【手続補正書】
【提出日】令和3年2月2日(2021.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞増殖性障害の処置における使用のための、ｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーを含む組成物であって、前記細胞増殖性障害がＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４の機能の喪失を示す細胞又は細胞集団によって特徴付けられる、組成物。
【請求項２】
前記細胞増殖性障害が肺の細胞増殖性障害である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記肺の前記細胞増殖性障害が、前記肺の悪性腫瘍若しくは病変によって特徴付けられるか、又は、
前記肺の前記細胞増殖性障害が、アスベスト誘発過形成、扁平上皮化生、及び良性反応性中皮化生であるか、又は、
前記肺の前記細胞増殖性障害が、肺がんであるか、又は、
前記細胞増殖性障害が、原発性腫瘍によって特徴付けられ、ここで前記原発性腫瘍が、
（Ａ）ＳＭＡＲＣＡ２／ＳＭＡＲＣＡ４二重喪失を示し；ならびに
（Ｂ）低分化型である、及び／若しくは上皮間葉転換（ＥＭＴ）の特徴を示す、
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記細胞増殖性障害が、ＳＭＡＲＣＡ２機能の喪失及び／又はＳＭＡＲＣＡ４機能の喪失を示す細胞又は細胞集団を含むか、又はそれらによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記細胞増殖性障害が、ＳＭＡＲＣＡ２機能及びＳＭＡＲＣＡ４機能の喪失を示す細胞又は細胞集団を含むか、若しくはそれらによって特徴付けられるか、又は、
前記細胞増殖性障害が、幹細胞由来、幹様細胞由来、若しくは前駆細胞由来によって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記悪性腫瘍若しくは病変が原発巣であるか、又は
前記悪性腫瘍若しくは病変が、二次病変若しくは転移性病変であるか、若しくはそれらによって特徴付けられるか、又は
前記悪性腫瘍が、悪性肺新生物、癌腫、若しくはカルチノイド腫瘍である、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記肺癌が小細胞肺癌であるか、又は
前記肺癌が非小細胞肺癌であるか、又は
前記肺癌が扁平上皮癌であるか、又は
前記肺癌が腺癌であるか、又は
前記肺癌が小細胞癌であるか、又は
前記肺癌が大細胞癌であるか、又は
前記肺癌が腺扁平上皮癌であるか、又は
前記肺癌が中皮腫である、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
対象が、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与と同時に又は時間的に近接して追加の治療薬が既に投与された、又は投与されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記使用が、
ＳＭＡＲＣＡ２及び／若しくはＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現ならびに／又はＳＭＡＲＣＡ２及び／若しくはＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の機能、あるいは
前記対象から得られた生体試料における前記ＳＭＡＲＣＡ２をコードする遺伝子及び／又は前記ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする遺伝子のゲノム変異
を検出することをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１０１】
2020505426.tif 000001
（タゼメトスタット）、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１０２】
2020505426.tif 000002
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／若しくは溶媒和物であるか、又は
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１０３】
2020505426.tif 000003
若しくはその薬学的に許容される塩であるか、又は
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１０４】
2020505426.tif 000004
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／若しくは溶媒和物であるか、又は、
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１０５】
2020505426.tif 000005
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／若しくは溶媒和物であるか、又は、
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１０６】
2020505426.tif 000006
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／若しくは溶媒和物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
対象から得られた試料におけるＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４の機能の喪失を検出することを含む、方法。
【請求項１４】
前記対象が癌を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
肺の細胞増殖性障害を処置することを必要とする対象の肺の細胞増殖性障害を処置することにおいて使用するための、ｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーを含む組成物であって、前記使用が、治療有効量のｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤の前記エンハンサーを前記対象に投与することを含む、組成物。
