【手続補正書】
【提出日】令和3年5月11日(2021.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
黒色腫の治療または予防用の医薬組成物であって、
式（Ｅ）によって表される化合物
【化１】
2020519646.tif 000001
［式中、
Ｘ、ＹおよびＬは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）＝、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ＝，−Ｏ−および−Ｓ−から独立して、方向性を伴わずに選択され、
ＭおよびＺは、
【化２】
2020519646.tif 000002
から独立して、方向性を伴わずに選択され、
−−−−は、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−Ｃ１〜４アルキレン−ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールから独立して選択され、ここで、前記アリール環は、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンによって置換されていてよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、
ＲＥ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＥ５ＲＥ６から選択され、
ＲＥ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＥ５ＲＥ６から選択されるか、または
ＲＥ１およびＲＥ２が、隣接する炭素原子と結合している場合、ＲＥ１およびＲＥ２は、一緒になって、構造−Ｔ−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｎ−Ｖ−｛ここで、Ｔは、ＣＲＥ９ＲＥ１０、ＮＲ＊およびＯから選択され、Ｖは、ＣＲＥ９ＲＥ１０、ＮＲ＊およびＯから選択される｝および二重結合が存在する対応する構造を、代替として、方向性を伴わずに形成することができ、
ＲＥ５およびＲＥ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
ＲＥ７およびＲＥ８は、独立して、ＨまたはＦであり、
ＲＥ９およびＲＥ１０は、独立して、ＨまたはＦであり、
ｎは、１から３であり、
ＲＥ３は、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ｍは、０から２であり、
ＲＥ４は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ｐは、０から２であり、
Ｒは、水素原子またはカチオンであり、
Ｒ＊は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基である］
または式（Ｅ）によって表される前記化合物の、エーテル、エステル、溶媒和物若しくは塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｅ）によって表される前記化合物が、式（Ａ）または（Ｂ）によって表される化合物
【化３】
2020519646.tif 000003
［式中、
ｍ、ｎ、ｐ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲおよびＨａｌは、請求項１のように定義され、
式（Ａ）において、
ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＡ５ＲＡ６からそれぞれ独立して選択されるか、または
ＲＡ１およびＲＡ２の少なくとも一方は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシもしくは−ＮＲＡ５ＲＡ６であることを条件とし、
代替として、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒になって、構造−Ｔ−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｎ−Ｖ−を、方向性を伴わずに形成することができ、
ＲＡ３は、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ＲＡ４は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ＲＡ５およびＲＡ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
式（Ｂ）において、
ＲＢ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＢ５ＲＢ６から選択され、
ＲＢ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＢ５ＲＢ６から選択され、
ＲＢ３は、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ＲＢ４は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ＲＢ５およびＲＢ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される］
であるか、
または式（Ａ）または（Ｂ）によって表される前記化合物のエーテル、エステル、溶媒和物若しくは塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、環Ｄが、下記の構造：
【化４】
2020519646.tif 000004
［式中、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−Ｃ１〜４アルキレン−ハロゲンおよびＣ６〜１０アリールから選択され、ここで、前記アリール環は、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンによって置換されていてよく、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−ハロゲンおよびＣ６〜１０アリールから選択され、ここで、前記アリール環は、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンによって置換されていてよい］
から、方向性を伴って選択される化合物か、
またはこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物若しくは塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が、前記環Ｄが、下記の構造：
【化５】
2020519646.tif 000005
［式中、
Ｒ８は、請求項３で定義される通りであり、
Ｒ９は、Ｈである］
から、方向性を伴って選択される化合物か、
またはこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物若しくは塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、
【化６】
2020519646.tif 000006
および二重結合が−Ｔ−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｎ−Ｖ−中に存在する対応する構造、
【化７】
2020519646.tif 000007
［式中、
ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、ＲＥ７、ＲＥ８およびＨａｌは、請求項１のように定義され、
ＲＡ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ８は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ９は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ１０は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＢ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］
からなる群から選択されるか、
またはこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物若しくは塩である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化８】
