【手続補正書】
【提出日】令和3年10月28日(2021.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）配列番号5のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDRH1）、配列番号6のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDRH2）、および配列番号7のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDRH3）を含む、重鎖可変領域と
配列番号8のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1（CDRL1）、配列番号9のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2（CDRL2）、および配列番号10のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3（CDRL3）を含む、軽鎖可変領域と
を有する、CD3を認識する第1のモノクローナル抗体であって、少なくとも1つのリシン毒素A（RTA）にコンジュゲートしている、第1のモノクローナル抗体、ならびに
配列番号15のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号17のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、重鎖可変領域と
配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号20のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、軽鎖可変領域と
を有する、CD7を認識する第2のモノクローナル抗体であって、少なくとも1つのリシン毒素A（RTA）にコンジュゲートしている、第2のモノクローナル抗体；
（ii）5〜20mMのクエン酸塩バッファ；
（iii）50〜300mMのL-アルギニンまたはその薬学的に許容される塩；
（iv）0.01〜0.1％（w/v）のポリソルベート；ならびに
（v）120〜160mMのマルトース
を含み、
水中に存在し、かつ、6〜7.5の範囲のpHを有する、
薬学的組成物。
【請求項２】
少なくとも1つのリシン毒素A(RTA)にコンジュゲートしている第1のモノクローナル抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、かつ
少なくとも1つのリシン毒素A(RTA)にコンジュゲートしている第2のモノクローナル抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する
請求項1記載の組成物。
【請求項３】
100〜150mMのトレハロース；
25〜75mMのグリシン；および
80〜120mMのマンニトール
から選択される少なくとも1つの作用物質を更に含む、請求項1または2記載の組成物。
【請求項４】
マルトースが、130〜150mMのマルトース一水和物である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
0.05〜0.5mg/mLの第1のモノクローナル抗体と、0.05〜0.5mg/mLの第2のモノクローナル抗体とを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
0.2mg/mLの第1のモノクローナル抗体、および0.2mg/mLの第2のモノクローナル抗体を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
10mMのクエン酸ナトリウム／クエン酸バッファを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
125mMのL-アルギニンHClを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
0.05％（w/v）のTween（登録商標）20を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
140mMのマルトース一水和物を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
注射用水中に存在し、かつ、6.5のpHを有する、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
リシン毒素Aが、リシン、脱グリコシル化リシンA（dgRTA）、または非グリコシル化組み換えリシンAである、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物の凍結乾燥形態であり、かつ水または水溶液での再構成に好適である、凍結乾燥組成物。
【請求項１４】
請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物を含む、ヒト対象における急性移植片対宿主病（aGVHD）を処置するための医薬であって、
該対象がエプスタイン・バーウイルス（EBV）またはヒトサイトメガロウイルス（CMV）のウイルス力価の増加または上昇を呈すると判断された場合に、該組成物が該対象に投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項１５】
