(57)【要約】      （修正有）【課題】イバブラジンおよび薬学的に許容し得るその塩の放出制御を可能にする固形医薬組成物を得ることを可能にする代替組成物を提供する。【解決手段】ポリメタクリレートファミリーに属するポリマーを基剤としておよびイバブラジンまたは薬学的に許容可能なその塩の一つを含む混合物を熱加工熱成形することにより得られる、放出制御を伴う新規固形医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イバブラジンまたは薬学的に許容し得るその塩の放出制御のための固形医薬組成物であって、イバブラジンまたは薬学的に許容し得るその塩およびポリメタクリレートの群より選択される一つ以上のポリマーの熱成形可能な混合物を含み、イバブラジンの放出が、使用されるポリメタクリレートの性質、イバブラジンに対するその量、および前記組成物の製造に用いられる技術によってのみ制御されることを特徴とする組成物。
【請求項２】
熱成形可能な混合物に使用されるポリメタクリレートが、オイドラギット（登録商標）製品ＲＬおよび/またはＲＳのファミリーに属することを特徴とする、請求項１記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項３】
熱成形可能な混合物に使用されるポリメタクリレートが、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯおよび/またはオイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯであることを特徴とする、請求項１または２記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項４】
熱成形可能な混合物が、Ｅタイプのオイドラギット（登録商標）を、単独で、または一つ以上の上記オイドラギット（登録商標）製品との組合わせで含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項５】
熱成形可能な混合物が、Ｌ１００、Ｌ１００−５５および/またはＳ１００タイプのオイドラギット（登録商標）を、単独で、または一つ以上の上記オイドラギット（登録商標）製品との組合わせで含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項６】
固形放出制御医薬組成物が、経口、頬側、舌下、眼、膣、直腸および非経口経路より選択される一の経路により投与され得ることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
固形放出制御医薬組成物が、経口経路により投与され得ることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
混合物の熱成形温度が６０℃〜１５０℃であることを特徴とする、請求項１記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項９】
混合物の熱成形温度が８０℃〜１３０℃であることを特徴とする、請求項１または８記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項１０】
混合物を、押出技術により熱成形することを特徴とする、請求項１記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項１１】
混合物を、射出技術により熱成形することを特徴とする、請求項１記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項１２】
混合物を、同時押出技術により熱成形し、このときの固形放出制御医薬組成物の内層がその混合物で構成され、組成物の外層が一つ以上のポリメタクリレート、またはイバブラジンもしくは薬学的に許容し得るその塩と混合した一つ以上のポリメタクリレートのいずれかで構成されることを特徴とする、請求項１記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項１３】
混合物を、同時射出技術により熱成形し、このときの固形放出制御医薬組成物の中央部分がその混合物で構成され、組成物の外層が一つ以上のポリメタクリレート、またはイバブラジンもしくは薬学的に許容し得るその塩と混合した一つ以上のポリメタクリレートのいずれかで構成されることを特徴とする、請求項１記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項１４】
抗酸化剤、香味剤、着色剤、保存剤、甘味剤および付着防止剤より選択される、一つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤を場合により含有することを特徴とする、請求項１記載の固形放出制御医薬組成物。
【請求項１５】
イバブラジンが、塩酸塩の形態であることを特徴とする、請求項１記載の固形放出制御医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリメタクリレートファミリーに属するポリマーを基剤とする混合物を高温状態で熱成形することにより得られる、イバブラジン（ivabradine）を放出制御するための、新規固形医薬組成物に関する。
