【手続補正書】
【提出日】令和3年5月13日(2021.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的細胞上のＣＤ２７７のＪ配置に選択的に結合するポリペプチド構築物を含む医薬組成物であって、該ポリペプチド構築物が細胞において発現される、医薬組成物。
【請求項２】
ＣＤ２７７が二量体として存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ポリペプチド構築物がＣＤ２７７のＪ配置に、該Ｊ配置にはないＣＤ２７７分子と比較して高い選択性で結合する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
標的細胞が癌細胞である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
癌細胞が白血病細胞または固形癌からの癌細胞である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
対象における癌の治療における使用のための請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記癌が白血病または固形癌である、請求項６記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
前記対象がＣＤ２７７陽性の癌細胞を有する、請求項６記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質、および、癌細胞におけるリン酸化抗原の活性を増強する物質の剤形を投与することを更に含む、請求項６記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼに間接的または直接的に結合することにより機能し、および／またはリン酸化抗原の活性を増強する物質が、リン酸化抗原に間接的または直接的に結合することにより機能する、請求項９記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
癌細胞上のＣＤ２７７のＪ配置に選択的に結合する物質を含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含み、前記対象はＣＤ２７７陽性の癌細胞を有する、請求項６記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
Ｊ配置の形成が、少なくとも、ＲｈｏＢとＣＤ２７７との相互作用および／またはＣＤ２７７の区画化を要する、請求項１１記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
Ｊ配置の形成が、ＲｈｏＢとＣＤ２７７との相互作用の後、細胞内リン酸化抗原とＣＤ２７７との相互作用を要する、請求項１１記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
ａ）患者の標的細胞を、ＲｈｏＢの活性に関連したヌクレオチド配列多型を有するものとして特定し、および
ｂ）ヌクレオチド配列多型を有するものとしての標的細胞の前記特定に基づいて陽性治療応答を示す対象を予測すること、または、
ｃ）患者からＣＤ２７７を発現する標的細胞を取得し、
ｄ）標的細胞で発現するＣＤ２７７のＪ配置を同定し、および
ｅ）ＣＤ２７７のＪ配置の前記同定に基づいて、陽性治療応答を示す対象を予測すること
のうち、ａ）およびｂ）、またはｃ）、ｄ）およびｅ）
を含む、ＣＤ２７７を認識しうるポリペプチド構築物での治療、または該ポリペプチド構築物を発現する操作された細胞での治療に対する、対象における陽性治療応答を予測する方法。
【請求項１５】
前記ポリペプチド構築物がＣＤ２７７のＪ配置を認識する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記標的細胞の１つまたは複数が癌細胞である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
ＲｈｏＢの活性が、ヌクレオチド配列多型を欠く対象におけるＲｈｏＢ活性と比較して高い活性である、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
ヌクレオチド配列多型を欠くものとして第２の対象の標的細胞を特定することに基づいて、第２の対象における治療応答不良を予測する工程を更に含む、請求項１４記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１０】
最後に、シナプスにおける低アフィニティＣＴＥ−Ｃｌ３  ＴＣＲのリクルートメントの増強がＰＡＭ処理によるＣＤ２７７クラスタリングの変化の結果であったのかどうかを理解するために、約２０ｎｍの分解能をもたらす局在化ベース超分解能イメージング技術である直接確率的光学再構築顕微鏡法（ｄＳＴＯＲＭ）を行った。ＢＴＮ３Ａ分子をＡＦ６４７−ＣＤ２７７抗体で標識し、ＨＥＫ２９３ＦＴ細胞の基底膜において超分解能イメージングを取得した。イメージを定量化するために、密度ベース空間クラスタリングアプリケーション（ＤＢＳＣＡＮ）を用いた。ＤＢＳＣＡＮは、それらの相対的局所空間密度に基づいて、局在化をクラスターに分類する。個々のクラスターを特定し、種々の条件にわたるクラスターの分布を比較した。ＰＡＭでの処理は局在化クラスターのサイズ、密度または数を劇的には変化させなかった（図１７Ｃ、図１７Ｄ、図１７Ｅおよび図１７Ｆ）。Ｇｅｔｉｓ−ＧまたはＨｉｅｒａｒｃｈａｌクラスター分析法を用いた場合、結果は類似していた。３０、４０または５０ｎｍのイプシロンまでの隣接クラスター点の間の最大距離の選択は、類似したＢＴＮ３Ａナノクラスタリング結果を与えた。
