【手続補正書】
【提出日】令和3年2月26日(2021.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＶＳＩＧ８（V-set and immunoglobulin domain-containing protein 8）リガンドに結合できるＶＳＩＧ８の一部を含む第１のドメイン；
（ｂ）ＯＸ４０Ｌ受容体に結合できるＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）の一部を含む第２のドメイン；並びに
（ｃ）前記第１のドメイン及び前記第２のドメインを連結するリンカー
を含む異種キメラタンパク質。
【請求項２】
前記第１のドメインがＶＳＩＧ８の細胞外ドメインを含み、かつ前記第２のドメインがＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインを含む、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項３】
前記異種キメラタンパク質が、免疫抑制シグナルを阻害できる、請求項１又は請求項２に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項４】
前記異種キメラタンパク質が、
（ｉ）前記ＶＳＩＧ８の一部がそのリガンドに結合した時に免疫阻害シグナルを低減、破壊、若しくは除去できる；
（ｉｉ）前記ＯＸ４０Ｌの一部がその受容体に結合した時に免疫刺激シグナルを増加、刺激、若しくは活性化できる；
（ｉｉｉ）ＶＳＩＧ８リガンド及びＯＸ４０Ｌ受容体に同時に結合できる、
請求項１又は２に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項５】
前記リンカーが、柔軟なアミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、又は抗体配列から選択されるポリペプチドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項６】
前記リンカーが、ＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ４）由来のヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む、請求項５に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項７】
前記キメラタンパク質が、分泌可能で機能的な単一ポリペプチド鎖として哺乳動物宿主細胞により発現される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項８】
前記ＶＳＩＧ８の一部が、配列番号１又は配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する；
前記ＯＸ４０Ｌの一部が、配列番号３又は配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する；及び／又は
前記リンカーが、配列番号２５、配列番号２６、又は配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項９】
前記リンカーが、配列番号２８〜７４から独立して選択される１以上の結合リンカーを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１０】
前記リンカーが、各々配列番号２８〜７４から独立して選択される２以上の結合リンカーを含み、１つの結合リンカーがヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３ Ｆｃドメインに対してＮ末端であり、かつ別の結合リンカーがヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３ Ｆｃドメインに対してＣ末端である、請求項９に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１１】
前記キメラタンパク質が、組換え融合タンパク質である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１２】
前記キメラタンパク質が、
ＣＤ８＋Ｔ細胞による腫瘍抗原の認識を増強する；
ＯＸ４０アゴニスト抗体及び／又はＶＳＩＧ８アンタゴニスト抗体と比較して増強された抗腫瘍効果を示す；
ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の亜集団を増加させることができる又はＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の亜集団の低下を防止できる；
Ｔ細胞による腫瘍殺傷活性を増強できる；
持続的な免疫調節効果を提供できる；
抗原提示細胞の活性化を引き起こすことができる；
抗原を提示する抗原提示細胞の能力を増強できる；
腫瘍を保護する細胞とは反対に腫瘍を死滅させることができる細胞を優先して免疫細胞の比をシフトさせる；
制御性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比を増加させる、
免疫阻害シグナルの持続的なマスキング効果を提供する；
前記キメラタンパク質の血清中半減期（ｔ１／２）と比較して、より長いオンターゲット（例えば、腫瘍内）の半減期（ｔ１／２）を提供する；及び／又は
ＶＳＩＧ８及びＯＸ４０に対する抗体での治療と比較して毒性を低減する、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１３】
前記キメラタンパク質が、細胞間で安定なシナプスを形成できる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１４】
前記細胞間で安定なシナプスが、腫瘍縮小に有利である空間的配向を提供する、請求項１３に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１５】
前記空間的配向が、腫瘍細胞を攻撃するようＴ細胞を位置づけ、かつ／又は腫瘍細胞が負のシグナル（前記キメラタンパク質によってマスクされるものを超える負のシグナルを含む）を送達することを立体的に防ぐ、請求項１４に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１６】
