【手続補正書】
【提出日】令和3年9月3日(2021.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号30に記載の野生型(WT)インターロイキン-18(IL-18)に対し少なくとも1個の突然変異を含む、インターロイキン-18(IL-18)バリアントポリペプチドを含む組成物であって、そのIL-18バリアントポリペプチドがIL-18受容体（IL-18R）に特異的に結合するとともに、IL-18結合タンパク質（IL-18BP）に対して実質的に減少した結合を示す組成物。
【請求項２】
前記IL-18バリアントペプチドが、野生型IL-18のIL-18BPに対する結合親和性の約10%以下の結合親和性でIL-18BPに結合する、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記IL-18バリアントペプチドが、10nM以上であるIL-18BPのKDを有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
インターロイキン-18(IL-18)バリアントペプチドを含む組成物であって、前記IL-18バリアントポリペプチドが、IL-18受容体(IL-18R)に特異的に結合し、配列番号89に記載のアミノ酸配列と85%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列番号30に記載のWT IL-18と比較して、前記IL-18バリアントポリペプチドが、IL-18結合タンパク質(IL-18BP)への結合減少を示す、組成物。
【請求項５】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、配列ID番号30に対し、Y1X、L5X、K8X、M51X、K53X、S55X、Q56X、P57X、G59X、M60X、E77X、Q103X、S105X、D110X、N111X、M113X、V153X、およびN155Xからなるグループから選択された少なくとも1個の突然変異を含み、ここで、Xが、何れかのアミノ酸を示す、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、配列ID番号30に対し、Y1H、Y1R、L5H、L5I、L5Y、K8Q、K8R、M51T、M51K、M51D、M51N、M51E、M51R、K53R、K53G、K53S、K53T、S55K、S55R、Q56E、Q56A、Q56R、Q56V、Q56G、Q56K、Q56L、P57L、P57G、P57A、P57K、G59T、G59A、M60K、M60Q、M60R、M60L、E77D、Q103E、Q103K、Q103P、Q103A、Q103R、S105R、S105D、S105K、S105N、S105A、D110H、D110K、D110N、D110Q、D110E、DUOS、D110G、N111H、N111Y、N111D、N111R、N111S、N111G、M113V、M113R、M113T、M113K、V153I、V153T、V153A、N155K、およびN155Hからなるグループから選択された少なくとも1個の突然変異を含む、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、配列ID番号30に対し、M51X、M60X、S105X、D110X、およびN111Xからなる群から選択された少なくとも1個の突然変異を含み、ここで、Xが、何れかのアミノ酸を示す、請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、突然変異M51X、M60X、S105X、D110X、およびN111Xを含み、ここで、51位のMが、T、K、D、E、R、またはNに突然変異し; 60位のMが、K、Q、L、またはRに突然変異し; 105位のSが、R、D、K、A、またはNに突然変異し; 110位のDが、H、K、N、Q、E、N、S、またはGに突然変異し; および110位のNが、H、D、Y、R、S、またはGに突然変異している、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、突然変異M51X、M60X、S105X、D110XおよびN111Xを含み、ここで、51位のMが、TまたはKに突然変異し; 60位のMが、KまたはLに突然変異し; 105位のSが、D、NまたはAに突然変異し; 110位のDが、K、N、S、またはGに突然変異し; および111位のNが、H、Y、GまたはRに突然変異している、請求項7に記載の組成物。
【請求項１０】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、配列ID番号30に対し、M51X、K53X、Q56X、D110X、およびN111Xからなる群から選択された少なくとも1個の突然変異を含み、ここで、Xが、何れかのアミノ酸を示す、請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、突然変異M51X、K53X、Q56X、D110X、およびN111Xを含み、ここで、51位のMが、R、RまたはKに突然変異し; 53位のKが、G、S、またはTに突然変異し; 56位のQが、E、A、R、V、G、K、またはLに突然変異し; 110位のDが、N、S、K、またはGに突然変異し;および111位のNが、R、S、G、またはDに突然変異している、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、突然変異M51X、K53X、Q56X、D110X、およびN111Xを含み、ここで、51位のMが、Kに突然変異し; 53位のKが、G、またはSに突然変異し; 56位のQが、G、R、またはLに突然変異し; 110位のDが、S、N、またはGに突然変異し; および111位のNが、GまたはRに突然変異している、請求項10に記載の組成物。
【請求項１３】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、配列ID番号34〜59、73〜91、191〜193のいずれか1つに記載のアミノ酸配列と85%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項１４】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、配列番号30に記載のアミノ酸と85%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項8〜9及び11〜12のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物のIL-18バリアントポリペプチドをコードする核酸を含む組成物。
