【手続補正書】
【提出日】令和3年4月30日(2021.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(III)の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物:
2019534291.tif 000001
式中、
R1はH; ハロゲン; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ならびに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され、X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され、X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され、X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され、あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0〜2個の置換基はNであり; 各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロゲン、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1〜C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成し、
ここで、以下の条件のうち少なくとも1つが存在する:
(a) R1は-C(=O)OR8ではない;
(b) R2は=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され、あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合している;
(c) X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成する;
(d) X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1〜2個の置換基はNである;
(e) X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する; ならびに/あるいは
(f) R3およびR3'はそれぞれ独立してアルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され、あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。
【請求項２】
アルキルまたはシクロアルキルの各存在が独立して、C1〜C6アルキル、ハロゲン、-OR''、フェニル、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
アリールまたはヘテロアリールの各存在が独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OR、-N(R'')(R'')、-NO2、-S(=O)2N(R'')(R'')、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
2019534291.tif 000002
。
【請求項５】
R1が、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいオキサジアゾリル、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-シクロペンチル、および-C(=O)O-シクロヘキシルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R2がO、N(OH)、N(Me)、N(OMe)、およびN(NH2)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R3およびR3'がそれぞれ独立してH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、および2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
以下の少なくとも1つが適用される、請求項1記載の化合物:
(i) R3およびR3'がHであることはない;
(ii) R3はHであり、R3'はイソプロピルである; 
(iii) R3はHであり、R3'はtert-ブチルである; 
(iv) R3はメチルであり、R3'はイソプロピルである; 
(v) R3はメチルであり、R3'はtert-ブチルである; 
(vi) R3はメチルであり、R3'はメチルである; 
(vii) R3はメチルであり、R3'はエチルである; 
(viii) R3はエチルであり、R3'はエチルである;および
(ix) R3/R3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。
【請求項９】
R6I、R6II、R6III、およびR6IVが、存在する場合、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
X1がCHまたはNである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
X4がCHである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
以下の少なくとも1つが適用される、請求項1記載の化合物:
(i) X2がCR6IIであり、R6IIがHではなく、X3がCR6IIIであり、R6IIIがHではない;
(ii) X1がNであり、X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、X4がCHであり、以下のうち1つが適用される: R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシである; およびR6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシである;
(iii) X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIが一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する。
【請求項１３】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
(a) 式(IIIa):
2019534291.tif 000003
の化合物であって、式中、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1〜2個の置換基がNである、化合物;
(b) 式(IIIb):
2019534291.tif 000004
の化合物であって、式中、R1が-C(=O)OR8ではない、R2は=Oではない、の少なくとも1つが適用される、化合物;
(c) 式(IIIc):
2019534291.tif 000005
の化合物であって、式中、X3およびX4、またはX1およびX2が一緒になって-S-を形成する、化合物;
(d) 式(IIId):
2019534291.tif 000006
の化合物であって、式中、X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIが一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する、化合物; ならびに
(e) 式(IIIe):
2019534291.tif 000007
の化合物であって、式中、R3およびR3'がそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、あるいは、R3およびR3'が一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在が独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基が少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。
【請求項１４】
R7がH、メチル、エチル、およびフルオロからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
以下からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である、請求項1記載の化合物:
2019534291.tif 000008
2019534291.tif 000009
2019534291.tif 000010
2019534291.tif 000011
2019534291.tif 000012
2019534291.tif 000013
2019534291.tif 000014
2019534291.tif 000015
2019534291.tif 000016
2019534291.tif 000017
2019534291.tif 000018
2019534291.tif 000019
2019534291.tif 000020
。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項17記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項18記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を処置または予防するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物を含む、前記薬学的組成物。
【請求項２３】
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤と組み合わせて対象に投与されるように用いられる、請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与されるように用いられる、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化（coformulate）されている、請求項28記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
HBVに感染した対象において、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎コアタンパク質、およびプレゲノム(pg)RNAからなる群より選択される少なくとも1つのもののレベルを減少させるかまたは最小化するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物を含む、前記薬学的組成物。
【請求項３１】
ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤と組み合わせて対象に投与されるように用いられる、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項32記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項33記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項33記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与されるように用いられる、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化されている、請求項36記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記対象が哺乳動物である、請求項22〜37のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
R3およびR3'が結合している炭素が(S)立体化学を有する、請求項1記載の化合物。