【手続補正書】
【提出日】令和3年2月26日(2021.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2020510656.tif 000001
によって表される細胞結合剤−細胞傷害性薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
［式中、
ＣＢは、細胞結合剤であり；
Ｌ２は、下式：
【化２】
2020510656.tif 000002
によって表され
［式中、
ｓ１は、前記細胞結合剤ＣＢに接続している部位を示し、ｓ３は、前記Ａ基に接続している部位を示し；
Ｒｘ及びＲｙは、両方ともＨであり；
ｌ及びｌ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；
ｋ１は、１〜５の整数である］：；
Ａは、１個のアミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【請求項２】
（ｉ）Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個が、Ｈであるか；
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｍｅであるか；あるいは
（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈである、
請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
（ｉ）Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、Ｌ１中の前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分が、Ｄに接続しているか；
（ｉｉ）Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであるか；あるいは
（ｉｉｉ）Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、
請求項１又は２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
（ｉ）Ａが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドであるか；
（ｉｉ）Ａが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドであるか；
（ｉｉｉ）Ａが、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドであるか；
（ｉｖ）Ａが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているか；あるいは
（ｖ）Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
Ｄが、下式：
【化３】
2020510656.tif 000003
によって表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
下式：
【化４】
2020510656.tif 000004
によって表される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
［式中、
【化５】
2020510656.tif 000005
は、Ｃｙｓチオール基を介して前記Ｌ２基に接続している前記細胞結合剤であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｒ１、及びｔ１は、それぞれ独立に、１〜６の整数であり；
ｒ２、及びｔ２は、それぞれ独立に、１〜７の整数であり；
ｔ３は、１〜１２の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化６】
2020510656.tif 000006
によって表される］。
【請求項７】
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、請求項６に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
ｒ１が、２〜４の整数であり；ｒ２が、３〜５の整数である、請求項６又は７に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅであるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｈである、請求項６〜８のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
下式：
【化７】
2020510656.tif 000007
【化８】
2020510656.tif 000008
【化９】
2020510656.tif 000009
【化１０】
2020510656.tif 000010
によって表される、請求項６に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり、
Ｄ１は、下式：
【化１１】
2020510656.tif 000011
によって表される］。
【請求項１１】
下式：
【化１２】
2020510656.tif 000012
【化１３】
2020510656.tif 000013
によって表される、請求項１０に記載のコンジュゲート
［式中、Ｄ１は、下式：
【化１４】
2020510656.tif 000014
によって表される］。
【請求項１２】
下式：
【化１５】
2020510656.tif 000015
によって表される、請求項１１に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
前記細胞結合剤が：
（ｉ）抗体もしくはその抗原結合断片、再表面化抗体もしくはその再表面化抗体断片、ヒト化抗体もしくはそのヒト化抗体断片、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する一本鎖抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、プロボディ、ナノボディ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養素輸送分子、Ｂｉｃｙｃｌｅｓ（登録商標）ペプチド、またはペンタリンであるか；
（ｉｉ）抗体またはその抗原結合断片であるか；
（ｉｉｉ）再表面化抗体もしくはその再表面化抗体断片、モノクローナル抗体もしくはそのモノクローナル抗体断片、ヒト化抗体もしくはそのヒト化抗体断片、またはキメラ抗体もしくはそのキメラ抗体断片であるか；あるいは
（ｉｖ）抗葉酸受容体抗体もしくはその抗体断片、抗ＥＧＦＲ抗体もしくはその抗体断片、抗ＣＤ３３抗体もしくはその抗体断片、抗ＣＤ１９抗体もしくはその抗体断片、抗Ｍｕｃｌ抗体もしくはその抗体断片、抗ＣＤ３７抗体もしくはその抗体断片、または抗ＣＤ１２３抗体もしくはその抗体断片である、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
下式：
【化１６】
2020510656.tif 000016
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｌ２’は、以下
【化１７】
2020510656.tif 000017
の構造式によって表され；
Ｒｘ及びＲｙが両方とも、Ｈであり；
