【手続補正書】
【提出日】令和3年6月15日(2021.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本出願は、出願日が２０１８年０２月１３日である中国特許出願ＣＮ２０１８１０１４４１３５．３の優先権、及び出願日が２０１８年０６月２９日である中国特許出願ＣＮ２０１８１０６９２２１１．４の優先権を主張する。本出願は上記中国出願の内容のすべてを引用する。
本発明は、ピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はその同位体標識化合物を公開する。本発明は、さらに前記のような化合物及びその中間化合物の製造方法、前記のような化合物の組成物、並びにＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における前記のような化合物の使用を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
同時に、ＳＨＰ２はプログラム細胞死受容体１（ＰＤ１）を介した免疫系抑制にも関与している。Ｔ細胞のＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１を組み合わせた後、大量のＳＨＰ２を細胞内に補充できる。ＳＨＰ２はＴ細胞内の抗原受容体経路タンパク質を脱リン酸化することで、Ｔ細胞の活性化を阻害することができる。従って、ＳＨＰ２の活性を阻害することで、腫瘍の微小環境における免疫抑制を逆転させることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
【化５２】
2021513555.tif 000001
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
【表１−３】
2021513555.tif 000002
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８５】
【表１−５】
2021513555.tif 000003
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０２．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程５：４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６００】
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．２ｇ，５１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２８０ｍＬ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（３２．２ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）を順に添加し、氷浴で５時間撹拌した。反応終了後、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）の飽和溶液（２００ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、無色固体である４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：９２．１％）を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０２】
工程６：（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）アミノ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０４】
実施例３の中間体Ｃ−１Ａ工程１と同様な合成方法を使用し、４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化して、白色固体である（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）アミノ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０８】
実施例３の中間体Ｃ−１Ａ工程２と同様な合成方法を使用し、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）アミノ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去した後に、白色固体である（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｈを得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１４［Ｍ−５５］＋．
工程５：４−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２４】
４−メトキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．０ｇ，１４１．３ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（２９．６ｇ，１５５．４ｍｍｏｌ）、アセトン（４００ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、褐色のゼリーである４−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ）を得た。当該化合物は、そのまま次の反応に使用した。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２７】
実施例３の中間体Ｃ−１Ａと同様な合成方法に従い、ケトン中間体４−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｉ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例６：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｊ）の調製
工程１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：４−エチル−４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３５】
０℃で、撹拌されている４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（３０ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，ＴＨＦ溶液）（９３．３ｍＬ，１８６．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに０℃で３０分間撹拌した。その後に（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド（２２ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後に室温で１時間保持した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル溶剤に溶解されている２５％酢酸エチルの勾配混合物を溶離剤として、淡紅色の油状物である４−エチル−４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１７ｇ，収率：３２％）を得た。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４６［Ｍ−１００］＋．
工程４：４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３８】
撹拌されている４−エチル−４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（５ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（０．７３ｇ，３３．６５ｍｍｏｌ）を分割添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配混合を溶離剤とし、４−エチル−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，収率：６６％）を得た。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４８】
工程７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５０】
（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に添加し、１時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去した。得られた残留生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の３０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、次に０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，収率：５７％）を得た。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５２】
工程８：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５４】
撹拌されている（Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０７ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（４．０７ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を−４℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その後にＬｉＢＨ４（２８２ｍｇ，１２．９９ｍｍｏｌ）を分割添加し、同じ温度で１時間撹拌し続けた。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和塩水溶液でクエンチし、さらに室温で１５分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得て、粗生成物を０．１％ギ酸及びアセトニトリル溶離剤とするＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，収率：７２％）を得た。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５８】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，２．９３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．１２ｍＬ，１４．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗品を得、０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｊ（８５０ｍｇ，収率：７２％）を得た。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６０】
実施例７：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｋ）の調製
工程１：２−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６２】
０℃で、窒素ガス保護下、１００ｍＬの乾燥された一口フラスコに１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を順に添加し、その後にＬｉＨＭＤＳ（３．９５ｍｌ，３．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、当該温度で１時間撹拌した後に、これにヨウ化メチル（０．２５ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間撹拌し続けた。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２及び３：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｋ）
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６４】
