【手続補正書】
【提出日】令和3年11月4日(2021.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）に対して増加した効力を有するリガンドであって、式Ｖ：
2021502101.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、フェニル、２−トルイル、３−ピリジル、４−ピリジル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、またはイソキサゾール−３−アミンであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはフェニルである）
を含む、リガンド。
【請求項２】
化合物０７６５、化合物０７７０、化合物０７８０、化合物０７８２、化合物０７８５、化合物０７８８、化合物０７８２、化合物０７８９、化合物０７９１、化合物０７９３、化合物０７９４、化合物０７９５、化合物０７９８、化合物０７９９、化合物０８００、化合物０８０１、化合物０８０２、化合物０８０３、化合物０８０４、化合物０８０５、化合物０８０７、化合物０８０８、化合物０８１２、化合物０８１３、化合物８１５、化合物８１６、および化合物８１７からなる群から選択される、請求項１に記載のリガンド。 
【請求項３】
修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）に対して増加した効力を有するリガンドであって、式ＶＩ：
2021502101.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、または芳香族置換基であり、
Ｒ３は、ＯまたはＳである）
を含む、リガンド。
【請求項４】
前記７，８，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１０−メタノアゼピノ［４，５−ｇ］キノキサリン−２（６Ｈ）−オンが、化合物０７８３、化合物０７８４、化合物０７９０、および化合物０７９２からなる群から選択される、請求項３に記載のリガンド。
【請求項５】
修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）に対して増加した効力を有するリガンドであって、２−（ピリジン−３−イル）−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−５，９−メタノイミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］アゼピン（化合物０７８６）：
2021502101.tif 000003
を含む、リガンド。
【請求項６】
少なくとも１つの修飾ＬＧＩＣサブユニットを含む、修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）であって、該修飾ＬＧＩＣサブユニットが、
アミノ酸修飾を含むリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）；
イオン細孔ドメイン（ＩＰＤ）；
小胞体輸送配列、シグナル配列、または体細胞標的化配列
を含む、修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）。
【請求項７】
前記小胞体輸送配列が、アミノ酸配列：ＦＣＹＥＮＥＶ（配列番号：１６）を含む、請求項６に記載の修飾ＬＧＩＣ。
【請求項８】
前記修飾ＬＧＩＣサブユニットが、配列番号：１３に記載のアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の修飾ＬＧＩＣ。
【請求項９】
前記シグナル配列が、アミノ酸配列：
2021502101.tif 000004
を含む、請求項６に記載の修飾ＬＧＩＣ。
【請求項１０】
前記修飾ＬＧＩＣサブユニットが、配列番号：１４に記載のアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の修飾ＬＧＩＣ。
【請求項１１】
前記体細胞標的化配列が、アミノ酸配列：
2021502101.tif 000005
を含む、請求項６に記載の修飾ＬＧＩＣ。
【請求項１２】
前記修飾ＬＧＩＣサブユニットが、配列番号：１５に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の修飾ＬＧＩＣ。
【請求項１３】
修飾α７−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤおよび５ＨＴ３  ＩＰＤを含む修飾ＬＧＩＣサブユニットをコードし、配列番号：２７に記載の配列と少なくとも７５％の配列同一性を有する核酸配列を含む、合成核酸構築物。
【請求項１４】
前記修飾ＬＢＤが、α７−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基７７、７９、１１５、１３１、１３９、１４１、１７５、２１０、２１６、２１７、および２１９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基においてアミノ酸置換を含む、請求項１３に記載の合成核酸構築物。
【請求項１５】
アミノ酸修飾およびＧｌｙＲ  ＩＰＤを含む修飾α７−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤを含む修飾ＬＧＩＣサブユニットをコードし、配列番号：２８に記載の配列と少なくとも７５％の配列同一性を有する核酸配列を含む、合成核酸構築物。
【請求項１６】
前記修飾ＬＢＤが、α７−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基７７、７９、１１５、１３１、１３９、１４１、１７５、２１０、２１６、２１７、および２１９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基においてアミノ酸置換を含む、請求項１５に記載の合成核酸構築物。
【請求項１７】
前記ＧｌｙＲ  ＩＰＤが、ＧｌｙＲ  ＩＰＤのアミノ酸残基２９８においてアミノ酸置換を含む、請求項１５に記載の合成核酸構築物。
【請求項１８】
アミノ酸修飾およびＧＡＢＡ  ＩＰＤを含む修飾α７−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤを含む修飾ＬＧＩＣサブユニットをコードし、配列番号：２９に記載の配列と少なくとも７５％の配列同一性を有する核酸配列を含む、合成核酸構築物。
【請求項１９】
前記ＬＢＤが、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７−ｎＡＣｈＲ）ＬＢＤであり、前記修飾ＬＢＤが、α７−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基７７、７９、１１５、１３１、１３９、１４１、１７５、２１０、２１６、２１７、および２１９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基においてアミノ酸置換を含む、請求項１８に記載の合成核酸構築物。
【請求項２０】
前記修飾されたＧＡＢＡ  ＩＰＤが、ＧＡＢＡ  ＩＰＤのアミノ酸残基２９８においてアミノ酸置換を含む、請求項１８に記載の合成核酸構築物。
【請求項２１】
配列番号：３３に記載の配列を含む、合成核酸構築物。
【請求項２２】
配列番号：３４に記載の配列を含む、合成核酸構築物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
