【手続補正書】
【提出日】令和3年3月26日(2021.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３６】
2020513050.tif 000001
（式中、Ｄはベンゾインドール色素を含む検出可能な要素であり；
Ｑはクエンチャーであり；
Ｌ０およびＬ１はリンカーであり；
ＡＡ２はアミノ酸側鎖であり；
ＵはＯ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または保護基であり、１〜３個のＡ基で任意選択で置換されており；
各Ａ基は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルカミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルカミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、尿素、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミド、またはアジドである）
を有する化合物。
【請求項２】
前記ベンゾインドール色素が、構造：
【化３７】
2020513050.tif 000002
（式中、ｏは１〜４の整数であり；
Ｒ１はＣ２−Ｃ８アルキル基であり、任意選択で、スルホネートまたはカーボネートで置換されており；
各Ｒ２は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｌ２は、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置換されている）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ベンゾインドール色素が、構造：
【化３８】
2020513050.tif 000003
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡＡ２が、１〜３個のＡ基で任意選択で置換されたアラルキルアミノ酸側鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＵがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ０およびＬ１が、それぞれ独立に、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ０およびＬ１が、それぞれ独立にＣ２〜８アルキルリンカーである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１がＣ４アルキルリンカーである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＱＳＹクエンチャーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ＱＳＹクエンチャーが親水性ＱＳＹクエンチャーである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記親水性ＱＳＹクエンチャーがスルホ−ＱＳＹクエンチャーである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＱがＱＣ−１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化３９】
2020513050.tif 000004
（式中、
ｎ’およびｎ”はそれぞれ独立に、２〜８の整数であり；
Ｒ１はＱＳＹクエンチャーまたはＱＣ−１であり；
Ｒ２はベンゾインドール色素である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎ”が４である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎ’が２、４または６である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造式：
【化４０】
2020513050.tif 000005
による、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、動物における組織の標識において使用するための組成物。
【請求項１８】
動物における腫瘍を可視化する方法における使用のための、請求項１７に記載の組成物であって、前記方法は、
前記組成物を前記動物に投与するステップ；および
前記動物において、前記組成物のカテプシンシステインプロテアーゼとの反応から発生した検出可能なシグナルを測定するステップ
を含み、前記検出可能なシグナルが前記動物における病変組織と関係している、
組成物。
【請求項１９】
前記検出可能なシグナルが蛍光シグナルである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記蛍光シグナルが近赤外シグナルである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記検出可能なシグナルが腫瘍周辺で発生する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記検出可能なシグナルが、画像誘導型外科装置を使用して測定される、請求項１８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
さらに他の実施形態では、検出可能なシグナルは、画像誘導型外科装置を使用して測定される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）
【化３６】
2020513050.tif 000006
（式中、Ｄはベンゾインドール色素を含む検出可能な要素であり；
Ｑはクエンチャーであり；
Ｌ０およびＬ１はリンカーであり；
ＡＡ２はアミノ酸側鎖であり；
ＵはＯ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または保護基であり、１〜３個のＡ基で任意選択で置換されており；
各Ａ基は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルカミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルカミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、尿素、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミド、またはアジドである）
を有する化合物。
（項目２）
前記ベンゾインドール色素が、構造：
【化３７】
2020513050.tif 000007
（式中、ｏは１〜４の整数であり；
Ｒ１はＣ２−Ｃ８アルキル基であり、任意選択で、スルホネートまたはカーボネートで置換されており；
各Ｒ２は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｌ２は、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置換されている）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記ベンゾインドール色素が、構造：
【化３８】
2020513050.tif 000008
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
ＡＡ２が、１〜３個のＡ基で任意選択で置換されたアラルキルアミノ酸側鎖である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＵがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｌ０およびＬ１が、それぞれ独立に、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置き換えられている、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｌ０およびＬ１が、それぞれ独立にＣ２〜８アルキルリンカーである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｌ１がＣ４アルキルリンカーである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
