【手続補正書】
【提出日】令和3年9月6日(2021.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化６２１】
2020533308.tif 000001
の構造を有する、必要に応じて塩形態である化合物であって、これらの構造において、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＲ２Ａからなる群より選択され、ここでＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６不飽和アルキルであり；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ７は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４飽和アルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり；Ｒ３は、−ＣＨ３  −ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；そしてＲ７は、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＲ７は、−Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＲ７は、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＲ７は、−Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が：
【化６２２】
2020533308.tif 000002
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が：
【化６２３】
2020533308.tif 000003
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が：
【化６２４】
2020533308.tif 000004
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が：
【化６２５】
2020533308.tif 000005
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が：
【化６２６】
2020533308.tif 000006
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化６２７】
2020533308.tif 000007
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物、および光学的不純物としての１つまたはそれより多くのその光学異性体を含む組成物であって、該（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物またはその塩が、優勢な光学異性体であり、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式１ａのその対応するエナンチオマーが、主要な光学的不純物であり、これは：
【化６２８】
2020533308.tif 000008
の構造を有し、これらの構造において：
円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり；
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるような他の部分であり、
特に、（Ｒ，Ｒ）−式１ａは：
【化６２９】
2020533308.tif 000009
の構造を有し、そして（Ｓ，Ｓ）−式１ａは：
【化６３０】
2020533308.tif 000010
の構造を有し、これらの式において：
Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２はＮＲＸ２であり、
ＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
ここで残りの可変基は、先に定義されたとおりであり、
さらに特に、（Ｒ，Ｒ）−式１ａは：
【化６３１】
2020533308.tif 000011
の構造を有し、そして（Ｓ，Ｓ）−式１ａは：
【化６３２】
2020533308.tif 000012
の構造を有する、組成物。
【請求項１２】
前記チューブバリン組成物は、優勢な光学異性体として、前記（Ｒ，Ｒ）−式１ａチューブバリン化合物またはその塩を含み、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、前記組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約５％ｗ／ｗ以下、特に、約１．５％ｗ／ｗ以下、さらに特に、約１．０％ｗ／ｗ以下の（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーのチューブバリン化合物を有するか、または該ジアステレオマーを本質的に含まず、ここで必要に応じて塩形態である該ジアステレオマーのチューブバリン化合物は：
【化６３３】
2020533308.tif 000013
の構造を有し、特に、（Ｒ，Ｓ）−式１ａは：
【化６３４】
2020533308.tif 000014
の構造を有し、ここでその可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式１ａについて先に定義されたとおりであり、
さらに特に、（Ｒ，Ｓ）−式１ａは：
【化６３５】
2020533308.tif 000015
の構造を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、キラルＨＰＬＣにより決定される場合、前記ジアステレオマー（Ｒ，Ｓ）−式１ａを本質的に含まず、そして（Ｓ，Ｒ）−式１ａのその対応するエナンチオマーを本質的に含まず、これは：
【化６３６】
2020533308.tif 000016
の構造を有し、
特に、（Ｓ，Ｒ）−式１ａは：
【化６３７】
2020533308.tif 000017
の構造を有し、ここでその可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｓ，Ｓ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式１ａについて先に定義されたとおりであり、
さらに特に、（Ｓ，Ｒ）−式１ａは：
【化６３８】
2020533308.tif 000018
の構造を有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、キラルＨＰＬＣにより決定される場合、該組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約３％ｗ／ｗ以下、特に約２％ｗ／ｗ以下、または約１．５％ｗ／ｗ以下の、（Ｓ，Ｓ）−式１ａの光学的不純物を含有する、請求項１１、１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
【化６３９】
2020533308.tif 000019