前記第１のドメインがＶＳＩＧ８の細胞外ドメインを含み、かつ前記第２のドメインがＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインを含み、前記ＶＳＩＧ８の細胞外ドメイン及び前記ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインのいずれか又は両方の、それぞれの結合パートナーへの結合のオフ速度（Ｋｏｆｆ）に起因して、受容体とそのリガンドの長い相互作用が提供される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１７】
前記長い相互作用が、
より長い正のシグナル効果を送達する；
Ｔ細胞増殖を提供しかつ抗腫瘍攻撃を可能にする；及び／又は
刺激シグナルの放出を提供するのに十分なシグナル伝達を可能にする；
請求項１６に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１８】
前記長い相互作用が、より長い正のシグナル効果を送達するものであり、前記より長い正のシグナル効果が、抗腫瘍効果のためにエフェクター細胞が十分に刺激されることを可能にする、請求項１６に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１９】
前記長い相互作用が、刺激シグナルの放出を提供するのに十分なシグナル伝達を可能にするものであり、前記刺激シグナルがサイトカインである、請求項１６に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質を治療有効量含む、医薬組成物。
【請求項２１】
対象の癌又は炎症性疾患を治療するため、又は対象の免疫応答を調節するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物により対象のＴ細胞が活性化される、請求項２０又は請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象が腫瘍を有し、かつ１以上の腫瘍細胞が、免疫抑制シグナルを伝達することを防止される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
対象のＴ細胞に前記異種キメラタンパク質の第２のドメインが結合すると前記Ｔ細胞が活性化され、かつ
（ｉ）１以上の腫瘍細胞に前記異種キメラタンパク質の第１のドメインが結合すると、前記１以上の腫瘍細胞は免疫抑制シグナルを伝達することを防止される；
（ｉｉ）対象の末梢血中の定量可能なサイトカイン応答が達成される；及び／又は、
（ｉｉｉ）対象において、ＯＸ４０ブロッキング抗体及び／若しくはＶＩＳＴＡブロッキング抗体で治療された対象と比較して、腫瘍成長が低減される、
請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、
ＯＸ４０シグナル伝達を刺激しかつ抗原提示細胞を活性化する；
未治療対象又はＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌ及びＶＳＩＧ８のうちの１つを標的とする薬剤で治療された対象と比較して制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の量又は活性を低下させる；
未治療対象又はＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌ及びＶＳＩＧ８のうちの１つを標的とする薬剤で治療された対象と比較して、対象の流入領域リンパ節におけるエフェクターＴ細胞のプライミングを増加させる；及び／又は
未治療対象又はＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌ及びＶＳＩＧ８のうちの１つを標的とする薬剤で治療された対象と比較して、免疫抑制細胞の全体的な減少及びより炎症性の腫瘍環境へのシフトを引き起こす、
請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造を含む組換え融合タンパク質であって、式中、
（ａ）は、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一でありかつＶＳＩＧ８リガンドに結合できるＶＳＩＧ８の細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、
（ｂ）は、前記第１のドメイン及び第２のドメインを連結しかつヒトＩｇＧ４に由来するヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカーであり、かつ
（ｃ）は、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一でありかつＯＸ４０Ｌ受容体に結合できるＣＤ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）の細胞外ドメインを含む第２のドメインである、
組換え融合タンパク質。
【請求項２７】
前記リンカーが、さらに配列番号２８〜７４から選択されるアミノ酸配列を有する結合リンカーを含む、請求項２６に記載の組み換え融合タンパク質。
【請求項２８】
前記リンカーが、配列番号２５、配列番号２６、又は配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である配列を含む、請求項２６又は２７に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２９】
請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質を含む医薬組成物。
【請求項３０】
癌の治療での使用のための請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
炎症性疾患の治療での使用のための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
