【手続補正書】
【提出日】令和3年4月26日(2021.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
αｖβ６インテグリンに選択的に結合し、モチーフＸ１ＢｎＲＧＤＬＸ２Ｘ３Ｘ４ＺｍＸ５（配列番号３）を含むアミノ酸配列を有するペプチドであって、式中、Ｘ１は、Ｄ−Ａｓｎであり、Ｂｎは、任意のｎ数のアミノ酸の配列であり、前記アミノ酸は、天然でも非天然でもよく、Ｄ−またはＬ−でもよく、同一でも異なっていてもよく、ｎは、１〜１０の数であり、Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸からそれぞれ独立に選択され、Ｘ４は、ＬｅｕまたはＩｌｅであり、Ｚｍは、任意のｍ数のアミノ酸の配列であり、前記アミノ酸は、天然でも非天然でもよく、Ｄ−またはＬ−でもよく、同一でも異なっていてもよく、ｍは、１〜１０の数であり、そして、Ｘ５は、任意のＬ−またはＤ−アミノ酸である、ペプチド。
【請求項２】
前記ペプチドの長さが、１７〜２５アミノ酸であり、任意選択で前記ペプチドの長さが２０アミノ酸である、および／または、Ｘ５が、Ｌ−Ｔｈｒ若しくはＤ−Ｔｈｒである、および／または、ここにおいて、Ｘ４が、Ｌｅｕである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
ｎが５であり、および／またはｍが６である、ならびに／あるいは、Ｂｎが、ＡＶＰＮＬ（配列番号４）、ＫＶＰＮＬ（配列番号５）またはＫ（ビオチン）ＶＰＮＬである、ならびに／あるいは、Ｚｍが、ＡＱＫＶＡＲ（配列番号６）である、請求項１または請求項２に記載のペプチド。
【請求項４】
前記ペプチドのアミノ酸配列が、
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−ＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴ−ＣＯＯＨ（配列番号７）；
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−ＫＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴ−ＣＯＯＨ（配列番号８）；
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−Ｋ（ビオチン）ＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴ−ＣＯＯＨ（配列番号８）；
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−ＫＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲ［Ｄ−Ｔｈｒ］−ＣＯＯＨ（配列番号９）；
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−Ｋ（ビオチン）ＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲ［Ｄ−Ｔｈｒ］−ＣＯＯＨ（配列番号９）；および
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−ＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲ［Ｄ−Ｔｈｒ］−ＣＯＯＨ（配列番号１０）
からなる群から選択される、請求項１−３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項５】
前記ペプチドが、Ｎアセチル化および／またはＣアミド化されている、請求項１−４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項６】
治療的部分、ポリマー、ポリペプチドおよび／または検出可能な部分に直接もしくはリンカーを介してコンジュゲートした請求項１−５のいずれか一項に記載のペプチドを含むコンジュゲート。
【請求項７】
前記治療的部分が、抗がん剤を含み、任意選択で、前記抗がん剤が、オーリスタチン、マイタンシノイド、チューブリシン、デュオカルマイシン、カリケアマイシン、アルファ−アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、イリノテカンおよびインドールカルボキサミド、またはそのプロドラッグもしくは活性代謝物からなる群から選択され、そして、任意選択で、前記抗がん剤が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、メルタンシン（ＤＭ１）、ラブタンシン（ＤＭ４）またはセンタナマイシンを含む、請求項６に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
前記治療的部分が、１７７Ｌｕ、９０Ｙ、２１１Ａｔ、２１３Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２５Ａｃ、２２３Ｒａ、４４Ｓｃ、６７Ｇａ、１３１Ｉ、１８８Ｒｅ、１８６Ｒｅおよび６７Ｃｕからなる群から選択される放射性同位元素を含む、請求項６又は７のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項９】
前記検出可能な部分が、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または光学的画像化によって検出可能であり、そして、任意選択で、前記検出可能な部分が、フルオロフォア、放射性核種またはスピン標識を含み、そして、任意選択で、前記検出可能な部分が、６８Ｇａ、ＩＲＤｙｅ（登録商標）７００、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００、フルオレセインイソチオシアナート（ＦＩＴＣ）、８９Ｚｒ、１２４Ｉ、６４Ｃｕ、６２Ｃｕ、１８Ｆ、８６Ｙ、１１１Ｉｎ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、６７Ｇａまたは９９ｍＴｃを含む、請求項６−８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
前記検出可能な部分が、キレート化剤を含むリンカーを介してペプチドとカップリングされた１１１Ｉｎを含み、任意選択で前記キレート化剤が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、テトラアザシクロドデカン（ｔｅｔｒａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ）−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含み、ならびに／あるいは、前記ポリマーが、１つもしくは複数の、好ましくは、１つまたは２つの、エチレングリコール基または１つもしくは複数の、好ましくは、１つまたは２つの、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を含み、そして、任意選択で、前記１つまたは複数の、好ましくは、１つまたは２つの、のＰＥＧ鎖が、長さ１〜５０個のエチレングリコール単位である、請求項６−９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
