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【手続補正書】
【提出日】令和3年10月6日(2021.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
培養培地中でPseudomonadales宿主細胞を培養すること、および組み換えII型アスパラギナーゼをコードする核酸を含む発現構築物からのPseudomonadales宿主細胞の細胞質中で組み換えII型アスパラギナーゼを発現させることを含み、ここで組み換えII型アスパラギナーゼが、配列番号1と少なくとも85％相同なアミノ酸配列を含み、かつ組み換えII型アスパラギナーゼが、可溶性形態で約20％から約40％総細胞タンパク質（TCP）の収量で細胞質中で製造される、組み換えII型アスパラギナーゼを製造する方法。
【請求項２】
組み換えII型アスパラギナーゼが、約10g/Lから約25g/Lの収量で細胞質中で製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
製造される可溶性組み換えII型アスパラギナーゼの量の活性を、活性アッセイを使用して測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
組み換えII型アスパラギナーゼがErwinia chrysanthemi L−アスパラギナーゼII型(クリサンタスパーゼ)である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
組み換えII型アスパラギナーゼをコードする核酸が、配列番号2と少なくとも85％相同な配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
組み換えII型アスパラギナーゼが、配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Pseudomonadales宿主細胞がPseudomonas fluorescens細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
宿主細胞が、1以上のアスパラギナーゼの発現が欠損する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
1以上の不完全に発現されたアスパラギナーゼが、I型アスパラギナーゼ；II型アスパラギナーゼおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
宿主細胞が、1以上のプロテアーゼの発現が欠損する；1以上のフォールディングモジュレーターを過剰発現する；またはその両方である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
培養培地中でPseudomonadales宿主細胞を培養すること、および組み換えII型アスパラギナーゼをコードする核酸を含む発現構築物からの宿主細胞のペリプラズム中で組み換えII型アスパラギナーゼを発現させることを含み、ここで組み換えII型アスパラギナーゼが、配列番号１と少なくとも85％相同なアミノ酸配列を含み、かつ組み換えII型アスパラギナーゼが、可溶性形態で約20％から約40％TCPの収量でペリプラズム中で製造される、組み換えII型アスパラギナーゼを製造する方法。
【請求項１２】
組み換えII型アスパラギナーゼが、約5g/Lから約30g/Lの収量でペリプラズム中で製造される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
製造される組み換えII型アスパラギナーゼの量の活性を、活性アッセイを使用して測定することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
組み換えII型アスパラギナーゼがErwinia chrysanthemi L−アスパラギナーゼII型(クリサンタスパーゼ)である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
組み換えII型アスパラギナーゼをコードする核酸が、配列番号2と少なくとも85％相同な配列を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
組み換えII型アスパラギナーゼが、配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
Pseudomonadales宿主細胞がPseudomonas fluorescens細胞である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
宿主細胞が、1以上のアスパラギナーゼの発現が欠損する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
不完全に発現されたアスパラギナーゼが、I型アスパラギナーゼ、II型アスパラギナーゼ、またはその両方から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
発現構築物が、製造される組み換えII型アスパラギナーゼの宿主細胞のペリプラズムへの転移を誘導する分泌リーダーを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
分泌リーダーが、FlgI、Ibps31A、PbpA20V、DsbC、8484、および5193からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
製造される組み換えII型アスパラギナーゼの測定された活性を対照II型アスパラギナーゼの同じ量の測定された活性と同じ活性アッセイを使用して比較することをさらに含み、ここで製造される組み換えII型アスパラギナーゼの測定された活性は対照II型アスパラギナーゼの活性と比較可能である、請求項３または１３に記載の方法。
【請求項２３】
組み換えII型アスパラギナーゼが、患者における半減期を増加させるように修飾される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
宿主細胞が、1以上のプロテアーゼの発現が欠損する；1以上のフォールディングモジュレーターを過剰発現する；またはその両方である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
宿主細胞が、HslUVプロテアーゼが欠損する；PrtBプロテアーゼが欠損する；Prcプロテアーゼが欠損する；DegPプロテアーゼが欠損する；AprAプロテアーゼが欠損する；Lonプロテアーゼが欠損する；Laプロテアーゼが欠損する；DegP1が欠損する；DegP2が欠損する；DegP S219Aを過剰発現する；またはそれらの組み合わせである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
製造される組み換えII型アスパラギナーゼが、腫瘍性状態を有する患者の処置に使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
腫瘍性状態が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
組み換えII型アスパラギナーゼが、ペグ化により修飾される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
組み換えII型アスパラギナーゼが、患者における半減期を増加させるように修飾される、請求項１１に記載の方法。
【請求項３０】
組み換えII型アスパラギナーゼが、ペグ化により修飾される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
