【手続補正書】
【提出日】令和3年10月5日(2021.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞における、ＤＵＸ４−ｆｌ  ｍＲＮＡ、ＤＵＸ４ポリペプチド、またはＤＵＸ４の下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの発現を低減するための薬学的組成物であって、前記細胞が、前記細胞における活性ｐ３８タンパク質の低減をもたらす作用剤と接触し、それによって前記ＤＵＸ４ポリペプチドまたはＤＵＸ４の前記下流標的遺伝子によってコードされる前記ポリペプチドの発現を低減する、薬学的組成物。
【請求項２】
前記作用剤は、ｐ３８タンパク質の発現もしくは活性を阻害するか、またはその量を低減し、前記活性が、任意にキナーゼ活性である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
筋細胞のアポトーシスを低減するための薬学的組成物であって、細胞が、前記細胞における作用剤と接触することにより、前記細胞内の活性ｐ３８タンパク質の低減をもたらし、任意に、前記筋細胞が、終末分化し、それによって前記細胞における、ＤＵＸ４−ｆｌ  ｍＲＮＡ、ＤＵＸ４タンパク質、またはＤＵＸ４の下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの発現が低減する、薬学的組成物。
【請求項４】
前記薬学的組成物が、筋組織における筋細胞のアポトーシスを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％低減する、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記細胞が以下である、請求項１に記載の薬学的組成物。
（ａ）対照細胞、例えば、健康な対象から得られる細胞における、ＤＵＸ４−ｆｌ  ｍＲＮＡ、ＤＵＸ４ポリペプチド、または下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの発現レベルと比較して、ＤＵＸ４−ｆｌ  ｍＲＮＡ、ＤＵＸ４ポリペプチド、または下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの増加した発現レベルを有し；任意に、ＤＵＸ４−ｆｌ  ｍＲＮＡ、ＤＵＸ４ポリペプチド、または下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの増加した発現レベルは、細胞におけるＤ４Ｚ４遺伝子座での低減した抑制によるものである；
（ｂ）顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）と関連し、例えば、ＦＳＨＤと診断された対象から得られたか、またはＦＳＨＤと診断された対象内に存在し；任意に、細胞は、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に７個以下のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復を含む；または
（ｃ）細胞は、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有１（ＳＭＣＨＤ１）遺伝子に１つ以上の突然変異を含み；任意に、少なくとも１つの非欠失４ｑＡ対立遺伝子を含む。
【請求項６】
ｐ３８タンパク質の発現もしくは活性が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％低減される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
ＤＵＸ４−ｆｌ  ｍＲＮＡ、ＤＵＸ４タンパク質、またはＤＵＸ４の下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの増加した発現と関連した疾患または障害の治療または予防を必要とする対象において、それを行うための薬学的組成物であって、前記対象に、前記対象の１つ以上の組織における低減した活性ｐ３８タンパク質の量をもたらす作用剤を含み、それによって前記対象の１つ以上の組織における前記ＤＵＸ４−ｆｌ  ｍＲＮＡ、前記ＤＵＸ４タンパク質、または前記下流標的遺伝子をコードする前記ポリペプチドの発現を低減する、薬学的組成物。
【請求項８】
前記疾患または障害が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）、任意にＦＳＨＤ１またはＦＳＨＤ２である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記対象が以下である、請求項７に記載の薬学的組成物。
（ｄ）Ｄ４Ｚ４遺伝子座で低減した抑制を含む；
（ｅ）染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に１個以上のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復の欠失を含み、任意に、細胞は、染色体４ｑ３５のサブテロメア領域に７個以下のマクロサテライトＤ４Ｚ４反復を含む；または
（ｆ）染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有１（ＳＭＣＨＤ１）遺伝子に１つ以上の突然変異を含み；任意に、対象は、少なくとも１つの非欠失４ｑＡ対立遺伝子を含む。
【請求項１０】
前記ｐ３８タンパク質の前記発現または前記活性が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％低減される、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
以下である、請求項７に記載の薬学的組成物。
（ｇ）前記対象の筋組織における前記ｐ３８タンパク質の前記発現または活性を阻害する；
（ｈ）前記対象における筋変性を減少させる；または
（ｉ）前記対象における筋細胞のアポトーシスを低減し、任意に、前記筋組織が、終末分化している。
【請求項１２】
前記対象に非経口的に提供されるか、前記対象の筋組織に提供される、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記薬学的組成物が、前記対象の、ＤＵＸ４タンパク質、またはＤＵＸ４の下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの増加した発現と関連した前記疾患または障害を治療するための第２の作用剤をさらに含む、請求項７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記作用剤が以下である、請求項１に記載の薬学的組成物。
（ａ）ｐ３８タンパク質の発現を阻害し；任意に、ｐ３８タンパク質をコードするポリヌクレオチドを結合するか、またはそのアンチセンスポリヌクレオチドを結合する；または
（ｂ）核酸を含み、任意に、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｇＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むか、またはこれらからなる。
【請求項１５】
前記作用剤が、前記ｐ３８タンパク質の活性を阻害し；任意に、前記ｐ３８タンパク質に結合する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記作用剤が以下である、請求項１に記載の薬学的組成物。
（ｃ）ポリペプチド、任意にタンパク質、ペプチド、タンパク質模倣体、ペプチド模倣体、または抗体もしくはその機能的断片を含むか、またはこれからなる；または
（ｄ）小分子、任意に小有機分子または小無機分子を含む。
【請求項１７】
前記下流標的遺伝子が、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＺＳＣＡＮ４、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
細胞における低減した活性ｐ３８タンパク質の量をもたらす作用剤と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物の単位剤形であって、前記単位剤形が投与される対象における１つ以上の細胞または組織における、ＤＵＸ４−ｆｌ  ｍＲＮＡ、ＤＵＸ４ポリペプチド、またはＤＵＸ４の下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの発現または活性を低減するために有効である、単位剤形。
【請求項１９】
前記作用剤が、前記ＤＵＸ４ポリペプチドに結合するか、または前記ＤＵＸ４ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに結合し、以下である、請求項１８に記載の単位剤形。
（ｅ）核酸、任意にＤＮＡ、ＲＮＡ、ｇＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むか、またはこれらからなる；
（ｆ）ポリペプチド、任意にタンパク質、ペプチド、タンパク質模倣体、ペプチド模倣体、または抗体もしくはその機能的断片を含むか、またはこれらからなる；または
（ｇ）小分子、任意に有機分子または無機分子を含む。
【請求項２０】
前記下流標的遺伝子が、ＲＦＰＬ２、ＣＣＮＡ１、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＰＲＸ１、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＺＳＣＡＮ４、ＰＲＡＭＥＦ２０、ＴＲＩＭ４９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＰＲＡＭＥ６、ＰＲＡＭＥＦ１５、またはＺＮＦ２８０Ａであり；または、前記組織が、筋組織であり、任意に、前記組織が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）と関連した変異を含む細胞を含む、請求項１８に記載の単位剤形。