【０００２】
経口、頬側、舌下、眼、直腸、膣および/または非経口経路による投与のために、薬学的に活性な成分の放出制御を企図する数多くの医薬組成物が提唱され、製造されている。そのような新規組成物の目的は、本質的には、
−医薬の投与頻度を減らし、
−標的とする媒体中または生物学的部位において、活性成分を相対的に一定の濃度とし、
−医薬の薬理学的活性に合致する放出特性を得ることである。
【０００３】
放出を制御するために最もよく採用される原理は、マトリックス中に、賦形剤（性質上ポリマーであることが最も多い）と共に活性成分を包含させることである。
【０００４】
どのようなマトリックス組成物を想定しても、その製造には、以下のような特有の問題がつきまとう：
−複雑で数段階の工程からなる製造工程、
−製造工程の間の、および使用する賦形剤との関係における活性成分の安定性、
−活性成分の放出速度の微細制御（しばしば時間とともに変化しやすく、かつ、例えば、圧縮工程を伴うポリマーのバッチの粒子径などに依存する）、
−本質的に一の投与経路にのみ適した医薬剤形を得ることを可能にする製造工程、
−工程が多数あることに起因するバッチ間の再現性。
【０００５】
式：
【０００６】
【化１】
2010100641.tif 000002
【０００７】
の化合物であるイバブラジンは、安定狭心症の処置において使用するもっぱら徐脈性の洞房調節剤である。
【０００８】
本発明の目的は、熱成形の技術を用いた結果、上記の一般的な困難を克服し、イバブラジンおよび薬学的に許容し得るその塩の放出制御を可能にする固形医薬組成物を得ることを可能にする代替組成物である。その代替物により、特に最終生薬製剤の製造における工程の数を減らし、それにより、再現性および費用の問題を制限するとともに一連の製造における時間および空間を確実に節約することができる。
【０００９】
さらに具体的には、本発明は、可塑剤を添加しない、そして活性成分の放出を変える作用物質を添加しない、上記固形医薬組成物の製造におけるポリメタクリレートの新規適用に関する。したがって、本出願人が達成した本発明は、製剤中に含まれる製品の数を限定することを可能にし、それにより貯蔵および供給の問題および環境管理に関する問題を制限する。
【００１０】
高温状態における熱成形は、具体的には押出、同時押出、射出および同時射出の技術に関する。これらの各種技術は、プラスチックの分野では周知であり、自動車および包装分野では広く使用されている。
【００１１】
その特性、および熱成形に使用できるポリマーの物理化学的性質のため、上記技術、特に単純押出技術は、活性成分の製剤分野において益々応用されるようになってきた。
【００１２】
したがって、種々の特許に、少なくとも一つの活性成分、一つ以上の押出可能で薬学的に許容し得るポリマー、可塑剤および／または遅延剤（活性成分の放出の加減を可能にする化合物）を含む混合物の押出により得られる放出制御医薬組成物が記載されている。
【００１３】
特に、国際公開第９６／１４０５８号は、押出により製造されたマトリックス中に分散されたオピオイドを具体的には治療剤として含む医薬組成物を特許請求している。したがって、押出用マトリックスは、活性成分、アルキルセルロースまたはアクリル系もしくはメタクリル系ポリマーなどの溶融し得る疎水性材料、および脂肪酸または脂肪アルコールなどの疎水性材料を含む。後者の化合物は遅延剤として作用し、活性成分の放出を遅らせ、制御することを可能にする。押出温度を低下させる目的で、可塑剤を混合物に加える。
【００１４】
米国特許第５，１０２，６６８号には、ｐＨに依存しない放出制御用医薬組成物が記載されており、その組成物は、ポリメタクリレートなどのポリマーの湿式押出によって得られ、そのポリマーは低ｐＨでは親水性であり、高ｐＨでは疎水性である。好ましく使用されるポリメタクリレートは、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００である。得られた押出物は、引き続き球状化工程を経なければならず、その後、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄから構成されるポリマーフィルムで被覆されるのが有利である。押出物を含むポリマーとコーティングフィルムを含むポリマーとの組合わせは、その発明の具体的な技術的課題、すなわち溶出媒体のｐＨ機能に依存した活性成分の放出の制御という課題の解決を可能にする。
【００１５】
先行技術の中でも、独国特許第４１３８５１３号の明細書を挙げることができる。この明細書には、少なくとも一つの活性成分、ポリメタクリレートならびにＮ−ビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシアルキル（メチル）セルロースのポリマーを含む混合物の連続的押出による放出制御医薬組成物の製造法が記載されている。後者の化合物は可塑剤として使用されており、活性成分の放出制御を調節するうえで役割を果たす。
【００１６】
Pharm. Res. 1996, 13(5), 804-808掲載の論文にも、活性成分の放出制御を可能とするフィルムを得ることを目的とした、可塑剤（少なくともクエン酸トリエチル１２％）を加えたオイドラギット（登録商標）Ｅ１００の熱押出が記載されている。
