【手続補正書】
【提出日】令和3年11月5日(2021.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物（ＣＯＦ１）／ＣＲＢＮ（セレブロン）結合ポリペプチド(ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチド)及び異種膜貫通ポリペプチド、例えば、任意選択で、Ｎ末端からＣ末端方向において、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、
(ｉ)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドがＩＫＺＦ３のアミノ酸残基１３６〜１８０（配列番号１９に従って番号付けされる）（例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号５のアミノ酸配列を含む）またはＩＫＺＦ３のアミノ酸残基１３６〜１８０（配列番号１９に従って番号付けされる）は１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５または４０個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列（例えば、配列番号１９のアミノ酸残基１３６〜１８０と１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５または４０個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列）（例えば、配列番号１９のアミノ酸残基１３６〜１８０から１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５または４０個以下のアミノ酸置換を有する配列）を含む、および
(ii)式（Ｉ）の前記化合物が
【化１】
2021501570.tif 000001
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、１つ以上のＲ４によって独立しておよび任意選択により置換され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；またはＲ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し、
Ｒ３の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）または−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルは、独立しておよび任意選択により１つ以上のＲ６で置換され、
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立しておよび任意選択により１つ以上のＲ７で置換され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＲＥの各々は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、シアノ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、独立しておよび任意選択により１つ以上のＲ８で置換され、
各Ｒ７は、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）または−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、−ＯＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）または−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり；及び
ｘは、０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは互変異性体である、融合ポリペプチド。
【請求項２】
(ｉ)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが前記異種ポリペプチドに融合される、
(ii)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドは前記異種ポリペプチドにペプチド結合によって連結される、
(iii)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドに直接的または間接的に連結される、
(vi)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチドがリンカー、例えばグリシン−セリンリンカー、例えば配列番号２８のアミノ酸配列を含むリンカーを介して作動可能に連結され、および／または
(ｖ)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが前記異種ポリペプチドのＣ末端またはＮ末端に連結される、請求項１に記載の融合ポリペプチド。
【請求項３】
(ｉ)ＣＯＦ１の非存在下での前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドまたは融合ペプチドとセレブロン（ＣＲＢＮ）との会合が、ＣＯＦ１、例えば過剰量のＣＯＦ１の存在下での前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドまたは融合ペプチドとＣＲＢＮとの会合の０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％または２０％以下であり、任意選択により、
(ａ)会合が本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定され、および／または
(ｂ)会合が哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定される、
(ii)ＣＯＦ１の非存在下での前記異種ポリペプチドまたは融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば過剰量のＣＯＦ１の存在下での前記異種ポリペプチドまたは融合ポリペプチドのユビキチン化の例えば０．０１％、０．１％、１％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または７０％以下であり、任意選択により、
(ａ)ユビキチン化が本明細書に記載されるアッセイによって測定される、
(ｂ)前記異種ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドがＣＯＦ１の存在下おいて１つ以上のリジンまたはメチオニン残基でユビキチン化され、および／または
(ｃ)ユビキチン化が哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定される、
(iii)ＣＯＦ１の非存在下での前記融合ポリペプチドの分解が、例えば過剰量のＣＯＦ１の存在下での前記融合ポリペプチドの分解の０．０１％、０．１％、１％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または７０％以下であり、任意選択により、
(ａ)分解が本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定される、
(ｂ)前記融合ポリペプチドの分解がＣＯＦ１の存在下でユビキチン化によって媒介され、および／または
(ｃ)前記分解が哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定される、
請求項１または２に記載の融合ポリペプチド。
【請求項４】
前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが、
(ｉ)１０〜９５のアミノ酸残基長、１５〜９０のアミノ酸残基長、２０〜８５のアミノ酸残基長、２５〜８０のアミノ酸残基長、３０〜７５のアミノ酸残基長、３５〜７０のアミノ酸残基長、４０〜６５のアミノ酸残基長、４５〜６０のアミノ酸残基長、５０〜６５のアミノ酸残基長または５５〜６５のアミノ酸残基長である、
(ii)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが、βターン、βヘアピン、βストランドおよび／またはαヘリックスを含む、
