【手続補正書】
【提出日】令和2年12月28日(2020.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
主ペプチド鎖および補助ペプチド鎖で構成される多標的キメラ抗原受容体であって、前記主ペプチド鎖が、抗原結合ドメインＡ、補助ペプチド鎖連結ドメインＢ、膜貫通ドメインＣおよび細胞内シグナル伝達構造ドメインＤを含み；前記補助ペプチド鎖が、主ペプチド鎖連結ドメインＦを含み；前記抗原結合ドメインＡが、抗原と結合する能力を有するポリペプチドであり；前記補助ペプチド鎖連結ドメインＢが、互いに前記主ペプチド鎖連結ドメインＦと結合することができ；前記補助ペプチド鎖連結ドメインＢおよび前記主ペプチド鎖連結ドメインＦが、互いに結合することができる、サイトカインおよび完全長の対応するサイトカイン受容体、またはサイトカインおよび対応するサイトカイン受容体断片であり；前記膜貫通ドメインＣが、任意の膜結合性タンパク質の膜貫通領域または膜貫通タンパク質の膜貫通領域であり；前記細胞内シグナル伝達ドメインＤが、一次シグナル伝達領域を含む、多標的キメラ抗原受容体。
【請求項２】
前記補助ペプチド鎖が、抗原結合ドメインＥをさらに含み；前記抗原結合ドメインＥが、抗原結合機能を有するポリペプチドであり；前記抗原結合ドメインＥおよび前記抗原結合ドメインＡが、同一または相違し得る、請求項１に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項３】
抗原結合能力を有する前記ポリペプチドが、抗原と結合することが可能な抗体、抗原と結合することが可能なリガンドまたは抗原と結合する能力を有する受容体である、請求項１または２に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項４】
抗原と結合することが可能な前記抗体が、完全長抗体、抗体のＦａｂ、抗体のＦｃ、ｓｃＦｖ、ＶＨＨ、抗体のＶＨ、抗体のＶＬの完全長ポリペプチドまたは抗体のＶＬの部分断片であり；前記抗原結合リガンドまたは前記抗原結合受容体が、リガンドまたは受容体の完全長ポリペプチドまたは部分断片である、請求項２に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項５】
前記抗原結合ドメインＡまたは前記抗原結合ドメインＥによって結合される前記抗原が、細胞表面抗原またはペプチドを有するＭＨＣ分子のいずれかである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項６】
前記抗原が、がん関連抗原であるか；あるいは、前記抗原が、脳がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、リンパ腫、白血病、肺がん、メラノーマ、転移性メラノーマ、中皮腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん、皮膚がん、胸腺腫、肉腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮がんまたはこれらの任意の組合せに関する抗原である、請求項５に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項７】
前記抗原結合ドメインＡおよび前記抗原結合ドメインＥによって結合される前記抗原が、以下：ＣＤ１２３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３７、ＲＯＲ１、メソテリン、ＣＤ３３／ＩＬ３Ｒａ、ｃ−Ｍｅｔ、ＢＣＭＡ、ＰＳＭＡ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ−２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥＡ３、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＡＦＰ、ＲＡＧＥ−１、ＭＮ−ＣＡ  ＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、ｈｓｐ７０−２、Ｍ−ＣＳＦ、ＰＳＡ、ＰＡＰ、ＬＡＧＥ−ｌａ、ｐ５３、プロステイン、ＰＳＭＡ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、ＰＣＴＡ−１、ＭＡＧＥ、ＥＬＦ２Ｍ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦ−Ｉ受容体、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、１ＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ＧＰ１００、Ｍａｒｔ１、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ＲＡＧＥ、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２、ＣＡ  １９−９、ＣＡ  ７２−４、ＣＡＭ  １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、β−カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ−１、ｐ１５、ｐ１６、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ  １２５、ＣＡ  １５−３＼ＣＡ  ２７．２９＼ＢＣＡＡ、ＣＡ  １９５、ＣＡ  ２４２、ＣＡ−５０、ＷＴ１、ＣＤ６８、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、ＥｐＣＡＭ、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ  １８、ＮＢ／７０Ｋ、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＰＳ、エプスタインバーウイルス抗原ＥＢＶＡならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、またはこれらの組合せであるか；あるいは前記抗原結合ドメインＡおよび前記抗原結合ドメインＥによって結合される前記抗原が、ＭＨＣおよび上述のいずれか１つの抗原の短いペプチドの複合体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項８】
