(57)【要約】【課題】新規クラスのサイクリン依存性キナーゼのインヒビターを提供すること。【解決手段】本発明は、その多くの実施形態において、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規クラスのピラゾール［１，５−α］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、このような化合物を一種以上含有する薬学的組成物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用してＣＤＫと関連する一種以上の疾患を処置するか、予防するか、阻害するか、または回復する方法を提供する。また、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖疾患（例えば、癌、炎症、および関節炎）の処置および予防において有用であり得る化合物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこの化合物および組成物を使用して疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管病、ならびに真菌性疾患）を処置するための処置方法に関する。本願は、２００２年９月４日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４０８，０３０からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖の背後にある駆動力である。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、そしてＧ１期、Ｓ期、またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の特徴であり、そしてＣＤＫ機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において、高い頻度で起こる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に興味深い。なぜなら、これらの活性は、広範な種々のヒト癌において頻繁に誤調節されるからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期を介してＳ期への進行のために必要とされ、そしてＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの主要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な連続を維持するように働き、そして細胞が傷害または増殖シグナルに応答することを可能にし、一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の損失は、腫瘍原性に寄与する。ＣＫＤ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびｐ２７）および癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍原性に影響を与える。多くの報告は、ＣＤＫ２の共アクチベーター（サイクリンＥ）とインヒビター（ｐ２７）との両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および他の癌において、それぞれ過剰発現または過少発現のいずれかをされることを実証した。これらの変更された発現は、増加したＣＤＫ２活性レベルおよび乏しい全体の生存に相関することが示された。この観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路に、開発年間の目標を強要させ、有機低分子およびペプチドに競合する多数のアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）が、文献において、潜在的な癌処置のためのＣＤＫインヒビターとして報告されている。特許文献１の第１カラム、第２３行〜第１５カラム、第１０行は、種々のＣＤＫおよびそれらの種々の型の癌に対する関係の、良好な記載を与える。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは、公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒト臨床治験を受けている、非選択的ＣＤＫインヒビターである。非特許文献１。
【０００４】
【化１４】
2010132704.tif 000002
他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（非特許文献２）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（非特許文献３）が挙げられる。特許文献２は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。特許文献２からの例示的な化合物は、式ＩＩを有する：
【０００５】
【化１５】
2010132704.tif 000003
非特許文献４および特許文献３は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のアミノチアゾール化合物を開示する。
【０００６】
ピラゾロピリミジンは、公知である。例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９（特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２と等価）、特許文献１３、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７および非特許文献８は、種々のピラゾロピリミジンを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９２／１８５０４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／５００７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９５／３５２９８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／４０４８５号パンフレット
【特許文献８】欧州特許第９４３０４１０４．６号明細書
【特許文献９】欧州特許第０６２８５５９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，６０２，１３６号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６０２，１３７号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，５７１，８１３号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，３８３，７９０号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」、１９９８年、第１６巻、ｐ．２９８６−２９９９
【非特許文献２】Ｊ．Ｖｅｓｅｒｙら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９４年、第２２４巻、ｐ．７７１−７８６
【非特許文献３】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９７年、第２４３巻、ｐ．５２７−５３６
【非特許文献４】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００２年、第４５巻、ｐ．３９０５−３９２７
【非特許文献５】「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」、１９９９年、第４７巻、ｐ．９２８
【非特許文献６】「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９７年、第２０巻、ｐ．２９６
【非特許文献７】「Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．」、１９７６年、第１９巻、ｐ．５１７
【非特許文献８】「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」、１９６２年、第１０巻、ｐ．６２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための、新たな化合物、処方物、処置および治療に対する必要性が存在する。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害の処置または予防または軽減において有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規なクラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用する、ＣＤＫに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害または軽減の方法を提供する。
【００１１】
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
構造式：
【化１】
2010132704.tif 000004
によって、表される化合物であって、ここで、
Ｒは、ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、置換されていなくてもよく、または、必要に応じて、同じであるか、もしくは異なり得る一つ以上の部分で独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立に選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、以下に示されるＲ９の一覧から独立に選択された同じであるか、または異なり得る１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【化２】
2010132704.tif 000005
からなる群から選択され、
ここで、上記のＲ２に対する定義中の該アリールは、置換されていなくてもよく、または、必要に応じて、同じであるか、もしくは異なり得る一つ以上の部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群より独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【化３】
2010132704.tif 000006
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルならびに、構造がＲ３に対して直前に示されたヘテロシクリル部分の各々は、置換されていてもよく、または、同じであるか、もしくは異なり得る一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであって；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであって；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであるか、もしくは異なり得る一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであるか、もしくは異なり得る一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立に選択されるか；
