【手続補正書】
【提出日】令和3年1月8日(2021.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）ナノ構造の少なくとも1つの集合体と、（ii）ナノ構造の該少なくとも1つの集合体に結合したペプチドと、（iii）ナノ構造の該少なくとも1つの集合体にまたは該ペプチドに結合した、眼障害の処置のために有用な治療用物質とを含む、対象における眼障害を処置するための治療用ナノ粒子組成物。
【請求項２】
前記治療用物質が、抗体、タンパク質、核酸、および有機小分子からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記治療用物質が、抗炎症剤、抗感染症剤、抗ウイルス剤、カルシウムチャネル遮断薬、神経保護剤、成長因子、成長因子アンタゴニスト、眼内圧降下薬、および抗新生物薬からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
前記眼障害が、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、無虹彩性緑内障、先天性緑内障、若年性緑内障、水晶体原性緑内障、血管新生緑内障、外傷後緑内障、ステロイド緑内障、スタージ・ウェーバー症候群緑内障、およびブドウ膜炎誘発緑内障を含む緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、脈絡膜血管新生、血管閉塞、血管漏出、網膜浮腫、細菌性結膜炎、真菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、角膜後面沈着物、黄斑浮腫、眼内レンズ移植後の炎症反応、ブドウ膜炎症候群、網膜血管炎、サルコイドーシス、イールズ病、急性網膜壊死、フォークト・小柳・原田症候群、眼トキソプラスマ症、放射線網膜症、増殖性硝子体網膜症、眼内炎、眼緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、甲状腺眼症、眼窩偽腫瘍、色素散乱症候群、強膜炎、上強膜炎脈絡膜症、網膜症、網膜血管疾患、網膜動脈閉塞、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、網膜色素変性症、家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）、特発性ポリープ状脈絡膜血管症、黄斑部網膜上膜および白内障、ならびに乾性角結膜炎（KCS）からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
前記眼障害が、黄斑浮腫、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、または脈絡膜新生血管である、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
前記治療用物質が、（i）血管内皮成長因子（VEGF）デコイ、色素由来成長因子（PDGF）、エンドスタチン、アンジオスタチン、もしくはアンジオポエチン-1、または（ii）VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、もしくはアンジオポエチン-1をコードするヌクレオチド分子である、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
前記眼障害が黄斑変性症である、請求項4に記載の組成物。
【請求項８】
前記治療用物質が、（i）VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオポエチン-1、もしくはATP結合カセットサブファミリーAメンバー4、または（ii）VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオポエチン-1、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4、グルタミン酸アゴニスト、もしくはグルタミン酸アンタゴニストをコードするヌクレオチド分子である、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
前記眼障害が虚血性視神経症である、請求項4に記載の組成物。
【請求項１０】
前記治療用物質が、（i）異地性NADHデヒドロゲナーゼユニット4、または（ii）異地性NADHデヒドロゲナーゼユニット4をコードするヌクレオチド分子である、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
前記眼障害が網膜症である、請求項4に記載の組成物。
【請求項１２】
前記治療用物質が、（i）グリア細胞由来神経栄養因子もしくはペリフェリン-2、または（ii）グリア細胞由来神経栄養因子もしくはペリフェリン-2をコードするヌクレオチド分子である、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
前記眼障害が網膜色素変性症である、請求項4に記載の組成物。
【請求項１４】
前記治療用物質が、（i）網膜色素特異的65kDaタンパク質、または（ii）網膜色素特異的65kDaタンパク質をコードするヌクレオチド分子、または（iii）量子ドットなどの電気刺激源である、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
前記眼障害が眼のウイルス感染症である、請求項4に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療用物質が、ウイルス複製を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、サイトメガロウイルス（CMV）複製を阻害する、請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ペプチドが、式（I）：
X-[NH-CHR1-C(O)-NH-CHR2-C(O)]x-Y  （I）
