【手続補正書】
【提出日】令和3年6月17日(2021.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び／または制御性Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）の数及び／または阻害性免疫活性の選択的修飾方法における使用のための組成物であって、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現されるＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの相互作用を調節する少なくとも１つの薬剤を含む組成物、あるいは
対象における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び／または制御性Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）の数及び／または阻害性免疫活性の選択的修飾方法のための医薬の製造における、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現されるＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの相互作用を調節する前記少なくとも１つの薬剤の使用。
【請求項２】
ａ）前記少なくとも１つの薬剤が、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現される前記ＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの間の相互作用を下方制御することにより、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数が減少される及び／または前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの阻害性免疫活性が減少されるようにし、任意選択で、ＩＬ１０、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＭＣＬＡ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、及び／またはＢＩＲＣ３等の１つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が減少される；ならびに／あるいは
ｂ）前記少なくとも１つの薬剤が、小分子阻害剤、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチドもしくはペプチド模倣体阻害剤、アプタマー、または抗体である、
請求項１に記載の組成物あるいは使用。
【請求項３】
ａ）前記ＲＮＡ干渉剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、またはｐｉｗｉ相互作用性ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）である；
ｂ）前記ＲＮＡ干渉剤がＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）である；
ｃ）前記少なくとも１つの薬剤が、前記ＴＡＣＩ受容体または前記ＡＰＲＩＬリガンドに特異的に結合する遮断抗体またはその抗原結合断片を含む；
ｄ）前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである；
ｅ）前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Ｆｃドメインを含み、及び／またはＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片からなる群から選択される；
ｆ）前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされている；ならびに／あるいは
ｇ）前記細胞傷害性薬剤が、化学療法剤、生物学的薬剤、毒素、及び放射性同位体からなる群から選択される、
請求項２に記載の組成物あるいは使用。
【請求項４】
前記方法が、ＳＴＩＮＧ経路の阻害剤を前記対象に投与することをさらに含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物あるいは使用。
【請求項５】
ａ）前記少なくとも１つの薬剤が、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現される前記ＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの間の相互作用を上方制御することにより、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数が増加される及び／または前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの阻害性免疫活性が増加されるようにし、任意選択で、ＩＬ１０、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＭＣＬＡ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、及び／またはＢＩＲＣ３等の１つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が増加される；
ｂ）前記少なくとも１つの薬剤が、ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドもしくはその断片、ＡＰＲＩＬポリペプチドもしくはその断片、前記ＴＡＣＩ受容体もしくは前記ＡＰＲＩＬリガンドに特異的に結合する活性化抗体もしくはその抗原結合断片、または前記ＴＡＣＩ受容体及び前記ＡＰＲＩＬリガンドの両方に特異的に結合する抗体をコードする、核酸分子である；
ｃ）前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである；
ｄ）前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Ｆｃドメインを含み、及び／またはＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片からなる群から選択される；
ｅ）前記ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドまたはその断片が融合タンパク質である；ならびに／あるいは
ｆ）前記ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドまたはその断片が、Ｆｃドメインに融合されている、
請求項１に記載の組成物あるいは使用。
【請求項６】
前記方法が、
ａ）ＳＴＩＮＧ経路の活性化剤を前記対象に投与すること；
ｂ）少なくとも１つの免疫療法薬を前記対象に投与すること；ならびに／あるいは
ｃ）前記がんを治療するための少なくとも１つの追加の治療剤またはレジメンを前記対象に投与すること；ならびに／あるいは
ｄ）ＢＣＭＡのモジュレーターを前記対象に投与すること、あるいは前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇをＢＣＭＡのモジュレーターと接触させること
をさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載の組成物あるいは使用。
【請求項７】
ａ）ＳＴＩＮＧ経路の前記活性化剤がＳＴＩＮＧアゴニストである；
ｂ）前記免疫療法薬が、細胞ベースの免疫療法薬、がんワクチン、ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫調節性サイトカインからなる群から選択される；
ｃ）前記免疫チェックポイントが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ−Ｌ２、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ−Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、４−ＩＢＢ、ＯＸ−４０、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ−２、ＩＬＴ−４、ＴＩＧＩＴ、ＨＨＬＡ２、ブチロフィリン、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、及びＡ２ａＲからなる群から選択される；
