【手続補正書】
【提出日】平成16年3月19日(2004.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性線維形成肝疾患（肝硬変および肝線維症）および急性肝疾患の治療、並びに合併症の予防のための薬剤の製造におけるブラジキニンアンタゴニストまたはそれらの生理学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２】
式Ｉ
Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ    (Ｉ)
〔式中、Ｚは
ａ1)  水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカノイル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ4〜Ｃ9)−シクロアルカノイルまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニルであり、ここで、１、２または３個の水素原子はそれぞれ場合によりカルボキシル、ＮＨＲ(１)、〔(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル〕ＮＲ(１)または〔(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル〕ＮＲ(１)（ここで、Ｒ(１)は水素またはウレタン保護基である）、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 (Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミノ、 (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミノ、ジ−〔(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)〕−アルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、スルファモイル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールおよび(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルからなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる基により置換され、
あるいは１個の水素原子はそれぞれ場合により(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシ、 (Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリールおよび(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリールオキシからなる群より選択される基により置換され、
そして１または２個の水素原子はカルボキシル、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールおよび(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルからなる群より選択される１または２個の同一または異なる基により置換され；
ａ2)  (Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ15)−アロイル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールスルホニル、(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリールまたは(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアロイルであり；
ａ3)  場合により窒素上で(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルにより置換されうるカルバモイルであり；
ここで、ａ1）、ａ2）およびａ3）で定義される基において、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアロイル基は場合によりカルボキシル、アミノ、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ15)−アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルからなる群より選択される１、２、３または４個の基により置換され；
Ｐは直接結合または式II
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ−        (II)
（式中、Ｒ(２)は水素、メチルまたはウレタン保護基であり、
Ｕは場合により置換されうる(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキリデン、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリーリデン、(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリーリデン、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキリデン、または〔ＣＨＲ(３)〕n（ここで、ｎは１〜８、好ましくは１〜６である）であり、
Ｒ(３)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリール（ここで、水素以外の基はそれぞれ場合によりアミノ、置換アミノ、アミジノ、置換アミジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置換ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルにより単置換される）であり、あるいは
Ｒ(２)およびＲ(３)はそれらを有する原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単一、二−または三環式環系を形成する）の基であり；
ＡはＰのように定義され；
Ｂは側鎖が置換されうるＬ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸であり；
Ｃは式IIIａまたはIIIｂ
Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ                  (IIIａ)
Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)P−ＣＯ          (IIIｂ)
（式中、ｐは２〜８であり、そして
Ｇ′は互いに独立して式IV
−ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ−      (IV)
（式中、Ｒ(４)およびＲ(５)はそれらを有する原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単一、二−または三環式複素環系を形成する）の基である）の化合物であり；
Ｅは中性、酸性または塩基性の脂肪族または脂環式脂肪族アミノ酸の基であり；
Ｆは互いに独立して側鎖が置換されうる中性、酸性または塩基性の脂肪族または芳香族アミノ酸の基、または直接結合であり；
(Ｄ)Ｑは場合によりハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されうるＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｏｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌ、あるいは次の式(Ｖ)
【化１】
1998017491.tif 000001
（式中、Ｘは酸素、イオウまたは直接結合である）の基であり；
Ｒは水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル（ここで、脂環式系は場合によりハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されうる)であり；
Ｇは上記Ｇ′のように定義されるか、または直接結合であり；
Ｆ′はＦのように定義されるか、−ＮＨ−(ＣＨ2)q−基（ここで、ｑ＝２〜８である）であるか、または
Ｇが直接結合でない場合、直接結合であり；
Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ2またはＮＨＣ2Ｈ5であり；
Ｋは−ＮＨ−(ＣＨ2)x−ＣＯ−基（ここで、ｘ＝１〜４である）であるか、または直接結合であり；そして
ＭはＦのように定義される〕
のブラジキニンアンタゴニストおよびその生理学的に許容しうる塩の請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｚは水素であるか、あるいはａ1）、ａ2）またはａ3）においてた定義された通りであり、
Ｐは結合または式II
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ−            (II)
（式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、
Ｒ(３)は上記で定義された通りであり、そして
Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3である）の基であり、
Ａは結合である請求項２記載の式Ｉのブラジキニンアンタゴニストの使用。
【請求項４】
Ｚは水素であるか、あるいはａ1）、ａ2）またはａ3）において定義された通りであり、
Ｐは結合または式II
−ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ−            (II)
（式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、
Ｒ(３)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、 (Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリール（ここで、水素以外の基はそれぞれ場合によりアミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルにより単置換される）であり、あるいは
Ｒ(２)およびＲ(３)はそれらを有する原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単一、二−または三環式環系を形成し、
Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3である）の基であり、
Ａは結合であり、そして
(Ｄ)ＱはＤ−Ｔｉｃである請求項２記載の式Ｉのブラジキニンアンタゴニストの使用。
【請求項５】
ブラジキニンアンタゴニストは
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)、
パラ−グアニドベンゾイル−Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(トランスプロピル)-Oic-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-ε−アミノカプロイル−D−Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
ベンゾイル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
シクロヘキシルカルボニル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
インドール−３−イル−アセチル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHまたは
ジベンジルアセチル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
である、請求項２記載の慢性線維形成肝疾患（肝硬変および肝線維症）および急性肝疾患の治療、並びに合併症の予防のための医薬の製造におけるブラジキニンアンタゴニストまたはその生理学的に許容しうる塩の使用。
【請求項６】
ブラジキニンアンタゴニストは
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)または
パラ−グアニドベンゾイル−Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
である請求項５記載のブラジキニンアンタゴニストの使用。
【請求項７】
ブラジキニンアンタゴニストは
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)
である請求項５記載のブラジキニンアンタゴニストの使用。