【手続補正書】
【提出日】令和2年11月20日(2020.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のコンジュゲートであって、
2020510669.tif 000001
式中、
a1は、1であり；
a2は、1〜3の整数であり；
a3は、0〜1の整数であり；
a4は、1〜約5の整数であり；
a5は、1〜3の整数であり；
d13は、1〜約14の整数であり；
PBRMは、タンパク質ベースの認識分子を意味し;
LP’は、PBRMをMPへ連結する二価リンカー部分であり；その対応する一価部分LPは、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基WPを含有し；
MPは、ストレッチャーユニットであり；
LMは、結合、または三価もしくは四価リンカーであり、LMが結合である場合、a2は1であり、LMが三価リンカーである場合、a2は2であり、またはLMが四価リンカーである場合、a2は3であり；
L3は、存在する場合、カルボニル含有部分であり；
MAは、少なくとも2個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含み；
T1は、親水基であり、かつ、T1とMAの間の
2020510669.tif 000002
は、T1およびMAの直接的または間接的接続を意味し；
Dの各出現は、独立して、≦約5 kDaの分子量を有する治療剤であり；かつ
LDの各出現は、独立して、DをMAへ連結する二価リンカー部分であり、かつ少なくとも1つの開裂可能結合を含み、そして、結合が破壊されるとDがその意図される治療効果についての活性形態で放出される、該コンジュゲート。
【請求項２】
式(II)〜(XIV)のいずれかである、ペプチド含有スキャフォールドであって、
2020510669.tif 000003
2020510669.tif 000004
式中、
a1は、1であり；
a2は、1〜3の整数であり；
a3は、0〜1の整数であり；
a4は、1〜約5の整数であり；
a5は、1〜3の整数であり；
d13は、1〜約14の整数であり；
PBRMは、タンパク質ベースの認識分子を意味し；
LP’は、存在する場合、PBRMをMPへ連結する二価リンカー部分であり；その対応する一価部分LPは、存在する場合、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基WPを含有し；
MPは、ストレッチャーユニットであり；
LMは、存在する場合、結合、または三価もしくは四価リンカーであり、LMが結合である場合、a2は1であり、LMが三価リンカーである場合、a2は2であり、またはLMが四価リンカーである場合、a2は3であり；
L3は、存在する場合、カルボニル含有部分であり；
MAは、少なくとも2個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含み；
T1は、親水基であり、かつ、T1とMAの間の
2020510669.tif 000005
は、T1およびMAの直接的または間接的接続を意味し；
WMの各出現は、独立して、水素、保護基、脱離基、または共有結合を形成することによってLMをMPへ連結することができる官能基であり；
WDの各出現は、独立して、≦約5 kDaの分子量を有する治療剤(「D」)の官能基と共有結合を形成することができる官能基であり；かつ
LDの各出現は、存在する場合、独立して、WDまたはDをMAへ連結する二価リンカー部分であり、かつ、LDは、少なくとも1つの開裂可能結合を含み、そして、結合が破壊されるとDがその意図される治療効果についての活性形態で放出される、
ペプチド含有スキャフォールド。
【請求項３】
L3が、存在する場合、-X-C1〜10アルキレン-C(O)-を含み、XはLMへ直接連結されており、ここで、Xは、CH2、O、またはNR5であり、かつ、R5は、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、COOH、またはCOO-C1〜6アルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項４】
L3が、存在する場合、-NR5-(CH2)v-C(O)-または-CH2-(CH2)v-C(O)-NR5-(CH2)v-C(O)-であり、ここで、各vは独立して1〜10の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項５】
L3が、存在する場合、-NH-(CH2)2-C(O)-または-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項６】
各vが、独立して、1〜6もしくは2〜4の整数であるか、または2である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項７】
a4が、1、2、または3である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項８】
d13が4または5である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項９】
各WPが、存在する場合、独立して、
2020510669.tif 000006
2020510669.tif 000007
2020510669.tif 000008
であり、ここで、
環Aは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R1Kは、脱離基であり；
R1Aは、硫黄保護基であり；
R1Jは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分であり；
R2Jは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または炭素環式部分であり；
R3Jは、C1〜6アルキルであり、かつ、Z1、Z2、Z3、およびZ7の各々は、独立して、炭素または窒素原子であり；
R4jは、水素、ハロゲン、OR、-NO2、-CN、-S(O)2R、C1〜24アルキル、または6〜24員のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、C1〜24アルキル、または6〜24員のアリールもしくはヘテロアリールは、1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリールで置換されてもよく；または、2つのR4jが、一緒に、縮環したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；Rは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R5jは、C(R4j)2、O、S、またはNRであり；かつ
z1は、整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項１０】
R1KがハロまたはRC(O)O-であり、ここで、Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項１１】
R1Aが、
2020510669.tif 000009
であり、ここで、rは1または2であり、Rs1、Rs2、およびRs3の各々は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項１２】
