【手続補正書】
【提出日】令和3年9月8日(2021.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＰＡＲ４組換え抗体もしくは合成抗体もしくはモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であるプロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ４）結合タンパク質であって、トロンビンの存在下で、細胞表面発現ヒトＰＡＲ４の切断を５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上阻害し、及び／またはＰＡＲ４のトロンビン切断部位にまたがるエピトープに対し特異的に結合する、前記プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ４）結合タンパク質。
【請求項２】
前記エピトープが（ｉ）ＡＰＲＧＹ、（ｉｉ）ＩＬＰＡＰＲＧＹ、または（ｉｉｉ）ＡＰＲＧＹＰＧＱＶから選択される配列を含むか、または前記配列からなり、前記トロンビン切断部位がＲＧに対応する、請求項１に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
【請求項３】
以下に示される可変重鎖（ＶＨ）配列：
2020533022.tif 000001
（配列中、
Ｘ１はＶまたはＩであり、
Ｘ２はＡまたはＶであり、
Ｘ３はＴまたはＡであり、
Ｘ４はＬまたはＦであり、
Ｘ５はＮまたはＳであり、
Ｘ６はＹまたはＤであり、
Ｘ７はＳまたはＡであり、
Ｘ８はＹまたはＦであり、
Ｘ９はＳまたはＲであり、
Ｘ１０はＮまたはＳであり、
Ｘ１１はＫまたはＲであり、
Ｘ１２はＨまたはＹであり、
Ｘ１３はＡ、Ｌ、またはＴであり、
Ｘ１４はＫまたはＲであり、
Ｘ１５はＴまたはＤであり、
Ｘ１６はＮまたはＴであり、
Ｘ１７はＬまたはＱであり、
Ｘ１８はＹまたはＦであり、
Ｘ１９はＳまたはＩであり、
Ｘ２０はＳまたはＴであり、
Ｘ２１はＩ、Ｓ、またはＡであり、；
Ｘ２２はＶ、Ｉ、Ｍ、またはＬであり、
Ｘ２３はＥ、Ｓ、Ｖ、またはＩであり、
Ｘ２４はＶ、Ｔ、Ｒ、またはＧであり、
Ｘ２５はＬ、Ｒ、またはＧであり、
Ｘ２６はＰまたはＶである）及び
以下に示される可変軽鎖（ＶＬ）配列：
2020533022.tif 000002
（配列中、
Ｘ１はＫまたはＥであり、
Ｘ２はＶまたはＡであり、
Ｘ３はＲまたはＧであり、
Ｘ４はＡまたはＴであり、
Ｘ５はＲまたはＳであり、
Ｘ６はＶまたはＩであり、
Ｘ７はＮまたはＳであり、
Ｘ８はＮまたはＳであり、
Ｘ９はＦまたはＹであり、
Ｘ１０はＦまたはＬであり、
Ｘ１１はＩまたはＴであり、
Ｘ１２はＩまたはＴであり、
Ｘ１３はＦまたはＬであり、
Ｘ１４はＳまたはＴであり、
Ｘ１５はＶまたはＬであり、
Ｘ１６はＮ、Ｒ、またはＳである）
を含む、請求項１または２に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
【請求項４】
前記ＶＨが、
以下からなる群より選択されるＣＤＲ１配列：
（ｉ）ＧＦＴＬＳＮＹＧ（配列番号１３）；
（ｉｉ）ＧＦＴＦＳＳＤＧ（配列番号５９）；
（ｉｉｉ）ＧＦＴＦＳＮＹＧ（配列番号６８）；
（ｉｖ）ＧＦＴＦＳＳＹＧ（配列番号５５）；
（ｖ）ＧＦＡＦＳＳＹＧ（配列番号７０）；及び
（ｖｉ）ＧＦＴＬＳＳＹＧ（配列番号７５）、
以下からなる群より選択されるＣＤＲ２配列：
（ｉ）ＩＷＹＤＧＳＮＫ（配列番号１４）；
（ｉｉ）ＩＷＦＤＧＲＮＫ（配列番号６０）；
（ｉｉｉ）ＩＷＹＤＧＳＮＲ（配列番号７１）；及び
（ｉｖ）ＩＷＹＤＧＳＳＫ（配列番号７６）、及び
以下からなる群より選択されるＣＤＲ３配列：
（ｉ）ＡＲＥＳＩＶＥＶＬＰＰＦＤＹ（配列番号１５）；
（ｉｉ）ＡＲＥＳＳＩＳＴＲＰＰＦＤＹ（配列番号６１）；
（ｉｉｉ）ＡＲＥＴＩＭＶＲＧＶＰＦＤ（配列番号６９）；
（ｉｖ）ＡＲＥＴＡＬＶＲＧＶＰＦＤＹ（配列番号５６）；
（ｖ）ＡＲＥＴＡＭＶＲＧＶＰＦＤＹ（配列番号７２）；及び
（ｖｉ）ＡＲＥＴＩＬＩＧＧＶＰＦＤＹ（配列番号７７）
を含み、前記ＶＬが、
以下からなる群より選択されるＣＤＲ１配列：
（ｉ）ＱＲＶＲＮＮＹ（配列番号１６）；
