【手続補正書】
【提出日】令和3年4月8日(2021.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトカシータスＢ系統（Ｃｂｌ）リンパ腫癌原遺伝子Ｂ（ＣＢＬＢ）遺伝子における標的部位に結合し、それを切断するＩ−ＯｎｕＩホーミングエンドヌクレアーゼ（ＨＥ）バリアントを含むポリペプチド。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、
（ａ）前記ＨＥバリアントの生物学的に活性な断片；
（ｂ）対応する野生型Ｉ−ＯｎｕＩ  ＨＥと比較して、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＮ末端アミノ酸を欠く前記Ｉ−ＯｎｕＩ  ＨＥバリアントの生物学的に活性な断片；あるいは
（ｃ）対応する野生型Ｉ−ＯｎｕＩ  ＨＥと比較して、１、２、３、４、または５個のＣ末端アミノ酸を欠く前記Ｉ−ＯｎｕＩ  ＨＥバリアントの生物学的に活性な断片
を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記Ｉ−ＯｎｕＩ  ＨＥバリアントが、以下のアミノ酸置換：
（ａ）配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片のＳ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｌ２６Ｇ、Ｒ２８Ｄ、Ｒ２８Ｙ、Ｒ３０Ｈ、Ｎ３２Ａ、Ｎ３２Ｓ、Ｋ３４Ｄ、Ｋ３４Ｖ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ａ、Ｖ３７Ｓ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ａ、Ｇ４４Ｓ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｔ４８Ｓ、Ｖ６８Ｔ、Ｖ６８Ｋ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｄ９２Ｇ、Ｖ１１６Ｌ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｖ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｋ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｒ、Ｓ１８８Ｎ、Ｋ１８９Ｒ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｐ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｋ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｇ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｓ２０１Ｇ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉのうちの少なくとも４０個のアミノ酸置換；
（ｂ）配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片のＳ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｄ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ａ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ａ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｖ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｋ、Ｓ１８８Ｒ、Ｋ１８９Ｒ、Ｋ１９１Ｐ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｋ、Ｑ１９５Ｇ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉ；
（ｃ）配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片のＳ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｄ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ａ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ａ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｎ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉ；
（ｄ）配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片のＳ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｄ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ａ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ｓ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｓ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｄ９２Ｇ、Ｖ１１６Ｌ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｎ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉ；
（ｅ）配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片のＳ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｒ３０Ｈ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｖ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ｓ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ｓ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｖ６８Ｔ、Ｖ６８Ｋ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｎ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉ；
（ｆ）配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片のＳ２４Ｃ、Ｌ２６Ｇ、Ｒ２８Ｙ、Ｒ３０Ｈ、Ｎ３２Ｓ、Ｋ３４Ｖ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ｓ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ｓ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｓ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｖ１１６Ｌ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｎ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉ；
