【手続補正書】
【提出日】令和3年7月6日(2021.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫原性組成物であって、０．５ｍｌの前記組成物が、
（ｉ）少なくとも５０％の吸着率を有するアルミニウム塩上に吸着される、１０Ｌｆ〜２５Ｌｆの範囲のジフテリアトキソイド（Ｄ）；
（ｉｉ）少なくとも４０％の吸着率を有するアルミニウム塩上に吸着される、２Ｌｆ〜１０Ｌｆの範囲の破傷風トキソイド（Ｔ）；
（ｉｉｉ）１２ＩＯＵ〜１６ＩＯＵの範囲で、１：１：０．２５：０．２５の比率にて不活性百日咳菌株１３４、５０９、２５５２５、及び６２２９を含む、不活性全細胞百日咳抗原（ｗＰ）；
（ｉｖ）少なくとも７０％の吸着率を有するアルミニウム塩上に吸着される、７μｇ〜１５μｇの範囲のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）；
（ｖ）７μｇ〜１３μｇの範囲で、シアニル化剤としてＣＮＢｒを用いて、担体タンパク質として破傷風トキソイドに共役させたインフルエンザＢ型菌（Ｈｉｂ）莢膜サッカライド；
（ｖｉ）それぞれ１〜５０ＤＵの範囲で１型、１〜２０ＤＵの範囲で２型、又は１〜５０ＤＵで３型の不活性ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原を含む、不活性ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原；
（ｖｉｉ）０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの範囲でリン酸アルミニウム補助剤として総アルミニウム含有量（Ａｌ３＋）；
（ｖｉｉｉ）１ｍｇ〜３ｍｇの範囲で防腐剤として２−フェノキシエタノール；及び
（ｉｘ）０．５％〜１．５％の範囲で希釈媒体又は緩衝剤としてＮａＣｌ
を含み、２〜８℃及び室温にて、向上した免疫原性、減少した反応源性、及び向上した安定性を示す完全液体混合ワクチンである、前記免疫原性組成物。
【請求項２】
前記ＩＰＶ抗原が、マホニー１型、ＭＥＦ２型、若しくはソーケット３型からなる群から選択されるソーク株、又は１型、２型、若しくは３型からなる群から選択されるセービン株である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
不活性全細胞百日咳抗原、Ｈｉｂ抗原、及び不活性ポリオウイルス抗原が、いずれの補助剤上にも実質的に吸着されない、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
０．５ｍｌあたり約１０Ｌｆ〜０．５ｍｌあたり２５Ｌｆの量のＤ抗原、０．５ｍｌあたり約２Ｌｆ〜０．５ｍｌあたり１０Ｌｆの量のＴ抗原、０．５ｍｌあたり約１２ＩＯＵ〜０．５ｍｌあたり１６ＩＯＵの量のｗＰ抗原、０．５ｍｌあたり約７μｇ〜０．５ｍｌあたり１５μｇの量のＨＢｓＡｇ、０．５ｍｌあたり約７μｇ〜０．５ｍｌあたり１３μｇの量のＨｉｂ抗原、それぞれ０．５ｍｌあたり約１〜５０ＤＵの量のソーク１型、約１〜２０ＤＵの量のソーク２型、又は約１〜５０ＤＵの量のソーク３型のＩＰＶ抗原、０．５ｍｌあたり０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの範囲でリン酸アルミニウムとしての総アルミニウム含有量（Ａｌ３＋）、０．５ｍｌあたり約１ｍｇ〜０．５ｍｌあたり６ｍｇの量の２−フェノキシエタノール、約０．５％〜１．５％の量の塩化ナトリウムを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項５】
