【手続補正書】
【提出日】令和2年12月7日(2020.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンカー（リンカー）を介して分解／破壊タグ（ＥＬ）にコンジュゲートされたサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）リガンド（ＰＩ）を含む二価化合物であって、
ここで、
ＰＩは、式ＩＩの構造
【化１】
2020514252.tif 000001
［式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、またはＮＲ５ＣＯＲ６であり、
Ｒ１およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ５Ｒ６）ｍＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ５Ｒ６）ｍＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＳＯＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−アリール、または（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ヘテロアリールであり、ｍは、０〜８であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
場合により、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、またはＲ７とＲ８は、独立に、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成しており、かつ
ＸおよびＹは、独立に、ＣＲ５Ｒ６またはＮである］を有しており；
ＥＬは、式ＶＩＩの構造
【化２】
2020514252.tif 000002
［式中、Ｖ’、Ｗ’、およびＸ’は、独立に、ＣＲ２’またはＮであり、
Ｙ’は、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚ’は、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ１’は、水素、メチル、またはフルオロであり、かつ
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ５アルキルである］を有しており；かつ
リンカーは、式Ａの構造
【化３】
2020514252.tif 000003
［式中、Ｘ’’は、ＰＩに結合しており、Ｃ＝Ｏであり、
Ｙ’’は、ＥＬに結合しており、ＣＨ２であるかまたは不在であり、かつ
ｎ’’は、０〜１５である］を有するか、または
リンカーは、式Ｂの構造
【化４】
2020514252.tif 000004
［式中、Ｘ’’は、ＰＩに結合しており、Ｃ＝Ｏであり、
Ｙ’’は、ＥＬに結合しており、ＣＨ２であるかまたは不在であり、
ｍ’’は、０〜１５であり、
ｐ’’は、０〜６であり、かつ
ｏ’’は、０〜１５である］を有する、二価化合物
およびその鏡像異性体および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ＣＤＫ４／６リガンド（ＰＩ）が、
【化５】
2020514252.tif 000005
である、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項３】
前記分解／破壊タグが、
【化６】
2020514252.tif 000006
からなる群から選択される、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項４】
ＸＹ０２８−１１４、ＸＹ０２８−０９７、ＸＹ０１９−１０８、ＸＹ０２８−１０５、ＸＹ０２８−１０６、ＸＹ０２８−１４０、ＸＹ０２８−１４１、ＸＹ０２８−１４２、ＸＹ０２８−１４３、ＸＹ０２８−１４４、ＸＹ０２８−１４５、ＹＸ３３−９４、ＹＸ３９−４８、ＹＸ３９−６５、ＹＸ３９−１２３、ＹＸ３９−１２４、ＹＸ３９−１４７およびＹＸ４４−１９からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＨである、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項６】
ＸがＮである、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項７】
ＹがＮである、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアセチルである、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項９】
Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がシクロペンチルである、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
【化７】
2020514252.tif 000007
である、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１２】
Ｖ’、Ｗ’およびＸ’がＣＨである、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１３】
Ｙ’がＣＯである、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１４】
Ｙ’がＣＨ２である、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１５】
