【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年1月22日(2021.1.22)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】エストロゲン受容体タンパク質分解性の調節因子およびその関連方法
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年1月26日に出願された米国仮出願第62/450,740号、および2017年11月16日に出願された米国仮出願第62/587,378号に対する優先権を主張するものであり、両出
願ともにその全体で本明細書に組み込まれる。
【０００２】
参照による組み込み 
2016年8月5日に出願された米国特許出願第15/230,354号、および2016年7月11日に出願
された米国特許出願第15/206,497号、および2016年7月13日に出願された米国特許出願第15/209,648号、および2017年10月11日に出願された米国特許出願第15/730,728号、および2015年4月14日に出願され、米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された米国特許出願第14/686,640号、および2015年7月6日に出願され、米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された米国特許出願第14/792,414号、および2014年7月11日に出願され、米
国特許出願公開第2014/0356322号として公開された米国特許出願第14/371,956号、および2016年3月18日に出願され、米国特許出願公開第2016/0272639号として公開された米国特
許出願第15/074,820号、および2017年1月31日に出願された米国特許出願第62/452,972号
、および2017年9月15日に出願され、2017年1月31日に出願された「INDOLE DERIVATIVES AS ESTROGEN RECEPTOR DEGRADES」という表題の米国特許出願第15/706,064号、および2016年3月18日に出願され、国際特許出願公開WO2016/149668として公開された国際特許出願第PCT/US2016/023258号。これらすべて参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。さ
らに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本明細書は、標的タンパク質結合部分およびE3ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物および関連する使用方法を提供する。二官能性化合物は、標的ユビキチン化の調節因子として有用であり、特に本開示による二官能性化合物によって分解および／またはその他の方法で阻害される、エストロゲン受容体（ＥＲ）に関して有用であり、例えば乳ガンの治療など、ERに介在される疾患および状態に関して有用である。
【背景技術】
【０００４】
エストロゲン受容体（ER）は核ホルモン受容体ファミリーの1種であり、遺伝子発現の
上方制御と下方制御に関与するリガンド活性化転写因子として機能する。エストロゲン受容体の天然型ホルモンは、17-ベータ-エストラジオール(E2)および密接に関与する代謝産物である。エストロゲン受容体にエストラジオールが結合すると受容体の二量体化が生じ、次にこの二量体がDNA上のエストロゲン応答エレメント（ERE：estrogen response element)に結合する。ER-DNA 複合体は、ERE下流のDNAをmRNAに転写させる他の転写因子をリクルートし、これにより最終的にタンパク質へと翻訳される。あるいはERとDNAの相互作用は他の転写因子の仲介を介した間接的なものであってもよく、最も有名なものはfosとjunである。多くの遺伝子発現がエストロゲン受容体によって制御され、そしてそのエストロゲン受容体は多くの細胞型で発現されているため、天然ホルモンまたは合成ERリガンドのいずれかの結合を介してエストロゲン受容体を調節することで、生物体の生理および病態生理に多大な影響を及ぼし得る。
【０００５】
様々な疾患が、ERが介在する病因および／または病態を有している。集合的にこれらの疾患は、エストロゲン依存性疾患と呼ばれる。エストロゲンは、女性の性的発達にとって重要である。さらにエストロゲンは、骨密度、血液脂質レベルの調節の維持に重要な役割を果たし、神経保護的作用を有するとも考えられている。その結果、閉経後の女性におけ
るエストロゲン産生減少と、例えば骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、鬱病、および認知障害などの多くの疾患が関連する。逆にあるタイプの増殖性疾患、例えば乳癌および子宮癌、ならびに子宮内膜症はエストロゲンによって刺激される。ゆえに抗エストロゲン剤（すなわち エストロゲンアンタゴニスト）は、これらのタイプの障害の予防および治療における有用性を有する。
【０００６】
エストロゲン受容体には通常、αおよびβと呼ばれる異なる二つの型があり、各々別個の遺伝子(それぞれESR1およびESR2）によりコードされている。両ERとも異なる組織型で
広く発現されているが、その発現パターンにはいくつか明らかな違いがある。ERαは子宮内膜、乳癌細胞、卵巣間質細胞、および視床下部に存在する。男性では、ERαタンパク質は輸出管の上皮組織に存在する。ERβタンパク質の発現は、腎臓、脳、骨、心臓、肺、腸粘膜、前立腺、および内皮 細胞で報告されている。ゆえに選択的リガンドの開発は、エストロゲンの有益な態様を保ち得るであろう。
【０００７】
乳癌は女性および世界に悪影響を与える最も普遍的な悪性腫瘍であり、疾患発生率は増加している。特にエストロゲンは少なくとも乳癌のうちの3分の1に対して内分泌性増殖因子として作用する。閉経前の女性の進行性疾患に対し、腫瘍にこの刺激を与えない治療法が認められている。外科的に、放射線治療により、または医学的手段により卵巣機能を切除することでこの治療を行うことができ、そして閉経後の女性においてはアロマターゼ阻害剤を使用することで行うことができる。
【０００８】
エストロゲン離脱のための別の方法は、抗エストロゲン剤を用いてエストロゲンに拮抗することである。抗エストロゲン剤は、エストロゲン応答性の組織中に存在するエストロゲン受容体（ER）に結合し、競合する薬剤である。例えばタモキシフェンなど、従来的な非ステロイド系の抗エストロゲン剤は効率的にER結合と競合するが、それらの有効性は、それら剤が示す部分的なアゴニズムにより制限されることが多く、そのためにエストロゲン介在活性の阻害が不完全となる。ERに対して高いアフィニティを有し、アゴニスト効果を有さない、特異的な、すなわち「純粋な」抗エストロゲン剤は、エストロゲン依存性疾患の治療において従来的な非ステロイド性抗エステロゲン剤を越える利点を有するであろう。フルベストラント（Fulvestrant）は、強力で純粋な抗エストロゲン剤の新規のクラ
スの初めての薬剤であり、タモキシフェンのような現在市販されている抗エストロゲン剤と関連付けられている部分的アゴニスト活性、エストロゲン様活性が全く無い。
【０００９】
そのように、ER受容体と拮抗する他の方法に対するニーズがある。一つの方法は、転写レベルまたはタンパク質レベルのいずれかでER発現を減少させる選択的ER下方制御物質またはER分解物質を開発することである。
【００１０】
タンパク質分解性標的化キメラ分子（PROTAC）をはじめとする、タンパク質レベルの操作に利用可能ないくつかの方法があり、それら分子は、特定のE3ユビキチンリガーゼに結合するリガンドに結合された標的タンパク質を認識するリガンドを含有する。 ERとE3ユ
ビキチンリガーゼに同時に結合することができ、そしてERのユビキチン化を促進して、プロテアソームによるER分解をもたらす低分子が望まれている。
【００１１】
ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で低分子化合物を使用してタンパク質-タンパク質相互作用を
標的とすることは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるためである。E3ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガ
ンドの開発は、タンパク質−タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながら近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特定のリガンドがもたらされた。例えば、最初の低分子E3リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。例えば、最初の低分子E3リガーゼであるMDM2(mouse double minute 2 homolog)阻害剤であるナトリンの発見以来、MDM2（すなわち、human double minute 2（HDM2））E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されている(J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets(2011),11(8),987-994)。
【００１２】
腫瘍抑制遺伝子のp53は、DNA損傷またはストレスに応じた細胞増殖の停止およびアポトーシスに重要な役割を果たしており(A. Vazquez, et al. Nat. Rev. Drug. Dis. (2008),
7, 979-982)、p53の不活化が腫瘍細胞生存の重要な経路の一つとして提唱されている(A. J. Levine, et al. Nature (2000), 408, 307-310)。癌患者においてp53の突然変異が約50％で発見されており (M. Hollstein, et al. Science (1991), 233, 49-53)、一方で野生型のp53を有する患者は、p53とMDM2とのタンパク質−タンパク質相互作用を通した、MDM2によるp53の下方制御が多く発見されている(P. Chene, et al. Nat. Rev. Cancer (2003), 3, 102-109)。発癌性ストレスシグナルが無い正常な細胞の状態では、MDM2はp53を低濃度で保持している。DNA損傷や細胞ストレスに応じてp53のレベルは上昇し、さらにp53／MDM2のオート制御システムからのフィードバックループにより、MDM2の上昇も生じる。言い換えれば、p53は転写レベルでMDM2を制御し、MDM2はその活性レベルでp53を制御する(A. J. Levine, et al. Genes Dev. (1993) 7, 1126-1132)。
【００１３】
幾つかの機序により、MDM2によるp53の下方制御を説明することができる。まず最初にMDM2はp53のN末端ドメインに結合し、p53応答性遺伝子の発現を阻害する(J. Momand, et al. Cell (1992), 69, 1237-1245)。次いでMDM2はp53を核から細胞質へと往復させ、タン
パク溶解性の分解を促進する(J. Roth, et al. EMBO J. (1998), 17, 554-564)。最後にMDM2は、内在的なE3リガーゼ活性を有しており、p53にユビキチンを結合させ、ユビキチン依存性26sプロテアソーム系(UPS)を通して分解させる(Y. Haupt, et al. Nature (1997) 387, 296-299)。MDM2はE3リガーゼとして機能することから、MDM2を疾患原因となるタン
パク質へとリクルートさせ、そのユビキチン化と分解の活性を発揮させることは、非常に興味深い薬剤開発手法である。
【００１４】
魅力的な治療可能性のあるE3リガーゼの一つが、フォンヒッペル-リンドウ（von Hippel-Lindau (VHL)）腫瘍抑制因子であり、これはE3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニ
ットであり、この複合体はさらにエロンギン（elongin）BおよびC、Cul2ならびにRbx1か
らなる。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子1α （ＨＩＦ−1α）であり、これは低レ
ベル酸素に反応して例えば血管新生成長因子のＶＥＧＦ、および赤血球誘導型サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。Ｅ3リガ
ーゼの基質認識サブユニットに対するフォンヒッペル-リンドウ(VHL)の最初の低分子リガンドが作製され、結晶構造が取得され、この化合物がVHLの主要基質である転写因子ＨＩ
Ｆ−1αの結合様式を模倣することが確認された。
【００１５】
セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。CRBNのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質1（
ＤＤＢ1）、カリン（Cullin）−4Ａ（CUL4A）、およびカリン1（Cullins1）調節因子（ROC1）とのＥ3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質
をユビキチン化する。完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子8（ＦＧＦ8）および線維芽細胞成長因子10（ＦＧＦ10）のレベル増加をもたらす。ＦＧＦ8は次に、例えば四肢および耳胞の形成
などの多数の発生プロセスを調節する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1はDDB2と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。
【００１６】
サリドマイドは多くの免疫学的適応症の治療に対して承認されており、そして多発性骨髄腫を含む特定の新生物疾患の治療に対しても承認されている。多発性骨髄腫に加えて、サリドマイドおよびそのいくつかのアナログも現在、様々な種類の他のタイプの癌治療における用途に関し、調査中である。サリドマイドの抗腫瘍活性の正確なメカニズムはまだ解明中であるが、血管形成を阻害することが知られている。イミド類の生物学的性質を検討する近年の文献としては、Lu et al. Science 343, 305 (2014)およびKronke et al. Science 343, 301 (2014)が挙げられる。
【００１７】
意義深いことには、サリドマイドおよびそのアナログ、例えば、ポモリナミオド（pomolinamiode）およびレナリノミド（lenalinomide）は、セレブロンに結合することが知ら
れている。これらの剤はセレブロンに結合し、複合体の特異性を変化させて、多発性骨髄腫の増殖に必須の転写因子であるIkaros（ＩＫＺＦ1）とAiolos（ＩＫＺＦ3）のユビキチン化と分解を誘導する。実際に多発性骨髄腫の治療においてセレブロンの発現の高さとイミド系薬剤の有効性の増加は関連している。
【００１８】
アポトーシス阻害因子（IAP：Inhibitor of Apoptosis Proteins）はアポトーシス、すなわち細胞死に関与するタンパク質ファミリーである。ヒトのIAPファミリーには8種類含まれ、多くの他の生物もIAPホモログを含有する。IAPはE3リガーゼ特異的ドメインとバキュロウイルスIAPリピート（BIR：baculoviral IAP repeat）ドメインを含有し、これらが基質を認識し、そのユビキチン化を促進する。IAPはユビキチン化を促進し、そしてカスパーゼに直接結合し、阻害することができる。カスパーゼは、アポトーシスを実行するプロテアーゼである（例えばカスパーゼ−3、カスパーゼー7、およびカスパーゼー9）。ゆえに、カスパーゼの結合を介して、IAPは細胞死を阻害する。しかしアポトーシス促進性の刺激はミトコンドリアタンパク質のDIABLO(second mitrochondria-derived activator of caspases、またはSMACとしても知られる)およびHTRA2(Omiとしても知られる)の放出を生じさせる。DIABLOとHTRA2の結合は、IAP活性を阻害すると考えられている。
【００１９】
SMACは、XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce、およびサバイビンを含む本質的にすべての公知のIAPと相互作用する。成熟型SMACの最初の4つのアミノ酸(AVPI)がIAPの一部
分に結合する。これがIAPの抗アポトーシス効果の阻害に必須であると考えられている。
【００２０】
米国特許出願公開第2015-0291562号および第2014-0356322号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される化合物などの二官能性化合物は、内因性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するように機能する。特に当該特許公開は、二官能性またはタンパク溶解性の標的化キメラ(PROTAC：proteolysis targeting chimeric)化合物を記載しており、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質（例えばエストロゲン受容体）の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらは当該二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。
【００２１】
当該技術分野において、ERの過剰発現または凝集と関連付けられた疾患の有効な治療に対する継続的なニーズが存在する。しかし非特異的な作用、ならびにERを標的化できず、調節できないことが、依然として有効な治療法の開発に対する障害となっている。したがって、ERを標的とし、セレブロン、MDM2、およびIAPの基質特異性を活用し、または強化する低分子治療剤は非常に有用なものとなるであろう。
【発明の概要】
【００２２】
本開示は、内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するよう機能する二官能性化合物、およびその使用方法を記載するものである。特に本開示は二官能性またはタンパク質分解性の標的化キメラ（PROTAC：proteolysis targeting chimeric）化合物を提供するものであり、当該化合物は様々なポリペプチド、およびたとえばエストロゲン受容体などの他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は本明細書に記載される二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパク質種またはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに本明細書は例えば乳癌といった癌などの病態の治療または改善のために、本明細書に記載される化合物の有効量を使用する方法を提供する。
【００２３】
従って一つの態様において本開示は二官能性化合物またはPROTAC化合物を提供するものであり、当該化合物は、E3ユビキチンリガーゼ結合部分(すなわち、E3ユビキチンリガー
ゼに対するリガンド、または「ULM」基)と、標的タンパク質に結合する部分(すなわちタ
ンパク質／ポリペプチド標的化リガンド、または「PTM」基)を含み、それにより当該標的のタンパク質／ポリペプチドはユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解(および阻害)作用が発揮される。好ましい実施形態において、ULM(ユビキチン化リガーゼ調節因子)は、フォンヒッペル-リンドウE3ユビキチンリガーゼ(VHL)結合部分(VLM)、またはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)、またはMDM2(mouse double miniute 2 homolog)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(MLM)、またはIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分(すなわち、「ILM」)とすることができる。例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
【００２４】
【化１】
2020506914.tif 000001
【００２５】
本明細書において例示されるＰＴＭ部分およびＣＬＭ部分（例えばVLM、CLM、MLMまた
はILM）のそれぞれの位置、ならびにその数は例示の目的でのみ提供されており、いかな
る方法でも当該化合物を限定することは意図されていない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。
【００２６】
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。本実施例において、二官能性化合物の構造は以下のように示すことができる：
【００２７】
【化２】
2020506914.tif 000002
【００２８】
式中、PTMはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Lはリンカー、例えばPTMとULMを連結させる結合または化学基であり、またULMは、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分
、またはフォンヒッペル-リンドウE3ユビキチンリガーゼ(VHL)結合部分(VLM)またはセレ
ブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)、またはMDM2(mouse double miniute 2 homolog)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(MLM)である。
【００２９】
例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
【００３０】
【化３】
2020506914.tif 000003
【００３１】
式中、PTMはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、「L」は、PTMと、VLM、CLM、MLM、ILMまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを結合させるリンカー（例え
ば結合または化学リンカー基）であり、VLMは、VHL E3リガーゼに結合するフォンヒッペ
ル-リンドウE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、CLMは、セレブロンに結合するセロブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、MLMは、MDM2 E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてILMは、IAPに結合するIAP結合部分である。
【００３２】
特定の好ましい実施形態において、ILMは、AVPIの四ペプチド断片である。よって特定
の追加的実施形態では、二官能性化合物のILMは、アミノ酸のアラニン（A）、バリン（V
）、プロリン（P）、およびイソロイシン（I）またはそれらの非天然型模倣体をそれぞれ含む。追加的実施形態では、AVPI四ペプチド断片のアミノ酸は、アミド結合（すなわち、-C(O)NH-または-NHC(O)-）を介して互いに結合される。
【００３３】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ULM、複数のＰＴＭ、複数の化学リ
ンカー、またはそれらの組み合わせから独立して選択される複数を含む。
【００３４】
特定の実施形態では、ILMは例えば本明細書に記載される化学的部分などの化学的部分
を含む。
【００３５】
追加的実施形態では、ＶＬＭはヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期されるVLMとしては、上記に検討されるように米国特許出願公開第2014/03022523号にあるVLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。
【００３６】
ある実施形態において、CLMは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから
誘導される化学基を含む。特定の実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。特定の実施形態において、CLMは、サリドマイド、
レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。他の予期されるCLMとしては、米国特許出願公開第2015/0291562号にあるCLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。
【００３７】
特定の実施形態では、MLMはナトリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期
されるMLMとしては、上記に検討されるように2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号にあるMLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。特
定の追加的実施形態では、二官能性化合物のMLMは、例えば置換イミダゾリン、置換スピ
ロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。
【００３８】
追加の実施形態では、MLMは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接
ビス−アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。
【００３９】
特定の実施形態では、「L」は結合である。追加的実施形態では、リンカー「Ｌ」は、1〜20の範囲の直線状の非水素原子数を有するコネクターである。コネクターの「L」は、
例えばエーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カル
ボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含み得るが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、芳香族複素環式、環式、二環式、および三環式の部分を含み得る。Cl、F、BrおよびIなどのハロゲンとの置換が、リンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素が含まれてもよい。
【００４０】
特定の実施形態では、ＶＬＭは、 トランス-3-ヒドロキシプロリンの誘導体であり、ここでトランス-3-ヒドロキシプロリン中の窒素とカルボン酸の両方ともアミドとして官能
性がある。
【００４１】
特定の実施形態において、CLMは、ピぺリジン-2,6-ジオンの誘導体であり、当該ピぺリジン-2,6-ジオンは3位で置換されてもよく、そしてその3位置換はC-N結合またはC-C結合
としての結合を伴う二環式ヘテロ−芳香族化合物であってもよい。CLMの例としては、ポ
マリドミド、レナリドミドおよびサリドマイドならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解および／または阻害を調節し、当該分解されたおよび／または阻害されたタンパク質を介して調節される病態もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において当該方法は、本明細書において別段に記載されるように好ましくはリンカー部分を介して結合されるILMとPTM、PTMとVLM、またはPTMとCLM、またはPTMとMLMを含む本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含み、ここでVLM/ILM/CLM/MLMは、リンカーを介してPTMに結合され、PTMに
結合するタンパク質を標的化させ、分解する。同様に、PTMは、リンカーを介してＶＬＭ
またはＣＬＭまたはＭＬＭまたはILMに連結され、タンパク質またはポリペプチドを分解
標的とすることができる。標的タンパク質の分解は、その標的タンパク質がE3ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに生じ、その結果として標的タンパク質の分解／標的タンパク質の効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。
【００４３】
さらに別の態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
【００４４】
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
【００４５】
有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば本開示の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に
予期される。これらの追加的な態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために本明細書において使用される公表文献および他のマテリアルは、参照により組み込まれる。
【００４６】
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の実施形態の解説の目的のためのみであり、本開示を限定すると解釈されるものではない。本開示のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的実施形態を示す添付図面と併せ、以下の詳細な説明から明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１Ａ】PROTAC機能の全般的な原則に関する図解。(1A）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；明るい斜線付き三角形）、任意でPTMとULMを結合させる、または繋ぐリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。
【図１Ｂ】PROTAC機能の全般的な原則に関する図解。（図1B）本明細書に記載のPROTACの機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ULMは特定のＥ3ユビキチンリガーゼを認識して結合し、PTMは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ3ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはE2タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。
【図２Ａ】図2A。24時間インキュベート後のMCF7細胞における化合物11によるERαの分解：カラム1、DMSO対照。カラム2、3μMポマリドミド。カラム3、30nMの化合物11と、3μMのポマリドミド。カラム4、30nMの化合物11。カラム5、300nMの化合物11。カラム6、30nMの化合物11。カラム7、3nMの化合物11。
【図２Ｂ】図2B。24時間のインキュベート後のT47D細胞における、フルベストラント（Fulvestrant）、化合物140、化合物152、AZD9496、RAD1901、およびGDC810によるERαの分解。全化合物の濃度は、6、25、および100nMである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
以下は、本開示の実施において当業者を支援するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
【００４９】
E3ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質に結合する二官能性構築物またはキメラ構築物により、E3ユビキチンリガーゼタンパク質（例えばアポトーシス阻害因子（IAP）、フォンヒッペル−リンドウE3ユビキチンリガーゼ（VHL）、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ、またはmouse double minute 2 homolog (MDM2) E3ユビキチンリガーゼ）と標
的タンパク質が近接して配置されたとき、標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予想外の発見に関する組成物および方法を本明細書に記載する。従って本開示は、タンパク質標的結合部分（PTM）に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含むような化合物および組成物を提供するものであり、これにより選択標的タンパク質（例えばエストロゲン受容体［ER］）のユビキチン化が生じ、プロテアソームに寄る標的タンパク質の分解が導かれる（図1Aおよび1Bを参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよび
その使用を提供する。
【００５０】
特定の態様において、本開示は、リガンド、例えば低分子リガンド（すなわち、2,000
ダルトン、1,000ダルトン、500ダルトン、または200ダルトン未満の分子量を有する）を
含む化合物を提供し、当該化合物は例えばIAP、VHL、MDM2またはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することができる。当該化合物は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、当該タンパク質の分解(および／または阻害)を生じさせるようなやり方で標的タンパク質に結合することができる部分も含む。上記に加えて低分子とは、当該分子が非ぺプチジルであることを意味し得る。すなわち例えば4、3、または2個よりも少ないアミノ酸を含むなど、多くの場合ペプチドとはみなされない。本明細書によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣ分子は低分子であってもよい。
【００５１】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本開示を限定することは意図されていない。
【００５２】
値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲中の介在値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本開示内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の一方または両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本開示に含まれる。
【００５３】
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてその使用の文脈で当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「a」および「an」という冠詞は、文脈により明白
に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの一つまたは一つ以上（すなわち少なくとも一つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。
【００５５】
本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべきである。すなわち、要素の「一つ以上」がそのように結合されている。「および／または」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、例えば「含む」などの非限定的文言と併せて使用される場合、「Aおよび／またはB」という言及は、一つの実施形態においては、Aのみを指し（任意でB以外の要素を含む）、別の実施形態においてはBのみを指し（任意でA以外の要素を含む）、さらに別の実施形態においてはAとBの両方を指す（任意で他の要素を含む）。
【００５６】
本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものと
して解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも一つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「〜の内のただ一つ」、または「〜の内の正確に一つ」、または請求項において使用される場合には「〜からなる」など、逆を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に一つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「〜のうちの一つ」、「〜のうちの一つのみ」、または「〜のうちの正確に一つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「一つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。
【００５７】
請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含む（comprising）」、「含有する（including）」、「担持する(carrying)」、「有する（having）」「含有する（containing）」、「関与する（involving）」、「保持する(holding)」、「構成される(composed of)」などのすべての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「〜からなる（consisting of）」および「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション2111.03に記載されている。
【００５８】
本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、一つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも一つ」という語句は、要素リスト中のいずれか一つ、または複数の要素から選択される少なくとも一つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記されるすべての要素のうちの少なくとも一つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも一つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって非限定的な例として、「AおよびBのうちの少なくとも一つ」（または同等に「AまたはBのうちの少なくとも一つ」、または同等に「Aおよび／またはBのうちの少なくとも一つ」）は、一つの実施形態において、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAを指し、Bは存在しない（任意でB以外の要素を含む）。別の実施形態においては、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指し、Aは存在しない（任意でA以外の要素を含む）。さらに別の実施形態においては、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAと、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指す（任意で他の要素を含む）。
【００５９】
複数の工程または動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、当該方法の工程または動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法の工程または動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。
【００６０】
「同時投与（co-administration）」及び「同時に投与すること（co-administering）
」又は「併用療法（combination therapy）」という語は、同時投与（2以上の治療薬の同時投与）と、治療薬が患者の体内にある程度、好ましくは効果量が同時に存在する間は時間を変えて投与すること（一つ又は複数の治療薬を、追加の治療薬の投与の時間とは異なる時間に投与すること）との両方を指す。特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物の一つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも一つの追加生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。
【００６１】
本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学的化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性
体、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはそのプロドラッグおよび／または重水素化型を含む薬学的に許容可能な塩および誘導体を含む。予期される重水素化低分子は、薬剤分子中に含有される水素原子のうちの一つ以上が重水素で置換されている低分子である。
【００６２】
文脈中のその使用の内で、化合物という用語は概して単一の化合物を指すが、例えば本開示化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または特定の鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位へ化合物を送達するよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい。本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。結合が示されている場合、二重結合と一重結合の両方とも、示されている化合物、および価数の相互作用に関する公知のルールを背景として表され、または理解される。
【００６３】
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばE2ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付加させ、その後、その特定タンパク質基質をプロテアソーム分解の標的とさせるIAP E3ユビキチンリガーゼタンパク質など。ゆえにE2ユビキチン結合酵素との複合体で、または単独で、E3ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され、第三のユビキチンが第二のユビキチンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には一つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置や機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の別のリシンがE3により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これはプロテアソームにより認識される
ポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。
【００６４】
「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
【００６５】
「有効」という語は、その意図される用途の文脈の範囲内で使用される場合、意図される結果を生じさせる化合物、組成物、または構成要素の量を記載するために使用される。有効という用語は、その他すべての有効量または有効濃度の用語を含み、それらは本出願で別途記載または使用される。
【００６６】
化合物および組成物
一つの態様において、本明細書は、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ILM）、セレ
ブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分（CLM）、フォンヒッペル−リンドウE3ユビキチン
リガーゼ（VHL）結合部分（VLM）、および／またはmouse double minute 2 homologue (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）である、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含む化合物を提供する。例示的実施形態において、ULMは、以下の構造に従い化学リ
ンカー(L)を介して標的タンパク質結合部分(PTM)に連結される：
(A)  PTM-L-ULM
式中、Ｌは結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭはＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分
であり、そしてＰＴＭは標的タンパク質結合部分である。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、任意の望ましい数の各官能基部分を用いて、および／または各官能基部分の相対位置で合成することができる。
【００６７】
ULM、ILM、VLM、MLMおよびCLMという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その
包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、IAP（すなわちILM）、MDM2（すなわちMLM）、セレブロン（すなわちCLM）、およびVHL（すなわちVLM）に結合するものを含むすべてのULMを包含する。さらにILMという用語は、すべての可能性のあるIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＭＬＭという用語はすべての可能性のあるＭＤＭ2 Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＶＬＭという用語はすべての可能性のあるＶＨＬ結合部分を包含し、そしてCLMという用語はすべてのセレブロン結合部分を包含する。
【００６８】
別の態様において本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによるタンパク質活性の制御に有用な二官能性化合物または多官能性化合物（例えばPROTAC）を提供する。特定の実施形態において化合物は、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質標的化部分または「PTM」）に直接または間接的に、例えば共有結合されるなどで結合され
たILMまたはVLMまたはCLMまたはMLMを含む。特定の実施形態においてILM/VLM/CLM/MLMとPTMは、化学リンカー(L)を介して連結または結合される。ILMは、IAP E3ユビキチンリガーゼに結合し、VLMは、VHLに結合し、CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合し、
およびMLMは、MDM2 E3ユビキチンリガーゼに結合し、ならびにPTMは、標的タンパク質を
認識し、そして標的タンパク質とユビキチンリガーゼタンパク質を近接して配置することにより、各部分とその標的との相互作用が、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二官能性化合物は、以下のように示され得る：
（B）  PTM-ILM
（C）  PTM-CLM
（D）  PTM-VLM
（E）  PTM-MLM
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように示すことができる：
（F）  PTM-L-ILM 
（G）  PTM-L-CLM
（H）  PTM-L-VLM
（I）  PTM-L-MLM
式中、PTMはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Lは化学リンカーであり、ILM
はIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結
合部分であり、VLMはVHL結合部分であり、そしてMLMはMDM2 E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００６９】
特定の実施形態において、ULM（例えばILM、CLM、VLM、またはMLM）は、約200μM未満
のIC50で、E3ユビキチンリガーゼ（例えばIAP E3ユビキチンリガーゼ、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ、VHL、またはMDM2 E3ユビキチンリガーゼ）に対する活性を示し、または結合する。IC50は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野で公知の任意の方法に従って
決定することができる。
【００７０】
特定の追加的実施形態では、本明細書に記載の二官能性化合物は、約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM未満
のIC50の活性を示す。
【００７１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のPTM（同じまたは別のタンパ
ク質標的を標的化する）、複数のULM、一つ以上のULM（すなわち複数／異なるE3ユビキチンリガーゼ、例えばVHL、IAP、セレブロン、および／またはMDM2に特異的に結合する部分）またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、PTMとULM(例えばILM、VLM、CLM、および／またはMLM)は、直接、または一つ以上の化学リンカー、もしくはその組み合わせを介して連結することができる。追加的な実施形態において、化合物が複数のULMを有する場合、それらULMは同じE3ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのULMは別のE3ユビキチンリガーゼに特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態において、化合物が複数のPTMを有する場合、それらPTMは同じ標的タンパク質に結合してもよく、またはそれぞれのPTMは、別の標的タンパク質に特異的に結合してもよい。
【００７２】
特定の実施形態では、化合物が複数のULMを含む場合、それらULMは同一である。追加的な実施形態では、化合物は、複数のULM（例えばULM、ULM’）、直接、または化学リンカ
ー（L）を介して、またはその両方でULMに結合される少なくとも一つのPTMを含む。特定
の追加的な実施形態では、複数のULMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
【００７３】
特定の実施形態では、化合物は複数のULMおよび／または複数のULM’を含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも二つの異なるULM、複数のULM、および／または複数のULM’を含む化合物は、直接、もしくは化学リンカーを介して、もしくはその両方を介し
てULMまたはULM’に結合された少なくとも一つのPTMをさらに含む。本明細書に記載の実
施形態のいずれかにおいて、少なくとも二つの異なるULMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含んでもよい。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。さらなる実施形態では、PTMそれ自体が、例えばILM、VLM、CLM、MLM、ILM’、VLM’、CLM’、および／またはMLM’などのULM（またはULM’）である。
【００７４】
追加的実施形態では、本明細書は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および多形体を含み、その薬学的に許容可能な塩型、例えば酸塩型および塩基塩型を含む、本明細書に記載の化合物を提供する。
【００７５】
例示的なILM
AVPIテトラペプチド断片
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、アラニン‐バリン‐プロリ
ン‐イソロイシン（AVPI）テトラペプチド断片、またはその非天然型模倣体を含み得る。特定の実施形態では、ILMは、以下の式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）および式
（V）により表される化学構造からなる群から選択される：
【００７６】
【化４】
2020506914.tif 000004
【００７７】
式中：
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR1は、Hまたはアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR2は、Hまたはアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR3は、H、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR5ならびにR6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、またはより好ましくは式（I
）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR5ならびにR6は共にピロリジン環またはピぺリジン環を形成し、当該環はさらに任意で1〜2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され、それら各々はその後さらに別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環へ縮合されることができ
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR3ならびにR5はともに、5〜8員の環
を形成することができ、当該環はさらに任意で1〜2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR7は、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各々さら
に任意でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキル、または（ヘテロ）アリールから選択される1〜3個の置換基で置換されるか、またはR7は、-C(O)NH-R4であり；および
R4は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、それらはさらに任意で上述のように1〜3個の置換基で置換される。
【００７８】
上述のように、式（II）のP1、P2、P3、およびP4は、それぞれAVPIテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のA、V、P、およびIと相関する。同様に、式（I）および（III）〜（V）の各々は、AVPIテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のA、V、P、およびIと相関する部分を有する。
【００７９】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（VI）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2008/014236に記載されるIAPアンタ
ゴニストの誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物であり：
【００８０】
【化５】
2020506914.tif 000005
【００８１】
式中：
式（VI）のR1は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、またはC3-C1O-シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され；式（VI）のR2は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、またはC3-C1O-シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され；式（VI）のR3は、H、-CF3、-C2H5、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、-CH2-Zから独立して選択され、または任意のR2とR3はともに複素環式の環を形成し；式（VI）の各Zは、H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2Fまたは-CH2OHから独立し
て選択され；
式（VI）のR4は、C1-C16の直鎖または分枝鎖のアルキル、C1-C16-アルケニル、C1-C16-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、-(CH2)0-6-Z1、-(CH2)0-6-アリール、および-(CH2)0-6-hetから独立して選択され、式中、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され；
式（VI）のR5は、H、C1-10-アルキル、アリール、フェニル、C3-7-シクロアルキル、-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C1-10-アルキル-アリール、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル-(CH2)0-6-フェニル、-(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4-フェニル]2、インダニル、-C(O)-C1-10-アルキル、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、- (CH2)0-6-C(O)-フェニル、-(CH2)0-6-het、-C(O)-(CH2)1-6-hetから独立して選択されるか、またはR5はアミノ酸の残基から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびアリールの置換基は非置換であるか、または置換され；
式（VI）のZ1は、-N(R10)-C(O)-C1-10-アルキル、-N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、-N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het、-C(O)-N(R11)(R12)、-C(O)-O-C1-10-アルキル、-C(O)-O-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-O-(CH2)
0-6-フェニル、-C(O)-O-(CH2)1-6-het、-O-C(O)-C1-10-アルキル、-O-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-O-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、-O-C(O)-(CH2)1-6-hetから独立して選
択され、ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニルは非置換であるか、または置換され；
式（VI）のhetは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式の環、またはN、OおよびSから選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有する少なくとも1個の5〜7員の複素環式の環を含む8〜12員の縮合環系から独立して選択され、当該複素環式の環または縮合環系は、炭素原子もしくは窒素原子上で非置換であるか、または置換され；
式（VI）のR10は、H、-CH3、 -CF3、-CH2OH、または-CH2Clから選択され；
式（VI）のR11およびR12は、H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、(CH2)0-6-フェニルから独立して選択され、ここでアルキル、シクロア
ルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され；またはR11およびR12は窒素とともにhetを形成し、および
式（VI）のUは、独立して、以下の式（VII）に示されるとおりである：
【００８２】
【化６】
2020506914.tif 000006
【００８３】
式中：
式（VII）の各nは、独立して0〜5から選択され；
式（VII）のXは、-CHおよびNの群から選択され；
式（VII）のRaおよびRbは独立して、O原子、S原子、もしくはN原子またはC0-8-アルキル
の群から選択され、ここでアルキル鎖中の炭素原子のうちの一つ以上が任意で、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで各アルキルは独立して非置換であ
るか、または置換され；
式（VII）のRdは、Re-Q-(Rf)p(Rg)q、およびAr1-D-Ar2の群から選択され；
式（VII）のRcは、Hの群から選択されるか、または任意のRcおよびRdはともにシクロアルキルまたはhetを形成し、RcおよびRdがシクロアルキルまたはhetを形成する場合には、R5は、その形成された環にC原子またはN原子で結合され；
式（VII）のpおよびqは独立して0または1から選択され；
式（VII）のReは、C1-8-アルキルおよびアルキリデンの群から選択され、各Reは非置換であるか、または置換され；
Qは、N、O、S、S(O)およびS(O)2の群から選択され；
式（VII）のAr1およびAr2は独立して、置換または非置換のアリールおよびhetの群から選択され；
式（VII）のRfおよびRgは独立して、H、-C1-10-アルキル、C1-10-アルキルアリール、-OH、-O-C1-10-アルキル、- (CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-O-(CH2)0-6-アリール、フェ
ニル、アリール、フェニル-フェニル、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(0)-R13、 -C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、 -S(O)2-R13、-S(O)2- NR13R14、 -NR13-S(O)2-R14、-S-Ct-10-アルキル、アリール-C1-4-アルキル、またはhet-C1-4-アルキルから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、hetおよびアリールは非置換ま
たは置換された-SO2-C1-2-アルキル、-SO2-C1-2-アルキルフェニル、-O-C1-4-アルキルであるか、または任意のRgおよびRfはともにhetまたはアリールから選択される環を形成し
