【手続補正書】
【提出日】令和3年2月18日(2021.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリア前駆細胞の調製物を含む、対象における神経精神障害を処置するための医薬であって、
該グリア前駆細胞の調製物が、該対象の神経精神障害を処置するのに有効な投与量で投与される、
医薬。
【請求項２】
グリア前駆細胞の前記調製物がヒトグリア前駆細胞である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記調製物のグリア前駆細胞が、Ａ２Ｂ５＋、ＣＤ１４０ａ＋、および／またはＣＤ４４＋である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記投与が、脳内投与、脳室内投与、くも膜下腔内投与、または大槽内投与によって行なわれる、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
前記神経精神障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム症、および双極性障害からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
前記神経精神障害が統合失調症である、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
前記グリア前駆細胞が、アストロサイトを生成することができる、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
前記グリア前駆細胞が、オリゴデンドロサイトを生成することができる、請求項１に記載の医薬。
【請求項１０】
前記グリア前駆細胞が、胎児組織、胚性幹細胞、または誘導多能性幹細胞に由来する、請求項１に記載の医薬。
【請求項１１】
カリウム（Ｋ＋）チャネル活性化因子を含む、対象における神経精神障害を処置するための医薬であって、
該Ｋ＋チャネル活性化因子が、該対象における正常な脳間質内グリアＫ＋レベルを回復させて神経精神障害を処置するのに有効な投与量で投与され、かつ該Ｋ＋チャネル活性化因子がＫＣＮＱチャネル活性化因子ではない、
医薬。
【請求項１２】
グリアＫ＋コンダクタンス異常、グリアＫ＋取り込み異常、および／またはグリアＫ＋チャネル発現異常によって特徴付けられる、異常制御されたグリアＫ＋チャネル機能を、前記対象が有する、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
Ｋ＋チャネル活性化因子が、グリアのＧタンパク質活性化内向き整流性Ｋ＋チャネルの活性を増加させる、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
Ｋ＋チャネル活性化因子が、フルピルチン、亜酸化窒素、ハロタン、１７β−エストラジオール、ジチオスレイトール、およびナリンジンからなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
Ｋ＋チャネル活性化因子が、グリアのＫ＋電位ゲート型チャネルの活性を増加させる、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１６】
Ｋ＋チャネル活性化因子が、グリアのＡ型電位ゲート型Ｋ＋チャネルの活性を増加させる、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
Ｋ＋チャネル活性化因子が、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［２，４−ジブロモ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素（ＮＳ５８０６）である、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
Ｋ＋チャネル活性化因子が、グリアの遅延整流性Ｋ＋チャネルの活性を増加させる、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１９】
Ｋ＋チャネル活性化因子が、ＫＣＮＫ１〜ＫＣＮＫ１８（両端を含む）によってコードされるカリウム漏洩チャネルを含むグリアのタンデムポア型Ｋ＋チャネルの活性を増加させる、請求項１１に記載の医薬。
【請求項２０】
Ｋ＋チャネル活性化因子が、ハロタン、イソフルラン、２−ハロゲン化エタノール、ハロゲン化メタン、セボフルラン、およびデスフルランからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
前記投与が、吸入投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与によって行なわれる、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２２】
前記神経精神障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム症、および双極性障害からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬。
【請求項２３】
前記神経精神障害が統合失調症である、請求項１１に記載の医薬。
【請求項２４】
前記対象がヒトである、請求項１１に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
出願者らは、新規のヒトグリアキメラマウスモデル（Ｗｉｎｄｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｃｈｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｉａｌ  Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  Ｃｅｌｌｓ  Ｃａｎ  Ｂｏｔｈ  Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｅ  ａｎｄ  Ｒｅｓｃｕｅ  ｔｈｅ  Ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ  Ｌｅｔｈａｌｌｙ  Ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ  Ｓｈｉｖｅｒｅｒ  Ｍｏｕｓｅ，”Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  ２：５５３−５６５（２００８）、Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｏｒｅｂｒａｉｎ  Ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ  ｂｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｉａｌ  Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  Ｃｅｌｌｓ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｍｉｃｅ，”Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  １２：３４２−３５３（２０１３）、Ｇｏｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｉａｌ  Ｃｈｉｍｅｒｉｃ  Ｍｉｃｅ，”Ｇｌｉａ  ６３：１４８３−１４９３（２０１５）、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を、患者特異的なヒト誘導多能性幹細胞（ｈｉＰＳＣ）から二分化能のあるアストロサイト−オリゴデンドロサイトグリア前駆細胞（ＧＰＣ）を作出するプロトコル（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ  ｉＰＳＣ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  Ｃｅｌｌｓ  Ｃａｎ  Ｍｙｅｌｉｎａｔｅ  ａｎｄ  Ｒｅｓｃｕｅ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  Ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  １２：２５２−２６４（２０１３）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）の開発と合わせて使用することで、細胞自律的なグリア機能不全が神経学的疾患に与える影響を調査することができると立証した。