【手続補正書】
【提出日】令和2年11月13日(2020.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を含む、Ｂ細胞増殖性疾患を有する被検体を処置するための医薬であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第一投与サイクル及び第二投与サイクルを有する投与計画における前記被検体への投与のために製剤化され、
（ａ）前記第一投与サイクルは前記二重特異性抗体の第一投与量（Ｃ１Ｄ１）、第二投与量（Ｃ１Ｄ２）、及び第三投与量（Ｃ１Ｄ３）を有し、前記Ｃ１Ｄ１及び前記Ｃ１Ｄ２は前記Ｃ１Ｄ３より各々多くなく、前記Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇから約４．０ｍｇの間にあり、前記Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、前記Ｃ１Ｄ３は約０．２ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、
（ｂ）前記第二投与サイクルは前記二重特異性抗体の単回投与量（Ｃ２Ｄ１）を有し、前記Ｃ２Ｄ１は前記Ｃ１Ｄ３以上であり、約０．２ｍｇから約２０ｍｇの間にある、医薬。
【請求項２】
（ａ）前記Ｃ１Ｄ１は、約０．４ｍｇから約４．０ｍｇの間にあり、前記Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、前記Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、
（ｂ）前記Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にある、
請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
（ａ）前記Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇから約３．０ｍｇの間にあり、前記Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にあり、前記Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にあり、
（ｂ）前記Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にある、
請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
（ａ）前記Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３は、約４．２ｍｇであり、前記Ｃ２Ｄ１は、約４．２ｍｇである、
（ｂ）前記Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇであり、前記Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇである、
（ｃ）前記Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇであり、前記Ｃ２Ｄ１は、約６．０ｍｇである、または
（ｄ）前記Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇであり、前記Ｃ２Ｄ１は、約６．０ｍｇである、
請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
前記第一投与サイクルの長さは、２１日である、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記投与計画は、前記被検体へ前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３を前記第一投与サイクルの、それぞれ１日目、８日目、及び１５日目に、または約１日目、約８日目、及び約１５日目に投与することを含む、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
前記第二投与サイクルの長さは、２１日である、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
前記投与計画は、前記被検体へ前記Ｃ２Ｄ１を前記第二投与サイクルの１日目に投与することを含む、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
前記投与計画は、１回以上の追加の投与サイクルを含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記投与計画は、１回から６回の追加の投与サイクルを含む、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
前記１回以上の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、２１日である、請求項９または１０に記載の医薬。
【請求項１２】
前記１回以上の追加の投与サイクルのそれぞれは、前記二重特異性抗体の単回投与量を含む、請求項９から１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記投与計画は、前記被検体へ前記１回以上の追加の投与サイクルの前記単回投与量を前記１回以上の追加の投与サイクルの１日目に投与することを含む、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
前記二重特異性抗体は、以下の６箇所の超可変領域（ＨＶＲ）を含む第一結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを備え、
前記６箇所の超可変領域は、
（ａ）前記アミノ酸配列のＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）前記アミノ酸配列のＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）前記アミノ酸配列のＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）前記アミノ酸配列のＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）前記アミノ酸配列のＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）前記アミノ酸配列のＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）を含むＨＶＲ−Ｌ３、を備える、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
前記二重特異性抗体は、
（ａ）前記アミノ酸配列の配列番号７に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（ｂ）前記アミノ酸配列の配列番号８に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン、及び（ｂ）にあるようなＶＬドメイン、
を含む第一結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを備える、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
前記第一結合ドメインは、アミノ酸配列の配列番号７を含むＶＨドメイン、及びアミノ酸配列の配列番号８を含むＶＬドメインを含む、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
前記二重特異性抗体は、以下の６箇所のＨＶＲを含む第二結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを備え、
前記６箇所のＨＶＲは、
（ａ）前記アミノ酸配列のＮＹＹＩＨ（配列番号９）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）前記アミノ酸配列のＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１０）を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）前記アミノ酸配列のＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）前記アミノ酸配列のＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）前記アミノ酸配列のＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）前記アミノ酸配列のＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）を含むＨＶＲ−Ｌ３、を含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１８】
前記二重特異性抗体は、
（ａ）前記アミノ酸配列の配列番号１５に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
（ｂ）前記アミノ酸配列の配列番号１６に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン、及び（ｂ）にあるようなＶＬドメイン、
を含む第二結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを備える、請求項１から１７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１９】
前記第二結合ドメインは、アミノ酸配列の配列番号１５を含むＶＨドメイン、及びアミノ酸配列の配列番号１６を含むＶＬドメインを備える、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
前記二重特異性抗体は、アグリコシル化部位変異を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２１】
前記アグリコシル化部位変異は、前記二重特異性抗体のエフェクター機能を低下させる、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
前記アグリコシル化部位変異は、置換変異である、請求項２０または２１に記載の医薬。
【請求項２３】
前記二重特異性抗体は、エフェクター機能を低下させる前記Ｆｃ領域における置換変異を含む、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
