【手続補正書】
【提出日】令和3年9月8日(2021.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための、カナキヌマブを含む医薬組成物であって、前記対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む方法において使用される、医薬組成物。
【請求項２】
前記対象は、カナキヌマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記対象は、カナキヌマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記方法が、体重１ｋｇ当たり約２〜５ｍｇのカナキヌマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、カナキヌマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、前記初回用量及び前記追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
体重１ｋｇ当たり３ｍｇのカナキヌマブが前記対象に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カナキヌマブは、非経口的に、適宜、静脈内に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
カナキヌマブは、１０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、スクロース、ヒスチジン、及びポリソルベート８０を含む還元製剤において投与され、前記製剤のｐＨは、６．１〜６．９である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための、ゲボキズマブを含む医薬組成物であって、ゲボキズマブを投与することを含む方法において使用される、医薬組成物。
【請求項１０】
前記対象は、ゲボキズマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記対象は、ゲボキズマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記方法が、ゲボキズマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、ゲボキズマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、前記初回用量及び前記追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ゲボキズマブは、非経口的に投与される、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
副次的エンドポイント
・ベースラインから２８日目までの肝臓組織学的検査でのアルコール性肝炎の個々要素（多形核細胞浸潤、肝細胞の膨張、及び／又は脂肪症）の消散
・ベースラインから２８日目までのアルコール性肝炎組織学的スコア（ＡＨＨＳ）の要素における変化（Ａｌｔａｍｉｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．，１４６（５），１２３１−９．ｅ１−６）
・ベースラインから２８日目までの非アルコール性脂肪性肝疾患活性スコア（ＮＡＳ）のスコアの要素における変化
・ベースライン〜２８日目の間の肝静脈圧勾配（ＨＶＰＧ）における変化
・ベースラインから７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目までの血清ＣＫ１８−Ｍ３０／Ｍ６５の変化
・ベースラインから７、１４、２８、２１、４２、及び９０日目までの血清ビリルビンにおける変化
・ベースラインから７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目までのＭＥＬＤスコアにおける変化
・ベースラインから７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目までのＧｌａｓｇｏｗアルコール性肝炎スコア（ＧＡＨＳ）における変化
・ベースラインから７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目までのｍＤＦスコアにおける変化
・７日目のＬｉｌｌｅスコア
・ベースライン時に全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する患者における７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目のＳＩＲＳの消散
ＳＩＲＳは、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｓｔ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ／Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅに従い、下記のうちの２つ以上の基準の存在が必要とされる：
体温＜３６℃又は＞３８℃
心拍数＞９０回／分
呼吸数＞２０回／分又は静脈ｐＣＯ２＜３２ｍｍＨｇ
白血球数＞１２，０００／ｍｍ３若しくは＜４，０００／ｍｍ３又は杆状核球＞１０％
・ベースライン時にＳＩＲＳを有していなかった患者における７、１４、２１、２８、４２、及び９０日目のＳＩＲＳの発生
・９０日目の死亡の率
・９０日間における感染症及び敗血症の発生
・９０日間における急性腎障害の発生
・９０日間における静脈瘤出血、腹水症、又は脳症の発生
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、前記対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む方法。
［２］
前記対象は、カナキヌマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記対象は、カナキヌマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］
前記対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］
体重１ｋｇ当たり約２〜５ｍｇのカナキヌマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、カナキヌマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、前記初回用量及び前記追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］
体重１ｋｇ当たり３ｍｇのカナキヌマブが投与される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］
カナキヌマブは、非経口的に、適宜、静脈内に投与される、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
カナキヌマブは、１０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、スクロース、ヒスチジン、及びポリソルベート８０を含む還元製剤において投与され、前記製剤のｐＨは、６．１〜６．９である、上記［７］に記載の方法。
［９］
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための方法であって、ゲボキズマブを投与することを含む方法。
［１０］
前記対象は、ゲボキズマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、上記［９］に記載の方法。
［１１］
前記対象は、ゲボキズマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、上記［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］
前記対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、上記［９］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
ゲボキズマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、ゲボキズマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、前記初回用量及び前記追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、上記［９］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
ゲボキズマブは、非経口的に投与される、上記［９］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のカナキヌマブの使用であって、前記対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む使用。
［１６］
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための医薬の製造のためのカナキヌマブの使用であって、前記対象に体重１ｋｇ当たり２〜５ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む使用。
［１７］
前記対象は、カナキヌマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、上記［１５］〜［１６］のいずれか一項に記載の使用。
［１８］
前記対象は、カナキヌマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、上記［１５］〜［１７］のいずれか一項に記載の使用。
［１９］
前記対象は、カナキヌマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、上記［１５］〜［１８］のいずれか一項に記載の使用。
［２０］
体重１ｋｇ当たり約２〜５ｍｇのカナキヌマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、カナキヌマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、前記初回用量及び前記追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、上記［１５］〜［１９］のいずれか一項に記載の使用。
［２１］
体重１ｋｇ当たり３ｍｇのカナキヌマブが、前記対象に投与される、上記［１５］〜［２０］のいずれか一項に記載の使用。
［２２］
カナキヌマブは、非経口的に、適宜、静脈内に投与される、上記［１５］〜［２１］のいずれか一項に記載の使用。
［２３］
カナキヌマブは、１０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、スクロース、ヒスチジン、及びポリソルベート８０を含む還元製剤において投与され、前記製剤のｐＨは、６．１〜６．９である、上記［１５］〜［２２］のいずれか一項に記載の使用。
［２４］
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減する際のゲボキズマブの使用であって、ゲボキズマブを投与することを含む使用。
［２５］
対象においてアルコール性肝炎の症状を治療する又は軽減するための医薬の製造のためのゲボキズマブの使用であって、前記対象にゲボキズマブを投与することを含む使用。
［２６］
前記対象は、ゲボキズマブの投与前に＞８０μｍｏｌ／Ｌの血清ビリルビンレベルを有する、上記［２４］〜［２５］のいずれか一項に記載の使用。
［２７］
前記対象は、ゲボキズマブの投与前の６週間以内に男性について＞８０ｇ／日又は女性について＞６０ｇ／日のアルコール摂取によって特徴づけられるアルコール過剰の病歴を有する、上記［２４］〜［２６］のいずれか一項に記載の使用。
［２８］
前記対象は、ゲボキズマブの投与前に≧３２のＭａｄｄｒｅｙ判別関数（ｍＤＦ）スコア及び≦２５の末期の肝臓疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有する、上記［２４］〜［２７］のいずれか一項に記載の使用。
［２９］
ゲボキズマブの少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、ただし、前記患者は、ゲボキズマブの初回投与の少なくとも４週間（２８日）後に判定される、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を有することを条件とし、前記初回用量及び前記追加用量の投与は、少なくとも４週間（２８日）時間的に隔てられる、上記［２４］〜［２８］のいずれか一項に記載の使用。
［３０］
ゲボキズマブは、非経口的に投与される、上記［２４］〜［２９］のいずれか一項に記載の使用。