ｌ及びｌ１が、それぞれ、２〜６の整数であり；
ｋ１は、１〜１２の整数であり；
Ａは、１個のアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
【請求項１５】
（ｉ）Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個が、Ｈであるか；
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｍｅであるか；あるいは
（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
（ｉ）Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであるか；
（ｉｉ）Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであるか；あるいは
（ｉｉｉ）Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、
請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
（ｉ）Ａが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドであるか；
（ｉｉ）Ａが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドであるか；
（ｉｉｉ）Ａが、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドであるか；
（ｉｖ）Ａが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているか；あるいは
（ｖ）Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、
請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄが、下式：
【化１８】
2020510656.tif 000018
によって表される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
下式：
【化１９】
2020510656.tif 000019
によって表される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｒ１、及びｔ１は、それぞれ独立に、１〜６の整数であり；
ｒ２、及びｔ２は、それぞれ独立に、１〜７の整数であり；
ｔ３は、１〜１２の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化２０】
2020510656.tif 000020
によって表される］。
【請求項２０】
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｒ１が、２〜４の整数であり；ｒ２が、３〜５の整数である、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅであるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｈである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
下式：
【化２１】
2020510656.tif 000021
【化２２】
2020510656.tif 000022
【化２３】
2020510656.tif 000023
によって表される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり、
Ｄ１は、下式：
【化２４】
2020510656.tif 000024
によって表される］。
【請求項２４】
下式：
【化２５】
2020510656.tif 000025
によって表される、請求項２３に記載の化合物
［式中、Ｄ１は、下式：
【化２６】
2020510656.tif 000026
によって表される］。
【請求項２５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
哺乳類において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置する方法における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項２７】
方法ががんを処置するための方法である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記がんが、腎臓癌、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、結腸癌、脳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌）、頭頚部癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、睾丸癌、絨毛上皮腫、メルケル細胞癌、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫）、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、腹膜癌、ファロピウス管癌、子宮癌または白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性単球性白血病、前骨髄球性白血病、好酸球性白血病、急性リンパ芽急性白血病（例えば、Ｂ−ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記がんが、非小細胞肺癌、ＴＮＢＣ、胃癌、結腸直腸癌または膵臓癌である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５２】
２．コンジュゲート２６ｃ
ＣＤ−１マウスに、単回１０ｍｇ／ｋｇ用量の２６ｃまたはＭ９３４６Ａ−Ｃ４４２−
ｍａｌ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４を注射した。血液を注射後２分目、２４時間目及び７２時間目
に採取した。葉酸受容体α−Ｆｃ融合タンパク質での親和性捕捉を用いて、ＡＤＣを血漿
から精製し、サンプルをサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び質量分析法（ＭＳ
）によって分析した。ＤＭまたはＤＭ４の喪失を時間に対する正規化分解パーセントとし
て測定し、図２７にプロットしている。２６ｃのｉｎ  ｖｉｖｏ安定性は、Ｍ９３４６Ａ
−Ｃ４４２−ｍａｌ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４よりも高く、２分時点（−０．２対７．３％）及
び２４時間時点（５．２対１６．５％）で観察された少ない分解によって実証されたとお
りである。Ｍ９３４６Ａ−Ｃ４４２−ｍａｌ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４での７２時間サンプル濃
度は薄すぎて、正規化分解パーセント値を得ることができなかった。
［１］
下式：
【化１−Ａ】
2020510656.tif 000027
によって表される細胞結合剤−細胞傷害性薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
［式中、
ＣＢは、細胞結合剤であり；
Ｌ２は、存在しないか、またはスペーサーであり；
