【手続補正書】
【提出日】令和3年7月27日(2021.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の環化されたペプチド化合物：
【化１】
2020529472.tif 000001
を調製する方法であって、
前記式（I）の環化されたペプチド化合物を形成するのに適した条件下で、チオ親和性触媒と、非求核塩基と、式（II）の化合物：
【化２】
2020529472.tif 000002
を含む環化反応混合物を形成することを含み、
式中、
【化３】
2020529472.tif 000003
は固相支持体であり；
R1aは、H、NH2、C1-8アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択され；
L1は、結合、N-H、及び-O-からなる群から選択されるが、
R1aがNH2であるときにはL1は結合であり；
L1が-O-であるときにはR1aは、H、C1-8アルキル、又はC3-8シクロアルキルのいずれかであり；
R1は、H、NH2、C1-8アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択されるが、
R1がNH2であるときにはL1は結合であり；
R2はHであり；
L2は、C2-8アルキレン、C3-8シクロアルキレン、3〜8員のヘテロシクロアルキレン、C6-10アリーレン、及び5〜10員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては、C1-4アルキル、シアノ、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-C1-4アルキル-SRa、及びオキソからなる群から選択された1〜4個の置換基で置換されており、各ヘテロシクロアルキレンとヘテロアリーレンは、N、O、及びSからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜3個のヘテロ原子環員を有し；そして
Raは、HとC1-8アルキルからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記チオ親和性触媒が金属チオ親和性触媒である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記金属チオ親和性触媒が、銅、ニッケル、水銀、銀、ルテニウム、オスミウム、及びストロンチウムからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記金属チオ親和性触媒が銀である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記非求核塩基がアミン非求核塩基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
前記アミン非求核塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロウンデス-7-エン（DBU）、2,6-ジ-t-ブチルピリジン、及びキヌクリジンからなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記アミン非求核塩基がDIPEAである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
R1がHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
R1がNH2である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
L1が結合である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
R1aがHである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ペプチド単位が、構造：
【化４】
2020529472.tif 000004
有し、
式中、
mは2〜10の整数であり；
各Xは、独立に、C3-8シクロアルキレン、X1-C3-8シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、X1-ヘテロシクロアルキレン、C6-10アリーレン、-X1-C6-10アリーレン、ヘテロアリーレン、-X1-ヘテロアリーレン、
【化５】
2020529472.tif 000005
からなる群から選択され、その中の各ヘテロシクロアルキレンは、N、O、及びSからそれぞれ独立に選択された1〜3個のヘテロ原子環員を有する3〜8個の環員を含み、各ヘテロアリーレンは、N、O、S及びからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜3個のヘテロ原子環員を有する5〜10個の環員を含み、
各Yは、独立に、CH2、NR5、O、S、S(O)、及びS(O)2からなる群から選択され；
各nは1〜8の整数であり；
各R3は、独立に、H、ハロゲン、シアノ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8ハロアルキル、-ORd、-X1-ORd、-SRb、-X1-SRb、-NRbRd、-X1-NRbRd、C(O)Rb、-X1-C(O)Rb、-C(O)ORb、-X1-C(O)ORb、-C(O)NRbRc、-X1-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-X1-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rc、-X1-NRbC(O)Rc、-NRbC(O)2Rc、-X1-NRbC(O)2Rc、-NRbC(O)NRbRc、-X1-NRbC(O)NRbRc、-S(O)2NRbRc、-X1-S(O)2NRaRb、-NRbC(NH)NRbRc、-X1-NRbC(NH)NRbRc、C3-8シクロアルキル、X1-C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、-X1-C6-10アリール、ヘテロシクロアルキル、-X1-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び-X1-ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記C3-8シクロアルキル部分、C6-10アリール部分、ヘテロシクロアルキル部分、及びヘテロアリール部分は、場合によっては1〜4個の置換基で置換され、その置換基は、独立に、C1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、-ORb、-X1-ORb、-SRb、-X1-SRb、-NRbRd、及び-X1-NRbRdからなる群から選択され、
各ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜3個のヘテロ原子環員を有する3〜8個の環員を含み、
各ヘテロアリールは、N、O、及びSからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜3個のヘテロ原子環員を有する5〜10個の環員を含み；
R4は、H、C1-8アルキル、-ORd、-NRbRd、-[C(H)(R3)]1-6-NRbRd、-X1-C(O)Rb、C(O)Rb、-NH-C(O)Rb、C(O)ORb、-X1-C(O)ORb、-C(O)NRbRc、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択され；
各R5は、独立に、HとC1-8アルキルからなる群から選択され；
あるいは同じX単位内のR3とR5は、これらの基が結合している原子と組み合わさって、N、O、及びSからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜3個の追加ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記5〜6員のヘテロシクロアルキル環は、場合によってはさらに1〜3個の置換基で置換され、その置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8ハロアルキル、-ORb、-X1-ORb、-SRb、-X1-SRb、-NRbRd、-X1-NRbRd、C(O)Rb、-X1-C(O)Rb、-C(O)ORb、-X1-C(O)ORb、-C(O)NRbRc、-X1-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rc、-X1-NRbC(O)Rc、-NRbC(O)2Rc、-X1-NRbC(O)2Rc、-S(O)2NRbRc、及び-X1-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
