【手続補正書】
【提出日】令和3年10月15日(2021.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４７】
【表２】
2020537658.tif 000001
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
その全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、及び同位体変種、並びに塩を含む一般式(I)の化合物:
（化１）
2020537658.tif 000002
（式中、
X-は、アニオンであり;
R1は、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、又は-S(C1-3アルキル)であり；
R2は、H又はNH2であり；
R3及びR4の各々は、独立してC1-10アルキルであり、ここで1つ以上の-CH2-基は、隣接-CH2-基がそのように置き換えられないならば、任意に、-O-、-S-又は-NR5-により置き換えられ、かつこれは、ハロ、-OR6、-SR6、-NR6R7、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR6及び-C(O)NR6R7から選択された1つ以上の置換基により任意に置換され；
ここで、R5、R6及びR7の各々は、独立して、H又はC1-4アルキルから選択され；
L1は：
-Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-、-Z1Q1OQ2OQ3-；
-OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-、-OQ1Q2Z1Q3Z2-、-OZ1Q1OQ2OQ3-；
-NR8Z1-、-NR8Q1-、-NR8Z1Q1-、-NR8Q1Z1-、-NR8Z1Q1Z2-、-NR8Q1Q2-、-NR8Q1Q2Z1-、-NR8Q1Q2Z1Q3Z2-、-NR8Z1Q1OQ2OQ3-；
-Z1NR8Z2-、-Q1Z1NR8Z2-、-Z1NR8Z2Q1-、-Q1Z1NR8Z2Q2Z3-；
-Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-、-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-；
-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Q1-、-C(O)NR8Z1Q1-、-C(O)NR8Z1Q1Z2-、-C(O)NR8Q1Z1-、-C(O)NR8Q1Q2-、-C(O)NR8Q1Q2Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-、-C(O)NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-C(O)NR8Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Q1Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-；
-Z1C(O)NR8Z2-、-Z1C(O)NR8Q1-、-Z1C(O)NR8Z2Q1-、-Z1C(O)NR8Q1Z2-、-Z1C(O)NR8Q1Q2-、-Z1C(O)Q1-、-Z1C(O)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Q2-、-Z1C(O)NR8Q1Q2Z2-；
-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-；
-Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-、Q1C(O)Q2Q3Z1-；
-C(=NR10)NR8Z1-、-C(=NR10)NR8Q1-、-C(=NR10)NR8Z1Q1-、-C(=NR10)NR8Z1Q1Z2-、-C(=NR10)NR8Q1Z1-、-C(=NR10)NR8Q1Q2-、C(=NR10)NR8Q1Q2Z1-であり；（式中、
Z1、Z2及びZ3の各々は独立して、C1-12 アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレンであり、そのいずれかは、1つ以上のハロ、OH、C(O)NR11R12、C(O)OR11又はNR11R12により任意に置換され；
R11及びR12の各々は独立して、H又はC1-6アルキルであり；
Q1、Q2及びQ3の各々は独立して、いずれもハロ、OH、C(O)NR11R12、C(O)OR11もしくはNR11R12、又はシクロアルキル及びヘテロシクリル基についてはオキソから選択される1つ以上の置換基（式中、R11及びR12は、先に定義された通りである）で任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
nは、1〜6であり;
R8及びR9の各々は独立して、H又は1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-12アルキルから選択されるか、又は 
1つのR8及び1つのR9又は2つのR9基が、窒素原子に結合している場合、それらは、該窒素原子と一緒になって結合してN、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよく;
R10は、H又はC1-6アルキルである）。
（態様２）
一般式(IA)の化合物：
（化２）
2020537658.tif 000003
（式中、R1、R2、R3、R4、L1、及びX-は、一般式(I)に対して定義された通りである）
であるか;
又は一般式(IB)の化合物:
（化３）
2020537658.tif 000004
（式中、R1、R2、R3、R4、L1 、及びX-は、一般式(I)に対して定義された通りである）
である、態様1記載の化合物。
（態様３）
R1が、ハロ又はエチルメチルである、態様1又は2記載の化合物。
（態様４）
R2が、NH2である、態様1〜3のいずれか一項記載の化合物。
（態様５）
R3及びR4の一方又は両方が、メチル、エチル、ベンジル、ピリジルメチル、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2OHもしくはCH2CH2NH2であるか；又は
R3及びR4の両方が、C1-10アルキル、より好適にはR3及びR4の両方が、C1-6アルキル、例えば、メチル、エチルもしくはn-プロピル、特にエチルであるか；又は
R3及びR4の少なくとも一方が、-CH2CH2OCH2CH2OHもしくは-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OHである、態様1〜4のいずれか一項記載の化合物。
（態様６）
L1が:
-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-；
-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Q1-、-C(O)NR8Z1Q1-、-C(O)NR8Z1Q1Z2-、-C(O)NR8Q1Z1-、-C(O)NR8Q1Q2-、-C(O)NR8Q1Q2Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-、-C(O)NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-C(O)NR8Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Q1Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-：である、態様1〜5のいずれか一項記載の化合物。
（態様７）
L1が:
-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-である、態様6記載の化合物。
（態様８）
L1が、-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-であり、並びにQ1が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはピペラジン-1-イルであるか；又は
L1が、-Q1C(O)Q2-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Q2Q3Z1-であり、及びQ2が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはピペラジン-1-イルである、態様1〜5のいずれか一項記載の化合物。
（態様９）
L1が：
（化４）
