【手続補正書】
【提出日】令和3年4月9日(2021.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤、および少なくとも１つのＷｎｔアゴニストを含む、毛包の幹細胞集団を増殖させる方法または毛包上皮細胞の生成を促進する方法に使用するための医薬組成物であって、該方法は、該毛包の幹細胞集団または該毛包上皮細胞を、該少なくとも１つのソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および該少なくとも１つのＷｎｔアゴニストと接触させることを含む、医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１つのソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤、および少なくとも１つのＷｎｔアゴニストを含む、毛包上皮細胞の不在または欠如に関連する疾患を有するかまたは発症するリスクがある対象を処置する方法に使用するための医薬組成物であって、該方法は、該対象に該少なくとも１つのソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および該少なくとも１つのＷｎｔアゴニストを投与することを含む、医薬組成物。
【請求項３】
前記幹細胞が、真皮乳頭幹細胞である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記幹細胞が、毛包幹細胞である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記幹細胞が、ケラチノサイト、メラノサイト、真皮乳頭細胞、バルジ細胞、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記幹細胞が、対象内にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患が、休止期脱毛、アナゲン脱毛、男性型脱毛症、円形脱毛症、頭部白癬、扁平毛孔性苔癬、瘢痕性脱毛症、円板状エリテマトーデス、脱毛性毛嚢炎、頭皮分裂性蜂巣炎、前頭部線維化性脱毛症、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、抜毛症、牽引性脱毛症、および貧毛症から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つのＳｈｈ経路活性化剤が、表１または表２から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのＳｈｈ経路活性化剤が、プルモルファミン、ＳＡＧ、２０−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ  ＨＣｌから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのＷｎｔアゴニストが、表３から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのＷｎｔアゴニストが、ＧＳＫ３−α阻害剤またはＧＳＫ３−β阻害剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＧＳＫ３−α阻害剤が、表５から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＧＳＫ３−β阻害剤が、表４から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのＷｎｔアゴニストが、式Ｉの化合物：
2020516282.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ２は、ＣまたはＮであり、
Ｑ３は、ＣまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａｒは、
2020516282.tif 000002
からなる群から選択され、
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、または−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−であり、
各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ＲＸは、−ＣＯＲＸ１、−ＳＯ２ＲＸ１、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）からなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよく、
ＲＸ１は複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
ｍは、０、１、または２であり、
ただし、前記化合物は、
2020516282.tif 000003
ではない、請求項１〜９および１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのＷｎｔアゴニストが、表６から選択される、請求項１〜９および１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのＷｎｔアゴニストが、ＣＨＩＲ９９０２１、ＬＹ２０９０３１４、ＡＺＤ１０８０、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、および化合物Ｉ−１２から選択される、請求項１〜９および１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのＷｎｔアゴニストが、ＣＨＩＲ９９０２１、ＬＹ２０９０３１４、ＡＺＤ１０８０、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、および化合物Ｉ−１２から選択され、前記少なくとも１つのＳｈｈ経路活性化剤が、プルモルファミン、ＳＡＧ、２０−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ  ＨＣｌから選択される、請求項１〜９および１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ９９０２１であり、前記少なくとも１つのＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体と、
（ｉ）Ｗｎｔアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤またはその薬学的に許容される塩と
を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのＳｈｈ経路活性化剤が、ＳＡＧおよびＳＡＧ−ＨＣｌから選択され、前記少なくとも１つのＷｎｔアゴニストが、ＳＦＲＰ１阻害剤、ＳＦＲＰ２阻害剤、ＳＦＲＰ３阻害剤、ＳＦＲＰ４阻害剤、ＳＦＲＰ５阻害剤、シクロスポリンまたはその類似体、ＰＳＣ８３３、ＤＫＫ１阻害剤、およびＷＩＦ１阻害剤から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
[本発明1001]
毛包の幹細胞集団を増殖させる方法であって、前記幹細胞を1つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および1つ以上のＷｎｔアゴニストと接触させることを含む、方法。
[本発明1002]
毛包上皮細胞の生成を促進する方法であって、毛包の幹細胞を1つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および1つ以上のＷｎｔアゴニストで処置することを含む、方法。
[本発明1003]
毛包上皮細胞の不在または欠如に関連する疾患を有するかまたは発症するリスクがある対象を処置する方法であって、前記対象に1つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および1つ以上のＷｎｔアゴニストを投与することを含む、方法。
[本発明1004]
脱毛症を有するかまたは発症するリスクがある対象を処置する方法であって、前記対象に1つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および1つ以上のＷｎｔアゴニストを投与することを含む、方法。
[本発明1005]
前記幹細胞が、真皮乳頭幹細胞である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
前記幹細胞が、毛包幹細胞である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1007]
前記幹細胞が、ケラチノサイト、メラノサイト、真皮乳頭細胞、バルジ細胞、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1001または1002の方法。
[本発明1008]
前記幹細胞が、対象内にある、本発明1001または1002の方法。
[本発明1009]
前記疾患が、休止期脱毛、アナゲン脱毛、男性型脱毛症、円形脱毛症、頭部白癬、扁平毛孔性苔癬、瘢痕性脱毛症、円板状エリテマトーデス、脱毛性毛嚢炎、頭皮分裂性蜂巣炎、前頭部線維化性脱毛症、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、抜毛症、牽引性脱毛症、および貧毛症から選択される、本発明1003の方法。
[本発明1010]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤および前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが投与された前記対象が、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤および前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが投与されていない対象と比較して、毛髪成長が改善され、毛髪密度が改善され、および／または毛包の再生サイクルが改善される、本発明1003または1004の方法。
