【手続補正書】
【提出日】令和3年8月27日(2021.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
tert-ブチル N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニネート、又はその製薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物；及び
N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-l(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニン
から選択される化合物を有効成分として含有する、IL-12p70産生及びIFN-γ産生の刺激に使用するための薬剤。
【請求項２】
化合物が、tert-ブチル N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニネート、又はその製薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
化合物が、tert-ブチル N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニネートのエタンスルホン酸塩である、請求項１又は請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
tert-ブチル N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニネート、又はその製薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物；及び
N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-l(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニン
から選択される化合物を有効成分として含有する、IL-12p70産生及びIFN-γ産生の刺激による細胞増殖性疾患の予防又は治療に使用するための薬剤。
【請求項５】
化合物が、請求項２又は請求項３で定義される化合物である、請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項に記載の薬剤であって、IL-12産生の刺激による癌の治療に使用するための薬剤。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか１項に記載の薬剤であって、頭頸部癌、前立腺癌、膀胱癌、急性骨髄性癌、子宮頸癌、神経膠腫、胃癌、肝細胞癌、中皮腫、多発性骨髄腫、食道癌又は甲状腺癌の治療に使用するための薬剤。
【請求項８】
IL-12p70産生及びIFN-γ産生の刺激用薬剤の製造における、請求項１から３のいずれか１項で定義される化合物の使用。
【請求項９】
化合物が、IL-12産生の刺激による癌の治療に使用するための化合物である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
化合物が、頭頸部癌、前立腺癌、膀胱癌、急性骨髄性癌、子宮頸癌、神経膠腫、胃癌、肝細胞癌、中皮腫、多発性骨髄腫、食道癌又は甲状腺癌の治療に使用するための化合物である、請求項８又は請求項９に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
これらのデータは、tert-ブチル N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニネートが、p38MAPK阻害剤の細胞内蓄積を引き起こさない6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-l-[2,6-ジフルオロフェニル]ピリジン-2(lH)-オン及びPH797804のような従来のp38 MAPK阻害剤よりも少なくとも10倍低い濃度でIL10産生を阻害することを実証する。tert-ブチル N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニネートが、6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-l-[2,6-ジフルオロフェニル]ピリジン-2(lH)-オン及びPH797804よりもp38 MAPKに対して10倍弱い阻害活性を示すことを考慮すれば、当該化合物によりもたらされるIL10阻害活性の増加は、他の既知のp38 MAPK阻害剤よりも有利な、腫瘍の免疫拒絶における予想外の利益を提供する。
本発明は、以下を提供する。
［１］  tert-ブチル N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニネート、又はその製薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物；及び
N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-l(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニン
から選択される、IL-12産生及びIFN-γ産生の刺激に使用するための化合物。
［２］  化合物が、tert-ブチル N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニネート、又はその製薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物である、［１］に記載の使用のための化合物。
［３］  化合物が、tert-ブチル N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニネートのエタンスルホン酸塩である、［１］又は［２］に記載の使用のための化合物。
［４］  ［１］から［３］のいずれか１項で定義される化合物を、１以上の製薬上許容され得る担体及び/又は賦形剤とともに含む、IL-12産生及びIFN-γ産生の刺激に使用するための組成物。
［５］  tert-ブチル N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニネート、又はその製薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物；及び
N-[2-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-l(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}エチル)-L-アラニン
から選択される、IL-12産生の刺激による細胞増殖性疾患の予防又は治療に使用するための化合物。
［６］  化合物が、［２］又は［３］で定義される化合物である、［５］に記載の使用のための化合物。
［７］  ［１］から［３］のいずれか１項で定義される化合物を、１以上の製薬上許容され得る担体及び/又は賦形剤とともに含む、IL-12産生の刺激による細胞増殖性疾患の予防又は治療に使用するための組成物。
［８］  ［１］から［３］、［５］及び［６］のいずれか１項に記載の使用のための化合物、又は［４］もしくは［７］に記載の使用のための組成物であって、IL-12産生の刺激による癌の治療に使用するための化合物又は組成物。
［９］  ［１］から［３］、［５］及び［６］のいずれか１項に記載の使用のための化合物、又は［４］もしくは［７］に記載の使用のための組成物であって、頭頸部癌、前立腺癌、膀胱癌、急性骨髄性癌、子宮頸癌、神経膠腫、胃癌、肝細胞癌、中皮腫、多発性骨髄腫、食道癌又は甲状腺癌の治療に使用するための化合物又は組成物。
［１０］  対象におけるIL-12産生及びIFN-γ産生を刺激する方法であって、［１］から［３］、［５］及び［６］のいずれか１項で定義される化合物、又は［４］もしくは［７］で定義される組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法。
［１１］  IL-12産生の刺激により癌を治療する方法である、［１０］に記載の方法。
［１２］  前記方法が癌を治療する方法であって、癌が、頭頸部癌、前立腺癌、膀胱癌、急性骨髄性癌、子宮頸癌、神経膠腫、胃癌、肝細胞癌、中皮腫、多発性骨髄腫、食道癌及び甲状腺癌から選択される、［１０］又は［１１］に記載の方法。
［１３］  IL-12産生及びIFN-γ産生の刺激用薬剤の製造における、［１］から［３］、［５］及び［６］のいずれか１項で定義される化合物、又は［４］もしくは［７］で定義される組成物の使用。
［１４］  化合物又は組成物が、IL-12産生の刺激による癌の治療に使用するための化合物又は組成物である、［１３］に記載の使用。
［１５］  化合物又は組成物が、頭頸部癌、前立腺癌、膀胱癌、急性骨髄性癌、子宮頸癌、神経膠腫、胃癌、肝細胞癌、中皮腫、多発性骨髄腫、食道癌又は甲状腺癌の治療に使用するための化合物又は組成物である、［１３］又は［１４］に記載の使用。