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物、および光学的不純物としての１つまたはそれより多くのその光学異性体を含む組成物であって、該（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物またはその塩が、優勢な光学異性体であり、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２のその対応するエナンチオマー、が、主要な光学的不純物であり、これは：
【化６４０】
2020533308.tif 000020
の構造を有し、これらの構造において：
円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり；
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；そして
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
特に、（Ｒ，Ｒ）−式２は：
【化６４１】
2020533308.tif 000021
またはその塩の構造を有し、そして（Ｓ，Ｓ）−式２は：
【化６４２】
2020533308.tif 000022
またはその塩の構造を有し、これらの構造において：
Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２はＮＲＸ２であり、
ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
そして残りの可変基は、先に定義されたとおりであり、
さらに特に、（Ｒ，Ｒ）−式２は：
【化６４３】
2020533308.tif 000023
またはその塩の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２は：
【化６４４】
2020533308.tif 000024
の構造を有する、組成物。
【請求項１６】
前記チューブバリン組成物は、優勢な光学異性体としての、前記（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物またはその塩を含み、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、前記組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約５％ｗ／ｗ以下、特に、約１．５％ｗ／ｗ以下、さらに特に、約１．０％ｗ／ｗ以下の（Ｒ，Ｓ）−式２のジアステレオマーのチューブバリン化合物を有するか、または該ジアステレオマーを本質的に含まず、ここで必要に応じて塩形態である該ジアステレオマーのチューブバリン化合物は、（Ｒ，Ｓ）−式２：
【化６４５】
2020533308.tif 000025
の構造を有し、ここで可変基は、先に定義されたとおりであり、
特に、（Ｒ，Ｓ）−式２は：
【化６４６】
2020533308.tif 000026
またはその塩の構造を有し、ここで：
Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２はＮＲＸ２であり、
ＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
ここで残りの可変基は、先に定義されたとおりであり、
さらに特に、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２は：
【化６４７】
2020533308.tif 000027
の構造を有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、前記ジアステレオマーである（Ｒ，Ｓ）−式２またはその塩を本質的に含まず、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、その対応するエナンチオマーである（Ｓ，Ｒ）−式２を本質的に含まず、これは：
【化６４８】
2020533308.tif 000028
またはその塩の構造を有し、特に、（Ｓ，Ｒ）−式２は：
【化６４９】
2020533308.tif 000029
またはその塩の構造を有し、ここで可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｓ）−式１ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式１ａについて先に定義されたとおりであり、
さらに特に、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２は：
【化６５０】
2020533308.tif 000030
の構造を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、キラルＨＰＬＣにより決定される場合、該組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約３％ｗ／ｗ以下、特に約２％ｗ／ｗ以下または約１．５％ｗ／ｗ以下の、前記（Ｓ，Ｓ）−式２の光学的不純物を含有する、請求項１５、１６または１７に記載の組成物。
【請求項１９】
【化６５１】
2020533308.tif 000031
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物、および光学的不純物としての１つまたはそれより多くのその光学異性体を含む組成物であって、ここで該（Ｒ，Ｒ）−式２ａチューブバリン化合物またはその塩が、優勢な光学異性体であり、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａのその対応するエナンチオマーが、主要な光学的不純物であり、これは：
【化６５２】
2020533308.tif 000032
の構造を有し、これらの構造において：
円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり；
Ｒ２Bは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；そして
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
特に、（Ｒ，Ｒ）−式２ａは：
【化６５３】
2020533308.tif 000033
またはその塩の構造を有し、そして（Ｓ，Ｓ）−式２ａは：
【化６５４】
2020533308.tif 000034
またはその塩の構造を有し、ここで：
Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２はＮＲＸ２であり、
ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
ここで残りの可変基は、先に定義されたとおりであり、
さらに特に、（Ｒ，Ｒ）−式２ａは：
【化６５５】
2020533308.tif 000035
またはその塩の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａは：
【化６５６】
2020533308.tif 000036
の構造を有する、組成物。
【請求項２０】
