【手続補正書】
【提出日】令和3年10月27日(2021.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩と；（ｉｉ）２５℃での水への溶解度が＞５％であることによって特性決定される水溶性コポリマーを含む界面活性剤との水性懸濁液を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記界面活性剤が、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が少なくとも１８である水溶性コポリマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記界面活性剤が、７５００〜１５０００ダルトン、又は８０００〜１３０００ダルトンの平均分子量を有する水溶性コポリマーである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤が、２５℃での水への溶解度が＞１０％であることによって特性決定される水溶性コポリマーである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤が、下式の水溶性ブロックコポリマーであり、
【化１】
2021502337.tif 000001
式中、
ａは、７５〜１０１であり、
ｂは、２５〜６０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記水溶性ブロックコポリマーが、ポロキサマー１８８としてさらに定義される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記水溶性ブロックコポリマーが、ポロキサマー４０７としてさらに定義される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記水溶性ブロックコポリマーの濃度が、少なくとも０．０２５％ｗ／ｖ、任意選択で、０．０５〜１％ｗ／ｖである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含み、任意選択で、前記ラウリル硫酸ナトリウムの濃度が、少なくとも０．０５％ｗ／ｖ、任意選択で、０．０５〜０．５％ｗ／ｖである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
懸濁安定剤をさらに含み、任意選択で、前記懸濁安定剤の濃度が、０．１〜１０％ｗ／ｖである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記懸濁安定剤が、（ｉ）１〜１０ｋＤａ、任意選択で、２〜５ｋＤａの平均分子量を有するポリビニルピロリドン；（ｉｉ）２５〜２５００ｋＤａ、任意選択で、７５〜１２５ｋＤａの平均分子量を有するカルボキシメチルセルロース；及び（ｉｉｉ）これらの組合せから選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ポリビニルピロリドンの濃度が、１〜５％ｗ／ｖ、任意選択で、約２〜４％ｗ／ｖであり、前記カルボキシメチルセルロースの濃度が、０．５〜２％（ｗ／ｖ）、任意選択で、０．７５〜１．５％ｗ／ｖである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ポリビニルピロリドンが、ＰＶＰ−１２としてさらに定義される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記水性懸濁液が、（ｉ）１ｍＬの前記水性懸濁液当たり、１〜４００ｍｇの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（ｉｉ）０．０５〜１％ｗ／ｖの水溶性ブロックコポリマーであって、任意選択で、ポロキサマー１８８又はポロキサマー４０７である、水溶性ブロックコポリマー；及び任意選択で、（ｉｉｉ）１〜５％ｗ／ｖのポリビニルピロリドンであって、任意選択で、ＰＶＰ−Ｋ１２である、ポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（ｉ）１ｍＬの前記水性懸濁液当たり、１０〜３０ｍｇ又は約２５ｍｇの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（ｉｉ）０．０５〜０．１５％ｗ／ｖ又は約０．１％ｗ／ｖのポロキサマー４０７；及び任意選択で、（ｉｉｉ）１．５〜２．５％ｗ／ｖ又は約２％ｗ／ｖのＰＶＰ−Ｋ１２を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ｉ）１ｍＬの前記水性懸濁液当たり、４０〜６０ｍｇ又は約５０ｍｇ、又は８０〜１２０ｍｇ又は約１００ｍｇの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（ｉｉ）０．１〜０．３％ｗ／ｖ又は約０．２％ｗ／ｖのポロキサマー４０７；及び任意選択で、（ｉｉｉ）１〜５％ｗ／ｖ又は約２〜４％ｗ／ｖのＰＶＰ−Ｋ１２を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（ｉ）１ｍＬの前記水性懸濁液当たり、１５０〜２５０ｍｇ又は約２００ｍｇの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（ｉｉ）０．１〜０．５％ｗ／ｖ又は約０．２〜０．４％ｗ／ｖのポロキサマー４０７；及び任意選択で、（ｉｉｉ）１〜５％ｗ／ｖ又は約２〜４％ｗ／ｖのＰＶＰ−Ｋ１２を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
