【手続補正書】
【提出日】令和3年7月15日(2021.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化する、トランスフェクションの間の再編成（ＲＥＴ）の変化を有する固形腫瘍に罹患した被験体を処置するための、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、１００ｍｇ〜４００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が１日１回、前記被験体に投与されることを特徴とし、ここで、化合物１は、
【化１】
2021520349.tif 000001
である、組成物。
【請求項２】
投与される化合物１の量が、３００ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
投与される化合物１の量が、４００ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
投与される化合物１の量が、１００ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記固形腫瘍が、甲状腺乳頭癌腫（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）、褐色細胞腫（ＰＣＣ）、膵管腺癌、多発性内分泌腫瘍症（ＭＥＮ２ＡおよびＭＥＮ２Ｂ）、転移性乳癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、直腸結腸癌、卵巣癌、炎症性筋線維芽腫瘍および唾液腺癌から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記固形腫瘍が、食道癌、皮膚癌（非黒色腫）、子宮体癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、血液癌、軟部組織肉腫、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、非ホジキンリンパ腫、肝胆道癌、副腎皮質癌腫、骨髄形成異常（ＭＤＳ）、子宮肉腫、胚細胞性腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨癌、膨大部癌腫、消化管間質腫瘍、小腸癌、中皮腫、直腸癌、傍神経節腫および肝内胆管癌から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記固形腫瘍が、腺癌、スピゾイド新生物、肺腺癌、腺扁平上皮癌腫、結腸癌、転移性結腸癌、転移性乳頭様甲状腺癌、乳頭様甲状腺癌のびまん性硬化型、びまん性胃癌、甲状腺癌腫および細気管支肺細胞癌腫から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記固形腫瘍が、肝胆道癌、膨大部癌腫、小腸癌、肝内胆管癌、転移性結腸癌、肺癌に付随する脳腫瘍、肺癌に付随する脳転移および後腹膜傍神経節腫から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記固形腫瘍が、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記固形腫瘍が、散発性ＭＴＣ、転移性ＲＥＴ変化型ＮＳＣＬＣ、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）不応性ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣおよびＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣから選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記固形腫瘍が、肺癌に付随する脳腫瘍から選択され、前記脳腫瘍が、脳転移である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性化するＲＥＴ変化が、ＲＥＴ変異またはＲＥＴ遺伝子再編成（融合）を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性化するＲＥＴ変化が、ＲＥＴ変異である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＲＥＴ変異が、点変異である、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＲＥＴ変異が、耐性変異である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記固形腫瘍が、甲状腺癌または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記固形腫瘍が、ＲＥＴ変化型甲状腺癌である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＲＥＴ変化型甲状腺癌が、ＲＥＴ融合を有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＲＥＴ融合が、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＰＴＣｌｅｘ９−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＲＡＢ６１Ｐ２−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、およびＭＹＨ１３−ＲＥＴからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＲＥＴ変化型甲状腺癌が、ＲＥＴ変異を有する、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＲＥＴ変異が、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、またはＶ８０４Ｅである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＲＥＴ変異が、Ｍ９１８Ｔである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＲＥＴ変異が、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、またはＣ６３４Ｔである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＲＥＴ変異が、Ｌ７９０Ｆである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＲＥＴ変異が、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、またはＲ８４４Ｌである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＲＥＴ変異が、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、またはＡ８８３Ｔである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＲＥＴ変異が、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、またはＫ６６６Ｎである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ＲＥＴ変化型甲状腺癌が、乳頭様甲状腺癌である、請求項１７〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記甲状腺癌が、放射性ヨウ素（ＲＡＩ）不応性である、請求項１７〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ＲＥＴ変化型甲状腺癌が、髄様甲状腺癌である、請求項１７〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ＲＥＴ変化型甲状腺癌が、分化甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌および未分化甲状腺癌から選択される、請求項１７〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記固形腫瘍が、ＲＥＴ変異髄様甲状腺癌である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記固形腫瘍が、ＲＥＴ融合甲状腺癌である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記固形腫瘍が、ＲＥＴ変化型ＮＳＣＬＣである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ＮＳＣＬＣが、転移性ＮＳＣＬＣである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ＮＳＣＬＣが、ＲＥＴ変異またはＲＥＴ融合を有する、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＮＳＣＬＣが、ＲＥＴ融合を有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ＲＥＴ融合が、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴおよびＭＰＲＩＰ−ＲＥＴからなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＲＥＴ融合が、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ＲＥＴ融合が、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
