【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年1月28日(2021.1.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】抗ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１治療の不成功後の、抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体を用いた腫瘍の治療
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体（特にＣＳＦ−１Ｒ二量体化阻害剤）の抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの併用療法であって、そのような併用療法を使用する薬学的組成物又は医薬に相当する、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療の疾患進行後の、併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＳＦ−１Ｒ抗体とＣＳＦ−１Ｒ抗体
ヒトＣＳＦ−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ；コロニー刺激因子１受容体；同義語：Ｍ−ＣＳＦ受容体；マクロファージコロニー刺激因子１受容体、Ｆｍｓがん原遺伝子、ｃ−ｆｍｓ）が、１９８６年以来知られている（Coussens, L., et al., Nature 320(1986)277-280）。ＣＳＦ−１Ｒは、増殖因子であり、ｃ−ｆｍｓがん原遺伝子によりコードされる（例えば、Roth, P. and Stanley, E.R., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 181(1992)141-167に総説あり）。
【０００３】
ＣＳＦ−１Ｒは、ＣＳＦ−１（コロニー刺激因子１、Ｍ−ＣＳＦ、マクロファージコロニー刺激因子とも呼ばれる）の受容体であり、このサイトカインの生物学的効果を媒介する（Sherr, C.J., et al., Cell 41(1985)665-676）。コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）（ｃ−ｆｍｓとも呼ばれる）のクローニングは、Roussel, M.F., et al., Nature 325(1987)549-552に初めて記載された。この文献において、ＣＳＦ−１Ｒが、Ｃｂｌに結合することにより受容体の下方制御を調節する抑制性のチロシン９６９リン酸化の欠損を含むタンパク質のＣ末端鎖における変化に依存する、形質転換能を有することが示された（Lee, P.S., et al., Embo J. 18(1999)3616-3628）。最近、インターロイキン−３４（ＩＬ−３４）と命名されたＣＳＦ−１Ｒの第２のリガンドが同定された（Lin, H., et al, Science 320(2008)807-811）。
【０００４】
現在、ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメインに結合する二つのＣＳＦ−１Ｒリガンドが既知である。そのうち第１のリガンドは、ＣＳＦ−１（コロニー刺激因子１、Ｍ−ＣＳＦとも呼ばれる、マクロファージ；配列番号２８）であり、ジスルフィドに結合したホモダイマーとして細胞外に見られる（Stanley, E.R. et al., Journal of Cellular Biochemistry 21(1983)151-159; Stanley, E.R. et al., Stem Cells 12 Suppl. 1(1995)15-24）。第２のリガンドは、ＩＬ−３４（ヒトＩＬ−３４；配列番号２９）（Hume, D. A., et al, Blood 119(2012)1810-1820）である。ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の主な生物学的効果は、マクロファージ系統（破骨細胞を含む）への、造血性前駆体細胞の分化、増殖、遊走、及び生存である。ＣＳＦ−１Ｒの活性化は、そのＣＳＦ−１ＲリガンドであるＣＳＦ−１（Ｍ−ＣＳＦ）及びＩＬ−３４により媒介される。ＣＳＦ−１（Ｍ−ＣＳＦ）のＣＳＦ−１Ｒに対する結合は、チロシンリン酸化によるキナーゼの活性化及びホモダイマーの形成を誘導する（Li, W. et al, EMBO Journal.10(1991)277-288;Stanley, E.R., et al., Mol. Reprod. Dev. 46(1997)4-10）。
【０００５】
生物学的に活性のホモダイマーＣＳＦ−１は、ＣＳＦ−１受容体の細胞外ドメイン（ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤ）のサブドメインＤ１からＤ３内でＣＳＦ−１Ｒに結合する。ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤは、五つの免疫グロブリン様サブドメイン（Ｄ１〜Ｄ５）を含む。細胞外ドメイン（ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤ）のＤ４〜Ｄ５は、ＣＳＦ−１の結合に関与していない（Wang, Z., et al Molecular and Cellular Biology 13(1993)5348-5359）。サブドメインＤ４は、二量体化に関与している（Yeung, Y-G., et al Molecular & Cellular Proteomics 2(2003)1143-1155; Pixley, F. J., et al., Trends Cell Biol. 14 (2004)628-638）。
【０００６】
更なるシグナル伝達は、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路にそれぞれ接続するＧｒｂ２及びＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットにより媒介される。これら二つの重要なシグナル伝達経路は、増殖、生存及びアポトーシスを調節することができる。ＣＳＦ−１Ｒのリン酸化細胞内ドメインに結合する他のシグナル伝達分子は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＰＬＣｙ、及びＣｂｌを含む(Bourette, R.P. and Rohrschneider, L.R., Growth Factors 17(2000)155-166)。
【０００７】
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達は、骨リモデリング及び生殖器系において、免疫応答に生理的役割を有する。ＣＳＦ−１（Pollard, J.W., Mol. Reprod. Dev. 46(1997)54-61）又はＣＳＦ−１Ｒ（Dai, X.M., et al., Blood 99(2002)111-120）のノックアウト動物は、それぞれの細胞型において、ＣＳＦ−１Ｒのための役割と一致する、大理石骨病表現型、造血性表現型、組織マクロファージ表現型、及び生殖表現型を有することが示されている。
【０００８】
Ｓｈｅｒｒ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ７３（１９８９）１７８６−１７９３は、ＣＳＦ−１活性を阻害するＣＳＦ−１Ｒに対するいくつかの抗体に関連している。Ａｓｈｍｕｎ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ７３（１９８９）８２７−８３７はＣＳＦ−１Ｒ抗体に関連する。Ｌｅｎｄａ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０（２００３）３２５４−３２６２は、ＣＳＦ−１−欠乏マウスにおけるマクロファージ動員、増殖、及び活性化の低減が、腎臓の炎症の間の管状アポトーシスの減少を招くことに関連している。Ｋｉｔａｕｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８７（２００８）３９６−４００は、歯の矯正移動を阻害する抗ＣＳＦ−１抗体に言及している。国際公開第２００１／０３０３８１号は、アンチセンスヌクレオチド及び抗体を含むＣＳＦ−１活性阻害剤に言及しているが、ＣＳＦ−１アンチセンスヌクレオチドを開示しているのみである。国際公開第２００４／０４５５３２号は、ＣＳＦ−１アンタゴニストによる腫瘍転移及び骨損失の予防と転移性がんの治療とに関連しており、アンタゴニスト抗ＣＳＦ−１−抗体として開示しているのみである。国際公開第２００５／０４６６５７号は、抗ＣＳＦ−１抗体による炎症性腸疾患の治療に関連している。米国特許公開第２００２／０１４１９９４号は、コロニー刺激因子の阻害剤に関連している。国際公開第２００６／０９６４８９号は、抗ＣＳＦ−１抗体による関節リウマチの治療に関連している。国際公開第２００９／０２６３０３号及び国際公開第２００９／１１２２４５号は、細胞外ドメイン（ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤ）のうち最初の三つのサブドメイン（Ｄ１〜Ｄ３）内においてＣＳＦ−１Ｒに結合する特定の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体に関連している。国際公開第２０１１／１２３３８１号、同第２０１１／１４０２４９号、同第２０１２／１１０３６０号は、ＣＳＦ−１Ｒに対する抗体に関連している。国際公開第２０１１／０７００２４号は、二量体化ドメイン（Ｄ４〜Ｄ５）内においてＣＳＦ−１Ｒに結合する特定の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体に関連している。
【０００９】
国際公開第２０１３／１３２０４４号及び同第２０１５／０３６５１１号は、特に、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体のがん免疫療法との併用療法に関連している。
【００１０】
今日、驚くべきことに、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と抗ＰＤＬ１抗体の併用療法が、抗ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１軸治療が不成功である腫瘍に非常に効果的であることがわかっている。
【発明の概要】
【００１１】
がんと闘うために増幅する細胞傷害性Ｔ細胞を抑止するためのがん免疫療法の組み合わせは、患者の治療において最も重要視されてきた。腫瘍中のＴ細胞抑制腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を排除するＣＳＦ−１Ｒブロッキング剤は、コンビナトリアル免疫療法の新規のプレイヤーを表す。
【００１２】
驚くべきことに、我々は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と抗ＰＤＬ１抗体の併用療法が、抗ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１軸治療が前治療不成功であったか又はその治療後である腫瘍に非常に効果的であることを発見した。
【００１３】
本発明の一態様は、以下における使用のための、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体である。
ａ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療が不成功であった、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療が不成功であった、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療。
【００１４】
本発明の一実施態様では、ＣＳＦ−１Ｒ抗体は、ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のＤ４又はＤ５に結合する。
【００１５】
本発明の一実施態様では、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体は、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む。
【００１６】
本発明の一実施態様では、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体は、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体は、
ａ）配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又はｂ）配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬを含む。
【００１７】
本発明の一実施態様では、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体は、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体は、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む。
【００１８】
本発明の一実施態様では、併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体はエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ又はデュルバルマブである。
【００１９】
本発明の一実施態様では、併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体はエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ又はデュルバルマブである。
【００２０】
本発明の一実施態様では、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体は、
配列番号２５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２６の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体は、
配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む。
【００２１】
本発明の一実施態様では、不成功であった前治療は、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ治療であった。
【００２２】
本発明の一実施態様では、不成功であった前治療は、アテゾリズマブ治療であった。
【００２３】
本発明の一実施態様では、不成功であった前治療は、デュルバルマブ治療であった。
【００２４】
本発明の一実施態様は、併用療法が腫瘍免疫等の免疫関連疾患の治療又は進行遅延における使用を目的とする、上記の治療の一つにおける使用のための記載されている抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体である。
【００２５】
本発明の一実施態様は、併用療法がＴ細胞活性等の免疫応答又は機能の刺激における使用を目的とする、上記の治療の一つにおける使用のための記載されている抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】アテゾリズマブ単剤療法での治療不成功後のアテゾリズマブとの組み合わせでのエマクツズマブ：ＲＥＣＩＳＴ  １．１．基準に従って読み出し。最長径の和（ＳＬＤ）を示す。アテゾリズマブ単剤療法を以前受けていたＵＢＣ（膀胱がん）患者において、完全寛解を決定することができた。
【図２】抗ＰＤ−Ｌ１抗体での治療不成功後のアテゾリズマブとの組み合わせでのエマクツズマブ（詳述なし）：ＲＥＣＩＳＴ  １．１．基準に従って読み出し。最長径の和（ＳＬＤ）を示す。抗ＰＤ−Ｌ１単剤療法を以前受けていた膀胱がん患者において、部分寛解を決定することができた。
【図３】ニボルマブ単剤療法での治療不成功後のアテゾリズマブとの組み合わせでのエマクツズマブ：ＲＥＣＩＳＴ  １．１．基準に従って読み出し。最長径の和（ＳＬＤ）を示す。ニボルマブ単剤療法を以前受けていた非小細胞肺がん患者において、部分寛解を決定することができた。
【図４】ペンブロリズマブ単剤療法での治療不成功後のアテゾリズマブとの組み合わせでのエマクツズマブ：ＲＥＣＩＳＴ  １．１．基準に従って読み出し。最長径の和（ＳＬＤ）を示す。ペンブロリズマブ単剤療法を以前受けていた非小細胞肺がん患者において、部分寛解を決定することができた。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「…がんの前治療が不成功であった」とは、前治療時（及び／又は前治療後）に、がんが疾患進行を示した（例えば、全体応答が固形腫瘍に関するＲＥＣＩＳＴ１．１基準に従った進行性疾患（ＰＤ）であるとき）状況を指す。本明細書で使用される場合、用語「（がんを患う）患者の前治療が不成功であった」とは、前治療時（及び／又は前治療後）に、（がんを患う）患者が疾患進行（例えば、固形腫瘍に関するＲＥＣＩＳＴ１．１基準に従った進行性疾患（ＰＤ））を示した状況を指す。がんを患うそのような患者又はそのようながんは、前治療に非応答性である。
【００２８】
「ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有する腫瘍」とは、腫瘍細胞と、浸潤するＣＳＦ−１Ｒ−発現腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）又は組織定住マクロファージと、を含む、不均一性腫瘍を指す。
【００２９】
これらのＲＥＣＩＳＴ  １．１基準によれば、固形腫瘍に関する腫瘍応答（Eisenhauer E.A., et al, Eur. J. Cancer 45(2009)228-247）は、（例えばＣＴを介して測定される）腫瘍及び病変の進行又は後退の容積に応じて、四つのレベル：完全寛解（ＣＲ）又は部分寛解（ＰＲ）、安定（ＳＤ）及び進行（ＰＤ）に分類される。
【００３０】
ＣＳＦ−１Ｒは、ＣＳＦ−１Ｒ遺伝子によってコードされたタンパク質である。ＣＳＦ−１Ｒは、Ｍ２マクロファージの生成、分化及び機能を制御し、これは、次に、腫瘍増殖及び転移形成をサポートし、免疫抑制サイトカインを分泌して、患者の予後を悪化させる。さらに、いくつかのヒトのがん（卵巣癌及び乳癌等）におけるＣＳＦ−１Ｒ陽性マクロファージの存在は、増加した欠陥密度だけでなく、悪化した臨床転帰とも相関することを示している。Ｍ２様ＴＡＭを選択的に阻害するＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、前臨床モデルにおける活性を実証した（DeNardo, D. et al., Cancer Discovery 1(2011)54-67; Lin, E. et al., J. Exp. Med. 193(2001)727-740）。ＣＳＦ−１Ｒ活性の遮断は、ＴＡＭのリクルートの減少をもたらし、且つ、化学療法との組み合わせで、相乗作用は、腫瘍増殖及び転移の負荷の減少をもたらす。最近のデータは、ＰＶＮＳ及びＴＧＣＴを有する患者において、ＣＳＦ−１の過剰発現が検出され、それは部分的にＣＳＦ−１Ｒ遺伝子の転座により媒介されることを示している（West, R.B. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 3(2006)690-695)。乳がんにおいて、CSF-1応答遺伝子特性の存在は、再発及び転移のリスクを予測する(Beck, A. et al., Clin. Cancer Res. 3(2009)778-787)。
【００３１】
