【手続補正書】
【提出日】令和3年3月11日(2021.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩｇＶドメインもしくはその特異的結合断片、ＩｇＣドメインもしくはその特異的結合断片、または両方を含むバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドであって、前記バリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０の番号付けを基準として、４５、４３、６、１０、１１、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２６、２７、２８、３３、３５、３６、４０、４１、４４、４６、４７、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、６０、６４、６５、６８、７１、７２、７３、７４、７５、７８、７９、８３、８５、８９、９０、９３、９７、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０６、１１０、１１１、１１２、１１３、１１７、１１９、１２０、１２１、１２４、１２９、１３０、１３１、１３４、１３７、１３８、１４４、１４８、１４９、１５０、１５５、１５８、１６０、１６３、１６５、１６７、１７０、１７１、１７３、１７５、１７６、１７７、１７９、１８０、１８３、１８５、１８８、１８９、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０６、２０７、２１３もしくは２２１から選択される位置（複数可）に対応する、非改変ＰＤ−Ｌ１またはその特異的結合断片における１つまたは複数の位置に、１つまたは複数のアミノ酸改変を含む、前記バリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項２】
前記非改変ＰＤ−Ｌ１が、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０に記載のアミノ酸の配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸の配列、または
（ｉｉｉ）ＩｇＶドメインもしくはＩｇＣドメインまたはその特異的結合断片、または両方を含む、（ｉ）もしくは（ｉｉ）の配列の一部分
を含む、請求項１に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項３】
最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０個のアミノ酸改変、任意でアミノ酸置換、挿入、及び／もしくは欠失を含む、または
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２８の特異的結合断片に対して、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、
請求項１または請求項２に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項４】
前記１つまたは複数のアミノ酸改変が、N45D、N45I、N45T、P6S、Y10F、V11A、V11E、Y14S、G15A、S16G、N17D、M18I、M18T、M18V、T19A、T19I、I20L、C22R、K23E、K23N、K23R、E26A、E27D、E27G、K28E、K28I、K28R、K28N、A33D、L35P、I36S、I36T、E40G、M41K、M41V、D43G、D43V、K44E、I47T、I46V、F49S、V50A、H51N、H51R、H51Y、G52R、G52V、E53G、E53V、E54G、D55G、D55N、D55S、D55V、L56Q、K57E、K57R、V58A、V58D、H60R、R64S、Q65L、R68L、K71E、D72G、Q73R、L74P、S75P、N78I、N78S、A79T、I83T、D85E、Q89R、D90G、V93E、M97I、M97K、M97L、I98L、I98T、I98V、S99G、G101D、G101G-ins (G101GG)、G102D、A103V、D104G、K106E、K106R、V110M、K111E、K111T、V112A、N113Y、N117S、I119T、N120S、Q121L、L124S、V129A、V129D、T130A、S131F、E134G、C137R、Q138R、K144E、K144Q、I148V、W149R、T150A、Q155H、S158G、K160M、T163I、K163N、N165Y、K167R、K167T、E170G、K171R、F173I、F173L、K173Y、V175A、T176N、S177C、L179P、R180S、T183A、T183I、T185A、I188V、F189L、F189S、T192S、F193S、R194G、R194W、R195G、R195S、R195T、L196S、D197G、P198S、P198T、E199G、E200K、E200N、N201D、N201Y、H202Q、T203A、A204T、L206F、V207A、L213P、T221L、またはその保存的アミノ酸置換から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項５】
前記１つまたは複数のアミノ酸改変が、
K28N/M41V/N45T/H51N/K57E
I20L/I36T/N45D/I47T、I20L/M41K/K44E、P6S/N45T/N78I/I83T、N78I、M41K/N78I、N45T/N78I、I20L/N45T、N45T、M41K、I20L/I36T/N45D、N17D/N47T/V50A/D72G、I20L/F49S、N45T/V50A、I20L/N45T/N78I、I20L/N45T/V50A、M41V/N45T、M41K/N45T、A33D/S75P/D85E、M18I/M41K/D43G/H51R/N78I、V11E/I20L/I36T/N45D/H60R/S75P、A33D/V50A、S16G/A33D/K71E/S75P、E27G/N45T/M97I、E27G/N45T/K57R、A33D/E53V、D43G/N45D/V58A、E40G/D43V/N45T/V50A、Y14S/K28E/N45T、A33D/N78S、A33D/N78I、A33D/N45T、A33D/N45T/N78I、E27G/N45T/V50A、N45T/V50A/N78S、I20L/N45T/V110M、I20L/I36T/N45T/V50A、N45T/L74P/S75P、N45T/S75P、S75P/K106R、S75P、A33D/S75P、A33D/S75P/D104G、A33D/S75P、I20L/E27G/N45T/V50A、I20L/E27G/D43G/N45D/V58A/N78I、I20L/D43G/N45D/V58A/N78I、I20L/A33D/D43G/N45D/V58A/N78I、I20L/D43G/N45D/N78I、E27G/N45T/V50A/N78I、N45T/V50A/N78I、V11A/I20L/E27G/D43G/N45D/H51Y/S99G、I20L/E27G/D43G/N45T/V50A、I20L/K28E/D43G/N45D/V58A/Q89R、I20L/I36T/N45D、I20L/K28E/D43G/N45D/E53G/V58A/N78I、A33D/D43G/N45D/V58A/S75P、K23R/D43G/N45D、I20L/D43G/N45D/V58A/N78I/D90G/G101D、D43G/N45D/L56Q/V58A/G101G-ins (G101GG)、I20L/K23E/D43G/N45D/V58A/N78I、I20L/K23E/D43G/N45D/V50A/N78I、T19I/E27G/N45I/V50A/N78I/M97K、I20L/M41K/D43G/N45D、K23R/N45T/N78I、I20L/K28E/D43G/N45D/V58A/Q89R/G101G-ins (G101GG)、K57R/S99G、K57R/S99G/F189L、M18V/M97L/F193S/R195G/E200K/H202Q、I36S/M41K/M97L/K144Q/R195G/E200K/H202Q/L206F、C22R/Q65L/L124S/K144Q/R195G/E200N/H202Q/T221L、M18V/I98L/L124S/P198T/L206F、S99G/N117S/I148V/K171R/R180S、I36T/M97L/A103V/Q155H、K28I/S99G、R195S、A79T/S99G/T185A/R195G/E200K/H202Q/L206F、K57R/S99G/L124S/K144Q、K57R/S99G/R195G、D55V/M97L/S99G、E27G/I36T/D55N/M97L/K111E、E54G/M97L/S99G、G15A/I36T/M97L/K111E/H202Q、G15A/I36T/V129D、G15A/I36T/V129D/R195G、G15A/V129D、I36S/M97L、I36T/D55N/M97L/K111E/A204T、I36T/D55N/M97L/K111E/V129A/F173L、I36T/D55S/M97L/K111E/I148V/R180S、I36T/G52R/M97L/V112A/K144E/V175A/P198T、I36T/I46V/D55G/M97L/K106E/K144E/T185A/R195G、I36T/I83T/M97L/K144E/P198T、I36T/M97L/K111E、I36T/M97L/K144E/P198T、I36T/M97L/Q155H/F193S/N201Y、I36T/M97L/V129D、L35P/I36S/M97L/K111E、M18I/I36T/E53G/M97L/K144E/E199G/V207A、M18T/I36T/D55N/M97L/K111E、M18V/M97L/T176N/R195G、M97L/S99G、N17D/M97L/S99G、S99G/T185A/R195G/P198T、V129D/H202Q、V129D/P198T、V129D/T150A、V93E/V129D、Y10F/M18V/S99G/Q138R/T203A、N45D、K160M/R195G、N45D/K144E、N45D/P198S、N45D/P198T、N45D/R195G、N45D/R195S、N45D/S131F、N45D/V58D、V129D/R195S、I98T/F173Y/L196S、N45D/E134G/L213P、N45D/F173I/S177C、N45D/I148V/R195G、N45D/K111T/R195G、N45D/N113Y/R195S、N45D/N165Y/E170G、N45D/Q89R/I98V、N45D/S131F/P198S、N45D/S75P/P198S、N45D/V50A/R195T、E27D/N45D/T183A/I188V、F173Y/T183I/L196S/T203A、K23N/N45D/S75P/N120S、N45D/G102D/R194W/R195G、N45D/G52V/Q121L/P198S、N45D/I148V/R195G/N201D、N45D/K111T/T183A/I188V、N45D/Q89R/F189S/P198S、N45D/S99G/C137R/V207A、N45D/T163I/K167R/R195G、N45D/T183A/T192S/R194G、N45D/V50A/I119T/K144E、T19A/N45D/K144E/R195G、V11E/N45D/T130A/P198T、V26A/N45D/T163I/T185A、K23N/N45D/L124S/K167T/R195G、K23N/N45D/Q73R/T163I、K28E/N45D/W149R/S158G/P198T、K28R/N45D/K57E/I98V/R195S、K28R/N45D/V129D/T163N/R195T、M41K/D43G/N45D/R64S/R195G、M41K/D43G/N45D/R64S/S99G、N45D/R68L/F173L/D197G/P198S、N45D/V50A/I148V/R195G/N201D、M41K/D43G/K44E/N45D/R195G/N201D、N45D/V50A/L124S/K144E/L179P/R195G; I20L/I36T、I20L/D43G、I20L/N45D、I20L/V50A、I20L/V58A、I20L/S75P、I20L/N78I、I36T/D43G、I36T/N45D、I36T/N45T、I36T/V50A、I36T/V58A、I36T/S75P、I36T/N78I、D43G/N45D、D43G/N45T、D43G/V50A、D43G/V58A、D43G/S75P、D43G/N78I、N45D/V50A、N45D/V58A、N45D/S75P、N45D/N78I、N45T/V50A、N45T/V58A、N45T/S75P、N45T/N78I、V50A/V58A、V50A/S75P、V50A/N78I、V58A/S75P、V58A/N78I、または S75P/N78I
の中から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６〜１２０、１７２５、１７２９〜１８１８、１８１９〜１９０７、１９４３〜２００８のいずれかに記載のアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６〜１２０、１７２５、１７２９〜１８１８、１８１９〜１９０７、１９４３〜２００８のいずれかもしくはその特異的結合断片に対して少なくとも９５％の配列同一性を示しかつそのアミノ酸改変のうちの１つまたは複数を含有するアミノ酸の配列、または
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１〜１８５、２４４〜３０８、１７２６〜１７２７、１９０８〜１９３７のいずれかに記載のアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１〜１８５、２４４〜３０８、１７２６〜１７２７、１９０８〜１９３７のいずれかもしくはその特異的結合断片に対して少なくとも９５％の配列同一性を示しかつそのアミノ酸改変のうちの１つまたは複数を含有するアミノ酸の配列
を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項７】
前記ＩｇＶドメインまたはその特異的結合断片を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項８】
前記ＩｇＶドメインまたはその特異的結合断片が、前記バリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの唯一のＰＤ−Ｌ１  ＩｇＳＦドメインである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項９】
ＰＤ−１のエクトドメインへの非改変ＰＤ−Ｌ１の結合と比較して、増加した親和性でＰＤ−１のエクトドメインに特異的に結合し、任意で、該ＰＤ−１がヒトＰＤ−１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項１０】
同一のエクトドメインへの非改変ＰＤ−Ｌ１の結合と比較して、増加した親和性でＰＤ−１のエクトドメインに特異的に結合し、減少した親和性でＣＤ８０のエクトドメインに特異的に結合する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項１１】
