【手続補正書】
【提出日】令和3年4月19日(2021.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】併用療法
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全て２０１７年４月２０日に出願された、ＧＢ１７０６２３１．６、ＧＢ１７０６２３０．８、ＧＢ１７０６２２９．０、ＧＢ１７０６２２８．２、ＧＢ１７０６２２７．４、ＧＢ１７０６２２６．６、ＧＢ１７０６２２５．８、及びＧＢ１７０６２２４．１、ＧＢ１７０６２２３．３の優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、がんなどの病態の治療のための併用療法に関する。特に、本開示は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）と二次薬剤とによる治療を含む併用療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗体療法
がん、免疫不全、及び血管原性障害の対象の標的治療のための抗体療法が、確立されている（Ｃａｒｔｅｒ，  Ｐ．（２００６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６：３４３−３５７）。がん治療における、細胞傷害剤又は細胞分裂阻害剤、すなわち腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬物を局所送達するための、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫複合体の使用は、薬物部分を腫瘍に送達し、腫瘍の細胞内に蓄積させることを目的とするが、こうした薬剤を複合体化させずに全身投与すると、許容不能なレベルの毒性を正常細胞にもたらす可能性がある（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ６（３）：２８１−２９１；Ｋｏｖｔｕｎ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６（６）：３２１４−３１２１；Ｌａｗ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６（４）：２３２８−２３３７；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２３（９）：１１３７−１１４５；Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５：５４３−５４９；Ｈａｍａｎｎ  Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １５（９）：１０８７−１１０３；Ｐａｙｎｅ，  Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：２０７−２１２；Ｔｒａｉｌ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５２：３２８−３３７；Ｓｙｒｉｇｏｓ  ａｎｄ  Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：６０５−６１４）。
【０００４】
ＡＸＬ
Ａｘｌは、受容体チロシンキナーゼサブファミリーの一員である。他の受容体チロシンキナーゼに類似するが、Ａｘｌタンパク質は、ＩｇＬとＦＮＩＩＩのリピートを並置する細胞外領域の独特な構造を表しており、その一部がキナーゼドメインである細胞内ドメインを含む細胞内領域を有する。Ａｘｌは、ビタミンＫ依存性タンパク質増殖停止特異的遺伝子６（Ｇａｓ６）などの増殖因子に結合することにより、細胞外マトリックスから細胞質にシグナルを変換する。Ａｘｌの細胞外ドメインは切断でき、６５ｋＤａの可溶性細胞外ドメインを放出することができる。切断は受容体の代謝回転を促進し、部分的に活性化されたキナーゼを生成する（Ｏ’Ｂｒｙａｎ  ＪＰ，  ｅｔａ／  （１９９５）  Ｊ  Ｂｉｏｉ  Ｃｈｅｒｎ．  ２７０  （２）：  ５５１−５５７）
【０００５】
ヒトＡｘｌ遺伝子及び遺伝子産物に関する構造情報は、ＷＯ２００３／０６８９８３に記載されている。以下の特許公開は、Ａｘｌ又は他のチロシンキナーゼ受容体にも関連している：ＵＳ５４６８６３４；ＵＳ６０８７１４４；ＵＳ５５３８８６１；ＵＳ５９６８５０８；ＵＳ６２１１１４２；ＵＳ６２３５７６９；ＷＯ１９９９／４９８９４；ＷＯ２０００／７６３０９；ＷＯ２００１／１６１８１、及びＷＯ２００１／３２９２６。
【０００６】
Ａｘｌは細胞増殖の刺激に関与している。具体的には、Ａｘｌは慢性骨髄性白血病関連の腫瘍遺伝子であり、結腸がん及び黒色腫とも関連している。１９ｑ１３．１−ｑ１３．２にあるｂｃｌ３腫瘍遺伝子に近接している。Ａｘｌ遺伝子は脊椎動物種の間で進化的に保存されており、間葉の発生中に発現する。
【０００７】
Ｇａｓ６リガンドとの相互作用により、Ａｘｌは自己リン酸化され、シグナル伝達事象のカスケードが発生する。ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｓｒｃ、Ｂａｄ、１４−３−３、ＰＬＣ、ＥＲＫ、Ｓ６Ｋ（マイトジェン調節キナーゼ）、及びＳＴＡＴは、それぞれこのカスケードに関与することが知られている。Ｇａｓ６は、膜リン脂質へのＣａ＋＋依存的結合を可能にするｙ−カルボキシグルタミン酸が豊富な領域（ＧＬＡドメイン）を有する。Ｇａｓ６は弱いマイトジェンであり、ＴＮＦ誘導の細胞毒性又は増殖因子の除去によるストレスにさらされたＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞において抗アポトーシス効果を有する。ＮＩＨ３Ｔ３では、Ｇａｓ６のＡｘｌへの結合により、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｓｒｃ、及びＢａｄが活性化される。
【０００８】
研究は、Ａｘｌが腫瘍形成において多くの異なる役割を果たしていることを示している。Ａｘｌは、内皮細胞の遊走、増殖、及び管形成を含む血管新生挙動の重要な調節因子である。Ａｘｌはｉｎ  ｖｉｖｏでヒト乳がん細胞が腫瘍を形成するためにも必要であり、Ａｘｌが血管新生と腫瘍形成の両方に不可欠なプロセスを調節することを示している（Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｓ．  ｅｔ  ａ／，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５；６５  （２０），  Ｏｃｔ  １５，  ２００５）。
【０００９】
Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼの活性は、腫瘍転移と正の相関がある。より具体的には、Ａｘｌが介在する浸潤に必要なＭＭＰ−９の発現をＡｘｌが増強することが研究により示されている。Ａｘｌは、ＮＦ−ＢＫ及びＢｒｇ−１の活性化を通じてＭＭＰ−９活性を誘導することにより、細胞浸潤を促進する（Ｔａｉ，  Ｋ−Ｙ  ｅｔ  ａ／，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  （２００８），  ２７，  ４０４４−４０５５）。Ａｘｌはヒト神経膠腫細胞で過剰発現しており、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）患者の予後不良の予測に使用できる（Ｖａｊｋｏｃｚｙ  Ｐ．  ｅｔ  ａ／，  ＰＮＡＳ，  Ａｐｒｉｌ  １１，  ２００６，  ｖａｌ  １０３，  ｎｏ．  １５，  ５７９９−５８０４；Ｈｕｔｔｅｒｅｒ  Ｍ．  ｅｔａ／，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００８；１４  （１）  Ｊａｎ  １，  ２００８；）。Ａｘｌは、低侵襲性肺がん細胞株と比較して、高侵襲性肺がん細胞株でも比較的過剰発現している（Ｓｈｉｅｈ，  Ｙ−Ｓ  ｅｔａ／，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，  ｖａｌ  ７，  ｎｏ．  １２，  Ｄｅｃ  ２００５，  １０５８−１０６４）。したがって、Ａｘｌは腫瘍の浸潤と進行に重要な役割を果たすと考えられている。
【００１０】
同様に、Ａｘｌは侵襲性の高い乳がん細胞で発現するが、低侵襲性の乳がん細胞では発現していない。より具体的には、Ａｘｌシグナル伝達の阻害（ドミナントネガティブＡｘｌ変異体、Ａｘｌの細胞外ドメインに対する抗体、又はＡｘｌのショートヘアピンＲＮＡノックダウンによる）は、高侵襲性乳がん細胞の移動性と侵襲性を低下させた。低分子Ａｘｌ阻害剤は、乳がん胞の運動性と浸潤性を妨げた。したがって、Ａｘｌは、乳がん細胞の運動性／浸潤性を支配するシグナル伝達ネットワークの重要な要素であると理解されている（Ｚｈａｎｇ，  Ｙ−Ｘ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００８；６８  （６），  Ｍａｒｃｈ  １５，  ２００８）。
【００１１】
メサンギウム細胞では、Ｇａｓ６がマイトジェン効果を有することが判明し、糸球体硬化症の進行における役割の可能性を示している。証拠は、Ｇａｓ６／Ａｘｌ経路が糸球体腎炎においても役割を果たすことを示唆している（Ｙａｎａｇｉｔａ  Ｍ．  ａｔ  ａ／，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ；２００２，  １１０  （２）  ２３９−２４６）。さらなる研究により、Ｇａｓ６が動脈損傷のモデルにおいて内皮細胞の生存を促進することが示されている。アンジオテンシンＩＩは、そのＡＴ１受容体を介して、血管平滑筋細胞のＡｘｌ  ｍＲＮＡ及びタンパク質受容体を増加させることが示された（Ｍｅｌａｒａｇｎｏ  Ｍ．  Ｇ．  ｅｔａ／，  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．，  １９９８，  ８３  （７）：  ６９７−  ７０４）。Ａｘｌは、細胞接着、細胞増殖、免疫系の恒常性の調節にも関与することが示されている（Ｌｕ  Ｑ．，  ２００１）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３  （５５２８）：  ３０６  ３１１）。Ａｘｌの活性化に続いて、次の現象が観察された：アポトーシスの阻害、線維芽細胞及び内皮細胞のうちの「正常な」細胞（非形質転換）の生存率の増加、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の遊走（Ａｘｌキナーゼの不活性化は遊走を阻止する）、血管壁の新生内膜形成の増強（Ｍｅｌａｒａｇｎｏ  Ｍ．Ｇ．  ｅｔａ／，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ．，  １９９９，  （Ｒｅｖｉｅｗ）  ９  （８）：  ２５０−２５３）、及び病変形成及びアテローム性動脈硬化の進行への関与。
【００１２】
抗ＡＸＬ  ＡＤＣの治療的使用
例えば、がんの治療における抗ＡＸＬ抗体（抗ＡＸＬ−ＡＤＣ）を含む抗体薬物複合体の有効性が確立されている。例えば、ＷＯ２０１６／１６６２９７、ＷＯ２０１６／１６６３０２、ＧＢ１７０２０２９．８、ＧＢ１７１９９０６．８、及びＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５３１６３を参照されたい。
【００１３】
研究は、抗ＡＸＬ  ＡＤＣの有効性、忍容性、及び臨床的有用性をさらに改善し続けている。この目的のために、本著者らは、抗ＡＸＬ  ＡＤＣを少なくとも１つの二次薬剤と併用投与する臨床的に有利な併用療法を特定した。
【発明の概要】
【００１４】
本著者は、ＡＤＣと二次薬剤とを併用して個体に投与すると、予期しない臨床的利点がもたらされると判断した。
【００１５】
したがって、一態様では、本開示は、個体の障害を治療する方法を提供し、この方法は、個体に有効量のＡＤＣ及び二次薬剤を投与することを含む。
【００１６】
障害は、増殖性疾患、例えばがんであり得る。がんには、転移性がん及び循環腫瘍細胞などの転移性がん細胞があげられ、それは、血液又はリンパ液などの体液中を循環することが見出しうる。特に重要ながんとしては、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、及び前立腺がん、ならびにリンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ）及び白血病（特に急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）があげられるが、これらに限定されない。
【００１７】
他の目的の障害としては、Ａｘｌが過剰発現しているいずれかの状態、又はＡｘｌ拮抗作用が臨床的利益をもたらすいずれかの状態があげられる。これらには、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、又は斜視（ｓｔｒａｂｍｉｓｕｓ）、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、他の種類の肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症などの線維性障害（線維症）、がん、及びアテローム性動脈硬化があげられる。
【００１８】
増殖性疾患は、ＡＸＬ＋ｖｅとＡＸＬ−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
【００１９】
増殖性疾患は、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞はＡＸＬ＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。
【００２０】
標的新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全て又は部分であり得る。
【００２１】
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）などの固形血液がんを含むと理解されるであろう。
【００２２】
固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される非血液がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ免疫抑制性樹状細胞、ＮＫ細胞、マクロファージなどのＡＸＬ＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液がんを含む新生物であり、そのような固形腫瘍は、ＡＸＬの発現がない場合がある（すなわち、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される）。
【００２３】
例えば、固形腫瘍は、浸潤樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージなどの高レベルの浸潤ＡＸＬ＋ｖｅ細胞を伴う腫瘍であり得る（Ｐａｏｌｉｎｏ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒｓ  ２０１６，  ８，  ９７；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓ８１０００９７）。したがって、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、ならびに頭頸部がんであり得る。
【００２４】
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×ＡＸＬなどの抗ＡＸＬ−ＡＤＣであり得る。
【００２５】
二次薬剤は、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンもしくはシタラビン、低メチル化剤、ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）、又はＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）であり得る。
【００２６】
個体はヒトであってもよい。個体はがんであるか、又はがんであると判断されていてもよい。個体は、ＡＸＬ＋がん又はＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、又は有すると判断されていてもよい。個体は、ＡＸＬ＋がん又はＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、又は有すると判断されていてもよい。
【００２７】
個体はＰＤ−Ｌ１＋がんであるか、又はであると判断されていてもよい。
【００２８】
開示された方法では、ＡＤＣは、二次薬剤の前、二次薬剤と同時に、又は二次薬剤の後に投与され得る。開示された方法は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含み得る。
【００２９】
別の態様では、本開示は、個体の障害を治療する方法で使用するためのＡＤＣを含む第１組成物を提供し、治療は、二次薬剤を含む第２組成物と併用する第１組成物の投与を含む。
【００３０】
この態様により、個体の障害を治療する方法で使用するための二次薬剤を含む第１組成物も提供され、治療はＡＤＣを含む第２組成物と併用する第１組成物の投与を含む。
【００３１】
障害は、増殖性疾患、例えばがんであり得る。がんには、転移性がん及び循環腫瘍細胞などの転移性がん細胞があげられ、それは、血液又はリンパ液などの体液中を循環していることを見出し得る。特に重要ながんには、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、及び前立腺がん、ならびにリンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ）及び白血病（特に急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）があげられるが、これらに限定されない。
【００３２】
他の目的の障害としては、Ａｘｌが過剰発現しているいずれかの状態、又はＡｘｌ拮抗作用が臨床的利益をもたらすいずれかの状態があげられる。これらには、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、又は斜視（ｓｔｒａｂｍｉｓｕｓ）、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、他の種類の肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症などの線維性障害（線維症）、がん、及びアテローム性動脈硬化があげられる。
【００３３】
増殖性疾患は、ＡＸＬ＋ｖｅとＡＸＬ−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
【００３４】
増殖性疾患は、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞はＡＸＬ＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。
【００３５】
標的新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全て又は部分であり得る。
【００３６】
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）などの固形血液がんを含むと理解されるであろう。
【００３７】
固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される非血液がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ免疫抑制性樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージなどのＡＸＬ＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液がんを含む新生物であり得、そのような固形腫瘍は、ＡＸＬの発現を欠く場合がある（すなわち、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される）。
【００３８】
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×ＡＸＬなどの抗ＡＸＬ−ＡＤＣであり得る。
【００３９】
二次薬剤は、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンもしくはシタラビン、低メチル化剤、ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）、又はＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）であり得る。
【００４０】
個体はヒトであってもよい。個体はがんがありうるか、又はがんがあると判断されていてもよい。個体は、ＡＸＬ＋がん又はＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞がありうるか、又はあると判断されていてもよい。個体は、ＡＸＬ＋がん又はＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞がありうるか、又はあると判断されていてもよい。
【００４１】
個体はＰＤ−Ｌ１＋がんを有し得るか、又はそれを有すると判断されていてもよい。
【００４２】
第１組成物は、第２組成物の前に、第２組成物と同時に、又は第２組成物の後に投与され得る。治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含み得る。
【００４３】
さらなる態様では、本開示は、個体の障害を治療するための医薬の製造におけるＡＤＣの使用を提供し、医薬はＡＤＣを含み、治療は二次薬剤を含む組成物と併用する医薬の投与を含む。
【００４４】
この態様により、個体の障害を治療するための医薬の製造における二次薬剤の使用も提供され、医薬は二次薬剤を含み、治療はＡＤＣを含む組成物と併用する医薬の投与を含む。
【００４５】
障害は、増殖性疾患、例えばがんであり得る。がんとしては、転移性がん及び循環腫瘍細胞などの転移性がん細胞があげられ、それは、血液又はリンパ液などの体液中を循環していることを見出し得る。特に重要ながんには、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、及び前立腺がん、ならびにリンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ）及び白血病（特に急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）があげられるが、これらに限定されない。
【００４６】
他の目的の障害としては、Ａｘｌが過剰発現しているいずれかの状態、又はＡｘｌ拮抗作用が臨床的利益をもたらすいずれかの状態があげられる。これらには、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、又は斜視（ｓｔｒａｂｍｉｓｕｓ）、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、他の種類の肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症などの線維性障害（線維症）、がん、及びアテローム性動脈硬化があげられる。
【００４７】
増殖性疾患は、ＡＸＬ＋ｖｅとＡＸＬ−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
【００４８】
増殖性疾患は、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞はＡＸＬ＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。
【００４９】
標的新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全て又は部分であり得る。
【００５０】
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）などの固形血液がんを含むと理解されるであろう。
【００５１】
固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される非血液がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ免疫抑制性樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージなどのＡＸＬ＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液がんを含む新生物であり、そのような固形腫瘍は、ＡＸＬの発現を欠く場合がある（すなわち、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される）。
【００５２】
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×ＡＸＬなどの抗ＡＸＬ−ＡＤＣであり得る。
【００５３】
二次薬剤は、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンもしくはシタラビン、低メチル化剤、ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）、又はＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）であり得る。
【００５４】
個体はヒトであってもよい。個体はがんを有し得るか、又はがんを有すると判断されていてもよい。個体は、ＡＸＬ＋がん又はＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、又は有すると判断されていてもよい。個体は、ＡＸＬ＋がん又はＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、又は有すると判断されていてもよい。
【００５５】
個体はＰＤ−Ｌ１＋がんを有し得るか、又はそれを有すると判断されていてもよい。
【００５６】
医薬は、組成物の前に、組成物と同時に、又は組成物の後に投与され得る。治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含み得る。
【００５７】
本開示の別の態様は、以下を含むキットを提供する：
ＡＤＣを含む第１医薬と；
二次薬剤を含む第２医薬と；必要に応じて
障害の治療のために第２医薬と併用して個体に第１医薬を投与するための説明書を含む添付文書。
【００５８】
本態様では、ＡＤＣを含む医薬と、障害の治療のために二次薬剤を含む組成物と併用して個体に医薬を投与するための説明書を含む添付文書とを含むキットも提供される。
【００５９】
本態様では、二次薬剤を含む医薬と、障害の治療のためにＡＤＣを含む組成物と併用して個体に医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、を含むキットがさらに提供される。
【００６０】
障害は、増殖性疾患、例えばがんであり得る。がんには、転移性がん及び循環腫瘍細胞などの転移性がん細胞が含まれ、それは、血液又はリンパ液などの体液中を循環していることを見出し得る。特に重要ながんには、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、及び前立腺がん、ならびにリンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ）及び白血病（特に急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
他の目的の障害には、Ａｘｌが過剰発現しているいずれかの状態、又はＡｘｌ拮抗作用が臨床的利益をもたらすいずれかの状態が含まれる。これらには、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、又は斜視（ｓｔｒａｂｍｉｓｕｓ）、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、他の種類の肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症などの線維性障害（線維症）、がん、及びアテローム性動脈硬化が含まれる。
【００６２】
増殖性疾患は、ＡＸＬ＋ｖｅとＡＸＬ−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
【００６３】
増殖性疾患は、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞はＡＸＬ＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。
【００６４】
標的新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全て又は一部であり得る。
【００６５】
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）などの固形血液がんを含むと理解されるであろう。
【００６６】
固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される非血液がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ免疫抑制性樹状細胞、ＮＫ細胞、マクロファージなどのＡＸＬ＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液がんを含む新生物であり、そのような固形腫瘍は、ＡＸＬの発現を欠く場合がある（すなわち、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される）。
【００６７】
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×ＡＸＬなどの抗ＡＸＬ−ＡＤＣであり得る。
【００６８】
二次薬剤は、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンもしくはシタラビン、低メチル化剤、ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）、又はＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）であり得る。
【００６９】
個体はヒトであってもよい。個体はがんを有し得るか、又はがんを有すると判断されていてもよい。個体は、ＡＸＬ＋がん又はＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、又は有すると判断されていてもよい。個体は、ＡＸＬ＋がん又はＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、又は有すると判断されていてもよい。
【００７０】
個体はＰＤ−Ｌ１＋がんを有し得るか、又はそれを有すると判断されていてもよい。
【００７１】
ＡＤＣを含む医薬又は組成物は、二次薬剤を含む医薬もしくは組成物の前、二次薬剤を含む医薬もしくは組成物と同時に、又は二次薬剤を含む医薬もしくは組成物の後に投与し得る。治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含み得る。
【００７２】
なおもさらなる態様では、本開示は、ＡＤＣ及び二次薬剤を含む組成物を提供する。
【００７３】
本開示のこの態様では、個体の障害を治療する方法も提供され、この方法は、個体に有効量のＡＤＣ及び二次薬剤を含む組成物を投与することを含む。
【００７４】
本開示のこの態様では、個体の障害を治療する方法で使用するためのＡＤＣ及び二次薬剤を含む組成物も提供される。
【００７５】
本開示のこの態様では、個体の障害を治療するための医薬の製造におけるＡＤＣ及び二次薬剤を含む組成物の使用も提供される。
【００７６】
また、本開示のこの態様では、ＡＤＣ及び二次薬剤を含む組成物と、障害の治療のために個体に医薬を投与するための一連の説明書と、を含むキットも提供される。
【００７７】
障害は、増殖性疾患、例えばがんであり得る。がんには、転移性がん及び循環腫瘍細胞などの転移性がん細胞が含まれ、それは、血液又はリンパ液などの体液中を循環していることを見出し得る。特に重要ながんには、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、及び前立腺がん、ならびにリンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ）及び白血病（特に急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
他の目的の障害には、Ａｘｌが過剰発現しているいずれかの状態、又はＡｘｌ拮抗作用が臨床的利益をもたらすいずれかの状態が含まれる。これらには、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、又は斜視（ｓｔｒａｂｍｉｓｕｓ）、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、他の種類の肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症などの線維性障害（線維症）、がん、及びアテローム性動脈硬化が含まれる。
【００７９】
増殖性疾患は、ＡＸＬ＋ｖｅとＡＸＬ−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
【００８０】
増殖性疾患は、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞はＡＸＬ＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。
【００８１】
標的新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全て又は一部であり得る。
【００８２】
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）などの固形血液がんを含むと理解されるであろう。
【００８３】
固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される非血液がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ免疫抑制性樹状細胞、ＮＫ細胞、マクロファージなどのＡＸＬ＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液がんを含む新生物であり、そのような固形腫瘍は、ＡＸＬの発現を欠く場合がある（すなわち、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される）。
【００８４】
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×ＡＸＬなどの抗ＡＸＬ−ＡＤＣであり得る。
【００８５】
二次薬剤は、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンもしくはシタラビン、低メチル化剤、ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）、又はＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）であり得る。
【００８６】
個体はヒトであってもよい。個体はがんを有し得るか、又はがんを有すると判断されていてもよい。個体は、ＡＸＬ＋がん又はＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、又は有すると判断されていてもよい。個体は、ＡＸＬ＋がん又はＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、又は有すると判断されていてもよい。
【００８７】
個体はＰＤ−Ｌ１＋がんを有し得るか、又はそれを有すると判断されていてもよい。
【００８８】
治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含み得る。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）
本開示は、ＡＤＣと二次薬剤の併用の改善された効能に関する。
【００９０】
本開示のＡＤＣは、以下に定義されるとおり、リンカーが、Ｎ１０位を通じてＰＢＤ部分の一方と抗体とを接続している、ＰＢＤ二量体を提供する。
【００９１】
本開示は、対象の好適な部位にＰＢＤ化合物を提供する用途に適している。本複合体は、リンカーのどの部分も保持しない活性ＰＢＤ化合物を放出することを可能にする。ＰＢＤ化合物の反応性に影響を及ぼす可能性がある残存基は存在しない。すなわち、式（Ｉ）の複合体は、化合物ＲｅｌＡを放出すると思われる：
【化１】
2020517652.tif 000001
【００９２】
本発明のＰＢＤ二量体と抗体の間の特定結合は、好ましくは、細胞外で安定である。細胞中に輸送又は送達する前、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、好ましくは、安定かつ未変化のままである、すなわち、抗体は、薬物部分と連結したままである。リンカーは、標的細胞の外では安定であり、細胞内ではある有効速度で切断される可能性がある。有効なリンカーは、以下のものになる：（ｉ）抗体の特異的結合性を維持する；（ｉｉ）複合体又は薬物部分の細胞内送達を可能にする；（ｉｉｉ）複合体が、その標的部位に送達される又は輸送されるまで、安定かつ未変化のままである、すなわち切断されない；ならびに（ｉｖ）ＰＢＤ薬物部分の細胞毒性、細胞殺傷効果、又は細胞分裂阻害効果を維持する。ＡＤＣの安定性は、標準的な分析技法、例えば、質量分析法、ＨＰＬＣ、及び分離／分析技法ＬＣ／ＭＳなどにより測定可能である。
【００９３】
式ＲｅｌＡの化合物の送達は、カテプシンなどの酵素が、リンカー基に、詳細にはバリン−アラニンジペプチド部分に作用することにより、式（Ｉ）の複合体の所望の活性化部位で達成される。
【００９４】
本開示はまた、特に、ＧＢ１７０２０２９．８、ＧＢ１７１９９０６．８、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５３１６３に開示されている、及び本明細書に記載されている抗ＡＸＬ  ＡＤＣによる治療に関する。
【００９５】
抗ＡＸＬ  ＡＤＣ
本明細書で使用されるとき、「ＡＸＬ−ＡＤＣ」という用語は、抗体成分が抗ＡＸＬ抗体であるＡＤＣを指す。「ＰＢＤ−ＡＤＣ」という用語は、薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＤＣを指す。「抗ＡＸＬ−ＡＤＣ」という用語は、抗体成分が抗ＡＸＬ抗体であり、薬物成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣを指す。
【００９６】
ＡＤＣは式（Ｉ）の複合体を含んでもよく：
Ａｂ−（ＤＬ）ｐ  （Ｉ）
式中：
Ａｂは、ＡＸＬに結合する抗体であり；
ＤＬは、以下
【化２】
2020517652.tif 000002
であり、
式中：
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、及び−Ｃ２Ｈ４−からなる群より選択され；
ｎは、１〜８であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ７は、メチル又はフェニルいずれかであり；
Ｃ２とＣ３の間に二重結合がある場合、Ｒ２は、以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ５−１０アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換され：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化３】
2020517652.tif 000003
、式中、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ１２基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｅ）
【化４】
2020517652.tif 000004
、式中、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのいずれか一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｉｆ）
【化５】
2020517652.tif 000005
、式中、Ｒ２４は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；
Ｃ２とＣ３の間に単結合がある場合、Ｒ２は、以下
【化６】
2020517652.tif 000006
であり、式中、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基により任意選択で置換され；あるいは、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合がある場合、Ｒ１２は、以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ５−１０アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換され：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化７】
2020517652.tif 000007
、式中、Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ１２基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｅ）
【化８】
2020517652.tif 000008
、式中、Ｒ３５ａ及びＲ３５ｂのいずれか一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｉｆ）
【化９】
2020517652.tif 000009
、式中、Ｒ２４は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合がある場合、Ｒ１２は、以下
【化１０】
2020517652.tif 000010
であり、式中、Ｒ３６ａ及びＲ３６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基により任意選択で置換され；あるいは、Ｒ３６ａ及びＲ３６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
ならびにｐは、１〜８である。
【００９７】
そのようなＡＤＣは、ＡＸＬ発現がんの治療に有用であることが以前に示されている（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＧＢ１７０２０２９．８、ＧＢ１７１９９０６．８、及びＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５３１６３を参照されたい）。
【００９８】
抗ＡＸＬ−ＡＤＣという用語は、ＧＢ１７０２０２９．８に記載されている任意の実施形態を含み得る。特に、好ましい実施形態では、ＡＤＣは以下の化学構造を有してもよく：
Ａｂ−（ＤＬ）ｐ  （Ｉ）
式中：
Ａｂは、ＡＸＬに結合する抗体であり；
ＤＬは、以下
【化１１】
2020517652.tif 000011
であり、式中、Ａｂは抗ＡＸＬ抗体である。
【００９９】
ＤＬは、抗体アスパラギン残基、例えばＫａｂａｔの付番システムによるＡｓｎ２９７の側鎖を介して抗体に接続され得る。抗体へ結合の構造は、Ｎ−［糖］−ＤＬであってよく、Ｎはアスパラギン残基であり、［糖］はＧｌｃＮＡｃ残基などの糖残基を表す。ｐは１〜４、好ましくは２であり得る。
【０１００】
実施形態によっては、ＡｂはＡＸＬに結合する抗体であり、抗体は以下を含む：
（ａ）配列番号３による配列を有する重鎖であって、ＤＬが配列番号３の３０２位のアスパラギンを介して抗体に接続される、重鎖と；
（ｂ）配列番号４による配列を有する軽鎖。
【０１０１】
ＤＬの実施形態
Ｘ
実施形態によっては、Ｘは、単結合である。
他の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。
さらなる実施形態において、Ｘは、−Ｃ２Ｈ４−である。
【０１０２】
実施形態によっては、ｎは、１〜４である。
【０１０３】
これらの実施形態のあるものにおいて、ｎは、１である。
これらの実施形態の他のものにおいて、ｎは、２である。
これらの実施形態のさらなるものにおいて、ｎは、４である。
【０１０４】
Ｒ７
１つの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。
別の実施形態において、Ｒ７は、フェニルである。
【０１０５】
Ｒ２
Ｃ２とＣ３の間に二重結合がある場合、Ｒ２は、以下から選択される：
（ａ）Ｃ５−１０アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換され：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレン；
（ｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｄ）
【化１２】
2020517652.tif 000012
、式中、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ２基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｅ）
【化１３】
2020517652.tif 000013
、式中、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのいずれか一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｆ）
【化１４】
2020517652.tif 000014
、式中、Ｒ２４は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル。
【０１０６】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基である場合、この基は、Ｃ５−７アリール基であることが可能である。Ｃ５−７アリール基は、フェニル基又はＣ５−７ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニル、及びピリジルが可能である。実施形態によっては、Ｒ２は、好ましくは、フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１２は、好ましくは、チオフェニル、例えば、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルである。
【０１０７】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基である場合、この基は、Ｃ８−１０アリール、例えば、キノリニル又はイソキノリニル基であることが可能である。キノリニル又はイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位を通じてＰＢＤ核と結合することができる。例えば、キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、及びキノリン−８−イルが可能である。これらのうち、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イルが好ましい場合がある。イソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、及びイソキノリン−８−イルが可能である。これらのうち、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イルが好ましい場合がある。
【０１０８】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基である場合、この基は、任意の個数の置換基を有することができる。この基は、好ましくは、１〜３つの置換基を有し、１つ及び２つであることがより好ましく、単一の置換基であることが特に好ましい。置換基は、任意の位置にあることができる。
【０１０９】
Ｒ２がＣ５−７アリール基である場合、単一の置換基は、好ましくは、化合物の残部との結合に隣接していない環原子上にある、すなわち、この置換基は、好ましくは、化合物の残部との結合に対してβ位又はγ位にある。したがって、Ｃ５−７アリール基がフェニルである場合、置換基は、好ましくは、メタ位又はパラ位にあり、より好ましくは、パラ位にある。
【０１１０】
Ｒ２がＣ８−１０アリール基、例えば、キノリニル又はイソキノリニルである場合、この基は、キノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の個数の置換基を有することができる。実施形態によっては、この基は、１つ、２つ、又は３つの置換基を有し、それらは、近位環及び遠位環の一方又は両方（置換基が複数の場合）に存在することができる。
【０１１１】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基の場合のＲ２置換基
Ｒ２がＣ５−１０アリール基の場合のＲ２置換基がハロである場合、これは、好ましくは、Ｆ又はＣｌであり、より好ましくはＣｌである。
【０１１２】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基の場合のＲ２置換基がエーテルである場合、これは、実施形態によっては、アルコキシ基、例えば、Ｃ１−７アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）であることが可能であり、又は実施形態によってはＣ５−７アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であることが可能である。アルコキシ基は、それ自身が、置換、例えばアミノ基（例えば、ジメチルアミノ）によりさらに置換可能である。
【０１１３】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基の場合のＲ２置換基がＣ１−７アルキルである場合、これは、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）が可能である。
【０１１４】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基の場合のＲ２置換基がＣ３−７ヘテロシクリルである場合、これは、実施形態によっては、Ｃ６窒素含有ヘテロシクリル基、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルが可能である。これらの基は、窒素原子を介して、ＰＢＤ部分の残部と結合することができる。これらの基は、例えば、Ｃ１−４アルキル基でさらに置換可能である。Ｃ６窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルである場合、このさらなる置換基は、第二の窒素環原子上にあることが可能である。
【０１１５】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基の場合のＲ２置換基がビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンである場合、これは、好ましくは、ビス−オキシ−メチレン又はビス−オキシ−エチレンである。
【０１１６】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基の場合のＲ２置換基がエステルである場合、これは、好ましくは、メチルエステル又はエチルエステルである。
【０１１７】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基である場合の特に好適な置換基として、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ、及びメチルチオフェニルが挙げられる。Ｒ２に特に好適な他の置換基は、ジメチルアミノプロピルオキシ及びカルボキシである。
