【手続補正書】
【提出日】令和2年12月22日(2020.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物；
【化１】
2020510041.tif 000001
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、シアノ基であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル；Ｃ３〜５シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルＣ１〜６アルキルであり；
またはＲ４およびＲ５は一緒になって、置換されていないか、もしくは１個以上のＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルまたはアミノ基である］
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、シアノ基であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル；Ｃ３〜５シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルまたはアミノ基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、シアノ基であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、置換されていないか、もしくは１個以上のＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルまたはアミノ基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
【請求項４】
Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、イソプロピルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の群：
（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−［（８Ｓ）−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−［（８Ｒ）−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−｛６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−｛６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−｛６−エチル−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−｛６−エチル−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５，６−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛５−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−２，６，７−トリアザトリシクロ［７．５．０．０３，７］テトラデカ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛５−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１１−オキサ−２，６，７−トリアザトリシクロ［７．４．０．０３，７］トリデカ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−メチル−１−｛５−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１２−オキサ−２，６，７−トリアザトリシクロ［７．４．０．０３，７］トリデカ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［３−シアノ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［３−シアノ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［６−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法において、
工程１）式（ＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体または式（ＩＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体：
【化２】
2020510041.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（Ｉ）の化合物について上で定義したものを意味する］
を、式（ＩＶ）：
【化３】
2020510041.tif 000003
［式中、Ｒ３は、前記式（Ｉ）の化合物について上で定義したものを意味する］
のアセトニトリル誘導体と反応させ、次いで、
工程２）こうして得られた式（Ｖ）：
【化４】
2020510041.tif 000004
のアシルアセトニトリル誘導体を、
２ａ）ヒドラジン水和物と反応させて式（ＶＩ）：
【化５】
2020510041.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、上で定義したものを意味し、Ｒ３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基である］
の化合物を提供するか、または
２ｂ）オルトギ酸トリメチルと反応させて式（ＸＩＶ）：
【化６】
2020510041.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、上で定義したものを意味し、Ｒ３は、シアノ基である］のマロノニトリル誘導体を提供し、この誘導体をヒドラジン水和物と反応させて式（ＶＩ）：
【化７】
2020510041.tif 000007
の化合物を提供し、次いで、
工程３）２ａ）または２ｂ）に記載される前記工程に従って得られた前記式（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の意味は、前記式（Ｉ）について上に記載している］の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2020510041.tif 000008
［式中、Ｒ４およびＲ５は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のアシル酢酸エステル誘導体と反応させ、次いで、
工程４）こうして得られた式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2020510041.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
の化合物を塩素化して式（ＩＸ）：
【化１０】
2020510041.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のクロロ誘導体を得て、
工程５）後者を、
５ｃ）式（Ｘ）：
【化１１】
2020510041.tif 000011
［式中、Ｒ６は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のニペコチン酸誘導体と反応させ、得られた前記式（Ｉ）の誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって前記式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩に変換することができ、または
５ｄ）式（ＸＩ）：
【化１２】
2020510041.tif 000012
［式中、Ｒ６は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のそのアルカリ金属塩と反応させ、得られた前記式（Ｉ）の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を、場合により、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって前記式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩に変換することができ、または
５ｅ）式（ＸＩＩ）：
【化１３】
2020510041.tif 000013
［式中、Ｒ６は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のニペコチン酸エステル誘導体と反応させて式（ＸＩＩＩ）：
【化１４】
2020510041.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のエステル誘導体を提供し、最終的に後者を強塩基または強酸で鹸化し、得られた前記式（Ｉ）の誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を、場合により、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって前記式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩に変換することができる、ことを特徴とする方法。
【請求項７】
有効成分として請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と１つ以上の治療効果のある共薬剤とを含む、組み合わせ物。
【請求項９】
有効成分として請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物ならびにその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩と薬学的に許容される賦形剤とを混合することを特徴とする、ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター効果を有する医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
【請求項１１】
ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性に関連する障害の治療または予防のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記障害が、精神障害（不安、パニック障害、心的外傷後障害、うつ病、統合失調症など）、神経発達障害（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、脆弱Ｘ症候群など）、認知障害、てんかん、痙縮、骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、本態性振戦、疼痛（神経障害性疼痛、内臓痛、変形性関節症）、薬物乱用（コカイン、ニコチン、アルコール）、肥満、過食、喘息、咳、尿失禁、胃食道逆流症、一過性下部食道括約筋弛緩、過敏性腸症候群の群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１つ以上の治療効果のある共薬剤とともに用いられる、請求項７、１１または１２に記載の医薬組成物。