【手続補正書】
【提出日】令和3年7月26日(2021.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６０】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され、説明されたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは、当業者には明らかであろう。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、特許請求の範囲内の方法及び構造ならびにそれらの等価物を包含することが意図される。
表７：配列表
【表７】
2020528910.tif 000001
2020528910.tif 000002
2020528910.tif 000003
2020528910.tif 000004
ＮＡＩ−１５０４０１０３４１
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
オリゴヌクレオチドの単一バッチ組成物であって、少なくとも７００ｍｍｏｌの前記オリゴヌクレオチドと、最大２５重量％の水と、を含み、前記オリゴヌクレオチドが、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有し、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、前記単一バッチ組成物。
（態様２）
オリゴヌクレオチドの単一バッチ組成物であって、少なくとも２ｇ／ｍｍｏｌの少なくとも７００ｍｍｏｌ合成スケールの前記オリゴヌクレオチドと、最大２５重量％の水と、を含み、前記オリゴヌクレオチドが、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有し、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、前記単一バッチ組成物。
（態様３）
オリゴヌクレオチドの単一バッチ組成物であって、少なくとも２ｋｇの前記オリゴヌクレオチドと、最大２５重量％の水と、を含み、前記オリゴヌクレオチドが、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有し、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、前記単一バッチ組成物。
（態様４）
オリゴヌクレオチドの単一バッチ組成物であって、少なくとも１つの７００ｍｍｏｌ以上のオリゴヌクレオチド合成カラムから産生される（ｏｕｔｐｕｔ）少なくとも５０ｍｏｌ％の前記オリゴヌクレオチドと、最大２５重量％の水と、を含み、前記オリゴヌクレオチドが、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有し、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、前記単一バッチ組成物。
（態様５）
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間連結のうちの少なくとも１つが、Ｏ，Ｏ連結ホスホロチオエートである、態様１〜４のいずれか１項に記載の単一バッチオリゴヌクレオチド組成物。
（態様６）
前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチド間連結のすべてが、Ｏ，Ｏ連結ホスホロチオエートである、態様１〜５のいずれか１項に記載の単一バッチオリゴヌクレオチド組成物。
（態様７）
オリゴヌクレオチドの実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物であって、５’−末端ヌクレオシドの５’−ヒドロキシル基が保護され、前記オリゴヌクレオチドが、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有し、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、前記実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物。
（態様８）
前記５’−末端ヌクレオシドの前記５’−ヒドロキシル基のみが保護される、態様７に記載の  実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物。
（態様９）
前記保護されたオリゴヌクレオチドが、切断及び合成カラムからの溶出後に得られる、態様８に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物。
（態様１０）
前記組成物の純度が、６０％以上である、態様７〜９のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物。
（態様１１）
前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチド間連結のうちの少なくとも１つが、Ｏ，Ｏ連結ホスホロチオエートである、態様７〜１０のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物。
（態様１２）
前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチド間連結のすべてが、Ｏ，Ｏ連結ホスホロチオエートである、態様７〜１１のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物。
（態様１３）
前記オリゴヌクレオチドが、
ａ）固体支持体に結合され、保護されたヒドロキシル基を含むリンカーを提供することと、
ｂ）前記リンカーの前記保護されたヒドロキシル基を脱保護し、それにより脱保護されたヒドロキシル基を形成することと、
ｃ）保護されたヒドロキシル基及び保護されたホスホロアミダイトを含む、ヌクレオシドホスホロアミダイトを独立して提供することと、
ｄ）前記ヌクレオシドホスホロアミダイトを、前記リンカーの脱保護されたヒドロキシル基に、または反応サイクルの前の反復からのヌクレオシドの脱保護されたヒドロキシル基に独立して結合させ、それにより亜リン酸トリエステル連結ヌクレオシドを形成することと、
ｅ）保護された亜リン酸トリエステル連結を独立してチオール化し、それにより保護されたホスホロチオエート連結を形成することと、
ｆ）任意選択で、未反応の脱保護されたヒドロキシル基を独立してキャッピングすることと、
ｇ）任意選択で、ヌクレオシドの保護されたヒドロキシル基を独立して脱保護することと、
ｈ）前記提供、結合、チオール化、キャッピング、及び脱保護のステップ（ステップｃ）〜ステップｇ））を規定回数繰り返して、固体支持体結合オリゴヌクレオチドを提供することと、
ｉ）前記保護されたホスホロチオエート連結を脱保護することと、
ｊ）前記固体支持体から前記オリゴヌクレオチドを切断することと、
ｋ）前記固体支持体から前記オリゴヌクレオチドを溶出することと、
ｌ）イオン交換クロマトグラフィーカラムを使用して、オリゴヌクレオチド溶出物を精製することと、
