【手続補正書】
【提出日】令和3年8月5日(2021.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式：
【化１】
2020531454.tif 000001
(式中：
Aは、
【化２】
2020531454.tif 000002
から選択され、
X1A：CH、CR1、またはN；
X1B：CH、CR1、またはN；
X1C：CH、CR1、またはN；
X2：CH、CR1、またはN；
X3：CH、CR1、またはN；
X4：CH、CR1、またはN；
X5：CH、CR1、S、O、NH、NCH3、またはN；
X6：CH、CR1、S、NH、またはN；
X7：CH、CR1、NH、またはN；
X8：CH、CR1、NH、N、S、またはO；
X9：CH、CR1、またはN；
X10：CH、CR1、またはN；
各R1は独立であり、H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、CD3、シクロアルキル、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシから選択され；
各R2は存在してもしなくてもよく、独立であり、H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、O-Me、アルキル-O-Me、CD3、シクロアルキル、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシから選択され；
R3はH、アルキル、アルコキシ、またはOHから選択され；
R4はH、アルキル、アルコキシ、またはOHから選択され；
R5はH、またはアルキルから選択され；
R6はH、CH3またはCD3であり；
R7はOまたは-CO-であり；
R8は結合手、アルキル、-NH-、-O-、アルキル-O-であり；
R9は置換されているかまたは無置換であり、H、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、酸素含有複素環、シクロアルキル、CD3、CF2、CD2-CH3、アルキル、CH3から選択され；
nは0〜6であり；
ここで、各ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルは、選択される場合、H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、O-Me、アルキル-O-Me、CD3、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシの１つ以上で置換されていてもいなくてもよい)
の化合物、または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項２】
Aは、
【化３】
2020531454.tif 000003
(式中、
X4はCH、またはCR1であり；そして
R1はNH2、F、またはOHである)であるか；または
【化４】
2020531454.tif 000004
(式中、
X2：CH、またはCR1；
X3：CH、またはCR1；
X4：CH、またはCR1；および
R1は独立してCH3、F、Cl、NH2、またはOHである)であるか；または
【化５】
2020531454.tif 000005
(式中、
X4：CH、またはCR1；および
R1：NH2、またはOH)である、
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項３】
Aは、
【化６】
2020531454.tif 000006
(式中、
X9はCHまたはNであり；そして
X10はCHまたはNである)
である請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項４】
Aは、
【化７】
2020531454.tif 000007
である請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項５】
X1がC-Clである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項６】
R8は結合手、アルキル、またはアルキル-O-であり；
R9はH、アルキル、CH3、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CD2-CH3、CD3である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項７】
ヘテロアリールは置換されているかまたは無置換であり、イソオキサゾールまたはピリジンから選択され；
シクロアルキルは置換されているかまたは無置換であり、シクロプロピル、シクロブチルから選択され；
ヘテロシクロアルキルは置換されているかまたは無置換であり、テトラヒドロピラン、オキセタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−チオピラン−ジオキシド、テトラヒドロ−チオフェン−ジオキシド、ビシクロヘテロアリール、モルホリンから選択され；そして
アリールは置換または無置換のフェニルである、
請求項６に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項８】
ヘテロシクロアルキルは、1,4-ジオキサン、テトラヒドロピラン、ジメチル‐テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジメチル‐テトラヒドロフランである請求項１、２、または７に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項９】
次の式：
【化８】
2020531454.tif 000008
(式中、X4はCHまたはC-NH2である)
の請求項１もしくは２または請求項１もしくは２を引用する場合の請求項８に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項１０】
次の式：
【化９−１】
2020531454.tif 000009
【化９−２】
2020531454.tif 000010
【化９−３】
2020531454.tif 000011
【化９−４】
2020531454.tif 000012
【化９−５】
2020531454.tif 000013
【化９−６】
2020531454.tif 000014
の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項１１】
次の式：
【化１０】
2020531454.tif 000015
(式中：
Aは、
【化１１】
2020531454.tif 000016
から選択され、
X1A：CH、CR1、またはN；
X1B：CH、CR1、またはN；
X1C：CH、CR1、またはN；
X2A：CH、CR1、NまたはNH2；
X2B：CH、CR1、NまたはNH2；
X2C：CH、CR1、NまたはNH2；
X2D：CH、またはCR1；
X5：CH、CR1、S、O、NH、NCH3、またはN；
X6：CH、CR1、S、NH、またはN；
X7：CH、CR1、NH、またはN；
X8：CH、CR1、NH、N、S、またはO；
X9：CH、CR1、またはN；
X10：CH、CR1、またはN；
各R1は独立であり、H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、CD3、シクロアルキル、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシから選択され；
各R2は独立であり、H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、O-Me、アルキル-O-Me、CD3、シクロアルキル、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシから選択され；
R3はH、アルキル、アルコキシ、またはOHから選択され；
R4はH、アルキル、アルコキシ、またはOHから選択され；
R5はH、またはアルキルから選択され；
