【手続補正書】
【提出日】令和3年1月20日(2021.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物。
【化１】
2020509997.tif 000001
式中、Ｒ１〜Ｒ１８は互いに独立して、好ましくは１〜８個の炭素原子を含有する非置換又は置換の直鎖又は分岐鎖炭化水素残留物、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル  、アルコキシ、アルキルチオ、アリル、アリルオキシ、アリルチオ、ヘテロ環、ヘテロ環アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミンオキシド、アルキルヒドロキシルアミノ、アジ化物、硝酸、シアノ及びイソシアノ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリルカルボニル、ヘテロ環カルボニル、アルキルビニル、アリル、カルボキシ、アルキルチオ、アミド、エステル、ホスホン酸エステル、シクロアルキルホスホン酸エステル、シクロアルキルホスホンアミド、スルホン酸エステル、シクロアルキルスルホン酸エステル又はヘテロ環スルホン酸エステルであり、但しアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオはそれぞれＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）及びアルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）であり、
好ましくは、Ｒ１−Ｒ１３はアリルメチル、アリルエチル、アリルプロピル、アリルブチル、ヘテロアリルメチル、ヘテロアリルエチル、ヘテロアリルプロピル、ヘテロアリルブチルであってもよく、特にＲ１−Ｒ１３はフェニル、フェニルメチル、１−メチル−２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルへキシル又は１−ベンジル−１−メチルエチルであってもよく、
より好ましくは、Ｒ１〜Ｒ１３はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモエトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシ、又は他のヘテロ原子であってもよく、例えばＯ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ及びＳｅであり、
最も好ましくは、Ｒ１−Ｒ１３は−ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−Ｒ′、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ″ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＲ′−ＳＯ２ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ′Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ′、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ′）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ″）、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ′（ＯＲ″）、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″、−ＯＰ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＲ′）２、−ＯＰ（ＯＲ′）（ＯＲ″）、−ＯＰＲ′Ｒ″、−ＯＰＲ′（ＯＲ″）、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ′、−ＯＳ（Ｏ）（ＯＲ′）、−ＯＳＯ２Ｒ′、−ＯＳＯ２（ＯＲ′）、−ＯＳＯ２ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ′）、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２（ＯＲ′）、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″ＳＯ２Ｒ、−ＯＳｉ（Ｒ′）３、−ＯＳｉ（ＯＲ′）３、−Ｓｉ（ＯＲ′）３、−Ｓｉ（ＯＲ′）（ＯＲ″）（ＯＲ′″）、−ＯＳｉ（ＯＲ′）（ＯＲ″）（ＯＲ′″）、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−又はペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であってもよく、数量範囲が０から芳香環系上の空いている原子価総数までであり；但しＲ′、Ｒ″及びＲ′″は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換のアリル及びヘテロアリル、（非置換のアリル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（非置換のアリル）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ、且つ
Ｘ１〜Ｘ８は互いに独立して酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、セレン（−Ｓｅ−）のヘテロ原子、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１４−）、及び原子価数量範囲が０から炭素環−又はヘテロ環−環系上で指示される原子の空いている原子価総数までの炭化水素残留物からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ１はα−又はβ−水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリル、アリルオキシ、アリルチオ、ヘテロ環、ヘテロ環アミノ、エポキシド、アルキルエポキシド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり、但しアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオはそれぞれＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）及びアルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）であり；
