤＭＦ(25mL)に懸濁し、室温で24時間撹拌した。30分間かけて水を加え溶液を１時間撹拌しその後ＮａＨＣ０3水溶液を加えてpHを中性に調節した。固体を濾取し、水洗、乾燥して化合物Ａを淡黄褐色固体として得た(2.58g、収率85%)。
【０２６９】
工程Ｂ：
【化１３０】
2010132673.tif 000160
化合物Ａ(825mg、2.32mmol)をＴＨＦ(2mL)およびＭｅＯＨ(1mL)に溶解し、1ＮＮａＯＨ(6mL)を加えて反応液を60℃で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、有機溶媒を除いて濃縮し、1NＨＣｌを加えてpHを中性に調節した。固体を濾取し水洗、乾燥して化合物Bを得た。
ＨＰＬＣ (条件 A):3.40min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=328.1. 
【０２７０】
工程Ｃ：
【化１３１】
2010132673.tif 000161
【０２７１】
化合物Ｂ(2.32mmol)、ＥＤＣＩ(489mg、2.55mmol)およびＨＯＢｔ(345mg、2.55mmol)をＤＭＦ(6mL)に溶解し、室温で１時間撹拌してn-プロピルアミン(0.38mL、6.4mmol)を加えた。反応液を４時間撹拌して水を加え生成物を沈殿させた。固体を濾取してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(33%酢酸エチル／ヘキサン)で精製して化合物Cを白色固体として得た(0.79g、収率93%)。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDC13) :δ 9.11(s,1H), 7.92(m,2H), 7.71(s,1H), 7.36(d,J=8.4Hz,1H), 5.82(br m,1H), 3.34(q,J=6.7Hz,2H), 2.86(s,3H), 2.41(s,3H), 1.58(m,2H), 1.16(t,J=7.5Hz,3H).
ＨＰＬＣ (条件 A): 3.42min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=369.3.
【０２７２】
工程Ｄ：
【化１３２】
2010132673.tif 000162
化合物Ｃ(794mg、2.16mmol)、10%Ｐｄ/Ｃ(250mg、wet)およびＭｅＯＨ(20mL)の混合物を脱気し、水素ガスを充填する操作を３回行い２時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して化合物Ｄを得た(691mg、収率95%)。
1Ｈ-ＮＭＲ(CDC13):δ 7.94(s,1H), 7.73(s,1H), 7.53(s,1H), 7.23(m,1H), 7.06(d,J=8.1Hz,1H), 6.53(dd,J=8.1,2.2Hz,1H), 5.86(br m,1H), 3.43(q,J=6.6Hz,2H), 2.91(s,3H), 2.27(s,3H), 1.68(m,2H), 1.02(t,J=7.3Hz,3H).
ＨＰＬＣ (条件 A):2.39min.
ＬＣＭＳ (M+H)+=339.2.
工程Ｅ；題記化合物
化合物Ｄ(2.5g、7.4mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(50mL)に懸濁し、ＤＩＰＥＡ(1.42μL)を室温で加えた。反応混合物を0℃に冷却し、クロロ蟻酸エチル(0.77mL)を加えた。反応液を室温で２時間撹拌しその後ＭｅＯＨで反応を停止した。溶媒を除去し水(40mL)を加えて生成物を沈殿させた。生成物を吸引濾過して水洗し、熱ＭｅＯＨに溶解して活性炭で脱色しＥｔＯＨから再結晶して題記化合物を純粋な生成物として得た(2.10g、収率70%)。
【０２７３】
実施例２０８−２３３
適切な酸クロリド、クロロ蟻酸エステルおよびイソシアネートを用い実施例１の記載と同じ方法で下式の化合物を調製した。式中、ＷおよびＢaは表中に掲げた。
【化１３３】
2010132673.tif 000163
【０２７４】
【表３０】
2010132673.tif 000164
【０２７５】
【表３１】
2010132673.tif 000165
【０２７６】
【表３２】
2010132673.tif 000166
【０２７７】
実施例２３４
【化１３４】
2010132673.tif 000167
【０２７８】
工程Ａ：
【化１３５】
2010132673.tif 000168