MPが-(Z4)-[(Z5)-(Z6)]z-であり、Z4はLP’またはLPへ連結されており、Z6はLMへ連結されており；ここで、
zは、1、2、または3であり；
Z4は、
2020510669.tif 000010
であり、ここで、*はLP’またはLPへの接続を意味し、かつ、**は、存在する場合はZ5もしくはZ6への、またはZ5およびZ6が両方とも存在しない場合はLMへの接続を意味し；
b1は、0〜6の整数であり；
e1は、0〜8の整数であり、
R17は、C1〜10アルキレン、C1〜10ヘテロアルキレン、C3〜8シクロアルキレン、O-(C1〜8アルキレン、アリーレン、-C1〜10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-、-(C3〜8シクロアルキレン-C1〜10アルキレン-、4〜14員ヘテロシクロアルキレン、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-、-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10ヘテロアルキレン-C(=O)-、-C3〜8シクロアルキレン-C(=O)-、-O-(C1〜8アルキル)-C(=O)-、-アリーレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-C(=O)-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-C(=O)-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C(=O)-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10ヘテロアルキレン-NH-、-C3〜8シクロアルキレン-NH-、-O-(C1〜8アルキル)-NH-、-アリーレン-NH-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-NH-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-NH-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-NH-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-NH-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-S-、-C1〜10ヘテロアルキレン-S-、-C3〜8シクロアルキレン-S-、-O-C1〜8アルキル)-S-、-アリーレン-S-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-S-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-S-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-S-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-S-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-S-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-S-、または-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜C10アルキレン-S-であり；
各Z5は、独立して、非存在、R57-R17、またはポリエーテルユニットであり；
各R57は、独立して、結合、NR23、S、またはOであり；
各R23は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、-COOH、または-COO-C1〜6アルキルであり；かつ
各Z6は、独立して、非存在、-C1〜10アルキル-R3-、-C1〜10アルキル-NR5-、-C1〜10アルキル-C(O)-、-C1〜10アルキル-O-、-C1〜10アルキル-S-、または-(C1〜10アルキル-R3)g1-C1〜10アルキル-C(O)-であり；
各R3は、独立して、-C(O)-NR5-または-NR5-C(O)-であり；
各R5は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、COOH、またはCOO-C1〜6アルキルであり；かつ
g1は、1〜4の整数である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項１３】
MPが、
2020510669.tif 000011
2020510669.tif 000012
であり、ここで、*はLP’またはLPへの接続を意味し、かつ、**はLMへの接続を意味し；
R3は、-C(O)-NR5または-NR5-C(O)-であり；
R4は、結合または-NR5-(CR20R21)-C(O)-であり；
R5は、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、-COOH、または-COO-C1〜6アルキルであり；
R17は、C1〜10アルキレン、C1〜10ヘテロアルキレン、C3〜8シクロアルキレン、O-(C1〜8アルキレン、アリーレン、-C1〜10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-、-(C3〜8シクロアルキレン-C1〜10アルキレン-、4〜14員ヘテロシクロアルキレン、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-、-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10ヘテロアルキレン-C(=O)-、-C3〜8シクロアルキレン-C(=O)-、-O-(C1〜8アルキル)-C(=O)-、-アリーレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-C(=O)-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-C(=O)-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C(=O)-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10ヘテロアルキレン-NH-、-C3〜8シクロアルキレン-NH-、-O-(C1〜8アルキル)-NH-、-アリーレン-NH-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-NH-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-NH-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-NH-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-NH-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-S-、-C1〜10ヘテロアルキレン-S-、-C3〜8シクロアルキレン-S-、-O-C1〜8アルキル)-S-、-アリーレン-S-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-S-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-S-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-S-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-S-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-S-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-S-、または-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜C10アルキレン-S-であり；
