【手続補正書】
【提出日】令和3年10月13日(2021.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＳＧＲ１遺伝子の発現を阻害するための組成物であって、前記組成物は、ＲＮＡｉ剤を含み、前記ＲＮＡｉ剤は、
表２または表３に提供される配列のうちのいずれかのヌクレオチド２〜１８を含むアンチセンス鎖と、
前記アンチセンス鎖に対して少なくとも部分的に相補的であるヌクレオチド配列を含むセンス鎖と
を含み、
前記センス鎖および／または前記アンチセンス鎖の少なくとも１つのヌクレオチドが、修飾されたヌクレオチドであるか、または修飾されたヌクレオシド間連結を含む、組成物。
【請求項２】
前記センス鎖およびアンチセンス鎖が、それぞれ、約１７〜約２６個のヌクレオチドの長さである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ヌクレオチドのすべてまたは実質的にすべてが、修飾されたヌクレオチドである、請求項１から２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
前記修飾されたヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’−修飾ヌクレオチド、逆位ヌクレオチド、２’，３’−セコヌクレオチド模倣体、ロックドヌクレオチド、２’−Ｆ−アラビノヌクレオチド、５’−Ｍｅ，２’−フルオロヌクレオチド、イノシン含有ヌクレオチド、またはこれらの組合せである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記センス鎖が、少なくとも１つのイノシン含有ヌクレオチドおよび／または少なくとも１つの２’，３’−セコ−ヌクレオチドを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記アンチセンス鎖が、表２に提供されるアンチセンス配列のうちのいずれかのヌクレオチド配列を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記センス鎖が、表２に提供されるセンス配列のうちのいずれかのヌクレオチド配列を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記アンチセンス鎖が、表３に提供される修飾されたアンチセンス配列のうちのいずれかの修飾された配列を含む、および／または前記センス鎖が、表４に提供される修飾されたセンス配列のうちのいずれかの修飾された配列を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＲＮＡｉ剤が、標的化リガンドにコンジュゲートされている、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記標的化リガンドが、Ｎ−アセチル−ガラクトサミンを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記標的化リガンドが、表６内の標的化リガンドから選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記標的化リガンドが、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ３７）、または（ＮＡＧ３７）ｓである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記標的化リガンドが、前記センス鎖の５’末端にコンジュゲートされている、請求項９から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記センス鎖が、１つまたは２つの逆位脱塩基残基を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アンチセンス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’から３’）
【化１５３】
2020537653.tif 000001
のうちの１つと０または１個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなるか、本質的にそれからなるか、またはそれを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記センス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’から３’）
【化１５４】
2020537653.tif 000002
のうちの１つと０または１個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなるか、本質的にそれからなるか、またはそれを含み、
Ｉは、イノシンヌクレオチドを表す、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ヌクレオチドのすべてまたは実質的にすべてが、修飾されたヌクレオチドである、ならびに／あるいは前記センス鎖が、前記ヌクレオチド配列の３’末端、前記ヌクレオチド配列の５’末端、または３’末端および５’末端の両方に、逆位脱塩基残基をさらに含む、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記アンチセンス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’から３’）
【化１５５】
2020537653.tif 000003
【化１５６】
2020537653.tif 000004
のうちの１つと０または１個のヌクレオチドが異なる修飾されたヌクレオチド配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなり、ａが、２’−Ｏ−メチルアデノシンを表し、ｃが、２’−Ｏ−メチルシチジンを表し、ｇが、２’−Ｏ−メチルグアノシンを表し、ｕが、２’−Ｏ−メチルウリジンを表し、Ａｆが、２’−フルオロアデノシンを表し、Ｃｆが、２’−フルオロシチジンを表し、Ｇｆが、２’−フルオログアノシンを表し、Ｕｆが、２’−フルオロウリジンを表し、ＵＵＮＡが、２’，３’−セコ−ウリジンを表し、ｓが、ホスホロチオエート連結を表し、前記センス鎖におけるヌクレオチドのすべてまたは実質的にすべてが、修飾されたヌクレオチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記センス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’から３’）
【化１５７】
2020537653.tif 000005
のうちの１つと０または１個のヌクレオチドが異なる修飾されたヌクレオチド配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなり、ａが、２’−Ｏ−メチルアデノシンを表し、ｃが、２’−Ｏ−メチルシチジンを表し、ｇが、２’−Ｏ−メチルグアノシンを表し、ｉが、２’−Ｏ−メチルイノシンを表し、ｕが、２’−Ｏ−メチルウリジンを表し、Ａｆが、２’−フルオロアデノシンを表し、Ｃｆが、２’−フルオロシチジンを表し、Ｇｆが、２’−フルオログアノシンを表し、そしてＵｆが、２’−フルオロウリジンを表す、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
二重鎖対の前記センス鎖およびアンチセンス鎖が、以下のヌクレオチド配列対（５’から３’）
【化１５８】
2020537653.tif 000006
のうちの１つと０または１個のヌクレオチドが異なる修飾されたヌクレオチド配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記標的化リガンドが、Ｎ−アセチル−ガラクトサミンを含み、
【化１５９】
2020537653.tif 000007
【化１６０】
2020537653.tif 000008
からなる群から選択される構造を有する、三座リガンドである、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
細胞においてＡＳＧＲ１遺伝子の発現を阻害するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
