【手続補正書】
【提出日】令和3年8月30日(2021.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された可溶性融合タンパク質複合体であって、
ａ）インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）ポリペプチドドメイン及びＩＬ−７ドメインを含む、配列番号４に記載の第一の可溶性タンパク質と、
ｂ）ＩＬ−２１ドメイン、及び免疫グロブリンＦｃドメインに融合されたＩＬ−１５受容体αスシ結合ドメイン（ＩＬ−１５ＲαＳｕ）を含む、配列番号２に記載の第二の可溶性タンパク質と、
を含み、
前記第一の可溶性タンパク質のＩＬ−１５ドメインが前記第二の可溶性タンパク質の前記ＩＬ−１５ＲαＳｕドメインに結合して可溶性融合タンパク質複合体を形成する、
単離された可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項２】
前記第一のタンパク質の前記ＩＬ−１５ドメインがＮ７２Ｄ変異を含むＩＬ−１５変異体（ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ）を含む、請求項１に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項３】
前記第一及び／又は第二の可溶性タンパク質に生物学的に活性な部分が付随している、請求項１又は２に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項４】
前記生物学的に活性な部分が、サイトカイン、抗体若しくはその断片、Ｔ細胞受容体若しくはその断片、受容体結合分子、受容体ドメイン、免疫チェックポイントアゴニスト、免疫チェックポイントアンタゴニスト、ケモカイン、増殖因子、毒素、細胞傷害性因子、これらの機能的断片又はこれらの組み合わせを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項５】
前記生物学的に活性な部分が１つ以上のサイトカインを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項６】
前記１つ以上のサイトカインがインターロイキン７（ＩＬ−７）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）又はこれらの組み合わせを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項７】
前記第一の可溶性タンパク質がＩＬ−７結合ドメイン又はその機能的断片をさらに含む、請求項６に記載の可溶性融合タンパク質。
【請求項８】
前記第二の可溶性タンパク質がＩＬ−２１結合ドメイン又はその機能的断片をさらに含む、請求項７に記載の可溶性融合タンパク質。
【請求項９】
前記第一の可溶性融合タンパク質複合体が、前記第一の可溶性融合タンパク質複合体のＦｃドメインを前記第二の可溶性融合タンパク質複合体のＦｃドメインに結合するジスルフィド結合によって、前記第二の可溶性融合タンパク質複合体に共有結合されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質。
【請求項１０】
請求項１に記載の第二の可溶性融合タンパク質複合体に共有結合された請求項１に記載の第一の可溶性融合タンパク質複合体を含む可溶性融合タンパク質複合体であって、前記第一の可溶性タンパク質複合体と前記第二のタンパク質複合体が同一であり又は異なる、可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項１１】
前記第一の可溶性融合タンパク質複合体が、前記第一の可溶性融合タンパク質複合体のＦｃドメインを前記第二の可溶性融合タンパク質複合体のＦｃドメインに結合するジスルフィド結合によって、前記第二の可溶性融合タンパク質複合体に共有結合されている、請求項１０に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項１２】
前記第一又は第二の可溶性タンパク質の１つが、疾病抗原及び／又は免疫チェックポイント又はシグナル伝達分子を認識する結合ドメインをさらに含む、請求項１０に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項１３】
前記疾病抗原が新形成又は感染性疾患と関連する、請求項１２に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項１４】
単離された可溶性融合タンパク質複合体であって、
ａ）インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）ポリペプチドドメインを含む第一の可溶性タンパク質と、及び
ｂ）免疫グロブリンＦｃドメインに融合された可溶性ＩＬ−１５受容体αスシ結合ドメイン（ＩＬ−１５ＲαＳｕ）を含む第二の可溶性タンパク質と、
を含む少なくとも２つの可溶性タンパク質を含み、
前記第一の可溶性タンパク質がＩＬ−７結合ドメイン若しくはその機能的断片をさらに含み、及び／又は
前記第二の可溶性タンパク質がＩＬ−２１結合ドメイン若しくはその機能的断片をさらに含み、及び
前記第一の可溶性タンパク質の前記ＩＬ−１５ドメインが前記第二の可溶性タンパク質の前記ＩＬ−１５ＲαＳｕドメインに結合して可溶性融合タンパク質複合体を形成する、  単離された可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項１５】
