【手続補正書】
【提出日】令和3年3月25日(2021.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成している、医薬製剤。
【請求項２】
粒子の平均粒子径が、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである、請求項1に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記医薬製剤中の前記インジルビン又はインジルビン誘導体の水溶液への溶解度が、同じ水溶液中の前記インジルビン又はインジルビン誘導体の溶解度の少なくとも約100%、2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、又は100倍である、請求項1又は2に記載の医薬製剤。
【請求項４】
薬学的に許容されるポリマーが、PLA、PLGA、PEG-PLGAコポリマー、PEG-PLAコポリマー、PEG-PGAコポリマー、ポリ(エチレングリコール)、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(セバシン酸)、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、修飾ポリ(サッカライド)、並びにそれらの混合物及びコポリマーからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
薬学的に許容されるポリマーが、PLGA又はPLGAのコポリマー(例えば、PEG-PLGA)である、請求項4に記載の医薬製剤。
【請求項６】
薬学的に許容されるポリマーが、カルボキシル、アミノ、ジアミン、チオール、アルデヒド、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ジヒドラジド、ヒドロキシスクシンイミド-スルホン酸、マレイミド、及びアジドからなる群から選択される官能基を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記粒子が、組み込まれた着色染料又は蛍光染料を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記インジルビン誘導体が、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、前記方法が、
(a)インジルビン又はインジルビン誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させて、ポリマー-インジルビン溶液を形成する工程、
(b)ポリマー-インジルビン溶液を第2の溶媒中で乳化させて、エマルジョンを形成する工程であって、第1の溶媒は、第2の溶媒と混和性ではないか、又は部分的にのみ混和性である、工程、及び
(c)第1の溶媒を除去して、粒子を形成する工程
を含む単一エマルジョンプロセスである、方法。
【請求項１０】
インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、前記方法が、
(a)インジルビン又はインジルビン誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させて、ポリマー-インジルビン溶液を形成する工程、
(b)少量(例えば、0.5%(v/v)、1%(v/v)、5%(v/v))の第2の溶媒をポリマー-インジルビン溶液に添加して、混合物を形成する工程であり、第1の溶媒は、第2の溶媒と混和性ではないか、又は部分的にのみ混和性である、工程、
(c)混合物を乳化させて、第1のエマルジョンを形成する工程、
(d)第1のエマルジョンを第3の溶媒中で乳化させて、第2のエマルジョンを形成する工程、及び
(e)第1の溶媒を除去して、前記粒子を形成する工程
を含む二重エマルジョンプロセスである、方法。
【請求項１１】
インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、前記方法が、
(1)インジルビン又はその誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させる工程、
(2)場合により、表面安定剤を含む第1の溶液を第1の溶媒に添加して、製剤を形成する工程、及び
(3)工程(2)の製剤を、第2の溶媒中に表面安定剤を含有する第2の溶液に沈殿させる工程であって、第2の溶媒は、第1の溶媒と混和性であり、ポリマー及びインジルビン又はその誘導体の両方に対して非溶媒である、工程
を含む沈殿プロセスである、方法。
【請求項１２】
有効量の、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
がんが、神経膠芽細胞腫又は白血病である、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記対象が、ヒトである、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、炎症性疾患の治療を必要とする対象における炎症性疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
炎症性疾患が、乾癬(慢性局面型乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、乾癬性皮膚病変、乾癬性爪病変、及びそれらの組合せなど)などの炎症性皮膚状態である、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、神経変性障害の治療を必要とする対象における神経変性障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、異常なGSK-3活性に関連する障害の治療を必要とする対象における異常なGSK-3活性に関連する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