ｄ）前記薬剤が、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、ｉ）Ｔｃｏｎの数及び／または免疫活性を顕著に調節しない、及び／またはｉｉ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇにおける免疫調節性サイトカイン産生を調節する；
ｅ）前記対象ががんを有し、前記薬剤が、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、前記がんにおける増殖性細胞の数を低減し、及び／または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズを低減し、任意選択で、前記方法は、臨床的有用率、死亡までの生存期間、病理学的完全奏効、病理学的奏効の半定量的尺度、臨床的完全寛解、臨床的部分寛解、臨床的病勢安定、無再発生存期間、無転移生存期間、無病生存期間、循環腫瘍細胞の減少、循環マーカー応答、及びＲＥＣＩＳＴ基準からなる群から選択される少なくとも１つの基準によって測定される、ＡＰＲＩＬリガンドとの前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現される前記ＴＡＣＩ受容体タンパク質を調節する前記薬剤に対する応答性を決定することを含む；
ｆ）前記方法において、前記薬剤、ＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤、免疫療法薬、及び／または少なくとも１つの追加の治療剤が、Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを含有する微小環境に非全身的に投与されることを特徴とする；
ｇ）前記Ｔｒｅｇが、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋ＩＬ１０＋、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３高ＩＬ１０高、及び／またはＣＤ４＋ＣＤ２５高ＦＯＸＰ３＋  Ｔｒｅｇを含む；
ｈ）前記Ｂｒｅｇが、ＣＤ１９＋ＣＤ２４高ＣＤ３８高Ｂｒｅｇを含む；
ｉ）前記Ｔｃｏｎが、ＣＤ４＋ＣＤ２５−  Ｔｃｏｎを含む；
ｊ）前記対象が、免疫応答の上方制御が有益であろう病態を有する；
ｋ）前記対象が、がん、ウイルス感染症、細菌感染症、原虫感染症、蠕虫感染症、気道寛容の機能障害に関連する喘息、及び免疫抑制性疾患からなる群から選択される病態を有する；
ｌ）前記対象ががんを有するか、または細胞集団ががん細胞を含む；
ｍ）前記がんが多発性骨髄腫である；
ｎ）前記がんが前記がんの動物モデルであり、任意選択で、前記動物モデルがマウスモデルである；ならびに／あるいは
ｏ）前記対象が哺乳動物、マウスまたはヒトである、
請求項６に記載の組成物あるいは使用。
【請求項８】
Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数及び／または阻害性免疫活性の選択的修飾方法における使用のための組成物であって、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現されるＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの相互作用を調節する少なくとも１つの薬剤を含む組成物、あるいは
Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数及び／または阻害性免疫活性の選択的修飾方法のための医薬の製造における、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現されるＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの相互作用を調節する少なくとも１つの薬剤の使用であって、
前記方法は、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数及び／または阻害性免疫活性が選択的に修飾されるように、前記少なくとも１つの薬剤と、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを接触させることを含むことを特徴とする、組成物あるいは使用。
【請求項９】
ａ）前記少なくとも１つの薬剤が、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現される前記ＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの間の相互作用を下方制御することにより、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数が減少される及び／または前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの阻害性免疫活性が減少されるようにし、任意選択で、ＩＬ１０、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＭＣＬＡ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、及び／またはＢＩＲＣ３等の１つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が減少される；ならびに／あるいは
ｂ）前記少なくとも１つの薬剤が、小分子阻害剤、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチドもしくはペプチド模倣体阻害剤、アプタマー、または抗体である、
請求項８に記載の組成物あるいは使用。
【請求項１０】
ａ）前記ＲＮＡ干渉剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、またはｐｉｗｉ相互作用性ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）である；
ｂ）前記ＲＮＡ干渉剤がＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）である；
ｃ）前記薬剤が、前記ＴＡＣＩ受容体または前記ＡＰＲＩＬリガンドに特異的に結合する遮断抗体またはその抗原結合断片を含む；
ｄ）前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである；
ｅ）前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Ｆｃドメインを含み、及び／またはＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片からなる群から選択される；
ｆ）前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされている；ならびに／あるいは
ｇ）前記細胞傷害性薬剤が、化学療法剤、生物学的薬剤、毒素、及び放射性同位体からなる群から選択される、
請求項９に記載の組成物あるいは使用。
【請求項１１】
前記方法が、ＳＴＩＮＧ経路の阻害剤を前記対象に投与することをさらに含むことを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組成物あるいは使用。
【請求項１２】
ａ）前記薬剤が、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現される前記ＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの間の相互作用を上方制御することにより、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数が増加される及び／または前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの阻害性免疫活性が増加されるようにし、任意選択で、ＩＬ１０、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＭＣＬＡ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、及び／またはＢＩＲＣ３等の１つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が増加される；