各R20およびR21は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、ヒドロキシル化C6〜10アリール、ポリヒドロキシル化C6〜10アリール、5〜12員ヘテロ環、C3〜8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3〜8シクロアルキル、ポリヒドロキシル化C3〜8シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり；
各R23は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、-COOH、または-COO-C1〜6アルキルであり；
各b1は、独立して0〜6の整数であり；
e1は、0〜8の整数であり、
各f1は、独立して1〜6の整数であり；かつ
g2は、1〜4の整数である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項１４】
MPが、
2020510669.tif 000013
であり、ここで、*はLP’またはLPへの接続を意味し、かつ、**はLMへの接続を意味する、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項１５】
LMが結合であり、a2が1である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項１６】
a2が2であり、LMが、
2020510669.tif 000014
であり、ここで、
2020510669.tif 000015
は、存在する場合はMPへの接続を、またはMPが存在しない場合はLPまたはLP’への接続を意味し；
Y1は、存在する場合はL3への接続を、またはL3が存在しない場合はMAへの接続を意味し；
R2およびR’2は、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいC2〜6アルキニル、置換されてもよいC3〜19分岐鎖アルキル、置換されてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されてもよいC6〜10アリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいC1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、C2〜6アルカノイル、置換されてもよいアリールカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、置換されてもよいC2〜6アルカノイル、置換されてもよいC2〜6アルカノイルオキシ、置換されてもよいC2〜6置換アルカノイルオキシ、-COOH、または-COO-C1〜6アルキルであり；
c1、c2、c3、c4、c5、c7、およびc8の各々は、独立して0〜10の範囲にある整数であり；かつ
d1、d2、d3、d4、d5、およびd7の各々は、独立して0〜10の範囲にある整数である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項１７】
a2が2であり、LMが
2020510669.tif 000016
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項１８】
a2が3であり、LMが
2020510669.tif 000017
2020510669.tif 000018
2020510669.tif 000019
であり、
式中、
2020510669.tif 000020
は、存在する場合はMPへの接続を、またはMPが存在しない場合はLPまたはLP’への接続を意味し；
Y1は、存在する場合はL3への接続を、またはL3が存在しない場合はMAへの接続を意味し；
R2およびR’2は、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいC2〜6アルキニル、置換されてもよいC3〜19分岐鎖アルキル、置換されてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されてもよいC6〜10アリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいC1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、C2〜6アルカノイル、置換されてもよいアリールカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、置換されてもよいC2〜6アルカノイル、置換されてもよいC2〜6アルカノイルオキシ、置換されてもよいC2〜6置換アルカノイルオキシ、-COOH、または-COO-C1〜6アルキルであり；
c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、およびc8の各々は、独立して0〜10の範囲にある整数であり；
d1、d2、d3、d4、d5、d6、d7、およびd8の各々は、独立して0〜10の範囲にある整数であり；かつ
e1、e2、e3、e4、e5、e6、e7、およびe8の各々は、独立して0〜10の範囲にある整数である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項１９】
a2が3であり、LMが
2020510669.tif 000021
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項２０】
MAが、少なくとも約5個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項２１】
MAが、多くとも約10個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項２２】
MAが、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、システイン、およびそれらの組み合わせより選択される3〜約10個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項２３】