前記チューブバリン組成物は、前記（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物またはその塩を優勢な光学異性体として含み、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、該組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約５％ｗ／ｗ以下、特に、約１．５％ｗ／ｗ以下、さらに特に、約１．０％ｗ／ｗ以下の（Ｒ，Ｓ）−式２ａのジアステレオマーのチューブバリン化合物を有するか、または該ジアステレオマーを本質的に含まず、ここで必要に応じて塩形態である該ジアステレオマーのチューブバリン化合物は、（Ｒ，Ｓ）−式２ａ：
【化６５７】
2020533308.tif 000037
の構造を有し、特に、（Ｒ，Ｓ）−式２ａは：
【化６５８】
2020533308.tif 000038
またはその塩の構造を有し、ここでその可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式２ａについて先に定義されたとおりであり、
さらに特に、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２ａは：
【化６５９】
2020533308.tif 000039
の構造を有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、（Ｒ，Ｓ）−式２ａの前記ジアステレオマーを本質的に含まず、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、その対応する（Ｓ，Ｒ）−式２ａのエナンチオマーを本質的に含まず、これは：
【化６６０】
2020533308.tif 000040
の構造を有し、特に、（Ｓ，Ｒ）−式２ａは：
【化６６１】
2020533308.tif 000041
またはその塩の構造を有し、ここでその可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式２ａ、（Ｓ，Ｓ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式２ａについて先に定義されたとおりであり、
さらに特に、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２ａは、
【化６６２】
2020533308.tif 000042
の構造を有する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、キラルＨＰＬＣにより決定される場合、該組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約３％ｗ／ｗ以下、特に約２％ｗ／ｗ以下、または約１．５％ｗ／ｗ以下の、前記（Ｓ，Ｓ）−式２ａの光学的不純物を含有する、請求項１９、２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を調製するための方法であって、該方法は：
（ａ）式Ａ：
【化６６３】
2020533308.tif 000043
の化合物［式中、Ｒ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるような他の部分である］を、
式Ｂ：
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１      （Ｂ）
の化合物と、適切な極性非プロトン性溶媒中で、適切な遷移金属（ＩＩ）または遷移金属（ＩＩＩ）触媒、特に、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）およびＹｂ（ＩＩＩ）からなる群より選択される遷移金属を含む触媒の存在下で接触させることにより、式ＡＢ：
【化６６４】
2020533308.tif 000044
により表されるチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物を含む組成物を形成する工程、
（ｂ）該エナンチオマー混合物を適切なキラル還元剤と接触させることにより、ジアステレオマーの本質的に等モルの混合物を含む組成物を形成する工程であって、ここで該ジアステレオマー混合物は、式Ｒ−１ａ
【化６６５】
2020533308.tif 000045
により表され、該組成物は、該ジアステレオマーのエナンチオマーである光学的不純物の本質的に等モルの混合物をさらに含む、工程；
（ｂ’）該ジアステレオマーを該式Ｒ−１ａのジアステレオマー混合物の組成物から分離することにより、優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式１ａを含み、そして主要な光学的不純物としての（Ｓ，Ｓ）−式１ａを有する組成物が得られ、ここでそれぞれ必要に応じて塩形態である該優勢な光学異性体および該主要な光学的不純物は、それぞれ：
【化６６６】
2020533308.tif 000046
の構造を有し、ここでＡＢ、式Ｒ−１ａ、Ｒ，Ｒ−式１ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式１ａの可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物からの先の意味を保持する、工程
を包含する、方法。
【請求項２４】
前記遷移（ＩＩ）金属触媒が、Ｃｕ（ＩＩ）、特にＣｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ（ＳｂＦ６）２、またはＣｕＣｌ２、さらに特にＣｕ（ＯＴｆ）２を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記適切な極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、またはこれらの溶媒のうちの２つもしくは３つの混合物であり、特にジクロロメタンである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記キラル還元剤は、ＢＨ３−ＤＭＳをＴＨＦ中で、適切なキラル配位子と、特に（Ｓ）−（−）−ＣＢＳと接触させることから調製された、キラルオキサザボロリジンである、請求項２３、２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の組成物を調製するための方法であって、該方法は：
（ｃ）請求項２３〜２６のいずれか１項の工程（ａ）、（ｂ）および工程（ｂ’）から得られた組成物を、適切な加水分解剤と接触させる工程であって、このように得られる組成物の優勢な光学異性体は：
【化６６７】
2020533308.tif 000047
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２であり、そして主要な光学的不純物は：
【化６６８】
2020533308.tif 000048
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２であり、ここでＲ，Ｒ−式２およびＳ，Ｓ−式２の可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物からの先の意味を保持する、工程
を包含する、方法。
【請求項２８】
請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の組成物を調製するための方法であって、該方法は：
（ｃ）請求項２３〜２６のいずれか１項の工程（ａ）、（ｂ）および工程（ｂ’）から得られた組成物を、適切な加水分解剤と接触させて組成物を得る工程であって、該組成物は、
【化６６９】
2020533308.tif 000049
