【手続補正書】
【提出日】令和3年3月15日(2021.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化１】
2020514373.tif 000001
（式中、
ＯＴ１およびＯＴ２は、それぞれ独立して、供与体保護ヒドロキシル基であり；
Ｒ８は、アルキルであり；
Ｄは、保護アミノ基である）
で表される化合物を製造する方法であって：
前記方法は、
式ＩＩＩａ：
【化２】
2020514373.tif 000002
で表される化合物と式Ｒ８ＭｇＸ（Ｘはハライドである）で表されるグリニャール試薬を反応させ、それにより、式ＩＩＩｂ：
【化３】
2020514373.tif 000003
で表される化合物を立体選択的に得ること、
前記式ＩＩＩｂで表される化合物を式ＩＩＩｃ：
【化４】
2020514373.tif 000004
で表される化合物に変換すること、
前記式ＩＩＩｃで表される化合物とアミノ保護性基を反応させ、それにより、前記Ｄを形成すること；および
前記式ＩＩＩｃで表される化合物とヒドロキシ保護性基を反応させ、それにより、前記ＯＴ１およびＯＴ２を形成すること、
を含み、それにより、前記式ＩＩＩで表される化合物を製造する、方法。
【請求項２】
前記アミノ保護性基が、N-ベンジルオキシカルボニルである、および／または、前記ヒドロキシ保護性基のそれぞれがベンゾイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式ＩＩＩａで表される化合物が：
D-リボースをジオキソラン保護D-リボースに変換すること；
５’’位のヒドロキシ基を、それぞれのアルデヒドに酸化すること；および
前記アルデヒドとN-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより製造される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｄが、N-ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護アミノ基で、Ｒ８がメチルで、Ｔ１およびＴ２のそれぞれがベンゾイルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記式ＩＩＩａで表される化合物をD-リボースから製造すること、前記式ＩＩＩａで表される化合物と前記グリニャール試薬を反応させること、前記式ＩＩＩｂで表される化合物を前記式ＩＩＩｃで表される化合物に変換すること、および、前記式ＩＩＩｃで表される化合物とアミノ保護性基を反応させ、それにより前記Ｄを形成することが、「ワンポット反応」として行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化５】
2020514373.tif 000005
（式中、
破線は、６’位でのＳ−配置またはＲ−配置を表し；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
ＯＰは、受容体保護ヒドロキシル基であり；
ＡＰは、受容体保護アミノ基であり；
Ａは、受容体保護ヒドロキシル基（ＯＰ）であり；
Ｂは、受容体保護アミン基、アシル、または保護もしくは非保護アミノ置換α-ヒドロキシアシルである）
で表される化合物を製造する方法であって：
前記方法は、
式ＩＩａ：
【化６】
2020514373.tif 000006
（式中、Ｒ４は、水素、アシルまたはアミノ置換α-ヒドロキシアシルである）
で表される化合物、または医薬として許容できるその塩を提供すること；
前記アミノ基のそれぞれを、前記受容体保護アミノ基に変換すること；および
前記ヒドロキシ基のそれぞれを前記受容体保護ヒドロキシル基に変換すること、
を含む、方法。
【請求項７】
前記受容体保護ヒドロキシル基のそれぞれが、O-アセチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記受容体保護アミノ基のそれぞれが、N-ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護アミノ基である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がメチルで、６’位の配置がＲ−配置で、前記式ＩＩａの化合物の提供が、Ｇ４１８を前記式ＩＩａで表される化合物に変換することを含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記変換が、Ｇ４１８の遊離塩基の形態と塩酸（ＨＣｌ）のメタノール溶液の接触を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法により製造される、式ＩＩＩで表される化合物。
