【手続補正書】
【提出日】令和3年7月2日(2021.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の処置に使用するための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤であって、前記対象は、免疫エフェクター細胞、例えばＣＡＲ分子を発現するように操作された免疫エフェクター細胞を含む治療を受けたか、受けているか、または受けることになる、ＬＳＤ１阻害剤。
【請求項２】
免疫エフェクター細胞、例えばＣＡＲ分子を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の製造において使用するための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載のＬＳＤ１阻害剤であって、
ａ）前記ＬＳＤ１阻害剤が前記対象が前記免疫エフェクター細胞の集団を投与される前に投与されるか；
ｂ）前記ＬＳＤ１阻害剤が前記免疫エフェクター細胞の集団と同時に投与されるか；
ｃ）前記ＬＳＤ１阻害剤が前記対象が前記免疫エフェクター細胞の集団を投与された後に投与されるか；
ｄ）ａ）、ｂ）およびｃ）の２つまたは全ての任意の組み合わせ；
ｅ）前記ＬＳＤ１阻害剤が前記対象が前記免疫エフェクター細胞の集団を投与される前に投与され、前記ＬＳＤ１阻害剤の前記投与は、前記免疫エフェクター細胞の集団の投与後、ある期間にわたって継続される；および／または
（ｆ）前記ＬＳＤ１阻害剤の前記投与が前記ＬＳＤ１阻害剤の非存在下で投与された前記免疫エフェクター細胞の均等な集団と比較して、前記免疫エフェクターの集団の抗腫瘍効果を増加させるのに十分な量におけるものである、
ＬＳＤ１阻害剤。
【請求項４】
ＣＡＲ、例えばＣＡＲＴ１９（例えば、ＣＴＬ０１９）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団の治療有効性を増加させる方法において使用するための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤であって、前記方法が前記細胞を、前記細胞におけるＬＳＤ１の活性または発現を一過性または永続的に減少させるのに十分な量の前記ＬＳＤ１阻害剤とエクスビボで接触させることを含むものである、ＬＳＤ１阻害剤。
【請求項５】
請求項１〜４の何れかに記載のＬＳＤ１阻害剤であって、任意選択により前記ＬＳＤ１阻害剤と接触されていない細胞と比較して、
１）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の比率の増加；
２）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の数の増加；
３）ＴＥＭ細胞の数の減少；
４）ＴＥＭ細胞の比率の減少；
５）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の比率の増加；
６）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の数の増加；
７）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比率の減少；
８）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比の増加；
９）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞の比率の減少；
１０）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞に対するＰＤ−１−／Ｌａｇ３−／Ｔｉｍ３−免疫エフェクター細胞の比の増加；
１１）前記免疫エフェクター細胞の増殖の増加；
１２）前記免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン（例えば、ＩＦＮｇおよび／またはＩＬ−２）の産生の増加；または
１３）上記の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２またはそれを超える（例えば、全ての）ものの組み合わせ
をもたらすものである、ＬＳＤ１阻害剤。
【請求項６】
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤であって、
ａ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤を対象に投与し；
ｂ）前記ＬＳＤ１阻害剤の前記投与後、工程ａ）の前記対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取し；
ｃ）前記免疫エフェクター細胞の集団をエクスビボで提供し；
ｄ）前記エクスビボでの免疫エフェクター細胞の集団を前記ＬＳＤ１阻害剤と接触させ、ここで、前記ＬＳＤ１阻害剤との前記接触は、非接触のエクスビボでの免疫エフェクター細胞の集団と比較して：
１）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の比率の増加、
２）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の数の増加、
３）ＴＥＭ細胞の数の減少、
４）ＴＥＭ細胞の比率の減少、
５）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の比率の増加、
６）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の数の増加、
７）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比率の減少、
８）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比の増加、
９）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞の比率の減少、
１０）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞に対するＰＤ−１−／Ｌａｇ３−／Ｔｉｍ３−免疫エフェクター細胞の比の増加、
１１）前記免疫エフェクター細胞の増殖の増加、
１２）前記免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン（例えば、ＩＦＮｇおよび／またはＩＬ−２）の産生の増加、または
１３）上記の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２またはそれを超える（例えば、全ての）ものの組み合わせ
の１つ以上を生じさせるものであり；
ｅ）前記免疫エフェクター細胞の集団を対象に投与することを含み；任意選択で
前記ｅ）の工程は、前記ＬＳＤ１阻害剤を工程ｅ）の前記対象に投与することを更に含む、
方法により使用されることを特徴とする、ＬＳＤ１阻害剤。
【請求項７】
ＣＡＲをコードする核酸を前記エクスビボでの免疫エフェクター細胞の集団の細胞に挿入する工程を更に含む、請求項６に記載のＬＳＤ阻害剤。
【請求項８】
前記免疫エフェクター細胞の集団がＴ細胞またはＮＫ細胞を含み、例えばそれらからなり、例えば、前記免疫エフェクター細胞がヒト細胞であり；任意選択により
前記Ｔ細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはこれらの組み合わせである、
請求項１〜７の何れかに記載のＬＳＤ１阻害剤。
【請求項９】
