【手続補正書】
【提出日】令和3年10月26日(2021.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脾臓に分布する神経の神経活動を刺激するシステムであって、前記神経は神経血管束と関連しており、前記システムは、
前記神経と信号伝達的に接触している少なくとも一つの電極、及び
前記少なくとも一つの電極に電気的に結合された少なくとも一つの制御装置
を含み、前記少なくとも一つの制御装置が、前記少なくとも一つの電極の動作を制御することにより前記神経に電荷密度を有する電気信号を印加するように構成されており、前記電気信号によって前記神経に印加される相当たりの電荷密度が、≧７０μＣ／ｃｍ２／相であり、かつ、≦１１００μＣ／ｃｍ２／相である、前記システム。
【請求項２】
相当たりの電荷密度が、≧７０μＣ／ｃｍ２／相であり、かつ、≦５００μＣ／ｃｍ２／相である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
相当たりの電荷密度が、≧７０μＣ／ｃｍ２／相であり、かつ、≦２５０μＣ／ｃｍ２／相である、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
相当たりの電荷密度が、≧７０μＣ／ｃｍ２／相であり、かつ、≦１８０μＣ／ｃｍ２／相である、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記電気信号がパルス列を含み、該パルス列が複数のパルスを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記電気信号が対象者における生理パラメータに改善を生じさせ、前記生理パラメータにおける改善が、炎症性サイトカインの減少、抗炎症サイトカイン及び／又は収束促進性メディエータの増加、カテコールアミンの増加、免疫細胞群若しくは免疫細胞表面共刺激分子における変化、炎症カスケードに関与する因子の減少、及び／又は免疫応答メディエータの減少からなる群の１以上である、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
脾臓に分布する神経と信号伝達的に接触している神経インターフェースが正しく設置されているか否かを確認する方法であって、前記神経は神経血管束と関連しており、前記方法は、
請求項１に記載のシステムを用意する工程、
神経インターフェースを前記神経と信号伝達的に配置する工程、
前記少なくとも一つの制御装置により前記少なくとも１つの電極の動作を制御し、前記神経に電気信号を印加する工程、
脾臓における血流速度、脾動脈における血流速度、脾静脈における血流速度、脾臓体積、神経における神経活動、又は前記少なくとも一つの電極のインピーダンスの少なくとも１以上を検出する工程、及び
前記神経インターフェースが前記神経と信号伝達的に正しく配置されたことをオペレータに示す工程、
を含む、前記方法。
【請求項８】
神経血管束と関連している脾臓に分布する神経における神経活動を可逆的に刺激する方法であって、前記神経は神経血管束と関連しており、前記方法は
請求項１に記載のシステムを用意する工程；
少なくとも一つの電極を前記神経と信号伝達的に接触するよう配置する工程；及び
前記少なくとも一つの電極の動作を少なくとも一つの制御装置で制御することにより、前記神経に電気信号を印加して神経活動を刺激する工程、
を含む、前記方法。
【請求項９】
前記方法が対象者における炎症障害を治療するためのものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
炎症障害が、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、グレーブス病、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、ビュルガー病、Ｉ型糖尿病を含む糖尿病、ライター症候群、脊椎関節症乾癬、多発性硬化症、炎症性大腸炎、クローン病、アジソン病、自己免疫介在脱毛、円形脱毛症、及び潰瘍性大腸炎の群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
炎症障害が、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体病、敗血症（sepsis）、敗血症（septicemia）、内毒素性ショック、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、臓器虚血、再潅流傷害、臓器壊死、花粉症、悪液質、過酸素症、敗血性流産、ＨＩＶ感染、ヘルペス感染、臓器移植拒絶、播種性菌血症、デング熱、マラリア及びサルコイドーシスの群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
炎症障害が自己免疫障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
自己免疫障害が、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、炎症性大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び敗血症の群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
自己免疫障害が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）又は関節リウマチである、請求項１２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９３】
参考文献
[1]Medzhitov, Nature 454, 428-435(24 July 2008).
[3]D. M. Nance, V. M. Sanders, Brain Behav Immun 21, 736.
