【手続補正書】
【提出日】令和3年7月16日(2021.7.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象からの生体試料のデジタルサイトメトリーのための方法であって、
（ａ）複数の異なる細胞型から生体高分子を含む生体試料を得ることと、
（ｂ）前記生体試料を処理して、前記生体高分子の特徴プロファイルを生成することであって、前記特徴プロファイルが、前記複数の異なる細胞型に関連する特徴を含む、生成することと、
（ｃ）デコンボリューションモジュールを使用して、前記特徴プロファイルを処理して、前記生体試料中の前記複数の異なる細胞型のうちの少なくとも１つの存在量を定量化することであって、前記存在量を定量化することが、一括修正手順を適用して前記定量化における技術的変動を除去することを含む、定量化することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記生体試料を得ることが、前記生体試料からの細胞の物理的単離を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記特徴プロファイルが、複数の遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を含み、前記複数のＧＥＰのそれぞれが、前記複数の異なる細胞型のうちの異なる細胞型に対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記複数のＧＥＰが、前記複数の異なる細胞型のそれぞれの複数の細胞の単一細胞遺伝子発現測定値から生成される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記単一細胞遺伝子発現測定値が、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ−Ｓｅｑ）によって生成される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記存在量が、前記生体試料中の前記複数の異なる細胞型のうちの前記少なくとも１つの部分的存在量である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記存在量を定量化することが、前記特徴プロファイルと、第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスとの間の回帰を最適化することを含み、前記特徴プロファイルが、前記参照マトリックスの線形結合としてモデル化される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記回帰を最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを解くことを含み、その解が、線形損失関数およびＬ２−ノルムペナルティ関数を最小化する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記線形損失関数が線形ε不感度損失関数である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記最適化することが、サポートベクトル回帰（ＳＶＲ）または非負行列因子分解（ＮＭＦ）を使用することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＳＶＲが、ε−ＳＶＲまたはν（ｎｕ）−ＳＶＲである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生体試料がバルク組織を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記生体試料が、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織または凍結組織を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記生体試料が、血液試料を含むか、または固形組織試料に由来する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記固形組織試料が、腫瘍試料を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記生体高分子が、核酸、タンパク質、代謝産物、炭水化物、糖、脂質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記生体高分子が核酸を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記核酸がＲＮＡ分子である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記核酸がＤＮＡ分子である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記一括修正手順が、単一細胞参照モード（Ｓモード）で適用される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記一括修正手順が、バルク参照モード（Ｂモード）で適用される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
対象からの生体試料のデジタルサイトメトリーのための方法であって、
（ａ）複数の異なる細胞型から生体高分子を含む生体試料を得ることと、
（ｂ）前記生体試料を処理して、前記生体高分子の特徴プロファイルを生成することと、
（ｃ）デコンボリューションモジュールを使用して、前記特徴プロファイルを処理して、（ｉ）前記生体試料中の前記複数の異なる細胞型のうちの少なくとも１つを同定し、（ｉｉ）前記同定された前記複数の異なる細胞型のうちの少なくとも１つに対して細胞型状態を生成することと、を含む、方法。
【請求項２３】
前記デコンボリューションモジュールを使用して、前記特徴プロファイルを処理して、前記生体試料中の前記同定された前記複数の異なる細胞型のうちの少なくとも１つの存在量を定量化することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記生体試料を得ることが、前記生体試料からの細胞の物理的単離を含まない、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記特徴プロファイルが、複数の遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を含み、前記複数のＧＥＰのそれぞれが、前記複数の異なる細胞型のうちの異なる細胞型に対応し、前記細胞型状態が、細胞型ＧＥＰを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記複数のＧＥＰが、前記複数の異なる細胞型のそれぞれの複数の細胞の単一細胞遺伝子発現測定値から生成される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記単一細胞遺伝子発現測定値が、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ−Ｓｅｑ）によって生成される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記存在量が、前記生体試料中の前記複数の異なる細胞型のうちの前記少なくとも１つの部分的存在量である