前記ＣＡＲが（任意選択により、抗体または抗体フラグメント、ＴＣＲまたはＴＣＲフラグメントである）抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび（任意選択により、共刺激ドメインおよび／または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインである）細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１〜８の何れかに記載のＬＳＤ１阻害剤。
【請求項１０】
前記抗原結合ドメインがＣＤ１９、ＴＳＨＲ、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ１７１、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＣＤ３３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＢＣＭＡ、Ｔｎ  Ａｇ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＦＡＰ、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ−１３Ｒａ２、メソテリン、ＩＬ−１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ−β、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ２０、葉酸受容体α、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ−Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐ１００、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ−アセチル−ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１ａ、ＭＡＧＥ−Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ  Ｅ６,Ｅ７、ＭＡＧＥ  Ａ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ  ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３、ｐ５３変異体、プロステイン、サバイビンおよびテロメラーゼ、ＰＣＴＡ−１／Ｇａレクチン８、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ−ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２  ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ−１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５およびＩＧＬＬ１からなる群から選択される腫瘍抗原に結合するものである、請求項９に記載のＬＳＤ１阻害剤。
【請求項１１】
請求項１０に記載のＬＳＤ１阻害剤であって、
（ａ）前記抗原結合ドメインが
（ｉ）表６〜９によるＣＤ１９結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＴＬ０１９  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列もしくは配列番号９５７によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；
（ｉｉ）表６〜９によるヒト化ＣＤ１９結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＡＲ２  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列もしくは配列番号８９８によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）表１１Ａ〜１１ＢによるＢＣＭＡ結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表１１Ａによる１３９１０９  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列もしくは配列番号９６７によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列
を含む抗体または抗体フラグメントである；または
（ｂ）前記ＣＡＲが
（ｉ）表６〜９によるＣＤ１９  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＴＬ０１９のアミノ酸配列もしくは配列番号９５６によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；
（ｉｉ）表６〜９によるヒト化ＣＤ１９  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＡＲ２のアミノ酸配列もしくは配列番号９０２によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）表１１Ａ〜１１ＢによるＢＣＭＡ  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表１１Ａによる１３９１０９  ＣＡＲのアミノ酸配列もしくは配列番号９７１によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列
を含むものである、ＬＳＤ１阻害剤。
【請求項１２】
請求項９〜１１の何れかに記載のＬＳＤ１阻害剤であって、
（ａ）前記膜貫通ドメインが
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの修飾であるが、２０、１０もしくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列または配列番号１２のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列、または
（ｉｉ）配列番号１２の前記配列
を含む；
（ｂ）前記抗原結合ドメインがヒンジ領域によって前記膜貫通ドメインに結合され、前記ヒンジ領域が配列番号２もしくは配列番号６またはそれと９５〜９９％の同一性を有する配列を含む；
（ｃ）前記細胞内シグナル伝達ドメインが一次シグナル伝達ドメインおよび／または共刺激シグナル伝達ドメインを含み、前記一次シグナル伝達ドメインがＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、共通ＦｃＲγ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃＲβ（ＦｃεＲ１ｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃγＲＩＩａ、ＤＡＰ１０またはＤＡＰ１２から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む；
（ｄ）前記一次シグナル伝達ドメインが
（ｉ）配列番号１８もしくは配列番号２０のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの修飾であるが、２０、１０もしくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列または配列番号１８もしくは配列番号２０のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列；または
（ｉｉ）配列番号１８または配列番号２０の前記アミノ酸配列
を含む；
