【手続補正書】
【提出日】令和3年8月6日(2021.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020530496.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体変異体
〔ここで
Ｒ1は-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ1〜Ｃ6アルカリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-アリール、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-ヘテロアリール、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-ヘテロアリールであり；
Ｒ2は-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、または-Ｃ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ3はＨ、ハロ、ＮＨ2、または-Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4はハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨ-Ｏ-Ｒ6、または-ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり；
Ｒ5はＨ、ハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、-Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＨであり；そして
Ｒ6およびＲ6'は各々独立にＨ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
またはＲ6とＲ6’が、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成する〕。
【請求項２】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（インドール−６−イル）オキシ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）オキシ）メチルである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールが、−ＣＨ2−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロ−３−フルオロフェニル、−ＣＨ2−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（F）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（NH2）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（Me）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、または−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が−ＮＲ6Ｒ6'であり、Ｒ6およびＲ6'が好ましくは共にＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が−ＮＨ−Ｏ−Ｒ6であり、ここでＲ6が好ましくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が−ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6とＲ6'が好ましくは共に−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がハロ、好ましくはフルオロである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式Ｉ−Ｃ又は式Ｉ−Ｄ：
【化２】
2020530496.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体変異体である、請求項１に記載の化合物
〔ここで
R4は-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；
R5はHまたはFであり；
R6とR6'は各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであり；
ヘテロアリールは、キノリニル、置換キノリニル、インドリル、置換インドリル、インダゾリル、置換インダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、または置換イミダゾ[1,2-a]ピリジニルであり；そして
アリールは、フェニル又は置換フェニルである］。
【請求項１６】
R4が-NH2、-NH-OＨ、-NH-O-CH3または-NH-NHCH3である、請求項１５に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１７】
アリールが-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-3-メチル-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、または-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルである、請求項１５に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１８】
ヘテロアリールが、キノリン−７−イル、（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）、（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）、（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）、（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）、（２−アミノキノリン−７−イル）、２−（メトキシアミノ）キノリン−７−イル、（インドル−６−イル）、または（３−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−７イル）である、請求項１５に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１９】
前記化合物が、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−２−（（キノリン−７−イルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−２−（（（３−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（Ｚ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンオキシム；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−２−((Ｒ）−（４−クロロ−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；または
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−２−((Ｒ）−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
である、請求項１５に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項２０】
前記化合物が、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項１９に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、またはその医薬として許容される塩である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（PRMT5）酵素を阻害するための医薬組成物であって、有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を含有し、前記阻害が、前記化合物またはその医薬として許容される塩を前記PRMT5酵素と接触させることを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
対象におけるPRMT5活性の異常に関連する疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を含有し、前記治療が、前記化合物またはその医薬として許容される塩を対象に投与することを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
前記PRMT5活性の異常に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、白血病、例えば急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、類表皮癌、腺様嚢胞癌、多形性膠芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、卵管癌若しくは非ホジキンリンパ腫または異常ヘモグロビン血症、例えばb-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物またはその医薬として許容される塩が、１つ以上の他の剤と組み合わせられる、請求項２４または２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、またはその医薬として許容される塩である、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。