【手続補正書】
【提出日】令和3年9月27日(2021.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝子改変齧歯類動物であって、そのゲノム内に：
（ａ）キメラＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸であって、前記キメラＣ１ｑａポリペプチドが、
（ｉ）ヒトＣ１ｑａポリペプチドの球状頭部ドメインと少なくとも９０％同一の球状頭部ドメイン、および
（ｉｉ）内因性の齧歯類Ｃ１ｑａポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と少なくとも９０％同一のＮ末端葉柄茎領域を含む、核酸
（ｂ）キメラＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸であって、前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドが、
（ｉ）ヒトＣ１ｑｂポリペプチドの球状頭部ドメインと少なくとも９０％同一の球状頭部ドメイン、および
（ｉｉ）内因性の齧歯類Ｃ１ｑｂポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と少なくとも９０％同一のＮ末端葉柄茎領域を含む、核酸、ならびに
（ｃ）キメラＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸であって、前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドが、
（ｉ）ヒトＣ１ｑｃポリペプチドの球状頭部ドメインと少なくとも９０％同一の球状頭部ドメイン、および
（ｉｉ）内因性の齧歯類Ｃ１ｑｃポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と少なくとも９０％同一のＮ末端葉柄茎領域を含む、核酸
を含み、
ここで、前記キメラＣ１ｑａ、Ｃ１ｑｂ、およびＣ１ｑｃポリペプチドが前記齧歯類動物内で発現されて、機能的なＣ１ｑ複合体を形成し、そして
前記齧歯類動物が、機能的な内因性のＣ１ｑａポリペプチド、機能的な内因性のＣ１ｑｂポリペプチド、および機能的なＣ１ｑｃポリペプチドのいずれも発現しない、遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項２】
ヒトＣ１ｑａポリペプチドの前記球状頭部ドメインが配列番号４の１０８〜２４５を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項３】
前記齧歯類動物がマウスであり、内因性のマウスの前記Ｃ１ｑａポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が配列番号１の２３〜１０７のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項４】
前記齧歯類動物がマウスであり、前記キメラＣ１ｑａポリペプチドが配列番号１０の２３〜２４５のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項５】
前記齧歯類動物がラットであり、内因性のラットの前記Ｃ１ｑａポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が配列番号７の２３〜１０７のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項６】
前記齧歯類動物がラットであり、前記キメラＣ１ｑａポリペプチドが配列番号５５の２３〜２４５のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項７】
ヒトＣ１ｑｂポリペプチドの前記球状頭部ドメインが配列番号５の１１５〜２５１のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項８】
前記齧歯類動物がマウスであり、内因性のマウスの前記Ｃ１ｑｂポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が配列番号２の２６〜１１４のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項９】
前記齧歯類動物がマウスであり、前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドが配列番号１１の２６〜２５１のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項１０】
前記齧歯類動物がラットであり、内因性のラットの前記Ｃ１ｑｂポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が配列番号８の２６〜１１４のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項１１】
前記齧歯類動物がラットであり、前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドが配列番号５６の２６〜２５１のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項１２】
ヒトＣ１ｑｃポリペプチドの前記球状頭部ドメインが配列番号６の１１３〜２４５のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項１３】
前記齧歯類動物がマウスであり、内因性のマウスの前記Ｃ１ｑｃポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が配列番号３の３０〜１１３のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項１４】
前記齧歯類動物がマウスであり、前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドが配列番号１２の３０〜２４６のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項１５】
前記齧歯類動物がラットであり、内因性のラットの前記Ｃ１ｑｃポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が配列番号９の３２〜１１５のアミノ酸を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項１６】
