【手続補正書】
【提出日】令和3年3月29日(2021.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ｏ）の１−メトキシイソインドリン、
【化１】
2020515546.tif 000001
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、式（２ｏ）の化合物を取り込むことであって、
【化２】
2020515546.tif 000002
式中、ｃｙｃが、フェニルまたは複素環式基Ｈｅｔであり、前記複素環式基Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択され、ｃｙｃがＨｅｔである場合、Ｒ１が炭素原子に結合しており、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｒ１０から選択され、式中、Ｒ１０が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルケネイル、Ｃ１−７ハロアルキル、トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリール、およびＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルから選択され、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｑが、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、および−ＯＴｆから選択され、
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基が、１つ以上のＲｚ基によって任意に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ６Ｒ７である場合、前記Ｒ６基および前記Ｒ７基が連結して、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、前記Ｃ３−６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリル基が、１つ以上のＲｚ基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
ＲｘおよびＲｙが、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
前記Ｒｘ基および前記Ｒｙ基が連結して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、前記Ｒｘ基および前記Ｒｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、Ｒｚが、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚが−ＮＨ２以外であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ、およびｐが、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍが、独立して、１および２から選択され、
ｕが、０、１、２、および３から選択され、
ｖが、０および１から選択される、取り込むことと、
式（２ｏ）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることと、を含む、プロセス。
【請求項２】
式（１ｏ）の前記化合物が、式（１）の化合物、
【化３】
2020515546.tif 000003
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは塩であり、
式（２ｏ）の前記化合物が、式（２）の化合物である、請求項１に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【化４】
2020515546.tif 000004
【請求項３】
Ｒ１がｐ−Ｃｌであり、ｎが１であり、および／または
Ｒ５がｐ−Ｃｌであり、ｍが１であり、および／または
Ｒ４が４−Ｆであり、ａが１であり、および／または
Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ６Ｒ７である、
請求項２に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項４】
任意の段階で、式１の前記化合物が、例えば、結晶化またはクロマトグラフィー（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）によって分解されて式（１ｏ’）の立体異性体の割合を増加させるさらなるステップを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【化５】
2020515546.tif 000005
【請求項５】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３’）、
【化６】
2020515546.tif 000006
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセスを含む、プロセス。
【請求項６】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
【化７】
2020515546.tif 000007
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
（ｉ）式（４）の化合物を取り込むステップであって、
【化８】
2020515546.tif 000008
式中、Ｒ１０が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルケネイル、Ｃ１−７ハロアルキル、トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリール、およびＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルから選択される、取り込むステップと、
式（４）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させて、式（５）の化合物を得るステップと、
【化９】
2020515546.tif 000009
（ｉｉ）その後、Ｒ１０基を水素に変換して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、
【化１０】
2020515546.tif 000010
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得る脱エステル化ステップと、
（ｉｉｉ）任意に、式（３）の前記化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
【化１１】
2020515546.tif 000011
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセス。
【請求項７】
式（４）の前記化合物が、式（６）の化合物を取り込むことと、
【化１２】
2020515546.tif 000012
式（６）の前記化合物を式（７）のアミンとカップリングすることとによって調製される、請求項６に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【化１３】
2020515546.tif 000013
【請求項８】
前記塩基が、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕ、およびＫＯｔＢｕから選択されるか、あるいは
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（すなわち、プロトンスポンジ）、ＫＨＭＤＳ、ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、およびＮ−メチルモルホリンから選択されるか、あるいは
前記メチル化剤が、ＭｅＩ、Ｍｅ２ＳＯ４、Ｍｅ３ＯＢＦ４、ＭｅＯＴｆ，（ＭｅＯ）２ＣＨＢＦ４、およびフルオロスルホン酸メチルから選択されるか、あるいは
前記メチル化剤が、ＭｅＩ、Ｍｅ２ＳＯ４、Ｍｅ３ＯＢＦ４、ＭｅＯＴｆ、および（ＭｅＯ）２ＣＨＢＦ４、例えば、ＭｅＯＴｆおよびフルオロスルホン酸メチルから選択されるか、あるいは
前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、もしくはそれらの混合物中、またはエーテル性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で行われる、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項９】
