【手続補正書】
【提出日】令和3年11月9日(2021.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
主要組織適合複合体（ＭＨＣ）ベースのキメラ受容体であって、
（ｉ）自己免疫疾患に関与する抗原からの抗原ペプチドに共役したＭＨＣ分子の細胞外ドメイン、および
（ｉｉ）細胞質シグナル伝達ドメイン、少なくとも１つの共刺激ドメイン、またはその組合せ
を含む、ＭＨＣベースのキメラ受容体。
【請求項２】
４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）からの共刺激ドメイン、ＣＤ２８からの共刺激ドメイン、またはその組合せである、前記少なくとも１つの共刺激ドメインを含む、請求項１に記載のＭＨＣベースのキメラ受容体。
【請求項３】
（ｉ）と（ｉｉ）との間に位置するヒンジドメインをさらに含む、請求項１または請求項２に記載のＭＨＣベースのキメラ受容体。
【請求項４】
ＣＤ３ζの細胞質シグナル伝達ドメインを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＭＨＣベースのキメラ受容体。
【請求項５】
前記抗原ペプチドが、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）、インスリン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、または表１に記載されるものからの抗原ペプチドである、請求項１または請求項２に記載のＭＨＣベースのキメラ受容体。
【請求項６】
前記ＭＨＣ分子がクラスＩ  ＭＨＣまたはクラスＩＩ  ＭＨＣである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＭＨＣベースのキメラ受容体。
【請求項７】
前記ＭＨＣ分子がクラスＩ  ＭＨＣであり、前記キメラ受容体の前記細胞外ドメインが、前記抗原ペプチドに融合した前記クラスＩ  ＭＨＣのアルファ鎖の細胞外ドメインを含む；または
前記ＭＨＣ分子がクラスＩＩ  ＭＨＣであり、前記キメラ受容体が、第１のＭＨＣクラスＩＩの細胞外ドメインを含む第１のポリペプチド、および第２のＭＨＣクラスＩＩのベータ鎖の細胞外ドメインを含む第２のポリペプチドを含み、前記抗原ペプチドが、前記第１のポリペプチドまたは前記第２のポリペプチドのいずれかに融合しており、前記第１のポリペプチドまたは前記第２のポリペプチドのいずれかが、前記細胞質シグナル伝達ドメイン、前記少なくとも１つの共刺激ドメイン、または前記その組合せをさらに含む、
請求項６に記載のＭＨＣベースのキメラ受容体。
【請求項８】
前記キメラ受容体が、（ｉ）前記クラスＩ  ＭＨＣ分子の前記細胞外ドメインと、（ｉｉ）前記細胞質ドメイン、前記少なくとも１つの共刺激ドメイン、または前記その組合せと、を含む融合ポリペプチドである；
前記キメラ受容体が融合ポリペプチドであり、前記融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端へ、シグナルペプチド、第１のペプチドリンカー、前記抗原ペプチド、第２のペプチドリンカー、マクログロブリンの細胞外ドメイン、第３のペプチドリンカー、前記クラスＩ  ＭＨＣ分子、膜貫通ドメイン、前記少なくとも１つの共刺激ドメイン、およびＣＤ３ζを含む；または
前記キメラ受容体が、（ｉ）第１のＭＨＣクラスＩＩ分子のアルファ鎖の細胞外ドメインと、（ｉｉ）第２のＭＨＣクラスＩＩ分子のベータ鎖の細胞外ドメインと、（ｉｉｉ）前記抗原ペプチドと、（ｉｖ）前記細胞質シグナル伝達ドメイン、前記少なくとも１つの共刺激ドメイン、または前記その組合せと、を含む融合ポリペプチドである、
請求項７に記載のＭＨＣベースのキメラ受容体。
【請求項９】
前記第１のＭＨＣクラスＩＩがＨＬＡ−ＤＲＡ＊１０１０である；および／または
前記第２のＭＨＣクラスＩＩがＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１である、
請求項７または請求項８に記載のＭＨＣベースのキメラ受容体。
【請求項１０】
全体として請求項１〜９のいずれか１項に記載のＭＨＣベースのキメラ受容体をコードする、核酸または核酸セット。
【請求項１１】
前記核酸または核酸セットがウイルスベクター中に位置する、請求項１０に記載の核酸または核酸セット。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のＭＨＣベースのキメラ受容体を発現する、遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１３】
Ｔ細胞である、請求項１２に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１４】
以下の特徴：
（ａ）内因性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の活性が抑制される；
（ｂ）前記内因性ＴＣＲのアルファ鎖、前記内因性ＴＣＲのベータ鎖、またはその両方が、前記内因性ＴＣＲの表面発現を阻害するように変異または欠失している；
（ｃ）内因性ＣＤ５２の発現が阻害される；
（ｄ）自殺遺伝子、マーカー遺伝子をさらに発現する；または
（ｅ）以下の特徴のうちの１つ以上を示すようにさらに改変もしくは操作されている：
（Ｉ）リンパ節への送達および保持、
（ＩＩ）ＶＡＰ−１、Ｌ−セレクチン、ＣＣＲ７、またはその組合せを過剰発現する、
（ＩＩＩ）三次リンパ節または異所性リンパ節への送達および保持のための１つまたは複数の表面分子を発現する、
（ＩＶ）内因性スフィンゴシン−１−リン酸受容体１の発現が阻害されている、
（Ｖ）ＩＬ６ＳＴノックアウト、ＩＬ６Ｒノックアウト、またはその両方を有する、
（ＶＩ）ケモカイン受容体を発現または過剰発現する、
（ＶＩＩ）接着受容体を発現または過剰発現する、および
（ＶＩＩＩ）ＰＤ−１シグナル伝達の遮断を示す；
のうちの１つ以上を含む、請求項１３に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１５】
前記自殺遺伝子がＲＱＲ８である、および／または
前記マーカー遺伝子が蛍光タンパク質遺伝子である、
