【手続補正書】
【提出日】令和3年10月22日(2021.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2021500373.tif 000001
上記式中、
Ａは、ＦＡＰ−αの標的部分であり、
Ｂは、光学画像化、ＰＥＴ画像化、ＳＰＥＣＴ画像化、または放射線療法に適した任意の光学または放射線標識官能基であり、
Ｌは、ＢおよびＡと化学結合を形成するよう適合された二官能基を有するリンカーである、化合物。
【請求項２】
Ａが、以下の構造を有するＦＡＰ−α標的部分であり、
【化２】
2021500373.tif 000002
上記式中、各ｙは、それぞれ独立して、０、１、および２からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、およびＲ３ｘ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ｘは、Ｈ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）アリール−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ＝Ｃ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、および５−テトラゾリルからなる群から選択され、
Ｒ４ｘはＨであり、
Ｒ５ｘ、Ｒ６ｘ、およびＲ７ｘは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ８ｘＲ９ｘ、−ＯＲ１２ｘ、−Ｈｅｔ２、および−Ａｒ２からなる群から選択され、各Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨおよびハロゲンから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ８ｘ、Ｒ９ｘ、およびＲ１２ｘは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、および−ＡＲ３からなる群から選択され、
Ｒ１０ｘ、Ｒ１１ｘ、Ｒ１３ｘ、およびＲ１４ｘは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む芳香族５員または６員単環であり、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＲ１０ｘＲ１１ｘ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｈｅｔ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む非芳香族５員または６員単環であり、Ｈｅｔ２は、−ＮＲ１３ｘＲ１４ｘ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
ｖは、０、１、２、または３であり、
【化３】
2021500373.tif 000003
は、Ｎ含有芳香族または非芳香族５員〜１０員単環または二環式複素環を表し、該複素環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を任意にさらに含み、
【化４】
2021500373.tif 000004
は、前記リンカーＬまたは前記レポーター部分Ｂに対する前記ＦＡＰ−αの標的部分の結合点を示し、該結合点は、前記Ｎ含有芳香族または非芳香族５員〜１０員単環または二環式複素環の炭素原子のいずれかを介してよく；
ならびにその立体異性体および薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
2021500373.tif 000005
が、以下からなる群から選択され、
【化６】
2021500373.tif 000006
上記式中、＊は前記Ｎ含有芳香族または非芳香族５員〜１０員単環または二環式複素環の−（ＣＨ２）ｖ−への結合点を示す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、以下の構造を有するＦＡＰ−α標的部分であり、
【化７】
2021500373.tif 000007
上記式中、
【化８】
2021500373.tif 000008
は、前記リンカーＬまたは前記レポーター部分Ｂに対する前記ＦＡＰ−αの標的部分の結合点を示し、該結合点は、前記キノリニル環の５、６、７、または８位の炭素原子のいずれかを介してよく；ならびにその立体異性体および薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化９】
2021500373.tif 000009
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
【化１０】
2021500373.tif 000010
；ならびにその立体異性体からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化１１】
2021500373.tif 000011
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＬおよびＢが、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）からなる群から選択され、
【化１２】
2021500373.tif 000012
;
上記式中、
ｐ１、ｐ２、ｐ３、およびｐ４は任意の順に並んでいてよく、
ｔは、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される整数であり、
ｐ１、ｐ３、およびｐ４は、それぞれ独立して０または１であり、
ｐ２は、０、１、２、および３からなる群から選択される整数であり、ｐ２が２または３の場合、各Ｒ１は同じでも異なっていてもよく、
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、
Ｗ１は、結合、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、および−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｗ２は、結合、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’２−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−からなる群から選択され、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択され、
ＲまたはＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および−ＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ｑは直前に定義したとおりであり、
Ｔｚは、存在してもしなくてもよいトリアゾール基であり、存在する場合には以下からなる群から選択され、
【化１３】
2021500373.tif 000013
;     
各Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アリール、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−Ｃ１２アリール、−Ｃ４−Ｃ１６アルキルアリール、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ４−Ｃ１６アルキルアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨおよび−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アリール、およびＣ４−Ｃ１６アルキルアリールからなる群から選択され、Ｒ２またはＲ３の一方がＣＯ２Ｒ５の場合、他方はＨであり、
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、および−ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；
【化１４】
2021500373.tif 000014
上記式中、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｍ１、ｍ２、Ｔｚ、Ｗ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＶは、上で定義したとおりであり；
（ｃ）  −Ｌ１−、−Ｌ２−Ｌ３−、または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−
上記式中、Ｌ１は、−ＮＲ−（ＣＨ２）ｑ−［Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｑ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｌ２は、−ＮＲ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（ＣＯＯＲ５）−ＮＲ−であり、
