【手続補正書】
【提出日】平成16年2月20日(2004.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
1998007644.tif 000001
のオルト−置換されたベンゾイルグアニジンおよびその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
Ｒ(１)は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルコキシ、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルコキシまたはＸa−(ＣＨ2)b−(ＣＦ2)c−ＣＦ3〔式中、Ｘは、酸素、ＳまたはＮＲ(５)であり、ａは、０または１であり、ｂは、０、１または２であり、ｃは、０、１、２または３であり、Ｒ(５)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣdＨ2dＲ(６)であり、ｄは、０、１、２、３または４であり、Ｒ(６)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（芳香族基フェニル、ビフェニリルまたはナフチルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(７)Ｒ(８)からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）であり、Ｒ(７)およびＲ(８)は、独立して、Ｈまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである〕であるか；または
Ｒ(１)は、−ＳＲ(10)、−ＯＲ(10)または−ＣＲ(10)Ｒ(11)Ｒ(12)〔式中、Ｒ(10)は、シクロアルキル環において３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する−ＣfＨ2f−シクロアルキルまたはフェニル（フェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）であり、そしてｆは、０、１または２であり、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立して、Ｒ(10)として定義された通りであるかまたは水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである〕であるか；または
Ｒ(１)は、フェニル、ナフチル、ビフェニリルまたは環のＣ原子またはＮ原子を経て結合している１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これらの基は、それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）であるか；または
Ｒ(１)は、−ＳＲ(13)、−ＯＲ(13)、−ＮＨＲ(13)、−ＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＨＲ(13)Ｒ(15)、−Ｃ〔Ｒ(15)Ｒ(16)ＯＨ〕、−Ｃ≡ＣＲ(18)、−Ｃ〔Ｒ(19)〕＝ＣＨＲ(18)、または−Ｃ〔Ｒ(20)Ｒ(21)〕k−（ＣＯ）−〔ＣＲ(22)Ｒ(23)〕l−Ｒ(24)〔式中、ｋは、０、１、２、３または４であり、ｌは、０、１、２、３または４であり、Ｒ(13)およびＲ(14)は、同一または異なりて、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)j−Ｒ(17)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)であり、Ｒ(17)は、水素またはメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは、同一または異なりて、０、１、２、３または４であり、ｊは、１、２、３または４であり、Ｒ(15)およびＲ(16)は、同一または異なりて、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるかまたはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(18)は、フェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(25)Ｒ(26)からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されておりそしてＲ(25)およびＲ(26)はＨまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか、Ｒ(18)は、フェニルのように置換されていないかまたは置換されている１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであるか、Ｒ(18)は、置換されていないかまたは１〜３個のＯＨにより置換されている１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(18)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(19)、Ｒ(20)、Ｒ(21)、Ｒ(22)およびＲ(23)は、同一または異なりて、水素またはメチルであり、Ｒ(24)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣmＨ2m−Ｒ(18)であり、ｍは、１、２、３または４である〕であり；
２個の置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方はヒドロキシルでありそして置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方はそれぞれの場合においてＲ(１)として定義した通りであり；
Ｒ(４)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3（式中、ｎは０または１でありそしてｏは０または１である）である。
【請求項２】
Ｒ(１)が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルコキシ、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルコキシまたはＸa−(ＣＦ2)c−ＣＦ3（式中、Ｘは酸素であり、ａは０または１であり、ｃは、０、１、２または３である）であるか、または
Ｒ(１)が−ＳＲ(10)または−ＯＲ(10)〔式中、Ｒ(10)はシクロアルキル環において３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する−ＣfＨ2f−シクロアルキルまたはフェニル（フェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）であり、ｆは０または１である〕であるか；または
Ｒ(１)が、フェニル、ナフチル、ビフェニリルまたは環のＣ原子またはＮ原子を経て結合しているヘテロアリール（これらの基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）であるか；または
Ｒ(１)が、−ＳＲ(13)、−ＯＲ(13)、−ＮＨＲ(13)、−ＮＲ(13)Ｒ(14)、−Ｃ≡ＣＲ(18)または−Ｃ〔Ｒ(19)〕＝ＣＨＲ(18)〔式中、Ｒ(13)およびＲ(14)は、同一または異なりて、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)j−Ｒ(17)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)であり、Ｒ(17)は、水素またはメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは、同一または異なりて、０、１または２であり、ｊは、１または２であり、Ｒ(18)は、フェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(25)Ｒ(26)からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されておりそしてＲ(25)およびＲ(26)は、Ｈまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか、Ｒ(18)は、フェニルのように置換されていないかまたは置換されている１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであるか、Ｒ(18)は、置換されていないかまたは１〜３個のＯＨにより置換されている１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(18)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(19)は、水素またはメチルである〕であり；
置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方がヒドロキシルでありそして置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方がそれぞれの場合において、Ｒ(１)として定義された通りであり；
Ｒ(４)が１または２個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3（式中、ｎは０または１でありそしてｏは０または１である）である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ(１)が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、５または６個の炭素原子を有するシクロアルコキシまたはＸa−(ＣＦ2)c−ＣＦ3（Ｘは酸素であり、ａは０または１であり、ｃは０または１である）であるか；または
Ｒ(１)が−ＳＲ(10)または−ＯＲ(10)〔式中、Ｒ(10)は、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（フェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）である〕であるか；または
Ｒ(１)がキノリル、イソキノリルまたはピリジル〔これらの基は、環のＣ原子またはＮ原子を経て結合しておりそしてこれらの基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換により置換されている〕であるか；または
Ｒ(１)が、フェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）であるか；または
Ｒ(１)が−Ｃ≡ＣＲ(18)（式中、Ｒ(18)は、フェニルまたは５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
２個の置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方がヒドロキシルでありそして置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方がそれぞれの場合において、Ｒ(１)として定義された通りであり；
Ｒ(４)がメチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3である請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ(１)がＨ、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、５または６個の炭素原子を有するシクロアルコキシまたはＣＦ3であり；
置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の一方がヒドロキシルでありそして置換分Ｒ(２)およびＲ(３)の他方が、それぞれの場合においてＲ(１)として定義された通りであり；そして  Ｒ(４)がメチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3である請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
２,６−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−クロロ−２,６−ジメトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−ヒドロキシ−２,５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩および４−ヒドロキシ−２−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩からなる群から選択された請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
虚血状態によって起こる疾患、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態および卒中、末梢器官および四肢の虚血状態、ショック状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病後期合併症、癌疾患、線維症疾患、または前立腺肥大の治療または予防のための医薬；外科手術および器官移植に使用する医薬；または外科操作のための移植片の防腐および貯蔵のための医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉの化合物からなる細胞のＮａ＋／Ｈ＋交換体の阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の有効含量を含有する医薬。