[本発明1011]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約5倍〜約1000倍の濃度である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約10倍〜約100倍の濃度である、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約20倍〜約50倍の濃度である、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約5倍〜約1000倍の濃度である、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約10倍〜約100倍の濃度である、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約20倍〜約50倍の濃度である、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、表1または表2から選択される、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、プルモルファミン、ＳＡＧ、20−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ  ＨＣｌから選択される、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、表3から選択される、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＧＳＫ3−α阻害剤またはＧＳＫ3−β阻害剤である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記ＧＳＫ3−α阻害剤が、表5から選択される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記ＧＳＫ3−β阻害剤が、表4から選択される、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉの化合物：
2020516282.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ2は、ＣまたはＮであり、
Ｑ3は、ＣまたはＮであり、
Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3のうちの少なくとも1つは、Ｎであり、
Ｒ1は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ1ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ1ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ2ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ3ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ａｒは、
2020516282.tif 000005
からなる群から選択され、
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、または−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−であり、
各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
ＲＸは、−ＣＯＲＸ1、−ＳＯ2ＲＸ1、ヘテロアリール、および−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）からなる群から選択され、前記−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン上で1〜4個のハロで置換されていてもよく、
ＲＸ1は複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1〜Ｃ4アルキル、−ＣＯＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2からなる群から独立して選択される1〜12個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、0、1、2、または3であり、各ＲＸ1ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ1ａ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
ｍは、0、1、または2であり、
ただし、前記化合物は、
2020516282.tif 000006
ではない、本発明1001〜1018および1020のいずれかの方法。
[本発明1024]
ＲＸが−ＣＯＲＸ1である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
ＲＸ1が、ピペリジンまたは8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタンであり、これらの両方が、重水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2からなる群から独立して選択される1〜12個の置換基で置換されていてもよく、ｐが、1、2、または3である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
ＲＸ1が、ピペリジンであり、1〜2個のハロ置換基で置換されていてもよい、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記ピペリジンが、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＨで置換されていてもよい、本発明1026の方法。
[本発明1028]
ＲＸが、ヘテロアリールである、本発明1023の方法。
[本発明1029]
前記ヘテロアリールが、単環式または二環式である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記ヘテロアリールが、1〜3個の窒素を含む、本発明1028の方法。
[本発明1031]
ＲＸが、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）である、本発明1023の方法。
[本発明1032]
前記−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）が、前記Ｃ1〜Ｃ4アルキレン上で1または2個のハロゲンで置換されている、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、本発明1031の方法。
[本発明1034]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉａの化合物：
2020516282.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ2は、ＣまたはＮであり、
Ｑ3は、ＣまたはＮであり、
Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3のうちの少なくとも1つは、Ｎであり、
Ｒ1は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ1ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ2ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ3ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ａｒは、
2020516282.tif 000008
からなる群から選択され、Ａｒは、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびＣＮで置換されていてもよく、
Ｑ7は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ2、およびＮＲＱ7から選択され、ＲＱ7は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、または−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−であり、
各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
ＲＸは、水素、ＲＸ1、−ＣＯＲＸ1、−ＳＯ2ＲＸ1、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−ＲＸ1からなる群から選択され、前記−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−ＲＸ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン上で1〜4個のハロで置換されていてもよく、
ＲＸ1は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2からなる群から独立して選択される1〜12個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、0、1、2、または3であり、各ＲＸ1ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ1ａ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
ｍは、0、1、または2である、
本発明1001〜1018および1020のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉｂの化合物：
2020516282.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ2は、ＣまたはＮであり、
Ｑ3は、ＣまたはＮであり、
Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3の少なくとも1つはＮであり、ただし、Ｑ1がＣＨであり、Ｑ3がＣである場合、Ｑ2はＮではなく、
Ｒ1は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ1ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ2ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ3ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ａｒは、
2020516282.tif 000010
からなる群から選択され、Ａｒは、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびＣＮで置換されていてもよく、
各Ｑ6は、ＣＲＱ6およびＮから独立して選択され、ＣＲＱ6は、水素、ハロ、−ＣＮ、低級アルキル、または置換アルキルであり、
Ｑ7は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ2、およびＮＲＱ7から選択され、ＲＱ7は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、または−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−であり、
各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
