【手続補正書】
【提出日】令和3年3月15日(2021.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）抗原結合ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；
（ｉｉ）第１の二量体化ドメインを含む膜テザリング成分；および
（ｉｉｉ）シグナル減弱ドメイン（ＳＤＤ）と、前記膜テザリング成分の前記第１の二量体化ドメインに特異的に結合する第２の二量体化ドメインとを含むシグナル減弱成分（ＳＤＣ）
を含む、細胞。
【請求項２】
前記ＳＤＤが、前記ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインを阻害する、請求項１に記載の細胞。
【請求項３】
前記ＳＤＤが、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を脱リン酸化することができるホスファターゼドメインを含む、請求項２に記載の細胞。
【請求項４】
前記ＳＤＤが、ＣＤ１４８またはＣＤ４５のエンドドメインを含む、請求項３に記載の細胞。
【請求項５】
前記ＳＤＤが、ＳＨＰ−１またはＳＨＰ−２のホスファターゼドメインを含む、請求項３に記載の細胞。
【請求項６】
前記ＳＤＤが、免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含む、請求項２に記載の細胞。
【請求項７】
前記ＳＤＤが、以下の阻害性受容体：ＰＤ１、ＢＴＬＡ、２Ｂ４、ＣＴＬＡ−４、ＧＰ４９Ｂ、Ｌａｉｒ−１、Ｐｉｒ−Ｂ、ＰＥＣＡＭ−１、ＣＤ２２、シグレック７、シグレック９、ＫＬＲＧ１、ＩＬＴ２、ＣＤ９４−ＮＫＧ２ＡおよびＣＤ５のうちの１つからのエンドドメインを含む、請求項６に記載の細胞。
【請求項８】
前記ＳＤＤが、Ｓｒｃプロテインキナーゼを阻害する、請求項２に記載の細胞。
【請求項９】
前記ＳＤＤが、Ｌｃｋを阻害する、請求項８に記載の細胞。
【請求項１０】
ＣＳＫのキナーゼドメインを含む、請求項８または９に記載の細胞。
【請求項１１】
前記ＳＤＤが、前記ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインの除去を引き起こす、請求項１に記載の細胞。
【請求項１２】
前記ＳＤＤが、プロテアーゼを含み、前記ＣＡＲが、プロテアーゼ切断部位を含む、請求項１１に記載の細胞。
【請求項１３】
前記ＳＤＤが、タバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴｅＶ）を含む、請求項１２に記載の細胞。
【請求項１４】
前記第１の二量体化ドメインと前記第２の二量体化ドメインとの結合が、薬剤の存在または非存在により制御可能である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項１５】
前記第１の二量体化ドメインと前記第２の二量体化ドメインとの結合が、二量体化の化学的誘導剤（ＣＩＤ）の存在により誘導される、請求項１４に記載の細胞。
【請求項１６】
一方の二量体化ドメインが、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含み、他方の二量体化ドメインが、ｍＴＯＲのＦＲＢドメインを含み、前記ＣＩＤが、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログである、請求項１５に記載の細胞。
【請求項１７】
前記第１の二量体化ドメインおよび前記第２の二量体化ドメインが、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含み、前記ＣＩＤが、ＦＫ１０１２である、請求項１５に記載の細胞。
【請求項１８】
前記第１の二量体化ドメインおよび前記第２の二量体化ドメインが、ＧｙｒＢを含み、前記ＣＩＤが、クーママイシンまたはその誘導体である、請求項１５に記載の細胞。
【請求項１９】
一方の二量体化ドメインが、ＧＡＩを含み、他方の二量体化ドメインが、ＧＩＤ１を含み、前記ＣＩＤが、ジベレリンまたはその誘導体である、請求項１５に記載の細胞。
【請求項２０】
前記薬剤が、前記第１の二量体化ドメインと前記第２の二量体化ドメインとの結合を破壊する、請求項１４に記載の細胞。
【請求項２１】
一方の二量体化ドメインが、Ｔｅｔリプレッサー（ＴｅｔＲ）を含み、他方の二量体化ドメインが、ＴｅｔＲ相互作用タンパク質（ＴｉＰ）を含み、前記薬剤が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンまたはこれらのアナログである、請求項２０に記載の細胞。
【請求項２２】
前記膜テザリング成分が、膜貫通ドメインまたはミリストイル化配列を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項２３】
（ｉ）請求項１〜２２のいずれか一項に定義されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第１の核酸配列；
（ｉｉ）請求項１〜２２のいずれか一項に定義される膜テザリング成分（ＭＴＣ）をコードする第２の核酸配列；および
（ｉｉｉ）請求項１〜２２のいずれか一項に定義されるシグナル減弱成分（ＳＤＣ）をコードする第３の核酸配列
を含む、核酸構築物。
【請求項２４】
（ｉ）請求項１〜２２のいずれかに定義されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第１の核酸配列；
（ｉｉ）請求項１〜２２のいずれかに定義される膜テザリング成分（ＭＴＣ）をコードする第２の核酸配列；および
（ｉｉ）請求項１〜２２のいずれかに定義されるシグナル減弱成分（ＳＤＣ）をコードする第３の核酸配列
を含む、核酸配列のキット。
【請求項２５】
請求項２３に記載の核酸構築物を含む、ベクター。
【請求項２６】
（ｉ）請求項１〜２２のいずれかに定義されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列を含む第１のベクター；
（ｉｉ）請求項１〜２２のいずれかに定義される膜テザリング成分（ＭＴＣ）をコードする核酸配列を含む第２のベクター；および
