【手続補正書】
【提出日】令和3年9月2日(2021.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知障害を有するかまたは発症するリスクがある対象における（アルツハイマー病を含むがこれに限定されない）認知障害の診断を補助するための方法であって、
（ａ）対象から単離された生物学的試料において、ｎｃＲＮＡ（ｍｉＲＮＡおよび／またはｌｎｃＲＮＡ）シグネチャーにおける発現のレベルを検出すること；
（ｂ）試料中の発現のレベルを参照中の発現のレベルと比較する
ことを含み、
ここで、参照中のレベルと比較した試料中の発現のレベルの増加または減少が、認知障害を有するか、または認知障害を発症するリスクがある対象を同定し、
ｎｃＲＮＡシグネチャーが、
（ｉ）  １１のｍＲＮＡ：ｍｉＲ．９９ａ．５ｐ、ｍｉＲ．１２２９．３ｐ、ｍｉＲ．１００．５ｐ、ｍｉＲ．３７８ｄ、ｍｉＲ．１９３ｂ．３ｐ、ｍｉＲ．１３０６．５ｐ、ｍｉＲ．１９５．５ｐ、ｍｉＲ．５３２．３ｐ、ｍｉＲ．１２５ｂ．５ｐ、ｍｉＲ．３４ａ．５ｐ、およびｍｉＲ．６８８０．５ｐ；
（ｉｉ）  ｍｉＲ．９９ａ．５ｐ；
（ｉｉｉ）  ７つのｍｉＲＮＡ：ｍｉＲ．９９ａ．５ｐ、ｍｉＲ．３７８ｄ、ｍｉＲ．１００．５ｐ、ｍｉＲ．１９３ｂ．３ｐ、ｍｉＲ．３４ａ．５ｐ、ｍｉＲ．１３０６．５ｐ、およびｍｉＲ．１２２９．３ｐ；
（ｉｖ）  ３つのｍｉＲＮＡ：ｍｉＲ１２２０．３ｐ、ｍｉＲ３７８ｄおよびｍｉＲ９９ａ．５ｐ；
（ｖ）  １５のｍｉＲＮＡ：ｍｉＲ．２３ａ．５ｐ、ｍｉＲ．６８８０．５ｐ、ｍｉＲ．７１１１．５ｐ、ｍｉＲ．６８１２．５ｐ、ｍｉＲ．６７３８．５ｐ、ｍｉＲ．５１９６．５ｐ、ｍｉＲ．６８９４．５ｐ、ｍｉＲ．８０８５、ｍｉＲ．４４６３、ｍｉＲ．２３９２、ｍｉＲ．１４４．３ｐ、ｍｉＲ．１９２．５ｐ、ｍｉＲ．１９３ｂ．３ｐ、ｍｉＲ．１９４．５ｐ、およびｍｉＲ．１２２．５ｐ；
（ｖｉ）  １３のｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＤＬＧ５−１：１、ｌｎｃ−ＥＢＬＮ１−１：４、ｌｎｃ−ＦＡＴ１−７：２、ｌｎｃ−ＰＲＲ５−５：１、ｌｎｃ−ＲＢＫＳ−６：１、ｌｎｃ−ＦＯＸＤ４Ｌ５−３５：１、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＦＡＭ１３３Ｂ−２：１、ｌｎｃ−ＺＮＦ７２６−１：３、ｌｎｃ−ＡＰ３Ｍ１−１：１、ｌｎｃ−ＤＵＳＰ１０−６：１、ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、およびＬＩＮＣ０１２０６：２０；
（ｖｉｉ）  ７つのｌｎｃＲＮＡ：ＬＩＮＣ０２３４５：１１、ｌｎｃ−ＥＢＬＮ１−１：４、ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＦＡＴ１−７：２、ｌｎｃ−ＤＫＫ１−５：３、およびｌｎｃ−ＴＡＣＳＴＤ２−２：４；
（ｖｉｉｉ）  １２のｌｎｃ  ＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ＡＲＲＤＣ３−ＡＳ１：７、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：５、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：４、ｌｎｃ−ＱＲＦＰ−５：１、ｌｎｃ−ＣＲＹＢＢ１−１：１、ｌｎｃ−ＭＧＳＴ３−１：３、ｌｎｃ−ＦＡＭ４９Ｂ−８：１、ＨＡＮＤ２−ＡＳ１：７０、ｌｎｃ−ＴＭＥＭ１８５Ｂ−１２：７、ｌｎｃ−ＣＮＤＰ１−７：１、およびｌｎｃ−Ｃ２１ｏｒｆ５８−１：２；
