【手続補正書】
【提出日】平成17年8月29日(2005.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  以下の（ａ）または（ｂ）のアミノ酸配列：
（ａ）配列番号２で表わされるアミノ酸配列において、アミノ酸番号７４６のトリプトファンがロイシンに置換されたアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号２で表わされるアミノ酸配列において、アミノ酸番号７４６のトリプトファンがロイシンもしくはシステインに置換され、且つアミノ酸番号８８２のスレオニンがアラニンに置換されたアミノ酸配列；
と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質またはその塩。
【請求項２】  請求項１記載の蛋白質の部分ペプチドであって、正常アンドロゲン受容体のアンドロゲンとの結合に必要な領域に対応する部分アミノ酸配列を少なくとも含有する部分ペプチド、もしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩。
【請求項３】  請求項１記載の蛋白質または請求項２記載の部分ペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチド。
【請求項４】  ＤＮＡである請求項３記載のポリヌクレオチド。
【請求項５】  以下の（ａ）または（ｂ）の塩基配列：
（ａ）配列番号１で表わされる塩基配列において、塩基番号２２３７の塩基がチミンに置換された塩基配列；
（ｂ）配列番号１で表わされる塩基配列において、塩基番号２２３７もしくは２２３８の塩基がチミンに置換され、且つ塩基番号２６４４の塩基がグアニンに置換された塩基配列；
を有する請求項３記載のポリヌクレオチド。
【請求項６】  請求項３記載のポリヌクレオチドを含有する診断薬。
【請求項７】  ホルモン非依存性癌の診断用である請求項６記載の診断薬。
【請求項８】  請求項３記載のポリヌクレオチドを含有する組換えベクター。
【請求項９】  請求項８記載の組換えベクターで形質転換させた形質転換体。
【請求項１０】  請求項１記載の蛋白質を産生する能力を有する動物細胞。
【請求項１１】  動物細胞が癌細胞である請求項１０記載の動物細胞。
【請求項１２】  癌細胞が前立腺癌由来の細胞である請求項１１記載の動物細胞。
【請求項１３】  請求項９記載の形質転換体または請求項１０記載の動物細胞を培養し、請求項１記載の蛋白質または請求項２記載の部分ペプチドを生成せしめることを特徴とする請求項１記載の蛋白質またはその塩、または請求項２記載の部分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩の製造法。
【請求項１４】  請求項１記載の蛋白質もしくはその塩または請求項２記載の部分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩に対する抗体であって、正常アンドロゲン受容体蛋白質またはその塩を認識しない抗体。
【請求項１５】  配列番号２で表わされるアミノ酸配列においてアミノ酸番号７４６のトリプトファンがロイシンもしくはシステインに置換されたアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質またはその塩に対する抗体であって、配列番号２で表わされるアミノ酸配列においてアミノ酸番号８８２のスレオニンがアラニンに置換されたアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質またはその塩を認識しない抗体。
【請求項１６】  配列番号２で表わされるアミノ酸配列においてアミノ酸番号８８２のスレオニンがアラニンに置換されたアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質またはその塩に対する抗体であって、配列番号２で表わされるアミノ酸配列においてアミノ酸番号７４６のトリプトファンがロイシンもしくはシステインに置換されたアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質またはその塩を認識しない抗体。
【請求項１７】  請求項１記載の蛋白質の転写因子活性を抑制する中和抗体である請求項１４記載の抗体。
【請求項１８】  請求項１４〜１６のいずれかに記載の抗体を含有してなる診断薬。
【請求項１９】  ホルモン感受性癌のアンドロゲン非依存期移行の診断用である請求項１８記載の診断薬。
【請求項２０】  請求項１記載の蛋白質もしくはその塩または請求項２記載の部分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩を用いることを特徴とする、アンドロゲンと請求項１記載の蛋白質もしくはその塩または請求項２記載の部分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法。
【請求項２１】  請求項１記載の蛋白質もしくはその塩または請求項２記載の部分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩を含有することを特徴とする、アンドロゲンと請求項１記載の蛋白質もしくはその塩または請求項２記載の部分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング用キット。
【請求項２２】  請求項２０記載のスクリーニング方法または請求項２１記載のスクリーニング用キットを用いて得られうる、アンドロゲンと請求項１記載の蛋白質もしくはその塩または請求項２記載の部分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩との結合性を変化させる化合物またはその塩。
【請求項２３】  請求項２２記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項２４】  アンドロゲン依存期およびアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】  請求項３記載のポリヌクレオチドまたはその一部を用いることを特徴とする、請求項１記載の蛋白質をコードするｍＲＮＡの定量方法。
【請求項２６】  請求項１４〜１６のいずれかに記載の抗体を用いることを特徴とする、請求項１記載の蛋白質もしくはその塩または請求項２記載の部分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩の定量方法。
