【手続補正書】
【提出日】令和3年9月2日(2021.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化２５】
2020532565.tif 000001
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、トリフレート、トシル、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドからそれぞれ独立に選択され、
Ａ１およびＡ３は、両方とも、−（ＣＨ２）２−であり、
Ａ２は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮＲ３、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１およびＲ２は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル；１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、および／またはＣ１〜６アルコキシルで必要に応じて置換されているＣ６〜１２アリール；ならびに１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、および／またはＣ１〜６アルコキシルで必要に応じて置換されているＣ４〜１２ヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル；１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、および／またはＣ１〜６アルコキシルで必要に応じて置換されているＣ６〜１２アリール；ならびに１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、および／またはＣ１〜６アルコキシルで必要に応じて置換されているＣ４〜１２ヘテロアリールから選択され、
ｎは、出現する毎に、１〜１２から独立に選択される整数であり、
ｍは、０〜１２から選択される整数である］
を有する化合物。
【請求項２】
対称である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２が、両方ともＮ−ヒドロキシスクシンイミドである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２が、−（ＣＨ２）２−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１およびＹ２が、両方ともＯである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
【化２６】
2020532565.tif 000002
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２が、結合である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１およびＹ２が、両方ともＮＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
【化２７】
2020532565.tif 000003
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
それぞれの薬剤が分解可能リンカーを介して別の薬剤に可逆的に連結されている複数の薬剤を含む組成物を調製するための方法であって、前記方法は、架橋反応の間にＸ１および／またはＸ２が除去されるように、前記複数の薬剤を請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項１１】
前記薬剤が、治療用タンパク質単量体、必要に応じてサイトカイン、好ましくはＩＬ−１５分子、および必要に応じて免疫グロブリンＦｃまたは抗体分子にカップリングされたＩＬ−１５受容体アルファの細胞外ドメインを含み、好ましくは、前記薬剤は、ＩＬ−１５と、Ｆｃに融合された可溶性ＩＬ−１５受容体アルファドメインとを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
それぞれの薬剤が分解可能リンカーを介して別の薬剤にまたは官能基に可逆的に連結されている複数の薬剤を含む組成物であって、前記組成物は、請求項１０または１１に記載の方法を使用して調製される、組成物。
【請求項１３】
式（Ａ）
【化２８】
2020532565.tif 000004
［式中、それぞれのＲはタンパク質単量体である］
を含む組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、（Ｒ−ＮＨ２で表される）アミン基を有する前記タンパク質単量体を式（Ｂ）：
【化２９】
2020532565.tif 000005
のリンカーと架橋することによって調製される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記タンパク質単量体が、治療用タンパク質単量体、必要に応じてサイトカインを含む、請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記サイトカインが、ＩＬ−１５分子と、必要に応じて免疫グロブリンＦｃまたは抗体分子にカップリングされたＩＬ−１５受容体アルファの細胞ドメインとを含み、好ましくは、前記タンパク質単量体は、ＩＬ−１５と、Ｆｃに融合された可溶性ＩＬ−１５受容体アルファドメインとを含む、請求項１５に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
別の態様では、本開示は、本明細書で開示するようなリンカーによって形成される粒子、例えばナノ粒子、例えば、タンパク質を含むナノ粒子（例えば、タンパク質ナノゲル）を提供する。ナノ粒子および作製方法は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、２０１７年６月１３日に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３７２４９号において、例えば５７〜７９頁に開示されている。ある特定の実施形態では、本明細書で開示するリンカーは、例えば、例えばそれぞれ参照により全体として本明細書に組み込まれる米国公開第２０１７／００８０１０４号、米国特許第９，６０３，９４４号、米国公開第２０１４／００８１０１２号、およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３７２４９号において開示されているような細胞療法に、バックパック技術と結び付けて使用することができる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化２０】
2020532565.tif 000006
［式中、
ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ、トリフレート、トシル、Ｃｌ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドから独立に選択される脱離基であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、出現する毎に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立に選択され、
Ｌは、
【化２１】
2020532565.tif 000007
が生分解性であるような連結であり、
ｍは、出現する毎に、１〜６から選択される整数、好ましくは、２である］
を有する化合物。
（項目２）
対称である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＬＧ１およびＬＧ２が、タンパク質、薬物、ポリマー、および／または粒子上の官能基と反応可能である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ＬＧ１およびＬＧ２が、両方ともイミダゾリドまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
【化２２】
2020532565.tif 000008
が加水分解可能である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｌが、
（ａ）−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは、０〜５から選択される整数である］、
（ｂ）
【化２３】
2020532565.tif 000009
［式中、ｎは、０〜５から選択される整数である］、または
（ｃ）
【化２４】
2020532565.tif 000010
［式中、Ｘは、出現する毎に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立に選択される］
から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
式（ＩＩ）：
【化２５】
2020532565.tif 000011
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、トリフレート、トシル、Ｃｌ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドからそれぞれ独立に選択され、
Ａ１およびＡ３は、それぞれ独立に、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−であり、
Ａ２は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮＲ３、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１およびＲ２は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル；１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、および／またはＣ１〜６アルコキシルで必要に応じて置換されているＣ６〜１２アリール；ならびに１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、および／またはＣ１〜６アルコキシルで必要に応じて置換されているＣ４〜１２ヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル；１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、および／またはＣ１〜６アルコキシルで必要に応じて置換されているＣ６〜１２アリール；ならびに１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、および／またはＣ１〜６アルコキシルで必要に応じて置換されているＣ４〜１２ヘテロアリールから選択され、
ｎは、出現する毎に、１〜１２から独立に選択される整数であり、
ｍは、０〜１２から選択される整数である］
を有する化合物。
（項目８）
対称である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ、タンパク質、薬物、および／または粒子と反応可能な脱離基である、項目７または８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘ１およびＸ２が、両方ともイミダゾリドまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１およびＲ２が、両方とも水素である、項目７または８に記載の化合物。
（項目１２）
Ａ１およびＡ３が、両方とも−（ＣＨ２）２−である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ａ２が、−（ＣＨ２）２−である、項目７、８、１０、および１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｙ１およびＹ２が、両方ともＯである、項目７から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
【化２６】
2020532565.tif 000012
である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ａ２が、結合である、項目７、８、１０、および１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｙ１およびＹ２が、両方ともＮＨである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
【化２７】
2020532565.tif 000013
である、項目１７に記載の化合物。