【手続補正書】
【提出日】令和3年2月24日(2021.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）配列番号１１６及び配列番号１１７から選択される重鎖可変ドメイン；及び
ｂ）配列番号１１４、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３及び配列番号１０３から選択される軽鎖可変ドメイン、を含む抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体。
【請求項２】
ａ）配列番号１１６及び配列番号１１７から選択される重鎖可変ドメイン；及び
ｂ）配列番号１１４、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３及び配列番号１０３から選択される軽鎖可変ドメインを含む抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体であって、配列番号８のリン酸化ペプチドへの前記抗体の結合親和性の、配列番号６９の非リン酸化ペプチドへの前記抗体の結合親和性に対する比が少なくとも約４０である、前記抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体。
【請求項３】
前記抗体が、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２及び配列番号１４３から選択される重鎖定常ドメインを含む、請求項１又は２に記載の抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体。
【請求項４】
前記抗体が、配列番号７９及び配列番号８０から選択される軽鎖定常ドメインを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体。
【請求項５】
前記可変軽鎖ドメインが配列番号１１４を有し、前記可変重鎖ドメインが配列番号１１６を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体。
【請求項６】
前記抗体の軽鎖が配列番号１８４を有し、前記抗体の重鎖が配列番号１４４を有する、請求項５に記載の抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体。
【請求項７】
前記軽鎖が配列番号１８４を有し、前記抗体の重鎖が配列番号１５２を有する、請求項５に記載の抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体。
【請求項８】
前記重鎖及び前記軽鎖が、ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１４４；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１４５；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１４６；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１４７；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１４８；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１４９；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１５０；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１５１；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１５２；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１５３；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１５４；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１５５；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１５６；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１５７；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１５８；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１５９；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１６０；ＬＣ配列番号１８４及びＨＣ配列番号１６１；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１４４；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１４５；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１４６；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１４７；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１４８；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１４９；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１５０；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１５１；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１５２；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１５３；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１５４；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１５５；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１５６；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１５７；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１５８；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１５９；ＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１６０、ならびにＬＣ配列番号１８５及びＨＣ配列番号１６１のペアから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体。
