【手続補正書】
【提出日】令和3年3月18日(2021.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a．少なくとも1つの不変鎖またはそのバリアント、およびこれに機能的に連結された
b．少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片
をコードする配列を含む核酸構築物であって、
該不変鎖またはそのバリアントのC末端が該抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片のN末端に機能的に連結されており、
該不変鎖またはそのバリアントがフューリンおよびサブチリシン様プロテアーゼからなる群から選択されるプロテアーゼのプロテアーゼ切断部位を含み、そして所望により、該プロテアーゼ切断部位のC末端に位置する三量体化（TRIM）ドメインを含みうる、核酸構築物。
【請求項２】
該プロテアーゼ切断部位がMHC-II相互作用ペプチド（CLIP）ドメインのN末端またはCLIPドメインのC末端に位置する、請求項1に記載の核酸構築物。
【請求項３】
コードされている少なくとも1つの不変鎖が配列番号1〜50のいずれか1つに対して少なくとも90%の同一性を有する、請求項１又は２に記載の核酸構築物。
【請求項４】
コードされている少なくとも1つの不変鎖が配列番号1〜50のいずれか1つと同一である、請求項３に記載の核酸構築物。
【請求項５】
不変鎖のコード化変異体が少なくとも40アミノ酸の配列番号3の断片であり、配列番号3の同一断片に対して少なくとも85%の相同性を有する、請求項１〜４のいずれか1項に記載の核酸構築物。
【請求項６】
コードされている少なくとも1つの不変鎖が、膜貫通ドメインをコードする領域を含む、請求項１又は２に記載の核酸構築物。
【請求項７】
少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が、ウイルス、細菌、原生動物および多細胞寄生生物からなる群から選択される病原体に由来する、請求項１〜６のいずれか1項に記載の核酸構築物。
【請求項８】
少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が癌特異的ポリペプチドに由来する、請求項１〜７のいずれか1項に記載の核酸構築物。
【請求項９】
不変鎖と抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその断片とが、直接的な連結、またはスペーサー領域を介した連結により連結されている、請求項１〜８のいずれか1項に記載の核酸構築物。
【請求項１０】
a．不変鎖またはそのバリアントのC末端の少なくとも一部、
b．少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片
を含むキメラタンパク質であって、
該不変鎖またはそのバリアントのC末端の部分が該抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片のN末端に機能的に連結されており、
該不変鎖またはそのバリアントがフューリンおよびサブチリシン様プロテアーゼからなる群から選択されるプロテアーゼのプロテアーゼ切断部位を含み、そして所望により、該プロテアーゼ切断部位のC末端に位置する三量体化（TRIM）ドメインを含みうる、キメラタンパク質。
【請求項１１】
請求項1〜９のいずれか1項に記載の核酸構築物を含む送達ビヒクル。
【請求項１２】
送達ビヒクルがアデノウイルスである、請求項１１に記載の送達ビヒクル。
【請求項１３】
プロテアーゼ切断部位がフューリン切断部位である、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の核酸構築物、キメラタンパク質または送達ビヒクル。
【請求項１４】
フューリン切断部位が配列RXR/KR（ここで、Xは任意のアミノ酸、好ましくは、天然の20種のアミノ酸のいずれかである）を含む、または好ましくは該配列からなる、請求項１３に記載の核酸構築物、キメラタンパク質または送達ビヒクル。
【請求項１５】
フューリン切断部位が配列番号57を含む、または好ましくは配列番号57からなる、請求項１４に記載の核酸構築物、キメラタンパク質または送達ビヒクル。
【請求項１６】
医薬としての使用のための、
a．少なくとも1つの不変鎖またはそのバリアント、
b．少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片
をコードする核酸配列を含む組成物であって、
該不変鎖またはそのバリアントのC末端が該抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片のN末端に機能的に連結されており、
該不変鎖またはそのバリアントがフューリンおよびサブチリシン様プロテアーゼからなる群から選択されるプロテアーゼのプロテアーゼ切断部位を含み、そして所望により、該プロテアーゼ切断部位のC末端に位置する三量体化（TRIM）ドメインを含みうる、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
第1の態様においては、本発明は、
a．少なくとも1つの不変鎖またはそのバリアント(変異体)、およびこれに機能的に連結された
b．少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片
をコードする配列を含む核酸構築物であって、
・該不変鎖またはそのバリアント(変異体)のC末端が該抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片のN末端に機能的に連結されており、
・該不変鎖またはそのバリアント(変異体)がプロテアーゼ切断部位を含み、そして所望により（場合により）、該プロテアーゼ切断部位のC末端に位置する三量体化（TRIM）ドメインを含みうる、核酸構築物に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４６】
Strumptner-Cuvelette, P.およびP. Benaroch. (2002). Multiple roles of the invariant chain in MHC class II function. Biochem. Biophys. Acta., 1542:1-13.