【請求項１６】
前記細胞増殖性障害が、ＳＭＡＲＣＡ２機能の喪失及び／若しくはＳＭＡＲＣＡ４機能の喪失を示す細胞又は細胞集団を含むか、若しくはそれらによって特徴付けられるか、又は
前記細胞増殖性障害が、ＳＭＡＲＣＡ２機能及びＳＭＡＲＣＡ４機能の喪失を示す細胞若しくは細胞集団を含むか、若しくはそれらによって特徴付けられるか、又は
前記肺の細胞増殖性障害が、前記肺の悪性腫瘍又は病変によって特徴付けられ、
ここで前記細胞増殖性疾患が、原発性腫瘍によって特徴付けられ、前記原発性腫瘍が、
（Ａ）ＳＭＡＲＣＡ２／ＳＭＡＲＣＡ４二重喪失を示し；ならびに
（Ｂ）低分化型である、及び／若しくは上皮間葉転換（ＥＭＴ）の特徴を示す、
請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記悪性腫瘍若しくは病変が原発巣であるか、又は
前記悪性腫瘍若しくは病変が、二次病変若しくは転移性病変であるか、若しくはそれらによって特徴付けられるか、又は
前記悪性腫瘍が、悪性肺新生物、癌腫、若しくはカルチノイド腫瘍である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記肺の前記細胞増殖性障害が、アスベスト誘発過形成、扁平上皮化生、及び良性反応性中皮化生であるか、又は
前記肺の前記細胞増殖性障害が肺癌である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記肺癌が小細胞肺癌であるか、又は、
前記肺癌が非小細胞肺癌であるか、又は、
前記肺癌が扁平上皮癌であるか、又は
前記肺癌が腺癌であるか、又は、
前記肺癌が小細胞癌であるか、又は
前記肺癌が大細胞癌であるか、又は
前記肺癌が腺扁平上皮癌であるか、又は
前記肺癌が中皮腫である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記対象が、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与と同時に又は時間的に近接して追加の治療薬が既に投与された、又は投与されている、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記使用が、ＳＭＡＲＣＡ２及び／若しくはＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現ならびに／又はＳＭＡＲＣＡ２及び／若しくはＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の機能を検出することをさらに含むか、あるいは
前記使用が、前記対象から得られた生体試料における前記ＳＭＡＲＣＡ２をコードする遺伝子及び／又は前記ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする遺伝子のゲノム変異を検出することをさらに含むか、あるいは
前記使用が、対象から得られた試料におけるＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４の機能の喪失を検出することをさらに含む、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１０７】
2020505426.tif 000007
（タゼメトスタット）、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１０８】
2020505426.tif 000008
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／若しくは溶媒和物であるか、又は
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１０９】
2020505426.tif 000009
若しくはその薬学的に許容される塩であるか、又は
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１１０】
2020505426.tif 000010
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／若しくは溶媒和物であるか、又は
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１１１】
2020505426.tif 000011
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／若しくは溶媒和物であるか、又は
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化１１２】
2020505426.tif 000012
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／若しくは溶媒和物である、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５１】
加えて、本開示のどの特定の実施形態も、いずれか１つ以上のクレームから明示的に除外できることを理解されたい。範囲が与えられる場合、その範囲内の任意の値は、いずれか１つ以上のクレームから明示的に除外することができる。本発明の組成物及び／又は方法の任意の実施形態、要素、特徴、用途、又は態様は、いずれか１つ以上のクレームから除外することができる。簡潔にするために、１つ以上の要素、特徴、目的、又は態様が除外される実施形態のすべてが、本明細書で明示的に示されているわけではない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４の機能の喪失を示す細胞又は細胞集団によって特徴付けられる細胞増殖性障害を有するか、又はそれと診断された対象にｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーを投与することを含む方法。
(項目２)
それを必要とする対象の細胞増殖性障害を処置する方法であって、治療有効量のｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーを前記対象に投与することを含み、前記細胞増殖性障害が、ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４の機能の喪失を示す細胞又は細胞集団によって特徴付けられる、方法。
(項目３)
前記細胞増殖性障害が肺の細胞増殖性障害である、項目１又は２に記載の方法。