【０１１８】
Ｒ２がＣ５−１０アリール基である場合の特に好適な置換Ｒ２基として、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル、ならびにナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の可能な置換Ｒ２基は、４−ニトロフェニルである。特に関心が持たれるＲ２基として、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル及び３，４−ビスオキシメチレン−フェニルが挙げられる。
【０１１９】
Ｒ２がＣ１−５飽和脂肪族アルキルである場合、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルが可能である。実施形態によっては、Ｒ２は、メチル、エチル、又はプロピル（ｎ−ペンチル又はイソプロピル）が可能である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、メチルが可能である。他の実施形態において、Ｒ２は、ブチル又はペンチルが可能であり、それらは、直鎖の場合も分岐鎖の場合もある。
【０１２０】
Ｒ２がＣ３−６飽和シクロアルキルである場合、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが可能である。実施形態によっては、Ｒ２は、シクロプロピルが可能である。
【０１２１】
Ｒ２が
【化１５】
2020517652.tif 000015
である場合、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ２基の炭素原子の合計数は、５以下である。実施形態によっては、Ｒ２基の炭素原子の合計数は、４以下、又は３以下である。
【０１２２】
実施形態によっては、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３の１つはＨであり、その他の２つの基は、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択される。
【０１２３】
他の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３のうち２つはＨであり、その他の１つの基は、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択される。
【０１２４】
実施形態によっては、Ｈではない基は、メチル及びエチルから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｈではない基は、メチルである。
【０１２５】
実施形態によっては、Ｒ２１は、Ｈである。
【０１２６】
実施形態によっては、Ｒ２２は、Ｈである。
【０１２７】
実施形態によっては、Ｒ２３は、Ｈである。
【０１２８】
実施形態によっては、Ｒ２１及びＲ２２は、Ｈである。
【０１２９】
実施形態によっては、Ｒ２１及びＲ２３は、Ｈである。
【０１３０】
実施形態によっては、Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈである。
【０１３１】
特に関心が持たれるＲ２基は、以下のものである：
【化１６】
2020517652.tif 000016
【０１３２】
Ｒ２が
【化１７】
2020517652.tif 000017
である場合、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのいずれか一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニルである。実施形態によっては、Ｈではない基は、任意選択で置換されたフェニルである。フェニルの任意選択置換基が、ハロである場合、これは、好ましくは、フルオロである。実施形態によっては、フェニル基は、無置換である。
【０１３３】
Ｒ２が
【化１８】
2020517652.tif 000018
である場合、Ｒ２４は、以下から選択される：Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル。フェニルの任意選択置換基が、ハロである場合、これは、好ましくは、フルオロである。実施形態によっては、フェニル基は、無置換である。実施形態によっては、Ｒ２４は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、及びエチニルから選択される。これらの実施形態のあるものにおいて、Ｒ２４は、Ｈ及びメチルから選択される。
【０１３４】
Ｃ２とＣ３の間に単結合がある場合、
Ｒ２は、
【化１９】
2020517652.tif 000019
であり、式中、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基により任意選択で置換され；あるいは、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択される。
【０１３５】
実施形態によっては、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、両方ともＨであることが好ましい。
【０１３６】
他の実施形態において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、両方ともメチルであることが好ましい。
【０１３７】
さらなる実施形態において、好ましくは、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方はＨであり、かつ他方は、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、任意選択で置換される。これらさらなる実施形態において、Ｈではない基は、メチル及びエチルから選択されることがさらに好ましい場合がある。
【０１３８】
Ｒ１２
Ｒ２に関する上記の優先事項は、Ｒ１２にも等しく当てはまる。
【０１３９】
本発明の１つの好ましい実施形態では、ＤＬは、
【化２０】
2020517652.tif 000020
である。
【０１４０】
上述のＤＬは、好ましくは、式Ａｂ−（ＤＬ）ｐを有するＡＤＣ中に含まれていてよく、式中Ａｂは、ＡＸＬに結合する抗体である。ＤＬは、抗体アスパラギン残基、例えばＫａｂａｔの付番システムによるＡｓｎ２９７の側鎖を介して抗体に接続され得る。抗体へ結合の構造は、Ｎ−［糖］−ＤＬであってよく、Ｎはアスパラギン残基であり、［糖］はＧｌｃＮＡｃ残基などの糖残基を表す。ｐは１〜４、例えば２であり得る。
【０１４１】
例えば、一実施形態では、本発明は、以下の式を有する複合体を提供し：
Ａｂ−（［Ｎ］−［ＧｌｃＮＡｃ］−ＤＬ）２  （ＩＩ）
式中：
Ａｂは以下を含む抗体である：
（ａ）各々が配列番号３による配列を有する２つの重鎖；及び
（ｂ）各々が配列番号４による配列を有する２つの軽鎖；
［Ｎ］は、各々の配列番号３の３０２位におけるアスパラギンの側鎖であり；
［ＧｌｃＮＡｃ］は、Ｎ−アセチルグルコサミン残基であり；
ＤＬは、真上に記載の薬物リンカーである。
【０１４２】
抗ＡＸＬ  ＡＤＣの抗体成分
１つの態様において、抗体は、ＡＸＬに結合する抗体である。
【０１４３】
１Ｈ１２
実施形態によっては、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ３を有するＶＨドメインを含む。実施形態によっては、ＶＨドメインは、さらに、配列番号６のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ２、及び／又は配列番号５のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ１を含む。実施形態によっては、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ３を有するＶＨドメインを含む。好適な実施形態において、抗体は、配列番号１に記載の配列を有するＶＨドメインを含む。
【０１４４】
抗体は、さらに、ＶＬドメインを含むことができる。実施形態によっては、抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ３を有するＶＬドメインを含む。実施形態によっては、ＶＬドメインは、さらに、配列番号９のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ２、及び／又は配列番号８のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ１を含む。実施形態によっては、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ３を有するＶＬドメインを含む。好適な実施形態において、抗体は、配列番号２に記載の配列を有するＶＬドメインを含む。
【０１４５】
好適な実施形態において、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む。好ましくは、ＶＨは、配列番号１の配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２の配列を含む。
【０１４６】
ＶＨ及びＶＬドメイン（複数可）は、ＡＸＬに結合する抗体抗原結合部位を形成するように、対形成することができる。
【０１４７】
実施形態によっては、抗体は、ＶＨドメイン及びこれと対形成したＶＬドメインを含む無傷抗体であり、ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、配列番号１及びこれと対形成した配列番号２の配列を有する。
【０１４８】
実施形態によっては、抗体は、配列番号３の配列を有する重鎖及びこれと対形成した配列番号４の配列を有する軽鎖を含む。実施形態によっては、抗体は、２つの配列番号３の配列を有する重鎖、及びそれぞれと対形成した配列番号４の配列を有する軽鎖を含む、無傷抗体である。
【０１４９】
１つの態様において、抗体は、本明細書中記載されるとおりの抗体を、以下に記載されるとおりに修飾したもの（又はさらに修飾したもの）である。実施形態によっては、抗体は、本明細書中記載される抗体のヒト化、脱免疫化又は表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）形態である。
【０１５０】
実施形態によっては、抗体は完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１、κである。
【０１５１】
１つの態様において、抗体は、本明細書中記載されるとおりの抗体を、以下に記載されるとおりに修飾したもの（又はさらに修飾したもの）である。実施形態によっては、抗体は、本明細書中記載される抗体のヒト化、脱免疫化又は表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）形態である。
【０１５２】
本開示の態様と共に使用するための最も好ましい抗ＡＸＬ−ＡＤＣは、本明細書で以下に記載されるように、ＡＤＣ×ＡＸＬである。
【０１５３】
５Ｆ１１
実施形態によっては、抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ３を有するＶＨドメインを含む。実施形態によっては、ＶＨドメインは、さらに、配列番号１４のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ２、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ１を含む。実施形態によっては、抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を持つＶＨ  ＣＤＲ３を有するＶＨドメインを含む。
【０１５４】
実施形態によっては、抗体は、配列番号１１に記載の配列を有するＶＨドメインを含む。実施形態によっては、抗体は、配列番号１９に記載の配列を有するＶＨドメインを含む。実施形態によっては、抗体は、配列番号２０に記載の配列を有するＶＨドメインを含む。実施形態によっては、抗体は、配列番号２１に記載の配列を有するＶＨドメインを含む。
【０１５５】
抗体は、さらに、ＶＬドメインを含むことができる。実施形態によっては、抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ３を有するＶＬドメインを含む。実施形態によっては、ＶＬドメインは、さらに、配列番号１７のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ２、及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ１を含む。実施形態によっては、抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を持つＶＬ  ＣＤＲ３を有するＶＬドメインを含む。
【０１５６】
実施形態によっては、抗体は、配列番号２２に記載の配列を有するＶＬドメインを含む。
【０１５７】
好適な実施形態において、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む。実施形態によっては、ＶＨは、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【０１５８】
実施形態によっては、抗体は、配列番号１９の配列を有するＶＨドメイン、及び配列番号２２の配列を有するＶＬドメインを含む。実施形態によっては、抗体は、配列番号２０の配列を有するＶＨドメイン、及び配列番号２２の配列を有するＶＬドメインを含む。実施形態によっては、抗体は、配列番号２１の配列を有するＶＨドメイン、及び配列番号２２の配列を有するＶＬドメインを含む。
【０１５９】
１つの態様において、抗体は、本明細書中記載されるとおりの抗体を、以下に記載されるとおりに修飾したもの（又はさらに修飾したもの）である。実施形態によっては、抗体は、本明細書中記載される抗体のヒト化、脱免疫化又は表面再構成形態である。
【０１６０】
実施形態によっては、抗体は完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１、κである。
【０１６１】
１つの態様において、抗体は、本明細書中記載されるとおりの抗体を、以下に記載されるとおりに修飾したもの（又はさらに修飾したもの）である。実施形態によっては、抗体は、本明細書中記載される抗体のヒト化、脱免疫化又は表面再構成形態である。
【０１６２】
抗体の修飾
本明細書中開示される抗体は、修飾可能である。例えば、ヒト対象に対するそれらの免疫原性を低下させるためである。修飾は、当業者によく知られた多数の技法のいずれかを用いて達成可能である。そのような技法のいくつかを、以下でより詳細に説明する。
【０１６３】
ヒト化
非ヒト抗体又は抗体断片のｉｎ  ｖｉｖｏ免疫原性を低下させる技法として、「ヒト化」と呼ばれるものが挙げられる。
【０１６４】
「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の修飾された可変領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを示し、この可変領域の一部分、好ましくは無傷ヒト可変ドメインより実質的に小さい一部分が、非ヒト種由来の相当する配列で置換されており、かつこの修飾された可変領域は、別のタンパク質の少なくとも別の部分、好ましくはヒト抗体の定常部と連結している。「ヒト化抗体」という表現は、１つ又は複数の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基及び／又は１つ又は複数のフレームワーク領域（「ＦＷ」又は「ＦＲ」）アミノ酸残基が齧歯類又は他の非ヒト抗体の類似部位由来アミノ酸残基で置換されているヒト抗体を含む。「ヒト化抗体」という表現は、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＦＲ及び実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異型又はその断片も含む。
【０１６５】
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。すなわち、見方を変えると、ヒト化抗体とは、ヒト配列の代わりに非ヒト（例えばマウス）抗体から選択された配列も含有するヒト抗体である。ヒト化抗体は、保存的アミノ酸置換、すなわち抗体の結合及び／又は生物学的活性を大きく変えることのない同種又は異なる種由来の非天然の残基を含むことができる。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。
【０１６６】
様々なヒト化技法が存在し、そのような技法として、「ＣＤＲグラフト法」、「選択誘導法」、「脱免疫化」、「表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（「ベニヤ修飾（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）」としても知られる）」、「複合抗体」、「ヒトストリング含有量最適化（Ｈｕｍａｎ  Ｓｔｒｉｎｇ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ）」、及びフレームワーク混合が挙げられる。
【０１６７】
ＣＤＲグラフト法
この技法では、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）の相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の性質を有する、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である（実際には、非ヒトＣＤＲが、ヒトフレームワークに「移植」されている）。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、相当する非ヒト残基で置換されている（これは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に対して大きな効果を有する場合などにそうなる可能性がある）。
【０１６８】
そのうえさらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、導入されるＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見られない残基を含むことができる。こうした修飾を行うことで、抗体の性能をさらに洗練させて最大化することができる。したがって、一般に、ヒト化抗体は、全て又は全ての超可変ループが非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、及び全て又は実質的に全てのＦＲ領域がヒト免疫グロブリン配列のものである可変領域を、全部で少なくとも１つ、及び１つの態様において２つ含むことになる。ヒト化抗体はまた、随意に、ヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常部（Ｆｃ）の少なくとも一部分又は全部を含むことができる。
【０１６９】
選択誘導法
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のＶＨ又はＶＬドメインをヒトＶＨ又はＶＬライブラリーと併用することからなり、特異的ヒトＶドメインは、関心対象の抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトＶＨを、ＶＬライブラリーと併用して、完全なヒトＶＨ×ＶＬの併用を作成する。この方法は、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｎ．Ｙ．）  １２，（１９９４）８９９−９０３に記載されている。
【０１７０】
複合抗体
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の２つ以上のセグメントを、最終抗体分子内にひとまとめにする。最終抗体分子は、複数のヒトＶＨ及びＶＬ配列セグメントを、ヒトＴ細胞エピトープを制限又は回避する組み合わせで、最終複合抗体Ｖ領域内にひとまとめにすることにより、構築される。必要な場合は、Ｔ細胞エピトープに寄与する又はこれをコードするＶ領域セグメントを、Ｔ細胞エピトープを回避する代替セグメントに交換することにより、Ｔ細胞エピトープを制限又は回避する。この方法は、ＵＳ２００８／０２０６２３９Ａ１に記載される。
【０１７１】
脱免疫化
この方法は、ヒト（又は他の二次種）Ｔ細胞エピトープを、治療用抗体（又は他の分子）のＶ領域から除去することを含む。治療用抗体Ｖ領域配列を、例えば、ＭＨＣ結合モチーフのデータベース（ｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕがホストである「モチーフ」データベースなど）と比較することで、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフの存在について分析する。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフは、Ａｌｔｕｖｉａらにより記載される方法（Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２４９  ２４４−２５０（１９９５））などのコンピューターによるスレッド化法を用いて同定することができる。これらの方法では、Ｖ領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのＭＨＣクラスＩＩタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報（両親媒性、ロスバードモチーフ（Ｒｏｔｈｂａｒｄ  ｍｏｔｉｆ）、ならびにカテプシンＢ及び他のプロセシング酵素による切断部位など）とまとめることができる。
【０１７２】
いったん可能性のある二次種（例えば、ヒト）Ｔ細胞エピトープが同定されたら、１つ又は複数のアミノ酸を変更することで、それらを除去する。修飾されるアミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自身内にあるが、タンパク質の一次又は二次構造に関してエピトープと隣接するものの場合もある（したがって、一次構造では隣接していない場合がある）。最も典型的には、変更は、置換によるものであるが、状況によっては、アミノ酸の付加又は削除の方が適切なこともある。
【０１７３】
全ての変更は、組換えＤＮＡ技法により達成することができ、そのため、十分に確立された方法（部位特異的突然変異誘発など）を用いて組換え宿主で発現させることにより、最終分子を調製することができる。しかしながら、タンパク質化学反応又は任意の他の分子変更手段の利用も可能である。
【０１７４】
表面再構成
この方法は、以下を含む：
（ａ）非ヒト（例えば、齧歯類）抗体（又はその断片）の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する；
（ｂ）十分な数の非ヒト及びヒト抗体の可変領域重鎖及び軽鎖でのＸ線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、アラインメント位置が、十分な数の非ヒト抗体重鎖及び軽鎖の９８％において同一である、重鎖及び軽鎖のフレームワーク位置の組を得る；
（ｃ）工程（ｂ）で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する；
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、工程  （ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定するが、このヒト抗体由来の重鎖及び軽鎖は、天然に対形成するかどうかは問わない；
（ｅ）ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、工程（ｃ）で定義した重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を、工程（ｄ）で同定した重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する；
（ｆ）工程（ｅ）で指定される置換から得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する；
（ｇ）工程（ａ）及び工程（ｆ）で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から５オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、工程（ｃ）又は工程（ｄ）で同定した組から同定する；ならびに
（ｈ）工程（ｇ）で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる；ただし、工程（ａ）は、必ずしも最初に行う必要はないが、工程（ｇ）の前に行わなければならない。
【０１７５】
超ヒト化
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一又は密接に関連する標準構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、ＣＤＲ内で最も高い相同性を持つものをＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのヒトＦＲに移植する。この方法は、ＷＯ２００５／０７９４７９Ａ２に記載されている。
【０１７６】
ヒトストリング含有量最適化
この方法は、非ヒト（例えば、マウス）配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリーと比較し、差異を、ヒトストリング含有量（ＨＳＣ）として点数付けする。ＨＳＣは、潜在的ＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のＨＳＣを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ４４，（２００７）１９８６−１９９８に記載されている）。
【０１７７】
フレームワーク混合
非ヒト抗体のＣＤＲを、全てが既知の重鎖及び軽鎖ヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６，  ４３−６０（２００５）に記載されている。
【０１７８】
アジドを用いた抗体修飾
薬物リンカーと複合体形成させるための抗体は、３工程プロセスで調製することができる：
（１）コアＮ−グリカンを有する抗体（Ａｂ）を、適切な発現系（例えば、ＣＨＯ細胞株）で発現させる。コアＮ−グリカンは、典型的には、Ｋａｂａｔ命名体系に従って重鎖のＡｓｎ−２９７で複合体形成する；
（２）全てのグリカンアイソフォーム（複合型、ハイブリッド型、高マンノース型）を、エンドグリコシダーゼでトリミングして、核ＧｌｃＮＡｃを残す；及び
（３）核ＧｌｃＮＡｃに、薬物リンカーと複合体形成させるためのアジド基を抱えたＮ−アセチルガラクトース残基を、酵素で転移させる。
【０１７９】
上記プロセスの概要は、ｖａｎ  Ｇｅｅｌ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１５，  ２６，  ２２３３−２２４２；ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｂｉｏｃｏｎｊｃｈｅｍ．５ｂ００２２４に記載されている。あるいは、ワンポットプロセスを使用することができる。
【０１８０】
ＡＤＣ×ＡＸＬ
ＡＤＣ×ＡＸＬは、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＡＸＬに対するヒト化抗体から構成される、抗体薬物複合体である。ＡＤＣ×ＡＸＬの作用機序は、ＡＸＬ結合に依存する。ＡＸＬ特異的抗体は、ＡＸＬを発現する細胞を、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の標的とさせる。結合すると、ＡＤＣは内部移行し、リソソームに輸送され、ここで、プロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内で放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接阻害又は関連する転写因子の相互作用の阻害のいずれかにより、配列選択的に転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんをゆがめず、ヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合架橋を生成し、より長い有効期間を可能にする（Ｈａｒｔｌｅｙ  ２０１１）。
【０１８１】
ＡＤＣ×ＡＸＬは以下の化学構造を有し：
Ａｂ−（ＤＬ）ｐ
式中：
ＤＬは：
【化２１】
2020517652.tif 000021
であり、ＡｂはＡＸＬに結合する抗体であり、抗体は以下を含む：
（ａ）配列番号３による配列を有する重鎖；
（ｂ）配列番号４による配列を有する軽鎖。
【０１８２】
「配列を有する」は「配列を含む」と同じ意味を持つことに留意されたい。特に、実施形態によっては、ＡＤＣ×ＡＸＬの重鎖は追加の末端の「Ｋ」残基を含んで発現し（したがって、ＳＰＧＫで終わる）、最終的な治療用ＡＤＣ製品の均一性を改善するために、末端のＫが必要に応じて翻訳後に除去される。
【０１８３】
ＤＬは、配列番号３の３０２位のアスパラギンの側鎖を介して抗体に連結され得る。抗体へ結合の構造は、Ｎ−［ＧｌｃＮＡｃ］−ＤＬであってよく、Ｎはアスパラギン残基であり、［ＧｌｃＮＡｃ］はＧｌｃＮＡｃ残基を表す。ｐは２までであってよく、典型的には１．９より大きい。
【０１８４】
定義
ＡＸＬ結合
本明細書で使用される場合、「第１標的タンパク質」（ＦＴＰ）はＡＸＬであり得る。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、「ＡＸＬに結合する」は、抗体がウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１  ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日時：Ｊａｎ  ７，  ２０１１  ０２：３０  ＰＭ）などの非特異的パートナーよりも高い親和性でＡＸＬに結合することを意味するために使用される。実施形態によっては、生理的条件で測定した場合、抗体は、ＢＳＡに対する抗体の結合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５、又は１０６倍高い結合定数（Ｋａ）でＡＸＬに結合する。本発明の抗体は、高い親和性でＡＸＬに結合することができる。例えば、実施形態によっては、抗体は、約１０−６Ｍ以下、例えば、１×１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、又は１０−１４以下のＫＤでＡＸＬに結合することができる。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、「ＡＸＬに結合する」は、抗体がウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１  ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日時：Ｊａｎ  ７，  ２０１１  ０２：３０  ＰＭ）などの非特異的パートナーよりも高い親和性でＡＸＬに結合することを意味するために使用される。実施形態によっては、生理的条件で測定した場合、抗体は、ＢＳＡに対する抗体の結合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５、又は１０６倍高い結合定数（Ｋａ）でＡＸＬに結合する。本発明の抗体は、高い親和性でＡＸＬに結合することができる。例えば、実施形態によっては、抗体は、約１０−６Ｍ以下、例えば、１×１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、又は１０−１４以下のＫＤでＡＸＬに結合することができる。
【０１８７】
ＡＸＬは、受容体型チロシンキナーゼのヒトＴＡＭファミリーの一員である。実施形態によっては、ＡＸＬポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＨ３２２２９、バージョン番号ＡＡＨ３２２２９．１  ＧＩ：２１６１９００４、記録更新日時：Ｍａｒｃｈ  ６，  ２０１２  ０１：１８  ＰＭ（配列番号９）に該当する。１つの実施形態において、ＡＸＬポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ７６１２５、バージョン番号Ｍ７６１２５．１    ＧＩ：２９２８６９、記録更新日時：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：５３  ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＡＸＬポリペプチドは、配列番号２３の配列を有する。
【０１８８】
置換基
「任意選択で置換された」という用語は、本明細書中使用される場合、無置換の可能性も、置換されている可能性もある親基に関する。
【０１８９】
特に記載がない限り、「置換された」という用語は、本明細書中使用される場合、１つ又は複数の置換基を有する親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書中、従来の意味で使用され、親基と共有結合した、又は妥当であれば、親基と融合した化学部分を示す。多種多様な置換基が周知であり、それらの形成及び様々な親基への導入の方法も周知である。
【０１９０】
置換基の例を、以下でより詳細に説明する。
【０１９１】
Ｃ１−１２アルキル：「Ｃ１−１２アルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、炭化水素化合物は、脂肪族でも脂環式でも可能であり、飽和でも不飽和でも可能である（例えば、部分不飽和、完全不飽和など）。「Ｃ１−４アルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、炭化水素化合物は、脂肪族でも脂環式でも可能であり、飽和でも不飽和でも可能である（例えば、部分不飽和、完全不飽和など）。すなわち、「アルキル」という用語は、以下に説明される、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどのサブクラスを包含する。
【０１９２】
飽和アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、及びヘプチル（Ｃ７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
飽和直鎖アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
飽和分岐鎖アルキル基の例として、イソプロピル（Ｃ３）、イソブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソペンチル（Ｃ５）、及びネオペンチル（Ｃ５）が挙げられる。
【０１９５】
Ｃ２−１２アルケニル：「Ｃ２−１２アルケニル」という用語は、本明細書中使用される場合、１つ又は複数の炭素炭素二重結合を有するアルキル基に関する。
【０１９６】
不飽和アルケニル基の例として、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、及びヘキセニル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
Ｃ２−１２アルキニル：「Ｃ２−１２アルキニル」という用語は、本明細書中使用される場合、１つ又は複数の炭素炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
【０１９８】
不飽和アルキニル基の例としてエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
Ｃ３−１２シクロアルキル：「Ｃ３−１２シクロアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、シクリル基でもあるアルキル基に関する；すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分であり、この部分は、３〜７個の環原子を含む３〜７個の炭素原子を有する。
【０２００】
シクロアルキル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、及びメチルシクロヘキサン（Ｃ７）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）、及びメチルシクロヘキセン（Ｃ７）；ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）。
【０２０１】
Ｃ３−２０ヘテロシクリル：「Ｃ３−２０ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中使用される場合、複素環化合物の環原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有し、そのうちの１〜１０個は、環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は、３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個は、環ヘテロ原子である。
【０２０２】
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ３−２０、Ｃ３−７、Ｃ５−６、など）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかに関わらず、環原子の個数又は環原子の個数範囲を示す。例えば、「Ｃ５−６ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中使用される場合、５〜６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
【０２０３】
単環式ヘテロシクリル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、及びジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリシン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）及びオキサチアン（ｔｈｉｏｘａｎｅ）  （Ｃ６）；ならびに、
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）。
【０２０４】
置換単環式ヘテロシクリル基の例として、環形状の単糖類、例えば、フラノース（Ｃ５）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース、ならびにピラノース（Ｃ６）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノースに由来するものが挙げられる。
【０２０５】
Ｃ５−２０アリール：「Ｃ５−２０アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、芳香族化合物の、芳香環原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有する。「Ｃ５−７アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、芳香族化合物の、芳香環原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、この部分は、５〜７個の環原子を有する。「Ｃ５−１０アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、芳香族化合物の、芳香環原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、この部分は、５〜１０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
【０２０６】
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ３−２０、Ｃ５−７、Ｃ５−６、Ｃ５−１０、など）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかに関わらず、環原子の個数又は環原子の個数範囲を示す。例えば、「Ｃ５−６アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、５〜６個の環原子を有するアリール基に関する。
【０２０７】
環原子は、「カルボアリール基」でそうであるように、全て炭素原子であることが可能である。  カルボアリール基の例として、ベンゼン（すなわち、フェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、及びピレン（Ｃ１６）に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
縮合環を含み、そのうち少なくとも１つが芳香環であるアリール基の例として、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、及びアセアントレン（Ｃ１６）に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」でそうであるように、１つ又は複数のヘテロ原子を含むことが可能である。単環式ヘテロアリール基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）；
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）；
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソオキサゾール（Ｃ５）、イソオキサジン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）；
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）；
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）；及び、
Ｎ４：テトラゾール（Ｃ５）。
【０２１０】
縮合環を含むヘテロアリールの例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Ｃ９（２つの縮合環を含む）として、ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）に由来するもの；
Ｃ１０（２つの縮合環を含む）として、クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）に由来するもの；
Ｃ１１（２つの縮合環を含む）として、ベンゾジアゼピン（Ｎ２）に由来するもの；
Ｃ１３（３つの縮合環を含む）として、カルバゾール（Ｎ１）、ジベンゾフラン（Ｏ１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ１）、カルボリン（Ｎ２）、ペリミジン（Ｎ２）、ピリドインドール（Ｎ２）に由来するもの；ならびに
Ｃ１４（３つの縮合環を含む）として、アクリジン（Ｎ１）、キサンテン（Ｏ１）、チオキサンテン（Ｓ１）、オキサントレン（Ｏ２）、フェノキサチイン（Ｏ１Ｓ１）、フェナジン（Ｎ２）、フェノキサジン（Ｎ１Ｏ１）、フェノチアジン（Ｎ１Ｓ１）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ１）、フェナントロリン（Ｎ２）、フェナジン（Ｎ２）に由来するもの。
【０２１１】
上記の基は、単独であるか別の置換基の一部であるかに関わらず、それら自身を、それら自身及び以下に列挙されるさらなる置換基から選択される１つ又は複数の基で、任意選択で置換することが可能である。
【０２１２】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
【０２１３】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【０２１４】
エーテル：−ＯＲ、式中、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルコキシ基、とも称する、以下で説明）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルオキシ基とも称する）、又はＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールオキシ基とも称する）、好ましくはＣ１−７アルキル基である。
【０２１５】
アルコキシ：−ＯＲ、式中、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ１−７アルキル基である。Ｃ１−７アルコキシ基の例として、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【０２１７】
エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。エステル基の例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノとも称する）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ１−７アルキル基であるか、あるいは、「環状」アミノ基の場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲ１）、又は第三級（−ＮＨＲ１Ｒ２）が可能であり、カチオン形の場合、第四級（−＋ＮＲ１Ｒ２Ｒ３）も可能である。アミノ基の例として、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環状アミノ基の例として、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基について定義されるとおりのアミノ置換基である。アミド基の例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ならびにＲ１及びＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって複素環構造を形成しているアミド基、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
ニトロ：−ＮＯ２。
【０２２１】
アジド：−Ｎ３。
【０２２２】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【０２２３】
薬物担持数
薬物担持数は、抗体、例えば抗体あたりのＰＢＤ薬物の平均数である。
【０２２４】
複合体形成反応からＡＤＣを調製する場合の抗体あたりの薬物の平均数は、従来手段、例えば、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、及び電気泳動などにより特性決定可能である。ｐに関してＡＤＣの量的分布を求めることも可能である。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定製剤におけるｐの平均値を求めることができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １０：７０６３−７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １１：８４３−８５２）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布を、抗体抗原結合及びＥＬＩＳＡの検出限界により識別することはできない。同じく、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに結合しているのか、例えば重鎖又は軽鎖断片なのか、あるいは特定のアミノ酸残基なのかを明らかにはしない。場合によっては、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物担持数が異なるＡＤＣから分離、精製、及び特性決定することは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動などの手段により達成できる。そのような技法は、他の型の複合体にも応用可能である。
【０２２５】
本発明の抗体薬物複合体の場合、ｐは、抗体上の結合部位の個数、すなわち、アジド基の個数により制限される。例えば、抗体は、薬物リンカーを結合させることが可能なアジド基を１つ又は２つのみ有する場合がある。
【０２２６】
典型的には、複合体形成反応中に、理論上最大値よりも少ない個数の薬物部分が、抗体と複合体形成する。ＡＤＣの担持数（薬物／抗体比）は、複数の異なる様式で制御することができ、そのような様式として、以下が挙げられる：（ｉ）抗体に対する薬物リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）又はリンカー試薬のモル過剰量を制限する及び（ｉｉ）複合体形成反応時間及び温度を制限する。
【０２２７】
抗体の複数の求核又は求電子基が薬物−リンカー中間体と反応する、又はリンカー試薬と反応し続いて薬物部分試薬と反応する場合、得られる生成物は、抗体と結合した薬物部分が、例えば、１つ、２つ、３つなどの分布を有するＡＤＣ化合物の混合物となる。ポリマー逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水的相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、混合物中の化合物を薬物担持数値で分離することができる。単一の薬物担持数値（ｐ）を持つＡＤＣの製剤を単離することが可能であるが、しかしながら、こうした単一の薬物担持数値のＡＤＣでもなお、異種混合物である場合がある。なぜなら、薬物部分は、リンカーを介して、抗体の異なる部位で結合している可能性があるからである。
【０２２８】
したがって、本発明の抗体薬物複合体組成物は、抗体薬物複合体化合物の混合物を含み、この混合物において、抗体は１つ又は複数のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分は、様々なアミノ酸残基で抗体と結合している可能性がある。
【０２２９】
１つの実施形態において、１抗体あたりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、１〜８の範囲である。実施形態によっては、この範囲は、１〜４、１〜４、２〜４、及び１〜３から選択される。
【０２３０】
実施形態によっては、１抗体あたり１つ又は２つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。
【０２３１】
包含される他の形態
特に記載がない限り、これら置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、及び保護形も、上記に含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）についての言及は、アニオン（カルボキシラート）形（−ＣＯＯ−）、その塩又は溶媒和物、ならびに通常の保護形も含む。同様に、アミノ基についての言及は、プロトン化形（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、その塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩、ならびにアミノ基の通常の保護形も含む。同様に、ヒドロキシル基についての言及は、アニオン形（−Ｏ−）、その塩又は溶媒和物、ならびに通常の保護形も含む。
【０２３２】
塩
活性化合物の相当する塩、例えば、薬学上許容される塩を調製、精製、及び／又は取り扱うことが、好都合である又は望ましい場合がある。薬学上許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９（１９７７）に記載される。
【０２３３】
