【手続補正書】
【提出日】令和3年1月5日(2021.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストを産生することが可能な酵素をコードする少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子配列を含む遺伝子操作された微生物。
【請求項２】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストがｃ−ジＡＭＰ、ｃ−ジＧＡＭＰまたはｃ−ジＧＭＰである、請求項１に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子配列が、ｄａｃＡまたはｃＧＡＳである、請求項１または２に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子配列が前記微生物の染色体に組み込まれているか、または前記微生物中のプラスミド上に存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項５】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストを産生することが可能な前記酵素をコードする前記少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子配列が、誘導性プロモーターまたは構成的プロモーターに動作可能に連結している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項６】
前記誘導性プロモーターは、低酸素条件、嫌気性条件または温度により誘導される、請求項５に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項７】
前記誘導性プロモーターは、腫瘍の低酸素環境により誘導される、請求項６に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項８】
前記微生物が腫瘍において存在する場合に補完されない遺伝子において前記微生物が栄養要求株であるか、または前記微生物が腫瘍において存在する場合に補完される遺伝子において前記微生物が栄養要求株である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項９】
前記微生物が前記腫瘍において存在する場合に補完されない前記遺伝子はｄａｐＡ遺伝子であるか、および／または前記微生物が前記腫瘍において存在する場合に補完される前記遺伝子はｔｈｙＡ遺伝子である、請求項８に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項１０】
前記微生物が非病原性である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項１１】
前記微生物がＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅである、請求項１０に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項１２】
エフェクター分子をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む遺伝子操作された微生物であって、前記エフェクター分子はＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ヒアルロニダーゼおよびＳＩＲＰαからなる群から選択され、前記エフェクター分子は、分泌されるか前記細胞表面に提示される、遺伝子操作された微生物。
【請求項１３】
５−ＦＣから５−ＦＵへと変換することが可能な酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む遺伝子操作された微生物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの遺伝子配列は、ｃｏｄＡまたはｃａｄＡ：：ｕｐｐ融合体である、請求項１３に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項１５】
前記遺伝子操作された微生物が、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生することが可能な酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列をさらに含む、請求項１４に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項１６】
二量体化ＩＬ−１２を分泌することが可能な遺伝子操作された微生物であって、前記遺伝子操作された微生物は、リンカー配列によりｐ４０  ＩＬ−１２サブユニット遺伝子配列に連結したｐ３５  ＩＬ−１２サブユニット遺伝子配列および分泌タグ配列を含む遺伝子配列を含む、遺伝子操作された微生物。
【請求項１７】
ＩＬ−１５融合タンパク質を分泌することが可能な遺伝子操作された微生物であって、前記遺伝子操作された微生物がｓｕｓｈｉドメイン配列に融合したＩＬ−１５遺伝子配列を含む遺伝子配列を含む、遺伝子操作された微生物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の遺伝子操作された微生物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
対象におけるがんを処置するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が腫瘍内注射、静脈内注射または経口投与により投与されることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記がんは固形腫瘍、白血病、リンパ腫または骨髄腫から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記がんは、転移性黒色腫または肺がんである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が１０６〜１０８細胞／用量で投与される、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１５０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１５０４】