ＱがＱＳＹクエンチャーである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記ＱＳＹクエンチャーが親水性ＱＳＹクエンチャーである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記親水性ＱＳＹクエンチャーがスルホ−ＱＳＹクエンチャーである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ＱがＱＣ−１である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
式（ＩＩ）：
【化３９】
2020513050.tif 000009
（式中、
ｎ’およびｎ”はそれぞれ独立に、２〜８の整数であり；
Ｒ１はＱＳＹクエンチャーまたはＱＣ−１であり；
Ｒ２はベンゾインドール色素である）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ｎ”が４である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
ｎ’が２、４または６である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
以下の構造式：
【化４０】
2020513050.tif 000010
による、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
式（ＩＩＩ）：
【化４１】
2020513050.tif 000011
（式中、Ｄは、ベンゾインドール色素を含む検出可能な要素であり；
Ｌ０はリンカーであり；
Ｔは、クエンチャーを任意選択で含む、プロテアーゼ標的化要素であり；
ただし、Ｌ０はエトキシエトキシスペーサーを含まないものとする）
を有する化合物。
（項目１８）
Ｔがクエンチャーを含む、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｌ０が、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置き換えられている、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｌ０がＣ２〜８アルキルリンカーである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記クエンチャーがＱＳＹクエンチャーである、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
前記ＱＳＹクエンチャーが親水性ＱＳＹクエンチャーである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記親水性ＱＳＹクエンチャーがスルホ−ＱＳＹクエンチャーである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
前記クエンチャーがＱＣ−１である、項目１８に記載の化合物。
（項目２５）
Ｔがペプチド性標的化要素である、項目１７に記載の化合物。
（項目２６）
Ｔが４つ以下のアミノ酸残基を含む、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｔが、クエンチャーを任意選択で含む、カテプシン標的化要素である、項目１７に記載の化合物。
（項目２８）
Ｔが、カテプシンＬまたはカテプシンＶに対して選択的である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｔが、
【化４２】
2020513050.tif 000012
であり、
ＡＡ１およびＡＡ２が、それぞれ独立にアミノ酸側鎖であり；
ＵがＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは保護基であり、１〜３個のＡ基で任意選択で置換されており；
各Ａが、独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルカミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルカミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、尿素、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミド、またはアジド
である、項目１７に記載の化合物。
（項目３０）
ＡＡ１が塩基性アミノ酸側鎖であり、ＡＡ２がアラルキルアミノ酸側鎖であり、それぞれが１〜３個のＡ基で任意選択で置換されている、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ＵがＯである、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
Ｔがクエンチャーを含む、項目２９に記載の化合物。
（項目３３）
ＡＡ１がクエンチャーを含む、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
ＡＡ１が−Ｌ１−Ｑ；
（式中、Ｌ１はリンカーであり；
Ｑはクエンチャーである）
である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｌ１が、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置き換えられている、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｌ１がＣ２〜８アルキルリンカーである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｌ１がＣ４アルキルリンカーである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
ＡＡ２が、１〜３個のＡ基で任意選択で置換された、アラルキルアミノ酸側鎖である、項目３４に記載の化合物。
（項目３９）
ＵがＯである、項目３４に記載の化合物。
（項目４０）
ＱがＱＳＹクエンチャーである、項目３４に記載の化合物。
（項目４１）
前記ＱＳＹクエンチャーが親水性ＱＳＹクエンチャーである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
前記親水性ＱＳＹクエンチャーがスルホ−ＱＳＹクエンチャーである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
項目１〜４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、動物における組織の標識において使用するための組成物。
（項目４４）
動物における組織を標識化する方法であって、
項目４３に記載の組成物を前記動物に投与するステップ
を含む方法。
（項目４５）
動物における腫瘍を可視化する方法であって、
項目４３に記載の組成物を前記動物に投与するステップ；および
前記動物において、前記組成物のカテプシンシステインプロテアーゼとの反応から発生した検出可能なシグナルを測定するステップ
を含み、前記検出可能なシグナルが前記動物における病変組織と関係している、
方法。
（項目４６）
前記検出可能なシグナルが蛍光シグナルである、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記蛍光シグナルが近赤外シグナルである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記検出可能なシグナルが腫瘍周辺で発生する、項目４５に記載の方法。
（項目４９）
前記検出可能なシグナルが、画像誘導型外科装置を使用して測定される、項目４５に記載の方法。