【手続補正書】
【提出日】令和3年4月1日(2021.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
かかる治療の必要のあるヒト対象において腎細胞癌、大腸癌、肝細胞癌、乳癌、メラノーマ、前立腺癌、膵臓癌、または卵巣癌の治療において使用するための、（ａ）機能性のＦ４Ｌ遺伝子を含み、ＣＸＣＬ−１１を発現せず、チミジンキナーゼを欠損した複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、および（ｂ）１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤、を相乗効果を発揮する量で含む組み合わせであって、
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、細胞障害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ４）、プログラム化細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）、ＰＤ−Ｌ１、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、ならびにＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）から選択される免疫チェックポイントタンパク質の発現を誘導するのに有効な量で存在し、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３、およびＴＩＧＩＴから選択される免疫チェックポイントタンパク質を阻害するのに有効な量で存在し、（ａ）および（ｂ）が並行投与される、組み合わせ物。
【請求項２】
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍内に、静脈内に、動脈内に、または腹腔内に投与される、請求項１に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する抗体またはその断片であり、好ましくはモノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質、またはそれらの組み合わせである、請求項１または２に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項４】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ４、またはＰＤ−Ｌ１に選択的に結合するモノクローナル抗体である、請求項３に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項５】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４に選択的に結合するモノクローナル抗体である、請求項３に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項６】
（ａ）ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、
（ｂ）ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、
（ｃ）ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、または
（ｄ）ＰＤ−１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、
（ｅ）ＬＡＧ３阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、または
（ｆ）ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、
を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項７】
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、Ｗｙｅｔｈ株、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ株、Ｌｉｓｔｅｒ株、またはＣｏｐｅｎｈａｇｅｎ株である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項８】
前記ワクシニアウイルスが、機能性のワクシニア増殖因子を欠く、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項９】
前記ワクシニアウイルスが、機能性の１４Ｌ遺伝子およびＦ４Ｌ遺伝子を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１０】
前記ワクシニアウイルスが、１０７〜１０１１ｐｆｕの量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１１】
前記ワクシニアウイルスが、１０８〜１０１０ｐｆｕの量で投与される、請求項１０に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１２】
前記ワクシニアウイルスが、１０９〜１０１０ｐｆｕの量で投与される、請求項１０に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１３】
前記チェックポイント阻害剤が、２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１４】
転移性腎細胞癌を治療するための、および／または転移性膵臓癌を治療するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１５】
前記対象は、過去に少なくとも１つの化学療法または免疫療法に失敗している、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１６】
前記対象が、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体を用いた治療に対して不応性である癌を有する、請求項１５に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１７】
前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤療法の候補として特定される、請求項１６に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１８】
化学療法および放射線療法から選択される追加的療法と組み合わせて前記対象に投与されるものである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１９】
追加的な腫瘍溶解性ウイルス療法と組み合わせて前記対象に投与されるものである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項２０】
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの少なくとも１つの用量が、免疫チェックポイント阻害剤の少なくとも１つの用量と同時に投与されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項２１】
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの少なくとも１つの用量が、免疫チェックポイント阻害剤の最初の用量と同時に投与されるものである、請求項２０に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項２２】
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの少なくとも１つの用量が、前記免疫チェックポイント阻害剤の最初の用量の投与から２４時間以内に、前記対象に投与されるものである、請求項２１に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項２３】
前記ワクシニアウイルスが、ヒトＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されたものである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項２４】
