【手続補正書】
【提出日】令和3年4月30日(2021.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
したがって、いくつかの実施形態のいくつかの態様に記載されるように、様々な変化、修正、及び改善が当業者に容易に生じるであろうことが理解されよう。かかる変化、修正、及び改善は、本開示の部分であることが意図されており、本発明の精神及び範囲内であると意図されている。したがって、上記の説明及び図面は、例示のみのためのものである。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
対象における骨髄増殖性腫瘍または急性骨髄性白血病を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、以下の式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
（化１）
2020518629.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）、及び治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤の組み合わせを投与することを含み、前記対象が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、前記方法。
（態様２）
前記ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、ＡＺＤ１４８０、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＮＣＢ０−１６５６２、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、Ｒ７２３、ヒドロキシカルバミド、ＳＡＲ３０２５０３、タソシチニブ、及びＩＮＣＢ１６５６２から選択される、態様１に記載の方法。
（態様３）
前記ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブである、態様１または２に記載の方法。
（態様４）
前記骨髄増殖性腫瘍が、真性赤血球増加症、原発性または本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、及び好酸球増多症候群から選択される、態様１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（態様５）
前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、態様１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（態様６）
前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０である、態様１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（態様７）
前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、態様１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（態様８）
前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、態様５に記載の方法。
（態様９）
前記ＪＡＫ２の変異対立遺伝子が、ｍＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆである、態様１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（態様１０）
化合物１が、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される、態様１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（態様１１）
化合物１が、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、態様１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（態様１２）
前記用量が、約６０ｍｇ／日である、態様１１に記載の方法。
（態様１３）
前記用量が、約１００ｍｇ／日である、態様１１に記載の方法。
（態様１４）
前記用量が、約１５０ｍｇ／日である、態様１１に記載の方法。
（態様１５）
前記用量が、約２００ｍｇ／日である、態様１１に記載の方法。
（態様１６）
前記用量が、約３００ｍｇ／日である、態様１１に記載の方法。
（態様１７）
化合物１が、１日１回投与される、態様１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（態様１８）
化合物１が、１〜２５サイクルで投与される、態様１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（態様１９）
化合物１が、２８日サイクルで投与される、態様１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（態様２０）
化合物１が、経口投与される、態様１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（態様２１）
化合物１が、２８日サイクルで、約１００ｍｇ／日の用量で１日１回経口投与される、態様２０に記載の方法。
（態様２２）
化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である、態様１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（態様２３）
ルキソリチニブが、約５〜２５ｍｇの用量で１日１回または２回投与される、態様２または３に記載の方法。
（態様２４）
ルキソリチニブが、約５、１０、１５、２０、または２５ｍｇの用量で１日１回または２回投与される、態様２または３に記載の方法。
（態様２５）
ルキソリチニブが、経口投与される、態様２、３、２３、または２４のいずれか１項に記載の方法。
（態様２６）
対象における骨髄増殖性腫瘍または急性骨髄性白血病を治療する方法で使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
（化２）
2020518629.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）であり、前記方法が、前記対象に、治療上有効な量の前記化合物及び治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤の組み合わせを投与することを含み、前記対象が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、前記化合物。
（態様２７）
前記ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、ＡＺＤ１４８０、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＮＣＢ０−１６５６２、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、Ｒ７２３、ヒドロキシカルバミド、ＳＡＲ３０２５０３、タソシチニブ、及びＩＮＣＢ１６５６２から選択される、態様２６に記載の使用のための化合物。
（態様２８）
前記ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブである、態様２６または２７に記載の使用のための化合物。
（態様２９）
前記骨髄増殖性腫瘍が、真性赤血球増加症、原発性または本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、及び好酸球増多症候群から選択される、態様２６〜２８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３０）
前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、態様２６〜２９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３１）
前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０である、態様２６〜３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３２）
前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、態様２６〜３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３３）
前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、態様３２に記載の使用のための化合物。
（態様３４）
前記ＪＡＫ２の変異対立遺伝子が、ｍＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆである、態様２６〜３３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３５）
化合物１が、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される、態様２６〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３６）
化合物１が、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、態様２６〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３７）
前記用量が、約６０ｍｇ／日である、態様３６に記載の使用のための化合物。
（態様３８）
前記用量が、約１００ｍｇ／日である、態様３６に記載の使用のための化合物。
（態様３９）
前記用量が、約１５０ｍｇ／日である、態様３６に記載の使用のための化合物。
（態様４０）
前記用量が、約２００ｍｇ／日である、態様３６に記載の使用のための化合物。
（態様４１）
前記用量が、約３００ｍｇ／日である、態様３６に記載の使用のための化合物。
（態様４２）
化合物１が、１日１回投与される、態様２６〜４１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４３）
化合物１が、１〜２５日サイクルで投与される、態様２６〜４３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４４）
化合物１が、２８日サイクルで投与される、態様２６〜４３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４５）
化合物１が、経口投与される、態様２６〜４４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４６）
化合物１が、２８日サイクルで、約１００ｍｇ／日の用量で１日１回経口投与される、態様４５に記載の使用のための化合物。
（態様４７）
化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である、態様２６〜４６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４８）
ルキソリチニブが、約５〜２５ｍｇの用量で１日１回または２回投与される、態様２７または２８に記載の使用のための化合物。
（態様４９）
ルキソリチニブが、約５、１０、１５、２０、または２５ｍｇの用量で１日１回または２回投与される、態様２７または２８に記載の使用のための化合物。
（態様５０）
ルキソリチニブが、経口投与される、態様２７、２８、４８、または４９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。