多くの腫瘍は、マクロファージを含む、顕著な免疫細胞浸潤によって特徴付けられる。当初、免疫細胞は腫瘍に対する防御機構の一部と考えられていたが、最近のデータは、マクロファージを含む複数の免疫細胞集団が、実は腫瘍の進行を促進しているかもしれないという見解をサポートするものである。マクロファージはその可塑性によって特徴付けられる。サイトカインの微小環境に応じて、マクロファージはいわゆるＭ１又はＭ２サブタイプを呈することができる。Ｍ２マクロファージは、腫瘍免疫の抑制に関与している。Ｍ２マクロファージは、増殖を援助するために腫瘍によって取り込まれる血管新生及び組織リモデリングといった組織修復機能にも重要な役割を果たしている。腫瘍を促進するＭ２マクロファージとは対照的に、Ｍ１マクロファージは、炎症性サイトカイン及びそれらの抗原提示及び食作用への関与を介して抗腫瘍活性を呈する（Mantovani, A. et al., Curr. Opin. Immunol. 2(2010)231-237）。
【００３２】
コロニー刺激因子  １（ＣＳＦ−１）及びＩＬ−１０といった様々なサイトカインを分泌することにより、腫瘍細胞は、マクロファージをリクルートしてＭ２サブタイプに形成することができ、一方、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）といったサイトカインを分泌することにより、腫瘍細胞は、ＩＦＮ−ガンマプログラムマクロファージをリクルートしてＭ１サブタイプに形成することができる。免疫組織化学を使用して、ＣＤ６８とＣＤ１６３を共発現するマクロファージ部分母集団（Ｍ２マクロファージについて濃縮されうる）と、ＣＤ６８＋／ＭＨＣ  ＩＩ＋、又はＣＤ６８＋／ＣＤ８０＋免疫表現型を示すサブセット（Ｍ１マクロファージを含みうる）とを区別することが可能である。ＣＤ６８及びＣＤ１６３陽性マクロファージの細胞の形状、大きさ、及び空間分布は、例えば腫瘍と交差する基質及び重要な腫瘍領域におけるその優先的位置により、Ｍ２マクロファージの腫瘍を促進する役割に関する既文献の仮説と一致している。対照的に、ＣＤ６８＋／ＭＨＣクラスＩＩ＋マクロファージは、遍在的に見られる。食作用におけるそれらの仮説的役割は、ＣＤ６８＋／ＭＨＣクラスＩＩ＋のクラスターにより反映されるが、アポトーシス細胞及び壊死腫瘍領域に近いＣＤ１６３免疫表現型には反映されない。
【００３３】
種々のマクロファージ部分母集団のサブタイプ及びマーカー発現は、それらの機能状態にリンクしている。Ｍ２マクロファージは腫瘍発生を：
ａ）ＶＥＧＦ又はｂＦＧＦといった血管新生因子の分泌を介して血管新生を増進すること、
ｂ）腫瘍細胞を血流に導き、転移性ニッチを構築するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、増殖因子及び遊走因子の分泌を介して転移形成を援助すること（Wyckoff, J. et al., Cancer Res. 67(2007)2649-2656）、
ｃ）ＩＬ−４、Ｉｌ−１３、ＩＬ−１ｒａ及びＩＬ−１０といった免疫抑制的サイトカインを分泌することにより免疫抑制的環境の構築に参画し、これにより制御性Ｔ細胞機能を調節すること
により援助することができる。反対に、ＣＤ４ポジティブＴ細胞は、前臨床モデルにおいて腫瘍促進マクロファージの活性を増強することが示されている（Mantovani, A. et al., Eur. J. Cancer 40(2004)1660-1667; DeNardo, D. et al., Cancer Cell 16(2009)91-102）。
【００３４】
したがって、複数の種類のがん（乳癌、卵巣がん、ホジキンリンパ腫など）では、Ｍ２サブタイプの腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、予後不良に関連付けられている（Bingle, L. et al., J. Pathol. 3(2002)254-265; Orre, M., and Rogers, P.A., Gynecol. Oncol. 1(1999)47-50; Steidl, C. et al., N. Engl. J. Med. 10 2010 - 875 -885）。最近のデータは、腫瘍におけるＣＤ１６３ポジティブマクロファージ浸潤と腫瘍悪性度の相関を示している（Kawamura, K. et al., Pathol. Int. 59(2009)300-305）。患者の腫瘍から単離されたＴＡＭは、耐性表現型を有し、腫瘍細胞に対して細胞傷害性ではなかった（Mantovani, A. et al., Eur. J. Cancer 40(2004)1660-1667）。しかしながら、細胞傷害性Ｔ細胞の存在下におけるＴＡＭの浸潤は、非小細胞肺がんにおける生存率の改善と相関し、したがってこの腫瘍型において更に顕著なＭ１マクロファージ浸潤を反映している（Kawai, O. et al., Cancer 6(2008)1387-1395）。
【００３５】
ＣＳＦ−１Ｒは、受容体チロシンキナーゼのクラスＩＩＩサブファミリーに属し、ｃ−ｆｍｓがん原遺伝子によりコードされる。ＣＳＦ−１又はＩＬ−３４の結合は、受容体の二量体化を誘導し、続いて下流のシグナル伝達カスケードの自己リン酸化及び活性化を誘導する。ＣＳＦ−１Ｒの活性化は、単球及びマクロファージの生存、増殖及び分化を調節する（Xiong, Y. et al., J. Biol. Chem. 286(2011)952-960）。
【００３６】
マクロファージと同じ造血性前駆体から得られる単球系統の細胞及び破骨細胞に加えて、ＣＳＦ−１Ｒ／ｃ−ｆｍｓは、複数のヒト上皮がん、例えば卵巣がん及び乳がんにより、平滑筋肉腫及びＴＧＣＴ／ＰＶＮＳに、マクロファージと比較して低い発現レベルであるものの、発現することも分かっている。ＴＧＣＴ／ＰＶＮＳの場合、卵巣がん患者の血清及び腹水中におけるＣＳＦ−１、ＣＳＦ−１Ｒのリガンドのレベルの上昇が予後の不良に相関していた（Scholl, S. et al., Br. J. Cancer 62(1994)342-346; Price, F. et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 168(1993)520-527）。更に、ＣＳＦ  １Ｒの構造的に活性の変異型は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞を形質転換することができ、これはがん遺伝子の特性の一つである（Chambers, S., Future Oncol 5(2009)1429-1440）。
【００３７】
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の代わりとして、血清中の前駆体ヒトＣＤ１４＋ＣＤ１６＋（陽性）単球が、この血液単球の回収が腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の続く回収に相関するように、測定される。本明細書で使用される用語「血清中のＣＤ１４＋ＣＤ１６＋陽性単球の有意な回収後（一実施態様では、回収は６０％超、一実施態様では、８０％超）」とは、抗ＣＳＦＲ抗体治療により初めに枯渇された後、且つ抗ＣＳＦＲ抗体治療がそれ以上投与されない時期（抗ＣＳＦ−１Ｒ休薬期間）があるときは、血清中のＣＤ１４＋ＣＤ１６＋陽性単球の細胞集団が、この集団が抗ＣＳＦＲ抗体治療前に有した値の５０％超に再度成長した後（一実施態様では、回収は６０％超、一実施態様では８０％超）の血清中のＣＤ１４＋ＣＤ１６＋陽性単球の再生を指す。薬力学的モデルは、ヒトＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球データにフィットさせることができる。予備集団分析に基づき、７５０ｍｇの用量で投与されたＱ６Ｗは、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の有意な回収を示す。
【００３８】
一実施態様では、異なる治療スケジュールが適用され得る。例えば、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体での第１の治療が、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）及び血清中のそれらの前駆体ヒトＣＤ１４＋ＣＤ１６＋（陽性）単球の強力な減少／枯渇をもたらすため、治療サイクルは、このヒトＣＤ１４＋ＣＤ１６＋（陽性）単球の有意な回収が腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の続く回収に相関するのに十分な時間を提供し、ＴＡＭが継続して枯渇しないように選択され得る。また、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤との併用治療は、その強力な相乗効果の抗腫瘍効果を発揮することができる。
【００３９】
ヒトＣＳＦ−１Ｒ（ＣＳＦ−１受容体；同義語：Ｍ−ＣＳＦ受容体；マクロファージコロニー刺激因子１受容体、Ｆｍｓがん原遺伝子、ｃ−ｆｍｓ、配列番号２４））は、１９８６年以来既知である（Coussens, L., et al., Nature 320(1986)277-280）。ＣＳＦ−１Ｒは、増殖因子であり、ｃ−ｆｍｓがん原遺伝子によりコードされる（例えば、Roth, P. and Stanley, E.R., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 181(1992)141-167に総説あり）。
【００４０】
ＣＳＦ−１Ｒは、ＣＳＦ−１ＲリガンドＣＳＦ−１（マクロファージコロニー刺激因子、Ｍ−ＣＳＦとも呼ばれる）（配列番号２８）及びＩＬ−３４（配列番号２９）の受容体であり、これらサイトカインの生物学的効果を媒介する（Sherr, C.J., et al., Cell 41(1985)665-676; Lin, H., et al., Science 320(2008)807-811）。コロニー刺激因子−１受容体（ｃ−ｆｍｓとも呼ばれる）のクローニングは、Ｒｏｕｓｓｅｌ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２５（１９８７）５４９−５５２に初めて記載された。この文献において、ＣＳＦ−１Ｒが、Ｃｂｌに結合することにより受容体の下方制御を調節する抑制性のチロシン９６９リン酸化の欠損を含むタンパク質のＣ末端鎖における変化に依存する変換能を有することが示された（Lee, P.S., et al., Embo J. 18(1999)3616-3628）。
【００４１】
ＣＳＦ−１Ｒは、一本鎖の膜貫通型受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、ＲＴＫを含有する免疫グロブリン（Ｉｇ）モチーフのファミリーのメンバーであり、受容体の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）における５つの反復Ｉｇ様サブドメインＤ１〜Ｄ５によって特徴付けられる（Wang, Z., et al Molecular and Cellular Biology 13(1993)5348-5359）。ヒトＣＳＦ−１Ｒ細胞外ドメイン（ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤ）（配列番号１２）は、五つすべての細胞外Ｉｇ様サブドメインＤ１〜Ｄ５を含む。ヒトＣＳＦ−１Ｒ断片Ｄ１〜Ｄ３（配列番号１３）は、対応するサブドメインＤ１〜Ｄ３を含む。配列はシグナルペプチドなしで列挙される。ヒトＣＳＦ−１Ｒ断片Ｄ４〜Ｄ５（配列番号１４）は、対応するサブドメインＤ４〜Ｄ５を含む。ヒトＣＳＦ−１Ｒ断片ｄｅｌＤ４（配列番号１５）は、ＥＣＤサブドメインＤ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ５を含む。
【００４２】
現在、ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメインに結合する二つのＣＳＦ−１Ｒリガンドが既知である。そのうち第１のリガンドは、ＣＳＦ−１（コロニー刺激因子１、Ｍ−ＣＳＦとも呼ばれる、マクロファージ；ヒトＣＳＦ−１、配列番号１６）であり、ジスルフィドに結合したホモダイマーとして細胞外に見られる（Stanley, E.R. et al., Journal of Cellular Biochemistry 21(1983)151-159; Stanley, E.R. et al., Stem Cells 12 Suppl. 1(1995)15-24）。第２のリガンドは、ＩＬ−３４（ヒトＩＬ−３４；配列番号１７）（Hume, D. A., et al, Blood 119(2012)1810-1820）である。したがって、一実施態様では、用語「ＣＳＦ−１Ｒリガンド」とは、ヒトＣＳＦ−１（配列番号１６）及び／又はヒトＩＬ−３４（配列番号１７）を指す。
【００４３】
実験のために、ヒトＣＳＦ−１の活性１４９アミノ酸（ａａ）断片（配列番号１６のａａ３３−１８１）が使用される。ヒトＣＳＦ−１のこの活性１４９ａａ断片（配列番号１６のａａ  ３３−１８１）は、ＣＳＦ−１の３つの主要形態すべてに含まれており、ＣＳＦ−１Ｒへの結合を媒介するために十分である（Hume, D. A., et al, Blood 119(2012)1810-1820）。
【００４４】
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の主な生物学的効果は、マクロファージ系統（破骨細胞を含む）への、造血性前駆体細胞の分化、増殖、遊走、及び生存である。ＣＳＦ−１Ｒの活性化は、そのＣＳＦ−１ＲリガンドであるＣＳＦ−１（Ｍ−ＣＳＦ）及びＩＬ−３４により媒介される。ＣＳＦ−１（Ｍ−ＣＳＦ）のＣＳＦ−１Ｒへの結合は、チロシンリン酸化によるキナーゼの活性化及びホモダイマーの形成を誘導する（Li, W. et al, EMBO Journal.10(1991)277-288; Stanley, E.R., et al., Mol. Reprod. Dev. 46(1997)4-10）。
【００４５】
本明細書で使用される「ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合」又は「ヒトＣＳＦ−１Ｒに特異的に結合」又は「ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する」又は「抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体」は、ＫＤ値１．０×１０−８モル／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値１．０×１０−９モル／ｌ以下の結合親和性でヒトＣＳＦ−１Ｒ抗原に特異的結合する抗体を指す。結合親和性は、例えば表面プラズモン共鳴法（スウェーデン、ウプサラのＧＥ−ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標））などの標準的な結合アッセイで決定される。したがって、本明細書で使用される「ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体」は、ＫＤ値１．０×１０−８モル／ｌ以下（一実施態様では、１．０×１０−８モル／ｌ〜１．０×１０−１３モル／ｌ）、一実施態様ではＫＤ値１．０×１０−９モル／ｌ以下（一実施態様では、１．０×１０−９モル／ｌ〜１．０×１０−１３モル／ｌ）の結合親和性でヒトＣＳＦ−１Ｒ抗原に特異的に結合する抗体を指す。
【００４６】
一実施態様では、本明細書に記載の併用療法において使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体は、以下からなる群より選択される。
【００４７】
ｈＭａｂ  ２Ｆ１１−ｃ１１、ｈＭａｂ  ２Ｆ１１−ｄ８、ｈＭａｂ  ２Ｆ１１−ｅ７、ｈＭａｂ  ２Ｆ１１−ｆ１２、及びｈＭａｂ  ２Ｆ１１−ｇ１。これらの抗体は、国際公開第２０１１／０７００２４号に記載されている。
【００４８】
一実施態様では、本明細書に記載の併用療法において使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体は、エマクツズマブであり、本明細書に記載される以下のＶＨ及びＶＬを含むことを特徴とする。
2020502231.tif 000001
【００４９】
本発明に記載されるこれらの抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体は、ヒトＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメインに結合する。好ましい一実施態様では、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体は、受容体二量体形成面を構成する膜の近位のドメインＤ４及びＤ５に結合する。そのため、ＣＳＦ−１Ｒに結合し、ヒトＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のドメインＤ４及びＤ５に結合する抗体は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、ヒトＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のドメインＤ１、Ｄ２及びＤ３に結合しないことを特徴とする。
【００５０】
別の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はドメインＤ１からＤ３に結合する。一実施態様では、本明細書に記載の併用療法において使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体は、国際公開第２００９／０２６３０３号、同第２００９／１１２２４５号、同第２０１１／１２３３８１号及び米国特許第８２６３０７９号、国際公開第２０１１／１４０２４９号、及び同第２０１２／１１０３６０号に開示されている（それら全ては参照により援用される）。
【００５１】
本発明に記載の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体は、ＣＳＦ−１をブロックし、受容体のＩＬ−３４媒介並びにリガンド非依存的活性化は、Ｍ１様ＧＭ−ＣＳＦ分化マクロファージをスペアしながら、ＣＳＦ−１の存在下、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで分化したＭ２様マクロファージのアポトーシスの誘導をもたらす。ヒト乳がん組織において、Ｍ２（ＣＤ６８＋／ＣＤ１６３＋）マクロファージ及びＣＳＦ  １Ｒ発現マクロファージは、共局在化する。
【００５２】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２経路：
Ｔ細胞活性化を調節する重要なネガティブ共刺激シグナルは、プログラム死−１受容体（ＰＤ−１）（ＣＤ２７９）、そのリガンド結合パートナーＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４；配列番号１８）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）によって提供される。ＰＤ−１のネガティブな調節の役割は、自己免疫を生じさせる傾向のあるＰＤ−１のノックアウト（Ｐｄｃｄ１−／−）によって明らかになった。Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１：１４１−５１（１９９９）；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９１：３１９−２２（２００１）。ＰＤ−１は、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ−４に関連しているが、ホモ二量体化を可能にする、膜に近いシステインを欠いている。ＰＤ−１の細胞質ドメインは、免疫受容体チロシン−ベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ、Ｖ／ＩｘＹｘｘＬ／Ｖ）を含む。ＰＤ−１はＰＤ−Ｌ１とＰＤ−Ｌ２にのみ結合する。Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１−９（２０００）；Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．５：１３６５−１３６９（１９９９）；Ｌａｔｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：２６１−２６８（２００１）；Ｔｓｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：８３９−８４６（２００１）。
【００５３】
