【手続補正書】
【提出日】平成16年5月10日(2004.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
1998067772.tif 000001
〔式中、Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立して水素、ＣpＦ2p+1、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルアミノおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
ｐは１、２または３であり；あるいは
Ｒ(1)およびＲ(2)は一緒になって２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(3)はＲ(9)−ＣnＨ2n〔ＮＲ(11)〕m−であり；
Ｒ(9)は水素、または３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ(11)は水素、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいはＲ(11)はＲ(9)と一緒になって１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン基であり；ここで、ＣnＨ2n基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＳＯqまたは−ＮＲ(10)により置換することができ；ｑは０、１または２であり；Ｒ(10)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(4)はＲ(12)−ＣrＨ2rであり；
Ｒ(12)は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ピペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＣpＦ2p+1、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；ここで、ＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯq−または−ＮＲ(10)−により置換することができ；ｑは０、１または２であり；Ｒ(10)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−Ｃ3Ｆ7、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−ＣsＨ2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(13)およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(15)は水素、メチル、エチル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であり；
ｕは２または３であり；
Ｒ(16)は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(15)、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＣtＦ2t+1、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｔは１、２または３であり；
ＹはＳＯq、−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯ−ＮＲ(10)−であるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ3または−ＯＣ2Ｆ5ではない〕
のクロマンまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立して水素、ＣＦ3、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、一緒になって４もしくは５個の炭素原子を有するアルキレン鎖、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(3)はＲ(9)−ＣnＨ2n〔ＮＲ(11)〕m−であり；
Ｒ(9)は水素であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ(11)は水素、または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(4)はＲ(12)−ＣrＨ2rであり；
Ｒ(12)は水素、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、ピリジル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；ここで、ＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−ＳＯq−により置換することができ；ｑは０、１または２であり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−ＣsＨ2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦ、ＣｌおよびＣＦ3からなる群より選択される置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(13)およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(15)はメチル、エチル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であり；
ｕは２または３であり；
Ｒ(16)は水素、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣtＦ2t+1、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される置換基により置換されるフェニルであり；
ｔは１、２または３であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ＹはＳＯq、−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯ−ＮＲ(10)−であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ(10)は水素またはメチルであるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ3または−ＯＣ2Ｆ5ではない、請求項１記載の式Ｉのクロマン。
【請求項３】
Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立してＣＦ3、メチル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(3)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノまたはジエチルアミノであり；
Ｒ(4)はＲ(12)−ＣrＨ2rであり；
Ｒ(12)は水素、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはＣＦ3であり；
ｒは１、２、３、４、５、６、７または８であり；ここで、ＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−ＳＯq−により置換することができ；ｑは０、１または２であり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−ＣsＨ2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦおよびＣｌからなる群より選択される置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(15)はメチル、エチル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であり；
ｕは２または３であり；
Ｒ(13)およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(16)は水素、ＣＦ3またはフェニルであり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ＹはＳＯq、−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯ−ＮＲ(10)−であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ(10)は水素またはメチルであるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ3ではない、請求項１または２記載の式Ｉのクロマン。
【請求項４】
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチル−クロマン、
６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチル−クロマン、
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−シアノ−２,２−ジメチルクロマン、
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン、
７−クロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
６,７−ジクロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン、
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−クロマン、
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
６−エチル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチル−クロマン
からなる群より選択される請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉのクロマン。
【請求項５】
ａ）  式II
【化２】
1998067772.tif 000002
（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は請求項１で定義された意味を有し、そしてＬはアルキル化で慣用の求核性脱離基である）の化合物を式III
【化３】
1998067772.tif 000003
（式中、Ｒ(3)およびＲ(4)は上記で定義された意味を有し、そしてＭは水素、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）のスルホンアミドまたはその塩と反応させることにより；あるいは
ｂ）  式IV
【化４】
1998067772.tif 000004
（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は請求項１で定義され
た意味を有する）の化合物を式Ｖ
Ｒ(3)−ＳＯ2−Ｗ               (Ｖ)
（式中、Ｒ(3)は請求項１で定義された意味を有し、そしてＷは求核性脱離基である）のスルホン酸誘導体と反応させることにより；あるいは
ｃ）  式VI
【化５】
1998067772.tif 000005
（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)、Ｒ(8)およびＭは上記で定義された意味を有する）の化合物を式VII
Ｒ(4)−Ｌ                  (VII)
（式中、Ｒ(4)は上記で定義された水素以外の意味を有し、そしてＬは上記で定義された意味を有する）のアルキル化剤とアルキル化反応として反応させることにより；あるいはｄ）  式Ｉ
【化６】
1998067772.tif 000006
〔式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)は上記で定義された意味を有し、Ｒ(5)〜Ｒ(8)のうち少なくとも１つは水素であり、そして残りの置換基Ｒ(5)〜Ｒ(8)は上記で定義された意味を有する〕の化合物の求電子的置換反応を行うことにより、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項６】
サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）により開放されるＫ+チャンネルを遮断するための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
胃酸の分泌を阻害するための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
胃および腸管部の潰瘍を治療するための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
逆流性食道炎を治療するための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
下痢性疾患を治療するための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
心室性および上室性不整脈を含むすべてのタイプの不整脈の治療および予防のための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
再入不整脈の制御、および心室細動の結果としての突然の心臓死の予防のための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物を含有する治療剤。
【請求項１４】
サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）により開放されるＫ+チャンネルを遮断するための医薬の製造における式Ｉａ
【化７】
1998067772.tif 000007
〔式中、Ｒ(A)は水素、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有する−Ｏ(ＣＯ)−アルキル、または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有する−Ｏ−ＳＯ2−アルキルであり；
Ｒ(B)は水素であり；あるいは
Ｒ(A)およびＲ(B)は一緒になって結合であり；
Ｒ(1)〜Ｒ(4)は請求項１で定義された通りであり；
Ｒ(C)はＣＮ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである〕の化合物の使用。
【請求項１５】
胃酸の分泌を阻害するための医薬の製造における請求項１４記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項１６】
胃および腸管部の潰瘍を治療するための医薬の製造における請求項１４記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項１７】
逆流性食道炎を治療するための医薬の製造における請求項１４記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項１８】
心室性および上室性不整脈を含むすべてのタイプの不整脈の治療および予防のための医薬の製造における請求項１４記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項１９】
再入不整脈の制御、および心室細動の結果としての突然の心臓死の予防のための医薬の製造における請求項１４記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項２０】
胃酸の分泌を阻害するための医薬の製造における請求項１４記載の式Ｉａの化合物としての６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチル−３−クロマノールの使用。