【手続補正書】
【提出日】令和3年3月26日(2021.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１９】
2020518581.tif 000001
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式：
【化２０】
2020518581.tif 000002
の化合物。
【請求項３】
式：
【化２１】
2020518581.tif 000003
の化合物の結晶形態であって、１０．６１±０．２０、１１．８４±０．２０、１４．９４±０．２０、１８．２６±０．２０および１９．０６±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶形態。
【請求項４】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１３．３２±０．２０、１７．６９±０．２０および２１．１０±０．２０の２θ値における追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．８５±０．２０、１６．１４±０．２０、１６．３５±０．２０、１８．４３±０．２０、１９．２０±０．２０、１９．４９±０．２０、２０．７２±０．２０、２１．９４±０．２０、２２．６４±０．２０、２３．６４±０．２０、２５．１９±０．２０および２８．０８±０．２０から選択される２θ値における２つまたはそれよりも多い追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項６】
ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項７】
２６８℃から２７７℃の間の温度で吸熱熱流の最大値を示す、１分当たり１０℃の加熱速度で記録した示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項８】
２７２．６±２℃にピークを持つ吸熱熱流の最大値を示す、１分当たり１０℃の加熱速度で記録した示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項９】
図２に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項１０】
式：
【化２２】
2020518581.tif 000004
の化合物の結晶形態であって、８．１６±０．２０、８．９７±０．２０、１５．２９±０．２０、１６．７０±０．２０、１８．００±０．２０および２０．１８±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶形態。
【請求項１１】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、７．６９±０．２０、１０．６６±０．２０、１１．４６±０．２０、１１．９１±０．２０、１５．８０±０．２０、１７．０２±０．２０、１８．８３±０．２０、２２．３９±０．２０、２２．９８±０．２０、２４．８９±０．２０および２６．５４±０．２０から選択される２θ値における２つまたはそれよりも多い追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項１２】
ピーク位置が図６に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項１３】
２１５℃から２２９℃の間の温度で吸熱熱流の最大値を示す、１分当たり１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項１４】
２２１．７±３℃のピークを持つ吸熱熱流の最大値を示す、１分当たり１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項１５】
図７に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項１６】
請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
目への塗布に好適である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
硝子体内注射に好適である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
懸濁剤である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式１の化合物
【化２３】
2020518581.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
（ａ）式６の化合物：
【化２４】
2020518581.tif 000006
を、式７の化合物：
【化２５】
2020518581.tif 000007
［式中、ＲＡは、水素または２，５−ジオキソピロリジニルである］
と反応させるステップと、
（ｂ）必要に応じて薬学的に許容される塩を調製するステップと
を含み、
式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する、方法。
【請求項２１】
式６の化合物：
【化２６】
2020518581.tif 000008
またはその塩。
【請求項２２】
請求項３に記載の結晶形態を調製する方法であって、
（ａ）１−（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−モルホリノエタン−１−オンの均質混合物を、極性非プロトン性溶媒中、または極性水混和性溶媒中、または極性非プロトン性溶媒および極性水混和性溶媒の混合物中において、４５から７５℃の間の温度で形成するステップと、
（ｂ）前記均質混合物を、水混和性溶媒および水の混合物に、６０から９０℃の間の温度で添加して、第２の混合物を得るステップと、
（ｃ）水を前記第２の混合物に、６０から９０℃の間の温度でゆっくりと添加して、スラリーを形成するステップと、
（ｄ）前記スラリーから前記結晶形態を単離するステップと
を含む、方法。
【請求項２３】
ステップ（ａ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃおよびニトロメタンからなる群から選択され、ステップ（ａ）の前記極性水混和性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノールおよびＴＨＦからなる群から選択され、ステップ（ｂ）の前記水混和性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃおよびニトロメタンからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物における眼疾患の処置において使用するための、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項２５】
前記眼疾患が、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞またはアトピー性角結膜炎である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記眼疾患が、糖尿病性黄斑浮腫またはブドウ膜炎である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
哺乳動物における眼疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
【請求項２８】
前記眼疾患が、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞またはアトピー性角結膜炎である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
哺乳動物における眼疾患を処置するための、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項３０】
前記眼疾患が、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞またはアトピー性角結膜炎である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記眼疾患が、ブドウ膜炎または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
