【手続補正書】
【提出日】平成17年10月6日(2005.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】コイル用高分子が、ポリオレフィン系、ポリエステル系、ポリウレタン系、ポリスチレン系、ポリビニールアルコール系、シリコン系、フッ素系、ポリフェニレンサルファイド系、ポリアミド系、ポリ乳酸系、フッ素系重合体及びそれらの共重合体からなる群から選ばれる１種以上の高分子であって、該高分子が繊維状かつフィラメントであり、コイルの直径が３０．０ｍｍ以下であることを特徴とする医療用高分子コイル。
【請求項２】高分子コイルがマルチフィラメントであることを特徴とする請求項１記載の医療用高分子コイル。
【請求項３】高分子コイル表面に細胞生長因子または／及びゲル状高分子が付着してなることを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の医療用高分子コイル。
【請求項４】高分子表面を接触角が６０度以下に親水化したことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の医療用高分子コイル。
【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の高分子コイルを１次コイルとし、かつ１次コイルの直径が２．０ｍｍ以下であり、かつ２次コイルの直径が１．０ｍｍ以上であることを特徴とする２次コイル状の医療用高分子コイル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するため、本発明の医療用高分子コイルは次の構成を有する。
１．コイル用高分子が、ポリオレフィン系、ポリエステル系、ポリウレタン系、ポリスチレン系、ポリビニールアルコール系、シリコン系、フッ素系、ポリフェニレンサルファイド系、ポリアミド系、ポリ乳酸系、フッ素系重合体及びそれらの共重合体からなる群から選ばれる１種以上の高分子であって、該高分子が繊維状かつフィラメントであり、コイルの直径が３０．０ｍｍ以下であることを特徴とする医療用高分子コイル。
２．高分子コイルがマルチフィラメントであることを特徴とする前記の医療用高分子コイル。
３．高分子コイル表面に細胞生長因子または／及びゲル状高分子が付着してなることを特徴とする前記のいずれかに記載の医療用高分子コイル。
４．高分子表面を接触角が６０度以下に親水化したことを特徴とする前記のいずれかに記載の医療用高分子コイル。
５．前記の高分子コイルを１次コイルとし、かつ１次コイルの直径が２．０ｍｍ以下であり、かつ２次コイルの直径が１．０ｍｍ以上であることを特徴とする２次コイル状の医療用高分子コイル。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明でいうコイルとは、繊維やガット（以下単に繊維という）を円状や螺旋状に巻いたものをいい、繊維が屈曲しただけの捲縮糸とは相違する。本発明のコイルは、その螺旋がやや延びた螺旋バネ状であったり、コイル方向が途中で反転したり、絡まったものも含まれるが、好ましくはバネ状であり、また少しでもバネ状の部分を含むことが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
該コイル芯材に巻付けたコイル用高分子繊維は、コイル用高分子繊維に適した温度で熱処理することによってコイルの反転や捻れを防止し、コイル状形態を安定、均一化するため熱セットを行うことが好ましい。熱処理温度（絶対温度：Ｔｈ）は、コイル用高分子繊維を構成する高分子の融点（絶対温度：Ｔｍ）に対して、８０〜９０％が好ましい。具体的にはＰＥＴの例では、熱処理温度を摂氏に換算して示すと１４９〜２０２℃であり、ＰＰ繊維の例では７７〜１２２℃の温度が好ましい。この熱処理によって、コイルの形状的な安定性が向上するだけでなく、コイルを伸ばした後の回復力が向上する。動脈瘤治療に用いる場合、コイルは、動脈瘤の入り口で伸ばされた状態で挿入され、動脈瘤内では再びコイルに回復するので、コイルの回復力向上は好ましい。芯材用溶解性高分子にはこの熱処理温度によって熱収縮や変形を発生しない耐熱性が必要である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
