【手続補正書】
【提出日】令和3年10月21日(2021.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を含み、前記抗原特異的Ｔ細胞が前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的であり、前記処置が、腫瘍フレアの兆候について、前記患者をモニターするステップを含む、医薬組成物。
【請求項２】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を含み、前記抗原特異的Ｔ細胞が前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的であり、前記処置が、前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、前記ヒト患者に与えるステップを含む、医薬組成物。
【請求項３】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を含み、前記抗原特異的Ｔ細胞が前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的であり、前記処置が、腫瘍の腫脹が起こる場合には、前記ヒト患者の主治医に連絡するように前記ヒト患者に伝えるステップを含む、医薬組成物。
【請求項４】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を含み、前記抗原特異的Ｔ細胞が前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的であり、前記処置が、息切れまたはぜん音が起こる場合には、前記ヒト患者の主治医に連絡するように前記ヒト患者にカウンセリングを行うステップを含む、医薬組成物。
【請求項５】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を含み、前記抗原特異的Ｔ細胞が前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的であり、前記処置が、以下（ａ）前記ヒト患者における腫瘍フレアを、以下の表：
【表３】
2021500360.tif 000001
の評価欄に従ってグレード１、２、３、４、または５であると分類するステップ、および（ｂ）前記ヒト患者における腫瘍フレアを、上記表の介入欄に従って管理するステップを含む、医薬組成物。
【請求項６】
前記ヒト患者への前記ヒト細胞集団の投与後に前記ヒト患者が、グレード２腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、前記処置が前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記１つまたは複数の鎮痛剤が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ヒト患者への前記ヒト細胞集団の投与後に前記ヒト患者が、グレード３腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、前記処置は、前記ヒト患者を入院させるステップ、および解剖学的腫瘍部位に対して適切であるように前記ヒト患者をモニターするステップを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ヒト患者への前記ヒト細胞集団の投与後に前記ヒト患者が、グレード４腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、前記処置は、気道を保護するために前記ヒト患者に挿管するステップ、または解剖学的腫瘍部位に従って別の介入を実施するステップを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記処置が、ボーラス静脈内注入によって前記ヒト患者に前記ヒト細胞集団を投与するステップを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記腫瘍フレアが、生命を脅かす場合、または処置する医師が過度のリスクと考える場合、前記処置が、前記ヒト細胞集団による前記ヒト患者の処置を中止するステップをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記固形悪性腫瘍が、鼻咽頭癌、胃がん、または平滑筋肉腫である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記固形悪性腫瘍が、リンパ増殖性障害（ＬＰＤ）である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＬＰＤが、リンパ腫である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記リンパ腫が、形質芽球性リンパ腫（ＰＢＬ）である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記固形悪性腫瘍が、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）陽性であり、前記１つまたは複数の抗原が、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、リンパ節内である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、頭頸部領域内である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、頸部内である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、頸部リンパ節内である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団が、前記ヒト患者に対して同種異系であるヒトドナーに由来する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置するための医薬の製造における、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の使用であって、前記抗原特異的Ｔ細胞が前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的であり、前記処置が、腫瘍フレアの兆候について、前記患者をモニターすることを含む、使用。
【請求項２５】
１つまたは複数の容器内に、（１）治療有効量の、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団および薬学的に許容される担体ならびに（ｂ）腫瘍フレアについての潜在的リスクに関する注意書を含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
本発明の多くの変更および変化形態は、当業者には明らかであるように、その精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に記載した特定の実施形態は、単なる例として提供され、本発明は、添付の特許請求の範囲が権利を有する同等物の完全な範囲と共に、そのような特許請求の範囲の項目によってのみ制限される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、および（ｂ）前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、前記ヒト患者に与えるステップを含む、方法。
(項目２)
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、および（ｂ）腫瘍の腫脹が起こる場合には、前記ヒト患者の主治医に連絡するように前記ヒト患者に伝えるステップを含む、方法。
(項目３)
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、前記投与後に前記ヒト患者が、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を発症する、ステップ、および（ｂ）息切れまたはぜん音が起こる場合には、前記ヒト患者の主治医に連絡するように前記ヒト患者にカウンセリングを行うステップを含む、方法。
(項目４)
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、（ｂ）前記ヒト患者における腫瘍フレアを、以下の表：
【表３】
2021500360.tif 000002