ｍ）薄膜蒸発でオリゴヌクレオチド化合物の溶液を濃縮することと、を含む、方法に従い調製される、態様１〜６のいずれか１項に記載の単一バッチオリゴヌクレオチド組成物、または態様７〜１２のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物。
（態様１４）
前記精製ステップｌ）が、
１）溶出ステップｋ）からの前記オリゴヌクレオチド溶出物を前記イオン交換クロマトグラフィーカラムに充填することと、
２）前記保護されたヒドロキシル基を前記末端ヌクレオシドから脱保護することと、
３）塩勾配を使用して、前記イオン交換クロマトグラフィーカラムから前記オリゴヌクレオチドを溶出することと、を含む、態様１３に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様１５）
前記精製ステップｌ）が、
１）溶出ステップｋ）からの前記オリゴヌクレオチド溶出物を前記イオン交換クロマトグラフィーカラムに充填することと、
２）前記保護されたヒドロキシル基を前記末端ヌクレオシドから脱保護することと、
３）塩勾配を使用して、前記イオン交換クロマトグラフィーカラムから前記オリゴヌクレオチドを溶出することと、
４）限外濾過及び／または透析濾過により前記イオン交換カラムから前記オリゴヌクレオチド溶出物を脱塩することと、を含む、態様１３に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様１６）
リンカーを結合させた前記固体支持体が、架橋ポリスチレンである、態様１３〜１５のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様１７）
前記未反応の脱保護されたヒドロキシル基が、アシル基でキャッピングされる、態様１３〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様１８）
前記未反応の脱保護されたヒドロキシル基の前記キャッピングが、
ａ）Ｎ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ）、ピリジン、及びアセトニトリルを含む、第１のキャッピング溶液（Ｃａｐ  Ａ）と、
ｂ）キャッピング剤及びアセトニトリルを含む、第２のキャッピング溶液（Ｃａｐ  Ｂ）と、を添加することを含む、態様１３〜１７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様１９）
前記キャッピング剤が、イソ酪酸無水物である、態様１８に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様２０）
チオール化剤が、キサンタンヒドリド（ＸＨ）である、態様１３〜１９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様２１）
前記脱保護された固体支持体結合オリゴヌクレオチドの前記切断が、水酸化アンモニウムの溶液を提供することを含む、態様１３〜２０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様２２）
前記イオン交換クロマトグラフィーが、陰イオン交換クロマトグラフィーである、態様１３〜２１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様２３）
前記オリゴヌクレオチド溶出物が、塩基性水溶液とともに前記イオン交換クロマトグラフィーカラム上に充填される、態様１３〜２２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様２４）
前記イオン交換クロマトグラフィーカラム上の前記充填されたオリゴヌクレオチド溶出物の５’−ヒドロキシル保護基が、８０％の水性酢酸で脱保護される、態様１３〜２３のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様２５）
完全に脱保護されたオリゴヌクレオチドが、塩基性塩勾配で前記イオン交換クロマトグラフィーカラムから溶出される、態様１３〜２４のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様２６）
前記完全に脱保護されたオリゴヌクレオチドが、限外濾過及び／または透析濾過工程により脱塩される、態様１３〜２５のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様２７）
前記限外濾過及び／または透析濾過工程が、５〜８の範囲のｐＨの水を利用する、態様１３〜２６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様２８）
前記完全に脱保護されたオリゴヌクレオチド溶出物が、薄膜蒸発で濃縮される、態様１３〜２７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様２９）
前記方法ステップが、列挙される順序で実施される、態様１３〜２８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様３０）
前記未反応の脱保護されたヒドロキシル基をキャッピングする前記任意選択のステップ及び前記ヌクレオシドの前記保護されたヒドロキシル基を脱保護する前記任意選択のステップが、最後の反復を除き、前記反応サイクルの各反復において実施される、態様１３〜２９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
（態様３１）
薬学的に許容されるアジュバント及び／または賦形剤とともに、態様１〜６のいずれか１項に記載の単一バッチオリゴヌクレオチド組成物の少なくとも一部、態様７〜１２のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物、または態様１３〜３０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物を含む、医薬組成物。
（態様３２）
前記医薬組成物が、経口剤形である、態様３１に記載の医薬組成物。
（態様３３）
前記医薬組成物の前記経口剤形が、錠剤である、態様３２に記載の医薬組成物。
（態様３４）
前記錠剤が、コーティング錠剤である、態様３３に記載の医薬組成物。
（態様３５）
態様１〜６のいずれか１項に記載の単一バッチオリゴヌクレオチド組成物の前記少なくとも一部、態様７〜１２のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物、または態様１３〜３０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物が、１０〜５００ｍｇの範囲の、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有する前記オリゴヌクレオチドを含み、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、態様３１〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３６）