（ｉｉ）ＱＳＶＲＳＳＹ（配列番号５７）；及び
（ｉｉｉ）ＱＳＩＲＳＮＹ（配列番号７８）、
ＣＤＲ２配列ＧＡＳ（配列番号２８）、及び
以下からなる群より選択されるＣＤＲ３配列：
（ｉ）ＱＱＹＧＮＳＹＴ（配列番号１８）；
（ｉｉ）ＱＱＹＧＲＳＹＴ（配列番号６２）；及び
（ｉｉｉ）ＱＱＹＧＳＳＹＴ（配列番号５８）
を含む、請求項３に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
【請求項５】
以下に示される可変重鎖（ＶＨ）配列：
2020533022.tif 000003
（配列中、
Ｘ１はＡまたはＳであり、
Ｘ２はＴまたはＡであり、
Ｘ３はＶまたはＩであり、
Ｘ４はＹまたはＳであり、
Ｘ５はＧまたはＳであり、
Ｘ６はＬまたはＦであり、
Ｘ７はＮ、Ｄ、またはＴであり、
Ｘ８はＹまたはＦであり、
Ｘ９はＳまたはＲであり、
Ｘ１０はＲまたはＨであり、
Ｘ１１はＮまたはＩであり、
Ｘ１２はＳまたはＴであり、
Ｘ１３はＴまたはＳであり、
Ｘ１４はＮまたはＴであり、
Ｘ１５はＫまたはＮであり、
Ｘ１６はＦまたはＬであり、
Ｘ１７はＫまたはＮであり、
Ｘ１８はＡまたはＫであり、
Ｘ１９はＩ、Ｆ、またはＶであり、
Ｘ２０はＹまたはＨであり、
Ｘ２１はＮまたはＳであり、
Ｘ２２はＲ、Ｇ、またはＳであり、
Ｘ２３はＶまたはＨである）及び
以下に示される可変軽鎖（ＶＬ）配列：
2020533022.tif 000004
（配列中、
Ｘ１はＶまたはＡであり、
Ｘ２はＶまたはＩであり、
Ｘ３はＳまたはＴであり、
Ｘ４はＳ、Ｙ、またはＮであり、
Ｘ５はＫまたはＩであり、
Ｘ６はＮまたはＫであり、
Ｘ７はＲまたはＳであり、
Ｘ８はＲまたはＱであり、
Ｘ９はＴまたはＡであり、
Ｘ１０はＴまたはＳであり、
Ｘ１１はＱまたはＲであり、
Ｘ１２はＴ、Ｓ、またはＮであり、
Ｘ１３はＮまたはＮであり、
Ｘ１４はＥまたはＧである）
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
【請求項６】
前記ＶＨが、
以下からなる群より選択されるＣＤＲ１配列：
（ｉ）ＧＧＳＬＳＤＹＹ（配列番号８６）；
（ｉｉｉ）ＳＧＳＦＳＴＹＦ（配列番号４７）；及び
（ｉｖ）ＧＧＳＦＳＮＹＹ（配列番号６３）、
以下からなる群より選択されるＣＤＲ２配列：
（ｉ）ＩＮＨＳＧＴＴ（配列番号８７）；
（ｉｉ）ＩＩＨＴＧＳＴ（配列番号６４）；または
（ｉｉｉ）ＩＮＨＳＧＳＴ（配列番号４８）、及び
以下からなる群より選択されるＣＤＲ３配列：
（ｉ）ＡＩＥＹＳＮＳＲＧＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号８８）；
（ｉｉ）ＡＦＥＹＳＳＳＧＧＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４９）；及び
（ｉｉｉ）ＫＶＥＨＳＳＳＳＧＨＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号６５）
を含み、前記ＶＬが、
以下からなる群より選択されるＣＤＲ１配列：
（ｉ）ＱＴＩＳＮＹ（配列番号１０９）；
（ｉｉ）ＱＳＩＳＳＹ（配列番号５０）；及び
（ｉｉｉ）ＱＴＩＳＹＹ（配列番号６６）、
ＣＤＲ２配列ＡＡＳ（配列番号５１）、及び
以下からなる群より選択されるＣＤＲ３配列：
（ｉ）ＲＱＮＹＮＴＰＬＴ（配列番号８５）；
（ｉｉｉ）ＱＱＴＹＳＴＰＬＴ（配列番号５２）；または
（ｉｖ）ＱＱＳＹＳＴＰＬＴ（配列番号６７）
を含む、請求項５に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
【請求項７】
以下の配列をそれぞれ含む、または以下の配列からそれぞれなるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を有する可変重鎖（ＶＨ）：
（ｉ）配列番号１３、配列番号１４、及び配列番号１５；
（ｉｉ）配列番号４７、配列番号４８、及び配列番号４９；
（ｉｉｉ）配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６；
（ｉｖ）配列番号５５、配列番号１４、及び配列番号５６；
（ｖ）配列番号５９、配列番号６０、及び配列番号６１；
（ｖｉ）配列番号６３、配列番号６４、及び配列番号６５；
