【手続補正書】
【提出日】令和3年2月26日(2021.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のキメラタンパク質及び第２のキメラタンパク質を含み、前記第１のキメラタンパク質と前記第２のキメラタンパク質とが同時又は順次に組み合わせて投与されるための、癌又は炎症性疾患を治療するための医薬であって、
（ｉ）前記第１のキメラタンパク質は、Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造を有し、式中、（ａ）はＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、（ｂ）はジスルフィド結合を形成できる少なくとも１つのシステイン残基を含むリンカーであり、（ｃ）はＩＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第２のドメインであり、
前記第１のキメラタンパク質は自然免疫系を調節し、
（ｉｉ）前記第２のキメラタンパク質は、Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造を有し、式中、（ａ）はＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、（ｂ）はジスルフィド結合を形成できる少なくとも１つのシステイン残基を含むリンカーであり、（ｃ）はＩＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第２のドメインであり、
前記第２のキメラタンパク質は適応免疫系を調節する、
医薬。
【請求項２】
前記第１のキメラタンパク質が前記第２のキメラタンパク質の前に投与される、又は前記第１のキメラタンパク質が前記第２のキメラタンパク質の後に投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記第１のキメラタンパク質が、ＴＩＧＩＴ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）、ＶＳＩＧ８、ＴＩＭ３、４１ＢＢＬ、ＣＤ４０Ｌ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、及びＬＩＧＨＴの少なくとも１つを含む、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
前記第２のキメラタンパク質が、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＶＳＩＧ８、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲＬ、ＴＬ１Ａ、及びＩＬ−２の少なくとも１つを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
前記第１のキメラタンパク質及び前記第２のキメラタンパク質が、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌ、及びＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌから独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌが、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌの前に投与されるか、
ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌが、ＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌの前に投与されるか、
ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌが、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌの前に投与されるか、又は
ＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌが、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌの前に投与される、
請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
対象の癌又は炎症性疾患を治療する医薬であって、
前記対象は第１のキメラタンパク質での治療を受けているか受けたことがあり、前記医薬は第２のキメラタンパク質を含み、ここで：
前記第１のキメラタンパク質は、Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造を有し、式中、（ａ）はＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、（ｂ）はジスルフィド結合を形成できる少なくとも１つのシステイン残基を含むリンカーであり、かつ（ｃ）はＩＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第２のドメインであり、
前記第１のキメラタンパク質は自然免疫系を調節し；
前記第２のキメラタンパク質は、Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造を有し、式中、（ａ）はＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、（ｂ）はジスルフィド結合を形成できる少なくとも１つのシステイン残基を含むリンカーであり、かつ（ｃ）はＩＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第２のドメインであり、
前記第２のキメラタンパク質は適応免疫系を調節する、
医薬。
【請求項８】
前記第１のキメラタンパク質が、ＴＩＧＩＴ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）、ＶＳＩＧ８、ＴＩＭ３、４１ＢＢＬ、ＣＤ４０Ｌ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、及びＬＩＧＨＴの少なくとも１つを含む、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
前記第２のキメラタンパク質が、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＶＳＩＧ８、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲＬ、ＴＬ１Ａ、及びＩＬ−２の少なくとも１つを含む、請求項７又は８に記載の医薬。
【請求項１０】
前記第１のキメラタンパク質及び前記第２のキメラタンパク質が、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌ、及びＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌから独立して選択される、請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌが、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌの前に投与されるか、
ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌが、ＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌの前に投与されるか、
ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌが、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌの前に投与されるか、又は
ＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌが、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌの前に投与される、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
前記第１のキメラタンパク質及び／又は前記第２のキメラタンパク質が、
抗原提示細胞の活性化を引き起こす、
抗原を提示する抗原提示細胞の能力を増強する、
持続的な免疫調節効果を提供する、及び／又は
腫瘍細胞が免疫阻害シグナルを伝達するのを防ぐ；及び／又は
前記第２のキメラタンパク質がＴ細胞による腫瘍死滅活性を増強する、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記リンカーが、柔軟なアミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、又は抗体配列から選択されるポリペプチドである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記リンカーが、ＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ４）由来のヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に医薬。
【請求項１５】
前記リンカーが、配列番号４５、配列番号４６、又は配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
前記リンカーが、配列番号４８〜９４から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの結合リンカーをさらに含む、請求項１４又は１５に記載の医薬。
【請求項１７】
前記リンカーが、各結合リンカーが配列番号４８〜９４から独立して選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも２つの結合リンカーを含み、１つの結合リンカーが、ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  ＦｃドメインのＮ末端に位置し、かつ別の結合リンカーが、ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  ＦｃドメインのＣ末端に位置する、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
癌の治療のための、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１９】
炎症性疾患の治療のための、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１４】
本明細書で使用する全ての見出しは、単なる構成のためのものであり、いかなる方法においても開示を制限することを意図しない。任意の個々の節の内容は、全ての節に等しく適用され得る。
（付記）
本開示は以下の態様を含む。
＜１＞  癌又は炎症性疾患を治療する方法であって、その必要がある対象に、
（ｉ）Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造の第１のキメラタンパク質（式中、（ａ）はＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、（ｂ）はジスルフィド結合を形成できる少なくとも１つのシステイン残基を含むリンカーであり、かつ（ｃ）はＩＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第２のドメインであり、かつ前記第１のキメラタンパク質は自然免疫系を調節する）；及び
（ｉｉ）Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造の第２のキメラタンパク質（式中、（ａ）はＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、（ｂ）はジスルフィド結合を形成できる少なくとも１つのシステイン残基を含むリンカーであり、かつ（ｃ）はＩＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第２のドメインであり、かつ前記第２のキメラタンパク質は適応免疫系を調節する）
を投与することを含む、方法。
＜２＞  前記第１のキメラタンパク質が、前記第２のキメラタンパク質の前に投与される、＜１＞の方法。
＜３＞  前記第１のキメラタンパク質が、前記第２のキメラタンパク質の後に投与される、＜１＞の方法。
＜４＞  前記第１キメラタンパク質が、ＴＩＧＩＴ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１７２ａ／ＳＩＲＰ１α、ＶＳＩＧ８、ＴＩＭ３、４１ＢＢＬ、ＣＤ４０Ｌ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、及びＬＩＧＨＴの少なくとも１つを含む、＜１＞〜＜３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５＞  前記第２のキメラタンパク質が、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＶＳＩＧ８、ＣＤ１７２ａ／ＳＩＲＰ１α、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲＬ、ＴＬ１Ａ、及びＩＬ−２の少なくとも１つを含む、＜１＞〜＜４＞のいずれか一項に記載の方法。
＜６＞  前記第１のキメラタンパク質及び前記第２のキメラタンパク質が、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ１７２ａ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌ、及びＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌから独立して選択される、＜１＞〜＜５＞のいずれか一項に記載の方法。
＜７＞  ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌが、ＣＤ１７２ａ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌの前に投与される、＜６＞に記載の方法。
＜８＞  ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌが、ＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌの前に投与される、＜６＞に記載の方法。
＜９＞  ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌが、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌの前に投与される、＜６＞に記載の方法。
＜１０＞  ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌは、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌの前に投与される、＜６＞に記載の方法。
