【手続補正書】
【提出日】令和3年9月1日(2021.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
工程３：（Ｓ）−１−ブチル−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
【化４３】
2019529459.tif 000001
ジオキサンにおける４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ペンタノイルピロリジン−１−カルボン酸（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）と４ＭのＨＣｌ（２．５９ｍＬ，１０．３４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。こうして得られた油性残留物をエタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、その後、チオシアン酸カリウム（０．０５５ｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）及び６ＭのＨＣｌ（０．０４３ｍＬ，０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で１時間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、エタノールと水（１：１）の混合物で洗浄し、５０℃での真空下で乾燥させてライトベージュ色の粉末（収量：０．１２ｇ、７５％）として生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７１（１Ｈ，ｓ），７．１３（３Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，五重項，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．３Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．８Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．８Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６３．３，１６３．２，１６１．７，１６１．６，１５５．１，１４５．８，１４５．７，１４５．６，１２７．６，１２０，１１０．８，１１０．７，１１０．６，１１０．６，１０２．６，１０２．５，１０２．３，４９．９，４６．５，３０．４，２９．８，２３．６，２１．５，１３．６．
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実施例１２：（５ａＳ，６ａＲ）−５ａ−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン
【化５７】
2019529459.tif 000002
実施例３と類似の方法で２−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル及び（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから化合物を調製し、白色の固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６１．９，１６１．９，１６０．３，１６０．２，１５８．８，１５８．８，１５７．２，１５７．１，１５５．７，１３３．０，１３３．０，１３０．０，１１７．２，１１７．１，１１５．１，１１３．５，１１３．３，１０３．７，１０３．７，１０３．６，５１．４，２６．５，２１．８，２０．９，９．４．
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
実施例２０：（Ｒ）−１−メチル−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（５Ｈ）−チオン
【化７４】
2019529459.tif 000003
工程１：（Ｅ）−１，２，４−トリフルオロ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化７５】
2019529459.tif 000004
外部を冷却した状態で内部温度を５〜１０℃の間で維持しながら、メタノール（９０ｍＬ）と１．５Ｍ水酸化ナトリウム（１３１ｍＬ，１９７ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド（３０ｇ，１８７ｍｍｏｌ）とニトロメタン（１６ｍＬ，２９９ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を４０分かけて一滴ずつ加えた。次いで反応物を低温で３０分間撹拌し、次いで撹拌しながら、０〜１０℃で酢酸（１６ｍＬ，２８１ｍｍｏｌ）の溶液を一気に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（約２００ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過してジクロロメタンにおける１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール溶液を得た。その後すぐに、上記の溶液（約２７０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．２８９ｇ，１８．７４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、無水酢酸（２１．２６ｍｌ，２２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水及び重炭酸ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をイソプロパノールと水の混合物から結晶化して帯薄茶色の固体を得た。収量：３８．１ｇ、８８％
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
工程３：（４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
【化７７】
2019529459.tif 000005
２−（２−ニトロ−１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エチル）マロン酸（Ｒ）−ジエチル（１０．３ｇ，２２．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１１５ｍＬ）懸濁液に塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（５．３９ｇ，２２．６８ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷冷しながら３０分かけて水素化ホウ素ナトリウム（６．８６ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）で反応を止め、その後、ｃｃ.アンモニア（５ｍＬ）を加えた。次いで混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、６ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、１６時間撹拌して透明な溶液を得た。その後すぐに、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。石油エーテルからの結晶化によってライトベージュ色の粉末として表題の生成物を得た（収量：６．１９ｇ、９５％）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
工程４：（４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化７８】
2019529459.tif 000006
撹拌した２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４Ｒ）−エチル（６ｇ，２０．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム（２５．１ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で有機物を取り除き、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解した。６ＭのＨＣｌによる酸性化で生成物を結晶化した。得られた結晶を回収し、冷水で洗浄し、５０℃での真空下で乾燥させてベージュ色の粉末として生成物を得た。収量：４．７５ｇ、８８％
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
工程５：（Ｒ）−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
【化７９】
2019529459.tif 000007
（４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４．６４ｇ，１７．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を還流下で３時間撹拌し、その後すぐに、混合物を３０ｍＬに蒸発させ、その後、石油エーテルの添加によってベージュ色の粉末として表題の生成物を得た。収量：３．４５ｇ、９０％。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
工程６：（Ｒ）−２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
2019529459.tif 000008
撹拌した（Ｒ）−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３．３５ｇ，１５．５７ｍｍｏｌ））の無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液に室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１０ｇ，２３．３５ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．９０２ｇ，１５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでジクロロメタンで８０ｍＬに希釈し、１０％クエン酸（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカのパッドを介して濾過し、次いで濾液を蒸発乾固させた。石油エーテルからの結晶化によって灰白色の粉末として２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。収量：４．１５ｇ、８５％。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
工程７：（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８１】
2019529459.tif 000009
無水ジエチルエーテル（３９ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）の混合物における２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５〜７℃にて窒素のもとで、トルエン中６５％のＲＥＤ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム）（２．６７ｍＬ，８．８８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、混合物を低温で１時間撹拌した。その後すぐに、重炭酸ナトリウム溶液（約４０ｍＬ）で混合物の反応を止め、混合物を３０分間撹拌した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて帯黄色の油として生成物を得た（収量：４．５５ｇ、９６％）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
工程８：（４Ｒ）−２−シアノ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８２】
2019529459.tif 000010
撹拌した２−メトキシ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３３ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液にトリメチルシランカルボニトリル（３．１５ｍＬ，２３．５２ｍｍｏｌ）を加え、その後、−７０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．２８ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を低温で４時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液で反応を止め、次いで撹拌しながら室温まで温めた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させて帯黄色の油として表題の化合物を得た（収量：４．４１ｇ、９８％）。