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記存在量を定量化することが、前記特徴プロファイルと、第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスとの間の回帰を最適化することを含み、前記特徴プロファイルが、前記参照マトリックスの線形結合としてモデル化される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記回帰を最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを解くことを含み、その解が、線形損失関数およびＬ２−ノルムペナルティ関数を最小化する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記線形損失関数が線形ε不感度損失関数である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記最適化することが、サポートベクトル回帰（ＳＶＲ）または非負行列因子分解（ＮＭＦ）を使用することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＳＶＲが、ε−ＳＶＲまたはν（ｎｕ）−ＳＶＲである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記生体試料がバルク組織を含む、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記生体試料が、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織または凍結組織を含む、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記生体試料が、血液試料を含むか、または固形組織試料に由来する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記固形組織試料が、腫瘍試料を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記生体高分子が、核酸、タンパク質、代謝産物、炭水化物、糖、脂質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記生体高分子が核酸を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記核酸がＲＮＡ分子である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記核酸がＤＮＡ分子である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記存在量を定量化することが、一括修正手順を適用して前記定量化における技術的変動を除去することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項４３】
前記一括修正手順が、単一細胞参照モード（Ｓモード）で適用される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記一括修正手順が、バルク参照モード（Ｂモード）で適用される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記細胞型状態が、高解像度の細胞型状態である、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記細胞型状態が、群レベルの細胞型状態である、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
対象からの生体試料のデジタルサイトメトリーのための方法であって、
（ａ）第１の複数の異なる細胞型からの生体高分子を含む複数の生体試料を得ることと、
（ｂ）前記複数の生体試料のそれぞれについて、前記生体試料を処理して前記生体高分子の特徴プロファイルを生成することであって、前記特徴プロファイルのそれぞれが、前記第１の複数の異なる細胞型に関連する特徴を含み、それによって第１の複数の特徴プロファイルを生成することと、
（ｃ）デコンボリューションモジュールを使用して、前記第１の複数の特徴プロファイルを処理して、前記複数の生体試料のそれぞれについて、前記第１の複数の異なる細胞型の中から選択される第２の複数の異なる細胞型の第２の複数の特徴プロファイルを決定し、それによって、前記複数の生体試料を、前記第２の複数の異なる細胞型の前記第２の複数の特徴プロファイルにデコンボリューションすることと、を含む、方法。
【請求項４８】
前記デコンボリューションモジュールを使用して、前記特徴プロファイルを処理して、前記生体試料中の前記第２の複数の異なる細胞型のそれぞれの存在量を定量化することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記存在量が、前記生体試料中の前記複数の異なる細胞型のうちの前記少なくとも１つの部分的存在量である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記生体試料を得ることが、前記生体試料からの細胞の物理的単離を含まない、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記第１の複数の特徴プロファイルおよび前記第２の複数の特徴プロファイルが、遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を含み、前記ＧＥＰのそれぞれが、前記複数の異なる細胞型のうちの異なる細胞型に対応する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＧＥＰが、前記複数の異なる細胞型のそれぞれの複数の細胞の単一細胞遺伝子発現測定値から生成される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記単一細胞遺伝子発現測定値が、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ−Ｓｅｑ）によって生成される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記存在量を定量化することが、前記特徴プロファイルと、第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスとの間の回帰を最適化することを含み、前記特徴プロファイルが、前記参照マトリックスの線形結合としてモデル化される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記回帰を最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを解くことを含み、その解が、線形損失関数およびＬ２−ノルムペナルティ関数を最小化する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
