【手続補正書】
【提出日】令和3年8月10日(2021.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤及び活性成分を含む、非経口投与用の水性溶液の形態の医薬組成物であって、前記活性成分が、式Ｉの化合物
【化１】
2020530475.tif 000001
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ｂＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｃＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アルキル及び−ＳＯ２アリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｄアリール、−（ＣＨ２）ｅヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｆシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクロアルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２及び−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２から選択され；
Ｒ４及びＲ６は、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルコキシ及びＯＨから選択され；
又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒に結合して５−若しくは６−員のアザシクロアルキル構造を形成してもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ及びハロから選択され；
Ｒ９は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは、独立して、１、２又は３であり；
＊１及び＊２は、キラル中心を表し；
アルキルは、１０個以下の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する直鎖状の飽和炭化水素又は３〜１０個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）の分岐した飽和炭化水素であり；アルキルは任意に（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１１、フルオロ及びＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルは、３〜１０個の間の炭素原子の単−又は二−環式の飽和炭化水素であり；シクロアルキルは任意にアリール基と縮合していてもよく；
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ−連結又はＮ−連結した３〜１０員の飽和単−又は二−環式環であり、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合、Ｎ、ＮＲ１１及びＯから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；
アルコキシは、１〜６個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖状のＯ−連結した炭化水素又は３〜６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐したＯ−連結した炭化水素であり；アルコキシは任意に（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１１、フルオロ及びＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールは、フェニル、ビフェニル又はナフチルであり；アリールは任意にアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３及びＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される５個以下の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから独立して選択される１、２又は３個の環員を含有する、５、６、９又は１０員の単−又は二−環式芳香族環であり；ヘテロアリールは任意にアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３及びＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ及びアルキルから選択される］、
並びに互変異性体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそのラセミ及びスカレミック混合物を含む立体異性体、並びにそれらの薬学的に許容される塩である、組成物。
【請求項２】
Ｒ９が、
（ｉ）フェニル及びナフチルから選択され、ここでフェニルは任意にアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３及びＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい、又は
（ｉｉ）フェニル、１−ナフタレン、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び４−エトキシフェニルから選択される、及び／又は
Ｒ１が、
（ｉ）Ｈ、−ＣＯアリール、−ＣＯアルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＳＯ２Ｐｈ及び−ＳＯ２ＣＨ３から選択される、又は
（ｉｉ）−ＣＯアルキル及び−ＣＯアリールから選択される、及び／又は
Ｒ３が、
【化２】
2020530475.tif 000002
から選択され、及び／又は
Ｒ４及びＲ６が、Ｈ及びＣＨ３から選択される、及び／又は
キラル中心＊１の回りの立体化学的配置がＲである、及び／又は
キラル中心＊２の回りの立体化学的配置がＳである、及び／又は
ａが２であり、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｌ及びｍが１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−｛［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
（｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジル）−２−｛［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソ酪酸アミド；
ナフタレン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
チオフェン−３−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−（２−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−６−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，３，６−トリフルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，３，３−トリフルオロプロピオンアミド；
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−メチルチオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−イソニコチンアミド；
３−メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−プロポキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−メチルチオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−メチルベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ベンズアミド；
