【手続補正書】
【提出日】令和2年12月4日(2020.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素Ｂを標的化する治療（ＴｃｄＢ治療）の治療的有効量を、それを要する患者に投与することを含むクロストリジウム・ディフィシレ感染の再発の予防方法のための医薬の製造における、ベズロトクスマブ（ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ）の使用であって、
該患者が、ＴｃｄＢ治療の投与の前に、１以上のＴｃｄＢ治療応答マーカーからの、より良好な応答の対立遺伝子の、少なくとも１つのコピーに関して陽性試験結果を示しており、前記の１以上のＴｃｄＢ治療応答マーカーが、
ａ）ｒｓ２５１６５１３  一塩基多型（ＳＮＰ）のＴ対立遺伝子、
ｂ）ｒｓ１１３３７９３０６  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｃ）ｒｓ７６１６６８７１  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｄ）ＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子、
ｅ）ＨＬＡ−ＤＱＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２：０２対立遺伝子、
ｆ）ＨＬＡ−ＤＱＡ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２：０１対立遺伝子、および
ｇ）ａ）〜ｆ）に記載されている１以上のＴｃｄＢ治療応答マーカーの連鎖変異体
からなる群から選択される、前記使用。
【請求項２】
ＴｃｄＢを標的化する治療がＴｃｄＢ抗体またはその抗原結合性フラグメントである、
請求項１記載のベズロトクスマブの使用。
【請求項３】
ＴｃｄＢ抗体またはその抗原結合性フラグメントが３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）と３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３）とを含み、
ａ）ＣＤＲＨ１が、配列番号７に記載されているアミノ酸配列からなり、または１個もしくは２個の保存的アミノ酸置換を有する、配列番号７の変異体であり、
ｂ）ＣＤＲＨ２が、配列番号８に記載されているアミノ酸配列からなり、または１個もしくは２個の保存的アミノ酸置換を有する、配列番号８の変異体であり、
ｃ）ＣＤＲＨ３が、配列番号９に記載されているアミノ酸配列からなり、または１個もしくは２個の保存的アミノ酸置換を有する、配列番号９の変異体であり、
ｄ）ＣＤＲＬ１が、配列番号２に記載されているアミノ酸配列からなり、または１個もしくは２個の保存的アミノ酸置換を有する、配列番号２の変異体であり、
ｅ）ＣＤＲＬ２が、配列番号３に記載されているアミノ酸配列からなり、または１個もしくは２個の保存的アミノ酸置換を有する、配列番号３の変異体であり、および
ｆ）ＣＤＲＬ３が、配列番号４に記載されているアミノ酸配列からなり、または１個もしくは２個の保存的アミノ酸置換を有する、配列番号４の変異体である、請求項２記載のベズロトクスマブの使用。
【請求項４】
ＴｃｄＢ抗体が、配列番号５に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項２または３記載のベズロトクスマブの使用。
【請求項５】
ＴｃｄＢ治療がベズロトクスマブ（ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ）である、請求項２〜４のいずれか１項記載のベズロトクスマブの使用。
【請求項６】
該患者が、ＴｃｄＢ抗体の投与の前に、ｒｓ２５１６５１３  ＳＮＰのＴ対立遺伝子およびＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子の、少なくとも１つのコピーに関して陽性試験結果を示している、請求項２〜５のいずれか１項記載のベズロトクスマブの使用。
【請求項７】
該患者が、ＴｃｄＢ抗体の投与の前に、ｒｓ２５１６５１３  ＳＮＰのＴ対立遺伝子およびＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子の、少なくとも１つのコピーに関して陽性試験結果を示している、請求項２〜６のいずれか１項記載のベズロトクスマブの使用。
【請求項８】
該方法が、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染に対して有効な抗生物質で患者を治療することを更に含む、前記請求項のいずれか１項記載のベズロトクスマブの使用。
【請求項９】
抗生物質が、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）およびフィダクソマイシン（ｆｉｄａｘｏｍｉｃｉｎ）からなる群から選択される、請求項８記載のベズロトクスマブの使用。
【請求項１０】
ヒト患者においてクロストリジウム・ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素Ｂ（ＴｃｄＢ）を標的化する医薬に患者が応答する可能性が高いかどうかを決定する方法であって、
（ａ）患者から生物学的サンプルを得、または既に得ており、
（ｂ）少なくとも１つのＴｃｄＢ応答マーカーの、より良好な応答の対立遺伝子が、生物学的サンプル中に存在するかどうかを決定し、ここで、ＴｃｄＢ応答マーカーは、
ｉ．ｒｓ２５１６５１３  一塩基多型（ＳＮＰ）のＴ対立遺伝子、
