【手続補正書】
【提出日】令和3年8月20日(2021.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＡＧＥ活性のモジュレーターであって、前記ＲＡＧＥ活性が活性な共存ＧＰＣＲによって誘導される、モジュレーター。
【請求項２】
活性化された共存ＧＰＣＲによるＲＡＧＥリガンド非依存性のＲＡＧＥ活性化のモジュレーターである、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項３】
活性化された共存ＧＰＣＲによって誘導されるＲＡＧＥ依存性シグナル伝達のモジュレーターである、請求項１に記載のモジュレーター。
【請求項４】
前記共存ＧＰＣＲは、炎症に関係付けられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項５】
前記共存ＧＰＣＲは、細胞増殖に関係付けられることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項６】
前記共存ＧＰＣＲは、群：ＡＤＧＲＡ２、ＡＤＧＲＢ２、ＡＤＧＲＢ３、ＡＤＧＲＦ３、ＡＤＧＲＧ４、ＡＤＧＲＶ１、ＣＥＬＳＲ１、ＣＥＬＳＲ２、ＣＥＬＳＲ３、ＯＸ１受容体、ＯＸ２受容体、ＰＴＨ１受容体、ＰＴＨ２受容体、ＡＭＹ１受容体、ＡＭＹ２受容体、ＡＭＹ３受容体、ＡＭ１受容体、ＡＭ２受容体、ＧＰＲ６３、ＧＰＲ７５、ＮＭＵ２受容体、ＯＰＮ５、Ｖ１Ｂ受容体、ｙ６受容体、５−ＨＴ４受容体、ＧＰＲ１０１、ＧＰＲ１１９、ＧＰＲ１３５、ＧＰＲ１３７、ＧＰＲ１４１、ＧＰＲ１４９、ＧＰＲ１５０、ＧＰＲ１５１、ＧＰＲ１５２、ＧＰＲ１５７、ＧＰＲ１９、ＧＰＲ２５、ＧＰＲ３７、ＧＰＲ３７Ｌ１、ＧＰＲ５０、ＧＰＲ６２、ＬＧＲ５、ＭＲＧＰＲＥ、ＭＲＧＰＲＦ、ＮＴＳ２受容体、ＯＰＮ４、ＯＰＮ４、ＯＲ１０Ａ７、ＯＲ１０ＡＧ１、ＯＲ１０Ｑ１、ＯＲ１０Ｗ１、ＯＲ１２Ｄ３、ＯＲ１３Ｃ２、ＯＲ１３Ｃ３、ＯＲ１３Ｃ４、ＯＲ１３Ｃ５、ＯＲ１３Ｃ８、ＯＲ１３Ｆ１、ＯＲ１３Ｇ１、ＯＲ１Ａ２、ＯＲ１Ｌ１、ＯＲ１Ｓ１、ＯＲ１Ｓ２、ＯＲ２ＡＫ２、ＯＲ２Ｄ２、ＯＲ２Ｄ３、ＯＲ４Ａ１５、ＯＲ４Ｃ１１、ＯＲ４Ｃ１２、ＯＲ４Ｃ１３、ＯＲ４Ｃ１５、ＯＲ４Ｃ１６、ＯＲ４Ｋ１３、ＯＲ４Ｋ１４、ＯＲ４Ｋ１５、ＯＲ４Ｋ１７、ＯＲ４Ｎ５、ＯＲ５ＡＣ２、ＯＲ５ＡＫ２、ＯＲ５ＡＰ２、ＯＲ５ＡＲ１、ＯＲ５ＡＳ１、ＯＲ５Ｂ１２、ＯＲ５Ｂ１７、ＯＲ５Ｂ２、ＯＲ５Ｂ２１、ＯＲ５Ｂ３、ＯＲ５Ｄ１３、ＯＲ５Ｄ１４、ＯＲ５Ｄ１６、ＯＲ５Ｄ１８、ＯＲ５Ｆ１、ＯＲ５Ｉ１、ＯＲ５Ｊ２、ＯＲ５Ｋ３、ＯＲ５Ｌ１、ＯＲ５Ｌ２、ＯＲ５Ｍ１、ＯＲ５Ｍ１０、ＯＲ５Ｍ１１、ＯＲ５Ｍ３、ＯＲ５Ｍ８、ＯＲ５Ｍ９、ＯＲ５Ｒ１、ＯＲ５Ｔ１、ＯＲ５Ｔ２、ＯＲ５Ｔ３、ＯＲ５Ｗ２、ＯＲ６Ｃ７４、ＯＲ６Ｋ６、ＯＲ６Ｍ１、ＯＲ６Ｑ１、ＯＲ６Ｘ１、ＯＲ８Ｈ１、ＯＲ８Ｈ２、ＯＲ８Ｈ３、ＯＲ８Ｊ１、ＯＲ８Ｊ３、ＯＲ８Ｋ１、ＯＲ８Ｋ３、ＯＲ８Ｋ５、ＯＲ８Ｕ１、ＯＲ８Ｕ８、ＯＲ９Ａ４、ＯＲ９Ｇ１、ＯＲ９Ｇ４、ＯＲ９Ｇ９、ＯＲ９Ｑ２、ＴＡＡＲ３、ＴＰＲＡ１、Ｙ４受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体、５−ＨＴ１Ｅ受容体、ＡＤＧＲＢ１、ＡＴ２受容体、ＢＢ１受容体、ＢＢ３受容体、ＣＧＲＰ受容体、ＣＲＦ１受容体、ＣＲＦ２受