【手続補正書】
【提出日】令和3年6月4日(2021.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物
【化４０】
2020523295.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｙは、独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲンまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸおよびＸ１はそれぞれ、独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２ＣＯであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃはそれぞれ、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ２は、独立して、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は、必要に応じて置換されているシクロプロピル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する）。
【請求項２】
各Ｙは、独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲンまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸおよびＸ１はそれぞれ、独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２ＣＯであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃはそれぞれ、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ２は、独立して、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は、必要に応じて置換されているシクロプロピル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールが置換されている場合、各置換基は、ジュウテリウム、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＢＲＣおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣから独立して選択され、
ＲＡ、ＲＢおよびＲＣはそれぞれ、独立して、水素、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されていない５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲＢおよびＲＣは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルを形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸおよびＸ１の一方がＣＨ２であり、他方がＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣ＝Ｏであり、Ｘ１がＣＨ２であるか、またはＸおよびＸ１がそれぞれ、Ｃ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］または−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃがそれぞれ、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１Ｃが、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１Ｃが、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ、独立して、水素、ハロゲンまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの一方が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである、または
Ｒ２が、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５の一方が、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである、または
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、または
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリルを形成するか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５または６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が水素またはジュウテリウムである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化４２−１】
2020523295.tif 000002
【化４２−２】
2020523295.tif 000003
【化４２−３】
2020523295.tif 000004
【化４２−４】
2020523295.tif 000005
ならびにその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せに関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防するための方法における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患、障害または状態が、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、または接触性皮膚炎である、請求項１５に記載の使用のための組成物または医薬組成物。
【請求項１７】
ＰＤＥ４に関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防するための方法における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患、障害または状態が、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、または接触性皮膚炎である、請求項１７に記載の使用のための組成物または医薬組成物。
【請求項１９】
ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せから選択されるタンパク質の発現を低下させる方法における使用のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記方法は、細胞を、前記化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む、組成物。
【請求項２０】
前記タンパク質がＴＮＦ−αである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ＰＤＥ４活性を阻害する方法における使用のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記方法は、細胞を、前記化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む、組成物。
【請求項２２】
乾癬を処置するための、請求項１４の記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、局所投与用に製剤化されている、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
実施形態の特色のいずれも、本明細書において特定された、すべての実施形態に適用可能である。さらに、実施形態の特色のいずれも、多少なりとも、本明細書に記載されている他の実施形態と部分的にまたは全体的に独立して組合せ可能であり、例えば、１つ、２つもしくは３つ、またはそれ超の実施形態が、全体でまたは部分的に組合せ可能であり得る。さらに、実施形態の特色のいずれも、他の実施形態に対して任意選択的なものとなり得る。方法のいかなる実施形態も、化合物の別の実施形態を含むことができ、化合物のいかなる実施形態も、別の実施形態の方法を実施するよう構成することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩
【化４０】
2020523295.tif 000006
（式中、
Ｙは、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲンまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２ＣＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は、必要に応じて置換されているシクロプロピル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する）。
（項目２）
項目１に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩
【化４１】
2020523295.tif 000007
（式中、
Ｙは、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲンまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸおよびＸ１は、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２ＣＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｃ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールおよび必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は、必要に応じて置換されているシクロプロピル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールが置換されている場合、前記置換されている置換基は、ジュウテリウム、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＢＲＣおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣから独立して選択され、
ＲＡ、ＲＢおよびＲＣはそれぞれ、水素、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されていないＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールおよび置換されていない５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または
ＲＢおよびＲＣは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルを形成する）。
（項目３）
ＸおよびＸ１の一方がＣＨ２であり、他方がＣ＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＸがＣ＝Ｏであり、Ｘ１がＣＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＸおよびＸ１がそれぞれ、Ｃ＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、−ＮＨＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ］［Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ］または−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃが、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、項目１または７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１Ｃが、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１Ｃが、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、水素、ハロゲンおよび必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のうちの一方が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２が、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５の一方が、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５が、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５または６員のヘテロシクリルを形成する、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない５員のヘテロシクリルを形成する、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていない６員のヘテロシクリルを形成する、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ８が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ８がジュウテリウムである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
【化４２−１】
2020523295.tif 000008
【化４２−２】
2020523295.tif 000009
【化４２−３】
2020523295.tif 000010
【化４２−４】
2020523295.tif 000011
または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
（項目２４）
項目１〜２３のいずれかに記載の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２５）
ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せに関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防するための、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、または項目２４に記載の医薬組成物の使用。
（項目２６）
前記疾患、障害または状態が、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目２５に記載の使用。
（項目２７）
ＰＤＥ４に関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防するための、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、または項目２４に記載の医薬組成物の使用。
（項目２８）
前記疾患、障害または状態が、関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ、ベーチェット病、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目２７に記載の使用。
（項目２９）
ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３またはそれらの組合せから選択されるタンパク質の発現を低下させる方法であって、細胞を、項目１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法。
（項目３０）
前記タンパク質がＴＮＦ−αである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
ＰＤＥ４活性を阻害する方法であって、細胞を、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法。
（項目３２）
乾癬を処置するための、項目２４の記載の医薬組成物の使用であって、前記組成物が、局所投与用に製剤化されている、使用。