Ａは、１個のアミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
［２］
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個が、Ｈである、［１］に記載のコンジュゲート。
［３］
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、［１］に記載のコンジュゲート。
［４］
Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｍｅである、［３］に記載のコンジュゲート。
［５］
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈである、［１］に記載のコンジュゲート。
［６］
Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、Ｌ１中の前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分が、Ｄに接続している、［１］〜［５］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［７］
Ｌ１’が、Ｃ１〜１０アルキレンである、［６］に記載のコンジュゲート。
［８］
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、［６］に記載のコンジュゲート。
［９］
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である、［８］に記載のコンジュゲート。
［１０］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、［８］または［９］に記載のコンジュゲート。
［１１］
Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、［６］に記載のコンジュゲート。
［１２］
Ｌ２が、次の構造式：
【化２−Ａ】
2020510656.tif 000028
によって表される、［１］〜［１１］のいずれか１項に記載のコンジュゲート
［式中、
ＲＡは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり；
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｖ及びＶ’は、それぞれ独立に、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）Ｐ−、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｐ−であり；
ｐは、０または１〜１０の整数であり；
Ｗは、存在しないか、
【化３−Ａ】
2020510656.tif 000029
であり、
ここで、ｓ２’は、Ｖ、ＲＡまたはＪＣＢに接続している部位を示し、ｓ３’は、ＲＢ、Ｖ’、ＲＣまたはＪＡに接続している部位を示し；
ＪＣＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化４−Ａ】
2020510656.tif 000030
であり、ここで、ｓ１は、細胞結合剤ＣＢに接続している部位を示し、ｓ２は、ＲＡに接続している部位を示し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれの出現について独立に、Ｈまたはアルキルであり；
ＪＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−である］。
［１３］
Ｌ２が、次の構造式：
【化５−Ａ】
2020510656.tif 000031
によって表され、
ＲＡが、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり；
ＲＢ及びＲＣが、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｖ及びＶ’が、それぞれ独立に、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）Ｐ−、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｐ−であり；
ｐが、０または１〜１０の整数であり；
Ｗが、存在しないか、または
【化６−Ａ】
2020510656.tif 000032
であり；
ＪＣＢが、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化７−Ａ】
2020510656.tif 000033
であり、ここで、ｓ１は、前記細胞結合剤ＣＢに接続している部位を示し、ｓ２は、ＲＡに接続している部位を示し；
ＪＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、［１］〜［１２］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［１４］
ｐが０であり、ＲＣが存在しない、［１２］または［１３］に記載のコンジュゲート。
［１５］
ＪＣＢが、−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化８−Ａ】
2020510656.tif 000034
である、［１２］〜［１４］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［１６］
Ｌ２が、次の構造式：
【化９−Ａ】
2020510656.tif 000035
によって表される、［１２］〜［１５］のいずれか１項に記載のコンジュゲート
［式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’は、それぞれの出現について独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
ｌ及びｋは、それぞれ独立に、１〜１０の整数であり；
ｓ１は、前記細胞結合剤ＣＢに接続している部位を示し、ｓ３は、前記Ａ基に接続している部位を示す］。
［１７］
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’がすべて、Ｈである、［１６］に記載のコンジュゲート。
［１８］
ｌ及びｋは、それぞれ独立に、２〜６の整数である、［１６］または［１７］に記載のコンジュゲート。
［１９］
Ｌ２が、次の構造式：
【化１０−Ａ】
2020510656.tif 000036
によって表される、［１２］〜［１５］のいずれか１項に記載のコンジュゲート
［式中、
Ｒｘ及びＲｙは、両方ともＨであり；
ｌ及びｌ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；
ｋ１は、１〜５の整数である］。
［２０］
Ａが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、［１］〜［１９］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［２１］
Ａが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、［２０］に記載のコンジュゲート。
［２２］
Ａが、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、［１］〜［２１］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［２３］