０．５ｍｌあたり約１０Ｌｆ〜０．５ｍｌあたり２５Ｌｆの量のＤ抗原、０．５ｍｌあたり約２Ｌｆ〜０．５ｍｌあたり１０Ｌｆの量のＴ抗原、０．５ｍｌあたり約１２ＩＯＵ〜０．５ｍｌあたり１６ＩＯＵの量のｗＰ抗原、０．５ｍｌあたり約７μｇ〜０．５ｍｌあたり１５μｇの量のＨＢｓＡｇ、０．５ｍｌあたり約７μｇ〜０．５ｍｌあたり１３μｇの量のＨｉｂ抗原、それぞれ０．５ｍｌあたり約１〜５０ＤＵの量のセービン１型、約１〜２０ＤＵの量のセービン２型、又は約１〜５０ＤＵの量のセービン３型のＩＰＶ抗原、０．５ｍｌあたり０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの範囲でリン酸アルミニウムとしての総アルミニウム含有量（Ａｌ３＋）、０．５ｍｌあたり約１ｍｇ〜０．５ｍｌあたり６ｍｇの量の２−フェノキシエタノール、約０．５％〜１．５％の量の塩化ナトリウムを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項６】
０．５ｍｌあたり約１０Ｌｆの量のＤ抗原、０．５ｍｌあたり約２Ｌｆの量のＴ抗原、０．５ｍｌあたり約１２ＩＯＵの量のｗＰ抗原、０．５ｍｌあたり約８μｇの量のＨＢｓＡｇ、０．５ｍｌあたり約８μｇの量のＨｉｂ抗原、それぞれ０．５ｍｌあたり約４０ＤＵの量のソーク１型、約８ＤＵの量のソーク２型、又は約３２ＤＵの量のソーク３型のＩＰＶ抗原、０．５ｍｌあたり０．３ｍｇ〜０．５ｍｇ以下でリン酸アルミニウムとしての総アルミニウム含有量（Ａｌ３＋）、０．５ｍｌあたり約２．５ｍｇの量の２−フェノキシエタノール、約０．９％の量の塩化ナトリウムを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項７】
０．５ｍｌあたり約２０Ｌｆの量のＤ抗原、０．５ｍｌあたり約４Ｌｆの量のＴ抗原、０．５ｍｌあたり約１４ＩＯＵの量のｗＰ抗原、０．５ｍｌあたり約１５μｇの量のＨＢｓＡｇ、０．５ｍｌあたり約１０μｇの量のＨｉｂ抗原、それぞれ０．５ｍｌあたり約４０ＤＵの量のソーク１型、約８ＤＵの量のソーク２型、又は約３２ＤＵの量のソーク３型のＩＰＶ抗原、０．５ｍｌあたり０．３ｍｇ以下でリン酸アルミニウムとしての総アルミニウム含有量（Ａｌ３＋）、０．５ｍｌあたり約２．５ｍｇの量の２−フェノキシエタノール、約０．９％の量の塩化ナトリウムを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項８】
０．５ｍｌあたり約２５Ｌｆの量のＤ抗原、０．５ｍｌあたり約１０Ｌｆの量のＴ抗原、０．５ｍｌあたり約１６ＩＯＵの量のｗＰ抗原、０．５ｍｌあたり約１５μｇの量のＨＢｓＡｇ、０．５ｍｌあたり約１３μｇの量のＨｉｂ抗原、それぞれ０．５ｍｌあたり約４０ＤＵの量のソーク１型、約８ＤＵの量のソーク２型、又は約３２ＤＵの量のソーク３型のＩＰＶ抗原、０．５ｍｌあたり０．３ｍｇ以下でリン酸アルミニウムとしての総アルミニウム含有量（Ａｌ３＋）、０．５ｍｌあたり約２．５ｍｇの量の２−フェノキシエタノール、約０．９％の量の塩化ナトリウムを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項９】