ｂ）前記少なくとも１つの薬剤が、ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドもしくはその断片、ＡＰＲＩＬポリペプチドもしくはその断片、前記ＴＡＣＩ受容体もしくは前記ＡＰＲＩＬリガンドに特異的に結合する活性化抗体もしくはその抗原結合断片、または前記ＴＡＣＩ受容体及び前記ＡＰＲＩＬリガンドの両方に特異的に結合する抗体をコードする、核酸分子である；
ｃ）前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである；
ｄ）前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Ｆｃドメインを含み、及び／またはＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片からなる群から選択される；
ｅ）前記ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドまたはその断片が融合タンパク質である；ならびに／あるいは
ｆ）前記ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドまたはその断片が、Ｆｃドメインに融合されている、
請求項８に記載の組成物あるいは使用。
【請求項１３】
前記方法が、
ａ）ＳＴＩＮＧ経路の活性化剤を前記対象に投与すること；
ｂ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを少なくとも１つの免疫療法薬と接触させること；ならびに／あるいは
ｃ）前記がん細胞を少なくとも１つの追加のがん治療剤またはレジメンと接触させること；ならびに／あるいは
ｄ）ＢＣＭＡのモジュレーターを前記対象に投与すること、あるいは前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇをＢＣＭＡのモジュレーターと接触させること
をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の組成物あるいは使用。
【請求項１４】
ａ）ＳＴＩＮＧ経路の前記活性化剤がＳＴＩＮＧアゴニストである；
ｂ）前記免疫療法薬が、細胞ベースの免疫療法薬、がんワクチン、ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫調節性サイトカインからなる群から選択される；
ｃ）前記免疫チェックポイントが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ−Ｌ２、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ−Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、４−ＩＢＢ、ＯＸ−４０、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ−２、ＩＬＴ−４、ＴＩＧＩＴ、ＨＨＬＡ２、ブチロフィリン、ＩＤＯ、ＩＤＯ２、及びＡ２ａＲからなる群から選択される；
ｄ）前記薬剤が、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、Ｔｃｏｎの存在下で前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇと接触し、ｉ）前記Ｔｃｏｎの数及び／または免疫活性を顕著に調節しない、及び／またはｉｉ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇにおける免疫調節性サイトカイン産生を調節する；
ｅ）前記薬剤が、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、Ｔｃｏｎ及びがん細胞の存在下で前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇと接触し、前記薬剤が、単独であるいは前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、前記がんにおける増殖性細胞の数を低減し、及び／または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズを低減する；
ｆ）前記薬剤、ＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤、または免疫療法薬、及び／または少なくとも１つの追加の治療剤が、前記Ｔｒｅｇ、Ｂｒｅｇ、Ｔｃｏｎ、及び／またはがん細胞とインビトロまたはエクスビボで接触する；
ｇ）前記Ｔｒｅｇが、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋ＩＬ１０＋、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３高ＩＬ１０高、及び／またはＣＤ４＋ＣＤ２５高ＦＯＸＰ３＋  Ｔｒｅｇを含む；
ｈ）前記Ｂｒｅｇが、ＣＤ１９＋ＣＤ２４高ＣＤ３８高Ｂｒｅｇを含む；
ｉ）前記Ｔｃｏｎが、ＣＤ４＋ＣＤ２５−  Ｔｃｏｎを含む；
ｊ）前記対象が、免疫応答の上方制御が有益であろう病態を有する；
ｋ）前記対象が、がん、ウイルス感染症、細菌感染症、原虫感染症、蠕虫感染症、気道寛容の機能障害に関連する喘息、及び免疫抑制性疾患からなる群から選択される病態を有する；
ｌ）前記対象ががんを有するか、または細胞集団ががん細胞を含む；
ｍ）前記がんが多発性骨髄腫である；
ｎ）前記がんが前記がんの動物モデルであり、任意選択で、前記動物モデルがマウスモデルである；ならびに／あるいは
ｏ）前記対象が哺乳動物、マウスまたはヒトである、
請求項１３に記載の組成物あるいは使用。
【請求項１５】
Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数及び／または阻害性免疫活性を選択的に修飾する薬剤についてスクリーニングするための細胞ベースのアッセイであって、Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを試験薬と接触させることと、前記試験薬が前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現されるＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの相互作用を調節する能力を決定することとを含み、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現されるＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの相互作用を調節する試験薬が、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数及び／または阻害性免疫活性を選択的に修飾し、前記細胞ベースのアッセイは、ヒトにおいてではない、前記細胞ベースのアッセイ。
【請求項１６】
前記接触させる工程がインビボ、エクスビボ、またはインビトロで起こる、請求項１５に記載の細胞ベースのアッセイ。
【請求項１７】
ａ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇをＳＴＩＮＧ経路の阻害剤または活性化剤と接触させること；
ｂ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを少なくとも１つの免疫療法薬と接触させること；
ｃ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを、Ｔｃｏｎの存在下で、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの前記試験薬と接触させることと、ｉ）前記Ｔｃｏｎの数及び／または免疫活性における顕著な調節の欠如、及び／またはｉｉ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇにおける免疫調節性サイトカイン産生の調節を決定することと；
