【手続補正書】
【提出日】平成17年9月2日(2005.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
1999302257.tif 000001
〔式中、Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、または場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ＝０または１であり、
ｆ＝１〜５であり、そして
ｇ＝１〜(２ｆ＋１)である）のフルオロアルコキシであり、
Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、または場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシである〕の化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】  Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ＝０または１であり、
ｆ＝１〜５であり、そして
ｇ＝１〜(２ｆ＋１)である）のフルオロアルコキシであり、
Ｒ3は水素、(Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、
Ｒ4は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、そして
Ｒ5は水素である請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項３】  Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、塩素、ベンジルオキシ、フルオロアルコキシ（ｘ＝０、ｆ＝１）であり、
Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、
Ｒ4は水素、塩素またはメトキシであり、そして
Ｒ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項４】  Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ3は水素、(Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ4は水素または塩素であり、そして
Ｒ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項５】  Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項６】  Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2は水素または塩素であり、
Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項７】  Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2およびＲ3は水素または塩素であり、
Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、そして
Ｒ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項８】  Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシまたはベンジルオキシであり、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項９】  Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシまたはベンジルオキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１０】  Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１１】  Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１２】  Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン、または
Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１３】  １.i)  式IIのキノリン−２−カルボン酸を式IIIのアミノエステルと反応させて式IVのアミドエステルを得、そして
1．ii)  それらの式IVのエステルから式Ｉの化合物を分離することからなる請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩の製造法。
【化３】
1999302257.tif 000002
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記で定義された通りであり、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたはベンジルである〕
【請求項１４】  請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩を含有する医薬。
【請求項１５】  コラーゲン生合成の阻害のための請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】  プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害のための請求項１４記載の
医薬。
【請求項１７】  線維症抑制剤として使用される請求項１４記載の医薬。
【請求項１８】  線維症疾患を治療するための請求項１４記載の医薬。
【請求項１９】  肝臓、腎臓、肺および皮膚の線維症疾患を治療するための請求項１４記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の化合物は式Ｉａ
【化６】
1999302257.tif 000003
〔式中、Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル；場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ＝０または１であり、
ｆ＝１〜５であり、そして
ｇ＝１〜(２ｆ＋１)である）のフルオロアルコキシであり、
Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル；場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシである〕の化合物およびその生理学的に活性な塩である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
式IIIおよび式IVの化合物のＲは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたはベンジルである。
他の保護基およびそれらの除去条件（式Ｖの化合物の式Ｉの化合物への変換）はTheodore W. Greene, Peter G.M. Wutsの「有機合成の保護基」，第２版，John Wiley, 第２および３章，10〜174頁（1991年）に記載されている。
アミド生成（反応１.i）の適当な方法はペプチド化学において知られているカルボキシル活性化の方法および縮合反応である。
カルボン酸の活性化に使用されうる試薬は当業者に知られている物質、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ピバロイル、クロロギ酸エステル誘導体またはＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールである。式IIの化合物の活性誘導体は製造後、現場で式IIIのアミド誘導体と反応させる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
結果：
【表２】
1999302257.tif 000004