、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を有し、
式中、
R1は、H、または中性アミノ酸の側鎖であり；
R2は、塩基性アミノ酸の側鎖、またはR3であり；
xは、1と5を含めて1〜5であり；
Xは、-H、または治療用物質の残基であり；
Yは、-OH、または治療用物質の残基であり；
R3は、
2020514410.tif 000001
であり；
R5は、治療用物質の残基であり；かつ
ただし、R2がR3である場合、Xは-HでありかつYは-OHである、請求項1に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
1つの態様において、方法は、エネルギーを放出するように量子ドットを誘導するのに十分な光にナノ粒子を曝露する段階であって、エネルギーが連結を切断し、かつ治療用物質が遊離される、段階をさらに含む。
[本発明1001]
（a）それを必要としている対象の眼に治療用ナノ粒子組成物の有効量を硝子体内投与する段階であって、該治療用ナノ粒子組成物が、（i）ナノ構造の少なくとも1つの集合体と、（ii）ナノ構造の該少なくとも1つの集合体に結合した少なくとも1つのペプチドとを含む、段階
を含む、眼障害を処置する方法。
[本発明1002]
前記ナノ構造が周辺光に曝露され、それにより眼を電気刺激する、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記眼内での、ナノ構造の前記少なくとも1つの集合体の半減期が1日から4週間である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記眼内での、ナノ構造の前記少なくとも1つの集合体の半減期が1〜5日である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記眼内での、ナノ構造の前記少なくとも1つの集合体の半減期が5〜14日である、本発明1003の方法。
[本発明1006]
前記眼内での、ナノ構造の前記少なくとも1つの集合体の半減期が7〜9日である、本発明1003の方法。
[本発明1007]
前記眼内での、ナノ構造の前記少なくとも1つの集合体の半減期が1〜2週間である、本発明1003の方法。
[本発明1008]
前記眼内での、ナノ構造の前記少なくとも1つの集合体の半減期が2〜4週間である、本発明1003の方法。
[本発明1009]
前記治療用ナノ粒子組成物を1週間に1回〜6ヶ月に1回投与する、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記ナノ構造がシェルに囲まれたコアであり、該シェルが少なくとも2つの異なる分子を含む、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記ナノ構造が、1〜100ナノメートルの直径を有するコアを有する、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記シェルが、ZnS、CdS、ZnSe、およびCdSeからなる群より選択される2つの異なる分子を含む、本発明1010または1011の方法。
[本発明1013]
前記ナノ構造コアが、周期表のII〜IV族、III〜V族、またはIV族からの元素からなる分子の群より選択される1つまたは複数の分子を含む、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記ナノ構造コアがCdSeを含む、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記ナノ構造コアがInPを含む、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記シェルがZnS分子および/またはCdS分子を含む、本発明1010〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記シェルが1〜10個の単層を含む、本発明1010〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記ナノ構造コアの直径が4〜5ナノメートルであり、かつ前記シェルが3〜6個の単層を含む、本発明1010〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記シェルの表面への前記少なくとも1つのペプチドの結合の前および/または後に、該シェルに囲まれた前記ナノ構造コアを紫外線照射によってアニールする、本発明1010〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
ナノ構造の前記少なくとも1つの集合体が量子ドットである、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記少なくとも1つのペプチドが、式（I）：
Ra-[NH-CHR1-C(O)-NH-CHR2-C(O)]x-H  （I）
、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を有し、
式中、
R1は、H、または中性アミノ酸の側鎖であり；
R2は塩基性アミノ酸の側鎖であり；
RaはHまたはビオチノイルであり；かつ
xは、1と5を含めて1〜5である、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
R1がCH3でありかつR2が(イミダゾル-4-イル)メチルである、本発明1021の方法。
[本発明1023]