容体、ＥＴＡ受容体、ＥＴＢ受容体、ＦＺＤ４、ＦＺＤ５、ＦＺＤ７、ＦＺＤ８、ＦＺＤ９、ＧＡＢＡＢ受容体、ＧＡＢＡＢ１、ＧＡＢＡＢ２、ＧＡＬ１受容体、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−１受容体、ＧＬＰ−２受容体、グルカゴン受容体、ＧｎＲＨ２受容体、ＧＰＥＲ、ＧＰＲ１０７、ＧＰＲ１３９、ＧＰＲ１５６、ＧＰＲ１５８、ＧＰＲ１６１、ＧＰＲ１７１、ＧＰＲ１７９、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４５、ＧＰＲ８８、ＧＰＲＣ５Ａ、ＧＰＲＣ５Ｂ、ＧＰＲＣ５Ｃ、Ｈ３受容体、ＨＣＡ１受容体、ＬＰＡ１受容体、ＬＰＡ３受容体、ＬＰＡ４受容体、ＭＣ２受容体、ＭＣ４受容体、ｍＧｌｕ２受容体、ｍＧｌｕ３受容体、モチリン受容体、ＭＲＧＰＲＤ、ＭＲＧＰＲＸ１、ＭＲＧＰＲＸ３、ＮＫ２受容体、ＮＰＦＦ１受容体、ＮＰＦＦ２受容体、ＮＰＳ受容体、ＮＴＳ１受容体、ＯＲ１Ｄ２、ＯＲ２ＡＧ１、ＯＴ受容体、ＰＡＣ１受容体、ＲＸＦＰ１受容体、セクレチン受容体、ＴＳＨ受容体、ＵＴ受容体、Ｖ１Ａ受容体、Ｖ２受容体、α２Ａ−アドレナリン受容体、α２Ｂ−アドレナリン受容体、α２Ｃ−アドレナリン受容体、β１−アドレナリン受容体、β３−アドレナリン受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｆ受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体、５−ＨＴ２Ｃ受容体、５−ＨＴ５Ａ受容体、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ７受容体、ＡＤＧＲＥ４Ｐ、ＡＤＧＲＦ１、ＡＤＧＲＧ１、ＡＤＧＲＧ３、ＡＤＧＲＧ５、カルシトニン受容体様受容体、ＣＢ１受容体、ＣＢ２受容体、ＣＣＫ１受容体、ＣＣＫ２受容体、ＣＴ受容体、Ｄ１受容体、Ｄ２受容体、Ｄ３受容体、Ｄ４受容体、Ｄ５受容体、ＦＦＡ１受容体、ＦＦＡ３受容体、ＦＳＨ受容体、ＦＺＤ１、ＦＺＤ２、ＦＺＤ３、ＧＨＲＨ受容体、ＧｎＲＨ１受容体、ＧＰＢＡ受容体、ＧＰＲ１、ＧＰＲ１１９、ＧＰＲ１２、ＧＰＲ１４２、ＧＰＲ１４３、ＧＰＲ１４６、ＧＰＲ１４８、ＧＰＲ１５３、ＧＰＲ１６０、ＧＰＲ１６２、ＧＰＲ１７、ＧＰＲ１７３、ＧＰＲ１７４、ＧＰＲ１７６、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ１８２、ＧＰＲ２０、ＧＰＲ２２、ＧＰＲ２６、ＧＰＲ２７、ＧＰＲ３、ＧＰＲ３３、ＧＰＲ３５、ＧＰＲ６、ＧＰＲ６１、ＧＰＲ７８、ＧＰＲ８２、ＧＰＲ８３、ＧＰＲ８４、ＧＰＲ８５、ＧＰＲ８７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＧＰＲＣ６受容体、ＨＣＡ２受容体、ＨＣＡ３受容体、キスぺプチン受容体、ＬＧＲ４、ＬＧＲ６、ＬＨ受容体、ＬＰＡ２受容体、ＬＰＡ６受容体、Ｍ１受容体、Ｍ２受容体、Ｍ３受容体、Ｍ４受容体、Ｍ５受容体、ＭＡＳ１Ｌ、ＭＣ３受容体、ＭＣ５受容体、ＭＣＨ２受容体、ｍＧｌｕ４受容体、ｍＧｌｕ７受容体、ｍＧｌｕ８受容体、ＭＲＧＰＲＧ、ＮＯＰ受容体、ＮＰＢＷ１受容体、ＮＰＢＷ２受容体、ＯＰＮ３、ＯＲ１１Ｈ１、ＯＲ２Ａ１、ＯＲ２Ａ２、ＯＲ２Ａ４、ＯＲ２Ａ４２、ＯＲ２Ａ７、ＯＲ２Ｂ１