【手続補正書】
【提出日】令和3年2月26日(2021.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）リガンドを結合できるＣＳＦ１Ｒの一部を含む第１のドメイン、
（ｂ）ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）受容体を結合できるＣＤ４０Ｌの一部を含む第２のドメイン、及び
（ｃ）前記第１のドメインと前記第２のドメインを連結するリンカー
を含む異種キメラタンパク質。
【請求項２】
前記第１のドメインが前記ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメインを含み、かつ前記第２のドメインが前記ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインを含む、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項３】
前記異種キメラタンパク質が、免疫抑制シグナルを阻害できる、請求項１又は請求項２に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項４】
前記異種キメラタンパク質が、
（ｉ）前記ＣＳＦ１Ｒの一部がそのリガンドに結合した時に免疫阻害シグナルを低減若しくは排除できる；
（ｉｉ）前記ＣＤ４０Ｌの一部がその受容体に結合した時に免疫刺激シグナルを増加若しくは活性化できる；
（ｉｉｉ）前記ＣＳＦ１Ｒリガンド及び前記ＣＤ４０Ｌ受容体を同時に結合できる；及び／又は
（ｉｖ）インビトロで組換えヒトＣＤ４０及びヒトＣＳＦ１を同時に結合できる、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項５】
前記（ｉ）における前記ＣＳＦ１Ｒリガンドが、ＣＳＦ１又はＩＬ−３４であり、
前記（ｉｉ）における前記ＣＤ４０Ｌ受容体が、ＣＤ４０であり、
前記（ｉｉｉ）におけるＣＳＦ１ＲリガンドがＣＳＦ１又はＩＬ−３４であり、かつ前記ＣＤ４０Ｌ受容体がＣＤ４０である、
請求項４に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項６】
前記キメラタンパク質が、
血清中又は血清外で、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４を枯渇させる；
ＣＤ４０アゴニスト抗体及び／又はＣＳＦ１Ｒ拮抗抗体と比較して高められた安全性プロファイル及び／又は低減された毒性プロファイルを示す；
ＣＤ４０アゴニスト抗体及び／又はＣＳＦ１Ｒ拮抗抗体と比較して増強された抗腫瘍効果を示す；
ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞のサブ集団を増加させること又はその低下を防止することができる；
Ｔ細胞による腫瘍殺傷活性を増強できる；
持続的な免疫調節効果を提供できる；
抗原提示細胞の活性化を引き起こすことができる；及び／又は
抗原を提示する抗原提示細胞の能力を増強できる、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項７】
前記キメラタンパク質が、腫瘍を保護する細胞（例えば、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連好中球（ＴＡＮ）、Ｍ２マクロファージ、及び腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）から選択される細胞）とは反対に、腫瘍を死滅させることができる細胞（例えば、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球、Ｔヘルパー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、抗腫瘍マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）、Ｂ細胞、及び樹状細胞から選択される細胞）に有利に免疫細胞の比をシフトさせる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項８】
前記キメラタンパク質が、抗腫瘍マクロファージ及び抗原提示細胞を刺激し、一方でＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の阻害を通してＭＤＳＣの誘導を回避する、請求項７に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項９】
前記キメラタンパク質が、
制御性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比を増加させる；
免疫阻害シグナルの持続的なマスキング効果を提供する；
前記キメラタンパク質の血清ｔ１／２と比較してより長いオンターゲット（例えば、腫瘍内）の半減期（ｔ１／２）を提供する；及び／又は
ＣＳＦ１Ｒ及びＣＤ４０に対する抗体での治療と比較して毒性を低減する、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１０】
前記リンカーが、柔軟なアミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、又は抗体配列から選択されるポリペプチドである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１１】
前記リンカーが、ＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ４）由来のヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む、請求項１０に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１２】
前記キメラタンパク質が、分泌可能で機能的な単一ポリペプチド鎖として哺乳動物宿主細胞により発現される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１３】
前記ＣＳＦ１Ｒの一部が、配列番号１又は配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する；
前記ＣＤ４０Ｌの一部が、配列番号３又は配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する；及び／又は
前記リンカーが、配列番号２５、配列番号２６、又は配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１４】
前記リンカーが、配列番号２８〜７４から独立して選択される、１以上の結合リンカーを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１５】
前記リンカーが、配列番号２８〜７４からそれぞれ独立して選択される２以上の結合リンカーを含み、１つの結合リンカーがヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３−Ｆｃ ドメインに対しＮ末端であり、かつ別の結合リンカーがヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３−Ｆｃ ドメインに対しＣ末端である、請求項１４に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１６】
