【手続補正書】
【提出日】令和3年11月2日(2021.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021508686.tif 000001
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ６またはＮであり；但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち２つ以上はＮでなく；
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうち１つは、ＮＲ５であり、他の２つはＮであり；破線の円は芳香環を形成する任意の結合を表し；
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｙ２は、
【化２】
2021508686.tif 000002
であり；
Ｙ３は、ＯまたはＮＲ４ａであり；但し、（１）Ｙ１およびＹ３は同時にＯでなく、（２）Ｙ２がＣ（Ｏ）である場合、Ｙ１はＯでなく；
Ｌは、共有結合、または０〜４個のＲ７で置換されたＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１は、（−ＣＨ２）ａＲ９であり；
ａは、０または１の整数であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、またはハロアルコキシであり；
ｎは、０、１、または２の整数であり；
Ｒ３およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０重水素化アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、６〜１０員のアリール、３〜８員のヘテロシクリル、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−８シクロアルキル）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（６〜１０員のアリール）、−（Ｃ１−６アルキレン）−（３〜８員のヘテロシクリル）、または−（Ｃ１−６アルキレン）−（５〜６員のヘテロアリール）であり；ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、それ自体で、または他の基の一部として、独立して、０〜３個のＲ８で置換され；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、０〜３個のＲ８で置換された、４〜９員のヘテロ環式環基を形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり；あるいは、２つのＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６員の炭素環式環、または３〜６員のヘテロ環式環を形成し、かつ、それぞれは独立して、０〜３個のＲ１２で置換され；
Ｒ９は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、
【化３】
2021508686.tif 000003
から選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールである。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
【化４】
2021508686.tif 000004
基が、
【化５】
2021508686.tif 000005
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化６】
2021508686.tif 000006
基が、
【化７】
2021508686.tif 000007
から選択され；
Ｙ４が、ＯまたはＮＨである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０または１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＣ１−４アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合するＮおよびＯと一緒になって、１つのＲ８で置換された、５〜７員基のヘテロ環式環基を形成し；
Ｒ８が、ベンジルまたはフェニルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−４アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（Ｃ１−４アルキレン）−（Ｃ１−６アルコキシ）、または−（Ｃ１−４アルキレン）−フェニルであり；ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、およびフェニルのそれぞれは、それ自体で、または他の基の一部として、独立して、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ８が、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；あるいは、２つのＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成する、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、または（ＩＩｆ）：
【化８】
2021508686.tif 000008
［式中、
Ｒ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
ｆは、０、１、または２の整数であり；
Ｒ３およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、６〜１０員のアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−８シクロアルキル）、または−（Ｃ１−６アルキレン）−（６〜１０員のアリール）であり；ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、それ自体で、または他の基の一部として、独立して、０〜３個のＲ８で置換され；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合するＮおよびＯと一緒になって、０〜３個のＲ８で置換された４〜６員のヘテロ環式環基を形成し；
ｎは０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ８；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＺは、請求項１〜７のいずれか１項に定義されるものと同じである。］
によって表される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘ１がＣＲ６であり、式中、Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４アルコキシアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ３がＮである、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化９】
2021508686.tif 000009
基が、
【化１０】
2021508686.tif 000010
から選択され；
Ｒ６ａが、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
ｄが、０、１、または２の整数である、
請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１１】
2021508686.tif 000011
基が、
【化１２】
2021508686.tif 000012
から選択され；
Ｒ６が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｆが、０または１である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化１３】
2021508686.tif 000013
［式中、
Ｒ２ａは、水素、クロロ、フルオロ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、請求項１〜１４のいずれか１項に定義されるものと同じである。］
によって表される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
【化１４】
2021508686.tif 000014
基が、
【化１５】
2021508686.tif 000015
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
【化１６】
2021508686.tif 000016
基が、
【化１７】
2021508686.tif 000017
から選択され；
Ｒ６が、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、
請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、Ｃ３−１０アルキル、Ｃ３−１０ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ１−４アルキレン）−（Ｃ１−３アルコキシ）、−（Ｃ１−４アルキレン）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、またはベンジルであり；ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、およびベンジルは、それぞれ独立して、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ８が、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；あるいは、２つのＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成する、
請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、Ｃ３−１０アルキル、Ｃ３−１０ハロアルキル、シクロブチル、シクロペンチル、−（ＣＨ２）１−２−（Ｃ１−３アルコキシ）、−（ＣＨＲ８ａ）１−２−シクロプロピル、−（ＣＨＲ８ａ）１−２−シクロブチル、または−（ＣＨＲ８ａ）１−２−フェニルであり；ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびフェニルは、それぞれ独立して、０〜３個のＲ８で置換され；あるいは、２つのＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ８ａが、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ８が、それぞれ独立して、ハロまたはＣ１−４アルキルである、
請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＶＩ）：
【化１８】
2021508686.tif 000018
［式中、
Ｒ２ａは、水素、クロロ、フルオロ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、６〜１０員のアリール、−（Ｃ１−６アルキレン）−（Ｃ３−８シクロアルキル）、または−（Ｃ１−６アルキレン）−（６〜１０員のアリール）であり；ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、それ自体で、または他の基の一部として、独立して、０〜３個のＲ８で置換され；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合するＮおよびＯと一緒になって、０〜３個のＲ８で置換された４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル(完全に、または部分的に重水素化)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり；あるいは、２つのＲ８は、それらが共に結合する原子と一緒になって、３〜６員の炭素環式環、または３〜６員のヘテロ環式環を形成し、これらのそれぞれは独立して、０〜３個のＲ１２で置換され；および
Ｒ１２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールである。］
で示される、請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ６が、メチルまたはエチルである、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、以下の式
【化１９】
2021508686.tif 000019
【化２０】
2021508686.tif 000020
のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
構造式が
【化２１】
2021508686.tif 000021
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
構造式が
【化２２】
2021508686.tif 000022
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
構造式が
【化２３】
2021508686.tif 000023
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
構造式が
【化２４】
2021508686.tif 000024
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
構造式が
【化２５】
2021508686.tif 000025
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
構造式が
【化２６】
2021508686.tif 000026
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
構造式が
【化２７】
2021508686.tif 000027
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
構造式が
【化２８】
2021508686.tif 000028
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
構造式が
【化２９】
2021508686.tif 000029
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
構造式が
【化３０】
2021508686.tif 000030
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
治療において用いるための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）の調節不全に関連する疾患、障害、または病状であって、
（Ａ）好ましくは肺、肝臓、腎臓、心臓、真皮、眼、または膵線維症である病理学的線維症；移植片拒絶；好ましくは膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺に関する癌；骨粗鬆症；または炎症性疾患
（Ｂ）特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症
から選択される疾患、障害、または病状の治療に用いるための、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
治療が必要な哺乳動物において、好ましくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である線維症の治療に用いるための、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
治療が必要な哺乳動物において、肺線維症（特発性肺線維症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎）、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療に用いるための、請求項３４に記載の医薬組成物。