MAが、少なくとも4個のグリシンおよび少なくとも1個のセリンを含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項２４】
MAが、少なくとも4個のグリシンおよび少なくとも1個のグルタミン酸を含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項２５】
MAが、少なくとも4個のグリシン、少なくとも1個のセリン、および少なくとも1個のグルタミン酸を含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項２６】
2020510669.tif 000022
2020510669.tif 000023
2020510669.tif 000024
2020510669.tif 000025
2020510669.tif 000026
2020510669.tif 000027
2020510669.tif 000028
2020510669.tif 000029
2020510669.tif 000030
2020510669.tif 000031
2020510669.tif 000032
より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項２７】
2020510669.tif 000033
2020510669.tif 000034
2020510669.tif 000035
2020510669.tif 000036
2020510669.tif 000037
2020510669.tif 000038
2020510669.tif 000039
2020510669.tif 000040
2020510669.tif 000041
2020510669.tif 000042
2020510669.tif 000043
より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
【請求項２８】
式(XXX)のコンジュゲートであって、
2020510669.tif 000044
式中、各RAが、
2020510669.tif 000045
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項２９】
式(XXX)のコンジュゲートであって、
2020510669.tif 000046
式中、各RAが、
2020510669.tif 000047
2020510669.tif 000048
2020510669.tif 000049
2020510669.tif 000050
2020510669.tif 000051
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３０】
各RAが、
2020510669.tif 000052
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３１】
各RAが、
2020510669.tif 000053
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３２】
各RAが、
2020510669.tif 000054
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
各RAが、
2020510669.tif 000055
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３４】
各RAが、
2020510669.tif 000056
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３５】
各RAが、
2020510669.tif 000057
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３６】
各RAが、
2020510669.tif 000058
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３７】
各RAが、
2020510669.tif 000059
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３８】
各RAが、
2020510669.tif 000060
である、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３９】
前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールドおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４０】
その必要がある対象における障害を処置するための医薬の製造のための、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートもしくはスキャフォールド、またはその薬学的組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
[本発明1001]
ターゲティング部分とターゲティング部分に共有結合した1つまたは複数のリンカー-薬物部分とを含むコンジュゲートであって、
各リンカー-薬物部分は、多官能性リンカーを含み、多官能性リンカーは、各薬物ユニットについての放出可能アセンブリユニットを介して、ターゲティング部分を1つまたは複数の薬物ユニットへ連結し、かつ、各リンカー-薬物部分の薬物ユニットへ親水基を連結し、放出可能アセンブリユニットは、ターゲティング部分によって標的とされる標的部位の近くで遊離薬物を放出することができ、かつ、
多官能性リンカーは、ターゲティング部分と親水基との間にペプチド部分を含み、ペプチド部分は、少なくとも2個のアミノ酸を含む、
コンジュゲート。
[本発明1002]
ターゲティング部分がタンパク質ベースの認識分子（protein based recognition-molecule, PBRM）である、本発明1001のコンジュゲート。
[本発明1003]
PBRMが抗体または抗体断片である、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1004]
ペプチド部分が3〜約10個のアミノ酸を含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1005]
ペプチド部分が少なくとも4個のアミノ酸または少なくとも5個のアミノ酸を含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1006]
親水基が、ポリアルコールもしくはその誘導体、ポリエーテルもしくはその誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1007]
親水基がアミノポリアルコールを含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1008]
アミノポリアルコールが、
2020510669.tif 000061
であり、ここで、
n1は、0〜約6の整数であり；
各R58は、独立して、水素またはC1〜8アルキルであり；