(項目４)
それを必要とする対象の肺の細胞増殖性障害を処置する方法であって、治療有効量のｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーを前記対象に投与することを含む、方法。
(項目５)
前記細胞増殖性障害が、ＳＭＡＲＣＡ２機能の喪失及び／又はＳＭＡＲＣＡ４機能の喪失を示す細胞又は細胞集団を含むか、又はそれらによって特徴付けられる、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記細胞増殖性障害が、ＳＭＡＲＣＡ２機能及びＳＭＡＲＣＡ４機能の喪失を示す細胞又は細胞集団を含むか、又はそれらによって特徴付けられる、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
前記細胞増殖性障害が、幹細胞由来、幹様細胞由来、又は前駆細胞由来によって特徴付けられる、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記肺の細胞増殖性障害が、肺の悪性腫瘍又は病変によって特徴付けられる、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記悪性腫瘍又は病変が原発巣である、項目８に記載の方法。
(項目１０)
前記悪性腫瘍又は病変が、二次病変又は転移性病変であるか、又はそれらによって特徴付けられる、項目８に記載の方法。
(項目１１)
前記悪性腫瘍が、悪性肺新生物、癌腫、又はカルチノイド腫瘍である、項目８に記載の方法。
(項目１２)
前記肺の細胞増殖性障害が、アスベスト誘発過形成、扁平上皮化生、及び良性反応性中皮化生である、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
前記肺の細胞増殖性障害が肺癌である、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
前記肺癌が小細胞肺癌である、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記肺癌が非小細胞肺癌である、項目１３に記載の方法。
(項目１６)
前記肺癌が扁平上皮癌である、項目１３に記載の方法。
(項目１７)
前記肺癌が腺癌である、項目１３に記載の方法。
(項目１８)
前記肺癌が小細胞癌である、項目１３に記載の方法。
(項目１９)
前記肺癌が大細胞癌である、項目１３に記載の方法。
(項目２０)
前記肺癌が腺扁平上皮癌である、項目１３に記載の方法。
(項目２１)
前記肺癌が中皮腫である、項目１３に記載の方法。
(項目２２)
前記細胞増殖性疾患が、原発性腫瘍によって特徴付けられ、前記原発性腫瘍が、
（Ａ）ＳＭＡＲＣＡ２／ＳＭＡＲＣＡ４二重喪失を示し；かつ
（Ｂ）低分化型であり、かつ／又は上皮間葉転換（ＥＭＴ）の特徴を示す、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３)
前記原発性腫瘍が、低いＥ−カドヘリン発現レベル及び高いビメンチン発現レベルを示す、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記対象が、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与と同時に又は時間的に近接して追加の治療薬が既に投与された、又は投与されている、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２５)
前記追加の治療薬が標準治療剤である、項目２４に記載の方法。
(項目２６)
前記追加の治療薬が、図式１に記載の薬剤であるか、若しくはそれを含む、又は図式１に記載の２つ以上の薬剤の組み合わせであるか、若しくはそれを含む、項目２５に記載の方法。
(項目２７)
前記追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、項目２４に記載の方法。
(項目２８)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤及び／若しくはＰＤ−ＬＩ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、又はＴｉｍ３阻害剤である、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、チシリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＢＧＢ−１０８、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ−０３３、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、ＣＸ−０７２、ＩＭＰ−７３１、ＬＡＧ−５２５、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ−２８３１７８１、エノブリツズマブ、１２４１−８Ｈ９、ＤＳ−５５７３、ＭＢＧ−４５３、又はそれらの組み合わせを含む、項目２８に記載の方法。
(項目３０)
前記ＥＺＨ２阻害剤及び前記追加の治療薬が前記対象に連続的に投与される、項目２４に記載の方法。
(項目３１)
前記ＥＺＨ２阻害剤及び前記追加の治療薬が、異なる投与経路を介して異なる間隔で投与される、項目２４に記載の方法。
(項目３２)
前記ＥＺＨ２阻害剤が１日に２回経口投与される、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目３３)
ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現及び／又はＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の機能を検出することをさらに含む、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目３４)
ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現及び／又は機能が：
（ａ）前記対象から生体試料を得ること；
（ｂ）前記生体試料又はその一部を、ＳＭＡＲＣＡ２又はＳＭＡＲＣＡ４に特異的に結合する抗体に接触させること；及び
（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２又はＳＭＡＲＣＡ４に結合した抗体の量を検出することを含む方法によって評価される、項目３３に記載の方法。
