【手続補正書】
【提出日】令和3年5月21日(2021.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液であって、前記水性薬剤溶液が少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤カルビドパを含み、ｐＨが３．０〜８．５の範囲であり、前記溶液が、
ａ）レボドパ及びカルビドパを含む水性貯蔵溶液であって、前記水性貯蔵溶液のｐＨが２５℃で２．８未満である前記水性貯蔵溶液と
ｂ）少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である、前記貯蔵溶液のｐＨを増加させるための水性緩衝溶液
を混合することによって供給され、
前記水性緩衝溶液及び水性貯蔵溶液は連続的に混合され、それによって得られた水性薬剤溶液は、前記水性貯蔵溶液と前記水性緩衝溶液の混合から２時間、１時間、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に前記中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に連続的に投与され、
中枢神経系の疾患は、パーキンソン病、非定型パーキンソニズム、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）からなる群から選択される、
水性薬剤溶液。
【請求項２】
前記水性薬剤溶液が医薬輸液または注射溶液である、請求項１に従って使用される水性薬剤溶液。
【請求項３】
前記水性薬剤溶液が経腸的または非経口的に投与される、請求項１または２に従って使用される水性薬剤溶液。
【請求項４】
前記投与は最大２４時間連続である、請求項１から３のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
【請求項５】
前記水性薬剤溶液が、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５若しくは２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、好ましくはレボドパの濃度が５〜２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば５〜１５ｍｇ／ｍｌ若しくは５〜１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲である、かつ／又は
前記水性薬剤溶液のｐＨが３．５〜８．０、例えば４．０〜７．５、４．５〜７．０、５．０〜５．５である、請求項１から４のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
【請求項６】
前記水性貯蔵溶液が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ、例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含む、請求項１から５のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
【請求項７】
前記水性貯蔵溶液が少なくとも１種の生理的に許容される酸を含み、
前記生理的に許容される酸が、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、又は酢酸である、請求項１から６のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
【請求項８】
前記水性緩衝溶液のｐＨが少なくとも４．０であり、好ましくは前記水性緩衝溶液のｐＨが４．０〜１２、例えば４．０〜９、４．０〜７．５、４．０〜６であり、かつ／又は
前記水性緩衝溶液が、少なくとも１つのｐＫａ値が３〜９の範囲、例えば５〜７．５の範囲である少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、
好ましくは、前記緩衝剤成分が、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、メグルミン、メチオニン、グルタミン酸モノナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム若しくはこれらの２種以上の混合物であり、
より好ましくは、前記緩衝剤成分が、クエン酸、クエン酸及びホスファート、並びにトロメタモール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
【請求項９】
前記水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の可溶化剤を含み、
好ましくは、前記可溶化剤が、グルタチオン、システイン、ＨＰ−ベータ−シクロデキストリン、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ＤＭＳＯ、メチオニン、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、アスパラギン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、ヒドロキシプロピルベータデクス、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、メグルミン、リン脂質、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ピロリドン、トリオレイン、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート又はこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
【請求項１０】
前記水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の安定剤を含み、前記安定剤が安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤又はそれらの組合せからなる群から選択され、
好ましくは、前記安定化剤が生理的に許容される糖、例えばグルコースであり、かつ／又は前記安定化剤が、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラトニア、シクロデキストリン、デキストラン、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアラート、フルクトース、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マンニトール、モノエタノールアミン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ソルビトール、スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン、トレハロース又は酢酸亜鉛からなる群から選択され、かつ／又は
好ましくは、前記抗酸化剤が、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸一水和物、エリソルビン酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール、ペンテト酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムからなる群から選択され、かつ／又は
好ましくは、前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ホウ酸、ブロノポール、ブチレングリコール、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム五水和物、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クエン酸一水和物、クレゾール、エデト酸、パラヒドロキシ安息香酸エチル、グリセロール、イミド尿素、パラヒドロキシ安息香酸メチル、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール及びフェニルエチルアルコールからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための水性薬剤溶液を供給するためのキットであって、前記水性薬剤溶液が少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤カルビドパを含み、ｐＨが３．０〜８．５の範囲であり、前記キットが、
ａ）請求項１から１０のいずれか一項に記載のレボドパを含みｐＨが２５℃で２．８未満である水性貯蔵溶液、
ｂ）前記水性貯蔵溶液のｐＨを増加させるための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の水性緩衝溶液であって、緩衝剤を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液、
ｃ）前記溶液ａ）とｂ）を混合するための混合手段（１）、及び
ｄ）ステップｃ）の前記混合溶液のための出力手段（２）
を含む、キット。
【請求項１２】
前記出力手段（２）が注射若しくは注入手段（２０）を含む、又は注射若しくは注入手段（２０）に接続される、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
前記混合手段（１）が２つの区画（３Ａ、３Ｂ）、ポンプ（４）及び混合室（１０）を含み、第１の区画（３Ａ）が前記水性貯蔵溶液を含む容器を受ける手段を含み、第２の区画（３Ｂ）が前記水性緩衝溶液を含む容器を受ける手段を含み、前記ポンプ（４）が前記水性貯蔵溶液及び前記水性緩衝溶液を前記区画（３Ａ、３Ｂ）から前記混合室（１０）に移送するように配置され、前記混合室（１０）が前記受けた水性貯蔵溶液と前記受けた水性緩衝溶液の混合に備えるように配置され、前記ポンプ（４）が、更に、前記混合水性薬剤溶液を前記混合室から前記出力手段（２）に移送するために配置された、請求項１１又は１２に記載のキット。
【請求項１４】
前記混合室（１０）が、それぞれ前記水性貯蔵溶液及び前記水性緩衝溶液を含む前記区画（３Ａ、３Ｂ）に管を使用せずに直接接続された、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記混合室（１０）が２方向Ｙ連結器（１１）、好ましくはＹ’連結器セット２方向である、又は
前記混合室（１０）が前記２つの溶液を混合するための螺旋形流路（１２）を備える、又は
前記混合室（１０）がベンチュリ混合器（１３）を備える、又は
前記混合室（１０）がピストン、スクリュー、プロペラ、類似装置などの電動混合ツール（１４）を含む、
請求項１３又は１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記キットが、前記ポンプ（単数又は複数）（４）の流量の制御を可能にする、前記ポンプ（単数又は複数）（４）を制御するための制御手段（７）を更に含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１７】
連続的な非経口または経腸投与に適した水性薬剤溶液を連続的に調製する方法であって、
レボドパおよびドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤カルビドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である貯蔵溶液の流れと、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液の流れを連続的に混合するステップ、
前記混合から、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤カルビドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５、または２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、ｐＨが３．０〜８．５の範囲である水性薬剤溶液の連続流を連続的に得るステップであって、好ましくはレボドパの濃度が５〜２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば５〜１５ｍｇ／ｍｌ又は５〜１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲であるステップ
を含む、方法。
【請求項１８】
前記水性薬剤溶液のｐＨが３．５〜８．０、例えば４．０〜７．５、４．５〜７．０、５．０〜５．５である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記水性貯蔵溶液が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ、例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含む、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記水性貯蔵溶液が少なくとも１種の生理的に許容される酸を含み、前記生理的に許容される酸が、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、又は酢酸である、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記水性緩衝溶液のｐＨが少なくとも４．０であり、好ましくは前記水性緩衝溶液のｐＨが４．０〜１２、例えば４．０〜９、４．０〜７．５、４．０〜６であり、かつ／又は前記水性緩衝溶液が、少なくとも１つのｐＫａ値が３〜９の範囲、例えば５〜７．５の範囲である少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、
好ましくは、前記緩衝剤成分が、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、メグルミン、メチオニン、グルタミン酸モノナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウムなど、又はこれらの２種以上の混合物であり、
より好ましくは、前記緩衝剤成分が、クエン酸、クエン酸及びホスファート、並びにトロメタモール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）からなる群から選択される、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の可溶化剤を含み、
好ましくは、前記可溶化剤が、グルタチオン、システイン、ＨＰ−ベータ−シクロデキストリン、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ＤＭＳＯ、メチオニン、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、アスパラギン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、ヒドロキシプロピルベータデクス、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、メグルミン、リン脂質、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ピロリドン、トリオレイン、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート又はこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の安定剤を含み、前記安定剤が安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤又はそれらの組合せからなる群から選択され、
好ましくは、前記安定化剤が生理的に許容される糖、例えばグルコースであり、かつ／又は前記安定化剤が、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラトニア、シクロデキストリン、デキストラン、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアラート、フルクトース、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マンニトール、モノエタノールアミン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ソルビトール、スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン、トレハロース又は酢酸亜鉛であり、かつ／又は
好ましくは、前記抗酸化剤が、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸一水和物、エリソルビン酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール、ペンテト酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムからなる群から選択され、かつ／又は
好ましくは、前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ホウ酸、ブロノポール、ブチレングリコール、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム五水和物、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クエン酸一水和物、クレゾール、エデト酸、パラヒドロキシ安息香酸エチル、グリセロール、イミド尿素、パラヒドロキシ安息香酸メチル、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール及びフェニルエチルアルコールからなる群から選択される、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の方法。