（ｉｉ）請求項１〜２２のいずれかに定義されるシグナル減弱成分（ＳＤＣ）をコードする核酸配列を含む第３のベクターを含む、ベクターのキット。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
疾患の処置および／または予防において使用するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
疾患を処置および／または予防するための方法において使用するための、請求項２７に記載の医薬組成物であって、前記方法が、被験体に前記医薬組成物を投与するステップを含むものである、医薬組成物。
【請求項３０】
前記方法が、
（ｉ）細胞含有試料を単離するステップ；
（ｉｉ）請求項２３に記載の核酸構築物、請求項２４に記載の核酸配列のキット；請求項２５に記載のベクターまたは請求項２６に記載のベクターのキットで、前記細胞を形質導入またはトランスフェクトするステップ；および
（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの前記細胞を被験体に投与するステップ
を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
被験体において請求項１〜２２のいずれかに記載の細胞の活性化を制御するため薬剤を含む組成物であって、前記薬剤が、第１の二量体化ドメインと第２の二量体化ドメインとの結合または解離を制御するものである、組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２２のいずれかに記載の細胞を含む被験体において、ＣＡＲ関連毒性を処置するための組成物であって、薬剤が前記被験体に投与されることを特徴とし、前記薬剤が第１の結合ドメインと第２の結合ドメインとの結合を誘導するものである、組成物。
【請求項３３】
前記ＣＡＲ関連毒性が、サイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化症候群、または神経毒性である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
疾患の処置および／または予防のための医薬の製造における、請求項２７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３５】
前記疾患ががんである、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物、あるいは請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
請求項１〜２２のいずれかに記載の細胞を製造するための方法であって、請求項２３に記載の核酸構築物、請求項２４に記載の核酸配列のキット；請求項２５に記載のベクターまたは請求項２６に記載のベクターのキットを細胞に導入するステップを含む、方法。
【請求項３７】
前記細胞が、被験体から単離された試料からのものである、請求項３６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３７】
本明細書において上記した全ての刊行物は、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明の記載した方法およびシステムの様々な改変およびバリエーションが、本発明の範囲および精神から離れることなく当業者に明らかとなるであろう。本発明を特定の好ましい実施形態と結び付けて記載してきたが、特許請求の範囲に記載の本発明は、そのような特定の実施形態に不当に限定されるべきでないことが理解されるべきである。実際、分子生物学または関連分野の当業者に自明である本発明を実行するための記載した態様の様々な改変は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
（ｉ）抗原結合ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；
（ｉｉ）第１の二量体化ドメインを含む膜テザリング成分；および
（ｉｉｉ）シグナル減弱ドメイン（ＳＤＤ）と、前記膜テザリング成分の前記第１の二量体化ドメインに特異的に結合する第２の二量体化ドメインとを含むシグナル減弱成分（ＳＤＣ）
を含む、細胞。
（項目２）
前記ＳＤＤが、前記ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインを阻害する、項目１に記載の細胞。
（項目３）
前記ＳＤＤが、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を脱リン酸化することができるホスファターゼドメインを含む、項目２に記載の細胞。
（項目４）
前記ＳＤＤが、ＣＤ１４８またはＣＤ４５のエンドドメインを含む、項目３に記載の細胞。
（項目５）
前記ＳＤＤが、ＳＨＰ−１またはＳＨＰ−２のホスファターゼドメインを含む、項目３に記載の細胞。
（項目６）
前記ＳＤＤが、免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含む、項目２に記載の細胞。
（項目７）
前記ＳＤＤが、以下の阻害性受容体：ＰＤ１、ＢＴＬＡ、２Ｂ４、ＣＴＬＡ−４、ＧＰ４９Ｂ、Ｌａｉｒ−１、Ｐｉｒ−Ｂ、ＰＥＣＡＭ−１、ＣＤ２２、シグレック７、シグレック９、ＫＬＲＧ１、ＩＬＴ２、ＣＤ９４−ＮＫＧ２ＡおよびＣＤ５のうちの１つからのエンドドメインを含む、項目６に記載の細胞。
（項目８）
前記ＳＤＤが、Ｓｒｃプロテインキナーゼを阻害する、項目２に記載の細胞。
（項目９）
前記ＳＤＤが、Ｌｃｋを阻害する、項目８に記載の細胞。
（項目１０）
ＣＳＫのキナーゼドメインを含む、項目８または９に記載の細胞。
（項目１１）
前記ＳＤＤが、前記ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインの除去を引き起こす、項目１に記載の細胞。
（項目１２）
前記ＳＤＤが、プロテアーゼを含み、前記ＣＡＲが、プロテアーゼ切断部位を含む、項目１１に記載の細胞。
（項目１３）
前記ＳＤＤが、タバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴｅＶ）を含む、項目１２に記載の細胞。