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスがＷｙｅｔｈ株またはＷｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ株であり、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ−１抗体を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項２５】
前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが週に１回投与されるものであり、そして／または前記１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤が３週に１回投与されるものである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
当業者には明らかであろうように、本出願の多くの出願形態および変形形態が、その主旨および範囲から逸脱することなく実行可能である。本明細書に記載される具体的な実施形態および実施例は、例示の目的でのみ提示されているものであり、本出願は、特許請求の範囲に権利付与される均等物の全範囲とともに、添付の特許請求の範囲の条件によってのみ限定される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
かかる治療の必要のある対象において癌を治療および／または予防する方法であって、（ａ）複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、および（ｂ）１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤、を含む組み合わせの有効量を、前記対象に並行投与することを含む、前記方法。
（項目２）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍内に、静脈内に、動脈内に、または腹腔内に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍内に投与される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍中の免疫チェックポイントタンパク質の発現を誘導するのに有効な量で投与される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記腫瘍が、前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの投与の前に、前記免疫チェックポイントタンパク質を発現していないか、または比較的低いレベルで前記免疫チェックポイントタンパク質を発現している、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する抗体またはその断片であり、好ましくはモノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質、またはそれらの組み合わせである、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記チェックポイント阻害剤が、細胞障害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ４：ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４）、プログラム化細胞死タンパク質１（ＰＤ−１：ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ：ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｅｎｔｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒ）、Ｔ細胞膜タンパク質−ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ３（ＴＥＭ３：Ｔ−ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ３）、ガレクチン９（ＧＡＬ９：ｇａｌｅｃｔｉｎ  ９）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３：ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ３）、Ｔ細胞活性化のＶドメインイムノグロブリン（Ｉｇ）−含有サプレッサー（ＶＩＳＴＡ：Ｖ−ｄｏｍａｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  （Ｉｇ）−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、キラー細胞イムノグロブリン様受容体（ＫＩＲ：Ｋｉｌｌｅｒ−Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ：Ｂ  ａｎｄ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するT細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ：Ｔ−ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ：ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ  ２，３  −ｄｉ  ｏｘｙｇｅｎａｓｅ）またはそれらの組み合わせからなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質を阻害する、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に選択的に結合するモノクローナル抗体であり、好ましくは、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）およびランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）からなる群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４に選択的に結合するモノクローナル抗体であり、好ましくは、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）およびトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）からなる群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記複数のチェックポイント阻害剤が、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスと並行して前記対象に投与される、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記対象が、
（ａ）ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、
（ｂ）ＣＴＬＡ４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、
（ｃ）ＰＤ−１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、または
（ｄ）ＰＤ−１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、
（ｅ）ＬＡＧ３阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、または