宿主細胞が、HslUVプロテアーゼが欠損する；PrtBプロテアーゼが欠損する；Prcプロテアーゼが欠損する；DegPプロテアーゼが欠損する；AprAプロテアーゼが欠損する；Lonプロテアーゼが欠損する；Laプロテアーゼが欠損する；DegP1が欠損する；DegP2が欠損する；DegP S219Aを過剰発現する；またはそれらの組み合わせである、請求項１０に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年10月6日(2021.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
培養培地中でＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ宿主細胞を培養すること、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ宿主細胞のペリプラズム中で組み換えＩＩ型アスパラギナーゼをコードする核酸を含む発現構築物から組み換えＩＩ型アスパラギナーゼを発現させることを含み、ここで、該組み換えＩＩ型アスパラギナーゼが配列番号１と少なくとも８５％相同なアミノ酸配列を含み、かつ該組み換えＩＩ型アスパラギナーゼが該ペリプラズム中で可溶性形態で約３１％から約６０％総細胞タンパク質（ＴＣＰ）の収量で製造される、組み換えＩＩ型アスパラギナーゼを製造する方法。
【請求項２】
可溶性組み換えＩＩ型アスパラギナーゼがペリプラズム中で約１０ｇ／Ｌから約３８ｇ／Ｌの収量で製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
製造される組み換えＩＩ型アスパラギナーゼの量の活性を活性アッセイを使用して測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
組み換えＩＩ型アスパラギナーゼをコードする核酸が宿主細胞中での発現のために最適化される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
組み換えＩＩ型アスパラギナーゼがＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｌ−アスパラギナーゼＩＩ型である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
組み換えＩＩ型アスパラギナーゼをコードする核酸が配列番号２または配列番号４と少なくとも８５％相同な配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
組み換えＩＩ型アスパラギナーゼが配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ宿主細胞がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
宿主細胞が１以上のアスパラギナーゼの発現を欠損している、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
１以上の発現欠損したアスパラギナーゼがＩ型アスパラギナーゼ；ＩＩ型アスパラギナーゼ；およびその組み合わせから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
宿主細胞が１以上のプロテアーゼの発現を欠損している、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
宿主細胞が１以上のフォールディングモジュレーターを過剰発現する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
宿主細胞が、
ａ）ＬｅｐＢを過剰発現する宿主細胞；
ｂ）Ｔｉｇを過剰発現する宿主細胞；
ｃ）ＤｓｂＡＣ−Ｓｋｐを過剰発現する宿主細胞；
ｄ）Ｌｏｎ、ＨｓｌＵＶ、ＤｅｇＰ１、ＤｅｇＰ２、Ｐｒｃ、ＡｐｒＡ、ＤｅｇＰ２  Ｓ２１９Ａ、Ｐｒｃ１、またはＡｐｒＡを欠損している宿主細胞；
ｅ）ＡｓｐＧ１を欠損している宿主細胞；
ｆ）ＡｓｐＧ２を欠損している宿主細胞；
ｇ）フォールディングモジュレーターを過剰発現せず、かつ、プロテアーゼを欠損していない宿主細胞；
ｈ）フォールディングモジュレーターを過剰発現せず、プロテアーゼを欠損せず、かつ、ＡｓｐＧ１を欠損していない宿主細胞；
ｉ）フォールディングモジュレーターを過剰発現せず、プロテアーゼを欠損せず、かつ、ＡｓｐＧ２を欠損していない宿主細胞；および
ｊ）フォールディングモジュレーターを過剰発現せず、プロテアーゼを欠損せず、かつ、ＡｓｐＧ１またはＡｓｐＧ２を欠損していない宿主細胞
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
宿主細胞が、
ａ）ＬｏｎおよびＨｓｌＵＶを欠損している宿主細胞；
ｂ）Ｌｏｎ、ＤｅｇＰ１、ＤｅｇＰ２、Ｐｒｃ、およびＡｐｒＡを欠損している宿主細胞；
ｃ）Ｌｏｎ、ＤｅｇＰ１、ＤｅｇＰ２  Ｓ２１９Ａ、Ｐｒｃ１、およびＡｐｒＡを欠損し、かつ、ＤｓｂＡＣ−Ｓｋｐを過剰発現する宿主細胞；
ｄ）ＡｓｐＧ１および／またはＡｓｐＧ２を欠損している宿主細胞；
ｅ）ＡｓｐＧ１および／またはＡｓｐＧ２を欠損し、かつ、Ｔｉｇを過剰発現する宿主細胞；
ｆ）ＡｓｐＧ１および／またはＡｓｐＧ２を欠損し、かつ、ＬｅｐＢを過剰発現する宿主細胞；
ｇ）ＡｓｐＧ１および／またはＡｓｐＧ２を欠損し、かつ、ＬｏｎおよびＨｓｌＵＶを欠損している宿主細胞
ｈ）ＡｓｐＧ１および／またはＡｓｐＧ２を欠損し、かつ、Ｌｏｎ、ＤｅｇＰ１、ＤｅｇＰ２、Ｐｒｃ、およびＡｐｒＡを欠損している宿主細胞；および
ｉ）ＡｓｐＧ１および／またはＡｓｐＧ２、Ｌｏｎ、ＤｅｇＰ１、ＤｅｇＰ２、Ｐｒｃ１、およびＡｐｒＡを欠損し、かつ、ＤｓｂＡＣ−Ｓｋｐを過剰発現する宿主細胞
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
発現構築物が分泌リーダーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
分泌リーダーが、製造される組み換えＩＩ型アスパラギナーゼの宿主細胞のペリプラズムへの転移を誘導する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
分泌リーダーが、ＡｎｓＢ、８４８４、ＩＢＰ−Ｓ３１Ａ、ｐｂｐ、８５８４、ＬＡＯ、Ａｚｕ、ＰｂｐＡ２０Ｖ、ＣｕｐＣ２、およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｋ−１２  ＡｎｓＢ分泌リーダーからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
製造される組み換えＩＩ型アスパラギナーゼの測定された活性を対照ＩＩ型アスパラギナーゼの同じ量における測定された活性と同じ活性アッセイを使用して比較することをさらに含み、ここで製造される組み換えＩＩ型アスパラギナーゼの測定された活性は対照ＩＩ型アスパラギナーゼの活性と比較可能である、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
製造された組み換えＩＩ型アスパラギナーゼは、患者における半減期を増加させるように修飾される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
