(57)【要約】【課題】  防腐剤としてベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩を、徐放化成分としてジェランガムをそれぞれ含有しながら白濁の発生が防止されたチモロールマレイン酸塩を有効成分とする眼科用剤を提供すること。【解決手段】  成分（Ａ）ないし（Ｅ）    （Ａ）チモロールマレイン酸塩  （Ｂ）有機アミン  （Ｃ）ジェランガム  （Ｄ）ベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩  （Ｅ）非イオン界面活性剤を含有する眼科用剤【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（Ａ）ないし（Ｅ）
（Ａ）チモロールマレイン酸塩
（Ｂ）有機アミン
（Ｃ）ジェランガム
（Ｄ）ベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩
（Ｅ）非イオン界面活性剤
を含有することを特徴とする眼科用剤。
【請求項２】
有機アミンがトロメタモール及び／またはモノエタノールアミンである請求項１に記載の眼科用剤。
【請求項３】
非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポリエチレングリコール脂肪酸エステルよりなる群から選択される１種または２種上である請求項１または２に記載の眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は眼科用剤に関し、より詳細には有効成分としてのチモロールマレイン酸塩と、徐放化成分としてのジェラムガムを含み、眼に安全でかつ優れた防腐効果を有し、しかもジェランガムと他成分との相互反応に起因する白濁の発生が抑制された眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障の治療においては、一般に眼圧降下作用を期待して各種の点眼剤が使用されることが多い。緑内障に使用される点眼剤の具体的な例としては、カルテオロール塩酸塩、チモロールマレイン酸塩、塩酸ベタキソロール等のβ遮断薬、塩酸ブナゾシン等のα遮断薬、塩酸レボブノロール、ニプラジロール等のαβ遮断薬、プリンゾラミド、塩酸ドルゾラミド等の炭酸脱水素酵素阻害薬、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン系薬、塩酸ジピベフリン等の交感神経刺激薬、塩酸ピロカルピン等の副交感神経刺激薬などを含むものが挙げられる。
【０００３】
ところで、多くの緑内障治療用点眼剤は、その眼圧低下効果の持続時間が十分ではなく、一日の投与回数が２回となっているが、種々の手法により、これを持続型の製剤とすることが望まれており、そのための試みがなされている。
【０００４】
その手法の一例としては、特許文献１に、薬学的活性物質であるチモロールと液体−ゲル相転移を起こす多糖類であるジェランガムを水溶液中に共存させ、生理学的液体と接触した際に、液体−ゲル相転移を起こすことによって、徐放性機能を発現させる医薬組成物が開示されている。そして、上記に示した特許文献１の技術によって、チモロールマレイン酸塩を有効成分とする緑内障治療薬『チモプトールＸＥ』（製造販売元：萬有製薬株式会社）が製造、市販されており、その成分中には、防腐剤として、臭化ベンゼドデシニウムが配合されている。
【０００５】
しかしながら、上記した防腐剤は、優れた防腐効果を有する反面、他の防腐剤と比較して細胞毒性が極めて強いため、緑内障治療薬のように、疾患治療上の理由から連続投与を必要とする場合には、眼に対する角膜疾患を引き起こす可能性があった。
【０００６】
そこで、本発明者らは、臭化ベンゼドデシニウムよりも、細胞毒性が弱く、更に防腐作用が優れているものを種々検索した結果、ベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩が上記条件を満たすものであることを見出した。しかしながら、これらの防腐剤は、眼科用剤中に含有せしめ製剤化を行う場合、これらと徐放化成分として働くジェランガムとの反応によって、液中で白濁が発生するという問題があることが判明した。
【特許文献１】特公平０６−０６７８５３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って本発明の課題は、防腐剤としてベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩を、徐放化成分としてジェランガムをそれぞれ含有しながら白濁の発生が防止されたチモロールマレイン酸塩を有効成分とする眼科用剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、チモロールマレイン酸塩を有効成分とするジェランガム配合徐放性眼科用剤において、有機アミン、ベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩、並びに非イオン界面活性剤を組み合わせることにより、液中での白濁の発生が防止されることを見出した。
【０００９】
さらに、通常、非イオン界面活性剤の配合は、防腐剤の防腐効果を弱めるものであるが、本発明の処方では、白濁を防止すると同時に、十分な防腐作用が維持されることを見出し、本発明に至った。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の成分（Ａ）ないし（Ｅ）  
（Ａ）チモロールマレイン酸塩
（Ｂ）有機アミン
（Ｃ）ジェランガム
（Ｄ）ベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩
（Ｅ）非イオン界面活性剤
