【手続補正書】
【提出日】令和2年11月17日(2020.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポジオチニブを含む、対象においてがんを治療するための薬学的組成物であって、前記対象が１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異を有すると判定されている、前記薬学的組成物。
【請求項２】
１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異を有すると判定された対象において使用するための、ポジオチニブを含む薬学的組成物。
【請求項３】
前記１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異が、ＥＧＦＲ２０挿入変異としてさらに定義される、または
前記１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異が、アミノ酸７６３〜７７８の間の３〜１８個のヌクレオチドの点変異、挿入、および／もしくは欠失を含む、または
前記１つ以上のエクソン２０変異が、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ７７１ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される、または
前記エクソン２０変異が、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧである、
請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記対象が、２、３、または４個のＥＧＦＲエクソン２０変異を有すると判定されている、または
前記対象が、Ｃ７９７残基においてＥＧＦＲ変異を有さないと判定されている、または
前記対象が、前記対象由来のゲノム試料を分析することにより、ＥＧＦＲエクソン２０変異を有すると判定されている、または
ＥＧＦＲエクソン２０変異の存在が、核酸配列決定またはＰＣＲ分析により判定される、
請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異が、アミノ酸７６３〜７７８の間の３〜１８個のヌクレオチドの点変異、挿入、および／または欠失を含み、かつ該１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異が、Ａ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３からなる群より選択される１つ以上の残基にある、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記対象が、前記対象由来のゲノム試料を分析することにより、ＥＧＦＲエクソン２０変異を有すると判定されており、かつ該ゲノム試料が、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
さらなる抗がん療法と組み合わせて使用される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記さらなる抗がん療法が、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、手術、ホルモン療法、抗血管新生療法、または免疫療法である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記薬学的組成物および／もしくは抗がん療法が、静脈内、皮下、骨内、経口、経皮、持続型放出にて、制御型放出にて、遅延型放出にて、坐剤として、もしくは舌下に、投与される、または
前記薬学的組成物および／もしくは抗がん療法が、局所的、局部的、もしくは全身的に投与される、または
前記薬学的組成物および／もしくは抗がん療法が、２回以上投与される、
請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記がんが、口腔がん、口腔咽頭がん、上咽頭がん、呼吸器がん、泌尿生殖器がん、消化器がん、中枢もしくは末梢神経系組織のがん、内分泌もしくは神経内分泌がんまたは造血系のがん、神経膠腫、肉腫、がん腫、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳がん、口腔咽頭がん、上咽頭がん、腎臓がん、胆道がん、褐色細胞腫、膵島細胞がん、リー・フラウメニ腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫、多発性神経内分泌腫瘍Ｉ型およびＩＩ型、乳がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、精巣がん、結腸がん、直腸がん、皮膚がん、または非小細胞肺がんである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記対象が、抗がん療法によって治療されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
がんを有する対象におけるポジオチニブ単独または第２の抗がん療法との組み合わせに対する応答性を予測する方法であって、前記患者から得られたゲノム試料におけるＥＧＦＲエクソン２０変異を検出することを含み、前記試料が前記ＥＧＦＲエクソン２０変異の存在について陽性である場合に、前記患者は前記ポジオチニブ単独または抗がん療法との組み合わせに対して好ましい応答性を有すると予測される、前記方法。
【請求項１４】
前記ＥＧＦＲエクソン２０変異が、エクソン２０挿入変異としてさらに定義される、または
前記ＥＧＦＲエクソン２０変異が、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ７７１ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ゲノム試料が、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＥＧＦＲエクソン２０変異の存在が、核酸配列決定またはＰＣＲ分析により判定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＥＧＦＲエクソン２０変異が、アミノ酸７６３〜７７８の間の３〜１８個のヌクレオチドの点変異、挿入、および／または欠失を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＥＧＦＲエクソン２０変異が、Ａ７６３、Ｈ７７３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、および／またはＤ７７３残基にある、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ポジオチニブ単独または抗がん療法との組み合わせに対する好ましい応答性が、腫瘍の大きさもしくは腫瘍量の減少、腫瘍成長の阻害、腫瘍関連疼痛の軽減、がん関連病態の軽減、がん関連症状の軽減、がんの非進行、無病期間の延長、進行までの期間の延長、寛解の誘導、転移の減少、または患者の生存性の向上を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