（ｖｉｉ）配列番号６８、配列番号１４、及び配列番号６９；
（ｖｉｉｉ）配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２；
（ｉｘ）配列番号５５、配列番号７３、及び配列番号７４；
（ｘ）配列番号７５、配列番号７６、及び配列番号７７；
（ｘｉ）配列番号７９、配列番号８０、及び配列番号８１；
（ｘｉｉ）配列番号８２、配列番号８０、及び配列番号８３；
（ｘｉｉｉ）配列番号５５、配列番号７３、及び配列番号７４；または
（ｘｉｖ）配列番号８６、配列番号８７、及び配列番号８８、及び
以下の配列をそれぞれ含む、または以下の配列からそれぞれなるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を有する可変軽鎖（ＶＬ）：
（ｉ）配列番号１６、配列番号１７、及び配列番号１８；
（ｉｉ）配列番号５０、配列番号５１、及び配列番号５２；
（ｉｉｉ）配列番号２７、配列番号２８、及び配列番号２９；
（ｉｖ）配列番号５７、配列番号２８、及び配列番号５８；
（ｖ）配列番号５７、配列番号２８、及び配列番号６２；
（ｖｉ）配列番号６６、配列番号５１、及び配列番号６７；
（ｖｉｉ）配列番号５７、配列番号２８、及び配列番号５８；
（ｖｉｉｉ）配列番号５７、配列番号２８、及び配列番号５８；
（ｉｘ）配列番号７８、配列番号２８、及び配列番号６２；
（ｘ）配列番号８４、配列番号５１、及び配列番号８５；
（ｘｉ）配列番号５７、配列番号２８、及び配列番号５８；
（ｘｉｉ）配列番号５７、配列番号５１、及び配列番号５８；または
（ｘｉｉｉ）配列番号１０９、配列番号５１、及び配列番号８５
を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
【請求項８】
配列番号１１、配列番号２２、配列番号４５、配列番号５３、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、もしくは配列番号１０７のうちのいずれか１つに示される配列に対し、少なくとも９５％同一であるＶＨ配列、またはそのヒト化、キメラ、もしくは脱免疫化バージョンを含み、かつ配列番号１２、配列番号２３、配列番号４６、配列番号５４、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、もしくは配列番号１０８のうちのいずれか１つに示される配列に対し、少なくとも９５％同一であるＶＬ配列、またはそのヒト化、キメラ、もしくは脱免疫化バージョンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
【請求項９】
以下を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）配列番号１１に示されるＶＨ及び配列番号１２に示されるＶＬ；
（ｉｉ）配列番号４５に示されるＶＨ及び配列番号４６に示されるＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号２２に示されるＶＨ及び配列番号２３に示されるＶＬ；
（ｉｖ）配列番号５３に示されるＶＨ及び配列番号５４に示されるＶＬ；
（ｖ）配列番号８９に示されるＶＨ及び配列番号９０に示されるＶＬ；
（ｖｉ）配列番号９１に示されるＶＨ及び配列番号９２に示されるＶＬ；
（ｖｉｉ）配列番号９３に示されるＶＨ及び配列番号９４に示されるＶＬ；
（ｖｉｉｉ）配列番号９５に示されるＶＨ及び配列番号９６に示されるＶＬ；
（ｉｘ）配列番号９７に示されるＶＨ及び配列番号９８に示されるＶＬ；
（ｘ）配列番号９９に示されるＶＨ及び配列番号１００に示されるＶＬ；
（ｘｉ）配列番号１０１に示されるＶＨ及び配列番号１０２に示されるＶＬ；
（ｘｉｉ）配列番号１０３に示されるＶＨ及び配列番号１０４に示されるＶＬ；
（ｘｉｉｉ）配列番号１０５に示されるＶＨ及び配列番号１０６に示されるＶＬ；または（ｘｉｖ）配列番号１０７に示されるＶＨ及び配列番号１０８に示されるＶＬ。
【請求項１０】
前記抗原結合断片が、
（ｉ）１本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）；
（ｉｉ）二量体ｓｃＦｖ（ｄｉ−ｓｃＦｖ）；