【請求項９】
ａ）配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４、及び配列番号１８５から選択される軽鎖をコードする第１の核酸；ならびに
ｂ）配列番号１４４、配列番号１４５；配列番号１４６；配列番号１４７；配列番号１４８；配列番号１４９；配列番号１５０；配列番号１５１；配列番号１５２；配列番号１５３；配列番号１５４；配列番号１５５；配列番号１５６；配列番号１５７；配列番号１５８；配列番号１５９；配列番号１６０及び配列番号１６１から選択される重鎖をコードする第２の核酸を含む、核酸組成物。
【請求項１０】
前記第１の核酸が第１の発現ベクターに含まれ、前記第２の核酸が第２の発現ベクターに含まれる、請求項９に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物。
【請求項１１】
前記第１の核酸及び前記第２の核酸が発現ベクターに含まれる、請求項９に記載の核酸組成物を含む発現ベクター組成物。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の発現ベクター組成物を含む宿主細胞。
【請求項１３】
前記抗体を発現させ、前記抗体を回収する条件下で請求項１２に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体の作製方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体を対象に投与することを含む、前記対象におけるタウオパチーの治療方法。
【請求項１５】
ａ）配列番号８６を有するｖｈＣＤＲ１、配列番号１１５を有するｖｈＣＤＲ２、及び配列番号８８を有するｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
ｂ）
ｉ）配列番号１０２を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｉｉ）配列番号９１を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｉｉｉ）配列番号９２を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｉｖ）配列番号９３を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｖ）配列番号９４を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｖｉ）配列番号９５を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｖｉｉ）配列番号９６を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｖｉｉｉ）配列番号９７を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｉｘ）配列番号９８を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｘ）配列番号９９を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｘｉ）配列番号１００を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；ならびに
ｘｉｉ）配列番号１０１を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３
からなる群から選択される一組のｖｌＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン、を含む抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体。
【請求項１６】
ａ）配列番号８６を有するｖｈＣＤＲ１、配列番号１１５を有するｖｈＣＤＲ２、及び配列番号８８を有するｖｈＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
ｂ）
ｉ）配列番号１０２を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｉｉ）配列番号９１を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｉｉｉ）配列番号９２を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｉｖ）配列番号９３を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｖ）配列番号９４を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｖｉ）配列番号９５を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｖｉｉ）配列番号９６を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｖｉｉｉ）配列番号９７を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｉｘ）配列番号９８を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｘ）配列番号９９を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；
ｘｉ）配列番号１００を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３；ならびに
ｘｉｉ）配列番号１０１を有するｖｌＣＤＲ１、配列番号８２を有するｖｌＣＤＲ２、及び配列番号８３を有するｖｌＣＤＲ３
からなる群から選択される一組のｖｌＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン、を含む抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体であって、
配列番号８のリン酸化ペプチドへの前記抗体の結合親和性の、配列番号６９の非リン酸化ペプチドへの前記抗体の結合親和性に対する比が少なくとも約４０である、前記抗ｐＳｅｒ４１３タウ抗体。
【請求項１７】
少なくとも配列番号１のＳｅｒ４１３に対応するアミノ酸残基上でリン酸化されたタウタンパク質またはタウペプチドと抗原−抗体反応を引き起こす、ヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体。