１、ＯＲ２Ｂ６、ＯＲ２Ｃ１、ＯＲ２Ｃ３、ＯＲ２Ｊ３、ＯＲ２Ｌ１３、ＯＲ２Ｔ１１、ＯＲ２Ｔ３４、ＯＲ２Ｗ３、ＯＲ３Ａ３、ＯＲ４Ｄ１０、ＯＲ４Ｍ１、ＯＲ４Ｑ３、ＯＲ５１Ａ２、ＯＲ５１Ａ４、ＯＲ５１Ａ７、ＯＲ５１Ｂ２、ＯＲ５１Ｂ４、ＯＲ５１Ｂ５、ＯＲ５１Ｂ６、ＯＲ５１Ｄ１、ＯＲ５１Ｅ１、ＯＲ５１Ｅ１、ＯＲ５１Ｅ２、ＯＲ５１Ｆ１、ＯＲ５１Ｆ２、ＯＲ５１Ｇ１、ＯＲ５１Ｇ２、ＯＲ５１Ｉ１、ＯＲ５１Ｉ２、ＯＲ５１Ｊ１、ＯＲ５１Ｌ１、ＯＲ５１Ｍ１、ＯＲ５１Ｑ１、ＯＲ５１Ｓ１、ＯＲ５１Ｔ１、ＯＲ５１Ｖ１、ＯＲ５２Ａ１、ＯＲ５２Ａ４、ＯＲ５２Ａ５、ＯＲ５２Ｂ２、ＯＲ５２Ｂ４、ＯＲ５２Ｂ６、ＯＲ５２Ｄ１、ＯＲ５２Ｅ２、ＯＲ５２Ｅ４、ＯＲ５２Ｅ５、ＯＲ５２Ｅ６、ＯＲ５２Ｅ８、ＯＲ５２Ｈ１、ＯＲ５２Ｉ１、ＯＲ５２Ｉ２、ＯＲ５２Ｊ３、ＯＲ５２Ｋ１、ＯＲ５２Ｋ２、ＯＲ５２Ｌ１、ＯＲ５２Ｍ１、ＯＲ５２Ｎ１、ＯＲ５２Ｎ２、ＯＲ５２Ｎ４、ＯＲ５２Ｎ５、ＯＲ５２Ｒ１、ＯＲ５２Ｗ１、ＯＲ５６Ａ１、ＯＲ５６Ａ３、ＯＲ５６Ａ４、ＯＲ５６Ａ５、ＯＲ５６Ｂ１、ＯＲ５６Ｂ４、ＯＲ６Ｖ１、ＯＲ７Ｄ２、ＯＲ９Ａ２、オキソグルタル酸受容体、Ｐ２ＲＹ１０、Ｐ２ＲＹ８、Ｐ２Ｙ１２受容体、Ｐ２Ｙ４受容体、ＰｒＲＰ受容体、ＱＲＦＰ受容体、ＲＸＦＰ２受容体、ＲＸＦＰ４受容体、ｓｓｔ１受容体、ｓｓｔ２受容体、ｓｓｔ３受容体、ｓｓｔ４受容体、ｓｓｔ５受容体、ＴＡ１受容体、ＴＡＡ��２、ＴＡＡＲ５、ＴＡＡＲ６、ＴＡＡＲ８、ＴＡＡＲ９、ＴＡＳ１Ｒ１、ＴＡＳ１Ｒ２、ＴＡＳ１Ｒ３、ＴＡＳ２Ｒ１、ＴＡＳ２Ｒ１０、ＴＡＳ２Ｒ１３、ＴＡＳ２Ｒ１４、ＴＡＳ２Ｒ１６、ＴＡＳ２Ｒ１９、ＴＡＳ２Ｒ２０、ＴＡＳ２Ｒ３、ＴＡＳ２Ｒ３０、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＴＡＳ２Ｒ３８、ＴＡＳ２Ｒ３９、ＴＡＳ２Ｒ４、ＴＡＳ２Ｒ４０、ＴＡＳ２Ｒ４１、ＴＡＳ２Ｒ４２、ＴＡＳ２Ｒ４３、ＴＡＳ２Ｒ４５、ＴＡＳ２Ｒ４６、ＴＡＳ２Ｒ５、ＴＡＳ２Ｒ５０、ＴＡＳ２Ｒ６０、ＴＡＳ２Ｒ７、ＴＡＳ２Ｒ８、ＴＡＳ２Ｒ９、ＴＲＨ１受容体、Ｙ１受容体、Ｙ２受容体、Ｙ５受容体、α１Ａ−アドレナリン受容体、α１Ｂ−アドレナリン受容体、α１Ｄ−アドレナリン受容体、δ受容体、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、Ａ１受容体、Ａ２Ａ受容体、Ａ２Ｂ受容体、Ａ３受容体、ＡＣＫＲ１、ＡＣＫＲ２、ＡＣＫＲ３、ＡＣＫＲ４、ＡＤＧＲＥ１、ＡＤＧＲＥ２、ＡＤＧＲＥ３、ＡＤＧＲＥ５、アペリン受容体、ＡＴ１受容体、Ｂ１受容体、Ｂ２受容体、ＢＢ２（ＧＲＰ）受容体、ＢＬＴ１受容体、ＢＬＴ２受容体、Ｃ３ａ受容体、Ｃ５ａ１受容体、Ｃ５ａ２受容体、ＣａＳ受容体、ＣＣＲ１、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲＬ２、ケメリン受容体、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣｙｓＬＴ１受容体、ＣｙｓＬＴ２受容体、ＤＰ１受容体、ＤＰ２受容体、ＥＰ１受容体、ＥＰ２受容体、ＥＰ３受容体、ＥＰ４受容体、ＦＦＡ２受容体、ＦＦＡ４受容体、ＦＰ受容体、ＦＰＲ１、ＦＰＲ２／ＡＬＸ、ＦＰＲ２／ＡＬＸ、ＦＰＲ３、ＦＺＤ６、ＧＡＬ２受容体、ＧＡＬ３受容体、グレリン受容体、ＧＰＲ１３２、ＧＰＲ１５、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ１８３、ＧＰＲ２１、ＧＰＲ３１、ＧＰＲ３２、ＧＰＲ３４、ＧＰＲ４、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ６５、ＧＰＲ６８、Ｈ１受容体、Ｈ２受容体、Ｈ４受容体、ＩＰ受容体、ＬＰＡ５受容体、ＭＡＳ１、ＭＣ１受容体、ＭＣＨ１受容体、ｍＧｌｕ１受容体、ｍＧｌｕ５受容体、ＭＲＧＰＲＸ２、ＭＴ１受容体、ＭＴ２受容体、ＮＫ１受容体、ＮＫ３受容体、ＮＭＵ１受容体、ＯＸＥ受容体、Ｐ２Ｙ１受容体、Ｐ２Ｙ１１受容体、Ｐ２Ｙ１３受容体、Ｐ２Ｙ１４受容体、Ｐ２Ｙ２受容体、Ｐ２Ｙ６受容体、ＰＡＦ受容体、ＰＡＲ１、ＰＡＲ２、ＰＡＲ３、ＰＡＲ４、ＰＫＲ１、ＰＫＲ２、Ｓ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ２受容体、Ｓ１Ｐ３受容体、Ｓ１Ｐ４受容体、Ｓ１Ｐ５受容体、コハク酸受容体、ＴＰ受容体、ＶＰＡＣ１受容体、ＶＰＡＣ２受容体、ＸＣＲ１、β２−アドレナリン受容体、κ受容体、μ受容体から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項７】
活性化された共存ＧＰＣＲによって誘導されるＲＡＧＥのＣ末端細胞質側テールを介して発生するシグナル伝達を阻害又は促進することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項８】
ＲＡＧＥのＣ末端細胞質側テールに対して生じる結合を阻害することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項９】
ＲＡＧＥの細胞質側テール又はその一部の機能的代替物であり、且つ共存ＧＰＣＲの活性化時、野生型ＲＡＧＥの発現の存在下又は非存在下で下流のＲＡＧＥ依存性シグナル伝達を誘導することができることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項１０】
ＲＡＧＥの細胞質側テール又はその一部の非機能的代替物であり、前記非機能的代替物は、共存ＧＰＣＲによって活性化されることができないか、又は下流のＲＡＧＥ依存性シグナル伝達を促進することができず、且つＲＡＧＥの細胞質側テール及びＲＡＧＥ依存シグナル伝達を介して発生するシグナル伝達を阻害することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項１１】
ＲＡＧＥの細胞質側テールを含有しないことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項１２】
ＲＡＧＥの細胞質側テールの類似体、断片又は誘導体を含有しないことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項１３】
ＲＡＧＥの膜貫通ドメインの類似体、断片又は誘導体を含有し、且つＲＡＧＥの細胞質側テール又はその断片を含有しないことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項１４】