本発明は一態様において、下記を提供する。
[項目１]
標的細胞上のＣＤ２７７のＪ配置に選択的に結合するポリペプチド構築物を含む医薬組成物であって、該ポリペプチド構築物が細胞において発現される、医薬組成物。
[項目２]
ポリペプチド構築物がＣＤ２７７のＪ配置に、該Ｊ配置にはないＣＤ２７７分子と比較して高い選択性で結合する、項目１記載の医薬組成物。
[項目３]
標的細胞が癌細胞である、項目１記載の医薬組成物。
[項目４]
標的細胞が白血病細胞である、項目１記載の医薬組成物。
[項目５]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つを含む、項目１記載の医薬組成物。
[項目６]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つの変異体または断片を含む、項目１記載の医薬組成物。
[項目７]
γ−ＴＣＲポリペプチド配列がγ９−ＴＣＲポリペプチド配列またはその断片である、項目５記載の医薬組成物。
[項目８]
δ−ＴＣＲポリペプチド配列がδ２−ＴＣＲポリペプチド配列またはその断片である、項目５記載の医薬組成物。
[項目９]
ＣＤ２７７が二量体として存在する、項目１記載の医薬組成物。
[項目１０]
癌細胞上のＣＤ２７７に選択的に結合するポリペプチド構築物を含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法であって、該ＣＤ２７７分子がＪ配置で存在し、該ポリペプチド構築物が、所望により、細胞において発現されてもよい、治療方法。
[項目１１]
ＣＤ２７７がＪ配置にある場合の癌細胞上のＣＤ２７７に選択的に結合するポリペプチド構築物を含む医薬組成物の有効量または該ポリペプチド構築物を発現する操作された細胞の有効量を対象に投与することを含む、癌細胞の除去を要する対象において癌細胞を除去する方法。
[項目１２]
ポリペプチド構築物がＣＤ２７７のＪ配置を、該Ｊ配置にはないＣＤ２７７分子と比較して高い選択性で認識する、項目１０または１１記載の方法。
[項目１３]
該Ｊ配置の形成が、少なくとも、ＲｈｏＢとＣＤ２７７との相互作用および／またはＣＤ２７７の区画化を要する、項目１０または１１記載の方法。
[項目１４]
該Ｊ配置の形成が、ＲｈｏＢとＣＤ２７７との相互作用の後、細胞内リン酸化抗原とＣＤ２７７との相互作用を要する、項目１３記載の方法。
[項目１５]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つを含む、項目１０または１１記載の方法。
[項目１６]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つの変異体または断片を含む、項目１０または１１記載の方法。
[項目１７]
癌細胞の細胞膜へのＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの移行を増強する物質を投与することを含む、項目１０または１１記載の方法。
[項目１８]
該方法が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼを調節する物質を投与することを含み、該物質がＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）およびグアニンヌクレオチド解離インヒビター（ＧＤＩ）の少なくとも１つを標的化する、項目１０または１１記載の方法。
[項目１９]
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの発現または活性と相関する突然変異に関して対象の遺伝子型を決定することを更に含む、項目１０または１１記載の方法。
[項目２０]
該方法が、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）およびグアニンヌクレオチド解離インヒビター（ＧＤＩ）から選択されるタンパク質をコードする遺伝子から選択される遺伝子の遺伝子型を決定することを更に含み、該タンパク質がＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼを調節する、項目１０または１１記載の方法。[項目２１]
ａ）少量の追加的（本有的）な共受容体を発現する免疫細胞を準備し、
ｂ）γ９−Ｔ細胞受容体鎖をコードする核酸配列およびδ２−Ｔ細胞受容体鎖をコードする核酸配列を準備し、ここで、γ９−Ｔ細胞受容体鎖およびδ２−Ｔ細胞受容体鎖は、ＣＤ２７７がＪ配置にある場合のＣＤ２７７に選択的に結合し、
ｃ）工程ｂ）の核酸配列をＴ細胞内に導入して、工程ｂ）のγ９−Ｔ細胞受容体鎖と工程ｂ）のδ２−Ｔ細胞受容体鎖とを含むγ９δ２Ｔ細胞受容体を含有する操作された細胞を得ること
を含む、細胞を操作する方法。
[項目２２]
ａ）Ｔ細胞受容体を発現する細胞を標的細胞と接触させ、
ｂ）Ｔ細胞受容体を発現する細胞の免疫活性化のレベルを検出し、
ｃ）ｉ）免疫活性化が閾値レベル未満である場合には、遺伝的もしくはエピジェネティック変異を有するもの、または
ｉｉ）免疫活性化が閾値レベルを超えている場合には、遺伝的もしくはエピジェネティック変異を有さないもの
の１つとして、標的細胞を特定し、
ｄ）免疫活性化が閾値レベル未満である場合には、標的細胞遺伝子型を対照遺伝子型と比較して、遺伝的またはエピジェネティック変異を特定すること