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２を、優勢な光学異性体として含み、そして：
【化６７０】
2020533308.tif 000050
の構造を有する、必要に応じて塩形態であるそのエナンチオマーを、主要な光学的不純物としてさらに含む、工程、ならびに
工程（ｄ）：このように得られた組成物を適切なアシル化剤と接触させて、優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび主要な光学的不純物としての（Ｓ，Ｓ）−式２ａを含む組成物を得る工程であって、ここでそれぞれ必要に応じて塩形態である該優勢な光学異性体および該優勢な光学異性体は：
【化６７１】
2020533308.tif 000051
の構造を有し、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルであって、必要に応じて置換されているものであり、特に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨＣ≡ＣＨであり、さらに特に、−ＣＨ３であり、そして残りの可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物の先の意味を保持する、工程
を包含する、方法。
【請求項２９】
工程（ｂ’）からの組成物の光学純度が、工程（ｃ）および／または工程（ｄ）から得られた組成物により実質的にまたは本質的に保持されている、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記工程（ｂ’）での分離が、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによるものである、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
円で囲んだＡｒは、５員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものである、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
工程（ａ）の化合物Ａおよび化合物Ｂは、それぞれ：
【化６７２】
2020533308.tif 000052
の構造を有し、これらの構造において、
Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２はＮＲＸ２であり、
ＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分、特にｔ−ブチルであり；そして
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキル、特に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；そして
Ｒ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるような他の部分であり、特に、Ｒ７は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
特に、化合物Ａおよび化合物Ｂは：
【化６７３】
2020533308.tif 000053
の構造を有する、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
【化６７４】
2020533308.tif 000054
の構造を有する、必要に応じて塩形態である化合物を、優勢な光学異性体として、および：
【化６７５】
2020533308.tif 000055
の構造を有する、必要に応じて塩形態である対応する光学的不純物を含む、組成物。
【請求項３４】
前記組成物は：
【化６７６】
2020533308.tif 000056
の前記対応する光学的不純物を本質的に含まず、そして：
【化６７７】
2020533308.tif 000057
の構造を有する前記対応する光学的不純物を本質的に含まない、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物は、請求項２１に記載の組成物から調製され、
ここで請求項２１に記載の組成物は、キラルＨＰＬＣにより決定される場合、該組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約３％ｗ／ｗ以下、特に約２％ｗ／ｗ以下、または約１．５％ｗ／ｗ以下の、（Ｓ，Ｓ）−式２ａの前記光学的不純物を含有する、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
薬物リンカー組成物であって、該組成物は、適切な塩形態の
【化６７８】
2020533308.tif 000058
の構造を有する薬物リンカー化合物、および同様に塩形態の
【化６７９】
2020533308.tif 000059
の構造を有する薬物リンカー不純物を含むか、または該薬物リンカー化合物は、適切な塩形態の：
【化６８０】
2020533308.tif 000060
の構造を有し、そして該薬物リンカー不純物は、同様に塩形態の：
【化６８１】
2020533308.tif 000061
の構造を有し、ここで、
Ａはストレッチャー単位であり、下付き添え字ａは１であることにより、Ａは、好ましくはα−アミノ酸残基またはβ−アミノ酸残基として存在し；下付き添え字ｍ’は、１〜５の範囲であり；Ｒ２は、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、特に、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；そしてＲ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、
薬物リンカー組成物。
【請求項３７】
Ｒ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ３は−ＣＨ３であり、そして前記組成物は、請求項３３、３４または３５に記載の組成物から調製されるものである、請求項３６に記載の薬物リンカー組成物。
【請求項３８】
式１：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ＋）ｐ      （１）
の構造を有するリガンド薬物結合体組成物であって、式１において、Ｌはリガンド単位であり、ＬＵはリンカー単位であり、そしてＤ＋は四級化チューブリシン薬物単位であり、
そして下付き添え字ｐは、２〜１２の範囲であり、
ここで該構成物の複数のリガンド薬物結合体化合物は、薬学的に受容可能な塩形態の、（Ｒ，Ｒ）−式Ｄ＋：
【化６８２】
2020533308.tif 000062
の構造を有する同一の四級化チューブリシン薬物単位を有し、ここで波線は、ＬＵへの共有結合の部位を示し；
そして該組成物の少なくとも１つの化合物は、（Ｓ，Ｓ）−式Ｄ＋：
【化６８３】
2020533308.tif 000063
の構造を有する、少なくとも１つの四級化チューブリシン薬物単位を有し、その残りは同一の（Ｒ，Ｒ）−式Ｄ＋の構造を有する、
リガンド薬物結合体組成物。
【請求項３９】
前記リガンド薬物結合体組成物は、請求項３３、３４または３５に記載の組成物から調製される、請求項３８に記載のリガンド薬物結合体組成物。
【請求項４０】
