【手続補正書】
【提出日】令和3年7月26日(2021.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３７】
本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．がん患者において腫瘍サイズを縮小させ、及び／または生存率を向上させるのに用いる併用医薬であって、
ａ）第１の異種の腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする第１の核酸を含む組み換え改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ウイルスであって、静脈内投与すると、異種ＴＡＡをコードする核酸を含む組み換えＭＶＡウイルスの非静脈内投与によって誘導されるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞応答及びＴ細胞応答と比べて、ＮＫ細胞応答の増強及びＴ細胞応答の増強の両方を誘導する前記ＭＶＡウイルスと、
ｂ）Ｆｃドメインを含むとともに、腫瘍細胞の細胞膜上に発現する抗原に特異的である抗体と、
を含み、
ａ）及びｂ）を前記がん患者に投与すると、単独でａ）を非ＩＶ投与するか、またはｂ）を投与する場合と比べて、前記がん患者の腫瘍サイズが縮小し、及び／または生存率が上昇する前記併用医薬。
２．ＣＤ４０Ｌをさらに含む、上記１に記載の用途用の併用医薬。
３．前記ＣＤ４０Ｌが、前記組み換えＭＶＡウイルスによってコードされる、上記１〜２のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
４．前記組み換えＭＶＡが、第２の異種ＴＡＡをコードする第２の核酸をさらに含む、上記１〜３のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
５．前記第１及び／または第２のＴＡＡが、５−α−レダクターゼ、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＭ−１、ＡＰＣ、Ａｐｒｉｌ、Ｂメラノーマ抗原遺伝子（「ＢＡＧＥ」）、β−カテニン、Ｂｃｌ１２、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ、ＣＡ−１２５、カスパーゼ−８（「ＣＡＳＰ−８」、「ＦＬＩＣＥ」としても知られている）、カテプシン、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１／補体受容体２（「ＣＲ２」）、ＣＤ２２／ＢＬ−ＣＡＭ、ＣＤ２３／ＦｃεＲＩＩ、ＣＤ３３、ＣＤ３５／補体受容体１（「ＣＲ１」）、ＣＤ４４／ＰＧＰ−１、ＣＤ４５／白血球共通抗原（「ＬＣＡ」）、ＣＤ４６／メンブレンコファクタープロテイン（「ＭＣＰ」）、ＣＤ５２／ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＣＤ５５／崩壊促進因子（「ＤＡＦ」）、ＣＤ５９／プロテクチン、ＣＤＣ２７、ＣＤＫ４、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ｃ−ｍｙｃ、シクロオキシゲナーゼ−２（「ｃｏｘ−２」）、大腸癌欠失遺伝子（「ＤＣＣ」）、ＤｃＲ３、Ｅ６／Ｅ７、ＣＧＦＲ、ＥＭＢＰ、Ｄｎａ７８、ファルネシルトランスフェラーゼ、線維芽細胞増殖因子−８ａ（「ＦＧＦ８ａ」）、線維芽細胞増殖因子−８ｂ（「ＦＧＦ８ｂ」）、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ、葉酸受容体、Ｇ２５０、Ｇメラノーマ抗原遺伝子ファミリー（「ＧＡＧＥファミリー」）、ガストリン１７、ガストリン放出ホルモン、ガングリオシド２（「ＧＤ２」）／ガングリオシド３（「ＧＤ３」）／ガングリオシド−モノシアル酸−２（「ＧＭ２」）、ゴナドトロピン放出ホルモン（「ＧｎＲＨ」）、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ：Ｒ１Ｍａｎ（α１−６）Ｒ２［ＧｌｃＮＡｃ−Ｍａｎ（α１−６）］β１，６−Ｎ−−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（「ＧｎＴ  