【手続補正書】
【提出日】令和2年11月20日(2020.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を特徴とする、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルの使用：
該使用は、ある量のグリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルの経口投与による片頭痛症状の処置、管理又は予防のための、経口組成物の製造における使用であって、加水分解の際に、グリセロール部分及び３−ヒドロキシブチラート部分を、以下において生じさせる：
（ａ）少なくとも１つの片頭痛症状を呈している対象、用いられる前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルの量が前記少なくとも１つの症状を排除、抑制、限定又は軽減するのに十分である量である、又は
（ｂ）片頭痛症状が発症する、以前に特定されたパターンから、前記少なくとも１つの症状の発症を予防する対象、
投与される前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の量は、対象のケトン体の血漿レベルとして、対象の３−ヒドロキシブチラートの血漿レベル及びアセトアセタートの血漿レベルを合わせたものにより測定されるものを、６ｍＭ、６．５ｍＭ、７ｍＭ及び約７．５ｍＭから選択される下限値及び上限値を有する前記範囲から選択されるレベルに、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステル化合物の投与の最初の２４時間以内に送達するのに十分な量であり、前記範囲の上限値は前記範囲の下限値より大きい。
【請求項２】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルビス（３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルモノ（３−ヒドロキシブチラート）又はそれらの混合物であり、各３−ヒドロキシブチラート基はそのＤ型及びＬ型から独立して選択され、該化合物の投与は１回分の投与量として少なくとも０．５ｇ／ｋｇ体重／日で行われる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）が、（ａ）グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）又は（ｂ）バルクグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）（バルクトリスエステル）であり、
各３−ヒドロキシブチラート基は独立してＤ型又はＬ型であり、
前記バルクトリスエステルは主にグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）がグリセロールの追加の３−ヒドロキシブチラートエステルを伴うものであり、バルクトリスエステルの加水分解の際に平均して３つの３−ヒドロキシブチラート部分がバルクトリスエステルの各グリセロール部分にある、
請求項１に記載の使用。
【請求項４】
グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（Ｄ−３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルトリス（Ｌ−３−ヒドロキシブチラート）、グリセリルトリス（ＤＬ−３−ヒドロキシブチラート）、及びそれらの混合物からなる群から選択され、「ＤＬ」という表示が、ヒドロキシブチラート基のバルク全体を指し、任意の特定の分子を非限定的に包含する、ことを特徴とする請求項３に記載の使用。
【請求項５】
グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が、グリセリルトリス（ＤＬ−３−ヒドロキシブチラート）である、ことを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項６】
単回投与量又は分割投与量とした場合、化合物の前記量が、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）に基づいて、約０．５ｇ／ｋｇ（体重）／日〜約２．０ｇ／ｋｇ（体重）／日の経口量、及び前記エステルが完全に加水分解されたと仮定して、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）以外のグリセリル３−ヒドロキシブチラートエステルの該経口量に基づいて化学量論的等量の３−ヒドロキシブチロイル基を提供する量、にさらに限定されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
投与が、（ａ）一時的な片頭痛を発現する対象については２〜４日間、又は（ｂ）慢性反復性片頭痛の病歴を発現する対象については前記対象の病歴から決定される病歴に基づく慢性反復周期を少なくとも２〜４日超えた期間、若しくはこのような病歴が不明であるか又は信頼できない場合は約１か月間、継続されるように組成物が製剤されていることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
