【手続補正書】
【提出日】令和3年9月16日(2021.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イムノコンジュゲートと、０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化１】
2020534326.tif 000001
（ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＣは、１または２であり、
ＣｙＣｙｓは、次式：
【化２】
2020534326.tif 000002
によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化３】
2020534326.tif 000003
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｒａ及びＲｂは、各出現において、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Ｑであり、
ｍは、１〜６の整数であり、
ＬＣは、
【化４】
2020534326.tif 000004
によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、ＣｙＣｙｓ上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ２は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数である、前記医薬組成物。
【請求項２】
イムノコンジュゲートと、０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化５】
2020534326.tif 000005
（式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＬは、１〜２０の整数であり、
ＣｙＬｙｓ１は、次式：
【化６】
2020534326.tif 000006
によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化７】
2020534326.tif 000007
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒｘは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ’は、−ＮＲｅであり、
Ｒｅは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ１−Ｒｋであり、
ｎ１は、２〜６の整数であり、
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり、
Ｚｓは、次式：
【化８】
2020534326.tif 000008
のうちのいずれか１つから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、１〜５の整数である、前記医薬組成物。
【請求項３】
１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、次式：
【化９】
2020534326.tif 000009
によって表されるイムノコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｙは、−ＳＯ３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
ＷＣは、２であり、
ＣＢＡは、ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ１２３抗体である、前記医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬ、もしくは１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含むか、または２ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、３０μＭ〜８０μＭ、もしくは４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含むか、または５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、（ｉ）トレハロース、ポリソルベート２０、及びコハク酸、または（ｉｉ）０ｍＭのコハク酸、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウム、７．２％（ｗ／ｖ）のトレハロース、及び０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をさらに含む、請求項３〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、４〜４．５のｐＨまたは４．２のｐＨを有する、請求項３〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、次式：
【化１０】
2020534326.tif 000010
によって表されるイムノコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｙは、−ＳＯ３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
ＷＬは、１〜１０の整数であり、
ＣＢＡは、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、前記医薬組成物。
【請求項１０】
イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する方法であって、前記イムノコンジュゲートを０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと混合して、前記イムノコンジュゲートと、メチオニンと、を含む医薬組成物を得ることを含み、前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化１１】
2020534326.tif 000011
（ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＣは、１または２であり、
ＣｙＣｙｓは、次式：
【化１２】
2020534326.tif 000012
によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化１３】
2020534326.tif 000013
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｒａ及びＲｂは、各出現において、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Ｑであり、
ｍは、１〜６の整数であり、
ＬＣは、
【化１４】
2020534326.tif 000014
によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ１上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ２は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数である、前記方法。
【請求項１１】
イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する方法であって、前記イムノコンジュゲートを０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと混合して、前記イムノコンジュゲートと、メチオニンと、を含む医薬組成物を得ることを含み、前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化１５】
2020534326.tif 000015
（式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＬは、１〜２０の整数であり、
ＣｙＬｙｓ１は、次式：
【化１６】
2020534326.tif 000016
によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化１７】
2020534326.tif 000017
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒｘは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ’は、−ＮＲｅであり、
Ｒｅは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ１−Ｒｋであり、
ｎ１は、２〜６の整数であり、
