【手続補正書】
【提出日】令和3年4月5日(2021.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）：
【化４６】
2020527133.tif 000001
によって表される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３】
被験体における心臓の効率を高めるための治療的有効量の前記化合物を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
被験体におけるミトコンドリア機能の障害または脂肪酸酸化の変化を含む、疾患、障害または状態を処置するための治療的有効量の前記化合物を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記疾患、障害または状態が、心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症、リウマチ性心疾患、心臓弁膜症、動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢動脈疾患、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、卒中、一過性脳虚血発作、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心膜疾患、心臓弁膜症、先天性心疾患からなる群より選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記疾患、障害または状態が、心不全またはアンギナである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
経口投与のために製剤化される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁剤、油性懸濁剤、エマルション剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤およびシロップ剤からなる群より選択される形式を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物の製造における、式（Ｘ）：
【化４７】
2020527133.tif 000002
によって表される化合物の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、被験体における心臓の効率を高めるための治療的有効量の前記化合物を含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、被験体におけるミトコンドリア機能の障害または脂肪酸酸化の変化を含む、疾患、障害または状態を処置するための治療的有効量の前記化合物を含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患、障害または状態が、心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症、リウマチ性心疾患、心臓弁膜症、動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢動脈疾患、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、卒中、一過性脳虚血発作、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心膜疾患、心臓弁膜症、先天性心疾患からなる群より選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患、障害または状態が、心不全またはアンギナである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物が経口投与のために製剤化される、請求項９に記載の使用。
【請求項１５】
前記組成物が、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁剤、油性懸濁剤、エマルション剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤およびシロップ剤からなる群より選択される形式を含む、請求項１４に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
トリメタジジンを使用して処置することのできるいずれの疾患も、本明細書に記載するとおりの本発明の化合物の恩恵を受けることになり、結果はより有効であり、副作用はより少ないと考えられる。典型的な疾患は、心不全疾患、心機能不全疾患、筋ミオパシー疾患などの、ミトコンドリア機能の障害または脂肪酸酸化の変化が関与するものである。典型的な方法は、本明細書に記載するとおりの組成物、または心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース代謝へとシフトさせる化合物、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物、および／もしくは必要に応じてＮＡＤ＋前駆体分子のいずれかの組み合わせを提供することを含む。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＶＩＩ）：
Ａ−Ｃ  （ＶＩＩ）
によって表される化合物であって、式中、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物を含み、
Ｃは、ＮＡＤ＋前駆体分子である、
化合物。
（項目２）
ＣがＡに共有結合的に連結されている、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａがエチレングリコール部分でＰＥＧ化されている、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記エチレングリコール部分が、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘを含み、式中、ｘ＝１〜１５である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記共有結合性連結が、前記エチレングリコール部分を介するものである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記共有結合性連結が、前記エチレングリコール部分を介するものでない、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ａが、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｃが、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｃがニコチン酸である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
前記心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物が、ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンである、項目５に記載の化合物。
（項目１１）
Ｃが、前記ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンに共有結合的に連結されているニコチン酸である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記ニコチン酸が、前記ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンに、ＰＥＧ化部分を介して共有結合的に連結されている、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
式（Ｘ）：
【化２８】
2020527133.tif 000003
によって表される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記ニコチン酸が、前記ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンに、トリメタジジン部分を介して共有結合的に連結されている、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
Ａが、ニコチン酸であるＣに共有結合的に連結されているトリメタジジンである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
式（ＶＩＩＩ）：
Ａ−Ｌ−Ｃ  （ＶＩＩＩ）
によって表される化合物であって、式中、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｃは、ＮＡＤ＋前駆体分子である、
化合物。
（項目１７）
