【手続補正書】
【提出日】令和3年5月19日(2021.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
点滴用の溶液である医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、（ａ）メトトレキサート-ＩＧＦ−１Ｒリガンド共有結合体からなる薬剤を含み、前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドはインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）又はそのバリアント又はインスリンであり、
前記医薬組成物は、（ｂ）１００ｍＬ〜１Ｌの５％〜１０％（ｗ／ｖ）ブドウ糖水溶液中に溶解された溶液であり、
前記溶液は５ｍＭ以上のＮａＣｌ又は２ｍＭ以上のリン酸塩を含まず、
前記溶液は輸液バッグに入っており、１００ｍＬ〜１Ｌの体積を有する、
医薬組成物。
【請求項２】
溶液が、１００ｍＬ〜５００ｍＬ、１５０ｍＬ〜５００ｍＬ、２００ｍＬ〜５００ｍＬ、又は約２５０ｍＬの体積を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記薬剤が７６５ＩＧＦ−ＭＴＸである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＩＧＦ−１Ｒリガンドがインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）若しくはそのバリアント又はインスリンである、ＩＧＦ−１Ｒリガンド−メトトレキサート共有結合体からなる薬剤を調製する方法であって、
前記薬剤を、体積１００ｍＬ〜１Ｌの実質的に５％〜１０％ブドウ糖（ｗ／ｖ）水溶液からなる希釈液中に希釈することで、前記希釈液中の前記薬剤の溶液を作製すること、
を含む、方法。
【請求項５】
前記薬剤が７６５ＩＧＦ−ＭＴＸである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶液を患者に注入する工程が、２０分間〜２．５時間、又は３０分間〜２時間、又は４５分間〜１．５時間、又は１〜２時間の時間をかけて行われる、請求項４又は請求項５に記載の方法。
【請求項７】
抗がん化学療法薬に共有結合したインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）リガンドを含む薬剤、を含む組成物であって、
乏芽球性急性骨髄性白血病（Ｏ−ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法で使用され、
前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドが、ＩＧＦ−１結合タンパク質に対する結合親和性がＩＧＦ−１と比較して減少しているＩＧＦ−１のバリアントであり、
前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドが、ＩＧＦ−１（配列番号３）ではなく、且つ、７６５ＩＧＦ（配列番号２）、ＩＧＦ１３２（配列番号４）、長鎖型Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号５）、Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号６）、若しくはｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ（配列番号７）であるか、７６５ＩＧＦ（配列番号２）、ＩＧＦ１３２（配列番号４）、長鎖型Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号５）、Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号６）、若しくはｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ（配列番号７）を含むか、又はＩＧＦ−１（配列番号３）と少なくとも９０％の同一性を有するバリアントである、組成物。
【請求項８】
前記薬剤が７６５ＩＧＦ−ＭＴＸである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）最大１００ｍＬ〜２Ｌの体積を保持できる輸液バッグに入った、
（ｂ）５％又は１０％（ｗ／ｖ）ブドウ糖溶液、及び前記溶液に溶解された（ｃ）メトトレキサートに共有結合したＩＧＦ−１Ｒリガンドからなる薬剤と、
を含むデバイスであって、
前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドはインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）又はそのバリアント又はインスリンであり、
前記溶液は１００ｍＬ〜１Ｌ（より好ましくは１００ｍＬ〜５００ｍＬ、１５０ｍＬ〜５００ｍＬ、又は約２５０ｍＬ）の体積を有する、
デバイス。
【請求項１０】
（ｄ）前記輸液バッグに接続されたチューブ管、及び
（ｅ）前記チューブ管に接続された皮下用注射針、
をさらに含む、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記薬剤が７６５ＩＧＦ−ＭＴＸである、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記溶液が１０μＥｑ以上２５０μＥｑ以下の前記薬剤を含む、請求項９又は請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記溶液が、５ｍＭ以下のＮａＣｌ（好ましくは１ｍＭ以下のＮａＣｌ）及び２ｍＭ以下のリン酸塩（好ましくは１ｍＭ以下のリン酸塩）を含む、請求項９又は請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記溶液が５ｍＭ以下のＮａＣｌを含む（好ましくは１ｍＭ以下のＮａＣｌを含み、より好ましくはＮａＣｌを含まない）、請求項９又は請求項１１に記載のデバイス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
