【手続補正書】
【提出日】令和3年5月21日(2021.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における非炎症固形腫瘍の治療のための薬剤の製造に使用するためのｅＩＦ４Ａ阻害剤であって、
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、式Ｉ：
2020521750.tif 000001
（式Ｉ中、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＣＲ６Ｒ７、Ｎ（ＣＯ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙは、５員ヘテロアリールまたは６員アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、結合してオキソもしくはアルケニル、またはシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合している炭素原子と共に二環式環系を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＨ（Ｒ９）またはＮＲ９Ｒ９であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ（シクロアルキル）、ヘテロシクリル、Ｏ（ヘテロシクリル）、アリール、Ｏ（アリール）、ヘテロアリールまたはＯ（ヘテロアリール）であり、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、アリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９の前記２つのＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に任意にヘテロシクリル環を形成し、
任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２またはＣＨ２−アリール−アルコキシから選択される１、２、もしくは３の基で任意に置換されており、または
任意のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、オキソで任意に置換されており、
「ｍ」および「ｐ」は、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、６員アリールである場合、ＸはＯではない）
に従った化合物、もしくは立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容されるそれらの塩を含んで成る、ｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項２】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、以下の式：
2020521750.tif 000002
、もしくは立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項３】
前記ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、経口、非経口、舌下、頬、静脈内、直接腫瘍内注射による投与、またはそれらの任意の組み合わせで投与される、請求項１または２に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項４】
前記治療は、免疫抑制成分の阻害剤の投与をさらに含んで成る、請求項１または２に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項５】
前記免疫抑制成分の前記阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２４４／２Ｂ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、アデノシン、Ａ２ａＲ、免疫抑制性サイトカイン、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、ＫＩＲｓ、ＬＡＩＲ１、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ−５、ＣＤ１６０、Ｔｒｅｇ細胞、またはそれらの任意の組合せ、の活性を阻害する、請求項４に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項６】
前記免疫抑制成分の前記阻害剤は、抗体、もしくはその抗原結合フラグメント、融合タンパク質、小分子、ＲＮＡｉ分子、リボザイム、アプタマー、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項５に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項７】
前記免疫抑制成分の前記阻害剤は、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８  ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＩＭＰ７０１、９Ｈ１２、ＢＭＳ−９８６０１６、イピリムマブ、トレメリムブ、アバタセプト、ベラタセプト、エノブリツズマブ、３７６．９６、抗Ｂ７−Ｈ４抗体もしくはその抗原結合フラグメント、リリルマブ、レボ−１−メチルトリプトファン、エパカドスタット、エブセレン、インドキシモド、ＮＬＧ９１９、１−メチル−トリプトファン（１−ＭＴ）−チラ−パザミン、Ｎ（オメガ）−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、Ｎ−オメガ−ヒドロキシ−ノル−Ｌ−アルギニン（ｎｏｒ−ＮＯＨＡ）、Ｌ−ＮＯＨＡ、２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸（ＡＢＨ）、Ｓ−（２−ボロノエチル）−Ｌ−システイン（ＢＥＣ）、ＣＡ−１７０、ＣＯＭ９０２、ＣＯＭ７０１、またはそれらの抗原結合フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含んで成る、請求項６に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項８】
前記治療は、刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニストの投与をさらに含んで成る、請求項１〜７の何れかに記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項９】
刺激性免疫チェックポイント分子の前記アゴニストは、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２、ポマリドマイド、ＣＤＸ−１１２７、ＴＧＮ１４１２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＰ−８７０，８９３、ｒｈｕＣＤ４０Ｌ、ＳＧＮ−４０、ＩＬ−２、ＧＳＫ３３５９６０９、ｍＡｂ８８．２、ＪＴＸ−２０１１、Ｉｃｏｓ１４５−１、Ｉｃｏｓ３１４〜８、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８  ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＩＭＰ７０１、９Ｈ１２、ＢＭＳ−９８６０１６、イピリムマブ、トレメリムブ、アバタセプト、ベラタセプト、エノブリツズマブ、３７６．９６、抗Ｂ７−Ｈ４抗体もしくはその抗原結合フラグメント、リリルマブ、レボ−１−メチルトリプトファン、エパカドスタット、エブセレン、インドキシモド、ＮＬＧ９１９、１−メチル−トリプトファン（１−ＭＴ）−チラ−パザミン、Ｎ（オメガ）−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、Ｎ−オメガ−ヒドロキシ−ノル−Ｌ−アルギニン（ｎｏｒ−ＮＯＨＡ）、Ｌ−ＮＯＨＡ、２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸（ＡＢＨ）、Ｓ−（２−ボロノエチル）−Ｌ−システイン（ＢＥＣ）、ＣＡ−１７０、ＣＯＭ９０２、ＣＯＭ７０１、またはそれらの抗原結合フラグメントまたはそれらの任意の組合せから選択される、請求項８に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項１０】