可溶性タンパク質であり、
ＰＤ−Ｌ１膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを欠き、かつ／または
細胞表面に発現することができない、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項１２】
多量体化ドメインに連結された請求項１〜１１のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
【請求項１３】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインであるか、または低下したエフェクター機能を有するそのバリアントである、請求項１２に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項１４】
免疫調節タンパク質が二量体であり、任意で、該二量体がホモ二量体である、請求項１２または１３に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項１５】
膜貫通ドメインをさらに含む膜貫通型免疫調節タンパク質であり、任意で前記膜貫通ドメインが、前記バリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）またはその特異的結合断片に直接的または間接的に連結されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項１６】
細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含み、任意で前記細胞質シグナル伝達ドメインが前記膜貫通ドメインに直接的または間接的に連結されている、請求項１５に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド。
【請求項１７】
免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）メンバーのＩｇＳＦドメインを含む第２のポリペプチドに直接的またはリンカーを介して間接的に連結された請求項１〜１１または１５〜１６のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
【請求項１８】
前記ＩｇＳＦドメインが親和性改変ＩｇＳＦドメインであり、前記親和性改変ＩｇＳＦドメインが、前記ＩｇＳＦファミリーメンバーの非改変または野生型ＩｇＳＦドメインと比較して、１つまたは複数のアミノ酸改変を含む、請求項１７に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項１９】
前記ＩｇＳＦドメインが親和性改変され、そのコグネイト結合パートナー（複数可）のうちの１つまたは複数に対し、同じ１つまたは複数のコグネイト結合パートナー（複数可）に対する前記ＩｇＳＦファミリーメンバーの非改変または野生型ＩｇＳＦドメインの結合と比較して、増加した結合を示し、
任意で、前記バリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドが、ＰＤ−１に特異的に結合することができ、前記第２のポリペプチドの前記ＩｇＳＦドメインが、前記ＰＤ−Ｌ１バリアントポリペプチドによって特異的に結合されるもの以外のコグネイト結合パートナーに結合することができる、
請求項１７または１８に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項２０】
前記バリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドまたは前記第２のポリペプチドの少なくとも１つに連結された多量体化ドメインをさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項２１】
前記多量体化ドメインが、低下したエフェクター機能を有するＦｃドメインまたはそのバリアントである、請求項２０に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項２２】
免疫調節タンパク質が二量体であり、任意で、該二量体がホモ二量体である、請求項２０または請求項２１に記載の免疫調節タンパク質。
【請求項２３】
細胞表面の分子に特異的に結合するターゲティング部分に連結された請求項１〜１１もしくは１５〜１６のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１または請求項１２〜１４もしくは１７〜２２のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質を含む融合タンパク質。
【請求項２４】
前記細胞が、免疫細胞または腫瘍細胞である、請求項２３に記載の融合タンパク質。
【請求項２５】
前記部分が、抗体または抗原結合断片である、請求項２３または２４に記載の融合タンパク質。
【請求項２６】
細胞表面の分子に特異的に結合するターゲティング部分に連結された請求項１〜１１もしくは１５〜１６のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、請求項１２〜１４もしくは１７〜２２のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質、または請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
【請求項２７】
請求項２６に記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項２８】
請求項２７に記載のベクターを含む、細胞。
【請求項２９】
バリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質の産生方法であって、請求項２６に記載の核酸分子または請求項２７に記載のベクターを、宿主細胞に、前記宿主細胞内でタンパク質を発現する条件下で導入することを含み、任意で該細胞からバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質を単離または精製することをさらに含む、前記産生方法。
【請求項３０】
バリアントＰＤ−Ｌ１バリアントポリペプチドを発現する細胞を操作する方法であって、請求項１〜１１または１５〜１６のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドをコードする核酸分子を、宿主細胞に、前記ポリペプチドが前記宿主細胞内で発現される条件下で導入することを含む、前記方法。
【請求項３１】
請求項１〜１１もしくは１５〜１６のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、または請求項１２〜１４もしくは１７〜２２のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質を発現する、操作細胞。
【請求項３２】
前記免疫調節タンパク質が、前記操作細胞から分泌可能である、請求項３１に記載の操作細胞。
【請求項３３】
前記細胞が、免疫細胞、任意で、抗原提示細胞（ＡＰＣ）またはリンパ球、任意で、Ｔ細胞である、請求項３１または３２に記載の操作細胞。
【請求項３４】
前記細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または操作されたＴ細胞受容体をさらに含む、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の操作細胞。
【請求項３５】
