【手続補正書】
【提出日】令和3年5月11日(2021.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的組織の処置を強化させる一方で非標的組織への損傷を限定するためのシステムであって、前記システムは、
超音波トランスデューサと、
第１のサイズ分布を有するマイクロバブルを前記標的組織に提供するための投与デバイスと、
コントローラであって、前記コントローラは、
（ａ）集束を前記標的組織内に発生させるために、前記超音波トランスデューサから伝送される超音波の周波数を選択することと、
（ｂ）前記マイクロバブルの少なくとも５０％が、前記超音波の選択された周波数に合致する共鳴周波数に対応する臨界半径と異なる半径を有するように、前記マイクロバブルの第１のサイズ分布を判定することと、
（ｃ）前記超音波トランスデューサに、前記標的組織を処置するために、前記超音波を前記選択された周波数で伝送させることと
を行うように構成される、コントローラと
を備える、システム。
【請求項２】
前記投与デバイスは、前記臨界半径と異なる細孔サイズを有するフィルタをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％は、前記臨界半径より小さい半径を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも５０％の最大半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％小さい、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％の最大半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％小さい、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％は、前記臨界半径より大きい半径を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも５０％の最小半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％大きい、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％の最小半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％大きい、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記標的組織および非標的組織の特性を取得するための撮像デバイスをさらに備え、前記コントローラは、前記撮像デバイスからの前記特性を示す信号に応答し、前記信号に基づいて、前記周波数を選択するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記非標的組織は、集束超音波源と前記標的組織との間に位置する介在組織を備え、前記コントローラは、（ｉ）前記取得された特性に基づいて、前記超音波と前記介在組織との間の音響相互作用を予測し、（ｉｉ）前記予測された音響相互作用に少なくとも部分的に基づいて、前記超音波の周波数を選択するようにさらに構成される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記コントローラは、
（ｉ）前記超音波トランスデューサに、試験範囲内の複数の超音波周波数を用いて、前記標的組織を超音波処理させることと、
（ｉｉ）周波数毎に、前記標的組織内に堆積される超音波エネルギーの量を示すパラメータの値を測定することと、
（ｉｉｉ）前記測定された値に基づいて、前記試験範囲内の前記周波数の中の前記超音波の周波数を選択することと
を行うようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記コントローラは、それ自体が前記標的組織内に堆積される超音波エネルギーの最大量に対応する、前記測定された値に対応する前記超音波の周波数を選択するようにさらに構成される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記パラメータは、出力、エネルギー、強度、音響力、組織変位、または温度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記パラメータの値を測定するために、撮像デバイスまたは音響信号検出器のうちの少なくとも１つをさらに備える、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記コントローラは、周波数範囲を、前記選択された周波数がその中にあるように判定するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記提供されるマイクロバブルは、前記周波数範囲内の最大周波数に対応する最小半径より小さい半径を前記マイクロバブルの少なくとも５０％が有する前記第１のサイズ分布を有する、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記提供されるマイクロバブルは、前記周波数範囲内の最小周波数に対応する最大半径より大きい半径を前記マイクロバブルの少なくとも５０％が有する前記第１のサイズ分布を有する、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記マイクロバブルからの音響信号を検出するための検出器をさらに備え、前記コントローラは、前記検出された音響信号に基づいて、前記超音波に対するマイクロバブル応答が所定の閾値を上回るかどうかを判定し、該当する場合、前記超音波と関連付けられた前記選択された周波数または強度のうちの少なくとも１つを調節するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記マイクロバブルからの音響信号を検出するための検出器をさらに備え、前記コントローラは、前記検出された