【手続補正書】
【提出日】令和3年5月7日(2021.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルファミダーゼ（ＳＧＳＨ）を哺乳動物の中枢神経系に送達するための組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子であって、
前記ｒＡＡＶ粒子が、前記哺乳動物において細胞が、スルファミダーゼ（ＳＧＳＨ）バリアントを発現及び分泌するように、前記哺乳動物の脳脊髄液（ＣＳＦ）に接触する前記細胞に形質導入するのに効果的な、スルファミダーゼ（ＳＧＳＨ）バリアントをコードする核酸を含み、
前記ｒＡＡＶ粒子が、前記哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に投与されるためのものである、ｒＡＡＶ粒子。
【請求項２】
スルファミダーゼ（ＳＧＳＨ）の発現又は機能の欠乏又は欠損によって引き起こされる哺乳動物の疾患を処置するための組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子であって、
前記ｒＡＡＶ粒子が、スルファミダーゼ（ＳＧＳＨ）バリアントをコードする核酸を含み、
前記ｒＡＡＶ粒子が、前記哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に接触する細胞に形質導入するのに効果的な形で、前記哺乳動物のＣＮＳに投与されるためのものであり、
前記疾患を処置するために前記細胞が前記スルファミダーゼ（ＳＧＳＨ）バリアントを発現及び分泌する、ｒＡＡＶ粒子。
【請求項３】
スルファミダーゼ（ＳＧＳＨ）を哺乳動物の中枢神経系に送達するための組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子であって、
前記ｒＡＡＶ粒子が、スルファミダーゼ（ＳＧＳＨ）バリアントをコードする核酸を含み、
前記ｒＡＡＶ粒子が、前記哺乳動物において細胞が、ＳＧＳＨバリアントを発現及び分泌するように、脳実質細胞又は前記哺乳動物の脳脊髄液（ＣＳＦ）に接触する細胞に形質導入するのに効果的な形で、前記哺乳動物の脳実質組織、クモ膜下腔、及び／又は髄腔内に投与されるためのものである、ｒＡＡＶ粒子。
【請求項４】
スルファミダーゼ（ＳＧＳＨ）の発現又は機能の欠乏又は欠損によって引き起こされる哺乳動物の疾患を処置するための組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子であって、
前記ｒＡＡＶ粒子が、一対のＡＡＶ逆位末端反復配列の間に挿入されたスルファミダーゼ（ＳＧＳＨ）バリアントをコードする核酸を含み、
前記ｒＡＡＶ粒子が、脳実質細胞又は前記哺乳動物の脳脊髄液（ＣＳＦ）に接触する細胞に形質導入するのに効果的な形で、前記哺乳動物の脳実質組織、クモ膜下腔、及び／又は髄腔内に投与されるためのものであり、
前記疾患を処置するために前記細胞が前記ＳＧＳＨバリアントを発現及び分泌する、ｒＡＡＶ粒子。
【請求項５】
前記ｒＡＡＶ粒子がＡＡＶカプシドタンパク質を含み、前記核酸が一対のＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）の間に挿入される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項６】
前記ＡＡＶカプシドタンパク質が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ−ｒｈ７４、ＡＡＶ−ｒｈ１０及びＡＡＶ−２ｉ８  ＶＰ１、ＶＰ２及び／若しくはＶＰ３カプシドタンパク質、又はＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ−ｒｈ７４、ＡＡＶ−Ｒｈ１０若しくはＡＡＶ−２ｉ８  ＶＰ１、ＶＰ２及び／若しくはＶＰ３カプシド配列と７０％若しくはそれ以上の同一性を有するカプシド配列からなる群に由来するか、又は当該群から選択される、請求項５に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項７】
ＩＴＲの対の１つ又は複数が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ−ｒｈ７４、ＡＡＶ−ｒｈ１０若しくはＡＡＶ−２ｉ８  ＩＴＲ、又はＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ−ｒｈ７４、ＡＡＶ−Ｒｈ１０若しくはＡＡＶ−２ｉ８  ＩＴＲ配列と７０％若しくはそれ以上の同一性を有するＩＴＲに由来するか、これを含むか、又はこれからなる、請求項５に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項８】
前記核酸が発現調節エレメントをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項９】
前記発現調節エレメントがプロモーターを含む、請求項８に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項１０】
前記発現調節エレメントがエンハンサーエレメントを含む、請求項８に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項１１】
前記発現調節エレメントが、ＣＭＶエンハンサー、チキンベータアクチンプロモーター、ＣＡＧプロモーター及び／又は配列番号２に示されるＣＭＶエンハンサーと８０％若しくはそれ以上の同一性を有する配列及び／又は配列番号３に示されるＣＡＧプロモーターと８０％若しくはそれ以上の同一性を有する配列を含む、請求項８に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項１２】
前記核酸が、イントロン、フィラーポリヌクレオチド配列及び／若しくはポリＡシグナルのうちの１つ又は複数、又はそれらの組合せをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項１３】
前記ｒＡＡＶ粒子の投与が、複数のｒＡＡＶ粒子の投与を含む、請求項５〜１１のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項１４】
前記ｒＡＡＶ粒子が約１×１０６〜約１×１０１８ｖｇ／ｋｇの用量で投与されるためのものである、請求項１３に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項１５】
前記送達又は投与が、脳室内注射及び／又は実質組織内注射を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項１６】
前記ｒＡＡＶ粒子が、前記哺乳動物の脳室、クモ膜下腔、及び／又は髄腔内に投与又は送達するためのものである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項１７】
前記脳室が側脳室を含む、請求項１６に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項１８】
前記細胞が、脳室上皮、軟膜、内皮、脳室、髄膜、グリア細胞及び／又はニューロンを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項１９】
前記細胞が、前記ＳＧＳＨバリアントを前記哺乳動物のＣＮＳに分泌する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項２０】
前記脳室上皮、軟膜、内皮、脳室、髄膜、グリア細胞及び／若しくはニューロンが、前記ＳＧＳＨバリアントを発現し、並びに／又は前記脳室上皮、軟膜、内皮、脳室、髄膜細胞、グリア細胞、及び／若しくはニューロンが、前記ＳＧＳＨバリアントをＣＳＦに分泌する、請求項１８に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項２１】
