【手続補正書】
【提出日】令和3年9月7日(2021.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
本発明の第２の側面は、ａｌｌｏ−ＨＣＴを受けた患者の白血病を治療するための、本発明の第１の側面またはその特定の実施形態のいずれかに記載のリガンドをエンコードする核酸分子に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
特定の実施形態では、ａｌｌｏ−ＨＣＴを受けた患者における白血病などの血液悪性腫瘍の治療に使用するための核酸分子は、ＤＮＡプラスミド、二本鎖リニアＤＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、およびウイルスであって、特にレンチウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、またはアデノ随伴ウイルスから選択される発現構築物である。核酸発現構築物は、特定の遺伝子を標的細胞に導入するために使用され、遺伝子によってエンコードされるタンパク質を産生するために、細胞のタンパク質合成機構を指揮することができる。核酸発現構築物は、プロモーター領域として作用する調節配列、および任意にエンハンサー領域として作用する配列を含み、発現構築物上に担持された遺伝子の効率的な転写を導くように設計されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
本発明の上記の他の側面では、ａｌｌｏ−ＨＣＴを受けた患者における白血病などの血液悪性腫瘍の治療に使用するための医薬組成物に関する。組成物は、ＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合する非アゴニストリガンド、またはＣＤ１１６、ＣＤ１３１もしくはＣＤ１１６とＣＤ１３１とを含むＧＭ−ＣＳＦ受容体のいずれか、またはそれをエンコードする核酸発現構築物と、薬学的に許容される担体であって、特に非経口投与用の投与形態、特に静脈内投与用の投与形態として製剤化された担体とから構成される。ＧＭ−ＣＳＦに対する抗体、およびＣＤ１１６、ＣＤ１３１、もしくはＣＤ１１６とＣＤ１３１とを含むＧＭ−ＣＳＦ受容体のいずれかに対する抗体が当技術分野で公知である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
本発明は、以下の項目によって例示的にさらに説明される。
項目１：特異的に結合し、中和することができる非アゴニストリガンドの生理機能であって、ＧｖＨＤの治療に使用するためのもの。
−ＧＭ−ＣＳＦまたは
−ＣＤ１１６、ＣＤ１３１、およびＣＤ１１６とＣＤ１３１とを含むＧＭ−ＣＳＦ受容体の１つ
項目２：項目１に記載のＧｖＨＤの治療に使用するためのリガンドであって、抗体、抗体フラグメント、アプタマーまたは抗体様分子であるリガンド。
項目３：リガンドがヒト抗体またはヒト化抗体である、ＧｖＨＤの治療に使用するための項目１または２に記載のリガンド。
項目４：マヴリリムマブ、ナミルマブ、レンジルマブ、ＭＯＲ１０３およびＭＯＲａｂ−０２２から選択される、ＧｖＨＤの治療に使用するための前記項目のいずれか１項に記載のリガンド。
項目５：ＧｖＨＤの治療に使用するための前記項目のいずれか１つに従うリガンドであって、前記リガンドのＧＭ−ＣＳＦ、またはＣＤ１１６、ＣＤ１３１もしくはＣＤ１１６とＣＤ１３１とを含むＧＭ−ＣＳＦ受容体のいずれかへの結合が、１０−７よりも小さいＫＤ、特にＫＤ＜１０−８、より詳細にはＫＤ＜１０−９であることを特徴とする、ＧｖＨＤの治療に使用するための前記項目のいずれか１項に記載のリガンド。
項目６：ＧｖＨＤの治療に使用するための、上記の項目１〜４のいずれか１項に記載のリガンドをエンコードする核酸分子。
項目７：項目６に記載のＧｖＨＤの治療に使用するための核酸分子であって、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子である核酸分子。
項目８：項目５または７に記載のＧｖＨＤの治療に使用するための、核酸配列を含む核酸発現構築物。
項目９：項目８に記載のＧｖＨＤの治療に使用するための核酸発現構築物であって、ＤＮＡプラスミド、二本鎖リニアＤＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、およびウイルス、特にレンチウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、またはアデノ随伴ウイルスから選択される核酸発現構築物。
項目１０：ａｌｌｏ−ＨＣＴの結果として生じる合併症の治療に使用するための、前記項目１〜５のいずれか１項に記載のリガンド、または項目６もしくは７に記載の核酸分子、または項目８もしくは９に記載の核酸発現構築物。
項目１１：前記項目１〜５のいずれか１項に記載のリガンド、または前記項目６もしくは７に記載の核酸分子、または前記項目８もしくは９に記載の核酸発現構築物であって、血液悪性腫瘍に罹患しているか、または回復している患者のａｌｌｏ−ＨＣＴの結果として生じる合併症の治療に使用するためものであり、前記血液悪性腫瘍は、
−特に白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫から選択される血液悪性腫瘍、
−より具体的には、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）から選択される血液悪性腫瘍であって、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
