【手続補正書】
【提出日】令和3年7月8日(2021.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、前記抗体または抗原結合部分は、ヒトCD137上のエピトープに結合し、前記エピトープが、配列番号3のE111、T113、K114、N126、I132またはP135から選択される一つまたは複数の残基を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
前記エピトープが、(i)配列番号3のK114残基；(ii)配列番号3のE111、T113およびK114残基；(iii)配列番号3のE111、T113、N126およびI132残基；(iv)配列番号3のE111、T113、K114およびP135残基；または(v)配列番号3のE111、T113、K114、N126、I132およびP135残基を含む、請求項1に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
【請求項３】
前記抗体または抗原結合部分は、配列番号3の111位〜135位のアミノ酸に相当する二つ以上のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合する、請求項1〜2のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
【請求項４】
前記抗体または抗原結合部分が、ヒトCD137の細胞外ドメインのCD137：CD137L非リガンド結合領域に結合するか、または前記抗体または抗原結合部分が、ヒトCD137とヒトCD137リガンドの間の相互作用を阻害しない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
【請求項５】
前記抗体または抗原結合部分は、アミノ酸配列DXXXXLXXXXYXYYX（配列番号126）またはアミノ酸配列DXPFXLDXXYYYYYX（配列番号127）を含む重鎖CDR3を含み、式中、Xは任意のアミノ酸である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項６】
前記抗体または抗原結合部分は、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含み、前記VH領域は、配列番号68のアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含むVH  CDR3を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
【請求項７】
抗体またはその抗原結合部分であって、前記抗体または抗原結合部分が、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含み、前記VH領域が、配列番号68のアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
(i)前記VH領域が、(a)配列番号48〜52または107から選択されるVH  CDR1配列、またはそれと少なくとも80%同一であるアミノ酸配列；(b)配列番号56〜65または108から選択されるVH  CDR2配列、またはそれと少なくとも80%同一であるアミノ酸配列；および(c)配列番号68を含むVH  CDR3配列、またはそれと少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み、
(ii)前記VL領域が、(a)配列番号69〜77または109から選択されるVL  CDR1配列、またはそれと少なくとも80%同一であるアミノ酸配列；(b)配列番号78〜88または110から選択されるVL  CDR2配列、またはそれと少なくとも80%同一であるアミノ酸配列；および(c)配列番号89〜95から選択されるVL  CDR3配列、またはそれと少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項6または請求項7に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項９】
前記VH領域が、配列番号4、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、101、または103から選択されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、前記VL領域が、配列番号6、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、または105から選択されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項１０】
前記VH領域が、配列番号5、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、102、または104から選択されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90%同一である酸配列によってコードされ、前記VL領域が、配列番号7、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、または106から選択されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90%同一である配列によってコードされる、請求項8または配列番号9に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項１１】
(i)前記VH  CDR1配列が、配列番号48のアミノ酸配列または配列番号48と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み；(ii)前記VH  CDR2配列が、配列番号56のアミノ酸配列または配列番号56と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み；(iii)前記VH  CDR3配列が、配列番号68のアミノ酸配列または配列番号68と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み；(iv)前記VL  CDR1配列が、配列番号69のアミノ酸配列または配列番号69と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み；(v)前記VL  CDR2配列が、配列番号78のアミノ酸配列または配列番号78と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み；(vi)前記VL  CDR3配列が、配列番号89のアミノ酸配列または配列番号89と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項8〜10のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項１２】
(i)前記VH  CDR1配列が、配列番号51のアミノ酸配列を含み；(ii)前記VH  CDR2配列が、配列番号108のアミノ酸配列を含み；(iii)前記VH  CDR3配列が、配列番号68のアミノ酸配列を含み；(iv)前記VL  CDR1配列が、配列番号69のアミノ酸配列を含み；(v)前記VL  CDR2配列が、配列番号78のアミノ酸配列を含み；(vi)前記VL  CDR3配列が、配列番号89のアミノ酸配列を含む、請求項8〜10のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項１３】
前記VH領域が、配列番号4または101から選択されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、前記VL領域が、配列番号6のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項8〜12のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項１４】
前記VH領域が、配列番号5または102から選択されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも90%同一である配列によってコードされ、前記VL領域が、配列番号7のヌクレオチド配列またはそれと少なくとも90%同一である配列によりコードされる、請求項8〜13のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項１５】