(項目３５)
前記対象から得られた生体試料におけるＳＭＡＲＣＡ２タンパク質をコードする遺伝子及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする遺伝子のゲノム変異を検出することをさらに含む、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目３６)
前記ゲノム変異が：
（ａ）前記対象から生体試料を得ること；
（ｂ）前記生体試料におけるＳＭＡＲＣＡ２タンパク質又はその一部をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列、及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質又はその一部をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列を配列決定すること；及び
（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２タンパク質又はその一部をコードする前記少なくとも１つのＤＮＡ配列、及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質又はその一部をコードする前記少なくとも１つのＤＮＡ配列が、前記ＳＭＡＲＣＡ２タンパク質又は前記ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現及び／又は機能に影響を及ぼす変異を含むかどうかを決定すること
を含む方法によって検出される、項目３５に記載の方法。
(項目３７)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、ヒストン３のリシン２７（Ｈ３Ｋ２７）のトリメチル化を阻害する、項目１又は２に記載の方法。
(項目３８)
対象から得られた試料におけるＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４の機能の喪失を検出することを含む方法。
(項目３９)
前記対象が癌を有する、項目３８に記載の方法。
(項目４０)
ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４の機能の喪失が前記対象で検出された場合に、ＥＺＨ２阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目３８又は３９に記載の方法。
(項目４１)
前記ＳＭＡＲＣＡ２機能の喪失が、ＳＭＡＲＣＡ２タンパク質をコードする遺伝子のゲノム変異に関連せず、かつ／又はＳＭＡＲＣＡ４機能の喪失が、ＳＭＡＲＣＡ４をコードする遺伝子のゲノム変異に関連する、項目４０に記載の方法。
(項目４２)
前記対象がＮＳＣＬＣを有する、項目３８に記載の方法。
(項目４３)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化５８】
2020505426.tif 000013
（タゼメトスタット）、又はその薬学的に許容される塩である、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４４)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化５９】
2020505426.tif 000014
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／又は溶媒和物である、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４５)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化６０】
2020505426.tif 000015
又はその薬学的に許容される塩である、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４６)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化６１】
2020505426.tif 000016
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／又は溶媒和物である、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４７)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化６２】
2020505426.tif 000017
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／又は溶媒和物である、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４８)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化６３】
2020505426.tif 000018
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／又は溶媒和物である、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４９)
前記ＥＺＨ２阻害剤が経口投与される、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５０)
前記ＥＺＨ２阻害剤が経口錠剤として製剤化される、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５１)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１６００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５２)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、又は約１６００ｍｇの用量で投与される、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５３)
前記ＥＺＨ２阻害剤が約８００ｍｇの用量で投与される、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５４)