態様１〜６のいずれか１項に記載の単一バッチオリゴヌクレオチド組成物の前記少なくとも一部、態様７〜１２のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物、または態様１３〜３０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物が、約４０ｍｇまたは約１６０ｍｇの、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有する前記オリゴヌクレオチドを含み、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、態様３１〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３７）
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤの治療または管理方法であって、態様３１〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様３８）
前記炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が、クローン病（ＣＤ）である、態様３７に記載の治療方法。
（態様３９）
前記炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、態様３７に記載の治療方法。
（態様４０）
薬学的に許容されるアジュバント及び／または賦形剤とともに、態様１〜６のいずれか１項に記載の単一バッチオリゴヌクレオチド組成物の前記少なくとも一部、態様７〜１２のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物、または態様１３〜３０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物を製剤化することを含む、態様３１〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製方法。
（態様４１）
一連の錠剤の調製方法であって、態様１〜６のいずれか１項に記載の単一バッチオリゴヌクレオチド組成物、態様７〜１２のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物、または態様１３〜３０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物を、経口投薬に適した一連の分量、量、または用量に分配することと、経口投薬に適した前記一連の分量、量、または用量の経口投薬に適した各分量、量、または用量を、薬学的に許容されるアジュバント及び／または賦形剤と組み合わせることと、を含む、前記方法。
（態様４２）
前記一連の錠剤が、少なくとも１００の錠剤である、態様４１に記載の一連の錠剤の調製方法。
（態様４３）
前記一連の錠剤が、１００〜１，０００，０００の錠剤である、態様４１に記載の一連の錠剤の調製方法。
（態様４４）
前記一連の錠剤が、一連のコーティング錠剤である、態様４１〜４３のいずれか１項に記載の一連の錠剤の調製方法。
（態様４５）
経口投薬に適した前記一連の分量、量、または用量の経口投薬に適した各分量、量、または用量が、１０〜５００ｍｇの範囲の、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有する前記オリゴヌクレオチドを含み、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、態様４１〜４４のいずれか１項に記載の一連の錠剤を調製する方法。
（態様４６）
経口投薬に適した前記一連の分量、量、または用量の経口投薬に適した各分量、量、または用量が、約４０ｍｇまたは約１６０ｍｇの、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有する前記オリゴヌクレオチドを含み、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、態様４１〜４５のいずれか１項に記載の一連の錠剤を調製する方法。
（態様４７）
医薬組成物バッチであって、態様１〜６のいずれか１項に記載の単一バッチオリゴヌクレオチド組成物の少なくとも一部、態様７〜１２のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物、または態様１３〜３０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物と、薬学的に許容されるアジュバント及び／または賦形剤と、を含む、前記医薬組成物バッチ。
（態様４８）
前記医薬組成物バッチが、少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または１００重量％の態様１〜６のいずれか１項に記載の単一バッチオリゴヌクレオチド組成物、態様７〜１２のいずれか１項に記載の実質的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物、または態様１３〜３０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物を含む、態様４７に記載の医薬バッチ組成物。
（態様４９）
前記医薬組成物バッチが、少なくとも１つの錠剤または少なくとも１つのコーティング錠剤を含む、態様４８または４８に記載の医薬バッチ組成物。
（態様５０）
前記医薬組成物バッチが、一連の錠剤を含む、態様４８または４８に記載の医薬バッチ組成物。
（態様５１）
前記一連の錠剤が、少なくとも１００の錠剤である、態様５０に記載の医薬バッチ組成物。
（態様５２）
前記一連の錠剤が、１００〜１，０００，０００の錠剤である、態様５０に記載の医薬バッチ組成物。
（態様５３）
前記一連の錠剤が、一連のコーティング錠剤である、態様５０〜５２のいずれか１項に記載の医薬バッチ組成物。
（態様５４）
前記少なくとも１つの錠剤、前記少なくとも１つのコーティング錠剤、前記一連の錠剤の各々、または前記一連のコーティング錠剤の各々が、１０〜５００ｍｇの範囲の、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有する前記オリゴヌクレオチドを含み、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、態様４７〜５３のいずれか１項に記載の医薬バッチ組成物。
（態様５５）
前記少なくとも１つの錠剤、前記少なくとも１つのコーティング錠剤、前記一連の錠剤の各々、または前記一連のコーティング錠剤の各々が、約４０ｍｇまたは約１６０ｍｇの、核酸配列：
配列番号３：（５’−ＧＴＸ  ＧＣＣ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＣＣ  ＸＧＣ  ＡＧＣ−３’）
を有する前記オリゴヌクレオチドを含み、配列中、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す、態様４７〜５４のいずれか１項に記載の医薬バッチ組成物。