【誤訳訂正書】
【提出日】令和2年11月20日(2020.11.20)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
幾つかの実施形態では、標的は、ＥＧＦＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＨＥＲ２、ＣＥＡ、ＣＡ１９−９、ＣＡ１２５、テロメラーゼタンパク質及びサブユニット、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＣＤ７３、ＣＤ１０９、ＶＥＧＦ−Ａ、ＣＴＬＡ−４、並びにＲＡＮＫリガンドのうちの１つ以上を含む。特定の実施形態では、表面修飾水溶性ＱＤナノ粒子は、ＥＧＲＦ及びＰＤ−Ｌ１を含む標的に対して特異性を有する少なくとも２つのリガンドに化学的にコンジュゲートされている。ＥＧＲＦに対する標的特異性を有するリガンドの例には、モノクローナル抗体セツキシマブが挙げられる。ＰＤ‐Ｌ１に対する標的特異性を有するリガンドの例には、モノクローナル抗体アテゾリズマブが挙げられる。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
幾つかの実施形態において、表面修飾された非毒性の水溶性ＱＤナノ粒子は、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、ＺｎＴｅ、ＩｎＰ、ＩｎＡｓ、ＩｎＳｂ、ＡｌＰ、ＡｌＳ、ＡｌＡｓ、ＡｌＳｂ、ＧａＮ、ＧａＰ、ＧａＡｓ、ＧａＳｂ、ＰｂＳ、ＰｂＳｅ、ＡｇＩｎＳ２、ＡｇＩｎＳ２／ＺｎＳ、Ｓｉ、Ｇｅ、並びにそれら合金及びそのドープされた誘導体からなる材料の群から選択される半導体材料を含むカドミウムフリーＱＤナノ粒子を含んでいる。ナノ粒子は、上記材料のうちの１つから形成されたコアと、上記材料のうちの別の材料の１又は複数のシェルとを備えているか、或いは、コア／マルチシェルＱＤであってよい。幾つかの態様では、表面修飾された水溶性ＱＤナノ粒子は、リガンド相互作用剤及び表面修飾リガンドを含む。幾つかの実施形態では、表面修飾されたカドミウムフリーＱＤナノ粒子は、ヘキサメトキシメチルメラミンを含む溶液中のＱＤに、リガンド相互作用剤及び表面修飾リガンドを化学的に付加することによって形成される。幾つかの実施形態では、溶液は非極性溶媒を含む。幾つかの実施形態では、非極性溶媒はトルエンである。幾つかの実施形態では、リガンド相互作用剤は、Ｃ８−２０脂肪酸又はそのエステルである。表面修飾リガンドは、幾つかの態様ではモノメトキシポリエチレンオキシドである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
生物学的部分を検出する又は治療的に調節する方法が提供され、当該方法は、標的特異的誘導体化カドミウムフリー水溶性ＱＤを含む組成物を生物学的標的と物理的に相互作用させる工程であって、カドミウムフリー水溶性量子ドットは、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、スルホネート、ホスフェート、アジド、アリル、シリル及びＰＥＧ鎖からなる群から選択された１つ以上の官能基を含むように、メラミン架橋剤ヘキサメトキシメチルメラミン（ＨＭＭＭ）を用いて表面修飾されており、更に、１又は複数種以上の官能基を介して複数の異なる標的特異的リガンドを用いて誘導体化されている、工程と、ＱＤに励起波長の光を適用して、標的特異的誘導体化カドミウムフリー水溶性ＱＤからの放射を促す工程と、組成物と生物学的標的の間の相互作用のスペクトル放出を記録及び／又は画像化する工程と、を含んでいる。標的特異的誘導体化カドミウムフリー水溶性ＱＤによる治療的調節は、一重項酸素及び／又は熱の発生を含むＱＤからのスペクトル放出によってもたらされてよい。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