（ｇ）配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片のＳ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｒ３０Ｈ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｖ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ｓ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ｓ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｖ１１６Ｌ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｖ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｋ、Ｓ１８８Ｒ、Ｋ１８９Ｒ、Ｋ１９１Ｐ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｋ、Ｑ１９５Ｇ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｓ２０１Ｇ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉ；あるいは
（ｈ）配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片のＳ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｄ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ａ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ａ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｄ９２Ｇ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｎ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉ
を含む、請求項１または請求項２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記Ｉ−ＯｎｕＩ  ＨＥバリアントが、配列番号６〜１２のいずれか１つに示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、またはさらにより好ましくは少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、配列番号２０に示されるポリヌクレオチド配列と結合する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項６】
約９．５個のＴＡＬＥ繰り返し単位〜約１５．５個のＴＡＬＥ繰り返し単位を含むＴＡＬＥ  ＤＮＡ結合ドメインをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記ＴＡＬＥ  ＤＮＡ結合ドメインが、配列番号２１に示されるポリヌクレオチド配列と結合する、請求項６に記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドが、配列番号２２に示されるポリヌクレオチド配列と結合し、それを切断する、請求項７に記載のポリペプチド。
【請求項９】
前記ポリペプチドが、配列番号１３〜１９のいずれか１つに示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、請求項７または請求項８に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドまたは請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするｍＲＮＡ。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含む細胞。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチドによって導入された１つ以上のゲノム修飾を含む細胞。
【請求項１４】
前記細胞が、遺伝子操作された抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項１２または請求項１３に記載の細胞。
【請求項１５】
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたＴＣＲ、ＣＡＲ、Ｄａｒｉｃ、またはゼータカイン（ｚｅｔａｋｉｎｅ）からなる群から選択される、請求項１４に記載の細胞。
【請求項１６】
前記細胞が、造血細胞；Ｔ細胞；ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、および／またはＣＤ８＋細胞；免疫エフェクター細胞；細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、またはヘルパーＴ細胞；あるいはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の細胞。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
ある特定の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトカシータスＢ系統（Ｃｂｌ）リンパ腫癌原遺伝子Ｂ（ＣＢＬＢ）遺伝子において標的部位を切断するホーミングエンドヌクレアーゼ（ＨＥ）バリアントを含むポリペプチド。
（項目２）
前記ＨＥバリアントが、ＬＡＧＬＩＤＡＤＧホーミングエンドヌクレアーゼ（ＬＨＥ）バリアントである、項目１に記載のポリペプチド。
（項目３）
前記ポリペプチドが、前記ＨＥバリアントの生物学的に活性な断片を含む、項目１、または項目２に記載のポリペプチド。
（項目４）
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型ＨＥと比較して、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＮ末端アミノ酸を欠く、項目３に記載のポリペプチド。
（項目５）
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型ＨＥと比較して、４個のＮ末端アミノ酸を欠く、項目４に記載のポリペプチド。
（項目６）
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型ＨＥと比較して、８個のＮ末端アミノ酸を欠く、項目４に記載のポリペプチド。
（項目７）
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型ＨＥと比較して、１、２、３、４、５、または６個のＣ末端アミノ酸を欠く、項目３に記載のポリペプチド。
（項目８）
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型ＨＥと比較して、Ｃ末端アミノ酸を欠く、項目７に記載のポリペプチド。
（項目９）
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型ＨＥと比較して、２個のＣ末端アミノ酸を欠く、項目７に記載のポリペプチド。
（項目１０）
