【手続補正書】
【提出日】令和3年3月12日(2021.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍細胞抗原に特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする核酸を単離する方法であって、
前記腫瘍細胞抗原を発現する腫瘍を有する対象由来の試料から、ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を単離するステップと、
前記ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞から、ＴＣＲをコードする核酸分子をクローニングするステップと
を含み、それにより、前記ＴＣＲをコードする核酸分子を単離する、方法。
【請求項２】
前記腫瘍が、頭頸部扁平上皮細胞癌、肺がん、黒色腫、卵巣がん、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、肝がん、前立腺がん、乳がん、神経膠芽腫または直腸がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記試料が、末梢血または腫瘍生検材料である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｔ細胞受容体をクローニングする前に、前記ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで増やすステップ
をさらに含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記対象がヒトである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法によって作製される、ＴＣＲをコードする核酸分子。
【請求項７】
請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法によって作製されるＴＣＲをコードする核酸分子によってコードされるＴＣＲ。
【請求項８】
請求項６に記載の核酸分子がトランスフェクトされた、単離された宿主Ｔ細胞。
【請求項９】
前記ＴＣＲが、前記対象にとって自己である、請求項８に記載の宿主Ｔ細胞。
【請求項１０】
前記ＴＣＲが、前記対象にとって同種である、請求項８に記載の単離された宿主Ｔ細胞。
【請求項１１】
腫瘍を有する対象を処置するための組成物であって、ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞を含む、組成物。
【請求項１２】
プログラム死（ＰＤ）−１アンタゴニスト、プログラム死リガンド（ＰＤ−Ｌ１）アンタゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）アンタゴニスト、Ｂリンパ球およびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）アンタゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）アンタゴニスト、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）アンタゴニスト、または４−１ＢＢアゴニストと組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ａ）前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ＰＤ−１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり；ｂ）前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり；ｃ）前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストが、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり；ｄ）前記ＢＴＬＡアンタゴニストが、ＢＴＬＡに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり；ｅ）前記ＴＩＭ−３アンタゴニストが、ＴＩＭ−３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり；ｅ）前記ＬＡＧ３アンタゴニストが、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＰＤ−１に特異的に結合する前記抗体、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する前記抗体、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する前記抗体、ＢＴＬＡに特異的に結合する前記抗体、ＴＩＭ−３に特異的に結合する前記抗体またはＬＡＧ３に特異的に結合する前記抗体が、ヒトモノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＰＤ−１アンタゴニスト、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、前記ＢＴＬＡアンタゴニスト、前記ＴＩＭ−３アンタゴニスト、または前記ＬＡＧ３アンタゴニストが、低分子阻害ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、小分子またはドミナントネガティブタンパク質である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項１１から１５までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記固形腫瘍が、頭頸部扁平上皮細胞癌、肺がん、黒色腫、卵巣がん、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、肝がん、前立腺がん、乳がん、神経膠芽腫または直腸がんである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞が、自己である、請求項１１から１７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記対象における前記腫瘍を切除するステップをさらに含む、請求項１１から１７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記対象がヒトである、請求項１１から１９までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞を増やす方法であって、
ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞を、グルタミン、血清、および抗生物質を含む組織培養培地中で培養して、初代培養物を形成するステップと、
前記初代培養物を、有効量の照射された同種フィーダー細胞およびインターロイキン（ＩＬ）−１５で刺激して、刺激されたＴ細胞を形成するステップと、
前記刺激されたＴ細胞を、組織培養培地および有効量のＩＬ−１５中で培養するステップと
を含み、それにより、前記ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞を増やす、方法。
【請求項２２】
前記初代培養物を、約５ｎｇ／ｍｌ〜約５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１５中で刺激するステップ、および／または前記Ｔ細胞のクラスターを、約５ｎｇ／ｍｌ〜約５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１５中で培養するステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記初代培養物を、約１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１５中で刺激するステップ、および／または前記Ｔ細胞のクラスターを、約１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１５中で培養するステップを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記初代培養物を、有効量の照射された同種フィーダー細胞で刺激するステップが、約１，０００〜約２，０００個のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞を、約１００，０００〜約３００，０００個の同種フィーダー細胞で刺激することを含む、請求項２１から２３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
約１，０００〜約２，０００個のＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋ＣＤ８＋細胞を、約２００，０００個の同種フィーダー細胞で刺激する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
腫瘍を有する対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の存在を、前記対象がチェックポイント阻害剤または放射線に応答するかどうかの指標とする方法であって、
前記対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の存在を検出するステップ
を含み、
前記生体試料中の前記ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の存在が、前記チェックポイント阻害剤または放射線が前記対象における前記腫瘍の処置に有効であることを示す、方法。
【請求項２７】
前記チェックポイント阻害剤または放射線が前記対象に投与されるべきことを示す、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