ＲＸは、水素、ＲＸ1、−ＣＯＲＸ1、−ＳＯ2ＲＸ1、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−ＲＸ1からなる群から選択され、前記−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−ＲＸ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン上で1〜4個のハロで置換されていてもよく、
ＲＸ1は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2からなる群から独立して選択される1〜12個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、0、1、2、または3であり、各ＲＸ1ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ1ａ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
ｍは、0、1、または2である、
本発明1001〜1018および1020のいずれかの方法。
[本発明1036]
Ｑ1がＣＨであり、Ｑ2がＮであり、Ｑ3がＣである、本発明1023〜1034のいずれかの方法。
[本発明1037]
Ｑ1がＮであり、Ｑ2がＣであり、Ｑ3がＮである、本発明1023〜1035のいずれかの方法。
[本発明1038]
Ｑ1がＣＨであり、Ｑ2がＣであり、Ｑ3がＮである、本発明1023〜1035のいずれかの方法。
[本発明1039]
Ｑ1がＮであり、Ｑ2がＮであり、Ｑ3がＣである、本発明1023〜1035のいずれかの方法。
[本発明1040]
Ｒ1が、水素またはハロである、本発明1023〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
Ｒ2が、ハロである、本発明1023〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
Ｒ2が、ハロ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＮＨ2、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択される、本発明1023〜1040のいずれかの方法。
[本発明1043]
Ｒ3が、水素またはハロである、本発明1023〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
Ａｒが、
2020516282.tif 000011
である、本発明1023および1025〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−である、本発明1023〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−である、本発明1023〜1044のいずれかの方法。
[本発明1047]
各ＲＺが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、本発明1045または1046の方法。
[本発明1048]
両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成している、請本発明1045または1046の方法。
[本発明1049]
ＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成している、本発明1023〜1046のいずれかの方法。
[本発明1050]
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−である、本発明1023〜1044のいずれかの方法。
[本発明1051]
各ＲＷが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、本発明1023〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成している、本発明1023〜1050のいずれかの方法。
[本発明1053]
各ＲＹが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、本発明1023〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成している、本発明1023〜1052のいずれかの方法。
[本発明1055]
ＲＸがＲＸ1であり、ＲＸ1がヘテロアリールである、本発明1034〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
ＲＸが−ＣＯＲＸ1である、本発明1034〜1054のいずれかの方法。
[本発明1057]
ＲＸが−ＳＯ2ＲＸ1である、本発明1034〜1054のいずれかの方法。
[本発明1058]
ＲＸが−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−ＲＸ1である、本発明1034〜1054のいずれかの方法。
[本発明1059]
ＲＸ1がＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである、本発明1056〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
ＲＸ1が複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロである1〜12個の置換基で置換されていてもよい、本発明1056〜1058のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、表6から選択される、本発明1001〜1018および1020のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＣＨＩＲ99021、ＬＹ2090314、ＡＺＤ1080、ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−6、化合物Ｉ−7、および化合物Ｉ−12から選択される、本発明1001〜1018および1020のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＣＨＩＲ99021、ＬＹ2090314、ＡＺＤ1080、ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−6、化合物Ｉ−7、および化合物Ｉ−12から選択され、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、プルモルファミン、ＳＡＧ、20−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ  ＨＣｌから選択される、本発明1001〜1018および1020のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ99021であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1063の方法。
[本発明1065]
ＣＨＩＲ99021が約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
ＣＨＩＲ99021が約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1064の方法。
[本発明1067]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ99021であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1063の方法。
[本発明1068]
ＣＨＩＲ99021が約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1067の方法。
[本発明1069]
ＣＨＩＲ99021が約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1067の方法。
[本発明1070]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ99021であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1063の方法。
[本発明1071]
ＣＨＩＲ99021が約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1070の方法。
[本発明1072]
ＣＨＩＲ99021が約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1070の方法。
[本発明1073]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ99021であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1063の方法。
[本発明1074]
ＣＨＩＲ99021が約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1073の方法。
[本発明1075]
ＣＨＩＲ99021が約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1073の方法。
[本発明1076]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ2090314であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1063の方法。
[本発明1077]
ＬＹ2090314が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1076の方法。
[本発明1078]
ＬＹ2090314が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1076の方法。
[本発明1079]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ2090314であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1063の方法。
[本発明1080]
ＬＹ2090314が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1079の方法。
[本発明1081]
ＬＹ2090314が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1079の方法。
[本発明1082]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ2090314であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1063の方法。