または、必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、もしくは、（ｉｉ）該部分―ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、必要に応じて、独立に、一つ以上のＲ９基で置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ７についての該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであるか、もしくは異なり得る一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ｍは０〜４であって；そして、
ｎは１〜４である、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒは、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−３−イルおよびピリダジン−３−イルからなる群より選択され、ここで、該ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル部分のそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであるか、もしくは異なり得る一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリールＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より独立に選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、アリールまたはヘテロアリールであって；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、
【化４】
2010132704.tif 000007
であって、
ここで、Ｒ３に対する該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、同じであるか、もしくは異なり得る一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていて、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルであって；
Ｒ５は、Ｈまたは低級アルキルであって；
ｍは、０〜２であって；そして、
ｎは、１または２である、
化合物。
（項目３）
Ｒが、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イルおよびピリミジン−５−イルからなる群より選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＯＲ６である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
項目２に記載の化合物であって、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、
【化５】
2010132704.tif 000008
または、
【化６】
2010132704.tif 000009
であって、
ここで、Ｒ３に対して上に示される該低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル部分は、置換されていないか、または、同じであるか、もしくは異なり得る一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていて、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣＮからなる群より独立に選択される、
化合物。
（項目６）
Ｒ４がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
ｍが０である、項目２に記載の化合物。
（項目９）
ｎが１である、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒが２−ピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒが３−ピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒが４−ピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒが４−ピリジルのＮ−オキシドである、項目２に記載の化合物。
（項目１４９
前記Ｒ２がＢｒである、項目４に記載の化合物。
（項目１５）
前記Ｒ２がＣｌである、項目４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２がイソプロピルまたはエチルである、項目４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目４に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２がシクロプロピルである、項目４に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２がＣＮである、項目４に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、
【化７】
2010132704.tif 000010
である、項目２に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３がイソプロピルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３が、
【化８】
2010132704.tif 000011
である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３が、置換されていないフェニルであるか、または、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される一つ以上の部分で置換されたフェニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３がシクロヘキシルメチルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２５）
化合物であって、以下、
【化９】
2010132704.tif 000012
【化１０】
2010132704.tif 000013
【化１１】
2010132704.tif 000014
【化１２】
2010132704.tif 000015
からなる群から選択される化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
（項目２６）
以下の化学式の化合物
【化１３】
2010132704.tif 000016
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
（項目２７）
一つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための方法であって、少なくとも一つの項目１の化合物の治療的有効量をこのような阻害を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目２８）
サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置するための方法であって、少なくとも一つの項目１の化合物の治療的有効量をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記疾患が、以下：膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の癌、扁平上皮癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫；急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置するための方法であって、該方法は、
ある量の項目１に記載の化合物である第一の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物；および
ある量の少なくとも一つの第二の化合物であって、該第二化合物が抗癌剤である、化合物；
をこのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、該第一化合物の量および該第二化合物の量は、所望の治療効果を生じる量である、方法。
（項目３２）
さらに放射線療法を包含する、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記抗癌剤が、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベク、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
治療的に有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する薬学的組成物。
（項目３５）
項目３４に記載の薬学的組成物であって、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、ザルネストラ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））（チピファルニブ）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベク、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される抗癌剤をさらに一種以上含有する、薬学的組成物。
（項目３６）
単離され、そして精製された形態である、項目１に記載の化合物。
【００１２】
１つの局面において、本願は、化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は、式ＩＩＩに示される一般構造を有する：
【００１３】
【化１６】
2010132704.tif 000017
ここで：
Ｒは、ヘテロアリールであり、ここで、このヘテロアリールは、非置換であっても、１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、１〜６個のＲ９で置換されたアルキル（このＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、そして以下に示されるＲ９の列挙から独立して選択される）、
【００１４】
【化１７】
2010132704.tif 000018
からなる群より選択され、ここで、上記Ｒ２についての定義におけるアリールは、非置換であっても、１つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、この部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【００１５】
【化１８】
2010132704.tif 000019