前記ＨＥバリアントが、Ｉ−ＡａｂＭＩ、Ｉ−ＡａｅＭＩ、Ｉ−ＡｎｉＩ、Ｉ−ＡｐａＭＩ、Ｉ−ＣａｐＩＩＩ、Ｉ−ＣａｐＩＶ、Ｉ−ＣｋａＭＩ、Ｉ−ＣｐａＭＩ、Ｉ−ＣｐａＭＩＩ、Ｉ−ＣｐａＭＩＩＩ、Ｉ−ＣｐａＭＩＶ、Ｉ−ＣｐａＭＶ、Ｉ−ＣｐａＶ、Ｉ−ＣｒａＭＩ、Ｉ−ＥｊｅＭＩ、Ｉ−ＧｐｅＭＩ、Ｉ−ＧｐｉＩ、Ｉ−ＧｚｅＭＩ、Ｉ−ＧｚｅＭＩＩ、Ｉ−ＧｚｅＭＩＩＩ、Ｉ−ＨｊｅＭＩ、Ｉ−ＬｔｒＩＩ、Ｉ−ＬｔｒＩ、Ｉ−ＬｔｒＷＩ、Ｉ−ＭｐｅＭＩ、Ｉ−ＭｖｅＭＩ、Ｉ−ＮｃｒＩＩ、Ｉ−Ｎｃｒｌ、Ｉ−ＮｃｒＭＩ、Ｉ−ＯｈｅＭＩ、Ｉ−ＯｎｕＩ、Ｉ−ＯｓｏＭＩ、Ｉ−ＯｓｏＭＩＩ、Ｉ−ＯｓｏＭＩＩＩ、Ｉ−ＯｓｏＭＩＶ、Ｉ−ＰａｎＭＩ、Ｉ−ＰａｎＭＩＩ、Ｉ−ＰａｎＭＩＩＩ、Ｉ−ＰｎｏＭＩ、Ｉ−ＳｃｕＭＩ、Ｉ−ＳｍａＭＩ、Ｉ−ＳｓｃＭＩ、およびＩ−Ｖｄｉ１４１Ｉからなる群から選択されるＬＨＥのバリアントである、項目１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目１１）
前記ＨＥバリアントが、Ｉ−ＣｐａＭＩ、Ｉ−ＨｊｅＭＩ、Ｉ−ＯｎｕＩ、Ｉ−ＰａｎＭＩ、およびＳｍａＭＩからなる群から選択されるＬＨＥのバリアントである、項目１〜１０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目１２）
前記ＨＥバリアントが、Ｉ−ＯｎｕＩ  ＬＨＥバリアントである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目１３）
前記ＨＥバリアントが、１個以上のアミノ酸置換を、配列番号１〜５に示されるＩ−ＯｎｕＩ  ＬＨＥアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片の２４、２６、２８、３０、３２、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４２、４４、４６、４８、６８、７０、７２、７５、７６、７８、８０、８２、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３２、２３４、２３６、２３８、および２４０からなる群から選択されるアミノ酸位置のＤＮＡ認識インターフェースにおいて含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目１４）
前記ＨＥバリアントが、少なくとも５個、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、より好ましくは少なくとも３５個、またはさらにより好ましくは少なくとも４０個以上のアミノ酸置換を、配列番号１〜５に示されるＩ−ＯｎｕＩ  ＬＨＥアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片の１９、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５９、６８、７０、７２、７５、７６、７７、７８、８０、８２、１６８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３２、２３４、２３６、２３８、および２４０からなる群から選択されるアミノ酸位置で含む、項目１〜１３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目１５）
前記ＨＥバリアントが、少なくとも５個、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、より好ましくは少なくとも３５個、またはさらにより好ましくは少なくとも４０個以上のアミノ酸置換を、配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片の位置：２４、２６、２８、３０、３２、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４２、４４、４６、４８、６８、７０、７２、７８、８０、９２、１１６、１３８、１４３、１５９、１６８、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０７、２２３、２２５、２２７、２３２、２３６、および２３８からなる位置群から選択される少なくとも１つの位置で含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目１６）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換：Ｓ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｌ２６Ｇ、Ｒ２８Ｄ、Ｒ２８Ｙ、Ｒ３０Ｈ、Ｎ３２Ａ、Ｎ３２Ｓ、Ｋ３４Ｄ、Ｋ３４Ｖ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ａ、Ｖ３７Ｓ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ａ、Ｇ４４Ｓ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｔ４８Ｓ、Ｖ６８Ｔ、Ｖ６８Ｋ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｄ９２Ｇ、Ｖ１１６Ｌ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｖ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｋ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｒ、Ｓ１８８Ｎ、Ｋ１８９Ｒ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｐ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｋ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｇ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｓ２０１Ｇ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉのうちの少なくとも５個、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、より好ましくは少なくとも３５個、またはさらにより好ましくは少なくとも４０個以上を含む、項目１〜１５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目１７）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換：Ｓ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｄ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ａ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ａ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｖ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｋ、Ｓ１８８Ｒ、Ｋ１８９Ｒ、Ｋ１９１Ｐ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｋ、Ｑ１９５Ｇ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉのうちの少なくとも５個、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