【手続補正書】
【提出日】令和3年5月26日(2021.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
上記から、様々な使用法及び状態に採用するために、本明細書に記載の本発明を変更及び改変することができることは明らかである。そのような実施態様はまた、以下の特許請求の範囲に入る。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
癌患者におけるアビラテロンに対する反応に関連付けられる細胞型を同定する方法であって、
(a) 該患者から取得した血液試料中の有核細胞の、免疫蛍光染色及び形態的特徴づけを含む直接的分析を実施して、循環腫瘍細胞（CTC）を同定し、かつ計数すること；
(b) デジタル病理パラメーターを個別に特徴づけて、該CTCの各々についてのプロファイルを作成すること、ここで、該パラメーターは、
(i)核の大きさ;
(ii)核のエントロピー;
(iii)核小体の数;及び
(iv)必要に応じて、表1に記載の他の特徴、を含み；
(c) 個々の細胞をCTCの亜型に分類すること；並びに
(d) 該CTCの亜型中のバイオマーカーCTCを同定すること、
を含み、該バイオマーカーCTCの同定が、該患者においてアビラテロンに対する反応に関連付けられる細胞型を示す、前記方法。
（態様２）
該細胞が、教師なし分類から生じるCTCの亜型分類基準を用いて分類される、態様1記載の方法。
（態様３）
該バイオマーカーCTCが、大きな核、高い核エントロピー、及び高頻度の核小体の特徴を有する、態様1又は2記載の方法。
（態様４）
さらに、前記試料から該CTCを単離する工程を含む、態様1〜3のいずれか一項記載の方法。
（態様５）
前記癌が、前立腺癌である、態様1〜4のいずれか一項記載の方法。
（態様６）
前記前立腺癌が、ホルモン不応性である、態様5記載の方法。
（態様７）
細胞型の存在又は不存在を決定する方法であって、該細胞型の不存在が、癌患者におけるエンザルタミドに対する反応に関連付けられ、
(a) 該患者から取得した血液試料中の有核細胞の、免疫蛍光染色及び形態的特徴づけを含む直接的分析を実施して、循環腫瘍細胞（CTC）を同定し、かつ計数すること；
(b) デジタル病理パラメーターを個別に特徴づけて、該CTCの各々についてのプロファイルを作成すること、ここで、該パラメーターは、
(i)核の大きさ;
(ii)核のエントロピー;
(iii)核小体の数;及び
(iv)必要に応じて、表1に記載の他の特徴、を含み；
(c) 個々の細胞をCTCの亜型に分類すること;並びに
(d) 該CTCの亜型中のバイオマーカーCTCの存在又は不存在を決定すること、
を含み、該バイオマーカーCTCの不存在が、該患者においてエンザルタミドに対する反応に関連付けられる細胞型の不存在を示す、前記方法。
（態様８）
該細胞が、教師なし分類から生じるCTCの亜型分類基準を用いて分類される、態様7記載の方法。
（態様９）
該バイオマーカーCTCが、大きな核、高い核エントロピー、及び高頻度の核小体の特徴を有する、態様7又は8記載の方法。
（態様１０）
さらに、前記試料から該CTCを単離する工程を含む、態様7〜9のいずれか一項記載の方法。
（態様１１）
前記癌が、前立腺癌である、態様7〜10のいずれか一項記載の方法。
（態様１２）
前記前立腺癌が、ホルモン不応性である、態様11記載の方法。
（態様１３）
薬物で治療するための癌患者を同定する方法であって、
(a) 該患者から取得した血液試料中の有核細胞の、免疫蛍光染色及び形態的特徴づけを含む直接的分析を実施して、循環腫瘍細胞（CTC）を同定し、かつ計数すること；
(b) デジタル病理パラメーターを個別に特徴づけて、該CTCの各々についてのプロファイルを作成すること、ここで、該パラメーターは、
(i)核の大きさ;
(ii)核のエントロピー;
(iii)核小体の数;及び