向上した免疫原性、減少した反応源性、及び向上した安定性を示す、完全液体混合ワクチン組成物の製造プロセスであって、０．５ｍｌの前記組成物が、
（ｉ）少なくとも５０％の吸着率を有するアルミニウム塩上に吸着される、１０Ｌｆ〜２５Ｌｆの範囲のジフテリアトキソイド（Ｄ）；
（ｉｉ）少なくとも４０％の吸着率を有するアルミニウム塩上に吸着される、２Ｌｆ〜１０Ｌｆの範囲の破傷風トキソイド（Ｔ）；
（ｉｉｉ）１２ＩＯＵ〜１６ＩＯＵの範囲で、１：１：０．２５：０．２５の比率にて不活性百日咳菌株１３４、５０９、２５５２５、及び６２２９を含む、不活性全細胞百日咳抗原（ｗＰ）；
（ｉｖ）少なくとも７０％の吸着率を有するアルミニウム塩上に吸着される、７μｇ〜１５μｇの範囲のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）；
（ｖ）７μｇ〜１３μｇの範囲で、シアニル化剤としてＣＮＢｒを用いて、担体タンパク質として破傷風トキソイドに共役させたインフルエンザＢ型菌（Ｈｉｂ）莢膜サッカライド；
（ｖｉ）それぞれ１〜５０ＤＵの範囲でソーク／セービン１型、１〜２０ＤＵの範囲でソーク／セービン２型、又は１〜５０ＤＵでソーク／セービン３型の不活性ポリオウイルス（ＩＰＶ）を含む、不活性ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原；
（ｖｉｉ）０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの範囲でリン酸アルミニウム補助剤として総アルミニウム含有量（Ａｌ３＋）；
（ｖｉｉｉ）１ｍｇ〜６ｍｇの範囲で防腐剤として２−フェノキシエタノール；及び
（ｉｘ）０．５％〜１．５％の範囲で希釈媒体又は緩衝剤としてＮａＣｌ
を含み、前記製造プロセスが、
以下の工程、
ａ）ブレンド容器／コンテナへの通常生理食塩水（ＮａＣｌ）の全体の８０％の添加；
ｂ）ブレンド容器／コンテナへのジフテリアトキソイドを含む成分Ｉの添加；
ｃ）室温での撹拌を伴う工程ｂ）の成分Ｉへの破傷風トキソイドを含む成分ＩＩの添加；
ｄ）室温での撹拌を伴う工程ｃ）で得られた混合物への不活性全細胞百日咳抗原の添加；
ｅ）室温で工程ｄ）で得られた混合物へのＢ型肝炎表面抗原を含む成分ＩＩＩの添加；
ｆ）６〜１６℃で工程ｅ）で得られた混合物へのＨｉｂ抗原の添加；
ｇ）６〜１６℃で工程ｆ）で得られた混合物へのＩＰＶ抗原の添加；
ｈ）６〜１６℃で工程ｇ）で得られた混合物への２−フェノキシエタノールの添加；
ｉ）水酸化ナトリウム／炭酸ナトリウムによる、工程ｇ）で得られた混合物のｐＨの６〜７．０への調節；及び
ｊ）撹拌を伴う通常生理食塩水（ＮａＣｌ）の全体の残りの２０％の添加による容積の補充
を含む、製造プロセス。
【請求項１０】
前記成分Ｉの前記調製が、以下の工程、
ａ）コンテナ／容器内での、リン酸アルミニウムの転移；
ｂ）工程ａ）のコンテナ／容器へのジフテリアトキソイドの添加；
ｃ）酢酸／水酸化ナトリウムによる、４．５〜５．５への工程ｂ）で得られた混合物のｐＨ調整；
ｄ）少なくとも４８時間、３３〜３７℃で工程ｃ）で得られた混合物の保持；
ｅ）２〜８℃への温度変化、及び７日間の保持；
ｆ）水酸化ナトリウム／炭酸ナトリウム／リン酸三ナトリウムによる、５．５〜６．５への工程ｅ）で得られた混合物のｐＨ調整；
ｇ）さらなる使用まで２〜８℃で工程ｆ）で得られた成分Ｉの保存
を含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記成分ＩＩの前記調製が、以下の工程、