、より好ましくは少なくとも３５個、またはさらにより好ましくは少なくとも４０個以上を含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目１８）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換：Ｓ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｄ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ａ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ａ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｎ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉのうちの少なくとも５個、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、より好ましくは少なくとも３５個、またはさらにより好ましくは少なくとも４０個以上を含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目１９）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換：Ｓ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｄ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ａ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ｓ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｓ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｄ９２Ｇ、Ｖ１１６Ｌ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｎ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉのうちの少なくとも５個、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、より好ましくは少なくとも３５個、またはさらにより好ましくは少なくとも４０個以上を含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目２０）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換：Ｓ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｒ３０Ｈ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｖ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ｓ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ｓ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｖ６８Ｔ、Ｖ６８Ｋ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｎ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉのうちの少なくとも５個、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、より好ましくは少なくとも３５個、またはさらにより好ましくは少なくとも４０個以上を含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目２１）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換：Ｓ２４Ｃ、Ｌ２６Ｇ、Ｒ２８Ｙ、Ｒ３０Ｈ、Ｎ３２Ｓ、Ｋ３４Ｖ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ｓ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ｓ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｓ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｖ１１６Ｌ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｎ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉのうちの少なくとも５個、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、より好ましくは少なくとも３５個、またはさらにより好ましくは少なくとも４０個以上を含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目２２）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換：Ｓ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｒ３０Ｈ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｖ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ｓ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ｓ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｖ１１６Ｌ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｖ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｋ、Ｓ１８８Ｒ、Ｋ１８９Ｒ、Ｋ１９１Ｐ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｋ、Ｑ１９５Ｇ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｓ２０１Ｇ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉのうちの少なくとも５個、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、より好ましくは少なくとも３５個、またはさらにより好ましくは少なくとも４０個以上を含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目２３）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１〜５のいずれか１つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換：Ｓ２４Ｃ、Ｌ２６Ｒ、Ｒ２８Ｄ、Ｎ３２Ａ、Ｋ３４Ｄ、Ｓ３５Ｌ、Ｓ３６Ｒ、Ｖ３７Ａ、Ｓ４０Ｒ、Ｅ４２Ｒ、Ｇ４４Ａ、Ｑ４６Ｅ、Ｔ４８Ｖ、Ｖ６８Ｔ、Ａ７０Ｙ、Ｓ７２Ａ、Ｓ７８Ｒ、Ｋ８０Ｑ、Ｄ９２Ｇ、Ｌ１３８Ｍ、Ｔ１４３Ｎ、Ｓ１５９Ｐ、Ｆ１６８Ｌ、Ｅ１７８Ｄ、Ｃ１８０Ｓ、Ｆ１８２Ｍ、Ｎ１８４Ｅ、Ｉ１８６Ｍ、Ｓ１８８Ｎ、Ｓ１９０Ｎ、Ｋ１９１Ｎ、Ｌ１９２Ｖ、Ｇ１９３Ｉ、Ｑ１９５Ｒ、Ｑ１９７Ｒ、Ｖ１９９Ｒ、Ｔ２０３Ｓ、Ｋ２０７Ｒ、Ｙ２２３Ｒ、Ｋ２２５Ｖ、Ｋ２２７Ｎ、Ｆ２３２Ｈ、Ｄ２３６Ｅ、およびＶ２３８Ｉのうちの少なくとも５個、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、より好ましくは少なくとも３５個、またはさらにより好ましくは少なくとも４０個以上を含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目２４）