（ｅ）前記細胞内シグナル伝達ドメインが共刺激シグナル伝達ドメインまたは一次シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含み、前記共刺激シグナル伝達ドメインがＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６およびＮＫＧ２Ｄからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む；
（ｆ）前記共刺激シグナル伝達ドメインが配列番号１４もしくは配列番号１６の少なくとも１つ、２つもしくは３つの修飾であるが、２０、１０もしくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列または配列番号１４もしくは配列番号１６と９５〜９９％の同一性を有する配列を含む；
（ｇ）前記共刺激シグナル伝達ドメインが配列番号１４または配列番号１６の配列を含む；
（ｈ）前記細胞内ドメインが配列番号１４または配列番号１６の前記配列および配列番号１８または配列番号２０の前記配列を含み、前記細胞内シグナル伝達ドメインを含む前記配列が同じフレームにおいて且つ単一のポリペプチド鎖として発現される；および／または
（ｉ）前記ＣＡＲが配列番号２を含む、例えばそれからなるリーダー配列を含む
ものである、ＬＳＤ１阻害剤。
【請求項１３】
（１）ＬＳＤ１遺伝子またはその対応する調節エレメントの１つ以上の部位を標的とする遺伝子編集系；（２）前記ＬＳＤ１遺伝子の標的配列に相補性の配列を含む核酸（例えば、ｓｉＲＮＡもしくはｓｈＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド）；（３）タンパク質（例えば、ドミナントネガティブＬＳＤ１、例えば触媒的不活性ＬＳＤ１またはＬＳＤ１のドミナントネガティブ結合パートナー）；（４）小分子；（５）（１）〜（３）のいずれかをコードする核酸、または（６）（１）〜（５）の任意の組み合わせから選択される第２のＬＳＤ１阻害剤と共に使用することを特徴とする、請求項１〜１２の何れかに記載のＬＳＤ１阻害剤。
【請求項１４】
請求項１３に記載のＬＳＤ１阻害剤であって、
（ａ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が例えば、配列番号４３〜８２のいずれかから選択される、前記ＬＳＤ１の標的配列に相補性の配列を含むｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡである；
（ｂ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が抗ＬＳＤ１  ｓｈＲＮＡをコードする任意の配列を含む核酸によってコードされる、例えば配列番号８３〜１２２から選択される配列を含む核酸によってコードされるｓｈＲＮＡである；
（ｃ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が抗ＬＳＤ１  ｓｈＲＮＡをコードする任意の配列、例えば配列番号８３〜１２２のいずれかから選択される配列を含む核酸である；
（ｄ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤がＣＲＩＳＰＲゲノム編集系、亜鉛フィンガーヌクレアーゼゲノム編集系、ＴＡＬＥＮゲノム編集系およびメガヌクレアーゼゲノム編集系から選択される、前記ＬＳＤ１遺伝子（ＫＤＭ１Ａ）またはその調節エレメントの配列に特異的なゲノム編集系である；
（ｅ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が前記ＬＳＤ１遺伝子（ＫＤＭ１Ａ）またはその調節エレメントの配列に相補性の標的ドメインを含む、例えば配列番号１３２〜８６２のいずれかを含むｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲゲノム編集系である；
（ｆ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が小分子であり、任意選択で前記小分子が可逆的または不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である；
（ｇ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が
ｉ）ＧＳＫ２６９９５３７；
ｉｉ）ｒｅｌ−２−[[（１Ｒ,２Ｓ）−２−[４−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−エタノン；
ｉｉｉ）（Ｒ）−４−（５−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−２−（ｐ−トリル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
ｉｖ）（１Ｓ,２Ｒ）−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
ｖ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−（（４−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン；
ｖｉ）５−（６−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−[１,１’−ビフェニル]−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
ｖｉｉ）ｒｅｌ−Ｎ−[（１Ｒ,２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル]−４−ピペリジンアミン；
ｖｉｉｉ）２−（１Ｒ,２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；
ｉｘ）Ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
ｘ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；または
ｘｉ）前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩
である；
（ｈ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤ＬＳＤ１阻害剤が抗体またはその抗原結合フラグメントにコンジュゲートされ、任意選択により前記抗体またはその抗原結合フラグメントがＴ細胞の表面の抗原を認識し、任意選択によりＴ細胞の表面の前記抗原がＣＤ３である；
（ｉ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤がタンパク質であり、例えばＬＳＤ１のドミナントネガティブ結合パートナー（例えば、ＬＳＤ１またはＣｏ−ＲＥＳＴもしくはＡＲ共アクティベータ複合体の他のメンバーと相互作用するヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ））またはＬＳＤ１の前記ドミナントネガティブ結合パートナーをコードする核酸である；および／または
（ｊ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤がタンパク質であり、例えばドミナントネガティブ（例えば、触媒的不活性）ＬＳＤ１または前記ドミナントネガティブＬＳＤ１をコードする核酸である
ものである、ＬＳＤ１阻害剤。
【請求項１５】
前記核酸がベクター上に配置され；任意選択により前記ベクターが
（ａ）前記核酸に作動可能に連結されたＵ６またはＨ１プロモーターを更に含む；
（ｂ）レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、プラスミド、ミニサークル、ナノプラスミドまたはＲＮＡベクターである；および／または
（ｃ）ＣＡＲをコードする配列を更に含む