【００１７】
同様に、J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250およびDrug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339にも、熱押出により顆粒を得ることを目的とした、可塑剤（トリアセチン）を加えたオイドラギット（登録商標）ＲＳ  ＰＭの使用が報告されている。活性成分の放出動態は急速で、顆粒はすべての活性成分を放出するわけではない。押出温度は、１３０℃〜１４０℃の範囲にある。
【００１８】
したがって、様々な文書に新規医薬組成物を得ることを目的とした単純押出技術の応用が記載されている。一方、射出および同時射出の技術に関する研究ははるかに少なく、これらの技術は、マトリックスがセルロース誘導体、デンプンまたはポリエチレングリコールを基剤とする固形医薬組成物に主として関する。
【００１９】
最後に、同時押出技術に関し、仏国特許出願第２７６６０８８号には、それを原料とする放出制御デバイスの製造が可能な物品の製造法が記載されている。この方法は、ポリマーおよび活性成分の同時押出を実施することを含み、用いられるポリマーは、架橋剤の存在下または非存在下、架橋可能なオルガノシリケート化合物であることが好ましい。
【００２０】
本発明は、簡単で経済的な方法で、可塑剤または遅延剤を添加せずに、イバブラジンまたは薬学的に許容し得るその塩および可塑性を有し薬学的に許容し得るポリマーを単純に混合し、混合物を熱成形することにより固形放出制御医薬組成物を直接得ることを可能にする。この組成物中の活性成分の放出は、使用する可塑性ポリマーおよび活性成分の量に対するその量を妥当に選択することによってのみ、連続的に制御される。本発明による医薬組成物は、新規であるという事実の他にも、イバブラジンおよび薬学的に許容し得るその塩ならびにそれらの投与の最良の態様に容易に適合させることができ、それらの制御され、再現性あるその放出を確実なものとする剤形を得ることを可能にする。
【００２１】
本発明の目的の一つは、可塑剤および/または遅延剤を添加せず、かつ溶媒を使用せずに、イバブラジンまたは薬学的に許容し得るその塩、および可塑性を有するポリマーであって、ポリメタクリレートの群から構成されるポリマーの単純混合物を含む固形放出制御医薬組成物を得ることであった。
【００２２】
驚いたことに、本出願人の固形医薬組成物は、その特異的な構成のために、押出、同時押出技術、および射出または同時射出技術にも同じように付することができる。これらの技術を採用すると、特に、経口、頬側、舌下、眼、膣、直腸および非経口経路などの様々な投与経路に適するサイズおよび構造を有する形態で、マトリックスが結果的に得られる。本発明の医薬組成物のこのような効果は、イバブラジンおよび薬学的に許容し得るその塩に最も適すると同時にそれに最適な投与経路およびその製剤を使用しなければならない母集団に最も適する製剤の、同じ出発材料から開始する製造の考察を可能にする。
【００２３】
最後に、本発明の目的の一つは、イバブラジンおよび使用する可塑性ポリマーの量を単純に適合させることにより、単純な手段でイバブラジンの放出を変えることも可能にするであろう固形医薬組成物を得ることであった。
【００２４】
より具体的には、本発明は、イバブラジンまたは薬学的に許容し得るその塩およびポリメタクリレートの群より選択される一つ以上のポリマーの熱成形可能な混合物を含み、特に経口経路により投与可能な固形放出制御医薬組成物に関し、この組成物の化学的性質、使用するポリメタクリレートの量および製造に用いる技術によってのみ、イバブラジンの放出制御が確保される。
【００２５】
本発明の医薬組成物においては、イバブラジンが塩酸塩の形態であることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】In vitro溶出動態を示す。
【図２】In vitro溶出動態を示す。
【図３】In vitro溶出動態を示す。
【図４】In vitro溶出動態を示す。
【図５】In vitro溶出動態を示す。
【００２７】
放出制御医薬組成物とは、数分（即時放出に相当）から２０時間を超える（持続性放出（prolonged release）に相当）時間にわたるイバブラジンの放出を意味すると理解され、このような放出は、組成物の投与後、時間的に遅延する態様で起こることも可能である。放出遅延医薬組成物（delayed-release pharmaceutical composition）の場合には、潜在時間（latency time）（その組成物の投与と活性成分の放出との間の時間に相当）が３０分間から８時間の時間であり得るが、その後の活性成分の放出は、上記定義のとおりの即時放出であっても持続性放出であってもよい。本発明の関連の範囲内において、例えば、活性成分の一部を即時放出させ、その後一以上の放出遅延をさせる、組合わせの放出特性を有する医薬組成物を得ることも可能である。
【００２８】
ポリメタクリレートとは、メタクリル酸およびアクリルまたはまたはメタクリルエステルの十分に重合させたコポリマーに相当するメタクリル酸のコポリマーと理解される。このようなポリメタクリレートは、一般にオイドラギット（登録商標）の名称で呼ばれ、粉末または顆粒の形態で得ることができる。