Ｈ2ＳＯ4(5.5mL)を氷冷し、p-トリル酢酸(0.6g、4.1mmol)を加えた。ＮａＮ０3(0.35g、4.1mmol)をゆっくりと加え、混合物を０−５℃で８時間撹拌した。溶液を注意深く氷上に注ぎ固体を濾取して水洗し3-ニトロ-p-トリル酢酸を得た(0.59g、収率74%)。
未精製の固体(160mg)をＭｅＯＨ(15mL)に溶解し、10%Ｐｄ/Ｃの存在下水素風船で室温で２時間水素化を行った。濾過して、3-アミノ-p-トリル酢酸を黄色固体として得た(131mg、収率97%)。
【０２７９】
工程Ｂ：
【化１３６】
2010132673.tif 000169
3-アミノ-p-トリル酢酸(131mg、0.8mmol)および1B(220mg、0.92mmol)をＤＭＦ(2mL)中で18時間撹拌した。水を加えて生成物を沈殿させＮａＨＣＯ3水溶液を加えてpHを６に調節した。固体を濾取し水洗、乾燥して上記エステルを得た(62%)。
工程Ｃ：題記化合物
ＤＭＦ(2mL)中の上記カルボン酸(86mg、0.23mmol)に対し、ＥＤＣ(49mg、0.26mmol)およびＨＯＢｔ(35mg、0.26mmol)を加えた。混合物を１時間撹拌した後メチルアミン(0.25ml、2MＴＨＦ溶液)を加えた。反応液を18時間撹拌してから水(12mL)を加えた。固体を濾取して題記化合物を得た(75mg、収率84%)。
ＨＰＬＣ ret.t.: 2.85 min.
(M+H)+:395.2,
【０２８０】
実施例２３５と２３６
【化１３７】
2010132673.tif 000170
実施例2および3の方法に従い、実施例234から実施例２３５および２３６を調製した。
【０２８１】
【表３３】
2010132673.tif 000171
【０２８２】
実施例２３７
【化１３８】
2010132673.tif 000172
【０２８３】
工程Ａ：
【化１３９】
2010132673.tif 000173
化合物1Bを標準的な懸化方法で加水分解し、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ法によりn-プロピルアミンと縮合させてC-6 n-プロピルアミドオキソピロロトリアジンを得た。この化合物(1.65g、7mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、ＰＯＣｌ3(0.8mL、8.45mmol)とＤＩＰＥＡ(1L、5.6mol)を加え、溶液を10時間還流した。反応液を冷却後、氷水のＮａＣＯ3溶液に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃで抽出しＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して濃縮し塩化物を黄色の固体として得た(1.65g、収率93%)。これは更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
【０２８４】
工程Ｂ：
【化１４０】
2010132673.tif 000174
3-ニトロ-4-メチルベンズアミド(402mg、2.2mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、プロピオン酸無水物(2.45mmol)およびＤＭＡＰ(381mg、3.1mmol)を加えて反応混合物を55℃で加熱した。プロピオン酸無水物(2.45mmol)およびＤＭＡＰ(1.4 eq)を追加し反応温度を85℃に上げて２時間加熱した。反応容器を冷却しＣＨ2Ｃ１2(50mL)および水(25mL)の混合物中に注いだ。有機層を1NＨＣｌおよび食塩水で洗浄しＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して減圧濃縮し得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(15%次いで30%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製してニトロイミド体を得た(333mg、収率63%)。
上記化合物(152mg、0.6mmol)をＥｔＯＨ(6mL)中に溶解し、5%Ｐｄ／Ｃ(湿状態、35mg)を加えて容器を脱気し水素風船下で水素を満たした。反応液を2時間撹拌し、濾過して濃縮し白色固体を得た。これは更なる精製を行うことなく次の反応に用いた(132mg、収率99%)。
上記アニリン(20mg)および塩化物(20mg)をＤＭＦ(0.25mL)中で混合し18時間撹拌した。該溶液に水(1mL)を滴下しＮａＨＣ０3水溶液で希釈した。固体を２時間強く撹拌し濾過して水洗し33.6mgを得た(収率98%)。
