【手続補正書】
【提出日】平成17年5月31日(2005.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式
【化１】
2002161088.tif 000001
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｗは
（ｉ）式
【化２】
2002161088.tif 000002
〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す〕で表わされる基又は
（ii）式
【化３】
2002161088.tif 000003
〔式中、Ｒ４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル又はアシル基を示す〕で表される基を示し、
ＷがＷａのとき、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｃ環はＷａで表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
ＷがＷｂのとき、Ｒ３は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を示し、Ｃ環はＷｂで表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表わされる化合物（ただし（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンを除く）又はその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
式
【化４】
2002161088.tif 000004
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ３ａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示し、
Ｃ1環は式
【化５】
2002161088.tif 000005
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物（ただし（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンを除く）又はその塩。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３９】
式
【化１９】
2002161088.tif 000006
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｗは
（ｉ）式
【化２０】
2002161088.tif 000007
〔式中、Ａ環は置換を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す〕で表わされる基又は
（ii）式
【化２１】
2002161088.tif 000008
〔式中、Ｒ４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル又はアシル基を示す〕で表される基を示し、
ＷがＷａのとき、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｃ環はＷａで表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
ＷがＷｂのとき、Ｒ３は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を示し、Ｃ環はＷｂで表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表わされる化合物（ただし（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンは除く）若しくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４５】
式
【化２２】
2002161088.tif 000009
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ３ａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｂa環は置換基を有していてもよい５ないし７員含窒素複素環を示し、
Ｃa環は式
【化２３】
2002161088.tif 000010
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物（ただし（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンは除く）若しくはその塩又はそのプロドラッグを含有してなる神経変性抑制剤。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
実施例１７ａ（参考例）
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
アルゴン雰囲気下で、（＋）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（６．００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に４，５−ジメトキシフタル酸無水物（４．４３ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩（４．６７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物（３．７４ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合物に水、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して、（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの粗生成物８．４０ｇを得た。塩化アルミニウム（１３．６ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（３．８７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。これに前述の粗生成物のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル  ８：１）に供し目的物 ６．２３ｇ（収率 ６８％）を得た。融点 １５７−１５９℃。（エタノール）［α］D＝＋６２．３°（ｃ＝０．４８８，メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.87 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70-7.15 (6H, m)。