(57)【要約】      （修正有）【課題】ベンゾプロスタ−サイクリン誘導体、即ち、５，６，７−トリノル−４，８−インター−ｍ−フェニレンＰＧＩ２（5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylenePGI2）誘導体の製造方法の提供。【解決手段】下記式（ＩＩＩ）の化合物：2010100629.tif 000030をそのカプレートに転換させた後、下記式に従って、α，β−不飽和ケトンに立体選択的にカプレートの１，４−付加反応を行なった。2010100629.tif 000031さらにシクロペンタノン環のケトンを還元し、α−アルコール化合物を得て、α−アルコールをハロゲン化物で置換後、分子内環化反応した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010100629.tif 000022
（式中、Ｒｌはカチオン、ＨまたはＣ1-12アルキルを示し、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨまたはヒドロキシ保護基を示し、
Ｒ４はＨまたはＣ1-3アルキルを示し、及び
Ｒ５はＨまたはＣ1-6アルキルを示す）の製造方法であって；
（１）：下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
2010100629.tif 000023
（式中、Ｒ３ａはヒドロキシ保護基を示し、及び
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ前記と同義である）
をそのカプレートに転換させた後、下記式（ＩＩ）：
【化３】
2010100629.tif 000024
（式中、Ｒｌは前記と同義であり、
Ｒ２ａはヒドロキシ保護基を示し、及び
Ｒ′はヒドロキシ保護基を示す）
のα，β−不飽和ケトンに立体選択的にカプレートの１，４−付加反応を行って、
下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2010100629.tif 000025
（式中、Ｒｌ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ′はそれぞれ前記と同義である）
を形成する工程、
（２）：式（ＩＶ）の化合物でシクロペンタノン環のケトンを還元して下記式（Ｖ）のα−アルコール化合物：
【化５】
2010100629.tif 000026
（式中、Ｒｌ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ′はそれぞれ前記と同義である）
を形成する工程、
（３）：式（Ｖ）の化合物のα−アルコールをハロゲン化物で置換して、下記式（ＶＩ）のβ−ハロゲン化合物
【化６】
2010100629.tif 000027
（式中、Ｒｌ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ′はそれぞれ前記と同義であり、
Ｘはハロを示す）
を形成する工程、
（４）式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
2010100629.tif 000028
（式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸはそれぞれ前記と同義である）
を形成する工程、および
（５）式（ＶＩＩ）の化合物を分子内環化反応して式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む方法。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ及びＲ３ａがそれぞれトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
Ｒ′がメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルまたはｐ−ベンジルオキシメチルを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（２）において、還元が金属水素化物を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、Ｌ−セレクトライド、Ｎ−セ
レクトライド及びＫ−セレクトライドからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（３）において、
ｉ）α−アルコールを離脱基に変換した後、その離脱基を、ハロゲン化物を求核体とするＳＮ２反応を介してβ−ハロゲン化物に変換するか、または
ｉｉ）α−アルコールをトリアルキルホスフィンとテトラハロゲン化炭素とを用いて直接β−ハロゲン化物に変換する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（４）において、ヒドロキシ保護基を酸性条件下で脱保護する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（５）において、塩基の存在下で環化反応を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2010100629.tif 000029
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ請求項１と同義である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記式（Ｉ）のベンゾプロスタ−サイクリン（benzoprostacycline）誘導体、即ち、５，６，７−トリノル−４，８−インター−ｍ−フェニレン  ＰＧＩ２（５，６，７−ｔｒｉｎｏｒ−４，８−ｉｎｔｅｒ−ｍ−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅＰＧＩ２）誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2010100629.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒｌはカチオン、ＨまたはＣ1-12アルキルを示し、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨまたはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
Ｒ４はＨまたはＣ1-3アルキルを示し、及び
Ｒ５はＨまたはＣ1-6アルキルを示す。）
また、本発明は上記方法の出発物質としての下記式のビニルスズ化合物に関する：
【０００４】
【化２】
2010100629.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｒ３ａはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、及び
Ｒ４及びＲ５それぞれ前記と同義である（Ｂｕ：ブチル））。
【背景技術】
【０００６】
式（Ｉ）のベンゾプロスターサイクリン誘導体は米国特許第５，２０２，４４７号及びTetrahedron Lett.３１，４４９３（１９９０）などにおいて知られており、その一般的
な合成法は下記反応式に表される：
【０００７】
【化３】
2010100629.tif 000004
【０００８】
（Ｅｔ：エチル、Ｔｓ：トシル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＬＡＨ：リチウムアルミニウム水素化物、ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル、ＤＭＦ−ジメチル−ホルムアミド、ｐｙｒ．：ピリジン、Ａｃ：アセチル、Ｍｅ：メチル）