[本発明1001]
少なくとも1つの修飾ＬＧＩＣサブユニットを含む修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）であって、該修飾ＬＧＩＣサブユニットが、
アミノ酸修飾を含むリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、
イオン細孔ドメイン（ＩＰＤ）と、
を含む、修飾リガンド依存性イオンチャネル。
[本発明1002]
第1のＬＧＩＣからのＬＢＤおよび第2のＬＧＩＣからのＩＰＤを含むキメラＬＧＩＣである、本発明1001の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1003]
前記ＬＢＤが、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7−ｎＡＣｈＲ）ＬＢＤである、本発明1001の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1004]
前記アミノ酸修飾が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基77、79、115、131、139、141、175、210、216、217、および219からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を含む、本発明1003の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1005]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基77にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｗ77ＦおよびＷ77Ｙからなる群から選択される、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1006]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基79にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｑ79Ａ、Ｑ79Ｇ、およびＱ79Ｓからなる群から選択される、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1007]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基115にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｙ115Ｆ置換である、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1008]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基131にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｌ131Ａ、Ｌ131Ｇ、Ｌ131Ｍ、およびＬ131Ｎからなる群から選択される、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1009]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基139にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｑ139ＧおよびＱ139Ｌからなる群から選択される、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1010]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基175にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｇ175Ａ、Ｇ175Ｆ、Ｇ175Ｈ、Ｇ175Ｋ、Ｇ175Ｍ、Ｇ175Ｒ、Ｇ175Ｓ、およびＧ175Ｖからなる群から選択される、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1011]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基210にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｙ210Ｆ置換である、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1012]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基216にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｐ216Ｉ置換である、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1013]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基217にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｙ217Ｆ置換である、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1014]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基219にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｄ219Ａ置換である、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1015]
前記α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤが、Ｌ131Ｇアミノ酸置換、Ｑ139Ｌアミノ酸置換、およびＹ217Ｆアミノ酸置換を含む、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1016]
前記α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤが、Ｌ131Ｍアミノ酸置換およびＹ115Ｆアミノ酸置換を含む、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1017]
前記α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤが、Ｗ77Ｆアミノ酸置換、Ｑ79Ｇアミノ酸置換、およびＧ175Ｋアミノ酸置換を含む、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1018]
前記α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤが、Ｑ79Ｇアミノ酸置換、Ｙ115Ｆアミノ酸置換、およびＧ175Ｋアミノ酸置換を含む、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1019]
前記α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤが、Ｙ115Ｆアミノ酸置換およびＧ175Ｋアミノ酸置換を含む、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1020]
