【手続補正書】
【提出日】令和3年7月5日(2021.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１の野生型Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼに対応する位置において、少なくとも２つの変異を含む組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼであって、前記少なくとも２つの変異が、（ａ）１８０位において、イソロイシンがバリンまたはアラニンによって置換されている（Ｉ１８０ＶまたはＩ１８０Ａ）、（ｂ）１６５位において、チロシンがフェニルアラニンによって置換されている（Ｙ１６５Ｆ）、（ｃ）１９０位において、バリンがグリシンまたはアラニンによって置換されている（Ｖ１９０ＧまたはＶ１９０Ａ）、（ｄ）５１位において、グルタミン酸がリシンによって置換されている（Ｅ５１Ｋ）、（ｅ）２４４位において、グルタミンがリシンによって置換されている（Ｑ２４４Ｋ）、（ｆ）１３２位において、イソロイシンがアルギニンまたはアスパラギンによって置換されている（Ｉ１３２ＲまたはＩ１３２Ｎ）、（ｇ）９７位において、バリンがイソロイシンによって置換されている（Ｖ９７Ｉ）、（ｈ）９２位において、グルタミン酸がアスパラギンによって置換されている（Ｅ９２Ｎ）、（ｉ）８７位において、アラニンがグリシンによって置換されている（Ａ８７Ｇ）、（ｊ）１４２位において、アスパラギン酸がグルタミン酸によって置換されている（Ｄ１４２Ｅ）、（ｋ）４４位において、グリシンがアラニンによって置換されている（Ｇ４４Ａ）、（ｌ）１２８位において、グリシンがプロリンによって置換されている（Ｇ１２８Ｐ）、（ｍ）２３６位において、アラニンがアスパラギンによって置換されている（Ａ２３６Ｎ）、（ｎ）２０８位において、リシンがアラニンによって置換されている（Ｋ２０８Ａ）、（ｏ）２１３位において、アスパラギンがアラニンによって置換されている（Ｎ２１３Ａ）、（ｐ）１４０位において、セリンがスレオニンによって置換されている（Ｓ１４０Ｔ）、（ｑ）２５３位において、チロシンがグルタミンによって置換されている（Ｙ２５３Ｑ）、（ｒ）８４位において、アラニンがセリンによって置換されている（Ａ８４Ｓ）、（ｓ）４７位において、スレオニンがグルタミン酸によって置換されている（Ｔ４７Ｅ）、（ｔ）９５位において、セリンがプロリンによって置換されている（Ｓ９５Ｐ）、（ｕ）１０３位において、リシンがスレオニンによって置換されている（Ｋ１０３Ｔ）、（ｖ）１３４位において、アスパラギン酸がグルタミン酸によって置換されている（Ｄ１３４Ｅ）、（ｗ）１３６位において、チロシンがアルギニンによって置換されている（Ｙ１３６Ｒ）、（ｘ）１９６位において、イソロイシンがロイシンによって置換されている（Ｉ１９６Ｌ）、（ｙ）２２４位において、スレオニンがアスパラギン酸によって置換されている（Ｔ２２４Ｄ）、（ｚ）２８５位において、プロリンがセリンによって置換されている（Ｐ２８５Ｓ）、および（ａａ）２９６位において、バリンがアラニンによって置換されている（Ｖ２９６Ａ）から選択される、組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項２】
Ｉ１８０Ｖ、Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｖ１９０Ａ、Ｅ５１Ｋ、Ｑ２４４Ｋ、Ｉ１３２Ｒ、Ｖ９７Ｉ、Ｅ９２Ｎ、Ａ８７Ｇ、Ｄ１４２Ｅ、Ｇ４４Ａ、Ｇ１２８Ｐ、Ａ２３６Ｎ、Ｋ２０８Ａ、Ｎ２１３Ａ、Ｓ１４０Ｔ、Ｙ２５３ＱおよびＡ８４Ｓから選択される少なくとも２つの変異を含む、請求項１に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項３】
Ｉ１８０Ｖ、Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｑ２４４Ｋ、Ｉ１３２Ｒ、Ｖ９７Ｉ、Ｅ９２Ｎ、Ａ８７Ｇ、Ｄ１４２ＥおよびＧ４４Ａから選択される少なくとも２つの変異を含む、請求項１または２に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項４】
Ｉ１８０Ｖ、Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａから選択される少なくとも２つの変異を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項５】
Ｉ１８０Ｖ、Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａから選択される少なくとも２つの変異を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項６】
Ｉ１８０Ｖ、Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｑ２４４ＫおよびＩ１３２Ｒから選択される少なくとも２つの変異を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項７】
配列番号１の野生型Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼに対応する位置において、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４または５つ）の変異を含む組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼであって、前記少なくとも１つの変異が、１８０位、１６５位、５１位、１３２位および４４位から選択される位置に存在する、組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項８】
２、３、４、５、６、７または８つの変異を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項９】
以下の置換：Ｉ１８０Ｖ、Ｙ１６５Ｆ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項１０】
以下の置換：Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａを含む、請求項１から８いずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項１１】
以下の置換：Ｉ１８０Ｖ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項１２】
以下の置換：Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項１３】
以下の置換：Ｉ１８０ＶおよびＹ１６５Ｆを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項１４】
以下の置換：Ｉ１８０Ｖ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｑ２４４ＫおよびＩ１３２Ｒを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項１５】
表１または表２に列挙された置換を含む組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項１６】
パンクレアチンの存在下で少なくとも３５分の半減期を有する組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項１７】
