【手続補正書】
【提出日】令和3年8月12日(2021.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020531423.tif 000001
［式中、Ｒ１は、アルコキシ（場合により、重水素である１個以上のＲＡで置換されていてもよい）であり、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル（場合により１個以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、シクロアルコキシ、シアノアルコキシ、アルコキシ（場合により、重水素、ヒドロキシ、アルコキシまたは（ヒドロキシ）アルコキシから独立して選択される１個以上のＲＡで置換されていてもよい）、ハロアルコキシまたはアミノスルホニル（場合により１個以上のアルキルで置換されていてもよい）であるか；またはＲ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、単環式ヘテロシクリル基を形成し；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ３Ａは、
（ａ）ヘテロシクリル；
（ｂ）ヘテロシクリルアルキル；
（ｃ）スピロヘテロシクロアミノ（場合により、アルキル、アリール（場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される１個以上のＲＤで置換されていてもよい）およびアルコキシカルボニルから独立に選択される１個以上のＲＢで置換されていてもよい）；
（ｄ）シクロアルキルアルキル（場合により、アミノおよびアルキルアミノから独立して選択される１個以上のＲＣで置換されていてもよい）；
（ｅ）ヘテロアラルキル（場合により、アルキルで置換されていてもよい）；
（ｆ）アルキル（場合により、アルキルアミノで置換されていてもよい）；または
（ｇ）水素であり；
ここで、（ａ）および（ｂ）のヘテロシクリル環は、以下の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により（ｉ）少なくとも１つのハロゲンと少なくとも１つのヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上のＲＥで置換されていてもよく；
Ｒ３Ｂは、水素、アルキル、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり；
環Ｂは
【化２】
2020531423.tif 000002
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジニル環への結合点を示す）であり；
ｍおよびｎは独立して１、２、３または４であり、ｍ＋ｎの合計は２、３、４または５であり；
ＸはＣＲ４ＡＲ４Ｂ、ＮＲ４ＣまたはＯであり：
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃは独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ５は独立してアルキルであり；および
ｖは０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３Ｂが水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、
【化３】
2020531423.tif 000003
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＲ４ＡＲ４Ｂである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれ水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１であり、ｎが１である、請求項５〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ｍが２であり、ｎが１である、請求項５〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂが、
【化４】
2020531423.tif 000004
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメトキシである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれメトキシである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が、アルコキシである１個以上のＲＡで置換されたアルコキシである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が、ヒドロキシであるＲＡでモノ置換されたアルコキシである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３Ａがヘテロアラルキル（場合によりアルキルで置換されている）である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３Ａがシクロアルキルアルキルである（場合により、アミノまたはアルキルアミノから独立して選択される１個以上のＲＣで置換されていてもよい）、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３Ａがスピロヘテロシクロアミノ（場合により、アルキル、アリール（場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される１個以上のＲＤで置換されていてもよい）およびアルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上のＲＢで置換されていてもよい）である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３Ａが、場合により、以下の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により（ｉ）少なくとも１つのハロゲンと少なくとも１つのヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立して選択される１以上のＲＥで置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３Ａが、独立して非置換アルキルである１、２、３または４個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３Ａが、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、シアノおよびアルキルから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項１８の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３Ａが、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３Ａが、アリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３Ａが、場合により、以下の、
ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）
から独立して選択される１個以上のＲＥで置換されていてもよい、ヘテロシクリルアルキルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３Ａが、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲンから独立して選択される１個または２個のＲＦで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲンから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立して選択される１個または２個のＲＥで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３Ａが、場合によりアルキルアミノで置換されているアルキルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３Ａがメチルまたはイソプロピルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３Ａがアルキルアミノで置換されたアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
以下からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
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【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
Ｇ９ａを阻害する方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、Ｇ９ａを含む細胞を治療有効量の請求項２９に記載の医薬組成物と接触させ、それによりＧ９ａの活性を阻害することを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
