【手続補正書】
【提出日】令和3年8月26日(2021.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要としているヒト患者の遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ｈＡＴＴＲアミロイドーシス）を治療する方法において使用するための表１Ａ、表１Ｂ、又は表１Ｃに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を含む組成物であって、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤を体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ  ｓｉＲＮＡの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は３週間毎に１回静脈内投与され、前記方法が、ＦＡＰステージ、ＰＮＤスコア、修正ニューロパチー障害スコア（ｍＮＩＳ＋７）又は他のニューロパチー関連臨床エンドポイント、血清パーセントＴＴＲ濃度、心臓マーカー及び／又は心エコー図パラメータの安定化又は改善をもたらす、組成物。
【請求項２】
それを必要としているヒト患者のポリニューロパチーを伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ｈＡＴＴＲアミロイドーシス）を治療する方法において使用するための表１Ａ、表１Ｂ、又は表１Ｃに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を含む組成物であって、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤を体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ  ｓｉＲＮＡの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は３週間毎に１回静脈内投与され、前記方法が、１８ヵ月時点で決定したときベースラインからの修正ニューロパチー障害スコア（ｍＮＩＳ＋７）複合神経学的障害スコアの低下をもたらし、ここでベースラインは、前記パチシラン薬物製剤の投与前の前記患者のｍＮＩＳ＋７スコアである、組成物。
【請求項３】
それを必要としているヒト患者の心筋症を伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ｈＡＴＴＲアミロイドーシス）を治療する方法において使用するための表１Ａ、表１Ｂ、又は表１Ｃに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を含む組成物であって、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤を体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ  ｓｉＲＮＡの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は３週間毎に１回静脈内投与され、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した血清ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度及び／又は左室（ＬＶ）ストレイン及び／又はＬＶ壁厚の安定化又は改善をもたらす、組成物。
【請求項４】
それを必要としているヒト患者の心筋症及びポリニューロパチーを伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ｈＡＴＴＲアミロイドーシス）を治療する方法において使用するための表１Ａ、表１Ｂ、又は表１Ｃに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を含む組成物であって、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤を体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ  ｓｉＲＮＡの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は３週間毎に１回静脈内投与され、前記方法が、１８ヵ月時点で決定したときベースラインからの修正ニューロパチー障害スコア（ｍＮＩＳ＋７）複合神経学的障害スコアの低下をもたらし、ここでベースラインは、前記パチシラン薬物製剤の投与前の前記患者のｍＮＩＳ＋７スコアであり、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した血清ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度及び／又は左室（ＬＶ）ストレイン及び／又はＬＶ壁厚の安定化又は改善をもたらす、組成物。
【請求項５】
ポリニューロパチーを伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ｈＡＴＴＲアミロイドーシス）を有するヒト患者の修正ニューロパチー障害スコア（ｍＮＩＳ＋７）複合神経学的障害スコアを減少させる方法において使用するための表１Ａ、表１Ｂ、又は表１Ｃに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を含む組成物であって、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤を体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ  ｓｉＲＮＡの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は３週間毎に１回静脈内投与され、前記方法が、１８ヵ月時点で決定したときベースラインからの前記修正ニューロパチー障害スコア（ｍＮＩＳ＋７）複合神経学的障害スコアの低下をもたらし、ここでベースラインは、前記パチシラン薬物製剤の投与前の前記患者の前記ｍＮＩＳ＋７スコアである、組成物。
【請求項６】
ポリニューロパチー及び／又は心筋症を伴う又は伴わない遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ｈＡＴＴＲアミロイドーシス）を有するヒト患者のクオリティ・オブ・ライフ、運動強度、身体障害、歩行速度、栄養状態、及び／又は自律神経症状を安定化させる又は改善する方法において使用するための表１Ａ、表１Ｂ、又は表１Ｃに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を含む組成物であって、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤を体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ  ｓｉＲＮＡの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は３週間毎に１回静脈内投与され、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した、それぞれ、前記クオリティ・オブ・ライフ、前記運動強度、前記身体障害、前記歩行速度、前記栄養状態、及び／又は前記自律神経症状の安定化又は改善をもたらす、組成物。
【請求項７】
ポリニューロパチー及び／又は心筋症を伴う又は伴わない遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ｈＡＴＴＲアミロイドーシス）を有するヒト患者における、Ｎｏｒｆｏｌｋクオリティ・オブ・ライフ質問票−糖尿病性神経障害（ＱＯＬ−ＤＮ）、ＮＩＳ−Ｗ、Ｒａｓｃｈ−ｂｕｉｌｔ総合障害尺度（Ｒ−ＯＤＳ）、１０メートル歩行検査（１０−ＭＷＴ）、修正ボディ・マス・インデックス（ｍＢＭＩ）、及びＣＯＭＰＡＳＳ−３１スコアからなる群から選択される少なくとも１つのニューロパチー関連臨床エンドポイントを安定化させる又は改善する方法において使用するための表１Ａ、表１Ｂ、又は表１Ｃに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を含む組成物であって、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤を体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ  ｓｉＲＮＡの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は３週間毎に１回静脈内投与され、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した前記少なくとも１つの臨床エンドポイントの安定化又は改善をもたらす、組成物。
【請求項８】
