【手続補正書】
【提出日】令和3年10月22日(2021.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートを含む、対象者における子宮頸癌の治療のための医薬であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体-薬物コンジュゲートが約1.5mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項２】
前記用量が約2.0mg/kgである、請求項1に記載の医薬。
【請求項３】
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1または2に記載の医薬。
【請求項４】
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約3週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
前記対象者が、以前に1つまたは複数の治療剤で治療されたことがあり、その治療に応答しなかった；ここで、該1つまたは複数の治療剤が前記抗体-薬物コンジュゲートではない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
前記対象者が、以前に1つまたは複数の治療剤で治療されたことがあり、その治療後に再発した；ここで、該1つまたは複数の治療剤が前記抗体-薬物コンジュゲートではない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
前記対象者が、以前に1つまたは複数の治療剤で治療されたことがあり、その治療中に病勢の進行を経験している；ここで、該1つまたは複数の治療剤が前記抗体-薬物コンジュゲートではない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
前記1つまたは複数の治療剤がプラチナベースの治療剤である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
前記1つまたは複数の治療剤が、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、イクサベピロン、イマチニブメシレート、ドセタキセル、ゲフィチニブ、パクリタキセル、ペメトレキセド、ビノレルビン、ドキシル、セツキシマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブおよびベバシズマブからなる群より選択される、請求項5〜7のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記対象者が、
a）パクリタキセルとシスプラチン；
b）パクリタキセルとカルボプラチン；または
c）パクリタキセルとトポテカン；
による治療中または治療後に病勢の進行を経験している、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
前記対象者が、ベバシズマブによる治療を受けたことがある、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記対象者が、ベバシズマブによる治療に不適格である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記対象者が、根治的療法の候補者ではない、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記根治的療法が、放射線療法および/または内臓除去術を含む、請求項13に記載の医薬。
【請求項１５】
前記対象者が、2回までの以前の全身療法レジメンによる治療に応答しなかった、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
前記対象者が、2回までの以前の全身療法レジメンによる治療後に再発した、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌または扁平上皮癌である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
前記子宮頸癌が、進行期の子宮頸癌、例えばステージ3またはステージ4の子宮頸癌、例えば転移性子宮頸癌である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１９】
前記子宮頸癌が、再発性子宮頸癌である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２０】
前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２１】
前記モノメチルアウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）である、請求項20に記載の医薬。
【請求項２２】
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２３】
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
（i）  SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i）  SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含み；ここで、該抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２４】
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２５】
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２６】
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２７】
前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記アウリスタチンとの間にリンカーをさらに含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２８】
前記リンカーが切断可能なペプチドリンカーである、請求項27に記載の医薬。
【請求項２９】
前記切断可能なペプチドリンカーが式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは
2021501776.tif 000001
であり、
b）vcはジペプチドのバリン-シトルリンであり、
c）PABは
2021501776.tif 000002
である、請求項28に記載の医薬。
【請求項３０】
前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合されている、請求項27〜29のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３１】
前記リンカーがMMAEに結合されており、前記抗体-薬物コンジュゲートが以下の構造：
2021501776.tif 000003
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、請求項30に記載の医薬。
【請求項３２】
前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、請求項31に記載の医薬。
【請求項３３】
前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項1〜32のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３４】
静脈内投与用である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３５】
子宮頸癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％がTFを発現する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３６】
前記対象者における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に改善される、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３７】
前記1つまたは複数の治療効果が、子宮頸癌に由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、請求項36に記載の医薬。
【請求項３８】
子宮頸癌に由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前の子宮頸癌に由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、請求項1〜37のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３９】
客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４０】
前記対象者が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、請求項1〜39のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４１】
前記対象者が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、請求項1〜40のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４２】
前記抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効持続期間が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４３】
前記対象者が1つまたは複数の有害事象を有し、前記医薬が、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するための追加の治療剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項1〜42のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４４】
前記対象者が1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、前記医薬が、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するための追加の治療剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項1〜43のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４５】
前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻出血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、便秘、食欲減退、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身の健康状態の悪化である、請求項43または44に記載の医薬。
【請求項４６】
前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、請求項43または44に記載の医薬。
【請求項４７】
前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、請求項43または44に記載の医薬。
【請求項４８】
前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬および/またはステロイド点眼薬である、請求項43または44に記載の医薬。
【請求項４９】
前記抗体-薬物コンジュゲートが単剤療法として投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜48のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５０】
前記対象者がヒトである、請求項1〜49のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５１】
前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、請求項1〜50のいずれか一項に記載の医薬。