【手続補正書】
【提出日】令和3年9月3日(2021.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド（Ｔ細胞ＭＭＰ）であって、
ａ）
ｉ）Ｎ末端及びＣ末端を有する第１の主要組織適合複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド、
を含む、第１のポリペプチドと、
ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）任意選択で免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇポリペプチド足場、
を含む、第２のポリペプチドと、
ｃ）前記第１のポリペプチドに結合したもしくはその内部にある第１のポリペプチドの１つもしくは複数の化学コンジュゲーション部位、または前記第２のポリペプチドに結合したもしくはその内部にある第２のポリペプチドの１つもしくは複数の化学コンジュゲーション部位と（前記化学コンジュゲーション部位では、標的エピトープを含む分子は、前記Ｔ細胞ＭＭＰによるＴ細胞受容体をもつ細胞への提示のために、共有結合され得る）、
ｄ）１つまたは複数の免疫調節ポリペプチド（ＭＯＤ）と、を含み、前記１つまたは複数のＭＯＤのうちの少なくとも１つが、
Ａ）前記第１のポリペプチドの前記Ｃ末端に、
Ｂ）前記第２のポリペプチドの前記Ｎ末端に、
Ｃ）前記第２のポリペプチドの前記Ｃ末端に、または
Ｄ）前記第１のポリペプチドの前記Ｃ末端及び前記第２のポリペプチドの前記Ｎ末端にあり、
前記１つまたは複数のＭＯＤの各々が、独立して選択される野生型またはバリアントＭＯＤであり；かつ
前記Ｔ細胞ＭＭＰがエピトープを提示する分子にコンジュゲートされていない、前記Ｔ細胞ＭＭＰ。
【請求項２】
前記第１及び第２のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩポリペプチドであり、前記第１のＭＨＣポリペプチドが、
そのＮ末端及びＣ末端上にリンカーを有しない、Ｎ末端及びＣ末端を有するベータ−２−ミクログロブリン（「β２Ｍ」）ポリペプチド、
そのＮ末端上にリンカーをもつβ２Ｍポリペプチド、
そのＣ末端上にリンカーをもつβ２Ｍポリペプチド、または
そのＮ末端及びＣ末端上にリンカーをもつβ２Ｍポリペプチド、
を含む、請求項１に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項３】
前記第２のポリペプチドが、
そのＮ末端及びＣ末端上にリンカーを有しないＭＨＣクラスＩ重鎖（「ＭＨＣ−Ｈ」）ポリペプチド、
そのＮ末端上にリンカーをもつＭＨＣ−Ｈポリペプチド、
そのＣ末端上にリンカーをもつＭＨＣ−Ｈポリペプチド、または
そのＮ末端及びＣ末端上にリンカーをもつＭＨＣ−Ｈポリペプチド、
を含む、請求項２に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項４】
前記第２のポリペプチドが、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇポリペプチド足場をさらに含む、請求項３に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項５】
前記Ｔ細胞ＭＭＰが、独立して選択される１つまたは複数の野生型及び／またはバリアントＭＯＤポリペプチドを含む、請求項３に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項６】
前記Ｔ細胞ＭＭＰが、独立して選択される１つまたは複数の野生型及び／またはバリアントＭＯＤポリペプチドを含み、前記１つまたは複数のバリアントＭＯＤポリペプチドのうちの少なくとも１つが、同種ＭＯＤ（その同種ＭＯＤ）に対して、対応する野生型ＭＯＤの前記同種ＭＯＤに対する親和性と比較して低減された親和性を呈し、バイオレイヤー干渉法（「ＢＬＩ」）によって測定したときの、ｉ）対照Ｔ細胞ＭＭＰ−エピトープコンジュゲート（ここで、前記対照は、野生型ＭＯＤを含む）の同種ＭＯＤに対する結合親和性の、ｉｉ）前記野生型ＭＯＤのバリアントを含むＴ細胞ＭＭＰ−エピトープコンジュゲートの前記同種ＭＯＤに対する結合親和性との比が、少なくとも１．５：１であるか、または１．５：１〜１０６：１の範囲内にある、請求項３に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項７】
