【手続補正書】
【提出日】令和3年8月17日(2021.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法：
【化１】
2020533316.tif 000001
（式中、
ＸはＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
Ａは結合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
ＹはＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
Ｑは−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される）。
【請求項２】
化合物が、以下：
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）
【化２】
2020533316.tif 000002
４−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号２）
【化３】
2020533316.tif 000003
４−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号３）
【化４】
2020533316.tif 000004
４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号４）
【化５】
2020533316.tif 000005
４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号５）
【化６】
2020533316.tif 000006
４−（（１ー（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号６）
【化７】
2020533316.tif 000007
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号７）
【化８】
2020533316.tif 000008
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号８）
【化９】
2020533316.tif 000009
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド（ＩＤ番号９）
【化１０】
2020533316.tif 000010
および
４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１０）
【化１１】
2020533316.tif 000011
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＤＡＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
化合物が、０．００５〜１０μＭの半数阻害濃度（ＩＣ５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
細胞が、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系の細胞、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連障害の治療または対象のＨＤＡＣアイソフォームに関連する疾患の治療に使用するための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
2020533316.tif 000012
（式中、
ＸはＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
Ａは結合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
ＹはＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよび−３〜１０員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）の１つもしくは複数で置換されており；
Ｑは−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される）と、
薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
化合物が、以下：
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）
【化１３】
2020533316.tif 000013
４−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号２）
【化１４】
2020533316.tif 000014
４−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号３）
【化１５】
2020533316.tif 000015
４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号４）
【化１６】
2020533316.tif 000016
４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号５）
【化１７】
2020533316.tif 000017
４−（（１ー（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号６）
【化１８】
2020533316.tif 000018
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号７）
【化１９】
2020533316.tif 000019
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号８）
【化２０】
2020533316.tif 000020
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド（ＩＤ番号９）
【化２１】
2020533316.tif 000021
および
４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１０）
【化２２】
2020533316.tif 000022
からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物が４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（ＩＤ番号１）
【化２３】
2020533316.tif 000023
である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
第２の薬剤をさらに含み、第２の薬剤が化学療法薬である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
化学療法薬がポマリドミド、デキサメタゾンまたは両方である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
疾患または障害が、がん、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疾患または障害が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、乳がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢Ｔ細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がんおよびワルデンシュトレーム骨髄腫からなる群から選択されるがんである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
疾患または障害が、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される自己免疫障害または炎症性障害である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
疾患または障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）および脊髄性筋萎縮症からなる群から選択される神経変性障害である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約４時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間毎に、１０〜４００ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項６〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。