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−メチルベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；及び
Ｎ−｛（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
並びにそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化３】
2020530475.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
（ｉ）式Ｉの化合物が、組成物中の式Ｉの化合物の遊離塩基の濃度に基づいて約５μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬの量で存在する、又は
（ｉｉ）式Ｉの化合物が、組成物中の式Ｉの化合物の遊離塩基の濃度に基づいて約５μｇ／ｍＬ〜約３００μｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１種の非イオン性等張化剤が、グリセリン；糖類；ヒドロキシエチルデンプンを含む群から選択される、又は
少なくとも１種の非イオン性等張化剤が、トレハロースである、及び／又は
少なくとも１種の非イオン性等張化剤が、組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、約５〜約７．５のｐＨを有する、及び／又は
組成物が、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の緩衝剤が、ヒスチジン、酢酸塩、クエン酸塩、カコジル酸塩、ビス−トリス、マレイン酸塩、ピペラジン、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、リン酸塩、アラニン、イミダゾール、アルギニン及びアスパラギンを含む群から選択される、又は
少なくとも１種の緩衝剤がヒスチジンである、及び／又は
組成物が生理食塩水を実質的に含まない、及び／又は
組成物が、ヒスチジンを緩衝剤として、デキストロース又はトレハロースを非イオン性等張化剤として含有する、及び／又は
組成物が、リン酸緩衝生理食塩水を実質的に含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
さらに非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が、非イオン性界面活性剤を実質的に含まない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
活性成分が、ＨＣｌ塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
目への注射のためのものである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
（ｉ）活性成分が、硝子体液内で、硝子体内注射後少なくとも約１日の半減期ｔ１／２を有する、及び／又は
（ｉｉ）活性成分が、硝子体液内で、硝子体内注射後約４０日未満のｔ１／２を有する、及び／又は
（ｉｉｉ）活性成分が、硝子体液内で、硝子体内注射後約１日〜約４０日の間のｔ１／２を有する、及び／又は
（ｉｖ）活性成分が、網膜内で、硝子体内注射後少なくとも約１日の半減期ｔ１／２を有する、及び／又は
（ｖ）活性成分が、網膜内で、硝子体内注射後約４０日未満のｔ１／２を有する、及び／又は
（ｖｉ）活性成分が、網膜内で、硝子体内注射後約１日〜約４０日の間のｔ１／２を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）活性成分が、網膜−脈絡膜複合体内で、硝子体内注射後少なくとも約１日の半減期ｔ１／２を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
（ｖｉｉｉ）活性成分が、網膜−脈絡膜複合体内で、硝子体内注射後約４０日未満のｔ１／２を有する、及び／又は
（ｉｘ）活性成分が、網膜−脈絡膜複合体内で、硝子体内注射後約１日〜約４０日の間のｔ１／２を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
血漿カリクレインにより媒介される病気又は状態を治療する方法において使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、方法が、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を哺乳動物に非経口投与することを含み、
血漿カリクレインにより媒介される病気又は状態が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、網膜血管閉塞、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、高血糖患者における脳出血、腎障害、心筋症、神経症、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術中の血液凝固及び術後手術の出血から選択される、又は
血漿カリクレインにより媒介される病気又は状態が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、及び網膜血管閉塞から選択される、又は
血漿カリクレインにより媒介される病気又は状態が、糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性又は糖尿病性黄斑浮腫である、医薬組成物。
【請求項１５】
疾病状態の微小血管合併症を治療するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
非経口投与が、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、皮下、静脈内、眼内への注射、硝子体内、硝子体内注射又は硝子体内であり、
任意に、非経口投与が硝子体内注射である、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
組成物が、約２週間に一回〜約６ヶ月に一回の投与のためのものである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
方法が併用療法を含み、
任意に、方法が、網膜のレーザー治療を含む、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
方法が、追加の治療薬を用いる併用療法を含み、追加の治療薬が、内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を阻害する薬剤であり、追加の治療薬が、請求項１〜１３の医薬組成物とは異なる医薬組成物中に存在し、別々に、連続して、又は同時に投与される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を製造する方法であって、
（ｉ）以下の工程：
（ａ）少なくとも１種の非イオン性等張化剤及び少なくとも１種の緩衝剤の水中溶液を調製する工程；
（ｂ）工程（ａ）で調製された溶液に式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を溶解する工程
を含み、
少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤、及び式Iの化合物は請求項１に定義されている通りであり、
任意に、工程（ａ）で使用される水が注射用殺菌水である、
及び／若しくは、任意に、さらに、
（ｃ）工程（ｂ）で調製された溶液に少なくとも１種の非イオン性等張化剤及び少なくとも１種の緩衝剤の水性溶液を添加する工程、
及び／若しくは、任意に、さらに、
（ｄ）溶液を滅菌する工程であって、
任意に、工程（ｄ）において滅菌が除菌により実施される工程、
を含む、又は
（ｉｉ）少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤及び活性成分を含む非水性製剤に水を添加することを含み、活性成分が式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩であり、少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤、及び式Ｉの化合物が請求項１に定義されている通りである、
のいずれかである、方法。