前記野生型ＭＯＤポリペプチドが、ＩＬ−２、４−１ＢＢＬ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ−４０Ｌ、ＦａｓＬ、ＪＡＧ１、ＴＧＦβ、ＩＣＡＭ、及びＰＤ−Ｌ２からなる群から独立して選択され、前記バリアントＭＯＤポリペプチドが、それらのバリアントである、請求項６に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項８】
前記第１及び第２の化学コンジュゲーション部位が、
ａ）酵素的修飾配列として作用するペプチド配列、
ｂ）非天然アミノ酸及び／またはセレノシステイン、
ｃ）操作されたアミノ酸の化学コンジュゲーション部位、
ｄ）炭水化物もしくはオリゴ糖部分、及び／または
ｅ）ＩｇＧヌクレオチド結合部位、
から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項９】
前記１つまたは複数の第１及び第２の化学コンジュゲーション部位のうちの少なくとも１つが、酵素的修飾配列を含む、請求項８に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項１０】
前記１つまたは複数の第１または第２の化学コンジュゲーション部位のうちの少なくとも１つが、スルファターゼモチーフである、請求項９に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項１１】
前記スルファターゼモチーフが、配列Ｘ１Ｚ１Ｘ２Ｚ２Ｘ３Ｚ３、Ｘ１（Ｃ／Ｓ）Ｘ２（Ｐ／Ａ）Ｘ３Ｚ３、Ｘ１ＣＸ２ＰＸ３Ｚ３、またはＣＸ２ＰＸ３Ｒを含み、ここで、
Ｚ１が、システインまたはセリンであり、
Ｚ２が、プロリン残基またはアラニン残基のいずれかであり、
Ｚ３が、塩基性アミノ酸であり、
Ｘ１が、存在するかまたは不在であり、存在する場合、任意のアミノ酸であり得るが、通常は脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、または極性非荷電アミノ酸であり、但し、前記スルファターゼモチーフが前記ポリペプチドの前記Ｎ末端にある場合、Ｘ１が存在することを条件とし、
Ｘ２及びＸ３が独立して、任意のアミノ酸であり得るが、通常は脂肪族アミノ酸、極性非荷電アミノ酸、または硫黄含有アミノ酸である、
請求項１０に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項１２】
前記第１または前記第２の化学コンジュゲーション部位としてｆＧｌｙアミノ酸残基を含む、請求項１１に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項１３】
前記第１のＭＨＣポリペプチドがβ２Ｍポリペプチドを含み、
前記第２のＭＨＣポリペプチドがＭＨＣ−Ｈポリペプチド、（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド、及び２つのバリアントＩＬ−２  ＭＯＤを含み、かつ
前記バリアントＩＬ−２  ＭＯＤのそれぞれが、配列番号２７に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、請求項８〜１２のいずれか１項に記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項１４】
各バリアントＩＬ−２  ＭＯＤが、以下の配列：
【化１】
2020534352.tif 000001
（ここで、Ｘ１はＨｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、かつＸ２は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である）に対して少なくとも９８％の配列同一性を有する、請求項１３記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項１５】
Ｘ１がＡｌａまたはＴｈｒであり、かつＸ２がＡｌａである、請求項１４記載のＴ細胞ＭＭＰ。
【請求項１６】