【請求項１８】
前記タウタンパク質またはタウペプチドに対して１．８６×１０−８Ｍ以下の平衡解離定数を有する、請求項１７に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体。
【請求項１９】
非リン酸化タウタンパク質またはタウペプチドに比べて前記リン酸化タウタンパク質またはタウペプチドに対する選択的親和性が向上した、請求項１７または１８に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体。
【請求項２０】
血中に投与した場合の脳への進入能力が向上した、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体。
【請求項２１】
可変重鎖相補性決定領域（ｖｈＣＤＲ）ｖｈＣＤＲ１配列として、配列１Ｍ（配列番号１０）と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列；ｖｈＣＤＲ２配列として、配列２Ｍ（配列番号１１）または配列２Ｈ１（配列番号１２）と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列；ｖｈＣＤＲ３配列として、配列３Ｍ（配列番号１３）と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列；ｖｌＣＤＲ１配列として、配列４Ｌ１（配列番号１４）または配列４Ｍ（配列番号１５）と８７％以上の相同性を有するアミノ酸配列；ｖｌＣＤＲ２配列として、配列５Ｍ（配列番号１６）と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列；ならびにｖｌＣＤＲ３配列として、配列６Ｍ（配列番号１７）と７７％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体。
【請求項２２】
ｖｈＣＤＲ１配列として、配列１Ｍ（配列番号１０）のアミノ酸配列；ｖｈＣＤＲ２配列として、配列２Ｈ１（配列番号１２）のアミノ酸配列、または１５位のＡｌａがＡｓｐに置換されているという点で配列２Ｈ１（配列番号１２）と異なるアミノ酸配列；ｖｈＣＤＲ３配列として、配列３Ｍ（配列番号１３）のアミノ酸配列；ｖｌＣＤＲ１配列として、配列４Ｌ１（配列番号１４）のアミノ酸配列、または５位のＳｅｒがＡｓｎに置換されているという点で配列４Ｌ１（配列番号１４）と異なるアミノ酸配列；ｖｌＣＤＲ２配列として、配列５Ｍ（配列番号１６）のアミノ酸配列；ならびにｖｌＣＤＲ３配列として、配列６Ｍ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体。
【請求項２３】
（ａ）ｖｈＣＤＲ１配列として、１Ｍ（配列番号１０）のアミノ酸配列；ｖｈＣＤＲ２配列として、２Ｈ１（配列番号１２）のアミノ酸配列；ｖｈＣＤＲ３配列として、３Ｍ（配列番号１３）のアミノ酸配列；ｖｌＣＤＲ１配列として、４Ｌ１（配列番号１４）のアミノ酸配列；ｖｌＣＤＲ２配列として、５Ｍ（配列番号１６）のアミノ酸配列；及びｖｌＣＤＲ３配列として、６Ｍ（配列番号１７）のアミノ酸配列、または
（ｂ）ｖｈＣＤＲ１配列として、１Ｍ（配列番号１０）のアミノ酸配列；ｖｈＣＤＲ２配列として、２Ｈ１（配列番号１２）のアミノ酸配列；ｖｈＣＤＲ３配列として、３Ｍ（配列番号１３）のアミノ酸配列；ｖｌＣＤＲ１配列として、４Ｍ（配列番号１５）のアミノ酸配列；ｖｌＣＤＲ２配列として、５Ｍ（配列番号１６）のアミノ酸配列；及びｖｌＣＤＲ３配列として、６Ｍ（配列番号１７）のアミノ酸配列、または
（ｃ）ｖｈＣＤＲ１配列として、１Ｍ（配列番号１０）のアミノ酸配列；ｖｈＣＤＲ２配列として、２Ｍ（配列番号１１）のアミノ酸配列；ｖｈＣＤＲ３配列として、３Ｍ（配列番号１３）のアミノ酸配列；ｖｌＣＤＲ１配列として、４Ｍ（配列番号１５）のアミノ酸配列；ｖｌＣＤＲ２配列として、５Ｍ（配列番号１６）のアミノ酸配列；及びｖｌＣＤＲ３配列として、６Ｍ（配列番号１７）のアミノ酸配列、を含む請求項２１または２２に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体。
【請求項２４】
重鎖可変領域として、配列ＶＨ１１、ＶＨ１２、ＶＨ４７、ＶＨ６１、ＶＨ６２、ＶＨ６４、及びＶＨ６５から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列；ならびに
軽鎖可変領域として、配列ＶＬ１５、ＶＬ３６、ＶＬ４６、ＶＬ４７、ＶＬ４８、及びＶＬ５０から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体。
【請求項２５】
重鎖可変領域として、配列ＶＨ６５のアミノ酸配列、または：
２８位（Ｋａｂａｔナンバリング：Ｈ２８）のＡｌａからＴｈｒへの置換、
３０位（Ｋａｂａｔナンバリング：Ｈ３０）のＡｓｎからＳｅｒへの置換、
４９位（Ｋａｂａｔナンバリング：Ｈ４９）のＶａｌからＧｌｙへの置換、
６４位（Ｋａｂａｔナンバリング：Ｈ６１）のＡｌａからＡｓｐへの置換、及び
７８位（Ｋａｂａｔナンバリング：Ｈ７５）のＧｌｎからＬｙｓへの置換
からなる群から選択される１つ以上の置換を含むという点で配列ＶＨ６５と異なるアミノ酸配列；ならびに
軽鎖可変領域として、配列ＶＬ４７のアミノ酸配列、または：
１７位（Ｋａｂａｔナンバリング：Ｌ１７）のＡｓｐからＧｌｕへの置換、
２８位（Ｋａｂａｔナンバリング：Ｌ２７Ａ）のＳｅｒからＡｓｎへの置換、
４２位（Ｋａｂａｔナンバリング：Ｌ３７）のＧｌｎからＬｅｕへの置換、
５０位（Ｋａｂａｔナンバリング：Ｌ４５）のＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び
５１位（Ｋａｂａｔナンバリング：Ｌ４６）のＡｒｇからＬｅｕへの置換
からなる群から選択される１つ以上の置換を含むという点で配列ＶＬ４７と異なるアミノ酸配列を含む、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体。
【請求項２６】
以下のいずれかの配列の組み合わせ：
（ａ）重鎖可変領域として配列ＶＨ１１及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ１５；
（ｂ）重鎖可変領域として配列ＶＨ１１及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ３６；
（ｃ）重鎖可変領域として配列ＶＨ１１及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ４６；
（ｄ）重鎖可変領域として配列ＶＨ１１及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ４７；
