【手続補正書】
【提出日】令和3年3月8日(2021.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防するのに使用するための、グルタミナーゼ阻害剤を含む組成物であって、抗がん剤との共同投与のための組成物であり、前記抗がん剤がオシメルチニブまたはＢｃｌ−２阻害剤である、組成物。
【請求項２】
脳腫瘍（例えば、神経膠芽細胞腫）、乳がん、肝細胞がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、および腎細胞がんから選択されるがんを処置または予防するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記がんが非小細胞肺がんである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗がん剤がオシメルチニブである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、および骨髄線維症から選択される骨髄増殖性疾患を処置または予防するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記急性骨髄性白血病が再発または難治性急性骨髄性白血病である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗がん剤がＢｃｌ−２阻害剤である、請求項１から３、５および６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、ナビトクラックス、オバトクラックス、またはベネトクラックスである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
卵巣がんまたは腎細胞がんを処置するのに使用するための、グルタミナーゼ阻害剤を含む組成物であって、抗がん剤との共同投与のための組成物であり、前記抗がん剤がＰＡＲＰ阻害剤である、組成物。
【請求項１０】
ＢＲＣＡ突然変異卵巣がんである卵巣がんを処置するための、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ＶＨＬ欠乏性腎細胞がんである腎細胞がんを処置するための、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、およびベリパリブから選択される、請求項９から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、直腸結腸がん、または膵がんを処置するのに使用するための、グルタミナーゼ阻害剤を含む組成物であって、抗がん剤との共同投与のための組成物であり、前記抗がん剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、組成物。
【請求項１４】
前記がんが乳がんであり、前記乳がんがエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記がんが乳がんであり、前記乳がんがヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（パルボシクリブ）、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ，１，４，４−テトラメチル−８−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン、カプリジンβ、ＦＬＸ９２５、ＧＩＴ２８、ＧＩＴ３０、ＧＩＴ３８、ＭＭＤ３７Ｋ、Ｐ２７６、およびディナシクリブから選択される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブである、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記グルタミナーゼ阻害剤と前記抗がん剤との共同投与が、前記グルタミナーゼ阻害剤または抗がん剤の単剤としての個々の投与と比べて、改善された効力を提供する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤との共同投与が、相加効果を提供する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤との共同投与が、相乗効果を提供する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
ヒト患者を処置するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
１種または複数種の追加の化学療法剤との共同投与のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエ
チルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
がん処置の１種または複数種の非化学的方法との共同投与のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物、
【化１３】
2020510032.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化１４】
2020510032.tif 000002
を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ
アルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉａの化合物、
【化１５】
2020510032.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化１６】
2020510032.tif 000004
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）もしくはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２とＲ１３の両方ともがＨではなく、
Ｒ１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｒ１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ１１が置換または非置換のベンジルを表す、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
（ａ）から（ｇ）の１つまたは複数が適用される、
（ａ）Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表す、
（ｂ）各ＹがＨを表す、
（ｃ）Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳを表す、
（ｄ）ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、
（ｅ）Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、
（ｆ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表す、または
（ｇ）Ｒ３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、好ましくはヘテロアリールアルキルを表す、
請求項２６から２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、またはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が置換または非置換のアリールアルキルを表し、好ましくはＲ３が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が置換または非置換のアリールアルキルを表し、好ましくはＲ３が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
前記グルタミナーゼ阻害剤が式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【化１７】
2020510032.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から２４および２６および３１のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
特定の実施形態では、骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性好酸球性
白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤
血球増加症、および骨髄線維症から選択される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、前記抗がん剤がオシメルチニブまたはＢｃｌ−２阻害剤である、方法。
（項目２）
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍（例えば、神経膠芽細胞腫）、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍であるがんを処置または予防するための、項目１に記載の方法。
（項目３）
脳腫瘍（例えば、神経膠芽細胞腫）、乳がん、肝細胞がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、および腎細胞がんから選択されるがんを処置または予防するための、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記がんが非小細胞肺がんである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記抗がん剤がオシメルチニブである、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、および骨髄線維症から選択される骨髄増殖性疾患を処置または予防するための、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記急性骨髄性白血病が再発または難治性急性骨髄性白血病である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記抗がん剤がＢｃｌ−２阻害剤である、項目１から４、６および７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、ナビトクラックス、オバトクラックス、またはベネトクラックスである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記Ｂｃｌ−２阻害剤がナビトクラックスである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
肉腫を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、前記抗がん剤がパゾパニブである、方法。
（項目１２）
前記肉腫が、転移性肉腫、例えば、持続性転移性肉腫または再発性転移性肉腫などである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記肉腫が、血管肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多形肉腫、横紋筋肉腫、または滑液肉腫である、項目１１または１２に記載の方法。
（項目１４）
卵巣がんまたは腎細胞がんを処置する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、前記抗がん剤がＰＡＲＰ阻害剤である、方法。
（項目１５）
ＢＲＣＡ突然変異卵巣がんである卵巣がんを処置するための、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
ＶＨＬ欠乏性腎細胞がんである腎細胞がんを処置するための、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、およびベリパリブから選択される、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
乳がんを処置する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、前記抗がん剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、方法。
（項目２０）
前記乳がんがエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記乳がんがヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（パルボシクリブ）、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ，１，４，４−テトラメチル−８−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン、カプリジンβ、ＦＬＸ９２５、ＧＩＴ２８、ＧＩＴ３０、ＧＩＴ３８、ＭＭＤ３７Ｋ、Ｐ２７６、およびディナシクリブから選択される、項目１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブである、項目１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
