【手続補正書】
【提出日】令和3年10月8日(2021.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を含む、対象におけるがんの処置のための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項２】
前記標的抗原がCD33である、請求項1に記載の医薬。
【請求項３】
投与の用量および頻度が血中のC最大を1日、3日間、または7日間で達成するのに十分である、請求項1または2に記載の医薬。
【請求項４】
投与の前記用量および頻度が定常状態濃度(CSS)を1日〜21日間で達成するのに十分である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
投与の前記用量および頻度がCSSを3日間〜7日間で達成するのに十分である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
前記タンパク質が、連続用量、間欠用量、単回用量、複数回用量、またはそれらの組み合わせとして投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
前記タンパク質が、1日あたり約0.5 μg〜約3000 μgの連続用量として投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
前記タンパク質が、1日あたり約0.5 μg、1日あたり約1.5 μg、1日あたり約5 μg、1日あたり約15 μg、1日あたり約50 μg、1日あたり約100 μg、1日あたり約150 μg、1日あたり約200 μg、1日あたり約250 μg、または1日あたり約300 μgの連続用量として投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
前記投与が、少なくとも1日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、または少なくとも12週間の期間にわたる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記投与が少なくとも2週間の期間にわたる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
前記投与によって約20 pg/mL〜約10000 pg/mLのC最大が提供される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記投与によって約20 pg/mL〜約10000 pg/mLのCssが提供される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記投与によって約200日＊pg/mL〜約100000日＊pg/mLのAUCが提供される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記投与が静脈内、筋肉内、病巣内、局所、または皮下である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
前記投与がボーラス注入または持続注入による、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
前記投与によって、1日〜21日間にわたる漸進的なT細胞または単球の活性化が提供される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
前記投与によって、1日〜21日間にわたる漸進的なサイトカイン放出が提供される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
前記サイトカインが、TNFα、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β、またはIFNγである、請求項17に記載の医薬。
【請求項１９】
前記投与によってC反応性タンパク質レベルが低減する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２０】
前記投与によって造血が増大する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２１】
前記投与によって、単球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、樹状細胞、巨核球、または血小板のレベルが増加する、請求項20に記載の医薬。
【請求項２２】
前記投与によって好中球レベルが増加する、請求項20に記載の医薬。
【請求項２３】
前記投与によって赤血球レベルが増加する、請求項20に記載の医薬。
【請求項２４】
前記投与によって血小板レベルが増加する、請求項20に記載の医薬。
【請求項２５】
前記投与によって単球レベルが増加する、請求項20に記載の医薬。
【請求項２６】
前記投与によって骨髄芽球が低減する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２７】
前記投与によって骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)が低減する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２８】
前記標的抗原が、EGFR、HER2、HER3、EGFRviii、PSMA、BCMA、CD19、MSLN、CD123、CD33、EpCAM、c-MET、CEA、cd79b、CD66、CD30、EphA2、CSPG4、DLL3、またはVEGFである、請求項1および3〜27のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２９】
前記がんが白血病またはリンパ腫である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３０】
前記がんが固形腫瘍である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３１】
前記がんが、CD33を発現する細胞を有する、請求項1〜30のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３２】
前記がんが、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、前駆B細胞リンパ芽球性白血病、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、急性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、膵臓がん、胃がん（gastric cancer）、食道がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がん（stomach cancer）、膀胱がん、腸がん、精巣がん、子宮がん、口腔がん、鼻咽頭がん、皮膚がん、腎がん、神経膠芽腫、星細胞腫、上皮がん、骨がん、中皮腫、および黒色腫である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３３】