[4]H. H. Dale, H. W. Dudley, J Physiol 68, 97.
[5]C. Cailotto et al., Neurogastroenterol Motil 24, 191.
[6]M. Rosas-Ballina, K. J. Tracey, Neuron 64, 28.
[7]G. Vida, G. Pena, E. A. Deitch, L. Ulloa J Immunol 186, 4340.
[8]B. O. Bratton et al., Exp Physio l97, 800.
[9]D. Martelli, S. T. Yao, M. J. McKinley, R. M. McAllen, J Physiol 592(7), 1677.
[10]D. Martelli, S. T. Yao, J. Mancera, M. J. McKinley, R. M. McAllen, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 307, R1085.
[11]D. Martelli, M. J. McKinley, R. M. McAllen, Auton Neurosci. 182, 65.
[12]Koopman F A et al., Proc Natl Acad Sci USA, 19;60(29):8284.
[12]Greenway et al., J. Physiol. (1968), 194, 421-433.
[13]US2006/0287678.
[14]US2005/0075702.
[15]US2005/0075701.
[16]Schafer, E. A. and Moore, B., J Physiol, 1896.
[17]G. L. Brown, J. S. Gillespie J S, J Physiol, 138:81-102, 1957.
[18]A. G. Garcia, et al., J Physiol, 261:301-317, 1976.
[19]Gee, M. D., Lynn, B. , Cotsell, B. , Neuroscience, 1996, 73, 3, 667-675.
[20]Weidner, C., et al., J of Physiol 2000, 527, 185-191.
[21]Lin, C. S., Mogyoros, I., Burke, D., Muscle Nerve, 2000, 23, 5, 763-770.
[22]Stohr, M., J of Neurol Sci 1981, 49, 1, 47-54.
[23]F. Tischendorf F, Biol Lat 9:307-342, 1956.
[24]M. Fillenz, Proc R Soc Lond B Biol Sci 174:459-468, 1970.
[25]I. G. Zelenova, Arkh Anat Gistol Embrio l60:88-90, 1971.
[26]F. D. Reilly, Experientia 41:187-192, 1985.
[27]D. L. Felten et al., J Neurosci Res 18:28-36, 118-121, 1987.
[28]D. G. Onkar, J Morphol Sci 30:p.16-20, 2013.
[29]D. Bakovic et al., Clin Exp Pharmacol Physiol 32:944-951, 2005.
[30]A. Lodin-Sundstrom, E. Schagatay, Aviat Space Environ Med 81:545-549, 2010.
[31]Sundt D, et al., Journal of neurophysiology. 114:3140-53, 2015.
本開示は以下の実施形態を包含する。
[１]  神経血管束、好ましくは脾動脈神経と関連している脾臓に分布する神経の神経活動を刺激するシステムであって、
前記神経と信号伝達的に接触しているための少なくとも一つの電極、及び
前記少なくとも一つの電極に電気的に結合された少なくとも一つの制御装置