(iii)Ｎ末端からＣ末端までに、第１のβストランド、βヘアピン、第２のβストランド及び第１のαヘリックスを含む、
(iv)Ｎ末端からＣ末端までに、第１のβストランド、βヘアピン、第２のβストランド、第１のαヘリックス及び第２のαヘリックスを含み、任意選択により前記βヘアピン及び前記第２のαヘリックスは、６０、５０、４０または３０個以下のアミノ酸残基によって隔てられている、
(ｖ)天然に存在するＩＫＺＦ３ポリペプチドまたはそのＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合変異体に由来するＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合配列を含に、任意選択により前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合配列は、前記天然に存在するポリペプチドに由来する２つ以上の非連続的な配列を含む、
(vi)ＩＫＺＦ３ポリペプチドである、
(vii)ＩＫＺＦ３の約１０〜約９５個のアミノ酸残基、約１５〜約９０個のアミノ酸残基、約２０〜約８５個のアミノ酸残基、約２５〜約８０個のアミノ酸残基、約３０〜約７５個のアミノ酸残基、約３５〜約７０個のアミノ酸残基、約４０〜約６５個のアミノ酸残基、約４５〜約６５個のアミノ酸残基、約５０〜約６５個のアミノ酸残基または約５５〜約６５個のアミノ酸残基を含む、
(viii)配列番号１９に従って番号付けされる１４７位のグルタミン、１４８位のシステイン、１５０位のグルタミン、１５２位のグリシン、１６１位のロイシンまたは１６２位のロイシンの１つ、２つ、３つまたは全てが不変のままであるアミノ酸残基を含む、
(ix)ＩＫＺＦ３のアミノ酸残基１３６〜１３９、１３６〜１７０または１３０〜１８０（配列番号１９に従って番号付けされる）を含み、例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号４０のアミノ酸配列を含むまたは前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号５、７７またはのアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
(ｘ)ＩＫＺＦ３のアミノ酸残基２３６〜２４９（配列番号１９に従って番号付けされる）またはＩＫＺＦ３のアミノ酸残基２３６〜２４９（配列番号１９に従って番号付けされる）と１、２、３、４、５、６または７個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列を含み、任意選択により、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドは配列番号１１のアミノ酸配列または配列番号１９のアミノ酸残基２３６〜２４９と１、２、３、４、５、６または７個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列を含む、
(xi)ＭＡＬＥＫＭＡＬＥＫＭＡＬＥのアミノ酸配列（配列番号９１）を含む、
(xii)ＩＫＺＦ３のアミノ酸残基１３６〜１８０（配列番号１９に従って番号付けされる）を含む第１の配列またはＩＫＺＦ３のアミノ酸残基１３６〜１８０（配列番号１９に従って番号付けされる）と１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５または４０個以下のアミノ酸残基だけ異なる第１の配列；及びＩＫＺＦ３のアミノ酸残基２３６〜２４９（配列番号１９に従って番号付けされる）を含む第２の配列（例えば、配列番号１１のアミノ酸配列を含む第２の配列）またはＩＫＺＦ３のアミノ酸残基２３６〜２４９（配列番号１９に従って番号付けされる）と１、２、３、４、５、６または７個以下のアミノ酸残基だけ異なる第２の配列を含み、任意選択により、
(ａ)前記第１の配列は配列番号５のアミノ酸配列または配列番号１９のアミノ酸残基１３６〜１８０と１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５または４０個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列を含む、および／または
(ｂ)前記第２の配列は配列番号１１のアミノ酸配列または配列番号１９のアミノ酸残基２３６〜２４９と１、２、３、４、５、６または７個以下のアミノ酸残基だけ異なる配列を含む、
(xiii)ＩＫＺＦ３のアミノ酸残基１３６〜１８０及び２３６〜２４９（配列番号１９に従って番号付けされる）を含み、例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号１または３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
(xiv)ＩＫＺＦ３のアミノ酸残基１３６〜１８０（配列番号１９に従って番号付けされる）を含む第１の配列及びＭＡＬＥＫＭＡＬＥＫＭＡＬＥのアミノ酸配列（配列番号９１）を含む第２の配列を含み、例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号１４、１５、８５または８６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
(xv)対応する天然配列よりも少なくとも１つ少ないリジンを含み。任意選択により、
(ａ)前記対応する天然配列中の１つ以上のリジン残基は、異なるアミノ酸、例えばアルギニンによって置き換えられる、および／または
(ｂ)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが１、２、３、４または５個未満のリジン残基を含む、またはリジン残基を含まない、
(xiv)例えば、ＣＯＦ１の存在下においてユビキチン化されず；任意選択により、
(ａ)ユビキチン化が本明細書に記載されるアッセイによって測定され、および／または
(ｂ)ユビキチン化が哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定され、および／または
(xvii)配列番号４、４１、４２及び４３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、または配列番号２または４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項５】
前記ＣＯＦ１が
(ｉ)免疫調節性イミド薬剤（ＩＭｉＤ）またはその薬学的に許容される塩である、および／または
(ii)レナリドミドまたは類似体、ポマリドミド、サリドマイドまたは類似体及び２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項６】
分解ドメインをさらに含み、これは、安定化化合物の存在下で発現されるときに安定な立体構造をとると考えられ、前記分解ドメインが異種プロテアーゼ切断部位によって前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチドから隔てられており、任意選択で、
(ｉ)前記融合ポリペプチドがＮ末端からＣ末端までに、
(ａ)前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記異種ポリペプチド及び前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチド、
(ｂ)前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチド及び前記異種ポリペプチド、
(ｃ)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチド、前記異種ポリペプチド、前記異種プロテアーゼ切断部位及び前記分解ドメイン、
(ｄ)前記異種ポリペプチド及び前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチド、前記異種プロテアーゼ切断部位及び前記分解ドメイン、または
(ｅ)前記分解ドメイン、前記異種プロテアーゼ切断部位、前記異種ポリペプチド及び前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチド
を含む、
