【手続補正書】
【提出日】令和3年9月29日(2021.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、前記ＢＡＡは、活性化されたとき、２つの標的に特異的に結合し、前記ＢＡＡは以下の構造：
ａ．  第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ＡＢ１は、２つの重鎖（ＡＢ１  ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１  ＬＣ）を含み；２つのＡＢ１  ＬＣのそれぞれの各アミノ末端は、対応するＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端に連結され、各ＭＭ１−ＣＭ１構築物は、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結された第１のマスキング部分（ＭＭ１）を含み、ＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成し：
ＢＡＡが非切断状態にあるときに、ＭＭ１はその標的への前記ＡＢ１の結合を低減または阻害し；
ＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）；
ならびに
ｂ．  各々が第２の標的に特異的に結合する２つの単鎖可変抗体フラグメント（ｓｃＦｖｓ）（各ＡＢ２）であって、各ＡＢ２が、重鎖可変領域に連結された軽鎖可変領域を含み、各ＡＢ２のカルボキシル末端が、対応する２つのＡＢ１重鎖の１つのアミノ末端に連結され；２つのＡＢ２のそれぞれのアミノ末端が、対応するＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端に連結し、各ＭＭ２−ＣＭ２構築物は、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結された第２のマスキング部分（ＭＭ２）を含み、ＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成し：
ＢＡＡが非切断状態にあるときに、ＭＭ２はその標的への前記ＡＢ２の結合を低減または阻害し；
ＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、単鎖可変抗体フラグメント（ｓｃＦｖｓ）；
を含み、
ＢＡＡが、以下の特徴：
ｉ．  ＭＭ２が配列番号１２のアミノ酸配列を含む；
ｉｉ．  ＭＭ１が配列番号７８−８７から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｉｉｉ．  ＡＢ２が、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメイン、および配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；
ｉｖ．  ＢＡＡが低下されたエフェクター機能を有するように、ＡＢ１は、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１、並びに任意でアミノ酸位置Ｎ２９７において、アミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む；
の少なくとも１つを有する、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）。
【請求項２】
ＡＢ１が腫瘍標的を結合し、ＡＢ２が免疫エフェクター標的を結合する、請求項１に記載のＢＡＡ。
【請求項３】
ＢＡＡがＴ細胞誘導性ＢＡＡである、請求項１に記載のＢＡＡ。
【請求項４】
ＡＢ１がＥＧＦＲを結合し、ＡＢ２がＣＤ３εを結合する、請求項１に記載のＢＡＡ。
【請求項５】
ＭＭ１が、以下の特徴：
配列番号７８−８４から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；ならびに
配列番号８５および配列番号７８から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
の少なくとも１つを有する、請求項１に記載のＢＡＡ。
【請求項６】
ＣＭ１が、以下の特徴：
ａ．  配列番号１３−１７から成る群から選択されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む；
ｂ．  セリンプロテアーゼまたはＭＭＰにより切断可能な基質を含む；
ｃ．  配列番号１８−５６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｄ．  配列番号１４、配列番号１７および配列番号１６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｅ．  配列番号１４および配列番号１６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；ならびに
ｆ．  配列番号１４および配列番号１７から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
の少なくとも１つを有する、請求項１に記載のＢＡＡ。
【請求項７】
ＣＭ２が、以下の特徴：
ａ．  配列番号１３−１７から成る群から選択されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む；
ｂ．  セリンプロテアーゼまたはＭＭＰにより切断可能な基質を含む；
ｃ．  配列番号１８−５６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｄ．  配列番号１４、配列番号１７および配列番号１６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｅ．  配列番号１４および配列番号１６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；ならびに
