【手続補正書】
【提出日】令和3年11月5日(2021.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
runt関連転写因子1（RUNX1）阻害剤を含む、網膜円孔または網膜裂孔を含む対象において網膜色素上皮（RPE）細胞の増殖または遊走を予防または低減するための薬学的組成物。
【請求項２】
対象が増殖性硝子体網膜症（PVR）を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
対象が網膜剥離を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
網膜剥離が、裂孔原性網膜剥離、滲出性剥離、または牽引性網膜剥離を含む、請求項3記載の薬学的組成物。
【請求項５】
RUNX1阻害剤が、RUNX1の発現および/または活性を減少させる、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項６】
RUNX1阻害剤が小分子または阻害核酸を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項７】
阻害核酸が、RNA干渉剤（RNAi）または阻害タンパク質を発現するRNAを含む、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項８】
RUNX1阻害剤が小分子である、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項９】
小分子が、式I:
2021503007.tif 000001
の構造またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含み、式中、各R1は、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルコキシから個々に選択され、R2は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、かつaは0〜4である、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
式Iの小分子がRo5-3335を含む、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
小分子が、式III:
2021503007.tif 000002
の構造またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含み、式中、各R1は、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルコキシから個々に選択され、R2は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、R3は、アルキルまたはアリールであり、かつaは0〜4である、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
式IIIの小分子がRo24-7429を含む、請求項11記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
小分子が、式V:
2021503007.tif 000003
の構造またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含み、式中、R1は、H、NH2、またはNHC（0）CH3であり、かつXはCH2、またはC（0）である、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
式Vの小分子がレナリドミドを含む、請求項13記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
メトトレキサートをさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
溶液、懸濁液、半液体、エマルション、軟膏、クリーム、含泡ゲル、粉末または制御放出/持続放出製剤として製剤化される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
局所的にまたは硝子体内注射により投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
一眼当たり約0.0001mg〜約10mgの阻害剤の濃度で目に投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
一眼当たり約50μL〜約100μLの量で目に投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
抗炎症剤をさらに含み、抗炎症剤がステロイドまたは非ステロイド抗炎症性薬物（NSAID）を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
阻害剤が約0.001％w/v〜約100％w/vの濃度である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
対象がヒトである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
対象が、異常な血管新生を有すると診断されていない、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
対象が、小血管疾患を有すると診断されていない、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
対象が手術を受けていない、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
手術の前、手術の間、または手術の後に投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
手術が網膜剥離手術を含む、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
対象が、目への外傷を患っている、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
対象において網膜細胞の異常な上皮間葉転換（EMT）を判定する方法であって、
（a）前記対象からの試験試料を提供する段階、
（b）試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルをアッセイする段階、および、
（c）RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが正常対照と比較して試験試料中で上昇している場合に、対象が網膜細胞の異常なEMTを有すると判定する段階
を含む、方法。
【請求項３０】
RUNX1阻害剤を含む、対象においてPVRを治療する、またはPVRの重篤度を低減するための薬学的組成物。
【請求項３１】
PVRを含む疾患を有すると診断された対象において前記疾患が進行しているかどうかをモニターするための方法であって、
前記対象においてRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルを定期的に決定する段階、および
（1）RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが経時的に増加している場合に、前記疾患が悪化していると同定する段階、
（2）RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが経時的に減少している場合に、前記疾患が改善していると同定する段階、
（3）RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが経時的に同じまたはほぼ同じままである場合に、前記疾患が悪化も改善もしていないと同定する段階
を含み、
RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルを決定する段階が、
（a）前記対象からの試験試料を提供すること、および
（b）試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルをアッセイすること
を含む、方法。
【請求項３２】
対象においてPVRを判定するための方法であって、
（a）前記対象からの試験試料を提供する段階、
（b）試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルをアッセイする段階、および、
（c）RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが正常対照と比較して試験試料中で上昇している場合に、対象が異常なPVRを有すると判定する段階
を含む、方法。
【請求項３３】
療法が、対象において、PVR、病理学的眼線維症、または病理学的眼増殖を含む疾患を低減または改善したかどうかを同定するための方法であって、
（a）前記対象からの療法前試験試料を提供する段階、
（b）療法前試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAの療法前レベルをアッセイする段階、
（c）療法が施された前記対象からの療法後試験試料を提供する段階、
（d）療法後試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAの療法後レベルをアッセイする段階、および
（e）療法後試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが、療法前試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルより低い場合に、療法が前記疾患を低減または改善したと同定する段階
を含む、方法。
【請求項３４】
RUNX1阻害剤を含む、対象の眼内においてEMTを起こしている細胞の増殖および遊走を低減するための薬学的組成物。
