【手続補正書】
【提出日】令和3年3月9日(2021.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓの群から選択される１またはこれより多くの置換を含む、改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメイン。
【請求項２】
改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは前記置換Ｃ４５Ｓを含む、請求項１に記載の改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメイン。
【請求項３】
前記改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓを含む、請求項１に記載の改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメイン。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインをコードする、単離されたポリヌクレオチドもしくは組換えポリヌクレオチド。
【請求項５】
請求項４に記載の単離されたポリヌクレオチドもしくは組換えポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項６】
有効量の、請求項１〜３のいずれか１項に記載の改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインおよび／または請求項４に記載の単離されたポリヌクレオチドもしくは組換えポリヌクレオチドおよび／または請求項５に記載のベクターを含む、組成物。
【請求項７】
バイオフィルム中の微生物ＤＮＡへのデオキシリボ核酸Ｂ  ＩＩ（ＤＮＡＢＩＩ）ポリペプチドの結合を阻害するか、競合させるか、または力価測定するための、有効量の、Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓの群から選択される１もしくはこれより多くの置換を含む改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインを含む単離されたポリペプチドもしくは組換えポリペプチドを含む組成物であって、該組成物は、該バイオフィルム中の該微生物ＤＮＡと接触されることを特徴とし、それによって、該微生物ＤＮＡへの該ＤＮＡＢＩＩポリペプチドの結合を阻害するか、競合させるか、または力価測定する、組成物。
【請求項８】
改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ４５Ｓを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記接触させる工程は、インビトロまたはインビボにおいてである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記バイオフィルムは、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、尿路病原性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＵＰＥＣ）、無莢膜型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ＮＴＨＩ）、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓによって形成される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記方法は、有効量の抗生物質を表面に投与する工程であって、必要に応じてコーティングする工程をさらに包含する、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
表面上でのバイオフィルムの形成を防止するための方法において使用するための、有効量の、Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓの群から選択される１もしくはこれより多くの置換を含む改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインを含む単離されたポリペプチドもしくは組換えポリペプチドを含む組成物であって、該方法は、該表面と該組成物とを接触させる工程であって、必要に応じてコーティングする工程を包含し、それによって、バイオフィルム形成の間に滲出した微生物ＤＮＡへのＤＮＡＢＩＩポリペプチドの結合を阻害するか、競合させるか、または力価測定する、組成物。
【請求項１４】
改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ４５Ｓを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記接触させる工程は、インビトロまたはインビボにおいてである、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記バイオフィルムは、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、尿路病原性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＵＰＥＣ）、無莢膜型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ＮＴＨＩ）、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓによって形成される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記方法は、有効量の抗生物質を前記表面に投与する工程であって、必要に応じてコーティングする工程をさらに包含する、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
バイオフィルムを生成する被験体において微生物感染を防止または処置するための、有効量の、Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓの群から選択される１もしくはこれより多くの置換を含む改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインを含む単離されたポリペプチドもしくは組換えポリペプチドを含む組成物であって、該組成物は、投与されることを特徴とし、それによって、微生物ＤＮＡへのＤＮＡＢＩＩポリペプチドの結合を阻害するか、競合させるかまたは力価測定する、組成物。
【請求項２０】
改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ４５Ｓを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記バイオフィルムは、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、尿路病原性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＵＰＥＣ）、無莢膜型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ＮＴＨＩ）、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓによって形成される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記方法は、有効量の抗生物質を前記表面に投与する工程であって、必要に応じてコーティングする工程をさらに包含する、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインに対する等価物の中には、改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ  ｂｏｘ  １のＣ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓに相当する１またはこれより多くのアミノ酸位置においてシステインからセリンへの置換を含む、改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  ２、改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  ３、および改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  ４があることは認識される。改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  ２に関しては、その相当するシステイン残基は、２３位、４５位、および１０６位において見出される；改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  ３に関しては、その相当するシステイン残基は、２３位、４５位、および１０４位において見出される；そして改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  ４に関しては、その相当するシステイン残基は、４５位、１０４位、１６４位、および１７８位において見出される。