Ｌ３は、−（Ｏ＝）Ｃ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各ｑは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される整数であり、ＲおよびＲ５は、上で定義したとおりであり、
（ｄ）  Ｂ−（ＣＲ６Ｈ）ｑ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−またはＢ−ＮＲ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−
上記式中、ｑおよびＲはそれぞれ上で定義したとおりであり、Ｒ６はＨまたは−ＣＯＯＲ５であり、
Ｂは、光学画像化、ＰＥＴ画像化、ＳＰＥＣＴ画像化、または放射線療法に適した任意の光学または放射線標識官能基；ならびにその立体異性体および薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが、
【化１５】
2021500373.tif 000015
からなる群から選択され、上記式中、ｕは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択される整数であり、ＲおよびＲ５は、上で定義したとおりである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、１８Ｆ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および２１１Ａｔからなる群から選択される放射性同位体を含む放射性標識補助基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記放射性標識補助基が、
【化１６】
2021500373.tif 000016
からなる群から選択され、上記式中、各Ｘは、それぞれ独立して、１８Ｆ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および２１１Ａｔからなる群から選択される放射性同位体であり、各ＲおよびＲ’は上で定義したとおりであり、各ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０からなる群から選択される整数である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記放射性標識補助基が、
【化１７】
2021500373.tif 000017
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂがキレート剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記キレート剤が、
【化１８】
2021500373.tif 000018
2021500373.tif 000019
2021500373.tif 000020
からなるキレート剤を含む、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが光学色素を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記光学色素が蛍光色素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記蛍光色素が、カルボシアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニンおよびメロシアニン、ポリメチン、クマリン、ローダミン、キサンテン、フルオレセイン、ホウ素ジピロメタン（ＢＯＤＩＰＹ）、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、ＶｉｖｏＴａｇ−６８０、ＶｉｖｏＴａｇ−Ｓ６８０、ＶｉｖｏＴａｇ−Ｓ７５０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６６０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６８０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７００、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７５０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７９０、Ｄｙ６７７、Ｄｙ６７６、Ｄｙ６８２、Ｄｙ７５２、Ｄｙ７８０、ＤｙＬｉｇｈｔ５４７、Ｄｙｌｉｇｈｔ６４７、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ７５０、ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ、ＩＲＤｙｅ  ８００ＲＳ、ＩＲＤｙｅ  ７００ＤＸ、ＡＤＳ７８０ＷＳ、ＡＤＳ８３０ＷＳ、ならびにＡＤＳ８３２ＷＳからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記光学色素が、
【化１９】
2021500373.tif 000021
2021500373.tif 000022
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化２０】
2021500373.tif 000023
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化２１】
2021500373.tif 000024
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
１以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントをさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ−α）に関連する疾患または障害の画像化方法であって、前記方法は、対象に請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することと、画像を取得することとを含み、前記式（Ｉ）の化合物は、光学画像化、ＰＥＴ画像化またはＳＰＥＣＴ画像化に適した放射性標識官能基を含む、方法。
【請求項２４】
線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ−α）の阻害方法であって、前記方法は、必要とする対象に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ−α）に関連する疾患または障害の処置方法であって、前記方法は、処置を必要とする対象に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記式（Ｉ）の化合物は、放射線療法に適した放射性標識官能基を含む、方法。
【請求項２６】
（ＦＡＰ−α）に関連する疾患または障害が、増殖性疾患；組織リモデリングおよび／または慢性炎症を特徴とする疾患；内分泌機能異常を伴う障害；ならびに血液凝固障害からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記増殖性疾患が、乳がん、大腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、線維肉腫、骨・結合組織肉腫、腎細胞がん、巨細胞がん、扁平上皮がん、および腺がんからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｂがキレート剤を含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項２９】
前記キレート剤が、
【化２２】
2021500373.tif 000025
2021500373.tif 000026
2021500373.tif 000027
2021500373.tif 000028
2021500373.tif 000029
2021500373.tif 000030
からなる群から選ばれるキレート剤である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記キレート剤が
【化２３】
2021500373.tif 000031
からなる群から選ばれるキレート剤である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化２４】
2021500373.tif 000032
上記式中、
Ａが、以下の構造を有するＦＡＰ−α標的部分であり、
【化２５】
2021500373.tif 000033
上記式中、各ｙは、それぞれ独立して、０、１、および２からなる群から選択される整数であり；
Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、およびＲ３ｘ’は、それぞれ独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
【化２６】
2021500373.tif 000034
は、リンカーＬに対する前記ＦＡＰ−αの標的部分の結合点を示し、該結合点は、キノリニル環の５、６、７、または８位の炭素原子のいずれかを介してよく；
Ｂはキレート剤を含み；
Ｌは、ＢおよびＡと化学結合を形成するよう適合された二官能基を有するリンカーであり；
ならびにその立体異性体および薬学的に許容可能な塩である、化合物。