（ｉ）１ｍＬの前記水性懸濁液当たり、３５０〜４５０ｍｇ又は約４００ｍｇの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（ｉｉ）０．６〜１％ｗ／ｖ、０．７〜０．９％ｗ／ｖ、又は約０．８％ｗ／ｖのポロキサマー４０７；及び任意選択で、（ｉｉｉ）１〜５％ｗ／ｖ又は約２〜４％ｗ／ｖのＰＶＰ−Ｋ１２を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドが、微結晶性又は微粒子化されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドが、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドとしてさらに定義される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記懸濁液のｐＨを６〜８に維持することができる緩衝液をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
関節内注射に適している、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
それを必要とする対象において急性関節損傷又は傷害を処置するか、回復させるか、又は予防する方法に用いるための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
前記方法は、任意選択で、第２の治療剤と組み合わせて、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与し；それによって、前記対象において急性関節損傷又は傷害を処置するか、回復させるか、又は予防することを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、２５ｍｇまで、７５ｍｇまで、１００ｍｇまで、２００ｍｇまで又は４００ｍｇまでの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドの用量範囲で前記対象に投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物、及び第２の治療剤を含む組合せ。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物、及び少なくとも使用説明書又はニードルを含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、例示のために過ぎないことが理解される。記載した実施例及び実施形態における様々な修正又は変化が当業者に対して示唆され、本出願、及び本明細書における特許請求の範囲の精神及び趣旨以内に含まれることがまた理解される。本明細書において引用した全ての公開資料、特許、及び特許出願は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
（ｉ）結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩と；（ｉｉ）２５℃での水への溶解度が＞５％であることによって特性決定される水溶性コポリマーを含む界面活性剤との水性懸濁液を含む、医薬組成物。
＜２＞
前記界面活性剤が、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が少なくとも１８である水溶性コポリマーである、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜３＞
前記界面活性剤が、７５００〜１５０００ダルトン、又は８０００〜１３０００ダルトンの平均分子量を有する水溶性コポリマーである、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞
前記界面活性剤が、２５℃での水への溶解度が＞１０％であることによって特性決定される水溶性コポリマーである、＜１＞〜＜３＞に記載の医薬組成物。
＜５＞
前記界面活性剤が、下式の水溶性ブロックコポリマーであり、
【化１】
2021502337.tif 000002
式中、
ａは、７５〜１０１であり、
ｂは、２５〜６０である、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜６＞
前記水溶性ブロックコポリマーが、ポロキサマー１８８としてさらに定義される、＜５＞に記載の医薬組成物。
＜７＞
前記水溶性ブロックコポリマーが、ポロキサマー４０７としてさらに定義される、＜６＞に記載の医薬組成物。
＜８＞
前記水溶性ブロックコポリマーの濃度が、少なくとも０．０２５％ｗ／ｖ、任意選択で、０．０５〜１％ｗ／ｖである、＜５＞〜＜７＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜９＞
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含み、任意選択で、前記ラウリル硫酸ナトリウムの濃度が、少なくとも０．０５％ｗ／ｖ、任意選択で、０．０５〜０．５％ｗ／ｖである、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜１０＞
懸濁安定剤をさらに含み、任意選択で、前記懸濁安定剤の濃度が、０．１〜１０％ｗ／ｖである、＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１１＞
