【手続補正書】
【提出日】令和3年8月13日(2021.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の化合物を含む、対象の眼の視覚喪失を招く血管閉塞を抑制するための薬学的組成物であって、該化合物がBM-1197である薬学的組成物。
【請求項２】
前記化合物が眼の病原性の血管形成の抑制にも有効である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記化合物が眼の網膜の新血管新生の抑制にも有効である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記化合物が眼の網膜および脈絡膜の血管漏出の抑制にも有効である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記化合物が眼の機能的な血管系の修復を促進するのにも有効である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項６】
対象の眼における病原性の血管形成を抑制するための薬学的組成物であって、
2020530470.tif 000001
またはそのリン酸化形態もしくは薬学的に許容される塩；および
2020530470.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩より選択される化合物の治療的有効用量を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
前記化合物が、
2020530470.tif 000003
またはそのリン酸化形態もしくは薬学的に許容される塩である、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記化合物が、
2020530470.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩である、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項９】
硝子体内に投与される、請求項7または8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
治療的有効用量が、単回の硝子体内用量である、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
対象の眼における病原性の血管形成が、網膜の新血管新生である、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
対象の眼における網膜および脈絡膜の血管漏出を改善するための薬学的組成物であって、
2020530470.tif 000005
またはそのリン酸化形態もしくは薬学的に許容される塩；および
2020530470.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩より選択される化合物の治療的有効用量を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、
2020530470.tif 000007
またはそのリン酸化形態もしくは薬学的に許容される塩である、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、
2020530470.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩である、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
硝子体内に投与される、請求項13または14記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
治療的有効用量が、単回の硝子体内用量である、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
対象が糖尿病性網膜症を有する、請求項6〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
[本発明1001]
その必要のある対象において眼病態を予防または治療する方法であって、対象の眼の中または周囲の老化細胞を除去する段階を含み、それによって、病態の進行が遅れるか、または疾患の少なくとも1つの徴候もしくは症状の重症度が低くなる、前記方法。
[本発明1002]
眼病態が虚血性または血管性の病態である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
虚血性または血管性の病態が、糖尿病性網膜症、緑内障性網膜症、虚血性動脈炎性視神経症、ならびに動脈および静脈の閉塞を特徴とする血管疾患、未熟児網膜症、ならびに鎌状赤血球網膜症より選択される、本発明1002の方法。
[本発明1004]
眼病態が変性病態である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
変性病態が、皮膚弛緩症、眼瞼下垂、乾性角膜炎、フックス角膜ジストロフィー、老眼、白内障、ウェット型加齢黄斑変性症(ウェット型AMD)、ドライ型加齢黄斑変性症(ドライ型AMD);硝子体黄斑牽引(VMT)症候群、黄斑円孔、網膜上膜(ERM)、網膜裂孔、網膜剥離、および増殖性硝子体網膜症(PVR)を含む変性性硝子体障害より選択される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
眼病態が遺伝的病態である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
遺伝的病態が、色素性網膜炎、シュタルガルト病、ベスト病、およびレーベル遺伝性視神経症(LHON)より選択される、本発明1006の方法。
[本発明1008]
眼病態が、細菌、真菌、またはウイルス感染によって引き起こされる、本発明1001の方法。
[本発明1009]
眼病態が、水痘状帯状疱疹(HZV)、単純ヘルペス、サイトメガロウイルス(CMV)、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)より選択される病因因子によって引き起こされる、本発明1008の方法。