発現構築物から発現される組み換えＩＩ型アスパラギナーゼが、組み換えＥ．ｃｏｌｉ  ＩＩ型アスパラギナーゼであり、核酸が、Ｐ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  ＡｎｓＢ分泌リーダーに作動可能に連結された組み換えＥ．ｃｏｌｉ  ＩＩ型アスパラギナーゼをコードし、組み換えＥ．ｃｏｌｉ  ＩＩ型アスパラギナーゼが、同じ方法によりペリプラズム中で製造される組み換えＰ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  ＩＩ型アスパラギナーゼのものより約２０％から約１００％大きい収量でペリプラズム中で製造され、Ｐ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  ＩＩ型アスパラギナーゼが、Ｐ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  ＡｎｓＢ分泌リーダーに作動可能に連結された組み換えＰ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  ＩＩ型アスパラギナーゼをコードする核酸を含む第２の発現構築物から発現される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
第２の発現構築物が、配列番号５５として記載されるアミノ酸配列をコードする核酸を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
組み換えＩＩ型アスパラギナーゼが、腫瘍性状態を有する患者の処置のために使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
腫瘍性状態が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
組み換えＩＩ型アスパラギナーゼが、ペグ化により修飾される、請求項１９に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年9月7日(2021.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれか一項に記載の核酸配列を含むベクター。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
特定の実施形態では、当該特異的結合分子は、配列番号１０を含むか、またはこれからなり、特異的結合分子の核酸配列は、配列番号１１もしくは例えば遺伝子コードを縮重した結果としての配列番号１０をコードする任意の誘導された核酸配列を含むか、またはこれからなる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
特に有利な実施形態によれば、ｓｃＦｖ分子ライブラリはファージディスプレイにより発現され、インビボにて選択される。該当する抗原はガレクチン−３タンパク質である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
好ましい実施形態では、当該融合タンパク質は、配列番号１３を含むか、またはこれからなり、当該核酸配列は、配列番号１４もしくは例えば遺伝子コードを縮重した結果としての配列番号１３をコードする、任意の誘導された核酸配列を含むか、またはこれからなる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
本発明はまた、診断剤として使用することを目的とした、特異的結合分子または上で定義されるような融合タンパク質に関する。有利には、本発明は、医療用画像化または治癒的治療の有効性を診断モニタリングすることを目的とした診断用組成物の調製のための、上で定義されるような特異的結合分子または融合タンパク質、および上で言及したような薬学的に許容可能な量の特異的結合分子または融合タンパク質の投与を含む、診断方法に関する。医療用画像化システムの例には、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）システム、Ｘ線システム（従来のシステムおよびコンピュータＸ線撮影（ＣＲ）を含むデジタルまたはデジタル化画像システムの両方が含まれる）、磁気共鳴（ＭＲ）システム、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）システム、超音波システムおよび核医学システムが含まれるが、これらに限定されない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）での診断では、通常は生理食塩水などの注入による静脈内投与は、典型的には１〜５００μｍｏｌのＧｄ／ｋｇ（例：ガドリニウムベースの分子：ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標）−１００〜３００μｍｏｌのＧｄ／ｋｇ、ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標）−１００μｍｏｌのＧｄ／ｋｇ、酸化鉄ベースの分子：ｅｎｄｏｒｅｍ（登録商標）（１５μｍｏｌのＦｅ／ｋｇ）、ｓｉｎｅｒｅｍ（登録商標）（４５μｍｏｌのＦｅ／ｋｇ）、ｒｅｓｏｖｉｓｔ（登録商標）（１３μｍｏｌのＦｅ／ｋｇ）、ｆｅｒｕｍｏｘｓｉｌ（登録商標）またはｌｕｍｉｒｅｍ（登録商標）（６μｍｏｌのＦｅ／ｋｇ）、ｆｅｒｉｄｅｘ（登録商標）（１５μｍｏｌのＦｅ／ｋｇ）の用量で実行される。薬学的に許容可能な単位用量は、キレートの性質、投与経路、および患者、特に研究される障害の性質によって変化することになる。静脈内投与および磁気共鳴による観察の場合、特異的結合分子または融合タンパク質の濃度は、典型的には０．００１〜０．５ｍｏｌ／Ｌであり、場合によっては０．００１〜０．１ｍｍｏｌ／ｋｇが患者に投与されることになる。例えば３回の用量（０．３ｍｍｏｌ／ｋｇ）といった、より高い臨床容量もまた実施されてよい。投与速度、濃度、注入速度は、臨床的適応および製品仕様によって適用される。最終的にはＭＲＩ手順中の造影剤の挙動もまた考慮される。患者のデータ、最初に行われる試験投与、得られた濃度曲線を考慮した上で、実行可能な投与の調節をしながら任意の適切なプロトコールが使用される。プロトコールによっておよび取得途中の緩和曲線を考慮したプロトコール中に、注入速度を算出してよい（有利には、データ処理ツールにより自動的に算出される）。例えば、投与速度（ｒａｔｅ／ｓｐｅｅｄ）がデータベースを考慮した最適濃度にとって十分ではない場合、注射器は自動的にＭＲＩ手順中の投与速度を増加させる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
有利な実施形態では、本発明は、炎症性疾患のインビボ診断方法で使用するための、特異的結合分子または融合タンパク質に関する。特に有利な実施形態では、本発明は、磁気共鳴画像法（ＲＭＩ）を使用することにより、炎症性疾患のインビボ診断方法で使用するための、特異的結合分子または融合タンパク質に関する。より好ましくは、炎症性疾患はアテローム性動脈硬化症である。
【手続補正書】
【提出日】令和3年10月29日(2021.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ４７に結合することができる抗原結合分子であって、以下：
（ｉ）以下のＣＤＲ：
配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ１
配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ２
配列番号２６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＣＤＲ３
を組み込む重鎖可変（ＶＨ）領域；および
（ｉｉ）以下のＣＤＲ：
配列番号３２のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ１