請求項１４に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１６】
前記ケモカイン受容体が、炎症組織への病的細胞の遊走に関与する、
前記接着受容体が、炎症領域への病的な免疫細胞のトラフィッキングに関与する、および／または
ＰＤ−１の遮断が、ＰＤ−１ノックアウト、ＰＤ−Ｌ１ノックアウト、またはその組合せである、
請求項１５に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１７】
前記ケモカイン受容体が、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ３、ＣＣＲ６、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、またはその組合せを含む、または
前記接着受容体が、ＶＬＡ−４、α４β１、α４β７、αＬβ２、またはその組合せを含む、
請求項１６に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１８】
前記免疫細胞は、ＣＤ２５＋である制御性Ｔ細胞である、または
前記免疫細胞は、細胞傷害性リンパ球（細胞傷害性Ｔ細胞）である、
請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項１９】
前記制御性Ｔ細胞が、末梢血単核細胞から単離されたＣＤ２５＋＋ＣＤ４５Ｒ＋  Ｔ細胞に由来するか、または前記細胞傷害性Ｔ細胞が、末梢血単核細胞から単離されたＣＤ８＋  Ｔ細胞に由来し、
前記制御性Ｔ細胞は、ＣＤ２５をコードする導入遺伝子を含む、および／または
前記制御性Ｔ細胞は、ＦｏｘＰ３をコードする導入遺伝子を含む、
請求項１８に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項２０】
前記制御性Ｔ細胞または前記細胞傷害性Ｔ細胞が、ＣＤ１９に特異的なキメラ受容体、ＣＳ−１に特異的なキメラ受容体、またはその両方をさらに発現する；
前記制御性Ｔ細胞または前記細胞傷害性Ｔ細胞が、ＣＣＲ６、ＣＸＣＲ５、ＰＤ−１、またはその組合せをさらに発現する；あるいは
前記制御性Ｔ細胞または前記細胞傷害性Ｔ細胞が、自己抗原に特異的な抗体を提示する、および／または抗炎症性サイトカインを分泌する、
請求項１９に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項２１】
前記制御性Ｔ細胞または前記細胞傷害性Ｔ細胞が、表１に列記される自己抗原である前記自己抗原を提示する、請求項２０に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項２２】
前記自己抗原がＭＯＧである、請求項２１に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項２３】
前記制御性Ｔ細胞または前記細胞傷害性Ｔ細胞が、Ｉｌ−３５、ＩＬ−１０、および／またはＴＧＦ−ベータを含む、前記抗炎症性サイトカインを分泌する、請求項２０に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項２４】
対象において自己免疫疾患を治療するのに使用するための、請求項１２〜１３のいずれか１項に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項２５】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項２４に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項２６】
前記対象が、ＣＤ５２に特異的な抗体を含む療法を受けている、または
前記対象が、多発性硬化症を有するかそのリスクがある、ヒト患者であり、前記改変Ｔ細胞が、請求項１３〜２３のいずれか１項に記載されるＴｒｅｇ細胞または細胞傷害性細胞である、
請求項２５に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項２７】
（Ａ）前記対象が、早期ステージＭＳを有するヒト患者であり、前記Ｔｒｅｇ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞が、前記ＭＨＣ−ＣＡＲを発現し、かつ以下の遺伝子改変：
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１ノックアウト、
（ｉｉ）ＣＣＲ６および／またはＣＸＣＲ５の表面発現、
（ｉｉｉ）ＭＯＧに特異的な抗体またはその抗原結合断片の表面提示、ならびに
（ｉｖ）ＣＤ１９を標的化するキメラ受容体の表面発現
の１つまたは複数を有する；
（Ｂ）前記対象が、再発寛解性ＭＳまたは早期ステージ進行性を有するヒト患者であり、前記Ｔｒｅｇ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞が、前記ＭＨＣ−ＣＡＲを発現し、かつ以下の改変：
（ｉ）ＣＤ１９を標的化するキメラ受容体の表面発現、および
（ｉｉ）ＣＸＣＲ５の表面発現
の１つまたは複数を有する；
（Ｃ）前記対象が、再発寛解性ＭＳまたは早期ステージ進行性を有するヒト患者であり、前記Ｔｒｅｇ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞が、前記ＭＨＣ−ＣＡＲを発現し、かつ以下の改変：
（ｉ）ＭＯＧに特異的な抗体またはその抗原結合断片の表面提示、および
（ｉｉ）ＣＣＲ６の表面発現
の１つまたは複数を有する；あるいは
（Ｄ）前記対象が、慢性進行性形態のＭＳを有するヒト患者であり、前記Ｔｒｅｇ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞が、前記ＭＨＣ−ＣＡＲを発現し、かつ以下の改変：
（ｉ）ＣＳ−１を標的化するキメラ受容体の表面発現、ならびに
（ｉｉ）ＣＸＣＲ４および／またはＣＸＣＲ３を標的化する作用物質の表面発現
の１つまたは複数を有する、
請求項２４に記載の遺伝子改変免疫細胞。
【請求項２８】
前記Ｔｒｅｇ細胞および前記細胞傷害性細胞の両方を含む、請求項２４に記載の遺伝子改変免疫細胞。