(57)【要約】【課題】ニューロン活性を有する化合物を提供すること。【解決手段】本発明は神経細胞における軸索の成長を刺激するための化合物、方法および薬学的組成物に関する。これらの化合物および組成物ならびにそれらを利用する方法が、単独または神経栄養因子（たとえば、神経成長因子）と組み合わせてのいずれかで使用されて、疾患によって生じるニューロンの損傷および物理的外傷の修復を促進し得る。ＦＫＢＰと結合せず、ＭＤＲを阻害しないが、強力なニューロン活性を有する化合物のいくつかのサブクラスを同定した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、神経細胞活性を有する化合物、方法および薬学的組成物に関する。この化合物および組成物は、疾患または物理的外傷によって引き起こされる神経細胞の損傷の、処置または予防のための方法において、単独かまたは神経栄養性の因子（例えば、神経成長因子）と組み合わせてのいずれかで使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
神経性疾患は、ニューロン細胞の細胞死または傷害を伴う。例えば、黒質中のドーパミン作動性ニューロンの損失は、パーキンソン病の原因である。アルツハイマー病における神経変性の分子機構は未だ確立されていないが、炎症ならびにβ−アミロイドタンパク質および他のそのような薬剤の沈着は、ニューロンの機能または生存を損ない得る。脳虚血または脊髄の損傷を被っている患者において、多数のニューロン細胞死が観察される。現在、これらの疾患のための満足のいく処置は存在しない。
【０００３】
神経性疾患を処置する１つのアプローチには、ニューロン細胞死を阻害し得る薬物の使用を含む。より最近のアプローチは、神経突起の伸長を刺激する薬物による神経再生の促進を含む。
【０００４】
神経突起の伸長は、神経成長因子（例えばＮＧＦ）によりインビトロで刺激され得る。例えば、グリア細胞系由来の神経栄養因子（ＧＤＮＦ）は、神経栄養活性をインビボおよびインビトロの両方で示し、そして現在パーキンソン病の処置のために研究されている。インスリンおよびインスリン様成長因子は、ラット褐色細胞腫ＰＣ１２細胞、ならびに培養した交感ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて神経突起の成長を刺激することが示されている［Ｒｅｃｉｏ−Ｐｉｎｔｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、６、１２１１−１２１９頁（１９８６）］。インスリンおよびインスリン様成長因子はまた、損傷した運動神経の再生をインビボおよびインビトロで刺激する［Ｎｅａｒら、ＰＮＡＳ、８９頁、１１７１６−１１７２０（１９９２）；およびＥｄｂｌａｄｈら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、６４１、７６−８２頁（１９９４）］。同様に、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、神経増殖［Ｄ．  Ｇｏｓｐｏｄａｒｏｗｉｃｚら、Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒ．、１９、１頁（１９８６）］および神経成長［Ｍ．Ａ．Ｗａｌｔｅｒら、Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．、１２、１３５頁（１９９３）］を刺激する。
【０００５】
しかしながら、神経性疾患を処置するために神経成長因子を使用することはいくつかの不利な点を伴う。それらは、容易には血液脳関門を通過しない。それらは、血漿中で不安定である。そして、それらは薬物送達性において劣っている。
【０００６】
近年、小分子がインビボで軸索の伸長を刺激することが示されている。神経性疾患を被っている個体において、この神経突起の伸長の刺激はニューロンをさらなる変性から保護し、そして神経細胞の再生を加速し得る。例えば、エストロゲンは、発達中または損傷した成人脳において、軸索および樹状突起（これらは、互いに伝達するために神経細胞から送り出される神経突起である）の成長を促進することが示されている［（Ｃ．Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｔｏｒａｎ−Ａｌｌｅｒａｎｄら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５６、１６９−７８頁（１９９６）；およびＢ．Ｓ．ＭｃＥｗｅｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．、８７、９１−９５頁（１９９５）］。アルツハイマー病の進行は、エストロゲンを摂取する女性においてゆっくりにされ得る。エストロゲンは、ＮＧＦおよび他のニューロトロフィンを補完し、そしてそれによりニューロンの分化および生存を助けると仮定される。
【０００７】
ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）との親和性を有する化合物が報告されている。この化合物は、神経成長刺激性活性もまた有する、タンパク質のロタマーゼ（ｒｏｔａｍａｓｅ）活性を阻害する（Ｌｙｏｎｓら、ＰＮＡＳ、９１、３１９１−３１９５頁（１９９４））。これらのこのような化合物の多くはまた免疫抑制活性を有する。
【０００８】
ＦＫ５０６（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、免疫抑制薬は、ＰＣ１２細胞および知覚神経節における神経突起の伸長刺激において、ＮＧＦと共同的に作用することが示されている（Ｌｙｏｎｓら、（１９９４））。この化合物はまた、焦点脳虚血において神経保護的であること（Ｊ．ＳｈａｒｋｅｙおよびＳ．Ｐ．Ｂｕｔｃｈｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３７１、３３６−３３９頁（１９９４））、および損傷した座骨神経において軸索の再生速度を増加すること（Ｂ．Ｇｏｌｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１５、７５０９−１６頁（１９９５））を示している。
【０００９】
しかしながら、免疫抑制化合物の使用は明らかな弱点を有する。評判を落とすような免疫機能に加えて、これらの化合物を用いた長期の処置が、腎毒性（Ｋｏｐｐら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１、１６２頁（１９９１））、神経性欠損（Ｐ．Ｃ．ＤｅＧｒｏｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３１７、８６１頁（１９８７））および血管性高血圧症（Ｋａｈａｎら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２１、１７２５頁（１９８９））を引き起こし得る。
【００１０】
特許文献１は、ＦＫ−５０６結合タンパク質に対する親和性および免疫抑制活性を有する化合物の属を開示する。国際公報第ＷＯ９４／０７８５８およびＷＯ９５／２６３３７は、それぞれ複数薬物逆転活性（ｍｕｌｔｉ−ｄｒｕｇ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する化合物の属を開示する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１２（１９６９）、６７７−６８０頁は、モルモット由来の溶血素および相補体によるヒツジ赤血球溶解の阻害における、合成化合物および研究を開示する。Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２９（１９８３）５０２−５１２は、ブタのペプシンのための蛍光基質の合成を開示する。
【００１１】
より最近では、ロタマーゼ活性を阻害するがその称するところによれば免疫抑制活性を欠くＦＫＢＰ結合化合物のサブクラスが、神経成長の刺激においての使用について開示されている（米国特許第５，６１４，５４７号；同第５，６９６，１３５号；ＷＯ９６／４０６３３；ＷＯ９６／４０１４０；ＷＯ９７／１６１９０；Ｊ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４、２０１９−２３頁（１９９７）；およびＧ．Ｓ．Ｈａｍｉｌｔｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、７、１７８５−９０頁（１９９７）を参照のこと）。これらの化合物はおそらく、免疫抑制ＦＫＢＰ結合化合物の特定の望まれない副作用を回避するが、これらはまだＦＫＢＰに結合し、そしてそのロタマーゼ活性を阻害する。この後者の特性はまだ、哺乳類においてＦＫＢＰが果たし得る他の役割に起因して所望されない副作用を導き得る。
【００１２】
驚くべきことに、現在では、ＦＫＢＰへの結合はニューロンの活性のために必要ではないことが公知である。同時係属中の米国特許出願番号第０８／７４８，４４７号、同第０８／７４８，４４８号および同第０８／７４９，１１４号はそれぞれ、ＦＫＢＰ非結合の使用、神経成長刺激のための非免疫抑制化合物および神経変性の予防を記述する。これらのＦＫＢＰへの親和性の欠如に起因して、これらの化合物は、ＦＫＢＰ−関連生物化学経路との任意の潜在的な障害を有利に回避する。しかしながら、これらの化合物は、ｐ−糖タンパク質およびＭＲＰの阻害を通して複数薬物耐性（「ＭＤＲ」）を阻害する。神経成長の刺激および神経変性の予防のために必要なこれらの化合物の用量は、ＭＤＲをもたらす用量よりも低いようであるが、作用の他の顕著な機構無しで、神経活性に特異的な化合物を得ることが、未だに所望される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９２／２１３１３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
広範な種々の神経変性障害が神経突起の伸長を刺激することによって処置され得るが、これらの性質を有すると知られている薬剤は、比較的に少ない。さらに、より新しい非免疫抑制化合物は、最近になって生体において試験され始めてきたばかりである。従って、免疫抑制を引き起こすことなく、ＦＫＢＰを障害することなくおよび細胞ポンプに影響することなく（例えば、ｐ−糖タンパク質またはＭＲＰ）、新規の薬学的に受容可能な化合物、および患者の神経突起伸長を刺激する能力および神経変性を予防する能力を有する組成物に対する要求が残されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
出願人らは、ＦＫＢＰと結合せず、ＭＤＲを阻害しないが、強力なニューロン活性を有する化合物のいくつかのサブクラスを同定した。
【００１６】
本明細書中で使用される用語「ニューロン活性」には、損傷されたニューロンの刺激、ニューロンの再生の促進、神経変性の予防および神経性障害の処置が挙げられる。本発明の化合物は、末梢神経および中枢神経系の両方において活性を有する。
【００１７】
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）  以下の式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体：
【化１】
2010100643.tif 000002
ここで：
ＡおよびＢは、独立して、水素、Ａｒ、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、あるいはＡｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルから選択され；ここで、ＡまたはＢにおける、上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のＣＨ2基のうちのいずれか１つは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ）で必要に応じて置換される；ここで
Ｒは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、または（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルから選択される；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、（ａｚｕｌｅｎｙｌ）、フルオレニル、アントラセニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル（ｐｙｒａｘｏｌｙｌ）、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、１，８−ナフチリジニル、ペリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルまたはフェノキサジニル、あるいは他の化学的に可能な単環、二環または三環式環系から選択され、ここで各環は５個から７個の環原子からなり、ここで各環は独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）2から選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、そしてここで
各Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＯ3Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニル、Ｏ−［（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル］、Ｏ−［（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルキル、あるいはＣ2〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルキルまたはＣ2〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルキル、あるいはＣ2〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルケニル）スルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルキルまたはＣ2〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルケニル）スルホンアミド、モルホリニル、ピペリジニル、Ｏ−Ｚ、ＣＨ2−（ＣＨ2）q−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｚ、（ＣＨ2）q−Ｚ−Ｏ−Ｚ、またはＣＨ＝ＣＨ−Ｚから独立して選択される１〜３個の置換基と必要に応じて置換される；
ここでＲ1およびＲ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、水素またはベンジルから独立して選択されるか；あるいはここでＲ1およびＲ2は窒素原子と一緒になって結合して５〜７員ヘテロ環式環を形成する；
Ｚは４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、３，５−ジメチルイソキサゾイル、イソキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、またはピリミジルから選択される；そして
ｑは０、１または２である；
ＸはＮ、ＯまたはＣ（Ｒ）である；
ここで、Ｘが、ＮまたはＣ（Ｒ）である場合、Ｙは、水素、Ａｒ、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、あるいはＡｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルから選択される；
Ｘが、Ｏである場合、Ｙは孤立電子対である；
Ｋは（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、あるいはシクロヘキシルメチルから選択され；ここでＫにおける上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のＣＨ2基のいずれか１つは、必要に応じてＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ）で置換される；
ｎは０、１または２である；
Ｊは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、あるいはシクロヘキシルメチルから選択される；そして
Ｄは、Ａｒ、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルケニル置換（Ｃ2〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルキル、あるいはＡｒ置換（Ｃ2〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルから選択され；ここで、化合物においてＳＯ2に直接結合したもの以外のＤにおける上記アルキル鎖のＣＨ2基のいずれか１つは、必要に応じてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲで置換される。
（項目２）  以下の式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体：
【化２】
2010100643.tif 000003
ここで、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｄ、およびそれらの小成分は、項目１に定義されたとおりであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎ＋ｍは１、２、または３であり；
示された環は飽和、部分不飽和または不飽和であり；
示された環において１〜２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮＲから独立して選択されるヘテロ原子で必要に応じて置換される；そして