Ｚ’がＮＨである、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１６】
Ｒ１’がＨである、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１７】
二価化合物ＸＹ０２８−１４０。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８８】
【表２−１】
2020514252.tif 000008
【表２−２】
2020514252.tif 000009
【表２−３】
2020514252.tif 000010
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
分解／破壊タグにコンジュゲートされたサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）リガンドを含む二価化合物。
［２］
前記ＣＤＫ４／６リガンドがＣＤＫ４／６阻害剤である、上記［１］に記載の二価化合物。
［３］
前記ＣＤＫ４／６リガンドが、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、Ｇ１Ｔ３８、ＳＨＲ６３９０、およびこれらの類似体からなる群から選択される、上記［２］に記載の二価化合物。
［４］
前記ＣＤＫ４／６リガンドが、ＣＤＫ４／６に結合される、上記［１］から［３］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［５］
前記分解／破壊タグが、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、ＶＨＬ−１、アダマンタン、およびこれらの類似体からなる群から選択される、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［６］
前記分解／破壊タグが、ユビキチンリガーゼに結合する、またはＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水性基として働く、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［７］
前記ＣＤＫ４／６リガンドが、リンカーを介して前記分解／破壊タグにコンジュゲートされている、上記［１］から［６］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［８］
前記二価化合物が、式Ｉの構造：
【化１５１】
2020514252.tif 000011
［式中、ＰＩは、ＣＤＫ４／６リガンドを含み、ＥＬは、分解／破壊タグを含む］
を有する、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［９］
ＰＩが、式ＩＩの構造
【化１５２】
2020514252.tif 000012
［式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、またはＮＲ５ＣＯＲ６であり、
Ｒ１およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ５Ｒ６）ｍＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ５Ｒ６）ｍＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＳＯＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−アリール、または（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ヘテロアリールであり、ｍは、０〜８であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
場合により、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、またはＲ７とＲ８は、独立に、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成しており、
ＸおよびＹは、独立に、ＣＲ５Ｒ６またはＮである］、
式ＩＩＩの構造
【化１５３】
2020514252.tif 000013
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ７Ｒ８）ｍＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ７Ｒ８）ｍＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−ヘテロアリールであり、ｍは、０〜８であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
場合により、Ｒ７とＲ８、またはＲ９とＲ１０は、独立に、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成しており、
ＸおよびＹは、独立に、ＣＲ７Ｒ８またはＮである］、
式ＩＶの構造
【化１５４】
2020514252.tif 000014
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニル、ＣＮ、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ６Ｒ７、（ＣＲ４Ｒ５）ｍＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＳＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、または（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリールであり、ｍは、０〜８であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
