【手続補正書】
【提出日】令和3年11月2日(2021.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物と、
【化４７】
2021501766.tif 000001
クエン酸と、を含む、共結晶。
【請求項２】
前記共結晶が、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の共結晶。
【請求項３】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む、請求項１または２に記載の共結晶。
【請求項４】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項５】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む、請求項１〜４のいずれ
か一項に記載の共結晶。
【請求項６】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．７および８．４の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、少なくとも３つのピーク位置を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項７】
前記共結晶が、１７０．６℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項８】
水をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項９】
式（Ｉ）の前記化合物、クエン酸、および水が、２：１：１のモル比で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１０】
前記共結晶が、単位セル当たり、式（Ｉ）の前記化合物の４つの分子、２つのクエン酸分子、および２つの水分子を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の共結晶を含む、原薬。
【請求項１２】
前記原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−エチル−Ｎ４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、６−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ４−ビス（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、６−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、（Ｒ）−４−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−オール、（Ｒ）−４−クロロ−６−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、および６−（４，６−ビス（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−オールのうちのいずれかを含有する、請求項１１に記載の原薬。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の共結晶、または請求項１１もしくは１２に記載の原薬、および１つ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、１〜１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の前記化合物を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、２０〜３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の前記化合物を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の前記化合物を含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の前記化合物を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物と、
【化４８】
2021501766.tif 000002
クエン酸と、を含む共結晶を調製する方法であって、
式（Ｉ）の前記化合物およびクエン酸を溶媒中に溶解して、溶液を得ることと、
前記共結晶を沈殿させることと、を含む、方法。
【請求項１９】
前記溶媒が、アセトニトリルまたはアセトンを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記沈殿が、前記溶液を冷却することを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記沈殿が、前記溶液から前記溶媒の一部分を蒸発させることを含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記沈殿が、抗溶媒を前記溶液に添加することを含む、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗溶媒が、Ｃ５〜Ｃ１２アルカンまたはシクロアルカンを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗溶媒が、トルエンまたはＭＴＢＥを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記沈殿が、前記溶液に前記共結晶の結晶を播種することを含む、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記共結晶を単離することをさらに含む、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを必要としている患者において、それを行うための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の共結晶を含む組成物、請求項１１もしくは１２に記載の原薬を含む組成物、または請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記癌が、ＩＤＨ１変異の存在によって特徴付けられる、請求項２７に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項２９】
前記ＩＤＨ１変異が、Ｒ１３２Ｘ変異である、請求項２８に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項３０】
前記ＩＤＨ１変異が、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、請求項２８に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＩＤＨ１変異が、前記患者におけるＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積をもたらす、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項３２】
前記癌が、ＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる、請求項２７に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項３３】
前記ＩＤＨ２変異が、Ｒ１４０Ｘ変異である、請求項３２に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項３４】
前記ＩＤＨ２変異が、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、またはＲ１４０Ｌ変異である、請求項３２に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項３５】
前記ＩＤＨ２変異がＲ１７２Ｘ変異である、請求項３２に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項３６】
前記ＩＤＨ２変異が、Ｒ１７２ＫまたはＲ１７２Ｇ変異である、請求項３２に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項３７】
前記ＩＤＨ２変異が、前記患者におけるＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積をもたらす、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項３８】
ＩＤＨ１変異およびＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを必要としている患者において、それを行うための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の共結晶を含む組成物、請求項１１もしくは１２のいずれか一項に記載の原薬を含む組成物、または請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記癌が、神経膠腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、結腸癌、および血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項４０】
前記癌が、神経膠腫である、請求項２７〜３９のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項４１】
前記神経膠腫が、低悪性度神経膠腫または二次性の高悪性度神経膠腫である、請求項４０に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項４２】
前記神経膠腫が、二次性の高悪性度神経膠腫であり、前記二次性の高悪性度神経膠腫が、膠芽腫である、請求項４１に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項４３】
前記神経膠腫が、低悪性度神経膠腫である、請求項４１に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項４４】
前記癌が、難治性または再発性である、請求項２７〜４３のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項４５】
前記癌が、新たに診断されたか、または以前に治療されていない、請求項２７〜４３のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物または医薬組成物が、追加的療法と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２７〜４５のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項４７】
前記患者が、前記癌のための癌治療を以前に投与されている、請求項２７〜４６のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項４８】
前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、１日当たり約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの量で投与されることを特徴とする、請求項２７〜４７のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項４９】
前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、１日当たり約１０ｍｇまたは約２５ｍｇの量で投与されることを特徴とする、請求項２７〜４７のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項５０】
前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの量で１日２回投与されることを特徴とする、請求項２７〜４７のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項５１】
前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの量で１日２回投与されることを特徴とする、請求項２７〜４７のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。