【手続補正書】
【提出日】令和3年4月14日(2021.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ構造体を含み、均一な溶液から形成されるゲル組成物であって、前記ゲル組成物は、
分子量が２，５００Ｄａまたはそれ未満であるゲル化剤、
非電荷遊離塩基としてまたはカチオン性形態で存在し得るイオン性第三級アミン官能基を含む１つまたはそれより多くの局所麻酔薬、および
水および１つまたはそれより多くの水混和性有機溶媒を含むゲル化媒体
を含み、
ここで、前記ゲル化媒体が、１０ｍＭ〜５００ｍＭの１つまたはそれより多くの塩を含み、
ここで、前記１つまたはそれより多くの局所麻酔薬が、前記局所麻酔薬と前記ゲル組成物の前記ゲル化剤との間の静電相互作用によって前記ゲル組成物のナノ構造体中に封入、捕捉、および／または包埋される、ゲル組成物。
【請求項２】
前記１つまたはそれより多くの塩が存在する場合、前記局所麻酔薬と前記ゲル化剤との間の静電相互作用を媒介し、そして／または前記静電相互作用を改変する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項３】
前記１つまたはそれより多くの塩が存在する場合、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、リン酸一ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項４】
前記１つまたはそれより多くの塩が存在する場合、約１５〜約１５０ｍＭの濃度で前記ゲル組成物中に存在する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項５】
前記ゲル組成物が乾燥または凍結乾燥されて、全ての溶媒を除去する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項６】
前記１つまたはそれより多くの水混和性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルコールを含む、請求項５に記載のゲル組成物。
【請求項７】
前記１つまたはそれより多くの水混和性有機溶媒が、総ゲルの約０．１〜約２５％体積／体積の濃度で前記ゲル組成物中に存在する、請求項５に記載のゲル組成物。
【請求項８】
前記ゲルが、約０．１〜約１，０００ｃＰの粘度を有する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項９】
形成された前記ゲル組成物がチキソトロピックゲル組成物である、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項１０】
前記ゲルのＧ’値またはＧ’’値が約０．１〜約３００Ｐａである、請求項９に記載のゲル組成物。
【請求項１１】
前記ゲルが剪断依存性粘度を有する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項１２】
前記ゲル化媒体が、蒸留水、脱イオン水、純水もしくは超純水、食塩水、または他の生理学的に許容され得る水溶液を含む、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項１３】
前記１つまたはそれより多くの局所麻酔薬が、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、ブピバカイン、およびそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項１４】
前記ゲル化剤が、
アスコルビルパルミタート、アスコルビルデカノアート  アスコルビルラウラート、アスコルビルカプリラート、アスコルビルミリスタート、アスコルビルオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアスコルビルアルカノアート；
ソルビタンモノステアラート、ソルビタンデカノアート、ソルビタンラウラート、ソルビタンカプリラート、ソルビタンミリスタート、ソルビタンオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビタンアルカノアート；
トリグリセロールモノパルミタート、トリグリセロールモノデカノアート、トリグリセロールモノラウラート、トリグリセロールモノカプリラート、トリグリセロールモノミリスタート、トリグリセロールモノステアラート、トリグリセロールモノオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるトリグリセロールモノアルカノアート；
スクロースパルミタート、スクロースデカノアート、スクロースラウラート、スクロースカプリラート、スクロースミリスタート、スクロースオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるスクロースアルカノアート；ならびに
これらの組み合わせ
から選択される、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項１５】
前記ゲル組成物が、前記均一な溶液の加熱および前記均一な溶液の室温への冷却の後に形成される、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項１６】
形成された前記ゲル組成物が、倒置に対して室温で少なくとも６０分間安定である、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載のゲル組成物を薬学的に許容され得るキャリア中に含む医薬製剤であって、
必要に応じて、前記ゲル組成物が、ゲル粒子の形態である、医薬製剤。
【請求項１８】
請求項１に記載の自己集合したゲル組成物を形成する方法であって、
水および１つまたはそれより多くの水混和性有機溶媒および１０ｍＭ〜５００ｍＭの１つまたはそれより多くの塩を含むゲル化媒体中に分子量が２，５００Ｄａまたはそれ未満であるゲル化剤および非電荷遊離塩基としてまたはカチオン性形態で存在し得るイオン性第三級アミン官能基を含む１つまたはそれより多くの局所麻酔薬を含む均一な溶液を調製する工程、および
前記均一な溶液を静置して、自己集合したゲル組成物に自己集合させる、工程
