【手続補正書】
【提出日】令和3年1月29日(2021.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のがんまたは腫瘍の処置において使用するための組成物であって、ＴＧＦβアンタゴニストと組み合わせて使用するためのＡｃｔＲＩＩアンタゴニストを含み、前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストおよび前記ＴＧＦβアンタゴニストが、それぞれ有効量で存在する、組成物。
【請求項２】
前記がんまたは腫瘍は、
ａ）前記患者の免疫抑制を促進する；
ｂ）前記患者の免疫細胞疲弊を促進する；かつ／または
ｃ）Ｔ細胞疲弊を促進する、かつ／もしくは免疫療法に応答性である、
請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記患者は、白血病、黒色腫（例えば、転移性黒色腫）、肺がん（例えば、扁平上皮非小細胞肺がん）、腎細胞癌、膀胱がん、中皮腫（例えば、転移性中皮腫）、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん）、食道がん、胃がん、結腸直腸がん（例えば、結腸直腸癌）、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、多形性神経膠芽腫、および肉腫（例えば、転移性肉腫）からなる群から選択されるがんまたは腫瘍を有する、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記患者は、
ａ）免疫疲弊を発症するリスクがある；かつ／または
ｂ）免疫疲弊に関連した疾患または状態を有する、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
１つまたは複数の追加の免疫腫瘍学的作用剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記１つまたは複数の追加の免疫腫瘍学的作用剤は、アレムツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）結合剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＣＤ２０指向性細胞溶解結合剤（例えば、ＣＤ−２０抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）結合剤（例えば、ＣＴＬＡ−４抗体）、およびプログラム死受容体１（ＰＤ−１）結合剤（例えば、ＰＤ−１抗体）からなる群から選択される、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２および／またはＴＧＦβ３に結合する抗体または抗体の組合せである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβＲＩＩポリペプチドである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記ＴＧＦβＲＩＩポリペプチドは、
ａ）配列番号３４のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、請求項８に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記ＴＧＦβＲＩＩポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃドメインをさらに含む融合タンパク質である、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記融合タンパク質は、前記ＴＧＦβＲＩＩポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンＦｃドメインとの間に位置するリンカードメインを含み、前記リンカーは、ＧＧＧ（配列番号２７）、ＧＧＧＧ（配列番号２８）、ＴＧＧＧＧ（配列番号２９）、ＳＧＧＧＧ（配列番号３０）、ＴＧＧＧ（配列番号３１）、ＳＧＧＧ（配列番号３２）、またはＧＧＧＧＳ（配列番号３３）からなる群から選択される、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記融合タンパク質は、
ａ．配列番号１４８のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｂ．配列番号１５０のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１０または１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、
ａ．配列番号１のアミノ酸２９〜１０９と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ．配列番号１のアミノ酸２５〜１３１と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ．配列番号２のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｄ．配列番号３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｅ．配列番号５のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｆ．配列番号６のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｇ．配列番号６５のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｈ．配列番号６８のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｉ．配列番号６９のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｊ．配列番号１３３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記ポリペプチドは、配列番号１を基準にして７９位に酸性アミノ酸を含まない、請求項１４に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記ＡｃｔＲＩＩＡまたはＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃドメインをさらに含む融合タンパク質である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記融合タンパク質は、前記ＡｃｔＲＩＩＡまたはＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンＦｃドメインとの間に位置するリンカードメインを含み、前記リンカーは、ＧＧＧ（配列番号２７）、ＧＧＧＧ（配列番号２８）、ＴＧＧＧＧ（配列番号２９）、ＳＧＧＧＧ（配列番号３０）、ＴＧＧＧ（配列番号３１）、ＳＧＧＧ（配列番号３２）、またはＧＧＧＧＳ（配列番号３３）からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記融合タンパク質は、
ａ．配列番号５８のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ．配列番号６０のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ．配列番号６３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｄ．配列番号６４のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｅ．配列番号６６のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｆ．配列番号７０のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｇ．配列番号１２３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｈ．配列番号１３１のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｉ．配列番号１３２のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択されるＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質である、請求項１６または１７に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記ポリペプチドまたは融合タンパク質は、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、ＧＤＦ３、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、およびＢＭＰ９からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、かつ／または前記１つまたは複数のリガンドを阻害する、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９４】