ｆ．  配列番号１４および配列番号１７から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
の少なくとも１つを有する、請求項１に記載のＢＡＡ。
【請求項８】
ＡＢ１が、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５ＥおよびＰ３３１Ｓ、ならびに任意でＮ２９７Ｑにおいてアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のＢＡＡ。
【請求項９】
ＡＢ１の重鎖が、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５および配列番号７６のアミノ酸配列のいずれか１つを含む、請求項１に記載のＢＡＡ。
【請求項１０】
ＢＡＡが：
ａ．  配列番号１３０の重鎖アミノ酸配列および配列番号１３２の軽鎖アミノ酸配列を含むＢＡＡ；
ｂ．  配列番号１９７の重鎖アミノ酸配列および配列番号１９９の軽鎖アミノ酸配列を含むＢＡＡ；
ｃ．  配列番号１３４の重鎖アミノ酸配列および配列番号１３６の軽鎖アミノ酸配列を含むＢＡＡ；ならびに
ｄ．  配列番号２０１の重鎖アミノ酸配列および配列番号２０３の軽鎖アミノ酸配列を含むＢＡＡ；
から成る群から選択される、請求項１に記載のＢＡＡ。
【請求項１１】
活性化可能抗体（ＡＡ）であって、前記ＡＡは、活性化されたとき、ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的に結合し、前記ＡＡは、：
ａ）ＣＤ３εに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；
ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、前記ＭＭは、前記ＡＡが非切断状態にあるときに前記ＣＤ３εへの前記ＡＢの結合を低減または阻害し、前記ＭＭが配列番号１２のアミノ酸配列を含む、マスキング部分（ＭＭ）；および
ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、前記ＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）；
を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
【請求項１２】
請求項１１に記載のＡＡであって、
ａ．  ＣＭが、セリンプロテアーゼもしくはＭＭＰにより切断可能な基質を含む；および／または
ｂ．  ＣＭが、配列番号１８−５６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；および／または
ｃ．  ＣＭが、配列番号１４のアミノ酸配列を含む；および／または
ｄ．  ＣＭが、配列番号１６のアミノ酸配列を含む；および／または
ｅ．  ＣＭが、配列番号１７のアミノ酸配列を含む；および／または
ｆ．  ＣＭが、配列番号１３−１７から成る群から選択されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む、ＡＡ。
【請求項１３】
活性化可能抗体（ＡＡ）であって、前記ＡＡは、活性化されたとき、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し、前記ＡＡは、：
ａ．  ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；
ｂ．  ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、前記ＭＭは、前記ＡＡが非切断状態にあるときにＥＧＦＲへの前記ＡＢの結合を低減または阻害し、かつ前記ＭＭが、配列番号７８−８４から成る群から選択されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、マスキング部分（ＭＭ）；および
ｃ．  ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、前記ＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）；
を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
【請求項１４】
請求項１３に記載のＡＡであって、
ａ．  ＭＭが、配列番号７８のアミノ酸配列を含む；および／または
ｂ．  ＣＭが、セリンプロテアーゼもしくはＭＭＰにより切断可能な基質を含む；および／または
ｃ．  ＣＭが、配列番号１８−５６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；および／または
ｄ．  ＣＭが、配列番号１４のアミノ酸配列を含む；および／または
ｅ．  ＣＭが、配列番号１６のアミノ酸配列を含む；および／または
ｆ．  ＣＭが、配列番号１７のアミノ酸配列を含む；および／または
ｇ．  ＣＭが、配列番号１３−１７から成る群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列を含む、ＡＡ。
【請求項１５】
配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、ＣＤ３の（ＣＤ３ε）イプシロン鎖に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）。
【請求項１６】
活性化可能抗体（ＡＡ）であって、前記ＡＡは、活性化されたとき、ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的に結合し、前記ＡＡは、：
請求項１５のＡＢ；
ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、前記ＭＭは、前記ＡＡが非切断状態にあるときに前記ＡＢの前記ＣＤ３εへの結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および
ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、前記ＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）；
を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
【請求項１７】
請求項１６に記載のＡＡであって、
ａ）ＡＢが、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｂ）ＡＢが、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｃ）ＡＢが、配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｄ）ＡＢが、配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｅ）ＡＢが、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｆ）ＡＢが、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｇ）ＡＢが、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｈ）ＡＢが、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｉ）任意でＭＭが、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２から成る群から選択されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む；ならびに／または
ｊ）任意でＣＭが、配列番号１３−５６から成る群から選択されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む、ＡＡ。
【請求項１８】
二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、前記ＢＡＡは、活性化されたとき、２つの標的に特異的に結合し、前記ＢＡＡは： 
ａ）第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、前記ＡＢ１は２つの重鎖（ＡＢ１  ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１  ＬＣ）を含み；２つのＡＢ１  ＬＣのそれぞれの各アミノ末端は、対応するＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端に連結し、各ＭＭ１−ＣＭ２構築物は、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に結合する第１のマスキング部分（ＭＭ１）を含み、ＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成する：
ＢＡＡが非切断状態にあるときに、ＭＭ１はその標的への前記ＡＢ１の結合を低減または阻害し；
ＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）；ならびに
ｂ）２つのｓｃＦｖであって、各ｓｃＦｖは請求項１５に記載のＡＢであるＡＢ２であり、各ＡＢ２は、重鎖可変領域に連結する軽鎖可変領域を含み、各ＡＢ２のカルボキシル末端は、対応する２つのＡＢ１重鎖の１つのアミノ末端に連結し；２つのＡＢ２のそれぞれのアミノ末端は、対応するＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端に連結し、各ＭＭ２−ＣＭ２構築物は、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結する第２のマスキング部分（ＭＭ２）を含み、ＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成する：
ＢＡＡが非切断状態にあるときに、ＭＭ２はその標的への前記ＡＢ２の結合を低減または阻害し；
ＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ｓｃＦｖ；
を含む、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）。
【請求項１９】
請求項１８に記載のＢＡＡであって、
ａ．  ＡＢ２が、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｂ．  ＡＢ２が、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｃ．  ＡＢ２が、配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｄ．  ＡＢ２が、配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｅ．  ＡＢ２が、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｆ．  ＡＢ２が、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｇ．  ＡＢ２が、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｈ．  ＡＢ２が、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；ならびに／または
