【手続補正書】
【提出日】平成17年11月7日(2005.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるＨＬＢ１０以上のポリグリセリンの脂肪酸エステル
本発明の皮膚外用剤は、ポリグリセリンの脂肪酸エステルであって、ＨＬＢ１０以上であるものを必須成分として含有することを特徴とする。かかるポリグリセリンの脂肪酸エステルのポリグリセリン基としては、重合度が５以上であることが好ましく、特に好ましくは８〜１２である。又、脂肪酸残基としては、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、ベヘン酸残基、イソステアリン酸残基、オレイン酸残基などの炭素数１２〜２４のものが特に好ましい。又、前記脂肪酸残基の数としては、遊離の水酸基の数より多い方が好ましく、好ましくは脂肪酸残基の数の５〜２０倍遊離の水酸基が存在することが好ましい。特に好ましいものとしては、具体的には、デカグリセリンモノステアレート（ＨＬＢ１３．５）、ペンタグリセリンモノステアレート（ＨＬＢ１１）、デカグリセリンイソステアレート（ＨＬＢ１３．５）、ペンタグリセリンモノイソステアレート（ＨＬＢ１１）、デカグリセリンモノオレート（ＨＬＢ１３）等が好ましく例示できる。かかる成分は、本発明の皮膚外用剤に於いて、親水性界面活性剤として作用する。かかる成分は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。本発明の皮膚外用剤に於ける、かかる成分の好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜１０重量％であり、更に好ましくは１〜５重量％である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分である皮膚修復素材
本発明の皮膚外用剤は、皮膚修復素材を含有することを特徴とする。ここで、皮膚修復素材とは、皮膚構成成分と同じ乃至は類似した構造を有する成分であって、皮膚のバリア機能を高める作用を有する成分を意味し、例えば、具体的にはセラミド、セラミド誘導体、スフィンゴシン、フィトステロール、フィトステロール配糖体、メタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン重合体（以下ポリＭＰＣ）、メタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリンとビニル系モノマーとの共重合体（以下、ポリＭＰＣコポリマー）等が好ま
しく例示でき、セラミド、セラミド誘導体、スフィンゴシン、フィトステロール、フィトステロール配糖体、メタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン重合体が特に好ましく例示できる。セラミドにはサブタイプ１〜６があり、これらのいずれもが利用可能であるが、その効果よりセラミドタイプ６が特に好ましい。フィトステロールとしてはカンペステロール、シトステロール、スティグマスタノールなどが好ましく例示でき、これらのいずれもが使用可能である。その配糖体としては、グリコシド、マンノシド、マルトシド、ラムノシド、ガラクトシド、キシロビオシド等が好ましく例示でき、中でも効果の面からグルコシドとマルトシドが特に好ましい。これらは唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることも可能である。かかる成分は、防腐力を損なうことなく、又、フェノキシエタノールの連続相への移行を助け、フェノキシエタノールの防腐効果を増強しながら、皮膚のバリア機能を修復し高めることにより、スティギング誘起物質が皮膚に作用して、刺激を起こさせることを抑制する作用を有する。本発明の皮膚外用剤における、前記皮膚保湿成分の好ましい含有量は、総量で乳化組成物全量に対して、０．０１〜１０重量％が好ましく、０．０５〜５重量％が更に好ましい。これは、少なすぎると保湿効果を更に付与する作用を損なう場合があり、多すぎると安定性や感触の良さを損なう場合があるからである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
（４）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分を含有することを特徴とする。本発明に言う、皮膚外用剤とは、皮膚外用に適用される組成物の総称であり、例えば、化粧料（医薬部外品を含む）、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が例示できる。本発明の皮膚外用剤としては化粧料が好適であり、スティギング性が低い特性から、敏感肌用の化粧料に適用することが特に好適である。本発明の皮膚外用剤に於いては、上記必須成分以外に、皮膚外用剤で使用される任意成分を、本発明の効果を損ねない範囲に於いて含有することが出来る。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フェメチコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性シリコーンなどのシリコーン類、ホホバ油、カルナウバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、オレイン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、ネオペンチルグリコールジイソステアレート、リンゴ酸ジイソステアレートなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類、ベヘニルアルコール、セタノール、オレイルアルコール、オクタデシルアルコールなどの高級アルコール類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、オリーブオイル等の中鎖・長鎖混合脂肪酸トリグリセライドに分類されないトリグリセライド類、１，３−ブタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコール、イソプレングリコールなどの多価アルコール、ソルビタンセスキオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレート、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリエキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ソジウムラウリルステアレート、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、スルホコハク酸エステル塩などのアニオン界面活性剤、４級アルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、アルキルベ