−前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、およびＫＯＨから選択され、
−前記メチル化剤が、ＭｅＩおよびＭｅ２ＳＯ４から選択され、
−前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われるか、あるいは、
−前記塩基が、Ｃｓ２ＣＯ３であり、
−前記メチル化剤が、ＭｅＩであり、
−前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われるか、あるいは、
−前記塩基が、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（すなわち、プロトンスポンジ）、ルチジン、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンから選択され、
−前記メチル化剤が、Ｍｅ３ＯＢＦ４、ＭｅＯＴｆ、および（ＭｅＯ）２ＣＨＢＦ４から選択され、
−前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中で行われるか、あるいは、
−前記塩基が、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（すなわち、プロトンスポンジ）であり、
−前記メチル化剤が、Ｍｅ３ＯＢＦ４であり、
−前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、有機溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われるか、あるいは、
−前記塩基が、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕおよびＫＯｔＢｕから選択され、
−前記メチル化剤が、ＭｅＯＴｆおよびフルオロスルホン酸メチルから選択され、
−前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、エーテル性溶媒中で行われる、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項１０】
（ｉ）前記塩基が式（２ｏ）の前記化合物と前記メチル化剤との混合物に添加されるか、または
（ｉｉ）前記メチル化剤が式（２ｏ）の前記化合物と前記塩基との混合物に添加されるかのいずれかである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項１１】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、
【化１４】
2020515546.tif 000014
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、式（４’）の化合物であって、
【化１５】
2020515546.tif 000015
式中、Ｒ１０が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリール、およびＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルから選択される、例えば、Ｒ１０が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３およびフェニル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３から選択される、化合物を脱エステル化して、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得るステップと、
任意に、式（３）の前記化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
【化１６】
2020515546.tif 000016
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセス。
【請求項１２】
式（４’）の前記化合物が、式（４）の化合物、
【化１７】
2020515546.tif 000017
式中、Ｒ１０が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルケネイル、Ｃ１−７ハロアルキル、トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリール、およびＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルから選択される、を取り込むことと、式（４）の前記化合物を塩基の存在下でメチル化剤と反応させることとによって調製される、請求項１１に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項１３】
−前記塩基が、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬｉＯｔＢｕおよびＫＯｔＢｕから選択され、
−前記メチル化剤が、ＭｅＯＴｆおよびフルオロスルホン酸メチルから選択され、
−前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、エーテル性溶媒中で行われる、請求項１２に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項１４】
前記メチル化剤と反応させる前記ステップが、０℃未満、−１０℃未満、−２０℃未満、−３０℃未満、−４０℃未満、または−５０℃未満の温度、好ましくは−５０℃〜−７０℃の温度で行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項１５】
式（４）の前記化合物が、式（６）の化合物を取り込むことと、
【化１８】
2020515546.tif 000018
式（６）の前記化合物を式（７）のアミンとカップリングすることとによって調製される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【化１９】
2020515546.tif 000019
【請求項１６】
式（７）の前記化合物が、式（１２）のアルデヒドから出発するプロセスによって調製され、
【化２０】
2020515546.tif 000020
前記プロセスが、
（ｉ）式（１２）の前記アルデヒドをＨ２ＮＢｏｃおよびＰｈＳＯ２Ｎａと反応させて、式（１３）の化合物を得るステップと、
【化２１】
2020515546.tif 000021
（ｉｉ）式（１３）の前記化合物を塩基の存在下で脱離反応させて、式（１４）のイミンを得るステップと、
【化２２】
2020515546.tif 000022
（ｉｉｉ）イミン（１４）とプロパン−２−アールとの間で（Ｓ）−プロリンによって触媒されるイミノ−アルドール反応を起こして、式（１５）のアルデヒドを得るステップと、
【化２３】
2020515546.tif 000023
（ｉｖ）アルデヒド（１５）を酸化させて、酸（１６）を得るステップと、
【化２４】
2020515546.tif 000024
（ｖ）酸（１６）を変換して、エステル（１７）を得るステップと、
【化２５】
2020515546.tif 000025
（ｖｉ）その後、Ｂｏｃ保護基を除去して、式（７）の前記アミンを得るステップと、を含む、請求項１５に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項１７】
式（６）の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式（６’）の化合物を取り込むことと、
【化２６】
2020515546.tif 000026
キラル非ラセミ塩基、例えば、アミン、例えば、ビス［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン、を使用して式（６’）の前記化合物を分解することと、を含む、プロセス。
【請求項１８】
式（６）の前記化合物が、請求項１７に記載のプロセスによって調製される、請求項１５または１６に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項１９】
式（６’）の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式（２８）の化合物を取り込むことであって、
【化２７】
2020515546.tif 000027
式中、Ｒ１１が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルケネイル、Ｃ１−７ハロアルキル、トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリール、およびＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、およびフェニル）である、取り込むことと、式（２８）の前記化合物を塩基の存在下で式（２９）の化合物と反応させることであって、
【化２８】
2020515546.tif 000028
