【手続補正書】
【提出日】令和3年6月30日(2021.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2020526522.tif 000001
(I)
（式中、
Ｍ1は、175Ｌｕ3+、45Ｓｃ3+、69Ｇａ3+、71Ｇａ3+、89Ｙ3+、113Ｉｎ3+、115Ｉｎ3+、139Ｌａ3+、136Ｃｅ3+、138Ｃｅ3+、140Ｃｅ3+、142Ｃｅ3+、151Ｅｕ3+、153Ｅｕ3+、159Ｔｂ3+、154Ｇｄ3+、155Ｇｄ3+、156Ｇｄ3+、157Ｇｄ3+、158Ｇｄ3+、または160Ｇｄ3+であり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）またはＨであり、
Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）またはＨであり、
Ｙ1は、ＯまたはＳであり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２であり、
ここで（ｉ.）Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4のうち少なくとも２つは、各々独立して、孤立電子対であってもよく、または、（ｉｉ.）Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4のうち３つは、各々独立して、孤立電子対、残りのＸ1、Ｘ2、Ｘ3、またはＸ4は、Ｈであってもよい）
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および放射性核種カチオンを含むビスキレートであって、
式ＩＩのビスキレートまたはその薬学的に許容される塩であってもよい、ビスキレート。
【化２】
2020526522.tif 000002
(II)
（式中、
Ｍ1は、175Ｌｕ3+、45Ｓｃ3+、69Ｇａ3+、71Ｇａ3+、89Ｙ3+、113Ｉｎ3+、115Ｉｎ3+、139Ｌａ3+、136Ｃｅ3+、138Ｃｅ3+、140Ｃｅ3+、142Ｃｅ3+、151Ｅｕ3+、153Ｅｕ3+、159Ｔｂ3+、154Ｇｄ3+、155Ｇｄ3+、156Ｇｄ3+、157Ｇｄ3+、158Ｇｄ3+、または160Ｇｄ3+であり、
Ｍ2は、放射性核種カチオンであり、前記放射性核種カチオンは、68Ｇａ、227Ｔｈ、または64Ｃｕであってもよく、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）またはＨであり、
Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7は、各々独立して、孤立電子対（すなわち、酸素アニオンを与える）またはＨであり、ここでＸ5、Ｘ6、およびＸ7のうち少なくとも２つは、各々独立して、孤立電子対であってもよく、
Ｙ1は、ＯまたはＳであり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２である）
【請求項３】
放射性核種カチオンが、二価カチオンまたは三価カチオンであり、
ここで前記放射性核種カチオンは、
アルファ粒子放出同位体、ここで前記アルファ粒子放出同位体は、213Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、152Ｄｙ、212Ｂｉ、223Ｒａ、219Ｒｎ、215Ｐｏ、211Ｂｉ、221Ｆｒ、217Ａｔ、および255Ｆｍからなる群から選択されてもよく、
ベータ粒子放出同位体、ここで前記ベータ粒子放出同位体は、86Ｙ、90Ｙ、89Ｓｒ、165Ｄｙ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、177Ｌｕ、および67Ｃｕからなる群から選択されてもよく、
オージェ放出体、ここで前記オージェ放出体は、111Ｉｎ、67Ｇａ、51Ｃｒ、58Ｃｏ、99mＴｃ、103mＲｈ、195mＰｔ、119Ｓｂ、161Ｈｏ、189mＯｓ、192Ｉｒ、201Ｔｌ、および203Ｐｂからなる群から選択されてもよく、または
それらのいずれか２種以上の組合せであってもよい、
請求項２に記載のビスキレート。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、ならびに前記化合物および腫瘍抗原標的を認識し、結合する二重特異性抗体を含む複合体であって、
前記腫瘍抗原標的は、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ−カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ−１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＣ−３、ＭＵＣ−４、ＭＵＣ−５ａｃ、ＭＵＣ−１６、ＭＵＣ−１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ−ＶイントロンＶ配列（Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β−カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１〜６、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ−２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ−６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ−６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ−２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ−７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１−ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ−カドヘリン、Ｖ−カドヘリン、およびＥｐＣＡＭからなる群から選択されてもよい、複合体。
【請求項５】
請求項２〜３のいずれか１項に記載のビスキレート、ならびに前記ビスキレートおよび腫瘍抗原標的に結合する二重特異性抗体を含む複合体であって、