本開示は以下の実施形態を包含する。 
[１]  a．少なくとも1つの不変鎖またはその変異体、およびこれに機能的に連結された
b．少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片
をコードする配列を含む核酸構築物であって、
該不変鎖またはその変異体のC末端が該抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片のN末端に機能的に連結されており、
該不変鎖またはその変異体がプロテアーゼ切断部位を含み、そして所望により、該プロテアーゼ切断部位のC末端に位置する三量体化（TRIM）ドメインを含みうる、核酸構築物。   
[２]  該プロテアーゼ切断部位がMHC-II相互作用ペプチド（CLIP）ドメインのN末端またはCLIPドメインのC末端に位置する、実施形態1に記載の核酸構築物。   
[３]  該プロテアーゼ切断部位がCLIPドメインのC末端に位置する、実施形態2に記載の核酸構築物。   
[４]  該プロテアーゼ切断部位が小胞体プロテアーゼまたはトランス-ゴルジ・ネトッワーク・プロテアーゼの切断部位である、実施形態１〜３のいずれかに記載の核酸構築物。   
[５]  該プロテアーゼ切断部位が、フューリンおよびサブチリシン様プロテアーゼからなる群から選択されるプロテアーゼの切断部位である、実施形態１〜４のいずれかに記載の核酸構築物。   
[６]  コードされている少なくとも1つの不変鎖が生物特異的である、実施形態１〜５のいずれかに記載の核酸構築物。   
[７]  コードされている少なくとも1つの不変鎖が配列番号1〜50のいずれか1つに対して少なくとも90%の同一性を有する、実施形態１〜６のいずれかに記載の核酸構築物。   
[８]  コードされている少なくとも1つの不変鎖が配列番号1〜8のいずれか1つに対して少なくとも90%の同一性を有する、実施形態7に記載の核酸構築物。   
[９]  コードされている少なくとも1つの不変鎖が配列番号1〜50のいずれか1つと同一である、実施形態7に記載の核酸構築物。   
[１０]  コードされている少なくとも1つの不変鎖が配列番号1〜8のいずれか1つと同一である、実施形態9に記載の核酸構築物。   
[１１]  不変鎖のコード化変異体が少なくとも40アミノ酸の配列番号3の断片であり、配列番号3の同一断片に対して少なくとも85%の相同性を有する、実施形態１〜１０のいずれかに記載の核酸構築物。   
[１２]  コードされている少なくとも1つの不変鎖が、膜貫通ドメインをコードする領域を含む、実施形態1〜6のいずれかに記載の核酸構築物。   
[１３]  少なくとも1つの不変鎖の少なくとも1つの領域、ペプチドまたはドメインが少なくとも1つの不変鎖の領域、ペプチドまたはドメインに対して付加、除去または置換されており、前記の少なくとも1つの領域、ペプチドまたはドメインが少なくとも1つの不変鎖に由来し、または別のタンパク質に由来し、または合成物である、実施形態１〜１２のいずれかに記載の核酸構築物。   
[１４]  少なくとも1つのTRIMドメインが少なくとも1つの不変鎖のTRIMドメインに対して付加、除去または置換されており、前記の少なくとも1つのTRIMドメインが少なくとも1つの不変鎖に由来し、または別のタンパク質に由来し、または合成物である、実施形態１〜１３のいずれかに記載の核酸構築物。   
[１５]  少なくとも1つのシグナルペプチドが少なくとも1つの不変鎖のシグナルペプチドに対して付加、除去または置換されており、前記の少なくとも1つのシグナルペプチドが少なくとも1つの不変鎖に由来し、または別のタンパク質に由来し、または合成物である、実施形態１〜１４のいずれかに記載の核酸構築物。   
[１６]  少なくとも1つのCLIPドメインが少なくとも1つの不変鎖のCLIPドメインに対して付加、除去または置換されており、前記の少なくとも1つのCLIPドメインが少なくとも1つの不変鎖に由来し、または別のタンパク質に由来し、または合成物である、実施形態１〜１５のいずれかに記載の核酸構築物。   
[１７]  少なくとも1つのエンドソーム・ソーティング・シグナルが少なくとも1つの不変鎖のエンドソーム・ソーティング・シグナルに対して付加、除去または置換されており、前記の少なくとも1つのエンドソーム・ソーティング・シグナルが少なくとも1つの不変鎖に由来し、または別のタンパク質に由来し、または合成物である、実施形態１〜１６のいずれかに記載の核酸構築物。   
[１８]  該核酸構築物が少なくとも1つのミリストイル化部位を更に含み、該ミリストイル化部位が少なくとも1つの不変鎖に由来し、または別のタンパク質に由来し、または合成物である、実施形態１〜１７のいずれかに記載の核酸構築物。   
[１９]  少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が、ウイルス、細菌、原生動物および多細胞寄生生物からなる群から選択される病原体に由来する、実施形態１〜１８のいずれかに記載の核酸構築物。   
[２０]  少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が細菌に由来する、実施形態19に記載の核酸構築物。   