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり、
Ｚｓは、次式：
【化１８】
2020534326.tif 000018
のうちのいずれか１つから選択され、
式中、
ｑは、１〜５の整数であり、
Ｍ＋は、−Ｈ＋またはカチオンである、前記方法。
【請求項１２】
次式：
【化１９】
2020534326.tif 000019
によって表されるイムノコンジュゲートを調製する方法であって、ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、次式：
【化２０】
2020534326.tif 000020
によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含み、式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＣは、１または２であり、
ＣｙＣｙｓは、次式：
【化２１】
2020534326.tif 000021
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化２２】
2020534326.tif 000022
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｒａ及びＲｂは、各出現において、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Ｑであり、
ｍは、１〜６の整数であり、
ＬＣは、
【化２３】
2020534326.tif 000023
によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ１上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ２は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数であり、
ＬＣ’は、
【化２４】
2020534326.tif 000024
によって表される、前記方法。
【請求項１３】
次式：
【化２５】
2020534326.tif 000025
式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＬは、１〜２０の整数であり、
ＣｙＬｙｓ１は、次式：
【化２６】
2020534326.tif 000026
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化２７】
2020534326.tif 000027
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒｘは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ’は、−ＮＲｅであり、
Ｒｅは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ１−Ｒｋであり、
ｎ１は、２〜６の整数であり、
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり、
Ｚｓは、次式：
【化２８】
2020534326.tif 000028
のうちのいずれか１つから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、１〜５の整数である）によって表されるイムノコンジュゲートを調製する方法であって、
（ａ）次式：
【化２９】
2020534326.tif 000029
によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩を、次の：
【化３０】
2020534326.tif 000030
から選択される二官能性架橋剤と反応させて、
細胞毒性薬物−リンカー化合物を形成するステップであって、式中、Ｘは、ハロゲン、ＪＤ−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、または−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｄは、フェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｒｇは、アルキルであり、ｑは、１〜５の整数であり、Ｕは、−ＨまたはＳＯ３Ｈである、前記ステップと、
（ｂ）前記ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、前記細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、前記イムノコンジュゲートを形成する前記ステップと、を含む前記方法。
【請求項１４】
次式：
【化３１】
2020534326.tif 000031
によって表されるイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、次式：
【化３２】
2020534326.tif 000032
によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含み、式中、
Ｙは、−ＳＯ３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
ＷＣは、２であり、
ＣＢＡは、ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ１２３抗体である、前記方法。
【請求項１５】
次式：
【化３３】
2020534326.tif 000033
によって表されるイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）次式：
【化３４】
2020534326.tif 000034
によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩を、次式：
【化３５】
2020534326.tif 000035
によって表される二官能性架橋剤スルホ−ＳＰＤＢと反応させて、次式：
【化３６】
2020534326.tif 000036
によって表される細胞毒性薬物−リンカー化合物またはその薬学的に許容される塩を形成するステップと、
（ｂ）ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、前記細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、前記イムノコンジュゲートを形成するステップと、を含み、式中、
Ｙは、−ＳＯ３Ｈであり、
ＷＬは、１〜１０の整数であり、
ＣＢＡは、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４６】
図６に示されるように、ＩＭＧＮ７７９製剤（３ｍＭのメチオニンを含まない）が室温で約１０００ｌｕｘの白色光に曝露されるとき、Ｍｅｔ２５２残基の酸化が７日間にわたって１８〜７４％に増加した。同等の条件下で、３ｍＭのメチオニンを含有するＩＭＧＮ７７９製剤に関して、メチオニン酸化の増加はほとんどまたは全く観察されなかった。同等の結果がＩＭＧＮ６３２イムノコンジュゲートに関して観察された。
［態様１］
イムノコンジュゲートと、０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化１Ａ】
2020534326.tif 000037
（ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＣは、１または２であり、
ＣｙＣｙｓは、次式：
【化２Ａ】
2020534326.tif 000038
によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化３Ａ】
2020534326.tif 000039
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｒａ及びＲｂは、各出現において、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Ｑであり、
ｍは、１〜６の整数であり、
ＬＣは、
【化４Ａ】
2020534326.tif 000040
によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、ＣｙＣｙｓ上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ２は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数である、前記医薬組成物。
［態様２］
Ｒａ及びＲｂが、両方ともＨであり、Ｒ１が、ＨまたはＭｅである、態様１に記載の医薬組成物。
［態様３］
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号２３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、態様１または２に記載の医薬組成物。
