【手続補正書】
【提出日】令和3年3月24日(2021.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
成人低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）の少なくとも１つの症状を有する約１８歳以上の治療未経験の小児発症低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）対象の低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）を治療するための、可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）を含む組成物であって、前記組成物が、少なくとも２週間の治療期間にわたり、約１ｍｇ／ｋｇ／週〜約９ｍｇ／ｋｇ／週の用量のｓＡＬＰを前記対象に提供する治療計画に使用するためのものであり、ｓＡＬＰは、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記組成物は、以下：
（ｉ）前記対象の血液中の無機ピロリン酸（ＰＰｉ）濃度の、約１８歳以上の未治療小児発症ＨＰＰ対象の血液中のＰＰｉ濃度と比較した少なくとも約１μＭの統計学的に有意な減少；
（ｉｉ）前記対象の血液中のピリドキサール５'−リン酸（ＰＬＰ）濃度の、約１８歳以上の未治療小児発症ＨＰＰ対象の血液中のＰＬＰ濃度と比較した少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの統計学的に有意な減少；及び
（ｉｉｉ）６分間歩行試験（６ＭＷＴ）によって評価される前記対象の歩行距離の、少なくとも５０メートルの統計学的に有意な増加
のうち１つ以上をもたらす、組成物。
【請求項２】
前記治療期間は、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年若しくは少なくとも１０年、又は前記対象の生涯である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記対象の前記血液中のＰＰｉ濃度の前記減少、前記対象の前記血液中のＰＬＰ濃度の前記減少、及び／又は前記対象の前記増加後の前記歩行距離は、前記治療期間中に持続される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
以下の（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）前記対象のＰＰｉ濃度の前記減少が、少なくとも約２μＭの減少である；
（ｂ）前記対象が、前記治療期間前に、約６μＭの血液中のＰＰｉ濃度を有する；
（ｃ）前記対象が、前記治療期間後に、約２μＭ〜約５μＭの血液中のＰＰｉ濃度を有する；
（ｄ）前記対象のＰＬＰ濃度の前記減少が、少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの減少である；
（ｅ）前記対象が、前記治療期間前に、１３００ｎｇ／ｍｌまでの血液中のＰＬＰ濃度を有する；
（ｆ）前記対象が、前記治療期間後に、約２ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌの血液中のＰＬＰ濃度を有する；
のうち少なくとも１つにより特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
以下の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）少なくとも１年の治療期間後に、前記対象の６分間の前記歩行距離を、少なくとも１００メートル以上増加させる；
（ｂ）約３５０メートル以下の６分間の歩行距離を有するとして特徴付けられる前記対象を治療する；
（ｃ）前記対象の６分間の前記歩行距離を約４２０メートル以上に増加させる；
（ｄ）移動支援器具への前記対象の依存度を低下させる；
（ｅ）前記対象における骨折の発生率を減少させる；
のうち少なくとも１つのためのものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
移動支援器具は、歩行器、車椅子、ブレース、松葉づえ及び装具からなる群から選択される少なくとも１つの器具である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
約１３歳以上の対象の低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）を治療するための、可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）を含む組成物であって、前記組成物が、少なくとも２週間の治療期間にわたり、約１ｍｇ／ｋｇ／週〜約９ｍｇ／ｋｇ／週のｓＡＬＰを前記対象に提供する治療計画に使用するためのものであり、ｓＡＬＰは、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記組成物は、以下：
（ｉ）前記対象のパーセント（％）予測ハンドヘルドダイナモメトリー（ＨＨＤ）スコアの、前記組成物の投与を受けていない前記対象の前記％予測ＨＨＤスコアと比較した約５％以上の変化；
（ｉｉ）前記対象の下肢機能スケール（ＬＥＦＳ）スコアの、前記組成物の投与を受けていない前記対象のＬＥＦＳスコアと比較した約３以上の変化；
（ｉｉｉ）前記対象の簡易痛み質問紙票（ＢＰＩ−ＳＦ）スコアの、前記組成物の投与を受けていない前記対象のＢＰＩ−ＳＦスコアと比較した約−２以上の変化；
