【手続補正書】
【提出日】令和3年8月16日(2021.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７５】
2020531497.tif 000001
［式中、Ａは、
【化７６】
2020531497.tif 000002
であり、各「＊」は、Ａの結合点を示し、
【化７７】
2020531497.tif 000003
によって表される結合は、原子価の要件を満たすために必要とされるように、単結合または二重結合であり、
Ｒ１〜Ｒ９およびＲ１１は、独立に、Ｈ、スルホネート、−Ｎ（Ｒａ）２、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホネート、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、トリチル、またはコンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基であり、ここで、各Ｒａは、独立に、Ｈ、重水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、重水素、Ｏ、アルキル、アリール、アミノ、スルホネート、トリフレート、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、トリチル、またはコンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基であり、ここで、各Ｒｂは、独立に、Ｈ、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙ１およびＹ２は、独立に、Ｃ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｄ）、Ｓ、Ｏ、またはＳｅであり、ここで、各Ｒｃは、独立に、アルキル、Ｈ、重水素、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘＯＨ［ｘは、≧２の整数である］、トリチル、またはコンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基であり、各Ｒｄは、独立に、Ｈ、重水素、アルキル、またはヘテロアルキルである］
による化学構造を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ６のうちの少なくとも１つが、スルホネート、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、またはコンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（Ｒｃ）２であり、各Ｒｃが、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｅ、またはＨであり、ｎが、≧１の整数であり、Ｒｅが、コンジュゲート可能な部分、標的化剤または薬物である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（ＣＨ３）２であり、または
Ｒ３およびＲ６が、スルホネートであり、一方のＲｃが、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｅである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記コンジュゲート可能な部分が、
【化７８】
2020531497.tif 000004
（式中、ｙは、≧１の整数である）、またはホスホロアミダイト基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩまたは式ＩＩＩ：
【化７９】
2020531497.tif 000005
による化学構造を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒｃが、−ＣＨ３であるか、
Ｒ３およびＲ６が、スルホネートであるか、
一方のＲｃが、コンジュゲート可能な部分、標的化剤または薬物を含む基であるか、または
Ｒ３およびＲ６が、スルホネートであり、一方のＲｃが、コンジュゲート可能な部分、標的化剤または薬物を含む基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式ＩＩによる化学構造を有し、Ｒ１〜Ｒ１０が、Ｈであるか、
前記化合物が、式ＩＩによる化学構造を有し、Ｒ９およびＲ１０が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ６のうちの少なくとも１つが、コンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基であるか、
前記化合物が、式ＩＩＩによる化学構造を有し、Ｒ１〜Ｒ９およびＲ１１が、Ｈであり、Ｒ１０が、Ｈ、Ｏ、トリフレート、アリール、−ＯＲｂもしくは−Ｎ（Ｒｂ）２であるか、または
前記化合物が、式ＩＩＩによる化学構造を有し、Ｒ９およびＲ１１が、Ｈであり、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ１０のうちの少なくとも１つが、コンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基である、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７〜Ｒ１１が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ６が、独立に、−ＳＯ３または−ＣＯ２Ｒａである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
Ａが
【化８０】
2020531497.tif 000006
である、請求項１に記載の化合物を作製するための方法であって、
式ＩＶによる化合物を含む溶液を、３−ブテン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートと合わせて、式Ｖによる化合物を生成するステップと、
【化８１】
2020531497.tif 000007
式Ｖによる化合物および式ＶＩによる化合物を含む溶液を、Ｎ−（（１Ｅ，３Ｚ）−３−（フェニルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）アニリンまたはＮ−（（１Ｅ，３Ｅ）−３−（フェニルイミノ）プロパ−１−エン−１−イル）アニリンと合わせて、式ＶＩＩによる化合物を形成するステップと、
【化８２】
2020531497.tif 000008
【化８３】
2020531497.tif 000009
式ＶＩＩによる化合物を含む溶液を、ルテニウム触媒の存在下で、３，３−ジメトキシ−１−プロペンと合わせて、式ＶＩＩＩによる化合物を提供するステップと、