これらのヒトグリアキメラマウスの脳では、常在グリアの大部分がヒトグリアおよびそれらの前駆体に置き換えられており（Ｗｉｎｄｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｂｙ  Ｎｅｏｎａｔａｌｌｙ  Ｅｎｇｒａｆｔｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｉａｌ  Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ  Ｙｉｅｌｄｓ  Ｍｉｃｅ  Ｗｈｏｓｅ  Ｂｒａｉｎｓ  ａｒｅ  Ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｉａ，”Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：Ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ３４：１６１５３−１６１６１（２０１４）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）、ヒトグリアの生理機能、遺伝子発現、および神経生理学的機能に対する影響を生きた成体マウスにおいてインビボで評価することが可能である（Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｏｒｅｂｒａｉｎ  Ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ  ｂｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｉａｌ  Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  Ｃｅｌｌｓ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｍｉｃｅ，”Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  １２：３４２−３５３（２０１３）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載されるように、このグリアキメラモデルを使用して、ヒトグリアが統合失調症の疾患表現型に与える影響を評価した。この目的を達成するために、若年発症型統合失調症（ＳＣＺ）患者またはそれらの正常対照のいずれかから得た線維芽細胞に由来するｉＰＳＣからｈＧＰＣを調製した。ＳＣＺ  ｈＧＰＣの差次的遺伝子発現を正常対象のものと比べて評価し、細胞を免疫不全新生児マウスに移植して、患者特異的なヒトグリアキメラマウスを生成した。次いでこのグリアキメラマウスを、ＳＣＺの誘導がインビボでのアストロサイトおよびオリゴデンドロサイトの分化ならびに行動的表現型に及ぼす影響に関して解析し、それによって得られたデータを疾患関連遺伝子発現と相関付けた。出願者らは、このヒト特異的な神経精神疾患モデルを使用し、本明細書に記載されるヒトの神経精神障害および状態を処置するための新規の治療アプローチを特定した。
[本発明1001]
神経精神障害を有する対象を選択する工程と、
選択された対象に、対象の神経精神障害を処置するのに有効な投与量でグリア前駆細胞の調製物を投与する工程と
を含む、神経精神障害を処置する方法。
[本発明1002]
グリア前駆細胞の前記調製物がヒトグリア前駆細胞である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記調製物のグリア前駆細胞が、Ａ2Ｂ5＋、ＣＤ140ａ＋、および／またはＣＤ44＋である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記投与が、脳内投与、脳室内投与、くも膜下腔内投与、または大槽内投与によって行なわれる、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記神経精神障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム症、および双極性障害からなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記神経精神障害が統合失調症である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記対象がヒトである、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記ヒトグリア前駆細胞が、アストロサイトを生成することができる、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記ヒトグリア前駆細胞が、オリゴデンドロサイトを生成することができる、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記グリア前駆細胞が、胎児組織、胚性幹細胞、または誘導多能性幹細胞に由来する、本発明1001の方法。
[本発明1011]
神経精神障害を有する対象を選択する工程と、
選択された対象に、選択された対象における正常な脳間質内グリアカリウム（Ｋ＋）レベルを回復させて神経精神障害を処置するのに有効な投与量で、Ｋ＋チャネル活性化因子を投与する工程であって、該Ｋ＋チャネル活性化因子がＫＣＮＱチャネル活性化因子ではないことを条件とする、工程と
を含む、神経精神障害を処置する方法。
[本発明1012]
グリアＫ＋コンダクタンス異常、グリアＫ＋取り込み異常、および／またはグリアＫ＋チャネル発現異常によって特徴付けられる、異常制御されたグリアＫ＋チャネル機能を、前記選択された対象が有する、本発明1011の方法。
[本発明1013]
Ｋ＋チャネル活性化因子が、グリアのＧタンパク質活性化内向き整流性Ｋ＋チャネルの活性を増加させる、本発明1011の方法。
[本発明1014]
Ｋ＋チャネル活性化因子が、フルピルチン、亜酸化窒素、ハロタン、17β−エストラジオール、ジチオスレイトール、およびナリンジンからなる群から選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
Ｋ＋チャネル活性化因子が、グリアのＫ＋電位ゲート型チャネルの活性を増加させる、本発明1011の方法。
[本発明1016]
Ｋ＋チャネル活性化因子が、グリアのＡ型電位ゲート型Ｋ＋チャネルの活性を増加させる、本発明1015の方法。
[本発明1017]
Ｋ＋チャネル活性化因子が、Ｎ−［3，5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［2，4−ジブロモ−6−（2Ｈ−テトラゾール−5−イル）フェニル］尿素（ＮＳ5806）である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
Ｋ＋チャネル活性化因子が、グリアの遅延整流性Ｋ＋チャネルの活性を増加させる、本発明1015の方法。
[本発明1019]
Ｋ＋チャネル活性化因子が、ＫＣＮＫ1〜ＫＣＮＫ18（両端を含む）によってコードされるカリウム漏洩チャネルを含むグリアのタンデムポア型Ｋ＋チャネルの活性を増加させる、本発明1011の方法。
[本発明1020]
Ｋ＋チャネル活性化因子が、ハロタン、イソフルラン、2−ハロゲン化エタノール、ハロゲン化メタン、セボフルラン、およびデスフルランからなる群から選択される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記投与が、吸入投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与によって行なわれる、本発明1019の方法。
[本発明1022]
前記神経精神障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム症、および双極性障害からなる群から選択される、本発明1011の方法。
[本発明1023]
前記神経精神障害が統合失調症である、本発明1011の方法。
[本発明1024]
前記対象がヒトである、本発明1011の方法。