請求項１〜１１もしくは１５〜１６のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチドまたは請求項１２〜１４もしくは１７〜２２のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質をコードする核酸分子を含む、感染性物質。
【請求項３６】
請求項１〜１１もしくは１５〜１６のいずれか１項に記載のバリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、請求項１２〜１４もしくは１７〜２２のいずれか１項に記載の免疫調節タンパク質、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の融合タンパク質、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の操作細胞、または請求項３５に記載の感染性物質を含み、
薬学的に許容される賦形剤を含む、
薬学的組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の薬学的組成物、及び使用説明書を含む製造物品またはキット。
【請求項３８】
対象における免疫応答を調節するのに使用するための、請求項３６に記載の薬学的組成物であって、任意で、該免疫応答が増加される、前記薬学的組成物。
【請求項３９】
前記免疫応答を調節することにより、前記対象の疾患または状態を治療し、任意で該疾患または状態が腫瘍またはがんである、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
対象における免疫応答を調節するための医薬の製造における、請求項３６に記載の薬学的組成物の使用であって、任意で該免疫応答が増加される、前記使用。
【請求項４１】
前記免疫応答を調節することにより前記対象の疾患または状態を治療し、任意で該疾患または状態が腫瘍またはがんである、請求項４０に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
いくつかの実施形態では、疾患または状態は、炎症性または自己免疫性疾患または状態である。任意のこのような実施形態のいくつかでは、疾患または状態は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、血管炎、自己免疫性皮膚疾患、移植、リウマチ性疾患、炎症性消化管疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である。いくつかの実施例では、疾患または状態は、炎症性腸疾患、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬から選択される。任意のこのような実施形態のいくつかでは、バリアントＰＤ−Ｌ１は、対象の免疫応答を減少させる形式で投与される。
[本発明1001]
ＩｇＶドメインもしくはその特異的結合断片、ＩｇＣドメインもしくはその特異的結合断片、または両方を含むバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドであって、前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：30の番号付けを基準として、45、43、6、10、11、14、15、16、17、18、19、20、22、23、26、27、28、33、35、36、40、41、44、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、60、64、65、68、71、72、73、74、75、78、79、83、85、89、90、93、97、98、99、101、102、103、104、106、110、111、112、113、117、119、120、121、124、129、130、131、134、137、138、144、148、149、150、155、158、160、163、165、167、170、171、173、175、176、177、179、180、183、185、188、189、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、206、207、213もしくは221から選択される位置（複数可）に対応する、非改変ＰＤ−Ｌ1またはその特異的結合断片における1つまたは複数の位置に、1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1002]
前記非改変ＰＤ−Ｌ1が、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：30に記載のアミノ酸の配列、（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：30に対して少なくとも95％の配列同一性を有するアミノ酸の配列、または（ｉｉｉ）ＩｇＶドメインもしくはＩｇＣドメインまたはその特異的結合断片、または両方を含む、それらの一部分
を含む、本発明1001のバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1003]
最大1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個のアミノ酸改変、任意でアミノ酸置換、挿入、及び／または欠失を含む、本発明1001または本発明1002のバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1004]
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：30もしくは1728またはその特異的結合断片に対して、少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、本発明1001〜1003のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1005]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、
2020509776.tif 000001
またはその保存的アミノ酸置換から選択される、本発明1001〜1004のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1006]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、
2020509776.tif 000002
2020509776.tif 000003
の中から選択される、本発明1001〜1005のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1007]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、20、27、33、36、43、45、50、58、75または78から選択される位置（複数可）に対応する1つまたは複数の位置にある、本発明1001〜1006のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1008]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、Ｉ20Ｌ、Ｅ27Ｇ、Ａ33Ｄ、Ｉ36Ｔ、Ｄ43Ｇ、Ｎ45Ｄ、Ｎ45Ｔ、Ｖ50Ａ、Ｖ58Ａ、Ｓ75Ｐ、Ｎ78Ｉ、またはその保存的アミノ酸置換から選択される、本発明1001〜1007のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1009]