[本発明1010]
眼病態が炎症性病態である、本発明1001の方法。
[本発明1011]
炎症性病態が、点状脈絡膜炎(PIC)、多病巣性脈絡膜炎(MIC)、および匐行性脈絡膜症より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
眼病態が、医原性の病態である、本発明1001の方法。
[本発明1013]
医原性の病態が、硝子体切除後の白内障および放射線網膜症より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
その必要のある対象において複数の眼病態を同時に治療する方法であって、対象の任意の眼の中または周囲の老化細胞を除去する段階を含み、それによって、病態の進行が遅れるか、または該病態の少なくとも1つの徴候もしくは症状の重症度が低くなる、前記方法。
[本発明1015]
眼病態を治療するために対象に投与される非セノリティックな（non-senolytic）薬学的作用物質の治療的効果を増強する方法であって、対象の眼の中または周囲の老化細胞を除去し、それによって、治療的効果を達成するのに必要とされる非セノリティックな薬学的作用物質の投与頻度を少なくする段階を含む、前記方法。
[本発明1016]
非セノリティックな薬学的作用物質が、血管内皮増殖因子(VEGF)の活性を阻害する作用物質である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
老化細胞を、Bcl-xL、Bcl-2、またはBcl-wを阻害するための手段とインサイチューで接触させることにより、該老化細胞が除去される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1018]
老化細胞によって媒介される眼病態を予防または治療する方法であって、以下に示す式(I)を含む化学構造を有する化合物またはそのリン酸化形態を含む薬学的組成物を、眼の中または周囲に投与する段階を含む、前記方法:
2020530470.tif 000009
式中、
R1およびR2は、独立にC1〜C4アルキルであり、
R3、R4、およびR5は、独立に-Hまたは-CH3であり;
R8は、-OHまたは-N(R6)(R7)であり、ここで、R6およびR7は独立にアルキルまたはヘテロアルキルであり、かつ任意で環化されており;
X1は、-F、-Cl、-Br、または-OCH3であり;
X2は、-SO2R’または-CO2R’であり、ここで、R’は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;
X3は、-SO2CF3、-SO2CH3、または-NO2であり;
X5は、-F、-Br、-Cl、-H、または-OCH3である。
[本発明1019]
X3が-SO2CF3または-NO2であり、かつ
R8が-N(R6)(R7)であり、ここでR6およびR7は独立にアルキルまたはヘテロアルキルであり、かつ任意で環化されている、
本発明1018の方法。
[本発明1020]
老化細胞によって媒介される眼病態を予防または治療する方法であって、以下に示す式(II)を含む化学構造を有する化合物またはそのリン酸化形態を含む薬学的組成物を、眼の中または周囲に投与する段階を含む、前記方法:
2020530470.tif 000010
式中、
R1およびR2は、独立にC1〜C4アルキルであり;
R3およびR4は、独立に-Hまたは-CH3であり;
R8は-OHまたは
2020530470.tif 000011
であり;
X1は、-F、-Cl、-Br、または-OCH3であり;
X2は、-SO2R’または-CO2R’であり、ここで、R’は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;
X3は、-SO2CF3、-SO2CH3、または-NO2であり;
X4は、-OH、-COOH、または-CH2OHであり;
X5は、-F、-Cl、または-Hであり;かつ
n1およびn2は、独立に1、2、または3である。
[本発明1021]
X3が、-SO2CF3または-NO2であり、かつ
R8が、
2020530470.tif 000012
であり、ここで、X4は、-OHまたは-COOHである、
本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記化合物が、以下の特徴のうちの1つまたは複数を任意の組合せで有する、本発明1020の方法:
R1がイソプロピルである;
R2がメチルである;
R3が-Hである;
R4が-Hである;
X1が-Clである;
X2が-SO2CH3である;
X3が-SO2CF3である;
X4が-OHである;
n1が2である;および
n2が2である。
[本発明1023]
前記化合物が前記特徴のすべてを有する、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記化合物がリン酸化されている、本発明1018〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記化合物がリン酸化されていない、本発明1018〜1023のいずれかの方法。
[本発明1026]
眼病態が眼底疾患である、本発明1018〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
眼病態が加齢黄斑変性症(AMD)である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
眼病態がウェット型AMDである、本発明1027の方法。
[本発明1029]
眼病態がドライ型AMDである、本発明1027の方法。
[本発明1030]
眼病態が糖尿病性網膜症である、本発明1027の方法。
[本発明1031]
眼病態が、眼球前部の疾患である、本発明1018〜1025のいずれかの方法。
[本発明1032]
眼病態が緑内障である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