前記がんがAMLまたはMDSである、請求項1〜32のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３４】
前記AMLが再発性または難治性である、請求項33に記載の医薬。
【請求項３５】
前記タンパク質が抗体または抗体誘導体である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３６】
前記タンパク質がFab、Fab'、またはF(ab')2断片を含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３７】
前記タンパク質が、一本鎖Fv、タンデム一本鎖Fv、二重特異性T細胞エンゲージャ、二重親和性再標的化抗体、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体、二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャ、またはタンデムダイアボディを含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３８】
前記タンパク質が二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャである、請求項1〜37のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３９】
前記二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャが第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含み、各ポリペプチドが、順々に連結された少なくとも4つの可変鎖ドメインを有し、各ポリペプチドが、
(i) 前記標的抗原に特異的な可変重鎖(VH)ドメイン;
(ii) 該標的抗原に特異的な可変軽鎖(VL)ドメイン;
(iii) ヒトCD3に特異的なVHドメイン; および
(iv) ヒトCD3に特異的なVLドメイン
を含む、請求項37または38に記載の医薬。
【請求項４０】
各ポリペプチドにおいて、前記4つの可変鎖ドメインが、
VL(CD3)-L1-VH(標的抗原)-L2-VL(標的抗原)-L3-VH(CD3);
VH(CD3)-L1-VL(標的抗原)-L2-VH(標的抗原)-L3-VL(CD3);
VL(標的抗原)-L1-VH(CD3)-L2-VL(CD3)-L3-VH(標的抗原); または
VH(標的抗原)-L1-VL(CD3)-L2-VH(CD3)-L3-VL(標的抗原)
の順序で、ペプチドリンカーL1、L2、およびL3によって順々に連結されている、請求項39に記載の医薬。
【請求項４１】
前記二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャが第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含み、各ポリペプチドが、順々に連結された少なくとも4つの可変鎖ドメインを有し、各ポリペプチドが、
(i) ヒトCD33に特異的な可変重鎖(VH)ドメイン;
(ii) ヒトCD33に特異的な可変軽鎖(VL)ドメイン;
(iii) ヒトCD3に特異的なVHドメイン; および
(iv) ヒトCD3に特異的なVLドメイン
を含む、請求項37または38に記載の医薬。
【請求項４２】
各ポリペプチドにおいて、前記4つの可変鎖ドメインが、
VL(CD3)-L1-VH(CD33)-L2-VL(CD33)-L3-VH(CD3);
VH(CD3)-L1-VL(CD33)-L2-VH(CD33)-L3-VL(CD3);
VL(CD33)-L1-VH(CD3)-L2-VL(CD3)-L3-VH(CD33); または
VH(CD33)-L1-VL(CD3)-L2-VH(CD3)-L3-VL(CD33)
の順序で、ペプチドリンカーL1、L2、およびL3によって順々に連結されている、請求項41に記載の医薬。
【請求項４３】
ヒトCD33に特異的な前記VLドメインが、SEQ ID NO:21〜27からなる群より選択される配列からなるCDR1、SEQ ID NO:28〜34からなる群より選択される配列からなるCDR2、およびSEQ ID NO:35〜41からなる群の配列からなるCDR3を含む、請求項41または42に記載の医薬。
【請求項４４】
ヒトCD33に特異的な前記VHドメインが、SEQ ID NO:42〜48からなる群より選択される配列からなるCDR1、SEQ ID NO:49〜55からなる群より選択される配列からなるCDR2、およびSEQ ID NO:56〜63からなる群より選択される配列からなるCDR3を含む、請求項41〜43のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４５】
ヒトCD33に特異的な前記VLドメインの前記CDR1、CDR2、およびCDR3が、
(i) SEQ ID NO:21、28、および35;
(ii) SEQ ID NO:22、29、および36;
(iii) SEQ ID NO:23、30、および37;
(iv) SEQ ID NO:24、31、および38;
(v) SEQ ID NO:25、32、および39;
(vi) SEQ ID NO:26、33、および40; ならびに
(vii) SEQ ID NO:27、34、および41
からなる群より選択される配列である、請求項43に記載の医薬。
【請求項４６】
CD33に特異的な前記VHドメインの前記CDR1、CDR2、およびCDR3が、
(i) SEQ ID NO:42、49、および56;
(ii) SEQ ID NO:43、50、および57;
(iii) SEQ ID NO:43、50、および58;
(iv) SEQ ID NO:43、50、および59;
(v) SEQ ID NO:43、50、および60;
(vi) SEQ ID NO:44、51、および61;
(vii) SEQ ID NO:45、52、および62;
(viii) SEQ ID NO:46、53、および63;
(ix) SEQ ID NO:47、54、および63; ならびに
(x) SEQ ID NO:48、55、および63
からなる群より選択される配列である、請求項44に記載の医薬。
【請求項４７】
CD33に特異的な前記VLドメインおよびVHドメインが、
(i) SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:11;
(ii) SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:12;
(iii) SEQ ID NO:3およびSEQ ID NO:13;
(iv) SEQ ID NO:4およびSEQ ID NO:14;
(v) SEQ ID NO:5およびSEQ ID NO:15;
(vi) SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:16;
(vii) SEQ ID NO:7およびSEQ ID NO:17;