例えば、化合物がアニオン性である、又はアニオンになることが可能な官能基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−になることが可能）を有する場合、適切なカチオンで塩を形成することができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋及びＫ＋など、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋など、ならびに他のカチオン、例えばＡｌ＋３などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例として、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な置換アンモニウムイオンのいくつかの例として、以下に由来するものがある：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リシン及びアルギニンなど。一般的な第四級アンモニウムイオンの例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋がある。
【０２３４】
化合物がカチオン性である、又はカチオンになることが可能な官能基（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋になることが可能）を有する場合、適切なアニオンで塩を形成することができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。
【０２３５】
適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：２−アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボキン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び吉草酸。適切な有機アニオンポリマーの例として、以下の酸ポリマーに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０２３６】
溶媒和物
活性化合物の相当する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱うことが、好都合である又は望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、従来の意味で使用され、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を示す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、都合よく、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと称することができる。
【０２３７】
本発明は、溶媒がＰＢＤ部分のイミン結合にまたがって付加した化合物を含む。溶媒が水又はアルコール（ＲＡＯＨ、式中、ＲＡはＣ１−４アルキルである）場合のそのような化合物を下に示す：
【化２２】
2020517652.tif 000022
【０２３８】
これらの形は、カルビノールアミン及びカルビノールアミンエーテル形のＰＢＤと呼ぶことが可能である（上記のＲ１０に関するセクションで記載のとおり）。これらの平衡のバランスは、化合物が見られるときの条件、ならびに部分自身の性質に依存する。
【０２３９】
これらの特定化合物は、例えば、凍結乾燥により、固体で単離することができる。
【０２４０】
異性体
本発明のある特定の化合物は、１つ又は複数の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピ異性体、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、又はアノマー異性体形で存在することが可能であり、そのような異性体形として、シス及びトランス形；Ｅ及びＺ形；ｃ、ｔ、及びｒ形；エンド及びエキソ形；Ｒ、Ｓ、及びメソ形；Ｄ及びＬ形；ｄ及びｌ形；（＋）及び（−）形；ケト、エノール、及びエノラート形；シン及びアンチ形；シンクリナル及びアンチクリナル形；α及びβ形；アキシャル及びエカトリアル形；舟、いす、ねじれ、封筒、及び半いす形；ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されず、本明細書中以下、まとめて「異性体」（又は異性体形）と称する。
【０２４１】
「キラル」という用語は、自らの鏡像パートナーと重ね合せることができない性質を持つ分子を示し、一方「アキラル」という用語は、自らの鏡像パートナーと重ね合せることができる分子を示す。
【０２４２】
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なる化合物を示す。
【０２４３】
「ジアステレオマー」は、２つ以上の不斉中心を持ち、その分子が互いに相手の鏡像ではない立体異性体を示す。ジアステレオマーは、物性、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性などが異なる。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法で分離可能である。
【０２４４】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を示す。
【０２４５】
本明細書中使用される立体化学の定義及び慣習は、概して、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  ＮｅｗＹｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．，  ‘‘Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’’，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を有する場合があり、したがって、異なる立体異性体形で存在する場合がある。本発明の化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロプ異性体をはじめとする、しかしこれらに限らない全ての立体異性体形、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物が、本発明の一部をなすものとする。多くの有機化合物は、光学活性形で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載では、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを用いて、分子のキラル中心（複数可）についてその絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、その化合物による平面偏光の回転の方向を指定するために用いられ、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが先頭に付いた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに相手の鏡像であることを除いて、同一である。特定の１種類の立体異性体を鏡像異性体と称する場合もあり、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれる場合が多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称し、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がなかった場合に生じる可能性がある。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を示し、これは光学活性がない。
【０２４６】
なお、以下の互変異性体形に関する記述を除き、「異性体」という用語が、本明細書中使用される場合、構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）（又は構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ））異性体（すなわち、原子の空間配置だけというのでなく、原子間の接続が異なる異性体）は、具体的に除外される。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３についての記述は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨについての記述であると見なされることはない。同様に、ｏｒｔｈｏ−クロロフェニルについての記述は、その構造異性体であるｍｅｔａ−クロロフェニルについての記述であると見なされることはない。しかしながら、あるクラスの構造についての記述は、そのクラスの範疇に入る構造異性体形を含むことが十分可能である（例えば、Ｃ１−７アルキルは、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、ｏｒｔｈｏ−、ｍｅｔａ−、及びｐａｒａ−メトキシフェニルを含む）
【０２４７】
上記の除外は、互変異性体形、例えば、ケト、エノール、及びエノラート形、例えば、以下の互変異性体対のような場合には関係しない：ケト／エノール（以下に図示する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロ。
【化２３】
2020517652.tif 000023
【０２４８】
「互変異性体」又は「互変異性体形」という用語は、低いエネルギー障壁を越えて相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を示す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）として、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体として、結合電子のあるものの再組織化による相互変換が挙げられる。
【０２４９】
なお、「異性体」という用語には、１つ又は複数の同位体置換を持つ化合物も、具体的に含まれる。例えば、Ｈは、任意の同位体形の可能性があり、そのような同位体形として、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が挙げられる；Ｃは、任意の同位体形の可能性があり、そのような同位体形として、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃが挙げられる；Ｏは、任意の同位体形の可能性があり、そのような同位体形として、１６Ｏ及び１８Ｏが挙げられる；などである。
【０２５０】
本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどであるが、これらに限定されない。本発明の化合物を様々な同位体で標識したもの、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれているもの。そのような同位体標識した化合物は、代謝研究、反応速度研究、検出又は画像化技法、例えば、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線治療において、有用である可能性がある。重水素で標識又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連して、ＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態学）特性が改善されている可能性がある。重水素などより重い同位体への置換は、代謝安定性がより高まることに由来するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は投薬必要量の減少など、をもたらす可能性がある。１８Ｆ標識した化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査で有用である可能性がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えて、以下に記載されるスキーム又は実施例及び調製で開示される手順を行うことにより、調製可能である。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）に置き換えることは、代謝安定性がより高まることに由来するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は投薬必要量の減少又は治療指標の改善など、をもたらす可能性がある。この文脈における重水素は、置換基と見なされる。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することが可能である。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。
【０２５１】
特に記載がない限り、特定化合物についての記述は、こうした異性体形を全て、それらの（完全又は部分）ラセミ混合物及び他の混合物も含めて、包含する。こうした異性体形の調製方法（例えば、不斉合成）及び分離方法（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー手段）は、当該分野で既知であるか、本明細書中教示される方法もしくは既知の方法を、既知の様式で適用することにより容易に得られる。
【０２５２】
二次薬剤
抗腫瘍免疫を強化する薬剤の最近の開発により、広範囲のがんの治療が急速に変化している。しかしながら、これらの治療は全ての種類のがんに効果的ではなく、応答はしばしば永続的ではなく、多くの患者は治療の恩恵をほとんど又はまったく受けない。腫瘍学の分野で一般的な仮定は、免疫療法と他の治療選択肢との併用のみが最終的にがん患者を治癒できるということである。
【０２５３】
ＡＤＣは、さまざまな種類のがんに非常に耐容であり、活性があり、治療の応答率と耐久性を高める併用療法の１つの成分になる可能性がある。この開示の目的は、ＡＤＣを二次薬剤と併用することである。
【０２５４】
本明細書に記載される二次薬剤は、免疫腫瘍学（ＩＯ）薬であり得る。
【０２５５】
免疫腫瘍学（ＩＯ）薬は、生体の免疫系に依存してがんと闘うのを助けるがん治療の一種であり、抗腫瘍反応の持続性が向上していることを示している。ＩＯには、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＬＴＬ４阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、及びＯＸ４０アゴニストを含むがこれらに限定されない、さまざまな種類のものがある。単剤免疫療法で治癒せず、最終的に再発する患者のかなりの割合のため、代替ＩＯ薬又は異なる治療法との併用療法が必要である（ＫＳ  Ｐｅｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．２００９，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １５７：  ９−１９  ［ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５−２２４９．２００９．０３９１２．ｘ］；ＤＭ  Ｐａｒｄｏｌｌ  ２０１２  ［ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ３２３９］を参照されたい）。
【０２５６】
免疫原性細胞死（ＩＣＤ）は、死細胞抗原（死にゆく細胞によって放出される）に対する免疫応答を刺激する細胞死の特定の形態であり、適応免疫応答を誘導し、抗がん治療の効果を改善する最良の方法の１つと考えられている。このプロセスはしばしば最適以下であり、治療目的で細胞死の完全な免疫原性を回復しようとする併用戦略を必要とする。さまざまなアントラサイクリン（ドキソルビシン、エピルビシン、及びイダルビシンを含む）、アルキル化剤（オキサリプラチン、及びシクロホスファミドを含む）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤ミトキサントロン、ならびにプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブなど、ＩＣＤを誘発できる抗腫瘍薬がいくつか存在する。
【０２５７】
ＰＢＤ弾頭を含む抗体薬物複合体は、従来の化学療法と比較してより標的化されており、アウリスタチンベースのＡＤＣで示されているように浸潤細胞への抗原提示の増加が期待されるため、併用パートナーとして特に適している可能性がある。
【０２５８】
したがって、ＡＤＣとＩＯを併用すると、二重の利点が得られる：一方では、ＡＤＣは標的を発現している腫瘍を直接殺傷し、即効性の抗腫瘍活性を提供するが、他方では、ＡＤＣを介した細胞死によって誘導される免疫原性細胞死が、ＩＯが単一の薬剤として与えられる場合と比較して、より強くより耐久性のある適応免疫応答を促進し得る。
【０２５９】
二次薬剤は以下であり得る：
（ａ）ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、もしくはＢＧＢ−１０８などのＰＤ１アンタゴニスト；
（ｂ）アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、もしくはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト；
（ｃ）ＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ−４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、もしくはＩＮＣＡＧＮ１８７６などのＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニスト；
（ｄ）ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、もしくはＰＦ−０４５１８６００などのＯＸ４０アゴニスト；
（ｅ）イピリムマブ（ブランド名ヤーボイ）もしくはトレメリムマブ（当初はＰｆｉｚｅｒが開発、現在はＭｅｄｉｍｍｕｎｅ）などのＣＴＬＡ−４アンタゴニスト；
（ｆ）フルダラビンもしくはシタラビン；
（ｇ）シチジン類似体などの低メチル化剤−例えば、５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）；又は
（ｈ）オラパリブ、ＣＥＰ−９７２２、ＢＭＮ−６７３／タラゾパリブタラゾパリブ、ルカパリブルカパリブ、イニパリブイニパリブ／ＳＡＲ２４−５５０／ＢＳＩ−２０１、ベリパリブベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ニラパリブニラパリブ／ＭＫ−４８２７、ＢＧＢ−２９０、３−アミノベンズアミド、及びＥ７０１６などのＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）；
（ｉ）ゲムシタビンやタモキシフェンなどのＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤；
（ｊ）ＢＧＢ３２４（ベンセンチニブ）、ＴＰ０９０３、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＳＧＩ７０７９、メレスチニブ、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ＭＧＣＤ２６５、及びフォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９／ＸＬ８８０）などのＡＸＬキナーゼ阻害剤（ＡＸＬｉ）；
（ｋ）ベムラフェニブ、ＰＬＸ４７２０、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、エンコラフェニブ、及びＧＤＣ０８７９などのＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）；又は
（ｌ）トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、Ｃｌ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、Ｕ０１２６、及びＴＡＫ−７３３などのＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）。
【０２６０】
これらの各クラスの二次薬剤について、以下に詳述する。
【０２６１】
ＰＤ１アンタゴニスト
プログラム死受容体Ｉ（ＰＤ１）は、主に活性化Ｔ細胞及びＢ細胞に発現する免疫抑制受容体である。そのリガンドとの相互作用は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方でＴ細胞応答を減衰させることが示されている。ＰＤ１とそのリガンドの１つであるＰＤ−Ｌ１との相互作用の遮断は、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫を増強することが示されており、したがって免疫系による腫瘍細胞の除去に役立つ可能性がある。
【０２６２】
ＰＤ１（遺伝子ＰｄｃｄＩによってコードされる）は、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ−４に関連する免疫グロブリンスーパーファミリーの一員である。ＰＤ１は、そのリガンド（ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２）の関与により抗原受容体シグナル伝達を負に調節することが示されている。マウスＰＤ１の構造及びマウスＰＤ１とヒトＰＤ−Ｌ１の共結晶構造が解明されている（Ｚｈａｎｇ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００４）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０：  ３３７−３４７；Ｌｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００８）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０５：  ３０Ｉ  Ｉ−６）。ＰＤ１及び類似のファミリーの一員は、リガンド結合に関与するＩｇ可変型（Ｖ型）ドメイン及びシグナル伝達分子の結合に関与する細胞質尾部を含むＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＰＤ１の細胞質尾部には、２つのチロシンベースのシグナル伝達モチーフ、ＩＴＩＭ（免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ）及びＩＴＳＭ（免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ）が含まれる。
【０２６３】
ヒトでは、ＰＤ１（腫瘍浸潤リンパ球での）及び／又はＰＤ−Ｌ１（腫瘍細胞での）の発現は、免疫組織化学により評価された多くの原発腫瘍生検で発見されている。そのような組織には、肺、肝臓、卵巣、子宮頸部、皮膚、結腸、神経膠腫、膀胱、乳房、腎臓、食道、胃、口腔扁平上皮細胞、尿路上皮細胞、及び膵臓のがん、ならびに頭頸部の腫瘍が含まれる（Ｂｒｏｗｎ，  Ｊ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｉ  ７０：  Ｉ２５７−Ｉ２６６；Ｄｏｎｇ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ８：  ７９３−８００；Ｗｉｎｔｔｅｒｌｅ，  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６３：  ７４６２−７４６７；Ｓｔｒｏｍｅ，  Ｓ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６３：  ６５０Ｉ−６５０５；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｒ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６：  ３３８Ｉ−５；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００７）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １３：  Ｉ  ７５７−６Ｉ；Ｎｏｍｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００７）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １３：  ２Ｉ５Ｉ−７）。より驚くべきことに、腫瘍細胞でのＰＤリガンドの発現は、複数の腫瘍タイプにわたってがん患者の予後不良と相関している（Ｏｋａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｈｏｎｊｏ，  （２００７）  Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９：  ８１３−８２４で総説される）。
【０２６４】
これまでに、ＰＤ１とそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２）との相互作用が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでのリンパ球増殖の阻害につながることを多くの研究が示している。ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫の強化をもたらし、したがって免疫系による腫瘍細胞の除去に役立つ可能性がある。この問題に対処するために、多くの研究が行われた。侵攻性膵臓がんのマウスモデル（Ｎｏｍｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １３：  ２１５１−２１５７）では、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１遮断の治療効果が実証された。ＰＤ１又はＰＤ−Ｌ１のいずれかへの指向抗体の投与は、腫瘍増殖を大幅に抑制した。抗体遮断は、腫瘍への腫瘍反応性ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤を効果的に促進し、ＩＦＮガンマ、グランザイムバンドパーフォリンを含む抗腫瘍エフェクターの上方制御をもたらした。さらに、著者らは、ＰＤ１遮断を化学療法と効果的に併用して相乗効果をもたらすことができることを示した。別の研究では、マウスの扁平上皮がんのモデルを使用して、ＰＤ１又はＰＤ−Ｌ１の抗体遮断が腫瘍増殖を大幅に阻害した（Ｔｓｕｓｈｉｍａ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００６）  Ｏｒａｌ  Ｏｎｅａｌ．  ４２：  ２６８−２７４）。
【０２６５】
「ＰＤ１アンタゴニスト」とは、ＰＤ１シグナル伝達の阻害を通じて免疫反応を刺激する化合物又は生体分子を意味する。
【０２６６】
例えば、ＰＤ１活性などの増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
【０２６７】
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）を標的とするＡＤＣをＰＤ１阻害剤と併用すると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＰＤ１阻害剤が患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接したＦＴＰ陰性腫瘍細胞は、ＣＤ１９（＋）又はＣＤ２２（＋）細胞の細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍細胞を直接殺傷する。
【０２６８】
結果としての、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の放出は、免疫系を誘発し、免疫系は、多くの異なる腫瘍タイプ由来の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の大部分で発現するプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）の阻害剤の使用によりさらに強化される。ＰＤ１経路の遮断は、腫瘍内ＴＲｅｇ細胞の数及び／又は抑制活性を低下させることにより、ＡＤＣによって殺傷された腫瘍から放出された抗原に対する抗腫瘍免疫応答を増強する可能性がある。
【０２６９】
ＰＤ１の主な機能は、感染に対する抗炎症反応時にＴ細胞の活性を制限し、自己免疫を制限することである。Ｔ細胞が活性化されるとＰＤ１発現が誘導され、それ自体のリガンドの１つが結合するとＴ細胞活性化に関与するキナーゼが阻害される。したがって、おそらくはエフェクター免疫応答をさらに抑制するＴＲｅｇ細胞が多くの腫瘍に高度に浸潤しているため、腫瘍環境ではこれが主要な免疫抵抗性に変換される可能性がある。この耐性機構は、ＡＤＣと併用してＰＤ１阻害剤を使用することにより軽減される。
【０２７０】
本開示における二次薬剤としての使用に適したＰＤ１アンタゴニストには以下が含まれる：
ａ）リガンド結合パートナーへのＰＤ１の結合を阻害するＰＤ１アンタゴニスト。
ｂ）ＰＤ−Ｌ１へのＰＤ１の結合を阻害するＰＤ１アンタゴニスト。
ｃ）ＰＤ−Ｌ２へのＰＤ−１の結合を阻害するＰＤ１アンタゴニスト。
ｄ）ＰＤＬＩとＰＤＬ２の両方へのＰＤ−１の結合を阻害するＰＤ１アンタゴニスト。
ｅ）抗体である、パート（ａ）〜（ｄ）のＰＤ１アンタゴニスト。
【０２７１】
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＰＤ１アンタゴニストには以下が含まれる：
ａ）ペムブロリズマブ（ブランド名キイトルーダ）
ｉ．  ＣＡＳ番号→１３７４８５３−９１−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→２５４７４１５３６
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ０９０３７
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｖ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＤＰＴ０Ｏ３Ｔ４６Ｐ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｂ）ニボルマブ（商品名オプディボ）
ｉ．  ＣＡＳ番号→９４６４１４−９４−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ０９０３５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｃ）ＭＥＤＩ０６８０（以前はＡＭＰ−５１４）
−ＷＯ２０１４／０５５６４８、ＷＯ２０１５／０４２２４６、ＷＯ２０１６／１２７０５２、ＷＯ２０１７／００４０１６、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＵＳ８６０９０８９、ＷＯ２０１６／００７２３５、ＷＯ２０１６／０１１１６０；Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２０１６  Ｊｕｌ；１７（７）：  １１５１，  ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ１７０７１１５１；ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ，  ２０１５  Ｓｅｐ；２０（９）：１１２７−３４．  ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｄｒｕｄｉｓ．２０１５．０７．００３に記載されるようなもの。
−ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２２７１９４５及びＮＣＴ０２０１３８０４を参照されたい。
ｄ）ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）
ｉ．  ＣＡＳ番号→１９３５６９４−８８−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＱＯＧ２５Ｌ６Ｚ８Ｚ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
−ＷＯ２０１６／００７２３５及びＷＯ２０１６／０１１１６０に記載されるようなもの
−ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２１６２５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
ｅ）カムレリズマブ［ＩＮＣＳＨＲ−１２１０］（Ｉｎｃｙｔｅ）
ｉ．ＣＡＳ番号→１７９８２８６−４８−２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→７３０９６Ｅ１３７Ｅ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｆ）ＡＵＮＰ１２（ペプチド）（Ａｕｒｉｇｅｎｅ／ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ）
ｉ．配列番号４９別名「化合物８」としてＷＯ２０１１／１６１６９９に開示されている、ＷＯ２０１１／１６１６９９のＡ２刊行物の７７ページの実施例２を参照されたい。
ｉｉ．ＣＡＳ番号→１３５３５６３−８５−５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【化２４】
2020517652.tif 000024
ｇ）ピジリズマブ（ＣＴ−０１  １）
ｉ．ＣＡＳ番号→１０３６７３０−４２−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｂ９３２ＰＡＱ１ＢＱ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｈ）セミプリマブ（以前はＲＥＧＮ−２８１０、ＳＡＲ−４３９６８４）
ｉ．ＣＡＳ番号→１８０１３４２−６０−８
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→６ＱＶＬ０５７ＩＮＴ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
−ＷＯ２０１６／００７２３５に記載されるようなもの
−ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２１５４０
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
ｉ）ＢＧＢ−Ａ３１７（ティスリリズマブ）
ｉ．ＵＳ９，８３４，６０６Ｂ２に記載されるようなもの
ｉｉ．臨床治験ＮＣＴ０３２０９９７３（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／）を参照されたい。
ｉｉｉ．ＮＣＩシソーラスコードＣ１２１７７５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
ｊ）ＢＧＢ−１０８
−ＷＯ２０１６／０００６１９及びＵＳ８７３５５５３を参照されたい
ｋ）ＡＭＰ−２２４
臨床治験ＮＣＴ０２２９８９４６、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅを参照されたい
【０２７２】
実施形態によっては、ＰＤ１ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ５１７７３、バージョン番号ＡＡＣ５１７７３．１、記録更新日時：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０９：２４  ＡＭに該当する。１つの実施形態において、ＰＤ１ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ６４８６３、バージョン番号Ｕ６４８６３．１、記録更新日時：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０９：２４  ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＰＤ１ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ１５１１６に該当する。
【０２７３】
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
「ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト」とは、ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達の阻害を通じて免疫反応を刺激する化合物又は生体分子を意味する。
【０２７４】
例えば、ＰＤ−Ｌ１活性などの増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、通常は５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
【０２７５】
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性のリンパ腫と白血病を標的とするＡＤＣをＰＤ−Ｌ１阻害剤と併用すると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＰＤ−Ｌ１阻害剤が患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。
【０２７６】
ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍細胞を直接殺傷する。結果としての、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の放出は、免疫系を誘発し、免疫系は、プログラム細胞死タンパク質１リガンド阻害剤（ＰＤ−Ｌ１、別名Ｂ７−Ｈ１又はＣＤ２７４）の使用によりさらに強化される。
【０２７７】
ＰＤ−Ｌ１は通常、多くの異なるヒト腫瘍の腫瘍細胞表面で上方制御されている。腫瘍に発現するＰＤ１リガンドの妨害は、腫瘍微小環境における免疫抑制を回避するため、ＰＤＬ１阻害剤を使用したＰＤ１経路の遮断は、ＡＤＣによって殺傷された腫瘍から放出される抗原に対する抗腫瘍免疫応答を強化する可能性がある。
【０２７８】
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）を標的とするＡＤＣをＰＤ１阻害剤と併用すると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＰＤ１阻害剤が患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接したＦＴＰ陰性腫瘍細胞は、ＣＤ１９（＋）又はＣＤ２２（＋）の細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍細胞を直接殺傷する。
【０２７９】
本開示における二次薬剤としての使用に適したＰＤ−Ｌ１アンタゴニストには以下のＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが含まれる：
（ａ）ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストであるもの；
（ｂ）ＰＤ１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害するもの；
（ｃ）Ｂ７−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害するもの；
（ｄ）ＰＤ１とＢ７−１の両方へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害するもの；
（ｅ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるもの。
【０２８０】
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＰＤ−Ｌ１アンタゴニストには以下が含まれる：
ａ）アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ブランド名テセントリク）
ｉ．ＣＡＳ番号→１３８０７２３−４４−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ１１５９５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→５２ＣＭＩ０ＷＣ３Ｙ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｂ）ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５
Ｉ．ＣＡＳ番号→１４２２１８５−２２−５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ＩＩ．  ＮＣＴ０２０２８４０３、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅを参照されたい
ＩＩＩ．抗体配列、特に以下についてＷＯ２００７／００５８７４を参照されたい
ｉ．  以下を有する抗体：
ａ．ＶＨ  ＣＤＲ１＝ＤＹＧＦＳ
ｂ．ＶＨ  ＣＤＲ２＝ＷＩＴＡＹＮＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧ
ｃ．ＶＨ  ＣＤＲ３＝ＤＹＦＹＧＭＤＶ
ｄ．ＶＬ  ＣＤＲ１＝ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＶ
ｅ．ＶＬ  ＣＤＲ２＝ＤＡＳＮＲＡＴ
ｆ．ＶＬ  ＣＤＲ３＝ＱＱＲＳＮＷＰＲＴ
ｉｉ．  以下を有する抗体：
ａ．ＶＨ  ＣＤＲ１＝ＴＹＡＩＳ
ｂ．ＶＨ  ＣＤＲ２＝ＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧ
ｃ．ＶＨ  ＣＤＲ３＝ＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶ
ｄ．ＶＬ  ＣＤＲ１＝ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
ｅ．ＶＬ  ＣＤＲ２＝ＤＡＳＮＲＡＴ
ｆ．ＶＬ  ＣＤＲ３＝ＱＱＲＳＮＷＰＴ
ｉｉｉ．  以下を有する抗体：
ａ．ＶＨ  ＣＤＲ１＝ＳＹＤＶＨ
ｂ．ＶＨ  ＣＤＲ２＝ＷＬＨＡＤＴＧＩＴＫＦＳＱＫＦＱＧ
ｃ．ＶＨ  ＣＤＲ３＝ＥＲＩＱＬＷＦＤＹ
ｄ．ＶＬ  ＣＤＲ１＝ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ
ｅ．ＶＬ  ＣＤＲ２＝ＡＡＳＳＬＱＳ
ｆ．ＶＬ  ＣＤＲ３＝ＱＱＹＮＳＹＰＹＴ
ｃ）デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６
ｉ．  ＣＡＳ番号→１４２８９３５−６０−７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→２８Ｘ２８Ｘ９ＯＫＶ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
ｉｉｉ．ＶＨ配列
（外１）
2020517652.tif 000025
ｉｖ．ＶＬ配列
（外２）
2020517652.tif 000026
ｄ）アベルマブ／ＭＳＢ００１０７１８Ｃ
ｉ．  ＣＡＳ番号→１５３７０３２−８２−８
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＫＸＧ２ＰＪ５５１Ｉ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【０２８１】
実施形態によっては、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＦ２５８０７、バージョン番号ＡＡＦ２５８０７．１、記録更新日時：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  １０：１４  ＰＭに該当する。１つの実施形態において、ＰＤ１ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１７７９３７、バージョン番号ＡＦ１７７９３７．１、記録更新日時：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  １０：１４  ＰＭに該当する。実施形態によっては、ＰＤ１ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９ＮＺＱ７に該当する。
【０２８２】
ＧＩＴＲアゴニスト
本明細書で使用される場合、用語「グルココルチコイド誘導ＴＮＦ受容体」（本明細書では「ＧＩＴＲ」と略す）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー１８（ＴＮＦＲＳＦ１８、ＣＤ３５７）、ＴＥＡＳＲ、及び３１２Ｃ２としても知られ、腫瘍壊死因子／神経成長因子受容体ファミリーの一員を示す。ＧＩＴＲは、Ｆａｓトリガー処理、デキサメタゾン処理、又はＵＶ照射を含む他のアポトーシスシグナルから細胞を保護しないが、細胞外ドメインの３つのシステイン偽反復によって特徴付けられる２４１アミノ酸のＩ型膜貫通タンパク質であり、Ｔ細胞受容体誘導アポトーシスを特異的に保護する（Ｎｏｃｅｎｔｉｎｉ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９４：６２１６−６２２）。
【０２８３】
ＧＩＴＲの活性化は、腫瘍及びウイルス感染に対する耐性を高め、自己免疫／炎症プロセスに関与し、白血球の血管外漏出を調節する（Ｎｏｃｅｎｔｉｎｉｓｕｐｒａ；Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．  ７６：９３３−９４０；Ｓｈｅｖａｃｈ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ６：６１３−６１８；Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １  ７７：６３１−６４１；及びＣｕｚｚｏｃｒｅａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２１  ：１  １  ７−１２９）。腫瘍マウスモデルでは、アゴニストＧＩＴＲ抗体、ＤＴＡ−ＩがアンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体と組み合わされ、相乗効果を示して一部の試験群マウスで進行期腫瘍の完全な腫瘍退縮をもたらした（Ｋｏ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｊ  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  ７：８８５−８９１）。
【０２８４】
３つのスプライス変異体があるヒトＧＩＴＲ（ｈＧＩＴＲ）の核酸及びアミノ酸配列は知られており、たとえばＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号ｇｉ：４０３５４１９８、ｇｉ：２３２３８１９０、ｇｉ：２３２３８１９３、及びｇｉ：２３２３８１９６に見出せる得る。
【０２８５】
「ＧＩＴＲアゴニスト」とは、ＧＩＴＲシグナル伝達の活性化を通じて免疫反応を刺激する化学化合物又は生体分子を意味する。ＧＩＴＲ結合パートナーである可溶性ＧＩＴＲ−Ｌタンパク質も考えられる。
【０２８６】
例えば、ＧＩＴＲ活性などの増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、及び最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
【０２８７】
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性のリンパ腫と白血病を標的とするＡＤＣをＧＩＴＲアゴニストと併用すると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＧＩＴＲアゴニストが患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍を直接殺傷する。結果としての、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の放出は、免疫系を誘発し、免疫系は、ＧＩＴＲアゴニストの使用によりさらに強化される。
【０２８８】
ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）は、活性化されたＴ細胞で一時的に発現し、Ｔ−ｒｅｇで高レベルで構成的に発現し、活性化後にさらに誘導される。リガンドＧＩＴＲＬを介したＧＩＴＲライゲーションは、エフェクターと制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞の両方の増殖と機能の両方を刺激する。これは、抑制を無効にしながら、Ｔ細胞の生存とエフェクター細胞への分化を促進する。したがって、ＡＤＣでＦＴＰ（＋）腫瘍を標的にして抗原性細胞死を引き起こすことが有益である一方で、ＧＩＴＲアゴニストはより強力で永続的な免疫応答を誘導する。
【０２８９】
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＧＩＴＲアゴニストには以下が含まれる：
ａ）ＭＥＤＩ１８７３、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅが開発したＧＩＴＲリガンド融合タンパク質
−ＷＯ２０１６／１９６７９２、ＵＳ２０１６０３０４６０７を参照されたい
−ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２４６５１
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒを参照されたい）
−ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２３１２６１１０も参照されたい
−Ｔｉｇｕｅ  ＮＪ，  Ｂａｍｂｅｒ  Ｌ，  Ａｎｄｒｅｗｓ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  ＭＥＤＩ１８７３，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ，  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｈｅｘａｍｅｒｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＧＩＴＲ  ｗｉｔｈ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．  Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２０１７；６（３）：ｅ１２８０６４５．  ｄｏｉ：１０．１０８０／２１６２４０２Ｘ．２０１７．１２８０６４５を参照されたい。
ｂ）ＩＮＣＡＧＮ１８７６は、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質、又はＧＩＴＲを標的とするアゴニスト抗体である。Ｌｕｄｗｉｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈとの共同研究で発見された。ＩＮＣＡＧＮ１８７６はＩｎｃｙｔｅと共同開発されている
−ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅでの臨床治験ＮＣＴ０２５８３１６５及びＮＣＴ０３２７７３５２を参照されたい
ｃ）ＴＲＸ５１８、Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが開発した免疫調節活性を有するヒト化非グリコシル化（ａｇｙｌｃｏｓｙｌａｔｅｄ）（Ｆｃ無効）ＩｇＧ１抗ＧＩＴＲ  ｍＡｂ
○配列５８、６０〜６３についてはＷＯ２００６／１０５０２１を参照されたい。配列１〜７についてはＥＰ２１７５８８４を参照されたい。
■以下の配列を含むＶＬ（ＣＤＲ下線）：
（外３）
2020517652.tif 000027