前記齧歯類動物がラットであり、前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドが配列番号５７の３２〜２４８のアミノ酸を含む、請求項１５に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項１７】
前記キメラＣ１ｑａポリペプチドが内因性の齧歯類Ｃ１ｑａシグナルペプチドを含み、前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドが内因性の齧歯類Ｃ１ｑｂシグナルペプチドを含み、前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドが内因性の齧歯類Ｃ１ｑｃシグナルペプチドを含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項１８】
（ｉ）前記キメラＣ１ｑａポリペプチドをコードする前記核酸が内因性の齧歯類Ｃ１ｑａ遺伝子座にあり、
（ｉｉ）前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドをコードする前記核酸が内因性の齧歯類Ｃ１ｑｂ遺伝子座にあり、かつ／または
（ｉｉｉ）前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドをコードする前記核酸が内因性の齧歯類Ｃ１ｑｃ遺伝子座にある、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項１９】
内因性の齧歯類Ｃ１ｑ遺伝子座において内因性ゲノム配列がヒト核酸配列によって置換されており、必要に応じて、前記ヒト核酸配列がヒトＣ１ｑ遺伝子のゲノム断片である、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項２０】
前記齧歯類動物がラットであり、
（ａ）内因性Ｃ１ｑａ遺伝子座で、キメララット／ヒトＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに動作可能な連結において、配列番号７のラットＣ１ｑａポリペプチドのアミノ酸１〜１１１をコードする第一ヌクレオチド配列、および配列番号４のヒトＣ１ｑａポリペプチドのアミノ酸１１２〜２４５をコードする第二ヌクレオチド配列を含み、
（ｂ）内因性Ｃ１ｑｂ遺伝子座で、キメララット／ヒトＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに動作可能な連結において、配列番号８のラットＣ１ｑｂポリペプチドのアミノ酸１〜１１７をコードする第三ヌクレオチド配列、および配列番号５のヒトＣ１ｑｂポリペプチドのアミノ酸１１８〜２５１をコードする第四ヌクレオチド配列を含み、かつ
（ｃ）内因性Ｃ１ｑｃ遺伝子座で、キメララット／ヒトＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに動作可能な連結において、配列番号９のラットＣ１ｑｃポリペプチドのアミノ酸１〜１１６をコードする第五ヌクレオチド配列、および配列番号６のヒトＣ１ｑｃポリペプチドのアミノ酸１１４〜２４５をコードする第六ヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項２１】
前記齧歯類動物がマウスであり、
（ａ）内因性Ｃ１ｑａ遺伝子座で、キメラマウス／ヒトＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに動作可能な連結において、配列番号１のマウスＣ１ｑａポリペプチドのアミノ酸１〜１１１をコードする第一ヌクレオチド配列、および配列番号４のヒトＣ１ｑａポリペプチドのアミノ酸１１２〜２４５をコードする第二ヌクレオチド配列を含み、
（ｂ）内因性Ｃ１ｑｂ遺伝子座で、キメラマウス／ヒトＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに動作可能な連結において、配列番号２のマウスＣ１ｑｂポリペプチドのアミノ酸１〜１１７をコードする第三ヌクレオチド配列、および配列番号５のヒトＣ１ｑｂポリペプチドのアミノ酸１１８〜２５１をコードする第四ヌクレオチド配列を含み、かつ
（ｃ）内因性Ｃ１ｑｃ遺伝子座で、キメラマウス／ヒトＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに動作可能な連結において、配列番号３のマウスＣ１ｑｃポリペプチドのアミノ酸１〜１１４をコードする第五ヌクレオチド配列、および配列番号６のヒトＣ１ｑｃポリペプチドのアミノ酸１１４〜２４５をコードする第六ヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
【請求項２２】
遺伝子改変齧歯類動物の製造方法であって、
齧歯類ゲノムを改変することにより改変齧歯類ゲノムが
（ａ）齧歯類Ｃ１ｑａ核酸配列およびヒトＣ１ｑａ核酸配列を含み、キメラＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸であって、前記キメラＣ１ｑａポリペプチドが、
（ｉ）ヒトＣ１ｑａポリペプチドの球状頭部ドメインと少なくとも９０％同一の球状頭部ドメイン、および
（ｉｉ）内因性の齧歯類Ｃ１ｑａポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と少なくとも９０％同一のＮ末端葉柄茎領域を含む、核酸
（ｂ）齧歯類Ｃ１ｑｂ核酸配列およびヒトＣ１ｑｂ核酸配列を含み、キメラＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸であって、前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドが、
（ｉ）ヒトＣ１ｑｂポリペプチドの球状頭部ドメインと少なくとも９０％同一の球状頭部ドメイン、および
（ｉｉ）内因性の齧歯類Ｃ１ｑｂポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と少なくとも９０％同一のＮ末端葉柄茎領域を含む、核酸、ならびに
（ｃ）齧歯類Ｃ１ｑｃ核酸配列およびヒトＣ１ｑｃ核酸配列を含み、キメラＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸であって、前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドが、
（ｉ）ヒトＣ１ｑｃポリペプチドの球状頭部ドメインと少なくとも９０％同一の球状頭部ドメイン、および
（ｉｉ）内因性の齧歯類Ｃ１ｑｃポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と少なくとも９０％同一のＮ末端葉柄茎領域を含む、核酸