前記ｒＡＡＶ粒子の投与が、ＣＮＳに対してＳＧＳＨバリアントの発現又はＳＧＳＨ機能の増加をもたらす、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項２２】
前記ｒＡＡＶ粒子が、脳の１〜５箇所に注射されるためのものである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項２３】
前記ｒＡＡＶ粒子が、吻側側脳室；及び／又は尾側側脳室；及び／又は右側脳室；及び／又は左側脳室；及び／又は右吻側側脳室；及び／又は左吻側側脳室；及び／又は右尾側側脳室；及び／又は左尾側側脳室に投与されるためのものである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項２４】
前記ｒＡＡＶ粒子の投与が、正常なＳＧＳＨの発現の約５〜５０％の間までＳＧＳＨバリアントの発現を増加させる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項２５】
前記ｒＡＡＶ粒子の投与が、正常なＳＧＳＨの発現の５０％より高くまでＳＧＳＨバリアントの発現を増加させる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項２６】
前記哺乳動物における内在性ＳＧＳＨの欠損又は欠乏による認知障害又は欠損を阻害、減少、又は低減させるためのものである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項２７】
前記哺乳動物における内在性ＳＧＳＨの欠損又は欠乏による認知機能喪失又は空間学習喪失を増加、改善、保存、回復、又は救出させるためのものである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項２８】
前記哺乳動物の記憶障害又は欠損を増加、改善、保存、回復、又は救出させるためのものである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項２９】
細胞における二次酵素の産生又は蓄積を阻害又は減少させるためのものである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項３０】
ニューロンの変性又は死を阻害、減少、又は防止させるためのものである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項３１】
ＳＧＳＨ欠損又は欠乏の症状又は有害作用を改善、低減、又は減少させるためのものである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項３２】
前記哺乳動物が非げっ歯類哺乳動物である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項３３】
前記非げっ歯類哺乳動物が霊長類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、又はイヌである、請求項３２に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項３４】
前記非げっ歯類哺乳動物が霊長類である、請求項３２に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項３５】
前記霊長類がヒトである、請求項３３に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項３６】
前記ヒトが小児である、請求項３５に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項３７】
前記哺乳動物、霊長類、又はヒトが内在性ＳＧＳＨの発現又は機能の喪失又は低減を示す、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項３８】
前記哺乳動物、霊長類、又はヒトが、喪失又は低減したＳＧＳＨの発現又は機能に関して、ホモ接合体（Ｓｇｓｈ−／−）又はヘテロ接合体（Ｓｇｓｈ＋／−）である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項３９】
前記疾患がＳＧＳＨの発現又は機能の欠乏又は欠損によって引き起こされる、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４０】
１つ又は複数の免疫抑制剤とともに投与されるための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４１】
前記ＳＧＳＨバリアントが哺乳動物である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４２】
前記ＳＧＳＨバリアントが、霊長類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、又はイヌＳＧＳＨである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４３】
前記ＳＧＳＨバリアントがヒトである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４４】
前記ＳＧＳＨバリアントの形質導入細胞による分泌が、配列番号１として示される非バリアントＳＧＳＨと比較して高くなることを示す、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４５】
前記ＳＧＳＨバリアントの細胞による取り込みが、配列番号１として示される非バリアントＳＧＳＨの取り込みと比較して増加することを示す、請求項１〜４４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４６】
前記ＳＧＳＨバリアントの細胞による取り込みが、マンノース−６−リン酸受容体を必要としない、請求項４５に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４７】
前記ＳＧＳＨバリアントが、ＣＮＳにおける非形質導入細胞に分配される、請求項１〜４６のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４８】
前記ＳＧＳＨが、前記ＣＮＳ細胞によって取り込まれる、請求項４７に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４９】
前記ＳＧＳＨバリアントが、配列番号１と少なくとも９０％同一である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項５０】
前記ＳＧＳＨバリアントが、配列番号１のバリアントを含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項５１】
前記ＳＧＳＨバリアントが、２６４位にアミノ酸置換を有する配列番号１と少なくとも９０％同一である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項５２】
前記ＳＧＳＨバリアントが、２６４位にアスパラギン（Ｎ）からグルタミン（Ｑ）への置換を有する配列番号１と少なくとも９０％同一である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項５３】
前記ＳＧＳＨバリアントが、２６４位にアミノ酸置換を有する配列番号１を含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項５４】
前記ＳＧＳＨバリアントが、２６４位にアスパラギン（Ｎ）からグルタミン（Ｑ）への置換を有する配列番号１を含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ粒子。