細菌上清を調製するために、株（ＳＹＮ１５５７対照株およびＳＹＮ２９４２（ＰＡＬ：：Ｃｍ  Ｐｔｅｔ−８７Ｋ  ＰｈｏＡを含む（ＥＣＯＬＩＮ＿０２２５５）））を融解して一晩成長させ、次いで、テトラサイクリンを３時間添加することによってｈＣＸＣＬ１０を発現するように誘導した。上清を滅菌した後、以下に記されるように使用した。Ｔ細胞を調製するために、予め単離した初代ヒトＣＤ８  Ｔ細胞（ＡｌｌＣｅｌｌｓ）を計数し、収集し、刺激後およそ８日目に抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズと共にＴ細胞培地に再懸濁させた。ウェルの下部に０．５ｍｌおよび上部に０．１ｍｌの空隙を有し、５μＭ孔径の２４ウェルトランスウェルプレートをアッセイのために使用した。ウェルの下部の細菌上清を調製するために、ＳＹＮ２９４２からの上清を、ＳＹＮ１５５７対照細菌から得た上清中で希釈し、１００％、３３％、１１％、３．７％、および０％ＳＹＮ２９４２を含む混合物を生成した。ウェルの上部を調製するために、Ｔ細胞１００μＬを上部ウェル（およそ２．５×１０個細胞を含む）に添加した。抗ＣＸＣＲ３（マウスＩｇＧ１；クローンＧ０２５Ｈ７）を対照ウェルに最終濃度１μｇ／ｍＬで添加した。プレートを３７Ｃのインキュベータ内に３時間入れた後分析した。分析のために、各下部のウェルの内容物を９６ウェルプレートの２つのウェルに移した。プレートを遠心沈降させ、２つのウェルを合わせて、ＰＢＳ中に再懸濁させ、ＭＡＣＳＱｕａｎｔフローサイトメーターにおいて分析し、遊走した細胞数を定量化した。初代ヒトＴ細胞は、ＳＹＮ２９４２上清に向かって用量依存的に移動し、これはＣＸＣＬ１０の受容体ＣＸＣＲ３の遮断によって消失した。このデータ（示していない）は、ＳＹＮ２９４２によって産生されたｈＣＸＣＬ１０が生物学的に活性であり、初代Ｔ細胞の移動をｉｎ  ｖｉｔｒｏで誘発するために十分な濃度で豊富に存在することを示唆している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
１つまたは複数の抗がん分子を産生するための遺伝子配列（複数可）を含む遺伝子操作された微生物であって、前記遺伝子配列（複数可）が、自然には前記遺伝子配列と関連していないプロモーターに作動可能に連結しており、前記１つまたは複数の抗がん分子が、
（ａ）免疫活性化およびプライミング、
（ｂ）免疫増強、
（ｃ）Ｔ細胞拡大増殖、
（ｄ）間質モジュレーション、および
（ｅ）これらの組合せ
から選択されるエフェクター機能を促進する、遺伝子操作された微生物。
(項目２)
細菌である、項目１に記載の遺伝子操作された微生物。
(項目３)
前記細菌が、腫瘍を標的とする細菌である、項目２に記載の遺伝子操作された微生物。
(項目４)
前記細菌が、グラム陽性菌である、項目２または項目３に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５)
前記細菌が、グラム陰性菌である、項目２または項目３に記載の遺伝子操作された微生物。
(項目６)
前記細菌が、偏性嫌気性細菌である、項目２〜５のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
(項目７)
前記細菌が、通性嫌気性細菌である、項目２〜５のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
(項目８)
前記細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ  ＮＴ、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍから選択される、項目４に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目９)
前記細菌が、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ、およびＥ．ｃｏｌｉ  Ｋ−１２から選択される、項目５に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１０)
前記プロモーターが、誘導性プロモーターである、項目２〜９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１１)
前記誘導性プロモーターが、低酸素または嫌気条件により誘導される、項目２〜１０のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２)
前記誘導性プロモーターが、腫瘍の低酸素環境により誘導される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１３)
前記誘導性プロモーターが、ＦＮＲ誘導性プロモーター、ＡＮＲ誘導性プロモーター、およびＤＮＲ誘導性プロモーターから選択される、項目１〜１２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１４)
前記プロモーターが、構成的プロモーターである、項目１〜９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された微生物。
(項目１５)
前記遺伝子配列（複数可）が、ヒアルロニダーゼをコードする、項目１〜１４のいずれかに記載の遺伝子操作された微生物。
(項目１６)
前記遺伝子配列（複数可）が、ヒトヒアルロニダーゼをコードする、項目１５に記載の遺伝子操作された微生物。
(項目１７)
前記遺伝子配列（複数可）が、ヒアルロニダーゼをコードする、項目２〜１６のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１８)
前記ヒアルロニダーゼが、分泌される、項目１７に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１９)
前記ヒアルロニダーゼが、細胞表面に提示される、項目１７に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目２０)
前記遺伝子配列（複数可）が、抗ＣＤ４０抗体をコードする、項目２〜１９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目２１)
前記抗ＣＤ４０抗体が、ｓｃＦｖである、項目２０に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目２２)
前記抗ＣＤ４０抗体が、分泌される、項目２０または２１に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目２３)
前記抗ＣＤ４０抗体が、細胞表面に提示される、項目２０または２１に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目２４)
前記遺伝子配列（複数可）が、ＣＤ４７を標的とする抗がん分子をコードする、項目２〜２３のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目２５)
ＣＤ４７を標的とする前記抗がん分子が、ＳＩＲＰアルファの可溶性形態である、項目２４に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目２６)
ＳＩＲＰアルファの前記可溶性形態が、分泌される、項目２５に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目２７)
ＳＩＲＰアルファの前記可溶性形態が、表面提示される、項目２５に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目２８)
ＣＤ４７を標的とする前記抗がん分子が、抗ＣＤ４７抗体である、項目２４に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目２９)
前記抗ＣＤ４７抗体が、ｓｃＦｖである、項目２８に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目３０)
前記抗ＣＤ４７抗体が、分泌される、項目２８または２９に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目３１)