を含み、前記少なくとも一つの制御装置が、前記少なくとも一つの電極の動作を制御することにより前記神経に電気信号を印加するように構成されており、前記電気信号が、≦３００Ｈｚの周波数を有し、周期的なオン−オフパターンで印加されるか、≦５０Ｈｚの周波数を有し、連続的に印加されるシステム。
[２]  前記電気信号が≦３００Ｈｚの周波数を有し、オン−オフパターンで印加され、好ましくは前記電気信号が、≦５０Ｈｚ、より好ましくは≦１０Ｈｚの周波数を有する、実施形態１に記載のシステム。
[３]  前記周期的オン−オフパターンが０．１〜１０秒のオン期間及び０．５〜３０秒のオフ期間を有し、好ましくは前記オン期間：前記オフ期間の比が１：５であり、さらに好ましくは前記比が１：６、１；７、１：８、１：９、１：１０、１：２０、又は１：３０であり；任意に、前記オン期間が２秒であり、前記オフ期間が２秒であり、さらに任意に、前記オン期間が０．５秒であり、前記オフ期間が１０秒である、実施形態２に記載のシステム。
[４]  前記電気信号が≦５０Ｈｚの周波数を有し、連続的に印加され、好ましくは前記電気信号が≦１０Ｈｚ、より好ましくは≦２Ｈｚ、さらにより好ましくは≦１Ｈｚの周波数を有する、実施形態１に記載のシステム。
[５]  前記電気信号がパルス列を含み、当該パルス列が複数のパルスを含む、前記実施形態１〜４のいずれかに記載のシステム。
[６]  前記パルスが方形パルスである、実施形態５に記載のシステム。
[７]  前記パルスが、荷電平衡、二相、対称、及び非対称、好ましくは：二相、荷電平衡、及び非対称の少なくとも一つである、実施形態５〜６のいずれかに記載のシステム。   
[８]  前記電気信号が２５０〜１０００μｓ、好ましくは４００〜１０００μｓのパルス幅を有する、実施形態５〜７のいずれかに記載のシステム。
[９]  前記電気信号が対象者における生理パラメータに改善を生じさせ、前記生理パラメータにおける改善が、炎症性サイトカインの減少、抗炎症サイトカイン及び／又は収束促進性メディエータの増加、カテコールアミンの増加、免疫細胞群若しくは免疫細胞表面共刺激分子における変化、炎症カスケードに関与する因子の減少、及び／又は免疫応答メディエータの減少からなる群の１以上である、前記実施形態１〜８のいずれかに記載のシステム。
[１０]  前記システムが対象者における炎症障害を治療するためのものである、実施形態９に記載のシステム。
[１１]  前記電気信号が１日を通してエピソード的に印加され、各エピソードが５０〜１００００、好ましくは６０〜３０００、至適には１００〜２４００パルスの前記電気信号を含む、実施形態５に従属する場合の、実施形態５〜１０のいずれかに記載のシステム。
[１２]  前記電気信号を、前記対象者にエピソード的に、２〜３時間ごとに１回、１日最大６回印加する、実施形態１１に記載のシステム。
[１３]  前記神経周囲に好適に設置するための神経インターフェースをさらに含み、当該神経インターフェースが前記少なくとも一つの電極を含む、前記実施形態１〜１２のいずれかに記載のシステム。
[１４]  前記神経インターフェースが少なくとも二つの対向する端部を有し、それらの端部は一緒になった場合、前記神経インターフェースを前記神経上に固定するためのカフを形成する、実施形態１３に記載のシステム。
[１５]  全身動脈血圧、脾臓における血流速度、脾動脈における血流速度、脾静脈における血流速度、脾臓体積、脾臓組織潅流、神経における神経活動、少なくとも一つの電極のインピーダンス、又は刺激要因電圧コンプライアンスの１以上を検出するよう構成されている少なくとも一つの検出器をさらに含む、前記実施形態１〜１４のいずれかに記載のシステム。
[１６]  前記少なくとも一つの制御装置が、前記神経に電気信号を印加する前に、当該神経と信号伝達的に接触している神経インターフェースが正しく設置されていることを確認するために前記神経に電気信号を印加するよう構成されており、前記電気信号が≦３００Ｈｚの周波数を有し、≦３時間の期間にわたり連続的に印加される、実施形態１５に記載のシステム。