実施例３の中間体Ｃ−１Ａと同様な合成方法に従い、ケトン中間体２−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｋを得た。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０７−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０６−０．９９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｌ）の調製
工程１：３，３−ジメチル−４−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６７】
窒素保護下で、−７８ｏＣの４−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，ＴＨＦ溶液；１９．６ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、−７８ｏＣで２時間撹拌した。その後に反応混合物を室温に昇温し、これにヨウ化メチル（１．２２ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を分割添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、その後に酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３，３−ジメチル−４−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，収率：１８％）及び３−メチル−４−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ，収率：１４％）を得た。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６８】
３，３−ジメチル−４−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３−メチル−４−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４６（ｍ，１３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６７０】
撹拌されている３，３−ジメチル−４−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（８．０５ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、その後に珪藻土でろ過し、濃縮して粗品を得た。粗品を、０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とする逆相フラッシュクロマトグラフィーによって分離し、（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，収率：５５％）を得た。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９１】
工程４：１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９３】
乾燥された１Ｌ三口フラスコに４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）、トルエン（脱気、８５０ｍＬ）及びＧｒｕｂｂｓの第二世代触媒（２．０２ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（脱気，１００ｍＬ）溶液を順に添加した。得られた混合物を８５℃で窒素保護下で４５分間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、茶褐色固体である１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ，８３ｍｍｏｌ）を得た。当該化合物とＤＤＱ（５６５ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５４０ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌した。得られた明赤色の溶液を珪藻土クッションで濾過した。炭（１００ｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を珪藻土クッションでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、白色固体である１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：５３．３％）を得た。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９４】
工程５：３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９６】
窒素ガス保護下で、２５０ｍＬの乾燥三口フラスコにＣｕＩ（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を順に添加し、当該溶液を−２０℃でに冷却し、溶液にＭｅＬｉ（１．６ＭのＴＨＦ溶液，２５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応液を−２０℃でで、溶液が透明になるまで反応させた。その後に当該温度で１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，収率：６０％）を得た。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９９】
合成中間体Ｃ−１Ｊ工程８及び９と同様な合成方法に従い、ケトン中間体３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去した後に、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｎを得た。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．２７（ｍ，１３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１：中間体：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｏ）の調製
工程１：（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７０２】
乾燥された１００ｍＬ三口フラスコにＣｕＣｌ（１９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、（ｓ）−ＴｏｌＢｌＮＡＰ（１２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）を順に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｂ２Ｐｉｎ２（１．７８ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。その後に１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を添加し、その後にＭｅＯＨ（０．５３ｍＬ，１２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、その後に過ホウ酸ナトリウム（４．８４ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でｌ時間激しく撹拌した。得られた緑色の懸濁液を珪藻土クッションでろ過し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液：Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）をふく分離漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、粗品（Ｒ）−３−ヒドロキシル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７０３】
１００ｍＬの一口フラスコに粗品（Ｒ）−３−ヒドロキシル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（理論量，６．３７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６５０ｍｇ，９．５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．２０ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１６ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を室温で１６時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、無色油状物である（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ，収率：５１．６％）を得た。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７０６】
合成中間体Ｃ−１Ｊの工程８と同様な合成方法に従い、ケトン中間体（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化した後に、白色固体である（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ，収率：７７％）を得た。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１０】
実施例１２：中間体（Ｒ）−３，３−ジフルオロー８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（Ｃ−１Ｐ）の調製
工程１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１８】
０℃で、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、その後に０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（７６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応液を０℃でさらに２時間反応させた。反応終了後、水（４ｍＬ）でクエンチし、その後に塩化メチレン（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２１】
（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、その後にＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（１６２μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で加熱し、さらに４８時間撹拌した。反応終了後、０℃で反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ，収率：５４％）を得た。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２４．５，１５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝１７．７，１６．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（Ｃ−１Ｐ）
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２４】
室温で（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，１．２ｍｍｏｌ，０．３ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応液を室温で１時間反応させた。減圧下で濃縮して（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（Ｃ−１Ｐ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：中間体１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（Ｃ−２Ａ）の調製
工程１：１−ヒドロキシル−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２６】
