【手続補正書】
【提出日】令和3年4月20日(2021.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ７．４での第１の解離定数（ＫＤ）、およびｐＨ５．５での第２のＫＤでＡｐｏＣ３に特異的に結合する単離された抗体であって、前記第２のＫＤと前記第１のＫＤとの比が約５を超える、単離された抗体。
【請求項２】
請求項１に記載の単離された抗体であって、
（ａ）前記第１のＫＤが、１０ｎＭ未満である、
（ｂ）ＡｐｏＣ３を発現するマウス内の前記抗体の半減期が、約３日を超える、
（ｃ）前記抗体が、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の肝細胞摂取を阻害するＡｐｏＣ３の能力を減弱させる、
（ｄ）前記抗体が、対象の血液からのＡｐｏＣ３のクリアランスの速度を増加させることができる、
（ｅ）前記抗体が、対象の血液からのＡｐｏＢのクリアランスの速度を増加させることができる、
（ｆ）前記抗体が、対象の血液中のＡｐｏＣ３レベルを低減させることができ、任意選択で、前記抗体が、対象の血液中のＡｐｏＣ３レベルを少なくとも２週間の間に少なくとも４０％低減させることができる、
（ｇ）前記抗体が、対象の血液中のＡｐｏＢレベルを低減させることができ、任意選択で、前記抗体が、対象の血液中のＡｐｏＢレベルを少なくとも２週間の間に少なくとも２０％低減させることができる、
（ｈ）前記抗体が、対象における食後脂肪血症を阻害することができる、および／または、
（ｉ）前記抗体が、脂質結合ＡｐｏＣ３に結合することができる、
抗体。
【請求項３】
前記抗体が、配列番号２に記載されるアミノ酸配列内のエピトープに結合する、請求項１または２に記載の単離された抗体であって、
任意選択で、前記エピトープが、
（ａ）配列番号２の２、５、６、８、もしくは１０位のアミノ酸のうちの少なくとも１つ、
（ｂ）配列番号２の５および６位のアミノ酸、
（ｃ）配列番号２の２、５、６、および８位のアミノ酸、
（ｄ）配列番号２の１０位のアミノ酸、
（ｅ）配列番号２の６、８、および１０位のアミノ酸、または、
（ｆ）配列番号２の６および８位のアミノ酸、
を含む、単離された抗体。
【請求項４】
前記抗体が、相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を有する重鎖可変領域と、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を有する軽鎖可変領域と、を含み、
（ａ）ＣＤＲＨ１が、配列番号３のアミノ酸配列を含み、
（ｂ）ＣＤＲＨ２が、ＳｌＸ１ＴＤＧＧＧＴＡＹＲＤＳＶＫＧのアミノ酸配列を含み、Ｘ１がＳまたはＨであり（配列番号４）、
（ｃ）ＣＤＲＨ３が、Ｘ２ＧＹＳＤのアミノ酸配列を含み、Ｘ２がＡまたはＨであり（配列番号５）、
（ｄ）ＣＤＲＬ１が、配列番号６のアミノ酸配列を含み、
（ｅ）ＣＤＲＬ２が、配列番号７のアミノ酸配列を含み、
（ｆ）ＣＤＲＬ３が、ＡＸ３ＧＴＹＹＰＨＴのアミノ酸配列を含み、Ｘ３がＱまたはＨであり（配列番号８）、
かつＸ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも１つがＨであり、
任意選択で、
（ａ）前記ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号３、１１、１０、６、７、および１３；３、９、１２、６、７、および１３；３、９、１０、６、７、および１４；３、１１、１０、６、７、および１４；３、９、１２、６、７、および１４；３、１１、１２、６、７、および１３；もしくは３、１１、１２、６、７、および１３に記載されるアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記重鎖可変領域が、配列番号１６〜１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／もしくは、前記軽鎖可変領域が、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、または、
（ｂ）前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号１６および１９、１７および１９、１８および１９、１５および２０、１６および２０、１７および２０、もしくは１８および２０にそれぞれ記載されるアミノ酸配列を含む、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項５】
ＡｐｏＣ３に特異的に結合する単離された抗体であって、相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を有する重鎖可変領域と、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を有する軽鎖可変領域と、を含み、
（ａ）ＣＤＲＨ１が、配列番号３のアミノ酸配列を含み、
（ｂ）ＣＤＲＨ２が、ＳｌＸ１ＴＤＧＧＧＴＡＹＲＤＳＶＫＧのアミノ酸配列を含み、Ｘ１がＳまたはＨであり（配列番号４）、
（ｃ）ＣＤＲＨ３が、Ｘ２ＧＹＳＤのアミノ酸配列を含み、Ｘ２がＡまたはＨであり（配列番号５）、
（ｄ）ＣＤＲＬ１が、配列番号６のアミノ酸配列を含み、
（ｅ）ＣＤＲＬ２が、配列番号７のアミノ酸配列を含み、
（ｆ）ＣＤＲＬ３が、ＡＸ３ＧＴＹＹＰＨＴのアミノ酸配列を含み、Ｘ３がＱまたはＨであり（配列番号８）、
かつＸ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも１つがＨである、単離された抗体。
【請求項６】
