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【手続補正書】
【提出日】令和3年2月17日(2021.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬組成物であって、
【化１】
2020517678.tif 000001
式中、
Ｘ１及びＸ２は各々独立にＳ、Ｏ又はＮ−Ｒ４であり、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘ３は、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯ−Ｘ９及びＳＯ２Ｘ９からなる群から選択され、Ｘ９は、ＯＨ、Ｏ−及びＮＨ２からなる群から選択され、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミン、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ−Ｘ１０及びＳＯ２Ｘ１０からなる群から各々独立に選択され、Ｘ１０は、ＯＨ、Ｏ−及びＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１とＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１及びＲ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミン、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯ−Ｘ１１及びＳＯ２Ｘ１１からなる群から選択され、Ｘ１１は、ＯＨ、Ｏ−及びＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、ＯＲ５、Ｏ−及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から各々独立に選択され、
点線の各々は独立に単結合又は二重結合である、
医薬組成物。
【請求項２】
神経炎症性疾患の処置に使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記処置が追加の治療薬を更に含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記神経炎症性疾患が多発性硬化症である、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉａ）の化合物又はその塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【化２】
2020517678.tif 000002
【請求項７】
Ｘ１及びＸ２は各々Ｓである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｘ３はＣＮである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は各々Ｈである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１はＨである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ３はＯＲ５であり、Ｒ５はメチル又はエチルである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物がＳＭ１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【化３】
2020517678.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】令和3年10月7日(2021.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
以下を含む医薬組成物：
式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩
【化１】
2020517686.tif 000001
［式中、
【化２】
2020517686.tif 000002
Ｗは、−ＣＨＯであり；
Ｖは、水素またはＯＲＸであり；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＲ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；  アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分；  または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり；
【化３】
2020517686.tif 000003
ここで、Ｒ１の各々の出現は、ＲＸまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
【化４】
2020517686.tif 000004
（式中、
ａ、ｂ及びｃの各々の出現は、独立して０、１または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここで各々のｄ括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく；  但し、該ｄ括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてｂとｃの合計は１または２であり；
Ｒ０は、水素；  アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基；または  アシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲＸ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＲであるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；  窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。）
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ４、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＲ４、ＮＲＲ４、Ｎ３であるか、またはＣ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ１であるか、またはアシル、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ４は、−Ｔ−ＲＺ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−ＲＺ、−ＮＨ−Ｔ−ＲＺ、−Ｏ−Ｔ−ＲＺ、−Ｓ−Ｔ−ＲＺ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−ＲＺ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ−ＲＺ、Ｃ（Ｏ）Ｓ−Ｔ−ＲＺ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ−Ｏ−Ｔ−ＲＺ、−Ｏ−Ｔ−ＲＺ、−Ｔ−Ｏ−Ｔ−ＲＺ、−Ｔ−Ｓ−Ｔ−ＲＺ、または
【化５】
2020517686.tif 000005
であり、
ここで、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ−またはＴ−ＲＺであり；
Ｔは、共有結合、または二価のＣ１〜２６飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり；  そして  
ＲＺは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲｘ、−ＯＲ１、−ＳＲ、ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６脂肪族基、６〜１０員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり；
