【手続補正書】
【提出日】令和3年6月8日(2021.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１５】
2020531566.tif 000001
の実質的に純粋なジアステレオマー化合物またはその塩を立体特異的に調製するための方法であって、式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂは独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ２およびＲ５は、−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、前記方法は、（ａ）有機金属試薬Ｒ１０−Ｍ（ここで、Ｍは、Ｌｉ、ＮａまたはＫであり、Ｒ１０は、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルである）の存在下で、
式（ＩＩ）
【化１６】
2020531566.tif 000002
のジケトン化合物を式（ＩＩＩ）
【化１７】
2020531566.tif 000003
のシリルアセチレン（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、−ＯＨ、−ＯＨ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、−ＯＨ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）と反応させることを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４が、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂが独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａであり、Ｒ４が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａであり、Ｒ１ａおよびＲ４ａが両方ともエチルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ４が両方とも−ＯＨである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂが両方とも、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−．エチルから独立して選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７が両方ともメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ８およびＲ９が両方とも水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがメチルであり、前記シリルアセチレンがトリメチルシリルアセチレン（ＴＭＳ）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１０がｎ−ブチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＭがＬｉである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
テトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）が前記有機金属試薬と共に添加される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
（ｂ）式（ＩＶ）
【化１８】
2020531566.tif 000004
のシリル基を除去することをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記シリル基がトリメチルシリルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、フッ化水素酸およびフッ化カリウムからなる群より選択される脱保護剤と接触させることにより、前記除去工程が行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化１９】
2020531566.tif 000005
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９８％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約約９９％以上、約９９．５％以上または約９９．９％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
個体におけるエストロゲン欠乏の処置のための組成物であって、式（Ｉ）：
【化２０】
2020531566.tif 000006
の実質的に純粋なジアステレオマー化合物（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂは独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ２およびＲ５は、−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルである）またはその塩を含む、組成物。
【請求項２２】
個体におけるエストロゲン欠乏症状を予防または軽減するための組成物であって、式（Ｉ）：
【化２１】
2020531566.tif 000007
の実質的に純粋なジアステレオマー化合物（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂは独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ２およびＲ５は、−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルである）またはその塩を含む、組成物。
【請求項２３】
エストロゲン欠乏症状が、高肝臓トリグリセリド、骨粗鬆症、外陰膣萎縮、高血中トリグリセリド、高血中グルコースおよび体重増加からなる群より選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記個体に少なくとも１つのさらなる薬剤がさらに投与されることを特徴とする、請求項２２に記載の組成物であって、前記さらなる薬剤が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項２５】
前記さらなる薬剤がタモキシフェンである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記さらなる薬剤が、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェンおよびレボルメロキシフェンからなる群より選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
エストロゲン欠乏症状が、高肝臓トリグリセリド、骨粗鬆症、外陰膣萎縮、高血中トリグリセリド、高血中グルコースおよび体重増加からなる群より選択される、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物および前記さらなる薬剤が逐次投与されることを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物および前記さらなる薬剤が同時投与されることを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
個体における少なくとも１つのさらなる薬剤の副作用を軽減するための組成物であって、式（Ｉ）：
【化２２】
2020531566.tif 000008
の実質的に純粋なジアステレオマー化合物（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂは独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ２およびＲ５は、−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルである）またはその塩の有効量を含み、前記組成物は前記さらなる薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記さらなる薬剤が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項３１】
前記さらなる薬剤がタモキシフェンである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記個体がヒトである、請求項２１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４が、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂが独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａであり、Ｒ４が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａであり、Ｒ１ａおよびＲ４ａが両方ともエチルである、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ４が両方とも−ＯＨである、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂが両方とも、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から独立して選択される、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｒ６およびＲ７が両方ともメチルである、請求項２１〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２１〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
Ｒ８およびＲ９が両方とも水素である、請求項２１〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２３】
2020531566.tif 000009
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項２１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９８％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、請求項２１〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９９％以上、約９９．５％以上または約９９．９％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、請求項２１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
式（Ｉ）：
【化２４】
2020531566.tif 000010
の実質的に純粋なジアステレオマー化合物またはその塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａであり、Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ２およびＲ５は、−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルである、医薬組成物。
【請求項４４】
少なくとも１つのさらなる薬剤をさらに含む請求項４３に記載の医薬組成物であって、前記さらなる薬剤が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項４５】