好ましくは、Ｒ２〜Ｒ１８は独立して水素、酸素（＝Ｏ）、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリル、アリルオキシ、アリルチオ、ヘテロ環、ヘテロ環アミノ、エポキシド、アルキルエポキシド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり、但しアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオはそれぞれＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）及びアルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）であり；
好ましくは、Ｘ１〜Ｘ８は互いに独立して酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、セレン（−Ｓｅ−）のヘテロ原子、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１４−）、及び原子価数量範囲が０から炭素環−又はヘテロ環−環系上で指示される原子の空いている原子価総数までの炭化水素残留物からなる群から選択され、
好ましくは、Ｘ１〜Ｘ８は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨＲ−、＝ＣＲ−、−ＣＲＲ′−又は−ＣＲ−である。
【請求項２】
前記化合物は以下の式Ｉの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2020509997.tif 000002
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、ＯＨ、オキシビオチン、ＯＡｃ、ＯＴＢＳ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は＝Ｏであり、又はＲ２及びＲ３は独立して存在せず；Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、オキシビオチン又はＮ３であり；又はＲ２／Ｒ３及びＲ４／Ｒ５はこれらが接続している炭素と一緒にエポキシエタンを形成し；Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ３、ＣＨ２−オキシビオチン、ＣＨ２−ＡｃＯ、ＣＨ２−ＯＴＢＳ、ＣＯ２Ｍｅ、三リン酸化されたメチレン、１、２−ビスヒドロキシエタン、テトラブチルアンモニウムモノホスフェート、１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル、又はジアザシメンであり；Ｒ８はＨ、＝Ｓ、＝Ｏ、ＮＨ−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＨ３、又は重水素であり；Ｒ９は存在せず、又はＲ９はＨ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ１０はＨ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＨ３、ＮＨ−ＮＨ２、＝Ｏ、ＮＨＢｎ、ビオチンアミド、ｍ−ヒドロキシアニリン、アミノシクロプロパン、アミノシクロブタン、アミノシクロペンタン、アミノシクロヘキサン、ＯＭｅ又はオクタミドであり；Ｒ１１は存在せず、又はＲ１１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１２は存在せず、又はＲ１２はＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、４−ホルムアミド置換されたピラゾールであり；Ｒ１３は存在せず又はＲ１３はＨ、Ｏ−ＣＨ３又はＯＭｅであり；
Ｘ１はＯ、Ｎ又はＣであり；Ｘ２はＮ又はＣであり；Ｘ３はＣであり；Ｘ４はＣ又はＮであり；Ｘ５はＣ又はＮであり；Ｘ６はＣ又はＮであり；Ｘ７はＣ又はＮであり；及びＸ８はＣ又はＮである、又は
前記化合物は以下の式ＩＩの化合物であり、
【化３】
2020509997.tif 000003
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨ又はＯＨであり；Ｒ３はＨ又はＯＨであり；Ｒ４はＨ又はＯＨであり；Ｒ５はＨ又はＯＨであり；Ｒ６はＨ又はＯＨであり；Ｒ７はＨ又はＯＨであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ９はＨであり；Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１１は存在せず又はＲ１１はＨであり；Ｒ１２はＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＨ３又はＯＭｅであり；Ｒ１３は存在せず又はＲ１３はＨであり；Ｒ１４はＨであり；Ｒ１５は存在せず又はＲ１５はＨであり；且つ
Ｘ１はＯであり；Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣであり；Ｘ４はＣ又はＮであり；Ｘ５はＣであり；Ｘ６はＮであり；Ｘ７はＣであり；及びＸ８はＣ又はＮである、又は
前記化合物は以下の式ＩＩＩの化合物であり、
【化４】
2020509997.tif 000004
式中、Ｒ１６はテトラヒドロフラン又はｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ１７はＣＨ２−メチルベンジルであり；及びＲ１８はＮＨ２又はアミノベンジルであり；及び
Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣ又はＮであり；Ｘ４はＣ又はＮであり；Ｘ５はＣであり；Ｘ６はＮであり；Ｘ７はＣであり；及びＸ８はＮである。
【請求項３】
以下の群から選択される請求項１に記載の化合物であって、
【表１】
2020509997.tif 000005
2020509997.tif 000006
2020509997.tif 000007
2020509997.tif 000008
2020509997.tif 000009
2020509997.tif 000010