タイン等の両性界面活性剤類、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等の表面処理されていても良い粉体類、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー及び／又はその塩、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、キサンタンガムやヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤、レチノール、レチノイン酸、トコフェロール、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル塩などのビタミンやグリチルリチン酸塩、グリチルレチン、ウルソール酸、オレアノール酸などのテルペン類、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオールなどのステロイド類などの有効成分、ジメチルアミノ安息香酸エステル類、桂皮酸エステル類、ベンゾフェノン類などの紫外線吸収剤などが好ましく例示できる。特に好ましい形態としては、パラベンフリーの形態である。又、フェノキシエタノールの防腐力を更に高める意味で、１，３−ブタンジオール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコール等の成分を含有することは極めて有利であり、好ましい。かかる抗菌性多価アルコールは唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。特に好ましい形態は１，２−ヘキシレングリコールを含有する形態である。かかる抗菌性多価アルコールの好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、１〜２０重量％であり、更に好ましくは、２〜１０重量％である。これは、少なすぎると添加効果が得られない場合があり、多すぎると効果が頭打ちになり、徒に系の安定性を損なう場合があるからである。更に、本発明の皮膚外用剤の剤形は、油相を外相に有する形態を含む乳化形態であることが好ましく、油中水乳化形態乃至は多相乳化形態であることが更に好ましい。これは、本発明の皮膚外用剤の必須成分である、ポリグリセリンの脂肪酸エステルがこの様な系に於いて安定なエマルションを形成する為である。又、フェノキシエタノールを連続相に配向させる性質があることから、トリ（カプリン酸／カプリル酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセライドである「サラコス（登録商標）３３４」（オイリオ株式会社製）などの中鎖・長鎖脂肪酸トリグリセライドを含有することも好ましい。かかる効果を発現する為には、前記中鎖・長鎖混合脂肪酸トリグリセライドは、本発明の皮膚外用剤において、０．０１〜１０重量％含有されることが好ましく、更に好ましくは、０．０５〜０．５重量％含有されることが好ましい。更に、ステアリン酸クエン酸グリセリルも同様な効果があることから含有することが好ましく、本発明の皮膚外用剤における、前記ステアリン酸クエン酸グリセリルの好ましい含有量は、総量で乳化組成物全量に対して、０．１〜１０重量％であり、さらに好ましくは、０．５〜５重量％である。又、上記の事情から、本発明の皮膚外用剤においては、スティギングを誘起する蓋然性の高いパラベン類は含まないことが好ましく、パラベンフリー製剤が好ましい形態である。又、本発明の皮膚外用剤であって、ポリオキシエチレン基を有する非イオン界面活性剤を含まないものも、上記必須成分及び任意成分を、常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（化粧料）１を得た。即ち、イ、ロの成分を７５℃に加熱し、イの成分にロの成分を徐々に、攪拌下加えホモジナイザーにより乳化粒子を整えた後、攪拌冷却して、本発明の水中油乳化物として得た。このもののセラミド（タイプ６）をヒアルロン酸ナトリウムに置換した比較例１、フェノキシエタノールを水０．２重量部とメチルパラベン０．３重量部に置換した比較例２、及びセラミド（タイプ６）をヒアルロン酸ナトリウムに、且つ、フェノキシエタノールを水０．２重量部とメチ
ルパラベン０．３重量部に置換した比較例３を作成し、これらのスティギング性をマウス尻尾スティギングモデルを用いて評価した。即ち、ＩＣＲマウス１群５匹の尻尾をサンドペーパーで処理し、スティギングを感じやすい状態にした。このモデルに１０μｌの化粧料をエッペンドルフ（商標）で滴下し、滴下によって跳躍する距離を求め、群ごとに平均を算出した。結果を表１に示す。これより本発明の皮膚外用剤は、スティギングを非常に誘起しにくいことがわかる。又、これらのこれらについて、微生物汚染に対する抵抗性（防腐効果）を調べた。防腐効果は、これらの化粧料２０ｍｌに対し、予備培養後の菌液を、菌体乃至は分生子が１×１０6個／ｍｌ（終濃度）になるようにＰＢＳで調整して加え、これをトリプトソイ寒天（ＴＳＡ）培地、サブロー寒天（ＳＤＡ）培地に２０μｌ播種して、３５℃で２４〜４８時間培養し、コロニー数をカウントした。この結果も表１にしめす。
イ
スクワラン                        １０      重量部
ホホバ油                            ５      重量部
マイクロクリスタリンワックス        ２      重量部
バチルアルコール                    ３      重量部
ソルビタンセスキステアレート        ２      重量部
デカグリセリンモノステアレート      １．５  重量部
ジグリセリンモノステアレート        １      重量部
フェノキシエタノール                ０．５  重量部
ステアリン酸クエン酸グリセリル      ３      重量部
「サラコス３３４」                  ０．１  重量部
セラミド（タイプ６）                ０．１  重量部
ロ
１，２−ヘキシレングリコール        ５      重量部
イソプレングリコール                ３      重量部
キサンタンガム                      ０．４  重量部
水                                ６４．４  重量部
「サラコス３３４」（オイリオ株式会社製；トリ（カプリン酸・カプリル酸・ミリスチン酸・ステアリン酸）グリセライド）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
＜実施例３＞
