【手続補正書】
【提出日】令和3年2月2日(2021.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０９】
本明細書において使用される場合、全ての見出しは単に編成のためであり、本発明を限定することを一切意図してはいない。いずれの段落の内容も全ての段落に同等に適用可能であり得る。
本発明の態様は以下を含む。
［付記１］
（ａ）ＳＩＲＰ１αを認識して結合する認識ドメインを含む標的化部分、及び
（ｂ）野生型シグナル伝達物質と比べて改善された安全性をもたらす１つ又は複数の変異を野生型シグナル伝達物質と比較すると有している改変型シグナル伝達物質、
を含み、前記標的化部分及び、改変型シグナル伝達物質が１つ又は複数のリンカーにより連結されていてもよい、キメラタンパク質。
［付記２］
１つ又は複数の追加標的化部分をさらに含む、付記１に記載のキメラタンパク質。
［付記３］
前記１つ又は複数の追加標的化部分が腫瘍細胞上の抗原又は受容体を認識して結合する認識ドメインを含む、付記２に記載のキメラタンパク質。
［付記４］
前記１つ又は複数の追加標的化部分が免疫細胞上の抗原又は受容体を認識して結合する認識ドメインを含む、付記２に記載のキメラタンパク質。
［付記５］
前記免疫細胞がマクロファージ、単球、及び樹状細胞から選択される、付記４に記載のキメラタンパク質。
［付記６］
前記１つ又は複数の追加標的化部分が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、及びＣｌｅｃ９Ａのうちの１つ又は複数を認識する、付記２〜付記５のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記７］
前記認識ドメインが、全長抗体、単一ドメイン抗体、組換え重鎖抗体（ＶＨＨ）、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、サメ重鎖抗体（ＶＮＡＲ）、マイクロプロテイン（例えばシステインノットタンパク質、ノッチン）、ＤＡＲＰｉｎ、アンチカリン、アドネクチン、アプタマー、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ペプチド模倣分子、受容体の天然リガンド、又は合成分子を含む、付記１〜付記６のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記８］
前記認識ドメインが目的の抗原又は受容体を機能的に調整する、付記１〜付記７のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記９］
前記認識ドメインが目的の抗原又は受容体を認識して結合するがその機能を調整しない、付記１〜付記８のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記１０］
前記改変型シグナル伝達物質が、受容体における、シグナル伝達物質の親和性又は活性を野生型シグナル伝達物質と比べて低下させる１つ又は複数の変異を含む、付記１〜付記９のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記１１］
前記改変型シグナル伝達物質が、受容体に対する親和性又は活性を野生型シグナル伝達物質と比べて実質的に低下させるか又は除去する１つ又は複数の変異を含む、付記１〜付記１０のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記１２］
前記改変型シグナル伝達物質が、
（ａ）受容体に対する親和性を野生型シグナル伝達物質と比べて実質的に低下させるか又は除去する１つ又は複数の変異、及び
（ｂ）受容体に対する親和性又は活性を野生型シグナル伝達物質と比べて低下させる１つ又は複数の変異
の両方を含み、
前記受容体が互いに異なっている、付記１〜付記１１のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記１３］
前記１つ又は複数の変異によって活性が減弱している、付記１０に記載のキメラタンパク質。
［付記１４］
アゴニスト活性又はアンタゴニスト活性が減弱している、付記１３に記載のキメラタンパク質。
［付記１５］
前記改変型シグナル伝達物質が自身の活性をアゴニスト活性からアンタゴニスト活性へ変換する１つ又は複数の変異を含む、付記１３又は付記１４に記載のキメラタンパク質。
［付記１６］
前記変異が、１つ又は複数の標的化部分への結合によって回復可能である親和性又は活性の低下をもたらすものである、付記１０に記載のキメラタンパク質。
［付記１７］
前記変異が、１つ又は複数の標的化部分への結合によって実質的に回復することがない親和性又は活性の実質的な低下又は除去をもたらすものである、付記１１に記載のキメラタンパク質。
［付記１８］
前記改変型シグナル伝達物質が、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子のうちの１つ又は複数から選択される、付記１〜付記１７のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記１９］
前記シグナル伝達物質がインターフェロンである、付記１〜付記１８のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記２０］