Ｖ」）、ＧＰ１、ｇｐ１００／Ｐｍｅ１１７、ｇｐ−１００−ｉｎ４、ｇｐ１５、ｇｐ７５／チロシン関連タンパク質−１（「ｇｐ７５／ＴＲＰ−１」）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（「ｈＣＧ」）、ヘパラナーゼ、ＨＥＲ２、ヒト乳癌ウイルス（「ＨＭＴＶ」）、７０キロダルトンの熱ショックタンパク質（「ＨＳＰ７０」）、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（「ｈＴＥＲＴ」）、インスリン様増殖因子受容体−１（「ＩＧＦＲ−１」）、インターロイキン−１３受容体（「ＩＬ−１３Ｒ」）、誘導型一酸化窒素合成酵素（「ｉＮＯＳ」）、Ｋｉ６７、ＫＩＡＡ０２０５、Ｋ−ｒａｓ、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、ＫＳＡ、ＬＫＬＲ−ＦＵＴ、メラノーマ抗原コード遺伝子１（「ＭＡＧＥ−１」）、メラノーマ抗原コード遺伝子２（「ＭＡＧＥ−２」）、メラノーマ抗原コード遺伝子３（「ＭＡＧＥ−３」）、メラノーマ抗原コード遺伝子４（「ＭＡＧＥ−４」）、マンマグロビン、ＭＡＰ１７、Ｍｅｌａｎ−Ａ／Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原−１（「ＭＡＲＴ−１」）、メソセリン、ＭＩＣ  Ａ／Ｂ、ＭＴ−ＭＭＰ、ムチン、精巣特異的抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１、オステオネクチン、ｐ１５、Ｐ１７０／ＭＤＲ１、ｐ５３、ｐ９７／メラノトランスフェリン、ＰＡＩ−１、血小板由来増殖因子（「ＰＤＧＦ」）、μＰＡ、ＰＲＡＭＥ、プロバシン、プロゲニポイエチン、前立腺特異的抗原（「ＰＳＡ」）、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）、ＲＡＧＥ−１、Ｒｂ、ＲＣＡＳ１、ＳＡＲＴ−１、ＳＳＸファミ���ー、ＳＴＡＴ３、ＳＴｎ、ＴＡＧ−７２、トランスフォーミング増殖因子−α（「ＴＧＦ−α」）、トランスフォーミング増殖因子−β（「ＴＧＦ−β」）、チモシン−β−１５、腫瘍壊死因子−α（「ＴＮＦ−α」）、ＴＰ１、ＴＲＰ−２、チロシナーゼ、血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）、ＺＡＧ、ｐ１６ＩＮＫ４及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（「ＧＳＴ」）からなる群から選択されている、上記１〜４のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
６．前記抗体が、前記第１及び／または第２のＴＡＡに結合するのを防ぐために、前記第１及び／または第２のＴＡＡが、１つ以上の変異を含む、上記１〜５のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
７．前記第１のＴＡＡが、ＨＥＲ２である、上記１〜６のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
８．ａ）前記ＨＥＲ２抗体が、前記ＨＥＲ２抗原に結合するのを防ぐために、ｂ）前記ＨＥＲ２抗原の細胞外での二量化を防ぐために、ｃ）前記ＨＥＲ２抗原のチロシンキナーゼ活性を防ぐために、及び／またはｄ）前記ＨＥＲ２抗原のリン酸化を防ぐために、前記ＨＥＲ２抗原が、少なくとも１つの変異を含む、上記１〜７のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
９．前記ＨＥＲ２抗原が、Ｅ５８０Ａ、Ｆ５９５Ａ、Ｋ６１５Ａ、Ｈ３１８Ａ、Ｌ３１７Ａ、Ｄ２７７Ｒ、Ｅ２８０Ｋ、Ｋ７５３Ｍ及びＹ１０２３Ａからなる群から選択した少なくとも１つの変異を含む、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
１０．前記ＨＥＲ２抗原が、Ｅ５８０Ａ、Ｆ５９５Ａ、Ｋ６１５Ａ、Ｈ２６７Ａ、Ｆ２７９Ａ、Ｖ３０８Ａ、Ｓ３１０Ａ、Ｈ３１８Ａ、Ｌ３１７Ａ、Ｋ３３３Ａ、Ｐ３３７Ａ、Ｄ２７７Ｒ、Ｅ２８０Ｋ、Ｋ７５３Ｍ及びＹ１０２３Ａからなる群から選択した少なくとも１つの変異を含む、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
１１．配列番号１との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％であるＨＥＲ２抗原を前記第１の核酸がコードする、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
１２．配列番号１３との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％であるＨＥＲ２抗原を前記第１の核酸がコードする、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