【請求項１２】
式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、および／または式ＩＩＩｃで表される化合物。
【請求項１３】
式Ｉａ：
【化７】
2020514373.tif 000007
（式中、
矩形破線は、６’位でのＳ−配置またはＲ−配置を表し；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ２は、置換または無置換アルキル、ＯＲ’およびＮＲ’Ｒ’’から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換アルカリールおよびアシルから選択され；
Ｒ４は、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換アルカリール、および細胞透過性基から選択され；
Ｒ８は、アルキルである）
で表される擬似三糖アミノグリコシド化合物、または医薬として許容できるその塩を製造する方法であって、
前記方法は、
請求項１〜５のいずれか１項にしたがって、式ＩＩＩで表される化合物を製造すること；および
前記式ＩＩＩで表される化合物と、式ＩＩｂ：
【化８】
2020514373.tif 000008
（式中、
矩形破線は、６’位でのＳ−配置またはＲ−配置を表し；
ＯＰは、受容体保護ヒドロキシル基であり；
ＡＰは、受容体保護アミノ基であり；
Ａは、式ＩａのＲ２がＯＲ’で、Ｒ’が水素である場合、受容体保護ヒドロキシル基であり；式ＩａのＲ２がＮＲ’Ｒ’’で、Ｒ’およびＲ’’の少なくとも１つが水素である場合、受容体保護アミノ基であり；または、Ｒ２がＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ’もしくはＮＨＲ’’以外である場合、Ｒ２を定義する基の保護形態もしくは非保護形態であり；
Ｂは、式ＩａのＲ４が水素である場合、受容体保護アミン基（ＡＰ）であり、または、Ｒ４が水素以外である場合、Ｒ４を定義する基の保護形態もしくは非保護形態である）で表される化合物をカップリングすること；
前記受容体保護および供与体保護ヒドロキシル基を脱保護すること；
前記受容体保護および供与体保護アミノ基を脱保護すること；および
存在する場合は、Ｒ２および／またはＲ４を定義する基の前記保護形態を脱保護すること、
を含み、それにより、式Ｉａで表される化合物を製造する、方法。
【請求項１４】
前記式ＩＩＩの化合物が、前記カップリングの前にその活性化形態に変換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式ＩＩＩの化合物の活性化形態への変換が、前記活性化形態を単離することなく、インサイチューで行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記受容体保護ヒドロキシル基のそれぞれが、O-アセチルであり、かつ、場合によっては前記受容体保護ヒドロキシル基の脱保護が、アンモニアのメタノール溶液中で行われる、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記受容体保護アミノ基のそれぞれが、N-ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護アミノ基である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記式Ｉａの化合物が硫酸塩で、前記方法が、式Ｉａで表される化合物の遊離塩基の形態を前記硫酸塩に変換することをさらに含み、かつ、場合によっては、前記変換が式Ｉａで表される化合物の遊離塩基の形態と硫酸（Ｈ２ＳＯ４）のメタノール溶液の接触により行われる、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法により製造される、式Ｉａで表される擬似三糖化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物および医薬として許容できる塩を含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０５】