配列番号３３のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ２
配列番号３４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＣＤＲ３
を組み込む軽鎖可変（ＶＬ）領域
を含む、抗原結合分子。
【請求項２】
前記抗原結合分子がＣＤ４７のＶ型Ｉｇ様ドメインに結合することができる、請求項１に記載の抗原結合分子。
【請求項３】
前記抗原結合分子が、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を阻害することができる、請求項１または２に記載の抗原結合分子。
【請求項４】
前記抗原結合分子が、ＣＤ４７発現細胞の食作用を増加させることができる、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
【請求項５】
前記抗原結合分子が、
配列番号１３２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域、および
配列番号１２８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の抗原結合分子であって、以下：
以下のフレームワーク領域（ＦＲ）：
配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＦＲ１
配列番号１４６のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＦＲ２
配列番号１５１のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＦＲ３
配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＨＣ−ＦＲ４
を組み込むＶＨ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の抗原結合分子であって、以下：
以下のフレームワーク領域（ＦＲ）：
配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＦＲ１
配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＦＲ２
配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＦＲ３
配列番号１５８のアミノ酸配列を有するＬＣ−ＦＲ４
を組み込むＶＬ領域
を含む、前記抗原結合分子。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の抗原結合分子であって、多重特異性抗原結合分子であり、さらにＣＤ４７以外の抗原に結合することができる抗原結合ドメインを含む、前記抗原結合分子。
【請求項９】
請求項８に記載の抗原結合分子であって、前記ＣＤ４７以外の抗原が、血液学的悪性腫瘍、骨髄血液学的悪性腫瘍、リンパ芽球性血液学的悪性腫瘍、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、膀胱がんまたは脳のがんの細胞により発現される抗原である、前記抗原結合分子。
【請求項１０】
前記抗原結合分子が、細胞表面においてＣＤ４７を発現する細胞に結合することができる、請求項１から９のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合分子または請求項１１に記載のＣＡＲをコードする、任意選択的に単離された、核酸、または複数の核酸。
【請求項１３】
請求項１２に記載の核酸または複数の核酸を含む、発現ベクター、または複数の発現ベクター。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合分子、請求項１１に記載のＣＡＲ、請求項１２に記載の核酸もしくは複数の核酸、または請求項１３に記載の発現ベクターもしくは複数の発現ベクターを含む、細胞。
【請求項１５】
請求項１２に記載の核酸もしくは複数の核酸、または請求項１３に記載の発現ベクターもしくは複数の発現ベクターを含む細胞を、前記核酸または発現ベクターからの前記抗原結合分子またはＣＡＲの発現のために好適な条件下で培養するステップを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合分子、請求項１１に記載のＣＡＲ、請求項１２に記載の核酸もしくは複数の核酸、請求項１３に記載の発現ベクターもしくは複数の発現ベクター、または請求項１４に記載の細胞を含む、組成物。
【請求項１７】
がんの治療または予防方法において使用するための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合分子、請求項１１に記載のＣＡＲ、請求項１２に記載の核酸もしくは複数の核酸、請求項１３に記載の発現ベクターもしくは複数の発現ベクター、請求項１４に記載の細胞、または請求項１６に記載の組成物の使用。
【請求項１８】
前記がんが、血液学的悪性腫瘍、骨髄血液学的悪性腫瘍、リンパ芽球性血液学的悪性腫瘍、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、膀胱がん、脳のがん、膠芽腫、卵巣がん、乳がん、結腸がん、肝臓がん、肝細胞癌、前立腺がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、皮膚がんおよび黒色腫から選択される、請求項１７に記載の抗原結合分子、ＣＡＲ、核酸もしくは複数の核酸、発現ベクターもしくは複数の発現ベクター、細胞もしくは組成物の使用。
【請求項１９】
ＣＤ４７に結合した請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合分子を含む、任意選択的に単離された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ複合体。
【請求項２０】
ＣＤ４７を含有する、または含有することが疑われる試料を請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合分子と接触させるステップ、およびＣＤ４７との前記抗原結合分子の複合体の形成を検出するステップを含む、ＣＤ４７を検出するための方法。
【請求項２１】
ＣＤ４７標的化剤を用いた治療のための対象を選択または層化する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、前記対象からの試料を請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合分子と接触させるステップ、およびＣＤ４７との前記抗原結合分子の複合体の形成を検出するステップを含む、方法。
【請求項２２】
がんを検出し、局在決定しまたはイメージングするための方法における使用のための検出キットの製造における請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合分子の使用であって、任意選択的に、前記がんが、血液学的悪性腫瘍、骨髄血液学的悪性腫瘍、リンパ芽球性血液学的悪性腫瘍、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、膀胱がん、脳のがん、膠芽腫、卵巣がん、乳がん、結腸がん、肝臓がん、肝細胞癌、前立腺がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、皮膚がんおよび黒色腫から選択される、使用。
【手続補正書】