の評価欄に従ってグレード１、２、３、４、または５であると分類するステップ、および（ｃ）前記ヒト患者における腫瘍フレアを、上記表の介入欄に従って管理するステップを、記載の順序で含む、方法。
(項目５)
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、前記投与後に前記ヒト患者が、グレード２腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、および（ｂ）前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む、方法。
(項目６)
ステップ（ｂ）の前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード２腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、項目５に記載の方法。
(項目７)
グレード２腫瘍フレアが、症候性であり、内科的介入が指示されるが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴わず、または入院が指示されず、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである、項目５または６に記載の方法。
(項目８)
前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む、項目５から７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記固形悪性腫瘍が、壊死性腫瘍であり、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む、項目５から７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップをさらに含む、項目９に記載の方法。
(項目１１)
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、前記投与後に、前記ヒト患者が、グレード３腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、ならびに（ｂ）前記ヒト患者を入院させるステップ、および解剖学的腫瘍部位に対して適切であるように前記ヒト患者をモニターするステップを含む、方法。
(項目１２)
ステップ（ｂ）の前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード３腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、項目１１に記載の方法。
(項目１３)
グレード３腫瘍フレアが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴う、または入院が指示されるが、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである、項目１１または１２に記載の方法。
(項目１４)
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、前記投与後に前記ヒト患者が、グレード４腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、および（ｂ）気道を保護するために前記ヒト患者に挿管するステップ、または解剖学的腫瘍部位に応じて別の介入を実施するステップを含む、方法。
(項目１５)
ステップ（ｂ）の前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード４腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
グレード４腫瘍フレアが、生命を脅かす気道の不全を伴うまたは緊急介入が指示される腫瘍フレアである、項目１４または１５に記載の方法。
(項目１７)
前記投与するステップが、ボーラス静脈内注入による、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８)
前記投与するステップが、前記ヒト患者に、少なくとも約１×１０５個／ｋｇ／用量／週の前記ヒト細胞集団を投与するステップを含む、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
前記投与するステップが、前記ヒト患者に、約１×１０６〜約５×１０６個／ｋｇ／用量／週の前記ヒト細胞集団を投与するステップを含む、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記投与するステップが、前記ヒト患者に、約２×１０６個／ｋｇ／用量／週の前記ヒト細胞集団を投与するステップを含む、項目１８に記載の方法。
(項目２１)
前記投与するステップが、前記ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団の週に１用量の少なくとも２サイクルを、それぞれのサイクルの間に抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団の用量を投与しない休薬期間を設けて、少なくとも２連続週間にわたって投与するステップを含む、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
前記休薬期間が、約２、３、または４週間である、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団による、ヒト患者における前記固形悪性腫瘍の処置における安全性を改善する方法であって、前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアに関する前記処置の潜在的リスクに関する情報を、前記ヒト患者に与えるステップを含む、方法。
(項目２４)
前記腫瘍フレアが、生命を脅かす場合、または処置する医師が過度のリスクと考える場合、前記ヒト細胞集団による前記ヒト患者の処置を中止するステップをさらに含む、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
(項目２５)
前記固形悪性腫瘍が、鼻咽頭癌、胃がん、または平滑筋肉腫である、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６)
前記固形悪性腫瘍が、リンパ増殖性障害（ＬＰＤ）である、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２７)
前記ＬＰＤが、リンパ腫である、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
前記リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
前記リンパ腫が、形質芽球性リンパ腫（ＰＢＬ）である、項目２７に記載の方法。
(項目３０)
前記ＬＰＤが、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）陽性ＬＰＤであり、前記１つまたは複数の抗原が、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原である、項目２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
(項目３１)
前記ヒト患者が、ＨＩＶに感染している、項目２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３２)
前記ヒト患者が、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）のレシピエントである、項目２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３３)
前記ヒト患者が、固形臓器移植（ＳＯＴ）のレシピエントである、項目２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３４)
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、リンパ節内である、項目２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
(項目３５)
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、リンパ節外である、項目２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