；
式（VII）のDは、-CO-、-C(O)-C1-7-アルキレンまたはアリレン、-CF2-、-O-、-S(O)rの
群から選択され、ここでrは、0〜2個の1,3-ジオキサラン、またはC1-7-アルキル-OHであ
り、ここでアルキル、アルキレンまたはアリレンは非置換であるか、または一つ以上のハロゲン、OH、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、または-CF3で置換され；または各D
は独立して、N(Rh)から選択され；
Rhは、H、非置換または置換されたC1-7-アルキル、アリール、非置換または置換された-O-(C1-7-シクロアルキル)、-C(O)-C1-10-アルキル、-C(O)-C0-10-アルキル-アリール、-C-O-C01-10-アルキル、-C-O-C0-10-アルキル-アリール、-SO2-C1-10-アルキル、または-SO2-(C0-10-アルキルアリール)の群から選択され；
式（VII）のR6、R7、R8およびR9は独立して、H、-C1-10-アルキル、-C1-10-アルコキシ、アリール-C1-10-アルコキシ、-OH、-O-C1-10-アルキル、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-O-(CH2)0-6-アリール、フェニル、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2-R13、-S(O)2-NR13R14、または-NR13-S(O)2-R14の群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、お
よびアリールは非置換であるか、または置換され；および任意のR6、R7、R8およびR9はともに任意で環系を形成し；
式（VII）のR13およびR14は独立して、H、C1-10-アルキル、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアル
キル、-(CH2)0-6-(CH)0-1-(アリール)1-2、-C(O)-C1-10-アルキル、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-O-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0-6-O-フルオレニル、-C(O)-NH-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0-6-het、-C(S)-C1-10-アルキル、-C(S)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(S)-O-(CH2)0-6-アリール、-C(S)-(CH2)0-6-O-フルオレニル、-C(S)-NH-(CH2)0-6-アリール、-C(S)-(CH2)0-6-アリール、ま
たは-C(S)-(CH2)1-6-hetの群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは非置換であるか、または置換され：または任意のR13およびR14は窒素原子とともにhetを形成し；
ここで式（VII）のR13およびR14のアルキル置換基は非置換であるか、または置換され、
置換される場合には、C1-10-アルキル、ハロゲン、OH、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、および-CF3から選択される一つ以上の置換基により置換され；ならびにR13およびR14の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ニトロ、-CN、-O-C(O)-C1-4-アルキル、および-C(O)-O-C1-4-アリールから選
択される一つ以上の置換基により置換される。
【００８４】
特定の実施形態では、化合物は、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基によって、式（VI）またはその非天然型模倣体のILMに結合された、独立して選択され
る第二のILMをさらに含む。ある実施形態では、第二のILMは、式（VI）の誘導体またはその非天然型模倣体である。特定の実施形態では、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基は、ILMと第二のILMを化学的に結合する、二個の追加の独立して選択されたリンカー基を含む。ある実施形態において、式（VI）またはその非天然型模倣体のILM
に対する少なくとも一つの追加のリンカー基は、R4およびR5から選択される基を化学的に結合する。例えば式（VI）またはその非天然型模倣体のILM、および式（VI）またはその
非天然型模倣体の第二のILMは、以下に示されるように結合され得る：
【００８５】
【化７−１】
2020506914.tif 000007
【００８６】
【化７−２】
2020506914.tif 000008
【００８７】
特定の実施形態では、ILM、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基L、および第二のILMは、以下からなる群から選択される構造を有する：
【００８８】
【化８−１】
2020506914.tif 000009
【００８９】
【化８−２】
2020506914.tif 000010
【００９０】
これらはWO2008/014236に記載されるIAPアンタゴニストの誘導体である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（VIII）、またはその非
天然型模倣体の構造を有することができ、これはNdubaku, C., et al. Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for efficient induction of cell death by small-molecule IAP antagonists, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【００９１】
【化９】
2020506914.tif 000011
【００９２】
ここで式（VIII）のA1およびA2のそれぞれは独立して、任意で置換される単環、縮合環、アリールおよびヘテロアリールから選択され；および 
式（VIII）のRは、HまたはMeから選択される。
【００９３】
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは式（VIII）のA1に結合される。別の実施形態では、リンカー基Ｌは式（VIII）のA2に結合される。
【００９４】
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択される：
【００９５】
【化１０】
2020506914.tif 000012
【００９６】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（IX）、またはそ
の非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
【００９７】
【化１１】
2020506914.tif 000013
【００９８】
式中、R1は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、最も好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニル
から選択され、そして式（IX）のR2は、-OPhまたはHから選択される。
【００９９】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（X）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9
( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
【０１００】
【化１２】
2020506914.tif 000014
【０１０１】
式中：
式（X）のR1は、H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2から選択され；
式（X）のXは、SまたはCH2から選択され；
式（X）のR2は、以下から選択され：
【０１０２】
【化１３】
2020506914.tif 000015
【０１０３】
式（X）のR3およびR4は独立してHまたはMeから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（XI）、またはそ
の非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
【０１０４】
【化１４】
2020506914.tif 000016
【０１０５】
式中、式（XI）のR1は、HまたはMeから選択され、そして式（XI）のR2は、Hまたは
【０１０６】
【化１５】
2020506914.tif 000017
【０１０７】
から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（XII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
【０１０８】
【化１６】
2020506914.tif 000018
【０１０９】
式中：
式（XII）のR1は、以下から選択され：
【０１１０】
【化１７】
2020506914.tif 000019
【０１１１】
および
式（XII）のR2は、以下から選択される：
【０１１２】
【化１８】
2020506914.tif 000020
【０１１３】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下からなる群から選択される：
【０１１４】
【化１９−１】
2020506914.tif 000021
【０１１５】
【化１９−２】
2020506914.tif 000022
【０１１６】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIII）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これはFlygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 ( 2010)に要約されるIAPリガンドに基づき：
【０１１７】
【化２０】
2020506914.tif 000023
【０１１８】
式中：
式（XIII）のZは、存在しないか、またはOであり；
式（XIII）のR1は、以下から選択され：
【０１１９】
【化２１】
2020506914.tif 000024
【０１２０】
【化２２】
2020506914.tif 000025
【０１２１】
のR10は、H、アルキル、またはアリールから選択され；
Xは、CH2およびOから選択され；および 
【０１２２】
【化２３】
2020506914.tif 000026
【０１２３】
は、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIV）の構造を有することができ、これはFlygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent
review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 ( 2010)に要約されるIAPリガンド
に基づき：
【０１２４】
【化２４】
2020506914.tif 000027
【０１２５】
式中：
式（XIV）のZは、存在しないか、またはOであり；
式（XIV）のR3およびR4は独立してHまたはMeから選択され；
式（XIV）のR1は、以下から選択され：
【０１２６】
【化２５】
2020506914.tif 000028
【０１２７】
【化２６】
2020506914.tif 000029
【０１２８】
のR10は、H、アルキル、またはアリールから選択され；
【０１２９】
【化２７】
2020506914.tif 000030
【０１３０】
のXは、CH2およびOから選択され；および
【０１３１】
【化２８】
2020506914.tif 000031
【０１３２】
は、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下からなる群から選択さ
れる：
【０１３３】
【化２９】
2020506914.tif 000032
【０１３４】
これは米国特許公開第2008/0269140号および米国特許第号7,244,851号に開示されるリガ
ンドの誘導体である。 
【０１３５】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XV）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2008/128171に記載されるIAPアンタ
ゴニストの誘導体である：
【０１３６】
【化３０】
2020506914.tif 000033
【０１３７】
式中：
式（XV）のZは存在しないか、またはOであり；
式（XV）のR1は、以下から選択され：
【０１３８】
【化３１】
2020506914.tif 000034
【０１３９】
【化３２】
2020506914.tif 000035
【０１４０】
のR10は、H、アルキル、またはアリールから選択され；
【０１４１】
【化３３】
2020506914.tif 000036
【０１４２】
のXは、CH2およびOから選択され；および
【０１４３】
【化３４】
2020506914.tif 000037
【０１４４】
は、窒素含有ヘテロアリールであり；および
式（XV）のR2は、H、アルキルまたはアシルから選択される。
【０１４５】
特定の実施形態では、ILMは以下の構造を有する：
【０１４６】
【化３５】
2020506914.tif 000038
【０１４７】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2006/069063に記載されるIAPリガン
ドに由来し：
【０１４８】
【化３６】
2020506914.tif 000039
【０１４９】
式中：
式（XVI）のR2は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され
、より好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピ
ラニルから選択され、最も好ましくはシクロヘキシルから選択され；
式（XVI）の
【０１５０】
【化３７】
2020506914.tif 000040
【０１５１】
は、5員または6員の窒素含有ヘテロアリールであり、より好ましくは5員の窒素含有ヘテロアリールであり、最も好ましくはチアゾールであり；および
式（XVI）のArは、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１５２】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XVII）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０１５３】
【化３８】
2020506914.tif 000041
【０１５４】
式中：
式（XVII）のR1は、ハロゲン（例えばフッ素）、シアノ、
【０１５５】
【化３９】
2020506914.tif 000042
【０１５６】
の群から選択され；
式（XVII）のXは、OまたはCH2の群から選択される。
【０１５７】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０１５８】
【化４０】
2020506914.tif 000043
【０１５９】
式中、式（XVIII）のRは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはハロゲン（可変の置換位置において）から選択される。
【０１６０】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIX）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０１６１】
【化４１】
2020506914.tif 000044
【０１６２】
式中、
【０１６３】
【化４２】
2020506914.tif 000045
【０１６４】
は、6員の窒素ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、組成物のILMは、以下からなる群から選択される：
【０１６５】
【化４３】
2020506914.tif 000046
【０１６６】
特定の実施形態では、組成物のILMは、以下からなる群から選択される：
【０１６７】
【化４４】
2020506914.tif 000047
【０１６８】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XX）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2007/101347に記載されるIAPリガン
ドに基づき：
【０１６９】
【化４５】
2020506914.tif 000048
【０１７０】
式（XX）のXは、CH2、O、NHまたはSから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、米国特許第7,345,081号および米国特許
第7,419,975号に記載されるIAPリガンドに基づき： 
【０１７１】
【化４６】
2020506914.tif 000049
【０１７２】
式中：
式（XXI）のR2は、以下から選択され：
【０１７３】
【化４７】
2020506914.tif 000050
【０１７４】
式（XXI）のR5は、以下から選択され：
【０１７５】
【化４８】
2020506914.tif 000051
【０１７６】
式（XXI）のWは、CHまたはNから選択され；および
【０１７７】
【化４９】
2020506914.tif 000052
【０１７８】
のR6は独立して、単環もしくは二環の縮合アリールまたはヘテロアリールである。
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される：
【０１７９】
【化５０】
2020506914.tif 000053
【０１８０】
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される：
【０１８１】
【化５１】
2020506914.tif 000054
【０１８２】
これらはWO2009/060292、米国特許第7,517,906号、WO2008/134679、WO2007/130626およびWO2008/128121に記載されている。
【０１８３】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXII）もしくは式（XXIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2015/006524、およびPerez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許
容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
【０１８４】
【化５２】
2020506914.tif 000055
【０１８５】
式中：
式（XXII）または式（XXIII）のR1は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシ
クロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールであり；
式（XXII）または式（XXIII）のR2は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシ
クロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールであり；
あるいは式（XXII）または式（XXIII）のR1およびR2は独立して任意で置換されるチオア
ルキルであり、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換されるアル
キル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2R23のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR2のR21は、NR24R25の群から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルから選択され、ここで当該任意の置換基はOH、
ハロゲンまたはNH2であり；および
mは、1〜8の整数であり；
式（XXII）または式（XXIII）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任
意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXII）または式（XXIII）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換され
るアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；および
Xは、結合、または化学リンカー基から選択される。
【０１８６】
特定の実施形態では、Xは結合であるか、または以下からなる群から選択される：
【０１８７】
【化５３】
2020506914.tif 000056
【０１８８】
式中、「*」は、PTM、LまたはULM、例えば、ILMの結合点である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXIV）もしくは式（XXVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、および以下に示されるよう
にリンカー基Lに対する化学リンカーを有することができ、当該構造はWO 2015/006524、
およびPerez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０１８９】
【化５４】
2020506914.tif 000057
【０１９０】
式中：
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR1は、任意で置換されるアルキル、任意で置
換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR2は、任意で置換されるアルキル、任意で置
換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR1およびR2は独立して、任意で置換されるチ
オアルキルから選択され、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換
されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2R23のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR2のR21は、NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルから選択され、ここで当該任意の置換基はOH、
ハロゲンまたはNH2であり；および
mは、1〜8の整数であり；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるア
ルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意
で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルである。
【０１９１】
特定の実施形態では、式（XXII）〜式（XXVI）に従うILM：
R7 およびR8は、HまたはMeから選択され；
R5 およびR6は、以下を含む群から選択され：
【０１９２】
【化５５】
2020506914.tif 000058
【０１９３】
R3 およびR4は、以下を含む群から選択される：
【０１９４】
【化５６】
2020506914.tif 000059
【０１９５】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXVII）もしくは式（XXVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、当該構造は、WO 2014/055461、およびKim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もし
くは立体異性体であり：
【０１９６】
【化５７】
2020506914.tif 000060
【０１９７】
式中：
R35は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、およびハロアルコキシから選択され
る1〜2個の置換基であり；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR1は、H、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR2は、H、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR1およびR2は、任意で置換されるチオアルキル-CR60R61SR70から独立して選択され、式中、R60およびR61は、Hまたはメチルから選択され、R70
は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23から選択され、
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2CHR21COR22のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から
選択され；
-CH2CHR21COR22のR21は、 NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2CH2(OCH2CH2)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖の-[CH2CH2(CH2)σNH]ψCH2CH2(CH2)ωNH2から選択され；
式中σ＝0〜2、ψ＝1〜3、ω＝0〜2；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲ
ンまたはNH2であり；および
mは、1〜8の整数であり、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、
任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換さ
れるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR31は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下からなる群から選択され：
【０１９８】
【化５８】
2020506914.tif 000061
【０１９９】
式（XXVII）および（XXVIII）のXは、-(CR81R82)m-、任意で置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
【０２００】
【化５９】
2020506914.tif 000062
【０２０１】
式（XXVII）のZは、C=O、-O-、-NR、-CONH-、-NHCO-から選択されるか、または存在しな
くともよく；
-(CR81R82)m-のR81およびR82は独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、またはR81とR82はともに炭素環を形成することができ；
【０２０２】
【化６０】
2020506914.tif 000063
【０２０３】
のR10とR11は独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；
【０２０４】
【化６１】
2020506914.tif 000064
【０２０５】
のR12、R13、R14、R15およびR16は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換される
アルキル、またはOR17から選択され；
R17は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選
択され；
-(CR21R22)m-および
【０２０６】
【化６２】
2020506914.tif 000065
【０２０７】
のmならびにnは独立して、0、1、2、3、または4であり；
【０２０８】
【化６３】
2020506914.tif 000066
【０２０９】
のoおよびpは独立して、0、1、2または3であり；
【０２１０】
【化６４】
2020506914.tif 000067
【０２１１】
のqならびにtは独立して、0、1、2、3、または4であり；
【０２１２】
【化６５】
2020506914.tif 000068
【０２１３】
のrは0または1である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXIX）、式（XXX）、式（XXXI）もしくは式（XXXII）、またはその非天然型模倣体の構造、および以下に示され
るようにリンカー基Lに対する化学リンカーを有することができ、この構造はWO 2014/055461、およびKim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０２１４】
【化６６−１】
2020506914.tif 000069
【０２１５】
【化６６−２】
2020506914.tif 000070
【０２１６】
式中：
式（XXIX）〜式（XXXII）のR2は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR1ならびにR2は独立して、H、任意で置換されるチオアルキル-CR60R61SR70から選択され、式中、R60およびR61は、Hまたはメチルから選択され
、R70は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換され
るヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2CHR21COR22のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から
選択され；
-CH2CHR21COR22のR21は、 NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2CH2(OCH2CH2)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖の-[CH2CH2(CH2)σNH]ψCH2CH2(CH2)ωrNH2から選択され、
式中σ＝0〜2、ψ＝1〜3、ω＝0〜2；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲ
ンまたはNH2であり；
mは、1〜8の整数であり；
式（XXIX）〜式（XXXII）のR6およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、
または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；および
式（XXIX）〜式（XXXII）のR31は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下からなる群から選択される：
【０２１７】
【化６７】
2020506914.tif 000071
【０２１８】
特定の実施形態では、化合物のILMは以下である：
【０２１９】
【化６８】
2020506914.tif 000072
【０２２０】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIII）またはその非
天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO2014/074658およびWO  2013/071035に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０２２１】
【化６９】
2020506914.tif 000073
【０２２２】
式中：
式（XXXIII）のR2は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル
、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXIII）のR6およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXXIII）のR32は、（C1-C4アルキレン)-R33から選択され、式中、R33は、任意でさらに置換される水素、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルから選択され；
式（XXXIII）のXは、以下から選択され：
【０２２３】
【化７０】
2020506914.tif 000074
【０２２４】
式（XXXIII）のZおよびZ’は独立して、以下から選択され：
【０２２５】
【化７１】
2020506914.tif 000075
【０２２６】
式中、各
【０２２７】
【化７２】
2020506914.tif 000076
【０２２８】
は、化合物への結合点を表し、そしてZおよびZ’はどちらも任意の所与の化合物において
【０２２９】
【化７３】
2020506914.tif 000077
【０２３０】
ではあり得ず；
式（XXXIII）のYは、以下から選択され：
【０２３１】
【化７４】
2020506914.tif 000078
【０２３２】
式中、式（XXXIII）のZおよびZ’は同一であり、Zは
【０２３３】
【化７５】
2020506914.tif 000079
【０２３４】
であり、式中、各
【０２３５】
【化７６】
2020506914.tif 000080
【０２３６】
は、化合物への結合点を表し、Xは以下から選択され：
【０２３７】
【化７７】
2020506914.tif 000081
【０２３８】
式（XXXIII）のYは独立して以下から選択され：
【０２３９】
【化７８】
2020506914.tif 000082
【０２４０】
式中：
【０２４１】
【化７９】
2020506914.tif 000083
【０２４２】
は、化合物の-C=O部分への結合点を表し；
【０２４３】
【化８０】
2020506914.tif 000084
【０２４４】
は、化合物の-NH部分への結合点を表し；
【０２４５】
【化８１】
2020506914.tif 000085
【０２４６】
は、Zへの第一の結合点を表し；
【０２４７】
【化８２】
2020506914.tif 000086
【０２４８】
は、Zへの第二の結合点を表し；
mは、0〜3の整数であり；
nは、1〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；および
Aは、-C(O)R3であり；
R3は、-C(O)R3、OH、NHCN、NHSO2R10、NHOR11またはN(R12)(R13)から選択され；
NHSO2R10およびNHOR11のR10とF11は独立して、水素、任意で置換される-C1-C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクロアルキルから選択され；
N(R12)(R13)のR12およびR13は独立して、水素、-C1-C4アルキル、-(C1-C4)アルキレン)-NH-( C1-C4アルキル）、および-(C1-C4アルキレン）-O-(C1-C4ヒドロキシアルキル）から
選択されるか、またはR12とR13はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される一つの追加ヘテロ原子を任意で含有する飽和ヘテロシクリルを形成
し、ここで当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。
【０２４９】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIV）もしくは式（XXXV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2014/047024に記載されるIAPリガンドに由来するか、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もし
くは立体異性体であり：
【０２５０】
【化８３】
2020506914.tif 000087
【０２５１】
式中：
式（XXXIV）または（XXXV）のXは存在しないか、または-(CR10R11)m-、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択される基であり、
【０２５２】
【化８４】
2020506914.tif 000088
【０２５３】
式（XXXIV）または式（XXXV）のYおよびZは、C＝O、-O-、-NR9-、-CONH-、-NHCO-から独
立して選択されるか、または存在しなくともよく；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR1およびR2は独立して、任意で置換されるアルキル、任
意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリール、またはから選択され、
式（XXXIV）または式（XXXV）のR1およびR2は独立して、任意で置換されるチオアルキル
から選択され、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換されるアル
キル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；式中
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2CHR21COR22のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から
選択され；
-CH2CHR21COR22のR21は、NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH20)mCH3、またはポリアミン鎖から選択され；
R26は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基は、OH、ハロゲンま
たはNH2であり；
-(CR10R11)m-のmは、1〜8の整数であり；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任
意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換され
るアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR10R11)m-のR10およびR11は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキルから選択され；
【０２５４】
【化８５】
2020506914.tif 000089
【０２５５】
のR12およびR13は独立して、水素、ハロゲンまたは任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR12とR13はともに炭素環を形成することができ；
【０２５６】
【化８６】
2020506914.tif 000090
【０２５７】
のR14、R15、R16、R17およびR18は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキ
ル、またはOR19から選択され；
OR19のR19は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキル
から選択され；
-(CR10R11)m-のmおよびnは独立して、0、1、2、3、または4であり；
-(CR10R11)m-のoおよびpは独立して、0、1、2、または3であり；
-(CR10R11)m-のqは、0、1、2、3、または4であり；rは、0または1であり；
-(CR10R11)m-のtは、1、2または3である。
【０２５８】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2014/025759に記載されるIAPリガ
ンドに由来するか、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
【０２５９】
【化８７】
2020506914.tif 000091
【０２６０】
式中、
式（XXXVI）のAは、以下から選択され：
【０２６１】
【化８８】
2020506914.tif 000092
【０２６２】
式中、点線は任意の二重結合を表し；
式（XXXVI）のXは、以下から選択され：-(CR21R22)m-、
【０２６３】
【化８９】
2020506914.tif 000093
【０２６４】
式（XXXVI）のYおよびZは、-O-、-NR6-から独立して選択されるか、または存在せず；
式（XXXVI）のVは、-N-または-CH-から選択され；
式（XXXVI）のWは、-CH-または-N-から選択され；
式（XXXVI）のR1は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任
意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVI）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシ
クロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意
で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、または好ましくはメチルであり；
【０２６５】
【化９０】
2020506914.tif 000094
【０２６６】
のR9およびR10は独立して、水素、ハロゲンまたは任意で置換されるアルキルから選択さ
れるか、またはR9とR10はともに環を形成することができ；
【０２６７】
【化９１】
2020506914.tif 000095
【０２６８】
のR11、R12、R13およびR14は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキルまたはOR15から選択され；
OR15のR15は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキル
から選択され；
-(CR21R22)m-および
【０２６９】
【化９２】
2020506914.tif 000096
【０２７０】
のmならびにnは独立して、0、1、2、3または4から選択され；
【０２７１】
【化９３】
2020506914.tif 000097
【０２７２】
のoおよびpは独立して、0、1、2または3から選択され；
【０２７３】
【化９４】
2020506914.tif 000098
【０２７４】
のqは、0、1、2、3、または4から選択され； 
【０２７５】
【化９５】
2020506914.tif 000099
【０２７６】
のrは、0または1から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXVII）もしくは式（XXXVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2014/011712に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互
変異性体もしくは立体異性体であり：
【０２７７】
【化９６】
2020506914.tif 000100
【０２７８】
式中：
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のXは、-(CR16R17)m-であるか、
【０２７９】
【化９７】
2020506914.tif 000101
【０２８０】
または存在せず；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のYならびにZは、-0-、C=0、NR6から独立して選択されるか、または存在せず；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR1およびR2は、任意で置換されるアルキル、任意で
置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキルアリール、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル
、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR5およびR6は独立して、任意で置換されるアルキル
、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるア
ルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、または好ましくはメチルであり；
【０２８１】
【化９８】
2020506914.tif 000102
【０２８２】
のR9およびR10は独立して、水素、任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR9とR10はともに環を形成してもよく；
【０２８３】
【化９９】
2020506914.tif 000103
【０２８４】
のR11〜R14は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキルまたはOR15から選択され；
OR15のR15は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキル
から選択され；
-(CR16R17)m-のR16およびR17は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキルから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR50ならびにR51は独立して、任意で置換されるアル
キルから選択されるか、またはR50およびR51はともに環を形成し；
-(CR16R17)m-および
【０２８５】
【化１００】
2020506914.tif 000104
【０２８６】
のmならびにnは独立して、0〜4の整数であり；
【０２８７】
【化１０１】
2020506914.tif 000105
【０２８８】
のoおよびpは独立して、0〜3の整数であり；
【０２８９】
【化１０２】
2020506914.tif 000106
【０２９０】
のqは、0〜4の整数であり；および
【０２９１】
【化１０３】
2020506914.tif 000107
【０２９２】
のrは、0〜1の整数である。
ある実施形態において、式（XXXVII）または式（XXXVIII）のILMのR1およびR2はt-ブチルであり、そして式（XXXVII）または式（XXXVIII）のILMのR3およびR4はテトラヒドロナフタレンである。
【０２９３】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIX）もしくは式（XL）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０２９４】
【化１０４】
2020506914.tif 000108
【０２９５】
式中：
式（XXXIX）および式（XL）のR43ならびにR44は独立して、さらに任意で置換される水素
、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルから選択され、および
式（XXXIX）および式（XL）のR6ならびにR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキ
ル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、
式（XXXIX）および（XL）の各Xは、独立して、以下から選択され：
【０２９６】
【化１０５】
2020506914.tif 000109
【０２９７】
式（XXXIX）および式（XL）の各Zは、
【０２９８】
【化１０６】
2020506914.tif 000110
【０２９９】
から選択され、式中各
【０３００】
【化１０７】
2020506914.tif 000111
【０３０１】
は当該化合物の結合点を表し；および
各Yは、以下から選択され：
【０３０２】
【化１０８−１】
2020506914.tif 000112
【０３０３】
【化１０８−２】
2020506914.tif 000113
【０３０４】
【化１０９】
2020506914.tif 000114
【０３０５】
は、当該化合物の-C=O部分への結合点を表し；
【０３０６】
【化１１０】
2020506914.tif 000115
【０３０７】
は、化合物のアミノ部分への結合点を表し；
【０３０８】
【化１１１】
2020506914.tif 000116
【０３０９】
は、Zへの第一の結合点を表し；
【０３１０】
【化１１２】
2020506914.tif 000117
【０３１１】
は、Zへの第二の結合点を表し；および
Aは、-C(O)R3、または
【０３１２】
【化１１３】
2020506914.tif 000118
【０３１３】
または前述のいずれかの互変異性型から選択され、式中：
-C(O)R3のR3は、OH、NHCN、NHS02R10、NHOR11またはN(R12)(R13)から選択され；
NHS02R10およびNHOR11のR10ならびにR11は独立して、-C1-C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは任意で置換されるもの、および水素から選択され；
N(R12)(R13)のR12およびR13の各々は独立して、水素、-C1-C4アルキル、-(C1-C4アルキレン)-NH-(C1-C4アルキル)、ベンジル、-(C1-C4アルキレン)-C(O)OH、
-(C1−C4アルキレン)-C(O)CH3、-CH(ベンジル)-COOH、-C1−Ｃ4アルコキシ、および 
-(C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4ヒドロキシアルキル)から選択され；またはN(R12)(R13)のR12とR13はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される一つの追加ヘテロ原子を任意で含有する飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。
【０３１４】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンド
に由来し：
【０３１５】
【化１１４】
2020506914.tif 000119
【０３１６】
式中：
式（XLI）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XLI）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただしW1とW2は両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLI）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは
非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1
−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
X1が、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択される場合、X2は、C(R2aR2b）であり；または：
式（XLI）のX1はCR2cR2dから選択され、X2は、CR2aR2bであり、そしてR2cとR2aはともに
結合を形成し；
または：
式（XLI）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和ま
たは部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽
和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり；
または：
式（XLI）のX1はCH2から選択され、そしてX2はC=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；ここで各Rcは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換のC2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2dおよびCR2aR2bのR2a、R2b、R2c、R2dは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非
置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしく
は非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または
非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換
もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLI）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLI）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XLI）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XLI）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLI）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を
形成し；
または：
式（XLI）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLI）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7
、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアル
キル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)とC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フ
ルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2;-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
【０３１７】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLII）またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガン
ドに由来し：
【０３１８】
【化１１５】
2020506914.tif 000120
【０３１９】
式中：
式（XLII）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)であり；
式（XLII）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)であり；ただしW1とW2が両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLII）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(
置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしく
は非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLII）のX1がN-RAである場合、X2はC=OまたはCR2cR2dであり、そしてX3はCR2aR2bで
あり；
または：
式（XLII）のX1がS、S(O)またはS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、そしてX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1がOである場合、X2はCR2cR2dであり、N-RAおよびX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1がCH3である場合、X2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、そしてX3はCR2aR2bであり；
式（XLII）のX1がCR2eR2fであり、X2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を
形成し、式（VLII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1およびX3は両方ともCH2であり、式（XLII）のX2は、C=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；ここで各RCは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
または：
式（XLII）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽
和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そしてX3は
、CR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽
和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLII）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2d、CR2aR2b、およびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非
置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または
非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換
もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLII）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLII）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XLII）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XLII）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハ
ロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLII）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLII）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)とC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フ
ルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-NH2、-NH
(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2;-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
【０３２０】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガ
ンドに由来し：
【０３２１】
【化１１６】
2020506914.tif 000121
【０３２２】
式中：
式（XLIII）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XLIII）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただしW1とW2は両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLIII）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしく
は非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLIII）のX1が、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択される場合、式（XLIII）のX2はCR2cR2dであり、そして式（XLIII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX1がOである場合、式（XLIII）のX2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、そして式（XLIII）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX1がCR2eR2fであり、式（XLIII）のX2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を形成し、式（XLIII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和
または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分
飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式
（XLIII）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和
または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分
飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLII）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
CR2cR2d、CR2aR2b、およびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは独立して、H
、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREであり；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非
置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または