ＲＡＧＥの膜貫通ドメインの類似体、断片又は誘導体にコンジュゲートされたＲＡＧＥの細胞外ドメイン全体を含有し、且つＲＡＧＥの細胞質側テール又はその断片を含有しないことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項１５】
長さが２０アミノ酸超、１０アミノ酸超又は５アミノ酸超であるＲＡＧＥの膜貫通ドメインの類似体、断片又は誘導体にコンジュゲートされたＲＡＧＥの細胞外ドメイン全体を含有し、且つＲＡＧＥの細胞質側テール又はその断片を含有しないことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項１６】
ＲＡＧＥのトランケート型外部ドメインを含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項１７】
長さが４０アミノ酸以下、２０アミノ酸以下、１０アミノ酸以下又は５アミノ酸以下であるＲＡＧＥのトランケート型外部ドメインを含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項１８】
ＲＡＧＥの細胞外ドメインを含有しない、又はＲＡＧＥの細胞外ドメインの類似体又は誘導体を含有しない、又はＲＡＧＥのリガンド結合性Ｖ−Ｃ１−Ｃ２ドメインに結合しないことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項１９】
ＲＡＧＥのトランケート型外部ドメインの存在下で作用することを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項２０】
長さが４０アミノ酸以下、２０アミノ酸以下、１０アミノ酸以下又は５アミノ酸以下であるＲＡＧＥのトランケート型外部ドメインの存在下で作用することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項２１】
式Ｉ：
Ｚ１  Ｍ  Ｚ２  （Ｉ）
（式中、
ｉ．Ｚ１は、存在しないか、又は約１〜約５０アミノ酸残基を含むタンパク質性部分の少なくとも１つから選択され；
ｉｉ．Ｍは、配列番号１に記載のアミノ酸配列又はその類似体、断片若しくは誘導体であり；及び
ｉｉｉ．Ｚ２は、存在しないか、又は約１〜約５０アミノ酸残基を含むタンパク質性部分である）
によって表されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる、単離又は精製されたペプチドを含むことを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項２２】
Ｍは、ＲＡＧＥポリペプチド配列の野生型ヒトＣ末端細胞質側テールと少なくとも７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８若しくは９９％の配列同一性若しくは類似性を共有するか、又は、ＲＡＧＥポリペプチド配列の野生型ヒトＣ末端細胞質側テールと１、２、３、５、１０、１５若しくは２０アミノ酸残基以下だけ異なる、配列番号１に記載のＲＡＧＥポリペプチドの野生型ヒトＣ末端細胞質側テールの類似体であることを特徴とする、請求項２１に記載のモジュレーター。
【請求項２３】
前記Ｍは、野生型ＲＡＧＥポリペプチドのＣ末端細胞質側テールの任意の８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４２アミノ酸断片を含むことを特徴とする、請求項２１に記載のモジュレーター。