2020509997.tif 000011
2020509997.tif 000012
2020509997.tif 000013
2020509997.tif 000014
2020509997.tif 000015
好ましくは、前記化合物は以下の群から選択され、
【表２】
2020509997.tif 000016
2020509997.tif 000017
2020509997.tif 000018
2020509997.tif 000019
2020509997.tif 000020
2020509997.tif 000021
より好ましくは、前記化合物は以下の群から選択される請求項１に記載の化合物。
【表３】
2020509997.tif 000022
2020509997.tif 000023
2020509997.tif 000024
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に定義される式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのヌクレオシド類似化合物又はその薬学的に受容可能な塩及びペントスタチンを含有する組成物であって、
好ましくは、コルジセピン及びペントスタチンからなるか、又は以下の化合物の一つ及びペントスタチンからなる、前記組成物。
【化５】
2020509997.tif 000025
【請求項５】
以下の式のプロドラッグであって、
【化６】
2020509997.tif 000026
好ましくは、以下の群から選択される前記プロドラッグ。
【化７】
2020509997.tif 000027
【請求項６】
以下の式の修飾化合物であって、
【化８】
2020509997.tif 000028
好ましくは、以下の群から選択される前記修飾化合物。
【化９】
2020509997.tif 000029
2020509997.tif 000030
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に定義される式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩのヌクレオシド類似化合物又はその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を被験者に投与することを含む、概日リズム調節方法、好ましくは概日リズム位相シフト方法であって、
好ましくは、前記化合物はＰｅｒ２−Ｌｕｃピーク時に投与されるがトラフ時に投与されない、又は
請求項４に定義される組成物及びペントスタチンの治療有効量を被験者に投与することを含み、好ましくは前記組成物はＰｅｒ２−Ｌｕｃピーク時に投与されるがトラフ時に投与されない、又は
請求項５に定義されるプロドラッグの治療有効量を被験者に投与することを含み、又は
請求項６に定義される修飾化合物の治療有効量を被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
前記被験者は時差、シフトワーク、年齢による睡眠障害又は概日体内時計に関連する睡眠障害を患う人又はこれらを患うリスクのある人である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか一項に定義される化合物、又はその薬学的に受容可能な塩、請求項４に定義される組成物、請求項５に定義されるプロドラッグ、又は請求項６に定義される修飾化合物の概日リズム調節用薬物、好ましくは概日リズム位相シフト用薬物の製造における使用であって、
好ましくは、前記薬物は時差、シフトワーク、年齢による睡眠障害、又は概日リズム時計に関連する睡眠障害の治療に使用され、
より好ましくは、前記薬物はカフェイン、メラトニン、ゾルピデム、エスゾピクロン、ザレプロン又はトリアゾラムからなる群より選択される薬剤と組み合わせ可能である、前記使用。
【請求項１０】
ＣＤＫ９調節による前記時計位相シフトにおける請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ＲＵＶＢＬヘリカーゼの、コルジセピンが仲介するＰｅｒ２−ｄＬｕｃ誘導及び時計位相シフトの仲介における使用、及びＲＵＶＢＬヘリカーゼのコルジセピンのダイレクトターゲットとしての使用であって、但しＲＵＶＢＬヘリカーゼは請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物のターゲットであり、
好ましくは、ＲＵＶＢＬヘリカーゼはＲＵＶＢＬ１ヘリカーゼ又はＲＵＶＢＬ２ヘリカーゼである、前記使用。
【請求項１２】
腸内投与、静脈内投与、経口投与又は舌下投与用に調製可能である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９８】
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４５．Ｚｈａｎｇ、Ｅ．Ｅ．及びＳ．Ａ．ＫａｙＮａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１０  １１（１１）７６４−７７６
４６．Ｚｈａｎｇ、Ｅ．Ｅ．等Ｃｅｌｌ  ２００９  １３９（１）１９９−２１０
４７．Ｚｈａｎｇ、Ｒ．等ＰＮＡＳ、ＵＳＡ  ２０１４  １１１（４５）１６２１９−１６２２４
４８．Ｚｈａｏ、Ｚ．等Ｃｅｌｌ  ２０１５  １６３（５）１０６４−１０７８
＜付記＞
＜項１＞
以下の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物。
【化１】
2020509997.tif 000031
