【手続補正書】
【提出日】令和3年7月19日(2021.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体製剤中の組み換えタンパク質と、ガスを含むヘッドスペースとを含有する密閉容器を含む安定な液体医薬品であって、前記ガスが、５体積％未満の酸素を含み、前記組み換えタンパク質が、４５℃で貯蔵されたときに少なくとも２８日の期間にわたって安定であり、少なくとも２８日間安定であることが、(i)高分子量種の百分率の増加が前記期間にわたって２％以下であることか、または(ii)所定の閾値を超えるかもしくは前記閾値未満の少なくとも１つの製品のＣＱＡの変化を指す、前記医薬品。
【請求項２】
前記ガスが、２体積％以下、１体積％以下、１体積％未満、または０．１体積％以下の酸素を含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
前記液体製剤が、前記組み換えタンパク質を１０ｍｇ／ｍｌ未満、５ｍｇ／ｍｌ未満、または２ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で含有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項４】
前記液体製剤が、前記組み換えタンパク質を１ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項５】
前記組み換えタンパク質が、４５℃で貯蔵されたとき、少なくとも３ヶ月の期間にわたって安定であり、少なくとも３ヶ月安定であることが、高分子量種の百分率の増加が前記期間にわたって１０％以下、５％以下、または１％未満であることを指す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項６】
前記組み換えタンパク質が、５℃で貯蔵されたときに少なくとも３１ヶ月の期間にわたって安定であり、少なくとも３１ヶ月間安定であることが、主な電荷変種の百分率の変化が前記期間にわたって１０％以下であることを指す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項７】
液体製剤中の組み換えタンパク質と、ガスを含むヘッドスペースとを含有する密閉容器を含む医薬品であって、前記ガスが、１体積％未満の酸素を含む、前記医薬品。
【請求項８】
前記ガスが、０．１体積％以下の酸素を含む、請求項７に記載の医薬品。
【請求項９】
前記組み換えタンパク質が、抗原結合タンパク質である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項１０】
前記抗原結合タンパク質が、単一特異性抗体または二重特異性抗体である、請求項９に記載の医薬品。
【請求項１１】
前記密閉容器が、１以上のベント脚部を有するストッパーを含むバイアルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項１２】
液体製剤中の組み換えタンパク質と、酸素含有率が低減されたガスを含むヘッドスペースとを含有する密閉容器における医薬品を調製する方法であって、
（ａ）前記組み換えタンパク質の前記液体製剤を含有する１以上の容器を大気圧下で真空チャンバ内に投入する工程と、
（ｂ）前記チャンバを０．０５ｂａｒ〜０．１５ｂａｒの第１圧力で真空引きする工程と、
（ｃ）前記チャンバを、前記第１圧力を超えるが１ｂａｒ未満の第２圧力で非酸化ガスによって通気する工程と、
（ｄ）前記１以上の容器を密閉する工程と
を含み、
前記方法が、５〜４５℃の範囲の温度で実施され、前記密閉容器が、５体積％未満の酸素を含むヘッドスペースガスを含む、
前記方法。
【請求項１３】
前記１以上の容器を密閉する前に、１以上のさらなる回数で工程（ｂ）及び（ｃ）を繰り返すことをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１圧力が約０．１ｂａｒであり、かつ前記第２圧力が約８００ｍｂａｒ〜約１０００ｍｂａｒである、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記温度が、約１５〜２５℃の範囲であり、任意で前記温度が約１９℃である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記密閉容器が、２体積％未満、１体積％未満、または０．１体積％以下の酸素を含むヘッドスペースガスを含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記液体製剤が、前記組み換えタンパク質を１ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記液体製剤が、前記組み換えタンパク質を１０ｍｇ／ｍｌ未満、５ｍｇ／ｍｌ未満、または２ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で含有する、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組み換えタンパク質が、抗原結合タンパク質である、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗原結合タンパク質が、単一特異性抗体または二重特異性抗体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記容器が、１以上のベント脚部を有するストッパーを含むバイアルである、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記１以上のベント脚部が、工程（ｂ）及び／または工程（ｃ）の際に部分的に閉鎖されているか、または前記１以上のベント脚部が、工程（ｄ）の際に完全に閉鎖されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記チャンバにおける圧力が、ピラニ真空計を介して測定される、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記非酸化ガスが、窒素もしくはアルゴンであるか、または、ヘリウム、キセノン、ネオン、クリプトン及びラドンからなる群から選択される、請求項１２〜２３のいずれか一項に記載方法。