R60は、結合、C1〜6アルキルリンカー、または-CHR59-であり、ここで、R59は、H、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
R61は、CH2OR62、COOR62、-(CH2)n2COOR62、または1つもしくは複数のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり；かつ
R62は、HまたはC1〜8アルキルであり；かつ
n2は、1〜約5の整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1009]
親水基がグルカミンを含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1010]
親水基が、
2020510669.tif 000062
を含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1011]
親水基が、
2020510669.tif 000063
を含み、ここで、
n4は、1〜約25の整数であり；
各R63は、独立して、水素またはC1〜8アルキルであり；
R64は、結合またはC1〜8アルキルリンカーであり；
R65は、H、C1〜8アルキル、または-(CH2)n2COOR62であり；
R62は、HまたはC1〜8アルキルであり；かつ
n2は、1〜約5の整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1012]
親水基がポリエチレングリコールを含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1013]
親水基が、約6〜約24個のPEGサブユニット、好ましくは約6〜約12個のPEGサブユニットまたは約8〜約12個のPEGサブユニットを有するポリエチレングリコールを含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1014]
ターゲティング部分とターゲティング部分に共有結合した1つまたは複数のリンカー-薬物部分とを含むコンジュゲートであって、
各リンカー-薬物部分は、多官能性リンカーを含み、多官能性リンカーは、各薬物ユニットについての放出可能アセンブリユニットを介して、ターゲティング部分を1つまたは複数の薬物ユニットへ連結し、かつ、各リンカー-薬物部分の薬物ユニットへポリアルコールまたはその誘導体を連結し、放出可能アセンブリユニットは、ターゲティング部分によって標的とされる標的部位の近くで遊離薬物を放出することができる、
コンジュゲート。
[本発明1015]
ポリアルコールまたはその誘導体がアミノポリアルコールを含む、本発明1014のコンジュゲート。
[本発明1016]
アミノポリアルコールが、
2020510669.tif 000064
であり、ここで、
n1は、0〜約6の整数であり；
各R58は、独立して、水素またはC1〜8アルキルであり；
R60は、結合、C1〜6アルキルリンカー、または-CHR59-であり、ここで、R59は、H、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
R61は、CH2OR62、COOR62、-(CH2)n2COOR62、-(CH2)1〜5COOH、または1つもしくは複数のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり；
R62は、HまたはC1〜8アルキルであり；かつ
n2は、1〜約5の整数である、
本発明1015のコンジュゲート。
[本発明1017]
ポリアルコールまたはその誘導体がグルカミンを含む、本発明1014〜1016のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1018]
式(I)のコンジュゲートであって、
2020510669.tif 000065
式中、
a1は、0〜1の整数であり；
a2は、1〜3の整数であり；
a3は、0〜1の整数であり；
a4は、1〜約5の整数であり；
a5は、1〜3の整数であり；
d13は、1〜約14の整数であり；
PBRMは、タンパク質ベースの認識分子を意味し;
LP’は、PBRMをMPへ連結する二価リンカー部分であり；その対応する一価部分LPは、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基WPを含有し；
MPは、ストレッチャーユニットであり；
LMは、結合、または三価もしくは四価リンカーであり、LMが結合である場合、a2は1であり、LMが三価リンカーである場合、a2は2であり、またはLMが四価リンカーである場合、a2は3であり；
L3は、カルボニル含有部分であり；
MAは、少なくとも2個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含み；
T1は、親水基であり、かつ、T1とMAの間の
2020510669.tif 000066
は、T1およびMAの直接的または間接的接続を意味し；
Dの各出現は、独立して、≦約5 kDaの分子量を有する治療剤であり；かつ
LDの各出現は、独立して、DをMAへ連結する二価リンカー部分であり、かつ少なくとも1つの開裂可能結合を含み、そして、結合が破壊されるとDがその意図される治療効果についての活性形態で放出される、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1019]
式(II)〜(XIV)のいずれかである、ペプチド含有スキャフォールドであって、
2020510669.tif 000067
2020510669.tif 000068
式中、
a1は、0〜1の整数であり；
a2は、1〜3の整数であり；
a3は、0〜1の整数であり；
a4は、1〜約5の整数であり；
a5は、1〜3の整数であり；
d13は、1〜約14の整数であり；
PBRMは、タンパク質ベースの認識分子を意味し；
LP’は、PBRMをMPへ連結する二価リンカー部分であり；その対応する一価部分LPは、PBRMの官能基と共有結合を形成することができる官能基WPを含有し；
MPは、ストレッチャーユニットであり；
LMは、結合、または三価もしくは四価リンカーであり、LMが結合である場合、a2は1であり、LMが三価リンカーである場合、a2は2であり、またはLMが四価リンカーである場合、a2は3であり；
L3は、カルボニル含有部分であり；
MAは、少なくとも2個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含み；
T1は、親水基であり、かつ、T1とMAの間の
2020510669.tif 000069
は、T1およびMAの直接的または間接的接続を意味し；
WMの各出現は、独立して、水素、保護基、脱離基、または共有結合を形成することによってLMをMPへ連結することができる官能基であり；
WDの各出現は、独立して、≦約5 kDaの分子量を有する治療剤(「D」)の官能基と共有結合を形成することができる官能基であり；かつ
LDの各出現は、独立して、WDまたはDをMAへ連結する二価リンカー部分であり、かつ、LDは、少なくとも1つの開裂可能結合を含み、そして、結合が破壊されるとDがその意図される治療効果についての活性形態で放出される、
ペプチド含有スキャフォールド。
[本発明1020]