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３についてのこれらのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびに構造が上記Ｒ３についてすぐ上に示されているヘテロシクリルの部分の各々は、置換され得るか、または必要に応じて独立して、１つ以上の部分で置換され得、この部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＨＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であっても、１つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々の部分は、独立して、
ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択されるか；
または必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０におけるＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６におけるＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、これらのシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換され得；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ７についてのこれらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、１〜４である。
【００１６】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖疾患（例えば、癌、炎症、および関節炎）の処置および予防において有用であり得る。これらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩによって表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上に定義されたとおりである。
【００１８】
別の実施形態において、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−３−イル、およびピリダジン−３−イルであり、ここで、これらのピリジル部分、チアゾリル部分、ピリミジニル部分、ピラジニル部分およびピリダジニル部分の各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリールＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択される。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２ＯＲ６、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、
【００２１】
【化１９】
2010132704.tif 000020
であり、ここで、Ｒ３についてのこれらのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または必要に応じて、１つ以上の部分で独立して置換されており、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群より選択される。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、または低級アルキルである。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２４】
別の実施形態において、ｍは、０〜２である。
【００２５】
別の実施形態において、ｎは、１〜２である。
【００２６】
さらなる実施形態において、Ｒは、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−３−イルおよびピリダジン−３−イルである。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＯＲ６である。
【００２８】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、
【００２９】
【化２０】
2010132704.tif 000021
であり、ここで、これらの低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールの各々は、非置換であるか、または必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されており、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、ＯＭｅおよびＣＮからなる群より選択される。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、以下：
【００３１】
【化２１】
2010132704.tif 000022
である。
【００３２】
なおさらなる実施形態において、Ｒ３は、以下：
【００３３】
【化２２】
2010132704.tif 000023
である。
【００３４】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【００３５】
さらなる実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【００３６】
さらなる実施形態において、ｍは、０である。
【００３７】
さらなる実施形態において、ｎは、１である。
【００３８】
本発明の化合物の群は、表１に示される。
【００３９】
【表１−１】
2010132704.tif 000024
【００４０】
【表１−２】
2010132704.tif 000025
【００４１】
【表１−３】
2010132704.tif 000026
【００４２】
【表１−４】
2010132704.tif 000027
上記および本開示を通して使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトと動物との両方を包含する。
【００４３】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４４】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を、鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に有する、直鎖であっても分枝鎖であってもよい基を意味する。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４５】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を、鎖中に含む；そしてより好ましくは、約２〜約４個の炭素原子を、鎖中に含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００４６】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含み、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上が、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。ヘテロアリールの根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００４８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００４９】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に記載されたとおりである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００５０】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上に定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
【００５２】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族の環系に結合する置換基を意味し、これらは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく。各々が独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される。
【００５３】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のあらゆる−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得；このような保護された部分はまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよく、１つ以上の本明細書中で定義された通りの「環系置換基」で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００５４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはＮ基もＳ基も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環
【００５５】
【化２３】
2010132704.tif 000028
において、２および５の印のついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００５６】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが、先に定義された通りである、アルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００５７】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。
【００５８】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５９】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００６０】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルが挙げられる。
【００６１】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００６２】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６３】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が、先に定義された通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６４】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００６５】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００６６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００６７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６９】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００７０】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００７１】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００７２】
