【手続補正書】
【提出日】令和3年7月8日(2021.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】座りがちな対象の糖尿病、心血管疾患、炎症、認知症、がん、及び死亡率のリスクを軽減する身体活動の閾値に関する方法及び装置の手配
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その閾値を超えると、座りがちの生活様式を有する対象の糖尿病、心血管疾患、炎症、認知障害、がん、及び死亡のリスクを低減する、身体活動の閾値を判定するための方法及び装置に関する。身体活動の量と強度を測定するためモーションセンサーと変換ユニットを使用することは、米国特許第２００８／０３１２５６０号明細書と米国特許第２０１０／０１３７１０７号明細書で提示されている。
【０００２】
ここで説明する発明は医学分野に属し、糖尿病、心血管疾患、炎症、認知障害、がん、並びに糖タンパク質のアセチル化（Ｇｌｙｃ  Ａ）の減少及び非常に低密度リポタンパク粒子（ＶＬＤＬ）による早期死亡のリスクを防ぐために座りがちな対象が利用できる身体活動の閾値の判定を含む。健常な対象を対象とした血中コレステロールを減らす身体活動に関する（Ｖａｉｎｉｏｐａａｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｅｘｅｒｃ  ２００７）先行の発明（米国特許第２０１０／０１３７１０７号明細書）は、健常な対象の血中コレステロールを減少させることが以前に示された、規定された身体活動を行うことができないため、座りがちの生活様式である対象には適していない（Ｈｅｒｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２０１４）。座りがちの生活様式である対象は、健康を維持し、健康上のリスクを減らすための現在のＷＨＯガイドラインを満たせないことにも留意されたい（Ｔｒｏｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。
【背景技術】
【０００３】
座りがちの生活様式は、エネルギーが豊富な食事が広くとられ、エネルギー消費が低いままである先進国で徐々に一般的になっている。ＷＨＯの統計によると、世界人口の１４億人以上が太りすぎ又は肥満である。太りすぎ身体活動が少ないことは、主に糖尿病、心血管疾患、炎症、認知症、がん、認知症、及び早期死亡のいくつかの代謝疾患の有病率の増加をもたらす。現在、人口の５億人が２型糖尿病に罹患しており、その数は２０３０年までに２倍になると推定されている。さらに、座りがちの生活様式に起因するアテローム性動脈硬化症、血管の石灰化により、先進国で最も頻繁に起こる死因である心血管疾患による死にさらされる。現在、死亡者数は年間１５，０００，０００人で、毎年増加している。認知症は座りがちの生活様式にも関係しており、ＷＨＯの統計によると、現在世界中に４，０００万人の認知症の者がおり、２０５０年までにその数は１３１，０００，０００人に増加すると推定されている。身体活動の水準が低いことはまた、障害調整生命年の危険なリスク因子である。現在のＷＨＯの統計によると、それは、毎年１，０００，０００の死亡例と８，０００，０００の障害調整生命年の損失の原因である。
【０００４】
ＷＨＯ、アメリカ糖尿病協会、アメリカ心臓協会の現在の身体活動の推奨事項では、健康な成人は、毎時５ｋｍの速度で歩くなどの中程度の強度の身体活動を少なくとも１５０分毎週行うべきであると伝えている。ガイドラインに記載されている時間と歩行速度の２つの閾値は、２１分以内に毎日２ｋｍ又は２０００〜３０００歩（歩幅に応じる）歩くことを示唆している。これらの推奨事項は、対象の身体活動レベルについて概観することで作成され、成人人口の約５０％がガイドラインを満たしていることが示された。後に身体活動レベルが加速度計によって客観的に研究されており、その結果は、成人人口のわずか５％未満しか上記の身体活動の公式ガイドラインを満たすことができていないことを示した。したがって、個人の概観又は質問紙を使用した身体活動に関するこれまでのすべての研究は、健康状態を過大評価しており、現在の集団における座りがちの生活様式の大規模な発生を明示していない。
【０００５】
