【手続補正書】
【提出日】平成16年3月26日(2004.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】塩酸ファスジル注射剤
【特許請求の範囲】
【請求項１】波長３５０ｎｍの光の透過率が１０％以下である容器に充填した塩酸ファスジル水溶液注射剤。
【請求項２】容器が、波長３５０ｎｍの光の透過率が１０％以下である着色性アンプルである請求項１記載の水溶液注射剤。
【請求項３】容器が、波長３５０ｎｍの光の透過率が１０％以下である被覆材で被覆されたアンプル、バイアルまたはシリンジである請求項１記載の水溶液注射剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は光安定性が良好な塩酸ファスジル水溶液注射剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
塩酸ファスジルは脳組織の機能、状態の障害及びそれに伴う症状、後遺症を予防、改善し、もしくは当該障害の進行を穏やかにする薬剤として有望であり、特に、脳代謝機能の変化と関連する脳機能障害の予防、改善、さらには、脳細胞の壊死、脱落と関連する脳機能障害の予防、改善にも有望な薬物として開発されている。
【０００３】
本薬物は経口投与剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の形態で、また、非経口投与剤としては水溶液アンプル剤の形態で医薬品として製造できる。これらの製剤化例としては特開平２−２５６６１７号公報の実施例７で示され、（２）無菌注射剤の項では２ｍｌアンプル剤の調製例が示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、そのような塩酸ファスジルアンプル剤は光安定性が不良で、太陽光さらには蛍光灯の３０００Ｌｕｘ程度の光によっても徐々に内容液が褐色に変化することが判明した。この光による変化を防止するため、塩酸ファスジルアンプル剤を光が全く透過しない容器に収納して商品化することも考えられるが、製造の手間やコスト高となり、また、中身が全く見えないということから、製品検査さらにユーザーの内容物確認に支障をきたしてしまう。
【０００５】
そこで本発明者らは、塩酸ファスジル水溶液注射剤の光に対する安定性を確保し、さらに内容液等が確認できる商品を提供することを課題として鋭意研究した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
発明者らは、塩酸ファスジルの光変化に関する調査研究や、多くの光遮光剤の性能を調査した。その結果、治療薬として適切な塩酸ファスジル水溶液が、紫外線の照射を受けると塩酸ファスジル自体の分解は極めてわずかであるが、水溶液が茶褐色に変化してしまうことが判明した。そこでガラス成分を変えたアンプルや光遮光フィルムを用いてさらに調査研究を進めた結果、波長３５０ｎｍの光の透過を９０％制限する波長３５０ｎｍの透過率が１０％以下であるガラス容器や遮光剤を設けた容器が有効に塩酸ファスジルの光による変化を防止し、また、そのような波長の紫外線を遮光すれば、光安定性の目安となる１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ（３０００Ｌｕｘの光を連続４００時間照射）の光に対しても塩酸ファスジル注射用水溶液の変化を防止できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち本発明は、波長３５０ｎｍの透過率が１０％以下である容器に充填した塩酸ファスジル水溶液注射剤である。本発明における塩酸ファスジルは下記の構造式
【０００８】
【化１】
1997024085.tif 000001
【０００９】
