【手続補正書】
【提出日】令和3年4月22日(2021.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の膵臓関連交感神経の上または周囲に配置するための、少なくとも1つの神経インターフェースエレメント、又は、電極と、該少なくとも１つの神経インターフェースエレメントを介して膵臓関連交感神経に印加されるシグナルを生成させるためのシグナル生成器とを含む埋込み可能デバイスまたはシステムであって、シグナルが、膵臓関連交感神経の神経活動を可逆的に調節して、対象における生理学的パラメーターの変化をもたらし、生理学的パラメーターの変化が、血中インスリンレベルの増加、(空腹時)血糖値の低下、糖化ヘモグロビン(HbAlc)レベルの低下、全身的な炎症又は循環サイトカイン、および/もしくはC反応性タンパク質のレベルによって示される全身的な炎症または膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症又はC-ペプチド、自己反応性T細胞、および/もしくは自己抗体のレベルによって示される膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症の低減、膵臓におけるカテコールアミンレベルの増加、膵臓におけるGABAレベルの増加、ならびに膵臓における膵臓β細胞の数の増加からなる群の1つ以上である、埋込み可能デバイスまたはシステム。
【請求項２】
生理学的パラメーターの変化が、血中インスリンレベルの増加、(空腹時)血糖値の低下、糖化ヘモグロビン(HbAlc)レベルの低下、全身的な炎症又は循環サイトカイン、および/もしくはC反応性タンパク質のレベルによって示される全身的な炎症または膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症又はC-ペプチド、自己反応性T細胞、および/もしくは自己抗体のレベルによって示される膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症の低減、ならびに膵臓におけるカテコールアミンレベルの増加からなる群の1つ以上である、請求項１に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項３】
膵臓関連交感神経が、膵臓のリンパ系に分布する膵臓関連交感神経である、請求項１または２に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項４】
シグナルが、膵臓関連交感神経の神経活動を刺激する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項５】
少なくとも1つの神経インターフェースエレメントが、膵臓関連交感神経に取り付けられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項６】
少なくとも1つの神経インターフェースエレメントが、少なくとも1つの電極であり、シグナル生成器が、該少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経に印加される電気的シグナルを生成するように構成される電圧または電流源である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項７】
少なくとも1つの電極がカフ電極である、請求項６に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項８】
少なくとも1つの電極が、電極アレイの形態である、請求項７に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項９】
シグナルが、膵臓のリンパ系に分布する神経線維の神経活動を選択的に刺激する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項１０】
電気的シグナルが、0.1Hz〜100Hz、又は1Hz〜20Hz、又は1Hz〜10Hzの周波数を有する、請求項６〜９のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項１１】
電気的シグナルが、0.01mA〜10mA、又は0.01mA〜5mAの電流を有する、請求項６〜１０のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項１２】
電気的シグナルが、陰極パルスおよび陽極パルスを含む荷電平衡DCシグナルである、請求項６〜１１のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項１３】
1つ以上の生理学的パラメーターを示す1つ以上のシグナルを検出するため；1つ以上のシグナルから、1つ以上の生理学的パラメーターを決定するため；生理学的パラメーターの悪化を示す1つ以上の生理学的パラメーターを決定するため；および少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経にシグナルを印加させるための検出器又は生理学的センサーサブシステムを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項１４】
健康な対象における生理学的パラメーターに関するデータを保存するためのメモリーをさらに含み、生理学的パラメーターの悪化を示す1つ以上の生理学的パラメーターの決定が、1つ以上の生理学的パラメーターと、データとを比較することを含む、請求項１３に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項１５】
コントローラーからの制御シグナルを受信し、前記1つ以上の制御シグナルの検出時に、少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経に電気的シグナルを印加させるための通信サブシステムを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項１６】
シグナル生成器が、有限の期間にわたって電気的シグナルを印加するように構成される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
【請求項１７】
活動電位が改変された神経においてde novoで生成されるように、荷電粒子が膵臓関連交換神経の神経膜の可逆的脱分極を引き起こす、T1Dを処置または防止する方法における使用のための荷電粒子。
【請求項１８】
荷電粒子が、0.1Hz〜100Hz、又は1Hz〜20Hz、又は、1Hz〜10Hzの周波数；および0.01mA〜10mA、又は0.01mA〜5mAの電流を有する電気的シグナルによって定義される用量レジメンに従って膵臓関連交換神経に投与される、T1Dを処置または防止する方法における使用のための荷電粒子。
【請求項１９】
1個以上の電子である、請求項１７または１８に記載の使用のための荷電粒子。
【請求項２０】