前記第一のタンパク質の前記ＩＬ−１５ドメインがＮ７２Ｄ変異を含むＩＬ−１５変異体（ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ）を含む、請求項１４に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
【請求項１６】
前記第一の可溶性タンパク質をコードする核酸配列が配列番号３を含む、請求項１４に記載の可溶性融合タンパク質。
【請求項１７】
前記第一の可溶性タンパク質をコードするアミノ酸配列が配列番号４を含む、請求項１４に記載の可溶性融合タンパク質。
【請求項１８】
前記第二の可溶性タンパク質をコードする核酸配列が配列番号１を含む、請求項１４に記載の可溶性融合タンパク質。
【請求項１９】
前記第二の可溶性タンパク質をコードするアミノ酸配列が配列番号２を含む、請求項１４に記載の可溶性融合タンパク質。
【請求項２０】
第一の可溶性タンパク質をコードする核酸配列であって、前記核酸配列が配列番号３に記載されている配列を含む、核酸配列。
【請求項２１】
第二の可溶性タンパク質をコードする核酸配列であって、前記核酸配列が配列番号１に記載されている配列を含む、核酸配列。
【請求項２２】
前記核酸配列が、可溶性タンパク質をコードする配列に作用可能に連結された、プロモーター、翻訳開始シグナル及びリーダー配列をさらに含む、請求項２０又は２１に記載の核酸配列。
【請求項２３】
請求項２０及び／又は請求項２１に記載の核酸配列を含む発現ベクター。
【請求項２４】
免疫機能を強化するための方法であって、免疫細胞を請求項１〜２３のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させること、これにより前記免疫細胞の免疫機能を強化することを含む、方法。
【請求項２５】
前記免疫細胞が、１）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−１５ドメインによって認識されるＩＬ−１５Ｒ鎖、２）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−７ドメインによって認識されるＩＬ−７Ｒ鎖、及び／又は３）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−２１ドメインによって認識されるＩＬ−２１Ｒ鎖を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−７Ｒ及び／又はＩＬ−２１Ｒ鎖のシグナル伝達を介して前記免疫細胞を活性化させることをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
標的細胞を死滅させるための方法であって、
複数の細胞を請求項１〜２３のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させることを含み、前記複数の細胞が標的疾病細胞及び免疫細胞を含む、方法。
【請求項２８】
前記免疫細胞が、１）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−１５ドメインによって認識されるＩＬ−１５Ｒ鎖、２）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−７ドメインによって認識されるＩＬ−７Ｒ鎖、及び／又は３）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−２１ドメインによって認識されるＩＬ−２１Ｒ鎖を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記免疫細胞の増殖を誘導すること、
前記免疫細胞を活性化すること、及び
前記活性化された免疫細胞によって前記標的疾病細胞を死滅させることを
さらに含む、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記免疫細胞増殖がＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−７Ｒ及び／若しくはＩＬ−２１Ｒのシグナル伝達を介して誘導され、並びに／又は前記免疫細胞がＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−７Ｒ及び／又はＩＬ−２１Ｒのシグナル伝達を介して活性化される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記標的細胞が、腫瘍細胞、感染細胞又は老化細胞である、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
対象中の免疫応答を強化する方法であって、
ａ）免疫細胞を請求項１〜２３のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させること、
ｂ）前記免疫細胞の増殖及び活性化を誘導すること、並びに
ｃ）前記対象に前記活性化された免疫細胞を投与すること（又は養子移植する）、
を含む、方法。
【請求項３３】
前記免疫細胞が、前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−１５ドメインによって認識されるＩＬ−１５Ｒ鎖、前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−７ドメインによって認識されるＩＬ−７Ｒ鎖、及び／又は前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−２１ドメインによって認識されるＩＬ−２１Ｒ鎖を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記免疫細胞の増殖及び活性化が、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−７Ｒ及び／又はＩＬ−２１Ｒのシグナル伝達を介して誘導される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