主題の特定の実施形態を考察してきたが、上記の明細書は、例示的であり、制限的ではない。多くのバリエーションが、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討することにより当業者に明らかとなるであろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を、その、均等物の完全な範囲と共に参照して、および本明細書を、そのようなバリエーションと共に参照することによって決定すべきである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
患者の免疫応答を誘導または強化するための方法であって、それを必要とする患者に
ａ．  ＡｃｔＲＩＩアンタゴニスト、および
ｂ．  ＴＧＦβアンタゴニスト
を投与することを含み、前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストおよび前記ＴＧＦβアンタゴニストは、有効量で投与される方法。
（項目２）
患者のがんまたは腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、
ａ．  ＡｃｔＲＩＩアンタゴニスト、および
ｂ．  ＴＧＦβアンタゴニスト
を投与することを含み、前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストおよび前記ＴＧＦβアンタゴニストは、有効量で投与される方法。
（項目３）
患者の免疫疲弊を処置または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、
ａ．  ＡｃｔＲＩＩアンタゴニスト、および
ｂ．  ＴＧＦβアンタゴニスト
を投与することを含み、前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストおよび前記ＴＧＦβアンタゴニストは、有効量で投与される方法。
（項目４）
抗原に対する患者の免疫応答を誘導または強化するための方法であって、それを必要とする患者に、ｉ）ＴＧＦβアンタゴニスト、ｉｉ）ＡｃｔＲＩＩアンタゴニスト、およびｉｉｉ）前記抗原を投与することを含み、前記ＴＧＦβアンタゴニスト、前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニスト、および前記抗原は、有効量で投与される方法。
（項目５）
病原体またはがんに対して患者にワクチン接種するための方法であって、それを必要とする患者に、ｉ）ＴＧＦβアンタゴニスト、ｉｉ）ＡｃｔＲＩＩアンタゴニスト、およびｉｉｉ）病原体またはがん抗原を投与することを含み、前記ＴＧＦβアンタゴニスト、前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニスト、および前記抗原は、前記患者のワクチン接種に有効な量で投与される方法。
（項目６）
ワクチンにより誘導された患者の免疫応答を強化するための方法であって、患者に、ｉ）ＴＧＦβアンタゴニストおよびｉｉｉ）ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストを、前記ワクチンにより誘導される前記患者の免疫応答を強化するために有効な量で投与することを含む方法。
（項目７）
患者の免疫応答を強化するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）アンタゴニストを投与することを含む方法。
（項目８）
患者のがんまたは腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＴＧＦβアンタゴニストを投与することを含む方法。
（項目９）
患者の免疫疲弊を処置または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＴＧＦβアンタゴニストを投与することを含む方法。
（項目１０）
抗原に対する患者の免疫応答を誘導または強化するための方法であって、それを必要とする患者に、ｉ）ＴＧＦβアンタゴニストおよびｉｉ）前記抗原を投与することを含み、前記ＴＧＦβアンタゴニストおよび前記抗原は、有効量で投与される方法。
（項目１１）
病原体またはがんに対して患者にワクチン接種するための方法であって、それを必要とする患者に、ｉ）ＴＧＦβアンタゴニストおよびｉｉ）病原体またはがん抗原を投与することを含み、前記ＴＧＦβアンタゴニストおよび前記抗原は、前記患者のワクチン接種に有効な量で投与される方法。
（項目１２）
ワクチンにより誘導された患者の免疫応答を強化するための方法であって、患者に、ＴＧＦβアンタゴニストを、前記ワクチンにより誘導される前記患者の免疫応答を強化するために有効な量で投与することを含む方法。
（項目１３）
前記患者は、がんまたは腫瘍を有する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目１４）
開始または強化された免疫応答は、がんまたは腫瘍に対するものである、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目１５）
前記開始または強化された免疫応答は、前記患者のがんまたは腫瘍細胞の成長を阻害する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目１６）
前記開始または強化された免疫応答は、前記患者のがんまたは腫瘍細胞の負荷を減少させる、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目１７）
前記開始または強化された免疫応答は、がんまたは腫瘍転移を処置または予防する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目１８）
前記がんまたは腫瘍は、前記患者の免疫抑制を促進する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目１９）
前記がんまたは腫瘍は、前記患者の免疫細胞疲弊を促進する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目２０）
前記がんまたは腫瘍は、Ｔ細胞疲弊を促進する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目２１）
前記がんまたは腫瘍は、免疫療法に応答性である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目２２）
前記患者は、白血病、黒色腫（例えば、転移性黒色腫）、肺がん（例えば、扁平上皮非小細胞肺がん）、腎細胞癌、膀胱がん、中皮腫（例えば、転移性中皮腫）、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん）、食道がん、胃がん、結腸直腸がん（例えば、結腸直腸癌）、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、多形性神経膠芽腫、および肉腫（例えば、転移性肉腫）からなる群から選択されるがんまたは腫瘍を有する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目２３）
前記開始または強化された免疫応答は、病原体に対するものである、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目２４）