引用された特許、特許文献、および他の参照文献は、全て本明細書に援用される。
＜１＞  骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、乏芽球性急性骨髄性白血病（Ｏ−ＡＭＬ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）の患者を治療する方法であって、
ＭＳＤＳ、Ｏ−ＡＭＬ、又はＣＭＭＬの治療の必要性が認められる患者に、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）リガンド−抗がん化学療法薬結合体を含む薬剤を投与すること、
を含む、方法。
＜２＞  前記患者がＭＤＳの治療の必要性が認められる患者である、前記＜１＞に記載の方法。
＜３＞  前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドが前記抗がん化学療法薬と共有結合している、前記＜１＞に記載の方法。
＜４＞  前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドが、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）若しくはそのバリアント又はインスリンである、前記＜１＞〜＜３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５＞  前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドが、ＩＧＦ−１結合タンパク質に対する結合親和性がＩＧＦ−１と比較して減少しているＩＧＦ−１のバリアントである、前記＜４＞に記載の方法。
＜６＞  前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドが、ＩＧＦ−１（配列番号３）ではなく、且つ、７６５ＩＧＦ（配列番号２）、ＩＧＦ１３２（配列番号４）、長鎖型Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号５）、Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号６）、若しくはｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ（配列番号７）であるか、７６５ＩＧＦ（配列番号２）、ＩＧＦ１３２（配列番号４）、長鎖型Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号５）、Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号６）、若しくはｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ（配列番号７）を含むか、又はＩＧＦ−１（配列番号３）と少なくとも９０％の同一性を有するバリアントである、前記＜５＞に記載の方法。
＜７＞  前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドが抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体である、前記＜１＞に記載の方法。
＜８＞  前記抗がん化学療法薬がメトトレキサート、ベンダムスチン、及びクロラムブシルからなる群から選択される、前記＜４＞又は＜１＞又は前記＜６＞に記載の方法。
＜９＞  前記抗がん化学療法薬がメトトレキサートである、前記＜８＞に記載の方法。
＜１０＞  前記抗がん化学療法薬がメトトレキサートであり、前記薬剤が、体積１００ｍＬ〜１Ｌの５％〜１０％ブドウ糖に溶解されて、患者の体重１ｋｇあたり０．１〜２．５（又は０．２〜２．５、又は０．４〜２．５、又は０．４〜１．６）μＥｑの用量で投与される、前記＜４＞又は＜６＞に記載の方法。
＜１１＞  前記薬剤が７６５ＩＧＦ−ＭＴＸである、前記＜１＞又は＜１０＞に記載の方法。
＜１２＞  前記体積が１００ｍＬ〜５００ｍＬ、１５０ｍＬ〜５００ｍＬ、２００ｍＬ〜５００ｍＬ、又は約２５０ｍＬである、前記＜１０＞又は＜１１＞に記載の方法。
＜１３＞  前記患者に前記薬剤を０．２〜２．５μＥｑ／ｋｇの用量で投与することを含む、前記＜１２＞に記載の方法。
＜１４＞  前記患者に、前記薬剤を、０．２〜２．５μＥｑ／ｋｇの用量で、週１回又は週２回（例えば、週１回を３週間、その後１週間休薬）、投与することを含む、前記＜１３＞に記載の方法。
＜１５＞  急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｏ−ＡＭＬ、ＣＭＭＬ、又はＭＤＳの患者を治療する方法であって、
ＡＭＬ、ＣＭＬ、Ｏ−ＡＭＬ、ＣＭＭＬ、又はＭＤＳの治療の必要性が認められる患者に、
（ａ）メチル化阻害剤（例えば、アザシチジン又はデシタビン）、及び
（ｂ）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）リガンド−メトトレキサート結合体を含む薬剤、
を投与することを含み、
前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドはインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）又はそのバリアント又はインスリンである、
方法。
＜１６＞  前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドが、ＩＧＦ−１結合タンパク質に対する結合親和性がＩＧＦ−１と比較して減少しているＩＧＦ−１のバリアントである、前記＜１５＞に記載の方法。