示された環は必要に応じてベンゾ縮合される（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）。
（項目３）  ＡおよびＢの少なくとも１つが末端をピリジルで置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖アルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）  Ｘが窒素または酸素である、項目１に記載の化合物。
（項目５）  Ｊが（Ｃ1〜Ｃ3）−直鎖アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）  Ｋが末端をフェニルで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）−直鎖アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）  Ｄが、（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ、Ａｒ−置換（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ−置換（Ｃ2〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、あるいは−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4）直鎖または分岐したアルキルから選択される、項目１または２に記載の化合物。
（項目８）  Ｄが、アミノフェニル、ニトロフェニル、イソプロピル、ベンジル、フルオロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、メチルスルホニルメチル、エチレンフェニル、ジニトロアニリノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルアゾフェニルＮ，Ｎ−ジメチルアミノナフチルまたはアセトアミドフェニルから選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）  Ｙがメチルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目１０）  ｎが０である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１１）  ｎが０であり；
ｍが２であり；そして
前記示された環が完全に飽和している、項目２に記載の化合物。
（項目１２）  前記化合物が、表１の化合物２、または４〜１８のいずれか１つ、あるいは表２の化合物１または３のいずれか１つから選択される、項目１または２に記載の化合物。
（項目１３）  以下の式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体：
【化３】
2010100643.tif 000004
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｋ、Ｊ、ｎおよびそれらの小成分が、項目１で定義されたとおりであり；そして
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、あるいはＡｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルから選択され；
ここでＲ3における該アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のＣＨ2基のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ）で必要に応じて置換され；そして
ここで窒素に結合しているＣＨ2基をのぞいて、Ｒ3における該アルキル、アルケニルまたはアルキニルのＣＨ2基のいずれか１つは、必要に応じてＣ（Ｏ）で置換される。
（項目１４）  以下の式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体；
【化４】
2010100643.tif 000005
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｐおよびそれらの小成分は、項目２で定義されたとおりであり；そして
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、あるいはＡｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルから選択され；
ここで、Ｒ3における該アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のＣＨ2基のいずれか１つは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ）で必要に応じて置換され；
ここで、窒素に結合したＣＨ2基をのぞいて、Ｒ3における該アルキル、アルケニルまたはアルキニルのＣＨ2基のいずれか１つは、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置換され；そしてここで
ｎが０でありｍが１である場合、Ｒ3の該アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖における第２のＣＨ2基はＣ（Ｏ）で置換されない。
（項目１５）  ＡまたはＢの少なくとも１つがＡｒ−置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル鎖である、項目１３または１４に記載の化合物。
（項目１６）  ＡまたはＢの少なくとも１つが末端をフェニルまたはピリジニルで置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル鎖である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）  ＸがＮまたはＯである、項目１３または１４に記載の化合物。
（項目１８）  Ｋがベンジルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１９）  Ｊが水素またはメチルである、項目１３に記載の化合物。
（項目２０）  Ｒ3が水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、末端をピリジルで置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、あるいは３，４，５−トリメチルオキシベンゾイルメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌｍｅｔｈｙｌ）から選択される、項目１３または１４に記載の化合物。
（項目２１）  ｎが０である、項目１３に記載の化合物。
（項目２２）  ｐが０であり；
ｍが２であり；そして
前記示された環が完全に飽和している、項目１４に記載の化合物。
（項目２３）  前記化合物が表３の化合物１０１〜１１３にいずれか１つから選択される、項目１３または１４に記載の化合物。
（項目２４）  以下によって特徴付けられる化合物：
ａ．ニューロン活性を有する；
ｂ．細胞質Ｃａ2+濃度を増加する能力またはリアノジン受容体への結合を有する；
ｃ．ＦＫＢＰへ結合しない；ならびに
ｄ．ＭＤＲ逆転活性を有さない。
（項目２５）  以下を含む組成物：
ａ）項目１、２、１３または１４のいずれか１項に記載の神経栄養量の化合物；および
ｂ）薬学的に適切なキャリア。
（項目２６）  前記組成物が薬学的に受容可能な組成物として処方される、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）  さらに神経栄養因子を含む、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）  前記神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン増殖因子（ＩＧＦ）およびそれらの能動的に切断された誘導体、酸性線維芽増殖因子（ａＦＧＦ）、塩基性線維芽増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）（ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ｇｌｉａｌ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）ならびにニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）から選択される、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）  前記神経栄養因子が神経成長因子（ＮＧＦ）である、項目２８に記載の組成物。
（項目３０）  患者またはエキソビボで神経細胞におけるニューロン活性を刺激する方法であって、該患者または該神経細胞に神経栄養量の項目１、２，１３または１４のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３１）  前記化合物を薬学的に受容可能な組成物中に薬学的に適切なキャリアと一緒に患者に投与し、そして処方する、項目３０に記載の方法。
（項目３２）  前記患者に前記化合物と一緒に複数投薬形態の部分としてまたは分割投薬形態としてのいずれかで神経栄養因子を投与するさらなる工程を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）  前記神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン増殖因子（ＩＧＦ）およびそれらの能動的に切断された誘導体、酸性線維芽増殖因子（ａＦＧＦ）、塩基性線維芽増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）ならびにニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）  前記神経栄養因子が神経成長因子（ＮＧＦ）である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）  前記方法が以下を罹患した患者を処置するために使用される、項目３０に記載の方法：
三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷、進行性筋萎縮、進行性延髄遺伝性筋萎縮（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｕｌｂａｒ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、ヘルニア、脱出無脊椎症候群（ｒｕｐｔｕｒｅｄ  ｏｒ  ｐｒｏｌａｐｓｅｄ  ｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｅ  ｄｉｓｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ’ｓ）、頸椎症、神経叢疾患（ｐｌｅｘｕｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胸郭出口症候群、末梢神経疾患（たとえば、鉛、ダプソン、マダニまたはポルフィリン症によって生じる疾患）、他の末梢ミエリン疾患（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｙｅｌｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、アルツハイマー病、グライン−バレー症候群（Ｇｕｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群疾患、ＡＬＳ、多発性硬化症、他の中心ミエリン疾患（ｃｅｎｔｒａｌ  ｍｙｅｌｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、発作および発作に関連する虚血、神経性パロパシー（ｎｅｕｒａｌ  ｐａｒｏｐａｔｈｙ）、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、座骨挫傷（ｓｃｉａｔｉｃ  ｃｒｕｓｈ）、糖尿病に関連する神経疾患、脊髄損傷、顔面神経挫傷および他の外傷、化学療法および他の投薬誘導神経疾患およびハンティングトン病。
（項目３６）  前記方法をエキソビボで神経再生を刺激するために使用する、項目３０に記載の方法。
（項目３７）  前記神経細胞を神経栄養因子と接触させる工程をさらに包含する、項目３６に記載の方法。
（項目３８）  前記神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン増殖因子（ＩＧＦ）およびそれらの能動的に切断された誘導体、酸性線維芽増殖因子（ａＦＧＦ）、塩基性線維芽増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）ならびにニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）  前記神経栄養因子が神経成長因子（ＮＧＦ）である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）  患者またはエキソビボで神経細胞におけるニューロン活性を刺激する方法であって、該患者または該神経細胞に神経栄養量の項目２４に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【００１８】
２つのこれらの亜属は、ＷＯ９２／２１３１３で記述される化合物の属に属する。これらの化合物は、以下の式によって特徴付けられる：
【００１９】
【化６】
2010100643.tif 000006
【００２０】
本発明の化合物の２つの他の亜属は、以下の式を有する：
【００２１】
【化７】
2010100643.tif 000007
【００２２】
本発明はまた、化合物（Ｉ）から（ＩＶ）のいずれかの薬学的に受容可能な誘導体を含む。
【００２３】
これらの化合物のそれぞれにおいて、ＡおよびＢは独立して、水素、Ａｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル置換（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル置換−（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、またはＡｒ−置換−（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択され；ここで、ＡまたはＢにおける、上記アルキニル、アルケニルまたはアルキル鎖のＣＨ2基の任意の１つは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、またはＮ（Ｒ）によって置換され；ここで
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、または（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル（ｐｙｒａｘｏｌｙｌ）、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ペリジニル（ｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニルまたは他の化学的に可能な単環式、二環式または三環式環系から選択され、ここで、各環は、５〜７個の環原子からなりかつここで各環は独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）2から選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、そしてここで、
各Ａｒは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＯ3Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニル、Ｏ−［（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル］、Ｏ−［（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5−直鎖または分枝アルキルあるいはＣ2−Ｃ5−直鎖または分枝アルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ5−直鎖または分枝アルキルあるいはＣ2−Ｃ5−直鎖または分枝アルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5−直鎖または分枝アルキルあるいはＣ2−Ｃ5−直鎖または分枝アルケニル）スルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ5−直鎖または分枝アルキルあるいはＣ2−Ｃ5−直鎖または分枝アルケニル）スルホンアミド、モルホリニル、ピペリジニル、Ｏ−Ｚ、ＣＨ2−（ＣＨ2）q−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｚ、（ＣＨ2）q−Ｚ−Ｏ−Ｚ、またはＣＨ＝ＣＨ−Ｚから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここでＲ1およびＲ2は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、水素またはベンジルから選択されるか；あるいはここでＲ1およびＲ2は窒素原子と一緒になって結合して、５〜７員ヘテロ環式環を形成し；
Ｚは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、３，５−ジメチルイソキサゾイル、イソキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、またはピリミジルから選択され；および
ｑは０、１、または２であり；
ＸはＮ、ＯまたはＣＨであって；