Ａが、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ａがトリメタジジンである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｃが、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
Ｃがニコチン酸である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｌが、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘを含み、式中、ｘ＝１〜１５である、項目１６に記載の化合物。
（項目２２）
Ａがトリメタジジンである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
式（Ｘ）：
【化２９】
2020527133.tif 000004
によって表される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
式（ＶＩ）：
【化３０】
2020527133.tif 000005
によって表される化合物であって、式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ位の少なくとも１つが、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨで置換されており、ｎ＝１〜１５である、
化合物。
（項目２５）
Ｆ位が置換されている、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
式（ＩＸ）：
【化３１】
2020527133.tif 000006
によって表される、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
式（Ｉ）：
Ａ−Ｌ−Ｂ  （Ｉ）
によって表される化合物であって、式中、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｂは、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物である、
化合物。
（項目２８）
Ａが、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ａがトリメタジジンである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｂが、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α−ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｂがスクシネートである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｌが、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘを含み、式中、ｘ＝１〜１５である、項目２７に記載の化合物。
（項目３３）
前記式（Ｉ）の化合物に化学的に連結されているＣをさらに含み、Ｃは、ＮＡＤ＋前駆体分子である、項目２７に記載の化合物。
（項目３４）
Ｃが、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｃがニコチン酸であり、前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化３２】
2020527133.tif 000007
によって表され、式中、ｙ＝１〜３である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３３】
2020527133.tif 000008
によって表され、式中、ｙ＝１〜３である、項目３１に記載の化合物。
（項目３７）
式（ＩＶ）：
【化３４】
2020527133.tif 000009
によって表される化合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基からなる群より独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍ＝２〜４であり、またはＲ４は、Ｈであり、Ｒ５は、ＯＲ１４、ＳＲ１４、もしくは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨであり、Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、ｎ＝１〜１５であり、
Ｒ６は、１つまたは複数の環位置においてヘテロ原子で必要に応じて置換されている単環または多環構造であり、各環位置は、１つまたは複数の置換基を必要に応じて含む、
化合物。
（項目３８）
Ｒ６の少なくとも１つの環位置が、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物を含む置換基を含む、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
前記ミトコンドリア呼吸を促進する化合物が、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α−ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
前記ミトコンドリア呼吸を促進する化合物がスクシネートである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
前記置換基が、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘを含み、式中、ｘ＝１〜１５である、項目３８に記載の化合物。
（項目４２）
前記置換基がＮＡＤ＋前駆体分子を含む、項目３８に記載の化合物。
（項目４３）
前記ＮＡＤ＋前駆体分子が、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
前記ＮＡＤ＋前駆体分子がニコチン酸であり、前記置換基が
【化３５】
2020527133.tif 000010
であり、式中、ｙ＝１〜３である、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
前記置換基が
【化３６】
2020527133.tif 000011
であり、式中、ｙ＝１〜３である、項目４０に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ６が
【化３７】
2020527133.tif 000012
である、項目３７に記載の化合物。
（項目４７）
式（ＩＸ）および式（ＸＯ：
【化３８】
2020527133.tif 000013
からなる群より選択される構造によって表される、項目３７に記載の化合物。
（項目４８）
式（Ｖ）：
【化３９】
2020527133.tif 000014
によって表される化合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基からなる群より独立に選択され、
Ｒ４およびＲ８は、一緒になって、＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍ＝２〜４であり、またはＲ４は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、もしくは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨであり、Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、ｎ＝１１５であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈおよび（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＨからなる群より独立に選択され、ｚ＝１〜６であり、
Ｒ１１は、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物を含む、
化合物。
（項目４９）
前記呼吸を促進する化合物が、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α−ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
前記呼吸を促進する化合物がスクシネートである、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ１１が、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘをさらに含み、式中、ｘ＝１〜１５である、項目４８に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ１１が
【化４０】
2020527133.tif 000015
