【手続補正書】
【提出日】令和3年1月20日(2021.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄コンディショニング時に、特に幹細胞移植の前に医薬品として使用するための放射性免疫複合体（ＲＩＣ）であって、ＣＤ６６結合成分および放射性核種を含む、放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項２】
ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療に使用するための放射性免疫複合体（ＲＩＣ）であって、ＣＤ６６結合成分および放射性核種、特にイメージング放射性核種、さらに特にインジウム−１１１（１１１Ｉｎ）を含む、放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項３】
前記放射性核種が、治療上有効な放射性核種、特にイットリウム−９０（９０Ｙ）である、請求項１または２記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項４】
前記ＣＤ６６結合成分が、抗体であり、特にＢＷ２５０／１８３である、請求項１から３までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項５】
前記放射性核種が、キレート剤を介して前記ＣＤ６６結合成分に結合しており、特に前記キレート剤が、前記ＣＤ６６結合成分に共有結合している、請求項１から４までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項６】
前記放射性核種が、式
［（キレート剤）−（Ｒ１）ｐ−（Ｒ２−Ｒ３）ｎ］ｍ−（ＣＤ６６結合成分）
の構造を介して前記ＣＤ６６結合成分に結合しており、
ここで、ｎは、０または１であり、
ｍは、１〜１５であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ３は、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮＨ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＨ−Ｏ−、−ＣＯＮＨＯ−、−Ｓ−（ＣＨ２）３Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−、−Ｏ−および
【化１】
2020505462.tif 000001
からなる群から独立して選択され、好ましくは−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン、分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ１８、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ１０−、ｐ−アルキルフェニレン、ｐ−フェニレン、ｍ−フェニレン、ｐ−アルキルオキシフェニレン、ナフチレン、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｘ−、−［ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ２］ｘ−、−［ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２］ｘ−、または−［ＮＨＣＨＲ４ＣＯ］ｙ−（式中、ｘは、１〜２００であり、ｙは、１〜２０である）からなる群から選択され、かつＲ４は、Ｈ−、Ｍｅ−、ＨＳＣＨ２−、イソプロピル、ブタ−２−イル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−メチル、ＨＯＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２−、４−ヒドロキシベンジル、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２ＣＨ２−、４−アミノブタ−１−イル、２−グアニジノエチル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル−メチルおよび２−メチルプロパ−１−イルからなる群から選択される、請求項５記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項７】
前記キレート剤が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、１，４，７−トリアゾナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸（ＮＯＴＡ）、２，２’−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）−（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸（シクロヘキサノ−ＤＴＰＡ）、２，２’−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）−（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸、２，２’−（２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）−（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸、２，２’−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）−（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸、２，２’，２’’，２’’’−（２，２’−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルビス（（カルボキシメチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザントリイル）四酢酸、２，２’，２’’，２’’’−（２，２’−（１Ｓ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルビス（（カルボキシメチル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザントリイル）四酢酸、（１Ｒ）−１−ベンジル−ジエチレントリアミン五酢酸、（１Ｓ）−１−ベンジル−ジエチレントリアミン五酢酸、（２Ｒ）−２−ベンジル−ジエチレントリアミン五酢酸、（２Ｓ）−２−ベンジル−ジエチレントリアミン五酢酸、（２Ｒ）−２−ベンジル−（３Ｒ）−３−メチル−ＤＴＰＡ、（２Ｒ）−２−ベンジル−（３Ｓ）−３−メチル−ＤＴＰＡ、（２Ｓ）−２−ベンジル−（３Ｓ）−３−メチル−ＤＴＰＡ、（２Ｓ）−２−ベンジル−（３Ｒ）−３