（ｆ）ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、および複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、を並行投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、Ｗｙｅｔｈ株、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ株、Ｌｉｓｔｅｒ株、またはＣｏｐｅｎｈａｇｅｎ株である、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記ワクシニアウイルスが、癌細胞に対する前記ウイルスの選択性を高める遺伝子改変を１つまたは複数含み、好ましくは前記ウイルスが、機能性のチミジンキナーゼを欠くように、および／または機能性のワクシニア増殖因子を欠くように操作される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記ワクシニアウイルスが、機能性の１４Ｌ遺伝子および／またはＦ４Ｌ遺伝子を含む、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記ワクシニアウイルスは、（ｉ）好ましくはＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αから選択されるサイトカイン、および／または（ｉｉ）好ましくはＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＣＥＡ、ＡＩＭ２、ＣＤＫ４、ＢＭＩ１、ＣＯＸ−２、ＭＵＭ−１、ＭＵＣ−１、ＴＲＰ−１  ＴＲＰ−２、ＧＰ１００、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＺＨ２、ＬＩＣＡＭ、Ｌｉｖｉｎ、Ｌｉｖｉｎβ、ＭＲＰ−３、ネスチン（Ｎｅｓｔｉｎ）、ＯＬＩＧ２、ＳＯＸ２、ヒトパピローマウイルス−Ｅ６、ヒトパピローマウイルス−Ｅ７、ＡＲＴｌ、ＡＲＴ４、ＳＡＲＴｌ、ＳＡＲＴ２、ＳＡＲＴ３、Ｂ−サイクリン（Ｂ−ｃｙｃｌｉｎ）、β−カテニン（β−ｃａｔｅｎｉｎ）、Ｇｌｉ１、Ｃａｖ−１、カテプシンＢ（ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｂ）、ＣＤ７４、Ｅ−カドヘリン（Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ）、ＥｐｈＡ２／Ｅｃｋ、Ｆｒａ−１／Ｆｏｓｌ  １、ガングリオシド／ＧＤ２（Ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ／ＧＤ２）、ＧｎＴ−Ｖ、β１，６−Ν、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、Ｋｉ６７、Ｋｕ７０／８０、ＩＬ−１３Ｒａ２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＲＴ−１、ＰＲＯＸ１、ＰＳＣＡ、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１１、サバイビン（Ｓｕｒｖｉｖｉｎ）、カスパーゼ−８、ＵＰＡＲ、ＣＡ−１２５、ＰＳＡ、ｐｌ８５ＨＥＲ２、ＣＤ５、ＩＬ−２Ｒ、Ｆａｐ−α、テネイシン（ｔｅｎａｓｃｉｎ）、メラノーマ関連抗原ｐ９７（ｍｅｌａｎｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐ９７）、およびＷＴ−１、Ｇタンパク質シグナリング５の調節因子（ＲＧＳ５：ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ５）、サバイビンＳｕｒｉｖｉｎ）（ＢＩＲＣ５＝バキュロウイルスアポトーシス阻害タンパク質リピート５）、インスリン様増殖因子−結合タンパク質３（Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ３：ＩＧＦ−ＢＰ３）、チミジル酸合成酵素（ＴＹＭＳ）、低酸素誘導タンパク質２、低酸素誘導脂肪滴関連タンパク質（ＨＩＧ２：ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２，  ｈｙｐｏｘｉａｌ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｌｉｐｉｄ  ｄｒｏｐｌｅｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）、マトリクスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）、ｐｒｕｎｅホモログ２  （ＰＲＵＮＥ２）、ＲｅｃＱタンパク質様（ＤＮＡヘリカーゼＱｌ様：ＲＥＣＱＬ）、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）、ＥＲＢＢ受容体フィードバック阻害剤１（ＥＲＲＦＩｌ）、リソソームタンパク質膜貫通型４アルファ（ＬＡＰＴＭ４Ａ）；  ＲＡＢ１Ｂ、ＲＡＳ  癌遺伝子ファミリー（ＲＡＢＩＢ）、ＣＤ２４、ホモサピエンスサイモシンベータ４、Ｘリンク（ＴＭＳＢ４Ｘ）、ホモサピエンスＳ１００カルシウム結合タンパク質Ａ６（Ｓ１００Ａ６）、ホモサピエンスアデノシンＡ２受容体（ＡＤＯＲＡ２Ｂ）、染色体１６オープンリーディングフレーム６１（Ｃ１６ｏｒｆ６１）、ＲＯＤ１分化の調節遺伝子１（ＲＯＤ１）、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン２（ＳＩＲ２Ｌ）、チューブリンアルファ１ｃ（ＴＵＢＡ１Ｃ）、ＡＴＰａｓｅ阻害因子１（Ａ���ＰＩＦｌ）、ストローマ抗体２（ＳＴＡＧ２）、核カゼインキナーゼおよびサイクリン依存性基質１（ＮＵＣＫＳ１）から選択される腫瘍抗原、を発現するよう操作される、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記ワクシニアウイルスが、約１０７〜約１０１１ｐｆｕの量、好ましくは約１０８〜１０１０ｐｆｕの量、より好ましくは約１０９〜１０１０ｐｆｕの量で投与される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記チェックポイント阻害剤が、約２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの量で投与される、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記対象が、肝細胞癌、大腸癌、腎細胞癌、膀胱癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、胃癌、食道癌、肉腫、中皮腫、メラノーマ、膵臓癌、頭頚部癌、卵巣癌、子宮頸癌および肝癌から選択される癌を有する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記対象は、腎細胞癌を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記対象は、過去に少なくとも１つの化学療法または免疫療法に失敗している、項目１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤療法に対して不応性の癌を有し、好ましくは前記癌が、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体を用いた治療に対して抵抗性である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤療法の候補として特定される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
化学療法（アルキル化剤、ヌクレオシドアナログ、細胞骨格改変剤、細胞分裂阻害剤）および放射線療法から選択される追加的療法を前記対象に与えることを含む、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
追加的な腫瘍溶解性ウイルス療法（例えばラブドウイルス、セムリキ森林ウイルス（Ｓｅｍｌｉｋｉ  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｖｉｒｕｓ））を対象に投与することを含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記対象が、ヒトである、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの第一の用量、および前記免疫チェックポイント阻害剤の第一の用量が同時に前記対象に投与され、次いで前記対象に、前記ウイルスと前記チェックポイント阻害剤の少なくとも１回のその後の連続的同時投与が行われる、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記対象への、複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスとチェックポイント阻害剤の少なくとも第一、第二、および第三の連続的同時投与を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記対象への、複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスとチェックポイント阻害剤の少なくとも第一、第二、第三、および第四の連続的同時投与を含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記対象への、複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの第一の用量、および免疫チェックポイント阻害剤の第一の用量の同時投与、および前記ウイルスとチェックポイント阻害剤の少なくとも１回のその後の連続的同時投与の後、前記対象への少なくとも１用量のチェックポイント阻害剤単独の投与が行われる、項目２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記剤の連続的同時投与の間に１〜３週間の間隔を含む、好ましくは約１週、約２週、または約３週の間隔を含む、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