請求項１−５のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項６−１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート；および
薬学的に許容可能な担体
を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医学に使用するための、請求項１−５のいずれか一項に記載のペプチド、請求項６−１０のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物対象においてαｖβ６発現腫瘍の処置の方法に使用するための、請求項１−５のいずれか一項に記載のペプチド、請求項６−１０のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、請求項１３に記載の使用のためのペプチド、コンジュゲートまたは組成物。
【請求項１５】
前記対象にコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより前記対象におけるαｖβ６発現腫瘍の存在を診断する工程とを含む、哺乳動物対象におけるがんの診断のｉｎ  ｖｉｖｏ方法に使用するための請求項９又は１０のいずれかに記載のコンジュゲート。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
本明細書に記述される特定の態様は、例として提示されるものであり、制限として提示されるものではない。本明細書におけるどんな副題も、利便性のためだけに含まれ、決して開示を限定するものと解釈されるべきでない。
非限定的に本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
αｖβ６インテグリンに選択的に結合し、モチーフＸ１ＢｎＲＧＤＬＸ２Ｘ３Ｘ４ＺｍＸ５（配列番号３）を含むアミノ酸配列を有するペプチドであって、式中、Ｘ１は、任意のＤ−アミノ酸であり、Ｂｎは、任意のｎアミノ酸の配列であり、前記アミノ酸は、天然でも非天然でもよく、Ｄ−またはＬ−でもよく、同一でも異なっていてもよく、ｎは、１〜１０の数であり、Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸からそれぞれ独立に選択され、Ｘ４は、ＬｅｕまたはＩｌｅであり、Ｚｍは、任意のｍアミノ酸の配列であり、前記アミノ酸は、天然でも非天然でもよく、Ｄ−またはＬ−でもよく、同一でも異なっていてもよく、ｍは、１〜１０の数であり、Ｘ５は、任意のＬ−またはＤ−アミノ酸である、ペプチド。
［態様２］
前記ペプチドの長さが、１７〜２５アミノ酸であり、任意選択で前記ペプチドの長さが２０アミノ酸である、態様１に記載のペプチド。
［態様３］
Ｘ１が、Ｄ−Ａｓｎである、態様１または態様２に記載のペプチド。
［態様４］
Ｘ５が、Ｌ−ＴｈｒまたはＤ−Ｔｈｒである、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
［態様５］
Ｘ４が、Ｌｅｕである、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
［態様６］
ｎが５であり、および／またはｍが６である、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
［態様７］
Ｂｎが、ＡＶＰＮＬ（配列番号４）、ＫＶＰＮＬ（配列番号５）またはＫ（ビオチン）ＶＰＮＬである、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
［態様８］
Ｚｍが、ＡＱＫＶＡＲ（配列番号６）である、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
［態様９］
前記ペプチドのアミノ酸配列が、
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−ＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴ−ＣＯＯＨ（配列番号７）；
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−ＫＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴ−ＣＯＯＨ（配列番号８）；
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−Ｋ（ビオチン）ＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴ−ＣＯＯＨ（配列番号８）；
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−ＫＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲ［Ｄ−Ｔｈｒ］−ＣＯＯＨ（配列番号９）；
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−Ｋ（ビオチン）ＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲ［Ｄ−Ｔｈｒ］−ＣＯＯＨ（配列番号９）；および
Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−ＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲ［Ｄ−Ｔｈｒ］−ＣＯＯＨ（配列番号１０）
からなる群から選択される、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
［態様１０］
前記ペプチドが、Ｈ２Ｎ−［Ｄ−Ａｓｎ］−ＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴ−ＣＯＯＨ（配列番号７）である、態様９に記載のペプチド。
［態様１１］
前記ペプチドが、Ｎアセチル化および／またはＣアミド化されている、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
［態様１２］
治療的部分、ポリマー、ポリペプチドおよび／または検出可能な部分に直接もしくはリンカーを介してコンジュゲートした態様１から１１のいずれか一項に記載のペプチドを含むコンジュゲート。