前記線形損失関数が線形ε不感度損失関数である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記最適化することが、サポートベクトル回帰（ＳＶＲ）または非負行列因子分解（ＮＭＦ）を使用することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＳＶＲが、ε−ＳＶＲまたはν（ｎｕ）−ＳＶＲである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記生体試料がバルク組織を含む、請求項４７から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記生体試料が、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織または凍結組織を含む、請求項４７から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記生体試料が、血液試料を含むか、または固形組織試料に由来する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記固形組織試料が、腫瘍試料を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記生体高分子が、核酸、タンパク質、代謝産物、炭水化物、糖、脂質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４７から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記生体高分子が核酸を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記核酸がＲＮＡ分子である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記核酸がＤＮＡ分子である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記決定された第２の複数の特徴プロファイルを使用して、異なる細胞型特異的特徴を同定することをさらに含み、前記同定することが生物学的または機能的グループ化の予備知識を含まない、請求項４７に記載の方法。
【請求項６８】
前記存在量を定量化することが、一括修正手順を適用して前記定量化における技術的変動を除去することを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６９】
前記一括修正手順が、単一細胞参照モード（Ｓモード）で適用される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記一括修正手順が、バルク参照モード（Ｂモード）で適用される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
対象からの生体試料のデジタルサイトメトリーのための方法であって、
（ａ）第１の複数の異なる細胞型から生体高分子を含む生体試料を得ることであって、前記生体試料を得ることが、前記生体試料からの細胞の物理的単離を含まない、得ることと、
（ｂ）前記生体試料を処理して、前記生体高分子の特徴プロファイルｍを生成することであって、前記特徴プロファイルが、前記第１の複数の異なる細胞型に関連する特徴を含む、生成することと、
（ｃ）前記特徴プロファイルｍと、第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスＢとの間の回帰を最適化することであって、前記特徴プロファイルｍが、Ｂの線形結合としてモデル化され、前記最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを含むｆを解くことを含む、最適化することと、
（ｄ）少なくとも前記回帰係数のセットに基づいて、前記第２の複数の異なる細胞型の中から選択される異なる細胞型の存在量を前記生体試料中で定量化することと、を含む、方法。
【請求項７２】
対象からの生体試料のデジタルサイトメトリーのための方法であって、
（ａ）第１の複数の異なる細胞型から生体高分子を含む生体試料を得ることであって、前記生体試料がアーカイブ組織を含む、得ることと、
（ｂ）前記生体試料を処理して、前記生体高分子の特徴プロファイルｍを生成することであって、前記特徴プロファイルが、前記第１の複数の異なる細胞型に関連する特徴を含む、生成することと、
（ｃ）前記特徴プロファイルｍと、第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスＢとの間の回帰を最適化することであって、前記特徴プロファイルｍが、Ｂの線形結合としてモデル化され、前記最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを含むｆを解くことを含む、最適化することと、
（ｄ）少なくとも前記回帰係数のセットに基づいて、前記第２の複数の異なる細胞型の中から選択される異なる細胞型の存在量を前記生体試料中で定量化することと、を含む、方法。
【請求項７３】
対象からの生体試料のデジタルサイトメトリーのための方法であって、
（ａ）第１の複数の異なる細胞型から生体高分子を含む生体試料を得ることと、
（ｂ）前記生体試料を処理して、前記生体高分子の特徴プロファイルｍを生成することであって、前記特徴プロファイルが、前記第１の複数の異なる細胞型に関連する特徴を含む、生成することと、
（ｃ）前記特徴プロファイルｍと、第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスＢとの間の回帰を最適化することであって、前記特徴プロファイルｍが、Ｂの線形結合としてモデル化され、前記最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを含むｆを解くことを含む、最適化することと、
（ｄ）少なくとも前記回帰係数のセットに基づいて、前記第２の複数の異なる細胞型の中から選択される異なる細胞型の存在量を前記生体試料中で定量化することであって、前記特徴プロファイルが、複数の遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を含み、前記複数のＧＥＰのそれぞれが、前記複数の異なる細胞型のうちの異なる細胞型に対応する、定量化することと、を含む、方法。
【請求項７４】
対象からの生体試料のデジタルサイトメトリーのための方法であって、
（ａ）第１の複数の異なる細胞型から生体高分子を含む生体試料を得ることと、
（ｂ）前記生体試料を処理して、前記生体高分子の特徴プロファイルｍを生成することであって、前記特徴プロファイルが、前記第１の複数の異なる細胞型に関連する特徴を含む、生成することと、
（ｃ）前記特徴プロファイルｍと、第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスＢとの間の回帰を最適化することであって、前記特徴プロファイルｍが、Ｂの線形結合としてモデル化され、前記最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを含むｆを解くことを含む、最適化することと、
（ｄ）一括修正手順を使用して、少なくとも前記回帰係数のセットに基づいて、前記第２の複数の異なる細胞型の中から選択される異なる細胞型の存在量を前記生体試料中で定量化することであって、前記一括修正手順が、前記参照マトリックスＢと前記生体試料との間の技術的変動を除去する、定量化することと、を含む、方法。
【請求項７５】