用語「置換される」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物を生じる。置換基および／または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および、有効な治療剤への処方に耐える程度に十分頑強である化合物を意味する。
【００７３】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００７４】
本明細書中の文、スキーム、実施例および表において、不飽和価を有するあらゆるヘテロ原子が、その原子価を満たすように水素原子を有するものとみなされることがまた、注意されるべきである。
【００７５】
化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、これは、この基が、修飾された形態にあって、化合物が反応に供される場合に、保護された部位において所望でない副反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照して認識される。
【００７６】
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成または式ＩＩＩまたは他の式中に１回以上生じる場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎にその定義が独立している。
【００７７】
本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組み合わせから直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００７８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を経て、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは共に、参考として本明細書中で援用される。
【００７９】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８０】
「有効量」または「治療的有効量」は、ＣＤＫを阻害し、従って、所望の治療効果、緩和効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を意味する。
【００８１】
式ＩＩＩの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の式ＩＩＩの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部の塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する場合の用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中）で、式Ｉの化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。塩基性の（または酸性の）薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸（および塩基）は、例えば、以下によって考察される：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ
Ａｐｌｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１。これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。
【００８２】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルサルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチアネート、ニトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば、本明細書中で言及されるもの）、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）、ウンデカノエートなど。
【００８３】
例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化され得る。
【００８４】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００８５】
式ＩＩＩの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【００８６】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【００８７】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８）のようなプロテインキナーゼのインヒビターであり得る。式ＩＩＩの新規化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経性疾患／神経変性疾患、喘息、炎症、抗増殖（例えば、眼の網膜症）、神経細胞、脱毛症および心脈管疾患の治療に有用であると期待される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用した米国特許第６，４１３，９７４号に列挙され、この開示は、本明細書中に援用される。
【００８８】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下が挙げられる（がこれらに限定されない）種々の癌の処置に有用であり得る：
癌腫（膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌を含む）；
リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；
骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、および
前骨髄球性白血病を含む）；
間葉系起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および
神経鞘腫を含む）；ならびに
他の腫瘍（メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、ゼノドローマ色素（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）。
【００８９】
一般に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸腺腫症、神経−線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌感染）の処置に有用であり得る、可逆的な細胞増殖抑制性薬剤として機能し得る。
【００９０】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５が、タウタンパク質のリン酸化に関与するという最近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）により示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【００９１】
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患において異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中で上述した型が挙げられるがこれらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）、ＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性狼蒼、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮症および小脳変性が挙げられるがこれらに限定されない）、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性損傷、脳卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連の肝臓疾患、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が挙げられるがこれらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎（ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌疼痛の処置に有用である。
【００９２】
式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）の処置に有用である。
【００９３】
式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学的予防に有用であり得る。化学的予防は、変異促進性現象の開始をブロックするか、または、すでに損傷に冒されている前悪性細胞の増殖をブロックするか、または、腫瘍再発を阻害するかのいずれかによって、侵襲性の癌の発症を阻害するものとして定義される。
【００９４】
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移を阻害することにおいて有用であり得る。
【００９５】
式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、Ｐ１３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても機能し得、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効であり得る。
【００９６】
本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療有効量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物をこの哺乳動物に投与することによって治療する方法である。
【００９７】
好ましい投薬は、１日あたり約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬は、１日あたり約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【００９８】