投与すること又は養子移植が前記対象中の免疫応答を強化する、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
対象中の疾病を予防又は処置する方法であって、
ａ）免疫細胞を請求項１〜２３のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させること、
ｂ）前記免疫細胞の増殖及び活性化を誘導すること、
ｃ）前記対象に有効量の前記活性化された免疫細胞を投与すること（又は養子移植する）、並びに
ｄ）前記対象中の前記疾病を予防又は処置するのに十分な前記活性化された免疫細胞を介して前記疾病細胞を損傷すること又は死滅させること、
を含む、方法。
【請求項３７】
前記免疫細胞が、前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−１５ドメインによって認識される、インターロイキン−１５受容体（ＩＬ−１５Ｒ）若しくはその機能的断片、前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−７ドメインによって認識される、インターロイキン−７受容体（ＩＬ−７Ｒ）若しくはその機能的断片及び／又は前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−２１ドメインによって認識される、インターロイキン−２１受容体（ＩＬ−２１Ｒ）若しくはその機能的断片を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記免疫細胞の増殖及び活性化が、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−７Ｒ及び／又はＩＬ−２１のシグナル伝達を介して誘導される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾病が、新形成、感染性疾患又は老化細胞若しくは年齢に関連する疾患である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
対象中の免疫応答を強化する方法であって、有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
新形成、感染性疾患又は老化細胞若しくは年齢に関連する疾患の処置を必要としている対象中の新生物、感染性疾患又は老化細胞若しくは年齢に関連する疾患を処置するための方法であって、有効量の、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体を含む薬学的組成物を前記対象に投与すること、これにより、前記新生物、感染性疾患、又は老化細胞若しくは年齢に関連する疾患を処置することを含む、方法。
【請求項４２】
前記新形成が、神経膠芽腫、前立腺癌、血液癌、Ｂ細胞新生物、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、固形腫瘍、尿路上皮／膀胱癌腫、黒色腫、肺癌、腎細胞癌腫、乳癌、胃及び食道癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌腫及び扁平上皮細胞頭部及び頸部癌腫からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記老化細胞又は年齢に関連する疾患が、代謝的（肥満、糖尿病）、神経性（アルツハイマー及びパーキンソン病）、筋肉、骨及び軟骨関連（筋肉減少症、変形性関節症、脊柱後弯症、椎間板ヘルニア）、組織機能不全関連（肺気腫、心血管疾患及び腎疾患並びにアテローム性動脈硬化症）疾患又はこれらの組み合わせを含む、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記免疫細胞がＮＫ細胞、Ｔ細胞又は幹細胞メモリーＴ細胞である、請求項２４〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
有効量の活性化された免疫細胞が１×１０４細胞／ｋｇ〜約１×１０１０細胞／ｋｇである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫細胞が１週間に少なくとも１回投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
有効量が約１〜１００μｇ／ｋｇの融合タンパク質複合体である、請求項２４〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記融合タンパク質複合体が１週間に少なくとも１回投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記融合タンパク質複合体が、免疫細胞増殖、活性化マーカー、標的細胞に対する細胞傷害性及びＡＤＣＣ、グランザイムＢの発現、炎症促進性サイトカインの産生、ＩＦＮ−γ又はこれらの組み合わせを増加させる、請求項２４〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