細胞が癌細胞である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ヘモグロビン症を改善および／または治療する方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、治療有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、医薬組成物。
【請求項３３】
ヘモグロビン症が鎌状赤血球症またはベータサラセミアである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
癌を改善および／または治療する方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、治療有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、癌が以下から選択される、医薬組成物：
結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）；エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）；原発性ＣＮＳリンパ腫；肛門がん；消化管カルチノイド腫瘍；星細胞腫；非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；皮膚の基底細胞癌；胆管がん；膀胱がん；骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍；乳がん；気管支腫瘍；バーキットリンパ腫；心臓腫瘍；胚性腫瘍（脳腫瘍）；胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；原発性ＣＮＳリンパ腫；子宮頸癌；胆管癌；脊索腫；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；頭蓋咽頭腫（脳がん）；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）；子宮内膜がん（子宮がん）；上衣腫（脳腫瘍）；食道がん；骨芽細胞腫；ユーイング肉腫（骨がん）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；眼がん；眼内黒色腫；網膜芽細胞腫；卵管がん；骨の線維性組織球腫；胆嚢がん；胃（胃）胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部肉腫）；ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；精巣腫瘍；妊娠性絨毛性疾患；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん；組織球症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん（頭頸部がん）；眼内黒色腫；膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍；腎臓（腎細胞）がん；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭がん（頭頸部がん）；白血病；口唇がんおよび口腔がん（頭頸部がん）；肺がん（非小細胞および小細胞）；リンパ腫；男性の乳がん；黒色腫；メルケル細胞がん（皮膚がん）；中皮腫、悪性中皮腫；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線癌；口のがん（頭頸部がん）；複数の内分泌腫瘍の症候群；多発性骨髄腫／血漿細胞腫瘍；菌状息肉腫（リンパ腫）；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；鼻腔および副鼻腔がん（頭頸部がん）；上咽頭がん（頭頸部がん）；上咽頭がん−神経芽腫；非ホジキンリンパ腫；口腔がん；口唇がんおよび口腔がんおよび中咽頭がん（頭頸部がん）；卵巣がん；膵臓がん；乳頭腫症；傍神経節腫；副鼻腔がんおよび鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん；陰茎がん；咽頭がん（頭頸部がん）；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；胸膜肺芽腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；原発性腹膜がん；前立腺がん；直腸がん；横紋筋肉腫（軟部肉腫）；唾液腺がん（頭頸部がん）；唾液腺腫瘍；血管腫瘍（軟部肉腫）；子宮肉腫；セザリー症候群（リンパ腫）；小腸がん；扁平上皮がん；皮膚ガン；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫；喉のがん（頭頸部がん）；上咽頭がん；中咽頭がん；下咽頭がん；胸腺腫および胸腺がん；甲状腺癌；尿道がん；膣がん；血管腫瘍（軟組織肉腫）；外陰がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；およびウィルムス腫瘍。
【請求項３５】
癌が以下：骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；卵巣がん；結腸がん；および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
自己免疫疾患または炎症性疾患を改善および／または治療する方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、治療有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、自己免疫疾患または炎症性疾患が以下から選択される、医薬組成物：関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮水疱性障害、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群および血管炎。
【請求項３７】
自己免疫疾患または炎症性疾患が、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変および移植片対宿主病から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＧＬＰの活性を阻害する方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、ＧＬＰを含む細胞を有効量の請求項２９に記載の医薬組成物と接触させ、それによってＧＬＰの活性を阻害することを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質レベルを増大させる方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、β−グロビンの産生障害を特徴とする細胞を有効量の請求項２９に記載の医薬組成物と接触させ、それによって胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質レベルを増加させることを含む、医薬組成物。
【請求項４０】
ヘモグロビンＳ分子の重合を阻害する方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、ヘモグロビンＳの変異を有することを特徴とする細胞を有効量の請求項２９に記載の医薬組成物と接触させ、それによりヘモグロビンＳ分子の重合を阻害することを含む、医薬組成物。
【請求項４１】
対象におけるＧ９ａ活性を阻害する方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、胎児ヘモグロビンによって治療可能な疾患を患っている対象に有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項４２】
対象におけるＧＬＰ活性を阻害する方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、胎児ヘモグロビンによって治療可能な疾患を患っている対象に有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項４３】
胎児ヘモグロビンで治療可能な疾患に罹患している対象に有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を投与することを含む疾患の治療方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
β−グロビンの産生障害を特徴とする疾患の治療方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、β−グロビンの産生障害を特徴とする対象に有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項４５】
疾患がベータサラセミアである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
重合したヘモグロビンＳ分子の濃度増加を特徴とする疾患の治療方法において使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物であって、該方法が、重合したヘモグロビンＳ分子の濃度増加を特徴とする疾患に罹患している対象に有効量の請求項２９に記載の医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項４７】
疾患が鎌状赤血球症である、請求項４６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２５】
【表１８】
2020531423.tif 000047