2020519646.tif 000008
［式中、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）および−Ｃ１〜４アルキレン−ハロゲンから選択され、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、
ＲＥ７およびＲＥ８は、独立して、ＨまたはＦであり、
ＲＡ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ８は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ９は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ１０は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＢ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒは、Ｈまたはカチオンである］
からなる群から選択されるか、
またはこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物若しくは塩である、
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化９】
2020519646.tif 000009
［式中、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＡ９、ＲＡ１０、Ｒ８、ｎおよびＨａｌは、請求項５で定義される通りである］
からなる群から選択されるか、
またはこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物若しくは塩である、
請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、前記環Ｄが、
【化１０】
2020519646.tif 000010
［式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＬは、請求項１で定義される通りである］
からなる群から選択される化合物か、
またはこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物若しくは塩である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が、ｐが、０または１、好ましくは０である化合物か、
またはこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物若しくは塩である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、ＲＥ１が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＥ５ＲＥ６から選択され、
ＲＥ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＥ５ＲＥ６から選択されるか、または
ＲＥ１およびＲＥ２が、隣接する炭素原子と結合している場合、ＲＥ１およびＲＥ２は、一緒になって、構造−Ｔ−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｎ−Ｖ−［ここで、Ｔは、ＣＲＥ９ＲＥ１０、ＮＲ＊およびＯから選択され、Ｖは、ＣＲＥ９ＲＥ１０、ＮＲ＊およびＯから選択される］および二重結合が存在する対応する構造を、代替として、方向性を伴わずに形成することができ、
ＲＥ１が、−ＮＲＥ５ＲＥ６である場合、ＲＥ１は、前記炭素原子に対してパラ位で結合しており、これは、前記フェニル環を環Ｄに結合する化合物か、
またはこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物若しくは塩である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
黒色腫を治療するまたは予防するための医薬組成物の調製のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４０】
無血清培養培地中で繁殖した細胞への１０μＭ用量の化合物の添加時に、読み出した活性を細胞死として記録した。
ＤＰＰ化合物を、α−シヌクレイン発現ＷＭ９８３−Ｂヒト転移性黒色腫細胞に添加した。評価されたＤＰＰ化合物の活性は、
＋＋＋＋  ＤＰＰ化合物の添加４８時間後における１００％の細胞死
＋＋＋  ＤＰＰ化合物の添加９６時間後における１００％の細胞死
＋＋  ＤＰＰ化合物の添加９６時間後における５０〜９０％の細胞死
＋  ＤＰＰ化合物の添加９６時間後における２０〜５０％の細胞死
−  ＤＰＰ化合物の添加または培地中の化合物の沈殿９６時間後における２０％未満の細胞死
であった。
本発明は、下記の態様も包含する。
態様１
黒色腫の治療または予防において使用するための、
式（Ｅ）によって表される化合物
【化６８】
2020519646.tif 000011
［式中、
Ｘ、ＹおよびＬは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）＝、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ＝，−Ｏ−および−Ｓ−から独立して、方向性を伴わずに選択され、
ＭおよびＺは、
【化６９】
2020519646.tif 000012
から独立して、方向性を伴わずに選択され、
−−−−は、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−Ｃ１〜４アルキレン−ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールから独立して選択され、ここで、前記アリール環は、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンによって置換されていてよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、
ＲＥ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＥ５ＲＥ６から選択され、
ＲＥ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＥ５ＲＥ６から選択されるか、または
ＲＥ１およびＲＥ２が、隣接する炭素原子と結合している場合、ＲＥ１およびＲＥ２は、一緒になって、構造−Ｔ−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｎ−Ｖ−｛ここで、Ｔは、ＣＲＥ９ＲＥ１０、ＮＲ＊およびＯから選択され、Ｖは、ＣＲＥ９ＲＥ１０、ＮＲ＊およびＯから選択される｝および二重結合が存在する対応する構造を、代替として、方向性を伴わずに形成することができ、
ＲＥ５およびＲＥ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
ＲＥ７およびＲＥ８は、独立して、ＨまたはＦであり、
ＲＥ９およびＲＥ１０は、独立して、ＨまたはＦであり、
ｎは、１から３であり、
ＲＥ３は、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ｍは、０から２であり、
ＲＥ４は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ｐは、０から２であり、
Ｒは、水素原子またはカチオンであり、
Ｒ＊は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基である］
および式（Ｅ）によって表される前記化合物の、エーテル、エステル、溶媒和物または塩。
態様２
式（Ｅ）によって表される前記化合物が、式（Ａ）または（Ｂ）によって表される化合物
【化７０】
2020519646.tif 000013
［式中、
ｍ、ｎ、ｐ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲおよびＨａｌは、態様１のように定義され、
式（Ａ）において、
ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＡ５ＲＡ６からそれぞれ独立して選択されるか、または
