【手続補正書】
【提出日】令和3年7月26日(2021.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、
（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および
（ｉｉ）ガイドヌクレオチド配列、
を含み、ここで（ｉｉ）のガイドヌクレオチド配列は、（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基を、脱アミノ化を介してチミン（Ｔ）塩基に変更する、前記組成物。
【請求項２】
腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドが、腫瘍細胞のゲノムに位置し、任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、Ｃ−Ｇ塩基対からチミン−アデニン（Ｔ−Ａ）塩基対への変更をもたらす、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型アルゴノートドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、任意にここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメインであり、さらに任意にここでｄＣａｓ９ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１におけるＤ１０ＡおよびＨ８４０Ａ変異に対応する変異を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、ｎＣａｓ９ドメインであり、任意にここでｎＣａｓ９ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１におけるＤ１０ＡまたはＨ８４０Ａ変異に対応する変異を含み、さらに任意にここでｎＣａｓ９ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１におけるＤ１０Ａ変異に対応する変異を含み、およびここでｎＣａｓ９ドメインが、配列番号１のアミノ酸８４０に対応する位置でヒスチジンを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、以下：
（ａ）ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、任意にここでｄＣｐｆ１ドメインが、AcidaminococcusまたはLachnospiraceaeの種からのものである；または
（ｂ）ヌクレアーゼ不活性型アルゴノート（ｄＡｇｏ）ドメイン、任意にここでｄＡｇｏドメインが、Natronobacterium gregoryiからのものである（ｄＮｇＡｇｏ）、
を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
シトシンデアミナーゼドメインが、アポリポタンパク質Ｂ―ｍＲＮＡ編集複合体（ＡＰＯＢＥＣ）ファミリーデアミナーゼを含み、任意にここでシトシンデアミナーゼが、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、さらに任意にここでシトシンデアミナーゼが、配列番号２７１〜２９２、３０３、および１０７２〜１０８３のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
（ｉ）の融合タンパク質が、ウラシルグリコシラーゼ阻害剤（ＵＧＩ）ドメインをさらに含み、任意にここでシトシンデアミナーゼドメインが、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインのＮ末端に融合しており、さらに任意にここでＵＧＩドメインが、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインのＣ末端に融合している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
シトシンデアミナーゼおよびガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、任意のリンカーを介して融合しており、任意にここでＵＧＩドメインが、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインに任意のリンカーを介して融合しており、さらに任意にここで融合タンパク質が、以下の構造：
（ａ）ＮＨ２−［シトシンデアミナーゼドメイン］−［任意のリンカー配列］−［ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン］−［任意のリンカー配列］−［ＵＧＩドメイン］−ＣＯＯＨ；
（ｂ）ＮＨ２−［ＵＧＩドメイン］−［任意のリンカー配列］−［シトシンデアミナーゼドメイン］−［任意のリンカー配列］−［ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン］−ＣＯＯＨ；または
（ｃ）ＮＨ２−［シトシンデアミナーゼドメイン］−［任意のリンカー配列］−［ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン］−ＣＯＯＨ、
を含み、任意にここで任意のリンカーが、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３３７）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３０８）、（Ｇ）ｎ（配列番号７８３）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号３０９）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号７８４）、ＳＧＳＥＴＰＧＴＳＥＳＡＴＰＥＳ（配列番号３１０）、または（ＸＰ）ｎ（配列番号７８５）モチーフ、またはこれらのいずれかの組み合わせを含み、ここでｎは、独立して１〜３０の整数であり、Ｘは、任意のアミノ酸であり、任意にここでリンカーが、アミノ酸配列ＳＧＳＥＴＰＧＴＳＥＳＡＴＰＥＳ（配列番号３１０）を含み、さらに任意にここでリンカーが、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号７８４）であり、ここでｎは、１、３、または７である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
融合タンパク質が、配列番号２９３〜３０２、１０７１、および１０８４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
