【手続補正書】
【提出日】令和3年7月2日(2021.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
FGF21とβクロトーとの結合を防止または最小化する、非天然可溶性構築物。
【請求項２】
βクロトーが哺乳動物細胞の表面上にある、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
【請求項３】
βクロトー（SEQ ID NO:1）のアミノ酸残基379〜942の中の1個または複数のアミノ酸を認識しかつ/またはそれに結合する、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
【請求項４】
哺乳動物細胞の表面上のβクロトーに結合しそれを隔絶することができるFGF21ポリペプチドを含む、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
【請求項５】
SEQ ID NO:3のアミノ酸残基169〜209（FGF21CT）を含む、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
【請求項６】
安定性増強ドメインと融合されている、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
【請求項７】
安定性増強ドメインが抗体のFc領域を含む、請求項6記載の非天然可溶性構築物。
【請求項８】
ポリペプチドと安定性増強ドメインが、約1〜18個のアミノ酸を含むポリペプチドを介して連結されている、請求項6記載の非天然可溶性構築物。
【請求項９】
野生型のFGF21よりも堅固にβクロトーに結合するFGF21ポリペプチドを含む、請求項1記載の非天然可溶性構築物。
【請求項１０】
FGF21ポリペプチドがそのC末端ドメインに少なくとも1個の変異を有する、請求項9記載の非天然可溶性構築物。
【請求項１１】
FGF21ポリペプチドが、SEQ ID NO:3のV188、R203、およびL194からなる群より選択される少なくとも1個の残基の変異を有する、請求項10記載の非天然可溶性構築物。
【請求項１２】
FGF21ポリペプチドが、SEQ ID NO:3のR203WおよびL194Fからなる群より選択される少なくとも1個の変異を有する、請求項10記載の非天然可溶性構築物。
【請求項１３】
安定性増強ドメインと融合されている、請求項9〜12のいずれか一項記載の非天然可溶性構築物。
【請求項１４】
安定性増強ドメインが、抗体のFc領域を含む、請求項13記載の非天然可溶性構築物。
【請求項１５】
FGF21ポリペプチドと安定性増強ドメインが、約1〜18個のアミノ酸を含むポリペプチドを介して連結されている、請求項13記載の非天然可溶性構築物。
【請求項１６】
FGF21と哺乳動物細胞の表面上のβクロトーとの相互作用をモジュレートする治療的有効量の請求項1〜15のいずれか一項記載の非天然可溶性構築物を含む、それを必要とする哺乳動物において内分泌型FGF関連疾患または内分泌型FGF関連障害を処置および/または防止するための医薬。
【請求項１７】
構築物が、FGF21と哺乳動物細胞の表面上のβクロトーとの結合を防止または最小化する、請求項16記載の医薬。
【請求項１８】
疾患または障害が、肝臓癌および結腸癌からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項16記載の医薬。
【請求項１９】
構築物が、野生型のFGF21よりも堅固に哺乳動物細胞の表面上のβクロトーに結合する、請求項16記載の医薬。
【請求項２０】
疾患または障害が、肥満、糖尿病、膵炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、および非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項16記載の医薬。
【請求項２１】
哺乳動物がヒトである、請求項16記載の医薬。
【請求項２２】
吸入、経口、直腸、膣、非経口、頭蓋内、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、くも膜下腔内、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つのルートによる投与のために製剤化される、請求項16記載の医薬。
【請求項２３】
疾患または障害を処置または防止する少なくとも1種の付加的な薬物と組み合わせて用いられる、請求項16記載の医薬。
【請求項２４】
構築物および少なくとも1種の付加的な薬物が同時投与のために製剤化される、請求項16記載の医薬。
【請求項２５】
構築物および少なくとも1種の付加的な薬物が共製剤化（co-formulated）される、請求項16記載の医薬。
【請求項２６】
SEQ ID NO:3のL194における変異によって特徴付けられるSEQ ID NO:3のFGF21CTアミノ酸残基169〜209を含む、可溶性FGF21ポリペプチドであって、SEQ ID NO:3のアミノ酸残基1〜168を含まない、ポリペプチド。
【請求項２７】
SEQ ID NO:3のL194およびR203から選択される少なくとも1個の残基の変異を含む、請求項26記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
【請求項２８】
SEQ ID NO:3の変異L194F、および任意で変異R203Wを含む、請求項26記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
【請求項２９】
安定性増強ドメインをさらに含む、請求項26記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
【請求項３０】
