【手続補正書】
【提出日】令和3年7月19日(2021.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるＨＩＶウイルス感染の処置に使用される、１日１回の単一単位剤形であって、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩と、を含み、
前記対象が、処置経験があり、第１の抗レトロウイルスレジメンが施されていたが、中止されており、
前記対象が、前記単一単位剤形の前記１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、単一単位剤形。
【請求項２】
前記ダルナビルが、ダルナビルエタノール付加物である、請求項１に記載の単一単位剤形。
【請求項３】
前記テノホビルアラフェナミドが、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含む、請求項１又は２に記載の単一単位剤形。
【請求項４】
前記テノホビルアラフェナミドが、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、請求項１又は２に記載の単一単位剤形。
【請求項５】
前記第１の抗レトロウイルスレジメンが、
・ブーストしたプロテアーゼ阻害剤と、
・エムトリシタビンと、
・テノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビルの薬学的に許容される塩、又はテノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩、特に、テノホビルジソプロキシル又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と、を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項６】
前記ブーストしたプロテアーゼ阻害剤が、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物、及びリトナビル、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物、及びコビシスタット、
・アタザナビル又はその薬学的に許容される塩、及びリトナビル、
・アタザナビル又はその薬学的に許容される塩、及びコビシスタット、あるいは
・ロピナビル及びリトナビルである、請求項５に記載の単一単位剤形。
【請求項７】
前記第１の抗レトロウイルスレジメンが、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項８】
前記単一単位剤形が、食品と共に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項９】
前記対象が、ＨＩＶ−１に感染している、請求項１〜８のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項１０】
前記対象が、ＨＩＶ−１プロテアーゼにおけるいかなるダルナビル耐性関連変異も、ＨＩＶ−１逆転写酵素におけるＫ６５Ｒ変異も保有しない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項１１】
前記対象が、ＨＩＶ−１プロテアーゼにおけるダルナビル耐性関連変異、又はＨＩＶ−１逆転写酵素におけるＫ６５Ｒ変異を保有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項１２】
前記対象が、チャイルド・ピュー分類Ａ又はチャイルド・ピュー分類Ｂの肝障害を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項１３】
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、検出可能な量のＢ型肝炎ウイルスを呈しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項１４】
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、検出可能な量のＢ型肝炎ウイルスを示す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項１５】
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項１６】
前記単一単位剤形におけるダルナビルの量が、約８００ｍｇである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項１７】
前記単一単位剤形におけるコビシスタットの量が、約１５０ｍｇである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項１８】
前記単一単位剤形におけるエムトリシタビンの量が、約２００ｍｇである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項１９】
前記単一単位剤におけるテノホビルアラフェナミドの量が、約１０ｍｇである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項２０】
テノホビルアラフェナミドが、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩であり、前記単一単位剤形におけるテノホビルアラフェナミドフマル酸塩の量が、約１１．２ｍｇである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項２１】
前記対象が、前記第２の抗レトロウイルスレジメンの１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項２２】
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項２３】
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも９６週間後に、前記投与前の前記対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同一の又は改善されたＣＤ４＋細胞数を示す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項２４】
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも９６週間後に、ＨＩＶウイルスにおける発現した耐性関連変異を呈しない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
【請求項２５】
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩と、
を含む、１日１回の単一単位剤形の、対象におけるＨＩＶウイルス感染の処置に使用される薬学的組成物の製造における使用であって、
前記対象が、処置経験があり、第１の抗レトロウイルスレジメンが施されていたが、中止されており、
前記対象が、前記単一単位剤形の前記１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
Ｏｒｋｉｎ  Ｃ，Ｍｏｌｉｎａ  Ｊ−Ｍ，Ｎｅｇｒｅｄｏ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｂｏｏｓｔｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｌｕｓ  ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ｔｏ  ｓｉｎｇｌｅ−ｔａｂｌｅｔ  ｄａｒｕｎａｖｉｒ，ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ，ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ，ａｎｄ  ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ  ａｔ  ４８  ｗｅｅｋｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ＨＩＶ−１（ＥＭＥＲＡＬＤ）：ａ  ｐｈａｓｅ  ３，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｎｏｎ−ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ＨＩＶ．２０１７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｓ２３５２−３０１８（１７）３０１７９−０。
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
ＨＩＶウイルスに感染した対象を処置する方法であって、
前記対象に、単一単位剤形を１日１回経口投与することを含み、前記単一単位剤形が、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩と、を含み、
前記対象が、処置経験があり、第１の抗レトロウイルスレジメンが施されていたが、中止されており、
前記対象が、前記単一単位剤形の前記１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、方法。
［請求項２］
前記単一単位剤形が、ダルナビルエタノール付加物を含む、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
前記単一単位剤形が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含む、請求項１又は２に記載の方法。
［請求項４］
前記単一単位剤形が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、請求項１又は２に記載の方法。
［請求項５］
前記第１の抗レトロウイルスレジメンが、
・ブーストしたプロテアーゼ阻害剤と、
・エムトリシタビンと、
・テノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビルの薬学的に許容される塩、又はテノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩、特に、テノホビルジソプロキシル又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と、を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項６］