(iv)必要に応じて、表1に記載の他の特徴、を含み；
(c) 個々の細胞をCTCの亜型に分類すること;並びに
(d) 該CTCの亜型中のバイオマーカーCTCの存在又は不存在を決定すること、
を含み、該バイオマーカーCTCの存在が、該癌患者にアビラテロンを投与することを示すか、又は
該バイオマーカーCTCの不存在が、該癌患者にエンザルタミドを投与することを示す、前記方法。
（態様１４）
該細胞が、教師なし分類から生じるCTCの亜型分類基準を用いて分類される、態様13記載の方法。
（態様１５）
該バイオマーカーCTCが、大きな核、高い核エントロピー、及び高頻度の核小体の特徴を有する、態様13又は14記載の方法。
（態様１６）
さらに、前記試料から該CTCを単離する工程を含む、態様13〜15のいずれか一項記載の方法。
（態様１７）
前記癌が、前立腺癌である、態様13〜16のいずれか一項記載の方法。
（態様１８）
前記前立腺癌が、ホルモン不応性である、態様17記載の方法。
（態様１９）
さらに、該癌患者にアビラテロンを投与する工程を含む、態様13〜18のいずれか一項記載の方法。
（態様２０）
さらに、該癌患者にエンザルタミドを投与する工程を含む、態様13〜18のいずれか一項記載の方法。
（態様２１）
癌患者におけるアビラテロンでの治療に対する反応を予測する方法であって、
(a) 該患者から取得した血液試料中の有核細胞の、免疫蛍光染色及び形態的特徴づけを含む直接的分析を実施して、循環腫瘍細胞（CTC）を同定し、かつ計数すること；
(b) デジタル病理パラメーターを個別に特徴づけて、該CTCの各々についてのプロファイルを作成すること、ここで、該パラメーターは、
(i)核の大きさ;
(ii)核のエントロピー;
(iii)核小体の数;及び
(iv)必要に応じて、表1に記載の他の特徴、を含み；
(c) 個々の細胞をCTCの亜型に分類すること;並びに
(d) 該CTCの亜型中のバイオマーカーCTCを同定すること、を含み、
該バイオマーカーCTCの同定が、アビラテロンでの治療に対する該癌患者の反応を予測する、前記方法。
（態様２２）
該細胞が、教師なし分類から生じるCTCの亜型分類基準を用いて分類される、態様21記載の方法。
（態様２３）
該バイオマーカーCTCが、大きな核、高い核エントロピー、及び高頻度の核小体の特徴を有する、態様21又は22記載の方法。
（態様２４）
さらに、前記試料から該CTCを単離する工程を含む、態様21〜23のいずれか一項記載の方法。
（態様２５）
前記癌が、前立腺癌である、態様21〜24のいずれか一項記載の方法。
（態様２６）
前記前立腺癌が、ホルモン不応性である、態様25記載の方法。
（態様２７）
癌患者におけるエンザルタミドでの治療に対する反応を予測する方法であって、
(a) 該患者から取得した血液試料中の有核細胞の、免疫蛍光染色及び形態的特徴づけを含む直接的分析を実施して、循環腫瘍細胞（CTC）を同定し、かつ計数すること；
(b) デジタル病理パラメーターを個別に特徴づけて、該CTCの各々についてのプロファイルを作成すること、ここで、該パラメーターは、
(i)核の大きさ;
(ii)核のエントロピー;
(iii)核小体の数;及び
(iv)必要に応じて、表1に記載の他の特徴、を含み；
(c) 個々の細胞をCTCの亜型に分類すること;並びに
(d) 該CTCの亜型中のバイオマーカーCTCの存在又は不存在を決定すること、
を含み、該バイオマーカーCTCの不存在が、エンザルタミドでの治療に対する該癌患者の反応を予測する、前記方法。
（態様２８）
該細胞が、教師なし分類から生じるCTCの亜型分類基準を用いて分類される、態様27記載の方法。
（態様２９）
該バイオマーカーCTCが、大きな核、高い核エントロピー、及び高頻度の核小体の特徴を有する、態様27又は28記載の方法。
（態様３０）
さらに、前記試料から該CTCを単離する工程を含む、態様27〜29のいずれか一項記載の方法。
