【手続補正書】
【提出日】令和3年5月25日(2021.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020537501.tif 000001
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートであって、
式中、各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり；
Ｔが、
【化２】
2020537501.tif 000002
から選択される部分であり；
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
前記標的化配列が、Ｈ５３Ａ（＋３６＋６０）と命名されるジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３アニーリング部位に相補的である、
アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｎｕがそれぞれ独立に、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）、５メチルシトシン（５ｍＣ）、ウラシル（Ｕ）およびヒポキサンチン（Ｉ）から選択される、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
【請求項３】
前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）であり、式中、各チミン（Ｔ）が必要に応じてウラシル（Ｕ）である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
【請求項４】
Ｔが
【化３】
2020537501.tif 000003
であり、前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）であり、式中、各チミン（Ｔ）が必要に応じてウラシル（Ｕ）である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
【請求項５】
Ｔが
【化４】
2020537501.tif 000004
であり、前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
【請求項６】
式（ＩＩ）のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート：
【化５】
2020537501.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、１〜２５および５’〜３’の各Ｎｕが
【表１】
2020537501.tif 000006
であり、および表中、Ａが
【化６】
2020537501.tif 000007
であり、Ｃが
【化７】
2020537501.tif 000008
であり、Ｇが
【化８】
2020537501.tif 000009
であり、およびＸがそれぞれ独立に
【化９】
2020537501.tif 000010
である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
【請求項７】
各Ｘが
【化１０】
2020537501.tif 000011
である、請求項６に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
【請求項８】
前記アンチセンスオリゴマーが、式（ＩＩＡ）：
【化１１】
2020537501.tif 000012
のものであり、式中、１〜２５および５’〜３’の各Ｎｕが
【表２】
2020537501.tif 000013
であり、および表中、Ａが
【化１２】
2020537501.tif 000014
であり、Ｃが
【化１３】
2020537501.tif 000015
であり、Ｇが
【化１４】
2020537501.tif 000016
であり、およびＸがそれぞれ独立に
【化１５】
2020537501.tif 000017
である、請求項６に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
【請求項９】
各Ｘが
【化１６】
2020537501.tif 000018
である、請求項８に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
【請求項１０】
式（ＩＶ）
【化１７】
2020537501.tif 000019
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記アンチセンスオリゴマーが式（ＩＶＡ）
【化１８】
2020537501.tif 000020
のものである、請求項９に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを含む組成物であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する、組成物。
【請求項１４】
前記組成物が毎週投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が隔週に投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が３週間毎に投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が毎月投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを含む組成物。
【請求項１９】
前記組成物が毎週投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が隔週に投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が３週間毎に投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が毎月投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、約３０ｍｇ／ｋｇの前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、約４０ｍｇ／ｋｇの前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、約６０ｍｇ／ｋｇの前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、約８０ｍｇ／ｋｇの前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、約１６０ｍｇ／ｋｇの前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置するための請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する、医薬組成物。
【請求項２９】
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡプロセシングの際にジストロフィンプレｍＲＮＡからエクソン５３を排除するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３を結合させるための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年９月２２日に出願された米国仮出願第６２／５６２，１４６号、および２０１７年１２月１４日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６６５０９号の利益を主張する。上記参照された出願の全ての教示は、それら全体が参照によって援用される。
本開示は、ヒトジストロフィン遺伝子のエクソン５３スキッピングに適した新規なアンチセンスオリゴマーコンジュゲートおよびその医薬組成物に関する。本開示は、新規なアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを用いてエクソン５３スキッピングを誘導する方法、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象にジストロフィンを産生させる方法およびエクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象を処置する方法も提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
上記およびその他の目的および特徴については、以下の本開示の詳細な説明を図面と併せて読めばさらに十全に理解されよう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）
【化１】
2020537501.tif 000021
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートであって、
式中、各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり；
Ｔが、
【化２】
2020537501.tif 000022
から選択される部分であり；
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
前記標的化配列が、Ｈ５３Ａ（＋３６＋６０）と命名されるジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３アニーリング部位に相補的である、
アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｎｕがそれぞれ独立に、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）、５メチルシトシン（５ｍＣ）、ウラシル（Ｕ）およびヒポキサンチン（Ｉ）から選択される、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目３）
前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）であり、式中、各チミン（Ｔ）が必要に応じてウラシル（Ｕ）である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目４）
Ｔが
【化３】
2020537501.tif 000023
であり、前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）であり、式中、各チミン（Ｔ）が必要に応じてウラシル（Ｕ）である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目５）
Ｔが
【化４】
2020537501.tif 000024
であり、前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目６）
式（ＩＩ）のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート：
【化５】
2020537501.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、１〜２５および５’〜３’の各Ｎｕが
【表１】
2020537501.tif 000026
であり、および表中、Ａが
【化６】
2020537501.tif 000027
であり、Ｃが
【化７】
2020537501.tif 000028
であり、Ｇが
【化８】
2020537501.tif 000029
であり、およびＸがそれぞれ独立に
【化９】
2020537501.tif 000030
である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目７）
各Ｘが
【化１０】
2020537501.tif 000031
である、項目６に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目８）
前記アンチセンスオリゴマーが、式（ＩＩＡ）：
【化１１】
2020537501.tif 000032
のものであり、式中、１〜２５および５’〜３’の各Ｎｕが
【表２】
2020537501.tif 000033
であり、および表中、Ａが
【化１２】
2020537501.tif 000034
であり、Ｃが
【化１３】
2020537501.tif 000035
であり、Ｇが
【化１４】
2020537501.tif 000036
であり、およびＸがそれぞれ独立に
【化１５】
2020537501.tif 000037
である、項目６に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目９）
各Ｘが
【化１６】
2020537501.tif 000038
である、項目８に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目１０）
式（ＩＶ）
【化１７】
2020537501.tif 000039
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
前記アンチセンスオリゴマーが式（ＩＶＡ）
【化１８】
2020537501.tif 000040
のものである、項目９に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目１２）
項目１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目１３）
必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置する方法であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、前記対象に項目１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを投与することを含む、方法。
（項目１４）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎週投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを隔週に投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを３週間毎に投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎月投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、前記対象に項目１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを投与することを含む、方法。
（項目１９）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎週投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを隔週に投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを３週間毎に投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎月投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約８０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約１６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置する方法であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目２９）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目３０）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡプロセシングの際にジストロフィンプレｍＲＮＡからエクソン５３を排除する方法であって、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目３１）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３を結合させる方法であって、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。