(項目３６)
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、頭頸部領域内である、項目１から３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目３７)
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、頸部内である、項目３６に記載の方法。
(項目３８)
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、頸部リンパ節内である、項目３４に記載の方法。
(項目３９)
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、左頸部リンパ節内である、項目３８に記載の方法。
(項目４０)
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、レベル２、３、および５の左頸部リンパ節内である、項目３９に記載の方法。
(項目４１)
前記抗原特異的Ｔ細胞が、前記ヒト患者における腫瘍細胞と共有されるＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される、項目１から４０のいずれか一項に記載の方法。
(項目４２)
前記抗原特異的Ｔ細胞が、前記ヒト患者における腫瘍細胞と１０個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子を共有する、項目１から４１のいずれか一項に記載の方法。
(項目４３)
前記１０個のＨＬＡ対立遺伝子が、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子、および２個のＨＬＡ−ＤＱＢ１対立遺伝子である、項目４２に記載の方法。
(項目４４)
抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団が、前記ヒト患者に対して同種異系であるヒトドナーに由来する、項目１から４３のいずれか一項に記載の方法。
(項目４５)
抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団が、少なくとも７０％のＣＤ３＋細胞を含有する、項目１から４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４６)
細胞１００万個あたりのアロ反応性細胞傷害性Ｔリンパ球前駆体（ＣＴＬｐ）の量が、Ｎ限界希釈アッセイにおいて決定した細胞１００万個あたりのアロ反応性ＣＴＬｐの平均量であると決定される場合、抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団が、細胞１００万個あたり５００個未満のアロ反応性ＣＴＬｐを含有し、各々のアッセイが、前記ヒト細胞集団と比較して低解像能で完全にＨＬＡ不適合である異なる標的抗原提示細胞集団を使用し、各々の異なる標的抗原提示細胞集団が、異なるＨＬＡタイプの集団であり、前記固形悪性腫瘍の前記１つまたは複数の抗原を提示せず、Ｎが１より大きい整数である、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
(項目４７)
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、前記ヒト患者に与えるステップを含む、方法。
(項目４８)
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、腫瘍の腫脹が起こる場合には、前記ヒト患者の主治医に連絡するように前記ヒト患者に伝えるステップを含む、方法。
(項目４９)
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、前記投与後に、前記ヒト患者が、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を発症し、改善は、息切れまたはぜん音が起こる場合には、前記ヒト患者の主治医に連絡するように前記ヒト患者にカウンセリングを行うステップを含む、方法。
(項目５０)
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、（ａ）前記ヒト患者における腫瘍フレアを、以下の表：
【表４】
2021500360.tif 000003
の評価欄に従ってグレード１、２、３、４、または５と分類するステップ、および（ｂ）前記ヒト患者における腫瘍フレアを、上記表の介入欄に従って管理するステップを含む、方法。
(項目５１)
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、前記投与後に前記ヒト患者が、グレード２腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む、方法。
(項目５２)
項目５１に記載の方法において、前記改善が、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップの前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード２腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、方法。
(項目５３)
項目５１または５２に記載の方法において、グレード２腫瘍フレアが、症候性であり、内科的介入が指示されるが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴わず、または入院が指示されず、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである、方法。
(項目５４)
項目５１から５３のいずれか一項に記載の方法において、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む、方法。
(項目５５)
項目５１から５３のいずれか一項に記載の方法において、前記固形悪性腫瘍が、壊死性腫瘍であり、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む、方法。
(項目５６)
項目５５に記載の方法において、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップをさらに含む、方法。
(項目５７)
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、前記投与後に前記ヒト患者が、グレード３腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、前記ヒト患者を入院させるステップ、および解剖学的腫瘍部位に対して適切であるように前記ヒト患者をモニターするステップを含む、方法。
(項目５８)
項目５７に記載の方法において、前記改善が、前記入院させるステップの前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード３腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、方法。
(項目５９)
項目５７または５８に記載の方法において、グレード３腫瘍フレアが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴う、または入院が指示されるが、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである、方法。
(項目６０)
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、前記投与後に前記ヒト患者が、グレード４腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、気道を保護するために前記ヒト患者に挿管するステップ、または解剖学的腫瘍部位に従って別の介入を実施するステップを含む、方法。
(項目６１)
項目６０に記載の方法において、前記改善が、前記挿管するステップの前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード４腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、方法。
(項目６２)
項目６０または６１に記載の方法において、グレード４腫瘍フレアが、生命を脅かす気道の不全を伴うまたは緊急介入が指示される腫瘍フレアである、方法。