式中、Ｘが、−ＯＣ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、ハロゲン（例えば、−Ｃｌ）、−Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣ１−４ハロアルキル（例えば、−ＯＣＨ２ＣＦ３）、２−チオピリジン、または２−ピロリル）である、反応させることと、
その後、ケイ素保護基を除去することによって前記−ＯＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３基を−ＯＨ基に変換することと、Ｒ１１が水素以外である場合、脱エステル化してＲ１１を水素に変換することと、を含み、例えば、Ｒ１１が水素であり、前記塩基が、式（６’）の前記化合物に対して１を超える当量で、例えば、１．５を超える当量、１．７を超える当量、１．８を超える当量、または１．９を超える当量で、例えば、２当量で添加される、プロセス。
【請求項２０】
前記塩基が、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、ＢｕＬｉ、ＨｅｘＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、またはｔＢｕＬｉ、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、Ｈｅｘ−Ｌｉ、またはｓｅｃ−ＢｕＬｉであり、および／または、
式（６’）の前記化合物を塩基で処理する前記ステップが、式（６’）の前記化合物を前記塩基の溶液に添加することによって行われ、および／または、
前記−ＯＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３基を−ＯＨ基に変換する前記ステップが、酸、例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ、Ｈ３ＰＯ４、またはＨ２ＳＯ４、例えば、Ｈ３ＰＯ４を使用して行われる、
請求項１９に記載の式（６’）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項２１】
式（６’）の前記化合物が、請求項１９または２０に記載のプロセスに従って調製される、請求項１７に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項２２】
式（２８）の前記化合物が、式（３３）の化合物を、
【化２９】
2020515546.tif 000029
（Ｃ１−４アルキル）３Ｓｉ−Ｔと反応させることであって、式中、Ｔが、Ｃｌまたは−ＯＴｆであり、Ｒ１１が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルケネイル、Ｃ１−７ハロアルキル、トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリール、およびＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、およびフェニル）である、反応させることと、
Ｒ１１が水素以外である場合、任意に、脱エステル化してＲ１１を水素に変換することと、によって調製される、請求項２１に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項２３】
式（３３）の前記化合物が、式（３４）の化合物と式（３５）の化合物を塩基、例えば、ＨｅｘＬｉまたはＢｕＬｉ、の存在下で反応させる、例えば、前記塩基が、式（３４）の前記化合物と式（３５）の前記化合物との混合物に添加される、ことであって、
【化３０】
2020515546.tif 000030
式中、Ｒ１１が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルケネイル、Ｃ１−７ハロアルキル、トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリール、およびＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、およびフェニル）である、反応させることと、
Ｒ１１が水素以外である場合、任意に、脱エステル化してＲ１１を水素に変換することと、を含むプロセスによって調製される、請求項２２に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項２４】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（３）、
【化３１】
2020515546.tif 000031
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、任意の順序で、
（ｉ）式（４’’）の化合物を脱エステル化するステップであって、
【化３２】
2020515546.tif 000032
式中、Ｒ１０が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリール、およびＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルから選択される、例えば、Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である、脱エステル化するステップと、
（ｉｉ）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３保護基をアルコールから除去して、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を得るステップと、
任意に、式（３）の前記化合物が分解されて、式（３’）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
【化３３】
2020515546.tif 000033
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である立体異性体の割合を増加させるさらなるステップと、を含む、プロセス。
【請求項２５】
前記プロセスが、前記１−メトキシイソインドリンが薬学的に許容される塩、例えば、前記薬学的に許容される塩が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩である、に変換される追加のステップを含む、請求項１〜１５、１８、または２１〜２４のいずれか一項に記載の１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項２６】
前記プロセスが、前記（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸が薬学的に許容される塩、例えば、前記薬学的に許容される塩が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩である、に変換される追加のステップを含む、請求項１〜１５、１８、または２１〜２４のいずれか一項に記載の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸である１−メトキシイソインドリンを調製するためのプロセス。
【請求項２７】
（ａ）回折角１５．１、１５．５、１５．８、および２２．３度２θ（±０．２度２θ）のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターン、もしくは
（ｂ）３．９９、５．６２、５．７１、および５．８７Åの面間隔を有する、および／または
（ａ）回折角１１．３、１５．１、１５．５、１５．８、１７．２、２０．８、２２．３、および２８．６度２θ（±０．２度２θ）のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターン、もしくは
（ｂ）３．１２、３．９９、４．２７、５．１７、５．６２、５．７１、５．８７、および７．８５Åの面間隔を有する、および／または
本明細書の表１に記載される、回折角（２θ）での主ピークの存在を特徴とするＸ線粉末回折パターン、面間隔（ｄ）、および強度を有する、および／または
図１に示されるＸ線粉末回折パターンの回折角と同じ回折角でピークを呈するＸ線粉末回折パターンを有し、好ましくは、前記ピークが、図１におけるピークと同じ相対強度を有する、および／または
実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、および／または
ＤＳＣに供されたときに２６６〜２６７℃（例えば、２６６．６１℃）で発熱ピークを呈する、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸の結晶形態。
【請求項２８】
請求項６で定義される化合物（５）、請求項１１で定義される（４’）、請求項１７で定義される（６‘）、請求項２４で定義される（４’’）、請求項１９で定義される（２８）、または
【化３４】
2020515546.tif 000034
である、化合物。