ｉ．  任意でＭＭ２が、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２から成る群から選択されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む；ならびに／または
ｊ．  任意でＣＭ１またはＣＭ２が、配列番号１３−５６から成る群から選択されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む、ＢＡＡ。
【請求項２０】
活性化可能抗体（ＡＡ）であって、前記ＡＡは、活性化されたとき、標的に特異的に結合し、前記ＡＡは：
ａ．  標的に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；
ｂ．  ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、前記ＭＭは、前記ＡＡが非切断状態にあるときに標的への前記ＡＢの結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および
ｃ．  ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、前記ＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）；
を含み、
ＡＢはＩｇＧ１抗体であり、ＡＢのＦｃ領域は、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１において、アミノ酸置換を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
【請求項２１】
請求項２０に記載のＡＡであって、
ａ．  ＡＡが低下されたエフェクター機能を有するように、ＡＢは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓにおいて、アミノ酸置換を含むＦｃ領域を含み；
ｂ．  ＡＡが低下されたエフェクター機能を有するように、ＡＢは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｐ３３１およびＮ２９７において、アミノ酸置換を含むＦｃ領域を含み；
ｃ．  ＡＡが低下されたエフェクター機能を有するように、ＡＢは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１ＳおよびＮ２９７Ｑにおいて、アミノ酸置換を含むＦｃ領域を含み；ならびに／または
ｄ．  ＡＢの標的が、１−９２−ＬＦＡ−３、アルファ−４  インテグリン、アルファ−Ｖ  インテグリン、アルファ４ベータ１  インテグリン、アルファ４ベータ７  インテグリン、ＡＧＲ２、抗ルイスＹ、アペリンＪレセプター、エイプリル、Ｂ７−Ｈ４、ＢＡＦＦ、ＢＴＬＡ、Ｃ５補体、Ｃ−２４２、ＣＡ９、ＣＡ１９−９（ルイス  ａ）、炭酸脱水酵素９、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ６、ＣＤ９、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４７、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ６４、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８６、ＣＤ９５、ＣＤ１１７、ＣＤ１２５、ＣＤ１３２（ＩＬ−２ＲＧ）、ＣＤ１３３、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１６６、ＣＤ１７２Ａ、ＣＤ２４８、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５（ＣＥＡ）、ＣＥＡＣＡＭ６（ＮＣＡ−９０）、クローディン−３、クローディン−４、ｃＭｅｔ、コラーゲン、Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＳＦＲ、ＣＳＦＲ−１、ＣＴＬＡ−４、ＣＴＧＦ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＹＲ６１、ＤＬ４４、ＤＬＫ１、ＤＬＬ４、ＤＰＰ−４、ＤＳＧ１、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖｉｉｉ、エンドセリンＢレセプター（ＥＴＢＲ）、ＥＮＰＰ３、ＥｐＣＡＭ、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＢ２、ＥＲＢＢ３、ＲＳＶのＦ蛋白、ＦＡＰ、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ８、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、葉酸レセプター、ＧＡＬ３ＳＴ１、Ｇ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦＲ、ＧＤ２、ＧＩＴＲ、ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ４、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦＲ、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター、Ｇｐ１３０、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ、ＧＰＮＭＢ、ＧＲＰ７８、ＨＥＲ２/ｎｅｕ、ＨＧＦ、ｈＧＨ、ＨＶＥＭ、ヒアルロニダーゼ、ＩＣＯＳ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮガンマ、ＩｇＥ、ＩｇＥレセプター（ＦｃｅＲＩ）、ＩＧＦ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ、ＩＬ２、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒ、ＩＬ−１２Ｒベータ１、ＩＬ１３、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ１５、ＩＬ１７、ＩＬ１８、ＩＬ２１、ＩＬ２３、ＩＬ２３Ｒ、ＩＬ２７／ＩＬ２７Ｒ（ｗｓｘ１）、ＩＬ２９、ＩＬ−３１Ｒ、ＩＬ３１／ＩＬ３１Ｒ、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ４、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ６、ＩＬ６Ｒ、インシュリンレセプター、Ｊａｇｇｅｄリガンド、Ｊａｇｇｅｄ  １、Ｊａｇｇｅｄ  ２、ＬＡＧ−３、ＬＩＦ−Ｒ、ルイスＸ、ＬＩＧＨＴ、ＬＲＰ４、ＬＲＲＣ２６、ＭＣＳＰ、メソテリン、ＭＲＰ４、ＭＵＣ１、Ｍｕｃｉｎ−１６  （ＭＵＣ１６、ＣＡ−１２５）、Ｎａ／Ｋ  ＡＴｐａｓｅ、好中球エラスターゼ、ＮＧＦ、ニカストリン、Ｎｏｔｃｈ  レセプター、Ｎｏｔｃｈ  １、Ｎｏｔｃｈ  ２、Ｎｏｔｃｈ  ３、Ｎｏｔｃｈ  ４、ＮＯＶ、ＯＳＭ−Ｒ、ＯＸ−４０、ＰＡＲ２、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ホスファチジルセリン、Ｐ１ＧＦ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＡＧ１２、ＲＡＧＥ、ＳＬＣ４４Ａ４、スフィンゴシン  １  リン酸塩、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＴＡＧ−７２、ＴＡＰ���１、ＴＧＦベータ、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ−３、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＭＥＭ３１、ＴＮＦアルファ、ＴＮＦＲ、TＮＦＲＳ１２Ａ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、トランスフェリン、トランスフェリンレセプター、ＴＲＫ−Ａ、ＴＲＫ−Ｂ、ｕＰＡＲ、ＶＡＰ１、ＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＶＩＳＴＡ、ＷＩＳＰ−１、ＷＩＳＰ−２およびＷＩＳＰ−３から成る群から選択される、ＡＡ。
【請求項２２】
二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、前記ＢＡＡは、活性化されたとき、２つの標的に特異的に結合し、前記ＢＡＡは、：
ａ．  請求項２０のＡＡであって、ＡＢは第１の標的（ＡＢ１）に特異的に結合し、ＡＢ１は、２つの重鎖（ＡＢ１  ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１  ＬＣ）を含むＩｇＧ抗体を含み；２つのＡＢ１  ＬＣのそれぞれの各アミノ末端は、対応するＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端に連結し、各ＭＭ１−ＣＭ１構築物は、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結する第１のマスキング部分（ＭＭ１）を含み、ＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成する、ＡＡ：
ＢＡＡが非切断状態にあるときに、ＭＭ１はその標的への前記ＡＢ１の結合を低減または阻害し；
ＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドであり；
ｂ．  それぞれ第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖｓ（各ＡＢ２）であって、各ＡＢ２は、軽鎖可変領域に連結する重鎖可変領域を含み、各ＡＢ２のカルボキシル末端は、対応する２つのＡＢ１重鎖の１つのアミノ末端に連結し；２つのＡＢ２のそれぞれのアミノ末端は、対応するＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端に連結し、各ＭＭ２−ＣＭ２構築物は、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結する第２のマスキング部分（ＭＭ２）を含み、ＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成する、ｓｃＦｖｓ：
ＢＡＡが非切断状態にあるときに、ＭＭ２はその標的への前記ＡＢ２の結合を低減または阻害し；
ＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドであり；
を含み、
ＢＡＡが低下されたエフェクター機能を有するように、ＡＢ１は、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１において、アミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）。
【請求項２３】
請求項２２に記載のＢＡＡであって、
ａ．  ＢＡＡが低下されたエフェクター機能を有するように、ＡＢ１は、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓにおいて、アミノ酸置換を含むＦｃ領域を含み；
ｂ．  ＢＡＡが低下されたエフェクター機能を有するように、ＡＢ１は、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｐ３３１およびＮ２９７において、アミノ酸置換を含むＦｃ領域を含み；