０℃で１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，２．２ｍｍｏｌ，２．２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応液を０℃でさらに１時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その後に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−ヒドロキシル−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ，収率：７７％）を得た。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７３３】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４：中間体４−エチルピペリジン−４−アミン（Ｃ−３Ａ）の調製
工程１：１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７４５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：４−エチルピペリジン−４−アミン（Ｃ−３Ａ）
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７４７】
室温で（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、その後に塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ，５ｍｍｏｌ，１．１ｍＬ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、生成品である４−エチルピペリジン−４−アミン（Ｃ−３Ａ）（５０ｍｇ，収率：９５％）を得た。当該生成品はそのまま次の反応に使用した。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７６３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．０［Ｍ−１００］＋．
工程３：（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミン（Ｃ−４Ｂ）
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８０８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８１０】
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのジオキサンを順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体であるｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ，収率：３９％）を得た。
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８１３】
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）及び塩酸の１，４−ジオキサン溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を順に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗品を高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（１５ｍｇ，収率：６２％）を得た。
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８６６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．２７−１．１４（ｍ，９Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オール
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８８１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．１，１６．７，７．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７２−１．３３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【手続補正５６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８８３】
乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＥ１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ）（９３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ，収率：８８％）を得た。
【手続補正５７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８８６】
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３４ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ的ジオキサン溶液を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。これを酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール／酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，収率：６８％）を得た。
【手続補正５８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９１９】
【化２９１】
2021513555.tif 000004
【手続補正５９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９３６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１：化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミドの合成
工程１：Ｎ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）アクリルアミド
【手続補正６０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９３８】
合成実施例６３の過程で、得られた中間体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは以下の反応に使用した。
【手続補正６１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９３９】
０℃で１００ｍＬの丸底フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（５ｍＬ）を順に添加し、その後に０℃で反応液に塩化アクリロイル（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応液を室温で２時間反応させた。反応終了後、１０ｍＬの水で反応をクエンチし、その後に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、粗生成物であるＮ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）アクリルアミド（３０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
【手続補正６２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９４５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝４１．２，１３．２Ｈｚ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３：化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドの合成
工程１：２−ヒドロキシル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【手続補正６３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９４７】
窒素保護下で、ピリジン−２−アミン（９４０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液にメタントリカルボン酸トリエチル（４．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃でさらに４時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視し、反応混合物をろ過して酢酸エチルで洗浄して２−ヒドロキシル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．９５ｇ，収率：８３％）を得た。
【手続補正６４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）−２−ヒドロキシル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミド
実施例６３の合成過程で得られた中間体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、以下の反応に使用した。
【手続補正６５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９５０】
窒素条件下で、２−ヒドロキシル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（４０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波による１６０℃条件下で１時間反応させた。混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、Ｎ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）−２−ヒドロキシル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミド（２０ｍｇ，収率２１．７％）を得た。
【手続補正６６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９５１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミド
【手続補正６７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９５３】
実施例３７の工程２と同様な方法に従い、スルフィニルを除去した後に（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドを得た。
【手続補正６８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９５４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．３４（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４：化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドの合成
工程１：２−ヒドロキシル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【手続補正６９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９５６】
１００ｍＬの丸底フラスコに２−ヒドロキシル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（実施例６９の工程１で得られたもの）（１ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（８６２ｍｇ）を順に添加した。混合物を水素ガス（水素バルーン）の条件下、室温でさらに２．５時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視し、反応混合物を珪藻土でろ過し、真空濃縮して、２−ヒドロキシル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ，収率：６９．４％）を得た。
