【手続補正書】
【提出日】令和3年11月12日(2021.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、
【化１】
2021502993.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、４〜１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ８で任意に置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり、
Ｒ１は、
【化２】
2021502993.tif 000002
または
【化３】
2021502993.tif 000003
であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、１個以上のＲ９で任意に置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ６、Ｒ７またはＲ８で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記C１−Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１１は、ハロアルキルであり、
ＲＡは、非存在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルであり、
各ＲＢは、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ７で任意に置換されており、
あるいは
【化４】
2021502993.tif 000004
が二重結合であり、ｐが２である場合、１個のＲＢは水素であり、ＲＡおよび１個のＲＢならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている４〜８員部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
ｐは、１または２であり、
【化５】
2021502993.tif 000005
が三重結合である場合、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはヒドロキシアルキルであるか、
あるいは
【化６】
2021502993.tif 000006
が二重結合である場合、ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２であり、ＲＡが水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである場合、少なくとも１個のＲＢは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、または各ＲＢが水素である場合、ＲＡは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシアルキル、もしくはヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１−Ｘが、
【化７】
2021502993.tif 000007
であり、ピペラジニル環が、Ｒ８で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化８】
2021502993.tif 000008
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化９】
2021502993.tif 000009
が二重結合であり、ｐが２であり、各ＲＢが水素であり、ＲＡが重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＡがハロゲンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記Ｚ、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの各々が、独立してＲ９で任意に置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルが、独立してアゼチジニル、メチルアゼチジニル、エチルアゼチジニル、イソプロピルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、シクロペンチルアゼチジニル、テトラヒドロピラニルアゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、（Ｎ−メチル）フルオロピロリジニル、（Ｎ−メチル）ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ−メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、エチルモルホリニル、イソプロピルモルホリニル、オキセタニル、１，４−オキサゼパニル、ピペルジニル、メチルピペリジニル、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル、ジハロピペルジニル、フルオロピペルジニル、ジフルオロピペルジニル、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記（Ｎ−メチル）ジフルオロピロリジニルが、３，３−ジフルオロ−１−メチルピロリジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ヘテロシクリルがＮ−メチルピロリジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１個以上のＲ９で任意に置換されているジアルキルアミニルアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、１個以上のＲ７で任意に置換されているアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
前記アリールが、１個以上のＲ７で任意に置換されているフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記フェニルおよび前記ナフチルが、それぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｑ−ハロアルキル、シクロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１個以上のＲ７で任意に置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シクロプロピル、およびシアノからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍがゼロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、または、ハロゲン、−ＯＲ５、シアノ、もしくはヘテロアリールで任意に置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が、シアノで任意に置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８がシアノメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化１０】
2021502993.tif 000010
2021502993.tif 000011
2021502993.tif 000012
2021502993.tif 000013
2021502993.tif 000014
2021502993.tif 000015
2021502993.tif 000016
2021502993.tif 000017
2021502993.tif 000018
2021502993.tif 000019
2021502993.tif 000020
2021502993.tif 000021
2021502993.tif 000022
2021502993.tif 000023
2021502993.tif 000024
2021502993.tif 000025
2021502993.tif 000026
2021502993.tif 000027
2021502993.tif 000028
2021502993.tif 000029
2021502993.tif 000030
2021502993.tif 000031
2021502993.tif 000032
2021502993.tif 000033
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＩ−Ｂ：
【化１１】
2021502993.tif 000034
式中、ピペラジニル環が、Ｒ８で任意に置換されており、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ、およびｍが請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が
【化１２】
2021502993.tif 000035
であり、
【化１３】
2021502993.tif 000036
が二重結合であり、各ＲＢが水素であり、ＲＡが重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式：
【化１４】
2021502993.tif 000037
の化合物。
【請求項２５】
治療上有効量の、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
細胞のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法であって、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい前記細胞を、有効量の、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、それらの薬学的に許容される塩、または式（ＩＩ）の前記化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と接触させることを含む方法。
【請求項２７】
ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんを処置する方法であって、治療上有効量の、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わせてがんを有する患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
前記化合物の前記治療上有効量が、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類がん腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんが非小細胞肺癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
以下の式：
【化１５】
2021502993.tif 000038
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
以下の式：
【化１６】
2021502993.tif 000039
の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
非小細胞肺癌を治療するための方法に使用するための、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、治療上有効量の前記化合物または塩を、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、非小細胞肺癌を有する患者に投与することを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
結腸直腸癌を治療するための方法に使用するための、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、治療上有効量の前記化合物または塩を、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、結腸直腸癌を有する患者に投与することを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
子宮内膜癌を治療するための方法に使用するための、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、治療上有効量の前記化合物または塩を、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、子宮内膜癌を有する患者に投与することを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
膵臓癌を治療するための方法に使用するための、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、治療上有効量の前記化合物または塩を、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、膵臓癌を有する患者に投与することを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。