■以下の配列を含むＶＨ（ＣＤＲ下線）：
（外４）
2020517652.tif 000028
（外５）
2020517652.tif 000029
○ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅでの臨床治験ＮＣＴ０１２３９１３４及びＮＣＴ０２６２８５７４を参照されたい
○ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ９５０２３
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒを参照されたい）
ｄ）ＧＷＮ３２３、複数のタイプのＴ細胞に見られるＧＩＴＲを活性化する抗ＧＩＴＲアゴニストモノクローナル抗体。ＧＷＮ３２３はＮｏｖａｒｔｉｓによって開発された
−ＷＯ２０１６／１９６７９２を参照されたい
−ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２８０２８
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒを参照されたい）
−ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２７４０２７０を参照されたい
ｅ）ＭＫ−１２４８、エフェクター機能が大幅に低下したヒト化ＩｇＧ４抗ヒトグルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストモノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）
−ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２５５３４９９を参照されたい
−ＭＫ−１２４８は、ＭＫ４１６６と同一のＣＤＲを有する（Ｓｕｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７を参照されたい）
ｆ）ＭＫ−４１６６、潜在的な免疫調節活性を持つヒト化ＩｇＧ１抗ヒトグルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストモノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）（Ｓｕｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７を参照されたい）。
−ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２１３２７５４を参照されたい
−Ｓｕｋｕｍａｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０１７），  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ７７．  ｃａｎｒｅｓ．１４３９．２０１６．  １０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１６−１４３９を参照されたい
−ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１１６０６５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
ｇ）ＢＭＳ−９８６１５６、抗ヒトグルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１８、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＣＤ３５７）アゴニストモノクローナル抗体
−ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２５９８９６０を参照されたい
−ＮＣＩシソーラスコードＣ１３２２６７
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
【０２９０】
アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体の配列は、ＷＯ２０１１／０２８６８３及びＷＯ２００６／１０５０２１に提供されている。
【０２９１】
実施形態によっては、ＧＩＴＲポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＤ２２６３５、バージョン番号ＡＡＤ２２６３５．１、記録更新日時：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  ０９：４２  ＰＭに該当する。１つの実施形態において、ＧＩＴＲポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１２５３０４、バージョン番号ＡＦ１２５３０４．１、記録更新日時：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  ０９：４２  ＰＭに該当する。実施形態によっては、ＧＩＴＲポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９Ｙ５Ｕ５に該当する。
【０２９２】
ＯＸ４０アゴニスト
ＯＸ４０（ＣＤ１３４；ＴＮＦＲＳＦ４）はＴＮＦＲスーパーファミリーの一員であり、抗原特異的プライミング中にＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞によって発現される。ＯＸ４０の発現は、ＴＣＲ／ＣＤ３架橋後、炎症性サイトカインの存在により、主に一過性である。活性化シグナルの非存在下では、生物学的に重要なレベルでＯＸ４０を発現する成熟Ｔ細胞サブセットは比較的少数である。最適な「キラー」ＣＤ８  Ｔ細胞応答を生成するには、ＯＸ４０アゴニストを使用したＯＸ４０のライゲーションにより提供され得る、Ｔ細胞受容体の活性化と共刺激が必要である。この活性化機構は、Ｔ細胞の分化と細胞溶解機能を増強し、抗腫瘍免疫性を強化する。したがって、ＡＤＣでＦＴＰ（＋）腫瘍を標的にして抗原性細胞死を引き起こすことが有益である一方で、ＯＸ４０アゴニストはより強力で永続的な免疫応答を誘導する。
【０２９３】
ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンからなる群から選択され得る。実施形態によっては、ＯＸ４０結合アゴニストは三量体ＯＸ４０Ｌ−Ｆｃタンパク質である。
【０２９４】
実施形態によっては、ＯＸ４０結合アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの１つ以上の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌアゴニスト断片である。実施形態によっては、ＯＸ４０結合アゴニストは、ヒトＯＸ４０に結合するＯＸ４０アゴニスト抗体である。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。実施形態によっては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。実施形態によっては、細胞はＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。実施形態によっては、細胞はＴｒｅｇ細胞である。実施形態によっては、枯渇はＡＤＣＣ及び／又は食作用による。実施形態によっては、枯渇はＡＤＣＣによる。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体による処理前の増殖及び／又はサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖及び／又はＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる。実施形態によっては、サイトカインはガンマインターフェロンである。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞増殖を増加させ、及び／又はメモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させる。実施形態によっては、サイトカインはガンマインターフェロンである。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体はＴｒｅｇ機能を阻害する。いくつかの態様において、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する。実施形態によっては、エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞増殖及び／又はサイトカイン産生である。実施形態によっては、エフェクターＴ細胞はＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。実施形態によっては、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達をモニタリングすることにより検出される。
【０２９５】
「ＯＸ４０アゴニスト」とは、ＯＸ４０シグナル伝達の不活性化を通じて免疫反応を刺激する化学化合物又は生体分子を意味する。
【０２９６】
例えば、ＯＸ４０活性などの増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
【０２９７】
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性のリンパ腫と白血病を標的とするＡＤＣをＯＸ４０アゴニストと併用すると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＯＸ４０アゴニストが患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍を直接殺傷する。結果としての、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の放出は、免疫系を誘発し、免疫系は、ＯＸ４０アゴニストの使用によりさらに強化される。
【０２９８】
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＯＸ４０アゴニストには以下が含まれる：
ａ）ＭＥＤＩ０５６２（別名タボリキシズマブ、タボリマブ）
ａ）ＣＡＳ番号→１６３５３９５−２５−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｂ）固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→４ＬＵ９Ｂ４８Ｕ４Ｄ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
−ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２３１８３９４を参照されたい
−ＷＯ２０１５／０９５４２３、ＷＯ２０１５／１５３５１４、ＷＯ２０１６／０７３３８０、及びＷＯ２０１６／０８１３８４に記載されるようなもの
−ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２００４１
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒを参照されたい）
−重鎖配列：
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＶＹＧＧＳＦＳＳＧＹＷＮＷＩＲＫＨＰＧＫＧＬＥＹＩＧＹＩＳＹＮＧＩＴＹＨＮＰＳＬＫＳＲＩＴＩＮＲＤＴＳＫＮＱＹＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＫＹＤＹＤＧＧＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
−軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＫＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＳＡＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮ  ＲＧＥＣ
ｂ）ＭＥＤＩ６３８３（エフィゾネリモドアルファ）
ａ）ＣＡＳ番号→１６３５３９５−２７−５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｂ）固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→１ＭＨ７Ｃ２Ｘ８ＫＥ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
−ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２２２１９６０を参照されたい
−ＷＯ２０１５／０９５４２３、ＷＯ２０１６／０８１３８４、及びＷＯ２０１６／１８９１２４に記載されるようなもの
−ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１１８２８２
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒを参照されたい）
−アミノ酸配列（ＷＯ２０１６／１８９１２４の配列番号１７）：
ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫＤＱＤＫＩＥＡＬＳＳＫＶＱＱＬＥＲＳＩＧＬＫＤＬＡＭＡＤＬＥＱＫＶＬＥＭＥＡＳＴＱＶＳＨＲＹＰＲＩＱＳＩＫＶＱＦＴＥＹＫＫＥＫＧＦＩＬＴＳＱＫＥＤＥＩＭＫＶＱＮＮＳＶＩＩＮＣＤＧＦＹＬＩＳＬＫＧＹＦＳＱＥＶＮＩＳＬＨＹＱＫＤＥＥＰＬＦＱＬＫＫＶＲＳＶＮＳＬＭＶＡＳＬＴＹＫＤＫＶＹＬＮＶＴＴＤＮＴＳＬＤＤＦＨＶＮＧＧＥＬＩＬＩＨＱＮＰＧＥＦＣＶＬ
ｃ）ＭＯＸＲ０９１６（ＲＧ７８８８、ポガリズマブとしても知られる）、ヒト化抗ＯＸ４０モノクローナル抗体
ａ）ＣＡＳ番号→１６３８９３５−７２−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｂ）固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｃ７８１４８ＴＦ１Ｄ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
ｃ）ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２１３７６
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒを参照されたい）
ｄ）ＯＸ４０ｍＡｂ２４（９Ｂ１２）
ａ）ＯＸ４０ｍＡｂ２４は、９Ｂ１２のヒト化バージョンである。９Ｂ１２は、ヒトＯＸ４０（ＣＤ１３４）の細胞外ドメインに対するマウスＩｇＧ１、抗ＯＸ４０  ｍＡｂである（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，  Ａ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ２９，  ５７５−５８５  （２００６））。
ｂ）ＷＯ２０１６／０５７６６７で、ＯＸ４０ｍＡｂ２４のＶＨ配列について配列番号５９を、ＶＬ配列について配列番号２９を参照されたい（配列番号３２は代替のＶＬである）：
ＶＨ配列
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＶＹＧＧＳＦＳＳＧＹＷＮＷＩＲＫＨＰＧＫＧＬＥＹＩＧＹＩＳＹＮＧＩＴＹＨＮＰＳＬＫＳＲＩＴＩＮＲＤＴＳＫＮＱＹＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＫＹＤＹＤＧＧＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＶＬ配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＫＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＳＡＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
ｅ）ＩＮＣＡＧＮ１９４９
ａ）Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１６，  ＤＯＩ：  １０．１１５８／１５３８−７４４５．ＡＭ２０１６−３２０４を参照されたい
ｂ）ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２９２３３４９を参照されたい
ｃ）抗体の配列はＷＯ２０１６／１７９５１７  Ａ１に開示される：
ｉ．特に、以下の配列を含む抗体：
ＶＨ  ＣＤＲ１→ＧＳＡＭＨ
ＶＨ  ＣＤＲ２→ＲＩＲＳＫＡＮＳＹＡＴＡＹＡＡＳＶＫＧ
ＶＨ  ＣＤＲ３→ＧＩＹＤＳＳＧＹＤＹ
ＶＬ  ＣＤＲ１→ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ
ＶＬ  ＣＤＲ２→ＬＧＳＮＲＡＳ
ＶＬ  ＣＤＲ３→ＭＱＡＬＱＴＰＬＴ
ｉｉ．例えば、以下の配列を含む抗体：
ＶＨ→
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＧＳＡＭＨＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＡＮＳＹＡＴＡＹＡＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＧＩＹＤＳＳＧＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＶＬ→ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
ｇ）ＧＳＫ３１７４９９８、ヒト化ＩｇＧ１アゴニスト抗ＯＸ４０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）
ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２５２８３５７を参照されたい
ｈ）ＰＦ−０４５１８６００（ＰＦ−８６００）は、ＯＸ４０タンパク質を標的とする研究用の完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。
−特許ＷＯ２０１７／１３００７６  Ａ１を参照されたい
−ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２３１５０６６を参照されたい
ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２１９２７
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒを参照されたい）
【０２９９】
実施形態によっては、ＯＸ４０ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ５３５７６、バージョン番号ＣＡＡ５３５７６．１、記録更新日時：Ｆｅｂ  ２，  ２０１１  １０：１０  ＡＭに該当する。１つの実施形態において、ＯＸ４０ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ７５９６２、バージョン番号Ｘ７５９６２．１、記録更新日時：Ｆｅｂ  ２，  ２０１１  １０：１０  ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＯＸ４０ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ４３４８９に該当する。
【０３００】
ＣＴＬＡアゴニスト
ＣＴＬＡ４（ＣＤ１５２）は、活性化されたＴ細胞に発現し、ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化に続いてＴ細胞の応答を抑制する共阻害剤として機能する。ＣＴＬＡ４は、ＴＣＲ関与後のナイーブＴ及びメモリーＴ細胞の初期活性化の大きさを調節し、抗腫瘍免疫と自己免疫の両方に影響を与える中枢抑制経路の一部であると考えられている。ＣＴＬＡ４はＴ細胞でのみ発現し、そのリガンドＣＤ８０（Ｂ７．１）及びＣＤ８６（Ｂ７．２）の発現は、抗原提示細胞、Ｔ細胞、及び他の免疫媒介細胞に大きく制限されている。ＣＴＬＡ４シグナル伝達経路を遮断するアンタゴニスト抗ＣＴＬＡ４抗体は、Ｔ細胞の活性化を強化することが報告されている。そのような抗体の１つであるイピリムマブは、転移性黒色腫の治療薬として２０１１年にＦＤＡによって承認された。別の抗ＣＴＬＡ４抗体であるトレメリムマブは、進行性黒色腫の治療に関する第ＩＩＩ相治験で試験されたが、当時の標準治療（テモゾロミド又はダカルバジン）と比較して患者の全生存期間を有意に延長することはなかった。
【０３０１】
「ＣＴＬＡ４アゴニスト」とは、ＣＴＬＡ４シグナル伝達の阻害を通じて免疫反応を刺激する化学化合物又は生体分子を意味する。
【０３０２】
例えば、ＣＴＬＡ４活性などの増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
【０３０３】
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性のリンパ腫と白血病を標的とするＡＤＣをＣＴＬＡ４阻害剤と併用すると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＣＴＬＡ４阻害剤が患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍を直接殺傷する。結果としての、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の放出は、免疫系を誘発し、免疫系は、多くの異なる腫瘍タイプ由来の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の大部分で発現するＣＴＬＡ４の阻害剤の使用によりさらに強化される。
【０３０４】
ＣＴＬＡ４（ＣＤ１５２）の主要な機能は、Ｔ細胞活性化の初期段階の大きさを調節することであり、そのようなとき、腫瘍微小環境におけるＴ細胞共刺激受容体ＣＤ２８の活性を打ち消す。したがって、腫瘍微小環境において、ＣＴＬＡ４経路の遮断はエフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞活性の増強を促進する一方で、ＴＲｅｇ細胞依存性免疫抑制を阻害する。したがって、ＡＤＣでＦＴＰ（＋）腫瘍を標的にして抗原性細胞死を引き起こすことが有益である一方で、ＣＴＬＡ４遮断はより強力な免疫、永続的な応答を誘導する。
【０３０５】
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＣＴＬＡ４アンタゴニストには以下が含まれる：
ａ）イピリムマブ
ｉ．ＣＡＳ番号→４７７２０２−００−９
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→６Ｔ８Ｃ１５５６６６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
ｂ）トレメリムマブ
ｉ．ＣＡＳ番号→７４５０１３−５９−６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＱＥＮ１Ｘ９５ＣＩＸ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
ｉｉｉ．ＶＨ配列
（外６）
2020517652.tif 000030
ｉｖ．ＶＬ配列
（外７）
2020517652.tif 000031
【０３０６】
実施形態によっては、ＣＴＬＡポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＬ０７４７３、バージョン番号ＡＡＬ０７４７３．１、記録更新日時：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０１：２８  ＡＭに該当する。１つの実施形態において、ＣＴＬＡ４ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ４１４１２０、バージョン番号ＡＦ４１４１２０．１、記録更新日時：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０１：２８  ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＯＸ４０ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ１６４１０に該当する。
【０３０７】
フルダラビン及びシタラビン
異なる作用機序を有する薬剤の併用は、がんと闘うための確立された治療原理である。相乗効果が示されたとき、及び／又は毒性の低下が観察されたときに、抗腫瘍活性を増加させる方法となり得る。ＰＢＤ弾頭を含む抗体薬物複合体は、従来の化学療法と比較してより標的化されているため、併用パートナーとして特に適している可能性がある。ＰＢＤ二量体はＤＮＡを共有結合で架橋するため、異なるメカニズムを介してＤＮＡ合成を妨害する他の薬剤と併用することで利点が得られる可能性がある。そのような起こり得る併用の例は、フルダラビンとシタラビンである。
【０３０８】
フルダラビン
フルダラビン又はリン酸フルダラビン（フルダラ）は、白血病及びリンパ腫などの血液悪性腫瘍の治療に使用される化学療法薬である。それは、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＡＲ）及びＤＮＡポリメラーゼを妨害することによりＤＮＡを妨害するプリン類似体である。それは、分裂細胞と静止細胞の両方に対して活性である。フルダラビンはＥＲＣＣ１転写を抑制することも示されており、これは、慢性リンパ球性白血病細胞に対するフルダラビンとＰＢＤ二量体ＳＪＧ１３６（ＳＧ２０００）の観察された相乗効果を説明することができる。ＣＬＡＧ／ＣＬＡＧ−Ｍ−クラドリビンは、ＲＮＲを阻害する別のプリン類似体である。
【０３０９】
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性リンパ腫及び白血病を標的とするＡＤＣとフルダラビンを併用すると、一方で、ＡＤＣがＤＮＡ架橋に依存するメカニズムを介してＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷してアポトーシスを引き起こすが、他方でフルダラビンが細胞のＲＮＡポリメラーゼ及びＤＮＡポリメラーゼを阻害しつつ、ＰＢＤ二量体によって誘導されるＤＮＡ架橋を解決するために必要なＤＮＡ修復酵素も抑制するので、有利である。
【０３１０】
ＡＤＣがフルダラビンと相乗的に機能することを示すために、ＦＴＰ（＋）細胞株のパネルをＡＤＣとフルダラビンの両方の濃度範囲で共処理する。陰性対照として、同一の細胞株のパネルを、フルダラビンと非標的対照ＡＤＣの濃度範囲又はＡＤＣとビヒクルの濃度範囲で共処理する。インキュベーション後、表面ＦＴＰの量（フローサイトメトリーにより決定）と組み合わせのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）又はＭＴＳアッセイにより決定）の２つのパラメーターが測定される。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを、影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して併用指数を計算することにより計算される。
【０３１１】
ＣＡＳ番号→２１６７９−１４−１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→６５７２３７
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ参照→４８０２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｔｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／を参照されたい）
ｉｖ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→１Ｘ９ＶＫ９Ｏ１ＳＣ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【化２５】
2020517652.tif 000032
式Ｉ、フルダラビン：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−オキソラン−２−イル］メトキシホスホン酸
【０３１２】
シタラビン
シタラビン又はシトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ又はＤｅｐｏｃｙｔ）は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び非ホジキンリンパ腫などの血液悪性腫瘍の治療に使用される代謝拮抗化学療法薬である。また、ａｒａ−Ｃ（アラビノフラノシルシチジン）としても知られている。ＤＮＡ合成を妨害することにより、がん細胞を殺傷する。それは、細胞周期がＳ期（ＤＮＡの合成）に保持されるときにＤＮＡを損傷するシトシンアラビノシド三リン酸に能動的に代謝される。したがって、有糸分裂のためにＤＮＡ複製を必要とする急速に分裂する細胞が最も影響を受ける。シトシンアラビノシドはまた、ＤＮＡ合成に必要なＤＮＡポリメラーゼ及びＲＮＡポリメラーゼとヌクレオチドレダクターゼ酵素の両方を阻害する。
【０３１３】
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性リンパ腫及び白血病を標的とするＡＤＣとシタラビンを併用すると、一方で、ＡＤＣがＤＮＡ架橋に依存するメカニズムを介してＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷してアポトーシスを引き起こすが、他方でシタラビンが細胞のＲＮＡポリメラーゼ及びＤＮＡポリメラーゼを阻害しつつ、ＤＮＡ合成も抑制するので、有利である。
【０３１４】
ＡＤＣがシタラビンと相乗的に機能することを示すために、ＦＴＰ（＋）細胞株のパネルをＡＤＣとシタラビンの両方の濃度範囲で共処理する。陰性対照として、同一の細胞株のパネルを、シタラビンと非標的対照ＡＤＣの濃度範囲又はＡＤＣとビヒクルの濃度範囲で共処理する。インキュベーション後、表面ＦＴＰの量（フローサイトメトリーにより決定）と組み合わせのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）又はＭＴＳアッセイにより決定）の２つのパラメーターが測定される。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して併用指数を計算することにより計算される（実施例４を参照されたい）。
【０３１５】
ＣＡＳ番号→１４７−９４−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→６２５３
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ参照→４８２７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｔｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／を参照されたい）
ｉｖ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→０４０７９Ａ１ＲＤＺ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【化２６】
2020517652.tif 000033
式ＩＩ、シタラビン：４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］ピリミジン−２−オン
【０３１６】
低メチル化剤
「低メチル化剤」という用語は、シトシンピリミジン環の５位又はアデニンプリン環の６位の窒素へのメチル基の付加であるＤＮＡメチル化を妨害する化合物のクラスを指す。ＤＮＡのメチル化は、細胞内の遺伝子発現パターンを安定的に変化させ、すなわち、遺伝子発現を低下させる（すなわち、ビタミンＤ受容体の場合）。低メチル化剤は、メチル化を阻害することができる化合物で、以前に過剰メチル化された発現抑制遺伝子の発現をもたらす。５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）などのシチジン類似体が最も一般的に使用される低メチル化剤である。これらの化合物は、メチル化反応を触媒する酵素、すなわちＤＮＡメチルトランスフェラーゼに結合することで機能する。
【０３１７】
過剰メチル化の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
【０３１８】
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性のリンパ腫と白血病を標的とするＡＤＣを低メチル化剤と併用すると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方で低メチル化剤がＤＮＡメチル化を妨害するため、有利である。この妨害は、その配列の脱メチル化を引き起こすことにより、細胞調節タンパク質がＤＮＡ／ＲＮＡ基質に結合する方法に悪影響を及ぼす。ＰＢＤ二量体はＤＮＡを共有結合で架橋し、異なるメカニズムを介してＤＮＡ合成を妨害する他の薬剤と併用することで利点をもたらすので、この活性はＡＤＣと相乗効果がある。
【０３１９】
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定の低メチル化剤には以下が含まれる：
ａ）５−アザシチジン（アザシチジン）
ｉ．ＣＡＳ番号→３２０−６７−２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→９４４４
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ参照→６７９６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｔｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／を参照されたい）
ｉｖ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｍ８０１Ｈ１３ＮＲＵ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【化２７】
2020517652.tif 000034
式ＩＩＩ、５−アザシチジン：４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２０】
ｂ）５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）
ｉ．ＣＡＳ番号→２３５３−３３−５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→４５１６６８
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ参照→６８０５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｔｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／を参照されたい）
ｉｖ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→７７６Ｂ６２ＣＱ２７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【化２８】
2020517652.tif 000035
式ＩＶ、ｂ）５−アザ−２’−デオキシシチジン：４−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２１】
ＰＡＲＰ阻害剤
ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ転写、ＤＮＡ損傷応答、ゲノム安定性維持、細胞周期調節、及び細胞死を含む、幅広い細胞機能に関与する酵素のファミリーである。ＰＡＲＰ−１は、このグループの中で最も豊富で最も特徴的なタンパク質である。腫瘍学では、塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を介した一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）の修復における重要な役割が高い関心の対象であり、いくつかのＰＡＲＰ−１阻害剤（ＰＡＲＰｉ）が開発され（オラパリブ、ＣＥＰ−９７２２、タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、ベリパリブ、及びニラパリブを含むが、これらに限定されない）、臨床的に試験されている。がん治療では、ＰＡＲＰｉは主にＤＮＡ損傷の修復を防ぎ、最終的に細胞死を引き起こすことにより機能する。
【０３２２】
ＰＡＲＰは、目的とする、ＤＮＡ結合ドメイン、カスパーゼ切断ドメイン、自動修飾ドメイン、及び触媒ドメインの４つのドメインで構成されている。ＤＮＡ結合ドメインは、２つのジンクフィンガーモチーフで構成されている。損傷したＤＮＡ（塩基対が切断された）が存在すると、ＤＮＡ結合ドメインはＤＮＡに結合し、立体構造の変化を引き起こす。この結合は、他のドメインとは無関係に発生することが示されている。これは、ＰＡＲＰのカスパーゼ切断阻害に基づくプログラム細胞死モデルに不可欠である。自動修飾ドメインは、触媒作用後にＤＮＡからのタンパク質の放出に関与する。また、それは切断誘導性不活性化に不可欠な役割を果たす。
【０３２３】
ＰＡＲＰは細胞核に見られる。主な役割は、一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）修復に関与する酵素機構にシグナル伝達することにより、代謝、化学、又は放射線に誘導されるＳＳＢを検出して、それに対する即時の細胞応答を開始することである。ＰＡＲＰがＳＳＢを検出すると、それはＤＮＡに結合して構造変化を起こし、他のＤＮＡ修復酵素に対するシグナルとして機能する高分子アデノシン二リン酸リボース（ポリ（ＡＤＰリボース）又はＰＡＲ）鎖の合成を開始する。標的酵素には、ＤＮＡリガーゼＩＩＩ（ＬｉｇＩＩＩ）、ＤＮＡポリメラーゼベータ（ｐｏｌβ）、及びＸ線交差補完遺伝子１（ＸＲＣＣ１）などの足場タンパク質が含まれる。修復後、ＰＡＲ鎖はＰｏｌｙ（ＡＤＰリボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）を介して分解される。
【０３２４】
ＮＡＤ＋は、ＡＤＰリボース単量体を生成するための基質として必要である。グルコースの酸化が阻害されるため、ＰＡＲＰの過剰活性化により、細胞ＮＡＤ＋の貯蔵が枯渇し、進行性のＡＴＰ枯渇と壊死性細胞死が誘発される可能性があると考えられてきた。しかし、最近では、ヘキソキナーゼ活性の阻害が解糖の欠陥につながることが示唆された。（Ａｎｄｒａｂｉ，  ＰＮＡＳ  ２０１４を参照されたい）．プログラム細胞死の間、カスパーゼ−３切断によりＰＡＲＰが不活性化されることに留意されたい。
【０３２５】
ＰＡＲＰ酵素は、炎症性遺伝子の発現を含む多くの細胞機能に不可欠である：ＰＡＲＰ１は、ＴＮＦに応答して、平滑筋細胞によるＩＣＡＭ−１遺伝子発現の誘導に必要である。
【０３２６】
ＰＢＤは、ストレプトミセスに含まれる天然に存在する抗腫瘍抗生物質のクラスである。ＰＢＤ二量体は、２本のＤＮＡ鎖の架橋を介して細胞毒性作用を発揮し、複製の遮断と腫瘍細胞死をもたらす。重要なことに、ＰＢＤ二量体によって形成される架橋はＤＮＡ構造を比較的ゆがめず、ＤＮＡ修復メカニズムに対して隠すようにするが、これは正常組織とは対照的に、ヒトの腫瘍ではしばしば損なわれる。
【０３２７】
ＰＢＤベースのＡＤＣとＰＡＲＰｉ（オラパリブ、ＣＥＰ−９７２２、タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、ベリパリブ、及びニラパリブを含むがこれらに限定されない）を併用すると、ＰＢＤ二量体によって引き起こされる損傷されたＤＮＡの修復がＰＡＲＰ阻害によって遮断され、結果として、がん細胞死に至るＤＮＡ損傷の蓄積をもたらすために有利である。
【０３２８】
ＰＢＤベースのＡＤＣ及びＰＡＲＰｉによる固形腫瘍由来細胞株の処理が相加的又は相乗的な抗腫瘍効果を有することを示すために、固形腫瘍由来細胞株のパネルが、各ＡＤＣとＰＡＲＰｉの濃度範囲で処理される。インキュベーション後、組み合わせのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）又はＭＴＳアッセイで決定）が測定される。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを、影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して併用指数を計算することにより計算される。
【０３２９】
「ＰＡＲＰ阻害剤」とは、ＰＡＲＰ活性を低下させる任意の化学化合物又は生体分子を意味する。
【０３３０】
例えば、ＰＡＲＰ活性などの阻害の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的に通常は５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。
【０３３１】
本開示における使用に適した特定のＰＡＲＰｉには以下が含まれる：
ａ）オラパリブ
ｉ．ＣＡＳ番号→７６３１１３−２２−０
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→２３７２５６２５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＷＯＨ１ＪＤ９ＡＲ８
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【化２９】
2020517652.tif 000036
式Ｖ、オラパリブ：４−［（３−［（４−シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル）−４−フルオロフェニル］メチル（２Ｈ）フタラジン−１−オン
【０３３２】
ｂ）ＣＥＰ−９７２２
ｉ．ＣＡＳ番号→９１６５７４−８３−９
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【化３０】
2020517652.tif 000037
式ＶＩ、ＣＥＰ−９７２２：１１−メトキシ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０３３３】
ｃ）ＢＭＮ−６７３／タラゾパリブ
ｉ．ＣＡＳ番号→１２０７４５６−０１−６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→９ＱＨＸ０４８ＦＲＶ
【化３１】
2020517652.tif 000038
式ＶＩＩ、タラゾパリブ：（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３−オン
【０３３４】
ｄ）ルカパリブ
ｉ．ＣＡＳ番号→２８３１７３−５０−２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→９９３１９５４
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→８２３７Ｆ３Ｕ７ＥＨ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【化３２】
2020517652.tif 000039
式ＶＩＩＩ、ルカパリブ：８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
【０３３５】
ｅ）イニパリブ／ＳＡＲ２４−５５０／ＢＳＩ−２０１
ｉ．ＣＡＳ番号→１６０００３−６６−７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→９７９６０６８
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→２ＺＷＩ７ＫＨＫ８Ｆ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【化３３】
2020517652.tif 000040
式ＩＸ、イニパリブ：４−ヨード−３−ニトロベンズアミド
【０３３６】
ｆ）ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）
ｉ．ＣＡＳ番号→９１２４４４−００−９
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→１１９６０５２９
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→０１Ｏ４Ｋ０６３１Ｎ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【化３４】
2020517652.tif 000041
式Ｘ、ベリパリブ：２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【０３３７】
ｇ）ニラパリブ／ＭＫ−４８２７
ｉ．ＣＡＳ番号→１０３８９１５−６０−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→２４９５８２００
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＨＭＣ２Ｈ８９Ｎ３５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【化３５】
2020517652.tif 000042
式ＸＩ、ニラパリブ：２−［４−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］フェニル］インダゾール−７−カルボキサミド
【０３３８】
ｈ）ＢＧＢ−２９０
ｉ．ＣＡＳ番号→１８２０８３３−７５−７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【０３３９】
ｉ）３−アミノベンズアミド
ｉ．ＣＡＳ番号→３５４４−２４−９
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→１６４５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
【化３６】
2020517652.tif 000043
式ＸＩＩ：３−アミノベンズアミド
【０３４０】
ｊ）Ｅ７０１６
ｉ．ＣＡＳ番号→９０２１２８−９２−１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【化３７】
2020517652.tif 000044
式ＸＩＩＩ、Ｅ７０６：ベンゾピラノ（４，３，２−ｄｅ）フタラジン−３（２Ｈ）−オン、１０−（（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル）−
【０３４１】
実施形態によっては、ＰＡＲＰポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ６０１３７、バージョン番号ＡＡＡ６０１３７．１、記録更新日時：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４８  ＡＭに該当する。１つの実施形態において、ＰＡＲＰ１ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１８１１２、バージョン番号Ｍ１８１１２．１、記録更新日時：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４８  ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＰＡＲＰ１ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ０９８７４に該当する。
【０３４２】
ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤
「ＨＥＲ２発現を上方制御する」薬剤とは、腫瘍細胞表面のＨＥＲ２タンパク質の量を増加させる化学化合物又は生体分子を意味する。
【０３４３】
増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対的発現値が割り当てられる。対照に対する発現値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
【０３４４】
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤には以下が含まれる：
ａ）ゲムシタビン
ｉ．ＣＡＳ番号→９５０５８−８１−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→６０７５０
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ００４４１
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｖ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｂ７６Ｎ６ＳＢＺ８Ｒ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
【化３８】
2020517652.tif 000045
式ＸＩＶ、ゲムシタビン：４−アミノ−１−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４５】
ｂ）タモキシフェン
ｉ．ＣＡＳ番号→１０５４０−２９−１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＮＣＢＩ  Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→２７３３５２６
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ．ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ００６７５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｖ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→０９４ＺＩ８１Ｙ４５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化３９】
2020517652.tif 000046
式ＸＶ、タモキシフェン：（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０３４６】
ゲムシタビンは、ＨＥＲ２を上方制御した好ましい薬剤である。
【０３４７】
ＡＸＬｉ
本明細書に記載される二次薬剤は、ＡＸＬ阻害剤であり得る。
【０３４８】
「ＡＸＬ阻害剤」とは、ＡＸＬシグナル伝達を低下させる化合物又は生体分子を意味する。
【０３４９】
例えば、ＡＸＬ活性などの阻害の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
【０３５０】
例えば、ＡＸＬ阻害剤ＴＰ０９０３及びＢＧＢ３２４によるＡＸＬの阻害は、ＤＮＡ修復遺伝子の発現を低下させ、相同組換え修復機構の効率を低下させることが示されている。その結果、ＡＸＬ阻害は細胞のＨＲ欠乏状態を引き起こし、細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感受性にした。
【０３５１】
ＡＤＣをＢＧＢ３２４及びＴＰ０９０３を含むがこれに限定されないＡＸＬｉと併用すると、一方で、ＡＤＣがＡＸＬ陽性のがん細胞株でＤＮＡ損傷を誘発し、他方でＡＸＬｉによる治療が相同組換え機構の効率を低下させ、ＰＢＤ二量体によって誘発されるＤＮＡ損傷に対して細胞をより感受性にし、それによってがん細胞死に至るＤＮＡ損傷の蓄積をもたらすので、有利である。
【０３５２】
ＡＸＬ陽性がん細胞株とＡＤＣとＡＸＬｉ（ＢＧＢ３２４及びＴＰ０９０３を含むがこれらに限定されない）の共処理が相加的又は相乗的な抗腫瘍効果を有することを示すため、ＭＤＡ−ＭＢ−１５７及びＳＫＬＵ１を含むがこれに限定されない細胞株のパネルを、ＡＤＣとＡＸＬｉ  ＢＧＢ３２４又はＴＰ−０９３の両方の濃度範囲で共処理する。インキュベーション後、組み合わせのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）又はＭＴＳアッセイで決定）が測定される。