[本発明1083]
ＬＹ2090314が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
ＬＹ2090314が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1082の方法。
[本発明1085]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ2090314であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1063の方法。
[本発明1086]
ＬＹ2090314が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1085の方法。
[本発明1087]
ＬＹ2090314が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1085の方法。
[本発明1088]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ1080であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1063の方法。
[本発明1089]
ＡＺＤ1080が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1088の方法。
[本発明1090]
ＡＺＤ1080が約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1088の方法。
[本発明1091]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ1080であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1063の方法。
[本発明1092]
ＡＺＤ1080が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1091の方法。
[本発明1093]
ＡＺＤ1080が約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1091の方法。
[本発明1094]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ1080であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1063の方法。
[本発明1095]
ＡＺＤ1080が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1094の方法。
[本発明1096]
ＡＺＤ1080が約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1094の方法。
[本発明1097]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ1080であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1063の方法。
[本発明1098]
ＡＺＤ1080が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1097の方法。
[本発明1099]
ＡＺＤ1080が約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1097の方法。
[本発明1100]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩであり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1063の方法。
[本発明1101]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1100の方法。
[本発明1102]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1100の方法。
[本発明1103]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩであり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1063の方法。
[本発明1104]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1103の方法。
[本発明1105]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1103の方法。
[本発明1106]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩであり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1063の方法。
[本発明1107]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1106の方法。
[本発明1108]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1106の方法。
[本発明1109]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩであり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1063の方法。
[本発明1110]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1109の方法。
[本発明1111]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1109の方法。
[本発明1112]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−6であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1063の方法。
[本発明1113]
化合物Ｉ−6が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1112の方法。
[本発明1114]
化合物Ｉ−6が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1112の方法。
[本発明1115]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−6であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1063の方法。
[本発明1116]
化合物Ｉ−6が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1115の方法。
[本発明1117]
化合物Ｉ−6が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1115の方法。
[本発明1118]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−6であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1063の方法。
[本発明1119]
化合物Ｉ−6が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1118の方法。
[本発明1120]
化合物Ｉ−6が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1118の方法。
[本発明1121]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−6であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1063の方法。
[本発明1122]
化合物Ｉ−6が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1121の方法。
[本発明1123]
化合物Ｉ−6が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1121の方法。
[本発明1124]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−7であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1063の方法。
[本発明1125]
化合物Ｉ−7が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1124の方法。
[本発明1126]
化合物Ｉ−7が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1124の方法。
[本発明1127]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−7であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1063の方法。
[本発明1128]
化合物Ｉ−7が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1127の方法。
[本発明1129]
化合物Ｉ−7が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1127の方法。
[本発明1130]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−7であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1063の方法。
[本発明1131]
化合物Ｉ−7が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1130の方法。
[本発明1132]
化合物Ｉ−7が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1130の方法。
[本発明1133]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−7であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1063の方法。
[本発明1134]
化合物Ｉ−7が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1133の方法。
[本発明1135]
化合物Ｉ−7が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1133の方法。
