【手続補正書】
【提出日】令和2年12月22日(2020.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物；
【化１】
2020514341.tif 000001
［式中、
Ａは、場合により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
Ｂは、水素またはハロゲン原子、メチル基、シアノ基であり；
Ｃは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｄは、１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル；Ｃ３〜５シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルＣ１〜６アルキルであり；
またはＣおよびＤは一緒になって、置換されていないか、もしくは１個以上のＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アミノ基である］
または、その薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
【請求項２】
ＣがＣ１〜６アルキルであり、Ｄが１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル；Ｃ３〜５シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＣおよびＤが一緒になって、置換されていないか、または１個以上のＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃがメチルであり、ＤがイソプロピルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の群：
（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
工程１）  式（ＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体または式（ＩＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体：
【化２】
2020514341.tif 000002
［式中、Ａは、前記式（Ｉ）の化合物について上で定義したものを意味する］
を、式（ＩＶ）：
【化３】
2020514341.tif 000003
［式中、Ｂは、前記式（Ｉ）の化合物について上で定義したものを意味する］
のアセトニトリル誘導体と反応させ、次いで、
工程２）  こうして得られた式（Ｖ）：
【化４】
2020514341.tif 000004
［式中、ＡおよびＢは、前記式（Ｉ）の化合物について上で定義したものを意味する］
のアシルアセトニトリル誘導体をヒドラジン水和物と反応させて式（ＶＩ）：
【化５】
2020514341.tif 000005
［式中、ＡおよびＢは、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
の化合物を提供し、次いで、
工程３）  前記式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2020514341.tif 000006
［式中、ＣおよびＤは、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のアセト酢酸エステル誘導体と反応させ、次いで、
工程４）  こうして得られた式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2020514341.tif 000007
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
の化合物を塩素化して式（ＩＸ）：
【化８】
2020514341.tif 000008
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のクロロ誘導体を得て、後者を
４ａ）  式（Ｘ）のニペコチン酸誘導体または式（ＸＩ）のそのアルカリ金属塩：
【化９】
2020514341.tif 000009
［式中、Ｒ１は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
と反応させ、得られた前記式（Ｉ）およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩に変換することができ、または
４ｂ）  式（ＸＩＩ）：
【化１０】
2020514341.tif 000010
［式中、Ｒ１は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のニペコチン酸エステル誘導体と反応させて式（ＸＩＩＩ）：
【化１１】
2020514341.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のエステル誘導体を提供し、最終的に後者を強塩基または強酸で鹸化し、得られた前記式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／または塩に変換することができることを特徴とする、方法。
【請求項７】
有効成分として請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と１つ以上の治療効果のある共薬剤とを含む、組み合わせ物。
【請求項９】
有効成分として請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と担体とを混合することを特徴とする、ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター効果を有する医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。
【請求項１１】
ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性に関連する障害の治療または予防のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記障害が、精神障害（不安、パニック障害、心的外傷後障害、うつ病、統合失調症など）、神経発達障害（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、脆弱Ｘ症候群など）、認知障害、てんかん、痙縮、骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、本態性振戦、疼痛（神経障害性疼痛、内臓痛、変形性関節症）、薬物乱用（コカイン、ニコチン、アルコール）、肥満、過食、喘息、咳、尿失禁、胃食道逆流症、一過性下部食道括約筋弛緩、過敏性腸症候群の群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１つ以上の治療効果のある共薬剤とともに用いられる、請求項７、１１または１２に記載の医薬組成物。