【手続補正書】
【提出日】令和2年11月16日(2020.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブプレノルフィンまたはメサドンによるオピオイドアゴニスト代替療法が未完了となるリスクがある対象を同定する方法であって、
（a）前記対象から採取された生物学的試料を用いて、１つ以上の薬力学遺伝子についての前記対象の遺伝的表現型を決定し、および任意選択で、１つ以上のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）遺伝子についての前記対象の遺伝的表現型を決定することと、
（b）前記対象についての複合遺伝的リスクスコアを作成することと、および
（c）前記対象の複合遺伝的リスクスコアに基づいて、オピオイドアゴニスト代替療法が未完了となるリスクが高い、中程度、または低いと前記対象を同定することと
を含む、前記方法。
【請求項２】
ヒト対象においてオピオイド中毒を治療ための、ブプレノルフィンまたはメサドンを含む医薬であって、
（a）前記対象から採取された生物学的試料を用いて、１つ以上の薬力学遺伝子についての前記対象の遺伝的表現型を決定し、および任意選択で、１つ以上のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）遺伝子についての前記対象の遺伝的表現型を決定することと、
（b）前記対象についての複合遺伝的リスクスコアを作成することと、および
（c）前記対象の複合遺伝的リスクスコアに基づいて、オピオイドアゴニスト代替療法が未完了となるリスクが高い、中程度、または低いと前記対象を同定することと、
を含む方法により、オピオイドアゴニスト代替療法が未完了となるリスクが高いまたは中程度であると同定された前記対象に、臨床ガイドラインに従って決定された開始用量よりも高い初期用量のブプレノルフィン、またはメサドンが投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項３】
ヒト対象においてオピオイド中毒を治療するための、ブプレノルフィンまたはメサドンを含む医薬であって、
（a）前記対象から採取された生物学的試料を用いて、１つ以上の薬力学遺伝子についての前記対象の遺伝的表現型を決定し、および任意選択で、１つ以上のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）遺伝子についての前記対象の遺伝的表現型を決定することと、
（b）前記対象についての複合遺伝的リスクスコアを作成することと、および
（c）前記対象の複合遺伝的リスクスコアに基づいて、オピオイドアゴニスト代替療法が未完了となるリスクが高い、中程度、または低いと前記対象を同定することと、
を含む方法により、オピオイドアゴニスト代替療法が未完了となるリスクが高いと同定された前記対象に、臨床ガイドラインに従って決定された開始用量よりも高い初期用量のブプレノルフィン、またはメサドンが投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項４】
ヒト対象においてオピオイド中毒を治療するための、ブプレノルフィンまたはメサドンを含む医薬であって、
（a）前記対象から採取された生物学的試料を用いて、１つ以上の薬力学遺伝子についての前記対象の遺伝的表現型を決定し、および任意選択で、１つ以上のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）遺伝子についての前記対象の遺伝的表現型を決定することと、
（b）前記対象についての複合遺伝的リスクスコアを作成することと、および
（c）前記対象の複合遺伝的リスクスコアに基づいて、オピオイドアゴニスト代替療法が未完了となるリスクが高い、中程度、または低いと前記対象を同定することと、
を含む方法により、オピオイドアゴニスト代替療法が未完了となるリスクが中程度であると同定された前記対象に、臨床ガイドラインに従って決定された開始用量よりも高い初期用量のブプレノルフィン、またはメサドンが投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項５】
前記薬力学遺伝子が、ＡＤＲＡ２Ａ、ＣＯＭＴ、ＨＴＲ２Ａ、ＯＰＲＭ１、およびＳＬＣ６Ａ４のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記薬力学遺伝子が、ＡＤＲＡ２Ａ、ＣＯＭＴ、ＨＴＲ２Ａ、ＯＰＲＭ１、およびＳＬＣ６Ａ４のうちの１つ以上から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
前記シトクロムＰ４５０遺伝子が、ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６のうちの１つ以上から選択される、請求項１または５に記載の方法。
【請求項８】
前記シトクロムＰ４５０遺伝子が、ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６のうちの１つ以上から選択される、請求項２〜４および６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
前記対象についての前記複合遺伝的リスクスコアが、各遺伝的表現型に関連するリスクの合計を含む、請求項１、５および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象についての前記複合遺伝的リスクスコアが、各遺伝的表現型に関連するリスクの合計を含む、請求項２〜４、６および８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
前記１つ以上のＣＹＰ遺伝子のそれぞれの前記遺伝的表現型が、遺伝子座における機能的対立遺伝子の数に基づく組み合わせ表現型である、請求項１、５、７および９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上のＣＹＰ遺伝子のそれぞれの前記遺伝的表現型が、遺伝子座における機能的対立遺伝子の数に基づく組み合わせ表現型である、請求項２〜４、６、８および１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記対象の遺伝的表現型が、
ＣＯＭＴ、ＣＹＰ３Ａ４；
ＣＯＭＴ、ＨＴＲ２Ａ；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４；
ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４；
ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ；および
ＳＬＣ６Ａ４、ＣＹＰ３Ａ４
からなる群から選択される２つの遺伝子のパネルについて決定される、請求項１、５、７、９および１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象の遺伝的表現型が、
ＣＯＭＴ、ＣＹＰ３Ａ４；
ＣＯＭＴ、ＨＴＲ２Ａ；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４；
ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４；
ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ；および
ＳＬＣ６Ａ４、ＣＹＰ３Ａ４
からなる群から選択される２つの遺伝子のパネルについて決定される、請求項２〜４、６、８、１０および１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
前記対象の遺伝的表現型が、
ＣＯＭＴ、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＣＹＰ３Ａ４；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ；および
ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４
からなる群から選択される遺伝子のパネルについて決定される、請求項１、５、７、９および１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象の遺伝的表現型が、
ＣＯＭＴ、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＣＹＰ３Ａ４；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ；および
ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４
からなる群から選択される遺伝子のパネルについて決定される、請求項２〜４、６、８、１０および１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
前記対象の遺伝的表現型が、
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ１Ａ２；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９；および
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６
