【手続補正書】
【提出日】令和3年4月30日(2021.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
この実施形態の別の態様では、疎水性タグは、Ｂｏｃ保護アミノ酸である。Ｂｏｃ保護アミノ酸は、ポリペプチドの半減期が存在する特定のＮ末端アミノ酸により決定されるＮ−末端則経路を利用して、タンパク質分解を誘導する。次のアミノ酸は全て、９０分未満の半減期をポリペプチドに付与する：グルタミン、アルギニン、グルタミン酸、フェニルアラニン、アスパラギン酸、システイン、リシンおよびアスパラギン。この実施形態のいくつかの態様では、疎水性タグは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護アルギニン（ＢＯＣ３Ａｒｇ）部分、イソブチルカルバメート保護リシン（ＢＯＣ２Ｌｙｓ）部分、イソブチルカルバメート保護アスパラギン酸（ＢＯＣ２Ａｓｐ）部分、イソブチルカルバメート保護アスパラギン（ＢＯＣ２Ａｓｎ）部分、イソブチルカルバメート保護グルタミン酸（ＢＯＣ２Ｇｌｕ）部分、およびイソブチルカルバメート保護グルタミン（ＢＯＣ２Ｇｌｎ）部分である。この実施形態のいくつかの態様では、疎水性タグは
【化２１】
2020518580.tif 000001
2020518580.tif 000002
である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
一実施形態では、本明細書で開示の医薬組成物は、組成物を分注するのに好適する容器に入れることができる。容器は、バイアル、ボトル、チューブなどであり得る。特定の実施形態では、容器は、その中にある組成物を放出するために圧搾できる。容器は蓋を有することができ、これは、パチンとはめる、ねじる、などで開閉し得る。容器は、その中の組成物が無菌状態で維持される必要がある。特定の実施形態では、容器は、開口までは安全な密封状態である。一実施形態では、容器は、約１ｍＬ〜約５０ｍＬの本明細書で開示の組成物を保持し得る。この実施形態のいくつかの態様では、容器は、例えば、１ｍＬ〜５ｍＬ、１ｍＬ〜１０ｍＬ、１ｍＬ〜１５ｍＬ、１ｍＬ〜２０ｍＬ、１ｍＬ〜２５ｍＬ、１ｍＬ〜３０ｍＬ、１ｍＬ〜３５ｍＬ、１ｍＬ〜４０ｍＬ、１ｍＬ〜４５ｍＬ、１ｍＬ〜５０ｍＬ、２ｍＬ〜５ｍＬ、２ｍＬ〜１０ｍＬ、２ｍＬ〜１５ｍＬ、２ｍＬ〜２０ｍＬ、２ｍＬ〜２５ｍＬ、２ｍＬ〜３０ｍＬ、２ｍＬ〜３５ｍＬ、２ｍＬ〜４０ｍＬ、２ｍＬ〜４５ｍＬ、２ｍＬ〜５０ｍＬ、３ｍＬ〜５ｍＬ、３ｍＬ〜１０ｍＬ、３ｍＬ〜１５ｍＬ、３ｍＬ〜２０ｍＬ、３ｍＬ〜２５ｍＬ、３ｍＬ〜３０ｍＬ、３ｍＬ〜３５ｍＬ、３ｍＬ〜４０ｍＬ、３ｍＬ〜４５ｍＬ、３ｍＬ〜５０ｍＬ、５ｍＬ〜１０ｍＬ、５ｍＬ〜１５ｍＬ、５ｍＬ〜２０ｍＬ、５ｍＬ〜２５ｍＬ、５ｍＬ〜３０ｍＬ、５ｍＬ〜３５ｍＬ、５ｍＬ〜４０ｍＬ、５ｍＬ〜４５ｍＬ、５ｍＬ〜５０ｍＬ、１０ｍＬ〜２０ｍｌ、１０ｍＬ〜３０ｍＬ、１０ｍＬ〜４０ｍＬ、１０ｍＬ〜５０ｍＬ、２０ｍＬ〜３０ｍＬ、２０ｍＬ〜４０ｍＬ、２０ｍＬ〜５０ｍＬ、３０ｍＬ〜４０ｍＬ、３０ｍＬ〜５０ｍＬ、または４０ｍＬ〜５０ｍＬを保持し得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の少なくとも１種のＡＲＥの治療有効量は、ＡＲ媒介シグナル伝達に関連する皮膚または毛髪の状態、障害または疾患の１つまたは複数の生理的状態、属性または症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低減または抑制する。この実施形態のさらに他の態様では、治療有効量の少なくとも１種の化合物は、毛髪に関連する属性を、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約７０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％強化する。この実施形態のいくつかの態様では、治療有効量は、所望の治療効果を、例えば、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間にわたり達成するのに十分な投与量である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
この実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪の数が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛髪の数が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
この実施形態の他の態様では、治療領域の中間体毛髪から硬毛への変換が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の中間体毛髪の硬毛への変換が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
この実施形態の他の態様では、治療領域の毛包当たりに産生される毛髪の数が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛包当たりに産生される毛髪の数が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛包当たりに産生される毛髪の数が、未治療領域に比べて、例えば、２つ以上の毛幹／毛包、３つ以上の毛幹／毛包、４つ以上の毛幹／毛包、または５つ以上の毛幹／毛包だけ増加する。この実施形態のさらなる態様では、治療領域の毛包当たりに産生される毛髪の数が、未治療領域に比べて、例えば、２つの毛幹／毛包、３つの毛幹／毛包、４つの毛幹／毛包、または５つの毛幹／毛包だけ増加する。この実施形態のまたさらなる態様では、治療領域の毛包当たりに産生される毛髪の数が、未治療領域に比べて、例えば、２つ〜５つの毛幹／毛包、３つ〜５つの毛幹／毛包、２つ〜４つの毛幹／毛包、または２つ〜３つの毛幹／毛包だけ増加する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