前記リガンド単位は、がん細胞抗原に、特にＣＤ３０、ＣＤ３３またはＣＤ７０に指向された抗体リガンド単位である、請求項３８または３９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、下記の「発明の詳細な説明」および「特許請求の範囲」に、さらに詳細に記載されている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
【化６２１】
2020533308.tif 000064
の構造を有する、必要に応じて塩形態である化合物であって、これらの構造において、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＲ２Ａからなる群より選択され、ここでＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６不飽和アルキルであり；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ７は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４飽和アルキルである、
化合物。
（項目２）
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり；Ｒ３は、−ＣＨ３  −ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；そしてＲ７は、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＲ７は、−Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＲ７は、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＲ７は、−Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が：
【化６２２】
2020533308.tif 000065
の構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物が：
【化６２３】
2020533308.tif 000066
の構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が：
【化６２４】
2020533308.tif 000067
の構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が：
【化６２５】
2020533308.tif 000068
の構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が：
【化６２６】
2020533308.tif 000069
の構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
【化６２７】
2020533308.tif 000070
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物、および光学的不純物としての１つまたはそれより多くのその光学異性体を含む組成物であって、該（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物またはその塩が、優勢な光学異性体であり、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式１ａのその対応するエナンチオマーが、主要な光学的不純物であり、これは：
【化６２８】
2020533308.tif 000071
の構造を有し、これらの構造において：
円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり；
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるような他の部分であり、
特に、（Ｒ，Ｒ）−式１ａは：
【化６２９】
2020533308.tif 000072
の構造を有し、そして（Ｓ，Ｓ）−式１ａは：
【化６３０】
2020533308.tif 000073
の構造を有し、これらの式において：
Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２はＮＲＸ２であり、
ＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
ここで残りの可変基は、先に定義されたとおりであり、
さらに特に、（Ｒ，Ｒ）−式１ａは：
【化６３１】
2020533308.tif 000074
の構造を有し、そして（Ｓ，Ｓ）−式１ａは：
【化６３２】
2020533308.tif 000075
の構造を有する、組成物。
（項目１２）
前記チューブバリン組成物は、優勢な光学異性体として、前記（Ｒ，Ｒ）−式１ａチューブバリン化合物またはその塩を含み、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、前記組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約５％ｗ／ｗ以下、特に、約１．５％ｗ／ｗ以下、さらに特に、約１．０％ｗ／ｗ以下の（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーのチューブバリン化合物を有するか、または該ジアステレオマーを本質的に含まず、ここで必要に応じて塩形態である該ジアステレオマーのチューブバリン化合物は：
【化６３３】
2020533308.tif 000076
の構造を有し、特に、（Ｒ，Ｓ）−式１ａは：
【化６３４】
2020533308.tif 000077
の構造を有し、ここでその可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式１ａについて先に定義されたとおりであり、
さらに特に、（Ｒ，Ｓ）−式１ａは：
【化６３５】
2020533308.tif 000078
の構造を有する、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記組成物は、キラルＨＰＬＣにより決定される場合、前記ジアステレオマー（Ｒ，Ｓ）−式１ａを本質的に含まず、そして（Ｓ，Ｒ）−式１ａのその対応するエナンチオマーを本質的に含まず、これは：
【化６３６】
2020533308.tif 000079
の構造を有し、
特に、（Ｓ，Ｒ）−式１ａは：
【化６３７】
2020533308.tif 000080
の構造を有し、ここでその可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｓ，Ｓ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式１ａについて先に定義されたとおりであり、
さらに特に、（Ｓ，Ｒ）−式１ａは：
【化６３８】
2020533308.tif 000081
の構造を有する、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記組成物は、キラルＨＰＬＣにより決定される場合、該組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約３％ｗ／ｗ以下、特に約２％ｗ／ｗ以下、または約１．５％ｗ／ｗ以下の、（Ｓ，Ｓ）−式１ａの光学的不純物を含有する、項目１１、１２または１３に記載の組成物。
（項目１５）
【化６３９】
2020533308.tif 000082