ＰＤ−１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、活性化された単球及び樹状細胞（ＤＣ）上に発現しうる。ＰＤ−１は、活性化されているが刺激されてはいないヒトＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞及び骨髄によって発現する。これは、ＣＤ２８とＣＴＬＡ−４のもっと制限された発現とは対照的である。Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：７７３−８０（１９９６）；Ｂｏｅｔｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８０：３５３２−４０（２００６）。活性化されたヒトＴ細胞からクローニングされた、少なくとも４つのＰＤ−１変異体が存在し、それには（ｉ）エクソン２，（ｉｉ）エクソン３，（ｉｉｉ）エクソン２及び３又は（ｉｖ）エクソン２〜４を欠く転写が含まれる。Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３５：１０９−１６（２００５）。ＰＤ−１Δｅｘ３を例外として、すべての変異体は、静止末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中において完全長ＰＤ−１と同様のレベルで発現する。すべての変異体の発現は、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８によるヒトＴ細胞の活性化により有意に誘発された。ＰＤ−１Δｅｘ３変異体は、膜貫通ドメインを欠き、自己免疫において重要な役割を果たす可溶型ＣＴＬＡ−４に類似している。Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４２３：５０６−１１（２００３）。この変異体は、関節リウマチ患者の滑液及び漿液中において濃縮される。Ｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：８８４４−５０（２００６）。
【００５４】
二つのＰＤ−１リガンドは、発現パターンを異にしている。ＰＤ−Ｌ１は、マウスＴ及びＢ細胞、ＣＤ、マクロファージ、間葉系幹細胞及び骨髄由来のマスト細胞に恒常的に発現する。Ｙａｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５３８−４５（２００２）。ＰＤ−Ｌ１は、広い範囲の非造血細胞（例えば、角膜細胞、肺細胞、血管上皮細胞、肝臓非実質細胞、間葉系幹細胞、膵島、胎盤のシンシチウム栄養芽層、ケラチノサイトなど）に発現され［Keir et al.、Annu. Rev. Immunol. 26:677-704(2008)］、活性化後複数の細胞型において上方制御される。Ｉ型及びＩＩ型両方のインターフェロンＩＦＮがＰＤ−Ｌ１を上方制御する。Ｅｐｐｉｈｉｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９：１３３−４５（２００２）；Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１７２−８２（２００４）。細胞株におけるＰＤ−Ｌ１の発現は、ＭｙＤ８８、ＴＲＡＦ６及びＭＥＫが抑制されると低下する。Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１０：２９６−３０４（２００７）。ＪＡＫ２は、ＰＤ−Ｌ１誘発にも関係するとされている。Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．５８０：７５５−６２（２００６）；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１０：２９６−３０４（２００７）．ホスファチジルイノシトール  ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及びＡｋｔシグナル伝達を修飾する細胞ホスファターゼであるホスホターゼテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の欠失又は抑制は、がんにおける転写後のＰＤ−Ｌ１発現を増加させた。Ｐａｒｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１３：８４−８８（２００７）。
【００５５】
ＰＤ−Ｌ２の発現は、ＰＤ−Ｌ１より制限されている。ＰＤ−Ｌ２は、ＤＣ、マクロファージ、及び骨髄由来のマスト細胞に誘導的に発現する。ＰＤ−Ｌ２は、静止腹膜Ｂ１細胞の約半分から三分の二にも発現するが、一般的なＢ２  Ｂ細胞には発現しない。Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：２４０５−１０（２００７）。ＰＤ−Ｌ２＋Ｂ１細胞は、ホスファチジルコリンに結合し、細菌抗原に対する自然免疫応答にとって重要であると思われる。ＩＦＮ−ガンマによるＰＤ−Ｌ２の誘発は、部分的にＮＦ−κＢに依存する。Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３：２７０６−１６（２００３）。ＰＤ−Ｌ２は、ＧＭ−ＣＦ、ＩＬ−４及びＩＦＮ−ガンマにより単球及びマクロファージにも誘発されうる。Ｙａｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５３８−４５（２００２）；Ｌｏｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １００：５３３６−４１（２００３）。
【００５６】
ＰＤ−１シグナル伝達は、典型的には、細胞増殖よりサイトカイン生成に大きな影響を有し、ＩＦＮ−ガンマ、ＴＮＦ−アルファ及びＩＬ−２生成に大きな影響を有する。ＰＤ−１が媒介する抑制性シグナル伝達も、ＴＣＲシグナル伝達の強度に依存しており、低レベルのＴＣＲ刺激においてより大きな阻害が送達される。このような低減は、ＣＤ２８による共刺激により［Freeman et al., J. Exp. Med. 192: 1027-34(2000)］又はＩＬ−２の存在により［Carter et al., Eur. J. Immunol. 32: 634-43(2002)］克服されうる。
【００５７】
ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２によるシグナル伝達が二方向性であるという証拠が蓄積されている。即ち、ＴＣＲ又はＢＣＲシグナル伝達の調節に加えて、シグナル伝達は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２を発現する細胞に戻るようにも送達される。ワルデンシュトレーム型ガンマグロブリン血症患者から単離された、天然にヒトの抗ＰＤ−Ｌ２抗体による樹状細胞の処置は、ＭＨＣ  ＩＩ又はＢ７共刺激分子を上方制御しなかったが、このような細胞は、より多量の炎症誘発性サイトカイン、特にＴＮＦ−アルファ及びＩＬ−６を生成し、Ｔ細胞の増殖を刺激した。Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：１３９３−９８（２００２）。また、この抗体によるマウスの治療は、（１）移植されたｂ１６メラノーマに対する耐性を亢進させ、腫瘍特異的ＣＴＬを急速に誘発し（Radhakrishnan et al., J. Immunol. 170:1830-38(2003); Radhakrishnan et al., Cancer Res. 64:4965-72(2004); Heckman et al., Eur. J. Immunol. 37:1827-35(2007)）；（２）アレルギー性喘息のマウスモデルにおける気道炎症性疾患の発生をブロックした（Radhakrishnan et al., J. Immunol. 173:1360-65(2004); Radhakrishnan et al., J. Allergy Clin. Immunol. 116:668-74(2005)）。
【００５８】
樹状細胞（「ＤＣ」）への逆シグナル伝達の更なる証拠は、可溶性ＰＤ−１と共に培養された骨髄由来のＤＣの研究により得られたものである（Ｉｇ定常領域に融合したＰＤ−１  ＥＣドメイン−「ｓ−ＰＤ−１」）。Ｋｕｉｐｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：２４７２−８２（２００６）。このｓＰＤ−１は、抗ＰＤ−１の投与により可逆的に、ＤＣ活性化を阻害し、ＩＬ−１０の生成を増大させた。
【００５９】
加えて、複数の研究は、ＰＤ−１とは無関係な、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の受容体を示している。Ｂ７．１は、既にＰＤ−Ｌ１の結合パートナーとして同定されている。Ｂｕｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２７：１１１−２２（２００７）。化学的架橋の研究は、ＰＤ−Ｌ１及びＢ７．１がそれらのＩｇＶ様ドメインを介して相互作用しうることを示唆している。Ｂ７．１：ＰＤ−Ｌ１相互作用は、阻害シグナルをＴ細胞中に誘導することができる。Ｂ７．１によるＣＤ４＋  Ｔ細胞上でのＰＤ−Ｌ１のライゲーション又はＰＤ−Ｌ１によるＣＤ４＋  Ｔ細胞上でのＢ７．１のライゲーションは、阻害シグナルを送達する。ＣＤ２８及びＣＴＬＡ−４を欠くＴ細胞は、抗ＣＤ３＋Ｂ７．１でコーティングされたビーズにより刺激したとき、増殖及びサイトカイン生成の低減を示す。Ｂ７．１の受容体のすべて（即ち、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−Ｌ１）を欠くＴ細胞では、Ｔ細胞の増殖とサイトカインの生成はもはや抗ＣＤ３＋Ｂ７．１コーティングビーズによって阻害されない。これは、Ｂ７．１が、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ−４の非存在下においてＴ細胞上のＰＤ−Ｌ１により特異的に作用することを示唆している。同様に、ＰＤ−１を欠くＴ細胞は、抗ＣＤ３＋ＰＤ−Ｌ１コーティングビーズの存在下において刺激したとき、増殖とサイトカイン生成の低減を示した。これは、Ｔ細胞上でのＢ７．１に対するＰＤ−Ｌ１ライゲーションの抑制効果を実証するものである。Ｔ細胞がＰＤ−Ｌ１の既知の受容体のすべて（即ち、ＰＤ−１Ｂ７．１）を欠くとき、Ｔ細胞の増殖は、抗ＣＤ３＋ＰＤ−Ｌ１コーディングビーズによってもはや減じられなかった。したがって、ＰＤ−Ｌ１は、Ｂ７．１又はＰＤ−１により、Ｔ細胞に対し抑制効果を発揮することができる。
【００６０】
Ｂ７．１とＰＤ−Ｌ１の直接的相互作用は、共刺激に対する現行の理解は不十分であり、Ｔ細胞上におけるこれら分子の発現に対する重要性を過小評価していることを示唆する。ＰＤ−Ｌ１−／−Ｔ細胞の研究は、Ｔ細胞上のＰＤ−Ｌ１が、Ｔ細胞のサイトカイン生成を下方制御できることを示す。Ｌａｔｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１０６９１−９６（２００４）。ＰＤ−Ｌ１とＢ７．１の両方がＴ細胞、Ｂ細胞、ＤＣ及びマクロファージに発現することから、これら細胞型においてＢ７．１とＰＤ−Ｌ１とが方向性相互作用を有している可能性がある。加えて、非造血細胞上のＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞上のＢ７．１並びにＰＤ−１と相互作用することができ、それらの調節にＰＤ−Ｌ１が関与しているかという疑問を投げかけている。Ｂ７．１：ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害効果の一つの可能な説明は、Ｔ細胞ＰＤ−Ｌ１が、ＣＤ２８との相互作用に基づいてＡＰＣ  Ｂ７．１を捕獲又は分離させうるということである。
【００６１】
結果として、ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１、Ｂ７．１又はこれらの両方と相互作用することをブロックすることにより、ＰＤ−Ｌ１がネガティブな共刺激シグナルをＴ細胞及び他の抗原提示細胞に送ることを防ぐことを含むＰＤ−Ｌ１によるシグナル伝達の拮抗作用は、感染症（例えば、急性及び慢性）に対する免疫性及び腫瘍免疫を亢進させると思われる。例示的なＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブである。
【００６２】
別の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１相互作用は、抗ＰＤ１抗体ペンブロリズマブ又はニボルマブのようなアンタゴニスト抗ＰＤ−１によりブロックされ得る。
【００６３】
用語「ヒトＰＤ−Ｌ１」は、ヒトタンパク質ＰＤ−Ｌ１（配列番号１８、典型的にはＰＤ−１シグナル伝達）を指す。本明細書で使用される「ヒトＰＤ−Ｌ１への結合」又は「ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合」又は「ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する」又は「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」又は「アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１」は、ＫＤ値１．０×１０−８モル／ｌ以下、一実施態様では、ＫＤ値１．０×１０−９モル／ｌ以下の結合親和性でヒトＰＤ−Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体を指す。結合親和性は、例えば表面プラズモン共鳴法（スウェーデン、ウプサラのＧＥ−ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標））などの標準的な結合アッセイで決定される。したがって、本明細書で使用される「ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体」は、ＫＤ値１．０×１０−８モル／ｌ以下（一実施態様では、１．０×１０−８モル／ｌ〜１．０×１０−１３モル／ｌ）、一実施態様ではＫＤ値１．０×１０−９モル／ｌ以下（一実施態様では、１．０×１０−９モル／ｌ〜１．０×１０−１３モル／ｌ）の結合親和性でヒトＰＤ−Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体を指す。
【００６４】
用語「ヒトＰＤ１」は、ヒトタンパク質ＰＤ１（配列番号１９、典型的にはＰＤ−１シグナル伝達）を指す。本明細書で使用される「ヒトＰＤ１への結合」又は「ヒトＰＤ１に特異的に結合」又は「ヒトＰＤ１に結合する」又は「抗ＰＤ１抗体」又は「アンタゴニスト抗ＰＤ１」は、ＫＤ値１．０×１０−８モル／ｌ以下、一実施態様では、ＫＤ値１．０×１０−９モル／ｌ以下の結合親和性でヒトＰＤ１抗原に特異的に結合する抗体を指す。結合親和性は、例えば表面プラズモン共鳴法（スウェーデン、ウプサラのＧＥ−ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標））などの標準的な結合アッセイで決定される。したがって、本明細書で使用される「ヒトＰＤ１に結合する抗体」は、ＫＤ値１．０×１０−８モル／ｌ以下（一実施態様では、１．０×１０−８モル／ｌ〜１．０×１０−１３モル／ｌ）、一実施態様ではＫＤ値１．０×１０−９モル／ｌ以下（一実施態様では、１．０×１０−９モル／ｌ〜１．０×１０−１３モル／ｌ）の結合親和性でヒトＰＤ１抗原に特異的に結合する抗体を指す。
【００６５】
一実施態様では、本明細書に記載の併用療法において使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、アテゾリズマブ又はデュルバルマブであり、本明細書に記載される以下のＶＨ及びＶＬを含むことを特徴とする。
2020502231.tif 000002
【００６６】
本発明の好ましい一実施態様では、併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体は、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む。
【００６７】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体は、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む。
【００６８】
本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体はエマクツズマブであり、本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体はアテゾリズマブ又はデュルバルマブである。
【００６９】
本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体はエマクツズマブであり、本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体はアテゾリズマブである。
【００７０】
本発明の好ましい一実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体は、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含み、
不成功であったがんの前治療は、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体を用いたものであった。
【００７１】
本発明の好ましい一実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体は、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含むことを特徴とし、
本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含み、
不成功であったがんの前治療は、アンタゴニストＰＤ１抗体を用いたものであった。
【００７２】
本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体は、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含むことを特徴とし、
本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含み、
不成功であったがんの前治療は、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体を用いたもの（アテゾリズマブを用いる一実施態様）であった。
【００７３】
本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体は、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含むことを特徴とし、
本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含み、
不成功であったがんの前治療は、アンタゴニストＰＤ１抗体を用いたものであった。
【００７４】
本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体はエマクツズマブであり、本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体はアテゾリズマブ又はデュルバルマブであり；不成功であったがんの前治療はアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体を用いたものであった。
【００７５】
本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体はエマクツズマブであり、本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体はアテゾリズマブであり；不成功であったがんの前治療はアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はデュルバルマブを用いたもの（アテゾリズマブ又はデュルバルマブを用いる一実施態様）であった。
【００７６】
本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体はエマクツズマブであり、本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体はアテゾリズマブ又はデュルバルマブであり；不成功であったがんの前治療はアンタゴニストＰＤ１抗体を用いたものであった。