腫瘍特異的抗原が、以下からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物：ｇｐ１００；Ｐｍｅｌ１７；マンマグロビン−Ａ；メラン−Ａ；ＭＡＲＴ−１；ｈＴＥＲＴ；ＴｙＲＰ１；ＨＥＲ２；ＣＥＡ−ＣＡＭ；ＮＹ−ＢＲ−１；ＥＲＢＢ２；ＯＡ１；ＰＡＰ；ＰＳＡ；ＲＡＢ３８；ＮＹ−ＭＥＬ−１；ＴＲＰ−１；ｇｐ７５；ＴＲＰ−２；チロシナーゼ；ＷＴ１；ＣＤ３３；ＢＡＧＥ−１；Ｄ３９３−ＣＤ２０ｎ；サイクリン−Ａ１；ＧＡＧＥ−１，２，８；ＧＡＧＥ−３，４，５，６，７；ＧｎＴＶｆ；ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ；ＫＫ−ＬＣ−１；ＫＭ−ＨＮ−１；ＬＡＧＥ−１；ＬＹ６Ｋ；ＭＡＧＥ−Ａ１；ＭＡＧＥ−Ａ２；ＭＡＧＥ−Ａ３；ＭＡＧＥ−Ａ４；ＭＡＧＥ−Ａ６；ＭＡＧＥ−Ａ９；ＭＡＧＥ−Ａ１０；ＭＡＧＥ−Ａ１２；ＭＡＧＥ−Ｃ１；ＭＡＧＥ−Ｃ２；ムチンク；ＮＡ８８−Ａ；ＮＹ−ＥＳＯ−１；ＬＡＧＥ−２；ＳＡＧＥ；Ｓｐ１７；ＳＳＸ−２；ＳＳＸ−４；サバイビン；ＢＩＲＣ５；ＴＡＧ−１；ＴＡＧ−２；ＴＲＡＧ−３；ＴＲＰ２−ＩＮＴ２ｇ；ＸＡＧＥ−１ｂ；ＧＡＧＥＤ２ａ；ＢＣＲ−ＡＢＬ（ｂ３ａ２）；アジポフィリン；ＡＩＭ−２；ＡＬＤＨ１Ａ１；Ｂｃｌ−Ｘ（Ｌ）；ＢＩＮＧ−４；ＣＡＬＣＡ；ＣＤ４５；ＣＤ２７４；ＣＰＳＦ；サイクリンＤ１；ＤＫＫ１；ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）；ＥｐＣＡＭ；ＥｐｈＡ３；ＥＺＨ２；ＦＧＦ５；グリピカン−３；Ｇ２５０；ＭＮ；ＣＡＩＸ；ＨＥＲ−２；ｎｅｕ；ＨＬＡ−ＤＯＢ；ヘプシン；ＩＤＯ１；ＩＧＦ２Ｂ３；ＩＬ１３Ｒα２；腸のカルボキシルエステラーゼ；α−フェトプロテイン；カリクレイン４；ＫＩＦ２０Ａ；Ｌｅｎｇｓｉｎ；Ｍ−ＣＳＦ；ＭＣＳＰ；ｍｄｍ−２；Ｍｅｌｏｅ；ミッドカイン；ＭＭＰ−２；ＭＭＰ−７；ＭＵＣ１；ＭＵＣ５ＡＣ；ｐ５３；ＰＡＸ５；ＰＢＦ；ＰＲＡＭＥ；ＰＳＭＡ；ＲＡＧＥ−１；ＲＧＳ５；ＲｈｏＣ；ＲＮＦ４３；ＲＵ２ＡＳ；セセルニン１（secernin 1）；ＳＯＸ１０；ＳＴＥＡＰ１；テロメラーゼ；ＴＰＢＧ；およびＶＥＧＦ。
【請求項１１】
標的Ｃ塩基が、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンであり、任意にここで標的コドンが表４および表８の標的コドンのいずれか１つであり、さらに任意にここで標的コドンが、表４の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
表４．塩基編集による例示的なコドンの変更
【表１−１】
2020510038.tif 000001
【表１−２】
2020510038.tif 000002
表８．終止コドンへの変換
【表２】
2020510038.tif 000003
【請求項１２】
標的Ｃ塩基が、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドの非コード領域に位置し、任意にここで標的Ｃ塩基が、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド中のイントロンに位置する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
免疫原性エピトープを含有する免疫原性ペプチドを腫瘍特異的抗原から生成することをさらに含み、任意にここで免疫原性エピトープが、ヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ヘテロクリティックエピトープが、腫瘍特異的抗原からの天然エピトープよりも、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、またはそれ以上、免疫原性である；またはクリプティックエピトープが、腫瘍特異的抗原からの天然エピトープよりも、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、またはそれ以上、免疫原性である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
免疫原性ペプチドが、ＭＨＣクラスＩ抗原提示経路を介して、腫瘍細胞の表面に提示される；または免疫原性ペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩ抗原提示経路を介して、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に提示される、請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
脱アミノ化が、ex vivoで実施される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ＡＰＣが、腫瘍細胞、樹状細胞、単核食細胞、胸腺上皮細胞、およびＢ細胞からなる群より選択される、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
免疫原性ペプチドが、腫瘍特異的抗原に対する適応免疫応答を誘導し、任意にここで適応免疫応答が、樹状細胞の成熟、ＣＤ４＋Ｔリンパ球の活性化、ＣＤ８＋Ｔリンパ球の活性化、Ｂリンパ球の活性化と成熟、および／または腫瘍抗原特異的抗体の生産を促進することを含み、さらに任意にここで適応免疫応答が、腫瘍細胞を殺傷し、腫瘍サイズを低減し、および／または転移を防止する、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
ガイドヌクレオチド配列が、ＲＮＡであり、任意にここでＲＮＡが、化学修飾されている；またはガイドヌクレオチド配列が、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
腫瘍特異的抗原が、ｇｐ１００であり；任意にここでｇｐ１００が、黒色腫由来であり、およびここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下：
（ａ）ｇｐ１００のコドンＴ２１０において、Ｔ２１０Ｉ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＩＩＤＱＶＰＦＳＶ（配列番号７８６）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ２１０Ｉ変異に対応し；さらに任意にここでガイドヌクレオチド配列が、配列番号７２４および８７０〜８８８からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｂ）ｇｐ１００のコドンＡ２８８において、Ａ２８８Ｖ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＹＬＥＰＧＰＶＴＶ（配列番号８１８）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置７のＶがＡ２８８Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が、配列番号７２５および８８９からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または
（ｃ）ｇｐ１００のコドンＴ１５５において、Ｔ１５５Ｉ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＫＩＷＧＱＹＷＱＶ（配列番号７８７）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ１５５Ｉ変異に対応する、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
腫瘍特異的抗原が、以下：