アミノ酸改変Ｉ20Ｌ／Ｉ36Ｔ、Ｉ20Ｌ／Ｄ43Ｇ、Ｉ20Ｌ／Ｎ45Ｄ、Ｉ20Ｌ／Ｎ45Ｔ、Ｉ20Ｌ／Ｎ45Ｔ、Ｉ20Ｌ／Ｖ50Ａ、Ｉ20Ｌ／Ｖ58Ａ、Ｉ20Ｌ／Ｓ75Ｐ、Ｉ20Ｌ／Ｎ78Ｉ、Ｉ36Ｔ／Ｄ43Ｇ、Ｉ36Ｔ／Ｎ45Ｄ、Ｉ36Ｔ／Ｎ45Ｔ、Ｉ36Ｔ／Ｖ50Ａ、Ｉ36Ｔ／Ｖ58Ａ、Ｉ36Ｔ／Ｓ75Ｐ、Ｉ36Ｔ／Ｎ78Ｉ、Ｄ43Ｇ／Ｎ45Ｄ、Ｄ43Ｇ／Ｎ45Ｔ、Ｄ43Ｇ／Ｖ50Ａ、Ｄ43Ｇ／Ｖ58Ａ、Ｄ43Ｇ／Ｓ75Ｐ、Ｄ43Ｇ／Ｎ78Ｉ、Ｎ45Ｄ／Ｖ50Ａ、Ｎ45Ｄ／Ｖ58Ａ、Ｎ45Ｄ／Ｓ75Ｐ、Ｎ45Ｄ／Ｎ78Ｉ、Ｎ45Ｔ／Ｖ50Ａ、Ｎ45Ｔ／Ｖ58Ａ、Ｎ45Ｔ／Ｓ75Ｐ、Ｎ45Ｔ／Ｎ78Ｉ、Ｖ50Ａ／Ｖ58Ａ、Ｖ50Ａ／Ｓ75Ｐ、Ｖ50Ａ／Ｎ78Ｉ、Ｖ58Ａ／Ｓ75Ｐ、Ｖ58Ａ／Ｎ78Ｉ、またはＳ75Ｐ／Ｎ78Ｉを含む、本発明1001〜1008のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1010]
アミノ酸改変Ｄ43Ｇ／Ｎ45Ｄ／Ｖ58Ａを含む、本発明1001〜1009のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1011]
アミノ酸改変Ｄ43Ｇ／Ｎ45Ｄ／Ｌ56Ｑ／Ｖ58Ａ／Ｇ101Ｇ−ｉｎｓ（Ｇ101ＧＧ）またはＩ20Ｌ／Ｋ28Ｅ／Ｄ43Ｇ／Ｎ45Ｄ／Ｖ58Ａ／Ｑ89Ｒ／Ｇ101Ｇ−ｉｎｓ（Ｇ101ＧＧ）を含む、本発明1001〜1010のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1012]
ＰＤ−Ｌ1細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を含む、及び／または
ＩｇＶドメインもしくはその特異的断片、及びＩｇＣドメインもしくはその特異的断片を含む、
本発明1001〜1011のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1013]
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：56〜120、1725、1729〜1818、1819〜1907、1943〜2008のいずれかに記載のアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：56〜120、1725、1729〜1818、1819〜1907、1943〜2008のいずれかもしくはその特異的結合断片に対して少なくとも95％の配列同一性を示しかつそのアミノ酸改変のうちの1つまたは複数を含有するアミノ酸の配列を含む、本発明1001〜1012のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1014]
前記ＩｇＶドメインまたはその特異的結合断片を含む、本発明1001〜1019のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1015]
前記ＩｇＶドメインまたはその特異的結合断片が、前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドの唯一のＰＤ−Ｌ1部分である、本発明1001〜1020のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1016]
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：121〜185、244〜308、1726〜1727、1908〜1937のいずれかに記載のアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：121〜185、244〜308、1726〜1727、1908〜1937のいずれかもしくはその特異的結合断片に対して少なくとも95％の配列同一性を示しかつそのアミノ酸改変のうちの1つまたは複数を含有するアミノ酸の配列を含む、本発明1001〜1015のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1017]
ＰＤ−1のエクトドメインへの非改変ＰＤ−Ｌ1の結合と比較して、増加した親和性でＰＤ−1のエクトドメインに特異的に結合する、本発明1001〜1016のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1018]
同一のエクトドメインへの非改変ＰＤ−Ｌ1の結合と比較して、増加した親和性でＰＤ−1のエクトドメインに特異的に結合し、減少した親和性でＣＤ80のエクトドメインに特異的に結合する、本発明1001〜1017のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1019]
前記ＰＤ−1のエクトドメインに対する前記増加した親和性が、1．2倍、1．5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または60倍より大きく増加する、本発明1017または本発明1018のバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1020]
前記ＣＤ80のエクトドメインに対する前記減少した親和性が、1．2倍、1．5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または60倍より大きく減少する、本発明1018または本発明1019のバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1021]
前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドが、増加した選択性でＰＤ−1のエクトドメインに特異的に結合し、前記増加した選択性が、非改変ＰＤ−Ｌ1ポリペプチドの、ＰＤ−1の同じエクトドメインに対する結合 対 ＣＤ80の同じエクトドメインに対する結合の比と比較して、バリアントポリペプチドの、ＰＤ−1に対する結合 対 ＣＤ80に対する結合の、より大きな比を含む、本発明1001〜1020のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1022]
前記比が、少なくとも1．5倍、2．0倍、3．0倍、4．0倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍もしくはそれ以上だけ、または少なくとも約1．5倍、約2．0倍、約3．0倍、約4．0倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍もしくはそれ以上だけ大きい、本発明1021のバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1023]
前記ＰＤ−1がヒトＰＤ−1である、本発明1017〜1022のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1024]
前記ＣＤ80がヒトＣＤ80である、本発明1018〜1022のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1025]
可溶性タンパク質であり、
ＰＤ−Ｌ1膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを欠き、かつ／または
細胞表面に発現することができない、
本発明1001〜1024のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1026]
前記ポリペプチドの生物学的半減期を延長する部分に連結されている、本発明1001〜1025のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1027]
多量体化ドメインに連結されている、本発明1001〜1026のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1028]
