【手続補正書】
【提出日】令和3年7月30日(2021.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること；ならびに
（ｅ）場合により、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得ること
を含む、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を調製するためのプロセス。
【請求項２】
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；
（ｄ）（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること；ならびに
（ｅ）場合により、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得ること
を含む、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を調製するためのプロセス。
【請求項３】
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること
を含む、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。
【請求項４】
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること
を含む、（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。
【請求項５】
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；ならびに
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ることを含む、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。
【請求項６】
（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を得ることをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記少なくとも１つの塩基が水酸化ナトリウムである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
（ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、前記水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩及びクラウンエーテルから選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドから選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド（ＴＡＯＢ）、テトラオクチルアンモニウムクロリド（ＴＡＯＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨージド（ＴＡＯＩ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリオクチルメチルアンモニウムブロミドから選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１４】
（ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、及び硫酸から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
（ｃ）の前記水素化反応が、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを少なくとも１つの触媒及び水素ガスと反応させて（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ることを含む、請求項１または３に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、及びイリジウム水素化触媒から選択される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
（ｄ）の前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを水素化物と反応させて（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記水素化物が、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、及びボランから選択される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２０】
２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの溶媒と反応させる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの溶媒が有機溶媒から選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの溶媒が、ジクロロメタン、ヘプタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
特に指示のない限り、本明細書で示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意図する。例えば、１つ以上の水素原子の代わりに重水素もしくは三重水素が存在するか、または１つ以上の炭素原子の代わりに１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素が存在する、化合物１Ｓ、１Ｒ、３、４Ｓ、及び４Ｒは本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子の代わりに重水素が存在する化合物１Ｓ、１Ｒ、３、４Ｓ、及び４Ｒを本明細書に記載の方法により調製する。そのような化合物は、例えば分析ツール、生物学的アッセイのプローブ、または治療的特性の改善された化合物として有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること；ならびに
（ｅ）場合により、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得ること
を含む、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を調製するためのプロセス。
（項目２）
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；
（ｄ）（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること；ならびに
（ｅ）場合により、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得ること
を含む、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を調製するためのプロセス。
（項目３）
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること
を含む、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。
（項目４）
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること
を含む、（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。
（項目５）
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；ならびに
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ることを含む、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。
（項目６）
（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を得ることをさらに含む、項目１または３に記載のプロセス。
（項目７）
前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目８）
前記少なくとも１つの塩基が水酸化ナトリウムである、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
（ａ）の反応時に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して３〜１５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、項目１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１０）
５〜１２モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
７．５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、項目９に記載のプロセス。
（項目１２）
１０モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、項目９に記載のプロセス。
（項目１３）
８モル当量の水酸化ナトリウムを添加する、項目９に記載のプロセス。
（項目１４）
（ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、前記水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、項目１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１５）
前記少なくとも１つの塩基が２０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
前記少なくとも１つの塩基が４０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、項目１４に記載のプロセス。
（項目１７）
前記少なくとも１つの塩基が５０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、項目１４に記載のプロセス。
（項目１８）
前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する、項目１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１９）
前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在する、項目１８に記載のプロセス。
（項目２０）
前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．７５モル当量の量で存在する、項目１８に記載のプロセス。
（項目２１）
前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、項目１〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２２）
少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩及びクラウンエーテルから選択される、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩から選択される、項目２１に記載のプロセス。
（項目２４）
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドから選択される、項目２１に記載のプロセス。
（項目２５）
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド（ＴＡＯＢ）、テトラオクチルアンモニウムクロリド（ＴＡＯＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨージド（ＴＡＯＩ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリオクチルメチルアンモニウムブロミドから選択される、項目２１に記載のプロセス。
（項目２６）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を（ａ）の反応に添加する、項目２１〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２７）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０３モル当量〜０．０６モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、項目２６に記載のプロセス。
（項目２９）
（ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、項目１〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３０）
前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、及び硫酸から選択される、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
前記プロトン酸水溶液の濃度が１Ｍ〜１８Ｍの範囲である、項目２９に記載のプロセス。
（項目３２）
前記プロトン酸水溶液の濃度が２Ｍ〜１０Ｍの範囲である、項目３１に記載のプロセス。
（項目３３）
（ｂ）の反応の前記酸が、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される、項目３２に記載のプロセス。
（項目３４）
（ｂ）の反応の前記酸が、２ＭのＨＣｌから選択される、項目３３に記載のプロセス。
（項目３５）
（ｂ）の反応の前記酸が、２．５ＭのＨＣｌから選択される、項目３３に記載のプロセス。
（項目３６）
（ｂ）の反応の前記酸が、３ＭのＨＣｌから選択される、項目３３に記載のプロセス。
（項目３７）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．５〜１０モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、項目１〜３６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３８）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、項目３７に記載のプロセス。
（項目３９）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、項目３７に記載のプロセス。
（項目４０）
（ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して４０％〜７０％の範囲である、項目１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４１）
（ｃ）の前記水素化反応が、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを少なくとも１つの触媒及び水素ガスと反応させて（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ることを含む、項目１〜４または６〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４２）
前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、及びイリジウム水素化触媒から選択される、項目４１に記載のプロセス。
（項目４３）
（ｄ）の前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを水素化物と反応させて（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ることを含む、項目１または６〜４２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４４）
前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンのモル数に対して１〜２モル当量の水素化物を反応させることを含む、項目４１に記載のプロセス。
（項目４５）
前記水素化物が、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、及びボランから選択される、項目４１に記載のプロセス。
（項目４６）
２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの溶媒と反応させる、項目１〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４７）
前記少なくとも１つの溶媒が有機溶媒から選択される、項目４６に記載のプロセス。
（項目４８）
前記少なくとも１つの溶媒が、ジクロロメタン、ヘプタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、項目４７に記載のプロセス。