前記キメラタンパク質が、細胞間で安定なシナプスを形成できる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１７】
前記細胞間で安定なシナプスが、腫瘍縮小に有利である空間的配向を提供する、請求項１６に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１８】
前記空間的配向が、
腫瘍細胞を攻撃するようＴ細胞を位置づけ、かつ／又は
前記腫瘍細胞が負のシグナル（前記キメラタンパク質によってマスクされるものを超える負のシグナルを含む）を送達することを立体的に防ぐ、
請求項１７に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１９】
前記第１のドメインが、前記ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメインを含み、かつ前記第２のドメインが、前記ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインを含み、前記ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメイン及び前記ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインのいずれか又は両方の、それぞれの結合パートナーへの結合のオフ速度（Ｋｏｆｆ）に起因して、受容体とそのリガンドの長い相互作用が提供される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項２０】
前記長い相互作用が、
より長い正のシグナル効果を送達する；
Ｔ細胞増殖を提供しかつ抗腫瘍攻撃を可能にする；及び／又は
刺激シグナルの放出を提供するのに十分なシグナル伝達を可能にする；
請求項１９に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項２１】
前記長い相互作用が、より長い正のシグナル効果を送達するものであり、前記より長い正のシグナル効果が、抗腫瘍効果のためにエフェクター細胞が十分に刺激されることを可能にする、請求項１９に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項２２】
前記長い相互作用が、刺激シグナルの放出を提供するのに十分なシグナル伝達を可能にするものであり、前記刺激シグナルが、サイトカインである、請求項１９に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質を治療有効量含む、医薬組成物。
【請求項２４】
対象の癌若しくは炎症性疾患の治療のため、又は対象の免疫応答の調節のための、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物により対象のＴ細胞が活性化される、請求項２３又は２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
対象が腫瘍を有し、かつ１以上の腫瘍細胞が、免疫抑制シグナルを伝達することを防止される、請求項２３又は２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
対象のＴ細胞が前記異種キメラタンパク質の第２のドメインにより結合されると、前記Ｔ細胞が活性化され、かつ、
（ａ）１以上の腫瘍細胞が、前記異種キメラタンパク質の前記第１のドメインにより結合されると免疫抑制シグナルを伝達することを防止される；
（ｂ）前記対象の末梢血中の定量化可能なサイトカイン応答が達成される；及び／又は
（ｃ）前記対象において、ＣＤ４０ブロッキング抗体、及び／又はＣＳＦ１ブロッキング抗体若しくはＩＬ−３４ブロッキング抗体で治療された対象と比較して、腫瘍成長が低下する、
治療を必要とする対象の癌若しくは炎症性疾患の治療のための、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、
ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達を阻害しかつ抑制性骨髄細胞集団を阻害する；
ＣＤ４０シグナル伝達を刺激しかつ抗原提示細胞を活性化する；
未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする治療を受けた対象と比較して、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の量又は活性を低下させる；
未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする治療を受けた対象と比較して、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の量又は活性を低下させる；
未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする治療を受けた対象と比較して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の量又は活性を低下させる；
未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする治療を受けた対象と比較して、ＩＬ−１０及び／又はＩＬ−４の量又は活性を低下させる；
未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする治療を受けた対象と比較して、炎症促進性マクロファージ及び樹状細胞の成熟及び分化を増加させる；
未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする治療を受けた対象と比較して、対象の流入領域リンパ節においてエフェクターＴ細胞のプライミングを増加させる；及び／又は
未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする治療を受けた対象と比較して、免疫抑制細胞の全体的な減少及びより炎症性の腫瘍環境へのシフトを引き起こす、
請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造を含み、式中、
（ａ）が、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一でありかつＣＳＦ１Ｒリガンドを結合できるＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、
（ｂ）が、前記第１のドメイン及び前記第２のドメインを連結しかつヒトＩｇＧ４に由来するヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカーであり、並びに
（ｃ）が、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一でありかつＣＤ４０Ｌ受容体を結合できるＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）の細胞外ドメインを含む第２のドメインである、
組換え融合タンパク質。
【請求項３０】
前記リンカーが、さらに配列番号２８〜７４から選択されるアミノ酸配列を有する結合リンカーを含む、請求項２９に記載の組換え融合タンパク質。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
ＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質でのように、追加のキメラタンパク質は、４−１ＢＢＬ、ＣＤ３０Ｌ、ＦａｓＬ、ＧＩＴＲＬ、ＬＩＧＨＴ、ＯＸ４０Ｌ、ＴＬ１Ａ、及びＴＲＡＩＬの１つの受容体／リガンドの活性化を介してＣＳＦ１Ｒを遮断すること（これは免疫阻害性シグナル伝達を阻害する）かつ免疫刺激シグナルの伝達を増強する、増加する、及び／若しくは刺激することによる癌の治療並びに／又は炎症性疾患の治療において有効である。さらに、追加のキメラタンパク質は、複数の抗体、例えば、ＣＳＦ１又はＩＬ−３４ブロッキング抗体及び４−１ＢＢＬ、ＣＤ３０Ｌ、ＦａｓＬ、ＧＩＴＲＬ、ＬＩＧＨＴ、ＯＸ４０Ｌ、ＴＬ１Ａ、及びＴＲＡＩＬの１つの受容体／リガンドに対するアゴニスト抗体を含む治療から生じる毒性なしに、癌及び／又は炎症性疾患を治療するのに有効である。
（付記）
本開示は以下の態様を含む。
＜１＞  （ａ）ＣＳＦ１Ｒリガンドを結合できるコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）の一部を含む第１ドメイン、
（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体を結合できるＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）の一部を含む第２ドメイン、及び
（ｃ）前記第１ドメインと前記第２ドメインを連結するリンカー
を含む異種キメラタンパク質。
＜２＞  前記第１ドメインが、前記ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメインの実質的に全てを含みかつ前記第２ドメインが、前記ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの実質的に全てを含む、＜１＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３＞  前記キメラタンパク質が、免疫抑制シグナルを阻害できる、＜１＞又は＜２＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜４＞  前記キメラタンパク質が、
（ａ）前記ＣＳＦ１Ｒの一部がそのリガンドに結合した時に免疫阻害シグナルを低減若しくは排除できかつ／又は
（ｂ）前記ＣＤ４０Ｌの一部がその受容体に結合した時に免疫刺激シグナルを増加若しくは活性化できる、
＜１＞〜＜３＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜５＞  前記ＣＳＦ１Ｒリガンドが、ＣＳＦ１又はＩＬ−３４である、＜１＞〜＜４＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜６＞  前記ＣＤ４０Ｌ受容体が、ＣＤ４０である、＜１＞〜＜５＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜７＞  前記キメラタンパク質が、前記ＣＳＦ１Ｒリガンド及び前記ＣＤ４０Ｌ受容体を同時に結合でき、前記ＣＳＦ１Ｒリガンドが、ＣＳＦ１又はＩＬ−３４でありかつ前記ＣＤ４０Ｌ受容体が、ＣＤ４０である、＜１＞〜＜６＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜８＞  前記キメラタンパク質が、インビトロで組換えヒトＣＤ４０及びヒトＣＳＦ１を同時に結合できる、＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜９＞  前記キメラタンパク質が、必要に応じて血清中で、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４を枯渇させる、＜１＞〜＜８＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１０＞  前記キメラタンパク質が、ＣＤ４０アゴニスト抗体及び／又はＣＳＦ１Ｒ拮抗抗体と比較して高められた安全性プロファイル及び／又は低減された毒性プロファイルを示す、＜１＞〜＜９＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１１＞  前記キメラタンパク質が、ＣＤ４０アゴニスト抗体及び／又はＣＳＦ１Ｒ拮抗抗体と比較して増強された抗腫瘍効果を示す、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１２＞  前記キメラタンパク質が、ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞のサブ集団の低下を増加させること又は防止することができる、＜１＞〜＜１１＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１３＞  前記キメラタンパク質が、Ｔ細胞による腫瘍殺傷活性を増強できる、＜１＞〜＜１２＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１４＞  前記キメラタンパク質が、持続的な免疫調節効果を提供できる、＜１＞〜＜１３＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１５＞  前記キメラタンパク質が、抗原提示細胞の活性化を引き起こすことができる、＜１＞〜＜１４＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１６＞  前記キメラタンパク質が、抗原を提示する抗原提示細胞の能力を増強できる、＜１＞〜＜１５＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１７＞  前記キメラタンパク質が、腫瘍を保護する細胞とは反対に腫瘍を死滅させることができる細胞に有利に免疫細胞の比をシフトさせる、＜１＞〜＜１６＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１８＞  前記腫瘍を死滅させることができる細胞が、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球、Ｔヘルパー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、抗腫瘍マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）、Ｂ細胞、及び樹状細胞から選択され、腫瘍を保護する細胞が、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連好中球（ＴＡＮ）、Ｍ２マクロファージ、及び腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ））から選択される、＜１７＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜１９＞  前記キメラタンパク質が、抗腫瘍マクロファージ及び抗原提示細胞を刺激し、一方でＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の阻害によるＭＤＳＣの誘導を回避する、＜１８＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜２０＞  