(57)【要約】【課題】スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示し、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療薬等の提供。【解決手段】（１）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド（２）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド等の特定化合物を含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の（１）〜（３１）から選ばれる化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
（１）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（２）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（３）2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（４）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（５）2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（６）2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（７）2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（８）2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（９）2-(1-{2-[(4R,6S)-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（10）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（11）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イ
ル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（12）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（13）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-エトキシ-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（14）(1-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(2-エチル-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティックアシッド
（15）[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（16）[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（17）{(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセティックアシッド
（18）[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（19）(1-{[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティック アシッド
（20）3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
（21）2-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)アセティックアシッド
（22）2-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティックアシッド
（23）3-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
（24）2-(1-{2-[(4R,6R)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（25）3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
（26）3-(5-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパノイック  アシッド
（27）4-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタノイック  アシッド
（28）3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
（29）3-(3-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
（30）2-[(4R,6S）-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-［1,2,4］トリアゾロ[4,3-a][4,１］ベンゾオキサゼピン-4-イル］  アセティックアシッド
（31）1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-3-ピロリジンカルボキシリック  アシッド
【請求項２】
高コレステロール血症、高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療薬である請求項１記載の医薬。
【請求項３】
さらに、薬学的に許容される担体を含有する請求項１又は２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な三環性ヘテロアリール化合物を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
本邦においては、近年、食生活の欧米化や高年齢層の増加に伴い、動脈硬化症、これを原因とする虚血性心疾患および虚血性脳疾患の発生が増えている。動脈硬化症における最大の危険因子として、高コレステロール血症が挙げられるが、これに対する治療としては血中のコレステロールを低下させる薬物の投与が有効である。コレステロールの低下においては、ユビキノン、ドリコール等の生体必須成分の生合成を損なうことなくコレステロールの生合成を抑えることが好ましく、コレステロール生合成経路において、ファルネシルピロリン酸より下流の酵素を標的とするのがよい。したがって、ステロールの生合成に関る初発酵素であるスクアレン合成酵素を阻害することが好ましく、スクアレン合成酵素を阻害する化合物としては、特許文献１〜３等に記載の化合物が知られているが、これらは十分な阻害作用を有するものとは言い難い。
【特許文献１】国際公開パンフレット２００５／０１２２７２
【特許文献２】特開平２００５−６８１３８号公報
【特許文献３】国際公開パンフレット２００５／０６８４７２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療に有用な化合物を含有する医薬を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、後記（１）〜（３１）の化合物が、invitro及びin vivoのいずれにおいても優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、次の（１）〜（３１）から選ばれる化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供するものである。
【０００６】
（１）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【０００７】
【化１】
2010100566.tif 000002
【０００８】
（２）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【０００９】
【化２】
2010100566.tif 000003
【００１０】
（３）2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００１１】
【化３】
2010100566.tif 000004
【００１２】
（４）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【００１３】
【化４】
2010100566.tif 000005
【００１４】
（５）2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００１５】
【化５】
2010100566.tif 000006
【００１６】
（６）2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【００１７】
【化６】
2010100566.tif 000007
【００１８】
（７）2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００１９】
【化７】
2010100566.tif 000008
【００２０】
（８）2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【００２１】
【化８】
2010100566.tif 000009
【００２２】
（９）2-(1-{2-[(4R,6S)-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【００２３】
【化９】
2010100566.tif 000010
【００２４】
（10）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００２５】
【化１０】
2010100566.tif 000011
【００２６】
（11）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イ
ル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【００２７】
【化１１】
2010100566.tif 000012
【００２８】
（12）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００２９】
【化１２】
2010100566.tif 000013
【００３０】
（13）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-エトキシ-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【００３１】
【化１３】
2010100566.tif 000014
【００３２】
（14）(1-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(2-エチル-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティックアシッド
【００３３】
【化１４】
2010100566.tif 000015
【００３４】
（15）[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００３５】
【化１５】
2010100566.tif 000016
【００３６】
（16）[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００３７】
【化１６】
2010100566.tif 000017
【００３８】
（17）{(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセティックアシッド
【００３９】
【化１７】
2010100566.tif 000018
【００４０】
（18）[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００４１】
【化１８】
2010100566.tif 000019
【００４２】
（19）(1-{[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティック アシッド
【００４３】
【化１９】
2010100566.tif 000020
【００４４】
（20）3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
【００４５】
【化２０】
2010100566.tif 000021
【００４６】
（21）2-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)アセティックアシッド
【００４７】
【化２１】
2010100566.tif 000022
【００４８】
（22）2-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティックアシッド
【００４９】
【化２２】
2010100566.tif 000023
【００５０】
（23）3-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
【００５１】
【化２３】
2010100566.tif 000024
【００５２】
（24）2-(1-{2-[(4R,6R)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【００５３】
【化２４】
2010100566.tif 000025
【００５４】
（25）3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
【００５５】
【化２５】
2010100566.tif 000026
【００５６】
（26）3-(5-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパノイック  アシッド
【００５７】
【化２６】
2010100566.tif 000027
【００５８】
（27）4-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタノイック  アシッド
【００５９】
【化２７】
2010100566.tif 000028
【００６０】
（28）3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
【００６１】
【化２８】
2010100566.tif 000029
【００６２】
（29）3-(3-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
【００６３】
【化２９】
2010100566.tif 000030
【００６４】
（30）2-[(4R,6S）-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-［1,2,4］トリアゾロ[4,3-a][4,１］ベンゾオキサゼピン-4-イル］  アセティックアシッド
【００６５】
【化３０】
2010100566.tif 000031
【００６６】
（31）1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-3-ピロリジンカルボキシリック  アシッド
【００６７】
【化３１】
2010100566.tif 000032
【００６８】
また、本発明は、上記（１）〜（３１）から選ばれる化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する高コレステロール血症、高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００６９】
後記実施例から明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防、治療用の医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７０】
本発明の医薬は、上記（１）〜（３１）から選ばれる化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬である。
【００７１】
本発明の化合物の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などの薬学的に許容される塩を挙げることができる。
本発明の化合物またはその塩は、水和物または種々の溶媒和物として存在する場合もあり、本発明はこれらも包含する。また、本発明の化合物は、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体などの立体異性体が存在する場合もあり、本発明はこれら全ての異性体およびそれらの混合物をも包含する。
【００７２】
本発明の化合物は、後述の参考例及び実施例に従って製造することができる。
【００７３】
後記試験例に示したように、本発明の化合物は、in vitro及びin vivoで優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示すので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドロームなどの予防および／または治療薬等の医薬として有用である。すなわち、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全、動脈瘤、脳動脈硬化、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、血栓症、高血圧症、骨粗しょう症、糖尿病、糖尿病合併症、膵障害、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいはステント留置後の再狭窄、腎炎、腎症などの予防および／または治療薬等の医薬として有用である。
【００７４】
本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を医薬として使用する場合、患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、薬物の種類、薬物の投与量、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。通常、成人一日当たり０．１ｍｇ〜１ｇであり、０．５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましいが、これに限定されるべきものではない。一日の投与量は、一日１回、または２〜４回程度に分割して投与してもよい。
【００７５】
本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、薬学的に許容される担体を加え、公知の方法により製剤化することができる。経口投与製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等の剤形を挙げることができ、非経口投与製剤としては、注射剤、座剤等の剤形を挙げることができる。また、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、流動化剤等を挙げることができる。
【００７６】
賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、乳糖、白糖、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
【００７７】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。
【００７８】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００７９】
また、本発明の化合物は、アシピモクス、アシフラン、アスピリン、アタバスタチン、アトルバスチンカルシウム水和物、アバシミブ、ｐ−アミノサリチル酸、アミノシクロデキストリン、イコサペント酸エチル、イスチグマスタニルホスホリルコリン、イマニキシル、イムプリタピド、エゼチミブ、エラスターゼ、オルリスタット、ガンマ−オリザノール、クリノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、コレスチポール、コレスチミド、コレスチラミン、コレセベラム、シプロフィブラート、シンバスタチン、ソイステロール、チクエシド、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、テトラヒドロリプスタチン、ニコチン酸、ニコモール、ニスバスタチン、ニセリトロール、ネオマイシン、パマクエシド、ビサスタチン、ピタバスタチンカルシウム、ビニフィブラート、フィブラート、フェノフィブラート、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート、ポリエンホスファチジルコリン、メリナミド、酪酸リボフラビン、リフィブロール、リポスタビル、レシミビデ（ＤＵＰ−１２８）、ロスバスタチンカルシウム、ロバスタチン、ＡＧＩ−１０６７（succinobucol）、ＡＪ−８１４、ＢＭＳ−１８８４９４、ＢＭＳ−２０１０３８（9-[4- [4- [[[4'- (trifluoromethyl)[1,1'- biphenyl]- 2- yl]carbonyl]amino]-piperidin- 1- yl]butyl]- N- (2,2,2- trifluoroethyl)- 9H- fluorene- 9-carboxamide）、ＣＩ−１０２７（gemcabene）、ＣＬ−２７７０８２（N'- (2,4- difluorophenyl)- N- [[4- (2,2-dimethylpropyl)phenyl]methyl]- N-heptylurea ）、ＣＬ−２８３５４６（N'- (2,4,6- trifluorophenyl)- N- (n- heptyl)-N- [4- (4-methylbutyl)- phenylmethyl]urea）、ＤＭＰ−５６５、Ｅ−５０５０（N- [3-[4- (2,6- dimethylheptyl)phenyl]butanoyl]ethanolamine）、ＨＬ−００４（N- (2,6- diisopropylphenyl)tetradecylthioacetamide ）、ＨＭＲ１７４１、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６、ＨＯＥ−４０２（imanixil）、ＪＴＴ−７０５（dalcetrapib）、Ｌ−６５９６９９（3β- [11- carboxy- 6,8,10- trimethyl- undeca-8,10- dienyl]- 2α- hydroxymethyl- 1- oxo- oxetane ）、ＬＹ２９５４２７（4α- allyl- 5α-cholestan- 3α- ol）、ＭＤ−７００、ＮＢ−５９８（(E)- 3- [(3,3'- bithiophen- 5- yl)methoxy]- N- (6,6- dimethyl- 2-hepten- 4- ynyl)- N- ethylbenzylamine ）、ＮＯ−１８８６（ibrolipim）、ＯＰＣ−１４１１７（7- hydroxy- 1- [2- [4- (3- methoxyphenyl)- 1-piperazinyl]acetamido]- 2,2,4,6- tetramethylindan）、Ｒ−１０３７５７（mitratapide）、ＳＢ−２０４９９０、ＳＣＨ４８４６１（(3R- trans)-1,4- bis(4- methoxyphenyl)- 3- (3- phenylpropyl)- 2- azetidinone）、ＴＳ−９６２（N- (2,6- diisopropylphenyl)tetradecylthioacetamide）、ＷＡＹ−１２１８９８（4- phenoxyphenyl 4- methylpiperidin- 1- ylcarboxylate ）、米国特許第3983140号に記載の化合物、米国特許第4231938号に記載の化合物、米国特許第4346227号に記載の化合物、米国特許第4448784号に記載の化合物、米国特許第4450171号に記載の化合物、米国特許第5354772号に記載の化合物、米国特許第5006530号に記載の化合物、米国特許第5177080号に記載の化合物、米国特許第4681893号に記載の化合物、米国特許第5273995号に記載の化合物、米国特許第5385929号に記載の化合物、米国特許第5686104号に記載の化合物、米国特許第5011930号に記載の化合物、米国特許第5260440号に記載の化合物、米国特許第5753675号に記載の化合物、米国特許第4613610号に記載の化合物、米国特許第4647576号に記載の化合物、米国��許第4686237号に記載の化合物、米国特許第4499289号に記載の化合物、米国特許第5506219号に記載の化合物、米国特許第5691322号に記載の化合物、米国特許5712396号に記載の化合物、米国特許4871721号に記載の化合物、米国特許4924024号に記載の化合物、米国特許第3674836号に記載の化合物、米国特許第4759923号に記載の化合物、米国特許第4027009号に記載の化合物、米国特許第3692895号に記載の化合物、米国特許第5703188号に記載の化合物、米国特許第6147090号に記載の化合物、米国特許第6121319号に記載の化合物、米国特許第6147250号に記載の化合物、米国特許第5595872号に記載の化合物、米国特許第5739135号に記載の化合物、米国特許第5712279号に記載の化合物、米国特許第5760246号に記載の化合物、米国特許第5827875号に記載の化合物、米国特許第5885983号に記載の化合物、米国特許第5962440号に記載の化合物、国際公開パンフレット86/03488号に記載の化合物、国際公開パンフレット86/07054号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/12615号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/12613号に記載の化合物、国際公開パンフレット96/38144号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/11345号に記載の化合物、国際公開パンフレット98/57652号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/38727号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/38721号に記載の化合物、欧州特許0221025号に記載の化合物、欧州特許0142146号に記載の化合物、フランス国特許第2596393号に記載の化合物、英国特許第2205837号に記載の化合物、Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, pp1869-1871に記載の化合物、Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D.,Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40(1996) に記載の化合物、P.Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に記載の化合物、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に記載の化合物、McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に記載の化合物、Capson, T.L., PhD学位論文、June, 1987, Dept. Med.Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp16, 17, 40-43, 48-51, Summaryに記載の化合物、Drugs of the Future 24, 9-15(1999) に記載の化合物、Nicolosiet al, Atherosclerosis（Shannon, Irel）．(1998), 137(1), 77-85に記載の化合物、Ghiselli,Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1),16-30に記載の化合物、Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50に記載の化合物、Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger,MannfredA., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Flaに記載の化合物、Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994),1(3), 204-25に記載の化合物、Stout et al, Chemtracts: Org. Chem.(1995), 8(6), 359-62記載の化合物、Atherosclerosis 115, 45-63(1995) に記載の化合物、J. Med. Chem. 41, 973(1998) に記載の化合物、Drugs of the Future, 24, 425-430(1999）に記載の化合物、Sendobry et al, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206に記載の化合物、Cornicelli et al, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に記載の化合物等の高脂血症用剤および／または脂質代謝改善剤；
【００８０】
米国特許第6028109号に記載の化合物、米国特許第5994554号に記載の化合物、米国特許第5859051号に記載の化合物、米国特許第5093365号に記載の化合物、米国特許第6248781号に記載の化合物、米国特許第6008237号に記載の化合物、米国特許第6166049号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/75103号に記載の化合物、国際公開パンフレット98/43081号に記載の化合物、国際公開パンフレット98/05331号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/76488号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/20275号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/38845号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/63161号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/00579号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/12612号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/12187号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/31907号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/00603号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/28149号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/04815号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/23416号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/23415号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/23425号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/23445号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/23451号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/63153号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/25042号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/63190号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/21181号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/16120号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/63196号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/63209号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/78312号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/78313号に記載の化合物、国際公開パンフレット98/05331号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/17994号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/25225号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/25226号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/14349号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/14350号に記載の化合物、国際公開パンフレット/01/04351
号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/50392号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/53563号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/46232号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/12534号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/15520号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/21578号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/40192号に記載の化合物等のＰＰＡＲ作動薬；
【００８１】
