【手続補正書】
【提出日】令和2年11月25日(2020.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、薬学上許容される塩、もしくはそのプロドラッグ：
2020504747.tif 000001
（式中
環Ａは、アリ−ルまたはヘテロアリ−ルであり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、アリ−ル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリ−ル−Ｃ１−６アルキル−、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、アリ−ル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリ−ル−Ｃ１−６アルキル−、またはヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−はそれぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１２Ｒ１３、または−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリルは、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、Ｃ１−８アルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、またはＣ３−８シクロアルキルは、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｔは、０、１、２、３または４である）。
【請求項２】
Ｚは、ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚは、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、１個または２個のＮのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリ−ルである、請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、
2020504747.tif 000002
である、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、またはＣ１−８アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、４−６員ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくは（ＣＨ２）ｔ−ＯＨで置換されたヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−である、請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、５−６員ヘテロシクリル−ＣＨ２−、またはＣ１−３アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、
2020504747.tif 000003
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＯＨで置換された５−６員ヘテロシクリル−ＣＨ２−である、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物。  
【請求項９】
Ｒ１は、６員ヘテロシクリル−ＣＨ２−、またはメチルもしくはエチルで置換された６員ヘテロシクリル−ＣＨ２−である、請求項１−８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、ヘテロシクリル、またはＣ１−８アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、４から６−ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、もしくは（ＣＨ２）ｔ−ＯＨで置換されたヘテロシクリルである、請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、５−６員ヘテロシクリル、またはＣ１−３アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、
2020504747.tif 000004
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、もしくはＯＨで置換された５−６員ヘテロシクリルである、請求項１−６または１０のいずれか一項に記載の化合物。  
【請求項１２】
Ｒ１は、６員ヘテロシクリル、またはメチルもしくはエチルで置換された６員ヘテロシクリルである、請求項１−６、１０、または１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、６員ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−３アルキルで置換された６員ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、メチルで置換された６員ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１−６または１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロシクリルは、環原子として窒素または酸素の１個または２個のヘテロ原子を含む、請求項１−１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロシクリルは、環原子として窒素の１個または２個のヘテロ原子を含む、請求項１−１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、−ＮＲ１２−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３である、請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ独立してＨ、（ＣＨ２）ｔ−ＯＨまたはＣ１−３アルキルである、請求項１−１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ独立して、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メチルまたはエチルである、請求項１−１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、
2020504747.tif 000005
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが１である、請求項１−２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１である、請求項１−２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｔが０、１、または２である、請求項１−２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシである、請求項１−２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、またはＯＣＦ３である、請求項１−２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２およびＲ３は、両方ともＦである、請求項１−２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、
１）４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
２）Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ）［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリミジン−２−アミン、
３）５−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
４）５−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、
５）５−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
６）Ｎ−（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリミジン−２−アミン、
７）Ｎ−（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリミジン−２−アミン、
８）Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリミジン−２−アミン、
９）（２−（（５−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
１０）（６−（（５−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
１１）Ｎ５−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ２−（５−フルオロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジアミン、
１２）Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
１３）Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン、
１４）５−クロロ−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリミジン−２−アミン、
１５）５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
１６）Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン、
１７）Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン、
１８）Ｎ−（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン、
１９）５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
２０）５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
２１）Ｎ−（５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン、
２２）６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン、
２３）（１−（６−（（５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタノ−ル、
２４）（１−（（６−（（５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）メタノ−ル、
２５）Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン、
２６）Ｎ−（５−（（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン、
２７）２−（（１−（（６−（（５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタン−１−オ−ル、
２８）１−（６−（（５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−３−オ−ル、
２９）１−（（６−（（５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−オ−ル、
３０）５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（５−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
３１）５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
３２）Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン、
３３）５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（５−（（４'−メチル−［１，１'−ビピペラジン］−４−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
３４）５−フルオロ−４−（９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（５−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、化合物の（−）エナンチオマ−である、請求項１−２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、化合物の（＋）エナンチオマ−である、請求項１−２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１−２９のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
該化合物が、該賦形剤に対して約０．００１−約１０の範囲内の重量比である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
薬剤としての使用のための、請求項３０または３１に記載の医薬組成物、または請求項１−２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
薬剤が、癌の治療または予防のために使用される、請求項３２に記載の使用のための医薬組成物または化合物。
【請求項３４】
癌が、結腸癌、直腸癌、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膠芽腫、扁平上皮食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、脳腫瘍または肺癌である、請求項３３に記載の使用のための医薬組成物または化合物。
【請求項３５】
薬剤が、ＣＤＫの阻害剤として使用される、請求項３２に記載の使用のための医薬組成物または化合物。
【請求項３６】
薬剤が、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６の阻害剤として使用される、請求項３５に記載の使用のための医薬組成物または化合物。