【００７７】
本発明の別の好ましい実施態様では、本明細書に記載の併用療法に使用されるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体はエマクツズマブであり、本併用療法に使用されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体はアテゾリズマブであり；不成功であったがんの前治療はアンタゴニストＰＤ１抗体を用いたもの（ペンブロリズマブ又はニボルマブを用いる一実施態様）であった。
【００７８】
用語「エピトープ」は、抗体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を意味する。エピトープは通常、アミノ酸又は糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を通常有する。立体構造エピトープと非立体構造エピトープは、変性溶媒の存在下で後者でなく前者への結合が失われるという点で区別される。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「可変ドメイン」（軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、重鎖可変ドメイン（ＶＨ））は、抗原への抗体の結合に直接関与する軽鎖ドメイン及び重鎖ドメインの対の各々を意味する。可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインは、同じ一般構造を有し、各ドメインは、三つの「超可変領域」（又は相補性決定領域、ＣＤＲ）によって接続された、配列が広く保存されている四つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含む。フレームワーク領域は、ベータ−シートコンフォメーションを採り、ＣＤＲは、ベータ−シート構造を接続するループを形成し得る。各鎖におけるＣＤＲは、フレームワーク領域によりその三次元構造に保持され、もう一方の鎖に由来するＣＤＲと共に抗原結合部位を形成する。抗体の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ３領域は、本発明による抗体の結合特異性／親和性において特に重要な役割を果たし、それ故、本発明のさらなる目的を提供する。
【００８０】
本明細書において使用される場合、「抗体の抗原結合部分」という用語は、抗原結合に関与する、抗体のアミノ酸残基を指す。抗体の抗原結合部分は、「相補性決定領域」すなわち「ＣＤＲ」のアミノ酸残基を含む。「フレームワーク」すなわち「ＦＲ」領域は、本明細書で定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン領域である。したがって、抗体の軽鎖及び重鎖の可変ドメインは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４を含む。特に、重鎖のＣＤＲ３は、抗原結合に最も寄与する領域であり、抗体の特性を定義する。ＣＤＲ及びＦＲ領域は、Ｋａｂａｔ、ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）の標準定義によって決定される、及び／又は「超可変ループ」由来のそれら残留物である。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「核酸」又は「核酸分子」は、ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含むことが意図される。核酸分子は、一本鎖又は二本鎖であり得るが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。
【００８２】
本願内で使用される場合、用語「アミノ酸」は、アラニン（３文字コード：ａｌａ、１文字コード：Ａ）、アルギニン（ａｒｇ、Ｒ）、アスパラギン（ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（ａｓｐ、Ｄ）、システイン（ｃｙｓ、Ｃ）、グルタミン（ｇｌｎ、Ｑ）、グルタミン酸（ｇｌｕ、Ｅ）、グリシン（ｇｌｙ、Ｇ）、ヒスチジン（ｈｉｓ、Ｈ）、イソロイシン（ｉｌｅ、Ｉ）、ロイシン（ｌｅｕ、Ｌ）、リジン（ｌｙｓ、Ｋ）、メチオニン（ｍｅｔ、Ｍ）、フェニルアラニン（ｐｈｅ、Ｆ）、プロリン（ｐｒｏ、Ｐ）、セリン（ｓｅｒ、Ｓ）、スレオニン（ｔｈｒ、Ｔ）、トリプトファン（ｔｒｐ、Ｗ）、チロシン（ｔｙｒ、Ｙ）、及びバリン（ｖａｌ、Ｖ）を含む天然に存在するカルボキシアルファ−アミノ酸の群を意味する。
【００８３】
抗体の「Ｆｃ部分」は、抗体の抗原への結合には直接関与しないが、様々なエフェクター機能を発揮する。「抗体のＦｃ部分」は、当業者によく知られており、抗体のパパイン切断に基づいて定められる用語である。抗体又は免疫グロブリンは、その重鎖定常領域のアミノ酸配列に応じて、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭのクラスに分類され、これらのうちいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２にさらに分類されることがある。重鎖定常領域に応じて、免疫グロブリンの異なるクラスは、それぞれａ、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。抗体のＦｃ部分は、補体活性化、Ｃ１ｑ結合、及びＦｃ受容体結合に基づいて、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性）及びＣＤＣ（補体依存性細胞傷害性）に直接関与する。補体活性化（ＣＤＣ）は、ほとんどのＩｇＧ抗体サブクラスのＦｃ部分への補体因子Ｃ１ｑの結合により開始される。補体系に対する抗体の影響は特定の条件に依存するが、Ｃ１ｑへの結合は、Ｆｃ部分に規定された結合部位により引き起こされる。そのような結合部位は当該技術分野で既知であり、例えばＢｏａｃｋｌｅ、Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２８２（１９７９）７４２−７４３，Ｌｕｋａｓ，Ｔ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７（１９８１）２５５５−２５６０，Ｂｒｕｎｈｏｕｓｅ，Ｒ．及びＣｅｂｒａ，Ｊ．Ｊ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６（１９７９）９０７−９１７，Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２８８（１９８０）３３８−３４４，Ｔｈｏｍｍｅｓｅｎ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７（２０００）９９５−１００４，Ｉｄｕｓｏｇｉｅ，Ｅ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４（２０００）４１７８−４１８４，Ｈｅｚａｒｅｈ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５（２００１）１２１６１−１２１６８，Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８６（１９９５）３１９−３２４、ＥＰ０３０７４３４により記載されている。そのような結合部位は、例えばＬ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ｐ３３１、及びＰ３２９（Ｋａｂａｔ，Ｅ．ＡのＥＵインデックスに従い番号付け、下記参照）である。通常、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３の抗体は、補体活性化並びにＣ１ｑ及びＣ３結合を示すが、一方ＩｇＧ４は補体系を活性化せず、Ｃ１ｑ及びＣ３に結合しない。
【００８４】
一実施態様において、本発明による抗体はヒト起源由来のＦｃ部分、好ましくはヒト定常領域の他のすべての部分を含む。本明細書で使用される場合、用語「ヒト起源由来のＦｃ部分」は、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のヒト抗体のＦｃ部分、好ましくは、ヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃ部分、ヒトＩｇＧ１サブクラスの変異Ｆｃ部分（Ｌ２３４Ａ＋Ｌ２３５Ａに変異を有する一実施態様）、ヒトＩｇＧ４サブクラスのＦｃ部分、又はヒトＩｇＧ４サブクラスの変異Ｆｃ部分（Ｓ２２８Ｐに変異を有する一実施態様）のいずれかであるＦｃ部分を指す。好ましい一実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１サブクラスのものであり、別の好ましい実施態様ではヒト重鎖定常領域は、変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９を有するヒトＩｇＧ１サブクラスのものであり、別の好ましい実施態様ではヒト重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ４サブクラスのものであり、別の好ましい実施態様ではヒト重鎖定常領域は、変異Ｓ２２８Ｐを有するヒトＩｇＧ４サブクラスのものである。一実施態様では、前記抗体は、低下した又は最少のエフェクター機能を有する。一実施態様では、最少のエフェクター機能は、エフェクターを有さない（ｅｆｆｅｃｔｏｒｌｅｓｓ）Ｆｃ変異に起因する。一実施態様では、エフェクターを有さないＦｃ変異は、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ又はＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ又はＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａである。一実施態様では、エフェクターを有さないＦｃ変異は、抗体の各々のために、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ、Ｎ２９７Ａ及びＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａを含む（からなる）グループから互いに独立して選択される。
【００８５】
一実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧクラスの（即ち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４サブクラスの）抗体である。
【００８６】
好ましい一実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ１サブクラス又はヒトＩｇＧ４サブクラスの抗体である。一実施態様では、本明細書に記載されるのは、ヒトＩｇＧ１サブクラスのものである。一実施態様では、本明細書に記載される抗体は、ヒトＩｇＧ４サブクラスの抗体である。
【００８７】
一実施態様において、本明細書に記載の抗体は、定常鎖がヒト起源であることを特徴とする。そのような定常鎖は、当該技術分野でよく知られており、例えばＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．により記載されている（例えばJohnson, G. and Wu, T.T., Nucleic Acids Res. 28(2000)214-218参照）。例えば、有用なヒト重鎖定常領域は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。例えば、有用なヒト軽鎖定常領域は、配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。
【００８８】
本発明は、患者に対して治療的有効量の本発明による抗体を投与することを特徴とする、治療法を必要とする患者の治療のための方法を含む。
【００８９】
本発明は、記載の治療法のための、本発明による抗体の使用を含む。
【００９０】
本発明の一実施態様は、本明細書に記載されるアンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでのがんの治療に使用するための、本明細書に記載されるＣＳＦ−１Ｒ抗体である。
【００９１】
本明細書で使用される用語「がん」は、例えば、肺がん、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん、細気管支肺胞上皮細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚黒色腫又は眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫、リンパ性白血病（上記がんのいずれかの難治性型、又は上記がんの一又は複数の組合せを含む）でありうる。好ましい一実施態様では、そのようながんは、乳がん、結腸直腸がん、メラノーマ、頭頚部がん、肺がん又は前立腺がんである。好ましい一実施態様では、このようながんは、乳がん、卵巣がん，子宮頚がん、頭頚部がん、肺がん又は前立腺がんである。別の好ましい実施態様では、このようながんは、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣  がん、メラノーマがん、膀胱がん、腎がん、腎臓がん、肝臓がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、食道がん、中皮腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫である。好ましい一実施態様では、このようながんは、更にＣＳＦ−１又はＣＳＦ−１Ｒ発現又は過剰発現によって特徴付けられる。本発明の更なる実施態様は、原発腫瘍及び新規転移の同時治療に使用するための本発明のＣＳＦ−１Ｒ抗体である。したがって本発明の別の実施態様は、歯周炎、ヒスチオサイトーシスＸ、骨粗鬆症、骨ページェット病（ＰＤＢ）、がん治療に起因する骨損失、人工関節周囲骨溶解、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、炎症性関節炎、及び炎症の治療に使用するための本発明のＣＳＦ−１Ｒ抗体である。
【００９２】
本発明の好ましい一実施態様では、がんは、リンパ腫（好ましくはＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））及びリンパ性白血病である。このようなリンパ腫及びリンパ性白血病は、例えばａ）濾胞性リンパ腫、ｂ）小型非開裂性細胞リンパ腫／バーキットリンパ腫（地方病性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫及び非バーキットリンパ腫を含む）ｃ）辺縁帯リンパ腫（節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織リンパ腫、ＭＡＬＴ）、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び脾性辺縁帯リンパ腫）、ｄ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ｅ）大細胞リンパ腫（Ｂ細胞びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、びまん性混合型細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、血管中心性肺Ｂ細胞リンパ腫を含む）ｆ）毛様細胞白血病、ｇ）リンパ球性リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ｈ）急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、ｉ）形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、ｊ）ホジキン病を含む。
【００９３】
さらなる一実施態様では、がんはＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。さらなる実施態様では、がんは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫、毛様細胞白血病、濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ＨＩＶ関連リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、又は中枢神経系原発リンパ腫である。
【００９４】
好ましい一実施態様では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、一実施態様ではＢ細胞びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）である。一実施態様では、方法は、ＤＬＢＬＣを有する個体に、本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて有効量のＣＳＦ−１Ｒ抗体を投与することを含み、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療が不成功であった。 一実施態様では、方法は、個体に対して後述するような少なくとも一の追加的な治療剤の有効量を投与することをさらに含む。本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせたＣＳＦ−１Ｒ抗体は、抗ＣＳＦ−１Ｒ／抗ＰＤ−Ｌ１組み合わせ単独として、又は治療における他の薬剤との組み合わせに追加して、使用することができる。一実施態様では、一又は複数の追加の治療剤は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド、デキサメタゾン、高用量シタラビン、シスプラチン及びベンダムスチンから選択される。
【００９５】
本発明の別の好ましい実施態様では、がんは多発性骨髄腫である。一実施態様では、方法は、多発性骨髄腫を有する個体に、本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて有効量のＣＳＦ−１Ｒ抗体を投与することを含み、ここで、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療は不成功であった。 
【００９６】
本発明の別の好ましい実施態様では、がんは固形腫瘍である。
【００９７】
本発明の別の好ましい実施態様では、がんは、メラノーマ、膀胱がん（ＵＣＢ）、又は肺がん（例えば非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん）である。本発明の別の好ましい実施態様では、がんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）又は頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。
【００９８】
本発明の別の好ましい実施態様では、がんは膀胱がん（ＵＣＢ）である。さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて本明細書に記載の有効量のＣＳＦ−１Ｒ抗体を投与することによって膀胱がん又は尿路上皮癌、例えば移行上皮癌（ＴＣＣ）を治療するための方法を提供し、ここで、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療は不成功であった。本実施態様のさらなる態様では、膀胱がんは、扁平上皮癌である。さらなる態様では、膀胱がんは、腺癌、小細胞癌及び肉腫からなる群より選択される。一実施態様では、方法は、膀胱がんを有する個体に、本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて有効量のＣＳＦ−１Ｒ抗体を投与することを含み、ここで、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療は不成功であった。このような一実施態様では、方法は更に、個体に対し、後述するような少なくとも一の追加的な治療剤の有効量を投与することを含む。本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせたＣＳＦ−１Ｒ抗体は、抗ＣＳＦ−１Ｒ／抗ＰＤ−Ｌ１組み合わせ単独として、又は治療における他の薬剤との組み合わせに追加して、使用することができる。例えば、ゲムシタビン、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン、ビンフルニン、パクリタキセル及びドセタキセルから選択される一又は複数の追加の治療剤が共投与されてもよい。
