【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年5月24日(2021.5.24)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
繊維ネットワークから作られた拡張可能な管状構築物を含み、
前記繊維ネットワークが、
（ｉ）第１の繊維分散および第１の主の繊維角度の差、および第１の平均繊維直径によって特徴付けられる第１の繊維配向によって決定される管状構築物の第１の直径で、第１の状態を識別し、
（ｉｉ）第２の繊維分散および第２の主の繊維角度の差、および第２の平均繊維直径によって特徴付けられる第２の繊維配向によって決定される管状構築物の第２の直径で、第２の状態を識別し、
前記第１の状態から前記第２の状態への転移が、前記繊維ネットワーク内の繊維の再配置によってのみ調整され、
前記第２の状態の繊維ネットワークが生体管路を構造的に支持し、
但し、前記転移は支柱パターンに依存しないことを特徴とする生体管路への移植用ステント。
【請求項２】
前記管状構築物は生体吸収性の繊維ネットワークから作られている請求項１に記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項３】
前記管状構築物の第１の直径が前記管状構築物の第２の直径より小さい請求項１に記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項４】
前記第２の状態の繊維ネットワークが足場として作用する請求項１から３のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項５】
前記第２の状態の繊維ネットワークが、細胞浸潤を可能にするか、かつ／または自己組織形成を誘導する請求項１から４のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項６】
前記繊維ネットワークが、積み重ねられた繊維の１つ以上の層から構成される請求項１から５のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項７】
前記積み重ねられた繊維の１つ以上の層が異なる密度を有する請求項６に記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項８】
第１の繊維配向はランダムな繊維の配列であり、第１の繊維分散は第２の繊維分散より大きいか、あるいは
第１の繊維配向は制御された繊維の配列であり、第１の主の繊維角度の差は第２の主の繊維角度の差以上であるか、あるいは
第１の繊維配向は、前記ランダムな繊維と前記制御された繊維との組み合わせの配列である請求項１から７のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項９】
第１の平均繊維直径は第２の平均繊維直径以上である請求項１から８のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項１０】
前記第１の状態から前記第２の状態への前記繊維ネットワークの再配置が、
（ｉ）前記繊維ネットワーク内の繊維の伸縮、あるいは
（ｉｉ）前記繊維ネットワークの繊維の相互接続のスライド、破壊、またはそれらの組み合わせ、あるいは
（ｉｉｉ）前記繊維ネットワーク内の繊維の再配向および／または再配置、あるいは
（ｉｖ）前記（ｉ）、前記（ｉｉ）および前記（ｉｉｉ）のいずれか１つ以上の組み合わせ
によって達成される請求項１から９のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項１１】
前記第１の状態から前記第２の状態への転移を調整するように前記繊維ネットワークの湿潤性に作用することによって、前記繊維ネットワークの再配置が促進される請求項１から１０のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項１２】
前記管状構築物の直径の拡大によって前記繊維の円周方向の整列が促進される請求項１から１１のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項１３】
弁構築物および／または横断面の膜を含む請求項１から１２のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項１４】
前記繊維構築物の壁が、前記繊維ネットワークの局所的な再配置を誘導することによって調整される請求項１から１３のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項１５】
前記繊維ネットワーク内の繊維の再配置によって、前記繊維のポリマー鎖の整列がもたらされる請求項１から１４のいずれかに記載の生体管路への移植用ステント。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