［態様４］
Ｐが、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、態様３に記載の医薬組成物。
［態様５］
Ｑが、−ＳＯ３Ｈである、態様１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様６］
Ｑが、Ｈである、態様１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様７］
Ｒ３及びＲ４が、両方ともＨであり、ｎが、１〜６の整数である、態様１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様８］
−ＬＣ−が、次式：
【化５Ａ】
2020534326.tif 000041
によって表される、態様１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様９］
前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化６Ａ】
2020534326.tif 000042
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＮとＣとの間の二重線
【化７Ａ】
2020534326.tif 000043
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とする、態様１に記載の医薬組成物。
［態様１０］
ＣＢＡが、（ａ）ヒトＣＤ１２３／ＩＬ３−Ｒα抗原のアミノ酸１０１〜３４６内のエピトープに結合し、（ｂ）抗原陽性ＴＦ−１細胞におけるＩＬ３依存増殖を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、態様１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様１１］
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、態様１０に記載の医薬組成物。
［態様１２］
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７のＶＨ配列と、配列番号９のＶＬ配列と、を含む、態様１０に記載の医薬組成物。
［態様１３］
前記抗体が、
ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、
ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、態様１０に記載の医薬組成物。
［態様１４］
イムノコンジュゲートと、０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物であって、前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化８Ａ】
2020534326.tif 000044
（式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＬは、１〜２０の整数であり、
ＣｙＬｙｓ１は、次式：
【化９Ａ】
2020534326.tif 000045
によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化１０Ａ】
2020534326.tif 000046
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒｘは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ’は、−ＮＲｅであり、
Ｒｅは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ１−Ｒｋであり、
ｎ１は、２〜６の整数であり、
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり、
Ｚｓは、次式：
【化１１Ａ】
2020534326.tif 000047
のうちのいずれか１つから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、１〜５の整数である、前記医薬組成物。
［態様１５］
Ｒｘが、独立して、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、Ｒｆ及びＲｇは各々、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐは、０、１、２、または３である、態様１４に記載の医薬組成物。
［態様１６］
Ｒｆ及びＲｇが、同一であるか、または異なり、かつ−Ｈ及び−Ｍｅから選択される、態様１５に記載の医薬組成物。
［態様１７］
前記イムノコンジュゲートが、
【化１２Ａ】
2020534326.tif 000048
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＷＬは、１〜１０の整数であり、ＮとＣとの間の二重線
【化１３Ａ】
2020534326.tif 000049
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とする、態様１４に記載の医薬組成物。
［態様１８］
前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化１４Ａ】
2020534326.tif 000050
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、態様１７に記載の医薬組成物。
［態様１９］
前記抗体が、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、態様１４〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２０］
ＮとＣとの間の二重線
【化１５Ａ】
2020534326.tif 000051
が、単結合を表し、Ｘが、−Ｈであり、Ｙが、−ＳＯ３Ｈである、態様１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２１］
Ｙが、−ＳＯ３Ｈ、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩である、態様１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２２］
前記医薬組成物が、０．１ｍＭ〜１０ｍＭのメチオニンを含む、態様１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２３］
前記医薬組成物が、０．５ｍＭ〜５ｍＭのメチオニンを含む、態様２２に記載の医薬組成物。
［態様２４］
前記医薬組成物が、１．０ｍＭ〜４．０ｍＭのメチオニンを含む、態様２２に記載の医薬組成物。
［態様２５］
前記医薬組成物が、３．０ｍＭのメチオニンを含む、態様２４に記載の医薬組成物。
［態様２６］
前記医薬組成物が室温で６時間以上露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、４０％未満、３５％未満、３０％、２５％未満、２０％未満、または１５％未満のメチオニン酸化を有する、態様１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２７］
前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、態様１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２８］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様１〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様２９］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様１〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様３０］
亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様３１］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様３０に記載の医薬組成物。
［態様３２］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様３０に記載の医薬組成物。
［態様３３］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様３０に記載の医薬組成物。
［態様３４］
１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、次式：
