【手続補正書】
【提出日】令和3年1月28日(2021.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020508985.tif 000001
［式中：
コアは
【化２】
2020508985.tif 000002
であり
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘは、ｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）の前記デンドリマーのｘ世代のビルディングユニットの総数は２（ｘ）に等しく、式（Ｉ）の前記デンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは以下の構造：
【化３】
2020508985.tif 000003
を有し；
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化４】
2020508985.tif 000004
（式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化５】
2020508985.tif 000005
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点である）
のものであり；
但し、（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２ｘ）ｂ］−（ｃ＋ｄ）である）］
で示されるのデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化６】
2020508985.tif 000006
［式中
ｂは２であり；
コアは
【化７】
2020508985.tif 000007
であり
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは以下の構造：
【化８】
2020508985.tif 000008
を有し；
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化９】
2020508985.tif 000009
（式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化１０】
2020508985.tif 000010
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示す）
のものであり；
但し、（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）］
で示されるデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
Ｄ−コア−Ｄ（ＩＩＩ）
［式中
コアは
【化１１】
2020508985.tif 000011
であり
Ｄは
【化１２】
2020508985.tif 000012
であり
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化１３】
2020508985.tif 000013
（式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−である）
のものであり；
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする］
で示されるデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
ｘが５である、請求項１に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
コアが
【化１４】
2020508985.tif 000014
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
ＢＵが
【化１５】
2020508985.tif 000015
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
ＰＭがＰＥＧ１８００〜２４００である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｌ−ＡＡが
【化１６】
2020508985.tif 000016
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
ｃが２９〜３２の整数から選択され、ｄが２９〜３２の整数から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
ｅが０〜６の整数から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
前記ＰＥＧの平均分子量が２０００〜２２００Ｄａである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
デンドリマーの分子量が約１０３〜約１０７ｋＤａである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
式（ＩＶ）：
【化１７】
2020508985.tif 000017
［式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造：
【化１８】
2020508985.tif 000018
を有し；Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする］
で示されるデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
式（Ｖ）：
【化１９】
2020508985.tif 000019
［式中
Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造：
【化２０】
2020508985.tif 000020
を有し；Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする］
で示されるデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
血液系癌又は固形腫瘍を治療するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
血液系癌が、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性単球性白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及び濾胞性リンパ腫から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
固形腫瘍が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、子宮癌、子宮内膜癌及び結腸癌から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３２】
図１９に示される通り、実施例９とアカラブルチニブを組み合わせると、ＯＣＩ−Ｌｙ１０  ＤＬＢＣＬ異種移植片モデルにおいて著しいインビボ抗腫瘍活性が生じた。１２．５ｍｇ／ｋｇアカラブルチニブの１日２回経口投与と組み合わせた、１０３ｍｇ／ｋｇの実施例９（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ）の週に１回の静脈内投与は、処置開始の１０日後に８匹の担癌マウスのうち８匹に完全退縮をもたらした。完全退縮は、処置終了後でも維持された（３週の処置と３５日の継続管理）。対照的に、単剤の実施例９又はアカラブルチニブは、比較的控えめな単剤活性を示し、それぞれ、およそ６４％及び５８％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）に達した。
【化６９】
2020508985.tif 000021
本発明は、下記の態様も包含する。
［態様１］
式（Ｉ）のデンドリマー
【化７０】
2020508985.tif 000022
又はその薬学的に許容できる塩（式中：
コアは
【化７１】
2020508985.tif 000023
であり
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘは、ｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）の前記デンドリマーのｘ世代のビルディングユニットの総数は２（ｘ）に等しく、式（Ｉ）の前記デンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化７２】
2020508985.tif 000024
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化７３】
2020508985.tif 000025
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化７４】
2020508985.tif 000026
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であり；
但し、（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２ｘ）ｂ］−（ｃ＋ｄ）である））。
［態様２］
ｂが２であり、ｘが５である、態様１に記載のデンドリマー。
［態様３］
ＰＭがＰＥＧ９００〜１２００である、態様１又は２に記載のデンドリマー。
［態様４］
Ａが−Ｏ−である、態様１〜３のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様５］
ＰＭがＰＥＧ１８００〜２４００である、態様２に記載のデンドリマー。
［態様６］
Ａが−Ｏ−である、態様５に記載のデンドリマー。
［態様７］
Ａが−（ＣＨ２）−である、態様５に記載のデンドリマー。
［態様８］
Ａが−Ｓ−である、態様５に記載のデンドリマー。
［態様９］
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、態様５に記載のデンドリマー。
［態様１０］
前記ＰＥＧが約２０００〜約２２００Ｄａの平均分子量を有する、態様５〜９のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様１１］