非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換
もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLIII）のmは、0、1または2であり；
式（XLIII）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-であり；
式（XLIII）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルであり；
式（XLIII）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3または-OR5であり；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLIII）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環
を形成し；
または：
式（XLIII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLIII）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1、または2であり；
C(R8a)(R8b)とC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フ
ルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2;-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
【０３２３】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLIV）、またはその非
天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガ
ンドに由来し：
【０３２４】
【化１１７】
2020506914.tif 000122
【０３２５】
式中：
式（XLIV）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XLIV）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただしW1とW2は両方
ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLIV）のW3は、O、S、N-RA、またはC(R8e)(R8f)から選択され、ただしW1、W2およびW
3を含有する環は2個の隣接する酸素原子または硫黄原子を含有せず；
式（XLIV）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(
置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしく
は非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLIV）のX1がOである場合、式（XLIV）のX2は、CR2cR2dおよびN-RAから選択され、式（XLIV）のW3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX1がCH2である場合、式（XLIV）のX2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、式（XLIV）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX1がCR2eR2fであり、式（XLIV）のX2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を形成し、式（XLIV）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX1およびX3は両方ともCH2であり、式（XLII）のX2は、C=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；ここで各RCは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘ
テロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
または：
式（XLIV）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽
和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（XLIV）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽
和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLIV）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2d、CR2aR2b、およびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非
置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしく
は非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または
非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換
もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLIV）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLIV）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XLIV）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XLIV）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハ
ロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLIV）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLIII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLIII）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)、およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8f
は独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテ
ロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8d、R8e、およびR8fは、上記に定
義される通りであり、そしてR8bとR8cはともに結合を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8d、およびR8fは、上記に定
義される通りであり、そしてR8cとR8eはともに結合を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)、およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8d、R8e、およびR8fは上記に定
義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員の
飽和または部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリ
ール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは
非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)、およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8d、およびR8fは上記に定
義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8eはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員飽
和または部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換縮合5〜10員アリール
環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置
換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8c、R8d、R8e、およびR8fは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択
される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8e、およびR8fは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択
される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)およびC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8eおよびR8fはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択
される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2；-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
【０３２６】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLV）、式（XLVI）もしくは式（XLVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、Vamos, M., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32（2013）に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０３２７】
【化１１８】
2020506914.tif 000123
【０３２８】
式中：
式（XLV）のR2、R3およびR4は独立して、HまたはMEから選択され；
式（XLV）のXは独立して、OまたはSから選択され；および
式（XLV）のR1は、以下から選択される：
【０３２９】
【化１１９】
2020506914.tif 000124
【０３３０】
特定の実施形態では、ILMは、以下の式（XLVIII）に従う構造を有し：
【０３３１】
【化１２０】
2020506914.tif 000125
【０３３２】
式（XLVIII）のR3、およびR4は独立して、HまたはMEから選択され；
【０３３３】
【化１２１】
2020506914.tif 000126
【０３３４】
は、以下から選択される5員の複素環である：
【０３３５】
【化１２２】
2020506914.tif 000127
【０３３６】
特定の実施形態では、式（XLVIII）の
【０３３７】
【化１２３】
2020506914.tif 000128
【０３３８】
は、
【０３３９】
【化１２４】
2020506914.tif 000129
【０３４０】
である。
特定の実施形態では、ILMは、以下に示されるように構造を有し、リンカー基Lに結合される：
【０３４１】
【化１２５】
2020506914.tif 000130
【０３４２】
特定の実施形態では、ILMは、式（XLIX）、（L）、または（LI）に従う構造を有する：
【０３４３】
【化１２６−１】
2020506914.tif 000131
【０３４４】
【化１２６−２】
2020506914.tif 000132
【０３４５】
式中：
式（XLIX）、式（L）または式（LI）のR3は独立して、HまたはMEから選択され；
【０３４６】
【化１２７】
2020506914.tif 000133
【０３４７】
は、以下から選択される5員の複素環である：
【０３４８】
【化１２８】
2020506914.tif 000134
【０３４９】
式（XLIX）、式（L）、または式（LI）のLは、以下から選択される：
【０３５０】
【化１２９】
2020506914.tif 000135
【０３５１】
特定の実施形態では、式（XLIX）、式（L）、または式（LI）のL
【０３５２】
【化１３０】
2020506914.tif 000136
【０３５３】
特定の実施形態では、ILMは、以下の式（LII）に従う構造を有する：
【０３５４】
【化１３１】
2020506914.tif 000137
【０３５５】
特定の実施形態では、式（LII）に従うILMは、
【０３５６】
【化１３２】
2020506914.tif 000138
【０３５７】
で示され、以下により示されるように、領域中のリンカー基Lに化学結合される：
【０３５８】
【化１３３】
2020506914.tif 000139
【０３５９】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（LIII）もしくは（LIV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはHennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAP antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０３６０】
【化１３４】
2020506914.tif 000140
【０３６１】
式中：
式（LIII）および式（LIV）のR1は、以下から選択され：
【０３６２】
【化１３５】
2020506914.tif 000141
【０３６３】
式（LIII）および式（LIV）のR2は、HまたはMeから選択され：
式（LIII）および式（LIV）のR3は、以下から選択され：
【０３６４】
【化１３６】
2020506914.tif 000142
【０３６５】
のXは、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、またはトリフルオロメチルから選択される。
【０３６６】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LV）もしくは式（LVI）に示されるように、式（LV）もしくは式（LVI）またはその非天然型模倣体の構造を有す
ることができ、およびリンカーに化学結合されることができる：
【０３６７】
【化１３７】
2020506914.tif 000143
【０３６８】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（LVII）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30（2009）に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０３６９】
【化１３８】
2020506914.tif 000144
【０３７０】
式中：
式（LVII）のR1は、以下から選択され：
【０３７１】
【化１３９】
2020506914.tif 000145
【０３７２】
【化１４０】
2020506914.tif 000146
【０３７３】
のXは、H、フルオロ、メチル、またはメトキシから選択される。
特定の実施形態では、ILMは、以下の構造により表される：
【０３７４】
【化１４１】
2020506914.tif 000147
【０３７５】
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択され、ILMとリンカー基Lの間の
その化学的結合が示されている：
【０３７６】
【化１４２−１】
2020506914.tif 000148
【０３７７】
【化１４２−２】
2020506914.tif 000149
【０３７８】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下、またはその非天然型
模倣体の構造からなる群から選択され、これはAsano, M, et al., Design, sterioselect
ive synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37
(2013)に記載されるIAPリガンドに由来する：
【０３７９】
【化１４３】
2020506914.tif 000150
【０３８０】
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択され、ILMとリンカー基Lの間の
その化学的結合が示されている：
【０３８１】
【化１４４】
2020506914.tif 000151
【０３８２】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはAsano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37（2013）に記載されるIAPリガンドに由来する：
【０３８３】
【化１４５】
2020506914.tif 000152
【０３８４】
式中、式（LVIII）のXは、H、ハロゲン、またはシアノから独立して選択される1個または2個の置換基である。
【０３８５】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LIX）もしくは式（LX）に示されるように、式（LIX）もしくは式（LX）またはその非天然型模倣体の構造を有す
ることができ、およびリンカー基Lに化学結合されることができる：
【０３８６】
【化１４６】
2020506914.tif 000153
【０３８７】
式中、式（LIX）および（LX）のXは、H、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される
一つまたは2個の置換基であり、そして式（LIX）および（LX）のLは、本明細書に記載さ
れるリンカー基である。
【０３８８】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはArdecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med. Chem., 23(14): 4253-7 (2013)に
記載されるIAPリガンドに基づき：
【０３８９】
【化１４７】
2020506914.tif 000154
【０３９０】
式中：
式（LXI）の
【０３９１】
【化１４８】
2020506914.tif 000155
【０３９２】
は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；および
式（LXI）のR2は、以下から選択される：
【０３９３】
【化１４９】
2020506914.tif 000156
【０３９４】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXII）もしくは式（LLXIII）に示されるように、式（LXII）もしくは式（LLXIII）またはその非天然型模倣体の
構造を有することができ、およびリンカー基Lに化学結合されることができる：
【０３９５】
【化１５０】
2020506914.tif 000157
【０３９６】
式（LXI）の
【０３９７】
【化１５１】
2020506914.tif 000158
【０３９８】
は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；および
式（LXI）のLは、本明細書に記載されるリンカー基である。
【０３９９】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下からなる群から選択さ
れる構造、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Ther., 349(2): 319-29 (2014)に記載されるIAPリガンドに基づく：
【０４００】
【化１５２】
2020506914.tif 000159
【０４０１】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXIX）、またはその非
天然型模倣体に従う構造を有しており、これはHird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) inhibitors,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(7): 1820-4（2014）に記載されるIAPリガンドに基づき
：
【０４０２】
【化１５３】
2020506914.tif 000160
【０４０３】
式中、式LIXのRは、以下からなる群から選択され：
【０４０４】
【化１５４】
2020506914.tif 000161
【０４０５】
【化１５５】
2020506914.tif 000162
【０４０６】
のR1は、HまたはMeから選択され；
【０４０７】
【化１５６】
2020506914.tif 000163
【０４０８】
のR2は、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；
【０４０９】
【化１５７】
2020506914.tif 000164
【０４１０】
のXは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、およびトリフルオロメチルから独立
して選択される1〜2個の置換基であり
【０４１１】
【化１５８】
2020506914.tif 000165
【０４１２】
のZは、OまたはNHであり；
【０４１３】
【化１５９】
2020506914.tif 000166
【０４１４】
のHETは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり；および
式（LIX）の---は、任意の二重結合である。
【０４１５】
特定の実施形態では、ILMは、以下により表される化学構造を有する：
【０４１６】
【化１６０】
2020506914.tif 000167
【０４１７】
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される化学構造を有す
る：
【０４１８】
【化１６１】
2020506914.tif 000168
【０４１９】
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
【０４２０】
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分枝鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、C1-C10、より好ましくはC1-C6、あるいはC1-C3のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロプロピル、シクロ-プロピル-メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Br、Cl、F、またはI）で末端キャップされる。特定の好ましい実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用されてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して結合される）を含み、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタンパク質の共有結合が生じる。
【０４２１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つのC=C結合を含有する、直鎖、分枝鎖ま
たは環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
【０４２２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つのC≡C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
【０４２３】
「アルキレン」という用語は使用される場合、任意で置換され得る-(CH2)n-基を指す（nは概して0〜6の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの一つ以上で、C1−Ｃ6 アルキル基（シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、一つ以上のハロ基、好ましくは1〜3個のハロ基、または一つもしくは二つのヒドロキシル基、O-（C1−Ｃ6アルキル）基、または本明細書において別段に開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレングリコール鎖（1〜10個、好ましくは1〜6個、多くの場合は1〜4個のエチレングリコール単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（限定ではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は一つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
【０４２４】
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Hと置き換えられたことを意味する。ゆえにC0-C6の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、C0に関しては炭素の代わりにHがある。
【０４２５】
「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で一つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で5個の置換基、好ましくは最大で三個の置換基、多くの場合1または2個の置換
基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ(NO2)、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは1、2、または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはC1-C10、より好ましくはC1-6)、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル(C1-C6アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはC1-C6アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で、アルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン（5または6員の環状アルキレンアミンを含み、C1-C6アルキルアミンまたはC1-C6ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は1または二つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに一つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1または二つのC1-C6アルキル基（1または二つのC1-C6アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-SiR1R2R3基を含んでもよく、式中、R1およびR2の各々は、本明細書において別段に記載され、そしてR3はHまたはC1-C6アルキル基であり、本文脈において好ましくはR1、R2、R3は、C1-C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された(C
H2)m-を介して、あるいは任意で置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-または-(CH2CH2O)m-基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか一つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の-(CH2)m-または-(CH2)n-基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、またはC1-C6 (好ましくはC1-C3)アルキル基が挙げ
られ、これは任意で一つまたは二つのヒドロキシル基、一つまたは二つのエーテル基（O-C1-C6基）、最大で三つのハロ基（好ましくはF）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、一つまたは二つのC0-C6
アルキル置換基を有し、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、一つまたは二つの任意で置換されるC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはO-メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意で最大五個の置換基で、好ましくは最大三個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、一つまたは二つの置換基で置換される。
【０４２６】
「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1-C6 エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、C1-C6 ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2 または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、C1-C6アルキレン-NR1R2、モノま
たはジ- C1-C6アルキル置換されたアミンであって、一つまたは二つのヒドロキシル基で
任意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において1〜6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、置換基を使用する文脈に応じて好ましい置換基としては例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m- (本明細書において、mおよびnは文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-
、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6アルキル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、 -(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSはC1-C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、
好ましくはFまたはCl)が挙げられるであろう。R1およびR2は各々文脈内においてHまたはC1-C6アルキル基（一つまたは二つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC1-C6アルキル基（メチル、エチル
またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、O-C(O)-NR1R2基であって、式中、R1とR2は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。
【０４２７】
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル、フェナントレニルなど）を有する置換された（本明細書において別段に記載）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に一つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基の中ではとくに、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン；ならびに窒素、硫黄、および酸素の中から選択される2つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが挙げられ、それらはすべて任意で置換され得る。
【０４２８】
「置換アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香族環から構成され、または少なくとも一つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環は、一つ以上の置換基で置換されている。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含むことができる：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6) アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノまたはジ-(C1-C6 アルキル)アミンで
あって、当該アミン上のアルキル基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、OH、COOH、C1-C6 アルキル、好ましくはCH3、CF3
、OMe、OCF3、NO2、またはCN基(それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／
またはパラ位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身が、ULM基を含むPTM基にリンカーを介して結合されることが好ましい）および／またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基(フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）の内の少なくとも一つで置換されるもの、任意で置換されるナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール
、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ。
【０４２９】
「カルボキシル」は、-C(O)ORを意味し、式中、Rは水素、アルキル、置換アルキル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。
【０４３０】
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに付加されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH2)m-O-C1-C6 アルキル基、または任意で置換される(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味し得る：
【０４３１】
【化１６２】
2020506914.tif 000169
【０４３２】
式中：
Ｓｃは、CHRＳＳ、NRＵＲＥ、またはOである；
ＲHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つ
のヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるア
セチレン基-C≡C-Ra であって、式中RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ＲSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキ
ル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換され
る）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換
される）である；
RUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であって各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ
基、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
YCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキ
ル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換され
る）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である。
【０４３３】
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いアリールまたはそれぞれヘテロアリール、ならびにアルキル、および／またはヘテロアルキル、および／または炭素環および／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。
【０４３４】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたアルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に取り付けられ、この場合においてこのアルキル基は1〜6個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。
【０４３５】
「複素環」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。
【０４３６】
例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、 エチレンウレア、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサ
ン、 フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、
インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、 ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、 N-メチルピペラジニル、 ピペリジニル、 フタルイミド、スクリンイミド、 ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、 テトラヒドロキノリン、 チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、 テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
【０４３７】
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ
、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ（＝O）、および-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択されるものと任意で置換されてもよい。かかる複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。
【０４３８】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、3〜20個の炭素原子
を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、これに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホなどの一つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。 
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群から選択される一つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
【０４３９】
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
【０４４０】
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
【０４４１】
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
【０４４２】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1〜Ｑ4、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、および／または一つ以上
のPTM、ULM、ILMまたはILM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
【０４４３】
例示的なMLM
特定の追加的実施形態では、二官能性化合物のMLMは、例えば置換イミダゾリン、置換
スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。
【０４４４】
追加の実施形態では、MLMは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接
ビス−アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。
【０４４５】
さらに追加的実施形態では、ＭＬＭは、RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242、およびNVP-CGM-097、ならびにそのアナログまたは誘導体にあるような構造的特徴部分を含む。
【０４４６】
特定の好ましい実施形態においてＭＬＭは、式（A-1）に表される置換イミダゾリンの
誘導体、または式（A-2）に表されるチアゾロイミダゾリンの誘導体、または式（A-3）に表されるスピロインドリノンの誘導体、または式（A-4）に表されるピロリジンの誘導体
、または式（A-5）に表されるピペリジノン／モルフリノンの誘導体、または式（A-6）に表されるイソキノリノンの誘導体、または式（A-7）に表されるピロロピリミジン／イミ
ダゾロピリジンの誘導体、または式（A-8）に表されるピロロピロリジノン／イミダゾロ
ピロリジノンの誘導体である。
【０４４７】
【化１６３−１】
2020506914.tif 000170
【０４４８】
【化１６３−２】
2020506914.tif 000171
【０４４９】
上記の式（A-1）〜式（A-8）において、
式（A-1）〜式（A-8）のXは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、及びN-Raか
らなる群から選択され；
Raは独立して、H、または炭素数1〜6個のアルキル基であり；
式（A-1）〜式（A-8）のYおよびZは独立して、炭素または窒素であり；
式（A-1）〜式（A-8）のＡ、Ａ’およびＡ”は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるか、または縮合二環式の環を形成する、もしくは6,5-および5,5-縮合芳香族二環式の基を形成する、1個または2個の原子であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR1、R2は独立して、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される1個
または2個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしく
は二環であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく：
ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトン、2〜6個の炭素を含むアミド、および2〜6個の炭素を含むジアルキルアミン；
式（A-1）〜式（A-8）のR3、R4は独立して、H、メチルおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR5は、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしくは二環であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく：
ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトン、2〜6個の炭素を含むアミド、2〜6個の炭素を含むジアルキルアミン、アルキルエーテル（C2〜C6）、アルキルケトン（C3〜C6）、モルホリニル、アルキルエステル（C3〜C6)、アルキルシアニド（C3〜C6)；
式（A-1）〜式（A-8）のR6は、H、または-C(=O)Rbであり、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRbは、アルキル、シクロアルキル、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、4-モルホリニル、1-(3-オキソピペラズニル)、1-ピペリジニル、4-N-Rc-モルホリニル、4-Rc-1-ピペリジニル、および3-Rc-1-ピペリジニルか
らなる群から選択され、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRcは、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、一置換、二置換および三置換アリールまたはヘテロアリール、CH2CH2Rd、ならびにCH2CH2CH2Rdからなる群から選択され、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRdは、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、N-置換カルボキサミド、-NHC(O)-アルキル、-NH-SO2-アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR7は、H、C1〜C6アルキル、環状アルキル、フッ素置換アルキル、シアノ置換アルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはアリール、5員もしくは6員の置換されたヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR8は、-Re-C(O)-Rf、-Re-アルコキシ、-Re-アリール、-Re-ヘテ
ロアリール、および-Re-C(O)-Rf-C(O)-Rgからなる群から選択され、式中：
式（A-1）〜式（A-8）のReは、1〜6個の炭素を含むアルキレン、または結合であり；
式（A-1）〜式（A-8）のRfは、4〜7員の置換複素環であり；
式（A-1）〜式（A-8）のRgは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、および4〜7員の複素環からなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR9は、式（A-3）において縮合二環式芳香族環上の一置換基、二
置換基または三置換基からなる群から選択され、ここで当該置換基は独立して、ClもしくはFで置換された、または非置換のハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルからなる群
から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR10は、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択
され、ここで当該ヘテロアリール基は、硫黄または窒素のような1個または2個のヘテロ原子を含有してもよく、アリール基またはヘテロアリール基は単環または二環式であってもよく、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、F、Cl、-CN、アルケン、アルキン、C1〜C6アルキル基、C1〜C6シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトンを含む、1〜3個の置換基で置換されるか、または未置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR11は、-C(O)-N(Rh)(Ri)であり、式中、RhおよびRiは、以下からなる群から選択され：
H、C1〜C6 アルキル、アルコキシ置換アルキル、スルホン置換アルキル、アリール、ヘテロールアリール、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、アルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキル；式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRhおよびRiは独立して、H、結合して環を形成する、4-ヒドロキ
シシクロヘヘキサン、モノヒドロキシおよびジヒドロキシ置換アルキル（C3〜C6）、3-ヒドロキシシクロブタン、フェニル-4-カルボン酸、ならびに置換フェニル-4-カルボン酸からなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR12およびR13は独立して、H、低級アルキル（C1〜C6）、低級アルケニル（C2〜C6）、低級アルキニル（C2〜C6）、シクロアルキル（4員、5員および6員の環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、5員および6員のアリールならびにヘテロアリールから選択され、R12とR13は結合して、環上に置換を含む、または含まない5員および6員の環を形成してもよい；
式（A-1）〜式（A-8）のR14は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR15は、CNであり；
式（A-1）〜式（A-8）のR16は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキル、1個のCH2がS(=O)、-Sもしくは-S(=O)2で置換されたアルキルまたはシクロアルキル、末端CH3がS(=O)2N(アルキル)(アルキル)、-C(=O)N(アルキル）（アルキル）、-N(アルキル)S(=O)2(アルキル)、-C(=O)2(アルキル)、-O(アルキル）で置換されたアルキルもしくはシクロアルキル、水素がヒドロキシル基で置換されたC1〜C6アルキルもしくはアルキル-シクロアルキル、任意で-(C=O)-基を含有する3〜7員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、または5員〜6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群から選択され、当該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、O、NまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよく、そして当該シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はハロゲン、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシル化C1〜C6アルキル、チオエーテル含有C1〜C6アルキル、エーテル、スルホン、スルホキシド、フッ素置換エーテルまたはシアノ基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、または未置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR17は、(CH2)nC(O)NRkRlからなる群から選択され、式中、RkおよびRlは独立して、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル化C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC1〜C6アルキル、1個の炭素がS(O)で置換されたC1〜C6アルキル、S(O)(O)、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC1〜C6アルコキシアルキル、水素がシアノ基で置換されたC1〜C6アルキル、5員および6員のアリールまたはヘテロアリール、1〜6個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルアリール、ならびに1〜6個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルヘテロアリールから選択され、ここで当該アリール基またはヘテロアリール基はさらに置換され得る；
式（A-1）〜式（A-8）のR18は、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアル
キルからなる群から選択され、当該置換は、好ましくは-N(C1-4アルキル）（シクロアルキル)、-N(C1-4アルキル）アルキル-シクロアルキル、および-N(C1-4アルキル）[(アルキル)-(複素環置換)-シクロアルキル]であり；
式（A-1）〜式（A-8）のR19は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールから
なる群から選択され、そしてこれらのアリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、CF3、F、CN、アルキン、アルキルスルホンで置換されてもよく、当該ハロゲン置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR20およびR21は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル化C1〜C6アルコキシ、およびフッ素置換C1〜C6アルコキシから選択され、式中、R20およびR21はさらに結合され、5、6、および7員の環または複素環を形成してもよく、これをさらに置換してもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR22は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、リバースアミド（reverse amide）、スルホンアミド、リバーススルホンアミド（reverse sulfonamide）、N-アシルウレア、窒素含有5員複素環からなる群から選択され、当該5員複素環はさらにC1〜C6アルキル、アルコキシ、フッ素置換アルキル、CN、およびアルキルスルホンで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR23は、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロア
リール、-O-アルキル、-O-アルキル-シクロアルキル、-NH-アルキル、-NH-アルキル-シクロアルキル、-N(H)-アリール、-N(H)-ヘテロアリール、-N(アルキル)-アリール、-N(アルキル)-ヘテロアリールから選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル化C1〜C6アルキル、シクロアルキル、フッ素置換C1〜C6アルキル、CN、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR24は、-CH2-(C1-6アルキル)、-CH2-シクロアルキル、-CH2-アリ
ール、CH2-ヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR25は、C1-6アルキル、C1-6アルキル-シクロアルキル、アルコキシ置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、5、6および7員窒素含有飽和複素環、5,6-縮合および6,6-縮合窒素含有飽和複素環からなる群から選択され、そしてこれら飽和複素環は、C1〜C6アルキル、フッ素置換C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基で置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR26は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、当該アルキルまたはシクロアルキルは、-OH、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ、フッ素置換アルキル、-NH2、-NH-アルキル、NH-C(O)アルキル、-NH-S(O)2-アルキル、および-S(O)2-アルキルで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR27は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールから
なる群から選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、C1〜C6アルキル、アルコキシ、NH2、NH-アルキル、ハロゲンまたは-CNで置換されてもよく、当該置換は独立して、一置換、二置換および三置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR28は、アリール、5員および6員のヘテロアリール、二環式ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、例えばピぺリジンなどの飽和複素環、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、N-アシル−ピペリジンからなる群から選択され、当該シクロアルキル、飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールは、-OH、アルコキシ、ハロゲンを含む一置
換、二置換または三置換、-CN、アルキルスルホン、およびフッ素置換アルキル基でさら
に置換されてもよく；および
式（A-1）〜式（A-8）のR1”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
【０４５０】
特定の実施形態では、式（A-1）〜式（A-8）のRfおよびRgにおける複素環は、置換ピロリジン、置換ピぺリジン、置換ピぺリジン（piperizine）である。
【０４５１】
より具体的には、MLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子に
おいて示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙
げられる。
【０４５２】
式A-1〜A-8のMLMを使用して、以下のPROTACを、特定のタンパク質の分解を行うために
標的化するよう作製することができ、ここで「L」はコネクター（すなわちリンカー基）
であり、「PTM」は標的タンパク質に結合するリガンドである。
【０４５３】
特定の実施形態では、本明細書は、以下からなる群から選択される構造を含む二官能性分子を提供する：
【０４５４】
【化１６４−１】
2020506914.tif 000172
【０４５５】
【化１６４−２】
2020506914.tif 000173
【０４５６】
式中、X、Ra、Y、Z、A、A’、A’’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rc、Rd、R7、Re、Rf、Rg、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rk、Rl、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、およびR1’’は本明細書において式（A-1）〜式（A-8）に関し定義されるとおりである。
【０４５７】
特定の実施形態では、本明細書は、以下の構造を有する二官能性分子またはキメラ分子を提供する：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭであって、式中、ＰＴＭは、ＬによりＭＬＭに結合されたタンパク質標的結合部分であり、式中、Ｌは結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。特定の実施形態では、ＭＬＭは、Ａ−1−1、Ａ−1−2、Ａ−1−3、およびＡ−1−4からなる群から選択される構造を有する：
【０４５８】
【化１６５】
2020506914.tif 000174
【０４５９】
式中：
式A-1-1〜式A-1-4（すなわち、A-1-1、A-1-2、A-1-3、およびA-1-4）のR1’およびR2’は、F、Cl、Br、I、アセチレン、CN、CF3、およびNO2からなる群から独立して選択され；
R3’は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3、および-OCH(CH3)2からなる群から選択され；
式A-1-1〜式A-1-4のR4’は、H、ハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3、-C(CH3)3、 -CH(CH3)2、-シクロプロピル、-CN、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OCH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2C(O)CH3、-C(CH3)2C(O)NHCH3、-C(CH3)2C(O)N(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O2)CH2CH3、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、ピロリジニル、および4-モルホリニルからなる群から選択され；
式A-1-1〜式A-1-4のR5’は、ハロゲン、-シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、1-ピロリジニル、-NH2、-N(CH3)2、および-NHC(CH3)3からなる群から選択され；および
式A-1-1〜式A-1-4のR6’は、以下に表される構造から選択され、式中、リンカー結合点は、「*」として示されている。
リンカー結合の点としてのR6’とは別に、R4’もリンカー結合位置としての役割を果たし得る。R4’がリンカー結合部位である場合、リンカーは上記に示されるようにR4’基の末端原子に結合されるであろう。
【０４６０】
特定の実施形態では、式A-1-1〜式A-1-4のリンカー結合点は、R4’またはR6’の内の少なくとも一つ、またはその両方である。
【０４６１】
特定の実施形態では、式A-1-1〜式A-1-4のR6’は独立して、H、
【０４６２】
【化１６６−１】
2020506914.tif 000175