全ケトン体の血漿中濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の６時間以内に達成されることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項９】
全ケトン体の血漿中濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の２時間以内に達成されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
全ケトン体の血漿中濃度が、前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）化合物の投与の最初の１時間以内に達成されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
片頭痛の１つ以上の前駆症状の発現により投与が開始されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
頭痛の発現時に投与が開始されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
以下を特徴とする、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）エステルバルク化合物の使用：
該使用は片頭痛症状の処置、管理又は予防のための組成物の製造における使用であって、前記バルク化合物は加水分解の際に、グリセロール部分及び３−ヒドロキシブチラート部分を１のグリセロール部分：３の３−ヒドロキシブチラート部分の比で、ある量の前記グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）エステルバルク化合物の以下の投与において生じさせる、
（ａ）少なくとも１つの片頭痛症状を発現する対象への投与、又は
（ｂ）以前に確立された片頭痛症状の発症のパターンから、前記症状の少なくとも１つの発症を予防するべき対象、
前記グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステルが用いられる前記量は、前記少なくとも１つの症状の排除、抑制、制限、又は軽減のために十分な量であり、  前記グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）エステルバルク化合物の各３−ヒドロキシブチラート基は、独立してＤ型及びＬ型ならびにそれらの混合物から選択され、
投与される前記化合物の量は、対象のケトン体の血漿レベルとして、対象の３−ヒドロキシブチラートの血漿レベル及びアセトアセタートの血漿レベルを合わせたものにより測定されるものを、６ｍＭ、６．５ｍＭ、７ｍＭ及び約７．５ｍＭから選択される下限値及び上限値を有する前記範囲から選択されるレベルに、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）エステルバルク化合物の投与の最初の２４時間以内に上昇させるのに十分な量であり、前記範囲の上限値は前記範囲の下限値より大きい。
【請求項１４】
以下を特徴とする、グリセリル（３−ヒドロキシブチラート）エステル化合物の使用：
該使用は片頭痛症状の処置、管理又は予防のための組成物の製造における使用であって、前記化合物は、バルクにおいて、完全な加水分解の際にグリセロール部分及び３−ヒドロキシブチラート部分のみを、１のグリセロール：３の３−ヒドロキシブチラートの比で、ある量の前記化合物の以下の投与によって生じさせる、
（ａ）少なくとも１つの片頭痛症状を発現する対象への投与、前記量は前記少なくとも１つの症状の排除、抑制、制限、又は軽減のために十分な量である、又は
（ｂ）以前に確立された片頭痛症状の発症のパターンから、前記症状の少なくとも１つの発症を予防するべき対象、
前記化合物の各３−ヒドロキシブチラート基は、独立してＤ型及びＬ型ならびにそれらの混合物から選択され、
投与される前記化合物の量は、対象のケトン体の血漿レベルとして、対象の３−ヒドロキシブチラートの血漿レベル及びアセトアセタートの血漿レベルを合わせたものにより測定されるものを、６ｍＭ、６．５ｍＭ、７ｍＭ及び約７．５ｍＭから選択される下限値及び上限値を有する前記範囲から選択されるレベルに、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）エステルバルク化合物の投与の最初の２４時間以内に上昇させるのに十分な量であり、前記範囲の上限値は前記範囲の下限値より大きい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