[本発明1136]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−12であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1063の方法。
[本発明1137]
化合物Ｉ−12が約10ｎＭ〜約1000ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1136の方法。
[本発明1138]
化合物Ｉ−12が約10μＭ〜約1000μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1136の方法。
[本発明1139]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−12であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1063の方法。
[本発明1140]
化合物Ｉ−12が約10ｎＭ〜約1000ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1139の方法。
[本発明1141]
化合物Ｉ−12が約10μＭ〜約1000μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1139の方法。
[本発明1142]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−12であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1063の方法。
[本発明1143]
化合物Ｉ−12が約10ｎＭ〜約1000ｎＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1142の方法。
[本発明1144]
化合物Ｉ−12が約10μＭ〜約1000μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1142の方法。
[本発明1145]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−12であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1063の方法。
[本発明1146]
化合物Ｉ−12が約10ｎＭ〜約1000ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1145の方法。
[本発明1147]
化合物Ｉ−12が約10μＭ〜約1000μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1145の方法。
[本発明1148]
Ｇｌｉ1、Ｋｒｔ15、ＣＤ34、Ｌｇｒ5、Ｌｇｒ6、Ｌｒｉｇ1、Ｓｏｘ2、ＣＤ133、ビメンチン、バーシカン、および／またはアルカリホスファターゼの発現が毛包で増加される、本発明1001〜1147のいずれかの方法。
[本発明1149]
薬学的に許容される担体と、
（ｉ）Ｗｎｔアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤またはその薬学的に許容される塩と
を含む、医薬組成物。
[本発明1150]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ活性化濃度の約5倍〜約1000倍の濃度である、本発明1149の医薬組成物。
[本発明1151]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ活性化濃度の約10倍〜約100倍の濃度である、本発明1149または1150の医薬組成物。
[本発明1152]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ活性化濃度の約20倍〜約50倍の濃度である、本発明1149〜1151のいずれかの医薬組成物。
[本発明1153]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約5倍〜約1000倍の濃度である、本発明1149〜1152のいずれかの医薬組成物。
[本発明1154]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約10倍〜約100倍の濃度である、本発明1149〜1153のいずれかの医薬組成物。
[本発明1155]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約20倍〜約50倍の濃度である、本発明1149〜1154のいずれかの医薬組成物。
[本発明1156]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、表1または表2から選択される、本発明1149〜1155のいずれかの医薬組成物。
[本発明1157]
前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、プルモルファミン、ＳＡＧ、20−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ  ＨＣｌから選択される、本発明1149〜1156のいずれかの医薬組成物。
[本発明1158]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、表3から選択される、本発明1149〜1157のいずれかの医薬組成物。
[本発明1159]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＧＳＫ3−α阻害剤またはＧＳＫ3−β阻害剤である、本発明1149〜1158のいずれかの医薬組成物。
[本発明1160]
前記ＧＳＫ3−α阻害剤が、表5から選択される、本発明1159の医薬組成物。
[本発明1161]
前記ＧＳＫ3−β阻害剤が、表4から選択される、本発明1159の医薬組成物。
[本発明1162]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉの化合物：
2020516282.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ2は、ＣまたはＮであり、
Ｑ3は、ＣまたはＮであり、
Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3のうちの少なくとも1つは、Ｎであり、
Ｒ1は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ1ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ1ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ2ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ3ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ａｒは、
2020516282.tif 000013
からなる群から選択され、
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、または−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−であり、
各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
ＲＸは、−ＣＯＲＸ1、−ＳＯ2ＲＸ1、ヘテロアリール、および−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）からなる群から選択され、前記−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン上で1〜4個のハロで置換されていてもよく、
ＲＸ1は複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1〜Ｃ4アルキル、−ＣＯＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2からなる群から独立して選択される1〜12個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、0、1、2、または3であり、各ＲＸ1ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ1ａ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
ｍは、0、1、または2であり、
ただし、前記化合物は、
2020516282.tif 000014
ではない、本発明1149〜1157および1159のいずれかの医薬組成物。
[本発明1163]
ＲＸが−ＣＯＲＸ1である、本発明1162の医薬組成物。
[本発明1164]
ＲＸ1が、ピペリジンまたは8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタンであり、これらの両方が、重水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2からなる群から独立して選択される1〜12個の置換基で置換されていてもよく、ｐが、1、2、または3である、本発明1163の医薬組成物。
[本発明1165]
ＲＸ1が、1〜2個のハロ置換基で置換されていてもよいピペリジンである、本発明1164の医薬組成物。
[本発明1166]
前記ピペリジンが、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＨで置換されていてもよい、本発明1165の医薬組成物。
[本発明1167]
ＲＸが、ヘテロアリールである、本発明1162の医薬組成物。
[本発明1168]
前記ヘテロアリールが、単環式または二環式である、本発明1167の医薬組成物。
[本発明1169]
前記ヘテロアリールが、1〜3個の窒素を含む、本発明1167の医薬組成物。
[本発明1170]
ＲＸが、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）である、本発明1162の医薬組成物。
[本発明1171]
前記−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）が、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン上で1個または2個のハロゲンで置換されている、本発明1170の化合物。
[本発明1172]
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、本発明1170の化合物。
[本発明1173]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉａの化合物：