前記懸濁安定剤が、（ｉ）１〜１０ｋＤａ、任意選択で、２〜５ｋＤａの平均分子量を有するポリビニルピロリドン；（ｉｉ）２５〜２５００ｋＤａ、任意選択で、７５〜１２５ｋＤａの平均分子量を有するカルボキシメチルセルロース；及び（ｉｉｉ）これらの組合せから選択される、＜１０＞に記載の医薬組成物。
＜１２＞
前記ポリビニルピロリドンの濃度が、１〜５％ｗ／ｖ、任意選択で、約２〜４％ｗ／ｖであり、前記カルボキシメチルセルロースの濃度が、０．５〜２％（ｗ／ｖ）、任意選択で、０．７５〜１．５％ｗ／ｖである、＜１１＞に記載の医薬組成物。
＜１３＞
前記ポリビニルピロリドンが、ＰＶＰ−１２としてさらに定義される、＜１２＞に記載の医薬組成物。
＜１４＞
前記水性懸濁液が、（ｉ）１ｍＬの前記水性懸濁液当たり、１〜４００ｍｇの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（ｉｉ）０．０５〜１％ｗ／ｖの水溶性ブロックコポリマーであって、任意選択で、ポロキサマー１８８又はポロキサマー４０７である、水溶性ブロックコポリマー；及び任意選択で、（ｉｉｉ）１〜５％ｗ／ｖのポリビニルピロリドンであって、任意選択で、ＰＶＰ−Ｋ１２である、ポリビニルピロリドンを含む、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜１５＞
（ｉ）１ｍＬの前記水性懸濁液当たり、１０〜３０ｍｇ又は約２５ｍｇの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（ｉｉ）０．０５〜０．１５％ｗ／ｖ又は約０．１％ｗ／ｖのポロキサマー４０７；及び任意選択で、（ｉｉｉ）１．５〜２．５％ｗ／ｖ又は約２％ｗ／ｖのＰＶＰ−Ｋ１２を含む、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜１６＞
（ｉ）１ｍＬの前記水性懸濁液当たり、４０〜６０ｍｇ又は約５０ｍｇ、又は８０〜１２０ｍｇ又は約１００ｍｇの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（ｉｉ）０．１〜０．３％ｗ／ｖ又は約０．２％ｗ／ｖのポロキサマー４０７；及び任意選択で、（ｉｉｉ）１〜５％ｗ／ｖ又は約２〜４％ｗ／ｖのＰＶＰ−Ｋ１２を含む、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜１７＞
（ｉ）１ｍＬの前記水性懸濁液当たり、１５０〜２５０ｍｇ又は約２００ｍｇの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（ｉｉ）０．１〜０．５％ｗ／ｖ又は約０．２〜０．４％ｗ／ｖのポロキサマー４０７；及び任意選択で、（ｉｉｉ）１〜５％ｗ／ｖ又は約２〜４％ｗ／ｖのＰＶＰ−Ｋ１２を含む、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜１８＞
（ｉ）１ｍＬの前記水性懸濁液当たり、３５０〜４５０ｍｇ又は約４００ｍｇの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（ｉｉ）０．６〜１％ｗ／ｖ、０．７〜０．９％ｗ／ｖ、又は約０．８％ｗ／ｖのポロキサマー４０７；及び任意選択で、（ｉｉｉ）１〜５％ｗ／ｖ又は約２〜４％ｗ／ｖのＰＶＰ−Ｋ１２を含む、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜１９＞
前記結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドが、微結晶性又は微粒子化されている、＜１＞〜＜１８＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２０＞
前記Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドが、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドとしてさらに定義される、＜１＞〜＜１９＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２１＞
前記懸濁液のｐＨを６〜８に維持することができる緩衝液をさらに含む、＜１＞〜＜２０＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２２＞
関節内注射に適している、＜１＞〜＜２１＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２３＞
それを必要とする対象において急性関節損傷又は傷害を処置するか、回復させるか、又は予防する方法であって、任意選択で、第２の治療剤と組み合わせて、＜１＞〜＜２２＞のいずれかに記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与し；それによって、前記対象において急性関節損傷又は傷害を処置するか、回復させるか、又は予防することを含む、方法。
＜２４＞
前記医薬組成物が、２５ｍｇまで、７５ｍｇまで、１００ｍｇまで、２００ｍｇまで又は４００ｍｇまでの結晶性Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドの用量範囲で前記対象に投与される、＜２３＞に記載の方法。
＜２５＞
＜１＞〜＜２２＞のいずれかに記載の医薬組成物、及び第２の治療剤を含む組合せ。
＜２６＞
＜１＞〜＜２２＞のいずれかに記載の医薬組成物、及び少なくとも使用説明書又はニードルを含む、キット。