前記α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤが、Ｑ79Ｇアミノ酸置換および216Ｉアミノ酸置換を含む、本発明1004の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1021]
前記ＩＰＤが、セロトニン3受容体（5ＨＴ3）ＩＰＤ、グリシン受容体（ＧｌｙＲ）ＩＰＤ、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体ＩＰＤ、およびアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7−ｎＡＣｈＲ）ＩＰＤからなる群から選択される受容体からのＩＰＤである、本発明1001の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1022]
前記ＩＰＤが、残基298にアミノ酸置換を含む、本発明1021の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1023]
前記ＩＰＤが、ＧｌｙＲ  ＩＰＤであり、かつ、前記アミノ酸置換が、Ａ298Ｇ置換である、本発明1022の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1024]
前記ＩＰＤが、ＧＡＢＡ  ＩＰＤであり、かつ、前記アミノ酸置換が、Ｗ298Ａ置換である、本発明1022の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1025]
外因性ＬＧＩＣリガンドが前記修飾ＬＧＩＣを活性化し、該外因性ＬＧＩＣリガンドが、キヌクリジン、トロパン、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン、6，7，8，9−テトラヒドロ−6，10−メタノ−6Ｈ−ピラジノ（2，3−ｈ）ベンズアゼピン、および1，4−ジアザビシクロ［3．2．2］ノナンからなる群から選択される合成外因性ＬＧＩＣリガンドである、本発明1001の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1026]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、トロパンであり、かつ、該トロパンが、トロピセトロン、擬似トロピセトロン、ノルトロピセトロン、化合物723、化合物725、化合物737、および化合物745からなる群から選択される、本発明1025の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1027]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、キヌクリジンであり、該キヌクリジンが、ＰＮＵ−282987、ＰＨＡ−543613、化合物0456、化合物0434、化合物0436、化合物0354、化合物0353、化合物0295、化合物0296、化合物0536、化合物0676、および化合物702からなる群から選択される、本発明1025に載の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1028]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナンであり、かつ、該9−アザビシクロ［3．3．1］ノナンが、化合物536である、本発明1025の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1029]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、6，7，8，9−テトラヒドロ−6，10−メタノ−6Ｈ−ピラジノ（2，3−ｈ）ベンズアゼピンであり、かつ、該6，7，8，9−テトラヒドロ−6，10−メタノ−6Ｈ−ピラジノ（2，3−ｈ）ベンズアゼピンが、バレニクリン、化合物765、および化合物770からなる群から選択される、本発明1025の修飾ＬＧＩＣ。 
[本発明1030]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、1，4−ジアザビシクロ［3．2．2］ノナンであり、かつ、該1，4−ジアザビシクロ［3．2．2］ノナンが、3−（1，4−ジアザビシクロ［3．2．2］ノナン−4−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン5，5−ジオキシド、化合物773、および化合物774からなる群から選択される、本発明1025の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1031]
前記ＬＢＤが、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤであり、かつ、該α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤが、未修飾ＬＧＩＣへの結合よりも、少なくとも1つの修飾アミノ酸を有する別のα7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤへ選択的な結合を付与する少なくとも1つの修飾アミノ酸をさらに含む、本発明1001の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1032]
前記未修飾ＬＧＩＣが内因性ＬＧＩＣである、本発明1031の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1033]
前記内因性ＬＧＩＣが内因性α7−ｎＡＣｈＲである、本発明1032の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1034]
前記選択的結合を付与する少なくとも1つの修飾アミノ酸が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基27および／または残基41のアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を含む、本発明1031の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1035]
前記少なくとも1つの修飾アミノ酸が、Ｒ27Ｄ置換および／またはＥ41Ｒ置換を含む、本発明1034の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1036]
前記ＩＰＤが、マウス5ＨＴ3  ＩＰＤであり、かつ、該マウス5ＨＴ3  ＩＰＤが、前記修飾ＬＧＩＣに増加したイオン伝導性を付与する少なくとも1つの修飾アミノ酸をさらに含む、本発明1001の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1037]
前記修飾ＬＧＩＣに増加したイオン伝導性を付与するマウス5ＨＴ3  ＩＰＤ中の少なくとも1つの修飾アミノ酸が、マウス5ＨＴ3  ＩＰＤの残基425、429、および／または433のアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を含む、本発明1036の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1038]
少なくとも1つの修飾アミノ酸が、Ｒ425Ｑ置換、Ｒ429Ｄ置換、および／またはＲ433Ａ置換を含む、本発明1037の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1039]