ｄ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを、Ｔｃｏｎ及びがん細胞の存在下で、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの前記試験薬と接触させることと、増殖性がん細胞の数の低減及び／または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズの低減を決定することと；ならびに／あるいは
ｅ）前記がん細胞を少なくとも１つの追加のがん治療剤またはレジメンと接触させることと
をさらに含む、請求項１５または１６に記載の細胞ベースのアッセイ。
【請求項１８】
ａ）ＳＴＩＮＧ経路の前記活性化剤がＳＴＩＮＧアゴニストである；
ｂ）前記免疫療法薬が、細胞ベースの免疫療法薬、がんワクチン、ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫調節性サイトカインからなる群から選択される；
ｃ）前記免疫チェックポイントが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ−Ｌ２、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ−Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、４−ＩＢＢ、ＯＸ−４０、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ−２、ＩＬＴ−４、ＴＩＧＩＴ、ＨＨＬＡ２、ブチロフィリン、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、及びＡ２ａＲからなる群から選択される；
ｄ）前記Ｔｒｅｇが、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋ＩＬ１０＋、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３高ＩＬ１０高、及び／またはＣＤ４＋ＣＤ２５高ＦＯＸＰ３＋  Ｔｒｅｇを含む；
ｅ）前記Ｂｒｅｇが、ＣＤ１９＋ＣＤ２４高ＣＤ３８高Ｂｒｅｇを含む；ならびに／あるいは
ｆ）前記Ｔｃｏｎが、ＣＤ４＋ＣＤ２５−  Ｔｃｏｎを含む；
請求項１７に記載の細胞ベースのアッセイ。
【請求項１９】
前記対象が、免疫応答の上方制御が有益であろう病態を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の細胞ベースのアッセイ、使用あるいは組成物。
【請求項２０】
ａ）前記対象が、がん、ウイルス感染症、細菌感染症、原虫感染症、蠕虫感染症、気道寛容の機能障害に関連する喘息、及び免疫抑制性疾患からなる群から選択される病態を有する；
ｂ）前記対象ががんを有するか、または細胞集団ががん細胞を含む；
ｃ）前記がんが多発性骨髄腫である；
ｄ）前記がんが前記がんの動物モデルであり、任意選択で、前記動物モデルがマウスモデルである；ならびに／あるいは
ｅ）前記対象が哺乳動物、マウスまたはヒトである、
請求項１９に記載の細胞ベースのアッセイ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
別の実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、及び／またはＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋  Ｔｒｅｇ、例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５高ＦＯＸＰ３＋  Ｔｒｅｇを含む。別の実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ８＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋  Ｔｒｅｇを含む。依然として別の実施形態では、Ｂｒｅｇは、ＣＤ１９＋ＣＤ２４＋ＣＤ３８＋  Ｂｒｅｇ、例えば、ＣＤ１９＋ＣＤ２４高ＣＤ３８高Ｂｒｅｇを含む。なおも別の実施形態では、Ｔｃｏｎは、ＣＤ４＋ＣＤ２５−  Ｔｃｏｎを含む。別の実施形態では、対象は、免疫応答の上方制御が有益であろう病態を有する。依然として別の実施形態では、対象は、がん、ウイルス感染症、細菌感染症、原虫感染症、蠕虫感染症、気道寛容の機能障害に関連する喘息、及び免疫抑制性疾患からなる群から選択される病態を有する。なおも別の実施形態では、対象はがんを有するか、または細胞集団ががん細胞を含む。別の実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。依然として別の実施形態では、がんはがんの動物モデルであり、任意選択で、動物モデルはマウスモデルである。なおも別の実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、哺乳動物はマウスまたはヒトである。依然として別の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
対象における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び／または制御性Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）の数及び／または阻害性免疫活性の選択的修飾方法であって、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現されるＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの相互作用を調節することにより、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数及び／または阻害性免疫活性が選択的に修飾されるようにする、治療上有効量の少なくとも１つの薬剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２）
前記薬剤が、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現される前記ＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの間の相互作用を下方制御することにより、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数が減少される及び／または前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの阻害性免疫活性が減少されるようにし、任意選択で、ＩＬ１０、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＭＣＬＡ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、及び／またはＢＩＲＣ３等の１つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が減少される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記薬剤が、小分子阻害剤、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチドもしくはペプチド模倣体阻害剤、アプタマー、または抗体である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ＲＮＡ干渉剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、またはｐｉｗｉ相互作用性ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ＲＮＡ干渉剤がＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）である、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記薬剤が、前記ＴＡＣＩ受容体または前記ＡＰＲＩＬリガンドに特異的に結合する遮断抗体またはその抗原結合断片を含む、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Ｆｃドメインを含み、及び／またはＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片からなる群から選択される、項目６または７に記載の方法。