体表面積（BSA）1m2あたり4mgの用量で、前記組成物の複数回の注入が対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項14記載の医薬。
【請求項１６】
48時間間隔で与えられる4回の4時間輸注が、対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項14または15記載の医薬。
【請求項１７】
第1の抗体；
第2の抗体；
該第1の抗体の毒素部分；および
該第2の抗体の毒素部分
のうちの少なくとも1つの免疫原性が低減されている、請求項14〜16のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１８】
対象が、血液1mLあたり1000ウイルスDNAコピーを超える、EBVまたはCMVのウイルス力価を呈する、請求項14〜17のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１９】
組成物が、CD3+またはCD7+のT細胞を抑制または殺傷する、請求項14〜18のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２０】
組成物が、CD3+またはCD7+のT細胞に比べてCD8+抗ウイルスT細胞を温存する、請求項14〜19のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２１】
対象が、前記組成物の投与の前に少なくとも1回、ウイルス力価、ウイルス培養、ウイルス抗原の検出、ウイルス血清検査、または免疫組織学的検査の少なくとも1つを測定することによって、ウイルスの感染または再活性化についてモニタリングされる、請求項14〜20のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２２】
前記モニタリングが、リアルタイム定量PCRによって血漿ウイルス力価を測定することを含む、請求項21に記載の医薬。
【請求項２３】
対象が、予防的抗ウイルス薬で処置されているか、または処置されたことがある、請求項14〜22のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２４】
請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物の治療的有効量を含む、急性移植片対宿主病（aGVHD）を有するヒト対象における慢性GvHD（cGVHD）を予防するための医薬。
【請求項２５】
請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物を含む、ヒト対象における急性移植片対宿主病（aGVHD）を処置するための医薬であって、該対象が10g/L〜15g/Lの血清アルブミンレベルを有する場合に、該組成物が該対象に投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
[本発明1001]
免疫調節処置を受けている哺乳類対象におけるウイルス感染またはウイルス再活性化の処置または予防的処置の方法において使用するための、CD3を特異的に認識する第1の抗体分子と、CD7を特異的に認識する第2の抗体分子と、を含む組成物であって、第1および第2の抗体分子がそれぞれ毒素部分を備える、組成物。
[本発明1002]
ウイルス感染またはウイルス再活性化が、ヘルペスウイルス目またはポリオーマウイルス科のウイルスによるものである、本発明1001の使用のための組成物。
[本発明1003]
ウイルス感染またはウイルス再活性化が、ヒトサイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、およびJCウイルスからなる群より選択される、本発明1002の使用のための組成物。
[本発明1004]
免疫調節処置が、移植片対宿主病（GvHD）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、T細胞白血病、またはT細胞リンパ腫の処置を含む、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1005]
免疫調節処置に使用されるのと同じ組成物である、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1006]
第1の抗体分子および／または第2の抗体分子が、マウス抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1007]
第1の抗体分子が、ヒトCD3に選択的に結合するIgG2bアイソタイプモノクローナル抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1008]
第1の抗体分子が、抗体SPV-T3aである、本発明1007の使用のための組成物。
[本発明1009]
第2の抗体分子が、IgG2aアイソタイプモノクローナル抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1010]
第2の抗体分子が、抗体WT1である、本発明1009の使用のための組成物。
[本発明1011]
第1の抗体および第2の抗体が、リシン、脱グリコシル化リシンA（dgRTA）、および非グリコシル化組み換えリシンAからなる群より選択される毒素部分にコンジュゲートしている、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1012]
