【手続補正書】
【提出日】令和3年3月10日(2021.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２２】
表１に示されているように、本明細書に記載されているアッセイにおいて、化合物によって活性が示された。
表１
【表２】
2020511536.tif 000001
2020511536.tif 000002
2020511536.tif 000003
＊＊＊ＩＣ５０が１００ｎＭ以下である。＊＊ＩＣ５０が、１００ｎＭ超、１μＭ未満である。＊ＩＣ５０が１μＭ以上、１０μＭ以下である。
Ａ＝阻害率（％）が７５％以上である。Ｂ＝阻害率（％）が５０％以上、７５％未満である。Ｃ＝阻害率（％）が２５％以上、５０％未満である。Ｄ＝阻害率（％）が０％以上、２５％未満である。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
下記の式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
（化１）
2020511536.tif 000004
式中、
（化２）
2020511536.tif 000005
が、
（化３）
2020511536.tif 000006
であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ４が独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
（態様２）
式中、各Ｒ４がＨである、態様１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様３）
下記の式（ＩＩ）の構造を有する化合物であって、
（化４）
2020511536.tif 000007
式中、
（化５）
2020511536.tif 000008
が、
（化６）
2020511536.tif 000009
であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
（態様４）
式中、ｐが０である、態様１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様５）
式中、ｐが１である、態様１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様６）
式中、Ｒ２が−ＣＨ３である、態様５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様７）
式中、
（化７）
2020511536.tif 000010
が、
（化８）
2020511536.tif 000011
である、態様１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様８）
式中、
（化９）
2020511536.tif 000012
が、
（化１０）
2020511536.tif 000013
である、態様１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様９）
式中、
（化１１）
2020511536.tif 000014
が、
（化１２）
2020511536.tif 000015
である、態様１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様１０）
式中、ｎが１である、態様１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様１１）
式中、
（化１３）
2020511536.tif 000016
が、
（化１４）
2020511536.tif 000017
である、態様１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様１２）
下記の式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物であって、
（化１５）
2020511536.tif 000018
式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０または１であり、
ｗが、１または２であり、
ｘが、０または１であり、
ｙが、０または１であり、
ｚが、０または１であり、
ｙ及びｚが０であるときには、ｘが１であるとともに、ｗが２であり、
ｙ及びｚが１であるときには、ｗが１であり、
ｙが１であり、ｚが０であるか、またはｙが０であり、ｚが１であるときには、ｘが１である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
（態様１３）
下記の式（ＩＩＩａ）の構造を有する、態様１２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（化１６）
2020511536.tif 000019
（態様１４）
下記の式（ＩＩＩｂ）の構造を有する、態様１２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（化１７）
2020511536.tif 000020
（態様１５）
下記の式（ＩＶ）の構造を有する化合物であって、
（化１８）
2020511536.tif 000021
式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０または１である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
（態様１６）
式中、ｍが１である、態様１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様１７）
式中、ｍが２である、態様１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様１８）
式中、Ｒ３が、Ｃ１−６ハロアルキルである、態様１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様１９）
式中、Ｒ３が−ＣＦ３である、態様１８に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様２０）
式中、Ｒ３が、ハロゲンである、態様１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様２１）
式中、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、態様１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様２２）
式中、Ｒ３が、−ＣＮである、態様１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様２３）
式中、ｑが０である、態様１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様２４）
式中、ｑが１である、態様１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様２５）
式中、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されている、態様１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様２６）
式中、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されている、態様１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様２７）
式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成している、態様１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様２８）
式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している、態様１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様２９）
式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成している、態様１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様３０）
式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、
（化１９）
2020511536.tif 000022
から選択したヘテロシクロアルキルを形成している、態様１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様３１）
式中、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−ＯＲ７から選択されている、態様１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様３２）
式中、Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されている、態様１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様３３）
式中、Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びアリールから選択されている、態様１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様３４）
式中、２つの隣接するＲ１が、任意に１つまたは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している、態様１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様３５）
式中、各Ｒ１１が、ハロゲンである、態様３４に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様３６）
（化２０）
2020511536.tif 000023
2020511536.tif 000024
2020511536.tif 000025
2020511536.tif 000026
2020511536.tif 000027
から選択した化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様３７）
活性成分として、態様１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を有効量と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
（態様３８）
疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、前記患者に、態様１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む前記方法。
（態様３９）
神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、前記患者に、態様１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む前記方法。
（態様４０）
患者の疼痛の治療方法で使用するための、態様１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様４１）
患者の神経障害の治療方法で使用するための、態様１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
（態様４２）
療法による治療方法で使用するための、態様１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。