ＲＸの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒの各々の出現は、独立して、水素；  アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ１〜６ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または；
同じ窒素原子上の二つのＲは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環式環を形成する。］、
ならびに、細菌またはウイルスに関連する免疫学的有効量の抗原。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月20日(2021.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする被験体のフレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる際に使用するための、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）および（ｉ）ビタミンＡ化合物、または（ｉｉ）ビタミンＤ化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２】
フレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせることは、フレイル表現型の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせることを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記フレイル表現型は、脱毛、皮膚炎、円背、握力、歩行障害、難聴、白内障、角膜混濁、眼脂、視力喪失、鼻汁、加齢関連脂肪喪失、および振戦からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＡ化合物、または前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＤ化合物は、単一の組成物として前記被験体に投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＡ化合物、または前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＤ化合物は、別々に前記被験体に投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＡ化合物、または前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＤ化合物は、２４時間以内に前記被験体に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される、請求項１−６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＡＫＧはＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される、請求項１−８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＡＫＧのカルシウム塩は、一水和物カルシウムα−ケトグルタル酸塩を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記被験体は哺乳動物である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記哺乳動物はヒト、イヌ、ネコ、および家畜からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＡ化合物、または前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＤ化合物は、１日１回投与される、請求項１−１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＡ化合物、または前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＤ化合物は、１日２回投与される、請求項１−１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＡ化合物、または前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＤ化合物は、朝と夜に投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＡ化合物、または前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＤ化合物は、週１回投与される、請求項１−１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＡ化合物、または前記ＡＫＧおよび前記ビタミンＤ化合物は、月１回投与される、請求項１−１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記被験体は雌である、請求項１−１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記薬学的に許容可能な賦形剤は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、ビヒクル、および任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１−１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物は経口投与のために製剤化される、請求項１−２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、およびシロップからなる群から選択される、請求項１−２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物は徐放のために製剤化される、請求項１−２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ある実施形態では、必要とする被験体の寿命を延ばす方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびＡＫＧは、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、個別に被験体に投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸（レチノイン酸）、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、１日１回投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、１日２回投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、朝と夜に投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、週一回投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、月一回投与される。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月20日(2021.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
【化１】
2020517620.tif 000001
式ＩＩの化合物
【化２】
2020517620.tif 000002
（式中、各Ｒ３は独立に第三級アルキル基を表す）を脱保護することを含む、方法。
【請求項２】
各Ｒ３が第三級ブチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物
【化３】
2020517620.tif 000003
（式中、Ｒ１は脱離基を表し；及び
式中、各Ｒ３は独立に第三級アルキル基を表す）を；
式ＩＶの化合物
【化４】
2020517620.tif 000004
