【手続補正書】
【提出日】令和3年10月26日(2021.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、単離された抗CD117抗体、又はその抗原結合フラグメント：
配列番号(SEQ ID NO)145に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号(SEQ ID NO)146に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号(SEQ ID NO)147に記載のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む重鎖可変領域；並びに配列番号(SEQ ID NO)148に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号(SEQ ID NO)149に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号(SEQ ID NO)150に記載のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む軽鎖可変領域。
【請求項２】
以下を含む、請求項１に記載の抗CD117抗体、又はその抗原結合フラグメント：
配列番号(SEQ ID NO)143に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
【請求項３】
以下を含む、請求項１又は２に記載の抗CD117抗体、又はその抗原結合フラグメント：
配列番号(SEQ ID NO)144に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載の抗CD117抗体、又はその抗原結合フラグメント、ここで、前記抗体がIgGである。
【請求項５】
請求項４に記載の抗CD117抗体、又はその抗原結合フラグメント、ここで、前記IgGがIgG1又はIgG4である。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか一項に記載の抗CD117抗体、又はその抗原結合フラグメント、ここで、前記抗体、又はその抗原結合フラグメントはFc領域を含む、並びに前記Fc領域はD265C、H435A、L234AA、及びL235A(EUインデックスによる番号付け)からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。
【請求項７】
請求項６に記載の抗CD117抗体、又はその抗原結合フラグメント、ここで、前記Fc領域が、アミノ酸置換D265C、H435A、L234A、及びL235A(EUインデックスによる番号付け)を含む。
【請求項８】
配列番号(SEQ ID NO)184に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜７の何れか一項に記載の抗CD117抗体、又はその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
配列番号(SEQ ID NO)178に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜８の何れか一項に記載の抗CD117抗体、又はその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか一項に記載の抗CD117抗体、ここで、前記抗体がインタクトな抗体である。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートした、請求項１〜１０の何れか一項に記載の抗CD117抗体又はその抗原結合部分を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)。
【請求項１３】
請求項１２に記載のADC、ここで、前記細胞毒素は、DNA-インターカレーティング剤、紡錘体装置を破壊することができる薬剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、タンパク質生合成を破壊することができる薬剤、DNAアルキル化化合物、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、deブーガニン、ジフテリア毒素、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、及びインドリノベンゾジアゼピン二量体からなる群より選択される。
【請求項１４】
請求項１３に記載のADC、ここで、前記アマトキシンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、及びプロアマヌリンからなる群より選択される。
【請求項１５】
式Ab-Z-L-Amで表される抗体薬物コンジュゲート(ADC)、
ここで、AbはヒトCD117に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり、Lがリンカーであり、Zが化学的部分であり、及びAmがアマトキシンであり、ここで、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下を含む：
配列番号(SEQ ID NO)145に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号(SEQ ID NO)146に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、及び配列番号(SEQ ID NO)147に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、を含む重鎖可変領域；並びに配列番号(SEQ ID NO)148に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号(SEQ ID NO)149に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、及び配列番号(SEQ ID NO)150に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、を含む軽鎖可変領域、
ここで、Am-L-Zが式(I)で表される：
【化１】
2021500375.tif 000001
ここで、R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2はH、OH、ORB、又はORCである;
RA及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と共に、任意選択的に置換された5員ヘテルシクロアルキル基を形成する；
R3はH、RC、又はRDである；
R4, R5, R6,及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC, ORD, RC、又はRDである；
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである；
R9は、H、OH、ORC、又はORDである；
Xは-S-, -S(O)-, 又は-SO2-である；
RCは-L-Zである；
RDは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである；
Lは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニレン、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたシクロアルキレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、-(C=O)-、ペプチド、又はその組み合わせである；並びに、
Zは、L上に存在する反応性置換基と前記抗体、又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基とのカップリング反応から形成される化学的部分であり、
ここで、Amは、丁度1個のRC置換基を含む。
【請求項１６】
請求項１５に記載のADC、ここで、前記抗体、又はその抗原結合フラグメントは、配列番号(SEQ ID NO)143に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【請求項１７】
