【手続補正書】
【提出日】令和3年9月3日(2021.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイド沈着症を治療するための薬剤であって、前記薬剤の有効量はアミロイド疾患を呈する患者に送達され、前記薬剤は前記アミロイド沈着を破壊し、それにより疾患症状を軽減し、前記薬剤は少なくとも１つの抗酸化剤である、薬剤。
【請求項２】
請求項１記載の薬剤において、前記アミロイド疾患は、変異シスタチンＣによって引き起こされる遺伝性シスタチンＣアミロイド血管症（ＨＣＣＡＡ）である、薬剤。
【請求項３】
請求項２記載の薬剤において、前記変異シスタチンＣは、Ｌ６８ＱシスタチンＣを含む、薬剤。
【請求項４】
請求項１記載の薬剤において、前記抗酸化剤は、グルタチオン、Ｎ−アセチルシステイン、またはそれらの誘導体からなる群から選択され、ＮＡＣ−アミド、ＮＡＣ−エチルエステル、および亜鉛メルカプチドＮ−アセチルシステインカルボキシレート塩から任意に選択される、薬剤。
【請求項５】
それを必要とするヒト対象における遺伝性シスタチンＣアミロイド血管症（ＨＣＣＡＡ）の治療のためのＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその機能的誘導体であって、薬学的に許容される担体中のＮＡＣまたはその機能的誘導体の有効量の投与を含み、前記投与はアミロイド−シスタチンタンパク質凝集体を減少させるのに効果的であり、それによりＨＣＣＡＡの症状を軽減し、前記ＮＡＣ誘導体はＮＡＣ−アミド、ＮＡＣ−エチルエステルおよび亜鉛メルカプチドＮ−アセチルシステインカルボキシレート塩から選択される、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその機能的誘導体。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤または請求項５記載のＮＡＣにおいて、さらに、皮膚中のアミロイド−シスタチンタンパク質凝集体の減少を評価するために、治療後に前記対象に対して皮膚生検が実施される、薬剤またはＮＡＣ。
【請求項７】
請求項１〜４、および６のいずれか１項に記載の薬剤または請求項５または６記載のＮＡＣにおいて、前記薬剤または前記ＮＡＣはイオノフォアの投与および／または抗炎症剤の投与をさらに含み、前記抗炎症剤は、１またはそれ以上のコルチコステロイド、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン、インターロイキン（ＩＬ）−１受容体拮抗薬、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、ＩＬ−１のサイトカイン受容体、腫瘍壊死因子−α、ＩＬ−１８、およびそれらの誘導体およびバイオシミラーからなる群から任意に選択される、薬剤またはＮＡＣ。
【請求項８】
請求項１記載の薬剤において、１またはそれ以上のグルタチオン、ｓｉＲＮＡ、モネンシン、パパイン、カテプシンＢ、およびファルシパインの投与を含む、薬剤。
【請求項９】
それを必要とするヒト対象における病原性細動タンパク質凝集体に関連する神経変性障害の治療のためのＮＡＣまたはその機能的誘導体であって、薬学的に許容される担体中の有効量のＮ−アセチルシステインまたはその機能的誘導体の投与を含み、前記投与は前記タンパク質凝集体を減少させるのに効果的であり、それにより前記神経変性障害の症状を軽減する、ＮＡＣまたはその機能的誘導体。
【請求項１０】
請求項１記載の薬剤において、前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病および他のＣＡＡから選択される、薬剤。
【請求項１１】
請求項１記載の薬剤において、アミロイド沈着レベルについて前記患者が監視される、薬剤。
【請求項１２】
アミロイド−シスタチンタンパク質凝集体形成を変化させる治療剤を同定する方法であって、
ａ）変異型ｈＣＣタンパク質をコードする核酸を発現する細胞を提供する工程であって、前記変異型はアミロイド−シスタチンタンパク質凝集体の形成を引き起こす、前記細胞を提供する工程と、
ｂ）前記ｈＣＣ変異を欠くｈＣＣタンパク質を発現する細胞を提供する工程と、
ｃ）工程ａ）およびｂ）の前記細胞を試験剤と接触させる工程と、および
ｄ）工程ｂ）の前記細胞と比較して、前記薬剤が工程ａ）の前記細胞のアミロイド−シスタチンタンパク質凝集体形成を変化させるかどうかを分析する工程と、を含み、それによりアミロイド−シスタチンタンパク質凝集を変化させる薬剤を同定する、方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法において、前記治療剤が、ＨＣＣＡＡまたは異常な原線維形成に関連する他の障害の治療に対して効力を有する、方法。
【請求項１４】
請求項１２記載の方法において、前記薬剤は、ＮＡＣまたはその機能的誘導体である、方法。
【請求項１５】
医薬組成物であって、薬学的に許容される担体中に、アミロイド沈着症を治療するための抗酸化剤として作用する有効量の薬剤および／または還元剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の医薬組成物において、前記薬剤がグルタチオン、Ｎ−アセチルシステインまたはそれらの誘導体であり、前記誘導体がＮＡＣ−アミド、ＮＡＣ−エチルエステルおよび亜鉛メルカプチドＮ−アセチルシステインカルボキシレート塩から任意に選択され、または
前記医薬組成物がさらに、１またはそれ以上のイオノフォア、抗炎症剤またはプロテアーゼを含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
明らかに、ＨＣＣＡＡを治療するための改善された方法および組成物が必要である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２００９／０１４３４３３号明細書
（特許文献２）  米国特許出願公開第２００３／００２２２４３号明細書
（特許文献３）  米国特許出願公開第２０１８／００８６８１７号明細書
（特許文献４）  国際公開第２００９／０１２５７１号
（特許文献５）  欧州特許出願公開第１７７４９７２号明細書
（特許文献６）  カナダ国特許出願公開第２３５７０５３号明細書
（特許文献７）  国際公開第２０１２／１７７９９７号
（特許文献８）  国際公開第２０１１／１４９９１７号
（特許文献９）  国際公開第２００７／１３４４４９号
（非特許文献）
（非特許文献１）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ，ｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｐｌｅｔｅｄ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １６，  ２０１８，  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４９８８４，  ｆｉｌｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ７，  ２０１８．
（非特許文献２）  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ，  ｄａｔｅｄ  Ｍａｒｃｈ  ２５  ２０２１，  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  １８８５５０９９．０，  ｆｉｌｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ７，  ２０１８．
