【手続補正書】
【提出日】令和3年1月13日(2021.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：【化１】
2020505409.tif 000001
（式中、  ｎは０、１、２または３であり；  ＸはＮＨ、ＯまたはＳであり  ＹはＯ、ＮＨまたはＳであり；  Ｒ１はＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、非置換または置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；  Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルアミノであり；そして  Ｒ４はアミノ酸またはペプチドに由来する部分であり、そしてＲ４は、そのＮ末端基またはその側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）と結合しており、ここで、アミノ酸またはペプチドのＣ末端は場合により修飾されている）；その互変異性体もしくは立体異性体；および、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立してＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＨであり、ＹがＯ、ＮＨまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳであり、ＹがＮＨまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、酸性側鎖を有するアミノ酸、塩基性側鎖を有するアミノ酸、極性側鎖を有するアミノ酸、非極性側鎖を有するアミノ酸またはペプチドに由来する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、グリシン、アラニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、スレオニン、アルギニン、リジン、プロリン、または２０個未満のアミノ酸を有する場合により置換されたペプチドに由来する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ペプチドが、ＲＰＫＰＱＱＦＦＧＬＭ−ＣＯＮＨ２であり、ペプチドが、Ｋの側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）に連結されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が式（ＩＡ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：【化２】
2020505409.tif 000002
（式中、  Ｒは、一般的なα−アミノ酸に存在する基であり；そして  Ｚ＋はＨ＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋、ＮＨ４＋またはアミニウムイオンであり；ここで、  アミニウムイオンは、非環式および環式のアミニウムイオンを含むＲＡＲＢＲＣＮＨ＋であり；そして、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはベンジルである）；その互変異性体もしくは立体異性体；および、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物：【化３】
2020505409.tif 000003
【化４】
2020505409.tif 000004
【化５】
2020505409.tif 000005
、その互変異性体または立体異性体; およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＸがＮＨであり、ＹがＯである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物【化６】
2020505409.tif 000006
を調製する方法であって、以下を含む方法：（ａ）Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）アデノシン（２）を酸の存在下でアセトン中の２，２−ジメトキシプロパンと反応させて、式（３）の化合物を得る工程；
【化７】
2020505409.tif 000007
（ここで、  酸は、ｐ−トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸である）；（ｂ）塩基の存在下で化合物（３）を薬剤と反応させて、式（４）の化合物を得る工程：
【化８】
2020505409.tif 000008
（ここで、  ＰＧは４−メトキシベンジルまたはベンゾイルであり；薬剤は塩化４−メトキシベンジルまたは塩化ベンゾイルであり；そして、塩基は炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである）；（ｃ）塩基の存在下で化合物（４）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、式（５）の化合物を得る工程：
【化９】
2020505409.tif 000009
（ここで、  塩基は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である）；（ｄ）化合物（５）をアミノ酸またはペプチドの誘導体と反応させて、式（６）の化合物を得る工程：
【化１０】
2020505409.tif 000010
（式中、  ［Ａ’］−ＮＨ−はアミノ酸またはペプチドの誘導体に由来する）；および（ｅ）全ての保護基を除去して、式（ＩＢ）の化合物を得る工程：
【化１１】
2020505409.tif 000011
（式中、  ［Ａ］−ＮＨ−は、アミノ酸またはペプチドの誘導体中のアミノ酸またはペプチドである）。
【請求項１２】
ＸおよびＹが独立してＮＨである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物【化１２】
2020505409.tif 000012
を調製する方法であって、以下を含む方法：（ａ）化合物（４ａ）
【化１３】
2020505409.tif 000013
を塩基の存在下でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびアジ化ナトリウムと反応させて、式（１８）の化合物を得る工程：
【化１４】
2020505409.tif 000014
（ここで、  塩基は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である）；（ｂ）触媒の存在下での水素化分解により化合物（１８）を還元し、続いて促進剤の存在下でグリシンメチルエステル塩酸塩とカップリングさせて、式（１９）の化合物を得る工程：
【化１５】
2020505409.tif 000015
（ここで、  触媒はリンドラー触媒であり、促進剤は１，１’−カルボニルジイミダゾールである）；（ｃ）全ての保護基とグリシンメチルエステル塩酸塩に由来するエステル基を除去して、式（Ｉ−ｄ１）の化合物を得る工程：
【化１６】
2020505409.tif 000016
【請求項１３】
ＸがＮＨであり、ＹがＳである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物【化１７】
2020505409.tif 000017
を調製する方法であって、以下を含む方法：（ａ）塩基の存在下で化合物（４ａ）を塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）と反応させ、続いてチオ酢酸カリウムと反応させて、式（２１）の化合物を得る工程：
【化１８】
2020505409.tif 000018
（ここで、  塩基はトリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンである）；（ｂ）塩基を用いて化合物（２１）からアセチル基を除去し、続いて促進剤の存在下で２，２，２−トリクロロエチルグリシンとカップリングさせて、式（２２）の化合物を得る工程：
【化１９】
2020505409.tif 000019
（ここで、  塩基は水酸化カリウムであり、促進剤は１，１’−カルボニルジイミダゾールである）；（ｃ）全ての保護基と２，２，２−トリクロロエチルグリシンから誘導されたエステル基を除去して、式（Ｉ−ｅ１）の化合物を得る工程：
【化２０】
2020505409.tif 000020
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物：【化２１】
2020505409.tif 000021