【請求項２４】
前記Ｍは、前記断片と少なくとも７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８若しくは９９％の配列同一性若しくは類似性を共有するか、又はそれと１、２、３、５、１０、１５若しくは２０アミノ酸残基以下だけ異なる前記断片の類似体であることを特徴とする、請求項２１に記載のモジュレーター。
【請求項２５】
ヒト野生型ＲＡＧＥポリペプチドのＣ末端細胞質側テールのセリン３９１を欠くことを特徴とする、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項２６】
ヒト野生型ＲＡＧＥポリペプチドのＣ末端細胞質側テールのセリン３９１において修飾されていることを特徴とする、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項２７】
ヒト野生型ＲＡＧＥポリペプチドのＣ末端細胞質側テールのセリン３９１は、群：アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、チロシン、アスパラギン、バリン、グリシン、システイン又はグルタミン酸から選択されるアミノ酸残基で置換されていることを特徴とする、請求項２６に記載のモジュレーター。
【請求項２８】
ヒト野生型ＲＡＧＥポリペプチドのＣ末端細胞質側テールのセリン３９１は、群：プロリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、メチオニン、スレオニン又はトリプトファンから選択されるアミノ酸残基で置換されていることを特徴とする、請求項２６に記載のモジュレーター。
【請求項２９】
ＲＡＧＥとＤｉａｐｈａｎｏｕｓ−１との相互作用を調節しないことを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項３０】
ヒト野生型ＲＡＧＥと比較してＤｉａｐｈａｎｏｕｓ−１に結合する能力を欠くか、又は低下した能力を有することを特徴とする、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項３１】
ＲＡＧＥ−Ｄｉａｐｈａｎｏｕｓ−１結合部位Ｒ３６６〜Ｑ３６７を欠くことを特徴とするペプチドであることを特徴とする、請求項２９又は３０に記載のモジュレーター。
【請求項３２】
変化されたＲＡＧＥ−Ｄｉａｐｈａｎｏｕｓ−１結合部位Ｒ３６６〜Ｑ３６７を有するペプチドであることを特徴とする、請求項２９又は３０に記載のモジュレーター。
【請求項３３】
Ｒ３６６／Ｑ３６７の残基は、前記部位を損なうか又は無効にするように欠失又は他の残基で置換されていることを特徴とする、請求項３２に記載のモジュレーター。
【請求項３４】
Ｒａｓ−ＧＴＰａｓｅ活性化様タンパク質（ＩＱＧＡＰ１）、ラディキシン、エズリン又はモエシン、ＩＲＡＫ４及びＴＩＲＡＰの１つ以上への野生型ＲＡＧＥのＣ末端細胞質側テールの結合を阻害することを特徴とする、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項３５】
