【手続補正書】
【提出日】令和3年6月3日(2021.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における胃および腸関連障害の処置ならびに／または防止の方法に使用するための医薬組成物であって、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）類似体を含み、前記ＧＬＰ−２類似体が、式：
Ｒ１−Ｚ１−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｘ１１−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−ＩＩｅ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｚ２−Ｒ２
［式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘ５が、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ１１が、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
Ｒ２が、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立に存在しないまたはＬｙｓの１〜６アミノ酸単位のペプチド配列であり；
または薬学的に許容できるその塩もしくは誘導体である］
によって表され、前記方法が、週１回または２回前記患者に前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記胃および腸関連障害が、潰瘍、消化障害、吸収不全症候群、短腸症候群、盲嚢症候群、炎症性腸疾患、セリアックスプルー（例えばグルテン過敏性腸症またはセリアック病から生じる）、熱帯スプルー、低ガンマグロブリン症スプルー、腸炎、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎、小腸損傷または短小腸症候群（ＳＢＳ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記胃および腸関連障害が短小腸症候群である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記胃および腸関連障害が、放射線腸炎、感染性もしくは感染後腸炎、または中毒もしくは他の化学療法薬による小腸損傷、または化学療法もしくは放射線処置の副作用である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ヒト患者における化学療法または放射線処置の副作用の処置および／もしくは防止の方法に使用するための医薬組成物であって、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）類似体を含み、前記ＧＬＰ−２類似体が、式：
Ｒ１−Ｚ１−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｘ１１−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−ＩＩｅ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｚ２−Ｒ２
［式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘ５が、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ１１が、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
Ｒ２が、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立に存在しないまたはＬｙｓの１〜６アミノ酸単位のペプチド配列であり；
または薬学的に許容できるその塩もしくは誘導体である］
によって表され、前記方法が、週１回または２回前記患者に前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、前記医薬組成物。
【請求項６】
化学療法の前記副作用が、下痢、腹部けいれん、嘔吐または化学療法処置に起因する腸管上皮の構造的および機能的損傷である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項４から６のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
（ａ）前記ＧＬＰ−２類似体の前記投与が、化学療法もしくは放射線処置を始める１、２、３、４、５、６もしくは７日前に始められる；または
（ｂ）前記ＧＬＰ−２類似体の前記投与が、化学療法もしくは放射線処置を開始する前日もしくは同日およびその後に週１回もしくは２回始められる、
前記医薬組成物。
【請求項８】
ヒト患者において腸の縦成長を増大させる方法に使用するための医薬組成物であって、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）類似体を含み、前記ＧＬＰ−２類似体が、式：
Ｒ１−Ｚ１−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｘ１１−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−ＩＩｅ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｚ２−Ｒ２
［式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘ５が、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ１１が、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
Ｒ２が、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立に存在しないまたはＬｙｓの１〜６アミノ酸単位のペプチド配列であり；
または薬学的に許容できるその塩もしくは誘導体である］
によって表され、前記方法が、週１回または２回前記患者に前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、前記医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物であって、
（ａ）前記腸が、対照と比較して少なくとも３０％増大する；および／または
（ｂ）処置が終了した後に吸収能力の増大が得られる；および／または
（ｃ）前記ヒト患者が、週１回または２回少なくとも１〜３年間処置される；および／または
（ｄ）前記ヒト患者が、ＳＢＳ腸機能障害を有する患者である；および／または
（ｅ）前記ヒト患者が、ＳＢＳ腸機能不全患者とＳＢＳ腸機能障害の境界にいる患者である
前記医薬組成物。
【請求項１０】