前記VH領域を含む重鎖配列および前記VL領域を含む軽鎖配列を含み、前記重鎖配列が、配列番号129もしくは131から選択されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖配列が、配列番号133のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項8〜14のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項１６】
前記抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、またはIgE抗体から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項１７】
請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合部分、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合部分の、軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項１９】
ヒトCD137に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を作製する方法における使用のための、請求項18に記載の核酸を含む組成物であって、前記方法が、(i)前記核酸を含む発現ベクターで形質転換された細胞を提供すること、(ii)前記モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の発現が可能となる条件下で、前記細胞を維持することを含む、組成物。
【請求項２０】
対象の腫瘍微小環境において、T細胞増殖を誘導または強化する、T細胞活性化を誘導または強化する、サイトカイン産生を誘導または強化する、あるいは腫瘍増殖を低下または阻害する方法における使用のための、請求項17に記載の医薬組成物であって、前記方法が、前記対象に、前記医薬組成物の有効量を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
対象において、ヒトCD137により介在される癌またはその他の障害を治療する方法における使用のための、請求項１７に記載の医薬組成物であって、前記方法が、前記対象に、前記医薬組成物の有効量を投与することを含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
別の態様において、本開示は、その必要のある対象において、癌を治療もしくは進行遅延させるための、または腫瘍増殖を低下もしくは阻害するための医薬の製造のための、本明細書に記載される単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の使用を提供するものである。他の態様において、本開示は、その必要のある対象において、癌を治療もしくは進行遅延させるための、または腫瘍増殖を低下もしくは阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載される単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供するものである。別の態様において、本開示は、医薬としての使用のための、本明細書に記載される単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供するものである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体または抗原結合部分は、約30nM〜100nMのアフィニティ（KD）でヒトCD137に結合する、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目２）
前記抗体または抗原結合部分が、配列番号3のK114を含むヒトCD137上のエピトープに結合する、項目1に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目３）
前記エピトープが、配列番号3のE111、T113およびK114残基を含む、項目2に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目４）
前記エピトープが、配列番号3のE111、T113、K114、N126およびI132残基を含む、請求
項2〜3のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目５）
前記エピトープが、配列番号3のE111、T113、K114、N126、I132およびP135残基を含む
、項目2〜4のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目６）
前記エピトープが、配列番号3のE111、T113、K114、N126、I132およびP135残基を一つ
または複数含む、項目1に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目７）
前記抗体または抗原結合部分は、配列番号3の111位〜135位のアミノ酸に相当する一つ
または複数のアミノ酸残基の配列を含むエピトープに結合する、項目1に記載の単離モ
ノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目８）
前記エピトープは、配列番号3の111位〜135位のアミノ酸に相当する2、3、4、5、6、7
、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25個のアミノ酸残基を含む、項目7に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目９）
前記抗体または抗原結合部分は、ELTK（配列番号3の111位〜114位のアミノ酸残基に相
当する）を含むエピトープに結合する、項目1に記載の単離モノクローナル抗体または
その抗原結合部分。
（項目１０）
前記エピトープが、配列番号3のN126、I132およびP135残基を一つまたは複数さらに含
む、項目9に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目１１）
前記エピトープが非直線状エピトープである、項目2〜10のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目１２）
配列番号3のK114残基の変異が、前記抗体またはその抗原結合部分の結合を無効化する
、項目2〜11のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目１３）
前記抗体または抗原結合部分が、約45〜95nM、50〜90nM、55〜85nM、60〜80nM、65〜75nM、55〜75nM、40〜70nM、50〜80nMまたは60〜90nMのアフィニティ（KD)でヒトCD137に結合する、項目1〜12のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目１４）
前記抗体または抗原結合部分が、ヒトCD137の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に
結合する、項目1〜13のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目１５）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体または抗原結合部分は：
（i）約30〜100nMのアフィニティ(KD）でヒトCD137に結合する；
（ii）ヒトCD137の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に結合する；および
（iii）配列番号3のK114を含むヒトCD137上のエピトープに結合する、単離モノクロー
ナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目１６）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体または抗原結合部分は：
（i）約30〜100nMのアフィニティ(KD）でヒトCD137に結合する；
（ii）ヒトCD137とヒトCD137リガンドの間の相互作用を阻害しない；および
（iii）配列番号3のK114を含むヒトCD137上のエピトープに結合する、単離モノクロー
ナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目１７）
前記抗体または抗原結合部分が、CD137とCD137Lの間の相互作用を阻害しない、項目1〜15のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目１８）
前記非リガンド結合領域が、システインリッチドメイン（CRD）IIIおよびCRD  IVにお