前記腫瘍抗原標的は、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ−カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ−１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＣ−３、ＭＵＣ−４、ＭＵＣ−５ａｃ、ＭＵＣ−１６、ＭＵＣ−１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ−ＶイントロンＶ配列（Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β−カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１〜６、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ−２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ−６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ−６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ−２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ−７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１−ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ−カドヘリン、Ｖ−カドヘリン、およびＥｐＣＡＭからなる群から選択されてもよく、
前記二重特異性抗体は、ビスキレートに、１００ｎＭ〜９５ｎＭ、９５〜９０ｎＭ、９０〜８５ｎＭ、８５〜８０ｎＭ、８０〜７５ｎＭ、７５〜７０ｎＭ、７０〜６５ｎＭ、６５〜６０ｎＭ、６０〜５５ｎＭ、５５〜５０ｎＭ、５０〜４５ｎＭ、４５〜４０ｎＭ、４０〜３５ｎＭ、３５〜３０ｎＭ、３０〜２５ｎＭ、２５〜２０ｎＭ、２０〜１５ｎＭ、１５〜１０ｎＭ、１０〜５ｎＭ、５〜１ｎＭ、１ｎＭ〜９５０ｐＭ、９５０ｐＭ〜９００ｐＭ、９００ｐＭ〜８５０ｐＭ、８５０ｐＭ〜８００ｐＭ、８００ｐＭ〜７５０ｐＭ、７５０ｐＭ〜７００ｐＭ、７００ｐＭ〜６５０ｐＭ、６５０ｐＭ〜６００ｐＭ、６００ｐＭ〜５５０ｐＭ、５５０ｐＭ〜５００ｐＭ、５００ｐＭ〜４５０ｐＭ、４５０ｐＭ〜４００ｐＭ、４００ｐＭ〜３５０ｐＭ、３５０ｐＭ〜３００ｐＭ、３００ｐＭ〜２５０ｐＭ、２５０ｐＭ〜２００ｐＭ、２００ｐＭ〜１５０ｐＭ、１５０ｐＭ〜１００ｐＭ、１００ｐＭ〜５０ｐＭ、５０ｐＭ〜４０ｐＭ、４０ｐＭ〜３０ｐＭ、３０ｐＭ〜２０ｐＭ、２０ｐＭ〜１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２．５ｐＭ、２ｐＭ、１．５ｐＭ、または１ｐＭ以下のＫdで結合してもよい、複合体。
【請求項６】
請求項５に記載の複合体を含む、それを必要とする対象における固形腫瘍の検出に用いるための組成物であって、前記検出は、
請求項５に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している固形腫瘍に局在するように構成されている、工程を含み、
ここで、対象における固形腫瘍の存在は、基準値よりも高い、複合体によって放出される放射能レベルを検出することによって検出される、組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の複合体を含む、事前標的化放射免疫治療のための対象の選択に用いるための組成物であって、前記選択は、
請求項５に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している固形腫瘍に局在するように構成されている、工程と、
複合体によって放出される放射能レベルを検出する工程と、を含み、
ここで複合体によって放出される放射能レベルが基準値よりも高い場合に、事前標的化放射免疫治療のための対象が選択される、組成物。
【請求項８】
対象が、がんと診断されている、またはがんを有すると疑われており、ここで前記がんは、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、肝細胞癌、脳がん、肺がん、胃がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓または腎がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、神経膠芽細胞腫、扁平上皮がん、星細胞腫、唾液腺癌、外陰部がん、陰茎癌、頭頸部がん、下垂体腺腫、髄膜腫、神経芽腫、および頭蓋咽頭腫からなる群から選択されてもよく、および／または、
複合体によって放出される放射能レベルが、陽電子放出断層撮影法または単光子放出コンピュータ断層撮影法を使用して検出され、
前記組成物は、対象の脳脊髄液または血液中への投与用に製剤化されていてもよく、および／または、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節包内、眼窩内、皮内、腹腔内、経気管的、皮下、脳室内、経口または鼻腔内投与用に製剤化されていてもよく、
複合体によって放出される放射能レベルは、複合体が投与された後４〜２４時間の間に検出されてもよく、
複合体によって放出される放射能レベルは、組織１グラム当たりの注射用量の百分率（％ＩＤ／ｇ）として表されてもよく、
腫瘍組織と正常組織との放射能レベルの比は、約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１または１００：１であってもよい、
請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項２または３に記載のビスキレートおよび抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体を含む、がんと診断された対象において放射線治療に対する腫瘍の感受性を高める方法に用いるための組成物であって、前記方法は、
（ａ）腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成された抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程と、
（ｂ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成された、請求項２〜３のいずれか１項に記載のビスキレートの有効量を対象に投与する工程と
を含み、