核磁気技術により体液の中の新たなバイオマーカーが同定され、健常者集団と病人の集団で測定されている。糖タンパク質のアセチル化（ＧｌｙｃＡ）及び低密度リポタンパク粒子（ＶＬＤＬ）の濃度が上昇することは、慢性疾患と死亡率に関連することが認められている。高血中ＧｌｙｃＡは、心事象に関連し、健常な成人男性の死亡のリスクを３００％増加させること（Ｅｎｇｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．２００２）、及び肺癌に苛まれる患者の早期死亡につながること（Ｂｒｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３）が見出された。高齢の健常な男女性では、高ＧｌｙｃＡが早期死亡と関連する（Ｃａｒｒｉｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。血中及び尿中のＧｌｙｃＡの濃度が高いことで、糖尿病と死亡率を予測する（Ｓｖｅｎｄｓｔｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。大規模な集団でＧｌｙｃＡが測定され、５年間健康状態が追跡された（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。高ＧｌｙｃＡレベルは、心血管疾患、がん、及び死亡率に関連することが認められた。また、高血中ＧｌｙｃＡは、細菌性敗血症、肺炎、インフルエンザに関連することが見出されている（Ｒｉｔｈｃｈｉｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。若い対象から多くの炎症マーカーが測定され、１３年後に高いＧｌｙｃＡレベルが全体的な認知障害に関連していることが判明した（Ｃｏｈｅｎ  Ｍａｎｈｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。
【０００６】
ＶＬＤＬ分子には血中脂質が含まれており、その高濃度は糖尿病、心血管疾患、早期死亡に関連することが見出されている（Ｆｅｓｔａ  ｅｙ  ａｌ．Ｇａｒｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２００３、Ｇｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．２００５、Ｍｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。ＶＬＤＬマーカーが高いと、糖尿病のリスクが４００％増加し（Ｍｏｒａ  ｔｍ．２０１０）、ＧｌｙｃＡの死亡リスクが２倍になる（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０００７】
運動介入がバイオマーカーに及ぼす影響は、健康な男女（Ｋｒａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．２００２、Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．２００９）及び多嚢胞性卵巣疾患を患う女性（Ｈａｌｖｅｒｓｔａｄ  ｅｔ  ａｌ．２００７）の循環ＶＬＤＬ分子の濃度を低下させることが観察されている。これに続いて、身体的に活発な個人は、座りがちな個人よりもＶＬＤＬ分子とＧｌｙｃＡが低いレベルであった（Ｋｕｊａｌａ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。高レベルのＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬは、糖尿病、心血管疾患、炎症、認知症、及びがんの重大なリスクを示し、早期死亡を予測するため、定期的な運動と身体活動によりＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬの循環レベルが低下するため、また定期的な運動及び身体活動が、ＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬの循環レベルを低下させるため、これらのバイオマーカーのレベルを低下させるための介入を調整することが可能である。
【０００８】
科学的な研究の結果では、健康で座りがちな対象の糖尿病、心血管疾患、炎症、認知症、がん、早期死亡のリスク因子の予防に、身体活動を増加することが効果的であることを示している。しかし、これらの上記又はその他の先行研究では、糖尿病、心血管疾患、炎症、がん又は早期死亡を予防する身体活動の正確な量と強度が記載されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