を含み、
ここで、（ａ）〜（ｃ）の前記核酸の各々が、各々の内因性の齧歯類Ｃ１ｑ遺伝子座に導入される、製造方法。
【請求項２３】
前記齧歯類がマウスまたはラットである、請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
前記改変することが、
（ａ）以下を齧歯類胚性幹（ＥＳ）細胞に導入すること
（ｉ）ヒトＣ１ｑａ核酸配列を含む核酸分子、
（ｉｉ）ヒトＣ１ｑｂ核酸配列を含む核酸分子、および
（ｉｉｉ）ヒトＣ１ｑｃ核酸配列を含む核酸分子
（ｂ）齧歯類ＥＳ細胞を得ることであって、前記キメラＣ１ｑａポリペプチド、前記キメラＣ１ｑｂポリペプチド、および前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドをコードするように、ヒト核酸配列が、内因性の齧歯類核酸配列に動作可能な連結でそれぞれの内因性Ｃ１ｑ遺伝子座内に統合されている、得ること、ならびに
（ｃ）齧歯類動物を（ｂ）で得られた前記齧歯類ＥＳ細胞から生成すること
を含む、請求項２２または２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
キメラ齧歯類Ｃ１ｑタンパク質をコードする単離核酸であって、
１つ以上の第一、第二、第三ヌクレオチド配列を含み
（ａ）前記第一ヌクレオチド配列がキメラＣ１ｑａポリペプチドをコードし、
（ｂ）前記第二ヌクレオチド配列がキメラＣ１ｑｂポリペプチドをコードし、そして
（ｃ）前記第三ヌクレオチド配列がキメラＣ１ｑｃポリペプチドをコードし、
ここで、前記第一、第二、第三ヌクレオチド配列の各々が、齧歯類核酸配列およびヒト核酸配列を含み、
前記ヒト核酸配列がそれぞれ、ヒトＣ１ｑａ、Ｃ１ｑｂ、およびＣ１ｑｃポリペプチドの球状頭部ドメインと少なくとも９０％同一なポリペプチドをコードし、前記齧歯類核酸配列がそれぞれ、同族の齧歯類のＣ１ｑポリペプチド、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑｂ、およびＣ１ｑｃポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と少なくとも９０％同一なポリペプチドをコードする、単離核酸。
【請求項２６】
請求項２５の単離核酸を含む齧歯類胚性幹（ＥＳ）細胞であって、必要に応じて、マウスＥＳ細胞またはラットＥＳ細胞である、齧歯類ＥＳ細胞。
【請求項２７】
前記単離核酸が前記第一ヌクレオチド配列、第二ヌクレオチド配列、および第三ヌクレオチド配列を含む、請求項２６に記載の齧歯類ＥＳ細胞。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載の齧歯類ＥＳ細胞を含む、齧歯類胚。
【請求項２９】
対象抗原を標的とする薬剤候補のスクリーニング方法であって、
（ａ）前記対象抗原を請求項１〜２１のいずれかに記載の齧歯類動物に導入すること、
（ｂ）前記齧歯類動物を薬剤候補と接触させることであって、前記薬剤候補がヒトＣ１ｑおよび前記対象抗原に対して向けられる、接触されること、および
（ｃ）前記薬剤候補が、前記対象抗原の存在または発現によって特徴づけられる細胞を予防する、低減する、あるいは除去するのに有効であるかどうかを分析すること、を含む、方法。
【請求項３０】
前記対象抗原が、腫瘍関連抗原、ブドウ球菌細胞などの細菌細胞、ブドウ球菌抗原などの細菌抗原、またはウイルス抗原である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
必要に応じて、前記齧歯類動物が免疫応答性のマウスまたは免疫応答性のラットである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤候補が、二特異性抗体または二特異性抗原結合タンパク質などの、ヒトＣ１ｑタンパク質および前記対象抗原の両方に結合できる抗体または抗原結合タンパク質である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
候補抗体が補体経路を活性化するかどうかを評価する方法であって、
（ａ）細胞表面上に対象抗原を発現させる細胞と、ヒトＦｃ領域を含み対象抗原に向けられた候補抗体と、遺伝子改変齧歯類のゲノムを含む請求項１〜２１のいずれか一項に記載の齧歯類動物からの血清サンプルとを提供すること、
（ｂ）前記細胞と前記候補抗体を混合して、前記抗体と細胞表面上に発現した前記対象抗原とを結合させること、
（ｃ）前記血清サンプルを細胞抗体混合物に加えて、前記血清サンプル内のヒト化Ｃ１ｑタンパク質の、前記細胞上の対象抗原と結合された抗体との結合を可能にすること、および
（ｄ）前記細胞の細胞毒性を測定すること、含む、方法。
【請求項３４】
対象抗原およびヒトＣ１ｑを標的とする候補二特異性抗体を評価する方法であって、
（ａ）前記対象抗原を発現する細胞またはウイルスと、前記候補二特異性抗体と、遺伝子改変齧歯類のゲノムを含む請求項１〜２１のいずれか一項に記載の齧歯類動物からの血液サンプルとを混合し、インキュベートして、前記抗体が、前記細胞またはウイルスにより発現される前記対象抗原、および前記血液サンプル中のヒト化Ｃ１ｑ分子に結合することを可能にすること、ならびに
（ｂ）前記細胞またはウイルスの生存を測定すること、を含む、方法。
【請求項３５】
前記細胞がブドウ球菌細胞などの細菌細胞であり、前記抗原がブドウ球菌抗原などの細菌抗原である、請求項３４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
具体的に示されない限り（例えば、ｌｏｘＰなど）、すべてのヒトエクソン配列は中空の囲みにあり、すべてのヒトイントロン配列は二重線にある。マウスまたはラットの配列はすべて、黒の囲み（エクソン）または単線（イントロン）のいずれかである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
そのゲノム内に、キメラＣ１ｑポリペプチドをコードする核酸を含む、遺伝子改変齧歯類動物であって、ここにおいて、前記核酸が、齧歯類核酸配列と、ヒト核酸配列とを含み、ここにおいて、前記キメラＣ１ｑポリペプチドが、キメラＣ１ｑａポリペプチド、キメラＣ１ｑｂポリペプチド、およびキメラＣ１ｑｃポリペプチドをからなる群から選択され、かつここにおいて、前記キメラＣ１ｑポリペプチドが、実質的にヒトである球状頭部ドメインと、実質的に齧歯類であるＮ末端葉柄茎領域とを含む、遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２）
