【手続補正書】
【提出日】令和2年12月10日(2020.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020503292.tif 000001
（式中、
Ｒ１およびＲ１’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルならびに−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルのＣ１〜６アルキル部分は、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ２’は、Ｈであり；
ｂは、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’が存在する場合、単結合であり；
ｂは、Ｒ１およびＲ１’の１つならびにＲ２およびＲ２’の１つが存在しない場合、二重結合であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、６員窒素含有ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮまたは２−プロピニルオキシで任意選択的に置換され、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは、Ｆである）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩ
【化２】
2020503292.tif 000002
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩＩＡ
【化３】
2020503292.tif 000003
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩＩＢ
【化４】
2020503292.tif 000004
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｈ、
【化５】
2020503292.tif 000005
であり；および
Ｒ１’は、Ｈまたはメチルである、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１’は、メチルである、請求項１、２、４または５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３は、メチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４は、Ｆである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７は、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、ピリジルまたはピラジニルであり、前記ピリジルまたはピラジニルは、Ｃｌ、−ＣＮまたは２−プロピニルオキシで任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７は、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、ピリジルまたはピラジニルであり、前記ピリジルまたはピラジニルは、−ＣＮまたは２−プロピニルオキシで任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７の１つは、
【化６】
2020503292.tif 000006
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７の１つは、
【化７】
2020503292.tif 000007
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５は、Ｆであり；および
Ｒ６は、Ｈである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５は、Ｆであり；および
Ｒ７は、Ｈである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５は、Ｈであり；および
Ｒ６は、Ｆである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５は、Ｈであり；および
Ｒ７は、Ｆである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
（Ｓ，Ｚ）−４−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン；
（Ｓ，Ｚ）−６−（２−（３−（２−アミノ−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）−４−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン；
（Ｓ，Ｚ）−６−（２−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）−メチル；
２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）−メチル；
２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）−メチル；
２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）−メチル；
２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）−メチル；
２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）−メチル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４，６−ジメチル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４，６−ジメチル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−Ｎ，４，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキサミド；
（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−Ｎ，４，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキサミド；
（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン；
（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキサミド；または
（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，４，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキサミド
から選択される、請求項１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
（Ｓ，Ｚ）−６−（２−（３−（２−アミノ−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）−６−（２−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボン酸（４Ｓ，６Ｒ）−メチル；
２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボン酸（４Ｓ，６Ｓ）−メチル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４，６−ジメチル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４，６−ジメチル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−Ｎ，４，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキサミド；
（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−Ｎ，４，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキサミド；
（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン；
（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキサミド；または
（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，４，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキサミド
から選択される、請求項１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害を治療するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象の脳におけるプラークの形成を低減するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。