を含み、
ここで、前記１つまたはそれより多くの局所麻酔薬が、前記局所麻酔薬と前記自己集合したゲル組成物の前記ゲル化剤との間の静電相互作用によって前記自己集合したゲル組成物のナノ構造体中に封入、捕捉、および／または包埋される、方法。
【請求項１９】
前記１つまたはそれより多くの塩が存在する場合、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、リン酸一ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記１つまたはそれより多くの局所麻酔薬が、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、ブピバカイン、およびそれらの塩からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ゲル化剤が、
アスコルビルパルミタート、アスコルビルデカノアート  アスコルビルラウラート、アスコルビルカプリラート、アスコルビルミリスタート、アスコルビルオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアスコルビルアルカノアート；
ソルビタンモノステアラート、ソルビタンデカノアート、ソルビタンラウラート、ソルビタンカプリラート、ソルビタンミリスタート、ソルビタンオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビタンアルカノアート；
トリグリセロールモノパルミタート、トリグリセロールモノデカノアート、トリグリセロールモノラウラート、トリグリセロールモノカプリラート、トリグリセロールモノミリスタート、トリグリセロールモノステアラート、トリグリセロールモノオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるトリグリセロールモノアルカノアート；
スクロースパルミタート、スクロースデカノアート、スクロースラウラート、スクロースカプリラート、スクロースミリスタート、スクロースオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるスクロースアルカノアート；ならびに
これらの組み合わせ
から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つまたはそれより多くの塩が存在する場合、リン酸一ナトリウム、リン酸ジナトリウム、およびリン酸一カリウムからなる群から選択される、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項２３】
前記ゲル化媒体が、生理学的イオン強度でリン酸緩衝食塩水を含む、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項２４】
少なくとも４％ｗｔゲル化剤／ｖｏｌを含む、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項２５】
前記１つまたはそれより多くの塩が存在する場合、約２０ｍＭ〜約１５０ｍＭの濃度で前記ゲル組成物中に存在する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項２６】
前記ゲルが、約１〜約４００ｃＰの粘度を有する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項２７】
前記ゲルが、約１〜約１０ｃＰの粘度を有する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項２８】
前記１つまたはそれより多くの塩が存在する場合、リン酸一ナトリウム、リン酸ジナトリウム、およびリン酸一カリウムからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記ゲル化媒体が、生理学的イオン強度でリン酸緩衝食塩水を含む、請求項１８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
【表８】
2020519635.tif 000001
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ナノ構造体を含み、均一な溶液から形成されるゲル組成物であって、前記ゲル組成物は、
分子量が２，５００またはそれ未満であるゲル化剤であって、前記ゲル化剤は、一般に安全と認められる化合物に関するＦｅｄｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎの要件を満たす、ゲル化剤、
アミン官能基を含む１つまたはそれより多くの薬剤、および
水溶液および必要に応じて有機溶媒を含むゲル化媒体
を含み、
ここで、形成された前記ゲル組成物が室温での倒置に対して安定であり、
ここで、前記１つまたはそれより多くの薬剤が、前記薬剤と前記ゲル化剤との間の静電相互作用によって前記ゲル化剤中に封入、捕捉、および／または包埋され、そして／または前記ゲル化剤と会合してゲル組成物にされ、
ここで、前記ゲル化剤の最小濃度が４％ｗｔ／ｖｏｌである、ゲル組成物。
（項目２）
前記均一な溶液が１つまたはそれより多くの塩を含む、項目１に記載のゲル組成物。
（項目３）
前記１つまたはそれより多くの塩が、前記薬剤と前記ゲル化剤との間の静電相互作用を媒介し、前記静電相互作用に影響を及ぼし、そして／または前記静電相互作用を改変する、項目２に記載のゲル組成物。
（項目４）
前記１つまたはそれより多くの塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２または３に記載のゲル組成物。
（項目５）
前記１つまたはそれより多くの塩が、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０ｍＭの濃度、またはそれを超える濃度で前記ゲル組成物中に存在する、項目２〜４のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目６）
前記均一な溶液が１つまたはそれより多くの有機溶媒を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目７）