ｃ．  ＢＡＡが低下されたエフェクター機能を有するように、ＡＢ１は、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１ＳおよびＮ２９７Ｑにおいて、アミノ酸置換を含むＦｃ領域を含み；ならびに／または
ｄ．  ＡＢ１の第１の標的またはＡＢ２の第２の標的が、１−９２−ＬＦＡ−３、アルファ−４インテグリン、アルファ−Ｖ  インテグリン、アルファ４ベータ１  インテグリン、アルファ４ベータ７  インテグリン、ＡＧＲ２、抗ルイスＹ、アペリン  Ｊ  レセプター、エイプリル、Ｂ７−Ｈ４、ＢＡＦＦ、ＢＴＬＡ、Ｃ５補体、Ｃ−２４２、ＣＡ９、ＣＡ１９−９（ルイスａ）、炭酸脱水酵素９、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ６、ＣＤ９、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ４７、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ６４、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８６、ＣＤ９５、ＣＤ１１７、ＣＤ１２５、ＣＤ１３２（ＩＬ−２ＲＧ）、ＣＤ１３３、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１６６、ＣＤ１７２Ａ、ＣＤ２４８、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５（ＣＥＡ）、ＣＥＡＣＡＭ６（ＮＣＡ−９０）、クローディン−３、クローディン−４、ｃＭｅｔ、コラーゲン、Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＳＦＲ、ＣＳＦＲ−１、ＣＴＬＡ−４、ＣＴＧＦ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＹＲ６１、ＤＬ４４、ＤＬＫ１、ＤＬＬ４、ＤＰＰ−４、ＤＳＧ１、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖｉｉｉ、エンドセリンＢレセプター（ＥＴＢＲ）、ＥＮＰＰ３、ＥｐＣＡＭ、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＢ２、ＥＲＢＢ３、ＲＳＶのＦ蛋白、ＦＡＰ、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ８、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、葉酸レセプター、ＧＡＬ３ＳＴ１、Ｇ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦＲ、ＧＤ２、ＧＩＴＲ、ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ４、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦＲ、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ  レセプター、Ｇｐ１３０、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ、ＧＰＮＭＢ、ＧＲＰ７８、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ｈＧＨ、ＨＶＥＭ、ヒアルロニダーゼ、ＩＣＯＳ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮガンマ、ＩｇＥ、ＩｇＥレセプター（ＦｃｅＲＩ）、ＩＧＦ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ、ＩＬ２、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒ、ＩＬ−１２Ｒベータ１、ＩＬ１３、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ１５、ＩＬ１７、ＩＬ１８、ＩＬ２１、ＩＬ２３、ＩＬ２３Ｒ、ＩＬ２７／ＩＬ２７Ｒ（ｗｓｘ１）、ＩＬ２９、ＩＬ−３１Ｒ、ＩＬ３１／ＩＬ３１Ｒ、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ４、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ６、ＩＬ６Ｒ、インシュリンレセプター、Ｊａｇｇｅｄリガンド、Ｊａｇｇｅｄ  １、Ｊａｇｇｅｄ  ２、ＬＡＧ−３、ＬＩＦ−Ｒ、ルイスＸ、ＬＩＧＨＴ、ＬＲＰ４、ＬＲＲＣ２６、ＭＣＳＰ、メソテリン、ＭＲＰ４、ＭＵＣ１、Ｍｕｃｉｎ−１６（ＭＵＣ１６、ＣＡ−１２５）、Ｎａ／Ｋ  ＡＴｐａｓｅ、好中球エラスターゼ、ＮＧＦ、ニカストリン、Ｎｏｔｃｈレセプター、Ｎｏｔｃｈ  １、Ｎｏｔｃｈ  ２、Ｎｏｔｃｈ  ３、Ｎｏｔｃｈ  ４、ＮＯＶ、ＯＳＭ−Ｒ、ＯＸ−４０、ＰＡＲ２、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ホスファチジルセリン、Ｐ１ＧＦ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＡＧ１２、ＲＡＧＥ、ＳＬＣ４４Ａ４、スフィンゴシン  １  リン酸塩、ＳＴＥＡＰ１、��ＴＥＡＰ２、ＴＡＧ−７２、ＴＡＰＡ１、ＴＧＦベータ、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ−３、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＭＥＭ３１、ＴＮＦアルファ、ＴＮＦＲ、ＴＮＦＲＳ１２Ａ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、トランスフェリン、トランスフェリンレセプター、ＴＲＫ−Ａ、ＴＲＫ−Ｂ、ｕＰＡＲ、ＶＡＰ１、ＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＶＩＳＴＡ、ＷＩＳＰ−１、ＷＩＳＰ−２およびＷＩＳＰ−３から成る群から選択される、ＢＡＡ。