前記ＨＥバリアントが、配列番号６〜１２のいずれか１つに示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、またはさらにより好ましくは少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１〜２３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目２５）
前記ＨＥバリアントが、配列番号６に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目２６）
前記ＨＥバリアントが、配列番号７に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目２７）
前記ＨＥバリアントが、配列番号８に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目２８）
前記ＨＥバリアントが、配列番号９に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目２９）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１０に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目３０）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１１に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目３１）
前記ＨＥバリアントが、配列番号１２に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目３２）
前記ポリペプチドが、配列番号２０に示されるポリヌクレオチド配列と結合する、項目１〜３１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目３３）
ＤＮＡ結合ドメインをさらに含む、項目１〜３２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目３４）
前記ＤＮＡ結合ドメインが、ＴＡＬＥ  ＤＮＡ結合ドメインおよび亜鉛フィンガーＤＮＡ結合ドメインからなる群から選択される、項目３３に記載のポリペプチド。
（項目３５）
前記ＴＡＬＥ  ＤＮＡ結合ドメインが、約９．５個のＴＡＬＥ繰り返し単位〜約１５．５個のＴＡＬＥ繰り返し単位を含む、項目３４に記載のポリペプチド。
（項目３６）
前記ＴＡＬＥ  ＤＮＡ結合ドメインが、前記ＣＢＬＢ遺伝子内のポリヌクレオチド配列と結合する、項目３４または項目３５に記載のポリペプチド。
（項目３７）
前記ＴＡＬＥ  ＤＮＡ結合ドメインが、配列番号２１に示されるポリヌクレオチド配列と結合する、項目３４〜３６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目３８）
前記ポリペプチドが、配列番号２２に示されるポリヌクレオチド配列と結合し、それを切断する、項目３７に記載のポリペプチド。
（項目３９）
前記亜鉛フィンガーＤＮＡ結合ドメインが、２、３、４、５、６、７、または８つの亜鉛フィンガーモチーフを含む、項目３４に記載のポリペプチド。
（項目４０）
ペプチドリンカーおよびエンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片をさらに含む、項目１〜３９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目４１）
ウイルス性自己切断型２Ａペプチドおよびエンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片をさらに含む、項目１〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目４２）
前記エンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片が、５´−３´エキソヌクレアーゼ、５´−３´アルカリエキソヌクレアーゼ、３´−５´エキソヌクレアーゼ、５´フラップエンドヌクレアーゼ、ヘリカーゼ、ＴｄＴ、または鋳型非依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を有する、項目４０または項目４１に記載のポリペプチド。
（項目４３）
前記エンドプロセシング酵素が、Ｔｒｅｘ２またはその生物学的に活性な断片を含む、項目４０〜４２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目４４）
前記ポリペプチドが、配列番号１３〜１９のいずれか１つに示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１〜４３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目４５）
前記ポリペプチドが、配列番号１３に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目４４に記載のポリペプチド。
（項目４６）
前記ポリペプチドが、配列番号１４に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目４４に記載のポリペプチド。
（項目４７）
前記ポリペプチドが、配列番号１５に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目４４に記載のポリペプチド。
（項目４８）
前記ポリペプチドが、配列番号１６に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目４４に記載のポリペプチド。
（項目４９）
前記ポリペプチドが、配列番号１７に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目４４に記載のポリペプチド。
（項目５０）
前記ポリペプチドが、配列番号１８に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目４４に記載のポリペプチド。
（項目５１）
前記ポリペプチドが、配列番号１９に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目４４に記載のポリペプチド。
（項目５２）
前記ポリペプチドが、配列番号２０または２２に示されるポリヌクレオチド配列で前記ヒトＣＢＬＢ遺伝子を切断する、項目１〜５１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目５３）
項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
（項目５４）
項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするｍＲＮＡ。
（項目５５）
項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするｃＤＮＡ。
（項目５６）
