【手続補正書】
【提出日】令和3年3月12日(2021.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チューブリン重合を阻害するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、ＬＡ、ＬＢ、ＬＣ、ＬＤおよびＬＥから選択される少なくとも４個の部分を含む化合物または薬学的に許容可能なその塩、プロドラッグもしくはエステルを含み、
ＬＡは、βＴ２３９、βＬ２４２、βＬ２５２、βＩ４、βＹ５２、βＦ１６９、βＹ２０２およびβＶ２３８からなるリストより選択される１つ以上の第１のチューブリン残基と相互作用するよう配置された、任意に置換されたＣ６−１０アリールまたは任意に置換された５〜１０員環のヘテロアリールであり、前記第１のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＡ部分の前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つの原子との間の距離は、５Åより小さく、
ＬＢは、βＬ２５５、βＭ２５９、βＡ３１６、αＴ１７９、βＩ３１８からなるリストより選択される１つ以上の第２のチューブリン残基と相互作用するよう配置された、任意に置換されたＣ６−１０アリールまたは任意に置換された５〜１０員環のヘテロアリールであり、前記第２のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＢ部分の前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つの原子との間の距離は、５Åより小さく、
ＬＣは、βＧ２３７、βＣ２４１、βＳ２４１、βＶ２３８、βＥ２００およびβＹ２０２から選択される１つ以上の第３のチューブリン残基と水素結合するよう構成された部分であり、前記第３のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＣ部分の前記水素結合原子の少なくとも１つの原子との間の距離は、５Åより小さく、
ＬＤは、βＧ２３７、βＣ２４１、βＳ２４１、βＶ２３８、βＥ２００およびβＹ２０２から選択される１つ以上の第４のチューブリン残基と水素結合するよう構成された部分であり、前記第４のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＤ部分の前記水素結合原子の少なくとも１つの原子との間の距離は、５Åより小さく、
ＬＥは、αＴ１７９、βＴ３５３、βＬ２４８、βＬ２５５、βＡ３５４、βＡ３１６、βＡ３１７およびβＩ３１８から選択される１つ以上の第５のチューブリン残基と疎水性相互作用を形成するよう構成された部分であり、前記第５のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＥ部分の少なくとも１つの原子との間の距離は、５Åより小さい
、
医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、前記ＬＣ部分または前記ＬＤ部分の１つのみを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記第１のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＡ部分の前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つの原子との間の前記距離は、４Åより小さい、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第１のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＡ部分の前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つの原子との間の前記距離は、３Åより小さい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第２のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＢ部分の前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つの原子との間の前記距離は、４Åより小さい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第２のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＢ部分の前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つの原子との間の前記距離は、３Åより小さい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第３のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＣ部分の前記水素結合原子の少なくとも１つの原子との間の前記距離は、４Åより小さい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第３のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＣ部分の前記水素結合原子の少なくとも１つの原子との間の前記距離は、３Åより小さい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第３のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＤ部分の前記水素結合原子の少なくとも１つの原子との間の前記距離は、４Åより小さい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第３のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＤ部分の前記水素結合原子の少なくとも１つの原子との間の前記距離は、３Åより小さい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第５のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＥ部分の少なくとも１つの原子との間の前記距離は、４Åより小さい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第５のチューブリン残基の少なくとも１つの原子と前記ＬＥ部分の少なくとも１つの原子との間の前記距離は、３Åより小さい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＬＡ部分の少なくとも１つの原子は、βＮ１６７、βＱ１３６およびβＥ２００から選択される一つ以上のチューブリン残基の少なくとも１つの原子から４Å内に配置される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＬＢ部分の少なくとも１つの原子は、βＮ２５８とβＫ３５２から選択される一つ以上のチューブリン残基の少なくとも１