【手続補正書】
【提出日】平成16年5月13日(2004.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性腺維形成性肝疾患（肝硬変および肝腺維症）および急性肝疾患の治療、および合併症の予防のための薬剤の製造のための非ペプチドブラジキニン拮抗剤または生理学的に許容されうるその塩の使用。
【請求項２】
下記式(Ｉ)：
【化１】
1998045624.tif 000001
〔式中、
Ｄは、１．下記式(II)：
【化２】
1998045624.tif 000002
の基；
２．下記式(III)〜(VI)：
【化３】
1998045624.tif 000003
の基であり;
Ｅは、１．下記式(VII)：
【化４】
1998045624.tif 000004
の基；
２．水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり、ここで後者３種類の基では、水素原子１個以上がフッ素で置き換えることができるものであり；
Ｘ1は窒素またはＣ−Ｒ4であり；
Ｘ2は窒素またはＣ−Ｒ5であり；
Ｘ3は窒素またはＣ−Ｒ6であり；
Ｘ4は酸素、窒素またはＮ−Ｒ7であり；
Ｒ1、Ｒ2は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ3は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ3〜Ｃ5)−アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ＣＯ2Ｒ11であり；
Ｒ4は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ただし場合によりヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノで置換されたもの、または(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、ただし場合により(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11で置換されたものであり；
Ｒ5は、１．水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル；
２．
【化５】
1998045624.tif 000005
であり；
Ｒ6は、１．水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ただし場合によりヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノで置換されたもの、または(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、ただし場合により(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11で置換されたもの；
２．下記式(VIII)：
【化６】
1998045624.tif 000006
の基であり；
Ｒ7は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールであり；
Ｒ8、Ｒ9は同じかまたは異なっていて、水素またはハロゲンであり；
Ａは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイルであり；
ＱはＯまたはＮＲ11であり；
Ｒ10は下記式(IX)：
【化７】
1998045624.tif 000007
の基であり；
Ｒ11、Ｒ14は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
ＧはＯまたはＨ2であり；
Ｒ12はＧ＝Ｏである場合は水素、そしてＧ＝Ｈ2である場合は水素またはＲ16ＣＯであり；
Ｒ13は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−ＣＯＮＲ11Ｒ11または
【化８】
1998045624.tif 000008
ｍ、ｎは同じかまたは異なっていて０〜６の整数であり；
ＡＡはアミノ酸、例えばメチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、ｏ−メチルチロシン、β−（２−チエニル）−アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、フェニルグリシン、セリン、システイン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸であり；
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケンジイル、
２．(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカンジイル、
３．(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルケンジイル、
４．−(ＣＨ)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−、
ただし１．〜４．は場合によりＯ−Ｒ18、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ11、ＳＯ3Ｒ18、ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＣＯＮＲ20Ｒ21基１つ以上で置換されていることができるものであり；
ＴはＯ、ＮＲ21またはＳであり；
ｏは０または１の数であり；
ｐ、ｑは同じかまたは異なっていて、０〜６の数であり；
Ｒ15は１．水素、
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、
３．(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、
４．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール、
ただし、３．および４．は場合によりハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケニル基１つ以上で置換されていることができ、ここで後者３種類の基は場合により、部分的にまたは完全に、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシ；(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＣＯ2Ｒ19、ＳＯ2Ｒ18、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2Ｒ18、Ｏ−Ｒ18、ＮＲ20ＣＯ−Ｒ15で置換されていることができ；
Ｒ16は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、パーフルオロ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ17は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、パーフルオロ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＮＯ2、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＲ16Ｒ16、ＮＲ16ＣＯＮＲ16Ｒ16であり；
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は同じかまたは異なっていて、水素、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ5)−アルケニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)アルキルまたはＣ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり；
Ｒ21は水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールであり；
Ｚは−Ｒ14Ｎ−Ｒ22であり；
Ｒ22は下記基：
【化９】
1998045624.tif 000009
であり；
Ｒ23は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、下記基：
【化１０】
1998045624.tif 000010
である〕の非ペプチドブラジキニン拮抗剤または生理学的に許容されうるその塩の請求項１記載の使用。
【請求項３】
式中各符号について、
Ｄが、下記式(Ｘ)：
【化１１】
