Podtech/llm-jp-corpus-v4-ja_patent huggingface dataset:
【手続補正書】
【提出日】令和3年7月19日(2021.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クラスタリンを含む、血栓性微小血管症治療のための医薬組成物。
【請求項２】
前記クラスタリンは配列番号１のヒトクラスタリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記クラスタリンは配列番号１のヒトクラスタリンと少なくとも７０％の同一性を有するペプチド配列を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記クラスタリンは組換えクラスタリン、血漿クラスタリンおよび合成クラスタリンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記血栓性微小血管症は血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、細菌に関連するかまたは関連しない溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、ＨＥＬＬＰ症候群および二次性ＴＭＡから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
プロテアーゼのフォンウィルブランド因子を含まない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
経口投与のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
非経口投与のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記非経口投与は静脈内投与、筋肉内投与および皮下投与を含む群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
注射可能な溶液の形態である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＴＭＡに罹患しているかまたは罹患している可能性がある患者のex vivo層別化方法で
あって、前記方法は：
１）前記患者から得られた生体サンプルにおいて、クラスタリンレベルＬｃを測定するステップ、および 
２）ステップ１）で測定されたレベルＬｃを、スコアＳ１＝Ｌｃ／Ｌｒｅｆの算出によってクラスタリンレベルＬｒｅｆと比較するステップ、
を含み、
・Ｓ１≦１の場合、前記患者はクラスタリンを用いたＴＭＡ治療の利益を受ける可能性があると見なされ、
・Ｓ１＞１の場合、前記患者はクラスタリンを用いたＴＭＡ治療の利益を受ける可能性があると見なされない、
方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年8月3日(2021.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
【化１】
2020530487.tif 000001
（式中、
【化２】
2020530487.tif 000002
環Ｑは、５−６または６−５縮合二環式ヘテロアリールであり、環Ｑは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、およびオキソから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｘは、−ＮＲ３−であり；
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；、
Ｒ３は、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈであり；
Ｗは、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｒは、Ｈであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ１、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノにより場合により置換されており、
ａおよびｂは、それぞれ０であり；
ｃおよびｄは、それぞれ１である）であって、式（ＩＶ）の化合物が、少なくとも８０％の立体化学純度を有する、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ３がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３が−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
環Ｑが、８〜１０の環原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１、２または３の環ヘテロ原子を有する、５−６または６−５縮合二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
環Ｑが、
【化３】
2020530487.tif 000003
からなる群から選択され、各ＲＢは独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；および
ｍは０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
環Ｑが、
【化４】
2020530487.tif 000004
であり、各ＲＢは独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；およびｍは０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
環Ｑが、
【化５】
2020530487.tif 000005
であり、各Ｒ６は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
【化６】
2020530487.tif 000006
ＲがＨであり；Ｒ１５およびＲ１８がそれぞれ独立にＨであり；ｐが２または３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ｐが２である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ｐが３である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
【化７】
2020530487.tif 000007
ＲがＨであり；Ｒ１５およびＲ１８がＣＨ３であり；およびｐが２または３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
ｐが２である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
ｐが３である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
疾患または状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【手続補正書】