【化８４】
2020531497.tif 000010
式ＶＩＩＩによる化合物を、（ｉ）酸性化ＣＨＣｌ３または（ｉｉ）ＣＨ２Ｃｌ２中ＢＢｒ３と合わせて、式ＩＸによる化合物を提供するステップと
【化８５】
2020531497.tif 000011
を含む、方法。
【請求項１３】
Ａが
【化８６】
2020531497.tif 000012
である、請求項１に記載の化合物を作製するための方法であって、
式ＩＶによる化合物を含む溶液を、３−ブテン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートと合わせて、式Ｖによる化合物を生成するステップと、
【化８７】
2020531497.tif 000013
式Ｘによる化合物を含む溶液を、３−ブテン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートと合わせて、式ＸＩによる化合物を生成するステップと、
【化８８】
2020531497.tif 000014
式Ｖによる化合物および式ＸＩによる化合物を含む溶液［ここで、式Ｖおよび式ＸＩによる化合物は、同じであっても異なっていてもよい］を、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス（ジメチルアミノ）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オンと合わせて、式ＸＩＩによる化合物を生成するステップと、
【化８９】
2020531497.tif 000015
式ＸＩＩによる化合物を含む溶液を、ルテニウム触媒の存在下で、３，３−ジメトキシ−１−プロペンと合わせて、式ＸＩＩＩによる化合物を提供するステップと、
【化９０】
2020531497.tif 000016
式ＸＩＩＩによる化合物を、酸性化テトラヒドロフランの溶液と合わせて、式ＸＩＶによる化合物を提供するステップと
【化９１】
2020531497.tif 000017
を含む、方法。
【請求項１４】
式ＸＩＶによる化合物を含む溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）と合わせて、式ＸＶによる化合物を提供するステップ
【化９２】
2020531497.tif 000018
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式ＸＶによる化合物を含む溶液を、パラジウム触媒の存在下で、Ｒｇ−Ｃ６Ｈ４−Ｂ（ＯＨ）２と合わせて、式ＸＶＩによる化合物を提供するステップ
【化９３】
2020531497.tif 000019
［式中、Ｒｇは、Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、または−ＯＲａであり、ここでＲａは、Ｈ、重水素、アルキルまたはヘテロアルキルである］、あるいは
式ＸＶによる化合物を含む溶液を、式ＮＨ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を有するアミンと合わせて、式ＸＶＩＩによる化合物を提供するステップ
【化９４】
2020531497.tif 000020
（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、Ｈ、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）
をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
方法における使用のための、Ｒ１〜Ｒ１１のうちの少なくとも１つが標的化剤を含む請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記方法は、
前記化合物を、前記標的化剤と結合することが可能である標的を含む試料と、前記標的化剤と前記標的を結合させるのに有効な条件下で合わせるステップと、
前記標的に結合した前記化合物を可視化することによって、前記標的を画像化するステップであって、
好ましくは前記化合物を可視化することが、可視または近赤外範囲の波長と選択された強度を有する所定量の光の標的化された適用により、前記試料に照射することであって、ここで、前記所定量の光は、前記化合物の蛍光を生じさせるのに十分である、こと、および前記化合物によって放出された任意の蛍光を検出することを含む、ステップ
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
前記方法が、前記標的を画像化する前に、前記化合物を還元剤と合わせるステップをさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記試料が、対象内の標的領域であり、前記方法が、
前記医薬組成物を、前記対象に投与するステップと、
その後、前記対象の標的化部分に、前記量の光の標的化された適用によって、前記化合物に照射するステップと、
前記対象の前記標的化部分における前記化合物からの任意の蛍光を検出するステップと
をさらに含む、請求項１６または請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記標的領域が、腫瘍部位であり、前記対象の前記標的化部分が、前記腫瘍部位を含み、前記方法が、前記対象の前記標的化部分における前記蛍光を検出した後に、前記対象から前記腫瘍の少なくとも一部を切除するステップをさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
活性酸素種を検出するための方法であって、
請求項１〜１０のいずれか一項による化合物を還元剤と合わせて、還元化合物を提供するステップと、
試料を前記還元化合物と接触させるステップであって、前記試料中に活性酸素種（ＲＯＳ）が存在する場合、それにより前記還元化合物が酸化されて、請求項１〜１０のいずれか一項による化合物が再生される、ステップと、
前記試料に、可視または近赤外範囲の波長と選択された強度を有する所定量の光を照射するステップであって、前記所定量の光は、前記ＲＯＳによって前記還元化合物が酸化されて、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物が再生される場合に蛍光を生じさせるのに十分である、ステップと、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物によって放出された任意の蛍光を検出するステップであって、ここで、蛍光は、前記試料中のＲＯＳの存在を示す、ステップと
を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