（ｉｖ）前記対象の血液中のＰＰｉ濃度の、前記組成物の投与を受けていない前記対象の血液中のＰＰｉ濃度と比較した約２５％以上の減少；
（ｖ）前記対象の血液中のＰＬＰ濃度の、前記組成物の投与を受けていない前記対象の血液中のＰＬＰ濃度と比較した約５０％以上の減少；及び
（ｖｉ）前記組成物の投与を受けていない前記対象の６ＭＷＴ値と比較した、前記対象の６ＭＷＴ値の、前記対象の予測６ＭＷＴ値の約８０％又は約８０％超への増加
のうち１つ以上をもたらす、組成物。
【請求項８】
前記組成物が、前記治療期間に、約６ｍｇ／ｋｇ／週のｓＡＬＰの用量で使用するためのものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
以下の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）１日、１週間又は１ヶ月に１回以上の投与；
（ｂ）週に２日、週に３日、週に４日、週に５日、週に６日又は週に７日の反復投与；
（ｃ）約２．１ｍｇ／ｋｇ／週〜約３．５ｍｇ／ｋｇ／週の初期用量、且つその後、約６ｍｇ／ｋｇ／週の用量への増加での投与；
（ｄ）約１．３ｍｇ／ｋｇ／週、約２．７ｍｇ／ｋｇ／週又は約６ｍｇ／ｋｇ／週の用量での投与；
（ｅ）約２ｍｇ／ｋｇを週３回、約３ｍｇ／ｋｇを週２回、約３ｍｇ／ｋｇを週３回、又は約１ｍｇ／ｋｇを週６回の用量での投与；
のうち少なくとも１つの投与に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
以下の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）週２回、週３回、週４回、週５回、週６回又は週７回の投与；
（ｂ）約０．３ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日のｓＡＬＰの初期用量での投与；
（ｃ）少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年又は少なくとも４年以上の治療期間後に増加した用量での投与；
（ｄ）連日又は隔日で１日１回の投与；
のうち少なくとも１つの投与に使用するための、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ｓＡＬＰは、配列番号１のアミノ酸配列を含むか又はそのアミノ酸配列からなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、以下の（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）前記組成物は、成人ＨＰＰの少なくとも１つの症状を治療するのに治療上有効な量での投与に使用するためのものである；
（ｂ）前記組成物は、前記対象における異所性石灰化を促進しない；及び
（ｃ）前記組成物は、前記対象にとって忍容性である量での投与に使用するためのものである；
のうち少なくとも１つにより特徴付けられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、以下の（ａ）〜（ｂ）：
（ａ）前記成人ＨＰＰの少なくとも１つの症状は、ホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）の上昇した血中及び／又は尿中濃度、低石灰化、高カルシウム尿症、骨格変形、動揺歩行、骨痛、骨折、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着、関節炎、ピロリン酸塩関節症、軟骨石灰化症、石灰化関節周囲炎並びに偽骨折のうち１つ以上を含む；
（ｂ）前記忍容性は、注射部位紅斑、ヘモグロビンの減少、発熱、肺炎、上気道感染、中耳炎、嘔吐、便秘、下痢、歯の喪失、鼻咽頭炎、発疹、虫歯及び易刺激性からなる群から選択される少なくとも１つの有害事象の欠如又は減少した発生率を含む、
のうち少なくとも１つにより特徴付けられる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、以下の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）前記組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に製剤化される、
（ｂ）前記組成物は、皮下、筋肉内、静脈内、経口、経鼻、舌下、髄腔内及び皮内から選択される経路による投与用に製剤化される、
（ｃ）前記ｓＡＬＰは、ＰＥＡ、ＰＰｉ及びＰＬＰに対して生理学的に活性である、
（ｄ）前記ｓＡＬＰは、骨における骨格石灰化を改善するのに触媒として適格である、
（ｅ）前記ｓＡＬＰは、アルカリホスファターゼの可溶性細胞外ドメインである、
のうち少なくとも１つにより特徴付けられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、塩化ナトリウム及びリン酸ナトリウムを含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム及び約２５ｍＭのリン酸ナトリウムを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、以下の（ｉ）〜（ｖ）：
（ｉ）前記対象の血液中のＰＰｉ濃度のベースラインからの最小二乗平均における統計学的に有意な変化；
（ｉｉ）前記対象の血液中のＰＬＰ濃度のベースラインからの最小二乗平均における統計学的に有意な変化；