（ｅ）重鎖可変領域として配列ＶＨ１１及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ４８；
（ｆ）重鎖可変領域として配列ＶＨ１１及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ５０；
（ｇ）重鎖可変領域として配列ＶＨ１２及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ４８；
（ｈ）重鎖可変領域として配列ＶＨ４７及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ４８；
（ｉ）重鎖可変領域として配列ＶＨ６１及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ４８；
（ｊ）重鎖可変領域として配列ＶＨ６２及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ４８；
（ｋ）重鎖可変領域として配列ＶＨ６４及び軽鎖可変領域として配列ＶＬ４７；
（ｌ）重鎖可変領域として配列ＶＨ６４及び配列ＶＬ４８；
（ｍ）重鎖可変領域として配列ＶＨ６５及び配列ＶＬ４７
を含む、請求項２４または２５に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体。
【請求項２７】
請求項１７〜２６のいずれか一項に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体を含む、認知症の治療薬または予防薬。
【請求項２８】
前記認知症がタウオパチーである、請求項２７に記載の認知症の治療薬または予防薬。
【請求項２９】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（嗜銀顆粒病）、初老性認知症を伴う多系統タウオパチー（ＭＳＴＤ）、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う家族性前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、神経原線維変化を伴う認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病（ＤＮＴＣ）、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー（ＷＭＴ−ＧＧＩ）、またはタウ病理学を伴う前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ−タウ）である、請求項２７に記載の認知症の治療薬または予防薬。
【請求項３０】
請求項１７〜２６のいずれか一項に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１７〜２６のいずれか一項に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体のタンパク質をコードする核酸分子。
【請求項３２】
請求項３１に記載の核酸分子を含むベクターまたはプラスミド。
【請求項３３】
請求項３１に記載の核酸分子または請求項３２に記載のベクターまたはプラスミドで形質転換した宿主細胞。
【請求項３４】
前記宿主細胞が、細菌細胞、または哺乳類細胞、昆虫細胞、酵母細胞、及び植物細胞から選択される真核細胞である、請求項３３に記載の宿主細胞。
【請求項３５】
前記ヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体を製造するのに適切な条件下で、請求項３３または３４に記載の宿主細胞を培養することを含む、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載のヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体の製造方法。
【請求項３６】
前記ヒト化抗体またはその断片もしくは誘導体を前記宿主細胞から単離することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
ＩＶ．発明の背景
認知障害、すなわち認知症は、発達した知能が何らかの後天的原因により悪化し、その結果、社会的適応に支障をきたす病態である。認知障害は、神経変性疾患、血管性認知疾患、プリオン病、感染症、代謝性／内分泌疾患、精神的外傷及び脳外科疾患、中毒性疾患に分類される（Ｔｏｓｈｉｆｕｍｉ  Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ  ＆  Ｓｈｉｇｅｋｉ  Ｔａｋａｈａｓｈｉ（Ｅｄｉｔ．），“ＳＴＥＰ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓｅｉｓｈｉｎｋａ”（Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ），２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｋａｉｂａｓｈｏｂｏ，２００８，ｐｐ．１０３−１０４参照）。２０１０年の時点で日本には約２１０万人の認知症患者がおり、罹患率は約８〜１０％、または６５歳超の高齢者の間で１０％超である。このことは、世界的な高齢化社会における深刻な問題として認識されている（Ｔａｋａｓｈｉ  Ａｓａｄａ，“Ｉｇａｋｕ  ｎｏ  Ａｙｕｍｉ”（Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ），ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｖｏｌｕｍｅ，“Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，Ｉｓｈｉｙａｋｕ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１１，ｐｐ．５−１０）。認知障害の基礎疾患に関するデータは、大多数がアルツハイマー病（ＡＤ）及び前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）などの神経変性疾患であり、約３５％がＡＤであり、約１５％がＡＤと脳血管疾患の併発であり、５％がＦＴＬＤ（同上）であることを示す。神経変性疾患に関連する認知障害は、少なくとも６ヶ月以上の期間にわたって進行する記憶障害及び／または人格の変化の潜行性の発症を特徴とする。神経変性プロセスは、認知機能の障害の程度と高度に相関し、そしてそれに含まれる一貫した特徴は、神経原線維変化（ＮＦＴ）の存在である（Ａｌｉｓｔａｉｒ  Ｂｕｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｉｔ．），Ｄｅｍｅｎｔｉａ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．４０８−４６４）。