(ii)前記分解ドメインが前記融合ポリペプチドの発現の第１のレベルと関連する第１の状態及び前記融合ポリペプチドの発現の第２のレベルと関連する第２の状態を有し、前記第２のレベルが、例えば、安定化化合物の存在下で前記第１のレベルの少なくとも２、３、４、５、１０、２０または３０倍増大され、任意選択により、
(ａ)前記安定化化合物の非存在下において、細胞の分解経路によって分解され、例えば本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、例えば、前記融合ポリペプチドの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上が分解される、
(ｂ)前記発現のレベル及び／または分解は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞において測定され、および／または
(ｃ)前記安定化化合物の存在下において、
(Ｉ)前記分解ドメインが前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか；または
(II)前記分解ドメイが、異種切断部位を露出し、それにより、前記融合ポリペプチドの前記立体構造が前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、前記異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的とし、融合ポリペプチドの残りから分解ドメインの除去に至る、
(iii)前記分解ドメインがエストロゲン受容体（ＥＲ）ドメイン、ＦＫＢタンパク質（ＦＫＢＰ）ドメインまたはジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）ドメインから選択され、任意選択により、
(ａ)前記分解ドメインがエストロゲン受容体（ＥＲ）ドメインである、および
(Ｉ)前記分解ドメインが配列番号４６または４８と少なくとも９０、９５、９７、９８、９９または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、および／または
(II)前記安定化化合物は、バゼドキシフェンもしくは４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ＯＨＴ）またはその薬学的に許容される塩である、
(ｂ)前記分解ドメインがＦＫＢタンパク質（ＦＫＢＰ）ドメインであり、任意選択により、
(Ｉ)前記分解ドメインが配列番号５０と少なくとも９０、９５、９７、９８、９９または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
(ｃ)前記分解ドメインがジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）ドメインである、または
(Ｉ)前記分解ドメインが配列番号５１と少なくとも９０、９５、９７、９８、９９または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、および／または
(II)前記安定化化合物は、トリメトプリムまたはその薬学的に許容される塩である、
(iv)前記異種プロテアーゼ切断部位が哺乳動物の細胞内プロテアーゼによって切断され、任意選択で
(ａ)前記異種プロテアーゼ切断部位が
(Ｉ)フューリン、ＰＣＳＫ１、ＰＣＳＫ５、ＰＣＳＫ６、ＰＣＳＫ７、カテプシンＢ、グランザイムＢ、因子ＸＡ、エンテロキナーゼ、ｇｅｎｅｎａｓｅ、ソルターゼ、ｐｒｅｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ、トロンビン、ＴＥＶプロテアーゼ，及びエラスターゼ１からなる群から選択されるプロテアーゼによって切断され、および／または
(II)ＲＸ（Ｋ／Ｒ）Ｒコンセンサスモチーフ（Ｘは、いずれのアミノ酸でもあり得る；配列番号５２）、ＲＸＸＸ［ＫＲ］Ｒコンセンサスモチーフ（Ｘは、いずれのアミノ酸でもあり得る；配列番号５３）、ＲＲＸコンセンサスモチーフ（配列番号５４）、Ｉ−Ｅ−Ｐ−Ｄ−Ｘコンセンサスモチーフ（配列番号５５）、Ｉｌｅ−Ｇｌｕ／Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（配列番号５６）、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（配列番号５７）、Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ（配列番号５８）、ＬＰＸＴＧ／Ａコンセンサスモチーフ（配列番号５９）、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ（配列番号６０）、Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号６１）、Ｅ−Ｎ−Ｌ−Ｙ−Ｆ−Ｑ−Ｇ（配列番号６２）及び［ＡＧＳＶ］−Ｘ（Ｘは、いずれのアミノ酸でもあり得る；配列番号６３）からなる群から選択される切断モチーフを有する配列を含む；または
(ｂ)前記異種プロテアーゼ切断部位がフューリンによって切断され、任意選択により、前記異種プロテアーゼ切断部位がＲＴＫＲ（配列番号１２３）；ＧＴＧＡＥＤＰＲＰＳＲＫＲＲＳＬＧＤＶＧ（配列番号１２５）；ＧＴＧＡＥＤＰＲＰＳＲＫＲＲ（配列番号１２７）；ＬＱＷＬＥＱＱＶＡＫＲＲＴＫＲ（配列番号１２９）；ＧＴＧＡＥＤＰＲＰＳＲＫＲＲＳＬＧＧ（配列番号１３１）；ＧＴＧＡＥＤＰＲＰＳＲＫＲＲＳＬＧ（配列番号１３３）；ＳＬＮＬＴＥＳＨＮＳＲＫＫＲ（配列番号１３５）；ＣＫＩＮＧＹＰＫＲＧＲＫＲＲ（配列番号１３７）；及びＳＡＲＮＲＱＫＲ（配列番号３４）からなる群から選択されるフューリン切断部位を含む、および／または
(ｖ)前記異種プロテアーゼ切断部位が哺乳動物の細胞外プロテアーゼによって切断され、任意選択により、前記哺乳動物の細胞外プロテアーゼは、因子ＸＡ、エンテロキナーゼ、ｇｅｎｅｎａｓｅ、ソルターゼ、ｐｒｅｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ、トロンビン、ＴＥＶプロテアーゼ，及びエラスターゼ１からなる群から選択され、そして、前記異種プロテアーゼ切断部位がＩｌｅ−Ｇｌｕ／Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（配列番号５６）、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（配列番号５７）、Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ（配列番号５８）、ＬＰＸＴＧ／Ａコンセンサスモチーフ（配列番号５９）、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ（配列番号６０）、Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号６１）、Ｅ−Ｎ−Ｌ−Ｙ−Ｆ−Ｑ−Ｇ（配列番号６２）及び［ＡＧＳＶ］−Ｘ（Ｘは、いずれのアミノ酸でもあり得る；配列番号６３）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項７】
前記異種ポリペプチドが
(ｉ)表２から選択され、任意選択により、前記異種膜貫通ポリペプチドがＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ６、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２０、ＢＣＭＡ，及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）からなる群から選択される；または
(ii)前記ＣＡＲは、Ｎ末端からＣ末端方向において、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意選択により、
(ａ)前記細胞内シグナル伝達ドメインが１つ以上の一次シグナル伝達ドメインを含む、例えば、前記１つ以上の一次シグナル伝達ドメインの１つは、ＣＤ３−ゼータ刺激ドメインを含む、