（ｉｉｉ）重鎖定常領域またはＦｃまたは重鎖定常ドメイン（ＣＨ）２及び／またはＣＨ３に連結している（ｉ）及び／または（ｉｉ）のうちの少なくとも１つ
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
【請求項１１】
ある部分と結合している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
【請求項１２】
前記部分が、ラジオアイソトープ、検出可能な標識、治療化合物、コロイド、毒素、核酸、ペプチド、タンパク質、対象におけるＰＡＲ４結合タンパク質の半減期を増加させる化合物、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１１に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＰＡＲ４結合タンパク質をコードする核酸。
【請求項１４】
（ｉ）配列番号２０に示されるＶＨ配列、及び／または配列番号２１に示されるＶＬ配列を含むＰＡＲ４結合タンパク質、または
（ｉｉ）配列番号３０に示されるＶＨ配列、及び／または配列番号３１に示されるＶＬ配列を含むＰＡＲ４結合タンパク質
をコードする核酸配列。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＰＡＲ４結合タンパク質と好適な担体とを含む、組成物。
【請求項１６】
血栓症または血栓塞栓性障害の治療、防止、または改善における使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＰＡＲ４結合タンパク質もしくは抗体、または請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
血栓症または血栓塞栓性障害の治療、防止、または改善のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＰＡＲ４結合タンパク質もしくは抗体、または請求項１５に記載の組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４０】
当業者は、多数の変形形態及び／または変更形態が、広範に記載される本発明の範囲から逸脱することなく、上述の実施形態に示されるような本発明に対し施され得ることを理解するであろう。そのため、本発明の実施形態はあらゆる点において、例示的であり、制約的ではないとみなすべきである。
本発明は、以下を提供する。
１．  抗ＰＡＲ４組換え抗体もしくは合成抗体もしくはモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であるプロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ４）結合タンパク質であって、トロンビンの存在下で、細胞表面発現ヒトＰＡＲ４の切断を５０％以上阻害する、前記プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ４）結合タンパク質。
２．  前記トロンビンの存在下で、細胞表面発現ＰＡＲ４の（ｉ）６０％以上の切断、または（ｉｉ）７０％以上の切断、または（ｉｉｉ）８０％以上の切断を阻害する、上記１に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
３．  前記トロンビンの存在下で、細胞表面発現ＰＡＲ４の９０％以上の切断を阻害する、上記１または２に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
４．  ＰＡＲ４のトロンビン切断部位にまたがるエピトープに対し特異的に結合する、上記１〜３のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
５．  前記エピトープが配列ＡＰＲＧＹを含み、前記トロンビン切断部位がＲＧに対応する、上記４に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
６．  前記エピトープがＩＬＰＡＰＲＧＹまたはＡＰＲＧＹＰＧＱＶから選択される配列を含むまたは前記配列からなる、上記４または５に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