腫瘍を有する対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数を、前記腫瘍を有する対象ががん治療剤に応答するかどうかの指標とする方法であって、
前記がん治療剤の第１の用量を投与された前記対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数を決定するステップ
を含み、
前記生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数が対照と比較して増加することは、前記がん治療剤の前記第１の用量が前記対象における前記腫瘍の処置に有効であることを示す、方法。
【請求項２９】
腫瘍を有する対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数を、がん治療剤の第１の用量が前記対象における前記腫瘍の処置に有効であるかどうかの指標とする方法であって、
前記がん治療剤の第１の用量を投与された前記対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数を決定するステップを含み、
前記生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の量が対照と比較して増加することは、前記がん治療剤の前記第１の用量が前記対象における前記腫瘍の処置に有効であることを示し、
前記がん治療剤の第２の用量が投与されるべきことを示し、前記第１の用量が前記第２の用量と同じである、または前記第２の用量が前記第１の用量よりも低い、方法。
【請求項３０】
腫瘍を有する対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数を、がん治療剤の第１の用量が前記対象における前記腫瘍の処置に有効であるかどうかの指標とする方法であって、
前記がん治療剤の第１の用量を投与された前記対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数を決定するステップを含み、
前記生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の量が対照と比較して減少することまたは変化がないことは、前記がん治療剤の前記第１の用量が前記対象における前記腫瘍の処置に有効でないことを示し、
前記がん治療剤の第２の用量が投与されるべきことを示し、前記第２の用量が前記第１の用量よりも高い、または前記第２の用量が前記第１の用量と同じである、方法。
【請求項３１】
前記対照が、前記対象から前記がん治療剤を用いた処置の前に得た生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数であるか、または前記対照が、標準値である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記がん治療剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項２７から３１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記がん治療剤が、化学療法剤である、請求項２７から３２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記チェックポイント阻害剤が、前記対象に対するプログラム死（ＰＤ）−１アンタゴニスト、プログラム死リガンド（ＰＤ−Ｌ）１アンタゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）アンタゴニスト、Ｂリンパ球およびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）アンタゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）アンタゴニスト、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）アンタゴニスト、または４−１ＢＢアゴニストである、請求項２８または請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記試料が、末梢血試料または腫瘍生検材料である、請求項２７から３４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象が、ヒトである、請求項３７から３５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項２７から３６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記固形腫瘍が、頭頸部扁平上皮細胞癌、肺がん、黒色腫、卵巣がん、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、肝がん、前立腺がん、乳がん、神経膠芽腫または直腸がんである、請求項３７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１７】
開示されている発明の原理を適用することができる多くの可能性のある実施形態を考慮して、例示されている実施形態は単に本発明の好ましい例であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが認識されるべきである。そうではなく、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、本発明者らは、これらの特許請求の範囲の範囲および主旨に入る全てが本発明者らの発明であると主張する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
腫瘍細胞抗原に特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする核酸を単離する方法であって、
前記腫瘍細胞抗原を発現する腫瘍を有する対象由来の試料から、ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を単離するステップと、
前記ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞から、ＴＣＲをコードする核酸分子をクローニングするステップと
を含み、それにより、前記ＴＣＲをコードする核酸分子を単離する、方法。
（項目２）
前記腫瘍が、頭頸部扁平上皮細胞癌、肺がん、黒色腫、卵巣がん、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、肝がん、前立腺がん、乳がん、神経膠芽腫または直腸がんである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記試料が、末梢血または腫瘍生検材料である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記Ｔ細胞受容体をクローニングする前に、前記ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで増やすステップ
をさらに含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記対象がヒトである、項目１から４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
項目１に記載の方法によって作製される、ＴＣＲをコードする核酸分子。
（項目７）
項目１から５までのいずれか一項に記載の方法によって作製されるＴＣＲをコードする核酸分子によってコードされるＴＣＲ。
（項目８）
項目６に記載の核酸分子がトランスフェクトされた、単離された宿主Ｔ細胞。
（項目９）
前記ＴＣＲが、前記対象にとって自己である、項目８に記載の宿主Ｔ細胞。
（項目１０）
前記ＴＣＲが、前記対象にとって同種である、項目８に記載の単離された宿主Ｔ細胞。
（項目１１）
腫瘍を有する対象を処置する方法であって、前記対象に治療有効量のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞を投与するステップを含み、それにより、前記腫瘍を有する前記対象を処置する、方法。
（項目１２）
治療有効量のプログラム死（ＰＤ）−１アンタゴニスト、プログラム死リガンド（ＰＤ−Ｌ１）アンタゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）アンタゴニスト、Ｂリンパ球およびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）アンタゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）アンタゴニスト、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）アンタゴニスト、または４−１ＢＢアゴニストを前記対象に投与するステップをさらに含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
ａ）前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ＰＤ−１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり；ｂ）前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり；ｃ）前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストが、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり；ｄ）前記ＢＴＬＡアンタゴニストが、ＢＴＬＡに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり；ｅ）前記ＴＩＭ−３アンタゴニストが、ＴＩＭ−３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり；ｅ）前記ＬＡＧ３アンタゴニストが、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