前記さらなる薬剤がタモキシフェンである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記さらなる薬剤が、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェンおよびレボルメロキシフェンからなる群より選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記さらなる薬剤がアロマターゼ阻害剤である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記アロマターゼ阻害剤がアナストロゾールである、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンおよびファドロゾールからなる群より選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物中の式（Ｉ）の前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物またはその塩と前記さらなる薬剤との重量比が約２０：１〜約１：２０である、請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２５】
2020531566.tif 000011
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９８％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、請求項４３〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９９％以上、約９９．５％以上または約９９．９％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、請求項４３〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記エストロゲン欠乏症状が高肝臓トリグリセリドであり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２６】
2020531566.tif 000012
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項５５】
前記エストロゲン欠乏症状が高血中トリグリセリドであり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２７】
2020531566.tif 000013
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項５６】
前記エストロゲン欠乏症状が骨粗鬆症であり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２８】
2020531566.tif 000014
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項５７】
前記エストロゲン欠乏症状が外陰膣萎縮であり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２９】
2020531566.tif 000015
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項５８】
前記エストロゲン欠乏症状が高血中グルコースであり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化３０】
2020531566.tif 000016
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項５９】
前記エストロゲン欠乏症状が体重増加であり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化３１】
2020531566.tif 000017
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項６０】
前記さらなる薬剤がタモキシフェンであり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、タモキシフェンと組み合わせた式（Ｉａ）
【化３２】
2020531566.tif 000018
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項６１】
前記さらなる薬剤がアロマターゼ阻害剤であり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、前記アロマターゼ阻害剤と組み合わせた式（Ｉａ）
【化３３】
2020531566.tif 000019
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９８％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、請求項５４〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９９％以上、約９９．５％以上または約９９．９％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明のこれらのおよび他の態様および利点は、後述の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかになる。本明細書に記載される様々な実施形態の特性の１つ、一部または全部を組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成し得ることを理解すべきである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１５】
2020531566.tif 000020
の実質的に純粋なジアステレオマー化合物またはその塩を立体特異的に調製するための方法であって、式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂは独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ２およびＲ５は、−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、前記方法は、（ａ）有機金属試薬Ｒ１０−Ｍ（ここで、Ｍは、Ｌｉ、ＮａまたはＫであり、Ｒ１０は、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ２０アルキルである）の存在下で、
式（ＩＩ）
【化１６】
2020531566.tif 000021
のジケトン化合物を式（ＩＩＩ）
【化１７】
2020531566.tif 000022
のシリルアセチレン（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、−ＯＨ、−ＯＨ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、−ＯＨ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）と反応させることを含む、方法。
（項目２）
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４が、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂが独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａであり、Ｒ４が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａであり、Ｒ１ａおよびＲ４ａが両方ともエチルである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ１およびＲ４が両方とも−ＯＨである、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂが両方とも、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−．エチルから独立して選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目６）
Ｒ６およびＲ７が両方ともメチルである、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
Ｒ８およびＲ９が両方とも水素である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがメチルであり、前記シリルアセチレンがトリメチルシリルアセチレン（ＴＭＳ）である、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ１０がｎ−ブチルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
ＭがＬｉである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
テトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）が前記有機金属試薬と共に添加される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
（ｂ）式（ＩＶ）
【化１８】
2020531566.tif 000023
のシリル基を除去することをさらに含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記シリル基がトリメチルシリルである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、フッ化水素酸およびフッ化カリウムからなる群より選択される脱保護剤と接触させることにより、前記除去工程が行われる、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化１９】
2020531566.tif 000024
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９８％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、項目１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約約９９％以上、約９９．５％以上または約９９．９％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
個体におけるエストロゲン欠乏の処置の方法であって、前記個体に、式（Ｉ）：
【化２０】
2020531566.tif 000025
の実質的に純粋なジアステレオマー化合物（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂは独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ２およびＲ５は、−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルである）またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
（項目２２）
個体におけるエストロゲン欠乏症状を予防または軽減する方法であって、前記個体に、式（Ｉ）：
【化２１】
2020531566.tif 000026
の実質的に純粋なジアステレオマー化合物（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂは独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ２およびＲ５は、−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルである）またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
（項目２３）
エストロゲン欠乏症状が、高肝臓トリグリセリド、骨粗鬆症、外陰膣萎縮、高血中トリグリセリド、高血中グルコースおよび体重増加からなる群より選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記個体に少なくとも１つのさらなる薬剤の有効量を投与することをさらに含む、項目２２に記載の方法であって、前記さらなる薬剤が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される、方法。
（項目２５）
前記さらなる薬剤がタモキシフェンである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記さらなる薬剤が、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェンおよびレボルメロキシフェンからなる群より選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
