【手続補正書】
【提出日】令和3年2月22日(2021.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療を、がんの治療を必要とする対象において行うための組成物であって、下記の化合物７、
【化２１】
2020508313.tif 000001
またはその製薬学的に許容可能な塩を含み、前記対象が、ＢＴＫの変異型を有する、組成物。
【請求項２】
前記がんが、血液悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および濾胞性リンパ腫（ＦＬ）からなる群の１つ以上から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、バーキットリンパ腫である、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
化合物７が、変異ＢＴＫの活性または発現を阻害及び／または低減する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
化合物７が、オーロラキナーゼの活性を阻害及び／または低減する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記オーロラキナーゼが、変異オーロラキナーゼである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記変異ＢＴＫが、少なくとも１つの点変異を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの点変異が、Ｃ４８１残基の変異である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｃ４８１残基の前記点変異が、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｒ、Ｃ４８１Ｔ及びＣ４８１Ｙから選択されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｃ４８１残基の前記点変異が、Ｃ４８１Ｓである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
化合物７が、対象の野生型もしくは変異型脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、野生型もしくは変異型血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲα）または野生型もしくは変異型フムス関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の活性または発現を阻害及び／または低減する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの点変異を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの点変異が、Ｄ８３５、Ｆ６９１、Ｋ６６３、Ｙ８４２及びＮ８４１からなる群から選択される１つ以上の残基の変異である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記変異ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記変異ＦＬＴ３が、追加のＩＴＤ変異を有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記血液悪性腫瘍が、白血病である、請求項２に記載の組成物。
【請求項２２】
前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人Ｔ細胞急性リンパ性白血病、３血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病及び／またはマントル細胞リンパ腫である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＦＬＴ３変異を有する対象において、変異型フムス関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の活性または発現を阻害または低減するための組成物であって、下記の化合物７、
【化２２】
2020508313.tif 000002
またはその製薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項２４】
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの点変異を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記変異ＦＬＴ３が、Ｄ８３５、Ｆ６９１、Ｋ６６３、Ｙ８４２及びＮ８４１からなる群から選択される１つ以上の残基の少なくとも一つの点変異を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記変異ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメインに少なくとも１つの点変異を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記変異ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３の活性化ループに少なくとも１つの点変異を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの点変異が、６８６位、６８７位、６８８位、６８９位、６９０位、６９１位、６９２位、６９３位、６９４位、６９５位及び６９６位からなる群から選択される１つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
前記変異ＦＬＴ３が、追加のＩＴＤ変異を有する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
前記変異ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−Ｒ８３４Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−８３４Ｑ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−Ｙ８４２Ｃ及びＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｙ８４２Ｃからなる群から選択される１つ以上の変異を有する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３１】
対象における変異型フムス関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の活性または発現の阻害または低減が、がんの治療をもたらす、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記がんが、血液悪性腫瘍またはＢ細胞悪性腫瘍である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および濾胞性リンパ腫（ＦＬ）からなる群の１つ以上から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、バーキットリンパ腫である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３９】