第1の抗体；
第2の抗体；
該第1の抗体の毒素部分；および
該第2の抗体の毒素部分
のうちの少なくとも1つの免疫原性が低減されている、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1013]
対象が、EBVおよび／またはCMVによるウイルス感染を有するかまたはリスクを有すると判定されたことがある、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1014]
対象が、血液1mLあたり1000ウイルスDNAコピーを超える、EBVおよび／またはCMVのウイルス力価を呈する、本発明1013の使用のための組成物。
[本発明1015]
対象が、免疫調節療法の最初の適用の14日前に始まり、該免疫調節療法の最後の適用で終わる期間中の任意の時点で、増加したおよび／または上昇している、EBVおよび／またはCMVのウイルス力価を呈する、本発明1013または本発明1014の使用のための組成物。
[本発明1016]
CD3+および／またはCD7+のT細胞を抑制および／または殺傷する、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1017]
CD3+および／またはCD7+のT細胞に比べてCD8+抗ウイルスT細胞を温存する、本発明1016の使用のための組成物。
[本発明1018]
（i）処置の方法が、移植後リンパ増殖性障害（PTLD）および／もしくは進行性多巣性白質脳症（PML）の予防を含む；ならびに／または
（ii）ウイルスの感染および／もしくは再活性化について対象がモニタリングされる、
前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1019]
ウイルスの感染および／または再活性化について対象をモニタリングすることが、免疫調節処置の前、間、および／または後に少なくとも1回
ウイルス力価の測定；
ウイルス培養；
ウイルス抗原の検出；
ウイルス血清検査；および／または
免疫組織学的検査
を行うことを含む、本発明1018（ii）の使用のための組成物。
[本発明1020]
モニタリングが、リアルタイム定量PCRによって血漿ウイルス力価を測定することを含む、本発明1019の使用のための組成物。
[本発明1021]
対象が、予防的抗ウイルス薬で処置されているか、または処置されたことがある、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1022]
第1の抗体分子を含む第1のパートと第2の抗体分子を含む第2のパートとを含むキットオブパーツの形態で提供され、第1および第2のパートが、同時に、別々に、または逐次に対象に投与するためのものである、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1023]
ウイルス感染またはウイルス再活性化を有するかまたはリスクを有する哺乳類対象を処置する方法であって、
それぞれ毒素部分を備える、CD3を特異的に認識する第1の抗体分子およびCD7を特異的に認識する第2の抗体分子の、治療的に有効な量を、同時に、別々に、または逐次に、前記処置を必要としている対象に投与する工程を含み、
前記対象が免疫調節処置を受けている、方法。
[本発明1024]
第1および第2の抗体分子が、1または複数の用量の組成物の形態で提供され、前記組成物が、前記第1および第2の抗体分子を100：1〜1：100のモル比で含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
ウイルス感染またはウイルス再活性化が、ヘルペスウイルス目またはポリオーマウイルス科のウイルスによるものである、本発明1023または本発明1024の方法。
[本発明1026]
ウイルス感染またはウイルス再活性化が、ヒトサイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、およびJCウイルスからなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
免疫調節処置が、移植片対宿主病（GvHD）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、T細胞白血病、またはT細胞リンパ腫の処置を含む、本発明1023〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
組成物が、免疫調節処置に使用されるのと同じ組成物である、本発明1023〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
第1の抗体分子および／または第2の抗体分子が、マウス抗体である、本発明1023〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
第1の抗体分子が、ヒトCD3に選択的に結合するIgG2bアイソタイプモノクローナル抗体である、本発明1023〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
第1の抗体分子が、抗体SPV-T3aである、本発明1030の方法。
[本発明1032]
第2の抗体分子が、IgG2aアイソタイプモノクローナル抗体である、本発明1023〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