【０３５３】
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＡＸＬ阻害剤には以下が含まれる：
ｃ）ＴＰ０９０３
ｉ.ＣＡＳ番号→１３４１２００−４５−０
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【化４０】
2020517652.tif 000047
式ＸＶＩ：２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド［ＴＰ０９０３］
【０３５４】
ｄ）ＢＧＢ３２４
ｉ．ＣＡＳ番号→１０３７６２４−７５−１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→０ＩＣＷ２ＬＸ８ＡＳ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化４１】
2020517652.tif 000048
式ＸＶＩＩ：１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］シクロヘプタ［２，４−ｄ］ピリダジン−３−イル）−３−Ｎ−［（７Ｓ）−７−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン［ＢＧＢ３２４］
【０３５５】
ｅ）ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）
ｉ．ＣＡＳ番号→１２５４０５３−４３−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【化４２】
2020517652.tif 000049
式ＸＶＩＩＩ：６−エチル−３−（（３−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド［ギルテリチニブ］
【０３５６】
ｆ）カボザンチニブ
ｉ．ＣＡＳ番号→８４９２１７−６８−１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→１Ｃ３９ＪＷ４４４Ｇ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化４３】
2020517652.tif 000050
式ＸＩＸ：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド［カボザンチニブ］
【０３５７】
ｇ）ＳＧＩ７０７９
ｉ．ＣＡＳ番号→１２３９８７５−８６−５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【化４４】
2020517652.tif 000051
式ＸＸ：２−（３−（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトニトリル［ＳＧＩ７０７９］
【０３５８】
ｈ）メレスチニブ
ｉ．ＣＡＳ番号→１２０６７９９−１５−６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【化４５】
2020517652.tif 000052
式ＸＸＩ：Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド［メレスチニブ］
【０３５９】
ｉ）アムバチニブ（ＭＰ−４７０）
ｉ．ＣＡＳ番号→８５０８７９−０９−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＳＯ９Ｓ６ＱＺＢ４Ｒ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化４６】
2020517652.tif 000053
式ＸＸＩＩ：Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボチオアミド［アムバチニブ］
【０３６０】
ｊ）ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）
ｉ．ＣＡＳ番号→３８０８４３−７５−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→５０１８Ｖ４ＡＥＺ０
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化４７】
2020517652.tif 000054
式ＸＸＩＩＩ：４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル［ボスチニブ］
【０３６１】
ｋ）ＭＧＣＤ２６５
ｉ．ＣＡＳ番号→８７５３３７−４４−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→９３Ｍ６５７７Ｈ９Ｄ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化４８】
2020517652.tif 000055
式ＸＸＩＶ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ（３，２−ｂ）ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミド［ＭＧＣＤ２６５］
【０３６２】
ｌ）フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９／ＸＬ８８０）
ｉ．ＣＡＳ番号→８４９２１７−６４−７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→８１ＦＨ７ＶＫ１Ｃ４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化４９】
2020517652.tif 000056
式ＸＸＶ：Ｎ１’−［３−フルオロ−４−［［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシ］フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド［フォレチニブ］
【０３６３】
ＢＲＡＦｉ
本明細書に記載される二次薬剤は、ＢＲＡＦ阻害剤であり得る。
【０３６４】
「ＢＲＡＦ阻害剤」とは、ＢＲＡＦ活性を低下させる任意の化学化合物又は生体分子を意味する。
【０３６５】
例えば、ＢＲＡＦ活性などの阻害の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
【０３６６】
Ｂ−Ｒａｆ（ＢＲＡＦ）は、増殖シグナル伝達プロテインキナーゼのＲａｆキナーゼファミリーの一員である。このタンパク質は、細胞分裂、分化、及び分泌に影響するＭＡＰキナーゼ／ＥＲＫシグナル伝達経路の調節に役割を果たす。
【０３６７】
Ｂ−Ｒａｆは、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼである。そのようなものとして、それは、ＡＴＰによる標的タンパク質上のコンセンサス配列のセリン及びスレオニン残基のリン酸化を触媒し、生成物としてＡＤＰ及びリン酸化タンパク質を生成する。高度に調節されたシグナル伝達キナーゼであるため、Ｂ−Ｒａｆは酵素として活性になる前に、まずＲａｓ−ＧＴＰに結合する必要がある。Ｂ−Ｒａｆが活性化されると、保存されたプロテインキナーゼ触媒コアは、２分子の求核置換を通じて、ＡＴＰのγ−リン酸基上の活性化された基質セリン又はスレオニンのヒドロキシル酸素原子の求核攻撃を促進することにより、タンパク質基質をリン酸化する。
【０３６８】
ＢＲＡＦの変異は、非ホジキンリンパ腫、結腸直腸がん、悪性黒色腫、乳頭状甲状腺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、グリア芽細胞腫及び毛様細胞性星細胞腫を含む脳腫瘍を含むがん、ならびにエルドハイムチェスター病などの炎症性疾患で発見されている。変異は、特に黒色腫において、制御不能の増殖を引き起こし得る。例えば、Ｂ−ＲＡＦのＶ６００Ｅ変異は、黒色腫変異遺伝子の細胞増殖を促進することが知られている。そのような変異は、変異体ＢＲＡＦ遺伝子を構成的に活性化し、黒色腫の増殖を促進する。変異Ｂ−ＲＡＦを阻害することにより、細胞増殖がブロックされ、アポトーシス（制御された細胞死）が誘導される。
【０３６９】
そのような潜在的な併用例は、ベムラフェニブ及びダブラフェニブなどのＢＲＡＦ阻害剤である。これらのＢＲＡＦ阻害剤は、Ｂ−ＲＡＦタンパク質を直接阻害する。
【０３７０】
ＡＸＬ陽性腫瘍を標的とするＡＤＣとＢＲＡＦｉを併用すると、一方で、ＡＤＣがＤＮＡ架橋に依存するメカニズムを介してＡＸＬ陽性腫瘍細胞を直接殺傷してアポトーシスを引き起こすが、他方でＢＲＡＦｉがＢＲＡＦの阻害を通じて細胞増殖を妨害するので、有利である。
【０３７１】
ＡＤＣがＢＲＡＦｉと相乗的に機能することを示すために、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＮＣＩ−Ｈ１２９９及びＳＮＵ１２細胞を含むがこれらに限定されないＡＸＬ（＋）細胞株のパネルを、ＡＤＣとＢＲＡＦｉの両方の濃度範囲で共処理する。陰性対照として、同一の細胞株のパネルを、ＭＥＫｉの濃度範囲又はＡＤＣとビヒクルの濃度範囲で共処理する。インキュベーション後、組み合わせのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性はＭＴＳアッセイによって決定される。細胞毒性を決定するために、ウェルごとにＭＴＳを添加し、３７℃で４時間インキュベートすることにより、細胞生存率を測定する。未処理の対照と比較して細胞生存パーセンテージを計算する。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを、影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して併用指数（表１）を計算することにより計算される。
【０３７２】
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＢＲＡＦ阻害剤には以下が含まれる：
ａ）ベムラフェニブ
ｉ．ＣＡＳ番号→９１８５０４−６５−１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ０８８８１
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→２０７ＳＭＹ３ＦＱＴ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化５０】
2020517652.tif 000057
式ＸＸＶＩ：Ｎ−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド［ベムラフェニブ］
【０３７３】
ｂ）ＰＬＸ４７２０
ｉ．ＣＡＳ番号→９１８５０５−８４−７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＥＱＹ３１ＲＯ８ＨＡ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化５１】
2020517652.tif 000058
式ＸＸＶＩＩ：Ｎ−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド［ＰＬＸ４７２０］
【０３７４】
ｃ）ダブラフェニブ
ｉ．ＣＡＳ番号→１１９５７６５−４５−７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【化５２】
2020517652.tif 000059
式ＸＸＶＩＩＩ：Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド［ダブラフェニブ］
【０３７５】
ｄ）ソラフェニブ
ｉ．ＣＡＳ番号→２８４４６１−７３−０
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→９ＺＯＱ３ＴＺＩ８７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化５３】
2020517652.tif 000060
式ＸＸＩＸ：４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド［ソラフェニブ］
【０３７６】
ｅ）エンコラフェニブ
ｉ．ＣＡＳ番号→１２６９４４０−１７−６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→８Ｌ７８９１ＭＲＢ６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化５４】
2020517652.tif 000061
式ＸＸＸ：メチル［（２Ｓ）−１−｛［４−（３−｛５−クロロ−２−フルオロ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−プロパニル］カルバメート［エンコラフェニブ］
【０３７７】
ｆ）ＧＤＣ０８７９
ｉ．ＣＡＳ番号→９０５２８１−７６−７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【化５５】
2020517652.tif 000062
式ＸＸＸＩ：（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム［ＧＤＣ０８７９］
【０３７８】
ＭＥＫｉ
本明細書に記載される二次薬剤は、ＭＥＫ阻害剤であり得る。
【０３７９】
「ＭＥＫ阻害剤」とは、ＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２の活性を低下させる任意の化学化合物又は生体分子を意味する。
【０３８０】
ヒトのＭＥＫ１は、ＭＡＰ２Ｋ１遺伝子によってコードされている。ＭＥＫ１は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼキナーゼとして機能する二重特異性タンパク質キナーゼファミリーの一員である。細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）としても知られるＭＡＰキナーゼは、複数の生化学シグナルの統合ポイントとして機能する。このプロテインキナーゼは、ＭＡＰキナーゼの上流に位置し、さまざまな細胞外及び細胞内シグナルによる活性化時にＭＡＰキナーゼの酵素活性を刺激する。ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の必須コンポーネントとして、このキナーゼは、増殖、分化、転写調節、及び発生などの多くの細胞プロセスに関与している。
【０３８１】
ヒトのＭＥＫ２は、ＭＡＰ２Ｋ２遺伝子によってコードされている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ＭＡＰキナーゼキナーゼファミリーに属する二重特異性プロテインキナーゼである。このキナーゼは、マイトジェン増殖因子のシグナル伝達に重要な役割を果たすことが知られている。それは、ＭＡＰＫ１／ＥＲＫ２とＭＡＰＫ３／ＥＲＫ１をリン酸化して活性化する。
【０３８２】
例えば、ＭＥＫ活性などの阻害の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
【０３８３】
適切なＭＥＫ阻害剤の例は、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ及びセルメチニブである。ＭＥＫ阻害剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ酵素ＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２を阻害する。ＭＡＰ／ＥＲＫ経路の欠陥は、特に黒色腫において、制御不能の増殖を引き起こし得る。
【０３８４】
トラメチニブなどの一部のＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２を阻害し、ＢＲＡＦのＶ６００Ｅ変異による転移性黒色腫の患者の治療に承認されている。上述のように、Ｖ６００Ｅ変異は、変異体ＢＲＡＦ遺伝子を構成的に活性化し、黒色腫の増殖を促進する。ＭＡＰ／ＥＲＫ経路を阻害することにより、細胞増殖がブロックされ、アポトーシス（制御された細胞死）が誘導される。
【０３８５】
ＡＸＬ陽性腫瘍を標的とするＡＤＣとＭＥＫｉを併用すると、一方で、ＡＤＣがＤＮＡ架橋に依存するメカニズムを介してＡＸＬ陽性腫瘍細胞を直接殺傷してアポトーシスを引き起こすが、他方でＭＥＫｉがＭＡＰ／ＥＲＫ細胞シグナル伝達経路の阻害を通じて細胞増殖を妨害するので、有利である。
【０３８６】
ＡＤＣがＭＥＫｉと相乗的に機能することを示すために、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、Ｈ１２９９及びＳＮＵ１２Ｃ細胞を含むがこれらに限定されないＡＸＬ（＋）細胞株のパネルを、ＡＤＣとＭＥＫｉの両方の濃度範囲で共処理する。陰性対照として、同一の細胞株のパネルを、ＭＥＫｉの濃度範囲又はＡＤＣとビヒクルの濃度範囲で共処理する。インキュベーション後、組み合わせのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性はＭＴＳアッセイによって決定される。細胞毒性を決定するために、ウェルごとにＭＴＳを添加し、３７℃で４時間インキュベートすることにより、細胞生存率を測定する。未処理の対照と比較して細胞生存パーセンテージを計算する。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを、影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して併用指数を計算することにより計算される。
【０３８７】
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＭＥＫ阻害剤には以下が含まれる：
ａ）トラメチニブ
ｉ．ＣＡＳ番号→８７１７００−１７−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→３３Ｅ８６Ｋ８７ＱＮ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化５６】
2020517652.tif 000063
式ＸＸＸＩＩ：Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミド
【０３８８】
ｂ）コビメチニブ
ｉ．ＣＡＳ番号→９３４６６０−９３−２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＥＲ２９Ｌ２６Ｎ１Ｘ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化５７】
2020517652.tif 000064
式ＸＸＸＩＩＩ：（Ｓ）−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］［３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン
【０３８９】
ｃ）ビニメチニブ
ｉ．ＣＡＳ番号→６０６１４３−８９−９
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→１８１Ｒ９７ＭＲ７１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化５８】
2020517652.tif 000065
式ＸＸＩＶ：５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド
【０３９０】
ｄ）セルメチニブ
ｉ．ＣＡＳ番号→６０６１４３−５２−６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→６ＵＨ９１Ｉ５７９Ｕ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化５９】
2020517652.tif 000066
式ＸＸＸＶ：６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【０３９１】
ｅ）ＰＤ−３２５９０１
ｉ．ＣＡＳ番号→３９１２１０−１０−９
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→８６Ｋ０Ｊ５ＡＫ６Ｍ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化６０】
2020517652.tif 000067
式ＸＸＸＶＩ：Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）ベンズアミド
【０３９２】
ｆ）Ｃｌ−１０４０
ｉ．ＣＡＳ番号→２１２６３１−７９−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｒ３Ｋ９Ｙ００Ｊ０４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化６１】
2020517652.tif 000068
式ＸＸＸＶＩＩ：２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロベンズアミド
【０３９３】
ｇ）ＰＤ０３５９０１
ｉ．ＣＡＳ番号→３９１２１０−１０−９
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
【化６２】
2020517652.tif 000069
式ＸＸＸＶＩＩＩ：ＰＤ０３５９０１
【０３９４】
ｈ）Ｕ０１２６
ｉ．ＣＡＳ番号→２１８６０１−６２−８
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→８０２７Ｐ９４ＨＬＬ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化６３】
2020517652.tif 000070
式ＸＸＸＩＸ：１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン
【０３９５】
ｉ）ＴＡＫ−７３３
ｉｉｉ．ＣＡＳ番号→１０３５５５５−６３−５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｖ．固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→５Ｊ６１ＨＳＰ０ＱＪ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
【化６４】
2020517652.tif 000071
式ＸＬ：３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７−ジオン
【０３９６】
実施形態によっては、ＢＲＡＦポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５６０９、バージョン番号ＡＡＡ３５６０９．２、記録更新日時：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０９：４１  ＡＭに該当する。１つの実施形態において、ＢＲＡＦポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ９５７１２、バージョン番号Ｍ９５７１２．２、記録更新日時：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０９：４１  ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＢＲＡＦポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ１５０５６に該当する。
【０３９７】
実施形態によっては、ＭＥＫ１ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３６３１８、バージョン番号ＡＡＡ３６３１８．１、記録更新日時：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４８  ＡＭに該当する。１つの実施形態において、ＭＥＫ１ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｌ０５６２４、バージョン番号Ｌ０５６２４．１、記録更新日時：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４８  ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＭＥＫ１ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ０２７５０に該当する。
【０３９８】
実施形態によっては、ＭＥＫ２ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＨ００４７１、バージョン番号ＡＡＨ００４７１．１、記録更新日時：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１４  ０３：３０  ＰＭに該当する。１つの実施形態において、ＭＥＫ２ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＣ０００４７１、バージョン番号ＢＣ０００４７１．２、記録更新日時：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１４  ０３：３０  ＰＭに該当する。実施形態によっては、ＭＥＫ２ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ３６５０７に該当する。
【０３９９】
記載された併用の有利な特性
単独の薬剤として単独で使用された場合、ＡＤＣと二次薬剤の両方が、例えば、がんの治療において、臨床的有用性を実証した。しかし、本明細書に記載されているように、ＡＤＣと二次薬剤の併用は、ＡＤＣ又は二次薬剤のいずれか単独での治療を超える以下の利点の１つ以上を提供することが期待される：
１）広範囲のがんの効果的な治療；
２）がんなどの抵抗性又は難治性の障害、及び寛解期間後に再発したがんなどの障害を持つ個体の効果的な治療；
３）治療に対する奏効率の増加；及び／又は
４）向上した治療の耐久性。
【０４００】
本明細書で使用される、より広い範囲のがんの効果的な治療は、併用による治療後、より広い範囲の認識されたがんの種類で完全奏功が観察されることを意味する。すなわち、ＡＤＣ又は二次的薬剤単独に完全に応答すると以前に報告されていないがんの種類から完全奏功が見られる。
【０４０１】
本明細書で使用するとき、抵抗性、難治性、又は再発型の効果的な治療とは、併用による治療後、ＡＤＣ又は二次薬剤単独の治療に対して部分的又は完全に抵抗性又は難治性の個体（例えば、いずれかの薬剤単独による治療後に反応がないか、もしくは部分奏効のみを示す個体、又は障害を再発した個体）で、完全奏功が観察されることを意味する。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤の併用による治療後の完全奏功は、ＡＤＣ又は二次薬剤いずれか単独による治療に対して部分的又は完全に抵抗性又は難治性の個体の少なくとも１０％で観察される。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤の併用による治療後の完全奏功が、ＡＤＣ又は二次薬剤のいずれか単独による治療に対して部分的又は完全に抵抗性又は難治性の個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％で観察される。
【０４０２】
本明細書で使用されるとき、治療に対する奏効率の増加とは、個体において、併用治療後、ＡＤＣ又は二次薬剤のいずれか単独による治療後に観察されるよりも大きな割合で完全奏功が観察されることを意味する。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤の併用治療後の完全奏功が、治療された個体の少なくとも１０％で観察される。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤の併用治療後の完全奏功が、治療された個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％で観察される。
【０４０３】
本明細書で使用されるとき、治療の耐久性の増加とは、併用治療された個体の完全奏効の平均期間が、ＡＤＣ又は二次薬剤のいずれか単独による治療後に完全奏効を達成する個体よりも長いことを意味する。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤の併用治療後の完全奏功の平均期間は、少なくとも６か月間である。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤の併用治療後の完全奏功の平均期間は、少なくとも１２か月間、少なくとも１８か月間、少なくとも２４か月間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、少なくとも１０年間、少なくとも１５年間、又は少なくとも２０年間である。
【０４０４】
本明細書では、「完全奏功」とは、個体に疾患の臨床的証拠がないことを意味する。証拠は、当該技術分野における適切な方法論、例えば、ＣＴもしくはＰＥＴスキャン、又は適切な場合には生検を使用して評価され得る。完全奏功を達成するために必要な投与回数は、１、２、３、４、５、１０、又はそれ以上である。実施形態によっては、個体は最初の用量の投与後１年以内、例えば、６か月以内、３か月以内、１か月以内、２週間以内、又は１週間以内で完全奏功を達成する。
【０４０５】
治療される障害
本明細書に記載される併用療法として、抗がん活性に関する有用性を持つものが挙げられる。詳細には、特定の態様において、治療法として、ＰＢＤ薬物部分、すなわち毒素と、複合体形成した、すなわち、リンカーにより毒素と共有結合した抗体が挙げられる。ＰＢＤ薬物が抗体と複合体形成していない場合、その薬物は、細胞毒性効果を有する。すなわち、ＰＢＤ薬物部分の生物活性は、抗体と複合体形成することにより調節される。本開示の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、有効量の細胞毒性剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それにより、より高い選択性を、すなわちより低い有効量を達成することが可能である。
【０４０６】
すなわち、１つの態様において、本開示は、治療に使用するための、第１標的タンパク質に結合するＡＤＣを投与することを含む併用療法を提供し、この方法は、標的タンパク質の発現に基づいて対象を選択することを含む。
【０４０７】
一態様では、本開示は、治療がそのような使用に適していると判断された対象による使用に適していることを明記するラベルを備えた併用療法を提供する。ラベルは、治療が、第１標的タンパク質の過剰発現など、第１標的タンパク質の発現を有する対象での使用に適していることを明記してもよい。ラベルは、対象が特定の種類のがんを持っていることを明記する場合がある。
【０４０８】
第１標的タンパク質は、好ましくはＡＸＬである。障害は、増殖性疾患、例えば、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、及び前立腺がん、ならびにリンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ）及び白血病（特に急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）などのがんであってよい。障害は、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、又は斜視（ｓｔｒａｂｍｉｓｕｓ）、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、他の種類の肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症などの線維性障害（線維症）、がん、及びアテローム性動脈硬化であってよい。ラベルは、対象がＡＸＬ＋のがんを持っていることを明記する場合がある。
【０４０９】
さらなる態様において、同じく提供されるのは、増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書中記載されるとおりの併用療法である。本開示の別の態様は、増殖性疾患の治療用医薬の製造における複合体化合物の使用を提供する。
【０４１０】
当業者なら、候補の併用療法が任意の特定細胞型について増殖性症状を治療するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定化合物により提供される活性を査定するのに都合良く用いることができるアッセイを、以下に記載する。
【０４１１】
本明細書に記載される併用療法は、増殖性疾患を治療するために使用され得る。「増殖性疾患」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏであるかｉｎ  ｖｉｖｏであるかに関わらず、望ましくない過剰な又は異常細胞の望ましくない又は制御不能な細胞増殖、例えば、腫瘍性又は過形成増殖に関する。
【０４１２】
増殖性症状の例として、良性、前悪性、及び悪性細胞増殖が挙げられるがこれらに限定されず、そのような細胞増殖として、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺がん、小細胞肺がん、消化器がん、腸がん、結腸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、及び粥状動脈硬化が挙げられるがこれらに限定されない。特に関心が持たれるがんとして、白血病及び卵巣がんが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４１３】
任意の型の細胞を処置することが可能であり、そのような細胞として、肺、消化管（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４１４】
特に関心が持たれる障害として、がんが挙げられるがこれらに限定されず、がんとして、転移性がん及び転移性がん細胞、例えば、血液又はリンパなどの体液で循環しているところが見つかる可能性がある、循環腫瘍細胞などが挙げられる。特に関心が持たれるがんとして、以下が挙げられる：乳がん、肺がん、胃がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、子宮がん、肝臓がん、膀胱がん、子宮内膜がん、及び前立腺がん、ならびにリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ）、及び白血病（特に、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）。
【０４１５】
他の目的の障害には、Ａｘｌが過剰発現しているいずれかの状態、又はＡｘｌ拮抗作用が臨床的利益をもたらすいずれかの状態が含まれる。そのような症状として、免疫不全、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、線維性障害（線維症）、又は増殖性疾患、例えば、がん、詳細には転移性がんが挙げられる。さらに、Ａｘｌは、上皮起源の多くのがんにおいて役割を果たすことが知られている。
【０４１６】
関心が持たれる線維性障害として、斜視、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、他の型の肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症、がん、及びアテローム性動脈硬化が挙げられる。これらの疾患において、組織における線維症の慢性的な進行は、罹患臓器の構造における著しい変化をもたらし、続いて臓器機能の欠陥を引き起こす。臓器への持続的な消耗のこの過程の結果として、線維症を含む多くの疾患はしばしば進行性の状態にあり、そして長期の予後不良を有する（Ｒｏｃｋｅｙ，  Ｄ．Ｃ．，  Ｂｅｌｌ，  Ｐ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｈｉｌｌ，  Ｊ．Ａ．（２０１５），  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｍｅｄ．，  Ｖｏｌ．  ３７２，  ｐｐ．  １１３８−１１４９を参照）。
【０４１７】
増殖性疾患は、ＡＸＬ＋ｖｅとＡＸＬ−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
【０４１８】
増殖性疾患は、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞はＡＸＬ＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。
【０４１９】
標的新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全て又は一部であり得る。
【０４２０】
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）などの固形血液がんを含むと理解されるであろう。
【０４２１】
固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される非血液がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ免疫抑制性樹状細胞、ＮＫ細胞、マクロファージなどのＡＸＬ＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液がんを含む新生物であり、そのような固形腫瘍は、ＡＸＬの発現を欠く場合がある（すなわち、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される）。
【０４２２】
本開示の併用療法は、様々な疾患又は障害、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とするものの治療に使用される場合があることが企図される。症状又は過剰増殖障害の例として、良性又は悪性腫瘍；白血病、血液系悪性腫瘍、及びリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。他のものとして、神経性障害、グリア細胞障害、星状細胞障害、視床下部障害、腺性障害、マクロファージ障害、上皮障害、間質性障害、胞胚腔障害、炎症性障害、血管原性障害、及び自己免疫障害及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む免疫障害が挙げられる。
【０４２３】
一般に、治療対象となる疾患又は障害は、がんなどの過剰増殖疾患である。本明細書中、治療対象となるがんの例として、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。こうしたがんのより詳細な例として、扁平細胞がん（例えば、扁平上皮がん）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がんを含む）、腹膜がん、肝細胞がん、消化器がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）又は胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵がん、神経膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓又は腎性がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝性がん、肛門がん、陰茎がん、ならびに頭頚部がんが挙げられる。
【０４２４】
治療に併用療法を使用する場合がある自己免疫疾患として、リウマチ障害（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎などのループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、低温型グロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬性関節炎など）、変形性関節炎、自己免疫性消化管及び肝臓障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病など）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ならびにセリアック病など）、血管炎（例えば、チャーグ・ストラウス血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、及び多発性動脈炎をはじめとするＡＮＣＡ関連血管炎など）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫性多発ニューロパチーなど）、腎性障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルジェ病など）、自己免疫性皮膚障害（例えば、乾癬、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び皮膚エリテマトーデスなど）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血など）、粥状動脈硬化、ぶどう膜炎、自己免疫性聴覚障害（例えば、内耳疾患及び難聴など）、ベーチェット病、レイノー病、臓器移植、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ならびに自己免疫性内分泌障害（例えば、糖尿病関連自己免疫疾患、例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、及び自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）など）が挙げられる。そのような疾患のより好ましいものとして、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎が挙げられる。
【０４２５】
いくつかの態様では、対象は、例えば、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、及び前立腺がん、ならびにリンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ）及び白血病（特に急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）などのがんから選択される増殖性障害を有する。いくつかの態様では、対象は、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、又は斜視（ｓｔｒａｂｍｉｓｕｓ）、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、他の種類の肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症などの線維性障害（線維症）、がん、及びアテローム性動脈硬化から選択される障害を有する。ラベルは、対象がＡＸＬ＋のがんを持っていることを明記する場合がある。乳がんとＡＭＬは特に興味深いがんである。
【０４２６】
いくつかの態様では、対象は、ＡＸＬ＋ｖｅとＡＸＬ−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とし得る増殖性疾患を有する。
【０４２７】
増殖性疾患は、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞はＡＸＬ＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。
【０４２８】
標的新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全て又は一部であり得る。
【０４２９】
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）などの固形血液がんを含むと理解されるであろう。
【０４３０】
固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される非血液がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ免疫抑制性樹状細胞、ＮＫ細胞、マクロファージなどのＡＸＬ＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液がんを含む新生物であってもよく、そのような固形腫瘍は、ＡＸＬの発現を欠く場合がある（すなわち、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される）。
【０４３１】
患者の選択
特定の態様では、個体は、治療が施される前に併用治療による治療に適しているとして選択される。
【０４３２】
本明細書で使用されるとき、治療に適していると考えられる個体は、治療から利益を得る、又は治療に応答すると期待される個体である。個体は、がんにかかっている可能性があるか、その疑いがあり得るか、がんになるリスクがあり得る。個体は、がんの診断を受けていてもよい。詳細には、個体は、リンパ腫にかかっている可能性があるか、その疑いがあり得るか、リンパ腫になるリスクがあり得る。場合によっては、個体は、第１標的タンパク質を発現する浸潤細胞などの、第１標的タンパク質を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞を有する固形がんを有し得るか、有する疑いがあり得るか、又は有するリスクがあり得る。
【０４３３】
いくつかの態様では、個体は、第１標的タンパク質の発現の量又はパターンに基づいて選択される。いくつかの態様では、選択は、細胞表面での第１標的タンパク質の発現に基づく。
【０４３４】
特定の態様では、標的は第２標的タンパク質である。いくつかの態様では、選択は、細胞表面での第２標的タンパク質の発現に基づく。
【０４３５】
いくつかの態様では、選択は、細胞表面での第１標的タンパク質と第２標的タンパク質の両方のレベルに基づく。
【０４３６】
場合によっては、目的の特定の組織における標的の発現が決定される。例えば、リンパ組織又は腫瘍組織の試料中においてである。場合によっては、標的の全身での発現が決定される。例えば、血液、血漿、血清、又はリンパ液などの循環液の試料中においてである。
【０４３７】
いくつかの態様では、個体は、試料中の標的発現の存在のために治療に適しているとして選択される。これらの場合、標的発現のない個体は治療に適さないとみなされる可能性がある。
【０４３８】
他の態様では、標的発現のレベルを使用して、治療に適した個体を選択する。標的の発現レベルが閾値レベルを超える場合、個人は治療に適していると判断される。
【０４３９】
いくつかの態様では、試料中の細胞における第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質の存在は、個体がＡＤＣ及び二次薬剤を含む併用治療に適していることを示す。他の態様では、第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質の発現の量は、個体が治療に適していることを示すために閾値レベルを超えなければならない。いくつかの態様では、対照と比較して、試料における第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質の局在が変化するという観察は、個体が治療に適していることを示す。
【０４４０】
いくつかの態様では、リンパ節又は余分な結節部位から得られた細胞が、ＩＨＣによって決定されるときに第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質に対する抗体と反応する場合、個体は治療に適していると示される。
【０４４１】
いくつかの態様では、試料中の全ての細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上が第１標的タンパク質を発現している場合、患者は治療に適していると判断される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％が第１標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適していると判断される。
【０４４２】
いくつかの態様では、試料中の全ての細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上が第２標的タンパク質を発現している場合、患者は治療に適していると判断される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％が第２標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適していると判断される。
【０４４３】
第１標的タンパク質は、好ましくはＡＸＬである。
【０４４４】
第２標的タンパク質は、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＴＬＡ、ＰＡＲＰｉ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、又はＢＲＡＦであり得る。第２標的タンパク質は、好ましくはＰＤ−Ｌ１である。
【０４４５】
試料
試料は、以下を含み得るか、又はそれに由来し得る：一定量の血液；フィブリン血餅と血球の除去後に得られた血液の液体部分を含む可能性がある個体の血液に由来する一定量の血清；一定量の膵液；組織試料もしくは生検；又は前記個体から単離された細胞。
【０４４６】
試料は、任意の組織又は体液から採取できる。特定の態様では、試料は、前記個体からの組織試料、生検、切除又は単離細胞を含み得るか、又はそれに由来し得る。
【０４４７】
特定の態様では、試料は組織試料である。試料は、がん性腫瘍組織などの腫瘍組織の試料であってもよい。試料は、腫瘍生検によって得られたものでもよい。いくつかの態様では、試料は、リンパ病変試料又はリンパ節生検などのリンパ組織試料である。場合によっては、試料は皮膚生検である。
【０４４８】
いくつかの態様では、試料は体液から採取され、より好ましくは体を循環する体液から採取される。したがって、試料は血液試料又はリンパ試料であり得る。場合によっては、試料は尿試料又は唾液試料である。
【０４４９】
場合によっては、試料は血液試料又は血液由来の試料である。血液由来の試料は、個体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分又は血漿もしくは血清画分であり得る。
【０４５０】
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核細胞（ＰＢＣ）及び／又は顆粒球、及び／又は赤血球（ＲＢＣ）を含み得る、目的の細胞の種類を含み得る。したがって、本開示による方法は、血中、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び／又は赤血球中の第１標的ポリペプチド又は核酸の検出を含み得る。
【０４５１】
試料は新規調製したものでも保存されたものでもよい。例えば、保存された組織は、個体の最初の診断、又は再発時の生検からのものであり得る。特定の態様では、試料は新規調製された生検である。
【０４５２】
第１標的ポリペプチドは、好ましくはＡＸＬである。
【０４５３】
個体の状態
個体は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、マーモット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、マウス類（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ類（例えば、ヒツジ）、ウシ類（例えば、ウシ）、霊長類、真猿類（例えば、サル又は類人猿）、サル類（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
【０４５４】
そのうえさらに、個体は、その発育形態のいずれの場合もあり、例えば、胎児の場合もある。１つの好適な実施形態において、個体は、ヒトである。「対象」、「患者」及び「個体」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