【提出日】令和3年10月14日(2021.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＧＦを含有する細胞培地中で中間中胚葉（ＩＭ）細胞集団を旋回することを含む、腎オルガノイドのインビトロ製造法。
【請求項２】
前記ＩＭ細胞を培養液中で少なくとも５日間旋回し、最初の２４時間はＦＧＦ、ヘパリン、ＣＨＩＲ、およびＲＯＣＫ阻害剤を含む細胞培地中で細胞を旋回することを含み、続く４日間はＦＧＦ、ヘパリン、およびＣＨＩＲを含む細胞培地中で細胞を培養することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞培地が１００〜３００ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ９を含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記最初の２４時間が０．５〜１．５μｇ／ｍｌのヘパリン、０．５〜１．５μΜのＣＨＩＲ、および９〜１１μΜのＲＯＣＫ阻害剤を含有する細胞培地中で細胞を旋回することを含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記続く４日間が０．５〜１．５μｇ／ｍｌのヘパリン、および０．５〜１．５μΜのＣＨＩＲを含有する細胞培地中で細胞を旋回することを含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記続く４日間がＰＶＡおよびＭＣをさらに含有する細胞培地中で細胞を培養することを含む、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
残り培養日数が、ＰＶＡおよびＭＣを含有する細胞培地中で細胞を培養することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＩＭ細胞が３０〜９０ｒｐｍで旋回される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＩＭ細胞が１８〜２４日間旋回される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＩＭ細胞が幹細胞集団を少なくとも７日間培養することによって製造され、最初の４〜５日間が少なくとも６μΜのＷｎｔ／βカテニン作動薬を含有する細胞培地中で幹細胞を培養することを含み、残り培養日数がＦＧＦおよび少なくとも０．５μΜのＷｎｔ／βカテニン作動薬を含有する細胞培地中で細胞を培養することを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｗｎｔ／βカテニン作動薬がＣＨＩＲであり、前記ＦＧＦがＦＧＦ９である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＦＧＦを含有する細胞培地が０．５〜１．５μｇ／ｍｌのヘパリンをさらに含有する、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＩＭ細胞がＥＤＴＡまたはトリプシンで解離され、旋回の前にメッシュスクリーンに通される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記幹細胞が多能性幹細胞、胚性幹細胞、または人工多能性幹（ｉＰＳ）細胞である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
０．５×１０6細胞／ｍｌ〜１．５×１０6細胞／ｍｌのＩＭを含むＩＭ細胞集団を旋回することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によって製造される腎オルガノイド。
【請求項１７】
５０個未満のネフロンを含む、腎オルガノイドであって、ＰＡＸ２、ＳＩＸ１、ＬＨＸ１、ＯＳＲ１、ＷＮＴ１１、ＧＡＴＡ３、ＰＡＸ８、ＥＹＡ１、およびＣＩＴＥＤ１のうちのいずれか１つもしくは複数を高レベルで発現する細胞を含む、腎オルガノイド。
【請求項１８】
ＰＤＧＦＲＡ、ＭＥＩＳ２、ＷＴ１、および／もしくはＣ−ＲＥＴのうちのいずれか１つもしくは複数を低レベルで発現する細胞を含む、請求項１７に記載の腎オルガノイド。
【請求項１９】
ＮＰＨＳ＋ポドサイト、ＬＴＬ＋近位尿細管セグメント、ＥＣＡＤ＋遠位尿細管セグメント、ＥＣＡＤ＋／ＧＡＴＡ３＋集合管、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１７または１８に記載の腎オルガノイド。
【請求項２０】
１×１０4〜５×１０4個程度の細胞を含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の腎オルガノイド。
【請求項２１】
２５０〜５００μｍ程度の直径を有する、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の腎オルガノイド。
【請求項２２】
旋回培養下で少なくとも３週間生存する、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の腎オルガノイド。
【請求項２３】
そのネフロンが、集合管（ＧＡＴＡ３＋；ＥＣＡＤ＋）、初期遠位尿細管（ＧＡＴＡ３−；ＬＴＬ−；ＥＣＡＤ＋）、初期遠位尿細管（ＬＴＬ＋；ＥＣＡＤ−）、および糸球体（ＷＴ１＋）を含む、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の腎オルガノイド。
【請求項２４】
請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の腎オルガノイドまたはその酵素消化物を含む、治療用組成物。
【請求項２５】
腎疾患の治療における使用のための、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の腎オルガノイドまたはその酵素消化物を含む、組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年10月28日(2021.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の薬剤を蝶形口蓋神経節（ＳＰＧ）に向けて自己投与するための鼻腔内デバイスであって、
本体であって、前記薬剤を貯蔵するように構成されたチャンバを有し、当該本体の内部から当該本体の外部に延びるチャネルを定義するものである、前記本体と、
カテーテルであって、前記本体から前記チャネルを通って延びるように作動するよう構成されているものであり、当該カテーテルの先端部は患者の鼻腔に入るように構成されているものであり、当該カテーテルは前記チャンバと流体連通している、前記カテーテルと、
前記鼻腔内における前記カテーテルの前記先端部の位置を示すように構成されたフィードバック機構と、
前記薬剤を前記チャンバから前記鼻腔内へ前記カテーテルを介して送達するように構成された送達システムと
を有する鼻腔内デバイス。
【請求項２】
請求項１に記載の鼻腔内デバイスにおいて、前記チャンバは交換可能なカートリッジによって定義されているものであり、前記交換可能なカートリッジは前記本体から着脱自在であり、望ましくは、前記カテーテルは前記交換可能なカートリッジに連結されおり、前記交換可能なカートリッジおよび前記カテーテルが単一のユニットとして前記本体から着脱自在になっている、鼻腔内デバイス。
【請求項３】
請求項１に記載の鼻腔内デバイスにおいて、前記カテーテルは前記本体の前記チャネル内に軸方向に固定されている、鼻腔内デバイス。
【請求項４】
請求項１に記載の鼻腔内デバイスにおいて、さらに、
前記本体に連結された位置コントローラを有するものであり、前記位置コントローラは前記カテーテルを前記本体から前進および後退させるように構成されている、鼻腔内デバイス。
【請求項５】