で表され、元素分析Ｃ14Ｈ17Ｎ3 Ｏ2 Ｓ・ＨＣｌで、分子量３２７．８３からなる化合物であって、脳組織の機能、状態の障害及びそれに伴う症状、後遺症を予防、改善し、もしくは当該障害の進行を穏やかにする薬物であり、その製造方法は特開平６−３４０６５９号公報に示されている。通常塩酸ファスジルの注射用水溶液は、有効成分である塩酸ファスジルを治療に適切な濃度である１〜１００ｍｇ／ｍｌの水溶液とし、例えば１回投与用量として１０〜６０ｍｇを使用すればよく、これに好ましくは等張化として塩化ナトリウム等の塩類やブドウ糖等の糖類を適宜添加して調製される。さらに必要に応じてリン酸塩等のｐＨ緩衝剤、フェノール等の無痛化剤等を添加して調製してもよい。
【００１０】
次にこの注射用水溶液は通常ろ過等の除菌処理され、アンプル、バイアルまたはプレフィルドシリンジ（あらかじめ薬液が充填されたシリンジ）等の容器に充填され、必要に応じてさらに加熱滅菌等の処理が施される。一方、本発明の波長３５０ｎｍの透過率が１０％以下である容器としては、例えば素材がガラスであれば、通常アンプル等のガラス容器は珪素化合物（例えばＳｉＯ2 ）、ホウ素化合物（例えばＢ2 Ｏ 3）、ナトリウム化合物（例えばＮａ2 Ｏ）、アルミニウム化合物（例えばＡｌ2 Ｏ 3）、カルシウム化合物（例えばＣａＯ）、バリウム化合物（例えばＢａＯ）、カリウム化合物（例えばＫ2 Ｏ）等で構成されるが、この組成物の中に酸化鉄（例えばＦｅ2 Ｏ 3）、酸化チタン（ＴｉＯ2 ）等の遮光剤となる物質を添加して、着色性のアンプル、バイアルやプレフィルドシリンジに加工することにより得られる。例えば、このような着色性アンプル、バイアルやプレフィルドシリンジの容器において、０．２〜０．８％程度の酸化鉄（例えばＦｅ2 Ｏ 3）、０．５〜４％程度の酸化チタン（ＴｉＯ2 ）のいずれか１種または０．５％程度の酸化鉄（例えばＦｅ2 Ｏ 3）と２．８％程度の酸化チタン（ＴｉＯ2 ）の２種を含有するものであればよい。
【００１１】
また被覆材としては、まずフィルム等の被覆剤が本発明の波長３５０ｎｍの透過率が１０％以下であるものを選択する。これらのフィルムは例えばポリ塩化ビニル、ポリプロピレン等のフィルムを多層にすることにより、またはインクを配合することにより、その目的とする遮光性能を有している。これらのフィルムをラベルとしてアンプル、バイアルまたはプレフィルドシリンジ等に巻き付けて被覆することにより波長３５０ｍｍの透過率が１０％以下である被覆剤で被覆されたアンプル、バイアルまたはシリンジ等の容器として調整できる。
【００１２】
このようにして得られる波長３５０ｎｍの光の透過率が１０％以下である容器において、例えば波長６００ｍｍの透過率が図１、図３および図４に示す通り５０％以上であるものは内容物を肉眼的に確認できることから、より好ましい形態として実施でき、このような容器に充填した塩酸ファスジル水溶液注射剤は、光安定性の良好なものとして提供できる。
【００１３】
【実施例】
以下に実施例、対照例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００１４】
【実施例１】
特開平６−３４０６５９号公報に記載の方法により得られた塩酸ファスジル３０ｇ、及び塩化ナトリウム１６ｇを２０００ｍｌの水に溶解し、除菌ろ過して塩酸ファスジル注射用水溶液２０００ｍｌを調製した。これを、ガラス容器重量に対して酸化鉄（Ｆｅ2 Ｏ3 ）０．５％、酸化チタン（ＴｉＯ2 ）２．８％を含有した２ｍｌ用ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填、溶封し、本発明の塩酸ファスジル水溶液注射剤を５００アンプル製造した。
【００１５】
ここで製造したアンプルの光透過性曲線を波長２００〜７００ｎｍにて調査した結果図１に示す通りであって、波長３５０ｎｍの透過率は４％であった。
【００１６】
【対照例１】