前記齧歯類動物が、キメラＣ１ｑａポリペプチド、キメラＣ１ｑｂポリペプチド、キメラＣ１ｑｃポリペプチド、またはそれらの組み合わせを発現する、項目１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３）
前記齧歯類動物がラット、またはマウスである、項目１または２に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４）
前記キメラＣ１ｑポリペプチドがキメラＣ１ｑａポリペプチドである、項目１〜３のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目５）
前記キメラＣ１ｑａポリペプチドが、実質的にヒトＣ１ｑａポリペプチドの球状頭部ドメインと同一である前記球状頭部ドメイン、および実質的に齧歯類Ｃ１ｑａポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と同一である前記Ｎ末端葉柄茎領域を含む、項目４に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目６）
前記ヒトＣ１ｑａポリペプチドの球状頭部ドメインが、配列番号４の１０８〜２４５を含む、項目５に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目７）
前記齧歯類動物がマウスである、項目４〜６のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目８）
前記キメラＣ１ｑａポリペプチドが、内因性マウスＣ１ｑａポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と実質的に同一な前記Ｎ末端葉柄茎領域を含み、ここにおいて、前記内因性マウスＣ１ｑａポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が、配列番号１のアミノ酸２３〜１０７を含む、項目７に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目９）
前記キメラＣ１ｑａポリペプチドが、配列番号１０のアミノ酸２３〜２４５を含む、項目７または８に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目１０）
前記齧歯類動物がラットである、項目４〜６のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目１１）
前記キメラＣ１ｑａポリペプチドが、内因性ラットＣ１ｑａポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と実質的に同一な前記Ｎ末端葉柄茎領域を含み、ここにおいて、前記内因性ラットＣ１ｑａポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が、配列番号７のアミノ酸２３〜１０７を含む、項目１０に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目１２）
前記キメラＣ１ｑａポリペプチドが、配列番号５５のアミノ酸２３〜２４５を含む、項目１０または１１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目１３）
前記キメラＣ１ｑポリペプチドがキメラＣ１ｑｂポリペプチドである、項目１〜３のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目１４）
前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドが、実質的にヒトＣ１ｑｂポリペプチドの球状頭部ドメインと同一である前記球状頭部ドメイン、および実質的に齧歯類Ｃ１ｑｂポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と同一である前記Ｎ末端葉柄茎領域を含む、項目１３に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目１５）
前記ヒトＣ１ｑｂポリペプチドの球状頭部ドメインが、配列番号５のアミノ酸１１５〜２５１を含む、項目１４に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目１６）
前記齧歯類動物がマウスである、項目１３〜１５に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目１７）
前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドが、内因性マウスＣ１ｑｂポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と実質的に同一な前記Ｎ末端葉柄茎領域を含み、ここにおいて、前記内因性マウスＣ１ｑｂポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が、配列番号２のアミノ酸２６〜１１４を含む、項目１６に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目１８）
前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドが、配列番号１１のアミノ酸２６〜２５１を含む、項目１６または１７に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目１９）
前記齧歯類動物がラットである、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２０）
前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドが、内因性ラットＣ１ｑｂポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と実質的に同一な前記Ｎ末端葉柄茎領域を含み、ここにおいて、前記内因性ラットＣ１ｑｂポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が、配列番号８のアミノ酸２６〜１１４を含む、項目１９に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２１）
前記キメラＣ１ｑｂポリペプチドが、配列番号５６のアミノ酸２６〜２５１を含む、項目１９または２０に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２２）