ものである、請求項１４に記載のＬＳＤ１阻害剤。
【請求項１６】
ＣＡＲ、例えばＣＡＲＴ１９（例えば、ＣＴＬ０１９）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団の治療有効性を増加させるエクスビボでの方法であって、前記細胞を、前記細胞におけるＬＳＤ１の活性または発現を一過性または永続的に減少させるのに十分な量において、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤と接触させることを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記接触が任意選択により前記ＬＳＤ１阻害剤と接触されていない細胞と比較して、
１）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の比率の増加；
２ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の数の増加；
３）ＴＥＭ細胞の数の減少；
４）ＴＥＭ細胞の比率の減少；
５）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の比率の増加；
６）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の数の増加；
７）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比率の減少；
８）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比の増加；
９）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞の比率の減少；
１０）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞に対するＰＤ−１−／Ｌａｇ３−／Ｔｉｍ３−免疫エフェクター細胞の比の増加；
１１）前記免疫エフェクター細胞の増殖の増加；
１２）前記免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン（例えば、ＩＦＮｇおよび／またはＩＬ−２）の産生の増加；または
１３）上記の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２またはそれを超える（例えば、全ての）ものの組み合わせ
をもたらすものである、方法。
【請求項１８】
免疫エフェクター細胞の集団を作成するエクスビボでの方法であって、
ａ）免疫エフェクター細胞の集団を、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤と接触させ、それにより免疫エフェクター細胞の集団を作製すること
を含み、前記ＬＳＤ１阻害剤との前記接触は、非接触の免疫エフェクター細胞の集団と比較して
１）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の比率の増加；
２）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の数の増加；
３）ＴＥＭ細胞の数の減少；
４）ＴＥＭ細胞の比率の減少；
５）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の比率の増加；
６）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の数の増加；
７）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比率の減少；
８）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比の増加；
９）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞の比率の減少；
１０）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞に対するＰＤ−１−／Ｌａｇ３−／Ｔｉｍ３−免疫エフェクター細胞の比の増加；
１１）前記免疫エフェクター細胞の増殖の増加；
１２）前記免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン（例えば、ＩＦＮｇおよび／またはＩＬ−２）の産生の増加；または
１３）上記の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２またはそれを超える（例えば、全ての）ものの組み合わせ；
の１つ以上を生じさせ；任意選択により
ｂ）ＣＡＲをコードする核酸を前記免疫エフェクター細胞の集団の細胞に挿入する工程を更に含み、任意選択により
工程ａ）の前記接触は、
１）工程ｂ）の前記挿入前、
２）工程ｂ）の前記挿入と同時、
３）工程ｂ）の前記挿入後、または
４）上記の１）〜３）の２つ以上（例えば、全て）の任意の組み合わせ
において起こる
ものである、方法。
【請求項１９】
前記免疫エフェクター細胞の集団がＴ細胞またはＮＫ細胞を含み、例えばそれらからなり、例えば、前記免疫エフェクター細胞は、ヒト細胞であり；任意選択により
前記Ｔ細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはこれらの組み合わせである
ものである、請求項１６〜１８の何れかに記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＡＲが（任意選択により、抗体または抗体フラグメント、ＴＣＲまたはＴＣＲフラグメントである）抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび（任意選択により、共刺激ドメインおよび／または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインである）細胞内シグナル伝達ドメインを含むものである、請求項１６〜１９の何れかに記載の方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、抗原結合ドメインがＣＤ１９、ＴＳＨＲ、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ１７１、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＣＤ３３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＢＣＭＡ、Ｔｎ  Ａｇ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＦＡＰ、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ−１３Ｒａ２、メソテリン、ＩＬ−１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ−β、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ２０、葉酸受容体α、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ−Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐ１００、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ−アセチル−ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１ａ、ＭＡＧＥ−Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ  Ｅ６,Ｅ７、ＭＡＧＥ  Ａ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ  ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３、ｐ５３変異体、プロステイン、サバイビンおよびテロメラーゼ、ＰＣＴＡ−１／Ｇａレクチン８、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ−ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２  ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ−１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５およびＩＧＬＬ１からなる群から選択される腫瘍抗原に結合するものである、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、