−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸が、Ｌアミノ酸である、［１］〜［２２］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［２４］
Ａが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続している、［１］〜［１９］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［２５］
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、［２４］に記載のコンジュゲート。
［２６］
Ｄが、メイタンシノイドである、［１］〜［２５］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［２７］
Ｄが、下式：
【化１１−Ａ】
2020510656.tif 000037
によって表される、［２６］に記載のコンジュゲート。
［２８］
Ｄが、下式：
【化１２−Ａ】
2020510656.tif 000038
によって表される、［２７］に記載のコンジュゲート。
［２９］
下式：
【化１３−Ａ】
2020510656.tif 000039
によって表される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
［式中、
【化１４−Ａ】
2020510656.tif 000040
は、Ｌｙｓアミン基を介して前記Ｌ２基に接続している前記細胞結合剤であり；
【化１５−Ａ】
2020510656.tif 000041
は、Ｃｙｓチオール基を介して前記Ｌ２基に接続している前記細胞結合剤であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ１、ｍ３、ｎ１、ｒ１、ｓ１及びｔ１は、それぞれ独立に、１〜６の整数であり；
ｍ２、ｎ２、ｒ２、ｓ２及びｔ２は、それぞれ独立に、１〜７の整数であり；
ｔ３は、１〜１２の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化１６−Ａ】
2020510656.tif 000042
によって表される］。
［３０］
Ｄ１が、下式：
【化１７−Ａ】
2020510656.tif 000043
によって表される、［２９］に記載のコンジュゲート。
［３１］
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、［２９］または［３０］に記載のコンジュゲート。
［３２］
ｍ１、ｒ１、ｎ１及びｍ３が、それぞれ独立に、２〜４の整数であり；ｍ２、ｎ２及びｒ２が、それぞれ独立に、３〜５の整数である、［２９］〜［３１］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［３３］
下式：
【化１８−Ａ】
2020510656.tif 000044
によって表される、［２９］〜［３１］のいずれか１項に記載のコンジュゲート
［式中、
ｒ１及びｔ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；
ｒ２及びｔ２は、それぞれ、２〜５の整数であり；
ｔ３は、２〜１２の整数である］。
［３４］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、［２９］〜［３３］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［３５］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｈである、［２９］〜［３３］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［３６］
下式：
【化１９−Ａ】
2020510656.tif 000045
【化２０−Ａ】
2020510656.tif 000046
【化２１−Ａ】
2020510656.tif 000047
【化２２−Ａ】
2020510656.tif 000048
【化２３−Ａ】
2020510656.tif 000049
【化２４−Ａ】
2020510656.tif 000050
【化２５−Ａ】
2020510656.tif 000051
によって表される、［２９］に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり、
Ｄ１は、下式：
【化２６−Ａ】
2020510656.tif 000052
によって表される］。
［３７］
下式：
【化２７−Ａ】
2020510656.tif 000053
【化２８−Ａ】
2020510656.tif 000054
【化２９−Ａ】
2020510656.tif 000055
によって表される、［３６］に記載のコンジュゲート
［式中、Ｄ１は、下式：
【化３０−Ａ】
2020510656.tif 000056
によって表される］。
［３８］
前記細胞結合剤が、抗体またはその抗原結合断片、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する一本鎖抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、プロボディ、ナノボディ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養素輸送分子、Ｂｉｃｙｃｌｅｓ（登録商標）ペプチド、またはペンタリンである［１］〜［３７］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［３９］
前記細胞結合剤が、抗体またはその抗原結合断片である、［３８］に記載のコンジュゲート。
［４０］
前記細胞結合剤が、再表面化抗体またはその再表面化抗体断片である、［３８］に記載のコンジュゲート。
［４１］
前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗体断片である、［３８］に記載のコンジュゲート。
［４２］
前記細胞結合剤が、ヒト化抗体またはそのヒト化抗体断片である、［３８］に記載のコンジュゲート。
［４３］
前記細胞結合剤が、キメラ抗体またはそのキメラ抗体断片である、［３８］に記載のコンジュゲート。
［４４］
前記細胞結合剤が、抗葉酸受容体抗体もしくはその抗体断片、抗ＥＧＦＲ抗体もしくはその抗体断片、抗ＣＤ３３抗体もしくはその抗体断片、抗ＣＤ１９抗体もしくはその抗体断片、抗Ｍｕｃｌ抗体もしくはその抗体断片、または抗ＣＤ３７抗体もしくはその抗体断片である、［３８］に記載のコンジュゲート。
［４５］
前記細胞結合剤が、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗体断片である、［３８］に記載のコンジュゲート。
［４６］
前記抗ＣＤ１２３抗体またはその抗体断片が、ａ）配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびにｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、［４５］に記載のコンジュゲート。
［４７］
前記抗ＣＤ１２３抗体またはその抗体断片が配列番号３９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、［４５］に記載のコンジュゲート。
［４８］
配列番号３９のＮ末端から２番目の残基であるＸ（またはＸａａ）がＰｈｅ（Ｆ）である、［４７］に記載のコンジュゲート。
