【手続補正書】
【提出日】令和2年11月19日(2020.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、
約８〜１２ｍｇのＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩を単独療法として患者に毎日投与するステップを含む方法において使用され、前記患者が、ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩を投与されていない患者よりも、気道感染症による疾病をより少なく経験する、医薬組成物。
【請求項２】
前記患者の先天性免疫が、増強される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗原特異的免疫が、増強されない、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのインターフェロン誘導遺伝子（ＩＳＧ）が、上方調節される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記気道感染症が、ウイルス性気道感染症である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記患者が、高齢者である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記患者が、少なくとも６５歳である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者が、少なくとも７５歳である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者が、少なくとも８５歳である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩が、前記患者に、最大連続約６週間にわたって投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記患者が、前記ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩の投与後、約１日から約１年まで、気道感染症による疾病をより少なく経験し続ける、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記患者が、前記ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩の投与後、少なくとも１か月および約１年までにわたって、気道感染症による疾病をより少なく経験し続ける、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記患者が、前記ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩の投与後、少なくとも３か月および約１年までにわたって、気道感染症による疾病をより少なく経験し続ける、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記患者が、前記ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩の投与後、少なくとも６か月間にわたって、気道感染症による疾病をより少なく経験し続ける、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩を受けている患者の薬物動態ＡＵＣ変動性が、より高用量のＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩を受けている患者よりも低い、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩が、モノトシレート塩である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記対象が、免疫不全である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記対象が、免疫応答異常を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記対象が、免疫老化状態にある、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩が、前記患者に、最大連続約１６週間にわたって毎日投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩が、前記患者に、最大連続約２４週間にわたって毎日投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
約９〜１１ｍｇのＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩が毎日投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
約１０ｍｇのＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩が毎日投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８６】
第３１の実施形態において、本発明は、異常な細胞外マトリックスリモデリングに関連する疾患または状態が、心不全、駆出率が保たれた心不全、慢性腎不全、糸球体腎症（glomerunephropathy）、皮膚の老齢化、ＮＡＳＨ、肝繊維症／肝硬変、特発性肺線維症を含む肺線維症、老齢化に関連する腱機能不全／硬直、変形性関節症を含む関節炎、サルコペニア、骨髄線維症、骨髄異形成（myelodysplasia）、血液脳関門の老齢化に関連する機能不全、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、または創傷治癒から選択される、第３０の実施形態の方法である。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
（ａ）低用量のＲＡＤ００１もしくは薬学的に許容されるその塩；（ｂ）低用量のＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩；または（ｃ）それらの組合せを患者に投与するステップを含み、前記患者が、ＲＡＤ００１もしくは薬学的に許容されるその塩、ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組合せを投与されていない患者よりも、感染症による疾病をより少なく経験する、方法。
［２］
前記患者の先天性免疫が、増強される、上記［１］に記載の方法。
［３］
抗原特異的免疫が、増強されない、上記［１］または［２］に記載の方法。
［４］
少なくとも１つのインターフェロン誘導遺伝子（ＩＳＧ）が、上方調節される、上記［２］に記載の方法。
［５］
前記感染症が、尿路感染症である、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］
前記感染症が、気道感染症である、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の方法。
［７］
前記感染症が、歯周感染症を含む口腔感染症である、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