幾つかの実施形態では、マルチリガンドナノデバイスは癌を検出及び治療するための医薬として使用するために製造され、当該デバイスは、低侵襲内視鏡検査又は腹腔鏡検査を用いた術前又は術中診断で利用される。特定の実施形態では、マルチリガンドナノデバイスは、循環系又は腹部内への注射と、正常細胞と比較して腫瘍細胞での集中に適している。ある実施形態では、マルチリガンドナノデバイスは、モノメトキシポリエチレンオキシドを用いた表面修飾によって、正常細胞と比較して腫瘍細胞での集中に適している。内視鏡下又は腹腔鏡下で適用されるＱＤ励起光源に曝すことで、集まったマルチリガンドナノデバイスを蛍光発光させることができ、蛍光は、撮像カメラによって検出可能である。誘導された蛍光による検出に加えて、その蛍光は、一重項酸素及び／又は熱の発生を含むＱＤからのスペクトル放出による治療的調節を提供するために利用されてよい。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
【図２】図２は、カドミウムフリーＱＤの表面修飾プロセスの一実施形態を示す。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
しかしながら、有毒な重金属を含まないＱＤは望ましい一方で、カドミウムフリーなＱＤの表面を修飾することは特に困難であることが分かっている。上記のリガンド交換法のような方法がカドミウムフリーＱＤの表面を修飾するために使用されると、カドミウムフリーＱＤは容易に劣化する。例えば、カドミウムフリーのＱＤの表面を修飾する試みは、そのようなナノ粒子の量子ドットＱＹの著しい減少を引き起こすことが観察されている。本明細書に開示されるインビボ用途のためには、高いＱＹを有する表面修飾されたカドミウムフリーのＱＤが必要とされる。本発明の目的のために、カドミウムフリーＱＤに言及する場合、２０％未満のＱＹは非常に低いと見なされ、３０％未満のＱＹは低いと見なされ、３０〜４０％のＱＹは中程度と見なされ、４０％を超えるＱＹは高いと見なされ、５０％を超えるＱＹは非常に高いと見なされる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
得られたナノ粒子の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）分析は、ナノ粒子の低電子密度特性に起因して難しかった。図１Ａ及び図１Ｂは、ナノ粒子の典型的なサンプルの典型的なＴＥＭ画像及びサイズ分布を示す。ＪＥＯＬ２０１０分析ＴＥＭを用いてＴＥＭ画像を得た。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  μＶシステムを使用して動的光散乱（ＤＬＳ）を測定することによって流体力学的粒径を決定した。水性緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ６ｍＭ、ｐＨ７．８）中にナノ粒子を分散させた。実施例２に基づいて生成された表面処理水溶性粒子の平均流体力学的粒径は、１２．２ｎｍであり、標準偏差は０．２９ｎｍである（図１Ｃ）。図１Ｄは、蒸留水中における表面処理ナノ粒子のフォトルミネセンス発光スペクトルを示し、ピーク発光は、６１５ｎｍである。光ファイバＣＣＤ分光計（ＵＳＢ４０００、オーシャンオプティクス社）を用いて、ＱＤのフォトルミネセンス発光スペクトルを記録した。ＱＹ測定のために、積分球を組み込んだ分光計を使用した。量子収率（ＱＹ）は、当該分野において良く知られた用語である。それは、吸収光子数で割った放出光子数をパーセントで表している。それは、染料標準（dye standard）に対して、積分球を組み込んだ分光計で測定される。図２は、生成過程と得られた表面修飾ＱＤとを示す。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の標的特異性を有する量子ドット（ＱＤ）ナノ粒子コンジュゲート（ナノデバイス）であって、
複数の表面修飾水溶性量子ドット（ＱＤ）ナノ粒子を備えており、
