【手続補正書】
【提出日】令和3年3月12日(2021.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉ’で表される、オリゴマー伸長インスリン−Ｆｃコンジュゲート：
【化１】
2020513019.tif 000001
式中、
Ｉｎｓは、ヒトインスリン類似体を表し、当該インスリン類似体が、Ａ鎖およびＢ鎖を含む二鎖インスリン分子であり；
ＯＥＦは、インスリンＡ鎖のＣ末端に融合した、またはインスリンＢ鎖のＮ末端に融合した、極性を有する組換え伸長を示すものであって、当該伸長は、リジン（Ｋ）残基と組み合せた、Ａｌａ（Ａ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、およびＴｈｒ（Ｔ）のアミノ酸残基のうちの一つまたは複数を含んで、［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］構築物を与えるものであって；
該［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］構築物は、リジン（Ｋ）残基のイプシロンアミノ基を介して三価結合基Ｘ−Ｕ（−Ｚ）２に連結し；
Ｘは、［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］とＵとを連結させる、共有結合または二価結合基を表し；
Ｕは、二つのＺ−［Ｓ−Ｆｃ’］基をＸに連結させる中央三価結合単位を表すか；または、Ｘが共有結合を表す場合には、Ｕは、二つのＺ−［Ｓ−Ｆｃ’］基を前記［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］構築物内のリジン残基のイプシロンアミノ基に連結させ；
Ｚは存在しないか、もしくは中央結合単位（Ｕ）をモノマーＦｃポリペプチド（Ｆｃ’）もしくはその断片のチオール部分（Ｓ）に連結させる二価結合基を表し；または、Ｚが存在しない場合には、Ｕは、［Ｓ−Ｆｃ’］に直接連結し；かつ、
［Ｓ−Ｆｃ’］は、Ｆｃ’成分（すなわち、モノマーＦｃポリペプチド、またはその断片）内に含まれるシステイン（Ｃ）残基由来の硫黄原子を表すＳをもつＦｃ’成分を表す。
【請求項２】
Ｘが、
共有結合；
構造−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−であって、式中、ｌが、１〜２０の範囲の整数を表すものである、二価リンカー；または、
構造−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であって、式中、ｏが、１〜２０の範囲の整数を表すものである、二価リンカーを表す、請求項１記載のオリゴマー伸長インスリン−Ｆｃコンジュゲート。
【請求項３】
中央三価結合単位（Ｕ）および二価結合基（Ｚ）が、以下の一般式ＩＶ’で表される、請求項１〜２のいずれか一項に記載のオリゴマー伸長インスリン−Ｆｃコンジュゲート：
【化２】
2020513019.tif 000002
式中、
Ｎは窒素原子であり、および、一般式Ｉ’に記載の中央結合単位（Ｕ）を表し；
Ｌ１−ＮＨ（ＣＯ）−Ｌ３およびＬ２−ＮＨ（ＣＯ）−Ｌ４はそれぞれ、一般式Ｉ’に記載の二価結合基（Ｚ）を表し；
＊は、Ｆｃ（すなわち、一般式Ｉ’に記載の［Ｓ−Ｆｃ’］部分）のジスルフィド架橋由来の硫黄原子への付加点を示し；
＃は、Ｘへの付加点を示し；かつ、
Ｌ１およびＬ２は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｍ１−を表し；式中、
ｍ１は、１〜６の範囲の整数を表し；かつ、
Ｌ３およびＬ４は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｎ１−を表し；
式中、ｎ１は、１〜６の範囲の整数を表す。
【請求項４】
Ｘが共有結合を表し、かつ、Ｕ−（−Ｚ）２が、以下の一般式ＶＩＩで示される３，５−二置換ベンゾイル部分を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載のオリゴマー伸長インスリン−Ｆｃコンジュゲート：
【化３】
2020513019.tif 000003
式中、
＊は、Ｆｃ（すなわち、一般式Ｉ’に記載の［Ｓ−Ｆｃ’］部分）のジスルフィド架橋由来の硫黄原子への付加点を示し；
＃は、［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］構築物内のリジン残基内のイプシロンアミノ基への付加点を示し；かつ、
Ｌ９およびＬ１０は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｎ３−を表し；式中、
ｎ３は、１〜６の範囲の整数を表す。
【請求項５】
Ｉｎｓが、以下の置換：
Ａ１４ＡまたはＡ１４Ｅ、Ａ２１ＧまたはＡ２１Ｑ、Ｂ３Ｑ、Ｂ１６ＥまたはＢ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９ＲおよびｄｅｓＢ３０
のうちの一つまたは複数を含有するヒトインスリン類似体を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載のオリゴマー伸長インスリン−Ｆｃコンジュゲート。
【請求項６】
ＯＥＦが、インスリンＡ鎖のＣ末端に融合された、またはインスリンＢ鎖のＮ末端に融合された、極性を有する組換えＯＥＦ伸長を表し、当該伸長は、リジン（Ｋ）残基と組み合わせた、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、およびＧｌｎ（Ｑ）のアミノ酸残基のうちの一つまたは複数を含んで、当該ＯＥＦのアミノ酸残基の総数が１５〜１１０の範囲である［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］構築物を与えるものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のオリゴマー伸長インスリン−Ｆｃコンジュゲート。
【請求項７】
Ｆｃ’は、ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドの、ＩｇＧ２  Ｆｃポリペプチドの、ＩｇＧ４  Ｆｃポリペプチドの、またはその断片のモノマーを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のオリゴマー伸長インスリン−Ｆｃコンジュゲート。
【請求項８】
（Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＥＰ）１９，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＥＰ）１９，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ３Ｑ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ｂ（−７８Ｋ＾），Ｂ（−７７Ｐ），Ｂ（−１）（ＧＱＡＰＧＱＡＰＧＱＥＰ）６−ＧＱＡＰ，Ｂ３Ｑ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ｂ（−７８Ｋ＾），Ｂ（−７７Ｐ），Ｂ（−１）（ＧＱＥＰ）１９，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰＧＱＡＰＧＱＥＰ）６−ＧＱＡＰ，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ３Ｑ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＥＰ）１９，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ３Ｑ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＥＰ）６，Ａ４６Ｋ＾，Ａ４７Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＥＰ）１２，Ａ７０Ｋ＾，Ａ７１Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰＧＱＥＰ）６，Ａ７０Ｋ＾，Ａ７１Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＥＰ）３，Ａ３４Ｇ，Ａ３５Ｑ，Ａ３６Ｅ，Ａ３７Ｋ＾，Ａ３８Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ｂ（−７８Ｋ＾），Ｂ（−７７Ｐ），Ｂ（−１）（ＧＱＥＰ）１９，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
（Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＥＰ）１９，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰＧＱＡＰＧＱＥＰ）６−ＧＱＡＰ，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ３Ｑ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰＧＱＥＰ）６，Ａ７０Ｋ＾，Ａ７１Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
（Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）１９，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
（Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）１９，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））６−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−６−オキソ−ヘキサノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＥＰ）１２，Ａ７０Ｋ＾，Ａ７１Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ｂ（−７８Ｋ＾），Ｂ（−７７Ｐ），Ｂ（−１）（ＧＱＡＰ）１９，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰＧＱＡＰＧＱＥＰ）６−ＧＱＡＰ，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰＧＱＡＰＧＱＡＰＧＱＥＰ）６−ＧＱＡＰ，Ａ１２２Ｋ＾，Ａ１２３Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｑ，Ａ２２（Ｇ）１８，Ａ４０Ｋ＾，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
（Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）２４，Ａ１１８Ｇ，Ａ１１９Ｑ，Ａ１２０Ａ，Ａ１２１Ｋ＾，Ａ１２２Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））３，５−ビス［（２−アセチル）アミノ］ベンゾイルコンジュゲート；
（Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）２４，Ａ１１８Ｇ，Ａ１１９Ｑ，Ａ１２０Ａ，Ａ１２１Ｋ＾，Ａ１２２Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰＧＱＡＰＧＱＥＰ）６−ＧＱＡＰ，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ３Ｑ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］カルバモイルアミノ］ブタノイルコンジュゲート；
（Ａ１４Ａ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）１８，Ａ９４Ｇ，Ａ９５Ｑ，Ａ９６Ａ，Ａ９７Ｋ＾，Ａ９８Ｐ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
（Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）１８，Ａ９４Ｇ，Ａ９５Ｑ，Ａ９６Ａ，Ａ９７Ｋ＾，Ａ９８Ｐ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
（Ａ１（Ｎ（アルファ）アセチル），Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）１９，Ａ９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ１（Ｎ（アルファ）アセチル），Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
（Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）１８，Ａ９４Ｇ，Ａ９５Ｑ，Ａ９６Ａ，Ａ９７Ｋ＾，Ａ９８Ｐ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
（Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）２４，Ａ１１８Ｇ，Ａ１１９Ｑ，Ａ１２０Ａ，Ａ１２１Ｋ＾，Ａ１２２Ｐ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））３，５−ビス［（２−アセチル）アミノ］ベンゾイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）１８，Ａ９４Ｇ，Ａ９５Ｑ，Ａ９６Ａ，Ａ９７Ｋ＾，Ａ９８Ｐ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））３，５−ビス［（２−アセチル）アミノ］ベンゾイルコンジュゲート；
（Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＡＰ）１８，Ａ９４Ｇ，Ａ９５Ｑ，Ａ９６Ａ，Ａ９７Ｋ＾，Ａ９８Ｐ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＥＰ）６，Ａ４６Ｋ＾，Ａ４７Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン／（２２７Ａ，２３４Ａ，２３５Ｋ，２９７Ｅ，３１５Ｑ，３８４Ｑ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））４−［ビス［２−［（２−アセチル）アミノ］エチル］アミノ］−４−オキソ−ブタノイルコンジュゲート；または、
（Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ａ２２（ＧＱＥＰ）１９，９８Ｋ＾，Ａ９９Ｐ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン）／（２２６Ａ，２２７Ｇ，２２８Ｐ，２３４Ａ，２３５Ｋ，ｄｅｓ４４７  ｈＩｇＧ４−Ｆｃ（２２８−４４７））３，５−ビス［（２−アセチル）アミノ］ベンゾイルコンジュゲート
である、請求項１記載のオリゴマー伸長インスリン−Ｆｃコンジュゲート。
【請求項９】
以下の一般式ＩＩの中間体化合物：
［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］
式中、
ＯＥＦは、インスリンＡ鎖のＣ末端に融合された、またはインスリンＢ鎖のＮ末端に融合された、極性を有する組換え伸長を表すものであって、当該伸長は、リジン（Ｋ）残基と組み合わせた、Ａｌａ（Ａ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、およびＴｈｒ（Ｔ）のアミノ酸残基のうちの一つまたは複数を含み；かつ、
Ｉｎｓはヒトインスリンの類似体を表し、当該インスリン類似体は、Ａ鎖およびＢ鎖を含む二鎖インスリン分子である。
【請求項１０】
モノマーＦｃポリペプチド（Ｆｃ’）またはその断片であることによって特徴付けられる中間体化合物であって、
（ｉ）２２８Ｓ、２３４Ａ、２３５Ｋ、２３７Ａ、３１５Ｑ、３３０Ｓ、３３１Ｓおよび３８４Ｑの群から選択される、一つもしくは複数の置換および／もしくは欠失を含む；ならびに／または、２２６Ａ、２２７Ａもしくは２２７Ｓの群から選択される一つもしくは二つのアミノ酸残基からなる伸長を含む、ｈＩｇＧ１−Ｆｃ（２２８−４４７）ポリペプチド；または、
（ｉｉ）２２８位から開始され４４７位で終了するｈＩｇＧ４由来Ｆｃ配列の断片であって、該配列が、２２８Ｐ、２３４Ａ、２３５Ａもしくは２３５Ｋ、Ｎ２９７Ｅもしくは２９７Ｑ、３１５Ｑ、３８４Ｑおよびｄｅｓ４４７の群から選択される一つもしくは複数の置換および／もしくは欠失、ならびに／または、２２６Ａもしくは２２６Ｇ、２２７Ａもしくは２２７Ｇの群から選択される一つもしくは二つのアミノ酸残基からなる伸長を含有する、ｈＩｇＧ４由来Ｆｃ配列の断片、
であることによって特徴付けられる、中間体化合物。
【請求項１１】
以下の一般式Ｖ’によって特徴付けられる中間体化合物：
Ｍ−Ｘ−Ｕ（−Ｚ−ＬＧ）２
式中、
Ｍ（Ｌｙｓ反応性末端と命名することもありうる）は、第一級アミノ基に対して反応性をもつ脱離基を表し；
Ｘは存在しないか（すなわち、共有結合を表す）、またはＸは上記一般式Ｉ’で規定される二価結合基を表し；
Ｕは、上記一般式Ｉ’で規定される中央三価結合単位を表し；
Ｚは、中央結合単位（Ｕ）を脱離基（ＬＧ）に連結させる二価結合基を表し；かつ、
ＬＧ（Ｃｙｓ反応性末端と命名することもありうる）は、チオール反応性基の脱離基を表す。
【請求項１２】
以下の一般式ＶＩ’によって特徴付けられる中間体化合物：
［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］−Ｘ−Ｕ（−Ｚ−ＬＧ）２
式中、
ＯＥＦは、上記一般式Ｉ’で規定されるとおりであり、インスリンＡ鎖のＣ末端に融合された、またはインスリンＢ鎖のＮ末端に融合された、極性を有する組換え伸長を示すものであって、当該伸長は、リジン（Ｋ）残基と組み合せた、Ａｌａ（Ａ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、およびＴｈｒ（Ｔ）のアミノ酸残基のうちの一つまたは複数を含んで、［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］構築物を与えるものであって；
該［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］構築物は、上記一般式Ｉ’で規定されるものであり、リジン（Ｋ）残基を介して二価結合基Ｘに連結しており；
Ｘは、上記一般式Ｉ’で規定される二価結合基を表し；かつ、Ｕは、二つの二価結合基（Ｚ）をＸに連結させる、上記一般式Ｉ’で規定される中央三価結合単位を表すか；または
Ｘは共有結合を表し；かつ、Ｕは、二つの二価結合基（Ｚ）を前記［ＯＥＦ−Ｉｎｓ］構築物に連結させる、上記一般式Ｉ’で規定される中央三価結合単位を表し；かつ、
ＬＧは、チオール反応性基の脱離基を表す。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のインスリン−Ｆｃコンジュゲートと、一種または複数種の薬剤的に許容可能な担体もしくは希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
代謝疾患もしくは障害もしくは症状を治療、予防または緩和するための、請求項１３に記載の医薬組成物。