【手続補正書】
【提出日】令和3年7月2日(2021.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
軽度もしくは中等度の低血糖を治療するために、糖尿病を伴う患者への投与用のグルカゴンボーラスのための用量を決定するための自動化されたもしくはコンピュータを使用した方法であって、
（ａ）患者についての周囲インスリンレベルを決定するステップであって、周囲インスリンレベルは、血液サンプルにより直接測定され、インスリンセンサーにより測定されおよび／または活性残存インスリンにより近似される、ステップと；
（ｂｉ）（１）血漿グルコース（ＰＧ）≧５ｍｍｏｌ／ｌまで増加する、（２）ピーク血漿グルコース（ＰＧ）が≦１０ｍｍｏｌ／ｌである、および（３）グルカゴンボーラス後１２０分間血漿グルコース（ＰＧ）≧３．９ｍｍｏｌ／ｌを維持する治療基準に従って、軽度もしくは中等度の低血糖を治療し、リバウンド高血糖のリスクを低下させる、またはリバウンド高血糖を回避する、グルカゴンボーラスについての用量を決定するために周囲インスリンレベルを用いるステップと；
（ｂｉｉ）インスリンによって誘導される軽度もしくは中等度の低血糖を補正するために、グルカゴンボーラスを投与される糖尿病患者の仮想の患者母集団のシミュレーションについての薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）モデルを用いるステップであって、グルカゴンボーラスの用量は、前記治療基準に従って算出された母集団における最大の重み付き成功率をもたらす、最も低いグルカゴン用量である、ステップと；
（ｃ）治療基準に従う最大の重み付き成功率を提供するグルカゴンボーラスについての最も低い用量を選択するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
糖尿病を伴う患者において軽度もしくは中等度の低血糖を治療する方法における使用のためのグルカゴンを含む医薬組成物であって、前記方法が、
（ａ）患者についての周囲インスリンレベルを決定するステップであって、周囲インスリンレベルは、血液サンプルにより直接測定され、インスリンセンサーにより測定されおよび／または活性残存インスリンにより近似される、ステップと；
（ｂｉ）（１）血漿グルコース（ＰＧ）≧５ｍｍｏｌ／ｌまで増加する、（２）ピーク血漿グルコース（ＰＧ）が≦１０ｍｍｏｌ／ｌである、および（３）グルカゴンボーラス後１２０分間血漿グルコース（ＰＧ）≧３．９ｍｍｏｌ／ｌを維持する治療基準に従って、軽度もしくは中等度の低血糖を治療する、リバウンド高血糖のリスクを低下させる、またはリバウンド高血糖を回避する、グルカゴンボーラスについての用量を決定するために周囲インスリンレベルを用いるステップと；
（ｂｉｉ）インスリンによって誘導される軽度もしくは中等度の低血糖を補正するために、グルカゴンボーラスを投与される糖尿病患者の仮想の患者母集団のシミュレーションについての薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）モデルを用いるステップであって、グルカゴンボーラスの用量は、前記治療基準に従って算出された母集団における最大の重み付き成功率をもたらす、最も低いグルカゴン用量である、ステップと；
（ｃ）治療基準に従う最大の重み付き成功率を提供するグルカゴンボーラスについての最も低い用量を選択するステップと；
（ｄ）グルカゴンボーラスを患者に投与して低血糖を治療するステップとを含む、自動化されたまたはコンピュータを使用した方法を用いてグルカゴンボーラスについての用量を算出するステップを含む、前記医薬組成物。
【請求項３】
軽度もしくは中等度の低血糖について治療される患者が、１型糖尿病を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
周囲インスリンレベルが、残存インスリン（ＩＯＢ）、血清インスリンレベル、実際の血清インスリン濃度対ベースライン血清インスリン濃度比および／または残存インスリン対総１日インスリン投与量の百分率（ＩＯＢ／ＴＤＤ％）のうちの１つまたは複数に応じて決定される、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
周囲インスリンレベルが、患者についての残存インスリン（ＩＯＢ）に応じて決定される、請求項１、３または４に記載の方法。
【請求項６】
方法が、ボーラス計算機を用いて、残存インスリン（ＩＯＢ）を決定するステップを含む、請求項１、３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ボーラス計算機が、直線または曲線時間プロフィールを使用する、請求項１、３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
方法が、モバイル機器、例えば、スマートフォンにおけるアプリを用いて、またはプロセッサが内蔵されたデバイス、例えば、インスリンポンプなどを用いて、行われる、請求項１、３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
低血糖が、インスリンによって誘導される低血糖または運動、ストレスもしくは病気によって誘導される低血糖である、請求項１、３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
軽度もしくは中等度の低血糖の治療のための方法である、請求項１、３〜９のいずれか一項に記載の方法であって、該治療が、患者にインスリンを投与する最初のステップを、任意選択で患者による食物の消費後に含む、前記方法。
【請求項１１】
軽度もしくは中等度の低血糖の治療のための方法である、請求項１、３〜１０のいずれか一項に記載の方法であって、該治療において、グルカゴンボーラスが、開ループ設定で投与され、任意選択で、患者が、開ループ設定、閉ループ設定でまたはハイブリッド開ループ設定で、インスリンを用いて、さらに治療される、前記方法。
