【手続補正書】
【提出日】令和3年10月8日(2021.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのポリマーとの固体分散体を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩が、実質的に無定形である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つのポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸ーグリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ポリ硫酸ペントサン、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびデキストランポリマー誘導体からなる群から選択される、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記薬学的組成物が、粒子の形態であり、任意に、前記粒子の平均直径が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記粒子が、セルロースコアを含み、任意に、前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩に前記少なくとも１つのポリマーを加えたものと、前記セルロースコアとの重量対重量比が、約１：１０〜約１０：１である、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記粒子の約８０％以上が、約１５０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルの直径を有する、請求項４または５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および前記少なくとも１つのポリマーが、前記セルロースコア上の少なくとも１つの層をなし、任意に、前記セルロースコア上の前記少なくとも１つの層が、約５マイクロメートル〜約４０マイクロメートルの厚さを有する、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩と、前記少なくとも１つのポリマーとの重量対重量比が、約１：１０〜約１０：１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのポリマーが、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩が、前記組成物の総重量の少なくとも約５％を構成する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、約１重量％〜約２５重量％の水を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、約１０，０００百万分率以下の残留溶媒を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記薬学的組成物が、顆粒、粉末、錠剤、またはカプセルの形態である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法における使用のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記がんが、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆管がん、胃がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、甲状腺乳頭がん、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８４】
変調示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、コーティングレベルの各々に対して熱分析を行った。図６に示すように、４つ全てのコーティングレベルについて、約１００℃のガラス転移温度（Ｔｇ）が観察された。４つ全てのコーティングレベルを有する製剤ついて、約１９６℃で低い融点が観察され、これは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの融点と相関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９１】
バルク材料を、ふるい分析によって、かさ密度およびタップ密度ならびに粒径について特性を評価した。かさ密度およびタップ密度は、ｎ＝２で、１００ｃｃのメスシリンダーで測定した。５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤のデータを、以下の表に示す。５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤の粒径分布を、図７に示す。
【表７】
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【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９３】
沈降溶解試験１：５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤を、０．１Ｍ  ＨＣｌ培地中、ならびに１０、２０、３０、４５、および６０分の時点で試験した。図８および９に示すように、溶解した用量％は、３０分で１００％であった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９５】
図１０は、結晶性Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（ＡＰＩ）と比較した、ロットの性能を示す。製剤およびＡＰＩの両方は、ｐＨ２．０の培地中で全用量に達してから、０．５％のＳＩＦを含有する腸培地中で１ｍＬの用量当たり１ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの８０〜９０％を維持する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９７】
５０％の理論上のコーティング重量を有する製剤は、約７５分以内に用量の約８０％を放出した一方で、結晶性Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（ＡＰＩ）は、図１１に示すように、ほぼ同じ時間後に用量の約１５％を放出した。このデータは、製剤が、結晶性Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと比較して、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの放出を改善したことを示唆している。