１３．前記第１の核酸が、配列番号１をコードする、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
１４．前記第１の核酸が、配列番号１３をコードする、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
１５．配列番号２との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％である核酸を前記第１の核酸が含む、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
１６．配列番号１４との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％である核酸を前記第１の核酸が含む、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
１７．前記第１の核酸が、配列番号２及び配列番号３から選択した核酸を含む、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
１８．前記第１の核酸が、配列番号２を含む、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
１９．前記第１の核酸が、配列番号１４を含む、上記１〜８のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
２０．前記第２のＴＡＡが、Ｂｒａｃｈｙｕｒｙである、上記１〜１９のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
２１．核局在化を防ぐために、前記Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ抗原が、１つ以上の変異を含む、上記２０に記載の用途用の併用医薬。
２２．配列番号３との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％であるＢｒａｃｈｙｕｒｙ抗原を前記第２の核酸がコードする、上記２１のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
２３．配列番号３を含むＢｒａｃｈｙｕｒｙ抗原を前記第２の核酸がコードする、上記２１〜２２のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
２４．配列番号４との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％である核酸を前記第２の核酸が含む、上記２１〜２２のいずれかに記載の用途用の併用医薬。
２５．前記第２の核酸が、配列番号４を含む、上記２１〜２４のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
２６．前記抗体が、抗ＣＤ２０（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、トシツモマブ）、抗ＣＤ５２（例えばアレムツズマブであるＣａｍｐａｔｈ）、抗ＥＧＦＲ（例えば、セツキシマブであるＥｒｂｉｔｕｘ、パニツムマブ）、抗ＣＤ２（例えばシプリズマブ）、抗ＣＤ３７（例えばＢＩ８３６８２６）、抗ＣＤ１２３（例えばＪＮＪ−５６０２２４７３）、抗ＣＤ３０（例えばＸｍＡｂ２５１３）、抗ＣＤ３８（例えばダラツムマブであるＤａｒｚａｌｅｘ）、抗ＰＤＬ１（例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ）、抗ＧＤ２（例えば、３Ｆ８、ｃｈ１４．１８、ＫＷ−２８７１、ジヌツキシマブ）、抗ＣＥＡ、抗ＭＵＣ１、抗ＦＬＴ３、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ４０、抗ＳＬＡＭＦ７、抗ＣＣＲ４、抗Ｂ７−Ｈ３、抗ＩＣＡＭ１、抗ＣＳＦ１Ｒ、抗ＣＡ１２５（例えばオレゴボマブ）、抗ＦＲα（例えばＭＯｖ１８−ＩｇＧ１、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、ＭＯＲＡｂ−２０２）、抗メソセリン（例えばＭＯＲＡｂ−００９）及び抗ＨＥＲ２からなる群から選択されている、上記１〜２５のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
２７．前記抗体が、前記ＨＥＲ２抗原に特異的である、上記１〜２６のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
