【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年4月6日(2021.4.6)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
一局面において、本発明は、参照バイオリアクター内にある細胞培養物の参照状態からの、バイオリアクター内にある細胞培養物の状態の逸脱をモニタリングするためのシステムに関する。バイオリアクターは参照バイオリアクターと同じ培地を含む。システムは、
- ■時間に対する参照PACO値の変動の表現であり、参照バイオリアクターのCO2オフガス速度予測値からの、参照バイオリアクターにおいて測定されたCO2オフガス速度の逸脱を示すPACO参照プロファイルであって、CO2オフガス速度予測値は、細胞培養物の非存在下での、かつ、平衡状態にある培地のpH値が、参照バイオリアクターのCO2オフガス速度を測定した時に測定された参照バイオリアクターのpH値と同一であるという条件下での、pH-CO2平衡状態にある参照バイオリアクター内の前記培地のオフガス速度予測値であり、PACO参照プロファイルが、細胞培養物の培養中に参照バイオリアクター内の細胞培養物の細胞によって生成されたCO2オフガスの量に依存する、PACO参照プロファイルと、
■培地固有関係式を含むデータオブジェクトであって、培地固有関係式が、培地に固有であり、前記培地がガス体積とpH-CO2平衡状態にありかつ細胞培養物を欠く時の、培地のpH値とガス体積中の個別のCO2ガス分率との関係を示す、データオブジェクトと
を含む、記憶媒体;
- 現在の時間において、バイオリアクター内での細胞培養物の培養中に測定された、バイオリアクターの現在のCO2オフガス速度とバイオリアクターの培地の現在のpH値とを繰り返し受信するためのインターフェイス;
- 受信した現在のCO2オフガス速度のそれぞれについて、
■バイオリアクターのCO2オフガス速度予測値からの、バイオリアクターにおいて測定されたCO2オフガス速度の逸脱を示すPACO値であって、CO2オフガス速度予測値は、細胞培養物の非存在下での、かつ、平衡状態にある培地のpH値が、バイオリアクターのCO2オフガス速度を測定した時に測定されたバイオリアクターのpH値と同一であるという条件下での、pH-CO2平衡状態にあるバイオリアクター内の前記培地のオフガス速度予測値であり、PACO値が、細胞培養物の培養中にバイオリアクター内の細胞培養物の細胞によって生成されたCO2オフガスの量に依存し、PACO値の算出が、インプットとして、
○受信した現在のCO2オフガス速度、
○受信した現在のpH値、
○現在のCO2オフガス速度を受信した時間でのバイオリアクターの全ガス流入速度、および
○培地固有関係式
を使用する、PACO値と、
■バイオリアクターの培地体積が参照バイオリアクターの培地体積と異なる態様では、バイオリアクター内にある培地または細胞懸濁液の重量または体積が、(正規化PACO(「NPACO」)値を計算するための)正規化係数(normalization factor)としてインプットパラメーターとしてさらに用いられ得、
■算出されたPACO値とPACO参照プロファイル中のそれぞれの参照PACO値との差
を算出するために構成された比較ユニット
を備える。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
態様によれば、PACO参照プロファイルは、参照バイオリアクターを操作する複数の段階に適用される。これらの段階は、
- 供給なしで細胞培養物が参照バイオリアクター内で培養される、無供給段階、
- 細胞培養物が、所与の供給速度の存在下で参照バイオリアクター内で培養され、培地のpH値に影響を及ぼす代謝産物を排出しない、供給段階であって、pH値に影響を及ぼす代謝産物が、例えば、乳酸塩および/またはH+イオンであり得る、供給段階、
- 細胞培養物が、所与の供給速度の存在下で参照バイオリアクター内で培養され、培地のpH値に影響を及ぼす代謝産物を排出する、供給段階
を含む。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
モニタリングおよび/または制御されているバイオリアクターにおいて得られたPACO値が、PACO参照プロファイル中のそれぞれの参照PACO値より大きい場合、制御ユニットは、以下の操作:
- バイオリアクターへの全空気流入速度を落とすこと、および/もしくはO2ガス流入速度を落とすこと、および/もしくはCO2ガス流入速度を落とすこと、および/もしくは塩基流入速度(base influx rate)を落とすこと、ならびに/またはバイオリアクターの圧力もしくは温度を変更すること
のうちの1つまたは複数を行うことによってバイオリアクターの1つまたは複数の制御パラメーターを自動的に変更する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
PACO値が、PACO参照プロファイル中のそれぞれの参照PACO値より小さい場合、制御ユニットは、以下の操作:
- 全空気流入速度を上げること、および/もしくはO2ガス流入速度を上げること、ならびに/または
- バイオリアクターへのCO2ガス流入速度を上げること、および/もしくは塩基流入速度を上げること、ならびに/またはバイオリアクターの圧力もしくは温度を変更すること
のうちの1つまたは複数を行うことによってバイオリアクターの1つまたは複数の制御パラメーターを自動的に変更する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
さらなる局面において、本発明は、参照バイオリアクター内にある細胞培養物の参照状態からの、本明細書では「モニタリングおよび/または制御されているバイオリアクター」とも呼ばれるバイオリアクター内にある細胞培養物の状態の逸脱をモニタリングするための方法に関する。バイオリアクターは参照バイオリアクターと同じ培地を含む。前記方法は、