（ｉｉｉ）約２，０００Ｕ×日／Ｌ〜約７，０００Ｕ×日／ＬのＡＵＣlast、ここで前記ＡＵＣlastは、時間ゼロから、投与間隔における最後に観察された濃度の時間までの濃度−時間曲線下の面積に等しい；
（ｉｖ）約４，０００Ｕ×日／Ｌ〜約１０，０００Ｕ×日／ＬのＡＵＣinf、ここで前記ＡＵＣinfは、時間ゼロから無限大までの濃度−時間曲線下の面積に等しい；
（ｖ）前記対象の血液における、約３日〜約８日のｓＡＬＰのｔ1/2；
のうち少なくとも１つをもたらすためのものである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３３】
他の実施形態
上記の本明細書で言及された全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許又は特許出願のそれぞれが、その全体を参照により組み込むことが具体的且つ個々に示されたかのような程度と同程度に参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記載された方法、医薬組成物及びキットの種々の改変形態及び変形形態は、特許請求される本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく当業者に明らかであろう。特定の実施形態に関連して本開示を説明してきたが、さらなる修正形態が可能であること、及び特許請求される本発明がそのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことが理解されるであろう。
本発明はまた、以下の態様に関する。
［１］  成人低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）の少なくとも１つの症状を有するとして特徴付けられる、約１８歳以上の治療未経験の小児発症ＨＰＰ患者のＨＰＰを治療する方法であって、可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）を、少なくとも２週間の治療期間にわたり、約１ｍｇ／ｋｇ／週〜約９ｍｇ／ｋｇ／週、好ましくは６ｍｇ／ｋｇ／週のｓＡＬＰを提供する治療計画で前記患者に投与することを含み、ｓＡＬＰは、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ｓＡＬＰの投与は、以下：
（ｉ）前記患者からの血漿サンプル中の無機ピロリン酸（ＰＰｉ）濃度の、約１８歳以上の未治療小児発症ＨＰＰ対象からの血漿サンプル中のＰＰｉ濃度と比較した少なくとも約１μＭの統計学的に有意な減少；
（ｉｉ）前記患者からの血漿サンプル中のピリドキサール５'−リン酸（ＰＬＰ）濃度の、約１８歳以上の未治療小児発症ＨＰＰ対象からの血漿サンプル中のＰＬＰ濃度と比較した少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの統計学的に有意な減少；及び
（ｉｉｉ）６分間歩行試験（６ＭＷＴ）によって評価される前記患者の歩行距離の、投与を受けていない前記患者の６分間の歩行距離と比較した少なくとも５０メートルの統計学的に有意な増加
のうち１つ以上をもたらす、方法。
［２］  前記治療期間は、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年若しくは少なくとも１０年、又は前記患者の生涯、特に少なくとも６週間である、上記［１］に記載の方法。
［３］  前記患者からの前記血漿サンプル中のＰＰｉ濃度の前記減少、前記患者からの前記血漿サンプル中のＰＬＰ濃度の前記減少、及び／又は前記患者の前記増加後の前記歩行距離は、前記治療期間中に持続される、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］  前記患者は、少なくとも約２μＭのＰＰｉ血漿濃度の減少を有する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］  前記ｓＡＬＰの投与前に、前記患者は、約６μＭの血漿ＰＰｉ濃度を有する、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、約２μＭ〜約５μＭの血漿ＰＰｉ濃度を有する、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］  前記ＰＬＰ濃度の減少は、少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］  前記ｓＡＬＰの投与前に、前記患者は、１３００ｎｇ／ｍｌまでの血漿ＰＬＰ濃度を有する、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、約２ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌの血漿ＰＬＰ濃度を有する、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］  少なくとも１年の治療期間にわたる前記ｓＡＬＰの投与は、少なくとも１００メートル以上の、前記６分間の歩行距離の増加をもたらす、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］  前記ｓＡＬＰの投与前に、前記患者は、約３５０メートル以下の６分間の歩行距離を有するとして特徴付けられる、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、約４２０メートル以上の６分間の歩行距離を示す、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、移動支援器具への低下した依存度を示す、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］  移動支援器具は、歩行器、車椅子、ブレース、松葉づえ及び装具からなる群から選択される少なくとも１つの器具である、上記［１３］に記載の方法。
