【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年3月31日(2021.3.31)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物
【化１】
2019502650.tif 000001
［式中、
Ａは、抗ＥｒｂＢ２抗体であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌは、二価のリンカーであり；
Ｄは、式（Ｄ１）の細胞傷害性薬物又はその立体異性体に由来する細胞傷害性薬物基であり
【化２】
2019502650.tif 000002
（式中、
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｎ３であり；
Ｒ３は、Ｈ及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ６〜Ｃ１４アリールであり、前記アルキル、前記シクロアルキル及び前記アリールは、ハロゲンから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でそれぞれ置換される）；
ａは、２〜１０からなる群から選択される整数であり；
すべての細胞傷害性薬物基は、抗体の軽鎖にコンジュゲートされる］。
【請求項２】
抗ＥｒｂＢ２抗体が、抗ヒトＥｒｂＢ２抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物。
【請求項３】
抗ヒトＥｒｂＢ２抗体の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３が、それぞれ、トラスツズマブの重鎖及び軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３である、請求項２に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物。
【請求項４】
抗ＥｒｂＢ２抗体が、ヒト化抗体又は完全ヒト抗体である、請求項２又は３に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物。
【請求項５】
抗ＥｒｂＢ２抗体が、トラスツズマブであり、任意選択でトラスツズマブの重鎖の末端のＬｙｓ残基が欠失している、請求項４に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物。
【請求項６】
ＹがＣＲ１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物。
【請求項８】
ａが２、３又は４である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物。
【請求項９】
Ｌが、
【化３】
2019502650.tif 000003
2019502650.tif 000004
2019502650.tif 000005
2019502650.tif 000006
2019502650.tif 000007
2019502650.tif 000008
［式中、ｍ及びｎはそれぞれ、各出現につき１、２、３、４、５又は６である］
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物。
【請求項１０】
抗体−薬物コンジュゲートが、Ｉ−１
【化４】
2019502650.tif 000009
［式中、Ａは、トラスツズマブである］
である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物。
【請求項１１】
（１）式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化５】
2019502650.tif 000010
［式中、Ｄ、Ｌ、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）について、請求項１〜１０のいずれか一項で定義された通りである］
を調製するステップと；
（２）ステップ（１）から得られた式（Ｉ−Ａ）の化合物を活性化することにより式（Ｉ−Ａ−Ｇ）の化合物
【化６】
2019502650.tif 000011
［式中、Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＮＲＲ’、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）ＲＲ’、ＲＳＯ２−Ｏ−及び
【化７】
2019502650.tif 000012
からなる群から選択され、各出現につきＲ及びＲ’はそれぞれ、独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０個の環員を有するヘテロシクリル、又はフェノキシであり、アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びフェノキシはそれぞれ、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５〜８個の環員を有するヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の環員を有するヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で独立に置換される］
を得るステップと；
（３）ステップ（２）から得られた式（Ｉ−Ａ−Ｇ）の化合物を、抗ＥｒｂＢ２抗体とコンジュゲートすることにより、異なるａ値を有する様々な抗体−薬物コンジュゲートの混合物を得るステップと；
（４）イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー及び親和性クロマトグラフィーからなる群から選択される１種又は複数のクロマトグラフ法によって、ステップ（３）から得られた混合物を精製することにより、抗体−薬物コンジュゲートを得るステップと
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートの調製方法。
【請求項１２】
Ｇは、−ＯＮＲＲ’及び−ＯＰ（Ｏ）ＲＲ’からなる群から選択され、各出現につきＲ及びＲ’はそれぞれ、独立に、フェノキシである、請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１３】
ステップ（２）における式（Ｉ−Ａ−Ｇ）の化合物が、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、ペンタフルオロフェノールと反応させることにより、形成される式（Ｉ−Ｂ）の化合物：
【化８】
2019502650.tif 000013
［式中、Ｄ、Ｌ、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）について請求項１〜１０のいずれか一項で定義された通りであり、反応は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び／又はジクロロメタンを用いて行われる］
である、請求項１１又は１２に記載の調製方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含み、１種若しくは複数の他の抗がん剤を、任意選択でさらに含む、医薬組成物。
【請求項１５】
固形製剤、半固形製剤、液体製剤又は気体製剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物を含む、医薬品製剤。
【請求項１６】
がんを予防又は治療するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物、請求項１４に記載の医薬組成物、或いは請求項１５に記載の医薬品製剤。
