【手続補正書】
【提出日】令和3年9月3日(2021.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者の処置方法において用いるための改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を含む組成物であって、該方法が、
（ａ）該患者からの血液サンプル中の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルを判定すること、および
（ｂ）血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが１０ｎｇ／ＭＬを超える場合、該患者にＮＡＳＨを処置するのに十分な量および頻度で改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を投与すること
を含む、組成物。
【請求項２】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者の処置方法において用いるための医薬を製造するための改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）の使用であって、該方法が、
（ａ）該患者からの血液サンプル中の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルを判定すること、および
（ｂ）血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが１０ｎｇ／ＭＬを超える場合、該患者にＮＡＳＨを処置するのに十分な量および頻度で改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を投与すること
を含む、使用。
【請求項３】
１０ｎｇ／ＭＬを超える血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルを有すると判定されたＮＡＳＨを有する患者の処置方法において用いるための改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を含む組成物であって、該方法が、該患者にＮＡＳＨを処置するのに十分な量および頻度で改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を投与することを含む、組成物。
【請求項４】
１０ｎｇ／ＭＬを超える血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルを有すると判定されたＮＡＳＨを有する患者の処置方法において用いるための医薬を製造するための改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）の使用であって、該方法が、該患者にＮＡＳＨを処置するのに十分な量および頻度で改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を投与することを含む、使用。
【請求項５】
ＮＡＳＨを有する患者を処置する方法において用いるための改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を含む組成物であって、ここで、該患者が、処置前に１０ｎｇ／ＭＬを超える血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルを有し、該方法が、該患者にＮＡＳＨを処置するのに十分な量および頻度で改変型ＦＧＦ−２１を投与することを含む、組成物。
【請求項６】
ＮＡＳＨを有する患者を処置する方法において用いるための医薬を製造するための改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）の使用であって、ここで、該患者が、処置前に１０ｎｇ／ＭＬを超える血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルを有し、該方法が、該患者にＮＡＳＨを処置するのに十分な量および頻度で改変型ＦＧＦ−２１を投与することを含む、使用。
【請求項７】
ＮＡＳＨを有する患者の処置方法において用いるための改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を含む組成物であって、該方法が、
（１）該患者から血液サンプルを採取するか、または採取したこと、
（２）血液サンプル中の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが１０ｎｇ／ＭＬを超えることを判定すること、または判定したこと、および
（３）血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが判定された後、該患者に、ＮＡＳＨを処置するのに十分な量および頻度で改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を投与すること
を含む、組成物。
【請求項８】
ＮＡＳＨを有する患者の処置方法において用いるための医薬を製造するための改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）の使用であって、該方法が、
（１）該患者から血液サンプルを採取するか、または採取したこと、
（２）血液サンプル中の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが１０ｎｇ／ＭＬを超えることを判定すること、または判定したこと、および
（３）血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが判定された後、該患者に、ＮＡＳＨを処置するのに十分な量および頻度で改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を投与すること
を含む、使用。
【請求項９】
改変型ＦＧＦ−２１での処置に対するＮＡＳＨを有する患者の応答性をモニタリングする方法であって、該方法が、処置中または処置後に得られた患者からの血液サンプル中の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルを判定することを含み、ここで、処置中または処置後に得られた患者からの血液サンプル中の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが、改変型ＦＧＦ−２１での処置前に得られた該患者からの血液サンプル中の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルと比較して減少したことは、該患者が、改変型ＦＧＦ−２１での処置に応答性であることを示す、方法。
【請求項１０】
患者への改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）の投与前の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが、約１１ｎｇ／ＭＬ、１２ｎｇ／ＭＬ、１３ｎｇ／ＭＬ、１４ｎｇ／ＭＬ、１５ｎｇ／ＭＬ、１６ｎｇ／ＭＬ、１７ｎｇ／ＭＬ、１８ｎｇ／ＭＬ、１９ｎｇ／ＭＬ、２０ｎｇ／ＭＬ、２１ｎｇ／ＭＬ、２２ｎｇ／ＭＬ、２３ｎｇ／ＭＬ、２４ｎｇ／ＭＬ、または２５ｎｇ／ＭＬを超える、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項１１】
血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが２０ｎｇ／ＭＬまたは１５ｎｇ／ＭＬを超える、請求項１から８および１０のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項１２】
Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが、ＦＤＡに承認された試験によって測定される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項１３】