安定性増強ドメインが、アルブミン、チオレドキシン、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、および抗体のFc領域からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項26記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
【請求項３１】
安定性増強ドメインが抗体のFc領域である、請求項29記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
【請求項３２】
安定性増強ドメインが、約1〜18個のアミノ酸を含むポリペプチドを介して連結されているFc領域である、請求項30記載の可溶性FGF21ポリペプチド。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
ある種の態様において、哺乳動物は、ヒトである。他の態様において、構築物は、吸入、経口、直腸、膣、非経口、頭蓋内、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、くも膜下腔内、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つのルートによって投与される。さらに他の態様において、哺乳動物は、疾患および/または障害を処置または防止する少なくとも1種の付加的な薬物をさらに投与される。さらに他の態様において、構築物および少なくとも1種の付加的な薬物は、同時投与される。さらに他の態様において、構築物および少なくとも1種の付加的な薬物は、共製剤化される。
[本発明1001]
FGF受容体（FGFR）、FGF19、およびFGF21からなる群より選択される少なくとも1つとβクロトーとの結合を防止または最小化する、非天然可溶性構築物。
[本発明1002]
βクロトーが哺乳動物細胞の表面上にある、本発明1001の構築物。
[本発明1003]
抗体、ナノボディ、組換えタンパク質、および低分子からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1001の構築物。
[本発明1004]
抗体および組換えペプチドからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1001の構築物。
[本発明1005]
抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1004の構築物。
[本発明1006]
βクロトーに結合するFGF19またはFGF21の少なくとも1個のアミノ酸残基を認識してそれに結合し、FGF19またはFGF21とβクロトーとの結合を防止する、本発明1001の構築物。
[本発明1007]
FGF21（SEQ ID NO:3）のアミノ酸残基169〜209の中の少なくとも1個のアミノ酸を認識してそれに結合する、本発明1006の構築物。
[本発明1008]
SEQ ID NO:3のアミノ酸残基186〜209の中の少なくとも1個のアミノ酸を認識してそれに結合する、本発明1007の構築物。
[本発明1009]
FGF19CT（SEQ ID NO:2）のアミノ酸残基170〜216の中の少なくとも1個のアミノ酸を認識してそれに結合する、本発明1006の構築物。
[本発明1010]
FGF19またはFGF21に結合するβクロトーの少なくとも1個のアミノ酸残基を認識しかつ/またはそれに結合し、βクロトーとFGF19またはFGF21との結合を防止する、本発明1001の構築物。
[本発明1011]
βクロトー（SEQ ID NO:1）のアミノ酸残基379〜942の中の1個または複数のアミノ酸を認識しかつ/またはそれに結合する、本発明1010の構築物。
[本発明1012]
SEQ ID NO:1のアミノ酸379〜380、392〜394、419〜422、431、434〜435、438、532、643〜647、692〜694、696〜697、743、745、764、768、824、826、829、832、845、847〜851、853、862、889、931〜932、939〜940、および942の中の1個または複数のアミノ酸を認識しかつ/またはそれに結合する、本発明1011の構築物。
[本発明1013]
FGFRに結合するβクロトーの少なくとも1個のアミノ酸残基を認識してそれに結合し、βクロトーとFGFRとの結合を防止する、本発明1001の構築物。
[本発明1014]
ヒトβクロトーの細胞外領域（SEQ ID NO:1のアミノ酸残基53〜983）またはその断片の中の、1個または複数のアミノ酸を認識しかつ/またはそれに結合する、本発明1013の構築物。
[本発明1015]
SEQ ID NO:1のアミノ酸残基533〜575を含むヒトβクロトーの細胞外領域の断片の中の1個または複数のアミノ酸を認識しかつ/またはそれに結合する、本発明1014の構築物。
[本発明1016]
哺乳動物細胞の表面上のβクロトーに結合しそれを隔絶することができるFGF19ポリペプチドおよび/またはFGF21ポリペプチドを含む、本発明1001の構築物。
[本発明1017]
SEQ ID NO:3のアミノ酸残基169〜209（FGF21CT）を含む、本発明1016の構築物。
[本発明1018]
SEQ ID NO:2のアミノ酸残基170〜216（FGF19CT）を含む、本発明1016の構築物。
[本発明1019]
FGF19および/またはFGF21に結合しそれを隔絶することができるβクロトーポリペプチドを含む、本発明1001の構築物。
[本発明1020]
βクロトーポリペプチドが、ヒトβクロトーの細胞外領域（SEQ ID NO:1のアミノ酸残基53〜983）またはその断片を含む、本発明1019の構築物。
[本発明1021]