本発明の化合物はまた、１つ以上の抗癌処置（例えば、放射線治療）、および／または細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤（例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない）からなる群より選択される１つ以上の抗癌剤との組み合わせ（一緒にかまたは連続して投与される）において有用であり得る：ＤＮＡ相互作用剤（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン））；タキサン（例えば、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、タキソール（ｔａｘｏｌ））；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ））；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（またはＣＰＴ−１１）、カンポトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、またはトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））；チューブリン相互作用剤（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）またはエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ））；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジン酸シンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；抗−代謝産物（例えば、メトキリトレセート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（ＴＥＭＯＤＡＲＴＭＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ））；Ｆａｒｎｅｓｙｌタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、またはＳＣＨ  ６６３３６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ），チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社製）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ社製、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；シグナル伝達インヒビター（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社製、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｃ−ａｂｌキナーゼインヒビター（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社製、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃ���ｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）；ホルモン療法との組み合わせ；アロマターゼとの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、およびゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）。
【００９９】
他の抗癌（抗新生物としても知られている）剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン、（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌ社製、Ｆｒａｎｃｅ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミン。
【０１００】
固定用量として処方される場合、このような組み合わせ生成物は、本明細書に記載される投薬範囲内の本発明の化合物と、他の薬学的に活性な因子またはその投薬範囲内での処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導する公知の細胞傷害剤との相乗作用を見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７。式ＩＩＩの化合物はまた、組み合わせ処方が適切でない場合、公知の抗癌剤または細胞傷害剤と連続して投与され得る。本発明は、連続
投与に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与前または後のいずれかで投与され得る。例えば、サイクリン依存性インヒビターであるフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の細胞傷害活性は、抗癌剤との連続投与によってもたらされる。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに主治医の技術範囲内である。
【０１０１】
従って、局面において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、ある量の上に列挙される１つ以上の抗癌治療および抗癌剤とを含む組み合わせを包含し、ここで、化合物／治療の量は、所望の治療効果を生じる量である。
【０１０２】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。以下に記載される例示的な薬理学的アッセイは、本発明による化合物およびそれらの塩を用いて実施される。
【０１０３】
本発明はまた、少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０１０４】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製することに関して、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれでもよい。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５パーセント〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。
適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として用いられ得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０１０５】
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。一例は、非経口注射のための、言及した水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口用の液剤、懸濁剤および乳濁剤のための甘味料および乳白剤の添加であり得る。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与用溶液が挙げられ得る。
【０１０６】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る、溶液および散剤形態の固体が挙げられ得る。
【０１０７】
また挙げられるのは、使用の少し前に、経口投与用または非経口投与用のいずれかの液体形態調製物へと転換されることが意図される、固体形態の調製物である。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、この目的で当該分野で従来行われるように、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳濁剤の形態を採り得、そしてマトリクス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【０１１０】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１１１】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬量形態にある。このような形態では、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１１２】
単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の適用によって、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変動し得るかまたは調整され得る。
【０１１３】
用いられる実際の投薬量は、患者の必要要件および処置されるべき状態の重篤度に依存して変動し得る。特定の状況での適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、総日投薬量は、必要に応じて分割され得、そして１日の間に少しずつ投与され得る。
【０１１４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置されるべき症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与に関する代表的推奨一日投薬量レジメンは、２〜４回に分割された用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。
【０１１５】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤とを備えるキットである。
【０１１６】
本発明のさらに別の局面は、ある量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、ある量の上に列挙される１つ以上の抗癌治療および／もしくは抗癌剤とを備えるキットであり、ここで、２つ以上の成分の量は、所望の治療効果を生じる量である。
【０１１７】
本明細書に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって例示されるが、この開示の範囲に限定することが意図されるべきではない。代替の機構経路および類似構造物は、当業者に明らかである。
【０１１８】
ＮＭＲデータを表す場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００  ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００  ＭＨｚ）のいずれかにより得られ、そして括弧に示したヘルツでのプロトンの数、多重度、およびカップリング定数で、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析は以下を用いて実施した：Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍＣ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配フロー：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ，７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ，７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ，９分−停止。保持時間および観察された親イオンが提供される。
【０１１９】