を含む、Ｔ細胞受容体認識の欠如をもたらす遺伝的またはエピジェネティック変異に関して標的細胞をスクリーニングする方法。
[項目２３]
標的細胞が癌細胞である、項目２２記載の方法。
[項目２４]
Ｔ細胞受容体がＶγ９Ｖδ２  Ｔ細胞受容体である、項目２２記載の方法。
[項目２５]
免疫活性化のレベルの検出が、Ｔ細胞受容体を発現する細胞による少なくとも１つのサイトカインの産生を定量することを含む、項目２２記載の方法。
[項目２６]
サイトカインがインターフェロン−γおよびＴＮＦαの少なくとも１つである、項目２２記載の方法。
[項目２７]
遺伝的またはエピジェネティック変異が一塩基多型である、項目２２記載の方法。
[項目２８]
標的細胞の接合性が、前記の遺伝的もしくはエピジェネティック変異を有すること、または前記の遺伝的もしくはエピジェネティック変異を有さないことと相関する、項目２２記載の方法。
[項目２９]
遺伝的またはエピジェネティック変異の近位の遺伝子を特定する工程を更に含む、項目２２記載の方法。
[項目３０]
遺伝子が遺伝的またはエピジェネティック変異から約３００，０００塩基対以内に位置する、項目２９記載の方法。
[項目３１]
遺伝子の発現を調節し、Ｔ細胞受容体発現細胞の免疫活性化の量に対する調節の効果を評価する工程を更に含む、項目２９記載の方法。
[項目３２]
該調節が、遺伝子をノックアウトすることを含む、項目２８記載の方法。
[項目３３]
Ｔ細胞受容体発現細胞がαβＴ細胞またはγδＴ細胞の少なくとも１つである、項目２２記載の方法。
[項目３４]
対照遺伝子型が対照細胞の遺伝子型であり、ここで、対照細胞は、Ｔ細胞受容体発現細胞と接触すると、Ｔ細胞受容体発現細胞の免疫活性化を引き起こす、項目２２記載の方法。
[項目３５]
Ｔ細胞受容体発現細胞の免疫活性化がサイトカインの産生における少なくとも２倍の増加または類似した機能的読取り情報により特徴づけられる、項目２２記載の方法。
[項目３６]
Ｔ細胞受容体発現細胞の免疫活性化がサイトカインの産生における少なくとも１０倍の増加または類似した機能的読取り情報により特徴づけられる、項目２２記載の方法。
[項目３７]
Ｔ細胞受容体発現細胞の免疫活性化がサイトカインの産生における少なくとも１００倍の増加または類似した機能的読取り情報により特徴づけられる、項目２２記載の方法。[項目３８]
該接触が、Ｔ細胞受容体発現細胞および対照細胞を同じ容器に加えることを含む、項目２２記載の方法。
[項目３９]
該接触が、Ｔ細胞受容体発現細胞および対照細胞を同じ容器に加えることを含む、項目２２記載の方法。
[項目４０]
標的細胞がＢ細胞白血病細胞系である、項目２２記載の方法。
[項目４１]
標的細胞がエプスタインバーウイルス形質転換細胞である、項目２２記載の方法。
[項目４２]
遺伝的突然変異が、ＲｈｏＧＴＰアーゼを調節するタンパク質をコードする遺伝子に位置する、項目２２記載の方法。
[項目４３]
タンパク質がＧＴＰアーゼ活性化タンパク質またはグアニンヌクレオチド交換因子である、項目４２記載の方法。
[項目４４]
遺伝的突然変異がＣＤ２７７とＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとの相互作用の低減または抑制をもたらす、項目２２記載の方法。
[項目４５]
ａ）タンパク質をコードする遺伝子における突然変異に関して対象をスクリーニングし、ここで、該タンパク質は対象の標的細胞においてＲｈｏＧＴＰアーゼを翻訳後に調節し、
ｂ）該突然変異がＣＤ２７７におけるＪ配置の形成を低減も抑制もしない場合には、Ｖγ９Ｖδ２  ＴＣＲ＋  Ｔ細胞媒介療法で対象を治療すること
を含む方法。
[項目４６]
標的細胞が癌細胞である、項目４５記載の方法。
[項目４７]
標的細胞が白血病細胞である、項目４５記載の方法。
[項目４８]
タンパク質がＧＴＰアーゼ活性化タンパク質またはグアニンヌクレオチド交換因子である、項目４５記載の方法。
[項目４９]
スクリーニングが、遺伝子またはその一部の遺伝子型を決定することを含む、項目４５記載の方法。
[項目５０]
スクリーニングが、核酸増幅、配列決定およびオリゴヌクレオチドプローブハイブリダイゼーションから選択される方法を含む、項目４５記載の方法。
[項目５１]
ａ）対象の癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質を対象に投与すること、および
ｂ）Ｖγ９Ｖδ２  Ｔ細胞受容体を発現するＴ細胞を投与すること
を含む、癌細胞の除去を要する対象において癌細胞を除去する方法。
[項目５２]
該物質が癌細胞の細胞膜へのＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの移行を増強する、項目５１記載の方法。
[項目５３]
該物質が癌細胞の細胞膜にＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼを維持する、項目５１記載の方法。
[項目５４]
該物質が癌細胞の核からのＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの移行を増強する、項目５１記載の方法。
[項目５５]
該物質が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼをコードする遺伝子または転写産物の発現を増強する、項目５１記載の方法。
[項目５６]
該物質がＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの安定性を増強する、項目５１記載の方法。