【００９９】
本発明の別の好ましい実施態様では、がんはメラノーマである。さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて本明細書に記載の有効量のＣＳＦ−１Ｒ抗体を投与することによってメラノーマを治療するための方法を提供し、ここで、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療は不成功であった。このような一実施態様では、方法は更に、個体に対し、後述するような少なくとも一の追加的な治療剤の有効量を投与することを含む。本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせたＣＳＦ−１Ｒ抗体は、抗ＣＳＦ−１Ｒ／抗ＰＤ−Ｌ１組み合わせ単独として、又は治療における他の薬剤との組み合わせに追加して、使用することができる。例えば、ＢＲＡＦ変異メラノーマ（例えばＶ６００変異メラノーマ）についてＢＲＡＦ阻害剤（ベムラフェニブ及びダブラフェニブ）及びＭＥＫ阻害剤（トラメチニブ及びコビメチニブ）から選択される一又は複数の追加の治療剤が、共投与されてもよい。
【０１００】
本発明の別の好ましい実施態様では、がんは肺がんである。一実施態様では、肺がんは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。一実施態様では、ＳＣＬＣは、小細胞癌（燕麦細胞がん）、混合小細胞／大細胞癌又は混合小細胞癌である。さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて本明細書に記載の有効量のＣＳＦ−１Ｒ抗体を投与することによって小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を治療するための方法を提供し、ここで、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療は不成功であった。このような一実施態様では、方法は更に、個体に対し、後述するような少なくとも一の追加的な治療剤の有効量を投与することを含む。本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせたＣＳＦ−１Ｒ抗体は、抗ＣＳＦ−１Ｒ／抗ＰＤ−Ｌ１組み合わせ単独として、又は治療における他の薬剤との組み合わせに追加して、使用することができる。例えば、エトポシド、白金化合物（シスプラチン又はカルボプラチン）、イリノテカン、トポテカン、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン）、アルキル化剤（シクロホスファミド又はイホスファミド）、ドキソルビシン、タキサン（ドセタキセル又はパクリタキセル）、及びゲムシタビンから選択される一又は複数の追加の治療剤が共投与されてもよい。一実施態様では、肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一実施態様では、ＳＣＬＣは、小細胞癌（燕麦細胞がん）、混合小細胞／大細胞癌又は混合小細胞癌である。さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて本明細書に記載の有効量のＣＳＦ−１Ｒ抗体を投与することによって非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療するための方法を提供し、ここで、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療は不成功であった。このような一実施態様では、方法は更に、個体に対し、後述するような少なくとも一の追加的な治療剤の有効量を投与することを含む。本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせたＣＳＦ−１Ｒ抗体は、抗ＣＳＦ−１Ｒ／抗ＰＤ−Ｌ１組み合わせ単独として、又は治療における他の薬剤との組み合わせに追加して、使用することができる。例えば、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、ニンテダニブ、ビンブラスチン、ペメトレキセド、アファチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、オシメルチニブ、ラムシルマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、アレクチニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ダコミチニブ、チバンチニブ、オナルツズマブ、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＥＧＦＲ陽性がんのためのエルロチニブ、及びＡＬＫ阻害剤、例えばＡＬＫ陽性がんのためのクリゾチニブ、アレクチニブから選択される一又は複数の追加の治療剤が共投与されてもよい。
【０１０１】
本発明の別の好ましい実施態様では、がんは、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて本明細書に記載の有効量のＣＳＦ−１Ｒ抗体を投与することによって頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を治療するための方法を提供し、ここで、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療は不成功であった。このような一実施態様では、方法は更に、個体に対し、後述するような少なくとも一の追加的な治療剤の有効量を投与することを含む。本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせたＣＳＦ−１Ｒ抗体は、抗ＣＳＦ−１Ｒ／抗ＰＤ−Ｌ１組み合わせ単独として、又は治療における他の薬剤との組み合わせに追加して、使用することができる。例えば、メトトレキサート、セツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、ドセタキセル及び５−フルオロウラシルから選択される一又は複数の追加の治療剤が、共投与されてもよい。
【０１０２】
本発明の好ましい別の実施態様では、がんは腎細胞癌（ＲＣＣ）である。一実施態様では、方法は、腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する個体に、本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて有効量のＣＳＦ−１Ｒ抗体を投与することを含み、ここで、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療は不成功であった。本明細書に記載されるようなアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせたＣＳＦ−１Ｒ抗体は、抗ＣＳＦ−１Ｒ／抗ＰＤ−Ｌ１組み合わせ単独として、又は治療における他の薬剤との組み合わせに追加して、使用することができる。例えば、ベバシズマブなどから選択される一又は複数の追加の治療剤が、共投与されてもよい。
【０１０３】
本明細書に記載の抗体は、好ましくは組み換え手段により生成される。そのような方法は当該技術分野において広く知られており、原核細胞及び真核細胞におけるタンパク質の発現、それに続く抗体ポリペプチドの単離、及び通常は薬学的に許容される純度への精製を含む。タンパク質発現について、軽鎖及び重鎖又はその断片をコードする核酸は、標準的な方法により発現ベクターに挿入される。発現は、適切な原核宿主細胞又は真核宿主細胞、例えばＣＨＯ細胞、ＮＳ０細胞、ＳＰ２／０細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＣＯＳ細胞、酵母、又は大腸菌細胞において実施され、抗体は、その細胞から（上清から又は細胞溶解後に）回収される。
【０１０４】
抗体の組み換え生成は、当該技術分野でよく知られており、例えば総説Ｍａｋｒｉｄｅｓ，Ｓ．Ｃ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．１７（１９９９）１８３−２０２；Ｇｅｉｓｓｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．８（１９９６）２７１−２８２；Ｋａｕｆｍａｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６（２０００）１５１−１６１；Ｗｅｒｎｅｒ，Ｒ．Ｇ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４８（１９９８）８７０−８８０に記載がある。
【０１０５】
抗体は、細胞全体に、細胞溶解物に、又は部分的に精製された形態若しくは実質的に純粋な形態で存在しうる。精製は、他の細胞成分又は他の夾雑物、例えば他の細胞核酸又はタンパク質を、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野で知られるその他の技術を含む標準的な技術により除去するために実施される。Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７）参照。
【０１０６】
ＮＳ０細胞における発現は、例えばＢａｒｎｅｓ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３２（２０００）１０９−１２３；Ｂａｒｎｅｓ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．７３（２００１）２６１−２７０に記載されている。一過性発現は、例えばＤｕｒｏｃｈｅｒ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．３０（２００２）Ｅ９に記載されている。可変ドメインのクローニングは、Ｏｒｌａｎｄｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６（１９８９）３８３３−３８３７；Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９（１９９２）４２８５−４２８９；Ｎｏｒｄｅｒｈａｕｇ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０４（１９９７）７７−８７に記載されている。好ましい一過性発現系（ＨＥＫ  ２９３）は、Ｓｃｈｌａｅｇｅｒ，Ｅ．−Ｊ．及びＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｋ．，Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３０（１９９９）７１−８３、並びにＳｃｈｌａｅｇｅｒ，Ｅ．−Ｊ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９４（１９９６）１９１−１９９に記載されている。
【０１０７】
本発明の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、発現ベクターコンストラクトが形成されるように、プロモーター配列、翻訳開始配列、定常領域配列、３’非翻訳領域配列、ポリアデニル化配列及び転写終結配列と組み合わせたものである。重鎖発現コンストラクト及び軽鎖発現コンストラクトを単一のベクターに組み込み、宿主細胞にコトランスフェクション、連続トランスフェクション又は別々のトランスフェクションを行い、次いでその宿主細胞を融合させて、両方の鎖を発現させる単一の宿主細胞を形成することができる。
【０１０８】
原核生物に適切な制御配列は、例えばプロモーター、任意選択的にオペレーター配列、及びリボソーム結合部位を含む。真核細胞は、プロモーター、エンハンサー、及びポリアデニル化シグナルを利用することが知られている。
【０１０９】
核酸は、別の核酸配列と機能的関係に置かれる場合、「動作可能に連結」されている。例えば、プレ配列又は分泌リーダーのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現するならば、ポリペプチドのＤＮＡに動作可能に連結されており；プロモーター又はエンハンサーは、配列の転写に影響を及ぼすならば、コード配列に動作可能に連結されており；又はリボソーム結合部位は、翻訳を容易にするように配置されているならば、コード配列に動作可能に連結されている。通常、「動作可能に連結」とは、連結されるＤＮＡ配列が連続しており、分泌リーダーの場合には、連続していて、かつリーディングフレームにあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは必ずしも連続している必要はない。連結は、簡便な制限部位におけるライゲーションによって達成される。そのような部位が存在しない場合は、慣行に従って、合成オリゴヌクレオチドアダプター又はリンカーが使用される。
【０１１０】
モノクローナル抗体は、例えばプロテインＡ−セファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析又はアフィニティークロマトグラフィーといった一般的な免疫グロブリン精製手順により、培地から適切に分離される。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡ及びＲＮＡは、一般的な手順を使用し、容易に単離及び配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、そのようなＤＮＡ及びＲＮＡの供給源としての機能を果たし得る。単離したら、ＤＮＡを発現ベクター内に挿入し、次いでこれらの発現ベクターを、そうしなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない宿主細胞、例えばＨＥＫ２９３細胞、ＣＨＯ細胞又は骨髄腫細胞内にトランスフェトし、宿主細胞において組換えモノクローナル抗体の合成を得る。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「細胞」、「細胞株」、及び「細胞培養物」という表現は互換的に用いられ、すべてのそのような名称は子孫を含む。したがって、「形質転換体」及び「形質転換細胞」という語は、初代の対象細胞と、導入回数に関係なく、これに由来する培養物とを含む。また、すべての子孫が、計画的な又は意図しない突然変異の影響で、ＤＮＡ量において正確に同一であるわけではない。元々の形質転換細胞においてスクリーニングしたものと同じ機能又は生物活性を有する変異体子孫が含まれる。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、組成物、例えば薬学的に許容される担体と共に製剤化された、本発明のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合部分のうちの一つ又はそれらの組み合わせを含有する薬学的組成物を提供する。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合する、あらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収／再吸収遅延剤等を含む。好ましくは、担体は、注射又は注入に適している。
【０１１４】
本発明の組成物は、当該技術分野において知られている多様な方法により投与され得る。当業者により認識されているように、投与経路及び／又は投与様式は、所望の結果に応じて変化するものである。
【０１１５】
薬学的に許容される担体は、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液若しくは分散液の調製用の滅菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で知られている。水の他に、担体は、例えば等張緩衝生理食塩水とすることができる。
【０１１６】
選択された投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物及び／又は本発明の薬学的組成物は、当業者に知られている一般的な方法により薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１１７】
本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、患者に対して毒性でなく（有効量）、特定の患者、組成物、及び投与様式に関して所望の治療的応答を達成するために効果的な有効成分の量を得るために、多様であってよい。選択された用量レベルは、使用される本発明の特定の組成物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、使用される特定の組成物と併用で用いられる他の薬物、化合物、及び／又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康状態、及び既往歴、並びに医学の技術分野において周知である同様の要因を含む多様な薬物動態因子に依存するであろう。
【０１１８】
用語「治療方法」又はこれと同義の用語は、例えばがんに適用される場合、患者におけるがん細胞の数を減少若しくは消滅させるように、又はがんの症状を緩和するように設計された手順又は一連の行為を指す。がん又は他の増殖性疾患の「治療方法」は、がん細胞若しくは他の疾患が実際に取り除かれること、細胞の数若しくは疾患が実際に低減されること、又はがん若しくは他の疾患の症状が実際に緩和されることを必ずしも意味しない。がんを治療する方法はしばしば、成功の可能性が低くても実施されるが、患者の病歴及び推定余命を考慮すると、それでも全体的に有利な作用過程を誘導するとみなされている。
【０１１９】
用語「との組み合わせ投与」又は「共投与」、又は「併用療法」又は「併用治療」は、例えば別個の製剤／用法としての（又は単一の製剤／用法としての）、本明細書に記載される抗ＣＳＦ−１Ｒと、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体とを指す。共投与は、同時であっても又は任意の順序で逐次的であってもよいが、両方（又はすべて）の活性剤がそれらの生物活性を同時に発揮する期間がある。共投与は、同時であるか又は逐次的（例えば連続的注入を通じて静脈内（ｉ．ｖ．））である。一実施態様では、共投与は同時である。一実施態様では、共投与は逐次的である。共投与は、同時であるか又は逐次的（例えば連続的注入を通じて静脈内（ｉ．ｖ．））である。
【０１２０】
それぞれの化合物の量又は併用量が研究者、獣医、医師又は他の臨床家が求める組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的奏功を引き出す量である「治療的有効量」（又は単に「有効量」）で抗体が患者に投与されることは、自明である。
【０１２１】
共投与の量及び共投与のタイミングは、治療される患者のタイプ（人種、性別、年齢、体重など）及び状態、並びに治療される疾患又は状態の重症度に依存する。前記抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体及び更なる薬剤は、単回で、又は一連の治療にわたって、例えば同日又は後日、患者に対して適切に共投与される。
【０１２２】