前記ＥＺＨ２阻害剤が１日２回（ＢＩＤ）投与される、項目１、２、又は４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５５)
それを必要とする対象の細胞増殖性障害を処置するためのｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーの使用であって、治療有効量のｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーを前記対象に投与することを含み、前記細胞増殖性障害が、ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４の機能の喪失を示す細胞又は細胞集団によって特徴付けられる、使用。
(項目５６)
前記細胞増殖性障害が肺の細胞増殖性障害である、項目５５に記載の使用。
(項目５７)
それを必要とする対象の肺の細胞増殖性障害を処置するための、ｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーの使用であって、治療有効量のｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーを前記対象に投与することを含む、使用。
(項目５８)
前記細胞増殖性障害が、ＳＭＡＲＣＡ２機能の喪失及び／又はＳＭＡＲＣＡ４機能の喪失を示す細胞又は細胞集団を含むか、又はそれらによって特徴付けられる、項目５７に記載の使用。
(項目５９)
前記細胞増殖性障害が、ＳＭＡＲＣＡ２機能及びＳＭＡＲＣＡ４機能の喪失を示す細胞又は細胞集団を含むか、又はそれらによって特徴付けられる、項目５５〜５８のいずれか一項に記載の使用。
(項目６０)
前記細胞増殖性障害が、幹細胞由来、幹様細胞由来、又は前駆細胞由来によって特徴付けられる、項目５５〜５９のいずれか一項に記載の使用。
(項目６１)
前記肺の細胞増殖性障害が、肺の悪性腫瘍又は病変によって特徴付けられる、項目５５〜６０のいずれか一項に記載の使用。
(項目６２)
前記悪性腫瘍又は病変が原発巣である、項目５５〜６１のいずれか一項に記載の使用。
(項目６３)
前記悪性腫瘍又は病変が、二次病変又は転移性病変であるか、又はそれらによって特徴付けられる、項目５５〜６２のいずれか一項に記載の使用。
(項目６４)
前記悪性腫瘍が、悪性肺新生物、癌腫、又はカルチノイド腫瘍である、項目５５〜６３のいずれか一項に記載の使用。
(項目６５)
前記肺の細胞増殖性障害が、アスベスト誘発過形成、扁平上皮化生、及び良性反応性中皮化生である、項目５５〜６４のいずれか一項に記載の使用。
(項目６６)
前記肺の細胞増殖性障害が肺癌である、項目５５〜６５のいずれか一項に記載の使用。
(項目６７)
前記肺癌が小細胞肺癌である、項目６６に記載の使用。
(項目６８)
前記肺癌が非小細胞肺癌である、項目６６に記載の使用。
(項目６９)
前記肺癌が扁平上皮癌である、項目６６に記載の使用。
(項目７０)
前記肺癌が腺癌である、項目６６に記載の使用。
(項目７１)
前記肺癌が小細胞癌である、項目６６に記載の使用。
(項目７２)
前記肺癌が大細胞癌である、項目６６に記載の使用。
(項目７３)
前記肺癌が腺扁平上皮癌である、項目６６に記載の使用。
(項目７４)
前記肺癌が中皮腫である、項目６６に記載の使用。
(項目７５)
前記細胞増殖性疾患が、原発性腫瘍によって特徴付けられ、前記原発性腫瘍が、
（Ａ）ＳＭＡＲＣＡ２／ＳＭＡＲＣＡ４二重喪失を示し；かつ
（Ｂ）低分化型であり、かつ／又は上皮間葉転換（ＥＭＴ）の特徴を示す、項目５５〜７４のいずれか一項に記載の使用。
(項目７６)
前記原発性腫瘍が、低いＥ−カドヘリン発現レベル及び高いビメンチン発現レベルを示す、項目７５に記載の使用。
(項目７７)
前記対象が、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与と同時に又は時間的に近接して追加の治療薬が既に投与された、又は投与されている、項目５５〜７６のいずれか一項に記載の使用。
(項目７８)
前記追加の治療薬が標準治療剤である、項目７７に記載の使用。
(項目７９)
前記追加の治療薬が、図式１に記載の薬剤であるか、若しくはそれを含むか、又は図式１に記載の２つ以上の薬剤の組み合わせであるか、若しくはそれを含む、項目７８に記載の使用。
(項目８０)
前記追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、項目７９に記載の使用。
(項目８１)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤及び／若しくはＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、又はＴｉｍ３阻害剤である、項目８０に記載の使用。
(項目８２)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、チシリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＢＧＢ−１０８、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ−０３３、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、ＣＸ−０７２、ＩＭＰ−７３１、ＬＡＧ−５２５、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ−２８３１７８１、エノブリツズマブ、１２４１−８Ｈ９、ＤＳ−５５７３、ＭＢＧ−４５３、又はそれらの組み合わせを含む、項目８１に記載の使用。
(項目８３)
前記ＥＺＨ２阻害剤及び前記追加の治療薬が前記対象に連続的に投与される、項目７７〜８２のいずれか一項に記載の使用。
(項目８４)
前記ＥＺＨ２阻害剤及び前記追加の治療薬が、異なる投与経路を介して異なる間隔で投与される、項目７７〜８３のいずれか一項に記載の使用。
(項目８５)
前記ＥＺＨ２阻害剤が１日に２回経口投与される、項目５５〜８４のいずれか一項に記載の使用。
(項目８６)
ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現及び／又はＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の機能を検出することをさらに含む、項目５５〜８５のいずれか一項に記載の使用。
(項目８７)