前記抗ＣＤ４７抗体が、表面提示される、項目２８または２９に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目３２)
前記遺伝子配列（複数可）が、ＣＸＣＬ１０をコードする、項目２〜３１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目３３)
前記ＣＸＣＬ１０が、分泌される、項目３２に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目３４)
前記ＣＸＣＬ１０が、表面提示される、項目３２に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目３５)
前記遺伝子配列（複数可）が、ＩＬ−１５をコードする、項目２〜３４のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目３６)
前記ＩＬ−１５が、分泌される、項目３５に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目３７)
前記ＩＬ−１５が、表面提示される、項目３５に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目３８)
前記遺伝子配列が、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｏｍｐＡ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ｆｄｎＧ、ｄｍｓＡ、ＰｅｌＢ、ｔｏｌＢ、ｔｏｒＴ、ｄｓｂＡ、ＧｌｔＩ、ＧｓｐＤ、ＨｄｅＢ、ＭａｌＥ、ｍｇｌＢ、ＯｐｐＡ、ＰｐｉＡ、ｌａｍｂ、ＥＣＯＬＩＮ＿０５７１５、ＥＣＯＬＩＮ＿１６４９５、ＥＣＯＬＩＮ＿１９４１０、およびＥＣＯＬＩＮ＿１９８８０分泌シグナルから選択される分泌タグを含む、項目２〜３７のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目３９)
前記分泌タグが、ＰｈｏＡである、項目３８に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目４０)
ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む、項目２〜３９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目４１)
欠失または突然変異した外膜タンパク質が、ＰＡＬである、項目４０に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目４２)
アデノシンの消費のための遺伝子配列（複数可）を含む、項目２〜４１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目４３)
前記アデノシンの消費のための遺伝子配列（複数可）が、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、項目４２に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目４４)
前記アデノシンの消費のための遺伝子配列（複数可）が、アデノシンを移入するための輸送体をコードする、項目２〜４３のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目４５)
輸送体をコードする前記遺伝子配列（複数可）が、ｎｕｐＣを含む、項目４４に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目４６)
輸送体をコードする前記遺伝子配列（複数可）が、ｎｕｐＧを含む、項目４４または項目４５に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目４７)
前記遺伝子配列（複数可）が、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、およびｎｕｐＣを含む、項目４４または項目４５に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目４８)
前記遺伝子配列（複数可）が、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、およびｎｕｐＧを含む、項目４４または項目４６に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目４９)
アルギニンの産生のための遺伝子配列（複数可）を含む、項目２〜４８のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５０)
前記遺伝子配列が、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡ、およびｃａｒＢから選択される１つまたは複数のアルギニン生合成遺伝子をコードする、項目４９に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５１)
アルギニンリプレッサー遺伝子（ａｒｇＲ）において欠失または突然変異を含む、項目４９または項目５０に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５２)
前記遺伝子配列（複数可）が、フィードバック耐性ａｒｇＡをコードする、項目４９〜５１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５３)
キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列（複数可）を含む、項目２〜５２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５４)
前記キヌレニナーゼが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである、項目５３に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５５)
ｔｒｐＥにおいて突然変異または欠失を含む、項目５３または項目５４に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５６)
トリプトファンの産生のための遺伝子配列（複数可）を含む、項目２〜５５のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５７)
ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡ、ａｒｏＧ、およびＳｅｒＡから選択される１つまたは複数の遺伝子配列（複数可）をさらに含む、項目５６に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５８)
ａｒｏＧのフィードバック耐性形態（ａｒｏＧｆｂｒ）を含む、項目５６または５７に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目５９)
ｔｒｐＥのフィードバック耐性形態（ｔｒｐＥｆｂｒ）を含む、項目５６〜５８のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目６０)
ｔｒｐＲにおいて突然変異または欠失を含む、項目５６〜５９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目６１)
