【手続補正書】
【提出日】令和2年12月25日(2020.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）の共役を維持して、心肺バイパス手術中の患者におけるフリーラジカル生成による、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の発生率または重症度を低減するための組成物であって、該組成物は、シトルリンを含み、該手術前、該手術中、および該手術後に該患者に有効量のシトルリンが投与されることを特徴とし、該手術中に、該組成物が、該手術の開始時に１００〜５００ｍｇ／ｋｇのシトルリンで投与され、その後、該手術中に有効量のシトルリンが再度投与されることを特徴とし、該手術中に投与される該有効量のシトルリンが、濾過されたシトルリンを補充するに十分な有効量のシトルリンを含む血液濃縮置換液組成物であり、該有効量のシトルリンが、ｅＮＯＳの脱共役を低減するのに十分な量であることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記有効量のシトルリンが、フリーラジカルの生成を低減するのに十分な量であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記有効量のシトルリンが、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の発生率または重症度を低減するのに十分な量であることを特徴とする、請求項１から２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、前記手術より前に前記患者に投与され、該組成物が、該手術の約１２時間前に投与されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記手術が、心臓欠陥を矯正するためのものであり、好ましくは、過剰な肺血流と関連付けられる心臓欠陥、心房中隔欠損、大きい心房中隔欠損、心室中隔欠損、非限定的な大きい心室中隔欠損（ＶＳＤ）、単心室病変、グレンおよびフォンタン法によって修復される単心室病変、大動脈弁狭窄（ＡＶＳ）、心房中隔欠損（ＡＳＤ）、大動脈縮窄（ＣｏＡ）、完全房室管欠損（ＣＡＶＣ）、ｄ−大血管転位、エブスタイン奇形、Ｉ−大血管転位、動脈管開存（ＰＤＡ）、肺動脈弁狭窄、単心室欠損、ファロー四徴症、総肺静脈還流異常（ＴＡＰＶＣ）、総動脈幹症、または心室中隔欠損（ＶＳＤ）であり、好ましくは、前記手術が動脈スイッチ手順であるか、または前記心肺バイパスが、部分的または完全な房室中隔欠損（ＡＶＳＤ）を修復するためのものであるか、または前記心肺バイパスが、一次孔心房中隔欠損（ｐｒｉｍｕｍ  ＡＳＤ）を修復するためのものであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記手術後に投与される前記組成物が、該手術後に１２〜４８時間、１００〜５００μｍｏｌ／Ｌシトルリンの濃度においてであり、必要に応じて１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００μｍｏｌ／Ｌのシトルリンの濃度においてであり、必要に応じて３〜１２ｍｇ／ｋｇ／時間の投与速度においてであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記シトルリンが、経口、静脈内、吸入、またはこれらを組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記患者の血漿シトルリンレベルが、約３７、５０、１００、１５０、または２００μｍｏｌ／Ｌを超えて上昇し、好ましくは３７、５０、１００、１５０、または２００μｍｏｌ／Ｌ上昇することを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後、約３７、５０、１００、１５０、または２００μｍｏｌ／Ｌを超えて上昇することを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記患者が、早期産児、新生児、思春期直前の子供、青年、または成人であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記患者の集中治療室（ＩＣＵ）滞在が短縮されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記患者のＩＣＵ滞在が２７日未満に短縮されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記患者が、急性右心不全、三尖弁閉鎖不全、全身性低血圧、心筋虚血、および気道抵抗の増大、または新生児遷延性肺高血圧（ＰＰＨＮ）のリスクにあるか、または術後肺高血圧のリスクにあることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本発明の方法の多くの実施形態では、方法によって、心肺バイパス手術中および術後に、患者における、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の後遺症の重症度を軽減させることができる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）の共役を維持して、心肺バイパス中の患者におけるフリーラジカル生成による、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の発生率または重症度を低減する方法であって、該患者に有効量のシトルリンを投与することを含む方法。
（項目２）
前記有効量のシトルリンが、前記手術中または該手術後に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記有効量のシトルリンが、前記手術中および該手術後に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記有効量のシトルリンが、前記手術前、該手術中、および該手術後に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記有効量のシトルリンが、内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）の脱共役を低減するのに十分な量である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記有効量のシトルリンが、フリーラジカルの生成を低減するのに十分な量である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記有効量のシトルリンが、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の発生率または重症度を低減するのに十分な量である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記シトルリンが、前記手術より前に前記患者に投与される、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記シトルリンが、前記手術の約１２時間前に投与される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記シトルリンが、前記手術の開始時に前記患者に投与される、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記シトルリンが、前記手術中に前記患者に投与される、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記シトルリンが、前記手術後に前記患者に投与される、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記手術が、心臓欠陥を矯正するためのものである、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記心臓欠陥が、過剰な肺血流と関連付けられる、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記心臓欠陥が心房中隔欠損である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記心房中隔欠損が、大きい心房中隔欠損である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記心臓欠陥が心室中隔欠損である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記心室中隔欠損が、非限定的な大きい心室中隔欠損（ＶＳＤ）である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記心臓欠陥が単心室病変である、項目１３に記載の方法。
（項目２０）
前記単心室病変が、グレンおよびフォンタン法によって修復される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記心臓欠陥が、大動脈弁狭窄（ＡＶＳ）、心房中隔欠損（ＡＳＤ）、大動脈縮窄（ＣｏＡ）、完全房室管欠損（ＣＡＶＣ）、ｄ−大血管転位、エブスタイン奇形、Ｉ−大血管転位、動脈管開存（ＰＤＡ）、肺動脈弁狭窄、単心室欠損、ファロー四徴症、総肺静脈還流異常（ＴＡＰＶＣ）、総動脈幹症、または心室中隔欠損（ＶＳＤ）である、項目１３に記載の方法。
（項目２２）
前記手術が動脈スイッチ手順である、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記心肺バイパスが、部分的または完全な房室中隔欠損（ＡＶＳＤ）を修復するためのものである、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記心肺バイパスが、一次孔心房中隔欠損（ｐｒｉｍｕｍ  ＡＳＤ）を修復するためのものである、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記手術の開始時に投与される前記シトルリンが、約１００〜５００ｍｇ／ｋｇのシトルリンである、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記手術開始時のシトルリンのボーラスが、約１００〜３００ｍｇ／ｋｇのシトルリンである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記手術開始時のシトルリンのボーラスが、約１５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記手術の開始時に投与される前記シトルリンが、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ／ｋｇのシトルリンである、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記手術中に投与される前記シトルリンが濾過に加えられる、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記手術中に投与される前記シトルリンが、血液濃縮置換液に加えられる、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記シトルリンが、約１００〜５００μｍｏｌ／Ｌで加えられる、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記シトルリンが、約１００〜３００μｍｏｌ／Ｌで加えられる、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記シトルリンが、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００μｍｏｌ／Ｌで加えられる、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記シトルリンが、約２００μｍｏｌ／Ｌで加えられる、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