請求項８〜１５のいずれか１項に記載のＴ細胞ＭＭＰを含み、かつエピトープをさらに含むＴ細胞ＭＭＰ−エピトープコンジュゲートであって、前記エピトープが、第１のポリペプチドの化学コンジュゲーション部位で、または第２のポリペプチドの化学コンジュゲーション部位で、前記第１のポリペプチドまたは前記第２のポリペプチドに直接、またはスペーサーもしくはリンカーを介して間接的にコンジュゲートされている、前記Ｔ細胞ＭＭＰ−エピトープコンジュゲート。
【請求項１７】
前記エピトープが、スペーサーまたはリンカーを介して、前記第１のポリペプチドまたは前記第２のポリペプチドにコンジュゲートされている、請求項１６に記載のＴ細胞ＭＭＰ−エピトープコンジュゲート。
【請求項１８】
前記エピトープが、がんエピトープ、ウイルスエピトープ、または自己エピトープである、請求項１６または１７に記載のＴ細胞ＭＭＰ−エピトープコンジュゲート。
【請求項１９】
前記エピトープが、ＨＰＶ  ＣＭＶまたはＨＢＶエピトープから選択されるウイルスエピトープである、請求項１８に記載のＴ細胞ＭＭＰ−エピトープコンジュゲート。
【請求項２０】
前記第１のＭＨＣポリペプチドがβ２Ｍポリぺプチドを含み、前記第２のＭＨＣポリペプチドがＭＨＣ−Ｈポリプチド、（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド、及び１または複数のＭＯＤを含む、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の2つのＴ細胞ＭＭＰエピトープコンジュゲートを含む二量体であって、ここで前記二量体が、前記二量体の各Ｔ細胞ＭＭＰの（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド間に形成される１または複数の共有結合を含む、前記二量体。
【請求項２１】
前記第２のＭＨＣポリペプチドが２つのバリアントＩＬ−２  ＭＯＤを含み、かつ前記バリアントＩＬ−２  ＭＯＤのそれぞれが配列番号２７に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する、請求項２０記載の二量体。
【請求項２２】
前記バリアントＩＬ−２  ＭＯＤのそれぞれが以下の配列
【化２】
2020534352.tif 000002
（ここで、Ｘ１はＨｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、かつＸ２はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸である）に対して少なくとも９８％の配列同一性を有する、請求項２１記載の二量体。
【請求項２３】
Ｘ１がＡｌａまたはＴｈｒであり、かつＸ２がＡｌａである、請求項２２記載の二量体。
【請求項２４】
請求項１６〜１９のいずれか１項に記載のＴ細胞ＭＭＰエピトープコンジュゲートまたは請求項２０〜２３のいずれか1項に記載の二量体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
前記Ｔ細胞ＭＭＰエピトープコンジュゲートまたは二量体を、それを必要とする個体に投与するための医薬の製造に向けた、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載のＴ細胞ＭＭＰエピトープコンジュゲートまたは請求項２０〜２３のいずれか1項に記載の二量体の使用。
【請求項２６】
インビトロでのまたは個体へのインビボでの、エピトープ選択的またはエピトープ選択的／特異的様態での免疫調節ポリペプチド（ＭＯＤ）の標的Ｔ細胞への送達方法において使用するための医薬の製造に向けた、請求項１６〜１９のいずれか1項に記載のＴ細胞ＭＭＰ−エピトープコンジュゲート又は請求項２０〜２３のいずれか1項に二量体の使用であって、
前記医薬を前記Ｔ細胞にインビトロで接触させること、または
前記医薬を前記個体に投与すること、を含み、
前記標的Ｔ細胞が、前記Ｔ細胞ＭＭＰ−エピトープコンジュゲートまたは二量体に存在する前記エピトープに特異的である、前記使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
ある実施形態では、Ｔ細胞ＭＭＰまたはそのエピトープコンジュゲートのβ２Ｍポリペプチドは、ＮＰ＿００４０３９．１、ＮＰ＿００１００９０６６．１、ＮＰ＿００１０４０６０２．１、ＮＰ＿７７６３１８．１、またはＮＰ＿０３３８６５．２（配列番号１５１〜１５５）のうちのいずれか１つの成熟β２Ｍポリペプチド配列（ａａｓ２１〜１１９）を含む。