【手続補正書】
【提出日】令和3年2月5日(2021.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの生物活性化合物がロードされている多孔質シリカ粒子の製造方法であって、
a)シリカ粒子を提供する工程、ここで前記シリカ粒子は、窒素吸着等温線により測定しそしてBET（Brunauer-Emmett-Teller）モデルを使って細孔容積と細孔径を算出した時に、１〜100nmの細孔径、0.1〜3cm3/gの細孔容積、および40〜1200m2/gの表面積を有することを特徴とする、
b)前記粒子を分離し、0.5〜15μmの空気力学的質量中央粒子径(MMAD)と2.5未満の幾何学的標準偏差（D84.1/D15.9）1/2(GSD)を有する粒子を取得する工程、
c)得られた前記粒子に少なくとも１つの生物活性化合物をロードする工程、ここで前記生物活性化合物は、結晶、又は非結晶又は油性化合物である、および
・前記粒子に追加の生物活性化合物をロードする工程
を含む方法。
【請求項２】
前記粒子が1.5未満のGSDで0.5〜3.5μmのMMADを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粒子が２未満のGSDで8〜12μmのMMADを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記粒子の微粒子画分(FPF)が60%以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が、分離する前又はロードする前に前記粒子の表面を改質する追加の工程を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
シリカ前駆体溶液と不混和性有機溶液、油または液体ポリマーとの縮合反応を含むゾルゲル法によりシリカ粒子が製造され、ここで前記溶液を攪拌または噴霧し、次いで水性相のpHの変化および／または蒸発によるシリカのゲル化によって液滴が形成される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記シリカ粒子が擬球状または円筒状である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記シリカ粒子が、窒素吸着等温線により測定しそしてBET（Brunauer-Emmett-Teller）モデルを使って細孔容積と細孔径を算出した時に、２〜50 nmの細孔径、0.5〜1.5 cm3/gの細孔容積、および50〜800 m2/gの表面積を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
生物活性化合物の肺への送達に適した医薬組成物であって、ロードされた粒子の総重量の0.1〜80％に少なくとも１つの生物活性化合物がロードされている複数の多孔質シリカ粒子、および場合により他の医薬賦形剤、希釈剤または添加剤を含み、そして場合により表面改質されており、前記粒子が、0.5〜5μmの空気力学的質量中央粒子径(MMAD)と2.5未満の幾何学的標準偏差（D84.1/D15.9）1/2(GSD)を有することにより、前記粒子が、窒素吸着等温線により測定しそしてBET（Brunauer-Emmett-Teller）モデルを使って細孔容積と細孔径を算出した時に、１〜100nmの細孔径、0.1〜3cm3/gの細孔容積、および40〜1200m2/gの表面積を有すること、並びに前記生物活性化合物が、結晶、又は非結晶又は油性化合物であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
前記粒子が1.5未満のGSDで0.5〜3.5μmのMMADを有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
生物活性化合物の舌下、鼻および／または咽頭への送達に適した医薬組成物であって、ロードされた粒子の総重量の0.1〜80％に少なくとも１つの生物活性化合物がロードされた複数の多孔質シリカ粒子、および場合により他の医薬賦形剤、希釈剤または添加剤を含み、そして場合により表面改質されており、前記粒子が、5〜15μmの空気力学的質量中央粒子径(MMAD)と2.5未満の幾何学的標準偏差（D84.1/D15.9）1/2(GSD)を有することにより、前記粒子が、窒素吸着等温線により測定しそしてBET（Brunauer-Emmett-Teller）モデルを使って細孔容積と細孔径を算出した時に、１〜100nmの細孔径、0.1〜3cm3/gの細孔容積、および40〜1200m2/gの表面積を有すること、並びに前記生物活性化合物が、結晶、又は非結晶又は油性化合物であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
前記粒子が２未満のGSDで８〜12μmのMMADを有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記粒子の微粒子画分(FPF)が60%以上である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記粒子が請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法に従って調製されたものである、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
感染、炎症、COPD、喘息、癌、結核、重症急性呼吸器症候群、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、天然痘および薬物耐性呼吸器感染を含む群より選択された、肺、鼻、舌下または咽頭の疾患の診断、予防および／または治療用途のための、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記生物活性化合物が、抗アレルギー薬、気管支拡張薬、肺肺表面活性剤、鎮痛薬、抗生物質、抗感染症薬、ロイコトリエン阻害薬または拮抗薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、抗癌剤、抗コリン作動薬、麻酔薬、抗結核薬、心血管作動薬、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス薬、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせを含む群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法、または請求項９〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記生物活性化合物が、ゲフィニチブ、ダサチニブ、イマチニブ、ボスチニブ、ジクロフェナク（ナトリウム）、フェロジピン、インダパミド、イトラコナゾール、ケチナピン、クロファジミン（NC009）、OSU-03021（NC023）および葉酸（NC026）を含む群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法、または請求項９〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物の肺、鼻、舌下および／または咽頭投与に適した乾燥粉末デバイスであって、前記医薬組成物が、場合により噴射剤と混合された、少なくとも１つの生物活性化合物および場合により他の医薬賦形剤、希釈剤または添加剤がロードされている複数の多孔質粒子を含み、ここで前記粒子が
a)ゾル−ゲル法によりまたは噴霧乾燥法により製造することによって多孔質粒子を提供し、
ここで該粒子は１〜100 nmの細孔径、0.1〜3 cm3/gの細孔容積および40〜1200 m2/gの表面積を有し、そして該粒子は擬球または円筒状であり、
b)好ましくは空気分級機、サイクロン分粒、水簸、沈降および／または篩分けを使うことにより、より好ましくは空気分級機を使うことにより、ローディング前に前記粒子を分離し、
それにより2.5未満の幾何学的標準偏差（D84.1/D15.9）1/2(GSD)で0.5〜15μmの空気力学的質量中央粒子径(MMAD)および少なくとも99.0％の微粒子画分(FPF)を有する粒子を得、
c)好ましくは溶媒蒸発、含侵、噴霧乾燥、溶融、超臨界CO2充填または凍結乾燥により、より好ましくは溶媒蒸発により、前記粒子に少なくとも１つの生物活性化合物をロードし、ここで前記生物活性化合物が、結晶、又は非結晶又は油性化合物である、
それにより多孔質シリカ粒子に５％(w/w)以上の少なくとも１つの生物活性化合物がロードされ、
d)場合により前記粒子の表面を、好ましくは細孔を塞ぐことなく、好ましくはエッチングおよび／またはコーティングにより改質し、
e)場合により前記粒子に追加の生物活性化合物をロードし、
それにより医薬組成物中の多孔質シリカ粒子の濃度が、前記医薬組成物の総重量に基づいて５％(w/w)である
ことにより製造されていることを特徴とする、乾燥粉末デバイス。