【手続補正書】
【提出日】令和2年12月15日(2020.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）集団で癌を治療する方法であって、
（ａ）患者から腫瘍を切除するステップ；
（ｂ）前記腫瘍から第１のＴＩＬ集団を入手するステップ；
（ｃ）第１の細胞培養培地中で前記第１のＴＩＬ集団の初期拡大培養を行うことにより第２のＴＩＬ集団を入手するステップであって、前記第２のＴＩＬ集団が前記第１のＴＩＬ集団より少なくとも５倍数が多く、前記第１の細胞培養培地がＩＬ−２及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）アゴニストを含み、及び前記初期拡大培養が２１日以下の期間にわたって行われるステップ；
（ｄ）第２の細胞培養培地中で前記第２のＴＩＬ集団の迅速拡大培養を行うことにより第３のＴＩＬ集団を入手するステップであって、前記迅速拡大培養の開始から７日後に前記第３のＴＩＬ集団が前記第２のＴＩＬ集団より少なくとも５０倍数が多く；前記第２の細胞培養培地が、ＩＬ−２、ＯＫＴ−３（抗ＣＤ３）抗体、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、及び任意選択で前記ＴＮＦＲＳＦアゴニスト及び第２のＴＮＦＲＳＦアゴニストを含み、及び前記迅速拡大培養が１４日以下の期間にわたって行われるステップ；
（ｅ）前記第３のＴＩＬ集団を回収するステップ；及び
（ｆ）前記患者に治療上有効な分量の前記第３のＴＩＬ集団を投与するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが、４−１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＨＶＥＭアゴニスト、ＣＤ９５アゴニスト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが４−１ＢＢアゴニストであり、前記４−１ＢＢアゴニストが、ウレルマブ、ウトミルマブ、ＥＵ−１０１、融合タンパク質、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが、ＯＸ４０アゴニストであり、前記ＯＸ４０アゴニストが、タボリキシズマブ、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、Creative Biolabs  ＭＯＭ−１８４５５、ＯＸ４０アゴニスト融合タンパク質、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストがＣＤ２７アゴニストであり、前記ＣＤ２７アゴニストがバルリルマブ、ＣＤ２７アゴニスト融合タンパク質、並びにそれらの断片、誘導体、変異体、若しくはバイオシミラーから成る群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストがＧＩＴＲアゴニストであり、前記ＧＩＴＲアゴニストが、ＴＲＸ５１８、６Ｃ８、３６Ｅ５、３Ｄ６、６１Ｇ６、６Ｈ６、６１Ｆ６、１Ｄ８、１７Ｆ１０、３５Ｄ８、４９Ａ１、９Ｅ５、３１Ｈ６、２１５５、６９８、７０６、８２７、１６４９、１７１８、１Ｄ７、３３Ｃ９、３３Ｆ６、３４Ｇ４、３５Ｂ１０、４１Ｅ１１、４１Ｇ５、４２Ａ１１、４４Ｃ１、４５Ａ８、４６Ｅ１１、４８Ｈ１２、４８Ｈ７、４９Ｄ９、４９Ｅ２、４８Ａ９、５Ｈ７、７Ａ１０、９Ｈ６、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
前記患者への前記第３のＴＩＬ集団の投与の翌日から開始して前記患者を前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストで治療するステップを更に含み、前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に最大８サイクルにわたって静脈内投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが、ウレルマブ、ウトミルマブ、ＥＵ−１０１、タボリキシズマブ、Creative Biolabs  ＭＯＭ−１８４５５、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の細胞培養培地が第２のＴＮＦＲＳＦアゴニストを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが４−１ＢＢアゴニストであり、及び前記第２のＴＮＦＲＳＦアゴニストがＯＸ４０アゴニストである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが、前記初期拡大培養中に、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、及び２週間毎からなる群から選択される間隔で前記第１の細胞培養培地に加えられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが、前記迅速拡大培養中に、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、及び２週間毎からなる群から選択される間隔で前記第２の細胞培養培地に加えられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが前記細胞培養培地中で０．１μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬの濃度を達成するのに十分な濃度で加えられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＩＬ−２が前記第１の細胞培養培地中に約１０〜約６０００ＩＵ／ｍＬの初期濃度で存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ＩＬ−２が前記第２の細胞培養培地中に約１０〜約６０００ＩＵ／ｍＬの初期濃度で存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＯＫＴ−３抗体が前記第２の細胞培養培地中に約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬの初期濃度で存在する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記初期拡大培養及び前記迅速拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者への前記第３のＴＩＬ集団の投与前に前記患者を骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンで治療するステップを更に含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、黒色腫、皮膚黒色腫、二重抵抗性黒色腫、ぶどう膜（眼）黒色腫、卵巣癌、白金耐性卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、膵管腺癌、膠芽腫、胆管癌、骨肉腫及び肉腫からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者への前記第３のＴＩＬ集団の投与後に前記患者がＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬で治療される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記初期拡大培養が１１日以下の期間にわたって行われる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記迅速拡大培養が１１日以下の期間にわたって行われる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）集団の調製プロセスであって、