［１５］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、骨折の減少した発生率を経験する、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］  約１３歳以上の患者の低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）を治療する方法であって、可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）を、少なくとも２週間の治療期間にわたり、約１ｍｇ／ｋｇ／週〜約９ｍｇ／ｋｇ／週、好ましくは６ｍｇ／ｋｇ／週のｓＡＬＰを提供する治療計画で前記患者に投与することを含み、ｓＡＬＰは、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ｓＡＬＰの投与は、以下：
（ｉ）前記患者のパーセント（％）予測ハンドヘルドダイナモメトリー（ＨＨＤ）スコアの、前記ｓＡＬＰの投与を受けていない前記患者の前記％予測ＨＨＤスコアと比較した約５％以上の変化；
（ｉｉ）前記患者の下肢機能スケール（ＬＥＦＳ）スコアの、前記ｓＡＬＰの投与を受けていない前記患者のＬＥＦＳスコアと比較した約３以上の変化；及び
（ｉｉｉ）前記患者の簡易痛み質問紙票（ＢＰＩ−ＳＦ）スコアの、前記ｓＡＬＰの投与を受けていない前記患者のＢＰＩ−ＳＦスコアと比較した約−２以上の変化
のうち１つ以上をもたらす、方法。
［１７］  約１３歳以上の患者の低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）を治療する方法であって、可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）を、少なくとも２週間の治療期間にわたり、約１ｍｇ／ｋｇ／週〜約９ｍｇ／ｋｇ／週、好ましくは６ｍｇ／ｋｇ／週のｓＡＬＰを提供する治療計画で前記患者に投与することを含み、ｓＡＬＰは、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ｓＡＬＰの投与は、以下：
（ｉ）前記患者からの血漿サンプル中のＰＰｉ濃度の、前記ｓＡＬＰの投与を受けていない前記患者からの血漿サンプル中のＰＰｉ濃度と比較した約２５％以上の減少；
（ｉｉ）前記患者からの血漿サンプル中のＰＬＰ濃度の、前記ｓＡＬＰの投与を受けていない前記患者からの血漿サンプル中のＰＬＰ濃度と比較した約５０％以上の減少；及び
（ｉｉｉ）前記ｓＡＬＰの投与を受けていない前記患者の６ＭＷＴ値と比較した、前記患者の６ＭＷＴ値の、前記患者の予測６ＭＷＴ値の約８０％又は約８０％超への増加
のうち１つ以上をもたらす、方法。
［１８］  前記ｓＡＬＰは、１日、１週間又は１ヶ月に１回以上投与される、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］  前記ｓＡＬＰは、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回又は週７回投与される、上記［１８］に記載の方法。
［２０］  前記ｓＡＬＰは、週に２日、週に３日、週に４日、週に５日、週に６日又は週に７日、反復投与で投与される、上記［１］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］  前記ｓＡＬＰは、約２．１ｍｇ／ｋｇ／週〜約３．５ｍｇ／ｋｇ／週の初期用量で投与され、且つその後、約６ｍｇ／ｋｇ／週の用量に増加される、上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］  前記ｓＡＬＰは、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日のｓＡＬＰの初期用量で投与される、上記［２１］に記載の方法。
［２３］  前記初期用量は、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年又は少なくとも４年以上の治療期間後に増加される、上記［２１］又は［２２］に記載の方法。
［２４］  前記ｓＡＬＰは、約１．３ｍｇ／ｋｇ／週、約２．７ｍｇ／ｋｇ／週又は約６ｍｇ／ｋｇ／週の用量で投与される、上記［１］〜［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］  前記ｓＡＬＰは、約２ｍｇ／ｋｇを週３回、約３ｍｇ／ｋｇを週２回、約３ｍｇ／ｋｇを週３回又は約１ｍｇ／ｋｇを週６回の用量で投与される、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］  前記ｓＡＬＰは、連日又は隔日で１日１回投与される、上記［２５］に記載の方法。
［２７］  前記ｓＡＬＰは、配列番号１のアミノ酸配列を含む、上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］  前記ｓＡＬＰは、配列番号１のアミノ酸配列からなる、上記［２７］に記載の方法。