開示される発明の原理を適用することができる多くの実施形態が存在する可能性を考慮して、例示される実施形態は、単に本発明の好ましい例であり、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでないことを認識されたい。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、本発明者らは、本発明のすべてがこれらの特許請求の範囲および趣旨に含まれることを主張する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化７５】
2020531497.tif 000021
［式中、Ａは、
【化７６】
2020531497.tif 000022
であり、各「＊」は、Ａの結合点を示し、
【化７７】
2020531497.tif 000023
によって表される結合は、原子価の要件を満たすために必要とされるように、単結合または二重結合であり、
Ｒ１〜Ｒ９およびＲ１１は、独立に、Ｈ、スルホネート、−Ｎ（Ｒａ）２、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホネート、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、トリチル、またはコンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基であり、ここで、各Ｒａは、独立に、Ｈ、重水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、重水素、Ｏ、アルキル、アリール、アミノ、スルホネート、トリフレート、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、トリチル、またはコンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基であり、ここで、各Ｒｂは、独立に、Ｈ、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙ１およびＹ２は、独立に、Ｃ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｄ）、Ｓ、Ｏ、またはＳｅであり、ここで、各Ｒｃは、独立に、アルキル、Ｈ、重水素、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘＯＨ［ｘは、≧２の整数である］、トリチル、またはコンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基であり、各Ｒｄは、独立に、Ｈ、重水素、アルキル、またはヘテロアルキルである］
による化学構造を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ３およびＲ６のうちの少なくとも１つが、スルホネート、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、またはコンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（Ｒｃ）２であり、各Ｒｃが、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｅ、またはＨであり、ｎが、≧１の整数であり、Ｒｅが、コンジュゲート可能な部分、標的化剤または薬物である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
式中、
Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（ＣＨ３）２であり、または
Ｒ３およびＲ６が、スルホネートであり、一方のＲｃが、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｅである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８が、Ｈである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
前記コンジュゲート可能な部分が、
【化７８】
2020531497.tif 000024
（式中、ｙは、≧１の整数である）、またはホスホロアミダイト基である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
式ＩＩまたは式ＩＩＩ：
【化７９】
2020531497.tif 000025
による化学構造を有する、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
各Ｒｃが、−ＣＨ３であるか、
Ｒ３およびＲ６が、スルホネートであるか、
一方のＲｃが、コンジュゲート可能な部分、標的化剤または薬物を含む基であるか、または
Ｒ３およびＲ６が、スルホネートであり、一方のＲｃが、コンジュゲート可能な部分、標的化剤または薬物を含む基である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が、式ＩＩによる化学構造を有し、Ｒ１〜Ｒ１０が、Ｈであるか、
前記化合物が、式ＩＩによる化学構造を有し、Ｒ９およびＲ１０が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ６のうちの少なくとも１つが、コンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基であるか、
前記化合物が、式ＩＩＩによる化学構造を有し、Ｒ１〜Ｒ９およびＲ１１が、Ｈであり、Ｒ１０が、Ｈ、Ｏ、トリフレート、アリール、−ＯＲｂもしくは−Ｎ（Ｒｂ）２であるか、または
前記化合物が、式ＩＩＩによる化学構造を有し、Ｒ９およびＲ１１が、Ｈであり、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ１０のうちの少なくとも１つが、コンジュゲート可能な部分、標的化剤もしくは薬物を含む基である、項目７または項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７〜Ｒ１１が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ６が、独立に、−ＳＯ３または−ＣＯ２Ｒａである、項目７または８に記載の化合物。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目１２）
Ａが
【化８０】
2020531497.tif 000026
である、項目１に記載の化合物を作製するための方法であって、
式ＩＶによる化合物を含む溶液を、３−ブテン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートと合わせて、式Ｖによる化合物を生成するステップと、
【化８１】
2020531497.tif 000027