ポリニューロパチー及び／又は心筋症を伴う又は伴わない遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ｈＡＴＴＲアミロイドーシス）を有するヒト患者の血清ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度及び／又は左室（ＬＶ）ストレイン及び／又はＬＶ壁厚を安定化させる又は改善する方法において使用するための表１Ａ、表１Ｂ、又は表１Ｃに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を含む組成物であって、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤を体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ  ｓｉＲＮＡの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は３週間毎に１回静脈内投与され、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した、それぞれ、前記血清ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度及び／又は前記左室（ＬＶ）ストレイン及び／又は前記ＬＶ壁厚の安定化又は改善をもたらす、組成物。
【請求項９】
ポリニューロパチー及び／又は心筋症を伴う又は伴わない遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ｈＡＴＴＲアミロイドーシス）を有するヒト患者のＦＡＰステージ及び／又はＰＮＤスコア及び／又は血清パーセントＴＴＲ濃度を安定化させる又は改善する方法において使用するための表１Ａ、表１Ｂ、又は表１Ｃに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を含む組成物であって、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤を体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ  ｓｉＲＮＡの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は３週間毎に１回静脈内投与され、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した、それぞれ、前記ＦＡＰステージ及び／又は前記ＰＮＤスコア及び／又は前記血清パーセントＴＴＲ濃度の安定化又は改善をもたらす、組成物。
【請求項１０】
前記ｍＮＩＳ＋７スコアのベースラインからの前記変化が−６．０ポイントである、請求項１、２、４、及び５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ｍＮＩＳ＋７スコアのベースラインからの前記低下がまた９ヵ月時点でも決定される、請求項１、２、４、及び５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記方法が、ａ．Ｎｏｒｆｏｌｋクオリティ・オブ・ライフ質問票−糖尿病性神経障害（ＱＯＬ−ＤＮ）；及び
ｂ．ＮＩＳ−Ｗ；及び
ｃ．Ｒａｓｃｈ−ｂｕｉｌｔ総合障害尺度（Ｒ−ＯＤＳ）；及び
ｄ．１０メートル歩行検査（１０−ＭＷＴ）；及び
ｅ．修正ボディ・マス・インデックス（ｍＢＭＩ）；及び
ｆ．ＣＯＭＰＡＳＳ−３１スコア
からなる群から選択される１つ以上のニューロパチー関連臨床エンドポイントのベースラインと比べた改善をもたらす、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記方法が、前記ニューロパチー関連臨床エンドポイントの全ての改善をもたらす、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記方法が、Ｎｏｒｆｏｌｋクオリティ・オブ・ライフ質問票−糖尿病性神経障害（ＱＯＬ−ＤＮ）及びＣＯＭＰＡＳＳ−３１スコア及び１０メートル歩行検査の改善をもたらす、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した前記患者の血清パーセントＴＴＲ濃度の減少をもたらす、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した前記患者のＦＡＰステージの安定化又は軽減をもたらす、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較したＰＮＤスコアの安定化又は軽減をもたらす、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した皮膚生検における表皮内神経線維密度の低下をもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記患者に前記パチシラン薬物製剤が少なくとも１２ヵ月、１８ヵ月、２４ヵ月、３０ヵ月、又は３６ヵ月にわたって投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記患者が、心筋症を伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ｈＡＴＴＲアミロイドーシス）の治療を必要としており、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した心臓マーカー及び／又は心エコー図パラメータの改善又は安定化をもたらす、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記心臓マーカーが血清ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度であり、前記心エコー図パラメータが左室（ＬＶ）ストレイン又はＬＶ壁厚である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記方法が、以下の前投薬：デキサメタゾン、経口パラセタモール／アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、及びラニチジンを前記患者に投与することを更に含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記方法が、以下の前投薬：
ａ．ＩＶデキサメタゾン１０ｍｇ、又は等価薬；及び
ｂ．経口パラセタモール／アセトアミノフェン５００ｍｇ、又は等価薬；及び
ｃ．ＩＶヒスタミンＨ１受容体拮抗薬（Ｈ１ブロッカー）：ジフェンヒドラミン５０ｍｇ、又は等価な他のＩＶＨ１ブロッカー又はヒドロキシジン２５ｍｇ又はフェキソフェナジン３０又は６０ｍｇ  ＰＯ又はセチリジン１０ｍｇ  ＰＯ；及び
ｄ．ＩＶヒスタミンＨ２受容体拮抗薬（Ｈ２ブロッカー）：ラニチジン５０ｍｇ又はファモチジン２０ｍｇ、又は等価な他のＨ２ブロッカー用量
を前記患者に投与することを更に含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記前投薬が、各パチシラン薬物製剤投与の約１時間前に投与される、請求項２２又は２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記方法が、ＵＳＤＡ推奨１日許容量のビタミンＡの経口１日用量を前記患者に投与することを更に含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記方法が、四量体安定剤を投与することを更に含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記四量体安定剤がタファミジス又はジフルニサルである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記患者が、
ａ．白人であり；及び／又は
ｂ．北米に住み；及び／又は
ｃ．６５歳以上であり；及び／又は
ｄ．男性であり；及び／又は
ｅ．ＦＡＰステージＩであり；及び／又は
ｆ．ＦＡＰステージＩＩであり；及び／又は
ｇ．８〜１６５のベースラインｍＮＩＳ＋７スコアを有し；及び／又は
ｈ．Ｖａｌ３０ＭｅｔＴＴＲ突然変異を有し；及び／又は
ｉ．表Ｘに掲載される１つ以上のＴＴＲ突然変異を有し；及び／又は
ｊ．心エコーによる心アミロイド病変のエビデンスを有し；及び／又は
ｋ．ＴＴＲ四量体安定剤の長期使用歴を有する、
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
少なくとも１つの薬物の投与が前記患者により実施される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
少なくとも１つの薬物の投与が医療専門家により実施される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
投与が８０分間かけて実施される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
ベースラインが平均値である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。