前記サイトカインおよび前記対応するサイトカイン受容体が、γｃサイトカインファミリーにおけるサイトカインおよび対応するサイトカインならびにその受容体である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項９】
γｃサイトカインファミリーにおける前記サイトカインおよび前記対応するサイトカイン受容体が、ＩＬ１５およびＩＬ１５Ｒα、ＩＬ４およびＩＬ４Ｒα、またはＩＬ２およびＩＬ２Ｒαであるか；あるいはγｃサイトカインファミリーにおける前記サイトカインおよび前記対応するサイトカイン受容体が、ＩＬ１５およびＩＬ１５Ｒα、ＩＬ４およびＩＬ４Ｒα、ＩＬ２またはＩＬ２Ｒαと７５％より高い相同性を有するポリペプチドである、請求項８に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項１０】
前記一次シグナル伝達領域が、以下のタンパク質の１つ、または複数の以下のタンパク質の任意の組合せのシグナル伝達領域：ＣＤ３−ζ、ＦｃεＲＩγ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂおよびＣＤ６６ｄであるか；あるいは前記一次シグナル伝達領域が、配列６で示されるＣＤ３−ζシグナル伝達領域のアミノ酸配列を有するＣＤ３−ζシグナル伝達領域、または配列６で示されるＣＤ３−ζシグナル伝達領域と７５％より高い相同性を有するポリペプチドであり、前記細胞内シグナル伝達構造ドメインＤが、共刺激性シグナル伝達部位をさらに含み、
前記共刺激シグナル伝達領域が、以下：ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、およびＣＤ８３と特異的に結合するシグナル伝達領域の分子のうちの１つまたは複数の任意の組合せであるか、あるいは前記共刺激シグナル伝達領域が、特に、アミノ酸配列７のＣＤ２８シグナル伝達領域またはアミノ酸配列８の４−１ＢＢシグナル伝達領域の１つまたは両方の組合せであるか；あるいは、前記共刺激シグナル伝達領域が、ＣＤ２８シグナル伝達領域および４−１ＢＢシグナル伝達領域のそれぞれと７５％より高い相同性を有する２つのポリペプチドの１つまたは組合せである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項１１】
前記多標的キメラ抗原受容体において、前記抗原結合ドメインＡまたはＥが、抗ＣＤ１９−ＳｃＦｖ、抗ＭＨＣ／ＧＰ１００−ＶＨＨ、抗ＭＨＣ／ＷＴ１−ＶＨ、抗ＣＤ２０−ＳｃＦｖ、抗ＣＤ２２−ＳｃＦｖまたはＰＤ１細胞外領域の１つまたは両方の組合せであり；前記補助ペプチド鎖連結ドメインが、ＩＬ１５Ｒαｓｕｓｈｉ、ＩＬ４Ｒα−Ｎ−ＦＮ３、ＩＬ１５またはＩＬ４であり；前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８の膜貫通領域またはＣＤ２８の膜貫通領域であり；前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζシグナル伝達領域、ＣＤ３ζシグナル伝達領域および４−１ＢＢシグナル伝達領域が融合することによって得られるポリペプチド、またはＣＤ３ζシグナル伝達領域がＣＤ２８シグナル伝達領域と融合することによって得られるポリペプチドであり；前記主ペプチド鎖連結ドメインが、ＩＬ１５、ＩＬ４、ＩＬ１５ＲαｓｕｓｈｉまたはＩＬ４ＲαもしくはＮ−ＦＮ３であるか；あるいは、前記多標的キメラ抗原受容体において、前記抗原結合ドメインＡが、抗ＣＤ１９−ＳｃＦｖであり；前記補助ペプチド鎖連結ドメインが、ＩＬ１５Ｒαｓｕｓｈｉであり；前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８の膜貫通領域であり；前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζシグナル伝達領域が４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）シグナル伝達領域と融合することによって得られるポリペプチドであり；前記抗原結合ドメインＥが、ＰＤ１の細胞外領域であり；前記主ペプチド鎖連結ドメインが、ＩＬ１５であり、
前記抗ＣＤ１９−ＳｃＦｖのアミノ酸配列が、配列１であり；前記抗ＭＨＣ／ＧＰ１００−ＶＨＨのアミノ酸配列が、配列１５であり；抗ＭＨＣ／Ｍａｒｔ１−ＶＨＨのアミノ酸配列が、配列１６であり；前記抗ＣＤ２０−ＳｃＦｖのアミノ酸配列が、配列１７であり；前記抗ＣＤ２２−ＳｃＦｖのアミノ酸配列が、配列１８であり；前記抗ＭＨＣ／ＷＴ１−ＶＨのアミノ酸配列が、配列１９であり；ＰＤ１の細胞外領域のアミノ酸配列が、配列２であり；ＩＬ１５Ｒαｓｕｓｈｉのアミノ酸配列が、配列４であり；前記ＩＬ４Ｒα−Ｎ−ＦＮ３のアミノ酸配列が、配列２０であり；ＣＤ８の膜貫通領域のアミノ酸配列が、配列５であり；ＣＤ２８の膜貫通領域のアミノ酸配列が、配列２２であり；前記ＣＤ３ζシグナル伝達領域のアミノ酸配列が、配列６であり；４−１ＢＢシグナル伝達領域のアミノ酸配列が、配列８であり；ＣＤ２８シグナルのアミノ酸配列が、配列７であり；ＩＬ１５のアミノ酸配列が、配列３であり；ＩＬ４のアミノ酸配列が、配列２１である、