【請求項２７】  請求項２５または２６記載の定量方法を用いることを特徴とするホルモン感受性癌のアンドロゲン非依存期移行の診断方法。
【請求項２８】  所定の抗アンドロゲン剤に対して感受性である癌細胞を該抗アンドロゲン剤の存在下で培養して増殖が認められた癌細胞株を選択し、該癌細胞株におけるアンドロゲン受容体遺伝子の塩基配列を解析して該配列に変異を生じた株を選択することを特徴とする、変異アンドロゲン受容体を発現する該抗アンドロゲン剤抵抗性癌細胞株の作出方法。
【請求項２９】  変異部位が該抗アンドロゲン剤の投与により出現する臨床的変異部位と一致することを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】  変異アンドロゲン受容体を発現し、且つ所定の抗アンドロゲン剤に対して感受性である癌細胞を該抗アンドロゲン剤の存在下で培養して増殖が認められた癌細胞株を選択し、該癌細胞株における変異アンドロゲン受容体遺伝子の塩基配列を解析して該配列に他の変異を生じた株を選択することを特徴とする、多重変異アンドロゲン受容体を発現する該抗アンドロゲン剤抵抗性癌細胞株の作出方法。
【請求項３１】  抗アンドロゲン剤がフルタミドもしくはそのアナログまたはビカルタミドもしくはそのアナログである請求項２８〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】  請求項２８記載の方法により得られる変異アンドロゲン受容体を発現する癌細胞株。
【請求項３３】  請求項３０記載の方法により得られる多重変異アンドロゲン受容体を発現する癌細胞株。
【請求項３４】  アンドロゲンに応答するプロモーターの制御下にある発現解析可能な遺伝子をさらに含有する請求項３２または３３記載の癌細胞株。
【請求項３５】  該遺伝子が前立腺特異的抗原遺伝子または外来レポーター遺伝子である請求項３４記載の癌細胞株。
【請求項３６】  請求項３２または３３記載の癌細胞株を被験物質の存在下で培養することを特徴とする、該癌細胞株において発現する変異アンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す抗アンドロゲン剤のスクリーニング方法。
【請求項３７】  請求項３４記載の癌細胞株を被験物質の存在下で培養し、該癌細胞におけるアンドロゲンに応答するプロモーターの制御下にある遺伝子の発現を解析することを特徴とする、該癌細胞株において発現する変異アンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す抗アンドロゲン剤のスクリーニング方法。
【請求項３８】  請求項３６または３７記載の方法により選択される変異アンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す抗アンドロゲン剤。
【請求項３９】  アンドロゲン感受性癌の細胞を被験物質の存在下で培養し、該条件下で増殖し得る癌細胞株の出現の有無を経時的に調べることを特徴とする、抵抗性癌非誘発性または難誘発性の抗アンドロゲン剤のスクリーニング方法。
【請求項４０】  請求項３９記載の方法により選択される抵抗性癌非誘発性または難誘発性の抗アンドロゲン剤。
【請求項４１】  アンドロゲン受容体の変異非誘発性または難誘発性である請求項４０記載の抗アンドロゲン剤。
【請求項４２】  請求項３８または４０記載の抗アンドロゲン剤を含有してなる、アンドロゲン依存期またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
【請求項４３】  異なる変異アンドロゲン受容体に対して抗アンドロゲン作用を示す２種以上の抗アンドロゲン剤を組み合わせてなる、アンドロゲン依存期およびアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
【請求項４４】  ２種以上の抗アンドロゲン剤のうちの１つが請求項３６または３７記載の方法により選択される、請求項４３記載の剤。
【請求項４５】  請求項２８記載の方法により同一の変異アンドロゲン受容体を発現する抵抗性癌細胞株を生じさせ得る抗アンドロゲン剤を１つの群として、他の変異アンドロゲン受容体を発現する抵抗性癌細胞株を生じさせ得る抗アンドロゲン剤からなる群と区分することを特徴とする、抗アンドロゲン剤の分類方法。
【請求項４６】  請求項４５記載の方法により異なる群に分類される２種以上の抗アンドロゲン剤を組み合わせてなる、アンドロゲン依存期およびアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
【請求項４７】  アンドロゲンに応答するプロモーターがＰＳＡプロモーターである請求項３４または３５記載の癌細胞株。
【請求項４８】  アンドロゲンに応答するプロモーターがＰＳＡプロモーターである請求項３７記載のスクリーニング方法。
【請求項４９】  ＰＳＡプロモーターの制御下にある発現解析可能な遺伝子を含有する哺乳動物細胞を構成として含む、アンドロゲン受容体の転写因子活性の抗アンドロゲン剤応答性評価用またはアンドロゲン受容体モジュレータースクリーニング用キット。
【請求項５０】  哺乳動物細胞が、さらに所定のアンドロゲン受容体を発現することを特徴とする請求項４９記載のキット。
【請求項５１】  複数のＰＳＡプロモーターがタンデムに連結されていることを特徴とする請求項４９記載のキット。
【請求項５２】  発現解析可能な遺伝子が前立腺特異的抗原遺伝子または外来レポーター遺伝子である請求項４９記載のキット。
【請求項５３】  ＰＳＡプロモーターの制御下にある発現解析可能な遺伝子を含有する哺乳動物細胞にアンドロゲン受容体および所定の抗アンドロゲン剤を接触させ、該遺伝子の発現を解析することを特徴とする、該アンドロゲン受容体の転写因子活性の該抗アンドロゲン剤応答性の評価方法。
【請求項５４】  ＰＳＡプロモーターの制御下にある発現解析可能な遺伝子を含有する哺乳動物細胞に所定のアンドロゲン受容体および被験物質を接触させ、該遺伝子の発現を解析することを特徴とする、該アンドロゲン受容体のモジュレーターのスクリーニング方法。
【請求項５５】  アンドロゲン受容体の接触が、哺乳動物細胞が該受容体を発現することによってなされることを特徴とする請求項５３または５４記載の方法。
【請求項５６】  複数のＰＳＡプロモーターがタンデムに連結されていることを特徴とする請求項５３または５４記載の方法。
【請求項５７】  発現解析可能な遺伝子が前立腺特異的抗原遺伝子または外来レポーター遺伝子である請求項５３または５４記載の方法。