［４９］
配列番号３９のＮ末端から２番目の残基であるＸ（またはＸａａ）がＶａｌ（Ｖ）である、［４７］に記載のコンジュゲート。
［５０］
前記抗ＣＤ１２３抗体が、配列番号４２のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、［４５］に記載のコンジュゲート。
［５１］
前記抗ＣＤ１２３抗体が、配列番号４４のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、［４５］に記載のコンジュゲート。
［５２］
配列番号４２または配列番号４４のＮ末端から２番目の残基であるＸ（またはＸａａ）がＶａｌである、［５０］または［５１］に記載のコンジュゲート。
［５３］
下式：
【化３１−Ａ】
2020510656.tif 000057
によって表される、請求項１に記載のコンジュゲート
［式中、Ａｂは、抗葉酸受容体抗体であり；ｑは、１〜１０の整数である］。
［５４］
下式：
【化３２−Ａ】
2020510656.tif 000058
によって表される、［１］に記載のコンジュゲート
［式中、Ａｂは、抗葉酸受容体抗体であり；ｑは、１〜１０の整数である］。
［５５］
前記抗葉酸受容体抗体が、（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；ならびに（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む、［５３］または［５４］に記載のコンジュゲート。
［５６］
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、及び配列番号１５または配列番号１６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、［５３］または［５４］に記載のコンジュゲート。
［５７］
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１２または配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、［５３］または［５４］に記載のコンジュゲート。
［５８］
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、［５３］または［５４］に記載のコンジュゲート。
［５９］
前記抗葉酸受容体抗体が、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７２を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる重鎖及びＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７４を有するプラスミドＤＮＡによってコードされる軽鎖を含む、［５３］または［５４］に記載のコンジュゲート。
［６０］
下式：
【化３３−Ａ】
2020510656.tif 000059
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｌ２’は、存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応部分を持つスペーサーであり；
Ａは、１個のアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
［６１］
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個が、Ｈである、［６０］に記載の化合物。
［６２］
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、［６０］に記載の化合物。
［６３］
Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｍｅである、［６０］に記載の化合物。
［６４］
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈである、［６０］に記載の化合物。
［６５］
Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、［６０］〜［６４］のいずれか１項に記載の化合物。
［６６］
Ｌ１’が、Ｃ１〜１０アルキレンである、［６５］に記載の化合物。
［６７］
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、［６５］に記載の化合物。
［６８］
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である、［６７］に記載の化合物。
［６９］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、［６７］または［６８］に記載の化合物。
［７０］
Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、［６６］に記載の化合物。
［７１］
Ｌ２’が、次の構造式：
ＪＣＢ’−ＲＡ−Ｖ−Ｗ−ＲＢ−Ｖ’−ＲＣ−ＪＡ−
によって表される、［６０］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
ＲＡは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり；
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｖ及びＶ’は、それぞれ独立に、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）Ｐ−、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｐ−であり；
ｐは、０または１〜１０の整数であり；
Ｗは、存在しないか、
【化３４−Ａ】
2020510656.tif 000060
であり、
ここで、ｓ２’は、Ｖ、ＲＡまたはＪＣＢ’に接続する部位を示し、ｓ３’は、ＲＢ、Ｖ’、ＲＣまたはＪＡに接続する部位を示し；
ＪＣＢ’は、
【化３５−Ａ】
2020510656.tif 000061
であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｅは、それぞれの出現について独立に、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ＣＯＥは、反応性エステルであり；
ＪＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−である］。
［７２］
Ｌ２’が、次の構造式：
ＪＣＢ’−ＲＡ−Ｖ−Ｗ−ＲＢ−Ｖ’−ＲＣ−ＪＡ−
によって表される、［６０］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
ＲＡは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり；
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり；
Ｖ及びＶ’は、それぞれ独立に、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）Ｐ−、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｐ−であり；
ｐは、０または１〜１０の整数であり；
Ｗは、存在しないか、または
