【手続補正書】
【提出日】令和3年3月29日(2021.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の担体材料内に分散したプロドラッグ化合物のナノ粒子を含む組成物であって、前記プロドラッグ化合物のｌｏｇＰ値が少なくとも１であり、かつその薬学的に活性な薬剤のｌｏｇＰ値より大きい、固体であってもよい、組成物。
【請求項２】
前記１種以上の担体材料が親水性ポリマーおよび／または界面活性剤を含み、
（ｉ）  前記親水性ポリマーが、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー（商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８またはＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７で入手可能）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（商品名Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）で入手可能）、ポリエチレングリコールｋ１（平均分子量が１，０００）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドンｋ３０（「ＰＶＰ  ｋ３０」）、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されてもよく、または
（ｉｉ）  前記界面活性剤が、ビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩（Ｖｉｔ−Ｅ−ＰＥＧ−コハク酸塩、ＴＰＧＳまたはＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）、デオキシコール酸ナトリウム（ＮＤＣ）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０としても知られ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０の商品名で入手可能）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０としても知られ、Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０の商品名で入手可能）、ジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩（ＡＯＴ）、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート（商品名Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）  ＨＳで入手可能）、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されてもよい、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記１種以上の担体材料が、以下の組み合わせのいずれか１つで提供されるか：
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびデオキシコール酸ナトリウム；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびジオクチルスルホスクシナートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−６８およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびデオキシコール酸ナトリウム；  −Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルアルコールおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；  −ポリビニルアルコールおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルアルコールおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびビタミン−Ｅ−ポリエチレングリコール−コハク酸塩；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩；
−ポリエチレングリコールｋ１およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリエチレングリコールｋ１およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；  −ポリエチレングリコールｋ１およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびビタミンＥ−ポリエチレングリコールスクシネート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデオキシコール酸ナトリウム；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびデオキシコール酸ナトリウム；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩；または
−ポリビニルピロリドンｋ３０およびポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート、又は
前記１種以上の担体材料が、
−ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；
−Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ−１２７およびビタミンＥ−ポリエチレングリコールコハク酸塩；
−ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびＮアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；および
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩
の組み合わせのいずれか１つで提供される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
（ｉ）  前記プロドラッグ化合物が請求項１４に定義されているようなものであるか、
（ｉｉ）  医薬活性剤の前記プロドラッグが１０重量％〜９０重量％または１０重量％〜７０重量％の量で存在するか、若しくは前記プロドラッグ化合物が２５重量％〜５０重量％または４０重量％〜６０重量％の量で存在するか、または
（ｉｉｉ）  前記プロドラッグ化合物のｌｏｇＰ値が１〜１０であるか、３〜８または５〜８であってもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
（ｉ）  プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子が、１０００ｎｍ未満のＺ平均粒径を有するか
プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子が、１００〜８００ｎｍのＺ平均粒径を有するか、または
プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子が、１００〜４００ｎｍのＺ平均粒径を有するか、
（ｉｉ）  プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子の前記多分散性が０．５未満であるか、
プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子の前記多分散性が０．０１〜０．４５であるか、または