(viii) SEQ ID NO:8およびSEQ ID NO:18;
(ix) SEQ ID NO:9およびSEQ ID NO:19; ならびに
(x) SEQ ID NO:10およびSEQ ID NO:20
からなる群より選択される配列である、請求項41〜46のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４８】
ヒトCD3に特異的な前記VHドメインが、STYAMN (SEQ ID NO:72)のCDR1配列、RIRSKYNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:73)のCDR2配列、およびHGNFGNSYVSWFAY (SEQ ID NO:74)またはHGNFGNSYVSYFAY (SEQ ID NO:75)のCDR3配列を含む、請求項41〜47のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４９】
ヒトCD3に特異的な前記VLドメインが、RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:90)のCDR1配列、GTNKRAP (SEQ ID NO:91)のCDR2配列、およびALWYSNL (SEQ ID NO:92)のCDR3配列を含む、請求項41〜48のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５０】
CD3に特異的な前記VLドメインおよびVHドメインが、
(i) SEQ ID NO:64およびSEQ ID NO:68;
(ii) SEQ ID NO:65およびSEQ ID NO:69;
(iii) SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:70; ならびに
(iv) SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:71
からなる群より選択される配列である、請求項41〜49のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５１】
各ポリペプチドが、
(i) SEQ ID NO:2、12、65、および69;
(ii) SEQ ID NO:3、13、65、および69;
(iii) SEQ ID NO:4、14、65、および69;
(iv) SEQ ID NO:5、15、65、および69;
(v) SEQ ID NO:1、11、64、および68;
(vi) SEQ ID NO:2、12、64、および68;
(vii) SEQ ID NO:2、12、66、および70;
(viii) SEQ ID NO:4、14、66、および70;
(ix) SEQ ID NO:5、15、66、および70;
(x) SEQ ID NO:3、13、64、および68;
(xi) SEQ ID NO:3、13、67、および71;
(xii) SEQ ID NO:4、14、64、および68;
(xiii) SEQ ID NO:5、15、64、および68;
(xiv) SEQ ID NO:7、17、64、および68;
(xv) SEQ ID NO:6、16、64、および68;
(xvi) SEQ ID NO:6、16、67、および71;
(xvii) SEQ ID NO:8、18、64、および68;
(xviii) SEQ ID NO:9、19、64、および68;
(xix) SEQ ID NO:9、19、67、および71; ならびに
(xx) SEQ ID NO:10、20、64、および68
からなる群より選択される4つの可変鎖ドメインを含む、請求項41〜50のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５２】
前記二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャが、SEQ ID NO:98〜121からなる群より選択される配列を含む、請求項41〜51のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５３】
前記二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャが、SEQ ID NO 123〜146からなる群より選択される配列を含む、請求項41〜51のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５４】
ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を含む、対象における骨髄異形成症候群の処置のための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項５５】
ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を含む、対象における骨髄増殖性疾患の処置のための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項５６】
ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を含む、対象における骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)による免疫抑制または炎症の処置のための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項５７】
ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を含む、対象におけるMDSCを低減させるための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項５８】
ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を含む、対象におけるがんの処置のための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項５９】
ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を含む、対象におけるがんの処置のための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項６０】
ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を含む、対象における骨髄異形成症候群の処置のための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項６１】
ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を含む、対象における骨髄増殖性疾患の処置のための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項６２】
ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を含む、対象における骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)による免疫抑制または炎症の処置のための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項６３】
ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を含む、対象におけるMDSCを低減させるための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項６４】
ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を含む、対象におけるがんの処置のための医薬であって、該タンパク質が、それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
いくつかの例において、二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャは、SEQ ID NO:98〜121からなる群より選択される配列を含む。いくつかの例において、二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャは、SEQ ID NO 123〜146からなる群より選択される配列を含む。
[本発明1001]
それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象におけるがんの処置のための方法。
[本発明1002]
前記標的抗原がCD33である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
投与の用量および頻度が血中のC最大を1日、3日間、または7日間で達成するのに十分である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
投与の前記用量および頻度が定常状態濃度(CSS)を1日〜21日間で達成するのに十分である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
投与の前記用量および頻度がCSSを3日間〜7日間で達成するのに十分である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記タンパク質が、連続用量、間欠用量、単回用量、複数回用量、またはそれらの組み合わせとして投与される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記タンパク質が、1日あたり約0.5 μg〜約3000 μgの連続用量として投与される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記タンパク質が、1日あたり約0.5 μg、1日あたり約1.5 μg、1日あたり約5 μg、1日あたり約15 μg、1日あたり約50 μg、1日あたり約100 μg、1日あたり約150 μg、1日あたり約200 μg、1日あたり約250 μg、または1日あたり約300 μgの連続用量として投与される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記投与が、少なくとも1日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、または少なくとも12週間の期間にわたる、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記投与が少なくとも2週間の期間にわたる、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記投与によって約20 pg/mL〜約10000 pg/mLのC最大が提供される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記投与によって約20 pg/mL〜約10000 pg/mLのCssが提供される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記投与によって約200日＊pg/mL〜約100000日＊pg/mLのAUCが提供される、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記投与が静脈内、筋肉内、病巣内、局所、または皮下である、本発明1001の方法。
[本発明1015]
前記投与がボーラス注入または持続注入による、本発明1001の方法。
[本発明1016]
前記投与によって、1日〜21日間にわたる漸進的なT細胞または単球の活性化が提供される、本発明1001の方法。
[本発明1017]
前記投与によって、1日〜21日間にわたる漸進的なサイトカイン放出が提供される、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記サイトカインが、TNFα、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β、またはIFNγである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記投与によってC反応性タンパク質レベルが低減する、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記投与によって造血が増大する、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記投与によって、単球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、樹状細胞、巨核球、または血小板のレベルが増加する、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記投与によって好中球レベルが増加する、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記投与によって赤血球レベルが増加する、本発明1020の方法。
[本発明1024]
前記投与によって血小板レベルが増加する、本発明1020の方法。
[本発明1025]
前記投与によって単球レベルが増加する、本発明1020の方法。
[本発明1026]
前記投与によって骨髄芽球が低減する、本発明1001の方法。
[本発明1027]
前記投与によって骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)が低減する、本発明1001の方法。
[本発明1028]
前記標的抗原が、EGFR、HER2、HER3、EGFRviii、PSMA、BCMA、CD19、MSLN、CD123、CD33、EpCAM、c-MET、CEA、cd79b、CD66、CD30、EphA2、CSPG4、DLL3、またはVEGFである、本発明1001の方法。
[本発明1029]
前記がんが白血病またはリンパ腫である、本発明1001の方法。
[本発明1030]
前記がんが固形腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1031]