ポジオチニブまたはアファチニブを含む、対象においてがんを治療するための薬学的組成物であって、前記対象が、Ａ７７５ｉｎｓＶ  Ｇ７７６Ｃ、Ａ７７５ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｖ、Ｇ７７６Ｃ  Ｖ７７７ｉｎｓＶ、Ｇ７７６Ｃ  Ｖ７７７ｉｎｓＣ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、およびＰ７８０ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択される１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異を有すると判定されている、前記薬学的組成物。
【請求項２１】
Ａ７７５ｉｎｓＶ  Ｇ７７６Ｃ、Ａ７７５ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｃ  Ｖ７７７ｉｎｓＣ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、およびＰ７８０ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択される１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異を有すると判定された対象において使用するための、ポジオチニブまたはアファチニブを含む薬学的組成物。
【請求項２２】
前記１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異が、アミノ酸７７０〜７８５の間の３〜１８個のヌクレオチドの１つ以上の点変異、挿入、および／もしくは欠失をさらに含む、または
前記ＨＥＲエクソン２０変異が、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異としてさらに定義される、
請求項２０または２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異が、アミノ酸７７０〜７８５の間の３〜１８個のヌクレオチドの１つ以上の点変異、挿入、および／または欠失をさらに含み、かつ該１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異が、Ａ７７５、Ｇ７７６、Ｓ７７９、および／またはＰ７８０残基にある、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ＨＥＲエクソン２０変異が、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異としてさらに定義され、かつ該ＨＥＲエクソン２０挿入変異が、Ａ７７５ｉｎｓＹＶＭＡである、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ｍＴＯＲ阻害剤またはさらなる抗がん療法と組み合わせて使用される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用され、かつ該ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、またはＭＬＮ４９２４である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ポジオチニブもしくはアファチニブおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤が、静脈内、皮下、骨内、経口、経皮、持続型放出にて、制御型放出にて、遅延型放出にて、坐剤として、または舌下に、投与される、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記対象が、前記対象由来のゲノム試料を分析することにより、ＨＥＲ２エクソン２０変異を有すると判定されている、または
ＨＥＲ２エクソン２０変異の存在が、核酸配列決定もしくはＰＣＲ分析により判定される、
請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記対象が、前記対象由来のゲノム試料を分析することにより、ＨＥＲ２エクソン２０変異を有すると判定され、かつ該ゲノム試料が、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
さらなる抗がん療法と組み合わせて使用され、かつ該さらなる抗がん療法が、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、手術、ホルモン療法、抗血管新生療法、または免疫療法である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記がんが、口腔がん、口腔咽頭がん、上咽頭がん、呼吸器がん、泌尿生殖器がん、消化器がん、中枢もしくは末梢神経系組織のがん、内分泌もしくは神経内分泌のがんまたは造血系のがん、神経膠腫、肉腫、がん腫、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳がん、口腔咽頭がん、上咽頭がん、腎臓がん、胆道がん、褐色細胞腫、膵島細胞がん、リー・フラウメニ腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫、多発性神経内分泌腫瘍Ｉ型およびＩＩ型、乳がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、精巣がん、結腸がん、直腸がん、皮膚がん、または非小細胞肺がんである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記対象が、ヒトである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記対象が、抗がん療法によって治療されている、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