【０４５５】
場合によっては、ＡＸＬ＋ｖｅ細胞とＡＸＬ−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患を患っているか、持っていると疑われるか、又は診断を受けている。新生物は、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞から構成される場合があり、場合により、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞はＡＸＬ＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。標的新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全て又は一部であり得る。固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される非血液がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＡＸＬ＋ｖｅ免疫抑制性樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージなどのＡＸＬ＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液がんを含む新生物であってよく、そのような固形腫瘍は、ＡＸＬの発現を欠く場合がある（すなわち、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される）。
【０４５６】
本明細書に開示されるいくつかの態様では、個体は、がんを有するか、又は有すると疑われるか、又はがんのリスクがあると同定されている。本明細書に開示されるいくつかの態様では、個体はすでにがんの診断を受けている。個体は、例えば、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、及び前立腺がん、ならびにリンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ）及び白血病（特に急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）などのがんの診断を受けている場合がある。乳がんとＡＭＬは特に興味深いがんである。
【０４５７】
本明細書に開示されるいくつかの態様では、個体は、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、又は斜視（ｓｔｒａｂｍｉｓｕｓ）、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、他の種類の肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症などの線維性障害（線維症）、がん、及びアテローム性動脈硬化を有するか、又は有すると疑われるか、又はそのリスクがあると同定されているか、又はその診断を受けている。
【０４５８】
場合によっては、個体はＡＸＬ＋発現浸潤細胞を含む固形がんの診断を受けている。
【０４５９】
個体は、そのがんの治療的処置を受けているか、又は受けていた可能性がある。対象は、以前にＡＤＣ×ＡＸＬを投与されていてもいなくてもよい。場合によっては、がんは乳がん又はＡＭＬである。
【０４６０】
対照
いくつかの態様では、個体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。対照は、染色の有効性をサポートし、実験のアーティファクトを同定するのに役立つ。
【０４６１】
場合によっては、対照は参照試料又は参照データセットであってもよい。参照は、既知の適合度を持つ個体から以前に取得した試料であってもよい。参照は、参照試料の分析から取得されたデータセットであってもよい。
【０４６２】
対照は、標的分子が存在するか、高レベルで発現することが知られている陽性対照、又は標的分子が存在しないか低レベルで発現することが知られている陰性対照であり得る。
【０４６３】
対照は、治療の恩恵を受けることが知られている個体由来の組織の試料であってもよい。組織は、試験される試料と同一のタイプのものであり得る。例えば、個体からの腫瘍組織の試料は、治療に以前に応答した個体など、治療に適していることが知られている個体からの腫瘍組織の対照試料と比較されてもよい。
【０４６４】
場合によっては、対照は試験試料と同じ個体から得られた試料であってもよいが、健康であることが知られている組織に由来する。したがって、個体からのがん組織の試料は、非がん組織試料と比較され得る。
【０４６５】
場合によっては、対照は細胞培養試料である。
【０４６６】
場合によっては、抗体とのインキュベーションの前に試験試料を分析して、その試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを決定する。
【０４６７】
場合によっては、アイソタイプ対照が使用される。アイソタイプ対照は、標的特異的抗体と同じクラスであるが、試料とは免疫反応しない抗体を使用する。そのような対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用を区別するのに役立つ。
【０４６８】
この方法には、検査結果の正確な解釈を保証するために、形態学及び免疫組織化学の血液病理学者による解釈が含まれる場合がある。この方法は、発現のパターンが予想されるパターンと相関していることの確認を伴う場合がある。例えば、第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質の発現の量が分析される場合、この方法は、試験試料において細胞質成分を伴う膜染色として発現が観察されることの確認を含み得る。この方法は、標的シグナル対ノイズの比が閾値レベルを超えていることを確認することを含み、それにより、特異的なシグナルと非特異的なバックグラウンドシグナルとを明確に区別することができる。
【０４６９】
第１標的タンパク質は、好ましくはＡＸＬである。
【０４７０】
第２標的タンパク質は、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＴＬＡ、ＰＡＲＰｉ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、又はＢＲＡＦであり得る。第２標的タンパク質は、好ましくはＰＤ−Ｌ１である。
【０４７１】
治療方法
「治療」という用語は、症状の治療の文脈において本明細書中使用される場合、ヒトであるか動物であるか（例えば、獣医学用途において）に関わらず、概して、ある所望の治療効果、例えば、症状の増悪の阻害などが達成される治療及び療法に関し、この用語は、増悪の速度の低下、増悪の速度の停止、症状の退行、症状の寛解、及び症状の治癒を含む。予防的手段としての治療（すなわち、予防、防止）も含まれる。
【０４７２】
「治療上有効量」又は「有効量」という用語は、本明細書中使用される場合、所望の治療レジメンに従って投与した場合に、ある所望の治療効果を生じるのに有効であり、合理的なベネフィット／リスクに見合った、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物、もしくは剤型の量に関する。
【０４７３】
同様に、「予防上有効量」という用語は、本明細書中使用される場合、所望の治療レジメンに従って投与した場合に、ある所望の予防効果を生じるのに有効であり、合理的なベネフィット／リスクに見合った、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物、もしくは剤型の量に関する。
【０４７４】
本明細書では、治療方法が開示されている。同じく提供されるのは、治療方法であり、本方法は、治療を必要としている対象に、治療上有効量のＡＤＣ及び二次薬剤を投与することを含む。「治療上有効量」という用語は、対象に対して有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性は、少なくとも１種の症候の少なくとも改善である場合がある。投与される実際量、ならびに投与の速度及び時間経過は、治療されるものの性質及び重篤度に依存することになる。治療の処方、例えば、投薬量の決定は、一般開業医及び他の臨床医師の担当範囲に含まれる。対象は、本明細書に開示される方法による治療を受ける適格性を判定するために試験された可能性がある。治療方法は、本明細書に開示される方法を使用して、対象が治療に適格であるかどうかを判定するステップを含み得る。
【０４７５】
ＡＤＣは、抗ＡＸＬ抗体を含んでもよい。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含んでもよい。ＡＤＣは、抗ＡＸＬ−ＡＤＣ、特にＡＤＣ×ＡＸＬであってよい。ＡＤＣは、ＧＢ１７０２０２９．８、ＧＢ１７１９９０６．８、又はＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５３１６３に開示されているＡＤＣであってよい。
【０４７６】
二次薬剤は以下であり得る：
（ａ）ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、もしくはＢＧＢ−１０８などのＰＤ１アンタゴニスト；
（ｂ）アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、もしくはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト；
（ｃ）ＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ−４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、もしくはＩＮＣＡＧＮ１８７６などのＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニスト；
（ｄ）ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、もしくはＰＦ−０４５１８６００などのＯＸ４０アゴニスト；
（ｅ）イピリムマブ（ブランド名ヤーボイ）もしくはトレメリムマブ（当初はＰｆｉｚｅｒが開発、現在はＭｅｄｉｍｍｕｎｅ）などのＣＴＬＡ−４アンタゴニスト；
（ｆ）フルダラビンもしくはシタラビン；
（ｇ）シチジン類似体などの低メチル化剤−例えば、５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）；又は
（ｈ）オラパリブ、ＣＥＰ−９７２２、ＢＭＮ−６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４−５５０／ＢＳＩ−２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ニラパリブ／ＭＫ−４８２７、ＢＧＢ−２９０、３−アミノベンズアミド、及びＥ７０１６などのＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）；
（ｉ）ゲムシタビンやタモキシフェンなどのＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤；
（ｊ）ＢＧＢ３２４（ベンセンチニブ）、ＴＰ０９０３、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＳＧＩ７０７９、メレスチニブ、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ＭＧＣＤ２６５、及びフォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９／ＸＬ８８０）などのＡＸＬキナーゼ阻害剤（ＡＸＬｉ）；
（ｋ）ベムラフェニブ、ＰＬＸ４７２０、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、エンコラフェニブ、及びＧＤＣ０８７９などのＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）；又は
（ｌ）トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、Ｃｌ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、Ｕ０１２６、及びＴＡＫ−７３３などのＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）。
【０４７７】
治療は、単独、又は治療される状態に応じて同時又は逐次のいずれかでの他の治療とさらに併用する、ＡＤＣ／二次薬剤の併用投与を含んでもよい。治療及び療法の例として、化学療法（例えば、化学療法剤などの薬物をはじめとする活性作用剤の投与）；手術；及び放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない
【０４７８】
「化学療法薬」とは、作用機序に関わらず、がんの治療に有用な化学合成物質である。化学療法薬のクラスとして、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤。化学療法薬として、「標的治療」及び従来の化学療法に使用される化合物が挙げられる。
【０４７９】
化学療法薬の例として、以下が挙げられる：レナリドマイド（レブリミド（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ボリノスタット（ゾリンザ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エベロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標））、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ  Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ  Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ  Ｎｏ．８５６２２−９３−１、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＲ）（登録商標）、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＬ）（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシン。
【０４８０】
化学療法薬のさらなる例として、以下が挙げられる：オキサリプラチン（エロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（ＭＥＫ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（カンプトサール（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ザルネストラ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ）（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アブラキサン（商標）（クレモホールを含まない）、すなわちパクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ザクティマ（ＺＡＣＴＩＭＡ）（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（トーリセル（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど；アジリジン、例えば、ｂｅｎｚｏｄｏｐａ、カルボコン、ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ、及びｕｒｅｄｏｐａなど；エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンなど；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ；ＣＣ−１０６５（その合成類似体であるアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシンを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ディオカルマイシン（合成類似体である、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなど；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質など（例えば、カリチアマイシン、カリチアマイシンガンマ１Ｉ、カリチアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホナート、例えば、クロドロネートなど；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団など）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアザ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝産物、例えば、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなど；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎皮質薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルニチン；エリプチニウム酢酸塩（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エポシロン��エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサミトシンなど；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテンセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチンなど；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸など；ならびに上記のいずれかのものの薬学上許容される塩、酸、及び誘導体。ＣＨＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド）又はＣＨＯＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン）などの薬剤と併用してもよい。
【０４８１】
同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、以下のものである：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）など、そのような抗ホルモン剤として、例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びフェアストン（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）などが挙げられる；（ｉｉ）副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素、アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど；ならびに、トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ  ２００７／０４４５１５）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異所細胞増殖に関係付けられるシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、及びＨ−Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）など；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））など、及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、アロベクチン（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）など；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ルルトテカン（登録商標）など；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに上記のいずれかのものの薬学上許容される塩、酸、及び誘導体。
【０４８２】
同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、治療用抗体、例えば、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（パージェタ（商標）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、ＭＤＸ−０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）及び抗体薬物複合体である、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）などである。
【０４８３】
本開示の複合体との併用で化学療法薬としての治療可能性があるヒト化モノクローナル抗体として、以下が挙げられる：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピノイズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モダビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマズ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、オマリズマブ、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブ。
【０４８４】
本開示による組成物は、好ましくは医薬組成物である。本開示による、及び本開示に従った使用のための医薬組成物は、活性成分、すなわち複合体化合物の他に、薬学上許容される賦形剤、キャリア、緩衝剤、安定化剤、又は当業者に周知の他の材料を含むことができる。そのような材料は、無毒でなければならず、また、活性成分の効力に干渉してはならない。キャリア又は他の材料の正確な性質は、投与経路に依存することになり、投与経路は、経口又は注射、例えば、皮膚、皮下、もしくは静脈内注射による場合がある。
【０４８５】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、又は液剤の形状をしている場合がある。錠剤は、固形キャリア又はアジュバントを含むことができる。液状医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油もしくは植物油、鉱物油、又は合成油などの液状キャリアを含む。生理食塩水溶液、ブドウ糖もしくは他の糖溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含ませることができる。カプセル剤は、ゼラチンなどの固形キャリアを含むことができる。
【０４８６】
静脈内、皮膚、もしくは皮下注射、又は患部への注射用の場合、活性成分は、非経口で許容可能な水性液剤の形状をとることになり、この液剤は、パイロジェンを含まず、かつ適切なｐＨ、等張性、及び安定性を有する。当業者なら、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などの等張性ビヒクルを用いて、適切な液剤を調製することが十分可能である。保存剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び／又は他の添加剤を、必要に応じて含ませることができる。
【０４８７】
投薬量
当業者には当然のことながら、ＡＤＣ及び／又は二次薬剤、及びこれらの有効成分を含む組成物の適切な投薬量は、対象ごとに異なる可能性がある。最適な投薬量の決定は、一般に、治療効果のレベルとあらゆるリスク又は危険な副作用との兼ね合いが関与することになる。選択される投薬量レベルは、様々な要因に依存することになり、そのような要因として、特定化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、症状の重篤度、ならびに対象の種族、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の治療歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師、又は臨床医の判断に任されることになるが、一般に、投薬量は、実質的に有害な又は危険な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を作用部位で達成するように選択されることになる。
【０４８８】
特定の態様では、ＡＤＣの投薬量は、対象から得られた試料で観察される第１標的タンパク質の発現によって決定される。したがって、試料中の第１標的タンパク質の発現のレベル又は局在は、より高い又はより低い用量のＡＤＣが必要であることを示し得る。例えば、第１標的タンパク質の高い発現レベルは、より高い用量のＡＤＣが適切であることを示している可能性がある。場合によっては、第１標的タンパク質の高い発現レベルは、ＡＤＣに加えて別の薬剤の投与の必要性を示している可能性がある。たとえば、化学療法薬と併用したＡＤＣの投与である。第１標的タンパク質の高い発現レベルは、より積極的な治療法を示している可能性がある。
【０４８９】
特定の態様では、二次薬剤の投薬量は、対象から得られた試料で観察される第２標的タンパク質の発現によって決定される。したがって、試料中の第２標的タンパク質の発現のレベル又は局在は、より高い又はより低い用量の二次薬剤が必要であることを示し得る。例えば、第２標的タンパク質の高い発現レベルは、より高い用量の二次薬剤が適切であることを示している可能性がある。場合によっては、第２標的タンパク質の高い発現レベルは、二次薬剤に加えて別の薬剤の投与の必要性を示している可能性がある。たとえば、化学療法薬と併用した二次薬剤の投与である。第２標的タンパク質の高い発現レベルは、より積極的な治療法を示している可能性がある。
【０４９０】
特定の態様では、投薬量レベルは、対象から得られた試料中の新生物細胞における第１標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的新生物が、第１標的タンパク質を発現する新生物細胞で構成されるか、又は含む場合である。
【０４９１】
特定の態様では、投薬量レベルは、標的新生物に関連する細胞における第１標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的新生物は、第１標的タンパク質を発現する新生物細胞から構成されるか、又は含む固形腫瘍であり得る。例えば、標的新生物は、第１標的タンパク質を発現しない新生物細胞から構成されるか、又は含む固形腫瘍であり得る。第１標的タンパク質を発現する細胞は、標的新生物に関連する新生物細胞又は非新生物細胞であり得る。例えば、第１標的タンパク質を発現する細胞は、第１標的タンパク質を発現しない新生物細胞を含むか又はそれから構成される固形腫瘍に浸潤する細胞であり得る。
【０４９２】
投与は、一つの用量で実現可能であり、その用量は治療課程を通じて連続的又は断続的（例えば、適切な間隔を開けた分割用量）である。投与の最も効果的な手段及び投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される配合物、治療目的、治療される標的細胞（複数可）、及び治療される対象に合わせて変化することになる。一回又は複数投与は、担当医師、獣医師、又は臨床医により選択された用量レベル及びパターンに合わせて行うことができる。
【０４９３】
一般に、各々の活性化合物の適切な用量は、１日あたり、対象の体重１キログラムあたり、約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲にある。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算され、そのため使用される実際の重量は、比例して増加する。
【０４９４】
１つの実施形態において、各々の活性化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト対象に投与される：約１００ｍｇ、１日３回。
【０４９５】
１つの実施形態において、各々の活性化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト対象に投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。
【０４９６】
１つの実施形態において、各々の活性化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト対象に投与される：約２００ｍｇ、１日２回。
【０４９７】
しかしながら、１つの実施形態において、各々の複合体化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト対象に投与される：約５０又は約７５ｍｇ、１日３回又は４回。
【０４９８】
１つの実施形態において、複合体化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト対象に投与される：約１００又は約１２５ｍｇ、１日２回。
【０４９９】
ＡＤＣを有するＰＢＤであるＡＤＣに関して、上記の投薬量は、複合体（ＰＢＤ部分及び抗体と接続するリンカーを含む）又は提供される有効量のＰＢＤ化合物に適用することができ、例えば、化合物の量は、リンカー切断後に放出可能な量である。
【０５００】
第１標的タンパク質は、好ましくはＡＸＬである。ＡＤＣは、抗ＡＸＬ抗体を含んでもよい。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含んでもよい。ＡＤＣは、抗ＡＸＬ−ＡＤＣ、特にＡＤＣ×ＡＸＬであってよい。ＡＤＣは、ＧＢ１７０２０２９．８、ＧＢ１７１９９０６．８、及びＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５３１６３に開示されているＡＤＣであってよい。
【０５０１】
二次薬剤は、ＰＤ１アンタゴニストであってよい。適切なＰＤ１アンタゴニストには、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブＲＥＧＮ−２８１０、及びＢＧＢ−１０８が含まれる。
【０５０２】
抗体
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、無傷抗体（「全長」抗体としても記載される）、及び抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す、例えば、第１標的タンパク質に結合する能力を持つ限りにおいてである（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （２００３）  Ｊｏｕｒ．  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０：４８５４−４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又はウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、もしくはラクダなどの他の種由来抗体が可能である。
【０５０３】
抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，  Ｃ．，  Ｔｒａｖｅｒｓ，  Ｐ．，  Ｗａｌｐｏｒｔ，  Ｍ．，  Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）で認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。すなわち、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体は、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、関心対象の標的の抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位又はその一部分を有する分子を含み得、そのような標的として、がん細胞又は自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又はサブクラス、あるいはアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［これは、Ｇ１ｍ１以外の任意のアロタイプである］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２、及びＫｍ３）の免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、又はウサギ起原が挙げられる。
【０５０４】
「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般には全長抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び上記のもののいずれかの、がん細胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫特異的に結合するエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに、抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
【０５０５】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中使用される場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち集団を構成する個々の抗体が、自然発生する可能性のある変異を除いて同一であり、そのような変異が存在したとしても少数である集団から得られる抗体を示す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単独の抗原部位に向けられている。そのうえさらに、ポリクローナル抗体製剤が、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むのとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単独の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成できるという利点を有する。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が、実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示すものであって、抗体の産生が何か特定の方法による必要があることを意図しない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５に初めて記載されたハイブリドーマ方法により作製することも可能であるし、組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照）により作製することも可能である。モノクローナル抗体は、また、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，  ３５２：６２４−６２８；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２２２：５８１−５９７に記載された技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離することも可能であるし、完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウスから単離することも可能である（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ２０（４）：４５０−４５９）。
【０５０６】
本明細書中のモノクローナル抗体として、具体的には「キメラ」抗体が挙げられる。「キメラ」抗体では、所望の生物活性を示す限りにおいて、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定種由来の抗体、又は特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一又は相同であるが、鎖（複数可）の残りの部分は、別の種由来の抗体、又は別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の相当する配列と同一又は相同である（ＵＳ４８１６５６７；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）。キメラ抗体として、「霊長類化」抗体が挙げられ、この抗体は、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザル又は類人猿）に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒトの定常部配列を含む。
【０５０７】
「無傷抗体」は、本明細書中、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えばヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変異型が可能である。無傷抗体は、１つ以上の「エフェクター機能」を有することができ、エフェクター機能とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異型Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を示す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；ならびにＢ細胞受容体及びＢＣＲなど細胞表面受容体の下方制御が挙げられる。
【０５０８】
無傷抗体は、その抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、異なる「クラス」に割り振ることができる。無傷抗体には、５つの主要クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのクラスのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）に分割することができる（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２）。異なる抗体クラスにそれぞれ応じた重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。それぞれのクラスの免疫グロブリンについてのサブユニット構造及び三次元立体配置は、周知である。
【０５０９】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体は当該技術分野で公知であり、本明細書で開示される方法で有用である。これらの抗体には、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０；ＣＡＳ番号１３８０７２３−４４−３）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＣＡＳ番号１５３７０３２−８２−８）、及びデュルバルマブ（ＣＡＳ番号１４２８９３５−６０−７）が含まれる。
【０５１０】
本開示の原理を示す実施形態及び実験について、添付図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【０５１１】
【図１Ａ】配列
【図１Ｂ】配列
【図１Ｃ】配列
【図２】ＡＸＬへの本発明による複合体の結合
【図３】本発明による複合体のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
【図４】ＳＮ１２Ｃ細胞におけるＡＤＣ×ＡＸＬとシタラビン間のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗作用
【図５】ＳＮ１２Ｃ細胞におけるＡＤＣ×ＡＸＬとフルダラビン間のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗作用
【図６】ＳＮ１２Ｃ細胞におけるＡＤＣ×ＡＸＬとデシタビン間のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗作用
【図７】ＳＮ１２Ｃ細胞におけるＡＤＣ×ＡＸＬとオラパリブ間のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗作用
【図８】ＳＮ１２Ｃ細胞におけるＡＤＣ×ＡＸＬとゲムシタビン間のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗作用
【０５１２】
本開示は、そのような併用が明らかに容認できないか又は明白に回避される場合を除いて、記載された態様及び好ましい特徴の併用を含む。
【０５１３】
本明細書に使用される節の見出しは、構成目的のものに過ぎず、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【０５１４】
本開示の態様及び実施形態を、例として、添付の図面を参照して説明する。さらなる態様及び実施形態は、当業者には明らかであろう。この文書で言及されているすべての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０５１５】
特許請求の範囲を含む本明細書全体を通して、文脈がそうでないことを必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた整数もしくはステップ又は整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の整数もしくはステップ又は整数もしくはステップの群を排除することを意味しないことが理解されるだろう。
【０５１６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含することは留意するべきである。範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値までとして表され得る。このような範囲が表されるとき、別の実施形態は、１つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」の使用によって近似として表されるとき、特定の値は別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
【０５１７】
いくつかの実施形態
以下の段落では、本開示のいくつかの特定の実施形態について記載する：
【０５１８】
１．  個体のがんを治療する方法であって、個体に有効量のＡＤＣ×ＡＸＬ及び二次薬剤を投与することを含む、方法。
【０５１９】
２．  個体のがんを治療する方法で使用するためのＡＤＣ×ＡＸＬを含む第１組成物であって、前記治療が、二次薬剤を含む第２組成物と併用する第１組成物の投与を含む、第１組成物。
【０５２０】
３．  個体の障害を治療する方法で使用するための二次薬剤を含む第１組成物であって、前記治療が、ＡＤＣ×ＡＸＬを含む第２組成物と併用する第１組成物の投与を含む、第１組成物。
【０５２１】
４．  個体のがんを治療するための医薬の製造におけるＡＤＣ×ＡＸＬの使用であって、前記医薬がＡＤＣ×ＡＸＬを含み、前記治療が二次薬剤を含む組成物と併用する前記医薬の投与を含む、ＡＤＣ×ＡＸＬの使用。
【０５２２】
５．  個体のがんを治療するための医薬の製造における二次薬剤の使用であって、前記医薬が二次薬剤を含み、前記治療がＡＤＣ×ＡＸＬを含む組成物と併用する前記医薬の投与を含む、二次薬剤の使用。
【０５２３】
６．
ＡＤＣ×ＡＸＬを含む第１医薬と；
二次薬剤を含む第２医薬と；必要に応じて
がんの治療のために第２医薬と併用して個体に前記第１医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、
を含む、キット。
【０５２４】
７．  ＡＤＣ×ＡＸＬを含む医薬と、がんの治療のために二次薬剤を含む組成物と併用して個体に前記医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、を含むキット。
【０５２５】
８．  二次薬剤を含む医薬と、がんの治療のためにＡＤＣ×ＡＸＬを含む組成物と併用して個体に前記医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、を含むキット。
【０５２６】
９．  ＡＤＣ×ＡＸＬと、二次薬剤と、を含む医薬組成物。
【０５２７】
１０．  個体のがんを治療する方法であって、前記個体に有効量の項目９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【０５２８】
１１．  個体のがんを治療する方法において使用するための、項目９に記載の組成物。
【０５２９】
１２．  個体のがんを治療するための医薬の製造における、項目９に記載の組成物の使用。
【０５３０】
１３．  項目９に記載の組成物と、がんの治療のために個体に前記医薬を投与するための一連の説明書と、を含むキット。
【０５３１】
１４．  前記治療が、二次薬剤の前、二次薬剤と同時に、又は二次薬剤の後にＡＤＣ×ＡＸＬを投与することを含む、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５３２】
１５．  前記治療が化学療法剤を投与することをさらに含む、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５３３】
１６．  前記個体がヒトである、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５３４】
１７．  前記個体が障害を有するか、がんを有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５３５】
１８．  前記個体が、ＡＸＬ＋ｖｅとＡＸＬ−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とするがんを有するか、又は有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５３６】
１９．  前記個体が、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される新生物の存在を特徴とするがんを有するか、又は有すると判定されている、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５３７】
２０．  がん又は新生物が、固形腫瘍の全て又は一部である、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５３８】
２１．  前記個体が、ＡＸＬを発現するがんか、又はＡＸＬ＋浸潤細胞などのＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有するか、又は有すると判定されている、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５３９】
２２．  ＡＸＬ＋浸潤細胞が樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージである、項目２１に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５４０】
２３．  前記個体がＰＤ−Ｌ１を発現するがんを有するか、又は有すると判定されている、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５４１】
２４．  前記治療が、ＡＤＣ×ＡＸＬ又は二次薬剤のいずれか単独による治療と比較して、
ａ）より幅広い障害を有効に治療するか、
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の障害をより有効に治療するか、
ｃ）より増加した奏効率を有するか、及び／又は
ｄ）より増加した耐久性を有する、
いずれか１項に記載先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５４２】
２５．  がんが：乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、前立腺がん、非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ、ＡＭＬ、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、及び線維性障害からなる群から選択される、いずれか１項に記載の先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５４３】
２６．  二次薬剤が、ＰＤ１アンタゴニストである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５４４】
２７．  ＰＤ１アンタゴニストが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、及びＢＧＢ−１０８から選択される、項目２６に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５４５】
２８．  二次薬剤が、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５４６】
２９．  前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される、項目２８に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５４７】
３０．  前記二次薬剤が、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５４８】
３１．  前記ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストがＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ  ４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される、項目３０に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５４９】
３２．  前記二次薬剤が、ＯＸ４０アゴニストである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５５０】
３３．  前記ＯＸ４０アゴニストが、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ−０４５１８６００から選択される、項目３２に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５５１】
３４．  前記二次薬剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５５２】
３５．  前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストがイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、項目３４に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５５３】
３６．  前記二次薬剤が、フルダラビンである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５５４】