L3が、存在する場合、-X-C1〜10アルキレン-C(O)-を含み、XはLMへ直接連結されており、ここで、Xは、CH2、O、またはNR5であり、かつ、R5は、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、COOH、またはCOO-C1〜6アルキルである、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1021]
L3が、存在する場合、-NR5-(CH2)v-C(O)-または-CH2-(CH2)v-C(O)-NR5-(CH2)v-C(O)-であり、ここで、各vは独立して1〜10の整数である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1022]
L3が、存在する場合、-NH-(CH2)2-C(O)-または-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1023]
各vが、独立して、1〜6もしくは2〜4の整数であるか、または2である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1024]
a4が、1、2、または3である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1025]
d13が4または5である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1026]
各WPが、存在する場合、独立して、
2020510669.tif 000070
2020510669.tif 000071
2020510669.tif 000072
であり、ここで、
環Aは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R1Kは、脱離基であり；
R1Aは、硫黄保護基であり；
R1Jは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分であり；
R2Jは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または炭素環式部分であり；
R3Jは、C1〜6アルキルであり、かつ、Z1、Z2、Z3、およびZ7の各々は、独立して、炭素または窒素原子であり；
R4jは、水素、ハロゲン、OR、-NO2、-CN、-S(O)2R、C1〜24アルキル、または6〜24員のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、C1〜24アルキル、または6〜24員のアリールもしくはヘテロアリールは、1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリールで置換されてもよく；または、2つのR4jが、一緒に、縮環したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；Rは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R5jは、C(R4j)2、O、S、またはNRであり；かつ
z1は、整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1027]
R1KがハロまたはRC(O)O-であり、ここで、Rは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1028]
R1Aが、
2020510669.tif 000073
であり、ここで、rは1または2であり、Rs1、Rs2、およびRs3の各々は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1029]
MPが、存在する場合、-(Z4)-[(Z5)-(Z6)]z-であり、Z4はLP’またはLPへ連結されており、Z6はLMへ連結されており；ここで、
zは、1、2、または3であり；
Z4は、
2020510669.tif 000074
であり、ここで、*はLP’またはLPへの接続を意味し、かつ、**は、存在する場合はZ5もしくはZ6への、またはZ5およびZ6が両方とも存在しない場合はLMへの接続を意味し；
b1は、0〜6の整数であり；
e1は、0〜8の整数であり、
R17は、C1〜10アルキレン、C1〜10ヘテロアルキレン、C3〜8シクロアルキレン、O-(C1〜8アルキレン、アリーレン、-C1〜10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-、-(C3〜8シクロアルキレン-C1〜10アルキレン-、4〜14員ヘテロシクロアルキレン、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-、-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10ヘテロアルキレン-C(=O)-、-C3〜8シクロアルキレン-C(=O)-、-O-(C1〜8アルキル)-C(=O)-、-アリーレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-C(=O)-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-C(=O)-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C(=O)-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10ヘテロアルキレン-NH-、-C3〜8シクロアルキレン-NH-、-O-(C1〜8アルキル)-NH-、-アリーレン-NH-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-NH-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-NH-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-NH-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-NH-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-S-、-C1〜10ヘテロアルキレン-S-、-C3〜8シクロアルキレン-S-、-O-C1〜8アルキル)-S-、-アリーレン-S-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-S-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-S-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-S-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-S-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-S-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-S-、または-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜C10アルキレン-S-であり；