【化１６Ａ】
2020534326.tif 000052
によって表されるイムノコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｙは、−ＳＯ３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
ＷＣは、２であり、
ＣＢＡは、ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ１２３抗体である、前記医薬組成物。
［態様３５］
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、態様３４に記載の医薬組成物。
［態様３６］
前記医薬組成物が室温で６時間露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、１５％未満のメチオニン酸化を有する、態様３４または３５に記載の医薬組成物。
［態様３７］
前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、態様３４〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様３８］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様３４〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様３９］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様３８に記載の医薬組成物。
［態様４０］
前記医薬組成物が、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様３８に記載の医薬組成物。
［態様４１］
前記医薬組成物が、２ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様３８に記載の医薬組成物。
［態様４２］
亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様３４〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様４３］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様４２に記載の医薬組成物。
［態様４４］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様４３に記載の医薬組成物。
［態様４５］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様４３に記載の医薬組成物。
［態様４６］
前記医薬組成物が、トレハロース、ポリソルベート２０、及びコハク酸をさらに含む、態様３４〜４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様４７］
前記医薬組成物が、１０ｍＭのコハク酸、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウム、７．２％（ｗ／ｖ）のトレハロース、及び０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をさらに含む、態様３４〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様４８］
前記医薬組成物が、４〜４．５のｐＨを有する、態様３４〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様４９］
前記医薬組成物が、４．２のｐＨを有する、態様４８に記載の医薬組成物。
［態様５０］
１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、次式：
【化１７Ａ】
2020534326.tif 000053
によって表されるイムノコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｙは、−ＳＯ３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
ＷＬは、１〜１０の整数であり、
ＣＢＡは、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、前記医薬組成物。
［態様５１］
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、態様５０に記載の医薬組成物。
［態様５２］
前記医薬組成物が室温で６時間露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、１５％未満のメチオニン酸化を有する、態様５０または５１に記載の医薬組成物。
［態様５３］
前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、態様５０〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様５４］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様５０〜５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様５５］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様５４に記載の医薬組成物。
［態様５６］
前記医薬組成物が、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様５５に記載の医薬組成物。
［態様５７］
前記医薬組成物が、２ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様５６に記載の医薬組成物。
［態様５８］
亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様５０〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様５９］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様５８に記載の医薬組成物。
［態様６０］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様５９に記載の医薬組成物。
［態様６１］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様５９に記載の医薬組成物。
［態様６２］
前記医薬組成物が、ヒスチジン、トレハロース、及びポリソルベート２０をさらに含む、態様５０〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様６３］
前記医薬組成物が、２０ｍＭのヒスチジン、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウム、７．２％（ｗ／ｖ）のトレハロース、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をさらに含む、態様５０〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様６４］
前記医薬組成物が、５．５〜６．５のｐＨを有する、態様５０〜６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様６５］
前記医薬組成物が、６．１のｐＨを有する、態様６４に記載の医薬組成物。
［態様６６］
イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する方法であって、前記イムノコンジュゲートを０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと混合して、前記イムノコンジュゲートと、メチオニンと、を含む医薬組成物を得ることを含み、前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化１８Ａ】
2020534326.tif 000054
（ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＣは、１または２であり、
ＣｙＣｙｓは、次式：
【化１９Ａ】
2020534326.tif 000055
によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化２０Ａ】
2020534326.tif 000056
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｒａ及びＲｂは、各出現において、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Ｑであり、
