【手続補正書】
【提出日】令和3年9月16日(2021.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＢ７．２抗体（ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ−８２）と比較して、ＨＬＡ−Ａ＊２５、ＨＬＡ−Ａ＊２９、ＨＬＡ−Ａ＊３０のうちの１つ以上から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａサブタイプに対する結合性が低い、ヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体またはその抗原結合断片であって、
（ａ）前記抗体の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）は、
（ｉ）配列番号１または配列番号２のアミノ酸配列を含むＨ−ＣＤＲ１と、
（ｉｉ）配列番号４または配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨ−ＣＤＲ２であって、配列番号１０においてＸ１０はＱまたはＫであり、Ｘ１２はＮまたはＳであり、Ｘ１３はＥまたはＱであり、Ｘ１６はＫまたはＱである、Ｈ−ＣＤＲ２と、
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨ−ＣＤＲ３と、
を含み、
（ｂ）前記抗体の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は、
（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＬ−ＣＤＲ１と、
（ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＬ−ＣＤＲ２と、
（ｉｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＬ−ＣＤＲ３と、
を含む、
ヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２】
前記ＶＨが、
（ａ）配列番号１、３および６；
（ｂ）配列番号１、５および６；
（ｃ）配列番号１、１０および６（ここで、配列番号１０においてＸ１０はＱまたはＫであり、Ｘ１２はＮまたはＳであり、Ｘ１３はＥまたはＱであり、Ｘ１６はＫまたはＱである）；または
（ｄ）配列番号２、４および６；
のアミノ酸配列を含むＨ−ＣＤＲ１〜３を含む、
請求項１に記載のヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片。
【請求項３】
前記抗体が、
（ａ）
（ｉ）ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号１１）、および
（ｉｉ）ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号１２）
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むフレームワーク領域１（ＶＨ  ＦＲ１）；
（ｂ）
（ｉ）Ｘ９がＲまたはＧであり、Ｘ１５がＩであるか存在しない、ＷＶＲＱＡＰＧＱＸ９ＬＥＷＭＧＸ１５（配列番号１３）、
（ｉｉ）Ｘ９がＲまたはＧであり、Ｘ１５がＩであるか存在しない、ＷＶＲＱＡＰＧＱＸ９ＬＥＷＭＧＸ１５ＷＩ（配列番号１７）、
（ｉｉｉ）Ｘ１２がＲまたはＧであり、Ｘ１８がＩであるか存在しない、ＨＩＱＷＶＲＱＡＰＧＱＸ１２ＬＥＷＭＧＸ１８ＷＩ（配列番号２１）、および
（ｉｖ）Ｘ１２がＲまたはＧであり、Ｘ１８がＩであるか存在しない、ＨＩＱＷＶＲＱＡＰＧＱＸ１２ＬＥＷＭＧＸ１８（配列番号２５）
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むフレームワーク領域２（ＶＨ  ＦＲ２）；
（ｃ）
（ｉ）Ｘ１がＲであるか存在せず、Ｘ４がＩまたはＭであり、Ｘ６がＲまたはＡであり、Ｘ１０がＡ、ＴまたはＩであり、Ｘ１６がＥまたはＬであり、Ｘ１９がＳまたはＲであり、Ｘ２３がＥまたはＤであり、Ｘ２５がＴまたはＭである、Ｘ１ＶＴＸ４ＴＸ６ＤＴＳＸ１０ＳＴＡＹＭＸ１６ＬＳＸ１９ＬＲＳＸ２３ＤＸ２５ＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２９）、
（ｉｉ）Ｘ２がＱまたはＫであり、Ｘ４がＮまたはＳであり、Ｘ５がＥまたはＱであり、Ｘ８がＫまたはＱであり、Ｘ１０がＲであるか存在せず、Ｘ１３がＩまたはＭであり、Ｘ１５がＲまたはＡであり、Ｘ１９がＡ、ＴまたはＩであり、Ｘ２５がＥまたはＬであり、Ｘ２８がＳまたはＲであり、Ｘ３２がＥまたはＤであり、Ｘ３４がＴまたはＭである、ＴＸ２ＹＸ４Ｘ５ＫＦＸ８ＧＸ１０ＶＴＸ１３ＴＸ１５ＤＴＳＸ１９ＳＴＡＹＭＸ２５ＬＳＸ２８ＬＲＳＸ３２ＤＸ３４ＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３５）、
（ｉｉｉ）Ｘ１０がＲであるか存在せず、Ｘ１３がＩまたはＭであり、Ｘ１５がＲまたはＡであり、Ｘ１９がＡ、ＴまたはＩであり、Ｘ２５がＥまたはＬであり、Ｘ２８がＳまたはＲであり、Ｘ３２がＥまたはＤであり、Ｘ３４がＴまたはＭである、ＴＱＹＮＥＫＦＫＧＸ１０ＶＴＸ１３ＴＸ１５ＤＴＳＸ１９ＳＴＡＹＭＸ２５ＬＳＸ２８ＬＲＳＸ３２ＤＸ３４ＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３６）、および
（ｉｖ）Ｘ１０がＲであるか存在せず、Ｘ１３がＩまたはＭであり、Ｘ１５がＲまたはＡであり、Ｘ１９がＡ、ＴまたはＩであり、Ｘ２５がＥまたはＬであり、Ｘ２８がＳまたはＲであり、Ｘ３２がＥまたはＤであり、Ｘ３４がＴまたはＭである、ＴＫＹＳＱＫＦＱＧＸ１０ＶＴＸ１３ＴＸ１５ＤＴＳＸ１９ＳＴＡＹＭＸ２５ＬＳＸ２８ＬＲＳＸ３２ＤＸ３４ＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３７）
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むフレームワーク領域３（ＶＨ  ＦＲ３）、ならびに／または
（ｄ）アミノ酸配列ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４４）を含むフレームワーク領域４（ＶＨ  ＦＲ４）；あるいは
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）の任意の組み合わせ；
を含む重鎖可変領域を含み、
前記抗体が、
（ｆ）Ｘ２がＶ又はＩであり、Ｘ７がＳ又はＴであり、Ｘ１１がＬ又はＳであり、Ｘ１２がＰ又はＳであり、Ｘ１５がＬ又はＰであり、Ｘ２３がＣ又はＦである、アミノ酸配列ＤＸ２ＶＭＴＱＸ７ＰＬＳＸ１１Ｘ１２ＶＴＸ１５ＧＱＰＡＳＩＳＸ２３（配列番号４６）を含むフレームワーク領域１（ＶＬ  ＦＲ１）；