[項目５７]
該物質がＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとＣＤ２７７との相互作用を増強する、項目５１記載の方法。
[項目５８]
該物質がＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼを活性化する、項目５１記載の方法。
[項目５９]
該物質がＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとＧＴＰとの相互作用を増強する、項目５１記載の方法。
[項目６０]
該物質がＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとＧＤＰとの相互作用を低減する、項目５１記載の方法。
[項目６１]
該物質が癌細胞におけるＧＴＰの量を増加させる、項目５１記載の方法。
[項目６２]
該物質が癌細胞におけるＧＴＰの利用可能性を増加させる、項目５１記載の方法。
[項目６３]
癌細胞上の細胞表面分子に結合する部分に該物質を結合させ、それにより、該物質を癌細胞に標的化する、項目５１記載の方法。
[項目６４]
該部分が小分子化合物を含む、項目６３記載の方法。
[項目６５]
該部分がペプチドを含む、項目６３記載の方法。
[項目６６]
該部分が抗体または抗原結合性フラグメントを含む、項目６３記載の方法。
[項目６７]
該物質が癌細胞における細胞内リン酸化抗原の量を増加させる、項目５１記載の方法。
[項目６８]
癌細胞における細胞内リン酸化抗原の量を増加させる追加的物質を投与することを含む、項目５１記載の方法。
[項目６９]
該追加的物質はメバロン酸経路インヒビターである、項目６８記載の方法。
[項目７０]
メバロン酸経路インヒビターがアミノビスホスホネートである、項目６９記載の方法。
[項目７１]
アミノビスホスホネートがパミドロネートおよびゾレドロネートの少なくとも１つである、項目７０記載の方法。
[項目７２]
対象が固形癌および白血病の少なくとも１つを有する、項目７１記載の方法。
[項目７３]
白血病は急性骨髄性白血病である、項目７２記載の方法。
[項目７４]
対象が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの発現または活性の低下をもたらす遺伝子における突然変異を有する、項目５１記載の方法。
[項目７５]
対象の癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質を対象に投与することを含む、癌細胞の除去を要する対象において癌細胞を除去する方法。
[項目７６]
Ｔ細胞を対象に投与することを含む、項目７５記載の方法。
[項目７７]
Ｔ細胞がＶγ９Ｖδ２  Ｔ細胞受容体を発現する、項目７６記載の方法。
[項目７８]
Ｔ細胞が、Ｖγ９Ｖδ２  Ｔ細胞受容体を発現するように操作されており、または遺伝的に修飾されている、項目７６記載の方法。
[項目７９]
Ｔ細胞が、Ｖγ９Ｖδ２  Ｔ細胞受容体を過剰発現するように操作されており、または遺伝的に修飾されている、項目７６記載の方法。
[項目８０]
サイトカインの剤形を投与することを更に含む、項目５１記載の方法。
[項目８１]
ａ）標的細胞における受容体の活性化を含む表現型を誘導する細胞を特定し、
ｂ）該表現型を示す細胞の接合性を特定し、
ｃ）該細胞に関する遺伝子型情報を得、ここで、該遺伝子型情報は、種々の細胞に関する複数の遺伝子座のそれぞれにおける遺伝子型を定め、
ｄ）特定された細胞接合性を、それらの細胞にわたる複数の遺伝子座の１つにおける遺伝子型と相関させて、活性化遺伝子座を特定すること
を含む、標的細胞における受容体の活性化に関連した遺伝子座を特定するための方法。
[項目８２]
遺伝子型情報が複数の遺伝子座のそれぞれにおける一塩基多型を定める、項目８１記載の方法。
[項目８３]
受容体がＶγ９Ｖδ２  Ｔ細胞受容体またはその断片である、項目８１記載の方法。[項目８４]
標的細胞が癌細胞である、項目８１記載の方法。
[項目８５]
標的細胞が白血病細胞である、項目８１記載の方法。
[項目８６]
表現型がＩＦＮγの産生である、項目８１記載の方法。
[項目８７]
遺伝子が前記の複数の遺伝子座の少なくとも１つの近位に位置する、項目８１記載の方法。
[項目８８]
受容体の活性化が、細胞型の細胞上のＣＤ２７７のＪ配置に選択的に結合する標的細胞のポリペプチド構築物を伴う、項目８１記載の方法。
[項目８９]
Ｊ配置が活性化遺伝子座と相関している、項目８１記載の方法。
[項目９０]
ａ）対象からの標的細胞を得、
ｂ）該標的細胞を、外因性ポリペプチド構築物を発現する少なくとも１つの修飾エフェクター細胞と接触させ、
ｃ）該ポリペプチド構築物を発現する前記修飾エフェクター細胞の免疫活性化のレベルを検出し、
ｄ）該免疫活性化が閾値レベルを超えている場合、ヌクレオチド配列多型を有するものとして標的細胞を特定すること
を含む方法。
[項目９１]
標的細胞の１以上が癌細胞である、項目９０記載の方法。
[項目９２]
外因性ポリペプチド構築物がＶγ９Ｖδ２  Ｔ細胞受容体またはその断片を含む、項目９０記載の方法。
[項目９３]
免疫活性化のレベルの前記検出が、外因性ポリペプチド構築物を発現する修飾エフェクター細胞による少なくとも１つのサイトカインの産生を定量することを含む、項目９０記載の方法。
[項目９４]
サイトカインがインターフェロン−γである、項目９３記載の方法。
[項目９５]
ヌクレオチド配列多型が一塩基多型である、項目９０記載の方法。