前記固形腫瘍が、ＲＥＴ変化型肝内胆管癌腫である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記固形腫瘍が、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ融合を有する肝内胆管癌腫である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記被験体が、マルチキナーゼＲＥＴ阻害剤による事前の処置を受けていない、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記被験体が、マルチキナーゼＲＥＴ阻害剤による１つまたはそれを超える事前の処置を受けている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記マルチキナーゼＲＥＴ阻害剤が、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブおよびＲＸＤＸ−１０５から選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記被験体が、白金による事前の処置を受けていない、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記被験体が、白金による事前の処置を受けている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記被験体が、選択的ＲＥＴ阻害剤による事前の処置を受けている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記被験体が、事前の化学療法を受けていない、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記被験体が、事前の化学療法を受けている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記事前の化学療法が、カルボプラチン、ペメトレキセド、アブラキサン、シスプラチン、ベバシズマブおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記被験体が、事前の免疫療法を受けていない、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記被験体が、事前の免疫療法を受けている、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記事前の免疫療法が、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６およびそれらの組み合わせから選択される、請求項５３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
活性化する、トランスフェクションの間の再編成（ＲＥＴ）の変化を有する癌に罹患した被験体を処置する方法であって、前記方法は、３００〜４００ｍｇという治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を１日１回、前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２）
投与される前記量が、３００ｍｇである、項目１に記載の方法。
（項目３）
投与される前記量が、４００ｍｇである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記癌が、甲状腺乳頭癌腫（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）、褐色細胞腫（ＰＣＣ）、膵管腺癌、多発性内分泌腫瘍症（ＭＥＮ２ＡおよびＭＥＮ２Ｂ）、転移性乳癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、直腸結腸癌、卵巣癌、炎症性筋線維芽腫瘍および唾液腺癌から選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記癌が、食道癌、皮膚癌（非黒色腫）、子宮体癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、血液癌、白血病、軟部組織肉腫、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、非ホジキンリンパ腫、肝胆道癌、副腎皮質癌腫、骨髄形成異常（ＭＤＳ）、子宮肉腫、胚細胞性腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨癌、膨大部癌腫、消化管間質腫瘍、小腸癌、中皮腫、直腸癌、傍神経節腫および肝内胆管癌から選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記癌が、腺癌、スピゾイド新生物、肺腺癌、腺扁平上皮癌腫、結腸癌、転移性結腸癌、転移性乳頭様甲状腺癌、乳頭様甲状腺癌のびまん性硬化型、二次性急性骨髄性白血病を伴う原発性骨髄線維症、びまん性胃癌、甲状腺癌腫および細気管支肺細胞癌腫から選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記癌が、肝胆道癌、膨大部癌腫、小腸癌、肝内胆管癌、転移性結腸癌、肺癌に付随する脳腫瘍、肺癌に付随する脳転移および後腹膜傍神経節腫から選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記癌が、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記癌が、散発性ＭＴＣ、転移性ＲＥＴ変化型ＮＳＣＬＣ、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）不応性ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣおよびＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣから選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記癌が、肺癌に付随する脳腫瘍から選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記脳腫瘍が、脳転移である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記活性化するＲＥＴ変化が、ＲＥＴ変異またはＲＥＴ遺伝子再編成（融合）を含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記活性化するＲＥＴ変化が、ＲＥＴ変異である、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記ＲＥＴ変異が、点変異である、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ＲＥＴ変異が、耐性変異である、項目１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＲＥＴ変化が、表１から選択されるＲＥＴ変異である、項目１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＲＥＴ変異が、Ｖ８０４Ｍ、Ｍ９１８Ｔ、Ｃ６３４ＲまたはＣ６３４Ｗである、項目１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記癌が、ＲＥＴ変化型髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）である、項目１〜４、８、９および１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記癌が、家族性ＭＴＣである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記癌が、散発性ＭＴＣである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記癌が、Ｍ９１８Ｔ変異を有するＭＴＣである、項目１〜３および１２〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記癌が、Ｃ６３４Ｒ変異を有するＭＴＣである、項目１〜３および１２〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