【手続補正書】
【提出日】令和3年6月18日(2021.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）から選択される、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩：
【化１】
2020524166.tif 000001
（式中、ｍは０〜５であり；
ｎは０〜５であり；
各Ｒ1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択され；
Ｒ1aおよびＲ1bは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各々独立に選択され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される；
あるいはＲ1b+はＲ2と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環を形成してもよく、前記ヘテロ原子のうち少なくとも１個はＮであり；
前記複素環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択された１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ3とＲ4は、水素、シアノ、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各々独立に選択されるか、Ｒ3とＲ4は共に３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ5は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびＳＯ2Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2から選択され；かつ
各Ｒ6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびＳＯ2Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2から独立に選択される）。
【請求項２】
ｍは０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1aは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1bは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2は水素およびメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1bはＲ2と共に、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環を形成し、前記ヘテロ原子のうち少なくとも１個はＮであり；
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は水素およびメチルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4は水素、シアノ、およびメチルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、およびメトキシメチルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは０、１、または２であり；かつ各Ｒ6はクロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ6はクロロおよびシアノから独立に選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩：
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；および
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害；神経変性疾患；多発性硬化症；ミトコンドリア脳症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群；レーベル遺伝性視神経症；神経障害；運動失調；網膜色素変性症；母性遺伝性リー症候群；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神病；統合失調症；多種スルファターゼ欠損症；ムコ脂質症ＩＩ型；ムコ脂質症ＩＩＩ型；ムコ脂質症ＩＶ型；ＧＭ１ガングリオシド蓄積症；神経セロイドリポフスチン沈着症；アルパース病；バース症候群；β酸化異常；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群；補酵素Ｑ１０欠乏症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；チトクロムｃ酸化酵素（ＣＯＸ）欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）Ｉ欠損症；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症；リー病または症候群；乳児致死性心筋症；ルフト病；中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症；赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群；ミトコンドリア細胞症；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ欠乏症候群；ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（myoneurogastointestinal disorder and encephalopathy）；ピアソン症候群；ピルビン酸脱水酵素欠損症；ピルビン酸カルボキシ基転移酵素欠損症；ＰＯＬＧ変異；中鎖／短鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症；極長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症；ならびに加齢に伴う認知機能や筋力の低下から選択される、ミトコンドリアの機能不全を伴う障害または疾患の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症；ならびにαシヌクレイン、パーキン、およびＰＴＥＮ誘導推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）の変異に関連するパーキンソン病、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、腎がん、胃がん、結腸がん、精巣がん、頭頚部がん、膵臓がん、脳がん、黒色腫、骨がん、組織器官のがん、血液細胞のがん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸がん、非小細胞肺がん；アポトーシス経路が調節不全であるがん；ならびにＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が変異、過剰発現または低発現しているがんから選択されるがんの治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項１９】
式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）から選択される化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の塩：
【化２】
2020524166.tif 000002
（式中、ＰＧはＢＯＣおよびＣＢＺから選択される保護基であり、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりである）。
【請求項２０】
式（ＩＩｂ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の塩：
【化３】
2020524166.tif 000003
（式中、ＰＧはＢＯＣおよびＣＢＺから選択される保護基であり；ｎは１または２であり；かつ、ｍ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりである）。
【請求項２１】
式（ＩＩｃ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の塩：
【化４】
2020524166.tif 000004
（式中、ＰＧはＢＯＣおよびＣＢＺから選択される保護基であり；Ｒ2は水素およびメチルから選択され；かつ、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりである）。