プロドラッグ化合物の前記ナノ粒子の前記多分散性が０．１〜０．２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
（Ａ）
（ｉ）−請求項１４で定義されるプロドラッグ化合物を含む油相、および
−１種または複数種の選択された担体材料を含む水相であって、前記１種または複数種の選択された担体材料が、請求項２〜３のいずれか一項で定義される水相
を含む水中油型エマルジョンを調製すること、および
（ｉｉ）前記水中油型エマルジョンから前記油と水を除去して前記組成物を形成すること、または
（Ｂ）
（ｉｉｉ）１種以上の溶媒中に、請求項１４で定義されるプロドラッグ化合物、および請求項２〜３のいずれか一項で定義される１種以上の選択された担体材料を含む単相溶液を調製すること、および
（ｉｖ）前記１種または複数種の溶媒を除去して前記固体組成物を形成すること
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
【請求項７】
工程（ｉｉ）が凍結乾燥工程を含む、請求項６に記載の組成物を調製する方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物、および任意に１種以上の追加の（薬学的に許容される）賦形剤を含む、注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物であって、
筋肉内注射可能および／または皮下注射可能な形態であってもよく、
前記プロドラッグ化合物の各ナノ粒子がコアであり、その周囲に１種または複数種の担体材料から構成される外層が設けられていてもよい、医薬組成物または獣医用組成物。
【請求項９】
請求項１４で定義されるプロドラッグ化合物のナノ粒子の筋肉内注射可能な、または皮下注射可能な製剤であって、
前記プロドラッグ化合物の各ナノ粒子がコアであり、その周囲に１種または複数種の担体材料から構成される外層が設けられていてもよい、製剤。
【請求項１０】
デポー形態の、請求項８に記載の医薬組成物または獣医用組成物、請求項９に記載の筋肉内注射可能な製剤、または請求項９に記載の皮下注射可能な製剤であって、
患者に投与されると、請求項１４に定義される、水性媒体中に分散された前記プロドラッグ化合物を、投与日から少なくとも約２週間の期間にわたり前記患者の血流に放出する、医薬組成物もしくは獣医用組成物、または製剤。
【請求項１１】
水性媒体中に分散された、請求項１４に定義されているプロドラッグ化合物の複数のナノ粒子を含む水性分散液であって、前記プロドラッグの各ナノ粒子はコアであり、少なくともその一部の周りには１種以上の担体材料から構成される外層が設けられ、前記プロドラッグが少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、水性分散液。
【請求項１２】
請求項１４に定義されているのプロドラッグ化合物の複数のナノ粒子と、油性媒体に分散した１種以上の担体材料とを含み、前記プロドラッグが少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、油性分散液。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物、請求項８または１０に記載の注射可能な形態の医薬組成物または獣医用組成物、請求項９または１０に記載の筋肉内注射可能な製剤、請求項９または１０に記載の皮下注射可能な製剤、請求項１１に記載の水性分散液、または請求項１２に記載の油性分散液。
【請求項１４】
式（Ｉ）によるプロドラッグ化合物：
【化１】
2020515607.tif 000001
式中、
Ａは、１〜１０原子の整数の鎖長のリンカーであり；
Ｂは、任意に置換された複素環であり；
Ｒ１は−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）２；任意に置換された−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ４ＯＲ５、任意に置換された−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｒ７、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＲ９、任意に置換された−（ＣＨ）ｎＰ（＝Ｏ）ＯＲ１０ＮＨＲ１１、任意に置換された−ＳｉＲＳｉ１ＲＳｉ２ＲＳｉ３、任意に置換された
【化２】
2020515607.tif 000002
、任意に置換された
【化３】
2020515607.tif 000003
、または任意に置換された
【化４】
2020515607.tif 000004
であり；
式中、Ｒ４〜Ｒ１１およびＲＳｉ１〜ＲＳｉ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；
ＲＰ１は、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールから選択され；
ｎは、１、２、３、４、または５から選択される整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６−１４アリール、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ１−２０アルキル、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ６−１４アリール、任意に置換された、−ＣＯ２Ｃ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２０アルキル、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６−１４アリール、任意に置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５−１４ヘテロアリール、任意に置換された＝ＣＲ１２ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、任意に置換されたトリメチルロック類似体、任意に置換された
【化５】
2020515607.tif 000005
、任意に置換された
【化６】
2020515607.tif 000006
または任意に置換された
【化７】
2020515607.tif 000007
からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は−Ｈではなく；
Ｒ１２、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、−Ｈ、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリーまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；
ＲＰ２は、任意に置換された−Ｃ１−６アルキル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換された−Ｃ２−６アルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ３−６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換された−Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された−Ｃ２−６ヘテロアルキニル、任意に置換された−Ｃ６−１４アリールまたは任意に置換された−Ｃ５−１４ヘテロアリールから選択される。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、または
ＨＩＶ感染または癌の治療および／または予防に使用するための、または
少なくとも１種の他の抗ＨＩＶ化合物をさらに含み、かつＨＩＶ感染の治療および／または予防に使用するための、または少なくとも１種の他の抗癌化合物をさらに含み、かつ癌の治療および／または予防に使用するための、請求項１４に記載のプロドラッグ化合物。