【手続補正書】
【提出日】令和3年3月23日(2021.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）：
【化１】
2020520946.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、又はメトキシであり；
Ｒ３は、水素、又はメトキシであり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、３又は４である）；
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、２又は４である）；
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ２は、１つ又は２つのＣＨ３で置換されている）；
【化２】
2020520946.tif 000002
−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、２である）；又は
−Ｘ−Ｙ−（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＮＨ−であり；
Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ３〜４シクロアルキルであるか、又は
Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである）を表す］
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項２】
前記化合物が、
【化３】
2020520946.tif 000003
【化４】
2020520946.tif 000004
【化５】
2020520946.tif 000005
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項３】
前記化合物が、溶媒としてのＤＭＦ中で測定された比旋光度が（＋）を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項４】
前記化合物が、
【化６】
2020520946.tif 000006
【化７】
2020520946.tif 000007
【化８】
2020520946.tif 000008
から選択される、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項５】
Ｒ１がトリフルオロメトキシであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項６】
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは、３又は４である］を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項７】
Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは、２又は４である］を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項８】
Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ２は、１つ又は２つのＣＨ３で置換されている］を表すか；又はＡが、
【化９】
2020520946.tif 000009
を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項９】
Ａが、−Ｘ−Ｙ−［式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＮＨ−であり；Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ３〜４シクロアルキルである］を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
第２の又はさらなる活性成分を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第２の又はさらなる活性成分が、抗ウイルス薬である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
デング熱感染の治療において使用するための、及びデング熱感染に付随する疾患の予防又は処置のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
前記デング熱感染が、ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３、又はＤＥＮＶ−４株のウイルスによる感染である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の合成のための方法であって、
前記化合物が化合物６ＡＢであり、
【化１０】
2020520946.tif 000010
前記方法が、以下：
−ＭｅＯＨ中、エチル２−ホルミルシクロプロパンカルボキシレートをＮａＢＨ４と混合し、エチル２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレートを得る工程と、
−ＴＨＦ中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを、３−メトキシ−５−ニトロフェノール、エチル２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート、及びＰＰｈ３と反応させ、メチル２−（（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートを得る工程と、
−触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含有する、ＥｔＯＨ中のメチル２−（（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート溶液を、大気圧のＨ２下にて水素付加し、メチル２−（（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートを得、エナンチオマーをキラル分離し、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−メチル２−（（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテートを得る工程と、
−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−メチル２−（（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、及びジイソプロピルエチルアミンのＣＨ３ＣＮ中混合物を撹拌し、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−メチル２−（（３−（（１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エチル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）メチル）−シクロプロパンカルボキシレートを得る工程と、
−ＴＨＦ中、ＬｉＯＨを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−メチル２−（（３−（（１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エチル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）メチル）シクロ−プロパンカルボキシレートと反応させ、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（３−（（１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エチル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）メチル）−シクロプロパンカルボン酸を得、立体異性体をキラル分離して、立体異性体６ＡＢを得る工程
を含む、方法。
【請求項１７】
請求項１又は２に記載の化合物の合成のための方法であって、
前記化合物が化合物２６Ａであり、
【化１１】
2020520946.tif 000011
前記方法が、以下：
−４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの濃Ｈ２ＳＯ４中溶液を、ＫＮＯ３と反応させて、１−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを得る工程と、
−ｉＰｒＯＨおよび水中の、１−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、及びＮＨ４Ｃｌの懸濁液を、還元鉄粉と反応させて、２−ブロモ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリンを得る工程と、
−２−ブロモ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン、及びエチニル（トリメチル）シランのＥｔ３Ｎ中混合物を、ＣｕＩ及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２と反応させて、４−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリンを得る工程と、
−ＮＭＰ中、４−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン及びｔＢｕＯＫを反応させて、５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドールを得る工程と、
−ＢＨ３−ピリジンを５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドールのＥｔＯＨ中溶液と反応させて、５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）インドリンを得る工程と、
−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）酢酸、５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン、及びＤＭＡＰのＣＨ２Ｃｌ２中混合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドと反応させて、２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノンを得る工程と、
−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−メチル２−（（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、及びジイソプロピルエチルアミンのＣＨ３ＣＮ中混合物を撹拌し、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−メチル２−（（３−（（１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エチル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）メチル）−シクロプロパンカルボキシレートを得る工程と、
−ＬｉＯＨを、ＴＨＦ中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−メチル２−（（３−（（１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エチル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）メチル）−シクロプロパンカルボキシレートと反応させて、化合物２６Ａを得る工程
を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０１】
【表３９】
2020520946.tif 000012
以下の態様を包含し得る。
［１］  任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）：
【化４５−１】
2020520946.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、又はメトキシであり；
Ｒ３は、水素、又はメトキシであり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、３又は４である）；
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、２又は４である）；
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ２は、１つ又は２つのＣＨ３で置換されている）；
【化４５−２】
2020520946.tif 000014
−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、２である）；又は
−Ｘ−Ｙ−（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＮＨ−であり；
Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ３〜４シクロアルキルであるか、又は
Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである）である］
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
［２］  前記化合物が、
【化４５−３】
2020520946.tif 000015
【化４５−４】
2020520946.tif 000016
【化４５−５】
2020520946.tif 000017
から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［３］  前記化合物が、溶媒としてのＤＭＦ中で測定された比旋光度が（＋）を有する、上記［１］に記載の化合物。
［４］  前記化合物が、
【化４５−６】
2020520946.tif 000018
【化４５−７】
2020520946.tif 000019
【化４５−８】
2020520946.tif 000020
から選択される、上記［３］に記載の化合物。
［５］  Ｒ１がトリフルオロメトキシであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素である、上記［１］に記載の化合物。
［６］  Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは、３又は４である］を表す、上記［１］に記載の化合物。
［７］  Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは、２又は４である］を表す、上記［１］に記載の化合物。
［８］  Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ２は、１つ又は２つのＣＨ３で置換されている］を表すか；又はＡが、
【化４５−９】
2020520946.tif 000021
を表す、上記［１］に記載の化合物。
［９］  Ａが、−Ｘ−Ｙ−［式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＮＨ−であり；Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ３〜４シクロアルキルである］を表す、上記［１］に記載の化合物。
［１０］  上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
［１１］  第２の又はさらなる活性成分を含む、上記［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］  前記第２の又はさらなる活性成分が、抗ウイルス薬である、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］  薬剤として使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［１４］  デング熱感染の治療において使用するための、及びデング熱感染に付随する疾患の予防又は処置のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［１５］  前記デング熱感染が、ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３、又はＤＥＮＶ−４株のウイルスによる感染である、上記［１４］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。