前記がんが、CD33を発現する細胞を有する、本発明1001の方法。
[本発明1032]
前記がんが、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、前駆B細胞リンパ芽球性白血病、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、急性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、膵臓がん、胃がん（gastric cancer）、食道がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がん（stomach cancer）、膀胱がん、腸がん、精巣がん、子宮がん、口腔がん、鼻咽頭がん、皮膚がん、腎がん、神経膠芽腫、星細胞腫、上皮がん、骨がん、中皮腫、および黒色腫である、本発明1001の方法。
[本発明1033]
前記がんがAMLまたはMDSである、本発明1001の方法。
[本発明1034]
前記AMLが再発性または難治性である、本発明1026の方法。
[本発明1035]
前記タンパク質が抗体または抗体誘導体である、本発明1001の方法。
[本発明1036]
前記タンパク質がFab、Fab'、またはF(ab')2 断片を含む、本発明1001の方法。
[本発明1037]
前記タンパク質が、一本鎖Fv、タンデム一本鎖Fv、二重特異性T細胞エンゲージャ、二重親和性再標的化抗体、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体、二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャ、またはタンデムダイアボディを含む、本発明1001の方法。
[本発明1038]
前記タンパク質が二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャである、本発明1001の方法。
[本発明1039]
前記二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャが第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含み、各ポリペプチドが、順々に連結された少なくとも4つの可変鎖ドメインを有し、各ポリペプチドが、
(i) 前記標的抗原に特異的な可変重鎖(VH)ドメイン;
(ii) 該標的抗原に特異的な可変軽鎖(VL)ドメイン;
(iii) ヒトCD3に特異的なVHドメイン; および
(iv) ヒトCD3に特異的なVLドメイン
を含む、本発明1031の方法。
[本発明1040]
各ポリペプチドにおいて、前記4つの可変鎖ドメインが、
VL(CD3)-L1-VH(標的抗原)-L2-VL(標的抗原)-L3-VH(CD3);
VH(CD3)-L1-VL(標的抗原)-L2-VH(標的抗原)-L3-VL(CD3);
VL(標的抗原)-L1-VH(CD3)-L2-VL(CD3)-L3-VH(標的抗原); または
VH(標的抗原)-L1-VL(CD3)-L2-VH(CD3)-L3-VL(標的抗原)
の順序で、ペプチドリンカーL1、L2、およびL3によって順々に連結されている、本発明1032の方法。
[本発明1041]
前記二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャが第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含み、各ポリペプチドが、順々に連結された少なくとも4つの可変鎖ドメインを有し、各ポリペプチドが、
(i) ヒトCD33に特異的な可変重鎖(VH)ドメイン;
(ii) ヒトCD33に特異的な可変軽鎖(VL)ドメイン;
(iii) ヒトCD3に特異的なVHドメイン; および
(iv) ヒトCD3に特異的なVLドメイン
を含む、本発明1031の方法。
[本発明1042]
各ポリペプチドにおいて、前記4つの可変鎖ドメインが、
VL(CD3)-L1-VH(CD33)-L2-VL(CD33)-L3-VH(CD3);
VH(CD3)-L1-VL(CD33)-L2-VH(CD33)-L3-VL(CD3);
VL(CD33)-L1-VH(CD3)-L2-VL(CD3)-L3-VH(CD33); または
VH(CD33)-L1-VL(CD3)-L2-VH(CD3)-L3-VL(CD33)
の順序で、ペプチドリンカーL1、L2、およびL3によって順々に連結されている、本発明1034の方法。
[本発明1043]
ヒトCD33に特異的な前記VLドメインが、SEQ ID NO:21〜27からなる群より選択される配列からなるCDR1、SEQ ID NO:28〜34からなる群より選択される配列からなるCDR2、およびSEQ ID NO:35〜41からなる群の配列からなるCDR3を含む、本発明1034の方法。
[本発明1044]
ヒトCD33に特異的な前記VHドメインが、SEQ ID NO:42〜48からなる群より選択される配列からなるCDR1、SEQ ID NO:49〜55からなる群より選択される配列からなるCDR2、およびSEQ ID NO:56〜63からなる群より選択される配列からなるCDR3を含む、本発明1034の方法。
[本発明1045]
ヒトCD33に特異的な前記VLドメインの前記CDR1、CDR2、およびCDR3が、
(i) SEQ ID NO:21、28、および35;
(ii) SEQ ID NO:22、29、および36;
(iii) SEQ ID NO:23、30、および37;
(iv) SEQ ID NO:24、31、および38;
(v) SEQ ID NO:25、32、および39;
(vi) SEQ ID NO:26、33、および40; ならびに
(vii) SEQ ID NO:27、34、および41
からなる群より選択される配列である、本発明1036の方法。
[本発明1046]
CD33に特異的な前記VHドメインの前記CDR1、CDR2、およびCDR3が、
(i) SEQ ID NO:42、49、および56;
(ii) SEQ ID NO:43、50、および57;
(iii) SEQ ID NO:43、50、および58;
(iv) SEQ ID NO:43、50、および59;
(v) SEQ ID NO:43、50、および60;
(vi) SEQ ID NO:44、51、および61;
(vii) SEQ ID NO:45、52、および62;
(viii) SEQ ID NO:46、53、および63;
(ix) SEQ ID NO:47、54、および63; ならびに
(x) SEQ ID NO:48、55、および63
からなる群より選択される配列である、本発明1037の方法。
[本発明1047]
CD33に特異的な前記VLドメインおよびVHドメインが、
(i) SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:11;
(ii) SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:12; 
(iii) SEQ ID NO:3およびSEQ ID NO:13;
(iv) SEQ ID NO:4およびSEQ ID NO:14;