であり、式中、ｙ＝１〜３である、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ１１がＮＡＤ＋前駆体分子をさらに含む、項目４８に記載の化合物。
（項目５４）
前記ＮＡＤ＋前駆体分子が、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
ＮＡＤ＋前駆体分子がニコチン酸であり、Ｒ１１が
【化４１】
2020527133.tif 000016
であり、式中、ｙ＝１〜３である、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
被験体において心臓代謝の効率を高める方法であって、式（Ｉ）：
Ａ−Ｌ−Ｂ  （Ｉ）
によって表される化合物を提供することを含み、式中、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｂは、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物である、
方法。
（項目５７）
Ａが、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
Ａがトリメタジジンである、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
Ｂが、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α−ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
Ｂがスクシネートである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
Ｌが、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘを含み、式中、ｘ＝１〜１５である、項目５６に記載の方法。
（項目６２）
前記式（Ｉ）によって表される化合物が、前記式（Ｉ）の化合物に化学的に連結されているＣをさらに含み、Ｃは、ＮＡＤ＋前駆体分子である、項目５６に記載の方法。
（項目６３）
Ｃが、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
Ｃがニコチン酸であり、前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化４２】
2020527133.tif 000017
によって表され、式中、ｙ＝１〜３である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４３】
2020527133.tif 000018
によって表され、式中、ｙ＝１〜３である、項目６０に記載の方法。
（項目６６）
被験体において心臓代謝の効率を高める方法であって、
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる第１の化合物、
ミトコンドリア呼吸を促進する第２の化合物、および
ＮＡＤ＋前駆体分子である第３の化合物
を提供することを含む、方法。
（項目６７）
前記第１の化合物が、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記第１の化合物がトリメタジジンである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記第２の化合物が、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α−ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目６６に記載の方法。
（項目７０）
前記第２の化合物がスクシネートである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記第３の化合物が、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、項目６６に記載の方法。
（項目７２）
前記第３の化合物がニコチン酸である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記第１の化合物、前記第２の化合物、および前記第３の化合物を単一組成物において提供する、項目６６に記載の方法。
（項目７４）
前記第１の化合物、前記第２の化合物、および前記第３の化合物を単一組成物において提供しない、項目６６に記載の方法。
（項目７５）
Ａ、Ｂ、およびＣからなる群より選択される少なくとも２つを含む組成物であって、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、
Ｂは、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物であり、
Ｃは、ＮＡＤ＋前駆体分子である、
組成物。
（項目７６）
前記心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物がトリメタジジンである、項目７５に記載の組成物。
（項目７７）
前記ミトコンドリア呼吸を促進する化合物が、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α−ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目７５に記載の組成物。
（項目７８）
前記ＮＡＤ＋前駆体分子が、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、項目７５に記載の組成物。
（項目７９）
Ａ、Ｂ、およびＣを含む、項目７５に記載の組成物。
（項目８０）
ＡおよびＢを含む第１の分子と、
Ｃを含む第２の分子と
を含む共結晶を含む、項目７９に記載の組成物。
（項目８１）
Ａがトリメタジジンであり、
Ｂがスクシネートであり、
Ｃがニコチンアミドである、
項目８０に記載の組成物。
（項目８２）
前記第１の分子が、リンカーを介してスクシネートに共有結合的に連結されているトリメタジジンを含む、項目８１に記載の組成物。
（項目８３）
前記リンカーが、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘを含み、式中、ｘ＝１〜１５である、項目８２に記載の組成物。
（項目８４）
被験体において、心不全、心機能不全、筋ミオパシー、ミトコンドリア機能の障害、または脂肪酸酸化の変化と関連する状態を処置する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｌ−Ｂ  （Ｉ）
によって表される化合物を提供することを含み、式中、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｂは、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物である、
方法。
（項目８５）
Ａが、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
Ａがトリメタジジンである、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
Ｂが、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α−ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
Ｂがスクシネートである、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
Ｌが、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘを含み、式中、ｘ＝１〜１５である、項目８４に記載の方法。
（項目９０）
前記式（Ｉ）によって表される化合物が、前記式（Ｉ）の化合物に化学的に連結されているＣをさらに含み、Ｃは、ＮＡＤ＋前駆体分子である、項目８４に記載の方法。
（項目９１）
Ｃが、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
Ｃがニコチン酸であり、前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化４４】
2020527133.tif 000019
によって表され、式中、ｙ＝１〜３である、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４５】
2020527133.tif 000020
によって表され、式中、ｙ＝１〜３である、項目８８に記載の方法。
（項目９４）
被験体において、心不全、心機能不全、筋ミオパシー、ミトコンドリア機能の障害、または脂肪酸酸化の変化と関連する状態を処置する方法であって、
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる第１の化合物、
ミトコンドリア呼吸を促進する第２の化合物、および
ＮＡＤ＋前駆体分子である第３の化合物
を提供することを含む、方法。