前記多量体化ドメインがＦｃドメインであるか、または低下したエフェクター機能を有するそのバリアントである、本発明1027のバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1029]
膜貫通ドメインをさらに含む膜貫通型免疫調節タンパク質であり、任意で前記膜貫通ドメインが、前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）またはその特異的結合断片に直接的または間接的に連結されている、本発明1001〜1024のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1030]
細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含み、任意で前記細胞質シグナル伝達ドメインが前記膜貫通ドメインに直接的または間接的に連結されている、本発明1029のバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド。
[本発明1031]
前記多量体化ドメインが第1の多量体化ドメインである本発明1027または本発明1028の第1のバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドと、前記多量体化ドメインが第2の多量体化ドメインである本発明1027または本発明1028の第2のバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドとを含む、免疫調節タンパク質であって、前記第1及び第2の多量体化ドメインが相互作用して前記第1及び第2のバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドを含有する多量体を形成する、前記免疫調節タンパク質。
[本発明1032]
前記第1のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチド及び前記第2のバリアントＰＤ−Ｌ2ポリペプチドが同一である、本発明1031の免疫調節タンパク質。
[本発明1033]
前記多量体が二量体である、本発明1031または本発明1032の免疫調節タンパク質。
[本発明1034]
ホモ二量体である、本発明1033の免疫調節タンパク質。
[本発明1035]
免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）メンバーのＩｇＳＦドメインを含む第2のポリペプチドに直接的またはリンカーを介して間接的に連結された本発明1001〜1028のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
[本発明1036]
前記ＩｇＳＦドメインが親和性改変ＩｇＳＦドメインであり、前記親和性改変ＩｇＳＦドメインが、前記ＩｇＳＦファミリーメンバーの非改変または野生型ＩｇＳＦドメインと比較して、1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、本発明1035の免疫調節タンパク質。
[本発明1037]
前記ＩｇＳＦドメインが親和性改変され、そのコグネイト結合パートナー（複数可）のうちの1つまたは複数に対し、同じ1つまたは複数のコグネイト結合パートナー（複数可）に対する前記ＩｇＳＦファミリーメンバーの非改変または野生型ＩｇＳＦドメインの結合と比較して、増加した結合を示す、本発明1036の免疫調節タンパク質。
[本発明1038]
前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドがＰＤ−1に特異的に結合することができ、前記第2のポリペプチドの前記ＩｇＳＦドメインが前記ＰＤ−Ｌ1バリアントポリペプチドによって特異的に結合されるもの以外のコグネイト結合パートナーに結合することができる、本発明1035〜1037のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1039]
前記第2のポリペプチドの前記ＩｇＳＦドメインが、抑制性受容体に結合するリガンドのＩｇＳＦドメイン、またはその親和性改変ＩｇＳＦドメインである、本発明1035〜1038のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1040]
前記抑制性受容体がＴＩＧＩＴである、または
前記抑制性受容体のリガンドがＣＤ155もしくはＣＤ112である、
本発明1039の免疫調節タンパク質。
[本発明1041]
前記第2のポリペプチドが、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：311〜352、354〜665、1505〜1576、1551〜1714のいずれかに記載のＩｇＳＦドメインを含むバリアントＣＤ155ポリペプチド、または
（ｉｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：667〜760、762〜931、1433〜1504のいずれかに記載のＩｇＳＦドメインを含むバリアントＣＤ112ポリペプチド、
（ｉｉｉ）（ｉ）〜（ｉｉ）における配列番号のいずれかに対して少なくとも95％の配列同一性を示し、かつそのアミノ酸改変、任意で、アミノ酸置換、挿入、及び／または欠失を含む、アミノ酸の配列、または
（ｉｖ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかの特異的結合断片
から選択される、本発明1035〜1040のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1042]
前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドまたは前記第2のポリペプチドの少なくとも1つに連結された多量体化ドメインをさらに含む、本発明1035〜1041のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1043]
（1）前記多量体化ドメインが第1の多量体化ドメインである本発明1042の免疫調節タンパク質と、（2）第2の多量化ドメインとを含む、免疫調節タンパク質であって、前記第1の多量体化ドメインが、前記第2の多量体化ドメインと相互作用して前記免疫調節タンパク質を含む多量体を形成する、前記免疫調節タンパク質。
[本発明1044]
前記免疫調節タンパク質が、前記多量体化ドメインが第2の多量体化ドメインである本発明1042の第1の免疫調節タンパク質及び第2の免疫調節タンパク質であり、前記多量体が前記第1及び第2の免疫調節タンパク質を含む、本発明1080の免疫調節タンパク質。
[本発明1045]
前記多量体が二量体である、本発明1043または本発明1044の免疫調節タンパク質。
[本発明1046]
ホモ二量体である、本発明1043〜1045のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1047]
前記第2のポリペプチドがバリアントＣＤ155ポリペプチドであり、前記第1及び／もしくは第2の免疫調節タンパク質がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1716〜1721のいずれかに記載の配列、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1716〜1721のいずれかに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含むか、または、