ケトン生成食事療法は、完全な飢餓の代謝状態に似ている。両方共も、略同程度の高ケトン血症をもたらし、血漿中ケトン体濃度は２〜７ｍＭである（Ｃａｈｉｌｌ，Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ’ｓ  ａｄｄｒｅｓｓ：Ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ；Ｔｒａｎｓ  Ａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｃｌｉｍａｔｏｌ  Ａｓｓｏｃ，９４：１−２１，１９８３）。この程度の高ケトン血症は、血液循環により完全に緩衝されるので、アシドーシスは誘発されず、「生理的」又は「治療的」ケトーシスと呼ばれてきたことを強調することは重要である（Ｈａｓｈｉｍら；Ｋｅｔｏｎｅ  ｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｋｅｔｏｎｅ  ｅｓｔｅｒ；Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ４４：１８１８−１８２６，２０１４）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明の更なる目的は、約２〜約７．５ｍＭの全ケトン体血漿中濃度をもたらすような量で、３−ヒドロキシブチロイル−グリセリドエステルを投与することによって上記の目的を達成することである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
発明の簡単な概要
要するに、本発明の上記目的、その他は、片頭痛を患っているか若しくは最近患った対象、又は片頭痛になる傾向を有する対象に、グリセリル−（３−ヒドロキシブチラート）エステルを投与することによって得ることができる。エステルがグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）である場合、それは典型的には、１日当たり０．５ｇ／ｋｇ〜２．０ｇ／ｋｇ（体重）の範囲の量で、２〜３回に分割した投与量で投与され、投与量は、６０ｋｇの女性の場合、約１０〜４０ｇ／回（ｓｅｒｖｉｎｇ）で１日３回〜約１５〜６０ｇ／回で１日２回であり、また７０ｋｇの男性の場合、約１２〜４７ｇ／回で１日３回〜約１７．５〜７０ｇ／回で１日２回である。これらの投与量及び１回分の投与量は、これらの化合物が投与される平均的典型的対象において、全ケトン体血中濃度（３−ヒドロキシブチラート及びアセトアセタートの合計で）が２〜７．５ｍＭの血漿中濃度になるように設計される。当業者には、前記投与量が正しい範囲の血中濃度をもたらさないような、非典型的な分布及び／又は代謝を示す対象について、これらの投与量を調整する方法がわかる。エステルが以下でより十分に議論される他のエステルのうちの１つである場合、投与量は、上記のように投与されるグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）によって最終的に送達される量に匹敵する量の３−ヒドロキシブチロイル部分が送達されるように計算される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
要するに、本発明の上記目的及びその他は、片頭痛を患っているか若しくは最近患った対象に、又は片頭痛になる傾向を有する対象に、グリセリル−（３−ヒドロキシブチラート）エステルを投与することによって得ることができる。エステルがグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）である場合、それは、典型的に１日当たり０．５ｇ／ｋｇ〜２．０ｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の量（より具体的には、０．５ｇ／ｋｇ、０．５５ｇ／ｋｇ、０．６ｇ／ｋｇ、０．６５ｇ／ｋｇ、０．７ｇ／ｋｇ、０．７５ｇ／ｋｇ、０．８ｇ／ｋｇ、０．８５ｇ／ｋｇ、０．９ｇ／ｋｇ、０．９５ｇ／ｋｇ、１ｇ／ｋｇ、１．１ｇ／ｋｇ、１．２ｇ／ｋｇ、１．３ｇ／ｋｇ、１．４ｇ／ｋｇ、１．５ｇ／ｋｇ、１．６ｇ／ｋｇ、１．７ｇ／ｋｇ、１．８ｇ／ｋｇ、１．９ｇ／ｋｇ、又は２ｇ／ｋｇ、及び、これらの具体的に記載した量のいずれかの間の中間の量）で、２〜３回に分割した投与量で一般的に経口投与され、投与量は、６０ｋｇの女性の場合、約１０〜４０ｇ／回（より具体的には、１０ｇ／回、１２．５ｇ／回、１５ｇ／回、１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、及びこれらの具体的に記載した量のいずれかの間の中間の量）で１日３回（約８時間毎）〜約１５〜６０ｇ／回（より具体的には、１５ｇ／回、１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、２７．５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、４５ｇ／回、５０ｇ／回、５５ｇ／回、又は６０ｇ／回、及びこれらの具体的に記載した量のいずれかの間の中間の量）で１日２回（約１２時間毎）であり、また７０ｋｇの男性の場合、約１２〜４７ｇ／回（より具体的には、１２ｇ／回、１５ｇ／回、１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、４５ｇ／回、４７ｇ／回、及びこれらの具体的に記載した量のいずれかの間の中間の量）で、１日３回（約８時間毎）〜約１７．５〜７０ｇ／回（より具体的には１７．５ｇ／回、２０ｇ／回、２２．５ｇ／回、２５ｇ／回、２７．