対象中の免疫応答を刺激する方法であって、
免疫細胞を単離すること、
前記免疫細胞を請求項１〜２３のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させること、
前記免疫細胞を前記対象中に再注入すること；これにより、
対象中の前記免疫応答を刺激すること、
を含む、方法。
【請求項５１】
前記免疫細胞が、自家、ハプロタイプ一致、ハプロタイプマッチ又はこれらの組み合わせを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記免疫細胞が自家又は同種幹細胞に由来する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記免疫細胞が、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、幹細胞メモリーＴ細胞、活性化ＮＫ（ａＮＫ）細胞、キメラ抗原受容体−ＮＫ（ＣＡＲ−ＮＫ）細胞、キメラ抗原受容体−Ｔ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞又はこれらの組み合わせを含む、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項５４】
１つ以上のアジュバントを投与することを必要に応じて含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
新形成、感染性疾患又は老化細胞若しくは年齢に関連する疾患を有する対象を処置する方法であって、
ａ）免疫細胞の増殖及び活性化を誘導するために、免疫細胞を請求項１〜２３のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させること、
ｂ）前記対象に有効量の前記活性化された免疫細胞を投与すること（又は養子移植する）、並びに
ｃ）前記対象中の前記疾病を予防又は処置するのに十分な前記活性化された免疫細胞を介して前記疾病細胞を損傷すること又は死滅させること、
を含む、方法。
【請求項５６】
前記新形成が、神経膠芽腫、前立腺癌、血液癌、Ｂ細胞新生物、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、固形腫瘍、尿路上皮／膀胱癌腫、黒色腫、肺癌、腎細胞癌腫、乳癌、胃及び食道癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌腫及び扁平上皮細胞頭部及び頸部癌腫からなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記老化細胞又は年齢に関連する疾患が、代謝性疾患、神経性疾患、筋肉、骨及び軟骨関連疾患、組織機能不全関連疾患又はこれらの組み合わせを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記免疫細胞が、自家、ハプロタイプ一致、ハプロタイプマッチ又はこれらの組み合わせを含む、請求項５５又は５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記免疫細胞が自家又は同種幹細胞に由来する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記免疫細胞が、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、幹細胞メモリーＴ細胞、活性化ＮＫ（ａＮＫ）細胞、キメラ抗原受容体−ＮＫ（ＣＡＲ−ＮＫ）細胞、キメラ抗原受容体−Ｔ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞又はこれらの組み合わせを含む、請求項５５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８２】
本発明は、本発明の好ましい実施形態を参照しながら具体的に示され、説明されてきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び細部の様々な変更が本発明になされ得ることが当業者によって理解されるであろう。
本発明は以下の実施形態を含む。
［１］単離された可溶性融合タンパク質複合体であって、
ａ）インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）ポリペプチドドメインを含む第一の可溶性タンパク質と、及び
ｂ）免疫グロブリンＦｃドメインに融合された可溶性ＩＬ−１５受容体αスシ結合ドメイン（ＩＬ−１５ＲαＳｕ）を含む第二の可溶性タンパク質と、
を含む少なくとも２つの可溶性タンパク質を含み、
前記第一若しくは第二の可溶性タンパク質の１つがＩＬ−７結合ドメイン若しくはその機能的断片をさらに含み、及び／又は
前記第一若しくは第二の可溶性タンパク質の１つがＩＬ−２１結合ドメイン若しくはその機能的断片をさらに含み、及び
前記第一の可溶性タンパク質のＩＬ−１５ドメインが前記第二の可溶性タンパク質の前記ＩＬ−１５ＲαＳｕドメインに結合して可溶性融合タンパク質複合体を形成する、
単離された可溶性融合タンパク質複合体。
［２］前記第一のタンパク質の前記ＩＬ−１５ドメインがＮ７２Ｄ変異を含むＩＬ−１５変異体（ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ）を含む、［１］に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