各表面修飾水溶性量子ドットナノ粒子は、１０〜２０ｎｍの流体力学的サイズを有しており、
各表面修飾水溶性量子ドットナノ粒子は、コア又はコア／シェル半導体材料と、表面修飾リガンドが結合したリガンド相互作用剤を含む外層とを備えており、
前記表面修飾リガンドは、少なくとも２つの異なる腫瘍標的特異的リガンドに共有結合している、ナノデバイス。
【請求項２】
前記少なくとも２つの異なる腫瘍標的特異的リガンドのうちの少なくとも１つが、ＥＧＦＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＨＥＲ２、ＣＥＡ、ＣＡ１９−９、ＣＡ１２５、テロメラーゼタンパク質及びサブユニット、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＣＤ７３、ＣＤ１０９、ＶＥＧＦ−Ａ、ＣＴＬＡ−４、並びにＲＡＮＫリガンドからなる群から選択される標的に特異的である、請求項１に記載のナノデバイス。
【請求項３】
少なくとも１つの腫瘍標的特異的リガンドが、ＥＧＦＲに向けられたモノクローナル抗体である、請求項２に記載のナノデバイス。
【請求項４】
少なくとも１つの腫瘍標的特異的リガンドが、ＰＤ−Ｌ１に向けられたモノクローナル抗体である、請求項２に記載のナノデバイス。
【請求項５】
前記表面修飾水溶性ＱＤナノ粒子が、少なくとも２つのリガンドに共有結合しており、前記少なくとも２つのリガンドの１つはＥＧＲＦとの結合に特異的であり、前記少なくとも２つのリガンドの１つはＰＤ−Ｌ１との結合に特異的である、請求項２に記載のナノデバイス。
【請求項６】
前記表面修飾水溶性ＱＤナノ粒子が、セツキシマブ及びアテゾリズマブを含む少なくとも２つのリガンドに共有結合している、請求項５に記載のナノデバイス。
【請求項７】
前記表面修飾水溶性ＱＤナノ粒子は、カドミウムフリーであって、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、ＺｎＴｅ、ＩｎＰ、ＩｎＡｓ、ＩｎＳｂ、ＡｌＰ、ＡｌＳ、ＡｌＡｓ、ＡｌＳｂ、ＧａＮ、ＧａＰ、ＧａＡｓ、ＧａＳｂ、ＰｂＳ、ＰｂＳｅ、ＡｇＩｎＳ２、ＡｇＩｎＳ２／ＺｎＳ、Ｓｉ、Ｇｅ、並びにそれらの合金及びドープされた誘導体からなる複数の材料の群から選択される半導体材料を含む、請求項１乃至６の何れかに記載のナノデバイス。
【請求項８】
前記カドミウムフリー表面修飾水溶性ＱＤナノ粒子が、前記複数の材料の１つから形成されたコアと、前記複数の材料の別の１つから形成された複数のシェルとを含む、請求項７に記載のナノデバイス。
【請求項９】
前記カドミウムフリー表面修飾水溶性ＱＤナノ粒子がコア／マルチシェルＱＤである、請求項８に記載のナノデバイス。
【請求項１０】
請求項１に記載のナノデバイスの製造方法であって、
ヘキサメトキシメチルメラミンを含む溶液中でＱＤに前記リガンド相互作用剤及び前記表面修飾リガンドを化学的に付加することで前記表面修飾ＱＤナノ粒子を形成する工程を含む、方法。
【請求項１１】
前記リガンド相互作用剤がＣ８−２０脂肪酸及びそのエステルである、請求項１に記載のナノデバイス。
【請求項１２】
前記Ｃ８−２０脂肪酸はミリスチン酸イソプロピルである、請求項１１に記載のナノデバイス。
【請求項１３】
前記表面修飾リガンドがモノメトキシポリエチレンオキシドである、請求項１に記載のナノデバイス。
【請求項１４】
ナノデバイスの少なくとも２つの集団を含むナノ粒子コンジュゲート（ナノデバイス）の混合物であって、
第１の腫瘍標的特異的抗体で誘導体化された表面修飾水溶性量子ドット（ＱＤ）ナノ粒子を含む第１の標的特異的集団と、
第２の腫瘍標的特異的抗体で誘導体化された表面修飾水溶性量子ドット（ＱＤ）ナノ粒子を含む第２の標的特異的集団と、
を含んでおり、
第１及び第２の集団のナノ粒子の各々は個々に１０〜２０ｎｍの流体力学的サイズを有しており、そして、コア又はコア／シェル半導体材料と外層と備えている、混合物。
【請求項１５】