[項目９６]
ヌクレオチド配列多型の近位の遺伝子を特定する工程を更に含む、項目９０記載の方法。
[項目９７]
遺伝子がヌクレオチド配列多型から約３００，０００塩基対以内に位置する、項目９０記載の方法。
[項目９８]
外因性ポリペプチド構築物の有効量で対象を治療する工程を更に含む、項目９０記載の方法。
[項目９９]
ポリペプチド構築物を発現する修飾エフェクター細胞がＴ細胞である、項目９０記載の方法。
[項目１００]
外因性ポリペプチド構築物を発現する少なくとも１つの修飾エフェクター細胞と標的細胞を接触させることが、該標的細胞の少なくとも１つの表面上のＣＤ２７７分子を該外因性ポリペプチド構築物と接触させることを含む、項目９０記載の方法。
[項目１０１]
外因性ポリペプチド構築物がＣＤ２７７分子のＪ配置に選択的に結合する、項目９０記載の方法。
[項目１０２]
ａ）ＣＤ２７７を発現する標的細胞を対象から得、
ｂ）ＣＤ２７７分子のＪ配置に選択的に結合する外因性ポリペプチド構築物を発現する細胞と標的細胞を接触させ、
ｃ）該ポリペプチド構築物によるＣＤ２７７分子のＪ配置の認識を検出することを含む方法。
[項目１０３]
標的細胞の１以上が癌細胞である、項目１０２記載の方法。
[項目１０４]
ポリペプチド構築物がＶγ９Ｖδ２  Ｔ細胞受容体またはその断片を含む、項目１０２記載の方法。
[項目１０５]
ＣＤ２７７分子のＪ配置の認識を検出することが、該ポリペプチド構築物を発現する細胞による少なくとも１つのサイトカインの産生を定量することを含む、項目１０２記載の方法。
[項目１０６]
サイトカインがインターフェロン−γである、項目１０５記載の方法。
[項目１０７]
ポリペプチド構築物の有効量を対象に投与することを含む、項目１０２記載の方法。[項目１０８]
ポリペプチド構築物を発現する細胞がＴ細胞である、項目１０２記載の方法。
[項目１０９]
ａ）患者の標的細胞を、ＲｈｏＢの活性に関連したヌクレオチド配列多型を有するものとして特定し、
ｂ）ヌクレオチド配列多型を有するものとしての標的細胞の前記特定に基づいて陽性治療応答を示す対象を予測すること
を含む、ＣＤ２７７を認識しうるポリペプチド構築物または該ポリペプチド構築物を発現する操作された細胞での治療に対する対象における陽性治療応答を予測する方法。
[項目１１０]
ポリペプチド構築物がＣＤ２７７のＪ配置を認識する、項目１０９記載の方法。
[項目１１１]
ポリペプチド構築物を対象に投与することを更に含む、項目１０９記載の方法。
[項目１１２]
標的細胞の１以上が癌細胞である、項目１０９記載の方法。
[項目１１３]
ヌクレオチド配列多型が一塩基多型である、項目１０９記載の方法。
[項目１１４]
ＲｈｏＢの活性が、ヌクレオチド配列多型を欠く対象におけるＲｈｏＢ活性と比較して高い活性である、項目１０９記載の方法。
[項目１１５]
ヌクレオチド配列多型を欠くものとして第２の対象の標的細胞を特定することに基づいて、第２の対象における治療応答不良を予測する工程を更に含む、項目１０９記載の方法。
[項目１１６]
ａ）ＣＤ２７７分子を発現する細胞の第１セットを第１対象から得、
ｂ）ｉ）第２対象から得られた標的細胞の第２セットと比較して高いＲｈｏＢ活性、および、
ｉｉ）高いＲｈｏＢ活性に関連したヌクレオチド配列多型
の少なくとも１つを有するものとして、細胞の第１セットを特定し、
ｃ）第２群の細胞上のＣＤ２７７配置と比較して第１セットの細胞上のＣＤ２７７配置に対する選択的アフィニティを有するポリペプチド構築物、または該ポリペプチド構築物を発現する操作された細胞を、第１対象に投与することを含む方法。
[項目１１７]
第１群の細胞の１以上が癌細胞である、項目１１６記載の方法。
[項目１１８]
第１群の細胞の１以上が白血病細胞である、項目１１６記載の方法。
[項目１１９]
第１セットの細胞上のＣＤ２７７配置がＪ配置である、項目１１６記載の方法。
[項目１２０]
ヌクレオチド配列多型が一塩基多型である、項目１１６記載の方法。
[項目１２１]
ａ）ＣＤ２７７分子を発現する標的細胞を対象から得、
ｂ）標的細胞において発現されたＣＤ２７７分子のＪ配置を特定し、
ｃ）ＣＤ２７７分子のＪ配置の前記特定に基づいて、陽性治療応答を示す対象を予測すること
を含む、ＣＳ２７７分子を認識しうるポリペプチド構築物または該ポリペプチド構築物を発現する操作された細胞での治療に対する対象における陽性治療応答を予測する方法。
[項目１２２]
ポリペプチド構築物を対象に投与する工程を更に含む、項目１２１記載の方法。
[項目１２３]
第２対象の標的細胞のＣＤ２７７分子をＪ配置を欠くものとして特定することに基づいて、第２対象における治療応答不良を予測する工程を更に含む、項目１２１記載の方法。
[項目１２４]
標的細胞の１以上が癌細胞である、項目１２１記載の方法。
[項目１２５]
標的細胞におけるＲｈｏＢの活性に関連したヌクレオチド配列多型を特定する工程を更に含む、項目１２１記載の方法。
[項目１２６]
ＲｈｏＢの活性が、ヌクレオチド配列多型を欠く対象におけるＲｈｏＢ活性と比較して高い活性である、項目１２５記載の方法。
[項目１２７]
ヌクレオチド配列多型が一塩基多型である、項目１２５または１２６記載の方法。
[項目１２８]
該予測がＣＤ２７７分子のＪ配置の特定とヌクレオチド配列多型の特定との両方に基づく、項目１２５または１２６記載の方法。
[項目１２９]
ＣＤ２７７陽性である癌細胞を有する対象における癌の治療方法であって、該癌細胞上のＣＤ２７７のＪ配置に選択的に結合する薬学的に許容される物質を含む医薬組成物の有効量を該対象に投与することを含む治療方法。
[項目１３０]