ＶＳＩＧ８−Ｆｃ−ＯＸ４０Ｌキメラタンパク質と同様に、追加のキメラタンパク質は、４−１ＢＢＬ、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０Ｌ、ＦａｓＬ、ＧＩＴＲＬ、ＬＩＧＨＴ、ＴＬ１Ａ、及びＴＲＡＩＬの１つの受容体／リガンドの活性化により、ＶＳＩＧ８を遮断し（免疫阻害性シグナル伝達を阻害し）、免疫刺激シグナルの伝達を増強、増加、及び／若しくは刺激することによる癌の治療並びに／又は炎症性疾患の治療に有効である。さらに、追加のキメラタンパク質は、複数の抗体、例えば、ＶＩＳＴＡブロッキング抗体及び４−１ＢＢＬ、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０Ｌ、ＦａｓＬ、ＧＩＴＲＬ、ＬＩＧＨＴ、ＴＬ１Ａ、及びＴＲＡＩＬの１つの受容体／リガンドに対するアゴニスト抗体を含む治療に起因する毒性なしに、癌及び／又は炎症性疾患を治療することにおいてに有効である。
（付記）
本開示は以下の態様を含む。
＜１＞  （ａ）Ｖセットの一部及びＶＳＩＧ８リガンドに結合できる免疫グロブリンドメイン含有タンパク質８（ＶＳＩＧ８）を含む第１のドメイン；
（ｂ）ＯＸ４０Ｌ受容体に結合できるＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）の一部を含む第２のドメイン；並びに
（ｃ）前記第１のドメイン及び前記第２のドメインを連結するリンカー
を含む異種キメラタンパク質。
＜２＞  前記第１のドメインが、ＶＳＩＧ８の細胞外ドメインの実質的に全てを含みかつ前記第２のドメインが、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの実質的に全てを含む、＜１＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３＞  前記異種キメラタンパク質が、免疫抑制シグナルを阻害できる、＜１＞又は＜２＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜４＞  前記異種キメラタンパク質が、
（ａ）ＶＳＩＧ８の一部がそのリガンドに結合した時に免疫阻害シグナルを低減、破壊、若しくは除去できかつ／又は
（ｂ）ＯＸ４０Ｌの一部がその受容体に結合した時に免疫刺激シグナルを増加、刺激、若しくは活性化できる、
＜１＞又は＜２＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜５＞  前記ＶＳＩＧ８リガンドが、Ｔ細胞活性化のＶ領域免疫グロブリン含有サプレッサー（ＶＩＳＴＡ）である、＜１＞〜＜４＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜６＞  前記ＯＸ４０Ｌ受容体が、ＯＸ４０である、＜１＞〜＜５＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜７＞  前記異種キメラタンパク質が、ＶＳＩＧ８リガンド及びＯＸ４０Ｌ受容体に同時に結合でき、ＶＳＩＧ８リガンドが、ＶＩＳＴＡでありかつＯＸ４０Ｌ受容体が、ＯＸ４０である、＜１＞〜＜６＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜８＞  前記キメラタンパク質が、組換えヒトＯＸ４０及びヒトＶＩＳＴＡにインビトロで同時に結合できる、＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜９＞  前記リンカーが、柔軟なアミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、又は抗体配列から選択されるポリペプチドである、＜１＞〜＜８＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１０＞  前記リンカーが、ＩｇＧ４由来のヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインを含む、＜９＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜１１＞  前記ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ４由来である、＜１０＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜１２＞  前記キメラタンパク質が、分泌可能で機能的な単一ポリペプチド鎖として哺乳動物宿主細胞により発現される、＜１＞〜＜１１＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１３＞  前記ＶＳＩＧ８の一部が、配列番号１又は配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である、＜１＞〜＜１２＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１４＞  前記ＯＸ４０Ｌの一部が、配列番号３又は配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である、＜１＞〜＜１３＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１５＞  前記リンカーが、配列番号２５、配列番号２６、又は配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、＜１＞〜＜１４＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１６＞  前記リンカーが、配列番号２８〜７４から独立して選択される結合リンカーなど、１以上の結合リンカーを含む、＜１＞〜＜１５＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１７＞  前記リンカーが、各々配列番号２８〜７４から独立して選択される２以上の結合リンカーを含み、１つの結合リンカーが、ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  ＦｃドメインのＮ末端でありかつ別の結合リンカーが、ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  ＦｃドメインのＣ末端である、＜１６＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜１８＞  