具体的には、前記方法は、ｉ）ベンゾフラン環からＰｒｉｎｓ反応を介してジオール化合物を形成し、ｉｉ）グリニヤール反応を介してベンゼン環に置換基を導入し、ｉｉｉ）ジオールを選択的に保護した後、Ｗｉｔｔｉｇ反応を介してω−鎖を導入し、ｉｖ）得られた化合物にＬｕｃｈｅ条件下で、還元、脱アセチル化およびエステル加水分解を行う、工程を含む。しかし、かかる方法はω−鎖の導入後、Ｃ１５ケトンの還元から形成されるジアステレオマー混合物が非常に低い立体選択性（即ち、異性体の比率が４５：５５）を有し、所望の異性体の収率（即ち、４０％）が非常に低いという問題点がある。
【発明の開示】
【０００９】
本発明者らは前記したような当分野の公知の方法の問題点を解決することによって、経済的かつ効率的な式（Ｉ）の化合物を製造する方法を開発しようと広範囲に研究を行った。その結果、本発明者らはω−鎖を含有する新規の化合物を発明し、α，β−不飽和ケトンにω−鎖含有化合物の１，４−付加反応を遂行する第１段階を用いることによって式（Ｉ）の化合物を製造するという、前記目的を達成できることを知見し、そして本発明を完成した。
【００１０】
本発明の１つの態様は、下記式（Ｉ）の化合物： 
【００１１】
【化４】
2010100629.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒｌはカチオン、ＨまたはＣ1-12アルキルを示し、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨまたはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
Ｒ４はＨまたはＣ1-3アルキルを示し、及び
Ｒ５はＨまたはＣ1-6アルキルを示す）を製造する方法であって、
（１）下記式の化合物（ＩＩＩ）：
【００１３】
【化５】
2010100629.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ３ａはヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、及び
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ前記と同義である（Ｂｕ：ブチル））をそのカプレートに転換させた後、下記式（ＩＩ）：
【００１５】
【化６】
2010100629.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒｌは前記と同義であり、
Ｒ２ａは前記Ｒ３ａと同義であり、及び
Ｒ′はヒドロキシ保護基、好ましくはメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはベンジルオキシメチル、ｐ−ベンジルオキメチルなどの置換されたメチルエーテルを示す）のα，β−不飽和ケトンに立体特異的なカプレートの１，４−付加反応を行って、
下記式（ＩＶ）の化合物：
【００１７】
【化７】
2010100629.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｒｌ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ′はそれぞれ前記と同義である）を形成する工程、
（２）式（ＩＶ）の化合物でシクロペンタノン環のケトンを還元して下記式（Ｖ）のα−アルコール化合物：
【００１９】
【化８】
2010100629.tif 000009
【００２０】
（式中、Ｒｌ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ′はそれぞれ前記と同義である）を形成する工程、
（３）式（Ｖ）の化合物のα−アルコールをハロゲン化物で置換して、下記式（ＶＩ）のβ−ハロゲン化合物：
【００２１】
【化９】
2010100629.tif 000010
【００２２】
（式中、Ｒｌ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ′はそれぞれ前記と同義であり、Ｘはハロ、好ましくはクロロを示す）を形成する工程、
（４）式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【００２３】
【化１０】
2010100629.tif 000011
【００２４】
（式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸはそれぞれ前記と同義である）を形成する工程、および
（５）式（ＶＩＩ）の化合物を分子内環化反応して、式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【００２６】
【化１１】
2010100629.tif 000012
【００２７】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ前記と同義である）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２９】
本発明の製造方法で出発物質として使われる式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、その製造方法の実施例としては、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００３０】
【化１２】
2010100629.tif 000013
【００３１】
を、下記式の化合物（ＩＸ）：
【００３２】
【化１３】
2010100629.tif 000014
【００３３】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ前記と同義である）と反応させて、次いで、
得られたヒドロキシ基を保護する工程（方法Ａ）と、式（ＶＩＩＩ）の化合物を下記式（Ｘ）の化合物：
【００３４】
【化１４】
2010100629.tif 000015
【００３５】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ前記と同義である）と反応させる工程（方法Ｂ）を含むものが１つ挙げられる。
【００３６】
ａ）方法Ａ
式（ＶＩＩＩ）の化合物をＴＨＦに溶解した後、得られた溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉをゆっくり加えて、混合物を前記温度で１時間攪拌する。次に、ＴＨＦに希釈した式（ＸＩ）の化合物を加え、混合物を５分間攪拌する。次にヒドロキシ保護剤（例：ＴＢＳＣｌ）を加えて式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
ｂ）方法Ｂ
式（ＶＩＩＩ）の化合物をＴＨＦに溶解した後、得られた溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉをゆっくり加えて、混合物を前記温度で１時間攪拌する。次に、ＴＨＦに希釈した式（Ｘ）の化合物を加え、混合物を５分間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を終結
する。反応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を濃縮する。そこにメタノールおよびセリウム塩化物を順に加えた。水素化ホウ素ナトリウムでケトンを還元し、塩水を加えた。混合物をヘキサンで抽出して抽出物を濃縮する。濃縮物をＤＭＦに溶解し、ヒドロキシ保護剤（例：ＴＢＳＣｌ）を加えて式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００３７】
本発明に係る製造方法を下記反応式で示す。
【００３８】
【化１５】
2010100629.tif 000016
【００３９】
本発明に係る製造方法の各工程を以下に説明する：
（１）第１工程：式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物からの式（ＩＶ）の化合物の製造