（式中、  ｋは１、２または３であり；  ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮＨ、ＯまたはＳであり；  Ｒ１はＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、非置換または置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；  Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルアミノであり；そして  Ｒ４はアミノ酸またはペプチドに由来する部分であり、そしてＲ４は、そのＮ末端基またはその側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）と結合しており、ここで、アミノ酸またはペプチドのＣ末端は場合により修飾されており；  環Ａは、５または６員複素環および縮合複素環を含む置換または非置換の芳香族複素環であり；環内のヘテロ原子は、１つまたはそれ以上の窒素、酸素、および／または硫黄ヘテロ原子であり；そして、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル基および、それらの組み合わせから成る群から選択される）；その互変異性体もしくは立体異性体；および、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
以下から成る群より選択される、請求項１４に記載の化合物：【化２２】
2020505409.tif 000022
【請求項１６】
以下を含む医薬組成物：（ａ）請求項１〜１０、１４および１５のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩の治療的有効量；および（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤または媒体。
【請求項１７】
請求項１〜１０、１４および１５のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、治療を必要とする対象の疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
疼痛が組織アシドーシス、神経損傷、またはその両方に関連する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
疼痛が機能不全性疼痛である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
機能不全性疼痛が、線維筋痛症、膀胱痛症候群、過敏性腸症候群によって引き起こされる疼痛、および顎関節症に関連する疼痛から成る群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
疼痛が、炎症性疼痛、癌関連疼痛、胸痛、背部痛、頸部痛、肩痛、片頭痛、頭痛、筋膜痛、関節痛、筋肉痛症候群、神経因性疼痛、末梢痛、交感神経痛、術後痛、心的外傷後痛、および多発性硬化症疼痛から成る群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
疼痛が慢性疼痛である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】  ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物２（２６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（２６７μＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で攪拌しつつ、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の塩化ベンゾイル溶液（７４μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで添加した（４ｍＬ／ｈ）。添加が完了した後、混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配１：１から０：１）により精製して、化合物４ｂを得た（２５８ｇ、収率７８％）。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ６；白色泡；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））Ｒｆ＝０．１３；［α］Ｄ２５＝−７４．４（ＣＨＣｌ３，ｃ＝２）；ＩＲ  νｍａｘ（ニート）３２７９，２９８９，２９３４，２８６０，１７３５，１６２２，１５０８，１４８１，１３５７，１３４０，１２６５，１２０２，１０８１，１０６５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３３（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１５（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１  Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  ），７．４５（２  Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８２（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１７（１  Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．８Ｈｚ），５．０６（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８１（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），４．４６（１  Ｈ，ｓ），３．９１（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７３（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．５７（３  Ｈ，ｓ），１．３１（３  Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １６５．，１５４．９，１５２．６，１５０．０，１４７．３，１３９．６，１３６．０，１３３．５，１３０．０，１２９．２，１２８．６，１２８．４，１２１．８，１２０．９，１１３．７，９３．９，８５．９，８２．９，８１．５，６３．２，４３．４，２７．４，２５．１；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ６についてのＥＳＩ−ＨＲＭＳの計算値：５１８．２０４０，実測値：ｍ／ｚ  ５１８．２０５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】５’−Ｏ−（イミダゾリル−Ｎ−カルボニル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ６−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン（５ａ）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】５’−Ｏ（（エチルグリシネート）−Ｎ−カルボニル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ６−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン（６ａ−１）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】５’−Ｏ−（エチルＬ−フェニルアラニネート）−Ｎ−カルボニル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ６−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン（６ａ−２）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】Ｎ６−（４−（ベンゾイルオキシ）ベンジル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−（（メチルグリシネート）−Ｎ−カルボニル）−アデノシン（６ｂ−１）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】Ｎ６−（４−（ベンゾイルオキシ）ベンジル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−（メチルＬ−バリネート）−Ｎ−カルボニル）−アデノシン（６ｂ−２）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】５’−Ｏ−（（エチルグリシネート）−Ｎ−カルボニル）−Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）アデノシン（７ａ−１）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】  ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の化合物６ａ−１（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：１から１：９の勾配）により精製して、化合物７ａ−１を得た（３２ｍｇ、３７％の収率）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ８；白色固体；融点１９７．