【提出日】令和3年8月6日(2021.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レイノーを処置または予防するための、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を含む医薬組成物であって、処置または予防は、個体に化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を処方および／または投与することを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記個体が原発性レイノーを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記個体が続発性レイノーを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記個体が少なくとも１つの指先の潰瘍を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記個体が指先の壊疽を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記個体が全身性硬化症を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記個体が、全身性硬化症、関節リュウマチ、アテローム性動脈硬化症、クリオグロブリン血症、甲状腺機能低下症、外傷および薬物反応から選択される１つの状態に続発するレイノーを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記個体が全身性硬化症に続発するレイノーを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記個体が少なくとも１つの指先の潰瘍と全身性硬化症とを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記個体が１日あたり０．０１ｍｇから１．５ｍｇの化合物１と同等の量を投与される、請求項１から９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記個体が１日あたり０．６ｍｇまでの化合物１と同等の量を投与される、請求項１から９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物の用量が、１日あたり、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇおよび１．５ｍｇから選択される、請求項１から９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記用量が１日あたり１回投与される、請求項１から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記用量が１日あたり２回投与される、請求項１から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が１日あたり１回の投与に適している、請求項１から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が１日あたり２回の投与に適している、請求項１から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が、前記化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物のアップタイトレーションを含むタイトレーションスキームによって投与される、請求項１から１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記タイトレーションスキームが用量を増加させることを含み、最適用量が投与されるまで、個体がさらに増加させた用量に耐えられる限りサイクルが繰り返される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記最適用量が、１日あたり、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇおよび１．５ｍｇから選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記最適用量が１日あたり１回投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記最適用量が１日あたり２回投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が経口で投与される、請求項１から２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が錠剤の形態をしている、請求項１から２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物がカプセルの形態をしている、請求項１から２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が化合物１である、請求項１から２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
処置が、発作の頻度の低下、発作の重症度の低下、虚血性組織損傷の低下および指先の潰瘍の低下の少なくとも１つを含む、請求項１から２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
処置が発作の頻度および／または重症度の低下を含む、請求項１から２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
予防が、発作の予防、虚血性組織損傷の予防および指先の潰瘍の予防の少なくとも１つを含む、請求項１から２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年7月8日(2021.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）の化合物又はその塩の調製方法であって、
【化１】
2020530441.tif 000001
式中、同一である各Ｘは、水素又はアルコール保護基であり、
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアミノ保護基であり、
式（ＶＩ）の化合物の二重還元的アミノ化反応を含み、
【化２】
2020530441.tif 000002
式中、同一である各Ｘ１は、アルコール保護基であり、
式（ＶＩＩ）のアミン又はその塩を伴い、
ＮＨ２−Ｒ（ＶＩＩ）
式中、Ｒは上記で定義された通りであり、
還元剤及び溶媒の存在下で、該当する場合、式（Ｖ）の化合物を式（Ｖ）の別の化合物又はその塩に変換、及び／又は式（Ｖ）の化合物の塩をその遊離塩基に変換すること、及び、該当する場合、
その混合物から単一異性体を分離することを含む、式（Ｖ）の化合物又はその塩の調製方法。
【請求項２】
前記アルコール保護基Ｘ１が、ベンジル、アリル、アセチル又はベンゾイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ１の前記アルコール保護基がベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、ベンジル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル、１−フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択されるアミノ保護基である、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
前記還元剤が、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、又は式（ＶＩＩＩ）のアミン又は式（ＩＸ）のピリジンと錯体化したボランであり、
【化３】
2020530441.tif 000003
