【手続補正書】
【提出日】令和3年8月18日(2021.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性トリアミノピリミジン化合物１
【化１】
2020532513.tif 000001
。
【請求項２】
６．３°および９．８°±０．２ ２θに２θ(°)で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態Ｉ。
【請求項３】
６．３°、７．８°、９．８°、１５．４°、および２０．０°±０．２ ２θに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；または約１７９℃±５℃に開始および約１８１℃±５℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量分析；図１に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターン；および図２に示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定をさらに特徴とする、請求項２に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項４】
１３．８°、２１．９°、および２３．７°±０．２ ２θに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態II。
【請求項５】
（ｉ）８．３°、１２．１°、１３．８°、２１．９°および２３．７°±０．２ ２θに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；または
（ｉｉ）１６１℃±５に少なくとも１つの開始と約１６３℃±５℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定解析；または
（ｉｉｉ）約１６１℃±５に１つの開始と約１７９℃±５℃に第２の開始を有する示差走査熱量測定；または
（ｉｖ）１６３℃±５℃に１つの吸熱ピークと約１８１℃±５℃に第２の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定；図３に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターン；および図４に示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定、
をさらに特徴とする、請求項４に記載の結晶形態II。
【請求項６】
化合物５
【化２】
2020532513.tif 000002
の結晶性一水和物。
【請求項７】
１０．５°、１２．７°、および２５．１°±０．２ ２θに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項６に記載の化合物５の結晶性一水和物。
【請求項８】
ＨＰＬＣによる面積百分率で約９８重量％以上、約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．８重量％以上の純度を有する実質的に純粋である、請求項６に記載の化合物５の結晶性一水和物。
【請求項９】
化合物４ｂまたは４ｃの１つ以上を実質的に含まない、請求項６に記載の化合物５の結晶性一水和物。
【化３】
2020532513.tif 000003
【請求項１０】
トリアミノピリミジン化合物１の調製のための中間体である、遊離塩基化合物２。
【化４】
2020532513.tif 000004
【請求項１１】
化合物５またはその水和物の調製方法であって、
【化５】
2020532513.tif 000005
（ａ）化合物４ａを１種以上の溶媒中でシクロプロパンカルボン酸と反応させて化合物３ａを得る工程；
【化６】
2020532513.tif 000006
(ｂ)化合物３ａを１種以上の溶媒中でジフェニルメタンイミンと反応させて化合物２ａを得る工程；
【化７】
2020532513.tif 000007
(ｃ)化合物２ａを１種以上の溶媒中で塩酸と反応させて化合物５を得る工程；および
【化８】
2020532513.tif 000008
（ｄ）１種以上の溶媒中で結晶化させることによって化合物５またはその水和物を得る工程、
を含み、
ここで、中間体化合物３ａおよび２ａは、単離されない、方法。
【請求項１２】
ワンポットで単一溶媒中で実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＨＰＬＣによる面積百分率で測定した場合、約９８％以上の純度を有するトリアミノピリミジン化合物１。
【請求項１４】
化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４および化合物１５のうちの１つ以上を実質的に含まない、請求項１３に記載のトリアミノピリミジン化合物１。
【化９】
2020532513.tif 000009
【請求項１５】
ＨＰＬＣの面積百分率で約９８重量％以上の純度を有するトリアミノピリミジン化合物１と、（トリアミノピリミジン化合物１に対して）約０．５重量％以下の量で存在する（Ｓ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとを含む組成物。
【請求項１６】
ＨＰＬＣの面積百分率で約９８重量％以上の純度を有するトリアミノピリミジン化合物１と、（トリアミノピリミジン化合物１に対して）約０．５重量％以下の量で存在する（Ｒ）−４−シクロプロピル−６−（（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−メチルピリジン−１−オキシドとを含む組成物。
【請求項１７】
トリアミノピリミジン化合物１の調製方法であって、
（ａ）化合物１０と化合物９とを１種以上の溶媒中で反応させて化合物８を得る工程；
【化１０】
2020532513.tif 000010
（ｂ）化合物８を１種以上の溶媒中で塩素化剤と反応させて化合物７を得る工程；
【化１１】
2020532513.tif 000011
（ｃ）化合物７を塩基の存在下で１種以上の溶媒中で化合物６と反応させて化合物４を得る工程；
【化１２】
2020532513.tif 000012
（ｄ）化合物４を塩基の存在下で１種以上の溶媒中で化合物５またはその水和物と反応させ、化合物３またはその溶液を得る工程、
【化１３】
2020532513.tif 000013
（ｅ）化合物３またはその溶液を１種以上の溶媒中で酸と反応させて化合物２の遊離塩基を得る工程；
【化１４】
2020532513.tif 000014
（ｆ）化合物２の遊離塩基を１種以上の溶媒中でメチル化剤と反応させて化合物１を得る工程；および
（ｇ）場合により前記化合物を１種以上の溶媒中で結晶化する工程
を含み、
ここで、前記方法は、マイクロ波照射条件の使用を伴わない、方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）における塩素化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、および塩化チオニルから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｃ）または（ｄ）における前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＳＴＢ、ＰＴＢ、またはＤＡＢＣＯのうちの１つ以上を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｅ）における前記酸が、塩酸、臭化水素酸、酢酸、リン酸、およびトリフルオロ酢酸のうちの１つ以上を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｅ）における溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよび水、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物から選択される１種以上の溶媒から結晶化することを含む、遊離塩基化合物２を得るための方法。
【請求項２３】
トリアミノピリミジン化合物１の調製方法であって、遊離塩基化合物２を、場合により還元剤の存在下で、メチル化剤を用いて１種以上の溶媒中でメチル化することを含む、方法。
【請求項２４】
前記メチル化剤が、ジアゾメタン、２，２−ジメトキシプロパン、ジメチルカーボネート、ジメチルスルフィド、ジメチル亜鉛、メチルフルオロスルホネート、ヨウ化メチル、臭化メチル、メチルトリフルオロメタンスルホネート、トリメトキソニウムテトラフルオロボレート、ホルムアルデヒド、並びにギ酸とホルムアルデヒドの混合物のうちの１つ以上を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記還元剤が、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムのうちの１つ以上を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物から選択される１種以上の溶媒中で結晶化することを含む、結晶性トリアミノピリミジン化合物１の調製方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の結晶性トリアミノピリミジン化合物１と、薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
実質的に純粋な請求項１３に記載のトリアミノピリミジン化合物１と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
マラリアの治療用医薬の製造における請求項１に記載の結晶性トリアミノピリミジン化合物１を含む医薬組成物の使用。
【請求項３０】
前記工程（ｂ）が、アミン保護試薬の存在下で行われ、前記アミン保護試薬が、tert−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ）、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）、９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ）、ベンジルクロロホルメート（Ｃｂｚ−Ｃｌ）、ジベンジルピロカーボネート（Ｃｂｚ無水物）、塩化アセチル、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）、無水フタル酸、塩化ベンジル、塩化トリフェニルメチルおよび塩化トシルから選択される、請求項１１に記載の方法。