７．  前記抗体がヒトＰＡＲ４のＡｌａ１２０及び／またはＴｈｒ１２０バリアントに結合する、上記１〜６のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
８．  前記タンパク質が、ヒトＰＡＲ１、ＰＡＲ２、またはＰＡＲ３に結合しないかまたは実質的に結合しない、上記１〜７のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
９．  以下に示される可変重鎖（ＶＨ）配列を含む、上記１〜８のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
2020533022.tif 000005
（配列中、
Ｘ１はＶまたはＩであり、
Ｘ２はＡまたはＶであり、
Ｘ３はＴまたはＡであり、
Ｘ４はＬまたはＦであり、
Ｘ５はＮまたはＳであり、
Ｘ６はＹまたはＤであり、
Ｘ７はＳまたはＡであり、
Ｘ８はＹまたはＦであり、
Ｘ９はＳまたはＲであり、
Ｘ１０はＮまたはＳであり、
Ｘ１１はＫまたはＲであり、
Ｘ１２はＨまたはＹであり、
Ｘ１３はＡ、Ｌ、またはＴであり、
Ｘ１４はＫまたはＲであり、
Ｘ１５はＴまたはＤであり、
Ｘ１６はＮまたはＴであり、
Ｘ１７はＬまたはＱであり、
Ｘ１８はＹまたはＦであり、
Ｘ１９はＳまたはＩであり、
Ｘ２０はＳまたはＴであり、
Ｘ２１はＩ、Ｓ、またはＡであり、；
Ｘ２２はＶ、Ｉ、Ｍ、またはＬであり、
Ｘ２３はＥ、Ｓ、Ｖ、またはＩであり、
Ｘ２４はＶ、Ｔ、Ｒ、またはＧであり、
Ｘ２５はＬ、Ｒ、またはＧであり、
Ｘ２６はＰまたはＶである）
１０．  以下に示される可変軽鎖（ＶＬ）配列を含む、上記１〜９のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
2020533022.tif 000006
（配列中、
Ｘ１はＫまたはＥであり、
Ｘ２はＶまたはＡであり、
Ｘ３はＲまたはＧであり、
Ｘ４はＡまたはＴであり、
Ｘ５はＲまたはＳであり、
Ｘ６はＶまたはＩであり、
Ｘ７はＮまたはＳであり、
Ｘ８はＮまたはＳであり、
Ｘ９はＦまたはＹであり、
Ｘ１０はＦまたはＬであり、
Ｘ１１はＩまたはＴであり、
Ｘ１２はＩまたはＴであり、
Ｘ１３はＦまたはＬであり、
Ｘ１４はＳまたはＴであり、
Ｘ１５はＶまたはＬであり、
Ｘ１６はＮ、Ｒ、またはＳである）
１１．  前記ＶＨが以下からなる群より選択されるＣＤＲ１配列を含む、上記９または１０に記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）ＧＦＴＬＳＮＹＧ（配列番号１３）；
（ｉｉ）ＧＦＴＦＳＳＤＧ（配列番号５９）；
（ｉｉｉ）ＧＦＴＦＳＮＹＧ（配列番号６８）；
（ｉｖ）ＧＦＴＦＳＳＹＧ（配列番号５５）；
（ｖ）ＧＦＡＦＳＳＹＧ（配列番号７０）；及び
（ｖｉ）ＧＦＴＬＳＳＹＧ（配列番号７５）。
１２．  前記ＶＨが以下からなる群より選択されるＣＤＲ２配列を含む、上記９〜１１のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）ＩＷＹＤＧＳＮＫ（配列番号１４）；
（ｉｉ）ＩＷＦＤＧＲＮＫ（配列番号６０）；
（ｉｉｉ）ＩＷＹＤＧＳＮＲ（配列番号７１）；及び
（ｉｖ）ＩＷＹＤＧＳＳＫ（配列番号７６）。
１３．  前記ＶＨが以下からなる群より選択されるＣＤＲ３配列を含む、上記９〜１２のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）ＡＲＥＳＩＶＥＶＬＰＰＦＤＹ（配列番号１５）；
（ｉｉ）ＡＲＥＳＳＩＳＴＲＰＰＦＤＹ（配列番号６１）；
（ｉｉｉ）ＡＲＥＴＩＭＶＲＧＶＰＦＤ（配列番号６９）；
（ｉｖ）ＡＲＥＴＡＬＶＲＧＶＰＦＤＹ（配列番号５６）；
（ｖ）ＡＲＥＴＡＭＶＲＧＶＰＦＤＹ（配列番号７２）；及び
（ｖｉ）ＡＲＥＴＩＬＩＧＧＶＰＦＤＹ（配列番号７７）。
１４．  前記ＶＬが以下からなる群より選択されるＣＤＲ１配列を含む、上記１０に記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）ＱＲＶＲＮＮＹ（配列番号１６）；