場合により、Ｒ１とＲ２、Ｒ４とＲ５、またはＲ６とＲ７は、独立に、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成しており、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、ＣＲ４Ｒ５またはＮである］、
または式ＶＩの構造
【化１５５】
2020514252.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ５Ｒ６）ｍＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ５Ｒ６）ｍＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＳＯＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−アリール、または（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ヘテロアリールであり、ｍは、０〜８であり、
ｎは、０〜４であり、
場合により、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、またはＲ７とＲ８は、独立に、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成しており、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、ＣＲ５Ｒ６またはＮである］
を有する、上記［８］に記載の二価化合物。
［１０］
前記ＣＤＫ４／６リガンドが、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、Ｇ１Ｔ３８、ＳＨＲ６３９０、およびこれらの類似体からなる群から選択される、上記［８］または［９］に記載の二価化合物。
［１１］
前記ＣＤＫ４／６リガンドが、
【化１５６】
2020514252.tif 000016
からなる群から選択される、上記［８］または［９］に記載の二価化合物。
［１２］
前記ＣＤＫ４／６リガンドが、ＣＤＫ４／６に結合される、上記［８］から［１１］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［１３］
ＥＬが、
【化１５７】
2020514252.tif 000017
［式中、Ｖ、Ｗ、およびＸは、独立に、ＣＲ２またはＮであり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはフルオロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ５アルキルである］、
【化１５８】
2020514252.tif 000018
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルである］、
または
【化１５９】
2020514252.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、独立に、ＣＲ４またはＮである］
から選択される、上記［８］から［１２］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［１４］
前記分解／破壊タグが、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、ＶＨＬ−１、アダマンタン、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ヌトリン３ａ、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２、ＡＡ−１１５、べスタチン、ＭＶ−１、ＬＣＬ１６１、およびこれらの類似体からなる群から選択される、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［１５］
前記分解／破壊タグが、
【化１６０】
2020514252.tif 000020
からなる群から選択される、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［１６］
前記分解／破壊タグがユビキチンリガーゼに結合される、上記［１］から［１５］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［１７］
前記分解／破壊タグが、ＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水性基として機能する、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［１８］
前記リンカーが、種々の長さの、非環式もしくは環式飽和もしくは不飽和炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、ヘテロ芳香族、ヘテロ環、または含カルボニル基を含む、上記［８］から［１７］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［１９］
前記リンカーが、
【化１６１】
2020514252.tif 000021
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］、
【化１６２】
2020514252.tif 000022