（ｂ）第１のＴＩＬ集団を入手するステップ；
（ｃ）第１の細胞培養培地中で前記第１のＴＩＬ集団の初期拡大培養を行うことにより第２のＴＩＬ集団を入手するステップであって、前記第２のＴＩＬ集団が前記第１のＴＩＬ集団より少なくとも５倍数が多く、前記第１の細胞培養培地がＩＬ−２及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）アゴニストを含み、及び前記初期拡大培養が２１日以下の期間にわたって行われるステップ；
（ｄ）第２の細胞培養培地中で前記第２のＴＩＬ集団の迅速拡大培養を行うことにより第３のＴＩＬ集団を入手するステップであって、前記迅速拡大培養の開始から７日後に前記第３のＴＩＬ集団が前記第２のＴＩＬ集団より少なくとも５０倍数が多く；前記第２の細胞培養培地が、ＩＬ−２、ＯＫＴ−３（抗ＣＤ３抗体）、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、及び任意選択で前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストを含み、及び前記迅速拡大培養が１４日以下の期間にわたって行われるステップ；及び
（ｅ）前記第３のＴＩＬ集団を回収するステップ
を含むプロセス。
【請求項２５】
前記第１のＴＩＬ集団が腫瘍から入手され、腫瘍は患者から切除されたものである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが、４−１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＨＶＥＭアゴニスト、ＣＤ９５アゴニスト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが前記初期拡大培養中に、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、及び２週間毎からなる群から選択される間隔で前記第１の細胞培養培地に加えられる、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが前記迅速拡大培養中に、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、及び２週間毎からなる群から選択される間隔で前記第２の細胞培養培地に加えられる、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記ＴＮＦＲＳＦアゴニストが前記細胞培養培地中で０．１μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬの濃度を達成するのに十分な濃度で加えられる、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３０】
ＩＬ−２が第１の細胞培養培地中に約１０〜約６０００ＩＵ／ｍＬの初期濃度で存在する、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３１】
ＯＫＴ−３抗体が前記第２の細胞培養培地中に約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬの初期濃度で存在する、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記初期拡大培養及び前記迅速拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項２４〜３１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
請求項２４〜３２のいずれか一項に記載のプロセスから入手可能な腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）集団。
【請求項３４】
癌の治療における使用のための腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）集団を含む医薬組成物であって、前記腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）集団が請求項２４〜３２のいずれか一項に記載のプロセスによって入手可能であり、任意選択で前記医薬組成物が前記第３のＴＩＬ集団を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンとの併用における使用のための、請求項３４に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項３６】
前記患者への前記第３のＴＩＬ集団の投与前の骨髄破壊的リンパ球枯渇レジメンとの併用における使用のためのものである、請求項３４に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項３７】
ＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬との併用における使用のためのものである、請求項３４に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項３８】
前記医薬組成物がＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬との併用における使用のためのものであり、前記ＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項３４に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項３９】
前記ＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬が、前記患者から前記腫瘍を切除する前又は後に投与される、請求項３４に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項４０】
ＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬との併用における使用のためのものである、請求項３４に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物であって、前記ＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬が前記患者への前記第３のＴＩＬ集団の投与後に投与される、医薬組成物。
【請求項４１】
前記癌が、黒色腫、皮膚黒色腫、二重抵抗性黒色腫、ぶどう膜（眼）黒色腫、卵巣癌、白金耐性卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、膵管腺癌、膠芽腫、胆管癌、骨肉腫及び肉腫からなる群から選択される、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。