実施例１で調製した塩酸ファスジル注射用水溶液を、波長３５０ｎｍの透過率が約８０％であった透明な２ｍｌガラスアンプル（このアンプルの光透過性曲線を図２に示した）に２ｍｌずつ充填、溶封し、本発明以外の塩酸ファスジル水溶液注射剤を１００アンプル製造した。
【００１７】
【実施例２】
塩酸ファスジル９ｇ、及び塩化ナトリウム４．８ｇを６００ｍｌの水に溶解し、除菌ろ過して塩酸ファスジル注射用水溶液６００ｍｌを調製した。これをシリンジ胴部がガラス製の２ｍｌアルテ社製シリンジに２ｍｌずつ充填し、塩酸ファスジルのプレフィルドシリンジ（あらかじめ薬液を充填したシリンジのキット製品）を２００本製造した。
【００１８】
この塩酸ファスジルのプレフィルドシリンジの胴部に、住友ベークライト製塩化ビニル製フィルムＡ（透明、厚さ２００μｍ）及びＢ（薄いオレンジ色に着色、厚さ２００μｍ）を巻き付け、本発明の塩酸ファスジル水溶液注射剤のプレフィルドシリンジＡ（シリンジＡという）及び塩酸ファスジル水溶液注射剤のプレフィルドシリンジＢ（シリンジＢという）を各３０本ずつ製造した。
【００１９】
なお、このフィルムＡの光透過率は図３の結果から波長３５０ｎｍの透過率は０％であった。また、フィルムＢの光透過率は図４の結果から波長３５０ｎｍの透過率も０％であった。
【００２０】
【対照例２】
実施例２で調製した塩酸ファスジルのプレフィルドシリンジに、実施例２のようなフィルムを巻き付けないものを３０本別に製造した。ここで製造したシリンジのガラス胴部の光透過性曲線を図５に示すもので、その結果、波長３５０ｎｍの透過率は約７０％であった。
【００２１】
【試験例】
実施例１及び実施例２で製造した本発明の塩酸ファスジル注射剤と、本発明の要件を満たさない対照例１及び対照例２の塩酸ファスジル注射剤について、塩酸ファスジルの光安定性を試験した。各注射剤に蛍光灯の３０００Ｌｕｘの照度の光を９０万Ｌｕｘ・ｈｒ（照度×時間）及び１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ照射した後の内容液の着色度合いを示す波長４００ｎｍの透過率を測定した結果を下記表１〔内容液の波長４００ｎｍの透過率％）〕に示した。
【００２２】
【表１】
1997024085.tif 000002
【００２３】
なお試験条件は以下の通りである。
・試験器：ナガノ科学製光試験器
・光照射条件：蛍光灯３０００Ｌｕｘ
・温度条件：２５℃の一定温度
その結果、対照例は１、２ともに内容液が薄い褐色に変化したが、本発明の実施例１、２の注射剤は、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ照射した後も変化なかった。
【００２４】
このことから、塩酸ファスジル注射用水溶液は波長３５０ｎｍの光の透過率が１０％以下、好ましくは５％以下である容器に充填することにより安定化し得たものである。
【００２５】
【発明の効果】
以上の結果から、波長３５０ｎｍの光の透過率が１０％以下である容器に充填した塩酸ファスジル水溶液注射剤は、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ（３０００Ｌｕｘの光を連続４００時間照射）の光に対しても塩酸ファスジル注射用水溶液の変化を防止でき、安定化された塩酸ファスジル注射剤を得ることができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、酸化鉄、酸化チタンを含有したガラスアンプルの光透過性曲線を示す。
【図２】図２は、対照例１で用いた透明な２ｍｌガラスアンプルの光透過性曲線を示す。
【図３】図３は、住友ベークライト製塩化ビニル製フィルムＡ（透明、厚さ２００μｍ）の光透過性曲線を示す。
【図４】図４は、住友ベークライト製塩化ビニル製フィルムＢ（薄いオレンジ色に着色、厚さ２００μｍ）の光透過性曲線を示す。
【図５】図５は、フィルムを巻き付けないアルテ社製シリンジの光透過性曲線を示す。