（ａ）抗原結合ドメインが
（ｉ）表６〜９によるＣＤ１９結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＴＬ０１９  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列もしくは配列番号９５７によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；
（ｉｉ）表６〜９によるヒト化ＣＤ１９結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＡＲ２  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列もしくは配列番号８９８によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）表１１Ａ〜１１ＢによるＢＣＭＡ結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表１１Ａによる１３９１０９  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列もしくは配列番号９６７によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列
を含む抗体または抗体フラグメントであるか；または
（ｂ）ＣＡＲが
（ｉ）表６〜９によるＣＤ１９  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＴＬ０１９のアミノ酸配列もしくは配列番号９５６によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；
（ｉｉ）表６〜９によるヒト化ＣＤ１９  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＡＲ２のアミノ酸配列もしくは配列番号９０２によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）表１１Ａ〜１１ＢによるＢＣＭＡ  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表１１Ａによる１３９１０９  ＣＡＲのアミノ酸配列もしくは配列番号９７１によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列
含むものである、方法。
【請求項２３】
請求項２０〜２２の何れかに記載の方法であって、
（ａ）前記膜貫通ドメインが
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの修飾であるが、２０、１０もしくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列または配列番号１２のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列；または
（ｉｉ）配列番号１２の前記配列
を含む；
（ｂ）前記抗原結合ドメインがヒンジ領域によって前記膜貫通ドメインに結合され、前記ヒンジ領域が配列番号２もしくは配列番号６またはそれと９５〜９９％の同一性を有する配列を含む；
（ｃ）前記細胞内シグナル伝達ドメインが一次シグナル伝達ドメインおよび／または共刺激シグナル伝達ドメインを含み、前記一次シグナル伝達ドメインがＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、共通ＦｃＲγ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃＲβ（ＦｃεＲ１ｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃγＲＩＩａ、ＤＡＰ１０またはＤＡＰ１２から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む；
（ｄ）前記一次シグナル伝達ドメインが
（ｉ）配列番号１８もしくは配列番号２０のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの修飾であるが、２０、１０もしくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列または配列番号１８もしくは配列番号２０のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列；または
（ｉｉ）配列番号１８または配列番号２０の前記アミノ酸配列；
（ｅ）前記細胞内シグナル伝達ドメインが共刺激シグナル伝達ドメインまたは一次シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含み、前記共刺激シグナル伝達ドメインがＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６およびＮＫＧ２Ｄからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む；
（ｆ）前記共刺激シグナル伝達ドメインが配列番号１４もしくは配列番号１６の少なくとも１つ、２つもしくは３つの修飾であるが、２０、１０もしくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列または配列番号１４もしくは配列番号１６と９５〜９９％の同一性を有する配列を含む；
（ｇ）前記共刺激シグナル伝達ドメインが配列番号１４または配列番号１６の配列を含む；
（ｈ）前記細胞内ドメインが配列番号１４または配列番号１６の前記配列および配列番号１８または配列番号２０の前記配列を含み、前記細胞内シグナル伝達ドメインを含む前記配列が同じフレームにおいて且つ単一のポリペプチド鎖として発現される；および／または
（ｉ）前記ＣＡＲが配列番号２を含む、例えばそれからなるリーダー配列を含む
ものである、方法。
【請求項２４】
（１）ＬＳＤ１遺伝子またはその対応する調節エレメントの１つ以上の部位を標的とする遺伝子編集系；（２）前記ＬＳＤ１遺伝子の標的配列に相補性の配列を含む核酸（例えば、ｓｉＲＮＡもしくはｓｈＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド）；（３）タンパク質（例えば、ドミナントネガティブＬＳＤ１、例えば触媒的不活性ＬＳＤ１またはＬＳＤ１のドミナントネガティブ結合パートナー）；（４）小分子；（５）（１）〜（３）のいずれかをコードする核酸、または（６）（１）〜（５）の任意の組み合わせから選択される第２のＬＳＤ１阻害剤の使用をさらに含む、請求項１６〜２３の何れかに記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、