以下の溶媒および試薬は、カッコ内のその略語によって参照され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光計：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析計：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析計：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：  ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：  ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
【実施例】
【０１２０】
（実施例）
一般に、本発明の化合物は、下記のスキーム１における一般経路によって調製され得る（スキーム１）
【０１２１】
【化２４】
2010132704.tif 000029
出発ニトリルをｔ−ブトキシドカリウムおよび蟻酸エチルで処理して、中間体エノール２を得る。ヒドラジンでの処理の際、所望の置換３−アミノプラゾールを得る。適切に官能化された５型ケトエステルと３型化合物との縮合は、スキーム３に示されるようにピリドンを生じる。この一般経路において使用されるケトエステルは、市販かまたはスキーム２に示されるように作製され得るかのいずかである。
（スキーム２）
【０１２２】
【化２５】
2010132704.tif 000030
（スキーム３）
【０１２３】
【化２６】
2010132704.tif 000031
９型クロリドは、ピリドン８のＰＯＣｌ３での処理によって調製され得る。Ｒ２がＨと同じである場合、この位置での置換は、求電子ハロゲン化、アシル化、および他の種々の求電子芳香族置換によって９型化合物上で可能である。
【０１２４】
Ｎ７−アミノ官能基の導入は、スキーム３に示されるように適切なアミンとの反応による９型化合物のクロリドの置換によって達成され得る。
【０１２５】
６型化合物においてＲ３＝ＯＥｔの場合、１２型のジクロリドは、スキーム４に概説するように容易に調製され得る。７−クロリドの選択的な置換は、１４型の生成物に容易に転換され得る１３型の化合物を生じる。
（スキーム４）
【０１２６】
【化２７】
2010132704.tif 000032
（調製実施例：）
（調製実施例１：）
【０１２７】
【化２８】
2010132704.tif 000033
ドイツ国特許ＤＥ  １９８３４０４７Ａ１，第１９頁の手順を実施した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ，０．０５５  ｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ，０．０２５  ｍｏｌ）および蟻酸エチル（４．０７ｇ，０．０５５  ｍｏｌ）の溶液を滴下した。すぐに沈殿が形成された。この混合物を１２時間攪拌した。減圧下で濃縮し、そして残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とともに攪拌した。得られた残渣をデンカントし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で残渣からＥｔ２Ｏを除去した。この残渣を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、そして１２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４〜５に調整した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０  ｍＬ）で抽出した。この有機層をあわせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、褐色の液体としてアルデヒドが得られるまで減圧下にて濃縮した。
（工程Ｂ：）
【０１２８】
【化２９】
2010132704.tif 000034
調製実施例１、工程Ａからの生成物（２．１２ｇ，０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ，０．０３９  ｍｏｌ）および氷酢酸ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１．８ｇ，０．０２９  ｍｏｌ）の１．８ｇ（０．０２９  ｍｏｌｅ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。これを６時間還流し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）にスラリーし、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ９に調整した。この有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、蝋状のオレンジ固体として生成物を得た。
（調製実施例２〜４：）
調製実施例１に記載したのと本質的に同様の手順（ただし、表２のカラム２に示されるニトリルを置換する）によって、表２のカラム３における化合物を調製した：
（表２）
【０１２９】
【表２】
2010132704.tif 000035
（調製実施例４：）
【０１３０】
【化３０】
2010132704.tif 000036
この反応を、（Ｋ．Ｏ．Ｏｌｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２，４５３１−４５３６）に概説されるとおりに実施した。従って、ＴＨＦ中ジイソプロピルアミドリチウムの攪拌溶液に、−６５〜−７０℃にて、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を３０分間攪拌し、酸塩化物をＴＨＦ溶液として添加した。この反応混合物を、−６５〜−７０℃にて３０分間攪拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって終了した。得られた２相の混合物を室温まで暖めた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に希釈し、有機層を回収した。この水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮し、粗生成物（β−ケトエステル、これを次の濃縮において使用した）を得た。
（調製実施例５〜１０：）
調製実施例４に記載したのと本質的に同様の手順（ただし表３のカラム２に示される酸塩化物を置換する）によって、表３のカラム３における化合物（β−ケトエステル）を調製した：
（表３）
【０１３１】
【表３−１】
2010132704.tif 000037
【０１３２】
【表３−２】
2010132704.tif 000038
（調製実施例１１：）
【０１３３】
【化３１】
2010132704.tif 000039
ＴＨＦ中の酸溶液に、Ｅｔ３Ｎを添加し、次いで−２０〜３０℃にてイソブチルクロロホルメートを添加した。混合物を−２０〜３０℃にて３０分間攪拌した後、トリメチルアミンヒドロクロリドをアルゴン下で濾過し、濾液をＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａに概説したように調製した）に、−６５〜−７０℃にて添加した。１Ｎ  ＨＣｌの添加後、反応混合物のルーチンのワークアップおよび溶媒のエバポレーションを実施し、粗β−ケトエステルを単離した。粗物質を次の濃縮において使用した。
（調製実施例１２および１３：）
調製実施例１１に記載したのと本質的に同様の条件（ただし表４のカラム２に示されるカルボン酸を置換する）によって、表４のカラム３に示される化合物を調製した：
（表４）
【０１３４】
【表４−１】
2010132704.tif 000040
【０１３５】
【表４−２】
2010132704.tif 000041
（調製実施例１４：）
【０１３６】
【化３２】
2010132704.tif 000042
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中、３−アミノピラゾール（２．０ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）およびエチルベンゾイルアセテート（４．５８  ｍＬ，１．１等量）の溶液を３時間還流して加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃに希釈し、濾過して、白色固体（２．０４ｇ，４０％収率）を得た。
（調製実施例１５〜３２．１５：）
調製実施例１４に記載したのと本質的に同様の手順（ただし表５のカラム２に示されるアミノピラゾールおよび表５のカラム３に示されるエステルを置換する）によって、表５のカラム４における化合物を調製した：
（表５）
【０１３７】
【表５−１】
2010132704.tif 000043
【０１３８】
【表５−２】
2010132704.tif 000044
【０１３９】
【表５−３】
2010132704.tif 000045
【０１４０】
【表５−４】
2010132704.tif 000046
【０１４１】
【化３３】
2010132704.tif 000047
ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ中（１０ｍＬ）酢酸エチルベンゾイル（１．７６ｍＬ、１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、還流で７２時間加熱した。得られた溶液を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで稀釈した。得られた沈殿物を、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして減圧下で乾燥した（０．４７ｇ、収率２１％）。
【０１４２】
【化３４】
2010132704.tif 000048
米国特許第３，９０７，７９９号における手順に従った。ナトリウム（２．３ｇ、２当量）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に少しずつ加えた。ナトリウムが完全に溶解したときに、３−アミノピラゾール（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびジエチルマロネート（８．７ｇ、１．１当量）を加え、そして得られた溶液を、還流するまで３時間加熱した。得られた懸濁物を、室温まで冷却して濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして水（２５０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を、氷浴中で冷却し、そしてｐＨを、濃ＨＣｌで１〜２に調整した。得られた懸濁物を、濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、白色固体（４．７５ｇ、収率６３％）を得た。
【０１４３】
（調製実施例３３．１１〜３３．１２：）
表５．１のカラム２に示した化合物を置換したこと以外は調製実施例３３．１０に示した手順と本質的に同一の手順によって、表５．１のカラム３に示した化合物を調製する：
【０１４４】
【表５Ａ】
2010132704.tif 000049
【０１４５】
【化３５】
2010132704.tif 000050
