【手続補正書】
【提出日】令和3年2月4日(2021.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん性腫瘍を抱えている被験体を処置するための組み合わせ物であって、化学療法剤および該がん性腫瘍の腫瘍負荷を低減するための非ステロイド系選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＳＧＲＭ）を含む、組み合わせ物。
【請求項２】
がん性腫瘍は、子宮頸がん腫瘍である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記化学療法剤は、タキサン、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記化学療法剤はタキサンである、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記化学療法剤は、ｎａｂ−パクリタキセル、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカペシタビンからなる群より選択される、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記グルココルチコイドレセプターモジュレーター骨格は、縮合アザデカリンである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記縮合アザデカリンは、以下の式：
【化１６】
2020515563.tif 000001
を有する化合物、またはその塩および異性体であり、式中
Ｌ１およびＬ２は、結合および置換されていないアルキレンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、式中
Ｒ１Ａは、水素、置換されていないアルキルおよび置換されていないヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、置換されていないアルキルおよび置換されていないヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここでＲ１ＣおよびＲ１Ｄは、必要に応じて結合して、これらが結合される窒素とともに、置換されていない環を形成し、ここで該環は、必要に応じて、さらなる環窒素を含み；
Ｒ２は、式：
【化１７】
2020515563.tif 000002
を有し、式中
Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択されるメンバーであり；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−であり；そして
Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ａ基で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮ、および置換されていないアルキルから選択されるメンバーであり、式中
Ｒ５Ａ１は、水素および置換されていないアルキルから選択されるメンバーであり、そして
Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素および置換されていないアルキルから独立して選択されるメンバーである、
請求項６に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記縮合アザデカリンは、
【化１８】
2020515563.tif 000003
である、請求項６に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記グルココルチコイドレセプターモジュレーター骨格は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである、請求項６に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンは、式：
【化１９】
2020515563.tif 000004
またはその塩および異性体を有し、式中
Ｒ１は、５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて、各々Ｒ１ａから独立して選択される１〜４個の基で置換されたヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されるか；
あるいは、同じ炭素に連結された２個のＲ２基は化合して、オキソ基（＝Ｏ）を形成するか；
あるいは、２個のＲ２基は化合して、５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、１〜３個のＲ２ｄ基で置換され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々水素およびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ２ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、およびＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より独立して選択され；
各Ｒ２ｄは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはその同じ環原子に結合した２個のＲ２ｄ基は化合して、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は、各々必要に応じて、１〜４個のＲ３ａ基で置換された、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
下付きのｎは、０〜３の整数である、
請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンは、
【化２０】
2020515563.tif 000005
である、請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記オクタヒドロ縮合アザデカリンは、式：
【化２１】
2020515563.tif 000006
またはその塩および異性体を有し、式中
Ｒ１は、５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて、各々Ｒ１ａから独立して選択される１〜４個の基で置換されたヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシド、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
環Ｊは、アリール環、ならびに５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され；
各Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２基は化合して、５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、１〜３個のＲ２ｃ基で置換され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々水素およびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ３ａは、独立して水素であり；そして
下付きのｎは、０〜３の整数である、
請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記オクタヒドロ縮合アザデカリンは、式：
【化２２】
2020515563.tif 000007
を有する、請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
がん性腫瘍を抱えている被験体を処置するための、化学療法剤を含む組成物であって、該組成物は、非ステロイド系選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＳＧＲＭ）と組み合わせて投与されて、該がん性腫瘍の腫瘍負荷を低減することを特徴とする、組成物。
【請求項１５】
がん性腫瘍を抱えている被験体を処置するための、非ステロイド系選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＳＧＲＭ）を含む組成物であって、該組成物は、化学療法剤と組み合わせて投与されて、該がん性腫瘍の腫瘍負荷を低減することを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