次に、コイル用高分子繊維を巻き付けたコイル芯材は、芯材を構成する溶解性高分子を溶解する溶剤で溶解し、除去することができる。該芯材は完全に溶解する必要はなく、表面に巻き付けたコイル用高分子繊維から分離できる程度に細くなるまで溶解し、芯材を引き抜くことによっても除去することもできる。溶解はコイル用高分子を巻き付けたコイル芯材を溶剤に浸漬したり、溶剤を流しかけたりまたは吹き付けたりすることによって行うことができ、また、溶剤の種類によって温度を変えたり、浸漬等の回数を多くすることによって効率的に達成することが可能である。例えば、芯材を構成する溶解性高分子がポリビニールアルコール系高分子、ポリエステル・ポリエチレングリコール共重合系高分子、ポリ乳酸高分子の場合、アルカリ性溶液で溶解することが可能であり、ポリウレタン系、ポリアクリル系高分子は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリスチレンの場合はトリクロロエチレンなどの溶剤を使用することが可能である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
２次コイルの柔軟性は、１次コイルの高分子の種類、繊維径や該コイル径、単位長さ当たりのコイル数などによって影響され、さらに２次コイルの直径、単位長さ当たりのコイル数などによっても影響される。該２次コイルの設計要素は、動脈瘤の大きさ、発生場所、病状などによって適切に選択することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の２次コイルは、１次コイルもしくは２次コイル形成後に、必要に応じコイル用高分子繊維に適した温度を加え、コイルの形態を熱セットをすることができる。この際、一旦１次コイルを熱セットした後、この１次コイルを用いて２次コイルを形成後更により厳しい条件で熱セットしてもよいし、熱セットしない１次コイルを用いて２次コイルを形成した後に熱処理することによって１次及び２次コイル状態を同時に熱セットすることも出来る。更に目的に応じ２次コイルを芯材に巻き付けた３次コイルを形成後熱セットすることも本発明の推奨できる１態様である。かかかるコイル状形態付与によりコイルに形状記憶性が付与され、動脈瘤治療用に用いる場合、カテーテルを通じ患部まで懸かるコイルを導入する際の操作性や患部への挿入時のコイルの広がりがスムーズとなり患部の損傷が抑えられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
得られた芯材を有する２次コイル（もしくは３次コイル）から芯材を除去する。太径芯材は単純に引き抜くことが出来る場合が有るが、これが難しい場合は芯材ごと溶解可能な溶剤中に入れ、芯材を部分的もしくは完全に溶解した後に引き抜くことができる。このとき、太径芯材と１次コイル芯材が同一の溶解性高分子で構成されていれば、１次コイル芯材も同時に溶解されるため工程が省略でき好ましい。もちろん太径芯材を溶解、除去後、別の溶剤を用いて１次コイル芯材を溶解、除去してもかまわない。逆に１次コイル芯材を溶解除去後、太径芯材を溶解除去することも可能である。また、用途によっては１次コイル芯材を除去せずそのまま残留させたままの態様も可能である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明の医療用高分子コイルは、従来の金属コイルに比較し、柔軟性が優れ、手術時の動脈瘤内壁への損傷の危険性が少ないだけでなく、動脈瘤までコイルを挿入する際の血管壁への損傷も少ない。また、コイル表面には動脈瘤治療用の閉塞用補助剤、細胞生長剤、薬剤やゲル剤などのコート剤を固定するが、貴金属コイルに比較し高分子コイルはこれらコート剤との親和性が良好で、血管挿入時や運搬時の脱落がなく動脈瘤治療の効果が向上する。また、これらコート剤の種類や目的によって、高分子の種類、表面状態などを選択することができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