［２９］  前記ｓＡＬＰは、成人ＨＰＰの少なくとも１つの症状を治療するのに治療上有効な量で投与される、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］  前記成人ＨＰＰの少なくとも１つの症状は、ホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）の上昇した血中及び／又は尿中濃度、低石灰化、高カルシウム尿症、骨格変形、動揺歩行、骨痛、骨折、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着、関節炎、ピロリン酸塩関節症、軟骨石灰化症、石灰化関節周囲炎並びに偽骨折のうち１つ以上を含む、上記［２９］に記載の方法。
［３１］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後に異所性石灰化を示さない、上記［１］〜［３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］  前記患者は、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年又は少なくとも１０年以上にわたる前記ｓＡＬＰの投与後に異所性石灰化を示さない、上記［３１］に記載の方法。
［３３］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与に対して忍容性を示す、上記［１］〜［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］  前記忍容性は、注射部位紅斑、ヘモグロビンの減少、発熱、肺炎、上気道感染、中耳炎、嘔吐、便秘、下痢、歯の喪失、鼻咽頭炎、発疹、虫歯及び易刺激性からなる群から選択される少なくとも１つの有害事象の欠如又は減少した発生率を含む、上記［３３］に記載の方法。
［３５］  前記ｓＡＬＰは、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物で投与される、上記［１］〜［３４］のいずれかに記載の方法。
［３６］  前記少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、生理食塩水である、上記［３５］に記載の方法。
［３７］  前記少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、塩化ナトリウム及びリン酸ナトリウムを含む、上記［３５］に記載の方法。
［３８］  前記少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム及び約２５ｍＭのリン酸ナトリウムを含む、上記［３７］に記載の方法。
［３９］  前記組成物は、皮下、筋肉内、静脈内、経口、経鼻、舌下、髄腔内又は皮内に投与される、上記［３５］〜［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０］  前記組成物は、皮下投与される、上記［３９］に記載の方法。
［４１］  前記ｓＡＬＰは、ＰＥＡ、ＰＰｉ及びＰＬＰに対して生理学的に活性である、上記［１］〜［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］  前記ｓＡＬＰは、骨における骨格石灰化を改善するのに触媒として適格である、上記［１］〜［４１］のいずれかに記載の方法。
［４３］  前記ｓＡＬＰは、アルカリホスファターゼの可溶性細胞外ドメインである、上記［１］〜［４２］のいずれかに記載の方法。
［４４］  前記患者は、ヒトである、上記［１］〜［４３］のいずれかに記載の方法。
［４５］  成人低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）の少なくとも１つの症状を有するとして特徴付けられる、約１８歳以上の治療未経験の小児発症ＨＰＰ患者のＨＰＰを治療するための、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）であって、ここでｓＡＬＰは、少なくとも２週間の治療期間にわたり、約１ｍｇ／ｋｇ／週〜約９ｍｇ／ｋｇ／週、特に６ｍｇ／ｋｇ／週のｓＡＬＰを提供する治療計画で投与するために製剤化されており、前記患者への前記ｓＡＬＰの投与は、以下：
（ｉ）前記患者からの血漿サンプル中の無機ピロリン酸（ＰＰｉ）濃度の、約１８歳以上の未治療小児発症ＨＰＰ対象からの血漿サンプル中のＰＰｉ濃度と比較した少なくとも約１μＭの統計学的に有意な減少；
（ｉｉ）前記患者からの血漿サンプル中のピリドキサール５'−リン酸（ＰＬＰ）濃度の、約１８歳以上の未治療小児発症ＨＰＰ対象からの血漿サンプル中のＰＬＰ濃度と比較した少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの統計学的に有意な減少；及び
（ｉｉｉ）６分間歩行試験（６ＭＷＴ）によって評価される前記患者の歩行距離の、投与を受けていない前記患者の６分間の歩行距離と比較した少なくとも５０メートルの統計学的に有意な増加
のうち１つ以上をもたらすことを特徴とする、可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）。
［４６］  前記治療期間は、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、又は前記患者の生涯、特に少なくとも６週間であることを特徴とする、上記［４５］に記載のｓＡＬＰ。
［４７］  前記患者からの前記血漿サンプル中のＰＰｉ濃度の前記減少、前記患者からの前記血漿サンプル中のＰＬＰ濃度の前記減少、及び／又は前記患者の前記増加後の前記歩行距離は、前記治療期間中に持続されることを特徴とする、上記［４５］又は［４６］に記載のｓＡＬＰ。