繊維管状ネットワークは、侵襲が最小限な移植後に生体管路に構造的な支持をもたらすことができるという意味ではステントとして機能することができるが、ステント支柱の輪郭で定められる肉眼で見える空隙に依存せずに直径拡大に適合する点で他のステントとは異なる。しかしながら、繊維管状ネットワークは、代わりにその繊維ネットワークの再配置に十分に依存する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
具体的には、ステントは、生体管路への移植のために提供される。ステントは、繊維ネットワークから作られている拡張可能な管状構築物である。繊維ネットワークは、第１の状態を、第１の繊維配向によって決定される管状導管の第１の直径で識別する。第１の繊維配向は、第１の繊維分散および第１の主の繊維角度の差、および第１の平均繊維直径によって特徴付けられる。繊維ネットワークはさらに、第２の状態を、第２の繊維配向によって決定される管状導管の第２の直径で識別する。第２の繊維配向は、第２の繊維分散および第２の主の繊維角度の差、および第２の平均繊維直径によって特徴付けられる。管状導管の第１の直径は、管状導管の第２の直径より小さい。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
１つの変形例では、第１の繊維配向はランダムな繊維の配列であり、この配列では、第１の繊維分散は、第２の繊維分散より大きい。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
別の変形例では、第１の繊維配向は制御された繊維の配列であり、この配列では、第１の主の繊維角度の差は第２の主の繊維角度の差以上である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
【図１】図１Ａ〜図１Ｃは、発明の典型的な実施形態に従い、閉塞した血管内への構築物の移植（図１Ａ）、構築物の拡大、繊維の再編成および血液からの細胞の繊維メッシュへの浸潤（図１Ｂ）を示し、細胞が新しい組織を合成する一方で、時間とともに繊維が安全に分解し、その後、新しく形成された血管が残ること（図１Ｃ）を示す。
【図２】発明の典型的な実施形態に従い、構築物それぞれの繊維への配向の定義（図２）を示す。
【図３】図３Ａ〜図３Ｂは、発明の典型的な実施形態に従い、構築物が電界紡糸を用いてどのようにして製造でき、ランダムな繊維配向（図３Ａ）および制御した繊維配向（図３Ｂ）がどのようにして得ることができたのかの例を示す。
【図４】図４Ａ〜図４Ｂは、発明の典型的な実施形態に従い、状態１から状態２の拡大された直径になる構築物でのランダムな繊維配向の状況で繊維がどのように再編成するか（図４Ａ）、状態１から状態２の拡大された直径になる構築物での制御された繊維配向の状況で繊維がどのように再編成するか（図４Ｂ）を示す。
【図５】図５Ａ〜図５Ｂは、発明の典型的な実施形態に従い、顕微鏡で得られた画像での画像分析後に、構築物の主の繊維角度および分散が、ランダムな繊維配向の状況で状態１から状態２になる際にどのように変化するかを示す。ここでは、所定の主パラメータが再配置指数Ｉσである（図５Ａ）。制御された繊維配向の状況の場合、２つの明らかなピークが画像分析処理後に同定でき、この場合、所定の主パラメータは再配向指数ＩΔαである（図５Ｂ）。
【図６】発明の典型的な実施形態に従い、状態１から状態２への転移に適用可能である、再配置指数（Ｉσ）および再配向指数（ＩΔα）の範囲を示す（図６）。
【図７】図７Ａ〜図７Ｆは、発明の典型的な実施形態に従い、繊維構築物が製造され、直径が拡張されて状態１から状態２へ転移すること（図７Ａ）を示す。この場合、状態１の１２９９μｍから状態２の４０９９μｍになるように直径が拡大される（図７Ｂ）。構築物が状態１および状態２であるときの繊維の顕微鏡写真を走査電子顕微鏡を用いて得た（図７Ｃ〜図７Ｄ）。画像を、画像分析ソフトウェア（Ｆｉｊｉ，ＩｍａｇｅＪ）を用いて分析し、σ１＝２６．２４°の値およびσ２＝１４．００°の値を決定した（図７Ｅ〜図７Ｆ）。これは、再配置指数Ｉσ＝０．５３をもたらし、繊維の再編成が確認された。
【図８】発明の典型的な実施形態に従い、エタノール溶液中に浸漬したＰＬＡ系電界紡糸足場での状態２への転移後にどのようにして同時の直径拡大および荷重負担能力が同時に得られて、後のアルコールの蒸発後にストレッチ性および破砕力の評価を向上させることができるのかを示す。
【図９】図９Ａ〜図９Ｄは、発明の典型的な実施形態に従い、ＰＬＡ系固体表面と接触した異なるアルコール水溶液（図９Ａ〜図９Ｄ）が、ポリマー表面の湿潤性にどのように影響を与えるかを示す。湿潤性を決定するために、ＰＬＡ表面上のアルコール液滴の接触角を計算した。アルコールがない純水の接触角は８５°であり、水を２５％メタノールと混合することによって接触角が６０°に低下し、２５％エタノールと混合することによって４５°に低下し、２５％１−プロパノールと混合することによって２０°に低下した。ここでは、より長い鎖のアルコールを用いる方法が、実験設定でＰＬＡ構築物のストレッチ性を増加させるのに使用される。