前記方法が、週１回前記患者に前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記方法が、週２回前記患者に前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記方法が、患者に複数の用量のＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含み、前記用量が、１週間単位で時間的に分割され、任意選択で前記用量が、１〜３年間前記患者に投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記方法が、週１回または２回患者１名当たり０．５ｍｇ〜２５ｍｇ含まれ、任意選択で週１回または２回患者１名当たり１ｍｇ〜２０ｍｇ含まれ、任意選択で週１回または２回患者１名当たり１ｍｇ〜１０ｍｇ含まれ、任意選択で週１回または２回患者１名当たり２ｍｇ〜７ｍｇ含まれ、任意選択で週１回または２回患者１名当たり５ｍｇ〜７ｍｇ含まれ、または任意選択で週１回または２回患者１名当たり２ｍｇ〜５ｍｇ含まれる範囲の用量で前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記方法が、週１回または２回、２ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９、ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、または１５ｍｇの一定用量で前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記方法が、週１回または２回、１０ｍｇの一定用量で前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記方法が、週１回または２回、２ｍｇの一定用量で前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記方法が、注射によって前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬組成物であって、
（ａ）前記ＧＬＰ−２類似体の前記用量が、空間的に分割された注射部位で投与される２つまたは３つの用量に分けられる；および／または
（ｂ）前記方法が、静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射によって前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む；および／または
（ｃ）前記ＧＬＰ−２類似体の投与が、前記ＧＬＰ−２類似体またはその代謝産物が放出される皮下デポ剤の形成を引き起こす；および／または
（ｄ）前記方法が、注射ペンを使用して前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、
前記医薬組成物。
【請求項１９】
Ｘ５がＴｈｒである、および／または、Ｘ１１がＡｌａである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記ＧＬＰ−２類似体が
ZP1848  H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2、
ZP2949  H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKK-OH、
ZP2711  H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKK-OH、
ZP2469  H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH、
ZP1857  H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD-NH2、または
ZP2530  H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD-OH
である、前記医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の医薬組成物であって、前記ＧＬＰ−２類似体が、
１８４８  Ｈ−ＨＧＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＴＫＩＴＤＫＫＫＫＫＫ−ＮＨ２
である、前記医薬組成物。
【請求項２２】
Ｘ５がＳｅｒである、および／または、Ｘ１１がＳｅｒである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか一項または請求項２２に記載の医薬組成物であって、前記ＧＬＰ−２類似体が、
ZP1846  H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2、
ZP1855  H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITD-NH2、または
ZP2242  H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH
である、前記医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の医薬組成物であって、前記ＧＬＰ−２類似体が、
１８４６ Ｈ−ＨＧＥＧＳＦＳＳＥＬＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＴＫＩＴＤＫＫＫＫＫＫ−ＮＨ２
である、前記医薬組成物。
【請求項２５】
非経口的支援（ＰＳ）計画を受けているヒト対象における短小腸症候群（ＳＢＳ）の処置の方法に使用するための医薬組成物であって、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）類似体を含み、前記方法が、
（ｉ）式：
Ｒ１−Ｚ１−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｘ１１−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−ＩＩｅ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｚ２−Ｒ２
［式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘ５が、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ１１が、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
Ｒ２が、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立に存在しないまたはＬｙｓの１〜６アミノ酸単位のペプチド配列であり；
または薬学的に許容できるその塩もしくは誘導体である］
によって表されるＧＬＰ−２類似体を対象に投与する工程であり、前記ＧＬＰ−２類似体が、前記対象の前記小腸を延長し、機能を改善するのに十分な時間、週１回または２回投与される工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）の後、前記小腸の機能の改善に応じて前記非経口的支援（ＰＳ）計画の頻度および／または体積を減少させる工程と；
（ｉｉｉ）任意選択で、前記小腸のさらなる成長の結果として経時的な機能の改善を示す前記対象に応じて工程（ｉ）および（ｉｉ）を反復する工程とを含む、前記医薬組成物。
【請求項２６】