【０４６３】
【化１６６−２】
2020506914.tif 000176
【０４６４】
からなる群から選択され、式中、「*」は当該リンカーの結合点を示す。
特定の実施形態では、式A-4-1〜式A-4-6のリンカーは、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’のうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせに結合される。
【０４６５】
特定の実施形態では、本明細書は、以下の構造を有する二官能性分子またはキメラ分子を提供する：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭであって、式中、ＰＴＭは、ＬによりＭＬＭに結合され
たタンパク質標的結合部分であり、式中、Ｌは結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。特定の実施形態では、MLMは、以下のA-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5、およびA-4-6からなる群から選択される構造を有する：
【０４６６】
【化１６７】
2020506914.tif 000177
【０４６７】
式中：
A-4-1〜A-4-6（すなわち、A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5、およびA-4-6）のR7’は、ハロゲン、一置換および二置換または三置換ハロゲンからなる群から選択される1種である。
式A-4-1〜A-4-6のR8’は、H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、エチルニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-OH、その他のC1-6アルキル、その他のC1-6アルケニルおよびC1-6アルキニル、一置換、二置換または三置換からなる群から選択され；
式A-4-1〜A-4-6のR9’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
式A-4-1〜A-4-6のZは、H、-OCH3、-OCH2CH3、およびハロゲンからなる群から選択され；
式A-4-1〜式A-4-6のR10’およびR11’は各々独立して、H、(CH2)n-R'、(CH2)n-NR'R''、(CH2)n-NR'COR''、(CH2)n-NR'SO2R''、(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOR'、(CH)n-CONR'R''、(CH2)n-OR'、(CH2)n-SR'、(CH2)n-SOR'、(CH2)n-CH(OH)-R'、(CH2)n-COR'、(CH2)n-SO2R’、(CH2)n-SONR'R''、(CH2)n-SO2NR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR''、(CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R''、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOH、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR'、(CH2)p-
(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R''、アリール-(CH2)n-COOH 、およびヘテロアリール-アルキル-CO-アルキル-NR'R''mからなる群から選択され、式中、アルキルは、OR’およびヘテロアリール-(CH2)n-複素環で置換されてもよく、式中、その複素環は任意で、アルキル、ヒドロキシル、COOR'およびCOR'で置換されてもよく；式中、R’およびR"は、H、アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、オキソ、カルボキシ、シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
m、n、およびpは独立して0〜6であり；
式A-4-1〜式A-4-6のR12’は、-O-(アルキル)、-O-(アルキル)-アルコキシ、-C(O)-(アル
キル)、-C(OH)-アルキル-アルコキシ、-C(O)-NH-(アルキル)、-C(O)-N-(アルキル)2、-S(O)-(アルキル)、S(O)2-(アルキル)、-C(O)-(環状アミン)、および-O-アリール-(アルキル)、-O-アリール-(アルコキシ)からなる群から選択され；
式A-4-1〜式A-4-6のR1”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
【０４６８】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、アルキル、アルコキシまたはこれに類するものは、低級アルキルまたは低級アルコキシであってもよい。
【０４６９】
特定の実施形態では、式A-4-1〜式A-4-6のリンカー結合点は、Z、R8’、R9’、R10’、R11”、R12”、またはR1”の内の少なくとも一つである。
【０４７０】
A-1-1〜A-1-4、A-4-1〜A-4-6に提示されるキメラ分子の設計に使用される方法は、式A-2、式A-3、式A-5、式A-6、式A-7および式A-8を用いてMLMに適用することができ、この場
合においてMLMの溶媒暴露領域は、リンカー「L」に結合されてもよく、このリンカーは標的タンパク質リガンド「PTM」に結合され、PROTACを構築するであろう。
【０４７１】
MDM2結合部分の例としては限定されないが以下が挙げられる：
工程1. Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCEvol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において、以下に記載される化合物のナトリン-3、ナトリン-2、およびナトリン-1（誘導体化）、ならびにそれらのすべての誘導体およびアナログを含む（または追加的に）、特定されるHDM2/MDM2阻害物質：
【０４７２】
【化１６８】
2020506914.tif 000178
【０４７３】
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基で、またはヒドロキシル基として結合される）；
【０４７４】
【化１６９】
2020506914.tif 000179
【０４７５】
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基またはヒドロキシル基で結合される）；
【０４７６】
【化１７０】
2020506914.tif 000180
【０４７７】
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として結合される）；および
工程2. トランス-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン
【０４７８】
【化１７１】
2020506914.tif 000181
【０４７９】
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたはリンカー基Lまたは-（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばヒドロキシ基を介して結合される）。
【０４８０】
例示的なＣＬＭ
ネオ-イミド化合物
一つの態様において、本明細書は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造からなる群から選択される：
【０４８１】
【化１７２−１】
2020506914.tif 000182
【０４８２】
【化１７２−２】
2020506914.tif 000183
【０４８３】
式中：
式（a）〜式（f）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルの群から選
択され；
式（a）〜式（f）のXは独立して、O、SおよびH2の群から選択され；
式（a）〜式（f）のYは独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタ
リール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され；
式（a）〜式（f）のZは独立して、O、およびSまたはH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともがH2であってはならず；
式（a）〜式（f）のGおよびG’は独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝
鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルの群から選択され；
式（a）〜式（f）のQ1〜Q4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（a）〜式（f）のAは独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、ClおよびFの群から選択され；
式（a）〜式（f）のRは、限定されないが、以下を含み：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5および-OCF3
式（a）〜式（f）のR’およびR”は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、複素環式、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、それらは
各々が任意で置換され；
式（a）〜式（f）のnは、1〜10（例えば、1〜4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10
）の整数であり；
式（a）〜式（f）の
【０４８４】
【化１７３】
2020506914.tif 000184
【０４８５】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
式（a）〜式（f）のRnは、1〜4個の独立した官能基または原子を含む。
【０４８６】
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構
造を含む：
【０４８７】
【化１７４−１】
2020506914.tif 000185
【０４８８】
【化１７４−２】
2020506914.tif 000186
【０４８９】
式中：
式（a）〜式（f）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルの群から選
択され；
式（a）〜式（f）のXは独立して、O、SおよびH2の群から選択され；
式（a）〜式（f）のYは独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタ
リール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され；
式（a）〜式（f）のZは独立して、O、およびSまたはH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともがH2であってはならず；
式（a）〜式（f）のGおよびG’は独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝
鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルの群から選択され；
式（a）〜式（f）のQ1〜Q4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（a）〜式（f）のAは独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、ClおよびFの群から選択され；
式（a）〜式（f）のRは、限定されないが、以下を含み：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-アリール、-ヘタリール、-アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(
OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3；
式（a）〜式（f）のR’およびR”は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、複素環式、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、それらは
各々が任意で置換され；
式（a）〜式（f）のnは、1〜10（例えば、1〜4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10
）の整数であり；
式（a）〜式（f）の
【０４９０】
【化１７５】
2020506914.tif 000187
【０４９１】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
式（a）〜式（f）のRnは、1〜4個の独立した官能基または原子を含み、そして任意でその内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそ
れらの組み合わせに共有結合される。
【０４９２】
本明細書に記載の特定の実施形態において、CLMまたはULMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
【０４９３】
【化１７６】
2020506914.tif 000188
【０４９４】
式中：
式（g）のWは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルの群から独立して選択され；
式（g）のRは独立して、H、メチル、または任意で置換される直鎖、分枝鎖の任意で置換
されるアルキル［例えば任意で置換されるC1〜C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）］から選択され；
式（g）の
【０４９５】
【化１７７】
2020506914.tif 000189
【０４９６】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および式（g）のRnは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でそ
の内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）または
それらの組み合わせに共有結合される。
【０４９７】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（a）〜式（g）のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1〜Ｑ4、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、およ
び／または一つ以上のPTM、ULM、CLMまたはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
【０４９８】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、Rnは、1〜4個の官能基または原子、例えば、O、OH、N、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミン、アミド、またはカルボキシなどを含み、そして任意で、その内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【０４９９】
より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子に
おいて示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙
げられる。
【０５００】
【化１７８−１】
2020506914.tif 000190
【０５０１】
【化１７８−２】
2020506914.tif 000191
【０５０２】
【化１７８−３】
2020506914.tif 000192
【０５０３】
【化１７８−４】
2020506914.tif 000193
【０５０４】
【化１７８−５】
2020506914.tif 000194
【０５０５】
【化１７８−６】
2020506914.tif 000195
【０５０６】
【化１７８−７】
2020506914.tif 000196
【０５０７】
【化１７８−８】
2020506914.tif 000197
【０５０８】
【化１７８−９】
2020506914.tif 000198
【０５０９】
【化１７８−１０】
2020506914.tif 000199
【０５１０】
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構
造を含む：
【０５１１】
【化１７９−１】
2020506914.tif 000200
【０５１２】
【化１７９−２】
2020506914.tif 000201
【０５１３】
式中：
式（h）〜式（ab）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のQ1、Q2、Q3、Q4、Q5は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立
して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（h）〜式（ab）のR1は、H、CN、C1〜C3アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のR2は、H、CN、C1〜C3アルキル、CHF2、CF3、CHOの群から選択され；式（h）〜式（ab）のR3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシか
ら選択され；
式（h）〜式（ab）のR4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のR5は、Hまたは低級アルキルであり；
式（h）〜（ab）のXは、C、CHまたはNであり；
式（h）〜式（ab）のR’は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換
アルコキシから選択され；
式（h）〜（ab）のRは、H、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低
級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルである。
式（h）から（ab）の
【０５１４】
【化１８０】
2020506914.tif 000202
【０５１５】
は、一重結合または二重結合であり；および
CLMは、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組合せに共有結合される。
【０５１６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはCLM’は、式（h
）〜式（ab）のR基（例えば、R、R1、R2、R3、R4またはR’)、W、X、またはQ基（例えば
、Q1、Q2、Q3、Q4、またはQ5)を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。
【０５１７】
本明細書に記載される任意の実施形態のいずれかにおいて、CLMまたはCLM’は、式（h
）〜式（ab）のW、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。
【０５１８】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（h）〜式（ab）のW、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は独立して、 リンカーに共有結合されても
よく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリ
ンカーに共有結合されてもよい。
【０５１９】
より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の化合物
の1つ以上の特性の組み合わせから生じる「ハイブリッド」な分子または化合物が挙げら
れる：
【０５２０】
【化１８１−１】
2020506914.tif 000203
【０５２１】
【化１８１−２】
2020506914.tif 000204
【０５２２】
式中：
式（ac）〜式（an）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルの群から
選択され；
式（ac）〜式（an）のR1は、H、CN、C1〜C3アルキルの群から選択され；
式（ac）〜式（an）のR3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ
から選択され；
式（ac）〜式（an）のRは、Hであり；
【０５２３】
【化１８２】
2020506914.tif 000205
【０５２４】
は、一重結合または二重結合であり；および
式（ac）〜式（an）のRnは、官能基または原子を含む。
【０５２５】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）〜式（an）のW、R1、R2
、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／
または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結
合されてもよい。
【０５２６】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）〜式（an）のR1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／また
は一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合さ
れてもよい。
【０５２７】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）〜式（an）のQ1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以
上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよ
い。
【０５２８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式（ac）〜式（an）のRnは改変されて、リンカー基（L）、PTM、ULM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合される。
【０５２９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下から選択され
る：
【０５３０】
【化１８３】
2020506914.tif 000206
【０５３１】
式中、R’はハロゲンであり、R1は、式（h）〜式（ab）または式（ac）〜式（an）に関する上述のとおりである。
【０５３２】
特定の例において、CLMは、セレブロンE3リガーゼに結合するイミドであってもよい。
これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい：
【０５３３】
【化１８４】
2020506914.tif 000207
【０５３４】
式中、R’はハロゲンである。
例示的なVLM
本明細書に記載の化合物の特定の実施形態において、ULMは、VLMであり、以下のULM-a
の群から選択される化学構造を含む：
【０５３５】
【化１８５】
2020506914.tif 000208
【０５３６】
式中：
破線は、少なくとも一つのPTM、別のULMもしくはVLMもしくはMLMもしくはILMもしくはCLM（すなわちULM’またはVLM’またはCLM’またはILM’またはMLM’）、または化学リンカ
ー部分の結合を示し、少なくとも一つのPTM、ULM’またはVLM’またはCLM’またはILM’
またはMLM’をリンカーの他方の末端に結合させ；
式ULM-aのX1、X2はそれぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、およびSO2の群から選択され；
式ULM-aのRY3、RY4はそれぞれ独立してH、直鎖または分枝鎖のC1〜6アルキルの群から選
択され、それらは任意で一つ以上のハロ、任意で置換されるC1〜6アルコキシル（例えば
任意で0〜3個のRP基により置換される）により置換され；
式ULM-aのRPは、0、1、2または3個の基であり、各々独立してH、ハロ、-OH、C1-3アルキ
ル、C＝Oの群から選択され；
式ULM-aのW3は、任意で置換される-T-N(R1aR1b)X3、任意で置換される-T-N(R1aR1b)、任
意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換されるT-二ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-T-二複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR1-T-複素環の群から選択され；
式ULM-aのＸ3は、C=O、R1、R1a、R1bであり、
R1、R1a、R1bのそれぞれは独立して、H、一つ以上のハロもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、およびN(RY3RY4)SO2からなる群から選択され；
式ULM-aのTは、X1に共有結合され、かつ任意で置換されるアルキル、-(CH2)n-基の群から選択され、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、ハロゲン、メチル、1つ以上のハロゲン
もしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される一つまたは二つの置換基で任意で置換され；
式ULM-aのW4は、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロア
リール基、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、式中、-NR1は、X2に共有結合
され、R1はHまたはCH3、好ましくはHである。
【０５３７】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Tは、任意で置換されるアルキル
、-(CH2)n-基の群から選択され、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、ハロゲン、メチル、一つ以上のハロゲンもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される一つまたは二つの置換基で任意で置換され、かつnは0〜6であり、多くの場合0、1、2または3であり、好ましくは0または1である。
【０５３８】
特定の実施形態において、式ULM-aのW4は、
【０５３９】
【化１８６】
2020506914.tif 000209
【０５４０】
であり、式中、R14a、R14b、はそれぞれ、H、ハロアルキル、または任意で置換されるア
ルキルの群から独立して選択される。
【０５４１】
実施形態のいずれかにおいて、式ULM-aのW5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、 
式ULM-aのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハ
ロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（それぞれ任意で置換される）の群から選択され；
追加的実施形態では、本開示における使用のためのW4置換基はさらに、本明細書において開示された特定の化合物中に存在するW4置換基を具体的に含む（当該特定の開示化合物に限定はされない）。これらW4置換基の各々は、任意の数のW3置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
【０５４２】
特定の追加的実施形態では、ULM-aは、ピロリジン部分において0〜3個のRP基により任
意で置換される。各RPは独立して、H、ハロ、-OH、C1-3アルキル、C＝Oである。
【０５４３】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式ULM-aのＷ3、W4は独立して、一つ以上のPTM基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つ
のPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示
す。
【０５４４】
特定の実施形態では、ULMはVHLであり、以下の構造によって表される：
【０５４５】
【化１８７】
2020506914.tif 000210
【０５４６】
式中：
式ULM-bのＷ3は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
【０５４７】
【化１８８】
2020506914.tif 000211
【０５４８】
の群から選択され；
式ULM-bのR9およびR10は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはR 9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
式ULM-bのR11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、
【０５４９】
【化１８９】
2020506914.tif 000212
【０５５０】
の群から選択され；
式ULM-bのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され；
式ULM-bのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル
、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され；
式ULM-bのR14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択され；
式ULM-bのW5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、 
式ULM-bのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハ
ロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（それぞれ任意で置換される）の群から選択され；
式ULM-bのR16は独立して、H、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロ
アルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から選択され； 
式ULM-bのoは、0、1、2、3、または4であり；
式ULM-bのR18は、H、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるア
ルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され、かつ式ULM-bのpは、0、1、2、3、または4であり、および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULM
に結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０５５１】
特定の実施形態では、式ULM-bのR15は、
【０５５２】
【化１９０】
2020506914.tif 000213
【０５５３】
であり、式中、R17は、H、ハロ、任意で置換されるC3〜6シクロアルキル、任意で置換さ
れるC1〜6アルキル、任意で置換されるC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであ
り；およびXaは、SまたはOである。
【０５５４】
特定の実施形態では、式ULM-bのR17は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルの群から選択される。
【０５５５】
特定の追加的実施形態では、式ULM-bのR15は、以下からなる群から選択される：
【０５５６】
【化１９１】
2020506914.tif 000214
【０５５７】
特定の実施形態では、式ULM-bのR11は、以下からなる群から選択される：
【０５５８】
【化１９２】
2020506914.tif 000215
【０５５９】
特定の実施形態では、ULMは、以下の群から選択される化学構造を有する：
【０５６０】
【化１９３】
2020506914.tif 000216
【０５６１】
式中：
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR1は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任
意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロ
プロピルであり；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（それぞれ任意で置換される）からなる群から選択され；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのXは、C、CH2、またはC＝Oであり
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR3は、存在しないか、または任意で置換される5員もしくは6員のヘテロアリールであり；および
式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０５６２】
特定の実施形態では、ULMは、以下の化学構造に従う基を含む：
【０５６３】
【化１９４】
2020506914.tif 000217
【０５６４】
式中：
式ULM-fのR14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
式ULM-fのR9は、Hであり；
式ULM-fのR10は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
式ULM-fのR11は、
【０５６５】
【化１９５】
2020506914.tif 000218
【０５６６】
任意で置換されるヘテロアリールであり；
式ULM-fのpは、0、1、2、3、または4であり；
式ULM-fの各R18は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり；
式ULM-fのR12は、H、C＝Oであり；
式ULM-fのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル
、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり、
式ULM-fのR15は、H、ハロゲン、Cl、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、
【０５６７】
【化１９６】
2020506914.tif 000219
【０５６８】
からなる群から選択され、
式中、式ULM-fの破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を
示す。
【０５６９】
特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される：
【０５７０】
【化１９７−１】
2020506914.tif 000220
【０５７１】
【化１９７−２】
2020506914.tif 000221
【０５７２】
式中、nは0または1である。
特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される：
【０５７３】
【化１９８−１】
2020506914.tif 000222
【０５７４】
【化１９８−２】
2020506914.tif 000223
【０５７５】
【化１９８−３】
2020506914.tif 000224
【０５７６】
【化１９８−４】
2020506914.tif 000225
【０５７７】
ここで、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1か
らULM-d9のフェニル環は、任意でフッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で置換され、ここで破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULM-aに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０５７８】
一つの実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、
およびULM-d1からULM-d9のフェニル環はエステルとして官能基化され、それをプロドラッグの一部とすることができる。
【０５７９】
特定の実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、
およびULM-d1からULM-d9のピロリジン環上のヒドロキシル基はそれぞれエステル結合されたプロドラッグ部分を含む。
【０５８０】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する
場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形
体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０５８１】
【化１９９】
2020506914.tif 000226
【０５８２】
式中：
ULM-gのR1’は、任意で置換されるC1-C6アルキル基、任意で置換される-(CH2)nOH、任意
で置換される-(CH2)nSH、任意で置換される(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル基、エポキシド部
分WCOCWを含有する任意で置換される(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)アルキル基であって、式中、
各Wは独立してHまたはC1-C3アルキル基であるもの、任意で置換される-(CH2)nCOOH、任意で置換される-(CH2)nC(O)-(C1-C6 アルキル)、任意で置換される-(CH2)nNHC(O)-R1、任意で置換される-(CH2)nC(O)-NR1R2、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(CH2O)nCOOH、任意で置換される-(OCH2)nO-(C1-C6 アルキル)、任意で置換される-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(OCH2)nNHC(O
)-R1、任意で置換される-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任意で置換される-(CH2CH2O)nCOOH、任意で置換される-(OCH2CH2)nO-(C1-C6 アルキル)、任意で置換される-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任意で置換される-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任意で置換される-SO2RS、任意で置換されるS(O)RS、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)であり; 
ULM-gのR1およびR2はそれぞれ独立して、H、または一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基（好ましくはフッ素）で任意で置換され得るC1-C6アルキル
基であり；
ULM-gのRSは、C1-C6アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基であり；
ULM-gのXおよびX'はそれぞれ独立して、C=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり（好ましくはXお
よびX’は両方ともC=Oである）；
ULM-gのR2’は、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wアルキル基、任意で置換
される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意
で置換される-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u (NR1)v(SO2)w- NR1NR2N、任
意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリールまたは任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、任意で置換される-XR2’-アルキル基；任意で置換される-XR2’-アリール基；任意で置換される-XR2’-ヘテロアリール基；任意で置換される-XR2’-複素環基である；任意で置換される；ULM-gのR3’は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される-(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環;-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アルキル基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アリール基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-複素環’基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-
アルキル基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-アリール基、任意で置
換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-複素環基、任意で置換される-XR3’-アルキル基；任意で置換
される-XR3’-アリール基；任意で置換される-XR3’-ヘテロアリール基；任意で置換される-XR3’-複素環基であり；任意で置換される；
ULM-gのR1NとR2Nはそれぞれ独立してH、一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大三つのハロゲン基で任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換される-(CH2)n-ア
リール、-(CH2)n-ヘテロアリール、もしくは-(CH2)n-複素環の基であり；
ULM-gのVは、O、SまたはNR1であり；
ULM-gのR1は、上記と同じであり；
ULM-gのR1とR1’はそれぞれ独立して、HまたはC1-C3アルキル基であり；
ULM-gのXR2’とXR3’はそれぞれ独立して、任意で置換される-(CH2)n-、-(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス）、-(CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、式中、XvはH、ハロ、または任意で置換されるC1-C3アルキル基であり；
ULM-gの各mは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各m’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各n’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各uは独立して、0または1であり；
ULM-gの各vは独立して、0または1であり；
ULM-gの各wは独立して、0または1であり；および
ULM-gのR1’、R2’、R3’、XおよびX’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合はリンカー基を介してPTM基に共有結合され、PTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’、XならびにX’のうちのいずれか一つ
以上が任意で改変されて、直接またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
【０５８３】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する
場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶
媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０５８４】
【化２００】
2020506914.tif 000227
【０５８５】
式中：
ULM-hのR1’、R2’およびR3’のそれぞれは上述と同じであり、Xは、C=O、C=S、-S(O)基
、またはS(O)2基であり、より好ましくはC=O基であり、および
ULM-hのR1’、R2’、およびR3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’のうちのいずれか一つ以上
が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
【０５８６】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する
場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶
媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う：
【０５８７】
【化２０１】
2020506914.tif 000228
【０５８８】
式中：
ULM-IのR1’、R2’、およびR3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’のうちのいずれか一つ以上
が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
【０５８９】
本開示のさらに好ましい態様では、ULM-g〜ULM-iのR1’は、ヒドロキシル基、またはヒドロキシル基もしくはカルボン酸基に代謝され得る基であることが好ましく、それにより化合物は活性化合物のプロドラッグ型となる。好ましいR1’基の例としては例えば、-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル基、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、または任意で置換される-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6アルキル)が挙げられ、式中、nは0または1である。式中、R1’は、カルボン酸基、ヒドロキシル基もし
くはアミン基であるか、またはそれを含有し、当該ヒドロキシル基、カルボン酸基またはアミン（それら各々が任意で置換され得る）はさらに化学改変されて、PTM基（ULM’基を含む）に結合されるリンカー基に対する共有結合を提供し得る；
ULM-gおよびULM-hのXおよびX’は、存在する場合、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基また
はS(O)2基であり、より好ましくはC=O基である；
ULM-g〜ULM-iのR2’は、好ましくは任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換さ
れる -NR1-T-ヘテロアリール基、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、式中、R1は、HまたはCH3であり、好ましくはHであり、そしてTは任意で置換される-(CH2)n-基で
あり、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、好ましくはハロゲン、本明細書において別段に記載されるアミノ酸側鎖またはC1-C3アルキル基から選択される一つまたは二つの置換
基、好ましくは任意で置換され得る一つまたは二つのメチル基で任意で置換されてもよく、そしてnは0〜6であり、多くの場合0、1、2または3であり、好ましくは0または1である。あるいは、Tは、-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それら基のすべてが任意で置換される。
【０５９０】
ULM-g〜ULM-iのR2’ に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニ
ルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、当該フェニル基またはナフチル基はPTM基（ULM’基を含む）に、リンカー基を介して任意で結合され、および／またはハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミ
ン（好ましくはジメチルアミン）、F、Cl、OH、COOH、C1-C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2もしくはCN基（それら各々が、フェニル環のオルト-、メタ-、および／またはパラ-位、好ましくはパラ-位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身がリンカー基を介して任意でULM’基を含むPTM基に結合される）で任意で置換され、および／またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはC
N基（フェニル環のオルト-、メタ-、および／またはパラ-位、好ましくはパラ-位にある
）の内の少なくとも一つで任意で置換され、任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたイソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合される）を含む任意で置換されるピリジン基、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（2、3または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、以下の化学構造に従う任意で置換される基である。
【０５９１】
【化２０２】
2020506914.tif 000229
【０５９２】
式中：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好
ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-
C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるフェニル基、任意で置換されるヘテロアリール基、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それらの基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5または6(好ましくは0または1)であるか、または任意で置換される複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピぺリジン、ピペラジンまたはモルホリン(それら基の各々は、置換される場合、好ましくはメチルまたはハロ(F、Br、Cl)で置換される）であり、それら基の各々は、リンカ
ー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合され得る。
【０５９３】
特定の好ましい態様において、ULM-g〜ULM-iの
【０５９４】
【化２０３】
2020506914.tif 000230
【０５９５】
は、
【０５９６】
【化２０４】
2020506914.tif 000231
【０５９７】
であり、
式中、ULM-g〜ULM-iのRPROは、上記と同じである。
【０５９８】
ULM-g〜ULM-iのR2’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに結合されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン、任意で置換されるベンゾフランを含む任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるチアゾール、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるピリジン（2-、3-または4-ピリジン）、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるピロール、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換
されるオキシイミダゾール、または以下の化学構造に従う基が挙げられる：
【０５９９】
【化２０５】
2020506914.tif 000232
【０６００】
式中：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、ULM-g〜ULM-iのRaはHまたはC1-C6
アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ULM-g〜ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり
、各基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０６０１】
ULM-g〜ULM-iのR2’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、ま
たは以下の化学構造に従う基であってもよい：
【０６０２】
【化２０６−１】
2020506914.tif 000233
【０６０３】
【化２０６−２】
2020506914.tif 000234
【０６０４】
式中：
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（多くの場合、0または1）であり、各基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０６０５】
ULM-g〜ULM-iの好ましいR2'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明
細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるR2'置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらR2'置換基の各々は、任意の数のR3’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
【０６０６】
ULM-g〜ULM-iのR3’は、好ましくは任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、ここでR1は、HまたはC1-C3アルキル基、好ましくはHまたはCH3であり、Tは任意で置換さ
れる-(CH2)n-基であり、式中、メチレン基のうちの各一個は、好ましくはハロゲン、C1-C3アルキル基、または本明細書において別段に記載されるアミノ酸の側鎖から選択される
一つまたは二つの置換基、好ましくは任意で置換され得るメチルで任意で置換されてもよく；およびnは0〜6、多くの場合、0、1、2、または3、好ましくは0または1である。ある
いは、Tは、-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよ
く、それら基のそれぞれが任意で置換される。
【０６０７】
ULM-g〜ULM-iのR3’に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、この場合において当該フェニル基またはナフチル基は、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され、および／またはハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキルアミンもしく
はジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、アミド基（好ましくは-(CH2)m-NR1C(O)R2で、式中、m、R1およびR2は上記と同じである）、ハロ（多くの場合、FまたはCl）
、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CNまたはS(O)2RS基(RSはC1-C6アルキル基、任意で置
換されるアリール、ヘテロアリール、または複素環基または-(CH2)mNR1R2基である）のうちの少なくとも一つで任意で置換され、それら各々は、フェニル環（好ましくはパラ位）、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリールまたは複素環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位で置換され得る。好ましくは当該置換基のフェニル基は、任意で置換されるフェニル基（すなわち、置換基のフェニル基それ自身が好ましくは、F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、またはリンカー基の内の少なくとも一つで置換され、それら基がPTM基（ULM’基を含む）に結合され、この場合において置換は、フェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で発生する）、上述を含む任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール（好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ（好ましくはF）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素でフェニル基に結合されている）を含むピリジン基、または任意で置換される複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン）である。アリール、ヘテロアリールまたは複素環の各基は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。
【０６０８】
ULM-g〜ULM-iのR3'に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキ
ノリン（ファーマコフォアに結合されるか、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH2)m-O-C1-C6アルキル基、または任意で置換される(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基が挙げられる：
【０６０９】
【化２０７】
2020506914.tif 000235
【０６１０】
式中：
ULM-g〜ULM-iのScは、CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好
ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ULM-g〜ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である
。当該ヘテロアリール基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０６１１】
ULM-g〜ULM-iのR3’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい：
【０６１２】
【化２０８】
2020506914.tif 000236
【０６１３】
式中：
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それらの基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、当該複素環基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０６１４】
ULM-g〜ULM-iの好ましいR3'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明
細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるR3'置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらR3’置換基の各々は、任意の数のR2’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細
書に開示されている。
【０６１５】
特定の別の好ましい実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR2’は、任意で置換される-NR1-XR2’-アルキル基、-NR1-XR2’-アリール基；任意で置換される-NR1- XR2’-HET、任意で置
換される-NR1-XR2’-アリール-HET、または任意で置換される-NR1- XR2’-HET-アリール
であり、
式中：
ULM-g〜ULM-iのR1は、HまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり；
ULM-g〜ULM-iのXR2’は、任意で置換される-(CH2)n-、-(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス）、-(CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり；および
ULM-g〜ULM-iのXvは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または
最大で三つのハロゲン基で置換されるC1-C3アルキル基であり；
ULM-g〜ULM-iのアルキルは、任意で置換されるC1-C10アルキル（好ましくはC1-C6アルキル）基であり（特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている）；
ULM-g〜ULM-iのアリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）；および 
ULM-g〜ULM-iのHETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、
イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下の構造に従う基である：
