【手続補正書】
【提出日】令和3年7月16日(2021.7.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫細胞集団と、ＢＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＲＡＣチャネル阻害剤、Ｃｏｘ阻害剤、ドパミン拮抗剤、ＥＲＫ５阻害剤、グルココルチコイド、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｌｃｋ阻害剤、ＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、またはＳｙｋ阻害剤を少なくとも含む１または複数の調節薬と、を含み、前記１または複数の調節薬がインビトロでの接触の直後または後に免疫細胞の治療的有効性を改善し、前記調節された免疫細胞が、調節されていない免疫細胞との比較で養子免疫療法においての治療的有効性が改善した免疫細胞亜集団を少なくとも含む、前記組成物。
【請求項２】
前記１または複数の調節薬が、
（ａ）細胞の増殖、維持、及び／又は分化を調節する；
（ｂ）生存率、細胞増殖、細胞毒性、残留性、サイトカイン応答、サイトカイン分泌、および／もしくは細胞リコールを改善する；並びに／または
（ｃ）前記免疫細胞集団中の１もしくは複数の目的の免疫細胞亜集団の数もしくは相対比を増加させる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記免疫細胞が
(i)Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、および／またはＮＫ細胞を含む；
(ii)末梢血、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍から単離された免疫細胞若しくはそれに含まれた免疫細胞である、
(iii) （ａ）健常な対象；
（ｂ）自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染症、もしくは固形腫瘍を有する対象；
（ｃ）遺伝子改変免疫細胞を以前に投与された対象；または
（ｄ）サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）血清陽性の対象、
(iv)  ゲノム操作されており、挿入、欠失、または核酸置換（nucleic acid replacement）を含む；または、
少なくとも１種の遺伝子改変されたモダリティを含む；
(v)  幹細胞、造血幹細胞、造血前駆細胞、もしくは前駆細胞からインビトロで分化された；または、造血系もしくは非造血系の非多能性細胞からインビトロで分化転換された；又は
(vi)  Ｔ細胞レセプター（TCR）及び／又はキメラ抗原受容体（CAR）をコードする外来性核酸を含む
免疫細胞である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
数または相対比の増加が起こる前記１または複数の目的の免疫細胞亜集団が、
（ａ）ナイーブＴ細胞、幹細胞様メモリーＴ細胞、および／もしくはセントラルメモリーＴ細胞；
（ｂ）Ｉ型ＮＫＴ細胞；または
（ｃ）獲得ＮＫ細胞（adaptive NK cell）、
を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
(i)前記幹細胞が誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）または胚性幹細胞（ＥＳＣ）を含む；
(ii)前記前駆細胞がＣＤ３４＋造血性内皮細胞、多分化能前駆細胞、Ｔ細胞前駆細胞、ＮＫ前駆細胞、またはＮＫＴ前駆細胞である；
(iii)  前記幹細胞、造血幹細胞、造血前駆細胞、または前駆細胞であって、
（ａ）ゲノム操作されており、挿入、欠失、または核酸置換を含む；または、
（ｂ）少なくとも１種の遺伝子改変されたモダリティを含む、幹細胞、造血幹細胞、造血前駆細胞、または前駆細胞；
(iv)  前記幹細胞、造血幹細胞、造血前駆細胞、または前駆細胞が、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）および／またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含むタンパク質をコードする外来性核酸を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記遺伝子改変されたモダリティが、
(i)セーフティ・スイッチタンパク質、標的化モダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、薬剤的に活性なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補；または、前記免疫細胞の移植、輸送、ホーミング、生存能、自己複製、残留性、免疫応答の制御および調節、並びに／もしくは生存を促進するタンパク質、のうちの少なくとも１つ；又は