嗅覚受容体２Ｔ２、ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ２、プロテインホスファターゼ１Ｇ、細胞間接着分子１、タンパク質ＤＪ−１（ＰＡＲＫ７）、カルポニン−３、ドレブリン、フィラミンＢ、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−１３、プロテオリピドタンパク質２、コロニン、Ｓ１００  Ａ１１、サクシニル−ＣｏＡリガーゼ［ＧＤＰ形成］サブユニットα、Ｈｓｃ７０相互作用タンパク質、アポトーシス阻害剤５、ニューロピリン、切断刺激因子、成長因子受容体結合タンパク質２、ｓｅｃ６１βサブユニット、Ｄｏｃｋ７又はＮｃｋ１の１つ以上への野生型ＲＡＧＥのＣ末端細胞質側テールの結合を阻害することを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項３６】
Ｍは、少なくとも残基３７９〜３９０を含有する、配列番号１に記載のアミノ酸配列又はその類似体、断片若しくは誘導体であることを特徴とする、請求項２１に記載のモジュレーター。
【請求項３７】
Ｍは、配列番号１、配列番号２、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２若しくは配列番号１３の式のペプチド又はその類似体若しくは誘導体であることを特徴とする、請求項２１に記載のモジュレーター。
【請求項３８】
前記ペプチドと少なくとも７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８若しくは９９％の配列同一性若しくは類似性を共有するか、又は前記ペプチドと１、２、３、５若しくはさらに１０アミノ酸残基以下だけ異なる前記ペプチドの類似体であることを特徴とする、請求項３７に記載のモジュレーター。
【請求項３９】
Ｚ１基は、細胞透過性ペプチド又はＲＡＧＥの細胞質側テールの断片であることを特徴とする、請求項２１〜３８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項４０】
Ｚ２は、細胞透過性ペプチド又はＲＡＧＥの細胞質側テールの断片であることを特徴とする、請求項２１〜３８のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【請求項４１】
群：第１の荷電又は水素結合性基（Ａ）、第２の荷電又は水素結合性基（Ｂ）、第３の荷電又は水素結合性基（Ｃ）及び疎水基（Ｄ）から選択される２つ以上の特徴を含み、前記特徴の部位点間の距離は、前記特徴間の距離の大きさが正である場合、最大±１０Å、±５Å、±２Å又は±１Åの許容差内において、以下の通りである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のモジュレーター。
【表１】
2020531514.tif 000001
【請求項４２】
非ペプチジルである、請求項４１に記載のモジュレーター。
【請求項４３】
ＲＡＧＥ活性を調節する方法であって、前記ＲＡＧＥ活性は、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のモジュレーターを使用して活性な共存ＧＰＣＲによって誘導される、方法。
【請求項４４】
候補薬剤を、ＲＡＧＥ活性を調節するその能力についてスクリーニングする方法であって、前記ＲＡＧＥ活性は、活性な共存ＧＰＣＲによって誘導され、前記方法は、