[１７]  前記検出器が、全身動脈血圧、脾臓における血流速度、脾動脈における血流速度、及び脾静脈における血流速度の１以上を検出するように構成されており、前記少なくとも一つの制御装置がさらに、検出された血流が基底線血流と異なっているか否かを確認し、異なっている場合には、前記神経インターフェースが前記神経と信号伝達的に接触して正しく設置されていることをオペレータに示すよう構成されている、実施形態１６に記載のシステム。
[１８]  前記検出器が、電気インピーダンストモグラフィー、ドプラ血流、超音波、歪み測定、圧力及び電気インピーダンスの１以上を用いて血流を測定するよう構成されている、実施形態１７に記載のシステム。
[１９]  前記検出器が前記神経における神経活動を検出するよう構成されており、前記少なくとも一つの制御装置がさらに、検出された神経活動が基底線神経活動より高いか否かを確認し、高い場合には、前記神経インターフェースが前記神経と信号伝達的に接触して正しく設置されていることをオペレータに示すよう構成されている、実施形態１６に記載のシステム。
[２０]  前記検出器が１以上の記録電極を含む、実施形態１９に記載のシステム。
[２１]  前記検出器が脾臓体積を検出するように構成されており、前記少なくとも一つの制御装置がさらに、検出された脾臓体積が基底線脾臓体積より小さいか否かを確認し、低い場合には、前記神経インターフェースが前記神経と信号伝達的に接触して正しく設置されていることをオペレータに示すよう構成されている、実施形態１６に記載のシステム。
[２２]  前記検出器が超音波を用いて脾臓体積を測定するよう構成されている、実施形態２１に記載のシステム。
[２３]  前記検出器が前記少なくとも一つの電極のインピーダンスを検出するよう構成されており、前記少なくとも一つの制御装置がさらに、検出されたインピーダンスが基底線インピーダンスと異なるか否かを確認し、異なっている場合には、前記神経インターフェースが前記神経と信号伝達的に接触して正しく設置されていることをオペレータに示すよう構成されている、実施形態１６に記載のシステム。
[２４]  前記検出器が、インピーダンス計を用いてインピーダンスを測定するよう構成されている、実施形態２３に記載のシステム。
[２５]  前記システムがさらにディスプレイを含み、前記少なくとも一つの制御装置がさらに、神経インターフェースが正しく設置されていることを前記ディスプレイを介してオペレータに示すよう構成されている、実施形態１７〜２４のいずれかに記載のシステム。
[２６]  前記電気信号によって前記神経に印加される前記相当たり電荷密度が５μＣ〜１１００μＣ／ｃｍ２／相、任意に５μＣ〜４５０μＣ／ｃｍ２／相、任意に５μＣ〜１５０μＣ／ｃｍ２／相、任意に５０μＣ〜４５０μＣ／ｃｍ２／相、さらに任意に５０μＣ〜１６０μＣ／ｃｍ２／相である、前記実施形態１〜２５のいずれかに記載のシステム。
[２７]  前記システムが信号発生器を含み、当該信号発生器が、前記制御装置からの制御操作に応答して前記少なくとも一つの電極に電気信号を送るよう構成されている、前記実施形態１〜２６のいずれかに記載のシステム。
[２８]  前記信号発生器が少なくとも一つの電流源又は電圧源を含む、実施形態２７に記載のシステム。
[２９]  前記少なくとも一つの電極が第１の電極及び第２の電極を含む、前記実施形態１〜２８のいずれかに記載のシステム。
[３０]  前記第１の電極が陽極であり、前記第２の電極が陰極である、実施形態２９に記載のシステム。
[３１]  前記第２の電極が前記神経と信号伝達的に接触しているように構成されており、前記第１の電極が前記神経と信号伝達的に接触しないように構成されており、任意に前記第１の電極が接地されており、任意に前記第１及び第２の電極が単極構成を形成している、実施形態２９又は３０に記載のシステム。
[３２]  前記少なくとも一つの電極がさらに第３の電極を含み、前記第２の電極が前記神経の長軸方向で前記第１の電極と前記第３の電極の間に位置している、実施形態２９又は３０に記載のシステム。
[３３]  前記第３の電極が陽極である、実施形態３２に記載のシステム。
[３４]  前記第１の電極及び前記第３の電極の幅が０．５〜４ｍｍ、任意に０．５〜２ｍｍ、任意に０．５〜１．５ｍｍ、さらに任意に０．７〜１ｍｍ；任意に１〜４ｍｍ、任意に１〜３ｍｍ、任意に２〜４ｍｍ、任意に２〜３ｍｍである、実施形態２９〜３３のいずれかに記載のシステム。