と反応させることにより式ＩＩの化合物を調製するステップを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、クロロ、ブロモ、ヨード又はスルホン酸エステルを表す、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がクロロを表す、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
各Ｒ３が第三級ブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式Ｖの化合物
【化５】
2020517620.tif 000005
（式中、Ｒ２はＯＨを表し；及び
式中、各Ｒ３は独立に第三級アルキル基を表す）を
式ＶＩの化合物
【化６】
2020517620.tif 000006
（式中、Ｒ１ａはクロロを表す）と反応させることにより式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１はクロロを表す）を調製するステップを更に含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
請求項３〜７のいずれか一項に定義されるとおりの式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含む式ＩＩの化合物の調製方法。
【請求項９】
Ｒ１がクロロである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項７に定義されるとおりの式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることを含む式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１はクロロを表す）の調製方法。
【請求項１１】
前記式Ｖの化合物が、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で式ＶＩの化合物と反応する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式Ｖの化合物が、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））の存在下で式ＶＩの化合物と反応する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記式Ｖの化合物がワンポット反応によってＴ３Ｐ（登録商標）の存在下で式ＶＩの化合物と反応して式ＩＩＩの化合物を生成する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、各Ｒ３は第三級ブチルを表す方法であって、式ＩＩＩの化合物
【化９】
2020517620.tif 000007
（式中、Ｒ１はクロロ、ブロモ、ヨード、スルホン酸エステル類を表し；及び
式中、各Ｒ３は独立に第三級ブチルを表す）；
を式ＩＶの化合物
【化１０】
2020517620.tif 000008
と反応させて、式ＩＩの化合物を調製する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１はクロロを表す請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物の二塩化物塩に変換する請求項１〜７及び１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＣｌ及びメタノールを溶媒として用いて、前記式ＩＩの化合物を脱保護すること、及び式Ｉの化合物を結晶性二塩化物塩として得ることを含む、請求項１〜７及び１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜７及び１１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調整すること及び式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を凍結乾燥することを含む医薬組成物の調製方法。
【請求項１９】
請求項１〜７及び１１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調整すること及び式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を１以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることを含む医薬組成物の調製方法。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物
【化７】
2020517620.tif 000009
（式中、各Ｒ３は独立に第三級アルキル基を表す）。
【請求項２１】
式ＩＩＩの化合物
【化８】
2020517620.tif 000010
（式中、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード又はスルホン酸エステルを表し、及び
各Ｒ３は独立に第三級アルキル基を表す）。
【請求項２２】
Ｒ１がクロロを表す、請求項２１に記載の式ＩＩＩの化合物。
【請求項２３】
各Ｒ３が第三級ブチルを表す、請求項２０に記載の式ＩＩの化合物又は請求項２１又は２２に記載の式ＩＩＩの化合物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月14日(2021.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【化１】
2020517619.tif 000001
（式中、
Ａは、ＮおよびＣＨからなる群Ａ−Ｇ１から選択され、
Ｔは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ−ＣＨＦ2、Ｃ−ＣＦ3およびＣ−ＯＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ１から選択され、
Ｒ1は、Ｃ1-3−アルキルからなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
Ｒ2は、環員としての１個のＮ原子および５〜６個のＣ原子からなる縮合またはスピロ二環式環系からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、ここで、環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中の単環式ヘテロ芳香族環に結合しており、環系は、Ｆ、Ｃ1-3−アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−およびＣ1-3−アルキルオキシ−からなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく、環系は、ＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨＦ2またはＣＦ3からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択される）
【請求項２】
Ａが、ＣＨからなる群Ａ−Ｇ２から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ａが、Ｎからなる群Ａ−Ｇ３から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｔが、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ−ＣＨＦ2、Ｃ−ＣＦ3およびＣ−ＯＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ３から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ1が、ＣＨ3からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒ2が、
【化２】
2020517619.tif 000002
（式中、アスタリスクによって示されるように、環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中の単環式ヘテロ芳香族環に結合している）からなる群Ｒ2−Ｇ４から選択される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