(ｂ)前記細胞内シグナル伝達ドメインは１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含み、例えば、前記共刺激シグナル伝達ドメインの１つ以上は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＩＣＡＭ−１、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤＳ、ＣＤ７、ＣＤ２８７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３及びＣＤ８３に特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激タンパク質に由来する細胞内ドメインである、
(ｃ)前記抗原結合ドメインがｓｃＦｖである、および／または
(ｄ)前記抗原結合ドメインがＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ−１；Ｃ型レクチン様分子−１、ＣＤ３３；上皮増殖因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー；Ｂ細胞成熟抗原；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ  Ａｇ）または（ＧａｌＮＡｃα−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン−１３受容体サブユニットアルファ−２；メソセリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ−１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１；血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来増殖因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ−ベータ）；ステージ特異的胎児抗原−４（ＳＳＥＡ−４）；ＣＤ２０；葉酸受容体アルファ；受容体チロシン−タンパク質キナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；変異した伸張因子２（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びエーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）（ｂｃｒ−ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ−アセチル−ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体ベータ；腫瘍内皮細胞マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮細胞マーカー７−関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；染色体Ｘオープンリーティングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）のヘキササッカリド部分；哺乳動物腺分化抗原（ＮＹ−ＢＲ−１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、座位Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；癌／精巣抗原１（ＮＹ−ＥＳＯ−１）；癌／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ−Ａ１）；染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座バリアント遺伝子６（ＥＴＶ６−ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ  ２）；黒色腫癌精巣抗原−１（ＭＡＤ−ＣＴ−１）；黒色腫癌精巣抗原−２（ＭＡＤ−ＣＴ−２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３変異体；プロステイン；生存；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原−１、Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原１；ラット肉腫（Ｒａｓ）変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転移ブレークポイント；アポトーシスの黒色腫抑制分子（ＭＬ−ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ−ｍｙｃトリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）；チトクロムＰ４５０  １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ−ＴＥＳ１）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ−４）；滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物のための受容体（ＲＡＧＥ−１）；腎臓遍在性１（ＲＵ１）；腎臓遍在性２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ  Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ  Ｅ７）；腸管カルボキシルエステラーゼ；変異熱ショックタンパク質７０−２（ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血病免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン−３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）からなる群から選択される抗原に結合する、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子。
【請求項９】
請求項８に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１０】
請求項９に記載のベクターを含むウイルス粒子。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド、請求項８に記載の核酸分子または請求項９に記載のベクターを含む細胞、例えば宿主細胞。
【請求項１２】
前記細胞が
(ｉ)哺乳動物細胞、例えばヒト細胞、例えばヒトエフェクター細胞、例えばヒトＴ細胞またはヒトＮＫ細胞である、
(ii)ＣＡＲ発現細胞、例えばＣＡＲ−Ｔ細胞であるまたは前記細胞がＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳシステムの構成要素を含む、
(iii)ヒト癌細胞、例えばヒト腫瘍細胞である、および／または
(iv)ユビキチンリガーゼ複合体、例えばＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を含み、前記ユビキチンリガーゼ複合体がＣＲＢＮを含む、
請求項１１に記載の細胞。
【請求項１３】
(ｉ)請求項１〜５もしくは７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含むか、または請求項１〜５もしくは７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子を含み、前記細胞がＣＯＦ１、例えば過剰量のＣＯＦ１と接触されるとき、
(ａ)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドとＣＲＢＮとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１と接触されていない場合の前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドとＣＲＢＮとの会合と比較して少なくとも例えば１０、５０、１００、１０００または１００００倍増大されるか、
(ｂ)前記融合ポリペプチドとＣＲＢＮとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１と接触されていない場合の前記融合ポリペプチドとＣＲＢＮとの会合と比較して例えば少なくとも１０、５０、１００、１０００または１００００倍増大されるか、