請求項１５又は１６に記載のADC、ここで、前記抗体、又はその抗原結合フラグメントは、配列番号(SEQ ID NO)144に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【請求項１８】
請求項１５〜１７の何れか一項に記載のADC、ここで、前記抗体がIgGである。
【請求項１９】
請求項１８に記載のADC、ここで、前記IgGがIgG1又はIgG4である。
【請求項２０】
請求項１５〜１９の何れか一項に記載のADC、ここで、前記抗体又はその抗原結合フラグメントはFc領域を含む、並びに前記Fc領域はD265C、H435A、L234AA、及びL235A(EUインデックスによる番号付け)からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。
【請求項２１】
請求項２０に記載のADC、ここで、前記Fc領域がアミノ酸置換D265C、H435A、L234A、及びL235A(EUインデックスによる番号付け)を含む。
【請求項２２】
請求項１５〜２１に記載のADC、ここで、前記抗体、又はその抗原結合フラグメントは、配列番号(SEQ ID NO)184に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【請求項２３】
請求項１５〜２２に記載のADC、ここで、前記抗体、又はその抗原結合フラグメントは、配列番号(SEQ ID NO)178に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【請求項２４】
請求項１５〜２３の何れか一項に記載のADC、ここで、前記抗体がインタクトな抗体である。
【請求項２５】
請求項１５〜２４に記載のADC、ここで、Am-L-Zが式(IB)で表される
【化２】
2021500375.tif 000002
。
【請求項２６】
請求項１５〜２５の何れか一項に記載のADC、ここで：
R1は、H、又はOHである;
R2は、H、又はOHである;
R3は、Hである；
R4, R5, R6,及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC, 又はRCである；
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである；
R9は、H、又はOHである；並びに
Xは-S-, 又は-S(O)-である。
【請求項２７】
請求項１５〜２６の何れか一項に記載のADC、ここで：
Lは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、-(C=O)-、ペプチド、又はその組み合わせである。
【請求項２８】
請求項２６に記載のADC、ここで：
R1は、OHである;
R2は、OHである;
R3は、Hである；
R4, R6,及びR7は、それぞれHである；
R5は、H、OH、ORC, 又はRCである；
R8は、NH2、又はNHRCである；
R9は、OHである；並びに
Xは-S-, 又は-S(O)-である。
【請求項２９】
請求項２８に記載のADC、ここで：
Lは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレン、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、-(C=O)-、ペプチド、又はその組み合わせである。
【請求項３０】
請求項２９に記載のADC、ここで、Lは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキレンである。
【請求項３１】
請求項１５〜３０の何れか一項に記載のADC、ここで、L-Zは、
【化３】
2021500375.tif 000003
である。
【請求項３２】
請求項１５〜２９に記載のADC、ここで、L-Zは、
【化４】
2021500375.tif 000004
である。
【請求項３３】
請求項１５〜２９の何れか一項に記載のADC、ここで、前記抗体、又はその抗原結合フラグメントは、前記抗体、又はその抗原結合フラグメントのFcドメイン中のシステイン残基を介して、前記アマトキシンにコンジュゲートしている。
【請求項３４】
次の式の何れか1つによって表される、請求項１５〜２５の何れか一項に記載のADC：
【化５】
2021500375.tif 000005
ここで、Xは、S、SO、又はSO2である。
【請求項３５】
式Ab-Z-L-Amで表される抗体薬物コンジュゲート(ADC)、
ここで、AbはヒトCD117に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり、Lがリンカーであり、Zが化学的部分であり、及びAmがアマトキシンであり、ここで、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下を含む：
配列番号(SEQ ID NO)145に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号(SEQ ID NO)146に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、及び配列番号(SEQ ID NO)147に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、を含む重鎖可変領域；並びに配列番号(SEQ ID NO)148に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号(SEQ ID NO)149に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、及び配列番号(SEQ ID NO)150に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、を含む軽鎖可変領域、
ここで、Am-L-Zが式(II)で表される：
【化６】
2021500375.tif 000006
ここで、Xは、S、SO、又はSO2である；
R1は、Ab-Z-L-である、及びZは、前記リンカー上に存在する反応性置換基と、抗体若しくはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される；並びに
R2は、Hである。
【請求項３６】
請求項３５に記載のADC、ここで、Ab-Z-L-Amは、
【化７】
2021500375.tif 000007
である。
【請求項３７】
請求項３６に記載のADC、ここで、Xは、Sである
【請求項３８】
請求項３７に記載のADC、ここで、Lは、-(CH2)n -ユニットである、ここで、nは2〜6の整数である。
【請求項３９】
請求項３８に記載のADC、ここで、nは6である。
【請求項４０】
請求項３９に記載のADC、ここで、L-Zは、
【化８】
2021500375.tif 000008
である。
【請求項４１】
幹細胞障害に罹患しているヒト患者中のCD117+細胞の集団を減少させる際に使用するための、請求項１２〜４０の何れか一項に記載のADC。
【請求項４２】
造血幹細胞移植を必要としているヒト患者中のCD117+細胞の集団を減少させる際に使用するための、請求項１２〜４０の何れか一項に記載のADC、ここで、造血幹細胞を含む移植を受ける前に、前記ADCの有効量を前記ヒト患者に投与する。
【請求項４３】
請求項１２〜４０の何れか一項に記載のADCであって、前記ADCを、ヒト患者（前記ADCを投与することを必要としている）に、前記患者中のCD117+細胞の集団を減少させるのに十分な量で、投与すること；及びその後、造血幹細胞を含む移植物を前記ヒト患者に投与すること、を含む方法において使用するための、請求項１２〜４０の何れか一項に記載のADC。
【請求項４４】
請求項４１〜４３の何れか一項に記載のADC、ここで、前記ヒト患者は、異常ヘモグロビン症、骨髄異形成症候群、免疫不全、がん、自己免疫疾患、又は代謝障害からなる群より選択される障害に罹患している。
【請求項４５】
請求項４４に記載のADC、ここで、前記がんは、血液がんである。
【請求項４６】
請求項４５に記載のADC、ここで、前記血液がんは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、又は多発性骨髄腫である。
【請求項４７】
請求項４４に記載のADC、ここで、前記異常ヘモグロビン症は、鎌状赤血球貧血症、及びサラセミアからなる群より選択される。
【請求項４８】
請求項１２〜４０の何れか一項に記載のADC、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。