第2の抗体分子が、抗体WT1である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
第1の抗体および第2の抗体が、リシン、脱グリコシル化リシンA（dgRTA）、および非グリコシル化組み換えリシンAからなる群より選択される毒素部分にコンジュゲートしている、本発明1023〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
第1の抗体；
第2の抗体；
該第1の抗体の毒素部分；および
該第2の抗体の毒素部分
のうちの少なくとも1つの免疫原性が低減されている、本発明1023〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
対象が、EBVおよび／またはCMVによるウイルス感染を有するかまたはリスクを有すると判定されたことがある、本発明1023〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
対象が、血液1mLあたり1000ウイルスDNAコピーを超える、EBVおよび／またはCMVのウイルス力価を呈する、本発明1036の方法。
[本発明1038]
対象が、免疫調節処置の最初の適用の14日前に始まり、免疫調節処置の最後の適用で終わる期間中の任意の時点で、増加したおよび／または上昇している、EBVおよび／またはCMVのウイルス力価を呈する、本発明1036または本発明1037の方法。
[本発明1039]
組成物が、CD3+および／またはCD7+のT細胞を抑制および／または殺傷する、本発明1023〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
組成物が、CD3+および／またはCD7+のT細胞に比べてCD8+抗ウイルスT細胞を温存する、本発明1039の方法。
[本発明1041]
移植後リンパ増殖性障害（PTLD）および／または進行性多巣性白質脳症（PML）の予防を含む、本発明1023〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
ウイルスの感染および／または再活性化について対象をモニタリングすることを更に含む、本発明1023〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
ウイルスの感染および／または再活性化について対象をモニタリングすることが、免疫調節処置の前、間、および／または後に少なくとも1回
ウイルス力価の測定；
ウイルス培養；
ウイルス抗原の検出；
ウイルス血清検査；および／または
免疫組織学的検査
を行うことを含む、本発明1042の方法。
[本発明1044]
モニタリングが、リアルタイム定量PCRによって血漿ウイルス力価を測定することを含む、本発明1043の方法。
[本発明1045]
対象が、予防的抗ウイルス薬で処置されているか、または処置されたことがある、本発明1023〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
抗ウイルス薬がアシクロビルを含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
免疫調節処置を受けている哺乳類対象における慢性移植片対宿主病（cGVHD）の処置または予防的処置の方法において使用するための、CD3を特異的に認識する第1の抗体分子と、CD7を特異的に認識する第2の抗体分子と、を含む組成物であって、第1および第2の抗体分子がそれぞれ毒素部分を備える、組成物。
[本発明1048]
免疫調節処置の180日後におけるcGVHDの罹患率によって測定したときに臨床的利益を提供するためのcGVHDの予防的処置において使用するための、本発明1047の使用のための組成物。
[本発明1049]
前記本発明のいずれかの使用のための組成物であり、免疫調節処置が急性移植片対宿主病（aGVHD）の処置を含む、本発明1047または本発明1048の使用のための組成物。
[本発明1050]
免疫調節処置に使用されるのと同じ組成物である、本発明1047〜1049のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1051]
第1および第2の抗体分子が、本発明1006〜1011のいずれかに定義されるとおりである、本発明1047〜1050のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1052]
慢性移植片対宿主病（cGVHD）を有するかまたは発症するリスクを有する哺乳類対象を処置する方法であって、
それぞれ毒素部分を備える、CD3を特異的に認識する第1の抗体分子およびCD7を特異的に認識する第2の抗体分子の、治療的に有効な量を、同時に、別々に、または逐次に、前記処置を必要としている対象に投与する工程を含み、
該対象が免疫調節処置を受けている、方法。
[本発明1053]
免疫調節処置が、急性移植片対宿主病（aGVHD）の処置を含む、本発明1052の方法。
[本発明1054]
免疫調節処置の180日後におけるcGVHDの罹患率によって測定したときに臨床的利益を提供するためのcGVHDの予防的処置の方法である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