前記ＩＰＤが、ヒト5ＨＴ3  ＩＰＤであり、かつ、該ヒト5ＨＴ3  ＩＰＤが、前記修飾ＬＧＩＣに増加したイオン伝導性を付与する少なくとも1つの修飾アミノ酸をさらに含む、本発明1001の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1040]
前記修飾ＬＧＩＣに増加したイオン伝導性を付与するヒト5ＨＴ3  ＩＰＤ中の少なくとも1つの修飾アミノ酸が、ヒト5ＨＴ3  ＩＰＤの残基420、424、および／または428のアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を含む、本発明1039の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1041]
少なくとも1つの修飾アミノ酸が、Ｒ420Ｑ置換、Ｒ424Ｄ置換、および／またはＲ428Ａ置換を含む、本発明1040の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1042]
前記ＬＢＤが、内因性ＬＧＩＣリガンドとの減少した結合を有する、本発明1001の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1043]
前記内因性ＬＧＩＣリガンドが、アセチルコリン（ＡＣｈ）である、本発明1042の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1044]
前記修飾ＬＧＩＣが、ＡＣｈについて20μＭ超のＥＣ50を有する、本発明1043の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1045]
修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）に対して増加した効力を有するリガンドであって、式Ｉ：
2021502101.tif 000006
（式中、
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
各ｎは、独立して、0または1であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ａは、芳香族置換基であり、
Ｒは、Ｈまたはピリジニルメチレンである）
を含む、リガンド。
[本発明1046]
前記芳香族置換基が、1Ｈ−インドール、4−（トリフルオロメチル）ベンゼン、2，5−ジメトキシベンゼン、4−クロロアニリン、アニリン、5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−（トリフルオロメチル）ニコチン、および4−クロロ−ベンゼンからなる群から選択される、本発明1045のリガンド。 
[本発明1047]
式ＩＩ：
2021502101.tif 000007
（式中、
Ｘ3は、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ2であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ａは、芳香族置換基であり、
Ｒは、Ｈまたはピリジニルメチレンである）
を有するキヌクリジンである、本発明1045のリガンド。
[本発明1048]
前記芳香族置換基が、1Ｈ−インドール、4−（トリフルオロメチル）ベンゼン、4−クロロベンゼン、2，5−ジメトキシベンゼン、4−（トリフルオロメチル）ベンゼン、4−クロロアニリン、アニリン、5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−（トリフルオロメチル）ニコチン、3−クロロ−4−フルオロベンゼン、および1Ｈ−インドールからなる群から選択される、本発明1047のリガンド。
[本発明1049]
前記キヌクリジンが、ＰＮＵ−282987、ＰＨＡ−543613、化合物0456、化合物0434、化合物0436、化合物0354、化合物0353、化合物0295、化合物0296、化合物0536、化合物0676、および化合物0702からなる群から選択される、本発明1047のリガンド。
[本発明1050]
式ＩＩＩ：
2021502101.tif 000008
（式中、
Ｘ2は、ＮＨまたはＮＭｅであり、
Ｘ3は、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ2であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ａは、芳香族置換基である）
を有するトロパンである、本発明1045のリガンド。
[本発明1051]
前記芳香族置換基が、1Ｈ−インドール、1Ｈ−インダゾール、7−メトキシ−1Ｈ−インドール、7−メチル−1Ｈ−インドール、および5−クロロ−1Ｈ−インドールからなる群から選択される、本発明1050のリガンド。
[本発明1052]
前記トロパンが、トロピセトロン、擬似トロピセトロン、ノルトロピセトロン、化合物723、化合物725、化合物737、および化合物745からなる群から選択される、本発明1050のリガンド。
[本発明1053]
式ＩＶ：
2021502101.tif 000009
（式中、
Ｘ2は、ＮＨまたはＮＭｅであり、
Ｘ3は、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ａは、芳香族置換基である）
を有する9−アザビシクロ［3．3．1］ノナンである、本発明1045のリガンド。
[本発明1054]
前記芳香族置換基が、4−クロロ−ベンゼン、1Ｈ−インドール、1Ｈ−インダゾール、7−メトキシ−1Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、本発明1054のリガンド。
[本発明1055]
前記9−アザビシクロ［3．3．1］ノナンが、化合物0536、化合物0749、化合物0751、化合物0760、および化合物0763からなる群から選択される、本発明1054のリガンド。
[本発明1056]
修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）に対して増加した効力を有するリガンドであって、式Ｖ：
2021502101.tif 000010
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、フェニル、2−トルイル、3−ピリジル、4−ピリジル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、またはイソキサゾール−3−アミンであり、
Ｒ2は、Ｈ、メチル、またはフェニルである）
を含む、リガンド。
[本発明1057]
前記6，7，8，9−テトラヒドロ−6，10−メタノ−6Ｈ−ピラジノ（2，3−ｈ）ベンズアゼピンが、化合物0765、化合物0770、化合物0780、化合物0782、化合物0785、化合物0788、化合物0782、化合物0789、化合物0791、化合物0793、化合物0794、化合物0795、化合物0798、化合物0799、化合物0800、化合物0801、化合物0802、化合物0803、化合物0804、化合物0805、化合物0807、化合物0808、化合物0812、化合物0813、化合物815、化合物816、および化合物817からなる群から選択される、本発明1056のリガンド。 
[本発明1058]
修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）に対して増加した効力を有するリガンドであって、式ＶＩＩ：