式（ＩＩ）の化合物におけるα，β−不飽和ケトンに式（ＩＩＩ）のビニルスズから形成されたカプレートを１，４−付加反応を行うことにより式（ＩＶ）の化合物を製造する。この反応で、カプレートはアルコキシ基の立体障害のためシクロペンタノン環において置換されているアルコキシ基（−ＯＲ２ａ）の反対側に付加され、アルコキシ基とのトランス−立体配置を有するようになる。このように付加されたω−鎖はシクロペンタノンのα−鎖に別の立体障害を引き起こして、ω−鎖とα−鎖と間にトランス−立体配置の立体化学を有する式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００４０】
（２）第２工程：式（ＩＶ）の化合物の還元による式（Ｖ）の化合物の製造
式（ＩＶ）の化合物中に存在するケトンの還元は様々な金属水素化物を利用して行うことができる。使用可能な金属水素化物の例としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｌ−セレクトライド、Ｎ−セレクトライド、またはＫ−セレクトライドが挙げられ、好ましくはＬ−セレクトライドである。これは金属水素化物がかさ高いほど式（ＩＶ）の化合物において置換されているアルコキシ基（Ｒ２ａＯ−またはＲ３ａＯ−）からより立体障害を受け、シクロペンタノン環をアルコキシ基の反対側で水素化物が攻撃して、所望するα−アルコールが選択的に得られやすいからである。この反応のために、−７８℃で溶媒に溶解した１当量の式（ＩＶ）の化合物に１〜３当量のＬ−セレクトライドを加え、混合物を１〜２時間攪拌し、３０％Ｈ２Ｏ２で反応を終結する。反応液を０℃で３０分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮して式（Ｖ）の化合物を立体選択的に得る。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に使用する。使用可能な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及びジクロロメタンが挙げられる。
【００４１】
（３）第３工程：式（Ｖ）の化合物のハロゲン置換による式（ＶＩ）の化合物の製造
式（Ｖ）のα−アルコールを様々な手段を用いてハロゲン化物で置換する。
【００４２】
この方法において、アルコールを離脱基に変換した後、離脱基を、ハロゲン化物を求核体とするＳＮ２反応を介してβ−ハロゲン化物に変換する。離脱基の例としてはｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などが挙げられ、ハロゲン化物求核体の例としては、リチウムハロゲン化物、テトラブチルアンモニウムハロゲン化物などが挙げられる。また、アルコールをトリアルキルホスフィンとテトラハロゲン化炭素を用いて直接的にハロゲン変換させる方法を使用することができる。好ましいトリアルキルホスフィンの例は、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。
【００４３】
（４）第４工程：式（ＶＩ）の化合物の脱保護による式（ＶＩＩ）の化合物の製造
式（ＶＩ）の化合物中に存在するベンゼン環及び状況に応じてシクロペンタノン環及び／またはω−鎖のヒドロキシ保護基を酸性条件下で脱保護することができる。使用可能な酸の例としては、希釈された塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、使用可能な溶媒の例としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
【００４４】
（５）第５工程：式（ＶＩＩ）の化合物の分子内環化反応による式（Ｉ）の化合物の製造
様々な塩基の存在下において、式（ＶＩＩ）の化合物からフェノールヒドロキシ基とβ−ハロゲン化物のＳＮ２反応を介して式（Ｉ）の化合物を合成することができる。この反応において、塩基の例としては通常の塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、及びＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの無機塩基が挙げられ、特にＫ２ＣＯ３が好ましい。溶媒は反応に影響を与えない限り極性溶媒であっても非極性溶媒であってもよいが、好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、特に好ましくはＣＨ３ＣＮである。適切な反応温度は約０〜１００℃である。
【実施例】
【００４５】
本発明を下記実施例によって具体的に説明する。しかしながら、下記実施例は本発明の範囲を何ら制限するものとして解釈されるべきではない。
【００４６】
製造例：ｔ−ブチルジメチル（２−メチル−１−（２−トリブチルスタニル−ビニル）−４−へキシニルオキシ）シランの合成
ＴＨＦ（５００ｍＬ）にトランスービストリブチルスズエチレン（１１０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃に冷却した。そこへＢｕＬｉ（７２ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、１８１ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を前記温度で１時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した２−メチルへキシン−４−オイック酸メトキシメチルアミド（２５．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を前記温度で１５分間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応温度を室温に上げた後、反
応混合物をヘキサンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を１Ｌのメタノールに溶解した後、ＣｅＣ１３（５０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間攪拌した。塩水５００ｍＬを加え、混合物をヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。
【００４７】
そこへＤＭＦ（５００ｍＬ）、イミダゾール（２７ｇ、４００ｍｍｏｌ）、及びＴＢＳＣｌ（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を１２時間攪拌した。反応完結後、反応溶液をヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて無色透明のｔ−ブチルジメチル（２−メチル−１−（２−トリブチルスタニル−ビニル）−４−へキシニルオキシ）シラン（６０ｇ、収率７４％）を得た。
1HNMR : 0.89(m, 28H), 1.30-1.58(m, 14H), 1.79(t, 3H), 1.92-2.21(m, 2H), 3.89(dd,
1/2H), 4.06(dd, 1/2H), 5.82-6.08(m, 2H).
【００４８】
実施例１
（４−（３−{３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステルの合成
【００４９】
【化１６】
2010100629.tif 000017
【００５０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）にＣｕＣＮ（１．２１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を０℃に冷却した。そこへＭｅＬｉ（２０．６ｍＬ、１．４４Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、２９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。ｔ−ブチルジメチル（２−メチル−１−（２−トリブチルスタニル−ビニル）−４−へキシニルオキシ）シラン（８．２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。