ｉｉ．ｒｓ１１３３７９３０６  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｉｉｉ．ｒｓ７６１６６８７１  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｉｖ．ＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子、
ｖ．ＨＬＡ−ＤＱＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２：０２対立遺伝子、
ｖｉ．ＨＬＡ−ＤＱＡ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２：０１対立遺伝子、および
ｖｉｉ．ｉ）〜ｖｉ）に記載されている１以上のＴｃｄＢ治療応答マーカーの連鎖変異体
からなる群から選択され、
（ｃ）生物学的サンプルにおいて、より良好な応答の対立遺伝子の存在が検出された場合には、ＴｃｄＢ医薬での治療に対して感受性であると患者を診断することを含む、方法。
【請求項１１】
診断された患者にＴｃｄＢ医薬の治療的有効量を投与することを含む工程（ｄ）を更に含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ＴｃｄＢ医薬がＴｃｄＢ抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｄ）が、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染に対して有効な抗生物質を患者に投与することを更に含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
抗生物質が、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）およびフィダクソマイシン（ｆｉｄａｘｏｍｉｃｉｎ）からなる群
から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｂ）において、ｒｓ２５１６５１３  ＳＮＰのＴ対立遺伝子またはＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子を検出し、そして工程（ｃ）において、ｒｓ２５１６５１３  ＳＮＰのＴ対立遺伝子またはＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子が検出された場合、あるいはｒｓ２５１６５１３  ＳＮＰおよびＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子の両方が検出された場合に、ＴｃｄＢ抗体での治療に対して感受性であると患者を診断する、請求項１０〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ＴｃｄＢ抗体がベズロトクスマブ（ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ）である、請求項１２〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
患者が、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染を有すると診断された、またはクロストリジウム・ディフィシレ関連疾患の症状を示すヒトである、請求項１０〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）が、ＴｃｄＢ治療応答マーカーの、より良好な応答の対立遺伝子が、サンプル中に存在するかどうかを決定するために、生物学的サンプルを診断検査所に送ることを含む、請求項１０〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
患者が再発性ＣＤＩの高いリスクを有する、請求項１〜１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
医薬組成物と処方情報とを含む医薬製品であって、
医薬組成物がＴｃｄＢ抗体を含み、処方情報が薬理遺伝学的適応を含み、
薬理遺伝学的適応が、
ａ）ｒｓ２５１６５１３  一塩基多型（ＳＮＰ）のＴ対立遺伝子、
ｂ）ｒｓ１１３３７９３０６  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｃ）ｒｓ７６１６６８７１  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｄ）ＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子、
ｅ）ＨＬＡ−ＤＱＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２：０２対立遺伝子、
ｆ）ＨＬＡ−ＤＱＡ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２：０１対立遺伝子、
ｇ）ａ）〜ｆ）に記載されている１以上のＴｃｄＢ治療応答マーカーの連鎖変異体
からなる群から選択される１以上のＴｃｄＢ治療応答マーカーの、より良好な応答の対立遺伝子の、少なくとも１つのコピーに関して陽性試験結果を示すクロストリジウム・ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染患者におけるクロストリジウム・ディフィシレ感染の治療またはクロストリジウム・ディフィシレ再発の予防を含む、医薬製品。
【請求項２１】
ＴｃｄＢ抗体応答マーカーがｒｓ２５１６５１３  ＳＮＰのＴ対立遺伝子またはＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子である、請求項２０記載の医薬製品。