（ｉｘ）  ３つのｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＭＡＲＣＨ４−２：７、およびｌｎｃ−ＬＲＲＣ１−５：２；
（ｘ）  ７つのｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＴＭＥＭ１８５Ｂ−１２：７、ｌｎｃ−ＮＡＸＤ−６：５、ｌｎｃ−ＨＥＣＡ−６：１、ｌｎｃ−ＣＯＭＭＤ６−１０：１、およびＭＩＲ２９Ｂ２ＣＨＧ：４６；
（ｘｉ）  １８のｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ＬＩＮＣ０２３４５：１１、ｌｎｃ−ＺＮＦ２７３−４：４、ｌｎｃ−ＴＡＣＣ２−８：６、ＬＩＮＣ０１２０６：２０、ｌｎｃ−Ｃ５ｏｒｆ６７−３：１、ＨＡＮＤ２−ＡＳ１：５８、ｌｎｃ−ＰＲＤＭ９−２０：１、ｌｎｃ−ＣＬＫ１−１：７、ｌｎｃ−ＤＮＡＬＩ１−５：４、ＲＯＲＢ−ＡＳ１：６、ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：３、ｌｎｃ−ＢＭＳ１−２：１、ｌｎｃ−ＡＤＲＢ１−４：１、ｌｎｃ−ＸＸＹＬＴ１−５：１、ＭＩＲ９９ＡＨＧ：１０４、ＬＩＮＣ０１７４８：１７、およびｌｎｃ−ＡＫＲ１Ｅ２−１５：１；
（ｘｉｉ）  表１に列記される２８のｍｉＲＮＡ；
（ｘｉｉｉ）  表２に列記される７４のｍｉＲＮＡ；
（ｘｉｖ）  表３に列記される３３のｌｎｃＲＮＡ；
（ｘｖ）  表４に列記される６０のｌｎｃＲＮＡ；
（ｘｖｉ）  表５に列記される３２のｌｎｃＲＮＡ；
（ｘｖｉｉ）  表６−１および表６−２に列記される８４のｌｎｃＲＮＡ；および
（ｘｖｉｉｉ）  表７に列記される９４のｌｎｃＲＮＡ
からなる群から選択されるｎｃＲＮＡを含む、方法。
【表１】
2020536503.tif 000001
【表２】
2020536503.tif 000002
【表３】
2020536503.tif 000003
【表４】
2020536503.tif 000004
【表５】
2020536503.tif 000005
【表６−１】
2020536503.tif 000006
【表６−２】
2020536503.tif 000007
【表７】
2020536503.tif 000008
【請求項２】
工程（ａ）においてｎｃＲＮＡの発現レベルが、（神経認知試験、神経イメージング方法および／またはＣＳＦバイオマーカーなどの）認知障害の検出のために好適な別のバイオマーカーと組み合わせて検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）および（ｂ）、ならびに
（ｃ）同定された前記認知障害に従って治療処置を設計すること
を含む、認知機能の喪失もしくは障害または認知症を患う対象において認知障害の発症または進行をモニターするための、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
生物学的試料が、血液、血漿、血清、唾液、涙液、尿または脳脊髄液から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
認知障害または任意の認知症型が診断される（健常対照に対する差異）か、または特定の種類の認知症が、（アルツハイマー（ＡＤ）、ＡＤ型の軽度認知障害（ＭＣＩ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）およびＦＴＤ型のＭＣＩ、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）およびＤＬＢ型のＭＣＩ、パーキンソン病型認知症（ＰＤＤ）およびＰＤＤ型のＭＣＩ、血管性認知症、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、および大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）を含むがこれらに限定されない）他の種類の認知症に対して診断される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