ｍは、１〜６の整数であり、
ＬＣは、
【化２１Ａ】
2020534326.tif 000057
によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ１上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ２は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数である、前記方法。
［態様６７］
Ｒａ及びＲｂが、両方ともＨであり、Ｒ１が、ＨまたはＭｅである、態様６６に記載の方法。
［態様６８］
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号２３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、態様６６または６７に記載の方法。
［態様６９］
Ｐが、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、態様６８に記載の方法。
［態様７０］
Ｑが、−ＳＯ３Ｈである、態様６６〜６９のいずれか１項に記載の方法。
［態様７１］
Ｑが、Ｈである、態様６６〜６９のいずれか１項に記載の方法。
［態様７２］
Ｒ３及びＲ４が、両方ともＨであり、ｎが、１〜６の整数である、態様６６〜７１のいずれか１項に記載の方法。
［態様７３］
−ＬＣ−が、次式：
【化２２Ａ】
2020534326.tif 000058
によって表される、態様６６〜７２のいずれか１項に記載の方法。
［態様７４］
前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化２３Ａ】
2020534326.tif 000059
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＮとＣとの間の二重線
【化２４Ａ】
2020534326.tif 000060
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とする、態様６６に記載の方法。
［態様７５］
ＣＢＡが、（ａ）ヒトＣＤ１２３／ＩＬ３−Ｒα抗原のアミノ酸１０１〜３４６内のエピトープに結合し、（ｂ）抗原陽性ＴＦ−１細胞におけるＩＬ３依存増殖を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、態様６６〜７４のいずれか１項に記載の方法。
［態様７６］
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、態様７５に記載の方法。
［態様７７］
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７のＶＨ配列と、配列番号９のＶＬ配列と、を含む、態様７５に記載の方法。
［態様７８］
前記抗体が、
ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、
ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、態様７５に記載の方法。
［態様７９］
イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する方法であって、前記イムノコンジュゲートを０．１ｍＭ〜２０ｍＭのメチオニンと混合して、前記イムノコンジュゲートと、メチオニンと、を含む医薬組成物を得ることを含み、前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化２５Ａ】
2020534326.tif 000061
（式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＬは、１〜２０の整数であり、
ＣｙＬｙｓ１は、次式：
【化２６Ａ】
2020534326.tif 000062
によって表される）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化２７Ａ】
2020534326.tif 000063
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒｘは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ’は、−ＮＲｅであり、
Ｒｅは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ１−Ｒｋであり、
ｎ１は、２〜６の整数であり、
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり、
Ｚｓは、次式：
【化２８Ａ】
2020534326.tif 000064
のうちのいずれか１つから選択され、
式中、
ｑは、１〜５の整数であり、
Ｍ＋は、−Ｈ＋またはカチオンである、前記方法。
［態様８０］
Ｒｘが、独立して、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、Ｒｆ及びＲｇは各々、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐは、０、１、２、または３である、態様７９に記載の方法。
［態様８１］
Ｒｆ及びＲｇが、同一であるか、または異なり、かつ−Ｈ及び−Ｍｅから選択される、態様８０に記載の方法。
［態様８２］
前記イムノコンジュゲートが、
【化２９Ａ】
2020534326.tif 000065
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＷＬは、１〜１０の整数であり、ＮとＣとの間の二重線
【化３０Ａ】
2020534326.tif 000066
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とする、態様７９に記載の方法。
［態様８３］
前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化３１Ａ】
2020534326.tif 000067
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、態様８２に記載の方法。
［態様８４］
前記抗体が、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、態様７９〜８３のいずれか１項に記載の方法。
［態様８５］
ＮとＣとの間の二重線
【化３２Ａ】
2020534326.tif 000068
が、単結合を表し、Ｘが、−Ｈであり、Ｙが、−ＳＯ３Ｈである、態様６６〜８４のいずれか１項に記載の方法。
［態様８６］
Ｙが、−ＳＯ３Ｈ、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩である、態様６６〜８５のいずれか１項に記載の方法。
［態様８７］
前記医薬組成物が、０．１ｍＭ〜１０ｍＭのメチオニンを含む、態様６６〜８６のいずれか１項に記載の方法。
［態様８８］
前記医薬組成物が、０．５〜５ｍＭのメチオニンを含む、態様８７に記載の方法。
［態様８９］
前記医薬組成物が、１．０〜４．０ｍＭのメチオニンを含む、態様８７に記載の方法。
［態様９０］
前記医薬組成物が、３．０ｍＭのメチオニンを含む、態様８９に記載の方法。
［態様９１］
前記医薬組成物が室温で６時間以上露光される場合、前記イムノコンジュゲートが、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、または１５％未満のメチオニン酸化を有する、態様６６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
［態様９２］
前記医薬組成物が、前記医薬組成物を露光から保護する容器に入っている、態様６６〜９１のいずれか１項に記載の方法。
［態様９３］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様６６〜９２のいずれか１項に記載の方法。
［態様９４］
前記医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの前記イムノコンジュゲートを含む、態様６６〜９２のいずれか１項に記載の方法。
［態様９５］
亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様６６〜９４のいずれか１項に記載の方法。
［態様９６］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様９５に記載の方法。
［態様９７］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様９５に記載の方法。
［態様９８］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様９５に記載の方法。
［態様９９］
次式：
【化３３Ａ】
2020534326.tif 000069