化合物７が、変異ＢＴＫの活性または発現を阻害及び／または低減する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４０】
前記血液悪性腫瘍が、白血病である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４１】
前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人Ｔ細胞急性リンパ性白血病、３血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病またはマントル細胞リンパ腫である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＦＬＴ３変異が、ＩＴＤ変異である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４４】
前記対象がＦＬＴ３活性または発現の阻害剤に対して耐性または再発を示す、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記阻害剤が、キザルチニブ、ギルテリチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、クレノラニブ、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ３６２３、ポナチニブまたはパクリチニブである、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
ＦＬＴ３内縦列重複（ＩＴＤ）変異および少なくとも１つのＦＬＴ３点変異を有する対象において、変異型フムス関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の活性または発現を阻害または低減するための組成物であって、下記の化合物７、
【化２３】
2020508313.tif 000003
またはその製薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項４７】
前記少なくとも１つのＦＬＴ３点変異が、Ｄ８３５、Ｆ６９１、Ｋ６６３、Ｙ８４２及びＮ８４１からなる群から選択される１つ以上の残基の変異である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記少なくとも１つのＦＬＴ３点変異が、Ｄ８３５Ｙである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
前記少なくとも１つの点変異が、６８６位、６８７位、６８８位、６８９位、６９０位、６９１位、６９２位、６９３位、６９４位、６９５位及び６９６位からなる群から選択される１つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
対象において変異型フムス関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の活性または発現を阻害または低減することが、白血病の治療をもたらし、前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人Ｔ細胞急性リンパ性白血病、３血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病及び／またはマントル細胞リンパ腫である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５１】
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項３または３３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
本発明について、提示されているその具体的な実施形態との関連で記載したが、それは、さらなる修正を行うことができ、本願は、本発明の関係する技術分野において既知な形でまたは通常に実施する範囲内にあり、本明細書で上述した本質的特徴に適用することができ、添付の請求項の範囲に従うような本明細書からの逸脱形態を含め、本発明の原理に概ね従っている、本発明のあらゆる変形形態、用途または適合形態を網羅するように意図されていることが理解されるであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
野生型フムス関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の活性または発現を阻害または低減することを、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の化合物７、
【化５】
2020508313.tif 000004
またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
(項目２)
対象の変異ＦＬＴ３の活性または発現の阻害または低減方法であって、化合物７またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
(項目３)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの点変異を含む、項目２に記載の方法。
(項目４)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｄ８３５、Ｆ６９１、Ｋ６６３、Ｙ８４２及びＮ８４１からなる群から選択される１つ以上の残基の変異である、項目３に記載の方法。
(項目５)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＤ８３５に含む、項目３に記載の方法。
(項目４)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＦ６９１に含む、項目３に記載の方法。
(項目５)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＫ６６３に含む、項目３に記載の方法。
(項目６)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＮ８４１に含む、項目３に記載の方法。
(項目７)
前記少なくとも１つの点変異が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメインにある、項目３に記載の方法。
(項目８)
前記少なくとも１つの点変異が、ＦＬＴ３の活性化ループにある、項目３に記載の方法。
(項目９)
前記少なくとも１つの点変異が、６８６位、６８７位、６８８位、６８９位、６９０位、６９１位、６９２位、６９３位、６９４位、６９５位及び６９６位からなる群から選択される１つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、項目３に記載の方法。
(項目１０)
前記変異ＦＬＴ３が、追加のＩＴＤ変異を有する、項目２〜９のいずれか１項に記載の方法。
(項目１１)