２８．前記抗体が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、Ｈｅｒｚｕｍａ、ＡＢＰ９８０及びアドトラスツズマブエムタンシンから選択されている、上記１〜２７に記載の用途用の併用医薬。
２９．前記ＭＶＡが、ＭＶＡ−ＢＮまたはＭＶＡ−ＢＮの誘導体である、上記１〜２８のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
３０．ａ）をｂ）と同時に、またはｂ）の後に投与する、上記１〜２９のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
３１．ａ）及びｂ）を前記がん患者にプライミング投与してから、ａ）及びｂ）のブースト投与を１回以上、前記がん患者に行う、上記１〜３０のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
３２．前記がん患者が、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺、メラノーマ、胃癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌もしくは大腸癌からなる群から選択したがんを罹患しており、及び／または前記がんと診断されている、上記１〜３１のいずれか１項に記載の用途用の併用医薬。
３３．前記乳癌が、Ｈｅｒ−２を過剰発現する乳癌である、上記３２に記載の用途用の併用医薬。
３４．合成ＨＥＲ２ポリペプチドであって、前記ＨＥＲ２抗原が、ＨＥＲ２抗体に結合するのを防ぐために、前記ＨＥＲ２の１つ以上のアミノ酸が変異している、前記合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
３５．合成ＨＥＲ２ポリペプチドであって、前記ＨＥＲ２抗原の細胞外での二量化、チロシンキナーゼ活性及び／またはリン酸化を防ぐために、前記ＨＥＲ２の１つ以上のアミノ酸が変異している、前記合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
３６．ＨＥＲ２の膜近傍領域における３つのループの少なくとも１つに、１つ以上の変異が施されている、上記３４〜３５のいずれか１項に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
３７．ＨＥＲ２の前記膜近傍領域の前記３つのループが、５７９〜５８３位のアミノ酸（ループ１）、５９２〜５９５位のアミノ酸（ループ２）及び６１５〜６２５位のアミノ酸（ループ３）から選択されている、上記３４〜３６のいずれか１項に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
３８．前記ＨＥＲ２ポリペプチドが、Ｈ２６７、Ｙ２７４、Ｓ３１０、Ｌ３１７、Ｈ３１８、Ｋ３３３、Ｅ５８０、Ｄ５８２、Ｐ５９４、Ｆ５９５、Ｋ６１５及びＱ６２４のアミノ酸のうちの少なくとも１つに、少なくとも１つの変異を含む、上記３４〜３７のいずれか１項に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
３９．前記ＨＥＲ２ポリペプチドが、Ｅ５８０Ａ、Ｆ５９５Ａ、Ｋ６１５Ａ、Ｈ２６７Ａ、Ｆ２７９Ａ、Ｖ３０８Ａ、Ｓ３１０Ａ、Ｈ３１８Ａ、Ｌ３１７Ａ、Ｋ３３３Ａ、Ｐ３３７Ａ、Ｄ２７７Ｒ、Ｅ２８０Ｋ、Ｋ７５３Ｍ及びＹ１０２３Ａからなる群から選択した少なくとも１つの変異を含む、上記３４〜３８のいずれか１項に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
４０．前記ＨＥＲ２ポリペプチドが、１１３９〜１２４８位のアミノ酸に対する変異を少なくとも１つ含む、上記３４〜３９のいずれか１項に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
４１．前記ＨＥＲ２ポリペプチドが、１１３９〜１２４８位のアミノ酸に欠失を少なくとも１つ含む、上記３４〜４０のいずれか１項に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
４２．前記ＨＥＲ２ポリペプチドが、１１３９〜１２４８位のアミノ酸の欠失を含む、上記３４〜４１のいずれか１項に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
４３．配列番号１との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％である合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