[３５]  前記第１の電極と前記第２の電極の間の距離及び／又は前記第２の電極と前記第３の電極の間の距離が、実施形態３３、３４又は３５に従属する場合、５ｍｍ〜７ｍｍ、任意に５．５ｍｍ〜６．５ｍｍ、さらに任意に６．２ｍｍ〜６．４ｍｍである、実施形態２９〜３４のいずれかに記載のシステム。
[３６]  前記少なくとも一つの制御装置が、プロセッサ、並びに、非一時的コンピュータ可読記憶媒体を含み、前記非一時的コンピュータ可読記憶媒体は、前記プロセッサにロードされ、動作すると、前記プロセッサを、前記少なくとも一つの電極の動作を少なくとも制御するようにさせるコード部分を含む実行可能コンピュータプログラムを有する、前記実施形態１〜３５のいずれかに記載のシステム。
[３７]  神経血管束と関連している脾臓に分布する神経、好ましくは脾動脈神経における神経活動を可逆的に刺激する方法であって、
実施形態１〜３６のいずれかのシステムを提供すること；
少なくとも一つの電極を前記神経と信号伝達的に接触するよう位置決めすること；及び  前記少なくとも一つの電極の動作を少なくとも一つの制御装置で制御することにより、前記神経に電気信号を印加して神経活動を刺激すること
を含む方法。
[３８]  前記方法が対象者における炎症障害を治療するためのものである、実施形態３７に記載の方法。
[３９]  神経インターフェースが、神経血管束と関連している脾臓に分布する神経、好ましくは脾動脈神経と信号伝達的に接触して正しく設置されているか否かを確認する方法であって、
実施形態１３、又は実施形態１３に従属している場合に実施形態１４〜３６のいずれかのシステムを提供すること；
前記神経の周囲に前記神経インターフェースを位置決めすること；
前記少なくとも一つの電極の動作を少なくとも一つの制御装置で制御することにより、前記神経に電気信号を印加すること；
脾臓、脾動脈、脾静脈における血流速度若しくは血圧の変化、脾臓体積の低下、神経における神経活動の上昇、心拍数の変化、全身動脈血圧の変化、前記少なくとも一つの電極のインピーダンスの低下、刺激要因電圧コンプライアンスの低下の少なくとも一つを確認すること；並びに
前記神経インターフェースが前記神経と信号伝達的に接触して正しく設置されていたことをオペレータに示すこと
を含む方法。
[４０]  神経血管束と関連する脾臓に分布する神経、好ましくは脾動脈神経における神経活動を可逆的に刺激するコンピュータに実装された方法であって、実施形態３６のシステムの少なくとも一つの電極の動作を制御することにより、前記神経に信号を印加して、神経活動を刺激することを含む方法。
[４１]  前記方法が、対象者における炎症障害を治療するためのものである、実施形態４０に記載の方法。
[４２]  神経インターフェースが、神経血管束と関連している脾臓に分布する神経、好ましくは脾動脈神経と信号伝達的に接触して正しく設置されているか否かを確認するコンピュータに実装された方法であって、
実施形態３６のシステムの少なくとも一つの電極の動作を制御することにより、前記神経に信号を印加すること；
脾臓、脾動脈、脾静脈における血流速度若しくは血圧の変化、脾臓体積の低下、神経における神経活動の上昇、心拍数の変化、全身動脈血圧の変化、前記少なくとも一つの電極のインピーダンスの低下、又は刺激要因電圧コンプライアンスの低下の少なくとも一つを確認すること；及び
前記神経インターフェースが前記神経と信号伝達的に接触して正しく設置されていたことをオペレータに示すこと
を含む方法。
[４３]  対象者における炎症障害の治療で使用される神経刺激電気信号であって、前記電気信号が実施形態１〜１０のいずれかの電気信号である神経刺激電気信号。
[４４]  神経血管束と関連している脾臓に分布する改変された神経、好ましくは脾動脈神経であって、当該神経に実施形態１〜３６のいずれかのシステムが信号伝達的に接触しており、前記少なくとも一つの電極が当該神経と信号伝達的に接触していることから、当該神経がそれの自然な状態で当該神経と区別することができ、当該神経が、炎症障害を患う又は炎症障害のリスクを有する対象者にある改変された神経。
[４５]  実施形態３７〜４２のいずれかの方法に従って、神経の神経活動を刺激することで得ることができる、神経血管束と関連している脾臓に分布する改変された神経、好ましくは脾動脈神経。