３７．  前記二次薬剤が、シタラビンである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５５５】
３８．  前記二次薬剤が、低メチル化剤である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５５６】
３９．  前記低メチル化剤がアザシチジンである、項目３８に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５５７】
４０．  前記低メチル化剤がデシタビンである、項目３８に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５５８】
４１．  前記二次薬剤が、ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５５９】
４２．  前記ＰＡＲＰｉが、オラパリブ、ＣＥＰ−９７２２、ＢＭＮ−６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４−５５０／ＢＳＩ−２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ニラパリブ／ＭＫ−４８２７、ＢＧＢ−２９０、３−アミノベンズアミド、及びＥ７０１６から選択される、項目４１に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５６０】
４３．  前記二次薬剤が、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５６１】
４４．  前記ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤がゲムシタビン及びタモキシフェンから選択される、項目４１に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５６２】
４５．  前記二次薬剤がＡＸＬ−キナーゼ阻害剤（ＡＸＬｉ）である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５６３】
４６．  前記ＡＸＬｉが、ＢＧＢ３２４（ベンセンチニブ）、ＴＰ０９０３、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＳＧＩ７０７９、メレスチニブ、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ＭＧＣＤ２６５、及びフォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９／ＸＬ８８０）から選択される、項目４５に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５６４】
４７．  前記二次薬剤が、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５６５】
４８．  前記ＢＲＡＦｉが、ベムラフェニブ、ＰＬＸ４７２０、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、エンコラフェニブ、及びＧＤＣ０８７９から選択される、項目４７に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５６６】
４９．  前記二次薬剤が、ＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５６７】
５０．  前記ＡＸＬｉが、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、Ｃｌ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、Ｕ０１２６、及びＴＡＫ−７３３から選択される、項目４９に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５６８】
発明の陳述
１．  個体の障害を治療する方法であって、前記個体に有効量のＡＤＣ及び二次薬剤を投与することを含む、前記方法。
【０５６９】
２．  個体の障害を治療する方法で使用するためのＡＤＣを含む第１組成物であって、前記治療が、二次薬剤を含む第２組成物と併用する第１組成物の投与を含む、前記第１組成物。
【０５７０】
３．  個体の障害を治療する方法で使用するための二次薬剤を含む第１組成物であって、前記治療が、ＡＤＣを含む第２組成物と併用する前記第１組成物の投与を含む、前記第１組成物。
【０５７１】
４．  個体の障害を治療するための医薬の製造におけるＡＤＣの使用であって、前記医薬がＡＤＣを含み、前記治療が二次薬剤を含む組成物と併用する前記医薬の投与を含む、前記ＡＤＣの使用。
【０５７２】
５．  個体の障害を治療するための医薬の製造における二次薬剤の使用であって、前記医薬が二次薬剤を含み、前記治療がＡＤＣを含む組成物と併用する前記医薬の投与を含む、前記二次薬剤の使用。
【０５７３】
６．  ＡＤＣを含む第１医薬と；
二次薬剤を含む第２医薬と；必要に応じて
障害の治療のために前記第２医薬と併用して個体に前記第１医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、
を含むキット。
【０５７４】
７．  ＡＤＣを含む医薬と、障害の治療のために二次薬剤を含む組成物と併用して個体に前記医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、を含むキット。
【０５７５】
８．  二次薬剤を含む医薬と、障害の治療のためにＡＤＣを含む組成物と併用して個体に前記医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、を含むキット。
【０５７６】
９．  ＡＤＣと、二次薬剤と、を含む医薬組成物。
【０５７７】
１０．  個体の障害を治療する方法であって、前記個体に有効量の項目９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【０５７８】
１１．  個体の障害を治療する方法において使用するための、項目９に記載の組成物。
【０５７９】
１２．  個体の障害を治療するための医薬の製造における、項目９に記載の組成物の使用。
【０５８０】
１３．  項目９に記載の組成物と、障害の治療のために個体に前記医薬を投与するための一連の説明書と、を含むキット。
【０５８１】
１４．  前記治療が、前記二次薬剤の前、前記二次薬剤と同時に、又は前記二次薬剤の後に前記ＡＤＣを投与することを含む、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５８２】
１５．  前記治療が化学療法剤を投与することをさらに含む、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５８３】
１６．  前記個体がヒトである、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５８４】
１７．  前記個体が障害を有するか、障害を有すると判定されている、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５８５】
１８．  前記個体が、第１標的タンパク質（ＦＴＰ）を発現するがんか、又はＦＴＰ＋浸潤細胞などのＦＴＰ＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有するか、又は有すると判定されている、項目１７に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５８６】
１９．  前記個体が第２標的タンパク質（ＳＴＰ）を発現するがんを有するか、又は有すると判定されている、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５８７】
２０．  前記治療が、前記ＡＤＣ又は前記二次薬剤のいずれか単独による治療と比較して、
ａ）より幅広い障害を有効に治療するか、
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の障害をより有効に治療するか、
ｃ）より増加した奏効率を有するか、及び／又は
ｄ）より増加した耐久性を有する、
いずれか１項の先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５８８】
２１．  前記ＡＤＣが抗ＡＸＬ  ＡＤＣである、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５８９】
２２．  抗ＡＸＬ  ＡＤＣがＡＤＣ×ＡＸＬある、項目２１に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５９０】
２３．  前記ＦＴＰがＡＸＬである、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５９１】
２４．  前記障害が増殖性疾患である、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５９２】
２５．  前記障害ががんである、項目２４に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５９３】
２６．  前記個体が、ＡＸＬ＋ｖｅとＡＸＬ−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とするがんを有するか、又は有すると判定されている、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５９４】
２７．  前記個体が、ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される新生物の存在を特徴とするがんを有するか、又は有すると判定されている、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５９５】
２８．  がん又は新生物が、固形腫瘍の全て又は一部である、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５９６】
２９．  前記障害が：乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、前立腺がん、非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ、ＡＭＬ、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、及び線維性障害からなる群から選択される、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５９７】
３０.  前記ＳＴＰがＰＤ−Ｌ１である、いずれかの先行項目に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５９８】
３１．  前記二次薬剤が、ＰＤ１アンタゴニストである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０５９９】
３２．  前記ＰＤ１アンタゴニストが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、及びＢＧＢ−１０８から選択される、項目３１に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６００】
３３．  前記二次薬剤が、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６０１】
３４．  前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される、項目３３に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６０２】
３５．  前記二次薬剤が、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６０３】
３６．  前記ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストがＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ  ４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される、項目３５に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６０４】
３７．  前記二次薬剤が、ＯＸ４０アゴニストである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６０５】
３８．  前記ＯＸ４０アゴニストが、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ−０４５１８６００から選択される、項目３７に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６０６】
３９．  前記二次薬剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６０７】
４０．  前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストがイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、項目３９に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６０８】
４１．  前記二次薬剤が、フルダラビンである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６０９】
４２．  前記二次薬剤が、シタラビンである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６１０】
４３．  前記二次薬剤が、低メチル化剤である、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６１１】
４４．  前記低メチル化剤がアザシチジンである、項目４３に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６１２】
４５．  前記低メチル化剤がデシタビンである、項目４３に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６１３】
４６．  前記二次薬剤が、ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）である、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６１４】
４７．  前記ＰＡＲＰｉが、オラパリブ、ＣＥＰ−９７２２、ＢＭＮ−６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４−５５０／ＢＳＩ−２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ニラパリブ／ＭＫ−４８２７、ＢＧＢ−２９０、３−アミノベンズアミド、及びＥ７０１６から選択される、項目４６に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６１５】
４８．  前記二次薬剤が、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤である、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６１６】
４９．  ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤がゲムシタビン及びタモキシフェンから選択される、項目４８に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６１７】
５０．  前記二次薬剤がＡＸＬ−キナーゼ阻害剤（ＡＸＬｉ）である、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６１８】
５１．  前記ＡＸＬｉが、ＢＧＢ３２４（ベンセンチニブ）、ＴＰ０９０３、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＳＧＩ７０７９、メレスチニブ、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ＭＧＣＤ２６５、及びフォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９／ＸＬ８８０）から選択される、項目５０に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６１９】
５２．  前記二次薬剤が、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）である、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６２０】
５３．  前記ＢＲＡＦｉが、ベムラフェニブ、ＰＬＸ４７２０、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、エンコラフェニブ、及びＧＤＣ０８７９から選択される、項目５２に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６２１】
５４．  前記二次薬剤が、ＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）である、項目１〜３０のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【０６２２】
５５．  前記ＡＸＬｉが、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、Ｃｌ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、Ｕ０１２６、及びＴＡＫ−７３３から選択される、項目５４に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
【実施例】
【０６２３】
以下の実施例では：
−ＦＴＰは、好ましくはＡＸＬである。
−実施例における使用に適したＡＸＬを発現する細胞株には、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＮＣＩ−Ｈ１２９９、及びＳＮ１２Ｃが含まれる。
−疾患Ａ−結腸直腸がん
−疾患Ｂ−胃がん
疾患Ｃ−膵臓がん
【０６２４】
実施例１
ＰＢＤ−ＡＤＣがＩＣＤを誘導でき、したがって、免疫腫瘍学（ＩＯ）薬との適切な併用薬となり得ることを示すため、第１標的タンパク質（ＦＴＰ）を発現する細胞株を、エトポシド（陰性対照）及びオキサリプラチン（陽性対照）、１μｇ／ｍＬのＡＤＣ、１μｇ／ｍＬの抗ＦＴＰ（ＡＤＣ内の抗体）、及び１μｇ／ｍＬのＢ１２−ＳＧ３２４９（ＡＤＣと同じＰＢＤ搭載を有する非結合対照ＡＤＣ）とともに０、６、２４、及び４８時間、インキュベートする。
【０６２５】
インキュベーション後、ＡｎｎｅｘｉｎＶ−／ＰＩ＋（初期アポトーシス細胞）の量は、表面カルレティキュリンとＨＳＰ−７０の上方制御とともにフローサイトメトリーによって測定する。ＥＲストレスは、ＩＲＥ１リン酸化、ＡＴＦ４及びＪＮＫのリン酸化のノーザンブロット分析により測定する。
【０６２６】
実施例２
別の実験では、ＦＴＰを発現する細胞株を、エトポシド（陰性対照）及びオキサリプラチン（陽性対照）、１μｇ／ｍＬのＡＤＣ（ＰＢＤ二量体弾頭を有するＦＴＰを標的化するＡＤＣ）、１μｇ／ｍＬ抗ＦＴＰ（ＡＤＣ内の抗体）、及び１μｇ／ｍＬのＢ１２−ＳＧ３２４９（ＡＤＣと同じＰＢＤ搭載を有する非結合対照ＡＤＣ）とともに０、６、２４、及び４８時間、インキュベートする。
【０６２７】
インキュベーション後、細胞を洗浄し、さらに２４時間ヒト樹状細胞（ＤＣ）に供給する。その後、ＤＣの活性化は、ＤＣ集団でのＣＤ８６の表面発現の増加（フローサイトメトリーにより決定）及びＤＣを介したＩＬ−８及びＭＩＰ２の放出の測定によって測定される。
【０６２８】
実施例３
この研究の目的は、この併用の安全性、忍容性、薬理学的及び臨床的活性を事前に評価することである。
【０６２９】
以下のがんの種類が研究のために選択された：疾患Ａ、疾患Ｂ、及び疾患Ｃ
【０６３０】
両方の薬剤の単薬剤としての有効性の証拠が存在する：
●ＡＤＣ（例えば、ＧＢ１７０２０２９．８、ＧＢ１７１９９０６．８、及びＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５３１６３を参照されたい）
●二次薬剤（ＫＳ  Ｐｅｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．２００９，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １５７：  ９−１９  ［ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５−２２４９．２００９．０３９１２．ｘ］を参照されたい）
【０６３１】
この研究の主な目的は、これらの薬剤を安全に併用しうるかの調査であり、もしそうであれば、さらなる研究に適した用量（複数可）とレジメンを特定する。この研究はまた、各併用が潜在的な臨床的利益を示唆する腫瘍の薬理学的変化を誘発するかどうかを評価する。
【０６３２】
さらに、併用により、単剤ＡＤＣ又は二次薬剤による治療に関して公表されたデータと比較して、奏効率及び応答の持続性が向上する可能性があるという予備的証拠がもたらされる。
【０６３３】
各疾患グループには、併用療法が二次薬剤療法に対する耐性を克服できるかどうかを調べるために、以前に二次薬剤で治療された患者のサブセットを含み得る。現在入手可能なデータは一般に、承認された分子診断テストに基づいて患者を除外することをサポートしていないため、各疾患について特定の分子選択を適用することは意図されていない。
【０６３４】
ＡＤＣの開始用量の理論的根拠
ＡＤＣのためにすでに確立されたＲＤＥ（３週間ごとに投与されるｕｇ／ｋｇ）は、この研究の全ての患者に使用される。患者の安全を確保するために、ＲＤＥ以下の開始用量が使用され；開始用量レベルはＡＤＣ１試験で患者の利益がまだ実証できるレベルであり、そのような用量レベルにおいて、登録された患者は参加することで少なくともいくらかの利益が得られることを示唆している。
【０６３５】
二次薬剤の開始用量の理論的根拠
二次薬剤のためにすでに確立されたＲＤＥ（３週間ごとに投与されるｕｇ／ｋｇ）は、この研究の全ての患者に使用される。患者の安全を確保するために、ＲＤＥ以下の開始用量が使用され；開始用量レベルはＳＡ１試験で患者の利益がまだ実証できるレベルであり、そのような用量レベルにおいて、登録された患者は参加することで少なくともいくらかの利益が得られることを示唆している。
目的と関連評価項目
【表１】
2020517652.tif 000072
【０６３６】
研究デザイン
このフェーズＩｂ、多施設共同、非盲検試験で、疾患Ａ、疾患Ｂ、及び疾患Ｃの患者において、二次薬剤と併用したＡＤＣの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び抗腫瘍活性を特性評価する。
【０６３７】
この研究は、用量漸増部分とそれに続く用量拡大部分で構成されている。
【０６３８】
患者の安全性を保証するために、ＡＤＣと二次薬剤の両方の減量された開始用量（それぞれの推奨されるフェーズ２又は認可された用量レベルと比較して）から用量漸増が開始される。開始用量は、各化合物のＲＤＥの３３％（又は５０％）になる。その後、最初にＲＤＥ又は認可された用量に達するまで二次薬剤の用量を漸増するか、又は、忍容性の理由で必要に応じて用量を減らす。次いで、併用療法のＲＤＥに達するまで、ＡＤＣの投与量を漸増する。これは、次の図に視覚化されている。
【表２】
2020517652.tif 000073
【０６３９】
用量の併用が安全であると判定された場合、追加の患者でその用量レベルでの安全性と忍容性を確認するために試験することができる。各化合物の用量をさらに調整することができ、及び／又はレジメンを修正することができる。
【０６４０】
併用の用量漸増は、治療の最初の（又は最初の２つのＴＢＣ）サイクルで観察されたいずれかの用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づくベイジアンロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）によって導かれる。ＢＬＲＭの使用は、がん患者の最大許容用量（ＭＴＤ）／拡大のための推奨用量（ＲＤＥ）を推定するための確立された方法である。適応型ＢＬＲＭは、研究中の将来の患者のＤＬＴのリスクを制御するために、過大用量制御を伴う漸増（ＥＷＯＣ）の原則によって導かれる。小さなデータセットに対するベイジアン応答適応モデルの使用は、ＦＤＡ及びＥＭＥＡ（“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｓｍａｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ”，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １，  ２００７）で受け入れられ、多くの出版物で承認されている（Ｂａｂｂ  ｅｔ  ａｌ．  １９９８、Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８）。
【０６４１】
新しい用量の併用に関する決定は、患者の忍容性と安全性情報（該当する場合、ＤＬＴリスクのＢＬＲＭサマリーを含む）のレビューに基づいて、決定時に利用可能なＰＫ、ＰＤ及び予備活動情報とともに、用量漸増安全性コール（ＤＥＳＣ）で治験責任医師と治験依頼者によって行われる。
【０６４２】
併用に対してＭＴＤ（複数可）／ＲＤＥが決定されると、安全性、忍容性、及び予備的有効性をさらに評価するために、研究の拡大部分が開始される場合がある。
■ＩＯとの併用の場合、腫瘍の免疫浸潤の変化も、標的疾患の適応における併用治療後に特性評価される。
【０６４３】
この研究における薬剤の利用可能な過去の臨床経験を考慮すると、ほとんどの場合、多数の用量レベル又はスケジュールを試験することなく併用用量を特定できると予想される。併用の薬力学的活性を評価するために、患者はベースラインで、そしておよそ２サイクルの治療後に再び腫瘍生検を受けるように求められる。
■ＩＯコンボの場合：リンパ球やマクロファージを含む免疫細胞による腫瘍浸潤の変化の程度は、潜在的な利益の判定に貢献する。
【０６４４】
用量漸増パート
試験の用量漸増パートでは、患者に固定用量のＡＤＣを静脈内投与し、二次薬剤のＲＤＥに達するまで二次薬剤の用量を増加して治療する。その後、ＡＤＣの用量は（異なるコホートで）増加するが、二次薬剤の用量は一定に維持される。
【０６４５】
ＭＴＤ（複数可）／ＲＤＥ（複数可）の判定が決定されるまで、疾患Ａ、疾患Ｂ、又は疾患Ｃの患者２〜およそ３又は４人が各漸増コホートで治療される。
【０６４６】
２番目の患者を用量レベル１で登録する前に、２４時間の観察が行われる。各用量レベルでのＤＬＴ観察期間は、ＩＯ療法の適切な当局によって義務付けられているように１サイクル（３週間）又は２サイクル（６週間）のいずれかであり、その後、次の用量レベルに漸増するか、現在の用量レベルに留まるか、又は次のコホートで以前の用量レベルまで減少するかを決定する。用量レベル１からの減少はない。患者内の用量漸増は許可されていない。
【０６４７】
２人以上の患者が、任意の用量レベルで最初のサイクルを通じて完全なＤＬＴ情報を有している場合を除き、用量漸増は許可されない。用量漸増は、３０％の目標ＤＬＴ率及び２０％〜３５％の同等間隔で、過大用量制御を伴う漸増（ＥＷＯＣ）及び用量スキップなしでｍＣＲＭを使用して決定される。
【０６４８】
患者は積極的に登録しているコホートに割り当てられる。治療の１サイクルの完了後、各併用で用量漸増が行われる。有害事象（ＡＥ）及び検査値を含む安全性評価は、ＤＬＴを識別するために、登録されたすべての患者について綿密にモニタリングされる。単一のＭＴＤ／ＲＤＥが定義され；疾患特異的なＭＴＤ／ＲＤＥは確立されない。
【０６４９】
ｍＣＲＭは、用量漸増運営委員会（ＤＥＳＣ）の監督下でＤＥに組み込まれる。ＤＥＳＣは、利用可能なすべての安全性データを確認した後、漸増各用量レベルを確認する。その用量レベル及び以前の用量レベルの患者のＰＫデータも意思決定のために情報をもたらし得る。ＤＥＳＣは、新たなＰＫ、ＰＤ、毒性、又は応答データに基づいてＭＴＤを決定する前に、用量漸増を停止する場合がある。
【０６５０】
研究の少なくとも１人の患者が部分奏効以上を達成した場合、又はＤＥＳＣがＲＤＥを決定するためにＰＫ又はＰＤデータのさらなる評価が必要と判断した場合、安全性と忍容性をさらに評価するために、任意の用量レベルで追加の患者を含めることができる。
３つのコホート（又は少なくとも６人の患者）が同じ用量レベルに連続して割り当てられた後、用量漸増は停止される。ＭＴＤに達していない場合、拡大の推奨用量（ＲＤＥ）が決定される。ＭＴＤ／ＲＤＥを決定する前に、最低６人の患者がこの組み合わせで治療されている必要がある。
【０６５１】
用量漸増中に患者から腫瘍生検ペアを取得することを意図している。これらの生検の分析は、用量と併用の薬力学的活性との関係のより良い理解に貢献する。
【０６５２】
用量漸増運営委員会による安全監視
ＡＤＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと治験責任医師で構成されるＤＥＳＣは、ＤＥ中に継続的に患者の安全性をレビューし、ｍＣＲＭで規定された用量漸増スケジュールが修正を必要とするかどうかを判断する。安全性の観察に加えて、ＰＫ及び／又はＰＤデータも意思決定のために情報をもたらし得る。ＡＤＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと治験責任医師との間で合意が得られた後、中間用量を割り当てることができる。ＤＥＳＣは、パート２の間も引き続き監視を提供する場合がある。正式なデータ安全監視委員会（ＤＳＭＢ）は使用されない。
【０６５３】
用量拡大部分
ＭＴＤ／ＲＤＥが宣言されると、用量拡大部分が開始し得る。拡大部分の主な目的は、ＭＴＤ／ＲＤＥでの試験治療の安全性と忍容性をさらに評価し、過去の単剤の有効性データと比較した併用の効能の予備的な理解を得ることである。
【０６５４】
重要な探索的目的は、治療に応答する腫瘍の免疫浸潤の変化を評価することである。これは、ＭＴＤ／ＲＤＥで治療された患者の最低１０個の評価可能な生検ペア（生検標本には分析に十分な腫瘍が含まれている必要がある）として、患者から採取された腫瘍生検ペアで評価される。これが実行可能でない場合、これらの生検の採取は停止される場合がある。最低１０〜２０人の患者が各治験治療群で治療される予定である、
【０６５５】
疾患ごとに１つずつ、複数の異なる治験治療群が開く。合計９の治験治療群を用量拡大で実行することができる。これらの群のいずれかの登録が実行可能でない場合、１０〜２０人の患者の目標が満たされる前に、その群への登録が終了する場合がある。
【０６５６】
各治療群では、以前の単回投与（すなわち併用ではない）を受けて進行した最大約６人の患者の二次的薬剤療法の治療が許可される。併用が、単回投与二次薬剤による以前の治療に対する耐性を克服する見込みを示す場合、この数は増加することができる。
【０６５７】
患者集団
この研究は、上述のように進行した疾患Ａ、疾患Ｂ、又は疾患Ｃの成人患者で実施される。治験責任医師又は被指名人は、以下のすべての選択基準を満たし、除外基準のいずれも満たさない患者のみが研究で治療を受けることを確実にする必要がある。
【０６５８】
選択基準
この研究に含める適格性がある患者は、次のすべての基準を満たす必要がある：
１．書面によるインフォームドコンセントは、手順の前に取得する必要がある
２．１８歳。
３．ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１で決定される測定可能な疾患を有する進行／転移性がんの患者、標準療法にもかかわらず進行したか、又は標準療法に耐えられないか、又は標準療法が存在しない患者。患者は次の群のいずれかに当てはまる必要がある：
●疾患Ａ
●疾患Ｂ
●疾患Ｃ
４．ＥＣＯＧ性能ステータス０〜１（又は２ＴＢＣ）
５．ＴＢＣ：患者は、生検に適した疾患部位を有し、治療施設のガイドラインに従う腫瘍生検の候補者である必要がある。患者は、ベースラインで、及びこの研究の治療中に再び、新しい腫瘍生検を受ける意思がなければならない。
６．二次薬剤又は関連化合物（すなわち、同じＭＯＡ）による事前治療が許可される。
【０６５９】
除外基準
この研究に適格性がある患者は、以下の基準のいずれも満たさない必要がある：
１．他のｍＡｂ（又はＡＤＣと同じバックボーンのｍＡｂ、又は該当する場合は同じＩＯ  ｍＡｂ）に対する重度の過敏症反応の既往
２．ＡＤＣのようにｍＡｂのバックボーンに対する陽性血清ヒトＡＤＡの既往歴
３．中枢神経系（ＣＮＳ）疾患のみ（該当する場合）
４．症候性ＣＮＳ転移又は軟髄膜疾患の証拠（脳ＭＲＩ又は以前に記録された脳脊髄液（ＣＳＦ）細胞診）
以前に治療された無症候性ＣＮＳ転移は、最後の治療（全身抗がん療法及び／又は局所放射線療法）が投与の最初の日の８週間以上前に完了した場合に許可されるが、テーパーでの低用量ステロイドの使用は許可される）
個別の硬膜転移がある患者は適格である。
５．以下のように定義された範囲外の検査値を持つ患者
●血清クレアチン＜＝１．５×ＵＬＮ．血清クレアチニン＞１．５の場合、患者が資格を得るには、クレアチニンクリアランス（コッククロフトゴート式を使用して計算、又は測定）が＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２でなければならない
●総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、総ビリルビン＞３．０×ＵＬＮ又は直接ビリルビン＞１．５×ＵＬＮの場合に除外されるギルバート症候群の患者を除く
●アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）＞３×ＵＬＮ、ＡＬＴ＞５×ＵＬＮの場合に除外される肝臓に腫瘍が含まれる患者を除く
●アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）＞３×ＵＬＮ、ＡＳＴ＞５×ＵＬＮの場合に除外される肝臓に腫瘍が含まれる患者を除く
●絶対好中球数＜１．０×１０ｅ９／Ｌ
●血小板数＜７５×１０ｅ９／Ｌ
●ヘモグロビン（Ｈｇｂ）＜８ｇ／ｄＬ
●適切な補充療法にもかかわらず、カリウム、マグネシウム、カルシウム、又はホスフェートの、ＣＴＣＡＥグレード１を超える異常
６．以下のいずれかを含む、心機能障害又は臨床的に重大な心疾患：
●治療が必要なうっ血性心不全（ＮＹＨＡグレードＩＩＩ又はＩＶ）、又は、降圧薬の有無にかかわらず収縮期血圧（ＳＢＰ）１６０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧（ＤＢＰ）１００ｍｍＨｇで定義される無制御高血圧など、臨床的に重大な及び／又は制御不能の心疾患。
●Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を使用したＥＣＧのスクリーニングで、女性では４７０ｍｓｅｃを超える、男性では４５０ｍｓｅｃを超えるＱＴｃＦ、先天性ＱＴ延長症候群
●３か月未満（試験参加の月数で）の急性心筋梗塞又は不安定狭心症
●心機能の低下が証明された臨床的に重要な弁膜症
●症候性心膜炎
●心筋症の既往歴又は継続中の記録
●心エコー（ＥＣＨＯ）又はマルチゲート取得（ＭＵＧＡ）スキャンで決定される、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％
●臨床的に重要な心不整脈の既往又は存在、例えば、心室、上室、結節性不整脈、又は伝導異常（ＴＢＣ修飾子：…ペースメーカーを必要とするか、薬物で制御されていない）：
●不安定な心房細動の存在（心室反応率＞１００ｂｐｍ）。
●注意：心房細動が安定している患者は、他の心臓除外基準を満たさない場合に登録できる。
●完全な左脚ブロック（ＬＢＢＢ）、二枝ブロック
●いずれかの臨床的に重要なＳＴセグメント及び／又はＴ波異常
７．治療の中止を導いた以前のＩＯ治療に起因する毒性。薬物関連の皮膚発疹又は内分泌障害の代替療法で適切に治療された患者は、これらの毒性が以前の治療の中止につながらなかった場合、除外されない。
８．自己免疫疾患が活動している、既知の、又は疑われる患者。白斑、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、又は外部トリガーの非存在下で再発すると予想されない状態の対象は、トリガーを回避できる場合、登録が許可される。
９．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、又は活動性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎（ＨＣＶ）ウイルス感染
試験は資格を得るために必須ではない。患者に未診断のＨＣＶを有するリスク（例えば注射薬の使用歴）がある場合、ＨＣＶの検査を検討する必要がある。
１０．この研究で治療されているもの以外の悪性疾患。この除外の例外には、次のものが含まれる：治療的処置を受け、研究治療前２年以内に再発しなかった悪性腫瘍；基底細胞及び扁平上皮の皮膚がんを完全に切除した；緩慢性と考えられ、治療を必要としない任意の悪性腫瘍；あらゆる種類の上皮内がんを完全に切除した。
１１．治験薬の初回投与から２週間以内の全身抗がん療法。主要な遅延毒性がある細胞毒性薬、例えば、マイトマイシンＣ及びニトロソ尿素、４週間が休薬期間として示される。ＣＴＬＡ−４アンタゴニストなどの抗がん免疫療法を受けている患者の場合、休薬期間として６週間が示される。
１２．活動性下痢ＣＴＣＡＥグレード２又は慢性下痢に関連する病状（過敏性腸症候群、炎症性腸疾患など）
１３．２の存在：以前のがん治療によるＣＴＣＡＥグレード２毒性（脱毛症、末梢神経障害、及び耳毒性を除く。これらは、ＣＴＣＡＥグレード３以上の場合は除外される）。
１４．全身抗生物質療法を必要とする活動性感染症。
１５．上部消化管の活動性の潰瘍形成又は消化管出血
１６．活動性の出血素因又は経口抗ビタミンＫ薬物療法（ＩＮＲ≦２．０である限り、低用量ワルファリン及びアスピリン又は同等物を除く）
１７．活動性自己免疫疾患、自己免疫起源と考えられる運動神経障害、及びその他の中枢神経系自己免疫疾患
１８．以下を除く、併用免疫抑制剤又はコルチコイドによる長期治療を必要とする患者：
副腎機能不全の状況におけるステロイドの補充投与
局所、吸入、鼻、及び眼のステロイドが許可されている
１９．試験治療開始から４週間以内の感染症（例えば、インフルエンザ、水痘、肺炎球菌）に対する生ワクチンの使用（注意：試験の全期間を通じては生ワクチンの使用は許可されない）
【０６６０】
２０．試験薬開始の２週間未満前での造血コロニー刺激増殖因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）の使用。赤血球刺激剤は、試験治療の最初の投与の少なくとも２週間前に開始されたのに限り許可される。
２１．試験治療の最初の投与から２週間以内の大手術（注意：縦隔鏡検査、中心静脈アクセス装置の挿入、又は栄養チューブの挿入は、大手術とはみなされない）。
２２．治験薬の最初の投与から２週間以内の放射線療法、ただし、骨の痛みや局所的な痛みを伴うｔｕｎ１又は腫瘤の治療など、限られた領域への緩和放射線療法を除く。治療に対する応答の評価を可能にするために、患者は照射されていない測定可能な疾患が残っている必要がある
２３．治験薬の最初の投与から２週間以内の介入的、治験研究への参加。
２４．治験責任医師の判断で、安全性の懸念、臨床試験手順の順守、又は試験結果の解釈のために、臨床試験への患者の参加を妨げるような任意の病状。
２５．性的に活発な男性は、薬物を服用している間及び試験治療の中止後９０日間の性交中コンドームを使用しない限り、かつ、この期間に子供の父親になるべきではない。精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要がある。
２６．妊娠又は授乳中の女性、妊娠は、受胎後、妊娠終了までの女性の状態として定義され、ｈＣＧ検査で陽性と確認される。内分泌腺腫瘍のまれな症例の場合、ｈＣＧレベルは正常範囲を超えることがあるが、患者の妊娠がない。これらの場合には、妊娠を除外するために、血清ｈＣＧ検査の繰り返し（上昇しない結果）及び膣／骨盤超音波検査を行う必要がある。結果を確認し、医療担当者と話し合うと、これらの患者は試験に参加する可能性がある。
２７．試験治療中及び試験治療の最後の任意の投与後９０日間、非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、生理学的に妊娠可能性のあるすべての女性と定義される出産可能性のある女性。非常に効果的な避妊方法には次のものが含まれる：
・完全な禁欲（これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）。定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、交感神経、排卵後の方法）及び膣外射精は、避妊の受け入れ可能な方法ではない。
・試験治療を受ける少なくとも６週間前に、女性の避妊手術（子宮摘出を伴う又は伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘術、又は卵管結紮。卵巣摘出術のみの場合、追跡ホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認されたときのみ
・男性の避妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。研究中の女性患者については、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければならない
・経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、避妊の注射もしくは移植された複合ホルモン法、又は、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）もしくは子宮内システム（ＩＵＳ）の配置、又は同等の効力（失敗率＜１％）を持つ他の形態のホルモン避妊法、例えば、ホルモンの膣リング又は経皮ホルモン避妊。
経口避妊薬の使用の場合、女性は研究治療を受ける前に最低３ヶ月間同じ経口避妊薬で安定していなければならない。
女性は、適切な臨床プロファイル（例えば、年齢相応、血管運動症状の病歴）を伴う自然な（自発性）無月経が１２か月あった場合、又は少なくとも６週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）もしくは卵管結紮がある場合、閉経後と考えられ、出産可能性はないと考えられる。卵巣摘出術のみの場合、追跡ホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認されたときのみ、子供を産む可能性がないとみなされる。
【０６６１】
用量限定毒性及び用量修正ガイドライン
用量限定毒性（ＤＬＴ）は、２１日間のＤＬＴ評価期間中に発生する治験責任医師の判断ごとに、少なくともＡＤＣに関連すると考えられる以下の事象のいずれかとして定義される。原発性疾患又は別の病因に明確かつ直接関連する毒性は、この定義から除外されている。
【０６６２】
ＤＬＴの定義
血液のＤＬＴは次のように定義される；
■グレード３又は４の発熱性好中球減少症又は好中球減少症感染
■７日間を超えて続くグレード４の好中球減少症
■グレード４の血小板減少症
■臨床的に重大な出血を伴うグレード３の血小板減少症、又は血小板輸血を必要とするグレード３の血小板減少症
■輸血を必要とするグレード３の貧血
■グレード４の貧血
【０６６３】
非血液のＤＬＴは次のように定義される；
■グレード４の非血液毒性
■最適な支持療法又は医療介入にもかかわらず、３日間を超えて続くグレード３の非血液毒性
■Ｈｙの法則（ＡＳＴ及び／又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮ及びビリルビン＞２×ＵＬＮ）であり、胆汁うっ滞（血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性＜２×ＵＬＮ）の初期所見がなく、Ａ型、Ｂ型、又はＣ型肝炎ウイルス、既存又は急性肝疾患、又は観察された傷害を引き起こす可能性のある別の薬物などの、トランスアミナーゼの増加と血清総ビリルビンの併用を説明できる他の理由がない場合。
■グレード３以上の過敏症／輸液関連反応（前投薬に関係なく）。適切な臨床管理で発症後８時間以内に解消するグレード３の過敏症／輸液関連反応は、ＤＬＴとして適さない。
■ＬＶＥＦがベースラインから＜４０％又は＞２０％減少する
■グレード４の腫瘍溶解症候群（グレード３のＴＬＳは、不可逆的な末端器官の損傷を引き起こさない限り、ＤＬＴを構成しない）
【０６６４】
以下の条件は、非血液のＤＬＴとはみなされない：
■７日間以下のグレード３の疲労
■治療に応答し、グレード３事象の場合は３日以内に少なくとも１グレードに、又は７日以内にグレード１以下に改善する、前投薬がない場合のグレード３の下痢、悪心、又は嘔吐。
■ＡＳＴ又はＡＬＴの上昇が５×ＵＬＮ以上であるが、８×ＵＬＮ以下であり、ビリルビンが同時に上昇せず、発症後５日間以内にグレード２以下に低下する。
■膵炎の臨床徴候又は症状がない場合、７日間以下のグレード３の血清リパーゼ又は血清アミラーゼ
【０６６５】
適切な医学的管理で解消又は安定するＤＬＴを経験した患者は、治験責任医師の裁量により、スポンサーと相談して治療を継続することができる。
【０６６６】
用量修正
特定の毒性を管理するためのガイドラインは、以下の表に詳述されている。表に指定されていない事象の管理については、以下が治験責任医師へのガイダンスとして役立つ可能性がある：
【表３】
2020517652.tif 000074
【０６６７】
実施例４：中間体３の合成
【化６５】
2020517652.tif 000075
Ｎ２雰囲気下、ＢＣＮアルコール（０．３８４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を、０℃に冷却し、そこに、イソシアン酸クロロスルホニル（ＣＳＩ）を滴下して加えた（０．２５５ｍＬ、４１５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．１５当量）。１５分撹拌後、Ｅｔ３Ｎを滴下して加え（１．４２ｍＬ、１．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、４当量）、さらに１０分間撹拌を続けた。次に、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）酢酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、２．４当量）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この後、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層を分離させた。分液漏斗に入れた水層に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨを４に調整してから、層を分離させた。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し（２×１００ｍＬ）、有機層をまとめて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカのフラスコカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２から２０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出させて精製し、無色粘着ワックス状物として、中間体３を０．４２ｇ（１．０ｍｍｏｌ、３９％）得た。
【０６６８】
実施例５：薬物リンカーの合成
【化６６】
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【化６７】
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化合物１は、ＷＯ２０１４／０５７０７４に記載されるとおりに合成可能である−化合物２２を参照。
【０６６９】
（ａ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、４．８ｍｇ、４．１５μｍｏｌ）を計量し、不活性雰囲気下におく。ピロリジン（５．０μＬ、４．３ｍｇ、６０μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた溶液全体にＮ２を吹き込むことにより、溶液を脱気する。化合物１（２７ｍｇ、２４μｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた溶液全体にＮ２を吹き込むことにより、溶液を脱気する。溶液全体にＮ２を吹き込み続けながら、脱気したピロリジン溶液を加える。計量したＰｄ（ＰＰｈ３）４をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液のうち０．９ｍＬを加える。５０分間Ｎ２を吹き込んだ後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗う。分離後、水層を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。有機層をまとめて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０−９０％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）含有Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）により精製する。画分をまとめて、ＳＰＥ（ＨＣＯ３−）カラムに通し、濃縮する。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加えた後、混合物を再び濃縮する。得られる残渣２を、次の工程に用いる。
【０６７０】
反応物の変換は、ＬＣＭＳ分析を通じてモニタリングすることができる。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｓｐｅｅｄ（ＩＳ）カラム、１３０Å、３．５μｍ（４．６ｍｍ×２０ｍｍ）。移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ（０．１％ギ酸）。ＰＤＡ及びＥＳＩ＋で検出。試料は、反応混合物をＭｅＣＮで希釈することにより調製可能である。
【０６７１】
（ｂ）上記残渣２をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、中間体３（１５ｍｇ、３６μｍｏｌ、ｍｗ４１８ｇ／モル）をＣＨＣｌ３（０．８ｍＬ）に溶解させた溶液を加える。得られる混合物を、固形ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．７ｍｇ、２５μｍｏｌ）に加え、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、得られる混合物を、水（３０ｍＬ）で洗う。分離後、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出する。有機層をまとめて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０−９０％ＭｅＣＮ（酸を含まず）含有Ｈ２Ｏ（０．０１％ギ酸））により精製する。ＨＰＬＣ収集管を５％（ＮＨ４）ＨＣＯ３水溶液で満たしておいてから、収集する。ＨＰＬＣ画分をまとめて、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機層をまとめて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。生成物４を、わずかに黄色／白色油状物として得る（２１ｍｇ、１６μｍｏｌ、ｍｗ１３２３ｇ／モル、２工程全体で６７％）。
【０６７２】