候補薬剤の存在下でＲＡＧＥポリペプチドをＧＰＣＲポリペプチドと接触させるステップと、ここで、前記ＧＰＣＲポリペプチドは、構成的に活性であり、且つ／又は前記ＧＰＣＲのアゴニスト、部分アゴニスト若しくはアロステリックモジュレーターの添加によって活性化され；
前記候補薬剤の存在によるＲＡＧＥ活性化の調節を示す効果を検出することにより、且つ／又は前記候補薬剤の存在によって調節されるＲＡＧＥ依存性シグナル伝達を検出することにより、前記候補薬剤が、活性化された共存ＧＰＣＲによるＲＡＧＥリガンド非依存性のＲＡＧＥ活性化のモジュレーターであるかどうかを検出するステップと
を含む方法。
【請求項４５】
ＲＡＧＥ活性のモジュレーターであって、前記ＲＡＧＥ活性は、活性な共存ＧＰＣＲによって誘導される、モジュレーターを同定する方法であって、（１）候補の３次元構造を、群：第１の荷電又は水素結合性基（Ａ）、第２の荷電又は水素結合性基（Ｂ）、第３の荷電又は水素結合性基（Ｃ）及び疎水基（Ｄ）から選択される２つ以上の特徴を含むＲＡＧＥのＣ末端細胞質側テールのファーマコフォアモデルであって、前記特徴間の距離の大きさが正である場合、前記特徴間の前記距離は、最大±１０Å、±５Å、±２Å又は±１Åの許容差内において、以下の通りである、ファーマコフォアモデルと比較するステップと；
【表２】
2020531514.tif 000002
（２）疎水性及び／又は荷電若しくは水素結合性化学部分がそのように配置される場合にモジュレーターとしての候補を選択するステップとを含む方法。
【請求項４６】
ＲＡＧＥ関連障害の処置、予防又は管理を、前記処置、予防又は管理を必要とする患者において行うための薬剤の製造のための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のモジュレーターの使用。
【請求項４７】
ＲＡＧＥ関連障害の処置、予防又は管理を、前記処置、予防又は管理を必要とする患者において行うための薬剤の製造のための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の阻害剤と、共存ＧＰＣＲの阻害剤及び／又は共存ＧＰＣＲシグナル伝達経路の阻害剤との組み合わせの有効量の使用。
【請求項４８】
ＲＡＧＥ関連障害の処置、予防又は管理を、前記処置、予防又は管理を必要とする患者において行うための薬剤の製造のための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の阻害剤と、ＲＡＧＥリガンド依存性シグナル伝達経路の阻害剤との組み合わせの有効量の使用。
【請求項４９】
請求項１〜４１又は４５のいずれか一項に記載のモジュレーターをコードする核酸配列であって、前記モジュレーターはペプチドであり、遺伝子送達後に続いて生成される、核酸配列。
【請求項５０】
治療有効量の、請求項１〜４１又は４５のいずれか一項に記載のモジュレーターを含む医薬組成物。
【請求項５１】
１つ以上の賦形剤を含むことを特徴とする、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
ＲＡＧＥ関連障害の処置、予防又は管理を、前記処置、予防又は管理を必要とする患者において行うための薬剤の製造のための、請求項５０又は５１に記載の医薬組成物の使用。