［３］前記第一及び／又は第二の可溶性タンパク質に生物学的に活性な部分が付随している、［１］又は［２］に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
［４］前記生物学的に活性な部分が、サイトカイン、抗体若しくはその断片、Ｔ細胞受容体若しくはその断片、受容体結合分子、受容体ドメイン、免疫チェックポイントアゴニスト、免疫チェックポイントアンタゴニスト、ケモカイン、増殖因子、毒素、細胞傷害性因子、これらの機能的断片又はこれらの組み合わせを含む、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
［５］前記生物学的に活性な部分が１つ以上のサイトカインを含む、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
［６］前記１つ以上のサイトカインがインターロイキン７（ＩＬ−７）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）又はこれらの組み合わせを含む、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
［７］前記第一の可溶性タンパク質がＩＬ−７結合ドメイン又はその機能的断片をさらに含む、［６］に記載の可溶性融合タンパク質。
［８］前記第二の可溶性タンパク質がＩＬ−２１結合ドメイン又はその機能的断片をさらに含む、［７］に記載の可溶性融合タンパク質。
［９］前記第一の可溶性融合タンパク質複合体が、前記第一の可溶性融合タンパク質複合体のＦｃドメインを前記第二の可溶性融合タンパク質複合体のＦｃドメインに結合するジスルフィド結合によって、前記第二の可溶性融合タンパク質複合体に共有結合されている、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質。
［１０］［１］に記載の請求項に記載の第二の可溶性融合タンパク質複合体に共有結合された［１］に記載の第一の可溶性融合タンパク質複合体を含む可溶性融合タンパク質複合体であって、前記第一の可溶性タンパク質複合体と前記第二のタンパク質複合体が同一であり又は異なる、可溶性融合タンパク質複合体。
［１１］前記第一の可溶性融合タンパク質複合体が、前記第一の可溶性融合タンパク質複合体のＦｃドメインを前記第二の可溶性融合タンパク質複合体のＦｃドメインに結合するジスルフィド結合によって、前記第二の可溶性融合タンパク質複合体に共有結合されている、［１０］に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
［１２］前記第一又は第二の可溶性タンパク質の１つが、疾病抗原及び／又は免疫チェックポイント又はシグナル伝達分子を認識する結合ドメインをさらに含む、［１０］に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
［１３］前記疾病抗原が新形成又は感染性疾患と関連する、［１２］に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
［１４］単離された可溶性融合タンパク質複合体であって、
ａ）インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）ポリペプチドドメインを含む第一の可溶性タンパク質と、及び
ｂ）免疫グロブリンＦｃドメインに融合された可溶性ＩＬ−１５受容体αスシ結合ドメイン（ＩＬ−１５ＲαＳｕ）を含む第二の可溶性タンパク質と、
を含む少なくとも２つの可溶性タンパク質を含み、
前記第一の可溶性タンパク質がＩＬ−７結合ドメイン若しくはその機能的断片をさらに含み、及び／又は
前記第二の可溶性タンパク質がＩＬ−２１結合ドメイン若しくはその機能的断片をさらに含み、及び
前記第一の可溶性タンパク質の前記ＩＬ−１５ドメインが前記第二の可溶性タンパク質の前記ＩＬ−１５ＲαＳｕドメインに結合して可溶性融合タンパク質複合体を形成する、  単離された可溶性融合タンパク質複合体。
［１５］前記第一のタンパク質の前記ＩＬ−１５ドメインがＮ７２Ｄ変異を含むＩＬ−１５変異体（ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ）を含む、［１４］に記載の可溶性融合タンパク質複合体。
［１６］前記第一の可溶性タンパク質をコードする核酸配列が配列番号３を含む、［１４］に記載の可溶性融合タンパク質。
［１７］前記第一の可溶性タンパク質をコードするアミノ酸配列が配列番号４を含む、［１４］に記載の可溶性融合タンパク質。
［１８］前記第二の可溶性タンパク質をコードする核酸配列が配列番号１を含む、［１４］に記載の可溶性融合タンパク質。
［１９］前記第二の可溶性タンパク質をコードするアミノ酸配列が配列番号２を含む、［１４］に記載の可溶性融合タンパク質。
［２０］第一の可溶性タンパク質をコードする核酸配列であって、前記核酸配列が配列番号３に記載されている配列を含む、核酸配列。
［２１］第二の可溶性タンパク質をコードする核酸配列であって、前記核酸配列が配列番号１に記載されている配列を含む、核酸配列。
［２２］前記核酸配列が、可溶性タンパク質をコードする配列に作用可能に連結された、プロモーター、翻訳開始シグナル及びリーダー配列をさらに含む、［２０］又は［２１］に記載の核酸配列。
［２３］［２０］及び／又は［２１］に記載の核酸配列を含む発現ベクター。
［２４］免疫機能を強化するための方法であって、免疫細胞を［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させること、これにより前記免疫細胞の免疫機能を強化することを含む、方法。