（項目１４）
前記第１の二量体化ドメインと前記第２の二量体化ドメインとの結合が、薬剤の存在または非存在により制御可能である、先行するいずれかの項目に記載の細胞。
（項目１５）
前記第１の二量体化ドメインと前記第２の二量体化ドメインとの結合が、二量体化の化学的誘導剤（ＣＩＤ）の存在により誘導される、項目１４に記載の細胞。
（項目１６）
一方の二量体化ドメインが、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含み、他方の二量体化ドメインが、ｍＴＯＲのＦＲＢドメインを含み、前記ＣＩＤが、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログである、項目１５に記載の細胞。
（項目１７）
前記第１の二量体化ドメインおよび前記第２の二量体化ドメインが、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含み、前記ＣＩＤが、ＦＫ１０１２である、項目１５に記載の細胞。
（項目１８）
前記第１の二量体化ドメインおよび前記第２の二量体化ドメインが、ＧｙｒＢを含み、前記ＣＩＤが、クーママイシンまたはその誘導体である、項目１５に記載の細胞。
（項目１９）
一方の二量体化ドメインが、ＧＡＩを含み、他方の二量体化ドメインが、ＧＩＤ１を含み、前記ＣＩＤが、ジベレリンまたはその誘導体である、項目１５に記載の細胞。
（項目２０）
前記薬剤が、前記第１の二量体化ドメインと前記第２の二量体化ドメインとの結合を破壊する、項目１４に記載の細胞。
（項目２１）
一方の二量体化ドメインが、Ｔｅｔリプレッサー（ＴｅｔＲ）を含み、他方の二量体化ドメインが、ＴｅｔＲ相互作用タンパク質（ＴｉＰ）を含み、前記薬剤が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンまたはこれらのアナログである、項目２０に記載の細胞。
（項目２２）
前記膜テザリング成分が、膜貫通ドメインまたはミリストイル化配列を含む、先行するいずれかの項目に記載の細胞。
（項目２３）
（ｉ）先行するいずれかの項目に定義されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第１の核酸配列；
（ｉｉ）先行するいずれかの項目に定義される膜テザリング成分（ＭＴＣ）をコードする第２の核酸配列；および
（ｉｉｉ）先行するいずれかの項目に定義されるシグナル減弱成分（ＳＤＣ）をコードする第３の核酸配列
を含む、核酸構築物。
（項目２４）
（ｉ）項目１〜２２のいずれかに定義されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第１の核酸配列；
（ｉｉ）項目１〜２２のいずれかに定義される膜テザリング成分（ＭＴＣ）をコードする第２の核酸配列；および
（ｉｉ）項目１〜２２のいずれかに定義されるシグナル減弱成分（ＳＤＣ）をコードする第３の核酸配列
を含む、核酸配列のキット。
（項目２５）
項目２３に記載の核酸構築物を含む、ベクター。
（項目２６）
（ｉ）項目１〜２２のいずれかに定義されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列を含む第１のベクター；
（ｉｉ）項目１〜２２のいずれかに定義される膜テザリング成分（ＭＴＣ）をコードする核酸配列を含む第２のベクター；および
（ｉｉ）項目１〜２２のいずれかに定義されるシグナル減弱成分（ＳＤＣ）をコードする核酸配列を含む第３のベクターを含む、ベクターのキット。
（項目２７）
項目１〜２２のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
（項目２８）
疾患の処置および／または予防において使用するための、項目２７に記載の医薬組成物。
（項目２９）
項目２７に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、疾患を処置および／または予防するための方法。
（項目３０）
（ｉ）細胞含有試料を単離するステップ；
（ｉｉ）項目２３に記載の核酸構築物、項目２４に記載の核酸配列のキット；項目２５に記載のベクターまたは項目２６に記載のベクターのキットで、前記細胞を形質導入またはトランスフェクトするステップ；および
（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの前記細胞を被験体に投与するステップ
を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
被験体において項目１〜２２のいずれかに記載の細胞の活性化を制御するための方法であって、第１の二量体化ドメインと第２の二量体化ドメインとの結合または解離を制御する薬剤を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目３２）
項目１〜２２のいずれかに記載の細胞を含む、被験体においてＣＡＲ関連毒性を処置するための方法であって、第１の結合ドメインと第２の結合ドメインとの結合を誘導する薬剤を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目３３）
前記ＣＡＲ関連毒性が、サイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化症候群、または神経毒性である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
疾患の処置および／または予防のための医薬の製造における、項目２７に記載の医薬組成物の使用。
（項目３５）
前記疾患ががんである、項目２８に記載の使用のための医薬組成物、項目２９または３０に記載の方法、あるいは項目３４に記載の使用。
（項目３６）
項目１〜２２のいずれかに記載の細胞を製造するための方法であって、項目２３に記載の核酸構築物、項目２４に記載の核酸配列のキット；項目２５に記載のベクターまたは項目２６に記載のベクターのキットを細胞に導入するステップを含む、方法。
（項目３７）
前記細胞が、被験体から単離された試料からのものである、項目３６に記載の方法。