（ｇ）Ｘ２がＦ又はＹであり、Ｘ３がＱ又はＬであり、Ｘ５がＲ又はＫであり、Ｘ９がＳ又はＰであり、Ｘ１１がＲ又はＱであり、Ｘ１２がＲ又はＬである、アミノ酸配列ＷＸ２Ｘ３ＱＸ５ＰＧＱＸ９ＰＸ１１Ｘ１２ＬＩＹ（配列番号５１）を含むフレームワーク領域２；
（ｈ）Ｘ１１がＳ又はＡであるアミノ酸配列ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＸ１１ＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣ（配列番号５６）を含むフレームワーク領域３（ＶＬ  ＦＲ３）；ならびに／または
（ｉ）アミノ酸配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５９）を含むフレームワーク領域４（ＶＬ  ＦＲ４）；あるいは
（ｊ）（ｆ）〜（ｉ）の任意の組み合わせ；
を含む軽鎖可変領域を含む、
請求項１または２に記載のヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片。
【請求項４】
重鎖可変領域が、配列番号６１〜６６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域が、配列番号６７〜７１から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片。
【請求項５】
（ａ）配列番号６１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｇ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｈ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｊ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｋ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片。
【請求項６】
重鎖可変領域が、配列番号６１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域が、配列番号６８のアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片。
【請求項７】
ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１に特異的に結合する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片。
【請求項８】
ｓｃＦｖである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片。
【請求項９】
配列番号７２〜９１から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片。
【請求項１０】
（ｉ）請求項１〜９のいずれか一項に記載のヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片を含む細胞外ドメインと、（ｉｉ）膜貫通ドメインと、（ｉｉｉ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインと、を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、前記ＣＡＲは、前記ＣＡＲがＨＬＡ−Ａ２に特異的に結合するように免疫細胞において発現することが可能である、ＣＡＲ。
【請求項１１】
前記ヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片が、配列番号７２〜９１から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、請求項１０に記載のＣＡＲ。
【請求項１２】
前記ヒト化抗ＨＬＡ−Ａ２抗体または抗原結合断片が、配列番号７３のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、請求項１０または１１に記載のＣＡＲ。
【請求項１３】
ヒンジ領域を更に含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のＣＡＲであって、前記ヒンジ領域はＣＤ８αのストーク領域を含む、ＣＡＲ。
【請求項１４】
前記膜貫通ドメインは、ＣＤ８の膜貫通ドメインを含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項１５】
前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８の共刺激ドメインおよびＣＤ３ゼータの一次シグナル伝達ドメインを含む、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項１６】
配列番号１１９〜２１３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項１７】
配列番号２１３のアミノ酸配列を含む、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項１８】
請求項１０〜１７のいずれか一項に記載のＣＡＲをコードする、核酸分子。
【請求項１９】
請求項１０〜１７のいずれか一項に記載のＣＡＲまたは請求項１８に記載の核酸分子を含む、免疫細胞。
【請求項２０】
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）である、請求項１９に記載の免疫細胞。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の免疫細胞と医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
対象における免疫寛容を促進するための、および／または対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を予防又は治療するための、使用のための請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記免疫寛容は、移植された器官又は組織に対する寛容である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記対象は、造血幹細胞移植を受けているか、又は受けたことがある、および／または対象における器官又は組織の移植拒絶反応を予防又は治療するための、使請求項２２または２３に記載の医薬組成物。