【手続補正書】
【提出日】令和2年12月18日(2020.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ベータ−ヒドロキシ酪酸（βＨＢ）またはその薬学的に許容される塩、
ｂ．アセトアセタート（ＡｃＡｃ）またはその薬学的に許容される塩、
ｃ．１，３−ブタンジオール（ＣＡＳ番号１０７  ８８  ０）および
トリアセチン（ＣＡＳ番号１０２−７６−１）
から選択される、βＨＢもしくはＡｃＡｃの代謝前駆体、またはその薬学的に許容される塩、ならびに
ｄ．以下のいずれかで表される、
・Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチラート−Ｄ−１，３−ブタンジオール、
・（３Ｒ）−ヒドロキシブチル−（３Ｒ）−ヒドロキシブチラート、
・アセトアセチル−１，３−ブタンジオール、
・アセトアセチル−Ｒ−３−ヒドロキシブチラートおよび
・アセトアセチルグリセロール、
または下記式のいずれかで表される、アセトアセチル−もしくは３−ヒドロキシブチラート部分を含む化合物またはその薬学的に許容される塩
2020504746.tif 000001
から選択される化合物を含む、片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項２】
前記化合物が、βＨＢ、βＨＢの代謝前駆体、３−ヒドロキシブチラート部分を含む化合物およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項３】
前記化合物がβＨＢまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項４】
前記化合物がＤ−βＨＢまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項５】
前記の薬学的に許容される塩が、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルギニン塩、リジン塩、ヒスチジン塩、オルニチン塩、クレアチン塩、アグマチン塩、シトルリン塩、メチルグルカミン塩およびカルニチン塩、またはこれら塩の組合せ、特に、カルシウム塩およびナトリウム塩の組合せから選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項６】
塩の前記組合せがリジン塩とカルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩および／またはナトリウム塩との組合せ、特に、リジン塩、カルシウム塩およびナトリウム塩の組合せを含む、請求項５記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項７】
前記治療または予防が、片頭痛発作の頻度を減少させること、片頭痛発作の重症度を軽減すること、片頭痛症状の重症度を軽減すること、疾患進行を予防すること、疾患慢性化を予防することを含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項８】
片頭痛の症状が、以下の症状、すなわち、中等度ないし強度の主に片側性の頭痛、光、騒音および／または臭いに対する敏感性、悪心または吐き気、顔面痛、眼の痛み、バランス障害、換語困難、他の神経症状、例えば感覚または運動障害、異痛症、あるいは片頭痛発作に付随、先行もしくは続発することが知られている特徴の任意の他のもの、例えば疲労、悪心、認知困難、疲労感、激しい空腹感または口渇、性欲減退、うつ病、躁病、気分変動、ならびに脳の構造および機能における変化、例えば白質病変または機能的連結性の障害の少なくとも２つを含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項９】
前記化合物が、請求項８記載の片頭痛発作の症状の１つまたは幾つかの発生の前に投与される、請求項１〜８のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項１０】
投与すべき１日量が０．０５ｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇ体重、特に、０．１ｇ／ｋｇ〜０．７ｇ／ｋｇ体重、より詳細には、０．２ｇ／ｋｇ〜０．４ｇ／ｋｇ体重である、請求項１〜９のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項１１】
前記１日量が１〜６用量、特に２または３用量に分割される、請求項１０記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項１２】
前記１日量が、少なくとも１ヶ月間、特に、少なくとも６ヶ月間、より詳細には、少なくとも１年間、より一層詳細には、２年間にわたって投与される、請求項１０または１１記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項１３】
対象への該医薬組成物の投与が、０．３ｍＭ〜６ｍＭへの、特に、０．４ｍＭ〜４ｍＭへの、より一層詳細には、１ｍＭ〜４ｍＭへの、血中ケトン体（ＫＢ）レベルの上昇を引き起こす、請求項１〜１２のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための組成物。
【請求項１４】
ロイシン、リジン、イソロイシン、トリプトファン、チロシンおよびフェニルアラニンを含む群から選択されるアミノ酸を更に含む組合せ医薬である、請求項１〜１３のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物の含有量が少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、特に、少なくとも３５％（ｗ／ｗ）、より詳細には、５０％〜１００％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
経口投与用に処方されている、請求項1〜１５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
経口投与用の粉末として処方されている、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該医薬組成物が飲料である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
統計分析は、Ｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／）を使用して行われる。
本発明は一態様において、以下を提供する。
[項目１]
ａ．ベータ−ヒドロキシ酪酸（βＨＢ）またはその薬学的に許容される塩、