ＸがＮまたはＣＨである場合、Ｙは、水素、Ａｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル置換−（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル置換−（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキニルのアルケニル、Ａｒ−置換−（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、またはＡｒ−置換−（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択され；
ＸがＯの場合、Ｙは孤立電子対であって；
ｎは０、１または２であって；
ｍは０、１または２であって；
ｎ＋ｍは４未満かつ０より大きく；
式ＩＩおよびＩＶにおいて示される環は、飽和、部分的不飽和または不飽和であって；
式ＩＩおよびＩＶの環中の１〜２個の炭素原子は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮＲから独立して選択されるヘテロ原子によって置換され；および
式ＩＩおよびＩＶ中の上記環は、必要に応じてベンゾ縮合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）される。
【００２４】
Ｊは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、またはシクロヘキシルメチルから選択され；
Ｋは、（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、またはシクロヘキシルメチルから選択され；ここで、Ｋ中の上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のＣＨ2基のいずれか１つは、必要に応じてＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ）で置換される；
Ｄは、Ａｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル  （Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル置換（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル置換（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル置換（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル置換（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキニルのアルケニル、Ａｒ−置換（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、またはＡｒ−置換（Ｃ2−Ｃ6）直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択され；
ここで、化合物中でＳＯ2に直接結合しているもの以外の、Ｄ中の上記アルキル鎖のＣＨ2基のいずれか１つは、必要に応じてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲで置換される；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ1−Ｃ6）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、またはＡｒ−置換−（Ｃ2−Ｃ6）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルであって；ここで、Ｒ3中の上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のＣＨ2基のいずれか１つは、必要に応じてＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ）で置換され；そしてここで、Ｒ3中の上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のＣＨ2基の、窒素と結合したＣＨ2を除いた内のいずれか１つは、必要に応じてＣ（Ｏ）で置換され、但し、式ＩＩにおいて、ｎが０であってかつｍが１である場合、Ｒ3のアルキル鎖中の二番目のＣＨ2基はＣ（Ｏ）で置換されない。
【００２５】
本明細書中で開示された組成物は、本発明の化合物、キャリア、および必要に応じてニューロンの成長因子を含む。
【００２６】
本明細書で開示された神経成長刺激および神経変性予防の方法は、上記の化合物を、単独かまたはニューロンの成長因子と組み合わせてのいずれかで使用する。この方法は、種々の神経性疾患および物理的外傷およびまたエキソビボの神経再生によって引き起こされる神経の損傷を治療または予防するのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
出願人らは、ニューロン活性を有する（ＦＫＢＰと結合せず、かつ複数薬物耐性逆転活性を有しない）化合物の多様な属を発見した。理論に束縛されること無く、出願人らは、本出願で開示された化合物がこれらのニューロン活性を発揮すると考える。これは、細胞質のＣａ2+濃度を増加させることによって起こる。これは、カルシウム放出チャンネル（例えば、神経細胞の小胞体中の、リアノジンレセプターまたはイソシトール１，４，５−トリスホスフェートレセプター）との直接的または間接的のいずれかでの相互作用によって達成されるようである。
【００２８】
従って、１実施態様によれば、本発明は、神経細胞と以下の化合物との接触による、神経成長の刺激または神経変性の予防の方法を提供する：
ａ．細胞質のＣａ2+濃度を増加するかまたはリアノジンレセプターに結合する；
ｂ．ＦＫＢＰに結合しない；および
ｃ．ＭＤＲ逆転活性を有しない。
【００２９】
関連した実施態様に従って、本発明は以下の化合物を提供する：
ａ．ニューロン活性を有する；
ｂ．細胞質のＣａ2+濃度を増加するかまたはリアノジンレセプターに結合する；
ｃ．ＦＫＢＰに結合しない；および
ｄ．ＭＤＲ逆転活性を有しない。
【００３０】
本明細書中で使用される用語「細胞質のＣａ2+濃度の増加」は、適切なコントロールとの比較として、このような化合物の存在下で以下に記述される、単一チャンネル記録アッセイにおいて記録されるチャンネル電流の、検出可能な増加を表す。あるいは、本明細書中で使用される用語「細胞質のＣａ2+濃度の増加」は、本明細書中で記載される細胞アッセイにおける蛍光スペクトルの検出可能なシフトを表す。
【００３１】
本明細書中で使用される用語「リアノジンレセプターへの結合」は、以下で記述されるアッセイにおけるミクロソームへの結合のために、化合物が、リアノジンと特異的に競合することを表す。
【００３２】
本明細書中で使用される用語「ＦＫＢＰに結合しない」は、以下で記述される少なくとも１つのロタマーゼ阻害アッセイにおいて、化合物が１０μＭ以上のＫｉを示すことを表す。
【００３３】
本明細書中で使用される用語「ＭＤＲ逆転活性を有しない」は、以下で記述される少なくとも１つのＭＤＲアッセイにおいて、２．５μＭの濃度で、化合物が、７．０未満の、および好ましくは３．０未満のＭＤＲ比を有することを表す。
【００３４】
単一−チャンネル記録実験は、本発明の化合物が細胞質のＣａ2+濃度の必要な増加を引き起こすかどうかを、決定するために有用である。これらの実験は、Ｅ．Ｋａｆｔａｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７８、９９０−９９７頁（１９９６）で記述されるように行なわれ、その開示の内容は本明細書中で参考として援用される。単一チャンネル記録は、ＣｓＣｌ接合部を介して溶液と接触される一対のＡｇ／ＡｇＣｌ電極を用いて、電圧固定条件下で行なわれる。ベシクルは、シスチャンバーに添加され、そしてホスファチジルエタノールアミン／ホスファチジルコリン（３：１、３０ｍｇ／ｍｌ（デカン中）、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ）で構成される平面脂質二層と融合される。トランスチャンバーは２５０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび５３ｍＭのＢａ（ＯＨ）2を含み（ｐＨ７．３５）；シスチャンバーは２５０ｍＭのＨＥＰＥＳ−Ｔｒｉｓを含む（ｐＨ７．３５）。メタノールに溶解した化合物はシスチャンバーに添加される。チャンネル電流は、二層固定増幅器（ＢＣ−５２５Ａ、Ｗａｒｎｅｒ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて増幅され、そしてＶＨＳテープ（Ｄａｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）に記録される。データは、８−極Ｂｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で５００Ｈｚにフィルターされ、２ｋＨｚでデジタル化され、パーソナルコンピュータに転送され、ｐＣｌａｍｐバージョン６．０（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて分析される。単一チャンネル記録は、各化合物条件で少なくとも３回行なわれる。
【００３５】
リアノジン結合は、３６ｍＭのトリス（ｐＨ７．２）および５０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中で、試験化合物の非存在および存在下で、ミクロソームタンパク質を3Ｈ−リアノジンとインキュベートすることによって測定され得る。最大結合の制御は、０．７２ｍＭのＡＴＰおよび３６μＭのＣａＣｌ2の存在下で行なわれた。非特異的結合は、２５μＭの標識されていないリアノジンの存在下で測定された。結合反応は、室温で２時間インキュベートされ、次いで、３０，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。ペレットを可溶化し、放射活性をシンチレーション計測によって測定した。
【００３６】
あるいは、細胞質のＣａ2+の、細胞中への流れを、蛍光的に行い得る。例えば、ニューロン細胞は、ＮＧＦおよびカルシウム結合蛍光色素（例えばＦｕｒａ−２）とともに、カルシウム含有緩衝液中でインキュベートされ得る。細胞は、本発明の試験化合物の添加前および添加後の両方で連続して画像化される。次いで、化合物の添加前および添加後の蛍光強度の違いを、３４０ｎｍおよび３８０ｎｍで、蛍光単位の比としてプロットする。
【００３７】
本発明の化合物を試験することにより、当該分野で公知のいくつかのアッセイを使用して達成され得て１０μＭ以上のＫｉを有するＦＫＢＰ１２と結合することが確認される。特に、これらの化合物は、ロタマーゼを阻害する能力（またはその欠如）のためにアッセイされ得る。ＦＫＢＰ１２ロタマーゼ活性の阻害を測定するアッセイの例は、人工的な基質−−Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド−−の異性化が、分光光度的に行なわれるものである（Ｍ．Ｗ．Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３４１、７５８−６０頁（１９８９）；Ｊ．Ｊ．Ｓｉｅｋｉｅｒｋａら、Ｎａｔｕｒｅ、３４１、７５５−５７頁（１９８９）；およびＳ．Ｔ．Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７、３３１６−２４頁（１９９２））。アッセイには、基質のシス形態、ＦＫＢＰ１２、試験されるべき化合物およびキモトリプシンを含む。キモトリプシンは、基質のトランス形態からｐ−ニトロアニリドを切断することができるが、シス形態からはできない。ｐ−ニトロアニリドの放出が測定される。
【００３８】
他のＦＫＢＰ結合アッセイには、リポートリガンドとして標識されたＦＫ−５０６を使用する競合的ＬＨ２０結合アッセイを含む。これらは、Ｍ．Ｗ．Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３４１、７５８−６０頁（１９８９）およびＪ．Ｊ．Ｓｉｅｋｉｅｒｋａら、Ｎａｔｕｒｅ、３４１、７５５−５７頁（１９８９）によって記載される。
【００３９】
本発明に従った化合物が必要なＭＤＲ比（７．０未満）を有するかどうかを決定するために、米国特許第５，５４３，４２３号、同第５，７１７，０９２号、同第５，７２６，１８４号または同第５，７４４，４８５号に記載されたいずれかのアッセイ（その開示の内容は、本明細書によって参考として援用される）が利用され得る。
【００４０】
特に、特定の薬物に耐性のあることが公知の細胞系が使用される。これらの細胞系には、Ｌ１２１０、Ｐ３８８Ｄ、ＨＬ６０およびＭＣＦ７細胞系が挙げられるがこれに限定されない。あるいは、耐性細胞系が発生され得る。細胞系は、耐性がある薬物かまたは試験化合物に曝露される；次いで、細胞の生存度が測定され、そして試験化合物の存在下で薬物に曝露された細胞の生存度と比較される（「ＭＤＲ比」）。
【００４１】
１つの実施態様によれば、本発明は以下の式の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する：
【００４２】
【化８】
2010100643.tif 000008
【００４３】
ここで：
ＡおよびＢは、独立して、水素、Ａｒ、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖あるいは分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、あるいはＡｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルから選択され；ここで、ＡまたはＢにおける、上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のＣＨ2基のうちのいずれか１つは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ）で必要に応じて置き換えられる；ここで
Ｒは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、または（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルから選択される；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、（ａｚｕｌｅｎｙｌ）、フルオレニル、アントラセニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル（ｐｙｒａｘｏｌｙｌ）、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、１，８−ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルまたはフェノキサジニル、あるいは他の化学的に可能な単環、二環または三環式環系から選択され、ここで各環は５個から７個の環原子からなり、ここで各環は独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）2から選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、そしてここで
各Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＯ3Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニル、Ｏ−［（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル］、Ｏ−［（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルキル、あるいはＣ2〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルキルまたはＣ2〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルキル、あるいはＣ2〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルケニル）スルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルキルまたはＣ2〜Ｃ5−直鎖または分岐したアルケニル）スルホンアミド、モルホリニル、ピペリジニル、Ｏ−Ｚ、ＣＨ2−（ＣＨ2）q−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｚ、（ＣＨ2）q−Ｚ−Ｏ−Ｚ、またはＣＨ＝ＣＨ−Ｚから独立して選択される１〜３個の置換基と必要に応じて置換される；
ここでＲ1およびＲ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、水素またはベンジルから独立して選択されるか；あるいはここでＲ1およびＲ2は窒素原子と一緒になって結合して５〜７員ヘテロ環式環を形成する；
Ｚは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、３，５−ジメチルイソキサゾイル、イソキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、またはピリミジルから選択される；そして
ｑは、０、１または２である；
Ｘは、Ｎ、ＯまたはＣ（Ｒ）である；
ここで、Ｘが、ＮまたはＣ（Ｒ）である場合、Ｙは、水素、Ａｒ、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキニルのアルケニル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、あるいはＡｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルから選択される；
Ｘが、Ｏである場合、Ｙは孤立電子対である；