を含有する眼科用剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の眼科用剤は、有効成分であるチモロールマレイン酸塩、徐放性成分であるジェランガムおよび細胞毒性が低い防腐剤であるベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩を含むものであり、優れた薬効と充分な保存効力を有するとともに、系中での白濁の発生が防止されたものである。
【００１２】
したがって本発明品は、点眼剤の形態で高眼圧症や緑内障の治療に適した眼科用剤として、眼科医療に広く利用しうるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の眼科用剤の有効成分は、成分（Ａ）のチモロールマレイン酸塩である。この成分（Ａ）の配合量は、通例、眼科用剤中、０.０１〜５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０.０５〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０.１〜１ｗ／ｖ％である。
【００１４】
また、本発明の眼科用剤は、成分（Ｂ）として有機アミンを含有する。この有機アミンの例としては、トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリシンアミドなどが挙げられるが、特にトロメタモール及びモノエタノールアミンが好ましい。この成分（Ｂ）の配合量は、特に制限されないが、通例眼科用剤中、０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.１〜２ｗ／ｖ％である。成分（Ｂ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、抗菌作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
【００１５】
更に、本発明の眼科用剤は、成分（Ｃ）としてジェランガムを含有する。このジェランガムは、スフィンゴモナス・エロデア（Sphingomonas elodea）が菌体外に産生するグルコース−グルクロン酸−グルコース−ラムノースの４糖を１ユニットとする繰り返し構造を持つ直鎖状のヘテロ多糖類である。このものは、通常は増粘安定化剤として幅広く利用されており、商品名ゲルライトなどとして入手可能である。この成分（Ｃ）の配合量は、特に制限されないが、眼科用剤中、通例０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.１〜２ｗ／ｖ％である。成分（Ｃ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、高粘度化への増強作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
【００１６】
更にまた、本発明の眼科用剤は、成分（Ｄ）としてベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する。これらの成分は、日本薬局方に収載されており、医薬品の各種水性製剤の防腐剤として汎用されているものであり、優れた抗菌活性を有することから、極めて低濃度の添加であっても、細菌及び真菌に対する強力な防腐効果を示す。この成分（Ｄ）の配合量は、特に制限されないが、通例眼科用剤中、０.０００１〜１ｗ／ｖ％、好ましくは０.０００５〜０.５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.００１〜０.１ｗ／ｖ％である。成分（Ｄ）の配合量が０.０００１ｗ／ｖ％を下回ると、抗菌作用が不足し、また、１ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
【００１７】
また更に、本発明の眼科用剤は、成分（Ｅ）として非イオン界面活性剤を含有する。この非イオン界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート（ポリソルベート８０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、特にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルが好ましく、更にその中でもポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。この成分（Ｅ）の配合量は、特に制限されないが、通例眼科用剤中、０.００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.００５〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.０１〜２ｗ／ｖ％である。成分（Ｅ）の配合量が０.００１ｗ／ｖ％を下回ると、乳化作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
【００１８】
本発明の眼科用剤は、例えば、水等の適当な液状担体中、公知の一般的な手順によって上記成分（Ａ）〜（Ｅ）を配合し、これらを混合することにより調製される。
【００１９】
また、本発明の眼科用剤の調製にあたっては、上記した各成分の他に、必要に応じて緩衝剤、等張化剤、防腐剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤などの添加剤を、本発明の効果を損なわない範囲で加えることができる。
【００２０】
添加剤のうち、緩衝剤の例としては、リン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、酢酸またはその塩、酒石酸またはその塩、クエン酸またはその塩などを挙げることができ、等張化剤の例としては、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。
【００２１】