(ｃ)前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１と接触されていない場合の前記異種ポリペプチドのユビキチン化と比較して例えば少なくとも１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大されるか、
(ｄ)前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１と接触されていない場合の前記融合ポリペプチドのユビキチン化と比較して例えば少なくとも１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大されるか、
(ｅ)前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１と接触されていない場合の前記融合ポリペプチドの分解と比較して例えば少なくとも１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大されるか；または
(ｆ)前記融合ポリペプチドの発現レベルが、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１と接触されていない場合の前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して０．０１％、０．１％、１％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または７０％以下である、および／または
(ii)ＣＯＦ１、例えばレナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、
請求項１１または１２に記載の細胞。
【請求項１４】
請求項６または７に記載の融合ポリペプチドを含むか、または請求項６または７に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子を含み、安定化化合物の非存在下において、前記融合ポリペプチドが細胞の分解経路によって分解され、例えば本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、例えば、前記融合ポリペプチドの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上が分解され、任意選択により、
(ｉ)前記細胞が前記異種プロテアーゼ切断部位を切断できるプロテアーゼをさらに含む、
(ii)前記細胞が安定化化合物、例えば過剰量の安定化化合物と接触されるとき、
(ａ)前記分解ドメインが前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとるか、
(ｂ)前記融合ポリペプチドの前記立体構造は、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、前記異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的であるか；または
(ｃ)前記融合ポリペプチドの発現レベルが、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞が前記安定化化合物と接触されていない場合の前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して少なくとも例えば１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大される、
(iii)前記細胞が安定化化合物をさらに含む、
(iv)前記安定化化合物は、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記分解ドメインが配列番号４６のアミノ酸配列を含む、
(ｖ)前記細胞が安定化化合物、例えば過剰量の安定化化合物及びＣＯＦ１、例えば過剰量のＣＯＦ１と接触されるとき、
(ａ)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドとＣＲＢＮとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１ではなく前記安定化化合物とのみ接触される場合の前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドとＣＲＢＮとの会合と比較して少なくとも例えば１０、５０、１００、１０００または１００００倍増大される、
(ｂ)前記融合ポリペプチドとＣＲＢＮとの会合が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えば免疫沈降によって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドとＣＲＢＮとの会合と比較して少なくとも例えば１０、５０、１００、１０００または１００００倍増大される、
(ｃ)前記異種ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記異種ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大される、
(ｄ)前記融合ポリペプチドのユビキチン化が、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドのユビキチン化と比較して少なくとも例えば１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大される、
(ｅ)前記融合ポリペプチドの分解が、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドの分解と比較して少なくとも例えば１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大されるか；または
(ｆ)前記融合ポリペプチドの発現レベルが、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記細胞がＣＯＦ１ではなく前記安定化化合物のみと接触される場合の前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して例えば０．０１％、０．１％、１％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または７０％以下である、および／または
(vi)前記細胞がＣＯＦ１、例えばレナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、
請求項１１または１２に記載の細胞。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドまたは請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の細胞及び薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜５もしくは７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドを含む細胞をＣＯＦ１（例えば、レナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩）と接触させることを含む、融合ポリペプチドを分解する方法であって、任意選択により、
(ｉ)ＣＯＦ１の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルが、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、ＣＯＦ１の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００パーセント実質的に減少される、
(ii)前記融合ポリペプチドまたは前記細胞がエクスビボまたはインビボでＣＯＦ１（例えば、レナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩）と接触される、
方法。
【請求項１７】
融合ポリペプチドの発現を制御する方法であって、