障害が、II型糖尿病(2型真性糖尿病)、アルツハイマー病、炎症、がん(例えば、神経膠腫及び膵臓がん)、又は双極性障害である、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記対象がヒトである、請求項19に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
したがって、カプセル化された6-BIAナノ粒子は、6-BIA自体よりも高い30分溶解度(8.05μg/ml対比較例7の3.89μg/ml)を示した。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成している、医薬製剤。
（２）粒子の平均粒子径が、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである、（1）に記載の医薬製剤。
（３）前記医薬製剤中の前記インジルビン又はインジルビン誘導体の水溶液への溶解度が、同じ水溶液中の前記インジルビン又はインジルビン誘導体の溶解度の少なくとも約100%、2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、又は100倍である、（1）又は（2）に記載の医薬製剤。
（４）薬学的に許容されるポリマーが、PLA、PLGA、PEG-PLGAコポリマー、PEG-PLAコポリマー、PEG-PGAコポリマー、ポリ(エチレングリコール)、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(セバシン酸)、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、修飾ポリ(サッカライド)、並びにそれらの混合物及びコポリマーからなる群から選択される、（1）から（3）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５）薬学的に許容されるポリマーが、PLGA又はPLGAのコポリマー(例えば、PEG-PLGA)である、（4）に記載の医薬製剤。
（６）薬学的に許容されるポリマーが、カルボキシル、アミノ、ジアミン、チオール、アルデヒド、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ジヒドラジド、ヒドロキシスクシンイミド-スルホン酸、マレイミド、及びアジドからなる群から選択される官能基を含む、（1）から（5）のいずれかに記載の医薬製剤。
（７）前記粒子が、組み込まれた着色染料又は蛍光染料を有する、（1）から（5）のいずれかに記載の医薬製剤。
（８）前記インジルビン誘導体が、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である、（1）から（7）のいずれかに記載の医薬製剤。
（９）インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、前記方法が、
(a)インジルビン又はインジルビン誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させて、ポリマー-インジルビン溶液を形成する工程、
(b)ポリマー-インジルビン溶液を第2の溶媒中で乳化させて、エマルジョンを形成する工程であって、第1の溶媒は、第2の溶媒と混和性ではないか、又は部分的にのみ混和性である、工程、及び
(c)第1の溶媒を除去して、粒子を形成する工程
を含む単一エマルジョンプロセスである、方法。
（１０）粒子の平均粒子径が、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである、（9）に記載の方法。
（１１）工程(a)において、インジルビン又はその誘導体を第1の溶媒の第1の部分に溶解させてインジルビン溶液を形成した後、別個に調製した第1の溶媒の第2の部分中のポリマー溶液と混合する、（9）又は（10）に記載の方法。
（１２）ポリマー-インジルビン溶液が、界面活性剤をさらに含む、（9）から（11）のいずれかに記載の方法。
（１３）工程(b)の前に、界面活性剤を第2の溶媒に溶解させる、（9）から（12）のいずれかに記載の方法。
（１４）エマルジョンを形成する前に、追加のAPIを第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む、（9）から（13）のいずれかに記載の方法。
（１５）第1の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第1の溶媒に溶解又は分散させる工程、及び第2の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む、（9）から（14）のいずれかに記載の方法。
（１６）乳化が、超音波処理、撹拌、均質化、微小流動化、及びそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して行われる、（9）から（15）のいずれかに記載の方法。
（１７）生物学的実体又は化学的実体を前記インジルビン粒子の表面に吸着又は結合させる工程をさらに含む、（9）から（16）のいずれかに記載の方法。
（１８）前記インジルビン誘導体が、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である、（9）から（17）のいずれかに記載の方法。
（１９）インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、前記方法が、
(a)インジルビン又はインジルビン誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させて、ポリマー-インジルビン溶液を形成する工程、
(b)少量(例えば、0.5%(v/v)、1%(v/v)、5%(v/v))の第2の溶媒をポリマー-インジルビン溶液に添加して、混合物を形成する工程であり、第1の溶媒は、第2の溶媒と混和性ではないか、又は部分的にのみ混和性である、工程、