４４．配列番号１または配列番号１３を含む合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
４５．配列番号１または配列番号１３との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％であるアミノ酸配列を含むＨＥＲ２ポリペプチドをコードする合成核酸配列。
４６．配列番号１または配列番号１３を含むＨＥＲ２ポリペプチドをコードする合成核酸配列。
４７．配列番号２または配列番号１４との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％である合成核酸配列。
４８．配列番号２または配列番号１３を含む合成核酸配列。
４９．合成Ｂｒａｃｈｙｕｒｙポリペプチドであって、核局在化を防ぐために、１つ以上のアミノ酸が変異している前記合成Ｂｒａｃｈｙｕｒｙポリペプチド。
５０．前記Ｂｒａｃｈｙｕｒｙが、その核局在化シグナル（ＮＬＳ）ドメインに対する変異を１つ以上含む、上記４９に記載の合成Ｂｒａｃｈｙｕｒｙポリペプチド。
５１．前記Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ抗原のＮＬＳドメインが欠失している、上記４９〜５０のいずれか１項に記載の合成Ｂｒａｃｈｙｕｒｙポリペプチド。
５２．前記Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ抗原のＮＬＳドメインが欠失している、上記４９〜５１に記載の合成Ｂｒａｃｈｙｕｒｙポリペプチド。
５３．配列番号３との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％であるアミノ酸配列を含む改変Ｂｒａｃｈｙｕｒｙポリペプチドをコードする合成核酸配列。
５４．配列番号３を含む改変Ｂｒａｃｈｙｕｒｙポリペプチドをコードする合成核酸配列。
５５．配列番号４との同一性が少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％である合成核酸配列。
５６．配列番号４を含む合成核酸配列。
５７．上記３４〜５６のいずれか１項に記載の合成核酸を含む組み換えポックスウイルス。
５８．前記ポックスウイルスが、オルトポックスウイルス及びアビポックスウイルスから選択されている、上記５７に記載の組み換えポックスウイルス。
５９．前記オルトポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、改変ワクシニアアンカラウイルス（ＭＶＡ）、ＭＶＡ−ＢＮ及びＭＶＡ−ＢＮの誘導体から選択されている、上記５８に記載の組み換えポックスウイルス。
６０．前記アビポックスウイルスが、ニワトリポックスウイルスである、上記５９に記載の組み換えポックスウイルス。
参照文献
下に列挙されているものに加えて、本開示の一部として含まれる参照文献は、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん患者において腫瘍サイズを縮小させ、及び／または生存率を向上させるのに用いる併用医薬であって、
（ａ）前記患者への静脈内投与における使用のための組み換え改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）であって、
（ｉ）第１の異種の腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする第１の核酸、および
（ｉｉ）ＣＤ４０Ｌをコードする第２の核酸
を含む前記ＭＶＡと、
（ｂ）Ｆｃドメインを含むとともに、腫瘍細胞の細胞膜上に発現する抗原に特異的である抗体と、
を含み、
（ａ）及び（ｂ）を前記がん患者に投与すると、単独で（ａ）を非静脈内投与するかまたは（ｂ）を投与する場合と比べて、前記がん患者の腫瘍サイズが縮小し、及び／または生存率が上昇する前記併用医薬。
【請求項２】
前記組み換えＭＶＡが、第３の異種ＴＡＡをコードする第２の核酸をさらに含む、請求項１に記載の併用医薬。
【請求項３】