式中、同一又は異なる各置換基Ｙは、水素又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又はアリール基であり、又は二つのＹは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に酸素原子又はＮＲａ基を含む、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル環を形成し、Ｒａは、水素、アミノ保護基又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
同一又は異なるＷ置換基の各々は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、又はハロゲン原子である、請求項１〜４に記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤が、式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、式（ＶＩＩＩａ）の対応するアミンが、
ＮＹ３（ＶＩＩＩａ）
二級アミンであり、一つのＹがＨであり、残りの二つのＹ基が、結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、又はピペラジン環を形成する、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が約-２０℃から約４０℃の間の温度で実施される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖ）の前記化合物又はその塩が、結晶化又はクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩ）の化合物は、
【化４】
2020530441.tif 000004
は、式（Ｘ）のジオールを酸化することにより調製され、
【化５】
2020530441.tif 000005
式中、各Ｘ１基は、酸化剤の存在下で、請求項１で定義された通りである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｘ）の化合物は、
【化６】
2020530441.tif 000006
は、式（ＸＩ）の化合物を還元することにより調製され、
【化７】
2020530441.tif 000007
式中、各Ｘ１基は、還元剤の存在下で、請求項１で定義された通りである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）のミガラスタト、又は薬学的に許容されるその塩の調製をさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法、
【化８】
2020530441.tif 000008
【請求項１２】
式（Ｖ）の化合物中の保護基の除去を含み、式（Ｖ）の化合物を得るために、Ｘはアルコール保護基であり、Ｒはアミノ保護基であり、Ｘ及びＲは水素であり、したがって式（Ｉ）のミガラスタトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０に記載の式（Ｖ）の化合物をそのＬ-アルトロジアステレオ異性体との混合物で調製する方法、又は式（Ｖ）の化合物の前記Ｌ-アルトロジアステレオ異性体を調製する方法。
【請求項１４】
式（Ｖ）の化合物もしくはその塩の使用、
【化９】
2020530441.tif 000009
又は式（ＶＩ）の化合物もしくはその塩の使用であって、
【化１０】
2020530441.tif 000010
式中、各Ｘは同一のアルコール保護基であり、各Ｘ１は同一のアルコール保護基であり、及びＲは請求項１の定義と同義である、
式（Ｉ）
【化１１】
2020530441.tif 000011
のミガラスタト又は薬学的に許容されるその塩を得るための方法において、
式（ＶＩ）の化合物の使用の場合には、前記方法は、還元剤の存在下における式(VII)のアミンによる二重還元的アミノ化を包含し、該還元剤は、NaCNBH3、NaBH4, NaBH(OAc)3、及び式(VIII)のアミン又は式(IX)のピリジンと複合化したボランから成る群より選ばれ、
ＮＨ２−Ｒ（ＶＩＩ）
式（ＶＩＩ）中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアミノ保護基であり、
BH3 ・ NY3    (VIII)
【化１２】
2020530441.tif 000012
(IX)
式(VIII)中、置換基Ｙは、同一でも異なっていてもよく、水素、若しくは置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくはアリール基であり、又は２個のＹが、これらが結合する窒素原子とともに炭素数５若しくは６のヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、酸素原子若しくはNRa基を含んでいてもよく、ここで、Raは水素、アミノ保護基若しくは炭素数１〜４のアルキル基であり、
式(IX)中、各Ｗは、同一でも異なっていてもよく、水素、炭素数１〜６の置換されていてもよいアルキル基又はハロゲン原子である、
式（Ｖ）の化合物もしくはその塩の使用、又は式（ＶＩ）の化合物もしくはその塩の使用。
【請求項１５】
請求項１１で定義されるように、式（Ｉ）の前記化合物ミガラスタトＨＣｌが、結晶形態Ｉであり、２θで１２．１、１３．６、１５．８、１６．４、１７．１、１７．５、２０．６、２１．６、２１．８、２２．７、２３．９、２４．９、２６．３、２７．２、２７．７、２８．４、３０．３、３０．８、３２．７、３３．１、３３．５、３３．９、及び３４．５±０．２°にピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年8月10日(2021.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シュニッツラー（Schnitzler）症候群に罹患している対象におけるシュニッツラー症候群を治療するための医薬組成物であって、有効量のダパンストリル（dapanstrile）、又は医薬的に許容できるその溶媒和物を含有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記治療により、前記対象における慢性蕁麻疹及び発熱の頻度、強さ及び／又は持続時間が低められる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記治療により、以下の症状：断続的な原因不明の発熱、関節痛または関節炎、骨痛、リンパ節腫脹、肝腫大又は脾腫、急性期反応、骨形態学的調査の異常所見、及び高められたＣＲＰレベルの１つ又は２以上が改善する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
全身投与用に製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口投与用に製剤化される、請求項４に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年7月16日(2021.7.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体での分類不可能インフルエンザ菌（Non-Typeable Haemophilus influenzae、NTHi）およびモラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis、Mcat）に対する既存の免疫応答を強化するための医薬の製造に使用するための、以下の構成要素：(i)インフルエンザ菌由来のプロテインD（PD）またはその断片、(ii)インフルエンザ菌由来のプロテインE（PE）またはその断片、(iii)インフルエンザ菌由来のピリン（pilin）A（PilA）またはその断片、および(iv)モラクセラ・カタラーリス由来のユビキタス表面タンパク質A2（UspA2）またはその断片を含む免疫原性組成物であって、既存の免疫応答が、PD、PE、PilA及びUspA2を含むワクチンの少なくとも2用量の先行する投与により生起されており、該免疫原性組成物が、PD、PE、PilA及びUspA2に対する被験体の免疫応答を生起するものである、上記組成物。