アカルボース、アセトヘキサミド、アムリンチド、イサグリタゾン、インスリン、エキセンジン、エクセナチド、エングリタゾン、オキサジアゾリジンジオン、カミグリボーズ、グリアミリド、グリクラジド、グリピジド、グリピリド、グリブゾール、グリブリド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、コレスチミド、塩酸コレセベラム、コロソリン酸、サクサグリプチン、ジアゾキサイド、シグリタゾン、リン酸シタグリプチン、ダルグリタゾン、チアジアゾリジンジオン、テサグリタザル、デナグリプチン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾン、ナテグリニド、塩酸ピオグリタゾン、ビグアニジン、ビルダグリプチン、フィダレスタット、フェンホルミン、プラムリンチド、ボグリボース、ミグリトール、ミチグリニドカルシウム水和物、塩酸メトホルミン、メフォルミン、ブフォルミン、ラニレスタット、塩酸リボグリタゾン、リラグルチド、レグリタザル、レパグリニド、ロシグリタゾン、ＡＪ９６７７（2- [3- (7- carboxymethoxyindol- 3-yl)- (2R)- 2- propylamino]- (1R)-1- (3- chlorophenyl)ethanol）、ＡＪＤ１０１、Ａｍｉｂｅｇｒｏｎ、ＡＶＥ−００１０、ＡＶＥ−２２６８、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、Ｂａｙ２７−９９５５（(+)- 3,5- diisopropyl- 2- (1- hydroxyethyl)- 6- propyl- 4'- fluoro-1,1'- biphenyl）、ＢＭＳ−２０１６２０（(R)- N- [5- [2- [bis(4-difluoromethoxyphenyl)methylamino]- 1- hydroxyethyl]- 2-hydroxyphenyl]methanesulfonamide）、ＣＪＣ−１１３１、ＣＰ−３６８２９６（5-chloro- N- [(1S,2R)- 1- benzyl- 3- (cis- 3,4- dihydroxypyrrolidin- 1- yl)- 2-hydroxy- 3- oxopropyl]- 1H- indole- 2- carboxamide）、ＣＰＩ−９７５（O- [2- (3,3,3- trimethylammonium- 1- carboxypropyl)]- O-tetradecylphosphate）、ＣＳ−９１７（diethyl N,N'- [5- [2-amino- 5- (2- methylpropyl)- 1,3- thiazol- 4- yl]furan- 2- ylphosphonoyl]di- L-alaninate）、Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ、Ｅ３０３０、ＧＩ２６２５７０、ＧＬ−２６２５７０、ＧＷ１５３６、ＧＷ２３３１（2(S)- (2- benzoylphenylamino)3- [4- [2- [pyridin- 2-yl(methy)amino]ethoxy]phenyl]propionic acid ）、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７、ＨＭＲ１９６４、ＩＤ１１０１、ＩＴＭ−１９０、ＩＴＭ−０７７（ＢＩＭ−５１０７７）、ＪＴＴ−５５１、Ｋ−１１１（2,2- dichloro- 12- (4- chlorophenyl)dodecanoic acid）、ＫＡＤ１１２９、ＫＧＴ−１６８１（ＫＧＴ−１２５１）、ＫＲＰ−１０１（(S)- 2- ethyl- 3- [4- methoxy- 3- [N- [[4- (4-fluorophenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propionic acid）、ＫＲＰ−１０４、ＫＲＰ２９７（5- (2,4- dioxothiazolidin- 5- ylmethyl)- 2- methoxy- N- [4-(trifluoromethyl)benzyl]benzamide）、Ｌ−７９６５６８（N- [4- [2-[2(S)- hydroxy- 3- (6- aminopyridin- 3- yloxy)propylamino]ethyl]phenyl- 4- [2-(2- methyl)ethyl]benzenesulfonamide）、Ｌ８９５６４５、ＬＹ３１５９０２、ＬＹ５４８８０６、Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ、ＭＫ−０３５４、ＭＰ−５１３、Ｎ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）（6- [2- (R)- [[2- (R)- (3- chlorophenyl)- 2-hydroxyethyl]amino]propyl]- 2,3- dihydro- 1,4- benzodioxine- 2- (R)- carboxylicacid）、ＮＮ−２３４４（balaglitazone）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａ（1- [[[2- [(5- cyanopyridin- 2- yl)amino]ethyl]amino]acetyl]- 2-cyano- (S)- pyrrolidine）、ＯＮＯ−５１２９、ＯＲＧ−３４５１７（(11β,17β)- 11- (1,3- benzodioxol- 5- yl)- 17-hydroxy- 17- (1- propynyl)estra- 4,9- dien- 3- one）、ＰＨＸ１１４９、ＰＳＮ０１０、ＰＳＮ３５７、ＳＫ−０４０３、Ｓｏ���ａｂｅｇｒｏｎ、ＳＴ−１３２６（ｔｅｇｌｉｃａｒ）、ＳＵＮＥ７００１（ＣＳ−８７２）、ＳＹＲ−３２２（6- [(3R)- 3- aminopiperidin- 1- yl]- 1- (2- cyanobenzyl)- 3-methylpyrimidin- 2,4(1H,3H)- dione monobenzoate）、ＴＡ−６６６６、ＴＡＫ−５８３、ＴＳ−０２１、ＴＳ−０３３、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸）、ＶＭ２０２（ＶＭＤＡ−３６０１）、ＹＭ−４４０（(Z)- 1,4- bis[4- [(3,5- dioxo- 1,2,4- oxadiazolidin- 2-yl)methyl]phenoxy]but- 2- ene）、米国出願第09/391053号に記載の化合物、米国仮出願第60/155400号に記載の化合物、米国仮出願第60/127745号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/41097号に記載の化合物、国際公開パンフレット98/08871号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/38501号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/46272号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/67279号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/67278号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/61431号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/34331号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/26265号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/03861号に記載の化合物、Murakami et al, Diabetes 47, 1841-1847(1998)に記載の化合物、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22,pp1163-1166および2745-2748(1996)に記載の化合物等の糖尿病治療剤；
【００８２】
アキソキン、アミフラミン、アンフェタミン、エスプロン、エフェドリン、オルリスタット、カフェイン、カロキサゾン、ジエチルプロピオン、シブトラミン、セチリスタット、セルクロレミン、テオフィリン、デキサアンフェタミン、デクスフェンフルラミン、トピラマート、トロキサトン、バジナプリン、パロキセチン、ピルリンドール、フェニルプロパノールアミン、フェノキサチン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、フェンテルミン、フェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、ブロファロミン、べフォール、ベフロキサトン、マジンドール、メタンフェタミン、ミラセミド、モクロベミド、ラザベミド、リモナバン、ＡＴＬ−９６２（cetilistat）、ＡＪ９６７７（2- [3-(7-carboxymethoxyindol- 3- yl)- (2R)- 2- propylamino]- (1R)- 1- (3- chlorophenyl)ethanol）、ＣＰ３３１６４８、ＫＲＰ−２０４（6- [2- (R)- [[2- (R)- (3- chlorophenyl)- 2-hydroxyethyl]amino]propyl]- 2,3- dihydro- 1,4- benzodioxine- 2- (R)- carboxylicacid）、Ｌ７５０３５５（N- [4- [2- [2(S)- hydroxy- 3- (6-aminopyridin- 3- yloxy)propylamino]ethyl]phenyl- 4- [2- (2-methyl)ethyl]benzenesulfonamide]、
Ｓ−２３６７等の抗肥満薬；
【００８３】
アゼルニジピン、アテノロール、アムロジピン、塩酸アモスラロール、アラセプリル、アラニジピン、アルチアジド、イスラジピン、塩酸イミダプリル、イルベサルタン、インダパミド、ウラジピル、エジドライ、エナラプリラート、マレイン酸エナラプリル、塩酸エホニジピン、オマパトリラート、オルメサルタンメドキソミル、カドララジン、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、カンデサルタンシレキセチル、塩酸キナプリル、キナプリラート、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸クロニジン、クロロチアジドナトリウム、ゲモパトリラート、シクロチアジド、シラザプリル、ジルチアゼム、シルニジピン、塩酸ジレバロール、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、スピロノラクトン、ゼフェノプリルカルシウム、塩酸セリプロロール、ソタロール、塩酸チリソロール、テプロチド、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、テラゾシン、テルミサルタン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸トドララジン、トラセミド、トランドラプリル、トリパミド、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニフェジピン、ニプラジロール、ニルバジピン、バルサルタン、塩酸パルニジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ピンドロール、塩酸フェノキシベンズアミン、フェロジピン、フォシノプリル、ブドララジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブニトロロール、塩酸プラゾシン、プリミドロール、フロセミド、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、塩酸ベバントロール、ベラパミル、塩酸ペランセリン、ペリンドプリルエルブミン、ベンズチアジド、硫酸ペンブトロール、マロン酸ブピンドロール、ペントプリル、塩酸マニジピン、メチクラン、メチルドパ、酒石酸メトプロロール、モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ラベタロール、ラミプリル、リシノプリル、リベンザプリル、ロサルタンカリウム等の血圧降下剤；
【００８４】
アセブトロール、アテノロール、塩酸アルプレノロール、ベシル酸アムロジピン、塩酸アルフォゾジン、イスラジピン、塩酸エキサプロロール、塩酸エスモロール、塩酸カルテオロール、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ジアセトロール、塩酸シクロプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジレバロール、塩酸セタモロール、塩酸セリプロル、塩酸ソタロール、チモロール、塩酸デクプロプラノロール、塩酸テルジピン、トラモロール、塩酸トリプレノロール、ナドロール、ニモジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ネビボロール、硫酸パマトロール、ビソプロロール、フェロジピン、塩酸フェンスピリド、フォステジル、プラクトロール、硫酸フレストロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ベラパミル、ベルフォスジル、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸ブノロール、硫酸ペンブトロール、塩酸メタロール、メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール等の心血管疾患治療剤；
【００８５】
アムロジピン、カルベジロール、マレイン酸シネパジド、トシフェン、塩酸ブトプロジン、プリミドロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ベラパミル、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、塩酸ラノラジン等の抗狭心症薬；
【００８６】
塩酸アザクロルジン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸エリスリチル、塩酸オクスプレノロール、クロニトレート、塩酸クロモナール、ジピリダモール、塩酸ジルチアゼム、塩酸テロジリン、トラモロール、ドロプレニラミン、ニコランジル、ニソルジピン、ニトログリセリン、ニフェジピン、フォステジル、プレニラミン、硝酸プロパチル、ベラパミル、マレイン酸ペルヘキシリン、ペントリニトロール、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、リドフラジン等の冠血管拡張薬；
【００８７】
アルガトロバン、ジクマロール、ダルテパリンナトリウム、チンザパリンナトリウム、デシルジン、ナファモスタットメシレート、ビバリルジン、フェンプロクモン、リヤポレートナトリウム、ワルファリンナトリウム等の抗凝血薬；
【００８８】
塩酸アナグレリド、アブシキサマブ、イフェトロバン、エノキサパリンナトリウム、硫酸エフェガトラン、酢酸オルボフィバン、シブラフィバン、シロスタゾール、ゾリモマブアリトックス、塩酸ダゾキシビン、ダナパロイドナトリウム、ダルテパリンナトリウム、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、ナプサガトラン、ビバリルジン、フルレトフェン、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、酢酸ロキシフィバン等の抗血栓薬；
【００８９】
アスピリン、アナグレリド、アブシキシマブ、イブプロフェン、イドメタシン、エプチフィバチド、エポプロステノール、硫酸クロピドグレル、ジクロフェナク、ジピリダモール、シロスタゾール、スリンデ、スルフィンピラゾン、塩酸チクロピジン、チロフィバン、ドロキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、メフェナメート等の血小板阻害剤；
【００９０】
アカデシン、イタジグレル、オキサグレレート、オルボフィバン、キセミロフィバン、シプロステンカルシウム、チロフィバン、フラダフィバン、ベラプロスト、リファジリン、塩酸ロトラフィバン等の血小板凝集阻害剤；
【００９１】
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート等のＶＩＩａ因子阻害剤；
【００９２】
アミジノアゾール、アミジノインドール、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、インダノン、ヘパリノイド、低分子量ヘパリン、ベンズイミダゾリン、ベンズオキサゾリノン、ベンゾピペラジノン等のＸａ因子阻害剤；
などから選ばれる１種または２種以上の薬物と併用または合剤としてもよい。
【実施例】
【００９３】
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【００９４】
以下、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いて日本電子ＪＮＭ−ＥＸ−４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は特に断らない限り容量比を示す。本明細書中にける室温（常温）とは約２０℃から３０℃の温度を表す。
【００９５】
参考例１
３−（アリルオキシ）−２−クロロベンズアルデヒド
【００９６】
【化３２】
2010100566.tif 000033
【００９７】
３−ヒドロキシ−２−クロロベンズアルデヒド（７．９８ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム（１４．１ｇ）を加えた後、アリルブロミド（６．６２ｍｌ）を加え室温下１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１０．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６９−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．３２−５．３８（１Ｈ，ｍ），５．４６−５．５３（１Ｈ，ｍ），６．０２−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１，０．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．
【００９８】
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロフェニルカルバメート
【００９９】
【化３３】
2010100566.tif 000034
【０１００】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロフェニル）カルバメート（９．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム（１モル溶液、８６．１ｍｌ）を滴下した。徐々に−３０℃まで２時間かけて昇温した後、−７８℃以下にて３−（アリルオキシ）−２−クロロベンズアルデヒド（９．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。２時間かけて０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：１）により精製し、標記化合物（１４．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．５３（９Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．２９−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．０２−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１０１】
参考例３
［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール
【０１０２】
【化３４】
2010100566.tif 000035
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロフェニルカルバメート（１３．５ｇ）をジオキサン（１００ｍｌ）に懸濁させ、氷冷攪拌下８規定塩酸（１５０ｍｌ）を滴下した。室温下１３時間攪拌した。氷冷攪拌下、塩酸と等量の水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及びジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：１）により精製し、標記化合物（１２．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（２Ｈ，ｓ），４．６２−４．６６（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５２（１Ｈ，ｍ），６．０３−６．１４（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８８−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ）．
【０１０４】
参考例４
（Ｓ）−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール
【０１０５】
【化３５】
2010100566.tif 000036
【０１０６】
（Ｒ）−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール
【０１０７】
【化３６】
2010100566.tif 000037
【０１０８】
ラセミ体の［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール（１２．９ｇ）をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（５０ｍｍΦ×５００ｍｍ）を用いて光学分割し、異性体Ａとして（Ｓ）体（４．４６ｇ）、異性体Ｂとして（Ｒ）体（４，３０ｇ）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
展開溶媒：イソプロパノール：ｎ−ヘキサン＝３：７
保持時間：ｉｓｏｍｅｒ  Ａ：３５ｍｉｎ．，ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ：６５ｍｉｎ．
【０１０９】
参考例５
（Ｓ）−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール
【０１１０】
【化３７】
2010100566.tif 000038
【０１１１】
（Ｓ）−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール（４．４０ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒト（２．７１ｇ）を加え、室温下３０分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ）を加えて、１時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物（７．１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（６Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．６２−４．６６（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５２（１Ｈ，ｍ），６．０３−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．４３−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．０６−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ）．
【０１１２】
参考例６
エチル（Ｅ）−４−［２−［（Ｓ）−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）アニリノ］−４−オキソ−２−ブテノエート
【０１１３】
【化３８】
2010100566.tif 000039
【０１１４】
（Ｓ）−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール（７．８２ｇ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム（１．９４ｇ）、次いで塩化フマル酸モノエチルエステル（２．７６ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（７．７０ｇ）を得た。
【０１１５】
参考例７
エチル  ２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０１１６】
【化３９】
2010100566.tif 000040
【０１１７】
エチル（Ｅ）−４−［２−［（Ｓ）−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）アニリノ］−４−オキソ−２−ブテノエート（７．６５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム（８８０ｍｇ）を加え、室温下にて３時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を１規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（７．４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ），４．５７−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．２６−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４６（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｓ），５．９８−６．０９（１Ｈ，ｍ），６．３２−６．３６（１Ｈ，ｍ），６．３７−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．９Ｈｚ），７．２６−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１１８】
参考例８
エチル  ２−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート
【０１１９】
【化４０】
2010100566.tif 000041
【０１２０】
エチル  ２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（３．００ｇ）にアニソール（３．００ｍｌ）を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、５８℃で５時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（１．８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．６Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．６Ｈｚ），４．０８−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．６９（３Ｈ，ｍ），５．２８−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．０１−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
【０１２１】
参考例９
エチル  ２−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート
【０１２２】
【化４１】
2010100566.tif 000042
【０１２３】
エチル  ２−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（１．８０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．０１ｇ）を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン（５．２２ｇ）を加え、攪拌しながら３時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２．６５ｇ）を粗体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．５Ｈｚ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．７３（３Ｈ，ｍ），５．２９−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．０２−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３−７．３９（３Ｈ，ｍ），９．７５（１Ｈ，ｓ）．
【０１２４】
実施例１
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０１２５】
【化４２】
2010100566.tif 000043
【０１２６】
エチル  ２−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（１．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・１水和物（０．３８８ｍｌ）を加え１時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸無水物（３．８９ｍｌ）を加えて、１．５時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（１．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．０Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．０Ｈｚ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２８−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．４１−５．４８（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），５．９８−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７５（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
【０１２７】
実施例２
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０１２８】
【化４３】
2010100566.tif 000044
【０１２９】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３０．０ｍｇ）をジオキサン（６．０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３．０ｍｌ）及び水（３．０ｍｌ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物（２８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．８Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．８Ｈｚ），４．６０−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２８−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．４１−５．４８（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），５．９９−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ，５１．３８；Ｈ，３．１４；Ｎ，８．１７．
実測値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，３．２８；Ｎ，７．９０．
【０１３０】
実施例３
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０１３１】
【化４４】
2010100566.tif 000045
【０１３２】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（７００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下トリフェニルホスフィン（３３．９ｍｇ）及びピロリジン（０．５３９ｍｌ）を加えた後、氷冷攪拌下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７４．６ｍｇ）を加え室温下１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（６８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．８Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．８Ｈｚ），４．１６−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ）．
【０１３３】
実施例４
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０１３４】
【化４５】
2010100566.tif 000046
【０１３５】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１３０ｍｇ）をジオキサン（６．０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３．０ｍｌ）及び水（３．０ｍｌ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物（１２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．７Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．７Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．７４（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ），７．３１−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ，４８．１２；Ｈ，２．５５；Ｎ，８．８６．
実測値：Ｃ，４７．９６；Ｈ，２．６８；Ｎ，８．６２．
【０１３６】
実施例５
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０１３７】
【化４６】
2010100566.tif 000047
【０１３８】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム（２７．５ｍｇ）を加えた後、ヨウ化エチル（０．０２３９ｍｌ）を加え室温下１５時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（４６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．６Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．６Ｈｚ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
【０１３９】
実施例６
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０１４０】
【化４７】
2010100566.tif 000048
【０１４１】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（４１．０ｍｇ）をジオキサン（６．０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３．０ｍｌ）及び水（３．０ｍｌ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取し、標記化合物（３６．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．７Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．７Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ，５０．２２；Ｈ，３．２１；Ｎ，８．３７．
実測値：Ｃ，５０．４９；Ｈ，３．３７；Ｎ，８．０４．
【０１４２】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート
【０１４３】
【化４８】
2010100566.tif 000049
【０１４４】
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（１３．５ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ピペリジニル）アセテート（１０．８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．２９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０．４ｍｇ）を順に加えて、室温下１５時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（１８．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４７（１２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．５７−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４９−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７０−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
【０１４５】
実施例８
２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセティック  アシッド
【０１４６】
【化４９】
2010100566.tif 000050
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート（１７．８ｍｇ）をジオキサン（５．０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物（１５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７１−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７０−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏ・０．１５ｎ−へキサンとして
計算値：Ｃ，５３．４５；Ｈ，４．６７；Ｎ，８．６３．
実測値：Ｃ，５３．６１；Ｈ，４．４７；Ｎ，８．２９．