2020537658.tif 000005
から選択される-Q1Q2-又は-Q2Q3-部位、例えば、
（化５）
2020537658.tif 000006
などである（式中、a及びbは、残りの分子への連結を示す)、態様1〜5のいずれか一項記載の化合物。
（態様１０）
以下の塩：
6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム；
2-{[(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム；
6-[4-({ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボニル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム；
6-[(3R)-3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピロリジン-1-カルボニル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム；
6-[(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エチル)カルバモイル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム；
2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-6-{[(14S,15R,16R,17R)-14,15,16,17,18-ペンタヒドロキシ-12-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]-3,6,9-トリオキサ-12-アザオクタデカン-1-イル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム；
6-({2-[4'-(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバモイル)-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム：
（式中、対イオンは、態様1で定義されるアニオンX-である）から選択される、態様1記載の化合物。
（態様１１）
態様1〜10のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法であって:
i.  一般式(I)の化合物（式中、L1は、-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-；
-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Q1-、-C(O)NR8Z1Q1-、-C(O)NR8Z1Q1Z2-、-C(O)NR8Q1Z1-、-C(O)NR8Q1Q2-、-C(O)NR8Q1Q2Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-、-C(O)NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-C(O)NR8Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Q1Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3-又は-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-；
-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-である）
を、一般式(II)の化合物：
（化６）
2020537658.tif 000007
（式中、R1、R2、R3及びR4は、態様1に定義された通りであり、かつY-は、一般式(I)のアニオンX-と同じ又は異なるものであってよいアニオンである）
と、一般式(III)の化合物又は一般式(IIIa)の保護された化合物：
（化７）
2020537658.tif 000008
（式中、L2は：
-Q1-、-Q1Z1-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1NR8C(O)Z1-、-Q1NR8C(O)Z1Q2-、-Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-又は-Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-であり；
ここで、Q1は、含窒素ヘテロシクリルであり、その結果L2-H結合は、環窒素原子と水素原子の間の結合であるか；又は
-NR8Z1-、-NR8Q1-、-NR8Z1Q1-、-NR8Z1Q1Z2-、-NR8Q1Z1-、-NR8Q1Q2-、-NR8Q1Q2Z1-、-NR8Z1Q1Q2Z2-、-NR8(CH2CH2O)nZ1- -NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-NR8Z1NR9Z2-、-NR8Q1Z1NR9Z2-、-NR8Z1Q1OQ2OQ3-もしくは-NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-；又は
-OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Z1-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-；
であり、ここでQ1及びQ2は、一般式(I)に定義された通りである）
と共に、反応させること；並びに
一般式(IIIa)の化合物が使用される場合、酸による処理により脱保護し、糖部位上のアセタール保護基を除去すること：
ii.  一般式(IV)の化合物：
（化８）
2020537658.tif 000009
（式中、R1及びR2は、態様1に定義された通りである）
を、一般式(XXI)の化合物：
（化９）
2020537658.tif 000010
（式中、R3及びR4は、態様1に定義された通りであり、Y-は、一般式(II)のY-と同じ又は異なってよいアニオンであり、並びにL1は、態様1に定義された通りである）
と反応させること：
を含む、前記方法。
（態様１２）
医薬における使用のための、態様1〜10のいずれか一項記載の化合物。
（態様１３）
ENaCにより媒介される疾患又は病態の治療又は予防における使用のための、態様1〜10のいずれか一項記載の化合物。
（態様１４）
ENaCにより媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の態様1〜10のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
（態様１５）
ENaCにより媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための医薬品の調製における、態様1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
（態様１６）
前記ENaCにより媒介される疾患又は病態が、呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼部の病態から選択される、態様13記載の使用のための化合物、態様14記載の方法又は態様15記載の使用。
（態様１７）
前記呼吸器の疾患又は病態が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症、及び喘息から選択され；前記皮膚の病態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び魚鱗癬から選択され；かつ、前記眼部の病態が、ドライアイ疾患である、態様16記載の使用のための化合物、方法又は使用。
（態様１８）
態様1〜10のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
（態様１９）
呼吸器の疾患又は病態の治療における同時、連続的、又は個別の使用のための複合製剤としての、態様1〜10のいずれか一項記載の化合物、及び呼吸器病態の治療又は予防に有用な追加の薬剤を含む製品であって、該追加の活性薬剤が：
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、又はH4受容体アンタゴニスト；
ドルナーゼアルファ;
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド；
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト；並びに
抗生物質：
から選択される、前記製品。