前記ＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現及び／又は機能が、
（ａ）前記対象から生体試料を得ること；
（ｂ）前記生体試料又はその一部を、ＳＭＡＲＣＡ２又はＳＭＡＲＣＡ４に特異的に結合する抗体に接触させること；及び
（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２又はＳＭＡＲＣＡ４に結合した抗体の量を検出すること
を含むステップによって評価される、項目８６に記載の使用。
(項目８８)
前記対象から得られた生体試料におけるＳＭＡＲＣＡ２タンパク質をコードする遺伝子及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質をコードする遺伝子のゲノム変異を検出することをさらに含む、項目５５〜８７のいずれか一項に記載の使用。
(項目８９)
前記ゲノム変異が：
（ａ）前記対象から生体試料を得ること；
（ｂ）前記生体試料におけるＳＭＡＲＣＡ２タンパク質又はその一部をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列、及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質又はその一部をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列を配列決定すること；及び
（ｃ）ＳＭＡＲＣＡ２タンパク質又はその一部をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列、及び／又はＳＭＡＲＣＡ４タンパク質又はその一部をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列が、前記ＳＭＡＲＣＡ２タンパク質又は前記ＳＭＡＲＣＡ４タンパク質の発現及び／又は機能に影響を及ぼす変異を含むかどうかを決定すること
を含むステップによって検出される、項目８８に記載の使用。
(項目９０)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、ヒストン３のリシン２７（Ｈ３Ｋ２７）のトリメチル化を阻害する、項目５５に記載の使用。
(項目９１)
対象から得られた試料におけるＳＭＡＲＣＡ２及び／又はＳＭＡＲＣＡ４の機能の喪失を検出することをさらに含む、項目８８又は８９に記載の使用。
(項目９２)
前記ＳＭＡＲＣＡ２機能の喪失が、ＳＭＡＲＣＡ２タンパク質をコードする遺伝子のゲノム変異に関連せず、かつ／又は前記ＳＭＡＲＣＡ４機能の喪失が、ＳＭＡＲＣＡ４をコードする遺伝子のゲノム変異に関連する、項目９１に記載の使用。
(項目９３)
前記対象がＮＳＣＬＣを有する、項目９１又９２に記載の使用。
(項目９４)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化６４】
2020505426.tif 000019
（タゼメトスタット）、又はその薬学的に許容される塩である、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目９５)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化６５】
2020505426.tif 000020
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／又は溶媒和物である、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目９６)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化６６】
2020505426.tif 000021
又はその薬学的に許容される塩である、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目９７)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化６７】
2020505426.tif 000022
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／又は溶媒和物である、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目９８)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化６８】
2020505426.tif 000023
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／又は溶媒和物である、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目９９)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化６９】
2020505426.tif 000024
、その立体異性体、薬学的に許容される塩、及び／又は溶媒和物である、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目１００)
前記ＥＺＨ２阻害剤が経口投与される、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目１０１)
前記ＥＺＨ２阻害剤が経口錠剤として製剤化される、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目１０２)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１６００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目１０３)
前記ＥＺＨ２阻害剤が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、又は約１６００ｍｇの用量で投与される、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目１０４)
前記ＥＺＨ２阻害剤が約８００ｍｇの用量で投与される、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。
(項目１０５)
前記ＥＺＨ２阻害剤が１日２回（ＢＩＤ）投与される、項目５５〜９３のいずれか一項に記載の使用。