【０１４８】
参考例１０
エチル  ２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アリルオキシ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０１４９】
【化５０】
2010100566.tif 000051
【０１５０】
エチル  ２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５００ｍｇ）をジメトキシエタン（１０ｍｌ）に溶解し、次いでローソン試薬（５０５ｍｇ）を加えて、９０℃で１５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．８Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６４（３Ｈ，ｍ），５．２８−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４７（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｓ），６．００−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１５１】
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アリルオキシ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］−１−ヒドラジンカルボキシレート
【０１５２】
【化５１】
2010100566.tif 000052
【０１５３】
エチル  ２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アリルオキシ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（２８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１８０ｍｇ）及び塩化水銀（３７０ｍｇ）を加えて、室温下３時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと水を加え分液し、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（１９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．９Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．３Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．６４（３Ｈ，ｍ），５．２８−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４８（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｓ），６．００−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１５４】
実施例９
エチル  ２−｛（４Ｒ，６Ｓ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート
【０１５５】
【化５２】
2010100566.tif 000053
【０１５６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アリルオキシ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］−１−ヒドラジンカルボキシレート（７０．０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にアニソール（０．５３２ｍｌ）を加えた後、氷冷攪拌下、クロロジフルオロ酢酸無水物（０．０８５３ｍｌ）を加え、室温下３時間攪拌した。揮発成分を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（５０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２７−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．４１−５．４９（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），５．９８−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．６３（２Ｈ，ｍ）．
【０１５７】
実施例１０
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０１５８】
【化５３】
2010100566.tif 000054
【０１５９】
エチル  ２−｛（４Ｒ，６Ｓ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−クロロフェニル］−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート（５０．０ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下トリフェニルホスフィン（２．３５ｍｇ）及びピロリジン（０．０３７３ｍｌ）を加えた後、氷冷攪拌下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０．３ｍｇ）を加え室温下１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（４６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．２Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．５Ｈｚ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．２９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１６０】
実施例１１
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０１６１】
【化５４】
2010100566.tif 000055
【０１６２】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（４５．０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム（１４．２ｍｇ）を加えた後、ヨウ化エチル（０．０２２４ｍｌ）を加え室温下２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（４７．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．７Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１６３】
実施例１２
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０１６４】
【化５５】
2010100566.tif 000056
【０１６５】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（４５．０ｍｇ）をジオキサン（５．０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物（４０．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ），７．４０−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．０５ｎ−へキサンとして
計算値：Ｃ，４８．９１；Ｈ，３．２２；Ｎ，８．０３．
実測値：Ｃ，４８．８７；Ｈ，３．１４；Ｎ，７．７４．
【０１６６】
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート
【０１６７】
【化５６】
2010100566.tif 000057
【０１６８】
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（１６．５ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ピペリジニル）アセテート（２５．４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９．５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２４．４ｍｇ）を順に加えて、室温下２時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと１Ｎ  塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（２０．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４７（１２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９６−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１６９】
実施例１４
２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセティック  アシッド
【０１７０】
【化５７】
2010100566.tif 000058
【０１７１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート（２０．０ｍｇ）をジオキサン（４．０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２．０ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）を加え、室温下１５時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物（１６．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．７２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５７−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．５１−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９６−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ３Ｆ２Ｎ４Ｏ５・０．１ｎ−へキサンとして
計算値：Ｃ，５２．６４；Ｈ，４．３９；Ｎ，８．５９．
実測値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，４．３２；Ｎ，８．７０．
【０１７２】
参考例１２
アリル  ３−（アリルオキシ）−２−メチルベンゾエート
【０１７３】
【化５８】
2010100566.tif 000059
【０１７４】
３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイックアシッド（１５．０ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（３００ｍｌ）に、氷冷攪拌下炭酸カリウム（５１．８ｇ）を加えた。次いでアリルブロミド（２９．９ｍｌ）を滴下し、室温まで昇温しながら１５時間攪拌した。反応溶液に、氷冷攪拌下３Ｎ塩酸水溶液（５００ｍｌ）を加えた後、ジエチルエーテルを加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧下で留去し、標題化合物（２６．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），４．５４−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．８２（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．３７−５．４７（２Ｈ，ｍ），５．９８−６．１２（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ）．
【０１７５】
参考例１３
［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］メタノール
【０１７６】
【化５９】
2010100566.tif 000060
【０１７７】
アリル  ３−（アリルオキシ）−２−メチルベンゾエート（２２．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）に、氷冷攪拌下水素化リチウムアルミニウム（５．６１ｇ）を３０分かけて加えた。氷冷下３時間攪拌した後、反応溶液に、氷冷攪拌下水（５．６１ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５．６１ｍｌ）、水（１６．８ｍｌ）を順番に滴下した。室温下１．５時間攪拌した後、氷冷攪拌下硫酸マグネシウムを加え、室温下１２時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下で留去し、標題化合物（１８．８ｇ）を粗体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（１Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．５３−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．７３（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４７（１Ｈ，ｍ），６．０１−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
【０１７８】
参考例１４
３−（アリルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒド
【０１７９】
【化６０】
2010100566.tif 000061
【０１８０】
［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］メタノール（１８．８ｇ）をＤＭＳＯ（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（３２．０ｍｌ）、次いで三酸化硫黄ピリジン錯体（３３．５ｇ）を加え１時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下水を加え、次いで酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標題化合物（１７．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），４．５６−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．２８−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．４１−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．０２−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
【０１８１】
参考例１５
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロフェニルカルバメート
【０１８２】
【化６１】
2010100566.tif 000062
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロフェニル）カルバメート（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム（１モル溶液、９６．６ｍｌ）を滴下した。徐々に−２５℃まで２時間かけて昇温した後、−７８℃以下にて３−（アリルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒド（８．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。２時間かけて−５℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：１）により精製し、標記化合物（１４．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），４．５３−４．５７（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４７（１Ｈ，ｍ），６．００−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．０１−６．１２（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ）．
【０１８４】
参考例１６
［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール
【０１８５】
【化６２】
2010100566.tif 000063
【０１８６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロフェニルカルバメート（１４．２ｇ）をジオキサン（１００ｍｌ）に懸濁させ、氷冷攪拌下８規定塩酸（１５０ｍｌ）を滴下した。室温下１３時間攪拌した。氷冷攪拌下、塩酸と等量の水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及びジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：１）により精製し、標記化合物（１０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５４−４．５９（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４１−５．４９（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．０３−６．１５（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１８７】
参考例１７
（Ｒ）−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール
【０１８８】
【化６３】
2010100566.tif 000064
【０１８９】
（Ｓ）−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール
【０１９０】
【化６４】
2010100566.tif 000065
【０１９１】
ラセミ体の［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール（１０．７ｇ）をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（５０ｍｍΦ×５００ｍｍ）を用いて光学分割し、異性体Ａとして（Ｒ）体（５．２３ｇ）、異性体Ｂとして（Ｓ）体（４，３１ｇ）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
展開溶媒：イソプロパノール：ｎ−ヘキサン＝２：３
保持時間：ｉｓｏｍｅｒ  Ａ：２２ｍｉｎ．，ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ：４４ｍｉｎ．
【０１９２】
参考例１８
（Ｒ）−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール
【０１９３】
【化６５】
2010100566.tif 000066
【０１９４】
（Ｒ）−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール（５．２３ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒト（３．４３ｇ）を加え、室温下３０分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ）を加えて、１時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、全ての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物（９．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６１（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４７（１Ｈ，ｍ），５．９４−５．９７（１Ｈ，ｍ），６．０２−６．１４（１Ｈ，ｍ），６．３７−６．４８（３Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
【０１９５】
参考例１９
エチル（Ｅ）−４−［２−［（Ｒ）−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）アニリノ］−４−オキソ−２−ブテノエート
【０１９６】
【化６６】
2010100566.tif 000067
【０１９７】
（Ｒ）−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール（７．８２ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム（３．６２ｇ）、次いで塩化フマル酸モノエチルエステル（４．２０ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（８．５３ｇ）を得た。
【０１９８】
参考例２０
エチル  ２−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０１９９】
【化６７】
2010100566.tif 000068
【０２００】
エチル（Ｅ）−４−［２−［（Ｒ）−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）アニリノ］−４−オキソ−２−ブテノエート（８．５３ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム（２．０ｇ）を加え、室温下にて３時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を１規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（１４．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．１Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．９−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ），４．５０−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．８３−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．２４−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５１（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），５．９９−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．３１−６．３４（１Ｈ，ｍ），６．３９−６．４３（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ）．
【０２０１】
参考例２１
エチル  ２−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート
【０２０２】
【化６８】
2010100566.tif 000069
【０２０３】
エチル  ２−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（３．００ｇ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ（８．５１ｇ）の水溶液（７．０ｍｌ）を加え、攪拌しながら３時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ加えた後、不溶物をセライトで濾去した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（１．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．２６（３Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．３Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．６Ｈｚ），４．０６−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．５９（３Ｈ，ｍ），５．２６−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４７（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．０３（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９１−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．
【０２０４】
参考例２２
エチル  ２−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート
【０２０５】
【化６９】
2010100566.tif 000070
【０２０６】
エチル  ２−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（１．７３ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．６９ｇ）を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン（４．４７ｇ）を加え、攪拌しながら３時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．５Ｈｚ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．２６−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４７（１Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．０２−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ）．
【０２０７】
実施例１５
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０２０８】
【化７０】
2010100566.tif 000071
【０２０９】
エチル  ２−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・１水和物（０．１０９ｍｌ）を加え１時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸無水物（１．０９ｍｌ）を加えて、１．５時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（３５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（５Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ），４．２４−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２４−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４３（２Ｈ，ｍ），５．９９−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．２３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
【０２１０】
実施例１６
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０２１１】
【化７１】
2010100566.tif 000072
【０２１２】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３０．０ｍｇ）をジオキサン（６．０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３．０ｍｌ）及び水（３．０ｍｌ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取し、標記化合物（２７．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．８Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．８Ｈｚ），４．５３−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２３−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．９９−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ），７．２５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５５．４３；Ｈ，３．９４；Ｎ，８．４３．
実測値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，３．８６；Ｎ，８．１６．
【０２１３】
実施例１７
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０２１４】
【化７２】
2010100566.tif 000073
【０２１５】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３６０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下トリフェニルホスフィン（１７．５ｍｇ）及びピロリジン（０．２７９ｍｌ）を加えた後、氷冷攪拌下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３８．６ｍｇ）を加え室温下１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（３６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．７Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．７Ｈｚ），４．１５−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
【０２１６】
実施例１８
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０２１７】
【化７３】
2010100566.tif 000074
【０２１８】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム（５７．４ｍｇ）を加えた後、ヨウ化エチル（０．０４９８ｍｌ）を加え室温下１５時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（５１．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．８Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．８Ｈｚ），３．９９−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
【０２１９】
実施例１９
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０２２０】
【化７４】
2010100566.tif 000075
【０２２１】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３０．０ｍｇ）をジオキサン（６．０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３．０ｍｌ）及び水３．０ｍｌを加え、６０℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取し、標記化合物（２７．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．８Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．８Ｈｚ），４．００−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ，５４．８４；Ｈ，３．９７；Ｎ，８．７２．
実測値：Ｃ，５４．７１；Ｈ，４．００；Ｎ，８．５０．
【０２２２】
実施例２０
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート
【０２２３】
【化７５】
2010100566.tif 000076
【０２２４】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（２４．５ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ピペリジニル）アセテート（２０．３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５．６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９．５ｍｇ）を順に加えて、室温下１５時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと１Ｎ  塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（３１．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０８（３Ｈ，ｍ），４．４９−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７７−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（２Ｈ，ｍ）．
【０２２５】
実施例２１
２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセティック  アシッド
【０２２６】
【化７６】
2010100566.tif 000077
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート（２８．２ｍｇ）をジオキサン（５．０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物（２６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．７３−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５７−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０９（３Ｈ，ｍ），４．５１−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（３Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５・０．０５ｎ−へキサンとして
計算値：Ｃ，５７．５７；Ｈ，５．０２；Ｎ，９．１７．
実測値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，５．１３；Ｎ，８．８２．
【０２２８】
実施例２２
エチル  ２−｛（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート
【０２２９】
【化７７】
2010100566.tif 000078
【０２３０】
エチル  ２−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・１水和物（０．１１２ｍｌ）を加え１時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下クロロジフルオロ酢酸無水物（１．３７ｍｌ）を加えて、１．５時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（３６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．８Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．８Ｈｚ），４．１５−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２３−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｓ），５．９９−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ），７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０２３１】