第1および第2の抗体分子が、本発明1006〜1011のいずれかに定義されるとおりである、本発明1052〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
（i）0.05〜0.5mg/mL、任意で0.2mg/mLの、CD3を特異的に認識しかつ少なくとも1つのリシン毒素A（RTA）にコンジュゲートしているモノクローナル抗体分子、および／または
0.05〜0.5mg/mL、任意で0.2mg/mLの、CD7を特異的に認識しかつ少なくとも1つのRTAにコンジュゲートしているモノクローナル抗体分子；
（ii）5〜20mM、任意で10mMのクエン酸塩バッファ；
（iii）50〜300mM、任意で75〜200mMまたは125mMのL-アルギニンまたはその薬学的に許容される塩；
（vi）0.01〜0.1％（w/v）、任意で0.05％（w/v）のポリソルベート
を含み、
水中に存在し、かつ、6〜7.5の範囲、任意で6.5のpHを有する、薬学的組成物。
[本発明1057]
（a）CD3を特異的に認識する抗体分子が、ヒトCD3に選択的に結合するマウスIgG2bアイソタイプモノクローナル抗体である、および／または
（b）CD7を特異的に認識する抗体分子が、ヒトCD7に選択的に結合するマウスIgG2aアイソタイプモノクローナル抗体である、
本発明1056の組成物。
[本発明1058]
CD3を特異的に認識する抗体分子がSPV-T3aであり、および／またはCD7を特異的に認識する抗体分子がWT1である、本発明1057の組成物。
[本発明1059]
SPV-T3aおよびWT1が両方とも存在し、かつ、それぞれが、抗体分子1個あたり平均1〜2個の脱グリコシル化RTA（dgRTA）分子にコンジュゲートしており、
コンジュゲーションが、4−スクシンイミジルオキシカルボニル−アルファ−メチル−α（2−ピリジルジチオ）トルエン架橋剤を介する、
本発明1058の組成物。
[本発明1060]
（a）クエン酸塩バッファが、クエン酸ナトリウムもしくはクエン酸カリウムを含む；
（b）L-アルギニン塩が、L-アルギニン．HClである；および／または
（c）ポリソルベートが、Tween（登録商標）20である、
本発明1056〜1059のいずれかの組成物。
[本発明1061]
120〜160mMのマルトース；
100〜150mM、任意で125mMのトレハロース；
25〜75mM、任意で50mMのグリシン；および
80〜120mM、任意で100mMのマンニトール
から選択される少なくとも1つの作用物質を更に含む、本発明1056〜1060のいずれかの組成物。
[本発明1062]
少なくとも1つの作用物質が、130〜150mM、任意で140mMのマルトース一水和物である、本発明1061の組成物。
[本発明1063]
（i）0.2mg/mLのSPV-T3a-dgRTAおよび0.2mg/mLのWT1-dgRTA；
（ii）10mMのクエン酸ナトリウム／クエン酸バッファ；
（iii）125mMのL-アルギニン．HCl；
（iv）0.05％（w/v）のTween（登録商標）20；
（v）140mMのマルトース一水和物
を含み、
注射用水中に存在し、かつ、6.5のpHを有する、本発明1056〜1062のいずれかの組成物。
[本発明1064]
本発明1056〜1063のいずれかに定義されるとおりの組成物の凍結乾燥形態であり、水または水溶液で再構成して本発明1056〜1063のいずれかの組成物を形成するのに好適である、凍結乾燥組成物。
[本発明1065]
本発明1023〜1046のいずれかおよび／または本発明1052〜1055のいずれかの方法において使用するための、本発明1056〜1064のいずれかの組成物。
[本発明1066]
薬において使用するための、本発明1056〜1064のいずれかの組成物。
[本発明1067]
哺乳類対象における急性移植片対宿主病（aGVHD）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、T細胞白血病、またはT細胞リンパ腫の処置の方法において使用するための、本発明1056〜1064のいずれかの組成物。
[本発明1068]
それぞれ毒素部分を備える、CD3を特異的に認識する第1の抗体分子と、CD7を特異的に認識する第2の抗体分子とを含む、組成物であって、前記組成物の投与前に測定したときに30g/L未満の血清アルブミンレベルを有するヒト患者における急性移植片対宿主病（aGVHD）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、T細胞白血病、またはT細胞リンパ腫の処置の方法において使用するための、組成物。
[本発明1069]
患者が、10g/L〜30g/L、任意で15g/L〜25g/Lの血清アルブミンレベルを有する、本発明1068の使用のための組成物。
[本発明1070]
組成物の投与後のグレード3以上の毛細血管漏出症候群（CLS）の罹患率によって測定したときに臨床的利益を提供する方法において使用するための、本発明1068または本発明1069の使用のための組成物。
[本発明1071]
第1および第2の抗体分子が、本発明1006〜1011のいずれかに定義されるとおりであるか、または組成物が、本発明1056〜1064のいずれかに定義されるとおりである、本発明1068〜1070のいずれかの使用のための組成物。
本発明は、明確に容認できないまたは明示的に回避すべきであると述べられている場合を除いて、記載されている局面および好ましい特徴の組み合わせを含む。本発明のこれらおよび更なる局面および態様は、以下に更に詳細に、付随する実施例および図面を参照して説明される。