によって表されるイムノコンジュゲートを調製する方法であって、ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、次式：
【化３４Ａ】
2020534326.tif 000070
によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含み、式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＣは、１または２であり、
ＣｙＣｙｓは、次式：
【化３５Ａ】
2020534326.tif 000071
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化３６Ａ】
2020534326.tif 000072
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｐ１は、アミノ酸残基または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｒａ及びＲｂは、各出現において、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化基Ｑであり、
ｍは、１〜６の整数であり、
ＬＣは、
【化３７Ａ】
2020534326.tif 000073
によって表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合する部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ１上の−Ｃ（＝Ｏ）−基と共有結合する部位であり、
Ｒ２は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｎは、１〜１０の整数であり、
ＬＣ’は、
【化３８Ａ】
2020534326.tif 000074
によって表される、前記方法。
［態様１００］
前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、態様９９に記載の方法。
［態様１０１］
前記抗酸化剤が、Ｎ−アセチルメチオニンである、態様９９に記載の方法。
［態様１０２］
Ｒａ及びＲｂが、両方ともＨであり、Ｒ１が、ＨまたはＭｅである、態様９９〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０３］
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号２３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、態様９９〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０４］
Ｐが、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、態様１０３に記載の方法。
［態様１０５］
Ｑが、−ＳＯ３Ｈである、態様９９〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０６］
Ｑが、Ｈである、態様９９〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０７］
Ｒ３及びＲ４が、両方ともＨであり、ｎが、１〜６の整数である、態様９９〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０８］
−ＬＣ−が、次式：
【化３９Ａ】
2020534326.tif 000075
によって表され、
−ＬＣ’が、次式：
【化４０Ａ】
2020534326.tif 000076
によって表される、態様９９〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０９］
前記イムノコンジュゲートが、次式：
【化４１Ａ】
2020534326.tif 000077
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＮとＣとの間の二重線
【化４２Ａ】
2020534326.tif 000078
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とする、態様９９〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
［態様１１０］
ＣＢＡが、（ａ）ヒトＣＤ１２３／ＩＬ３−Ｒα抗原のアミノ酸１０１〜３４６内のエピトープに結合し、（ｂ）抗原陽性ＴＦ−１細胞におけるＩＬ３依存増殖を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、態様９９〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
［態様１１１］
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、態様１１０に記載の方法。
［態様１１２］
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７のＶＨ配列と、配列番号９のＶＬ配列と、を含む、態様１１０に記載の方法。
［態様１１３］
前記抗体が、
ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、
ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、態様１１０に記載の方法。
［態様１１４］
次式：
【化４３Ａ】
2020534326.tif 000079
式中、
ＣＢＡは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＷＬは、１〜２０の整数であり、
ＣｙＬｙｓ１は、次式：
【化４４Ａ】
2020534326.tif 000080
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化４５Ａ】
2020534326.tif 000081
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とし、
Ｒｘは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ’は、−ＮＲｅであり、
Ｒｅは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ１−Ｒｋであり、
ｎ１は、２〜６の整数であり、
Ｒｋは、−Ｈまたは−Ｍｅであり、
Ｚｓは、次式：
【化４６Ａ】
2020534326.tif 000082
のうちのいずれか１つから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、１〜５の整数である）によって表されるイムノコンジュゲートを調製する方法であって、
（ａ）次式：
【化４７Ａ】
2020534326.tif 000083
によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩を、次の：
【化４８Ａ】
2020534326.tif 000084
から選択される二官能性架橋剤と反応させて、
細胞毒性薬物−リンカー化合物を形成するステップであって、式中、Ｘは、ハロゲン、ＪＤ−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、または−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｄは、フェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｒｇは、アルキルであり、ｑは、１〜５の整数であり、Ｕは、−ＨまたはＳＯ３Ｈである、前記ステップと、
（ｂ）前記ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、前記細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、前記イムノコンジュゲートを形成する前記ステップと、を含む前記方法。
［態様１１５］
前記細胞毒性薬物−リンカー化合物が、ステップ（ｂ）で前記ＣＢＡと反応する前に精製されない、態様１１４に記載の方法。
［態様１１６］
前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、態様１１４または１１５に記載の方法。
［態様１１７］
前記抗酸化剤が、Ｎ−アセチルメチオニンメチルエステルである、態様１１６に記載の方法。
［態様１１８］
Ｒｘが、独立して、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、式中、Ｒｆ及びＲｇは各々、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐは、０、１、２、または３である、態様１１４〜１１７のいずれか１項に記載の方法。