前記キメラタンパク質が、制御性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比を増加させる、＜１＞〜＜１９＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２１＞  前記キメラタンパク質が、免疫阻害シグナルの持続的なマスキング効果を提供する、＜１＞〜＜２０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２２＞  前記キメラタンパク質が、前記キメラタンパク質の血清ｔ１／２と比較してより長いオンターゲット（例えば、腫瘍内）の半減期（ｔ１／２）を提供する、＜１＞〜＜２１＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２３＞  前記キメラタンパク質が、ＣＳＦ１Ｒ及びＣＤ４０に対する抗体での治療と比較して毒性を低減する、＜１＞〜＜２２＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２４＞  前記リンカーが、柔軟なアミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、又は抗体配列から選択されるポリペプチドである、＜１＞〜＜２３＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２５＞  前記リンカーが、ＩｇＧ４由来のヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインを含む、＜２４＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜２６＞
前記ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ４由来である、＜２５＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜２７＞  前記キメラタンパク質が、分泌可能で機能的な単一ポリペプチド鎖として哺乳動物宿主細胞により発現される、＜１＞〜＜２６＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２８＞  前記ＣＳＦ１Ｒの一部が、配列番号１又は配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である、＜１＞〜＜２７＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２９＞  前記ＣＤ４０Ｌの一部が、配列番号３又は配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である、＜１＞〜＜２８＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３０＞  前記リンカーが、配列番号２５、配列番号２６、又は配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、＜１＞〜＜２９＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３１＞  前記リンカーが、配列番号２８〜７４から独立して選択される、１以上の結合リンカーを含む、＜１＞〜＜３０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３２＞  前記リンカーが、配列番号２８〜７４からそれぞれ独立して選択される２以上の結合リンカーを含み、１つの結合リンカーが、ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３−Ｆｃ  ドメインに対しＮ末端でありかつ別の結合リンカーが、ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３−Ｆｃ  ドメインに対しＣ末端である、＜３１＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３３＞  前記キメラタンパク質が、組換え融合タンパク質である、＜１＞〜＜３２＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３４＞  前記キメラタンパク質が、細胞間で安定なシナプスを形成できる、＜１＞〜＜３３＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３５＞  前記細胞間で安定なシナプスが、腫瘍縮小に有利である空間的配向を提供する、＜３４＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３６＞  前記空間的配向が、腫瘍細胞を攻撃するようＴ細胞を位置づけかつ／又は本発明のキメラタンパク質によってマスクされるもの以外の負のシグナルを含む、負のシグナルの送達から腫瘍細胞を立体的に防ぐ、＜３４＞又は＜３５＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３７＞  そのそれぞれの結合パートナーへの細胞外ドメインのいずれか又は両方の結合が、受容体とそのリガンドの長い相互作用を提供する遅いオフ速度（Ｋｏｆｆ）で生じる、＜１＞〜＜３６＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３８＞  前記長い相互作用が、より長い正のシグナル効果を送達する、＜３７＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３９＞  前記より長い正のシグナル効果が、抗腫瘍効果のためにエフェクター細胞が十分に刺激されることを可能にする、＜３８＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜４０＞  前記長い相互作用が、Ｔ細胞増殖を提供しかつ抗腫瘍攻撃を可能にする、＜３７＞〜＜３９＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜４１＞  前記長い相互作用が、刺激シグナルの放出を提供するのに十分なシグナル伝達を可能に
する、＜３７＞〜＜４０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜４２＞  前記刺激シグナルが、サイトカインである、＜４１＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜４３＞  ＜１＞〜＜４２＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質をコードする核酸を含む、発現ベクター。
＜４４＞  ＜４３＞に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
＜４５＞  ＜１＞〜＜４２＞のいずれか一項に記載の治療有効量の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
＜４６＞  癌又は炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に＜４５＞に記載の有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法。
＜４７＞  患者の免疫応答を調節する方法であって、それを必要とする対象に＜４５＞に記載の有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法。
＜４８＞  前記患者のＴ細胞が、活性化される、＜４６＞又は＜４７＞に記載の方法。