【請求項３５】
RUNX1阻害剤を含む、対象におけるEMT関連疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、
EMT関連疾患が、病理学的眼線維症関連増殖、結膜線維症、眼瘢痕性類天疱瘡、角膜瘢痕化、角膜上皮下方成長、または異常術後線維症を含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
眼内手術の間または後に投与される、請求項35記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
緑内障手術、白内障手術、またはレーザー補助インサイチュー角膜曲率形成術（LASIK）の間または後に投与される、請求項35記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の他の特徴および利点は、その好ましい態様に関する以下の記載、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。
[本発明1001]
網膜円孔または網膜裂孔を含む対象において網膜色素上皮（RPE）細胞の増殖または遊走を予防または低減するための方法であって、runt関連転写因子1（RUNX1）阻害剤を含む組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1002]
対象が増殖性硝子体網膜症（PVR）を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
対象が網膜剥離を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
網膜剥離が、裂孔原性網膜剥離、滲出性剥離、または牽引性網膜剥離を含む、本発明1003の方法。
[本発明1005]
RUNX1阻害剤が、RUNX1の発現および/または活性を減少させる、本発明1001の方法。
[本発明1006]
RUNX1阻害剤が小分子または阻害核酸を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
阻害核酸が、RNA干渉剤（RNAi）または阻害タンパク質を発現するRNAを含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
RUNX1阻害剤が小分子である、本発明1006の方法。
[本発明1009]
小分子が、式I:
2021503007.tif 000004
の構造を含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
式Iの小分子がRo5-3335を含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
小分子が、式III:
2021503007.tif 000005
の構造を含む、本発明1008の方法。
[本発明1012]
式IIIの小分子がRo24-7429を含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
小分子が、式V:
2021503007.tif 000006
の構造を含む、本発明1008の方法。
[本発明1014]
式Vの小分子がレナリドミドを含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
メトトレキサートをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1016]
組成物が、溶液、懸濁液、半液体、エマルション、軟膏、クリーム、含泡ゲル、粉末または制御放出/持続放出製剤として製剤化される、本発明1001の方法。
[本発明1017]
組成物が、局所的にまたは硝子体内注射により投与される、本発明1001の方法。
[本発明1018]
組成物が、一眼当たり約0.0001mg〜約10mgの阻害剤の濃度で目に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1019]
組成物が、一眼当たり約50μL〜約100μLの量で目に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1020]
組成物が抗炎症剤をさらに含み、抗炎症剤がステロイドまたは非ステロイド抗炎症性薬物（NSAID）を含む、本発明1001の方法。
[本発明1021]
阻害剤が約0.001％w/v〜約100％w/vの濃度である、本発明1001の方法。
[本発明1022]
対象がヒトである、本発明1001の方法。
[本発明1023]
対象が、異常な血管新生を有すると診断されていない、本発明1001の方法。
[本発明1024]
対象が、小血管疾患を有すると診断されていない、本発明1001の方法。
[本発明1025]
対象が手術を受けていない、本発明1001の方法。
[本発明1026]
阻害剤が、手術の前、手術の間、または手術の後に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1027]
手術が網膜剥離手術を含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
対象が、目への外傷を患っている、本発明1001の方法。
[本発明1029]
対象において網膜細胞の異常な上皮間葉転換（EMT）を診断するための方法であって、
（a）前記対象からの試験試料を提供する段階、
（b）試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルをアッセイする段階、および、
（c）RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが正常対照と比較して試験試料中で上昇している場合に、対象が網膜細胞の異常なEMTを有すると診断する段階
を含む、方法。
[本発明1030]
対象においてPVRを治療する、またはPVRの重篤度を低減するための方法であって、
（a）PVRを含む対象を同定する段階、および
（b）前記対象にRUNX1阻害剤を投与する段階
を含む、方法。
[本発明1031]
PVRを含む疾患を有すると診断された対象において前記疾患が進行しているかどうかをモニターするための方法であって、
前記対象においてRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルを定期的に決定する段階、および
（1）RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが経時的に増加している場合に、前記疾患が悪化していると同定する段階、
（2）RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが経時的に減少している場合に、前記疾患が改善していると同定する段階、
（3）RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが経時的に同じまたはほぼ同じままである場合に、前記疾患が悪化も改善もしていないと同定する段階
を含み、
RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルを決定する段階が、
（a）前記対象からの試験試料を提供すること、および
（b）試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルをアッセイすること
を含む、方法。
[本発明1032]
対象においてPVRを診断するための方法であって、
（a）前記対象からの試験試料を提供する段階、
（b）試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルをアッセイする段階、および、
（c）RUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが正常対照と比較して試験試料中で上昇している場合に、対象が異常なPVRを有すると診断する段階
を含む、方法。
[本発明1033]
療法が、対象において、PVR、病理学的眼線維症、または病理学的眼増殖を含む疾患を低減または改善したかどうかを同定するための方法であって、
（a）前記対象からの療法前試験試料を提供する段階、
（b）療法前試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAの療法前レベルをアッセイする段階、
（c）対象に療法を施す段階、
（d）前記対象からの療法後試験試料を提供する段階、
（e）療法後試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAの療法後レベルをアッセイする段階、および
（f）療法後試験試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルが、療法前試料中のRUNX1タンパク質またはmRNAのレベルより低い場合に、療法が前記疾患を低減または改善したと同定する段階
を含む、方法。
[本発明1034]
対象の眼内においてEMTを起こしている細胞の増殖および遊走を低減する方法であって、対象にRUNX1阻害剤を投与する段階を含む、方法。
[本発明1035]
EMT関連疾患を治療または予防する方法であって、対象にRUNX1阻害剤を投与する段階を含み、
EMT関連疾患が、病理学的眼線維症関連増殖、結膜線維症、眼瘢痕性類天疱瘡、角膜瘢痕化、角膜上皮下方成長、または異常術後線維症を含む、
方法。
[本発明1036]
前記阻害剤が、眼内手術の間または後に投与される、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記阻害剤が、緑内障手術、白内障手術、またはレーザー補助インサイチュー角膜曲率形成術（LASIK）の間または後に投与される、本発明1035の方法。
[本発明1038]
網膜円孔または網膜裂孔を含む対象において網膜色素上皮（RPE）細胞の増殖または遊走を予防または低減するための組成物であって、RUNX1阻害剤を含む、組成物。