【手続補正書】
【提出日】令和2年11月27日(2020.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ−Ｙ−Ｚの構造を有する化合物
［式中、
Ｘは、配列番号３のアミノ酸配列を有するポリペプチドであり；
Ｙは、リンカーであり；かつ
Ｚは、骨ターゲティング分子である］； 
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｙが、放出不可能なリンカーである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙが、ポリペプチドを含む、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｙが、全長副甲状腺ホルモン関連ペプチドまたは副甲状腺ホルモンのアミノ酸残基３５〜８４に対する少なくとも８０％の配列同一性を含むポリペプチドである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｙが、全長副甲状腺ホルモン関連ペプチドのアミノ酸残基３５〜４６に対する少なくとも８０％の配列同一性を含むポリペプチドである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｚが、４個以上かつ７０個以下のアミノ酸を含む、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｚが、４個以上かつ４０個以下のアミノ酸を含む、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｚが、６個以上かつ３５個以下のアミノ酸を含む、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｚが帯電している、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
少なくとも１つのアミノ酸が、アスパラギン酸またはグルタミン酸である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｚが、６個以上かつ３５個以下のグルタミン酸残基を含む、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｚが、６個以上かつ３５個以下のアスパラギン酸残基を含む、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｘ−Ｙ−Ｚの構造を有する化合物
［式中、
Ｘは、配列番号３のアミノ酸配列を有するペプチドであり；
Ｙは、放出不可能なポリペプチドリンカーであり；かつ
Ｚは、６個以上かつ４０個以下のグルタミン酸残基または６個以上かつ４０個以下のアスパラギン酸残基を含む］；
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｚが、６個以上かつ３５個以下のグルタミン酸残基を含む、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｙが、全長副甲状腺ホルモン関連ペプチドのアミノ酸残基３５〜４６に対する少なくとも８０％の配列同一性を含むポリペプチドである、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
新規の技術について、図面および前述の記載に、詳細に例示および記載してきたが、これらは、例示的な性格のものであり、制限的な性格のものではないと考えられるべきであり、好ましい実施形態だけが示され、記載され、新規の技術の趣旨の中に収まる、全ての変化および改変は、保護されるように所望されることが理解される。同様に、具体例、理論的推論、説明、および例示を使用して、新規の技術について例示したが、考察を伴うこれらの例示は、技術を限定するものと解釈されるべきではない。全ての特許、特許出願、および本出願で参照される教科書、科学的論考、刊行物などへの言及は、本明細書の明示的な教示と矛盾しない範囲において、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式Ｘ−Ｙ−Ｚの化合物
［式中、
Ｘは、副甲状腺ホルモン受容体の活性をモジュレートする、少なくとも１つの薬剤であり；
Ｚは、少なくとも１つの骨ターゲティング分子であり；
Ｙは、ＸとＺとを接続および／または連結するリンカーである］； 
または薬学的に許容されるその塩またはその代謝物
を含む化合物。
［２］
Ｘが、全長副甲状腺ホルモン関連ペプチド（配列番号１２）に対する、少なくとも８０％の配列同一性、全長副甲状腺ホルモン（配列番号１３）に対する、少なくとも８０％の配列同一性、および／または全長アバロパラチドもしくはその類似体に対する、少なくとも８０％の同一性を有する、少なくとも１つのポリペプチドであり；
Ｙが、全長副甲状腺ホルモン関連ペプチドもしくは副甲状腺ホルモンのアミノ酸残基３５〜４０、３５〜４１、３５〜４２、３５〜４３、３５〜４４、３５〜４５、３５〜４６、および／もしくは３５〜８４、ならびに／または少なくとも１つのカテプシンＫ感受性ポリペプチドに対する、少なくとも８０％の配列同一性を含む、少なくとも１つのポリペプチドであり；
Ｚが、４つまたはこれを超える酸性アミノ酸残基を含む、少なくとも１つのポリペプチド、ポリホスフェート（polyphosphate）、アミノヘキサン二酸またはその誘導体、および／またはアレンドロネート（alendronate）またはその誘導体である、
上記［１］に記載の化合物。
［３］
Ｘが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、および９に対する、少なくとも８０％の配列同一性を有する、少なくとも１つのポリペプチドであり；