前記キメラＣ１ｑポリペプチドがキメラＣ１ｑｃポリペプチドである、項目１〜３のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２３）
前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドが、実質的にヒトＣ１ｑｃポリペプチドの球状頭部ドメインと同一である前記球状頭部ドメイン、および実質的に齧歯類Ｃ１ｑｃポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と同一である前記Ｎ末端葉柄茎領域を含む、項目２２に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２４）
前記ヒトＣ１ｑｃポリペプチドの球状頭部ドメインが、配列番号６のアミノ酸１１３〜２４５を含む、項目２３に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２５）
前記齧歯類動物がマウスである、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２６）
前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドが、内因性マウスＣ１ｑｃポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と実質的に同一な前記Ｎ末端葉柄茎領域を含み、ここにおいて、前記内因性マウスＣ１ｑｃポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が、配列番号３のアミノ酸３０〜１１３を含む、項目２５に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２７）
前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドが、配列番号１１のアミノ酸３０〜２４６を含む、項目２５または２６に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２８）
前記齧歯類動物がラットある、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目２９）
前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドが、内因性ラットＣ１ｑｃポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域と実質的に同一な前記Ｎ末端葉柄茎領域を含み、ここにおいて、前記内因性ラットＣ１ｑｃポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が、配列番号９のアミノ酸３２〜１１５を含む、項目２８に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３０）
前記キメラＣ１ｑｃポリペプチドが、配列番号５７のアミノ酸３２〜２４８を含む、項目２８または２９に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３１）
前記キメラＣ１ｑポリペプチドが、齧歯類Ｃ１ｑシグナルペプチド、任意選択的に内因性齧歯類Ｃ１ｑシグナルペプチドを含む、項目１〜３０のいずれかに記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３２）
前記キメラＣ１ｑポリペプチドをコードする前記核酸が、内因性齧歯類Ｃ１ｑ遺伝子座にある、項目１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３３）
前記内因性齧歯類Ｃ１ｑ遺伝子座における内因性ゲノム配列が、前記ヒト核酸配列によって置換されている、項目３２に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３４）
前記ヒト核酸配列が、ヒトＣ１ｑポリペプチドの球状頭部ドメインを実質的にコードする、項目１、２、３２、または３３のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３５）
前記ヒト核酸配列が、ヒトＣ１ｑ遺伝子のゲノム断片である、項目３４に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３６）
前記ゲノム断片が、前記ヒトＣ１ｑ遺伝子の３’ＵＴＲを含む、項目３５に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３７）
前記キメラＣ１ｑポリペプチドがキメラＣ１ｑａポリペプチドであり、前記ヒト核酸配列が前記ヒトＣ１ｑａポリペプチドの球状頭部ドメインを実質的にコードする、項目３４〜３６のいずれかに記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３８）
前記ヒトＣ１ｑａポリペプチドの前記球状頭部ドメインが、配列番号４のアミノ酸１０８〜２４５を含む、項目３７に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目３９）
前記ヒト核酸配列が、配列番号４のアミノ酸１１２〜２４５をコードする、項目３７または３８に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４０）
前記キメラＣ１ｑポリペプチドがキメラＣ１ｑｂポリペプチドであり、前記ヒト核酸配列が前記ヒトＣ１ｑｂポリペプチドの球状頭部ドメインを実質的にコードする、項目３４〜３６のいずれかに記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４１）
前記ヒトＣ１ｑｂポリペプチドの前記球状頭部ドメインが、配列番号５のアミノ酸１１５〜２５１を含む、項目４０に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４２）
前記ヒト核酸配列が、配列番号５のアミノ酸１１８〜２５１をコードする、項目４０または４１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４３）
前記キメラＣ１ｑポリペプチドがキメラＣ１ｑｃポリペプチドであり、前記ヒト核酸配列が前記ヒトＣ１ｑｃポリペプチドの球状頭部ドメインを実質的にコードする、項目３４〜３６のいずれかに記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４４）