からなる群から選択される遺伝子のパネルについて決定される、請求項１、５、７、９および１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象の遺伝的表現型が、
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ１Ａ２；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９；および
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６
からなる群から選択される遺伝子のパネルについて決定される、請求項２〜４、６、８、１０および１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１９】
前記対象の遺伝的表現型が、
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１９；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ１Ａ２；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｄ６；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９；および
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６
からなる群から選択される遺伝子のパネルについて決定される、請求項１、５、７、９および１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象の遺伝的表現型が、
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１９；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ１Ａ２；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｄ６；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２；
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９；および
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６
からなる群から選択される遺伝子のパネルについて決定される、請求項２〜４、６、８、１０および１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２１】
前記対象の遺伝的表現型が、
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６；および
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２
からなる群から選択される遺伝子のパネルについて決定される、請求項１、５、７、９および１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象の遺伝的表現型が、
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６；および
ＣＯＭＴ、ＳＬＣ６Ａ４、ＨＴＲ２Ａ、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２
からなる群から選択される遺伝子のパネルについて決定される、請求項２〜４、６、８、１０および１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２３】
前記遺伝的表現型が、前記１つ以上の薬力学遺伝子における以下の遺伝的変異体：ＡＤＲＡ２Ａ（ｒｓ１８００５４４）、ＣＯＭＴ（ｒｓ４６８０）、ＨＴＲ２Ａ（ｒｓ６３１１）、ＯＰＲＭ１（ｒｓ１７９９９７１）、ＳＬＣ６Ａ４（５−ＨＴＴＬＰＲ）のうちの１つ以上についてアッセイすることによって決定される、請求項１、５、７、９および１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記遺伝的表現型が、前記１つ以上の薬力学遺伝子における以下の遺伝的変異体：ＡＤＲＡ２Ａ（ｒｓ１８００５４４）、ＣＯＭＴ（ｒｓ４６８０）、ＨＴＲ２Ａ（ｒｓ６３１１）、ＯＰＲＭ１（ｒｓ１７９９９７１）、ＳＬＣ６Ａ４（５−ＨＴＴＬＰＲ）のうちの１つ以上についてアッセイすることによって決定される、請求項２〜４、６、８、１０および１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２５】
前記１つ以上の薬力学遺伝子が、ＣＯＭＴおよびＳＬＣ６Ａ４を含む、請求項１、５、７、９および１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記１つ以上の薬力学遺伝子が、ＣＯＭＴおよびＳＬＣ６Ａ４を含む、請求項２〜４、６、８、１０および１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２７】
前記遺伝的表現型が、各遺伝的変異体の遺伝子型に基づいて割り当てられる、請求項１、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３および２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記遺伝的表現型が、各遺伝的変異体の遺伝子型に基づいて割り当てられる、請求項２〜４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４および２６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２９】
１つ以上のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）遺伝子について前記対象の遺伝的表現型を決定することが、
薬物曝露を予測するために、コンビナトリアル薬理遺伝学と生理学的アルゴリズムを組み合わせること
を含む、請求項１、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５および２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
１つ以上のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）遺伝子について前記対象の遺伝的表現型を決定することが、
薬物曝露を予測するために、コンビナトリアル薬理遺伝学と生理学的アルゴリズムを組み合わせること
を含む、請求項２〜４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６および２８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３１】
１つ以上の薬力学遺伝子についての前記対象の遺伝的表現型を決定することが、
その遺伝子型についての完了率と参照集団における平均完了率との差に基づいて、薬力学遺伝子に関連する各遺伝子型に数値スコアを割り当てること
を含む、請求項１、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５および２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
１つ以上の薬力学遺伝子についての前記対象の遺伝的表現型を決定することが、
その遺伝子型についての完了率と参照集団における平均完了率との差に基づいて、薬力学遺伝子に関連する各遺伝子型に数値スコアを割り当てること
を含む、請求項２〜４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６および２８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３３】
前記方法が、
前記複合遺伝的リスクスコアが０．０５以下のｐ値および１．５以上のオッズ比を有する場合、前記対象は高リスクである；
前記複合遺伝的リスクスコアが０．０５以下のｐ値および１〜１．５のオッズ比を有する場合、前記対象は中程度のリスクである；ならびに
上記の条件のいずれも満たさない場合、前記対象は低リスクである
のように、前記対象の複合遺伝的リスクスコアに基づいて、オピオイドアゴニスト代替療法が未完了となるリスクが高い、中程度、または低いと前記対象を同定すること
をさらに含む、請求項１、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９および３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法が、
前記複合遺伝的リスクスコアが０．０５以下のｐ値および１．５以上のオッズ比を有する場合、前記対象は高リスクである；
前記複合遺伝的リスクスコアが０．０５以下のｐ値および１〜１．５のオッズ比を有する場合、前記対象は中程度のリスクである；ならびに
上記の条件のいずれも満たさない場合、前記対象は低リスクである
のように、前記対象の複合遺伝的リスクスコアに基づいて、オピオイドアゴニスト代替療法が未完了となるリスクが高い、中程度、または低いと前記対象を同定すること
をさらに含む、請求項２〜４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０および３２のいずれか一項に記載の医薬。