【請求項１２】
グルカゴンが、ヒト天然グルカゴンまたはグルカゴン類似体である、請求項１、３〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
グルカゴンが、Ｈｙ−ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ−ＯＨを有するヒトグルカゴン、または薬学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
グルカゴンが、式Ｒ１−Ｚ−Ｒ２（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素−、Ｃ１〜４アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
Ｚは、式Ｉａ：Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ（Ｉａ）の配列に由来し、２、３、４、９、１０、１５、１６、１７、２０、２１、２４、２８および２９から選択される配列位置（Ｘによって指定される）のみである少なくとも４回のアミノ酸置換または欠失をさらに含むアミノ酸配列であり、
次の通り、
Ｘ２は、ＡｉｂおよびＡｌａから選択され；
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）およびＧｌｎ（Ｍｅ）から選択され；
Ｘ４は、ＤＡｌａであり；
Ｘ９は、Ｇｌｕであり；
Ｘ１０は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ  Ｎ−Ｍｅ−ＴｙｒおよびＮ−Ｍｅ−ＤＴｙｒから選択され；
Ｘ１５は、Ｇｌｕであり；
Ｘ１６は、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、ＤＶａｌ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｎ−Ｍｅ−ＳｅｒおよびＮ−Ｍｅ−ＤＳｅｒから選択され；
Ｘ１７は、ＡｌａおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ２０は、ＧｌｕおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ２１は、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ２４は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、ＧｌｕおよびＡｌａから選択され；
Ｘ２５は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒおよび（ｐ）Ｔｙｒから選択され；
Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、およびＧｌｕから選択され、または非存在であり；
Ｘ２９は、ＳｅｒおよびＡｌａから選択され、または非存在である］によって表されるグルカゴン類似体、または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
グルカゴンが、グルカゴン類似体であり、ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ａｉｂ−ＡＲＡＥＥＦＶＫＷＬＥＳＴ（配列番号２２）もしくはＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ａｉｂ−ＡＲＡＥＳＦＶＫＷＬＥＳＴ（配列番号１６）、または薬学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
グルカゴン用量が、皮下注射または筋肉内注射用である、請求項１、３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
最適なグルカゴン用量が、１２５μｇ〜５００μｇの間である、請求項１、３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
最大の重み付き成功率を算出するステップが、次式
【数１】
2020527784.tif 000001
による重み付き調和平均（Ｈ）を用い、最適な用量を選択するステップが、最高Ｈ−値を有する最低グルカゴン用量を選択することを含む、請求項１、３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
軽度もしくは中等度の低血糖について治療される患者が、１型糖尿病を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
周囲インスリンレベルが、残存インスリン（ＩＯＢ）、血清インスリンレベル、実際の血清インスリン濃度対ベースライン血清インスリン濃度比および／または残存インスリン対総１日インスリン投与量の百分率（ＩＯＢ／ＴＤＤ％）のうちの１つまたは複数に応じて決定される、請求項２または１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
周囲インスリンレベルが、患者についての残存インスリン（ＩＯＢ）に応じて決定される、請求項２、１９、または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
方法が、ボーラス計算機を用いて、残存インスリン（ＩＯＢ）を決定するステップを含む、請求項２、１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ボーラス計算機が、直線または曲線時間プロフィールを使用する、請求項２、１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
