【手続補正書】
【提出日】令和3年4月16日(2021.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に結晶性の形態である、式（１）：
【化１】
2020517598.tif 000001
を有する（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミド、またはその互変異性形。
【請求項２】
少なくとも５５％結晶性、または少なくとも６０％結晶性、または少なくとも７０％結晶性、または少なくとも８０％結晶性、または少なくとも９０％結晶性、または少なくとも９５％結晶性、または少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９．５％結晶性、または少なくとも９９．９％結晶性である、請求項１に記載の（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミド。
【請求項３】
回折角１４．０°および／または２０．６°および／または２４．０°および／または２４．２°（±０．２°）における主要ピークの存在を特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの実質的に結晶性の形態。
【請求項４】
表Ａ：
【表１】
2020517598.tif 000002
に示される回折角および面間隔における主要ピークの存在を特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの実質的に結晶性の形態。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折パターンが表Ｂ：
【表２】
2020517598.tif 000003
に示される回折角および面間隔における１以上の付加的ピークの存在をさらに特徴とする、請求項４に記載の（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの実質的に結晶性の形態。
【請求項６】
図２に示されるＸ線粉末回折パターンのものと実質的に同じ回折角においてピークを示す、（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの実質的に結晶性の形態。
【請求項７】
実質的に図２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの実質的に結晶性の形態。
【請求項８】
示差走査熱量測定を行ったときに１００℃〜１１０℃（より特定的には１０１℃〜１０８℃）の開始温度を有する吸熱イベントを示す、（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの実質的に結晶性の形態。
【請求項９】
示差走査熱量測定を行ったときに１１０℃〜１２５℃（より特定的には１１１℃〜１１３℃）のピークを有する吸熱イベントを示す、（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの実質的に結晶性の形態。
【請求項１０】
熱重量分析を行ったときに８５℃〜１３０℃（例えば９０〜１２０℃）で重量損失を示す、（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの実質的に結晶性の形態。
【請求項１１】
（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの実質的に結晶性の形態を製造する方法であって、
（ｉ）（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの酸付加塩の水性懸濁液を形成し、該懸濁液を、２５℃〜７５℃の温度で、前記酸付加塩の不均化と（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの結晶形の形成を生じさせるのに十分な時間撹拌し、その後、前記結晶形を単離すること；あるいは
（ｉｉ）（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの非晶形の水性懸濁液を形成し、ここで、該水性懸濁液は緩衝されていないか、または１．７５〜７．２５のｐＨに緩衝され、該水性懸濁液を、２５℃〜５５℃の温度で、（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの非晶形の、（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの結晶形への変換を生じさせるのに十分な時間撹拌し、その後、前記結晶形を単離すること
を含んでなる、方法。
【請求項１２】
（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの、非晶性の塩酸塩、硫酸塩、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）または臭化水素酸塩。
【請求項１３】
（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの、非晶性の塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩またはナパジシル酸塩。
【請求項１４】
（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドの製造方法であって、式（２）の化合物と式（３）の化合物：
【化２】
2020517598.tif 000004
を、第三級アミン塩基およびアミド結合促進剤の存在下、非プロトン性溶媒中で反応させることを含んでなり、前記アミド結合促進剤がＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）から選択される、方法。
【請求項１５】
前記第三級アミン塩基がジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミドを製造する方法であって、
ａ）式（５）の化合物：
【化３】
2020517598.tif 000005
と式（６）の化合物：
【化４】
2020517598.tif 000006
を反応させて式（２）の化合物：
【化５】
2020517598.tif 000007
を得ること；
ｂ）式（２）化合物と式（３）化合物：
【化６】
2020517598.tif 000008
を反応させて式（１）の化合物を得ること、およびその後、場合により、その塩または結晶形を形成すること
を含んでなる、方法。
【請求項１７】
（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミド、および
Ｃ２−４アルコール；
ポリエーテル化合物；
Ｃ８〜Ｃ１８長鎖脂肪酸とグリセロールまたはプロピレングリコールとのモノエステル；
Ｃ８〜Ｃ１０長鎖脂肪酸のジ−またはトリ−グリセリド
およびそれらの混合物から選択されるビヒクル；ならびに場合により非イオン界面活性剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
１μｍ〜１００μｍの質量中央径を有する粒子の形態の、（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミド。
【請求項１９】
以下の(a)〜(q)：
(a)医薬としての使用；または
(b)ＥＲＫ１／２によって媒介される疾患または病状の予防または治療；または
(c)癌の病態の予防または治療；または
(d)肝細胞癌、黒色腫、食道癌、腎臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌（例えば中皮腫または肺腺癌）、乳癌、膀胱癌、胃腸癌、卵巣癌および前立腺癌からなる群から選択される疾患または病状の予防または治療；または
(e)本明細書に記載の疾患または病状の予防または治療；または
(f)Ｒａｓ変異、ＢＲＡＦ変異またはＭＥＫ変異を有する疾患または病状の予防または治療；または
(g)化合物または組成物が１つ以上の他の化合物または治療法と組み合わせて使用される癌の予防または治療；または
(h)悪性血液疾患の予防または治療；または
(i)白血病またはリンパ腫の予防または治療；または
(j)悪性血液疾患やリンパ系の関連疾患（例えば急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ性白血病［ＣＬＬ］、Ｂ細胞リンパ腫（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫および移植後のリンパ球増殖性疾患）の予防または治療；または
(k)悪性血液疾患および骨髄細胞系関連疾患（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増多症候群、骨髄増殖性疾患（例えば真性多血症）、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）の予防または治療；または
(l)腺腫および癌腫の予防または治療；または
(m)上皮組織由来の腫瘍；悪性血液疾患および前癌性血液疾患および境界悪性疾患；間葉由来の腫瘍；神経堤細胞由来腫瘍；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍；内分泌腫瘍；眼および付属器の腫瘍；胚細胞腫瘍およびトロホブラスト腫瘍；および小児腫瘍と胎児性の腫瘍；または患者が悪性疾患に罹患しやすい状態になる先天性もしくはその他の症候群から選択される疾患または病状の予防または治療；または
(n)膵臓癌の予防または治療；または
(o)ＮＲａｓ黒色腫およびＮＲａｓ ＡＭＬの予防または治療；または
(p)ＫＲａｓ肺癌、ＫＲａｓ膵臓癌およびＫＲａｓ結腸直腸癌（ＣＲＣ）の予防または治療；または
(q)ＢＲＡＦ結腸直腸癌（ＣＲＣ）、ＢＲＡＦ肺癌およびＢＲＡＦ黒色腫の予防または治療
のための医薬組成物であって、
以下のi)〜iii)：
i)請求項１〜１０のいずれか一項に記載の、実質的に結晶性の形態である（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミド；
ii)請求項１２または１３に記載の非晶性の塩；および
iii)請求項１８に記載の粒子の形態の（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミド
のいずれかを含んでなるか、
あるいは、請求項１７に記載の医薬組成物である、医薬組成物。