哺乳動物における皮膚の炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項３３】
前記皮膚の前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
哺乳動物における皮膚の炎症性疾患の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
【請求項３５】
前記皮膚の前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
哺乳動物における皮膚の炎症性疾患を処置するための、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む組成物であって、前記哺乳動物の前記皮膚に塗布されることを特徴とする、組成物。
【請求項３７】
前記皮膚の前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
哺乳動物における呼吸器疾患の処置において使用するための、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項３９】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺気腫、肺移植拒絶反応、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性肺移植拒絶反応、リンパ球性細気管支炎、慢性肺同種移植片機能不全、拘束性慢性肺同種移植片機能不全、好中球性同種移植片機能不全または閉塞性細気管支炎である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性肺同種移植片機能不全または慢性閉塞性肺疾患である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
哺乳動物における呼吸器疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
【請求項４２】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺気腫、肺移植拒絶反応、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性肺移植拒絶反応、リンパ球性細気管支炎、慢性肺同種移植片機能不全、拘束性慢性肺同種移植片機能不全、好中球性同種移植片機能不全または閉塞性細気管支炎である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
哺乳動物における呼吸器疾患を処置するための、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項４４】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺気腫、肺移植拒絶反応、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性肺移植拒絶反応、リンパ球性細気管支炎、慢性肺同種移植片機能不全、拘束性慢性肺同種移植片機能不全、好中球性同種移植片機能不全または閉塞性細気管支炎である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性肺同種移植片機能不全または慢性閉塞性肺疾患である、請求項４４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明は、医学療法において使用するための本明細書において記述されている通りの化合物１、および哺乳動物における眼疾患、皮膚疾患または呼吸器疾患を処置するための製剤または医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式：
【化１９】
2020518581.tif 000009
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
式：
【化２０】
2020518581.tif 000010
の化合物。
（項目３）
式：
【化２１】
2020518581.tif 000011
の化合物の結晶形態であって、１０．６１±０．２０、１１．８４±０．２０、１４．９４±０．２０、１８．２６±０．２０および１９．０６±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶形態。
（項目４）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１３．３２±０．２０、１７．６９±０．２０および２１．１０±０．２０の２θ値における追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目５）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．８５±０．２０、１６．１４±０．２０、１６．３５±０．２０、１８．４３±０．２０、１９．２０±０．２０、１９．４９±０．２０、２０．７２±０．２０、２１．９４±０．２０、２２．６４±０．２０、２３．６４±０．２０、２５．１９±０．２０および２８．０８±０．２０から選択される２θ値における２つまたはそれよりも多い追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目４に記載の結晶形態。
（項目６）
ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目７）
２６８℃から２７７℃の間の温度で吸熱熱流の最大値を示す、１分当たり１０℃の加熱速度で記録した示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目８）
２７２．６±２℃にピークを持つ吸熱熱流の最大値を示す、１分当たり１０℃の加熱速度で記録した示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目９）
図２に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目１０）
式：
【化２２】
2020518581.tif 000012
の化合物の結晶形態であって、８．１６±０．２０、８．９７±０．２０、１５．２９±０．２０、１６．７０±０．２０、１８．００±０．２０および２０．１８±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶形態。
（項目１１）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、７．６９±０．２０、１０．６６±０．２０、１１．４６±０．２０、１１．９１±０．２０、１５．８０±０．２０、１７．０２±０．２０、１８．８３±０．２０、２２．３９±０．２０、２２．９８±０．２０、２４．８９±０．２０および２６．５４±０．２０から選択される２θ値における２つまたはそれよりも多い追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１２）
ピーク位置が図６に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１３）
２１５℃から２２９℃の間の温度で吸熱熱流の最大値を示す、１分当たり１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１４）
２２１．７±３℃のピークを持つ吸熱熱流の最大値を示す、１分当たり１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１５）
図７に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１６）
項目１もしくは２に記載の化合物または項目３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目１７）
目への塗布に好適である、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