前記キメラタンパク質が、組換え融合タンパク質である、＜１＞〜＜１７＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜１９＞  前記キメラタンパク質が、ＣＤ８＋Ｔ細胞による腫瘍抗原の認識を増強する、＜１＞〜＜１８＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２０＞  前記キメラタンパク質が、必要に応じて血清中で、ＶＩＳＴＡを枯渇させる、＜１＞〜＜１９＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２１＞  前記キメラタンパク質が、ＯＸ４０アゴニスト抗体及び／又はＶＳＩＧ８アンタゴニスト抗体と比較して増強された抗腫瘍効果を示す、＜１＞〜＜２０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２２＞  前記異種キメラタンパク質が、ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の亜集団を増加させることができる又はＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の亜集団の低下を防止できる、＜１＞〜＜２１＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２３＞  前記異種キメラタンパク質が、Ｔ細胞による腫瘍殺傷活性を増強できる、＜１＞〜＜２２＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２４＞  前記異種キメラタンパク質が、持続的な免疫調節効果を提供できる、＜１＞〜＜２３＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２５＞  前記異種キメラタンパク質が、抗原提示細胞の活性化を引き起こすことができる、＜１＞〜＜２４＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２６＞  前記異種キメラタンパク質が、抗原を提示する抗原提示細胞の能力を増強できる、＜１＞〜＜２５＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２７＞  前記キメラタンパク質が、腫瘍を保護する細胞とは反対に腫瘍を死滅させることができる細胞を優先して免疫細胞の比をシフトさせる、＜１＞〜＜２６＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２８＞  前記キメラタンパク質が、制御性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比を増加させる、＜１＞〜＜２７＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜２９＞  前記キメラタンパク質が、免疫阻害シグナルの持続的なマスキング効果を提供する、＜１＞〜＜２８＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３０＞  前記キメラタンパク質が、前記キメラタンパク質の血清ｔ１／２と比較してより長いオンターゲット（例えば、腫瘍内）の半減期（ｔ１／２）を提供する、＜１＞〜＜２９＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３１＞  前記キメラタンパク質が、ＶＳＩＧ８及びＯＸ４０に対する抗体での治療と比較して毒性を低減する、＜１＞〜＜３０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３２＞  前記キメラタンパク質が、細胞間で安定なシナプスを形成できる、＜１＞〜＜３１＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３３＞  前記細胞間で安定なシナプスが、腫瘍縮小に有利である空間的配向を提供する、＜３２＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３４＞  前記空間的配向が、腫瘍細胞を攻撃するようＴ細胞を位置づけかつ／又は本発明のキメラタンパク質によってマスクされるもの以外の負のシグナルを含む、負のシグナルの送達から腫瘍細胞を立体的に防ぐ、＜３２＞又は＜３３＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３５＞  そのそれぞれの結合パートナーへの細胞外ドメインのいずれか又は両方の結合が、受容体とそのリガンドの長い相互作用を提供する遅いオフ速度（Ｋｏｆｆ）で生じる、＜１＞〜＜３４＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜３６＞  前記長い相互作用が、より長い正のシグナル効果を送達する、＜３５＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３７＞  前記より長い正のシグナル効果が、抗腫瘍効果のためにエフェクター細胞が十分に刺激されることを可能にする、＜３６＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３８＞  前記長い相互作用が、Ｔ細胞増殖を提供しかつ抗腫瘍攻撃を可能にする、＜３６＞又は＜３７＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜３９＞  前記長い相互作用が、刺激シグナルの放出を提供するのに十分なシグナル伝達を可能にする、＜３６＞〜＜３８＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜４０＞  前記刺激シグナルが、サイトカインである、＜３９＞に記載の異種キメラタンパク質。
＜４１＞  ＜１＞〜４０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質をコードする核酸を含む、発現ベクター。
＜４２＞  ＜４１＞に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
＜４３＞  ＜１＞〜４０＞のいずれか一項に記載の治療有効量の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