項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
（項目５７）
項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む細胞。
（項目５８）
項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む細胞。
（項目５９）
項目５６に記載のベクターを含む細胞。
（項目６０）
項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドによって導入された１つ以上のゲノム修飾を含む細胞。
（項目６１）
前記細胞が、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの１つ以上をコードするポリヌクレオチドを含む、項目５７〜６０のいずれか一項に記載の細胞。
（項目６２）
前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されたＲＮＡポリメラーゼＩＩプロモーターをさらに含む、項目６１に記載の細胞。
（項目６３）
前記ＲＮＡポリメラーゼＩＩプロモーターが、短ＥＦ１αプロモーター、長ＥＦ１αプロモーター、ヒトＲＯＳＡ  ２６遺伝子座、ユビキチンＣ（ＵＢＣ）プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ−１（ＰＧＫ）プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー／ニワトリβ−アクチン（ＣＡＧ）プロモーター、β−アクチンプロモーター、および負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーのｄｌ５８７ｒｅｖプライマー結合部位置換（ＭＮＤ）プロモーターからなる群から選択される、項目６２に記載の細胞。
（項目６４）
前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、それらの間に散在し、かつ／またはそれらに隣接する１つ以上の自己切断型ウイルス性ペプチドをさらにコードする、項目６１〜６３のいずれか一項に記載の細胞。
（項目６５）
前記自己切断型ウイルス性ペプチドが、２Ａペプチドである、項目６４に記載の細胞。
（項目６６）
前記ポリヌクレオチドが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目６１〜６５のいずれか一項に記載の細胞。
（項目６７）
前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、項目６１〜６６のいずれか一項に記載の細胞。
（項目６８）
前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、項目６７に記載の細胞。
（項目６９）
前記免疫抑制シグナルダンパーが、
（ａ）免疫抑制因子と結合する細胞外ドメインであって、任意に抗体もしくはその抗原結合断片である、細胞外ドメイン、
（ｂ）免疫抑制因子と結合する細胞外ドメインおよび膜貫通ドメイン、または
（ｃ）免疫抑制因子と結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達不可能である修飾細胞内ドメインを含む、項目６１〜６６のいずれか一項に記載の細胞。
（項目７０）
前記免疫力エンハンサーが、二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー分子（ＢｉＴＥ）、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、項目６１〜６６のいずれか一項に記載の細胞。
（項目７１）
前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそれらのバリアントからなる群から選択される、項目７０に記載の細胞。
（項目７２）
前記フリップ受容体が、ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインと、前記ＴＧＦβＲＩＩ膜貫通ドメインのＣ末端終端にインフレームで融合したＴＬＲ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ２７８、および／またはＣＤ３ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目７０に記載の細胞。
（項目７３）
前記フリップ受容体が、ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインと、ＴＬＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ２８、ＣＤ１３４、またはＣＤ１３７ポリペプチドから単離された膜貫通ドメインと、前記ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインのＣ末端終端にインフレームで融合したＴＬＲ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ２７８、および／またはＣＤ３ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目７０に記載の細胞。
（項目７４）
前記フリップ受容体が、ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインと、前記ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインのＣ末端終端にインフレームで融合したＴＬＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ２８、ＣＤ１３４、またはＣＤ１３７ポリペプチドから単離された膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインと、を含む、項目７０に記載の細胞。
（項目７５）
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたＴＣＲ、ＣＡＲ、Ｄａｒｉｃ、またはゼータカイン（ｚｅｔａｋｉｎｅ）からなる群から選択される、項目６１〜６６のいずれか一項に記載の細胞。
（項目７６）
前記遺伝子操作された受容体が、前記ＣＢＬＢ遺伝子に組み込まれない、項目７５に記載の細胞。
（項目７７）
免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの１つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドが、前記ＣＢＬＢ遺伝子に組み込まれる、項目６１〜６６のいずれか一項に記載の細胞。
（項目７８）
免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの１つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートが、項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドによって導入されたＤＮＡ２本鎖の破断部位で前記ＣＢＬＢ遺伝子に組み込まれる、項目６１〜６６のいずれか一項に記載の細胞。
（項目７９）
前記細胞が、造血細胞である、項目５７〜７８のいずれか一項に記載の細胞。
（項目８０）
前記細胞が、Ｔ細胞である、項目５７〜７９のいずれか一項に記載の細胞。
（項目８１）
前記細胞が、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、および／またはＣＤ８＋細胞である、項目５７〜８０のいずれか一項に記載の細胞。
（項目８２）