R6はH、CH3またはCD3であり；
R7はOまたは-CO-であり；
R8は結合手、アルキル、-NH-、-O-、アルキル-O-であり；
R9は置換されているかまたは無置換であり、H、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、酸素含有複素環、シクロアルキル、CD3、CF2、CD2-CH3、アルキル、CH3から選択され；
nは0〜6であり；
ここで、各ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルは、選択される場合、H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、O-Me、アルキル-O-Me、CD3、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシの１つ以上で置換されていてもいなくてもよい)
の化合物で表される構造を有する化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１０に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳類のmGluR4活性に関連する神経伝達機能不全およびその他の疾患状態を治療するための請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類におけるmGluR4神経伝達機能不全に関連する障害およびその他の疾患状態を治療するための１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記哺乳類がヒトである、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記機能不全または前記障害がパーキンソン病である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記機能不全または前記障害が、統合失調症、精神病、「統合失調症スペクトラム」障害、鬱病、双極性障害、認知障害、せん妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害、またはNMDA受容体関連障害である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記機能不全が、パーキンソン病、不安神経症；アルコール摂取後の運動障害；神経形成細胞運命決定およびニューロン生存；てんかん；特定の癌、例えば、髄芽腫、炎症(例えば、多発性硬化症)および代謝障害(例えば、糖尿病)、グルタミン酸作動性機能不全に関連する味覚増強、およびmGluR4受容体が関与する疾患である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記障害が、精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病エピソード、精神病に関連する不安、重度の大鬱病性障害などの精神病性気分障害；精神病性障害に関連する気分障害、急性躁病、双極性障害に関連する鬱病、統合失調症に関連する気分障害、精神遅滞の行動症状、行為障害、自閉症性障害; 運動障害、トゥーレット症候群、無運動性硬直症候群、パーキンソン病に関連する運動障害、遅発性ジスキネジア、薬物誘発性および神経変性に基づくジスキネジア、注意欠陥多動性障害、認知障害、認知症、および記憶障害から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記障害が、mGluR4受容体活性機能不全に関連する神経障害および／または精神障害である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
次の式：
【化１２】
2020531454.tif 000017
(式中：
Aは、
【化１３】
2020531454.tif 000018
から選択され、
X1A：CH、CR1、またはN；
X1B：CH、CR1、またはN；
X1C：CH、CR1、またはN；
X2A：CH、CR1、NまたはNH2；
X2B：CH、CR1、NまたはNH2；
X2C：CH、CR1、NまたはNH2；
X2D：CH、またはCR1；
X5：CH、CR1、S、O、NH、NCH3、またはN；
X6：CH、CR1、S、NH、またはN；
X7：CH、CR1、NH、またはN；
X8：CH、CR1、NH、N、S、またはO；
X9：CH、CR1、またはN；
X10：CH、CR1、またはN；
各R1は独立であり、H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、CD3、シクロアルキル、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシから選択され；
各R2は独立であり、H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、O-Me、アルキル-O-Me、CD3、シクロアルキル、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシから選択され；
R3はH、アルキル、アルコキシ、またはOHから選択され；
R4はH、アルキル、アルコキシ、またはOHから選択され；
R5はH、またはアルキルから選択され；
R6はH、CH3またはCD3であり；
R7はOまたは-CO-であり；
R8は結合手、アルキル、-NH-、-O-、アルキル-O-であり；
R9は置換されているかまたは無置換であり、H、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、酸素含有複素環、シクロアルキル、CD3、CF2、CD2-CH3、アルキル、CH3から選択され；
nは0〜6であり；
ここで、各ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルは、選択される場合、H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、O-Me、アルキル-O-Me、CD3、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシの１つ以上で置換されていてもいなくてもよい)
の化合物で表される構造を有する化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体を、医薬的に許容される担体と組み合わせることを含む、哺乳類におけるmGluR4受容体活性を増強するための医薬の製造方法。
【請求項２３】
次の式：
【化１４】
2020531454.tif 000019
(式中：
Aは、
【化１５】
2020531454.tif 000020
から選択され、
X1A：CH、CR1、またはN；
X1B：CH、CR1、またはN；
X1C：CH、CR1、またはN；
X2A：CH、CR1、NまたはNH2；
X2B：CH、CR1、NまたはNH2；
X2C：CH、CR1、NまたはNH2；
X2D：CH、またはCR1；
X5：CH、CR1、S、O、NH、NCH3、またはN；
X6：CH、CR1、S、NH、またはN；
X7：CH、CR1、NH、またはN；
X8：CH、CR1、NH、N、S、またはO；
X9：CH、CR1、またはN；
X10：CH、CR1、またはN；
各R1は独立であり、H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、CD3、シクロアルキル、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシから選択され；
各R2は独立であり、H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、O-Me、アルキル-O-Me、CD3、シクロアルキル、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシから選択され；
R3はH、アルキル、アルコキシ、またはOHから選択され；