下記に示す処方に従って、本発明の乳化組成物を作成した。即ち、イ、ロをそれぞれ７０℃に加熱し、イにロを徐々に加えて中間水中油乳化物１を得た。これを用いて、更にハ、ニ、ホをそれぞれ８０℃に加熱し、ハにニを徐々に加え、最後にホを加え攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤である、油中水中油乳化化粧料２を得た。このものは、更に滑らかなのび特性を有しており、化粧料として好適であった。このもののスティギング性試験の結果は、０．２±０．３ｃｍであり、黄色ブドウ状球菌、枯草菌、酵母のコロニー形成試験結果は何れも０個であった。
イ
１０％水酸化カリウム水溶液              ０．１  重量部
１，３−ブタンジオール                  ３      重量部
キサンタンガム                          ０．１  重量部
水                                    １５      重量部
ロ
ベヘニルアルコール                      ０．４  重量部
ステアリン酸クエン酸グリセリル          ０．５  重量部
グリセリルモノステアレート              ０．１  重量部
スクワラン                              ４．５  重量部
ショ糖パルミチン酸エステル              ２      重量部
フェノキシエタノール                    ０．５  重量部
ベヘン酸                                ０．１  重量部
ステアリン酸                            ０．５  重量部
グリセリン                              ３      重量部
「サラコス３３４」                      ０．１  重量部
ハ
１，２−ヘキシレングリコール            ５      重量部
グリセリン                              ５      重量部
ポリエチレングリコール１５００          １      重量部
水                                    ２６．８８重量部
ニ
デカグリセリンモノステアレート          １      重量部
「エルデュウ（登録商標）ＰＳ−３０４」  ０．１  重量部
マカデミア脂肪酸フィトステリル          ０．５  重量部
椿油                                    ０．４  重量部
セラミド（タイプ６）                    ０．１  重量部
デカメチルシクロペンタシロキサン        ４      重量部
２−エチルヘキサン酸セチル            １９      重量部
「クロピュア（商標）ＯＬ」              １      重量部
イソステアリン酸ソルビット              １      重量部
δトコフェロール                        ０．０２重量部
ホ
中間水中油乳化物１                    ３０      重量部
トウキエキス                            １      重量部
チョレイエキス                          ０．７  重量部
トウニンエキス                          ０．８  重量部
チンピエキス                            ０．５  重量部
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
＜実施例５＞
油中水中油乳化化粧料２の皮膚修復素材の種類を変えて、皮膚外用剤６〜１１を作成し、同様にスティギング性を検討した。結果を表４に示す。これより、何れのセラミドも使用可能であり、セラミド（タイプ６）が好ましいこともわかる。
イ
１０％水酸化カリウム水溶液              ０．１  重量部
１，３−ブタンジオール                  ３      重量部
キサンタンガム                          ０．１  重量部
水                                    １５      重量部
ロ
ベヘニルアルコール                      ０．４  重量部
ステアリン酸クエン酸グリセリル          ０．５  重量部
グリセリルモノステアレート              ０．１  重量部
スクワラン                              ４．５  重量部
ショ糖パルミチン酸エステル              ２      重量部
フェノキシエタノール                    ０．５  重量部
ベヘン酸                                ０．１  重量部
ステアリン酸                            ０．５  重量部
グリセリン                              ３      重量部
「サラコス３３４」                      ０．１  重量部
ハ
１，２−ヘキシレングリコール            ５      重量部
グリセリン                              ５      重量部
ポリエチレングリコール１５００          １      重量部
水                                    ２６．８８重量部
ニ
デカグリセリンモノステアレート          １      重量部
「エルデュウＰＳ−３０４」              ０．１  重量部
マカデミア脂肪酸フィトステリル          ０．５  重量部
椿油                                    ０．４  重量部
表４に記載のセラミド                    ０．１  重量部
デカメチルシクロペンタシロキサン        ４      重量部
２−エチルヘキサン酸セチル            １９      重量部
「クロピュアＯＬ」                      １      重量部
イソステアリン酸ソルビット              １      重量部
δトコフェロール                        ０．０２重量部
ホ
中間水中油乳化物１                    ３０      重量部
トウキエキス                            １      重量部
チョレイエキス                          ０．７  重量部
トウニンエキス                          ０．８  重量部
チンピエキス                            ０．５  重量部