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物、および光学的不純物としての１つまたはそれより多くのその光学異性体を含む組成物であって、該（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物またはその塩が、優勢な光学異性体であり、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２のその対応するエナンチオマー、が、主要な光学的不純物であり、これは：
【化６４０】
2020533308.tif 000083
の構造を有し、これらの構造において：
円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり；
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるような他の部分であり、
特に、（Ｒ，Ｒ）−式２は：
【化６４１】
2020533308.tif 000084
またはその塩の構造を有し、そして（Ｓ，Ｓ）−式２は：
【化６４２】
2020533308.tif 000085
またはその塩の構造を有し、これらの構造において：
Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２はＮＲＸ２であり、
ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
そして残りの可変基は、先に定義されたとおりであり、
さらに特に、（Ｒ，Ｒ）−式２は：
【化６４３】
2020533308.tif 000086
またはその塩の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２は：
【化６４４】
2020533308.tif 000087
の構造を有する、組成物。
（項目１６）
前記チューブバリン組成物は、優勢な光学異性体としての、前記（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物またはその塩を含み、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、前記組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約５％ｗ／ｗ以下、特に、約１．５％ｗ／ｗ以下、さらに特に、約１．０％ｗ／ｗ以下の（Ｒ，Ｓ）−式２のジアステレオマーのチューブバリン化合物を有するか、または該ジアステレオマーを本質的に含まず、ここで必要に応じて塩形態である該ジアステレオマーのチューブバリン化合物は、（Ｒ，Ｓ）−式２：
【化６４５】
2020533308.tif 000088
の構造を有し、ここで可変基は、先に定義されたとおりであり、
特に、（Ｒ，Ｓ）−式２は：
【化６４６】
2020533308.tif 000089
またはその塩の構造を有し、ここで：
Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２はＮＲＸ２であり、
ＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
ここで残りの可変基は、先に定義されたとおりであり、
さらに特に、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２は：
【化６４７】
2020533308.tif 000090
の構造を有する、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
前記組成物は、前記ジアステレオマーである（Ｒ，Ｓ）−式２またはその塩を本質的に含まず、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、その対応するエナンチオマーである（Ｓ，Ｒ）−式２を本質的に含まず、これは：
【化６４８】
2020533308.tif 000091
またはその塩の構造を有し、特に、（Ｓ，Ｒ）−式２は：
【化６４９】
2020533308.tif 000092
またはその塩の構造を有し、ここで可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｓ）−式１ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式１ａについて先に定義されたとおりであり、
さらに特に、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２は：
【化６５０】
2020533308.tif 000093
の構造を有する、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
前記組成物は、キラルＨＰＬＣにより決定される場合、該組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約３％ｗ／ｗ以下、特に約２％ｗ／ｗ以下または約１．５％ｗ／ｗ以下の、前記（Ｓ，Ｓ）−式２の光学的不純物を含有する、項目１５、１６または１７に記載の組成物。
（項目１９）
【化６５１】
2020533308.tif 000094
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物、および光学的不純物としての１つまたはそれより多くのその光学異性体を含む組成物であって、ここで該（Ｒ，Ｒ）−式２ａチューブバリン化合物またはその塩が、優勢な光学異性体であり、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａのその対応するエナンチオマーが、主要な光学的不純物であり、これは：
【化６５２】
2020533308.tif 000095
の構造を有し、これらの構造において：
円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり；
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるような他の部分であり、
特に、（Ｒ，Ｒ）−式２ａは：
【化６５３】
2020533308.tif 000096
またはその塩の構造を有し、そして（Ｓ，Ｓ）−式２ａは：
【化６５４】
2020533308.tif 000097
またはその塩の構造を有し、ここで：
Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２はＮＲＸ２であり、
ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
ここで残りの可変基は、先に定義されたとおりであり、
さらに特に、（Ｒ，Ｒ）−式２ａは：
【化６５５】
2020533308.tif 000098
またはその塩の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａは：
【化６５６】
2020533308.tif 000099
の構造を有する、組成物。
（項目２０）