【０２８５】
実施例２３８
【化１４１】
2010132673.tif 000175
【０２８６】
工程Ａ：
【化１４２】
2010132673.tif 000176
3-ニトロ-4-メチルベンズアミド(0.2g、1.1mmol)をジクロロメタン(6mL)に懸濁し、塩化オキサリル(0.12mL、1.3mmol)を０℃で加えた。溶液を室温にまで加温し１時間撹拌した後18時間加熱環流した。溶液を冷却し、揮発成分を除去して濃縮し減圧下に乾燥して目的物を得た。これは更に精製を行うことなく次の反応に供した。
【０２８７】
工程Ｂ：
【化１４３】
2010132673.tif 000177
当該アシルイソシアネートに対して、ＣＨ2Ｃｌ2(5mL)およびＥｔＯＨ(1mL)を加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去しＥｔＯＡｃを加えて固体を濾取しエーテルで洗浄して白色固体を得た(203mg、収率73%)。粗生成物の固体をＭｅＯＨ(25mL)に溶解し5%Ｐｄ／Ｃの存在下で水素風船を用いて水素化を行い、濾過して白色固体を得た(174mg、収率97%)。
工程Ｃ：題記化合物
前工程の固体を標準的な条件で上記のピロロトリアジンクロリドと縮合させ題記の化合物を収率５５％で得た。
【０２８８】
実施例２３９−２６７
アシルイソシアネートと適切なアミンとを反応させ実施例２３８の記載と同様にして実施例239-267を調製した。
【化１４４】
2010132673.tif 000178
【０２８９】
【表３４】
2010132673.tif 000179
【０２９０】
【表３５】
2010132673.tif 000180
【０２９１】
【表３６】
2010132673.tif 000181
【０２９２】
【表３７】
2010132673.tif 000182
【０２９３】
実施例２６８−２８４
工程Ａ：
【化１４５】
2010132673.tif 000183
【０２９４】
塩化4-メチル-3-ニトロベンゾイル(1.09g、5.87mmol)をＤＭＦ(10mL)に溶解し、フタルイミド(0.86g、5.87mmol)、Ｂｕ4ＮＩ(50mg)、およびＫ2ＣＯ3(0.97g)を加えて反応混合物を４時間高速で撹拌した。水を滴下してスラリーを15分間撹拌した。固体を濾取し水洗して保護アミンを得た(1.68g、収率97%)。
上記の固体(0.75g)をＥｔＯＨ(25mL)中に懸濁しヒドラジン(0.39mL)を加えた。反応混合物を８時間60℃に加熱してから冷却した。ＭｅＯＨ(25mL)を加えて懸濁液を強く撹拌し固体を粉砕した。生成物を濾取してＭｅＯＨ(2x)で洗浄し生成物を得た(0.38g、収率90%)。
【０２９５】
工程Ｂ：
【化１４６】
2010132673.tif 000184
アミン(0.38g、2.3mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(10mL)に溶解し０℃に冷却してＤＩＰＥＡ(0.44mL、2.5mmol)を加えた。クロロ蟻酸エチル(0.22mL、2.3mmol)を加えて反応液を５分間撹拌し、続いてＭｅＯＨ(0.1mL)を加えた。混合物を濃縮して得られたオイルをＥｔＯＡｃ(30mL)に溶解し、水、希釈したＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し濃縮してオイルを得た。カラムクロマトグラフィー(25%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製してニトロ体を得た(500mg、収率92%)。
上記生成物をＥｔＯＨ(5mL)およびＥｔＯＡｃ(5mL)中に溶解し、5%Ｐｄ／Ｃを加えて容器を脱気し水素ガスで満たした(3x)。混合物を１時間撹拌し濾過して生成物を得た(177mg、収率99%)。
このアミンを縮合させ、実施例１と同様に処理して以下の表に記載の実施例化合物を得た。
【０２９６】
【化１４７】
2010132673.tif 000185
【０２９７】
【表３８】
2010132673.tif 000186
【０２９８】
【表３９】
2010132673.tif 000187
【０２９９】
実施例２８５−２９０
実施例３１と同様にして以下の化合物を調製した。
【化１４８】
2010132673.tif 000188
【０３００】
【表４０】
2010132673.tif 000189
【０３０１】
実施例２９１−２９３
工程Ａ：