（ａ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が例えば、配列番号４３〜８２のいずれかから選択される、前記ＬＳＤ１の標的配列に相補性の配列を含むｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡである；
（ｂ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が抗ＬＳＤ１  ｓｈＲＮＡをコードする任意の配列を含む核酸によってコードされる、例えば配列番号８３〜１２２から選択される配列を含む核酸によってコードされるｓｈＲＮＡである；
（ｃ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が抗ＬＳＤ１  ｓｈＲＮＡをコードする任意の配列、例えば配列番号８３〜１２２のいずれかから選択される配列を含む核酸である；
（ｄ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤がＣＲＩＳＰＲゲノム編集系、亜鉛フィンガーヌクレアーゼゲノム編集系、ＴＡＬＥＮゲノム編集系およびメガヌクレアーゼゲノム編集系から選択される、前記ＬＳＤ１遺伝子（ＫＤＭ１Ａ）またはその調節エレメントの配列に特異的なゲノム編集系である；
（ｅ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が前記ＬＳＤ１遺伝子（ＫＤＭ１Ａ）またはその調節エレメントの配列に相補性の標的ドメインを含む、例えば配列番号１３２〜８６２のいずれかを含むｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲゲノム編集系である；
（ｆ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が小分子であり、任意選択で前記小分子が可逆的または不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である；
（ｇ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤が
ｉ）ＧＳＫ２６９９５３７；
ｉｉ）ｒｅｌ−２−[[（１Ｒ,２Ｓ）−２−[４−[（４−クロロフェニル）メトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−エタノン；
ｉｉｉ）（Ｒ）−４−（５−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−２−（ｐ−トリル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
ｉｖ）（１Ｓ,２Ｒ）−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
ｖ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−（（４−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン；
ｖｉ）５−（６−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−[１,１’−ビフェニル]−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
ｖｉｉ）ｒｅｌ−Ｎ−[（１Ｒ,２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル]−４−ピペリジンアミン；
ｖｉｉｉ）２−（１Ｒ,２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；
ｉｘ）Ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
ｘ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；または
ｘｉ）前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩
である；
（ｈ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤ＬＳＤ１阻害剤が抗体またはその抗原結合フラグメントにコンジュゲートされ、任意選択により前記抗体またはその抗原結合フラグメントがＴ細胞の表面の抗原を認識し、任意選択によりＴ細胞の表面の前記抗原がＣＤ３である；
（ｉ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤がタンパク質であり、例えばＬＳＤ１のドミナントネガティブ結合パートナー（例えば、ＬＳＤ１またはＣｏ−ＲＥＳＴもしくはＡＲ共アクティベータ複合体の他のメンバーと相互作用するヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ））またはＬＳＤ１の前記ドミナントネガティブ結合パートナーをコードする核酸である；および／または
（ｊ）前記第２のＬＳＤ１阻害剤がタンパク質であり、例えばドミナントネガティブ（例えば、触媒的不活性）ＬＳＤ１または前記ドミナントネガティブＬＳＤ１をコードする核酸である
ものである、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記核酸がベクター上に配置され；任意選択により前記ベクターが
（ａ）前記核酸に作動可能に連結されたＵ６またはＨ１プロモーターを更に含む；
（ｂ）レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、プラスミド、ミニサークル、ナノプラスミドまたはＲＮＡベクターである；および／または
（ｃ）ＣＡＲをコードする配列を更に含む
ものである、方法。
【請求項２７】
免疫エフェクター細胞の集団であって、
（ｉ）請求項１８に記載の方法により作成された；または
（ｉｉ）ＣＡＲを発現するように操作され、前記ＣＡＲが抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記細胞におけるＬＳＤ１の発現および／または機能が低減または除去されており、前記免疫エフェクター細胞の集団が３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤を含み；任意選択により前記免疫エフェクター細胞の集団がＬＳＤ１阻害剤と接触されている、
免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項２８】
前記免疫エフェクター細胞の集団がＴ細胞またはＮＫ細胞を含み、例えばそれらからなり、例えば、前記免疫エフェクター細胞がヒト細胞であり；任意選択により
前記Ｔ細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはこれらの組み合わせである、
請求項２７に記載の免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項２９】
前記ＣＡＲが（任意選択により、抗体または抗体フラグメント、ＴＣＲまたはＴＣＲフラグメントである）抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび（任意選択により、共刺激ドメインおよび／または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインである）細胞内シグナル伝達ドメインを含むものである、請求項２７または２８に記載の免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項３０】