Ｐｒｏ−Ｃ３レベルを、免疫アッセイ、免疫化学、免疫組織化学アッセイ、ヌクレオプローブアッセイ、インサイチュウハイブリダイゼーション、蛍光ＲＮＡプローブ、ＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイ転写アッセイ、またはＲＮＡ転写アッセイを用いて測定する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項１４】
免疫アッセイが、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または放射免疫測定（ＲＩＡ）である、請求項１３に記載の組成物、使用または方法。
【請求項１５】
改変型ＦＧＦ−２１が配列番号１のポリペプチドを含むが、該ポリペプチド中のアミノ酸が、天然にコードされていないアミノ酸で置換されており、ここで、（ａ）該天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号１の残基１０８に対応する位置にあり；そして、（ｂ）該天然にコードされていないアミノ酸が、ポリ（エチレングリコール）を含むパラ−アセチルフェニルアラニンを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項１６】
改変型ＦＧＦ−２１が、配列番号１のポリペプチドを含むが、配列番号１の残基１０８のアミノ酸が、天然にコードされていないアミノ酸で置換されており、ここで、（ａ）該天然にコードされていないアミノ酸が、パラ−アセチルフェニルアラニンを含み；そして、（ｂ）該天然にコードされていないアミノ酸が、約３０ｋＤａの平均分子量を有するポリ（エチレングリコール）を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項１７】
該ポリ（エチレングリコール）が、約３０ｋＤａの平均分子量を有する、請求項１５に記載の組成物、使用または方法。
【請求項１８】
該天然にコードされていないアミノ酸が、オキシム結合を介して該ポリマーに結合している、請求項１５または１６に記載の組成物、使用または方法。
【請求項１９】
改変型ＦＧＦ−２１が配列番号２を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項２０】
改変型ＦＧＦ−２１が、約３０ｋＤａの平均分子量を有するポリ（エチレングリコール）を含む、請求項１から１４および１９のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項２１】
ポリ（エチレングリコール）がパラ−アセチルフェニルアラニンに結合している、請求項２０に記載の組成物、使用または方法。
【請求項２２】
改変型ＦＧＦ−２１が、４０ｍｇ用量を週１回、２０ｍｇ用量を週１回または１０ｍｇ用量を１日１回投与される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項２３】
第２の治療剤の投与を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項２４】
処置により、患者の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルの低下がもたらされる、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項２５】
処置により、患者においてＰｒｏ−Ｃ３の正常血清レベルへのシフトがもたらされる、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項２６】
改変型ＦＧＦ−２１での処置により、処置前の患者の肝硬化と比較して、患者における肝硬化の減少がもたらされ、ここで、肝硬化は磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）によって評価される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項２７】
改変型ＦＧＦ−２１での処置により、肝硬化と比較して、患者における肝硬化の１５％以上の減少がもたらされ、ここで、肝硬化はＭＲＥによって評価される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項２８】
改変型ＦＧＦ−２１での処置により、処置前の患者の肝脂肪量と比較して患者の肝脂肪量の減少がもたらされ、ここで、肝脂肪量は、磁気共鳴画像法により推定されたプロトン密度脂肪分率（ＭＲＩ−ＰＤＦＦ）により評価される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項２９】
改変型ＦＧＦ−２１での処置により、処置前の患者の肝脂肪量と比較して患者の肝脂肪量の３０％以上の減少がもたらされ、ここで、肝脂肪量は、ＭＲＩ−ＰＤＦＦにより評価される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項３０】
改変型ＦＧＦ−２１での処置により、処置前の患者の肝硬化と比較して、患者における肝硬化の減少がもたらされ、かつ、処置前の患者の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルと比較して、患者における血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルの低下がもたらされ、ここで、肝硬化は磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）によって評価され、該患者は、改変型ＦＧＦ−２１での処置前に、１０、１５または２０ｎｇ／ＭＬを超える血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルを有すると判定されている、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項３１】
該処置が、疲労、倦怠感、体重減少および／または右上腹部不快感の軽減または消失からなる群より選択される、患者における少なくとも１つの治療効果をもたらす、請求項１から３０のいずれか一項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項３２】
ＮＡＳＨを処置するのに十分な量および頻度で患者に改変型線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）を投与することを含む、患者におけるＮＡＳＨを処置する方法において用いるための改変型ＦＧＦ−２１であって、ここで、該患者は、１０、１５または２０ｎｇ／ＭＬを超える血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルを有すると判定されている、改変型ＦＧＦ−２１。
【請求項３３】
改変型ＦＧＦ−２１での処置に対するＮＡＳＨを有する患者の応答性をモニタリングする方法において用いるための改変型ＦＧＦ−２１であって、処置中または処置後に得られた患者からの血液サンプル中の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルが、改変型ＦＧＦ−２１での処置前に得られた患者からの血液サンプル中の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルと比較して低いことは、該患者が、改変型ＦＧＦ−２１での処置に応答性であることを示す、改変型ＦＧＦ−２１。
【請求項３４】
改変型ＦＧＦ−２１での処置に好適な非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者を同定する方法であって、ここで、患者からの血液サンプル中の血清Ｐｒｏ−Ｃ３レベルがインビトロアッセイを用いて１０、１５または２０ｎｇ／ＭＬを超えていると判定される場合、患者が、改変型ＦＧＦ−２１での処置に好適なＮＡＳＨを有すると同定される、方法。