特に、動脈瘤が大きい（例えば８ｍｍ以上）場合、高分子コイルも大きな径にする必要がある。この場合、コイルの回復性を向上するため繊維はやや太めが好ましく、コイルも熱セットをすることが好ましい。しかし、太いと血管や動脈瘤の壁との接触への影響の恐れがある。本発明の高分子の２次コイルは接触時の当たりを柔らかくしたり、動脈瘤への挿入時や動脈瘤内部への充填時の柔軟性を向上し、操作を容易にする上で好ましい。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
＜高分子コイル１の作製＞
０．０５ｍｍ径のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）モノフィラメント繊維を、芯材として０．１５ｍｍ径でアルカリ溶解性のポリエチレングリコール１０ｗｔ％を共重合したＰＥＴ系（以下単にＰＥＧ共重合ＰＥＴという）フィラメント繊維に密に巻付け、１６０℃で３分間熱処理した。６０℃の５％苛性ソーダ溶液で６０分処理し、該共重合ＰＥＴ繊維を除去し、水洗、乾燥後、直径が０．３０ｍｍのＰＥＴ高分子の１次コイルを得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
＜高分子コイル２の作製＞
０．０５ｍｍ径のポリプロピレン（ＰＰ）モノフィラメント繊維を、芯材として０．１５ｍｍ径でアルカリ溶解性のＰＥＧ共重合ＰＥＴ系フィラメント繊維に密に巻付け、１２０℃で３分間熱処理した。６０℃の５％苛性ソーダ溶液で６０分処理し、該共重合ＰＥＴ繊維を除去し、水洗、乾燥後、直径が０．３０ｍｍのＰＰ高分子の１次コイルを得た。
＜高分子コイル３の作製＞
０．０５ｍｍ径のポリエチレン（ＰＥ）モノフィラメント繊維を、芯材として０．１５ｍｍ径でアルカリ溶解性のＰＥＧ共重合ＰＥＴ系フィラメント繊維に密に巻付け、９０℃で３分間熱処理した。６０℃の５％苛性ソーダ溶液で６０分処理し、共重合ＰＥＴ繊維を除去し、水洗、乾燥後、直径が０．３０ｍｍのＰＥ高分子の１次コイルを得た。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
＜高分子コイル４の作製＞
１２本の０．０２ｍｍ径のＰＥＴマルチフィラメント繊維を、芯材として０．１５ｍｍ径でアルカリ溶解性のＰＥＧ共重合ＰＥＴ系フィラメント繊維に密に巻付け、１６０℃で３分間熱処理した。６０℃の５％苛性ソーダ溶液で６０分処理し、共重合ＰＥＴ繊維を除去し、直径が０．４５ｍｍでマルチフィラメントのＰＥＴ高分子１次コイルを得た。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
＜高分子コイル５の作製＞
ＰＥＧ共重合ＰＥＴをフィルム化し、水との接触角を測定したところ４５度であった。このポリマーで０．０５ｍｍ径のフィラメント繊維を作製し、芯材として０．２５ｍｍ径の結晶性ポリスチレン繊維に密に巻付け、１５０℃で３分間熱処理した。この繊維をトリクレンを溶媒として４０℃で１０時間処理し、ポリスチレン繊維を溶解除去し、水洗、乾燥後、直径が０．４２ｍｍの親水性ＰＥＴ高分子１次コイルを得た。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
＜高分子コイル７の作製＞
０．０５ｍｍ径のＰＥＴモノフィラメント繊維を芯材として０．１５ｍｍ径でアルカリ溶解性のＰＥＧ共重合ＰＥＴフィラメント繊維に密に巻付け、１６０℃で３分間熱処理し、直径が０．３ｍｍの芯材を有する１次コイルを得た。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