(c)混合物を乳化させて、第1のエマルジョンを形成する工程、
(d)第1のエマルジョンを第3の溶媒中で乳化させて、第2のエマルジョンを形成する工程、及び
(e)第1の溶媒を除去して、前記粒子を形成する工程
を含む二重エマルジョンプロセスである、方法。
（２０）粒子の平均粒子径が、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである、（19）に記載の方法。
（２１）第2及び第3の溶媒が、同じ溶媒である、（19）又は（20）に記載の方法。
（２２）第2及び第3の溶媒が、両方とも水である、（21）に記載の方法。
（２３）第3の溶媒が、界面活性剤をさらに含む、（19）から（22）のいずれかに記載の方法。
（２４）界面活性剤が、洗浄剤、湿潤剤、乳化剤、発泡剤、及び分散剤からなる群から選択される、（23）に記載の方法。
（２５）界面活性剤が、ポリビニルアルコール(PVA)である、（23）に記載の方法。
（２６）第1のエマルジョンを形成する前に、追加のAPIを第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む、（19）から（25）のいずれかに記載の方法。
（２７）第1の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第1の溶媒に溶解又は分散させる工程、及び第2の追加のAPI(インジルビン又はその誘導体以外)を第2の溶媒に溶解又は分散させる工程をさらに含む、（19）から（26）のいずれかに記載の方法。
（２８）乳化が、超音波処理、撹拌、均質化、微小流動化、及びそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して行われる、（19）から（27）のいずれかに記載の方法。
（２９）生物学的実体又は化学的実体を前記インジルビン粒子の表面に吸着又は結合させる工程をさらに含む、（19）から（28）のいずれかに記載の方法。
（３０）第1の溶媒が、水と混和性ではないか、又は酢酸エチル、ジクロロメタン、及びクロロホルムからなる群から選択される、（19）から（29）のいずれかに記載の方法。
（３１）水混和性溶媒が、ポリマー若しくはAPI又はその両方の溶解のための共溶媒として非水混和性溶媒と混合される、（19）から（30）のいずれかに記載の方法。
（３２）第2の溶媒が水であるか、又は第3の溶媒が水である、（19）から（31）のいずれかに記載の方法。
（３３）ポリマー溶液が、1μg/mL〜1g/mL(w/w)、1mg/mL〜500mg/mL(w/w)、及び10mg/mL〜100mg/mL(w/w)からなる群から選択される濃度を有する、（19）から（32）のいずれかに記載の方法。
（３４）前記インジルビン誘導体が、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である、（19）から（33）のいずれかに記載の方法。
（３５）インジルビン又はインジルビン誘導体及び薬学的に許容されるポリマーを含む医薬製剤を製造する方法であって、薬学的に許容されるポリマーが、インジルビン又はインジルビン誘導体をカプセル化して粒子を形成しており、前記方法が、
(1)インジルビン又はその誘導体を薬学的に許容されるポリマーと一緒に第1の溶媒に溶解させる工程、
(2)場合により、表面安定剤を含む第1の溶液を第1の溶媒に添加して、製剤を形成する工程、及び
(3)工程(2)の製剤を、第2の溶媒中に表面安定剤を含有する第2の溶液に沈殿させる工程であって、第2の溶媒は、第1の溶媒と混和性であり、ポリマー及びインジルビン又はその誘導体の両方に対して非溶媒である、工程
を含む沈殿プロセスである、方法。
（３６）安定剤又は不純物が存在する場合、それを透析又は透析濾過により除去する工程をさらに含む、（35）に記載の方法。
（３７）粒子の平均粒子径が、約1nm〜約1,000nm、約10nm〜約300nm、約20〜500nm、約20nm〜約200nm、約50〜100nm、又は約100nmである、（35）に記載の方法。
（３８）前記インジルビン誘導体が、6-ブロモインジルビン-3'-オキシム(6-BIA)である、（35）から（37）のいずれかに記載の方法。
（３９）有効量の、（1）から（8）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法。
（４０）がんが、神経膠芽細胞腫又は白血病である、（39）に記載の方法。
（４１）前記対象が、ヒトである、（39）に記載の方法。
（４２）有効量の、（1）から（8）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患の治療を必要とする対象における炎症性疾患を治療する方法。
（４３）炎症性疾患が、乾癬(慢性局面型乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、乾癬性皮膚病変、乾癬性爪病変、及びそれらの組合せなど)などの炎症性皮膚状態である、（42）に記載の方法。
（４４）前記対象が、ヒトである、（42）に記載の方法。
（４５）有効量の、（1）から（8）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、神経変性障害の治療を必要とする対象における神経変性障害を治療する方法。
（４６）神経変性障害が、アルツハイマー病である、（45）に記載の方法。
（４７）前記対象が、ヒトである、（46）に記載の方法。
（４８）有効量の、（1）から（8）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、異常なGSK-3活性に関連する障害の治療を必要とする対象における異常なGSK-3活性に関連する障害を治療する方法。
（４９）障害が、II型糖尿病(2型真性糖尿病)、アルツハイマー病、炎症、がん(例えば、神経膠腫及び膵臓がん)、又は双極性障害である、（48）に記載の方法。
（５０）前記対象がヒトである、（49）に記載の方法。