９〜１９９．２℃；［α］Ｄ２５＝−３６．３（ＤＭＳＯ，ｃ＝２）；ＩＲ  νｍａｘ（フィルム）３３２８，２９３３，１７０８，１６３７，１５１７，１４９９，１３３４，１３０３，１２６５，１２４０，１２１９，１１７４，１１３６，１０８０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．２３（１  Ｈ，ｓ），８．３５（１  Ｈ，ｓ），８．２７（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２２（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７５（１  Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１４（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９３（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５３（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３９（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６７（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５９（２  Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２６（１  Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ），４．１３−４．１８（２  Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（３  Ｈ，ｍ），３．７４（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１８（３  Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ  １７０．１，１５６．４，１５６．１，１５４．４，１５２．７，１４９．０，１３９．４，１３０．２，１２８．５，１１５．０，８７．０，８２．３，７３．０，７０．６，６４．６，６２．８，６０．４，４２．４，４２．２，１４．１；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ８についてのＥＳＩ−ＨＲＭＳの計算値：５０３．１８９０，実測値：ｍ／ｚ  ５０３．１９０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】５’−Ｏ−（グリシン−Ｎ−カルボニル）−Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）アデノシン（Ｉ−ａ１）
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】  方法Ｂ。ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中のエステル６ｂ−１（１２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下での回転蒸発により濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：１：９から１：１：８の勾配）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ−１８シリカゲル、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０：１から１：１の勾配）で化合物Ｉ−ａ１を得た（６７ｍｇ、収率７４％）。生成物Ｉ−ａ１の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔＲ＝１１．０５分（（ＣＨ３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、１５分で０％から２０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９８．１％であった。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ８；白色固体；融点１７２．４〜１７４．６℃；［α］Ｄ２５＝−１９．５（Ｈ２Ｏ，ｃ＝１）；ＩＲ  νｍａｘ（フィルム）３１９２，２９５１，１７０８，１６８６，１６４１，１５９５，１５２１，１４９１，１４４７，１４１０，１３５６，１３１０，１２６２，１２３０，１１９６，１１６９，１１５９，１１４２，１０６８，１０３２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．２９（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２７（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２１（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６６−４．７３（３  Ｈ，ｍ），４．３４−４．４０（２  Ｈ，ｍ），４．２８−４．３３（１  Ｈ，ｍ），４．２２−４．２７（１  Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（２  Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ  １７７．３，１５８．６，１５８．０，１５６．１，１５４．２，１５０．２，１４０．６，１３１．０，１３０．２，１２０．８，１１６．５，８９．６，８４．６，７５．７，７２．１，６５．３，４５．９，４５．０；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ８についてのＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）の計算値：４７３．１４２１，実測値：ｍ／ｚ  ４７３．１４１６［Ｍ−Ｈ］−．
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）−５’−Ｏ−（Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−カルボニル）アデノシン（Ｉ−ａ２）
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）−５’−Ｏ−（Ｌ−バリン−Ｎ−カルボニル）アデノシン（Ｉ−ａ３）
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】５’−Ｏ−（ｎ−ブチルアミノカルボニル）−Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）アデノシン（８）
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】  ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の粗生成物の溶液を０℃で撹拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで首尾よく抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えながら室温で撹拌した。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１から１：９の勾配）により精製して、化合物８を得た（３４ｍｇ、５１％の収率）。生成物８の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）ＲＰ−１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔＲ＝６．６分（ＣＨ３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、１５分で１５％から  ４０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９８．２％であった。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ６；白色固体；融点１８７．４〜１８９．０℃；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１９））Ｒｆ＝０．０８；［α］Ｄ２５＝−３１．３（ＤＭＳＯ，ｃ＝２）；ＩＲ  νｍａｘ（フィルム）３３３９，３１４９，２９５８，２９３３，２８７２，１６９６，１６２０，１５１９，１４６５，１３７２，１３３７，１２９３，１２４８，１１６８，１１１５，１０７９，１０４９ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．