ＡＳＧＲ１関連疾患または障害を処置するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＡＳＧＲ１関連疾患または障害が、肥満、代謝症候群、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常および／もしくはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、心血管疾患、冠状動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、または脳血管疾患である、請求項２４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
本発明の他の目的、特性、態様、および利点は、以下の詳細な説明、添付の図面、および特許請求の範囲から明らか。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ＡＳＧＲ１遺伝子の発現を阻害するためのＲＮＡｉ剤であって、
表２または表３に提供されるアンチセンス鎖配列のうちのいずれかと０または１個のヌクレオチドが異なる少なくとも１６個の連続したヌクレオチドを含むアンチセンス鎖と、
前記アンチセンス鎖に対して少なくとも部分的に相補的であるヌクレオチド配列を含むセンス鎖と
を含む、ＲＮＡｉ剤。
（項目２）
前記アンチセンス鎖が、表２または表３に提供される配列のうちのいずれかのヌクレオチド２〜１８を含む、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３）
前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖に対して少なくとも８５％相補的である少なくとも１６個の連続したヌクレオチドのヌクレオチド配列を含む、項目１または２に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目４）
前記センス鎖が、表２または表４に提供されるセンス鎖配列のうちのいずれかの少なくとも１６個の連続したヌクレオチドを含む、項目３に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目５）
前記センス鎖およびアンチセンス鎖が、それぞれ、約１６〜約３０個のヌクレオチドの長さである、項目１から４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目６）
前記センス鎖およびアンチセンス鎖が、それぞれ、約１７〜約２６個のヌクレオチドの長さである、項目１から５のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目７）
前記センス鎖および／または前記アンチセンス鎖の少なくとも１つのヌクレオチドが、修飾されたヌクレオチドであるか、または修飾されたヌクレオシド間連結を含む、項目１から６のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目８）
前記ヌクレオチドのすべてまたは実質的にすべてが、修飾されたヌクレオチドである、項目１から６のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目９）
前記修飾されたヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’−修飾ヌクレオチド、逆位ヌクレオチド、２’，３’−セコヌクレオチド模倣体、ロックドヌクレオチド、２’−Ｆ−アラビノヌクレオチド、５’−Ｍｅ，２’−フルオロヌクレオチド、イノシン含有ヌクレオチド、またはこれらの組合せである、項目７または８に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１０）
前記センス鎖が、少なくとも１つのイノシン含有ヌクレオチドを含む、項目７に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１１）
前記アンチセンス鎖が、少なくとも１つの２’，３’−セコ−ヌクレオチドを含む、項目７に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１２）
前記アンチセンス鎖が、表２に提供されるアンチセンス配列のうちのいずれかのヌクレオチド配列を含む、項目１から１１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１３）
前記センス鎖が、表２に提供されるセンス配列のうちのいずれかのヌクレオチド配列を含む、項目１２に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１４）
前記アンチセンス鎖が、表３に提供される修飾されたアンチセンス配列のうちのいずれかの修飾された配列を含む、項目１から１１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１５）
前記センス鎖が、表４に提供される修飾されたセンス配列のうちのいずれかの修飾された配列を含む、項目１４に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１６）
標的化リガンドにコンジュゲートされている、項目１から１５のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１７）
前記標的化リガンドが、Ｎ−アセチル−ガラクトサミンを含む、項目１６に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１８）
前記標的化リガンドが、表６内の標的化リガンドから選択される、項目１６に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目１９）
前記標的化リガンドが、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ３７）、または（ＮＡＧ３７）ｓである、項目１６に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２０）
前記標的化リガンドが、前記センス鎖の５’末端にコンジュゲートされている、項目１６から１９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２１）
前記標的化リガンドが、前記センス鎖の３’末端にコンジュゲートされている、項目１６から１９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２２）
前記センス鎖が、１つまたは２つの逆位脱塩基残基を含む、項目１から２１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２３）
表５に提供される二重鎖のうちのいずれかである、項目１から２２のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２４）
【化１５１】
2020537653.tif 000009
【化１５２】
2020537653.tif 000010
から選択される二重鎖である、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２５）
前記アンチセンス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’から３’）
【化１５３】
2020537653.tif 000011
のうちの１つと０または１個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなるか、本質的にそれからなるか、またはそれを含む、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２６）
前記センス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’から３’）
【化１５４】
2020537653.tif 000012
のうちの１つと０または１個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなるか、本質的にそれからなるか、またはそれを含み、
Ｉは、イノシンヌクレオチドを表す、項目２５に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２７）
前記ヌクレオチドのすべてまたは実質的にすべてが、修飾されたヌクレオチドである、項目２５または２６に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２８）
前記センス鎖が、前記ヌクレオチド配列の３’末端、前記ヌクレオチド配列の５’末端、または３’末端および５’末端の両方に、逆位脱塩基残基をさらに含む、項目２７に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目２９）
