【手続補正書】
【提出日】令和3年8月4日(2021.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴヌクレオチドを含む組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、糖、塩基又はヌクレオチド間結合の少なくとも１つの修飾を含み、及び前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子又はその転写物の塩基配列と同一であるか又はそれに相補的である少なくとも１５隣接塩基の塩基配列を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物のレベルを、前記Ｃ９ｏｒｆ７２転写物を含む系に投与されたときに低減することを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物において、前記リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物は、少なくとも３０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００個のＧＧＧＧＣＣリピートを含むことを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項４に記載の組成物において、パーセンテージによって測定されるときの前記リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物のレベルの低減は、パーセンテージによって測定されるときの非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２転写物のレベルの低減の少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９又は１０倍であることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２エクソン１ａ、イントロン１、エクソン１ｂ又はエクソン２における部位にハイブリダイズすることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、結合リンがＳｐ配置である少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含むことを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、コアと少なくとも２つのウィングとを含むことを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物において、前記第１のウィングの糖修飾のパターンは、前記第２のウィングの糖修飾のパターンと異なることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物において、前記第１のウィングは、２’−ＯＭｅを含み、及び前記第２のウィングは、含まないことを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項８に記載の組成物において、前記第２のウィングは、２’−ＭＯＥを含み、及び前記第１のウィングは、含まないことを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項８に記載の組成物において、前記第１のウィングは、２’−ＯＭｅを含み、及び前記第２のウィングは、含まず、前記第２のウィングは、２’−ＭＯＥを含み、及び前記第１のウィングは、含まないことを特徴とする組成物。
【請求項１２】
ａ）共通の塩基配列、
ｂ）共通の骨格結合のパターン、
ｃ）共通の骨格キラル中心のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む組成物において、
同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、前記組成物が前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて集積されていることにおいてキラル制御されており、
前記オリゴヌクレオチドは、Ｃ９ｏｒｆ７２を標的とすることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
ウィング−コア−ウィング構造、又はウィング−コア構造、又はコア−ウィング構造の又はそれを含むオリゴヌクレオチドにおいて、前記コアは、
（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ
（式中、
ｔは、１〜５０であり、
ｎは、１〜１０であり、
ｍは、１〜５０であり、
ｙは、１〜１０であり、
Ｎｐは、Ｒｐ又はＳｐの何れかであり、
Ｓｐは、キラル修飾ヌクレオチド間結合のキラルな結合リンのＳ配置を示し、
Ｏｐは、天然リン酸結合のアキラルな結合リンを示し、及び
Ｒｐは、キラル修飾ヌクレオチド間結合のキラルな結合リンのＳ配置を示し、
ｙは、１〜１０であり、
各ウィングは、独立に１つ以上の核酸塩基を含む）
の骨格キラル中心（結合リン）のパターンを含み、
前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子又はその転写物の塩基配列と同一であるか又はそれに相補的である少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５隣接塩基の塩基配列を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ウィング−コア−ウィング構造のものであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、Ｎｐは、Ｓｐであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１６】
請求項１３又は１４に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記パターンは、少なくとも１つのＲｐを含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
請求項１３乃至１６の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記パターンは、少なくとも１つのＯｐを含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
請求項１３又は１４に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記パターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
請求項１３又は１４に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記パターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
請求項１３乃至１９の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つのｎは、１であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
請求項１３乃至１９の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、各ｎは、１であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２２】
請求項１３乃至２１の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ｙは、１であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２３】
請求項１３乃至２１の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ｙは、２であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２４】
請求項１３乃至２３の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、ｔは、２〜２０であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２５】
請求項１３乃至２４の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つのｍは、２〜２０であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２６】
請求項１３乃至２４の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つのｍは、３、４、５、６、７、８、９又は１０であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２７】
請求項１３乃至２６の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、各ｍは、独立に２〜２０であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２８】
請求項１３乃至２７の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記２つの環は、異なる糖修飾を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項２９】