[２１]  少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が、レトロウイルス、フラビウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス、ヘルペスウイルス科、アレナウイルス、フィロウイルス科、ポックスウイルス科、パポバウイルス科の群から選択されるウイルスに由来する、実施形態19に記載の核酸構築物。   
[２２]  レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（HIV）である、実施形態21に記載の核酸構築物。   
[２３]  フラビウイルス科ウイルスが、デング熱ウイルス、C型肝炎ウイルスおよび黄熱病ウイルスからなる群から選択される、実施形態21に記載の核酸構築物。   
[２４]  オルトミクソウイルスが、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスBおよびインフルエンザウイルスCから選択される、実施形態21に記載の核酸構築物。   
[２５]  ヘルペスウイルス科ウイルスが、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルスおよびエプスタインバーウイルスからなる群から選択される、実施形態21に記載の核酸構築物。   
[２６]  アレナウイルスが、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、ルホウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルスおよびホワイトウォーターアロヨウイルスからなる群から選択される、実施形態21に記載の核酸構築物。   
[２７]  フィロウイルス科ウイルスが、エボラウイルスおよびマールブルグウイルスからなる群から選択される、実施形態21に記載の核酸構築物。   
[２８]  ポックスウイルス科ウイルスが天然痘ウイルスである、実施形態21に記載の核酸構築物。   
[２９]  パポバウイルス科ウイルスがパピローマウイルスである、実施形態21に記載の核酸構築物。   
[３０]  少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis、結核菌）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis、炭疽菌）、スタフィロコッカス（Staphylococcus）属種およびビブリオ（Vibrio）属種の群から選択される細菌に由来する、実施形態20に記載の核酸構築物。   
[３１]  少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が、プラスモジウム（Plasmodium）属種、例えばプラスモジウム・ファルシパルム（P. falciparum、熱帯熱マラリア原虫）、プラスモジウム・ビバックス（P. vivax、三日熱マラリア原虫）、プラスモジウム・ノウレシ（P. knowlesi、二日熱マラリア原虫）またはプラスモジウム・マラリエ（P. malariae、四日熱マラリア原虫）、リーシュマニア（Leishmania）属種、およびトリパノソーマ（Trypanosoma）属種、例えばトリパノソーマ・ブルセイ（T. brucei）、トリパノソーマ・クルージ（T. cruzi）、トリパノソーマ・ローデシエンス（T. rhodesiense）、トリパノソーマ・ビバックス（T. vivax）またはトリパノソーマ・コンゴレンス（T. congolense）の群から選択される寄生生物に由来する、実施形態20に記載の核酸構築物。   
[３２]  少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が、実施形態21〜31のいずれかに記載の抗原のいずれかに対して少なくとも85%同一である抗原性ペプチドまたはタンパク質である、実施形態１〜３１のいずれかに記載の核酸構築物。   
[３３]  少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が癌特異的ポリペプチドに由来する、実施形態１〜３２のいずれかに記載の核酸構築物。   
[３４]  少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が、p53、テロメラーゼ、メラノーマ抗原、HPV由来ウイルス癌遺伝子E5、E6、E7およびL1、サバイビン（Survivin）、Bcl-XL、MCL-1ならびにRho-Cの群から選択される癌特異的ポリペプチドに由来する、実施形態33に記載の核酸構築物。   
[３５]  少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が、異常な生理学的応答に関連するポリペプチドに由来する、実施形態1〜18のいずれかに記載の核酸構築物。   