介入の目的
【００１０】
座りがちな人々に慢性疾患と早期死亡が高次に発生することは、主要な健康問題であり、高レベルのＧｌｙｃＡとＶＬＤＬに関連している。定期的な身体活動は、高ＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬを低下させることが知られているが、現在、これらのリスク要因を減らすための身体活動のガイドラインが利用できていない。本発明者らの目的は、血中ＧｌｙＡとＶＬＤＬを低下させる身体活動の量と強度、及び糖尿病、心血管疾患の炎症、認知症、がん、早期死亡のリスクについて正確な情報を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
自身の目的を達成するために、座りがちな対象及び活動的な対象の身体活動を登録し、血中バイオマーカーを測定し、ＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬの濃度を低下させる身体活動の量と強度を判定した。本発明は、座りがちな対象において、血中ＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬを減少させる身体活動の量及び強度の閾値、並びに糖尿病、心血管疾患、炎症、がん及び早期死亡のリスクを初めて判定している。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】四分位数に分けられた加速度クラスにおいて、各四分位内のＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬ濃度の３か月間の変化を示す図である。
【図２】加速度計を持った被検者の状態を示す図である。
【図３】方法の各ステップを示すフローチャートである。
【図４】トランスデューサーユニットの各要素を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
３０〜７０歳の６８名の座りがちな男女が、３か月間覚醒時フルタイムで腰に加速度計を着けて、監視のもと運動に参加した。歩行に起因する歩数と加速度を継続的に記録し、合計５０，０００，０００のデータポイントに達した。運動は、加速度クラス１．３〜１．７ｇ（１ｇが立っている状態）の歩数、又は衝撃を大幅に増加させた。図２は、加速度計を持った被検者の状態を示す図である。
【００１４】
血液サンプルは、ＮＭＲ法によって血中のＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬを測定するために、試験の始めと終わりに採取された。本発明で測定されるＶＬＤＬは、ＶＬＤＬトリグリセリド（ＶＬＤＬ  ＴＧ）、中サイズのＶＬＤＬ粒子（Ｍ  ＶＬＤＬ  Ｐ）、超大型のＶＬＤＬ粒子（ＸＬ  ＶＬＤＬ  Ｐ）、特大のＶＬＤＬトリグリセリド（ＸＸＬ  ＶＬＤＬ  ＴＧ、図１参照）である。加速度クラス１．３〜１．７の歩行は、その大きさで四分位数に分けられた。各四分位内のＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬ濃度の３か月間の変化を分析し、第１の四分位（１日の歩数が２８９０歩未満）が他の四分位よりも有意に高かった。したがって、１．３〜１．７ｇでの１日２８９０歩の歩行は、身体活動の閾値であり、それを超えると、血中のＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬが大幅に減少する。この発見は、ＧｌｙｃＡとＶＬＤＬのレベルの低下による健康への有益な影響に大きく関連している（公開が承認されているＨｅｒｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。座りがちの生活様式の対象の対応する結果は、以前の諸方法を使用することで、得ることができていない。
【００１５】
本明細書に記載の本発明は、糖尿病、心血管疾患、炎症、がん、認知症、及び早期死亡のリスク因子の予防に運動が使用されている既知の方法と本質的に異なる。医師は通常、定期的な運動の有益な効果について認識しているが、運動の量、強度、及び持続時間は不明のままである。座りがちな対象において身体活動の量と強度が非常に低い（１日＞２８９０歩の歩行と加速度１．３〜１．７ｇ）ことで、糖尿病、心血管疾患、炎症、がん、早期死亡の要なリスク因子の濃度を減らすことは、本発明者らの発明で新規で予想外なことであった。したがって、本発明の内容は、他の出版物、特許、及び推奨事項の内容とは異なる。それらが、慢性疾患と早期死亡に関連することが知られている高値のＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬを減らす身体活動の量と強度の正確な閾値に関する情報を提供していないからである。