前記生体試料がバルク組織を含む、請求項７１、７３および７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記生体試料が、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織または凍結組織を含む、請求項７１から７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記生体試料が、血液試料を含むか、または固形組織試料に由来する、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記固形組織試料が、腫瘍試料を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記生体高分子が、核酸、タンパク質、代謝産物、炭水化物、糖、脂質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７１から７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記生体高分子が核酸を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記核酸がＲＮＡ分子である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記核酸がＤＮＡ分子である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記特徴プロファイルが、複数の遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を含み、前記複数のＧＥＰのそれぞれが、前記複数の異なる細胞型のうちの異なる細胞型に対応する、請求項７１、７２及び７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記複数のＧＥＰが、前記第１の複数の異なる細胞型のそれぞれの複数の細胞の単一細胞遺伝子発現測定値から生成される、請求項７３または８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記単一細胞遺伝子発現測定値が、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ−Ｓｅｑ）によって生成される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記一括修正手順が、単一細胞参照モード（Ｓモード）で適用される、請求項７４に記載の方法。
【請求項８７】
前記一括修正手順が、バルク参照モード（Ｂモード）で適用される、請求項７４に記載の方法。
【請求項８８】
対象からの生体試料のデジタル分析のための方法であって、
（ａ）第１の複数の異なる細胞型からの生体高分子を含む複数の生体試料Ｍのそれぞれについて、前記生体高分子の特徴プロファイルｍを得ることであって、前記特徴プロファイルｍのそれぞれが、前記第１の複数の異なる細胞型に関連する特徴を含む、得ることと、
（ｂ）複数のセットの係数Ｆを含むマトリックスを得ることと、
（ｃ）ノイズ閾値手順を使用して、前記複数の生体試料Ｍから、少なくとも前記複数のセットの係数Ｆに基づいて、前記第１の複数の異なる細胞型の中から選択された第２の複数の異なる細胞型の複数の代表的特徴Ｇを決定することであって、前記ノイズ閾値手順が、前記複数の代表的特徴Ｇの前記特徴決定におけるノイズを低減する、決定することと、を含む、方法。
【請求項８９】
（ｂ）が、前記特徴プロファイルｍのそれぞれと、前記第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスＢとの間の回帰を最適化することを含み、前記特徴プロファイルｍが、Ｂの線形結合としてモデル化され、前記最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを含むｆを解くことを含み、それによって前記複数のセットの係数Ｆを提供する、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記特徴決定が、信頼できない細胞型特異的遺伝子発現決定を含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記生体試料のそれぞれがバルク組織を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
（ａ）が、前記生体試料からの細胞の物理的単離を含まない、請求項９０または９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記生体試料のそれぞれがアーカイブ組織を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記生体試料のそれぞれが、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織または凍結組織を含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記生体試料のそれぞれが、血液試料を含むか、または固形組織試料に由来する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記固形組織試料が、腫瘍試料を含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記生体高分子が、核酸、タンパク質、代謝産物、炭水化物、糖、脂質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９８】
前記生体高分子が核酸を含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記核酸がＲＮＡ分子である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記核酸がＤＮＡ分子である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
前記特徴プロファイルが、複数の遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を含み、前記複数のＧＥＰのそれぞれが、前記第１の複数の異なる細胞型のうちの異なる細胞型に対応する、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０２】
前記複数の遺伝子発現プロファイルが、前記第１の複数の異なる細胞型のそれぞれの複数の細胞の単一細胞遺伝子発現測定値から生成される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記単一細胞遺伝子発現測定値が、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ−Ｓｅｑ）によって生成される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
対象からの生体試料のデジタル分析のための方法であって、
（ａ）第１の複数の異なる細胞型からの生体高分子を含む複数の生体試料Ｍのそれぞれについて、前記生体高分子の特徴プロファイルｍを得ることであって、前記特徴プロファイルｍのそれぞれが、前記第１の複数の異なる細胞型に関連する特徴を含む、得ることと、
（ｂ）複数のセットの係数Ｆを含むマトリックスを得ることと、
（ｃ）前記複数の生体試料Ｍのそれぞれについて、非負行列因子分解（ＮＭＦ）を実行して、少なくとも前記複数のセットの係数Ｆに基づいて、前記第１の複数の異なる細胞型の中から選択される第２の複数の異なる細胞型の複数の特徴プロファイルＧを決定し、それによって、前記Ｆおよび前記Ｍを考慮して、前記複数の生体試料Ｍを前記Ｇにデコンボリューションすることと、を含む、方法。
【請求項１０５】