開始、刺激または強化された免疫応答は、病原体による前記患者の感染を処置または予防する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目２５）
前記病原体は、前記患者の免疫抑制を促進する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目２６）
前記病原体は、前記患者の免疫細胞疲弊を促進する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目２７）
前記病原体は、Ｔ細胞疲弊を促進する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目２８）
前記病原体は、免疫療法に応答性である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目２９）
前記病原体は、細菌性、ウイルス性、真菌性、または寄生虫性病原体からなる群から選択される、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目３０）
前記患者は、免疫疲弊を発症するリスクがある、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目３１）
前記患者は、免疫疲弊に関連した疾患または状態を有する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目３２）
前記開始または強化された免疫応答は、Ｔ細胞免疫応答を含む、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目３３）
前記抗原は、がんまたは腫瘍抗原である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目３４）
前記がんまたは腫瘍抗原は、白血病、黒色腫（例えば、転移性黒色腫）、肺がん（例えば、扁平上皮非小細胞肺がん）、腎細胞癌、膀胱がん、中皮腫（例えば、転移性中皮腫）、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん）、食道がん、胃がん、結腸直腸がん（例えば、結腸直腸癌）、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、多形性神経膠芽腫、および肉腫（例えば、転移性肉腫）からなる群から選択されるがんまたは腫瘍に関連する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目３５）
前記抗原は、病原体抗原である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目３６）
前記病原体抗原は、細菌性病原体、ウイルス性病原体、真菌性病原体、または寄生虫性病原体からなる群から選択される病原体に関連する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目３７）
前記がんまたは病原体抗原は、ワクチン接種プロトコールに従って投与される、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目３８）
前記開始または強化された免疫応答は、がんまたは病原体に対して前記患者にワクチン接種する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目３９）
前記患者に、がんまたは腫瘍を処置するための１つまたは複数の追加の活性剤および／または支持療法がさらに投与される、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目４０）
前記患者に、病原体を処置するための１つまたは複数の追加の活性剤および／または支持療法がさらに投与される、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目４１）
前記患者に、１つまたは複数の追加の免疫腫瘍学的作用剤がさらに投与される、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目４２）
前記１つまたは複数の追加の免疫腫瘍学的作用剤は、アレムツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）結合剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＣＤ２０指向性細胞溶解結合剤（例えば、ＣＤ−２０抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）結合剤（例えば、ＣＴＬＡ−４抗体）、およびプログラム死受容体１（ＰＤ−１）結合剤（例えば、ＰＤ−１抗体）からなる群から選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記患者は、自己免疫疾患を有していない、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目４４）
前記患者は、組織もしくは臓器移植を経験している最中でもなく、組織もしくは臓器移植を受けたこともない、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目４５）
前記患者は、移植片対宿主疾患を有していない、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目４６）
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ２に結合する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目４７）
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ２を阻害する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目４８）
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、細胞に基づくアッセイにてＴＧＦβ２を阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ１および／またはＴＧＦβ３を阻害し、さらに結合する、項目４６〜４８のいずれかに記載の方法。
（項目５０）
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ１および／またはＴＧＦβ３を阻害する、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ１および／またはＴＧＦβ３に実質的に結合しない（例えば、１×１０−７Ｍよりも大きなＫＤでＴＧＦβ１および／またはＴＧＦβ３に結合する）、項目４６に記載の方法。
（項目５２）
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、抗体または抗体の組合せである、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目５３）
前記抗体は、ＴＧＦβ２に結合する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記抗体または抗体の組合せは、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３に結合する、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記抗体または抗体の組合せは、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、およびＴＧＦβ３に結合する、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記抗体は、多重特異性抗体である、項目５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記抗体は、二重特異性抗体である、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記抗体または抗体の組合せは、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、ＧＤＦ３、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、およびＢＭＰ９からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドにさらに結合する、項目５２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記抗体または抗体の組合せは、アクチビンに結合する、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記抗体または抗体の組合せは、アクチビンＡに結合する、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記抗体または抗体の組合せは、ｉ）ＡｃｔＲＩＩＡ、ｉｉ）ＡｃｔＲＩＩＢ、またはｉｉｉ）ＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢにさらに結合する、項目５２〜６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記抗体は、フレソリムマブである、項目５５に記載の方法。