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、項目５７〜８１のいずれか一項に記載の細胞。
（項目８３）
前記細胞が、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、またはヘルパーＴ細胞である、項目５７〜８２のいずれか一項に記載の細胞。
（項目８４）
前記細胞が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞である、項目５７〜８２のいずれか一項に記載の細胞。
（項目８５）
前記細胞の源が、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、項目５７〜８４のいずれか一項に記載の細胞。
（項目８６）
前記細胞が、１つ以上の修飾されたＣＢＬＢ対立遺伝子を含む、項目４７〜８５のいずれか一項に記載の細胞。
（項目８７）
前記１つ以上の修飾されたＣＢＬＢ対立遺伝子が、機能不全であるか、または実質的に低減されたＣＢＬＢ機能および／もしくは活性を有する、項目７２に記載の細胞。
（項目８８）
前記細胞が、前記１つ以上の修飾されたＣＢＬＢ対立遺伝子内に導入された免疫力エンハンサーまたは免疫抑制シグナルダンパーをコードする核酸を含み、前記細胞が、前記１つ以上の修飾されたＣＢＬＢ対立遺伝子内に導入されていない遺伝子操作された抗原受容体をさらに含む、項目４６〜５１のいずれか一項に記載の細胞。
（項目８９）
項目５７〜８８のいずれか一項に記載の１つ以上の細胞を含む、複数の細胞。
（項目９０）
項目５７〜８８のいずれか一項に記載の１つ以上の細胞を含む、組成物。
（項目９１）
項目５７〜８８のいずれか一項に記載の１つ以上の細胞と、生理学的に許容される担体と、を含む、組成物。
（項目９２）
細胞内のヒトＣＢＬＢ遺伝子を編集する方法であって、前記細胞内に項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトＣＢＬＢ遺伝子内の標的部位で２本鎖の破断を作成する、方法。
（項目９３）
細胞内のヒトＣＢＬＢ遺伝子を編集する方法であって、前記細胞内に項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトＣＢＬＢ遺伝子内の標的部位で２本鎖の破断を作成し、前記破断が、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）によって修復される、方法。
（項目９４）
細胞内のヒトＣＢＬＢ遺伝子を編集する方法であって、前記細胞内に項目１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよびドナー修復テンプレートを導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトＣＢＬＢ遺伝子内の標的部位で２本鎖の破断を作成し、前記ドナー修復テンプレートが、前記２本鎖の破断（ＤＳＢ）の前記部位で相同組換え修復（ＨＤＲ）によって前記ヒトＣＢＬＢ遺伝子内に組み込まれる、方法。
（項目９５）
前記細胞が、造血細胞である、項目９２〜９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記細胞が、Ｔ細胞である、項目９２〜９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記細胞が、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、および／またはＣＤ８＋細胞である、項目９２〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、項目９２〜９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記細胞が、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、またはヘルパーＴ細胞である、項目９２〜９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記細胞が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞である、項目９２〜９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記細胞の源が、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、項目９２〜１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、ｍＲＮＡである、項目９２〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
５´−３´エキソヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドが、前記細胞内に導入される、項目９２〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
Ｔｒｅｘ２またはその生物学的に活性な断片をコードするポリヌクレオチドが、前記細胞内に導入される、項目９２〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記ドナー修復テンプレートが、ＣＢＬＢ遺伝子、または前記野生型ＣＢＬＢ遺伝子と比較して１つ以上の変異を含むその部分をコードする、項目９４〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
前記ドナー修復テンプレートが、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの１つ以上をコードする、項目９４〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結されたＲＮＡポリメラーゼＩＩプロモーターをさらに含む、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記ＲＮＡポリメラーゼＩＩプロモーターが、短ＥＦ１αプロモーター、長ＥＦ１αプロモーター、ヒトＲＯＳＡ  ２６遺伝子座、ユビキチンＣ（ＵＢＣ）プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ−１（ＰＧＫ）プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー／ニワトリβ−アクチン（ＣＡＧ）プロモーター、β−アクチンプロモーター、および負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーのｄｌ５８７ｒｅｖプライマー結合部位置換（ＭＮＤ）プロモーターからなる群から選択される、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、それらの間に散在し、かつ／またはそれらに隣接する１つ以上の自己切断型ウイルスペプチドをさらにコードする、項目１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記自己切断型ウイルスペプチドが、２Ａペプチドである、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記ドナー修復テンプレートが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１２）
前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、項目１０６〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記免疫抑制シグナルダンパーが、