ｂ．アセトアセタート（ＡｃＡｃ）またはその薬学的に許容される塩、
ｃ．１，３−ブタンジオール（ＣＡＳ番号１０７  ８８  ０）および
トリアセチン（ＣＡＳ番号１０２−７６−１）
から選択される、βＨＢもしくはＡｃＡｃの代謝前駆体、またはその薬学的に許容される塩、ならびに
ｄ．式
【化１】
2020504746.tif 000002

・Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ：「Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチラート−Ｄ−１，３−ブタンジオール」、
・ＩＩ：「（３Ｒ）−ヒドロキシブチル−（３Ｒ）−ヒドロキシブチラート」、
・ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ：「アセトアセチル−１，３−ブタンジオール」、
・ＩＶ：「アセトアセチル−Ｒ−３−ヒドロキシブチラート」および
・Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ：「アセトアセチルグリセロール」
のいずれか１つにより示される、アセトアセチル−もしくは３−ヒドロキシブチラート部分を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩
から選択される、片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目２]
該化合物が、βＨＢ、βＨＢの代謝前駆体、３−ヒドロキシブチラート部分を含む化合物およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、項目１記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目３]
該化合物がβＨＢまたはその薬学的に許容される塩である、項目１または２記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目４]
該化合物がＤ−βＨＢまたはその薬学的に許容される塩である、項目１〜３のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目５]
前記の薬学的に許容される塩が、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルギニン塩、リジン塩、ヒスチジン塩、オルニチン塩、クレアチン塩、アグマチン塩、シトルリン塩、メチルグルカミン塩およびカルニチン塩、またはこれら塩の組合せ、特に、カルシウム塩およびナトリウム塩の組合せから選択される、項目１〜４のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目６]
塩の該組合せがリジン塩とカルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩および／またはナトリウム塩との組合せ、特に、リジン塩、カルシウム塩およびナトリウム塩の組合せを含む、項目５記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目７]
該治療または予防が、片頭痛発作の頻度を減少させること、片頭痛発作の重症度を軽減すること、片頭痛症状の重症度を軽減すること、疾患進行を予防すること、疾患慢性化を予防することを含む、項目１〜６のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目８]
片頭痛の症状が、以下の症状、すなわち、中等度ないし強度の主に片側性の頭痛、光、騒音および／または臭いに対する敏感性、悪心または吐き気、顔面痛、眼の痛み、バランス障害、換語困難、他の神経症状、例えば感覚または運動障害、異痛症、あるいは片頭痛発作に付随、先行もしくは続発することが知られている特徴の任意の他のもの、例えば疲労、悪心、認知困難、疲労感、激しい空腹感または口渇、性欲減退、うつ病、躁病、気分変動、ならびに脳の構造および機能における変化、例えば白質病変または機能的連結性の障害の少なくとも２つを含む、項目１〜７のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目９]
該化合物が、項目８記載の片頭痛発作の症状の１つまたは幾つかの発生の前に投与される、項目１〜８のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目１０]
投与すべき１日量が０．０５ｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇ体重、特に、０．１ｇ／ｋｇ〜０．７ｇ／ｋｇ体重、より詳細には、０．２ｇ／ｋｇ〜０．４ｇ／ｋｇ体重である、項目１〜９のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目１１]
該１日量が１〜６用量、特に２または３用量に分割される、項目１０記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目１２]
該１日量が、少なくとも１ヶ月間、特に、少なくとも６ヶ月間、より詳細には、少なくとも１年間、より一層詳細には、２年間にわたって投与される、項目１０または１１記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目１３]
対象への該医薬組成物の投与が、０．３ｍＭ〜６ｍＭへの、特に、０．４ｍＭ〜４ｍＭへの、より一層詳細には、１ｍＭ〜４ｍＭへの、血中ケトン体（ＫＢ）レベルの上昇を引き起こす、項目１〜１２のいずれか１項記載の片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための化合物。
[項目１４]
項目１〜１３のいずれか１項記載の化合物を含む、片頭痛および／またはその症状の治療または予防方法における使用のための医薬組成物。
[項目１５]
該医薬組成物が、ロイシン、リジン、イソロイシン、トリプトファン、チロシンおよびフェニルアラニンを含む群から選択されるアミノ酸を更に含む組合せ医薬である、項目１４記載の医薬組成物。
[項目１６]
項目１〜１３のいずれか１項記載の化合物の含有量が少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、特に、少なくとも３５％（ｗ／ｗ）、より詳細には、５０％〜１００％（ｗ／ｗ）である、項目１４〜１５のいずれか１項記載の医薬組成物。
[項目１７]
経口投与用に処方されている、項目１４〜１６のいずれか１項記載の医薬組成物。
[項目１８]
経口投与用の粉末として処方されている、項目１７記載の医薬組成物。
[項目１９]
該医薬組成物が飲料である、項目１４〜１６のいずれか１項記載の医薬組成物。