（態様３１）
前記癌は、前立腺癌である、態様27〜30のいずれか一項記載の方法。
（態様３２）
前記前立腺癌が、ホルモン不応性である、態様31記載の方法。
（態様３３）
癌患者におけるアビラテロンに対する反応に関連付けられる細胞型を同定する方法であって、
(a) 該患者から取得した血液試料中の有核細胞の、免疫蛍光染色及び形態的特徴づけを含む直接的分析を実施して、循環腫瘍細胞（CTC）を同定し、かつ計数すること；
(b) デジタル病理パラメーターを個別に特徴づけて、該CTCの各々についてのプロファイルを作成すること、ここで、該パラメーターは、
(i)核の大きさ;
(ii)核のエントロピー;
(iii)細胞質の大きさ;及び
(iv)必要に応じて、表1に記載の他の特徴、を含み；
(c) 個々の細胞をCTCの亜型に分類すること;並びに
(d) 該CTCの亜型中のバイオマーカーCTCを同定すること、
を含み、該バイオマーカーCTCの同定が、該患者におけるアビラテロンに対する反応に関連付けられる細胞型を示す、前記方法。
（態様３４）
該細胞が、教師なし分類から生じるCTCの亜型分類基準を用いて分類される、態様33記載の方法。
（態様３５）
該バイオマーカーCTCが、大きな核、高い核エントロピー、及び大きな細胞質の特徴を有する、態様33又は34記載の方法。
（態様３６）
さらに、前記試料から該CTCを単離する工程を含む、態様33〜35のいずれか一項記載の方法。
（態様３７）
前記癌が、前立腺癌である、態様33〜36のいずれか一項記載の方法。
（態様３８）
前記前立腺癌が、ホルモン不応性である、態様37記載の方法。
（態様３９）
細胞型の存在又は不存在を決定する方法であって、該細胞型の不存在が、癌患者におけるエンザルタミドに対する反応に関連付けられ、
(a) 該患者から取得した血液試料中の有核細胞の、免疫蛍光染色及び形態的特徴づけを含む直接的分析を実施して、循環腫瘍細胞（CTC）を同定し、かつ計数すること；
(b) デジタル病理パラメーターを個別に特徴づけて、該CTCの各々についてのプロファイルを作成すること、ここで、該パラメーターは、
(i)核の大きさ;
(ii)核のエントロピー;
(iii)細胞質の大きさ;及び
(iv)必要に応じて、表1に記載の他の特徴、を含み；
(c) 個々の細胞をCTCの亜型に分類すること;並びに
(d) 該CTCの亜型中のバイオマーカーCTCの存在又は不存在を決定すること、
を含み、該バイオマーカーCTCの不存在が、該患者においてエンザルタミドに対する反応に関連付けられる細胞型の不存在を示す、前記方法。
（態様４０）
該細胞が、教師なし分類から生じるCTCの亜型分類基準を用いて分類される、態様39記載の方法。
（態様４１）
該バイオマーカーCTCが、大きな核、高い核エントロピー、及び大きな細胞質の特徴を有する、態様39又は40記載の方法。
（態様４２）
さらに、前記試料から該CTCを単離する工程を含む、態様39〜41のいずれか一項記載の方法。
（態様４３）
前記癌が、前立腺癌である、態様39〜42のいずれか一項記載の方法。
（態様４４）
前記前立腺癌が、ホルモン不応性である、態様43記載の方法。
（態様４５）
薬物で治療するための癌患者を同定する方法であって、
(a) 該患者から取得した血液試料中の有核細胞の、免疫蛍光染色及び形態的特徴づけを含む直接的分析を実施して、循環腫瘍細胞（CTC）を同定し、かつ計数すること；
(b) デジタル病理パラメーターを個別に特徴づけて、該CTCの各々についてのプロファイルを作成すること、ここで、該パラメーターは、
(i)核の大きさ;
(ii)核のエントロピー;
(iii)細胞質の大きさ;及び
(iv)必要に応じて、表1に記載の他の特徴、を含み；
(c) 個々の細胞をCTCの亜型に分類すること;並びに
(d) 該CTCの亜型中のバイオマーカーCTCの存在又は不存在を決定すること、
