【手続補正書】
【提出日】令和2年11月27日(2020.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折から計算される、4.7°±0.5、7.4°±0.5、及び26.2°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有するセピアプテリンフリー塩基の結晶形A。
【請求項２】
CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折から計算される、4.7°±0.5、7.4°±0.5、12.4°±0.5、26.2°±0.5、及び28.9°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有する、請求項1に記載のセピアプテリンフリー塩基の結晶形A。
【請求項３】
CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折により計算される、4.7°±0.5、7.4°±0.5、9.5°±0.5、11.3°±0.5、12.4°±0.5、15.6°±0.5、16.4°±0.5、26.2°±0.5、又27.2°±0.5、及び28.9°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有する、請求項1に記載のセピアプテリンフリー塩基の結晶形A。
【請求項４】
図1に示すような粉末X線回折スペクトルを有する、請求項1に記載のセピアプテリンフリー塩基の結晶形A。
【請求項５】
熱重量分析で測定した30℃〜150℃の重量損失が15％未満である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のセピアプテリンフリー塩基の結晶形A。
【請求項６】
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約84℃又は約180℃の吸熱開始温度を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のセピアプテリンフリー塩基の結晶形A。
【請求項７】
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約84℃及び約180℃の吸熱開始温度を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のセピアプテリンフリー塩基の結晶形A。
【請求項８】
セピアプテリンの塩の結晶形であって、
(a)CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折から計算される、7.8°±0.5、23.5°±0.5、及び29.0°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有するセピアプテリンのメタンスルホン酸塩の結晶形、
(b)CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折から計算される、21.7°±0.5、26.0°±0.5、及び28.9°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有するセピアプテリンのメタンスルホン酸塩の結晶形、
(c)CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折から計算される、6.5°±0.5、15.1°±0.5、及び23.4°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有するセピアプテリンのp-トルエンスルホン酸塩の結晶形、
(d)CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折から計算される、7.3°±0.5、14.2°±0.5、及び21.8°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有するセピアプテリンの酒石酸塩の結晶形、
(e)CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折から計算される、6.2°±0.5、12.0°±0.5、及び18.1°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有するセピアプテリンの酢酸塩の結晶形、
(f)CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折から計算される、5.1°±0.5, 7.8°±0.5、及び23.0°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有するセピアプテリンの硫酸塩の結晶形、
(g)CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折から計算される、7.8°±0.5, 8.8°±0.5、及び24.1°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有するセピアプテリンの硫酸塩の結晶形、又は
(h)CuKαX線の照射によるX線回折により測定される、又はX線回折から計算される、7.8°±0.5、12.9°±0.5、及び26.2°±0.5の回折角2θ(°)にピークを有するセピアプテリンの塩酸塩の結晶形、