【請求項２】
免疫原性組成物が、以下の構成要素：(i)インフルエンザ菌由来のプロテインD（PD）またはその断片、(ii)インフルエンザ菌由来のプロテインE（PE）またはその断片、(iii)インフルエンザ菌由来のピリンA（PilA）またはその断片、および(iv)モラクセラ・カタラーリス由来のユビキタス表面タンパク質A2（UspA2）またはその断片を、既存の免疫応答と比較して、PD、PE、PilA及びUspA2に対するさらなるまたは追加的免疫応答を生起するために十分な量で含む、請求項1に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項３】
被験体が、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の既往歴を有する、請求項1または2に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項４】
前記免疫原性組成物が、少なくとも2用量のワクチンの第1の投与から6〜13ヵ月後、6〜12ヵ月後、6ヵ月後、または12ヵ月後に投与される、請求項2または3に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項５】
前記免疫原性組成物が、少なくとも2用量のワクチンの第1の投与の日付に、12ヵ月毎に引き続き投与される、請求項4に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項６】
前記免疫応答がPD、PE、PilAおよびUspA2に対するものであり、かつ慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（AECOPD）の頻度を低減するために十分である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項７】
被験体がヒトである、請求項6に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項８】
UspA2が、全長にわたって、配列番号13に対して少なくとも63％、66％、70％、72％、74％、75％、77％、80％、84％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％または100％同一である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項９】
UspA2が、本質的に、配列番号13のアミノ酸30〜540（配列番号61、62、63または64）、配列番号13のアミノ酸31〜540（配列番号71）、配列番号13のアミノ酸30〜519（配列番号65または66）、配列番号13のアミノ酸30〜564（配列番号67または68）、および配列番号13のアミノ酸31〜564（配列番号69または70）からなる群より選択されるUspA2の免疫原性断片からなる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項１０】
PEおよびPilAが融合タンパク質として、特に配列番号72または配列番号73として存在する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項１１】
前記免疫原性組成物が、UspA2（配列番号69）、プロテインD（配列番号1）およびPE-PilA融合タンパク質（配列番号72）を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項１２】
前記免疫原性組成物が、(1) 10μgのPD、(2) 10μgのPE-PilA融合タンパク質、(3) 3.3μgのUspA2および(4)アジュバントAS01Eを含む、請求項11に記載の医薬の製造に使用するための免疫原性組成物。
【請求項１３】
第1、第2および第3の免疫学的有効用量の免疫原性組成物を被験体に投与するステップを含むワクチン接種プロトコールで使用するための免疫原性組成物であって、該免疫原性組成物の第3用量が、該免疫原性組成物の第1用量の投与から少なくとも6ヵ月後に投与され、該免疫原性組成物が、以下の構成要素：(i)インフルエンザ菌由来のプロテインD（PD）またはその断片、(ii)インフルエンザ菌由来のプロテインE（PE）またはその断片、(iii)インフルエンザ菌由来のピリン（pilin）A（PilA）またはその断片、および(iv)モラクセラ・カタラーリス由来のユビキタス表面タンパク質A2（UspA2）またはその断片を含む、上記免疫原性組成物。
【請求項１４】
前記免疫原性組成物が、(1) 10μgのPD、(2) 10μgのPE-PilA融合タンパク質、(3) 3.3μgのUspA2および(4)アジュバントAS01Eを含む、請求項13に記載のワクチン接種プロトコールで使用するための免疫原性組成物。
【請求項１５】
PD、PE、PilAおよびUspA2に対する免疫応答が、AECOPDの頻度を低減するために十分である、請求項14に記載のワクチン接種プロトコールで使用するための免疫原性組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年7月2日(2021.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または状態を治療するための薬学的組成物であって、治療薬物を含み、前記治療薬物はリンカーを前記治療薬物に共有結合させることにより改変されて改変薬物が提供されるものであり、
前記改変薬物は、それを必要とする個体における標的への送達のために、前記個体のリンパ系によって送達または吸収されるものであり、
前記治療薬物が、前記リンカーの前記共有結合のために、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、カーボネート、エステル、カルバメート、オキシム、イミン、およびカルボニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を含み、
同一のまたは異なる１つ〜４つの治療薬物が前記リンカーに共有結合している、
薬学的組成物。
【請求項２】
前記改変薬物は、
【化１】
2020530471.tif 000001
からなる群から選択され、
式中、Ｗは
【化２】
2020530471.tif 000002
であり、
ＲはＨ、Ｃ１−４、アルキル、またはフェニルであり、
Ｙは、エステル、カーボネート、カルバメート、ホスフェート、アミド、オキシム、およびイミンからなる群から選択される部分である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記リンカーが前記治療薬物のｃＬｏｇＰを改変して前記治療薬物のリンパ取り込みを可能にする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
以下の構造を有するＰＩ３Ｋ阻害剤であって、
【化１６】
2020530471.tif 000003
式中、
Ｘは酸素であり、
Ｙは