【手続補正７０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３の工程２及び工程３と同様な方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドを得た。
【手続補正７１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９６１】
２０ｍＬの密封管に室温で（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、純水（０．５ｍＬ）、（２，３−ジクロロフェニル）ホウ酸（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を順に添加した。１分間の窒素バブリングを行い、密封管を８０℃に加熱し、６時間反応させた。反応終了後、反応液に２０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって、粗生成物として、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０ｍｇ，収率：４８％）を得た。
【手続補正７２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９６７】
窒素ガス保護下で、１００ｍＬの一口フラスコに粗品（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオールナトリウム（４３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し１００℃で６時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０ｍｇ，収率：３７％）を得た。
【手続補正７３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０４３】
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、メルカプトプロピオン酸メチル（１３２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し１００℃で４時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３８０ｍｇ，収率：７７％）を得た。
【手続補正７４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０４４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオールナトリウム
【手続補正７５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０４６】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，３ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗品（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオールナトリウム（４００ｍｇ）を得、精製する必要がない。
【手続補正７６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０４９】
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに粗品（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオールナトリウム（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヨード−２−メトキシピリジン（７１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し１００℃で４時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１ｍｇ，収率：４０％）を得た。
【手続補正７７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝９３．３Ｈｚ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７：化合物（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【手続補正７８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０６３】
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに粗品（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオールナトリウム（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロピリダジン（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を順に添加し、その後にＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で加熱し１６時間撹拌した。反応液を冷却した後に、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｍｇ，収率：１６％）を得た。
【手続補正７９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０６６】
窒素ガス保護下で５０ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を順に添加し、室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．０５ｍＬ，４Ｍ）を滴下し、当該混合物を室温で１時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（２ｍｇ，収率：２４％）を得た。
【手続補正８０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０６９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１３．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６５−１．４６（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９：化合物（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの調製
工程１：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【手続補正８１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０７１】
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−チオール（１３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＭ（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を順に添加し、その後に炭酸セシウム（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００ｏＣで加熱し１６時間撹拌した。反応液を冷却した後に、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２０ｍｇ，収率：４１％）を得た。
【手続補正８２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０７４】
実施例３７の工程２と同様な方法で、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に、（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．３５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１２０：（Ｒ）−８−（８−（ピリダジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【手続補正８３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．４６（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２：化合物８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの調製
工程１：８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【手続補正８４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０８１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正８５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０８３】
前の工程の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン（５１．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で４時間撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチさせ、その後に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、（８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ，上記２つの工程の収率：７％）を得た。
【手続補正８６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０８４】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（８−（８−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル。
【手続補正８７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０８６】
実施例７６の工程１の合成方法に従い、（８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチルと６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウムとをカップリングした後に、（８−（８−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（４ｍｇ，収率：１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４−（（５−（１−アミノ−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−５，６−ジクロロピリジン−２−アミン。
【手続補正８８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０８８】
実施例２１の工程３の合成方法に従い、（８−（８−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去した後に、４−（（５−（１−アミノ−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−５，６−ジクロロピリジン−２−アミン（２ｍｇ，収率：６０％）を得た。
【手続補正８９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１３６】
【化３７９】
2021513555.tif 000005
【手続補正９０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１４４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：４−エチル−４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
【手続補正９１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１４６】