調製実施例１４で調製された化合物（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）中溶液を、室温で３日間撹拌した。得られたスラリーを、Ｅｔ２Ｏで稀釈し、濾過し、そして固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ洗浄液を、０℃まで冷却し、氷で処理した。激しい反応が収まったら、得られた混合物を、Ｈ２Ｏで稀釈し、分離し、そして水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固体を得た（０．８６ｇ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０１４６】
（調製実施例３５〜５３．１５：）
表６のカラム２に示した化合物を置換したこと以外は調製実施例３４に示した手順と本質的に同一の手順によって、表６のカラム３に示した化合物を調製した：
【０１４７】
【表６−１】
2010132704.tif 000051
【０１４８】
【表６−２】
2010132704.tif 000052
【０１４９】
【表６−３】
2010132704.tif 000053
【０１５０】
【表６−４】
2010132704.tif 000054
【０１５１】
【化３６】
2010132704.tif 000055
ＰＯＣｌ３（６２ｍＬ）を、窒素下で５℃まで冷却し、そしてジメチルアニリン（１１．４ｇ、２．８当量）および調製実施例３３．１０で調製された化合物（４．７５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を調製した。反応混合物を、６０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を、３０℃まで冷却し、そしてＰＯＣｌ３を、減圧下で蒸留した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中で溶解させ、そして氷上に注いだ。１５分間の撹拌後、混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ２で７〜８に調整した。層を分離させ、そして有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×２００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、５０：５０  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジメチルアニリンを溶出した。次いで、溶出液を７５：２５  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに変え、所望の生成物を溶出した（４．５８ｇ、収率７７％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８。
【０１５２】
（調製実施例５３．１７〜５３．１８）
表６．１０のカラム２における化合物を置換したこと以外は調製実施例５３．１６に示した手順と本質的に同一の手順によって、表６．１０のカラム３に示した化合物を、調製した：
【０１５３】
【表６Ａ】
2010132704.tif 000056
【０１５４】
【化３７】
2010132704.tif 000057
調製実施例３４で調製された化合物（０．１０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）（０．０８５ｇ、１．１当量）で処理した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．１３ｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０８。
【０１５５】
（調製実施例５５〜６８．１５：）
表７のカラム２に示した化合物を置換したこと以外は調製実施例５４に示した手順と本質的に同一の手順によって、表７のカラム３に示した化合物を、調製した：
【０１５６】
【表７−１】
2010132704.tif 000058
【０１５７】
【表７−２】
2010132704.tif 000059
【０１５８】
【表７−３】
2010132704.tif 000060
【０１５９】
【化３８】
2010132704.tif 000061
調製実施例３５で調製された化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を、ＮＣＳ（０．１８ｇ、１．１当量）で処理し、そして得られた溶液を、還流するまで４時間加熱した。さらなるＮＣＳ（０．０３２ｇ、０．２当量）を添加し、そして得られた溶液を、還流で一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そして残渣をヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．２８ｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８２。
【０１６０】
（調製実施例７０：）
表８のカラム２に示した化合物を置換したこと以外は調製実施例６９に示した手順と本質的に同一の手順によって、表８のカラム３に示した化合物を、調製した：
【０１６１】
【表８】
2010132704.tif 000062
【０１６２】
【化３９】
2010132704.tif 000063
調製実施例３４からの化合物（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２４ｍＬ、３．０５当量）を添加し、そして得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、そして過剰なＰＯＣｌ３を、氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで稀釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨ溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．９５ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５８。
【０１６３】
【化４０】
2010132704.tif 000064
調製実施例７１の生成物（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＮａＢＨ４（０．０４１ｇ、１．１当量）を加え、そして得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、６０：４０  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．１７ｇ、収率６９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
【０１６４】
【化４１】
2010132704.tif 000065
調製実施例７２で調製された化合物（０．１２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフェート（０．０８８ｍＬ、２．０当量）、５０％  ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）および触媒Ｂｕ４ＮＢｒのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで稀釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃ溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．０６２ｇ、収率４８％）。
【０１６５】
【化４２】
2010132704.tif 000066
調製実施例３５で調製された化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２当量）、および４−アミノピリジン（ａｍｉｎｏｍｐｙｒｉｄｉｎｅ）（１．１当量）を、５ｍＬ  ＣＨ３ＣＮ中で２日間反応させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配する。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％（ＭｅＯＨ中１０％  ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。
【０１６６】
【化４３】
2010132704.tif 000067
調製実施例７４からの化合物（０．９１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（０．２２ｇ、１．１当量）、およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．１当量）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中で、室温で３日間反応させる。さらなるＢＯＣ２Ｏ（０．１０ｇ、０．５当量）を加え、そして４時間撹拌する。次いで、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で稀釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％（ＭｅＯＨ中１０％  ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得る。
【０１６７】
【化４４】
2010132704.tif 000068
調製実施例７５で調製された化合物を置換したこと以外は調製実施例５４に示した手順と本質的に同一の手順によって、上記生成物を調製する。
【０１６８】
【化４５】
2010132704.tif 000069
調製実施例７６（０．３ｍｍｏｌ）の生成物、フェニルボロン酸（０．０７３ｇ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．１９ｇ、３．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ、５ｍｏｌ％）を、還流ＤＭＥ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中で７時間反応させる。得られた溶液を、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで稀釈し（１０ｍＬ）、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中２．５％（ＭｅＯＨ中１０％  ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得る。
【０１６９】
【化４６】
2010132704.tif 000070
調製実施例５３．１５で調製された化合物（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４７ｍＬ、２．０当量）および３アミノメチルピリジン（０．１５ｍｌ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を、室温で７２時間撹拌する。反応混合物を、Ｈ２Ｏで稀釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１７０】
（調製実施例７９−８１：）
表８．１０のカラム２に示した化合物を置換したこと以外は調製実施例７８に示した手順と本質的に同一の手順によって、表８．１０のカラム３に示した化合物を、調製する。
【０１７１】
【表８Ａ】
2010132704.tif 000071
【０１７２】
【化４７】