Ｒ3が、ＨおよびＣＨ3からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、
【化３】
2020517619.tif 000003
2020517619.tif 000004
2020517619.tif 000005
2020517619.tif 000006
からなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の追加の治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１２】
１つまたは複数の追加の治療剤が、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の治療剤、高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療剤ならびに眼疾患の治療剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
糖尿病性合併症の治療用である請求項１０〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に関連する網膜血管透過性の治療用である請求項１０〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和2年12月16日(2020.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の線維芽細胞由来エキソソームまたはその１つもしくは複数の生物学的活性分画物を含む、血管形成を個体において刺激するための組成物。
【請求項２】
ａ）１つまたは複数の線維芽細胞を得る工程、ｂ）前記線維芽細胞を、培養培地中へのエキソソームの産生を可能にする条件のもとでの培養において培養する工程、ｃ）エキソソームを前記培養培地から取り出す工程、およびｄ）前記取り出されたエキソソームまたはその１つもしくは複数の生物学的活性分画物を、血管形成を必要としている個体に投与する工程を含む方法により用いられるための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記線維芽細胞が生検物に由来する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記線維芽細胞が前記個体から得られる、請求項１、２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記線維芽細胞が前記個体から得られない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記線維芽細胞が、線維芽細胞の増殖を可能にする培地において培養される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
線維芽細胞の増殖を可能にする前記培地が、線維芽細胞に対して分裂促進性である１つまたは複数の因子を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
線維芽細胞に対して分裂促進性である前記因子が、ａ）ＦＧＦ−１、ｂ）ＦＧＦ−２、ｃ）ＦＧＦ−５、ｄ）ＥＧＦ、ｅ）ＣＮＴＦ、ｆ）ＫＧＦ−１、ｇ）ＰＤＧＦ、ｈ）血小板富化血漿、ｉ）ＴＧＦ−アルファ、ｊ）ＨＧＦ−１、および（ｋ）それらの組み合わせから構成される群から選択される１つまたは複数の因子を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記線維芽細胞が低酸素のもとで培養される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記エキソソームが線維芽細胞から、前記線維芽細胞が増殖状態にある間に回収される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記エキソソームが線維芽細胞から、増殖誘導因子を何ら含まない培地、または標準的なレベルと比較して低下したレベルの前記増殖誘導性の増殖因子を含む培地において前記線維芽細胞が培養されている間に回収される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記エキソソームが、少なくとも１日間にわたって２％〜８％の酸素で培養された前記線維芽細胞から回収される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記細胞が１日間〜１５日間にわたって培養される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記細胞が５日間〜１０日間にわたって培養される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記細胞が少なくとも１回の継代にわたって継代培養される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記エキソソームが調製物において存在し、前記調製物が５％未満のポリエチレングリコールを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記エキソソームが、ポリエチレングリコールを使用して精製される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記エキソソームが、限外ろ過を使用して精製される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
ポリエチレングリコールが精製後に前記エキソソームに加えられる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記エキソソームが、（ａ）ＣＤ６３、（ｂ）ＣＤ９、（ｃ）ＭＨＣ  Ｉ、（ｄ）ＣＤ５６、および（ｅ）それらの組み合わせからなる群から選択されるマーカーを発現する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記線維芽細胞が、ａ）Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ−１６４０）、ｂ）ダルベッコ改変必須培地（ＤＭＥＭ）、ｃ）イーグル改変必須培地（ＥＭＥＭ）、ｄ）Ｏｐｔｉｍｅｍ、ｅ）Ｉｓｃｏｖｅ培地、およびｆ）これらの組み合わせからなる群から選択される培地において培養される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記取り出す工程が高圧下でのアニオン交換クロマトグラフィーを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記アニオン交換クロマトグラフィーのための担体が第四級アミンにより官能基化される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記アニオン交換クロマトグラフィーのための担体がビーズの形態である、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記取り出す工程がゲル浸透クロマトグラフィーを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ゲル浸透クロマトグラフィーが前記アニオン交換クロマトグラフィーの後に行われる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ゲル浸透クロマトグラフィーが前記アニオン交換クロマトグラフィーの前に行われる、請求項２５記載の組成物。
【請求項２８】
前記取り出す工程がさらに、前記エキソソームについての富化工程を含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記富化工程が、遠心分離、清澄化、ろ過、濃縮および／または限外ろ過の１つまたは複数を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記取り出す工程がさらに、非特異的なアフィニティークロマトグラフィーを含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記取り出す工程がさらに、ろ過を含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記個体が、四肢喪失の危険性がある、虚血性心疾患、虚血性脳疾患を有する、胃腸潰瘍を有する、かつ／または創傷修復を必要としている、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