反応物の変換は、ＬＣＭＳ分析によりモニタリングすることができる。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｓｐｅｅｄ（ＩＳ）カラム、１３０Å、３．５μｍ（４．６ｍｍ×２０ｍｍ）。移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ（０．１％ギ酸）。ＰＤＡ及びＥＳＩ＋で検出。
【０６７３】
実施例６：抗体修飾
反応条件
ワンポットグリカン再構築のための反応条件は以下の通りである：
１５ｍｇ／ｍｌのＡＸＬ抗体（約０．１ｍＭ）
０．１５ｍｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ由来のＥｎｄｏＳＨ（１％ｗ／ｗ）
１．１３ｍｇ／ｍＬのＨｉｓ−ＴｎＧａｌＮＡｃＴ（７．５％ｗ／ｗ）ガラクトース−Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（ＧａｌＮＡｃＴ）酵素
２．５ｍＭの６−Ｎ３ＧａｌＮＡｃ−ＵＤＰ（ＩｇＧに対して２５当量）
１０ｍＭのＭｎＣｌ２
２５ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ  ｐｈ８．０
１５０ｍＭのＮａＣｌ
３０°Ｃで１６時間インキュベートする
【０６７４】
手順
この例は２５ｍｇ規模であり、必要に応じて変更することができる。個々の成分は順番に添加され、混合される：
１０６．５μＬの２５ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ（１６６７μＬの最終体積を得るため）
１ｍＬの、２５ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ中２５ｍｇ／ｍＬのＡＸＬ抗体
７１．４μＬの、２５ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ８．０中３．５ｍｇ／ｍＬのＥｎｄｏＳＨ
３８９μＬの、２５ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ８．０中４．８２ｍｇ／ｍＬのＨｉｓ−ＴｎＧａｌＮＡｃＴ
１６．７μＬの、ＭＱ中１ＭのＭｎＣｌ２
８３．４μＬの、ＭＱ中０．１Ｍの６−Ｎ３ＧａｌＮＡｃ−ＵＤＰ
【０６７５】
この混合は３０℃で約１６時間である。修飾されたガラクトース残基の完了は、試料をＭＳ分析にかけることによって評価することができる。タンパク質Ａ親和性精製後、生成物の試料を少量ＤＴＴで還元し、続いてＭＳ分析にかけることができる。転移反応が成功していた場合の典型的な質量スペクトルは、修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換Ａｂに転移することから生じる主要生成物（全重鎖の９０％）１種類、及び修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（フコースを持たない）置換Ａｂに転移することから生じる少量生成物（全重鎖の±１０％）を示す。
【０６７６】
精製手順
緩衝液
結合／洗浄緩衝液（ＴＢＳ  ｐＨ７．５）：
２０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ  ｐｈ７．５
１５０ｍＭのＮａＣｌ
エンドトキシン除去のための洗浄緩衝液（ＴＢＳ  ｐＨ７．５＋Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）：
２０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ  ｐＨ７．５
１５０ｍＭのＮａＣｌ
０．２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００
溶出緩衝液：
０．１Ｍのグリシン  ｐＨ２．７
ＣＩＰ緩衝液：
０．５ＭのＮａＯＨ
【０６７７】
手順
１．  試料を添加する前にカラムを清浄化するために、以下の緩衝液でＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕｒｅ  ５ｍＬカラムを洗浄する（５ｍＬ／分）：
少なくとも５カラム体積（ＣＶ）のＴＢＳ  ｐＨ７．５でカラムを洗浄する
１５ＣＶの０．５ＭのＮａＯＨでカラムを洗浄する
５ＣＶのＴＢＳ  ｐＨ  ７．５でカラムを洗浄する
５ＣＶのグリシンｐＨ２．７でカラムを洗浄する
中性ｐＨが得られるまで、ＴＢＳ  ｐＨ７．５でカラムを洗浄する
２．  遠心分離（４０００ｇで５分間）又は濾過（０．２２又は０．４５μｍのフィルター）で反応混合物から沈殿物を除去する
３．  ２ｍＬ／分で試料を添加し、５ｍＬ／分で以下の工程を実施する：
少なくとも２０ＣＶのＴＢＳ＝０．２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で洗浄する
少なくとも２０ＣＶのＴＢＳで洗浄する
０．１Ｍのグリシンｐｈ２．７で溶出する
４．  １／５体積の１ＭのＴｒｉｃ−ＨＣｌ  ｐｈ８．０を添加して混合することによって、画分をすぐに中性化する
５．  ４℃で３回の５０体積以上のＰＢＳ  ｐＨ７．４に対して試料を透析する（１時間以上を３回）
６．  スピンフィルター装置を使用してサンプルを約２０ｍｇ／ｍＬに濃縮する
【０６７８】
実施例７：化合物４と修飾抗体との複合体形成によるＣｏｎｊＡの生成
反応条件
１５ｍｇ／ｍｌのアジド修飾ＡＸＬ抗体（０．１ＭのＩｇＧ）
０．５ｍＭの化合物４（ＩｇＧに対して５当量＝アジドあたり２．５当量）
１０％のＤＭＦ又は２５％のプロピレンジコール
ＰＢＳ  ｐＨ７．４
【０６７９】
手順
１．  ９体積の、ＰＢＳ  ｐＨ７中１６．６７ｍｇ／ｍｌのアジド修飾ＡＸＬ抗体を添加する
２．  １体積の、ＤＭＦ中５ｍＭの化合物４を添加してすぐに混合する
３．  一晩インキュベートする
４．  ＲＰ−ＨＰＬＣ及びＭＳで変換を測定する
【０６８０】
実施例８：ＡＤＣの精製
試料調製
カラムに添加する前に以下の要件を満たすべきである：
５％以下の有機溶媒
ＣＶの３％以下の総試料体積（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  １０／３００  ＧＬに対して７２０μＬ以下、及びＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＨｉＬｏａｄ  ２６／６００に対して１０ｍｌ以下）
沈殿物が存在しない
【０６８１】
上記の要件は、次の手順で達成することができる。
１．  ５％以下の最終有機溶媒濃度になるようにｐＨ７．４のＰＢＳで試料を希釈する
２．  体積がＣＶの３％を超える場合、サンプルをＡｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ遠心フィルター（ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ）を使用して濃縮する
３．  遠心分離（卓上型遠心分離機で、１３０００ｒｐｍで１０分間）によって潜在的沈殿物を除去する
【０６８２】
精製
精製は、Ａｋｔａ  Ｐｕｒｉｆｉｅｒ−１０でＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  １０／３００  ＧＬカラム（ＣＶ＝２３ｍｌ、ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して行った。以下の洗浄工程を０．５ｍｌ／分の流速で実施する：
１ＣＶの水でカラムを洗浄する
１ＣＶの０．５ＭのＮａＯＨでカラムを洗浄する
中性ｐＨが得られるまで、カラムをＰＢＳ  ｐＨ７．４（Ｓｉｇｍａ，Ｄ８５３７）で平衡化する。
試料を０．５ｍｌ／分のＰＢＳ  ｐＨ７．４と共に注入し、１ｍｌの画分を集める（総実行＝１．５ＣＶ）。単量体画分をプールし、３回の１Ｌの配合物緩衝液（３０ｍＭのヒスチジン、２００ｍＭのソルビトール、０．０２％（ｗ／ｖ）のｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ  ６．０）に対して４℃で透析する。試料を、０．２２μｍフィルターを使用して濾過滅菌し、液体窒素を使用して急速冷凍し、そして−８０℃で保存する。
【０６８３】
ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ消化試料の質量スペクトル分析は、共役Ｆｃ／２断片に対応する１つの主要生成物（観察質量２５６９１Ｄａ、総Ｆｃ／２断片の約９０％）を示した。還元試料のＲＰ−ＨＰＬＣ分析は１．９８の平均ＤＡＲを示した。
【０６８４】
実施例９：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性
Ｈ１２９９細胞をＡＴＣＣから取得した（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−５８０３）。Ｈ１２９９培地は、１０％のＧｉｂｃｏ  ＦＢＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）であった。細胞を加湿インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。細胞懸濁液を、９６ウェル平底プレート中に分注した（ウェルあたり１０４細胞）。ＡＤＣ原液の８×１０倍希釈液のセットを、細胞培地中で調製した。各ＡＤＣ希釈液（ウェルあたり５０μｌ）を、９６ウェルプレートの細胞懸濁液の入った４つの複製ウェルに分注した。対照ウェルは、培地のみを同体積で添加することによって調製した。９６時間インキュベートした後、細胞生存率を、製造業者の取扱説明書に従って、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ５４２１）により測定した。吸光度は４９０ｎｍで測定した。細胞生存率（％）は、４つの対照ウェルにおける平均吸光度（１００％）と比較した４つのＡＤＣ処理ウェルにおける平均吸光度から計算した。３回の反復実験の平均データから用量反応曲線を作成し、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を使用して可変勾配を有するシグモイド用量反応曲線にデータをフィッティングすることによってＥＣ５０値を決定した。エラーバーは標準偏差（ＳＤ）を示す。
【０６８５】
ＣｏｎｊＡのＥＣ５０は、０．０５５４μｇ／ｍＬであることがわかった。
【０６８６】
実施例１０：抗原結合試験
ＭａｘｉｓｏｒｐプレートをヒトＡｘｌ抗原（５０ｎｇ／ウェル；ＰＢＳ中バッチ）で一晩＋４℃でコーティングした。非反応性部位をＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ緩衝液（＋４℃又は室温で一晩）でブロックした。ＡＤＣ原液の８×３倍又は５倍希釈液のセットを試料緩衝液／ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０中で調製した。各ＡＤＣ希釈液（６０μＬ／ウェル）をコーティングされたプレートの４つの複製ウェルに分注した。対照ウェルを、同体積の試料緩衝液／ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０を添加することによって調製した。抗ヒトカッパＩｇＧ−西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）複合体を二次抗体として使用した（１：５０００、１時間、室温）。ＨＲＰは、１−Ｓｔｅｐ  Ｕｌｔｒａ  ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡ基質溶液（７５μＬ／ウェル；室温で５分間）で検出した。基質反応を０．６ＭのＨＣｌ（７５μＬ／ウェル）で停止させた。吸光度は、４５０ｎｍのペルオキシダーゼプログラムを用いてＥｎｖｉｓｉｏｎにおいて４５０ｎｍで測定した。抗原結合曲線は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を用いた３回の反復実験の平均データから作成した。得られた結果を図２に示すが、図中：▲はＣｏｎｊＡである。エラーバーは平均値の標準偏差（ＳＥＭ）を示す。ＣｏｎｊＡはプレート上にコーティングされたＡＸＬの細胞外ドメインに高い親和性で結合した。
【０６８７】
実施例１１：Ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性試験
５×１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞をメスの無胸腺ヌードマウスに皮下移植した。腫瘍体積が８８〜１７２ｍｍ３に達したときに、ビヒクル又は試験試料を用いたＡＤＣ投与を開始した。ＣｏｎｊＡを尾静脈注射により１ｍｇ／ｋｇの用量レベルで１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。投薬体積は１０ｍＬ／ｋｇ体重であり、各動物個体の体重に合わせて増量した。各動物を、腫瘍体積が終了体積１５００ｍｍ３に到達した時点で、又は試験の終了日、いずれか先に訪れた時点で安楽死させた。試験期間中、動物の体重、あらゆる有害な徴候、処置に関連した副作用及び臨床的徴候をモニターした。群の平均腫瘍体積の計算のために、以下の規則を適用した：動物が腫瘍サイズのために試験を終了したとき、その動物について記録された最終腫瘍体積をその後時点での平均体積を計算するために用いたデータと共に含めた。ある群の動物の５０％未満のみが試験に残っているとき、腫瘍体積及び体重の値は、群平均腫瘍体積／体重を計算するためには使用されなかった。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）をグラフ表示及び統計分析に使用した。得られた結果を図３に示すが、図中、▲はＣｏｎｊＡであり、〇はビヒクル単独である。エラーバーはＳＥＭを示す。
【０６８８】
１ｍｇ／ｋｇのＣｏｎｊＡの単回投与は、投与後６０日で１０／１０マウスが無腫瘍であり、腫瘍増殖を強く阻害した。
【０６８９】
実施例１２：ラット毒性試験
方法
ＣｏｎｊＡを、単回静脈内用量のラット忍容性試験で評価した。オスｓｐｒａｇｕｅ−ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３／群）に、１日目、ＣｏｎｊＡについて３及び６ｍｇ／ｋｇで投与し、投与後２１日目に死体解剖した。体重及び摂食量は、頻繁にモニタリングし、臨床病理学用に生存中サンプリング（８日目及び２１日目に採血）及び薬物動態学用に繰り返しサンプリングを行った。死体解剖では、選択した臓器について、目視で観察し、重量を測定し、組織病理学検査が可能であれば保存した。
【０６９０】
ＣｏｎｊＡは、３及び６ｍｇ／ｋｇで臨床上十分に忍容性があった。体重増加は、３及び６ｍｇ／ｋｇ群でそれぞれ１１及び２１％減少し、摂食量の減少と一致した。８日目には、主に６ｍｇ／ｋｇ投与群でいくつかの血液学パラメーターが減少し（網状赤血球（−７６％）、ヘモグロビン（−２９％）、白血球（−６６％）、及び血小板（−３７％））、２１日目までに回復のいくつかの証拠を示した。剖検では、胸腺重量の減少がすべての動物で観察された。したがって、ＣｏｎｊＡの最大忍容用量（ＭＴＤ）は６ｍｇ／ｋｇであった。
【０６９１】
実施例１３：ＡＤＣ×ＡＸＬとシタラビン、デシタビン、ゲムシタビン、オラパリブ、及びフルダラビンのそれぞれとの間のＳＮ１２Ｃ細胞（ＡＸＬ高発現）での相乗効果
１日目に細胞を９６ウェルプレートに１０，０００細胞／ウェルで播種し、実験ごとに３回反復し、合計のｎは３であった。併用薬を２日目にさまざまな用量で添加し（図を参照）、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。薬物のみの対照を、以下の投与量範囲で同時に、すべて１０倍希釈で添加した。
【０６９２】
３日目に、薬物を含む細胞に１０倍希釈で０．００１ｐＭ〜１００ｎＭの用量範囲のＡＤＣ×ＡＸＬを添加するか、又は対照として培地のみを添加し、さらに５日間インキュベートした（３回の細胞倍加時間）。ＭＴＴアッセイを使用して、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  Ａｓｃｅｎｔプレートリーダーにおいて４９２ｎＭで吸収を分析した。
【０６９３】
Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ５．０２を使用してデータを分析し、Ｃａｌｃｕｓｙｎ  ｖ２．１１を使用して相乗効果をプロットした。強力な相乗効果は、ＣＩ値＜０．７を示し、中程度の相乗効果は、ＣＩ値＞０．７及び＜１を示す。
【０６９４】
結果を図４（シタラビン）、図５（フルダラビン）、図６（デシタビン）、図７（オラパリブ）、及び図８（ゲムシタビン）に示す。
【０６９５】
実施例１４：ＡＤＣ×ＡＸＬとＭＥＫｉ及びＢＲＡＦｉのそれぞれとの相乗効果
ＭＥＫｉ
トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、Ｕ０１２６、又はＰＤ３２５９０１などの適切なＭＥＫ阻害剤の例。
【０６９６】
ＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素ＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２を阻害する。それらを使用して、いくつかのがんでしばしば過剰活性であるＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路に影響を及ぼすことができる。ＭＡＰ／ＥＲＫ経路の欠陥は、特に黒色腫において、制御不能の増殖を引き起こし得る。したがって、ＭＥＫ阻害剤はいくつかのがん、特にＢＲＡＦ変異黒色腫及びＫＲＡＳ／ＢＲＡＦ変異大腸がんの治療の可能性を有する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７７３（８）：  １２４８−１２５５  （２００７）。興味深いことに、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６（４）：３８２−３９９，  ２０１６）によると、腫瘍細胞とＭＥＫｉ（Ｕ０１２６又はＰＤ３２５９０１）のインキュベーションは、腫瘍細胞の膜上にＡＸＬの強い蓄積を誘発した。
【０６９７】
トラメチニブ
トラメチニブ（商品名Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）は、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２を阻害するＭＥＫ阻害剤である。ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異型転移性黒色腫の患者の治療に承認されている。Ｖ６００Ｅ変異は、変異体ＢＲＡＦ遺伝子を構成的に活性化し、黒色腫の増殖を促進する。ＭＡＰ／ＥＲＫ経路を阻害することにより、細胞増殖がブロックされ、アポトーシス（制御された細胞死）が誘導される。
【０６９８】
ＡＸＬ陽性腫瘍を標的とするＡＤＣ×ＡＸＬとＭＥＫｉを併用すると、一方で、ＡＤＣ×ＡＸＬがＤＮＡ架橋に依存するメカニズムを介してＡＸＬ陽性腫瘍細胞を直接殺傷してアポトーシスを引き起こすが、他方でＭＥＫｉがＭＡＰ／ＥＲＫ細胞シグナル伝達経路の阻害を通じた細胞増殖の妨害を通じてアポトーシスを誘導するので、有利である。また、ＡＤＣ×ＡＸＬとＭＥＫｉの併用は、ＭＥＫｉによるＡＸＬの上方制御により腫瘍細胞へのＡＤＣ×ＡＸＬの取り込みが増加し、ＰＢＤ二量体の蓄積が増加し、続いてＤＮＡ損傷が増加してがん細胞死が増加するため有利である。
【０６９９】
ＡＤＣ×ＡＸＬ及びＭＥＫｉによるＡＸＬ陽性がん細胞株の共処理が相加的又は相乗的な抗腫瘍効果を有することを示すために、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＳＮ１２Ｃ、ＭＤＡ−ＭＢ−１５７、及びＳＫＬＵ１は、ＭＥＫｉを含む細胞とともに２４時間まで（１又は１０ｕＭ）プレインキュベートされ、その後ＡＤＣ×ＡＸＬ（又は対照としてＢ１２−ＰＬ１６０１）の段階希釈が添加される。インキュベーション後、併用のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）又はＭＴＳアッセイで決定）が測定される。
【０７００】
代替的に、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＳＮ１２Ｃ、ＭＤＡ−ＭＢ−１５７、及びＳＫＬＵ１を含むがこれらに限定されない細胞株のパネルは、ＡＤＣ×ＡＸＬとＭＥＫｉの両方の濃度範囲で共処理される。
【０７０１】
陰性対照として、同一の細胞株のパネルを、トラメチニブの濃度範囲又はＡＤＣ×ＡＸＬとビヒクルの濃度範囲で共処理する。
【０７０２】
インキュベーション後、組み合わせのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）又はＭＴＳアッセイで決定）が測定される。未処理の対照と比較して細胞生存パーセンテージを計算する。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを、影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して併用指数を計算することにより計算される。
【０７０３】
ＢＲＡＦｉ
ベムラフェニブ及びダブラフェニブなどの適切なＢＲＡＦ阻害剤の例。ＢＲＡＦ阻害剤は、（変異した）Ｂ−ＲＡＦタンパク質を直接阻害する。ＢＲＡＦにおける変異は、特に黒色腫において、制御不能の増殖を引き起こし得る。
【０７０４】
ベムラフェニブ
ベムラフェニブ（商品名ゼルボラフ）は、Ｂ−ＲＡＦを直接阻害する。それは、Ｖ６００Ｅ  Ｂ−ＲＡＦ変異遺伝子による後期黒色腫患者の治療に承認されている。変異は、変異体ＢＲＡＦ遺伝子を構成的に活性化し、黒色腫の増殖を促進する。変異Ｂ−ＲＡＦを阻害することにより、細胞増殖がブロックされ、アポトーシス（制御された細胞死）が誘導される。
【０７０５】
ＡＸＬ陽性腫瘍を標的とするＡＤＣ×ＡＸＬとベムラフェニブを併用すると、一方で、ＡＤＣ×ＡＸＬがＤＮＡ架橋に依存するメカニズムを介してＡＸＬ陽性腫瘍細胞を直接殺傷してアポトーシスを引き起こすが、他方でベムラフェニブがＢＲＡＦの阻害を通じた細胞増殖の妨害を通じてアポトーシスを誘導するので、有利である。
【０７０６】
ＡＤＣ×ＡＸＬがベムラフェニブと相乗的に機能することを示すために、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＮＣＩ−Ｈ１２９９及びＳＮＵ１２細胞を含むがこれらに限定されないＡＸＬ（＋）細胞株のパネルを、ＡＤＣ×ＡＸＬとベムラフェニブの両方の濃度範囲で共処理する。
【０７０７】
陰性対照として、同一の細胞株のパネルを、トラメチニブの濃度範囲又はＡＤＣ×ＡＸＬとビヒクルの濃度範囲で共処理する。
【０７０８】
インキュベーション後、組み合わせのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性はＭＴＳアッセイによって決定される。細胞毒性を決定するために、ウェルごとにＭＴＳを添加し、３７℃で４時間インキュベートすることにより、細胞生存率を測定する。未処理の対照と比較して細胞生存パーセンテージを計算する。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して併用指数を計算することにより計算される。
【０７０９】
実施例１５：ＡＤＣ×ＡＸＬと各免疫腫瘍学（Ｉ／Ｏ）二次薬剤ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤＬ１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びＧＩＴＲアゴニストとの間のＡＸＬ＋ｖｅ腫瘍細胞に対する相乗効果
ＰＤ１アンタゴニスト
ＰＤ１アンタゴニストと併用するＡＸＬに対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果又は相乗効果を示すかどうかをテストするために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで併用を試験する（ＡＸＬの場合、潜在的に適切なモデルには４Ｔ１、ＥＭＴ−６、ＥＭＴ−６−ＢＲＣＡ１（−／−）、ＥＭＴ−６−ＢＲＣＡ１（＋／−）、４Ｔ１−ＢＲＣＡ１（＋／−）、ＫＬＮ  ２０５、Ｌｅｗｉｓ  Ｌｕｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ１０９  Ｃｏｌｏｎ２６、ＣＴ２６、ＭＣ３８、ＧＬ２６１、Ｂ１６Ｆ１０、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１、Ｐａｎ０２、Ｒｅｎｃａ、及びＭＢＴ−２が含まれる）。この目的のために、マウスＡＸＬと交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＰＤ１アンタゴニストとともに、ＡＸＬを発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＰＤ１アンタゴニストの前、ＰＤ１アンタゴニストと同時に、又はＰＤ１アンタゴニストの後に投与される。
【０７１０】
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣ又はＰＤ１アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
【０７１１】
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、併用で処理したマウスがＡＤＣ又はＰＤ１アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
【０７１２】
ＰＤＬ１アンタゴニスト
ＰＤＬ１アンタゴニストと併用するＡＸＬに対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果又は相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで併用を試験する。この目的のために、マウスＡＸＬと交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＰＤＬ１アンタゴニストとともに、ＡＸＬを発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＰＤＬ１アンタゴニストの前、ＰＤＬ１アンタゴニストと同時に、又はＰＤＬ１アンタゴニストの後に投与される。
【０７１３】
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣ又はＰＤＬ１アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
【０７１４】
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、併用で処理したマウスがＡＤＣ又はＰＤＬ１アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
【０７１５】
ＣＴＬＡ４アンタゴニスト
ＣＴＬＡ４アンタゴニストと併用するＡＸＬに対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果又は相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで併用を試験する。この目的のために、マウスＡＸＬと交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＣＴＬＡ４アンタゴニストとともに、ＡＸＬを発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＣＴＬＡ４アンタゴニストの前、ＣＴＬＡ４アンタゴニストと同時に、又はＣＴＬＡ４アンタゴニストの後に投与される。
【０７１６】
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣ又はＣＴＬＡ４アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
【０７１７】
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、併用で処理したマウスがＡＤＣ又はＣＴＬＡ４アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
【０７１８】
ＯＸ４０アゴニスト
ＯＸ４０アゴニストと併用するＡＸＬに対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果又は相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで併用を試験し、又は、この目的で、マウスＡＸＬと交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＯＸ４０アゴニストとともに、ＡＸＬを発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＯＸ４０アゴニストの前、ＯＸ４０アゴニストと同時に、又はＯＸ４０アゴニストの後に投与される。
【０７１９】
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＯＸ４０アゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣ又はＯＸ４０アゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
【０７２０】
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、併用で処理したマウスがＡＤＣ又はＯＸ４０アゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
【０７２１】
ＧＩＴＲアゴニスト
ＧＩＴＲアゴニストと併用するＡＸＬに対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果又は相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで併用を試験する。この目的のために、マウスＡＸＬと交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＧＩＴＲアゴニストとともに、ＡＸＬを発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＧＩＴＲアゴニストの前、ＧＩＴＲアゴニストと同時に、又はＧＩＴＲアゴニストの後に投与される。
【０７２２】
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＧＩＴＲアゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣ又はＧＩＴＲアゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
【０７２３】
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、併用で処理したマウスがＡＤＣ又はＧＩＴＲアゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
【０７２４】
実施例１６：ＡＤＣ×ＡＸＬと免疫腫瘍学（Ｉ／Ｏ）二次薬剤ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤＬ１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びＧＩＴＲアゴニストのそれぞれとの間のＡＸＬ−ｖｅ腫瘍細胞に対する相乗効果
ＡＸＬは、局所腫瘍環境に浸潤する免疫細胞にも発現しており、腫瘍に対する生来の免疫応答に抑制的な影響を与える可能性がある。そのような細胞の例は、ＮＫ細胞、ＤＣ細胞、又はマクロファージである。ＡＤＣ×ＡＸＬは、免疫抑制細胞を殺傷し、免疫応答を促進するこれらの免疫細胞を標的化するために使用できる。
【０７２５】
この「免疫抑制の解放」効果に加えて、ＡＤＣ×ＡＸＬによる免疫細胞の殺傷は、ローカルＰＢＤ弾頭を放出し、バイスタンダー殺傷を介して隣接する新生物細胞を殺傷する。
【０７２６】
したがって、これらの２つのメカニズムにより、ＡＸＬを発現しない腫瘍は、局所腫瘍環境の免疫細胞を標的化することにより殺傷することができる。また、隣接する免疫細胞から放出されたＰＢＤによって殺傷されたＡＸＬ−ｖｅ腫瘍細胞は、追加の免疫原性細胞死を誘発し、抗腫瘍免疫応答をさらに強化する。
【０７２７】
ＰＤ１アンタゴニスト
ＰＤ１アンタゴニストと併用するＡＸＬに対するＰＢＤベースのＡＤＣが、ＡＸＬを発現していない腫瘍に対して相加効果又は相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで併用を試験する。この目的のために、マウスＡＸＬと交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、ＭＣ３８やＣＴ２６などであるが、これらに限定されない高レベルの浸潤細胞（例えば、樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージ）を有することが知られているマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに、このＡＤＣをＰＤ１アンタゴニストとともに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＰＤ１アンタゴニストの前、ＰＤ１アンタゴニストと同時に、又はＰＤ１アンタゴニストの後に投与される。
【０７２８】
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣ又はＰＤ１アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）の腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
【０７２９】
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、併用で処理したマウスがＡＤＣ又はＰＤ１アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
【０７３０】
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
ＰＤＬ１アンタゴニストと併用するＡＸＬに対するＰＢＤベースのＡＤＣが、ＡＸＬを発現していない腫瘍に対して相加効果又は相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで併用を試験する。この目的のために、マウスＡＸＬと交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、ＭＣ３８やＣＴ２６などであるが、これらに限定されない高レベルの浸潤細胞（例えば、樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージ）を有することが知られているマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに、このＡＤＣをＰＤＬ１アンタゴニストとともに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＰＤＬ１アンタゴニストの前、ＰＤＬ１アンタゴニストと同時に、又はＰＤＬ１アンタゴニストの後に投与される。
【０７３１】
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＰＤＬ１アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣ又はＰＤＬ１アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）の腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
【０７３２】
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、併用で処理したマウスがＡＤＣ又はＰＤＬ１アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
【０７３３】
ＣＴＬＡ４アンタゴニスト
ＣＴＬＡ４アンタゴニストと併用するＡＸＬに対するＰＢＤベースのＡＤＣが、ＡＸＬを発現していない腫瘍に対して相加効果又は相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで併用を試験する。この目的のために、マウスＡＸＬと交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、ＭＣ３８やＣＴ２６などであるが、これらに限定されない高レベルの浸潤細胞（例えば、樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージ）を有することが知られているマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに、このＡＤＣをＣＴＬＡ４アンタゴニストとともに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＣＴＬＡ４アンタゴニストの前、ＣＴＬＡ４アンタゴニストと同時に、又はＣＴＬＡ４アンタゴニストの後に投与される。
【０７３４】
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣ又はＣＴＬＡ４アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
【０７３５】
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、併用で処理したマウスがＡＤＣ又はＣＴＬＡ４アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
【０７３６】
ＯＸ４０アゴニスト
ＯＸ４０アゴニストと併用するＡＸＬに対するＰＢＤベースのＡＤＣが、ＡＸＬを発現していない腫瘍に対して相加効果又は相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで併用を試験する。この目的のために、マウスＡＸＬと交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、ＭＣ３８やＣＴ２６などであるが、これらに限定されない高レベルの浸潤細胞（例えば、樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージ）を有することが知られているマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに、このＡＤＣをＯＸ４０アゴニストとともに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＯＸ４０アゴニストの前、ＯＸ４０アゴニストと同時に、又はＯＸ４０アゴニストの後に投与される。
【０７３７】
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＯＸ４０アゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣ又はＯＸ４０アゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
【０７３８】
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、併用で処理したマウスがＡＤＣ又はＯＸ４０アゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
【０７３９】
ＧＩＴＲアゴニスト
ＧＩＴＲアゴニストと併用するＡＸＬに対するＰＢＤベースのＡＤＣが、ＡＸＬを発現していない腫瘍に対して相加効果又は相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで併用を試験する。この目的のために、マウスＡＸＬと交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、ＭＣ３８やＣＴ２６などであるが、これらに限定されない高レベルの浸潤細胞（例えば、樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージ）を有することが知られているマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに、このＡＤＣをＧＩＴＲアゴニストとともに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＧＩＴＲアゴニストの前、ＧＩＴＲアゴニストと同時に、又はＧＩＴＲアゴニストの後に投与される。
【０７４０】
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＧＩＴＲアゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣ又はＧＩＴＲアゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
【０７４１】
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、併用で処理したマウスがＡＤＣ又はＧＩＴＲアゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のＡＤＣ×ＡＸＬ及び二次薬剤を含む、個体のがんを治療する医薬組成物であって、ここで、前記ＡＤＣ×ＡＸＬは、化学式Ａｂ−（ＤＬ）ｐで表される化合物であり、ここでＤＬは、以下の：
【化１】
2020517652.tif 000078
（式中、ｐは１〜８であり、
Ａｂは、ＡＸＬと結合する抗体であり、前記抗体は、以下の：
（ａ）配列番号３で表される配列を有する重鎖であり；かつ、
（ｂ）配列番号４で表される配列を有する軽鎖である）
化学式で表される、医薬組成物。
【請求項２】
個体のがんを治療するＡＤＣ×ＡＸＬを含む医薬組成物であって、前記治療は、二次薬剤を含む第２組成物と併用する前記医薬組成物の投与を含み、ここで、前記ＡＤＣ×ＡＸＬは、化学式Ａｂ−（ＤＬ）ｐで表される化合物であり、ここでＤＬは、以下の：
【化２】
2020517652.tif 000079
（式中、ｐは１〜８であり、
Ａｂは、ＡＸＬと結合する抗体であり、前記抗体は、以下の：
（ａ）配列番号３で表される配列を有する重鎖であり；かつ、
（ｂ）配列番号４で表される配列を有する軽鎖である）
化学式で表される、医薬組成物。
【請求項３】
個体の障害を治療する二次薬剤を含む医薬組成物であって、前記治療は、ＡＤＣ×ＡＸＬを含む第２組成物と併用する前記医薬組成物の投与を含み、ここで、前記ＡＤＣ×ＡＸＬは、化学式Ａｂ−（ＤＬ）ｐで表される化合物であり、ここでＤＬは、以下の：
【化３】
2020517652.tif 000080
（式中、ｐは１〜８であり、
Ａｂは、ＡＸＬと結合する抗体であり、前記抗体は、以下の：
（ａ）配列番号３で表される配列を有する重鎖であり；かつ、
（ｂ）配列番号４で表される配列を有する軽鎖である）
化学式で表される、医薬組成物。
【請求項４】
ＡＤＣ×ＡＸＬを含む第１医薬と；
二次薬剤を含む第２医薬と；場合によっては、
がんの治療のために前記第２医薬と併用して個体に前記第１医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、
を含む、キットであって、ここで、前記ＡＤＣ×ＡＸＬは、化学式Ａｂ−（ＤＬ）ｐで表される化合物であり、ここでＤＬは、以下の：
【化４】
2020517652.tif 000081
（式中、ｐは１〜８であり、
Ａｂは、ＡＸＬと結合する抗体であり、前記抗体は、以下の：
（ａ）配列番号３で表される配列を有する重鎖であり；かつ、
（ｂ）配列番号４で表される配列を有する軽鎖である）
化学式で表される、キット。
【請求項５】
ＡＤＣ×ＡＸＬを含む医薬、及び、がんの治療で個体に二次薬剤を含む組成物と併用して前記医薬を投与する説明書を含む添付文書、を含むキットであって、ここで、前記ＡＤＣ×ＡＸＬは、化学式Ａｂ−（ＤＬ）ｐで表される化合物であり、ここでＤＬは、以下の：
【化５】
2020517652.tif 000082
（式中、ｐは１〜８であり、
Ａｂは、ＡＸＬと結合する抗体であり、前記抗体は、以下の：
（ａ）配列番号３で表される配列を有する重鎖であり；かつ、
（ｂ）配列番号４で表される配列を有する軽鎖である）
化学式で表される、キット。
【請求項６】
二次薬剤を含む医薬、及び、がんの治療で個体にＡＤＣ×ＡＸＬを含む組成物と併用して前記医薬を投与する説明書を含む添付文書と、を含むキットであって、ここで、前記ＡＤＣ×ＡＸＬは、化学式Ａｂ−（ＤＬ）ｐで表される化合物であり、ここでＤＬは、以下の：
【化６】
2020517652.tif 000083
（式中、ｐは１〜８であり、
Ａｂは、ＡＸＬと結合する抗体であり、前記抗体は、以下の：
（ａ）配列番号３で表される配列を有する重鎖であり；かつ、
（ｂ）配列番号４で表される配列を有する軽鎖である）
化学式で表される、キット。
【請求項７】
ＡＤＣ×ＡＸＬ及び二次薬剤を含む医薬組成物であって、ここで、前記ＡＤＣ×ＡＸＬは、化学式Ａｂ−（ＤＬ）ｐで表される化合物であり、ここでＤＬは、以下の：
【化６】
2020517652.tif 000084
（式中、ｐは１〜８であり、
Ａｂは、ＡＸＬと結合する抗体であり、前記抗体は、以下の：
（ａ）配列番号３で表される配列を有する重鎖であり；かつ、
（ｂ）配列番号４で表される配列を有する軽鎖である）
化学式で表される、医薬組成物。
【請求項８】
個体のがんを治療する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の医薬組成物と、がんの治療で個体に医薬を投与するための一連の説明書と、を含むキット。
【請求項１０】
（ｉ）前記治療は、前記二次薬剤の前、前記二次薬剤と同時に、又は前記二次薬剤の後にＡＤＣ×ＡＸＬを投与する；及び／又は
（ｉｉ）前記治療は、さらに、化学療法剤を投与することを含む；
請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物又はキット。
【請求項１１】
前記個体は、
（ｉ）ヒト；
（ｉｉ）障害があるか、又はがんであると診断されていた；
（ｉｉｉ）ＡＸＬ＋ｖｅとＡＸＬ−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在で特徴付けられるがんであるか、又はであると診断されていた；
（ｉｖ）ＡＸＬ−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成される新生物の存在で特徴付けられるがんであるか、又はであると診断されていた；
（ｖ）ＡＸＬを発現するがんか、若しくはＡＸＬ＋浸潤細胞などのＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞があるか、又はであると診断されていた；
（ｖｉ）ＡＸＬを発現するがんか、若しくはＡＸＬ＋浸潤細胞などのＡＸＬ＋腫瘍関連非腫瘍細胞があるか、又はであると診断されおり、ここで、前記ＡＸＬ＋浸潤細胞が樹状細胞、ＮＫ細胞、又はマクロファージである；又は
（ｖｉｉ）前記個体がＰＤ−Ｌ１を発現するがんを有するか、又は有すると診断されていた、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物又はキット。
【請求項１２】
前記治療が、ＡＤＣ×ＡＸＬ又は前記二次薬剤のいずれか単独による治療と比較して、
ａ）より幅広い障害を有効に治療するか、
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の障害をより有効に治療するか、
ｃ）奏効率がより高いか、及び／又は
ｄ）耐久性がより高い、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物又はキット。
【請求項１３】
（ａ）前記がんは又は新生物は固形腫瘍の部分又は全てであり；又は、
（ｂ）前記がんは、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎がん、膵臓がん、子宮がん、肝がん、膀胱がん、子宮内膜がん、前立腺がん、非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ、ＡＭＬ）、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、及び線維性障害からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物又はキット。
【請求項１４】
前記二次薬剤は、
（ｉ）フルダラビン；
（ｉｉ）シタラビン；
（ｉｉｉ）ＰＤ１アンタゴニスト；
（ｉｖ）ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、及びＢＧＢ−１０８から選択される、ＰＤ１アンタゴニスト；
（ｖ）ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト；
（ｖｉ）アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト；
（ｖｉｉ）ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニスト；
（ｖｉｉｉ）ＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ  ４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニスト；
（ｉｘ）ＯＸ４０アゴニスト；
（ｘ）ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ−０４５１８６００から選択される、ＯＸ４０アゴニスト；
（ｘｉ）ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト；
（ｘｉｉ）イピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト；
（ｘｉｉｉ）低メチル化剤；
（ｘｉｖ）アザシチジン、又はデシタビン；
（ｘｖ）ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）；
（ｘｖｉ）オラパリブ、ＣＥＰ−９７２２、ＢＭＮ−６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４−５５０／ＢＳＩ−２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ニラパリブ／ＭＫ−４８２７、ＢＧＢ−２９０、３−アミノベンズアミド、及びＥ７０１６から選択される、ＰＡＲＰｉ；
（ｘｖｉｉ）ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤；
（ｘｖｉｉｉ）ゲムシタビン及びタモキシフェンから選択される、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤；
（ｘｉｘ）ＡＸＬ−キナーゼ阻害剤（ＡＸＬｉ）；
（ｘｘ）ＢＧＢ３２４（ベンセンチニブ）、ＴＰ０９０３、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＳＧＩ７０７９、メレスチニブ、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ＭＧＣＤ２６５、及びフォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９／ＸＬ８８０）から選択される、ＡＸＬｉ；
（ｘｘｉ）ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）；
（ｘｘｉｉ）ベムラフェニブ、ＰＬＸ４７２０、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、エンコラフェニブ、及びＧＤＣ０８７９から選択される、ＢＲＡＦｉ；
（ｘｘｉｉｉ）ＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）；又は
（ｘｘｉｖ）トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、Ｃｌ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、Ｕ０１２６、及びＴＡＫ−７３３から選択される、ＡＸＬｉ；
である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物又はキット。