2020516282.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ2は、ＣまたはＮであり、
Ｑ3は、ＣまたはＮであり、
Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3のうちの少なくとも1つは、Ｎであり、
Ｒ1は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ1ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ2ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ3ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ａｒは、
2020516282.tif 000016
からなる群から選択され、Ａｒは、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびＣＮで置換されていてもよく、
Ｑ7は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ2、およびＮＲＱ7から選択され、ＲＱ7は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、または−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−であり、
各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
ＲＸは、水素、ＲＸ1、−ＣＯＲＸ1、−ＳＯ2ＲＸ1、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−ＲＸ1からなる群から選択され、前記−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−ＲＸ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン上で1〜4個のハロで置換されていてもよく、
ＲＸ1は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2からなる群から独立して選択される1〜12個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、0、1、2、または3であり、各ＲＸ1ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ1ａ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
ｍは、0、1、または2である、
本発明1149〜1157および1159のいずれかの医薬組成物。
[本発明1174]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉｂの化合物：
2020516282.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ2は、ＣまたはＮであり、
Ｑ3は、ＣまたはＮであり、
Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3の少なくとも1つはＮであり、ただし、Ｑ1がＣＨであり、Ｑ3がＣである場合、Ｑ2はＮではなく、
Ｒ1は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ1ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ2ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3ａ、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ3ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ａｒは、
2020516282.tif 000018
からなる群から選択され、Ａｒは、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびＣＮで置換されていてもよく、
各Ｑ6は、ＣＲＱ6およびＮから独立して選択され、ＣＲＱ6は、水素、ハロ、−ＣＮ、低級アルキル、または置換アルキルであり、
Ｑ7は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ2、およびＮＲＱ7から選択され、ＲＱ7は、水素または置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−、または−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−であり、
各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
ＲＸは、水素、ＲＸ1、−ＣＯＲＸ1、−ＳＯ2ＲＸ1、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−ＲＸ1からなる群から選択され、前記−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−ＲＸ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン上で1〜4個のハロで置換されていてもよく、
ＲＸ1は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ2、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−［Ｃ（ＲＸ1ａ）2］ｐ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2からなる群から独立して選択される1〜12個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、0、1、2、または3であり、各ＲＸ1ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ1ａ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成し、
各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
ｍは、0、1、または2である、
本発明1149〜1157および1159のいずれかの医薬組成物。
[本発明1175]
Ｑ1がＣＨであり、Ｑ2がＮであり、Ｑ3がＣである、本発明1162〜1173のいずれかの医薬組成物。
[本発明1176]
Ｑ1がＮであり、Ｑ2がＣであり、Ｑ3がＮである、本発明1162〜1174のいずれかの医薬組成物。
[本発明1177]
Ｑ1がＣＨであり、Ｑ2がＣであり、Ｑ3がＮである、本発明1162〜1174のいずれかの医薬組成物。
[本発明1178]
Ｑ1がＮであり、Ｑ2がＮであり、Ｑ3がＣである、本発明1162〜1174のいずれかの医薬組成物。
[本発明1179]
Ｒ1が、水素またはハロである、本発明1162〜1178のいずれかの医薬組成物。
[本発明1180]
Ｒ2が、ハロである、本発明1162〜1179のいずれかの医薬組成物。
[本発明1181]
Ｒ2が、ハロ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＮＨ2、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択される、本発明1162〜1179のいずれかの医薬組成物。
[本発明1182]
Ｒ3が、水素またはハロである、本発明1162〜1181のいずれかの医薬組成物。
[本発明1183]
Ａｒが、
2020516282.tif 000019
である、本発明1162および1164〜1182のいずれかの医薬組成物。
[本発明1184]
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−である、本発明1162〜1183のいずれかの医薬組成物。
[本発明1185]
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）2−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−である、本発明1162〜1183のいずれかの医薬組成物。
[本発明1186]
各ＲＺが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、本発明1184または1185の医薬組成物。
[本発明1187]
両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成している、本発明1184または1185の医薬組成物。
[本発明1188]
ＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成している、本発明1162〜1185のいずれかの医薬組成物。
[本発明1189]
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＷ）2−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）2−である、本発明1162〜1183のいずれかの医薬組成物。
[本発明1190]
各ＲＷが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、本発明1162〜1189のいずれかの医薬組成物。
[本発明1191]
両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成している、本発明1162〜1189のいずれかの医薬組成物。
[本発明1192]
各ＲＹが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、本発明1162〜1191のいずれかの医薬組成物。
[本発明1193]
両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成している、本発明1162〜1191のいずれかの医薬組成物。
[本発明1194]
ＲＸがＲＸ1であり、ＲＸ1がヘテロアリールである、本発明1173〜1193のいずれかの医薬組成物。
[本発明1195]
ＲＸが−ＣＯＲＸ1である、本発明1173〜1193のいずれかの医薬組成物。
[本発明1196]
ＲＸが−ＳＯ2ＲＸ1である、本発明1173〜1193のいずれかの医薬組成物。
[本発明1197]
ＲＸが−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−ＲＸ1である、本発明1173〜1193のいずれかの医薬組成物。
[本発明1198]
ＲＸ1がＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである、本発明1195〜1197のいずれかの医薬組成物。