である、結晶形。
【請求項９】
請求項1〜7のいずれか1項に記載のセピアプテリンフリー塩基の結晶形A又は請求項8に記載のセピアプテリンの塩の結晶形、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記セピアプテリンフリー塩基の結晶形A又は前記セピアプテリンの塩の結晶形は、100μm未満のサイズの粒子で処方される、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1〜7のいずれか1項に記載のセピアプテリンフリー塩基の結晶形Aの調製方法であって、
(i)セピアプテリンフリー塩基と塩酸を混合する工程、
(ii)工程(i)で形成されたセピアプテリンの塩酸塩を単離する工程、
(iii)セピアプテリン結晶形を得るために、工程(ii)で得られたセピアプテリンの塩酸塩を塩基で中和する工程、
を含む、方法。
【請求項１２】
(ii-1)工程(ii)で単離されたセピアプテリンの塩酸塩を塩酸と混合する工程、及び(ii-2)工程(iii)を実施する前に、得られたセピアプテリンの塩酸塩を単離する工程、
をさらに含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
工程(i)で使用される塩酸は約1N〜6Nの規定度である、又は工程(iii)で使用される塩基は無機塩基である、請求項11又は12に記載の方法。
【請求項１４】
前記無機塩基は水酸化ナトリウム水溶液である、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
工程(ii-1)で使用される塩酸は約1N〜6Nの規定度である、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
請求項1〜7のいずれか1項に記載のセピアプテリンフリー塩基の結晶形Aの調製方法であって、
(i)セピアプテリンフリー塩基をジメチルアセトアミドに溶解する工程、その溶液にアセトン、酢酸エチル、又はTHFを加える工程、及びセピアプテリンフリー塩基の結晶形Aを得るために固形物を単離する工程、
(ii)セピアプテリンフリー塩基をジメチルスルホキシドに溶解する工程、その溶液にイソプロピルアルコールを加える工程、及びセピアプテリンフリー塩基の結晶形Aを得るためにその溶液を冷却する工程、
(iii)メチルtert-ブチルエーテル、n-ヘプタン、トルエン、クロロホルムとn-ヘプタンの混合物、又はアセトンとメチルtert-ブチルエーテルの混合物中のセピアプテリンフリー塩基のスラリーを調製する工程、得られた懸濁液を撹拌する工程、及びセピアプテリンフリー塩基の結晶形Aを得るために固形物を単離する工程、
(iv)セピアプテリンフリー塩基を水、メチルt-ブチルエーテル、n-ヘプタン、又はトルエンの蒸気にさらす工程、及びセピアプテリンフリー塩基の結晶形Aを得る工程、又は
(v)セピアプテリンフリー塩基をジメチルアセトアミドに溶解する工程、その溶液をジクロロメタンの蒸気にさらす工程、及びセピアプテリンフリー塩基の結晶形Aを得る工程、
を含む、調製方法。
【請求項１７】
前記(ii)において前記溶液を約-20℃に冷却する、
前記(iii)において前記懸濁液を40〜60℃で12〜36時間撹拌する、
前記(iv)において前記セピアプテリンフリー塩基を水、メチルt-ブチルエーテル、n-ヘプタン、又はトルエンの蒸気に10〜40℃で1〜7日間さらす、又は
前記(v)において前記セピアプテリンフリー塩基をジクロロメタンの蒸気に10〜40℃で1〜7日間さらす、
請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とする患者において、BH4関連疾患の治療、BH4レベルの増加、フェニルアラニンレベルの減少、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ活性の増加、セロトニンの増加、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性の増加、ドーパミンレベルの増加、チロシンヒドロキシラーゼ活性の増加、ニトリックオキシドシンターゼ活性の増加、又はアルキルグリセロールモノオキシゲナーゼ活性の増加の方法において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載のセピアプテリンフリー塩基の結晶形Aもしくは請求項8に記載のセピアプテリンの塩の結晶形を含む組成物、又は請求項9又は10に記載の組成物。
【請求項１９】
前記BH4関連疾患は、プライマリーテトラヒドロビオプテリン欠乏症、GTPCH欠乏症、6-ピルボイル-テトラヒドロプテリンシンターゼ（PTPS）欠乏症、DHPR欠乏症、セピアプテリンレダクターゼ欠乏症、ドーパミン反応性ジストニア、瀬川症候群、チロシンヒドロキシラーゼ欠損症、フェニルケトン尿症、DNAJC12欠乏症、パーキンソン病、パーキンソン病に起因するうつ病、大うつ病、自閉症スペクトラム、ADHD、統合失調症、双極性障害、脳虚血、レストレスレッグス症候群、強迫性障害、不安、脳血管障害、胃不全麻痺、くも膜下出血後のけいれん、心筋炎、冠血管攣縮、心肥大、動脈硬化症、高血圧症、血栓症、感染症、エンドトキシンショック、肝硬変、肥厚性幽門狭窄、胃粘膜損傷、肺高血圧症、腎機能障害、インポテンツ、及び低血糖からなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。