ＲＡ１およびＲＡ２の少なくとも一方は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシもしくは−ＮＲＡ５ＲＡ６であることを条件とし、
代替として、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒になって、構造−Ｔ−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｎ−Ｖ−を、方向性を伴わずに形成することができ、
ＲＡ３は、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ＲＡ４は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ＲＡ５およびＲＡ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
式（Ｂ）において、
ＲＢ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＢ５ＲＢ６から選択され、
ＲＢ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＢ５ＲＢ６から選択され、
ＲＢ３は、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ＲＢ４は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基であり、
ＲＢ５およびＲＢ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される］
である、態様１に記載の使用のための化合物、
ならびに式（Ａ）または（Ｂ）によって表される前記化合物のエーテル、エステル、溶媒和物または塩。
態様３
環Ｄが、下記の構造：
【化７１】
2020519646.tif 000014
［式中、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−Ｃ１〜４アルキレン−ハロゲンおよびＣ６〜１０アリールから選択され、ここで、前記アリール環は、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンによって置換されていてよく、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−ハロゲンおよびＣ６〜１０アリールから選択され、ここで、前記アリール環は、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンによって置換されていてよい］
から、方向性を伴って選択される、態様１または２に記載の使用のための化合物、
ならびにこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物または塩。
態様４
前記環Ｄが、下記の構造：
【化７２】
2020519646.tif 000015
［式中、
Ｒ８は、態様３で定義される通りであり、
Ｒ９は、Ｈである］
から、方向性を伴って選択される、態様３に記載の使用のための化合物、
ならびにこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物または塩。
態様５
【化７３】
2020519646.tif 000016
および二重結合が−Ｔ−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｎ−Ｖ−中に存在する対応する構造、
【化７４】
2020519646.tif 000017
［式中、
ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、ＲＥ７、ＲＥ８およびＨａｌは、態様１のように定義され、
ＲＡ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ８は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ９は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ１０は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＢ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］
からなる群から選択される、態様１に記載の使用のための化合物、
ならびにこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物または塩。
態様６
【化７５】
2020519646.tif 000018
［式中、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）および−Ｃ１〜４アルキレン−ハロゲンから選択され、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、
ＲＥ７およびＲＥ８は、独立して、ＨまたはＦであり、
ＲＡ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ８は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ９は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡ１０は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＢ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒは、Ｈまたはカチオンである］
からなる群から選択される、態様５に記載の使用のための化合物、
ならびにこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物または塩。
態様７
【化７６】
2020519646.tif 000019
［式中、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＡ９、ＲＡ１０、Ｒ８、ｎおよびＨａｌは、態様５で定義される通りである］
からなる群から選択される、態様６に記載の使用のための化合物、
ならびにこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物または塩。
態様８
前記環Ｄが、
【化７７】
2020519646.tif 000020
［式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＬは、態様１で定義される通りである］
からなる群から選択される、態様１に記載の使用のための化合物、
ならびにこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物または塩。
態様９
ｐが、０または１、好ましくは０である、態様１から８のいずれかに記載の使用のための化合物、
ならびにこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物または塩。
態様１０
ＲＥ１が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＥ５ＲＥ６から選択され、
ＲＥ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲＥ５ＲＥ６から選択されるか、または
ＲＥ１およびＲＥ２が、隣接する炭素原子と結合している場合、ＲＥ１およびＲＥ２は、一緒になって、構造−Ｔ−（ＣＲＥ７ＲＥ８）ｎ−Ｖ−［ここで、Ｔは、ＣＲＥ９ＲＥ１０、ＮＲ＊およびＯから選択され、Ｖは、ＣＲＥ９ＲＥ１０、ＮＲ＊およびＯから選択される］および二重結合が存在する対応する構造を、代替として、方向性を伴わずに形成することができ、
ＲＥ１が、−ＮＲＥ５ＲＥ６である場合、ＲＥ１は、前記炭素原子に対してパラ位で結合しており、これは、前記フェニル環を環Ｄに結合する、
態様１から９のいずれかに記載の使用のための化合物、
ならびにこれらの化合物のエーテル、エステル、溶媒和物または塩。
態様１１
黒色腫を治療するまたは予防するための医薬組成物の調製のための、態様１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
態様１２
黒色腫を治療するまたは予防する方法であって、治療有効量の態様１から１０のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。