前記置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／またはＤ２６５（ＥＵ番号付け）におけるものである、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
前記置換変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
前記置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである、請求項２４または２５に記載の医薬。
【請求項２７】
前記置換変異は、Ｎ２９７Ａである、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
前記二重特異性抗体は、ヒト化抗体である、請求項１から２７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２９】
前記二重特異性抗体は、キメラ抗体である、請求項１から２８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３０】
前記二重特異性抗体は、ＣＤ２０及びＣＤ３を結合する抗体フラグメントである、請求項１から２９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３１】
前記抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦＶ、及び（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
前記二重特異性抗体は、抗体全長である、請求項１から２９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３３】
前記二重特異性抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項１から２９及び３２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３４】
前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
前記二重特異性抗体は、１箇所以上の重鎖定常ドメインを含み、前記１箇所以上の重鎖定常ドメインは、第一ＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第一ＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第一ＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第二ＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第二ＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第二ＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される、請求項１から３４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３６】
前記１箇所以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１箇所は、別の重鎖定常ドメインと対合される、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
前記ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、突起または空洞を各々含み、前記ＣＨ３１ドメイン内の前記突起または空洞は、前記ＣＨ３２ドメイン内の、それぞれ、前記空洞また突起内に配置可能である、請求項３５または３６に記載の医薬。
【請求項３８】
前記ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、前記突起と空洞との間の境界面において会合する、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
前記ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、突起または空洞を各々含み、前記ＣＨ２１ドメイン内の前記突起または空洞は、前記ＣＨ２２ドメイン内の、それぞれ、前記空洞または突起内に配置可能である、請求項３５から３８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項４０】
前記ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、前記突起と空洞との間の境界面において会合する、請求項３９に記載の医薬。
【請求項４１】
前記二重特異性抗体は、前記被検体への単剤療法としての投与のために製剤化される、請求項１から４０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項４２】
前記二重特異性抗体は、前記被検体への併用療法としての投与のために製剤化される、請求項１から４０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項４３】
前記二重特異性抗体は、前記被検体への追加の治療剤と同時の投与のために製剤化される、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４４】
前記二重特異性抗体は、追加の治療剤の前記投与前の、前記被検体への投与のために製剤化される、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４５】
前記追加の治療剤は、アテゾリズマブである、請求項４３または４４に記載の医薬。
【請求項４６】
前記投与計画は、前記二重特異性抗体の前記Ｃ２Ｄ１と同時にアテゾリズマブの第一投与量を前記第二投与サイクルの１日目に前記被検体へ投与することをさらに含む、請求項１から４５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項４７】
前記投与計画は、アテゾリズマブを前記１回以上の追加の投与サイクルの前記二重特異性抗体の前記単回投与量と同時に前記１回以上の追加の投与サイクルの１日目に前記被検体へ投与することをさらに含む、請求項４６に記載の医薬。
【請求項４８】
アテゾリズマブは、前記被検体へ前記二重特異性抗体と同時にのみ投与される、請求項４７に記載の医薬。
【請求項４９】
アテゾリズマブの各投与量は、約１２００ｍｇである、請求項４５から４８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５０】
前記二重特異性抗体は、追加の治療剤の前記投与後の、前記被検体への投与のために製剤化される、請求項４２に記載の医薬。
【請求項５１】
前記追加の治療剤は、オビヌツズマブである、請求項５０に記載の医薬。
【請求項５２】
前記追加の治療剤は、トシリズマブである、請求項５０に記載の医薬。
【請求項５３】
前記Ｂ細胞増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１から５２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５４】
前記ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ）、または濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項５３に記載の医薬。
【請求項５５】
前記ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである、請求項５４に記載の医薬。
【請求項５６】
前記二重特異性抗体は、静脈内注入による投与のために製剤化される、請求項１から５５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５７】
前記二重特異性抗体は、皮下投与のために製剤化される、請求項１から５５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５８】
前記被検体は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有し、前記投与計画は、前記二重特異性抗体による処置を保留しながら前記ＣＲＳ事象の前記症状を処置することをさらに含む、請求項１から５２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５９】
前記投与計画は、前記被検体へトシリズマブの有効量を投与し、前記ＣＲＳ事象を処置することをさらに含む、請求項５８に記載の医薬。
【請求項６０】
トシリズマブは、前記被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの単回投与量として静脈内に投与される、請求項５９に記載の医薬。
【請求項６１】
前記ＣＲＳ事象は、前記ＣＲＳ事象の前記症状を処置してから２４時間以内に回復せず、または悪化せず、且つ前記投与計画は、前記被検体へ１回以上の追加の投与量のトシリズマブを投与し、前記ＣＲＳ事象を管理することをさらに含む、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６２】
前記１回以上の追加の投与量のトシリズマブは、前記被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの１回投与量で静脈内に投与される、請求項６１に記載の医薬。
【請求項６３】
前記投与計画は、前記被検体へコルチコステロイドの有効量を投与することをさらに含む、請求項６１または６２に記載の医薬。
【請求項６４】
前記コルチコステロイドは、前記被検体へ静脈内に投与される、請求項６３に記載の医薬。
【請求項６５】
前記コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである、請求項６３または６４に記載の医薬。
【請求項６６】
メチルプレドニゾロンは、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項６５に記載の医薬。
【請求項６７】
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンである、請求項６３または６４に記載の医薬。
【請求項６８】
デキサメタゾンは、約１０ｍｇの投与量で投与される、請求項６７に記載の医薬。