また、防腐剤の例としては、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノールなどを挙げることができ、増粘剤の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴム、ポビドン、キサンタンガムなどを挙げることができる。
【００２２】
更に、ｐＨ調節剤の例としては、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができ、清涼化剤の例としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ハッカ油などを挙げることができる。
【００２３】
かくして得られる本発明の眼科用剤のｐＨは、通例５〜９であり、好ましくは５.５〜８.５、より好ましくは６〜８である。ｐＨが、５〜９の範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあるため好ましくない。
【００２４】
また、本発明による眼科用剤の浸透圧比は、通例、０.５〜１.５、好ましくは０.７〜１.３、より好ましくは０.９〜１.１である。浸透圧比が０.５〜１.５の範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあるため好ましくない。
【実施例】
【００２５】
本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例の内容に何ら制約されるものではない。
【００２６】
実  施  例  １
精製水約６０ｇにジェランガム０.６ｇを加えて分散させた後、液を加熱しながら、攪拌して溶解させた。この液にトロメタモール０.０９ｇ、チモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロール０.２５ｇに対応する量）、Ｄ−マンニトール４.１ｇ、ベンザルコニウム塩化物（１０％液）０.１ｇ及びポリソルベート８０、０.２ｇを加えて溶解した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。更に１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌し、眼科用剤を得た。この眼科用剤を室温に戻した後のｐＨは７.０５であった。
【００２７】
実  施  例  ２
精製水約６０ｇにジェランガム０.６ｇを加えて分散させた後、液を加熱しながら、攪拌して溶解させた。この液にトロメタモール０.０９ｇ、チモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロール０.２５ｇに対応する量）、Ｄ−マンニトール４.１ｇ、ベンザルコニウム塩化物（１０％液）０.１ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、０.２ｇを加えて溶解した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。更に１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、眼科用剤を得た。この眼科用剤を室温に戻した後のｐＨは６.８５であった。
【００２８】
実  施  例  ３
精製水約６０ｇにジェランガム０.６ｇを加えて分散させた後、液を加熱しながら、攪拌して溶解させた。この液にトロメタモール０.０９ｇ、チモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロール０.２５ｇに対応する量）、Ｄ−マンニトール４.１ｇ、ベンザルコニウム塩化物（１０％液）０.１ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール２５、０.２ｇを加えて溶解した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。更に１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、眼科用剤を得た。この眼科用剤を室温に戻した後のｐＨは６.９５であった。
【００２９】
実  施  例  ４
精製水約６０ｇにジェランガム０.６ｇを加えて分散させた後、液を加熱しながら、攪拌して溶解させた。この液にモノエタノールアミン０.０４ｇ、チモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロール０.２５ｇに対応する量）、Ｄ−マンニトール４.１ｇ、ベンザルコニウム塩化物（１０％液）０.１ｇ及びポリソルベート８０、０.２ｇを加えて溶解した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。更に１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、眼科用剤を得た。この眼科用剤を室温に戻した後のｐＨは６.７７であった。
【００３０】
実  施  例  ５
精製水約６０ｇにジェランガム０.６ｇを加えて分散させた後、液を加熱しながら、攪拌して溶解させた。この液にトロメタモール０.０９ｇ、チモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロール０.２５ｇに対応する量）、Ｄ−マンニトール４.１ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩（２０％液）０.０５ｇ及びポリソルベート８０、０.２ｇを加えて溶解した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。更に１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、眼科用剤を得た。この眼科用剤を室温に戻した後のｐＨは６.９５であった。
【００３１】
比  較  例  １