対象の眼の中または周囲のp16陽性老化細胞の数を減らす効果を有する、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
対象の眼における新血管新生を抑制するかまたは逆転させる効果を有する、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1035]
対象の眼における血管閉塞を抑制するかまたは逆転させる効果を有する、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1036]
対象の眼における眼内圧(IOP)の上昇を抑制するかまたは逆転させる効果を有する、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1037]
その必要のある対象において眼病態を治療するための、単位用量の薬学的組成物であって、
該組成物が、(上記の)式Iまたは式IIに示す構造またはそのリン酸化形態を含むBcl阻害剤を含み;
セノリティック剤が、眼への硝子体内または前房内投与に適している製剤の一部分であり;かつ
単一用量として硝子体内または前房内に投与された場合に、有害作用を引き起こすことなく疾患の進行を遅らせるかまたは疾患の少なくとも1つの徴候もしくは症状の重症度を低くすることにより眼疾患を治療する際に有効であるように、該組成物の該製剤および該単位用量における該セノリティック剤の量により該単位用量が設定される、
前記薬学的組成物。
[本発明1038]
眼病態の治療において使用するための、(上記の)式Iまたは式IIに示す構造またはそのリン酸化形態を含むBcl阻害剤。
[本発明1039]
Bcl阻害剤がリン酸化されている、本発明1037または本発明1038の製品。
[本発明1040]
Bcl阻害剤がリン酸化されていない、本発明1037または本発明1038の製品。
[本発明1041]
眼病態が虚血性または血管性の病態である、本発明1037または本発明1038の製品。
[本発明1042]
虚血性または血管性の病態が、糖尿病性網膜症、緑内障性網膜症、虚血性動脈炎性視神経症、ならびに動脈および静脈の閉塞を特徴とする血管疾患、未熟児網膜症、ならびに鎌状赤血球網膜症より選択される、本発明1041の製品。
[本発明1043]
眼病態が変性病態である、本発明1037または本発明1038の製品。
[本発明1044]
変性病態が、皮膚弛緩症、眼瞼下垂、乾性角膜炎、フックス角膜ジストロフィー、老眼、白内障、ウェット型加齢黄斑変性症(ウェット型AMD)、ドライ型加齢黄斑変性症(ドライ型AMD);硝子体黄斑牽引(VMT)症候群、黄斑円孔、網膜上膜(ERM)、網膜裂孔、網膜剥離、および増殖性硝子体網膜症(PVR)を含む変性性硝子体障害より選択される、本発明1043の製品。
[本発明1045]
眼病態が遺伝的病態である、本発明1037または本発明1038の製品。
[本発明1046]
遺伝的病態が、色素性網膜炎、シュタルガルト病、ベスト病、およびレーベル遺伝性視神経症(LHON)より選択される、本発明1045の製品。
[本発明1047]
眼病態が細菌、真菌、またはウイルス感染によって引き起こされる、本発明1037または本発明1038の製品。
[本発明1048]
眼病態が、水痘状帯状疱疹(HZV)、単純ヘルペス、サイトメガロウイルス(CMV)、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)より選択される病因因子によって引き起こされる、本発明1047の製品。
[本発明1049]
眼病態が炎症性病態である、本発明1037または本発明1038の製品。
[本発明1050]
炎症性病態が、点状脈絡膜炎(PIC)、多病巣性脈絡膜炎(MIC)、および匐行性脈絡膜症より選択される、本発明1049の製品。
[本発明1051]
眼病態が医原性の病態である、本発明1037または本発明1038の製品。
[本発明1052]
医原性の病態が、硝子体切除後の白内障および放射線網膜症より選択される、本発明1051の製品。
[本発明1053]
前記Bcl阻害剤が、ある量の該Bcl阻害剤と、前記製品を投与する対象の眼の中または周囲のp16陽性老化細胞の数を減らすのに有効な製剤とを含む薬学的組成物に含まれる、本発明1037〜1052のいずれかの製品。
[本発明1054]
前記Bcl阻害剤が、ある量の該Bcl阻害剤と、前記製品を投与する対象の眼における新血管新生を抑制するかまたは逆転させるのに有効な製剤とを含む薬学的組成物に含まれる、本発明1037〜1052のいずれかの製品。
[本発明1055]
前記Bcl阻害剤が、ある量の該Bcl阻害剤と、前記製品を投与する対象の眼における血管閉塞を抑制するかまたは逆転させるのに有効な製剤とを含む薬学的組成物に含まれる、本発明1037〜1052のいずれかの製品。
[本発明1056]
前記Bcl阻害剤が、ある量の該Bcl阻害剤と、前記製品を投与する対象の眼における眼内圧(IOP)の上昇を抑制するかまたは逆転させるのに有効な製剤とを含む薬学的組成物に含まれる、本発明1037〜1052のいずれかの製品。
[本発明1057]
緑内障を治療するための見込みのある薬学的化合物として試験物質を選択するための方法であって、培養下または非ヒト試験対象の組織中の線維柱帯(TM)細胞と接触させる段階、および試験物質が該培養下または組織中の老化細胞の数を減らすかどうかを明らかにする段階を含む、前記方法。
[本発明1058]
加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、または他の虚血性病態、血管性病態、もしくは変性病態を治療するための見込みのある薬学的化合物として試験物質を選択するための方法であって、非ヒト試験対象の眼に試験物質を投与する段階、および該試験物質が新血管新生または血管閉塞を抑制するかまたは逆転させるかどうかを明らかにする段階を含む、前記方法。
[本発明1059]
眼病態が、本開示で説明される任意の眼病態である、本発明1001および本発明1018〜1025のいずれかの方法。
[本発明1060]
眼病態が、本開示で説明される任意の眼病態である、本発明1037または本発明1038の製品。
本発明の技術の他の特徴は、下記のセクションおよび添付の特許請求の範囲で提供される。