【手続補正書】
【提出日】令和3年9月17日(2021.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてシステアミン感受性障害を治療する方法であって、５０〜１５０ミリグラム／体重１キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の用量の化合物１、
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またはその薬学的に許容される塩を、１日１回以上前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記用量の前記投与から２時間以内に、還元剤が前記対象に投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記用量の前記投与後２時間〜８時間の間に、還元剤が前記対象に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記還元剤が、グルタチオン、グルタチオンジエチルエステル、ガンマグルタミルシステイン、ジヒドロリポ酸、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステイン、パンテテイン、４−ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素Ａ、補酵素Ａ、ビタミンＥ、およびアスコルビン酸から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、粉末として配合され、剤形がサシェである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、またはＮｒｆ２誘導剤を含む群から選択されるパンテテイナーゼ誘導剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記パンテテイナーゼ誘導剤が、アブラナ科野菜に存在するイソチオシアネート、スルフォラファン、Ｓ−アリルシステイン、ジアリルトリスルフィド、酸化脂肪、オメガ３脂肪酸、またはオレイルエタノールアミドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与から３０分以内に、１０〜５０ｍｇ／ｋｇのシスタミンまたはその薬学的に許容される塩が前記対象に投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記シスタミンまたはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記シスタミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与と同時に投与される、請求項９または１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与から３０分以内に、１０〜５０ｍｇ／ｋｇの化合物３、
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またはその薬学的に許容される塩が前記対象に投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与と同時に投与される、請求項１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記システアミン感受性障害が、シスチン症；神経変性疾患；神経発達疾患；精神神経疾患；ミトコンドリア病；腎臓、肝臓、または肺の線維性疾患；寄生虫感染症；鎌状赤血球貧血症；癌；虚血性心疾患または発作を含む虚血性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症（ＣＦ）；細菌感染症；ウイルス感染症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；アルコール性脂肪性肝炎；および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
対象においてシステアミン感受性障害を治療する方法であって、５０〜１５０ミリグラム／体重１キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の用量の化合物２、
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またはその薬学的に許容される塩を、１日１回以上前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記用量の前記投与から２時間以内に、還元剤が前記対象に投与されない、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記用量の前記投与後２時間〜８時間の間に、還元剤が前記対象に投与される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記還元剤が、グルタチオン、グルタチオンジエチルエステル、ガンマグルタミルシステイン、ジヒドロリポ酸、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステイン、パンテテイン、４−ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素Ａ、補酵素Ａ、ビタミンＥ、およびアスコルビン酸から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物２またはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物２またはその薬学的に許容される塩が、粉末として配合され、剤形がサシェである、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、またはＮｒｆ２誘導剤を含む群から選択されるパンテテイナーゼ誘導剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記パンテテイナーゼ誘導剤が、アブラナ科野菜に存在するイソチオシアネート、スルフォラファン、Ｓ−アリルシステイン、ジアリルトリスルフィド、酸化脂肪、オメガ３脂肪酸、またはオレイルエタノールアミドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物２またはその薬学的に許容される塩の投与から３０分以内に、１０〜５０ｍｇ／ｋｇのシスタミンまたはその薬学的に許容される塩が前記対象に投与される、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記シスタミンまたはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記シスタミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記化合物２またはその薬学的に許容される塩の投与と同時に投与される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物２またはその薬学的に許容される塩の投与から３０分以内に、１０〜５０ｍｇ／ｋｇの化合物３、
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またはその薬学的に許容される塩が前記対象に投与される、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物２またはその薬学的に許容される塩の投与と同時に投与される、請求項２７または２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記システアミン感受性障害が、シスチン症；神経変性疾患；神経発達疾患；精神神経疾患；ミトコンドリア病；腎臓、肝臓、または肺の線維性疾患；寄生虫感染症；鎌状赤血球貧血症；癌；虚血性心疾患または発作を含む虚血性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症（ＣＦ）；細菌感染症；ウイルス感染症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；アルコール性脂肪性肝炎；および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から選択される、請求項１６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
医薬組成物であって、化合物３、
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またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、遅延放出用に配合される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、持続放出用に配合される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、システアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む第２の活性物質をさらに含む、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記第２の活性物質が、即時放出用に配合される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記第２の活性物質が、遅延放出用に配合される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記第２の活性物質が、持続放出用に配合される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合され、前記第２の活性物質が、遅延放出用に配合される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
対象においてシステアミン感受性障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記システアミン感受性障害が、シスチン症；神経変性疾患；神経発達疾患；精神神経疾患；ミトコンドリア病；腎臓、肝臓、または肺の線維性疾患；寄生虫感染症；鎌状赤血球貧血症；癌；虚血性心疾患または発作を含む虚血性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症（ＣＦ）；細菌感染症；ウイルス感染症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；アルコール性脂肪性肝炎；および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