- バイオリアクター状態モニタリングシステムの比較ユニットによってPACO参照プロファイルを受信する工程であって、PACO参照プロファイルが、時間に対する参照PACO値の変動の表現であり、PACO参照プロファイルが、参照バイオリアクターのCO2オフガス速度予測値からの、参照バイオリアクターにおいて測定されたCO2オフガス速度の逸脱を示し、CO2オフガス速度予測値は、細胞培養物の非存在下での、かつ、平衡状態にある培地のpH値が、参照バイオリアクターのCO2オフガス速度を測定した時に測定された参照バイオリアクターのpH値と同一であるという条件下での、pH-CO2平衡状態にある参照バイオリアクター内の前記培地のオフガス速度予測値であり、PACO参照プロファイルが、細胞培養物の培養中に参照バイオリアクター内の細胞培養物の細胞によって生成されたCO2オフガスの量に依存する、工程;
- 比較ユニットによって、培地固有関係式を含むデータオブジェクトを受信する工程であって、培地固有関係式が、培地に固有であり、前記培地がガス体積とpH-CO2平衡状態にありかつ細胞培養物を欠く時の、培地のpH値とガス体積中の個別のCO2ガス分率との関係を示す、工程;
- 現在の時間において、バイオリアクター内での細胞培養物の培養中に測定された、バイオリアクターの現在のCO2オフガス速度とバイオリアクターの培地の現在のpH値とを繰り返し受信する工程;
- 受信した現在のCO2オフガス速度のそれぞれについて、比較ユニットによって、
■CO2オフガス速度予測値からの、バイオリアクターにおいて測定されたCO2オフガス速度の逸脱を示すPACO値であって、CO2オフガス速度予測値は、細胞培養物の非存在下での、かつ、平衡状態にある培地のpH値が、バイオリアクターのCO2オフガス速度を測定した時に測定されたバイオリアクター(104、106)のpH値と同一であるという条件下での、pH-CO2平衡状態にあるバイオリアクター内の前記培地のオフガス速度予測値であり、PACO値が、細胞培養物の培養中にバイオリアクター内の細胞培養物の細胞によって生成されたCO2オフガスの量に依存し、PACO値の算出が、インプットとして、
○受信した現在のCO2オフガス速度、
○受信した現在のpH値、
○現在のCO2オフガス速度を受信した時間でのバイオリアクターの全ガス流入速度、および
○培地固有関係式
を使用する、PACO値と、
■算出されたPACO値とPACO参照プロファイル中のそれぞれの参照PACO値との差
を算出する工程;
- 比較ユニットによって、算出された差を出力する工程であって、算出された差が、参照状態からの、バイオリアクター内にある細胞培養物の状態の逸脱を示す、工程
を含む。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０６】
さらなる局面において、本発明は、pHメーターの較正を検査するための方法に関する。前記方法は、
- バイオリアクターの培地に細胞培養物が接種される前の時間tiで、pH測定装置から培地の現在のpH測定値を受信し、バイオリアクターの現在のCO2オフガス速度測定値を受信する工程であって、バイオリアクターが、予め規定された圧力および温度を有する、工程;
- 培地固有関係式を受信する工程であって、培地固有関係式が培地タイプに固有であり、前記培地がガス体積とpH-CO2平衡状態にありかつ細胞培養物を欠く時の、培地のpH値とガス体積中の個別のCO2ガス分率との関係を示す、工程;
- 現在のpH測定値での、細胞培養物の非存在下での、pH-CO2平衡状態にあるバイオリアクター内の培地について予測された、バイオリアクターの現在のCO2オフガス速度を予測するために、関係式へのインプットとして現在のpH測定値を使用する工程;
- 現在のPACO値を求める工程であって、現在のPACO値が、バイオリアクターの現在のCO2オフガス速度測定値とバイオリアクターのCO2オフガス速度予測値との差を示す、工程;
- 参照PACO値とバイオリアクターの求められた現在のPACO値との差を求める工程であって、参照PACO値が、参照バイオリアクターのCO2オフガス速度予測値からの、参照バイオリアクターにおいて測定されたCO2オフガス速度の逸脱を示し、CO2オフガス速度予測値は、細胞培養物の非存在下での、かつ、平衡状態にある培地のpH値が、参照バイオリアクターのCO2オフガス速度を測定した時に測定された参照バイオリアクターのpH値と同一であるという条件下での、pH-CO2平衡状態にある参照バイオリアクター内の前記培地タイプのオフガス速度予測値である、工程、
- 求められた差が閾値を上回った場合、pH測定装置が間違って較正されたと判定する工程
を含む。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５３】
図4から分かるように、接種後に前記培養細胞を増殖させると、CO2オフガス速度(例えば、[mol CO2/min]の単位で測定された「ACO」(CO2オフガス速度))予測値の測定バージョンの差が大きくなる。細胞を増殖させている間に典型的に培地のpHは下がり、pH値および他のパラメーターの低下に依存してCO2オフガス速度は上がる可能性がある。プロファイル402は4つの異なる段階に適用される。接種後の第1の段階では、供給材料は添加されず、PACO値は上昇する。この上昇は細胞代謝によって引き起こされる場合がある。第2の段階では、第1の供給材料が培地に添加され、PACO値が小さくなる。次いで、第3の段階では、第2の塩基性供給材料が添加され、これによりPACO値が大きくなる。しかしながら、前記「第3の供給」段階のもっと後になると、細胞代謝によってPACO値が小さくなり、細胞培養物は第4の段階に入る可能性がある。第4の段階では、第2の塩基性供給材料は依然として培地M1に添加される。さらに、細胞培養細胞は、乳酸塩、および/または培地のpH値を下げる他の物質を産生し始める。結果として、第4の段階では参照バイオリアクターのPACO値は上がる。