【手続補正書】
【提出日】令和3年9月2日(2021.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３６】
当業者は、ルーチン的な実験のみを使用して、本明細書において記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか又は確認することができるであろう。本明細書において記載される本発明の実施形態の範囲は、上記の説明に限定されるように意図されず、添付の請求項において記載される通りである。本明細書に対する様々な変更形態及び修飾形態は、以下の請求項において定義されるように、本開示の趣旨又は範囲から逸脱することなくなされ得ることを当業者は理解するであろう。
以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｉ）
【化７７−１】
2020535134.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、
【化７７−２】
2020535134.tif 000002
からなる群から選択され、及び
Ｒ２は、
【化７７−３】
2020535134.tif 000003
からなる群から選択され、ここで、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル又はフェニルＣ０〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ４及びＲ５は、ともに＝Ｏを形成し、及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル−ＣＯ−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−又はＣ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル−ＳＯ２−である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］  Ｒ１は、ヒドロキシ、
【化７７−４】
2020535134.tif 000004
からなる群から選択され、及び
Ｒ２は、
【化７７−５】
2020535134.tif 000005
からなる群から選択され、ここで、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル又はフェニルＣ０〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ４及びＲ５は、ともに＝Ｏを形成し、及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル−ＣＯ−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−又はＣ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル−ＳＯ２−である、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］  Ｒ１は、ヒドロキシである、上記［１］若しくは［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］  Ｒ２は、
【化７７−６】
2020535134.tif 000006
であり、及びｎは、１、２又は３である、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］  Ｒ２は、
【化７７−７】
2020535134.tif 000007
である、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］
【表９−１】
2020535134.tif 000008
【表９−２】
2020535134.tif 000009
【表９−３】
2020535134.tif 000010
【表９−４】
2020535134.tif 000011
【表９−５】
2020535134.tif 000012
から選択される、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７］
【化７７−８】
2020535134.tif 000013
Ｃ１６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−Ｃ３２−デオキソ−ラパマイシンである、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８］
【化７７−９】
2020535134.tif 000014
（Ｓ）−Ｃ１６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−Ｃ３２−デオキソ−ラパマイシンである、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［９］
【化７７−１０】
2020535134.tif 000015
（Ｒ）−Ｃ１６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−Ｃ３２−デオキソ−ラパマイシンである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］  治療有効量の、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容されるキャリヤとを含む医薬組成物。
［１１］  治療有効量の、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療上活性な作用物質とを含む医薬の組み合わせ。
［１２］  ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
［１３］  対象における疾患又は障害を治療する方法であって、前記疾患又は障害の病態に関連する標的組織、細胞又は器官は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを有し、前記方法は、治療有効量の、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［１４］  ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを有するか又はそれを有するとしてあらかじめ決定された対象における疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
［１５］  前記疾患又は障害は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される、上記［１２］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］  前記障害は、肝線維症である、上記［１２］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］  疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患は、
−  急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
−  移植血管症、
−  血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
−  自己免疫疾患及び炎症性状態、
−  喘息の治療及び予防、
−  多剤耐性（ＭＤＲ）、
−  真菌感染症、
−  炎症、
−  感染症、
−  加齢随伴病、
−  神経変性疾患、
−  増殖障害、特に癌、
−  発作及び発作性障害、及び
−  ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される、方法。
［１８］  前記障害は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む障害である、上記［１７］に記載の方法。
［１９］  前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、上記［１８］に記載の方法。
［２０］  前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、上記［１９］に記載の方法。
［２１］  前記腎障害は、腎線維症である、上記［１９］に記載の方法。
［２２］  前記腎線維症は、急性腎障害の結果として生じる、上記［２１］に記載の方法。
［２３］  前記腎障害は、慢性腎障害である、上記［１９］に記載の方法。
［２４］  前記腎障害は、糖尿病性腎症である、上記［１９］に記載の方法。
［２５］  加齢性障害又は加齢随伴病の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される、方法。
［２６］  対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
［２７］  ＰＤ−１／ＰＤＬ−１阻害剤をさらに含む、上記［２６］に記載の方法。
［２８］  前記癌は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫及び頚部癌から選択される、上記［２６］又は［２７］に記載の方法。
［２９］  医薬として使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［３０］  ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の予防又は治療において使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［３１］  −  急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
−  移植血管症、
−  血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
−  自己免疫疾患及び炎症性状態、
−  喘息の治療及び予防、
−  多剤耐性（ＭＤＲ）、
−  真菌感染症、
−  炎症、
−  感染症、
−  加齢随伴病、
−  神経変性疾患、
−  増殖障害、特に癌、
−  発作及び発作性障害、
−  ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス、及び
−  老化誘発性サイトカインの増加がある状況など、加齢随伴病の可能性を高くすることが示されている治療可能な状態
から選択される障害又は疾患の予防又は治療において使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［３２］  線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の予防又は治療において使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［３３］  前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、上記［３２］に記載の使用のための化合物。
［３４］  前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、上記［３３］に記載の使用のための化合物。
［３５］  前記腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である、上記［３３］に記載の使用のための化合物。
［３６］  前記腎障害は、慢性腎障害である、上記［３３］に記載の使用のための化合物。
［３７］  前記腎障害は、糖尿病性腎症である、上記［３３］に記載の使用のための化合物。
［３８］  サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮  −  認知症とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の予防又は治療において使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［３９］  癌の予防又は治療において使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［４０］  腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療において使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［４１］  医薬の製造のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［４２］  ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［４３］  −  急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
−  移植血管症、
−  血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
−  自己免疫疾患及び炎症性状態、
−  喘息の治療及び予防、
−  多剤耐性（ＭＤＲ）、
−  真菌感染症、
−  炎症、
−  感染症、
−  加齢随伴病、
−  神経変性疾患、
−  増殖障害、特に癌、
−  発作及び発作性障害、
−  ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス、及び
−  老化誘発性サイトカインの増加がある状況など、加齢随伴病の可能性を高くすることが示されている治療可能な状態
から選択される障害又は疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［４４］  線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［４５］  前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、上記［４４］に記載の使用。
［４６］  前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、上記［４５］に記載の使用。
［４７］  前記腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である、上記［４５］に記載の使用。
［４８］  前記腎障害は、慢性腎障害である、上記［４５］に記載の使用。
［４９］  前記腎障害は、糖尿病性腎症である、上記［４５］に記載の使用。
［５０］  サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮  −  認知症とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の予防又は治療のための医薬の製造のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［５１］  癌の予防又は治療のための医薬の製造のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［５２］  腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療のための医薬の製造のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。