ｔｎａＡにおいて突然変異または欠失を含む、項目５６〜６０のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
(項目６２)
抗生物質耐性遺伝子配列を含む、項目２〜６１のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
(項目６３)
前記遺伝子配列（複数可）の１つまたは複数が、染色体上に存在する、項目２〜６２のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
(項目６４)
前記遺伝子配列（複数可）の１つまたは複数が、プラスミド上に存在する、項目２〜６３のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
(項目６５)
項目２〜６４のいずれかに記載の細菌と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目６６)
１つまたは複数の化学療法剤をさらに含む、項目６５に記載の医薬組成物。
(項目６７)
前記化学療法剤が、Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ（登録商標）、Ｂｅｌｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（登録商標）、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ（登録商標）、５−フルオロウラシル、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ（登録商標）、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（登録商標）、およびゲムシタビンから選択される、項目６６に記載の医薬組成物。
(項目６８)
前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、項目６７に記載の医薬組成物。
(項目６９)
膵管癌の処置のための、項目６５〜６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目７０)
項目２〜６９のいずれか一項に記載の細菌と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目７１)
１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターをさらに含む、項目７０に記載の医薬組成物。
(項目７２)
前記チェックポイントインヒビターが、ＣＴＬＡ−４インヒビター、ＰＤ−１インヒビター、およびＰＤ−Ｌ１インヒビターから選択される、項目７１に記載の医薬組成物。
(項目７３)
前記１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される、項目７２に記載の医薬組成物。
(項目７４)
前記１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、項目７３に記載の医薬組成物。
(項目７５)
前記１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＰＤ−１抗体である、項目７３に記載の医薬組成物。
(項目７６)
前記１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、項目７３に記載の医薬組成物。
(項目７７)
結腸直腸癌の処置、管理および予防において使用するための、項目６５〜７６のいずれかに記載の医薬組成物。
(項目７８)
肝細胞癌の処置、管理および予防において使用するための、項目６５〜７６のいずれかに記載の医薬組成物。
(項目７９)
進行固形腫瘍の処置、管理および予防において使用するための、項目６５〜７６のいずれかに記載の医薬組成物。
(項目８０)
項目６５〜７６のいずれかに記載の医薬組成物と１つまたは複数の化学療法剤とを含む医薬品キット。
(項目８１)
前記化学療法剤が、Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ（登録商標）、Ｂｅｌｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（登録商標）、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ（登録商標）、５−フルオロウラシル、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ（登録商標）、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（登録商標）、およびゲムシタビンから選択される、項目８０に記載の医薬品キット。
(項目８２)
前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、項目８１に記載の医薬品キット。
(項目８３)
膵管癌の処置のための、項目８０または項目８１に記載の医薬品キット。
(項目８４)
項目６５〜７６のいずれかに記載の医薬組成物と１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターとを含む医薬品キット。
(項目８５)
前記免疫チェックポイントインヒビターが、ＣＴＬＡ−４インヒビター、ＰＤ−１インヒビター、およびＰＤ−Ｌ１インヒビターから選択される、項目８４に記載の医薬品キット。
(項目８６)
前記免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される、項目８４または項目８５に記載の医薬品キット。
(項目８７)
結腸直腸癌の処置、管理および予防において使用するための、項目８０〜８６のいずれかに記載の医薬品キット。
(項目８８)
肝細胞癌の処置、管理および予防において使用するための、項目８０〜８６のいずれかに記載の医薬品キット。
(項目８９)
進行固形腫瘍の処置、管理および予防において使用するための、項目８０〜８６のいずれかに記載の医薬品キット。
(項目９０)
がんの処置またはモジュレートを必要とする対象のがんを処置またはモジュレートする方法であって、項目８０〜８６のいずれかに記載の医薬品キットの成分を含む処置レジメンを前記対象に施すステップを含む方法。
(項目９１)
前記がんが、副腎がん、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫腫瘍、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳がん（例えば、星細胞腫、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫）、気管支腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化器がん、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、心臓がん、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がん、下咽頭がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄系白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）、肝がん、肺がん、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫）、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（例えば、基底細胞癌、黒色腫）、小腸がん、胃がん、奇形腫、精巣がん、のどのがん、胸腺がん、甲状腺がん、非通常型小児がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍から選択される、項目９０に記載の方法。
