【手続補正書】
【提出日】令和3年9月7日(2021.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗原刺激に対する免疫応答性の低下を伴うT細胞機能不全疾患を治療するための医薬組成物であって、PKC-θ阻害剤及びPD-1結合アンタゴニストを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
PKC-θ阻害剤がPKC-θ核移行の阻害剤である、請求項1に記載医薬の組成物。
【請求項３】
PKC-θ阻害剤がPKC-θの核局在部位と一致するペプチドである、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
PKC-θ阻害剤が下記式（XXVI）によって表されるタンパク質性分子である、請求項3に記載の医薬組成物：
Z1X1X2X3X4IDX5PPX6X7X8X9X10X11Z2（XXVI）
式中、
“Z1”及び“Z2”はそれぞれ独立に、存在しないか、又はタンパク質性部分（約1つから約50のアミノ酸残基（及びその間の全ての整数のアミノ酸残基）を含む）及び保護部分の少なくとも1つからそれぞれ独立に選択され；
“X1”は存在しないか、又はR、K及びその改変形を含む塩基性アミノ酸残基から選択され；
“X2”及び“X3”は、R、K及びその改変形を含む塩基性アミノ酸残基からそれぞれ独立に選択され；
"X4"は、R、K、D、E及びその改変形を含む荷電アミノ酸残基から選択され；
“X5”は存在しないか、又はW若しくはその改変形であり；
“X6”は、F、Y、W、R、K及びその改変形を含む芳香族又は塩基性アミノ酸残基から選択され；
“X7”はR、K及びその改変形を含む塩基性アミノ酸残基から選択され；
“X8”は存在しないか、又はP若しくはその改変形であり；
“X9”はR、K及びその改変形を含む塩基性アミノ酸残基から選択され；
“X10”は、V、L、I、M及びその改変形を含む疎水性残基並びにP及びその改変形から選択され；
“X11”はR、K及びその改変形を含む塩基性アミノ酸残基から選択される。
【請求項５】
“X1”から“X11”が下記の1つ以上の組合せから選択される、請求項4に記載の医薬組成物：
“X1”は存在しないか、又はRであり；
“X2”はRであり；
“X3”はKであり；
“X4”E又はRであり；
“X5”は存在しないか、又はWであり；
“X6”はF又はRであり；
“X7”はRであり；
“X8”は存在しないか、又はPであり；
“X9”はKであり；
“X10”はV又はPであり；及び
“X11”はKである。
【請求項６】
“Z1”が10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1アミノ酸残基から成る、請求項4又は請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
“Z2”が10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1アミノ酸残基から成る、請求項4から6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
“Z1”及び“Z2”のアミノ酸残基が任意のアミノ酸残基から選択される、請求項4から7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
“Z1”が下記式XXVIIによって表されるタンパク質性分子である、請求項4又は請求項5に記載の医薬組成物：
X12X13X14X15X16（XXVII）
式中、
“X12”存在しないか、又は保護部分であり；
“X13”は存在しないか、又はP並びにR、K及びその改変形を含む塩基性アミノ酸残基から選択され；
“X14”は存在しないか、又はP並びにR、K及びその改変形を含む塩基性アミノ酸残基から選択され；
“X15”は存在しないか、又はP並びにR、K及びその改変形を含む塩基性アミノ酸残基から選択され；
“X16”は存在しないか、又はP並びにR、K及びその改変形を含む塩基性アミノ酸残基から選択される。
【請求項１０】
“Z2”が下記式XXVIIIによって表されるタンパク質性分子である、請求項4、5及び9のいずれか1項に記載の医薬組成物：
X17X18X19X20（XXVII）
式中、
“X17”は存在しないか、又は任意のアミノ酸残基から選択され；
“X18”は存在しないか、又は任意のアミノ酸残基から選択され；
“X19”は存在しないか、又は任意のアミノ酸残基から選択され；
“X20”は存在しないか、又は保護部分である。
【請求項１１】
“Z1”及び“Z2”が存在しない、請求項4又は請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式XXVIのタンパク質性分子が、下記に示す配列番号:4又は5によって表されるアミノ酸配列を含むか、前記アミノ酸配列から成るか、又は本質的に前記アミノ酸配列から成る、請求項4に記載の医薬組成物：
RKEIDPPFRPKVK（配列番号:4）
RRKRIDWPPRRKPK（配列番号:5）。
【請求項１３】
PKC-θ阻害剤がPKC-θの酵素活性の阻害剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
PD-1結合アンタゴニストがPD-1とPD-L1及び/又はPD-L2との結合を阻害する、請求項1から13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
PD-1結合アンタゴニストが抗PD-1アンタゴニスト抗体である、請求項1から14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗PD-1アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ及びピジリズマブから選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
PD-1結合アンタゴニストがイムノアドヘシンである、請求項1から14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
T細胞機能不全疾患の治療又は治療の補助のために、さらに補助薬剤を含む、請求項1から17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
さらに医薬的に許容できる担体を含む、請求項1から18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
T細胞機能不全疾患が、T細胞のサイトカインを分泌する能力、増殖する能力、又は細胞溶解活性を発揮する能力が低下する疾患である、請求項1から19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
抗原刺激に対する免疫応答性の低下が病原体又は腫瘍の効果的でない制御を生じる、請求項1から20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
T細胞機能不全疾患が、T細胞がアネルギーである疾患である、請求項1から21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
T細胞機能不全疾患が、非消散性急性感染症、慢性感染症及び腫瘍免疫から選択される、請求項1から22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
T細胞が、同じT細胞のTBETの発現レベルよりも高いレベルで、及び/又は活性化T細胞の場合よりも高いレベルで核PKC-θを発現する、請求項1から23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
T細胞がT細胞疲弊又はアネルギーを示すT細胞である、請求項1から24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
T細胞が、TBETよりも高いレベルのEOMESを発現し、及び/又はPD-1の発現上昇を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
T細胞が腫瘍浸潤リンパ球である、請求項1から26のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２８】
T細胞が循環リンパ球である、請求項1から27のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２９】
癌が、皮膚癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸癌、腎癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫、神経芽腫、又は肝細胞癌である、請求項1から28のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３０】
癌が転移性癌である、請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
T細胞機能不全疾患が感染症である、請求項1から30のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３２】
感染症がウイルス又は細菌による感染症である、請求31に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
感染症が急性感染症または慢性感染症である、請求項31または32に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項1から13のいずれか1項記載の医薬組成物であって、PKC-θ阻害剤及びPD-1結合アンタゴニストによる治療が以下のいずれかを生じさせる、前記医薬組成物：
治療前と比較して、増強されるプライミング、活性化、増殖及び/又は細胞溶解活性を有するCD8+ T細胞；
治療前と比較してTreg機能が抑止される；
治療前と比較してT細胞疲弊がPKC減少する；
治療前と比較してTreg細胞の数が減少する；
治療前と比較して血漿IFN-γが増加する；
治療前と比較して血漿TNF-αが増加する；
治療前と比較して血漿IL-2が増加する；
治療前と比較してメモリーTエフェクター細胞の数が増加する；
治療前と比較してメモリーTエフェクター細胞活性化及び/又は増殖が増加する；
治療前と比較してメモリーTエフェクター細胞が、CXCR3の検出により末梢血で検出される。
【請求項３５】
PKC-θ阻害剤を含む医薬組成物および-1結合アンタゴニストを含む医薬組成物、からなる、抗原刺激に対する免疫応答性の低下を伴うT細胞機能不全疾患を治療するための組合せ医薬。