つの原子から４Å内に配置される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＬＣ部分の少なくとも１つの原子は、βＩ３１８、βＬ２５５、βＬ２４２、βＭ２５９、βＦ２６８、βＡ３１６およびβＩ３７８から選択される一つ以上のチューブリン残基の少なくとも１つの原子から４Å内に配置される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＬＤ部分の少なくとも１つの原子は、βＩ３１８、βＬ２５５、βＬ２４２、βＭ２５９、βＦ２６８、βＡ３１６およびβＩ３７８から選択される一つ以上のチューブリン残基の少なくとも１つの原子から４Å内に配置される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＬＥ部分の少なくとも１つの原子は、βＳ２４１、βＩ３７６、βＴ２３９およびβＫ３５２から選択される一つ以上のチューブリン残基の少なくとも１つの原子から４Å内に配置される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＬＡの部分と前記第１の残基との間の相互作用は、π結合相互作用である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＬＢの部分と前記第２の残基との間の相互作用は、π結合相互作用である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＬＥは、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員環のヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシアノを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化合物は、ＬＣ、ＬＤ、ＬＦまたはＬＧから選択される少なくとも３個の部分を含み、
ＬＣは、チューブリンβＥ２００の酸素原子と水素結合するよう構成された部分であり、前記チューブリンβＥ２００の酸素原子と前記ＬＣ部分の前記水素結合原子との間の距離は、４Åより小さく、
ＬＤは、チューブリンβＶ２３８の酸素原子と水素結合するよう構成された部分であり、前記チューブリンβＶ２３８の酸素原子と前記ＬＤ部分の前記水素結合原子との間の距離は、４Åより小さく、
ＬＦは、チューブリンαＴ１７９の酸素原子と水素結合するよう構成された部分であり、前記チューブリンαＴ１７９の酸素原子と前記ＬＦの前記水素結合原子との間の距離は、８Åより小さく、
ＬＧは、チューブリンβＧ２３７の酸素原子と水素結合するよう構成された部分であり、前記チューブリンβＧ２３７の酸素原子と前記ＬＧの前記水素結合原子との間の距離は、８Åより小さい、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＬＡは、任意に置換されたＣ５−１０アリールまたはピリミジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン、シクロヘキセン、ピペリジノ、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロピロール、フェニル、ナチフル、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、
チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、およびベンゾオキサゾールからなる群より選択される任意に置換された５〜１０員環のヘテロアリールである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＬＢは、任意に置換されたＣ５−１０アリールまたはピリミジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン、シクロヘキセン、ピペリジノ、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロピロール、フェニル、ナチフル、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、イソインドリン、１，３−ジヒドロイソベンゾフランおよびベンゾオキサゾールからなる群より選択される任意に置換された５〜１０員環のヘテロアリールである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＬＡとＬＢの少なくとも１つは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１０員環のヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アミド、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、シアノ、アジド、ニトロ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、およびハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＬＡとＬＢの少なくとも１つは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記１つ以上の置換基は、ＬＡまたはＬＢの原子と共にＣ３−１０シクロアルキル環または３〜１０員環のヘテロシクリル環を形成する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記チューブリンは、前記化合物と結合するとき、ＧＥＦ−Ｈ１を活性化する、請求項１〜２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が、式（ＩＶ）
【化１】
2020503363.tif 000001
式中：
Ｒ’２およびＲ’３は、水素原子、ハロゲン原子、以下の残基：Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルおよびアルコキシのモノ置換、ポリ置換または非置換の、直鎖
または分岐鎖の変異体、ならびに以下の残基：シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、およびニトロのモノ置換、ポリ置換または非置換の変異体から各々個別に選択され、
Ｒ’４およびＲ’６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、以下の残基：Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、およびアルキルチオのモノ置換、ポリ置換または非置換の、直鎖または分岐鎖の変異体、以下の残基：アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミド、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオフェニル、カルボキシ、およびシアノのモノ置換、ポリ置換または非置換の変異体から各々個別に選択され、