ヒトにおいて腫瘍を治療する方法であって、（ａ）複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、および（ｂ）免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤、を含有する組み合わせを前記ヒトに並行投与することを含む、前記方法。
（項目３２）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍内に、静脈内に、動脈内に、または腹腔内に投与される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍内に投与される、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍中の免疫チェックポイントタンパク質の発現を誘導するのに有効な量で投与される、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記腫瘍が、前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの投与の前に、前記免疫チェックポイントタンパク質を発現していないか、または比較的低いレベルで前記免疫チェックポイントタンパク質を発現している、項目３１に記載の方法。
（項目３６）
前記組み合わせを投与する前に、前記腫瘍における前記免疫チェックポイントタンパク質の発現レベルを測定する工程を含む、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＴＩＧＩＴから選択される、項目３１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＣＴＬＡ−４である、項目３１に記載の方法。
（項目３９）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＰＤ−Ｌ１である、項目３１に記載の方法。
（項目４０）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＬＡＧ３である、項目３１に記載の方法。
（項目４１）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＴＩＧＩＴである、項目３１に記載の方法。
（項目４２）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＰＤ−１である、項目３１に記載の方法。
（項目４３）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＴＩＭ３である、項目３１に記載の方法。
（項目４４）
前記腫瘍が、固形癌である、項目３１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記腫瘍が、大腸癌である、項目３１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記腫瘍が、腎細胞癌である、項目３１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記免疫チェックポイントタンパク質の前記阻害剤が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に選択的に結合するモノクローナル抗体であり、好ましくはＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびランブロリズマブからなる群から選択される、項目３９または４２に記載の方法。
（項目４８）
前記免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤が、ＣＴＬＡ−４に選択的に結合するモノクローナル抗体であり、好ましくは、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４９）
ヒトにおいて腫瘍を治療する方法であって、（ａ）複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、（ｂ）ＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、ならびに（ｃ）免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤、を含む組み合わせを前記ヒトに並行投与することを含む、前記方法。
（項目５０）
前記腫瘍が、前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの投与の前に、前記免疫チェックポイントタンパク質を発現していないか、または比較的低いレベルで前記免疫チェックポイントタンパク質を発現している、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍内に、静脈内に、動脈内に、または腹腔内に投与される、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍内に投与される、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍中の免疫チェックポイントタンパク質の発現を誘導するのに有効な量で投与される、項目４９に記載の方法。
（項目５４）
前記腫瘍が、前記複製可能な腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの投与の前に、前記免疫チェックポイントタンパク質を発現していないか、または比較的低いレベルで前記免疫チェックポイントタンパク質を発現している、項目４９に記載の方法。
（項目５５）
前記組み合わせを投与する前に、前記腫瘍における前記チェックポイントタンパク質の発現レベルを測定する工程を含む、項目５３または５４に記載の方法。
（項目５６）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＴＩＧＩＴから選択される、項目４９〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＣＴＬＡ−４である、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＬＡＧ３である、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＴＩＧＩＴである、項目５６に記載の方法。
（項目６０）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＴＩＭ３である、項目５６に記載の方法。
（項目６１）
前記腫瘍が、固形癌である、項目４９〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記腫瘍が、大腸癌である、項目４９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記腫瘍が、腎細胞癌である、項目４９〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に選択的に結合するモノクローナル抗体であり、好ましくはＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびランブロリズマブからなる群から選択される、項目４９に記載の方法。
（項目６５）
前記免疫チェックポイントタンパク質の前記阻害剤が、ＣＴＬＡ−４に選択的に結合するモノクローナル抗体であり、好ましくは、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、項目５７に記載の方法。