(ｉ)請求項６または７に記載の融合ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドを含む細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により、
(ａ)前記安定化化合物の存在下において、
(Ｉ)前記分解ドメインが前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、細胞性分解に対してより耐性のある立体構造をとる、
(II)前記融合ポリペプチドの前記立体構造は、前記安定化化合物が存在しない場合の立体構造に対して、前記異種プロテアーゼ切断部位での切断により許容的である；または
(III)前記融合ポリペプチドの発現レベルが、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、前記安定化化合物の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルと比較して少なくとも例えば１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大される、工程
を含み、
(ｂ)前記安定化化合物は、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記分解ドメインが配列番号４６のアミノ酸配列を含む、および／または
(ｃ)前記融合ポリペプチドまたは前記細胞がエクスビボまたはインビボでＣＯＦ１（例えば、レナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩）と接触される、工程を含み、任意選択により、
工程(ｉ)後、
(ii)請求項６または７に記載の融合ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドを含む細胞をＣＯＦ１（例えば、レナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩）と接触させる工程であって、任意選択により、ＣＯＦ１）の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルが、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、工程ｉ）後及び工程ｉｉ）前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００パーセント実質的に減少される、工程
をさらに含む、方法。
【請求項１８】
細胞を作製する方法であって、
(ｉ)前記細胞が請求項１１〜１４の何れか一項に記載の細胞であり、請求項８に記載の核酸分子、請求項９に記載のベクターまたは請求項１０に記載のウイルス粒子を有する細胞、例えば、免疫エフェクター細胞をもたらすことを含むか；または
請求項１〜７の何れか一項記載の融合ポリペプチドをコードする核酸分子を含む細胞をもたらし、前記細胞とエクスビボでＣＯＦ１を接触させる工程を含み、ここで、前記異種ポリペプチドはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であり、任意選択により、
(ａ)ＣＯＦ１の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルが、例えば、本明細書に記載されるアッセイ、例えばウエスタンブロット分析またはフローサイトメトリー分析によって測定されるとおり、ＣＯＦ１の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００パーセント実質的に減少される、工程を含む、
(ｂ)前記細胞がエクスビボでＣＯＦ１と接触された後、前記細胞の増殖は、ＣＯＦ１との前記接触前の前記細胞の増殖に対して例えば少なくとも１．２、１．５、２、５または１０倍増大され。任意選択により、ＣＯＦ１がレナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩である、および／または
(ｃ)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号１〜６、１１〜１５、４０、４１〜４３、７７、７８、８４〜８６及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる（例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる）、
方法。
【請求項１９】
対象における腫瘍抗原の発現を伴う疾患を治療する方法のための医薬の製造における、請求項１〜５または７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞の使用であって、前記方法が、前記対象に有効量の前記細胞を投与し、それにより前記疾患を処置することを含み、任意選択により、
(ｉ)前記細胞が投与前にエクスビボでＣＯＦ１と接触されるかまたは接触されず、任意選択により、
(ａ)ＣＯＦ１の存在下において、前記融合ポリペプチドの発現レベルが前記細胞がエクスビボでＣＯＦ１と接触される前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して例えば少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００パーセント減少される、および／または
(ｂ)前記細胞がエクスビボでＣＯＦ１と接触された後及び前記細胞が前記対象に投与される前に、前記細胞に例えば前記細胞の内部及び／または周囲で接触するＣＯＦ１の量は、減少される、
(ii)細胞の投与後、有効量のＣＯＦ１を前記対象に投与する工程であって、任意選択により、
(ａ)ＣＯＦ１の投与が前記細胞の投与後及びＣＯＦ１の投与前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００パーセント減少させ、任意選択により、
(ｂ)前記対象が有害反応を発症したか、発症しているかまたは発症することが予測され、
(ｃ)ＣＯＦ１の投与が前記対象における有害反応の発生に応答するか、または前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、および／または
(ｄ)ＣＯＦ１の投与が有害作用を低減または予防する、
工程を含み、
(ｅ)前記方法が、ＣＯＦ１の投与後、
(iii)ＣＯＦ１の投与を中断する工程であって、
(Ｉ)任意選択により、ＣＯＦ１の投与の中断がＣＯＦ１の投与後及びＣＯＦ１投与中断前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大させ（例えば、ＣＯＦ１の投与の中断が前記細胞の投与後及びＣＯＦの投与前の発現レベルに前記融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる）、
(II)前記対象が再発したか、再発しているかまたは再発することが予測され、
(III)ＣＯＦ１の投与の中断が前記対象における腫瘍再発に応答するか、または前記対象における再発の予測に応答し、および／または
(IV)ＣＯＦ１の投与の中断が腫瘍再発を治療または予防する、工程、および／または
(Ｖ)ＣＯＦ１投与中断後、ＣＯＦを投与する工程及び／またはＣＯＦ１の投与を中断する工程を繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含む、および／または
(ｆ)ＣＯＦ１がレナリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、レナリドミドまたはその薬学的に許容される塩が、１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２５ｍｇで投与され、および／または
(iii)ＣＯＦ１がレナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号１〜６、１１〜１５、４０、４１〜４３、７７、７８、８４〜８６及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる（例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる）、
使用。
【請求項２０】