2021502101.tif 000011
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｆ、またはＮＯ2である）
を含む、リガンド。
[本発明1059]
前記1，4−ジアザビシクロ［3．2．2］ノナンが、3−（1，4−ジアザビシクロ［3．2．2］ノナン−4−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン5，5−ジオキシド、化合物0773、および化合物0774からなる群から選択される、本発明1058のリガンド。
[本発明1060]
哺乳動物においてチャネル障害を治療する方法であって、
該哺乳動物において細胞に修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）を投与する段階であって、外因性ＬＧＩＣリガンドが、該修飾ＬＧＩＣに選択的に結合し、該修飾ＬＧＩＣが、少なくとも1つの修飾されたＬＧＩＣサブユニットを含み、該修飾ＬＧＩＣサブユニットが、
少なくとも1つの修飾アミノ酸を含むリガンド結合ドメイン、および
イオン細孔ドメイン
を含む、段階と、
前記外因性リガンドを哺乳動物に投与する段階と
を含む、方法。
[本発明1061]
前記チャネル障害が、バーター症候群、ブルガダ症候群、カテコールアミン作動性多形性心室頻拍症（ＣＰＶＴ）、先天性高インスリン血症、嚢胞性線維症、ドラベ症候群、一過性運動失調症、先端紅痛症、全般てんかん（たとえば、熱性発作を伴うもの）、家族性片麻痺性片頭痛、線維筋痛症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、ランバート−イートン（Lambert-Eaton）筋無力症候群、QT延長症候群（たとえば、ロマノ−ワード（Romano-Ward）症候群）、QT短縮症候群、悪性高熱症、ムコリピドーシスIV型、重症筋無力症、先天性ミオトニー、視神経脊髄炎、神経ミオトニー、非症候性難聴、先天性パラミオトニア、網膜色素変性症、チモシー症候群、耳鳴り、発作、三叉神経痛、および多発性硬化症からなる群から選択される、本発明1060の方法。
[本発明1062]
哺乳動物細胞の細胞膜を横切るイオン輸送を調節する方法であって、
修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）を細胞に投与する段階であって、外因性ＬＧＩＣリガンドが、修飾ＬＧＩＣに選択的に結合し、該修飾ＬＧＩＣが、少なくとも1つの修飾されたＬＧＩＣサブユニットを含み、該修飾ＬＧＩＣサブユニットが、
少なくとも1つの修飾アミノ酸を含むリガンド結合ドメイン、および
イオン細孔ドメイン
を含む、段階と、
前記外因性リガンドを哺乳動物に投与する段階と
を含む、方法。
[本発明1063]
前記調節が、イオン輸送を活性化することを含む、本発明1062の方法。
[本発明1064]
前記調節が、イオン輸送を阻害することを含む、本発明1062の方法。
[本発明1065]
前記細胞が、ニューロン、グリア細胞、筋細胞、幹細胞、内分泌細胞、および免疫細胞からなる群から選択される、本発明1062の方法。
[本発明1066]
前記修飾ＬＧＩＣの細胞への投与が、インビボ投与を含む、本発明1062の方法。
[本発明1067]
前記修飾ＬＧＩＣの細胞への投与が、エクスビボ投与を含む、本発明1062の方法。
[本発明1068]
哺乳動物において細胞の興奮性を調節する方法であって、
細胞に修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）を投与する段階であって、外因性ＬＧＩＣリガンドが、修飾ＬＧＩＣに選択的に結合し、該修飾ＬＧＩＣが、少なくとも1つの修飾されたＬＧＩＣサブユニットを含み、該修飾ＬＧＩＣサブユニットが、
少なくとも1つの修飾アミノ酸を含むリガンド結合ドメイン、および
イオン細孔ドメイン
を含む、段階と、
前記外因性リガンドを哺乳動物に投与する段階と
を含む、方法。
[本発明1069]
前記調節が、細胞の興奮性を増大させることを含む、本発明1068の方法。
[本発明1070]
前記調節が、細胞の興奮性を低下させることを含む、本発明1068の方法。
[本発明1071]
前記細胞が、興奮性細胞である、本発明1068の方法。
[本発明1072]
前記細胞が、ニューロン、グリア細胞、筋細胞、幹細胞、内分泌細胞、および免疫細胞からなる群から選択される、本発明1068の方法。
[本発明1073]
前記修飾ＬＧＩＣの細胞への投与が、インビボ投与を含む、本発明1068の方法。
[本発明1074]
前記修飾ＬＧＩＣの細胞への投与が、エクスビボ投与を含む、本発明1068の方法。
[本発明1075]
哺乳動物において細胞の活性を調節する方法であって、
細胞に修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）を投与する段階であって、外因性ＬＧＩＣリガンドが、修飾ＬＧＩＣに選択的に結合し、該修飾ＬＧＩＣが、少なくとも1つの修飾されたＬＧＩＣサブユニットを含み、該修飾ＬＧＩＣサブユニットが、
少なくとも1つの修飾アミノ酸を含むリガンド結合ドメイン、および
イオン細孔ドメイン
を含む、段階と、
前記外因性リガンドを哺乳動物に投与する段階と
を含む、方法。
[本発明1076]
前記調節が、細胞の活性を増大させることを含む、本発明1075の方法。
[本発明1077]
前記調節が、細胞の活性を低下させることを含む、本発明1075の方法。
[本発明1078]
前記活性が、イオン輸送、受動輸送、興奮、阻害、およびエキソサイトーシスからなる群から選択される、本発明1075の方法。
[本発明1079]
前記細胞が、ニューロン、グリア細胞、筋細胞、幹細胞、内分泌細胞、および免疫細胞からなる群から選択される、本発明1075の方法。
[本発明1080]
前記修飾ＬＧＩＣの哺乳動物由来細胞への投与が、インビボ投与を含む、本発明1075の方法。
[本発明1081]
前記修飾ＬＧＩＣの哺乳動物由来細胞への投与が、エクスビボ投与を含む、本発明1075の方法。
[本発明1082]
前記修飾ＬＧＩＣが、第1のＬＧＩＣからのＬＢＤおよび第2のＬＧＩＣからのＩＰＤを含むキメラＬＧＩＣである、本発明1060、1062、1068、または1075のいずれかの修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1083]
前記キメラＬＧＩＣが、ホモマーのキメラＬＧＩＣである、本発明1082の方法。
[本発明1084]
前記修飾ＬＧＩＣの細胞への投与が、該修飾ＬＧＩＣをコードする核酸を投与することを含む、本発明1060、1062、1068、または1075のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記修飾ＬＧＩＣが、配列番号：6、配列番号：7、配列番号：8、または配列番号：10に対して少なくとも85％の同一性を有する配列を含む、本発明1084の方法。
[本発明1086]
前記修飾ＬＧＩＣが、配列番号：6、配列番号：7、配列番号：8、または配列番号：10に対して少なくとも90％の同一性を有する配列を含む、本発明1085の方法。
[本発明1087]
前記修飾ＬＧＩＣが、配列番号：6、配列番号：7、配列番号：8、配列番号：10に対して少なくとも95％の同一性を有する配列を含む、本発明1086の方法。
[本発明1088]
前記修飾ＬＧＩＣが、配列番号：6、配列番号：7、配列番号：8、配列番号：10に記載の配列を含む、本発明1087の方法。
[本発明1089]