前記半減期が、パンクレアチンの存在下で３５〜２００分である、請求項１６に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項１８】
前記野生型ウリカーゼと比較して、パンクレアチンの存在下で５〜５０倍高い安定性を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項１９】
前記野生型ウリカーゼと比較して、パンクレアチンの存在下で２０〜３０倍高い安定性を有する、請求項１８に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項２０】
単離されている、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項２１】
水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項２２】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲートされている、請求項２１に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項２３】
配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項２４】
前記ウリカーゼが、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列を含む、請求項２３に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼをコードする核酸配列を含む発現ベクター。
【請求項２６】
前記組換え変異体ウリカーゼをコードする前記核酸配列が、異種細胞における発現のためにコドン最適化されている、請求項２５に記載の発現ベクター。
【請求項２７】
前記異種細胞がＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉである、請求項２６に記載の発現ベクター。
【請求項２８】
前記核酸が、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２または配列番号１３のヌクレオチド配列を含む、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の発現ベクター。
【請求項２９】
請求項２５から２８のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む細胞。
【請求項３０】
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉである、請求項２９に記載の細胞。
【請求項３１】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼならびに薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
経口剤形または非経口剤形として製剤化される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
経口剤形として製剤化される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
散剤、顆粒剤、ペレット剤、マイクロペレット剤またはミニ錠剤として製剤化される、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
カプセル中にカプセル封入されるか、または錠剤剤形として製剤化される、請求項３１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
非経口剤形として製剤化される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
静脈内剤形として製剤化される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
上昇した量の尿酸と関連する疾患または障害の処置を必要とする対象における上昇した量の尿酸と関連する疾患または障害を処置するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼを含む組成物。
【請求項４０】
前記疾患または障害が、前記対象の血漿中の上昇した量の尿酸と関連する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
高尿酸血症の処置を必要とする対象における高尿酸血症を処置するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼを含む組成物。
【請求項４２】
痛風の処置を必要とする対象における痛風を処置するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼを含む組成物。
【請求項４３】
高尿酸尿症の処置を必要とする対象における高尿酸尿症を処置するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼを含む組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、キサンチンオキシダーゼインヒビター、尿酸排泄促進薬、またはそれらの組合せと組み合わせて投与される、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
本発明は、その精神からも本質的な特徴からも逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化され得る。従って、上述の実施形態は、本明細書に記載される発明を限定するのではなく、あらゆる点で例示的とみなすべきである。従って、本発明の範囲は、上述の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等性の意味および範囲の内に入る全ての変化は、その中に包含されることが意図される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
配列番号１の野生型Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼに対応する位置において、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７または８つ）の変異を含む組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼであって、前記少なくとも１つの変異が、（ａ）１８０位において、イソロイシンがバリンまたはアラニンによって置換されている（Ｉ１８０ＶまたはＩ１８０Ａ）、（ｂ）１６５位において、チロシンがフェニルアラニンによって置換されている（Ｙ１６５Ｆ）、（ｃ）１９０位において、バリンがグリシンまたはアラニンによって置換されている（Ｖ１９０ＧまたはＶ１９０Ａ）、（ｄ）５１位において、グルタミン酸がリシンによって置換されている（Ｅ５１Ｋ）、（ｅ）２４４位において、グルタミンがリシンによって置換されている（Ｑ２４４Ｋ）、（ｆ）１３２位において、イソロイシンがアルギニンまたはアスパラギンによって置換されている（Ｉ１３２ＲまたはＩ１３２Ｎ）、（ｇ）９７位において、バリンがイソロイシンによって置換されている（Ｖ９７Ｉ）、（ｈ）９２位において、グルタミン酸がアスパラギンによって置換されている（Ｅ９２Ｎ）、（ｉ）８７位において、アラニンがグリシンによって置換されている（Ａ８７Ｇ）、（ｊ）１４２位において