前記変異ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−Ｒ８３４Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−８３４Ｑ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−Ｙ８４２Ｃ及びＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｙ８４２Ｃからなる群から選択される１つ以上の変異を有する、項目２に記載の方法。
(項目１２)
前記少なくとも１つの点変異が、同じ対立遺伝子に存在する２つ以上の点変異である、項目３〜１１に記載の方法。
(項目１３)
前記少なくとも１つの点変異が、異なる対立遺伝子に存在する２つ以上の点変異である、項目３〜１１に記載の方法。
(項目１４)
前記対象が、哺乳動物である、項目２に記載の方法。
(項目１５)
前記対象が、ヒトである、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
ヒト細胞における野生型の活性または発現の阻害または低減方法であって、下記の化合物７、
【化６】
2020508313.tif 000005
またはその製薬学的に許容可能な塩を前記ヒト細胞と接触させることを含む、前記方法。
(項目１７)
ヒト細胞における変異ＦＬＴ３の活性または発現の阻害または低減方法であって、下記の化合物７、
【化７】
2020508313.tif 000006
またはその製薬学的に許容可能な塩を前記ヒト細胞と接触させることを含む、前記方法。
(項目１８)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの点変異を含む、項目１７に記載の方法。
(項目１９)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｄ８３５、Ｆ６９１、Ｋ６６３、Ｙ８４２及びＮ８４１からなる群から選択される１つ以上の残基の変異である、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＤ８３５に含む、項目１７に記載の方法。
(項目２１)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＦ６９１に含む、項目１７に記載の方法。
(項目２２)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＫ６６３に含む、項目１７に記載の方法。
(項目２３)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＮ８４１に含む、項目１７に記載の方法。
(項目２４)
前記少なくとも１つの点変異が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメインにある、項目１８に記載の方法。
(項目２５)
前記少なくとも１つの点変異が、ＦＬＴ３の活性化ループにある、項目１８に記載の方法。
(項目２６)
前記少なくとも１つの点変異が、６８６位、６８７位、６８８位、６８９位、６９０位、６９１位、６９２位、６９３位、６９４位、６９５位及び６９６位からなる群から選択される１つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、項目１８に記載の方法。
(項目２７)
前記変異ＦＬＴ３が、追加のＩＴＤ変異を有する、項目１７〜２６のいずれか１項に記載の方法。
(項目２８)
前記変異ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−Ｒ８３４Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−８３４Ｑ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−Ｙ８４２Ｃ及びＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｙ８４２Ｃからなる群から選択される１つ以上の変異を有する、項目１７に記載の方法。
(項目２９)
前記少なくとも１つの点変異が、同じ対立遺伝子に存在する２つ以上の点変異である、項目１８〜２８に記載の方法。
(項目３０)
前記少なくとも１つの点変異が、異なる対立遺伝子に存在する２つ以上の点変異である、項目１８〜２８に記載の方法。
(項目３１)
前記ヒト細胞が、ヒト白血病細胞株である、項目１６または１７に記載の方法。
(項目３２)
前記ヒト白血病細胞株が、急性リンパ性白血病細胞株、急性骨髄性白血病細胞株、急性前骨髄球性白血病細胞株、慢性リンパ性白血病細胞株、慢性骨髄性白血病細胞株、慢性好中球性白血病細胞株、急性未分化白血病細胞株、未分化大細胞型リンパ腫細胞株、前リンパ球性白血病細胞株、若年性骨髄単球性白血病細胞株、成人Ｔ細胞急性リンパ性白血病細胞株、３血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病細胞株、混合系統白血病細胞株、好酸球性白血病細胞株またはマントル細胞リンパ腫細胞株である、項目３１に記載の方法。
(項目３３)
前記ヒト白血病細胞株が、好酸球性白血病細胞株である、項目３１に記載の方法。
(項目３４)
前記ヒト白血病細胞株が、急性骨髄性白血病細胞株である、項目３１に記載の方法。
(項目３５)
野生型ＦＬＴ３発現細胞のアポトーシスを誘導することを、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の化合物７、
【化８】
2020508313.tif 000007
またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
(項目３６)
変異ＦＬＴ３発現細胞のアポトーシスを誘導することを、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の化合物７、
【化９】
2020508313.tif 000008
またはsonoseiyakugakutekinikyoyoukanounaenwotouyosurukotowohukumu,zenkihouhou.
(項目３７)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの点変異を含む、項目３６に記載の方法。
(項目３８)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｄ８３５、Ｆ６９１、Ｋ６６３、Ｙ８４２及びＮ８４１からなる群から選択される１つ以上の残基の変異である、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＤ８３５に含む、項目３７に記載の方法。
(項目４０)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＦ６９１に含む、項目３７に記載の方法。
(項目４１)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＫ６６３に含む、項目３７に記載の方法。
(項目４２)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＮ８４１に含む、項目３７に記載の方法。
(項目４３)