−メチル−ＤＴＰＡ、（２Ｒ）−２−ベンジル−（４Ｒ）−４−メチル−ＤＴＰＡ、（２Ｒ）−２−ベンジル−（４Ｓ）−４−メチル−ＤＴＰＡ、（２Ｓ）−２−ベンジル−（４Ｓ）−４−メチル−ＤＴＰＡ、（２Ｓ）−２−ベンジル−（４Ｒ）−４−メチル−ＤＴＰＡ、（１Ｒ）−１−ベンジル−（３Ｒ）−３−メチル−ＤＴＰＡ、（１Ｒ）−１−ベンジル−（３Ｓ）−３−メチル−ＤＴＰＡ、（１Ｓ）−１−ベンジル−（３Ｓ）−３−メチル−ＤＴＰＡ、（１Ｓ）−１−ベンジル−（３Ｒ）−３−メチル−ＤＴＰＡ、（１Ｒ）−１−ベンジル−（４Ｒ）−４−メチル−ＤＴＰＡ、（１Ｒ）−１−ベンジル−（４Ｓ）−４−メチル−ＤＴＰＡ、（１Ｓ）−１−ベンジル−（４Ｓ）−４−メチル−ＤＴＰＡ、（１Ｓ）−１−ベンジル−（４Ｒ）−４−メチル−ＤＴＰＡ、２，２’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、（２Ｓ）−２−ベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、（２Ｒ）−２−ベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、６−ベンジル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、２−ベンジル−１，４，７−トリアゾナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、ベンジル−３−メチル−ジエチレントリアミン五酢酸（２Ｂ３Ｍ−ＤＴＰＡ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニル）プロピル）トランス−（Ｓ，Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン−五酢酸）（Ｂｎ−ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ）ならびにその塩およびその誘導体、特に（Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニル）プロピル）トランス−（Ｓ，Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン−五酢酸）（Ｂｎ−ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ）およびその塩からなる群から選択される、請求項５または６記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項８】
前記放射性核種が、前記構造ＣＤ６６結合成分−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−Ｂｎ−ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡを介して前記ＣＤ６６結合成分に結合している、請求項１から７までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項９】
治療用ＲＩＣが、約１０ＭＢｑ／ｋｇ  除脂肪体重（ｌｂｗ）以上、好ましくは約１５ＭＢｑ／ｋｇ  ｌｂｗ以上、より好ましくは約２０ＭＢｑ／ｋｇ  ｌｂｗ以上、さらにより好ましくは約２５ＭＢｑ／ｋｇ  ｌｂｗ以上、さらにより好ましくは約３０ＭＢｑ／ｋｇ  ｌｂｗ以上、さらにより好ましくは約３５ＭＢｑ／ｋｇ  ｌｂｗ以上、６０ＭＢｑ／ｋｇ  ｌｂｗまで、好ましくは４５ＭＢｑ／ｋｇ  ｌｂｗまでの用量で投与される、請求項１から８までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項１０】
ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療が、幹細胞移植、特に自家幹細胞移植または同種幹細胞移植、さらに特に自家幹細胞移植をさらに含むか、
前記治療用ＲＩＣが、幹細胞移植の６〜１６日前、好ましくは６〜１２日前に投与するためのものであるか、および／または
ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療が、幹細胞移植前および／または幹細胞移植後の少なくとも４週間、メルファランなどの追加の抗腫瘍剤または免疫抑制剤の投与を含まない、請求項２から９までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項１１】
前記治療用ＲＩＣが、高用量メルファランで治療した後に幹細胞移植を受けたが、疾患の進行を示した患者に投与するためのものであるか、および／または
前記治療用ＲＩＣが、導入療法で治療したが、疾患の進行または血液学的応答を示した患者に投与するためのものである、請求項１から１０までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項１２】
前記治療用ＲＩＣが、ＨＳＣＴに先行するＨＤ−メルファランによる治療に対して不適格な患者に投与するためのものであるか、および／または
前記治療用ＲＩＣが、ＨＳＣＴに対して適格な患者に投与するためのものである、請求項１から１１までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項１３】
ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療が、
（ａ）任意に、工程（ｂ）の前に、イメージングＲＩＣを、特に２〜１０日間、患者に投与する工程、
（ｂ）工程（ｃ）の前に、治療用ＲＩＣを、特に６〜１６日間、患者に投与する工程、および
（ｃ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植する工程
を含む、請求項２から１２までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項１４】
前記骨髄コンディショニングが、移植片拒絶反応を防ぐため、および／または骨髄内の欠陥細胞の数を減らすために、免疫アブレーションを含む、請求項１、３および４から９までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項１５】
前記幹細胞移植が、自家または同種である、請求項１、３、４から９までおよび１２のいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項１６】
以下の構造
【化２】
2020505462.tif 000002
（ＣＤ６６結合成分−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−Ｂｎ−ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ）およびその塩による放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。