薬学的に許容される物質が、該癌細胞上のＣＤ２７７のＪ配置に選択的に結合するポリペプチド構築物を含む、項目１２９記載の方法。
[項目１３１]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つを含む、項目１３０記載の方法。
[項目１３２]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つの変異体または断片を含む、項目１３０記載の方法。
[項目１３３]
γ−ＴＣＲポリペプチド配列がγ９−ＴＣＲポリペプチド配列またはその断片である、項目１３２記載の方法。
[項目１３４]
δ−ＴＣＲポリペプチド配列がδ２−ＴＣＲポリペプチド配列またはその断片である、項目１３２記載の方法。
[項目１３５]
薬学的に許容される物質が、Ｊ配置ではないＣＤ２７７分子と比較して高い選択性でＣＤ２７７のＪ配置に結合する、項目１２９記載の方法。
[項目１３６]
標的細胞が癌細胞である、項目１２９記載の方法。
[項目１３７]
標的細胞が白血病細胞である、項目１２９記載の方法。
[項目１３８]
ＣＤ２７７が二量体として存在する、項目１２９記載の方法。
[項目１３９]
ａ．癌細胞上のＣＤ２７７に選択的に結合するポリペプチド構築物の剤形、または癌細胞上のＣＤ２７７に選択的に結合するポリペプチド構築物を発現する細胞の剤形、および  ｂ．ｉ．癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質の剤形と、
ｉｉ．癌細胞におけるリン酸化抗原の活性を増強する物質の剤形との少なくとも１つ
を含む医薬組成物。
[項目１４０]
医薬組成物が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質の剤形と、リン酸化抗原の活性を増強する物質の剤形とを含む、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１４１]
医薬組成物が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質の剤形と、リン酸化抗原の活性を増強する物質の剤形とを含み、ここで、リン酸化抗原の活性を増強する物質が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質の前、同時または後に投与される、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１４２]
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質が癌細胞の細胞膜へのＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの移行を増強し、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼを癌細胞の細胞膜に維持し、癌細胞の核からのＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの移行を増強し、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼをコードする遺伝子または転写産物の発現を増強し、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの安定性を増強し、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとＣＤ２７７との相互作用を増強し、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼを活性化し、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとＧＴＰとの相互作用を増強し、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとＧＤＰとの相互作用を低減し、癌細胞におけるＧＴＰの量を増加させ、癌細胞におけるＧＴＰの利用可能性を増加させ、あるいはそれらの任意の組合せをもたらす、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１４３]
ＣＤ２７７がＪ配置で存在する、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１４４]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つを含む、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１４５]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つの変異体または断片を含む、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１４６]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つの変異体または断片を含み、γ−ＴＣＲポリペプチド配列がγ９−ＴＣＲポリペプチド配列またはその断片である、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１４７]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つの変異体または断片を含み、δ−ＴＣＲポリペプチド配列がδ２−ＴＣＲポリペプチド配列またはその断片である、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１４８]