前記少なくとも１つの点変異が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメインにある、項目３７に記載の方法。
(項目４４)
前記少なくとも１つの点変異が、ＦＬＴ３の活性化ループにある、項目３７に記載の方法。
(項目４５)
前記少なくとも１つの点変異が、６８６位、６８７位、６８８位、６８９位、６９０位、６９１位、６９２位、６９３位、６９４位、６９５位及び６９６位からなる群から選択される１つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、項目３７に記載の方法。
(項目４６)
前記変異ＦＬＴ３が、追加のＩＴＤ変異を有する、項目３６〜４５のいずれか１項に記載の方法。
(項目４７)
前記変異ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−Ｒ８３４Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−８３４Ｑ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−Ｙ８４２Ｃ及びＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｙ８４２Ｃからなる群から選択される１つ以上の変異を有する、項目３６に記載の方法。
(項目４８)
前記少なくとも１つの点変異が、同じ対立遺伝子に存在する２つ以上の点変異である、項目３７〜４７に記載の方法。
(項目４９)
前記少なくとも１つの点変異が、異なる対立遺伝子に存在する２つ以上の点変異である、項目３７〜４７に記載の方法。
(項目５０)
野生型ＦＬＴ３と関連する血液悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、下記の化合物７、
【化１０】
2020508313.tif 000009
またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
(項目５１)
野生型ＦＬＴ３の活性または発現を阻害または低減する、項目５０に記載の方法。
(項目５２)
変異ＦＬＴ３と関連する血液悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、化合物７またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
(項目５３)
変異ＦＬＴ３の活性または発現を阻害または低減する、項目５２に記載の方法。
(項目５４)
前記変異が、少なくとも１つの点変異を含む、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｄ８３５、Ｆ６９１、Ｋ６６３、Ｙ８４２及びＮ８４１からなる群から選択される１つ以上の残基の変異である、項目５３に記載の方法。
(項目５６)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＤ８３５に含む、項目５３に記載の方法。
(項目５７)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＦ６９１に含む、項目５３に記載の方法。
(項目５８)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＫ６６３に含む、項目５３に記載の方法。
(項目５９)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＮ８４１に含む、項目５３に記載の方法。
(項目６０)
前記少なくとも１つの点変異が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメインにある、項目５３に記載の方法。
(項目６１)
前記少なくとも１つの点変異が、ＦＬＴ３の活性化ループにある、項目５３に記載の方法。
(項目６２)
前記少なくとも１つの点変異が、６８６位、６８７位、６８８位、６８９位、６９０位、６９１位、６９２位、６９３位、６９４位、６９５位及び６９６位からなる群から選択される１つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、項目５３に記載の方法。
(項目６３)
前記変異ＦＬＴ３が、追加のＩＴＤ変異を有する、項目５２〜６２のいずれか１項に記載の方法。
(項目６４)
前記変異ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−Ｒ８３４Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−８３４Ｑ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−Ｙ８４２Ｃ及びＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｙ８４２Ｃからなる群から選択される１つ以上の変異を有する、項目５２に記載の方法。
(項目６５)
前記１つ以上の変異が、同じ対立遺伝子に存在する、項目５３〜６４に記載の方法。
(項目６６)
前記１つ以上の変異が、異なる対立遺伝子に存在する、項目５３〜６４に記載の方法。
(項目６７)
前記血液悪性腫瘍が、白血病である、項目５０または５２に記載の方法。
(項目６８)
前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人Ｔ細胞急性リンパ性白血病、３血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病またはマントル細胞リンパ腫である、項目６７に記載の方法。
(項目６９)
前記白血病が、好酸球性白血病である、項目６８に記載の方法。
(項目７０)
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、項目６８に記載の方法。
(項目７１)
血液悪性腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の化合物７、
【化１１】
2020508313.tif 000010
またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、前記対象が、ＦＬＴ３の活性または発現の阻害剤に対して、耐性または再発を示す、前記方法。
(項目７２)
前記阻害剤が、キザルチニブ、ギルテリチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、クレノラニブ、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ３６２３、クレノラニブ、ポナチニブまたはパクリチニブである、項目７１に記載の方法。
(項目７３)
前記阻害剤が、キザルチニブまたはギルテリチニブである、項目７１に記載の方法。
(項目７４)
前記血液悪性腫瘍が、白血病である、項目７１に記載の方法。
(項目７５)
前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人Ｔ細胞急性リンパ性白血病、３血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病またはマントル細胞リンパ腫である、項目７４に記載の方法。
(項目７６)
前記白血病が、好酸球性白血病である、項目７４に記載の方法。
(項目７７)