＜４９＞  前記患者が、腫瘍を有しかつ１以上の腫瘍細胞が、免疫抑制シグナルを伝達することを防止される、＜４６＞又は＜４７＞に記載の方法。
＜５０＞  それを必要とする対象に有効量の医薬組成物を投与することを含む癌又は炎症性疾患を治療するための方法であって、前記医薬組成物が、
（ａ）ＣＳＦ１Ｒリガンドを結合できるコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）の一部を含む第１ドメイン、
（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体を結合できるＣＤ−４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）の一部を含む第２ドメイン、及び
（ｃ）前記第１のドメインと前記第２のドメインを連結するリンカー、
を含む異種キメラタンパク質を含む、方法。
＜５１＞  前記対象のＴ細胞が、前記異種キメラタンパク質の第２のドメインにより結合される時に活性化されかつ、
（ａ）１以上の腫瘍細胞が前記異種キメラタンパク質の前記第１のドメインにより結合される時に免疫抑制シグナルを伝達することを防止され、
（ｂ）前記対象の末梢血中の定量化可能なサイトカイン応答が達成され、かつ／又は
（ｃ）腫瘍成長がＣＤ４０ブロッキング抗体、及び／若しくはＣＳＦ１若しくはＩＬ−３４ブロッキング抗体で治療された対象と比較してそれを必要とする対象において低下される、
＜５０＞に記載の方法。
＜５２＞  前記方法が、ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達を阻害しかつ抑制性骨髄細胞集団を阻害する、＜５０＞又は＜５１＞に記載の方法。
＜５３＞  前記方法が、ＣＤ４０シグナル伝達を刺激しかつ抗原提示細胞を活性化する、＜５０＞〜＜５２＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５４＞  前記方法が、未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする対象と比較して腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の量又は活性を低下させる、＜５０＞〜＜５３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５５＞  前記方法が、未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする対象と比較して腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の量又は活性を低下させる、＜５０＞〜＜５４＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５６＞  前記方法が、未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする対象と比較して制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の量又は活性を低下させる、＜５０＞〜＜５５＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５７＞  前記方法が、未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする対象と比較してＩＬ−１０及び／又はＩＬ−４の量又は活性を低下させる、＜５０＞〜＜５６＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５８＞  前記方法が、未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする対象と比較して炎症促進性マクロファージ及び樹状細胞の成熟並びに分化を増加させる、＜５０＞〜＜５７＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５９＞  前記方法が、未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする対象と比較して前記対象の流入領域リンパ節においてエフェクターＴ細胞のプライミングを増加させる、＜５０＞〜＜５８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜６０＞  前記方法が、未治療の対象又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの一方を標的とする対象と比較して免疫抑制細胞の全体的な減少及びより炎症性の腫瘍環境へのシフトを引き起こす、＜５０＞〜＜５９＞のいずれか一項に記載の方法。
＜６１＞  医薬としての使用のための＜１＞〜＜４２＞のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
＜６２＞  癌の治療での使用のための＜１＞〜＜４２＞のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
＜６３＞  炎症性疾患の治療での使用のための＜１＞〜＜４２＞のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
＜６４＞  薬剤の製造における＜１＞〜＜４２＞のいずれか一項に記載のキメラタンパク質の使用。
＜６５＞  Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造を含み、式中、
（ａ）が、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一でありかつＣＳＦ１Ｒリガンドを結合できるＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、
（ｂ）が、前記第１のドメイン及び前記第２のドメインを連結しかつヒトＩｇＧ４に由来するヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインを含むリンカーであり、かつ必要に応じて配列番号２８〜７４からの結合リンカー配列であり、並びに
（ｃ）が、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一でありかつＣＤ４０Ｌ受容体を結合できるＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）の細胞外ドメインを含む第２のドメインである、
組換え融合タンパク質。
＜６６＞  前記リンカーが、配列番号２５、配列番号２６、又は配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である配列を含む、＜６５＞に記載の組換え融合タンパク質。
＜６７＞  医薬としての使用のための、＜６５＞又は＜６６＞に記載の組換え融合タンパク質。
＜６８＞  癌の治療での使用のための、＜６５＞〜＜６７＞のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
＜６９＞  炎症性疾患の治療での使用のための、＜６５＞〜＜６８＞のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
＜７０＞  薬剤の製造における＜６５＞〜＜６９＞のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質の使用。