Ｋは、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、あるいはシクロヘキシルメチルから選択され；ここでＫにおける上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のＣＨ2基のいずれか１つは必要に応じてＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ）で置換される；
ｎは、０、１または２である；
Ｊは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、またはシクロヘキシルメチルから選択される；そして
Ｄは、Ａｒ、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルケニル置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキニルのアルケニル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、あるいはＡｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルから選択され；ここで、化合物においてＳＯ2に直接結合したもの以外のＤにおける上記アルキル鎖のＣＨ2基のいずれか１つは、必要に応じてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲで置換される。
【００４４】
式Ｉの１つの好ましい実施態様において、ＡおよびＢは同時に水素であることはない。さらに好ましくは、ＡおよびＢのうち少なくとも１つが末端をＡｒ（これ自体置換されているかまたは未置換である）で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖アルキルである場合である。さらに好ましくは、ＡおよびＢのうち少なくとも１つは、末端をピリジン（これ自体置換されているかまたは未置換である）で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖アルキルである。
【００４５】
別の好ましい式Ｉの実施態様によれば、Ｘは窒素または酸素である。
【００４６】
別の好ましい式Ｉの実施態様では、Ｊは、（Ｃ1〜Ｃ3）−直鎖アルキルである。
【００４７】
なお別の好ましい式Ｉの実施態様では、Ｋは、Ａｒ−置換（Ｃ1〜Ｃ3）−直鎖アルキルである。さらに好ましくは、Ｋが末端を未置換のフェニルで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）−直鎖アルキルである場合である。
【００４８】
別の好ましい式Ｉの実施態様によれば、Ｄは、（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ、Ａｒ−置換（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ−置換（Ｃ2〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、あるいは−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4）直鎖または分岐したアルキルから選択される。
【００４９】
さらに好ましくは、Ｄは、アミノフェニル、ニトロフェニル、イソプロピル、ベンジル、フルオロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、メチルスルホニルメチル、エチレンフェニル、ジニトロアニリノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルアゾフェニルＮ，Ｎ−ジメチルアミノナフチルまたはアセトアミドフェニルから選択される。
【００５０】
もっとも好ましくは、Ｄは、４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、メチルスルホニルメチル、ベンジル、エチレンフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−（２，４−ジニトロアニリノ）フェニル、４−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）アゾ）フェニル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフチルまたは４−アセトアミドフェニルら選択される。
【００５１】
別の好ましい実施態様によれば、Ｙはメチルである。
【００５２】
別の好ましい実施態様において、ｎは０である。
【００５３】
別の実施態様によれば、本発明は、以下の式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する：
【００５４】
【化９】
2010100643.tif 000009
【００５５】
ここでＡ、Ｂ、Ｙ、Ｄ、ｎおよびそれらの小成分は上記で定義した通りである；
ｍは、０、１または２である；
ｎ＋ｍは、０より大きく、４未満である；
式ＩＩにおいて示された環は、飽和、部分的に不飽和または不飽和である；
式ＩＩの環における１個〜２個の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮＲから選択されるヘテロ原子で必要に応じて置換される；そして
式ＩＩの上記環は、必要に応じてベンゾ縮合されている（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）。
【００５６】
好ましくは、式ＩＩにおいて、ｎは０であり、ｍは２であり、そしてその環は完全に飽和している。
【００５７】
別の好ましい式ＩＩの実施態様によれば、上記環の１つの炭素は、必要に応じてＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択されるヘテロ原子で置換される。
【００５８】
式ＩＩの化合物における個々の構成成分についての好ましい実施態様は、式Ｉの化合物について上記のものと同じである。
もっとも好ましい式ＩおよびＩＩの化合物は、以下の表１および２に記載される：
【００５９】
【表４】
2010100643.tif 000010
【００６０】
2010100643.tif 000011
【００６１】
【表５】
2010100643.tif 000012
【００６２】
本発明の別の実施態様によれば、以下の式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体が提供される；
【００６３】
【化１０】
2010100643.tif 000013
【００６４】
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｋ、Ｊ、ｎおよびそれらの小成分は、式Ｉの化合物について上記で定義されたとおりである；そして
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖または分岐したアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニル、あるいはＡｒ−置換−（Ｃ2〜Ｃ6）−直鎖または分岐したアルケニルまたはアルキニルであり；ここでＲ3における上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のＣＨ2基のいずれか１つは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ）で必要に応じて置換され；そしてここで窒素に結合しているＣＨ2基をのぞいて、Ｒ3における上記アルキル、アルケニルまたはアルキニルのＣＨ2基のいずれか１つは、必要に応じてＣ（Ｏ）で置換される。
【００６５】
別の実施態様によれば、本発明は以下の式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する；
【００６６】
【化１１】
2010100643.tif 000014
【００６７】
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ、およびそれらの小成分は、式（ＩＩ）の化合物について定義されたとおりである；そして
Ｒ3は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたとおりであるが、ただし式（ＩＶ）においてはｎが０でありｍが１のである場合、Ｒ3のアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖における第２のＣＨ2基はＣ（Ｏ）で置換されない。
【００６８】
用語「Ｒ3のアルキル鎖における第２のＣＨ2基」は窒素と結合しているＣＨ2の隣のＣＨ2基をいう（以下の式において太字で示す）；
【００６９】
【化１２】
2010100643.tif 000015
【００７０】
好ましくは、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物においてＡまたはＢの少なくとも１つは、Ａｒ−置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル鎖である。さらにより好ましくは、ＡまたはＢの少なくとも１つが末端をフェニルまたはピリジニルで置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル鎖である場合である。
【００７１】
式ＩＩＩまたはＩＶの化合物における別の好ましい実施態様によれば、ＸはＮまたはＯである。
【００７２】
なお別の好ましい実施態様によれば、式ＩＩＩの化合物において、Ｋは、Ａｒ−置換アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。さらに好ましくは、Ｋはベンジルである。
【００７３】
別の好ましい実施態様によれば、式ＩＩＩの化合物において、Ｊは、水素またはアルキル、好ましくはメチルである。
【００７４】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物において、Ｒ3は好ましくは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ピリジルで末端を置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または３，４，５−トリメチルオキシベンゾイルメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌｍｅｔｈｙｌ）である。
【００７５】
式ＩＩＩの好ましい実施態様において、ｎは０である。
【００７６】
好ましい実施態様において、式ＩＶにおいて示される環は、完全に飽和している。
【００７７】
式ＩＶの化合物の別の好ましい実施態様において、ｍ＋ｎは１または２である。さらにより好ましくは、ｎが０でありｍが１または２である場合である。もっとも好ましくは、ｎは０でありｍは２である。
【００７８】
もっとも好ましい式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物は、以下の表に列挙され、ならびに実施例で記載される：
【００７９】
【表６】
2010100643.tif 000016
【００８０】
本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の全ての光学異性体およびラセミ異性体、ならびにその薬学的に受容可能なそれらの誘導体を包含する。
【００８１】
本明細書中で使用される「薬学的に受容可能な誘導体」とは、ニューロン活性によって特徴付けられる、本発明の化合物あるいは患者への投与の際に本発明の化合物を（直接的にかまたは間接的に）提供し得る任意の他の化合物の、任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、またはこのようなエステルもしくはプロドラッグの塩、あるいはその代謝物または残渣を示す。
【００８２】
驚くべきことでありかつ予想外のことに、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、ＦＫＢＰには結合せず、そのロタマーゼ（ｒｏｔａｍａｓｅ）活性を阻害せず、そして免疫抑制性ではない。さらに、本発明の化合物は、多剤耐性を逆転させることが公知である化合物に対して、いくらかの構造的類似点を保有するが（米国特許第５，５４３，４２３号、ＷＯ  ９５／２６３３７およびＷＯ  ９４／０７８５８）、本発明の化合物はＭＤＲに対する活性は有さないようである。それゆえ、本発明において開示される化合物は、有利なことに、構造的に類似の化合物によって影響されることが公知である他の経路を干渉することなくニューロン活性を有する。
【００８３】
本発明の化合物の神経成長活性は、最初に、当該分野で公知のいくつかの細胞培養アッセイを使用してアッセイされ得る。例えば、本発明の化合物は、Ｌｙｏｎｓら、ＰＮＡＳ、９１、３１９１〜３１９５頁（１９９４）により記載される、クロム親和性細胞腫ＰＣ１２細胞を用いる神経突起成長アッセイにおいて試験され得る。類似のアッセイが、ＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽腫細胞において実施され得る。あるいは、米国特許第５，６１４，５４７号またはＧ．Ｓ．Ｈａｍｉｌｔｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、（１９９７）および本明細書中に引用される参考文献に記載されるヒナドリ後根神経節アッセイが利用され得る。
【００８４】
本発明の化合物はまた、パーキンソン病のマウスモデル（Ｊ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，２０１９〜２３頁（１９９７）、米国特許第５，７２１，２５６号）か、または以下のラットにおける外科的座骨神経挫傷を使用してインビボの神経成長活性についてアッセイされ得る。
【００８５】
別の実施態様に従って、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。好ましくは、本発明の化合物は、哺乳動物への投与のために処方される（すなわち、薬学的組成物）。
【００８６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物中で利用される場合、好ましくは、これらの塩は無機酸または有機酸および塩基に由来する。このような酸の塩には、以下のものが包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）およびウンデカン酸塩。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物を得る際の中間体として有用な塩の調製物において、およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩において使用され得る。
【００８７】
塩基性の塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アリカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびにアミノ酸を有する塩（アルギニン、リジンなど）、およびＮ−（Ｃ1〜4アルキル）4塩が挙げられる。
【００８８】
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；スルホン酸ジアルキル、例えばスルホン酸ジメチル、スルホン酸ジエチル、スルホン酸ジブチルおよびスルホン酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などの試剤よって四級化され得る。これにより、水溶性または油溶性または分散可能な生成物が得られる。
【００８９】
本発明の組成物および方法中で使用される化合物は、選択的な生物学的特性を増強するための追加の適切な官能基によっても修飾され得る。このような修飾は当該分野で公知であり、そして所与の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を高める修飾、経口アベイラビリティを高める修飾、注射による投与を可能とするために溶解性を高める修飾、代謝を変化させる修飾および排泄の速度を変化させる修飾が挙げられる。
【００９０】
これらの薬学的組成物に使用され得る薬学的に受容可能なキャリアには、イオン交換剤（ｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅｒ）、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）（例えば、ｄα−トコフェロール、ポリエチレングリコール１０００スクシネートまたはＴＰＧＳ）、薬学的投与形態に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓまたは他の類似のポリマー性送達マトリックス）、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、ゼラチン、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸、ポリ酢酸ポリグリコール酸、クエン酸、セルロースベースの物質、例えば、ＨＰＣおよびＨＰＭＣ、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレンーポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。シクロデキストリン（例えば、α−、β−およびγ−シクロデキストリン）または化学的に修飾された誘導体（例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（これは２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む））、または他の可溶化された誘導体もまた、本発明の化合物の、化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。
【００９１】