対象における腫瘍抗原の発現を伴う疾患を治療する方法のための医薬の製造におけるＣＯＦ１の使用であって、前記方法が、前記対象に有効量のＣＯＦ１を投与し、それにより、前記疾患を処置することを含み、
(ｉ)有効量のＣＯＦ１を前記対象に投与する工程であって、前記対象が請求項１〜５または７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む細胞を含み、任意選択により、
(ａ)ＣＯＦ１の投与がＣＯＦ１の投与前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００パーセント減少させ、
(ｂ)前記対象が有害反応を発症したか、発症しているかまたは発症することが予測され、
(ｃ)ＣＯＦ１の投与が前記対象における有害反応の発生に応答するか、または前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、および／または
(ｄ)ＣＯＦ１の投与が有害作用を低減または予防する、工程
を含み、
(ｅ)工程(ｉ)後、(ii)ＣＯＦ１の投与を中断する工程であって、任意選択により、
(Ｉ)ＣＯＦ１の投与の中断が工程ｉ）後及び工程ｉｉ）前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大させ（例えば、ＣＯＦ１の投与の中断がＣＯＦ１の投与前の発現レベルに前記融合ポリペプチドの発現レベルを回復させる）、
(II)前記対象が再発したか、再発しているかまたは再発することが予測され、
(III)ＣＯＦ１の投与の中断が前記対象における腫瘍再発に応答するか、または前記対象における再発の予測に応答し、および／または
(IV)ＣＯＦ１の投与の中断が腫瘍再発を治療または予防する、工程、および／または
(Ｖ)工程(ii)後、(iii)工程(ｉ)及び／または(ii)を繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程
をさらに含み、および／または
(ｆ)ＣＯＦ１がレナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、
(Ｉ)前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号１〜６、１１〜１５、４０、４１〜４３、７７、７８、８４〜８６及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる（例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる）、および／または
(II)レナリドミドまたはその薬学的に許容される塩が、１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２５ｍｇで投与される、
使用。
【請求項２１】
対象における腫瘍抗原の発現を伴う疾患を治療する方法において、請求項６または７に記載の融合ポリペプチドを含む細胞または安定化化合物と組み合わせて使用するための前記融合ポリペプチドを含む細胞を含む医薬組成物であって、前記使用が(ｉ)対象への前記組み合わせの有効量の投与を含み、それにより、前記疾患を処置し、任意選択により、前記使用が
(ａ)工程(ｉ)後、(ii)前記安定化化合物の投与を中断する工程であって、任意選択により、
(Ｉ)前記安定化化合物の投与の中断が工程(ｉ)後及び工程(ii)前の前記融合ポリペプチドの発現に対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍減少させ、
(II)前記対象が工程(ｉ)の治療に応答し（例えば、前記対象が工程(ｉ)の治療に対して完全奏功を有するか、前記対象が腫瘍塊における縮小を示すか、前記対象が腫瘍細胞の減少を示すか、または工程(ｉ)の治療は、前記対象において有効である）、および／または
(III)前記安定化化合物の投与の中断が工程(ｉ)の治療に対する前記対象の応答に対して応答する（例えば、前記対象が工程(ｉ)の治療に対して完全奏功を有するか、前記対象が腫瘍塊における縮小を示すか、前記対象が腫瘍細胞の減少を示すか、または工程(ｉ)の治療は、前記対象において有効である）、工程
(ｂ)工程(ｉ)後、(iii)前記安定化化合物の投与を中断する工程であって、任意選択により、
(Ｉ)前記安定化化合物の投与の中断が工程ｉ）後及び工程ｉｉ）前の前記融合ポリペプチドの発現に対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍減少させ、
(II)前記対象が有害反応を発症したか、発症しているかまたは発症することが予測され、
(III)前記安定化化合物の投与の中断が前記対象における有害反応の発生に応答するか、または前記対象における有害反応の発生の予測に応答し、および／または
(IV)前記安定化化合物の投与の中断が有害作用を低減または予防する、工程；または
(ｃ)工程(i)後、(iv)前記安定化化合物の投与を中断し、および有効量のＣＯＦ１またはＣＯＦ２を前記対象に投与する工程であって、任意選択により、
(Ｉ)工程(iv)が、工程(ｉ)後及び工程(iv)前の前記融合ポリペプチドの発現に対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍減少させ、
(II)前記対象が有害反応、例えば、急性毒性を発症したか、発症しているかまたは発症することが予測され、
(III)工程(iv)が、前記対象における有害反応、例えば、急性毒性の発生に応答するか、または前記対象における有害反応、例えば、急性毒性の発生の予測に応答し、
(IV)工程(iv)が、有害作用、例えば、急性毒性を低減または予防する、工程、
(Ｖ)工程(iv)後、(ｖ)例えば、表面に前記融合ポリペプチドを発現する細胞の量が既定値より小さくなった後、例えば１日、５日、１０日または１５日間にわたり、ＣＯＦ１の投与を中断する工程であって、ここで、
(VI)ＣＯＦ１がレナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号１〜６、１１〜１５、４０、４１〜４３、７７、７８、８４〜８６及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる（例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる）、および／または
(VII)ＣＯＦ１がレナリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、レナリドミドまたはその薬学的に許容される塩が、例えば、１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２５ｍｇで投与される工程
をさらに含む、医薬組成物。
【請求項２２】
(ａ)前記安定化化合物の存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルが前記安定化化合物の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルより例えば少なくとも約１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍高い
(ｂ)使用が、さらに工程(ii)、(iii)、(iv)または(ｖ)後、工程(vi)有効量の安定化化合物を投与する工程をさらに含み、任意選択により、
(Ｉ)前記安定化化合物の投与が工程(ii)、(iii)、(iv)または(ｖ)後及び工程(vi)前の前記融合ポリペプチドの発現レベルに対して前記融合ポリペプチドの発現レベルを例えば少なくとも約１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍増大させ、
(II)前記対象が再発したか、再発しているかまたは再発することが予測され、
(III)前記安定化化合物の投与が前記対象における腫瘍再発に応答するか、または前記対象における再発の予測に応答し、
(IV)前記安定化化合物の投与が腫瘍再発を治療または予防する、
(Ｖ)方法が工程(vi)後、工程(vii)工程(iii)、(iv)、(ｖ)または(viを繰り返し、それによって前記疾患を治療する工程をさらに含む、
(VI)ＣＯＦ１がレナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号１〜６、１１〜１５、４０、４１〜４３、７７、７８、８４〜８６及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる（例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる）、および／または