（ａ）Ｔ細胞１によって認識される黒色腫抗原（ＭＡＲＴ−１）であり；任意にここでＭＡＲＴ−１抗原が、黒色腫由来であり；さらに任意にここでＭＡＲＴ−１のコドンＡ２７における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＡ２７Ｖ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＥＶＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号８１９）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＡ２７Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が、配列番号７２７および８９３〜８９６からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｂ）がん／精巣抗原１Ｂ（ＮＹ−ＥＳＯ−１）であり；任意にここでＮＹ−ＥＳＯ−１抗原が、黒色腫または乳がん由来であり；任意にここでＮＹ−ＥＳＯ−１のコドンＣ１６５における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＣ１６５Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＳＬＬＭＷＩＴＱＹ（配列番号７８８）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置９のＣがＣ１６５Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７２８および８９７からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｃ）チロシナーゼ（ＴＹＲ）であり、任意にここでＴＹＲ抗原が黒色腫由来であり；任意にここでＴＹＲのコドンＴ３７３における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ３７３Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＹＭＮＧＩＭＳＱＶ（配列番号７８９）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置５のＩがＴ３７３Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７２９および８９８〜９０１からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｄ）チロシナーゼ関連タンパク質１（ＴｙＲＰ１）であり；任意にここでＴｙＲＰ１抗原が黒色腫由来であり；任意にここでＴｙＲＰ１のコドンＣ２４４における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＣ２４４Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＤＡＥＫＹＤＩＣＴＤＥＹ（配列番号７９０）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置５のＹがＣ２４４Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７３０および９０２からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｅ）サバイビンであり；任意にここでサバイビンが黒色腫、乳がん、または白血病由来であり；任意にここでサバイビンのコドンＴ９７における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ９７Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＥＬＩＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号７９１）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置３のＩがＴ９７Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７３１および９０３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｆ）テロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）であり；任意にここでｈＴＥＲＴが乳がん由来であり；任意にここでｈＴＥＲＴのコドンＭ５４９における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＭ５４９Ｉ変異をもたらし、さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＬＡＫＦＬＨＷＬＩ（配列番号７９２）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１０のＩがＭ５４９Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７３５および９１６〜９２０からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または
（ｇ）ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）であり；任意にここでＨＥＲ２が乳がん由来であり；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下：
（ｉ）ＨＥＲ２のコドンＶ６５８においてＶ６５８Ｍ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＡＭＶＧＩＬＬＶＶＶ（配列番号７９３）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＭがＶ６５８Ｍ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７３２および９０４〜９０９からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｉｉ）ＨＥＲ２のコドンＴ９１２においてＴ９１２Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＩＷＥＬＭＴＦＧＡ（配列番号７９４）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ９１２Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７３３および９１０〜９１２からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または
（ｉｉｉ）ＨＥＲ２のコドンＡ９２０においてＡ９２０Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＴＷＥＬＭＴＦＧＶ（配列番号７９５）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１０のＶがＡ９２０Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７３４および９１３〜９１５からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
腫瘍特異的抗原が、以下：