xが2である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記ナノ構造が、約13nmの直径を有するCdSe量子ドットを含み、シェルがZnSを含み、かつ前記少なくとも1つのペプチドがAla-Hisである、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記治療用ナノ粒子組成物が水を含む、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記治療用ナノ粒子組成物のpHが7〜8である、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記対象がヒトである、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記周辺光が、ナノ構造の前記少なくとも1つの集合体により吸収され、前記眼に電気刺激を提供し、それにより前記障害を処置する、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記障害が網膜の変性である、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
非動脈炎性前部虚血性視神経症に、多発性硬化症に、CIS（clinically isolated syndrome）に、網膜色素変性症に、長期網膜動脈閉塞症に、神経病患者における視神経の部分萎縮に、線維筋痛症に、光誘発性光受容体変性に、進行性近視に、弱視に、急性眼高血圧関連損傷に起因する視力喪失を処置するための方法、または脳卒中患者における半側無視症候群のリハビリテーションのための方法である、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
緑内障に、虚血性神経症に、または網膜血管閉塞に起因する視力喪失を処置するための方法である、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記緑内障が、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、無虹彩性緑内障、先天性緑内障、若年性緑内障、水晶体原性緑内障、血管新生緑内障、外傷後緑内障、ステロイド緑内障、スタージ・ウェーバー症候群緑内障、およびブドウ膜炎誘発緑内障からなる群より選択される、本発明1031の方法。
[本発明1033]
それを必要としている対象の眼を治療用ナノ粒子組成物の有効量に接触させる段階であって、該治療用ナノ粒子組成物が、（i）ナノ構造の少なくとも1つの集合体と、（ii）ナノ構造の該少なくとも1つの集合体に結合したペプチドと、（iii）ナノ構造の該少なくとも1つの集合体にまたは該ペプチドに結合した、眼障害の処置のために有用な治療用物質とを含む、段階
を含む、該眼障害を処置する方法。
[本発明1034]
前記治療用物質が、抗体、タンパク質、核酸、および有機小分子からなる群より選択される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記治療用物質が、抗炎症剤、抗感染症剤、抗ウイルス剤、カルシウムチャネル遮断薬、神経保護剤、成長因子、成長因子アンタゴニスト、眼内圧降下薬、および抗新生物薬からなる群より選択される、本発明1033の方法。
[本発明1036]
前記眼障害が、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、無虹彩性緑内障、先天性緑内障、若年性緑内障、水晶体原性緑内障、血管新生緑内障、外傷後緑内障、ステロイド緑内障、スタージ・ウェーバー症候群緑内障、およびブドウ膜炎誘発緑内障を含む緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、脈絡膜血管新生、血管閉塞、血管漏出、網膜浮腫、細菌性結膜炎、真菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、角膜後面沈着物、黄斑浮腫、眼内レンズ移植後の炎症反応、ブドウ膜炎症候群、網膜血管炎、サルコイドーシス、イールズ病、急性網膜壊死、フォークト・小柳・原田症候群、眼トキソプラスマ症、放射線網膜症、増殖性硝子体網膜症、眼内炎、眼緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、甲状腺眼症、眼窩偽腫瘍、色素散乱症候群、強膜炎、上強膜炎脈絡膜症、網膜症、網膜血管疾患、網膜動脈閉塞、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、網膜色素変性症、家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）、特発性ポリープ状脈絡膜血管症、黄斑部網膜上膜および白内障、ならびに乾性角結膜炎（KCS）からなる群より選択される、本発明1033の方法。
[本発明1037]
前記眼障害が、黄斑浮腫、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、または脈絡膜新生血管である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記治療用物質が、（i）血管内皮成長因子（VEGF）デコイ、色素由来成長因子（PDGF）、エンドスタチン、アンジオスタチン、もしくはアンジオポエチン-1、または（ii）VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、もしくはアンジオポエチン-1をコードするヌクレオチド分子である、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記眼障害が黄斑変性症である、本発明1036の方法。
[本発明1040]
前記治療用物質が、（i）VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオポエチン-1、もしくはATP結合カセットサブファミリーAメンバー4、または（ii）VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオポエチン-1、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4、グルタミン酸アゴニスト、もしくはグルタミン酸アンタゴニストをコードするヌクレオチド分子である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記眼障害が虚血性視神経症である、本発明1036の方法。
[本発明1042]
