【手続補正書】
【提出日】令和3年4月6日(2021.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体内の膀胱上皮内癌を治療するための、腫瘍溶解性ウイルスを含む組成物であって、前記組成物は前記個体に膀胱内投与されることを特徴とし、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須のウイルス遺伝子に操作可能に連結されている腫瘍細胞特異的プロモーターと、免疫関連分子をコードしている異種遺伝子と、を含むウイルスベクターを含む、組成物。
【請求項２】
前記個体が膀胱上皮内癌のみを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記個体が病期Ｔａ又はＴ１の乳頭癌を併発していない、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
（ｉ）週１回投与される、および／または
（ｉｉ）約１週間〜約６週間にわたって投与される、および／または
（ｉｉｉ）前記投与が少なくとも１回繰り返される
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
個体内の膀胱癌を治療するためのまたは膀胱を保存するための、腫瘍溶解性ウイルスを含む組成物であって、前記組成物は、維持期中週１回３週間にわたり前記個体に膀胱内投与されることを特徴とし、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須のウイルス遺伝子に操作可能に連結されている腫瘍細胞特異的プロモーターと、免疫関連分子をコードしている異種遺伝子と、を含むウイルスベクターを含み、必要に応じて、前記組成物は前記維持期中６ヶ月毎に週１回３週間にわたり投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６】
前記維持期の前の導入期が、週１回６週間にわたり、前記腫瘍溶解性ウイルスを含む有効量の前記組成物を前記個体に投与することを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
（ｉ）前記導入期の開始と前記維持期の開始が約３ヶ月離れている、または
（ｉｉ）前記導入期の開始と前記維持期の開始が約６ヶ月離れている、または
（ｉｉｉ）前記導入期が、治療レジメンの０及び３ヶ月目に週１回６週間にわたり、前記腫瘍溶解性ウイルスを含む有効量の前記組成物を前記個体に投与することを含む、
請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記個体が上皮内癌を有し、必要に応じて、前記個体が病期Ｔａ又はＴ１の乳頭癌を併発していない、請求項５〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記個体が病期Ｔａ又はＴ１の膀胱癌を有する、請求項５〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
経尿道的膀胱腫瘍切除術（ＴＵＲＢＴ）を受けていない個体内のＴａ又はＴ１膀胱癌を治療するための、腫瘍溶解性ウイルスを含む組成物であって、前記組成物は、前記個体に膀胱内投与されることを特徴とし、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須のウイルス遺伝子に操作可能に連結されている腫瘍細胞特異的プロモーターと、免疫関連分子をコードしている異種遺伝子と、を含むウイルスベクターを含む、組成物。
【請求項１１】
（ｉ）前記個体がＢＣＧ治療に非反応性である、および／または
（ｉｉ）前記個体がＢＣＧ治療後の疾患再発を有する、および／または
（ｉｉｉ）前記個体が約６ヶ月以内にＢＣＧ治療に失敗している、および／または
（ｉｖ）前記個体が膀胱切除術を受けておらず、必要に応じて、前記個体が膀胱切除術を拒否したか、又はこれに適していない、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
（ｉ）前記腫瘍溶解性ウイルスが癌細胞内で優先的に複製し、必要に応じて、
（ａ）前記癌細胞はＲｂ経路に欠失がある、および／または
（ｂ）前記腫瘍特異的プロモーターがＥ２Ｆ−１プロモーターであり、必要に応じて、前記Ｅ２Ｆ−１プロモーターが配列番号１に記載されるヌクレオチド配列を含む、ならびに／あるいは
（ｉｉ）前記免疫関連分子が、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、インターフェロン、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択され、必要に応じて、前記免疫関連分子がＧＭ−ＣＳＦである、ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）前記異種遺伝子がウイルスプロモーターに操作可能に連結されている、ならびに／あるいは
（ｉｖ）前記腫瘍溶解性ウイルスが、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、マラバ及びラブドウイルス、並びにパルボウイルスからなる群から選択される、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍溶解性アデノウイルスである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物であって、必要に応じて、
（ｉ）前記腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須の前記ウイルス遺伝子が、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される、および／または
（ｉｉ）前記異種遺伝子が、Ｅ１プロモーター又はＥ３プロモーターに操作可能に連結されている、および／または
（ｉｉｉ）前記腫瘍溶解性ウイルスがアデノウイルス血清型５であり、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーターがヒトＥ２Ｆ−１プロモーターに置換され、前記天然アデノウイルスの内因性Ｅ３  １９ｋＤコード領域が、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードしている核酸に置換されている、
組成物。
【請求項１４】
前記腫瘍溶解性ウイルスがＣＧ００７０である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
（ｉ）前記組成物が、約１×１０８〜約１×１０１４個の前記腫瘍溶解性ウイルスのウイルス粒子の用量で投与される、および／または
（ｉｉ）前記組成物が５０ｍＬの量で投与される、および／または
（ｉｉｉ）前記組成物が、前記腫瘍溶解性ウイルスの投与に先立つ形質導入増強剤の前記個体への膀胱内投与と組み合わせて投与され、必要に応じて、前記形質導入増強剤がＮ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）である、および／または
（ｉｖ）前記腫瘍溶解性ウイルスが免疫チェックポイント調節剤と併用して投与されない、および／または
（ｖ）前記腫瘍溶解性ウイルスが単一の治療薬として投与される
ことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明のこれらの及び他の態様及び利点は、後に続く詳細な説明及び添付の「特許請求の範囲」から明白となるであろう。本明細書に記載の様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、又は全ては、本発明の他の実施形態を形成するように組み合わされてもよいことを理解されたい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
個体内の膀胱上皮内癌を治療する方法であって、有効量の腫瘍溶解性ウイルスを前記個体に膀胱内投与することを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須のウイルス遺伝子に操作可能に連結されている腫瘍細胞特異的プロモーターと、免疫関連分子をコードしている異種遺伝子と、を含むウイルスベクターを含む、方法。
（項目２）