創傷修復を必要としている前記個体が糖尿病を有する、請求項３２に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月19日(2021.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるアトピー性角結膜炎、シェーグレン症候群、および粘膜類天疱瘡から選ばれる瘢痕性眼炎症障害を治療または予防するための、図２に示されるアミノ酸配列（配列番号２）のアミノ酸１９〜１６８を含むタンパク質またはその機能的等価物を含有する組成物であって、前記機能的等価物が
ａ）配列番号２のアミノ酸１９〜１６８の配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含むタンパク質、または、
ｂ）配列番号２のアミノ酸１９〜１６８の配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するタンパク質の断片、であり
前記機能的等価物が、Ｃ５と結合して、コンバターゼによる補体Ｃ５の補体Ｃ５ａおよび補体Ｃ５ｂへの開裂を防止する、および／またはＬＴＢ４と結合する、前記組成物。
【請求項２】
瘢痕性眼炎症障害がアトピー性角結膜炎である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
眼科的に許容される組成物であり、患者の眼に局所適用するためのものである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
従来の抗ヒスタミン薬と組み合わせて使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
患者が、ヒトである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
図２に示されるアミノ酸配列（配列番号２）のアミノ酸１９〜１６８を含むタンパク質の機能的等価物が、配列番号２のアミノ酸１９〜１６８の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含むタンパク質であり、
前記タンパク質が、Ｃ５と結合して、コンバターゼによる補体Ｃ５の補体Ｃ５ａおよび補体Ｃ５ｂへの開裂を防止し、および／またはＬＴＢ４と結合する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
図２に示されるアミノ酸配列（配列番号２）のアミノ酸１９〜１６８を含むタンパク質の機能的等価物が、配列番号２のアミノ酸１９〜１６８の配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含むタンパク質であり、
前記タンパク質が、Ｃ５と結合して、コンバターゼによる補体Ｃ５の補体Ｃ５ａおよび補体Ｃ５ｂへの開裂を防止し、および／またはＬＴＢ４と結合する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
図２に示されるアミノ酸配列（配列番号２）のアミノ酸１９〜１６８を含むタンパク質の機能的等価物が、配列番号２のアミノ酸１９〜１６８の配列において、最大で１０のアミノ酸置換、挿入または欠失がなされた当該配列を含むタンパク質であり、
前記タンパク質が、Ｃ５と結合して、コンバターゼによる補体Ｃ５の補体Ｃ５ａおよび補体Ｃ５ｂへの開裂を防止し、および／またはＬＴＢ４と結合する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
図２に示されるアミノ酸配列（配列番号２）のアミノ酸１９〜１６８を含むタンパク質の機能的等価物が、
(i)配列番号２のアミノ酸１９〜１６８の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するタンパク質の断片；
(ii)配列番号２のアミノ酸１９〜１６８の配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するタンパク質の断片；または
(iii) 配列番号２のアミノ酸１９〜１６８の配列において、最大で１０のアミノ酸置換、挿入または欠失がなされた当該配列を有するタンパク質の断片であり、
前記タンパク質が、Ｃ５と結合して、コンバターゼによる補体Ｃ５の補体Ｃ５ａおよび補体Ｃ５ｂへの開裂を防止し、および／またはＬＴＢ４と結合する、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
機能的等価物が、Ｃ５およびＬＴＢ−４の両方に結合する能力を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
図２に示されるアミノ酸配列（配列番号２）のアミノ酸１９〜１６８を含むタンパク質の機能的等価物が、ＲａＣＩタンパク質またはＣ５に対する抗体である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
図２に示されるアミノ酸配列（配列番号２）のアミノ酸１９〜１６８を含むタンパク質の機能的等価物が、（ａ）配列番号２のアミノ酸１９〜１６８の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、および（ｂ）第２の配列を含む融合タンパク質であり、
前記タンパク質が、Ｃ５と結合して、コンバターゼによる補体Ｃ５の補体Ｃ５ａおよび補体Ｃ５ｂへの開裂を防止し、および／またはＬＴＢ４と結合する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第２の配列が、ＰＡＳ配列である、請求項１２に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月19日(2021.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とするヒト患者における多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための医薬組成物であって、その重鎖ＣＤＲ１〜３および軽鎖ＣＤＲ１〜３が配列番号５〜１０のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体を含み、前記抗体は、１２〜６０ｍｇの第１の用量で投与され、および１２ヵ月以上の間隔の後に、１２〜６０ｍｇの第２の用量で投与される、前記医薬組成物。
【請求項２】
抗体は、配列番号３および４のアミノ酸配列をそれぞれ有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗体は、配列番号１および２のアミノ酸配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
患者は：
ａ）再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する；
ｂ）二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を有する；または
ｃ）一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を有する
請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗体は、患者に静脈内輸注によって投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ａ）第１の用量は、１〜５日間をかけて患者に投与される６０ｍｇであり、第２の用量は、１〜３日間をかけて患者に投与される３６ｍｇである；
ｂ）第１の用量は、患者に１２ｍｇ／日で５日間投与され、第２の用量は、患者に１２ｍｇ／日で３日間投与される；
ｃ）第１のおよび第２の用量のそれぞれは、１〜４日間かけて患者に投与される４８ｍｇである；または
ｄ）第１のおよび第２の用量のそれぞれは、患者に１２ｍｇ／日で４日間投与される