【００５１】
反応液を−６５℃に冷却し、１５ｍＬのＴＨＦに溶解した４−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−シクロペント−１−エニル］−２−メトキシメトキシ−フェニル｝−酪酸メチルエステル（４．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を−３５℃に上げた。混合物を５分間攪拌した後、ＮＨ4Ｃｌ−ＮＨ３
（９：１）溶液に加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にかけて４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（５．６ｇ、収率８３％）を得た。
【００５２】
実施例２
４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステルの合成
【００５３】
【化１７】
2010100629.tif 000018
【００５４】
４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル  ２．６ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却した後、Ｌ−セレクトライド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、７．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を前記温度で２時間攪拌し、過酸化水素（３０％水溶液、１６ｍｍｏｌ）を用いて反応を終結した。反応液を０℃で３０分間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。合わせられた有機層を水および塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にかけて４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（２．３ｇ、収率９０％）を得た。
【００５５】
実施例３
４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−クロロ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステルの合成
【００５６】
【化１８】
2010100629.tif 000019
【００５７】
４−（３−｛３（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル５０６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）、ピリジン（１１２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ4（２４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−クロロ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（４２６ｍｇ、収率８０％）を得た。
【００５８】
実施例４
４−｛３−［５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−酪酸メチルエステルの合成
【００５９】
【化１９】
2010100629.tif 000020
【００６０】
４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−クロロ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル  ９３９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（５：２）混合溶液１４ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（８９５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。反応終結後、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて４−｛３−［５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−酪酸メチルエステル（３０４ｍｇ、収率：５２％）を得た。
【００６１】
実施例５
４−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステルの合成
【００６２】
【化２０】
2010100629.tif 000021
【００６３】
４−｛３−［５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−酪酸メチルエステル１．１２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解した。次に、炭酸カリウム６９１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応終結後、反応液を減圧下で濃縮し、水１０ｍＬを加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出した。合わせられた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にかけて４−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−イル］−酪酸メチルエステル（９８０ｍｇ、収率：９５％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明の方法はω−鎖の還元における異性体の形成によって、また、最終工程における異性体の分離によって、引き起こされる収率の減少を防止することができる。本発明の方法によると、所望の生成物、式（Ｉ）の化合物を容易に精製し、また立体特異的に得ることができるため、化合物が経済的かつ効果的に製造できる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月22日(2009.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される相対配置を有する化合物：
【化１】
2010100629.tif 000032
（式中、ＲｌはＨまたはＣ１−１２アルキルを示し、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨまたはヒドロキシ保護基を示し、
Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキルを示し、及び
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルを示す）の製造方法であって；
（１）：下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
2010100629.tif 000033
（式中、Ｒ３ａはヒドロキシ保護基を示し、及び
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ前記と同義である）
をそのカプレートに転換させた後、下記式（ＩＩ）：
【化３】
2010100629.tif 000034
（式中、Ｒｌは前記と同義であり、
Ｒ２ａはヒドロキシ保護基を示し、及び
Ｒ′はヒドロキシ保護基を示す）
のα，β−不飽和ケトンに立体選択的にカプレートの１，４−付加反応を行って、
下記式（ＩＶ）で表される相対配置を有する化合物：
【化４】
2010100629.tif 000035
（式中、Ｒｌ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ′はそれぞれ前記と同義である）