本明細書で言及するすべての出版物、特許および特許出願は、その全体を参照することによりこの明細書に組み込まれ、個々の公報、特許または特許出願が、具体的かつ個々に、参照によりこの明細書に組み込まれることが示されるように、本明細書に組み込む。さらに、この出願におけるいかなる参照の引用または特定は、そのような参照が、この発明に対する従来技術として利用できることの承認と解釈されるべきではない。用いられたセクションの見出しの範囲は、これらが、必ずしも限定的なものと解釈されるべきではない。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］  式ＩＩＩ：
【化３０】
2020514373.tif 000009
（式中、
ＯＴ１およびＯＴ２は、それぞれ独立して、供与体保護ヒドロキシル基であり；
Ｒ８は、アルキルであり；
Ｄは、保護アミノ基である）
で表される化合物を製造する方法であって：
前記方法は、
式ＩＩＩａ：
【化３１】
2020514373.tif 000010
で表される化合物と式Ｒ８ＭｇＸ（Ｘはハライドである）で表されるグリニャール試薬を反応させ、それにより、式ＩＩＩｂ：
【化３２】
2020514373.tif 000011
で表される化合物を立体選択的に得ること、
前記式ＩＩＩｂで表される化合物を式ＩＩＩｃ：
【化３３】
2020514373.tif 000012
で表される化合物に変換すること、
前記式ＩＩＩｃで表される化合物とアミノ保護性基を反応させ、それにより、前記Ｄを形成すること；および
前記式ＩＩＩｃで表される化合物とヒドロキシ保護性基を反応させ、それにより、前記ＯＴ１およびＯＴ２を形成すること、
を含み、それにより、前記式ＩＩＩで表される化合物を製造する、方法。
［２］  前記アミノ保護性基が、N-ベンジルオキシカルボニルである、［１］に記載の方法。
［３］  前記ヒドロキシ保護性基のそれぞれがベンゾイルである、［１］〜［２］のいずれか一つに記載の方法。
［４］  前記式ＩＩＩａで表される化合物が：
D-リボースをジオキソラン保護D-リボースに変換すること；
５’’位のヒドロキシ基を、それぞれのアルデヒドに酸化すること；および
前記アルデヒドとN-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより製造される、［１］〜［３］のいずれか一つに記載の方法。
［５］  Ｄが、N-ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護アミノ基で、Ｒ８がメチルで、Ｔ１およびＴ２のそれぞれがベンゾイルである、［１］〜［４］のいずれか一つに記載の方法。
［６］  前記式ＩＩＩａで表される化合物をD-リボースから製造すること、前記式ＩＩＩａで表される化合物と前記グリニャール試薬を反応させること、前記式ＩＩＩｂで表される化合物を前記式ＩＩＩｃで表される化合物に変換すること、および、前記式ＩＩＩｃで表される化合物とアミノ保護性基を反応させ、それにより前記Ｄを形成することが、「ワンポット反応」として行われる、［１］〜［５］のいずれか一つに記載の方法。
［７］  式Ｉ：
【化３４】
2020514373.tif 000013
（式中、
矩形破線は、６’位でのＳ−配置またはＲ−配置を表し；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、アシルおよびアミノ置換α-ヒドロキシアシルから選択され；
Ｒ８は、アルキルである）
で表される擬似三糖アミノグリコシド化合物、または医薬として許容できるその塩を製造する方法であって：
前記方法は、
［１］〜［６］のいずれか一つにしたがって、式ＩＩＩで表される化合物を製造すること；前記式ＩＩＩで表される化合物と、式ＩＩ：
【化３５】
2020514373.tif 000014
（式中、
矩形破線は、６’位でのＳ−配置またはＲ−配置を表し；
ＯＰは、受容体保護ヒドロキシル基であり；
ＡＰは、受容体保護アミノ基であり；
Ａは、受容体保護ヒドロキシル基（ＯＰ）であり；
Ｂは、式ＩのＲ４が水素の場合、受容体保護アミン基であり、または、Ｒ４が水素以外のものである場合、Ｒ４を定義する基の保護形態もしくは非保護形態である）
で表される化合物をカップリングすること；
前記受容体保護および供与体保護ヒドロキシル基を脱保護すること；
前記受容体保護および供与体保護アミノ基を脱保護すること；および
