【手続補正書】
【提出日】令和2年12月11日(2020.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｂ−Ｌ−Ａのコンジュゲートであって、ここで、Ｂは式
【化１】
2020502131.tif 000001
〔式中、
各Ｒ１は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ１−Ｃ６アルキル−(Ｃ６−Ｃ１０アリール)であり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＯＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択され；
ＸおよびＹは各々独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ１であり；但し、ＸがＮであるならば、ＹはＣＨまたはＣＲ１であり、ＹがＮであるならば、ＸはＣＨまたはＣＲ１であり；
ｍは０〜４の整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；そして
＊はＬへの共有結合を表す。〕
のＬＨＲＨ−Ｒ結合アンタゴニストであり；
Ｌはリンカーであり；そして
Ａは薬物または造影剤である；
コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂが式
【化２】
2020502131.tif 000002
のものである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが２である、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｍが０である、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
各Ｒ１が、存在するならば、Ｆである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
各Ｒ２がＨである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル−(Ｃ６−Ｃ１０アリール)である、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４がメチルである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
各Ｒ５が、存在するとき、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ５または−ＳＣ６Ｈ５である、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＸがＮであり、ＹがＣＨである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＹがＮであり、ＸがＣＨである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＸがＣＲ１であり、ＹがＣＨまたはＣＲ１である、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘが−ＣＦであり、ＹがＣＨである、請求項１２に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
Ｂが式
【化３】
2020502131.tif 000003
〔式中、＊はＬへの共有結合を表す。〕
である、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
リンカーが少なくとも１個のアミノ酸を含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
リンカーがＧｌｕおよびＣｙｓからなる群から独立して選択される少なくとも２個のアミノ酸を含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
リンカーが式
【化４】
2020502131.tif 000004
〔式中、ｐは３〜１０の整数であり、ｑは３〜１００の整数であり；そして各＊はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
の部分を含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
リンカーが
【化５】
2020502131.tif 000005
〔式中、Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
各＊はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
からなる群から選択される部分を含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
リンカーが
【化６】
2020502131.tif 000006
〔式中、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｔは１〜８の整数であり；そして
各＊はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
からなる群から選択される部分を含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ７およびＲ８がＨであり；そしてｔが２である、請求項１９に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式
【化７】
2020502131.tif 000007
【化８】
2020502131.tif 000008
または
【化９】
2020502131.tif 000009
〔式中、＊はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
を含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式
【化１０】
2020502131.tif 000010
【化１１】
2020502131.tif 000011
【化１２】
2020502131.tif 000012
【化１３】
2020502131.tif 000013
【化１４】
2020502131.tif 000014
【化１５】
2020502131.tif 000015
【化１６】
2020502131.tif 000016
【化１７】
2020502131.tif 000017
【化１８】
2020502131.tif 000018
または
【化１９】
2020502131.tif 000019
〔式中、＊はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
を含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ａがビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、ツブリシン、アミノプテリン、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エベロリムス、α−アマニチン、ベルカリン、ジデムニンＢ、ゲルダナマイシン、プルバラノールＡ、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポチロン、マイタンシンおよびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される薬物である、請求項１〜２２の何れかに記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
薬物がツブリシンである、請求項１〜２２の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
薬物が式
【化２０】
2020502131.tif 000020
〔式中
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’およびＲ３ａ’’は各々Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３ａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３ａ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ１３ａ、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ１３ａ、−ＳＲ１３ａ、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ１３ａ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３ａ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３ａ、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１３ａ、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ(Ｏ)ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＣ(Ｏ)Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ(Ｏ)ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ(Ｏ)ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ(Ｏ)Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ(Ｏ)２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ(Ｏ)ＮＲ１３ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ(Ｏ)２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１３ａ)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３ａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３ａＲ１３ａ’により場合により置換されていてよく；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ１２ａは、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、各々独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａおよび−ＮＲ１５ａＲ１５ａ’から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１６ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６ａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６ａＲ１６ａ’により場合により置換されていてよく；またはＲ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と一体となって、−Ｃ(Ｏ)−を形成し；
各Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１７ａ)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１７ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７ａＲ１７ａ’からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１８ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８ａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８ａＲ１８ａ’により場合により置換されていてよく；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ａ’、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ’、Ｒ１７ａおよびＲ１７ａ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈにより場合により置換されていてよく；
各Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール −Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１９ａ)２および−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１９ａからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１９ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
ａは１、２または３であり；そして
＊はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
のテトラペプチドである、請求項１〜２２の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａが式
【化２１】
2020502131.tif 000021
または
【化２２】
2020502131.tif 000022
〔式中、＊はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
である、請求項１〜２２の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ａが造影剤である、請求項１〜２２の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ａがローダミン色素、フルオレセイン色素、ＰＥＴ造影剤または放射標識薬剤からなる群から選択される造影剤である、請求項１〜２２の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
ＡがＳ０４５６、５−カルボキシテトラメチルローダミン(５−ＴＡＭＲＡ)、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ＴＲＩＴＣ、Texas Red、ローダミン１２３、スルホローダミン１０１、フルオレセイン、５−アミノ−フルオレセイン、６−アミノ−フルオレセイン、フルオレセインイソシアネート(ＦＩＴＣ)、ＮＨＳ−フルオレセイン、Oregon Green、Tokyo Green、Singapore GreenおよびPhiladelphia Greenからなる群から選択される、請求項２７または２８に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ａがキレート基に配位した金属の放射性同位体などの放射性同位体である、請求項１〜２２の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
キレート基が式
【化２３】
2020502131.tif 000023
〔式中、＊はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
である、請求項３０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
キレート基がそれに配位した１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａおよび６８Ｇａから選択される放射性金属同位体を含む、請求項３０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
【化２４】
2020502131.tif 000024
からなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
コンジュゲートがそれに配位する１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａおよび６８Ｇａからなる群から選択される放射性金属同位体を含む、請求項３３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
【化２５】
2020502131.tif 000025
からなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
式
【化２６】
2020502131.tif 000026
のものである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
対象におけるＬＨＲＨ−Ｒ発現癌の処置に有用な医薬の製造における、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３９】
ＬＨＲＨ−Ｒ発現癌が前立腺、子宮内膜、皮膚、膵臓、乳房、腎臓、卵巣および脳の癌からなる群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
インビトロで細胞集団を造影する方法であって、
ａ. 細胞と請求項１に記載のコンジュゲートを接触させて標識細胞を得て、そして
ｂ. 標識細胞を可視化する
ことを含む、方法。
【請求項４１】
インビボで細胞集団を造影する方法であって、
ａ. 患者に有効量の請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与して標識細胞を得て；そして
ｂ. 標識細胞を造影により可視化する
ことを含む、方法。