【００２９】
熱成形可能な混合物とは、ウォームスクリューの剪断力および熱の組合わせ効果の下、例えば押出、同時押出、射出および同時射出などの技術で、変形させる得る混合物と理解される。
【００３０】
市販の種々のオイドラギット（登録商標）製品の中でも、本発明の関連の範囲内で好ましく使用されるものは、オイドラギット（登録商標）ＲＬおよびＲＳである。これらは、少量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの十分に重合させたコポリマーからなるアンモニウムメタクリレートのコポリマーを指す。
【００３１】
このようなオイドラギット（登録商標）製品は、一般式（Ｉ）：
【００３２】
【化２】
2010100641.tif 000003
【００３３】
［Ｒ1は水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ2はメチル基またはエチル基を表し、
Ｒ3はメチル基を表し、
Ｒ4はＣＨ2−ＣＨ2Ｎ+（ＣＨ3）3・Ｃｌ-を表す］
に相当する。
【００３４】
本発明の熱成形可能な混合物に使用されるオイドラギット（登録商標）製品が、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアミノエチルメタクリレートクロリド）の相対比１：２：０．２および１：２：０．１のものにそれぞれ相当する、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯおよび/またはＲＳＰＯであることが、特に有利である。
【００３５】
本発明の別の有利な態様によれば、本発明の熱成形可能な混合物はＥタイプのオイドラギット（登録商標）を含むことが可能である。このポリマーは、ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）の相対比１：２：１のものに相当する。Ｅタイプのオイドラギット（登録商標）を、熱成形可能な混合物中の唯一のポリメタクリレートポリマーとして使用することもできるし、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯおよび/またはＲＳＰＯと組合わせて使用することもできる。
【００３６】
Ｅタイプのオイドラギット（登録商標）製品の中でも、特記すべきはオイドラギット（登録商標）Ｅ１００で、その独特の性質は、５未満のｐＨで溶解し、胃の中で活性成分を急速に放出させることである。このような事実から、Ｅタイプ、より具体的にはＥ１００タイプのオイドラギット（登録商標）の使用は、経口経路で投与される即時放出固形医薬組成物を得るのに特によく適している。
【００３７】
本発明の第三の態様によれば、本発明の熱成形可能な混合物は、Ｌ１００、Ｌ１００−５５および/またはＳ１００タイプのオイドラギット（登録商標）を含むことができる。オイドラギット（登録商標）Ｌ１００は、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）の相対比１：１のものに相当する。オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５は、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）の相対比１：１のものに相当する。オイドラギット（登録商標）Ｓ１００は、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）の相対比１：２のものに相当する。これらのタイプのオイドラギット（登録商標）を、熱成形可能な混合物中の唯一のポリメタクリレートポリマーとして用いることもできるし、上記の他のタイプのオイドラギット（登録商標）の一つ以上と共に用いることもできる。これらのポリメタクリレートは、５．５を超えるｐＨにおいて溶解性であり、腸および/または結腸中での活性成分の放出を可能にする。上記オイドラギット（登録商標）製品の使用は、胃耐性（gastro-resistant）固形放出制御医薬組成物を得るうえで特に価値がある。
【００３８】
本発明の関連の範囲内でそのようにして得られる医薬組成物は、予期せぬことに、数分から２０時間を超える時間にわたるイバブラジンの放出制御をもたらすことを可能にし、マトリックスの構成および用いる技術により、その放出を直線的にすることが可能である。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、したがって、イバブラジンまたは薬学的に許容し得るその塩および一つ以上のポリメタクリレートポリマーを混合し、熱とバレル内のウォームスクリューの剪断力の効果の下、混合物の粘度を低下させ、その後、以下の手段の一つにより溶融した混合物を処理することにより得られる。
【００４０】
−様々なサイズおよび形の、校正された開口部を通して押出機から排出させ、その後、得られた材料をマトリックスの所望の最終サイズに切断する；これが単純押出の技術を構成する；
【００４１】
−または、上記の粘度を低下させた混合物を充填した第一押出機を、
＊中央部分からのイバブラジンまたはその付加塩の放出を制御するための一つ以上のポリメタクリレートのみ、