別の実施態様にしたがって、本発明の薬学的組成物はさらに神経栄養因子を含む。用語「神経栄養因子」は本明細書で使用される場合、神経組織の成長または増殖を刺激することができる化合物をいう。本出願で使用される場合、用語「神経栄養因子」は本明細書中に記載の化合物を除外する。
【００９２】
多くの神経栄養因子が当該分野で同定されており、そしてこれらの因子のいずれもが本発明の組成物で使用され得る。これらの神経栄養因子としては、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン成長因子（ＩＧＦ−１）、およびその活性短縮型誘導体、例えばｇＩＧＦ−１、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子（各々、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ）−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）またはＷＯ  ９７／３６８６９、ＷＯ  ９６／４１６０９、ＷＯ  ９７／１６１９０、ＷＯ  ９６／４０６３３、ＷＯ  ９７／１８８２８、ＷＯ  ９６／４０１４０またはＷＯ９８／１３３５５に記載される化合物のいずれかが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の組成物における最も好ましい神経栄養因子はＮＧＦである。
【００９３】
本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーによって、局所的、直腸的、経鼻的、頬的、膣的に、あるいは移植されたリザーバによって投与され得る。用語「非経口」は本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、包膜内、肝臓内、病巣内および頭蓋内に注入または灌流する技術を包含する。好ましくは、組成物は経口的、腹腔内的、または静脈内的に投与される。
【００９４】
本発明の薬学的組成物には、任意の通常の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。いくつかの場合において、処方物のｐＨは、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、薬学的に受容可能な酸、塩基または緩衝剤で調整され得る。
【００９５】
本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方され得る。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液）中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された不揮発性油が従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意の刺激の少ない不揮発性油が使用され得、これには合成のモノまたはジ−グリセリドが包含される。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体が注射剤の調製に有用である（例えば、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）、特にそのポリオキシエチル化体である）。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ｐｈ．  Ｈｅｌｖまたは同様のアルコールを含み得る。
【００９６】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な剤形で経口投与され得る。この剤形としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液が挙げられるがこれらに限定されない。経口的に使用される錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては乳糖、コーンスターチおよびリン酸二カルシウムおよび微細結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムおよびタルクのような潤滑剤もまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のためには、有用な希釈剤としては乳糖、乾燥コーンスターチおよびＴＰＧＳならびに他の錠剤で使用される他の希釈剤が挙げられる。軟ゼラチンカプセル形態での経口投与のため（本発明の化合物の懸濁液または溶液のいずれかが充填される）に、有用な希釈剤には、ＰＥＧ４００、ＴＰＧＳ、プロピレングリコール、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ＰＶＰおよび酢酸カリウムが挙げられる。水性懸濁液が経口的に投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤（例えば、ＣＭＣナトリウム、メチルセルロース、ペクチンおよびゼラチン）と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤もまた添加され得る。
【００９７】
あるいは、本発明の薬学的組成物は直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜ろう、ゼラチン、グリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９８】
本発明の薬学的組成物はまた、特に処置の標的が局所適用で容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。この処置の標的は、眼、皮膚、または下部消化管の疾患を包含する。適切な局所的処方物は、各々のこのような領域または器官のために容易に調製される。
【００９９】
下部消化管のための局所適用は、直腸座薬処方物（上記を参照）または適切な浣腸処方物で達成され得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０１００】
局所適用のために、薬学的組成物は適切な軟膏として処方され得、これは１つまたはそれ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、ステアリン酸、ステアリン酸セチル、セチルアルコール、ラノリン、水酸化マグネシウム、カオリンおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は適切なローションまたはクリームとして処方され得、これは１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む。適切な担体としては鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０１】
眼科的使用のためには、薬学的組成物は等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の微細化された（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）懸濁液、または好ましくは等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得る。これらは塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤を含むまたは含まない。あるいは、眼科的使用のために、薬学的組成物はワセリンのような軟膏として処方され得る。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物はまた経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は薬剤処方の分野で周知の技術によって調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または従来の可溶化剤または分散剤を用いて調製され得る。
【０１０３】
キャリア物質と組み合わされて単一剤形を産生し得る化合物および神経栄養因子（神経栄養因子を含む組成物中の）の両方の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物の０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の用量が投与され得るように処方されるべきである。より好ましくは、用量は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間である。
【０１０４】
神経栄養因子を含むこれらの組成物において、これらの因子および本発明の化合物は相乗的に作用して、神経突起の成長を刺激するかまたは神経変性を予防する。それゆえ、このような組成物中の神経栄養因子の量は、このような因子のみを利用する単独療法で必要とされるよりも少ない。このような組成物において、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の用量の神経栄養因子が投与され得る。
【０１０５】
任意の特定の患者のための特定の用量および処置療法は、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、ならびに処置する医師の判定および処置される特定の疾患の重篤度を包含する）に依存することが理解されるべきである。活性成分の量はまた組成物中の個別の化合物および神経栄養因子に依存する。
【０１０６】
他の実施態様によれば、本発明は神経突起の成長および神経成長を刺激するための方法ならびに神経変性を予防する方法を提供する。この実施態様の１つの局面では、この方法は患者の神経突起の成長および神経増殖を刺激ならびに神経変性を予防するために使用され、そして患者に、本発明の任意の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的に受容可能な組成物を投与することによって達成される。これらの方法で使用される化合物の量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日と１０ｍｇ／ｋｇ体重／日との間である。
【０１０７】
この方法は、広域な種類の疾患または物理的外傷によって引き起こされた神経の損傷を処置するため、および神経変性を予防するために使用され得る。これらには、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷、進行性筋萎縮、進行性延髄遺伝性筋萎縮、ヘルニア、破裂性または脱無脊椎椎間板症候群、頸椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢ニューロパシー、例えば、鉛、ダプソン、チックまたはポルフィリン症によって引き起こされるもの、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、Ｇｕｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン障害、ＡＬＳ、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、脳卒中および脳卒中に関連する虚血、神経周囲疾患（ｎｅｕｒａｌ  ｐａｒｏｐａｔｈｙ）、他の神経変性性疾患、運動神経疾患、座骨挫滅、糖尿病に関連する神経障害、脊髄損傷、顔面神経挫滅および他の外傷、化学療法および他の投薬誘導性ニューロパシーならびにハンチントン病が挙げられるがそれらに限定されない。
【０１０８】
この実施態様の他の局面では、この方法はエキソビボでの神経の成長を刺激するために使用される。この局面のために、上記の化合物または組成物は、培養中の神経細胞に直接適用され得る。本発明のこの局面はエキソビボでの神経再生のために有用である。
【０１０９】
別の実施態様によれば、神経突起の成長の刺激方法または神経変性の予防方法は、患者または培養中のエキソビボ神経細胞を神経栄養因子（例えば、上記の本発明の組成物中に含まれる神経栄養因子）で処置するさらなる工程を含む。この実施態様は、化合物および神経栄養性剤を、患者に投与すべきときに、単一剤形または分離した多回剤形で投与する工程を包含する。分離した剤形が利用される場合、これらの剤形は同時、継続的、または互いに約５時間未満以内で投与され得る。
【０１１０】
本明細書に記載される発明をより完全に理解し得るために、以下の実施例を記述する。これらの実施例は例示のみの目的のためであり、本発明をいかなる様式にも限定すると解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【０１１１】
（全般的方法）
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００で記録した。化学シフトはＭｅ4Ｓｉに対する百万分率で報告される。分析的高速液体クロマトグラフィーはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０５０液体クロマトグラフで行われた。
【０１１２】
（実施例１）
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホンアミド）−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−２−（（Ｎ−メチル）−２−ピリジルエチル）アミド
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホンアミド）−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−２−（（Ｎ−メチル）−２−ピリジルエチル）アミド（化合物１）の合成を、以下で示す。
【０１１３】
Ａ．（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−（Ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−２−（（Ｎ  メチル）−２−ピリジニルエチル）アミド。
【０１１４】
【化１３】
2010100643.tif 000017
【０１１５】
（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２１．８  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０  ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（６．０ｇ、１９１．７１、３１．２  ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（３．０ｇ、２２  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２４時間攪拌させた。
【０１１６】
この溶液を、酢酸エチル２００  ｍｌおよび水（５０  ｍｌ）で希釈した。その水層を、ｐＨ  １２〜１３に達するまで、２Ｎ  ＮａＯＨの添加により、塩基性にした。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、１：９９のメタノール／塩化メチレンに続いて２：９８のメタノール／塩化メチレン溶液の勾配溶媒系を使用する）により精製して、無色のオイルとして、表題化合物３．８ｇ（収率５０％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９（５：９５のメタノール／塩化メチレン）、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１１７】
Ｂ．（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−２−（（Ｎ  メチル）−２−ピリジルエチル）アミド。
【０１１８】
【化１４】
2010100643.tif 000018
【０１１９】
塩化メチレン（２５  ｍｌ）中のＡ部の化合物（３．８ｇ、１０．９  ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０  ｍｌ、１３０  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２時間攪拌させた。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物を酢酸エチル（２００  ｍｌ）および水（５０  ｍｌ）中に取った。その水層を、ｐＨ  １４〜１５に達するまで、２Ｎ  ＮａＯＨの添加により、塩基性にした。
【０１２０】
分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、１：９９のメタノール／塩化メチレンに続いて１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレンの勾配溶媒系を使用する）により精製して、無色のオイルとして、表題化合物２．２ｇ（収率８１％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１（１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２２分、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１２１】
Ｃ．Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホンアミド）−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−２−（（Ｎ  メチル）−２−ピリジルエチル）アミド。
【０１２２】
【化１５】
2010100643.tif 000019
【０１２３】