一実施態様では、このような追加の化学療法剤は、本明細書に記載される抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体及び本明細書に記載されるアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体と共に投与することができ、限定しないが、アルキル化剤を含む抗腫瘍性薬剤を含み、これには、ナイトロジェンマスタード、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル；ニトロソウレア類、例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、及びセムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）；テモダール（ＴＭ）（テモゾロマイド）、エチレンイミン／メチルメラミン、例えばトリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレン、チオホスホルアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン；トリアジン、例えばダカルバジン（ＤＴＩＣ）；葉酸アナログ、例えばメトトレキサート及びトリメトレキサート、ピリミジンアナログ、例えば５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン、プリンアナログ、例えば；６−メルカプトプリン、６−チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｍｎｅ）、アザチオプリン、Ｔ−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリトロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ）を含む代謝拮抗薬；抗有糸分裂薬、例えばパクリタキセル、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、及びビノレルビンを含むビンカアルカロイド、タキソテール、エストラムスチン、及びリン酸エストラムスチンを含む天然物；ピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド；抗生物質、例えばアクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、及びアクチノマイシン；酵素、例えばＬ−アスパラギナーゼ；生物学的応答修飾剤、例えばインターフェロン−アルファ、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；白金配位錯体、例えばオキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチン、アントラセンジオン、例えばミトキサントロン、置換尿素、例えばヒドロキシウレア、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）及びプロカルバジンを含むメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、例えばミトタン（ｏ、ｐ−ＤＤＤ）及びアミノグルテチミドを含む様々な薬剤；副腎皮質ステロイドアンタゴニスト、例えばプレドニゾンとその等価物、デキサメタゾン及びアミノグルテチミドを含むホルモン及びアンタゴニスト；ジェムザール（ＴＭ）（ゲムシタビン）、プロゲスチン、例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロテステロンアセテート及び酢酸メゲストロール；エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール等価物；抗エストロゲン、例えばタモキシフェン；テストステロンプロピオナート及びフルオキシメステロン／等価物を含むアンドロゲン；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ及びロイプロリド；及び非ステロイド性抗アンドロゲン、例えばフルタミドが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、脱メチル化剤（例えばビダーザ）及び転写抑制解除（ＡＴＲＡ）療法を含むがこれらに限定されないエピジェネティックなメカニズムを標的とする療法も、抗原結合タンパク質と組み合わせることができる。一実施態様では、化学療法剤は、タキサン（例えばパクリタキセル（タキソール））、ドセタキセル（タキソテール）、修飾されたパクリタキセル（例えばアブラキサン及びオパキシオ））、ドキソルビシン、スニチニブ（スーテント）、ソラフェニブ（ネクサバール）、及び他の多種キナーゼ阻害剤、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチン、エトポシド、ゲムシタビン、並びにビンブラスチンからなる群より選択される。一実施態様では、化学療法剤は、タキサン（例えばタキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテール）、修飾されたパクリタキセル（例えアブラキサン及びオパキシオ）からなる群より選択される。一実施態様では、追加的化学療法剤は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、イリノテカン又はオキサリプラチンから選択される。一実施態様では、化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）である。一実施態様では、化学療法剤は、５−フルオロウラシル及びオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）である。
【０１２３】
好ましい一実施態様では、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体と一緒に追加の化学療法剤は投与されない。
【０１２４】
アミノ酸配列の記載
配列番号１  重鎖可変ドメイン、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体  エマクツズマブ
配列番号２  軽鎖可変ドメイン、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体  エマクツズマブ
配列番号３  抗ＰＤ−Ｌ１抗体  アテゾリズマブの重鎖可変ドメイン  
配列番号４  抗ＰＤ−Ｌ１抗体  アテゾリズマブの軽鎖可変ドメイン  
配列番号５  抗ＰＤ−Ｌ１抗体  デュルバルマブの重鎖可変ドメイン
配列番号６  抗ＰＤ−Ｌ１抗体  デュルバルマブの軽鎖可変ドメイン
配列番号７  抗ＰＤ１抗体  ペンブロリズマブの重鎖可変ドメイン
配列番号８  抗ＰＤ１抗体  ペンブロリズマブペンブロリズマブの軽鎖可変ドメイン
配列番号９  抗ＰＤ１抗体  ニボルマブの重鎖可変ドメイン
配列番号１０  抗ＰＤ１抗体  ニボルマブの軽鎖可変ドメイン
配列番号１１  例示的なヒトＣＳＦ−１Ｒ（ｗｔ  ＣＳＦ−１Ｒ）
配列番号１２  ヒトＣＳＦ−１Ｒ細胞外ドメイン（ドメインＤ１〜Ｄ５）
配列番号１３  ヒトＣＳＦ−１Ｒ断片ドメインＤ１〜Ｄ３
配列番号１４  ヒトＣＳＦ−１Ｒ断片ドメインＤ４〜Ｄ５
配列番号１５  ヒトＣＳＦ−１Ｒ断片  ｄｅｌＤ４（細胞外ドメインのドメイン１，２，３及び５）
配列番号１６  例示的なヒトＣＳＦ−１  
配列番号１７  例示的なヒトＩＬ−３４
配列番号１８  例示的なヒトＰＤ−Ｌ１
配列番号１９  例示的なヒトＰＤ１
配列番号２０  ヒトカッパ軽鎖定常領域
配列番号２１  ＩｇＧ１に由来するヒト重鎖定常領域
配列番号２２  Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａで変異したＩｇＧ１に由来するヒト重鎖定常領域
配列番号２３  ＩｇＧ４に由来するヒト重鎖定常領域
配列番号２４  Ｓ２２８Ｐで変異したＩｇＧ４由来のヒト重鎖定常領域
配列番号２５  重鎖可変ドメイン、米国特許第８２６３０７９号の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体  １  
配列番号２６  軽鎖可変ドメイン、米国特許第８２６３０７９号の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体  １  
配列番号２７  重鎖、米国特許第８２６３０７９号の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体  １  
配列番号２８  軽鎖、米国特許第８２６３０７９号の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体  １
配列番号２９  抗ＰＤ−Ｌ１抗体  アベルマブの重鎖
配列番号３０  抗ＰＤ−Ｌ１抗体  アベルマブの軽鎖
【０１２５】
本発明の特定の実施態様を以下に記載する。
【０１２６】
１Ａ．
ａ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療が不成功であった、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療が不成功であった、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療
における使用のための、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体。
【０１２７】
１Ｂ．
ａ）がんが、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療時（及び／又は前治療後）に、疾患進行（一実施態様では、固形腫瘍に関するＲＥＣＩＳＴ１．１基準による進行性疾患（ＰＤ））を示した、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）（がんを患う）患者が、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療時（及び／又は前治療後）に、疾患進行を示した、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療
における使用のための、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体。
【０１２８】
２．ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のドメインＤ４又はＤ５に結合する、実施態様１に記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１２９】
３．抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１から６のいずれか一つに記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１３０】
４．
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
ａ）配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又はｂ）配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬを含む、
実施態様１に記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１３１】
５． 
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１に記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１３２】
６．併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、実施態様１から５のいずれか一つに記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１３３】
７．併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、実施態様１から５のいずれか一つに記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１３４】
８．
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が
配列番号２５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２６の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１に記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１３５】
９．不成功であった前治療が、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ治療であった（一実施態様では、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１３６】
１０．不成功であった前治療が、アテゾリズマブ治療であった（一実施態様では、アテゾリズマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１３７】
１１．不成功であった前治療が、デュルバルマブ又はアベルマブ治療であった（一実施態様では、デュルバルマブ又はアベルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１３８】
１２．不成功であった前治療が、ペンブロリズマブ又はニボルマブ治療であった（一実施態様では、ペンブロリズマブ又はニボルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１３９】
１３．組み合わせて使用されるアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、各サイクル１１００〜１３００ｍｇの用量（一実施態様では１２００ｍｇの用量）で投与される、実施態様１から１２のいずれか一つに記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１４０】
１４．抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が各サイクル９００〜１１００ｍｇの用量（一実施態様では１０００ｍｇの用量）で投与される、実施態様１から１３のいずれか一つに記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１４１】
１５．併用治療が、腫瘍増殖（又は腫瘍免疫などの免疫関連疾患）の治療又は進行遅延における使用のためのものである、実施態様１から１４のいずれか一つに記載の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１４２】
１６．併用療法が、Ｔ細胞活性などの免疫応答又は機能の刺激における使用のためのものである、実施態様１から１４のいずれか一つに記載の治療における使用のための抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体。
【０１４３】
本発明の特定の実施態様を以下に記載する。
【０１４４】
１Ａ．
ａ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療が不成功であった、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療が不成功であった、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療
における使用のための、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体を含む薬学的組成物又は医薬。
【０１４５】
１Ｂ．
ａ）がんが、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療時（及び／又は前治療後）に、疾患進行（一実施態様では、固形腫瘍に関するＲＥＣＩＳＴ１．１基準による進行性疾患（ＰＤ））を示した、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）（がんを患う）患者が、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療時（及び／又は前治療後）に、疾患進行を示した、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療
における使用のための、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体を含む薬学的組成物又は医薬。
【０１４６】
２．ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のドメインＤ４又はＤ５に結合する、実施態様１に記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１４７】
３．抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１から６のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１４８】
４．
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
ａ）配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又はｂ）配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬを含む、
実施態様１に記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１４９】
５．
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１に記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１５０】
６．併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、実施態様１から５のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１５１】
７．併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、実施態様１から５のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１５２】
８． 
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が
配列番号２５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２６の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１に記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１５３】
９．不成功であった前治療が、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ治療であった（一実施態様では、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１５４】
１０．不成功であった前治療が、アテゾリズマブ治療であった（一実施態様では、アテゾリズマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１５５】
１１．不成功であった前治療が、デュルバルマブ又はアベルマブ治療であった（一実施態様では、デュルバルマブ又はアベルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１５６】
１２．不成功であった前治療が、ペンブロリズマブ又はニボルマブ治療であった（一実施態様では、ペンブロリズマブ又はニボルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１５７】
１３．組み合わせて使用されるアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、各サイクル１１００〜１３００ｍｇの用量（一実施態様では１２００ｍｇの用量）で投与される、実施態様１から１２のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１５８】
１４．抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が各サイクル９００〜１１００ｍｇの用量（一実施態様では１０００ｍｇの用量）で投与される、実施態様１から１３のいずれか一つに記載の治療における薬学的組成物又は医薬。