(項目９２)
がんの処置またはモジュレートを必要とする対象のがんを処置またはモジュレートする方法であって、項目６５〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
(項目９３)
前記がんが、副腎がん、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫腫瘍、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳がん（例えば、星細胞腫、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫）、気管支腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化器がん、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、心臓がん、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がん、下咽頭がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄系白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）、肝がん、肺がん、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫）、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（例えば、基底細胞癌、黒色腫）、小腸がん、胃がん、奇形腫、精巣がん、のどのがん、胸腺がん、甲状腺がん、非通常型小児がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍から選択される、項目９２に記載の方法。
(項目９４)
前記細菌が、腫瘍内投与される、項目９３に記載の方法。
(項目９５)
前記細菌が、経口投与される、項目９３に記載の方法。
(項目９６)
前記細菌が、全身投与される、項目９３に記載の方法。
(項目９７)
がんの処置またはモジュレートを必要とする対象のがんを処置またはモジュレートする方法であって、項目６５〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む処置レジメンを含む方法。
(項目９８)
前記細菌の前に、後に、またはそれと同時に、１つまたは複数の化学療法剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、項目９７に記載の方法。
(項目９９)
前記化学療法剤が、Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ（登録商標）、Ｂｅｌｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（登録商標）、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ（登録商標）、５−フルオロウラシル、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ（登録商標）、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（登録商標）、およびゲムシタビンから選択される、項目９８に記載の方法。
(項目１００)
前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、項目９９に記載の方法。
(項目１０１)
前記細菌が、経口投与される、項目９７〜１００のいずれかに記載の方法。
(項目１０２)
前記細菌が、腫瘍内投与される、項目９７〜１００のいずれかに記載の方法。
(項目１０３)
前記細菌が、全身投与される、項目９７〜１００のいずれかに記載の方法。
(項目１０４)
前記がんが、副腎がん、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫腫瘍、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳がん（例えば、星細胞腫、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫）、気管支腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化器がん、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、心臓がん、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がん、下咽頭がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄系白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）、肝がん、肺がん、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫）、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（例えば、基底細胞癌、黒色腫）、小腸がん、胃がん、奇形腫、精巣がん、のどのがん、胸腺がん、甲状腺がん、非通常型小児がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍から選択される、項目１０３に記載の方法。
(項目１０５)
がんの処置またはモジュレートを必要とする対象のがんを処置またはモジュレートする方法であって、項目６５〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む処置レジメンを含む方法。
(項目１０６)
前記細菌の前に、後に、またはそれと同時に、１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターを投与するステップをさらに含む、項目１０５に記載の方法。
(項目１０７)
前記チェックポイントインヒビターが、ＣＴＬＡ−４インヒビター、ＰＤ−１インヒビター、およびＰＤ−Ｌ１インヒビターから選択される、項目１０６に記載の方法。
(項目１０８)
前記１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される、項目１０７に記載の方法。
(項目１０９)
結腸直腸癌の処置、管理および予防において使用するための、項目１０５〜１０８のいずれかに記載の方法。
(項目１１０)
肝細胞癌の処置、管理および予防において使用するための、項目１０５〜１０８のいずれかに記載の方法。
(項目１１１)