エストロゲン欠乏症状が、高肝臓トリグリセリド、骨粗鬆症、外陰膣萎縮、高血中トリグリセリド、高血中グルコースおよび体重増加からなる群より選択される、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
式（Ｉ）の前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物またはその塩および前記さらなる薬剤を逐次投与する、項目２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
式（Ｉ）の前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物またはその塩および前記さらなる薬剤を同時投与する、項目２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
個体における少なくとも１つのさらなる薬剤の副作用を軽減する方法であって、前記方法が、前記個体に、前記さらなる薬剤と組み合わせて式（Ｉ）：
【化２２】
2020531566.tif 000027
の実質的に純粋なジアステレオマー化合物（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂは独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ２およびＲ５は、−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルである）またはその塩の有効量を投与することを含み、前記さらなる薬剤が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される、方法。
（項目３１）
前記さらなる薬剤がタモキシフェンである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記個体がヒトである、項目２１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４が、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂが独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−または−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−であり；
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである、項目２１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａであり、Ｒ４が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａであり、Ｒ１ａおよびＲ４ａが両方ともエチルである、項目２１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
Ｒ１およびＲ４が両方とも−ＯＨである、項目２１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂＣＯＯＨであり、Ｒ４が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂＣＯＯＨであり、Ｒ１ｂおよびＲ４ｂが両方とも、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から独立して選択される、項目２１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
Ｒ６およびＲ７が両方ともメチルである、項目２１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、項目２１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
Ｒ８およびＲ９が両方とも水素である、項目２１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２３】
2020531566.tif 000028
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目２１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９８％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、項目２１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９９％以上、約９９．５％以上または約９９．９％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、項目２１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
式（Ｉ）：
【化２４】
2020531566.tif 000029
の実質的に純粋なジアステレオマー化合物またはその塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１ａであり、Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４ａであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ４ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ２およびＲ５は、−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルである、医薬組成物。
（項目４４）
少なくとも１つのさらなる薬剤をさらに含む項目４３に記載の医薬組成物であって、前記さらなる薬剤が、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される、医薬組成物。
（項目４５）
前記さらなる薬剤がタモキシフェンである、項目４４に記載の医薬組成物。
（項目４６）
前記さらなる薬剤が、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェンおよびレボルメロキシフェンからなる群より選択される、項目４４に記載の医薬組成物。
（項目４７）
前記さらなる薬剤がアロマターゼ阻害剤である、項目４４に記載の医薬組成物。
（項目４８）
前記アロマターゼ阻害剤がアナストロゾールである、項目４７に記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンおよびファドロゾールからなる群より選択される、項目４７に記載の医薬組成物。
（項目５０）
前記組成物中の式（Ｉ）の前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物またはその塩と前記さらなる薬剤との重量比が約２０：１〜約１：２０である、項目４４〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５１）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２５】
2020531566.tif 000030
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目４４〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５２）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９８％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、項目４３〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５３）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９９％以上、約９９．５％以上または約９９．９％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、項目４３〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５４）
前記エストロゲン欠乏症状が高肝臓トリグリセリドであり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２６】
2020531566.tif 000031
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目２２に記載の方法。
（項目５５）
前記エストロゲン欠乏症状が高血中トリグリセリドであり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２７】
2020531566.tif 000032
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目２２に記載の方法。
（項目５６）
前記エストロゲン欠乏症状が骨粗鬆症であり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２８】
2020531566.tif 000033
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目２２に記載の方法。
（項目５７）
前記エストロゲン欠乏症状が外陰膣萎縮であり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化２９】
2020531566.tif 000034
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目２２に記載の方法。
（項目５８）
前記エストロゲン欠乏症状が高血中グルコースであり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化３０】
2020531566.tif 000035
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目２２に記載の方法。
（項目５９）
前記エストロゲン欠乏症状が体重増加であり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、式（Ｉａ）
【化３１】
2020531566.tif 000036
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目２２に記載の方法。
（項目６０）
前記さらなる薬剤がタモキシフェンであり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、タモキシフェンと組み合わせた式（Ｉａ）
【化３２】
2020531566.tif 000037
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目３０に記載の方法。
（項目６１）
前記さらなる薬剤がアロマターゼ阻害剤であり、前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、前記アロマターゼ阻害剤と組み合わせた式（Ｉａ）
【化３３】
2020531566.tif 000038
の（２α，１７α）−ジエチニル−（２β，１７β）−ジオール−ジプロピオネート−Ａ−ノル−５α−アンドロスタン（α−アノルドリン）である、項目３０に記載の方法。
（項目６２）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９８％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、項目５４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記実質的に純粋なジアステレオマー化合物が、約９９％以上、約９９．５％以上または約９９．９％以上のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、項目５４〜６２のいずれか一項に記載の方法。