【手続補正書】
【提出日】令和2年12月17日(2020.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における認知障害の予防、その発症の遅延もしくはその重篤度の低減、その進行の予防もしくは後退、または治療において使用するための、カスパーゼ１阻害剤、または前記カスパーゼ１阻害剤および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２】
前記カスパーゼ１阻害剤が、以下の式Ｉを有する化合物、またはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【化１】
2020502282.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、
【化２】
2020502282.tif 000002
であり、
Ｒ２およびＲ３は一緒になって環を形成し、前記環は、
【化３】
2020502282.tif 000003
であり、
各環において、任意の水素原子は独立してＲ７により置換されていてもよく、かつ、同じ原子に結合した２つの水素原子の任意のセットは独立してカルボニルにより置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３により形成される前記環が、
【化４】
2020502282.tif 000004
である場合、
Ｒ５はＲ８Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ｒ８はフェニル、チオフェン、またはピリジンであり、各環はＲ９から独立して選択される最大５つの基により置換されていてもよく、かつ、フェニル、チオフェン、またはピリジン上の少なくとも１つの位置はＲ１０により置換されており、
Ｒ２およびＲ３により形成される前記環が、
【化５】
2020502282.tif 000005
である場合、
Ｒ５はＲ８Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）、Ｒ８ＳＯ２−、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）、（Ｒ８）２ＮＣ（Ｏ）、（Ｒ８）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−、（Ｒ８）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、またはＲ８ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ｒ８はＣ１〜１２の脂肪族基、Ｃ３〜１０の脂環式基、Ｃ６〜１０のアリール、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜１０の脂環式基）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、（Ｃ６〜１０のアリール）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、（５〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、または（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−であり；または、同じ原子に結合した２つのＲ８基はその原子と共に３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；任意の環はＣ６〜１０のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０のシクロアルキル、または５〜１０員のヘテロシクリルに縮合していてもよく；最大３つの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１１、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基により置換されていてもよく、Ｒ８はＲ１２から独立して選択される最大６つの置換基により置換されており、
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜１２の脂肪族基、Ｃ３〜１０の脂環式基、Ｃ６〜１０のアリール、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜１０のシクロアルキル）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、シクロアルケニル−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、（Ｃ６〜１０のアリール）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、（５〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、または（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−であり、任意の水素原子は独立してＲ１２により置換されていてもよく、かつ、同じ原子に結合した２つの水素原子の任意のセットは独立してカルボニルにより置換されていてもよく、
Ｒ６は−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ６〜１０のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、またはＣ３〜７のシクロアルキルであり、
Ｒ７はハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＯ２−ＣＮ−ＣＦ３、−ＯＣＦ１、−Ｒ１１、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ３Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２−Ｎ（ＣＯＲ１１）ＣＯＲ１１、−Ｎ（ＯＲ１１）Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１１）Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ１１）であり、
Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ１１、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２−ＳＯ３Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（ＣＯＲ１１）ＣＯＲ１１、−Ｎ（ＯＲ１１）Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１１）Ｒ１  １、−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ１１）であり、
Ｒ１０はハロゲン、−ＯＲ１７、−ＮＯ２−ＣＮ−ＣＦ３−ＯＣＦ３、−Ｒ１７、または−ＳＲ１１であり、Ｒ１０は５つ以下の直鎖原子を有し、
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜１２の脂肪族基、Ｃ３〜１０の脂環式基、Ｃ６〜１０のアリール、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜１０の脂環式基）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、（Ｃ６〜１０のアリール）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、（５〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、またはヘテロアリール−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−であり、任意の水素原子は独立してＲ１８により置換されていてもよく、かつ、同じ原子に結合した２つの水素原子の任意のセットは独立してカルボニルにより置換されていてもよく、
Ｒ１３はＨまたはＣ１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ１４はＨまたはＣ１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ１５は−ＣＦ３、−Ｃ３〜７のシクロアルキル、Ｃ６〜１０のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、複素環、またはＣ１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、前記アルキルの各炭素原子は独立してＲ１６により置換されていてもよく、
またはＲ１３およびＲ１５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜１０員の脂環式基を形成し、
Ｒ１６はハロゲン、−ＯＲ１７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３−ＯＣＦ３、−Ｒ１７、または−ＳＲ１７であり、Ｒ１７はＣ１〜４の脂肪族基であり、
Ｒ１７はＣ１〜４の脂肪族基であり、かつ
Ｒ１８は−ＯＲ１７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ１７、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＲ１７、−ＳＯＲ１７、−ＳＯ７Ｒ１７−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２−ＳＯ３Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１７−Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（ＣＯＲ１７）ＣＯＲ１７、−Ｎ（ＯＲ１７）Ｒ１７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１７）Ｒ１７、−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ１７）であり、Ｒ１７は水素、Ｃ１〜１２の脂肪族基、Ｃ３〜１０の脂環式基、Ｃ６〜１０のアリール、５〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜１０の脂環式基）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）、（Ｃ６〜１０のアリール）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、（５〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−、またはヘテロアリール−（Ｃ１〜１２の脂肪族基）−である）。
【請求項３】
前記カスパーゼ１阻害剤が、以下の式ＩＩを有する化合物、またはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項２に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【化６】
2020502282.tif 000006
【請求項４】
前記カスパーゼ１阻害剤がＶＸ−７６５またはその薬学的に許容される塩である、請求項２または３に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項５】
前記認知障害が軽度認知障害である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項６】
前記認知障害が主観的認知障害である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項７】
前記認知障害が年齢依存性認知障害である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項８】
前記認知障害が、記憶障害、顔または場所を認識できないこと、質問を繰り返すこと、学習困難、判断困難、気分または行動の変化、視覚的問題、および日常生活の作業の実行困難の１つまたは複数を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項９】
前記認知障害が記憶障害を含む、請求項８に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項１０】
前記記憶障害が、エピソード記憶、意味記憶、空間記憶、および作業記憶の１以上の障害を含む、請求項８に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項１１】
前記対象が、年齢依存性認知障害を指し示す神経心理学的プロファイルを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項１２】
前記対象が、認知障害に関連する脳における神経炎症を患っている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項１３】
前記対象がヒトである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項１４】
認知障害の後退に用いられる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項１５】
前記認知障害が記憶障害である、請求項１〜１４に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項１６】
前記記憶障害が、エピソード記憶、意味記憶、空間記憶、および作業記憶の１以上の障害を含む、請求項１５に記載のカスパーゼ１阻害剤または組成物。
【請求項１７】
対象における認知障害の予防、その発症の遅延もしくはその重篤度の低減、その進行の予防もしくは後退、または治療において使用するための、カスパーゼ１阻害剤、または前記カスパーゼ１阻害剤および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む、キット。