R6aとR6bは、それぞれ独立に、Hとハロゲンからなる群から選択され；
R9とR10は、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、及びOHからなる群から選択され；
各X1は、独立にC1-6アルキレンであり；
各RbとRcは、独立に、H、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルからなる群から選択され；
各Rdは、独立に、H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、及びNH2からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
各Xが、
【化６】
2020529472.tif 000006
からなる群から選択された構造を有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
各Xが、
【化７】
2020529472.tif 000007
からなる群から選択された構造を有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記ペプチド単位が、少なくとも1個の天然アミノ酸を含む、請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
L2が構造：
【化８】
2020529472.tif 000008
を有し、
式中、
qは1〜3の整数であり；
R7a、R7bと、各R8aとR8bは、独立に、H、C1-4アルキル、シアノ、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-4アルキル-SRa、-SRa、及びオキソからなる群から選択され；
あるいはR7bとR8aは、これらが結合している原子と組み合わさって、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、3〜8員のヘテロシクロアルキル、及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択された1つの員を形成し、
各ヘテロシクロアルキル基とヘテロアリール基は、N、O、及びSからそれぞれ独立に選択された1〜3個のヘテロ原子環員を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
qが1である、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
R7a、R7bと、各R8aとR8bが、独立に、H、C1-4アルキル、及び-SRaからなる群から選択される、請求項16又は17に記載の方法。
【請求項１９】
R7a、R7bと各R8aとR8bがHである、請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（II）の化合物が、式（IIa）の構造：
【化９】
2020529472.tif 000009
を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１】
前記式（I）の化合物が、式（Ia）の構造：
【化１０】
2020529472.tif 000010
を有する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２】
式（IV）の中間体：
【化１１】
2020529472.tif 000011
を形成するのに適した条件下で、式（III）の化合物：
【化１２】
2020529472.tif 000012
と第1の酸を含む転移反応混合物を形成することで、前記式（IV）の中間体がN-アシルからS-アシルへの転移反応を起こして式（IIb）の化合物：
【化１３】
2020529472.tif 000013
を形成することと；
前記式（II）の化合物を形成するのに適した条件下で、前記式（IIb）の化合物と第2の酸を含む脱保護反応混合物を形成することをさらに含み、
式中、
PG1はメルカプト保護基であり；
R1cは、NH-PG2、H、C1-8アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択されるが、
R1cがNH2であるときにはL1は結合であり、
L1が-O-であるときにはR1cは、H、C1-8アルキル、又はC3-8シクロアルキルのいずれかであり；
R2cは、PG2とHからなる群から選択されるが；
R2cがHであるときにはR1cはNH-PG2であり、
R2cがPG2であるときにはR1cは、H、C1-8アルキル、又はC3-8シクロアルキルのいずれかであり；
PG2はアミン保護基である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
式（IVa）の中間体：
【化１４】
2020529472.tif 000014
を形成するのに適した条件下で、式（III）の化合物：
【化１５】
2020529472.tif 000015
と酸を含む転移／脱保護反応混合物を形成することをさらに含み、前記式（IVa）の中間体がN-アシルからS-アシルへの転移反応を起こして前記式（II）の化合物：
【化１６】
2020529472.tif 000016
を形成し、
式中、
PG1はメルカプト保護基であり；
R1cは、NH-PG2、H、C1-8アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択されるが、
R1cがNH2であるときにはL1は結合であり、
L1が-O-であるときにはR1cは、H、C1-8アルキル、又はC3-8シクロアルキルのいずれかであり；
R2cは、PG2とHからなる群から選択されるが；
R2cがHであるときにはR1cはNH-PG2であり、
R2cがPG2であるときにはR1cは、H、C1-8アルキル、又はC3-8シクロアルキルのいずれかであり；
PG2はアミン保護基である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
前記式（III）の化合物を形成するため、光延反応条件下で、式（V）の化合物：
【化１７】
2020529472.tif 000017
と式（VI）の化合物：
【化１８】
2020529472.tif 000018
を含むカップリング反応混合物を形成することをさらに含む、請求項22又は23に記載の方法。
【請求項２５】
請求項1に記載の方法において、前記式（I）の化合物が、式（Ia）の構造：
【化１９】
2020529472.tif 000019
を有し、前記方法が、
i）式（IIIa）の化合物：
【化２０】
2020529472.tif 000020
を形成するため、光延反応条件下で、式（Va）の化合物：
【化２１】
2020529472.tif 000021
と、トリイソプロピルシリル（TIPS）で保護されたメルカプトエタノールを含むカップリング反応混合物を形成し；
ii）式（IVb）の中間体：
【化２２】
2020529472.tif 000022
を形成するのに適した条件下で、前記式（IIIa）の化合物と、酢酸と、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（TBAF）を含む転移反応混合物を形成することで、前記式（IVb）の中間体がN-アシルからS-アシルへの転移反応を起こして式（IIc）の化合物：
【化２３】
2020529472.tif 000023
を形成し；
iii）式（IIa）の化合物：
【化２４】
2020529472.tif 000024
を形成するため、式（IIc）の化合物とトリフルオロ酢酸（TFA）を含む脱保護反応混合物を形成し；
iv）前記式（Ia）の環化されたペプチド化合物を形成するのに適した条件下で、銀と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）と、前記式（IIa）の化合物を含む環化反応混合物を形成することを含む方法。
【請求項２６】
環化されたペプチド化合物を調製する方法であって、
前記環化されたペプチド化合物を形成するのに適した条件下で、金属チオ親和性触媒と、非求核塩基と、リンカーを介して固相支持体に結合した直線状ペプチド化合物を含む反応混合物を形成し、
前記固相支持体から前記環化されたペプチド化合物を切り出すことを含み、
ここで、前記直線状ペプチド化合物は、チオエステル部分を介して前記リンカーに共有結合し、前記リンカーはスルホンアミド部分を介して前記固相支持体に共有結合し、これにより、前記直線状ペプチド化合物の環化と切断によって前記チオエステル部分が切断されてアミドを形成する、方法。