【化１７】
2020530471.tif 000004
であり、
ＺはＣ１５Ｈ３１である、ＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項５】
以下の構造を有するＰＩ３Ｋ阻害剤であって、
【化２５】
2020530471.tif 000005
Ｘ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせであり、
式中、Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲおよびｎ＝１〜２０およびＲ＝Ｈ、アルキル、フェニル、
または
【化２６】
2020530471.tif 000006
式中、Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎおよびｎ＝１〜２０、
Ｘ＝Ｚ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせである、ＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項６】
以下の構造を有するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤であって、
【化２７】
2020530471.tif 000007
Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ、ｎ＝１−２０、Ｒ＝Ｈ、アルキル、フェニルの場合、
Ｘ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせであり、
【化２８】
2020530471.tif 000008
Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎおよびｎ＝１−２０の場合、
Ｘ＝Ｚ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせであり、
【化２９】
2020530471.tif 000009
Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ、ｎ＝１−２０、Ｒ＝Ｈ、アルキル、フェニルの場合、
Ｘ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせであり、
【化３０】
2020530471.tif 000010
Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎおよびｎ＝１−２０の場合、
Ｘ＝Ｚ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせである、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項７】
ＭＥＫ阻害剤であって、
【化３１】
2020530471.tif 000011
からなる群から選択される、ＭＥＫ阻害剤。
【請求項８】
以下の構造を有する化合物であって、
（ａ）
【化３２】
2020530471.tif 000012
式中、ｎは３〜１２であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
（ｂ）
【化３３】
2020530471.tif 000013
式中、ｎは３〜１２であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
（ｃ）
【化３４】
2020530471.tif 000014
式中、ｎは３〜６であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
（ｄ）
【化３５】
2020530471.tif 000015
式中、ｎは３〜６であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
（ｅ）
【化３６】
2020530471.tif 000016
（ｆ）
【化３７】
2020530471.tif 000017
（ｇ）
【化３８】
2020530471.tif 000018
式中、ｎは３〜８であり、
（ｈ）
【化３９】
2020530471.tif 000019
式中、ｎは１〜３であり、
（ｉ）
【化４０】
2020530471.tif 000020
式中、ｎは３〜１５であり、Ｘは酸素またはＮＨであり、
（ｊ）
【化４１】
2020530471.tif 000021
式中、ｎは３〜１５であり、
（ｋ）
【化４２】
2020530471.tif 000022
式中、Ｘは酸素または−ＣＨ２−であり、
ＹはＣ１−５アルキルであり、
（ｌ）
【化４３】
2020530471.tif 000023
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはフェニルであり、
（ｍ）
【化４４】
2020530471.tif 000024
式中、ｎは１〜４であり、ＲはＣ１−４アルキルであり、
（ｎ）
【化４５】
2020530471.tif 000025
式中、ｎは３〜１５であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキル、または
（ｏ）
【化４６】
2020530471.tif 000026
式中、ｎは３〜１５であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキルである、化合物。
【請求項９】
ＪＡＫ阻害剤であって、
【化４８】
2020530471.tif 000027
の構造を有する、ＪＡＫ阻害剤。
【請求項１０】
必要とする個体において疾患または状態を治療するための薬学的組成物であって、ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、およびＰＩ３Ｋのうちの少なくとも１つの阻害が前記個体に利益を提供するものであり、請求項８に記載の化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
前記疾患または状態が、
癌；
肺疾患、線維性疾患、炎症性疾患、慢性疼痛、および神経変性疾患；並びに
慢性閉塞性肺疾患、ＩＰＦ、自己免疫疾患、多発性硬化症、およびアルツハイマー病
からなる群から選択される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年8月4日(2021.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄細胞上に発現するトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）を細胞表面上に発現する（ＴＲＥＭ１＋）骨髄細胞を死滅、無能化、または枯渇させるための医薬組成物であって、ＴＲＥＭ１の細胞外ドメインに結合する抗ＴＲＥＭ１抗体またはその抗原結合断片を含み、
前記抗体が、活性Ｆｃ領域を含み、かつ抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性、および抗体媒介性食作用（ＡＤＣＰ）活性のうちの少なくとも1つを含み、
前記抗ＴＲＥＭ１抗体またはその抗原結合断片が前記ＴＲＥＭ１＋骨髄細胞に接触し、それによりＴＲＥＭ１＋骨髄細胞を死滅、無能化、または枯渇させる、
医薬組成物。
【請求項２】
前記活性Ｆｃ領域が、免疫細胞上の活性化Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）に結合して、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、およびＡＤＣＰのうちの少なくとも1つによって前記骨髄細胞を死滅、無能化、または枯渇させる、野生型非フコシル化ヒトＩｇＧ1  Ｆｃであり、
前記抗体が、ＴＲＥＭ１の細胞外ドメインに結合する、
請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗体が、非フコシル化抗体、中和抗体、モノクローナル抗体、アンタゴニスト抗体、アゴニスト抗体、ポリクローナル抗体、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、二重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、完全長抗体、および抗原結合断片のうちの少なくとも1つである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＴＲＥＭ１＋骨髄細胞が、腫瘍内にあるか、または樹状細胞、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、好中球、もしくは単球のうちの少なくとも1つを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記接触が、それを必要とする対象においてインビボで起こり、任意選択的に、前記対象が癌を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記癌が固形癌または液状癌である、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記癌が、黒色腫、腎臓、肝胆道、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ）、膵臓、結腸、膀胱、膠芽腫、前立腺、肺、乳房、卵巣、胃、腎臓、膀胱、食道、腎、黒色腫、および中皮腫からなる群から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記癌が結腸癌または乳癌である、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記接触により、前記対象における免疫応答が増強する、請求項5〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記対象が、免疫療法を以前に受けたことがあるか、同時に受けているか、またはその後受けることになる、請求項5〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記免疫療法が、チェックポイント阻害剤、Ｔ細胞のチェックポイント阻害剤、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、抗ＣＴＬＡ４、養子Ｔ細胞療法、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、樹状細胞ワクチン、単球ワクチン、Ｔ細胞および抗原提示細胞の両方に結合する抗原結合タンパク質、ＢｉＴＥ二重抗原結合タンパク質、トール様受容体リガンド、サイトカイン、細胞毒性療法、化学療法、放射線療法、低分子阻害剤、低分子アゴニスト、免疫調節薬、およびエピジェネティック調節薬のうちの少なくとも1つである、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記免疫療法が抗ＰＤ１である、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象において実質的な末梢好中球減少を誘発しない、請求項5〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトＦｃドメインを含み、ＴＲＥＭ１の細胞外ドメインに結合する、抗ＴＲＥＭ１抗体またはその抗原結合断片を含む、対象における癌を治療するための医薬組成物であって、
ＴＲＥＭ１＋骨髄細胞が癌組織に存在し、かつ
前記抗体またはその抗原結合断片が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害活性、抗体依存性細胞食作用活性、補体依存性細胞傷害活性、または抗体媒介性食作用活性によって前記ＴＲＥＭ１＋骨髄細胞を死滅、無能化、または枯渇させるのに有効な量で存在する、
医薬組成物。
【請求項１５】
前記癌が固形癌または液状癌である、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記癌が、黒色腫、腎臓、肝胆道、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ）、膵臓、結腸、膀胱、膠芽腫、前立腺、肺、および乳房からなる群から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
抗ＴＲＥＭ１抗体を含む、対象における免疫応答を増強するための医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗体が、非フコシル化抗体、中和抗体、モノクローナル抗体、アンタゴニスト抗体、アゴニスト抗体、ポリクローナル抗体、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ３抗体、二重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、完全長抗体、および抗原結合断片のうちの少なくとも1つである、請求項14〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物の投与により、前記対象におけるＴＲＥＭ１＋骨髄細胞の死滅、無能化、または枯渇がもたらされる、請求項14〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記対象からの生体試料中の、ＴＲＥＭ１のｍＲＮＡ発現レベルまたはタンパク質発現レベルを決定することと組み合わせて使用される、請求項14〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年8月2日(2021.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
９−ＩＮＧ−４１の新規な固体形態（多形体および溶媒和物を含む）が必要である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  国際公開第２００８／０７７１３８号
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＩＲＩＮＡ  Ｎ．  ＧＡＩＳＩＮＡ  ＥＴ  ＡＬ，"Ｆｒｏｍ  ａ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｅａｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ−（ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ  ａｓ  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３［ｂｅｔａ］  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｔｈａｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ"，  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．７，０９  Ａｐｒｉｌ  ２００９  （２００９−０４−０９），ｐａｇｅ  １８５３−１８６３