前記ヒトＣ１ｑｃポリペプチドの前記球状頭部ドメインが、配列番号６のアミノ酸１１３〜２４５を含む、項目４３に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４５）
前記ヒト核酸配列が、配列番号６のアミノ酸１１４〜２４５をコードする、項目４３または４４に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４６）
前記齧歯類核酸配列が、齧歯類Ｃ１ｑポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域を実質的にコードする、項目１、２、または３２〜３４のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４７）
前記齧歯類動物がマウスであり、マウスＣ１ｑポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域が、それぞれ、配列番号１のアミノ酸２３〜１０７（Ｃ１ｑａの）、配列番号２のアミノ酸２６〜１１４（Ｃ１ｑｂの）、または配列番号３のアミノ酸３０〜１１３（Ｃ１ｑｃの）を含む、項目４６に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４８）
前記マウスが、キメラＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸を含み、ここにおいて、前記核酸が、マウス核酸配列およびヒト核酸配列を含み、ここにおいて前記マウス核酸配列が、配列番号１のアミノ酸２３〜１１１をコードする、項目４７に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目４９）
前記マウスが、キメラＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸を含み、ここにおいて、前記核酸が、マウス核酸配列およびヒト核酸配列を含み、ここにおいて前記マウス核酸配列が、配列番号２のアミノ酸２６〜１１７をコードする、項目４７に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目５０）
前記マウスが、キメラＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸を含み、ここにおいて、前記核酸が、マウス核酸配列およびヒト核酸配列を含み、ここにおいて前記マウス核酸配列が、配列番号３のアミノ酸３０〜１１４をコードする、項目４７に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目５１）
前記齧歯類動物がラットであり、前記内因性Ｃ１ｑポリペプチドの前記Ｎ末端葉柄茎領域が、それぞれ、配列番号７のアミノ酸２３〜１０７（Ｃ１ｑａの）、配列番号８のアミノ酸２６〜１１４（Ｃ１ｑｂの）、および配列番号９のアミノ酸３２〜１１５（Ｃ１ｑｃの）を含む、項目４６に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目５２）
前記ラットが、キメラＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸を含み、ここにおいて、前記核酸が、ラット核酸配列およびヒト核酸配列を含み、ここにおいて前記ラット核酸配列が、配列番号７のアミノ酸２３〜１１１をコードする、項目５１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目５３）
前記ラットが、キメラＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸を含み、ここにおいて、前記核酸が、ラット核酸配列およびヒト核酸配列を含み、ここにおいて前記ラット核酸配列が、配列番号８のアミノ酸２６〜１１７をコードする、項目５１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目５４）
前記ラットが、キメラＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸を含み、前記核酸が、ラット核酸配列、およびヒト核酸配列を含み、ここにおいて前記ラット核酸配列が、配列番号９のアミノ酸３２〜１１６をコードする、項目５１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目５５）
前記動物が、ラットであり、かつそのゲノム中に、
ａ．  前記内因性Ｃ１ｑａ遺伝子座で、キメララット／ヒトＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸配列であって、ここにおいて、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに、動作可能な連結において、配列番号７のラットＣ１ｑａポリペプチドのアミノ酸１〜１１１をコードする第一のヌクレオチド配列、および配列番号４のヒトＣ１ｑａポリペプチドのアミノ酸１１２〜２４５をコードする第二のヌクレオチド配列、を含む、核酸配列と、
ｂ．  前記内因性Ｃ１ｑｂ遺伝子座で、キメララット／ヒトＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸配列であって、ここにおいて、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに、動作可能な連結において、配列番号８のラットＣ１ｑｂポリペプチドのアミノ酸１〜１１７をコードする第三のヌクレオチド配列、および配列番号５のヒトＣ１ｑｂポリペプチドのアミノ酸１１８〜２５１をコードする第４のヌクレオチド配列を、含む、核酸配列と、
ｃ．  前記内因性Ｃ１ｑｃ遺伝子座で、キメララット／ヒトＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸配列であって、ここにおいて、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに、動作可能な連結において、配列番号９のラットＣ１ｑｃポリペプチドのアミノ酸１〜１１６をコードする第五のヌクレオチド配列、および配列番号６のヒトＣ１ｑｃポリペプチドのアミノ酸１１４〜２４５をコードする第六のヌクレオチド配列を、含む、前記核酸配列と、を含む、項目１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目５６）
前記動物がマウスであり、かつそのゲノム中に、