よぶ、項目14〜15のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体またはその抗原結合
部分。
（項目１９）
前記抗体または抗原結合部分は、アミノ酸配列DXXXXLXXXXYXYYX（配列番号126）を含む重鎖CDR3を含み、式中、Xは任意のアミノ酸である、項目1〜18のいずれか1項に記載の
単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目２０）
前記エピトープが、配列番号3のE111、T113、K114およびP135を含む、項目1、2、3および11〜19のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目２１）
前記抗体または抗原結合部分は、アミノ酸配列DXPFXLDXXYYYYYX（配列番号127）を含む重鎖CDR3を含み、式中、Xは任意のアミノ酸である、項目1〜19のいずれか1項に記載の
単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目２２）
前記重鎖CDR3のD95、L100、Y100E、Y100G、Y100H残基またはそれらの組み合わせのアラニンへの変異が、ヒトCD137に対する結合の消失を生じさせる、項目19〜21のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目２３）
P97、F98、D100A、Y100D、Y100F残基またはそれらの組み合わせのアラニンへの変異が
、ヒトCD137に対する結合の低下を生じさせる、項目19〜22のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目２４）
前記抗体または抗原結合部分が、CD137：CD137L単量体の三量体の形成を阻害しない、
項目1〜23のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目２５）
前記抗体または抗原結合部分は、配列番号3の111位〜135位のアミノ酸残基内に位置す
るエピトープに結合する、項目1、13、14、17〜19および21〜24のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目２６）
前記エピトープが非直線状エピトープである、項目25に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目２７）
前記抗体または抗原結合部分は、重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含み、重鎖CDR3は、配列番号68に記載されるアミノ酸配列を含む、項目1〜26のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目２８）
前記抗体または抗原結合部分は、
（a）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；ならびに
（b）それぞれ配列番号51、108および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、からなる群から選択される重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、項目1〜27のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目２９）
前記抗体または抗原結合部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号4および101からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域は、配列番号6のアミノ酸配列を含む、項目1〜27のいずれか1項に記載
の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目３０）
前記抗体または抗原結合部分は、
（a）それぞれ配列番号4および6；ならびに
（b）それぞれ配列番号101および6、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、項目1〜27のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目３１）
前記抗体または抗原結合部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号4および101からなる群から選択されるアミノ酸配列に対し、少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域は、配列番号6のアミノ酸配列に対し、少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1〜27のいずれか1項
に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目３２）
前記抗体または抗原結合部分は、
（a）それぞれ配列番号4および6；ならびに
（b）それぞれ配列番号101および6、からなる群から選択されるアミノ酸配列に対し、
少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
項目1〜27のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目３３）
前記抗体または抗原結合部分は、
(a）それぞれ配列番号129および133；ならびに
(b）それぞれ配列番号131および133、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖を含む、項目1〜27のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目３４）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分は、
（a）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（b）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号70、79および90に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（c）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号71、80および91に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（d）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号72、81および92に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（e）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号73、82および91に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（f）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号74、83および93に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（g）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号75、84および91に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（h）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号74、85および94に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（i）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号76、86および95に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（j）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号77、87および93に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（k）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、88および90に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（l）それぞれ配列番号49