請求項１に記載の鼻腔内デバイスにおいて、前記送達システムは、前記薬剤を前記チャンバから前記鼻腔内へ前記カテーテルを介して送達するように構成されたポンプを有するものである、鼻腔内デバイス。
【請求項６】
請求項５に記載の鼻腔内デバイスにおいて、さらに、
前記患者によって操作されるように構成されたアクチュエータを有するものであり、当該アクチュエータにより前記チャンバから前記鼻腔内へ前記カテーテルを介して前記薬剤の送達がなされるものである、鼻腔内デバイス。
【請求項７】
請求項１に記載の鼻腔内デバイスにおいて、さらに、
前記患者により操作されるように構成されたアクチュエータを有するものであり、前記アクチュエータは前記カテーテルを前記本体から前記チャネルを通って延ばすものである、鼻腔内デバイス。
【請求項８】
請求項１に記載の鼻腔内デバイスにおいて、前記フィードバック機構は前記鼻腔内における前記カテーテルの前記先端部の位置を視覚的または聴覚的に示すように構成されている、鼻腔内デバイス。
【請求項９】
請求項１に記載の鼻腔内デバイスにおいて、前記鼻腔内デバイスは、治療上有効な量の前記薬剤を使用して群発性頭痛を治療するのに用いられるものである、鼻腔内デバイス。
【請求項１０】
請求項１に記載の鼻腔内デバイスにおいて、前記薬剤はリドカインまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、鼻腔内デバイス。
【請求項１１】
痛みを自己治療する方法であって、
患者による鼻腔内デバイスの第１の作動に応答して鼻腔内デバイスのカテーテルを前記患者の鼻腔に挿入する工程と、
前記カテーテルの先端部を前記患者の蝶形口蓋神経節（ＳＰＧ）に隣接して配置する工程と、
前記患者の前記鼻腔内における前記カテーテルの前記先端部の位置を示す工程と、
前記患者による前記鼻腔内デバイスの第２の作動に応答して治療上有効な量の薬剤を前記患者のＳＰＧに向けて送達する工程と
を有する方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、前記カテーテルを前記患者の鼻腔に挿入する工程は前記患者が前記カテーテルを前記鼻腔に押し込む工程を有するものである、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法において、前記患者の前記鼻腔内における前記カテーテルの前記先端部の位置を示す工程は前記患者の前記鼻腔内の前記カテーテルの前記先端部の位置を視覚的または聴覚的に示す工程を有するものである、方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法において、前記薬剤を前記患者の前記ＳＰＧに向けて送達する工程は、前記患者が前記鼻腔内デバイスのポンプを作動させる工程を有するものである、方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法において、前記痛みは群発性頭痛に関連するものである、方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の方法において、前記薬剤はリドカインまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、方法。
【請求項１７】
請求項１１に記載の方法において、さらに、
前記鼻腔に前記カテーテルを挿入する前に、薬剤カートリッジを前記鼻腔内デバイスに取り付ける工程を有するものであり、前記薬剤カートリッジは、前記カテーテルと、前記薬剤を収容する薬剤リザーバとを有するものである、方法。
【請求項１８】
（ａ）請求項１〜１０のいずれか１つに記載の鼻腔内デバイスと、（ｂ）１若しくはそれ以上の交換可能なカートリッジであって、各カートリッジは前記薬剤を有する前記チャンバを有するものである、前記交換可能なカートリッジとを有するキット。
【請求項１９】
（ａ）請求項１〜１０のいずれか１つに記載の鼻腔内デバイスと、（ｂ）１若しくはそれ以上の交換可能なカートリッジであって、各カートリッジは前記カテーテルと前記薬剤を有する前記チャンバとを有するものである、前記交換可能なカートリッジとを有するキット。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の鼻腔内デバイスにおいて、このデバイスは前記患者の解剖学的構造に従って前記カテーテルの前記先端部を前記ＳＰＧに向けて案内するようにプログラムされているものである、鼻腔内デバイス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
したがって、患者がオンデマンドで薬剤を適用して頭痛または顔面痛を迅速に軽減し再発を軽減または防止することを可能にする改善された経鼻送達デバイスおよび方法が必要とされている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２０１３／１５８４７５号明細書
（特許文献２）  韓国公開特許第２０１７／０１１４１５０号公報
（特許文献３）  米国特許出願公開第２０１７／２９６７５９号明細書
（特許文献４）  米国特許出願公開第２０１５／２９０４３９号明細書
（特許文献５）  米国特許出願公開第２０１６／３６１５０７号明細書
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月12日(2020.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
管腔内超音波スキャナアセンブリを製造する製造方法であって、当該製造方法は、
フレキシブル回路構造を製造するステップであって、
フレキシブル基板と、該フレキシブル基板の上の導電層と、該導電層の上のポリマー絶縁層であって、前記導電層の複数の接触領域を露出するようにパターン形成されるポリマー絶縁層と、を含むフレキシブル回路を提供するステップ、
前記ポリマー絶縁層及び前記導電層の前記複数の接触領域の上にバンプ下メタライズ（ＵＢＭ）層を堆積するステップ、
ドライフォトレジスト層を前記ＵＢＭ層の上に形成するステップ、
複数のバンプ・ランディング領域の上の前記ドライフォトレジスト層の部分を選択的に除去するステップであって、前記複数のバンプ・ランディング領域のそれぞれが、前記複数の接触領域のうちの１つの接触領域内に配置される、選択的に除去するステップ、
前記複数のバンプ・ランディング領域の上にはんだ材料を電気めっきするステップ、
前記ドライフォトレジスト層の残りの部分を除去するステップ、及び
前記複数のバンプ・ランディング領域の外側の前記ＵＢＭ層の部分を除去するステップ、によりフレキシブル回路構造を製造するステップと、
前記はんだ材料の上にはんだフラックスを塗布するステップと、
超音波トランスデューサの接触パッドが前記はんだ材料と整列して接触するように、前記超音波トランスデューサを前記フレキシブル回路構造の上に配置するステップと、
第１のリフローはんだ付けプロセスを前記フレキシブル回路構造に行って、前記接触パッドと前記はんだ材料を接合するステップと、を含む、
製造方法。
【請求項２】
前記第１のリフローはんだ付けプロセスを行った後に、前記はんだフラックスを前記フレキシブル回路構造から除去するステップをさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記はんだフラックスを前記フレキシブル回路構造から除去するステップは、
前記フレキシブル回路構造を脱イオン水でリンス洗浄するステップと、