ａ．  前記内因性Ｃ１ｑａ遺伝子座で、キメラマウス／ヒトＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸配列であって、ここにおいて、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに、動作可能な連結において、配列番号１のマウスＣ１ｑａポリペプチドのアミノ酸１〜１１１をコードする第一のヌクレオチド配列、および配列番号４のヒトＣ１ｑａポリペプチドのアミノ酸１１２〜２４５をコードする第二のヌクレオチド配列を、含む、核酸配列と、
ｂ．  前記内因性Ｃ１ｑｂ遺伝子座で、キメラマウス／ヒトＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸配列であって、ここにおいて、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに、動作可能な連結において、配列番号２のマウスＣ１ｑｂポリペプチドのアミノ酸１〜１１７をコードする第三のヌクレオチド配列、および配列番号５のヒトＣ１ｑｂポリペプチドのアミノ酸１１８〜２５１をコードする第四のヌクレオチド配列を、含む、核酸配列と、
ｃ．  前記内因性Ｃ１ｑｃ遺伝子座で、キメラマウス／ヒトＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸配列であって、ここにおいて、前記核酸配列が、５’−３’、ならびに、動作可能な連結において、配列番号３のマウスＣ１ｑｃポリペプチドのアミノ酸１〜１１４をコードする第五のヌクレオチド配列、および配列番号６のヒトＣ１ｑｃポリペプチドのアミノ酸１１４〜２４５をコードする第六のヌクレオチド配列を、含む、前記核酸配列と、を含む、項目１に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目５７）
前記齧歯類動物が、機能的な内因性Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑｂ、および／またはＣ１ｑｃポリペプチドを発現しない、項目１〜５６のいずれか１項に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目５８）
遺伝子改変齧歯類動物を作製する方法であって、前記方法が、キメラＣ１ｑポリペプチドをコードする核酸を含む、齧歯類動物のゲノムを改変することを含み、ここにおいて、前記核酸が、齧歯類核酸配列と、ヒト核酸配列とを含み、ここにおいて、前記キメラＣ１ｑポリペプチドが、キメラＣ１ｑａポリペプチド、キメラＣ１ｑｂポリペプチド、キメラＣ１ｑｃポリペプチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、かつここにおいて、前記キメラＣ１ｑポリペプチドが、実質的にヒトである球状頭部ドメインと、実質的に齧歯類であるＮ末端葉柄茎領域とを含む、方法。
（項目５９）
前記齧歯類動物の前記ゲノムが改変されて、キメラＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸と、キメラＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸と、キメラＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸とを含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記キメラＣ１ｑポリペプチドをコードする核酸が、前記内因性齧歯類Ｃ１ｑ遺伝子座に導入される、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６１）
前記キメラＣ１ｑポリペプチドをコードする核酸が、前記内因性齧歯類Ｃ１ｑ遺伝子のヌクレオチド配列を前記内因性齧歯類Ｃ１ｑ遺伝子座で置換する、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記動物が齧歯類、例えばマウスまたはラットである、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記改変することが、
ａ．  前記ヒト核酸配列を含む核酸分子を、齧歯類胚性幹（ＥＳ）細胞のゲノム内に導入することと、
ｂ．  齧歯類ＥＳ細胞を得ることであって、前記キメラＣ１ｑポリペプチドをコードするように、前記ヒト核酸配列が、内因性齧歯類核酸配列に動作可能な連結で、内因性Ｃ１ｑ遺伝子座内に統合されている、得ることと、
ｃ．  ｂで得られた前記齧歯類ＥＳ細胞から齧歯類動物を生成することと、を含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記核酸分子が、キメラＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸、キメラＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸、およびキメラＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸を含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
実質的にヒトである球状頭部ドメインと、実質的に齧歯類であるＮ末端葉柄茎領域とを含むキメラＣ１ｑポリペプチドであって、ここにおいて、前記キメラＣ１ｑポリペプチドが、キメラＣ１ｑａポリペプチド、キメラＣ１ｑｂポリペプチド、およびキメラＣ１ｑｃポリペプチドからなる群から選択される、キメラＣ１ｑポリペプチド。
（項目６６）
項目１〜５７のいずれかに記載の齧歯類動物から作製されたキメラＣ１ｑポリペプチド。
（項目６７）
項目６５または６６に記載のキメラＣ１ｑポリペプチドのうちの１つ以上を含むキメラＣ１ｑタンパク質。
（項目６８）
前記タンパク質が、少なくとも１つのキメラＣ１ｑａ、少なくとも１つのキメラＣ１ｑｂ、および少なくとも１つのキメラＣ１ｑｃポリペプチドを含む、項目６７に記載のキメラＣ１ｑタンパク質。
（項目６９）
前記タンパク質が、前記キメラＣ１ｑａポリペプチド、キメラＣ１ｑｂポリペプチド、およびキメラＣ１ｑｃポリペプチドの各々の６個ずつを含む、項目６８に記載のキメラＣ１ｑタンパク質。
（項目７０）
機能的なキメラＣ１ｑポリペプチドをコードする単離核酸であって、前記単離核酸が、齧歯類核酸配列、およびヒト核酸配列を含み、ここにおいて、前記ヒト核酸配列が、ヒトＣ１ｑポリペプチドの球状頭部ドメインを実質的にコードし、前記齧歯類核酸配列が、同族齧歯類Ｃ１ｑポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域を実質的にコードし、かつここにおいて、前記Ｃ１ｑポリペプチドが、Ｃ１ｑａポリペプチド、Ｃ１ｑｂポリペプチド、またはＣ１ｑｃポリペプチドから選択される、単離核酸。