前記第2のポリペプチドがＣＤ112もしくはＣＤ155であり、第3のポリペプチドがＣＤ112もしくはＣＤ155のもう一方であり、そして前記第1及び／もしくは第2の免疫調節タンパク質がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1722〜1724のいずれかに記載の配列、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1716〜1721のいずれかに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、
本発明1043〜1046のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1048]
ヘテロ二量体であり、任意で、前記第1及び第2の多量体化ドメインが異なる、及び／または相互作用してヘテロ二量体形成を媒介することができる、本発明1043〜1045のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1049]
前記第1及び／または第2の多量体化ドメインが免疫グロブリンのＦｃドメインであり、任意で、前記免疫グロブリンタンパク質がヒトの免疫グロブリンタンパク質である、及び／または前記Ｆｃ領域がヒトのＦｃ領域である、本発明1043〜1048のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1050]
前記Ｆｃ領域が、免疫グロブリンＧ1（ＩｇＧ1）または免疫グロブリンＧ2（ＩｇＧ2）タンパク質のものである、本発明1049の免疫調節タンパク質。
[本発明1051]
前記Ｆｃ領域が、1つまたは複数のエフェクター機能を示す、本発明1049または本発明1050の免疫調節タンパク質。
[本発明1052]
前記Ｆｃ領域が、野生型Ｆｃ領域において1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントＦｃ領域であり、前記バリアントＦｃ領域が、前記野生型Ｆｃ領域と比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示し、任意で、前記野生型ＦｃがヒトＩｇＧ1のものである、本発明1049の免疫調節タンパク質。
[本発明1053]
前記Ｆｃ領域が、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従った残基番号付けでアミノ酸置換Ｎ292Ｇ、Ｒ292Ｃ／Ｎ297Ｇ／Ｖ302ＣまたはＬ234Ａ／Ｌ235Ｅ／Ｇ237Ａを含む、本発明1052の免疫調節タンパク質。
[本発明1054]
前記Ｆｃ領域が、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従った残基番号付けでアミノ酸置換Ｃ220Ｓを含む、本発明1049〜1053のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1055]
前記Ｆｃ領域が、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従った残基番号付けでＫ447ｄｅｌを含む、本発明1049〜1054のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1056]
本発明1001〜1030のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1、またはある部分に連結されている本発明1031〜1055のいずれかの免疫調節タンパク質
を含むコンジュゲート。
[本発明1057]
前記部分が、細胞表面の分子に特異的に結合するターゲティング部分である、本発明1056のコンジュゲート。
[本発明1058]
前記細胞が、免疫細胞または腫瘍細胞である、本発明1057のコンジュゲート。
[本発明1059]
前記部分が、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子またはナノ粒子である、本発明1056〜1058のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1060]
前記部分が、抗体または抗原結合断片である、本発明1056〜1059のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1061]
融合タンパク質である、本発明1056〜1060のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1062]
本発明1001〜1030のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド、本発明1031〜1055のいずれかの免疫調節タンパク質、または本発明1056〜1061のいずれかの融合タンパク質であるコンジュゲート
をコードする、核酸分子。
[本発明1063]
本発明1062の核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1064]
発現ベクターである、本発明1063のベクター。
[本発明1065]
本発明1063または本発明1064のベクターを含む、細胞。
[本発明1066]
バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質の産生方法であって、本発明1062の核酸分子または本発明1063もしくは本発明1064のベクターを、宿主細胞に、前記細胞内でタンパク質を発現する条件下で導入することを含む、前記産生方法。
[本発明1067]
前記細胞から前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質を単離または精製することをさらに含む、本発明1066の方法。
[本発明1068]
バリアントＰＤ−Ｌ1バリアントポリペプチドを発現する細胞を操作する方法であって、本発明1001〜1030のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドをコードする核酸分子を、宿主細胞に、前記ポリペプチドが前記細胞内で発現される条件下で導入することを含む、前記方法。
[本発明1069]
本発明1001〜1030のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド、本発明1031〜1055のいずれかの免疫調節タンパク質、本発明1062の核酸分子、または本発明1063もしくは1064のベクターを発現する、操作細胞。
[本発明1070]
前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドもしくは免疫調節タンパク質が膜貫通ドメインを含まない及び／もしくは前記細胞の表面に発現しない、かつ／または
前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドもしくは免疫調節タンパク質が前記操作細胞から分泌される、もしくは分泌されることができる、
本発明1069の操作細胞。
[本発明1071]
膜貫通ドメインを含むかつ／もしくは本発明1029もしくは本発明1030の膜貫通型免疫調節タンパク質である、バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドを含む、かつ／または
前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドが、前記細胞の表面に発現する、
本発明1069の操作細胞。
[本発明1072]
前記細胞が、免疫細胞、任意で、抗原提示細胞（ＡＰＣ）またはリンパ球、任意で、Ｔ細胞である、本発明1069〜1071のいずれかの操作細胞。
[本発明1073]
前記細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または操作されたＴ細胞受容体をさらに含む、本発明1069〜1072のいずれかの操作細胞。