【化３６−Ａ】
2020510656.tif 000062
であり；
ＪＣＢ’は
【化３７−Ａ】
2020510656.tif 000063
であり；
ＣＯＥは、反応性エステルであり；
ＪＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−である］。
［７３］
ｐが、０であり、ＲＣが、存在しない、［７１］または［７２］に記載の化合物。
［７４］
ＪＣＢ’が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥまたは
【化３８−Ａ】
2020510656.tif 000064
である、［７１］〜［７３］のいずれか１項に記載の化合物。
［７５］
Ｌ２’が、次の構造式：
【化３９−Ａ】
2020510656.tif 000065
によって表される、［７１］〜［７４］のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’は、それぞれの出現について独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
ｌ及びｋは、１〜１０の整数であり；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯＥである］。
［７６］
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’がすべて、Ｈである、［７５］に記載の化合物。
［７７］
ｌ及びｋがそれぞれ独立に、２〜６の整数である、［７５］または［７６］に記載の化合物。
［７８］
Ｌ２’が、次の構造式：
【化４０−Ａ】
2020510656.tif 000066
によって表される、［７１］〜［７４］のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
Ｒｘ及びＲｙは両方とも、Ｈであり；
ｌ及びｌ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；
ｋ１は、１〜１２の整数である］。
［７９］
Ａが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、［６０］〜［７８］のいずれか１項に記載の化合物。
［８０］
Ａが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、［７９］に記載の化合物。
［８１］
Ａが、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、［６０］〜［８０］のいずれか１項に記載の化合物。
［８２］
−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸が、Ｌアミノ酸である、［６０］〜［８１］のいずれか１項に記載の化合物。
［８３］
Ａが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続している、［６０］〜［７８］のいずれか１項に記載の化合物。
［８４］
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、［８３］に記載の化合物。
［８５］
Ｄが、メイタンシノイドである、［６０］〜［８４］のいずれか１項に記載の化合物。
［８６］
Ｄが、下式：
【化４１−Ａ】
2020510656.tif 000067
によって表される、請求項８５に記載の化合物。
［８７］
Ｄが、下式：
【化４２−Ａ】
2020510656.tif 000068
によって表される、［８６］に記載の化合物。
［８８］
下式：
【化４３−Ａ】
2020510656.tif 000069
によって表される、［６０］〜［８４］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ１、ｍ３、ｎ１、ｒ１、ｓ１及びｔ１は、それぞれ独立に、１〜６の整数であり；
ｍ２、ｎ２、ｒ２、ｓ２及びｔ２は、それぞれ独立に、１〜７の整数であり；
ｔ３は、１〜１２の整数であり；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯＥであり；
Ｄ１は、下式：
【化４４−Ａ】
2020510656.tif 000070
によって表される］。
［８９］
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、［８８］に記載の化合物。
［９０］
ｍ１、ｒ１、ｎ１及びｍ３が、それぞれ独立に、２〜４の整数であり；ｍ２、ｎ２及びｒ２が、それぞれ独立に、３〜５の整数である、［８８］または［８９］に記載の化合物。
［９１］
下式：
【化４５−Ａ】
2020510656.tif 000071
によって表される、［８８］に記載の化合物
［式中、
ｒ１及びｔ１は、それぞれ、２〜６の整数であり；
ｒ２及びｔ２は、それぞれ、２〜５の整数であり；
ｔ３は、２〜１２の整数である］。
［９２］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、［８８］〜［９１］のいずれか１項に記載の化合物。
［９３］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｈである、［８８］〜［９１］のいずれか１項に記載の化合物。
［９４］
下式：
【化４６−Ａ】
2020510656.tif 000072
【化４７−Ａ】
2020510656.tif 000073
【化４８−Ａ】
2020510656.tif 000074
【化４９−Ａ】
2020510656.tif 000075
【化５０−Ａ】
2020510656.tif 000076
によって表される、［８８］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり、
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯＥであり；
Ｄ１は、下式：
【化５１−Ａ】
2020510656.tif 000077
によって表される］。
［９５］
下式：
【化５２−Ａ】
2020510656.tif 000078
によって表される、［９４］に記載の化合物
［式中、Ｄ１は、下式：
【化５３−Ａ】
2020510656.tif 000079
によって表される］。
［９６］
−ＣＯＥが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、及びペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、［６０］〜［９５］のいずれか１項に記載の化合物。
［９７］
−ＣＯＥが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルである、［６０］〜［９５］のいずれか１項に記載の化合物。
［９８］
下式：
【化５４−Ａ】
2020510656.tif 000080
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａ’は、１個のアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
［９９］
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個が、Ｈである、［９８］に記載の化合物。
［１００］
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、［９８］に記載の化合物。
［１０１］
Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｍｅである、［１００］に記載の化合物。
［１０２］
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈである、［９８］に記載の化合物。
［１０３］
Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、［９８］〜［１０２］のいずれか１項に記載の化合物。
［１０４］
Ｌ１’が、Ｃ１〜１０アルキレンである、［１０３］に記載の化合物。
［１０５］
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、［１０３］に記載の化合物。
［１０６］
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である、［１０５］に記載の化合物。
［１０７］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、［１０５］または［１０６］に記載の化合物。
［１０８］
Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、［１０３］に記載の化合物。
［１０９］
Ａ’が、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、［９８］〜［１０８］のいずれか１項に記載の化合物。
［１１０］
Ａ’が、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、［１０９］に記載の化合物。
［１１１］
Ａ’が、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、［９８］〜［１１０］のいずれか１項に記載の化合物。
［１１２］
−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸が、Ｌアミノ酸である、［９８］〜［１１１］のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
［１１３］
Ａ’が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続している、［９８］〜［１０８］のいずれか１項に記載の化合物。
［１１４］
Ａ’が、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、［１１３］に記載の化合物。
［１１５］
Ｄが、メイタンシノイドである、［９８］〜［１１４］のいずれか１項に記載の化合物。
［１１６］
Ｄが、下式：
【化５５−Ａ】
2020510656.tif 000081
によって表される、［１１５］に記載の化合物。
［１１７］
Ｄが、下式：
【化５６−Ａ】
2020510656.tif 000082
によって表される、［１１６］に記載の化合物。
［１１８］
下式：
【化５７−Ａ】
2020510656.tif 000083
によって表される、［９８］〜［１１７］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ２は、１〜７の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化５８−Ａ】
2020510656.tif 000084
によって表される］。
［１１９］
Ｄ１が、下式：
【化５９−Ａ】
2020510656.tif 000085
によって表される、［１１８］に記載の化合物。
［１２０］
Ａ’が、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、［１１８］または［１１９］に記載の化合物。
［１２１］
ｍ２が、３〜５の整数である、［１１８］〜［１２０］のいずれか１項に記載の化合物。
［１２２］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、［１１８］〜［１２１］のいずれか１項に記載の化合物。
［１２３］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｈである、［１１８］〜［１２１］のいずれか１項に記載の化合物。
［１２４］
下式：
【化６０−Ａ】
2020510656.tif 000086
によって表される、［１１８］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａ’は、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり、
Ｄ１は、下式：
【化６１−Ａ】
2020510656.tif 000087
によって表される］。
［１２５］
Ｄ１が、下式：
【化６２−Ａ】
2020510656.tif 000088
によって表される、［１２４］に記載の化合物。
［１２６］
下式：
【化６３−Ａ】
2020510656.tif 000089
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｌ３は、下式：
【化６４−Ａ】
2020510656.tif 000090
によって表され；
Ｒｘ’及びＲｙ’は、それぞれの出現について独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
ｋは、１〜１０の整数であり；
Ａは、１個のアミノ酸残基または２〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物であり；
ｑは、１〜２０の整数である］。
［１２７］
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個が、Ｈである、［１２６］に記載の化合物。
［１２８］
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、［１２６］に記載の化合物。
［１２９］
Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｍｅである、［１２８］に記載の化合物。
［１３０］
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈである、［１２６］に記載の化合物。
［１３１］
Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、［１２６］〜［１３０］のいずれか１項に記載の化合物。
［１３２］
Ｌ１’が、Ｃ１〜１０アルキレンである、［１３１］に記載の化合物。
［１３３］
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、［１３１］に記載の化合物。
［１３４］
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である、［１３３］に記載の化合物。
［１３５］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、［１３３］または［１３４］に記載の化合物。
［１３６］
Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、［１３１］に記載の化合物。
［１３７］
Ｒｘ’及びＲｙ’が両方とも、Ｈである、［１２６］〜［１３６］のいずれか１項に記載の化合物。
［１３８］
ｋが、２〜６の整数である、［１３７］に記載の化合物。
［１３９］
ｋが、３である、［１３７］に記載の化合物。
［１４０］