【０６１６】
【化２０９】
2020506914.tif 000237
【０６１７】
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好
ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それらの基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）である。
【０６１８】
当該基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０６１９】
本開示の特定の別の好ましい実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR3’は、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-RS3’基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-RS3’基、任意で置換される-XR3’-アルキル基、任意で置換される-XR3’-アリール基；任意で置換される-XR3’-HET基、任意で置換される-XR3’-アリール-HET基、または
任意で置換される-XR3’-HET-アリール基であり、
式中：
RS3’は、任意で置換されるアルキル基（C1-C10、好ましくはC1-C6アルキル）、任意で置換されるアリール基またはHET基であり；
R1’は、HまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり；
VはO、SまたはNR1’であり；
XR3’は、-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (シスまたはトランス）、-(CH2)n-CH≡CH-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、それらすべて任意で置換され；
Xvは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハ
ロゲン基で置換されるC1-C3アルキル基であり；
アルキルは、任意で置換されるC1-C10アルキル（好ましくはC1-C6アルキル）基であり（
特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている）；
アリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）；および
HETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール
、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、
好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下
の構造に従う基である：
【０６２０】
【化２１０】
2020506914.tif 000238
【０６２１】
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好
ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それらの基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、イ
ンドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり；
ULM-g〜ULM-iの各m’は、0または1であり；および 
ULM-g〜ULM-iの各n’は、0または1であり；
式中、好ましくはアルキル基、アリール基またはHet基の当該化合物のそれぞれは任意で
、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に結合される。
【０６２２】
別の実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR3’は、-(CH2)n-アリール、-(CH2CH2O)n-アリール、-(CH2)n-HETまたは-(CH2CH2O)n-HETであり、
式中：
ULM-g〜ULM-iの当該アリールは、一つまたは二つの置換基で任意で置換されるフェニルであり、この場合において当該置換基は、好ましくは-(CH2)nOH、それ自身がCN、ハロ（最
大で三つのハロ基）、OH、-(CH2)nO(C1-C6)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C1-C6ア
ルキル）アミンでさらに任意で置換されるC1-C6アルキルから選択され、この場合におい
てアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基で任意で置換され、または
ULM-g〜ULM-iの当該アリール基は、-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6) アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C1-C6 アルキル)で置換され、この場合においてアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、CN、NO2、任意で置換される-(CH2)n-(V)m’-CH2)n-(V)m’-(C1-C6)アルキル基、-(V)m’-(CH2CH2O)n-RPEG基で任意で置換され、式中、VはO、SまたはNR1’であり、R1’はHまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり、そ
してRPEGはHまたは任意で置換されるC1-C6アルキル基（カルボキシル基で任意で置換されるものを含む）であり、または
ULM-g〜ULM-iの当該アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アル
キル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ま
たは以下の構造に従う基からなる群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で任意で置換される：
【０６２３】
【化２１１】
2020506914.tif 000239
【０６２４】
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好
ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それらの基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、イ
ンドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iのHETは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソ
チアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の構造に従う基である：
【０６２５】
【化２１２】
2020506914.tif 000240
【０６２６】
ULM-g〜ULM-iのScは、CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好
ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iの各m’は独立して、0または1であり；および 
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、
式中、当該化合物のそれぞれは、好ましくは当該アリール基またはHET基上で、任意でリ
ンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に結合される。
【０６２７】
さらに追加的実施形態では、好ましい化合物としては以下の化学構造に従うもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体が挙げられる：
【０６２８】
【化２１３】
2020506914.tif 000241
【０６２９】
式中：
ULM-iのR1’は、OH、または患者もしくは対象においてOHへと代謝される基であり；
ULM-iのR2’は、-NH-CH2-アリール-HET-（好ましくはメチル置換されたチアゾールに直接結合されたフェニル）であり；
ULM-iのR3’は、-CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1基または-CHRCR3’-R3P2基であり；
ULM-iのRCR3’は、C1-C4アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはtert-ブ
チルであり；
ULM-iのR3P1は、C1-C3アルキル（好ましくはメチル）、任意で置換されるオキセタン基（好ましくはメチル置換された-(CH2)nOCH3基で、式中、nは1または2（好ましくは2）のもの）、または
【０６３０】
【化２１４】
2020506914.tif 000242
【０６３１】
基（エチルエーテル基は、好ましくはフェニル部分でメタ置換されている）、モルホリノ基（2位または3位でカルボニルに結合される）であり；
ULM-iのR3P2は、
【０６３２】
【化２１５】
2020506914.tif 000243
【０６３３】
基であり；
ULM-iのアリールは、フェニルであり；
ULM-iのHETは、任意で置換されるチアゾール、またはイソチアゾールであり；および
ULM-iのRHETは、Hまたはハロ基（好ましくはH）であり；
この場合において当該化合物はそれぞれリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合される。
特定の態様において、ユビキチンE3リガーゼ結合部分（ULM）を含む二官能性化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体であって、当該ULMは、以下の化学構造に従う基である：
【０６３４】
【化２１６】
2020506914.tif 000244
【０６３５】
式中：
ULM-jの各R5およびR6は独立して、OH、SH、または任意で置換されるアルキルであるか、
またはR5、R6およびそれらが結合する炭素原子でカルボニルを形成し；
ULM-jのR7は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；
ULM-jのEは、結合、C=O、またはC=Sであり；
ULM-jのGは、結合、任意で置換されるアルキル、-COOH、またはC=Jであり；
ULM-jのJは、OまたはN-R8であり；
ULM-jのR8は、H、CN、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアルコキシであり；
ULM-jのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環式、または
【０６３６】
【化２１７】
2020506914.tif 000245
【０６３７】
であり；
ULM-jのR9およびR10は独立して、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシク
ロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、ジスルフィド結合したULM、任意で置換されるヘテロアリールまたはハロアルキルであるか
、またはR 9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
ULM-jのR11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、または
【０６３８】
【化２１８】
2020506914.tif 000246
【０６３９】
であり；
ULM-jのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；
ULM-jのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、
任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩であり、
ULM-jの各R14は独立して、H、ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で
置換されるアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；
ULM-jのR15は、H、任意で置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、任意で置換される
アリール、任意で置換されるアルコキシ、または任意で置換されるヘテロシクリルであり；
ULM-jの各R16は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、CN、または任意で置換されるハロアルコキシであり；
ULM-jの各R25は独立して、Hまたは任意で置換されるアルキルであるか、または両方のR25基が一緒になってオキソまたは任意で置換されるシクロアルキル基を形成してもよく；
ULM-jのR23は、HまたはOHであり；
ULM-jのZ1、Z2、Z3およびZ4は独立してCまたはNであり；および
ULM-jのoは、0、1、2、3もしくは4である。
【０６４０】
特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R7はHであり、各R14はHであり、そしてoは0である。
【０６４１】
特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R7はHであり、各R14はHであり、R15は任意で置換されるヘテロアリールであり、そしてoは0である。他の例では、EはC=Oであり、Mは
【０６４２】
【化２１９】
2020506914.tif 000247
【０６４３】
である。
特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、R11は任意で置換される複素環式または
【０６４４】
【化２２０】
2020506914.tif 000248
【０６４５】
であり、Mは
【０６４６】
【化２２１】
2020506914.tif 000249
【０６４７】
である。
特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、Mは
【０６４８】
【化２２２】
2020506914.tif 000250
【０６４９】
であり、そしてR11は
【０６５０】
【化２２３】
2020506914.tif 000251
【０６５１】
であり、各R18は独立してハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換され
るアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、そしてpは0、1、2、3または4である。
【０６５２】
特定の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０６５３】
【化２２４】
2020506914.tif 000252
【０６５４】
式中：
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり；
ULM-kのR7はHであり；
ULM-kの各R14はHであり；
ULM-kのoは0であり；
ULM-kのR15は
【０６５５】
【化２２５】
2020506914.tif 000253
【０６５６】
であり；および
ULM-kのR17は、H、ハロ、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル
、任意で置換されるアルケニル、およびハロアルキルである。
【０６５７】
他の例では、ULM-kのR17はアルキル（たとえばメチル）またはシクロアルキル（たとえばシクロプロピル）である。
【０６５８】
他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０６５９】
【化２２６】
2020506914.tif 000254
【０６６０】
式中：
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり；
ULM-kのR7はHであり；
ULM-kの各R14はHであり；
ULM-kのoは0であり；および 
ULM-kのR15は、以下からなる群から選択される：
【０６６１】
【化２２７】
2020506914.tif 000255
【０６６２】
であって、式中、ULM-kのR30はHまたは任意で置換されるアルキルである。
他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０６６３】
【化２２８】
2020506914.tif 000256
【０６６４】
式中：
ULM-kのEは、C=Oであり；
ULM-kのMは、
【０６６５】
【化２２９】
2020506914.tif 000257
【０６６６】
であり；および
ULM-kのR11は、以下からなる群から選択される：
【０６６７】
【化２３０】
2020506914.tif 000258
【０６６８】
さらに他の実施形態では、以下の化学構造の化合物、
【０６６９】
【化２３１】
2020506914.tif 000259
【０６７０】
式中、ULM-kのEは、C=Oであり；
ULM-kのR11は
【０６７１】
【化２３２】
2020506914.tif 000260
【０６７２】
であり；および
ULM-kのMは、
【０６７３】
【化２３３】
2020506914.tif 000261
【０６７４】
であり；
ULM-kのqは、1または2であり；
ULM-kのR20は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意
で置換されるアリール、または
【０６７５】
【化２３４】
2020506914.tif 000262
【０６７６】
であり；
ULM-kのR21は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ULM-kのR22は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、またはハ
ロアルキルである。
【０６７７】
本明細書に記載される任意の実施形態において、ULM-jまたはULM-kのR11は、以下から
なる群から選択される：
【０６７８】
【化２３５−１】
2020506914.tif 000263
【０６７９】
【化２３５−２】
2020506914.tif 000264
【０６８０】
【化２３５−３】
2020506914.tif 000265
【０６８１】
特定の実施形態では、ULM-jまたはULM-kのR11は、以下からなる群から選択される：
【０６８２】
【化２３６−１】
2020506914.tif 000266
【０６８３】
【化２３６−２】
2020506914.tif 000267
【０６８４】
特定の実施形態では、ULM（または存在する場合にはULM’）は、以下の化学構造に従う基である：
【０６８５】
【化２３７】
2020506914.tif 000268
【０６８６】
式中：
ULM-ｌのXは、OまたはSであり；
ULM-lのYは、H、メチルまたはエチルであり；
ULM-ｌのR17は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり；ULM-lのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
【０６８７】
【化２３８】
2020506914.tif 000269
【０６８８】
であり；
ULM-lのR9は、Hであり；
ULM-ｌのR10は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、またはシクロアルキルであり；
ULM-lのR11は、任意で置換されるヘテロ芳香族、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアリール、または
【０６８９】
【化２３９】
2020506914.tif 000270
【０６９０】
であり；
ULM-lのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ULM-lのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、
任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩である。
【０６９１】
一部の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０６９２】
【化２４０】
2020506914.tif 000271
【０６９３】
式中：
ULM-mのYは、H、メチオール（methyol）またはエチルである
ULM-mのR9は、Hであり；
R10は、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
ULM-mのR11は、任意で置換されるアミド、任意で置換されるイソインドリノン、任意で置換されるイソオキサゾール、任意で置換される複素環である。
【０６９４】
本開示の他の好ましい実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０６９５】
【化２４１】
2020506914.tif 000272
【０６９６】
式中：
ULM-nのR17は、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり；および
ULM-nのR9、R10、およびR11は、上記に定義されるとおりである。他の例では、R9は、Hであり；および
ULM-nのR10は、H、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくはイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
【０６９７】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載される
ＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形体であってもよい。さらに、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーにより、ＰＴＭに結合されてもよい。
【０６９８】
本開示の特定の態様において、ULM部分は、以下からなる群から選択される：
【０６９９】
【化２４２−１】
2020506914.tif 000273
【０７００】
【化２４２−２】
2020506914.tif 000274
【０７０１】
【化２４２−３】
2020506914.tif 000275
【０７０２】
【化２４２−４】
2020506914.tif 000276
【０７０３】
【化２４２−５】
2020506914.tif 000277
【０７０４】
【化２４２−６】
2020506914.tif 000278
【０７０５】
【化２４２−７】
2020506914.tif 000279
【０７０６】
【化２４２−８】
2020506914.tif 000280
【０７０７】
【化２４２−９】
2020506914.tif 000281
【０７０８】
【化２４２−１０】
2020506914.tif 000282
【０７０９】
【化２４２−１１】
2020506914.tif 000283
【０７１０】
【化２４２−１２】
2020506914.tif 000284
【０７１１】
【化２４２−１３】
2020506914.tif 000285
【０７１２】
【化２４２−１４】
2020506914.tif 000286
【０７１３】
【化２４２−１５】
2020506914.tif 000287
【０７１４】
【化２４２−１６】
2020506914.tif 000288
【０７１５】
【化２４２−１７】
2020506914.tif 000289
【０７１６】
【化２４２−１８】
2020506914.tif 000290
【０７１７】
【化２４２−１９】
2020506914.tif 000291
【０７１８】
【化２４２−２０】
2020506914.tif 000292
【０７１９】
【化２４２−２１】
2020506914.tif 000293
【０７２０】
【化２４２−２２】
2020506914.tif 000294
【０７２１】
【化２４２−２３】
2020506914.tif 000295
【０７２２】
この場合において、例えばアリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、例えばアミン、エステル、エーテル、アルキル、またはアルコキシなどのいずれか適切な官能基を任意で介して、本明細書に記載されるようにリンカーを介してVLMがPTMに結合されてもよい。
【０７２３】
例示的リンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して一つ以上のULM（例えばCLM、VLM、MLM、ILMのうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせ）
に化学的に連結される、または結合される一つ以上のPTMを含む。特定の実施形態では、
リンカー基Lは、一つ以上の共有結合された構造単位を含む基であり（例えば、-AL1…(AL)q-または-(AL)q-)、この場合においてAL1は、PTMに結合された基であり、(AL)qは、ULM
に結合された基である。
【０７２４】
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、-(AL)q-であり：
(AL)qは、ULM（例えばVLM、VLM’、CLM、CLM’、ILM、ILM’、MLM、および／またはMLM’）、PTM（例えばPTMおよびPTM’)、またはそれらの組み合わせの内の少なくとも一つに結合される基であり；および
リンカーのqは1以上の整数であり；
各ALは、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4
、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換され
るC3-11シクロアルキル、任意で0〜9個のRL1および／またはRL2基で置換されるC5-13 ス
ピロシクロアルキル、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるC3-11ヘテロ
シクリル、任意で0〜8個のRL1および／またはRL2基と置換されるC5-13 スピロヘテロシクロアルキル、任意で0〜6個のRL1 および／またはRL2基と置換されるアリール、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択
され、ここでRL1またはRL2は各々独立して他の基に任意で結合されて任意で0〜4個のRL5
基で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、かつ
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5がそれぞれ独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アル
キル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアル
キル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5
、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8
アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である。
【０７２５】
特定の実施形態では、リンカーのqは0以上の整数である。特定の実施形態では、qは1以上の整数である。
【０７２６】
特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが2より大きい場合、(AL)qは、ULMに結合される基であり、AL1および(AL)qは、リンカー（Ｌ）の構造単位を介して結合される。
【０７２７】
特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが2である場合、(AL)qは、AL1とULMに結合
される基である。
【０７２８】
特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが1である場合、リンカー基Ｌの構造は-AL1であり、およびAL1は、ULM部分とPTM部分に結合される基である。
【０７２９】
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコ
キシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シ
クロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級
アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)
n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(複素環)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(複素環)-(複素環)-CH2、-N(R1R2)-(複素環)-CH2；式中
リンカーのnは、0〜10であってもよく；
リンカーのRは、H、低アルキルであってもよく；
リンカーのR1およびR2は、N結合を有する環を形成してもよい。
【０７３０】
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
【０７３１】
【化２４３−１】
2020506914.tif 000296
【０７３２】
【化２４３−２】
2020506914.tif 000297
【０７３３】
リンカーのm、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり；
数がゼロの場合、N-O結合またはO-O結合は存在しない。
リンカーのRは、H、メチルおよびエチルであり；
リンカーのXは、HおよびFであり、
【０７３４】
【化２４４】
2020506914.tif 000298
【０７３５】
ここで、リンカーのmは、2、3、4、5であってもよい。
【０７３６】
【化２４５−１】
2020506914.tif 000299
【０７３７】
【化２４５−２】
2020506914.tif 000300
【０７３８】
【化２４５−３】
2020506914.tif 000301
【０７３９】
【化２４５−４】
2020506914.tif 000302
【０７４０】
【化２４５−５】
2020506914.tif 000303
【０７４１】
【化２４５−６】
2020506914.tif 000304
【０７４２】
【化２４５−７】
2020506914.tif 000305
【０７４３】
【化２４５−８】
2020506914.tif 000306
【０７４４】
【化２４５−９】
2020506914.tif 000307
【０７４５】
式中、リンカーのnおよびmは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であってもよい。
【０７４６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：
【０７４７】
【化２４６−１】
2020506914.tif 000308
【０７４８】
【化２４６−２】
2020506914.tif 000309
【０７４９】
【化２４６−３】
2020506914.tif 000310
【０７５０】
【化２４６−４】
2020506914.tif 000311
【０７５１】
式中、各mおよびnは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20から選択される。
【０７５２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：
【０７５３】
【化２４７−１】
2020506914.tif 000312
【０７５４】
【化２４７−２】
2020506914.tif 000313
【０７５５】
【化２４７−３】
2020506914.tif 000314
【０７５６】
【化２４７−４】
2020506914.tif 000315
【０７５７】
【化２４７−５】
2020506914.tif 000316
【０７５８】
【化２４７−６】
2020506914.tif 000317
【０７５９】
【化２４７−７】
2020506914.tif 000318
【０７６０】
【化２４７−８】
2020506914.tif 000319
【０７６１】
【化２４７−９】
2020506914.tif 000320
【０７６２】
【化２４７−１０】
2020506914.tif 000321
【０７６３】
【化２４７−１１】
2020506914.tif 000322
【０７６４】
【化２４７−１２】
2020506914.tif 000323
【０７６５】
【化２４７−１３】
2020506914.tif 000324
【０７６６】
【化２４７−１４】
2020506914.tif 000325
【０７６７】
【化２４７−１５】
2020506914.tif 000326
【０７６８】
【化２４７−１６】
2020506914.tif 000327
【０７６９】
【化２４７−１７】
2020506914.tif 000328
【０７７０】
【化２４７−１８】
2020506914.tif 000329
【０７７１】
【化２４７−１９】
2020506914.tif 000330
【０７７２】
【化２４７−２０】
2020506914.tif 000331
【０７７３】
【化２４７−２１】
2020506914.tif 000332
【０７７４】
【化２４７−２２】
2020506914.tif 000333
【０７７５】
【化２４７−２３】
2020506914.tif 000334
【０７７６】
【化２４７−２４】
2020506914.tif 000335
【０７７７】
【化２４７−２５】
2020506914.tif 000336
【０７７８】
【化２４７−２６】
2020506914.tif 000337
【０７７９】
【化２４７−２７】
2020506914.tif 000338
【０７８０】
【化２４７−２８】
2020506914.tif 000339
【０７８１】
式中、各m、n、o、p、q、またはrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
【０７８２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Lは、以下からなる群から
選択される：
【０７８３】
【化２４８−１】
2020506914.tif 000340
【０７８４】
【化２４８−２】
2020506914.tif 000341
【０７８５】
【化２４８−３】
2020506914.tif 000342
【０７８６】
【化２４８−４】
2020506914.tif 000343
【０７８７】
【化２４８−５】
2020506914.tif 000344
【０７８８】
【化２４８−６】
2020506914.tif 000345
【０７８９】
【化２４８−７】
2020506914.tif 000346
【０７９０】
【化２４８−８】
2020506914.tif 000347
【０７９１】
【化２４８−９】
2020506914.tif 000348
【０７９２】
【化２４８−１０】
2020506914.tif 000349
【０７９３】
【化２４８−１１】
2020506914.tif 000350
【０７９４】
追加的実施形態において、リンカー(L)は、以下に示される構造から選択されるが、こ
れに限定されない構造を含み、ここで破線はPTM部分またはULM部分への結合点を示す。
【０７９５】
【化２４９】
2020506914.tif 000351
【０７９６】
式中：
WL1およびWL2はそれぞれ独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4
〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であるか、
または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、C1-C6アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC1-C6アルコキシ(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)で置換され；および
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
【０７９７】
追加的実施形態において、リンカー(L)は、以下に示される構造から選択されるが、これに限定されない構造を含み、ここで破線はPTM部分またはULM部分への結合点を示す。
【０７９８】
【化２５０】
2020506914.tif 000352
【０７９９】
式中：
WL1およびWL2 はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C1〜6アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でRQで置換され、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1−Ｃ6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1−Ｃ6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、OC1〜3アルキル（一
つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRＹ1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子
が、O、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
QLは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；RYL1、RYL2はそれぞれ独立して、H、OH、C1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1-6アルコキシルで置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
【０８００】
追加的実施形態では、リンカー基は、約1〜約100個のエチレングリコール単位、約1〜
約50個のエチレングリコール単位、約1〜約25個のエチレングリコール単位、約1〜10個のエチレングリコール単位、1〜約8個のエチレングリコール単位、および1〜6個のエチレングリコール単位、約2〜4個のエチレングリコール単位を有する任意で置換される（ポリ）エチレングリコールであるか、または任意で置換されるO、N、S、PまたはSi原子が散在する任意で置換されるアルキル基である。特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環の基で置換される。特定の実施形態では、リンカーは非対称または対称であってもよい。
【０８０１】
本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記載される任意の適切な部分であってもよい。一つの実施形態では、リンカーは、約1〜約1
2エチレングリコール単位、1〜約10エチレングリコール単位、約2〜6エチレングリコール単位、約2〜5エチレングリコール単位、約2〜4エチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換のポリエチレングリコール基である。
【０８０２】
別の実施形態において、本開示は、上述のようなPTM基を含む化合物を対象とするもの
であり、当該基は標的タンパク質またはポリペプチド(例えばエストロゲン受容体)に結合し、ユビキチンリガーゼによりユビキチン化され、そして直接ULM基に直接的に化学結合
されるか、またはリンカー部分Lを通して化学結合される。あるいはPTMは代替的にULM’
基であり、ULM’基もまたユビキチンリガーゼ結合部分であり、これは上述のULM基と同じであっても異なっていてもよく、リンカー部分を通して、または直接ULM基に結合される
。そしてLは上述のリンカー部分であり、存在しても、存在しなくてもよく、ULMとPTM、
またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多型体を化学的に結合(共有結合)させる。
【０８０３】
特定の実施形態では、リンカー基Lは、以下からなる群から独立して選択される一つ以
上の共有結合された構造単位を含む基である：
【０８０４】
【化２５１】
2020506914.tif 000353
【０８０５】
Xは、O、N、S、S(O)およびSO2からなる群から選択され；nは1〜5の整数であり；RL1は、
水素またはアルキルであり、
【０８０６】
【化２５２】
2020506914.tif 000354
【０８０７】
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
【０８０８】
【化２５３】
2020506914.tif 000355
【０８０９】
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；そしてフェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノからなる群から選択される1個、2個、または3個の置換基で任意で置換され得る。ある実施形態では、リンカー基Lは、上述のとおり最大で10個の共有結合された構造単位を含む。
【０８１０】
ULM基とPTM基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してULM基とPTM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、ULM基とPTM基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するULM基の最大結合と、分解さ
れる標的タンパク質に対するPTM基の最大結合を提供し得る。（PTM基がULM基である特定
の態様では、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼそれ自体でもあり得ることに留意されたい）。特定の好ましい態様では、リンカーは、ULM基および／またはPTM基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
【０８１１】
例示的なPTM
本開示の好ましい態様において、PTM基は、標的タンパク質に結合する基である。PTM基の標的は多種であり、その配列の少なくとも一部が細胞内に存在し、PTM基に結合し得る
ような、細胞内で発現されるタンパク質から標的が選択される。「タンパク質」という用語は、本開示に従いPTM基に結合することができる充分な長さのオリゴヌクレオチド配列
およびポリペプチド配列を含む。本明細書において別段に記載されるように、真核細胞系、またはウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系の任意のタンパク質が、本開示化合物により調節されるユビキチン化の標的である。標的タンパク質は真核細胞のタンパク質であることが好ましい。
【０８１２】
本開示に従うPTM基は、例えば、タンパク質に特異的に結合する(標的タンパク質に結合する)任意の部分を含み、かつ以下の低分子標的タンパク質部分の非限定的な例を含む：Hsp90阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節物質、キナーゼ阻害剤、HDM2＆MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリシンメ
チル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、および特にアリール炭化水素受容体(AHR)を標的とする化合物。以下に記載される組成物は
、一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、ユビキチンリガーゼに近接してユビキチン化および分解を行う目的で、標的タンパク質(そこにタンパク質標的部分が結合される)を提示するために、好ましくはリンカーを通してユビキチンリガーゼ結合部分に結合される。
【０８１３】
タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合することができ、ユビキチンリガーゼによって作用されるか、またはユビキチンリガーゼによって分解され得る任意のタンパク質が、本開示に従う標的タンパク質である。概して、標的タンパク質としては例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質が挙げられ、ならびに触媒活性、アロマターゼ活性、モーター活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（同化作用と異化作用）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、酸化還元活性、トランスフェラーゼ活性、加水分解活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御活性、シグナル伝達活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞伝達、生物プロセスの制御、発生、細胞分化、刺激応答、行動性タンパク質、細胞付着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質輸送活性、核輸送、鉄輸送活性、チャンネル輸送活性、キャリア活性、透過活性、分泌活性、電子伝達活性を含む）、貪食、シャペロン制御活性、核酸結合活性、転写制御活性、細胞外統合および生合成活性、翻訳制御活性に関与するタンパク質を含む、細胞統合的機能に関与するタンパク質が挙げられる。対象タンパク質としては、薬剤治療の標的としてのヒト、他の動物を含む真核生物と原核生物に由来
するタンパク質が挙げられ、動物としては、家畜動物、抗生物質および他の抗微生物剤の標的の決定に対する微生物、ならびに植物、さらには特にウイルスなどが挙げられる。
【０８１４】
本開示を使用して、多くの病態および／または状態を治療してもよく、当該病態および／または状態は、タンパク質が脱制御状態であり、患者がタンパク質の分解および／または阻害から利益を得るであろう任意の病態および／または状態を含む。
【０８１５】
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解および／または阻害を調節し、当該分解されたおよび／または阻害されたタンパク質を介して調節される病態もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的実施形態では、疾患は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮内膜症、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つである。
【０８１６】
別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより、その必要のある対象の病態を治療する方法、または疾患もしくは状態の症状を改善する方法に関するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して病態または状態は調節されており、当該方法は、当該患者または対象に、上述の少なくとも一つの化合物の有効量、例えば治療有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤と併用して投与することを含み、ここで当該組成物は、当該対象の疾患もしくは障害もしくはその症状の治療または改善に有効である。本開示方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物の有効量を投与することにより、癌を含む多くの症状または状態が治療され得る。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。
【０８１７】
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
【０８１８】
「標的タンパク質」という用語は、以下の本明細書において、本開示化合物が結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的であるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも一つのリンカー基Ｌを介して少なくとも一つのＵＬＭ基(例えば、VHL、CLM、ILM、および／またはMLM)に結合される。
【０８１９】
タンパク質標的部分に結合され得る、およびユビキチンリガーゼ結合部分が結合して、リガーゼにより分解され得る標的タンパク質には、任意のタンパク質またはペプチドが含まれ、その断片、そのアナログ、および／またはそのホモログが含まれる。標的タンパク質としては、構造的、制御的、ホルモン性、酵素的、遺伝的、免疫的、収縮的、保存的、輸送、およびシグナル伝達を含む任意の生物機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。より具体的には、ヒト治療に対する薬剤標的の多くがタンパク質標的となり、そのタンパク質標的に対して、タンパク質標的部分が結合し、本開示に従う化合物内へと組み込まれ得る。これらタンパク質としては、多くの多遺伝子病において機能回復に使用され得るタンパク質が挙げられ、例えば、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NA
DPHオキシダーゼ、アポトーシス経路のBclIBaxおよび他のパートナー因子、C5a受容体、HMG-CoA還元酵素、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアランシクラーゼ阻害物質、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)シンターゼ、シクロ-オキシゲナーゼ1、シクロ-オキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受
容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプター
ゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマル、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体
、JAW STAT、RXRおよび類似物、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエ
ンザノイラミニダーゼ、B型肝炎ウイルス逆転写酵素、ナトリウムチャンネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質 P-糖たんぱく質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロ
シンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャ
ンネル、VCAM、VLA-4 インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、イ
ンターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカー
ゼ、グリシナミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1 (HSV-I)、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内
皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害物質、胆汁酸輸送阻害物質、5α還元酵素阻害物質、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリ
ン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、エストロ
ゲン受容体（ER)、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン作動性受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、TrkA  NGFの受容体、ベー
タ−アミロイド、チロシンキナーゼ Flk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質型ホスホリパーゼA2、およびEGF受容体チ
ロシンキナーゼが挙げられる。追加のタンパク質標的としては、例えば、エクジソン20-
モノオキシゲナーゼ、ER、GABA作動性塩素チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素チャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としては、アセチルCoaカル
ボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが挙げられる。
【０８２０】
これらの様々なタンパク質標的は、当該タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、そして本開示化合物内に当該部分を組み込むことによって、治療の最終結果に対して当該タンパク質の活性レベルを変えることができる。
【０８２１】
「タンパク質標的部分」または「PTM」という用語は、標的タンパク質または対象の他
のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによる当該タンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように、当該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する低分子を記載するために使用される。低分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては、選択的エストロゲン受容体調節物質、Ｈｓｐ90阻害物質、キナーゼ阻害物質、ＭＤＭ2阻害物質、 ヒトBETブロモドメイン含有タ
ンパク質を標的とする化合物、 ＨＤＡＣ阻害物質、ヒトリシンメチルトランスフェラー
ゼ阻害物質、血管新生阻害物質、免疫抑制性化合物、および特にアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。以下に記載される組成物は、低分子標的タンパク質の構成因子のうちのいくつかを例示する。
【０８２２】
本開示に従うタンパク質標的部分の例としては、ハロアルカンハロゲナーゼ阻害物質、選択的エストロゲン受容体調節物質、Ｈｓｐ90阻害物質、キナーゼ阻害物質、ＭＤＭ2阻
害物質、 ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、 ＨＤＡＣ阻害物
質、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害物質、血管新生阻害物質、免疫抑制性化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。
【０８２３】
本明細書に記載される組成は、これらのタイプの一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。以下で本明細書に引用される参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０８２４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下の式PTM-Iにより表され得る：
【０８２５】
【化２５４】
2020506914.tif 000356
【０８２６】
式中：
XPTMは、OまたはC=Oである；
XPTM1およびXPTM2の各々は独立して、NまたはCHから選択される；
RPTM1は独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、エステルのアルキルまたはアリール基である；
少なくとも一つのRPTM2は各々独立してH、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低
級アルキルから選択される；
少なくとも一つのRPTM3は各々独立してH、ハロゲンから選択される；
ULMは、本明細書に記載されるE3リガーゼ結合部分である；および 
Lは、本明細書に記載される結合またはリンカー部分である。
【０８２７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下の式PTM-Iにより表され得る：
【０８２８】
【化２５５】
2020506914.tif 000357
【０８２９】
式中：
XPTMは、OまたはC=Oである；
XPTM1およびXPTM2の各々は独立して、NまたはCHから選択される；
RPTM1は独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、エステルのアルキルまたはアリール基である；
各RPTM2は独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選
択される；
各RPTM3は独立して、H、ハロゲンから選択される；
ULMは、本明細書に記載されるE3リガーゼ結合部分である；
Lは、本明細書に記載される結合またはリンカー部分である；
PTM-Iは、RPTM2のうちの少なくとも一つ、少なくとも一つのRPTM3、またはそれらの組み
合わせを各環上に含む。
【０８３０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTM-Iは、2個のRPTM2、2個のRPTM3、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを有する。
【０８３１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下の式PTM-IIに
より表され得る：
【０８３２】
【化２５６】
2020506914.tif 000358
【０８３３】
式中：
XPTMは、OまたはC=Oである；
XPTM1およびXPTM2の各々は独立して、NまたはCHから選択される；
RPTM1は独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、エステルのアルキルまたはアリール基である；
RPTM2およびRPTM4は独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択される；
RPTM3およびRPTM5は独立して、H、ハロゲンから選択される；
ULMは、本明細書に記載されるE3リガーゼ結合部分である；および 
Lは、本明細書に記載される結合またはリンカー部分である。
【０８３４】
特定の実施形態において、O(CO)RPTMは、式PTM-IまたはPTM-II中の対応するフェノールのプロドラッグとして機能する。
【０８３５】
本明細書に記載される任意の実施形態または態様において、PTM-IまたはPTM-IIのO-低
級アルキルは、1〜3の炭素数のアルキル鎖である。
【０８３６】
治療用組成物
本明細書に記載される少なくとも一つの二官能性化合物の有効量、および本明細書において別途記載されている化合物のうちの一つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様
を表す。
【０８３７】
本開示には、該当する場合、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。本態様に従い有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸)］を形成する酸である。
【０８３８】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可能な塩形態を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性の塩基塩としては限定されないが、特に例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム）などの薬学的に許容可能なカチオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばN-メチルグルカミン-（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、ならびに他
の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられる。
【０８３９】
本明細書に記載の化合物は、本開示に従い、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から一日当たり数回の経口投与（例えばQ.I.D.）の範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含みうる）、口腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤型は、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存するであろう。本開示に従う化合物の鼻内投与、気管内投与もしくは肺投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての投与が使用されてもよい。したがって本開示はさらに、本明細書に記載の化合物の有効量と、薬剤的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤を任意で併用して含む医薬組成物も目的とする。本開示に従う化合物は、即時放出型、中間放出型、または徐放型もしくは制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維持してもよい。
【０８４０】
本明細書に記載の組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０８４１】
本明細書に記載の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、直腸内に、鼻内に、口腔内に、膣内に、または移植容器を介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与されることが好ましい。
【０８４２】
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒での滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油があるように、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばPh. Helvまたは類似アルコールなどを含んでもよい。
【０８４３】