ＧｖＬの誘導：Ａ２０−ルシフェラーゼ＋ＧＦＰ＋Ｂ細胞リンパ腫細胞株（Ａ２０−ｌｕｃ−ｇｆｐ、Ｅｍｍａ  Ｓｖｅｎｓｓｏｎ、免疫学、遺伝学および病理学部門、スウェーデン、ウプサラ大学より提供）は、Ａ２０（ＡＴＣＣ）をＣＭＶ−ＧＦＰ−（Ｔ２Ａ）−Ｌｕｃをエンコードするレンチウイルスで導入することにより、ＢＡＬＢ／ｃバックグラウンドで生成された。ＷＥＨＩ−３−ルシフェラーゼ＋細胞は、Ｒ．Ｚｅｉｓｅｒによって提供された。ＨＣＴ当日、マウス１匹あたり２．５×１０５個のＡ２０細胞、５×１０５個のＡ２０細胞、または１×１０５個のＷＥＨＩ−３細胞と、５×１０６  ＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６  ＢＭ細胞と、ＷＴマウスもしくはＣｓｆ２−／−  Ｃ５７ＢＬ／６マウスのいずれかからの１×１０５精製脾臓Ｔ細胞／マウスを単独で、または一緒に静脈内注射した。ＨＣＴ当日、マウス１匹あたり２．５×１０５個のＡ２０細胞と、５×１０６  ＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６  ＢＭ細胞と、ＷＴもしくはＣｓｆ２−／−  Ｃ５７ＢＬ／６マウスのいずれかからの１×１０５精製脾臓Ｔ細胞／マウスを単独または一緒に静脈内注射した。腫瘍の進行は、生物発光イメージング（ＢＬＩ）によって監視した。Ｘｅｎｏｇｅｎ  ＩＶＩＳ  ２００  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｉｎ  ｖｉｖｏイメージングシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、ウォルサム、マサチューセッツ州）を使用してイメージングする１０分前にＰＢＳでＤ−ルシフェリン（プロメガ）の１５０ｍｇ／ｋｇをマウスの腹腔内に注入した。露光時間１〜１２０秒、ビニング２〜８、視野１５ｃｍ、絞り値１、フィルタなしである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、またはＣＤ１１６、ＣＤ１３１、および／またはＣＤ１１６とＣＤ１３１とを含む顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体の少なくとも１つに特異的に結合する非アゴニストリガンドであって、
患者の移植片対宿主病の発生の治療および／または抑制、および／または血液悪性腫瘍の治療に用いられる、リガンド。
【請求項２】
前記患者が同種移植を受けている、請求項１に記載のリガンド。
【請求項３】
前記同種移植が同種造血幹細胞移植である、請求項２に記載のリガンド。
【請求項４】
前記血液悪性腫瘍が白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項５】
前記白血病が、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病および急性単球性白血病を含む群から選択される、請求項４に記載のリガンド。
【請求項６】
前記リンパ腫がホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項４に記載のリガンド。
【請求項７】
抗体、抗体フラグメント、アプタマーまたは抗体様分子である、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項８】
ヒト抗体またはヒト化抗体であり、特に中和性ヒト抗体または中和性ヒト化抗体である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項９】
マヴリリムマブ、ナミルマブ、レンジルマブ、オチリマブ、およびギムシルマブを含む群から選択される、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項１０】
前記顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、または前記ＣＤ１１６、前記ＣＤ１３１および／または前記ＣＤ１１６と前記ＣＤ１３１とを含む前記顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体のいずれかへの結合が、１０−７ｍｏｌＬ−１よりも小さいＫＤを有し、とりわけ、１０−８ｍｏｌＬ−１よりも小さいか、または１０−９ｍｏｌＬ−１よりも小さいＫＤを有することを特徴とする、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項１１】
前記患者に投与された核酸によってエンコードされるポリペプチドである、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項１２】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、またはＣＤ１１６、ＣＤ１３１、および／または前記ＣＤ１１６と前記ＣＤ１３１とを含む顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体の少なくとも１つに特異的に結合する非アゴニストリガンドであって、
同種移植を受けた患者の、前記同種移植に関連する移植片対宿主病の発症または重症化を抑制するために使用される、リガンド。
【請求項１３】
前記同種移植が同種造血幹細胞移植であり、前記同種造血幹細胞移植が、血液悪性腫瘍の治療において前記患者に提供される、請求項１２に記載のリガンド。
【請求項１４】
前記同種移植と同時にまたはその後に前記患者に提供される、請求項１２または請求項１３に記載のリガンド。
【請求項１５】
前記血液悪性腫瘍が、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病および急性単球性白血病を含む群から選択される白血病である、請求項１２から請求項１４のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項１６】
