【手続補正書】
【提出日】令和3年3月9日(2021.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2020514415.tif 000001
式中、
R1は、以下からなる群より選択される、12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり:
2020514415.tif 000002
#は式(I)の窒素原子への結合を示し; nおよびnaは0、1、2、および3より独立して選択される整数であり; R9は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3からなる群より選択され;
R2はHであり;
R3は(C1〜4)アルキル-R7であり、
ここでR7は、ヘテロ原子を含まないか、もしくは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系、あるいは3、4、5、または6員飽和または部分不飽和炭素環系より選択され、該R7環系は、非置換であるか、もしくは(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、およびR8より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されており、
ここでR8は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式ヘテロアリール環、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系であり、該環は、非置換であるか、もしくはアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
【請求項２】
R3がメチル-R7またはエチル-R7である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R7が、少なくとも1個のヒドロキシル基で置換されている単環式アリールである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R7が、シアノ置換を伴う単環式アリールである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項５】
R7が、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリール環である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項６】
R4が(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1が、以下からなる群より選択される12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系:
2020514415.tif 000003
であり、式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; nおよびnaは0、1、2、および3より独立して選択される整数であり; R9は水素、(1〜6C)アルキル、ハロ、CF3、およびOCF3からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R1が以下：
2020514415.tif 000004
からなる群より選択され、式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; R9は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R1が以下：
2020514415.tif 000005
であり、式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; R9は水素、(1〜6C)アルキル、ハロ、CF3、およびOCF3より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R1が非置換ヘキサヒドロインダセン環:
2020514415.tif 000006
であり、式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
以下:
2020514415.tif 000007
2020514415.tif 000008
2020514415.tif 000009
2020514415.tif 000010
2020514415.tif 000011
2020514415.tif 000012
2020514415.tif 000013
2020514415.tif 000014
からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2020514415.tif 000015
式中、
R1は、以下からなる群より選択される、12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり:
2020514415.tif 000016
#は式(I)の窒素原子への結合を示し; nおよびnaは0、1、2、および3より独立して選択される整数であり; R9は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3からなる群より選択され;
R2はHであり;
R3は(C1〜4)アルキル-R7であり、
ここでR7は、ヘテロ原子を含まないか、もしくは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より選択され、ここで該R7環系は、非置換であるか、もしくは(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式ヘテロアリール環、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されており、該環は、非置換であるか、もしくはアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されており;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体との混合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
NLRP3インフラマソーム活性をインビトロまたはインビボで阻害するための薬学的組成物であって、有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
対象におけるインフラマソーム活性が関与する疾患または障害を処置するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
疾患または障害が、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
がんが、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、および結腸直腸腺がんより選択される、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
疾患または障害が、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS)；家族性地中海熱、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、痛風、関節リウマチ、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、タンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症、パーキンソン病、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびアルツハイマー病より選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
[本発明1001]
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2020514415.tif 000017
式中、
R1は、
(2〜8C)アルキルを含む少なくとも1個の置換基を有する5員または6員アルキルまたはアリール単環であり、あるいは、
9員または10員二環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該二環系は(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該三環系は非置換ヘキサヒドロインダセン環であり:
2020514415.tif 000018
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し、あるいは、該三環系は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R2はHであり;
R3はアルキル(C1〜4)-R7であり、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より選択され、ここで該複素環式R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、およびR8より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系、あるいは3、4、5、または6員飽和または部分不飽和炭素環系より選択され、該R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、およびR8より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されており、
ここでR8は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい5員または6員単環式ヘテロアリール環、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系であり、該環はアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
[本発明1002]
R3がメチル-R7またはエチル-R7である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R7が、少なくとも1個のヒドロキシル基で置換されていてもよい単環式アリールである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R7が、シアノ置換を伴う単環式アリールである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1005]
R7が、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリール環である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1006]
R4がアルキル(C1〜C4)またはシクロアルキル(C3〜C6)である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R1が以下:
以下からなる群より選択される12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系:
2020514415.tif 000019
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; nおよびnaは0、1、2、および3より独立して選択される整数であり; R9は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3からなる群より選択される; あるいは、
以下からなる群より選択される12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系:
2020514415.tif 000020
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; nおよびnaは0、1、2、および3より独立して選択される整数であり; R9は水素、(1〜6C)アルキル、ハロ、CF3、およびOCF3からなる群より選択される; あるいは、
以下：
2020514415.tif 000021
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; R9は水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3からなる群より選択される; あるいは、
以下：
2020514415.tif 000022
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示し; R9は水素、(1〜6C)アルキル、ハロ、CF3、およびOCF3より選択される; あるいは、
非置換ヘキサヒドロインダセン環:
2020514415.tif 000023
式中、#は式(I)の窒素原子への結合を示す
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1008]
以下:
2020514415.tif 000024
2020514415.tif 000025
2020514415.tif 000026
2020514415.tif 000027
2020514415.tif 000028
2020514415.tif 000029
2020514415.tif 000030
2020514415.tif 000031
からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1009]
式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩:
2020514415.tif 000032
式中、
R1は、
(2〜8C)アルキルを含む少なくとも1個の置換基を有する5員または6員アルキルまたはアリール単環であり、あるいは、
9員または10員二環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該二環系は(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該三環系は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R2はHであり;
R3はアルキル(C1〜4)-R7であり、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より選択され、ここで該R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい5員または6員単環式ヘテロアリール環、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該環はアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
[本発明1010]
式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩:
2020514415.tif 000033
式中、
R1は、
(2〜8C)アルキルを含む少なくとも1個の置換基を有する5員または6員アルキルまたはアリール単環であり、あるいは、
9員または10員二環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該二環系は(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
12、13、14、15、または16員三環式部分不飽和炭素環系であり、ここで該三環系は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニレン、(2〜6C)アルキニレン、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜3C)アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1〜3C)アルキルアミノ、ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3、およびN(CH3)S(O)2CH3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R2はHであり;
R3はアルキル(C1〜4)-R7であり、
ここでR7は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい5員または6員単環式アリールまたは非アリール環系、あるいは酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系、あるいは3、4、5、または6員飽和または部分不飽和炭素環系より選択され、該R7環系は、(1〜6C)アルキル、アルキルヒドロキシ、ニトロ、OH、COCH3、ハロ、アミノ、シアノ、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい5員または6員単環式ヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個のヘテロ原子を含むN結合していてもよい3、4、5、または6員単環式ヘテロシクリル環系より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されており、該環はアルキル基、オキソ基、ハロ基、またはアミノ基で置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、単環式アルキル基、または単環式アリール基である。
[本発明1011]
前記本発明のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体との混合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1012]
NLRP3インフラマソーム活性をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞と、有効量の前記本発明のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1013]
インフラマソーム活性が関与する疾患または障害を処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に、治療有効量の前記本発明のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1014]
自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんを処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に、治療有効量の前記本発明のいずれかの化合物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1015]
治療における使用のための、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩もしくは組成物を含む本発明1001〜1011のいずれかの化合物、あるいは薬学的組成物。
[本発明1016]
インフラマソーム活性が関与する障害の処置における使用のための、本発明1001〜1011のいずれかの化合物。
[本発明1017]
胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、および結腸直腸腺がんより選択されるがんである障害の処置における使用のための、本発明1001〜1011のいずれかの化合物。
[本発明1018]
自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんより選択される障害の処置における使用のための、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
障害が、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS)；家族性地中海熱、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、痛風、関節リウマチ、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、タンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症、パーキンソン病、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびアルツハイマー病より選択される、本発明1018の化合物。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。