1998045624.tif 000011
の基であり；
Ｅは、１．下記式(XI)：
【化１２】
1998045624.tif 000012
の基；
２．水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ1、Ｒ2は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、フェニルまたはメトキシであり；
Ｒ5は、１．水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル；
２．
【化１３】
1998045624.tif 000013
であり；
Ｒ6は、１．水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル；
２．下記式(VIII)：
【化１４】
1998045624.tif 000014
の基であり；
Ｒ8、Ｒ9は同じかまたは異なっていて、水素または塩素であり；
Ａは−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10は下記式(IX)：
【化１５】
1998045624.tif 000015
の基であり；
Ｒ11、Ｒ14は水素、メチルまたはエチルであり；
ＧはＯまたはＨ2であり；
Ｒ12はＧ＝Ｏである場合は水素、そしてＧ＝Ｈ2である場合は水素またはＲ16ＣＯであり；
Ｒ13は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(ＣＨ2)m−ＣＯＮＲ11Ｒ11、
【化１６】
1998045624.tif 000016
ｍ、ｎは同じかまたは異なっていて０〜２の数であり；
ＡＡはアミノ酸グリシンまたはアラニンであり；
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル、
２．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルカンジイル、
３．−(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−、
であり；
ＴはＯまたはＳであり；
ｏは０〜１の数であり；
ｐ、ｑは同じかまたは異なっていて、０〜２の数であり；
Ｒ15は１．水素、
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、
３．フェニル、
４．(Ｃ5〜Ｃ9)−ヘテロアリール、
ただし３．および４．は場合によりハロゲン、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、水素原子が部分的または完全にハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルおよびＮＲ20ＣＯ−ピリジルで置換された(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルのような基１つ、２つまたは３つで置換されていることができ；
Ｒ16は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルであり；
Ｒ17は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2であり；
Ｒ20は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ21は水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり；
Ｚは−Ｒ14Ｎ−Ｒ22であり；
Ｒ22は下記基：
【化１７】
1998045624.tif 000017
であり；
Ｒ23は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、下記基：
【化１８】
1998045624.tif 000018
である式(Ｉ)の非ペプチドブラジキニン拮抗剤または生理学的に許容されうるその塩の請求項２記載の使用。
【請求項４】
式中各符号について、
Ｄが、下記式(Ｘ)：
【化１９】
1998045624.tif 000019
の基であり；
Ｅは、１．下記式(XI)：
【化２０】
1998045624.tif 000020
の基であり；
Ｒ1、Ｒ2は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ5は水素であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ8、Ｒ9は同じかまたは異なっていて、水素または塩素であり；
Ａは−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10は下記式(IX)：
【化２１】
1998045624.tif 000021
の基であり；
Ｒ14は水素、メチルまたはエチルであり；
ＡＡはアミノ酸グリシンであり；
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル、
２．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルカンジイル、
３．−(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−、
であり；
ＴはＯ、またはＳであり；
ｏは０または１の数であり；
ｐ、ｑは同じかまたは異なっていて、０〜２の数であり；
Ｒ15は１．水素、
２．(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、
３．フェニル、
４．(Ｃ5〜Ｃ9)−ヘテロアリール、
ただし３．および４．は場合によりハロゲン、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、水素原子が部分的または完全に、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＮＲ20ＣＯ−ピリジルで置換された(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルのような基１つ、２つまたは３つで置換されていることができ；
Ｒ20は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ21は水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルである式(Ｉ)の非ペプチドブラジキニン拮抗剤または生理学的に許容されうるその塩の請求項２または３記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
ブラジキニンおよび関連ペプチドは炎症や疼痛をもたらす強力な血管作用性の内因性物質である。ＥＰ−Ａ ６２２ ３６１号、ＵＳ ５,２１２,１８２号、ＵＳ ５,２１６,１６５号、ＵＳ ５,４３８,０６４号、ＷＯ ９６０４２５１号および未公開ドイツ特許出願Ｐ１９６１０７８４.９は置換縮合ヘテロ２環化合物およびブラジキニン受容体拮抗剤としてのその使用およびブラジキニンにより媒介、誘発または支援される症状の抑制のための薬剤としての使用を開示している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
適当な化合物はＣＣｌ4誘発肝腺維症ラットモデルにおいてナトリウム排泄および利尿作用を示す非ペプチドブラジキニン拮抗剤である。
適当な非ペプチドブラジキニン拮抗剤は、特に下記式(Ｉ)
【化２２】
1998045624.tif 000022
〔式中、
Ｄは、１．下記式(II)：
【化２３】
1998045624.tif 000023
の基；
２．下記式(III)〜(VI)：
【化２４】
1998045624.tif 000024
の基であり；
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
試験例：
四塩化炭素誘発肝腺維症ラットにおける尿および電解質の排出に対する実施例６の化合物（化合物Ａ）の作用
１）  方法
Bickel等（J. Hepatol. 1991; 13 (補遺３), pp26-33）の方法に従って、初期体重１２０〜１５０ｇのWistarラット（飼育者：Hoechst AG, Kastengrund）において肝腺維症を誘発させた。これは、ラットに四塩化炭素を毎週２回１回につき１ml／kgの経口用量で、少なくとも６週間投与することにより行った。肝臓の腺維症は肝臓のコラーゲン含有量および肝関連血清パラメーターにより確認した。
腺維形成の過程において、ラットは照明周期（照明６：３０〜１８：３０）、室温２２±２℃、相対湿度６０±１０％の標準的条件下に置いた。ラットには標準的なラット用試料（Altromin(R)１３２１）および水を自由摂取させた。