【００１６】
毎日の歩数と加速度の閾値のレベルは、５０，０００，０００のデータポイントから収集され、３か月間の試行中に統計的に異なる変化を示していない。したがって、新しい閾値の水準が必要になる可能性はない。例えば、身体活動に関するＷＨＯのガイドラインは、２００８年に公開され、現在のガイドラインは１９年前と同様である。当業者にとって、新しい閾値を設けることは明らかではない。データポイントの量が多いと、ランダムチャンスが極端に低くなる。また、閾値のレベルは、患者の体調、研究対象のバイオマーカー、予防すべき疾患に依存する。例えば、骨粗鬆症の予防には４．１ｇ以上、１日約５０歩が必要であるが、コレステロールの減少には２．１ｇ以上、１日約２０００歩が健康な対象に必要である（Ｖａｉｎｉｏｎｐａａｅｔ  ａｌ．２００６，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ  ａｎｄ  ２００７  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｅｘｅｒｃ）。座りがちな対象では、コレステロールと内臓脂肪を減らすために１．３〜１．７ｇで、１日約６５００歩が必要であり（Ｈｅｒｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  Ｊ  Ｏｂｅｓｉｔｙ）、今や、ＧｌｙｃＡとＶＬＤＬを減らすために、１．３〜１．７ｇで１日２８９０歩が必要である（公開が承認されているＨｅｒｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。定期的な身体活動が多くの疾患や早期死亡を防ぐことは周知であるが、本発明者らのものよりも有益な身体活動の正確なバイオマーカーの閾値は、現在存在していない。
【００１７】
図３は、方法の各ステップを示すフローチャートである。ステップ４１においてフォローアップを開始する。ステップ４２において人物に行使させた加速度の最大値を測定する。ステップ４３において加速度の測定を分類する。ステップ４４において加速度の測定を分析する。ステップ４５において毎日の目標に到達したかが判定される。毎日の目標に到達した場合には、ステップ４６において週の目標に到達したかが判定される。週の目標も到達した場合には、ステップ４７において人物に対して結果が表示され、ステップ４９においてフォローアップが続行される。ステップ４５において毎日の目標が到達されない場合には、ステップ４８において人物に対して運動の推奨がなされ、ステップ４９においてフォローアップが続行される。ステップ４６において週の目標が到達されない場合には、ステップ４８において人物に対して運動の推奨がなされ、ステップ４９においてフォローアップが続行される。
【００１８】
図４は、トランスデューサーユニットの各要素を示す図である。トランスデューサーユニットは、加速トランスデューサー２１と、ＣＰＵ及びメモリ２２と、トランスデューサー２５と、データ伝送構成要素２３と、エネルギー供給源２４と、を有する。
【００１９】
（付記１）
座りがちの生活様式を有する人物の血液のＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬを低減するための身体活動の閾値のレベルを定義及び提示する方法であって、
人物が携帯するトランスデューサーユニット（２、２５）によって、身体活動により誘発される前記人物の体の加速度が登録される工程（４２）、
一定期間内の登録された加速度の最大値の発生数（Ｎ）が、前記トランスデューサーユニット（２、２５）によって、４つの加速度クラスの１つに対する最大値の大きさに従って分類及び保存される工程（４３）、
前記人物の各加速度クラスの加速度の最大値の数が、前記トランスデューサーユニット（２、２５）によって、運動する人物の各加速度クラスにおける加速度の最大値の数から測定される参照データと比較される工程（４４）、及び
前記加速度クラスの加速度の最大値の数を使用することにより、前記トランスデューサーユニット（２、２５）によって前記人物をどの身体活動クラスに分類できるかを特定する工程（４５、４６）を含み、
