【手続補正書】
【提出日】令和3年9月10日(2021.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化９３】
2020534264.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａは、４〜８員のヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒ１は、独立して、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し、
Ｒａは、独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、ＲｂおよびＲｃならびに／またはＲｆおよびＲｇのうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｇは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、−ＯＲｃ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、およびＲｆ１は、独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ｒａ１およびＲｂ１ならびに／またはＲｅ１およびＲｆ１のうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｍは０〜９を表し、
ｎは０〜５を表し、
各ｐは、独立して、０、１、または２を表し、
各ｑは、独立して、１または２を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物は、式ＩＡの化合物、
【化９４】
2020534264.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１、Ｘ、およびｎは、請求項１で定義されたとおりであり、
ｚは、０〜２を表し、
ｚが０を表す場合、ｍは、０〜５を表すか、またはｚが１を表す場合、ｍは、０〜７を表すか、またはｚが２を表す場合、ｍは、０〜９を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−６アルキルを表す、請求項１または請求項２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｃ２−６アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ｎ−ヘキシル、またはシクロヘキシルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、ｎ−プロピルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｚは、０を表し、
ｍは、０〜４を表し、
各Ｒ１は、独立して、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍは１を表し、前記Ｒ１基が４位に位置する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｚは、１を表し、
ｍは、０〜６を表し、
各Ｒ１は、独立して、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍは１を表し、前記Ｒ１基は５位に位置する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｚは、２を表し、
ｍは、０〜８を表し、
各Ｒ１は独立して、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍは２を表し、前記Ｒ１基は６位に位置する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、式ＩＢの化合物、
【化９５】
2020534264.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、およびｚは、請求項１〜１２のいずれか一項で定義されたとおりである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、またはＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、または−ＯＨを表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎは、０、１、２、または３を表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎは、０〜３を表し、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、または−ＯＨを表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎは、０〜３を表し、各Ｘは、独立して、Ｆ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｘ基は、３位、４位、および５位に位置する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎは、０〜２を表し、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎは、０〜２を表し、各Ｘは、独立して、Ｆまたは−ＯＨを表す、請求項１〜１７、または２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｘ基は、３位および４位に位置するか、または３位および５位に位置する、請求項２１または請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎは、０または１を表す、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、または−ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘは、Ｆまたは−ＯＨを表す、請求項２４または請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘは、３位または４位に位置する、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘは、３位に位置し、Ｆまたは−ＯＨを表す、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘは、４位に位置し、Ｆまたは−ＯＨを表す、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物は、式ＩＣの化合物であり、
【化９６】
2020534264.tif 000004
式中、
Ｒ１およびｚは、請求項１〜２９のいずれか一項で定義されたとおりであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＸを表し、Ｘは、
請求項１〜２９のいずれか一項で定義されたとおりである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、またはＣｌを表し、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項３０または請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、または−ＯＨを表す、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＨを表す、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｘ３は、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項３０または請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、またはＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、Ｒｄは、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、
Ｘ３は、Ｈ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または−ＯＲｄを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＨを表し、
Ｘ３は、Ｈ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、請求項３７または請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｆまたは−ＯＨを表し、
Ｘ３は、Ｈまたは−ＯＨを表す、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、式ＩＨの化合物であり、
【化９７】
2020534264.tif 000005
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、およびｚは、請求項１〜４０のいずれか一項で定義されたとおりである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚは、１を表す、請求項２〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚは、２を表す、請求項２〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物は、
３−フルオロフェニル（６−プロピルピペリジン−２−イル）メタノール
３，５−ジフルオロフェニル（６−プロピルピペリジン−２−イル）メタノール
３，４−ジフルオロフェニル（６−プロピルピペリジン−２−イル）メタノール
３−（ヒドロキシ（６−プロピルピペリジン−２−イル）メチル）フェノール
３−フルオロフェニル（５−プロピルピロリジン−２−イル）メタノール
３−（ヒドロキシ（５−プロピルピロリジン−２−イル）メチル）フェノール
３−（ヒドロキシ（５−メチルピロリジン−２−イル）メチル）フェノール
５−メチルピロリジン−２−イル（フェニル）メタノール
およびそれらの薬学的に許容される塩からなるリストから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
医薬品で使用するための、請求項１〜４４のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
請求項１〜４４のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４７】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療で使用するための、請求項１〜４４のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜４４のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療方法に使用するための、請求項１〜４４のいずれか一項で定義された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項１〜４４のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体を含む、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、薬学的組成物。
【請求項５０】
前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項５１】
前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の、使用のための化合物または組成物。
【請求項５２】
前記高血糖症を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ−ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項４７〜４９または５１のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項５３】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜４４のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項５４】
前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項５３または５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記高血糖症を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ−ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項５３または５５に記載の使用。
【請求項５７】
組み合わせ製品であって、
（ａ）請求項１〜４４のいずれか一項で定義された化合物と、
（ｂ）高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
成分（ａ）および（ｂ）の各々が、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
【請求項５８】
パーツキットであって、
（ａ）請求項１〜４４のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む薬学的組成物と、
（ｂ）１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合した、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
前記成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。
【請求項５９】
請求項１〜４４のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）式ＩＩの化合物
【化９８】
2020534264.tif 000006
（式中、ｍ、Ｒ１および環Ａは、請求項１〜４９のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｍ１は、好適な金属または金属ハロゲン化物を表す）を、式ＩＩＩの化合物
【化９９】
2020534264.tif 000007
（式中、ｎおよびＸは、請求項１〜４９のいずれか一項で定義されたとおりである）と、当業者に既知の条件下で反応させる工程、
（ｉｉ）式ＩＶの化合物
【化１００】
2020534264.tif 000008
（式中、ｎおよびＸは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｍ２は、好適な金属または金属ハロゲン化物を表す）を、式Ｖの化合物
【化１０１】
2020534264.tif 000009
（式中、ｍ、Ｒ１、および環Ａは、本明細書で定義されるとおりである）と、当業者に既知の条件下で反応させる工程、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、−ＯＨを表す化合物について、式ＶＩの化合物
【化１０２】
2020534264.tif 000010
（式中、ｎ、ｍ、およびＲ１は、請求項１〜４９のいずれか一項で定義されたとおりであり、ＰＧ１は、当業者に既知の好適な保護基を表す）を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、
（ｉｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩＩの化合物
【化１０３】
2020534264.tif 000011
（式中、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＲ１は、請求項１〜４９のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｚは、ＨまたはＰＧ３を表し、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ、当業者に既知の好適な保護基を表す）を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、
（ｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩＩＩの化合物
【化１０４】
2020534264.tif 000012
（式中、ｎ、Ｘ、およびＲ１は、請求項１〜４９のいずれか一項で定義されたとおりである）を、当業者に既知の条件下で還元する工程、あるいは
（ｖｉ）式ＩＸの化合物
【化１０５】
2020534264.tif 000013
（式中、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＲ１は、請求項１〜４９のいずれか一項で定義されたとおりであり、ＰＧ４は、当業者に既知の好適な保護基を表す）を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、を含む、プロセス。