（項目９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされている、項目６〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記細胞傷害性薬剤が、化学療法剤、生物学的薬剤、毒素、及び放射性同位体からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
ＳＴＩＮＧ経路の阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記薬剤が、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現される前記ＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの間の相互作用を上方制御することにより、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数が増加される及び／または前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの阻害性免疫活性が増加されるようにし、任意選択で、ＩＬ１０、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＭＣＬＡ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、及び／またはＢＩＲＣ３等の１つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が増加される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記薬剤が、ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドもしくはその断片、ＡＰＲＩＬポリペプチドもしくはその断片、前記ＴＡＣＩ受容体もしくは前記ＡＰＲＩＬリガンドに特異的に結合する活性化抗体もしくはその抗原結合断片、または前記ＴＡＣＩ受容体及び前記ＡＰＲＩＬリガンドの両方に特異的に結合する抗体をコードする、核酸分子である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Ｆｃドメインを含み、及び／またはＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片からなる群から選択される、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドまたはその断片が融合タンパク質である、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドまたはその断片が、Ｆｃドメインに融合されている、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ＳＴＩＮＧ経路の活性化剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
ＳＴＩＮＧ経路の前記活性化剤がＳＴＩＮＧアゴニストである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
少なくとも１つの免疫療法薬を前記対象に投与することをさらに含む、項目１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記免疫療法薬が、細胞ベースの免疫療法薬、がんワクチン、ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫調節性サイトカインからなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記免疫チェックポイントが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ−Ｌ２、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ−Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、４−ＩＢＢ、ＯＸ−４０、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ−２、ＩＬＴ−４、ＴＩＧＩＴ、ＨＨＬＡ２、ブチロフィリン、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、及びＡ２ａＲからなる群から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記薬剤が、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、ｉ）Ｔｃｏｎの数及び／または免疫活性を顕著に調節しない、及び／またはｉｉ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇにおける免疫調節性サイトカイン産生を調節する、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記対象ががんを有し、前記薬剤が、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、前記がんにおける増殖性細胞の数を低減し、及び／または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズを低減し、任意選択で、臨床的有用率、死亡までの生存期間、病理学的完全奏効、病理学的奏効の半定量的尺度、臨床的完全寛解、臨床的部分寛解、臨床的病勢安定、無再発生存期間、無転移生存期間、無病生存期間、循環腫瘍細胞の減少、循環マーカー応答、及びＲＥＣＩＳＴ基準からなる群から選択される少なくとも１つの基準によって測定される、ＡＰＲＩＬリガンドとの前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現される前記ＴＡＣＩ受容体タンパク質を調節する前記薬剤に対する応答性を決定することである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記がんを治療するための少なくとも１つの追加の治療剤またはレジメンを前記対象に投与することをさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記薬剤、ＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤、免疫療法薬、及び／または少なくとも１つの追加の治療剤が、Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを含有する微小環境に非全身的に投与される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数及び／または阻害性免疫活性の選択的修飾方法であって、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現されるＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの相互作用を調節することにより、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数及び／または阻害性免疫活性が選択的に修飾されるようにする、少なくとも１つの薬剤と、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを接触させることを含む、前記方法。
（項目２８）
