【手続補正書】
【提出日】令和2年12月21日(2020.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
訓練免疫を促進するためのナノ生物学的組成物であって、
（ｉ）ナノスケール集合体を含み、かつ（ｉｉ）前記ナノスケール集合体に組み込まれた促進薬を有し、
前記ナノスケール集合体は、（ａ）リン脂質および（ｂ）ａｐｏＡ−ＩまたはａｐｏＡ−Ｉのペプチドミメティクス、および任意に（ｃ）１種以上のトリグリセリド、脂肪酸エステル、疎水性ポリマーまたはステロールエステルあるいはそれらの組み合わせを含む疎水性マトリックス、および任意に（ｄ）コレステロールを含む多成分担体組成物であり、
前記促進薬は、受容体デクチン−１またはＮＯＤ２を認識する病原体を活性化させるかそれに結合して骨髄、血液および脾臓中の骨髄性細胞およびそれらの幹細胞および前駆細胞において訓練免疫を誘導する分子構造であり、デクチン−１を活性化させるかそれに結合する前記分子構造はβ−グルカンおよびβ−グルカン誘導体からなる群から選択され、かつＮＯＤ２を活性化させるかそれに結合する前記分子構造はペプチドグリカンおよびペプチドグリカン誘導体からなる群から選択され、
前記ナノ生物学的組成物は水性環境において自己集合して約８ｎｍ〜４００ｎｍの直径サイズを有するナノディスクまたはナノスフェアになり、
前記ナノスケール集合体は、前記薬物を前記患者の骨髄、血液および／または脾臓中の骨髄性細胞、骨髄系前駆細胞または造血幹細胞に送達し、かつ
それにより前記患者における応答性亢進自然免疫応答を促進する
ことを特徴とする、ナノ生物学的組成物。
【請求項２】
前記促進薬は、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ムラミルトリペプチド（ＭＴＰ）、β−グルカン、１１〜１３グルコ−オリゴマー、糖のポリマー、ｏｘ−ＬＤＬ、ＢＣＧ、細菌のペプチドグリカン、ウイルスペプチド、デクチン−１またはＮＯＤ２を活性化するかそれに結合する薬物または化合物またはポリマー、インフラマソームの促進物質、代謝経路の促進物質、および／または造血幹細胞（ＨＳＣ）、骨髄系共通前駆細胞（ＣＭＰ）または骨髄性細胞内のエピジェネティック経路の促進物質である、請求項１に記載のナノ生物学的組成物。
【請求項３】
前記促進薬は、ＮＯＤ２受容体促進物質、ｍＴＯＲ促進物質、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼβ−１（Ｓ６Ｋ１）促進物質、ヒストンＨ３Ｋ２７デメチラーゼ促進物質、ＢＥＴブロモドメイン遮断促進物質、ヒストンメチルトランスフェラーゼおよびアセチルトランスフェラーゼの促進物質、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼおよびアセチルトランスフェラーゼの促進物質、インフラマソーム促進物質、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔ促進物質、ＨＩＦ−１αとしても知られている低酸素誘導因子１−αの促進物質およびそれらの混合物である、請求項１に記載のナノ生物学的組成物。
【請求項４】
患者に応答性亢進自然免疫応答を促進するのに有効な量でナノ生物学的組成物を投与することにより訓練免疫を誘導して癌または敗血症を治療することによって前記患者を治療するのに使用するための医薬組成物であって、
前記ナノ生物学的組成物は、（ｉ）ナノスケール集合体を含み、かつ（ｉｉ）前記ナノスケール集合体に組み込まれた自然免疫応答促進薬を有し、前記ナノスケール集合体は、（ａ）リン脂質および（ｂ）アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏＡ−Ｉ）またはａｐｏＡ−Ｉのペプチドミメティクスを含む多成分担体組成物であり、
前記ナノ生物学的組成物は水性環境において約８ｎｍ〜４００ｎｍの直径サイズを有するナノディスクまたはナノスフェアであり、
前記ナノ生物学的組成物は、受容体デクチン−１またはＮＯＤ２を認識する病原体を活性化させるかそれに結合して骨髄、血液および脾臓中の骨髄性細胞およびそれらの幹細胞および前駆細胞において訓練免疫を誘導する分子構造で官能化されており、デクチン−１を活性化させるかそれに結合する前記分子構造はβ−グルカンおよびβ−グルカン誘導体からなる群から選択され、かつＮＯＤ２を活性化させるかそれに結合する前記分子構造はペプチドグリカンおよびペプチドグリカン誘導体からなる群から選択され、
前記ナノスケール集合体は前記訓練免疫促進分子構造を前記患者の骨髄、血液および／または脾臓中の骨髄性細胞、骨髄系前駆細胞または造血幹細胞に送達し、かつ
それにより前記患者において訓練免疫によって引き起こされる応答性亢進自然免疫応答を促進し、かつ癌または敗血症を治療する
ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５】
前記患者にチェックポイント阻害剤を投与する工程を含み、それにより訓練免疫によって引き起こされる前記応答性亢進自然免疫応答を促進することにより前記チェックポイント阻害剤治療法の有効性を向上させる、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