［２５］前記免疫細胞が、１）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−１５ドメインによって認識されるＩＬ−１５Ｒ鎖、２）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−７ドメインによって認識されるＩＬ−７Ｒ鎖、及び／又は３）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−２１ドメインによって認識されるＩＬ−２１Ｒ鎖を含む、［２４］に記載の方法。
［２６］ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−７Ｒ及び／又はＩＬ−２１Ｒ鎖のシグナル伝達を介して前記免疫細胞を活性化させることをさらに含む、［２４］に記載の方法。
［２７］標的細胞を死滅させるための方法であって、
複数の細胞を［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させることを含み、前記複数の細胞が標的疾病細胞及び免疫細胞を含む、方法。
［２８］前記免疫細胞が、１）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−１５ドメインによって認識されるＩＬ−１５Ｒ鎖、２）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−７ドメインによって認識されるＩＬ−７Ｒ鎖、及び／又は３）前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−２１ドメインによって認識されるＩＬ−２１Ｒ鎖を含む、［２６］に記載の方法。
［２９］前記免疫細胞の増殖を誘導すること、
前記免疫細胞を活性化すること、及び
前記活性化された免疫細胞によって前記標的疾病細胞を死滅させることを
さらに含む、［２７］又は［２８］に記載の方法。
［３０］前記免疫細胞増殖がＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−７Ｒ及び／若しくはＩＬ−２１Ｒのシグナル伝達を介して誘導され、並びに／又は前記免疫細胞がＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−７Ｒ及び／又はＩＬ−２１Ｒのシグナル伝達を介して活性化される、［２９］に記載の方法。
［３１］前記標的細胞が、腫瘍細胞、感染細胞又は老化細胞である、［２６］〜［２９］のいずれか一項に記載の方法。
［３２］対象中の免疫応答を強化する方法であって、
ａ）免疫細胞を［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させること、
ｂ）前記免疫細胞の増殖及び活性化を誘導すること、並びに
ｃ）前記対象に前記活性化された免疫細胞を投与すること（又は養子移植する）、
を含む、方法。
［３３］前記免疫細胞が、前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−１５ドメインによって認識されるＩＬ−１５Ｒ鎖、前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−７ドメインによって認識されるＩＬ−７Ｒ鎖、及び／又は前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−２１ドメインによって認識されるＩＬ−２１Ｒ鎖を含む、［３２］に記載の方法。
［３４］前記免疫細胞の増殖及び活性化が、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−７Ｒ及び／又はＩＬ−２１Ｒのシグナル伝達を介して誘導される、［３２］に記載の方法。
［３５］投与すること又は養子移植が前記対象中の免疫応答を強化する、［３２］〜［３４］のいずれか一項に記載の方法。
［３６］対象中の疾病を予防又は処置する方法であって、
ａ）免疫細胞を［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させること、
ｂ）前記免疫細胞の増殖及び活性化を誘導すること、
ｃ）前記対象に有効量の前記活性化された免疫細胞を投与すること（又は養子移植する）、並びに
ｄ）前記対象中の前記疾病を予防又は処置するのに十分な前記活性化された免疫細胞を介して前記疾病細胞を損傷すること又は死滅させること、
を含む、方法。
［３７］前記免疫細胞が、前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−１５ドメインによって認識される、インターロイキン−１５受容体（ＩＬ−１５Ｒ）若しくはその機能的断片、前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−７ドメインによって認識される、インターロイキン−７受容体（ＩＬ−７Ｒ）若しくはその機能的断片及び／又は前記可溶性融合タンパク質複合体のＩＬ−２１ドメインによって認識される、インターロイキン−２１受容体（ＩＬ−２１Ｒ）若しくはその機能的断片を含む、［３６］に記載の方法。
［３８］前記免疫細胞の増殖及び活性化が、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−７Ｒ及び／又はＩＬ−２１のシグナル伝達を介して誘導される、［３７］に記載の方法。
［３９］前記疾病が、新形成、感染性疾患又は老化細胞若しくは年齢に関連する疾患である、［３６］〜［３８］のいずれか一項に記載の方法。