を含み、該バイオマーカーCTCの存在が、該癌患者にアビラテロンを投与することを示すか、又は
該バイオマーカーCTCの不存在が、該癌患者にエンザルタミドを投与することを示す、前記方法。
（態様４６）
該細胞が、教師なし分類から生じるCTCの亜型分類基準を用いて分類される、態様45記載の方法。
（態様４７）
該バイオマーカーCTCが、大きな核、高い核エントロピー、及び大きな細胞質の特徴を有する、態様45又は46記載の方法。
（態様４８）
さらに、前記試料から該CTCを単離する工程を含む、態様45〜47のいずれか一項記載の方法。
（態様４９）
前記癌が、前立腺癌である、態様45〜48のいずれか一項記載の方法。
（態様５０）
前記前立腺癌が、ホルモン不応性である、態様49記載の方法。
（態様５１）
さらに、該癌患者にアビラテロンを投与する工程を含む、態様45〜50のいずれか一項記載の方法。
（態様５２）
さらに、該癌患者にエンザルタミドを投与する工程を含む、態様45〜50のいずれか一項記載の方法。
（態様５３）
癌患者におけるアビラテロンでの治療に対する反応を予測する方法であって、
(a) 該患者から取得した血液試料中の有核細胞の、免疫蛍光染色及び形態的特徴づけを含む直接的分析を実施して、循環腫瘍細胞（CTC）を同定し、かつ計数すること；
(b) デジタル病理パラメーターを個別に特徴づけて、該CTCの各々についてのプロファイルを作成すること、ここで、該パラメーターは、
(i)核の大きさ;
(ii)核のエントロピー;
(iii)細胞質の大きさ;及び
(iv)必要に応じて、表1に記載の他の特徴、を含み；
(c) 個々の細胞をCTCの亜型に分類すること;並びに
(d) 該CTCの亜型中のバイオマーカーCTCを同定すること、
を含み、該バイオマーカーCTCの同定が、アビラテロンでの治療に対する該癌患者の反応を予測する、前記方法。
（態様５４）
該細胞が、教師なし分類から生じるCTCの亜型分類基準を用いて分類される、態様53記載の方法。
（態様５５）
該バイオマーカーCTCが、大きな核、高い核エントロピー、及び大きな細胞質の特徴を有する、態様53又は54記載の方法。
（態様５６）
さらに、前記試料から該CTCを単離する工程を含む、態様53〜55のいずれか一項記載の方法。
（態様５７）
前記癌が、前立腺癌である、態様53〜56のいずれか一項記載の方法。
（態様５８）
前記前立腺癌が、ホルモン不応性である、態様57記載の方法。
（態様５９）
癌患者におけるエンザルタミドでの治療に対する反応を予測する方法であって、
(a) 該患者から取得した血液試料中の有核細胞の、免疫蛍光染色及び形態的特徴づけを含む直接的分析を実施して、循環腫瘍細胞（CTC）を同定し、かつ計数すること；
(b) デジタル病理パラメーターを個別に特徴づけて、該CTCの各々についてのプロファイルを作成すること、ここで、該パラメーターは、
(i)核の大きさ;
(ii)核のエントロピー;
(iii)細胞質の大きさ;及び
(iv)必要に応じて、表1に記載の他の特徴、を含み；
(c) 個々の細胞をCTCの亜型に分類すること;並びに
(d) 該CTCの亜型中のバイオマーカーCTCの存在又は不存在を決定すること、
を含み、該バイオマーカーCTCの不存在が、エンザルタミドでの治療に対する該癌患者の反応を予測する、前記方法。
（態様６０）
該細胞が、教師なし分類から生じるCTCの亜型分類基準を用いて分類される、態様59記載の方法。
（態様６１）
該バイオマーカーCTCが、大きな核、高い核エントロピー、及び大きな細胞質の特徴を有する、態様59又は60記載の方法。
（態様６２）
さらに、前記試料から該CTCを単離する工程を含む、態様59〜61のいずれか一項記載の方法。
（態様６３）
前記癌が、前立腺癌である、態様59〜62のいずれか一項記載の方法。
（態様６４）
前記前立腺癌が、ホルモン不応性である、態様63記載の方法。