（項目７１）
前記第一、第二、または第三のヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、キメラ齧歯類Ｃ１ｑタンパク質をコードする単離核酸であって、ここにおいて、
ａ．  前記第一のヌクレオチド配列が、キメラＣ１ｑａポリペプチドをコードし、
ｂ．  前記第二のヌクレオチド配列が、キメラＣ１ｑｂポリペプチドをコードし、
ｃ．  前記第三のヌクレオチド配列が、キメラＣ１ｑｃポリペプチドをコードし、
ここにおいて、前記第一、第二、および第三のヌクレオチド配列が、齧歯類核酸配列と、ヒト核酸配列とを含み、ここにおいて、前記ヒト核酸配列が、それぞれ、ヒトＣ１ｑａ、Ｃ１ｑｂ、およびＣ１ｑｃポリペプチドの球状頭部ドメインを実質的にコードし、および前記齧歯類核酸配列が、それぞれ、同族齧歯類Ｃ１ｑポリペプチド、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑｂ、およびＣ１ｑｃポリペプチドのＮ末端葉柄茎領域を実質的にコードする、単離核酸。
（項目７２）
項目７０または７１に記載の単離核酸を含む細胞。
（項目７３）
前記細胞が胚性幹細胞である、項目７２に記載の細胞。
（項目７４）
項目７３に記載の細胞を含む、遺伝子改変齧歯類動物。
（項目７５）
Ｃ１ｑベースの二重特異性抗原結合タンパク質を試験するトランスジェニック齧歯類モデルであって、ここにおいて、前記抗原結合タンパク質が、ヒトＣ１ｑ、および非齧歯類対象抗原の両方を結合し、項目１〜５７のいずれかに記載の遺伝子改変齧歯類動物を含み、さらに前記非齧歯類対象抗原、または前記非齧歯類対象抗原を発現する細胞を含む、トランスジェニック齧歯類モデル。
（項目７６）
対象抗原を標的とする薬剤候補のスクリーニング方法であって、前記方法が、
ａ．  項目１〜５７のいずれかにより定義された遺伝子改変齧歯類動物に前記対象抗原を導入することと、
ｂ．  前記齧歯類動物を対象の薬剤候補と接触させることであって、ここにおいて、前記薬剤候補が、前記ヒトＣ１ｑおよび前記対象抗原に対して向けられている、接触させることと、
ｃ．  前記薬剤候補が、前記対象抗原の存在または発現により特徴付けられる細胞の予防、低減、または除去において有効であるかどうかを分析することと、を含む、方法。
（項目７７）
前記導入する工程が、前記齧歯類動物に前記対象抗原を発現することを含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記導入する工程が、前記齧歯類動物内に、前記対象抗原を発現する細胞を導入することを含む、項目７６に記載の方法。
（項目７９）
前記対象抗原が腫瘍関連抗原である、項目７６〜７８のいずれかに記載の方法。
（項目８０）
前記細胞が、ブドウ球菌細胞などの細菌細胞であり、前記抗原がブドウ球菌抗原などの細菌抗原である、項目７６〜７８のいずれかに記載の方法。
（項目８１）
前記抗原がウイルス抗原である、項目７６〜７８のいずれかに記載の方法。
（項目８２）
前記導入する工程が、前記齧歯類を前記対象抗原で感染させることを含む、項目８０または８１に記載の方法。
（項目８３）
前記齧歯類動物が、免疫応答性のマウス、または免疫応答性のラットである、項目７６に記載の方法。
（項目８４）
前記薬剤候補が、抗体、または抗原結合タンパク質である、項目７６に記載の方法。
（項目８５）
前記抗体または前記抗原結合タンパク質が、それぞれ、二重特異性抗体、または二重特異性抗原結合タンパク質であり、これがヒトＣ１ｑタンパク質および前記対象抗原の両方を結合する能力を有する、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
候補抗体が補体経路を活性化するかどうかを評価する方法であって、前記方法が、
ａ．  細胞表面上に対象抗原を発現する細胞、ヒトＦｃ領域を含み、前記対象抗原に向けられる候補抗体、および項目１〜５９のいずれかに記載の遺伝子改変齧歯類動物からの血清サンプル、を提供することと、
ｂ．  前記細胞を前記候補抗体と混合して、前記抗体が、前記細胞表面上に発現される前記対象抗原に結合することを可能にすることと、
ｃ．  前記血清サンプルを前記細胞抗体混合物に加えて、前記細胞上の前記対象抗原に結合した抗体に、前記血清サンプル内の前記ヒト化Ｃ１ｑタンパク質が結合することを可能にすることと、
ｄ．  前記細胞の細胞毒性を測定することと、を含む、方法。
（項目８７）
対象抗原およびヒトＣ１ｑを標的とする候補二重特異性抗体を評価するための方法であって、前記方法が、
ａ．  前記対象抗原を発現する細胞またはウイルス、前記候補二重特異性抗体、および項目１〜５９のいずれかに記載の遺伝子改変齧歯類動物から血液サンプルを混合し、インキュベートして、前記抗体が、前記細胞またはウイルスにより発現される前記対象抗原、および前記血液サンプル中のヒト化Ｃ１ｑ分子に結合することを可能にすることと、
ｂ．  前記細胞またはウイルスの生存を測定することと、を含む、方法。
（項目８８）
前記細胞が、ブドウ球菌細胞などの細菌細胞であり、前記抗原がブドウ球菌抗原などの細菌抗原である、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記ラットが、そのゲノム中に、
ａ．前記内因性Ｃ１ｑａ遺伝子座で、配列番号５５のアミノ酸配列を含むキメララット／ヒトＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸配列と、
ｂ．前記内因性Ｃ１ｑｂ遺伝子座で、配列番号５６のアミノ酸配列を含むキメララット／ヒトＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸配列と、
ｃ．前記内因性Ｃ１ｑａ遺伝子座で、配列番号５７のアミノ酸配列を含むキメララット／ヒトＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸配列と、を含む項目５５に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
（項目９０）
前記マウスが、そのゲノム内に、
ａ．  前記内因性Ｃ１ｑａ遺伝子座で、配列番号１０のアミノ酸配列を含むキメラマウス／ヒトＣ１ｑａポリペプチドをコードする核酸配列と、
ｂ．  前記内因性Ｃ１ｑｂ遺伝子座で、配列番号１１のアミノ酸配列を含むキメラマウス／ヒトＣ１ｑｂポリペプチドをコードする核酸配列と、
ｃ．  前記内因性Ｃ１ｑａ遺伝子座で、配列番号１２のアミノ酸配列を含むキメラマウス／ヒトＣ１ｑｃポリペプチドをコードする核酸配列と、を含む、項目５６に記載の遺伝子改変齧歯類動物。