５ｇ／回、３０ｇ／回、３５ｇ／回、４０ｇ／回、４５ｇ／回、５０ｇ／回、５５ｇ／回、６０ｇ／回、６５ｇ／回、７０ｇ／回、及びこれらの具体的に記載した量のいずれかの間の中間の量）で、１日２回（約１２時間毎）である。これらの投与量及び１回分の投与量は、これらの化合物が投与される平均的な典型的な対象において、全ケトン体血漿中濃度（３−ヒドロキシブチラートとアセトアセタートとの合計で）が２〜７．５ｍＭ（より具体的には、２ｍＭ、２．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、２．７５ｍＭ、３ｍＭ、３．２５ｍＭ、３．５ｍＭ、４ｍＭ、４．２５ｍＭ、４．５ｍＭ、４．６ｍＭ、４．７ｍＭ、４．８ｍＭ、４．９ｍＭ、５．０ｍＭ、５．１ｍＭ、５．２ｍＭ、５．３ｍＭ、５．４ｍＭ、５．５ｍＭ、５．６ｍＭ、５．７ｍＭ、５．８ｍＭ、５．９ｍＭ、６．０ｍＭ、６．１ｍＭ、６．２ｍＭ、６．３ｍＭ、６．４ｍＭ、６．５ｍＭ、６．６ｍＭ、６．７ｍＭ、６．８ｍＭ、６．９ｍＭ、７．０ｍＭ、７．１ｍＭ、７．２ｍＭ、７．３ｍＭ、７．４ｍＭ、７．５ｍＭ、及びこれらの具体的に記載した濃度のいずれかであって、範囲の上限値がその範囲の下限値よりも大きいという条件で、その範囲の下限値又はその範囲の上限値として役立ち得るこれらのいずれかの間の中間の濃度）の血中濃度となることを意図している。（アセトアセタートは、３−ヒドロキシ基が３−オキソ基によって置換されている３−ヒドロキシブチラートの酸化型である。
【化５】
2020502250.tif 000001
本発明で使用するエステルを経口摂取すると、エステルは主に膵臓リパーゼによって腸管内で加水分解され、吸収される３−ヒドロキシブチラート部分を放出し、身体は、３−ヒドロキシブチラートをアセトアセタートに転化することによって３−ヒドロキシブチラートを利用し、順に、実際に細胞で使用される。）当業者には、前記の投与量が正しい範囲の血中濃度をもたらさないような非典型的な分布及び／又は代謝を示す対象において、これらの投与量を調整する方法がわかる。エステルが以下でより十分に議論される他のエステルのうちの１つであるとき、投与量は、グリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）によって最終的に送達される量に匹敵する量の３−ヒドロキシブチロイル部分が送達されるように計算される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明において使用するためのエステル化合物は、０．５ｇ／ｋｇ〜２．０ｇ／ｋｇ（体重）のグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）が経口投与される場合と同じ量の３−ヒドロキシブチロイル部分が送達される量で投与される。再度、焦点は、２ｍＭと７ｍＭの間、好ましくは４．５ｍＭと７ｍＭの間、より好ましくは５ｍＭと７ｍＭの間の血漿中での適切なケトン体（３−ヒドロキシブチロイル濃度＋アセトアセタート濃度）を達成することである。この量における実際の体積又は重量を単回の投与とするのには負担が大き過ぎるか又は望ましくない場合、１日当り複数回にする場合は望ましい量の複数に分割した投与量に、又は単回の投与（即ち、互いが所望の短時間内）にする場合は複数の投与単位に、投与を分割することができる。好ましくは、投与は、２４時間に亘って略等しい間隔で２〜３回の分割投与に分割し、その結果、１日に２回の投与は約１２時間毎になり、１日に３回の投与は約８時間毎になる。例として、５０ｇの投与が望ましい場合、それは単一剤形又は食品若しくは飲料中に分配させて５０ｇの単回投与として投与することができ、又は１日に２回、そのような量の１／２で投与することができ、又は互いに短時間内（好ましくは実質的に単回投与が望まれる場合には互いに数秒以内）の場合は２つの投与単位で１／２の投与量の剤形で投与することができる。１日当たり複数の投与が望まれる場合、又は単回投与で１日当たり複数の投与単位が望まれる場合、当業者には他の分割した投与量及び複数の投与単位が分かり、非限定的に、１日３回投与する又は実質的に同時に３単位投与する上記の量の１／３の投与量；１日に４回投与する又は実質的に同時に４単位を投与する又は２単位を１日２回投与する上記の量の１／４の投与量が含まれる。その意図及び目的は、ケトン生成食事療法又は飢餓によって達成されるものに匹敵する２ｍＭ〜７．５ｍＭ（例えば、４．５ｍＭ、５．０ｍＭ、５．５ｍＭ、６．０ｍＭ、６．５ｍＭ、７．０ｍＭ又は７．５ｍＭ、及びこれらの明示的に記載された量のうちの任意の特定のものの間の全てのｍＭ濃度もまた、明示的に開示されているものと看做される）の３−ヒドロキシブチロイル基
【化６】
2020502250.tif 000002
の血漿中濃度を特徴とする治療的高ケトン血症を誘導することである。当業者は、このテーマに関する他の変形を理解するであろう。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
前記のように、上記投与量範囲のグリセリルトリス（３−ヒドロキシブチラート）によって、２ｍＭ〜７ｍＭの全ケトン体（３−ヒドロキシブチロイル基
【化７】
2020502250.tif 000003
及びアセトアセタート）血漿中濃度がもたらされると予想される。