処置が、１８〜１５０週間、１８〜１００週間、または１８〜５２週間前記対象に投与される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記方法が、ＧＬＰ−２治療の最初の数日内に初期のＰＳ体積を判定し、その後ＧＬＰ−２治療の最初の月の間は毎週判定し、ＧＬＰ−２治療の次の１〜３ヵ月にわたって毎月判定し、および／またはＧＬＰ−２治療が終了するまで３〜６ヵ月間毎に判定する工程を含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の医薬組成物であって、前記対象のための減少した１週間のＰＳ体積が、現在の１週間のＰＳ体積−７×ベースライン体積からの１日の尿体積の絶対的増大に等しい、前記医薬組成物。
【請求項２９】
上述の方法において、工程（ｉｉ）が、（ａ）前記処置の時点で前記対象が必要とするＰＳの体積を決定する工程と、（ｂ）前記体積をＧＬＰ−２治療の開始時に決定したベースラインＰＳ体積と比較する工程と、（ｃ）前記対象が前記小腸の機能の改善を示す場合に前記ＰＳの前記頻度または体積を減少させる工程とを含む、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
毎週非経口的支援の量または体積と組み合わせて短小腸症候群（ＳＢＳ）のためのＧＬＰ−２類似体による処置を受けているヒト対象において非経口的支援（ＰＳ）体積を調整する方法における使用のためのＧＬＰ２類似体を含む医薬組成物であって、前記方法が以下：
（ｉ）前記対象の前記小腸を延長する、および／または、前記対象の前記小腸の機能を改善するのに十分な時間、前記対象にＧＬＰ−２類似体を投与する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の後、前記小腸の機能の改善に応じて前記非経口的支援（ＰＳ）計画の頻度または体積を減少させる工程と；
（ｉｉｉ）任意選択で、前記小腸のさらなる成長の結果として経時的な機能の改善を示す前記対象に応じて工程（ｉ）および（ｉｉ）を反復する工程とを含み、
ここで上記の方法において、工程（ｉｉ）が以下：
（ａ）前記処置の時点で前記対象が必要とする現在のＰＳ体積を決定する工程と；
（ｂ）前記対象が産生する現在の尿体積を測定して、前記現在の尿体積をベースライン尿体積と比較して１日の尿産生の絶対的増大を決定する工程と；および
（ｃ）前記対象が１日の尿産生の絶対的増大によって示される前記小腸の機能の改善を示す場合に、前記ＰＳの前記頻度および／または体積を減少させる工程と
を含み
前記対象の減少した１週間のＰＳ体積が、前記現在の１週間のＰＳ体積マイナス７×ベースライン体積からの１日の尿体積の絶対的増大に等しい、前記医薬組成物。
【請求項３１】
前記１日の尿体積がベースライン尿体積より少なくとも１０％高い場合に、前記ＰＳの頻度または体積が減少される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項３０または請求項３１に記載の医薬組成物であって、前記対象の新たな１週間のＰＳ体積が現在の１週間のＰＳ体積−７×前記ベースライン体積からの１日の尿体積の絶対的増大に等しいというアルゴリズムを使用して、前記新たなＰＳ体積を算出するのに使用する前記現在の１週間のＰＳ体積を決定する工程をさらに含む、前記医薬組成物。
【請求項３３】
前記ＧＬＰ−２治療が、式：
Ｒ１−Ｚ１−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｘ１１−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−ＩＩｅ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｚ２−Ｒ２
［式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘ５が、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ１１が、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
Ｒ２が、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立に存在しないまたはＬｙｓの１〜６アミノ酸単位のペプチド配列であり；
または薬学的に許容できるその塩もしくは誘導体である］
によって表されるＧＬＰ−２類似体を前記対象に投与する工程を含む、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項３０から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
（ａ）前記方法が、週１回または２回前記患者に前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む；および／または
（ｂ）前記方法が、前記対象に前記算出したＰＳ体積を投与する工程を含む；および／または
（ｃ）前記方法が、前記対象の前記ベースライン体積を決定する工程および／または前記１日の尿体積を決定する初期工程を含む；および／または
（ｄ）前記方法が、前記対象が受ける前記ＧＬＰ−２治療の過程の１つ以上の点で前記アルゴリズムを使用する算出工程を反復する工程を含む；および／または
（ｅ）前記方法が、ＧＬＰ−２治療の前記開始時に１日のベースライン尿体積を決定する工程と、前記ＧＬＰ−２治療の開始後２、３、４、５、６または７日間内に前記新たなＰＳ体積を算出する工程とを含む；および／または
（ｆ）前記方法が、ＧＬＰ−２治療の前記開始時に１日のベースライン尿体積を決定する工程と、前記ＧＬＰ−２治療の開始後１、２、３、４、５、６または７週間に前記新たなＰＳ体積を算出する工程とを含む；および／または
（ｇ）高いＰＳ体積に対するａの有害作用の危険性が減少し、任意選択で、前記有害作用が、体液量過剰である、前記医薬組成物。
【請求項３５】
ＳＢＳ腸機能不全（ＳＢＳ−ＩＩ）の患者の前記処置および／または防止の方法に使用するための医薬組成物であって、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）類似体を含み、前記処置が、ＳＢＳ腸機能障害（ＳＢＳ−ＩＦ）の発症を防止または遅延させ、前記ＧＬＰ−２類似体が、式：
Ｒ１−Ｚ１−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｘ１１−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−ＩＩｅ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｚ２−Ｒ２
［式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘ５が、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ１１が、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
Ｒ２が、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立に存在しないまたはＬｙｓの１〜６アミノ酸単位のペプチド配列であり；
または薬学的に許容できるその塩もしくは誘導体である］
によって表され、前記方法が、前記患者に週１回もしくは２回および／または本明細書に記述される他の処置方針のいずれかに従って前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、前記医薬組成物。
【請求項３６】
前記方法が、週１回または２回前記患者に前記ＧＬＰ−２類似体を投与する工程を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。