Ｙが、全長副甲状腺ホルモン関連ペプチドの、アミノ酸残基３５〜４６および／または４１〜４６に対する、少なくとも８０％の配列同一性を含む、少なくとも１つのポリペプチドであり；
Ｚが、４つまたはこれを超える酸性アミノ酸残基を含む、少なくとも１つのポリペプチド、ポリホスフェート（polyphosphate）、および／またはアレンドロネート（alendronate）またはその誘導体である、
上記［１］および［２］のいずれか一項に記載の化合物。
［４］
Ｘが、全長アバロパラチドまたはその類似体に対する、８０％の同一性を有する、少なくとも１つのポリペプチドであり；
Ｙが、全長副甲状腺ホルモン関連ペプチドの、アミノ酸残基３５〜４６に対する、少なくとも８０％の配列同一性を含む、少なくとも１つのポリペプチドであり；
Ｚが、４つまたはこれを超える酸性アミノ酸残基を含む、少なくとも１つのポリペプチド、ポリホスフェート（polyphosphate）、および／またはアレンドロネート（alendronate）またはその誘導体である、
上記［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
Ｚが、６つ、７つ、８つ、９つ、および／または１０の酸性アミノ酸残基を含む、少なくとも１つのポリペプチドである、
上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］
前記酸性アミノ酸残基が、Ｌ−アスパラギン酸もしくはＤ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸もしくはＤ−グルタミン酸、またはそれらの組合せを含む、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
前記酸性アミノ酸残基が、分枝状のアミノ酸および／またはアミノ酸の分枝鎖をさらに含む、上記［１］から［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］
Ｙが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｎｌｅの式［式中、Ｎｌｅは、ノルロイシン、ロイシン、イソロイシン、および／またはこれらの同等物を含む］を含む、少なくとも１つのポリペプチドである、
上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］
前記式Ｘ−Ｙ−Ｚの化合物が、配列番号１０および／または配列番号１１に対する、少なくとも８０％、９０％、および／または９５％の配列同一性を有する、少なくとも１つのポリペプチドである、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
前記式Ｘ−Ｙ−Ｚの化合物が、配列番号１０および／または配列番号１１を有する、少なくとも１つのポリペプチドである、上記［１］から［９］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］
Ｘが、副甲状腺ホルモン受容体１の、少なくとも１つのアゴニストである、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］
Ｘが、全長副甲状腺ホルモン関連ペプチド（配列番号１２）の最初の１３アミノ酸に対する、少なくとも８０％の配列相同性、全長副甲状腺ホルモン（配列番号１３）の最初の１３アミノ酸に対する、少なくとも８０％の配列相同性、および／または配列番号３の、最初の１３アミノ酸に対する、少なくとも８０％の相同性を有する、少なくとも１つのポリペプチドである、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］
骨関連疾患を処置する方法であって、
少なくとも１つの、治療有効用量の、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは代謝物を対象に提供するステップ
を含む方法。
［１４］
前記対象が、ヒト、動物、細胞、および／または組織を含む、上記［１３］に記載の方法。
［１５］
前記骨関連疾患が、骨減少症、骨粗鬆症、関節リウマチ、血液疾患、自己免疫、移植片拒絶、および／または骨折を含む、上記［１３］および［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物の前記有効用量が、１日当たり１ｋｇ当たり０．００１ナノモル〜１日当たり１ｋｇ当たり１０００ナノモル、１日当たり１ｋｇ当たり０．０１ナノモル〜１日当たり１ｋｇ当たり１０００ナノモル、１日当たり１ｋｇ当たり０．１ナノモル〜１日当たり１ｋｇ当たり１０００ナノモル、１日当たり１ｋｇ当たり１ナノモル〜１日当たり１ｋｇ当たり５００ナノモル、１日当たり１ｋｇ当たり１ナノモル〜１日当たり１ｋｇ当たり２５０ナノモル、１日当たり１ｋｇ当たり１ナノモル〜１日当たり１ｋｇ当たり１００ナノモル、１日当たり１ｋｇ当たり１０ナノモル〜１日当たり１ｋｇ当たり７５ナノモル、および／または１日当たり１ｋｇ当たり２０ナノモル〜１日当たり１ｋｇ当たり５０ナノモルを含む、上記［１３］から［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の化合物が、経口投与、非経口投与、直腸内投与、および／または経皮投与される、上記［１３］から［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
式Ｘ−Ｚの化合物
［式中、
Ｘが、少なくとも１つのペプチドであり；
Ｚが、少なくとも１つの骨ターゲティング分子である］；