硝子体内注射に好適である、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
懸濁剤である、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
式１の化合物
【化２３】
2020518581.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
（ａ）式６の化合物：
【化２４】
2020518581.tif 000014
を、式７の化合物：
【化２５】
2020518581.tif 000015
［式中、ＲＡは、水素または２，５−ジオキソピロリジニルである］
と反応させるステップと、
（ｂ）必要に応じて薬学的に許容される塩を調製するステップと
を含み、
式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する、方法。
（項目２１）
式６の化合物：
【化２６】
2020518581.tif 000016
またはその塩。
（項目２２）
項目３に記載の結晶形態を調製する方法であって、
（ａ）１−（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−モルホリノエタン−１−オンの均質混合物を、極性非プロトン性溶媒中、または極性水混和性溶媒中、または極性非プロトン性溶媒および極性水混和性溶媒の混合物中において、４５から７５℃の間の温度で形成するステップと、
（ｂ）前記均質混合物を、水混和性溶媒および水の混合物に、６０から９０℃の間の温度で添加して、第２の混合物を得るステップと、
（ｃ）水を前記第２の混合物に、６０から９０℃の間の温度でゆっくりと添加して、スラリーを形成するステップと、
（ｄ）前記スラリーから前記結晶形態を単離するステップと
を含む、方法。
（項目２３）
ステップ（ａ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃおよびニトロメタンからなる群から選択され、ステップ（ａ）の前記極性水混和性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノールおよびＴＨＦからなる群から選択され、ステップ（ｂ）の前記水混和性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃおよびニトロメタンからなる群から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
哺乳動物における眼疾患の処置において使用するための、項目１もしくは２に記載の化合物または項目３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２５）
前記眼疾患が、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞またはアトピー性角結膜炎である、項目２４に記載の化合物または結晶形態。
（項目２６）
前記眼疾患が、糖尿病性黄斑浮腫またはブドウ膜炎である、項目２５に記載の化合物または結晶形態。
（項目２７）
哺乳動物における眼疾患の処置のための医薬の製造における、項目１もしくは２に記載の化合物または項目３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
（項目２８）
前記眼疾患が、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞またはアトピー性角結膜炎である、項目２７に記載の使用。
（項目２９）
哺乳動物における眼疾患を処置する方法であって、項目１もしくは２に記載の化合物または項目３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を、前記哺乳動物の目に投与するステップを含む、方法。
（項目３０）
前記眼疾患が、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞またはアトピー性角結膜炎である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記眼疾患が、ブドウ膜炎または糖尿病性黄斑浮腫である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
哺乳動物における皮膚の炎症性疾患の処置において使用するための、項目１もしくは２に記載の化合物または項目３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目３３）
前記皮膚の前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎である、項目３２に記載の化合物または結晶形態。
（項目３４）
哺乳動物における皮膚の炎症性疾患の処置において使用するための医薬の製造における、項目１もしくは２に記載の化合物または項目３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
（項目３５）
前記皮膚の前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎である、項目３４に記載の使用。
（項目３６）
哺乳動物における皮膚の炎症性疾患を処置する方法であって、項目１もしくは２に記載の化合物または項目３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を、前記哺乳動物の前記皮膚に塗布するステップを含む、方法。
（項目３７）
前記皮膚の前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
哺乳動物における呼吸器疾患の処置において使用するための、項目１もしくは２に記載の化合物または項目３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目３９）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺気腫、肺移植拒絶反応、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性肺移植拒絶反応、リンパ球性細気管支炎、慢性肺同種移植片機能不全、拘束性慢性肺同種移植片機能不全、好中球性同種移植片機能不全または閉塞性細気管支炎である、項目３８に記載の化合物または結晶形態。
（項目４０）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性肺同種移植片機能不全または慢性閉塞性肺疾患である、項目３９に記載の化合物または結晶形態。
（項目４１）
哺乳動物における呼吸器疾患の処置のための医薬の製造における、項目１もしくは２に記載の化合物または項目３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
（項目４２）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺気腫、肺移植拒絶反応、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性肺移植拒絶反応、リンパ球性細気管支炎、慢性肺同種移植片機能不全、拘束性慢性肺同種移植片機能不全、好中球性同種移植片機能不全または閉塞性細気管支炎である、項目４１に記載の使用。
（項目４３）
哺乳動物における呼吸器疾患を処置する方法であって、前記哺乳動物に、項目１もしくは２に記載の化合物または項目３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目４４）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺気腫、肺移植拒絶反応、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性肺移植拒絶反応、リンパ球性細気管支炎、慢性肺同種移植片機能不全、拘束性慢性肺同種移植片機能不全、好中球性同種移植片機能不全または閉塞性細気管支炎である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性肺同種移植片機能不全または慢性閉塞性肺疾患である、項目４４に記載の方法。