（ＡＤを含むがこれに限定されない）認知障害を診断および／またはモニターするためのキットであって、ｎｃＲＮＡ発現プロファイルの決定のための少なくとも１つの試薬を含み、
ｎｃＲＮＡ発現プロファイルが、
（ｉ）  １１のｍＲＮＡ：ｍｉＲ．９９ａ．５ｐ、ｍｉＲ．１２２９．３ｐ、ｍｉＲ．１００．５ｐ、ｍｉＲ．３７８ｄ、ｍｉＲ．１９３ｂ．３ｐ、ｍｉＲ．１３０６．５ｐ、ｍｉＲ．１９５．５ｐ、ｍｉＲ．５３２．３ｐ、ｍｉＲ．１２５ｂ．５ｐ、ｍｉＲ．３４ａ．５ｐ、およびｍｉＲ．６８８０．５ｐ；
（ｉｉ）  ｍｉＲ．９９ａ．５ｐ；
（ｉｉｉ）  ７つのｍｉＲＮＡ：ｍｉＲ．９９ａ．５ｐ、ｍｉＲ．３７８ｄ、ｍｉＲ．１００．５ｐ、ｍｉＲ．１９３ｂ．３ｐ、ｍｉＲ．３４ａ．５ｐ、ｍｉＲ．１３０６．５ｐ、およびｍｉＲ．１２２９．３ｐ；
（ｉｖ）  ３つのｍｉＲＮＡ：ｍｉＲ１２２０．３ｐ、ｍｉＲ３７８ｄおよびｍｉＲ９９ａ．５ｐ；
（ｖ）  １５のｍｉＲＮＡ：ｍｉＲ．２３ａ．５ｐ、ｍｉＲ．６８８０．５ｐ、ｍｉＲ．７１１１．５ｐ、ｍｉＲ．６８１２．５ｐ、ｍｉＲ．６７３８．５ｐ、ｍｉＲ．５１９６．５ｐ、ｍｉＲ．６８９４．５ｐ、ｍｉＲ．８０８５、ｍｉＲ．４４６３、ｍｉＲ．２３９２、ｍｉＲ．１４４．３ｐ、ｍｉＲ．１９２．５ｐ、ｍｉＲ．１９３ｂ．３ｐ、ｍｉＲ．１９４．５ｐ、およびｍｉＲ．１２２．５ｐ；
（ｖｉ）  １３のｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＤＬＧ５−１：１、ｌｎｃ−ＥＢＬＮ１−１：４、ｌｎｃ−ＦＡＴ１−７：２、ｌｎｃ−ＰＲＲ５−５：１、ｌｎｃ−ＲＢＫＳ−６：１、ｌｎｃ−ＦＯＸＤ４Ｌ５−３５：１、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＦＡＭ１３３Ｂ−２：１、ｌｎｃ−ＺＮＦ７２６−１：３、ｌｎｃ−ＡＰ３Ｍ１−１：１、ｌｎｃ−ＤＵＳＰ１０−６：１、ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、およびＬＩＮＣ０１２０６：２０；
（ｖｉｉ）  ７つのｌｎｃＲＮＡ：ＬＩＮＣ０２３４５：１１、ｌｎｃ−ＥＢＬＮ１−１：４、ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＦＡＴ１−７：２、ｌｎｃ−ＤＫＫ１−５：３、およびｌｎｃ−ＴＡＣＳＴＤ２−２：４；
（ｖｉｉｉ）  １２のｌｎｃ  ＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ＡＲＲＤＣ３−ＡＳ１：７、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：５、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：４、ｌｎｃ−ＱＲＦＰ−５：１、ｌｎｃ−ＣＲＹＢＢ１−１：１、ｌｎｃ−ＭＧＳＴ３−１：３、ｌｎｃ−ＦＡＭ４９Ｂ−８：１、ＨＡＮＤ２−ＡＳ１：７０、ｌｎｃ−ＴＭＥＭ１８５Ｂ−１２：７、ｌｎｃ−ＣＮＤＰ１−７：１、およびｌｎｃ−Ｃ２１ｏｒｆ５８−１：２；
（ｉｘ）  ３つのｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＭＡＲＣＨ４−２：７、およびｌｎｃ−ＬＲＲＣ１−５：２；