βクロトーポリペプチドが、SEQ ID NO:1のアミノ酸残基379〜942を含むヒトβクロトーの細胞外領域の断片を含む、本発明1020の構築物。
[本発明1022]
FGFRに結合することができるβクロトーポリペプチドを含む、本発明1001の構築物。
[本発明1023]
ヒトβクロトーの細胞外領域（SEQ ID NO:1のアミノ酸残基53〜983）またはその断片を含む、本発明1022の構築物。
[本発明1024]
SEQ ID NO:1のアミノ酸残基533〜575を含む、本発明1023の構築物。
[本発明1025]
安定性増強ドメインと融合されている、本発明1001〜1024のいずれかの構築物。
[本発明1026]
安定性増強ドメインが、アルブミン、チオレドキシン、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、および抗体のFc領域からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1025の構築物。
[本発明1027]
ポリペプチドと安定性増強ドメインが、約1〜18個のアミノ酸を含むポリペプチドを介して連結されている、本発明1025の構築物。
[本発明1028]
野生型のFGF19および/またはFGF21よりも堅固にβクロトーに結合するFGF19ポリペプチドおよび/またはFGF21ポリペプチドを含む、可溶性構築物。
[本発明1029]
FGF19ポリペプチドおよび/またはFGF21ポリペプチドがC末端ドメインに少なくとも1個の変異を有する、本発明1028の構築物。
[本発明1030]
FGF21ポリペプチドが、V188、R203、およびL194からなる群より選択される少なくとも1個の残基の変異を有する、本発明1029の構築物。
[本発明1031]
FGF21ポリペプチドが、R203WおよびL194Fからなる群より選択される少なくとも1個の変異を有する、本発明1029の構築物。
[本発明1032]
安定性増強ドメインと融合されている、本発明1028〜1031のいずれかの構築物。
[本発明1033]
安定性増強ドメインが、アルブミン、チオレドキシン、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、および抗体のFc領域からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1032の構築物。
[本発明1034]
ポリペプチドと安定性増強ドメインが、約1〜18個のアミノ酸を含むポリペプチドを介して連結されている、本発明1032の構築物。
[本発明1035]
FGF21CT-βクロトー複合体内のFGF21CT上の露出したエピトープおよびβクロトー上の露出したエピトープに同時に結合し、FGF21CT-βクロトー複合体を安定化する、構築物。
[本発明1036]
抗体、ナノボディ、組換えタンパク質、および低分子からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1035の構築物。
[本発明1037]
抗体および組換えペプチドからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1036の構築物。
[本発明1038]
抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1037の構築物。
[本発明1039]
FGF19ポリペプチドおよびFGF21ポリペプチドからなる群より選択される少なくとも1つと融合されたβクロトー結合剤を含む構築物であって、FGF19刺激活性およびFGF21刺激活性からなる群より選択される少なくとも1つを有する、前記構築物。
[本発明1040]
FGF19およびFGF21からなる群より選択される少なくとも1つと哺乳動物細胞の表面上のβクロトーとの相互作用をモジュレートする治療的有効量の構築物を、哺乳動物へ投与する工程
を含む、それを必要とする哺乳動物において内分泌型FGF関連疾患または内分泌型FGF関連障害を処置および/または防止する方法。
[本発明1041]
構築物が、FGF19およびFGF21からなる群より選択される少なくとも1つと哺乳動物細胞の表面上のβクロトーとの結合を防止または最小化する、本発明1040の方法。
[本発明1042]
疾患または障害が、肝臓癌および結腸癌からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1041の方法。
[本発明1043]
構築物が、野生型のFGF19および/またはFGF21よりも堅固に哺乳動物細胞の表面上のβクロトーに結合する、本発明1040の方法。
[本発明1044]
疾患または障害が、肥満、糖尿病、膵炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、および非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1043の方法。
[本発明1045]
哺乳動物がヒトである、本発明1040の方法。
[本発明1046]
構築物が、吸入、経口、直腸、膣、非経口、頭蓋内、局所、経皮、肺、鼻腔内、頬、眼、くも膜下腔内、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つのルートによって投与される、本発明1040の方法。
[本発明1047]
哺乳動物が、疾患および/または障害を処置または防止する少なくとも1種の付加的な薬物をさらに投与される、本発明1040の方法。
[本発明1048]
構築物および少なくとも1種の付加的な薬物が同時投与される、本発明1047の方法。
[本発明1049]
構築物および少なくとも1種の付加的な薬物が共製剤化（co-formulated）される、本発明1048の方法。