、57および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（m）それぞれ配列番号49、58および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（n）それぞれ配列番号49、59および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（o）それぞれ配列番号49、60および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（p）それぞれ配列番号50、61および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（q）それぞれ配列番号50、58および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（r）それぞれ配列番号51、62および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（s）それぞれ配列番号52、63および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（t）それぞれ配列番号50、64および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（u）それぞれ配列番号50、65および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（v）それぞれ配列番号51、108および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；
（w）それぞれ配列番号107、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号69、78および89に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列；ならびに
（x）それぞれ配列番号48、56および68に記載される重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、
ならびにそれぞれ配列番号109、110および92に記載される軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3、からなる群から選択される重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目３５）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号4、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、101および103からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに前記軽鎖可変領域は、配列番号6
、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46および105からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目３６）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分は、重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含み、重鎖CDR3は、配列番号68に記載されるアミノ酸配列を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目３７）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分は、重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含み、重鎖CDR3は、アミノ酸配列DXXXXLXXXXYXYYX（配列番号126）を含み、式中、Xは任意のアミノ酸である、
単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目３８）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分は、重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含み、重鎖CDR3は、アミノ酸配列DXPFXLDXXYYYYYX（配列番号128）を含み、式中、Xは任意のアミノ酸である、
単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目３９）
前記抗体または抗原結合部分は、
（a）それぞれ配列番号5および7；ならびに
（b）それぞれ配列番号102および7、からなる群から選択されるヌクレオチド配列によ
りコードされる重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、項目1〜27のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目４０）
D95、L100、Y100E、Y100G、Y100H残基またはそれらの組み合わせのアラニンへの変異が、ヒトCD137に対する結合の消失を生じさせる、項目37〜39のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目４１）
P97、F98、D100A、Y100D、Y100F残基またはそれらの組み合わせのアラニンへの変異が
、ヒトCD137に対する結合の低下を生じさせる、項目37〜40のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目４２）
前記抗体または抗原結合部分は、
（a）それぞれ配列番号5および7；ならびに
（b）それぞれ配列番号102および7、からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対
し、少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域
および軽鎖可変領域を含む、項目1〜27のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目４３）
前記抗体または抗原結合部分が、それぞれ配列番号5および7に対し少なくとも90％の同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、項目42に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目４４）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分は、
(a）それぞれ配列番号5および7；
(b）それぞれ配列番号5および29；
(c）それぞれ配列番号5および31；
(d）それぞれ配列番号5および33；
(e）それぞれ配列番号5および35；
(f）それぞれ配列番号5および37；
(g）それぞれ配列番号5および39；
(h）それぞれ配列番号5および41；
(i）それぞれ配列番号5および43；
(j）それぞれ配列番号5および45；
(k）それぞれ配列番号5および47；
(l）それぞれ配列番号9および7；
(m）それぞれ配列番号11および7；
(n）それぞれ配列番号13および7；
(o）それぞれ配列番号15および7；
(p）それぞれ配列番号17および7；
(q）それぞれ配列番号19および7；
(r）それぞれ配列番号21および7；
(s）それぞれ配列番号23および7；
(t）それぞれ配列番号25および7；
(u）それぞれ配列番号27および7；
(v）それぞれ配列番号102および7；
(w）それぞれ配列番号104および7；ならびに
(x）それぞれ配列番号5および106、からなる群から選択されるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目４５）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分は、
（a）それぞれ配列番号4および6；
（b）それぞれ配列番号4および28；
（c）それぞれ配列番号4および30；
（d）それぞれ配列番号4および32；
（e）それぞれ配列番号4および34；
（f）それぞれ配列番号4および36；
（g）それぞれ配列番号4および38；
（h）それぞれ配列番号4および40；
（i）それぞれ配列番号4および42；
（j）それぞれ配列番号4および44；
（k）それぞれ配列番号4および46；
（l）それぞれ配列番号8および6；
（m）それぞれ配列番号10および6；
（n）それぞれ配列番号12および6；
（o）それぞれ配列番号14および6；