【請求項２５】
液体医薬製剤を含有する密閉容器のヘッドスペースにおける酸素含有率を制御する方法であって、
（ａ）約０．０５ｂａｒ〜約０．１５ｂａｒの圧力であるＰ真空で、真空チャンバにおいて液体医薬製剤中に組換えタンパク質を含有する非密閉容器を真空引きすること、及び８００ｍｂａｒ〜１０００ｍｂａｒの通気圧力で非酸化ガスによって前記真空チャンバにおける前記非密閉容器を通気することによって、酸素低減サイクルを実施する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の後の終端の酸素含有率％を、式（Ｉ）：
2020528427.tif 000001
を介して算出する工程であって、式中、％Ｏ２開始は、前記サイクルの開始における酸素含有率％であり、Ｐ真空は、前記酸素低減のサイクルにおいて印加される真空引き圧力であり、Ｐ通気は、Ｐ真空より高いが１ｂａｒ未満の圧力であり、％Ｏ２終端は、前記サイクルの終端における酸素含有率％である、工程と、
（ｃ）終端の酸素含有率％が、所望の最終酸素含有率を下回るまで、工程（ａ）及び（ｂ）を繰り返す工程と、
（ｄ）前記容器を密閉する工程と
を含む、前記方法。
【請求項２６】
液体製剤中の組み換えタンパク質と、ガスを含むヘッドスペースとを含有する密閉容器を含む医薬品であって、前記医薬品が請求項１２〜２４のいずれか一項に記載の方法によって調製されたものである、前記医薬品。
【請求項２７】
所望の最終酸素含有率％が、約５％未満の酸素である、請求項２５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
上記または本明細書において考察されている種々の実施形態は、本発明と整合するいずれの方法で組み合わされてもよい。他の実施形態は、後続の詳細な説明のレビューから明らかになるであろう。
[本発明1001]
液体製剤中の組み換えタンパク質と、ガスを含むヘッドスペースとを含有する密閉容器を含む安定な液体医薬品であって、前記ガスが、5体積％未満の酸素を含み、前記組み換えタンパク質が、45℃で貯蔵されたときに少なくとも28日の期間にわたって安定であり、少なくとも28日間安定であることが、高分子量種の百分率の増加が前記期間にわたって2％以下であることを指す、前記医薬品。
[本発明1002]
前記ガスが、2体積％以下の酸素を含む、本発明1001の医薬品。
[本発明1003]
前記ガスが、1体積％以下の酸素を含む、本発明1002の医薬品。
[本発明1004]
前記ガスが、1体積％未満の酸素を含む、本発明1003の医薬品。
[本発明1005]
前記ガスが、0．1体積％以下の酸素を含む、本発明1004の医薬品。
[本発明1006]
前記液体製剤が、前記組み換えタンパク質を10ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で含有する、本発明1001〜1005のいずれかの医薬品。
[本発明1007]
前記組み換えタンパク質の前記濃度が、5ｍｇ／ｍｌ未満である、本発明1006の医薬品。
[本発明1008]
前記組み換えタンパク質の前記濃度が、2ｍｇ／ｍｌ未満である、本発明1007の医薬品。
[本発明1009]
前記液体製剤が、前記組み換えタンパク質を1ｍｇ／ｍｌ〜200ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する、本発明1001〜1005のいずれかの医薬品。
[本発明1010]
前記組み換えタンパク質が、45℃で貯蔵されたとき、少なくとも3ヶ月の期間にわたって安定であり、少なくとも3ヶ月安定であることが、高分子量種の百分率の増加が前記期間にわたって10％以下であることを指す、本発明1001〜1009のいずれかの医薬品。
[本発明1011]
少なくとも3ヶ月安定であることが、高分子量種の百分率の増加が前記期間にわたって5％以下であることを指す、本発明1010の医薬品。
[本発明1012]
少なくとも3ヶ月安定であることが、高分子量種の百分率の増加が前記期間にわたって1％未満であることを指す、本発明1011の医薬品。
[本発明1013]
液体製剤中の組み換えタンパク質と、ガスを含むヘッドスペースとを含有する密閉容器を含む安定な液体医薬品であって、前記ガスが、5体積％未満の酸素を含み、前記組み換えタンパク質が、45℃で貯蔵されたときに少なくとも28日の期間にわたって安定であり、安定であることが、所定の閾値を超えるかまたは前記閾値未満の少なくとも1つの製品のＣＱＡの変化を指す、前記医薬品。
[本発明1014]
液体製剤中の組み換えタンパク質と、ガスを含むヘッドスペースとを含有する密閉容器を含む医薬品であって、前記ガスが、1体積％未満の酸素を含み、前記抗原結合タンパク質が、5℃で貯蔵されたときに少なくとも31ヶ月の期間にわたって安定であり、少なくとも31ヶ月間安定であることが、主な電荷変種の百分率の変化が前記期間にわたって10％以下であることを指す、前記医薬品。
[本発明1015]
液体製剤中の組み換えタンパク質と、ガスを含むヘッドスペースとを含有する密閉容器を含む医薬品であって、前記ガスが、1体積％未満の酸素を含む、前記医薬品。
[本発明1016]
前記ガスが、0．1体積％以下の酸素を含む、本発明1015の医薬品。
[本発明1017]
前記組み換えタンパク質が、抗原結合タンパク質である、本発明1001〜1016のいずれかの医薬品。
[本発明1018]
前記抗原結合タンパク質が、単一特異性抗体である、本発明1017の医薬品。
[本発明1019]
前記抗原結合タンパク質が、二重特異性抗体である、本発明1017の医薬品。
[本発明1020]
前記容器が、バイアルである、本発明1001〜1019のいずれかの医薬品。
[本発明1021]
前記バイアルが、1以上のベント脚部を有するストッパーを含む、本発明1020の医薬品。
[本発明1022]
液体製剤中の組み換えタンパク質と、酸素含有率が低減されたガスを含むヘッドスペースとを含有する密閉容器における医薬品を調製する方法であって、
（ａ）前記組み換えタンパク質の前記液体製剤を含有する1以上の容器を大気圧下で真空チャンバ内に投入する工程と、
（ｂ）前記チャンバを0．05ｂａｒ〜0．15ｂａｒの第1圧力で真空引きする工程と、