（ｘ）  ７つのｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＴＭＥＭ１８５Ｂ−１２：７、ｌｎｃ−ＮＡＸＤ−６：５、ｌｎｃ−ＨＥＣＡ−６：１、ｌｎｃ−ＣＯＭＭＤ６−１０：１、およびＭＩＲ２９Ｂ２ＣＨＧ：４６；
（ｘｉ）  １８のｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ＬＩＮＣ０２３４５：１１、ｌｎｃ−ＺＮＦ２７３−４：４、ｌｎｃ−ＴＡＣＣ２−８：６、ＬＩＮＣ０１２０６：２０、ｌｎｃ−Ｃ５ｏｒｆ６７−３：１、ＨＡＮＤ２−ＡＳ１：５８、ｌｎｃ−ＰＲＤＭ９−２０：１、ｌｎｃ−ＣＬＫ１−１：７、ｌｎｃ−ＤＮＡＬＩ１−５：４、ＲＯＲＢ−ＡＳ１：６、ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：３、ｌｎｃ−ＢＭＳ１−２：１、ｌｎｃ−ＡＤＲＢ１−４：１、ｌｎｃ−ＸＸＹＬＴ１−５：１、ＭＩＲ９９ＡＨＧ：１０４、ＬＩＮＣ０１７４８：１７、およびｌｎｃ−ＡＫＲ１Ｅ２−１５：１；
（ｘｉｉ）  表８に列記される２８のｍｉＲＮＡ；
（ｘｉｉｉ）  表９に列記される７４のｍｉＲＮＡ；
（ｘｉｖ）  表１０に列記される３３のｌｎｃＲＮＡ；
（ｘｖ）  表１１に列記される６０のｌｎｃＲＮＡ；
（ｘｖｉ）  表１２に列記される３２のｌｎｃＲＮＡ；
（ｘｖｉｉ）  表１３−１および表１３−２に列記される８４のｌｎｃＲＮＡ；および
（ｘｖｉｉｉ）  表１４に列記される９４のｌｎｃＲＮＡ
からなる群から選択されるｎｃＲＮＡを含む、キット。
【表８】
2020536503.tif 000009
【表９】
2020536503.tif 000010
【表１０】
2020536503.tif 000011
【表１１】
2020536503.tif 000012
【表１２】
2020536503.tif 000013
【表１３−１】
2020536503.tif 000014
【表１３−２】
2020536503.tif 000015
【表１４】
2020536503.tif 000016
【請求項７】
少なくとも１つの試薬が、目的のｎｃＲＮＡに相補的な特定のオリゴヌクレオチドを含む、請求項６に記載のキット。
【請求項８】
少なくとも１つのｎｃＲＮＡ（ｍｉＲＮＡおよび／またはｌｎｃＲＮＡ）に特異的な核酸を含み、
少なくとも１つのｎｃＲＮＡが、
（ｉ）  １１のｍＲＮＡ：ｍｉＲ．９９ａ．５ｐ、ｍｉＲ．１２２９．３ｐ、ｍｉＲ．１００．５ｐ、ｍｉＲ．３７８ｄ、ｍｉＲ．１９３ｂ．３ｐ、ｍｉＲ．１３０６．５ｐ、ｍｉＲ．１９５．５ｐ、ｍｉＲ．５３２．３ｐ、ｍｉＲ．１２５ｂ．５ｐ、ｍｉＲ．３４ａ．５ｐ、およびｍｉＲ．６８８０．５ｐ；
（ｉｉ）  ｍｉＲ．９９ａ．５ｐ；
（ｉｉｉ）  ７つのｍｉＲＮＡ：ｍｉＲ．９９ａ．５ｐ、ｍｉＲ．３７８ｄ、ｍｉＲ．１００．５ｐ、ｍｉＲ．１９３ｂ．３ｐ、ｍｉＲ．３４ａ．５ｐ、ｍｉＲ．１３０６．５ｐ、およびｍｉＲ．１２２９．３ｐ；
（ｉｖ）  ３つのｍｉＲＮＡ：ｍｉＲ１２２０．３ｐ、ｍｉＲ３７８ｄおよびｍｉＲ９９ａ．５ｐ；
（ｖ）  １５のｍｉＲＮＡ：ｍｉＲ．２３ａ．５ｐ、ｍｉＲ．６８８０．５ｐ、ｍｉＲ．７１１１．５ｐ、ｍｉＲ．６８１２．５ｐ、ｍｉＲ．６７３８．５ｐ、ｍｉＲ．５１９６．５ｐ、ｍｉＲ．６８９４．５ｐ、ｍｉＲ．８０８５、ｍｉＲ．４４６３、ｍｉＲ．２３９２、ｍｉＲ．１４４．３ｐ、ｍｉＲ．１９２．５ｐ、ｍｉＲ．１９３ｂ．３ｐ、ｍｉＲ．１９４．５ｐ、およびｍｉＲ．１２２．５ｐ；