、アスパラギン酸がグルタミン酸によって置換されている（Ｄ１４２Ｅ）、（ｋ）４４位において、グリシンがアラニンによって置換されている（Ｇ４４Ａ）、（ｌ）１２８位において、グリシンがプロリンによって置換されている（Ｇ１２８Ｐ）、（ｍ）２３６位において、アラニンがアスパラギンによって置換されている（Ａ２３６Ｎ）、（ｎ）２０８位において、リシンがアラニンによって置換されている（Ｋ２０８Ａ）、（ｏ）２１３位において、アスパラギンがアラニンによって置換されている（Ｎ２１３Ａ）、（ｐ）１４０位において、セリンがスレオニンによって置換されている（Ｓ１４０Ｔ）、（ｑ）２５３位において、チロシンがグルタミンによって置換されている（Ｙ２５３Ｑ）、（ｒ）８４位において、アラニンがセリンによって置換されている（Ａ８４Ｓ）、（ｓ）４７位において、スレオニンがグルタミン酸によって置換されている（Ｔ４７Ｅ）、（ｔ）９５位において、セリンがプロリンによって置換されている（Ｓ９５Ｐ）、（ｕ）１０３位において、リシンがスレオニンによって置換されている（Ｋ１０３Ｔ）、（ｖ）１３４位において、アスパラギン酸がグルタミン酸によって置換されている（Ｄ１３４Ｅ）、（ｗ）１３６位において、チロシンがアルギニンによって置換されている（Ｙ１３６Ｒ）、（ｘ）１９６位において、イソロイシンがロイシンによって置換されている（Ｉ１９６Ｌ）、（ｙ）２２４位において、スレオニンがアスパラギン酸によって置換されている（Ｔ２２４Ｄ）、（ｚ）２８５位において、プロリンがセリンによって置換されている（Ｐ２８５Ｓ）、および（ａａ）２９６位において、バリンがアラニンによって置換されている（Ｖ２９６Ａ）から選択される、組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目２)
Ｉ１８０Ｖ、Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｖ１９０Ａ、Ｅ５１Ｋ、Ｑ２４４Ｋ、Ｉ１３２Ｒ、Ｖ９７Ｉ、Ｅ９２Ｎ、Ａ８７Ｇ、Ｄ１４２Ｅ、Ｇ４４Ａ、Ｇ１２８Ｐ、Ａ２３６Ｎ、Ｋ２０８Ａ、Ｎ２１３Ａ、Ｓ１４０Ｔ、Ｙ２５３ＱおよびＡ８４Ｓから選択される少なくとも１つの変異を含む、項目１に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目３)
Ｉ１８０Ｖ、Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｑ２４４Ｋ、Ｉ１３２Ｒ、Ｖ９７Ｉ、Ｅ９２Ｎ、Ａ８７Ｇ、Ｄ１４２ＥおよびＧ４４Ａから選択される少なくとも１つの変異を含む、項目１または２に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目４)
Ｉ１８０Ｖ、Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａから選択される少なくとも１つの変異を含む、項目１から３のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目５)
Ｉ１８０Ｖ、Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａから選択される少なくとも１つの変異を含む、項目１から４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目６)
Ｉ１８０Ｖ、Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｑ２４４ＫおよびＩ１３２Ｒから選択される少なくとも１つの変異を含む、項目１から５のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目７)
配列番号１の野生型Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼに対応する位置において、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５または６つ）の変異を含む組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼであって、前記少なくとも１つの変異が、１８０位、１６５位、１９０位、５１位、１３２位および４４位から選択される位置に存在する、組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目８)
配列番号１の野生型Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼに対応する位置において、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４または５つ）の変異を含む組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼであって、前記少なくとも１つの変異が、１８０位、１６５位、５１位、１３２位および４４位から選択される位置に存在する、組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目９)
配列番号１の野生型Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼに対応する位置において、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５または６つ）の変異を含む組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼであって、前記少なくとも１つの変異が、１８０位、１６５位、１９０位、５１位、２４４位および１３２位から選択される位置に存在する、組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目１０)
２、３、４、５、６、７または８つの変異を含む、項目１から９のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目１１)
以下の置換：Ｉ１８０Ｖ、Ｙ１６５Ｆ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａを含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目１２)
以下の置換：Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａを含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目１３)
以下の置換：Ｉ１８０Ｖ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａを含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目１４)
以下の置換：Ｉ１８０Ａ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｉ１３２ＲおよびＧ４４Ａを含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目１５)
以下の置換：Ｉ１８０ＶおよびＹ１６５Ｆを含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目１６)
以下の置換：Ｉ１８０Ｖ、Ｙ１６５Ｆ、Ｖ１９０Ｇ、Ｅ５１Ｋ、Ｑ２４４ＫおよびＩ１３２Ｒを含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目１７)