式Ｖによる化合物および式ＶＩによる化合物を含む溶液を、Ｎ−（（１Ｅ，３Ｚ）−３−（フェニルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）アニリンまたはＮ−（（１Ｅ，３Ｅ）−３−（フェニルイミノ）プロパ−１−エン−１−イル）アニリンと合わせて、式ＶＩＩによる化合物を形成するステップと、
【化８２】
2020531497.tif 000028
【化８３】
2020531497.tif 000029
式ＶＩＩによる化合物を含む溶液を、ルテニウム触媒の存在下で、３，３−ジメトキシ−１−プロペンと合わせて、式ＶＩＩＩによる化合物を提供するステップと、
【化８４】
2020531497.tif 000030
式ＶＩＩＩによる化合物を、（ｉ）酸性化ＣＨＣｌ３または（ｉｉ）ＣＨ２Ｃｌ２中ＢＢｒ３と合わせて、式ＩＸによる化合物を提供するステップと
【化８５】
2020531497.tif 000031
を含む、方法。
（項目１３）
Ａが
【化８６】
2020531497.tif 000032
である、項目１に記載の化合物を作製するための方法であって、
式ＩＶによる化合物を含む溶液を、３−ブテン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートと合わせて、式Ｖによる化合物を生成するステップと、
【化８７】
2020531497.tif 000033
式Ｘによる化合物を含む溶液を、３−ブテン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートと合わせて、式ＸＩによる化合物を生成するステップと、
【化８８】
2020531497.tif 000034
式Ｖによる化合物および式ＸＩによる化合物を含む溶液［ここで、式Ｖおよび式ＸＩによる化合物は、同じであっても異なっていてもよい］を、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス（ジメチルアミノ）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オンと合わせて、式ＸＩＩによる化合物を生成するステップと、
【化８９】
2020531497.tif 000035
式ＸＩＩによる化合物を含む溶液を、ルテニウム触媒の存在下で、３，３−ジメトキシ−１−プロペンと合わせて、式ＸＩＩＩによる化合物を提供するステップと、
【化９０】
2020531497.tif 000036
式ＸＩＩＩによる化合物を、酸性化テトラヒドロフランの溶液と合わせて、式ＸＩＶによる化合物を提供するステップと
【化９１】
2020531497.tif 000037
を含む、方法。
（項目１４）
式ＸＩＶによる化合物を含む溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）と合わせて、式ＸＶによる化合物を提供するステップ
【化９２】
2020531497.tif 000038
をさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
式ＸＶによる化合物を含む溶液を、パラジウム触媒の存在下で、Ｒｇ−Ｃ６Ｈ４−Ｂ（ＯＨ）２と合わせて、式ＸＶＩによる化合物を提供するステップ
【化９３】
2020531497.tif 000039
［式中、Ｒｇは、Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、または−ＯＲａであり、ここでＲａは、Ｈ、重水素、アルキルまたはヘテロアルキルである］、あるいは
式ＸＶによる化合物を含む溶液を、式ＮＨ（Ｒ２０）（Ｒ２１）を有するアミンと合わせて、式ＸＶＩＩによる化合物を提供するステップ
【化９４】
2020531497.tif 000040
（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、Ｈ、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）
をさらに含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ１〜Ｒ１１のうちの少なくとも１つが標的化剤を含む項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を使用するための方法であって、
前記化合物を、前記標的化剤と結合することが可能である標的を含む試料と、前記標的化剤と前記標的を結合させるのに有効な条件下で合わせるステップと、
前記標的に結合した前記化合物を可視化することによって、前記標的を画像化するステップであって、好ましくは前記化合物を可視化することが、可視または近赤外範囲の波長と選択された強度を有する所定量の光の標的化された適用により、前記試料に照射することを含み、ここで、前記所定量の光は、前記化合物の蛍光を生じさせるのに十分であり、さらに、前記化合物によって放出された任意の蛍光を検出することを含む、ステップ
を含む、方法。
（項目１７）
前記標的を画像化する前に、前記化合物を還元剤と合わせるステップをさらに含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記試料が、対象内の標的領域であり、前記方法が、
前記化合物、または前記化合物を含む医薬組成物を、前記対象に投与するステップと、
その後、前記対象の標的化部分に、前記量の光の標的化された適用によって、前記化合物に照射するステップと、
前記対象の前記標的化部分における前記化合物からの任意の蛍光を検出するステップと
をさらに含む、項目１６または項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記標的領域が、腫瘍部位であり、前記対象の前記標的化部分が、前記腫瘍部位を含み、前記方法が、前記対象の前記標的化部分における前記蛍光を検出した後に、前記対象から前記腫瘍の少なくとも一部を切除するステップをさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
活性酸素種を検出するための方法であって、
項目１〜１０のいずれか一項による化合物を還元剤と合わせて、還元化合物を提供するステップと、
試料を前記還元化合物と接触させるステップであって、前記試料中に活性酸素種（ＲＯＳ）が存在する場合、それにより前記還元化合物が酸化されて、項目１〜１０のいずれか一項による化合物が再生される、ステップと、
前記試料に、可視または近赤外範囲の波長と選択された強度を有する所定量の光を照射するステップであって、前記所定量の光は、前記ＲＯＳによって前記還元化合物が酸化されて、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物が再生される場合に蛍光を生じさせるのに十分である、ステップと、
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物によって放出された任意の蛍光を検出するステップであって、ここで、蛍光は、前記試料中のＲＯＳの存在を示す、ステップと
を含む、方法。