［４８］  前記患者は、少なくとも約２μＭのＰＰｉ血漿濃度の減少を有することを特徴とする、上記［４５］〜［４７］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［４９］  前記ｓＡＬＰの投与前に、前記患者は、約６μＭの血漿ＰＰｉ濃度を有することを特徴とする、上記［４５］〜［４８］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［５０］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、約２μＭ〜約５μＭの血漿ＰＰｉ濃度を有することを特徴とする、上記［４５］〜［４９］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［５１］  前記ＰＬＰ濃度の減少は、少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする、上記［４５］〜［５０］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［５２］  前記ｓＡＬＰの投与前に、前記患者は、１３００ｎｇ／ｍｌまでの血漿ＰＬＰ濃度を有することを特徴とする、上記［４５］〜［５１］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［５３］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、約２ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌの血漿ＰＬＰ濃度を有することを特徴とする、上記［４５］〜［５２］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［５４］  前記ｓＡＬＰの投与前に、前記患者は、約３５０メートル以下の６分間の歩行距離を示すことを特徴とする、上記［４５］〜［５３］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［５５］  少なくとも１年の治療期間にわたる前記ｓＡＬＰの投与は、少なくとも１００メートル以上の、前記６分間の歩行距離の増加をもたらすことを特徴とする、上記［４５］〜［５４］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［５６］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、約４２０メートル以上の、６分間の歩行距離を示すことを特徴とする、上記［４５］〜［５５］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［５７］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、移動支援器具への低下した依存度を示すことを特徴とする、上記［４５］〜［５６］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［５８］  移動支援器具は、歩行器、車椅子、ブレース、松葉づえ及び装具からなる群から選択される少なくとも１つの器具である、上記［５７］に記載のｓＡＬＰ。
［５９］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、骨折の減少した発生率を経験することを特徴とする、上記［４５］〜［５８］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［６０］  １日、１週間又は１ヶ月に１回以上投与するために製剤化される、上記［４５］〜［５９］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［６１］  週２回、週３回、週４回、週５回、週６回又は週７回投与するために製剤化される、上記［６０］に記載のｓＡＬＰ。
［６２］  週に２日、週に３日、週に４日、週に５日、週に６日又は週に７日、反復投与で投与するために製剤化される、上記［４５］〜［６１］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［６３］  約２．１ｍｇ／ｋｇ／週〜約３．５ｍｇ／ｋｇ／週の初期用量で投与するために製剤化され、且つその後、約６ｍｇ／ｋｇ／週の用量に増加される、上記［４５］〜［６２］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［６４］  約０．３ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日のｓＡＬＰの初期用量で投与するために製剤化される、上記［６３］に記載のｓＡＬＰ。
［６５］  前記治療計画の前記初期用量は、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年又は少なくとも４年以上の治療期間後に増加されることを特徴とする、上記［６３］又は［６４］に記載のｓＡＬＰ。
［６６］  約１．３ｍｇ／ｋｇ／週、約２．７ｍｇ／ｋｇ／週又は約６ｍｇ／ｋｇ／週の用量で投与するために製剤化される、上記［４５］〜［６５］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［６７］  約２ｍｇ／ｋｇを週３回、約３ｍｇ／ｋｇを週２回、約３ｍｇ／ｋｇを週３回又は約１ｍｇ／ｋｇを週６回の用量で投与するために製剤化される、上記［４５］〜［６６］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［６８］  連日又は隔日で１日１回投与するために製剤化される、上記［６７］に記載のｓＡＬＰ。