前記薬剤が、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現される前記ＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの間の相互作用を下方制御することにより、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数が減少される及び／または前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの阻害性免疫活性が減少されるようにし、任意選択で、ＩＬ１０、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＭＣＬＡ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、及び／またはＢＩＲＣ３等の１つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が減少される、項目に２７記載の方法。
（項目２９）
前記薬剤が、小分子阻害剤、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチドもしくはペプチド模倣体阻害剤、アプタマー、または抗体である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ＲＮＡ干渉剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、またはｐｉｗｉ相互作用性ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＲＮＡ干渉剤がＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）である、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記薬剤が、前記ＴＡＣＩ受容体または前記ＡＰＲＩＬリガンドに特異的に結合する遮断抗体またはその抗原結合断片を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Ｆｃドメインを含み、及び／またはＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片からなる群から選択される、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされている、項目３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記細胞傷害性薬剤が、化学療法剤、生物学的薬剤、毒素、及び放射性同位体からなる群から選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
ＳＴＩＮＧ経路の阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目２７〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記薬剤が、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現される前記ＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの間の相互作用を上方制御することにより、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数が増加される及び／または前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの阻害性免疫活性が増加されるようにし、任意選択で、ＩＬ１０、ＰＤ−Ｌ１、及び／またはＭＣＬＡ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、及び／またはＢＩＲＣ３等の１つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が増加される、項目２７に記載の方法。
（項目３９）
前記薬剤が、ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドもしくはその断片、ＡＰＲＩＬポリペプチドもしくはその断片、前記ＴＡＣＩ受容体もしくは前記ＡＰＲＩＬリガンドに特異的に結合する活性化抗体もしくはその抗原結合断片、または前記ＴＡＣＩ受容体及び前記ＡＰＲＩＬリガンドの両方に特異的に結合する抗体をコードする、核酸分子である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Ｆｃドメインを含み、及び／またはＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片からなる群から選択される、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドまたはその断片が融合タンパク質である、項目２７〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記ＡＰＲＩＬリガンドポリペプチドまたはその断片が、Ｆｃドメインに融合されている、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
ＳＴＩＮＧ経路の活性化剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目３８〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
ＳＴＩＮＧ経路の前記活性化剤がＳＴＩＮＧアゴニストである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを少なくとも１つの免疫療法薬と接触させることをさらに含む、項目２７〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記免疫療法薬が、細胞ベースの免疫療法薬、がんワクチン、ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫調節性サイトカインからなる群から選択される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記免疫チェックポイントが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ−Ｌ２、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ−Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、４−ＩＢＢ、ＯＸ−４０、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ−２、ＩＬＴ−４、ＴＩＧＩＴ、ＨＨＬＡ２、ブチロフィリン、ＩＤＯ、ＩＤＯ２、及びＡ２ａＲからなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記薬剤が、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、Ｔｃｏｎの存在下で前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇと接触し、ｉ）前記Ｔｃｏｎの数及び／または免疫活性を顕著に調節しない、及び／またはｉｉ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇにおける免疫調節性サイトカイン産生を調節する、項目２７〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記薬剤が、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、Ｔｃｏｎ及びがん細胞の存在下で前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇと接触し、前記薬剤が、単独であるいは前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、前記がんにおける増殖性細胞の数を低減し、及び／または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズを低減する、項