を形成する工程、
（２）：式（ＩＶ）で表される相対配置を有する化合物でシクロペンタノン環のケトンを還元して下記式（Ｖ）で表される相対配置を有するα−アルコール化合物：
【化５】
2010100629.tif 000036
（式中、Ｒｌ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ′はそれぞれ前記と同義である）
を形成する工程、
（３）：式（Ｖ）で表される相対配置を有する化合物のα−アルコールをハロゲン化物で置換して、下記式（ＶＩ）で表される相対配置を有するβ−ハロゲン化合物
【化６】
2010100629.tif 000037
（式中、Ｒｌ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ′はそれぞれ前記と同義であり、Ｘはハロを示す）
を形成する工程、
（４）式（ＶＩ）で表される相対配置を有する化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、下記式（ＶＩＩ）で表される相対配置を有する化合物：
【化７】
2010100629.tif 000038
（式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸはそれぞれ前記と同義である）
を形成する工程、および
（５）式（ＶＩＩ）で表される相対配置を有する化合物を分子内環化反応して式（Ｉ）で表される相対配置を有する化合物を形成する工程を含む方法。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ及びＲ３ａがそれぞれトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
Ｒ′がメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルまたはｐ−ベンジルオキシメチルを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（２）において、還元が金属水素化物を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５］３Ｈ）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素ナトリウム（ＮａＢ［ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５］３Ｈ）及び水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム（ＫＢ［ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５］３Ｈ）からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（３）において、
ｉ）α−アルコールを離脱基に変換した後、その離脱基を、ハロゲン化物を求核体とするＳＮ２反応を介してβ−ハロゲン化物に変換するか、または
ｉｉ）α−アルコールをトリアルキルホスフィンとテトラハロゲン化炭素とを用いて直接β−ハロゲン化物に変換する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（４）において、ヒドロキシ保護基を酸性条件下で脱保護する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（５）において、塩基の存在下で環化反応を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2010100629.tif 000039
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ請求項１と同義である）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
（２）第２工程：式（ＩＶ）の化合物の還元による式（Ｖ）の化合物の製造
式（ＩＶ）の化合物中に存在するケトンの還元は様々な金属水素化物を利用して行うことができる。使用可能な金属水素化物の例としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｌ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５］３Ｈ））、Ｎ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素ナトリウム（ＮａＢ［ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５］３Ｈ））、またはＫ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム（ＫＢ［ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５］３Ｈ））が挙げられ、好ましくはＬ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５］３Ｈ））である。これは金属水素化物がかさ高いほど式（ＩＶ）の化合物において置換されているアルコキシ基（Ｒ２ａＯ−またはＲ３ａＯ−）からより立体障害を受け、シクロペンタノン環をアルコキシ基の反対側で水素化物が攻撃して、所望するα−アルコールが選択的に得られやすいからである。この反応のために、−７８℃で溶媒に溶解した１当量の式（ＩＶ）の化合物に１〜３当量のＬ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５］３Ｈ））を加え、混合物を１〜２時間攪拌し、３０％Ｈ２Ｏ２で反応を終結する。反応液を０℃で３０分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮して式（Ｖ）の化合物を立体選択的に得る。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に使用する。使用可能な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及びジクロロメタンが挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル  ２．６ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却した後、Ｌ−セレクトライド（登録商標名）（水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５］３Ｈ））（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、７．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を前記温度で２時間攪拌し、過酸化水素（３０％水溶液、１６ｍｍｏｌ）を用いて反応を終結した。反応液を０℃で３０分間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。合わせられた有機層を水および塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にかけて４−（３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチル−オクト−１−エン−６−イニル］−５−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−メトキシメトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（２．３ｇ、収率９０％）を得た。
【外国語明細書】
2010100629000001.pdf
2010100629000002.pdf
2010100629000003.pdf