従って、出願人は、Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓの群から選択される１もしくはこれより多くの置換を含む改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １に関して開示される前述の局面が、その言及される位置において１またはこれより多くのシステインからセリンへの置換を有する前述のｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ種（例えば、Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓの群から選択される１もしくはこれより多くの置換を含む改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  ２；Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０４Ｓの群から選択される１もしくはこれより多くの置換を含む改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  ３；ならびにＣ４５Ｓ、Ｃ１０４Ｓ、Ｃ１６４Ｓ、およびＣ１７８Ｓの群から選択される１もしくはこれより多くの置換を含む改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  ４）に等しく適用可能であると考える。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓの群から選択される１またはこれより多くの置換を含む、改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメイン。
（項目２）
改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは前記置換Ｃ４５Ｓを含む、項目１に記載の改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメイン。
（項目３）
前記改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓを含む、項目１に記載の改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメイン。
（項目４）
項目１〜３のいずれか１項に記載の改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインをコードする、単離されたポリヌクレオチドもしくは組換えポリヌクレオチド。
（項目５）
項目４に記載の単離されたポリヌクレオチドもしくは組換えポリヌクレオチドを含む、ベクター。
（項目６）
有効量の、項目１〜３のいずれか１項に記載の改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインおよび／または項目４に記載の単離されたポリヌクレオチドもしくは組換えポリヌクレオチドおよび／または項目５に記載のベクターを含む、組成物。
（項目７）
バイオフィルム中の微生物ＤＮＡへのデオキシリボ核酸Ｂ  ＩＩ（ＤＮＡＢＩＩ）ポリペプチドの結合を阻害するか、競合させるか、または力価測定するための方法であって、該方法は、該バイオフィルム中の該微生物ＤＮＡと、有効量の、Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓの群から選択される１もしくはこれより多くの置換を含む改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインを含む単離されたポリペプチドもしくは組換えポリペプチドとを接触させる工程であって、それによって、該微生物ＤＮＡへの該ＤＮＡＢＩＩポリペプチドの結合を阻害するか、競合させるか、または力価測定する工程を包含する方法。
（項目８）
改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ４５Ｓを含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓを含む、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記接触させる工程は、インビトロまたはインビボにおいてである、項目７〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記バイオフィルムは、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、尿路病原性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＵＰＥＣ）、無莢膜型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ＮＴＨＩ）、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓによって形成される、項目７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記方法は、有効量の抗生物質を表面に投与する工程であって、必要に応じてコーティングする工程をさらに包含する、項目７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
表面上でのバイオフィルムの形成を防止するための方法であって、該方法は、該表面と、有効量の、Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓの群から選択される１もしくはこれより多くの置換を含む改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインを含む単離されたポリペプチドもしくは組換えポリペプチドとを接触させる工程であって、必要に応じてコーティングし、それによって、バイオフィルム形成の間に滲出した微生物ＤＮＡへのＤＮＡＢＩＩポリペプチドの結合を阻害するか、競合させるか、または力価測定する工程を包含する方法。
（項目１４）
改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ４５Ｓを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記接触させる工程は、インビトロまたはインビボにおいてである、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記バイオフィルムは、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、尿路病原性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＵＰＥＣ）、無莢膜型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ＮＴＨＩ）、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓによって形成される、項目１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記方法は、有効量の抗生物質を前記表面に投与する工程であって、必要に応じてコーティングする工程をさらに包含する、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
バイオフィルムを生成する被験体において微生物感染を防止または処置するための方法であって、該方法は、有効量の、Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓの群から選択される１もしくはこれより多くの置換を含む改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインを含む単離されたポリペプチドもしくは組換えポリペプチドを投与する工程であって、それによって、微生物ＤＮＡへのＤＮＡＢＩＩポリペプチドの結合を阻害するか、競合させるかまたは力価測定する工程を包含する方法。
（項目２０）
改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ４５Ｓを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記改変ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ−ｂｏｘ  １ドメインは、前記置換Ｃ２３Ｓ、Ｃ４５Ｓ、およびＣ１０６Ｓを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記バイオフィルムは、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、尿路病原性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＵＰＥＣ）、無莢膜型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ＮＴＨＩ）、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓによって形成される、項目１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記方法は、有効量の抗生物質を前記表面に投与する工程であって、必要に応じてコーティングする工程をさらに包含する、項目１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。