【手続補正書】
【提出日】令和3年4月16日(2021.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
異種核酸分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞であって、前記異種核酸分子は、
（ａ）抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲをコードする第１のポリヌクレオチドと、
（ｂ）治療物質をコードする第２のポリヌクレオチドと
を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞。
【請求項２】
前記治療物質は、抗体試薬を含む、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項３】
前記抗体試薬は、一本鎖抗体又は単一ドメイン抗体を含む、請求項２に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項４】
前記抗体試薬は、二重特異性抗体試薬を含む、請求項２に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項５】
前記二重特異性抗体試薬は、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）を含む、請求項４に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項６】
前記単一ドメイン抗体は、ラクダ科抗体を含む、請求項３に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項７】
前記治療物質は、サイトカインを含む、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項８】
前記ＣＡＲ及び前記治療物質は、別々のＣＡＲ及び治療物質分子を生成するために切断されるポリタンパク質の形態で作製される、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項９】
前記ポリタンパク質は、前記ＣＡＲと前記治療物質との間に切断可能部分を含む、請求項８に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項１０】
前記切断可能部分は、２Ａペプチドを含む、請求項９に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項１１】
前記２Ａペプチドは、Ｐ２Ａ又はＴ２Ａを含む、請求項１０に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項１２】
前記ＣＡＲ及び前記治療物質は、それぞれ構成的に発現される、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項１３】
前記ＣＡＲ及び前記治療物質の発現は、伸長因子１−α（ＥＦ１α）プロモーターによって駆動される、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項１４】
前記治療物質は、任意選択的にＴ細胞受容体又はＣＡＲシグナル伝達によって誘導可能である誘導性プロモーターの制御下で発現される、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項１５】
前記誘導性プロモーターは、ＮＦＡＴプロモーターを含む、請求項１４に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項１６】
前記ＣＡＲは、構成的プロモーターの制御下で発現され、且つ前記治療物質は、任意選択的にＴ細胞受容体又はＣＡＲシグナル伝達によって誘導可能である誘導性プロモーターの制御下で発現される、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項１７】
前記ＣＡＲは、１つ以上の同時刺激ドメインをさらに含む、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項１８】
前記ＣＡＲの前記抗原結合ドメインは、抗体、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体又はリガンドを含む、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項１９】
前記ＣＡＲの前記膜貫通ドメインは、任意選択的に配列番号４、１０、１６、２２、２８、３７、４６、５８及び６６のいずれか１つの配列又はその変異体を含むＣＤ８ヒンジ／膜貫通ドメインを含む、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項２０】
前記細胞内シグナル伝達ドメインは、任意選択的に配列番号６、１２、１８、２４、３０、３９、４８、６０及び６８のいずれか１つの配列又はその変異体を含むＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項２１】
任意選択的に配列番号５、１１、１７、２３、２９、３８、４７、５９及び６７のいずれか１つの配列又はその変異体を含む４−１ＢＢ同時刺激ドメインを含む、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項２２】
前記ＣＡＲ抗原結合ドメイン又は前記治療物質は、前記治療物質が抗体試薬を含むとき、腫瘍関連抗原に結合する、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項２３】
前記ＣＡＲ抗原結合ドメイン又は前記治療物質が結合する前記腫瘍関連抗原は、固形腫瘍関連抗原である、請求項２２に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項２４】
前記ＣＡＲ抗原結合ドメイン又は前記治療物質が結合する前記腫瘍関連抗原は、上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＧＦＲ、ＣＤ１９、前立腺特異膜抗原（ＰＳＭＡ）又はＩＬ−１３受容体α２（ＩＬ−１３Ｒα２）を含み、且つ任意選択的に、前記ＣＡＲ抗原結合ドメイン又は前記治療物質は、配列番号２１、２７、３３、３６、４２、４５、５１、５５、５７、６３、６５及びそれらの変異体からなる群から選択される配列を含む、請求項２２に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項２５】