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗体は、皮下注射によって患者に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ａ）第１のおよび第２の用量は、両方とも６０ｍｇである；
ｂ）第１の用量は６０ｍｇであり、第２の用量は３６ｍｇである；
ｃ）第１のおよび第２の用量は両方とも３６ｍｇである；または
ｄ）第１のおよび第２の用量は両方とも４８ｍｇである
請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
各用量は、単一の注射で投与される、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
患者は：
ａ）各投与工程の前、その間および／または後に、副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン剤、解熱剤またはＮＳＡＩＤ；または
ｂ）各投与工程の前および／または後に、メチルプレドニゾロン、イブプロフェン、およびナプロキセン
を用いて薬物治療される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
患者がＭＳ活動性の再発生または疾患の悪化を呈した場合に、抗体をさらに、１２〜６０ｍｇのさらなる用量で患者に投与する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
それを必要とするヒト患者における多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための医薬組成物であって、その重鎖および軽鎖が配列番号１および２のアミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化モノクローナル抗ヒトＣＤ５２抗体を含み、前記抗体は、６０ｍｇの第１の用量で皮下注射によって患者に投与、および１２ヵ月の間隔の後に、６０ｍｇの第２の用量で皮下注射によって投与される、前記医薬組成物。
【請求項１３】
患者は、ＲＭＳ、ＳＰＭＳまたはＰＰＭＳを有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
第１のおよび第２の用量それぞれは、単一の注射によって投与される、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
患者は：
ａ）各投与工程の前および／または後に、副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン剤、解熱剤またはＮＳＡＩＤを用いて経口で；
ｂ）アシクロビルを用いて経口で、場合によりアシクロビルは、患者に２００ｍｇ、１日２回、各抗体処置コースの初日に開始して２８日間投与される；および
ｃ）メチルプレドニゾロンを用いて経口で；
の少なくともひとつで処置される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月6日(2021.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号：１〜配列番号：５５のうちのいずれかを有するオリゴヌクレオチドおよび配列番号：１〜配列番号：５５のうちのいずれかに少なくとも７０％の配列相同性を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択される遺伝子発現修飾物質、および脳脊髄液適合性希釈物質を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記遺伝子発現修飾物質の機能的バリアントを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
配列番号：１〜配列番号：３０のうちのいずれかを有するオリゴヌクレオチドおよび配列番号：１〜配列番号：３０のうちのいずれかに少なくとも７０％の配列相同性を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択される遺伝子発現修飾物質を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
配列番号：３１〜配列番号：５５のうちのいずれかを有するオリゴヌクレオチドおよび配列番号：３１〜配列番号：５５のうちのいずれかに少なくとも７０％の配列相同性を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択される遺伝子発現修飾物質を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記オリゴヌクレオチドが配列番号：１または配列番号：３１を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
疼痛障害と診断された被験体を治療するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記疼痛障害が、線維筋痛症または複合性局所疼痛症候群である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記被験体の脳脊髄液または複数の圧痛点へ導入される、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
レポーター遺伝子、ならびに配列番号：１〜配列番号：５５のうちのいずれかを有するオリゴヌクレオチドおよび配列番号：１〜配列番号：５５のうちのいずれかに少なくとも７０％の配列相同性を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択される遺伝子発現修飾物質を含む構築物を含む、疼痛障害と診断された被験体を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
前記疼痛障害が、線維筋痛症または複合性局所疼痛症候群である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記構築物がｐｏｌ  ＩＩベクターを含む、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疼痛障害と診断された被験体の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
前記疼痛障害が、線維筋痛症または複合性局所疼痛症候群である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疼痛障害と診断された被験体の治療のための医薬を製造するための、レポーター遺伝子ならびに配列番号：１〜配列番号：５５のうちのいずれかを有するオリゴヌクレオチドおよび配列番号：１〜配列番号：５５のうちのいずれかに少なくとも７０％の配列相同性を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択される遺伝子発現修飾物質を含む構築物の使用。
【請求項１５】
前記疼痛障害が、線維筋痛症または複合性局所疼痛症候群である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記構築物がｐｏｌ  ＩＩベクターを含む、請求項１４または１５に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月16日(2021.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんまたは自己免疫疾患を有する対象を治療するための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物はオリゴヌクレオチドの集団を含む組成物を含み、前記オリゴヌクレオチドが、ＩＧＦ−１Ｒポリヌクレオチド遺伝子産物にハイブリダイズし、前記集団のオリゴヌクレオチドが、リン酸骨格結合を介して一緒に連結されたヌクレオシド分子からなり、各オリゴヌクレオチドの前記リン酸骨格結合のうちの少なくとも１つが、Ｐ−エトキシ骨格結合であり、各オリゴヌクレオチドの前記リン酸骨格結合の８０％以下が、Ｐ−エトキシ骨格結合、リン脂質、界面活性剤、および薬学的に許容される担体であり、前記オリゴヌクレオチドおよびリン脂質が、オリゴヌクレオチド−脂質複合体を形成する、薬学的組成物。