［６９］  配列番号１のアミノ酸配列を含む、上記［４５］〜［６８］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［７０］  配列番号１のアミノ酸配列からなる、上記［６９］に記載のｓＡＬＰ。
［７１］  ＨＰＰの少なくとも１つの症状を治療するのに治療上有効な量で投与するために製剤化される、上記［４５］〜［７０］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［７２］  前記ＨＰＰの少なくとも１つの症状は、ホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）の上昇した血中及び／又は尿中濃度、低石灰化、高カルシウム尿症、骨格変形、動揺歩行、骨痛、骨折、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着、関節炎及びピロリン酸塩関節症のうち１つ以上を含む、上記［７１］に記載のｓＡＬＰ。
［７３］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与後、異所性石灰化を示さないことを特徴とする、上記［４５］〜［７２］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［７４］  前記患者は、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年又は少なくとも１０年以上にわたる前記ｓＡＬＰの投与後に異所性石灰化を示さないことを特徴とする、上記［７３］に記載のｓＡＬＰ。
［７５］  前記患者は、前記ｓＡＬＰの投与に対して忍容性を示す、上記［４５］〜［７４］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［７６］  前記忍容性は、注射部位紅斑、ヘモグロビンの減少、発熱、肺炎、上気道感染、中耳炎、嘔吐、便秘、下痢、歯の喪失、鼻咽頭炎、発疹、虫歯及び易刺激性からなる群から選択される少なくとも１つの有害事象の欠如又は減少した発生率を含む、上記［７５］に記載のｓＡＬＰ。
［７７］  少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物で投与するために製剤化される、上記［４５］〜［７６］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［７８］  前記少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、生理食塩水である、上記［７７］に記載のｓＡＬＰ。
［７９］  前記少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、塩化ナトリウム及びリン酸ナトリウムを含む、上記［７８］に記載のｓＡＬＰ。
［８０］  前記少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム及び約２５ｍＭのリン酸ナトリウムを含む、上記［７９］に記載のｓＡＬＰ。
［８１］  前記組成物は、皮下、筋肉内、静脈内、経口、経鼻、舌下、髄腔内又は皮内投与のために製剤化される、上記［４５］〜［８０］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［８２］  前記組成物は、皮下投与のために製剤化される、上記［８１］に記載のｓＡＬＰ。
［８３］  ＰＥＡ、ＰＰｉ及びＰＬＰに対して生理学的に活性である、上記［４５］〜［８２］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［８４］  骨における骨格石灰化を改善するのに触媒として適格である、上記［４５］〜［８３］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［８５］  アルカリホスファターゼの可溶性細胞外ドメインである、上記［４５］〜［８４］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［８６］  前記患者は、ヒトである、上記［４５］〜［８５］のいずれかに記載のｓＡＬＰ。
［８７］  前記ｓＡＬＰの投与は、以下：
（ｉ）前記患者からの血漿サンプル中のＰＰｉ濃度のベースラインからの最小二乗平均における統計学的に有意な変化；又は
（ｉｉ）前記患者からの血漿サンプル中のＰＬＰ濃度のベースラインからの最小二乗平均における統計学的に有意な変化
の一方又は両方をもたらす、上記［１］〜［４４］のいずれかに記載の方法。
［８８］  前記ｓＡＬＰの投与は、約２，０００Ｕ×日／Ｌ〜約７，０００Ｕ×日／ＬのＡＵＣlastをもたらし、前記ＡＵＣlastは、時間ゼロから、投与間隔における最後に観察された濃度の時間までの濃度−時間曲線下の面積に等しい、上記［１］〜［４４］又は［８７］のいずれかに記載の方法。
［８９］  前記ｓＡＬＰの投与は、約４，０００Ｕ×日／Ｌ〜約１０，０００Ｕ×日／ＬのＡＵＣinfをもたらし、前記ＡＵＣinfは、時間ゼロから無限大までの濃度−時間曲線下の面積に等しい、上記［１］〜［４４］、［８７］又は［８８］のいずれかに記載の方法。
［９０］  前記ｓＡＬＰの投与は、約３日〜約８日のｔ1/2をもたらす、上記［１］〜［４４］又は［８７］〜［８９］のいずれかに記載の方法。