【手続補正書】
【提出日】令和3年7月19日(2021.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離または塩形態（例えば医薬的許容される塩形態）、例えば単離または精製された遊離または塩形態（例えば医薬的許容される塩形態）の、式Ｉ：
【化１】
2020528430.tif 000001
式Ｉ
［式中、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｚは、Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、ＨおよびＣ１−２４アルキルより選択され；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、ＨおよびＣ１−２４アルキルより選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシおよびＣ１−６アルコキシカルボニルより選択される］
で示される化合物。
【請求項２】
ＺがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
遊離または塩形態（例えば医薬的許容される塩形態）、例えば単離または精製された遊離または塩形態（例えば医薬的許容される塩形態）の、式ＩＩ：
【化２】
2020528430.tif 000002
式ＩＩ
［式中、
Ｚは、Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルより選択され；
ｎは、１〜２３の整数である］
で示される化合物。
【請求項１０】
塩形態、例えば医薬的に許容される塩形態の、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容される希釈剤または担体と混合されて、遊離または医薬的に許容される塩形態（例えば医薬的に許容される塩形態）の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
組成物が、長時間作用型注射、例えば筋肉内または皮下注射として製剤化される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物が、遊離もしくは医薬的に許容される塩形態または結晶形態の化合物を含み、該化合物が、０．５〜１００μｍ、例えば５〜３０μｍ、１０〜２０μｍ、２０〜１００μｍ、２０〜５０μｍまたは３０〜５０μｍの体積ベースの粒子径を有する粒子または結晶に形成され；粒子が、０．１〜５ｍ２／ｇ、例えば０．５〜３ｍ２／ｇまたは０．８〜１．２ｍ２／ｇの表面積を有してもよい、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
中枢神経系障害の治療または予防を必要とする患者における中枢神経系障害の治療または予防のための、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該中枢神経系障害が、肥満、不安（例えば全般性不安、社交不安およびパニック障害）、うつ病（例えば難治性うつ病およびＭＤＤまたは治療抵抗性うつ病）、精神病（例えば認知症に関連する精神病、例えば進行性パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想）、統合失調症、睡眠障害（特に統合失調症および他の精神および神経疾患に関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、疼痛および疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、慢性疲労、広場恐怖症、社会恐怖症、認知症における激越（例えばアルツハイマー病における激越）、自閉症および関連する自閉症障害における激越、消化管障害、例えば消化管運動の機能不全、および認知症、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病における認知症；気分障害；薬物依存、例えばオピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、および／またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存（例えばオピエート依存）からの離脱；オピエート過剰摂取；薬物依存に関連する併存疾患、例えばうつ病、不安および精神病；過食性障害；および強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）および関連障害、例えば強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該中枢神経系障害が、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、セロトニン再取り込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドーパミンＤ１および／またはＤ２経路および／またはμオピオイド受容体が関連する障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該中枢神経系障害が、（ｉ）うつ病に罹患している患者における精神病、例えば統合失調症；（２）精神病、例えば統合失調症に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する気分障害；（４）精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する睡眠障害；および（５）物質嗜癖、物質使用障害および／または物質誘発障害より選択される障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該中枢神経系障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組合せより選択される障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該中枢神経系障害が、疼痛および疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、および慢性疲労、および薬物依存、例えばオピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、および／またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存（例えばオピエート依存）からの離脱；およびオピエート過剰摂取より選択される障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
μオピエート、κオピエート、δオピエートおよび／またはノシセプチン／オルファニン受容体のアゴニストもしくはパーシャルアゴニストまたはインバースアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、メサドン、ナロキソンまたはナルトレキソンと組み合わせて投与するためのものである、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
これらの結果は、本開示の化合物が有効な代謝加水分解を受けて、活性薬物部分、実施例２の化合物、の治療的血漿濃度が得られることを示している。さらに、該結果は、これらの化合物が、測定可能な血漿濃度の実施例２の化合物が見られる時間枠を有意に延長する漸進的インビボ加水分解を受けることを示している（実施例１４ａで示される結果との比較による）。例えば、実施例２の化合物を３ｍｇ／ｋｇの治療有効用量でラットに皮下投与した場合、薬物の血漿濃度は投与後２４時間でほぼベースラインレベルまで低下する（実施例１４ａを参照）。対照的に、プロドラッグ化合物１７ｂを３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、有意な血漿濃度の実施例２の化合物が３３６時間後まで得られる。
また、本願は、以下の態様も包含する。
［態様１］