ａ）コンテナ／容器内での、リン酸アルミニウムの転移；
ｂ）工程ａ）のコンテナ／容器への破傷風トキソイドの添加；
ｃ）酢酸／水酸化ナトリウムによる、４．５〜５．５への工程ｂ）で得られた混合物のｐＨ調整；
ｄ）少なくとも４８時間、３３〜３７℃で工程ｃ）で得られた混合物の保持；
ｅ）２〜８℃への温度変化、及び７日間の保持；
ｆ）水酸化ナトリウム／炭酸ナトリウム／リン酸三ナトリウムによる、５．５〜６．５への工程ｅ）で得られた混合物のｐＨ調整；
ｇ）さらなる使用まで２〜８℃で工程ｆ）で得られた成分ＩＩの保存
を含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記成分ＩＩＩの前記調製が、以下の工程、
ａ）コンテナ／容器内での、リン酸アルミニウムの転移；
ｂ）工程ａ）のコンテナ／容器へのＢ型肝炎表面抗原の添加；
ｃ）酢酸／水酸化ナトリウムによる、４．５〜５．５への工程ｂ）で得られた混合物のｐＨ調整；
ｄ）少なくとも２０〜２８時間、２２〜２５℃で工程ｃ）で得られた混合物の保持；
ｅ）水酸化ナトリウム／炭酸ナトリウム／リン酸三ナトリウムによる、５．８〜６．８への工程ｄ）で得られた混合物のｐＨ調整；
ｆ）さらなる使用まで２〜８℃で工程ｅ）で得られた成分ＩＩＩの保存
を含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記不活性全細胞百日咳抗原の前記調製が、以下の工程、
ａ）百日咳菌株１３４のホルムアルデヒドの存在下で、１０〜１５分間、５６℃にて不活性化させること；
ｂ）百日咳菌株５０９のホルムアルデヒドの存在下で、１０〜１５分間、５６℃にて不活性化させること；
ｃ）百日咳菌株２５５２５及び６２２９のホルムアルデヒドの存在下で、１０〜１５分間、５６℃にて不活性化させること；
ｄ）百日咳菌株６２２９のホルムアルデヒドの存在下で、１０〜１５分間、５６℃にて不活性化させること；
ｅ）工程ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）のそれぞれで得られた不活性百日咳菌株１３４、５０９、２５５２５、及び６２２９を、１：１：０．２５：０．２５の比率にて、その後に混合すること；及び
ｆ）所望により、アルミニウム系補助剤上に吸着させること
を含み、チメロサールを欠き、かつ不活性全細胞百日咳抗原が塊状ではなく均質な状態に留まり、それによって、減少された反応源性をもたらし、かつより長い持続時間に対する４．５ＩＵ／用量を超える潜在能を所与する、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記Ｈｉｂ抗原の前記調製が、以下の工程、
ａ）インフルエンザｂ型菌の発酵；
ｂ）０．１％のホルムアルデヒドの存在下で、２時間、３７℃にて工程ａ）で得られたインフルエンザｂ型菌を不活性化させること；
ｃ）工程ｂ）で得られたＨｉｂポリリボシルリビトールリン酸（ＰＲＰ）多糖類の精製；
ｄ）アジピン酸二水和物（ＡＤＨ）連鎖の存在下で、臭化シアンシアニル化結合化学作用を使用して、工程ｃ）の精製生成物を破傷風トキソイド（ＴＴ）へと共役させること
ｅ）工程ｄ）の共役体の精製；及び
ｆ）好ましくは０．２２μｍのフィルタを介して、工程ｅ）の精製済み共役体を濾過すること
を含み、遊離ＰＲＰのパーセンテージが、総精製済みＨｉｂバルク共役体中で５％以下である、請求項９に記載のプロセス。