（ａ）ＣＤ３３であり；任意にここでＣＤ３３が白血病由来であり；任意にここでＣＤ３３のコドンＡ６５における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＡ６５Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＶＩＩＳＧＤＳＰＶ（配列番号７９６）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１のＶがＡ６５Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７４０および９３０〜９３２からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｂ）滑膜肉腫Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）であり；任意にここでＳＳＸ２のコドンＡ４２における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＡ４２Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＫＶＳＥＫＩＦＹＶ（配列番号７９７）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＡ４２Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７３７および９２１からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｃ）ウィルムス腫瘍１（ＷＴ１）タンパク質であり；任意にここでＷＴ１が白血病由来であり、さらに任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７３９および９２６〜９２９からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含み；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下：
（ｉ）ＷＴ１のコドンＣ２３５においてＣ２３５Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＹＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号７９８）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１のＹがＣ２３５Ｙ変異に対応する；または
（ｉｉ）ＷＴ１のコドンＭ２３６においてＭ２３６Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＣＩＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号７９９）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＭ２３６Ｉ変異に対応する；
（ｄ）上皮細胞接着分子前駆体（ＥｐＣＡＭ）であり；任意にここでＥｐＣＡＭのコドンＴ１９２における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ１９２Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＬＹＥＮＮＶＩＩ（配列番号８００）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置９のＩがＴ１９２Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７４１および９３３〜９３４からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｅ）癌胎児性抗原関連細胞接着分子（ＣＥＡ−ＣＡＭ）であり；任意にここでＣＥＡ−ＣＡＭが大腸がん、肺がん、または乳がんに由来し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下：
（ｉ）ＣＥＡ−ＣＡＭのコドンＴ３１４においてＴ３１４Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＬＬＴＦＷＮＰＰＩ（配列番号８０１）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置９のＩがＴ３１４Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７４２および９３５〜９３６からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｉｉ）ＣＥＡ−ＣＡＭのコドンＴ３１１においてＴ３１１Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＲＩＴＶＴＴＩＴＶ（配列番号８０２）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＴ３１１Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７４３および９３７〜９４０からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｉｉｉ）ＣＥＡ−ＣＡＭのコドンＴ６８８においてＴ６８８Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＡＶＶＧＩＭＩＧＶ（配列番号８０３）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＴ６８８Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７４４および９４１〜９４７からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または
（ｉｖ）ＣＥＡ−ＣＡＭのコドンＶ６９５においてＶ６９５Ｍ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＭＩＧＭＬＶＧＶ（配列番号８０４）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置５のＭがＶ６９５Ｍ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７４５および９４８〜９５３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｆ）黒色腫関連抗原Ａ３（ＭＡＧＥＡ３）であり；任意にここでＭＡＧＥＡ３のコドンＨ１１８における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＨ１１８Ｙ変異をもたらし、さらに任意にここでアミノ酸配列ＫＶＡＥＬＶＹＦＬ（配列番号８０５）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置７のＹがＨ１１８Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７４６および９５４からなる群よる選択されるヌクレオチド配列を含む；
（ｇ）黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）共通抗原Ａ３、Ａ１、Ａ４、Ａ２、またはＡ１２であり；任意にここでＭＡＧＥ共通抗原Ａ３、Ａ１、Ａ４、Ａ２、またはＡ１２のコドンＣ１８１における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＣ１８１Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＹＬＧＬＳＹＤＧＬＬ（配列番号８０６）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１のＹがＣ１８１Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７４７〜７５０および９５５〜９８３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または