Ａが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、［１２６］〜［１３９］のいずれか１項に記載の化合物。
［１４１］
Ａが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、［１４０］に記載の化合物。
［１４２］
Ａが、それぞれ独立にＬまたはＤ異性体としてのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、［１２６］〜［１４１］のいずれか１項に記載の化合物。
［１４３］
−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続しているアミノ酸が、Ｌアミノ酸である、［１２６］〜［１４２］のいずれか１項に記載の化合物。
［１４４］
Ａが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、及びＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第１のアミノ酸は、Ｌ２基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ−Ｌ１−Ｄに接続している、［１２６］〜［１３９］のいずれか１項に記載の化合物。
［１４５］
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、［１４４］に記載の化合物。
［１４６］
Ｄが、メイタンシノイドである、請求項１２６〜１４５のいずれか１項に記載の化合物。
［１４７］
Ｄが、下式：
【化６５−Ａ】
2020510656.tif 000091
によって表される、［１４６］に記載の化合物。
［１４８］
Ｄが、下式：
【化６６−Ａ】
2020510656.tif 000092
によって表される、［１４７］に記載の化合物。
［１４９］
下式：
【化６７−Ａ】
2020510656.tif 000093
によって表される、［１２６］〜［１４８］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅであり；
ｍ３は、１〜６の整数であり；
ｍ２は、１〜７の整数であり；
Ｄ１は、下式：
【化６８−Ａ】
2020510656.tif 000094
によって表される］。
［１５０］
Ａが、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙである、［１４９］に記載の化合物。
［１５１］
ｍ３が、２〜４の整数であり；ｍ２が、３〜５の整数である、［１４９］または［１５０］に記載の化合物。
［１５２］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、［１４９］〜［１５１］のいずれか１項に記載の化合物。
［１５３］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｈである、［１４９］〜［１５１］のいずれか１項に記載の化合物。
［１５４］
下式：
【化６９−Ａ】
2020510656.tif 000095
によって表される、［１４９］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＤ−Ａｌａ−ｔＢｕ−Ｇｌｙであり、
Ｄ１は、下式：
【化７０−Ａ】
2020510656.tif 000096
によって表される］。
［１５５］
Ｄ１が、下式：
【化７１−Ａ】
2020510656.tif 000097
によって表される、［１５４］に記載の化合物。
［１５６］
下式：
Ｄ−Ｌ１−ＳＺ０（Ｖ）
によって表される化合物
［式中、
Ｌ１は、スペーサーであり；
Ｚ０は、ＨまたはＭｅであるが、ただし、Ｚ０がＨである場合、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ではなく、ここで、ｑは、１〜３の整数であり；Ｚ０がＭｅである場合、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ではなく；
Ｄ−Ｌ１−ＳＨは、細胞傷害性薬物である］。
［１５７］
Ｌ１が、−Ｌ１’−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ１’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、Ｌ１中の前記−Ｃ（＝Ｏ）−部分がＤに結合している、［１５６］に記載の化合物。
［１５８］
Ｌ１’が、Ｃ１〜１０アルキレンである、［１５７］に記載の化合物。
［１５９］
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）１〜８−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、［１５７］に記載の化合物。
［１６０］
Ｌ１が、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）３〜５−Ｃ（＝Ｏ）−である、［１５９］に記載の化合物。
［１６１］
Ｒ３及びＲ４が両方とも、Ｍｅである、［１５９］または［１６０］に記載の化合物。
［１６２］
Ｌ１が、−（ＣＨ２）４〜６−Ｃ（＝Ｏ）−である、［１５７］に記載の化合物。
［１６３］
Ｄが、下式：
【化７２−Ａ】
2020510656.tif 000098
によって表される、［１５６］〜［１６２］のいずれか１項に記載の化合物。
［１６４］
Ｄが、下式：
【化７３−Ａ】
2020510656.tif 000099
によって表される、［１６３］に記載の化合物。
［１６５］
［１］〜［５９］のいずれか１項に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［１６６］
哺乳類において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳類に、［１］〜［５９］のいずれか１項に記載のコンジュゲートの治療有効量を投与することを含む前記方法。
［１６７］
がんを処置するための、［１６６］に記載の方法。
［１６８］
前記がんが、腎臓癌、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、結腸癌、脳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌）、頭頚部癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、睾丸癌、絨毛上皮腫、メルケル細胞癌、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫）、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、腹膜癌、ファロピウス管癌、子宮癌または白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性単球性白血病、前骨髄球性白血病、好酸球性白血病、急性リンパ芽急性白血病（例えば、Ｂ−ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））から選択される、請求項１６７に記載の方法。
［１６９］
前記がんが、乳癌、卵巣癌または腎臓がんである、［１６８］に記載の方法。
［１７０］
前記がんが、子宮頸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜がん、またはファロピウス管癌である、［１６８］に記載の方法。