【手続補正書】
【提出日】令和3年3月4日(2021.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてリソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害を治療するための、造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)を含む医薬であって、
対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質が、該対象に由来するHSPCに導入されており、かつ
該対象に該HSPCが移植され、それによってリソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が治療されるように用いられる、医薬。
【請求項２】
(a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がシスチノシン(CTNS)である;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がシアリン(SLC17A5)である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がLMBD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がCLN7である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がバッテニン(CLN3)である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がClC-7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がTRPML-1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がNPC-1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がLAMP2である、
請求項1記載の医薬。
【請求項３】
導入が、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質をコードするポリヌクレオチドおよび機能的プロモーターを含むベクターとHSPCとを接触させること、ならびに該機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質を発現させることを含む、請求項1または2記載の医薬。
【請求項４】
リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がCTNSである、請求項3記載の医薬であって、任意で、ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターであり、任意で、ベクターがpCCL-CTNSである、医薬。
【請求項５】
リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がLAMP2である、請求項3記載の医薬であって、任意で、LAMP2が、LAMP-2A、LAMP-2B、LAMP-2Cからなる群より選択されるアイソフォームであり、任意で、ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターであり、任意で、ベクターがpCCL-LAMP2である、医薬。
【請求項６】
（i）対象が哺乳動物であり、任意で、対象がヒトである；
（ii）導入がエクスビボで実施される；かつ／または
（iii）HSPCが、対象の骨髄から単離される、
請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬。
【請求項７】
ベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびAAVベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである、請求項3記載の医薬であって、任意で、ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、医薬。
【請求項８】
CTNS、SLC17A5、LMBRD1、CLN7、CLN3、CLC-7、OSTM1、TRPML1、HGSNAT、NPC1、およびLAMP2からなる群より選択される機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質をコードするポリヌクレオチドに機能可能に連結されているプロモーターを含む、ベクター。
【請求項９】
（a）レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびAAVベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである；または
（b）自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターであり、任意でpCCL-CTNSである、請求項8記載のベクター。
【請求項１０】
請求項8または9のいずれか記載の発現ベクターを含む、単離された哺乳動物宿主細胞であって、任意で、HSPCである、哺乳動物宿主細胞。
【請求項１１】
対象においてリソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善するための、造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)を含む医薬であって、
該対象由来の骨髄から単離されたHSPCに、該リソソームタンパク質疾患または障害に対応するタンパク質をコードする機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子が導入されており、かつ
該HSPCが該対象に戻し移植され、それによって該リソソームタンパク質疾患または障害が治療または改善されるように用いられ、
任意で、HSPCがCD34+細胞である、医薬。
【請求項１２】
(a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCTNSである;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がSLC17A5である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLMBRD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMFSD8である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLN3である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLCN7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMCOLN1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がNPC1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLAMP2である、
請求項11記載の医薬。
【請求項１３】
リソソームタンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCTNSである、請求項12記載の医薬であって、任意で
（A）機能的ヒトCTNS遺伝子のHSPC中への導入が、ベクターを使用することを含み、任意でベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびAAVベクターからなる群より選択されるウイルスベクターであり、任意でベクターがレンチウイルスベクターであり、かつ任意でベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである；
（B）対象の眼、皮膚、白血球、実質組織、もしくは消化管中のシスチンのレベルが、該治療後に低下する；
（C）投与量が約1.0×106〜5.0×106細胞/kgであり、任意で投与量が、単一用量として投与される約2.5×106細胞/kgである；
（D）対象が腎障害型シスチン蓄積症に罹患している；
（E）対象が治療前にシステアミン療法を受けている、任意で対象が経口システアミン療法を受けている；
（F）投与が静脈内である；または
（G）治療前および/もしくは治療後に、眼、皮膚、白血球、実質組織、および/もしくは消化管中において、シスチンもしくはシスチン結晶が測定され、任意で
（i）シスチンレベルが、治療前、治療中、および/もしくは治療後に測定される、もしくは
（ii）シスチンレベルが生体試料を用いて測定され、任意で生体試料が、血液、直腸生検材料、もしくは頬側粘膜である、もしくは
（iii）シスチン結晶が、インビボの共焦点顕微鏡法を用いて測定される、
請求項12記載の医薬。
【請求項１４】
リソソームタンパク質疾患または障害がダノン病であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLAMP2である、請求項12記載の医薬。
【請求項１５】
機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子を含む、対象においてリソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善するための医薬であって、
遺伝子編集によって機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子が作製され、任意で
(a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCTNSである;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がSLC17A5である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLMBRD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMFSD8である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLN3である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLCN7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMCOLN1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がNPC1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLAMP2である、
医薬。
【請求項１６】
ベクターを含む、対象においてリソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善するための医薬であって、
該ベクターが、該細胞中にトランスフェクトされた場合に、該リソソーム膜貫通型タンパク質をコードする内因性遺伝子のトリヌクレオチド伸長変異を除去する遺伝子編集システムをコードし、
該ベクターが、欠陥を有しているリソソーム膜貫通型タンパク質を発現する該対象由来の細胞と接触することによってリソソームタンパク質疾患または障害が治療される、医薬。
【請求項１７】
(a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患もしくは障害がシスチン蓄積症である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がシスチノシン(CTNS)である;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患もしくは障害がサラ病もしくは乳児性シアル酸蓄積障害である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がシアリン(SLC17A5)である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患もしくは障害がコバラミン病F型である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がLMBD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患もしくは障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がCLN7である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患もしくは障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がバッテニン(CLN3)である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患もしくは障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がClC-7もしくはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患もしくは障害がムコリピドーシスIVである場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がTRPML-1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患もしくは障害がムコ多糖症IIC型である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患もしくは障害がニーマン・ピック病C型である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がNPC-1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患もしくは障害がダノン病である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がLAMP2である、任意で
（A）遺伝子編集システムが、CRISPR/Cas、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、および転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼからなる群より選択される、
（B）接触が、有効量のベクターを対象に投与することを含む、かつ／または
（C）接触が、対象から細胞試料を取得すること、遺伝子編集システムを該細胞試料にトランスフェクトすること、およびその後、トランスフェクトされた細胞を該対象に移植すること、を含み、任意で細胞試料が、血液細胞およびHSPCからなる群より選択される、
請求項16記載の医薬。