＜１１＞  癌又は炎症性疾患を治療する方法であって、その必要がある対象に、
Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造の第２のキメラタンパク質（式中、（ａ）はＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、（ｂ）はジスルフィド結合を形成できる少なくとも１つのシステイン残基を含むリンカーであり、かつ（ｃ）はＩＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第２のドメインであり、かつ前記第２のキメラタンパク質は適応免疫系を調節する）
を投与することを含み、
前記対象が、Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造の第１のキメラタンパク質（式中、（ａ）はＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、（ｂ）はジスルフィド結合を形成できる少なくとも１つのシステイン残基を含むリンカーであり、かつ（ｃ）はＩＩ型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインを含む第２のドメインであり、かつ前記第１のキメラタンパク質は自然免疫系を調節する）での治療を受けているか又は治療を受けたことがある、
方法。
＜１２＞  前記第１キメラタンパク質が、ＴＩＧＩＴ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）、ＶＳＩＧ８、ＴＩＭ３、４１ＢＢＬ、ＣＤ４０Ｌ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、及びＬＩＧＨＴの少なくとも１つを含む、＜１１＞に記載の方法。
＜１３＞  前記第２のキメラタンパク質が、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＶＳＩＧ８、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲＬ、ＴＬ１Ａ、及びＩＬ−２の少なくとも１つを含む、＜１１＞又は＜１２＞に記載の方法。
＜１４＞  前記第１のキメラタンパク質及び前記第２のキメラタンパク質が、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌ、及びＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌから独立して選択される、＜１１＞〜＜１３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１５＞  ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌが、ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌの前に投与される、＜１４＞に記載の方法。
＜１６＞  ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌが、ＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌの前に投与される、＜１５＞に記載の方法。
＜１７＞  ＣＤ１７２ａ（ＳＩＲＰ１α）−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌが、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌの前に投与される、＜１６＞に記載の方法。
＜１８＞  ＣＳＦ１Ｒ−Ｆｃ−ＣＤ４０Ｌが、ＴＩＭ３−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌの前に投与される、＜１７＞に記載の方法。
＜１９＞  前記第１のキメラタンパク質及び／又は前記第２のキメラタンパク質が、抗原提示細胞の活性化を引き起こす、＜１＞〜＜１８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２０＞  前記第１のキメラタンパク質及び／又は前記第２のキメラタンパク質が、抗原を提示する抗原提示細胞の能力を増強する、＜１＞〜＜１９＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２１＞  前記第１のキメラタンパク質及び／又は前記第２のキメラタンパク質が、持続的な免疫調節効果を提供する、＜１＞〜＜２０＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２２＞  前記第１のキメラタンパク質及び／又は前記第２のキメラタンパク質が、腫瘍細胞が免疫阻害シグナルを伝達するのを防ぐ、＜１＞〜＜２１＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２３＞  前記第２のキメラタンパク質が、Ｔ細胞による腫瘍死滅活性を増強する、＜１＞〜＜２２＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２４＞  前記リンカーが、柔軟なアミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、又は抗体配列から選択されるポリペプチドである、＜１＞〜＜２３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２５＞  前記リンカーが、ＩｇＧ４由来のヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインを含む、＜１＞〜＜２４＞のいずれか一項に記載。
＜２６＞  前記ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ４に由来する、＜２５＞に記載の方法。
＜２７＞  前記リンカーが、配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、＜２５＞又は＜２６＞に記載の方法。
＜２８＞  前記リンカーが、配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、＜２５＞又は＜２６＞に記載の方法。
＜２９＞  前記リンカーが、配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、＜２５＞又は＜２６＞に記載の方法。
＜３０＞  前記リンカーが、配列番号４８〜９４から選択される少なくとも１つの結合リンカーをさらに含む、＜２５＞〜＜２９＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３１＞  前記リンカーが、各結合リンカーが配列番号４８〜９４から独立して選択される少なくとも２つの結合リンカーを含み、１つの結合リンカーが、ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  ＦｃドメインのＮ末端に位置しかつ別の結合リンカーが、ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  ＦｃドメインのＣ末端に位置する、＜３０＞に記載の方法。
＜３２＞  医薬品として使用するための、本明細書に記載のキメラタンパク質。
＜３３＞  癌の治療で使用するための、本明細書に記載のキメラタンパク質。
＜３４＞  炎症性疾患の治療で使用するための、本明細書に記載のキメラタンパク質。
＜３５＞  医薬品の製造における、本明細書に記載のキメラタンパク質の使用。