前記チューブバリン組成物は、前記（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物またはその塩を優勢な光学異性体として含み、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、該組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約５％ｗ／ｗ以下、特に、約１．５％ｗ／ｗ以下、さらに特に、約１．０％ｗ／ｗ以下の（Ｒ，Ｓ）−式２ａのジアステレオマーのチューブバリン化合物を有するか、または該ジアステレオマーを本質的に含まず、ここで必要に応じて塩形態である該ジアステレオマーのチューブバリン化合物は、（Ｒ，Ｓ）−式２ａ：
【化６５７】
2020533308.tif 000100
の構造を有し、特に、（Ｒ，Ｓ）−式２ａは：
【化６５８】
2020533308.tif 000101
またはその塩の構造を有し、ここでその可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式２ａについて先に定義されたとおりであり、
さらに特に、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２ａは：
【化６５９】
2020533308.tif 000102
の構造を有する、項目１９に記載の組成物。
（項目２１）
前記組成物は、（Ｒ，Ｓ）−式２ａの前記ジアステレオマーを本質的に含まず、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、その対応する（Ｓ，Ｒ）−式２ａのエナンチオマーを本質的に含まず、これは：
【化６６０】
2020533308.tif 000103
の構造を有し、特に、（Ｓ，Ｒ）−式２ａは：
【化６６１】
2020533308.tif 000104
またはその塩の構造を有し、ここでその可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式２ａ、（Ｓ，Ｓ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式２ａについて先に定義されたとおりであり、
さらに特に、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２ａは、
【化６６２】
2020533308.tif 000105
の構造を有する、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
前記組成物は、キラルＨＰＬＣにより決定される場合、該組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約３％ｗ／ｗ以下、特に約２％ｗ／ｗ以下、または約１．５％ｗ／ｗ以下の、前記（Ｓ，Ｓ）−式２ａの光学的不純物を含有する、項目１９、２０または２１に記載の組成物。
（項目２３）
項目１１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を調製するための方法であって、該方法は：
（ａ）式Ａ：
【化６６３】
2020533308.tif 000106
の化合物［式中、Ｒ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるような他の部分である］を、
式Ｂ：
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１      （Ｂ）
の化合物と、適切な極性非プロトン性溶媒中で、適切な遷移金属（ＩＩ）または遷移金属（ＩＩＩ）触媒、特に、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）およびＹｂ（ＩＩＩ）からなる群より選択される遷移金属を含む触媒の存在下で接触させることにより、式ＡＢ：
【化６６４】
2020533308.tif 000107
により表されるチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物を含む組成物を形成する工程、
（ｂ）該エナンチオマー混合物を適切なキラル還元剤と接触させることにより、ジアステレオマーの本質的に等モルの混合物を含む組成物を形成する工程であって、ここで該ジアステレオマー混合物は、式Ｒ−１ａ
【化６６５】
2020533308.tif 000108
により表され、該組成物は、該ジアステレオマーのエナンチオマーである光学的不純物の本質的に等モルの混合物をさらに含む、工程；
（ｂ’）該ジアステレオマーを該式Ｒ−１ａのジアステレオマー混合物の組成物から分離することにより、優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式１ａを含み、そして主要な光学的不純物としての（Ｓ，Ｓ）−式１ａを有する組成物が得られ、ここでそれぞれ必要に応じて塩形態である該優勢な光学異性体および該主要な光学的不純物は、それぞれ：
【化６６６】
2020533308.tif 000109
の構造を有し、ここでＡＢ、式Ｒ−１ａ、Ｒ，Ｒ−式１ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式１ａの可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物からの先の意味を保持する、工程
を包含する、方法。
（項目２４）
前記遷移（ＩＩ）金属触媒が、Ｃｕ（ＩＩ）、特にＣｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ（ＳｂＦ６）２、またはＣｕＣｌ２、さらに特にＣｕ（ＯＴｆ）２を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記適切な極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、またはこれらの溶媒のうちの２つもしくは３つの混合物であり、特にジクロロメタンである、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２６）
前記キラル還元剤は、ＢＨ３−ＤＭＳをＴＨＦ中で、適切なキラル配位子と、特に（Ｓ）−（−）−ＣＢＳと接触させることから調製された、キラルオキサザボロリジンである、項目２３、２４または２５に記載の方法。
（項目２７）
項目１５〜１８のいずれか１項に記載の組成物を調製するための方法であって、該方法は：
（ｃ）項目２３〜２６のいずれか１項の工程（ａ）、（ｂ）および工程（ｂ’）から得られた組成物を、適切な加水分解剤と接触させる工程であって、このように得られる組成物の優勢な光学異性体は：
【化６６７】
2020533308.tif 000110
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２であり、そして主要な光学的不純物は：
【化６６８】
2020533308.tif 000111
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２であり、ここでＲ，Ｒ−式２およびＳ，Ｓ−式２の可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物からの先の意味を保持する、工程
を包含する、方法。
（項目２８）
項目１９〜２２のいずれか１項に記載の組成物を調製するための方法であって、該方法は：
（ｃ）項目２３〜２６のいずれか１項の工程（ａ）、（ｂ）および工程（ｂ’）から得られた組成物を、適切な加水分解剤と接触させて組成物を得る工程であって、該組成物は、
【化６６９】
2020533308.tif 000112
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２を、優勢な光学異性体として含み、そして：