【請求項２】
前記薬学的組成物が、化学療法剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記集団のオリゴヌクレオチドが、配列番号１または２のいずれかに従う配列を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記リン酸骨格結合の５０％〜８０％が、Ｐ−エトキシ骨格結合であり、かつ前記リン酸骨格結合の２０％〜５０％が、ホスホジエステル骨格結合である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記リン酸骨格結合の６０％〜７５％が、Ｐ−エトキシ骨格結合であり、かつ前記リン酸骨格結合の２５％〜４０％が、ホスホジエステル骨格結合である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ホスホジエステル骨格結合が、各オリゴヌクレオチド全体に分散している、請求項４または５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ホスホジエステル骨格結合が、各オリゴヌクレオチドの一部内にクラスタ化されていない、請求項４または５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
オリゴヌクレオチドの前記集団が、前記集団の前記オリゴヌクレオチドに存在するＰ−エトキシ骨格結合およびホスホジエステル骨格結合の数に関して不均一である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記集団の前記オリゴヌクレオチドが、１８〜３０ヌクレオチドの範囲のサイズを有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
オリゴヌクレオチドの前記集団が、単一の種のオリゴヌクレオチドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
オリゴヌクレオチドの前記集団が、少なくとも２つの種のオリゴヌクレオチドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
オリゴヌクレオチドの前記集団が、前記集団の前記オリゴヌクレオチドの間のホスホジエステル骨格結合の分散に関して不均一である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記リン脂質が、帯電していないか、または生理学的ｐＨで中性の電荷を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記リン脂質が、中性リン脂質である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記中性リン脂質が、ホスファチジルコリンである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記中性リン脂質が、ジオレオイルホスファチジルコリンである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記リン脂質およびオリゴヌクレオチドが、約５：１〜約１００：１のモル比で存在する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記オリゴヌクレオチド−脂質複合体が、リポソームの集団としてさらに定義される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記リポソームの少なくとも９０％が、直径５ミクロン未満である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記リポソームの少なくとも９０％が、直径４ミクロン未満である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記がんが、非小細胞肺がん、膵臓腺がん、乳がん、前立腺がん、黒色腫、結腸がん、白血病、リンパ腫、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、骨肉腫、口腔がん、卵巣がん、子宮がん、骨がん、脳がん、前立腺がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、直腸がん、膀胱がん、精巣がん、または肝臓がんである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記星状細胞腫が、多形性膠芽腫である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記自己免疫疾患が、Ｔｈ２優性自己免疫疾患である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記Ｔｈ２優性自己免疫疾患が、紅斑性狼瘡、アレルギー性皮膚炎、強皮症、アトピー性湿疹、副鼻腔炎、炎症性腸疾患、喘息、潰瘍性大腸炎、または多種化学物質過敏症である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記組成物の投与が、前記対象のＩＧＦ−１Ｒタンパク質の発現を低減させる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
細胞中のＩＧＦ−１Ｒタンパク質の発現レベルを低減させるための組成物であって、前記細胞を、有効量の、オリゴヌクレオチドの集団を含む組成物と接触させることを特徴とし、前記オリゴヌクレオチドが、ＩＧＦ−１Ｒポリヌクレオチド遺伝子産物にハイブリダイズし、前記集団のオリゴヌクレオチドが、リン酸骨格結合を介して一緒に連結されたヌクレオシド分子からなり、各オリゴヌクレオチドの前記リン酸骨格結合のうちの少なくとも１つが、Ｐ−エトキシ骨格結合であり、各オリゴヌクレオチドの前記リン酸骨格結合の８０％以下が、Ｐ−エトキシ骨格結合、リン脂質、界面活性剤、および薬学的に許容される担体であり、前記オリゴヌクレオチドおよびリン脂質が、オリゴヌクレオチド−脂質複合体を形成する、組成物。
【請求項２７】
細胞に、有効量の、オリゴヌクレオチドを送達するための組成物であって、前記細胞を、有効量の、オリゴヌクレオチドの集団を含む組成物と接触させることを特徴とし、前記オリゴヌクレオチドが、ＩＧＦ−１Ｒポリヌクレオチド遺伝子産物にハイブリダイズし、前記集団のオリゴヌクレオチドが、リン酸骨格結合を介して一緒に連結されたヌクレオシド分子からなり、各オリゴヌクレオチドの前記リン酸骨格結合のうちの少なくとも１つが、Ｐ−エトキシ骨格結合であり、各オリゴヌクレオチドの前記リン酸骨格結合の８０％以下が、Ｐ−エトキシ骨格結合、リン脂質、界面活性剤、および薬学的に許容される担体であり、前記オリゴヌクレオチドおよびリン脂質が、オリゴヌクレオチド−脂質複合体を形成する、組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月20日(2021.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）の化合物
【化１】
2020517642.tif 000001
またはその薬学上許容可能な塩
［式中、
Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ６は、場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ１２アリールであり、
Ｒは、Ｈまたは場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、各存在において、Ｈ、場合により置換されていてもよいフェニル、および場合により置換されていてもよいベンジルから独立に選択され、
ｎは、１、２、３、４および５から選択される整数であり、かつ、
ｍは、０、１、２，および３から選択される整数である］。
【請求項２】
Ｒ６が場合により置換されていてもよいＣ６アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６はジメトキシフェニル、好ましくは３，４−ジメトキシフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【表１】