請求項１３乃至２７の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、一方のウィングは、他方のウィングにない糖修飾を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３０】
請求項１３乃至２９の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記コアのヌクレオシド単位は、２’−置換を含まない（２’位に２つの−Ｈを含む）ことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３１】
請求項１３乃至３０の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記コアのヌクレオシド単位は、糖修飾を含まないことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３２】
請求項１３乃至３１の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、各ウィングヌクレオシド単位は、独立に糖修飾を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３３】
請求項１３乃至３２の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列は、何れのリピートとも同一又は相補的でない配列を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３４】
請求項１３乃至３２の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列は、前記ＧＧＧＧＣＣリピートと同一又は相補的でない配列を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３５】
請求項１３乃至３２の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列は、前記ＧＧＧＧＣＣリピートと同一又は相補的でないことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３６】
請求項１３乃至３５の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列は、Ｃ９ｏｒｆ７２イントロン配列を標的とする配列を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３７】
請求項３６に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、疾患関連Ｃ９ｏｒｆ７２産物のレベルを優先的に低減することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３８】
請求項３７に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記産物は、伸長ＧＧＧＧＣＣリピートを含む転写物であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項３９】
請求項３７に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記産物は、少なくとも３０、５０、１００、２００、３００、４００又は５００個のＧＧＧＧＣＣリピートを含む転写物であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４０】
請求項３７に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記産物は、伸長ＧＧＧＧＣＣリピートを含むアンチセンス転写物であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４１】
請求項３７に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、前記産物は、ジペプチドリピートタンパク質であることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４２】
請求項１３乃至４１の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のジアステレオマー純度を有することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項４３】
請求項１乃至１２の何れか１項に記載の組成物において、前記オリゴヌクレオチドは、請求項１３乃至４２の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチドであることを特徴とする組成物。
【請求項４４】
医薬組成物において、（ｉ）請求項１３乃至４２の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｉｉ）１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４５】
ａ）共通の塩基配列、
ｂ）共通の骨格結合のパターン、
ｃ）共通の骨格キラル中心のパターン
を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物において、
前記組成物中の前記複数のオリゴヌクレオチドのレベルがランダムでないことにおいてキラル制御されており、
特定のオリゴヌクレオチドタイプの各オリゴヌクレオチドは、独立に、請求項１３乃至４２の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又はその塩であることを特徴とするオリゴヌクレオチド組成物。
【請求項４６】
ａ）共通の塩基配列、
ｂ）共通の骨格結合のパターン、
ｃ）共通の骨格キラル中心のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む組成物において、
同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、前記組成物が前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて集積されていることにおいてキラル制御されており、
前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの各オリゴヌクレオチドは、独立に、請求項１３乃至４２の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又はその塩であることを特徴とするオリゴヌクレオチド組成物。
【請求項４７】
請求項４４に記載の医薬組成物において、当該医薬組成物が、Ｃ９ｏｒｆ７２伸長リピートに関連する病態、障害及び／又は疾患に罹患しているか又はそれに罹り易い対象を治療するためのものであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の医薬組成物において、前記病態、障害及び／又は疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、大脳皮質基底核変性症候群（ＣＢＤ）、非定型パーキンソン症候群、オリーブ橋小脳変性症（ＯＰＣＤ）又はアルツハイマー病であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４９】
請求項４７に記載の医薬組成物において、前記病態、障害及び／又は疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項５０】
請求項４７に記載の医薬組成物において、前記病態、障害及び／又は疾患は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項５１】
細胞におけるＣ９ｏｒｆ７２標的遺伝子又はその遺伝子産物の活性、発現及び／又はレベルを低下させる方法において、請求項１乃至５０の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を前記細胞に導入することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５２】
細胞において非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物に対してリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物を優先的にノックダウンする方法において、前記リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物及び前記非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物を含む細胞を、請求項１乃至５０の何れか１項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物に接触させることを含み、
前記オリゴヌクレオチドは、前記リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物中に存在するか又はその中の配列に相補的な配列を含み、
前記オリゴヌクレオチドは、細胞において、非リピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物に対してリピート伸長含有Ｃ９ｏｒｆ７２  ＲＮＡ転写物の優先的なノックダウンを導くことを特徴とする方法。