本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。
【０８４４】
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、ゆえに直腸で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０８４５】
また本明細書に記載の医薬組成物は、局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。
【０８４６】
局所適用に関し、医薬組成物は、一つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性が抑制または低減される。
【０８４７】
あるいは医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化されてもよい。適切な担体
としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０８４８】
眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されてもよく、いずれも例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。
【０８４９】
本明細書に記載の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野に公知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／またはその他の慣用的な可溶化剤または分散剤を採用して調製されてもよい。
【０８５０】
担体材料と組み合わせて一つの剤型を生成することができる本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、治療される受給者および疾患、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示に従う少なくとも1種の他の化合
物と併用して、約0.05ミリグラム〜約750ミリグラム以上、より好ましくは約1ミリグラム〜約600ミリグラム、さらにより好ましくは約10ミリグラム〜約500ミリグラムの活性成分を含んで製剤化されるべきである。
【０８５１】
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う医師の判断、および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されたい。
【０８５２】
本明細書に記載の方法に従う化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本開示に従う化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体または希釈剤中で単独で、または本明細書に別途特定される他の公知の治療剤と併用して、患者（対象）に投与することにより治療されることができる。
【０８５３】
これらの化合物は、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル、または固体形態で経皮的に、またはエアロゾル形態により投与されることができる。
【０８５４】
所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、約10ng/kg〜300mg/kgの範囲であり、好ましくは一日当たり0.1〜100mg/kgの範囲、より一般的にはレシピエント／患者の体重kg当たり、一日当たり0.5〜約25mgの
範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、0.01〜5％wt/wtの範囲でありえる。
【０８５５】
化合物は、単位剤形当たり1mg未満、1mg〜3000mg、好ましくは5〜500mgの活性成分を含有する任意の適切な単位剤形で簡便に投与されるが、これに限定されない。約25〜250mg
の経口投与量が多くの場合、便利である。
【０８５６】
活性成分は、約0.00001〜30mM、好ましくは約0.1〜30μMの活性化合物のピーク血漿濃
度を実現するよう投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、または活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の有効血漿濃度を生じさせるためにも適している。
【０８５７】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減される状態の重大度によっても変化するであろうことに留意されたい。さらには、任意の特定の対象に対して、個人の要求、および当該組成物の投与を行い、または投与を管理する人物の専門的な判断に従い特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、または多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。
【０８５８】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。
【０８５９】
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物のいずれかを含有してもよい：例えば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；例えばデンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えばアルギン酸、Primogelまたはコーンスターチなどの分散剤；例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなどの潤滑剤；例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例えばスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；または例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤。投薬単位剤型がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。さらに、投薬単位剤型は、例えば、糖コーティング、セラック、または腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。
【０８６０】
活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料および着色剤、ならびに香味料を含んでもよい。
【０８６１】
さらに活性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、所望される作用を損なわない他の活性物質とともに、または特に例えば抗癌剤などの望ましい作用を補完する物質とともに、混合することができる。本開示の特定の好ましい態様において、本開示に従う一つ以上の化合物は、本明細書に別段に記載される例えば抗癌剤、または抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生物活性薬剤とともに共投与される。
【０８６２】
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の構成要素が含まれてもよい：例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整用の剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラス
チックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数投与用バイアルに封入されてもよい。
【０８６３】
静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS
）である。
【０８６４】
一つの実施形態では、活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。
【０８６５】
リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものなど、当分野の当業者に公知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソーム懸濁液を形成させる。
【０８６６】
治療方法
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。
【０８６７】
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の病態または状態の治療を含む、その利益のために本化合物が投与され得る。本開示による化合物を使用して治療されうる癌を含む症状または状態は、本明細書において上記に記載されている。
【０８６８】
本明細書は、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせるための、本明細書に記載の治療用組成物を提供する。特定の追加的実施形態では、疾患は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮内膜症、またはそれらの組み合わせである。したがって別の態様において本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、好ましくはリンカー部分を介して結合される、例えば、ULMとPTMを含む、本明細書に別途記載の二官能性化合物を投与することを含み、ULMはPTMに連結されており、ULMはユビキチン経路
タンパク質(例えばユビキチンリガーゼ、例えばセレブロン、VHL、IAP、および／またはMDM2を含むE3ユビキチンリガーゼ)を認識し、そしてPTMは標的タンパク質を認識すること
により、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、ゆえに標的タンパク質の効果の低下／阻害が生じ、タンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは例えば患者細胞などの細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な賦形
剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含み、投与することを含む。
【０８６９】
追加的実施態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
【０８７０】
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
【０８７１】
別の実施形態において、本開示は、タンパク質を介して調節される病態または状態に関して必要のあるヒト患者を治療する方法を目的としており、ここで当該タンパク質の分解は当該患者において治療効果を生じさせるものであり、当該方法は、本開示化合物の有効量を、任意で別の生物活性剤と併用して必要のある患者に投与することを含む。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。
【０８７２】
「病態または状態」という用語は、タンパク質の調節異常(すなわち、患者で発現され
ているタンパク質の量が増加している)が発生し、患者中の一つ以上のタンパク質の分解
が、それを必要とする患者に有益な治療または症状の軽減をもたらす任意の病態または状態を記載するために使用される。特定の例では、病態または状態は治療され得る。
【０８７３】
本開示に従う化合物を使用して治療され得る病態または状態としては、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性大腸炎、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン症、セリアック病、シャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、(PKD1)または4(PDK2)プラダ−ウィリ症候群、
鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
【０８７４】
「新生物」または「癌」という用語は本明細書全体を通して、癌性または悪性の新生物、すなわち、多くの場合正常よりもずっと早く細胞が増殖することにより成長し、開始されたその新たな成長を止める刺激の後にも成長し続ける異常な組織の形成および成長をもたらす病的プロセスを指すために使用される。悪性新生物は、構造的組織化の部分的または完全な欠落、および正常組織との機能的協調の欠落を示し、また大部分が周辺組織へ侵入し、いくつかの部位へと転移し、除去が試みられた後にも再発し、適切に治療されない限り患者が死亡する確率が高い。本明細書において使用される場合、新生物という用語は、すべての癌性病態を記載するために使用され、悪性造血細胞、腹水および固形腫瘍と関連する病的プロセスを包含する。本化合物単独で、または少なくとも一種の追加的抗癌剤と併用して本化合物により治療され得る癌の例としては、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌および腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、頭部癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸部癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および胃癌；白血病；良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性の黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経腫、滑膜肉腫、グリオーマ、星膠細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜
肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫を含む肉腫；大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、大腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍および奇形癌が挙げられる。本開示に従う化合物を使用して治療され得るさらなるガンとしては、例えば、T細胞系急性リンパ
芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞性ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色
体陽性CMLが挙げられる。
【０８７５】
「生物活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および／または防除／予防の効果を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性薬剤は、本化合物が使用され、または投与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗癌剤、抗ウイルス剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
【０８７６】
「追加的抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本開示に従う化合物と併用され得る抗癌剤を記述するために使用される。これらの剤としては例えばエベロリムス（everolimus）、トラベクテジン（trabectedin）、アブラキサン（abraxane）、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ（pazopanib）、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン（enzastaurin
）、バンデタニブ（vandetanib）、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラ（aurora）キナーゼ阻害剤、PIK-1阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド（pemetrexed）、エルロチニブ（erlotinib）、ダサチニブ（dasatanib）、ニロチニブ（nilotinib）、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ（panitumumab）、アムルビシン（amrubicin）、オレゴボマブ（oregovomab）、Lep-etu、ノラトレキセド（nolatrexed）、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザノリムマブ（zanolimumab）、エドテカリン（edotecarin）、テトランドリン（tetrandrine）、ルビテカン（rubitecan）、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン（oblimersen）、チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ（ipilimumab）、ゴシポール（gossypol）、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンジタイド（cilengitide）、ギマテカン（gimatecan）、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン（lucanthone）、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta 744、Sdx 102、タラムパネル（talampanel）、アトラセンタン（atrasentan）、Xr 311、ロミデプシン（romidepsin）、ADS-100380、スニチニブ（sunitinib）、5-フルオロウラシル（fluorouracil）、ボリノスタット（vorinostat）、エトポシド（etoposide）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ドキソルビシン（doxorubicin）、リポソームドキソルビシン（liposomal doxorubicin）、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン（vincristine）、テモゾロミド（temozolomide）、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib）、PD0325901、AZD-6244、カペシタビン（capecitabine）、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン（camptothecin）、PEG-標識イリノテカン（irinotecan）、タモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェンクエン酸塩（toremifene citrate）、アナストラゾール（anastrazole）、エキセメスタン（exemestane）、レトロゾール（letrozole）、DES(ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）)、エストラジオール（estradiol）、エストロゲン（estrogen）、複合体化エストロゲン、ベバシズマブ（bevaci
zumab）、IMC-1C11、CHIR-258); 3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ（vatalanib）、AG-013736、AVE-0005、ゴセレリン（goserelin）酢酸塩、ロイプロリド（leuprolide）酢酸塩、トリプトレリン（triptorelin）パモ酸塩、メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone）酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプリル酸塩、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、ラロキシフェン（raloxifene）、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ（erlotinib）、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ（canertinib）、ABX-EGF抗体、アービタックス（erbitux）、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ（tipifarnib）、アミフォスチン（amifostine）、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ（sorafenib）、KRN951 、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド（anagrelide）、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、アドリアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ブセレリン（buserelin）、ブスルファン（busulfan）、カルボプラチン（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）、クロラムブシル（chlorambucil）、シスプラチン（cisplatin）、クラドリビン（cladribine）、クロドロネート（clodronate）、シプロテロン（cyproterone）、シタラビン（cytarabine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）、エピルビシン（epirubicin）、フルダラビン（fludarabine）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、フルオキシメステロン（fluoxymesterone）、フルタミド（flutamide）、グリベック（gleevec）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）、イダルビシン（idarubicin）、イホスファミド（ifosfamide）、イマチニブ（imatinib）、ロイプロリド（leuprolide）、レバミゾール（levamisole）、ロムスチン（lomustine）、メクロレタミン（mechlorethamine）、メルファラン（melphalan）、6-メルカプトプリン（6-mercaptopurine）、メスナ（mesna）、メトトレキサート（methotrexate）、マイトマイシン（mitomycin）、ミトタン（mitotane）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ニルタミド（nilutamide）、オクトレオチド（octreotide）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パミドロネート（pamidronate）、ペントスタチン（pentostatin）、プリカマイシン（plicamycin）、ポルフィマー（porfimer）、プロカルバジン（procarbazine）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、リツキシマブ（rituximab）、ストレプトゾシン（streptozocin）、テニポシド（teniposide）、テストステロン（testosterone）、サリドマイド（thalidomide）、チオグアニン（thioguanine）、チオテパ（thiotepa）、トレチノイン（tretinoin）、ビンデシン（vindesine）、13-シス-レチノイン酸（13-cis-retinoic acid）、フェニルアラニンマスタード（phenylalanine mustard）、ウラシルマスタード（uracil mustard）、エストラムスチン（estramustine）、アルトレタミン（altretamine）、フロクスウリジン（floxuridine）、5-デオキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、���オキシコホルマイシン（deoxycoformycin）、カルシトリオール（calcitriol）、バルルビシン（valrubicin）、ミトラマイシン（mithramycin）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビノレルビン（vinorelbine）、トポテカン（topotecan）、ラゾキシン（razoxin）、マリマスタット（marimastat）、COL-3、ネオバスタット（neovastat）、BMS-275291、スクアラミン（squalamine）、エンドスタチン（endostatin）、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン（angiostatin）、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン（spironolactone）、フィナステリド（finasteride）、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ（trastuzumab）、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftitox）、ゲフィチニブ（gefitinib）、ボルテジミブ（bortezimib）、パクリタキセル（paclitaxel）、クレモホルを含まないパクリタキセル（cremophor-free paclitaxel）、ドセ
タキセル（docetaxel）、エポチロンB（epithilone B）、BMS- 247550、 BMS-310705、ドロロキシフェン（droloxifene）、4-ヒドロキシタモキシフェン（4-hydroxytamoxifen）、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ERA-923、アルゾキシフェン（arzoxifene）、フルベストラント（fulvestrant）、アコルビフェン（acolbifene）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン（topotecan）、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン（rapamycin）、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス（temsirolimu）、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン（wortmannin）、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム（filgrastim）、ダルベポエチン（darbepoetin）、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン（prednisone）、セツキシマブ（cetuximab）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン（histrelin）、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン（azacitidine）、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド（lenalidomide）、ゲムツズマブ（gemtuzumab）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、インターロイキン-11、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、オールトランスレチノイン酸（all-transretinoic acid）、ケトコナゾール（ketoconazole）、インターロイキン-2、メゲストロール（megestrol）、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、イブリツモマブチウキセタン（ibritgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン（decitabine）、ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）、ベキサロテン（bexarotene）、トシツモマブ（tositumomab）、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン（mitotane）、シクロスポリン（cyclosporine）、リポソームダウノルビシン（liposomal daunorubicin）、エドウィナ-アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピタント（casopitant）、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン（palonosetron）、アプレピタント（aprepitant）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、ロラゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、ハロペリドール（haloperidol）、ドロペリドール（droperidol）、ドロナビノール（dronabinol）、デキサメタゾン（dexamethasone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、グラニセトロン（granisetron）、オンダンセトロン（ondansetron）、ドラセトロン（dolasetron）、トロピセトロン（tropisetron）、ペグフィルグラスチム（pegfilgrastim）、エリスロポエチン（erythropoietin）、エポエチンアルファ（epoetin alfa）、ダルベポエチンアルファ（darbepoetin alfa）、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０８７７】
「抗HIV剤」または「追加的抗HIV剤」という用語は、例えば特にヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、他の非ヌクレオシド逆転写阻害剤（すなわち、本開示の代表的なものではない剤）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、それらの例示的な化合物としては例えば、3TC（ラミブジン（Lamivudine））、AZT (ジドブジン（Zidovudine）)、(-)-FTC、ddI (ジダノシン（Didanosine）)、ddC(ザルシタビン（zalcitabine）)、アバカビル（abacavir）(ABC)、テノホビル（tenofovir）(PMPA)、D-D4FC(レベルセット（Reverset
）)、D4T (スタブジン（Stavudine）)、ラシビル（Racivir）、L-FddC、L-FD4C、NVP (ネビラピン（Nevirapine）)、DLV (デラビルジン（Delavirdine）)、EFV(エファビレンツ（Efavirenz）)、SQVM (サキナビルメシル酸塩（Saquinavir mesylate）)、RTV (リトナビル（Ritonavir）)、IDV (インジナビル（Indinavir）)、SQV (サキナビル（Saquinavir）)、NFV (ネルフィナビル（Nelfinavir）)、APV (アムプレナビル（Amprenavir）)、LPV(ロピナビル（Lopinavir）)、現在治験中または開発中の抗HIV化合物を含む、それらの融合および混合物になどのT20のような融合阻害剤が挙げられる。
【０８７８】
本開示に従う化合物との共投与に使用され得る他の抗ＨＩＶ剤としては、例えば他のNNRTI（すなわち本開示に従うNNRTI以外）が挙げられ、特にネビラピン（nevirapine）(BI-R6-587)、ダラビルジン（delavirdine）（U-90152S/T)、エファビレンツ（efavirenz）（DMP-266)、UC-781（N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニル]-2メチル3-フランカルボチアミド)、エトラビリン（etravirine）（TMC125)、トロビルジン（Trovirdine）（Ly300046.HCl)、MKC-442（エミビリン（emivirine）、コアクチノン（coactinon）)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、リルピビリン（rilpivirine）（TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、バイカリン（Baicalin）（TJN-151) ADAM-II（3’,3’-ジクロロ-4’,4”-ジメトキシ-5’,5”-ビス(メトキシカルボニル)-6,6-ジフェニルヘキサン酸メチル)、3-ブロモ-5-(1-5-ブロモ-4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ヘプタ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチル（アルケニルジアリールメタンアナログ、アダム（Adam）アナログ)、(5-クロロ-3-(フェニルスルフィニル)-2’-インドールカルボキサミド)、AAP-BHAP（U-104489またはPNU-104489)、カプラビリン（Capravirine）（AG-1549、S-1153)、アテビルジン（atevirdine）（U-87201E)、オーリントリカルボン酸（aurin tricarboxylic acid)（SD-095345)、1-[(6-シアノ-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[5-[[N-(メチル)メチルスルホニルアミノ]-2-インドリルカルボニル-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[3-(エチルアミノ)-2-[ピリジニル]-4-[(5-ヒドロキシ-2-インドリル)カルボニル]ピペラジン、1-[(6-ホルミル-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[[5-(メチルスルホニルオキシ)-2-インドイリ)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、U88204E、ビス(2-ニトロフェニル)スルホン（NSC 633001)、カラノリドA（Calanolide A）（NSC675451)、カラノリドB（Calanolide B）、6-ベンジル-5-メチル-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-4-オン（DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、フォスカルネット（Foscarnet）（フォスカビル（Foscavir）)、HEPT（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン)、HEPT-M（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(3-メチルフェニル)チオ)チミン)、HEPT-S（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)-2-チオチミン)、イノフィラムP（Inophyllum P）、L-737,126、ミケラミンA（Michellamine A）（NSC650898)、ミケラミンB（Michellamine B）（NSC649324)、ミケラミン  F（Michellamine F）、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-5-イソプロピルウラシル、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-(エトキシメチル)-5-イソプロピルウラシル、NPPS、E-BPTU（NSC 648400)、オルチプラツ（Oltipraz）（4-メチル-5-(ピラジニル)-3H-1,2-ジチオール-3-チオン)、N-{2-(2-クロロ-6-フルオロフェネチル]-N’-(2-チアゾリル)チオウレア（PETT Cl、F誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア(PETT誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-メチルピリジル)]チオウレア {PETT ピリジル誘導体)、N-[2-(3-フルオロフラニル)エチル]-N’-[2-(5-クロロピリジル)]チオウレア、N-[2-(2-フルオロ-6-エトキシフェネチル)]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア、N-(2-フェネチル)-N'-(2-チアゾリル)チオウレア（LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-ジフルオロベンゾキサゾール-2-イル)エチル}-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン（2-ピリジノン誘導体)、3-[[(2-メトキシ-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439（ロビリド（Loviride）)、R90385、S-2720、スラミンナトリウム（Suramin Sodium）、TBZ（チアゾロベンズイミダゾール、NSC 625487)、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン（Tivirapine）（R86183)、UC-38およびUC-84からなる群から選択されてもよい。
【０８７９】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して適切な場合に本明細書に記載の化合物のうちの一つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩形態は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体利
用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
【０８８０】
「薬剤的に許容される誘導体」という語は、本明細書全体を通じて任意の薬剤的に許容されるプロドラッグ形態（例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ群等）を記述するために使用され、それらは患者に投与すると本化合物を直接または間接的に生じさせ、または本化合物の活性代謝物を生じさせる。
【０８８１】
一般的な合成方法 
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組んでもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび／またはADMETアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガンドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を結合させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはNMR構造データが利用可能である場合、これらを使用して、かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。
【０８８２】
非常に類似した方法において、Ｅ3リガーゼのリガンド、すなわち、ＵＬＭ／ILM／VLM
／CＬＭ／ILMを特定および最適化することができる。
【０８８３】
当業者であれば手元にあるＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ILM、VLM、CLM、および／ま
たはILM）を用いることで、リンカー部分の有無にかかわらず、その組み合わせに対する
公知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して結合され得るように、リンカー部分をある範囲の組成、長さ、および柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロおよびインビボの薬理学的試験、およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリーを実現化し、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。
【０８８４】
一部の例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（FGI）が、所望材料の調製
を促進するために必要とされる場合がある。そのような化学的プロセスは合成有機化学者に公知であり、これら化学的プロセスの多くが、例えば“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley), and “Organic Synthesis: The Disconnection Approach” Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)などの書籍に見出され得る。
【０８８５】
タンパク質レベルの制御 
本明細書はさらに、細胞を用いたタンパク質レベルの制御方法を提供する。この方法は、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本明細書に記載される化合物の使用に基づいており、それにより標的タンパク質のインビボ分解が、好ましくは特定の治療利益に対して、生物系中のタンパク質量の制御をもたらす。
【０８８６】
以下の実施例は、本開示の解説を補完するために使用されるが、本開示を限定するものとしては決してみなされない。
【０８８７】
一般的な合成方法
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組んでもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび／またはADMETアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガンドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を結合させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはNMR構造データが利用可能である場合、これらを使用して、かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。
【０８８８】
非常に類似した方法において、Ｅ3リガーゼのリガンド、すなわち、ULM/VLM/CLM/ILM/MLMを特定および最適化することができる。
【０８８９】
当業者であれば手元にあるＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、VLM、CLM、ILM、および／ま
たはMLM）を用いることで、リンカー部分の有無にかかわらず、その組み合わせに対する
公知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して結合され得るように、リンカー部分をある範囲の組成、長さ、および柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロおよびインビボの薬理学的試験、およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリーを実現化させ、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。
【０８９０】
本開示の化合物［例えば一般式PTM-IまたはPTM-II］は、本明細書に記載される具体的
な実施例において解説されるように、有機合成分野において公知の方法により作製され得る。その方法のすべてにおいて、感受性または反応性の基に対する保護基を、化学分野の一般的減速に従って必要に応じて採用することができる。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons）に従い扱われる。これらの基は、当業者にとって
容易で明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。プロセスの選択、ならびにその実施の反応条件および順序は、式（I）の化合物をはじめとする本開
示化合物の調製と合致するものとする。以下に記載されるスキームは、式（I）および式
（II）として特徴付けられた構造を有する化合物の一般的調製方法を解説するものである。
【０８９１】
略語：
ACN：アセトニトリル
ADDP：1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
BOP：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
DCE: 1,2-ジクロロエタン
DCM：ジクロロメタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIEAまたはDIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
DME：ジメトキシエタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMP: デス-マーチンペルヨージナン
ES+：正電荷を有するエレクトロスプレー
ｈ：時間。
【０８９２】
HATU：2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
LC-MS：液体クロマトグラフィー-質量分析
Min：分。
【０８９３】
NBS: Ｎ−ブロモスクシンイミド
NMP: N-メチルピロリドン
NMR：核磁気共鳴
RTまたはtR：保持時間
SFC:超臨界液体クロマトグラフィー
TBAC：塩化テトラブチルアンモニウム
TCCA：トリクロロイソシアヌル酸
TFA：トリフルオロ酢酸。
【０８９４】
THF：テトラヒドロフラン。
TEMPO：2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシド
Xphos：2-ジクロヘキシルホスフィノ-2'4’6'-トリイソプロピルビフェニル
全般的な条件および解析方法
使用されたすべての溶媒は市販されており、さらなる精製を行うことなく使用された。典型的には反応は不活性窒素雰囲気下で無水溶媒を使用して行われた。フラッシュカラムクロマトグラフィは概してシリカゲル60（0.035〜0.070mmの粒子サイズ）を使用して実施された。
【０８９５】
請求項に記載の化合物の合成は、以下のスキームに従って実施することができる。これらのスキームの合成経路は、代表的な方法として記載されている。合成分野の当業者であれば他の方法も使用することができる。
中間体を調製するための一般的合成スキーム1。
【０８９６】
【化２５７】
2020506914.tif 000359
【０８９７】
中間体を調製するための一般的合成スキーム2。
【０８９８】
【化２５８】
2020506914.tif 000360
【０８９９】
中間体を調製するための一般的合成スキーム3。
【０９００】
【化２５９】
2020506914.tif 000361
【０９０１】
中間体を調製するための一般的合成スキーム4。
【０９０２】
【化２６０】
2020506914.tif 000362
【０９０３】
中間体を調製するための一般的合成スキーム5。
【０９０４】
【化２６１】
2020506914.tif 000363
【０９０５】
中間体を調製するための一般的合成スキーム6。
【０９０６】
【化２６２】
2020506914.tif 000364
【０９０７】
中間体を調製するための一般的合成スキーム7。
【０９０８】
【化２６３】
2020506914.tif 000365
【０９０９】
中間体を調製するための一般的合成スキーム8。
【０９１０】
【化２６４】
2020506914.tif 000366
【０９１１】
中間体を調製するための一般的合成スキーム9。
【０９１２】
【化２６５】
2020506914.tif 000367
【０９１３】
中間体を調製するための一般的合成スキーム10。
【０９１４】
【化２６６】
2020506914.tif 000368
【０９１５】
中間体を調製するための一般的合成スキーム11。
【０９１６】
【化２６７】
2020506914.tif 000369
【０９１７】
中間体を調製するための一般的合成スキーム12。
【０９１８】
【化２６８】
2020506914.tif 000370
【０９１９】
中間体を調製するための一般的合成スキーム13。
【０９２０】
【化２６９】
2020506914.tif 000371
【０９２１】
一般的合成スキーム14。
【０９２２】
【化２７０】
2020506914.tif 000372
【０９２３】
一般的合成スキーム15。
【０９２４】
【化２７１】
2020506914.tif 000373
【０９２５】
一般的合成スキーム16。
【０９２６】
【化２７２】
2020506914.tif 000374
【０９２７】
一般的合成スキーム17。
【０９２８】
【化２７３】
2020506914.tif 000375
【０９２９】
一般的合成スキーム18。
【０９３０】
【化２７４】
2020506914.tif 000376
【０９３１】
一般的合成スキーム19。
【０９３２】
【化２７５】
2020506914.tif 000377
【０９３３】
一般的合成スキーム20。
【０９３４】
【化２７６】
2020506914.tif 000378
【０９３５】
一般的合成スキーム21。
【０９３６】
【化２７７】
2020506914.tif 000379
【０９３７】
一般的合成スキーム22。
【０９３８】
【化２７８】
2020506914.tif 000380
【０９３９】
一般的合成スキーム23。
【０９４０】
【化２７９】
2020506914.tif 000381
【０９４１】
一般的合成スキーム24。
【０９４２】
【化２８０】
2020506914.tif 000382
【０９４３】
一般的合成スキーム25。
【０９４４】
【化２８１】
2020506914.tif 000383
【０９４５】
一般的合成スキーム26。
【０９４６】
【化２８２】
2020506914.tif 000384
【０９４７】
一般的合成スキーム27。
【０９４８】
【化２８３】
2020506914.tif 000385
【０９４９】
一般的合成スキーム28。
【０９５０】
【化２８４】
2020506914.tif 000386
【０９５１】
一般的合成スキーム29。
【０９５２】
【化２８５】
2020506914.tif 000387
【０９５３】
一般的合成スキーム30。
【０９５４】
【化２８６】
2020506914.tif 000388
【０９５５】
一般的合成スキーム31。
【０９５６】
【化２８７】
2020506914.tif 000389
【０９５７】
一般的合成スキーム32。
【０９５８】
【化２８８】
2020506914.tif 000390
【０９５９】
一般的合成スキーム33。
【０９６０】
【化２８９】
2020506914.tif 000391
【０９６１】
中間体を調製するための一般的スキーム1A。
【０９６２】
【化２９０】
2020506914.tif 000392
【０９６３】
中間体を調製するための一般的スキーム2A。
【０９６４】
【化２９１】
2020506914.tif 000393
【０９６５】
中間体を調製するための一般的スキーム3A。
【０９６６】
【化２９２】
2020506914.tif 000394
【０９６７】
中間体を調製するための一般的スキーム4A。
【０９６８】
【化２９３】
2020506914.tif 000395
【０９６９】
中間体を調製するための一般的スキーム5A。
【０９７０】
【化２９４】
2020506914.tif 000396
【０９７１】
中間体を調製するための一般的スキーム6A。
【０９７２】
【化２９５】
2020506914.tif 000397
【０９７３】
中間体を調製するための一般的スキーム7A。
【０９７４】
【化２９６】
2020506914.tif 000398
【０９７５】
中間体を調製するための一般的スキーム8A。
【０９７６】
【化２９７】
2020506914.tif 000399
【０９７７】
中間体を調製するための一般的スキーム9A。
【０９７８】
【化２９８】
2020506914.tif 000400
【０９７９】
中間体を調製するための一般的スキーム10A。
【０９８０】
【化２９９】
2020506914.tif 000401
【０９８１】
中間体を調製するための一般的スキーム11A。
【０９８２】
【化３００】
2020506914.tif 000402
【０９８３】
中間体を調製するための一般的スキーム12A。
【０９８４】
【化３０１】
2020506914.tif 000403
【０９８５】
中間体を調製するための一般的スキーム13A。
【０９８６】
【化３０２】
2020506914.tif 000404
【０９８７】
中間体を調製するための一般的スキーム14A。
【０９８８】
【化３０３】
2020506914.tif 000405
【０９８９】
中間体を調製するための一般的スキーム15A。
【０９９０】
【化３０４】
2020506914.tif 000406
【０９９１】
中間体を調製するための一般的スキーム16A。
【０９９２】
【化３０５】
2020506914.tif 000407
【０９９３】
中間体を調製するための一般的スキーム17A。
【０９９４】
【化３０６】
2020506914.tif 000408
【０９９５】
化合物111中の化合物を調製するための一般的スキーム18Ａ。
【０９９６】
【化３０７】
2020506914.tif 000409
【０９９７】
化合物140の化合物を調製するための一般的スキーム19Ａ。
【０９９８】
【化３０８−１】
2020506914.tif 000410
【０９９９】
【化３０８−２】
2020506914.tif 000411
【１０００】
実施例161、162、163、164、165および166の化合物を調製するための一般的スキーム20A。
【１００１】
【化３０９】
2020506914.tif 000412
【１００２】
化合物170を調製するための一般的スキーム1B。
【１００３】
【化３１０】
2020506914.tif 000413
【１００４】
化合物174を調製するための一般的スキーム2B。
【１００５】
【化３１１】
2020506914.tif 000414
【１００６】
化合物175を調製するための一般的スキーム3B。
【１００７】
【化３１２】
2020506914.tif 000415
【１００８】
化合物177を調製するための一般的スキーム4B。
【１００９】
【化３１３】
2020506914.tif 000416
【１０１０】
化合物178を調製するための一般的スキーム5B。
【１０１１】
【化３１４】
2020506914.tif 000417
【１０１２】
化合物180を調製するための一般的スキーム6B。
【１０１３】
【化３１５−１】
2020506914.tif 000418
【１０１４】
【化３１５−２】
2020506914.tif 000419
【１０１５】
化合物182を調製するための一般的スキーム7B。
【１０１６】
【化３１６】
2020506914.tif 000420
【１０１７】
化合物183を調製するための一般的スキーム8B。
【１０１８】
【化３１７】
2020506914.tif 000421
【１０１９】
化合物184を調製するための一般的スキーム9B。
【１０２０】
【化３１８】
2020506914.tif 000422
【１０２１】
化合物185を調製するための一般的スキーム10B。
【１０２２】
【化３１９】
2020506914.tif 000423
【１０２３】
化合物186の中間体を調製するための一般的スキーム11B。
【１０２４】
【化３２０】
2020506914.tif 000424
【１０２５】
化合物187を調製するための一般的スキーム12B。
【１０２６】
【化３２１】
2020506914.tif 000425
【１０２７】
化合物188の中間体を調製するための一般的スキーム13B。
【１０２８】
【化３２２】
2020506914.tif 000426
【１０２９】
化合物189を調製するための一般的スキーム14B。
【１０３０】
【化３２３】
2020506914.tif 000427
【１０３１】
化合物190の中間体を調製するための一般的スキーム15B。
【１０３２】
【化３２４】
2020506914.tif 000428
【１０３３】
化合物192の中間体を調製するための一般的スキーム16B。
【１０３４】
【化３２５】
2020506914.tif 000429
【１０３５】
化合物193の中間体を調製するための一般的スキーム17B。
【１０３６】
【化３２６】
2020506914.tif 000430
【１０３７】
化合物197の中間体を調製するための一般的スキーム18B。
【１０３８】
【化３２７】
2020506914.tif 000431
【１０３９】
化合物198の中間体を調製するための一般的スキーム19B。
【１０４０】
【化３２８】
2020506914.tif 000432
【１０４１】
化合物206の中間体を調製するための一般的スキーム20B。
【１０４２】
【化３２９】
2020506914.tif 000433
【１０４３】
化合物204の中間体を調製するための一般的スキーム21B。
【１０４４】
【化３３０】
2020506914.tif 000434
【１０４５】
化合物207を調製するための一般的スキーム22B。
【１０４６】
【化３３１】
2020506914.tif 000435
【１０４７】
化合物209を調製するための一般的スキーム23B。
【１０４８】
【化３３２】
2020506914.tif 000436
【１０４９】
化合物211を調製するための一般的スキーム24B。
【１０５０】
【化３３３】
2020506914.tif 000437
【１０５１】
化合物212を調製するための一般的スキーム25B。
【１０５２】
【化３３４】
2020506914.tif 000438
【１０５３】
化合物213を調製するための一般的スキーム26B。
【１０５４】
【化３３５】
2020506914.tif 000439
【１０５５】
化合物214および216を調製するための一般的スキーム27B。
【１０５６】
【化３３６−１】
2020506914.tif 000440
【１０５７】
【化３３６−２】
2020506914.tif 000441
【１０５８】
化合物218の中間体を調製するための一般的スキーム28B。
【１０５９】
【化３３７】
2020506914.tif 000442
【１０６０】
化合物222の中間体を調製するための一般的スキーム29B。
【１０６１】
【化３３８】
2020506914.tif 000443
【１０６２】
化合物223を調製するための一般的スキーム30B。
【１０６３】
【化３３９】
2020506914.tif 000444
【１０６４】
化合物224を調製するための一般的スキーム31B。
【１０６５】
【化３４０】
2020506914.tif 000445
【１０６６】
化合物225の中間体を調製するための一般的スキーム32B。
【１０６７】
【化３４１】
2020506914.tif 000446
【１０６８】
化合物226を調製するための一般的スキーム33B。
【１０６９】
【化３４２】
2020506914.tif 000447
【１０７０】
化合物230の中間体を調製するための一般的スキーム34B。
【１０７１】
【化３４３】
2020506914.tif 000448
【１０７２】
化合物231を調製するための一般的スキーム35B。
【１０７３】
【化３４４】
2020506914.tif 000449
【１０７４】
化合物232の中間体を調製するための一般的スキーム36B。
【１０７５】
【化３４５】
2020506914.tif 000450
【１０７６】
化合物238の中間体を調製するための一般的スキーム37B。
【１０７７】
【化３４６】
2020506914.tif 000451
【１０７８】
化合物240を調製するための一般的スキーム38B。
【１０７９】
【化３４７】
2020506914.tif 000452
【１０８０】
化合物241の中間体を調製するための一般的スキーム39B。
【１０８１】
【化３４８】
2020506914.tif 000453
【１０８２】
化合物242を調製するための一般的スキーム40B。
【１０８３】
【化３４９】
2020506914.tif 000454
【１０８４】
化合物243、244および245を調製するための一般的スキーム41B。
【１０８５】
【化３５０】
2020506914.tif 000455
【１０８６】
ER PROTAC合成の実験手順 
2‐{4‐[(2R)‐1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベンゾチオフ
ェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]メチル}アセトアミド(化合物11)
【１０８７】
【化３５１】
2020506914.tif 000456
【１０８８】
工程1：1-(4-ベンジルオキシフェノキシ)プロパン-2-オンの調製
4-ベンジルオキシフェノール(3g、14.98mmol、1.00当量)のアセトン(30mL)の溶液に、
炭酸カリウム(2.48g、17.98mmol、1.20当量)および1-ブロモプロパン-2-オン(2.46g、17.98mmol、1.20当量)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合液を60℃で5時間攪拌した。LC/MSは開始材料の大部分が消費されたことを示した。水（150mL）を混合液に加え、得られた混合液を石油エーテル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（80mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝30/1〜3/1）により精製し、白色固形物として1-(4-ベンジルオキシフェノキシ)プロパン-2-オン(3.3g、粗)を得た。
【１０８９】
LC/MS: MS (ESI) m/z: 257.0 [M+1] +; 1H NMR: (400MHz, CDCl3)
δ: 7.44 - 7.33 (m, 5H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).  