前記ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号３、１１、１０、６、７、および１３；３、９、１２、６、７、および１３；３、９、１０、６、７、および１４；３、１１、１０、６、７、および１４；３、９、１２、６、７、および１４；３、１１、１２、６、７、および１３；または３、１１、１２、６、７、および１３に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の単離された抗体。
【請求項７】
ＡｐｏＣ３に特異的に結合する単離された抗体であって、
（ａ）配列番号１６〜１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または、
（ｃ）重鎖可変領域および軽鎖可変領域であって、前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号１６および１９、１７および１９、１８および１９、１５および２０、１６および２０、１７および２０、もしくは１８および２０に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域および軽鎖可変領域、
を含む、
単離された抗体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の単離された抗体であって、
（ａ）前記抗体が、ヒトまたはヒト化定常領域をさらに含み、任意選択で、
（ｉ）前記定常領域が野生型ヒト免疫グロブリン重鎖定常領域のバリアントであり、前記バリアントヒト免疫グロブリン重鎖定常領域が、ｐＨ６でのヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）の野生型ヒト免疫グロブリン重鎖定常領域の親和性と比較して、ｐＨ６でのヒトＦｃＲｎに対して増加した親和性を有する、および／もしくは、
（ｉｉ）前記定常領域がヒトＩｇＧの重鎖定常領域であり、任意選択で、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域であり、
任意選択で、前記定常領域が、（ｉ）ＥＵ位置４３３、４３４、および４３６に、それぞれアミノ酸Ｋ、Ｆ、およびＹを含む、（ｉｉ）ＥＵ位置２５２、２５４、および２５６に、それぞれアミノ酸Ｙ、Ｔ、およびＥを含む、もしくは、（ｉｉｉ）ＥＵ位置４２８および４３４に、それぞれアミノ酸ＬおよびＳを含む、
任意選択で、前記定常領域が、配列番号２２〜２４、３７〜３９、および４２〜４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ならびに／または、
（ｂ）ＡｐｏＣ３が、ヒトＡｐｏＣ３である、
単離された抗体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域をコードする、ポリヌクレオチド。
【請求項１１】
請求項１０に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
【請求項１２】
請求項１１に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項１３】
ＡｐｏＣ３に結合する抗体を産生するための方法であって、前記抗体の発現を可能にする条件下で、請求項１２に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
【請求項１４】
（ａ）対象におけるＡｐｏＣ３の活性を阻害するための、
（ｂ）対象の血液中のトリグリセリドレベルを低減させるための
（ｃ）対象における食後脂肪血症を阻害するための、
（ｄ）対象における高トリグリセリド血症を治療するための、
（ｅ）対象におけるカイロミクロン血症を治療するための、または、
（ｆ）高トリグリセリド血症を有する対象における心血管疾患のリスクを低減させるための、
方法のために使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体または請求項９に記載の医薬組成物であって、
任意選択で、前記心血管疾患が、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、または、アテローム性動脈硬化症である、
抗体または医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の抗体または医薬組成物であって、
（ａ）前記抗体が、前記対象の血液中のカイロミクロンまたはカイロミクロンレムナントレベルを低減させる、および／または、
（ｂ）前記対象が、追加の脂質低下薬を受けており、任意選択で、
（ｉ）前記追加の脂質低下薬が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であり、任意選択で、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、
（ｉｉ）前記追加の脂質低下薬が、ＰＣＳＫ９阻害薬であり、任意選択で、前記ＰＣＳＫ９阻害薬が、アリロクマブ、エボロクマブ、またはボコシズマブである、
（ｉｉｉ）前記追加の脂質低下薬が、エゼチミブである、
（ｉｖ）前記追加の脂質低下薬が、エゼチミブとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との組み合わせである、もしくは、
（ｖ）前記追加の脂質低下薬が、エゼチミブとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とＰＣＳＫ９阻害薬との組み合わせである、
抗体または医薬組成物。