前記キメラタンパク質が、がん、感染症、免疫障害、自己免疫疾患、心血管疾患、創傷、虚血関連疾患、神経変性疾患、及び／又は代謝性疾患のうちの１つ又は複数を有する患者における使用に適している、付記１〜付記１９のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記２１］
（ａ）ＳＩＲＰ１αを認識して結合する認識ドメインを含む第１の標的化部分、
（ｂ）ＰＤ−１を認識して結合する認識ドメインを含む第２の標的化部分、及び
（ｂ）シグナル伝達物質の受容体における親和性又は活性を野生型シグナル伝達物質と比較して低下させる１つ又は複数の変異を有し、該変異は、Ｌ１５３Ａ、Ｒ１４９Ａ、Ｍ１４８Ａ、Ｒ１４４Ｘ１、Ａ１４５Ｘ２、Ｒ３３Ａから選択されてもよい、ヒトインターフェロンα２
を含み、
Ｘ１がＡ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｌ、及びＩから選択され、
Ｘ２がＧ、Ｈ、Ｙ、Ｋ、及びＤから選択され、且つ
前記標的化部分及び前記改変型シグナル伝達物質が１つ又は複数のリンカーにより連結されていてもよい、キメラタンパク質。
［付記２２］
付記１〜付記２１のいずれか一項に記載のキメラタンパク質のうちの１つをコードする組換え核酸組成物。
［付記２３］
付記２２に記載の核酸を含む宿主細胞。
［付記２４］
付記１〜付記２３のいずれか一項に記載のキメラタンパク質の有効量を、該キメラタンパク質の投与を必要とする患者に投与することを含むがんの治療方法。
［付記２５］
前記がんが、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳及び中枢神経系のがん、乳がん、腹膜がん、子宮頸部がん、絨毛癌、大腸がん、結合組織がん、消化器がん、子宮内膜がん、食道がん、眼のがん、頭頚部がん、胃がん（胃腸がんを含む）、神経膠芽腫、肝細胞癌、肝癌、上皮内新生物、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん（例えば小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔がん（口唇、舌、口、及び咽頭）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸がん、呼吸器がん、唾腺癌、肉腫、皮膚がん、扁平上皮がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮又は子宮内膜のがん、泌尿器がん、外陰がん、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫並びにＢ細胞リンパ腫を含むリンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非分割細胞ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びワルデンストレーム型マクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、並びに他のがん腫及び肉腫、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症に関連する異常血管増殖、浮腫（例えば脳腫瘍に関連する浮腫）、及びメグズ症候群のうちの１つ又は複数から選択される、付記２４に記載の方法。
［付記２６］
前記がんがＭｙｃタンパク質を過剰発現する、付記２４又は付記２５に記載の方法。
［付記２７］
前記方法がマクロファージによるがん細胞の貪食を誘導及び／又は促進する、付記２４〜付記２６のいずれか一項に記載の方法。
［付記２８］
医薬として使用される付記１〜付記２７のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記２９］
がんの治療において使用される付記１〜付記２８のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記３０］
肝炎の治療において使用される付記１〜付記２９のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
［付記３１］
医薬の製造における付記１〜付記３０のいずれか一項に記載のキメラタンパク質の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＳＩＲＰ１αを認識して結合する全長抗体、単一ドメイン抗体、組換え重鎖抗体（ＶＨＨ）、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、サメ重鎖抗体（ＶＮＡＲ）、マイクロプロテイン、ＤＡＲＰｉｎ、アンチカリン、アドネクチン、アプタマー、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ペプチド模倣分子、受容体の天然リガンド、又は合成分子を含む認識ドメイン、を含む標的化部分、及び
（ｂ）野生型シグナル伝達物質と比べて改善された安全性をもたらす１つ又は複数の変異を有している改変型シグナル伝達物質、
を含み、前記シグナル伝達物質がインターフェロンであり、且つ、前記標的化部分と改変型シグナル伝達物質が１つ又は複数のリンカーにより連結されていてもよい、キメラタンパク質。
【請求項２】
免疫細胞上の抗原又は受容体を認識して結合する認識ドメインを含む、１つ又は複数の追加標的化部分をさらに含み、前記免疫細胞がマクロファージ、単球、及び樹状細胞から選択される、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項３】