【請求項１６】
(i) 免疫チェックポイント阻害剤；
(ii) PD-Ll、PDl、CTLA4、TIM3、TIGIT、LAG3、B7H3、B7H4、およびVISTAから選択された1つ以上のタンパク質を抑制する薬剤；
(iii) CD40アゴニスト、41BBアゴニスト、OX40アゴニスト、またはGITRアゴニスト;
(iv) がん細胞オプソニン化剤;
(v) CD19、CD20、CD22、CD24、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD44、CD45、CD47、CD51、CD52、CD56、CD62L、CD70、CD74、CD79、CD80、CD96、CD97、CD99、CD123、CD134、CD138、CD152 (CTLA-4)、CD200、CD213A2、CD221、CD248、CD276 (B7-H3)、B7-H4、CD279 (PD-1)、CD274 (PD-L1)、CD319、EGFR、EPCAM、17-1A、HER1、HER2、HER3、CD117、C-Met、HGFR、PDGFRA、AXL、TWEAKR、PTHR2、HAVCR2 (TIM3)、GD2ガングリオシド、MUC1、ムチンCanAg、メソテリン、エンドグリン、ルイス-Y抗原、CEA、CEACAM1、CEACAM5、CA-125、PSMA、BAFF、FGFR2、TAG-72、ゼラチナーゼB、グリピカン3、ネクチン-4、BCMA、CSF1R、SLAMF7、インテグリンαvβ3、TYRP1、GPNMB、CLDN18.2、FOLR1、CCR4、CXCR4、MICA、C242抗原、DLL3、DLL4、EGFL7、ビメンチン、フィブロネクチンエクストラドメイン-B、TROP-2、LRRC15、FAP、SLITRK6、NOTCH2、NOTCH3、テネイシン-3、STEAP1、およびNRP1から選択された1つ以上の抗原を標的とする薬剤；
(vi) IL-1、IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-33、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、およびTNFから選択されたサイトカイン;
(vii) TLR2、TLR4、TLR5、TLR7、およびTLR9から選択されるToll様受容体のアゴニスト;
(viii) インフラマソームのアゴニスト;
(ix) STING/cGAS経路のアゴニスト; および
(x) RIG-I経路のアゴニスト
から選択された1つ以上の薬剤をさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１７】
疾患または障害の治療または予防を必要としている対象でその疾患または障害を治療または予防する方法に用いるための請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疾患または障害が、がんであり、任意に、前記がんが、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）に対して抵抗性のがんであるか、またはMHCクラスIの発現が消えている腫瘍と関係しているがんである、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
前記IL-18バリアントポリペプチドが、以下から選択される少なくとも1つの他の薬剤と共に投与するために適している;
(a) 任意にPD-L1、PD1、CTLA4、TIM3、TIGIT、LAG3、B7H3、B7H4、またはVISTAを阻害する薬剤である、免疫チェックポイント阻害剤
(b) CD40アゴニスト、41BBアゴニスト、OX40アゴニスト、またはGITRアゴニスト;
(c) がん細胞オプソニン化剤;
(d) CD19、CD20、CD22、CD24、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD44、CD45、CD47、CD51、CD52、CD56、CD62L、CD70、CD74、CD79、CD80、CD96、CD97、CD99、CD123、CD134、CD138、CD152 (CTLA-4)、CD200、CD213A2、CD221、CD248、CD276 (B7-H3)、B7-H4、CD279 (PD-1)、CD274 (PD-L1)、CD319、EGFR、EPCAM、17-1A、HERl、HER2、HER3、CD117、C-Met、HGFR、PDGFRA、AXL、TWEAKR、PTHR2、HAVCR2 (TIM3)、GD2ガングリオシド、MUC1、ムチンCanAg、メソテリン、エンドグリン、ルイス-Y抗原、CEA、CEACAMl、CEACAM5、CA-125、PSMA、BAFF、FGFR2、TAG-72、ゼラチナーゼB、グリピカン3、ネクチン-4、BCMA、CSFIR、SLAMF7、インテグリンαvβ3、TYRP1、GPNMB、CLDN18.2、FOLR1、CCR4、CXCR4、MICA、C242抗原、DLL3、DLL4、EGFL7、ビメンチン、フィブロネクチンエクストラドメイン-B、TROP-2、LRRC15、FAP、SLITRK6、NOTCH2、NOTCH3、テネイシン-3、STEAPl、およびNRP1から選択された1つ以上の抗原を標的とする薬剤;
(e) 改変T細胞またはNK細胞;
(f) 腫瘍溶解性ウイルス;
(g) IL-1、IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-33、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、およびTNFから任意に選択されるサイトカイン;
(h) TLR2、TLR4、TLR5、TLR7、およびTLR9から任意に選択されるToll様受容体アゴニスト;
(i) インフラマソームのアゴニスト;
(j) STING/cGAS経路のアゴニスト; および
(k) RIG-I経路のアゴニスト、
請求項17または18のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも1つの他の薬剤が、前記IL-18バリアントポリペプチドとコンジュゲートされる、請求項17〜19のいずれか1項に記載の組成物。