【手続補正書】
【提出日】令和3年5月12日(2021.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与される、切除不能な肝細胞癌治療剤であって、
前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈し、
（ａ）第１のグレード３の非血液毒性の発生後、第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与され、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の非血液毒性の発生を呈し、
（ｂ）第２のグレード３の非血液毒性の発生後、第２のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与され、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の非血液毒性の発生を呈し、及び
（ｃ）第３のグレード３の非血液毒性の発生後、第３のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止められ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与されること
をさらに含む、切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項２】
切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与される、切除不能な肝細胞癌治療剤であって、
前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈し、
（ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与され、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈し、
（ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与され、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈し、及び
（ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与されること
をさらに含む、切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項３】
切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与される、切除不能な肝細胞癌治療剤であって、
前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、
（ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与され、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、
（ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与され、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくは、グレード３の非血液毒性又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、及び
（ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与されること
をさらに含む、切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項４】
前記ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生を呈し、生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生後に、前記用法・用量の投与が止められることをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項５】
切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与される、切除不能な肝細胞癌治療剤であって、
前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、
（ａ）第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与され、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、
（ｂ）第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与され、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、
（ｃ）第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与され、前記ヒト対象が、第４の用法・用量による治療の間に、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、及び
（ｄ）第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第４の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第５の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与されること
をさらに含む、切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項６】
第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の各々の医療的管理が、グレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発症時に、投与されている用法・用量の投与が止められる前に開始される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項７】
第１、第２、第３及び第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の各々の医療的管理が、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発症時に、投与されている用法・用量の投与が止められる前に開始される、請求項５に記載の切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項８】
グレード３の非血液毒性が、グレード３の高血圧、グレード３の下痢、グレード３の関節痛、グレード３の筋肉痛、グレード３の食欲減退、グレード３の倦怠感、グレード３の体重減少、グレード３の発生障害、グレード３の吐き気、グレード３の腹痛、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の甲状腺機能低下、グレード３の嘔吐、グレード３の便秘、グレード３の発疹及びグレード３の手掌足底発赤知覚不全症候群からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項９】
グレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の関節痛、グレード２の関節痛、グレード３の筋肉痛、グレード２の筋肉痛、グレード３の倦怠感、グレード２の倦怠感、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード２の脱毛、グレード３の発生障害、グレード２の発生障害、グレード３の吐き気、グレード２の吐き気、グレード３の腹痛、グレード２の腹痛、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の甲状腺機能低下、グレード２の甲状腺機能低下、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の便秘、グレード２の便秘、グレード３の発疹、グレード２の発疹、グレード３の手掌足底発赤知覚不全症候群及びグレード２の手掌足底発赤知覚不全症候群からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項１０】
グレード４の臨床検査値異常が、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇、グレード４のアルカリホスファターゼ上昇、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低血糖、グレード４の血中ビリルビン上昇及びグレード４のガンマグルタミルトランスフェラーゼ上昇からなる群から選択される、請求項３又は４に記載の切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項１１】
グレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード３のタンパク尿、グレード３の血小板減少（血小板減少症）、グレード３の貧血、白血球数のグレード３の減少、グレード３の好中球減少及びグレード３のリンパ球減少からなる群から選択される、請求項５に記載の切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項１２】
切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与される、切除不能な肝細胞癌治療剤であって、
前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード３の高血圧の発生を呈し、グレード３の高血圧の発生後、グレード３の高血圧が、グレード２以下に制御されるまで第１の用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与されること
をさらに含む、切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項１３】
切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与される、切除不能な肝細胞癌治療剤であって、
前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿の発生を呈し、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿の発生後、タンパク尿が、２４時間で２ｇ以下のタンパク尿になるまで、前記用法・用量の投与が止められ、及び
前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与されることをさらに含む、
但し、前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、ネフローゼ症候群の発生を呈し、ネフローゼ症候群の発生後に、前記用法・用量の投与が止められること
をさらに含む、切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項１４】
切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与される、切除不能な肝細胞癌治療剤であって、
前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、５００ｍｓ超のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、又はベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長の発生を呈しており、
５００ｍｓ超のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、又はベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長の発生後、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長が、４８０ｍｓ以下又はベースラインまで改善されるまで、前記用法・用量の投与が止められ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与されること
をさらに含む、切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項１５】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、カプセル剤として製剤化されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項１６】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、前記ヒト対象に経口投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の切除不能な肝細胞癌治療剤。
【請求項１７】
レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、レンバチニブメシル酸塩である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の切除不能な肝細胞癌治療剤。