前記第１の標的特異的抗体がＥＧＦＲに特異的であり、前記第２の標的特異的抗体がＰＤ−Ｌ１に特異的である、請求項１４に記載の混合物。
【請求項１６】
腫瘍細胞の細胞死、腫瘍縮小及び蛍光標識を同時に誘導する方法であって（人体への適用を除く）、
１０〜２０ｎｍの流体力学的サイズを有しており、コア又はコア／シェル半導体材料と、表面修飾リガンドが結合したリガンド相互作用剤を含む外層と備える非毒性水溶性量子ドット（ＱＤ）ナノ粒子を含むナノ粒子コンジュゲートを投与する工程を含んでおり、
前記表面修飾リガンドは、腫瘍細胞によって過剰発現される細胞表面部に向けられる抗体に共有結合している、方法。
【請求項１７】
前記細胞表面部が上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記腫瘍が膵臓腫瘍である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
１０〜２０ｎｍの流体力学的サイズを有しており、コア又はコア／シェル半導体材料と、表面修飾リガンドが結合したリガンド相互作用剤を含む外層とを備える量子ドット（ＱＤ）ナノ粒子を含むナノ粒子コンジュゲート（ナノデバイス）であって、
前記表面修飾リガンドは、２つの又は３つ以上の異なる治療用抗体に共有結合しており、
前記２つの又は３つ以上の異なる治療用抗体は異なる標的特異性を有する、ナノデバイス。
【請求項２０】
前記ＱＤナノ粒子が、ＥＧＦＲに向けられた抗体とＰＤ−Ｌ１に向けられた抗体と化学的にコンジュゲートしている、請求項１９に記載のナノデバイス。
【請求項２１】
生物学的部分を検出する方法において、
標的特異的誘導体化カドミウムフリー水溶性量子ドット（ＱＤ）を含む組成物が生物学的標的と物理的に相互作用しており、前記カドミウムフリー水溶性量子ドットは、１０〜２０ｎｍの流体力学的サイズを有しており、コア又はコア／シェル半導体材料と、外層とを備えており、前記外層は、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、スルホネート、ホスフェート、アジド、アリル、シリル及びＰＥＧ鎖からなる群から選択された１又は複数の官能基を含むように、メラミン架橋剤ヘキサメトキシメチルメラミン（ＨＭＭＭ）を用いて表面修飾されており、更に、少なくとも２つの異なる標的特異的リガンドに前記１又は複数の官能基を介して共有結合しており、
前記方法は、
前記ＱＤに励起波長の光を適用して、前記標的特異的誘導体化カドミウムフリー水溶性ＱＤからの放射を促す工程と、
前記組成物と前記生物学的標的の間の相互作用のスペクトル放出を記録及び／又は画像化する工程と、
を含む、方法。
【請求項２２】
前記リガンドが、抗体、ストレプトアビジン、核酸、脂質、糖、薬物分子、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸からなる群のうちの１又は複数から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記検出が、血管形成、腫瘍境界、腫瘍転移、インビボでの診断、及びリンパ節進行のうちの１又は複数を画像化及び検出するために使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記検出が、免疫化学、免疫蛍光、ＤＮＡ配列分析、蛍光共鳴エネルギー移動、フローサイトメトリ、蛍光活性化細胞選別、及びハイスループットスクリーニングのうちの１又は複数において使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記複数の異なる標的特異的リガンドが、ＥＧＦＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＨＥＲ２、ＣＥＡ、ＣＡ１９−９、ＣＡ１２５、テロメラーゼタンパク質及びサブユニット、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＣＤ７３、ＣＤ１０９、ＶＥＧＦ−Ａ、ＣＴＬＡ−４、並びにＲＡＮＫリガンドからなる群から選択される標的に対する特異性を有するリガンドである、請求項２１乃至２４の何れかに記載の方法。