各Z5は、独立して、非存在、R57-R17、またはポリエーテルユニットであり；
各R57は、独立して、結合、NR23、S、またはOであり；
各R23は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、-COOH、または-COO-C1〜6アルキルであり；かつ
各Z6は、独立して、非存在、-C1〜10アルキル-R3-、-C1〜10アルキル-NR5-、-C1〜10アルキル-C(O)-、-C1〜10アルキル-O-、-C1〜10アルキル-S-、または-(C1〜10アルキル-R3)g1-C1〜10アルキル-C(O)-であり；
各R3は、独立して、-C(O)-NR5-または-NR5-C(O)-であり；
各R5は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、COOH、またはCOO-C1〜6アルキルであり；かつ
g1は、1〜4の整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1030]
MPが、存在する場合、
2020510669.tif 000075
2020510669.tif 000076
であり、ここで、*はLP’またはLPへの接続を意味し、かつ、**はLMへの接続を意味し；
R3は、-C(O)-NR5または-NR5-C(O)-であり；
R4は、結合または-NR5-(CR20R21)-C(O)-であり；
R5は、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、-COOH、または-COO-C1〜6アルキルであり；
R17は、C1〜10アルキレン、C1〜10ヘテロアルキレン、C3〜8シクロアルキレン、O-(C1〜8アルキレン、アリーレン、-C1〜10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-、-(C3〜8シクロアルキレン-C1〜10アルキレン-、4〜14員ヘテロシクロアルキレン、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-、-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10ヘテロアルキレン-C(=O)-、-C3〜8シクロアルキレン-C(=O)-、-O-(C1〜8アルキル)-C(=O)-、-アリーレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-C(=O)-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-C(=O)-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C(=O)-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-C(=O)-、-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10ヘテロアルキレン-NH-、-C3〜8シクロアルキレン-NH-、-O-(C1〜8アルキル)-NH-、-アリーレン-NH-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-NH-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-NH-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-NH-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-NH-、-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-NH-、-C1〜10アルキレン-S-、-C1〜10ヘテロアルキレン-S-、-C3〜8シクロアルキレン-S-、-O-C1〜8アルキル)-S-、-アリーレン-S-、-C1〜10アルキレン-アリーレン-S-、-アリーレン-C1〜10アルキレン-S-、-C1〜10アルキレン-(C3〜8シクロアルキレン)-S-、-(C3〜8シクロアルキレン)-C1〜10アルキレン-S-、-4〜14員ヘテロシクロアルキレン-S-、-C1〜10アルキレン-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-S-、または-(4〜14員ヘテロシクロアルキレン)-C1〜C10アルキレン-S-であり；
各R20およびR21は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、ヒドロキシル化C6〜10アリール、ポリヒドロキシル化C6〜10アリール、5〜12員ヘテロ環、C3〜8シクロアルキル、ヒドロキシル化C3〜8シクロアルキル、ポリヒドロキシル化C3〜8シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり；
各R23は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、-COOH、または-COO-C1〜6アルキルであり；
各b1は、独立して0〜6の整数であり；
e1は、0〜8の整数であり、
各f1は、独立して1〜6の整数であり；かつ
g2は、1〜4の整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1031]
MPが、存在する場合、
2020510669.tif 000077
であり、ここで、*はLP’またはLPへの接続を意味し、かつ、**はLMへの接続を意味する、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1032]
LMが結合であり、a2が1である、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1033]
a2が2であり、LMが、
2020510669.tif 000078
であり、ここで、
2020510669.tif 000079
は、存在する場合はMPへの接続を、またはMPが存在しない場合はLPまたはLP’への接続を意味し；
Y1は、存在する場合はL3への接続を、またはL3が存在しない場合はMAへの接続を意味し；
R2およびR’2は、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいC2〜6アルキニル、置換されてもよいC3〜19分岐鎖アルキル、置換されてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されてもよいC6〜10アリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいC1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、C2〜6アルカノイル、置換されてもよいアリールカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、置換されてもよいC2〜6アルカノイル、置換されてもよいC2〜6アルカノイルオキシ、置換されてもよいC2〜6置換アルカノイルオキシ、-COOH、または-COO-C1〜6アルキルであり；