前記個体が膀胱上皮内癌のみを有する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記個体が病期Ｔａ又はＴ１の乳頭癌を併発していない、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記腫瘍溶解性ウイルスが週１回投与される、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記腫瘍溶解性ウイルスが約１週間〜約６週間にわたって投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記方法が少なくとも１回繰り返される、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
個体内の膀胱癌を治療する方法であって、維持期中週１回３週間にわたり、有効量の腫瘍溶解性ウイルスを前記個体に膀胱内投与することを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須のウイルス遺伝子に操作可能に連結されている腫瘍細胞特異的プロモーターと、免疫関連分子をコードしている異種遺伝子と、を含むウイルスベクターを含む、方法。
（項目８）
個体内の膀胱を保存する方法であって、維持期中週１回３週間にわたり、有効量の腫瘍溶解性ウイルスを前記個体に膀胱内投与することを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須のウイルス遺伝子に操作可能に連結されている腫瘍細胞特異的プロモーターと、免疫関連分子をコードしている異種遺伝子と、を含むウイルスベクターを含む、方法。
（項目９）
前記腫瘍溶解性ウイルスが、維持期中６ヶ月毎に週１回３週間にわたり投与される、項目７又は８に記載の方法。
（項目１０）
前記維持期の前に導入期を更に含み、前記導入期は、週１回６週間にわたり、有効量の腫瘍溶解性ウイルスを前記個体に投与することを含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記導入期の開始と前記維持期の開始が約３ヶ月離れている、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記導入期の開始と前記維持期の開始が約６ヶ月離れている、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記導入期が、治療レジメンの０及び３ヶ月目に週１回６週間にわたり、有効量の腫瘍溶解性ウイルスを前記個体に投与することを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
前記個体が上皮内癌を有する、項目７〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記個体が病期Ｔａ又はＴ１の乳頭癌を併発していない、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記個体が病期Ｔａ又はＴ１の膀胱癌を有する、項目７〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
経尿道的膀胱腫瘍切除術（ＴＵＲＢＴ）を受けていない個体内のＴａ又はＴ１膀胱癌を治療する方法であって、有効量の腫瘍溶解性ウイルスを前記個体に膀胱内投与することを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須のウイルス遺伝子に操作可能に連結されている腫瘍細胞特異的プロモーターと、免疫関連分子をコードしている異種遺伝子と、を含むウイルスベクターを含む、方法。
（項目１８）
前記個体がＢＣＧ治療に非反応性である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記個体がＢＣＧ治療後の疾患再発を有する、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記個体が約６ヶ月以内にＢＣＧ治療に失敗している、項目１８又は１９に記載の方法。
（項目２１）
前記個体が膀胱切除術を受けていない、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記個体が膀胱切除術を拒否したか、又はこれに適していない、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記腫瘍溶解性ウイルスが癌細胞内で優先的に複製する、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記癌細胞はＲｂ経路に欠失がある、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記腫瘍特異的プロモーターがＥ２Ｆ−１プロモーターである、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記Ｅ２Ｆ−１プロモーターが配列番号１に記載されるヌクレオチド配列を含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記免疫関連分子が、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、インターフェロン、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記免疫関連分子がＧＭ−ＣＳＦである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記異種遺伝子がウイルスプロモーターに操作可能に連結されている、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記腫瘍溶解性ウイルスが、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、マラバ及びラブドウイルス、並びにパルボウイルスからなる群から選択される、項目１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍溶解性アデノウイルスである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須の前記ウイルス遺伝子が、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記異種遺伝子が、Ｅ１プロモーター又はＥ３プロモーターに操作可能に連結されている、項目２９又は項目３０に記載の方法。
（項目３４）
前記腫瘍溶解性ウイルスがアデノウイルス血清型５であり、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーターがヒトＥ２Ｆ−１プロモーターに置換され、前記天然アデノウイルスの内因性Ｅ３  １９ｋＤコード領域が、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードしている核酸に置換されている、項目１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記腫瘍溶解性ウイルスがＣＧ００７０である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記腫瘍溶解性ウイルスが、約１×１０８〜約１×１０１４個のウイルス粒子の用量で投与される、項目１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記腫瘍溶解性ウイルスが５０ｍＬの量で投与される、項目１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記腫瘍溶解性ウイルスの投与に先立って、形質導入増強剤を個体に膀胱内投与することを更に含む、項目１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記形質導入増強剤がＮ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記腫瘍溶解性ウイルスが免疫チェックポイント調節剤と併用して投与されない、項目１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記腫瘍溶解性ウイルスが単一の治療薬として投与される、項目１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記個体がヒトである、項目１〜４１のいずれか１つに記載の方法。