前記腫瘍抗原標的は、ＧＰＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ｐ１５、ｇｐ７５、ベータ−カテニン、ＥｒｂＢ２、がん抗原１２５（ＣＡ−１２５）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＲＡＧＥ、ＭＡＲＴ（黒色腫抗原）、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＣ−３、ＭＵＣ−４、ＭＵＣ−５ａｃ、ＭＵＣ−１６、ＭＵＣ−１７、チロシナーゼ、Ｐｍｅｌ１７（ｇｐ１００）、ＧｎＴ−ＶイントロンＶ配列（Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶイントロンＶ配列）、前立腺がんｐｓｍ、ＰＲＡＭＥ（黒色腫抗原）、β−カテニン、ＥＢＮＡ（エプスタイン・バーウイルス核抗原）１〜６、ｐ５３、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）Ｂｃｌ−２、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、Ｋｉ−６７、ＣＥＡＣＡＭ６、結腸特異性抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン様成長因子（ＩＬＧＦ）、テネイシン、血小板由来成長因子、ＩＬ−６、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＭＥＴ、ＤＬＬ４、Ａｎｇ−２、ＨＥＲ３、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ３０、ＴＡＧ−７２、ＳＰＥＡＰ、ＣＤ４５、Ｌ１−ＣＡＭ、ルイスＹ（Ｌｅy）抗原、Ｅ−カドヘリン、Ｖ−カドヘリン、およびＥｐＣＡＭからなる群から選択されてもよく、および／または、
前記抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体および／またはビスキレートは、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節包内、眼窩内、皮内、腹腔内、経気管的、皮下、脳室内、経口または鼻腔内投与用に製剤化されていてもよい、組成物。
【請求項１０】
前記方法が、ビスキレートの投与前にクリアリング剤の有効量を対象に投与する工程をさらに含み、クリアリング剤は５００ｋＤアミノデキストラン−ＤＯＴＡコンジュゲートであってもよい、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項５に記載の複合体を含む、がんと診断された対象において放射線治療に対する腫瘍の感受性を高める方法に用いるための組成物であって、前記方法は、
請求項５に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程
を含み、前記複合体は、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節包内、眼窩内、皮内、腹腔内、経気管的、皮下、脳室内、経口または鼻腔内投与用に製剤化されていてもよい、組成物。
【請求項１２】
請求項２または３に記載のビスキレートおよび抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法に用いるための組成物であって、前記方法は、
（ａ）腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成された抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体の有効量を対象に投与する工程と、
（ｂ）抗ＤＯＴＡ二重特異性抗体に結合するように構成された、請求項２〜３のいずれか１項に記載のビスキレートの有効量を対象に投与する工程と
を含む、組成物。
【請求項１３】
前記方法が、ビスキレートの投与前にクリアリング剤の有効量を対象に投与する工程をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項５に記載の複合体を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法に用いるための組成物であって、前記方法は、
請求項５に記載の複合体の有効量を対象に投与する工程であって、複合体が、複合体の二重特異性抗体によって認識される腫瘍抗原標的を発現している腫瘍に局在するように構成されている、工程
を含む、組成物。
【請求項１５】
前記方法が、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ＣＯＸ−２阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、ＳＮ−３８、ドキソルビシン、ドキソルビシン類似体、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗有糸分裂薬、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、アポトーシス促進剤、メトトレキサートおよびＣＰＴ−１１からなる群から選択される少なくとも１種の化学療法剤の順次、別個、または同時投与をさらに含む、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
がんが、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸部がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、肝細胞癌、脳がん、肺がん、胃がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓または腎がん、前立腺がん、黒色腫、肉腫、癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮内膜がん、神経膠芽細胞腫、扁平上皮がん、星細胞腫、唾液腺癌、外陰部がん、陰茎癌、および頭頸部がんからなる群から選択される、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
（ｉ）請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載のビスキレート、
（ｉｉ）少なくとも１種の抗ＤＯＴＡ  ＢｓＡｂ、および
（ｉｉｉ）使用説明書
を含むキットであって、
クリアリング剤および／または１種もしくは複数の放射性核種をさらに含んでもよく、ここで前記クリアリング剤は、５００ｋＤアミノデキストラン−ＤＯＴＡコンジュゲートであってもよく、および／または、前記１種または複数の放射性核種は、213Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、152Ｄｙ、212Ｂｉ、223Ｒａ、219Ｒｎ、215Ｐｏ、211Ｂｉ、221Ｆｒ、217Ａｔ、255Ｆｍ、86Ｙ、90Ｙ、89Ｓｒ、165Ｄｙ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、177Ｌｕ、67Ｃｕ、111Ｉｎ、67Ｇａ、51Ｃｒ、58Ｃｏ、99mＴｃ、103mＲｈ、195mＰｔ、119Ｓｂ、161Ｈｏ、189mＯｓ、192Ｉｒ、201Ｔｌ、203Ｐｂ、68Ｇａ、227Ｔｈ、および64Ｃｕからなる群から選択されてもよい、キット。