実施例２３
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０２３２】
【化７８】
2010100566.tif 000079
【０２３３】
エチル  ２−｛（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−（アリルオキシ）−２−メチルフェニル］−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート（３６０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下トリフェニルホスフィン（１７．５ｍｇ）及びピロリジン（０．２７９ｍｌ）を加えた後、氷冷攪拌下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３８．６ｍｇ）を加え室温下１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（３７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．１Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．５Ｈｚ），４．１５−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．６２（２Ｈ，ｍ）．
【０２３４】
実施例２４
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０２３５】
【化７９】
2010100566.tif 000080
【０２３６】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム（５５．５ｍｇ）を加えた後、ヨウ化エチル（０．０４８２ｍｌ）を加え室温下１５時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（６８．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６８（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．０Ｈｚ），３．９９−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０２３７】
実施例２５
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０２３８】
【化８０】
2010100566.tif 000081
【０２３９】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（６５．０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（５．０ｍｌ）及び水（５．０ｍｌ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物（５９．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．８Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．８Ｈｚ），３．９９−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．２３−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ３Ｆ２Ｎ４Ｏ５として
計算値：Ｃ，５３．０３；Ｈ，３．８４；Ｎ，８．４３．
実測値：Ｃ，５３．０２；Ｈ，３．８８；Ｎ，８．２２．
【０２４０】
実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート
【０２４１】
【化８１】
2010100566.tif 000082
【０２４２】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（２９．４ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ピペリジニル）アセテート（２３．５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８．１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２．６ｍｇ）を順に加えて、室温下１５時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと１Ｎ  塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：２）により精製し、標記化合物（３９．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．６６−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０８（３Ｈ，ｍ），４．４９−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．１Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０２４３】
実施例２７
２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（３−エトキシ−２−メチルフ
ェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセティック  アシッド
【０２４４】
【化８２】
2010100566.tif 000083
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（３−エトキシ−２−メチルフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート（３７．５ｍｇ）をジオキサン（５．０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−ｎ−へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物（３４．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．７４−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．０９（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２９Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５・０．０５ｎ−へキサンとして
計算値：Ｃ，５６．０６；Ｈ，４．９３；Ｎ，８．９２．
実測値：Ｃ，５６．０２；Ｈ，５．０３；Ｎ，８．５９．
【０２４６】
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーバメート
【０２４７】
【化８３】
2010100566.tif 000084
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーバメート（２．７７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、−７８℃で１規定ｓｅｃ−ブチルリチウムｃ−ヘキサン、ヘキサン溶液（２３．００ｍＬ）を滴下し、−２５℃で２．５時間撹拌した。同温で２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（１．８３ｇ）を加えて３時間半撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液、蒸留水、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（４．８０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ−ｔＢｕ−ＯＨ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２４９】
参考例２４
［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール
【０２５０】
【化８４】
2010100566.tif 000085
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーバメート（４．４３ｇ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，Ｒｆ＝０．３０）にて精製し、標記化合物（２．０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０２５２】
参考例２５
［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール
【０２５３】
【化８５】
2010100566.tif 000086
【０２５４】
［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール（２．０７ｇ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．２０ｇ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２０分間撹拌した。その後氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（３．０３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５５】
参考例２６
エチル  ２−［３，５−トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０２５６】
【化８６】
2010100566.tif 000087
【０２５７】
［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール（２．９７ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６５８ｍｇ）と別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル（１．１７ｇ）を０℃にて加えた。反応液を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロウンデック−７−エン（１．３５ｍＬ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，Ｒｆ＝０．１０）にて精製し、標記化合物（２．２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．７Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．９Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．７Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３９−６．４４（３Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１３−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０２５８】
参考例２７
エチル  ２−［３，５−トランス−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０２５９】
【化８７】
2010100566.tif 000088
【０２６０】
エチル  ２−［３，５−トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（２．２３ｇ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶解し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ（５．９２ｇ）の水溶液（１５ｍＬ）を加え室温にて１６時間撹拌した。その後０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ（３．９５ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え室温にて３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，Ｒｆ＝０．２７）にて精製し、標記化合物（１．０３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１６（１Ｈ，ｍ）．
【０２６１】
参考例２８
エチル  ２−［３，５−トランス−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０２６２】
【化８８】
2010100566.tif 000089
【０２６３】
エチル  ２−［３，５−トランス−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０．３９ｇ）と五硫化二リン（１．０２ｇ）を加えて、室温にて４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，Ｒｆ＝０．５５）にて精製し、標記化合物（０．７４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），９．６０（１Ｈ，ｓ）．
【０２６４】
実施例２８
エチル  ２−［４，６−トランス−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０２６５】
【化８９】
2010100566.tif 000090
【０２６６】
エチル  ２−［３，５−トランス−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（７９３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０．１１９ｍＬ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、反応液に無水トリフルオロ酢酸（１．１５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，Ｒｆ＝０．５５）にて精製し、標記化合物（７３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．８Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０２６７】
実施例２９
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（ｉｓｏｍｅｒ  Ａ）
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）
【０２６８】
【化９０】
2010100566.tif 000091
【０２６９】
エチル  ２−［４，６−トランス−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテートをＨＰＬＣにて光学分割した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５ｘ５０ｃｍ）
溶出液：２０％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン
液量：５０ｍＬ／ｍｉｎ
溶出時間：ｉｓｏｍｅｒＡ，３４ｍｉｎ、ｉｓｏｍｅｒＢ，５３ｍｉｎ
【０２７０】
実施例３０
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０２７１】
【化９１】
2010100566.tif 000092
【０２７２】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３５７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、６０℃で１５．６時間、７０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の有機層）で精製し、標記化合物（２７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２２Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ５・０．７５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４８．３２；Ｈ，３．４１；Ｎ，７．６８．
実測値：Ｃ，４８．２２；Ｈ，３．１０；Ｎ，７．４７．
【０２７３】
実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート
【０２７４】
【化９２】
2010100566.tif 000093
【０２７５】
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（１２６ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ピペリジニル）アセテート（７２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（４６ｍｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物（１８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０２７６】
実施例３２
２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセティック  アシッド
【０２７７】
【化９３】
2010100566.tif 000094
【０２７８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート（１８７ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を１，４−ジオキサンにて凍結乾燥し、標記化合物（１５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ），３．０６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９７−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２９Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ７・０．７５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５１．８３；Ｈ，４．４２；Ｎ，８．３４．
実測値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，４．１８；Ｎ，８．５１．
【０２７９】
参考例２９
３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド
【０２８０】
【化９４】
2010100566.tif 000095
【０２８１】
３−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（３．０７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６．９７ｇ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（７．６９ｇ）、水（４ｍｌ）を加え、１００℃で１３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，Ｒｆ＝０．４６）にて精製し、標記化合物（２．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．
【０２８２】
参考例３０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］（ヒドロキシ）メチル］フェニルカルバメート
【０２８３】
【化９５】
2010100566.tif 000096
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロフェニルカーバメート（２．３９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に、−７８℃で１規定ｓｅｃ−ブチルリチウム（２６．２５ｍｌ）を滴下し、−２０℃で０．５時間撹拌した。−２０℃で、３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（２．１２ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液操作を行い、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，Ｒｆ＝０．３０）にて精製し、標記化合物（２．７３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ−ＯＨ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ）．
【０２８５】
参考例３１
（２−アミノ−５−クロロフェニル）［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］メタノール
【０２８６】
【化９６】
2010100566.tif 000097
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］（ヒドロキシ）メチル］フェニルカルバメート（２．７３ｇ）を１，４−ジオキサン（２７ｍｌ）に溶解し、８規定塩酸（１８ｍｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。３５％水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液をアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮し標記化合物（２．０８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２−７．２３（５Ｈ，ｍ）．
【０２８８】
参考例３２
エチル  ２−［（７−クロロ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル）アセテート
【０２８９】
【化９７】
2010100566.tif 000098
【０２９０】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］メタノール（２．０８ｇ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．１５ｇ）を酢酸エチル（３５ｍｌ）に溶解し、酢酸（０．７２ｍｌ）を加え、室温で３５分間撹拌した。その後氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５．２４ｍｌ）を加えた後、別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル（１．２３ｇ）を０℃にて加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、有機層を分液した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。得られた残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロウンデック−７−エン（０．９４ｍｌ）を加え、１８時間６０℃で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，Ｒｆ＝０．３６）にて精製し、標記化合物（３．０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．１Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．６Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．３９−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ）．
【０２９１】
参考例３３
エチル  ２−｛７−クロロ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート
【０２９２】
【化９８】
2010100566.tif 000099
【０２９３】
エチル  ２−［（７−クロロ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル）アセテート（３．１２ｇ）をアセトン（４０ｍｌ）−水（７．５０ｍｌ）に溶解し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ（１１．２９ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，Ｒｆ＝０．５１）にて精製し、標記化合物（１．７４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．２８（３Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２９４】
参考例３４
エチル  ２−｛７−クロロ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート
【０２９５】
【化９９】
2010100566.tif 000100
【０２９６】
エチル  ２−｛７−クロロ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（１．７４ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．９２ｇ）と五硫化二リン（４．２３ｇ）を氷冷下加えて、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、標記化合物（１．９１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），７．４１−７．４４（１Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２９７】
実施例３３
エチル  ２−［８−クロロ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０２９８】
【化１００】
2010100566.tif 000101
【０２９９】
エチル  ２−｛７−クロロ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（１．８０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０．２８ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応液に無水トリフルオロ酢酸（２．６９ｍｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，Ｒｆ＝０．５４）にて精製し、標記化合物（１．５８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．９Ｈｚ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ），６．８１−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
【０３００】
実施例３４
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ）
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ｂ）
【０３０１】
【化１０１】
2010100566.tif 000102
【０３０２】
エチル  ２−［８−クロロ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１．５８ｇ）をＨＰＬＣにて光学分割した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５ｘ５０ｃｍ）
溶出液：１５％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン
液量：５０ｍｌ／ｍｉｎ
溶出時間：異性体Ａ，４０ｍｉｎ、異性体Ｂ，６２ｍｉｎ
収量：異性体Ａ，７４９ｍｇ、異性体Ｂ，６４４ｍｇ
【０３０３】
実施例３５
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０３０４】
【化１０２】
2010100566.tif 000103
【０３０５】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（６４４ｍｇ）を酢酸（８ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、標記化合物（５２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．７Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．７Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４８．１１；Ｈ，２．９８；Ｎ，８．０１．
実測値：Ｃ，４７．９７；Ｈ，２．９１；Ｎ，７．８６．
【０３０６】
実施例３６
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート
【０３０７】
【化１０３】
2010100566.tif 000104
【０３０８】
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（５２ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ピペリジニル）アセテート（２４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５ｍｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．４６（９Ｈ，ｍ），１．７０−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７４．０，２．０Ｈｚ），６．８０−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（３Ｈ，ｍ）．
【０３０９】
実施例３７
２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセティック  アシッド
【０３１０】
【化１０４】
2010100566.tif 000105
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート（７０ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を１，４−ジオキサン−水にて凍結乾燥し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５９−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．０７−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７４．０，２．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５９（３Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ６・０．７５Ｈ２Ｏ，０．２ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，４９．８０；Ｈ，４．１１；Ｎ，８．１８．
実測値：Ｃ，４９．９７；Ｈ，３．９０；Ｎ，７．９９．
【０３１２】
参考例３５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］フェニルカーバメート
【０３１３】
【化１０５】
2010100566.tif 000106
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロフェニルカーバメート（１．９４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に、−７８℃で１規定ｓｅｃ−ブチルリチウム（２１．３ｍｌ）を滴下し、−２０℃で０．５時間撹拌した。−２０℃で、３−エトキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．７２ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液操作を行い、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，Ｒｆ＝０．３０）にて精製し、標記化合物（２．１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５１（１２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３１５】
参考例３６
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）メタノール
【０３１６】
【化１０６】
2010100566.tif 000107
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］フェニルカーバメート（２．１２ｇ）を１，４−ジオキサン（２１ｍｌ）に溶解し、８規定塩酸（１４ｍｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。３５％水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液をアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮し標記化合物（１．８０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），７．０１−７．０７（３Ｈ，ｍ）．
【０３１８】
参考例３７
エチル  ２−［７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３１９】
【化１０７】
2010100566.tif 000108
【０３２０】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）メタノール（１．８０ｇ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．０７ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸（０．６７ｍｌ）を加え、室温で３５分間撹拌した。その後氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２３．４ｍｌ）を加えた後、別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル（１．１４ｇ）を０℃にて加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、有機層を分液した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。得られた残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロウンデック−７−エン（０．８７ｍｌ）を加え、１８時間６０℃で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，Ｒｆ＝０．３６）にて精製し、標記化合物（３．４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．９Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．９Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．３９−６．４３（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３２（３Ｈ，ｍ）．
【０３２１】
参考例３８
エチル  ２−［７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３２２】
【化１０８】
2010100566.tif 000109
【０３２３】
エチル  ２−［７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．５０ｇ）をアセトン（１６ｍｌ）−水（４ｍｌ）に溶解し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ（５．５０ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，Ｒｆ＝０．５１）にて精製し、標記化合物（０．５８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．６Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１３（４Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ）．