塩化メチレン（５  ｍｌ）中のＢ部の化合物（２００  ｍｇ、０．８１  ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０  ｍｌ、１０１．１９、１９．８  ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２６０  ｍｇ、１．２２  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２４時間攪拌させた。この溶液を、酢酸エチル１００  ｍｌおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０  ｍｌ）で希釈した。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、塩化メチレンに続いて１：９９のメタノール／塩化メチレン溶液の勾配溶媒系を使用する）により精製して、黄色がかったオイルとして、表題化合物２７３  ｍｇ（収率７８％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５７（５：９５のメタノール／塩化メチレン）、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１２４】
Ｄ．Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホンアミド）−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−２−（（Ｎ−メチル）−２−ピリジルエチル）アミド（化合物１）。
【０１２５】
【化１６】
2010100643.tif 000020
【０１２６】
酢酸エチル（１０  ｍｌ）およびエタノール（１０  ｍｌ）中の工程Ｃに由来の化合物（２７３  ｍｇ、０．６３  ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、炭素担持の１０％パラジウム１５０  ｍｇで処理し、そして水素の僅かな陽圧下にて、２４時間水素化した。この混合物を濾過し、そして真空中で濃縮し、その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、塩化メチレンに続いて、２：９８のメタノール／塩化メチレンに続いて０．５：５：９５のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン溶液を溶媒系として使用する）により精製して、黄色がかったオイルとして、表題化合物１０２  ｍｇ（収率４０％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．８６分、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１２７】
（実施例２）
（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチル−（４−アミノ−ベンゼンスルファニルアミド））−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロピオンアミド
（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチル−（４−アミノベンゼンスルファニルアミド））−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロピオンアミド（化合物２）の合成を、以下で示す。
【０１２８】
Ａ．（Ｎ−メチル）−２−（メチル−２−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−Ｎ−（３−ピリジン−４−イル）−プロピルブチルプロピオンアミド。
【０１２９】
【化１７】
2010100643.tif 000021
【０１３０】
Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニン（５．０ｇ、１７．８  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０  ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（６．０ｇ、１９１．７１、３１．２  ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（２．５ｇ、１８．４  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２４時間攪拌させた。この溶液を、酢酸エチル２００  ｍｌおよび水（５０  ｍｌ）で希釈した。その水層を、ｐＨ  １２に達するまで、２Ｎ  ＮａＯＨの添加により、塩基性にした。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、１：９９のメタノール／塩化メチレンに続いて２：９８のメタノール／塩化メチレン溶液の勾配溶媒系を使用する）により精製して、無色のオイルとして、表題化合物２．８３ｇ（収率４０％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５６（５：９５のメタノール／塩化メチレン）、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１３１】
Ｂ．  （Ｎ−メチル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロピオンアミド。
【０１３２】
【化１８】
2010100643.tif 000022
【０１３３】
塩化メチレン（２５  ｍｌ）中の工程Ａに由来の化合物（２．８３ｇ、７．１
ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０  ｍｌ、１３０  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２時間攪拌させた。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物を酢酸エチル（２００  ｍｌ）および水（５０  ｍｌ）中に取った。その水層を、ｐＨ  １４〜１５に達するまで、２Ｎ  ＮａＯＨの添加により、塩基性にした。
【０１３４】
分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、１：９９のメタノール／塩化メチレンに続いて１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレンの勾配溶媒系を使用する）により精製して、無色のオイルとして、表題化合物１．５３ｇ（収率７５％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０（１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５４分、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１３５】
Ｃ．  （Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルファニルアミド））−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２イル）エチル）プロピオンアミド。
【０１３６】
【化１９】
2010100643.tif 000023
【０１３７】
塩化メチレン（１５  ｍｌ）中の工程Ｂに由来の化合物（３００  ｍｇ、１．０５  ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０  ｍｌ、１０１．１９、１９．８  ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（３３０  ｍｇ、１．５６  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２４時間攪拌させた。この溶液を、酢酸エチル１００  ｍｌおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０  ｍｌ）で希釈した。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、塩化メチレンに続いて１：９９のメタノール／塩化メチレン溶液の勾配溶媒系を使用する）により精製して、黄色がかったオイルとして、表題化合物４５３  ｍｇ（収率８９％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３（５：９５のメタノール／塩化メチレン）、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１３８】
Ｄ．（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチル−（４−アミノ−ベンゼンスルファニルアミド））−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２イル）エチル）プロピオンアミド（化合物２）
【０１３９】
【化２０】
2010100643.tif 000024
【０１４０】
工程Ｃに由来の化合物（４５３  ｍｇ、０．９４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍｌ）溶液を、室温にて、炭素担持の１０％パラジウム１５０  ｍｇで処理し、そして水素の僅かな陽圧下にて、２４時間水素化した。この混合物を濾過し、そして真空中で濃縮し、その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、２：９８のメタノール／塩化メチレンに続いて０．５：５：９５のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン溶液を溶媒系として使用する）により精製して、黄色がかったオイルとして、表題化合物１９４  ｍｇ（収率４６％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．０４分、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１４１】
（実施例３）
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホンアミド）−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−（（Ｎ  メチル）−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アミド
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホンアミド）−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−（（Ｎ−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アミド（化合物３）の合成を、以下で示す。
【０１４２】
Ａ．３−（３−ブロモプロピル）−ピリジン。
【０１４３】
【化２１】
2010100643.tif 000025
【０１４４】
３−ピリジンプロパノール（９．５０ｇ、６９．３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０  ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２０．０ｇ、７６．２  ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、臭素（５．４  ｍｌ、１０４  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、４８時間攪拌させた。この溶液を、水２００  ｍｌで希釈し、その水層を、ｐＨ  １２〜１３に達するまで、２Ｎ  ＮａＯＨの添加により、塩基性にした。その有機物を、酢酸エチル（２００  ｍｌ）中に取った。分離した有機物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、塩化メチレンに続いて１：９９のメタノール／塩化メチレン溶液の勾配溶媒系を使用する）により精製して、黄色がかった橙色のオイルとして、表題化合物１１．８ｇ（収率８５％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８（３：９７のメタノール／塩化メチレン）、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１４５】
Ｂ．  Ｎ−メチル−３−（３−アミノプロピル）−ピリジン。
【０１４６】
【化２２】
2010100643.tif 000026
【０１４７】
工程Ａに由来の化合物（１１．８ｇ、５９  ｍｍｏｌ）のメタノール（５０  ｍｌ）溶液に、飽和するまで、１０〜１５分間にわたって、Ｎ−メチルアミン気体をバブリングした。フラスコを密封し、この混合物を、室温で、一晩攪拌させた。この混合物を、真空中で乾燥し、その残留物を酢酸エチルおよび水中に取った。その水層を、ｐＨ  １４〜１５に達するまで、２Ｎ  ＮａＯＨの添加により、塩基性にした。有機物を酢酸エチル中に取った。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、塩化メチレン、続いて５：９５のメタノール／塩化メチレン、続いて１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン溶液を溶媒系として使用する）により精製して、無色のオイルとして、表題化合物３．２ｇ（収率３６％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４（１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン）、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１４８】
Ｃ．  Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−３−（（ピリジン−３−イル）プロピル）アミド。
【０１４９】
【化２３】
2010100643.tif 000027
【０１５０】
（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２８ｇ、９．９  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０  ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（２．０ｇ、１９１．７１、１０．４  ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、工程Ｂに由来の化合物（１１．８ｇ、５９  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２４時間攪拌させた。この溶液を、酢酸エチル２００  ｍｌおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０  ｍｌ）で希釈した。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。
【０１５１】
その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、１：９９のメタノール／塩化メチレンに続いて５：９５のメタノール／塩化メチレン溶液の勾配溶媒系を使用する）により精製して、無色のオイルとして、表題化合物１．２ｇ（収率３３％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（５：９５のメタノール／塩化メチレン）、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１５２】
Ｄ．（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−（（Ｎ−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アミド
【０１５３】
【化２４】
2010100643.tif 000028
【０１５４】
塩化メチレン（２０  ｍＬ）中の工程Ｃに由来の化合物（１．２ｇ、３．３  ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０  ｍｌ、１３０  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、３時間攪拌させた。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物を酢酸エチル（２００  ｍｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（５０  ｍｌ）中に取った。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、５：９５のメタノール／塩化メチレンに続いて１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレンの勾配溶媒系を使用する）により精製して、無色のオイルとして、表題化合物８５０  ｍｇ（収率９８％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．６７分、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１５５】
Ｅ．Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホンアミド）−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（（Ｎ−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アミド
【０１５６】
【化２５】
2010100643.tif 000029
【０１５７】
