【手続補正書】
【提出日】令和3年6月29日(2021.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者におけるα−Ｌ−イズロニダーゼ欠損症の治療に有用な治療レジメンのための組み合わせ製剤であって、前記製剤は：
（ａ）ＡＡＶ９カプシド、及び患者においてその発現を指令する調節性配列の制御下にあるヒトα−Ｌ−イズロニダーゼ（ｈＩＤＵＡ）をコードする配列を含む核酸であって、ヒトｈＩＤＵＡコード配列が、配列番号１のヌクレオチド配列または機能的ｈＩＤＵＡをコードする配列番号１と少なくとも約８０％同一である配列を有する、核酸を有する組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）；
（ｂ）グルココルチコイド、ステロイド、代謝拮抗剤、Ｔ細胞阻害剤、マクロライド、または細胞増殖抑制剤のうちの少なくとも１つから選択される少なくとも第１の免疫抑制剤；並びに
（ｃ）グルココルチコイド、ステロイド、代謝拮抗剤、Ｔ細胞阻害剤、マクロライド、または細胞増殖抑制剤のうちの少なくとも１つから選択される少なくとも第２の免疫抑制剤を含み、
少なくとも１の前記免疫抑制剤が、前記ｒＡＡＶの送達の前または同日に投与が開始され；
少なくとも１の前記免疫抑制剤が、ベクター投与後少なくとも８週間継続して投与される、
レジメン。
【請求項２】
前記患者は最初に静脈内ステロイド、続いて経口ステロイドが投与される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ｒＡＡＶが、ヒト対象への髄内注入のために製剤化されて；
（ｉ）≧４ヶ月齢〜＜９ヶ月齢のヒト対象に対する約１．２×１０12〜約６．０×１０12ＧＣもしくは約６．０×１０12〜約３．０×１０13ＧＣ；
（ｉｉ）≧９ヶ月齢〜＜１８ヶ月齢のヒト対象に対する約２×１０12〜約６．０×１０13もしくは約１．０×１０13〜約５．０×１０13ＧＣ；または
（ｉｉｉ）≧９ヶ月齢〜＜１８ヶ月齢のヒト対象に対する約２．２×１０12〜約１．１×１０13ＧＣもしくは約１．１×１０13〜約５．５×１０13ＧＣ；
の総平坦用量を投与する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
ヒトα−Ｌ−イズロニダーゼ（ｈＩＤＵＡ）をコードする異種核酸を含む組換えＡＡＶベクターを含む組成物であって、ヒトｈＩＤＵＡコード配列が、機能的ｈＩＤＵＡをコードする配列番号１または配列番号１と少なくとも約８０％同一である配列を有し、ＡＡＶベクターが、それを必要とするヒト対象への髄内注入のために製剤化されて：
（ａ）≧４ヶ月齢〜＜９ヶ月齢のヒト対象に対する約１．２×１０12〜約６．０×１０12ＧＣもしくは約６．０×１０12〜約３．０×１０13ＧＣ；
（ｂ）≧９ヶ月齢〜＜１８ヶ月齢のヒト対象に対する約２×１０12〜約６．０×１０13もしくは約１．０×１０13〜約５．０×１０13ＧＣ；または
（ｃ）≧９ヶ月齢〜＜１８ヶ月齢のヒト対象に対する約２．２×１０12〜約１．１×１０13ＧＣもしくは約１．１×１０13〜約５．５×１０13ＧＣ；
の総平坦用量を投与する、組成物。
【請求項５】
（ｉ）グルココルチコイド、ステロイド、代謝拮抗剤、Ｔ細胞阻害剤、マクロライド、または細胞増殖抑制剤のうちの少なくとも１つから選択される少なくとも第１の免疫抑制剤：及び
（ｉｉ）グルココルチコイド、ステロイド、代謝拮抗剤、Ｔ細胞阻害剤、マクロライド、または細胞増殖抑制剤のうちの少なくとも１つから選択される少なくとも第２の免疫抑制剤、
との共療法における使用であって、
免疫抑制剤の投与は、ＡＡＶベクターの送達の前または同日に開始し；
免疫抑制剤の少なくとも一方の投与は、ベクター投与後少なくとも８週間継続する、
使用のための、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ヒトα−Ｌ−イズロニダーゼ（ｈＩＤＵＡ）をコードする異種核酸を含む組換えＡＡＶベクターとの併用療法における使用のための免疫抑制剤であって、前記ヒトｈＩＤＵＡコード配列が、機能的ｈＩＤＵＡをコードする配列番号１または配列番号１と少なくとも約８０％同一である配列を有し、
前記免疫抑制剤が；（ａ）グルココルチコイド、ステロイド、代謝拮抗剤、Ｔ細胞阻害剤、マクロライド、または細胞増殖抑制剤のうちの少なくとも１つから選択される少なくとも第１の免疫抑制剤；及び（ｂ）グルココルチコイド、ステロイド、代謝拮抗剤、Ｔ細胞阻害剤、マクロライド、または細胞増殖抑制剤のうちの少なくとも１つから選択される少なくとも第２の免疫抑制剤を含み、
前記免疫抑制剤の投与は、ＡＡＶベクターの送達の前または同日に開始し；前記免疫抑制剤の少なくとも一方の投与は、ベクター投与後少なくとも８週間継続する、免疫抑制剤。
【請求項７】
前記ＡＡＶベクターが、それを必要とするヒト対象への髄内注入のために製剤化されて：
（ｉ）≧４ヶ月齢〜＜９ヶ月齢のヒト対象に対する約１．２×１０12〜約６．０×１０12ＧＣもしくは約６．０×１０12〜約３．０×１０13ＧＣ；
（ｉｉ）≧９ヶ月齢〜＜１８ヶ月齢のヒト対象に対する約２×１０12〜約６．０×１０13ＧＣもしくは約１．０×１０13〜約５．０×１０13ＧＣ；または
（ｉｉｉ）≧９ヶ月齢〜＜１８ヶ月齢のヒト対象に対する約２．２×１０12〜約１．１×１０13ＧＣもしくは約１．１×１０13〜約５．５×１０13ＧＣ、