（ｉｉ）ＱＳＶＲＳＳＹ（配列番号５７）；及び
（ｉｉｉ）ＱＳＩＲＳＮＹ（配列番号７８）。
１５．  前記ＶＬがＣＤＲ２配列ＧＡＳ（配列番号２８）を含む、上記１０または１４に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
１６．  前記ＶＬが以下からなる群より選択されるＣＤＲ３配列を含む、上記１０、１４、または１５に記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）ＱＱＹＧＮＳＹＴ（配列番号１８）；
（ｉｉ）ＱＱＹＧＲＳＹＴ（配列番号６２）；及び
（ｉｉｉ）ＱＱＹＧＳＳＹＴ（配列番号５８）。
１７．  以下に示される可変重鎖（ＶＨ）配列を含む、上記１〜８のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
2020533022.tif 000007
（配列中、
Ｘ１はＡまたはＳであり、
Ｘ２はＴまたはＡであり、
Ｘ３はＶまたはＩであり、
Ｘ４はＹまたはＳであり、
Ｘ５はＧまたはＳであり、
Ｘ６はＬまたはＦであり、
Ｘ７はＮ、Ｄ、またはＴであり、
Ｘ８はＹまたはＦであり、
Ｘ９はＳまたはＲであり、
Ｘ１０はＲまたはＨであり、
Ｘ１１はＮまたはＩであり、
Ｘ１２はＳまたはＴであり、
Ｘ１３はＴまたはＳであり、
Ｘ１４はＮまたはＴであり、
Ｘ１５はＫまたはＮであり、
Ｘ１６はＦまたはＬであり、
Ｘ１７はＫまたはＮであり、
Ｘ１８はＡまたはＫであり、
Ｘ１９はＩ、Ｆ、またはＶであり、
Ｘ２０はＹまたはＨであり、
Ｘ２１はＮまたはＳであり、
Ｘ２２はＲ、Ｇ、またはＳであり、
Ｘ２３はＶまたはＨである）
１８．  以下に示される可変軽鎖（ＶＬ）配列を含む、上記１〜９または１７のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
2020533022.tif 000008
（配列中、
Ｘ１はＶまたはＡであり、
Ｘ２はＶまたはＩであり、
Ｘ３はＳまたはＴであり、
Ｘ４はＳ、Ｙ、またはＮであり、
Ｘ５はＫまたはＩであり、
Ｘ６はＮまたはＫであり、
Ｘ７はＲまたはＳであり、
Ｘ８はＲまたはＱであり、
Ｘ９はＴまたはＡであり、
Ｘ１０はＴまたはＳであり、
Ｘ１１はＱまたはＲであり、
Ｘ１２はＴ、Ｓ、またはＮであり、
Ｘ１３はＮまたはＮであり、
Ｘ１４はＥまたはＧである）
１９．  前記ＶＨが以下からなる群より選択されるＣＤＲ１配列を含む、上記１８に記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）ＧＧＳＬＳＤＹＹ（配列番号８６）；
（ｉｉｉ）ＳＧＳＦＳＴＹＦ（配列番号４７）；及び
（ｉｖ）ＧＧＳＦＳＮＹＹ（配列番号６６）。
２０．  前記ＶＨが以下からなる群より選択されるＣＤＲ２配列を含む、上記１８または１９に記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）ＩＮＨＳＧＴＴ（配列番号８７）；
（ｉｉ）ＩＩＨＴＧＳＴ（配列番号６４）；または
（ｉｉｉ）ＩＮＨＳＧＳＴ（配列番号４８）。
２１．  前記ＶＨが以下からなる群より選択されるＣＤＲ３配列を含む、上記１８、１９、または２０に記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）ＡＩＥＹＳＮＳＲＧＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号８８）；
（ｉｉ）ＡＦＥＹＳＳＳＧＧＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４９）；及び
（ｉｉｉ）ＫＶＥＨＳＳＳＳＧＨＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号６５）。
２２．  前記ＶＬが以下からなる群より選択されるＣＤＲ１配列を含む、上記１８〜２１のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）ＱＴＩＳＮＹ（配列番号１０９）；
（ｉｉ）ＱＳＩＳＳＹ（配列番号５０）；及び
（ｉｉｉ）ＱＴＩＳＹＹ（配列番号６６）。