前記第１及び／または第２のＴＡＡが、５−α−レダクターゼ、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＭ−１、ＡＰＣ、Ａｐｒｉｌ、Ｂメラノーマ抗原遺伝子（「ＢＡＧＥ」）、β−カテニン、Ｂｃｌ１２、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ、ＣＡ−１２５、カスパーゼ−８（「ＣＡＳＰ−８」、「ＦＬＩＣＥ」としても知られている）、カテプシン、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１／補体受容体２（「ＣＲ２」）、ＣＤ２２／ＢＬ−ＣＡＭ、ＣＤ２３／ＦｃεＲＩＩ、ＣＤ３３、ＣＤ３５／補体受容体１（「ＣＲ１」）、ＣＤ４４／ＰＧＰ−１、ＣＤ４５／白血球共通抗原（「ＬＣＡ」）、ＣＤ４６／メンブレンコファクタープロテイン（「ＭＣＰ」）、ＣＤ５２／ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＣＤ５５／崩壊促進因子（「ＤＡＦ」）、ＣＤ５９／プロテクチン、ＣＤＣ２７、ＣＤＫ４、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ｃ−ｍｙｃ、シクロオキシゲナーゼ−２（「ｃｏｘ−２」）、大腸癌欠失遺伝子（「ＤＣＣ」）、ＤｃＲ３、Ｅ６／Ｅ７、ＣＧＦＲ、ＥＭＢＰ、Ｄｎａ７８、ファルネシルトランスフェラーゼ、線維芽細胞増殖因子−８ａ（「ＦＧＦ８ａ」）、線維芽細胞増殖因子−８ｂ（「ＦＧＦ８ｂ」）、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ、葉酸受容体、Ｇ２５０、Ｇメラノーマ抗原遺伝子ファミリー（「ＧＡＧＥファミリー」）、ガストリン１７、ガストリン放出ホルモン、ガングリオシド２（「ＧＤ２」）／ガングリオシド３（「ＧＤ３」）／ガングリオシド−モノシアル酸−２（「ＧＭ２」）、ゴナドトロピン放出ホルモン（「ＧｎＲＨ」）、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ：Ｒ１Ｍａｎ（α１−６）Ｒ２［ＧｌｃＮＡｃ−Ｍａｎ（α１−６）］β１，６−Ｎ−−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（「ＧｎＴ  Ｖ」）、ＧＰ１、ｇｐ１００／Ｐｍｅ１１７、ｇｐ−１００−ｉｎ４、ｇｐ１５、ｇｐ７５／チロシン関連タンパク質−１（「ｇｐ７５／ＴＲＰ−１」）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（「ｈＣＧ」）、ヘパラナーゼ、ＨＥＲ２、ヒト乳癌ウイルス（「ＨＭＴＶ」）、７０キロダルトンの熱ショックタンパク質（「ＨＳＰ７０」）、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（「ｈＴＥＲＴ」）、インスリン様増殖因子受容体−１（「ＩＧＦＲ−１」）、インターロイキン−１３受容体（「ＩＬ−１３Ｒ」）、誘導型一酸化窒素合成酵素（「ｉＮＯＳ」）、Ｋｉ６７、ＫＩＡＡ０２０５、Ｋ−ｒａｓ、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、ＫＳＡ、ＬＫＬＲ−ＦＵＴ、メラノーマ抗原コード遺伝子１（「ＭＡＧＥ−１」）、メラノーマ抗原コード遺伝子２（「ＭＡＧＥ−２」）、メラノーマ抗原コード遺伝子３（「ＭＡＧＥ−３」）、メラノーマ抗原コード遺伝子４（「ＭＡＧＥ−４」）、マンマグロビン、ＭＡＰ１７、Ｍｅｌａｎ−Ａ／Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原−１（「ＭＡＲＴ−１」）、メソセリン、ＭＩＣ  Ａ／Ｂ、ＭＴ−ＭＭＰ、ムチン、精巣特異的抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１、オステオネクチン、ｐ１５、Ｐ１７０／ＭＤＲ１、ｐ５３、ｐ９７／メラノトランスフェリン、ＰＡＩ−１、血小板由来増殖因子（「ＰＤＧＦ」）、μＰＡ、ＰＲＡＭＥ、プロバシン、プロゲニポイエチン、前立腺特異的抗原（「ＰＳＡ」）、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）、ＲＡＧＥ−１、Ｒｂ、ＲＣＡＳ１、ＳＡＲＴ−１、ＳＳＸファミリー���ＳＴＡＴ３、ＳＴｎ、ＴＡＧ−７２、トランスフォーミング増殖因子−α（「ＴＧＦ−α」）、トランスフォーミング増殖因子−β（「ＴＧＦ−β」）、チモシン−β−１５、腫瘍壊死因子−α（「ＴＮＦ−α」）、ＴＰ１、ＴＲＰ−２、チロシナーゼ、血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）、ＺＡＧ、ｐ１６ＩＮＫ４及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（「ＧＳＴ」）からなる群から選択されている、請求項１〜２のいずれか１項に記載の併用医薬。
【請求項４】
前記抗体が、前記第１及び／または第２のＴＡＡに結合するのを防ぐために、前記第１及び／または第２のＴＡＡが、１つ以上の変異を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の併用医薬。