前記ＰＥＧが約２１５０Ｄａの平均分子量を有する、態様１０のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様１２］
式（ＩＩ）のデンドリマー：
【化７５】
2020508985.tif 000027
又はその薬学的に許容できる塩（式中
ｂは２であり；
コアは
【化７６】
2020508985.tif 000028
であり
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化７７】
2020508985.tif 000029
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化７８】
2020508985.tif 000030
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化７９】
2020508985.tif 000031
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示し；
但し、（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である））。
［態様１３］
ＰＭがＰＥＧ９００〜１２００である、態様１２に記載のデンドリマー。
［態様１４］
Ａが−Ｏ−である、１２又は１３に記載のデンドリマー。
［態様１５］
ＰＭがＰＥＧ１８００〜２４００である、態様１２に記載のデンドリマー。
［態様１６］
Ａが−Ｏ−である、態様１５に記載のデンドリマー。
［態様１７］
Ａが−（ＣＨ２）−である、態様１５に記載のデンドリマー。
［態様１８］
Ａが−Ｓ−である、態様１５に記載のデンドリマー。
［態様１９］
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、態様１５に記載のデンドリマー。
［態様２０］
前記ＰＥＧが約２０００〜約２２００Ｄａの平均分子量を有する、態様１５〜１９のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様２１］
前記ＰＥＧが約２１５０Ｄａの平均分子量を有する、態様２０に記載のデンドリマー。
［態様２２］
式（ＩＩＩ）のデンドリマー：
Ｄ−コア−Ｄ（ＩＩＩ）
又はその薬学的に許容できる塩（式中
コアは
【化８０】
2020508985.tif 000032
であり
Ｄは
【化８１】
2020508985.tif 000033
であり
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ９００〜１２００又はＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化８２】
2020508985.tif 000034
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
［態様２３］
ＰＭがＰＥＧ９００〜１２００である、態様２２に記載のデンドリマー。
［態様２４］
Ａが−Ｏ−である、態様２３に記載のデンドリマー。
［態様２５］
ＰＭがＰＥＧ１８００〜２４００である、態様２２に記載のデンドリマー。
［態様２６］
Ａが−Ｏ−である、態様２５に記載のデンドリマー。
［態様２７］
Ａが−（ＣＨ２）−である、態様２５に記載のデンドリマー。
［態様２８］
Ａが−Ｓ−である、態様２５に記載のデンドリマー。
［態様２９］
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、態様２５に記載のデンドリマー。
［態様３０］
前記ＰＥＧが約２０００〜約２２００Ｄａの平均分子量を有する、態様２５〜２９のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様３１］
前記ＰＥＧが約２１５０Ｄａの平均分子量を有する、態様３０に記載のデンドリマー。
［態様３２］
ｃが２５〜約３２の整数である、態様１〜３１のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様３３］
ｃが２９〜３２の整数である、態様３２に記載のデンドリマー。
［態様３４］
ｃが２９又は３０である、態様３３に記載のデンドリマー。
［態様３５］
ｄが２５〜３２の整数である、態様１〜３４のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様３６］
ｄが２９〜３２の整数である、態様３５に記載のデンドリマー。
［態様３７］
ｄが３２である、態様３６に記載のデンドリマー。
［態様３８］
（ｃ＋ｄ）が５０〜６４の整数に等しい、態様１〜３７のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様３９］
（ｃ＋ｄ）が５８〜６４の整数に等しい、態様３８に記載のデンドリマー。
［態様４０］
ｅが０〜１４の整数である、態様１〜３９のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様４１］
ｅが０〜６の整数である、態様４０に記載のデンドリマー。
［態様４２］
Ｌ−ＡＡが
【化８３】
2020508985.tif 000035
である、態様１〜４１のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様４３］
ＢＵが
【化８４】
2020508985.tif 000036
である、態様１〜４２のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様４４］
コアが
【化８５】
2020508985.tif 000037
である、態様１〜４３のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様４５］
式（ＩＶ）のデンドリマー：
【化８６】
2020508985.tif 000038
又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化８７】
2020508985.tif 000039
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
［態様４６］
式（Ｖ）のデンドリマー：
【化８８】
2020508985.tif 000040
又はその薬学的に許容できる塩（式中
Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化８９】
2020508985.tif 000041
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
［態様４７］
Ａが−Ｓ−である、態様４５又は４６に記載のデンドリマー。
［態様４８］
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、態様４５又は４６に記載のデンドリマー。
［態様４９］
ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が５０〜６４の整数である、態様４５〜４８のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様５０］
ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が５８〜６４の整数である、態様４９に記載のデンドリマー。
［態様５１］
２５〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する、態様４５〜５０のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様５２］
２９〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する、態様５１に記載のデンドリマー。
［態様５３］
２５〜３２個のＬ−ＡＡを有する、態様４５〜５２のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様５４］
２９〜３２個のＬ−ＡＡを有する、態様５３に記載のデンドリマー。
［態様５５］
０〜１４個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、態様４５〜５４のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様５６］
０〜６個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、態様５５に記載のデンドリマー。
［態様５７］
前記ＰＥＧが約２０００〜２２００Ｄａの平均分子量を有する、態様４５〜５６のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様５８］
前記ＰＥＧが約１．００〜１．１０のＰＤＩを有する、態様１〜５７のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様５９］
前記ＰＥＧが約１．０５のＰＤＩを有する、態様５８に記載のデンドリマー。
［態様６０］
約９０〜１２０ｋＤａの分子量を有する、態様１〜５９のいずれか一つに記載のデンドリマー。
［態様６１］
約１０３〜１０７ｋＤａの分子量を有する、態様６０に記載のデンドリマー。
［態様６２］
ＡＡが化合物Ａである、態様１〜６１のいずれか一つに記載のデンドリマー。
【化９０】
2020508985.tif 000042
［態様６３］
態様１〜６２のいずれか一つに記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
［態様６４］
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の態様１〜６２のいずれか一つに記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
［態様６５］
癌の治療に使用するための、態様１〜６２のいずれか一つに記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩。
［態様６６］
癌を治療するための医薬品の製造に使用するための、態様１〜６２のいずれか一つに記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の使用。
［態様６７］
態様１〜６２のいずれか一つに記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む、癌を治療するための医薬組成物。