シトルリンボーラスが、前記手術から約５〜６０分後に投与される、項目１から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
シトルリンボーラスが、前記手術から約１５〜４５分後に投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記シトルリンボーラスが、前記手術から約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０分後に投与される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
シトルリンボーラスが、前記手術から約３０分後に投与される、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記シトルリンボーラスが、約５〜５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンである、項目３５に記載の方法。
（項目４０）
前記シトルリンボーラスが、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記シトルリンボーラスが、約２０ｍｇ／ｋｇのシトルリンである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
シトルリンボーラスが、心肺バイパスカニューレ抜管から約３０分後に投与される、項目１から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
シトルリンが、手術後に約１２〜４８時間かけて前記患者に投与される、項目１から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記シトルリンが、手術後に約１２、２４、３６、または４８時間かけて前記患者に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
手術後のシトルリンが、約４８時間かけて前記患者に注入される、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記シトルリンが、約３〜１２ｍｇ／ｋｇ／時間での注入によって投与される、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記シトルリンが、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ｍｇ／ｋｇ／時間での注入によって投与される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記注入が約９ｍｇ／ｋｇ／時間である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
シトルリンが静脈内投与される、項目１から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
シトルリンが周術期に投与される、項目１から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
シトルリンのボーラスが、外科的手順の冒頭に投与される、項目１から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記シトルリンが、経口、静脈内、吸入、またはこれらを組み合わせて投与される、項目１から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記シトルリンボーラスが、約１５０ｍｇ／ｋｇである、項目１から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記シトルリンが、前記手術中に利用される濾過および血液濃縮液に、約２００μｍｏｌ／Ｌで加えられる、項目１から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
約２０ｍｇ／ｋｇのシトルリンのボーラスが、心肺バイパスのカニューレ抜管後に投与される、項目１から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
心肺バイパスからのカニューレ抜管後、シトルリンの９ｍｇ／ｋｇ／時間の持続注入が、必要に応じて約４８時間かけて施される、項目１から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
１５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンのボーラスが、手術の冒頭に投与され、続いて手術後から４時間、シトルリンが９ｍｇ／ｋｇ／時間で持続注入され得る、項目１から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記患者において、ＣＰＳＩ遺伝子におけるＴ１４０５Ｎ遺伝子型が、ＣＣ、ＡＣ、ＡＡ、またはその組合せである、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記患者において、ＣＰＳＩ遺伝子におけるＴ１４０５Ｎ遺伝子型がＣＣである、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、約３７、５０、１００、１５０、または２００μｍｏｌ／Ｌを超えて上昇する、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後、約３７、５０、１００、１５０、または２００μｍｏｌ／Ｌを超えて上昇する、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、約１００μｍｏｌ／Ｌを超えて上昇する、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後、約１００μｍｏｌ／Ｌを超えて上昇する、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後、約３７〜２００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは、術後、１００〜２００μｍｏｌ／Ｌに上昇する、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、約３７μｍｏｌ／Ｌ〜２．５ｍＭに上昇する、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、約３７μｍｏｌ／Ｌ〜２００μｍｏｌ／Ｌ、１００μｍｏｌ／Ｌ〜１ｍＭ／Ｌ、１５０μｍｏｌ／Ｌ〜５００μｍｏｌ／Ｌの間まで上昇する、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後少なくとも１２〜４８時間にかけて上昇する、項目１から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後４８時間を超えて上昇する、項目１から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記患者が、新生児、思春期直前の子供、青年、または成人である、項目１から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記患者が約６才未満である、項目１から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記患者が約１０日齢未満である、項目１から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記患者が早期産児である、項目１から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記患者の集中治療室（ＩＣＵ）滞在が短縮される、好ましくは２７日未満になる、項目１から７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記患者が、急性右心不全、三尖弁閉鎖不全、全身性低血圧、心筋虚血、および気道抵抗の増大のリスクにある、項目１から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記患者が、新生児遷延性肺高血圧（ＰＰＨＮ）のリスクにある、項目１から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
シトルリンの前記有効量が、ｅＮＯＳの脱共役を防ぐのに十分である、項目１から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記患者が、急性肺傷害のリスクにある、項目１から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記患者が急性肺傷害を有する、項目１から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記患者が、術後肺高血圧のリスクにある、項目１から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記患者が術後肺高血圧を有する、項目１から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
心肺バイパス手術中および術後に、患者における、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の後遺症の発生率を低減させる、項目１から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
心肺バイパス手術中および術後に、患者における、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の後遺症の重症度を軽減させる、項目１から７９のいずれか一項に記載の方法。