（非特許文献３）  ＳＨＡＨＩＤＩ，  ＳＩＡＭＡＫ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｏｎ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ：  Ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ，"  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，  Ｖｏｌ．１３１，  Ｍａｙ  １，  ２０１７，  ｐｐ．１４２−１４９．
（非特許文献４）  ＯＳＴＮＥＲ，  ＧＵＳＴＡＶ，"Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ，"  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｌｕｎｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １４，  ２０１３．
（非特許文献５）  "Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ＥｕｄｒａＣＴ  Ｎｕｍｂｅｒ：  ２０１７−００４７７６−５６，"  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９，  ２０１８，  ＥＵ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ，  Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ：  ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｒｅｇｉｓｔｅｒ．ｅｕ／ｃｔｒ−ｓｅａｒｃｈ／ｔｒｉａｌ／２０１７−００４７７６−５６／ＩＳ  ［ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎ  ２０２０−１１−２４］．
（非特許文献６）  ＨＥＡＤ，  ＥＬＩＺＡＢＥＴＨ  ｅｔ  ａｌ．，"Ａ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｓｐａｔｉａｌ  Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｖｏｌ．３２，  Ｎｏ．４，  ２０１２，  ｐｐ．１０２９−１０４２．
（非特許文献７）  ＳＮＯＲＲＡＤＯＴＴＩＲ，  ＡＳＢＪＯＲＧ  ＯＳＫ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂａｓｅｍｅｎｔ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｍａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ，"  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ．９７，  Ｎｏ．４，  Ａｐｒｉｌ  ２０１７，  ｐｐ．３８３−３９４．
（非特許文献８）  ＨＡＲＡ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，"  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｖｏｌ．４，  Ｎｏ．３，  ２０１７，  ｐｐ．２０１−２０６．
（非特許文献９）  ＷＡＮＧ，  ＪＵＮ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｇｒａｐｅ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｉｃｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  ＡＢｅｔａ  Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，"  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｖｏｌ．２８，  Ｎｏ．２５，  Ｊｕｎｅ  １８，  ２００８，  ｐｐ．６３８８−６３９２．
（非特許文献１０）  ＦＵ，  ＡＩ−ＬＩＮＧ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｏｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｂｅｔａ−Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，"  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．１１０９，  Ｎｏ．１，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １３，  ２００６，  ｐｐ．２０１−２０６．  ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓ．２００６．０６．０４２．
（非特許文献１１）  ＷＡＮＧ，  ＲＵＩ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎａｌ−  ａｎｄ  Ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ−ｌｎｄｕｃｅｄ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ  ｉｎ  ＳＨ−ＳＹ５Ｙ  Ｃｅｌｌｓ，"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｖｏｌ．１９，  Ｎｏ．１，  ２０１０，  ｐｐ．１７９−１８９．
（非特許文献１２）  ＡＳＧＥＩＲＳＳＯＮ，  ＢＪＡＲＮＩ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｅｕ−６８−Ｇｌｎ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄｓ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ＭＳ，"  Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  Ｖｏｌ．３２９，  Ｎｏ．３，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １，  １９９８，  ｐｐ．４９７−５０３．
（非特許文献１３）  ＳＷＥＥＮＥＹ，  ＰＡＴＲＩＣＫ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｉｓｆｏｌｄｉｎｇ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，"  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ．６，  Ｎｏ．６，  ２０１７，  ｐｐ．１−１３．
（非特許文献１４）  ＡＢＲＡＨＡＭＳＯＮ，  ＭＡＧＮＵＳ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｂｏｄｙ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｅｕ−６８−Ｇｌｎ  ｍｕｔａｎｔ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ，  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ"，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＳＡ，  Ｖｏｌ．９１，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９４，  ｐｐ．１４１６−１４２０．