(ii)  (a）Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＰＤ１、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＲＦＸＡＮＫ、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ５、またはＲＦＸＡＰ、および染色体６ｐ２１領域内のあらゆる遺伝子の発現の欠失または減少；並びに、（b）ＨＬＡ−Ｅ、ＨＬＡ−Ｇ、ＨＡＣＤ１６、ｈｎＣＤ１６、４１ＢＢＬ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４７、ＣＤ１１３、ＣＤ１３１、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＰＤＬ１、Ａ２ＡＲ、Ｆｃ受容体、または、二重特異性エンゲージャー、多重特異性エンゲージャー、もしくは汎用エンゲージャーとの結合のための表面上トリガー受容体の発現の導入または増加、のうちの１または複数を含む、請求項３又は５に記載の組成物。
【請求項７】
前記１または複数の調節薬が、
（ａ）表１の化合物のうちの少なくとも１つ、またはその塩、エステル、エーテル、溶媒和物、水和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを含む；
（ｂ）ＢＥＴ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、またはＳｙｋ阻害剤を少なくとも含む；
（ｃ）ＰＤＫ１阻害剤を少なくとも含む；
（ｄ）Ｒａｆ阻害剤を少なくとも含む；
（ｅ）Ｓｙｋ阻害剤を少なくとも含む；
（ｆ）ＧＳＫ２３３４４７０、ＡＺ６２８、ＧＤＣ−０８７９、ダブラフェニブ、Ｒ７８８、パクリチニブ、バルドキソロンメチル、およびＰＲＴ０６２６０７のうちの少なくとも１種を含む；
（ｇ）ＧＳＫ２３３４４７０を少なくとも含む；
（ｈ）バルドキソロンメチルを少なくとも含む；または
（ｉ）ＡＺ６２８を少なくとも含む、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ペプチド、抗体、抗体フラグメント、サイトカイン、マイトジェン、増殖因子、スモールＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、単核血液細胞、フィーダー細胞、フィーダー細胞の成分または代替要素、１または複数の目的のポリ核酸を含むベクター、化学療法剤または放射性部分、および免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、からなる群から選択される１または複数の添加剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルアセトアミド、エタノールおよびこれらの組み合わせ、からなる群から選択される少なくとも１種の有機溶剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記調節免疫細胞が、
前記調節薬のうちの１または複数を含む組成物による調節を受けていない免疫細胞集団と比較した場合に、
（ａ）ＣＤ２７、ＣＣＲ７、ＣＤ６２Ｌ、ＴＣＦ７、ＬＥＦ１、ＢＬＩＭＰ−１、ＡＬＤＯＣ、およびＥＮＯ２のうちの少なくとも１つの遺伝子発現の増加；
（ｂ）ＰＤ−１およびＴｉｍ−３のうちの少なくとも１つの遺伝子発現の減少；
（ｃ）セントラルメモリーＴ細胞亜集団の増加；
（ｄ）エフェクターメモリーＴ細胞亜集団および／またはエフェクターＴ細胞亜集団の減少；
（ｅ）増殖および生存能の改善；並びに
（ｆ）腫瘍除去能および残留性の改善、
の少なくとも１つの特徴を有するＴ細胞又はCAR-T細胞を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
免疫細胞集団と、請求項１の調節剤、請求項８の添加剤、又は請求項１の調節剤と請求項８の添加剤とを接触させることを含む、免疫細胞の調節方法。
【請求項１２】
前記１または複数の所望の亜集団を前記調節された免疫細胞から単離すること、
をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１１又は１２の方法により作製された前記調節された免疫細胞と、治療上許容できる培地と、を含む治療用組成物。
【請求項１４】
ペプチド、サイトカイン、マイトジェン、増殖因子、スモールＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）、単核血液細胞、フィーダー細胞、フィーダー細胞の成分または代替要素、１または複数の目的のポリ核酸を含むベクター、抗体、化学療法剤または放射性部分、および免疫調節薬（ＩＭｉＤ）からなる群から選択される１または複数の追加の添加剤をさらに含む、請求項１３に記載の治療用組成物。
【請求項１５】
治療に十分な量の請求項１３または請求項１４に記載の治療用組成物を含み、養子免疫療法を必要とする対象に投与することにより、前記対象を治療する方法のための治療剤であって、自家細胞療法であっても他家細胞療法であってもよく、前記対象が自己免疫障害、造血器腫瘍、固形腫瘍、またはＨＩＶ、ＲＳＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、アデノウイルス、もしくはＢＫポリオーマウイルスが関連した感染症を有する、前記治療剤。
【請求項１６】
請求項１５記載の治療剤であって、抗体療法、化学療法、または放射線療法と組み合わせて、治療に十分な量の該治療剤を投与することにより対象を治療する方法に用いられ、前記抗体療法、化学療法、または放射線療法が前記治療用組成物の投与前、投与と同時、投与後である、前記治療剤。
【請求項１７】
請求項１若しくは８に記載の組成物又は請求項１３若しくは１４に記載の治療用組成物を含む細胞治療用混合物。