（ｂ）が、前記特徴プロファイルｍのそれぞれと、前記第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスＢとの間の回帰を最適化することを含み、前記特徴プロファイルｍのそれぞれが、Ｂの線形結合としてモデル化され、前記最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを含むｆを解くことを含み、それによって前記複数のセットの係数Ｆを提供する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
対象からの生体試料のデジタル分析のための方法であって、
（ａ）第１の複数の異なる細胞型からの生体高分子を含む複数の生体試料Ｍのそれぞれについて、前記生体高分子の特徴プロファイルｍを得ることであって、前記特徴プロファイルｍのそれぞれが、前記第１の複数の異なる細胞型に関連する特徴を含む、得ることと、
（ｂ）複数のセットの係数Ｆを含むマトリックスを得ることと、
（ｃ）前記複数の生体試料Ｍのそれぞれについて、少なくとも前記複数のセットの係数Ｆに基づいて、前記第１の複数の異なる細胞型の中から選択される第２の複数の異なる細胞型の複数の細胞存在量Ｇを決定することであって、前記決定することが、非負行列因子分解（ＮＭＦ）を実行することを含み、前記Ｆおよび前記Ｍを考慮して、前記複数の生体試料Ｍを前記Ｇに分離する、決定することと、を含む、方法。
【請求項１０７】
（ｂ）が、前記特徴プロファイルｍのそれぞれと、前記第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスＢとの間の回帰を最適化することを含み、前記特徴プロファイルｍのそれぞれが、Ｂの線形結合としてモデル化され、前記最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを含むｆを解くことを含み、それによって前記複数のセットの係数Ｆを提供する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ＮＭＦモデルが部分的観察を含む、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記生体試料がバルク組織を含む、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
（ａ）が、前記生体試料からの細胞の物理的単離を含まない、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記生体試料がアーカイブ組織を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記生体試料が、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織または凍結組織を含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記生体試料が、血液試料を含むか、または固形組織試料に由来する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１４】
前記固形組織試料が、腫瘍試料を含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記生体高分子が、核酸、タンパク質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記生体高分子が核酸を含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記核酸がＲＮＡ分子である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記核酸がＤＮＡ分子である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
前記特徴プロファイルが、複数の遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を含み、前記複数のＧＥＰのそれぞれが、前記複数の異なる細胞型のうちの異なる細胞型に対応する、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記ＮＭＦモデルが分割統治アプローチを含む、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
マトリックスＺが前記Ｇおよび前記Ｆの積を含み、前記Ｇおよび前記Ｚの非対角要素が不明である、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記決定された複数の特徴プロファイルＧを使用して、異なる細胞型特異的特徴を同定することをさらに含み、前記同定することが生物学的または機能的グループ化の予備知識を含まない、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記複数の特徴プロファイルＧを決定することが、一括修正手順を適用して前記決定における技術的変動を除去することを含む、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記一括修正手順が、単一細胞参照モード（Ｓモード）で適用される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記一括修正手順が、バルク参照モード（Ｂモード）で適用される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
対象からの生体試料のデジタル精製のための方法であって、
（ａ）複数の異なる細胞型から生体高分子を含む生体試料を得ることと、
（ｂ）前記生体試料を処理して、前記生体高分子の特徴プロファイルを生成することであって、前記特徴プロファイルが、前記複数の異なる細胞型に関連する特徴の組み合わせを含む、生成することと、
（ｃ）前記複数の異なる細胞型の中から選択される異なる細胞型に対応する前記特徴プロファイルの断片部分を同定することと、を含む、方法。
【請求項１２７】
前記生体試料がバルク組織を含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
（ａ）が、前記生体試料からの細胞の物理的単離を含まない、請求項１２６または１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記生体試料がアーカイブ組織を含む、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
前記生体試料が、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織または凍結組織を含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記生体試料が、血液試料を含むか、または固形組織試料に由来する、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３２】
前記固形組織試料が、腫瘍試料を含む、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記生体高分子が、核酸、タンパク質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３４】