前記１つまたはそれより多くの有機溶媒が、前記薬剤と前記ゲル化剤との間の静電相互作用を媒介し、前記静電相互作用に影響を及ぼし、そして／または前記静電相互作用を改変する、項目６に記載のゲル組成物。
（項目８）
前記１つまたはそれより多くの有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目６〜７のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目９）
前記１つまたはそれより多くの有機溶媒が、総ゲルの約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５％体積／体積の濃度で前記ゲル組成物中に存在する、項目６〜８のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目１０）
前記ゲルの粘度が、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、または約５センチポアズから、約１０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１，０００、約１，１００、約１，２００、約１，３００、約１，４００、約１，５００、約１，６００、約１，７００、約１，８００、約１，９００、約２，０００、約２，５００、または約３０００センチポアズまでの間の範囲である、項目１〜９のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目１１）
形成された前記ゲル組成物がチキソトロピックゲル組成物である、項目１〜１０のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目１２）
前記ゲルのＧ’値が約０．１〜約３００Ｐａである、項目１０に記載のゲル組成物。
（項目１３）
前記ゲルのＧ’’値が約０．１〜約３００Ｐａである、項目１１〜１２のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目１４）
前記ゲルが剪断依存性粘度を有する、項目１１〜１３のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目１５）
前記ゲル化媒体が、蒸留水、脱イオン水、純水もしくは超純水、食塩水、他の生理学的に許容され得る水溶液、または有機溶媒を含む、項目１〜１４のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目１６）
前記ゲル化媒体は塩を含み、前記塩は、前記塩を含まないゲル化媒体中で形成されたゲルと比較して、薬剤の封入量、捕捉量、および／または包埋量を増加させる塩である、項目１または６〜１５のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目１７）
前記１つまたはそれより多くの薬剤が麻酔剤である、項目１〜１６のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目１８）
前記１つまたはそれより多くの薬剤が、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、およびそれらの塩からなる群から選択される麻酔剤である、項目１７に記載のゲル組成物。
（項目１９）
前記麻酔剤が、約１０重量％と約２５重量％との間で前記ゲル中に封入されている、項目１７または１８に記載のゲル組成物。
（項目２０）
前記ゲル化剤が、アスコルビルパルミタート、アスコルビルデカノアート  アスコルビルラウラート、アスコルビルカプリラート、アスコルビルミリスタート、アスコルビルオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアスコルビルアルカノアートである、項目１〜１９のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目２１）
前記アスコルビルアルカノアートがアスコルビルパルミタートである、項目２０に記載のゲル組成物。
（項目２２）
前記ゲル化剤が、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンデカノアート、ソルビタンラウラート、ソルビタンカプリラート、ソルビタンミリスタート、ソルビタンオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビタンアルカノアートである、項目１〜２１のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目２３）
前記ゲル化剤が、トリグリセロールモノパルミタート、トリグリセロールモノデカノアート、トリグリセロールモノラウラート、トリグリセロールモノカプリラート、トリグリセロールモノミリスタート、トリグリセロールモノステアラート、トリグリセロールモノオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるトリグリセロールモノアルカノアートである、項目１〜２２のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目２４）
前記ゲル化剤が、スクロースパルミタート、スクロースデカノアート、スクロースラウラート、スクロースカプリラート、スクロースミリスタート、スクロースオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるスクロースアルカノアートである、項目１〜２３のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目２５）
前記ゲル組成物が、前記均一な溶液の加熱および前記均一な溶液の室温への冷却の後に形成される、項目１〜２４のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目２６）
形成された前記ゲル組成物が、倒置に対して少なくとも６０分間安定である、項目１〜２５のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目２７）