（ａ）免疫抑制因子と結合する細胞外ドメインであって、任意に抗体もしくはその抗原結合断片である、細胞外ドメイン、
（ｂ）免疫抑制因子と結合する細胞外ドメインおよび膜貫通ドメイン、または
（ｃ）免疫抑制因子と結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達不可能である修飾細胞内ドメインを含む、項目１０６〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記免疫抑制シグナルダンパーの前記細胞外ドメインおよび／または膜貫通ドメインが、前記ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインおよび／または膜貫通ドメインである、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記免疫力エンハンサーが、二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー分子（ＢｉＴＥ）、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、項目１０６〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそれらのバリアントからなる群から選択される、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記フリップ受容体が、ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインと、前記ＴＧＦβＲＩＩ膜貫通ドメインのＣ末端終端にインフレームで融合したＴＬＲ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ２７８、および／またはＣＤ３ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目１１６に記載の方法。
（項目１１９）
前記フリップ受容体が、ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインと、ＴＬＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ２８、ＣＤ１３４、またはＣＤ１３７ポリペプチドから単離された膜貫通ドメインと、前記ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインのＣ末端終端にインフレームで融合したＴＬＲ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ２７８、および／またはＣＤ３ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目１１６に記載の方法。
（項目１２０）
前記フリップ受容体が、ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインと、前記ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインのＣ末端終端にインフレームで融合したＴＬＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ２８、ＣＤ１３４、またはＣＤ１３７ポリペプチドから単離された膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインと、を含む、項目１１６に記載の方法。
（項目１２１）
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたＴＣＲ、ＣＡＲ、Ｄａｒｉｃ、またはゼータカインからなる群から選択される、項目１０６〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２２）
前記ドナー修復テンプレートが、前記ＤＳＢのヒトＣＢＬＢ遺伝子配列５´に対して相同な５´相同アームと、前記ＤＳＢのヒトＣＢＬＢ遺伝子配列３´に対して相同な３´相同アームと、を含む、項目９４〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２３）
前記５´および３´相同アームの長さが独立して、約１００ｂｐ〜約２５００ｂｐから選択される、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記５´および３´相同アームの長さが独立して、約６００ｂｐ〜約１５００ｂｐから選択される、項目１２２または項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
前記５´相同アームが約１５００ｂｐであり、前記３´相同アームが約１０００ｂｐである、項目１２２〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２６）
前記５´相同アームが約６００ｂｐであり、前記３´相同アームが約６００ｂｐである、項目１２２〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２７）
ウイルスベクターが、前記細胞内に前記ドナー修復テンプレートを導入するために使用される、項目９４〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
前記ウイルスベクターが、組換えアデノ随伴ウイルスベクター（ｒＡＡＶ）またはレトロウイルスである、項目１２７に記載の方法。
（項目１２９）
前記ｒＡＡＶが、ＡＡＶ２由来の１つ以上のＩＴＲを有する、項目１２８に記載の方法。
（項目１３０）
前記ｒＡＡＶが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、およびＡＡＶ１０からなる群から選択される血清型を有する、項目１２８または項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
前記ｒＡＡＶが、ＡＡＶ２またはＡＡＶ６血清型を有する、項目１２８〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３２）
前記レトロウイルスが、レンチウイルスである、項目１２８に記載の方法。
（項目１３３）
前記レンチウイルスが、インテグラーゼ欠損レンチウイルス（ＩＤＬＶ）である、項目１３２に記載の方法。
（項目１３４）
癌、感染性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全、またはそれらに関連する状態の少なくとも１つの症状を治療、予防、または緩和する、方法であって、有効量の項目９０または項目９１に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
（項目１３５）
有効量の項目９０または項目９１に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、固形癌を治療する方法。
（項目１３６）
前記固形癌が、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、脳癌、肉腫、頭頸部癌、骨癌、甲状腺癌、腎臓癌、または皮膚癌を含む、項目１３５に記載の方法。
（項目１３７）
有効量の項目９０または項目９１に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、血液学的悪性腫瘍を治療する方法。
（項目１３８）
前記血液学的悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、項目１３７に記載の方法。