前記治療用物質が、（i）異地性NADHデヒドロゲナーゼユニット4、または（ii）異地性NADHデヒドロゲナーゼユニット4をコードするヌクレオチド分子である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記眼障害が網膜症である、本発明1036の方法。
[本発明1044]
前記治療用物質が、（i）グリア細胞由来神経栄養因子もしくはペリフェリン-2、または（ii）グリア細胞由来神経栄養因子もしくはペリフェリン-2をコードするヌクレオチド分子である、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記眼障害が網膜色素変性症である、本発明1036の方法。
[本発明1046]
前記治療用物質が、（i）網膜色素特異的65kDaタンパク質、または（ii）網膜色素特異的65kDaタンパク質をコードするヌクレオチド分子、または（iii）量子ドットなどの電気刺激源である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記眼障害が眼のウイルス感染症である、本発明1036の方法。
[本発明1048]
前記治療用物質が、ウイルス複製を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドである、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、サイトメガロウイルス（CMV）複製を阻害する、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記ペプチドが、式（I）：
X-[NH-CHR1-C(O)-NH-CHR2-C(O)]x-Y  （I）
、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を有し、
式中、
R1は、H、または中性アミノ酸の側鎖であり；
R2は、塩基性アミノ酸の側鎖、またはR3であり；
xは、1と5を含めて1〜5であり；
Xは、-H、または治療用物質の残基であり；
Yは、-OH、または治療用物質の残基であり；
R3は、
2020514410.tif 000002
であり；
R5は、治療用物質の残基であり；かつ
ただし、R2がR3である場合、Xは-HでありかつYは-OHである、本発明1036〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
R1がCH3であり、かつR2が(イミダゾル-4-イル)メチルであり、かつxが2である、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記ヌクレオチド分子が発現ベクターの一部である、本発明1038、1040、1042、1044、1046、1047、または1048のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記ヌクレオチド分子が、SEQ ID NO: 14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、および82からなる群より選択される配列を有する、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記治療用物質が、SEQ ID NO: 15〜17、19〜21、23〜25、27〜29、31〜33、35〜37、39〜41、43〜45、47〜49、51〜53、55〜57、59〜61、63〜65、67〜69、71〜73、75〜77、79〜81、83〜85、87〜89、および91〜93からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、本発明1038、1040、1042、1044、または1046のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記治療用物質が、アシクロビル、ベタメタゾン、ビマトプロスト、ブリンゾラミド、カルテオロール、シプロフロキサシン、デキサメサゾン、トリアムシノロンアセトニド、ドルゾラミド、エピナスチン、フルオロメトロン、フシジン酸、ゲンタマイシン、レボブノロール、ロドキサミド、モキシフロシン（moxiflocin）、ネパフェナク（nepaphenac）、オロパタジン、アセチルシステイン、アトロピン、アジスロマイシン、ベタキソロール、ブロムフェナク、クロラムフェニコール、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ガンシクロビル、ホマトロピン、ケトロラック、ラタノプロスト、レボフロキサシン、ロテプレドノール、ネドクロミル、オフロキサシン、リメキソロン、チモロール、トラボプロスト、タフルプロスト、トブラマイシン、トロピカミド、シクロスポリン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、デスロラタジン、およびヒドロキシジンからなる群より選択される、本発明1033〜1037、1039、1041、1043、1045、1047、1050、または1051のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記ナノ構造がシェルに囲まれたコアであり、該シェルが少なくとも2つの異なる分子を含む、本発明1033〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記ナノ構造が、1〜10ナノメートルの直径を有するコアを有する、本発明1033〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記シェルが、ZnS、CdS、ZnSe、およびCdSeからなる群より選択される2つの異なる分子を含む、本発明1055または1056の方法。
[本発明1059]