前記フレキシブル回路構造をベーキング処理して、前記脱イオン水を除去するステップと、を含む、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記超音波トランスデューサと前記フレキシブル回路構造との間にアンダーフィル材料層を形成するステップをさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記超音波トランスデューサと前記フレキシブル回路構造との間に前記アンダーフィル材料層を形成するステップは、
前記超音波トランスデューサと前記フレキシブル回路構造との間にアンダーフィル材料を分配するステップと、
前記超音波トランスデューサと前記フレキシブル回路構造との間の前記アンダーフィル材料を硬化させるステップと、を含む、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記アンダーフィル材料を硬化させるステップは、第２のリフローはんだ付けプロセスを前記フレキシブル回路構造に行うステップを含む、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記ドライフォトレジスト層を前記ＵＢＭ層の上に形成するステップは、
ドライフォトレジストフィルムを前記フレキシブル基板に取り付けるステップと、
前記ドライフォトレジストフィルムを前記フレキシブル回路に押し付けるステップと、を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記複数のバンプ・ランディング領域の上の前記ドライフォトレジスト層の部分を選択的に除去するステップは、
前記複数のバンプ・ランディング領域の上の前記ドライフォトレジスト層の前記部分を光源に露光するステップと、
現像液を用いて、前記複数のバンプ・ランディング領域の上の前記ドライフォトレジスト層の前記部分を現像するステップと、を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記複数のバンプ・ランディング領域の上の前記ドライフォトレジスト層の前記部分を選択的に除去するステップは、
前記複数のバンプ・ランディング領域の上の前記部分以外の前記ドライフォトレジスト層の部分を光源に露光するステップと、
現像液を用いて、前記複数のバンプ・ランディング領域の上の前記ドライフォトレジスト層の前記部分を現像するステップと、を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記複数のバンプ・ランディング領域の外側の前記ＵＢＭ層の部分を除去するステップは、酸性溶液を用いて、前記複数のバンプ・ランディング領域の外側の前記ＵＢＭ層の前記部分をエッチングするステップを含む、請求項１に記載の製造方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年10月22日(2021.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（１ａ）を有する化合物であって、
Ｘ１ａは、（３）、（３ａ）、（３ｂ）からなる群から選択されるヘッド基であり、Ｘ２ａは、（４）及び（４ａ）からなる群から選択されるテール基であり；
【化３】
2021500364.tif 000001
ＱおよびＱ１は、独立して、水素またはアルキル基から選択され；
ここで、ｍは、２〜８までの整数であり、ｒ’は、ヘッド基に結合されたテール基の数であり、Ｘ１ａが（３）または（３ｂ）から選択される場合、ｒ’は１であり、Ｘ１ａがヘッド基（３ａ）の場合、ｒ’は２であり、ｍ１およびｍ２は、独立して２〜８の範囲の整数であり；
ｙおよびｙ１は、独立して、０、１または２であり；
さらに、ＲおよびＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択される、前記化合物。
【化４】
2021500364.tif 000002
【請求項２】
前記テール基が構造（４）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記テール基が構造（４ａ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物；
０．５〜２．５質量％の水を含む溶媒；
水中において９〜１５．７のｐＫａを有する有機非金属塩基性化合物；
を含む組成物。
【請求項５】
ａ１）請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、０．５〜２．５質量％の水を含む溶媒、及び９〜１５．７のｐＫａを有する非金属塩基性化合物を組み合わせるステップ；
ｂ１）溶液を室温で２〜３週間エージングして、前記化合物中のアルコキシシリル部分を部分的に加水分解し、オリゴマー化するステップ、
により製造される組成物。
【請求項６】
ａ２）基材上に請求項５の組成物をコーティングしてコーティングを生成するステップ、
ｂ２）不活性ガス下で１８０〜２２０℃の範囲の温度でコーティングを１０〜３０分間ベーキングしてベークされたフィルムを生成するステップ、
ｃ２）ベークされたフィルムを溶剤により洗浄して、未グラフト材料を除去し、基材上に自己組織化単層を残すステップを含む、
パターン化されていない基材上に自己組織化単層を形成するための方法。
【請求項７】
２．２〜２．５５の範囲のｋ値を有するパターン化された多孔性誘電体基材上に自己組織化された単層を形成し、前記パターン化された多孔性誘電体中の孔をキャップするための方法であって、
ａ３）パターン化された誘電体基材上に請求項５に記載の組成物をコーティングすることにより、パターン化された基材上にコーティングを生成するステップ、
ｂ３）不活性ガス下で１８０〜２２０℃の範囲の温度で、パターン化された基材上のコーティングを１０〜３０分間ベーキングしてベークされたフィルムを生成するステップ、
ｃ３）ベークされたフィルムを溶剤により洗浄して、キャップ化されたパターン化誘電体を生成し、ここで、前記パターン化された誘電体基材の表面上において自己組織化された単層が、１０Å〜２０Åの範囲の直径を有する前記表面上の孔をキャップするステップ、
を含む前記方法。
【請求項８】
ステップｂ３において、１７５〜２００℃の範囲の温度でベーキングする、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
２．２〜２．５５の範囲のｋ値を有するキャップされたパターン化誘電体基材の銅メタリゼーションのための方法であって、
ａ４）パターン化された多孔性誘電体基材上に請求項５に記載の組成物をコーティングすることにより、パターン化された基材上にコーティングを生成するステップ、
ｂ４）不活性ガス下で１８０〜２２０℃の温度で、パターン化された基材上のコーティングを１０〜３０分間ベーキングして、ベークされたフィルムを生成するステップ、
ｃ４）ベークされたフィルムを溶剤により洗浄して、キャップされたパターン化多孔性誘電体を生成し、ここで、前記パターン化された多孔性誘電体基材の表面上において自己組織化された単層が、１ｎｍ〜２ｎｍの範囲の直径を有する前記表面上の孔をキャップするステップ；
ｄ４）原子層堆積を用いて、前記キャップされたパターン化多孔性誘電体上に金属の層を堆積するステップ、
を含む前記方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年10月14日(2021.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021500346.tif 000001
の化合物、その溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、プロドラッグ、Ｎ−オキシド若しくは同位体標識化合物又は前記いずれかの薬学的に許容される塩である、化合物。
【請求項２】
式Ｉ
【化２】
2021500346.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2021500346.tif 000003