前記ＬＢＤが、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7−ｎＡＣｈＲ）ＬＢＤである、本発明1060、1062、1068、または1075のいずれかの方法。
[本発明1090]
α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤ中の少なくとも1つの修飾アミノ酸が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基77、79、115、131、139、141、175、210、216、217、および219からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基においてアミノ酸置換を含む、本発明1089の方法。
[本発明1091]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基77にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｗ77ＦおよびＷ77Ｙからなる群から選択される、本発明1090の方法。
[本発明1092]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基79にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｑ79Ａ、Ｑ79Ｇ、およびＱ79Ｓからなる群から選択される、本発明1090の方法。
[本発明1093]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基115にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｙ115Ｆ置換である、本発明1090の方法。
[本発明1094]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基131にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｌ131Ａ、Ｌ131Ｇ、Ｌ131Ｍ、およびＬ131Ｎからなる群から選択される、本発明1090の方法。
[本発明1095]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基139にあり、かつ、該アミノ酸置換がＱ139ＧまたはＱ139Ｌ置換である、本発明1090の方法。
[本発明1096]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基175にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｇ175Ａ、Ｇ175Ｆ、Ｇ175Ｈ、Ｇ175Ｋ、Ｇ175Ｍ、Ｇ175Ｒ、Ｇ175Ｓ、およびＧ175Ｖからなる群から選択される、本発明1090の方法。
[本発明1097]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基210にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｙ210Ｆ置換である、本発明1090の方法。
[本発明1098]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基216にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｐ216Ｉである、本発明1090の方法。
[本発明1099]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基217にあり、かつ、該アミノ酸置換が、Ｙ217Ｆである、本発明1090の方法。
[本発明1100]
前記アミノ酸置換が、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基219にあり、かつ、アミノ酸置換がＤ219Ａである、本発明1090の方法。
[本発明1101]
前記ＩＰＤが少なくとも1つの修飾アミノ酸を含む、本発明1060、1062、1068、または1075のいずれかの方法。
[本発明1102]
前記ＩＰＤが、セロトニン3受容体（5ＨＴ3）ＩＰＤ、グリシン受容体（ＧｌｙＲ）ＩＰＤ、ＧＡＢＡ受容体ＩＰＤ、およびアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7−ｎＡＣｈＲ）ＩＰＤからなる群から選択される、本発明1101の方法。
[本発明1103]
前記ＩＰＤがＧｌｙＲ  ＩＰＤであり、かつ、少なくとも1つの修飾アミノ酸が、修飾ＬＧＩＣの残基298のアミノ酸置換を含む、本発明1102の方法。
[本発明1104]
前記修飾ＬＧＩＣの残基298におけるアミノ酸置換が、Ａ298Ｇ置換である、本発明1103の方法。
[本発明1105]
前記ＩＰＤがＧＡＢＡ  ＩＰＤであり、かつ、ＧＡＢＡ  ＩＰＤ中の少なくとも1つの修飾アミノ酸が、修飾ＬＧＩＣの残基298のアミノ酸置換を含む、本発明1102の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1106]
前記キメラＬＧＩＣの残基298のアミノ酸置換が、Ｗ298Ａ置換である、本発明1105の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1107]
前記外因性ＬＧＩＣリガンドが、合成外因性ＬＧＩＣリガンドである、本発明1060、1062、1068、または1075のいずれかの修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1108]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、トロパン、キヌクリジン、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン、1，4−ジアザビシクロ［3．2．2］ノナン、および6，7，8，9−テトラヒドロ−6，10−メタノ−6Ｈ−ピラジノ（2，3−ｈ）ベンズアゼピンからなる群から選択される、本発明1107の方法。 
[本発明1109]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、トロパンであり、かつ、該トロパンが、トロピセトロン、擬似トロピセトロン、ノルトロピセトロン、化合物723、化合物725、化合物737、および化合物745からなる群より選択される、本発明1108の方法。
[本発明1110]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、キヌクリジンであり、かつ、該キヌクリジンが、ＰＮＵ−282987、ＰＨＡ−543613、化合物0456、化合物0434、化合物0436、化合物0354、化合物0353、化合物0295、化合物0296、化合物0536、化合物0676、および化合物702からなる群から選択される、本発明1108の方法。
[本発明1111]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナンであり、かつ、該9−アザビシクロ［3．3．1］ノナンが、化合物0536、化合物0749、化合物0751、化合物0760、および化合物0763からなる群から選択される、本発明1108の方法。
[本発明1112]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、1，4−ジアザビシクロ［3．2．2］ノナンであり、かつ、該1，4−ジアザビシクロ［3．2．2］ノナンが、3−（1，4−ジアザビシクロ［3．2．2］ノナン−4−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン5，5−ジオキシド、化合物0773、および化合物0774からなる群から選択される、本発明1108の方法。