記癌が、Ｖ８０４Ｍ変異を有するＭＴＣである、項目１〜３および１２〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記癌が、傍神経節腫である、項目１〜３、６および１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記癌が、後腹膜傍神経節腫である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記傍神経節腫が、Ｒ７７Ｈ変異を有する、項目１〜３、６、１２〜１６、２４および２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記活性化するＲＥＴ変化が、遺伝子再編成（融合）である、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記活性化するＲＥＴ変化が、表２から選択されるＲＥＴ融合パートナーとの融合である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記融合が、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴまたはＮＣＯＡ４−ＲＥＴである、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
前記癌が、ＲＥＴ変化型ＮＳＣＬＣである、項目１〜４および２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記癌が、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記癌が、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
前記癌が、ＦＩＳＨ陽性と識別されたＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、項目３０に記載の方法。
（項目３５）
前記ＲＥＴ変化が、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  Ｖ８０４Ｌ（カボザンチニブ耐性）である、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３６）
前記ＲＥＴ変化が、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ  Ｖ８０４Ｍ（ポナチニブ耐性）である、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３７）
前記癌が、ＲＥＴ変化型ＰＴＣである、項目１〜４および２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記癌が、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を有するＰＴＣである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記癌が、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ融合を有するＰＴＣである、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記癌が、ＲＥＴ変化型肝内胆管癌腫である、項目１〜３および２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記癌が、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ融合を有する肝内胆管癌腫である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記被験体が、マルチキナーゼＲＥＴ阻害剤による事前の処置を受けていない、項目１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記被験体が、マルチキナーゼＲＥＴ阻害剤による１つまたはそれを超える事前の処置を受けた、項目１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記マルチキナーゼＲＥＴ阻害剤が、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブおよびＲＸＤＸ−１０５から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記被験体が、白金による事前の処置を受けていない、項目１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記被験体が、白金による事前の処置を受けた、項目１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記被験体が、選択的ＲＥＴ阻害剤による事前の処置を受けた、項目１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記被験体が、事前の化学療法を受けていない、項目１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記被験体が、事前の化学療法を受けた、項目１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記事前の化学療法が、カルボプラチン、ペメトレキセド、アブラキサン、シスプラチン、ベバシズマブおよびそれらの組み合わせから選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記被験体が、事前の免疫療法を受けていない、項目１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記被験体が、事前の免疫療法を受けた、項目１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記事前の免疫療法が、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６およびそれらの組み合わせから選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
ＲＥＴ変化型肺癌に付随する脳腫瘍に罹患した被験体を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目５５）
前記脳腫瘍が、脳転移である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
活性化するＲＥＴ変異を有する癌に罹患した被験体を処置する方法であって、生理的有効量のＲＥＴ阻害剤を前記被験体に投与する工程を含み、前記ＲＥＴ阻害剤の投与は、前記被験体における少なくとも１つの影響マーカーの持続的ダウンレギュレーションに関連する、方法。
（項目５７）
前記ＲＥＴ阻害剤が、経口的に投与される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記ＲＥＴ阻害剤が、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩である、項目５６または５７に記載の方法。
（項目５９）
前記影響マーカーが、ＤＵＳＰ６のｍＲＮＡ発現、ＳＰＲＹ４のｍＲＮＡ発現、癌胎児抗原レベルおよびカルシトニンレベルから選択される、項目５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記影響マーカーが、ＫＩＦ５ＢのｃｔＤＮＡレベルまたはＴＰ５３のｃｔＤＮＡレベルである、項目５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記被験体に投与される前記量が、少なくとも１つの影響マーカーの９５％超のダウンレギュレーションをもたらす、項目５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記被験体に投与される前記量が、少なくとも１つの影響マーカーの、９４％超、９３％超、９２％超、９１％超、９０％超、８９％超、８８％超、８７％超、８６％超  ８５％超、８０％超、７５％超、７０％超、６５％超、６０％超、５５％超または５０％超のダウンレギュレーションをもたらす、項目５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記被験体に投与される前記量が、少なくとも１つの影響マーカーの８９％超、８８％超、８７％超、８６％超、８５％超、８０％超、７５％超または７０％超のダウンレギュレーションをもたらす、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
少なくとも２つの影響マーカーが、ダウンレギュレートされる、項目５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
省略形および定義
以下の省略形および用語は、全体にわたって、示される意味を有する：