[３６]  少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が、異常な生理学的応答に関連するポリペプチドに由来し、異常な生理学的応答が自己免疫疾患、アレルギー反応、癌または先天性疾患である、実施形態35に記載の核酸構築物。   
[３７]  不変鎖と抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその断片とが、直接的な連結、またはスペーサー領域を介した連結により連結されている、実施形態１〜３６のいずれかに記載の核酸構築物。   
[３８]  不変鎖と抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその断片とがスペーサー領域により連結されている、実施形態37に記載の核酸構築物。   
[３９]  スペーサー領域がクラスII MHC分子に関する少なくとも1つのヘルパーエピトープをコードする、実施形態38に記載の核酸構築物。   
[４０]  スペーサー領域が少なくとも1つの他のプロテアーゼ切断部位をコードする、実施形態38に記載の核酸構築物。   
[４１]  少なくとも1つの不変鎖が少なくとも2つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片に機能的に連結されている、実施形態１〜４０のいずれかに記載の核酸構築物。   
[４２]  抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片の個数が3、4、5、6、8または10以上である、実施形態41に記載の核酸構築物。   
[４３]  各不変鎖要素および各抗原性要素が、実施形態37〜40のいずれかに記載のとおりに互いに機能的に連結されている、実施形態41または42に記載の核酸構築物。   
[４４]  1つの不変鎖が1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片に機能的に連結されており、該抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が少なくとも1つのさらなる抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片に機能的に連結されており、前記の抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片が、実施形態37〜40のいずれかに記載のとおりに互いに機能的に連結されている、実施形態41または42に記載の核酸構築物。   
[４５]  少なくとも1つの機能的に連結されている不変鎖と少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片とをコードする配列が、該構築物の発現を可能にするプロモーターの後に位置する、実施形態１〜４４のいずれかに記載の核酸構築物。   
[４６]  プロモーターが構成的プロモーター、誘導性プロモーター、生物特異的プロモーター、組織特異的プロモーターおよび細胞型特異的プロモーター、CMVプロモーター、SV40プロモーターおよびRSVプロモーターの群から選択される、実施形態45に記載の核酸構築物。   
[４７]  抗原提示および／または細胞間拡散に関連する遺伝子を含む、実施形態１〜４６のいずれかに記載の核酸構築物。   
[４８]  免疫応答の刺激における使用のための、実施形態1〜47のいずれかに記載の核酸構築物。   
[４９]  免疫応答の刺激により後続投与ワクチンまたは同時投与ワクチンの効力を増強するためのプライマーとしての使用のための、実施形態1〜47のいずれかに記載の核酸構築物。   
[５０]  a．不変鎖またはその変異体のC末端の少なくとも一部、
b．少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片
を含むキメラタンパク質であって、
該不変鎖またはその変異体のC末端の部分が該抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片のN末端に機能的に連結されており、
該不変鎖またはその変異体がプロテアーゼ切断部位を含み、そして所望により、該プロテアーゼ切断部位のC末端に位置する三量体化（TRIM）ドメインを含みうる、キメラタンパク質。   
[５１]  実施形態1〜47のいずれかに記載の核酸構築物によりコードされる、実施形態50に記載のキメラタンパク質。   
[５２]  キメラタンパク質が多量体、例えば二量体であり、好ましくは、キメラタンパク質が三量体である、実施形態50〜51のいずれかに記載のキメラタンパク質。   
[５３]  実施形態1〜47のいずれかに記載の核酸構築物を含む送達ビヒクル。   
[５４]  ビヒクルが、RNAに基づくビヒクル、DNAに基づくビヒクル／ベクター、脂質に基づくビヒクル、ポリマーに基づくビヒクルおよびウイルスに由来するDNAまたはRNAビヒクルの群から選択される、実施形態53に記載の送達ビヒクル。   
[５５]  送達ビヒクルがウイルスである、実施形態53に記載の送達ビヒクル。   