抗体、抗体フラグメント、アプタマーまたは抗体様分子である、請求項１２から請求項１５のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項１７】
マヴリリムマブ、ナミルマブ、レンジルマブ、オチリマブ、およびギムシルマブを含む群から選択される、請求項１２から請求項１６のいずれか１項に記載のリガンド。
【請求項１８】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、またはＣＤ１１６、ＣＤ１３１、および／または前記ＣＤ１１６と前記ＣＤ１３１とを含む顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体の少なくとも１つに特異的に結合する非アゴニストポリペプチドリガンドであって、
同種造血幹細胞移植を受けた患者の血液悪性腫瘍の治療に使用するための、リガンド。
【請求項１９】
請求項１８に記載の前記同種造血幹細胞移植を受けた前記患者の前記血液悪性腫瘍の治療に使用するためのリガンドであって、
前記顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、または前記ＣＤ１１６、前記ＣＤ１３１、もしくは前記ＣＤ１１６と前記ＣＤ１３１とを含む前記顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体のいずれかの生理学的機能を中和する抗体、抗体フラグメント、アプタマーまたは抗体様分子である、リガンド。
【請求項２０】
請求項１８または請求項１９に記載の前記同種造血幹細胞移植を受けた前記患者の前記血液悪性腫瘍の治療に使用するためのリガンドであって、
ヒト抗体またはヒト化抗体であり、特に中和ヒト抗体または中和ヒト化抗体である、リガンド。
【請求項２１】
請求項１８から請求項２０のいずれか１項に記載の前記同種造血幹細胞移植を受けた前記患者の前記血液悪性腫瘍の治療に使用するためのリガンドであって、
マヴリリムマブ、ナミルマブ、レンジルマブ、オチリマブ、およびギムシルマブから選択される、リガンド。
【請求項２２】
請求項１８から２１のいずれか１項に記載の前記同種造血幹細胞移植を受けた前記患者の前記血液悪性腫瘍の治療に使用するためのリガンドであって、
前記顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、または前記ＣＤ１１６、前記ＣＤ１３１、および／または前記ＣＤ１１６と前記ＣＤ１３１とを含む前記顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体のいずれかへの結合が、１０−７ｍｏｌＬ−１よりも小さいＫＤを有し、とりわけ、１０−８ｍｏｌＬ−１よりも小さく、より具体的には１０−９ｍｏｌＬ−１よりも小さいＫＤを有することを特徴とする、リガンド。
【請求項２３】
前記同種造血幹細胞移植を受けた前記患者における前記血液悪性腫瘍の治療に使用される核酸分子であって、
請求項１８から請求項２２のいずれか１項に記載のリガンドをエンコードする核酸分子。
【請求項２４】
請求項２３に記載の前記同種造血幹細胞移植を受けた前記患者の前記血液悪性腫瘍の治療に使用するための核酸分子であって、
ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子である、核酸分子。
【請求項２５】
前記同種造血幹細胞移植を受けた前記患者の前記血液悪性腫瘍の治療に使用するための核酸発現構築物であって、
請求項２３または２４に記載の核酸分子を含む、核酸発現構築物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の前記同種造血幹細胞移植を受けた前記患者の前記血液悪性腫瘍の治療に使用するための前記核酸発現構築物であって、
ＤＮＡプラスミド、二本鎖リニアＤＮＡ、一本鎖ＲＮＡおよびウイルス、特にレンチウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスから選択される、核酸発現構築物。
【請求項２７】
前記同種造血幹細胞移植を受けた前記患者の前記血液悪性腫瘍の治療に使用するための医薬組成物であって、
請求項１８から請求項２２までのいずれか１項に記載のリガンド、請求項２３から請求項２４までのいずれか１項に記載の核酸分子、または、請求項２５から請求項２６までのいずれか１項に記載の核酸発現構築物と、
薬学的に許容される担体を含み、特に非経口投与用の投与形態、とりわけ静脈内投与用の投与形態として製剤化された担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
前記同種造血幹細胞移植の結果として生じる合併症の治療のために使用される、請求項１８から請求項２２までのいずれか１項に記載のリガンド、請求項２３から請求項２４までのいずれか１項に記載の核酸分子、または、請求項２５から請求項２６までのいずれか１項に記載の核酸発現構築物。
【請求項２９】
前記血液悪性腫瘍が白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項１８から請求項２２までのいずれか１項に記載のリガンド、請求項２３から請求項２４までのいずれか１項に記載の核酸分子、または、請求項２５から請求項２６までのいずれか１項に記載の核酸発現構築物。
【請求項３０】
前記血液悪性腫瘍が、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性単球性白血病、またはホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫を含む群から選択される、請求項１８から請求項２２までのいずれか１項に記載のリガンド、請求項２３から請求項２４までのいずれか１項に記載の核酸分子、または、請求項２５から請求項２６までのいずれか１項に記載の核酸発現構築物。