（非特許文献２）  Ｋ．ＰＡＬ  ＥＴ  ＡＬ，"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＳＫ−３  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ"，  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＡＮＣＥＲ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．２，１０  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１３  （２０１３−１２−１０），ｐａｇｅ  ２８５−２９６
【手続補正書】
【提出日】令和3年8月4日(2021.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つのBRAF阻害剤の有効量を含む、MEK阻害剤関連皮膚症状を対象動物で治療または予防するための組成物であって、前記少なくとも１つのBRAF阻害剤が、BAY43-9006（ソラフェニブ）、LGX818（エンコラフェニブ）、PLX4032（ベムラフェニブ）、ARQ197（チバチニブ）、ARQ736、ARQ680、AZ628、CEP-32496、GDC-0879、NMS-P186、NMS-P349、NMS-P383、NMS-P396、NMS-P730、PLX3603（RO5212054）、PLX4720（ジフルオロフェニル-スルホンアミン）、PF-04880594、PLX4734、RAF265、RO4987655、SB590885、BMS908662、WYE-130600、TAK632、MLN 2480、XL281、LUT001、LUT156、LUT192、LUT195、LUT197、およびこれらの組合せから成る群から選択される、前記組成物。
【請求項２】
組成物の投与が、投与前の対象動物で観察されるMAPK活性化と比較して、当該対象動物においてMAPK活性化の増加をもたらす、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
MEK阻害剤関連皮膚症状が、異常な頭皮毛増殖、異常な顔面毛増殖、異常な毛の増殖、異常なまつ毛の増殖、ざ瘡様発疹（丘疹膿疱性発疹）、化膿性肉芽腫を伴うまたは伴わない爪周囲炎、および毛細血管拡張症から成る群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
ざ瘡様発疹（丘疹膿疱性発疹）の徴候または症候が、肉色の丘疹、拡張した小胞、外分泌の開口部、掻痒症、紅斑、膿疱または丘疹の1つ以上を含む、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
化膿性肉芽腫を伴うまたは伴わない爪周囲炎の徴候または症候が、紅斑性爪甲、蓄膿爪甲、腫脹爪甲、または肥厚爪甲の1つ以上を有する、請求項3に記載の組成物。
【請求項６】
毛細血管拡張症の徴候または症候が、痒み、皮膚の細長く赤い印、痛み、鼻血、血便、息切れ、痙攣、軽微卒中、ポートワイン母斑、または貧血の1つ以上を含む、請求項3に記載の組成物。
【請求項７】
MEK阻害剤関連皮膚症状がざ瘡様発疹である、請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
対象動物が少なくとも1つのBRAF阻害剤の投与前にMEK阻害剤で治療される、請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
MEK阻害剤が、トラメチニブ（GSK1120212）、コビメチニブ（XL518）、ビニメチニブ（MEK162）、セルメチニブ、PD-325901、CI-1040、PD035901、UO126、TAK-733、およびこれらの任意の組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも1つのBRAF阻害剤が、経口的に、局所的に、鼻内に、全身的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、皮内に、眼内に、イオン導入で、経粘膜的に、または筋肉内に投与される、請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも1つのBRAF阻害剤が、対象動物の皮膚に局所的に投与される、請求項1に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも1つのBRAF阻害剤およびMEK阻害剤関連皮膚症状を対象動物で治療または予防するための指示を含むキットであって、前記MEK阻害剤が、BAY43-9006（ソラフェニブ）、LGX818（エンコラフェニブ）、PLX4032（ベムラフェニブ）、ARQ197（チバチニブ）、ARQ736、ARQ680、AZ628、CEP-32496、GDC-0879、NMS-P186、NMS-P349、NMS-P383、NMS-P396、NMS-P730、PLX3603（RO5212054）、PLX4720（ジフルオロフェニル-スルホンアミン）、PF-04880594、PLX4734、RAF265、RO4987655、SB590885、BMS908662、WYE-130600、TAK632、MLN 2480、XL281、LUT001、LUT156、LUT192、LUT195、LUT197、およびこれらの組合せから成る群から選択される、前記キット。
【請求項１３】
少なくとも1つのBRAF阻害剤の有効量を含む、ざ瘡様発疹を対象動物で治療または予防するための組成物であって、前記BRAF阻害剤が、BAY43-9006（ソラフェニブ）、LGX818（エンコラフェニブ）、PLX4032（ベムラフェニブ）、ARQ197（チバチニブ）、ARQ736、ARQ680、AZ628、CEP-32496、GDC-0879、NMS-P186、NMS-P349、NMS-P383、NMS-P396、NMS-P730、PLX3603（RO5212054）、PLX4720（ジフルオロフェニル-スルホンアミン）、PF-04880594、PLX4734、RAF265、RO4987655、SB590885、BMS908662、WYE-130600、TAK632、MLN 2480、XL281、LUT001、LUT156、LUT192、LUT195、LUT197、およびこれらの組合せから成る群から選択される、前記組成物。
【請求項１４】
ざ瘡様発疹が、MEK阻害剤で対象動物を治療することによって引き起こされる副作用である、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも1つのBRAF阻害剤が、経口的に、局所的に、鼻内に、全身的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、皮内に、眼内に、イオン導入で、経粘膜的に、または筋肉内に投与される、請求項13に記載の組成物。
【請求項１６】
MEK阻害剤が、トラメチニブ（GSK1120212）、コビメチニブ（XL518）、ビニメチニブ（MEK162）、セルメチニブ、PD-325901、CI-1040、PD035901、UO126、TAK-733、およびこれらの任意の組合せから成る群から選択される、請求項13に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年8月6日(2021.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）サイトカインをコードする外因性ＲＮＡ分子、および
（ｂ）核の非存在下で、サイトカインのｉｎ  ｖｉｖｏでのタンパク質合成およびタンパク質分泌に十分な細胞オルガネラ