ＰＤ−１に特異的に結合する前記抗体、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する前記抗体、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する前記抗体、ＢＴＬＡに特異的に結合する前記抗体、ＴＩＭ−３に特異的に結合する前記抗体またはＬＡＧ３に特異的に結合する前記抗体が、ヒトモノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ＰＤ−１アンタゴニスト、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、前記ＢＴＬＡアンタゴニスト、前記ＴＩＭ−３アンタゴニスト、または前記ＬＡＧ３アンタゴニストが、低分子阻害ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、小分子またはドミナントネガティブタンパク質である、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記腫瘍が、固形腫瘍である、項目１１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記固形腫瘍が、頭頸部扁平上皮細胞癌、肺がん、黒色腫、卵巣がん、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、肝がん、前立腺がん、乳がん、神経膠芽腫または直腸がんである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞が、自己である、項目１１から１７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記対象における前記腫瘍を切除するステップをさらに含む、項目１１から１７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記対象がヒトである、項目１１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞を増やす方法であって、
ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞を、グルタミン、血清、および抗生物質を含む組織培養培地中で培養して、初代培養物を形成するステップと、
前記初代培養物を、有効量の照射された同種フィーダー細胞およびインターロイキン（ＩＬ）−１５で刺激して、刺激されたＴ細胞を形成するステップと、
前記刺激されたＴ細胞を、組織培養培地および有効量のＩＬ−１５中で培養するステップと
を含み、それにより、前記ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞を増やす、方法。
（項目２２）
前記初代培養物を、約５ｎｇ／ｍｌ〜約５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１５中で刺激するステップ、および／または前記Ｔ細胞のクラスターを、約５ｎｇ／ｍｌ〜約５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１５中で培養するステップを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記初代培養物を、約１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１５中で刺激するステップ、および／または前記Ｔ細胞のクラスターを、約１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１５中で培養するステップを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記初代培養物を、有効量の照射された同種フィーダー細胞で刺激するステップが、約１，０００〜約２，０００個のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞を、約１００，０００〜約３００，０００個の同種フィーダー細胞で刺激することを含む、項目２１から２３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
約１，０００〜約２，０００個のＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋ＣＤ８＋細胞を、約２００，０００個の同種フィーダー細胞で刺激する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
腫瘍を有する対象がチェックポイント阻害剤または放射線に応答するかどうかを決定する方法であって、
前記対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の存在を検出するステップ
を含み、
前記生体試料中の前記ＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の存在が、前記チェックポイント阻害剤または放射線が前記対象における前記腫瘍の処置に有効であることを示す、方法。
（項目２７）
前記チェックポイント阻害剤または放射線を前記対象に投与するステップをさらに含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
腫瘍を有する対象ががん治療剤に応答するかどうかを決定するための方法であって、
前記対象に前記がん治療剤の第１の用量を投与するステップと、
前記対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数を決定するステップ
を含み、
前記生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数が対照と比較して増加することは、前記がん治療剤の前記第１の用量が前記対象における前記腫瘍の処置に有効であることを示す、方法。
（項目２９）
腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、
対象にがん治療剤の第１の用量を投与するステップと、
前記対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数を決定するステップであって、
前記生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の量が対照と比較して増加することは、前記がん治療剤の前記第１の用量が前記対象における前記腫瘍の処置に有効であることを示す、ステップと、
前記がん治療剤の第２の用量を投与するステップであって、前記第１の用量が前記第２の用量と同じである、または前記第２の用量が前記第１の用量よりも低い、ステップと
を含む方法。
（項目３０）
腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、
前記対象にがん治療剤の第１の用量を投与するステップと、
前記対象由来の生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数を決定するステップであって、
前記生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の量が対照と比較して減少することまたは変化がないことは、前記がん治療剤の前記第１の用量が前記対象における前記腫瘍の処置に有効でないことを示す、ステップと、
前記がん治療剤の第２の用量を投与するステップであって、前記第２の用量が前記第１の用量よりも高い、または前記第２の用量が前記第１の用量と同じである、ステップと
を含む方法。
（項目３１）
前記対照が、前記対象から前記がん治療剤を用いた処置の前に得た生体試料中のＣＤ８＋ＣＤ３９＋ＣＤ１０３＋Ｔ細胞の数であるか、または前記対照が、標準値である、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
前記がん治療剤が、チェックポイント阻害剤である、項目２７から３１までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記がん治療剤が、化学療法剤である、項目２７から３２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記チェックポイント阻害剤が、前記対象に対するプログラム死（ＰＤ）−１アンタゴニスト、プログラム死リガンド（ＰＤ−Ｌ）１アンタゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）アンタゴニスト、Ｂリンパ球およびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）アンタゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）アンタゴニスト、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）アンタゴニスト、または４−１ＢＢアゴニストである、項目２８または項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記試料が、末梢血試料または腫瘍生検材料である、項目２７から３４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記対象が、ヒトである、項目３７から３５までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記腫瘍が、固形腫瘍である、項目２７から３６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記固形腫瘍が、頭頸部扁平上皮細胞癌、肺がん、黒色腫、卵巣がん、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、肝がん、前立腺がん、乳がん、神経膠芽腫または直腸がんである、項目３７に記載の方法。