（ｃ）前記チャンバを、前記第1圧力を超えるが1ｂａｒ未満の第2圧力で非酸化ガスによって通気する工程と、
（ｄ）前記1以上の容器を密閉する工程と
を含み、
前記方法が、5〜45℃の範囲の温度で実施され、前記密閉容器が、5体積％未満の酸素を含むヘッドスペースガスを含む、
前記方法。
[本発明1023]
前記1以上の容器を密閉する前に、1以上のさらなる回数で工程（ｂ）及び（ｃ）を繰り返すことをさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記第1圧力が約0．1ｂａｒである、本発明1022または1023の方法。
[本発明1025]
前記第2圧力が約800ｍｂａｒ〜約1000ｍｂａｒである、本発明1022〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記温度が、約15〜25℃の範囲である、本発明1022〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記温度が約19℃である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記密閉容器が、2体積％未満の酸素を含むヘッドスペースガスを含む、本発明1022〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記密閉容器が、1体積％未満の酸素を含むヘッドスペースガスを含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記密閉容器が、0．1体積％以下の酸素を含むヘッドスペースガスを含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記液体製剤が、前記組み換えタンパク質を1ｍｇ／ｍｌ〜200ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する、本発明1022〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記液体製剤が、前記組み換えタンパク質を10ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で含有する、本発明1022〜1030のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記組み換えタンパク質の濃度が、5ｍｇ／ｍｌ未満である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記組み換えタンパク質の濃度が、2ｍｇ／ｍｌ未満である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記組み換えタンパク質が、抗原結合タンパク質である、本発明1022〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記抗原結合タンパク質が、単一特異性抗体である、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記抗原結合タンパク質が、二重特異性抗体である、本発明1035の方法。
[本発明1038]
前記容器が、バイアルである、本発明1022〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記バイアルが、1以上のベント脚部を有するストッパーを含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記1以上のベント脚部が、工程（ｂ）及び／または工程（ｃ）の際に部分的に閉鎖されている、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記1以上のベント脚部が、工程（ｄ）の際に完全に閉鎖されている、本発明1039または1040の方法。
[本発明1042]
前記チャンバにおける圧力が、ピラニ真空計を介して測定される、本発明1022の方法。
[本発明1043]
前記非酸化ガスが、窒素である、本発明1022〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記非酸化ガスが、アルゴンである、本発明1022〜1042のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記非酸化ガスが、ヘリウム、キセノン、ネオン、クリプトン及びラドンからなる群から選択される、本発明1022〜1042のいずれかの方法。
[本発明1046]
液体医薬製剤を含有する密閉容器のヘッドスペースにおける酸素含有率を制御する方法であって、
（ａ）前記密閉容器の前記ヘッドスペースにおける所望の最終酸素含有率を求める工程と、
（ｂ）酸素低減の第1サイクル後の終端の酸素含有率％を、式（Ｉ）：
2020528427.tif 000002
を介して算出する工程であって、式中、％Ｏ2開始は、前記第1サイクルの開始における酸素含有率％であり、Ｐ真空は、前記酸素低減の第1サイクルにおいて印加される真空引き圧力であり、Ｐ通気は、Ｐ真空より高いが1ｂａｒ未満の圧力であり、％Ｏ2終端は、前記第1サイクルの終端における酸素含有率％である、工程と、
（ｃ）前記式（Ｉ）をさらなるサイクルに任意選択的に適用する工程であって、式中、％Ｏ2開始が、前記所望の最終酸素含有率に達するまでの、前記先行サイクルの終端における酸素含有率％である、工程と、
（ｄ）（ｉ）0．05ｂａｒ〜0．15ｂａｒの圧力であるＰ真空で、真空チャンバにおいて非密閉容器を真空引きすることによって1以上の酸素低減サイクルを実施すること、及び800ｍｂａｒ〜1000ｍｂａｒの通気圧力で非酸化ガスによって前記真空チャンバにおける前記非密閉容器を通気すること、ならびに
（ｉｉ）前記容器を密閉すること
によって、前記密閉容器における医薬品を調製する工程と
を含む、前記方法。
[本発明1047]
液体製剤中の組み換えタンパク質と、ガスを含むヘッドスペースとを含有する密閉容器を含む医薬品であって、前記ガスが、制御された所定の酸素レベルを含み、前記容器が、1以上のベント脚部を有するストッパーを含む、前記医薬品。