【手続補正書】
【提出日】令和3年4月20日(2021.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
硬化性の症状を処置するための、発現ベクター又は発現ベクターを含む細胞を含有する医薬組成物であって、前記ベクター又は前記細胞は、非マトリックス金属タンパク質分解酵素（非−ＭＭＰ）シグナルペプチド、及びマトリックス金属タンパク質分解酵素（ＭＭＰ）ポリペプチド、又はその、酵素的に活性なコラーゲン分解フラグメントを含む融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記細胞は、硬皮症を患っている患者から単離された線維芽細胞であり、かつ、単離された前記細胞は、エキソビボで培養される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＭＭＰ又はそのコラーゲン分解フラグメントをコードする前記ポリヌクレオチドはさらに、遺伝子スイッチ発現系に作動可能に連結され、かつ、
前記遺伝子発現スイッチ系は、活性化リガンドの存在下で活性化されてＭＭＰを発現し、前記活性化リガンドの不在下で不活化されてＭＭＰの発現を引き下げる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＭＭＰは、ヒトマトリックス金属タンパク質分解酵素１（ＭＭＰ−１）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記発現ベクターは、ウイルスベクターであり、かつ、
前記ウイルスベクターは、レンチウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルスから選択されるウイルスに由来する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記活性化リガンドは、ｖｅｌｅｄｉｍｅｘである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ベクター又は前記細胞が、皮内注射により投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ｖｅｌｅｄｉｍｅｘは、形質移入された前記細胞の注射に続いて、前記患者に投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記硬化性の症状は、硬皮症である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
遺伝子スイッチ系に作動可能に連結された、非マトリックス金属タンパク質分解酵素（非−ＭＭＰ）シグナルペプチド、及びマトリックス金属タンパク質分解酵素（ＭＭＰ）ポリペプチド、又はその、酵素的に活性なコラーゲン分解フラグメントを含む融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むレンチウイルスベクターであって、
前記遺伝子スイッチ系は、リガンド誘導転写因子に作動可能に連結された誘導プロモータを含み、かつ
前記遺伝子スイッチ系は、活性化リガンドの存在下で活性化され、前記活性化リガンドの不在下で不活化される、レンチウイルスベクター。
【請求項１１】
配列番号１の配列を含む、請求項１０に記載のレンチウイルスベクター。
【請求項１２】
配列番号１の配列を含むベクターで形質導入又は形質移入された、硬皮症を患っている患者から得られた線維芽細胞を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１１に記載のベクターでインビトロ又はエクスビボ形質導入された細胞。
【請求項１４】
遺伝子スイッチ系に作動可能に連結された、非マトリックス金属タンパク質分解酵素（非−ＭＭＰ）シグナルペプチド、及びマトリックス金属タンパク質分解酵素（ＭＭＰ）ポリペプチド、又はその、酵素的に活性なコラーゲン分解フラグメントを含む融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、単離された遺伝子改変細胞又は遺伝子改変細胞の集団。
【請求項１５】
前記ポリヌクレオチドは、細胞あたり１コピー超且つ６コピー未満の平均コピー数にて、前記細胞若しくは前記細胞の集団中に存在し、又は細胞ゲノム若しくは細胞ゲノムの集団中に統合されている、請求項１４に記載の遺伝子改変細胞又は遺伝子改変細胞の集団。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
参考文献
Ａｓａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｐｈａｖｂｅｔａ５  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｕｔｏｃｒｉｎｅ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｅｒｍａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ，”Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．１２６，ｎｏ．８，ｐｐ．１７６１−９，２００６．
Ｂｅｄａｉｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｍｕｓｃｌｅ  ｈｅａｌｉｎｇ，”Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖｏｌ．１０２，ｎｏ．６，ｐｐ．２３３８−４５，２００７．
Ｃａｒｖｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，”ＢｉｏＭｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｖｏｌ．２０１３，ｐｐ．１−１０，２０１３．
Ｃｈｒｉｓｔｅｎ−Ｚａｅｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｍｏｒｐｈｅａ（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）：ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  １３６  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．５９，ｎｏ．３，ｐｐ．３８５−９６，２００８．
Ｅｌ−Ｍｏｆｔｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＵＶＡ  ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｏｒｐｈｅａ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｔｕｄｙ，”Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌ  Ｐｈｏｔｏｍｅｄ，ｖｏｌ．２０，ｎｏ．２，ｐｐ．９３−１００，２００４．
Ｆｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｍｏｒｐｈｅａ：ｐａｒｔ  Ｉ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．６４，ｎｏ．２，ｐｐ．２１７−２８，２０１１．
Ｇ．Ａ．Ｒ．Ｄ．Ｉ．Ｃ．（ＧＡＲＤ），“Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ，”２０１２．［Ｏｎｌｉｎｅ］．
Ｇｉａｎｎａｎｄｒｅａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｖｅｒｓｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”，Ｄｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈ．２０１４  Ｆｅｂ；７（２）：１９３−２０３．
Ｇｒａｂｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ａ１（ＵＶＡ１），ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＵＶＡ／ＵＶＢ  ｔｈｅｒａｐｙ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ＩｇＥ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｌｅｓｉｏｎａｌ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ，”Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．１０７，ｎｏ．３，ｐｐ．４１９−２２，１９９６．
Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ−Ｋｏｌｌｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，“ＰＵＶＡ−ｃｒｅａｍ  ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ，”Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．４３，ｎｏ．４，ｐｐ．６７５−８，２０００．
Ｇｒｕｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ（ＭＭＰ−１）ｂｙ  ＵＶＡ−１  ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｏｒｐｈｅａ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，”Ｌａｎｃｅｔ，ｖｏｌ．３５０，ｎｏ．９０８７，ｐｐ．１２９５−６，１９９７．
Ｉｉｍｕｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２４，ｎｏ．２，ｐｐ．４４５−５８，２００３．
Ｋａａｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ，ｖｏｌ．４，ｎｏ．５，ｐｐ．１４１１−２０，２００８．
Ｋｅｌｓｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｔｏｏｌ：ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ａ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，”Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．６９，ｎｏ．２，ｐｐ．２１４−２０，２０１３．
Ｋｅｒｓｃｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｂｙ  ＵＶＡ１  ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｙ，”Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，ｖｏｌ．３４６，ｎｏ．１１６６，ｐｐ．９１８４３−４，１９９５．
Ｋｒｏｆｔ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｅｒｉｏｄ  ｏｆ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ＵＶＡ−１  ｉｎ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｃ  ｓｋｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，ｖｏｌ．２２，ｎｏ．７，ｐｐ．８３９−４４，２００８．
Ｋｕｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｃｄｙｓｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｌｉｇａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，ｐ．１４７１０−１４７１５，２００２．
Ｋｕｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｇｈｌｙ  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｏｃｋｅｔ  ｏｆ  ｅｃｄｙｓｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｈａｎｇｅ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｗｏ  ｇｒｏｕｐｓ  ｏｆ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｅｃｄｙｓｏｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，ｖｏｌ．２７９（２６），ｐｐ．２７２１１−８，２００４．
Ｌａｐｅｎｎａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｃｄｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｌｉｇａｎｄ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ−−ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  ｔｒｅｎｄｓ  ｔｏ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｇｅｎｅ  ｓｗｉｔｃｈｅｓ，”ＦＥＢＳ  Ｊ，ｐｐ．５７８５−８０９，２００８．
Ｌａｘｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  Ｓｃｌｅｒｏｄｍｅｒａ，”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．１８，ｎｏ．６，ｐｐ．６０６−１３，２００６．
Ｌｉｐｓｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｓｉｇｎｓ  ｏｆ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ７６  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｒｐｈｅａ，”  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．３３，ｎｏ．４  Ｓｕｐｐｌ  ９１，ｐｐ．Ｓ２３−５，２０１５．
Ｍｏｒｉｔａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ａ１（３４０−４００  ｎｍ）ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．４３，ｎｏ．４，ｐｐ．６７０−４，２０００．
Ｐａｇｅ−ＭｃＣａｗ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ．”  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００７  Ｍａｒ；８（３）：２２１−３３．
Ｐａｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｅｃｄｙｓｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｇｅｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ．，”Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．１３０８−１５，２００３．
Ｐａｒｄｏ，ｅｔ  ａｌ．，“ＭＭＰ−１：ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ，”  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，ｖｏｌ．３７，ｎｏ．２，ｐｐ．２８３−８，２００５．
Ｐａｓｃｕａｌ−Ｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｓｏｌａｒ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ａｎｄ  ｔｙｐｅ  ＩＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎｓ，ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ（ＭＭＰ−１）ａｎｄ  ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ（ＭＭＰ−３）ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｒｍａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｉｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｇｅｌｓ，”Ｊ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ  Ｂ，ｖｏｌ．４２，ｎｏ．３，ｐｐ．２２６−３２，１９９８．
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｅａ（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）ｉｎ  Ｏｌｍｓｔｅｄ  Ｃｏｕｎｔｙ  １９６０−１９９３，”Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，ｐｐ．７３−８０，１９９７．
Ｐｉｒａｍ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｈｏｒｔ−  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｌｉｎｅａｒ  ｍｏｒｐｈｏｅａ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ，”  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．１６９，ｎｏ．６，ｐｐ．１２６５−７１，２０１３．
Ｓｈｅａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｍｉＲ−１２２  ｗｉｔｈ  ａ  ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，”ＢＭＣ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０，ｐ．７６，２０１０．
Ｓｔｅｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ＵＶＡ１  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ，”Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．３６，ｎｏ．６，ｐｐ．９３８−４４，１９９７．
Ｔ．Ｓ．Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，“Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ，”  ２０１５．［Ｏｎｌｉｎｅ］．
Ｔａｋｅｄａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，”Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．１０３，ｎｏ．３，ｐｐ．３５９−６３，１９９４．
Ｗｅｉｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＨＮ１０  ｃｅｌｌｓ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｅｓ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，”Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ，ｐｐ．１−１２，２００９．
Ｙａｍａｍｏｔｏ，“Ｔｈｅ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｍｏｄｅｌ：ｗｈａｔ  ｈａｖｅ  ｗｅ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｏｒ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ？”  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．２００６  Ｆｅｂ；２９７（８）：３３３−４４．Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｊａｎ  １０．
Ｙａｍａｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｓｋｉｎ．Ｉ：Ｌｏｃａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｉｎｄｕｃｅ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｓｋｉｎ  ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ．”  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９  Ａｐｒ；１１２（４）：４５６−６２．
Ｙａｍａｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｓｋｉｎ．ＩＶ：ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｒｍａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｂｙ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｉｓ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ．”  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１  Ｏｃｔ；１１７（４）：９９９−１００１．
Ｙａｍａｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．”  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０  Ｊａｎ；３７（１）：２６−４１．
Ｚｈｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，“ＵＶＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｍｏｕｓｅ  ｓｋｉｎ：ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｏ  ＵＶＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄａｍａｇｅ，”Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．１００，ｎｏ．２，ｐｐ．１９４−９，１９９３．
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
硬化性の症状を処置する方法であって、発現ベクター、又は発現ベクターを含む細胞の投与を含み、前記ベクター又は前記細胞は、非マトリックス金属タンパク質分解酵素（非−ＭＭＰ）シグナルペプチド、及びマトリックス金属タンパク質分解酵素（ＭＭＰ）ポリペプチド、又はその、酵素的に活性なコラーゲン分解フラグメントを含む融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、方法。
［２］
前記細胞は最初に、硬皮症を患っている患者から単離される、請求項１に記載の方法。
［３］
単離された前記細胞は、エキソビボで培養される、請求項２に記載の方法。
［４］
前記細胞は、線維芽細胞である、請求項３に記載の方法。
［５］
ＭＭＰ又はそのコラーゲン分解フラグメントをコードする前記ポリヌクレオチドはさらに、遺伝子スイッチ発現系に作動可能に連結される、請求項１に記載の方法。
［６］
前記遺伝子発現スイッチ系は、活性化リガンドの存在下で活性化されてＭＭＰを発現し、前記活性化リガンドの不在下で不活化されてＭＭＰの発現を引き下げる、請求項５に記載の方法。
［７］
ＭＭＰは、マトリックス金属タンパク質分解酵素１（ＭＭＰ−１）である、請求項１に記載の方法。
［８］
ＭＭＰ−１は、ヒトＭＭＰ−１である、請求項７に記載の方法。
［９］
前記発現ベクターは、ウイルスベクターである、請求項１に記載の方法。
［１０］
前記ウイルスベクターは、レンチウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルスから選択されるウイルスに由来する、請求項８に記載の方法。
［１１］
前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである、請求項９に記載の方法。
［１２］
前記活性化リガンドは、ｖｅｌｅｄｉｍｅｘである、請求項６に記載の方法。
［１３］
投与は、皮内注射による、請求項１に記載の方法。
［１４］
ｖｅｌｅｄｉｍｅｘは、形質移入された前記細胞の注射に従って、前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
［１５］
細胞の投与の後、前記ｖｅｌｅｄｉｍｅｘは、少なくとも５日間送達される、請求項１４に記載の方法。
［１６］
前記硬化性の症状は、硬皮症である、請求項１に記載の方法。
［１７］
前記硬皮症は、線状硬皮症、限局性強皮症、全身性限局性強皮症、汎硬化性限局性強皮症、及び混合限局性強皮症から選択される、請求項１６に記載の方法。
［１８］
遺伝子スイッチ系に作動可能に連結された、非マトリックス金属タンパク質分解酵素（非−ＭＭＰ）シグナルペプチド、及びマトリックス金属タンパク質分解酵素（ＭＭＰ）ポリペプチド、又はその、酵素的に活性なコラーゲン分解フラグメントを含む融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むレンチウイルスベクター。
［１９］
前記遺伝子スイッチ系は、リガンド誘導転写因子に作動可能に連結された誘導プロモータを含む、請求項１８に記載のレンチウイルスベクター。
［２０］
前記遺伝子スイッチ系は、活性化リガンドの存在下で活性化され、前記活性化リガンドの不在下で不活化される、請求項１９に記載のレンチウイルスベクター。
［２１］
配列番号１の配列を含む、請求項１８に記載のレンチウイルスベクター。
［２２］
配列番号１の配列を含むレンチウイルスベクター。
［２３］
配列番号１の配列を含むベクターで形質導入又は形質移入された、硬皮症を患っている患者から得られた線維芽細胞を含む医薬組成物。
［２４］
請求項２２に記載のベクターでインビトロ又はエクスビボ形質導入された細胞。
［２５］
遺伝子スイッチ系に作動可能に連結された、非マトリックス金属タンパク質分解酵素（非−ＭＭＰ）シグナルペプチド、及びマトリックス金属タンパク質分解酵素（ＭＭＰ）ポリペプチド、又はその、酵素的に活性なコラーゲン分解フラグメントを含む融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、単離された遺伝子改変細胞又は遺伝子改変細胞の集団。
［２６］
前記ポリヌクレオチドは、細胞あたり１コピー超且つ６コピー未満の平均コピー数にて、前記細胞若しくは前記細胞の集団中に存在し、又は細胞ゲノム若しくは細胞ゲノムの集団中に統合されている、請求項２５に記載の遺伝子改変細胞又は遺伝子改変細胞の集団。