【請求項２４】
二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、前記ＢＡＡは、活性化されたとき、２つの標的に特異的に結合し、前記ＢＡＡは、：
ａ．  第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、前記ＡＢ１は、２つの重鎖（ＡＢ１  ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１  ＬＣ）を含み；２つのＡＢ１  ＬＣのそれぞれの各アミノ末端は、対応するＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端と連結し、各ＭＭ１−ＣＭ１構築物は、第１の切断可能部分（ＣＭ１）と連結する第１のマスキング部分（ＭＭ１）を含み、ＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成する、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）：
ＢＡＡが非切断状態にあるときに、ＭＭ１はその標的への前記ＡＢ１の結合を低減または阻害し；
ＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである；ならびに
ｂ．  それぞれ第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）であって、各ＡＢ２は、重鎖可変領域に連結する軽鎖可変領域を含み、各ＡＢ２のカルボキシル末端は、対応する２つのＡＢ１重鎖の１つのアミノ末端に連結し；２つのＡＢ２のそれぞれのアミノ末端は、対応するＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端に連結し、各ＭＭ２−ＣＭ２構築物は、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結する第２のマスキング部分（ＭＭ２）を含み、ＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成する、ｓｃＦｖ：
ＢＡＡが非切断状態にあるときに、ＭＭ２はその標的への前記ＡＢ２の結合を低減または阻害し；
ＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドであり：
ｉ．  ＭＭ２は配列番号１２のアミノ酸配列を含み；
ｉｉ．  ＭＭ１は配列番号７８−８７から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み；
ｉｉｉ．  ＡＢ２は配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含み；ならびに
ｉｖ．  ＢＡＡが低下されたエフェクター機能を有するように、ＡＢ１は、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１、並びに任意でアミノ酸位置Ｎ２９７において、アミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む；
を含む、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）。
【請求項２５】
ＡＢ１が腫瘍標的に結合し、ＡＢ２が免疫エフェクター標的に結合する、請求項２４に記載のＢＡＡ。
【請求項２６】
ＢＡＡがＴ細胞誘導性ＢＡＡである、請求項２４に記載のＢＡＡ。
【請求項２７】
ＡＢ１がＥＧＦＲに結合し、ＡＢ２がＣＤ３εに結合する、請求項２４に記載のＢＡＡ。
【請求項２８】
ＭＭ１が、以下の特徴：
配列番号７８−８４から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；ならびに
配列番号８５および配列番号７８から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
の少なくとも１つを有する、請求項２４に記載のＢＡＡ。
【請求項２９】
ＣＭ１が、以下の特徴：
ａ．  配列番号１３−１７から成る群から選択されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む；
ｂ．  セリンプロテアーゼまたはＭＭＰにより切断可能な基質を含む；
ｃ．  配列番号１８−５６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｄ．  配列番号１４、配列番号１７および配列番号１６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｅ．  配列番号１４および配列番号１６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；ならびに
ｆ．  配列番号１４および配列番号１７から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
の少なくとも１つを有する、請求項２４に記載のＢＡＡ。
【請求項３０】
ＣＭ２が、以下の特徴：
ａ．  配列番号１３−１７から成る群から選択されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む；
ｂ．  セリンプロテアーゼまたはＭＭＰにより切断可能な基質を含む；