【０３２４】
参考例３９
エチル  ２−［７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３２５】
【化１０９】
2010100566.tif 000110
【０３２６】
エチル  ２−［７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６７８ｍｇ）と五硫化二リン（１５００ｍｇ）を氷冷下加えて、室温にて２時間撹拌し、さらに五硫化二リン（１５０ｍｇ）を氷冷下加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、標記化合物（６４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．６Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．６Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１６（４Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３２７】
実施例３８
エチル  ２−［８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０３２８】
【化１１０】
2010100566.tif 000111
【０３２９】
エチル  ２−［７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（６０７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０．１０ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応液に無水トリフルオロ酢酸（０．９５ｍｌ，６．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，Ｒｆ＝０．５６）にて精製し、標記化合物（５８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．９Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ）．
【０３３０】
実施例３９
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ）
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ｂ）
【０３３１】
【化１１１】
2010100566.tif 000112
【０３３２】
エチル  ２−［８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（５８１ｍｇ）をＨＰＬＣにて光学分割した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５ｘ５０ｃｍ）
溶出液：３５％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン
液量：５０ｍｌ／ｍｉｎ
溶出時間：異性体Ａ，６１ｍｉｎ、異性体Ｂ，９２ｍｉｎ
収量：異性体Ａ，２５６ｍｇ、異性体Ｂ，２２８ｍｇ
【０３３３】
実施例４０
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０３３４】
【化１１２】
2010100566.tif 000113
【０３３５】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２２８ｍｇ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル）にて精製し、ジオキサン−水にて凍結乾燥をし、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．７Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．７Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．９８；Ｎ，８．２９．
実測値：Ｃ，５１．９９；Ｈ，３．８４；Ｎ，７．９５．
【０３３６】
実施例４１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−（２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート
【０３３７】
【化１１３】
2010100566.tif 000114
【０３３８】
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（１０ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７．７ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ピペリジニル）アセテート（４．８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（３．０ｍｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．４６（１２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．８１−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ）．
【０３３９】
実施例４２
２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセティック  アシッド
【０３４０】
【化１１４】
2010100566.tif 000115
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−メトキシフェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート（１３ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を１，４−ジオキサン−水にて凍結乾燥し、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８２−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ６・１．１Ｈ２Ｏ，０．１ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，５３．４６；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．５４．
実測値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，４．７６；Ｎ，８．８７．
【０３４２】
参考例４０
４−（２−エチル−３−メトキシベンゾイル）モルホリン
【０３４３】
【化１１５】
2010100566.tif 000116
【０３４４】
２−エチル−３−メトキシベンゾイック  アシッド（１．４０ｇ）とモルホリン（１．０１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３８ｍｇ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（１．６８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８４（５Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【０３４５】
参考例４１
Ｎ−［４−クロロ−２−（２−エチル−３−メトキシベンゾイル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０３４６】
【化１１６】
2010100566.tif 000117
【０３４７】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．４３ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、塩−エタノール−氷浴下、ブチルリチウム（２．５５Ｍ溶液、６．０８ｍＬ）を滴下した。同条件下、２時間攪拌した後、４−（２−エチル−３−メトキシベンゾイル）モルホリン（１．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。同条件下、１時間攪拌した後、室温にて１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止した後、反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、標記化合物（１．８９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．７８（１Ｈ，ｓ）．
【０３４８】
参考例４２
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノン
【０３４９】
【化１１７】
2010100566.tif 000118
【０３５０】
Ｎ−［４−クロロ−２−（２−エチル−３−メトキシベンゾイル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．８９ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３．０ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、エタノール（１０ｍＬ）を加えて、８５℃にて１４時間攪拌した。放冷後、溶液を濃縮して、残渣をクロロホルム及び水に分配して、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、標記化合物（１．３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．４１（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７−７．２５（３Ｈ，ｍ）．
【０３５１】
参考例４３
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノール
【０３５２】
【化１１８】
2010100566.tif 000119
【０３５３】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノン（１．３３ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。更に水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ）を室温にて１５時間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ）を加え１時間攪拌した。溶液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルに懸濁して水洗した。有機層飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、標記化合物（１．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５３−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｓ）．
【０３５４】
参考例４４
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノール
【０３５５】
【化１１９】
2010100566.tif 000120
【０３５６】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノール（５８４ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下、２，４−ジメトキシベンズアルデヒト（３６５ｍｇ）を加え、室温にて１０分攪拌した。氷水浴下、水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ）を加えて、室温にて３０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて溶解して、飽和重曹水で洗浄した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（７８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４９−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【０３５７】
参考例４５
エチル  ［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３５８】
【化１２０】
2010100566.tif 000121
【０３５９】
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノール（７８０ｍｇ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム（４４４ｍｇ）及び塩化フマル酸モノエチルエステル（４３８ｍｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７３１ｍｇ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁して、水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（８７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７９−２．００（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．９Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．８Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ）．
【０３６０】
参考例４６
エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３６１】
【化１２１】
2010100566.tif 000122
【０３６２】
エチル［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（８７７ｍｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ（２．５４ｇ）水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．５Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．５Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．
【０３６３】
参考例４７
エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３６４】
【化１２２】
2010100566.tif 000123
【０３６５】
エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２６３ｍｇ）及び五硫化二リン（６３３ｍｇ）を加えて、室温にて３．５時間攪拌した。再度、炭酸水素ナトリウム（２３８ｍｇ）及び五硫化二リン（６３２ｍｇ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標記化合物（４８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．５Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｓ）．
【０３６６】
実施例４３
エチル［（トランス）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０３６７】
【化１２３】
2010100566.tif 000124
【０３６８】
エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（４８７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・１水和物（０．１６３ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（５６２ｍｇ）を得た。ヒドラゾン体（５６２ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物（０．４６７ｍＬ）を加えて、３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．５ｍＬ）を加えて、９０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標題化合物（５２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９９−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．７Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．７Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
【０３６９】
実施例４４
エチル  ［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ）
【０３７０】
【化１２４】
2010100566.tif 000125
【０３７１】
エチル［（４Ｓ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ｂ）
【０３７２】
【化１２５】
2010100566.tif 000126
【０３７３】
エチル［（トランス）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（５２１ｍｇ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ）により光学分割して、エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ，２３４ｍｇ）、及びエチル［（４Ｓ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ｂ，２３４ｍｇ）を得た。
分離条件
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
展開溶媒：１０％  イソプロパノール−ｎ−へキサン
保持時間：異性体Ａ：３２ｍｉｎ．，異性体Ｂ：４０ｍｉｎ．
【０３７４】
実施例４５
［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０３７５】
【化１２６】
2010100566.tif 000127
【０３７６】
エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２３２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、６０℃にて一晩攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加えて水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製して、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．００−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．７Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．７Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ・０．２５ジオキサンとして
計算値：Ｃ，５４．３４；Ｈ，４．２６；Ｎ，８．２６；Ｃｌ，６．９７；Ｆ，１１．２１．
実測値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，４．１２；Ｎ，８．０９；Ｃｌ，６．９１；Ｆ，１１．０７．
【０３７７】
実施例４６
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート
【０３７８】
【化１２７】
2010100566.tif 000128
【０３７９】
［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（６０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ピペリジニル）アセテート（３７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈して、水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜１：１）にて精製し、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０８−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．４６（９Ｈ，ｍ），１．６７−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ）．
【０３８０】
実施例４７
（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティック  アシッド
【０３８１】
【化１２８】
2010100566.tif 000129
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート（８４ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）にて精製し、標題化合物（６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１１−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３７（３Ｈ，ｍ），２．５７−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５６．９５；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．１６；Ｃｌ，５．８０；Ｆ，９．３２．
実測値：Ｃ，５６．９５；Ｈ，５．０６；Ｎ，８．９９；Ｃｌ，５．７２；Ｆ，９．１４．
【０３８３】
参考例４８
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロフェニル｝カルバメート
【０３８４】
【化１２９】
2010100566.tif 000130
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロフェニル）カルバメート（３．８４ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム（１モル溶液、３２．２ｍｌ）を滴下した。徐々に−２５℃まで１時間かけて昇温した後、−７８℃以下にて２−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒト（３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）にて精製し、標記化合物（４．８１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０３８６】
参考例４９
（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール
【０３８７】
【化１３０】
2010100566.tif 000131
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロフェニル｝カルバメート（４．８１ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）及び濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応液を氷水浴下、５規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノールを得た。粗製の（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノールを酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒト（１．９８ｇ）及び酢酸（３ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６１５ｍｇ）を加えて、２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４から１：３）にて精製し、標記化合物（４．４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【０３８９】
参考例５０
エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３９０】
【化１３１】
2010100566.tif 000132
【０３９１】
（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール（４．４０ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム（２．２５ｇ）及び塩化フマル酸モノエチルエステル（１．７７ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．８ｍｌ）を加え、７０℃にて２．５時間攪拌した。放冷後、氷水浴下、２時間攪拌して不溶物を濾取した。イソプロピルアルコールにて洗浄後、６０℃にて真空乾燥して、標題化合物（４．８２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．６Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３７−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ），７．２５−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
【０３９２】
参考例５１
エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３９３】
【化１３２】
2010100566.tif 000133
【０３９４】
エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（２．２０ｇ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、アニソール（１ｍｌ）を加え、５５℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（１．４４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．７Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．７Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
【０３９５】
参考例５２
エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３９６】
【化１３３】
2010100566.tif 000134
【０３９７】
エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．４４ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（５４２ｍｇ）及び五硫化二リン（１．３７ｇ）を加えて、室温にて４．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（１．４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．６Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｓ）．
【０３９８】
実施例４８
エチル［（トランス）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０３９９】
【化１３４】
2010100566.tif 000135
【０４００】
エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・１水和物（０．４３ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（１．５１ｇ）を得た。ヒドラゾン体（６６７ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物（０．４ｍｌ）を加えて、２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．４ｍｌ）を加えて、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標題化合物（６８０ｍｇ）を得た。
【０４０１】
実施例４９
光学分割
エチル［（トランス）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（６８０ｍｇ）をＣｈｒａｌＰａｋＡＤ（イソプロパノール：ヘキサン＝２：８）にて光学分割して、エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２９７ｍｇ，４４％）（異性体Ａ）及びエチル［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３０９ｍｇ，４５％）（異性体Ｂ）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
展開溶媒：２０％  イソプロパノール−ｎ−ヘキサン
保持時間：異性体Ａ：２８ｍｉｎ．，異性体Ｂ：４４ｍｉｎ．
【０４０２】
エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０４０３】
【化１３５】
2010100566.tif 000136
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
【０４０５】
エチル［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０４０６】
【化１３６】
2010100566.tif 000137
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
【０４０８】
実施例５０
［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０４０９】
【化１３７】
2010100566.tif 000138
【０４１０】
エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ）（２９５ｍｇ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、６０℃にて７時間攪拌した。放冷後、氷水を加え、塩化メチレンを加え、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９０：１０）にて精製して、標記化合物（２５９ｍｇ）を得た。このものを少量のエタノールに溶解し、水を加えて不溶物を濾取した。６０℃にて減圧乾燥して、標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．９Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ，４５．０９；Ｈ，２．６５；Ｎ，７．８９；Ｂｒ，１５．００；Ｃｌ，６．６６；Ｆ，１０．７０．
実測値：Ｃ，４４．８２；Ｈ，２．６４；Ｎ，７．７５；Ｂｒ，１４．７８；Ｃｌ，６．９１；Ｆ，１１．２２．
【０４１１】
実施例５１
エチル［（トランス）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０４１２】
【化１３８】
2010100566.tif 000139
【０４１３】
エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・１水和物（０．４３ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（１．５１ｇ）を得た。ヒドラゾン体（４７３ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、室温にて２，２−ジフルオロプロピオニック  アシッド（純度約６０％のもの）（２５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ）を加え、一晩攪拌した。反応液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標題化合物（４３５ｍｇ）を得た。
【０４１４】
実施例５２
エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０４１５】
【化１３９】
2010100566.tif 000140
【０４１６】
エチル［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０４１７】
エチル［（トランス）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（４７３ｍｇ）をＣｈｒａｌＰａｋＡＤ（イソプロパノール：ヘキサン＝２５：７５）にて光学分割して、エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２１２ｍｇ）（異性体Ａ）及びエチル［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２１１ｍｇ）（異性体Ｂ）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
展開溶媒：２５％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン
保持時間：異性体Ａ：３０ｍｉｎ．，異性体Ｂ：５８ｍｉｎ．
【０４１８】
エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０４１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．１Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．１Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０４２０】
実施例５３
［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０４２１】
【化１４０】
2010100566.tif 000141
【０４２２】
エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ）（２０９ｍｇ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、６０℃にて７時間攪拌した。放冷後、氷水を加え、不溶物を濾取した。６０℃にて減圧乾燥して、標題化合物（１７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．７Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ，０．１ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，４６．９８；Ｈ，３．３０；Ｎ，７．８３；Ｂｒ，１４．８８；Ｃｌ，７．２６；Ｆ，７．０７．
実測値：Ｃ，４７．２３；Ｈ，３．２５；Ｎ，７．７４；Ｂｒ，１４．７６；Ｃｌ，７．２８；Ｆ，６．９２．
【０４２３】
実施例５４
エチル｛（トランス）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート
【０４２４】
【化１４１】
2010100566.tif 000142
【０４２５】
エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・１水和物（０．４３ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（１．５１ｇ）を得た。ヒドラゾン体（３９８ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にてクロロジフルオロ酢酸無水物（０．１５ｍｌ）を加えて、２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．１５ｍｌ）を加えて、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標題化合物（４６０ｍｇ）を得た。
