【手続補正書】
【提出日】令和3年10月29日(2021.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患、線維症、またはリウマチ性疾患を治療するための、治療剤を含む組成物であって、前記治療剤が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）−オキシダーゼ（ＮＯＸ）または下流のＮＯＸエフェクターを阻害する、組成物。
【請求項２】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、１型脊髄小脳性運動失調、加齢関連認知症、レヴィー小体認知症、おそらく血管性認知症、前頭側頭認知症、および筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＮＯＸが、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、またはＮＯＸ５から選択されるＮＯＸアイソフォームである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記治療剤が、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）の阻害剤であり、前記治療剤が、ＳＴＡＴ３媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記治療剤が、抗ＩＬ−６抗体または抗炎症剤であり、前記治療剤が、ＩＬ−６媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記下流のＮＯＸエフェクターが、反応性酸素種、過酸化水素、またはスーパーオキシドを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記治療剤が、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記治療剤が、ジフェニレンヨードニウム、アポシニン、２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン（ＧＫＴ−８３１）、ラパマイシン、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記治療剤が、神経変性疾患に特徴的な病理学的変化の発症の前に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
加齢依存性リソソーム障害を低減し、および／またはオートファジーの開始を増大させるための、治療剤を含む組成物であって、前記治療剤が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）−オキシダーゼ（ＮＯＸ）または下流のＮＯＸエフェクターを阻害する、方法。
【請求項１１】
前記リソソーム障害が、海馬のピラミッド状ニューロンおよびパルバルブミンインターニューロンに存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＮＯＸが、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、またはＮＯＸ５から選択されるＮＯＸアイソフォームである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記下流のＮＯＸエフェクターが、反応性酸素種、過酸化水素、またはスーパーオキシドを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記治療剤が、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）の阻害剤であり、前記治療剤がＳＴＡＴ３媒介ＮＯＸ活性化、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記治療剤が、抗ＩＬ−６抗体または抗炎症剤であり、前記治療剤が、ＩＬ−６媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療剤が、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記治療剤が、ジフェニレンヨードニウム、アポシニン、２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン（ＧＫＴ−８３１）、ラパマイシン、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
リソソーム機能を改善するための、治療剤を含む組成物であって、前記治療剤が、反応性酸素種（ＲＯＳ）、過酸化水素、またはスーパーオキシドを低減させる、組成物。
【請求項１９】
前記治療剤が、ＲＯＳ、過酸化水素、またはスーパーオキシドを阻害することによってリソソーム機能を改善し、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療剤が、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、請求項１９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
[実施例９]リソソーム機能の回復
リソソーム機能を回復するＮＯＸの阻害の効率を示すため、Ｊ７７４Ａ．１細胞を炎症誘発性分子ＬＰＳで処理してリソソーム機能を障害した。図９に示すように、１μｇ／ｍＬのＬＰＳによる刺激でｐ６２およびＮＯＸ２は対照と比較して上方調節され、リソソーム障害を示した。しかし、５０μＭのＣ３の存在下に１μｇ／ｍＬのＬＰＳで処理した細胞はｐ６２またはＮＯＸ２の増加を示さず、すなわちリソソーム機能が回復された。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．対象における神経変性疾患、線維症、またはリウマチ性疾患を治療する方法であって、前記対象に治療剤を投与するステップを含み、前記治療剤が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）−オキシダーゼ（ＮＯＸ）または下流のＮＯＸエフェクターを阻害する、方法。
２．前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、１型脊髄小脳性運動失調、加齢関連認知症、レヴィー小体認知症、おそらく血管性認知症、前頭側頭認知症、および筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む、上記１に記載の方法。
３．前記ＮＯＸが、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、またはＮＯＸ５から選択されるＮＯＸアイソフォームである、上記１に記載の方法。
４．前記治療剤が、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）の阻害剤であり、前記治療剤が、ＳＴＡＴ３媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、上記１に記載の方法。
５．前記治療剤が、抗ＩＬ−６抗体または抗炎症剤であり、前記治療剤が、ＩＬ−６媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、上記１に記載の方法。
６．前記下流のＮＯＸエフェクターが、反応性酸素種、過酸化水素、またはスーパーオキシドを含む、上記１に記載の方法。
７．前記治療剤が、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、上記１〜６のいずれかに記載の方法。
８．前記治療剤が、ジフェニレンヨードニウム、アポシニン、２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン（ＧＫＴ−８３１）、ラパマイシン、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、上記７に記載の方法。
９．前記治療剤が、神経変性疾患に特徴的な病理学的変化の発症の前に投与される、上記１に記載の方法。
１０．対象における加齢依存性リソソーム障害を低減し、および／またはオートファジーの開始を増大させる方法であって、前記対象に治療剤を投与するステップを含み、前記治療剤が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）−オキシダーゼ（ＮＯＸ）または下流のＮＯＸエフェクターを阻害する、方法。
１１．前記リソソーム障害が、海馬のピラミッド状ニューロンおよびパルバルブミンインターニューロンに存在する、上記１０に記載の方法。
１２．前記ＮＯＸが、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、またはＮＯＸ５から選択されるＮＯＸアイソフォームである、上記１０に記載の方法。
１３．前記下流のＮＯＸエフェクターが、反応性酸素種、過酸化水素、またはスーパーオキシドを含む、上記１０に記載の方法。
１４．前記治療剤が、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）の阻害剤であり、前記治療剤がＳＴＡＴ３媒介ＮＯＸ活性化、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、上記１０に記載の方法。
１５．前記治療剤が、抗ＩＬ−６抗体または抗炎症剤であり、前記治療剤が、ＩＬ−６媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、上記１０に記載の方法。
１６．前記治療剤が、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、上記１０〜１５のいずれかに記載の方法。
１７．前記治療剤が、ジフェニレンヨードニウム、アポシニン、２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン（ＧＫＴ−８３１）、ラパマイシン、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、上記１６に記載の方法。
１８．対象におけるリソソーム機能を改善する方法であって、前記対象に治療剤を投与するステップを含み、前記治療剤が、反応性酸素種（ＲＯＳ）、過酸化水素、またはスーパーオキシドを低減させる、方法。
１９．前記治療剤が、ＲＯＳ、過酸化水素、またはスーパーオキシドを阻害することによってリソソーム機能を改善し、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、上記１８に記載の方法。
２０．前記治療剤が、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、上記１９に記載の方法。