音響信号に基づいて、前記超音波に対するマイクロバブル応答が所定の閾値を上回るかどうかを判定し、該当する場合、前記投与デバイスに、第２のサイズ分布を有するマイクロバブルを提供させるようにさらに構成され、前記第２のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径は、前記第１のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径より小さい、請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記マイクロバブルからの音響信号を検出するための検出器をさらに備え、前記コントローラは、前記検出された音響信号に基づいて、前記超音波に対するマイクロバブル応答が所定の閾値を上回るかどうかを判定し、該当する場合、前記投与デバイスに、第２のサイズ分布を有するマイクロバブルを提供させるようにさらに構成され、前記第２のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径は、前記第１のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径より大きい、請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】
処置のために、ある放射用量を前記標的組織に伝送するための放射デバイスをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
前記投与デバイスは、処置のために、治療薬を前記標的組織に投与するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記治療薬は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイフォスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕのうちの少なくとも１つを含む、請求項２２に記載のシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本明細書において使用される場合、用語「実質的に」は、±１０％、いくつかの実施形態では、±５％を意味する。「臨床上影響されない」は、例えばそこへの損傷の発生を誘起することに先立って臨床医によって重要ではないと見なされる組織に対する望ましくない効果を有する（時として、所望の効果を欠いている）ことを意味する。本明細書の全体を通して、「一実施例」、「ある実施例」、「一実施形態」、または「ある実施形態」の言及は、実施例と関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本技術の少なくとも１つの実施例に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体を通した種々の箇所における語句「一実施例では」、「ある実施例では」、「一実施形態」、または「ある実施形態」の出現は、必ずしも全てが同一の実施例を指すわけではない。その上さらに、特定の特徴、構造、ルーチン、ステップ、または特性は、本技術の１つまたは複数の実施例において、任意の適した様式で組み合わせられてもよい。本明細書に提供される見出しは、便宜上のためだけのものであり、請求される技術の範囲または意味を限定もしくは解釈することを意図していない。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
標的組織の処置を強化させる一方で非標的組織への損傷を限定するためのシステムであって、前記システムは、
超音波トランスデューサと、
第１のサイズ分布を有するマイクロバブルを前記標的組織に提供するための投与デバイスと、
コントローラであって、前記コントローラは、
（ａ）集束を前記標的組織内に発生させるために、前記超音波トランスデューサから伝送される超音波の周波数を選択することと、
（ｂ）前記マイクロバブルの少なくとも５０％が、前記超音波の選択された周波数に合致する共鳴周波数に対応する臨界半径と異なる半径を有するように、前記マイクロバブルの第１のサイズ分布を判定することと、
（ｃ）前記超音波トランスデューサに、前記標的組織を処置するために、前記超音波を前記選択された周波数で伝送させることと
を行うように構成される、コントローラと
を備える、システム。
（項目２）
前記投与デバイスは、前記臨界半径と異なる細孔サイズを有するフィルタをさらに備える、項目１に記載のシステム。
（項目３）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％は、前記臨界半径より小さい半径を有する、項目１に記載のシステム。
（項目４）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも５０％の最大半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％小さい、項目１に記載のシステム。
（項目５）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％の最大半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％小さい、項目１に記載のシステム。
（項目６）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％は、前記臨界半径より大きい半径を有する、項目１に記載のシステム。
（項目７）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも５０％の最小半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％大きい、項目１に記載のシステム。
（項目８）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％の最小半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％大きい、項目１に記載のシステム。