がんを有する対象におけるポジオチニブもしくはアファチニブ単独または抗がん療法との組み合わせに対する応答性を予測する方法であって、前記対象から得られたゲノム試料における、Ａ７７５ｉｎｓＶ  Ｇ７７６Ｃ、Ａ７７５ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｃ  Ｖ７７７ｉｎｓＣ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、およびＰ７８０ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択されるＨＥＲ２エクソン２０変異を検出することを含み、前記試料が前記ＨＥＲ２エクソン２０変異の存在について陽性である場合に、前記患者は前記ポジオチニブもしくはアファチニブ単独または抗がん療法との組み合わせに対して好ましい応答性を有すると予測される、前記方法。
【請求項３５】
前記ＨＥＲ２エクソン２０変異が、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異としてさらに定義される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ゲノム試料が、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＨＥＲ２エクソン２０変異の存在が、核酸配列決定またはＰＣＲ分析により判定される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗がん療法が、ｍＴＯＲ阻害剤である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
ポジオチニブもしくはアファチニブ阻害剤単独または抗がん療法との組み合わせに対する好ましい応答性が、腫瘍の大きさもしくは腫瘍量の減少、腫瘍成長の阻害、腫瘍関連疼痛の軽減、がん関連病態の軽減、がん関連症状の軽減、がんの非進行、無病期間の延長、進行までの期間の延長、寛解の誘導、転移の減少、または患者の生存性の向上を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）ヒトがん細胞から単離された核酸；および
（ｂ）ヒトＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のコード配列のエクソン２０の少なくとも第１の部分を増幅することができるプライマー対
を含む、組成物。
【請求項４１】
前記配列中に変異が存在する場合に前記ヒトＥＧＦＲもしくはＨＥＲのコード配列のエクソン２０の前記第１の部分に特異的にハイブリダイズすることができる標識されたプローブ分子、または
熱安定性ＤＮＡポリメラーゼ、または
ｄＮＴＰ
をさらに含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記配列中に変異が存在する場合に前記ヒトＥＧＦＲまたはＨＥＲのコード配列のエクソン２０の前記第１の部分に特異的にハイブリダイズすることができる標識されたプローブ分子をさらに含み、かつ、
Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ７７１ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される変異が存在する場合に、前記標識されたプローブが、前記ヒトＥＧＦＲコード配列のエクソン２０の前記第１の部分にハイブリダイズする、または、
Ａ７７５ｉｎｓＶ  Ｇ７７６Ｃ、Ａ７７５ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｖ、Ｇ７７６Ｃ  Ｖ７７７ｉｎｓＶ、Ｇ７７６Ｃ  Ｖ７７７ｉｎｓＣ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、およびＰ７８０ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択される変異が存在する場合に、前記標識されたプローブが、前記ヒトＨＥＲ２コード配列のエクソン２０の前記第１の部分にハイブリダイズする、
請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
変異ＥＧＦＲタンパク質をコードする単離された核酸であって、前記変異タンパク質が、アミノ酸７６３〜７７８の間の３〜１８個のヌクレオチドの点変異、挿入、および／または欠失を含む１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異だけ野生型ヒトＥＧＦＲと異なる、前記単離された核酸。
【請求項４４】
前記１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異が、Ａ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３からなる群より選択される１つ以上の残基にある、または
前記１つ以上のエクソン２０変異が、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ７７１ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される、
請求項４３に記載の単離された核酸。
【請求項４５】
前記核酸が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、９、１０、１１、または１２の配列を含む、請求項４３に記載の単離された核酸。
【請求項４６】
変異ＨＥＲ２タンパク質をコードする単離された核酸であって、前記変異タンパク質が、アミノ酸７７０〜７８５の間の３〜１８個のヌクレオチドの１つ以上の点変異、挿入、および／または欠失を含む１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異だけ野生型ヒトＨＥＲ２と異なる、前記単離された核酸。
【請求項４７】
前記１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異が、Ａ７７５、Ｇ７７６、Ｓ７７９、および／もしくはＰ７８０残基にある、または
前記１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異が、Ａ７７５ｉｎｓＶ  Ｇ７７６Ｃ、Ａ７７５ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｖ、Ｇ７７６Ｃ  Ｖ７７７ｉｎｓＶ、Ｇ７７６Ｃ  Ｖ７７７ｉｎｓＣ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、およびＰ７８０ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択される、
請求項４６に記載の単離された核酸。