【０４２６】
実施例５５
エチル｛（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート
【０４２７】
【化１４２】
2010100566.tif 000143
【０４２８】
エチル｛（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート
【０４２９】
エチル｛（トランス）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート（４６０ｍｇ）をＣｈｒａｌＰａｋＡＤ（イソプロパノール：ヘキサン＝２：８）にて光学分割して、エチル｛（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート（２１０ｍｇ）（異性体Ａ）及びエチル｛（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート（２１１ｍｇ）（異性体Ｂ）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
展開溶媒：２０％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン
保持時間：異性体Ａ：３１ｍｉｎ．，異性体Ｂ：５１ｍｉｎ．
【０４３０】
エチル｛（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート
【０４３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．４Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．３Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０４３２】
実施例５６
｛（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティック  アシッド
【０４３３】
【化１４３】
2010100566.tif 000144
【０４３４】
エチル｛（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート（異性体Ａ）（２０９ｍｇ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、６０℃にて７．５時間攪拌した。放冷後、氷水を加え、不溶物を濾取した。少量のイソプロパノールにて洗浄し、６０℃にて減圧乾燥して、標題化合物（１８９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．９Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＣｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．１イソプロピルアルコールとして
計算値：Ｃ，４３．９２；Ｈ，２．６８；Ｎ，７．５６；Ｂｒ，１４．３９；Ｃｌ，１２．７７；Ｆ，６．８４．
実測値：Ｃ，４４．３６；Ｈ，２．８３；Ｎ，７．４５；Ｂｒ，１４．１６；Ｃｌ，１２．３４；Ｆ，６．５１．
【０４３５】
参考例５３
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−クロロ−２−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝カルバメート
【０４３６】
【化１４４】
2010100566.tif 000145
【０４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロフェニル）カルバメート（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム（１モル溶液、１８．４ｍｌ）を滴下した。徐々に−２５℃まで１時間かけて昇温した後、−７８℃以下にて２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒト（１．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）にて精製し、標記化合物（２．０９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
【０４３８】
参考例５４
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール
【０４３９】
【化１４５】
2010100566.tif 000146
【０４４０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−クロロ−２−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝カルバメート（２．０９ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）及び濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を氷水浴下、５規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の標題化合物（１．９６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４１】
参考例５５
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール
【０４４２】
【化１４６】
2010100566.tif 000147
【０４４３】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール（１．９６ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒト（９１８ｍｇ）及び酢酸（３ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ）を加えて、２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（２．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．００−３．１０（１Ｈ，ｂｒ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），５．６３−５．７３（１Ｈ，ｂｒ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５４−６．５７（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０４４４】
参考例５６
エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０４４５】
【化１４７】
2010100566.tif 000148
【０４４６】
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール（２．０６ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム（１．１１ｇ）及び塩化フマル酸モノエチルエステル（８７７ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．３２ｍｌ）を加え、７０℃にて２．５時間攪拌した。放冷後、氷水浴下、２時間攪拌して不溶物を濾取した。少量のイソプロピルアルコールにて洗浄後、５０℃にて真空乾燥して、標題化合物（２．１７ｇ）を得た。
【０４４７】
参考例５７
エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０４４８】
【化１４８】
2010100566.tif 000149
【０４４９】
エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．１０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、アニソール（１ｍｌ）を加え、５５℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）にて精製し、標記化合物（８２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．２Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
【０４５０】
参考例５８
エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０４５１】
【化１４９】
2010100566.tif 000150
【０４５２】
エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（８２４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３２８ｍｇ）及び五硫化二リン（８２６ｍｇ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（８６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．９Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．２Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．９Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ），７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），９．４４（１Ｈ，ｓ）．
【０４５３】
実施例５７
エチル［（トランス）−８−クロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０４５４】
【化１５０】
2010100566.tif 000151
【０４５５】
エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（８５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・１水和物（０．２７２ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のアミジン体（９０２ｍｇ）を得た。アミジン体（９０２ｍｇ当）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物（０．５２ｍｌ）を加えて、１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．５２ｍｌ）を加えて、９０℃にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標題化合物（８８７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．７Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．０Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ），７．０５−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）．
【０４５６】
実施例５８
エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【化１５１】
2010100566.tif 000152
【０４５７】
エチル［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０４５８】
光学分割
エチル［（トランス）−８−クロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（８８７ｍｇ）をＣｈｒａｌＰａｋＯＤ（イソプロパノール：ヘキサン＝１５：８５）にて光学分割して、エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３１１ｍｇ）（異性体Ａ）及びエチル［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３５１ｍｇ）（異性体Ｂ）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
展開溶媒：１５％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン
保持時間：異性体Ａ：３０ｍｉｎ．，異性体Ｂ：３８ｍｉｎ．
【０４５９】
実施例５９
［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０４６０】
【化１５２】
2010100566.tif 000153
【０４６１】
エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ）（３１１ｍｇ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を加え、６０℃にて一晩攪拌した。放冷後、反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製して、標記化合物（２５９ｍｇ）を得た。このものを少量の酢酸に溶解し、水を加えて不溶物を濾取した。６０℃にて減圧乾燥して、標題化合物（２３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．６Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．１Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ４Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ，４７．４５；Ｈ，２．５９；Ｎ，８．３０；Ｃｌ，１４．０１；Ｆ，１５．０１．
実測値：Ｃ，４７．７９；Ｈ，２．７９；Ｎ，８．０７；Ｃｌ，１３．６７；Ｆ，１４．７０．
【０４６２】
実施例６０
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート
【０４６３】
【化１５３】
2010100566.tif 000154
【０４６４】
［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（４５ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ピペリジニル）アセテート（２８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈して、水を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−２：３）で精製し、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５７−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ）．
【０４６５】
実施例６１
（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティック  アシッド
【０４６６】
【化１５４】
2010100566.tif 000155
【０４６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート（５６ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）にて精製し、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２７Ｈ２５ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５として
計算値：Ｃ，４９．２９；Ｈ，３．８３；Ｎ，８．５２．
実測値：Ｃ，４９．４１；Ｈ，３．９０；Ｎ，８．１４．
【０４６８】
参考例５９
（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
【０４６９】
【化１５５】
2010100566.tif 000156
【０４７０】
３−メトキシ−２−メチルベンゾイック  アシッド（２９．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６９０ｍＬ）に、氷冷下でボランヒドリド−テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／ｌ，２１０ｍＬ）を３０分間掛けて滴下した。室温まで昇温しながら、１４時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、蒸留水をゆっくりと加えた。更に混合溶液に酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（２５．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ）．
【０４７１】
参考例６０
３−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド
【０４７２】
【化１５６】
2010100566.tif 000157
【０４７３】
（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（１５．２ｇ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、二酸化マンガン（純度８５％、１１８ｇ）を加え、８時間半加熱還流した。反応溶液をセライト５４５で濾過し、ジクロロメタンで充分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４１（１Ｈ，ｍ），１０．２８−１０．３６（１Ｈ，ｍ）．
【０４７４】
参考例６１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］フェニルカーバメート
【０４７５】
【化１５７】
2010100566.tif 000158
【０４７６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロフェニルカーバメート（９．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．０１ｍｏｌ／ｌ  シクロヘキサン−へキサン混合溶液、９０．３ｍＬ）を１５分かけて滴下した。−７８℃で更に１５分間攪拌した後、−３０℃まで昇温して２時間攪拌した。この反応溶液を−７８℃まで冷却し、−２０℃の３−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（７．１４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）へと、両針を使って２時間かけながら滴下した。反応溶液を−２０℃で１時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（１０．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ−ＯＨ）＋，４００（Ｍ＋Ｎａ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．０３−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ）．
【０４７７】
参考例６２
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
【０４７８】
【化１５８】
2010100566.tif 000159
【０４７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］フェニルカーバメート（１１．９ｇ）のジオキサン溶液（３００ｍＬ）に、氷冷下で蒸留水（１００ｍＬ）と濃塩酸（１００ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（８．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２０（１Ｈ，ｍ）．
【０４８０】
参考例６３
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
【０４８１】
【化１５９】
2010100566.tif 000160
【０４８２】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（８５７ｍｇ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（７５０ｍｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し室温にて２０分間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（４２７ｍｇ）を０℃にて加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（１５９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．０９（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．８２（６Ｈ，ｍ），３．８４−３．８８（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３８−６．４９（３Ｈ，ｍ），６．６２−６．６６（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ）．
【０４８３】
参考例６４
エチル（Ｅ）−４−｛４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）−２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］アニリノ｝−４−オキソ−２−ブテノエート
【０４８４】
【化１６０】
2010100566.tif 000161
【０４８５】
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（１．５９ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０．４４ｇ）と別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル（０．７３ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）を０℃にて滴下した。反応液を室温で一晩攪拌し、クロロホルムで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（２．３４ｇ）を得た。
【０４８６】
参考例６５
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０４８７】
【化１６１】
2010100566.tif 000162
【０４８８】
エチル（Ｅ）−４−｛４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）−２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］アニリノ｝−４−オキソ−２−ブテノエート（２．３４ｇ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．７０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（０．７８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５１（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．３０−６．４８（３Ｈ，ｍ），６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４２（３Ｈ，ｍ）．
【０４８９】
参考例６６
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０４９０】
【化１６２】
2010100566.tif 000163
【０４９１】
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（７７７ｍｇ）をアセトン（４０ｍｌ）に溶解し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ（２．２５ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え室温にて１．５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８８−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．
【０４９２】
参考例６７
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０４９３】
【化１６３】
2010100566.tif 000164
【０４９４】
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（４４６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１９４ｍｇ）と五硫化二リン（５１６ｍｇ）を加えて、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（４６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３３（１Ｈ，ｍ），９．５８（１Ｈ，ｓ）．
【０４９５】
実施例６２
エチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０４９６】
【化１６４】
2010100566.tif 000165
【０４９７】
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（４６４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（１．０７ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（０．８１ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１．７６ｍｌ）を加え室温にて０．５時間攪拌した。反応液を５５℃で１．５時間攪拌後、トルエン（１０ｍｌ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（３８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．９３−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
【０４９８】
実施例６３
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ）
【０４９９】
【化１６５】
2010100566.tif 000166
【０５００】
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ｂ）
【０５０１】
【化１６６】
2010100566.tif 000167
【０５０２】
エチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３１６ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学）を装着したＨＰＬＣを用いて光学分割した。溶媒にジクロロメタン−へキサンを用い、毎分１０ｍＬの流速で分取を行い、標題化合物の異性体Ａ（１５８ｍｇ）と異性体Ｂ（１５８ｍｇ）を得た。
【０５０３】
実施例６４
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０５０４】
【化１６７】
2010100566.tif 000168
【０５０５】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１６３ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３．０ｍｌ）を加え、６０℃にて２３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：９）にて精製し、標題化合物（１３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．８３−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４・１．４Ｈ２Ｏ・０．１ｎ−へキサンとして
計算値：Ｃ，５１．７１；Ｈ，４．２６；Ｎ，８．３８．
実測値：Ｃ，５２．０９；Ｈ，４．０５；Ｎ，７．９８．
【０５０６】
実施例６５
メチル  ５−（｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）−４−オキソペンタノエート
【０５０７】
【化１６８】
2010100566.tif 000169
【０５０８】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（７００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、５−アミノレブリニック  アシッド  メチルエステル塩酸塩（３５２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（３１２μｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムコロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１００）にて精製し、標記化合物（９１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．７Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．７Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．８，４．８Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．８，４．８Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ）．
【０５０９】
実施例６６
メチル  ３−（２−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート
【０５１０】
【化１６９】
2010100566.tif 000170
【０５１１】
メチル  ５−（｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）−４−オキソペンタノエート（４５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、オキシ塩化リン（７６．０μｌ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、０℃にて飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（３６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６５−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｓ）．
【０５１２】
実施例６７
３−（２−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノイック  アシッド
【０５１３】
【化１７０】
2010100566.tif 000171
【０５１４】
メチル  ３−（２−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（３６４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、メタノール（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）、炭酸カリウム（２６２ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）により精製し、標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．６Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．４Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５４．６０；Ｈ，４．０５；Ｎ，９．８０
実測値：Ｃ，５４．９３；Ｈ，３．９３；Ｎ，９．７３．
【０５１５】
実施例６８
エチル  ４−（｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）−３−オキソブタノエート
【０５１６】
【化１７１】
2010100566.tif 000172
【０５１７】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（７００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、特許記載の方法（ＷＯ２００５０１２２７２）に従い合成したエチル  ４−アミノ−３−オキソブタノエート  塩酸塩（３５４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（３１２μｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムコロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（３２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ）．
【０５１８】
実施例６９
エチル  ２−（２−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）アセテート
【０５１９】
【化１７２】
2010100566.tif 000173
【０５２０】
エチル  ４−（｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）−３−オキソブタノエート（３２５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、オキシ塩化リン（５６．０μｌ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、０℃にて飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（１８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｓ）．
【０５２１】
実施例７０
２−（２−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）アセティック  アシッド
【０５２２】
【化１７３】
2010100566.tif 000174
【０５２３】
エチル  ２−（２−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）アセテート（１８０ｍｇ）テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、メタノール（２ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）、炭酸カリウム（１３３ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、標題化合物（１１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５・１．０Ｈ２Ｏ・０．４ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，５０．０２；Ｈ，３．６４；Ｎ，９．０４．
実測値；Ｃ，４９．７７；Ｈ，３．３５；Ｎ，８．８４．
【０５２４】
参考例６８
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］−１−エタノール
【０５２５】
【化１７４】
2010100566.tif 000175
【０５２６】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（４．００ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．３７ｍｌ）を加えた。氷冷下でクロロギ酸エチル（１．０６ｍｌ）を加え３０分攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３２３ｍｇ）と水（１ｍｌ）を氷冷下で加え室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下竜居した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（２．９４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２７−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