[５６]  送達ビヒクルがアデノウイルスである、実施形態55に記載の送達ビヒクル。   
[５７]  送達ビヒクルが複製欠損型アデノウイルスである、実施形態56に記載の送達ビヒクル。   
[５８]  送達ビヒクルがペグ化ビヒクルである、実施形態53に記載の送達ビヒクル。   
[５９]  脂質に基づくビヒクルがリポソームである、実施形態53または54に記載の送達ビヒクル。   
[６０]  ポリマーに基づくビヒクルが、ポリエチレンイミン（PEI）、ポリアミドアミンおよびポリプロピレンアミンデンドリマー、ポリアリルアミン、カチオン性デキストラン、キトサン、カチオン性タンパク質（ポリリジン、プロタミンおよびヒストン）、カチオン性ペプチド、ポリペプチド、リポ多糖および多糖からなる群から選択されるカチオン性ポリマーDNA担体から構成される、実施形態54に記載の送達ビヒクル。   
[６１]  送達ビヒクルが生分解性ポリマーミクロスフェアである、実施形態53〜60のいずれかに記載の送達ビヒクル。   
[６２]  送達ビヒクルが、核酸構築物をコロイド金粒子上にコーティングすることを含む、実施形態53〜61のいずれかに記載の送達ビヒクル。   
[６３]  プロテアーゼ切断部位がCLIP領域と不変鎖のC末端との間に位置する、実施形態１〜６２のいずれかに記載の核酸構築物、キメラタンパク質または送達ビヒクル。   
[６４]  プロテアーゼ切断部位がフューリン切断部位である、実施形態１〜６３のいずれかに記載の核酸構築物、キメラタンパク質または送達ビヒクル。   
[６５]  フューリン切断部位が配列RXR/KR（ここで、Xは任意のアミノ酸、好ましくは、天然の20種のアミノ酸のいずれかである）を含む、または好ましくは該配列からなる、実施形態64に記載の核酸構築物、キメラタンパク質または送達ビヒクル。   
[６６]  フューリン切断部位が配列番号57を含む、または好ましくは配列番号57からなる、実施形態65に記載の核酸構築物、キメラタンパク質または送達ビヒクル。   
[６７]  実施形態1〜66のいずれかに記載の核酸構築物を含む細胞。   
[６８]  実施形態50〜66のいずれかに記載のキメラタンパク質を認識しうる抗体。   
[６９]  a．少なくとも1つの不変鎖またはその変異体、
b．少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片
をコードする核酸配列を含む組成物であって、
該不変鎖またはその変異体のC末端が該抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片のN末端に機能的に連結されており、
該不変鎖またはその変異体がプロテアーゼ切断部位を含み、そして所望により、該プロテアーゼ切断部位のC末端に位置する三量体化（TRIM）ドメインを含みうる、組成物。   
[７０]  実施形態1〜66のいずれかに記載の核酸構築物を含む、実施形態69に記載の組成物。   
[７１]  医薬としての使用のための、
a．少なくとも1つの不変鎖またはその変異体、
b．少なくとも1つの抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片
をコードする核酸配列を含む組成物であって、
該不変鎖またはその変異体のC末端が該抗原性タンパク質もしくはペプチドまたはその抗原性断片のN末端に機能的に連結されており、
該不変鎖またはその変異体がプロテアーゼ切断部位を含み、そして所望により、該プロテアーゼ切断部位のC末端に位置する三量体化（TRIM）ドメインを含みうる、組成物。   
[７２]  実施形態1〜66のいずれかに記載の核酸構築物を含む、実施形態71に記載の使用のための組成物。   
[７３]  医薬としての使用のための、実施形態53〜66のいずれかに記載の送達ビヒクルを含むワクチン組成物。   
[７４]  筋肉内、腹腔内、静脈内または皮下投与のための手段を更に含む、実施形態73に記載の使用のためのワクチン組成物。   
[７５]  抗生物質、化学療法薬、抗アレルギー薬、サイトカインおよび免疫系の共刺激性分子からなる群から選択される第2の有効成分を更に含む、実施形態73〜74のいずれかに記載の使用のためのワクチン組成物。   
[７６]  送達ビヒクルがアデノウイルスベクターである、実施形態73〜75のいずれかに記載の使用のためのワクチン組成物。   
[７７]  ワクチンの製造における使用のための、実施形態53〜66のいずれかに記載の送達ビヒクル。   
[７８]  実施形態73〜76のいずれかに記載のワクチン組成物を動物に投与することを含む、動物における免疫応答を誘導するための方法。   
[７９]  a．実施形態1〜66のいずれかに記載の核酸構築物、または実施形態69〜76のいずれかに記載の組成物を準備する工程、
b．工程a）の核酸構築物または組成物を個体に投与し、それにより、個体における免疫応答を刺激することにより、個体の免疫系を初回刺激（プライミング）する工程
を含む、ワクチンの効力を増強するための方法。   
[８０]  適切なワクチンを投与することにより工程b）の免疫応答を増強する工程を更に含む、実施形態79に記載の方法。