【手続補正書】
【提出日】令和2年12月11日(2020.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：Ｂ−Ｌ−Ｘ
［式中、
Ｂは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）阻害剤を含み；
Ｌは二価リンカーを含み；
Ｘは近赤外（ＮＩＲ）吸収色素、放射性イメージング剤、または癌細胞および／もしくは癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）に対して有効な治療剤を含む。］
を有する、コンジュゲートまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｂが
【化１】
2020502130.tif 000001
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、かつ、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、ニトリル、またはイソニトリルであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は同一または異なっており、かつ、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；
ｎは１〜８の整数である。］
である構造を有する、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれハロゲンである、請求項２に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ３がニトリルである、請求項２に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ水素である、請求項２に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｂが
【化２】
2020502130.tif 000002
である構造を有する、請求項２に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｂが
【化３】
2020502130.tif 000003
である構造を有する、請求項２に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
リンカーが、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、およびＴｒｐから成る群から選択される、ＤまたはＬ配置の少なくとも１つのアミノ酸、またはその誘導体を含む、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
リンカーが、ＧｌｕおよびＣｙｓから成る群から独立して選択される、少なくとも２つのアミノ酸、またはその誘導体を含む、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
リンカーが、式：Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ
［式中、グルタミン酸は適宜、側鎖のカルボン酸に共有結合し、アミド結合を形成したアミノ糖部位で置換されていてもよい。］
で示されるアミノ酸部位を含む、請求項８に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
アミノ糖部位が１−デオキシ−１−アミノ−Ｄ−グルシトールである、請求項１０に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
リンカーが、式：
【化４】
2020502130.tif 000004
［式中、
ｍは０〜９の整数であり、ｐは３〜１０の整数であり、ｑは３〜１００の整数である。］
で示される部位を含む、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
リンカーが、
【化５】
2020502130.tif 000005
［式中、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｔは１〜８の整数である。］
から成る群から選択される部位を含む、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ７およびＲ８がＨであり、ｔが２である、請求項１３に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｌが構造：
【化６】
2020502130.tif 000006
である、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
リンカーが、
【化７】
2020502130.tif 000007
［式中、Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
から成る群から選択される部位を含む、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
式：
【化８】
2020502130.tif 000008
を含む、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｘが蛍光色素またはＮＩＲ色素を含む、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
蛍光色素がフルオレセインマレイミドまたはフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）である、請求項１８に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
ＮＩＲ色素がＳ０４５６である、請求項１８に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｘが構造：
【化９】
2020502130.tif 000009
2020502130.tif 000010
を有する、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
構造：
【化１０】
2020502130.tif 000011
を有する、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
構造：
【化１１】
2020502130.tif 000012
を有する、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｘが式：
【化１２】
2020502130.tif 000013
で示されるキレート剤である、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｘがキレート剤に配位した放射性金属同位体を含む、請求項２４に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
構造：
【化１３】
2020502130.tif 000014
［式中、
Ｌが二価リンカーを含み；
Ｘが近赤外（ＮＩＲ）吸収色素を含む。］
を有するコンジュゲート。
【請求項２７】
構造：
【化１４】
2020502130.tif 000015
を有する、請求項２６に記載のコンジュゲート。
【請求項２８】
患者から癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）を外科的に除去する方法であって、
患者の腫瘍微小環境にコンジュゲートを送達し、当該腫瘍微小環境は、少なくとも１つのＣＡＦを含み、当該コンジュゲートは、構造：
【化１５】
2020502130.tif 000016
［式中、Ｌは二価リンカーを含み、Ｘは近赤外（ＮＩＲ）吸収色素を含む。］
を有し；
そこで光刺激の適用によって、ＮＩＲ色素の蛍光を生じさせ；
蛍光の結果に基づいて、患者のＣＡＦ含有組織を切除すること
を特徴とする方法。
【請求項２９】
コンジュゲートによってイメージングされるＣＡＦ含有組織が、間質細胞を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ａが、ビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、ツブリシン、アミノプテリン、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エベロリムス、α−アマニチン、ベルカリン、ジデムニンＢ、ゲルダナマイシン、プラバラノール（purvalanol）Ａ、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポシロン、メイタンシン、およびチロシンキナーゼ阻害剤から成る群から選択される薬物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
薬物が、式：
【化１６】
2020502130.tif 000017
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’およびＲ３ａ’’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＳＲ１３ａ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ１２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから成る群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａおよび−ＮＲ１５ａＲ１５ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ａ’で置換されていてもよく；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ａ’、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ’、Ｒ１７ａおよびＲ１７ａ’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよく；
Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９ａ）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９ａから成る群から選択され；
Ｒ１９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから選択され；
ａは１、２、または３である。］
で示されるテトラペプチドである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
Ａが式：
【化１７】
2020502130.tif 000018
または
2020502130.tif 000019
である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
式：
【化１８】
2020502130.tif 000020
で示されるコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
コンジュゲートが、それに配位する、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａおよび６８Ｇａから成る群から選択される放射性金属同位体を含む、請求項３３に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
式：
【化１９】
2020502130.tif 000021
で示されるコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
式：
【化２０】
2020502130.tif 000022
で示されるコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩、および適宜、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
対象においてＦＡＰ発現性癌を治療するための有用な医薬の製造における、請求項１、３０、３１、３２、または３６のいずれか１項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３９】
ＦＡＰ発現性癌が前立腺癌、子宮内膜癌、皮膚癌、膵臓癌、乳房癌、腎臓癌、卵巣癌および脳腫瘍から成る群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
ａ．細胞を請求項１〜２３のいずれか１項に記載のコンジュゲートと接触させて、標識細胞を得ること、および
ｂ．標識細胞を可視化すること
を特徴とする、細胞集団をインビトロでイメージングする方法。
【請求項４１】
ａ．有効量の請求項１〜１７、２４、２５、３３〜３４のいずれか１項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与し、標識細胞を得ること；および
ｂ．イメージングによって標識細胞を可視化すること
を特徴とする、細胞集団をインビボでイメージングする方法。