進行固形腫瘍の処置、管理および予防において使用するための、項目１０５〜１０８のいずれかに記載の方法。
(項目１１２)
前記遺伝子配列が、安定化ポリペプチドをコードする配列を含む、項目２〜６４のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１１３)
前記遺伝子配列が、ペプチドリンカーをコードする配列をさらに含む、項目１１２に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１１４)
前記コードされている抗がん分子が、ペプチドリンカーまたはペプチド結合を介して前記安定化ポリペプチドに連結されている、項目１１３に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１１５)
前記コードされている抗がん分子のＣ末端が、ペプチドリンカーまたはペプチド結合を介して前記安定化ポリペプチドのＮ末端に連結されている、項目１１３または項目１１４に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１１６)
前記抗がん分子のＮ末端が、ペプチドリンカーまたはペプチド結合を介して前記安定化ポリペプチドのＣ末端に連結されている、項目１１３または項目１１４に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１１７)
前記安定化ポリペプチドが、免疫グロブリンＦｃポリペプチドを含む、項目１１２〜１１６のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１１８)
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域の少なくとも一部分を含む、項目１１７に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１１９)
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域の少なくとも一部分を含む、項目１１７に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２０)
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、免疫グロブリン重鎖ＣＨ１定常領域の少なくとも一部分を含む、項目１１７に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２１)
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、免疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも一部分を含む、項目１１７に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２２)
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、免疫グロブリン可変ヒンジ領域、免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域および免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域の少なくとも一部分を含む、項目１１７に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２３)
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、ヒトＩｇＧ  Ｆｃポリペプチドである、項目１１７〜１２２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２４)
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、ヒトＩｇＧ４  Ｆｃポリペプチドである、項目１１７〜１２２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２５)
前記リンカーが、グリシンリッチペプチドを含む、項目１１３〜１２４のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２６)
前記グリシンリッチペプチドが、配列［ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ］ｎ（配列中、ｎは、１、２、３、４、５または６である）を含む、項目１２５に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２７)
前記グリシンリッチペプチドが、配列ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを含む、項目１２５または項目１２６に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２８)
前記抗がん分子が、ＳＩＲＰアルファであり、ＳＩＲＰアルファのＮ末端が、ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを含むペプチドリンカーを介してＩｇＧ４  ＦｃのＣ末端に連結されている、項目１２３〜１２７のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１２９)
前記１つまたは複数の抗がん分子が、第１の単量体ポリペプチドおよび第２の単量体ポリペプチドを含む、項目２〜６４および１１２〜１２７のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１３０)
前記第１の単量体ポリペプチドが、ペプチドリンカーまたはペプチド結合を介して第２の単量体ポリペプチドに共有結合で連結されている、項目１２９に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１３１)
前記リンカーが、グリシンリッチペプチドを含む、項目１３０に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１３２)
前記第１および前記第２の単量体各々が、異なるポリペプチド配列を有する、項目１２９〜１３１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１３３)
前記第１および前記第２の単量体が、同じポリペプチド配列を有する、項目１２９〜１３１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１３４)
前記第１の単量体が、ＩＬ−１２  ｐ３５ポリペプチドであり、前記第２の単量体が、ＩＬ−１２  ｐ４０ポリペプチドである、項目１２９〜１３２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１３５)
前記リンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＳを含む、項目１３４に記載の遺伝子操作された細菌。
(項目１３６)
前記第１の単量体が、ＩＬ−１５ポリペプチドであり、前記第２の単量体が、ＩＬ−１５Ｒアルファｓｕｓｈｉドメインポリペプチドである、項目１２９〜１３２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。