２３．  前記ＶＬがＣＤＲ２配列ＡＡＳ（配列番号５１）を含む、上記１８〜２２のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
２４．  前記ＶＬが以下からなる群より選択されるＣＤＲ３配列を含む、上記１８〜２３のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）ＲＱＮＹＮＴＰＬＴ（配列番号８５）；
（ｉｉｉ）ＱＱＴＹＳＴＰＬＴ（配列番号５２）；または
（ｉｖ）ＱＱＳＹＳＴＰＬＴ（配列番号６７）。
２５．  以下の配列をそれぞれ含む、または以下の配列からそれぞれなるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を有する可変重鎖（ＶＨ）を含む、いずれかの上記に記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）配列番号１３、配列番号１４、及び配列番号１５；
（ｉｉ）配列番号４７、配列番号４８、及び配列番号４９；
（ｉｉｉ）配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６；
（ｉｖ）配列番号５５、配列番号１４、及び配列番号５６；
（ｖ）配列番号５９、配列番号６０、及び配列番号６１；
（ｖｉ）配列番号６３、配列番号６４、及び配列番号６５；
（ｖｉｉ）配列番号６８、配列番号１４、及び配列番号６９；
（ｖｉｉｉ）配列番号７０、配列番号７１、及び配列番号７２；
（ｉｘ）配列番号５５、配列番号７３、及び配列番号７４；
（ｘ）配列番号７５、配列番号７６、及び配列番号７７；
（ｘｉ）配列番号７９、配列番号８０、及び配列番号８１；
（ｘｉｉ）配列番号８２、配列番号８０、及び配列番号８３；
（ｘｉｉｉ）配列番号５５、配列番号７３、及び配列番号７４；または
（ｘｉｖ）配列番号８６、配列番号８７、及び配列番号８８。
２６．  以下の配列をそれぞれ含む、または以下の配列からそれぞれなるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を有する可変軽鎖（ＶＬ）をさらに含む、上記２５に記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）配列番号１６、配列番号１７、及び配列番号１８；
（ｉｉ）配列番号５０、配列番号５１、及び配列番号５２；
（ｉｉｉ）配列番号２７、配列番号２８、及び配列番号２９；
（ｉｖ）配列番号５７、配列番号２８、及び配列番号５８；
（ｖ）配列番号５７、配列番号２８、及び配列番号６２；
（ｖｉ）配列番号６６、配列番号５１、及び配列番号６７；
（ｖｉｉ）配列番号５７、配列番号２８、及び配列番号５８；
（ｖｉｉｉ）配列番号５７、配列番号２８、及び配列番号５８；
（ｉｘ）配列番号７８、配列番号２８、及び配列番号６２；
（ｘ）配列番号８４、配列番号５１、及び配列番号８５；
（ｘｉ）配列番号５７、配列番号２８、及び配列番号５８；
（ｘｉｉ）配列番号５７、配列番号５１、及び配列番号５８；または
（ｘｉｉｉ）配列番号１０９、配列番号５１、及び配列番号８５。
２７．  配列番号１１、配列番号２２、配列番号４５、配列番号５３、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、もしくは配列番号１０７のうちのいずれか１つに示される配列に対し、少なくとも９５％同一であるＶＨ配列、またはそのヒト化、キメラ、もしくは脱免疫化バージョンを含む、いずれかの上記に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
２８．  配列番号１２、配列番号２３、配列番号４６、配列番号５４、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、もしくは配列番号１０８のうちのいずれか１つに示される配列に対し、少なくとも９５％同一であるＶＬ配列、またはそのヒト化、キメラ、もしくは脱免疫化バージョンをさらに含む、上記２７に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
２９．  以下を含む、いずれかの上記に記載のＰＡＲ４結合タンパク質：
（ｉ）配列番号１１に示されるＶＨ及び配列番号１２に示されるＶＬ；
