【手続補正書】
【提出日】令和3年3月24日(2021.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
【化１】
2020523388.tif 000001
（式中、
環Qは式
【化２】
2020523388.tif 000002
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表し、
AはCHまたはNを表し、
R1はハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素によって最大二置換されていてもよく、
R2は水素またはメチルを表し、
R3は、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルを表す、
あるいは
R3は式（a）のフェニル基、式（b）もしくは（c）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基
【化３】
2020523388.tif 000003
（式中、＊＊＊は、隣接するカルボニル基との結合を示し、
R4は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシは、それぞれフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R6は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R7は水素、（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ、モノ−（C1〜C3）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C3）−アルキルアミノまたは（C1〜C3）−アルキルスルファニルを表し、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R8は水素、フッ素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
R9AおよびR9Bは同一であるまたは異なり、互いに独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキル、シクロプロピルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシは、それぞれフッ素によって最大三置換されていてもよく、
YはOまたはSを表す）
を表す、
あるいは
R3は−OR10または−NR11R12基（式中、
R10は（C1〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたは［（C3〜C6）−シクロアルキル］メチルを表し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、
R12は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジル中のフェニル基は、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよび（トリフルオロメチル）スルファニルからなる群から選択される同一のまたは異なる基によって最大三置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12は互いに結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成する）
を表す）
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
前記環Qが式
【化４】
2020523388.tif 000004
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表し、
AがCHを表し、
R1がフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
R2が水素を表し、
R3がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
R3が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基
【化５】
2020523388.tif 000005
（式中、＊＊＊は、隣接するカルボニル基との結合を示し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R6は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R7は（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシまたは（C1〜C3）−アルキルスルファニルを表し、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R9AおよびR9Bは同一であるまたは異なり、互いに独立に、水素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C3）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
YはOまたはSを表す）
を表す、
請求項1に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
前記環Qが式
【化６】
2020523388.tif 000006
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表し、
AがCHを表し、
R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R2が水素を表し、
R3がシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
R3が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基
【化７】
2020523388.tif 000007
（式中、＊＊＊は、隣接するカルボニル基との結合を示し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5はフッ素、塩素、メチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシを表し、
R6は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R7はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシ、シクロブチルオキシまたはメチルスルファニルを表し、
R9AおよびR9Bは同一であるまたは異なり、互いに独立に、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
YはOまたはSを表す）
を表す、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
以下の式を有する（5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イル）（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン（エナンチオマー2）
【化８】
2020523388.tif 000008
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式を有する（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（3−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）メタノン
【化９】
2020523388.tif 000009
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式を有する（3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（3−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）メタノン
【化１０】
2020523388.tif 000010
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
前記基R2が水素を表す請求項1から3のいずれか一項に定義される式（I）の化合物を調製する方法であって、式（II）の化合物
【化１１】
2020523388.tif 000011
（式中、AおよびR1は請求項1から3に示される定義を有する）
を、適切な還元剤の存在下で、
［A］式（III）の化合物
【化１２】
2020523388.tif 000012
（式中、R3および前記環Qは請求項1から3に示される定義を有する）
と反応させて、式（I−A）の化合物
【化１３】
2020523388.tif 000013
（式中、A、R1、R3および前記環Qは上に示される意味を有する）
を得る、
または
［B］式（IV）の保護されたジアザヘテロ二環式系
【化１４】
2020523388.tif 000014
（式中、前記環Qは請求項1から3に示される定義を有し、
PGは適切なアミノ保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニルを表す）
と反応させて、式（V）の化合物
【化１５】
2020523388.tif 000015
（式中、A、PG、R1および前記環Qは上に示される意味を有する）
を最初に得て、次いで、保護基PGを切断し、次いで、得られた式（VI）の化合物
【化１６】
2020523388.tif 000016
（式中、A、R1および前記環Qは上に示される意味を有する）
を、前記R3基の具体的な定義に応じて、
［B−1］式（VII）のカルボン酸
【化１７】
2020523388.tif 000017
（式中、
R3Aは、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルを表す、あるいは請求項1から3に記載される式（a）のフェニル基、式（b）もしくは（c）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基である）
と、（VII）中のカルボン酸官能基の活性化により反応させる、または式（VIII）の対応する酸塩化物
【化１８】
2020523388.tif 000018
（式中、R3Aは上に示される意味を有する）
と反応させて、式（I−B）の化合物
【化１９】
2020523388.tif 000019
（式中、A、R1、R3Aおよび前記環Qは上に示される意味を有する）
を得る、
あるいは
［B−2］式（IX）のクロロホルメートまたはカルバモイルクロリド
【化２０】
2020523388.tif 000020
（式中、
R3Bは−OR10または−NR11AR12基を表し、
R10およびR12は請求項1から3に指定される定義を有し、
R11Aは請求項1から3に指定されるR11の定義を有するが、水素ではない）
と反応させて、式（I−C）の化合物
【化２１】
2020523388.tif 000021
（式中、A、R1、R3Bおよび前記環Qは上に示される意味を有する）
を得る、
あるいは
［B−3］式（X）のイソシアネート
【化２２】
2020523388.tif 000022
（式中、R12は請求項1から3に指定される定義を有する）
と反応させて、式（I−D）の化合物
【化２３】
2020523388.tif 000023
（式中、A、R1、R12および前記環Qは上に示される意味を有する）
を得て、
このようにして得られた式（I−A）、（I−B）、（I−C）または（I−D）の化合物を場合によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいは場合により適切な（i）溶媒および／または（ii）酸を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法。
【請求項８】
呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項９】
1種または複数の不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬品。
【請求項１０】
呼吸促進剤、精神刺激化合物、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性および三環系抗うつ薬、sGC刺激薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤および細胞傷害性薬物からなる群から選択される1種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬品。
【請求項１１】
呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防するための、請求項9または10に記載の医薬品。