（項目６３）
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβＲＩＩポリペプチドである、項目１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記ＴＧＦβＲＩＩポリペプチドは、
ａ）配列番号３４のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記ＴＧＦβＲＩＩポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃドメインをさらに含む融合タンパク質である、項目６３または６４に記載の方法。
（項目６６）
前記免疫グロブリンＦｃドメインは、ＩｇＧ１  Ｆｃ免疫グロブリンドメインである、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記融合タンパク質は、前記ＴＧＦβＲＩＩポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンＦｃドメインとの間に位置するリンカードメインを含む、項目６５または６６に記載の方法。
（項目６８）
前記リンカーは、ＧＧＧ（配列番号２７）、ＧＧＧＧ（配列番号２８）、ＴＧＧＧＧ（配列番号２９）、ＳＧＧＧＧ（配列番号３０）、ＴＧＧＧ（配列番号３１）、ＳＧＧＧ（配列番号３２）、またはＧＧＧＧＳ（配列番号３３）からなる群から選択される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記融合タンパク質は、
ａ．配列番号１４８のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｂ．配列番号１５０のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、項目６５〜６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記ポリペプチドまたは融合タンパク質は、グリコシル化アミノ酸、ペグ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記ポリペプチドまたは融合タンパク質は、グリコシル化されており、哺乳動物グリコシル化パターンを有する、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ポリペプチドまたは融合タンパク質は、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から取得可能なグリコシル化パターンを有する、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記融合タンパク質のポリペプチドは、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３に結合する、項目６３〜７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記ポリペプチドまたは融合タンパク質は、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３を阻害する、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、ＧＤＦ３、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、およびＢＭＰ９からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目７６）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、ＧＤＦ３、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、およびＢＭＰ９からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドを阻害する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目７７）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、アクチビンＡに結合する、項目７５に記載の方法。
（項目７８）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、アクチビンＡを阻害する、項目７６に記載の方法。
（項目７９）
前記ＡｃｔＲＩＩＢアンタゴニストは、抗体または抗体の組合せである、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目８０）
前記抗体または抗体の組合せは、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、ＧＤＦ３、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、およびＢＭＰ９からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記抗体または抗体の組合せは、アクチビンＡに結合する、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記抗体は、多重特異性抗体である、項目７９〜８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記抗体は、二重特異性抗体である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記抗体または抗体の組合せは、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、およびＴＧＦβ３からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドにさらに結合する、項目７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記抗体または抗体の組合せは、ＴＧＦβ２に結合する、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記抗体または抗体の組合せは、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３に結合する、項目８４に記載の方法。
（項目８７）
前記抗体または抗体の組合せは、ｉ）ＡｃｔＲＩＩＡ、ｉｉ）ＡｃｔＲＩＩＢ、またはｉｉｉ）ＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢにさらに結合する、項目７９〜８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記抗体は、フレソリムマブである、項目８４に記載の方法。
（項目８９）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドである、項目１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドは、
ａ．配列番号１０のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ．配列番号１１のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｃ．配列番号９のアミノ酸３０〜１１０の配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドである、項目１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、
ａ．配列番号１のアミノ酸２９〜１０９と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ．配列番号１のアミノ酸２５〜１３１と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ．配列番号２のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｄ．配列番号３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｅ．配列番号５のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｆ．配列番号６のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｇ．配列番号６５のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｈ．配列番号６８のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｉ．配列番号６９のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｊ．配列番号１３３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記ポリペプチドは、配列番号１を基準にして７９位に酸性アミノ酸を含まない、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記ポリペプチドは、配列番号１を基準にして７９位にＤもＥも含まない、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記ＡｃｔＲＩＩＡまたはＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃドメインをさらに含む融合タンパク質である、項目８９〜９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記免疫グロブリンＦｃドメインは、ＩｇＧ１  Ｆｃ免疫グロブリンドメインである、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記融合タンパク質は、前記ＡｃｔＲＩＩＡまたはＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンＦｃドメインとの間に位置するリンカードメインを含む、項目９５または９６に記載の方法。
（項目９８）
前記リンカーは、ＧＧＧ（配列番号２７）、ＧＧＧＧ（配列番号２８）、ＴＧＧＧＧ（配列番号２９）、ＳＧＧＧＧ（配列番号３０）、ＴＧＧＧ（配列番号３１）、ＳＧＧＧ（配列番号３２）、またはＧＧＧＧＳ（配列番号３３）からなる群から選択される、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記融合タンパク質は、
ａ．配列番号５０のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ．配列番号５４のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｃ．  ｃ）配列番号５７のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択されるＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目９５〜９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記融合タンパク質は、
ａ．配列番号５８のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ．配列番号６０のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ．配列番号６３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｄ．配列番号６４のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｅ．配列番号６６のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｆ．配列番号７０のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｇ．配列番号１２３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｈ．配列番号１３１のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｉ．配列番号１３２のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択されるＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目９５〜９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記ポリペプチドまたは融合タンパク質は、グリコシル化アミノ酸、ペグ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目８９〜１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記ポリペプチドまたは融合タンパク質は、グリコシル化されており、哺乳動物グリコシル化パターンを有する、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記ポリペプチドまたは融合タンパク質は、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から取得可能なグリコシル化パターンを有する、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記融合タンパク質のポリペプチドは、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、ＧＤＦ３、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、およびＢＭＰ９からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、項目８９〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記融合タンパク質のポリペプチドは、アクチビンＡに結合する、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記ポリペプチドまたは融合タンパク質は、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、ＧＤＦ３、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、およびＢＭＰ９からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドを阻害する、項目８９〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記ポリペプチドまたは融合タンパク質は、アクチビンＡを阻害する、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、ＡＬＫ４ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体である、項目１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
前記ＡＬＫ４ポリペプチドは、
ａ．配列番号１４のアミノ酸２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４のいずれか１つから開始し、配列番号１４のアミノ酸１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、または１２６のいずれか１つで終了するアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ．配列番号１４のアミノ酸３４〜１０１と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ．配列番号１４のアミノ酸２４〜１２６と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｄ．配列番号１５のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｅ．配列番号１９のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含む、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、
ａ．配列番号１のアミノ酸２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９のいずれか１つから開始し、配列番号１のアミノ酸１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、または１３４のいずれか１つで終了するアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ．配列番号１のアミノ酸２９〜１０９と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ．配列番号１のアミノ酸２５〜１３１と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｄ．配列番号２のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｅ．配列番号３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｆ．配列番号５のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｇ．配列番号６のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含む、項目１０８または１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、配列番号１のＬ７９に対応する位置に酸性アミノ酸を含まない、項目１０８〜１１０のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
（項目１１２）
前記ＡＬＫ４ポリペプチドは、相互作用対の第１のまたは第２のメンバーを含む異種性ドメインをさらに含む融合タンパク質である、項目１０８〜１１１のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
（項目１１３）
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、相互作用対の第１のまたは第２のメンバーを含む異種性ドメインをさらに含む融合タンパク質である、項目１０８〜１１２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
（項目１１４）
前記異種性ドメインは、Ｆｃ免疫グロブリンドメインである、項目１１２または１１３に記載のヘテロ多量体。
（項目１１５）
前記ＡＬＫ４ポリペプチドおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、ヘテロ多量体形成を促進する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１０８〜１１４のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
（項目１１６）
前記ＡＬＫ４および／またはＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質は、前記ＡＬＫ４および／またはＡｃｔＲＩＩＢドメインと前記異種性ドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記リンカードメインは、ＴＧＧＧ（配列番号３１）、ＴＧＧＧＧ（配列番号２９）、ＳＧＧＧＧ（配列番号３０）、ＧＧＧＧＳ（配列番号３３）、ＧＧＧ（配列番号２７）、ＧＧＧＧ（配列番号２８）、およびＳＧＧＧ（配列番号３２）からなる群から選択される、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記ＡＬＫ４融合タンパク質は、
ａ．配列番号７４のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ．配列番号７６のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ．配列番号７９のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｄ．配列番号８０のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｅ．配列番号１４３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｆ．配列番号１４５のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択されるポリペプチドを含む、項目１１２〜１１７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
（項目１１９）
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質は、
ａ．配列番号７１のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ．配列番号７３のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ．配列番号７７のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｄ．配列番号７８のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｅ．配列番号１３９のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｆ．配列番号１４１のアミノ酸配列と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択されるポリペプチドを含む、項目１１２〜１１８のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
（項目１２０）
前記ＡＬＫ４および／またはＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたは融合タンパク質は、グリコシル化アミノ酸、ペグ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１０８〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２１）
前記ＡＬＫ４および／またはＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたは融合タンパク質は、グリコシル化されており、哺乳動物グリコシル化パターンを有する、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
前記ＡＬＫ４および／またはＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたは融合タンパク質は、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から取得可能なグリコシル化パターンを有する、項目１２１に記載の方法。
（項目１２３）