【０１５９】
１５．併用療法が、腫瘍増殖（又は腫瘍免疫などの免疫関連疾患）の治療又は進行遅延における使用のためのものである、実施態様１から１４のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１６０】
１６．併用療法が、Ｔ細胞活性などの免疫応答又は機能の刺激における使用のためのものである、実施態様１から１４に記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１６１】
１７．がんが、メラノーマ、膀胱がん（ＵＣＢ）又は非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がんである、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１６２】
１８．がんが、膀胱がん（ＵＣＢ）又は非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がんである、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１６３】
１９．がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）又は頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の薬学的組成物又は医薬。
【０１６４】
本発明の特定の実施態様を以下に記載する。
【０１６５】
１Ａ． 
ａ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療が不成功であった、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療が不成功であった、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療
における使用のための医薬の製造におけるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体の使用。
【０１６６】
１Ｂ． 
ａ）がんが、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療時（及び／又は前治療後）に、疾患進行（一実施態様では、固形腫瘍に関するＲＥＣＩＳＴ１．１基準による進行性疾患（ＰＤ））を示した、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）（がんを患う）患者が、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療時（及び／又は前治療後）に、疾患進行を示した、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療
における使用のための医薬の製造におけるヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体の使用。
【０１６７】
２．ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のドメインＤ４又はＤ５に結合する、実施態様１に記載の使用。
【０１６８】
３．抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１から６のいずれか一つに記載の使用。
【０１６９】
４．
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
ａ）配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又はｂ）配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬを含む、
実施態様１に記載の使用。
【０１７０】
５． 
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１に記載の使用。
【０１７１】
６．併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、実施態様１から５のいずれか一つに記載の使用。
【０１７２】
７．併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、実施態様１から５のいずれか一つに記載の使用。
【０１７３】
８． 
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号２５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２６の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１に記載の使用。
【０１７４】
９．不成功であった前治療が、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ治療であった（一実施態様では、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の使用。
【０１７５】
１０．不成功であった前治療が、アテゾリズマブ治療であった（一実施態様では、アテゾリズマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の使用。
【０１７６】
１１．不成功であった前治療が、デュルバルマブ又はアベルマブ治療であった（一実施態様では、デュルバルマブ又はアベルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の使用。
【０１７７】
１２．不成功であった前治療が、ペンブロリズマブ又はニボルマブ治療であった（一実施態様では、ペンブロリズマブ又はニボルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の使用。
【０１７８】
１３．組み合わせて使用されるアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、各サイクル１１００〜１３００ｍｇの用量（一実施態様では１２００ｍｇの用量）で投与される、実施態様１から１２のいずれか一つに記載の使用。
【０１７９】
１４．抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が各サイクル９００〜１１００ｍｇの用量（一実施態様では１０００ｍｇの用量）で投与される、実施態様１から１３のいずれか一つに記載の使用。
【０１８０】
１５．併用療法が、腫瘍増殖（又は腫瘍免疫などの免疫関連疾患）の治療又は進行遅延における使用のためのものである、実施態様１から１４のいずれか一つに記載の使用。
【０１８１】
１６．併用療法が、Ｔ細胞活性などの免疫応答又は機能の刺激における使用のためのものである、実施態様１から１４のいずれか一つに記載の使用。
【０１８２】
１７．がんが、メラノーマ、膀胱がん（ＵＣＢ）又は非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がんである、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の使用。
【０１８３】
１８．がんが、膀胱がん（ＵＣＢ）又は非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がんである、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の使用。
【０１８４】
１９．がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）又は頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の使用。
【０１８５】
本発明の特定の実施態様を以下に記載する。
【０１８６】
１Ａ． 
ａ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療が不成功であった、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療が不成功であった、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療
のための、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する（有効量の）抗体を投与することを含む、治療方法。
【０１８７】
１Ｂ． 
ａ）がんが、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療時（及び／又は前治療後に、疾患進行（一実施態様では、固形腫瘍に関するＲＥＣＩＳＴ１．１基準による進行性疾患（ＰＤ））を示した、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）（がんを患う）患者が、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療時（及び／又は前治療後）に、疾患進行を示した、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療
のための、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する（有効量の）抗体を投与することを含む、治療方法。
【０１８８】
２．ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のドメインＤ４又はＤ５に結合する、実施態様１に記載の方法。
【０１８９】
３．抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１から６のいずれか一つに記載の方法。
【０１９０】
４． 
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
ａ）配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又はｂ）配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ、又はｃ）配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬを含む、
実施態様１に記載の方法。
【０１９１】
５． 
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１に記載の方法。
【０１９２】
６．併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、実施態様１から５のいずれか一つに記載の方法。
【０１９３】
７．併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、実施態様１から５のいずれか一つに記載の方法。
【０１９４】
８． 
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号２５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２６の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１に記載の方法。
【０１９５】
９．不成功であった前治療が、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ治療であった（一実施態様では、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の方法。
【０１９６】
１０．不成功であった前治療が、アテゾリズマブ治療であった（一実施態様では、アテゾリズマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の方法。
【０１９７】
１１．不成功であった前治療が、デュルバルマブ又はアベルマブ治療であった（一実施態様では、デュルバルマブ又はアベルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の方法。
【０１９８】
１２．不成功であった前治療が、ペンブロリズマブ又はニボルマブ治療であった（一実施態様では、ペンブロリズマブ又はニボルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の方法。
【０１９９】
１３．組み合わせて使用されるアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、各サイクル１１００〜１３００ｍｇの用量（一実施態様では１２００ｍｇの用量）で投与される、実施態様１から１２のいずれか一つに記載の方法。
【０２００】
１４．抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が各サイクル９００〜１１００ｍｇの用量（一実施態様では１０００ｍｇの用量）で投与される、実施態様１から１３のいずれか一つに記載の方法。
【０２０１】
１５．併用療法が、腫瘍増殖（又は腫瘍免疫などの免疫関連疾患）の治療又は進行遅延における使用のためのものである、実施態様１から１４のいずれか一つに記載の方法。
【０２０２】
１６．併用療法が、Ｔ細胞活性などの免疫応答又は機能の刺激における使用のためのものである、実施態様１から１４のいずれか一つに記載の方法。
【０２０３】
１７．がんが、メラノーマ、膀胱がん（ＵＣＢ）又は非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がんである、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の方法。
【０２０４】
１８．がんが、膀胱がん（ＵＣＢ）又は非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がんである、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の方法。
【０２０５】
１９．がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）又は頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の方法。
【０２０６】
本発明の特定の実施態様を以下に記載する。
【０２０７】
１Ａ． 
ａ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療が不成功であった、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療が不成功であった、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療
における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２０８】
１Ｂ． 
ａ）がんが、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療時（及び／又は前治療後）に、疾患進行（一実施態様では、固形腫瘍に関するＲＥＣＩＳＴ１．１基準による進行性疾患（ＰＤ））を示した、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体との組み合わせでのがんの治療、
又は
ｂ）（がんを患う）患者が、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療時（及び／又は前治療後）に、疾患進行を示した、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体との組み合わせでの、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者の治療
における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２０９】
２．ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のドメインＤ４又はＤ５に結合する、実施態様１に記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２１０】
３．抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１から６のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２１１】
４． 
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
ａ）配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又はｂ）配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬを含む、
実施態様１に記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２１２】
５．
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１に記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２１３】
６．併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、実施態様１から５のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２１４】
７．併用治療において、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、実施態様１から５のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２１５】
８． 
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号２５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２６の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
実施態様１に記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２１６】
９．不成功であった前治療が、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ治療であった（一実施態様では、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２１７】
１０．不成功であった前治療が、アテゾリズマブ治療であった（一実施態様では、アテゾリズマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２１８】
１１．不成功であった前治療が、デュルバルマブ又はアベルマブ治療であった（一実施態様では、デュルバルマブ又はアベルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２１９】
１２．不成功であった前治療が、ペンブロリズマブ又はニボルマブ治療であった（一実施態様では、ペンブロリズマブ又はニボルマブ単剤療法）、実施態様１から８のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２２０】
１３．組み合わせて使用されるアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、各サイクル１１００〜１３００ｍｇの用量（一実施態様では１２００ｍｇの用量）で投与される、実施態様１から１２のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２２１】
１４．抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が各サイクル９００〜１１００ｍｇの用量（一実施態様では１０００ｍｇの用量）で投与される、実施態様１から１３のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２２２】