【請求項５】
前記第１のＴＡＡが、ＨＥＲ２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の併用医薬。
【請求項６】
（ａ）ＨＥＲ２抗体が、前記ＨＥＲ２抗原に結合するのを防ぐために、（ｂ）前記ＨＥＲ２抗原の細胞外での二量化を防ぐために、（ｃ）前記ＨＥＲ２抗原のチロシンキナーゼ活性を防ぐために、及び／または（ｄ）前記ＨＥＲ２抗原のリン酸化を防ぐために、前記ＨＥＲ２抗原が、少なくとも１つの変異を含む、請求項５に記載の併用医薬。
【請求項７】
前記ＨＥＲ２抗原が、トラスツズマブ結合ドメイン中に、Ｅ５８０、Ｄ５８２、Ｐ５９４、Ｆ５９５、Ｋ６１５およびＱ６２４からなる群から選択した少なくとも１つの変異を含む、請求項６に記載の併用医薬。
【請求項８】
前記ＨＥＲ２抗原が、ペルツズマブ結合ドメイン中に、Ｈ２６７、Ｙ２７４、Ｆ２７９、Ｖ３０８、Ｓ３１０、Ｌ３１７、Ｈ３１８、Ｋ３３３およびＰ３３７からなる群から選択した少なくとも１つの変異を含む、請求項６に記載の併用医薬。
【請求項９】
前記ＨＥＲ２抗原が、以下：
（ａ）Ｄ２７７ＲまたはＥ２８０Ｋである、ＨＥＲ２の細胞外二量体化を防ぐ変異；
（ｂ）Ｋ７５３Ｍである、ＨＥＲ２のチロシンキナーゼ活性を防ぐ変異；および
（ｃ）Ｙ１０２３Ａであるかまたは１１３９〜１２４８位の残基の欠失である、ＨＥＲ２抗原のリン酸化を妨げる変異、
からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項５または６に記載の併用医薬。
【請求項１０】
配列番号１または配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するＨＥＲ２抗原を前記第１の核酸がコードする、請求項１に記載の併用医薬。
【請求項１１】
前記第１の核酸がＨＥＲ２抗原をコードし、前記抗体が抗ＨＥＲ２抗体である、請求項１に記載の併用医薬。
【請求項１２】
前記第１の核酸が、配列番号２または配列番号１４に示される配列を含むＨＥＲ２抗原をコードする、請求項１〜２のいずれかに記載の併用医薬。
【請求項１３】
前記第２のＴＡＡが、Ｂｒａｃｈｙｕｒｙである、請求項１〜１２のいずれかに記載の併用医薬。
【請求項１４】
前記Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ抗原が、核局在化ドメインに対する１つ以上の変異を含む、請求項１３に記載の併用医薬。
【請求項１５】
配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＢｒａｃｈｙｕｒｙ抗原を前記第２の核酸がコードする、請求項１４に記載の併用医薬。
【請求項１６】
前記抗体が、抗ＣＤ２０（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、トシツモマブ）、抗ＣＤ５２（例えばアレムツズマブであるＣａｍｐａｔｈ）、抗ＥＧＦＲ（例えば、セツキシマブであるＥｒｂｉｔｕｘ、パニツムマブ）、抗ＣＤ２（例えばシプリズマブ）、抗ＣＤ３７（例えばＢＩ８３６８２６）、抗ＣＤ１２３（例えばＪＮＪ−５６０２２４７３）、抗ＣＤ３０（例えばＸｍＡｂ２５１３）、抗ＣＤ３８（例えばダラツムマブであるＤａｒｚａｌｅｘ）、抗ＰＤＬ１（例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ）、抗ＧＤ２（例えば、３Ｆ８、ｃｈ１４．１８、ＫＷ−２８７１、ジヌツキシマブ）、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＣＥＡ、抗ＭＵＣ１、抗ＦＬＴ３、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ４０、抗ＳＬＡＭＦ７、抗ＣＣＲ４、抗Ｂ７−Ｈ３、抗ＩＣＡＭ１、抗ＣＳＦ１Ｒ、抗ＣＡ１２５（例えばオレゴボマブ）、抗ＦＲα（例えばＭＯｖ１８−ＩｇＧ１、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、ＭＯＲＡｂ−２０２）、抗メソセリン（例えばＭＯＲＡｂ−００９）、抗Ｔｒｐ１及び抗ＨＥＲ２からなる群から選択されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の併用医薬。
【請求項１７】
前記抗体が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、Ｈｅｒｚｕｍａ、ＡＢＰ９８０及びアドトラスツズマブエムタンシンから選択されている、請求項１１に記載の併用医薬。