請求項２〜１０のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項１２】
前記多標的キメラ抗原受容体の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が、配列９、配列２３、配列２４、配列２５、配列２６、配列２７、配列２８または配列２９の１つであり；前記受容体の前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が、配列３、配列４、配列１０、配列３０、配列３１、配列３２、配列３３または配列３４の１つである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体。
【請求項１３】
主ペプチド鎖をコードする核酸分子および補助ペプチド鎖をコードする核酸分子で構成される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体をコードする核酸分子、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の核酸分子を含む組換えベクター、発現カセット、組換え微生物株、細胞、または組換えウイルスであって、
さらに前記細胞が、原核細胞、酵母細胞もしくは哺乳動物細胞であるか；またはさらに前記哺乳動物細胞が、特に、ヒト細胞であるか；またはさらに前記ヒト細胞が、特に、免疫細胞であるか；さらに前記免疫細胞が、特に、Ｔ細胞もしくはＮＫ細胞である、
核酸分子、組換えベクター、発現カセット、組換え微生物株、細胞、または組換えウイルス。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体、請求項１３に記載の核酸分子、または、請求項１３に記載の組換えベクター、発現カセット、組換え微生物株、細胞もしくは組換えウイルスの、免疫療法のための製品の調製のための使用；または、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体、請求項１３に記載の核酸分子、または、請求項１３に記載の組換えベクター、発現カセット、組換え微生物株、細胞もしくは組換えウイルスの、免疫細胞の培養および／または免疫細胞の増殖の促進のための製品の調製のための使用；または、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体、請求項１３に記載の核酸分子、または、請求項１３に記載の組換えベクター、発現カセット、組換え微生物株、細胞もしくは組換えウイルスの、免疫検出のための製品の調製のための使用；または、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体、請求項１３に記載の核酸分子、または、請求項１３に記載の組換えベクター、発現カセット、組換え微生物株、細胞もしくは組換えウイルスの、腫瘍を治療するまたは検出するための製品の調製のための使用；または
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体、請求項１３に記載の核酸分子、または、請求項１３に記載の組換え微生物株、発現カセット、組換え微生物株、細胞もしくは組換えウイルスの、腫瘍細胞を阻害するまたは死滅させるための製品の調製のための使用；または
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多標的キメラ抗原受容体、請求項１３に記載の核酸分子、または、請求項１３に記載の組換えベクター、発現カセット、組換え微生物株、トランスジェニック細胞もしくは組換えウイルスの、前記抗原を発現する標的細胞を阻害するまたは死滅させるための製品の調製のための使用。
【請求項１５】
前記免疫療法が、免疫細胞によって腫瘍細胞を阻害または死滅させるためであるか；あるいは前記免疫細胞が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞であるか；あるいは前記抗原が、がん関連抗原であるか；あるいは前記抗原が、脳がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、リンパ腫、白血病、肺がん、メラノーマ、転移性メラノーマ、中皮腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん、皮膚がん、胸腺腫、肉腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮がんに関する抗原またはこれらの任意の組合せであるか；前記腫瘍が、脳がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、リンパ腫、白血病、肺がん、メラノーマ、転移性メラノーマ、中皮腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん、皮膚がん、胸腺腫、肉腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮がん、またはこれらの１つもしくは任意の組合せであるか；あるいは前記標的細胞が、原核細胞、酵母細胞または哺乳動物細胞であるか；あるいは特に、前記哺乳動物細胞が、ヒト細胞であるか；あるいは特に、ヒト細胞が、前記免疫細胞であるか；あるいは免疫細胞が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項１４に記載の使用。