式中、Ｒ１〜Ｒ１８は互いに独立して、好ましくは１〜８個の炭素原子を含有する非置換又は置換の直鎖又は分岐鎖炭化水素残留物、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル  、アルコキシ、アルキルチオ、アリル、アリルオキシ、アリルチオ、ヘテロ環、ヘテロ環アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミンオキシド、アルキルヒドロキシルアミノ、アジ化物、硝酸、シアノ及びイソシアノ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリルカルボニル、ヘテロ環カルボニル、アルキルビニル、アリル、カルボキシ、アルキルチオ、アミド、エステル、ホスホン酸エステル、シクロアルキルホスホン酸エステル、シクロアルキルホスホンアミド、スルホン酸エステル、シクロアルキルスルホン酸エステル又はヘテロ環スルホン酸エステルであり、但しアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオはそれぞれＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）及びアルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）であり、例えば、Ｒ１−Ｒ１３はアリルメチル、アリルエチル、アリルプロピル、アリルブチル、ヘテロアリルメチル、ヘテロアリルエチル、ヘテロアリルプロピル、ヘテロアリルブチルであってもよく、特にＲ１−Ｒ１３はフェニル、フェニルメチル、１−メチル−２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルへキシル又は１−ベンジル−１−メチルエチルであってもよく、Ｒ１〜Ｒ１３はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモエトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシ、又は他のヘテロ原子であってもよく、例えばＯ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ及びＳｅであり、Ｒ１−Ｒ１３は−ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−Ｒ′、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ″ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＲ′−ＳＯ２ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ′Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ′、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ′）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ″）、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ′（ＯＲ″）、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″、−ＯＰ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＲ′）２、−ＯＰ（ＯＲ′）（ＯＲ″）、−ＯＰＲ′Ｒ″、−ＯＰＲ′（ＯＲ″）、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ′、−ＯＳ（Ｏ）（ＯＲ′）、−ＯＳＯ２Ｒ′、−ＯＳＯ２（ＯＲ′）、−ＯＳＯ２ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ′）、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２（ＯＲ′）、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″ＳＯ２Ｒ、−ＯＳｉ（Ｒ′）３、−ＯＳｉ（ＯＲ′）３、−Ｓｉ（ＯＲ′）３、−Ｓｉ（ＯＲ′）（ＯＲ″）（ＯＲ′″）、−ＯＳｉ（ＯＲ′）（ＯＲ″）（ＯＲ′″）、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐ���）２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−又はペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であってもよく、数量範囲が０から芳香環系上の空いている原子価総数までであり；但しＲ′、Ｒ″及びＲ′″は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換のアリル及びヘテロアリル、（非置換のアリル）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（非置換のアリル）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ、且つ
Ｘ１〜Ｘ８は互いに独立して酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、セレン（−Ｓｅ−）のヘテロ原子、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１４−）、及び原子価数量範囲が０から炭素環−又はヘテロ環−環系上で指示される原子の空いている原子価総数までの炭化水素残留物からなる群から選択される。
＜項２＞
Ｒ１はα−又はβ−水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリル、アリルオキシ、アリルチオ、ヘテロ環、ヘテロ環アミノ、エポキシド、アルキルエポキシド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり、但しアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオはそれぞれＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）及びアルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）であり；
Ｒ２〜Ｒ１８は独立して水素、酸素（＝Ｏ）、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリル、アリルオキシ、アリルチオ、ヘテロ環、ヘテロ環アミノ、エポキシド、アルキルエポキシド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり、但しアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオはそれぞれＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）及びアルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）であり；