ＥＧＦＲ突然変異を特徴とする肺がんを処置するための方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、前記抗がん剤がＲＴＫ阻害剤であり、前記ＥＧＦＲ突然変異がＴ７９０Ｍ突然変異である、方法。
（項目２５）
前記ＲＴＫ阻害剤が、オシメルチニブまたはエルロチニブである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＲＴＫ阻害剤がオシメルチニブである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＲＴＫ阻害剤がエルロチニブである、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
ＥＧＦＲ突然変異を特徴とする前記肺がんが非小細胞肺がんである、項目２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記グルタミナーゼ阻害剤と前記抗がん剤とを共同して投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤または抗がん剤の単剤としての個々の投与と比べて、改善された効力を提供する、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目３０）
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共同して投与することが、相加効果を提供する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共同して投与することが、相乗効果を提供する、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とが同時に投与される、項目１から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記抗がん剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の前または後の約５分間以内〜約１６８時間以内に投与される、項目１から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
ヒト患者を処置するための、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目３５）
１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目３６）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエ
チルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
がん処置の１種または複数種の非化学的方法を施行することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
前記１種または複数種の非化学的方法が放射線療法を含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記１種または複数種の非化学的方法が、手術、温熱切除、焦点式超音波療法、凍結療法、または前述の任意の組合せを含む、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記１種または複数種の非化学的方法が、従来の放射線療法または体幹部定位放射線治療を含む、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と従来の放射線療法または体幹部定位放射線治療とを共同して投与することを含む、方法。
（項目４２）
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍（例えば、神経膠芽細胞腫）、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭が
ん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍であるがんを処置または予防するための、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
脳腫瘍（例えば、神経膠芽細胞腫）、乳がん、肝細胞がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、および腎細胞がんから選択されるがんを処置または予防するための、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記がんが非小細胞肺がんである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記がんが脳腫瘍（例えば、神経膠芽細胞腫、例えば、ＩＤＨｍｔ神経膠芽細胞腫など）である、項目２３に記載の方法。
（項目４６）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物、
【化１３】
2020510032.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化１４】
2020510032.tif 000007
を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ
アルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目４７）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
ＹがＨを表す、項目４６から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、項目４６から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
存在するＲ３の各々が同一ではない、項目４６から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表す、項目４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目４６
から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目４６から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目５５または５６に記載の方法。
（項目５８）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目４６に記載の方法。
（項目５９）
存在するＲ３の各々が同一である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目４６に記載の方法。
（項目６１）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目６０または６１に記載の方法。
（項目６３）
Ｒ８が置換または非置換のアリールを表す、項目６０から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目６０から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
Ｒ１０がヒドロキシアルキルを表す、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
存在するＲ３の各々が同一である、項目６０から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目４６に記載の方法。
（項目６８）
存在するＲ３の各々が同一である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉａの化合物、
【化１５】
2020510032.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化１６】
2020510032.tif 000009
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）もしくはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２とＲ１３の両方ともがＨではなく、
Ｒ１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
Ｒ１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
Ｒ１１が置換または非置換のベンジルを表す、項目６９または７０に記載の方法。
（項目７２）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、項目６９から７１のいずれかに記載の方法。
（項目７３）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、項目６９から７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
各ＹがＨを表す、項目６９から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す、項目６９から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
ＸがＳを表す、項目６９から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、項目６９から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、項目６９から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表す、項目６９から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
Ｒ３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアル
キルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目６９から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目６９から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目６９から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目８２または８３に記載の方法。
（項目８５）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、またはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目６９に記載の方法。
（項目８６）
Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、またはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表し、Ｒ１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目６９に記載の方法。
（項目８８）
Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
Ｒ８がヘテロアリールを表す、項目８７または８８に記載の方法。
（項目９０）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目８７から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目６９に記載の方法。
（項目９２）
Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９が
Ｈを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表し、Ｒ１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目６９に記載の方法。
（項目９４）
前記グルタミナーゼ阻害剤が式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【化１７】
2020510032.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から４５、６９から８１、８５および８６、ならびに９１および９２のいずれか一項に記載の方法。