＜４４＞  癌又は炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に＜４３＞に記載の有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法。
＜４５＞  患者の免疫応答を調節する方法であって、それを必要とする対象に＜４３＞に記載の有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法。
＜４６＞  前記患者のＴ細胞が、活性化される、＜４４＞又は＜４５＞に記載の方法。
＜４７＞  前記患者が、腫瘍を有しかつ１以上の腫瘍細胞が、免疫抑制シグナルを伝達することを防止される、＜４４＞又は＜４５＞に記載の方法。
＜４８＞  それを必要とする対象に有効量の医薬組成物を投与することを含む癌又は炎症性疾患を治療する方法であって、前記医薬組成物が、
（ａ）ＶＳＩＧ８リガンドに結合できるコロニー刺激因子１受容体（ＶＳＩＧ８）の一部を含む第１のドメイン、
（ｂ）ＯＸ４０Ｌ受容体に結合できるＣＤ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）の一部を含む第２のドメイン、並びに
（ｃ）前記第１のドメイン及び前記第２のドメインを連結するリンカー
を含む異種キメラタンパク質を含む、方法。
＜４９＞  前記対象のＴ細胞が、前記異種キメラタンパク質の第２のドメインが結合した時に活性化されかつ、
（ａ）１以上の腫瘍細胞が前記異種キメラタンパク質の第１のドメインが結合した時に免疫抑制シグナルを伝達することを防止され、
（ｂ）前記対象の末梢血中の定量可能なサイトカイン応答が達成され、かつ／又は、
（ｃ）腫瘍成長がＯＸ４０ブロッキング抗体及び／若しくはＶＩＳＴＡブロッキング抗体で治療された対象と比較してそれを必要とする対象において低減される、
＜４８＞に記載の方法。
＜５０＞  前記方法が、ＯＸ４０シグナル伝達を刺激しかつ抗原提示細胞を活性化する、＜４４＞〜４９のいずれか一項に記載の方法。
＜５１＞  前記方法が、未治療対象又はＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌ及びＶＩＳＴＡ／ＶＳＩＧ８の１つを標的とする薬剤で治療された対象と比較して制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の量又は活性を低下させる、＜４４＞〜＜５０＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５２＞  前記方法が、未治療対象又はＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌ及びＶＩＳＴＡ／ＶＳＩＧ８の１つを標的とする薬剤で治療された対象と比較して前記対象の流入領域リンパ節におけるエフェクターＴ細胞のプライミングを増加させる、＜４４＞〜＜５１＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５３＞  前記方法が、未治療対象又はＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌ及びＶＩＳＴＡ／ＶＳＩＧ８の１つを標的とする薬剤で治療された対象と比較して免疫抑制細胞の全体的な減少及びより炎症性の腫瘍環境へのシフトを引き起こす、＜４４＞〜＜５２＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５４＞  医薬としての使用のための＜１＞〜＜４０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜５５＞  癌の治療での使用のための＜１＞〜＜４０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜５６＞  炎症性疾患の治療での使用のための＜１＞〜＜４０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
＜５７＞  薬剤の製造における＜１＞〜＜４０＞のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質の使用。
＜５８＞  Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端の一般構造を含む組換え融合タンパク質であって、式中、
（ａ）は、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一でありかつＶＳＩＧ８リガンドに結合できるＶＳＩＧ８の細胞外ドメインを含む第１のドメインであり、
（ｂ）は、前記第１のドメイン及び前記第２のドメインを連結しかつヒトＩｇＧ４に由来するヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメイン、及び必要に応じて配列番号２８〜７４の結合リンカー配列を含むリンカーであり、かつ
（ｃ）は、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一でありかつＯＸ４０Ｌ受容体に結合できるＣＤ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）の細胞外ドメインを含む第２のドメインである、
組換え融合タンパク質。
＜５９＞  前記リンカーが、配列番号２５、配列番号２６、又は配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である配列を含む、＜５８＞に記載の組換え融合タンパク質。
＜６０＞  薬剤としての使用のための、＜５８＞又は＜５９＞に記載の組換え融合タンパク質。
＜６１＞  癌の治療での使用のための＜５８＞〜＜６０＞のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
＜６２＞  炎症性疾患の治療での使用のための、＜５８＞〜＜６０＞のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
＜６３＞  薬剤の製造における、＜５８＞〜＜６０＞のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質の使用。