ｃ．  配列番号１８−５６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｄ．  配列番号１４、配列番号１７および配列番号１６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｅ．  配列番号１４および配列番号１６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；ならびに
ｆ．  配列番号１４および配列番号１７から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
の少なくとも１つを有する、請求項２４に記載のＢＡＡ。
【請求項３１】
ＡＢ１が、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５ＥおよびＰ３３１Ｓ、ならびに任意でＮ２９７Ｑにおいてアミノ酸置換を含む、請求項２４に記載のＢＡＡ。
【請求項３２】
ＡＢ１の重鎖が、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５および配列番号７６のアミノ酸配列いずれか１つを含む、請求項２４に記載のＢＡＡ。
【請求項３３】
ＢＡＡが：
ａ．  配列番号１３０の重鎖アミノ酸配列および配列番号１３２の軽鎖アミノ酸配列を含むＢＡＡ；
ｂ．  配列番号１９７の重鎖アミノ酸配列および配列番号１９９の軽鎖アミノ酸配列を含むＢＡＡ；
ｃ．  配列番号１３４の重鎖アミノ酸配列および配列番号１３６の軽鎖アミノ酸配列を含むＢＡＡ；ならびに
ｄ．  配列番号２０１の重鎖アミノ酸配列および配列番号２０３の軽鎖アミノ酸配列を含むＢＡＡ；
から成る群から選択される、請求項２４に記載のＢＡＡ。
【請求項３４】
請求項１−１０、１８−１９および２２−３３のいずれか一項のＢＡＡ、請求項１１−１４、１６−１７および２０−２１のいずれか一項のＡＡ、任意で担体、任意でさらなる薬剤を含む医薬組成物であって、任意でさらなる薬剤が治療剤である、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１−１０、１８−１９および２２−３３のいずれか一項のＢＡＡ、請求項１１−１４、１６−１７および２０−２１のいずれか一項のＡＡをコードする単離核酸分子。
【請求項３６】
ａ．  請求項３５の単離核酸分子を含むベクター；
ｂ．  ｐＬＷ２８９の核酸配列を含むベクター；
ｃ．  ｐＬＷ２４６の核酸配列を含むベクター；
ｄ．  ｐＬＷ３０７の核酸配列を含むベクター；および
ｅ．  ｐＬＷ２９１の核酸配列を含むベクター；
から成る群から選択されるベクター。
【請求項３７】
請求項３６のベクターのいずれか１つを含む細胞であって、任意で細胞は：
ａ．  ｐＬＷ２８９およびｐＬＷ２４６を含む細胞；ならびに
ｂ．  ｐＬＷ３０７およびｐＬＷ２９１を含む細胞；
から成る群から選択される、細胞。
【請求項３８】
ＢＡＡの発現をもたらす条件下で細胞を培養することによって、請求項１−１０、１８−１９および２２−３３のいずれか一項のＢＡＡ、請求項１１−１４、１６−１７および２０−２１のいずれか一項のＡＡを製造する方法であって、細胞が請求項３６のベクターを含む、方法。
【請求項３９】
医薬品として使用するための、または治療方法で使用するための、任意で
障害または疾患の治療、症状の緩和、または進行の遅延の方法で使用するための、前記障害または疾患は、ＥＧＦＲを発現する疾患細胞を含む、および／または
ガンの治療方法で使用するための；任意でガンは肛門がん、基底細胞がん、脳がん、膀胱がん、乳がん、骨がん、子宮頸がん、胆管がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、胃がん、神経膠芽細胞腫、頭頸部がん、肝がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎がん、肉腫、小腸がん、扁平上皮がん、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がんもしくは子宮がんであり、および／または
治療方法で使用するための、前記方法は血管新生を阻害することを含む、および／または
健康な組織および病気の組織で抗体がその標的に結合することによって引き起こされる健康な組織への損傷を減らす方法で使用するための、および／または
抗体処置の忍容性を改善する方法で使用するための；および／または
腫瘍組織にＴ細胞を動員する方法で使用するための、
任意で使用は、さらなる薬剤を投与することを含み、任意でさらなる薬剤が治療剤である、請求項0−１０、１８−１９および２２−３３のいずれか一項のＢＡＡ、請求項１１−１４、１６−１７および２０−２１のいずれか一項のＡＡ、または請求項３４の医薬組成物、または請求項３８に従って製造されたＢＢＡ。
【請求項４０】
請求項１５のＡＢ、任意で担体、および任意でさらなる薬剤を含む医薬組成物であって、任意でさらなる薬剤が治療剤である、医薬組成物。
【請求項４１】
ＡＢの発現をもたらす条件下で細胞を培養することによる、請求項１５のＡＢの製造方法。
【請求項４２】
医薬品もしくは請求項４０の医薬組成物として使用するための請求項１５のＡＢ、または治療法で使用するための請求項４１に従って製造されたＡＢ、任意で
障害または疾患を処置する、その症状を緩和する、またはその進行を遅延させる方法での使用のための、ならびに／あるいは
がんを処置する方法での使用のための、任意で前記がんが、肛門ガン、基底細胞ガン、脳ガン、膀胱ガン、乳ガン、骨のガン、子宮頸ガン、肝内胆管ガン、結腸直腸ガン、子宮内膜ガン、食道ガン、胆嚢ガン、胃ガン、膠芽細胞腫、頭頸部ガン、肝臓ガン、肺ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎ガン、肉腫、小腸ガン腫、扁平上皮がん、皮膚ガン  睾丸ガン、甲状腺ガンまたは子宮ガンである、ならびに／あるいは
処置の方法での使用のための、前記方法が血管形成を阻害することを含む、および／または
Ｔ細胞を腫瘍組織に動員する方法で使用するための、
任意で前記使用は、さらなる薬剤を投与することを含み、任意で前記さらなる薬剤が治療剤である、ＡＢ。