【図１０】発明の典型的な実施形態に従い、ＰＬＡ系繊維導管の機械的特性に対するポリマー繊維表面の湿潤性の調整の効果を示す。メタノールを含めると、純水と比較して２．５倍破断時の伸張が増加した一方で、エタノールは３．６７倍の増加を示し、１−プロパノールは、環破裂を防いだ。これによって、繊維ネットワークを含むポリマー繊維表面の湿潤性の増加が、破断時の伸張の増加に転換されることが確認された。
【図１１】発明の典型的な実施形態に従い、ＰＬＡ系繊維管状導管の機械的特性に対する、エタノールなどのアルコールを用いる繊維ネットワークを含む繊維表面の湿潤性の一時的な調整の効果を示す。試験は、ｉ）乾燥した電界紡糸した環、ｉｉ）純水に浸漬した環、ｉｉｉ）２５％エタノール溶液に浸漬した環およびｉｉｉ）エタノールを水での多数の洗浄ステップによって枯渇させた２５％エタノール溶液に浸漬した環で実施した。これは、エタノールが、枯渇後に機械的特性がほぼ十分に回復した一時的な効果を有することを示す。
【図１２】発明の典型的な実施形態に従い、純水中に現れたＰＬＡ系繊維管状導管の機械的特性に対するひずみ速度の効果を示す。ひずみ速度を低くすることで、繊維の再編成が改善され、構築物の伸縮能力を向上させる。
【図１３】例Ａで、支柱パターンに基づいたステント拡大の従来のコンセプトを示す。固体壁チューブの外へ、支柱パターンが埋め込まれて、構造物をステントとして機能させる。状態１から状態２への拡大が、支柱パターンの幾何学的な調整によって可能であり、確立した開いた空隙がより大きくなる。例Ｂは、発明の典型的な実施形態に従い、ステント拡大を可能にする繊維の再編成を用いるコンセプトを示す。状態１から状態２への拡大は、繊維ネットワーク内の繊維の再編成によってのみ可能であり、このため、支柱パターンに依存しない。状態２の構造的な支持が、シリコンを模倣する管で達成される維持された直径拡大によって示される。
【図１４】図１４Ａは、発明の典型的な実施形態に従い、バルーンカテーテルに設置された侵襲が最小限なアプローチを用いて挿入されるデバイスを示す。図１４Ｂは、デバイスがステント配置による状態１から状態２への転移を行い、それによってデバイスが動脈に固定されるのを示す。図１４Ｃは、バルーンカテーテルの除去後、デバイスが機械的支持を維持して狭窄領域の開きを保つことを示す。図１４Ｄは、多孔質構造が繊維ネットワークを構成する積み重ねられた繊維の層から完全に構成されることを明らかにする構築物の壁の拡大を示す。図１４Ｅは、多孔質メッシュを浸潤する宿主細胞の能力を示す。例では、血流からの細胞が、内側の繊維に加えて腔側の繊維に同時に付着する。図１４Ｆは、繊維ネットワークが、細胞が繊維メッシュの内側の空隙を埋める新しい組織を合成するときに、繊維ネットワークが体に再吸収されることを示す。
【図１５】発明の典型的な実施形態に従い、参照点１に最初に位置し、構築物の拡大により再配置される、スライドする結合していない相互接続（ｉ）を示す。
【図１６】発明の典型的な実施形態に従い、個別の繊維１および２が無傷なままである、物理的に結合した繊維の相互接続ｉの完全な破断を示す。
【図１７】発明の典型的な実施形態に従い、繊維の１つ、すなわち繊維１を破壊する、物理的に結合した繊維１および２の相互接続ｉの部分的な破断を示す。
【図１８】図１８Ａ〜図１８Ｃは、発明の典型的な実施形態に従い、ラットの腹部大動脈の内側に埋め込まれた再生ステントを示す。図１８Ａは、動物モデルでの再生ステントの侵襲が最小限な移植の生体内の証拠を示す。また、図１８Ａは、開存し、開いた動脈を提示することによって、移植後、動脈を構造的に支持するステントを示す。図１８Ｂは、ラットの腹部大動脈での移植から２週間後の実施形態の外植片での組織構造を示す。細胞が、自己の動脈とステントの両方に存在する。宿主由来細胞の一様な浸潤に、個別の細胞を表す強調表示された点で印を付けている。図１８Ｃでは、組織構造写真が、ラットの腹部大動脈の内側のステントの一部を示す。自己の動脈が右上に示され、実施形態は左下に示されている。ステントを通しての新しい組織形成の兆候は、既に移植から２週間後に、黒く染色された組織成分の存在によって証明される。
【図１９】発明の典型的な実施形態に従い、再生ステントが使用できる異なる種類の臨床的に関連する血管の適用を示す。
【図２０】図２０Ａ〜図２０Ｅは、発明の典型的な実施形態に従い、弁付きステントを製造する方法を示す。弁付きステントは、ステントとして機能する、厚さＴ１および長さＬ１の繊維ポリマー管状導管（１）（図２０Ａ）と、弁の足場として機能する、厚さＴ２および長さＬ１の繊維ポリマーチューブ（２）（図２０Ｂ）とを有する。弁の足場は、ステントの内側または外側に配置できる（図２０Ｃ）。弁の足場は内側に反転して、ステントの内側に弁を作製する（図２０Ｄ）。生体吸収性縫合糸などの束縛、または挿入物を足場に設置することができ、弁尖を定めることができる（図２０Ｅ）。この場合、三葉弁状のステントが生じた。
【図２１】図２１Ａ〜図２１Ｄは、発明の典型的な実施形態に従い、移植後に、繊維導管を分岐または他の開口の前に位置づけることができることを示す。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