を含む、核を有しない細胞。
【請求項２】
前記細胞が、間葉系間質細胞または間葉系幹細胞である、請求項１に記載の細胞。
【請求項３】
細胞外タンパク質に対するケモカイン受容体をさらに含む、請求項１に記載の細胞。
【請求項４】
前記細胞が、１００μｍ以下の直径を有する、請求項１に記載の細胞。
【請求項５】
前記細胞オルガネラが、小胞体を含む、請求項１に記載の細胞。
【請求項６】
前記細胞オルガネラが、リボソームを含む、請求項１に記載の細胞。
【請求項７】
前記細胞オルガネラが、ゴルジ体を含む、請求項１に記載の細胞。
【請求項８】
薬学的に許容される担体をさらに含む、医薬組成物として製剤化された請求項１に記載の細胞。
【請求項９】
単離および精製された、請求項１に記載の細胞。
【請求項１０】
請求項１に記載の細胞を含む、細胞の集団。
【請求項１１】
請求項１に記載の細胞を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記サイトカインが、インターロイキン１２またはインターロイキン１０を含む、請求項１に記載の細胞。
【請求項１３】
（ａ）サイトカインをコードする外因性ｍＲＮＡ分子を含む親細胞を作製することと、
ここで、前記親細胞は、
（ｉ）核、および
（ｉｉ）ｉｎ  ｖｉｖｏでのタンパク質合成およびタンパク質分泌のための細胞オルガネラ、を含み、
（ｂ）前記外因性ｍＲＮＡ分子および１または複数の前記細胞オルガネラを含む細胞質体を作製するために前記親細胞から機械的に核を除去することと、
を含み、
前記細胞質体は、前記外因性ｍＲＮＡによってコードされた前記サイトカインを発現および分泌する、サイトカインを発現する細胞質体を作製する方法。
【請求項１４】
前記親細胞から機械的に前記核を除去することは、密度勾配遠心分離を実施することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記機械的に除去するステップの前に、前記親細胞をサイトカラシンＢで処理する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
（ｃ）前記核を有しない細胞の生物学的活性を可逆的に減速または停止させるために、前記核を有しない細胞を細胞培地に保存することと、
（ｄ）前記核を有しない細胞の生物学的活性を復活させるために、前記核を有しない細胞を前記細胞培地から取り出すことと、および
（ｅ）前記核を有しない細胞を、それを必要とする対象に提供することと、
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
（ｃ）前記核を有しない細胞に機能性ポリペプチドをコードする追加の外因性ｍＲＮＡ分子を導入することであって、前記追加のｍＲＮＡ分子は前記核を有しない細胞によって発現される、導入することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記機能性ポリペプチドが、
（ａ）細胞外タンパク質に対するケモカイン受容体、または
（ｂ）治療剤
である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記機能性ポリペプチドが、前記治療剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記サイトカインが、インターロイキン１２またはインターロイキン１０を含む、請求項１３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４２】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と関連づけて説明したが、前述の説明は添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲内にある。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
少なくとも１つの治療剤を発現または含有する第１の細胞質体を含む組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法。
［２］
前記治療剤が、治療用ＤＮＡ分子、治療用ＲＮＡ分子、治療用タンパク質、治療用ペプチド、小分子治療薬、治療用遺伝子編集因子、小分子治療薬、ナノ粒子、細菌、細菌胞子、バクテリオファージ、細菌成分、ウイルス、エキソソーム、脂質、およびイオンからなる群から選択される、［１］に記載の方法。
［３］
細胞が、前記対象から採取された細胞であるか、もしくはそれに由来する、または細胞株、不死化細胞、もしくはがん細胞に由来する、［１］または［２］のいずれか一項に記載の方法。
［４］
前記第１の細胞質体が第２の細胞質体に融合される、［１］から［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］
前記対象に１つまたは複数の追加の療法を施すステップをさらに含む、［１］から［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］
前記第１の細胞質体が免疫系回避部分を発現する、［１］から［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］
前記免疫系回避部分がＣＤ４７である、［６］記載の方法。
［８］
前記第１の細胞質体または前記第１の細胞質体が得られる細胞が、前記治療剤を発現するように操作されている、［１］から［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］
前記第１の細胞質体または前記第１の細胞質体が得られる細胞が、前記治療剤を発現するように操作されていない、［１］から［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
少なくとも１つの治療剤を含む細胞質体。
［１１］
前記治療剤が治療用ＤＮＡ分子、治療用ＲＮＡ分子、治療用タンパク質、治療用ペプチド、小分子治療薬、治療用遺伝子編集因子、小分子治療薬、ナノ粒子、細菌、細菌胞子、バクテリオファージ、細菌成分、ウイルス、エキソソーム、脂質、およびイオンからなる群から選択される、［１０］に記載の細胞質体。
［１２］
前記細胞質体が免疫系回避部分をさらに含む、［１０］または［１１］のいずれか一項に記載の細胞質体。
［１３］
細胞に治療剤を導入するステップと；
前記細胞を除核するステップと
を含む、細胞質体を作製する方法。
［１４］
前記導入するステップが前記除核するステップに先行する、［１３］に記載の方法。
［１５］
前記導入するステップが、前記治療剤の永続的な発現をもたらす、［１４］記載の方法。
［１６］
前記除核するステップが前記導入するステップに先行する、［１３］に記載の方法。
［１７］
前記導入するステップが前記治療剤の一過的発現をもたらす、［１３］、［１４］、または［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
導入するステップがトランスフェクションを含む、［１３］から［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
導入するステップがエレクトロポレーション、マイクロインジェクション、細胞スクイージング、ソノポレーション、インペールフェクション、または流体力学的送達を含む、［１３］から［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
対象を治療する方法であって、［１０］から［１２］のいずれか一項に記載の細胞質体の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法。