【手続補正書】
【提出日】令和3年6月7日(2021.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６３】
１２−１の合成：２，２−ジエチル−６−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化５６】
2020523390.tif 000001
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール（１００ｍｇ、３６８．８２μｍｏｌ、１当量）および２，２−ジエチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン−４−オン（１４６．１５ｍｇ、４４２．５９μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２３４．８７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２．６２ｍｇ、３６．８８μｍｏｌ、０．１当量）を加え、１２０℃で０．２５時間攪拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、１０分）で精製し、黄色の固体として２，２−ジエチル−６−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］クロマン−４−オンを得た（３４．５ｍｇ、８７．４６μｍｏｌ、収率２３．７１％、純度１００％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 2H), 7.71 
- 7.62 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.76 (五重線, J=7.2, 14.4 Hz, 4H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 6H).
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９６】
４２−２の合成：５−［５−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−シクロペンチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化８８】
2020523390.tif 000002
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３−メチル安息香酸（６６．６１ｍｇ、４８９．２４μｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９３．７９ｍｇ、４８９．２４μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６６．１１ｍｇ、４８９．２４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１時間攪拌し、１−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミジン（１００．００ｍｇ、４０７．７０μｍｏｌ）をこの混合物に加えた。次いで、この混合物を１２０℃のＮ２下で１２時間攪拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製し、白色の固体として３−（１−シクロペンチルベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（ｍ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た（９６．００ｍｇ、２７７．９４μｍｏｌ、収率６８．１７％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.93 (s, 1H), 8.30 (dd, J=1.3, 8.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 5.22 (五重線, J=7.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０７】
５２−３の合成：５−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール：５２−１（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と５２−２（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｇＳｂＦ６（８６ｍｇ  ０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃まで約３時間加熱し、その後室温まで冷ました。反応物をＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で後処理した。有機層を分離し、蒸発させて暗色の油を得た。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ０〜５％）にかけて残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。適当な画分を合わせて凍結乾燥し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（７ｍｇ、１０％）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2020523390.tif 000003
［式中：
ＡＡは、
【化２】
2020523390.tif 000004
であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ1であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ4であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ32であり；
Ｚは、ＣＨＲ42またはＮＲ43であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｙ1およびＹ2は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ5、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ6であり；
Ｙ3は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、またはＮＲ34であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ａ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ａ2およびＡ3は、独立して、ＣＲ29またはＮであり；
Ｂ1は、場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、炭素環、または
【化３】
2020523390.tif 000005
であり；
Ｂ2、Ｂ3、およびＢ4は、独立して、ＣＲ38またはＮであり；
Ｄ1は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、環、場合により置換されているアリール基、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり；またはＲ2とＲ3は、一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ29、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ38、およびＲ43は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ30は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ3、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキル；または場合により置換されているハロアルキルであり；および
Ｒ42は、独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである］を有する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｄ1およびＢ1は一緒になって、式：
【化４】
2020523390.tif 000006
［式中：
Ｚ1およびＺ2は、独立して、ＮまたはＣＲ39であり；
Ｚ3は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ27であり；および
Ｒ27およびＲ39は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである］を有する、式Ｉを有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚ1およびＺ2はどちらもＮであり、場合によりＺ3はＯである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＡＡは、
【化５】
2020523390.tif 000007
であり、
場合によりＷはＯであり；
場合によりＸはＯであり；
場合によりＲ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり；または
場合によりＲ2およびＲ3は一緒になって、
【化６】
2020523390.tif 000008
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ2およびＲ3はどちらもＥｔである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｄ1は、
【化７】
2020523390.tif 000009
であり、
場合によりＲ24、Ｒ25、およびＲ26は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであるか；または、Ｒ24、Ｒ25、およびＲ26の２つは一緒になって、Ｄ1の原子の１つまたはそれ以上と結合したアリールもしくは環を形成し；
場合によりＲ24、Ｒ25、およびＲ26の１つはＨであり；
場合によりＲ24、Ｒ25、およびＲ26の２つはＨであり；
場合によりＤ1は
【化８】
2020523390.tif 000010
であり；および
場合によりＤ1は
【化９】
2020523390.tif 000011
である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＡＡは、
【化１０】
2020523390.tif 000012
であり、
場合によりＡ1はＮＲ7であり；
場合によりＡ2はＮであり；
場合によりＡ3はＮであり；
場合によりＲ7は
【化１１】
2020523390.tif 000013
である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｄ1は、
【化１２】
2020523390.tif 000014
であり、
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであるか；または、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23の２つは一緒になって、Ｄ1の原子の１つまたはそれ以上と結合したアリールもしくは環を形成し；
場合によりＲ21、Ｒ22、およびＲ23の１つはＨであり；
場合によりＲ21、Ｒ22、およびＲ23の２つはＨであり；
場合によりＤ1は
【化１３】
2020523390.tif 000015
であり；および
場合によりＲ21は置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
場合により、Ｄ1が
【化１４】
2020523390.tif 000016
である場合のように、Ｒ21はＭｅである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｄ1は、
【化１５】
2020523390.tif 000017
［式中：
Ｚ6は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ40、またはＣＨＲ37であり；
Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9、およびＺ10は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ41であり；
Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ40、およびＲ41は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり；またはＲ35とＲ36は、一緒になって、Ｄ1の原子のうちの１つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成し；
場合によりＺ6はＮＨであり；
場合によりＺ7はＮであり；
場合によりＺ8はＣＨであり；
場合によりＺ9はＣＨであり；
場合によりＺ8およびＺ9はどちらもＣＨであり；
場合によりＲ35およびＲ36のうちの１つはＨであり；および
場合により、Ｄ1が
【化１６】
2020523390.tif 000018
である場合のように、Ｒ35およびＲ36はどちらもＨである］である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式：
【化１７】
2020523390.tif 000019
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
対象における、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、ＨＩＶ関連神経障害もしくはＨＩＶ関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、ＭＳ、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、またはこれらの任意の組み合わせの処置または予防において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
対象における、神経障害、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害または糖尿病性神経障害に関連する疼痛の処置または予防において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
対象におけるがんの処置において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
がんは、卵巣がん、乳がん、肺がん、脳がん、結腸がん、前立腺がん、食道がん、すい臓がん、膠芽細胞腫、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、皮膚がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫）、ＣＬＬ、ＣＭＬ、子宮がん、子宮頸がん、ヘアリーセル白血病、メラノーマ、甲状腺がん、直腸がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺癌、または胃がんである、
請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
対象における、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、ＨＩＶ関連神経障害もしくはＨＩＶ関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、ＭＳ、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、またはこれらの任意の組み合わせの処置または予防において使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象における、神経障害、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害または糖尿病性神経障害に関連する疼痛の処置または予防において使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
対象におけるがんを処置するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
がんは、卵巣がん、乳がん、肺がん、脳がん、結腸がん、前立腺がん、食道がん、すい臓がん、膠芽細胞腫、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、皮膚がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫）、ＣＬＬ、ＣＭＬ、子宮がん、子宮頸がん、ヘアリーセル白血病、メラノーマ、甲状腺がん、直腸がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺癌、または胃がんである、請求項１８に記載の医薬組成物。