前記ナノスケール集合体は、（ｃ）１種以上のトリグリセリド、脂肪酸エステル、疎水性ポリマーまたはステロールエステルあるいはそれらの組み合わせを含む疎水性マトリックスをさらに含む、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
前記ナノスケール集合体は、（ｃ）１種以上のトリグリセリド、脂肪酸エステル、疎水性ポリマーまたはステロールエステルあるいはそれらの組み合わせを含む疎水性マトリックスと、（ｄ）コレステロールとをさらに含む、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
前記応答性亢進自然免疫応答を少なくとも７〜３０日間促進させる、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
前記応答性亢進自然免疫応答を少なくとも３０〜１００日間促進させる、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
前記応答性亢進自然免疫応答を１００日超であって最長３年間促進させる、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
訓練免疫によって影響を受ける前記患者は、膀胱、血管、骨、脳、乳房、頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、皮膚、胃、精巣、喉、甲状腺、尿路上皮または子宮の癌に罹患している、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
前記ナノ生物学的組成物を１回投与し、かつ前記応答性亢進自然免疫応答を少なくとも３０日間促進させる、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
前記ナノ生物学的組成物を複数投与レジメンの各日に少なくとも１日１回投与し、かつ前記応答性亢進自然免疫応答を少なくとも３０日間促進させる、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
前記促進薬は、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ムラミルトリペプチド（ＭＴＰ）、β−グルカン、１１〜１３グルコ−オリゴマー、糖のポリマー、ｏｘ−ＬＤＬ、ＢＣＧ、細菌のペプチドグリカン、ウイルスペプチド、デクチン−１またはＮＯＤ２を活性化するかそれに結合する薬物または化合物またはポリマー、インフラマソームの促進物質、代謝経路の促進物質、および／または造血幹細胞（ＨＳＣ）、骨髄系共通前駆細胞（ＣＭＰ）または骨髄性細胞内のエピジェネティック経路の促進物質である、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
訓練免疫は、骨髄中の骨髄性細胞およびそれらの前駆細胞および幹細胞の一次傷害を生じさせるための前記ナノ生物学的組成物の投与後の再刺激に対する代謝およびエピジェネティック再配線によって引き起こされるサイトカイン排出の増加によって現れるような二次応答性亢進によって定められる、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１６】
前記促進薬は、ＮＯＤ２受容体促進物質、ｍＴＯＲ促進物質、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼβ−１（Ｓ６Ｋ１）促進物質、ヒストンＨ３Ｋ２７デメチラーゼ促進物質、ＢＥＴブロモドメイン遮断促進物質、ヒストンメチルトランスフェラーゼおよびアセチルトランスフェラーゼの促進物質、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼおよびアセチルトランスフェラーゼの促進物質、インフラマソーム促進物質、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔ促進物質、ＨＩＦ−１αとしても知られている低酸素誘導因子１−αの促進物質およびそれらの混合物である、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１７】
前記患者は深刻な敗血症を有するか敗血症性ショック状態にある、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１８】
前記患者は肺、腹部、腎臓または血流の細菌、ウイルスもしくは真菌感染に関連する敗血症を有する、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
前記ナノ生物学的組成物は、骨髄、血液および／または脾臓中の骨髄性細胞、骨髄系前駆細胞および造血幹細胞に薬物の蓄積を生じさせるために前記患者への２回以上の用量を含む治療レジメンで投与される、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
前記方法は、前記ナノ生物学的組成物との併用療法として抗癌剤を同時投与する工程をさらに含む、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。