【請求項２２】
薬理遺伝学的適応が抗生物質でのクロストリジウム・ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染の治療を更に含む、請求項２０または２１記載の医薬製品。
【請求項２３】
抗生物質が、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）およびフィダクソマイシン（ｆｉｄａｘｏｍｉｃｉｎ）からなる群
から選択される、請求項２２記載の医薬製品。
【請求項２４】
ＴｃｄＢ抗体がベズロトクスマブ（ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ）である、請求項２０〜２３のいずれか１項記載の医薬製品。
【請求項２５】
ａ）ｒｓ２５１６５１３  一塩基多型（ＳＮＰ）のＴ対立遺伝子、
ｂ）ｒｓ１１３３７９３０６  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｃ）ｒｓ７６１６６８７１  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｄ）ＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子、
ｅ）ＨＬＡ−ＤＱＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２：０２対立遺伝子、および
ｆ）ＨＬＡ−ＤＱＡ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２：０１対立遺伝子
またはＴｃｄＢ治療応答マーカーの連鎖変異体
からなる群から選択される１以上のＴｃｄＢ治療応答マーカーの、より良好な応答の対立遺伝子の、少なくとも１つのコピーの存在または非存在に関して患者を試験するためのキットであって、ＴｃｄＢ治療応答マーカーの少なくとも１つを遺伝子型決定するように設計されたオリゴヌクレオチドのセットを含むキット。
【請求項２６】
ＴｃｄＢ治療応答マーカーがｒｓ２５１６５１３  ＳＮＰである、請求項２５記載のキット。
【請求項２７】
オリゴヌクレオチドが対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブである、請求項２５または２６記載のキット。
【請求項２８】
ａ）ｒｓ２５１６５１３  一塩基多型（ＳＮＰ）のＴ対立遺伝子、
ｂ）ｒｓ１１３３７９３０６  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｃ）ｒｓ７６１６６８７１  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｄ）ＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子、
ｅ）ＨＬＡ−ＤＱＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２：０２対立遺伝子、
ｆ）ＨＬＡ−ＤＱＡ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２：０１対立遺伝子、および
ｇ）ａ）〜ｆ）に記載されている１以上のＴｃｄＢ治療応答マーカーの連鎖変異体
からなる群から選択されるＴｃｄＢ治療応答マーカーの、より良好な応答の対立遺伝子に関して陽性試験結果を示した患者の亜群におけるクロストリジウム・ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）再発の予防における使用のためのベズロトクスマブ（ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ）。
【請求項２９】
ヒト患者におけるクロストリジウム・ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）再発の予防のための医薬の製造におけるベズロトクスマブ（ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ）の使用であって、該患者が、１以上のＴｃｄＢ治療応答マーカー、またはＴｃｄＢ治療応答マーカーの、１以上の連鎖変異体の、より良好な応答の対立遺伝子に関して陽性試験結果を示しており、ＴｃｄＢ治療応答マーカーが、
ａ）ｒｓ２５１６５１３  一塩基多型（ＳＮＰ）のＴ対立遺伝子、
ｂ）ｒｓ１１３３７９３０６  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｃ）ｒｓ７６１６６８７１  ＳＮＰのＡ対立遺伝子、
ｄ）ＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子、
ｅ）ＨＬＡ−ＤＱＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２：０２対立遺伝子、および
ｆ）ＨＬＡ−ＤＱＡ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２：０１対立遺伝子
からなる群から選択される、使用。
【請求項３０】
ＴｃｄＢ治療応答マーカーの、より良好な応答の対立遺伝子が、ｒｓ２５１６５１３  ＳＮＰのＴ対立遺伝子またはＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７：０１対立遺伝子である、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
患者がＣＤＩ再発の高いリスクを有する、請求項２９または３０記載の使用。