（ｈ）ＭＵＣ−１であり；任意にここでＭＵＣ−１のコドンＴ９３における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ９３Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＡＩＷＧＱＤＶＴＳＶ（配列番号８０７）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ９３Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７５１および９８４〜９８５からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
標的Ｃ塩基が、以下:
（ａ）プレメラノソームタンパク質（ＰＭＥＬ）遺伝子のイントロン４に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＶＹＦＦＬＰＤＨＬ（配列番号８０８）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７５２〜７５３および９８６〜９９８からなる群より選択されるヌクレオチドを含む；
（ｂ）ＴＹＲＰ１遺伝子のオープンリーディングフレーム１（ＯＲＦ１）の相補鎖上に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＴＹＲＰ１遺伝子のＯＲＦ１の第１の開始コドン（ＡＴＧ）の相補鎖に位置し；さらに任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＭＳＬＱＲＱＦＬＲ（配列番号８０９）を含むクリプティックペプチドをもたらし、およびここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７５４および９９９〜１００５からなる群より選択されるヌクレオチドを含む；
（ｃ）マンノシル（アルファ−１，６−）−糖タンパク質ベータ−１，６−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ５）遺伝子のイントロン２の最後の塩基の相補鎖上に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＶＬＰＤＶＦＩＲＣＶ（配列番号８１０）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでクリプティックペプチドがＭＧＡＴ５遺伝子のエクソン３から翻訳され、さらに任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７５５および１００６〜１００８からなる群より選択されるヌクレオチドを含む；
（ｄ）がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−１）遺伝子のオープンリーディングフレーム１（ＯＲＦ１）に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＬＡＧＥ−１遺伝子のＯＲＦ１の第１の開始コドンの相補鎖に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＭＬＭＡＱＥＡＬＡＦＬ（配列番号８１１）、ＬＡＡＱＥＲＲＶＰＲ（配列番号８１２）、ＡＰＲＧＶＲＭＡＶ（配列番号８１３）、ＱＧＡＭＬＡＡＱＥＲＲＶＰＲＡＡＥＶＰＲ（配列番号８１４）、およびＣＬＳＲＲＰＷＫＲＳＷＳＡＧＳＣＰＧＭＰＨＬ（配列番号８１５）からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むクリプティックペプチドをもたらし、およびここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７５６および１００９〜１０１４からなる群より選択されるヌクレオチドを含む；
（ｅ）チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）遺伝子のイントロン２に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＴＲＰ−２遺伝子のイントロン２の第１の塩基の相補鎖上に位置し；さらに任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＥＶＩＳＣＫＬＩＫＲ（配列番号８１６）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７５７〜７５８および１０１５〜１０２３からなる群より選択されるヌクレオチドを含む；
（ｆ）バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子のイントロン２に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＢＩＲＣ５遺伝子のイントロン２のスプライソソーム分岐部分に位置し；さらに任意にここで標的Ｃ塩基がＢＩＲＣ５遺伝子のイントロン２の最後の塩基の相補鎖に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＡＹＡＣＮＴＳＴＬ（配列番号８１７）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７５９〜７６０および１０２４〜１０３１からなる群より選択されるヌクレオチドを含む；または
（ｇ）ＢＣＲ／ＡＢＬ融合タンパク質（ＢＣＲ／ＡＢＬ−ＯＯＦ）遺伝子のイントロン１アクセプター部位またはＢＣＲ／ＡＢＬ融合タンパク質（ＢＣＲ／ＡＢＬ−ＯＯＦ）遺伝子のイントロン２アクセプター部位に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＳＳＫＡＬＱＲＰＶ（配列番号６０３）、ＧＦＫＱＳＳＫＡＬ（配列番号６０４）、およびＡＴＧＦＫＱＳＳＫＡＬＱＲＰＶＡＳ（配列番号６０５）のいずれか１つのアミノ酸配列を含むクリプティックペプチドをもたらし；さらに任意にここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７６１および１０３２〜１０４５からなる群より選択されるヌクレオチドを含むか、またはここでガイドヌクレオチド配列が配列番号７６２および１０４６〜１０５６からなる群より選択されるヌクレオチドを含む、
請求項１〜１０および１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与され、任意にここで免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＧＡＬ９、Ｃｈｋ１、またはＡ２ａＲの、同族結合パートナーへの結合を阻害し、さらに任意にここで免疫チェックポイント阻害がＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＧＡＬ９、Ｃｈｋ１、またはＡ２ａＲからなる群より選択される遺伝子のゲノム編集によって行われる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