前記ＣＡＲ抗原結合ドメイン又は前記治療物質は、前記治療物質が抗体試薬を含むとき、Ｔｒｅｇ関連抗原に結合する、請求項１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項２６】
前記ＣＡＲ抗原結合ドメイン又は前記治療物質が結合する前記Ｔｒｅｇ関連抗原は、反復優位糖タンパク質Ａ（ＧＡＲＰ）、潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）、ＣＤ２５及び細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原−４（ＣＴＬＡ−４）からなる群から選択され、且つ任意選択的に、前記ＣＡＲ抗原結合ドメイン又は前記治療物質は、配列番号３、９、１５、２５及びその変異体からなる群から選択される配列を含む、請求項２５に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項２７】
ＣＡＲをコードするポリヌクレオチドを含むＣＡＲ  Ｔ細胞であって、前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、且つ前記抗原結合ドメインは、Ｔｒｅｇ関連抗原に結合する、ＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項２８】
前記Ｔｒｅｇ関連抗原は、ＧＡＲＰ、ＬＡＰ、ＣＤ２５及びＣＴＬＡ−４からなる群から選択される、請求項２７に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項２９】
前記ＣＡＲは、１つ以上の同時刺激ドメインをさらに含む、請求項２７に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項３０】
前記ＣＡＲの前記抗原結合ドメインは、任意選択的に配列番号３、９、１５、２５及びその変異体からなる群から選択される配列を含むｓｃＦｖ又は単一ドメイン抗体を含む、請求項２７に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項３１】
配列番号２６、配列番号３５、配列番号４４、配列番号５３、配列番号６１、配列番号１９、配列番号１、配列番号７及び配列番号１３のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードする異種核酸分子を含むＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項３２】
配列番号２６、配列番号３５、配列番号４４、配列番号５３、配列番号６１、配列番号１９、配列番号１、配列番号７及び配列番号１３のいずれか１つのアミノ酸配列をコードする異種核酸分子を含む、請求項３１に記載のＣＡＲ  Ｔ細胞。
【請求項３３】
請求項１に記載の（ｉ）ＣＡＲポリペプチド又は（ｉｉ）ＣＡＲポリペプチド及び治療物質を含むポリタンパク質をコードする核酸分子。
【請求項３４】
請求項１に記載のＣＡＲポリペプチド又はＣＡＲポリペプチド及び治療物質を含むポリタンパク質。
【請求項３５】
請求項１に記載の１つ以上のＣＡＲ  Ｔ細胞、又はその核酸分子、ＣＡＲポリペプチド若しくはポリタンパク質を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
癌を有する患者を治療するための組成物であって、請求項１に記載の１つ以上のＣＡＲ  Ｔ細胞又はその核酸分子、ＣＡＲポリペプチド若しくはポリタンパク質を含む医薬組成物を含む、組成物。
【請求項３７】
全身毒性は、腫瘍微小環境を標的にすることによって低下される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記癌は、１つ以上の固形腫瘍の存在によって特徴付けられる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記癌は、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇによって特徴付けられる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記癌は、神経膠芽腫である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
癌を有する患者を治療するための組成物であって、腫瘍毒性抗体又はサイトカインを分泌するように遺伝子組換えされたＣＡＲ  Ｔ細胞産物を含み、全身毒性は、癌の毒性を腫瘍微小環境に局所的に誘導することによって低下される、組成物。
【請求項４２】
前記ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＴＬＡ４、ＣＤ２５、ＧＡＲＰ、ＬＡＰ、ＩＬ１５、ＣＳＦ１Ｒ若しくはＥＧＦＲに対する抗体又は前記腫瘍微小環境に対する二重特異性抗体を送達するように遺伝子組換えされる、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記二重特異性抗体は、ＥＧＦＲ及びＣＤ３に対して向けられる、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
疾患又は病理を治療するために治療物質を患者における組織又は臓器に送達するための組成物であって、治療抗体、毒素又は作用剤を分泌するように遺伝子組換えされたＣＡＲ  Ｔ細胞を含み、前記治療抗体、毒素又は作用剤は、単独では前記組織又は臓器に侵入又は浸透することができないであろう、組成物。
【請求項４５】
前記組織又は臓器は、神経系におけるものである、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記神経系は、中枢神経系である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記中枢神経系は、脳である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記疾患又は病理は、神経膠芽腫である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４９】
前記治療抗体は、抗ＥＧＦＲ（抗上皮成長因子受容体）又は抗ＥＧＦＲｖＩＩＩである、請求項４４に記載の組成物。