(v) SEQ ID NO:5およびSEQ ID NO:15;
(vi) SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:16;
(vii) SEQ ID NO:7およびSEQ ID NO:17;
(viii) SEQ ID NO:8およびSEQ ID NO:18;
(ix) SEQ ID NO:9およびSEQ ID NO:19; ならびに
(x) SEQ ID NO:10およびSEQ ID NO:20
からなる群より選択される配列である、本発明1034の方法。
[本発明1048]
ヒトCD3に特異的な前記VHドメインが、STYAMN (SEQ ID NO:72)のCDR1配列、RIRSKYNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:73)のCDR2配列、およびHGNFGNSYVSWFAY (SEQ ID NO:74)またはHGNFGNSYVSYFAY (SEQ ID NO:75)のCDR3配列を含む、本発明1034の方法。
[本発明1049]
ヒトCD3に特異的な前記VLドメインが、RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:90)のCDR1配列、GTNKRAP (SEQ ID NO:91)のCDR2配列、およびALWYSNL (SEQ ID NO:92)のCDR3配列を含む、本発明1034の方法。
[本発明1050]
CD3に特異的な前記VLドメインおよびVHドメインが、
(i) SEQ ID NO:64およびSEQ ID NO:68; 
(ii) SEQ ID NO:65およびSEQ ID NO:69;
(iii) SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:70; ならびに
(iv) SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:71
からなる群より選択される配列である、本発明1034の方法。
[本発明1051]
各ポリペプチドが、
(i) SEQ ID NO:2、12、65、および69;
(ii) SEQ ID NO:3、13、65、および69;
(iii) SEQ ID NO:4、14、65、および69;
(iv) SEQ ID NO:5、15、65、および69;
(v) SEQ ID NO:1、11、64、および68;
(vi) SEQ ID NO:2、12、64、および68;
(vii) SEQ ID NO:2、12、66、および70;
(viii) SEQ ID NO:4、14、66、および70;
(ix) SEQ ID NO:5、15、66、および70;
(x) SEQ ID NO:3、13、64、および68;
(xi) SEQ ID NO:3、13、67、および71;
(xii) SEQ ID NO:4、14、64、および68;
(xiii) SEQ ID NO:5、15、64、および68;
(xiv) SEQ ID NO:7、17、64、および68;
(xv) SEQ ID NO:6、16、64、および68;
(xvi) SEQ ID NO:6、16、67、および71;
(xvii) SEQ ID NO:8、18、64、および68;
(xviii) SEQ ID NO:9、19、64、および68;
(xix) SEQ ID NO:9、19、67、および71; ならびに
(xx) SEQ ID NO:10、20、64、および68
からなる群より選択される4つの可変鎖ドメインを含む、本発明1034の方法。
[本発明1052]
前記二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャが、SEQ ID NO:98〜121からなる群より選択される配列を含む、本発明1034〜1044のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記二価二重特異性(2×2) T細胞エンゲージャが、SEQ ID NO 123〜146からなる群より選択される配列を含む、本発明1034〜1044のいずれかの方法。
[本発明1054]
それを必要とする対象に最大血中濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象における骨髄異形成症候群の処置のための方法。
[本発明1055]
それを必要とする対象に最大血中濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象における骨髄増殖性疾患の処置のための方法。
[本発明1056]
それを必要とする対象に最大血中濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象における骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)による免疫抑制または炎症の処置のための方法。
[本発明1057]
それを必要とする対象に最大血中濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象におけるMDSCを低減させるための方法。
[本発明1058]
それを必要とする対象に、該対象におけるMDSCを低減させるのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD3と標的抗原とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象におけるがんの処置のための方法。
[本発明1059]
それを必要とする対象に血中の最大濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象におけるがんの処置のための方法。
[本発明1060]
それを必要とする対象に最大血中濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象における骨髄異形成症候群の処置のための方法。
[本発明1061]
それを必要とする対象に最大血中濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象における骨髄増殖性疾患の処置のための方法。
[本発明1062]
それを必要とする対象に最大血中濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象における骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)による免疫抑制または炎症の処置のための方法。
[本発明1063]
それを必要とする対象に最大血中濃度(C最大)を1日〜21日間で達成するのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象におけるMDSCを低減させるための方法。
[本発明1064]
それを必要とする対象に、該対象におけるMDSCを低減させるのに十分な投与の用量および頻度で、ヒトCD33とヒトCD3とに結合するタンパク質を投与する段階を含む、対象におけるがんの処置のための方法。