【請求項４８】
前記核酸が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、１５、１６、１７、または１８の配列を含む、請求項４６に記載の単離された核酸。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
[本発明1001]
対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に有効量のポジオチニブを投与することを含み、前記対象が1つ以上のＥＧＦＲエクソン20変異を有すると判定されている、前記方法。
[本発明1002]
前記1つ以上のＥＧＦＲエクソン20変異が、ＥＧＦＲ20挿入変異としてさらに定義される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記1つ以上のＥＧＦＲエクソン20変異が、アミノ酸763〜778の間の3〜18個のヌクレオチドの点変異、挿入、および／または欠失を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記対象が、2、3、または4個のＥＧＦＲエクソン20変異を有すると判定されている、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記1つ以上のＥＧＦＲエクソン20変異が、Ａ763、Ａ767、Ｓ768、Ｖ769、Ｄ770、Ｎ771、Ｐ772、およびＨ773からなる群より選択される1つ以上の残基にある、本発明1003の方法。
[本発明1006]
前記対象が、Ｃ797残基においてＥＧＦＲ変異を有さないと判定されている、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記1つ以上のエクソン20変異が、Ａ763ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ767ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ768ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ769ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ770ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ770ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ773ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ771ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ771ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ771ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記エクソン20変異が、Ｄ770ｉｎｓＮＰＧである、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記対象が、前記患者由来のゲノム試料を分析することにより、ＥＧＦＲエクソン20変異を有すると判定されている、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記ゲノム試料が、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される、本発明1010の方法。
[本発明1011]
ＥＧＦＲエクソン20変異の存在が、核酸配列決定またはＰＣＲ分析により判定される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
さらなる抗がん療法を施すことをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記さらなる抗がん療法が、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、手術、ホルモン療法、抗血管新生療法、または免疫療法である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記ポジオチニブおよび／または抗がん療法が、静脈内、皮下、骨内、経口、経皮、持続型放出にて、制御型放出にて、遅延型放出にて、坐剤として、または舌下に、投与される、本発明1012の方法。
[本発明1015]
前記ポジオチニブを投与することおよび／または抗がん療法を施すことが、局所、局部、または全身投与を含む、本発明1012の方法。
[本発明1016]
前記ポジオチニブおよび／または抗がん療法が、2回以上投与される、本発明1012の方法。
[本発明1017]
前記がんが、口腔がん、口腔咽頭がん、上咽頭がん、呼吸器がん、泌尿生殖器がん、消化器がん、中枢もしくは末梢神経系組織のがん、内分泌もしくは神経内分泌がんまたは造血系のがん、神経膠腫、肉腫、がん腫、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳がん、口腔咽頭がん、上咽頭がん、腎臓がん、胆道がん、褐色細胞腫、膵島細胞がん、リー・フラウメニ腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫、多発性神経内分泌腫瘍Ｉ型およびＩＩ型、乳がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、精巣がん、結腸がん、直腸がん、または皮膚がんである、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記がんが、非小細胞肺がんである、本発明1001の方法。
[本発明1019]
前記患者が、ヒトである、本発明1001の方法。
[本発明1020]
1つ以上のＥＧＦＲエクソン20変異を有すると判定された対象において使用するための、ポジオチニブを含む薬学的組成物。
[本発明1021]
前記1つ以上のＥＧＦＲエクソン20変異が、ＥＧＦＲ20挿入変異としてさらに定義される、本発明1020の組成物。
[本発明1022]
前記1つ以上のＥＧＦＲエクソン20変異が、アミノ酸763〜778の間の3〜18個のヌクレオチドの点変異、挿入、および／または欠失を含む、本発明1020の組成物。
[本発明1023]
前記対象が、2、3、または4個のＥＧＦＲエクソン20変異を有すると判定されている、本発明1020の組成物。
[本発明1024]