[本発明1113]
前記合成外因性ＬＧＩＣリガンドが、6，7，8，9−テトラヒドロ−6，10−メタノ−6Ｈ−ピラジノ（2，3−ｈ）ベンズアゼピンであり、かつ、該6，7，8，9−テトラヒドロ−6，10−メタノ−6Ｈ−ピラジノ（2，3−ｈ）ベンズアゼピンが、バレニクリン、化合物0765、および化合物0770からなる群から選択される、本発明1108の方法。 
[本発明1114]
修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）に選択的に結合するリガンドを同定するための方法であって、
本発明1001の修飾ＬＧＩＣに1つまたは複数の候補リガンドを供する段階と、
該候補リガンドと該修飾ＬＧＩＣとの間の結合を検出し、それにより修飾ＬＧＩＣに選択的に結合するリガンドを同定する段階と
を含む、方法。
[本発明1115]
前記修飾ＬＧＩＣが、第一のＬＧＩＣからのＬＢＤおよび第二のＬＧＩＣからのＩＰＤを含むキメラＬＧＩＣである、本発明1114の方法。
[本発明1116]
少なくとも1つの修飾されたＬＧＩＣサブユニットを含む修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）を検出する方法であって、
本発明1001の1つまたは複数の修飾されたＬＧＩＣサブユニットを供する段階と、
該修飾ＬＧＩＣに選択的に結合する剤を供する段階と、
該修飾ＬＧＩＣと該修飾ＬＧＩＣに選択的に結合する剤との間の結合を検出し、それにより修飾ＬＧＩＣを検出する段階と
を含む、方法。
[本発明1117]
前記修飾ＬＧＩＣに選択的に結合する剤が、抗体、タンパク質、または小分子を含む、本発明1116の方法。
[本発明1118]
前記修飾ＬＧＩＣに選択的に結合する剤が、検出可能な標識を含む、本発明1117の方法。
[本発明1119]
前記検出可能な標識が、蛍光標識、放射性標識、および陽電子放出標識からなる群から選択される標識を含む、本発明1118の方法。
[本発明1120]
本発明1001の修飾ＬＧＩＣを含む哺乳動物細胞。
[本発明1121]
本発明1001の修飾されたＬＧＩＣサブユニットを発現する核酸。
[本発明1122]
キメラＬＧＩＣサブユニットを含む、ホモマーのキメラのリガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）であって、
各キメラＬＧＩＣサブユニットが、
Ｑ79Ｇアミノ酸置換を有し、かつ、Ｗ77Ｆアミノ酸置換、Ｑ139Ｇアミノ酸置換、Ｙ115Ｆアミノ酸置換、Ｇ175Ｋアミノ酸置換、Ｙ210Ｆアミノ酸置換、Ｐ216Ｉアミノ酸置換、Ｒ27Ｄアミノ酸置換、およびＥ41Ｒアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを有する、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体リガンド結合ドメインと、
グリシン受容体イオン細孔ドメインと
を含み、
ここで、トロピセトロンおよびグラニセトロンからなる群から選択されるリガンドが、キメラＬＧＩＣに選択的に結合し、かつ、該キメラＬＧＩＣが、アセチルコリン（ＡＣｈ）に最小結合する、
ホモマーのキメラのリガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）。
[本発明1123]
キメラＬＧＩＣサブユニットを含む、ホモマーのキメラのリガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）であって、
各キメラＬＧＩＣサブユニットが、
Ｌ131Ｇアミノ酸置換を有し、かつ、Ｑ79Ｓアミノ酸置換、Ｑ139Ｌアミノ酸置換、Ｙ217Ｆアミノ酸置換、Ｒ27Ｄアミノ酸置換、およびＥ41Ｒアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを有する、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体リガンド結合ドメインと、
グリシン受容体イオン細孔ドメインおよびセロトニン3受容体イオン細孔ドメインからなる群から選択されるイオン細孔ドメインと
を含み、
ここで、バレニクリンおよびトロピセトロンからなる群から選択されるリガンドが、キメラＬＧＩＣに選択的に結合し、かつ、該キメラＬＧＩＣが、アセチルコリン（ＡＣｈ）に最小結合する、
ホモマーのキメラのリガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）。
[本発明1124]
哺乳動物においてチャネル障害を治療する方法であって、
哺乳動物において細胞に本発明1122または1123のＬＧＩＣを投与する段階と、
該哺乳動物にリガンドを投与する段階と
を含む、方法。
[本発明1125]
哺乳動物において細胞の興奮性を調節する方法であって、
哺乳動物において細胞に本発明1122または1123のＬＧＩＣを投与する段階と、
該哺乳動物にリガンドを投与する段階と
を含む、方法。
[本発明1126]
哺乳動物において細胞の活性を調節する方法であって、
哺乳動物において細胞に本発明1122または1123のＬＧＩＣを投与する段階と、
該哺乳動物にリガンドを投与する段階と
を含む、方法。
[本発明1127]
修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）に対して増加した効力を有するリガンドであって、式ＶＩ：
2021502101.tif 000012
（式中、
Ｒ1は、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、または芳香族置換基であり、
Ｒ3は、ＯまたはＳである）
を含む、リガンド。
[本発明1128]
前記7，8，9，10−テトラヒドロ−1Ｈ−6，10−メタノアゼピノ［4，5−ｇ］キノキサリン−2（6Ｈ）−オンが、化合物0783、化合物0784、化合物0790、および化合物0792からなる群から選択される、本発明1127のリガンド。
[本発明1129]
修飾リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）に対して増加した効力を有するリガンドであって、、2−（ピリジン−3−イル）−1，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−5，9−メタノイミダゾ［4’，5’：4，5］ベンゾ［1，2−ｄ］アゼピン（化合物0786）：
2021502101.tif 000013
を含む、リガンド。 
[本発明1130]
小胞体輸送配列をさらに含む、本発明1015の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1131]
前記小胞体輸送配列が、アミノ酸配列：ＦＣＹＥＮＥＶ（配列番号：16）を含む、本発明1130の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1132]
配列番号：13に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1131の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1133]
ＣＨＲＮＢ4シグナル配列をさらに含む、本発明1015の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1134]