［態様１１９］
Ｒｆ及びＲｇが、同一であるか、または異なり、かつ−Ｈ及び−Ｍｅから選択される、態様１１８に記載の方法。
［態様１２０］
前記イムノコンジュゲートが、
【化４９Ａ】
2020534326.tif 000085
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＷＬは、１〜１０の整数であり、ＮとＣとの間の二重線
【化５０Ａ】
2020534326.tif 000086
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、不在であり、Ｙは、−Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、−Ｈであり、Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであることを条件とする、態様１１４〜１１７のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２１］
前記抗体が、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、態様１１４〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２２］
ＮとＣとの間の二重線
【化５１Ａ】
2020534326.tif 000087
が、単結合を表し、Ｘが、−Ｈであり、Ｙが、−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈである、態様９９〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２３］
Ｙが、−ＳＯ３Ｈ、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩である、態様９９〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２４］
前記方法が、前記イムノコンジュゲートを製剤緩衝液中に精製して、前記イムノコンジュゲートと、０．１ｍＭ〜１０ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物を得ることをさらに含む、態様９９〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２５］
前記医薬組成物が、０．５ｍＭ〜５ｍＭのメチオニンを含む、態様１２４に記載の方法。
［態様１２６］
前記医薬組成物が、１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンを含む、態様１２４に記載の方法。
［態様１２７］
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、態様１２４に記載の方法。
［態様１２８］
前記医薬組成物が、亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１２４〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２９］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１２８に記載の方法。
［態様１３０］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１２９に記載の方法。
［態様１３１］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１２９に記載の方法。
［態様１３２］
次式：
【化５２Ａ】
2020534326.tif 000088
によって表されるイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、次式：
【化５３Ａ】
2020534326.tif 000089
によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含み、式中、
Ｙは、−ＳＯ３Ｈまたはそのナトリウム塩であり、
ＷＣは、２であり、
ＣＢＡは、ａ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ１２３抗体である、前記方法。
［態様１３３］
前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、態様１３１に記載の方法。
［態様１３４］
前記抗酸化剤が、Ｎ−アセチルメチオニンである、態様１３１に記載の方法。
［態様１３５］
前記方法が、前記イムノコンジュゲートを製剤緩衝液中に精製して、前記イムノコンジュゲートと、１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物を得ることをさらに含む、態様１３１〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
［態様１３６］
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、態様１３５に記載の方法。
［態様１３７］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１３５または１３６に記載の方法。
［態様１３８］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１３７に記載の方法。
［態様１３９］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１３８に記載の方法。
［態様１４０］
前記医薬組成物が、１０ｍＭのコハク酸、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウム、７．２％（ｗ／ｖ）のトレハロース、及び０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をさらに含む、態様１３５に記載の方法。
［態様１４１］
次式：
【化５４Ａ】
2020534326.tif 000090
によって表されるイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）次式：
【化５５Ａ】
2020534326.tif 000091
によって表される細胞毒性薬物またはその薬学的に許容される塩を、次式：
【化５６Ａ】
2020534326.tif 000092
によって表される二官能性架橋剤スルホ−ＳＰＤＢと反応させて、次式：
【化５７Ａ】
2020534326.tif 000093
によって表される細胞毒性薬物−リンカー化合物またはその薬学的に許容される塩を形成するステップと、
（ｂ）ＣＢＡを、抗酸化剤の存在下で、前記細胞毒性薬物−リンカー化合物と反応させて、前記イムノコンジュゲートを形成するステップと、を含み、式中、
Ｙは、−ＳＯ３Ｈであり、
ＷＬは、１〜１０の整数であり、
ＣＢＡは、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗ＣＤ３３抗体である、前記方法。
［態様１４２］
前記細胞毒性薬物−リンカー化合物が、ステップ（ｂ）で前記ＣＢＡと反応する前に精製されない、態様１４１に記載の方法。
［態様１４３］
前記抗酸化剤が、前記イムノコンジュゲートにおけるメチオニン酸化の量を低減する、態様１４１または１４２に記載の方法。
［態様１４４］
前記抗酸化剤が、Ｎ−アセチルメチオニンメチルエステルである、態様１４１または１４２に記載の方法。
［態様１４５］
前記方法が、前記イムノコンジュゲートを製剤緩衝液中に精製して、前記イムノコンジュゲートと、１ｍＭ〜４ｍＭのメチオニンと、を含む医薬組成物を得ることをさらに含む、態様１４１〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
［態様１４６］
前記医薬組成物が、３ｍＭのメチオニンを含む、態様１４５に記載の方法。
［態様１４７］
前記医薬組成物が、１０μＭ〜１００μＭ、２０μＭ〜９０μＭ、または３０μＭ〜８０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１４５または１４６に記載の方法。
［態様１４８］
前記医薬組成物が、４０μＭ〜６０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１４７に記載の方法。
［態様１４９］
前記医薬組成物が、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む、態様１４８に記載の方法。
［態様１５０］
前記医薬組成物が、２０ｍＭのヒスチジン、５０μＭの亜硫酸水素ナトリウム、７．２％（ｗ／ｖ）のトレハロース、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をさらに含む、態様１４５に記載の方法。