膵臓関連交感神経における神経活動を可逆的に調節する方法を受けている、受けていた、または受けようとしている対象における、請求項１に記載のデバイスまたはシステムを用いる、T1Dを処置または防止する方法における使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤、或いは、GABA、GABA類似体、またはGABA増強剤を含む組成物。
【請求項２１】
GABA増強剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパム、またはクロラジアゼポジドなどのベンゾジアゼピン系;フェノバルビタール、ペントバルビタール、ブトバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタールまたはチオペンタールなどのバルビツール酸系；バクロフェン；アカンプロセート;プレガバリン;ガバペンチン;チアガビン;ラモトリギン;トピラメート;アロプレグナロンまたはガナキソロンなどの神経活性ステロイド;サティベックスなどのナビキシモルス;およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２０に記載の使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤或いは組成物。
【請求項２２】
膵臓関連交感神経における神経活動を可逆的に調節する前記方法が、請求項１〜１９または３１のいずれか一項に記載のデバイス、システムまたは荷電粒子を含む、請求項２０または２１に記載の使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤或いは組成物。
【請求項２３】
請求項１７、１８または１９に記載の荷電粒子との同時的使用、別々の使用または逐次的使用のための、請求項２０、２１または２２のいずれか一項に記載の使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤或いは組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
参考文献
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本開示は以下の実施形態を包含する。   
[１]  対象の膵臓関連交感神経の上または周囲への配置にとって好適な、少なくとも1つの神経インターフェースエレメント、好ましくは、電極と、該少なくとも１つの神経インターフェースエレメントを介して膵臓関連交感神経に印加されるシグナルを生成させるためのシグナル生成器とを含む埋込み可能デバイスまたはシステムであって、シグナルが、膵臓関連交感神経の神経活動を可逆的に調節して、対象における生理学的パラメーターの変化をもたらし、生理学的パラメーターの変化が、血中インスリンレベルの増加、(空腹時)血糖値の低下、糖化ヘモグロビン(HbAlc)レベルの低下、全身的な炎症(例えば、循環サイトカイン、および/もしくはC反応性タンパク質のレベルによって示される)または膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症(例えば、C-ペプチド、自己反応性T細胞、および/もしくは自己抗体のレベルによって示される)の低減、膵臓におけるカテコールアミンレベルの増加、膵臓におけるGABAレベルの増加、ならびに膵臓における膵臓β細胞の数の増加からなる群の1つ以上である、埋込み可能デバイスまたはシステム。   
[２]  生理学的パラメーターの変化が、血中インスリンレベルの増加、(空腹時)血糖値の低下、糖化ヘモグロビン(HbAlc)レベルの低下、全身的な炎症(例えば、循環サイトカイン、および/もしくはC反応性タンパク質のレベルによって示される)または膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症(例えば、C-ペプチド、自己反応性T細胞、および/もしくは自己抗体のレベルによって示される)の低減、ならびに膵臓におけるカテコールアミンレベルの増加からなる群の1つ以上である、実施形態１に記載のデバイスまたはシステム。   
[３]  膵臓関連交感神経が、膵臓のリンパ系に分布する膵臓関連交感神経である、実施形態１または２に記載のデバイスまたはシステム。   
[４]  シグナルが、膵臓関連交感神経の神経活動を刺激する、実施形態１〜３のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。   
[５]  少なくとも1つの神経インターフェースエレメントが、膵臓関連交感神経に取り付けられる、実施形態１〜４のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。   
[６]  少なくとも1つの神経インターフェースエレメントが、少なくとも1つの電極であり、シグナル生成器が、該少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経に印加される電気的シグナルを生成するように構成される電圧または電流源である、実施形態１〜５のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。   
[７]  少なくとも1つの電極がカフ電極である、実施形態６に記載のデバイスまたはシステム。   
[８]  少なくとも1つの電極が、電極アレイの形態である、実施形態７に記載のデバイスまたはシステム。   
[９]  シグナルが、膵臓のリンパ系に分布する神経線維の神経活動を選択的に刺激する、実施形態１〜８のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。   
[１０]  電気的シグナルが、0.1Hz〜100Hz、好ましくは、1Hz〜20Hz、より好ましくは1Hz〜10Hzの周波数を有する、実施形態６〜９のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。   
[１１]  電気的シグナルが、0.01mA〜10mA、好ましくは、0.01mA〜5mAの電流を有する、実施形態６〜１０のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。   
[１２]  電気的シグナルが、陰極パルスおよび陽極パルスを含む荷電平衡DCシグナルである、実施形態６〜１１のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。   
[１３]  1つ以上の生理学的パラメーターを示す1つ以上のシグナルを検出するため；1つ以上のシグナルから、1つ以上の生理学的パラメーターを決定するため；生理学的パラメーターの悪化を示す1つ以上の生理学的パラメーターを決定するため；および少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経にシグナルを印加させるための検出器(例えば、生理学的センサーサブシステム)を含む、実施形態１〜１２のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。   