＊または、中央部分に含有されているものと同じであっても異なってもよい一つ以上の活性成分と混合した、一つ以上のポリメタクリレート
を含む混合物を充填した第二押出機につなげ、
それぞれの押出機を連続的に運転して同じ開口部に仕込み、
開口部は第一押出機からの混合物を通過させ、最終マトリックスの内層の形成を確保し、かつ第二押出機からの混合物を通過させ、最終マトリックスの外層の形成を確保し；得られた押出物をその後、所望の最終サイズにあわせて切断し、場合により成形を行ってもよく；押出物の末端は、場合により、適当な技術の手段により閉じていてもよい；これが同時押出の技術を構成する；
【００４２】
−または、成形機内で、圧力下、マトリックスに望まれる構造特性に従って完全に定義された形および用量を有する型に射出する；これが射出技術を構成する；
【００４３】
−または、成形機に複数の射出ユニットを取り付け、同じまたは異なってもよい、少なくとも二つの混合物を、一つで同一の型に、順次または同時に射出し；第一射出ユニットは、上記の混合物を射出し、これがマトリックスの中央部分または中心を構成し；第二射出ユニットは、中心部分の周囲に以下を含む混合物の外層を射出する；
＊イバブラジンまたはその付加塩の放出を制御するための一つ以上のポリメタクリレートのみ、
＊または、中央部分に含有されているものと同じであっても異なっていてもよい、イバブラジンまたはその付加塩と混合した、一つ以上のポリメタクリレート；
これが、同時射出技術を構成すると同時に、多成分射出技術および「サンドイッチ」射出技術を包含する。
【００４４】
したがって、採用される技術によれば、本発明の関連の範囲内において、特に経口、頬側、舌下、眼、直腸、膣または非経口経路により投与され、サイズおよび構造が様々であり、単層または多層であり、イバブラジンの最適な放出特性に最も適した、固形放出制御医薬組成物を得ることが可能である。
【００４５】
医薬組成物は、包装とは別に行われる他の変形技術なしに、そのまま使用してもよい。しかし、所望ならば、ゼラチンカプセルに入れるためまたは圧縮のために、この医薬組成物を粉砕または粒状化することにより変形させてもよいし、コーティングしてもよい。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、場合により、例えば、抗酸化剤、香味剤、着色剤、保存剤、甘味剤および付着防止剤の群より選択される、薬学的に許容され得る賦形剤も含んでもよい。
【００４７】
熱成形温度は、６０℃〜１５０℃である。その温度が８０℃〜１３０℃であることが好ましい。
【００４８】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、それを多少なりとも限定するものではない。
【００４９】
実施例Ａ：押出
この実施例の組成物を、押出技術により得た。これらは、イバブラジン塩酸塩を用いて製造されたもので、イバブラジンベース１０、２０および５０mgに相当する量を含有した。
【００５０】
組成物は、イバブラジン１０、２０および５０％およびそれぞれポリメタクリレートＲＬＰＯおよびＲＳＰＯ９０、８０および５０％を単独でまたは混合して含む混合物から構成された。
【００５１】
この実施例は、一方では用いるポリメタクリレートの性質およびパーゼントが、その一方ではイバブラジンのパーゼント率が、活性成分のin vitro溶出動態に及ぼす影響を示す。
【００５２】
各バッチの押出温度は、１００℃〜１１０℃であった。押出は、直径４mmのダイを用いて行い、スクリュー速度は１０回転／分である。
【００５３】
【表１】
2010100641.tif 000004
【００５４】
in vitro溶出動態を、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて、ｐＨ６．８の緩衝化溶出媒体中のイバブラジン塩基１０、２０または５０mgに相当する、約１００mgの押出物をアッセイすることにより測定した。
【００５５】
溶出動態を添付の図１、２および３に示す。
【００５６】
結果は、使用したオイドラギット（登録商標）のタイプおよびパーセントにより、およびイバブラジンの比率により、イバブラジン塩酸塩の放出動態を時間とともに変化させ得ることを示す。
実施例Ｂ：射出
この実施例の組成物を、射出技術により得た。これらは、イバブラジン塩酸塩を用いて製造されたもので、イバブラジン１０および５０％と、それぞれポリメタクリレートＲＬＰＯおよびＲＳＰＯ  ９０および５０％を単独または混合して含む混合物から構成されていた。
射出温度は、１１５〜１２５℃であった。得られた射出形状は、厚さ２mm、直径６mm、質量６７mgの円筒物であった。
【表２】
2010100641.tif 000005
実施例Ａのようにin vitro溶出動態を測定し、添付の図４および５に示す。結果は、溶出動態が、オイドラギット（登録商標）のタイプおよびパーセント、そしてイバブラジンの量の関数として変化することを示している。
【図１】
2010100641.tif 000006
【図２】
2010100641.tif 000007
【図３】
2010100641.tif 000008
【図４】
2010100641.tif 000009
【図５】
2010100641.tif 000010