＜１７＞  前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドが、ＩＧＦ−１（配列番号３）ではなく、且つ、７６５ＩＧＦ（配列番号２）、ＩＧＦ１３２（配列番号４）、長鎖型Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号５）、Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号６）、若しくはｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ（配列番号７）であるか、７６５ＩＧＦ（配列番号２）、ＩＧＦ１３２（配列番号４）、長鎖型Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号５）、Ｒ３−ＩＧＦ（配列番号６）、若しくはｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ（配列番号７）を含むか、又はＩＧＦ−１（配列番号３）と少なくとも９０％の同一性を有するバリアントである、前記＜１５＞に記載の方法。
＜１８＞  ＭＤＳ、Ｏ−ＡＭＬ、又はＣＭＭＬの患者を治療する方法であり、前記患者がＭＤＳ、Ｏ−ＡＭＬ、又はＣＭＭＬの治療の必要性が認められる患者である、前記＜１５＞に記載の方法。
＜１９＞  前記メチル化阻害剤がアザシチジンである、前記＜１５＞又は＜１８＞に記載の方法。
＜２０＞  前記薬剤が７６５ＩＧＦ−ＭＴＸである、前記＜１５＞、前記＜１８＞、又は前記＜１９＞に記載の方法。
＜２１＞  アザシチジンで患者を処置することを含み、前記薬剤が７６５ＩＧＦ−ＭＴＸである、前記＜１８＞に記載の方法。
＜２２＞  前記７６５ＩＧＦ−ＭＴＸが、体積１００ｍＬ〜１Ｌの５％〜１０％ブドウ糖に溶解されて、患者の体重１ｋｇあたり０．１〜２．５μＥｑの用量で投与される、前記＜２０＞に記載の方法。
＜２３＞  前記体積が１００ｍＬ〜５００ｍＬ、１５０ｍＬ〜５００ｍＬ、２００ｍＬ〜５００ｍＬ、又は約２５０ｍＬである、前記＜２２＞に記載の方法。
＜２４＞  点滴用の溶液である医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、（ａ）メトトレキサート-ＩＧＦ−１Ｒリガンド共有結合体からなる薬剤を含み、前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドはインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）又はそのバリアント又はインスリンであり、
前記医薬組成物は、（ｂ）１００ｍＬ〜１Ｌの５％〜１０％（ｗ／ｖ）ブドウ糖水溶液中に溶解された溶液であり、
前記溶液は５ｍＭ以上のＮａＣｌ又は２ｍＭ以上のリン酸塩を含まず、
前記溶液は輸液バッグに入っており、１００ｍＬ〜１Ｌの体積を有する、
医薬組成物。
＜２５＞  溶液が、１００ｍＬ〜５００ｍＬ、１５０ｍＬ〜５００ｍＬ、２００ｍＬ〜５００ｍＬ、又は約２５０ｍＬの体積を有する、前記＜２４＞に記載の医薬組成物。
＜２６＞  前記薬剤が７６５ＩＧＦ−ＭＴＸである、前記＜２４＞に記載の医薬組成物。
＜２７＞  ＩＧＦ−１Ｒリガンドがインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）若しくはそのバリアント又はインスリンである、ＩＧＦ−１Ｒリガンド−メトトレキサート共有結合体からなる薬剤を投与する方法であって、
前記薬剤を、体積１００ｍＬ〜１Ｌの実質的に５％〜１０％ブドウ糖（ｗ／ｖ）水溶液からなる希釈液中に希釈することで、前記希釈液中の前記薬剤の溶液を作製すること、及び
前記溶液を患者に注入すること、
を含む、方法。
＜２８＞  前記溶液を患者に注入する工程が、２０分間〜２．５時間、又は３０分間〜２時間、又は４５分間〜１．５時間、又は１〜２時間の時間をかけて行われる、前記＜２７＞に記載の方法。
＜２９＞  インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）リガンド−抗がん化学療法薬結合体を含む薬剤、を含む組成物であって、
乏芽球性急性骨髄性白血病（Ｏ−ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法で使用される、
組成物。
＜３０＞  （ａ）最大１００ｍＬ〜２Ｌの体積を保持できる輸液バッグに入った、
（ｂ）５％又は１０％（ｗ／ｖ）ブドウ糖溶液、及び前記溶液に溶解された（ｃ）ＩＧＦ−１Ｒリガンド−メトトレキサート共有結合体からなる薬剤と、
を含むデバイスであって、
前記ＩＧＦ−１Ｒリガンドはインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）又はそのバリアント又はインスリンであり、
前記溶液は１００ｍＬ〜１Ｌ（より好ましくは１００ｍＬ〜５００ｍＬ、１５０ｍＬ〜５００ｍＬ、又は約２５０ｍＬ）の体積を有する、
デバイス。
＜３１＞  （ｄ）前記輸液バッグに接続されたチューブ管、及び
（ｅ）前記チューブ管に接続された皮下用注射針、
をさらに含む、前記＜３０＞に記載のデバイス。
＜３２＞  前記薬剤が７６５ＩＧＦ−ＭＴＸである、前記＜３０＞に記載のデバイス。
＜３３＞  前記溶液が１０μＥｑ以上２５０μＥｑ以下の前記薬剤を含む、前記＜３０＞又は＜３２＞に記載のデバイス。
＜３４＞  前記溶液が、５ｍＭ以下のＮａＣｌ（好ましくは１ｍＭ以下のＮａＣｌ）及び２ｍＭ以下のリン酸塩（好ましくは１ｍＭ以下のリン酸塩）を含む、前記＜３０＞又は＜３２＞に記載のデバイス。
＜３５＞  前記溶液が５ｍＭ以下のＮａＣｌを含む（好ましくは１ｍＭ以下のＮａＣｌを含み、より好ましくはＮａＣｌを含まない）、前記＜３０＞又は＜３２＞に記載のデバイス。