［態様１３］
前記治療的部分が、抗がん剤を含む、態様１２に記載のコンジュゲート。
［態様１４］
前記抗がん剤が、オーリスタチン、マイタンシノイド、チューブリシン、デュオカルマイシン、カリケアマイシン、アルファ−アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、イリノテカンおよびインドールカルボキサミド、またはその類似体、誘導体、プロドラッグもしくは活性代謝物からなる群から選択される、態様１３に記載のコンジュゲート。
［態様１５］
前記抗がん剤が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、メルタンシン（ＤＭ１）、ラブタンシン（ＤＭ４）またはセンタナマイシンを含む、態様１４に記載のコンジュゲート。
［態様１６］
前記治療的部分が、１７７Ｌｕ、９０Ｙ、２１１Ａｔ、２１３Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２５Ａｃ、２２３Ｒａ、４４Ｓｃ、６７Ｇａ、１３１Ｉ、１８８Ｒｅ、１８６Ｒｅおよび６７Ｃｕからなる群から選択される放射性同位元素を含む、態様１２から１５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
［態様１７］
前記検出可能な部分が、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または光学的画像化によって検出可能である、態様１２から１６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
［態様１８］
前記検出可能な部分が、フルオロフォア、放射性核種またはスピン標識を含む、態様１７に記載のコンジュゲート。
［態様１９］
前記検出可能な部分が、６８Ｇａ、ＩＲＤｙｅ（登録商標）７００、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００、フルオレセインイソチオシアナート（ＦＩＴＣ）、８９Ｚｒ、１２４Ｉ、６４Ｃｕ、６２Ｃｕ、１８Ｆ、８６Ｙ、１１１Ｉｎ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、６７Ｇａまたは９９ｍＴｃを含む、態様１８に記載のコンジュゲート。
［態様２０］
前記検出可能な部分が、キレート化剤を含むリンカーを介してペプチドとカップリングされた１１１Ｉｎを含み、任意選択で前記キレート化剤が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、テトラアザシクロドデカン（ｔｅｔｒａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ）−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含む、態様１２から１９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
［態様２１］
前記ポリマーが、１つもしくは複数（例えば１つまたは２つ）のエチレングリコール基または１つもしくは複数（例えば１つまたは２つ）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を含む、態様１２から２０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
［態様２２］
前記１つまたは複数（例えば１つまたは２つ）のＰＥＧ鎖が、長さ１〜５０個のエチレングリコール単位である、態様２１に記載のコンジュゲート。
［態様２３］
態様１から１１のいずれか一項に記載のペプチドまたは態様１２から２２のいずれか一項に記載のコンジュゲート；および
薬学的に許容可能な担体
を含む医薬組成物。
［態様２４］
医学に使用するための、態様１から１１のいずれか一項に記載のペプチド、態様１２から２２のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様２３に記載の医薬組成物。
［態様２５］
哺乳動物対象においてαｖβ６発現腫瘍の処置の方法に使用するための、態様１から１１のいずれか一項に記載のペプチド、態様１２から２２のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様２３に記載の医薬組成物。
［態様２６］
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様２５に記載の使用のためのペプチド、コンジュゲートまたは組成物。
［態様２７］
態様１から１１のいずれか一項に記載のペプチド、態様１２から２２のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様２３に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、αｖβ６発現腫瘍を有する哺乳動物対象を処置する方法。
［態様２８］
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様２７に記載の方法。
［態様２９］
哺乳動物対象のαｖβ６発現腫瘍を処置するための医薬の調製における態様１から１１のいずれか一項に記載のペプチド、態様１２から２２のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様２３に記載の医薬組成物の使用。
［態様３０］
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様２９に記載の使用。
［態様３１］
前記腫瘍がある対象に態様１７から２２のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより前記腫瘍の画像を形成する工程とを含む、哺乳動物対象のαｖβ６発現腫瘍を画像化する方法。
［態様３２］
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様３１に記載の方法。
［態様３３］
前記対象にコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより前記対象におけるαｖβ６発現腫瘍の存在を診断する工程とを含む、哺乳動物対象におけるがんの診断のｉｎ  ｖｉｖｏ方法に使用するための態様１７から２２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
［態様３４］
αｖβ６発現腫瘍を有すると疑われる哺乳動物対象に態様１７から２２のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより対象におけるαｖβ６発現腫瘍の存在を診断する工程とを含む、がん診断の方法。