[１４]  健康な対象における生理学的パラメーターに関するデータを保存するためのメモリーをさらに含み、生理学的パラメーターの悪化を示す1つ以上の生理学的パラメーターの決定が、1つ以上の生理学的パラメーターと、データとを比較することを含む、実施形態１３に記載のデバイスまたはシステム。   
[１５]  コントローラーからの制御シグナルを受信し、前記1つ以上の制御シグナルの検出時に、少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経に電気的シグナルを印加させるための通信サブシステムを含む、実施形態１〜１４のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。   
[１６]  シグナル生成器が、有限の期間にわたって電気的シグナルを印加するように構成される、実施形態１〜１５のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。   
[１７]  膵臓関連交感神経における神経活動を可逆的に調節する方法であって、(i)本発明のデバイスまたはシステムを対象に埋め込むこと；(ii)神経インターフェースエレメントを、対象中の膵臓関連交感神経とシグナル伝達接触するように配置すること;および必要に応じて、(iii)デバイスまたはシステムを活性化することを含む、方法。   
[１８]  1型糖尿病(T1D)を処置するためのものである、実施形態１７に記載の方法。   
[１９]  1型糖尿病(T1D)を防止するためのものである、実施形態１７に記載の方法。   
[２０]  GABA、GABA類似体、またはGABA増強剤を対象に投与することを含む、実施形態１７〜１９のいずれかに記載の方法。   
[２１]  対象において膵臓関連交換神経における神経活動を可逆的に調節することによって、対象におけるT1Dを処置または防止するためのデバイスまたはシステムの使用。   
[２２]  GABA、GABA類似体、またはGABA増強剤を対象に投与することを含む、実施形態２１に記載の使用。   
[２３]  GABA増強剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパム、またはクロラジアゼポジドなどのベンゾジアゼピン系;フェノバルビタール、ペントバルビタール、ブトバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタールまたはチオペンタールなどのバルビツール酸系；バクロフェン；アカンプロセート;プレガバリン;ガバペンチン;チアガビン;ラモトリギン;トピラメート;アロプレグナロンまたはガナキソロンなどの神経活性ステロイド;サティベックスなどのナビキシモルス;およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態２０に記載の方法または実施形態２２に記載の使用。   
[２４]  活動電位が改変された神経においてde novoで生成されるように、荷電粒子が膵臓関連交換神経の神経膜の可逆的脱分極を引き起こす、T1Dを処置または防止する方法における使用のための荷電粒子。   
[２５]  荷電粒子が、0.1Hz〜100Hz、好ましくは、1Hz〜20Hz、より好ましくは、1Hz〜10Hzの周波数；および0.01mA〜10mA、好ましくは、0.01mA〜5mAの電流を有する電気的シグナルによって定義される用量レジメンに従って膵臓関連交換神経に投与される、T1Dを処置または防止する方法における使用のための荷電粒子。   
[２６]  1個以上の電子である、実施形態２４または２５に記載の使用のための荷電粒子。   
[２７]  実施形態１〜２５のいずれかに記載のシステムまたはデバイスの1つ以上の神経インターフェースエレメントが取り付けられた改変された膵臓関連交感神経であって、1つ以上の神経インターフェースエレメントが、神経とシグナル伝達するように接触し、したがって、その神経を、その天然状態にある神経と区別することができ、神経が、T1Dに罹患するか、またはT1Dを発症するリスクがある対象中に位置する、改変された膵臓関連交感神経。   
[２８]  神経膜が電場によって可逆的に脱分極され、それにより改変された膵臓関連交感神経において活動電位がde novoで生成される、改変された膵臓関連交感神経。   
[２９]  神経膜によって結合した改変された膵臓関連交感神経であって、正常な状態の神経に沿って活動電位を伝播するために神経の電気的膜電位を変化させる神経膜を渡って移動可能なカリウムおよびナトリウムイオンの分布を含み;膵臓関連交感神経の少なくとも一部が、神経内のカリウムおよびナトリウムイオンの濃度を改変する一時的な外部電場の印加を受け、神経膜の脱分極を引き起こすことによって、破壊された状態で、その部分を渡る活動電位をde novoで一時的に生成し;外部電場が除去されたら、神経がその正常な状態に戻る、改変された膵臓関連交感神経。   
[３０]  実施形態１〜２９のいずれかに記載の方法に従って膵臓関連交感神経の神経活動を調節することによって得られる、改変された膵臓関連交感神経。   
[３１]  膵臓関連交感神経とシグナル伝達するように接触する本発明のデバイスまたはシステムを制御する方法であって、デバイスまたはシステムに制御指示を送信するステップを含み、それに応答してデバイスまたはシステムが膵臓関連交感神経にシグナルを印加する、方法。   
[３２]  膵臓関連交感神経における神経活動を可逆的に調節する方法を受けている、受けていた、または受けようとしている対象におけるT1Dを処置または防止する方法における使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤。   
[３３]  GABA増強剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパム、またはクロラジアゼポジドなどのベンゾジアゼピン系;フェノバルビタール、ペントバルビタール、ブトバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタールまたはチオペンタールなどのバルビツール酸系；バクロフェン；アカンプロセート;プレガバリン;ガバペンチン;チアガビン;ラモトリギン;トピラメート;アロプレグナロンまたはガナキソロンなどの神経活性ステロイド;サティベックスなどのナビキシモルス;およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態３２に記載の使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤。   
[３４]  膵臓関連交感神経における神経活動を可逆的に調節する前記方法が、実施形態１〜２６または３１のいずれかに記載のデバイス、システム、方法、使用または荷電粒子を含む、実施形態３２または３３に記載の使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤。   
[３５]  実施形態２４、２５または２６に記載の荷電粒子との同時的使用、別々の使用または逐次的使用のための、実施形態３２、３３または３４のいずれかに記載の使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤。