【手続補正書】
【提出日】令和2年12月29日(2020.12.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺がん患者の定量的スコア（ＱＳ）群を前記患者における有害臨床アウトカムの尤度の指標とする方法であって、該方法は、
（ａ）前記患者から得たがん細胞を含む生体試料において次の遺伝子：ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＦＲＰ４、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＴＰＭ２、ＧＳＴＭ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＫＬＫ２、ＡＺＧＰ１、ＳＲＤ５Ａ２およびＴＰＸ２のＲＮＡ転写物のレベルを測定するステップと、
（ｂ）正規化遺伝子発現レベルを得るために、前記遺伝子の前記ＲＮＡ転写物の前記レベルを正規化するステップと、
（ｃ）定量的スコア（ＱＳ）を前記患者について算出するステップであって、前記定量的スコアが、次のように算出され、ここで以下の遺伝子記号は、各遺伝子それぞれの前記正規化遺伝子発現レベルを表す：  
（ｉ）未スケール化定量的スコア（ＱＳｕ）を次のように算出する：
ＱＳｕ＝０．７３５×間質応答群スコア−０．３６８×細胞構成群スコア−０．３５２×アンドロゲン群スコア＋０．０９５×増殖群スコア
ここで：
間質応答群スコア＝０．５２７×ＢＧＮ＋０．４５７×ＣＯＬ１Ａ１＋０．１５６×ＳＦＲＰ４
細胞構成群スコア＝０．１６３×ＦＬＮＣ＋０．５０４×ＧＳＮ＋０．４２１×ＴＰＭ２＋０．３９４×ＧＳＴＭ２
アンドロゲン群スコア＝０．６３４×ＦＡＭ１３Ｃ＋１．０７９×ＫＬＫ２＋０．６４２×ＡＺＧＰ１＋０．９９７×ＳＲＤ５Ａ２閾値
増殖群スコア＝ＴＰＸ２閾値、
ここで、ＳＲＤ５Ａ２閾値およびＴＰＸ２閾値は、閾値化により次のように算出される：
【数３】
2020507320.tif 000001
（ｉｉ）スケール化定量的スコア（ＱＳ）を次のように算出する：
【数４】
2020507320.tif 000002
、ステップと、
を含み、
（ｉ）前記患者のＱＳが＜または≦３８、３９、４０、４１または４２の閾値である場合、前記患者が、低いスコア群に割り当てられ、（ｉｉ）前記患者のＱＳが＞または≧３８、３９、４０、４１または４２の閾値である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられ、
前記患者のスコア群は、前記患者について有害臨床アウトカムの尤度を示し、低いスコア群は、高スコア群よりも低い有害臨床アウトカムのリスクを示す、方法。
【請求項２】
前記患者のＱＳが＞または≧４０である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者のＱＳが＞４０である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、非常に低い、もしくは低、中または高リスク患者である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、ＡＵＡまたはＮＣＣＮ分類の一方または両方による、非常に低い、もしくは低、中または高リスク患者である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記患者の定量的スコアおよびスコア群を提供する報告を提供するステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＮＡ転写物の前記レベルが、ＡＲＦ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＣＬＴＣ、ＧＰＳ１およびＰＧＫ１から選択される少なくとも１つの参照遺伝子に対して正規化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記生体試料が、新鮮、凍結または固定したパラフィン包埋試料である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記生体試料が、パラフィン包埋試料である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＲＮＡ転写物の前記レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用して決定される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の定量的スコア群は、前記患者のための処置を示す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記有害臨床アウトカムが、臨床的再発（ＣＲ）、生化学的再発（ＢＣＲ）、遠隔転移（Ｍｅｔｓ）または前立腺がん死（ＰＣＤ）の１つまたは複数である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前立腺がん患者の定量的スコア（ＱＳ）を、低または中リスクの前立腺がん患者に対する有害臨床アウトカムの相対リスクの指標とする方法であって、
（ａ）前記患者から得たがん細胞を含む生体試料において次の遺伝子：ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＥＲＰ４、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＴＰＭ２、ＧＳＴＭ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＫＬＫ２、ＡＺＧＰ１、ＳＲＤ５Ａ２およびＴＰＸ２のＲＮＡ転写物のレベルを測定するステップと、
（ｂ）正規化遺伝子発現レベルを得るために、前記遺伝子の前記ＲＮＡ転写物の前記レベルを正規化するステップと、
（ｃ）定量的スコア（ＱＳ）を患者について算出するステップであって、前記定量的スコアが、次のように算出され、ここで以下の遺伝子記号は、各遺伝子それぞれの前記正規化遺伝子発現レベルを表す：
（ｉ）未スケール化定量的スコア（ＱＳｕ）を次のように算出する：
ＱＳｕ＝０．７３５×間質応答群スコア−０．３６８×細胞構成群スコア−０．３５２×アンドロゲン群スコア＋０．０９５×増殖群スコア
ここで：
間質応答群スコア＝０．５２７×ＢＧＮ＋０．４５７×ＣＯＬ１Ａ１＋０．１５６×ＳＦＲＰ４
細胞構成群スコア＝０．１６３×ＦＬＮＣ＋０．５０４×ＧＳＮ＋０．４２１×ＴＰＭ２＋０．３９４×ＧＳＴＭ２
アンドロゲン群スコア＝０．６３４×ＦＡＭ１３Ｃ＋１．０７９×ＫＬＫ２＋０．６４２×ＡＺＧＰ１＋０．９９７×ＳＲＤ５Ａ２閾値
増殖群スコア＝ＴＰＸ２閾値、
ここで、ＳＲＤ５Ａ２閾値およびＴＰＸ２閾値は、閾値化により次のように算出される：
【数５】
2020507320.tif 000003
（ｉｉ）スケール化定量的スコア（ＱＳ）を次のように算出する：
【数６】
2020507320.tif 000004
、ステップと
を含み、
（ｉ）前記患者のＱＳが＜または≦３８、３９、４０、４１または４２の閾値である場合、前記患者が、低いスコア群に割り当てられ、（ｉｉ）前記患者のＱＳが＞または≧３８、３９、４０、４１または４２の閾値である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられる、方法。
【請求項１４】
前記患者のＱＳが＞または≧４０である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者のＱＳが＞４０である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、中リスク患者である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、ＡＵＡまたはＮＣＣＮ分類の一方または両方による中リスク患者である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者の定量的スコアおよびスコア群を提供する報告を提供するステップをさらに含む、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＲＮＡ転写物の前記レベルが、ＡＲＦ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＣＬＴＣ、ＧＰＳ１およびＰＧＫ１から選択される少なくとも１つの参照遺伝子に対して正規化される、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記生体試料が、新鮮、凍結または固定したパラフィン包埋試料である、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記生体試料が、パラフィン包埋試料である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＲＮＡ転写物の前記レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用して決定される、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者の定量的スコア群は、前記患者のための処置を示す、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が、中リスク患者であり、前記患者が前記高スコア群にある場合、前記患者の前記高スコア群は、前記患者が高リスク患者として再分類され得ることを示す、請求項１３〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が、中リスク患者であり、前記患者が前記低いスコア群にある場合、前記患者の前記低いスコア群は、前記患者の分類が中リスク患者として維持され得ることを示す、請求項１３〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が前記高スコア群にある場合、前記患者の前記高スコア群は、前記患者が高リスク患者のためのマルチモード療法または標準的療法により処置され得ることを示す、請求項１３〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記マルチモード療法が、（ａ）少なくとも１つのホルモン療法剤の投与、（ｂ）少なくとも１つの免疫療法剤の投与、および／または（ｃ）少なくとも１つの化学療法剤の投与を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が前記低スコア群にある場合、前記患者の前記低スコア群は、前記患者が積極的監視により処置され得ることを示す、請求項１３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法に従って前記高スコア群の定量的スコアを有すると判定された中リスク前立腺がん患者を処置するための医薬または医療デバイスであって、マルチモード療法を前記患者に行うための手段を含む、医薬または医療デバイス。
【請求項３０】
前記マルチモード療法が、（ａ）少なくとも１つのホルモン療法剤の投与、（ｂ）少なくとも１つの免疫療法剤の投与、および／または（ｃ）少なくとも１つの化学療法剤の投与を含む、請求項２９に記載の医薬または医療デバイス。
【請求項３１】
前立腺がん患者の定量的スコア（ＱＳ）群を前記患者における有害臨床アウトカムの尤度の指標とする方法であって、該方法は、
（ａ）前記患者から得たがん細胞を含む生体試料において次の遺伝子：ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＦＲＰ４、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＴＰＭ２、ＧＳＴＭ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＫＬＫ２、ＡＺＧＰ１、ＳＲＤ５Ａ２およびＴＰＸ２のＲＮＡ転写物のレベルを測定するステップと、
（ｂ）正規化遺伝子発現レベルを得るために、前記遺伝子の前記ＲＮＡ転写物の前記レベルを正規化するステップと、
（ｃ）定量的スコア（ＱＳ）を前記患者について算出するステップであって、前記定量的スコアが、次のように算出され、ここで以下の遺伝子記号は、各遺伝子それぞれの前記正規化遺伝子発現レベルを表す：  
（ｉ）未スケール化定量的スコア（ＱＳｕ）を次のように算出する：
ＱＳｕ＝０．７３５×間質応答群スコア−０．３６８×細胞構成群スコア−０．３５２×アンドロゲン群スコア＋０．０９５×増殖群スコア
ここで：
間質応答群スコア＝０．５２７×ＢＧＮ＋０．４５７×ＣＯＬ１Ａ１＋０．１５６×ＳＦＲＰ４
細胞構成群スコア＝０．１６３×ＦＬＮＣ＋０．５０４×ＧＳＮ＋０．４２１×ＴＰＭ２＋０．３９４×ＧＳＴＭ２
アンドロゲン群スコア＝０．６３４×ＦＡＭ１３Ｃ＋１．０７９×ＫＬＫ２＋０．６４２×ＡＺＧＰ１＋０．９９７×ＳＲＤ５Ａ２閾値
増殖群スコア＝ＴＰＸ２閾値、
ここで、ＳＲＤ５Ａ２閾値およびＴＰＸ２閾値は、閾値化により次のように算出される：
【数３】
2020507320.tif 000005
（ｉｉ）スケール化定量的スコア（ＱＳ）を次のように算出する：
【数４】
2020507320.tif 000006
、ステップと、
を含み、
（ｉ）前記患者のＱＳが＜または≦１８、１９、２０、２１または２２の閾値である場合、前記患者が、低スコア群に割り当てられ、（ｉｉ）前記患者のＱＳが＞または≧３８、３９、４０、４１または４２の閾値である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられ、（ｉｉｉ）前記患者のＱＳが＞または≧１８、１９、２０、２１または２２の閾値である場合および前記患者が（ｉｉ）の前記高スコア群に入らない場合、前記患者が、中スコア群に割り当てられ、
前記患者のスコア群は、前記患者について有害臨床アウトカムの尤度を示し、低または中スコア群は、高スコア群よりも低い有害臨床アウトカムのリスクを示す、方法。
【請求項３２】
前記患者のＱＳが＞または≧４０である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者のＱＳが＞４０である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者のＱＳが＜または≦２０である場合、前記患者は、低スコア群に割り当てられ、前記患者のＱＳが＞または≧２０である場合および前記患者が高スコア群に入らない場合、前記患者は、中スコア群に割り当てられる、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者のＱＳが≦２０である場合、前記患者は、低スコア群に割り当てられ、前記患者のＱＳが＞２０である場合および前記患者が高スコア群に入らない場合、前記患者は、中スコア群に割り当てられる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が、非常に低い、もしくは低、中または高リスク患者である、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が、ＡＵＡまたはＮＣＣＮ分類の一方または両方による、非常に低い、もしくは低、中または高リスク患者である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者の定量的スコアおよびスコア群を提供する報告を提供するステップをさらに含む、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＲＮＡ転写物の前記レベルが、ＡＲＦ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＣＬＴＣ、ＧＰＳ１およびＰＧＫ１から選択される少なくとも１つの参照遺伝子に対して正規化される、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記生体試料が、新鮮、凍結または固定したパラフィン包埋試料である、請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記生体試料が、パラフィン包埋試料である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＲＮＡ転写物の前記レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用して決定される、請求項３１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者の定量的スコア群は、前記患者のための処置を示す、請求項３１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記有害臨床アウトカムが、臨床的再発（ＣＲ）、生化学的再発（ＢＣＲ）、遠隔転移（Ｍｅｔｓ）または前立腺がん死（ＰＣＤ）の１つまたは複数である、請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前立腺がん患者の定量的スコア（ＱＳ）を、低または中リスクの前立腺がん患者に対する有害臨床アウトカムの相対リスクの指標とする方法であって、
（ａ）前記患者から得たがん細胞を含む生体試料において次の遺伝子：ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＥＲＰ４、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＴＰＭ２、ＧＳＴＭ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＫＬＫ２、ＡＺＧＰ１、ＳＲＤ５Ａ２およびＴＰＸ２のＲＮＡ転写物のレベルを測定するステップと、
（ｂ）正規化遺伝子発現レベルを得るために、前記遺伝子の前記ＲＮＡ転写物の前記レベルを正規化するステップと、
（ｃ）定量的スコア（ＱＳ）を患者について算出するステップであって、前記定量的スコアが、次のように算出され、ここで以下の遺伝子記号は、各遺伝子それぞれの前記正規化遺伝子発現レベルを表す：
（ｉ）未スケール化定量的スコア（ＱＳｕ）を次のように算出する：
ＱＳｕ＝０．７３５×間質応答群スコア−０．３６８×細胞構成群スコア−０．３５２×アンドロゲン群スコア＋０．０９５×増殖群スコア
ここで：
間質応答群スコア＝０．５２７×ＢＧＮ＋０．４５７×ＣＯＬ１Ａ１＋０．１５６×ＳＦＲＰ４
細胞構成群スコア＝０．１６３×ＦＬＮＣ＋０．５０４×ＧＳＮ＋０．４２１×ＴＰＭ２＋０．３９４×ＧＳＴＭ２
アンドロゲン群スコア＝０．６３４×ＦＡＭ１３Ｃ＋１．０７９×ＫＬＫ２＋０．６４２×ＡＺＧＰ１＋０．９９７×ＳＲＤ５Ａ２閾値
増殖群スコア＝ＴＰＸ２閾値、
ここで、ＳＲＤ５Ａ２閾値およびＴＰＸ２閾値は、閾値化により次のように算出される：
【数５】
2020507320.tif 000007
（ｉｉ）スケール化定量的スコア（ＱＳ）を次のように算出する：
【数６】
2020507320.tif 000008
、ステップと
を含み、
（ｉ）前記患者のＱＳが＜または≦１８、１９、２０、２１または２２の閾値である場合、前記患者が、低スコア群に割り当てられ、（ｉｉ）前記患者のＱＳが＞または≧３８、３９、４０、４１または４２の閾値である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられ、（ｉｉｉ）前記患者のＱＳが＞または≧１８、１９、２０、２１または２２の閾値である場合および前記患者が（ｉｉ）の前記高スコア群に入らない場合、前記患者が、中スコア群に割り当てられる、方法。
【請求項４６】
前記患者のＱＳが＞または≧４０である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者のＱＳが＞４０である場合、前記患者が、高スコア群に割り当てられる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者のＱＳが＜または≦２０である場合、前記患者は、低スコア群に割り当てられ、前記患者のＱＳが＞または≧２０である場合および前記患者が前記高スコア群に入らない場合、前記患者は、中スコア群に割り当てられる、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者のＱＳが≦２０である場合、前記患者は、低スコア群に割り当てられ、前記患者のＱＳが＞２０である場合および前記患者が前記高スコア群に入らない場合、前記患者は、中スコア群に割り当てられる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者が、中リスク患者である、請求項４５〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記患者が、ＡＵＡまたはＮＣＣＮ分類の一方または両方による中リスク患者である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記患者の定量的スコアおよびスコア群を提供する報告を提供するステップをさらに含む、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＲＮＡ転写物の前記レベルが、ＡＲＦ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＣＬＴＣ、ＧＰＳ１およびＰＧＫ１から選択される少なくとも１つの参照遺伝子に対して正規化される、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記生体試料が、新鮮、凍結または固定したパラフィン包埋試料である、請求項４５〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記生体試料が、パラフィン包埋試料である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＲＮＡ転写物の前記レベルが、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用して決定される、請求項４５〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者の定量的スコア群は、前記患者のための処置を示す、請求項４５〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者が、中リスク患者であり、前記患者が前記高スコア群にある場合、前記患者の前記高スコア群は、前記患者が高リスク患者として再分類され得ることを示し、請求項４５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者が、中リスク患者であり、前記患者が前記低または中スコア群にある場合、前記患者の前記低いスコア群は、前記患者の分類が中リスク患者として維持され得ることを示す、請求項４５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者が前記高スコア群にある場合、前記患者の前記高スコア群は、前記患者が高リスク患者のためのマルチモード療法または標準的療法により処置され得ることを示す、請求項４５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記マルチモード療法が、（ａ）少なくとも１つのホルモン療法剤の投与、（ｂ）少なくとも１つの免疫療法剤の投与、および／または（ｃ）少なくとも１つの化学療法剤の投与を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記患者が前記低スコア群にある場合、前記患者の前記低スコア群は、前記患者が積極的監視により処置され得ることを示す、請求項４５〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法に従って前記高スコア群の定量的スコアを有すると判定された中リスク前立腺がん患者を処置するための医薬または医療デバイスであって、マルチモード療法を前記患者に行うための手段を含む、医薬または医療デバイス。
【請求項６４】
前記マルチモード療法が、（ａ）少なくとも１つのホルモン療法剤の投与、（ｂ）少なくとも１つの免疫療法剤の投与、および／または（ｃ）少なくとも１つの化学療法剤の投与を含む、請求項６３に記載の医薬または医療デバイス。