方法が、モバイル機器、例えば、スマートフォンにおけるアプリを用いて、またはプロセッサが内蔵されたデバイス、例えば、インスリンポンプなどを用いて、行われる、請求項２、１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
低血糖が、インスリンによって誘導される低血糖または運動、ストレスもしくは病気によって誘導される低血糖である、請求項２、１９〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
方法が、任意選択で、患者による食物の消費後に、患者にインスリンを投与する最初のステップを含む、請求項２、１９〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
グルカゴンボーラスが、開ループ設定で投与され、任意選択で、患者が、開ループ設定、閉ループ設定でまたはハイブリッド開ループ設定で、インスリンを用いて、さらに治療される、請求項２、１９〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
グルカゴンが、ヒト天然グルカゴンまたはグルカゴン類似体である、請求項２、１９〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
グルカゴンが、Ｈｙ−ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ−ＯＨを有するヒトグルカゴン、または薬学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
グルカゴンが、式Ｒ１−Ｚ−Ｒ２（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素−、Ｃ１〜４アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
Ｚは、式Ｉａ：Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ（Ｉａ）の配列に由来し、２、３、４、９、１０、１５、１６、１７、２０、２１、２４、２８および２９から選択される配列位置（Ｘによって指定される）のみである少なくとも４回のアミノ酸置換または欠失をさらに含むアミノ酸配列であり、
次の通り、
Ｘ２は、ＡｉｂおよびＡｌａから選択され；
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）およびＧｌｎ（Ｍｅ）から選択され；
Ｘ４は、ＤＡｌａであり；
Ｘ９は、Ｇｌｕであり；
Ｘ１０は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ  Ｎ−Ｍｅ−ＴｙｒおよびＮ−Ｍｅ−ＤＴｙｒから選択され；
Ｘ１５は、Ｇｌｕであり；
Ｘ１６は、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、ＤＶａｌ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｎ−Ｍｅ−ＳｅｒおよびＮ−Ｍｅ−ＤＳｅｒから選択され；
Ｘ１７は、ＡｌａおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ２０は、ＧｌｕおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ２１は、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ２４は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、ＧｌｕおよびＡｌａから選択され；
Ｘ２５は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒおよび（ｐ）Ｔｙｒから選択され；
Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、およびＧｌｕから選択され、または非存在であり；
Ｘ２９は、ＳｅｒおよびＡｌａから選択され、または非存在である］によって表されるグルカゴン類似体、または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
グルカゴンが、グルカゴン類似体であり、ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ａｉｂ−ＡＲＡＥＥＦＶＫＷＬＥＳＴ（配列番号２２）もしくはＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ａｉｂ−ＡＲＡＥＳＦＶＫＷＬＥＳＴ（配列番号１６）、または薬学的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
グルカゴン用量が、皮下注射または筋肉内注射用である、請求項２、１９〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
最適なグルカゴン用量が、１２５μｇ〜５００μｇの間である、請求項２、１９〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
最大の重み付き成功率を算出するステップが、次式
【数２】
2020527784.tif 000002
による重み付き調和平均（Ｈ）を用い、最適な用量を選択するステップが、最高Ｈ−値を有する最低グルカゴン用量を選択することを含む、請求項２、１９〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。