前記トランスデューサーユニット（２、２５）によって、
実施された前記身体活動の量が、座りがちな生活様式の人物の糖尿病、心血管疾患、炎症、認知症、がん、及び早期死亡の予防に有益な身体活動クラスに分類されること、又は
追加の身体活動の推奨が与えられること
が特定及び提示される工程（４７、４８）
をさらに含むことを特徴とする方法。
【００２０】
（付記２）
前記人物（１）の身体活動の発生数（Ｎ）が特定の加速度クラスの加速度の最大値の閾値を超える場合、実行される運動が糖尿病、心血管疾患、炎症、認知症、がん、及び早期死亡のリスクを低減したことを提示することを特徴とする、付記１に記載の方法。
【００２１】
（付記３）
最高の運動活動クラスを定義するために、前記登録された加速度の最大値が、１．３＜１．５ｇ、１．５＜１．７ｇ、１．７＜１．９ｇ、１．９＜２．１ｇ、及び＞２．１ｇのクラスなど、１．３ｇから１０ｇの間のいくつかの加速度クラスに分割され、１ｇは立っていることに対応することを特徴とする、付記２に記載の方法。
【００２２】
（付記４）
測定された各加速度の最大値が、それが属する前記加速度クラスの前記発生数（Ｎ）に１を加えることを特徴とする、付記３に記載の方法。
【００２３】
（付記５）
加速度の最大値の毎日の発生数（Ｎ）が前記加速度クラス１．３〜１．７ｇ内の所定の閾値１日２９８０歩を超えるとき、前記人物（１）が血液のＧｌｙｃＡとＶＬＤＬを減らす身体活動を行ったことを特徴とする、付記４に記載の方法。
【００２４】
（付記６）
トランスデューサーユニット（２５）であって、
人物（１）の身体活動によって誘発される加速度の最大値を継続的に記録する単軸又は多軸加速度計（２１）、
前記加速度の最大値を保存するメモリ（２２）、
前記加速度の最大値を０．３ｇ〜１０ｇの加速度クラスに分類するように構成された処理ユニット（２２）を含み、
さらに、
前記人物（１）の前記分類された加速度の最大値のカウントを前記加速度クラス１．３〜１．７ｇの１日２９８０歩の閾値と比較すること、これを超えることは、座りがちの生活様式の人物の糖尿病、心血管疾患、炎症、認知症、がん、及び人物の早期死亡を予防する効果を有する、及び
自身の身体活動が糖尿病、心血管疾患、炎症、認知症、がん、及び早期死亡を予防している場合、検査中の前記人物（１）に通知すること
に対して構成されていることを特徴とする、トランスデューサーユニット（２５）。
【００２５】
（付記７）
実施される加速度の最大値の数が所定の閾値のレベルを超えた場合、前記身体活動が糖尿病、心血管疾患、炎症、認知症、がん及び早期死亡を予防していることを特徴とする、付記６に記載のトランスデューサーユニット。
【００２６】
（付記８）
前記加速度の最大値の値が、１．３＜１．５ｇ、１．５＜１．７ｇ、１．７＜１．９ｇ、１．９＜２．１ｇ及び＞２．１ｇという前記加速度クラスに分割されることを特徴とする、付記７に記載のトランスデューサーユニット。
【００２７】
（付記９）
加速度の登録された最大値のそれぞれが、それが属する前記加速度クラスで発生を１つ（Ｎ＝１）加算することを特徴とする、付記８に記載のトランスデューサーユニット。
【００２８】
（付記１０）
加速度（Ｎ）の最大値の毎日の数が、前記加速度クラス１．３〜１．７ｇの所定の閾値のレベル２９８０を超えるとき、実行される前記身体活動によって血液のＧｌｙｃＡとＶＬＤＬが減少することを特徴とする、付記９に記載のトランスデューサーユニット。
【００２９】
（付記１１）
ｇの値、ｇの値の数、歩行速度及びエネルギー消費に関するグラフィック及び／又は視聴覚の表示を、日、週、又は他の期間の積分及び前記実行された身体活動が、それを超えることが血液のＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬを減少させる所定の閾値のレベルに到達したかどうかの情報として、オンラインで生成するように構成されることを特徴とする、付記１０に記載のトランスデューサーユニット。
【００３０】
（付記１２）
携帯電話の要素であり、それにより、前記人物（１）の身体活動が追跡され、血液のＧｌｙｃＡ及びＶＬＤＬを低減するように操作されることを特徴とする、付記５に記載のトランスデューサーユニット。
【００３１】
（付記１３）
コンピュータ可読媒体に保存されたコンピュータコード手段を含み、そのコンピュータコード手段が、プロセッサユニットで前記コンピュータプログラムを実行することにより付記１〜付記５の方法工程を実行するように構成されたことを特徴とする、コンピュータプログラム製品。