2020517642.tif 000002
2020517642.tif 000003
2020517642.tif 000004
2020517642.tif 000005
2020517642.tif 000006
からなる群から選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
付加的活性剤をさらに含んでなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記付加的活性剤が抗糖尿病薬である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ミトコンドリア機能障害に関連する疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする人に治療上有効な量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、方法であり、前記ミトコンドリア機能障害に関連する疾患または障害が、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経症（ＤＯＡ）、リー症候群、フリードライヒ運動失調、ミトコンドリア筋疾患、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクロヌス性てんかん（ＭＥＲＲＦ）、筋神経原胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）、カーンズ・セイアー症候群、ＣｏＱ．１０欠乏症、ミトコンドリア複合体欠損症、神経障害、運動失調、色素性網膜炎、および眼瞼下垂（ＮＡＲＰ）、脊髄小脳失調症、毛細血管拡張性運動失調症、眼球運動失行を伴う運動失調症１および２（ＡＯＡ１および２）、てんかん発作、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン病（ＭＮＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中／再潅流傷害、または認知症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、肢体型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、Ｘ連鎖拡張型心筋症（ＸＬＤＣＭ）、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰ−ＭＳ）、クーゲルベルグ・ウェランダー病、ウケルドニッヒ・ホフマン病、糖尿病および難聴（ＤＡＤ）、ウェルフラム症候群、非アルコール性肝疾患、老化関連の肉体の衰え、肥満、過体重、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、代謝症候群、統合失調症、大鬱病性障害、双極性障害、癲癇、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、日内周期障害、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、関節炎、乾癬または関節リウマチ、片頭痛、ドライアイ症候群、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、術後炎症および急性腎臓傷害からなる群から選択される、方法。
【請求項１１】
薬剤性または環境誘発性ミトコンドリア機能障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする人に治療上有効な量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、方法であり、前記ミトコンドリア機能障害が、抗ウイルス薬；抗癌薬；抗生剤；ＣＮＳ薬；高血圧症薬；アントラサイクリン；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；麻酔薬；β遮断薬；抗不整脈；抗糖尿病薬；抗炎症薬；または別の薬剤の使用により引き起こされる薬剤性ミトコンドリア機能障害である、方法。
【請求項１２】
老化の影響の改善のための化粧品の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
薬剤性または環境誘発性ミトコンドリア機能障害の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記ミトコンドリア機能障害が、抗ウイルス薬；抗癌薬；抗生剤；ＣＮＳ薬；高血圧症薬；アントラサイクリン；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；麻酔薬；β遮断薬；抗不整脈薬；抗糖尿病薬；抗炎症薬；または別の薬剤の使用により引き起こされる薬剤性ミトコンドリア機能障害である、使用。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月15日(2021.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の処置を必要とする対象における当該処置に使用されるＴＬＲ−９アゴニスト、好ましくはレフィトリモドであって、処置される対象が、以下の特徴：
ｉ．２０％以下、好ましくは１８％以下、より好ましくは１７％以下、最も好ましくは１５．４％以下である、ＣＤ１９陽性細胞の総数に対する活性化Ｂ細胞の比、および／または
ｉｉ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）との診断
のうちの１または複数を有する、ＴＬＲ−９アゴニスト。
【請求項２】
ＳＣＬＣの処置における使用のための、ＰＢＳ中に１ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１５ｍｇ／ｍｌのレフィトリモドを含む医薬組成物であって、ＰＢＳが、６〜８、特に７．２〜７．６のｐＨを有し、
・６ｍｇ／ｍｌ〜１２ｍｇ／ｍｌ、好ましくは８．０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、
・０．１ｍｇ／ｍｌ〜０．３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２ｍｇ／ｍｌの塩化カリウム、
・０．１ｍｇ／ｍｌ〜０．３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２ｍｇ／ｍｌのリン酸二水素カリウム、および
・１．０ｍｇ／ｍｌ〜１．５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１．１５ｍｇ／ｍｌのリン酸水素二ナトリウム
を含む医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月19日(2021.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
一つの好ましい変形例によると、細孔性モノリスの形態にある前記光触媒が少なくとも１種の半導体を含み、この半導体が、４ｅＶ超のエネルギーを有する光を吸収しない少なくとも１つの無機相内に分散させられている場合、その半導体の含有率は、光触媒の全重量に対して５重量％〜７０重量％である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
好ましくは、焼成は、２回の工程：１２０〜２５０℃の１〜１０時間にわたる第１の温度静止段階、その後の、３００〜９５０℃の２〜２４時間にわたる第２の温度静止段階において行われる。
（工程７））
工程７）の間に、半導体の少なくとも１種の可溶性前駆体を含んでいる溶液は、工程２）において、４ｅＶ超のエネルギーを有する光子を吸収しない無機担体の少なくとも１種の可溶性前駆体が工程１）において得られた溶液に加えられた場合には、工程６）において得られた細孔性モノリスの孔隙に含浸させられ、または、半導体の少なくとも１種の可溶性前駆体を含んでいる溶液は、工程２）において、０．１〜４ｅＶのエネルギーを有する光子を吸収する無機半導体の少なくとも１種の前駆体が工程１）において得られた溶液に加えられた場合には、工程６）において得られた細孔性モノリスの孔隙に適宜に含浸させられ、前記前駆体は、工程２）において導入された前記分子前駆体と同一であるかまたはそれとは異なっている。