【手続補正書】
【提出日】令和3年6月4日(2021.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シヌクレイノパシーから生じる疾患または状態の治療に使用するための、式１：
【化１】
2020524667.tif 000001
［式中、
R1は、-CO2R3、-CH2OR3、-CONR3R4（式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、または、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C6アルキルである。）または
【化２】
2020524667.tif 000002
であり；
R2は-(CH2)2-フェニルであり；
Bは、H、フェニルまたはC1-C3アルキルもしくはハロゲン置換フェニルであり；
nは、０から２の整数であり；
Yは、S、O、CH2、SO、SO2またはNR3R4（式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、または直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C6アルキルである。）であり；
Zは、H、ハロゲン、OCH3、NO2、NH2、または、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C3アルキルであり；
Aは、CHまたはNである。］
で示されるアミノピラゾール化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
4-[2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-アセチルアミノ]-1-フェネチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸またはそのエステルもしくはアミドである、請求項１に記載のアミノピラゾール化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項３】
前記シヌクレイノパシーが、当該対象の細胞において、LC-3およびp62の量を調節するFAF1活性によって、アルファ-シヌクレインの量を調節するFAF1活性によって、凝集したアルファ-シヌクレインの量によって、またはアミノ酸S129にてリン酸化されたアルファ-シヌクレインの量によって、媒介されるものである、請求項１または２に記載のアミノピラゾール化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項４】
シヌクレイノパシーから生じる疾患または状態を治療するための医薬であって、
対象の細胞において、
ａ）アルファ-シヌクレインの量を低減するか、もしくは凝集したアルファ-シヌクレインの量を低減するのに有効な量の、FAF1タンパク質に結合する化合物；または
ｂ）アルファ-シヌクレイン凝集の量を減少させるのに有効な量の、アルファ-シヌクレインの量を増加させるFAF1活性の阻害剤；または
ｃ）アルファ-シヌクレインのオートファジーを増強するのに有効な量の、LC-3およびp62の量を調節するFAF1活性の阻害剤
を含む、医薬。
【請求項５】
前記FAF1活性の阻害剤が、式１：
【化３】
2020524667.tif 000003
［式中、
R1は、-CO2R3、-CH2OR3、-CONR3R4（式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、または、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C6アルキルである。）または
【化４】
2020524667.tif 000004
であり；
R2は-(CH2)2-フェニルであり；
Bは、H、フェニルまたはC1-C3アルキルもしくはハロゲン置換フェニルであり；
nは、０から２の整数であり；
Yは、S、O、CH2、SO、SO2またはNR3R4（式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、または直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C6アルキルである。）であり；
Zは、H、ハロゲン、OCH3、NO2、NH2、または、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C3アルキルであり；
Aは、CHまたはNである。］で示されるアミノピラゾール化合物または医薬上許容されるその塩である、請求項４に記載に記載の医薬。
【請求項６】
前記アミノピラゾール化合物が、4-[2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-アセチルアミノ]-1-フェネチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸またはそのエステルもしくはアミドである、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
経口的に、または脳内に注射もしくは注入によって投与され、または血液中に注射もしく注入によって投与される、請求項４〜６いずれかに記載の医薬。
【請求項８】
シヌクレイノパシーから生じる疾患または状態を診断するための方法であって、
ａ）対象から取得したサンプルにおける、LC-3およびp62の量もしくはアルファ-シヌクレインの量を調節するFAF1活性、またはアミノ酸S129にてリン酸化されたアルファ-シヌクレインの量と、正常ヒトにおける、LC-3およびp62の量もしくはアルファ-シヌクレインの量を調節するFAF1活性、またはアミノ酸S129にてリン酸化されたアルファ-シヌクレインの量とを、それぞれ、比較すること；および
ｂ）もし、当該対象から取得したサンプルにおける、LC-3およびp62の量もしくはアルファ-シヌクレインの量を調節するFAF1活性、または凝集したアルファ-シヌクレインの量が、それぞれ、正常ヒトにおける、LC-3およびp62の量もしくはアルファ-シヌクレインの量を調節するFAF1活性、または凝集したアルファ-シヌクレインの量よりも高ければ、式１：
【化５】
2020524667.tif 000005
［式中、
R1は、-CO2R3、-CH2OR3、-CONR3R4（式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、または、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C6アルキルである。）または
【化６】
2020524667.tif 000006
であり；
R2は-(CH2)2-フェニルであり；
Bは、H、フェニルまたはC1-C3アルキルもしくはハロゲン置換フェニルであり；
nは、０から２の整数であり；
Yは、S、O、CH2、SO、SO2またはNR3R4（式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、または直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C6アルキルである。）であり；
Zは、H、ハロゲン、OCH3、NO2、NH2、または、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C3アルキルであり；
Aは、CHまたはNである。］
で示されるアミノピラゾール化合物または医薬上許容されるその塩
を当該対象へ投与することが決定されることを含む、方法。
【請求項９】
前記アミノピラゾール化合物が、4-[2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-アセチルアミノ]-1-フェネチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸またはそのエステルもしくはアミドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
対象における、シヌクレイノパシーを診断し、または、シヌクレイノパシーのリスクを評価する方法であって、
ａ）当該対象の細胞における、LC-3およびp62タンパク質によって媒介されるオートファジーを阻害するFAF1の活性レベルを測定し、ここに、正常ヒトのFAF1の活性レベルより高いFAF1の活性レベルは、当該対象におけるシヌクレイノパシーの発症またはシヌクレイノパシーを発症している対象のリスクを示すこと、および／または
ｂ）当該対象から取得したサンプルにおける、アルファ-シヌクレインの量もしくは凝集したアルファ-シヌクレインの量を測定し、ここに、正常ヒトのFAF1の活性レベルより高いアルファ-シヌクレインの量もしくは凝集したアルファ-シヌクレインの量は、当該対象におけるシヌクレイノパシーの発症またはシヌクレイノパシーを発症している対象のリスクを示すこと
を含む、方法。
【請求項１１】
シヌクレイノパシーから生じる疾患または状態を治療するための医薬の調製方法であって、式１：
【化７】
2020524667.tif 000007
［式中、
R1は、-CO2R3、-CH2OR3、-CONR3R4（式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、または、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C6アルキルである。）または
【化８】
2020524667.tif 000008
であり；
R2は-(CH2)2-フェニルであり；
Bは、H、フェニルまたはC1-C3アルキルもしくはハロゲン置換フェニルであり；
nは、０から２の整数であり；
Yは、S、O、CH2、SO、SO2またはNR3R4（式中、R3およびR4は、互いに独立して、H、または直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C6アルキルである。）であり；
Zは、H、ハロゲン、OCH3、NO2、NH2、または、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1-C3アルキルであり；
Aは、CHまたはNである。］
で示されるアミノピラゾール化合物または医薬上許容されるその塩と、医薬上許容される担体とを混合することを含む、方法。
【請求項１２】
前記アミノピラゾール化合物が、4-[2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-アセチルアミノ]-1-フェネチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸またはそのエステルもしくはアミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬が、経口的に、または脳内に注射もしくは注入によって投与され、または血液中に注射もしく注入によって投与される、請求項１１または１２に記載の方法。