の総平坦用量を投与する、請求項６に記載の免疫抑制剤。
【請求項８】
前記免疫抑制剤が、ベクター送達前に患者に投与可能な静脈内ステロイドと、ベクター送達後に患者に投与可能な経口ステロイドとを含む、請求項４に記載のまたは請求項５に記載の使用のための組成物若しくは請求項６または７に記載の使用のための免疫抑制剤。
【請求項９】
免疫抑制剤が、１つ以上のコルチコステロイド、及び任意に、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及び／または１つ以上のマクロライドである、請求項１〜３のいずれか１に記載の製剤、請求項５に記載の使用のための組成物若しくは請求項６または７に記載の使用のための免疫抑制剤。
【請求項１０】
前記１つ以上のマクロライドがテムシロリムスまたはシロリムスを含む、請求項１〜３または９のいずれか１に記載の製剤、請求項９に記載の使用のための組成物若しくは請求項９に記載の使用のための免疫抑制剤。
【請求項１１】
前記患者へのステロイドの投与が、ベクター投与の１２週間後に中止される、請求項２、３、９または１０のいずれか１に記載の製剤若しくは請求項８〜１０のいずれか１に記載の使用のための組成物または免疫抑制剤。
【請求項１２】
ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及びタクロリムスが、ベクター投与前０〜１５日間送達される、請求項１〜３または９〜１１のいずれか１に記載の製剤若しくは請求項８〜１１のいずれか１に記載の使用のための組成物または免疫抑制剤。
【請求項１３】
前記免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及びシロリムスである、請求項１〜３または９〜１１のいずれか１に記載の製剤若しくは請求項８〜１１のいずれか１に記載の使用のための組成物または免疫抑制剤。
【請求項１４】
前記免疫抑制剤がタクロリムス及びシロリムスの両方を含む場合、各々の低用量を使用して、約４ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、または合計約８ｎｇ／ｍＬ〜約１６ｎｇ／ｍＬの血液トラフレベルを維持する、請求項１〜３または９〜１２のいずれか１に記載の製剤若しくは請求項８〜１１のいずれか１に記載の使用のための組成物または免疫抑制剤。
【請求項１５】
前記免疫抑制剤がタクロリムスまたはシロリムスの一方のみを含み、総用量が約１６ｎｇ／ｍＬ〜約２４ｎｇ／ｍＬの範囲である、請求項１〜３または９〜１３のいずれか１に記載の製剤若しくは請求項５〜１３のいずれか１に記載の使用のための組成物または免疫抑制剤。
【請求項１６】
タクロリムスまたはシロリムスの一方のみが使用され、初期負荷用量が約３ｍｇ／ｍ2
である、請求項１〜３または９〜１５のいずれか１に記載の製剤若しくは請求項１５に記載の使用のための組成物または免疫抑制剤。
【請求項１７】
前記免疫抑制療法が、ベクター投与前の約−１４日目〜−１日目に開始される、請求項１〜３または９〜１６のいずれか１に記載の製剤若しくは請求項５〜１５のいずれか１に記載の使用のための組成物または免疫抑制剤。
【請求項１８】
前記コードされたｈＩＤＵＡが：
（ａ）配列番号２（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＮＰ＿０００１９３）のアミノ酸約１〜約６５３；及び
（ｂ）配列番号２の約アミノ酸２７〜約６５３に融合した異種リーダー配列を含む合成ヒト酵素
から選択される配列を有する、請求項１〜３または９〜１７のいずれか１に記載の製剤、請求項４に記載の組成物、請求項５または８〜１６のいずれか１に記載の使用のための組成物若しくは請求項５〜１６のいずれか１に記載の使用のための免疫抑制剤。
【請求項１９】
前記核酸配列が、５’逆方向末端反復（ＩＴＲ）配列、ニワトリβアクチンイントロン、ＣＢ７プロモータ、ポリＡシグナル、及び／または３’ＩＴＲ配列をさらに含む、請求項１〜３または９〜１８のいずれか１に記載の製剤、請求項４に記載の組成物、請求項５または８〜１６のいずれか１に記載の使用のための組成物若しくは請求項６〜１７のいずれか１に記載の使用のための免疫抑制剤。
【請求項２０】
前記ｒＡＡＶが６〜９のｐＨを有する懸濁液中にあり、任意に前記ｒＡＡＶが髄内注入を介して送達される、請求項１９、２０または２３〜３１のいずれか１項に記載の組成物または請求項２１〜３２のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項２１】
前記ｈＩＤＵＡ遺伝子を含むｒＡＡＶを静脈内に共投与することをさらに含む、前記ｒＡＡＶが髄内注入を介して送達される場合には請求項２０に記載の製剤、請求項４に記載の組成物、請求項５または８〜２２のいずれか１に記載の使用のための組成物若しくは請求項６〜２０のいずれか１に記載の使用のための免疫抑制剤。
【請求項２２】
治療の有効性が、任意に聴覚脳幹試験によって、聴覚能力変化を測定することによって評価される、請求項１〜３または９〜２１のいずれか１に記載の製剤、請求項４に記載の組成物、請求項５または８〜２０のいずれか１に記載の使用のための組成物若しくは請求項６〜２０のいずれか１に記載の使用のための免疫抑制剤。