医薬組成物が、固形癌および白血病の少なくとも１つを含む対象に投与される、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１４９]
医薬組成物が、急性骨髄性白血病を含む対象に投与される、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１５０]
医薬組成物が対象に投与され、対象が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの発現または活性と相関する遺伝子における突然変異を含む、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１５１]
医薬組成物が対象に投与され、対象が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの発現または活性の低下と相関する遺伝子における突然変異を含む、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１５２]
医薬組成物が対象に投与され、対象が、ＣＤ２７７とＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとの相互作用の低減または抑制と相関する遺伝子における突然変異を含む、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１５３]
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼに間接的または直接的に結合することにより機能する、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１５４]
リン酸化抗原の活性を増強する物質が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼに間接的または直接的に結合することにより機能する、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１５５]
ポリペプチド構築物の剤形は、表３または表４の配列に対して少なくとも６０％の同一性を含む配列を含む、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１５６]
リン酸化抗原の活性を増強する物質がメバロン酸経路インヒビターである、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１５７]
リン酸化抗原の活性を増強する物質がアミノビスホスホネートである、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１５８]
リン酸化抗原の活性を増強する物質が、パミドロネートおよびゾレドロネートの少なくとも１つである、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１５９]
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質が癌細胞の細胞膜へのＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの移行を増強し、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼを癌細胞の細胞膜に維持し、癌細胞の核からのＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの移行を増強し、癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼをコードする遺伝子または転写産物の発現を増強し、癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの安定性を増強し、癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとＣＤ２７７との相互作用を増強し、癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼを活性化し、癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとＧＴＰとの相互作用を増強し、癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとＧＤＰとの相互作用を低減し、癌細胞におけるＧＴＰの量を増加させ、癌細胞におけるＧＴＰの利用可能性を増加させ、あるいはそれらの任意の組合せをもたらす、項目１３９記載の医薬組成物。
[項目１６０]
治療を要する対象に項目１３９〜１５９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む治療方法。
[項目１６１]
対象が、ＣＤ２７７とＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼとの相互作用の低減または抑制と相関する遺伝子における突然変異を含む、項目１６０記載の治療方法。
[項目１６２]
対象が固形癌および白血病の少なくとも１つを含む、項目１６０記載の治療方法。
[項目１６３]