（ｖｉ）  １３のｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＤＬＧ５−１：１、ｌｎｃ−ＥＢＬＮ１−１：４、ｌｎｃ−ＦＡＴ１−７：２、ｌｎｃ−ＰＲＲ５−５：１、ｌｎｃ−ＲＢＫＳ−６：１、ｌｎｃ−ＦＯＸＤ４Ｌ５−３５：１、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＦＡＭ１３３Ｂ−２：１、ｌｎｃ−ＺＮＦ７２６−１：３、ｌｎｃ−ＡＰ３Ｍ１−１：１、ｌｎｃ−ＤＵＳＰ１０−６：１、ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、およびＬＩＮＣ０１２０６：２０；
（ｖｉｉ）  ７つのｌｎｃＲＮＡ：ＬＩＮＣ０２３４５：１１、ｌｎｃ−ＥＢＬＮ１−１：４、ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＦＡＴ１−７：２、ｌｎｃ−ＤＫＫ１−５：３、およびｌｎｃ−ＴＡＣＳＴＤ２−２：４；
（ｖｉｉｉ）  １２のｌｎｃ  ＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ＡＲＲＤＣ３−ＡＳ１：７、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：５、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：４、ｌｎｃ−ＱＲＦＰ−５：１、ｌｎｃ−ＣＲＹＢＢ１−１：１、ｌｎｃ−ＭＧＳＴ３−１：３、ｌｎｃ−ＦＡＭ４９Ｂ−８：１、ＨＡＮＤ２−ＡＳ１：７０、ｌｎｃ−ＴＭＥＭ１８５Ｂ−１２：７、ｌｎｃ−ＣＮＤＰ１−７：１、およびｌｎｃ−Ｃ２１ｏｒｆ５８−１：２；
（ｉｘ）  ３つのｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＭＡＲＣＨ４−２：７、およびｌｎｃ−ＬＲＲＣ１−５：２；
（ｘ）  ７つのｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ｌｎｃ−ＴＥＮＭ３−３：３、ｌｎｃ−ＴＭＥＭ１８５Ｂ−１２：７、ｌｎｃ−ＮＡＸＤ−６：５、ｌｎｃ−ＨＥＣＡ−６：１、ｌｎｃ−ＣＯＭＭＤ６−１０：１、およびＭＩＲ２９Ｂ２ＣＨＧ：４６；
（ｘｉ）  １８のｌｎｃＲＮＡ：ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：２、ＬＩＮＣ０２３４５：１１、ｌｎｃ−ＺＮＦ２７３−４：４、ｌｎｃ−ＴＡＣＣ２−８：６、ＬＩＮＣ０１２０６：２０、ｌｎｃ−Ｃ５ｏｒｆ６７−３：１、ＨＡＮＤ２−ＡＳ１：５８、ｌｎｃ−ＰＲＤＭ９−２０：１、ｌｎｃ−ＣＬＫ１−１：７、ｌｎｃ−ＤＮＡＬＩ１−５：４、ＲＯＲＢ−ＡＳ１：６、ｌｎｃ−ＴＰＰＰ−１：３、ｌｎｃ−ＢＭＳ１−２：１、ｌｎｃ−ＡＤＲＢ１−４：１、ｌｎｃ−ＸＸＹＬＴ１−５：１、ＭＩＲ９９ＡＨＧ：１０４、ＬＩＮＣ０１７４８：１７、およびｌｎｃ−ＡＫＲ１Ｅ２−１５：１；
（ｘｉｉ）  表１５に列記される２８のｍｉＲＮＡ；
（ｘｉｉｉ）  表１６に列記される７４のｍｉＲＮＡ；
（ｘｉｖ）  表１７に列記される３３のｌｎｃＲＮＡ；
（ｘｖ）  表１８に列記される６０のｌｎｃＲＮＡ；
（ｘｖｉ）  表１９に列記される３２のｌｎｃＲＮＡ；
（ｘｖｉｉ）  表２０−１および表２０−２に列記される８４のｌｎｃＲＮＡ；および
（ｘｖｉｉｉ）  表２１に列記される９４のｌｎｃＲＮＡ
からなる群から選択されるｎｃＲＮＡを含む、次世代シークエンシング用の標的化シークエンシングパネル。
【表１５】
2020536503.tif 000017
【表１６】
2020536503.tif 000018
【表１７】
2020536503.tif 000019
【表１８】
2020536503.tif 000020
【表１９】
2020536503.tif 000021
【表２０−１】
2020536503.tif 000022
【表２０−２】
2020536503.tif 000023
【表２１】
2020536503.tif 000024