０℃で撹拌されている１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（３０ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，ＴＨＦ溶液）（９３．３ｍＬ，１８６．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに０℃で３０分間撹拌した。その後に（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド（２２ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後に室温で１時間保持した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって精製し、石油エーテル中の２５％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、薄赤の油状物である４−エチル−４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１７ｇ，収率：３２％）を得た。
【手続補正９２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１４９】
撹拌されている４−エチル−４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（５ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（０．７３ｇ，３３．６５ｍｍｏｌ）を分割添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の２５％酢酸エチルの溶液勾配混合物を溶離剤とし、（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，収率：６６％）を得た。
【手続補正９３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１５９】
工程７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【手続補正９４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１６１】
（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に添加し、その後にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（４．２６ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ））を添加して１時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去した。得られた残留生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の３０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、次に０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，収率：５７％）を得た。
【手続補正９５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１６５】
撹拌されている（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０７ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（４．０７ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を−４℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その後にＬｉＢＨ４（２８２ｍｇ，１２．９９ｍｍｏｌ）を分割添加し、同じ温度で１時間保持し撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和塩水溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，収率：７２％）を得た。
【手続補正９６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５−２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの調製（Ｃ−１Ｋ−２）
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【手続補正９７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１７２】
上記実施例４の方法に従い、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）プロピオンアルデヒドを原料とし、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを得た。
【手続補正９８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１７５】
撹拌されている（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．９７ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８７３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（３．３６ｍｌ，１４．７４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を−４℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、その後にＬｉＢＨ４（８０ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を分割添加し、同じ温度で１時間保持し撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和塩水溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．５ｇ，収率：３６％）を得た。
【手続補正９９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１９２】
【化３９６】
2021513555.tif 000006
【手続補正１００】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２３１】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１−２：中間体６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオール（Ｆ−１Ａ−２）の調製
工程１：（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正１０１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２４９】
実施例１２−２：中間体３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオール（Ｆ−１Ｌ−２）の調製
工程１：３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
中間体Ｆ−１Ｇ−２の合成過程で得られた中間体３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
【手続補正１０２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２５２】
工程２：３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオール（Ｆ−１Ｌ−２）
【手続補正１０３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２７０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【手続補正１０４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２７２】
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコに（１−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのジオキサンを順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，収率：３８％）を得た。
【手続補正１０５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２７５】
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコに（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）及び塩酸の１，４−ジオキサン溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を順に添加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗品を高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（１０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
【手続補正１０６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４５６】
結果
以下の表８及び９は、本発明の化合物の一部のＩＣ５０値を示している。
【手続補正１０７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４６０】
【表８−１】
2021513555.tif 000007
【手続補正１０８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４６３】
【表８−４】
2021513555.tif 000008
【手続補正１０９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４６５】
【表９−１】
2021513555.tif 000009
【手続補正１１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４７５】
阻害率（％）＝（１−化合物で処理した細胞のｐ−ＥＲＫシグナル／ＤＭＳＯで処理した細胞のｐ−ＥＲＫシグナル）＊１００
結果
以下の表１０及び１１は、本発明の化合物の一部のＩＣ５０値を示している。
【手続補正１１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４７９】
【表１０−１】
2021513555.tif 000010
【手続補正１１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４８１】
【表１０−３】
2021513555.tif 000011
【手続補正１１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４８３】
【表１１−１】
2021513555.tif 000012
【手続補正１１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４８６】
結果
以下の表１２及び１３は、本発明の化合物の一部のＩＣ５０値を示している。
【手続補正１１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４９０】
【表１２−１】
2021513555.tif 000013
【手続補正１１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４９３】
【表１２−４】
2021513555.tif 000014
【手続補正１１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４９４】
【表１３−１】
2021513555.tif 000015
【手続補正１１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４９８】
実施例１２５に記載されたＳＨＰ２酵素活性阻害実験、実施例１２６に記載されたリン酸化プロテインキナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）細胞実験及び実施例１２７に記載されたＭＯＬＭ−１３細胞増殖実験と同じ試験方法に従って、出願人は、ＷＯ２０１５／１０７４９３Ａ１又は文献（Ｎａｔｕｒｅ２０１６，５３５，１４８−１５２）に公開された化合物ＳＨＰ０９９（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン）に対して相応的な実験を行った。以下の表１４に、本発明のいくつかの実施例で得られた化合物とＳＨＰ０９９との間の比較実験データを列挙している。比較することによって、本発明のピリミジン縮合環式化合物はより優れた活性を持っていることが分かる。