前記治療は、変性抗腫瘍リンパ球の投与をさらに含んで成り、
前記変性抗腫瘍リンパ球は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはその両方を含んで成る、請求項１〜９の何れかに記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項１１】
前記変性抗腫瘍リンパ球は、同種Ｔ細胞、自己Ｔ細胞、同系Ｔ細胞、またはそれらの任意の組合せから作られる、請求項１０に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項１２】
前記変性抗腫瘍リンパ球は、非炎症固形腫瘍により発現される癌抗原に特異的に結合する異種受容体を含んで成る、請求項１０または１１に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項１３】
前記変性抗腫瘍リンパ球は、
（ａ）キメラ抗原受容体、異種Ｔ細胞受容体、異種高親和性Ｔ細胞受容体、またはそれらの任意の組合せを含んで成るＴ細胞、
（ｂ）キメラ抗原受容体、異種Ｔ細胞受容体、異種高親和性Ｔ細胞受容体、またはそれらの任意の組合せを任意で含んで成るＮＫ細胞、
（ｃ）キメラ抗原受容体、異種Ｔ細胞受容体、異種高親和性Ｔ細胞受容体、またはそれらの任意の組合せを任意に含んで成るＮＫ−Ｔ細胞、
（ｄ）前記非炎症性固形腫瘍により発現される癌抗原に特異的な１または複数の抗体を産生するＢ細胞、または
（ｅ）任意の（ａ）〜（ｄ）の組合せ
を含んで成る、請求項１０または１１に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項１４】
前記キメラ抗原受容体が、抗原ペプチドＭＨＣ複合体に特異的に結合する、および／または前記ＴＣＲが、抗原ペプチドＭＨＣ複合体に特異的に結合し、
前記抗原は、ＲＯＲ１、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＨＰＶ  Ｅ６、ＨＰＶ  Ｅ７、Ｈｅｒ２、Ｌ１−ＣＡＭ、ルイスＡ、ルイスＹ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＰＳＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５６、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、ＣＡ１２５、ｃ−ＭＥＴ、ＦｃＲＨ５、ＷＴ１、葉酸受容体α、ＶＥＧＦ−α、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＩＬ−１３Ｒα２、ＩＬ−１１Ｒα、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＰＳＡ、ｅｐｈｒｉｎＡ２、ｅｐｈｒｉｎＢ２、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＴＡＧ−７２、メソセリンまたはＣＥＡからのものである、請求項１３に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項１５】
前記治療は、前記非炎症性固形腫瘍に発現する癌抗原に特異的な抗体もしくは抗原結合フラグメント、化学療法剤、手術、放射線療法、抗癌サイトカイン、ＲＮＡ干渉分子、またはそれらの任意の組合せから選択される二次療法を施すことをさらに含んで成り、
前記二次療法が、ＩＦＮ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４、およびＧＭ−ＣＳＦまたはそれらの組合せを含んで成るサイトカインを含んで成る、請求項１〜１１の何れかに記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項１６】
前記非炎症性固形腫瘍は、肉腫、癌腫、神経膠腫、リンパ腫、またはそれらの任意の組合せを含んで成る、請求項１〜１５の何れかに記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項１７】
前記対象は、頭頸部がん、黒色腫、膵臓がん、胆管がん、肝細胞がん、乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、食道がん、中皮腫、小細胞肺がん、結腸直腸がん、膠芽腫、またはそれらの任意の組み合わせを有するか、または有する疑いがある、請求項１〜１６の何れかに記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。
【請求項１８】
前記癌は、アスキンの腫瘍、肉腫ボトリノイド、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、ＰＮＥＴ、悪性血管内皮腫、悪性神経鞘腫、骨肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚繊維肉腫（ＤＦＳＰ）、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫（extraskeletal osteosarcoma）、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、未分化多形性肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、未分化多形性肉腫（undifferentiated pleomorphic sarcoma）、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、リニティス・プラスティカ（linitis plastic）、ビポーマ（vipoma）、胆管癌、肝細胞癌、腺様嚢胞癌、腎細胞癌、Ｇｒａｗｉｔｚ腫瘍、上衣腫、星細胞腫、乏突起膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、混合神経膠腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ＣＤ３７＋樹状細胞リンパ腫、リンパ性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、粘膜関連（ＭＡＬＴ）リンパ組織の結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫の、外節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫（primary effusion lymphoma）、成人Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型（nasal type）、腸関連Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、セザリー症候群、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、またはそれらの任意の組合せを含んで成る、請求項１７に記載の使用のためのｅＩＦ４Ａ阻害剤。