（p）それぞれ配列番号16および6；
（q）それぞれ配列番号18および6；
（r）それぞれ配列番号20および6；
（s）それぞれ配列番号22および6；
（t）それぞれ配列番号24および6；
（u）それぞれ配列番号26および6；
（v）それぞれ配列番号101および6；
（w）それぞれ配列番号103および6；ならびに
（x）それぞれ配列番号4および105、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目４６）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号4、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、101および103からなる群から選択されるアミノ酸配列に対し、少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を
含み、ならびに前記軽鎖可変領域は、配列番号6、28、30、32、34、36、38、40、42、44
、46および105からなる群から選択されるアミノ酸配列に対し、少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目４７）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分は、
（a）それぞれ配列番号4および6；
（b）それぞれ配列番号4および28；
（c）それぞれ配列番号4および30；
（d）それぞれ配列番号4および32；
（e）それぞれ配列番号4および34；
（f）それぞれ配列番号4および36；
（g）それぞれ配列番号4および38；
（h）それぞれ配列番号4および40；
（i）それぞれ配列番号4および42；
（j）それぞれ配列番号4および44；
（k）それぞれ配列番号4および46；
（l）それぞれ配列番号8および6；
（m）それぞれ配列番号10および6；
（n）それぞれ配列番号12および6；
（o）それぞれ配列番号14および6；
（p）それぞれ配列番号16および6；
（q）それぞれ配列番号18および6；
（r）それぞれ配列番号20および6；
（s）それぞれ配列番号22および6；
（t）それぞれ配列番号24および6；
（u）それぞれ配列番号26および6；
（v）それぞれ配列番号101および6；
（w）それぞれ配列番号103および6；ならびに
（x）それぞれ配列番号4および105、からなる群から選択されるアミノ酸配列に対し、
少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目４８）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分は、
(a）それぞれ配列番号129および133；ならびに
(b）それぞれ配列番号131および133、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖配列および軽鎖配列を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目４９）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分はそれぞれ、配列番号129および133に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖配列および軽鎖配列を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目５０）
ヒトCD137に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、前記抗体またはその抗原結合部分はそれぞれ、配列番号131および133に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖配列および軽鎖配列を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目５１）
前記抗体または抗原結合部分が、ヒトCD137に特異的に結合し、アゴナイズする、請求
項1〜50のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目５２）
前記抗体または抗原結合部分は、
（a）CD137三量体の二量体化の誘導または強化；
（b）CD137三量体の多量体化の誘導または強化；
（c）T細胞活性化の誘導または強化；
（d）細胞障害性T細胞応答の誘導または強化；
（e）T細胞増殖の誘導または強化；
（f）免疫細胞のサイトカイン産生の誘導または強化；および
（g）特性（a）〜（f）の任意の組み合わせ、からなる群から選択される特性の内の少
なくとも一つまたは複数を呈する、項目1〜51のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目５３）
前記抗体または抗原結合部分は、ヒトCD137に結合する参照抗体と比較して、
(a）肝臓内T細胞活性化の誘導または強化をしない；
(b）肝臓内T細胞増殖の誘導または強化をしない；
(c）脾臓内T細胞活性化の誘導または強化をしない；
(d）脾臓内T細胞増殖の誘導または強化をしない；
(e）マクロファージ活性化の誘導または強化をしない；
(f）マクロファージ分化の誘導または強化をしない；
(g）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）活性の誘導または強化をしない；およ
び
(h）特性（a）〜（g）の任意の組み合わせ、からなる群から選択される特性の内の少なくとも1つまたは複数を呈する、項目1〜52のいずれか1項に記載の単離モノクローナル
抗体または抗原結合部分。
（項目５４）
前記参照抗体が、ウレルマブである、項目53に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目５５）
前記抗体または抗原結合部分の特性が、Fc受容体結合に依存性ではない、項目52〜54のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目５６）
前記抗体または抗原結合部分の特性が、Fc受容体結合により強化される、項目52〜54のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目５７）
前記抗体または抗原結合部分が、カニクイザルのCD137、マウスのCD137、またはその両方と交差反応する、項目1〜56のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目５８）
前記抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgE抗体からな
る群から選択される、項目1〜47および51〜57のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目５９）
前記抗体は、IgG1抗体またはIgG4抗体である、項目58に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目６０）
前記抗体は、野生型ヒトIgG1または野生型ヒトIgG4の重鎖定常領域を含む、項目1〜47および51〜57のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目６１）
前記抗体は、変異型IgG1重鎖定常領域を含む、項目1〜47および51〜57のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目６２）
前記抗体は、変異型IgG4重鎖定常領域を含む、項目1〜47および51〜57のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目６３）
前記変異型IgG4重鎖定常領域は、Ser228で置換を含む、項目62に記載の単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目６４）
前記変異型IgG4重鎖定常領域は、S228P置換を含む、項目63に記載の単離モノクロー
ナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目６５）
項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
（項目６６）
項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分の、軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
（項目６７）
項目66に記載の核酸を含む発現ベクター。
（項目６８）
項目67に記載の発現ベクターで形質転換された細胞。
（項目６９）