前記ブーストしたプロテアーゼ阻害剤が、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物、及びリトナビル、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物、及びコビシスタット、
・アタザナビル又はその薬学的に許容される塩、及びリトナビル、
・アタザナビル又はその薬学的に許容される塩、及びコビシスタット、あるいは
・ロピナビル及びリトナビルである、請求項５に記載の方法。
［請求項７］
前記第１の抗レトロウイルスレジメンが、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
［請求項８］
前記単一単位剤形が、食品と共に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項９］
前記対象が、ＨＩＶ−１に感染している、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１０］
前記対象が、ＨＩＶ−１プロテアーゼにおけるいかなるダルナビル耐性関連変異も、ＨＩＶ−１逆転写酵素におけるＫ６５Ｒ変異も保有しない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１１］
前記対象が、ＨＩＶ−１プロテアーゼにおけるダルナビル耐性関連変異、又はＨＩＶ−１逆転写酵素におけるＫ６５Ｒ変異を保有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１２］
前記対象の肝障害が、チャイルド・ピュー分類Ａ又はチャイルド・ピュー分類Ｂである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１３］
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、検出可能な量のＢ型肝炎ウイルスを呈しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１４］
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、検出可能な量のＢ型肝炎ウイルスを示す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１５］
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１６］
前記単一単位剤形が、約８００ｍｇのダルナビルを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１７］
前記単一単位剤形が、約１５０ｍｇのコビシスタットを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１８］
前記単一単位剤形が、約２００ｍｇのエムトリシタビンを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１９］
前記単一単位剤形が、約１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２０］
前記単一単位剤形が、約１１．２ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２１］
前記対象が、前記第２の抗レトロウイルスレジメンの１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２２］
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２３］
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも９６週間後に、前記投与前の前記対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同一の又は改善されたＣＤ４＋細胞数を示す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２４］
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも９６週間後に、ＨＩＶウイルスにおける発現した耐性関連変異を呈しない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２５］
単一単位剤形であって、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物と、
・コビシスタットと、
・エムトリシタビンと、
・テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩と、
・薬学的に許容される担体と、を含む、単一単位剤形。
［請求項２６］
前記単一単位剤形が、約８００ｍｇのダルナビルを含む、請求項２５に記載の単一単位剤形。
［請求項２７］
前記単一単位剤形が、約１５０ｍｇのコビシスタットを含む、請求項２５又は２６に記載の単一単位剤形。
［請求項２８］
前記単一単位剤形が、約２００ｍｇのエムトリシタビンを含む、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
［請求項２９］
前記単一単位剤形が、約１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含む、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
［請求項３０］
錠剤の形態である、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の単一単位剤形。
［請求項３１］
ＨＩＶ−１に感染した対象を処置する方法であって、前記対象に、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の単一単位剤形を１日１回投与することを含み、
前記対象が、固定用量の前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、方法。
［請求項３２］
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、処置未経験である、請求項３１に記載の方法。
［請求項３３］
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも４８週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項３１又は３２に記載の方法。
［請求項３４］
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも９６週間後に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以下（≦５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項３５］
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり５０コピー以上（≧５０ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項３６］
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり１０００コピー以上（≧１０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
［請求項３７］
前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり１００，０００コピー以上（≧１００，０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
［請求項３８］
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも９６週間後に、前記投与前の前記対象の表面抗原分類（ＣＤ）４＋数と比較して、同一の又は改善されたＣＤ４＋細胞数を示す、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項３９］
前記対象が、前記単一単位剤形の１日１回の投与の少なくとも２４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも９６週間後に、ＨＩＶウイルスにおける発現した耐性関連変異を呈しない、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
［請求項４０］
集団におけるＨＩＶ−１の伝染速度を低下させる方法であって、前記集団の対象に、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の単一単位剤形を１日１回投与することを含み、前記対象が、前記単一単位剤形の前記投与前に、１ｍＬの血漿当たり１０００コピー以上（≧１０００ｃ／ｍＬ）のＨＩＶ−１ウイルス粒子のウイルス負荷を示す、方法。
［請求項４１］
請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の単一単位剤形を作製する方法であって、
・ダルナビル又はその水和物若しくは溶媒和物、
・コビシスタット、
・エムトリシタビン、及び
・テノホビル、テノホビルプロドラッグ、テノホビルの薬学的に許容される塩、又はテノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩、並びに
・微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを、
十分な時間、混合して第１の混合物を形成することと、
・前記第１の混合物を第１の潤滑剤と、十分な時間、混合して第２の混合物を形成することと、
・前記第２の混合物を圧密して、圧密混合物を形成することと、
・前記圧密混合物を粉砕して、顆粒を形成することと、
・前記顆粒を第２の潤滑剤と、十分な時間、混合して顆粒混合物を生成することと、
・前記顆粒混合物を１つ又は２つ以上の錠剤に圧縮することと、
・所望により、前記１つ又は２つ以上の錠剤をコーティング層でコーティングすることと、を含む、方法。
［請求項４２］
請求項４１に記載の方法に従って生成される、錠剤。