【化１４９】
2010132673.tif 000190
【０３０２】
3-ニトロ-4-メチルアセトフェノン(0.4g、2.23mmol)をＥｔＯＨ(12mL)中に溶解し、5%Ｐｄ／Ｃ(湿状態、100mg)を加えた。フラスコを脱気し水素風船下で水素ガスを満たした(3x)。反応液を３時間撹拌し、濾過し、濃縮して3-アミノ-4-メチルアセトフェノンを得た(330mg、収率99%)。
工程Ｂ：実施例１と同様にして3-アミノ-4-メチルアセトフェノンを1Bと縮合させてC-6アミドとし、実施例２および３と同様の手法で下記の表の化合物を調製した。
【化１５０】
2010132673.tif 000191
【０３０３】
【表４１】
2010132673.tif 000192
【０３０４】
実施例２９４
【化１５１】
2010132673.tif 000193
【０３０５】
工程Ａ：
【化１５２】
2010132673.tif 000194
3-ニトロ-4-メチルアセトフェノン(0.lg、0.53mmol)をＭｅＯＨ(5mL)中に溶解し、アクフロオール(Accufluor)を加えて溶液を18時間加熱環流した。反応液を冷却し、濃縮して残渣をＣＨ2Ｃｌ2に懸濁した。溶液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し濾過し濃縮して得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(10%次いで25%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し上記生成物を得た(70mg、収率54%)。
【０３０６】
工程Ｂ：題記化合物
上記実施例と同様の手法でこの生成物をアミンに還元し、実施例237の調製の工程Ａで得られた中間体と直接縮合させ、ケタールを粗生成物として得た。これをアセトン(3mL)中3NＨＣｌ(0.1mL)で２日間処理し、その後飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し水(3mL)で希釈した。固体を濾取して題記の化合物55.3mgを得た。
【０３０７】
実施例２９５
【化１５３】
2010132673.tif 000195
【０３０８】
工程Ａ：
【化１５４】
2010132673.tif 000196
塩化3-ニトロ-4-メチルベンゾイル(1.6g)をＴＨＦ(50mL)およびＭｅＣＮ(50 mL)中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(5mL、2M ヘキサン溶液)とＴＥＡ(1.4mL)を０℃で加えた。反応混合物を０℃で24時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、黄色固体を粗生成物として得た(3.3g)。その一部をカラムクロマトグラフィー(25%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。
上記のジアゾケトンをＣＨ2Ｃｌ2(1mL)およびＥｔＯＨ(0.09mL)に溶解し、ＢＦ3ＯＥｔ2(0.006mL)を加えた。混合物を90分間撹拌しＢＦ3ＯＥｔ2(0.005mL)を追加した。反応混合物を16時間撹拌しシリカゲルプラグに直接通して精製し、ケトン体を得た(42.1mg、収率88%)。
【０３０９】
工程Ｂ：
【化１５５】
2010132673.tif 000197
上記実施例と同様の手法で該ケトン体をアミノアルコールに還元し実施例１のようにクロロピロロトリアジンと縮合してアルコールを得た(58mg)。
工程Ｃ：題記化合物
アルコールをＣＨ2Ｃｌ2に溶解しＰＣＣ(36.3mg、0.17mmol)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌しセライトで濾過しカラムクロマトグラフィー(25%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、ケトン体を得た(44mg、収率79%)。
【０３１０】
実施例２９６−３０５
実施例３１の方法に従い、実施例２９６−３０５を調製した。
【表４２】
2010132673.tif 000198
【０３１１】
実施例３０６−３０７
実施例３の記載と同じ方法により実施例３０６−３０７を調製した。
【表４３】
2010132673.tif 000199
【０３１２】
実施例３０８−３１１
実施例４８の記載と同様の方法により実施例３０８−３１１を調製した。
【表４４】
2010132673.tif 000200