【手続補正書】
【提出日】令和3年8月19日(2021.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における、高アンモニア血症に関連するかまたは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態または疾患を、あるいは、前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症を治療するための、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む医薬であって、  血清アンモニアレベルを低下させるか、または
前記状態または疾患の及ぼす影響を低減するか、または
前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症が重症度において緩和または減少される
ように、対象に投与するように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項２】
前記高アンモニア血症が後天性である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記高アンモニア血症が先天性高アンモニア血症である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記先天性高アンモニア血症が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される一つ以上の尿素サイクル酵素における欠損、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される一つ以上の尿素サイクルトランスポーターにおける欠損、
（ｉｉｉ）メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、および／またはイソ吉草酸尿症、
（ｉｖ）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン−アシルカルニチントランスロカーゼ、リジン尿性タンパク質不耐症、ピロリン−５−カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン−高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、および／またはグルタミンシンテターゼ欠損症、
（ｖ）急性または慢性肝不全およびその合併症、
（ｖｉ）治療剤、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、５−ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、および／またはシクロホスファミドを用いた治療、
（ｖｉｉ）単純ヘルペス感染症、Ｂ型肝炎感染症、および／またはウレアーゼ生産生物による感染症、ならびに／あるいは
（ｖｉｉｉ）相対的アルギニン欠乏を有する完全非経口栄養法、Ｌ−アスパラギナーゼ治療、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、血管の先天性異常、および／または新生児である対象における一時的な高アンモニア血症
によって引き起こされる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、グルカゴン（ＧＣＧ）阻害剤またはグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）拮抗薬である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）であって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および／または、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ−Ｉ、ＵＣＤ−ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ−シトルリンおよび／またはＬ−アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
アンモニアのレベルの上昇を示す、尿素サイクル異常症を有する対象を治療するための、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む医薬。
【請求項１０】
尿素サイクル異常症を有する前記対象が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される尿素サイクル酵素における一つ以上の欠損、ならびに／あるいは、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターにおける一つ以上の欠損
を患っている、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項９または１０に記載の医薬。
【請求項１２】
少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ−Ｉ、ＵＣＤ−ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ−シトルリンおよび／またはＬ−アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用されることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
高アンモニア血症を有する対象を治療するために必要なフェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムの量および／または用量を減少させるための、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む医薬。
【請求項１５】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、フェニル酪酸ナトリウムおよび／または安息香酸ナトリウムと併用して投与される、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、ＧＣＧＲ拮抗薬および／またはＧＣＧ阻害剤である、請求項１４または１５に記載の医薬。
【請求項１７】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
対象における、血液アンモニアレベルを低下させるための、あるいは高アンモニア血症に関連するかもしくは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患を、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症を治療するための、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む医薬であって、  血液アンモニアレベルが低下されるように、または前記状態もしくは疾患が及ぼす影響を低減するように、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症が重症度において緩和もしくは減少されるように、対象に投与するように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項１９】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
尿素サイクル異常症を有する対象において、死亡率を低下させるための、過度の体重減少を軽減するための、および／または血糖を低下させるための、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む医薬。
【請求項２１】
前記対象が高タンパク質食を摂取している、請求項２０に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
[本発明1001]
対象における、高アンモニア血症に関連するかまたは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態または疾患を、あるいは、前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症を治療するための方法であって、
前記対象に対し、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を、
血清アンモニアレベルを低下させるか、または
前記状態または疾患の及ぼす影響を低減するか、または
前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症が重症度において緩和または減少される
ように、投与することを含む、方法。
[本発明1002]
前記高アンモニア血症が後天性である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記高アンモニア血症が先天性高アンモニア血症である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記先天性高アンモニア血症が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ1）、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ1）からなる群から選択される一つ以上の尿素サイクル酵素における欠損、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ1）およびシトリンから選択される一つ以上の尿素サイクルトランスポーターにおける欠損、
（ｉｉｉ）メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、および／またはイソ吉草酸尿症、
（ｉｖ）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン−アシルカルニチントランスロカーゼ、リジン尿性タンパク質不耐症、ピロリン−5−カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン−高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、および／またはグルタミンシンテターゼ欠損症、
（ｖ）急性または慢性肝不全およびその合併症、
（ｖｉ）治療剤、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、5−ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、および／またはシクロホスファミドを用いた治療、
（ｖｉｉ）単純ヘルペス感染症、Ｂ型肝炎感染症、および／またはウレアーゼ生産生物による感染症、ならびに／あるいは
（ｖｉｉｉ）相対的アルギニン欠乏を有する完全非経口栄養法、Ｌ−アスパラギナーゼ治療、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、血管の先天性異常、および／または新生児である対象における一時的な高アンモニア血症
によって引き起こされる、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、グルカゴン（ＧＣＧ）阻害剤またはグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）拮抗薬である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）であって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および／または、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記組成物が、少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて前記対象に投与される、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ−Ｉ、ＵＣＤ−ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ−シトルリンおよび／またはＬ−アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用して投与される、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
尿素サイクル異常症を有する対象を治療する方法であって、前記対象が、アンモニアのレベルの上昇を示し、前記方法が、前記対象に対しグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[本発明1010]
尿素サイクル異常症を有する前記対象が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ1）、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ1）からなる群から選択される尿素サイクル酵素における一つ以上の欠損、ならびに／あるいは、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ1）およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターにおける一つ以上の欠損
を患っている、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1009〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記組成物が、少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて前記対象に投与される、本発明1009〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ−Ｉ、ＵＣＤ−ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ−シトルリンおよび／またはＬ−アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用して投与される、本発明1009〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
高アンモニア血症を有する対象を治療するために必要なフェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムの量および／または用量を減少させる方法であって、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
[本発明1015]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、フェニル酪酸ナトリウムおよび／または安息香酸ナトリウムと併用して投与される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、ＧＣＧＲ拮抗薬および／またはＧＣＧ阻害剤である、本発明1014〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1014〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
対象における、血液アンモニアレベルを低下させるための、あるいは高アンモニア血症に関連するかもしくは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患を、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症を治療するための方法であって、
血液アンモニアレベルが低下されるように、または前記状態もしくは疾患が及ぼす影響を低減するように、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症が重症度において緩和もしくは減少されるように、前記対象に、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与すること
を含む、方法。
[本発明1019]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
尿素サイクル異常症を有する対象において、死亡率を低下させるための、過度の体重減少を軽減するための、および／または血糖を低下させるための方法であって、前記対象にグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[本発明1021]
前記対象が高タンパク質食を摂取している、本発明1020の方法。
他の目的および利点は、次の発明を実施するための形態の検討から明らかになるであろう。