２６（１  Ｈ，ｓ），８．２０（１  Ｈ，ｓ），７．２１（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０３（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６１−４．７５（３  Ｈ，ｍ），４．３７−４．４３（１  Ｈ，ｍ），４．３３（１  Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２０−４．２９（２  Ｈ，ｍ），３．０８（２  Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８−１．５１（２  Ｈ，ｍ），１．２５−１．３７（２  Ｈ，ｍ），０．９０（３  Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ  １５８．７，１５８．０，１５６．２，１５４．２，１４０．５，１３１．１，１３０．１，１２１．０，１１６．５，９０．２，８４．４，７５．７，７２．２，６５．３，４１．８，３３．１，２１．０，１４．１；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ６についてのＥＳＩ−ＨＲＭＳの計算値：４７３．２１４９，実測値：ｍ／ｚ  ４７３．２１４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−（（３−メトキシカルボニル−プロピルアミノ）カルボニル）−Ｎ６−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン（９）
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】５’−Ｏ−（（３−カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）−Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）アデノシン（Ｉ−ｂ１）
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】  ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の化合物９（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで首尾よく洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を減圧下で回転蒸発により濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ−１８シリカゲル、水／ＭｅＯＨ、１：０から１：１の勾配）により精製して、化合物Ｉ−ｂ１（３２．１ｍｇ、４７％）を得た。生成物Ｉ−ｂ１の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔＲ＝１０．２分（ＣＨ３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、１５分で０％から３０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９８．０％であった。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ８；白色個体；融点２２６．１〜２２９．０℃；［α］Ｄ２５＝−２９．７（Ｈ２Ｏ，ｃ＝１）；ＩＲ  νｍａｘ（フィルム）３４８２，３４１４，２９２９，１７０１，１６１９，１５６０，１５４６，１５１７，１４５９，１４３８，１３４０，１２５９，１１２９，１０８７，１０５３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．２６（１  Ｈ，ｓ），８．２３（１  Ｈ，ｓ），７．２１（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８２−４．８４（２  Ｈ，ｍ），４．６８（１  Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３３−４．４１（２  Ｈ，ｍ），４．２０−４．３１（２  Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（２  Ｈ，ｍ），２．１８（２  Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７６（２  Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ  １８３．２，１５８．７，１５８．０，１５６．１，１５４．２，１５０．１，１４０．５，１３１．０，１３０．２，１２０．９，１１６．５，８９．７，８４．５，７５．６，７２．２，６５．２，４５．０，５２．０，３６．０，２７．６；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ８についてのＥＳＩ−ＨＲＭＳの計算値：５０３．１８９０，実測値：ｍ／ｚ  ５０３．１８９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】Ｎ−［２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ６−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン−５’−Ｏ−カルボニル］グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−メチオニンアミド（１０）
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】  １ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物６ａ−１（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の残渣に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。活性化処置が完了した後（ＴＬＣでモニター）、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＬ−ロイシル−Ｌ−メチオニンアミド塩酸塩（２２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：０：１から１：１：８までの勾配）により精製して、カップリング化合物１０を得た（１１５ｍｇ、収率７７％）。Ｃ４２Ｈ５５Ｎ９Ｏ１０Ｓ；無色の油；ＴＬＣ（ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９））Ｒｆ＝０．２６；［α］Ｄ２５＝−３８．１（アセトン，ｃ＝１）；ＩＲ  νｍａｘ（ニート）３３０９，２９５４，２９２５，２８７２，２３６１，２３３７，１７１６，１６６３，１６１８，１５８５，１５１６，１４６７，１３８１，１２４２，１１７２，１０８６，１０３３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３５（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０８（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９３（１  Ｈ，ｓ），７．７１（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９８（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５７（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４７（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０９（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３３（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．９５（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８９（２  Ｈ，ｓ），４．７４（２  Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５７（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５０（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２８（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０６−４．１６（１  Ｈ，ｍ），３．