対象においてシステアミン感受性障害を治療する方法であって、５０〜１５０ミリグラム／体重１キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の用量の化合物３、
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またはその薬学的に許容される塩を、１日１回以上前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４３】
前記用量の前記投与から２時間以内に、還元剤が前記対象に投与されない、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記用量の前記投与後２時間〜８時間の間に、還元剤が前記対象に投与される、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記還元剤が、グルタチオン、グルタチオンジエチルエステル、ガンマグルタミルシステイン、ジヒドロリポ酸、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステイン、パンテテイン、４−ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素Ａ、補酵素Ａ、ビタミンＥ、およびアスコルビン酸から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、粉末として配合され、剤形がサシェである、請求項４２〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、またはＮｒｆ２誘導剤を含む群から選択されるパンテテイナーゼ誘導剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記パンテテイナーゼ誘導剤が、アブラナ科野菜に存在するイソチオシアネート、スルフォラファン、Ｓ−アリルシステイン、ジアリルトリスルフィド、酸化脂肪、オメガ３脂肪酸、またはオレイルエタノールアミドである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩の投与から３０分以内に、１０〜５０ｍｇ／ｋｇのシスタミンまたはその薬学的に許容される塩が前記対象に投与される、請求項４２〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記シスタミンまたはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記シスタミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記化合物３またはその薬学的に許容される塩の投与と同時に投与される、請求項５０または５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記システアミン感受性障害が、シスチン症；神経変性疾患；神経発達疾患；精神神経疾患；ミトコンドリア病；腎臓、肝臓、または肺の線維性疾患；寄生虫感染症；鎌状赤血球貧血症；癌；虚血性心疾患または発作を含む虚血性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症（ＣＦ）；細菌感染症；ウイルス感染症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；アルコール性脂肪性肝炎；および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から選択される、請求項４２〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
化合物１の酸付加塩であって、前記酸が、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、または酒石酸である、酸付加塩。
【請求項５５】
前記酸が酢酸または酒石酸である、請求項５４に記載の酸付加塩。
【請求項５６】
前記酸が酢酸である、請求項５５に記載の酸付加塩。
【請求項５７】
前記酸付加塩が以下の式を有する、請求項５６に記載の酸付加塩。
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【請求項５８】
前記酸付加塩が以下の式を有する、請求項５６に記載の酸付加塩。
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【請求項５９】
前記酸が酒石酸である、請求項５５に記載の酸付加塩。
【請求項６０】
前記酸付加塩が以下の式を有する、請求項５９に記載の酸付加塩。
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【請求項６１】
前記酸付加塩が以下の式を有する、請求項５９に記載の酸付加塩。
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【請求項６２】
前記酸付加塩が以下の式を有する、請求項５９に記載の酸付加塩。
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【請求項６３】
対象におけるシステアミン感受性障害を治療する方法であって、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の有効量の前記酸付加塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６４】
前記用量の前記投与から２時間以内に、還元剤が前記対象に投与されない、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記用量の前記投与後２時間〜８時間の間に、還元剤が前記対象に投与される、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記還元剤が、グルタチオン、グルタチオンジエチルエステル、ガンマグルタミルシステイン、ジヒドロリポ酸、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステイン、パンテテイン、４−ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素Ａ、補酵素Ａ、ビタミンＥ、およびアスコルビン酸から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記酸付加塩が、即時放出用に配合される、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記酸付加塩が粉末として配合され、剤形がサシェであるか、または前記酸付加塩が飲用に適した水溶液中で再懸濁するためにボトルの中に配合される、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、またはＮｒｆ２誘導剤を含む群から選択されるパンテテイナーゼ誘導剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記パンテテイナーゼ誘導剤が、アブラナ科野菜に存在するイソチオシアネート、スルフォラファン、Ｓ−アリルシステイン、ジアリルトリスルフィド、酸化脂肪、オメガ３脂肪酸、またはオレイルエタノールアミドである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記酸付加塩の前記投与から３０分以内に、１０〜５０ｍｇ／ｋｇのシスタミンまたはその薬学的に許容される塩が前記対象に投与される、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記シスタミンまたはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記シスタミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記酸付加塩の前記投与と同時に投与される、請求項７１または７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記酸付加塩の前記投与から３０分以内に、１０〜５０ｍｇ／ｋｇの化合物３、
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またはその薬学的に許容される塩が前記対象に投与される、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、即時放出用に配合される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物３またはその薬学的に許容される塩が、前記酸付加塩の前記投与と同時に投与される、請求項７４または７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記システアミン感受性障害が、シスチン症；神経変性疾患；神経発達疾患；精神神経疾患；ミトコンドリア病；腎臓、肝臓、または肺の線維性疾患；寄生虫感染症；鎌状赤血球貧血症；癌；虚血性心疾患または発作を含む虚血性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症（ＣＦ）；細菌感染症；ウイルス感染症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；アルコール性脂肪性肝炎；および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から選択される、請求項６３〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
非対称ジスルフィドを合成する方法であって、前記方法が、
（ａ）１モル当量の有機カルボン酸またはその塩、
（ｂ）２〜４モル当量のシスタミンまたはその塩、および
（ｃ）アミドカップリング試薬を組み合わせて、
前記有機カルボン酸またはその塩の９０％超が、式（Ａ）の前記非対称ジスルフィドに変換され、前記有機カルボン酸の１０％未満が、未反応のままか、または式（Ｂ）の対称ジスルフィドに変換されることを含む、混合物を形成することを含み、
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式中、Ｒが有機ラジカルである、方法。
【請求項７９】
非対称ジスルフィドを合成する方法であって、
（ａ）システアミン、Ｎ−アセチルシステアミン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステインアミド、またはそれらの塩から選択される２〜４モル当量のチオール、および
（ｂ）シスタミン、パンテチン、またはそれらの塩から選択される１モル当量のジスルフィドを、有機溶媒中で組み合わせることを含む、方法。