[本発明1199]
ＲＸ1が複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロである1〜12個の置換基で置換されていてもよい、本発明1195〜1197のいずれかの医薬組成物。
[本発明1200]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、表6から選択される、本発明1149〜1157および1159のいずれかの医薬組成物。
[本発明1201]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＣＨＩＲ99021、ＬＹ2090314、ＡＺＤ1080、ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−6、化合物Ｉ−7、および化合物Ｉ−12から選択される、本発明1149〜1157および1159のいずれかの医薬組成物。
[本発明1202]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＣＨＩＲ99021、ＬＹ2090314、ＡＺＤ1080、ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−6、化合物Ｉ−7、および化合物Ｉ−12から選択され、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、プルモルファミン、ＳＡＧ、20−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ  ＨＣｌから選択される、本発明1149〜1157および1159のいずれかの医薬組成物。
[本発明1203]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ99021であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1204]
ＣＨＩＲ99021が約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1203の医薬組成物。
[本発明1205]
ＣＨＩＲ99021が約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1203の医薬組成物。
[本発明1206]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ99021であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1207]
ＣＨＩＲ99021が約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1206の医薬組成物。
[本発明1208]
ＣＨＩＲ99021が約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1206の医薬組成物。
[本発明1209]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ99021であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1210]
ＣＨＩＲ99021が約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1209の医薬組成物。
[本発明1211]
ＣＨＩＲ99021が約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1209の医薬組成物。
[本発明1212]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ99021であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1213]
ＣＨＩＲ99021が約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1212の医薬組成物。
[本発明1214]
ＣＨＩＲ99021が約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1212の医薬組成物。
[本発明1215]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ2090314であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1216]
ＬＹ2090314が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1215の医薬組成物。
[本発明1217]
ＬＹ2090314が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1215の医薬組成物。
[本発明1218]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ2090314であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1219]
ＬＹ2090314が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1218の医薬組成物。
[本発明1220]
ＬＹ2090314が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1218の医薬組成物。
[本発明1221]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ2090314であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1222]
ＬＹ2090314が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1221の医薬組成物。
[本発明1223]
ＬＹ2090314が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1221の医薬組成物。
[本発明1224]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ2090314であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1225]
ＬＹ2090314が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1224の医薬組成物。
[本発明1226]
ＬＹ2090314が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1224の医薬組成物。
[本発明1227]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ1080であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1228]
ＡＺＤ1080が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1227の医薬組成物。
[本発明1229]
ＡＺＤ1080が約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1227の医薬組成物。
[本発明1230]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ1080であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1231]
ＡＺＤ1080が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1230の医薬組成物。
[本発明1232]
ＡＺＤ1080が約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1230の医薬組成物。
[本発明1233]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ1080であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1234]
ＡＺＤ1080が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1233の医薬組成物。
[本発明1235]
ＡＺＤ1080が約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1233の医薬組成物。
[本発明1236]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ1080であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1237]
ＡＺＤ1080が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1236の医薬組成物。
[本発明1238]
ＡＺＤ1080が約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1236の医薬組成物。
[本発明1239]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩであり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1240]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1239の医薬組成物。
[本発明1241]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1239の医薬組成物。
[本発明1242]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩであり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1243]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1242の医薬組成物。
[本発明1244]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1242の医薬組成物。
[本発明1245]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩであり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1246]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1245の医薬組成物。