2010132704.tif 000072
調製実施例８０からの化合物を置換したこと以外は調製実施例７５に示した手順と本質的に同一の手順によって、上記化合物を調製する。
【０１７３】
（実施例１：）
【０１７４】
【化４８】
2010132704.tif 000073
調製実施例５４からの生成物（０．８７５ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（０．１２ｇ、１．３当量）、およびＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２当量）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中で、調製実施例７４に記載のように反応させ、生成物を得る。
【０１７５】
（実施例２−４６．１８：）
表９のカラム２およびカラム３に示した反応物を用いること以外は実施例１に記載の手順と本質的に同一の手順に従い、カラム４に示した生成物を得ることが出来る。
【０１７６】
【表９−１】
2010132704.tif 000074
【０１７７】
【表９−２】
2010132704.tif 000075
【０１７８】
【表９−３】
2010132704.tif 000076
【０１７９】
【表９−４】
2010132704.tif 000077
【０１８０】
【表９−５】
2010132704.tif 000078
【０１８１】
【表９−６】
2010132704.tif 000079
【０１８２】
【表９−７】
2010132704.tif 000080
【０１８３】
【表９−８】
2010132704.tif 000081
【０１８４】
【表９−９】
2010132704.tif 000082
【０１８５】
【表９−１０】
2010132704.tif 000083
【０１８６】
【表９−１１】
2010132704.tif 000084
（実施例４７：）
【０１８７】
【化４９】
2010132704.tif 000085
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、調製実施例７６で調製された化合物（０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、そしてこの溶液を、２．５時間撹拌した。これを４℃で一晩保存し、ここでさらなるＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。これを、４時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。これを、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中２．５％（ＭｅＯＨ中１０％  ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。
【０１８８】
（実施例４８：）
【０１８９】
【化５０】
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（工程Ａ：）
５−クロロ付加化合物のジオキサン／ＤＩＰＥＡ（２．５／１．０）中溶液に、室温でシクロペンチルアミン（１．２当量）を滴下する。得られた溶液を、還流で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮する。粗物質を、分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）によって精製する。
【０１９０】
（工程Ｂ：）
実施例４８工程Ａで調製された化合物ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、室温でＴＦＡ（５当量）を滴下する。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌し、そして減圧下で濃縮する。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解させ、そして有機層を、順に飽和ＮａＨＣＯ３（２×２ｍＬ）水溶液およびブライン（１×２ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮する。粗物質を、分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）によって精製する。
【０１９１】
（実施例４９−５８：）
表１０のカラム２におけるクロリドを置換すること以外は実施例４８に示した手順と本質的に同一の手順によって、表１０のカラム３に示した化合物を、調製する。
【０１９２】
【表１０−１】
2010132704.tif 000087
【０１９３】
【表１０−２】
2010132704.tif 000088
【０１９４】
【表１０−３】
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（実施例５９：）
【０１９５】
【化５１】
2010132704.tif 000090
実施例４６．１４で調製された化合物の無水アセトニトリル中溶液に、ＴＭＳＩ（４当量）を室温で滴下する。１０分間後、減圧下でアセトニトリルを除去する。得られた黄色泡状物を、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）で処理し、次いで、直ちにＥｔ２Ｏで洗浄する（５×）。５０％  ＮａＯＨ（水溶液）を用いて水溶液のｐＨを１０に調製し、そして生成物を、ＮａＣｌを用いた溶液の飽和およびその後のＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出（５×）により単離し、所望の生成物を得る。
【０１９６】
（実施例６０−６２：）
表１１のカラム２に示した化合物を置換したこと以外は実施例５８に示した手順と本質的に同一の手順によって、表１１のカラム３に示した化合物を調製した
【０１９７】
【表１１】
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アッセイ：本発明の化合物におけるアッセイを、以下のように行い得る。
【０１９８】
バキュロウイルス構築物：ＰＣＲにより、サイクリンＥを、ｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，ＬａＪｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）内にアミノ末端に５つのヒスチジン残基を付加してクローン化し、ニッケル樹脂の精製に供する。発現したタンパク質は、約４５ｋＤａである。ＰＣＲにより、ＣＤＫ２をｐＶＬ１３９３内にカルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を付加してクローン化する。発現したタンパク質は、３４ｋＤａの大きさである。
【０１９９】
酵素産生：組換えバキュロウイルス発現サイクリンＥおよびＣＤＫ２を、ＳＦ９細胞に等しい感染多様性（ＭＯＩ＝５）で、４８時間同時感染させる。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離により回収し、次いでペレットを、氷上で３０分間、ペレット体積の５倍量の溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）含有）で溶解させる。溶解物を、１５０００ＲＰＭで１０分間遠心分離して沈殿させ、上清を得る。５ｍｌのニッケルビーズ（ＳＦ９細胞１リットルにつき）を、溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。イミダゾールを、バキュロウイルス上清に、終濃度２０ｍＭになるまで加え、次いでニッケルビーズと共に４５分間４℃でインキュベートする。タンパク質を、２５０ｍＭイミダゾール含有溶解緩衝液で溶出する。溶出液を、２リットルのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナデートナトリウムおよび２０％グリセロール）中で一晩透析する。酵素を、−７０℃でアリコート中で保存する。
【０２００】
インビトロキナーゼアッセイ：サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に結合した低タンパク質中で行う。酵素を、終濃度５０μｇ／ｍｌまでキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭオルトバナデートナトリウム含有）中に希釈する。これらの反応において使用される基質は、ヒストンＨ１に由来するビオチン化ペプチド（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）である。この基質を、氷上で融解し、そして２μＭまでキナーゼ緩衝液中に希釈する。化合物を、１０％  ＤＭＳＯ中に、望ましい濃度まで希釈する。各キナーゼ反応につき、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（酵素１μｇ）および２０μｌの２μＭ基質溶液を混合し、次いで試験する各ウェル中で、１０μｌの希釈化合物と合わせる。キナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）の添加によって開始する。反応を、室温で１時間行わせる。反応を、２００μｌの停止緩衝液（０．１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ含有）および５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンコートしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）の１５分間の添加によって停止させる。次いで、ＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ
Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉する。ビーズを２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄し、次いで１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄して、非特異的シグナルを除去する。次いで、放射活性シグナルを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ
９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定する。
【０２０１】
ＩＣ５０決定：用量−反応曲線を、２連で作成した阻害データから、阻害化合物の８点連続希釈からプロットする。化合物の濃度を、処理サンプルＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで割ることにより算出し、％キナーゼ活性に対してプロットする。ＩＣ５０値を算出するために、次いで、用量−反応曲線を、標準シグモイド曲線に当てはめる。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析から誘導される。
【０２０２】
本発明は、上に示した特定の実施形態に関連して記載されているが、多くの代替、改変およびこれらの他のバリエーションが、当業者に明らかである。このような全ての代替、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。