【手続補正書】
【提出日】令和2年12月11日(2020.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2020504766.tif 000001
〔式中、
ｍは０、１または２であり；
Ｚは−ＯＣＨ３および−Ｏ(ＣＨ２)ｎＡｒから選択され；ここで
ｎは１、２、３または４であり；
Ａｒはフェニルおよびピリジニルから選択され、ここで、各環はＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシおよびニトロから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ａは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)−から選択され、ここで、各基は左側がＲ２に結合し、右側がフェニル環に結合するように記載されており；
Ｒ２は
【化２】
2020504766.tif 000002
から選択され；ここで
ＲｍおよびＲｎは独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロから選択され；
Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ５は、場合により窒素および酸素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、かつ０個、１個、２個または３個の二重結合を含む、３〜１０員単環または二環であり、ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択される１個、２個または３個の基で場合により置換されており；
各Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロおよびハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｑＲ８から選択され；ここで
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒｑは水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、
【化３】
2020504766.tif 000003
から選択され；
Ｒ９は水素およびＣ１アルキルから選択され；
各Ｒ９’は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ１０は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一体となって、
【化４】
2020504766.tif 000004
である環を形成し；ここで
ｓは０、１または２であり；
ｚは１、２または３であり；そして
各Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍが１であり、Ｒ３がハロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが−ＯＣＨ２Ａｒであり、ここで、Ａｒがシアノ基で置換されているピリジニルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが−ＣＨ２Ｏ−である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が
【化５】
2020504766.tif 000005
であり；
Ｙが水素およびＣ１アルキルから選択され；
Ｒｎが水素およびＣ１アルキルから選択され；そして
Ｒ５が１個の窒素原子および０個の二重結合を含む６〜８員単環または二環であり、ここで、環がＣ１アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、アミノ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ４シクロアルキルから選択される１個の置換基で場合により置換されている、
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が−(ＣＨ２)ＮＲｑＲ８であり；ここで
Ｒｑが水素およびＣ１アルキルから選択され；
Ｒ８が
【化６】
2020504766.tif 000006
から選択され；
Ｒ９が水素およびＣ１アルキルから選択され；
各Ｒ９’が水素およびＣ１アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ１０が水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲｑが、それらが結合している窒素原子と一体となって、
【化７】
2020504766.tif 000007
である環を形成し；ここで
ｓが１であり；
ｚが３であり；そして
Ｒ１４がカルボキシである、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｍが１であり；
Ｚが−Ｏ(ＣＨ２)ｎＡｒであり；
ｎが１であり；
Ａｒが１個のシアノ基で置換されているピリジニルであり；
Ａが−ＣＨ２Ｏであり；
Ｒ２が
【化８】
2020504766.tif 000008
から選択され；ここで
ＲｍおよびＲｎが水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｙが水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ５が場合により窒素および酸素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、０個、１個、２個または３個の二重結合を含む５〜８員単環または二環であり、ここで、該環がＣ１−Ｃ４アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、アミノ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ４シクロアルキルから選択される１個の基で場合により置換されている；
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｑＲ８から選択され；ここで
ｎが１であり；
Ｒｑが水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ８が
【化９】
2020504766.tif 000009
から選択され；
Ｒ９が水素およびＣ１アルキルから選択され；
各Ｒ９’が水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ１０が水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲｑが、それらが結合している窒素原子と一体となって、
【化１０】
2020504766.tif 000010
である環を形成し；ここで
ｓが１であり；
ｚが１〜３であり；そして
Ｒ１４がカルボキシである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(１−メチルピペリジン−３−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(ピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((３−(２−(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ)−１−(４−((３−(２−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)−５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(ピリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(１−メチルピロリジン−３−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(７−メチル−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(４−メチル−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((３−(２−(４−(ジエチルアミノ)シクロヘキシル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((３−(２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(４−((３−(２−(３−アミノビシクロ[１.１.１]ペンタン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)−５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(４−((３−(２−(１−(カルボキシメチル)ピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)−５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ)−１−(４−((３−(２−(８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)−５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
５−((４−クロロ−２−ホルミル−５−((２−メチル−３−(２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
(Ｒ)−２−((５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−((４−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)−５−((２−メチル−３−(２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
５−((４−クロロ−２−(((１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)(メチル)アミノ)メチル)−５−((２−メチル−３−(２−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
５−((５−((３−(２−((１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)−４−クロロ−２−(((１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
５−((４−クロロ−２−(((１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)(メチル)アミノ)メチル)−５−((２−メチル−３−(２−((１Ｓ,４Ｓ)−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−１−(４−((３−(２−((１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)−５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
５−((５−((３−(２−((１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)−４−クロロ−２−(((１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
５−((４−クロロ−２−(((１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)メチル)−５−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
５−((４−クロロ−２−(((１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)メチル)−５−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)−Ｌ−セリン；
(Ｓ)−２−((５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
(Ｓ)−２−((５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタン酸；
(Ｓ)−２−((５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)−３−メチルブタン酸；
５−((４−クロロ−２−(((１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)(メチル)アミノ)メチル)−５−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
５−((４−クロロ−２−(((１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)(メチル)アミノ)メチル)−５−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル；
Ｎ−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン；
(Ｓ)−２−((５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
(Ｓ)−２−((５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)ペンタン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(２−(１−フェニルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−メトキシ−４−((２−メチル−３−(２−(１−フェニルピペリジン−４−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((３−(２−(４−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(４−((３−(２−(４−カルボキシシクロヘキシル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)−５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(３−(１,２,５,６−テトラ−ヒドロピリジン−３−イル)キノキサリン−６−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ)−１−(４−((３−(３−(８−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ビシクロ[３.２.１]オクト−２−エン−３−イル)キノキサリン−６−イル)−２−メチルベンジル)オキシ)−５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ)−１−(４−((３−(３−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−２−エン−３−イル)キノキサリン−６−イル)−２−メチルベンジル)−オキシ)−５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)キノキサリン−６−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸；および
(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−((５−シアノピリジン−３−イル)メトキシ)−４−((２−メチル−３−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノキサリン−６−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−２−カルボン酸
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、免疫応答を増強、刺激および／または増大させるための、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌細胞の成長、増殖または転移を阻止するための、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、感染性疾患を治療するための、医薬組成物。
【請求項１３】
感染性疾患がウイルスが原因である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、敗血症性ショックを治療するための、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１および／またはＣＤ８０の相互作用を遮断するための、医薬組成物。