[本発明1074]
本発明1001〜1030のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドまたは本発明1051〜1055のいずれかの免疫調節タンパク質をコードする核酸分子を含む、感染性物質。
[本発明1075]
前記感染性物質が、細菌またはウイルスである、本発明1074の感染性物質。
[本発明1076]
前記感染性物質がウイルスであり、前記ウイルスが腫瘍溶解性ウイルスである、本発明1075の感染性物質。
[本発明1077]
本発明1001〜1030のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド、本発明1031〜1055のいずれかの免疫調節タンパク質、本発明1056〜1061のいずれかのコンジュゲート、本発明1069〜1073のいずれかの操作細胞、または本発明1074〜1076のいずれかの感染性物質を含む、薬学的組成物。
[本発明1078]
薬学的に許容される賦形剤を含む、本発明1077の薬学的組成物。
[本発明1079]
前記薬学的組成物が無菌である、本発明1077または本発明1078の薬学的組成物。
[本発明1080]
バイアル内に本発明1077〜1079のいずれかの薬学的組成物を含む製造物品。
[本発明1081]
本発明1077〜1079のいずれかの薬学的組成物、または本発明1080の製造物品、及び使用説明書を含む、キット。
[本発明1082]
対象における免疫応答を調節する方法であって、本発明1077〜1079のいずれかの薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1083]
対象における免疫応答を調節する方法であって、本発明1069〜1073のいずれかの操作細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1084]
前記操作細胞が、前記対象に対して自家である、本発明1083の方法。
[本発明1085]
前記免疫応答を調節することにより、前記対象の疾患または状態を治療する、本発明1082〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記免疫応答が増加される、本発明1082〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記薬学的組成物または操作細胞が、アンタゴニストでありかつ／またはＰＤ−Ｌ1とＰＤ−1の相互作用を遮断してＰＤ−1による負のシグナル伝達を減弱させるフォーマットのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドを含む、本発明1082〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
可溶性であり、任意でＰＤ−Ｌ1膜貫通及び細胞内シグナル伝達ドメインを欠くバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質が前記対象に投与される、本発明1082及び1085〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記バリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質がＦｃ融合タンパク質である、本発明1082及び1085〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
本発明1001〜1028のいずれかのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチド、または本発明1031〜1055のいずれかの免疫調節タンパク質である、本発明1082及び1085〜1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
分泌可能なバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドを含む操作細胞が、前記対象に投与される、本発明1083〜1087のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記疾患または状態が、腫瘍またはがんである、本発明1082〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記疾患または状態が、黒色腫、肺癌、膀胱癌、血液学的悪性疾患、肝臓癌、脳癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、大腸癌、脾臓癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、筋骨格癌、頭頸部癌、消化管癌、生殖細胞癌、または内分泌及び神経内分泌癌から選択される、本発明1082〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記免疫応答が減少される、本発明1082〜1085のいずれかの方法。
[本発明1095]
前記薬学的組成物または操作細胞が、アゴニストでありかつ／またはＰＤ−1を介した抑制性シグナル伝達を刺激することができるフォーマットのバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドを含む、本発明1082〜1085及び1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
炎症環境の細胞または組織に局在化するＩｇＳＦドメインまたは部分に連結されているバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドを含む免疫調節タンパク質またはコンジュゲートが前記対象に投与される、本発明1082、1085、1094及び1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
膜貫通型免疫調節タンパク質であるバリアントＰＤ−Ｌ1ポリペプチドを含む操作細胞が、前記対象に投与される、本発明1083〜1085、1094及び1095のいずれかの方法。
[本発明1098]
前記疾患または状態が、炎症性または自己免疫性疾患または状態である、本発明1082〜1085及び1094〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記疾患または状態が、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、血管炎、自己免疫性皮膚疾患、移植、リウマチ性疾患、炎症性消化管疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である、本発明1082〜1085及び1094〜1097のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬から選択される、本発明1098または本発明1099の方法。 
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７１】
いくつかの実施形態では、マルチドメインスタック分子は、少なくとも１つが、バリアントＰＤ−Ｌ１ポリペプチド及び／または少なくとも１つの第２のＩｇＳＦドメイン（例えば、第２のバリアントＩｇＳＦドメイン）を含有するＦｃ融合ポリペプチドである、２つの異なるＦｃ融合ポリペプチド、例えば、第１及び第２のＦｃ融合ポリペプチドを含む、ヘテロ二量体である。いくつかの実施形態では、第１または第２のＦｃ融合ポリペプチドは、第３のＩｇＳＦドメイン（例えば、第３のバリアントＩｇＳＦドメイン）をさらに含有する。