前記生体高分子が核酸を含む、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記核酸がＲＮＡ分子である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記核酸がＤＮＡ分子である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記特徴プロファイルが、複数の遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を含み、前記複数のＧＥＰのそれぞれが、前記複数の異なる細胞型のうちの異なる細胞型に対応する、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３８】
１つ以上のプログラムを格納する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、前記１つ以上のプログラムが、コンピュータシステムの１つ以上のプロセッサによって実行されると、前記１つ以上のプロセッサに、請求項７１、８８及び１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法を実行させる命令を含む、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体。
【請求項１３９】
１つ以上のプロセッサと、１つ以上のプログラムを格納するメモリとを含むシステムであって、前記１つ以上のプログラムが、コンピュータシステムの１つ以上のプロセッサによって実行されると、前記１つ以上のプロセッサに請求項７１、８８及び１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法を実行させる命令を含む、システム。
【請求項１４０】
対象からの生体試料のデジタルサイトメトリーのための方法であって、
（ａ）複数の異なる細胞型から生体高分子を含む生体試料を得ることと、
（ｂ）前記生体試料を処理して、前記生体高分子の特徴プロファイルを生成することであって、前記特徴プロファイルが、前記複数の異なる細胞型に関連する特徴を含む、生成することと、
（ｃ）前記特徴プロファイルを処理して、前記生体試料中の前記複数の異なる細胞型のうちの少なくとも１つを同定することと、
（ｄ）デコンボリューションモジュールを使用して、前記特徴プロファイルを処理して、前記同定された前記複数の異なる細胞型のうちの少なくとも１つに対して細胞型状態を生成することと、を含む、方法。
【請求項１４１】
前記生体試料中の前記同定された前記複数の異なる細胞型のうちの少なくとも１つの存在量を定量化することをさらに含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記生体試料を得ることが、前記生体試料からの細胞の物理的単離を含まない、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
前記特徴プロファイルが、複数の遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を含み、前記複数のＧＥＰのそれぞれが、前記複数の異なる細胞型のうちの異なる細胞型に対応する、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
前記複数のＧＥＰが、前記複数の異なる細胞型のそれぞれの複数の細胞の単一細胞遺伝子発現測定値から生成される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記単一細胞遺伝子発現測定値が、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ−Ｓｅｑ）によって生成される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記存在量が、前記生体試料中の前記複数の異なる細胞型のうちの前記少なくとも１つの部分的存在量である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４７】
前記存在量を定量化することが、前記特徴プロファイルと、第２の複数の異なる細胞型についての特徴シグネチャーの参照マトリックスとの間の回帰を最適化することを含み、前記特徴プロファイルが、前記参照マトリックスの線形結合としてモデル化される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４８】
前記回帰を最適化することが、前記回帰の回帰係数のセットを解くことを含み、その解が、線形損失関数およびＬ２−ノルムペナルティ関数を最小化する、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記線形損失関数が線形ε不感度損失関数である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記最適化することが、サポートベクトル回帰（ＳＶＲ）または非負行列因子分解（ＮＭＦ）を使用することを含む、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５１】
前記ＳＶＲが、ε−ＳＶＲまたはν（ｎｕ）−ＳＶＲである、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記生体試料がバルク組織を含む、請求項１４０から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記生体試料が、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織または凍結組織を含む、請求項１４０から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記生体試料が、血液試料を含むか、または固形組織試料に由来する、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記固形組織試料が、腫瘍試料を含む、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記生体高分子が、核酸、タンパク質、代謝産物、炭水化物、糖、脂質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１４０から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記生体高分子が核酸を含む、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記核酸がＲＮＡ分子である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記核酸がＤＮＡ分子である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６０】
前記一括修正手順が、単一細胞参照モード（Ｓモード）で適用される、請求項１４０から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記一括修正手順が、バルク参照モード（Ｂモード）で適用される、請求項１４０から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記細胞型状態が、高解像度の細胞型状態である、請求項１４０から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記細胞型状態が、群レベルの細胞型状態である、請求項１４０から１４５のいずれか一項に記載の方法。