前記１つ又は複数の追加標的化部分が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、及びＣｌｅｃ９Ａのうちの１つ又は複数を認識する、請求項２に記載のキメラタンパク質。
【請求項４】
前記認識ドメインが目的の抗原又は受容体を機能的に調整する、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項５】
前記認識ドメインが目的の抗原又は受容体を認識して結合するがその機能を調整しない、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項６】
前記改変型シグナル伝達物質が、シグナル伝達物質の受容体における親和性又は活性を野生型シグナル伝達物質と比べて低下させる１つ又は複数の変異を含む、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項７】
前記改変型シグナル伝達物質が、受容体に対する親和性又は活性を野生型シグナル伝達物質と比べて低下させるか又は除去する１つ又は複数の変異を含む、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項８】
前記改変型シグナル伝達物質が、
（ａ）受容体に対する親和性を野生型シグナル伝達物質と比べて低下させるか又は除去する１つ又は複数の変異、及び
（ｂ）受容体に対する親和性又は活性を野生型シグナル伝達物質と比べて低下させる１つ又は複数の変異
の両方を含み、
前記（ａ）における受容体と前記（ｂ）における受容体が互いに異なっている、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項９】
前記１つ又は複数の変異によって活性が減弱している、請求項６に記載のキメラタンパク質。
【請求項１０】
アゴニスト活性又はアンタゴニスト活性が減弱している、請求項９に記載のキメラタンパク質。
【請求項１１】
前記変異が、１つ又は複数の標的化部分への結合によって回復可能である親和性又は活性の低下をもたらすものである、請求項６に記載のキメラタンパク質。
【請求項１２】
前記変異が、１つ又は複数の標的化部分への結合によって回復することがない親和性又は活性の低下又は除去をもたらすものである、請求項７に記載のキメラタンパク質。
【請求項１３】
前記インターフェロンが、野生型ヒトインターフェロンα２と比べて改善された安全性をもたらす１つ又は複数の変異を有するヒトインターフェロンα２である、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項１４】
前記野生型ヒトインターフェロンα２と比べて改善された安全性をもたらす１つ又は複数の変異がＬ１５３Ａ、Ｒ１４９Ａ、Ｍ１４８Ａ、Ｒ１４４Ｘ１、Ａ１４５Ｘ２、及びＲ３３Ａからなる群から選択され、
Ｘ１がＡ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｌ、及びＩから選択され、
Ｘ２がＧ、Ｈ、Ｙ、Ｋ、及びＤから選択される、
請求項１３に記載のキメラタンパク質。
【請求項１５】
（ａ）ＳＩＲＰ１αを認識して結合する認識ドメインを含む第１の標的化部分、
（ｂ）ＰＤ−１を認識して結合する認識ドメインを含む第２の標的化部分、及び
（ｃ）シグナル伝達物質の受容体における親和性又は活性を野生型シグナル伝達物質と比較して低下させる１つ又は複数の変異を有し、該変異は、Ｌ１５３Ａ、Ｒ１４９Ａ、Ｍ１４８Ａ、Ｒ１４４Ｘ１、Ａ１４５Ｘ２、Ｒ３３Ａから選択されてもよい、ヒトインターフェロンα２
を含み、
Ｘ１がＡ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｌ、及びＩから選択され、
Ｘ２がＧ、Ｈ、Ｙ、Ｋ、及びＤから選択され、且つ
前記第１の標的化部分及び前記第２の標的化部分からなる群より選択される少なくとも１つの標的化部分と前記ヒトインターフェロンα２が１つ又は複数のリンカーにより連結されていてもよい、キメラタンパク質。
キメラタンパク質。
【請求項１６】
請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載のキメラタンパク質を含む、がんの治療において使用するための医薬。
【請求項１７】
前記がんが、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳及び中枢神経系のがん、乳がん、腹膜がん、子宮頸部がん、絨毛癌、大腸がん、結合組織がん、消化器がん、子宮内膜がん、食道がん、眼のがん、頭頚部がん、胃腸がん、神経膠芽腫、肝癌、肝細胞癌、上皮内新生物、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸がん、呼吸器がん、唾液腺癌、肉腫、皮膚がん、扁平上皮がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮又は子宮内膜のがん、泌尿器がん、外陰がん、リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、並びに他のがん腫及び肉腫、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症に関連する異常血管増殖、及びメグズ症候群のうちの１つ又は複数から選択される、請求項１６に記載の医薬。