前記ＣＨＲＮＢ4シグナル配列が、アミノ酸配列：
2021502101.tif 000014
を含む、本発明1133の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1135]
配列番号：14に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1134の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1136]
ＫＣＮＢ1体細胞標的化配列をさらに含む、本発明1015の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1137]
前記ＫＣＮＢ1体細胞標的化配列が、アミノ酸配列：
2021502101.tif 000015
を含む、本発明1136の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1138]
配列番号：15に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1137の修飾ＬＧＩＣ。
[本発明1139]
配列番号：27に記載の配列と少なくとも75％の配列同一性を有する核酸配列を含む、合成核酸構築物。
[本発明1140]
前記配列番号：27に記載の配列と少なくとも75％の配列同一性を有する核酸配列が、アミノ酸修飾を含むリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をコードする核酸配列を含む、本発明1139の合成核酸構築物。
[本発明1141]
前記ＬＢＤが、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7−ｎＡＣｈＲ）ＬＢＤであり、前記修飾ＬＢＤが、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基77、79、115、131、139、141、175、210、216、217、および219からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基においてアミノ酸置換を含む、本発明1140の合成核酸構築物。
[本発明1142]
前記配列番号：27に記載の配列と少なくとも75％の配列同一性を有する核酸配列が、イオン細孔ドメイン（ＩＰＤ）をコードする核酸配列を含む、本発明1139の合成核酸構築物。
[本発明1143]
前記ＩＰＤが、セロトニン3受容体（5ＨＴ3）ＩＰＤ、グリシン受容体（ＧｌｙＲ）ＩＰＤ、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体ＩＰＤ、およびアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7−ｎＡＣｈＲ）ＩＰＤからなる群から選択される受容体からのＩＰＤである、本発明1142の合成核酸構築物。
[本発明1144]
前記ＩＰＤが5ＨＴ3  ＩＰＤである、本発明1143の合成核酸構築物。
[本発明1145]
配列番号：28に記載の配列と少なくとも75％の配列同一性を有する核酸配列を含む、合成核酸構築物。
[本発明1146]
前記配列番号：28に記載の配列と少なくとも75％の配列同一性を有する核酸配列が、アミノ酸修飾を含むリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をコードする核酸配列を含む、本発明1145の合成核酸構築物。
[本発明1147]
前記ＬＢＤが、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7−ｎＡＣｈＲ）ＬＢＤであり、前記修飾ＬＢＤが、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基77、79、115、131、139、141、175、210、216、217、および219からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基においてアミノ酸置換を含む、本発明1146の合成核酸構築物。
[本発明1148]
前記配列番号：28に記載の配列と少なくとも75％の配列同一性を有する核酸配列が、イオン細孔ドメイン（ＩＰＤ）をコードする核酸配列を含む、本発明1145の合成核酸構築物。
[本発明1149]
前記ＩＰＤが、セロトニン3受容体（5ＨＴ3）ＩＰＤ、グリシン受容体（ＧｌｙＲ）ＩＰＤ、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体ＩＰＤ、およびアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7−ｎＡＣｈＲ）ＩＰＤからなる群から選択される受容体からのＩＰＤである、本発明1148の合成核酸構築物。
[本発明1150]
前記ＩＰＤが、ＧｌｙＲ  ＩＰＤであり、かつ、該ＧｌｙＲ  ＩＰＤが、アミノ酸修飾を含む、本発明1149の合成核酸構築物。
[本発明1151]
前記修飾されたＧｌｙＲ  ＩＰＤが、ＧｌｙＲ  ＩＰＤのアミノ酸残基298においてアミノ酸置換を含む、本発明1150の合成核酸構築物。
[本発明1152]
配列番号：29に記載の配列と少なくとも75％の配列同一性を有する核酸配列を含む、合成核酸構築物。
[本発明1153]
前記配列番号：29に記載の配列と少なくとも75％の配列同一性を有する核酸配列が、アミノ酸修飾を含むリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をコードする核酸配列を含む、本発明1152の合成核酸構築物。
[本発明1154]
前記ＬＢＤが、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7−ｎＡＣｈＲ）ＬＢＤであり、前記修飾ＬＢＤが、α7−ｎＡＣｈＲ  ＬＢＤの残基77、79、115、131、139、141、175、210、216、217、および219からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基においてアミノ酸置換を含む、本発明1153の合成核酸構築物。
[本発明1155]
前記配列番号：29に記載の配列と少なくとも75％の配列同一性を有する核酸配列が、イオン細孔ドメイン（ＩＰＤ）をコードする核酸配列を含む、本発明1152の合成核酸構築物。
[本発明1156]
前記ＩＰＤが、セロトニン3受容体（5ＨＴ3）ＩＰＤ、グリシン受容体（ＧｌｙＲ）ＩＰＤ、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体ＩＰＤ、およびアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7−ｎＡＣｈＲ）ＩＰＤからなる群から選択される受容体からのＩＰＤである、本発明1155の合成核酸構築物。
[本発明1157]
前記ＩＰＤが、ＧＡＢＡ  ＩＰＤであり、かつ、該ＧＡＢＡ  ＩＰＤが、アミノ酸修飾を含む、本発明1156の合成核酸構築物。
[本発明1158]
前記修飾されたＧＡＢＡ  ＩＰＤが、ＧＡＢＡ  ＩＰＤのアミノ酸残基298においてアミノ酸置換を含む、本発明1157の合成核酸構築物。
[本発明1159]
配列番号：33に記載の配列を含む、合成核酸構築物。
[本発明1160]
配列番号：34に記載の配列を含む、合成核酸構築物。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から、そして特許請求の範囲から明らかになろう。