Ｘ１〜Ｘ８は互いに独立して酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、セレン（−Ｓｅ−）のヘテロ原子、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１４−）、及び原子価数量範囲が０から炭素環−又はヘテロ環−環系上で指示される原子の空いている原子価総数までの炭化水素残留物からなる群から選択される、＜項１＞に記載の化合物。
＜項３＞
Ｘ１〜Ｘ８は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨＲ−、＝ＣＲ−、−ＣＲＲ′−又は−ＣＲ−である、＜項１＞又は＜項２＞に記載の化合物。
＜項４＞  
前記化合物は以下の式Ｉの化合物である、＜項１＞に記載の化合物。
【化２】
2020509997.tif 000032
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、ＯＨ、オキシビオチン、ＯＡｃ、ＯＴＢＳ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は＝Ｏであり、又はＲ２及びＲ３は独立して存在せず；Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、オキシビオチン又はＮ３であり；又はＲ２／Ｒ３及びＲ４／Ｒ５はこれらが接続している炭素と一緒にエポキシエタンを形成し；Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ３、ＣＨ２−オキシビオチン、ＣＨ２−ＡｃＯ、ＣＨ２−ＯＴＢＳ、ＣＯ２Ｍｅ、三リン酸化されたメチレン、１、２−ビスヒドロキシエタン、テトラブチルアンモニウムモノホスフェート、１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル、又はジアザシメンであり；Ｒ８はＨ、＝Ｓ、＝Ｏ、ＮＨ−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＨ３、又は重水素であり；Ｒ９は存在せず、又はＲ９はＨ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ１０はＨ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＨ３、ＮＨ−ＮＨ２、＝Ｏ、ＮＨＢｎ、ビオチンアミド、ｍ−ヒドロキシアニリン、アミノシクロプロパン、アミノシクロブタン、アミノシクロペンタン、アミノシクロヘキサン、ＯＭｅ又はオクタミドであり；Ｒ１１は存在せず、又はＲ１１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１２は存在せず、又はＲ１２はＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、４−ホルムアミド置換されたピラゾールであり；Ｒ１３は存在せず又はＲ１３はＨ、Ｏ−ＣＨ３又はＯｍｅであり；
Ｘ１はＯ、Ｎ又はＣであり；Ｘ２はＮ又はＣであり；Ｘ３はＣであり；Ｘ４はＣ又はＮであり；Ｘ５はＣ又はＮであり；Ｘ６はＣ又はＮであり；Ｘ７はＣ又はＮであり；及びＸ８はＣ又はＮである。
＜項５＞
前記化合物は以下の式ＩＩの化合物である＜項１＞に記載の化合物。
【化３】
2020509997.tif 000033
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨ又はＯＨであり；Ｒ３はＨ又はＯＨであり；Ｒ４はＨ又はＯＨであり；Ｒ５はＨ又はＯＨであり；Ｒ６はＨ又はＯＨであり；Ｒ７はＨ又はＯＨであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ９はＨであり；Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１１は存在せず又はＲ１１はＨであり；Ｒ１２はＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＨ３又はＯＭｅであり；Ｒ１３は存在せず又はＲ１３はＨであり；Ｒ１４はＨであり；Ｒ１５は存在せず又はＲ１５はＨであり；且つ
Ｘ１はＯであり；Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣであり；Ｘ４はＣ又はＮであり；Ｘ５はＣであり；Ｘ６はＮであり；Ｘ７はＣであり；及びＸ８はＣ又はＮである。
＜項６＞
前記化合物は以下の式ＩＩＩの化合物である＜項１＞に記載の化合物。
【化４】
2020509997.tif 000034
式中、Ｒ１６はテトラヒドロフラン又はｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ１７はＣＨ２−メチルベンジルであり；及びＲ１８はＮＨ２又はアミノベンジルであり；及び
Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣ又はＮであり；Ｘ４はＣ又はＮであり；Ｘ５はＣであり；Ｘ６はＮであり；Ｘ７はＣであり；及びＸ８はＮである。
＜項７＞
前記化合物は以下の式Ｉの化合物である＜項１＞に記載の化合物。
【化５】
2020509997.tif 000035
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、ＯＨ、オキシビオチン、ＯＡｃ、ＯＴＢＳ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は＝Ｏであり、又はＲ２及びＲ３は独立して存在せず；Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、又はオキシビオチンであり；又はＲ２／Ｒ３及びＲ４／Ｒ５はこれらが接続している炭素と一緒にエポキシエタンを形成し；Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ３、ＣＨ２−オキシビオチン、ＣＯ２Ｍｅ、三リン酸化されたメチレン、１、２−ビスヒドロキシエタン、テトラブチルアンモニウムモノホスフェート、１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル又はジアザシメンであり；又はＲ４／Ｒ５のヒドロキシル及びＲ６／Ｒ７のメチルヒドロキシルはこれらが接続している炭素と一緒に環状フォスフェートラクトンを形成し；Ｒ８はＨ、＝Ｓ、＝Ｏ、ＮＨ−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＨ３、又は重水素であり；Ｒ９は存在せず、又はＲ９はＨ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１０はＨ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ−ＮＨ２、＝Ｏ、ＮＨＢｎ、ビオチンアミド、ｍ−ヒドロキシアニリン、アミノシクロプロパン又はオクタミドであり；Ｒ１１は存在せず、又はＲ１１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ１２は存在せず、又はＲ１２はＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、４−ホルムアミド置換されたピラゾールであり；Ｒ１３は存在せず又はＲ１３はＨ、Ｏ−ＣＨ３又はＯｍｅであり；且つ