前記1つ以上のＥＧＦＲエクソン20挿入変異が、Ａ763、Ａ767、Ｓ768、Ｖ769、Ｄ770、Ｎ771、Ｐ772、およびＨ773からなる群より選択される1つ以上の残基にある、本発明1022の組成物。
[本発明1025]
前記対象が、Ｃ797残基においてＥＧＦＲ変異を有さないと判定されている、本発明1020の組成物。
[本発明1026]
前記1つ以上のエクソン20変異が、Ａ763ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ767ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ768ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ769ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ770ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ770ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ773ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ771ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ771ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ771ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される、本発明1020の組成物。
[本発明1027]
前記対象が、抗がん療法によって治療されている、本発明1020の組成物。
[本発明1028]
がんを有する対象におけるポジオチニブ単独または第2の抗がん療法との組み合わせに対する応答性を予測する方法であって、前記患者から得られたゲノム試料におけるＥＧＦＲエクソン20変異を検出することを含み、前記試料が前記ＥＧＦＲエクソン20変異の存在について陽性である場合に、前記患者は前記ポジオチニブ単独または抗がん療法との組み合わせに対して好ましい応答性を有すると予測される、前記方法。
[本発明1029]
前記ＥＧＦＲエクソン20変異が、エクソン20挿入変異としてさらに定義される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記ゲノム試料が、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される、本発明1028の方法。
[本発明1031]
前記ＥＧＦＲエクソン20変異の存在が、核酸配列決定またはＰＣＲ分析により判定される、本発明1028の方法。
[本発明1032]
前記ＥＧＦＲエクソン20変異が、アミノ酸763〜778の間の3〜18個のヌクレオチドの点変異、挿入、および／または欠失を含む、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記ＥＧＦＲエクソン20変異が、Ａ763、Ｈ773、Ａ767、Ｓ768、Ｖ769、Ｄ770、Ｎ771、および／またはＤ773残基にある、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記ＥＧＦＲエクソン20変異が、Ａ763ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ767ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ768ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ769ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ770ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ770ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ773ｉｎｓＮＰＨ、Ｈ773ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ771ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ771ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ771ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1035]
ポジオチニブ単独または抗がん療法との組み合わせに対する好ましい応答性が、腫瘍の大きさもしくは腫瘍量の減少、腫瘍成長の阻害、腫瘍関連疼痛の軽減、がん関連病態の軽減、がん関連症状の軽減、がんの非進行、無病期間の延長、進行までの期間の延長、寛解の誘導、転移の減少、または患者の生存性の向上を含む、本発明1028の方法。
[本発明1036]
好ましい応答性を有すると予測された前記患者にポジオチニブを単独でまたは第2の抗がん療法と組み合わせて投与することをさらに含む、本発明1028の方法。
[本発明1037]
対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に有効量のポジオチニブまたはアファチニブを投与することを含み、前記対象が、Ａ775ｉｎｓＶ  Ｇ776Ｃ、Ａ775ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ776Ｖ、Ｇ776Ｃ  Ｖ777ｉｎｓＶ、Ｇ776Ｃ  Ｖ777ｉｎｓＣ、Ｇ776ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ776ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、およびＰ780ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択される1つ以上のＨＥＲ2エクソン20変異を有すると判定されている、前記方法。
[本発明1038]
前記1つ以上のＨＥＲ2エクソン20変異が、アミノ酸770〜785の間の3〜18個のヌクレオチドの1つ以上の点変異、挿入、および／または欠失をさらに含む、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記1つ以上のＨＥＲ2エクソン20変異が、Ａ775、Ｇ776、Ｓ779、および／またはＰ780残基にある、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記ＨＥＲエクソン20変異が、ＨＥＲ2エクソン20挿入変異としてさらに定義される、本発明1037の方法。