目２７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記がん細胞を少なくとも１つの追加のがん治療剤またはレジメンと接触させることをさらに含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記薬剤、ＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤、または免疫療法薬、及び／または少なくとも１つの追加の治療剤が、前記Ｔｒｅｇ、Ｂｒｅｇ、Ｔｃｏｎ、及び／またはがん細胞とインビトロまたはエクスビボで接触する、項目２７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数及び／または阻害性免疫活性を選択的に修飾する薬剤についてスクリーニングするための細胞ベースのアッセイであって、Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを試験薬と接触させることと、前記試験薬が前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現されるＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの相互作用を調節する能力を決定することとを含み、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇによって発現されるＴＡＣＩ受容体タンパク質とＡＰＲＩＬリガンドとの相互作用を調節する試験薬が、前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇの数及び／または阻害性免疫活性を選択的に修飾する、前記細胞ベースのアッセイ。
（項目５４）
前記接触させる工程がインビボ、エクスビボ、またはインビトロで起こる、項目５３に記載の細胞ベースのアッセイ。
（項目５５）
前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇをＳＴＩＮＧ経路の阻害剤または活性化剤と接触させることをさらに含む、項目５３または５４に記載の細胞ベースのアッセイ。
（項目５６）
ＳＴＩＮＧ経路の前記活性化剤がＳＴＩＮＧアゴニスト（ａｇａｏｎｉｓｔ）である、項目５５に記載の細胞ベースのアッセイ。
（項目５７）
前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを少なくとも１つの免疫療法薬と接触させることをさらに含む、項目５３〜５６のいずれか１項に記載の細胞ベースのアッセイ。
（項目５８）
前記免疫療法薬が、細胞ベースの免疫療法薬、がんワクチン、ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫調節性サイトカインからなる群から選択される、項目５７に記載の細胞ベースのアッセイ。
（項目５９）
前記免疫チェックポイントが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ−Ｌ２、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ−Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＬＡＧ−３、ＧＩＴＲ、４−ＩＢＢ、ＯＸ−４０、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ−２、ＩＬＴ−４、ＴＩＧＩＴ、ＨＨＬＡ２、ブチロフィリン、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、及びＡ２ａＲからなる群から選択される、項目５８に記載の細胞ベースのアッセイ。
（項目６０）
前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを、Ｔｃｏｎの存在下で、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの前記試験薬と接触させることと、ｉ）前記Ｔｃｏｎの数及び／または免疫活性における顕著な調節の欠如、及び／またはｉｉ）前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇにおける免疫調節性サイトカイン産生の調節を決定することとをさらに含む、項目５３〜５９のいずれか１項に記載の細胞ベースのアッセイ。
（項目６１）
前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇを、Ｔｃｏｎ及びがん細胞の存在下で、単独であるいはＳＴＩＮＧ経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び／または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの前記試験薬と接触させることと、増殖性がん細胞の数の低減及び／または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズの低減を決定することとをさらに含む、項目５３〜６０のいずれか１項に記載の細胞ベースのアッセイ。
（項目６２）
前記がん細胞を少なくとも１つの追加のがん治療剤またはレジメンと接触させることをさらに含む、項目５９〜６１のいずれか１項に記載の細胞ベースのアッセイ。
（項目６３）
前記Ｔｒｅｇが、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋ＩＬ１０＋、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３高ＩＬ１０高、及び／またはＣＤ４＋ＣＤ２５高ＦＯＸＰ３＋  Ｔｒｅｇを含む、項目１〜６２のいずれか１項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
（項目６４）
前記Ｂｒｅｇが、ＣＤ１９＋ＣＤ２４高ＣＤ３８高Ｂｒｅｇを含む、項目１〜６３のいずれか１項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
（項目６５）
前記Ｔｃｏｎが、ＣＤ４＋ＣＤ２５−  Ｔｃｏｎを含む、項目１〜６４のいずれか１項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
（項目６６）
前記対象が、免疫応答の上方制御が有益であろう病態を有する、項目１〜６５のいずれか１項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
（項目６７）
前記対象が、がん、ウイルス感染症、細菌感染症、原虫感染症、蠕虫感染症、気道寛容の機能障害に関連する喘息、及び免疫抑制性疾患からなる群から選択される病態を有する、項目６６に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
（項目６８）
前記対象ががんを有するか、または細胞集団ががん細胞を含む、項目１〜６７のいずれか１項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
（項目６９）
前記がんが多発性骨髄腫である、項目６８に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
（項目７０）
前記がんが前記がんの動物モデルであり、任意選択で、前記動物モデルがマウスモデルである、項目６８または６９に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
（項目７１）
前記対象が哺乳動物である、項目１〜６９のいずれか１項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
（項目７２）
前記哺乳動物がマウスまたはヒトである、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記哺乳動物がヒトである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
ＢＣＭＡのモジュレーターを前記対象に投与すること、あるいは前記Ｔｒｅｇ及び／またはＢｒｅｇをＢＣＭＡのモジュレーターと接触させることをさらに含む、項目１〜１０及び２７〜４５のいずれか１項に記載の方法。