（項目９）
前記標的組織および非標的組織の特性を取得するための撮像デバイスをさらに備え、前記コントローラは、前記撮像デバイスからの前記特性を示す信号に応答し、前記信号に基づいて、前記周波数を選択するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目１０）
前記非標的組織は、集束超音波源と前記標的組織との間に位置する介在組織を備え、前記コントローラは、（ｉ）前記取得された特性に基づいて、前記超音波と前記介在組織との間の音響相互作用を予測し、（ｉｉ）前記予測された音響相互作用に少なくとも部分的に基づいて、前記超音波の周波数を選択するようにさらに構成される、項目９に記載のシステム。
（項目１１）
前記コントローラは、
（ｉ）前記超音波トランスデューサに、試験範囲内の複数の超音波周波数を用いて、前記標的組織を超音波処理させることと、
（ｉｉ）周波数毎に、前記標的組織内に堆積される超音波エネルギーの量を示すパラメータの値を測定することと、
（ｉｉｉ）前記測定された値に基づいて、前記試験範囲内の前記周波数の中の前記超音波の周波数を選択することと
を行うようにさらに構成される、項目１に記載のシステム。
（項目１２）
前記コントローラは、それ自体が前記標的組織内に堆積される超音波エネルギーの最大量に対応する、前記測定された値に対応する前記超音波の周波数を選択するようにさらに構成される、項目１１に記載のシステム。
（項目１３）
前記パラメータは、出力、エネルギー、強度、音響力、組織変位、または温度のうちの少なくとも１つを含む、項目１１に記載のシステム。
（項目１４）
前記パラメータの値を測定するために、撮像デバイスまたは音響信号検出器のうちの少なくとも１つをさらに備える、項目１１に記載のシステム。
（項目１５）
前記コントローラは、周波数範囲を、前記選択された周波数がその中にあるように判定するようにさらに構成される、項目１に記載のシステム。
（項目１６）
前記提供されるマイクロバブルは、前記周波数範囲内の最大周波数に対応する最小半径より小さい半径を前記マイクロバブルの少なくとも５０％が有する前記第１のサイズ分布を有する、項目１５に記載のシステム。
（項目１７）
前記提供されるマイクロバブルは、前記周波数範囲内の最小周波数に対応する最大半径より大きい半径を前記マイクロバブルの少なくとも５０％が有する前記第１のサイズ分布を有する、項目１５に記載のシステム。
（項目１８）
前記マイクロバブルからの音響信号を検出するための検出器をさらに備え、前記コントローラは、前記検出された音響信号に基づいて、前記超音波に対するマイクロバブル応答が所定の閾値を上回るかどうかを判定し、該当する場合、前記超音波と関連付けられた前記選択された周波数または強度のうちの少なくとも１つを調節するようにさらに構成される、項目１に記載のシステム。
（項目１９）
前記マイクロバブルからの音響信号を検出するための検出器をさらに備え、前記コントローラは、前記検出された音響信号に基づいて、前記超音波に対するマイクロバブル応答が所定の閾値を上回るかどうかを判定し、該当する場合、前記投与デバイスに、第２のサイズ分布を有するマイクロバブルを提供させるようにさらに構成され、前記第２のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径は、前記第１のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径より小さい、項目１に記載のシステム。
（項目２０）
前記マイクロバブルからの音響信号を検出するための検出器をさらに備え、前記コントローラは、前記検出された音響信号に基づいて、前記超音波に対するマイクロバブル応答が所定の閾値を上回るかどうかを判定し、該当する場合、前記投与デバイスに、第２のサイズ分布を有するマイクロバブルを提供させるようにさらに構成され、前記第２のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径は、前記第１のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径より大きい、項目１に記載のシステム。
（項目２１）
処置のために、ある放射用量を前記標的組織に伝送するための放射デバイスをさらに備える、項目１に記載のシステム。
（項目２２）
前記投与デバイスは、処置のために、治療薬を前記標的組織に投与するようにさらに構成される、項目１に記載のシステム。
（項目２３）
前記治療薬は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイフォスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕのうちの少なくとも１つを含む、項目２２に記載のシステム。
（項目２４）
集束超音波源を使用して標的組織の処置を強化させる一方で非標的組織への損傷を限定する方法であって、前記方法は、
（ａ）集束を前記標的組織内に発生させるために、前記集束超音波源から伝送される超音波の周波数を選択することと、
（ｂ）マイクロバブルの少なくとも５０％が、前記超音波の前記選択された周波数に合致する共鳴周波数に対応する臨界半径と異なる半径を有するように、第１のサイズ分布を有するマイクロバブルを提供することと、
（ｃ）前記超音波を前記選択された周波数で印加し、前記標的組織を処置することと
を含む、方法。
（項目２５）