c1、c2、c3、c4、c5、c7、およびc8の各々は、独立して0〜10の範囲にある整数であり；かつ
d1、d2、d3、d4、d5、およびd7の各々は、独立して0〜10の範囲にある整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1034]
a2が2であり、LMが
2020510669.tif 000080
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1035]
a2が3であり、LMが
2020510669.tif 000081
2020510669.tif 000082
2020510669.tif 000083
であり、
式中、
2020510669.tif 000084
は、存在する場合はMPへの接続を、またはMPが存在しない場合はLPまたはLP’への接続を意味し；
Y1は、存在する場合はL3への接続を、またはL3が存在しない場合はMAへの接続を意味し；
R2およびR’2は、各々独立して、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいC2〜6アルキニル、置換されてもよいC3〜19分岐鎖アルキル、置換されてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されてもよいC6〜10アリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいC1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、C2〜6アルカノイル、置換されてもよいアリールカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、置換されてもよいC2〜6アルカノイル、置換されてもよいC2〜6アルカノイルオキシ、置換されてもよいC2〜6置換アルカノイルオキシ、-COOH、または-COO-C1〜6アルキルであり；
c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、およびc8の各々は、独立して0〜10の範囲にある整数であり；
d1、d2、d3、d4、d5、d6、d7、およびd8の各々は、独立して0〜10の範囲にある整数であり；かつ
e1、e2、e3、e4、e5、e6、e7、およびe8の各々は、独立して0〜10の範囲にある整数である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1036]
a2が3であり、LMが
2020510669.tif 000085
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1037]
MAが、少なくとも約5個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1038]
MAが、多くとも約10個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1039]
MAが、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、システイン、およびそれらの組み合わせより選択される3〜約10個のアミノ酸を含有するペプチド部分を含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1040]
MAが、少なくとも4個のグリシンおよび少なくとも1個のセリンを含有するペプチド部分を含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1041]
MAが、少なくとも4個のグリシンおよび少なくとも1個のグルタミン酸を含有するペプチド部分を含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1042]
MAが、少なくとも4個のグリシン、少なくとも1個のセリン、および少なくとも1個のグルタミン酸を含有するペプチド部分を含む、前記本発明のいずれかのコンジュゲートまたはスキャフォールド。
[本発明1043]
表B中のものより選択される、前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1044]
表C中のものより選択される、前記本発明のいずれかのスキャフォールド。
[本発明1045]
式(XXX)のコンジュゲートであって、
2020510669.tif 000086
式中、各RAが、
2020510669.tif 000087
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1046]
式(XXX)のコンジュゲートであって、
2020510669.tif 000088
式中、各RAが、
2020510669.tif 000089
2020510669.tif 000090
2020510669.tif 000091
2020510669.tif 000092
2020510669.tif 000093
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1047]
各RAが、
2020510669.tif 000094
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1048]
各RAが、
2020510669.tif 000095
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1049]
各RAが、
2020510669.tif 000096
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1050]
各RAが、
2020510669.tif 000097
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1051]
各RAが、
2020510669.tif 000098
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1052]
各RAが、
2020510669.tif 000099
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1053]
各RAが、
2020510669.tif 000100
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1054]
各RAが、
2020510669.tif 000101
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1055]
各RAが、
2020510669.tif 000102
である、
前記本発明のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1056]
前記本発明のいずれかのコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1057]
有効量の前記本発明のいずれかのコンジュゲートを対象へ投与する工程を含む、その必要がある対象における障害を処置する方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。