【手続補正書】
【提出日】平成17年3月7日(2005.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
（６）２−アミノ−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジルアルコール（０.７ｇ）と４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（０.３８ｇ）及び酢酸（０.１ｇ）をメタノール（１２ml）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１１ｇ）を加えて６０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（５０ml）と水（１００ml）を加えた。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物から２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジルアルコールの黄色油状物（０.９５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：1.442(9H,s), 2.05(sH,m), 2.781(2H,t,J=8.2Hz), 3.877(2H,t,J=6.4Hz), 4.12(2H,m), 4.28(1H,m), 5.05(2H,s), 5.817(1H,s), 6.6-7.5(21H,m)
（７）２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）−α−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジルアルコール（０.９５ｇ），１規定水酸化ナトリウム（５ml），及び酢酸エチル（１５ml）の溶液を室温で撹拌しながら、塩化フマル酸モノエチル（０.２５ｇ）を滴下した。２０分間撹拌した後、有機層を分離し、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をエタノール（２０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.６ｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水（５０ml）と酢酸エチル（６０ml）を加えて抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、３,５−トランス−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−７−（３−フェニルプロピルオキシ）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエステルの無色油状物（０.４２ｇ）を得た。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
実施例１６７
３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−（３−クロロプロピルオキシ）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
実施例１６５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.２ｇ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（０.１ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）に溶解し、炭酸カリウム（０.１５ｇ）を加えて７０℃で４０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０.１６ｇ）が無色油状物として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ: 1.423(9H,s), 2.05-2.18(2H,m), 2.713(1H,dd,J=6.0, 14.4Hz), 2.934(1H,dd, J=7.2, 14.4Hz), 3.648(1H,t,J=6.4Hz), 3.78-4.02(2H,m), 4.05-4.02(2H,m), 4.36-4.62(3H,m), 4.63-4.76(1H,m), 4.808(1H,d,J=14.2Hz), 5.312(1H,s), 5.48(1H,d,J=14.2Hz), 6.016(1H,d,J=2.8Hz), 4.35-4.77(1H,m), 6.87-7.62(19H,m). 
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３９】
実施例１９３
３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
（１）  ４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（３.０ｇ），臭化ベンジル（７.７ｇ），炭酸カリウム（７.５ｇ）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）の混合液を６０℃で３時間撹拌した。反応液を水（２００ml）に加えて酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウムで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ml）に溶解した溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１.０５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ml）懸濁液中に撹拌しながら滴下した。反応液を３０分間加熱還流した後、０℃に冷却し、水（１ml）と１規定水酸化ナトリウム（３ml）で分解し、不溶物を濾過した。濾液を留去すると、残留物から４−ベンジルオキシフェニルプロパノール（４.０５ｇ）が無色結晶で得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ: 1.78-1.95(2H,m), 2.657(2H,t,J=8.2Hz), 3.63-3.73(2H,m), 5.044(2H,s), 6.78-7.48(9H,m). 
（２）  塩化オグザリル（１.１５ｇ）の塩化メチレン（２０ml）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（１.４２ｇ）を加えた。この溶液に（１）で得られた化合物（２.０ｇ）の塩化メチレン（１０ml）溶液を滴下した。ついでトリエチルアミン（４.１７ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した後、水（５０ml）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ベンジルオキシフェニルプロピオンアルデヒド（１.１ｇ）が無色油状物で得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ: 2.72-2.98(4H,m), 5.04(2H,s), 6.88-7.48(9H,m), 9.812(1H,br).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
実施例２２８
３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（３,４-ジヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,1−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
実施例２２７で得られた化合物（０.１７ｇ）に４規定塩化水素（酢酸エチル溶液）（２ml）を加えて３０分間撹拌した。反応液を留去すると残留物から表題化合物（０.１６ｇ）が無色非結晶性固体として得られた。
ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ: 2.620(1H,dd,J=5.8, 15.2Hz), 2.833(1H,dd,J=7.4, 15.2Hz), 3.92-4.45(5H,m), 4.686(1H,d,J=14.4Hz), 5.339(1H,d,J=14.4Hz), 5.451(1H,s), 6.360(1H,d,J=2.0Hz), 6.42-7.72(13H,m), 8.401(2H,br), 8.549(1H,br), 8.65-9.25(1H,m).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
実施例２３７
３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
実施例２３５で得られた、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.４５ｇ）を酢酸エチル（２０ml）とメタノール（５ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０.１５ｇ）を加えて、水素雰囲気下に１.５時間撹拌した。 反応液を濾過し、濾液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。 残留物から表題化合物（０.３２ｇ）が無色非結晶性固体で得られた。 
ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ: 1.448(9H,s), 2.677(1H,dd,J=6.0, 14.6Hz), 2.919(1H,dd,J=7.6, 14.6Hz),4.244(2H,d,J=5.6Hz), 4.34-4.85(5H,m), 5.070(2/3H,s), 5.115(1/3H,s), 5.496(2/3H,s), 5.569(1/3H,s), 6.12-6.26(1H,m), 6.46-7.55(15H,m).