（ｉｉ）配列番号４５に示されるＶＨ及び配列番号４６に示されるＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号２２に示されるＶＨ及び配列番号２３に示されるＶＬ；
（ｉｖ）配列番号５３に示されるＶＨ及び配列番号５４に示されるＶＬ；
（ｖ）配列番号８９に示されるＶＨ及び配列番号９０に示されるＶＬ；
（ｖｉ）配列番号９１に示されるＶＨ及び配列番号９２に示されるＶＬ；
（ｖｉｉ）配列番号９３に示されるＶＨ及び配列番号９４に示されるＶＬ；
（ｖｉｉｉ）配列番号９５に示されるＶＨ及び配列番号９６に示されるＶＬ；
（ｉｘ）配列番号９７に示されるＶＨ及び配列番号９８に示されるＶＬ；
（ｘ）配列番号９９に示されるＶＨ及び配列番号１００に示されるＶＬ；
（ｘｉ）配列番号１０１に示されるＶＨ及び配列番号１０２に示されるＶＬ；
（ｘｉｉ）配列番号１０３に示されるＶＨ及び配列番号１０４に示されるＶＬ；
（ｘｉｉｉ）配列番号１０５に示されるＶＨ及び配列番号１０６に示されるＶＬ；または（ｘｉｖ）配列番号１０７に示されるＶＨ及び配列番号１０８に示されるＶＬ。
３０．  前記抗原結合断片が、
（ｉ）１本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）；
（ｉｉ）二量体ｓｃＦｖ（ｄｉ−ｓｃＦｖ）；
（ｉｉｉ）重鎖定常領域またはＦｃまたは重鎖定常ドメイン（ＣＨ）２及び／またはＣＨ３に連結している（ｉ）及び／または（ｉｉ）のうちの少なくとも１つ
である、いずれかの上記に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
３１．  前記抗原結合断片が、
（ｉ）ダイアボディ；
（ｉｉ）トリアボディ；
（ｉｉｉ）テトラボディ；
（ｉｖ）Ｆａｂ；
（ｖ）Ｆ（ａｂ′）２；
（ｖｉ）Ｆｖ；または
（ｖｉｉ）重鎖定常領域またはＦｃまたは重鎖定常ドメイン（ＣＨ）２及び／またはＣＨ３に連結している（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの少なくとも１つ
である、上記１〜２９のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
３２．  ある部分と結合している、いずれかの上記に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
３３．  前記部分が、ラジオアイソトープ、検出可能な標識、治療化合物、コロイド、毒素、核酸、ペプチド、タンパク質、対象におけるＰＡＲ４結合タンパク質の半減期を増加させる化合物、及びこれらの混合物からなる群より選択される、上記３２に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
３４．  いずれかの上記に記載のＰＡＲ４結合タンパク質をコードする核酸。
３５．  配列番号２０に示されるＶＨ核酸配列を含む、及び／または配列番号２１に示されるＶＬ核酸配列を含む、上記３４に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
３６．  配列番号３０に示されるＶＨ核酸配列を含む、及び／または配列番号３１に示されるＶＬ核酸配列を含む、上記３４に記載のＰＡＲ４結合タンパク質。
３７．  上記１〜３３のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質と好適な担体とを含む、組成物。
３８．  対象における血栓症または血栓塞栓性障害を治療または防止するための方法であって、上記１〜３３のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質もしくは抗体、または上記３７に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
３９．  血栓症または血栓塞栓性障害を治療、防止、または改善するための方法であって、それを必要とする対象に、上記１〜３３のいずれかに記載のＰＡＲ４結合タンパク質もしくは抗体の治療有効量、または上記３７に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。