【０５２７】
実施例７１
２−（２−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）アセティック  アシッド
【０５２８】
【化１７５】
2010100566.tif 000176
【０５２９】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］−１−エタノール（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３１２ｍｇ）、１Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチル（１１４ｍｇ）を加えた。溶液にジエチルジアゾジカルボキシレート（１２５μｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、エチル  ２−（２−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）アセテートの粗精製物を得た。この粗精製物をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、メタノール（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）、炭酸カリウム（２２６ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水、１規定塩酸（３．５ｍｌ）を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）により精製し、標題化合物（１８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏ・０．５ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，４６．３７；Ｈ，３．６６；Ｎ，１５．１４．
実測値：Ｃ，４６．１５；Ｈ，３．３６；Ｎ，１４．９５．
【０５３０】
参考例６９
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル  メタンスルホネート
【０５３１】
【化１７６】
2010100566.tif 000177
【０５３２】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］−１−エタノール（１．５０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（１．３７ｍｌ）を加えた。反応液に氷冷化でメタンスルホニルクロリド（３８４μｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（１．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．６８（３Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
【０５３３】
実施例７２
エチル  ３−（２−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）プロパノエート
【０５３４】
【化１７７】
2010100566.tif 000178
【０５３５】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル  メタンスルホネート（３００ｍｇ）、エチル  ３−［２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−ｙｌ］プロパノエート（１４４ｍｇ）、ヨウ化  テトラブチルアンモニウム（２０８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１１７ｍｇ）を加え６０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に１規定塩酸（２ｍｌ）、酢酸エチル、水を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標記化合物（２０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９０−５．０７（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９−７．５６（２Ｈ，ｍ）．
【０５３６】
実施例７３
３−（２−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）プロパノイック  アシッド
【０５３７】
【化１７８】
2010100566.tif 000179
【０５３８】
エチル  ３−（２−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）プロパノエート（２０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、メタノール（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水、１規定塩酸（３ｍｌ）を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：１）により精製し、標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９１−５．０７（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏ・０．３ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，４８．３９；Ｈ，４．０１；Ｎ，１５．４３．
実測値：Ｃ，４８．４０；Ｈ，３．８１；Ｎ，１５．３０．
【０５３９】
参考例７０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート
【０５４０】
【化１７９】
2010100566.tif 000180
【０５４１】
４−（トリフルオロメチル）アニリン（５０．０ｍＬ）をｔ−ブタノール（８００ｍＬ）に溶解し、ジｔ−ブチルジカーボネート（１０４ｇ）を加え５０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し残さにヘキサンを加えスラリー洗浄し、標題化合物（９５．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６１Ｍ＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１−７．５６（４Ｈ，ｍ）．
【０５４２】
参考例７１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート
【０５４３】
【化１８０】
2010100566.tif 000181
【０５４４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート（１３．０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（１．００Ｍ溶液、１１０ｍＬ）を滴下した。反応液を−２０℃まで昇温した後、１時間攪拌し、再び−７８℃に冷却した。この反応液をｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメートのリチウム塩溶液とした。一方で、３−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（９．００ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を−２０℃まで冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメートのリチウム塩溶液を滴下した。反応液を２０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１−２０：１）で精製し、標題化合物（１０．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１１Ｍ＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０５４５】
参考例７２
［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
【０５４６】
【化１８１】
2010100566.tif 000182
【０５４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート（２．４７ｇ）のジオキサン溶液（２５ｍＬ）に、氷冷下で蒸留水（５ｍＬ）と濃塩酸（１５ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．６０ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し室温にて３０分間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ）を０℃にて加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標題化合物（１．７４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６１Ｍ＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０５４８】
参考例７３
エチル  ２−［トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０５４９】
【化１８２】
2010100566.tif 000183
【０５５０】
［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（１．７４ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．２７ｍｇ）と別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル（７９７ｍｇ）を０℃にて滴下した。反応液を室温で一晩攪拌し、クロロホルムで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１１ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標題化合物（９２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８７Ｍ＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．０Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０５５１】
参考例７４
エチル  ２−［トランス−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０５５２】
【化１８３】
2010100566.tif 000184
【０５５３】
エチル  ２−［トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（９２５ｍｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ（３．０２ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標題化合物（５８９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．１Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．
【０５５４】
参考例７５
エチル  ２−［トランス−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０５５５】
【化１８４】
2010100566.tif 000185
【０５５６】
エチル  ２−［トランス−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５８５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６７５ｍｇ）と五硫化二リン（１．４９ｇ）を加えて、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を飽和重曹水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）にて精製し、標題化合物（５２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．５Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．５Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｓ）．
【０５５７】
実施例７４
エチル  ２−［トランス−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０５５８】
【化１８５】
2010100566.tif 000186
【０５５９】
エチル  ２−［トランス−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．６８ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、室温でヒドラジン水和物（２７０μｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した後２，２−ジフルオロプロピオニック  アシッド（６１１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６７ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（５３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．８Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０５６０】
実施例７５
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ）
【０５６１】
【化１８６】
2010100566.tif 000187
【０５６２】
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｓ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ｂ）
【０５６３】
【化１８７】
2010100566.tif 000188
【０５６４】
エチル  ２−［トランス−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（５３５ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡカラム（ダイセル化学工業、ヘキサン：ジクロロメタン＝３：２、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により光学分割し、エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ，保持時間９分、２５２ｍｇ）及びエチル  ２−［（４Ｓ，６Ｓ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ｂ，保持時間１６分、２５８ｍｇ）を得た。
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．８Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｓ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ｂ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．８Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０５６５】
実施例７６
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０５６６】
【化１８８】
2010100566.tif 000189
【０５６７】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ，２５２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１８ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３．５ｍｌ）を加え、６０℃にて２３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣を水で共沸しジオキサンを除去した。残渣をエタノール（０．３ｍｌ）に溶解した後、水（３０ｍｌ）を加え析出した固体をろ取し、標題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９７Ｍ＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ，５５．５４；Ｈ，４．０５；Ｎ，８．４５．
実測値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，４．１０；Ｎ，８．２２．
【０５６８】
実施例７７
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート
【０５６９】
【化１８９】
2010100566.tif 000190
【０５７０】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した後ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ピペリジニル）アセテート（２００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６２ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）で精製し、標題化合物（１５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｓ），１．６４（１Ｈ，ｓ），１．６８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），２．５６−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．４１（０．５Ｈ，ｓ），５．４２（０．５Ｈ，ｓ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０５７１】
実施例７８
２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセティック  アシッド
【０５７２】
【化１９０】
2010100566.tif 000191
【０５７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジニル）アセテート（１４８ｍｇ）をジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水で２回共沸しトリフルオロ酢酸を除去した。残さにエタノール（０．５ｍｌ）を加え溶解した後、溶液に水（１５ｍｌ）を加え析出した沈殿物をろ取し標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６３（１．５Ｈ，ｓ），１．６４（１．５Ｈ，ｓ），１．７２−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．５６−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．４１（０．５Ｈ，ｓ），５．４２（０．５Ｈ，ｓ），６．８８−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ３０Ｈ３１Ｆ５Ｎ４Ｏ５・１．５Ｈ２Ｏ・０．５ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，５２．０５；Ｈ，４．８６；Ｎ，７．８３．
実測値：Ｃ，５１．６９；Ｈ，４．４９；Ｎ，７．７２．
【０５７４】
実施例７９
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセタミド
【０５７５】
【化１９１】
2010100566.tif 000192
【０５７６】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（２．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素アンモニウム（１．０１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．０５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５５ｍｇ）、トリエチルアミン（１．７８ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残さに酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）により精製し標題化合物（２．２６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
【０５７７】
参考例７６
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセトニトリル
【０５７８】
【化１９２】
2010100566.tif 000193
【０５７９】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセタミド（８４０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（６９６ｍｇ）、臭化アリル（１．４６ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し標題化合物（８４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０５８０】
実施例８０
エチル  ３−（３−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート
【０５８１】
【化１９３】
2010100566.tif 000194
【０５８２】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３２４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．７ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（６４６μｌ）を加え室温で３０分攪拌した後反応液をキリヤマろ過し不溶物を除去し、ヒドロキシルアミンのジメチルスルホキシド溶液を得た。２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセトニトリル（４１９ｍｇ）をこのろ液（１ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミダミドの粗精製物を得た。このものをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２０７μｌ）を加えた後、氷冷下でコハク酸モノエチルクロリド（１４５μｌ）を加え室温まで昇温し１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残さに水（３ｍｌ）を加え１２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１５：１）により精製し標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ），３．８１−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｓ）．
【０５８３】
実施例８１
３−（３−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノイック  アシッド
【０５８４】
【化１９４】
2010100566.tif 000195
【０５８５】
エチル  ３−（３−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、メタノール（１ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水、１規定塩酸（１．３ｍｌ）を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、標題化合物（９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．０Ｈｚ），３．８１−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５・１．０Ｈ２Ｏ・０．５ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，４８．２２；Ｈ，３．６６；Ｎ，１０．８１．
実測値：Ｃ，４８．１２；Ｈ，３．４２；Ｎ，１０．６８．
【０５８６】
実施例８２
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセトヒドラジド
【０５８７】
【化１９５】
2010100566.tif 000196
【０５８８】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（２．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（６４４μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．６４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５５ｍｇ）を加え室温で４日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残さに酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）により精製し標題化合物（９７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．８Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５０−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
【０５８９】
実施例８３
エチル  ４−（２−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ヒドラジノ）−４−オキソブタノエート
【０５９０】
【化１９６】
2010100566.tif 000197
【０５９１】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセトヒドラジド（４８０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２０２ｍｇ）を懸濁させた。反応液にコハク酸モノエチルクロリド（１９８μｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）により精製し標題化合物（５５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．８Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．８Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０５９２】
実施例８４
エチル  ３−（５−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【０５９３】
【化１９７】
2010100566.tif 000198
【０５９４】
エチル  ４−（２−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ヒドラジノ）−４−オキソブタノエート（５５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１８２μｌ）を加えた。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０４μｌ）を−２０℃で滴下した。反応液を室温まで昇温した後、一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸を加え分液操作を行なった。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し標題化合物（２２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．６Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．３Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
【０５９５】
実施例８５
３−（５−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノイック  アシッド
【０５９６】
【化１９８】
2010100566.tif 000199
【０５９７】
エチル  ３−（５−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（２２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、メタノール（２ｍｌ）、水（３ｍｌ）、炭酸カリウム（１５４ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水、１規定塩酸（２．５ｍｌ）を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏ・０．５ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，４８．９０；Ｈ，３．５５；Ｎ，１０．９７．
実測値：Ｃ，４８．９１；Ｈ，３．５２；Ｎ，１０．７４．
【０５９８】
実施例８６
エチル  ４−（３−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタノエート
【０５９９】
【化１９９】
2010100566.tif 000200
【０６００】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（４．０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（７６５μｌ）を加え室温で３０分攪拌した後反応液をキリヤマろ過し不溶物を除去し、ヒドロキシルアミンのジメチルスルホキシド溶液を得た。２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセトニトリル（４９６ｍｇ）をこのろ液（１ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミダミドの粗精製物を得た。このものをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２４４μｌ）を加えた後、氷冷下でエチルグルタリルクロリド（１９１μｌ）を加え室温まで昇温し１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残さに水（３ｍｌ）を加え１２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し標題化合物（２１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（３Ｈ，ｓ），２．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．８Ｈｚ），３．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｓ）．
【０６０１】
実施例８７
４−（３−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタノイック  アシッド
【０６０２】
【化２００】
2010100566.tif 000201
【０６０３】
エチル  ４−（３−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタノエート（２０３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、メタノール（５ｍｌ）、水（７ｍｌ）、炭酸カリウム（１３９ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水、１規定塩酸（３．０ｍｌ）を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後溶媒を減圧下濃縮し、標題化合物（１６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（３Ｈ，ｓ），２．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．８Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５・０．７５Ｈ２Ｏ・０．３ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，５０．６４；Ｈ，３．９６；Ｎ，１１．１０．
実測値：Ｃ，５０．７７；Ｈ，３．９６；Ｎ，１１．１２．
【０６０４】
参考例７７
［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メタナミン
【０６０５】
【化２０１】
2010100566.tif 000202
【０６０６】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４５μｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（６９μｌ）を氷冷下で順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷水（１０ｍｌ）にあけた後、５％  硫酸水素カリウム水溶液（２ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残さをトルエン（１０ｍｌ）に溶解し６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残さを１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し濃塩酸（２ｍｌ）を加え６０℃で２時間加熱攪拌した。反応液に氷水（１０ｍｌ）を加えた後、３５％  水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、標題化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（２Ｈ，ｍ）．
【０６０７】
参考例７８
［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メタノール
【０６０８】
【化２０２】
2010100566.tif 000203
【０６０９】
［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メタナミン（２７０ｍｇ）を酢酸（６ｍｌ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（１０６ｍｇ）の水溶液（９ｍｌ）を氷冷下でゆっくり滴下した。反応液を室温で１時間攪拌し、氷水（３０ｍｌ）にあけた後酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残さをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、メタノール（１０ｍｌ）、水（１４ｍｌ）、炭酸カリウム（２５５ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、標題化合物（２１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
【０６１０】
実施例８８
３−（２−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチル｝−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）プロパノイック  アシッド
【０６１１】
【化２０３】
2010100566.tif 000204
【０６１２】