免疫チェックポイント阻害剤が抗体またはそのフラグメントであり、任意にここで抗体が、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗Ｃｈｋ１抗体、および抗Ａ２ａＲ抗体から選択される抗体であり、さらに任意にここで抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、およびイピリムマブから選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
がんを処置するための組成物であって、
（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；
（ｉｉ）ガイドヌクレオチド配列；および
（ｉｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤、
を含み、ここでガイドヌクレオチド配列は、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドの標的シトシン（Ｃ）残基を（Ｔ）残基に変更し、任意にここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なヌクレアーゼが、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、アルゴノート、またはそのバリアントを含み；および免疫チェックポイント阻害剤が治療有効量である、前記組成物。
【請求項２７】
腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、
（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）ヌクレアーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および
（ｉｉ）ガイドヌクレオチド配列、
を含み、ここでガイドヌクレオチド配列は、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドにインデルを導入し、任意にここでインデルが、変異またはフレームシフトを引き起こし、さらに任意にここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なヌクレアーゼが、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、アルゴノート、またはそのバリアントを含む、前記組成物。
【請求項２８】
腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、
（ａ）プログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）デアミナーゼドメインを含む融合タンパク質を含み、ここで融合タンパク質は腫瘍細胞に入り、ポリヌクレオチドの標的塩基を脱アミノ化を介して変更し、ここでデアミナーゼドメインがシトシンデアミナーゼを含み、標的塩基がシトシン（Ｃ）塩基であり、ここでプログラミング可能なＤＮＡ結合ドメインが、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型アルゴノートドメイン、およびそれらのバリアントからなる群から選択され、任意にここで：
ｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、翻訳コドンにおいてＣ−Ｇ塩基対からチミン−アデニン（Ｔ−Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチドまたはヘテロクリティックペプチドに異なるアミノ酸の取り込みをもたらす；
ｉｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、遺伝子の非コードイントロン領域においてＣ−Ｇ塩基対からチミン−アデニン（Ｔ−Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチド配列またはクリプティックペプチド配列の選択的スプライシングおよび翻訳をもたらす；または
ｉｉｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が遺伝子のオープンリーディングフレームの開始（Ｍｅｔ）コドンにおいてＣ−Ｇ塩基対からチミン−アデニン（Ｔ−Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチド配列またはクリプティックペプチド配列を含む代替オープンリーディングフレームの翻訳をもたらす、
前記組成物。
【請求項２９】
以下を含むがんワクチン：
（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および
（ｉｉ）（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化する、ガイドヌクレオチド配列。
【請求項３０】
融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドおよびガイドヌクレオチド配列を含むがんワクチンであって、ここで融合タンパク質は、（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメインを含み、およびここでガイドヌクレオチド配列は、融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化する、前記がんワクチン。
【請求項３１】
がんの処置に使用するための請求項１〜２８のいずれか一項に記載の融合タンパク質およびガイドヌクレオチド配列、または請求項２９または３０に記載のがんワクチン。
【請求項３２】
請求項３１に記載の融合タンパク質および以下から選択されるガイドヌクレオチド配列を含むガイドＲＮＡ分子を含む複合体：
（ａ）配列番号７２７および８９３〜８９６からなる群；
（ｂ）配列番号７２８および８９７からなる群；
（ｃ）配列番号７２９および８９８〜９０１からなる群；
（ｄ）配列番号７３０および９０２からなる群；
（ｅ）配列番号７３１および９０３からなる群；
（ｆ）配列番号７３５および９１６〜９２０からなる群；
（ｇ）配列番号７３２および９０４〜９０９；配列番号７３３および９１０〜９１２；および配列番号７３４および９１３〜９１５からなる群；
（ｈ）配列番号７４０および９３０〜９３２からなる群；
（ｉ）配列番号７３７および９２１からなる群；
（ｊ）配列番号７３９および９２６〜９２９からなる群；
（ｋ）配列番号７４１、９３３、および９３４からなる群；
（ｌ）配列番号７４２、９３５、および９３６；配列番号７４３および９３７〜９４０；配列番号７４４および９４１〜９４７；および配列番号７４５および９４８〜９５３からなる群；
（ｍ）配列番号７４６および９５４からなる群；
（ｎ）配列番号７４７〜７５０および９５５〜９８３からなる群；
（ｏ）配列番号７５１、９８４、および９８５からなる群；
（ｐ）配列番号７２４および８７０〜８８８からなる群；
（ｑ）配列番号７２５および８８９からなる群；
（ｒ）配列番号７５２、７５３、および９８６〜９９８からなる群；
（ｓ）配列番号７５４および９９９〜１００５からなる群；
（ｔ）配列番号７５５および１００６〜１００８からなる群；
（ｕ）配列番号７５６および１００９〜１０１４からなる群；
（ｖ）配列番号７５７、７５８、および１０１５〜１０２３からなる群；
（ｗ）配列番号７５９、７６０、および１０２４〜１０３１からなる群；および
（ｘ）配列番号７６１、７６２、および１０３２〜１０５６からなる群。