［４０］対象中の免疫応答を強化する方法であって、有効量の［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体を前記対象に投与することを含む、方法。
［４１］新形成、感染性疾患又は老化細胞若しくは年齢に関連する疾患の処置を必要としている対象中の新生物、感染性疾患又は老化細胞若しくは年齢に関連する疾患を処置するための方法であって、有効量の、［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体を含む薬学的組成物を前記対象に投与すること、これにより、前記新生物、感染性疾患、又は老化細胞若しくは年齢に関連する疾患を処置することを含む、方法。
［４２］前記新形成が、神経膠芽腫、前立腺癌、血液癌、Ｂ細胞新生物、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、固形腫瘍、尿路上皮／膀胱癌腫、黒色腫、肺癌、腎細胞癌腫、乳癌、胃及び食道癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌腫及び扁平上皮細胞頭部及び頸部癌腫からなる群から選択される、［４１］に記載の方法。
［４３］前記老化細胞又は年齢に関連する疾患が、代謝的（肥満、糖尿病）、神経性（アルツハイマー及びパーキンソン病）、筋肉、骨及び軟骨関連（筋肉減少症、変形性関節症、脊柱後弯症、椎間板ヘルニア）、組織機能不全関連（肺気腫、心血管疾患及び腎疾患並びにアテローム性動脈硬化症）疾患又はこれらの組み合わせを含む、［４１］又は［４２］に記載の方法。
［４４］前記免疫細胞がＮＫ細胞、Ｔ細胞又は幹細胞メモリーＴ細胞である、［２４］〜［４１］のいずれか一項に記載の方法。
［４５］有効量の活性化された免疫細胞が１×１０４細胞／ｋｇ〜約１×１０１０細胞／ｋｇである、［４４］に記載の方法。
［４６］前記免疫細胞が１週間に少なくとも１回投与される、［４５］に記載の方法。
［４７］有効量が約１〜１００μｇ／ｋｇの融合タンパク質複合体である、［２４］〜［４１］のいずれか一項に記載の方法。
［４８］前記融合タンパク質複合体が１週間に少なくとも１回投与される、［４７］に記載の方法。
［４９］前記融合タンパク質複合体が、免疫細胞増殖、活性化マーカー、標的細胞に対する細胞傷害性及びＡＤＣＣ、グランザイムＢの発現、炎症促進性サイトカインの産生、ＩＦＮ−γ又はこれらの組み合わせを増加させる、［２４］〜［４８］のいずれか一項に記載の方法。
［５０］対象中の免疫応答を刺激する方法であって、
免疫細胞を単離すること、
前記免疫細胞を［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させること、
前記免疫細胞を前記対象中に再注入すること；これにより、
対象中の前記免疫応答を刺激すること、
を含む、方法。
［５１］前記免疫細胞が、自家、ハプロタイプ一致、ハプロタイプマッチ又はこれらの組み合わせを含む、［５０］に記載の方法。
［５２］前記免疫細胞が自家又は同種幹細胞に由来する、［５０］に記載の方法。
［５３］前記免疫細胞が、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、幹細胞メモリーＴ細胞、活性化ＮＫ（ａＮＫ）細胞、キメラ抗原受容体−ＮＫ（ＣＡＲ−ＮＫ）細胞、キメラ抗原受容体−Ｔ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞又はこれらの組み合わせを含む、［５１］又は［５２］に記載の方法。
［５４］１つ以上のアジュバントを投与することを必要に応じて含む、［５０］に記載の方法。
［５５］新形成、感染性疾患又は老化細胞若しくは年齢に関連する疾患を有する対象を処置する方法であって、
ａ）免疫細胞の増殖及び活性化を誘導するために、免疫細胞を［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の可溶性融合タンパク質複合体と接触させること、
ｂ）前記対象に有効量の前記活性化された免疫細胞を投与すること（又は養子移植する）、並びに
ｃ）前記対象中の前記疾病を予防又は処置するのに十分な前記活性化された免疫細胞を介して前記疾病細胞を損傷すること又は死滅させること、
を含む、方法。
［５６］前記新形成が、神経膠芽腫、前立腺癌、血液癌、Ｂ細胞新生物、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、固形腫瘍、尿路上皮／膀胱癌腫、黒色腫、肺癌、腎細胞癌腫、乳癌、胃及び食道癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌腫及び扁平上皮細胞頭部及び頸部癌腫からなる群から選択される、［５５］に記載の方法。
［５７］前記老化細胞又は年齢に関連する疾患が、代謝性疾患、神経性疾患、筋肉、骨及び軟骨関連疾患、組織機能不全関連疾患又はこれらの組み合わせを含む、［５５］に記載の方法。
［５８］前記免疫細胞が、自家、ハプロタイプ一致、ハプロタイプマッチ又はこれらの組み合わせを含む、［５５］又は［５６］のいずれか一項に記載の方法。
［５９］前記免疫細胞が自家又は同種幹細胞に由来する、［５５］に記載の方法。
［６０］前記免疫細胞が、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、幹細胞メモリーＴ細胞、活性化ＮＫ（ａＮＫ）細胞、キメラ抗原受容体−ＮＫ（ＣＡＲ−ＮＫ）細胞、キメラ抗原受容体−Ｔ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞又はこれらの組み合わせを含む、［５５］〜［４８］のいずれか一項に記載の方法。