式Ｉ：
【化９】
2020528430.tif 000003
式Ｉ
［式中、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｚは、Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、ＨおよびＣ１−２４アルキルより選択され；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、ＨおよびＣ１−２４アルキルより選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシおよびＣ１−６アルコキシカルボニルより選択される］
で示され、
遊離または塩形態（例えば医薬的許容される塩形態）、例えば単離または精製された遊離または塩形態（例えば医薬的許容される塩形態）である、化合物。
［態様２］
ＺがＯである、態様１に記載の化合物。
［態様３］
Ｚが−Ｃ（Ｏ）である、態様１に記載の化合物。
［態様４］
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、態様１または２に記載の化合物。
［態様５］
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、態様１または２に記載の化合物。
［態様６］
Ｒ５が−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、態様１または２に記載の化合物。
［態様７］
Ｒ５が−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｏ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、態様１または２に記載の化合物。
［態様８］
Ｒ５が−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）である、態様１または２に記載の化合物。
［態様９］
式ＩＩ：
【化１０】
2020528430.tif 000004
式ＩＩ
［式中、
Ｚは、Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルより選択され；
ｎは、１〜２３の整数である］
で示され、
遊離または塩形態（例えば医薬的許容される塩形態）、例えば単離または精製された遊離または塩形態（例えば医薬的許容される塩形態）である、化合物。
［態様１０］
塩形態、例えば医薬的に許容される塩形態の、態様１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
［態様１１］
医薬的に許容される希釈剤または担体と混合されて、遊離または医薬的に許容される塩形態（例えば医薬的に許容される塩形態）の態様１〜１０のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
［態様１２］
組成物が、長時間作用型注射、例えば筋肉内または皮下注射として製剤化される、態様１１に記載の医薬組成物。
［態様１３］
組成物が、遊離もしくは医薬的に許容される塩形態または結晶形態の化合物を含み、該化合物が、０．５〜１００μｍ、例えば５〜３０μｍ、１０〜２０μｍ、２０〜１００μｍ、２０〜５０μｍまたは３０〜５０μｍの体積ベースの粒子径を有する粒子または結晶に形成され；粒子が、０．１〜５ｍ２／ｇ、例えば０．５〜３ｍ２／ｇまたは０．８〜１．２ｍ２／ｇの表面積を有してもよい、態様１２に記載の医薬組成物。
［態様１４］
遊離もしくは医薬的に許容される塩形態の態様１〜１０のいずれか一つに記載の化合物、または態様１１〜１３のいずれか一つに記載の医薬組成物を、治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、中枢神経系障害の治療または予防方法。
［態様１５］
該障害が、肥満、不安（例えば全般性不安、社交不安およびパニック障害）、うつ病（例えば難治性うつ病およびＭＤＤまたは治療抵抗性うつ病）、精神病（例えば認知症に関連する精神病、例えば進行性パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想）、統合失調症、睡眠障害（特に統合失調症および他の精神および神経疾患に関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、疼痛および疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、慢性疲労、広場恐怖症、社会恐怖症、認知症における激越（例えばアルツハイマー病における激越）、自閉症および関連する自閉症障害における激越、消化管障害、例えば消化管運動の機能不全、および認知症、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病における認知症；気分障害；薬物依存、例えばオピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、および／またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存（例えばオピエート依存）からの離脱；オピエート過剰摂取；薬物依存に関連する併存疾患、例えばうつ病、不安および精神病；過食性障害；および強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）および関連障害、例えば強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組合せからなる群より選択される、態様１４に記載の方法。
［態様１６］
該障害が、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、セロトニン再取り込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドーパミンＤ１および／またはＤ２経路および／またはμオピオイド受容体が関連する障害である、態様１４に記載の方法。
［態様１７］
該障害が、（ｉ）うつ病に罹患している患者における精神病、例えば統合失調症；（２）精神病、例えば統合失調症に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する気分障害；（４）精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する睡眠障害；および（５）物質嗜癖、物質使用障害および／または物質誘発障害より選択される障害である、態様１４に記載の方法。
［態様１８］
該中枢神経系障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組合せより選択される障害である、態様１４に記載の方法。
［態様１９］
該中枢神経系障害が、疼痛および疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、および慢性疲労、および薬物依存、例えばオピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、および／またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存（例えばオピエート依存）からの離脱；およびオピエート過剰摂取より選択される障害である、態様１４に記載の方法。
［態様２０］
μオピエート、κオピエート、δオピエートおよび／またはノシセプチン／オルファニン受容体のアゴニストもしくはパーシャルアゴニストまたはインバースアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、メサドン、ナロキソンまたはナルトレキソンを投与することをさらに含む、態様１４〜１９のいずれか一つに記載の方法。
［態様２１］
中枢神経系障害の治療または予防のための医薬の製造における、遊離もしくは医薬的に許容される塩形態の態様１〜１０のいずれか一つに記載の化合物、または遊離もしくは医薬的に許容される塩形態の態様１１〜１３のいずれか一つに記載の医薬組成物の使用。