表１または表２に列挙された置換を含む組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目１８)
パンクレアチンの存在下で少なくとも３５分の半減期を有する組換え変異体Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目１９)
前記半減期が、パンクレアチンの存在下で３５〜２００分である、項目１７に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目２０)
前記野生型ウリカーゼと比較して、パンクレアチンの存在下で５〜５０倍高い安定性を有する、項目１から１９のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目２１)
前記野生型ウリカーゼと比較して、パンクレアチンの存在下で２０〜３０倍高い安定性を有する、項目２０に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目２２)
単離されている、項目１から２１のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目２３)
水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、項目１から２２のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目２４)
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲートされている、項目２３に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼ。
(項目２５)
項目１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼをコードする核酸配列を含む発現ベクター。
(項目２６)
前記組換え変異体ウリカーゼをコードする前記核酸配列が、異種細胞における発現のためにコドン最適化されている、項目２５に記載の発現ベクター。
(項目２７)
前記異種細胞がＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉである、項目２６に記載の発現ベクター。
(項目２８)
項目２５から２７のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む細胞。
(項目２９)
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉである、項目２８に記載の細胞。
(項目３０)
項目１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼを含む医薬組成物。
(項目３１)
薬学的に許容される担体および／または賦形剤をさらに含む、項目３０に記載の医薬組成物。
(項目３２)
経口剤形または非経口剤形として製剤化される、項目３０または３１に記載の医薬組成物。
(項目３３)
経口剤形として製剤化される、項目３２に記載の医薬組成物。
(項目３４)
散剤、顆粒剤、ペレット剤、マイクロペレット剤またはミニ錠剤として製剤化される、項目３０から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目３５)
カプセル中にカプセル封入されるか、または錠剤剤形として製剤化される、項目３０から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目３６)
前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルである、項目３５に記載の医薬組成物。
(項目３７)
非経口剤形として製剤化される、項目３２に記載の医薬組成物。
(項目３８)
静脈内剤形として製剤化される、項目３７に記載の医薬組成物。
(項目３９)
それを必要とする対象における上昇した量の尿酸と関連する疾患または障害を処置する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼを前記対象に投与し、それによって、前記対象における前記疾患または障害を処置するステップを含む、方法。
(項目４０)
前記疾患または障害が、前記対象の血漿中の上昇した量の尿酸と関連する、項目３９に記載の方法。
(項目４１)
それを必要とする対象における高尿酸血症を処置する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼを前記対象に投与し、それによって、前記対象における高尿酸血症を処置するステップを含む、方法。
(項目４２)
それを必要とする対象における痛風を処置する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼを前記対象に投与し、それによって、前記対象における痛風を処置するステップを含む、方法。
(項目４３)
それを必要とする対象における高尿酸血症を処置する方法であって、有効量の項目３０から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象における高尿酸血症を処置するステップを含む、方法。
(項目４４)
それを必要とする対象における痛風を処置する方法であって、有効量の項目３０から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象における痛風を処置するステップを含む、方法。
(項目４５)
前記組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼが、キサンチンオキシダーゼインヒビター、尿酸排泄促進薬、またはそれらの組合せと組み合わせて投与される、項目３９から４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４６)
前記キサンチンオキシダーゼインヒビターが、アロプリノールおよびフェブキソスタットから選択される、項目４５に記載の方法。
(項目４７)
前記尿酸排泄促進薬が、プロベネシド、ベンズブロマロン、ロサルタンおよびレシヌラドから選択される、項目４５に記載の方法。
(項目４８)
それを必要とする対象における高尿酸尿症を処置する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼを前記対象に投与し、それによって、前記対象における高尿酸尿症を処置するステップを含む、方法。
(項目４９)
それを必要とする対象における高尿酸尿症を処置する方法であって、有効量の項目３０から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象における高尿酸尿症を処置するステップを含む、方法。
(項目５０)
前記組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼが、キサンチンオキシダーゼインヒビター、尿酸排泄促進薬、またはそれらの組合せと組み合わせて投与される、項目４８または４９に記載の方法。
(項目５１)
前記組換え変異体Ｃ．ｕｔｉｌｉｓウリカーゼが、キサンチンオキシダーゼインヒビター、尿酸排泄促進薬、またはそれらの組合せの投与に引き続いて投与される、項目４８または４９に記載の方法。
(項目５２)
前記キサンチンオキシダーゼインヒビターが、アロプリノールおよびフェブキソスタットから選択される、項目５０または５１に記載の方法。
(項目５３)
前記尿酸排泄促進薬が、プロベネシド、ベンズブロマロン、ロサルタンおよびレシヌラドから選択される、項目５０または５１に記載の方法。