または薬学的に許容されるその塩またはその代謝物
を含む化合物。
［１９］
Ｚが、骨折した骨を、優先的に、かつ／または選択的にターゲティングする、少なくとも１つの分子である、上記［１８］に記載の化合物。
［２０］
Ｘが、６０、５０、４０、３０、２０、および／または１０のアミノ酸残基より少数のアミノ酸残基を有する、少なくとも１つのペプチドである、上記［１８］および［１９］のいずれか一項に記載の化合物。
［２１］
Ｘが、１つ、２つ、３つ、４つ、および／または５つのアミノ酸残基より多数のアミノ酸残基を有する、少なくとも１つのペプチドである、上記［１８］から［２０］のいずれか一項に記載の化合物。
［２２］
Ｘが、親水性ペプチド、疎水性ペプチド、中性ペプチド、カチオン性ペプチド、および／もしくはアニオン性ペプチド、ならびに／またはこれらの任意の組合せを含む、少なくとも１つのペプチドである、上記［１８］から［２１］のいずれか一項に記載の化合物。
［２３］
Ｘが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、またはそれらの類似体または代謝物に対する、少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、少なくとも１つのポリペプチドであり；
Ｚが、４つまたはこれを超える酸性アミノ酸残基を含む、少なくとも１つのポリペプチド、ポリホスフェート（polyphosphate）、アミノヘキサン二酸またはその誘導体、アレンドロネート（alendronate）またはその誘導体、および／またはビスホスホネート（bisphosphonate）またはその誘導体である、
上記［１８］から［２２］のいずれか一項に記載の化合物。
［２４］
Ｘが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、またはそれらの類似体または代謝物に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む、少なくとも１つのポリペプチドであり；
Ｚが、４つまたはこれを超える酸性アミノ酸残基を含む、少なくとも１つのポリペプチド、ポリホスフェート（polyphosphate）、および／またはビスホスホネート（bisphosphonate）またはその誘導体である、
上記［１８］から［２３］のいずれか一項に記載の化合物。
［２５］
Ｘが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および／または配列番号１９に対する、少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む、少なくとも１つのポリペプチドである、上記［１８］から［２４］のいずれか一項に記載の化合物。
［２６］
Ｘが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および／または配列番号１９に対する、少なくとも１００％の配列同一性を有する配列を含む、少なくとも１つのポリペプチドである、上記［１８］から［２５］のいずれか一項に記載の化合物。
［２７］
Ｚが、負に帯電したアミノ酸残基を含む、少なくとも１つのポリペプチドである、上記［１８］から［２６］のいずれか一項に記載の化合物。
［２８］
Ｚが、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および／または２０の、負に帯電したアミノ酸残基を含む、少なくとも１つのポリペプチドである、上記［１８］から［２７］のいずれか一項に記載の化合物。
［２９］
Ｚが、少なくとも１つのモノビスホスホネート（monobisphosphonate）、バイビスホスホネート（bibisphosphonate）、トリビスホスホネート（tribisphosphonate）、および／またはマルティプルビスホスホネート（multiple-bisphosphonate）である、上記［１８］から［２８］のいずれか一項に記載の化合物。
［３０］
Ｚが、Ｌ−アスパラギン酸もしくはＤ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸もしくはＤ−グルタミン酸、またはこれらの組合せを含む、少なくとも１つの酸性アミノ酸残基である、上記［１８］から［２９］のいずれか一項に記載の化合物。
［３１］
Ｚが、分枝状のアミノ酸および／またはアミノ酸の分枝鎖を含む、少なくとも１つの酸性アミノ酸残基である、上記［１８］から［３０］のいずれか一項に記載の化合物。
［３２］
Ｚが、分枝状のアミノ酸および／またはアミノ酸の分枝鎖を含む、少なくとも１つの酸性アミノ酸残基である、上記［１８］から［３１］のいずれか一項に記載の化合物。
［３３］
前記式Ｘ−Ｚの化合物が、配列番号２３〜８１、またはそれらの類似体または代謝物のうちのいずれか１つに対する、少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、上記［１８］から［３２］のいずれか一項に記載の化合物。
［３４］
前記式Ｘ−Ｚの化合物が、配列番号２３〜８１、またはそれらの類似体または代謝物のうちのいずれか１つに対する、９５％の配列同一性を有する配列を含む、上記［１８］から［３３］のいずれか一項に記載の化合物。
［３５］
前記式Ｘ−Ｚの化合物が、配列番号２３〜８１、またはそれらの類似体または代謝物のうちのいずれか１つに対する、１００％の配列同一性を有する配列を含む、上記［１８］から［３４］のいずれか一項に記載の化合物。
［３６］
連結部分であるＹをさらに含み、Ｙが、ＸおよびＺの両方を接続および／または連結するリンカーである、上記［１８］から［３５］のいずれか一項に記載の化合物。