工程2：4-[2-(4-ベンジルオキシフェノキシ) -1-メチル-エチル] ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
1-(4-ベンジルオキシフェノキシ) プロパン-2-オン(1.8g、7.02mmol、1.00当量)の1,2-ジクロロエタン(30mL)の溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.05g、5.62mmol、0.80当量)および酢酸(421mg、7.02mmol、0.41mL、1.00当量)を加えた。混合液を20℃で1時間攪拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.23g、10.53mmol、1.50当
量) を混合液に加え、反応液を5時間、20℃で攪拌した。LC/MSは、開始材料の大部分が消費されたことを示した。水(150mL)とジクロロメタン(80mL) を混合液に加え、層を分離させた。有機層をブライン（50mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝30/1〜1/1）により精製し、4-[2-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1-メチル-エチル]ピペ
ラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g、3.28mmol、収率47％）を黄色油状物として得た
。
【１０９０】
LCMS：MS (ESI) m/z: 427.1 [M+1] +; 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 7.44 - 7.30 (m,
5H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.43 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.65 - 2.55
(m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H).  
工程3：4-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ) -1-メチル-エチル] ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
4-[2-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1-メチル-エチル] ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g、3.28mmol、1.00当量)のメタノール(40mL)の溶液に、Pd/C(200mg、10%)を
窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合反応液を20℃で16時間、水素下（50psi）で攪拌した。TLC（石油エーテル/酢酸エチル＝1/1）は、開始材料の大部分が消費されたことを示した。混合液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮して、4-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、2.97mmol、収率91％）を黄色油状物として得た。
【１０９１】
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 8.78 - 8.73 (m, 4H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.44 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H).  
工程4：4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ -1-オキシド-ベンゾチオフェン-1-イウム-3-イル]オキシフェノキシ]-1-メチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルの調製
工程4-1：3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンの調製
KOH(25g、10当量)のエタノール(1L)の15〜25℃の溶液に、3-メトキシベンゼンチオール(54g、1.1当量)を加え、混合液を30分間、15〜25℃で攪拌した。次いで混合液を0℃に冷
却し、酢酸エチル（700mL）と 2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(80g、1.0当量)
を0℃で続けて加えた。混合液を30分間、0℃で攪拌した。反応混合液を室温に加温し、4
時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（500mLx2
）で抽出し、ブライン（300mL）で洗浄し、無水Na2SO4で感想させた。溶媒を減圧下で除
去した。残留物をCH3OH（500mL）から再結晶化させ、1-(4-ブロモフェニル)-2-(3-メトキシフェニルチオ)エタノンを黄色固形物として得た(100g、87％)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).  
PPA（1L）の80℃の攪拌溶液（可能な限り素早く攪拌を維持する）に、1-(4-ブロモフェニル)-2-(3-メトキシフェニルチオ)エタノン (100g、1.0当量)を40分以内で数回に分けて加えた（温度を95℃未満に制御する）。次いで反応液を90℃に加熱し、2時間攪拌した。
溶液を130〜135℃でさらに16時間攪拌した。混合液を50〜70℃まで冷却した。反応混合液を氷水（1.5L）に注ぎ、1時間攪拌した。粗生成物をろ過により集め、固形物を水で洗浄
し、EAで再結晶化させ、2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを青白い固形物51g(収率52.6％）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.86 (s, 1H), 7.57-7.82 (m, 6H), 7.01-7.03 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).  
2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(46g、1.0当量)の無水DCM(1L)
の懸濁混合溶液に、N-ブロモスクシンイミド(26g、1.02当量)を20℃で加えた。反応混合
液を5時間室温で攪拌し、次いで水（500mL）の添加によりクエンチした。混合液をDCMで
抽出し、一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶液を真空下で濃縮した。残留物をEAで再結晶化させ、明紫色の固形物として3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(50.0g、88％)を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.67-7.77 (m, 6H), 77.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).  
工程4-2：4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ -1-オキシド-ベンゾチオフェン-1-イウム-3-イル]オキシフェノキシ]-1-メチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン(1.80g、4.52mmol、1.00当量)のジクロロメタン(18mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を滴下して加えた。過酸化水素(769mg、6.78mmol、0.65mL、30％水溶液、1.50当量)を加えた。混合液を18℃で2時間攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1、Rf＝0.24）は、反応が完了し、
新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を飽和亜硫酸ナトリウム（5mL）
の添加によりクエンチし、混合液を10分間、18℃で攪拌した。次いで混合液を、飽和重炭酸ナトリウム（150mL）を用いてpH=（7〜8）に調整した。この溶液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（50mLx2）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10：1〜1：1）により精製して、3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-1-オキシド-ベンゾチオフェン-1-イウム(1.10g、2.66mmol、収率59％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.73 - 7.63 (m,
4H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).  
4-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、2.97mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に、水素化ナトリウム(143mg、3.57mmol、鉱物油中60％、1.20当量)を0℃で加えた。混合液を20℃で0.5
時間攪拌した。次いで3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-1-オキシド-ベンゾチオフェン-1-イウム(1.23g、2.97mmol、1.00当量)を加え、反応混合液を20℃で1時間攪拌
した。TLC（ジクロロメタン／メタノール＝20/1）は、開始材料の大部分が消費されたこ
とを示した。飽和塩化アンモニウム（100mL）を混合液に加え、得られた混合液を酢酸エ
チル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-1-オキシド-ベンゾチオフェン-1-イウム-3-イル]オキシフェノキシ]-1-メチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、粗)を黄色油状物として得た。LC/MS：MS (ESI) m/z: 668.8, 670.8 [M, M+2] +.  
工程5：4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ -ベンゾチオフェン-3-イル]オキ
シフェノキシ]-1-メチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-1-オキシド- ベンゾチオフェン-1-イウム-3-イル]オキシフェノキシ]-1-メチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、2.54mmol、1.00当量)のアセトニトリル(20mL)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(1.14g、7.62mmol、3.00当量)およびトリメチルクロロシラン(552mg、5.08mmol、2.00当量)を加えた。反応混合物を20℃で3時間攪拌した。LC/MSは、開始材料の大部分が消費されたことを示した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム（50mL）でクエンチし、得られた混合液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（40mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝30/1〜0/1）により精製し、4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノキシ]-1-メチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、2.29mmol、収率90％）を黄色固形物として得た。LC/MS：MS (ESI) m/z: 653.1, 655.1 [M, M+2] +. 1H NMR: (400MHz, CD3Cl3) δ: 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 6.90 - 6.88 (m, 3H), 6.80 - 6.78 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J=1.6 Hz, 3H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.42 (t, J=4.
0 Hz, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 4H), 1.46 (d, J=8.0 Hz, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Hz, 3H).  
工程6：1-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノキシ]-1-メチル-エチル]ピペラジンの調製
4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノ
キシ]-1-メチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(800mg、1.22mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)の溶液に、塩酸/ジオキサン(4M、3mL、9.51当量)を加えた。混合液を20℃で1時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、ジクロロメタンおよびジ
オキサンを除去し、1-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノキシ]-1-メチル-エチル]ピペラジン(700mg、1.19mmol、収率97％、塩酸
塩）を白色固形物として得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 555.0 [M+1] +。
【１０９２】
工程7：2-(4-(1-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6- メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸メチルの調製
1-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノ
キシ]- 1-メチル-エチル]ピペラジン(720mg、1.22mmol、1.00当量、塩酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(506mg、3.66mmol、3.00当量)および2-ブ
ロモ酢酸メチル(224mg、1.46mmol、0.14mL、1.20当量)を加えた。混合液を20℃で16時間
攪拌した。LC/MSは、反応が完了し、所望のMSがされたことを示した。反応混合液を水（40mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライ
ン（40mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル:酢酸エチル＝6:1〜1:1
）で精製して、2‐{4‐[1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル）‐6‐メトキシ‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}酢酸メチル（500mg、0.8mmol、収率66％）を黄色油状物として得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 627.1 [M+1] +; 
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 3H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 8H), 2.05 (s, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 3H).  
工程8：2-(4-(1-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6- ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸の調製
2‐{4‐[1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐メトキシ‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}酢酸メチル(500mg、0.8mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)の溶液に、三臭化ホウ素(600mg、2.40mmol、0.23mL、3.00当量)を-70℃で加えた。混合液を16時間、20℃で攪拌した。LC/MSは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合液を0℃のメタノール（10mL）でクエンチし、減圧下で濃縮してメタノールとジクロロメタンを除去し、2-(4-(1-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6- ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸(380mg、粗)を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。LCMS：MS (ESI) m/z: 599.0 [M+1]+。
【１０９３】
工程9：2‐{4‐[(2R)‐1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}酢酸メチルの調製
2‐{4‐[1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐メトキシ‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}酢酸(380mg、0.64mmol、1.00当量)のメタノール(10mL)の溶液に、硫酸(184mg、1.88mmol、0.1mL、2.95当量)を加えた。混合液を70℃で12時間攪拌した。LC/MSは、反応が完了し、所望の生成物が形成
されたことを示した。反応混合液を重炭酸ナトリウム（2M、4mL）を用いてpH＝（8〜9）
に調整し、水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をprep-TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製し
、白色固形物として所望の化合物（200mg、収率51％、純度92%）を得た。これをキラルSFC（ADカラム、250mm×30mm、10μm、IPA中、0.1％NH3-H2O)によりさらに分離させ、2‐{4‐[(2R)‐1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}酢酸メチル(90mg、0.15mmol、収率23％）を黄色油状物として得て、そして2‐{4‐[(2S)‐1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}酢酸メチル(90mg、0.15mmol、収率23％）を黄色油状物として得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 613.0 [M+1] +。
【１０９４】
工程10：2‐{4‐[(2R)‐1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベン
ゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}酢酸の調製
2‐{4‐[(2R)‐1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベンゾチオフ
ェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}酢酸メチル(90mg、0.15mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(1mL)とメタノール(2mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(2M、0.5mL、6.79当量)を加えた。混合液を20℃で2時間攪拌した。反応混合液を塩酸（2M、0.6mL）でクエンチした。混合液を減圧下で濃縮してメタノール
、テトラヒドロフランおよび水を除去し、2‐{4‐[(2R)‐1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}酢酸（95mg、粗）を白色固形物として得て、これをさらなる
精製を行うことなく次の工程に直接使用した。LCMS：MS (ESI) m/z: 598.9 [M+1] +。
【１０９５】
工程11：2‐{4‐[(2R)‐1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベン
ゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]メチル}アセトアミドの調製
2‐{4‐[(2R)‐1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベンゾチオフ
ェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}酢酸(85mg
、0.14mmol、1.00当量)および3-[5-(アミノメチル)-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(64mg、0.14mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(65mg、0.17mmol、1.20当量)およびジイソプロピルエチルアミン(92mg、0.7mmol、0.1mL、5.00当量)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。LC/MSは、反
応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合液をprep-HPLC（カラム
：Boston Green ODS 150 mm x 30 mm、5μm；移動相：水、溶媒Aとして0.225%TFA、およ
び溶媒Bとしてアセトニトリルを用いる；勾配：10分で27%B〜57%B）。次いで集めた分画
を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、塩酸（1M、2mL）を加えた。溶液を凍結
乾燥させ、2‐{4‐[(2R)‐1‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベン
ゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)プロパン‐2‐イル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]メチル}アセトアミド（54mg、0.06mmol、収率43％、純度98％、塩酸
塩）を黄色固形物として得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 852.2 and 854.2 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ:10.99 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.14 - 8.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 4H), 6.84 (dd, J=2.0, 8.8 Hz,
1H), 5.11 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.11 (m, 7H), 4.02 - 3.53 (m, 10H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.53 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 2H).  
5‐{4‐[5‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ）ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐1,3‐ジオン（化合物61）の調製
【１０９６】
【化３５２】
2020506914.tif 000457
【１０９７】
工程1：4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)フェノールの調製
4-ヒドロキシフェノール(3.0g、27.3 mmolの水溶液（30mL)に、水酸化ナトリウム(1.45g、36.4mmol)および5-ブロモペンタン-1-オール(4.5g、27.3 mmol)を加えた。混合液をN2ガス下、100℃で6時間加熱した。室温まで冷却した後、塩酸（1.0M）を加えてpHを1.0に
調整した。この混合液を酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝3：1）により精製して、4-(5-ヒドロキ
シペンチルオキシ)フェノール(1.5g、48.7％)を得た。
【１０９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.51-1.54 (2H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 1.76-1.83 (2H,
m), 3.68 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.61 (1 H, s), 6.73-6.79
(4H, m).  
工程2：6-（ベンジルオキシ）‐2‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐{4‐[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]フェノキシ}‐1H‐1‐ベンゾチオフェン‐1‐イウム‐1‐オレートの調製
4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)フェノール(100mg、0.5 mmol)のDMF(5mL)の溶液に、6‐(ベンジルオキシ)‐3‐ブロモ‐2‐(4‐ブロモフェニル)‐1H‐1‐ベンゾチオフェン‐1‐イウム‐1‐オレート(400mg、0.82mmol)および炭酸カリウム(170mg、1.23mmol)を加えた。混合液をN2ガス下、60℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合液を水（10mL）で希釈し、混合液を酢酸エチル（10mLx3）で抽出した。有機層をブライン(10 mL×3)で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中
で濃縮して、6‐(ベンジルオキシ)‐2‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐{4‐[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]フェノキシ}‐1H‐1‐ベンゾチオフェン‐1‐イウム‐1‐オレート(200mg、64.9％)を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用
した。
【１０９９】
工程3：5‐(4‐{[6‐(ベンジルオキシ)‐2‐(4‐ブロモフェニル)‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)ペンタン‐1‐オールの調製
6‐(ベンジルオキシ)‐2‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐{4‐[(5-ヒドロキシペンチル)オ
キシ]フェノキシ}‐1H‐1‐ベンゾチオフェン‐1‐イウム‐1‐オレート(200mg、0.33mmol)のアセトニトリル(10mL)の溶液に、クロロトリメチルシラン(30mg、0.3mmol)およびヨ
ウ化カリウム(50mg、0.3mmol)を加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌した。混合液を水(10.0mL）で処置し、次いでジクロロメタン(10.0mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、分取的TLCにより精製して、5-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)ペンタン-1-オール(140mg、71.8％)を黄色固形物として得た。
【１１００】
工程4：5-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)ペンタナールの調製
5-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)ペンタン-1-オール(200mg、0.34mmol)のジクロロメタン(20mL)の溶液に、デ
スマーチンペルヨージナン(0.44g、1.02mmol)を加えた。混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を水（20.0mL）で希釈し、ジクロロメタン（20.0mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、分取的TLCにより精製して、5-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニ
ル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)ペンタナール(120mg、60.2％)を黄色固形物として得た。
【１１０１】
工程5：5-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)ペンタナールの調製
5-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)ペンタナール(150mg、0.2mmol)のジクロロメタン(20mL)の溶液に、三臭化ホ
ウ素(0.30mL、1.0M)を‐78℃で加え、この温度で30分間攪拌した。反応混合液を水（10mL）および重炭酸ナトリウム（5mL）で希釈し、次いでEtOAc（10mLx3）で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空下で濃縮した。残留物を、pre-TLC（石油エーテル／酢酸エチル＝3：1）により精製して、5-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)ペンタナール(62mg、61.1％)を白色固形物として得た。
【１１０２】
工程6：5‐{4‐[5‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐1,3‐ジオンの調製
5-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)ペンタナール(62mg、0.125mmol)の無水DCM/MeOH/HOAc(2mL/2mL/0.1mL)の溶液に、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(43mg、0.125mmol)を加えた。この混合液をN2ガス下で30分間攪拌させた。次いでトリアセ
トキシホウ化水素ナトリウム(79.5mg、0.375mmol)を加え、反応混合液を一晩攪拌させた
。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンと水の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。pre-HPLCにより残留物を精製して、5‐{4‐[5‐(4‐{[2‐(4‐ブロモフェニル)‐6‐ヒドロキシ‐1‐ベンゾチオフェン‐3‐イル]オキシ}フェノキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イ
ル}‐2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐1,3‐ジオン(35mg、33.5％)を黄色固形物として得た。
【１１０３】
LC-MS：MS (ESI) m/z 823.2, 825.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.54
(4H, m), 1.66-1.73 (2H, m), 1.99-2.02 (1H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.47-2.51 (5H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 3.36-3.41 (4H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.07 (1H, dd, J = 5.2, 12.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz),
6.86 (4 H, s), 7.15 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 1.6, 9.6 Hz), 7.62 (4H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.92 (1H, s), 11.08 (1H, s).  
中間体の調製：
中間体1：(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
【１１０４】
【化３５３】
2020506914.tif 000458
【１１０５】
試薬および条件：(a) (Boc)2O、NaHCO3、EtOAc/H2O；(b) (1) Pd(OAc)2、KOAc、90℃；(2) 4N HClのMeOH溶液；(c) (1) HATU、DIPEA、DMF；(2) LiOH、THF、H2O；(d) (1)中間
体化合物3、HATU、DIPEA、THF；(2) 4N HClのMeOH溶液
工程1：(S)-tert-ブチル-1-(4-ブロモフェニル）-エチルカルバミン酸塩（2）の調製
(S)-1-(4-ブロモフェニル）エタンアミン(3.98g、19.9mmol)およびNaHCO3(1.24g、14.8mmol)のH2O(10 mL)と酢酸エチル(10 mL)の混合溶液に、(Boc)2O(5.20g、23.8mmol)を5℃
で加えた。反応を2時間継続させた。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過した。固形物を収集し、ヘキサン（10mL）とH2O（10mL）の混合液中に0.5時間、懸濁した。混合物を濾過し、固形物を集めて50℃のオーブン中で乾燥させ、表題化合物を白色固形物（5.9g、98.7%）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 4.55-4.60 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (br, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H).  
工程2：（S）-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタンアミン塩酸塩（3）
の調製
中間体化合物2(4.0g、13.3mmol)、4-メチルチアゾール(2.64g、26.6mmol)、パラジウム(II)酢酸塩(29.6mg、0.13mmol)および酢酸カリウム(2.61g、26.6mmol)のN,N-ジメチルア
セトアミド(10mL)の混合液をN2下で18時間、90℃で攪拌した。大気温度まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾過液にH2O（50mL）を加え、得られた混合液を大気温度で4時間攪拌した。反応混合液をろ過した。固形物を濾過により収集し、50℃のオーブン中で乾燥させて、1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(3.48g、82.3%)を灰色固形物として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 4.64-4.68 (m, 1H), 7.23 (br d, 0.5H),
7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (br d, 0.5H), 8.99 (s, 1H); LC-MS [M+1]+: 319.5
この固形物質（1.9g、6.0mmol）をメタノール中、4Nの塩酸塩（5mL、20mmol、塩化アセチルおよびメタノールから調製された）に溶解させ、混合液を大気温度で3時間攪拌した
。この混合液をろ過し、固形物を集めてオーブン中、60℃で乾燥させ、(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタンアミン塩酸塩（1.3g、85％）を明緑色の固形物と
して得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.41-4.47 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz), 8.75 (s, 3H), 9.17 (s, 1H); LC-MS [M+1]+: 219.2
工程3：(2S, 4R)-1-{(S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ジメチルブタノ
イル}-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（6）の調製
HATU (2.15g、5.7mmol)を、（S）-2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3,3-ジメチル
ブタン酸（1.25g、5.4mol）、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩
酸塩(0.98g、5.4mmol)およびDIPEA(2.43g、18.9mmol)のDMF（10mL）溶液に窒素下、0℃で加えた。混合液を、大気温度で18時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（30mL）でクエンチさせ、酢酸エチル（15mLx4）で抽出した。有機層を一つにまとめ、5％クエン酸（10mLx2）、飽和NaHCO3溶液（10mLx2）、ブライン（10mLx2）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機溶液を濾過し、濃縮して、(2S, 4R)-メチル 1-{(S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル}-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩を淡黄色油状物として得た（1.93g、収率100％）。この粗生成物（1.93 g）および水酸化リチウム水和物（2.2g、54mmol）を、THF（20mL）とH2O（10mL）に溶解させた。得られた混合液を、大気温度で18時間攪拌した。THFを濃縮により除去した。残留物を氷水（10mL）で希釈し、3N HCIを用いてpH2〜3にゆっくりと調節した。得られた懸濁液を濾過し、H2O（6mLx2）で洗浄した。固形物を濾過により収集し、50℃のオーブン中で乾燥させ、表題化合物を白色固形物（1.4g、二工程に対して75%）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.25 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.94 (s, 9H).  
工程4：(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
塩酸塩(7)の調製
HATU(1.6g、4.2mmol)を、中間体化合物6(1.21g、3.5mmol)、中間体化合物 3(0.9g、3.5mmol)、およびDIPEA(1.36g、10.5mmol)の無水THF(15mL)溶液に0℃で加えた。得られた混
合液を大気温度まで加温させ、2時間攪拌を継続させた。TLCは、反応の完了を示した。THFを濃縮により除去した。残留物に水（15mL）を加え、得られた混合液を4時間攪拌した。得られた混合液を濾過した。固形物を収集し、50℃のオーブン中で乾燥させ、白色の固形物を得た。この固形物をメタノール（10mL）に溶解させ、活性炭（150mg）を加えた。得
られた混合液を80℃に加熱し、1時間攪拌した。高温を維持しながら混合液をろ過した。
水（5mL）をろ液に80℃で加えた。得られた混合液を大気温度まで冷却し、18時間攪拌し
続けた。懸濁液を濾過した。固形物を収集し、50℃のオーブン中で乾燥させ、tert-ブチ
ル-{(S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ]-2-[(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル）フェニ
ル）エチルカルバモイル]ピロリジン-1-イル}-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル-カ
ルバミン酸塩(1.41g、74.2%)を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 11.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 5.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz 1H), 8.68 (s, 1H). この固形物（1.04g、1.9mmol）をメタノール中、4Nの塩化水素（3.0mL）に溶解させ、混合液を大気温度で3時間攪拌した。TLCは、反応の完了を示した。反応混合液を濃縮して、減圧下ですべての揮発成分を除去し、明黄色固形物を得た。固形物をTBME（5mL）に加え、得られた混合液を大気温度で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を収集して50℃のオーブン中で乾燥させ、中間体化合物7（0.92g、100%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03 (s, 9H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (br, 3H), 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 170.7, 167.1, 153.0, 146.5, 145.7, 132.5, 129.4, 129.3, 126.9, 69.4, 59.3, 58.5, 56.9, 48.3, 38.4, 34.8, 26.6, 23.0, 15.7; LC-MS [M+1]+: 445.6
中間体2：(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
【１１０６】
【化３５４】
2020506914.tif 000459
【１１０７】
中間体2は、中間体1の調製で記載された方法と同じ方法を使用して調製された。
中間体3：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル) -3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【１１０８】
【化３５５】
2020506914.tif 000460
【１１０９】
工程1：3-(ベンジルオキシ) イソキサゾール-5-カルボン酸メチルの調製
3-ヒドロキシイソキサゾール-5-カルボン酸メチル(7.20g、50.31mmol、1.00当量)のア
セトン(150mL)の溶液に、炭酸カリウム(13.91g、100.62mmol、2.00当量)を加えた。混合
液を1時間80℃に加熱し、次いで（ブロモメチル）ベンゼン(10.33g、60.37mmol、1.20当
量)を加えた。得られた混合液をさらに3時間、80℃で攪拌した。LC/MSは、反応が完了し
たことを示した。固形物をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝15：1〜10：1）によりさらに精製して、3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-カルボン酸メチル(9.50g、40.73mmol、収率81％）を無色油状物として得た。この油状物は、15時間、15℃に静置した後、凝固した。LC-MS (ESI) m/z: 256.0 [M+Na+]; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.41 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).  
工程2：(3-(ベンジルオキシ)イソキサゾール-5-イル)メタノールの調製
3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-カルボン酸メチル(2.33g、9.99mmol、1.00当量)のメタノール(50mL)の溶液に、ホウ化水素ナトリウム(756mg、19.98mmol、2.00当量)を数回に分けて加えた。得られた混合液を3時間、15℃で攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）は、反応が完了したことを示した。この混合液を塩酸(0.2M、200mL）に注ぎ、酢酸エチル（150mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（200mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、無色油状物として(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル)メタノール(1.85g、9.02mmol、収率90％）を得た。LC-MS (ESI) m/z: 206.1 [M+H+].  
工程3：2-(3-(ベンジルオキシ) イソキサゾール-5-イル)アセトニトリルの調製
臭化シアン(334mg、3.15mmol、1.05当量)およびトリフェニルホスフィン(787mg、3.00mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)の溶液に、(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル)メタノール(616mg、3.00mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)の溶液を加えた。混合液を1時間、15℃で攪拌し、次いで2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]
アゼピン(480mg、3.15mmol、1.05当量)を0℃で加えた。得られた混合液をさらに14時間、0℃で攪拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1〜4：1）によりさらに精製して、2-(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル)アセトニトリル(320mg、1.49mmol、収率50％）を無色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 215.0 [M+H+]; 1H
NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.41 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).  
工程4：2-(3-(ベンジルオキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタンニトリルの調
製
2-(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル)アセトニトリル(214mg、1.00mmol、1.00
当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液に、炭酸カリウム(138mg、1.00mmol、1.00当量)を加えた。混合液を30分間、15℃で攪拌し、次いで2-ヨードプロパン(170mg、1.00mmol、1.00当量)を加えた。得られた混合液をさらに2.5時間、15℃で攪拌した。LC-MSは反応を示さなかった。2-メチルプロパン-2-オレートカリウム(90mg、0.8mmol、0.80当量)をこの混合液に加え、混合液をさらに12時間、15℃で攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸
エチル＝3：1）は、反応がほとんど完了したことを示した。この混合液を塩酸(0.2M、30mL）に注ぎ、酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1〜8：1）により精製して、2-(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル) -3-メチル-ブタンニトリル(150mg、0.56mmol、収率59％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.41 (m, 5H), 6.04
(s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.85 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H).  
工程5：2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸の調製
2-(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタンニトリル(3.40g、13.27mmol、1.00当量)のジオキサン(30mL)の溶液に、塩酸(11.8M、120mL)を加えた。この混合
液を100℃に加熱し、15時間100℃で攪拌した。LC/MSは、反応が完了したことを示した。
この混合液を15℃に冷却し、酢酸エチル（150mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層
を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（カラム：Daiso 150 x 25 mm、5ミクロン；移動相：[水(0.225％ TFA)-ACN]に
よりさらに精製し、黄色固形物として2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタン酸(230mg、1.19mmol、収率9％）を得た。LC-MS (ESI) m/z: 186.1 [M+H+].  