前記ヘテロ多量体は、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、およびＢＭＰ６からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、項目１０８〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記ヘテロ多量体は、アクチビンＡに結合する、項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
前記ヘテロ多量体は、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、およびＢＭＰ６からなる群から選択される１つまたは複数のＴＧＦβスーパーファミリーリガンドを阻害する、項目１０８〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２６）
前記ヘテロ多量体は、アクチビンＡを阻害する、項目１２５に記載の方法。
（項目１２７）
前記ヘテロ多量体は、ＢＭＰ１０、ＢＭＰ９、およびＧＤＦ３からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合しないかまたは実質的に結合しない、項目１０８〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
前記ヘテロ多量体は、対応するＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体と比較してより低い親和性で、ＢＭＰ１０、ＢＭＰ９、またはＧＤＦ３の１つまたは複数に結合する、項目１０８〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２９）
前記ヘテロ多量体は、医薬調製物中にある、項目１０８〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３０）
前記医薬調製物は、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満、または約１％未満のＡＬＫ４ホモ多量体を含む、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
前記医薬調製物は、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満、または約１％未満のＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体を含む、項目１２９または１３０に記載の方法。
（項目１３２）
前記ヘテロ多量体は、ＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ二量体である、項目１０８〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３３）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに結合する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目１３４）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢを阻害する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目１３５）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、抗体または抗体の組合せである、項目１３３または１３４に記載の方法。
（項目１３６）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに結合する、項目１３５に記載の方法。
（項目１３７）
前記抗体は、多重特異性抗体である、項目１３３〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３８）
前記抗体は、二重特異性抗体である、項目１３７に記載の方法。
（項目１３９）
前記抗体または抗体の組合せは、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、ＧＤＦ３、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、ＢＭＰ９、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、およびＴＧＦβ３からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドにさらに結合する、項目１３３〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４０）
前記抗体または抗体の組合せは、アクチビンＡに結合する、項目１３９に記載の方法。
（項目１４１）
前記抗体または抗体の組合せは、ＴＧＦβ２に結合する、項目１３９または１４０に記載の方法。
（項目１４２）
前記抗体または抗体の組合せは、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３に結合する、項目１３９または１４０に記載の方法。
（項目１４３）
前記抗体または抗体の組合せは、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、およびＴＧＦβ３に結合する、項目１３９または１４０に記載の方法。
（項目１４４）
前記抗体は、フレソリムマブである、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
患者の免疫応答を誘導または強化するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩ：ＴＧＦβアンタゴニストを投与することを含む方法。
（項目１４６）
患者のがんまたは腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩ：ＴＧＦβアンタゴニストを投与することを含む方法。
（項目１４７）
患者の免疫疲弊を処置または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡｃｔＲＩＩ：ＴＧＦβアンタゴニストを投与することを含む方法。
（項目１４８）
抗原に対する患者の免疫応答を誘導または強化するための方法であって、それを必要とする患者に、ｉ）ＡｃｔＲＩＩ：ＴＧＦβアンタゴニストおよびｉｉ）前記抗原を投与することを含み、前記ＡｃｔＲＩＩ：ＴＧＦβアンタゴニストおよび前記抗原は、有効量で投与される方法。
（項目１４９）
病原体またはがんに対して患者にワクチン接種するための方法であって、それを必要とする患者に、ｉ）ＡｃｔＲＩＩ：ＴＧＦβアンタゴニストおよびｉｉ）病原体またはがん抗原を投与することを含み、前記ＡｃｔＲＩＩ：ＴＧＦβアンタゴニストおよび前記抗原は、前記患者のワクチン接種に有効な量で投与される方法。
（項目１５０）
ワクチンにより誘導された患者の免疫応答を強化するための方法であって、患者に、ＡｃｔＲＩＩ：ＴＧＦβアンタゴニストを、前記ワクチンにより誘導される前記患者の免疫応答を強化するために有効な量で投与することを含む方法。
（項目１５１）
項目１３〜１４４のいずれか一項に記載のように実施される、項目１４５〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５２）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストは、ＡｃｔＲＩＩＡおよび／またはＡｃｔＲＩＩＢに結合する抗体であり、前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ２に結合する抗体である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目１５３）
前記ＴＧＦβ抗体は、ＴＧＦβ１および／またはＴＧＦβ３にさらに結合する、項目１５２に記載の方法。
（項目１５４）
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ベータ−グリカンポリペプチドである、いずれかの先行する項目に記載の方法。
（項目１５５）
前記ベータ−グリカンポリペプチドは、可溶性である、項目１５４に記載の方法。
（項目１５６）
前記ベータ−グリカンポリペプチドは、Ｆｃ融合タンパク質である、項目１５４または１５５に記載の方法。