【請求項１７】
がんが、乳がん、胃がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、肝がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、腎がん、結腸がん、甲状腺がん、膵がん又は膀胱がんからなる群から選択される、がんを予防又は治療するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物、請求項１４に記載の医薬組成物、或いは請求項１５に記載の医薬品製剤。
【請求項１８】
がんが、ＥｒｂＢ２−過剰発現乳がんである、がんを予防又は治療するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその立体異性体、或いは前述のものの溶媒和物、請求項１４に記載の医薬組成物、或いは請求項１５に記載の医薬品製剤。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
【図１】未精製の抗体−薬物コンジュゲートＩ−１のＨＩＣ−ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図２】抗体−薬物コンジュゲートＩ−１のＨＩＣ−ＵＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図３】抗体−薬物コンジュゲートＩ−１及びトラスツズマブの重複する減少した逆相クロマトグラムを示す図である。
【図４】同じ条件下の抗体−薬物コンジュゲートＩ−１及びトラスツズマブのプロテアーゼ加水分解後に得られたペプチドマッピングを示す図である。
【図５】未精製の抗体−薬物コンジュゲートＩ−２のＨＩＣ−ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図６】抗体−薬物コンジュゲートＩ−２のＨＩＣ−ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図７】抗体−薬物コンジュゲートＩ−２及びトラスツズマブの重複する減少した逆相クロマトグラムを示す図である。
【図８】同じ条件下の抗体−薬物コンジュゲートＩ−２及びトラスツズマブのプロテアーゼ加水分解後に得られたペプチドマッピングを示す図である。
【図９】未精製の抗体−薬物コンジュゲートＩ−３のＨＩＣ−ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図１０】抗体−薬物コンジュゲートＩ−３のＨＩＣ−ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図１１】抗体−薬物コンジュゲートＩ−３及びトラスツズマブの重複する減少した逆相クロマトグラムを示す図である。
【図１２】同じ条件下の抗体−薬物コンジュゲートＩ−３及びトラスツズマブのプロテアーゼ加水分解後に得られたペプチドマッピングを示す図である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７８】
第２の態様では、本発明は、
（１）式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化１２】
2019502650.tif 000014
［式中、Ｄ、Ｌ、Ｘ及びＹは、上記の式（Ｉ）において定義される通りである］
を調製するステップと；
（２）ステップ（１）から得られた式（Ｉ−Ａ）の化合物を活性化することにより式（Ｉ−Ａ−Ｇ）の化合物
【化１３】
2019502650.tif 000015
［式中、
Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＮＲＲ’、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）ＲＲ’、ＲＳＯ２−Ｏ−及び
【化１４】
2019502650.tif 000016
からなる群から選択され、各出現につきＲ及びＲ’はそれぞれ、独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０個の環員を有するヘテロシクリル、又はフェノキシであり、アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びフェノキシはそれぞれ、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５〜８個の環員を有するヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０個の環員を有するヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で独立に置換される］
を得るステップと；
（３）ステップ（２）から得られた式（Ｉ−Ａ−Ｇ）の化合物を、抗ＥｒｂＢ２抗体又はその活性がある断片若しくは変異体とコンジュゲートすることにより、異なる値を有する様々な抗体−薬物コンジュゲートの混合物を得るステップと；
（４）イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー及び親和性クロマトグラフィーからなる群から選択される１種又は複数のクロマトグラフ法によって、ステップ（３）から得られた混合物を精製することにより、抗体−薬物コンジュゲートを得るステップと
を含む、第１の態様の抗体−薬物コンジュゲートの調製方法を提供する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９６】
室温で、化合物Ｄ−０（１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＣ（１．１当量）、ＨＯＡｔ（１．１当量）及び４−（３−アジド−２−アミノプロピル）アニリン（１．５当量）を、連続的に加えた。反応混合物を、室温で８時間撹拌し、次いで、水（６００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×３）を加えた。抽出後、有機相を収集し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、中間体Ｄ−１を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４６】
腫瘍増殖阻害ＴＧＩ（％）を、抗体−薬物コンジュゲートの抗腫瘍効果を評価するために、以下の方程式で算出した。
ＴＧＩ（％）＝［１−（ＶＴｅ−ＶＴｓ）／（ＶＣｅ−ＶＣｓ）］×１００％
式中、ＶＴｅ：観測の終了時の治療群の平均腫瘍容積
ＶＴｓ：投与時の治療群の平均腫瘍容積
ＶＣｅ：観測の終了時の対照群の平均腫瘍容積
ＶＣｓ：投与時の対照群平均腫瘍容積
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５３】
実施例８．抗体−薬物コンジュゲートＩ−３の注射用の凍結乾燥粉末の調製
以下の表中の物質を用いて、抗体−薬物コンジュゲートＩ−３の注射用の凍結乾燥粉末を調製した。
【表９】
2019502650.tif 000017
調製方法：
１．  Ｌ−ヒスチジン３．２ｇ、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩４．９５ｇ、トレハロース二水和物２００ｇ及びＴｗｅｅｎ  ２０  ０．９ｇを、注射用水と一緒に一定容量の１０Ｌに加え、撹拌しながら溶解した。溶液を、無菌のろ過後に配合物緩衝液として用いた。抗体−薬物コンジュゲートＩ−３  ２０ｇを含有する量に相当する原液の量を、後者と交換するために配合物緩衝液で、限外ろ過し、次いで、１０００ｍｌまで濃縮した。
２．  １から得られた溶液を、滅菌のために０．２２μｍ膜によりろ過した。
３．  ろ液を、バイアル中に注ぎ、凍結乾燥して、注射用の凍結乾燥粉末を得た。検査後、適格な生成物を充てんした。