存在する場合は、Ｒ４を定義する基の前記保護形態を脱保護すること、
を含み、それにより、式Ｉで表される化合物を製造する、方法。
［８］  前記カップリングが、ＢＦ３エーテラートの存在下で行われる、［７］に記載の方法。
［９］  前記式ＩＩＩの化合物が、前記カップリングの前にその活性化形態に変換される、［７］または［８］に記載の方法。
［１０］  前記式ＩＩＩの化合物の活性化形態への変換が、前記活性化形態を単離することなく、インサイチューで行われる、［９］に記載の方法。
［１１］  Ｒ１がメチルで、Ｒ４が水素で、前記式ＩＩで表される化合物が：
Ｇ４１８スルフェートを6-メチルパロマミンに変換すること；
ヒドロキシル基を前記受容体保護ヒドロキシル基に変換すること；および
アミノ基を前記受容体保護アミノ基に変換することにより製造される、［７］〜［１０］のいずれか一つに記載の方法。
［１２］  Ｇ４１８スルフェートを6-メチルパロマミンに変換することが、Ｇ４１８の遊離塩基の形態とＨＣｌのメタノール溶液の接触を含む、［１１］に記載の方法。
［１３］  前記受容体保護ヒドロキシル基のそれぞれが、O-アセチルである、［７］〜［１２］のいずれか一つに記載の方法。
［１４］  前記受容体保護ヒドロキシル基の脱保護が、アンモニアのメタノール溶液中で行われる、［１３］に記載の方法。
［１５］  前記受容体保護アミノ基のそれぞれが、N-ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護アミノ基である、［７］〜［１４］のいずれか一つに記載の方法。
［１６］  前記受容体保護アミノ基の脱保護が、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた水素化により行われる、［１５］に記載の方法。
［１７］  ６’位の立体配置がＲ−配置である、［７］〜［１６］のいずれか一つに記載の方法。
［１８］  前記式Ｉの化合物が硫酸塩で、前記方法が、式Ｉで表される化合物の遊離塩基の形態を前記硫酸塩に変換することをさらに含む、［７］〜［１７］のいずれか一つに記載の方法。
［１９］  前記変換が、式Ｉで表される化合物の遊離塩基の形態と、Ｈ２ＳＯ４のメタノール溶液の接触により行われる、［１８］に記載の方法。
［２０］  Ｒ１がメチルで、６’位の配置がＲ−配置で、Ｒ４が水素で、Ｒ８がメチルである、［７］〜［１９］のいずれか一つに記載の方法。
［２１］  前記式ＩＩで表される化合物が、［２２］〜［２６］のいずれか一つに記載されているように製造される、［７］〜［１９］のいずれか一つに記載の方法。
［２２］  式ＩＩ：
【化３６】
2020514373.tif 000015
（式中、
破線は、６’位でのＳ−配置またはＲ−配置を表し；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
ＯＰは、受容体保護ヒドロキシル基であり；
ＡＰは、受容体保護アミノ基であり；
Ａは、受容体保護ヒドロキシル基（ＯＰ）であり；
Ｂは、受容体保護アミン基、アシル、または保護もしくは非保護アミノ置換α-ヒドロキシアシルである）
で表される化合物を製造する方法であって：
前記方法は、
式ＩＩａ：
【化３７】
2020514373.tif 000016
（式中、Ｒ４は、水素、アシルまたはアミノ置換α-ヒドロキシアシルである）
で表される化合物、または医薬として許容できるその塩を提供すること；
前記アミノ基のそれぞれを、前記受容体保護アミノ基に変換すること；および
前記ヒドロキシ基のそれぞれを前記受容体保護ヒドロキシル基に変換すること、
を含む、方法。
［２３］  前記受容体保護ヒドロキシル基のそれぞれが、O-アセチルである、［２２］に記載の方法。
［２４］  前記受容体保護アミノ基のそれぞれが、N-ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護アミノ基である、［２２］〜［２３］のいずれか一つに記載の方法。
［２５］  Ｒ１がメチルで、６’位の配置がＲ−配置で、前記式ＩＩａの化合物の提供が、Ｇ４１８を前記式ＩＩａで表される化合物に変換することを含む、［２２］〜［２４］のいずれか一つに記載の方法。
［２６］  前記変換が、Ｇ４１８の遊離塩基の形態とＨＣｌのメタノール溶液の接触を含む、［２５］に記載の方法。
［２７］  ［７］〜［２１］のいずれか一つに記載の方法により製造される、式Ｉで表される擬似三糖化合物、または医薬として許容できるその塩。