工程6：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル) -3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタン酸(185mg、1.00mmol、1.00
当量)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’- テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(570mg、1.50mmol、1.50当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(645mg、5.0mmol、5.00当量)を加えた。混合液を30分間、15分攪拌し、次いで(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(353mg、1.0mmol、1.00当量、塩酸塩
）を加えた。得られた混合液をさらに14.5時間、15℃で攪拌した。この混合液を飽和ブライン（50mL）に注ぎ、酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC（Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm、10ミクロン；移動相：[水（0.225％FA)-ACN]によりさらに精製して、オフホワイト色の固形物として(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[2-(3-ヒドロ
キシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタノイル]-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(220mg、0.45mmol、収率46％）を得た。LC-MS (ESI) m/z: 485.1 [M+H+].  
化合物111：(2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-14-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロ
キシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エ
チル)ピロリジン-2-カルボキサミド
工程1：3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-1-オキシ
ドの調製
3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(2g、6.23mmol)お
よびトリフルオロ酢酸(20mL)のジクロロメタン(20mL)の混合液を0℃で5分間攪拌し、次いで過酸化水素水溶液(30％、862mg、7.47mmol)を加えた。さらに30分間0℃で攪拌した後、得られた混合液を室温まで加温させ、3時間室温で攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。この暗色溶液に重亜硫酸ナトリウム(392mg、3.11mmol)の固形物を注意深く加え
、次いで水（3mL）を加えた。得られた混合液を、室温で15分間攪拌した。揮発成分を減
圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（150mL）と水（80mL）の間で分配させた。有機
層を重炭酸ナトリウム水溶液（1N、50mL）とブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、0〜4％酢酸エチルで溶出）により精製し、黄色固形物として3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン 1-オキシド(620mg、収率30％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.93(s, 3H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H).
工程2：2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-3-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン-1-オキシドの調製
4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェノール(303mg、1.56mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中、60％、113mg、2.83mmol)を0℃で数回に分けて加えた。0℃で10分間攪拌した後、3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-1-オキシド(500mg、1.42mmol)を加え、得られた混
合液を室温まで加温させ、室温で2時間攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。反応混合液を0℃で水（25ml）を用いて注意深くクエンチさせ、酢酸エチル（30mlx3）で抽
出した。一つにまとめた有機層を水（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、0〜4％酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色油状物として2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-3-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン-1-オキシド(500mg、収率75％)を得た。LC/MS：(ES+): m/z 467.10 [M+H+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59-1.70 (m, 3H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 4H), 5.29-5.31 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 5H), 7.02-7.07 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H).  
工程3：4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノールの調製
2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-3-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン-1-オキシド(500mg、1.0mmol)およびヨウ化ナトリウム(804mg、5.36mmol)のアセトニトリル(5mL)の溶液に、クロロトリメチルシラン(349mg、3.22mmol)を室温で滴下して加え、得られた混合液を室温で30分間攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。反応混合液を亜硫酸ナトリウム水溶液（1N、60mL）と酢酸エチル（150mL)の間で分配させた。有機層を集め、水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、0〜4％酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固形物として4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノール(350mg、収率89％)を得た。LC/MS：(ES+): m/z 366.90 [M+H+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.87(s, 3H), 4.55 (s, 1H), 6.70-6.73 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 3H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H).  
工程4：2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-
イルオキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルの調製
4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノー
ル(350mg、1.00mmol)、2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(418mg、1.00mmol)および炭酸カリウム(414mg、3.00mmol)のアセトニトリル(10mL)の混合液をかん流温度で一晩攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。反応混合
液を室温まで冷却し、酢酸エチル（120ml）と水（50ml）の間で分配させた。有機層を集
め、ブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、0
〜5％酢酸エチルで溶出）により精製して、光沢のない油状物として2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(500mg、収率85％)を得た。LC/MS：(ES+): m/z 635.10 [M+Na+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.46 (s, 9H), 3.66-3.73 (m, 8H), 3.81-3.83 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 3H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H).  
工程5：2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸の調製
2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(440mg、0.72mmol)および
塩化リチウム(610mg、14.38mmol)の無水1-メチルピロリジン-2-オン(4mL)の混合液を3時
間、220℃で攪拌した。LC/MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合液を室温まで冷却し、分取的HPLCにより直接精製して、褐色油状物として2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(200mg、収率51％)を得た。LC/MS：(ES+): m/z 543.20 [M+H+].  
工程6：(2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-14-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(130mg、0.24mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(200mg、粗)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(124mg、0.96mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の攪拌溶液に、HATU(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸)(230mg、0.60mmol)を0℃で加え、得られた混合液を室温まで加温させ、30分間室温で攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。反応混合液を酢酸エチル（150ml）と水（50ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、白色固形物として(2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-14-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(25mg、収率11％)を得た。LC/MS：(ES+): m/z 969.30 [M+H+]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.03 (s, 9H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.48, 2.49 (二つの一重線, 3H), 3.70-3.75 (m, 9H), 3.81-3.86 (m, 3H), 4.03-4.09 (m, 4H), 4.43 (br, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.68 (br, 1H), 4.97-5.02 (m, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 4H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H),7.38-7.45 (m, 4H), 7.12-7.76 (m, 2H), 8.88 and 8.89 (二つの一重線, 1H).  
化合物112：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)プロポキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,
3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物112は、化合物111に関し記載された方法と同じ方法を使用して調製された。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.03, 1.04 (二つの一重線, 9H), 1.48-1.58 (m, 3H), 1.87-2.03 (m, 5H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.47, 2.49 (二つの一重線, 3H), 3.57-3.65 (m, 6H), 3.76-4.02 (m, 6H), 4.45 (br, 1H), 4.55-4.71 (m, 2H), 4.97-5.02 (m, 1H), 6.79-6.87 (m, 5H), 7.08-7.20 (m, 4H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.72-7.76 (m, 2H), 8.87,8.89 (二つの一重線, 1H). LC/MS：(ES+): m/z 953.30 [M+H+].  
化合物113：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)フェノキシ)プロポキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物113は、化合物111に関し記載された方法と同じ方法を使用して調製された。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.02 (s, 9H), 1.46-1.57 (m, 3H), 1.96-2.05 (m, 3H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 7H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 4H), 4.44 (br, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.68-4.69 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.84, 6.86 (二つの一重線, 4H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 4H),7.64-7.76 (m, 3H), 8.88 and 8.89 (二つの一重線, 1H). LC/MS：(ES+): m/z 939.30 [M+H+].  
化合物140：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキ
シ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
工程1：3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-6-オールの調製
窒素でパージされ、維持された三つ首の丸底フラスコに、3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン(3.2g、7.99mmol、1.00当量)のジクロロメタン(50mL)の溶液を入れた。次いで三臭化ホウ素(1Mのジクロロメタン溶液)(50mL、5.00当量)を室
温で攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応
を、水の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（100mLx2）で抽出し、
有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより3.0g（粗）の3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-6-オールを褐
色固形物として得た。LC/-MS (ES+): m/z 383.86/385.86 [M+H+].  
工程2：6-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル) ベンゾ[b]チオフェンの
調製
窒素でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニ
ル)-1-ベンゾチオフェン-6-オール(3.0g、7.85mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(471.2mg、11.78mmol、1.50当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で10分間攪拌した。次いで（ブロモメチル）ベンゼン（1.5g、8.64mmol、1.1当量）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応を水（150mL）の添加により停止させた。固形物をろ過し、粗生成物を、酢酸エチルからの再結晶化により精製した。これにより3.5g（96％）の6-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-ベンゾ[b]チオフェンを白色固形物として得た。LC-MS (ES+): m/z473.91/475.91 [M+H+].  
工程3：6-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-ベンゾチオフェン-1-オ
ンの調製
100mLの丸底フラスコに、6-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン(2.5g、5.27mmol、1.0 当量)のトリフルオロ酢酸(10mL)とジクロロメタン(10mL)の溶液を入れた。次いで過酸化水素(0.5mL、1.20当量、33％水溶液)を室温で滴下し
て加えた。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（100mL
x2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルからの再結晶化により精製した。これにより2.2g（85％）の6-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-1-オンを黄色固形物として得た。LC-MS (ES+): m/z489.91/491.91 [M+H+].  
工程4：6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-3-[4-(オキサン-2-イルオキシ)フ
ェノキシ]-ベンゾチオフェン-1-オンの調製
丸底フラスコに、6-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-ベンゾチオフ
ェン-1-オン(1.2g、2.45mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(147.0mg、6.12mmol、1.50
当量)のN, N-ジメチルホルムアミド(20mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で10分間攪拌した。次いで4-(オキサン-2-イルオキシ) フェノール(570.0mg、2.93mmol、1.20当量)を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応を、水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（100mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより1.5g（粗）の6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-3-[4-(オキサン-2-イルオキシ)フェノキシ]ベンゾチオフェン-1-オンを黄色油状物として得た。LC/MS (ES+): m/z 604.95/606.95 [M+H+].  
工程5：4-[[6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]
オキシ] フェノールの調製
6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-3-[4-(オキサン-2-イルオキシ)フェノキシ]-ベンゾチオフェン-1-オン(1.5g、2.49mmol、1.00当量)のアセトニトリル(20mL)の溶液に、トリメチルクロロシラン(540mg、4.97mmol、2.00当量)およびヨウ化ナトリウム(1.1g、3.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で5分間攪拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えることにより反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝1：2）で溶出させるシリカゲルカラムに充填させた。これにより800.0mg（64％）の4-[[6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノールを黄色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35 (m, 9H), 6.95 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 5.15 (d, J = 14.2 Hz, 2H); LC-MS (ES+): m/z 504.95 [M+H+].  
工程6：2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]酢酸tert-ブチルの調製
1000mLの丸底フラスコに、2-(ベンジルオキシ)エタン-1-オール(10.0g、65.71mmol、1.00当量)、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(19.2g、98.43mmol、1.50当量)、ジクロロメタン(150mL)、37％ 水酸化ナトリウム(150mL)、およびテトラブチル塩化アンモニウム(18.3g、65.83mmol、1.00当量)を入れた。水／氷槽中で得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（100mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/15）で溶出させるシリカゲルカラムに充填させた。これにより15.0g（86％）の2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]酢酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。
【１１１０】
工程7：2-(2-ヒドロキシエトキシ)酢酸tert-ブチルの調製
2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]酢酸tert-ブチル(20.9g、78.47mmol、1.00当量)のメ
タノール(250mL)の溶液に、パラジウム炭素(15.0g、92.02mmol、10.00当量)を加えた。溶液を脱気し、水素下で16時間攪拌した。得られた混合液をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。これにより9.9g（72％）の2-(2-ヒドロキシエトキシ)酢酸tert-ブチルを明黄色固
形物として得た。
【１１１１】
工程8：2-(2-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]エトキシ)酢酸tert-ブチルの調
製
2-(2-ヒドロキシエトキシ)酢酸tert-ブチル(4.5g、25.54mmol、1.00当量)のジクロロメタン(50mL)の溶液に、トリエチルアミン(5.2g、51.39mmol、2.01当量)、4-メチルベンゼ
ン-1-スルホニルクロリド(5.8g、30.42mmol、1.20当量)および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えた。得られた溶液を室温で8時間攪拌した。次いで、反応を水（100mL）の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（30mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブライン（20mLx1）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：3）で溶出させるシリカゲルカラムに充填させた。これにより、無色油状物として6.1g（72％）の2-(2-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]エトキシ)酢酸tert-ブチルを得た
。LC/MS (ES+): m/z 275.06 [M+H+-But].  
工程9：4-[2-(4-[[6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
窒素でパージされた250mLの三つ首丸底フラスコに、4-[[6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブ
ロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノール(6.4g、12.71mmol、1.00
当量)のメチルベンゼン(120mL)の溶液を入れた。この溶液に4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.9g、25.62mmol、2.00当量)、トリフェニルホスフィ
ン(5.0g、19.06mmol、1.50当量)、およびアゾジカルボン酸ジエチル(3.3g、18.95mmol、1.50当量)を加えた。得られた溶液を4時間、油槽中、110℃で攪拌した。次いで水／氷（100mL）を添加することによって反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（80mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブライン（50mLx1）で洗浄し
た。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／水（3：5）で溶出されるC18逆相カラムにかけた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより4.0g（44％）の4-[2-(4-[[6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄色固形物として得た。LC/MS (ES+): 716.95/718.95 [M+H+].  
工程10：1-[2-(4-[[6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン塩酸塩の調製
4-[2-(4-[[6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.0g、5.59mmol、1.00当量)のメタノール(30mL)の溶液に、塩化水素のジオキサン（4N、5mL）溶液を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として3.3g（91％）の1-[2-(4-[[6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン塩酸塩を得た。
【１１１２】
工程11：2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ベンジルコキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)酢酸tert-ブチルの
調製
1-[2-(4-[[6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン塩酸塩(5.6g、8.59mmol、1.00当量)のN,N-ジメチル
ホルムアミド(80mL)の溶液に、炭酸カリウム(2.4g、17.36mmol、2.00当量)、2-(2-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシエトキシ)酢酸tert-ブチル(3.7g、11.20mmol、1.30当量)、およびヨウ化ナトリウム(430.0mg、4.30mmol、0.50当量)を加えた。得られた混合液を12時間、油槽中、80℃で攪拌した。次いで水／氷（50mLx1）を添加することによって反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（50mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブライン（30mLx1）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（2：1）で溶出されるシリカゲルにかけて、5.3g（90％）の2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ベンジルオキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)酢酸tert-ブチルを黄色固形物として得た。LC-MS (ES+): m/z 773.20/775
.20 [M+H+].  
工程12：2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)酢酸の調製
2-(2-[4-[2-(4-[[6-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-
イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)酢酸tert-ブチル(5.1g、6.59mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)の攪拌溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン(1N、30.0mL)の溶液を-78℃で滴下して加えた。得られた溶液を、-78℃で2時間攪拌した。次いで、反応を水（50mL）の添加により停止させた。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル水溶液（40％）で溶出されるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより3.7g（89％）の2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)酢酸を粗黄色固形物として得た。LC-MS (ES+): m/z 626.90/628.90 [M+H+]. この固形物を、逆相分取的HPLCによりさらに精製した。
【１１１３】
工程13：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)ア
セトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)酢酸(500.0mg、0.80mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に、(2S, 4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリ
ジン-2-カルボキサミド(445.0mg、1.03mmol、1.20当量)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(353.0mg、0.80mmol
、1.00当量)、およびエチルジイソプロピルアミン(0.5mL)を0℃で加えた。得られた溶液
を室温で1時間攪拌した。次いで、反応を水（100mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブ
ライン（20mLx2）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取的HPLCにより精製した：カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2 x 150 mm、5 um；移動相、水（10mmol/L 重炭酸アンモニウム）およ
びアセトニトリル（16分、54.0％のアセトニトリルを維持）；検出器、uv 220nm。これにより、207.1mg（25％）の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.63-7.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48-7.46 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H),7.19-7.18 (m, 2H), 6.83-6.76 (m, 5H), 4.68 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 3H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 4H),  3.97-3.94 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 12H), 2.67 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.00 (m, 9H). LC-MS (ES+): m/z  1041.25/1043.25 [MH+].  
化合物118：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物118は、化合物140に関し記載された方法と同じ方法を使用して調製された。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.02, 1.05 (二つの一重線, 9H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.47, 2.48 (二つの一重線, 3H), 2.94-3.22 (m, 12H), 3.80-3.88 (m, 4H), 4.07-4.18 (m, 4H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 3H), 4.70 (br, 1H), 6.78-6.86 (m, 5H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.
39-7.45 (m, 4H), 7.72-7.76 (m, 2H), 8.87, 8.88 (二つの一重線, 1H). LC/MS：(ES+):
m/z 979.30 [M+H +].  
化合物151：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-クロロフェニル)-6-ヒドロキ
シ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物151は、化合物140に関し記載された方法と同じ方法を使用して調製された。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.818 (s, 1H) , 7.69-7.66 (m , 2H), 7.50-7.30 (m, 6H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 5H), 4.79 (s, 1H), 4.67-4.48 (m, 4H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 4H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.90-2.61 (m, 11H), 2.43 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.01  (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 995.30/997.30 [M+H+].  
化合物153：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキ
シ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物153は、化合物140に関し記載された方法と同じ方法を使用して調製された。簡潔に述べると、2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)酢酸(50.0mg、0.08mmol、化合物140の工程12）のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(47.0mg、0.10mmol、1.20当量)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(43.0mg、0.10mmol、1.20当量)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(41.0mg、0.32mmol、4.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応を水（10mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（15mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブライン（10mLx1）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を分取的HPLCにより精製し、26.0mg（31％）の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを白色固形物として得た。1H NMR  (400 MHz, CD3OD): δ 8.90-8.80 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.49-7.46 (m 2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 4H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 4H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.10-2.85 (m, 12H), 2.46-2.45 (2s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.55 and 1.50 (2d, 3H), 1.01 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1055.45/1057.45  [M+H+].  
化合物121：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[1-[2-(4-[[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロ
キシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
25mLの丸底フラスコに、2-(4-[1-[2-(4-[[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル)酢酸(40.0mg、0.07mmol、1.00当量、スキーム9Aに従い調製された）のN,N-ジメチルホルム
アミド(5.0mL)の溶液を入れ、そして(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(39.0mg、0.08mmol、1.20当量)を加えた。これに続き、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(37.0mg、0.08mmol、1.20当量)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.3
mL)を10℃で加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブライン（10mLx1）で洗浄した。混合液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、以下の条件下で分取的HPLCにより精製した：カラム、X Bridge C18、19 x 250 mm、5um；移動相A：水／110mmol／Lの重炭酸アンモニウム、移
動相B：アセトニトリル；流速：20mL/分；勾配：12分で10％Bから80％B；254nmで検出。
これにより、15.4mg（23％）の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[1-[2-(4-[[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェノキシ)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.01 (s, 1H) , 7.71-7.68 (m, 5H), 7.48-7.42 (m , 4H), 7.40-7.36 (m , 2H), 7.34-7.10  (m, 4H), 6.78-6.76 (m, 5H), 6.58-6.58 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 5H), 4.38-4.30 (m, 3H),  3.87-3.80 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 0.99 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 993.05 [MH+].  
化合物142：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロ
キシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシ]フェニル)ピぺリジン-1-イル]エトキシ]エトキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【１１１４】
【化３５６】
2020506914.tif 000461
【１１１５】
工程1：1-(4-フルオロフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)スルファニル]エタン-1-オ
ンの調製
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持された500mLの丸底フラスコに、水酸化カリウム(15.6g、278.03mmol、10.00当量)、3-メトキシベンゼン-1-チオール(35.6g、253.92mmol、1.00当量)の水溶液(100mL)、エタノール(250mL)を入れた。これに続き、2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オン(50.0g、230.38mmol、1.00当量)の酢酸エチル(80mL)の溶液を、0℃で30分かけて攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。固形物を濾過した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝1：10）で溶出させるシリカゲルカラムにかけた。これにより133g（80％）の1-(4-フルオロフェニル)-2
-[(3-メトキシフェニル)スルファニル]エタン-1-オンを黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 276.95 [M+1] +。
【１１１６】
工程2：2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェンの調製
500mLの丸底フラスコに、1-(4-フルオロフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)スルファ
ニル]エタン-1-オン(111.7g、404.23mmol、1.00当量)のPPA(950g)の溶液を入れた。得ら
れた溶液を、130℃で一晩攪拌した。次いで混合液を冷却し、氷／水に注ぎ、炭酸ナトリ
ウムによりpHを7に調整した。固形物を濾過により集めた。固形物を減圧下、オーブン内
で乾燥させた。これにより37.6g（36％）の2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-ベン
ゾチオフェンを褐色固形物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.77 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).  
工程3：3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェンの調製
1000mLの丸底フラスコに、2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン(17.0g、65.81mmol、1.00当量)、N-ブロモアセトアミド(9.1g、65.96mmol、1.01当量)のジ
クロロメタン(420mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（500mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブラ
インで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝1：100）とともにシリカゲルカラムにかけた。これにより、42.2g（95％）の3-ブロモ-2-(4-
フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェンを灰色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 336.85 [M+1] +。
【１１１７】
工程4：3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-6-オールの調製
250mLの丸底フラスコに、3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン(5.1g、15.12mmol、1.00当量)のジクロロメタン(15mL、3.00当量)の溶液を入れた
。これに、トリブロモボラン（ジクロロメタン中、2M、20mL）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、反応を、水の添加により停止させた。得
られた溶液をジクロロメタン（100mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた
混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより4.8g（98％）の3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-6-オールを白色固形物として得た。
【１１１８】
工程5：6-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾチオフェンの調製
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、3-ブロモ-2-(4-
フルオロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-6-オール(4.8g、14.㔸浭汯胣ㆁ〮鎽蟩⦏胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣⢠㤸⸰洰膀㜳〮洸潭膀⸱〵뷥辇꺁ⱎ丠뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉〱洰⥌臣뚺뛦銂藥貂臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ〱裥鎖铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ볯隃菣ꊃ菣膃菣覼菣뎃苣뎃㌨㠮膀㈲㈮洲潭膀⸱〵뷥辇銂껥ꦸ臣㊧駦鎖胣ꪔ详鞁臣貁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覂⼼㹵믦许臣ꚁ諥袁臣芀곦蒁臣膀迥鲿苣膀냦꺁럦ꂊ臣袂苣鲁귦閁臣龁胣몛뷥ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂鯩膂臣芀닧龔裦ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣讁苣꺁蛥邵駦隌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀臣貂臣袂苣㖊㘮袼ㄹ볯覼臣㚮⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷㌭隃菣ꊃ㈭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ菣뎃苣膃苣閃苣뎃苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㐨〰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㜷⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㔴⠠Ɑ㘠⥈‬⸷㜱⠠Ɑ㌠⥈‬⸵㔲⠠ⱳ㈠⥈‮㰠牢ਾ†럥讨骼ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴳ菣궃菣ⶢⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴱ戼㹲ꪂ菣꺁ꫨ붣戼㹲 ㄠ〰洰꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴳ菣궃菣ⶢⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㰭牢ਾ菣뎃苣膃苣閃苣뎃㈨⸰朰胣㒁⸸㤳浭汯胣ㆁ〮鎽蟩⦏胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩⢸〲洰⥌胣뢂苣궃菣㲭牢ਾ菣뾂菣⢳〲洰⥌臣뚺뛦銂藥貂臣芀곦蒁臣䢧猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〳볯膀ㄱ㌮䱭胣㎁〮鎽蟩⦏銂莄臣뒻룤鞁臣㲦牢ਾ諥袁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀곦蒁臣膀迥鲿苣膀뫤ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뮷戼㹲ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣閁臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼〵洰硌覼臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱戼㹲銂룤ꒁ臣뺁臣膂胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀鯥ꊽ觧銂뿦躁臣龁胣鞾苣貂臣랷郥늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣覂蛥邵駦隌臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂닧붣臣膀臣貂臣袂苣ㆊ⸵朵볯㞈薼볯꺁ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴳ菣궃菣ⶢⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴱ苣뎃苣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀䍌䴯⁓䔨䥓 ⽭㩺㐠㠲㤮‰䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⬠⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨骼ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴳ㐨隃菣ꊃ菣Ꞃ菣궂苣⦷㈭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩馃菣㲳牢ਾ苣膃苣閃苣뎃ㄭꪂ菣꺁ꫨ붣戼㹲 ㄠ〰䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣㒁隃菣ꊃ菣Ꞃ菣벃菣⢫㈷⸵洹膀⸴〲浭汯胣ㆁ〮鎽蟩⦏胣㚁⠭菣㲙牢ਾ菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴳ菣궃菣ⶢⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴱ苣뎃ㄨ㠮膀⸴㤱浭汯胣ㆁ〮鎽蟩⦏胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠⸱朷胣ㆁ⸲〳浭汯胣㎁〮鎽蟩⦏胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉㔱䱭銂藥貂臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣肜裥ꮁ닦붧룤膀〷蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣ㆧ㰰牢ਾ裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶苣뒰볯㖈洰覼臣꾂苣뎃菣閁臣膀藩뢅苣膃菣袼〵䱭㉸볯ꞁ諦몇臣膀냦袼〵䱭볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯㖈洰覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼뷯骼뷯鶼骼覼臣뚺蟥閁臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣讁臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂⸱朷볯㞈薼볯꺁ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴳ㐨隃菣ꊃ菣Ꞃ菣궂苣⦷㈭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩菣뎃苣膃苣閃苣뎃ㄭꪂ菣銂믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂⽃卍⠠卅⥉洠稯›㈵⸰㔷嬠⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰫猯灵⸾†戼㹲 ꖷ꣧㢋볯㒚⠭ⴴ孛ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴳ戼㹲ꒂ菣嶫苣궂苣嶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣뢅整瑲隃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†㔲䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣㚁⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷㌭⠭ⴴ菣궃菣閃苣躃苣랂⴩ⴲ㐨閃菣ꪂ菣㲭牢ਾ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ菣뎃苣膃苣閃苣뎃㔨⸰洰膀⸰〱浭汯胣ㆁ〮鎽蟩⦏胣㒁⠭菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣뢅整瑲隃菣ꮃ㘨⸱洲膀⸰〲浭汯胣㊁〮鎽蟩⦏胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠ㄴ〮杭胣め㌮洰潭膀⸳〰뷥辇膀苣膃菣뎃苣㲰牢ਾ菣뎂菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ㈨䱭膀냦⢴⸰洵⥌胣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ㈨⸲洹膀⸰㈰浭汯胣め〮鎽蟩⦏苣ꖅ苣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂芙雩膀닦붧룤膀〱莄臣ꪔ详鞁臣芀럦袐뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯隽볯隽볯㆝볯㖚볯ꞁ뫦몇臣鮁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ臣醁臣芀臣貂臣袂苣㒊⸰洰袼㜶볯覼臣㒮⠭ⴴ孛ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴳ苣ꮃꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭ㈬㌬㘬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣銂믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂⽃卍⠠卅⥉洠稯›〶⸸㔱嬠⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㦋볯㒚⠭ⴴ孛ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴳ戼㹲ꒂ菣嶫苣궂苣嶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†㔲䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣㒁⠭ⴴ孛ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ馃菣㲳牢ਾ苣膃苣閃苣뎃㌭ꒂ菣嶫苣궂苣嶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣뢅整瑲隃菣ꮃ㈨〵〮杭胣め㐮洱潭膀⸱〰뷥辇誁苣뎁ꇥ隌냦ꂴ뢂苣궂苣뎃㔨䱭銂藥貂臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂㌲⸰洰袼닧覼臣㒮⠭ⴴ孛ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴳ苣ꮃꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭ㈬㌬㘬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銂믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂⽃卍⠠卅⥉洠稯›〵⸸㔰嬠⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ㆋ愰볯定ⴲ㈨銃菣궃苣랂苣袃苣랂ꢂ菣궂苣嶷藩뢅整瑲隃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†苣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯㎈뷥辇볯꺁蓧뒰ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯뢂ꊂ菣뎂菣ꮃ볯枈戼㹲覼㕸䱭臣辇볯꺁蛥뒍臣貂臣ꪔ详뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼〶볯膀⸱鎽蟩覼苣銪듧낛鯥㲲牢ਾ냦许胣め蓢ꞁ闦麛臣蚈臣ꚁ諥袁臣芀迥鲿럦袐뛦銂껥ꦸ臣ꞁ諥ꦸ臣鮁胣ㆁ駦鎖껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀곦蒁臣ェ蓢ꮁ蛥랆跥鞁胣㊁隃菣ꊃ藩뢅整瑲隃菣ꮃㄨ뷥辇銂闦麛臣蚈臣ꚁ諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐뛦銂껥ꦸ臣ꞁ諥ꦸ臣鮁胣㊁駦鎖껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂냦뒰臣랆跥鞁臣貁苣뒰볯뢂ꊂ菣뎂菣ꮃㅸ洰꺁蟩覼臣ꢳ蓦놷臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆃ菣것菣뢂苣궃菣覃臣붊蟥鞁臣芀룤ꒁ臣뺁臣膂臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣뢒駧閁臣ꚁ매ꖇ臣鮁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꆃ菣것菣뢂苣궃菣㲪牢ਾ菣궸胣ㆁ胣㚜볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺鯩늶볯ꮁ苣誂닧붣臣膀蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ触鮜臣龔裦ꦉ볯躏軧㒇薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〴䴰穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎⸴㌰⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㈶㌭㜮‶洨‬䠸Ⱙ㈠㐮‶戨Ⱳㄠ⥈‬⸱㠴⠠ⱳ㤠⥈‮㰠牢ਾ†럥讨〱骼ⴲ㈨嬭ⴲ㑛⠭ⴴ孛ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ馃菣뺂菣㲁牢ਾ苣閃苣뎃㌭ꒂ菣嶫苣궂苣嶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣袃苣랂ꢂ菣궂苣⦷藩뢅整瑲隃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†〵䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣㒁⠭ⴴ孛ⴶ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴲ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ馃菣㲳牢ਾ苣膃苣閃苣뎃㌭ꒂ菣嶫苣궂苣嶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㈨〳〮杭胣め㐮洵潭膀⸱〰뷥辇膀ⴲ㉛⠭ⴲ孛㐨ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃릂菣鮃菣ꮃꪂ苣랂ꢂ菣궂苣⦷苣袃苣랂ꊅ藩璸牥⵴菣膃菣⢫㘱⸹朳胣㒁㈵ㄮ洳潭膀⸱〰뷥辇膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃㄨ㜸㐮膀⸱㘳洠汯胣㎁〮鎽蟩⦏胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洵⥌苣ꖅ苣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂芙雩膀닦붧룤膀〷蓢ꞁ铦貋臣龁胣랷郥늶苣뒰볯ㆈ洵覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯㊈洰硌覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣袼〲䱭㉸볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯隽볯隽볯㆝骼覼臣뚺蟥閁苣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣议闧ꦉ苣讁臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂〲⸰洰袼㈶볯覼臣㊮⠭ⴲ㉛嬭ⴴ㐨嬭㙛⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷㈭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ菣뎃苣膃苣閃苣뎃㌭ꒂ菣嶫苣궂苣嶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣袃苣랂ꢂ菣궂苣⦷藩뢅整瑲隃菣ꮃ苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀䍌䴯⁓䔨䥓 ⽭㩺㜠〱ㄮ‵䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⬠⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨ㄱ볯㊚⠭ⴲ㉛嬭ⴴ㐨嬭㉛⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴶ菣覃菣궂苣⶷ⴱ菣뎃苣膃苣閃苣뎃㌭ꒂ菣嶫苣궂苣嶷菣Ꞃ菣ꮃ钃臣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣袃苣랂ꢂ菣궂苣⦷藩뢅整瑲隃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†〵䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣㊁⠭ⴲ㉛嬭ⴴ㐨嬭㙛⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷㈭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ菣뎃苣膃苣閃苣뎃㌭ꒂ菣嶫苣궂苣嶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣袃苣랂ꢂ菣궂苣⦷藩뢅整瑲隃菣ꮃ㈨〰〮杭胣め㈮洸潭膀⸱〰뷥辇膀菣뾂菣벃菣⢫洵⥌胣醃菣뢂苣ꂃ苧ꂴ볯ㆈ〵〮杭볯銂藥貂臣芀곦蒁臣뒰듧銂냥ꖅ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣㎧駦鎖铦貋臣龁胣몛뷥ꦉ苣뺿臩鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂㔱⸰洰袼㘸볯覼臣㊮⠭ⴲ㉛嬭ⴴ㐨嬭㉛⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴶ菣覃菣궂苣⶷ⴱ菣뎃苣膃苣閃苣뎃㌭ꒂ菣嶫苣궂苣嶷菣Ꞃ菣ꮃ钃臣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣袃苣랂ꢂ菣궂苣⦷藩뢅整瑲隃菣ꮃ苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀䍌䴯⁓䔨䥓 ⽭㩺㘠㈲ㄮ‵䵛ㄫ㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⬠⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥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