【化６７０】
2020533308.tif 000113
の構造を有する、必要に応じて塩形態であるそのエナンチオマーを、主要な光学的不純物としてさらに含む、工程、ならびに
工程（ｄ）：このように得られた組成物を適切なアシル化剤と接触させて、優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび主要な光学的不純物としての（Ｓ，Ｓ）−式２ａを含む組成物を得る工程であって、ここでそれぞれ必要に応じて塩形態である該優勢な光学異性体および該優勢な光学異性体は：
【化６７１】
2020533308.tif 000114
の構造を有し、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルであって、必要に応じて置換されているものであり、特に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨＣ≡ＣＨであり、さらに特に、−ＣＨ３であり、そして残りの可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物の先の意味を保持する、工程
を包含する、方法。
（項目２９）
工程（ｂ’）からの組成物の光学純度が、工程（ｃ）および／または工程（ｄ）から得られた組成物により実質的にまたは本質的に保持されている、項目２３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記工程（ｂ’）での分離が、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによるものである、項目２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
円で囲んだＡｒは、５員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものである、項目２３〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
工程（ａ）の化合物Ａおよび化合物Ｂは、それぞれ：
【化６７２】
2020533308.tif 000115
の構造を有し、これらの構造において、
Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２はＮＲＸ２であり、
ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分、特にｔ−ブチルであり；そして
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキル、特に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；そして
Ｒ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるような他の部分であり、特に、Ｒ７は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
特に、化合物Ａおよび化合物Ｂは：
【化６７３】
2020533308.tif 000116
の構造を有する、項目２３〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
【化６７４】
2020533308.tif 000117
の構造を有する、必要に応じて塩形態である化合物を、優勢な光学異性体として、および：
【化６７５】
2020533308.tif 000118
の構造を有する、必要に応じて塩形態である対応する光学的不純物を含む、組成物。
（項目３４）
前記組成物は：
【化６７６】
2020533308.tif 000119
の前記対応する光学的不純物を本質的に含まず、そして：
【化６７７】
2020533308.tif 000120
の構造を有する前記対応する光学的不純物を本質的に含まない、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記組成物は、項目２１に記載の組成物から調製され、
ここで項目２１に記載の組成物は、キラルＨＰＬＣにより決定される場合、該組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約３％ｗ／ｗ以下、特に約２％ｗ／ｗ以下、または約１．５％ｗ／ｗ以下の、（Ｓ，Ｓ）−式２ａの前記光学的不純物を含有する、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
薬物リンカー組成物であって、該組成物は、適切な塩形態の
【化６７８】
2020533308.tif 000121
の構造を有する薬物リンカー化合物、および同様に塩形態の
【化６７９】
2020533308.tif 000122
の構造を有する薬物リンカー不純物を含むか、または該薬物リンカー化合物は、適切な塩形態の：
【化６８０】
2020533308.tif 000123
の構造を有し、そして該薬物リンカー不純物は、同様に塩形態の：
【化６８１】
2020533308.tif 000124
の構造を有し、ここで下付き添え字ａは１であることにより、Ａは、好ましくはα−アミノ酸残基またはβ−アミノ酸残基として存在し；下付き添え字ｍ’は、１〜５の範囲であり；Ｒ２は、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、特に、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；そしてＲ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、
薬物リンカー組成物。
（項目３７）
Ｒ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ３は−ＣＨ３であり、そして前記組成物は、項目３３、３４または３５に記載の組成物から調製されるものである、項目３６に記載の薬物リンカー組成物。
（項目３８）
式１：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ＋）ｐ      （１）
の構造を有するリガンド薬物結合体組成物であって、式１において、Ｌはリガンド単位であり、ＬＵはリンカー単位であり、そしてＤ＋は四級化チューブリシン薬物単位であり、
そして下付き添え字ｐは、２〜１２の範囲であり、
ここで該構成物の複数のリガンド薬物結合体化合物は、薬学的に受容可能な塩形態の、（Ｒ，Ｒ）−式Ｄ＋：
【化６８２】
2020533308.tif 000125
の構造を有する同一の四級化チューブリシン薬物単位を有し、ここで波線は、ＬＵへの共有結合の部位を示し；
そして該組成物の少なくとも１つの化合物は、（Ｓ，Ｓ）−式Ｄ＋：
【化６８３】
2020533308.tif 000126
の構造を有する、少なくとも１つの四級化チューブリシン薬物単位を有し、その残りは同一の（Ｒ，Ｒ）−式Ｄ＋の構造を有する、
リガンド薬物結合体組成物。
（項目３９）
前記リガンド薬物結合体組成物は、項目３３、３４または３５に記載の組成物から調製される、項目３８に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目４０）
前記リガンド単位は、がん細胞抗原に、特にＣＤ３０、ＣＤ３３またはＣＤ７０に指向された抗体リガンド単位である、項目３８または３９に記載のリガンド薬物結合体組成物。