精製水約６０ｇにジェランガム０.６ｇを加えて分散させた後、液を加熱しながら、攪拌して溶解させた。この液にトロメタモール０.０９ｇ、チモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロール０.２５ｇに対応する量）及びＤ−マンニトール４.１ｇを加えて溶解した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。更に１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、眼科用剤を得た。この眼科用剤を室温に戻した後のｐＨは７.０２であった。
【００３２】
比  較  例  ２
精製水約６０ｇにジェランガム０.６ｇを加えて分散させた後、液を加熱しながら、攪拌して溶解させた。この液にトロメタモール０.０９ｇ、チモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロール０.２５ｇに対応する量）、Ｄ−マンニトール４.１ｇ及びベンザルコニウム塩化物（１０％液）０.１ｇを加えて溶解した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。更に１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、眼科用剤を得た。この眼科用剤を室温に戻した後のｐＨは６.８であった。
【００３３】
比  較  例  ３
精製水約６０ｇにジェランガム０.６ｇを加えて分散させた後、液を加熱しながら、攪拌して溶解させた。この液にトロメタモール０.０９ｇ、チモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロール０.２５ｇに対応する量）、Ｄ−マンニトール４.１ｇ及びクロルヘキシジングルコン酸塩（２０％液）０.０５ｇを加えて溶解した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。更に１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、眼科用剤を得た。この眼科用剤を室温に戻した後のｐＨは６.９４であった。
【００３４】
比  較  例  ４
精製水約６０ｇにジェランガム０.６ｇを加えて分散させた後、液を加熱しながら、攪拌して溶解させた。この液にトロメタモール０.０９ｇ、チモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロール０.２５ｇに対応する量）、Ｄ−マンニトール４.１ｇ及びポリソルベート８０、０.２ｇを加えて溶解した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。更に１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、眼科用剤を得た。この眼科用剤を室温に戻した後のｐＨは６.８５であった。
【００３５】
試  験  例  １
外 観 観 察：
実施例１〜５及び比較例１〜４で得られた眼科用剤の調製時における外観を目視にて観察した。各眼科用剤の評価結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
2010132587.tif 000002
【００３７】
この結果から明らかなように、実施例の１〜５、及び比較例１、４で得られた眼科用剤の外観は澄明であったが、非イオン界面活性剤を配合しない比較例２、３の外観は白濁していた。
【００３８】
試  験  例  ２
保 存 効 力 試 験：
実施例１〜５、及び比較例１、４で得られた眼科用剤、並びに市販品のチモプトールＸＥの保存効力試験を、第１５改正日本薬局方の参考情報の保存効力試験法に準拠して実施した。ここでは、試験菌として、エシェリキア・コリ（Escherichia coli；E.coli）、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa；P.aeru）、スタヒロコッカス・アウレウス（Staphyrococcus aureus；S.aureu）の細菌類及びアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger；A.niger）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans；C.albi）の真菌類を用いた。各眼科用剤の評価結果を表２に示す。
【００３９】
＜保存効力試験の評価基準＞
適  ：  接種した各細菌類に対する１４日間培養後の菌数の割合が０.１％未満であ
り、２８日間培養後の菌数の割合が、１４日後のレベルと同等若しくはそれ
以下、かつ各真菌類に対する１４日間培養後の菌数の割合が接種菌数と同レ
ベル若しくはそれ以下であり、２８日間培養後の菌数の割合が接種菌数と同
レベル若しくはそれ以下である。
不適：  上記判定基準を満たさなかったとき。
【００４０】
【表２】
2010132587.tif 000003
【００４１】
実施例の１〜５の眼科用剤および市販品のチモプトールＸＥは、保存効力試験の評価基準を満たし、十分な保存効力が認められた。これに対し、比較例の１と４においては、保存効力試験の評価基準を満たさず、十分な保存効力が認められなかった。
【００４２】
以上から、本発明の眼科用剤は、細胞毒性が低い防腐剤ベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩、及びジェランガムを用いながらも、白濁の発生が防止され、かつ、充分な保存効力を有するものであることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明の徐放性チモロールマレイン酸塩含有眼科用剤は、細胞毒性が低い防腐剤ベンザルコニウム塩化物及び／またはクロルヘキシジングルコン酸塩、及びジェランガムを用いながらも、白濁の発生が防止され、かつ、充分な保存効力を有するものである。したがって、本発明品は、高眼圧症や緑内障の治療に適した組成物として、点眼剤の形態で眼科医療に利用しうるものである。