（非特許文献１５）  ＢＯＣＯＣＫ，  ＪＥＦＦＲＥＹ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ  ｔｅｓｔｉｃａｎ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｌ，"  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．２７０，  ２００３，  ｐｐ．４００８−４０１５．
（非特許文献１６）  ＧＩＵＳＴＡＲＩＮＩ，  ＤＡＮＩＥＬＡ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  （ＮＡＣＥＴ）：  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｃｅｌｌ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｆｅａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｍａｒｋａｂｌｅ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，"  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ８４，  ２０１２，  ｐｐ．１５２２−１５３３．
（非特許文献１７）  ＪＡＣＫＯＷＳＫＩ，  ＡＮＤＲＥ，"Ｎｅｕｒａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｒｅｐａｉｒ：  ｈｏｐｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ａｓ  ｂａｒｒｉｅｒｓ  ｔｏ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ＣＮＳ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｅｃｏｍｅ  ｃｌｅａｒｅｒ，"  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｖｏｌ．９，  １９９５，  ｐｐ．３０３−３１７．
（非特許文献１８）  ＫＯＮＡＲＫＯＷＳＫＡ，  ＢＡＲＢＡＲＡ  ｅｔ  ａｌ．， "Ｔｈｉｏｌ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｈｕｍａｎ  ａｍｙｌｉｎ−ｅｖｏｋｅｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，"  ＦＥＢＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  Ｖｏｌ．２７２，  ２００５，  ｐｐ．４９４９−４９５９．
（非特許文献１９）  ＬＥＥ，  ＳＯＯＹＥＯＮ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｄｉｓｒｕｐｔｓ  Ａｘｏｎａｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｕｓｅｓ  ａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ−Ｌｉｋｅ  Ａｘｏｎａｌ  Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ，"  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｖｏｌ．３１，  Ｎｏ．２１，  Ｍａｙ  ２５，  ２０１１，  ｐｐ．  ７８１７−７８３０．
（非特許文献２０）  ＬＥＶＹ，  ＥＦＲＡＴ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｓｔｒｏｋｅ  ｉｎ  Ｉｃｅｌａｎｄｉｃ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ａ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  Ｇｅｎｅ，  ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｖｏｌ．１６９，  Ｍａｙ  １９８９，  ｐｐ．１７７１−１７７８．
（非特許文献２１）  ＯＳＴＮＥＲ，  ＧＵＳＴＡＶ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ｄｉｍｅｒｓ  ｔｏ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ，"  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  &  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ．７１，  ２０１１，  ｐｐ．６７６−６８２．
（非特許文献２２）  ＰＡＬＳＤＯＴＴＩＲ，  ＡＳＴＲＩＤＵＲ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ａ  Ｄｒａｓｔｉｃ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｐａｎ  ｏｆ  Ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  Ｌ６８Ｑ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｄｕｅ  ｔｏ  Ｌｉｆｅ−Ｓｔｙｌｅ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｌａｓｔ  Ｔｗｏ  Ｃｅｎｔｕｒｉｅｓ，"  ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  Ｖｏｌ．４，  Ｎｏ．６，  ｅ１００００９９，  Ｊｕｎｅ  ２００８，  ｐｐ．１−７．
（非特許文献２３）  ＳＮＯＲＲＡＤＯＴＴＩＲ，  ＡＳＢＪＯＲＧ  ＯＳＫ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ＩＶ  ａｎｄ  ａｇｇｒｅｃａｎ  ｉｎ  ｌｅｐｔｏｍｅｎｉｎｇｅａｌ  ａｒｔｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｂｒａｉｎ  ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ，"  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．１５３５，  ２０１３，  ｐｐ．１０６−１１４．
（非特許文献２４）  ＳＮＯＲＲＡＤＯＴＴＩＲ，  ＡＳＢＪＯＲＧ  ＯＳＫ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ｆｏｃａｌ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ａｎｄ  ｇｌｉａｌ  ｓｃａｒ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｒｏｕｎｄ  ｂｒａｉｎ  ａｒｔｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  Ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ，"  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．１６２２，  ２０１５，  ｐｐ．１４９−１６２．