実施例５．ＳＧＲＭおよび化学療法剤による子宮頸がんを有する患者の処置
６８歳の女性患者は、上腹部痛を訴えている。彼女は、食欲減退、悪心および嘔吐のエピソード、ならびに顕著な体重減少を経験している。ＣＴスキャンによれば、子宮頸部に腫瘍があると疑われることが示される。その疑われる腫瘍は、組織分析によってがん性腫瘍であることが確認される。その患者は、８週間にわたって１日に１回２００ｍｇの用量のＣＯＲＴ１２５１３４と、２８日間のサイクルごとに１日目、８日目および１５日目に、３０分間にわたって静脈内注入物として８０ｍｇ／平方メートル体表面積の用量のｎａｂ−パクリタキセルの静脈内注入とを組み合わせて処置する。腫瘍負荷を、処置前、処置中および処置後に増強ＭＲＩを用いてモニターする。その画像化は、腫瘍サイズが減少しつつあり、かつその低減が、処置期間の最後には５０％より高いことを示す。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
がん性腫瘍を抱えている被験体を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の化学療法剤および有効量の非ステロイド系選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＳＧＲＭ）を投与して、該がん性腫瘍の腫瘍負荷を低減することを包含する方法。
（項目２）
がん性腫瘍は、子宮頸がん腫瘍である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化学療法剤は、タキサン、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記化学療法剤はタキサンである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記化学療法剤は、ｎａｂ−パクリタキセル、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカペシタビンからなる群より選択される、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記グルココルチコイドレセプターモジュレーター骨格は、縮合アザデカリンである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記縮合アザデカリンは、以下の式：
【化１６】
2020515563.tif 000008
を有する化合物、またはその塩および異性体であり、式中
Ｌ１およびＬ２は、結合および置換されていないアルキレンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、式中
Ｒ１Ａは、水素、置換されていないアルキルおよび置換されていないヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、置換されていないアルキルおよび置換されていないヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここでＲ１ＣおよびＲ１Ｄは、必要に応じて結合して、これらが結合される窒素とともに、置換されていない環を形成し、ここで該環は、必要に応じて、さらなる環窒素を含み；
Ｒ２は、式：
【化１７】
2020515563.tif 000009
を有し、式中
Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択されるメンバーであり；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−であり；そして
Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ａ基で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮ、および置換されていないアルキルから選択されるメンバーであり、式中
Ｒ５Ａ１は、水素および置換されていないアルキルから選択されるメンバーであり、そして
Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素および置換されていないアルキルから独立して選択されるメンバーである、
項目６に記載の方法。
（項目８）
前記縮合アザデカリンは、
【化１８】
2020515563.tif 000010
である、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記グルココルチコイドレセプターモジュレーター骨格は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンは、式：
【化１９】
2020515563.tif 000011
またはその塩および異性体を有し、式中
Ｒ１は、５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて、各々Ｒ１ａから独立して選択される１〜４個の基で置換されたヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されるか；
あるいは、同じ炭素に連結された２個のＲ２基は化合して、オキソ基（＝Ｏ）を形成するか；
あるいは、２個のＲ２基は化合して、５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、１〜３個のＲ２ｄ基で置換され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々水素およびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ２ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、およびＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より独立して選択され；
各Ｒ２ｄは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはその同じ環原子に結合した２個のＲ２ｄ基は化合して、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は、各々必要に応じて、１〜４個のＲ３ａ基で置換された、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
下付きのｎは、０〜３の整数である、
項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンは、
【化２０】
2020515563.tif 000012
である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記オクタヒドロ縮合アザデカリンは、式：
【化２１】
2020515563.tif 000013
またはその塩および異性体を有し、式中
Ｒ１は、５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて、各々Ｒ１ａから独立して選択される１〜４個の基で置換されたヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシド、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
環Ｊは、アリール環、ならびに５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され；
各Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２基は化合して、５〜６個の環員ならびに各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、１〜３個のＲ２ｃ基で置換され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々水素およびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ３ａは、独立して水素であり；そして
下付きのｎは、０〜３の整数である、
項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記オクタヒドロ縮合アザデカリンは、式：
【化２２】
2020515563.tif 000014
を有する、項目９に記載の方法。