【手続補正書】
【提出日】令和3年11月8日(2021.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるてんかん性障害を処置するための医薬の調製におけるプレグネノロンニューロステロイドの使用であって、前記医薬は、内因性ニューロステロイドが低レベルであると判定された哺乳動物に経口的または非経口的に投与される、使用。
【請求項２】
前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記内因性ニューロステロイドは、硫酸アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルである、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記てんかん性障害は、ＣＤＫＬ５欠乏症、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、Ｘ連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん−運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記プレグネノロンニューロステロイドは、式ＩＡの化合物：
【化１】
2021502403.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、−ＣＨ２Ａ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり；
Ａは、ヒドロキシル、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、場合によっては置換されている窒素含有５員ヘテロアリール、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル）、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばトリフルオロメチル）、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）からなる群から選択され、またはＲ８およびＲ９は、オキソ基を形成し；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており；
各ヘテロアルキル基は、１つ以上のメチル基が、独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、または、１つ以上のメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ、もしくは−Ｎ−アルキルによって置換されているアルキルであり；
Ｒ１１は、−Ｈ２または−ＨＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記プレグネノロンニューロステロイドは、アロプレグナノロン、プレグナノロン、５−アルファＤＨＰ（５−アルファジヒドロプロゲステロン）、プレグナノロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ガナキソロン、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１’−イル）−１９−ノル−５β−プレグナン−２０−オン、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ガナキソロンは、経口投与される、請求項に９記載の使用。
【請求項１１】
前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルの前記判定は：
前記哺乳動物から生体サンプルを得ることと；
前記内因性ニューロステロイドのレベルを判定するための前記生体サンプルのアッセイを実行することと
によってなされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記アッセイの結果が、前記医薬の前記投与の前または後に、前記哺乳動物または医療提供者に伝達される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記哺乳動物においてベースライン発作頻度を確立することと；
前記哺乳動物に、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の量のガナキソロンの用量を最初に投与することと；
ガナキソロンの前記用量を、４週にわたって、約１８ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日の量まで徐々に増大させることと
をさらに含み、ガナキソロンの総用量は、最大約１８００ｍｇ／日である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
てんかん性障害を処置するためのプレグネノロンニューロステロイドを含む医薬組成物であって、
内因性ニューロステロイドが低レベルであると判定された哺乳動物に経口的または非経口的に投与される、医薬組成物。
【請求項１５】
前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンまたは硫酸アロプレグナノロンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記内因性ニューロステロイドは、硫酸アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、２５００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記内因性ニューロステロイドは、アロプレグナノロンであり、前記内因性ニューロステロイドの前記低レベルとは、２００ｐｇ  ｍＬ−１以下のレベルである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記哺乳動物は、ヒトであり；
前記てんかん性障害は、ＣＤＫＬ５欠乏症、ＰＣＤＨ１９関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、初期ミオクロニー性てんかん性脳症、ウエスト症候群、ドラベット症候群、アンジェルマン症候群、睡眠時連続睡眠波（ＣＳＷＳ）、睡眠時てんかん重積状態（ＥＳＥＳ）、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、Ｘ連鎖性ミオクロニー性発作、痙縮および知的障害症候群、特発性乳児てんかん−運動障害性脳症、女性に限定されたてんかんおよび精神遅滞、ならびに重度の乳児多巣性てんかんからなる群から選択され；
前記医薬組成物は、経口的に、または非経口的に投与され；
前記プレグネノロンニューロステロイドは、式ＩＡの化合物：
【化２】
2021502403.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、−ＣＨ２Ａ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、
Ａは、ヒドロキシル、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、場合によっては置換されている窒素含有５員ヘテロアリール、または場合によっては置換されている窒素含有二環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、オキソ、場合によっては置換されているアルキル、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、不在、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）、または場合によっては置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル）、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばトリフルオロメチル）、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（例えばメトキシル）からなる群から選択され、またはＲ８およびＲ９は、オキソ基を形成し、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているアリールアルキルであり、各アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、そして場合によっては、単結合が二重結合または三重結合によって置換されており、
各ヘテロアルキル基は、１つ以上のメチル基が、独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、または、１つ以上のメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ、もしくは−Ｎ−アルキルによって置換されているアルキルであり、
Ｒ１１は、−Ｈ２または−ＨＲ１２であり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
１日２回または１日３回経口投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記プレグネノロンニューロステロイドは、ガナキソロンである、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。