【請求項１８】
前記ＭＶＡが、ＭＶＡ−ＢＮである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の併用医薬。
【請求項１９】
（ａ）を（ｂ）と同時に、または（ｂ）の後に投与する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の併用医薬。
【請求項２０】
（ａ）及び（ｂ）を前記がん患者にプライミング投与してから、（ａ）及び（ｂ）のブースト投与を１回以上、前記がん患者に行う、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の併用医薬。
【請求項２１】
前記がん患者が、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺、メラノーマ、胃癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌もしくは大腸癌からなる群から選択したがんを罹患しており、及び／または前記がんと診断されている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の併用医薬。
【請求項２２】
前記がん患者が、ＨＥＲ２陽性である乳癌を罹患しており、及び／またはＨＥＲ２陽性である乳癌と診断されている、請求項２１に記載の併用医薬。
【請求項２３】
合成ＨＥＲ２ポリペプチドであって、ＨＥＲ２抗体結合領域においてＨＥＲ２の１つ以上のアミノ酸が変異している、前記合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
【請求項２４】
合成ＨＥＲ２ポリペプチドであって、前記ＨＥＲ２抗原の細胞外での二量化、チロシンキナーゼ活性及び／またはリン酸化を防ぐために、ＨＥＲ２の１つ以上のアミノ酸が変異している、前記合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
【請求項２５】
５７９〜５８３位のアミノ酸（ループ１）、５９２〜５９５位のアミノ酸（ループ２）及び６１５〜６２５位のアミノ酸（ループ３）から選択される、ＨＥＲ２の膜近傍領域における３つのループの少なくとも１つに、１つ以上の変異が施されている、請求項２３に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
【請求項２６】
トラスツズマブ結合ドメイン中に、Ｅ５８０、Ｄ５８２、Ｐ５９４、Ｆ５９５、Ｋ６１５及びＱ６２４からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項２３または２５に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
【請求項２７】
ペルツズマブ結合ドメイン中に、Ｈ２６７、Ｙ２７４、Ｆ２７９、Ｖ３０８、Ｓ３１０、Ｌ３１７、Ｈ３１８、Ｋ３３３およびＰ３３７からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項２３に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
【請求項２８】
以下：
（ａ）ＨＥＲ２の細胞外二量体化を防ぐ、Ｄ２７７、Ｅ２８０、Ｌ３１７またはＨ３１８の変異；
（ｂ）ＨＥＲ２チロシンキナーゼ活性を妨げる、Ｋ７５３Ｍの変異；および
（ｃ）ＨＥＲ２抗原のリン酸化を妨げ、Ｙ１０２３Ａであり、１１３９〜１２４８位の間のアミノ酸の１つ以上の欠失であり、または１１３９〜１２４８位のアミノ酸の欠失である変異、
からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項２４に記載の合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
【請求項２９】
配列番号１または配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む合成ＨＥＲ２ポリペプチド。
【請求項３０】
合成Ｂｒａｃｈｙｕｒｙポリペプチドであって、核局在化シグナル（ＮＬＳ）ドメインに対する１つ以上の変異を含むか、またはＮＬＳドメインが欠失している、前記合成Ｂｒａｃｈｙｕｒｙポリペプチド。
【請求項３１】
配列番号３に示される配列を含む改変Ｂｒａｃｈｙｕｒｙポリペプチドをコードする合成核酸配列。
【請求項３２】
請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の合成核酸を含む組み換えポックスウイルス。