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］、または
【化１６３】
2020514252.tif 000023
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、または３〜１３員スピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］
からなる群から選択される、上記［８］から［１７］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［２０］
前記リンカーが式Ｃであり、Ｒが、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および３〜１３員スピロ環からなる群から選択され、Ｒは、１個または複数のヘテロ原子を含んでいる、上記［１９］に記載の二価化合物。
［２１］
前記リンカーが式Ｃであり、Ｒが、
【化１６４】
2020514252.tif 000024
からなる群から選択される、上記［１９］に記載の二価化合物。
［２２］
前記ＣＤＫ４／６リガンドが、
【化１６５】
2020514252.tif 000025
からなる群から選択される、上記［１］に記載の二価化合物。
［２３］
前記ユビキチンリガーゼがＥ３リガーゼである、上記［６］から［２２］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［２４］
前記Ｅ３リガーゼが、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、およびＩＡＰリガーゼからなる群から選択される、上記［２３］に記載の二価化合物。
［２５］
前記二価化合物が、ＸＹ０２８−０８２、ＸＹ０２８−００３、ＸＹ０２８−００４、ＸＹ０２８−００５、ＸＹ０１９−０９８、ＸＹ０２８−００６、ＸＹ０２８−００７、ＸＹ０２８−００８、ＸＹ０２８−００９、ＸＹ０２８−０８５、ＸＹ０２８−０８４、ＸＹ０２８−０８３、ＸＹ０２８−１３２、ＸＹ０２８−１３３、ＸＹ０１９−１０６、ＸＹ０２８−１６２、ＸＹ０２８−１６３、ＸＹ０２８−００２、ＸＹ０２８−１１４、ＸＹ０２８−０９７、ＸＹ０１９−１０８、ＸＹ０２８−１０５、ＸＹ０２８−１０６、ＸＹ０２８−１４０、ＸＹ０２８−１４１、ＸＹ０２８−１４２、ＸＹ０２８−１４３、ＸＹ０２８−１４４、ＸＹ０２８−１４５、ＹＸ２６−５６、ＹＸ２６−６６、ＹＸ２６−５８、ＹＸ３０−１０８、ＹＸ３０−１０７、ＹＸ３０−８５、ＹＸ３０−８６、ＹＸ３０−１１７、ＹＸ３０−１１８、ＹＸ３０−１２６、ＹＸ３０−１２５、ＸＹ０２８−１８６、ＹＸ３３−２９、ＹＸ３３−３１、ＹＸ３３−７４、ＹＸ３３−９４、ＹＸ３３−１０８、ＹＸ３３−９６、ＹＸ３３−９７、ＹＸ３３−１０９、ＹＸ３３−１１０、ＹＸ３３−１１２、ＹＸ３３−１２３、ＹＸ３５−４８、ＹＸ３９−４７、ＹＸ３９−４８、ＹＸ３９−５６、ＹＸ３９−６５、ＹＸ３９−７４、ＹＸ３９−１２３、ＹＸ３９−１２４、ＹＸ３９−１４７、ＹＸ４４−１８、ＹＸ４４−１９、ＹＸ４４−２２、ＹＸ４４−４６、ＹＸ４４−４８、ＹＸ４４−７８、ＹＳ３６−９５、ＹＳ３６−６０、ＹＳ３６−６１、ＹＳ３６−６２、ＹＳ３６−６３、ＹＳ３６−６４、ＹＳ３６−６５、ＹＳ３６−６６、ＹＳ３６−６７、ＹＳ３６−６８、ＹＳ３６−６９、ＹＳ３６−７０、ＹＳ３６−７１、化合物例８０〜１３５、およびこれらの類似体からなる群から選択される、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の二価化合物。
［２６］
ＸＹ０２８−０８２、ＸＹ０２８−００３、ＸＹ０２８−００４、ＸＹ０２８−００５、ＸＹ０１９−０９８、ＸＹ０２８−００６、ＸＹ０２８−００７、ＸＹ０２８−００８、ＸＹ０２８−００９、ＸＹ０２８−０８５、ＸＹ０２８−０８４、ＸＹ０２８−０８３、ＸＹ０２８−１３２、ＸＹ０２８−１３３、ＸＹ０１９−１０６、ＸＹ０２８−１６２、ＸＹ０２８−１６３、ＸＹ０２８−００２、ＸＹ０２８−１１４、ＸＹ０２８−０９７、ＸＹ０１９−１０８、ＸＹ０２８−１０５、ＸＹ０２８−１０６、ＸＹ０２８−１４０、ＸＹ０２８−１４１、ＸＹ０２８−１４２、ＸＹ０２８−１４３、ＸＹ０２８−１４４、ＸＹ０２８−１４５、ＹＸ２６−５６、ＹＸ２６−６６、ＹＸ２６−５８、ＹＸ３０−１０８、ＹＸ３０−１０７、ＹＸ３０−８５、ＹＸ３０−８６、ＹＸ３０−１１７、ＹＸ３０−１１８、ＹＸ３０−１２６、ＹＸ３０−１２５、ＸＹ０２８−１８６、ＹＸ３３−２９、ＹＸ３３−３１、ＹＸ３３−７４、ＹＸ３３−９４、ＹＸ３３−１０８、ＹＸ３３−９６、ＹＸ３３−９７、ＹＸ３３−１０９、ＹＸ３３−１１０、ＹＸ３３−１１２、ＹＸ３３−１２３、ＹＸ３５−４８、ＹＸ３９−４７、ＹＸ３９−４８、ＹＸ３９−５６、ＹＸ３９−６５、ＹＸ３９−７４、ＹＸ３９−１２３、ＹＸ３９−１２４、ＹＸ３９−１４７、ＹＸ４４−１８、ＹＸ４４−１９、ＹＸ４４−２２、ＹＸ４４−４６、ＹＸ４４−４８、ＹＸ４４−７８、ＹＳ３６−９５、ＹＳ３６−６０、ＹＳ３６−６１、ＹＳ３６−６２、ＹＳ３６−６３、ＹＳ３６−６４、ＹＳ３６−６５、ＹＳ３６−６６、ＹＳ３６−６７、ＹＳ３６−６８、ＹＳ３６−６９、ＹＳ３６−７０、ＹＳ３６−７１、化合物例８０〜１３５、およびこれらの類似体からなる群から選択される、二価化合物。
［２７］
サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）媒介性がんを治療する方法であって、ＣＤＫ４／６媒介性がんを有している、それを必要とする対象に、分解／破壊タグにコンジュゲートされたＣＤＫ４／６リガンドを含む二価化合物を投与することを含む、方法。
［２８］