(VII)ＣＯＦ１がレナリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、レナリドミドまたはその薬学的に許容される塩が、例えば、１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２５ｍｇで投与される、
(ｃ)使用が、工程ｉ）前に、工程(viii)エクスビボで前記細胞を安定化化合物と接触させる工程であって、任意選択により、
(Ｉ)前記安定化化合物の存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルが前記安定化化合物の非存在下での前記融合ポリペプチドの発現レベルより例えば少なくとも約１．５、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０または５０倍高い、工程
をさらに含む、
(II)ＣＯＦ１がレナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号１〜６、１１〜１５、４０、４１〜４３、７７、７８、８４〜８６及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる（例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる）、および／または
(III)ＣＯＦ１がレナリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、レナリドミドまたはその薬学的に許容される塩が、例えば、１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２５ｍｇで投与される、
(ｄ)前記細胞が投与前にエクスビボで前記安定化化合物と接触されない；任意選択により、
(Ｉ)前記細胞が投与前にエクスビボでＣＯＦ１と接触されない、
(II)ＣＯＦ１がレナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号１〜６、１１〜１５、４０、４１〜４３、７７、７８、８４〜８６及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる（例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる）、および／または
(III)ＣＯＦ１がレナリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、レナリドミドまたはその薬学的に許容される塩が、例えば、１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２５ｍｇで投与される、
(ｅ)前記安定化化合物は、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、
(Ｉ)前記分解ドメインが配列番号４６のアミノ酸配列を含む、
(II)ＣＯＦ１がレナリドミドもしくはポマリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、任意選択により、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号１〜６、１１〜１５、４０、４１〜４３、７７、７８、８４〜８６及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる（例えば、前記ＣＯＦ１／ＣＲＢＮ結合ポリペプチドが配列番号３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる）、および／または
(III)ＣＯＦ１がレナリドミドまたはその薬学的に許容される塩であり、レナリドミドまたはその薬学的に許容される塩が、例えば、１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２５ｍｇで投与される、
請求項２１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２３】
医薬としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド、請求項８に記載の核酸分子、請求項９に記載のベクター、請求項１０に記載のウイルス粒子、請求項１１〜１４の何れか一項に記載の細胞または請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
腫瘍抗原の発現を伴う疾患を有する対象の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド、請求項８に記載の核酸分子、請求項９に記載のベクター、請求項１０に記載のウイルス粒子、請求項１１〜１４の何れか一項に記載の細胞または請求項１５に記載の医薬組成物であって、任意選択により、
(ｉ)前記処置は請求項１９〜２２の何れかに記載の使用であり、
(ii)腫瘍抗原の発現を伴う前記疾患は、癌であり、任意選択により、前記癌が、例えば、少なくとも１つの事前の標準的治療に対して進行してきた対象における中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫）；肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、扁平細胞肺癌または肺大細胞癌）；膵臓癌（例えば、少なくとも１つの事前の標準的治療に対して進行してきた対象における例えば膵管腺癌または転移性膵管腺癌（ＰＤＡ））；食道腺癌、卵巣癌（例えば、少なくとも１つの事前の標準的治療のレジメン後に進行してきた対象における例えば漿液性卵巣上皮癌）、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌またはその任意の組合せである、
融合ポリペプチド、記載の核酸分子、ベクター、ウイルス粒子、細胞または医薬組成物。
【請求項２５】
(ｉ)腫瘍抗原の発現を伴う前記疾患は、血液癌、例えば白血病またはリンパ腫から選択される血液癌であり、任意選択により、前記癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（ＢＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（ＴＡＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性腫瘍、濾胞性リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型もしくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫（粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫）、辺縁帯リンパ腫、脊髄形成異常、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、脾リンパ腫／脾性白血病、びまん性赤脾髄小細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病−バリアント、リンパ形質細胞性リンパ腫、重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外形質細胞腫、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病の際に生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または分類不能リンパ腫から選択される、
(ii)前記細胞が前記対象に対して自己由来であるまたは前記細胞が前記対象に対して同種異系である；前記細胞がＣＡＲ発現細胞、例えばＣＡＲＴ細胞である、
(iii)前記対象がＣＯＦ１の投与前に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの融合ポリペプチドを発現する細胞を投与されている、
請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の使用。