である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化４】
2021500346.tif 000004
の薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ
【化５】
2021500346.tif 000005
の同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
前記式Ｉの同位体標識化合物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の重水素化誘導体である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、その溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、
組成物。
【請求項７】
担体をさらに含む、
請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、その溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、
医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される担体をさらに含む、
請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、その溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、プロドラッグ、Ｎ−オキシド若しくは同位体標識化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、
眼疾患の治療薬。
【請求項１１】
請求項６又は７に記載の組成物を含む、
眼疾患の治療薬。
【請求項１２】
請求項８又は９に記載の医薬組成物を含む、
眼疾患の治療薬。
【請求項１３】
前記眼疾患が網膜症である、
請求項１０から１２のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１４】
前記眼疾患が黄斑変性症である、
請求項１０から１２のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１５】
前記眼疾患が緑内障である、
請求項１０から１２のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１６】
前記眼疾患が角膜血管新生である、
請求項１０から１２のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１７】
対象の片眼又は両眼に送達される、
請求項１０から１６のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１８】
対象の眼への送達に適した、
請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項１９】
対象の眼への送達に適した、
請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、その溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩、請求項６若しくは７に記載の組成物、又は請求項８若しくは９に記載の医薬組成物を含む、増殖性疾患、眼疾患、外皮疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、又は代謝疾患の治療薬。
【請求項２１】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、その溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩、請求項６若しくは７に記載の組成物、又は請求項８若しくは９に記載の医薬組成物を含む、
ＶＥＧＦＲ２関連疾患の治療薬。
【請求項２２】
式（Ｉ）
【化６】
2021500346.tif 000006
の化合物、その溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、プロドラッグ、Ｎ−オキシド若しくは同位体標識化合物又は前記いずれかの薬学的に許容される塩の調製方法であって、
式（Ｘ）
【化７】
2021500346.tif 000007
の化合物、その塩又は前記いずれかの同位体標識化合物を、式（Ｙ）
【化８】
2021500346.tif 000008
の化合物、その塩又は前記いずれかの同位体標識化合物に接触させて、式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、プロドラッグ、Ｎ−オキシド若しくは同位体標識化合物又は前記いずれかの薬学的に許容される塩を生成することを含み、
Ｘがハロゲンであって、
Ｒがアミン保護基である、
調製方法。
【請求項２３】
ＸがＣｌ又はＦである、
請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、
請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｘ）
【化９】
2021500346.tif 000009
の化合物、その溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、プロドラッグ、Ｎ−オキシド若しくは同位体標識化合物又は前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
複数の粒子を含み、
前記粒子は、
請求項１に記載の化合物、その溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、プロドラッグ、Ｎ−オキシド若しくは同位体標識化合物又は前記いずれかの薬学的に許容される塩を含むコア粒子と、
前記コア粒子の周囲の粘液浸透性促進表面改変物質の皮膜と、
を含む、
粘液浸透性医薬組成物。
【請求項２７】
前記粘液浸透性促進表面改変物質は、
（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）構造の三元ブロック共重合体である、
請求項２６に記載の粘液浸透性医薬組成物。
【請求項２８】
前記三元ブロック共重合体は、
ポロキサマーである、
請求項２７に記載の粘液浸透性医薬組成物。
【請求項２９】
前記粘液浸透性促進表面改変物質は、前記コア粒子の外表面に、ｎｍ２あたり少なくとも０．０１表面改変物質の密度で存在する、
請求項２６に記載の粘液浸透性医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２６に記載の粘液浸透性医薬組成物を含む、
眼疾患の治療薬。
【請求項３１】
請求項２６に記載の粘液浸透性医薬組成物を含む、
増殖性疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、又は代謝疾患の治療薬。
【請求項３２】
請求項２６に記載の粘液浸透性医薬組成物を含む、
ＶＥＧＦＲ２関連疾患の治療薬。
【請求項３３】
眼疾患を治療するための請求項３２に記載の治療薬。
【請求項３４】
前記眼疾患が黄斑変性症である、
請求項３０又は３３に記載の治療薬。
【請求項３５】
前記眼疾患が滲出加齢性黄斑変性症である、
請求項３０又は３３に記載の治療薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】化合物、組成物、医薬組成物、治療薬、調製方法、化合物の塩及び粘液浸透性医薬組成物