前記ＣＤＫ４／６媒介性がんが、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）を、同じ種および組織タイプの野生型組織と比べて過剰発現するものである、上記［２７］に記載の方法。
［２９］
前記ＣＤＫ４／６媒介性がんが、同じ種および組織タイプの野生型組織と比べて高いＣＤＫ４またはＣＤＫ６酵素活性を含む、上記［２７］に記載の方法。
［３０］
少なくとも１種の二価化合物が、ＸＹ０２８−０８２、ＸＹ０２８−００３、ＸＹ０２８−００４、ＸＹ０２８−００５、ＸＹ０１９−０９８、ＸＹ０２８−００６、ＸＹ０２８−００７、ＸＹ０２８−００８、ＸＹ０２８−００９、ＸＹ０２８−０８５、ＸＹ０２８−０８４、ＸＹ０２８−０８３、ＸＹ０２８−１３２、ＸＹ０２８−１３３、ＸＹ０１９−１０６、ＸＹ０２８−１６２、ＸＹ０２８−１６３、ＸＹ０２８−００２、ＸＹ０２８−１１４、ＸＹ０２８−０９７、ＸＹ０１９−１０８、ＸＹ０２８−１０５、ＸＹ０２８−１０６、ＸＹ０２８−１４０、ＸＹ０２８−１４１、ＸＹ０２８−１４２、ＸＹ０２８−１４３、ＸＹ０２８−１４４、ＸＹ０２８−１４５、ＹＸ２６−５６、ＹＸ２６−６６、ＹＸ２６−５８、ＹＸ３０−１０８、ＹＸ３０−１０７、ＹＸ３０−８５、ＹＸ３０−８６、ＹＸ３０−１１７、ＹＸ３０−１１８、ＹＸ３０−１２６、ＹＸ３０−１２５、ＸＹ０２８−１８６、ＹＸ３３−２９、ＹＸ３３−３１、ＹＸ３３−７４、ＹＸ３３−９４、ＹＸ３３−１０８、ＹＸ３３−９６、ＹＸ３３−９７、ＹＸ３３−１０９、ＹＸ３３−１１０、ＹＸ３３−１１２、ＹＸ３３−１２３、ＹＸ３５−４８、ＹＸ３９−４７、ＹＸ３９−４８、ＹＸ３９−５６、ＹＸ３９−６５、ＹＸ３９−７４、ＹＸ３９−１２３、ＹＸ３９−１２４、ＹＸ３９−１４７、ＹＸ４４−１８、ＹＸ４４−１９、ＹＸ４４−２２、ＹＸ４４−４６、ＹＸ４４−４８、ＹＸ４４−７８、ＹＳ３６−９５、ＹＳ３６−６０、ＹＳ３６−６１、ＹＳ３６−６２、ＹＳ３６−６３、ＹＳ３６−６４、ＹＳ３６−６５、ＹＳ３６−６６、ＹＳ３６−６７、ＹＳ３６−６８、ＹＳ３６−６９、ＹＳ３６−７０、ＹＳ３６−７１、化合物例８０〜１３５、およびこれらの類似体からなる群から選択される、上記［２７］から［２９］のいずれか一項に記載の方法。
［３１］
少なくとも１種の二価化合物が、経口、非経口、皮内、皮下、局所、または直腸投与される、上記［２７］から［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３２］
がん治療のための１種または複数の追加治療レジメンによって前記対象を治療することをさらに含む、上記［２８］から［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］
前記１種または複数の追加治療レジメンが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および免疫療法からなる群から選択される、上記［３２］に記載の方法。
［３４］
前記ＣＤＫ４／６媒介性がんが、中皮腫、肝細胞がん、中枢神経系新生物、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、胃がん、胃腸がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、腟がん、外陰がん、食道がん、胃腸がん、内分泌がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、白血病、リンパ腫、膀胱がん、腎細胞がん、脳幹神経膠腫、下垂体がん、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫からなる群から選択される、上記［２７］から［３３］のいずれかに記載の方法。
［３５］
前記乳がんがエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）である、上記［３４］に記載の方法。
［３６］
前記ＣＤＫ４／６媒介性がんが、再発したがんである、上記［２７］から［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］
前記ＣＤＫ４／６媒介性がんが、１種または複数の以前の治療に対して治療抵抗性であった、上記［２７］から［３６］のいずれかに記載の方法。
［３８］
ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の分解／破壊を媒介する二価化合物を同定するための方法であって、前記方法は、
分解／破壊タグにコンジュゲートされたＣＤＫ４／６リガンドを含むヘテロ二官能性試験化合物を用意するステップ；、
前記ヘテロ二官能性試験化合物を、ユビキチンリガーゼとＣＤＫ４およびＣＤＫ６の少なくとも一方とを含む細胞と接触させるステップ；
前記細胞においてＣＤＫ４またはＣＤＫ６レベルが低下するかどうかを判定するステップ；および
（ｉ）前記細胞においてＣＤＫ４レベルが低下し、かつ、前記細胞においてＣＤＫ６レベルが低下しない場合、前記ヘテロ二官能性試験化合物を、ＣＤＫ４の分解／減少を媒介する二価化合物として同定するステップ、
（ｉｉ）前記細胞においてＣＤＫ６レベルが低下し、かつ、前記細胞においてＣＤＫ４レベルが低下しない場合、前記ヘテロ二官能性試験化合物を、ＣＤＫ６の分解／減少を媒介する二価化合物として同定するステップ、または
（ｉｉｉ）前記細胞においてＣＤＫ４とＣＤＫ６の両方のレベルが低下する場合、前記ヘテロ二官能性試験化合物を、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の分解／減少を媒介する二価化合物として同定するステップ
を含む、方法。
［３９］
前記細胞ががん細胞である、上記［３８］に記載の方法。
［４０］
前記がん細胞が、ＣＤＫ４／６媒介性がん細胞である、上記［３９］に記載の方法。