８２（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７５（３  Ｈ，ｓ），２．４３（２  Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．９７−２．０９（１  Ｈ，ｍ），１．９５（３  Ｈ，ｓ），１．９１（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．５５（５  Ｈ，ｓ），１．４８（１  Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３２（３  Ｈ，ｓ），０．７４−０．８６（６  Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １７４．０，１７２．５，１６９．８，１５９．４，１５８．１，１５６．４，１５４．６，１３８．９，１３４．２，１３０．９，１２９．４，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１１９．９，１１４．８，１１４．５，１１３．９，９０．５，８４．８，８４．３，８．２，６９７，６４．８，５５．２，５２．５，５２．１，４４．３，４１．０，１．０，３０．５，３０．２，２８．９，２７．１，２５．３，２４．７，２２．７，２２．０，１５．２，１４．０，１１．０；Ｃ４２Ｈ５６Ｎ９Ｏ１０ＳについてのＥＳＩ−ＨＲＭＳの計算値：８７８．３８７４，実測値：ｍ／ｚ  ８７８．３８６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】Ｎ−［（Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）アデノシン）−５’−Ｏ−カルボニル］グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−メチオニンアミド（Ｉ−ｃ１）
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】Ｎ６−（インドール−３−イル）エチル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−（（メチルグリシネート）−Ｎ−カルボニル）アデノシン（１３）
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】Ｎ６−（インドール−３−イル）エチル−５’−Ｏ−（グリシン−Ｎ−カルボニル）アデノシン（１４、ＩＩ−ａ１）
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】Ｎ６−（（５−ブロモチエン−２−イル）メチル）アデノシン（１５）
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】Ｎ６−（５−ブロモチエン−２−イル）メチル−２’，３’−Ｏ−（イソプロピリデン）アデノシン（１６）
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】Ｎ６−（５−ブロモチエン−２−イル）メチル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−（（メチルグリシネート）−Ｎ−カルボニル）アデノシン（１７）
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】Ｎ６−（５−ブロモチエン−２−イル）メチル−５’−Ｏ−（グリシン−Ｎ−カルボニル）アデノシン（ＩＩ−ｂ１）
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−（（メチルグリシネート）−Ｎ−アミド）−Ｎ６−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン（１９）
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−（（メチルグリシネート）−Ｎ−アミド）−Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）アデノシン（２０）
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２７】５’−デオキシ−５’−（グリシン−Ｎ−アミド）−Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）アデノシン（Ｉ−ｄ１）
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３３】５’−デオキシ−５’−（（２，２，２−トリクロロエチルグリシネート）−Ｎ−（カルボニル）チオ）−Ｎ６−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）−２’，３’−Ｏ−（イソプロピリデン）アデノシン（２２）
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】  窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロエチルグリシネート（塩酸塩として、１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗イミダゾリド生成物を得た。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】５’−デオキシ−５’−（グリシン−Ｎ−（カルボニル）チオ）−Ｎ６−（４−ヒドロキシベンジル）アデノシン（Ｉ−ｅ１）
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】６−クロロプリン−２’，３’−Ｏ−（イソプロピリデン）リボシド（２３）
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４４】２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−［（４−メトキシベンジルチオ）プリン］リボシド（２４ａ）
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４７】２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−［（４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジルチオ）プリン］リボシド（２４ｂ）
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−（４−メトキシベンジルチオ）プリン−５’−Ｏ−（（メチルグリシネート）−Ｎ−カルボニル）リボシド（２５ａ）
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】５’−Ｏ−（グリシン−Ｎ−カルボニル）−６−［（４−メトキシベンジルチオ）プリン］リボシド（Ｉ−ｆ１）
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化１】
2020505409.tif 000023
（式中、ｎは０、１、２または３であり；ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｒ１はＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、非置換または置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルアミノであり；そしてＲ４はアミノ酸またはペプチドに由来する部分であり、そしてＲ４は、そのＮ末端基またはその側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）と結合しており、ここで、アミノ酸またはペプチドのＣ末端は場合により修飾されている）；その互変異性体もしくは立体異性体；または上記のものの薬学的に許容される塩に関する。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】（式中、  ｎは０、１、２または３であり；  ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮＨ、ＯまたはＳであり；  Ｒ１はＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、非置換または置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；  Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルアミノであり；そして    Ｒ４はアミノ酸またはペプチドに由来する部分であり、そしてＲ４は、そのＮ末端基またはその側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）と結合しており、ここで、アミノ酸またはペプチドのＣ末端は場合により修飾されている）；その互変異性体もしくは立体異性体；および上記のものの薬学的に許容される塩を提供する。