【手続補正書】
【提出日】令和3年6月4日(2021.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020522550.tif 000001
（式中、Ｒ０が、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、フェニル；５員若しくは６員ヘテロアリール又は５員若しくは６員ヘテロシクリル（それぞれが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する）であり；ここで、Ｒ２が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、非置換であるか又はハロ若しくはＣ１〜６アルキルで置換されるフェニルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換され；
Ｒ３が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ３が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１〜３つの置換基で置換され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が水素であり、他方がヒドロキシルであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素であり；又はここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つが、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの１つと一緒に、前記Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ結合される２個の炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成する）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
【請求項２】
前記化合物が、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｆ）、（１Ｇ）、（１Ｈ）、（１Ｌ）、（２Ａ）、（２Ｂ）、（２Ｆ）、（２Ｇ）、（２Ｈ）又は（２Ｌ）；
【化２】
2020522550.tif 000002
のものである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
【請求項３】
前記化合物が、式（１Ａ）、式（１Ｇ）、式（１Ｌ）、式（２Ａ）、式（２Ｇ）又は式（２Ｌ）のものである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が水素であり、他方がヒドロキシルであり；Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式（２Ａ）または式（２Ｇ）のものである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル又はピペリジニルであり、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、非置換であるか若しくはハロで置換されるフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
３，４−ジクロロ；２−トリフルオロメチル；３−トリフルオロメチル；３−シアノ−４−クロロ；２−シアノ−４−クロロ；３−フルオロ−４−クロロ；３−トリフルオロメトキシ；３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ；又は３−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）で置換されるフェニル；
６−メトキシ又は２−トリフルオロメチルで置換されるピリジン−４−イル；
５，６−ジクロロ；６−メトキシ；５−クロロ−６−メチル又は５−トリフルオロメチル−６−メチルで置換されるピリジン−３−イル；
４，５−ジクロロで置換されるピリジン−２−イル；
１−メチルで置換される１Ｈ−ピラゾール−３−イル；
５−メチルで置換されるチアゾール−２−イル；及び
１−メチルスルホニルで置換されるピペリジン−４−イル
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ピリジル、ピリミジニル又はピラゾリルであり、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１〜２つの置換基で置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
非置換であるか、又は２−メチル；２−トリフルオロメチル；２−メトキシ；２−アミノ；２−フルオロ；２，３−ジフルオロ；若しくは２，５−ジフルオロで置換されるピリジン−４−イル；
非置換であるか、又は６−メチル；６−メトキシ；若しくは５，６−ジクロロで置換されるピリジン−３−イル；
６−トリフルオロメチルで置換されるピリジン−２−イル；
非置換であるか、又は２−フルオロ、２−メチル、２−アミノ、２−トリフルオロメチル、２−モルホリニル又は２−ジ−メチルアミノで置換されるピリミジン−５−イル；
２−メチルで置換されるピリミジン−４−イル；及び
１−メチルで置換される１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は１Ｈ−ピラゾリル−３−イル
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、非置換であるか、又はフルオロ、トリフルオロメチル、メチル、及びメトキシから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
【請求項１２】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
【請求項１３】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
【請求項１４】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
【請求項１５】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
【請求項１６】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2020522550.tif 000003
（式中、ＡｋがＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ３が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１〜３つの置換基で置換され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシルであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素であり；又はここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つが、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの１つと一緒に、前記Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ結合される２個の炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ５及びＲ６が独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成する）
で表される化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と、１つ以上の治療効果のある薬剤とを含む組合せ薬剤。
【請求項２０】
哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するのに使用するための；又は軟骨修復のための、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
関節炎若しくは関節傷害のための、又は軟骨修復のための薬剤の製造における、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体の使用。
【請求項２２】
必要とする哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するための、又は軟骨修復のための方法において使用する医薬組成物であって、前記方法は治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて投与し；それによって、前記哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防し、又は軟骨を修復することを含む医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物が経口投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
硝子軟骨生成を誘導する方法又は軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞への分化を誘導する方法において使用する医薬組成物であって、前記方法は軟骨前駆細胞を、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて、接触させ；それによって、軟骨前駆細胞から、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞への分化を誘導することを含む医薬組成物。
【請求項２５】
前記接触工程が、インビトロ又は哺乳動物においてインビボで行われ；インビボの場合、前記幹細胞が、前記哺乳動物中に存在する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記接触工程が、基質又は生体適合性足場において行われる、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。