Ｘ１はＯ、Ｎ又はＣであり；Ｘ２はＮ又はＣであり；Ｘ３はＣであり；Ｘ４はＣ又はＮであり；Ｘ５はＣ又はＮであり；Ｘ６はＣ又はＮであり；Ｘ７はＣ又はＮであり；及びＸ８はＣ又はＮである。
＜項８＞
以下の群から選択される＜項１＞に記載の化合物。
【表１】
2020509997.tif 000036
2020509997.tif 000037
2020509997.tif 000038
2020509997.tif 000039
2020509997.tif 000040
2020509997.tif 000041
2020509997.tif 000042
2020509997.tif 000043
2020509997.tif 000044
2020509997.tif 000045
2020509997.tif 000046
＜項９＞
以下の群から選択される＜項１＞に記載の化合物。
【表２】
2020509997.tif 000047
2020509997.tif 000048
2020509997.tif 000049
2020509997.tif 000050
2020509997.tif 000051
2020509997.tif 000052
＜項１０＞
以下の群から選択される＜項１＞に記載の化合物。
【表３】
2020509997.tif 000053
2020509997.tif 000054
2020509997.tif 000055
＜項１１＞
＜項１＞〜＜項１０＞のいずれか一項に定義される式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのヌクレオシド類似化合物又はその薬学的に受容可能な塩及びペントスタチンを含有する組成物。
＜項１２＞
コルジセピン及びペントスタチンからなるか、又は以下の化合物の一つ及びペントスタチンからなる、＜項１＞に記載の組成物。
【化６】
2020509997.tif 000056
＜項１３＞  
以下の式のプロドラッグ。
【化７】
2020509997.tif 000057
＜項１４＞
以下の群から選択される＜項１３＞に記載のプロドラッグ。
【化８】
2020509997.tif 000058
＜項１５＞
以下の式の修飾化合物。
【化９】
2020509997.tif 000059
＜項１６＞
以下の群から選択される＜項１３＞に記載の修飾化合物。
【化１０】
2020509997.tif 000060
2020509997.tif 000061
＜項１７＞
＜項１＞〜＜項１０＞のいずれか一項に定義される式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩのヌクレオシド類似化合物又はその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を被験者に投与することを含む、概日リズム調節方法、好ましくは概日リズム位相シフト方法。
＜項１８＞
前記化合物はＰｅｒ２−Ｌｕｃピーク時に投与されるがトラフ時に投与されない、＜項１７＞に記載の方法。
＜項１９＞
＜項１１＞又は＜項１２＞に定義される組成物及びペントスタチンの治療有効量を被験者に投与することを含む、概日リズム調節方法、好ましくは概日リズム位相シフト方法。
＜項２０＞
前記組成物はＰｅｒ２−Ｌｕｃピーク時に投与されるがトラフ時に投与されない、＜項１９＞に記載の方法。
＜項２１＞
＜項１３＞又は＜項１４＞に定義されるプロドラッグの治療有効量を被験者に投与することを含む、概日リズム調節方法、好ましくは概日リズム位相シフト方法。
＜項２２＞
＜項１５＞又は＜項１６＞に定義される修飾化合物の治療有効量を被験者に投与することを含む、概日リズム調節方法、好ましくは概日リズム位相方法。
＜項２３＞
＜項１＞〜＜項１０＞のいずれか一項に定義される化合物、又はその薬学的に受容可能な塩の概日リズム調節用薬物、好ましくは概日リズム位相シフト用薬物の製造における使用。
＜項２４＞
＜項１１＞又は＜項１２＞に定義される組成物の概日リズム調節用薬物、好ましくは概日リズム位相シフト用薬物の製造における使用。
＜項２５＞
＜項１３＞又は＜項１４＞に定義されるプロドラッグの概日リズム調節用薬物、好ましくは概日リズム位相シフト用薬物の製造における使用。
＜項２６＞
＜項１５＞又は＜項１６＞に定義される修飾化合物の概日リズム調節用薬物、好ましくは概日リズム位相シフト用薬物の製造における使用。
＜項２７＞
前記薬物は時差、シフトワーク、年齢による睡眠障害、又は概日リズム時計に関連する睡眠障害の治療に使用可能である、＜項２３＞〜＜項２６＞のいずれか一項に記載の使用。
＜項２８＞
腸内投与、静脈内投与、経口投与又は舌下投与用に調製可能である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は＜項１１＞又は＜項１２＞に記載の組成物。
＜項２９＞
前記薬物はカフェイン、メラトニン、ゾルピデム、エスゾピクロン、ザレプロン又はトリアゾラムからなる群より選択される薬剤と組み合わせ可能である、＜項２３＞〜＜項２６＞のいずれか一項に記載の使用。
＜項３０＞
前記被験者は時差、シフトワーク、年齢による睡眠障害又は概日体内時計に関連する睡眠障害を患う人又はこれらを患うリスクのある人である、＜項１７＞〜＜項２６＞のいずれか一項に記載の方法。
＜項３１＞
ＣＤＫ９調節による前記時計位相シフトにおける＜項１＞〜＜項１０＞のいずれか一項に記載の化合物の使用。
＜項３２＞
ＲＵＶＢＬヘリカーゼの、コルジセピンが仲介するＰｅｒ２−ｄＬｕｃ誘導及び時計位相シフトの仲介における使用、及びＲＵＶＢＬヘリカーゼのコルジセピンのダイレクトターゲットとしての使用であって、但しＲＵＶＢＬヘリカーゼは＜項１＞〜＜項１０＞のいずれか一項に記載の化合物のターゲットである。
＜項３３＞
ＲＵＶＢＬヘリカーゼはＲＵＶＢＬ１ヘリカーゼ又はＲＵＶＢＬ２ヘリカーゼである、＜項３２＞に記載の使用。