工程Ｄに由来の化合物（２５０  ｍｇ、０．９６  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５  ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．０  ｍｌ、１０１．１９、１９．８  ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（３００  ｍｇ、１．４２  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２４時間攪拌させた。この溶液を、酢酸エチル２００  ｍｌおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０  ｍｌ）で希釈した。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、塩化メチレンに続いて１：９９のメタノール／塩化メチレン溶液の勾配溶媒系を使用する）により精製して、黄色がかったオイルとして、表題化合物１６５  ｍｇ（収率３７％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（５：９５のメタノール／塩化メチレン）、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１５８】
Ｆ．Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホンアミド）−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−（（Ｎ−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アミド（化合物３）
【０１５９】
【化２６】
2010100643.tif 000030
【０１６０】
工程Ｅに由来の化合物（１６５  ｍｇ、０．３５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍｌ）溶液を、室温にて、炭素担持の１０％パラジウム１５０  ｍｇで処理し、そして水素の僅かな陽圧下にて、２４時間水素化した。この混合物を濾過し、そして真空中で濃縮し、その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、塩化メチレン、続いて２：９８のメタノール／塩化メチレン、続いて０．５：５：９５のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン溶液を溶媒系として使用する）により精製して、黄色がかったオイルとして、表題化合物６０  ｍｇ（収率４１％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（５：９５のメタノール／塩化メチレン）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２５分、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１６１】
（実施例４）
（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチル−（４−アミノ−ベンゼンスルファニルアミド））−３−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）−１−（３−（ピリジン−３−イル）プロピル）ブチル）プロピオンアミド
（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチル−（４−アミノ−ベンゼンスルファニルアミド））−３−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）−１−（３−（ピリジン−３イル）プロピル）ブチル）プロピオンアミドの合成を、以下で示す。
【０１６２】
Ａ．（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチル−２−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）アミノ）−３−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）−１−（３−（ピリジン−３−イル）プロピル）ブチル）プロピオンアミド。
【０１６３】
【化２７】
2010100643.tif 000031
【０１６４】
Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニン（１．４２ｇ、５．１  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０  ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（０．９８ｇ、１９１．７１、５．１  ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−メチル−１，７−ビス（３−ピリジル）−４−ヘプチルアミン（１．２ｇ、１８．４  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２４時間攪拌させた。この溶液を、酢酸エチル１００  ｍｌおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０  ｍｌ）で希釈した。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、２：９８のメタノール／塩化メチレン溶液を使用する）により精製して、無色のオイルとして、表題化合物９７０  ｍｇ（収率４２％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５１（５：９５のメタノール／塩化メチレン）、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１６５】
Ｂ．  （Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（ピリジン−３−イル）プロピル）ブチル）プロピオンアミド。
【０１６６】
【化２８】
2010100643.tif 000032
【０１６７】
塩化メチレン（２０  ｍｌ）中の工程Ａに由来の化合物（５．０ｇ、９．２  ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２０  ｍｌ、２６０  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、３時間攪拌させた。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物を酢酸エチル（２００  ｍｌ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００  ｍｌ）中に取った。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、１：９９のメタノール／塩化メチレンに続いて５：９５のメタノール／塩化メチレンに続いて１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレンの勾配溶媒系を使用する）により精製して、無色のオイルとして、表題化合物３．１２ｇ（収率７６％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．５２分、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１６８】
Ｃ．    （Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチル−（４−ニトロベンゼンスルファニルアミド））−３−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）−１−（３−（ピリジン−３−イル）プロピル）ブチル）プロピオンアミド。
【０１６９】
【化２９】
2010100643.tif 000033
【０１７０】
工程Ｂに由来の化合物（１．５ｇ、３．４  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０
ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５．０  ｍｌ、１０１．１９、３５．８  ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１．０ｇ、４．７  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２４時間攪拌させた。この溶液を、酢酸エチル１５０  ｍｌで希釈し、そして水（５０  ｍｌ）で洗浄した。分離した有機物を、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、塩化メチレンに続いて１：９９のメタノール／塩化メチレン溶液の勾配溶媒系を使用する）により精製して、黄色がかったオイルとして、表題化合物１．７５ｇ（収率８３％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６７（５：９５のメタノール／塩化メチレン）、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１７１】
Ｄ．（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチル−（４−アミノ−ベンゼンスルファニルアミド））−３−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）−１−（３−（ピリジン−３−イル）プロピル）ブチル）プロピオンアミド（化合物４）。
【０１７２】
【化３０】
2010100643.tif 000034
【０１７３】
工程Ｃの化合物（１．７５ｇ、２．７８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０  ｍｌ）溶液を、室温にて、炭素担持の１０％パラジウム１．０ｇで処理し、そして水素の僅かな陽圧下にて、２４時間水素化した。この混合物を濾過し、そして真空中で濃縮し、その粗生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（これは、塩化メチレンに続いて１：９９のメタノール／塩化メチレンに続いて３：９７のメタノール／塩化メチレン溶液を溶媒系として使用する）により精製して、黄色がかったオイルとして、表題化合物０．７９  ｍｇ（収率４７％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（１：１０：９０のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレン）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．９７分、構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１７４】
本発明の他の化合物（上記表１で列挙したものを含めて）の合成は、当業者に周知の適当な試薬を用いて、実施例１〜４で示した合成スキームを改良することにより、達成され得る。
【０１７５】
（実施例５）
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸、（４−ピリジルメチル）アミド、クエン酸塩
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−１−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−２−（４−ピリジルメチル）アミド、クエン酸塩（化合物１）の合成を、以下で示す。
【０１７６】
Ａ．（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−２−（４−ピリジルメチル）アミド
【０１７７】
【化３１】
2010100643.tif 000035
【０１７８】
実施例１、Ａ部で記述した方法に従って、（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（２．０ｇ、８．７２  ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）ピリジン（３．１８ｇ、２９．４１  ｍｍｏｌ）を、０．７５ｇ（収率２７％）の生成物に転化した。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１７９】
Ｂ．（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸、（４−ピリジルメチル）アミド
【０１８０】
【化３２】
2010100643.tif 000036
【０１８１】
実施例１、Ｂ部の方法に従って、（Ｓ）−ピペリジン−１−カルボン酸−１−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−２−（４−ピリジルメチル）アミド（０．７５ｇ、２．３５  ｍｍｏｌ）から、表題化合物０．４９ｇ（収率９５％）を得た。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１８２】
Ｃ．（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸、（４−ピリジルメチル）アミド、クエン酸塩
【０１８３】
【化３３】
2010100643.tif 000037
【０１８４】
Ｂ部に由来のアミン（１０７  ｍｇ、０．４８  ｍｍｏｌ）およびクエン酸（９４  ｍｇ、０．４８  ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を、溶解するまで、６０℃まで暖めた。この溶液を真空中で濃縮し、その残留物を無水エタノールに溶解し、そして真空中で濃縮して、発泡体を得た。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１８５】
（実施例６）
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸、（４−ピリジルメチル）アミド、クエン酸塩
（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−２−（３−ピリジルメチル）アミド、クエン酸塩の合成を、以下で示す。
【０１８６】
Ａ．（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−２−（３−ピリジルメチル）アミド
【０１８７】
【化３４】
2010100643.tif 000038
【０１８８】
実施例１、Ａ部で記述した方法に従って、（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（２．０ｇ、８．７２  ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）ピリジン（３．１８ｇ、２９．４１  ｍｍｏｌ）を、１．０ｇ（収率３６％）の生成物に転化した。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１８９】
Ｂ．（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸、（３−ピリジルメチル）アミド
【０１９０】
【化３５】
2010100643.tif 000039
【０１９１】
実施例１、Ｂ部の方法に従って、（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−２−（３−ピリジルメチル）アミド（１．０ｇ、３．１３  ｍｍｏｌ）から、表題化合物０．５６ｇ（収率８２％）を得た。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１９２】
Ｃ．（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸、（２−ピリジルメチル）アミド、クエン酸塩
【０１９３】
【化３６】
2010100643.tif 000040
【０１９４】
Ｂ部のアミン（１１１  ｍｇ、０．５１  ｍｍｏｌ）およびクエン酸（９７  ｍｇ、０．５１  ｍｍｏｌ）の溶液を、溶解するまで、６０℃まで暖めた。この溶液を真空中で濃縮し、その残留物を無水エタノールに溶解し、そして真空中で濃縮して、発泡体を得た。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１９５】
（実施例７）
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−２−（（Ｎ  メチル）−２−ピリジルエチル）アミド、クエン酸塩
【０１９６】
【化３７】
2010100643.tif 000041
【０１９７】
実施例５、Ｃ部で記述した方法に従って、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−２−（（Ｎ  メチル）−２−ピリジルエチル）アミド（実施例１、Ｂ部の生成物）を、クエン酸塩に転化した。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０１９８】
（実施例８）
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−（（Ｎ−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アミド、クエン酸塩
【０１９９】
【化３８】
2010100643.tif 000042
【０２００】
実施例６、Ｃ部で記述した手順に従って、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸−（（Ｎ−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）プロピル）アミド（実施例３、Ｄ部の生成物）を、クエン酸塩に転化した。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０２０１】
（実施例９）
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸、（１，７−ジ−ピリジン−３−イル）ヘプタン−４−イル）エステル、フマル酸塩