［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メタノール（１３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１１６ｍｇ）、１Ｈ−テトラゾール−５−プロピオン酸エチル（５５ｍｇ）を加えた。溶液にジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（６３μｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１−８：１）により精製し、無色カラメル状物質を得た。このものをテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶解し、メタノール（２．５ｍｌ）、水（３．５ｍｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水、１規定塩酸（２．５ｍｌ）を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後溶媒を減圧下濃縮し、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．４Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏ・０．４ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，４７．２８；Ｈ，３．６６；Ｎ，１５．５６．
実測値：Ｃ，４７．５５；Ｈ，３．５９；Ｎ，１５．２５．
【０６１３】
参考例７９
３−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］プロパンニトリル
【０６１４】
【化２０４】
2010100566.tif 000205
【０６１５】
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル  メタンスルホネート（９００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、シアン化ナトリウム（２４８ｍｇ）を加え、７０℃にて一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水に注下し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を濃縮し、標記化合物（８４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ）．
【０６１６】
実施例８９
エチル  ３−（３−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート
【０６１７】
【化２０５】
2010100566.tif 000206
【０６１８】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（９．０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．２６ｍｌ）を加え室温で３０分攪拌した後反応液をキリヤマろ過し不溶物を除去し、ヒドロキシルアミンのジメチルスルホキシド溶液を得た。３−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］プロパンニトリル（８４０ｍｇ）をこのろ液（１ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４０３μｌ）を加えた後、氷冷下でコハク酸モノエチルクロリド（２８２μｌ）を加え室温まで昇温し１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残さに水（３ｍｌ）を加え１２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し標題化合物（２０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｓ）．
【０６１９】
実施例９０
３−（３−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノイック  アシッド
【０６２０】
【化２０６】
2010100566.tif 000207
【０６２１】
エチル  ３−（３−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）に溶解し、メタノール（３．５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、炭酸カリウム（１３７ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水、１規定塩酸（２．５ｍｌ）を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後溶媒を減圧下濃縮し、標題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５・０．７５Ｈ２Ｏ・０．６ＣＨＣｌ３として
計算値：Ｃ，４８．７４；Ｈ，３．７７；Ｎ，１０．４５．
実測値：Ｃ，４８．９６；Ｈ，３．６６；Ｎ，１０．５０．
【０６２２】
参考例８０
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０６２３】
【化２０７】
2010100566.tif 000208
【０６２４】
２−アミノ−５−クロロフェノール（７５．６ｇ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍｌ）に、炭酸水素ナトリウム（１３３ｇ）を加えた。この混合溶液をよく攪拌しながら、氷冷でピバロイルクロライド（７１．３ｍｌ）を滴下し、室温まで昇温しながら２時間攪拌した。反応溶液に、氷冷下で１規定塩酸水溶液（８０ｍｌ）を加えてｐＨ２とした後、濾紙で不要物を濾去し、更に蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をジクロロメタン−へキサンより固化し、標題化合物（１１５．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ），６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）．
【０６２５】
参考例８１
Ｎ−［４−クロロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０６２６】
【化２０８】
2010100566.tif 000209
【０６２７】
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（３５．５ｇ）のジクロロメタン溶液（１５００ｍｌ）に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（３５．３ｍｌ）、クロロメチルメチルエーテル（１３．０ｍｌ）を加えた。室温まで昇温しながら３．５時間攪拌し、蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物（３９．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０６２８】
参考例８２
Ｎ−［４−クロロ−２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０６２９】
【化２０９】
2010100566.tif 000210
【０６３０】
Ｎ−［４−クロロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（３９．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０００ｍｌ）に、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（１．０１ｍｏｌ／ｌシクロヘキサン−へキサン溶液，１５６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５７ｍｏｌ／ｌｎ−ペンタン溶液，９１．４ｍｌ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。−７８℃を保ったまま、この反応溶液に２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（３１．０ｇ）を加え、−４０℃まで昇温しながら１．５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチルと蒸留水を加えて分液操作を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２９．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋−ＯＨ），４６０（Ｍ＋＋Ｎａ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．１３−５．１９（２Ｈ，ｍ），５．９４−５．９８（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０６３１】
参考例８３
［２−アミノ−５−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール
【０６３２】
【化２１０】
2010100566.tif 000211
【０６３３】
Ｎ−［４−クロロ−２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（４．１９ｇ）のエタノール溶液（４２ｍｌ）に、水酸化カリウム（５．０５ｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却して酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＢ−Ｌ）で精製し、標題化合物（２．９３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ）．
【０６３４】
参考例８４
［５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（メトキシメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール
【０６３５】
【化２１１】
2010100566.tif 000212
【０６３６】
［２−アミノ−５−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール（９．９０ｇ）の酢酸エチル溶液（２００ｍｌ）に、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４．８８ｇ）、酢酸（１．９２ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この反応溶液に、氷冷下でホウ水素化ナトリウム（１．５９ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを反応溶液に加え、分液操作を行った。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物（１４．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（１Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８５（６Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．４３−６．４９（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．１８（１Ｈ，ｍ）．
【０６３７】
参考例８５
エチル（Ｅ）−４−［４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）−２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシメトキシ）アニリノ］−４−オキソ−２−ブテノエート
【０６３８】
【化２１２】
2010100566.tif 000213
【０６３９】
［５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（メトキシメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール（１４．１ｇ）の酢酸エチル溶液（１４１ｍｌ）に、氷冷下で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１１２ｍｌ）を加え、続いてエチル  クロロ−４−オキソ−２−ブテノエート（５．９１ｇ）を滴下し、室温まで昇温しながら１．５時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＤ−Ｌ）で精製し、標題化合物（１７．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９−１．３７（３Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．４９−６．４３（２Ｈ，ｍ），６．８３−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．
【０６４０】
参考例８６
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−９−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０６４１】
【化２１３】
2010100566.tif 000214
【０６４２】
エチル（Ｅ）−４−［４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）−２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−（メトキシメトキシ）アニリノ］−４−オキソ−２−ブテノエート（５．１６ｍｇ）のエタノール溶液（８２ｍｌ）に、炭酸カリウム（１．７３ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＤ−Ｌ）により精製し、標題化合物（５．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２８（３Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．２２−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．１５−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．３３−６．３９（１Ｈ，ｍ），６．４３−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３６（２Ｈ，ｍ）．
【０６４３】
参考例８７
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−９−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０６４４】
【化２１４】
2010100566.tif 000215
【０６４５】
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−９−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．０４ｇ）のアセトン−蒸留水混合溶液（３０ｍｌ−６ｍｌ）に、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２．７１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＤ−Ｌ）で精製し、標題化合物（０．５２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．２８（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０６４６】
参考例８８
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−９−（メトキシメトキシ）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０６４７】
【化２１５】
2010100566.tif 000216
【０６４８】
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−９−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）に、炭酸水素ナトリウム（１１６ｍｇ）を加え、氷冷下で五硫化二リン（２５５ｍｇ）を加え、室温まで昇温しながら２時間攪拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＢ−Ｌ）で精製し、標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．２８（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．２９（２Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．３１−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０６４９】
実施例９１
エチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０６５０】
【化２１６】
2010100566.tif 000217
【０６５１】
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−９−（メトキシメトキシ）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．６７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に、室温でヒドラジン一水和物（０．３３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。この反応溶液に、氷冷下で無水トリフルオロ酢酸（２．５７ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＤ−Ｌ）で精製し、標題化合物（１．７３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３１（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２６（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．４３−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（１Ｈ，ｍ）．
【０６５２】
実施例９２
２−［（トランス）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０６５３】
【化２１７】
2010100566.tif 000218
【０６５４】
エチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン−蒸留水混合溶液（２．０ｍｌ−１．０ｍｌ）に、室温で濃塩酸（１．０ｍｌ）を加え、６０℃で１７時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行なった。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０１−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．７２−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），５．９７−６．００（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ６．２．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４７．０７；Ｈ，３．９５；Ｎ，７．８４．
実測値：Ｃ，４７．３５；Ｈ，３．７３；Ｎ，７．７５．
【０６５５】
実施例９３
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート及びエチル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０６５６】
【化２１８】
2010100566.tif 000219
【０６５７】
エチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１．３２ｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（内径５ｃｍ×５０ｃｍ）を装着した高速液体クロマトグラフィー（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＨＰＬＣ  ＣＲ７Ａｐｌｕｓ，ＳＣＬ−８Ａ，ＦＣＶ−１００Ｂ，３０％  ２−プロパノール−ｎ−へキサン溶媒，流速５０ｍｌ／ｍｉｎ）を用い、光学分割を行った。保持時間３１分をピークとするフラクションよりエチル  ２−［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（０．６６ｇ）、及び保持時間６４分をピークとするフラクションよりエチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（０．６６ｇ）を得た。
【０６５８】
実施例９４
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０６５９】
【化２１９】
2010100566.tif 000220
【０６６０】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−（メトキシメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１１４ｍｇ）の１，４−ジオキサン−蒸留水混合溶液（２．０ｍｌ−１．０ｍｌ）に、室温で濃塩酸（１．０ｍｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行なった。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９９−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．７１−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（１Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ６・１．７５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４７．４７；Ｈ，３．８９；Ｎ，７．９１．
実測値：Ｃ，４７．３８；Ｈ，３．６０；Ｎ，７．７３．
【０６６１】
実施例９５
メチル  １−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−３−ピロリジンカルボキシレート
【０６６２】
【化２２０】
2010100566.tif 000221
【０６６３】
メチル  １−ベンジル−３−ピロリジンカルボキシレート（１００ｍｇ）のメタノール溶液（４．０ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。触媒をセライト５４５で濾過し、エタノールで洗浄した。得られた溶液を合せて減圧下で濃縮し、メチル  ３−ピロリジンカルボキシレートを得た。これをジクロロメタン溶液（６．４ｍｌ）とし、２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド（１５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４９ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＢ−Ｌ）で精製し、標題化合物（１４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．９８（５Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．０５−５．１１（１Ｈ，ｍ），５．３３−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ）．
【０６６４】
実施例９６
１−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−３−ピロリジンカルボキシリック  アシッド
【０６６５】
【化２２１】
2010100566.tif 000222
【０６６６】
メチル  １−｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝−３−ピロリジンカルボキシレート（１４４ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１０．０ｍｌ）に、蒸留水（５．０ｍｌ）と濃塩酸（５．０ｍｌ）を加え、室温で７．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４１−４．１０（５Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０５−５．１１（１Ｈ，ｍ），５．３４−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値  Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏ，０．１５ｎ−へキサンとして
計算値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．５５．
実測値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，４．４６；Ｎ，９．２１．
【０６６７】
参考例８９
エチル［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−クロル−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０６６８】
【化２２２】
2010100566.tif 000223
【０６６９】
エチル［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−クロル−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（０．５０ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（０．５４ｇ）を加えて、５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１−４：１−２：１）にて精製し、標題化合物（０．６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，５．８６Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４８，７．４５Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４５，５．９８Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１４Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８９Ｈｚ），６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１１，９．０３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，９．０３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７０】
参考例９０
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］ヒドラジンカルボキシレート
【０６７１】
【化２２３】
2010100566.tif 000224
【０６７２】
エチル［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−クロル−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、０℃にてｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．１２ｇ），塩化水銀（０．６９ｇ）を順に加え室温にて１７時間攪拌した。反応液に更にｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．１２ｇ），塩化水銀（０．６９ｇ）を順に加え室温にて攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１−３：１−１：１）にて精製し、標題化合物（０．５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７２，６．４７Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２４，６．９６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８２（３Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．３９−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．７１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５６Ｈｚ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７３】
実施例９７
エチル［（トランス）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０６７４】
【化２２４】
2010100566.tif 000225
【０６７５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−イリデン］ヒドラジンカルボキシレート（０．４５ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、アニソール（０．７１ｍｌ）を加えた後、０℃にてトリフルオロ酢酸無水物（１．８２ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を順に滴下し、徐々に室温に戻しながら３．５時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１−３：１−１：１）にて精製し、標題化合物のラセミ体（０．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７１，７．１９Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８３，６．３４Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７６】
試験例
本発明の化合物について、ラットスクアレン合成酵素阻害作用及びラット肝臓コレステロール合成阻害作用を、以下に示す方法により確認した。
１．ラットスクアレン合成酵素阻害活性
（１）酵素源の調製
酵素源として、ラット肝臓から調製したミクロソーム画分を用いた。まず、８週令のＳＤ系雄性ラットを、ペントバルビタールナトリウム麻酔下、開腹し、下大動脈より放血後、肝臓を摘出した。摘出した肝臓を、０．３Ｍスクロース、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、及び各種プロテアーゼ阻害剤を加え、ｐＨを７．４に調整した１０ｍＭリン酸緩衝液存在下でホモジナイズし、２，０００×ｇで５分間、１０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。プロテアーゼ阻害剤としてフェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、ロイペプチン、及びアプロチニンをそれぞれ終濃度が１ｍＭ、１０μＭ、及び５μｇ／ｍＬになるように加えた。次に、遠心後の上清を、更に１０５，０００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈渣を、１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び上記プロテアーゼ阻害剤を含む１０ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して１０５，０００×ｇで３０分間遠心するという操作を二回繰り返して洗浄後、最後に得られた沈渣をミクロソーム画分として酵素活性測定に用いた。
【０６７７】
（２）スクアレン合成酵素阻害活性の測定
スクアレン合成酵素活性の測定はジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）誌、第２６７巻、８６２８−８６３５頁（１９９２年）に記載されているＳｃｈｅｃｈｔｅｒらの方法に準じておこなった。即ち、まず、水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した本発明の化合物を、５ｍＭ  還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、５ｍＭ  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、１０ｍＭフッ化カリウム、１０ｍＭ  塩化マグネシウム、１０ｍＭ  ＤＴＴ、１μＭ／ｍＬ  ＮＢ−５９８（スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー誌、第２６５巻、１８０７５−１８０７８８頁、１９９０年）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））、３０μｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソーム画分、及び５μＭ［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸を含む酵素反応液（全量５０μｌ）に加え、３７℃にて２０分間反応させた（予め３７℃に１０分間インキュベートしておいた酵素反応液に［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸を加えて酵素反応を開始させた）。この酵素反応液に１Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ９．２）を５μｌ加えて酵素反応を停止させ、更に０．５％スクアレン−エタノール溶液を５μｌ加えた。ここから４０μｌを取って薄層クロマトグラフィー用プラスチックシートにスポットし、５％トルエン−９５％ヘキサンで展開し、乾燥させた後、ヨウ素蒸気中に置いて発色させ、スクアレンのバンドを同定した。これをハサミで切り出してバイアル瓶に入れ、アクアゾル−２（ニューイングランド・ヌクレアー・リサーチプロダクト社、米国）を１０ｍＬ加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結果を下表に示した。スクアレン合成酵素阻害活性は、スクアレンに取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表わした。
【０６７８】
【表１】
2010100566.tif 000226
【０６７９】
表１から明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用を示した。
【０６８０】
２．ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用
ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用を以下のように測定した。
本発明の化合物に対し、使用直前に必要量の０．５％メチルセルロース溶液を加えた後、当モルの水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを加え、溶解あるいは懸濁した。６週齢ウィスター系雄性ラットに、本発明の化合物を経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）し、対照群には０．５％メチルセルロース溶液のみを投与した。１時間後に放射性同位元素１４Ｃにて標識したメバロン酸（５μＣｉ／５ｍＬ／ｋｇ）の生理食塩水を腹腔内投与し、その１時間後に屠殺した。肝臓１ｇを採取し、１５％ＫＯＨエタノール溶液５ｍＬを加え１５時間放置した。ついで７５℃で２時間加熱した後、水５ｍＬ及び石油エーテル１０ｍＬを加え抽出した。石油エーテル層をとり乾固させた後、クロロホルム：アセトン＝２：１の溶液５０μｌに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（Ａｒｔ．５７４８、トルエン：酢酸エチル＝３：１）により分離し、コレステロールのバンドを切り取った。バイアルへ入れアクアゾル−２（パッカード・バイオサイエンス・カンパニー）を１０ｍＬ加え、液体シンチレ−ションカウンターで放射活性を測定し、対照群との比を求め、肝臓コレステロール合成阻害活性（％）を算出した。
上記方法により測定した実施例化合物の活性を表２に示した。
【０６８１】
【表２】
2010100566.tif 000227
【０６８２】
表２から明らかなように、本発明の化合物は高い肝臓コレステロール合成阻害作用を示した。
【０６８３】
本発明の医薬は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示すので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症及び／または動脈硬化症の予防及び／または治療薬等として有用である。