[本発明1041]
前記ＨＥＲエクソン20挿入変異が、Ａ775ｉｎｓＹＶＭＡである、本発明1040の方法。
[本発明1042]
ｍＴＯＲ阻害剤を投与することをさらに含む、本発明1037の方法。
[本発明1043]
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、またはＭＬＮ4924である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスである、本発明1042の方法。
[本発明1045]
前記ポジオチニブもしくはアファチニブおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤が、静脈内、皮下、骨内、経口、経皮、持続型放出にて、制御型放出にて、遅延型放出にて、坐剤として、または舌下に、投与される、本発明1042の方法。
[本発明1046]
前記対象が、前記患者由来のゲノム試料を分析することにより、ＨＥＲ2エクソン20変異を有すると判定されている、本発明1037の方法。
[本発明1047]
前記ゲノム試料が、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される、本発明1046の方法。
[本発明1048]
ＨＥＲ2エクソン20変異の存在が、核酸配列決定またはＰＣＲ分析により判定される、本発明1037の方法。
[本発明1049]
さらなる抗がん療法を施すことをさらに含む、本発明1037の方法。
[本発明1050]
前記さらなる抗がん療法が、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、手術、ホルモン療法、抗血管新生療法、または免疫療法である、本発明1037の方法。
[本発明1051]
前記がんが、口腔がん、口腔咽頭がん、上咽頭がん、呼吸器がん、泌尿生殖器がん、消化器がん、中枢もしくは末梢神経系組織のがん、内分泌もしくは神経内分泌のがんまたは造血系のがん、神経膠腫、肉腫、がん腫、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳がん、口腔咽頭がん、上咽頭がん、腎臓がん、胆道がん、褐色細胞腫、膵島細胞がん、リー・フラウメニ腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫、多発性神経内分泌腫瘍Ｉ型およびＩＩ型、乳がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、精巣がん、結腸がん、直腸がん、または皮膚がんである、本発明1037の方法。
[本発明1052]
前記がんが、非小細胞肺がんである、本発明1037の方法。
[本発明1053]
前記対象が、ヒトである、本発明1037の方法。
[本発明1054]
Ａ775ｉｎｓＶ  Ｇ776Ｃ、Ａ775ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ776Ｃ  Ｖ777ｉｎｓＣ、Ｇ776ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ776ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、およびＰ780ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択される1つ以上のＨＥＲ2エクソン20変異を有すると判定された対象において使用するための、ポジオチニブまたはアファチニブを含む薬学的組成物。
[本発明1055]
前記ＨＥＲ2エクソン20変異が、ＨＥＲ2エクソン20挿入変異としてさらに定義される、本発明1054の組成物。
[本発明1056]
前記ＨＥＲ2エクソン20変異が、アミノ酸770〜785の間の3〜18個のヌクレオチドの1つ以上の点変異、挿入、および／または欠失をさらに含む、本発明1054の組成物。
[本発明1057]
前記1つ以上のＨＥＲ2エクソン20変異が、Ａ775、Ｇ776、Ｓ779、および／またはＰ780残基にある、本発明1056の組成物。
[本発明1058]
前記患者が、抗がん療法によって治療されている、本発明1049の薬学的組成物。
[本発明1059]
がんを有する対象におけるポジオチニブもしくはアファチニブ単独または抗がん療法との組み合わせに対する応答性を予測する方法であって、前記対象から得られたゲノム試料における、Ａ775ｉｎｓＶ  Ｇ776Ｃ、Ａ775ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ776Ｃ  Ｖ777ｉｎｓＣ、Ｇ776ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ776ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、およびＰ780ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択されるＨＥＲ2エクソン20変異を検出することを含み、前記試料が前記ＨＥＲ2エクソン20変異の存在について陽性である場合に、前記患者は前記ポジオチニブもしくはアファチニブ単独または抗がん療法との組み合わせに対して好ましい応答性を有すると予測される、前記方法。
[本発明1060]
前記ＨＥＲ2エクソン20変異が、ＨＥＲ2エクソン20挿入変異としてさらに定義される、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記ゲノム試料が、唾液、血液、尿、正常組織、または腫瘍組織から単離される、本発明1059の方法。
[本発明1062]
前記ＨＥＲ2エクソン20変異の存在が、核酸配列決定またはＰＣＲ分析により判定される、本発明1059の方法。
[本発明1063]
前記抗がん療法が、ｍＴＯＲ阻害剤である、本発明1059の方法。
[本発明1064]
ポジオチニブもしくはアファチニブ阻害剤単独または抗がん療法との組み合わせに対する好ましい応答性が、腫瘍の大きさもしくは腫瘍量の減少、腫瘍成長の阻害、腫瘍関連疼痛の軽減、がん関連病態の軽減、がん関連症状の軽減、がんの非進行、無病期間の延長、進行までの期間の延長、寛解の誘導、転移の減少、または患者の生存性の向上を含む、本発明1059の方法。
[本発明1065]
好ましい応答性を有すると予測された前記対象にポジオチニブもしくはアファチニブを単独でまたは第2の抗がん療法と組み合わせて投与することをさらに含む、本発明1058の方法。
[本発明1066]
（ａ）ヒトがん細胞から単離された核酸；および
（ｂ）ヒトＥＧＦＲまたはＨＥＲ2のコード配列のエクソン20の少なくとも第1の部分を増幅することができるプライマー対
を含む、組成物。
[本発明1067]