前記ナノ構造が、周期表のII〜IV族、III〜V族、またはIV族からの元素からなる分子の群より選択される1つまたは複数の分子を含む、本発明1033〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記ナノ構造コアがCdSeまたはInPを含む、本発明1033〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記ナノ構造コアがInPを含む、本発明1033〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記シェルがZnS分子およびCdS分子を含む、本発明1056、1057、または1059〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記シェルが1〜10個の単層を含む、本発明1056〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記ナノ構造コアの直径が4〜5ナノメートルであり、かつ前記シェルが3〜6個の単層を含む、本発明1056〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記シェルの表面への前記ペプチドの結合の前および/または後に、該シェルに囲まれた前記ナノ構造コアを紫外線照射によってアニールする、本発明1056〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記ナノ粒子組成物を治療用組成物の一部として投与する、本発明1033〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
前記ナノ粒子組成物を前記眼に局所投与する、本発明1033〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記ナノ粒子組成物を硝子体内投与によって投与する、本発明1033〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
前記ナノ構造が量子ドットである、本発明1033〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
前記量子ドットが蛍光を発することができる、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記ナノ構造が、約13nmの直径を有するCdSe量子ドットを含み、シェルがZnSを含み、かつ少なくとも1つの前記ペプチドがAla-Hisである、本発明1033〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記ペプチドが、切断可能な連結により前記治療用物質に可逆的に連結されている、本発明1033〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記量子ドットが光に曝露された場合に、該量子ドットが蛍光を発することができ、かつ前記連結が該量子ドットによって放出された蛍光によって切断されることができる、本発明1072の方法。
[本発明1074]
前記治療用物質が前記量子ドットに連結されている場合、該治療用物質がまた、該量子ドットによって放出された蛍光が消光剤によって消光されるような該消光剤にも連結されている、本発明1073の方法。
[本発明1075]
前記連結がpH不安定である、本発明1074の方法。
[本発明1076]
前記連結が8.0未満のpHで加水分解される、本発明1075の方法。
[本発明1077]
前記連結が約3.0〜約6.0のpHで加水分解される、本発明1075の方法。
[本発明1078]
前記連結が酵素的に不安定である、本発明1075の方法。
[本発明1079]
前記連結が、プロテアーゼ、エステラーゼ、ヒドロラーゼ、ヌクレアーゼ、グリコシダーゼ、リパーゼ、ホスファターゼ、スルファターゼ、またはホスホリパーゼによって酵素的に切断される、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記連結がプロテアーゼによって酵素的に切断される、本発明1080の方法。
[本発明1081]
前記プロテアーゼがトリプシン様プロテアーゼである、本発明1080の方法。
[本発明1082]
前記プロテアーゼがキモトリプシン様プロテアーゼである、本発明1080の方法。
[本発明1083]
前記プロテアーゼがエラスターゼ様プロテアーゼである、本発明1080の方法。
[本発明1084]
前記連結がヒドロラーゼによって酵素的に切断される、本発明1072の方法。
[本発明1085]
前記ヒドロラーゼがエステラーゼである、本発明1084の方法。
[本発明1086]
前記ペプチドが、第1の波長の量子ドットによって放出されたエネルギーによって切断可能な連結を介して前記治療用物質に可逆的に連結されており、光に曝露されると該量子ドットが、該治療用物質が連結されている場合には第1の波長のエネルギーを放出し、かつ該治療用物質が遊離されている場合には第2の波長のエネルギーを放出する、本発明1072〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記消光剤が、酵素的に不安定である連結を介して前記ペプチドに結合されており、該消光剤が前記量子ドットに連結されている場合に該消光剤が該量子ドットの蛍光を消光する、本発明1072〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記量子ドットがターゲティング分子をさらに含む、本発明1069〜1087のいずれかのナノ粒子。
[本発明1089]
エネルギーを放出するように前記量子ドットを誘導するのに十分な光に前記ナノ粒子を曝露する段階であって、該エネルギーが前記連結を切断し、かつ前記治療用物質が遊離される、段階
をさらに含む、本発明1073〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記治療用ナノ粒子組成物を1〜4週間に1回投与する、本発明1033〜1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記治療用ナノ粒子組成物を1〜4週間に1回投与する、本発明1033〜1090のいずれかの方法。