Ａ．（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−（Ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−２−（１，７−ジ−ピリジン−３−イル）ヘプタン４−イル）エステル
【０２０２】
【化３９】
2010100643.tif 000043
【０２０３】
（１，７−ジ−ピリジン−３−イル）ヘプタン−４−オール（６．６ｇ、２４．４１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０  ｍｌ）溶液を、（Ｓ）−ピペリジン−１，２  ジカルボン酸−１−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（５．０ｇ、２１．８１
ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４．７ｇ、２４．５２  ｍｍｏｌ）に添加し、そして室温で、１８時間攪拌させた。この反応系を酢酸エチル（２００  ｍｌ）で希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮し、そして中圧液体クロマトグラフィー（これは、１：１００のメタノール／塩化メチレンを溶媒系として使用する）により精製して、表題化合物２．０ｇ（収率２０％）を得た。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０２０４】
Ｂ．（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸、（１，７−ジ−ピリジン−３−イル）ヘプタン−４−イル）エステル
【０２０５】
【化４０】
2010100643.tif 000044
【０２０６】
実施例１、Ｂ部の方法に従って、実施例１０、Ａ部の化合物（１．０ｇ、４．３０  ｍｍｏｌ）から、表題化合物１．４５ｇ（収率８８％）を得た。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０２０７】
Ｃ．（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸、（１，７−ジ−ピリジン−３−イル）ヘプタン−４−イル）エステル、ビス−フマル酸塩
【０２０８】
【化４１】
2010100643.tif 000045
【０２０９】
実施例６、Ｃ部の手順に従って、実施例１０、Ｃ部のアミンを、このアミン１当量およびフマル酸２当量を用いて、表題化合物に転化し得る。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０２１０】
（実施例１０）
（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸、（１，７−ジ−ピリジン−３−イル）ヘプタン−４−イル）エステル
【０２１１】
【化４２】
2010100643.tif 000046
【０２１２】
メタノール（１５  ｍｌ）中の実施例１０、Ｂ部に由来のアミン（３００  ｍｇ、０．７９  ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５００  ｍｇ）の混合物を、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3（５００  ｍｇ）に添加した。この混合物を、室温で、６５時間攪拌した。この反応系を、真空中で濃縮し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ水中に取り、そして酢酸エチル（１５０  ｍｌ）で抽出した。その有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮し、そして中圧液体クロマトグラフィー（これは、２：９８のメタノール／塩化メチレンに続いて０．５：５：９５のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレンの勾配溶媒系を使用する）により精製して、透明なオイルとして、表題化合物２３０  ｍｇ（収率７４％）を得た。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０２１３】
（実施例１１）
（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸、（１，７−ジ−ピリジン−３−イル）ヘプタン−４−イル）エステル
【０２１４】
【化４３】
2010100643.tif 000047
【０２１５】
実施例１０で記述した方法に従って、メタノール（１５  ｍｌ）中の実施例１０、Ｂ部に由来のアミン（３００  ｍｇ、０．７９  ｍｍｏｌ）および２−メチルプロピオンアルデヒド（１．６ｇ、２２．０  ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3（５００  ｍｇ）に添加した。この混合物を、室温で、６５時間攪拌した。この反応系を、真空中で濃縮し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ水（２０  ｍｌ）中に取り、そして酢酸エチル（１５０  ｍｌ）で抽出した。その有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮し、そして中圧液体クロマトグラフィー（これは、２：９８のメタノール／塩化メチレンに続いて０．５：５：９５のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレンの勾配溶媒系を使用する）により精製して、透明なオイルとして、表題化合物１７０  ｍｇ（収率４９％）を得た。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０２１６】
（実施例１２）
（Ｓ）−１−（ビリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸、（１，７−ジ−ピリジン−３−イル）ヘプタン−４−イル）エステル
【０２１７】
【化４４】
2010100643.tif 000048
【０２１８】
実施例１０で記述した方法に従って、メタノール（１５  ｍｌ）中の実施例１０、Ｂ部に由来のアミン（３００  ｍｇ、０．７９  ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキサルデヒド（０．５ｇ、４．６７  ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3（５００  ｍｇ）に添加した。この混合物を、室温で、６５時間攪拌した。この反応系を、真空中で濃縮し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ水（２０  ｍｌ）中に取り、そして酢酸エチル（１５０  ｍｌ）で抽出した。その有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮し、そして中圧液体クロマトグラフィー（これは、２：９８のメタノール／塩化メチレンに続いて０．５：５：９５のＮＨ4ＯＨ／メタノール／塩化メチレンの勾配溶媒系を使用する）により精製して、透明なオイルとして、表題化合物７０  ｍｇ（収率１９％）を得た。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０２１９】
（実施例１３）
（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロピオンアミド、クエン酸塩
【０２２０】
【化４５】
2010100643.tif 000049
【０２２１】
実施例６、Ｃ部で記述した方法に従って、（Ｎ−メチル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロピオンアミド（実施例２、Ｂ部の生成物）を、クエン酸塩に転化した。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０２２２】
（実施例１４）
（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（ピリジン−３−イル）プロピル）ブチル）プロピオンアミド、クエン酸塩
【０２２３】
【化４６】
2010100643.tif 000050
【０２２４】
実施例６、Ｃ部で記述した方法に従って、（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（ピリジン−３イル）プロピル）ブチル）プロピオンアミド（実施例４、Ｂ部の生成物）を、クエン酸塩に転化した。構造に一致した［1Ｈ］−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０２２５】
（実施例１５）
ロタマーゼ（Ｒｏｔａｍａｓｅ）阻害アッセイ
ＦＫＢＰ酵素活性の阻害は、Ｓ．  Ｔ．  Ｐａｒｋら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６７，  ｐｐ．  ３３１６−２４  （１９９２）（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているＰＰＩａｓｅアッセイで決定した。これは、キモトリプシン結合アッセイであり、ここで、ＦＫＢＰは、ペプチド基質であるＳｕｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐＮＡのＬｅｕ−Ｐｒｏ結合のシスからトランス異性化を触媒する。このトランス形状（シス形状ではなく）を、キモトリプシンにより切断する。解離Ｐｈｅ−ｐＮＡを、４００  ｎｍでの吸光度によりモニターした。キモトリプシン切断は、非常に急速であり、従って、シス−から−トランスへの異性化（ｃｉｓ−ｔｏ−ｔｒａｎｓ  ｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）は、律速である。
【０２２６】
各反応混合物は、０．１  Ｍ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ  ７．８）、１５  ｎＭ
ＦＫＢＰ、３０μＭ基質および０．５  ｎＭ〜１０μＭの試験化合物（これは、Ｍｅ2ＳＯで希釈した）からなっていた。この混合物を１５℃で５分間インキュベートし、次いで、キモトリプシン（１００μｇ／ｍｌの最終濃度）の添加により反応を開始し、続いて、５分間、分光測光した。全反応容量は、１  ｍｌであった。本発明の化合物のいずれも、以下の表で示すように、１０  μＭ未満のＫｉを示さなかった。
【０２２７】
【表７】
2010100643.tif 000051
【０２２８】
（実施例１６）
ＭＤＲ感作アッセイ
本発明による化合物が、ＭＤＲ逆転活性を有しないことを立証するために、特定の薬剤に耐性であることが知られている細胞系を使用した。
【０２２９】
本発明者らは、Ｌ１２１０ｖＭＤＲＣ．０６またはＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞系を用いて、多剤耐性逆転（ＭＤＲ）アッセイを行った。Ｌ１２１０ｖＭＤＲＣ．０６は、Ｐａｓｔａｎら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｌｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８５，  ｐｐ．  ４４８６〜４４９０  （１９８８）により記述されているように、ＭＤＲ１  ｃＤＮＡを運ぶｐＨａＭＤＲ１／Ａレトロウイルスで形質転換したＬ１２１０マウス白血病細胞である。このＬ１２１０ｖＭＤＲＣ．０６多剤耐性系は、形質転換した細胞を０．０６μｇ／ｍｌのコルヒチン中で培養することにより、薬剤耐性とした。このＨＬ６０／Ｖｉｎｃヒト前骨髄球性の白血病細胞系は、ビンクリスチンの濃度を高めて選択することによりＨＬ６０薬剤感受性の親細胞から誘導した多剤耐性細胞系である。
【０２３０】
Ｌ１２１０ｖＭＤＲＣ．０６を用いて、Ｕ．  Ｇｅｒｍａｎｎら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，  ８，  ｐｐ．  １２５〜１４０  （１９９７）で記述されているように、９６ウェルマイクロタイタープレートにて１×１０4細胞／ウェルをプレートすること、そして本発明の化合物の存在または不在（０．１、０．２５、０．５、１．０または２．５μＭ）下にて、それらを、一定濃度範囲のドキソルビシン（５０  ｎＭ〜１０μＭ）に晒すことにより、多剤耐性逆転アッセイを行った。３日間の培養後、ミトコンドリア機能を評価するために、ＸＴＴ染料を用いて、細胞の生存度を定量した［Ｒｏｅｈｍら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  １４２，  ｐｐ．  ２５７〜２６５、（１９９１）］。全ての定量は、少なくとも４個の複製物で行った。結果は、ドキソルビシン単独に関するＩＣ５０とドキソルビシン＋化合物に関するＩＣ５０との比較により、定量した。ＭＤＲ比を計算し（ＩＣ５０  Ｄｏｘ／ＩＣ５０  Ｄｏｘ＋阻害剤）、そして化合物の効力を比較するために、その整数値を使用した。
【０２３１】
ＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞を用いたアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートにて、４×１０4細胞／ウェルの濃度で、細胞をプレートすることにより、実施した。これらの細胞を、次いで、Ｕ．  Ｇｅｒｍａｎｎら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，  ８，  ｐｐ．  １４１〜１５５  （１９９７）で記述されているように、種々の濃度（０．５、１．０、２．５、５．０または１０μＭ）で、本発明の種々の化合物の存在または不在下にて、種々の濃度のドキソルビシン（９  ｎＭ〜６．７μＭ）に晒した。これらの細胞を３日間培養した後、ミトコンドリア機能を評価するために、ＸＴＴ染料法を用いて、それらの生存度を定量した（Ｒｏｅｈｍら、前出）。結果は、ドキソルビシン単独に関するＩＣ５０のドキソルビシン＋化合物に関するＩＣ５０に対する比として、表わした。全てのアッセイでは、ＨＬ６０／Ｖｉｎｃ細胞について、これらのＭＤＲ阻害剤の固有の抗増殖性または細胞毒性活性もまた、決定した。
【０２３２】
本発明の数個の化合物に関するこれらのアッセイの結果は、以下の表に記載する。
【０２３３】
【表８】
2010100643.tif 000052
【０２３４】
* 化合物５、６および７を１０μＭで試験したこと以外は、２．５μＭの化合物濃度で試験したＭＤＲ比。
【０２３５】
これらの結果から分かり得るように、構造とＭＤＲ比との間には、強い相関があるようには思われない。この原因となり得る要因には、この化合物が上記細胞に入る能力、この化合物の毒性およびこの化合物の細胞内部での代謝がある。そういうものとして、７より大きなＭＤＲ比を有する化合物は、本発明のパラメータによれば、ＭＤＲ逆転活性を欠いた化合物には含まれない。
【０２３６】
（実施例１７）
ＰＣ１２細胞系での神経突起成長の定量
本発明で記述した化合物の神経栄養性活性を直接決定するために、Ｌｙｏｎｓら、（１９９４）により記述されるように、クロム親和細胞腫ＰＣ１２細胞を用いて、その神経突起成長アッセイを行った。
【０２３７】
ＰＣ１２細胞を、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（これは、１０％熱不活性化ウマ血清、５％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、および１％グルタメートで補充する）中で、３７℃および５％  ＣＯ2で維持した。
【０２３８】
これらの細胞を、次いで、９６ウェルプレート（これは、５  ｍ／ｃｍ2のラット尾部コラーゲンで被覆した）にて、１ウェルあたり１０５個でプレートし、そして一晩付着させた。この培地を、次いで、ＤＭＥＭ、２％熱不活性化ウマ血清、１％グルタメート、１〜５  ｎｇ／ｍｌのＮＧＦ（Ｓｉｇｍａ）、および濃度を変えた（０．０１  ｎＭ〜１００００  ｎＭ）本発明の化合物で置き換えた。そのバックグラウンドコントロール培養物を、化合物なしで、１０５  ｎｇ／ｍｌのＮＧＦ単独で、投与した。ポジティブコントロール培養物は、高濃度のＮＧＦ（５０  ｎｇ／ｍｌ）と共に、投与した。これらの細胞を、次いで、３７℃で、５％  ＣＯ2で、７２時間インキュベートし、３％ホルムアルデヒドで固定し、０〜４のスケールで、神経成長を視覚的に決定した。
【０２３９】
これらの結果は、以下の表で示す。
【０２４０】
【表９】
2010100643.tif 000053
【０２４１】
*  アッセイは、試験した各濃度に対して、三度で行った。表示した結果は、３個の試料の平均である。
【０２４２】
**  アッセイは、２回繰り返し、そのたびに、三度で行った。表示した結果は、６個の試料の平均である。
【０２４３】
***  アッセイは、試験した各濃度に対して、四度で行った。表示した結果は、３個の試料の平均である。
【０２４４】
本発明の化合物は、化合物１〜１８、１０１、および１０３〜１１３により例示されているように、バックグラウンドコントロール培養物よりも著しい神経突起成長の増加を引き起こした。ある種の化合物の高化合物濃度にて、神経成長刺激活性がないこと（「０」で表示されている）は、高濃度でのこれらの細胞に対するこれらの化合物の毒性効果に起因している。化合物１０３に対するネガティブな結果は、３つの濃度の各々でアッセイした１個の試料での１回だけの実験の結果であった。本発明者らは、この化合物が、この実験を繰り返したとき、このＰＣ１２アッセイにて、ある程度の神経成長刺激活性を示すと考えている。
【０２４５】
本発明の他の化合物もまた、著しい神経成長刺激活性を示す。
【０２４６】
本発明者らは、先に、本発明の多数の実施態様を提示したものの、本発明の基本的な構成は、本発明の方法を使用する他の実施態様を提供するために、変更できることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例として、先に提示した特定の実施態様よりもむしろ、ここに添付した特許請求の範囲により規定されることが分かる。