【手続補正書】
【提出日】令和3年3月9日(2021.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020517676.tif 000001
又はその薬学的に許容され得る塩（式中：
Ｒ１は、Ｃ２〜３アルキル又はシクロプロピル基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシル及び−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素若しくはメチルであり、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員ヘテロシクリル環を形成する）から選択される基で場合により置換されたＣ１〜３アルキル；又は１個の酸素原子を含む４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素又はメトキシである）。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
式（Ｉ）の前記化合物が、以下：
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（７−イソプロポキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル）オキシフェニル］−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；及び
（Ｓ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
前記化合物がＮ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
前記化合物が遊離塩基形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ａに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項６に記載の式（Ｉ）としての化合物。
【請求項９】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｂに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項６に記載の式（Ｉ）としての化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む、癌処置用医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
実施例１２及び実施例１３
（Ｒ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド及び（Ｓ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
【化２４】
2020517676.tif 000002
炭酸セシウム（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び３−ブロモテトラヒドロフラン（０．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に窒素下で加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮してラセミ表題化合物を白色固体（１８０ｍｇ、３９％）として得た。これを分取ＳＦＣ−ＨＰＬＣによって精製した。最初に溶出した所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミドの１つのエナンチオマーを白色固体（６９ｍｇ、３８％、１００％ｅ．ｅ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（６Ｈ、ｄ）、２．０６−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０１−３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．７４−４．０３（７Ｈ、ｍ）、５．３１（３Ｈ、ｄ）、７．２６−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．６４−７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、１０．６０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５。これに続いて２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（６７ｍｇ、３７％、１００％ｅ．ｅ．）の他のエナンチオマーを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（６Ｈ、ｄ）、２．０６−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０１−３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．７４−４．０３（７Ｈ、ｍ）、５．２８−５．３６（３Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．６４−７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、１０．５７−１０．６３（１Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５。
本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
式（Ｉ）の化合物：
【化２５】
2020517676.tif 000003
又はその薬学的に許容され得る塩（式中：
Ｒ１は、Ｃ２〜３アルキル又はシクロプロピル基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシル及び−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素若しくはメチルであり、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員ヘテロシクリル環を形成する）から選択される基で場合により置換されたＣ１〜３アルキル；又は１個の酸素原子を含む４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素又はメトキシである）。
［態様２］
Ｒ１がイソプロピルである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様３］
Ｒ２がメチルである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様４］
Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様５］
式（Ｉ）の前記化合物が、以下：
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（７−イソプロポキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル）オキシフェニル］−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；及び
（Ｓ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
からなる群から選択される、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様６］
前記化合物がＮ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様７］
前記化合物が遊離塩基形態である、態様１〜６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
［態様８］
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ａに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、態様６に記載の式（Ｉ）としての化合物。
［態様９］
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｂに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、態様６に記載の式（Ｉ）としての化合物。
［態様１０］
態様１〜９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
［態様１１］
治療に使用するための、態様１〜９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様１２］
癌の処置に使用するための、態様１〜９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様１３］
癌の処置のための医薬の製造のための、態様１〜９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
［態様１４］
治療有効量の、態様１〜９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を温血動物に投与することを含む、癌の処置を、そのような処置を必要とする前記温血動物において行う方法。