対象の癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質からなる群から選択される物質を含む医薬組成物、または癌細胞上のＣＤ２７７に選択的に結合するポリペプチド構築物を含む医薬組成物を、治療を要する対象に投与することを含む治療方法。
[項目１６４]
治療を要する対象の癌細胞におけるリン酸化抗原の活性を増強する物質を、治療を要する対象に投与することを更に含む、項目１６６記載の方法。
[項目１６５]
ａ．癌細胞上のＣＤ２７７に選択的に結合するポリペプチド構築物の剤形または癌細胞上のＣＤ２７７に選択的に結合するポリペプチド構築物を発現する細胞の剤形、および
ｂ．ｉ．癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質の剤形と、
ｉｉ．癌細胞におけるリン酸化抗原の活性を増強する物質の剤形との少なくとも１つ
を、治療を要する対象に投与することを含む治療方法。
[項目１６６]
治療が、ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質の剤形と、リン酸化抗原の活性を増強する物質の剤形とを投与することを含む、項目１６５記載の方法。
[項目１６７]
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質がメバロン酸経路インヒビターである、項目１６５記載の方法。
[項目１６８]
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質が、アミノビスホスホネートであるメバロン酸経路インヒビターである、項目１６５記載の方法。
[項目１６９]
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質が、パミドロネートおよびゾレドロネートの少なくとも１つであるメバロン酸経路インヒビターである、項目１６５記載の方法。
[項目１７０]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つの変異体または断片を含む、項目１６５記載の方法。
[項目１７１]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つの変異体または断片を含み、γ−ＴＣＲポリペプチド配列がγ９−ＴＣＲポリペプチド配列またはその断片である、項目１６５記載の方法。
[項目１７２]
ポリペプチド構築物がγ−ＴＣＲポリペプチド配列またはδ−ＴＣＲポリペプチド配列の少なくとも１つの変異体または断片を含み、δ−ＴＣＲポリペプチド配列がδ２−ＴＣＲポリペプチド配列またはその断片である、項目１６５記載の方法。
[項目１７３]
細胞がαβＴ細胞である、項目１６５記載の方法。
[項目１７４]
リン酸化抗原の活性を増強する物質が、リン酸化抗原に間接的または直接的に結合することにより機能する、項目１６５記載の方法。
[項目１７５]
サイトカインを含む剤形を投与することを更に含む、項目１６５記載の方法。
[項目１７６]
ポリペプチド構築物の剤形が、表３または表４の配列に対して少なくとも６０％の同一性を含む配列を含む、項目１６５記載の方法。
[項目１７７]
対象の癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質を含む医薬組成物と、Ｖγ９Ｖδ２  Ｔ細胞受容体を発現する細胞を含む医薬組成物とを、治療を要する対象に投与することを含む治療方法であって、対象から単離されたＴ細胞が、該投与を受けていない同等の対象から単離された同等のＴ細胞と比較して、小さなタンパク質を少なくとも１倍分泌する、治療方法。
[項目１７８]
小さなタンパク質がサイトカインである、項目１７７記載の方法。
[項目１７９]
小さなタンパク質がサイトカインであり、ＩＦＮγである、項目１７７記載の方法。[項目１８０]
対象から単離されたＴ細胞が、該投与を受けていない同等の対象から単離された同等のＴ細胞と比較して、小さなタンパク質を少なくとも５倍分泌する、項目１７７記載の方法。
[項目１８１]
対象から単離されたＴ細胞が、該投与を受けていない同等の対象から単離された同等のＴ細胞と比較して、小さなタンパク質を少なくとも１０倍分泌する、項目１７７記載の方法。
[項目１８２]
癌細胞におけるＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質の剤形と、癌細胞におけるリン酸化抗原の活性を増強する物質の剤形とを、治療を要する対象に投与することを含む治療方法。
[項目１８３]
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質がメバロン酸経路インヒビターである、項目１８５記載の方法。
[項目１８４]
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質が、アミノビスホスホネートであるメバロン酸経路インヒビターである、項目１８５記載の方法。
[項目１８５]
ＲｈｏＢ  ＧＴＰアーゼの活性を増強する物質が、パミドロネートおよびゾレドロネートの少なくとも１つであるメバロン酸経路インヒビターである、項目１８５記載の方法。
[項目１８６]
リン酸化抗原の活性を増強する物質が、リン酸化抗原に間接的または直接的に結合することにより機能する、項目１８５記載の方法。
[項目１８７]
癌細胞上のＣＤ２７７に選択的に結合するポリペプチド構築物の剤形、または癌細胞上のＣＤ２７７に選択的に結合するポリペプチド構築物を発現する細胞の剤形を投与することを更に含む、項目１８２記載の方法。