前記マイクロバブルの少なくとも９９％は、前記臨界半径より小さい半径を有する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも５０％の最大半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％小さい、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％の最大半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％小さい、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％は、前記臨界半径より大きい半径を有する、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも５０％の最小半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％大きい、項目２４に記載の方法。
（項目３０）
前記提供されるマイクロバブルの少なくとも９９％の最小半径は、前記臨界半径より少なくとも５０％大きい、項目２４に記載の方法。
（項目３１）
前記臨界半径と異なる細孔サイズを有するフィルタを用いて、前記マイクロバブルをフィルタ処理することをさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目３２）
前記標的組織および非標的組織の特性を取得することをさらに含み、前記超音波の周波数は、前記取得された特性に基づいて選択される、項目２４に記載の方法。
（項目３３）
前記特性は、撮像データを使用して取得される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記非標的組織は、前記集束超音波源と前記標的組織との間に位置する介在組織を備え、前記方法は、前記取得された特性に基づいて、前記超音波と前記介在組織との間の音響相互作用を予測することをさらに含み、前記超音波の周波数は、前記予測された音響相互作用に少なくとも部分的に基づいて選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
試験範囲内の複数の超音波周波数を用いて、前記標的組織を超音波処理することと、周波数毎に、前記標的組織内に堆積される超音波エネルギーの量を示すパラメータの値を測定することとをさらに含み、前記超音波の周波数は、前記測定された値に基づいて、前記試験範囲内の前記周波数の中で選択される、項目２４に記載の方法。
（項目３６）
前記超音波の前記選択された周波数は、それ自体が前記標的組織内に堆積される超音波エネルギーの最大量に対応する、前記測定された値に対応する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記パラメータは、出力、エネルギー、強度、音響力、組織変位、または温度のうちの少なくとも１つを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
周波数範囲を、前記選択された周波数がその中にあるように判定することをさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目３９）
前記提供されるマイクロバブルは、前記周波数範囲内の最大周波数に対応する最小半径より小さい半径を前記マイクロバブルの少なくとも５０％が有する前記第１のサイズ分布を有する、項目３０に記載の方法。
（項目４０）
前記提供されるマイクロバブルは、前記周波数範囲内の最小周波数に対応する最大半径より大きい半径を前記マイクロバブルの少なくとも５０％が有する前記第１のサイズ分布を有する、項目３０に記載の方法。
（項目４１）
前記マイクロバブルからの音響信号を検出することと、前記超音波に対するマイクロバブル応答が所定の閾値を上回るかどうかを判定することと、該当する場合、前記超音波と関連付けられた前記選択された周波数または強度のうちの少なくとも１つを調節することとをさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目４２）
前記マイクロバブルからの音響信号を検出することと、前記超音波に対するマイクロバブル応答が所定の閾値を上回るかどうかを判定することと、該当する場合、第２のサイズ分布を有するマイクロバブルを提供することとをさらに含み、前記第２のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径は、前記第１のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径より小さい、項目２４に記載の方法。
（項目４３）
前記マイクロバブルからの音響信号を検出することと、前記超音波に対するマイクロバブル応答が所定の閾値を上回るかどうかを判定することと、該当する場合、第２のサイズ分布を有するマイクロバブルを提供することとをさらに含み、前記第２のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径は、前記第１のサイズ分布内の前記マイクロバブルの半径より大きい、項目２４に記載の方法。
（項目４４）
処置のために、前記標的組織をある放射用量に暴露させることをさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目４５）
処置のために、治療薬を前記標的組織に投与することをさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目４６）
前記治療薬は、ブスルファン、チオテパ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ＡＣＮＵ（ニムスチン）、テモゾロミド、メトトレキサート、トポテカン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン／ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、フォテムスチン、イホスファミド／４−ヒドロキシイフォスファミド／アルドイホスファミド、ベバシズマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、ドセタキセル、またはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ）／ａｒａ−Ｕのうちの少なくとも１つを含む、項目４５に記載の方法。