該芯材を有する１次コイルを更に芯材として１．０ｍｍ径のＰＥＧ共重合ＰＥＴに巻付け１６０℃で５分間熱処理した。６０℃の５％カセイソーダ溶液中で８０分間処理し、１次コイルの芯材のＰＥＧ共重合ＰＥＴ繊維を除去し、同時に２次コイルの芯材を溶解し細くした。更に、細径化した２次コイルの芯材をコイルから除去し、水洗、乾燥し、１次コイル径０．３０ｍｍ、２次コイル径１．２ｍｍの形状が均一なＰＥＴ高分子の２次コイルを得た。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
＜高分子コイル８の作製＞
０．１５ｍｍ径のＰＥＴモノフィラメント繊維を、芯材として１．６ｍｍ径のアルカリ溶解性のＰＥＧ共重合ＰＥＴフィラメント繊維に密に巻付け、１６０℃で３分間熱処理した。６０℃の５％苛性ソーダ溶液で６０分処理し、ＰＥＧ共重合ＰＥＴ繊維を溶解し細くし、該フィラメントのコイルからＰＥＧ共重合ＰＥＴ繊維を除去し、水洗、乾燥後、直径が約２．２ｍｍと大きな安定した形状のＰＥＴ高分子の１次コイルを得た。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
＜実施例１〜３＞
頸動脈に６ｍｍφの動脈瘤を有するウサギの動脈瘤周辺を切開し、動脈瘤部位から１０ｍｍ離れた部分の血管を開き、血管部分からカテーテルを使用し、実施例１〜３で得られた直径０．３ｍｍのＰＥＴ１次コイル（実施例１）と０．３ｍｍのＰＰ１次コイル（実施例２）と０．３ｍｍのＰＥ１次コイル（実施例３）を動脈瘤に挿入するテストを各５回行った。該３種類の高分子繊維コイルは、１次コイルであっても柔軟性が良好で、動脈瘤内でコイルの柔軟性が良好で、カテーテル挿入口から動脈瘤壁にあたることなく動脈瘤中央で集積し、破裂出血が５例中１例もなかった。また、柔軟性が良好なため、充填量が多く動脈瘤の閉塞が容易になった。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
＜実施例４〜６＞
細胞因子（ＦＧＦ；ｆｉｂｌｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ）を添加した１．０％ゼラチ
ン溶液中に高分子コイル４（実施例４）、高分子コイル５（実施例５）、高分子コイル６（実施例６）をそれぞれ３０分間浸漬後取出し、２０時間デシケータ中で風乾し、コイル表面にゼラチンゲル状皮膜を有する高分子コイルを作製した。頚動脈に６ｍｍφ動脈瘤を有するウサギの動脈瘤周辺を切開し、動脈瘤部位から１０ｍｍ離れた部分の血管を開き、血管部分からカテーテルを使用し、動脈瘤に挿入テストを５回行った。該ポリエステル繊維は、１次コイルであっても柔軟性が良好で、動脈瘤内でコイルの柔軟性が良好で、カテーテル挿入口から動脈瘤壁にあたることなく動脈瘤中央で集積し、出血が５例中１例もなかった。また、細胞成長因子によって細胞が動脈瘤内で２０日で成長し、該細胞が動脈瘤内を充填した。実施例１〜３のように動脈瘤を単に塞栓するだけでなく、細胞で動脈瘤を充填するため、動脈瘤内の安定性がよくその治療部位での動脈瘤の再発を抑制可能である。また、実施例４のように繊維をマルチフィラメントにしたり、実施例５や６のように親水性のＰＥＴやＰＶＡにすることによって、高分子コイルへのゼラチンやＦＧＦの固定が強固になり、血管内中や動脈瘤入口でゼラチンやＦＧＦの脱落もなく、ゼラチンやＦＧＦをコートした高分子コイルを該動脈瘤や患部に送り込むことができる。この方法によって手術が容易になり、ＦＧＦなどを直接患部に送り込めるため手術の成功率も向上する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
＜実施例８＞
頚動脈に６ｍｍφ動脈瘤を有するウサギの動脈瘤周辺を切開し、動脈瘤部位から１０ｍｍ離れた部分の血管を開き、血管部分からカテーテルを使用し、高分子コイル８を動脈瘤に挿入テストを各５回行った。該コイルは、直径が２．２ｍｍの１次コイルであっても柔軟性が良好で、動脈瘤内でコイルの柔軟性も良好で、カテーテル挿入口から動脈瘤壁にあたることなく動脈瘤中央で集積し、破裂出血が５例中１例もなかった。また、該コイルの動脈瘤への挿入性はコイルの初めの部分がコイル径が大きいためやや困難であったが、その後の充填は容易で、動脈瘤の閉塞が容易になった。