前記アンチセンス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’から３’）
【化１５５】
2020537653.tif 000013
【化１５６】
2020537653.tif 000014
のうちの１つと０または１個のヌクレオチドが異なる修飾されたヌクレオチド配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなり、ａ、ｃ、ｇ、およびｕが、それぞれ、２’−Ｏ−メチルアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し、Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、およびＵｆが、それぞれ、２’−フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し、ＵＵＮＡが、２’，３’−セコ−ウリジンを表し、ｓが、ホスホロチオエート連結を表し、前記センス鎖におけるヌクレオチドのすべてまたは実質的にすべてが、修飾されたヌクレオチドである、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３０）
前記センス鎖が、以下のヌクレオチド配列（５’から３’）
【化１５７】
2020537653.tif 000015
のうちの１つと０または１個のヌクレオチドが異なる修飾されたヌクレオチド配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなり、ａ、ｃ、ｇ、ｉ、およびｕが、それぞれ、２’−Ｏ−メチルアデノシン、シチジン、グアノシン、イノシン、またはウリジンを表し、Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、およびＵｆが、それぞれ、２’−フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表す、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３１）
二重鎖対の前記センス鎖およびアンチセンス鎖が、以下のヌクレオチド配列対（５’から３’）
【化１５８】
2020537653.tif 000016
のうちの１つと０または１個のヌクレオチドが異なる修飾されたヌクレオチド配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる、項目１に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３２）
前記センス鎖の５’末端において標的化リガンドにコンジュゲートされている、項目２９から３１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３３）
前記標的化リガンドが、
（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ３７）、または（ＮＡＧ３７）ｓ
からなる群から選択される、項目３２に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３４）
前記標的化リガンドが、Ｎ−アセチル−ガラクトサミンを含み、
【化１５９】
2020537653.tif 000017
【化１６０】
2020537653.tif 000018
からなる群から選択される構造を有する、三座リガンドである、項目３３に記載のＲＮＡｉ剤。
（項目３５）
項目１から３１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
（項目３６）
アンチセンス鎖およびセンス鎖を含む第２のＡＳＧＲ１  ＲＮＡｉ剤をさらに含み、前記アンチセンス鎖が、表２または表３に提供される配列のうちのいずれかのヌクレオチド２〜１８を含む、項目３４に記載の組成物。
（項目３７）
１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む、項目３５または３６に記載の組成物。
（項目３８）
細胞においてＡＳＧＲ１遺伝子の発現を阻害するための方法であって、前記細胞に、項目１から３４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤を投与するステップを含む、方法。
（項目３９）
前記細胞が、ヒト対象内にある、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
対象においてＡＳＧＲ１遺伝子の発現を阻害するための方法であって、前記対象に、項目３５から３７のいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目４１）
ＡＳＧＲ１関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１から３４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤または項目３５から３７のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目４２）
前記ＡＳＧＲ１関連疾患または障害が、肥満、代謝症候群、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常および／もしくはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、心血管疾患、冠状動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、または脳血管疾患である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
非ＨＤＬコレステロールの低減をそれを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、有効量の項目１から３４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤または項目３５から３７のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目４４）
前記非ＨＤＬコレステロールが、ＬＤＬコレステロールである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
心筋梗塞の危険性の低減をそれを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、有効量の項目１から３４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤または項目３５から３７のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目４６）
前記対象が、冠状動脈疾患と診断されている、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記対象が、非ＨＤＬコレステロールレベルの上昇を有する、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
前記ＲＮＡｉ剤が、ヒト対象の体重を基準として約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目３８から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
ＡＳＧＲ１関連疾患または障害の処置のための、項目１から３４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤または項目３５から３７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目５０）
ＡＳＧＲ１関連疾患または障害の処置のための医薬の製造のための、項目３５から３７のいずれかに記載の組成物の使用。
（項目５１）
非ＨＤＬコレステロールの低減をそれを必要とする対象において行うための医薬の製造のための、項目１から３４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤の使用。
（項目５２）
心筋梗塞の危険性の低減をそれを必要とする対象において行うための医薬の製造のための、項目１から３４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉ剤の使用。