R4はH、アルキル、アルコキシ、またはOHから選択され；
R5はH、またはアルキルから選択され；
R6はH、CH3またはCD3であり；
R7はOまたは-CO-であり；
R8は結合手、アルキル、-NH-、-O-、アルキル-O-であり；
R9は置換されているかまたは無置換であり、H、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、酸素含有複素環、シクロアルキル、CD3、CF2、CD2-CH3、アルキル、CH3から選択され；
nは0〜6であり；
ここで、各ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルは、選択される場合、H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、O-Me、アルキル-O-Me、CD3、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシの１つ以上で置換されていてもいなくてもよい)
の化合物で表される構造を有する少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体を含む、mGluR4活性を増強する組成物。
【請求項２４】
味覚増強剤としての、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
次の式：
【化１６】
2020531454.tif 000021
(式中：
Aは、
【化１７】
2020531454.tif 000022
から選択され、
X1A：CH、CR1、またはN；
X1B：CH、CR1、またはN；
X1C：CH、CR1、またはN；
X2A：CH、CR1、NまたはNH2；
X2B：CH、CR1、NまたはNH2；
X2C：CH、CR1、NまたはNH2；
X2D：CH、またはCR1；
X5：CH、CR1、S、O、NH、NCH3、またはN；
X6：CH、CR1、S、NH、またはN；
X7：CH、CR1、NH、またはN；
X8：CH、CR1、NH、N、S、またはO；
X9：CH、CR1、またはN；
X10：CH、CR1、またはN；
各R1は独立であり、H、D、OH、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、CD3、シクロアルキル、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシから選択され；
各R2は独立であり、H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、O-Me、アルキル-O-Me、CD3、シクロアルキル、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシから選択され；
R3はH、アルキル、アルコキシ、またはOHから選択され；
R4はH、アルキル、アルコキシ、またはOHから選択され；
R5はH、またはアルキルから選択され；
R6はH、CH3またはCD3であり；
R7はOまたは-CO-であり；
R8は結合手、アルキル、-NH-、-O-、アルキル-O-であり；
R9は置換されているかまたは無置換であり、H、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、酸素含有複素環、シクロアルキル、CD3、CF2、CD2-CH3、アルキル、CH3から選択され；
nは0〜6であり；
ここで、各ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルは、選択される場合、H、D、OH、CONH2、NH2、NR3R4、OR5、F、CHF2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、O-Me、アルキル-O-Me、CD3、CN、メトキシ、アルコキシ、アルキル−メトキシ、またはアルキル−アルコキシの１つ以上で置換されていてもいなくてもよい)
の化合物で表される構造を有する少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体を、(i)代謝型グルタミン酸受容体活性を増加させる既知の副作用を有する薬物、(ii)代謝型グルタミン酸受容体活性の増加に関連する障害を治療することが知られている薬物、および／または(iii)mGluR4の増強に関連する神経伝達機能不全またはその他の疾患状態を治療することが知られている薬剤と共に含み、前記薬物(ｉ)、(ii)および/または(iii)は前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体と共投与される、哺乳類におけるmGluR4活性に関連する神経伝達機能不全またはその他の疾患状態を治療するためのキット。
【請求項２６】
共投与が逐次投与である、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記哺乳類がヒトである、請求項２７または２６に記載のキット。
【請求項２８】
前記機能不全がパーキンソン病である、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
前記機能不全が、統合失調症、精神病、「統合失調症スペクトラム」障害、鬱病、双極性障害、認知障害、せん妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満、摂食障害、またはNMDA受容体関連障害である、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３０】
次の式：
【化１８】
2020531454.tif 000023
(式中：
X2はCHまたはCR1であり；
X4はCHまたはCR1であり；
R1はNH2またはFであり；
R2は存在してもしなくてもよく、フッ素から選択され；
R9はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、酸素含有複素環、シクロアルキルである)
の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項３１】
ヘテロシクロアルキルが、1,4-ジオキサン、テトラヒドロピラン、ジメチル‐テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジメチル‐テトラヒドロフランである、請求項３０に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項３２】
次の式：
【化１９】
2020531454.tif 000024
の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項３３】
次の式：
【化２０−１】
2020531454.tif 000025
【化２０−２】
2020531454.tif 000026
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項３４】
次の式：
【化２１】
2020531454.tif 000027
(式中：
X1A：CH、CR1、またはNであり；
各R2は存在してもしなくてもよく、独立であり、H、D、NH2、CF3、ハロゲン、F、アルキル、Me、またはCD3から選択され；
R6はH、CH3またはCD3であり；
R7はOまたは-CO-であり；
R8は結合手、アルキル、-NH-、-O-、アルキル-O-であり；
R9は置換されているかまたは無置換であり、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、シクロブチル、テトラヒドロピランから選択され；そして
nは0〜6である)
の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。
【請求項３５】
R9が次の式：
【化２２】
2020531454.tif 000028
である、請求項３４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその誘導体。