この実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪の色素沈着および／またはメラニン沈着が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪の色素沈着および／またはメラニン沈着が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
ニクロサミドストック溶液をエタノール中、１，０００ｘで作製した。試験する各ＡＲＥをＤＭＳＯ中で作製した。処理の時点で、ストック溶液を培地中に系列希釈することにより、投与培地を作製した。培地中のエタノール濃度は、０．１％を超えてはならない。ＳＰＧ−００１はスピロノラクトンであり；ＳＰＧ−００２はケトコナゾールであり；ＳＰＧ−００３はスピロノラクトン−アダマンタンＡＲＥ（化合物３７）であり；ＳＰＧ−００５はケトコナゾール−アダマンタンＡＲＥ（化合物４２）である。陰性対照ウェルは、１μＬのエタノール／ｍＬの培地および適量のＤＭＳＯを含む１００μＬの培地／ウェルを含有した。各ＡＲＥを５０μＭまでの濃度でケラチノサイトに適用した。各プレートはまた、１．０ｎＭのニクロサミドを含み、ＡＲＥ含有または陽性対照としてＡＲＥ非含有とした。ＣＯ２非含有下、３７℃で７２時間、細胞をインキュベートした。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
最初の目視検査を通過後、皮膚組織のバリアーの健全性を経皮電気抵抗測定（ＴＥＥＲ測定）を用いて評価した。１００Ｈｚの周波数で、室温下、ＬＣＲメーターを用いて測定を実施した。測定媒体は、０．９％ＮａＣｌ溶液とし、１対のステンレス鋼電極を用いた。皮膚吸収および浸透試験の前に、ヒト皮膚組織の各ロットに対する電気抵抗値を評価した。ドナーの年齢、性別、人種、および解剖学的部位における潜在的なロット間変動があるために、測定の目的は、使用される各ロットの未処理の死体組織の現時点の皮膚吸収および浸透試験での閾値を確定することであった。各ロットから選択した部位由来の６種の組織試料を採取した。経皮電気抵抗値（ＴＥＥＲ測定値、Ｚ値）を測定した。全ての報告されたＴＥＥＲ値は、測定媒体ブランク（約１．３キロオーム）の減算後の正味値である。閾値ＴＥＥＲ値は、ドナー０８０３３では６．０キロオームであり、ドナー０８６９６では１０キロオームであった。可視欠陥を有する組織に対しては、ＴＥＥＲ値は０．１キロオーム〜０．５キロオームであることが明らかになった。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2020518580.tif 000003
からなる群より選択される化合物であって、
式ＸＸにおいてｎは０〜１０の任意の整数であり、式ＸＸＩにおいてｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
【請求項２】
式ＸＸについて、ｎが０〜６の任意の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＸＸについて、ｎが０〜４の任意の整数である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＸＸが、
【化２】
2020518580.tif 000004
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＸＸＩについて、ｎが０〜６の任意の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＸＸＩについて、ｎが０〜４の任意の整数である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＸＸＩが、
【化３】
2020518580.tif 000005
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
１種または複数の薬学的に許容可能な担体および／または１種または複数の薬学的に許容可能な成分をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
０．１％〜１０％の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、２０％〜４０％の変性アルコール、４０％〜６０％のイソプロピルミリステート、および１０％〜３０％のトランスクトールを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
０．５％〜５％の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、２５％〜３５％の変性アルコール、４５％〜５５％のイソプロピルミリステート、および１５％〜２５％のトランスクトールを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
個体の脱毛症、毛髪菲薄化、毛髪の色落ちの治療および／または毛髪の外観の改善に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
皮膚状態の治療で使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記皮膚状態が、アクネ、過剰皮脂産生、創傷後瘢痕形成、または多嚢胞性卵巣疾患に関連する皮膚科学的問題を含む、請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１５】
変性毛包障害の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
毛髪症状の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記毛髪症状がアンドロゲン脱毛症または顔面多毛症である、請求項１６に記載の化合物または医薬組成物。