前記ゲル組成物が、水性媒体中に懸濁させられ、アミン化表面に少なくとも１０μｇゲル／ｃｍ２表面の密度で接着する、項目１〜２６のいずれか１項に記載のゲル組成物。
（項目２８）
形成された前記ゲル組成物が、有機溶媒および／または前記ゲル組成物中に封入、捕捉、および／または包埋されなかった遊離薬剤が除去されるように精製されているか、実質的に精製されている、項目１〜２６のいずれか１項に記載のゲル組成物から形成された精製されたゲル組成物。
（項目２９）
前記有機溶媒が、乾燥、溶媒交換、および／または凍結乾燥によって除去されている、項目２８に記載の精製されたゲル組成物。
（項目３０）
項目１〜２７のいずれか１項に記載のゲル組成物または項目２８〜２９のいずれか１項に記載の精製されたゲル組成物を薬学的に許容され得るキャリア中に含む医薬製剤であって、
必要に応じて、前記ゲル組成物または前記精製されたゲル組成物が、前記薬学的に許容され得るキャリア中に均質化されているか、そうでなければ分散されている、医薬製剤。
（項目３１）
医薬製剤中に分散されたゲル組成物を含み、前記ゲル組成物が、粒子、シート、および／またはテープが含まれるナノ構造体を含む、項目３０に記載の医薬製剤。
（項目３２）
項目３０〜３１のいずれか１項に記載の医薬製剤を含む医療用包帯、創傷被覆材、または医療用パッチ。
（項目３３）
項目１〜２６のいずれか１項に記載の自己集合したゲル組成物を形成する方法であって、
水溶液および必要に応じて有機溶媒を含むゲル化媒体中に分子量が２，５００またはそれ未満であるゲル化剤およびアミン官能基を含む１つまたはそれより多くの薬剤を含む均一な溶液を調製する工程であって、
ここで、前記ゲル化剤が、一般に安全と認められる化合物に関するＦｅｄｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎの要件を満たす、調製する工程、および
前記均一な溶液を静置し、それにより、自己集合したゲル組成物が形成される、静置する工程
を含む、方法。
（項目３４）
前記ゲル化媒体が１つまたはそれより多くの塩を含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記１つまたはそれより多くの塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記１つまたはそれより多くの塩が、前記ゲル化媒体中に、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０ｍＭ、またはそれを超える濃度で存在する、項目３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記ゲル化媒体が１つまたはそれより多くの有機溶媒を含む、項目３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記１つまたはそれより多くの有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記１つまたはそれより多くの有機溶媒が、前記自己集合したゲル組成物中に、総ゲルの約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５％体積／体積の濃度で存在する、項目３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記水溶液が、蒸留水、脱イオン水、純水、超純水、食塩水、他の生理学的に許容され得る水溶液を含む、項目３３〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記１つまたはそれより多くの薬剤が麻酔剤である、項目３３〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記１つまたはそれより多くの薬剤が、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、およびそれらの塩からなる群から選択される麻酔剤である、項目３３〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記ゲル化剤が、
アスコルビルパルミタート、アスコルビルデカノアート  アスコルビルラウラート、アスコルビルカプリラート、アスコルビルミリスタート、アスコルビルオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアスコルビルアルカノアート；
ソルビタンモノステアラート、ソルビタンデカノアート、ソルビタンラウラート、ソルビタンカプリラート、ソルビタンミリスタート、ソルビタンオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビタンアルカノアート；
トリグリセロールモノパルミタート、トリグリセロールモノデカノアート、トリグリセロールモノラウラート、トリグリセロールモノカプリラート、トリグリセロールモノミリスタート、トリグリセロールモノステアラート、トリグリセロールモノオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるトリグリセロールモノアルカノアート；
スクロースパルミタート、スクロースデカノアート、スクロースラウラート、スクロースカプリラート、スクロースミリスタート、スクロースオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるスクロースアルカノアート；ならびに
これらの組み合わせ
から選択される、項目３３〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
必要に応じて塩濃度が０．１５Ｍ以下の精製媒体中で前記ゲル組成物を遠心分離または透析する工程を含む、項目１〜２７のいずれか１項に記載のゲル組成物を精製する方法。
（項目４５）
前記精製媒体が塩を含まない、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
薬剤の送達を、それを必要とする患者に行う方法であって、項目１〜２７のいずれか１項に記載のゲル組成物を投与する工程を含み、必要に応じて、前記ゲル組成物が前記患者における炎症性組織に接着する、方法。