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、項目７４に記載の方法。
(項目７８)
異常な（例えば、過剰発現した）野生型ＢＴＫまたは変異ＢＴＫの活性または発現を阻害または低減することを、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の化合物７、
【化１２】
2020508313.tif 000011
またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
(項目７９)
前記変異ＢＴＫが、少なくとも１つの点変異を含む、項目７８に記載の方法。
(項目８０)
前記少なくとも１つの点変異が、システイン残基の変異である、項目７９に記載の方法。
(項目８１)
前記システイン残基が、ＢＴＫのキナーゼドメインにある、項目８０に記載の方法。
(項目８２)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｅ４１残基、Ｐ１９０残基及びＣ４８１残基からなる群から選択される１つ以上である、項目７９に記載の方法。
(項目８３)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｃ４８１残基の変異である、項目８０に記載の方法。
(項目８４)
Ｃ４８１残基の前記点変異が、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｒ、Ｃ４８１Ｔ及び／またはＣ４８１Ｙから選択される、項目８３に記載の方法。
(項目８５)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｅ４１Ｋ、Ｐ１９０Ｋ及びＣ４８１Ｓからなる群から選択される１つ以上である、項目８０に記載の方法。
(項目８６)
前記ＢＴＫ変異体が、共有結合性ＢＴＫ阻害剤による阻害に対して耐性を持つ、項目７８に記載の方法。
(項目８７)
共有結合性不可逆性ＢＴＫ阻害剤によって野生型ＢＴＫの活性を阻害した場合よりも、共有結合性不可逆性ＢＴＫ阻害剤によって変異ＢＴＫの活性が阻害される程度が低い、項目７８に記載の方法。
(項目８８)
前記共有結合性不可逆性ＢＴＫ阻害剤の前記変異ＢＴＫに対するＩＣ５０が、前記野生型ＢＴＫに対するよりも少なくとも５０％高い、項目８７に記載の方法。
(項目８９)
前記不可逆性共有結合性ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ及び／またはアカラブルチニブである、項目８６に記載の方法。
(項目９０)
前記不可逆性共有結合性ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、項目８９に記載の方法。
(項目９１)
前記システイン上の前記点変異が、ＢＴＫの１つの対立遺伝子のみにある、項目８３に記載の方法。
(項目９２)
前記システイン上の前記点変異が、ＢＴＫの２つの対立遺伝子にある、項目８３に記載の方法。
(項目９３)
前記対象が、哺乳動物である、項目７８に記載の方法。
(項目９４)
前記対象が、ヒトである、項目９３に記載の方法。
(項目９５)
がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、下記の化合物７、
【化１３】
2020508313.tif 000012
またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、前記対象が、ＢＴＫの変異型を有する、前記方法。
(項目９６)
Ｂ細胞悪性腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、下記の化合物７、
【化１４】
2020508313.tif 000013
またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
(項目９７)
前記対象が、ＢＴＫの変異型を有する、項目９６に記載の方法。
(項目９８)
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群の１つ以上から選択される、項目９６または９７に記載の方法。
(項目９９)
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、項目９８に記載の方法。
(項目１００)
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である、項目９８に記載の方法。
(項目１０１)
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、バーキットリンパ腫である、項目９８に記載の方法。
(項目１０２)
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、項目９８に記載の方法。
(項目１０３)
前記治療するＢ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、項目９８に記載の方法。
(項目１０４)
化合物７が、オーロラキナーゼの活性を阻害及び／または低減する、項目９５〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０５)
前記オーロラキナーゼが、変異オーロラキナーゼである、項目１０４に記載の方法。
(項目１０６)
化合物７の投与によって、アポトーシスを誘導する、項目９５〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０７)
化合物７の投与によって、多倍体化を誘導する、項目９５〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０８)
化合物７が、野生型ＢＴＫの活性または発現を阻害及び／または低減する、項目９５〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０９)
化合物７が、変異ＢＴＫの活性または発現を阻害及び／または低減する、項目９５〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
(項目１１０)
前記変異ＢＴＫが、少なくとも１つの点変異を含む、項目１０９に記載の方法。
(項目１１１)
前記少なくとも１つの点変異が、システイン残基の変異である、項目１１０に記載の方法。
(項目１１２)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｃ４８１残基の変異である、項目１１１に記載の方法。
(項目１１３)
化合物７が、対象の野生型フムス関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の活性または発現を阻害及び／または低減する、項目９５〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
(項目１１４)
化合物７が、前記対象の変異型フムス関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の活性または発現を阻害及び／または低減する、項目９５〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