請求項２９に記載の免疫エフェクター細胞の集団であって、前記抗原結合ドメインがＣＤ１９、ＴＳＨＲ、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ１７１、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＣＤ３３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＢＣＭＡ、Ｔｎ  Ａｇ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＦＡＰ、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ−１３Ｒａ２、メソテリン、ＩＬ−１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ−β、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ２０、葉酸受容体α、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ−Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐ１００、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ−アセチル−ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１ａ、ＭＡＧＥ−Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ  Ｅ６,Ｅ７、ＭＡＧＥ  Ａ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ  ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３、ｐ５３変異体、プロステイン、サバイビンおよびテロメラーゼ、ＰＣＴＡ−１／Ｇａレクチン８、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ−ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２  ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ−１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５およびＩＧＬＬ１からなる群から選択される腫瘍抗原に結合するものである、免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項３１】
請求項３０に記載の免疫エフェクター細胞の集団であって、
（ａ）前記抗原結合ドメインが
（ｉ）表６〜９によるＣＤ１９結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＴＬ０１９  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列もしくは配列番号９５７によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；
（ｉｉ）表６〜９によるヒト化ＣＤ１９結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＡＲ２  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列もしくは配列番号８９８によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）表１１Ａ〜１１ＢによるＢＣＭＡ結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表１１Ａによる１３９１０９  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列もしくは配列番号９６７によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列
を含む抗体または抗体フラグメントであるか；または
（ｂ）前記ＣＡＲが
（ｉ）表６〜９によるＣＤ１９  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＴＬ０１９のアミノ酸配列もしくは配列番号９５６によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；
（ｉｉ）表６〜９によるヒト化ＣＤ１９  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＡＲ２のアミノ酸配列もしくは配列番号９０２によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）表１１Ａ〜１１ＢによるＢＣＭＡ  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表１１Ａによる１３９１０９  ＣＡＲのアミノ酸配列もしくは配列番号９７１によるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列
を含むものである、免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項３２】
請求項２９〜３１の何れかに記載の免疫エフェクター細胞の集団であって、
（ａ）前記膜貫通ドメインが
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの修飾であるが、２０、１０もしくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列または配列番号１２のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列；または
（ｉｉ）配列番号１２の前記配列
を含む；
（ｂ）前記抗原結合ドメインがヒンジ領域によって前記膜貫通ドメインに結合され、前記ヒンジ領域が配列番号２もしくは配列番号６またはそれと９５〜９９％の同一性を有する配列を含む；
（ｃ）前記細胞内シグナル伝達ドメインが一次シグナル伝達ドメインおよび／または共刺激シグナル伝達ドメインを含み、前記一次シグナル伝達ドメインがＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、共通ＦｃＲγ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃＲβ（ＦｃεＲ１ｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃγＲＩＩａ、ＤＡＰ１０またはＤＡＰ１２から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む；
（ｄ）前記一次シグナル伝達ドメインが
（ｉ）配列番号１８もしくは配列番号２０のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの修飾であるが、２０、１０もしくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列または配列番号１８もしくは配列番号２０のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列；または
（ｉｉ）配列番号１８または配列番号２０の前記アミノ酸配列
を含む；
（ｅ）前記細胞内シグナル伝達ドメインが共刺激シグナル伝達ドメインまたは一次シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含み、前記共刺激シグナル伝達ドメインがＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６およびＮＫＧ２Ｄからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む；