[本発明1247]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1245の医薬組成物。
[本発明1248]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩであり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1249]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1248の医薬組成物。
[本発明1250]
ＧＳＫ3阻害剤ＸＸＩＩが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1248の医薬組成物。
[本発明1251]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−6であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1252]
化合物Ｉ−6が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1251の医薬組成物。
[本発明1253]
化合物Ｉ−6が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1251の医薬組成物。
[本発明1254]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−6であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1255]
化合物Ｉ−6が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1254の医薬組成物。
[本発明1256]
化合物Ｉ−6が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1254の医薬組成物。
[本発明1257]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−6であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1258]
化合物Ｉ−6が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1257の医薬組成物。
[本発明1259]
化合物Ｉ−6が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1257の医薬組成物。
[本発明1260]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−6であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1261]
化合物Ｉ−6が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1260の医薬組成物。
[本発明1262]
化合物Ｉ−6が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1260の医薬組成物。
[本発明1263]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−7であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1264]
化合物Ｉ−7が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1263の医薬組成物。
[本発明1265]
化合物Ｉ−7が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1263の医薬組成物。
[本発明1266]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−7であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1267]
化合物Ｉ−7が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1266の医薬組成物。
[本発明1268]
化合物Ｉ−7が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1266の医薬組成物。
[本発明1269]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−7であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1270]
化合物Ｉ−7が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1269の医薬組成物。
[本発明1271]
化合物Ｉ−7が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1269の医薬組成物。
[本発明1272]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−7であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1273]
化合物Ｉ−7が約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1272の医薬組成物。
[本発明1274]
化合物Ｉ−7が約1μＭ〜約100μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1272の医薬組成物。
[本発明1275]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−12であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1276]
化合物Ｉ−12が約10ｎＭ〜約1000ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約100ｎＭ〜約10μＭの濃度である、本発明1275の医薬組成物。
[本発明1277]
化合物Ｉ−12が約10μＭ〜約1000μＭの濃度であり、プルモルファミンが約100μＭ〜約10ｍＭの濃度である、本発明1275の医薬組成物。
[本発明1278]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−12であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1279]
化合物Ｉ−12が約10ｎＭ〜約1000ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約1ｎＭ〜約100ｎＭの濃度である、本発明1278の医薬組成物。
[本発明1280]
化合物Ｉ−12が約10μＭ〜約1000μＭの濃度であり、ＳＡＧが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1278の医薬組成物。
[本発明1281]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−12であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が20−αヒドロキシコレステロールである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1282]
化合物Ｉ−12が約10ｎＭ〜約1000ｎＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1μＭ〜約100μＭの濃度である、本発明1281の医薬組成物。
[本発明1283]
化合物Ｉ−12が約10μＭ〜約1000μＭの濃度であり、20−αヒドロキシコレステロールが約1ｍＭ〜約100ｍＭの濃度である、本発明1281の医薬組成物。
[本発明1284]
前記1つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−12であり、前記1つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ  ＨＣｌである、本発明1202の医薬組成物。
[本発明1285]
化合物Ｉ−12が約10ｎＭ〜約1000ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10ｎＭ〜約1μＭの濃度である、本発明1284の医薬組成物。
[本発明1286]
化合物Ｉ−12が約10μＭ〜約1000μＭの濃度であり、ＳＡＧ  ＨＣｌが約10μＭ〜約1ｍＭの濃度である、本発明1284の医薬組成物。
[本発明1287]
前記Ｓｈｈ経路活性化剤が、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニストを含む、本発明1149の医薬組成物。
[本発明1288]
前記Ｓｈｈ経路活性化剤が、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ繊毛蓄積促進剤を含む、本発明1149の医薬組成物。
[本発明1289]
前記Ｓｈｈ経路活性化剤が、ＳＦＲＰ1阻害剤（例えば、ＷＡＹ−316606）、ＳＦＲＰ2阻害剤、ＳＦＲＰ3阻害剤、ＳＦＲＰ4阻害剤、ＳＦＲＰ5阻害剤、シクロスポリンまたはその類似体（例えば、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＰＳＣ833（Ｖａｌｓｐｏｄａｒ））、ＤＫＫ1阻害剤（例えば、ＷＡＹ−262611）、およびＷＩＦ1阻害剤のうちの1つ以上から選択されるＷｎｔアゴニストと組み合わせた、ＳＡＧ（ＣＡＳ912545−86−9）またはＳＡＧ−ＨＣｌである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1290]
前記Ｓｈｈ経路活性化剤が、ＳＦＲＰ1阻害剤（例えば、ＷＡＹ−316606）、ＳＦＲＰ2阻害剤、ＳＦＲＰ3阻害剤、ＳＦＲＰ4阻害剤、ＳＦＲＰ5阻害剤、シクロスポリンまたはその類似体（例えば、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＰＳＣ833（Ｖａｌｓｐｏｄａｒ））、ＤＫＫ1阻害剤（例えば、ＷＡＹ−262611）、およびＷＩＦ1阻害剤のうちの1つ以上から選択されるＷｎｔアゴニストと組み合わせた、ＳＡＧ（ＣＡＳ912545−86−9）またはＳＡＧ−ＨＣｌである、前記本発明のいずれかの医薬組成物。
[本発明1291]
治療の実施前に、皮膚が荒れている、または創傷を有している、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1292]
治療が適用される前に、1つ以上の針が前記皮膚に適用される、前記本発明のいずれかの方法。
他の目的および特徴は、一部は明らかであり、一部は以下で指摘される。