【手続補正書】
【提出日】令和3年9月10日(2021.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１０４】
2020533352.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ４−１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキルを表し、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、３〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、ハロ、および１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し、Ｒａは、独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、ＲｂおよびＲｃならびに／またはＲｆおよびＲｇのうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｇは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、−ＯＲｃ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、およびＲｆ１は、独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ｒａ１およびＲｂ１ならびに／またはＲｅ１およびＲｆ１のうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｍは１〜５を表し、
ｎは０〜４を表し、
但し、ｍとｎの合計は、５以下であり、
各ｐは、独立して、０、１、または２を表し、
各ｑは、独立して、１または２を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ４−１０アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は表し、Ｒ１は、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または１−メチルブチルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２はＨを表し、Ｒ３はＨまたはメチルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍは１、２、または３を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍは３を表し、Ｆ原子は、２位、３位、および４位に位置するか、または３位、４位、および５位に位置する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍは２を表し、Ｆ原子は、２位および３位に位置するか、または３位および４位に位置するか、または３位および５位に位置する、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは１を表し、Ｆ原子は２位または３位に位置する、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、またはＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または−ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｘは、独立して、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＨを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎは０、１、または２を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎは２を表し、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＨを表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎは２を表し、各Ｘは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＯＨを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｘ基が、２位および３位に位置するか、または２位および４位に位置するか、または３位および５位に位置する、請求項１４または請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎは１を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは、Ｃｌ、Ｒａ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＯＨを表す、請求項１７または請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘは、３位、４位、または５位に位置する、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式ＩＡの化合物であり、
【化１０５】
2020533352.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１〜２０のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＸを表し、Ｘは、請求項１〜２０のいずれか一項で定義されたとおりであり、
但し、Ｙ１〜Ｙ５のうちの少なくとも１つはＦを表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１およびＹ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、
但し、Ｙ１〜Ｙ５のうちの少なくとも１つはＦを表す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ１およびＹ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または−ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、
但し、Ｙ１〜Ｙ５のうちの１つまたは２つはＦを表す、請求項２１または請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ１およびＹ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＣＮ、または−ＯＨを表し、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、
但し、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つまたは２つはＦを表す、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙ１およびＹ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＯＨを表し、
但し、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つまたは２つはＦを表す、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙ１はＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｘ５はＨを表し、
但し、Ｙ１〜Ｙ４のうちの１つはＦを表す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ１はＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または−ＯＨを表し、式中、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｙ５はＨを表し、
但し、Ｙ１〜Ｙ４のうちの１つはＦを表す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙ１はＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＯＨを表し、
Ｙ５はＨを表し、
但し、Ｙ１〜Ｙ４のうちの１つはＦを表す、請求項２６または請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＯＨを表し、
但し、Ｙ１〜Ｙ４のうちの１つはＦを表す、請求項２６〜請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記式Ｉまたは式ＩＡの化合物が、式ＩＣの化合物であり、
【化１０６】
2020533352.tif 000003
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１〜２９のいずれか一項で定義されたとおりである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙ１、Ｙ４、およびＹ５は、それぞれＨを表し、
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
Ｒ１はＣ４−５アルキルを表し、かつ／または
Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨを表す、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、
２−（ブチルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール
２−（ブチルアミノ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、
１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
Ｎ−（３−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド
１−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、
（Ｒ）−２−（ブチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オール
（Ｒ）−２−（ブチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）エタン−１−オール
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）エタン−１−オール
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
医薬品で使用するための、請求項１〜３５のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
請求項１〜３５のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療で使用するための、請求項１〜３５のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜３５のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療方法に使用するための、請求項１〜３５のいずれか一項で定義された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３５のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体を含む、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、薬学的組成物。
【請求項４１】
前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項４２】
前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の、使用のための化合物または組成物。
【請求項４３】
前記高血糖症を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ−ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項３８〜４０または４２のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項４４】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項４５】
前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項４４または４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記高血糖症を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ−ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項４４または４６に記載の使用。
【請求項４８】
組み合わせ製品であって、
（ａ）請求項１〜３５のいずれか一項で定義された化合物と、
（ｂ）高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
成分（ａ）および（ｂ）の各々が、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
【請求項４９】
パーツキットであって、
（ａ）請求項１〜３５のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む薬学的組成物と、
（ｂ）１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合した、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
前記成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。
【請求項５０】
請求項１〜３５のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）式ＩＩの化合物
【化１０７】
2020533352.tif 000004
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、およびＲ３は、上記で定義したとおりである）と、式ＩＩＩの化合物
【化１０８】
2020533352.tif 000005
（式中、Ｒ１は、請求項１〜３５のいずれか一項で定義されたとおりである）とを、任意に当業者に既知の好適な溶媒の存在下で反応させる工程、
（ｉｉａ）式ＩＶの化合物
【化１０９】
2020533352.tif 000006
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１〜３５のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ１は、ＨまたはＰＧ１を表し、ＰＧ１は、当業者に既知であるような好適な保護基である）と、当業者に既知であるような好適な還元剤とを反応させる工程、
（ｉｉｂ）式ＩＢの化合物（および同様に、式ＩＣの化合物）のための、好適な触媒（例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンと［ＲＵ（シメン）Ｃｌ２］２）との錯体）の存在下、水素または好適な水素供与体（例えば、ギ酸）の存在下、および任意に塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下、および好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下で、請求項１〜３５のいずれか一項で定義されたものであるが、式中、Ｙ１はＰＧ１を表し、ＰＧ１は、当業者に既知であるような好適な保護基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ）である、式ＩＶの化合物を反応させる工程、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、−ＯＨを表す化合物について、式Ｖの化合物
【化１１０】
2020533352.tif 000007
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１〜３５のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ２は、ＨまたはＰＧ２を表し、ＰＧ２は、当業者に既知であるような好適な保護基を表し、ＰＧ３は、当業者に既知であるような好適な保護基を表す）を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、
（ｉｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を表す化合物について、式ＶＩの化合物
【化１１１】
2020533352.tif 000008
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１〜３５のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ３は、ＨまたはＰＧ５を表し、ＰＧ５は、当業者に既知であるような好適な保護基を表し、Ｙ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＰＧ６を表し、ＰＧ６は、当業者に既知であるような好適な保護基を表し、ＰＧ４は、当業者に既知であるような好適な保護基を表す）を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、または
（ｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩＩの化合物
【化１１２】
2020533352.tif 000009
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１〜３５のいずれか一項で定義されたとおりである）を、当業者に既知の条件下で還元する工程を含む、プロセス。