（ｆ）前記共刺激シグナル伝達ドメインが配列番号１４もしくは配列番号１６の少なくとも１つ、２つもしくは３つの修飾であるが、２０、１０もしくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列または配列番号１４もしくは配列番号１６と９５〜９９％の同一性を有する配列を含む；
（ｇ）前記共刺激シグナル伝達ドメインが配列番号１４または配列番号１６の配列を含む；
（ｈ）前記細胞内ドメインが配列番号１４または配列番号１６の前記配列および配列番号１８または配列番号２０の前記配列を含み、前記細胞内シグナル伝達ドメインを含む前記配列が同じフレームにおいて且つ単一のポリペプチド鎖として発現される；および／または
（ｉ）前記ＣＡＲが配列番号２を含む、例えばそれからなるリーダー配列を含む
ものである、免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項３３】
治療に使用するための、請求項２０〜３２の何れかに記載の免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項３４】
請求項２７または２８に記載の免疫エフェクター細胞の集団の有効量を含む治療を受けたか、受けているか、または受けることになる対象を処置するための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤。
【請求項３５】
請求項３４に記載のＬＳＤ１阻害剤であって、前記治療が前記対象に３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤を投与することをさらに含み、任意選択により
前記対象が
（ａ）前記免疫エフェクター細胞の集団の前記投与前に前記ＬＳＤ１阻害剤の前処置を受ける；
（ｂ）ＬＳＤ１阻害剤および前記免疫エフェクター細胞の集団による同時処置を受ける；または
（ｃ）前記免疫エフェクター細胞の集団の投与後にＬＳＤ１阻害剤による処置を受ける
ものである、ＬＳＤ１阻害剤。
【請求項３６】
前記対象が腫瘍抗原の発現に関連する疾患、例えば増殖性疾患、前癌状態、癌および前記腫瘍抗原の発現に関連する非癌関連の適応症を有する、請求項１〜３、５〜１５および３３〜３５の何れかに記載のＬＤＳ１阻害剤。
【請求項３７】
請求項３６に記載のＬＤＳ１阻害剤であって、前記癌が
（ａ）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ系白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ系白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ系白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型もしくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性のリンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症または前白血病の１つ以上から選択される血液癌；または
（ｂ）結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸癌、食道癌、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣の癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、膀胱癌、腎臓癌または尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境的に誘発された癌、前記癌の組み合わせおよび前記癌の転移性病変からなる群から選択される
ものである、ＬＤＳ１阻害剤。
【請求項３８】
前記対象がヒトであり、任意選択により前記ヒトが腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば癌を有するものである、請求項１〜１５および３３〜３７の何れかに記載のＬＤＳ１阻害剤。
【請求項３９】
請求項３３に記載の免疫エフェクター細胞の集団であって、前記治療が前記対象に３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤を投与することを含み、任意選択により
前記対象が
（ａ）前記免疫エフェクター細胞の集団の前記投与前に前記ＬＳＤ１阻害剤の前処置を受ける；
（ｂ）ＬＳＤ１阻害剤および前記免疫エフェクター細胞の集団による同時処置を受ける；または
（ｃ）前記免疫エフェクター細胞の集団の投与後にＬＳＤ１阻害剤による処置を受ける
ものである、免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項４０】
前記対象が腫瘍抗原の発現に関連する疾患、例えば増殖性疾患、前癌状態、癌および前記腫瘍抗原の発現に関連する非癌関連の適応症を有する、請求項２７〜３３および３９の何れかに記載の免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項４１】
請求項２７に記載の免疫エフェクター細胞の集団であって、前記癌が
（ａ）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ系白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ系白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ系白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型もしくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性のリンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症または前白血病の１つ以上から選択される血液癌；または
（ｂ）結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸癌、食道癌、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣の癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、膀胱癌、腎臓癌または尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境的に誘発された癌、前記癌の組み合わせおよび前記癌の転移性病変からなる群から選択される
ものである、免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項４２】
前記対象がヒトであり、任意選択により前記ヒトが腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば癌を有する、請求項２７〜３３および３９〜４１の何れかに記載の免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項４３】
治療に使用するための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含む化合物。
【請求項４４】
（ａ）前記ＬＳＤ１阻害剤の濃度が約０．００１ｎＭ〜約１０ｍＭまたは約０．１ｕＭ〜約１０ｕＭの範囲である；および／または
（ｂ）前記免疫エフェクター細胞の集団がＣＡＲを発現するように操作された細胞を含む、
請求項２に記載のＬＳＤ１阻害剤。