［２８］  ［２７］に記載の化合物および医薬として許容できる塩を含む、医薬組成物。
［２９］  ［１］〜［６］のいずれか一つに記載の方法により製造される、式ＩＩＩで表される化合物。
［３０］  式ＩＩＩａで表される化合物。
［３１］  式ＩＩＩｂで表される化合物。
［３２］  式ＩＩＩｃで表される化合物。
［３３］  式Ｉａ：
【化３８】
2020514373.tif 000017
（式中、
矩形破線は、６’位でのＳ−配置またはＲ−配置を表し；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ２は、置換または無置換アルキル、ＯＲ’およびＮＲ’Ｒ’’から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換アルカリールおよびアシルから選択され；
Ｒ４は、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換アルカリール、および細胞透過性基から選択され；
Ｒ８は、アルキルである）
で表される擬似三糖アミノグリコシド化合物、または医薬として許容できるその塩を製造する方法であって、
前記方法は、
［１］〜［６］のいずれか一つにしたがって、式ＩＩＩで表される化合物を製造すること；および
前記式ＩＩＩで表される化合物と、式ＩＩｂ：
【化３９】
2020514373.tif 000018
（式中、
矩形破線は、６’位でのＳ−配置またはＲ−配置を表し；
ＯＰは、受容体保護ヒドロキシル基であり；
ＡＰは、受容体保護アミノ基であり；
Ａは、式ＩａのＲ２がＯＲ’で、Ｒ’が水素である場合、受容体保護ヒドロキシル基（ＯＰ）であり；式ＩａのＲ２がＮＲ’Ｒ’’で、Ｒ’およびＲ’’の少なくとも１つが水素である場合、受容体保護アミン基（ＡＰ）であり；または、Ｒ２がＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ’もしくはＮＨＲ’’以外である場合、Ｒ２を定義する基の保護形態もしくは非保護形態であり；
Ｂは、式ＩａのＲ４が水素である場合、受容体保護アミン基（ＡＰ）であり、または、Ｒ４が水素以外である場合、Ｒ４を定義する基の保護形態もしくは非保護形態である）で表される化合物をカップリングすること；
前記受容体保護および供与体保護ヒドロキシル基を脱保護すること；
前記受容体保護および供与体保護アミノ基を脱保護すること；および
存在する場合は、Ｒ２および／またはＲ４を定義する基の前記保護形態を脱保護すること、
を含み、それにより、式Ｉａで表される化合物を製造する、方法。
［３４］  前記カップリングが、ＢＦ３エーテラートの存在下で行われる、［３３］に記載の方法。
［３５］  前記式ＩＩＩの化合物が、前記カップリングの前にその活性化形態に変換される、［３３］〜［３４］のいずれか一つに記載の方法。
［３６］  前記式ＩＩＩの化合物の活性化形態への変換が、前記活性化形態を単離することなく、インサイチューで行われる、［３５］に記載の方法。
［３７］  前記受容体保護ヒドロキシル基のそれぞれが、O-アセチルである、［３３］〜［３６］のいずれか一つに記載の方法。
［３８］  前記受容体保護ヒドロキシル基の脱保護が、アンモニアのメタノール溶液中で行われる、［３７］に記載の方法。
［３９］  前記受容体保護アミノ基のそれぞれが、N-ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護アミノ基である、［３３］〜［３８］のいずれか一つに記載の方法。
［４０］  前記受容体保護アミノ基の脱保護が、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた水素化により行われる、［３９］に記載の方法。
［４１］  ６’位の立体配置がＲ−配置である、［３３］〜［４０］のいずれか一つに記載の方法。
［４２］  前記式Ｉａの化合物が硫酸塩で、前記方法が、式Ｉａで表される化合物の遊離塩基の形態を前記硫酸塩に変換することをさらに含む、［３３］〜［４１］のいずれか一つに記載の方法。
［４３］  前記変換が、式Ｉａで表される化合物の遊離塩基の形態と、Ｈ２ＳＯ４のメタノール溶液の接触により行われる、［４２］に記載の方法。
［４４］  ［３３］〜［４３］のいずれか一つに記載の方法により製造される、式Ｉａで表される擬似三糖化合物、または医薬として許容できるその塩。
［４５］  ［４４］に記載の化合物および医薬として許容できる塩を含む、医薬組成物。