前記配列中に変異が存在する場合に前記ヒトＥＧＦＲまたはＨＥＲのコード配列のエクソン20の前記第1の部分に特異的にハイブリダイズすることができる標識されたプローブ分子をさらに含む、本発明1066の組成物。
[本発明1068]
熱安定性ＤＮＡポリメラーゼをさらに含む、本発明1066の組成物。
[本発明1069]
ｄＮＴＰをさらに含む、本発明1066の組成物。
[本発明1070]
Ａ763ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ767ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ768ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ769ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ770ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ770ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ773ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ771ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ771ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ771ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される変異が存在する場合に、前記標識されたプローブが、前記ヒトＥＧＦＲコード配列のエクソン20の前記第1の部分にハイブリダイズする、本発明1067の組成物。
[本発明1071]
Ａ775ｉｎｓＶ  Ｇ776Ｃ、Ａ775ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ776Ｖ、Ｇ776Ｃ  Ｖ777ｉｎｓＶ、Ｇ776Ｃ  Ｖ777ｉｎｓＣ、Ｇ776ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ776ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、およびＰ780ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択される変異が存在する場合に、前記標識されたプローブが、前記ヒトＨＥＲ2コード配列のエクソン20の前記第1の部分にハイブリダイズする、本発明1067の組成物。
[本発明1072]
変異ＥＧＦＲタンパク質をコードする単離された核酸であって、前記変異タンパク質が、アミノ酸763〜778の間の3〜18個のヌクレオチドの点変異、挿入、および／または欠失を含む1つ以上のＥＧＦＲエクソン20変異だけ野生型ヒトＥＧＦＲと異なる、前記単離された核酸。
[本発明1073]
前記1つ以上のＥＧＦＲエクソン20変異が、Ａ763、Ａ767、Ｓ768、Ｖ769、Ｄ770、Ｎ771、Ｐ772、およびＨ773からなる群より選択される1つ以上の残基にある、本発明1072の単離された核酸。
[本発明1074]
前記1つ以上のエクソン20変異が、Ａ763ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ767ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ768ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ769ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ770ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ770ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ773ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ771ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ771ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨ、およびＮ771ｄｕｐＮＰＨからなる群より選択される、本発明1072の単離された核酸。
[本発明1075]
前記核酸が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：8、9、10、11、または12の配列を含む、本発明1072の単離された核酸。
[本発明1076]
変異ＨＥＲ2タンパク質をコードする単離された核酸であって、前記変異タンパク質が、アミノ酸770〜785の間の3〜18個のヌクレオチドの1つ以上の点変異、挿入、および／または欠失を含む1つ以上のＨＥＲ2エクソン20変異だけ野生型ヒトＨＥＲ2と異なる、前記単離された核酸。
[本発明1077]
前記1つ以上のＨＥＲ2エクソン20変異が、Ａ775、Ｇ776、Ｓ779、および／またはＰ780残基にある、本発明1076の単離された核酸。
[本発明1078]
前記1つ以上のＨＥＲ2エクソン20変異が、Ａ775ｉｎｓＶ  Ｇ776Ｃ、Ａ775ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ776Ｖ、Ｇ776Ｃ  Ｖ777ｉｎｓＶ、Ｇ776Ｃ  Ｖ777ｉｎｓＣ、Ｇ776ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ776ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、およびＰ780ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択される、本発明1076の単離された核酸。
[本発明1079]
前記核酸が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：14、15、16、17、または18の配列を含む、本発明1076の単離された核酸。
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるだろう。しかし、本明細書の詳細な説明から、本発明の精神および範囲内での様々な変更および修飾が当業者には明らかとなるので、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものではあるが、例示のみを目的としていることが理解されるべきである。