１５．併用療法が、腫瘍増殖（又は腫瘍免疫などの免疫関連疾患）の治療又は進行遅延における使用のためのものである、実施態様１から１４のいずれか一つに記載のアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２２３】
１６．併用療法が、Ｔ細胞活性などの免疫応答又は機能の刺激における使用のためのものである、実施態様１から１４のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２２４】
１７．がんが、メラノーマ、膀胱がん（ＵＣＢ）又は非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がんである、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２２５】
１８．がんが、膀胱がん（ＵＣＢ）又は非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がんである、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【０２２６】
１９．がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）又は頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である、実施態様１から１６のいずれか一つに記載の治療における使用のためのアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体。
【実施例】
【０２２７】
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体のヒトＣＳＦ−１Ｒ断片ｄｅｌＤ４及びヒトＣＳＦ−１Ｒ細胞外ドメイン（ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤ）への結合の決定
国際公開第２０１１／０７００２４号の実施例４に記載されている通りに、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体のヒトＣＳＦ−１Ｒ断片ｄｅｌＤ４（配列番号１５）及びヒトＣＳＦ−１Ｒ細胞外ドメイン（ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤ）（配列番号１２）への結合を測定した。相対ユニット（ＲＵ）における結合シグナルの結果を以下に示す。
2020502231.tif 000003
【０２２８】
抗ＣＳＦ−１Ｒエマクツズマブは、ヒトＣＳＦ−１Ｒ細胞外ドメイン（ＣＳＦ−１Ｒ−ＥＣＤ）への結合を示したが、ＣＳＦ−１Ｒ断片ｄｅｌＤ４への結合は検出されなかった。
【０２２９】
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体のヒトＣＳＦ−１Ｒ断片Ｄ１−Ｄ３への結合の決定
国際公開第２０１１／０７００２４号の実施例１０に記載されている通りに、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体のｆ抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体及びヒトＣＳＦ−１Ｒ断片Ｄ１−Ｄ３（配列番号１３）への結合を測定した。結果を以下に示す。
2020502231.tif 000004
【０２３０】
ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１治療不成功後の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体とアンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせ：
抗腫瘍活性の意味での臨床的有効性を以下の通り評価する／評価した。
【０２３１】
最良総合結果。
【０２３２】
部分寛解＋完全寛解率として規定される、当初の実証の４週間以上後に繰り返し評価によって確定された全奏効率（ＯＲＲ）。
【０２３３】
最初の研究治療から最初の疾患進行又は死のどちらか先に生じるまでの期間として規定される、無増悪生存期間（ＰＦＳ）。
【０２３４】
実証された客観的奏功が初めに生じる時からあらゆる原因による進行又は死のどちらか先に生じる時までの期間として規定される、奏功機関（ＤＯＲ）。
【０２３５】
部分寛解率＋完全寛解率＋疾患安定率として規定される、臨床的有用率（ＣＢＲ）。
【０２３６】
最良総合結果、客観的奏功及び疾患進行は、治験担当者評価により、且つ従来のＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１及び修正されたＲＥＣＩＳＴ基準の両方を使用した中央判定により決定される。最新（サイクル１第１日の前６か月以内）の予備研究のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）（履歴ＣＴスキャン）の任意の提出は、入手可能である場合、非常に推奨される。このスキャンは、長期的な腫瘍増殖動態を決定するために、研究中に収集されたものと比較される。
【０２３７】
実施例１．１：尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）における抗ＰＤＬ１抗体治療不成功後の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体と抗ＰＤＬ１抗体の組み合わせ
本実施例は、２０１３年１０月にＵＢＣと診断された５２歳の男性患者の場合を示す。患者は、メトトレキサート、ビンブラスチン、アドリアマイシン及びＣＤＤＰの６サイクルを受けた。
【０２３８】
この治療下での進行性疾患により、患者は、臨床治験ＧＯ２９２９４（ＩＭｖｉｇｏｒ２１１）に含められ、合計７回の抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）（３週間毎に１２００ｍｇ）の点滴を受けた。患者は、継続した疾患進行（ＲＥＣＩＳＴ  １．１による進行性疾患（ＰＤ））を示し、治療を中断した。その後、患者は、臨床研究ＢＰ２９４２８に入り、３週間毎に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体エマクツズマブ（１０００ｍｇ）とアテゾリズマブ（１２００ｍｇ）の併用治療を受けた。このレジメンの下、抗ＰＤ−Ｌ１単剤療法には以前応答しなかった患者は、当初に部分寛解（ＲＥＣＩＳＴ  １．１によるＰＲ）を示し、続いて完全寛解（ＣＲ）を示した。結果を図１に示す。
【０２３９】
実施例１．２：尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）における抗ＰＤＬ１抗体治療不成功後の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体と抗ＰＤＬ１抗体の組み合わせ
本実施例は、２０１３年２月にＵＢＣと診断された６４歳の女性患者の場合を示す。この患者は、ゲムシタビン及びシスプラチンでのネオアジュバント治療；続く根治的膀胱切除術及びリンパ節除去；膀胱のアジュバント放射線両方（総累積線量：４５Ｇｙ）を３サイクル；転移性疾患の一次治療としてのメトトレキサートを６サイクル（最良ＲＥＣＩＳＴ応答：不明）；及び転移性疾患の二次治療としての抗ＰＤ−Ｌ１抗体（詳述なし）を２５サイクル受け、患者は完全寛解（ＲＥＣＩＳＴ  １．１によるＣＲ）となったが、最終的には進行性疾患を発症した。
【０２４０】
その後、患者は、臨床研究ＢＰ２９４２８に入り、３週間毎に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体エマクツズマブ（１０００ｍｇ）とアテゾリズマブ（１２００ｍｇ）の併用治療を受けた。このレジメンの下、患者は当初安定（ＳＤ）を示し、これは、続く腫瘍評価中にＰＲへさらに改善した。今日現在、患者は依然として研究ＢＰ２９４２８を続けている。結果を図２に示す。
【０２４１】
その後、患者は、臨床研究ＢＰ２９４２８に入り、３週間毎に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体エマクツズマブ（１０００ｍｇ）とアテゾリズマブ（１２００ｍｇ）の併用治療を受けた。このレジメンの下、患者は当初安定ＳＤを示し、これは、続く腫瘍評価中にＰＲへさらに改善した。今日現在、患者は依然として研究ＢＰ２９４２８を続けている。結果を図４に示す。
【０２４２】
実施例２：メラノーマにおける抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療不成功後の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせ
実施例１から４の記載に類似して、抗ＰＤ−Ｌ１治療（アテゾリズマブ（３週間ごとに１２００ｍｇ））下の進行を示す（ＲＥＣＩＳＴ  １．１による進行性疾患ＰＤ）メラノーマを患う患者は、３週間毎に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体エマクツズマブ（１０００ｍｇ）及びアテゾリズマブ（１２００ｍｇ）の併用治療を受ける。実施例１に記載のように、応答を決定する。
【０２４３】
実施例３：膀胱がん（ＵＢＣ）、肺がん又はメラノーマにおける抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療不成功後の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせ  
実施例１から４の記載に類似して、抗ＰＤ−Ｌ１治療（デュルバルマブ又はアベルマブ）下の進行を示す（ＲＥＣＩＳＴ  １．１による進行性疾患ＰＤ）膀胱がん（ＵＢＣ）、肺がん又はメラノーマを患う患者は、３週間毎に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体エマクツズマブ（１０００ｍｇ）及びアテゾリズマブ（１２００ｍｇ）の併用治療を受ける。実施例１から２に記載のように、応答を決定する。
【０２４４】
実施例４：膀胱がん（ＵＢＣ）、肺がん又はメラノーマにおける抗ＰＤ１抗体治療不成功後の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせ
実施例１から４の記載に類似して、抗ＰＤ１治療（ペンブロリズマブ又はニボルマブ）下の進行を示す（ＲＥＣＩＳＴ  １．１による進行性疾患ＰＤ）膀胱がん（ＵＢＣ）、肺がん又はメラノーマを患う患者は、３週間毎に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体エマクツズマブ（１０００ｍｇ）及びアテゾリズマブ（１２００ｍｇ）の併用治療を受ける。実施例１から３に記載のように、応答を決定する。
【０２４５】
実施例４．１：非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）における抗ＰＤ１抗体治療不成功後の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体と抗ＰＤＬ１抗体の組み合わせ
本実施例は、２０１６年１月にＮＳＣＬＣと診断された６２歳の男性患者の場合を示す。患者は、転移性疾患の一次治療としてのシスプラチン又はカルボプラチンとゲムシタビンを６サイクル（最良ＲＥＣＩＳＴ応答：ＰＲ）；及び転移性疾患の二次治療としてのニボルマブを１２サイクル受け、患者はＳＤとなったが、最終的には進行性疾患を発症した。
【０２４６】
その後、患者は、臨床研究ＢＰ２９４２８に入り、３週間毎に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体エマクツズマブ（１０００ｍｇ）とアテゾリズマブ（１２００ｍｇ）の併用治療を受けた。このレジメンの下、患者はＰＲを示した。結果を図３に示す。
【０２４７】
実施例４．２：非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）における抗ＰＤ１抗体治療不成功後の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体と抗ＰＤＬ１抗体の組み合わせ
本実施例は、２０１４年１月にＮＳＣＬＣと診断された６２歳の女性患者の場合を示す。当初、患者は脳及び肺の放射線療法を受けた。患者は、転移性疾患の一次治療としてのカルボプラチン及びペメトレキセドを１６サイクル及びペメトレキセドのみを１４サイクル（最良ＲＥＣＩＳＴ応答：ＳＤ）；及び転移性疾患の二次治療としてのペンブロリズマブを１２サイクル受け、患者はＳＤとなったが、最終的には進行性疾患を発症した。患者は、脳転移のための緩和的な放射線手術も受けた。
【０２４８】
実施例５：腎細胞癌（ＲＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）又はリンパ腫（例えばＢ細胞びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ））における抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療不成功後の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせ
実施例１から４の記載に類似して、抗ＰＤ−Ｌ１治療（アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ）下で進行を示す腎細胞癌（ＲＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）又はリンパ腫（例えばＢ細胞びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）を患う患者は、３週間毎に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体エマクツズマブ（１０００ｍｇ）及びアテゾリズマブ（１２００ｍｇ）の併用治療を受ける。実施例１から４に記載のように、応答を決定する。
【０２４９】
実施例６：腎細胞癌（ＲＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）又はリンパ腫（例えばＢ細胞びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ））における抗ＰＤ１抗体治療不成功後の抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせ
実施例１から４の記載に類似して、抗ＰＤ１治療（ペンブロリズマブ又はニボルマブ）下で進行を示す腎細胞癌（ＲＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）又はリンパ腫（例えばＢ細胞びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）を患う患者は、３週間毎に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体エマクツズマブ（１０００ｍｇ）及びアテゾリズマブ（１２００ｍｇ）の併用治療を受ける。実施例１から５に記載のように、応答を決定する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体を含む医薬であって、
ａ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤でのがんの前治療が不成功であったがん、を治療するための、
又は
ｂ）アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせでの、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体又はアンタゴニストＰＤ１抗体の群から選択されるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１阻害剤での患者の前治療が不成功であった、ＣＳＦ−１Ｒを発現するマクロファージ浸潤を有するがんを患う患者、を治療するための
医薬。
【請求項２】
ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のドメインＤ４又はＤ５に結合する、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
ａ）配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又はｂ）配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬを含む、
請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号１の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号３の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号４の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体がエマクツズマブであり、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ又はデュルバルマブである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が、
配列番号２５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号２６の軽鎖可変ドメインＶＬを含み、
アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、
配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含む、
請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
不成功であった前治療が、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ治療であった、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
不成功であった前治療が、アテゾリズマブ治療であった、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
不成功であった前治療が、デュルバルマブ治療であった、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
不成功であった前治療が、ペンブロリズマブ又はニボルマブ治療であった、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
組み合わせて使用されるアンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体が、各サイクル１１００〜１３００ｍｇの用量で投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体が各サイクル９００〜１１００ｍｇの用量で投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
併用療法が、腫瘍増殖の治療又は進行遅延における使用のためのものである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
併用療法が、Ｔ細胞活性などの免疫応答又は機能の刺激における使用のためのものである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
がんが、メラノーマ、膀胱がん（ＵＣＢ）又は非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がんである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
がんが、膀胱がん（ＵＣＢ）又は非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がんである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）又は頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。