前記感染症が、ウイルス感染症である、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の方法。
［９］
前記患者が、高齢者である、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
前記患者が、少なくとも６５歳である、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］
前記患者が、少なくとも７５歳である、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］
前記患者が、少なくとも８５歳である、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
前記低用量のＲＡＤ００１もしくは薬学的に許容されるその塩、前記低用量のＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組合せが、前記患者に、最大連続約６週間にわたって投与される、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
前記患者が、前記ＲＡＤ００１もしくは薬学的に許容されるその塩、前記ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組合せの投与後、約１日から約１年まで、感染症による疾病をより少なく経験し続ける、上記［１３］に記載の方法。
［１５］
前記患者が、前記ＲＡＤ００１もしくは薬学的に許容されるその塩、前記ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組合せの投与後、少なくとも１か月および約１年までにわたって、感染症による疾病をより少なく経験し続ける、上記［１３］に記載の方法。
［１６］
前記患者が、前記ＲＡＤ００１もしくは薬学的に許容されるその塩、前記ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組合せの投与後、少なくとも３か月および約１年までにわたって、感染症による疾病をより少なく経験し続ける、上記［１３］に記載の方法。
［１７］
前記患者が、前記ＲＡＤ００１もしくは薬学的に許容されるその塩、前記ＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの組合せの投与後、少なくとも６か月間にわたって、感染症による疾病をより少なく経験し続ける、上記［１３］に記載の方法。
［１８］
前記患者が、前記低用量のＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩を単独療法として投与される、上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
前記患者が、前記低用量のＲＡＤ００１または薬学的に許容されるその塩を単独療法として投与される、上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
前記患者が、前記低用量のＲＡＤ００１または薬学的に許容されるその塩および前記低用量のＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩の両方を組合せ療法として投与される、上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
前記低用量のＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩を受けている患者の薬物動態ＡＵＣ変動性が、より高用量のＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩を受けている患者よりも低い、上記［１］から［１８］または［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
ＲＡＤ００１または薬学的に許容されるその塩が、中性形態である、上記［１］から［１７］、［１９］または［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］
ＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩が、モノトシレート塩である、上記［１］から［１８］または［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］
０．０１〜０．２ｍｇのＲＡＤ００１または薬学的に許容されるその塩の投与を含む、上記［１］から［１７］または［１９］から［２３］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］
１〜２０ｍｇのＢＥＺ２３５または薬学的に許容されるその塩の投与を含む、上記［１］から［１８］または［２０］から［２４］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］
前記対象が、免疫不全である、上記［１］から［２５］のいずれか一項に記載の方法。
［２７］
前記対象が、免疫応答異常を有する、上記［１］から［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］
前記対象が、免疫老化状態にある、上記［１］から［２７］のいずれか一項に記載の方法。
［２９］
少なくとも１つのインターフェロン誘導遺伝子（ＩＳＧ）を上方調節する方法であって、（ａ）低用量のＲＡＤ００１もしくは薬学的に許容されるその塩；（ｂ）低用量のＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩；または（ｃ）それらの組合せを、患者に投与するステップを含む、方法。
［３０］
細胞外マトリックスリモデリングに関与する少なくとも１つのタンパク質を上方調節する方法であって、（ａ）低用量のＲＡＤ００１もしくは薬学的に許容されるその塩；（ｂ）低用量のＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩；または（ｃ）それらの組合せを、患者に投与するステップを含む、方法。
［３１］
細胞外マトリックスリモデリングに関与する前記タンパク質が、少なくとも約３週間にわたる治療後に、有意に上方調節される、上記［３０］に記載の方法。
［３２］
異常な細胞外マトリックスリモデリングに関連する疾患または状態を治療する方法であって、（ａ）低用量のＲＡＤ００１もしくは薬学的に許容されるその塩；（ｂ）低用量のＢＥＺ２３５もしくは薬学的に許容されるその塩；または（ｃ）それらの組合せを、患者に投与するステップを含む、方法。
［３３］
異常な細胞外マトリックスリモデリングに関連する前記疾患または状態が、心不全、駆出率が保たれた心不全、慢性腎不全、糸球体腎症（glomerunephropathy）、皮膚の老齢化、ＮＡＳＨ、肝繊維症／肝硬変、特発性肺線維症を含む肺線維症、老齢化に関連する腱機能不全／硬直、変形性関節症を含む関節炎、サルコペニア、骨髄線維症、骨髄異形成（myelodysplasia）、血液脳関門の老齢化に関連する機能不全、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、または創傷治癒から選択される、上記［３２］に記載の方法。