【手続補正書】
【提出日】令和3年5月28日(2021.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における悪性腫瘍を処置することにおいて使用するための、阻害剤を含む医薬組成物であって、ここで、該患者の腫瘍のサンプルがＬＡＧ−３陽性であり、該阻害剤がＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤、または抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
処置が、ＰＤ−１経路阻害剤と組み合わせてのＬＡＧ−３阻害剤を含むか、または免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてのＰＤ−１経路阻害剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
サンプルがＰＤ−Ｌ１陽性である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
サンプルがＰＤ−Ｌ１陰性である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
患者への阻害剤の投与の前に、サンプルにおいてＬＡＧ−３発現および／またはＰＤ−Ｌ１発現のレベルを決定する、請求項１〜４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
患者が、患者への阻害剤の投与後１２か月を超える無進行生存を示すものであり、患者への阻害剤の投与が、投与前の腫瘍サイズと比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％減少させるものである、および／またはヒト患者を含み処置を受けるヒト患者集団が、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである客観的奏効率および／または疾患制御率を有する、請求項１〜５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
免疫療法についてヒト患者における悪性腫瘍を選択する方法であって、
（ａ）患者の腫瘍のサンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
（ｂ）サンプルがＬＡＧ−３陽性であるならば、該腫瘍を免疫療法のために選択する
ことを含む、方法。
【請求項８】
免疫療法について悪性腫瘍を有する患者を選択する方法であって、
（ａ）患者の腫瘍のサンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
（ｂ）サンプルがＬＡＧ−３陽性であるならば、免疫療法について患者を選択する
ことを含む、方法。
【請求項９】
サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現レベルの決定をさらに含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
免疫療法が、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤、または抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む、請求項７〜９の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
免疫療法が、ＰＤ−１経路阻害剤と組み合わせてのＬＡＧ−３阻害剤を含むか、または免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてのＰＤ−１経路阻害剤を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
サンプルにおける腫瘍浸潤炎症性細胞の総細胞数の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％が、ＬＡＧ−３を発現する、請求項１〜６の何れかに記載の医薬組成物または請求項７〜１１の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
悪性腫瘍が肝臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、頭頚部癌、乳癌、肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、環境誘発癌、血液系腫瘍、ウイルス関連癌またはこれらの何らかの組み合わせである、請求項１〜６または１２の何れかに記載の医薬組成物または請求項７〜１２の何れかに記載の方法。
【請求項１４】
悪性腫瘍が黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連腫瘍、胃腺癌、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ系白血病、濾胞性リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、胃食道接合部癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、肝細胞癌またはこれらの何らかの組み合わせである、請求項１〜６または１２の何れかに記載の医薬組成物または請求項７〜１２の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
悪性腫瘍が免疫チェックポイント阻害剤での処置に難治性である、請求項１〜６または１２〜１４の何れかに記載の医薬組成物または請求項７〜１４の何れかに記載の方法。
【請求項１６】
悪性腫瘍が抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置に難治性である、請求項１〜６または１２〜１５の何れかに記載の医薬組成物または請求項７〜１５の何れかに記載の方法。
【請求項１７】
ＬＡＧ−３阻害剤が抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントであり、そして、ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメント、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント、または抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１〜６または１２〜１６の何れかに記載の医薬組成物または請求項１０〜１６の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
抗ＬＡＧ−３抗体が二特異性抗体を含む、請求項１７に記載の医薬組成物または方法。
【請求項１９】
（ａ）抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが（ｉ）配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｉｖ）配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｖ）配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｖｉ）配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、
（ｂ）抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、または
（ｃ）抗ＬＡＧ−３抗体がＭＫ−４２８０（２８Ｇ−１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３７７８１、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１（ＬＡＧ−５２５）、ＦＳ−１１８、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ−０３３、ＭＧＤ０１３、ＦＳ１１８またはＧＳＫ２８３１７８１を含む、
請求項１７または１８に記載の医薬組成物または方法。
【請求項２０】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１７〜１９の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項２１】
（ａ）抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが（ｉ）配列番号２３に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）配列番号２４に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）配列番号２５に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｉｖ）配列番号２６に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｖ）配列番号２７に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｖｉ）配列番号２８に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、
（ｂ）抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号１９および２１に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、
（ｃ）抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号１７および１８に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含む、または
（ｄ）抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブ（キイトルーダ；ＭＫ−３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）またはニボルマブ（オプジーボ；ＢＭＳ−９３６５５８）を含む、
請求項２０に記載の医薬組成物または方法。
【請求項２２】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１７〜１９の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項２３】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ（テセントリクまたはＲＧ７４４６）、デュルバルマブ（イミフィンジまたはＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ（バベンチオ）またはＢＭＳ−９３６５５９を含む、請求項２２に記載の医薬組成物または方法。
【請求項２４】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１７〜１９の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項２５】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブまたはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１〜６または１２〜１６の何れかに記載の医薬組成物または請求項１０〜１６の何れかに記載の方法。
【請求項２６】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、ＩＤＯ１アンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＧＡＲＰアンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＥＡＣＡＭ１（ＣＤ６６ａ）アンタゴニスト、ＣＥＡアンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、ＰＶＲＩＧアンタゴニスト、ＴＤＯアンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＫＩＲアンタゴニストまたはこれらの何らかの組み合わせを含む、請求項２〜６、１２〜１７、２０または２１の何れかに記載の医薬組成物または請求項１１〜１７、２０または２１の何れかに記載の方法。
【請求項２７】
処置が（ａ）３ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；（ｂ）３ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；（ｃ）２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；（ｄ）８０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および１６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；（ｅ）８０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；（ｆ）１６０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体または（ｇ）２４０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体を含む、請求項１７〜２１の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項２８】
抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが静脈内投与用に製剤される、請求項１７〜２１または２７の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項２９】
抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが共に製剤される、請求項１７〜２１、２７または２８の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項３０】
抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが別々に製剤される、請求項１７〜２１、２７または２８の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項３１】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の投与用である、請求項１７〜２１、２７、２８または３０の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項３２】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前の投与用である、請求項１７〜２１、２７、２８または３０の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項３３】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントと同時の投与用である、請求項１７〜２１または２７〜３０の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項３４】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１経路抗体またはその抗原結合フラグメントが第一または第二選択処置としての投与用である、請求項１７〜２１または２７〜３３の何れかに記載の医薬組成物または方法。
【請求項３５】
処置が少なくとも一つの付加的治療剤の投与をさらに含む、請求項１〜６または１２〜３４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
少なくとも一つの付加的治療剤が化学療法剤を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
阻害剤が腫瘍サイズ減少、経時的な転移病変数の減少、完全応答、部分応答または疾患安定である少なくとも一つの治療効果を生じる、請求項１〜６または１２〜３６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
悪性腫瘍を有する患者を処置するためのキットであって、
（ａ）請求項１〜６または１２〜３７の何れかに記載の医薬組成物；
（ｂ）ヒト患者において悪性腫瘍を処置することにおいて使用するための医薬組成物の投与のための指示
を含む、キット。
【請求項３９】
ＬＡＧ−３治療での処置について患者を選択する方法であって、
（ａ）患者におけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして
（ｂ）ＰＤ−１アンタゴニストでの処置前のＬＡＧ−３発現レベルに対して、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置後の患者においてＬＡＧ−３発現レベルが増加しているならば、ＬＡＧ−３治療について患者を選択する
ことを含む、方法。
【請求項４０】
ＬＡＧ−３治療が抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントまたは組み合わせ治療を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
組み合わせ治療が抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの組み合わせを含む、請求項４０に記載の方法。