(項目１１５)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの点変異を含む、項目１１４に記載の方法。
(項目１１６)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｄ８３５、Ｆ６９１、Ｋ６６３、Ｙ８４２及びＮ８４１からなる群から選択される１つ以上の残基の変異である、項目１１５に記載の方法。
(項目１１７)
前記変異ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤである、項目１１６に記載の方法。
(項目１１８)
前記変異ＦＬＴ３が、追加のＩＴＤ変異を有する、項目１１６に記載の方法。
(項目１１９)
ヒト細胞の異常な（例えば、過剰発現した）野生型ＢＴＫまたは変異ＢＴＫの活性または発現の阻害または低減方法であって、下記の化合物７、
【化１５】
2020508313.tif 000014
またはその製薬学的に許容可能な塩を前記ヒト細胞と接触させることを含む、前記方法。
(項目１２０)
前記変異ＢＴＫが、少なくとも１つの点変異を含む、項目１１９に記載の方法。
(項目１２１)
前記少なくとも１つの点変異が、システイン残基の変異である、項目１２０に記載の方法。
(項目１２２)
前記システイン残基が、ＢＴＫのキナーゼドメインにある、項目１２１に記載の方法。
(項目１２３)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｅ４１残基、Ｐ１９０残基及びＣ４８１残基からなる群から選択される１つ以上である、項目１２１に記載の方法。
(項目１２４)
前記少なくとも１つの点変異が、システイン４８１残基の変異である、項目１２３に記載の方法。
(項目１２５)
システイン４８１残基の前記点変異が、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｒ、Ｃ４８１Ｔ及び／またはＣ４８１Ｙから選択されている、項目１２４に記載の方法。
(項目１２６)
システイン４８１残基の前記点変異が、Ｃ４８１Ｒ、Ｃ４８１Ｔ及び／またはＣ４８１Ｙから選択される、項目１２８に記載の方法。
(項目１２７)
さらに、血液悪性腫瘍を治療する、項目９６または９７に記載の方法。
(項目１２８)
前記血液悪性腫瘍が、白血病である、項目１２７に記載の方法。
(項目１２９)
前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人Ｔ細胞急性リンパ性白血病、３血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病及び／またはマントル細胞リンパ腫である、項目１２８に記載の方法。
(項目１３０)
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、項目１２９に記載の方法。
(項目１３１)
がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、それが必要な対象に、下記の化合物７、
【化１６】
2020508313.tif 000015
またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、前記対象が、変異型のＦＬＴ３を有する、前記方法。
(項目１３２)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの点変異を含む、項目１３１に記載の方法。
(項目１３３)
前記少なくとも１つの点変異が、Ｄ８３５、Ｆ６９１、Ｋ６６３、Ｙ８４２及びＮ８４１からなる群から選択される１つ以上の残基の変異である、項目１３２に記載の方法。
(項目１３４)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＤ８３５に含む、項目１３３に記載の方法。
(項目１３５)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＦ６９１に含む、項目１３３に記載の方法。
(項目１３６)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＫ６６３に含む、項目１３３に記載の方法。
(項目１３７)
前記変異ＦＬＴ３が、少なくとも１つの変異をＮ８４１に含む、項目１３３に記載の方法。
(項目１３８)
前記少なくとも１つの点変異が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメインにある、項目１３３に記載の方法。
(項目１３９)
前記少なくとも１つの点変異が、ＦＬＴ３の活性化ループにある、項目１３３に記載の方法。
(項目１４０)
前記少なくとも１つの点変異が、６８６位、６８７位、６８８位、６８９位、６９０位、６９１位、６９２位、６９３位、６９４位、６９５位及び６９６位からなる群から選択される１つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、項目１３３に記載の方法。
(項目１４１)
前記変異ＦＬＴ３が、追加のＩＴＤ変異を有する、項目１３２〜１４０のいずれか１項に記載の方法。
(項目１４２)
前記変異ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｖ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｈ、ＦＬＴ３−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｋ６６３Ｑ、ＦＬＴ３−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｎ８４１Ｉ、ＦＬＴ３−Ｒ８３４Ｑ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−８３４Ｑ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｇ、ＦＬＴ３−Ｙ８４２Ｃ及びＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｙ８４２Ｃからなる群から選択される１つ以上の変異を有する、項目１３１に記載の方法。
(項目１４３)
前記少なくとも１つの点変異が、同じ対立遺伝子に存在する２つ以上の点変異である、項目１３２〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
(項目１４４)
前記少なくとも１つの点変異が、異なる対立遺伝子に存在する２つ以上の点変異である、項目１３２〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
(項目１４５)
前記がんが、白血病である、項目１３１〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
(項目１４６)
前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人Ｔ細胞急性リンパ性白血病、３血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病及び／またはマントル細胞リンパ腫である、項目１４５に記載の方法。
(項目１４７)
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、項目１４６に記載の方法。