標的上での繊維の配向を制御するために、配列した構成に向かってランダムから、電界紡糸の設定を調整できる。この状態に到達する多数の可能なパラメータの組み合わせがある。一例は、マンドレルの回転速度を増加させ、それによって繊維を標的上のより周方向に整列させることである（図３Ｂ）。標的の対称軸に対する繊維の角度を制御するために、整列した繊維を回転させながらノズルの移動速度を調整できる。マンドレルの回転速度を定めることによって、制御された繊維角度に達するように、ノズルの適切な移動速度が計算できる。前方および後方の両方で、１つまたは複数の主の繊維角度を生じるように、移動速度を別々に設定できる。好ましい場合、複数のノズルを同じ標的上で異なる条件の下で回転させて、複数のポリマー材料を同時に使用できる。また、ランダムな繊維および整列した繊維の両方を、複数のノズルからの個別の条件を変えることによって、１つの標的上へ同時に紡糸し得る。回転時間を設定することによって、足場の壁の厚さを制御できる。電界紡糸の設定、溶媒の組成およびポリマー溶液の濃度を調整して、繊維の直径および孔径を制御することができる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
試験／評価方法
繊維ネットワークからの繊維の繊維分布および配向を評価するために、例えば走査電子顕微鏡を用いて、顕微鏡画像を得ることができる。顕微鏡写真を得た後、画像分析ソフトウェアを使用して、得られた繊維分布および配向を計算できる。フリーの画像分析ソフトウェアの一例はＦｉｊｉ（ＩｍａｇｅＪ）である。指向性プラグインを使用することによって、繊維配向および分布が、フーリエ成分を用いるか、または局所の勾配配向を計算して画像を分析することによって計算される。ソフトウェアは、標準構成でガウス分布である数学的分布をデータに適合させる。このように、繊維分散（σ）と主の繊維角度（α）の両方を得ることができ、繊維角度が中心であり、ガウス分布の分散、標準偏差が適合する。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
状況Ａ：ランダムな繊維配向
状態１：状態１は、繊維をランダムに配向させた足場として定義される（図４Ａ）。指向性ヒストグラムは、むしろ平らなガウスフィッティング曲線を定める高い強度のいくつかの最大値を有する幅広いピーク領域を表す（図５Ａ）。これは繊維分散σの比較的高い値によって捕捉される。この場合、繊維角度αは、実際の物理的関連性がないガウス曲線の中心を単に表す。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
状況Ｂ：制御された繊維配向
状態１：状態１は、１つ以上の主な配向に分配された繊維を有する足場として定義される。この例の指向性ヒストグラムは、主の繊維角度α１およびα２を定める２つの狭いピークによって２つの主な配向を表す。繊維分散σ１およびσ２は低い（両方の方向での繊維の整列の高い程度に一致）。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
状態２：状態１からの足場の直径が拡大されて、状態２を生じ、繊維の再配向を引き起こす。指向性ヒストグラムは、円周の整列を示す９０°により近くなる２つの狭いピークを表す。明らかに、ここでの関連するパラメータはαである。しかしながら、主の繊維角度の差（Δα）は、繊維の２つのファミリーの存在を表し、状態の間のΔαの低下は、整列を表す。再配向指数は、ＩΔα＝Δα２÷Δα１と定義され、再配向なし（ＩΔα＝１）または完全な再配向（ＩΔα＝０）の間のいずれの範囲も表すことができる。ＩΔα＜１のいずれも、繊維再配向が誘導されて、状態１から状態２への転移が可能になることを確認する（図６）。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６０】
当分野の現在のステントでの繊維は、再配向および／または再配置していないか、または再配向および／または再配置されるものではなく、ステント直径の拡大により、延伸および／または真っ直ぐにされていないか、または延伸および／または真っ直ぐにされるものではない。それらの繊維は、支柱パターンの開きによって回転により配向を変化させる可能性がある。しかしながら、それらの繊維が状態１でランダムに配向していた場合、状態２でランダムのままである。これはＩσ＝１をもたらす。さらに、それらの繊維が、状態１で制御されたて配向していた（円周方向に整列した）場合、状態２であまり周方向に整列されない。そのような場合、ＩΔα＞１である。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図５Ａ
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図５Ａ】
2019505347.tif 000001
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図５Ｂ
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図５Ｂ】
2019505347.tif 000002