【手続補正書】
【提出日】令和3年7月20日(2021.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2020528907.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１およびＸ２が、独立して、−ＣＲ６Ｒ７−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ８）であり、
Ｒ１が、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されているか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくは５〜７員ヘテロシクロアルキルを任意に形成するか、またはＲ２およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員ヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
Ｒ５が、Ｈまたは−ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル中の各水素原子が、独立して、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって任意に置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒ１０が、Ｈ、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、
ｎが、１または２であるが、
但し、Ｒ５がＨであるとき、Ｒ９が、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ９が、−ＣＮである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１０が、Ｆである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７が、Ｈである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ９が、−ＣＮである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ９が、−ＣＮである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１０が、フルオロである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ１が、Ｎ（Ｒ８）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各水素原子が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって任意に置換されている、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ８が、エチル、プロピル、イソ−プロピル、またはメチルシクロプロピルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ２が、Ｏである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、メチルである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されている、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
【化２−１】
2020528907.tif 000002
【化２−２】
2020528907.tif 000003
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
【化３】
2020528907.tif 000004
の構造式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤のうちの少なくとも１種以上とを含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
癌の治療における使用のための、治療有効量の、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物であって、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する前記化合物が、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式のものである、医薬組成物。
【請求項２３】
前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせた、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１種の追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ  ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ−０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）とも呼ばれるＭＥＴは、１９８４年に発見された（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｃ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｅｎｅ  ｆｒｏｍ  ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ  １９８４，３１１，２９−３３）。散乱係数（ＳＦ）としても知られる肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、ＭＥＴの高親和性天然リガンドである（Ｂｏｔｔａｒｏ  ＤＰ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ｔｈｅ  ｃ−ｍｅｔ  ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９１，２５１（４９９５），８０２−８０４）。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達経路は、胚発生、出生後臓器再生、創傷治癒、および組織再生プロセス中の浸潤性増殖に関係があるとされる。しかしながら、ＨＧＦ／ＭＥＴ軸は、腫瘍形成、浸潤性増殖、および転移のために癌細胞によって頻繁に乗っ取られる（Ｂｏｃｃａｃｃｉｏ，Ｃ．；Ｃｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．Ｍ．Ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ：ａ  ＭＥＴ−ｄｒｉｖｅｎ  ｇｅｎｅｒｉｃ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，６，６３７−６４５）。突然変異、遺伝子増幅、過剰発現、およびオートクリンまたはパラクリン両方のループ調節の活性化を介したＭＥＴおよび／またはＨＧＦの脱調節は、細胞増殖、増幅、血管新生、浸潤、および転移に影響を及ぼし、腫瘍形成および腫瘍進行につながる（Ｍａ，ＰＣ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＭＥＴ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｏｌｉｄ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００８，４７，１０２５−１０３７）。ＭＥＴおよび／またはＨＧＦの過剰発現は、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、およびその他多くの様々な固形腫瘍において検出されており、多くの場合、転移性表現型および不良な予後に関連している（Ｍａｕｌｉｋ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＭＥＴ，ｉｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．２００２，１３，４１−５９）。ＭＥＴ増幅は、胃食道癌、結腸直腸癌、ＮＳＣＬＣ、髄芽腫、および膠芽腫を含む、異なるヒト癌において報告されている（Ｓｍｏｌｅｎ，Ｇ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＥＴ  ｍａｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ａ  ｓｕｂｓｅｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＨＡ−６６５７５２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６，１０３，２３１６−２３２１）。生殖系および体細胞両方の突然変異のチロシンキナーゼドメイン、膜近傍お��び細胞外ドメインにおける多様なＭＥＴ突然変異の組は、遺伝性および散発性ヒト乳頭状腎臓癌、肺癌、卵巣癌、小児期肝細胞癌、頭頸部の扁平細胞癌、および胃癌を含む、多くの固形腫瘍において説明されている（Ｇｈｉｓｏ，Ｅ．；Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｓ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＥＴ：ｗｈｙ，ｗｈｅｒｅ  ａｎｄ  ｈｏｗ？  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，１３，５１１−５１８）。ＭＥＴエクソン１４欠失は、異なる癌種に罹患した患者における、潜在的な臨床影響および治療適用を伴う新規クラスの作動可能な発癌事象を表す（Ｐｉｌｏｔｔｏ  Ｓ，ＭＥＴ  ｅｘｏｎ  １４  ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｎｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１７  ５（１）：２）。オートクリンまたはパラクリン刺激は、異常なＭＥＴ活性化の１つの機序である。ＭＥＴオートクリン活性化は、悪性黒色腫の発達および転移性表現型の取得において因果的役割を果たす（Ｏｔｓｕｋａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．ＭＥＴ  ａｕｔｏｃｒｉｎｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ａｎｄ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８，５８，５１５７−５１６７）。膠芽腫（ＧＢＭ）の場合、ＨＧＦオートクリン発現は、ＨＧＦオートクリン細胞株中のＭＥＴリン酸化レベルと相関し、インビボでＭＥＴ阻害に対する高い感受性を示す一方、ＨＧＦパラクリン環境は、インビボで膠芽腫増殖を強化することができたが、ＭＥＴ阻害に対する感受性を証明しなかった（Ｘｉｅ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ）ａｕｔｏｃｒｉｎｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ＭＥＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１２，１０９，５７０−５７５）。ＨＧＦの異常発現は、ＡＭＬ細胞株および臨床試料のほぼ半数においてＭＥＴのオートクリン活性化につながる、ＡＭＬ病因において重要な要素である（Ｋｅｎｔｓｉｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＭＥＴ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１２，１８，１１１８−１１２２）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ＦＭＳとしても知られるＣＳＦ１Ｒは、コロニー刺激因子１の受容体であり、マクロファージの産生、分化、および機能を制御するサイトカインである。腫瘍微小環境における非終息性炎症は、癌の顕著な特徴であり、Ｍ２分極化マクロファージと関連する。腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、Ｍ２分極化マクロファージにより酷似し、癌の増幅、浸潤、および転移を促進することにおいて重要な役割を果たす（Ｙａｎｇ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：ｆｒｏｍ  ｂａｓｉｃ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７，１０，５８）。ＴＡＭの腫瘍促進機能は、それらが血管新生促進および増殖因子を分泌する能力、ならびに免疫抑制サイトカインを放出し、それらの代謝に影響を及ぼすことによってＴ細胞エフェクター機能を強力に抑制する能力に基づく（Ｒｉｅｓ  ＣＨ，ｅｔ  ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉ−ＣＳＦ１Ｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．２０１４，２５，８４６−８５９）。免疫チェックポイントを標的とする抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、ある特定の癌の治療に対する利点を証明したが、これらの薬物は、常に有効であるとは限らない。最近の研究は、抗ＰＤ−１  ｍＡｂの有効性が、ＰＤ−１−腫瘍関連マクロファージによる抗ＰＤ−１  ｍＡｂ結合ＰＤ−１＋腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞の取り込みによって影響されたことを示した。腫瘍マクロファージおよび抗ＰＤ−１を標的とするように設計された複合療法は、ＣＤ８＋Ｔ細胞への免疫チェックポイント遮断薬物送達を増加させることによって、追加の利点を提供し、それによって免疫療法の活性を強化することができる（Ａｒｌａｕｃｋａｓ  ＳＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ＰＤ−１  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１７，９（３８９）．ｐｉｉ：ｅａａｌ３６０４）。ＴＡＭの生存は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を通るシグナル伝達によって媒介され、ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達の阻害は、進行した固形腫瘍を有する患者においてＴＡＭを低減し、ＣＤ８／ＣＤ４  Ｔ−細胞比を増加させる。したがって、ＴＡＭの変調につながるＣＳＦ１Ｒシグナル伝達を標的とすることは、単剤として、または標準治療の化学療法剤および免疫療法と組み合わせて、様々な固形腫瘍における有望な治療戦略である。ＣＳＦ１ＲおよびＣＳＦ１の共発現は、浸潤性腫瘍において最も頻繁に検出される。オートクリンＣＳＦ−１Ｒ活性化は、ＳＲＣ依存性機序を通して３次元培養物中のヒト乳房上皮細胞によって形成された腺房構造における過剰増殖および接合部完全性の崩壊を誘導した（Ｗｒｏｂｅｌ  ＣＮ，ｅｔ  ａｌ．Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ  ＣＳＦ１Ｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ＳＲＣ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉ���ｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｍｍａｒｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００４，１６５，２６３−２７３）。ＣＳＦ−１ＲおよびＳＲＣの阻害は、浸潤性腫瘍の治療における有益な戦略となり得る。腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）または色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）は、ＣＳＦ１Ｒを担持する多クローン性マクロファージを動員し、腫瘍の大半を占めるＣＳＦ１を過剰発現する細胞から生じるクローン性新生物増幅である。小分子阻害剤を使用するＣＳＦ１Ｒの阻害は、罹患した接合部の改善につながり得る（Ｒａｖｉ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｅｎｏｓｙｎｏｖｉａｌ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｄ  ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ｖｉｌｌｏｎｏｄｕｌａｒ  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１１，２３，３６１−３６６）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】
ステップ２．ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）中の１１−１（８．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、青化銅（２．２４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、５．４６ｍＬ、１．５０等量）を添加した。混合物を１３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物に水酸化アンモニウム（１０．０ｍＬ）を添加し、水（３００ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ×５）で洗浄し、飽和硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％−６０％、４５分、７０％分）によって精製して、１１−２（２．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２７．２％収率、９６．７％純度）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。