ヒトCD137に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を作製する
方法であって、前記モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の発現が可能となる条件下で、項目68に記載の細胞を維持することを含む、方法。
（項目７０）
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を取得することをさらに含む、項目69に記載の方法。
（項目７１）
対象において、ヒトCD137三量体の二量体化を誘導または強化する方法であって、その
必要のある対象に、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、または項目65に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目７２）
対象において、ヒトCD137三量体の多量体化を誘導または強化する方法であって、その
必要のある対象に、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、または項目65に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目７３）
対象において、T細胞活性化を誘導または強化する方法であって、その必要のある対象
に、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、または項目65に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目７４）
前記T細胞活性化が、腫瘍微小環境において発生する、項目73に記載の方法。
（項目７５）
対象において、細胞障害性T細胞応答を誘導または強化する方法であって、その必要の
ある対象に、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、または項目65に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目７６）
前記細胞障害性T細胞応答が、腫瘍微小環境において発生する、項目75に記載の方法
。
（項目７７）
対象において、免疫細胞のサイトカイン産生を誘導または強化する方法であって、その必要のある対象に、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、または項目65に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目７８）
産生されるサイトカインが、IL-2、TNFα、IL-13、IFNγまたはそれらの組み合わせで
ある、項目77に記載の方法。
（項目７９）
前記サイトカイン産生が、腫瘍微小環境において発生する、項目77または項目78に記載の方法。
（項目８０）
対象において、T細胞増殖を誘導または強化する方法であって、その必要のある対象に
、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、または項目65に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目８１）
前記T細胞増殖が、腫瘍微小環境において発生する、項目80に記載の方法。
（項目８２）
腫瘍増殖を低下または阻害する方法であって、その必要のある対象に、項目1〜64の
いずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、または項目65に
記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目８３）
対象において、ヒトCD137により介在される障害を治療する方法であって、その必要の
ある対象に、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、または項目65に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目８４）
対象において、癌を治療する方法であって、その必要のある対象に、項目1〜64のい
ずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、または項目65に記
載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目８５）
前記単離モノクローナル抗体または抗原結合部分の投与後に、腫瘍微小環境内への免疫細胞の浸潤が増加する、項目82〜84のいずれか1項に記載の方法。
（項目８６）
前記免疫細胞が、CD45を発現する、項目85に記載の方法。
（項目８７）
前記単離モノクローナル抗体または抗原結合部分の投与後に、腫瘍微小環境中のT制御
性（Treg）細胞の量が減少する、項目82〜86のいずれか1項に記載の方法。
（項目８８）
前記Treg細胞が、CD4、FOXP-3、およびCD25を発現する、項目87に記載の方法。
（項目８９）
前記単離モノクローナル抗体または抗原結合部分の投与後に、腫瘍微小環境中のマクロファージの量が減少する、項目82〜88のいずれか1項に記載の方法。
（項目９０）
前記マクロファージが、CD45およびCD11bを発現する、項目89に記載の方法。
（項目９１）
前記単離モノクローナル抗体または抗原結合部分の投与後に、腫瘍微小環境中のT細胞
消耗が低下する、項目82〜90のいずれか1項に記載の方法。
（項目９２）
T細胞消耗の低下は、TIGIT、PD-1、LAG-3またはそれらの組み合わせの発現の減少を含
む、項目91に記載の方法。
（項目９３）
前記癌は、メラノーマ、グリオーマ、腎癌、乳癌、血液癌および頭頚部癌からなる群から選択される、項目84〜92のいずれか1項に記載の方法。
（項目９４）
前記血液癌が、B細胞リンパ腫である、項目83に記載の方法。
（項目９５）
抗腫瘍メモリー免疫応答を誘導する方法であって、その必要のある対象に、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、または項目65に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目９６）
前記抗体または抗原結合部分が、Fcガンマ受容体に結合する、項目71〜95のいずれか1項に記載の方法。
（項目９７）
CD4+T細胞、CD8+T細胞、ナチュラルキラー細胞またはそれらの組み合わせの枯渇が、前記抗体またはその抗原結合部分の有効性を低下させる、項目82〜95のいずれか1項に記
載の方法。
（項目９８）
生物サンプル中のヒトCD137の存在または非存在を検出する方法であって、
（i）項目1〜64のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合部分と生物サンプルを接
触させることであって、前記抗体または抗原結合部分は、検出可能物質で標識されている、接触させること；および
（ii）ヒトCD137に結合した前記抗体または抗原結合部分を検出し、それにより前記生
物サンプル中のヒトCD137の存在または非存在を検出すること、を含む、方法。
（項目９９）
項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、および任意で薬学的に許容可能な担体、または項目65に記載の医薬組成物、を含む容器、ならびにその必要のある対象における癌の治療もしくは進行遅延を目的とした、または腫瘍増殖の低下もしくは阻害を目的とした前記抗体または医薬組成物の投与に関する説明書を含む添付文書を備えたキット。
（項目１００）
項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、および任意で薬学的に許容可能な担体、または項目65に記載の医薬組成物、を含む容器、ならびにその必要のある対象における癌の治療もしくは進行遅延を目的とした、または腫瘍増殖の低下もしくは阻害を目的とした前記抗体または医薬組成物の単独投与、または別の剤との併用投与に関する説明書を含む添付文書を備えたキット。
（項目１０１）
その必要のある対象において、癌を治療もしくは進行遅延させるための、または腫瘍増殖を低下もしくは阻害するための医薬の製造のための、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分の使用。
（項目１０２）
その必要のある対象において、癌を治療もしくは進行遅延させるための、または腫瘍増殖を低下もしくは阻害するための医薬の製造における、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。
（項目１０３）
医薬としての使用のための、項目1〜64のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合部分。