【請求項２６】
１０〜２０ｎｍの流体力学的サイズを有しており、コア又はコア／シェル半導体材料と、表面修飾リガンドが結合したリガンド相互作用剤を含む外層とを備えるカドミウムフリー水溶性量子ドットを含んでおり、
前記表面修飾リガンドは、少なくとも２つのリガンド集団に共有結合しており、各集団が異なる標的特異性を有する、マルチリガンドナノデバイス。
【請求項２７】
少なくとも１つの標的特異的抗体リガンドと、ストレプトアビジン、核酸、脂質、糖類、薬物分子、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸から選択される更なるリガンドとを含んでおり、前記抗体リガンドは、前記更なるリガンドを送達するための標的リガンドとして作用する、請求項２６に記載のマルチリガンドナノデバイス。
【請求項２８】
少なくとも２つの標的特異的抗体リガンドを含んでおり、そのうちの少なくとも１つは、ＥＧＦＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＨＥＲ２、ＣＥＡ、ＣＡ１９−９、ＣＡ１２５、テロメラーゼタンパク質及びサブユニット、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＣＤ７３、ＣＤ１０９、ＶＥＧＦ−Ａ、ＣＴＬＡ−４、並びにＲＡＮＫリガンドからなる群から選択される標的に対する特異性を有するリガンドである、請求項２６に記載のマルチリガンドナノデバイス。
【請求項２９】
癌を検出及び処置するための医薬として使用されるマルチリガンドナノデバイスであって、
１０〜２０ｎｍの流体力学的サイズを有しており、コア又はコア／シェル半導体材料と、表面修飾リガンドが結合したリガンド相互作用剤を含む外層とを備えるカドミウムフリーの水溶性量子ドット（ＱＤ）を含んでおり、
前記表面修飾リガンドは、少なくとも２つのリガンド集団に共有結合しており、各リガンド集団は、癌細胞に過剰発現する異なる標的に対する特異性を有する、マルチリガンドナノデバイス。
【請求項３０】
低侵襲内視鏡検査又は腹腔鏡検査による術前診断又は術中診断に利用される、請求項２９に記載のマルチリガンドナノデバイス。
【請求項３１】
循環系又は腹部内への注入と、正常細胞と比較して腫瘍細胞内での集中とに適している、請求項２９又は３０に記載のマルチリガンドナノデバイス。
【請求項３２】
モノメトキシポリエチレンオキシドで表面修飾することによって、循環系又は腹部内への注入と、正常細胞に対して腫瘍細胞内での集中とに適している、請求項３１に記載のマルチリガンドナノデバイス。
【請求項３３】
内視鏡下又は腹腔鏡下で適用されるＱＤ励起光源に曝すことによって、集中したマルチリガンドナノデバイスを蛍光発光させることができ、蛍光は撮像カメラによって検出可能である、請求項２９又は請求項３０に記載のマルチリガンドナノデバイス。
【請求項３４】
前記癌細胞に過剰発現する異なる標的は、ＥＧＦＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＨＥＲ２、ＣＥＡ、ＣＡ１９−９、ＣＡ１２５、テロメラーゼタンパク質及びサブユニット、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＣＤ７３、ＣＤ１０９、ＶＥＧＦ−Ａ、ＣＴＬＡ−４、並びにＲＡＮＫリガンドから選択される、請求項２９又は請求項３０に記載のマルチリガンドナノデバイス。
【請求項３５】
前記癌細胞に過剰発現する異なる標的がＥＧＦＲ及びＰＤ−Ｌ１である、請求項３４に記載のマルチリガンドナノデバイス。
【請求項３６】
前記カドミウムフリー水溶性量子ドットが少なくとも５０％の量子収率を有する、請求項２９又は請求項３０に記載のマルチリガンドナノデバイス。