Ｘ１およびＸ２は、酸素原子、硫黄原子、およびＲ’５で置換された窒素原子からなる群より個別に選択され、
Ｒ’５は、水素原子、ハロゲン原子、および飽和Ｃ１−Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、置換ニトロ基からなる群より選択され、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、酸化された硫黄原子、およびＲ’５基で置換された窒素原子からなる群より選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、および
Ａｒは、単環式または多環式のアリールまたは１と３の間の環を含むヘテロアリール環系であり、式中、
前記系内の各環は、個別に５、６、７または８員環であり、
前記系内の各環は、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を個別に含み、ならびに
前記系内の各環は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、以下の残基：Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、およびアルキルチオのモノ置換、ポリ置換または非置換の、直鎖または分岐鎖の変異体、以下の残基：アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミド、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオフェニル、カルボキシ、およびシアノのモノ置換、ポリ置換または非置換の変異体からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、さらに、ジオキソール、ジチオール、オキサチオール、ダイオキシン、ジチインおよびオキサチインからなる群より選択される任意に置換された縮合環である、
の構造を有する化合物ではないことを条件とする、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物は、プリナブリン、フェニルアヒスチン、デヒドロフェニルアヒスチンまたはｔ−ブチルフェニルアヒスチンではない、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＬＦと前記チューブリンαＴ１７９の間の前記水素結合は、水架橋を含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＬＧと前記チューブリンβＧ２３７の間の前記水素結合は、水架橋を含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物が、表１：
【表１−１】
2020503363.tif 000002
【表１−２】
2020503363.tif 000003
【表１−３】
2020503363.tif 000004
【表１−４】
2020503363.tif 000005
【表１−５】
2020503363.tif 000006
【表１−６】
2020503363.tif 000007
の化合物Ａ−１〜Ａ−５１から選択される構造を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物が、表２：
【表２−１】
2020503363.tif 000008
【表２−２】
2020503363.tif 000009
【表２−３】
2020503363.tif 000010
【表２−４】
2020503363.tif 000011
【表２−５】
2020503363.tif 000012
【表２−６】
2020503363.tif 000013
【表２−７】
2020503363.tif 000014
【表２−８】
2020503363.tif 000015
【表２−９】
2020503363.tif 000016
【表２−１０】
2020503363.tif 000017
【表２−１１】
2020503363.tif 000018
【表２−１２】
2020503363.tif 000019
【表２−１３】
2020503363.tif 000020
【表２−１４】
2020503363.tif 000021
【表２−１５】
2020503363.tif 000022
【表２−１６】
2020503363.tif 000023
【表２−１７】
2020503363.tif 000024
【表２−１８】
2020503363.tif 000025
【表２−１９】
2020503363.tif 000026
【表２−２０】
2020503363.tif 000027
【表２−２１】
2020503363.tif 000028
【表２−２２】
2020503363.tif 000029
【表２−２３】
2020503363.tif 000030
【表２−２４】
2020503363.tif 000031
【表２−２５】
2020503363.tif 000032
【表２−２６】
2020503363.tif 000033
【表２−２７】
2020503363.tif 000034
【表２−２８】
2020503363.tif 000035
【表２−２９】
2020503363.tif 000036
【表２−３０】
2020503363.tif 000037
【表２−３１】
2020503363.tif 000038
【表２−３２】
2020503363.tif 000039
【表２−３３】
2020503363.tif 000040
【表２−３４】
2020503363.tif 000041
【表２−３５】
2020503363.tif 000042
【表２−３６】
2020503363.tif 000043
【表２−３７】
2020503363.tif 000044
【表２−３８】
2020503363.tif 000045
の化合物Ｂ−１〜Ｂ−２９３から選択される構造を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物が、表３：
【表３−１】
2020503363.tif 000046
【表３−２】
2020503363.tif 000047
の化合物Ｃ−１〜Ｃ−９から選択される構造を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
増殖性疾患、障害または病状を治療するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
がんを治療する又はがんの進行を抑制するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記がんが、結腸がん、乳がん、肺がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸腺癌、非小細胞肺がん、メラノーマ、白血病、卵巣がん、胃がん、腎細胞がん、肝がん、リンパ腫および骨髄腫から選択されるがんである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ＧＥＦ−Ｈ１を活性化させるための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。