【手続補正１１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４９９】
【表１４−１】
2021513555.tif 000016
【手続補正１２０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは、同位体が２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉから選択される、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物。
【化１−１】
2021513555.tif 000017
［式中、Ｚ１及びＺ２は同時にＣＨであり、或いは、Ｚ１及びＺ２の一方はＮであり、もう一方はＣＨであり；
Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
Ｙは独立してＣ又はＮであり；
ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリール、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、或いは、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ｍは０、１及び２から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；  或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
或いは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基はそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル、又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、−ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１ｂは独立して水素、又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ又はＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａ２及びＲ１ａ３は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、１個又は２個のＲ１ａ１により置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、１個又は２個のＲ１ａ１により置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基、又は、置換のＣ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；前記置換のＣ３−１２単複素環基又は多複素環基における置換は、独立してＲ１ａ１、−ＯＨ及び＝Ｏから選択される１個又は複数個の置換基により置換されることであり；前記置換が複数個である場合、前記置換基は同一であってもよく、異なってもよいことを特徴とする式（Ｉ）で表されるものであり；
ただし、式（Ｉ）で表される化合物が、
【化１−２】
2021513555.tif 000018
でない。］
【請求項２】
前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニルは
【化２】
2021513555.tif 000019
であり、ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチルは
【化３】
2021513555.tif 000020
であり、ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールは
【化４】
2021513555.tif 000021
であり；ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【化５】
2021513555.tif 000022
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール
は
【化６】
2021513555.tif 000023
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【化７】
2021513555.tif 000024
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
【化８】
2021513555.tif 000025
であり；ここで、Ｇは独立してＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ又はＯヘテロ原子又は基団であり、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【化９】
2021513555.tif 000026
は前記ベンゾヘテロ環基であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
【化１０】
2021513555.tif 000027
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【化１１】
2021513555.tif 000028
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基であり、ここで、
【化１２】
2021513555.tif 000029
は１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり、
【化１３】
2021513555.tif 000030
は１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは
【化１４】
2021513555.tif 000031
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【化１５】
2021513555.tif 000032
は１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
及び／又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル及びＲ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルにおけるＣ１−８アルキルは独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、１−エチル−プロピル、１−メチル−ブチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘキシル又はイソヘキシルであり；
及び／又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８ハロアルキルにおけるハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８ハロアルキルにおけるハロゲンの置換個数は１、２、３、４、５又は６であり；
及び／又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルにおいて、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がアリールである場合、前記アリールはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、又は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−４アルコキシである場合、前記Ｃ１−４アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシであり；
及び／又は、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて，前記３〜７員のシクロアルキルはシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり；
及び／又は、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルは５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、前記５〜６員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜２個であり；
及び／又は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のシクロアルキルは
【化１６】
2021513555.tif 000033
であり；
及び／又は、Ｒ１ａ、Ｒ１ａ１及びＲ４ａのうちの１個又は複数個が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシにおいて、前記Ｃ１−４アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシであり；
及び／又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルにおいて、前記Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり；
及び／又は、Ｒ１ａ１、Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３及びＲ１ａ４うちの１個又は複数個が独立してＣ１−４アルキルである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよく；
及び／又は、Ｒ４ａがＣ１−４アルキルアミノである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
及び／又は、置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはＣ２−Ｃ１０アルケニルであり；
及び／又は、前記アミドは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈであり；
及び／又は、前記Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基において、或いは、置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基におけるＣ３−１２単複素環基又は多複素環基において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数は１〜４個である、
ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【請求項３】
前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチルにおいて、前記ナフチルは
【化１７】
2021513555.tif 000034
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールにおいて、前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールにおいて、前記１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールはキノリニルであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基において、前記ベンゾヘテロ環基は２，３−ジヒドロベンゾフラニル又はインドリニルであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基において、前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールにおいて、前記１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル又はベンゾチアゾリルであり；
及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がアリールである場合、前記アリールはフェニル又はナフチルであり；
及び／又は、Ｒ４及びＲ５における前記Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、又は、Ｒ４ａにおける前記Ｃ１−４アルキルアミノはＮＨ（ＣＨ３）であり；
及び／又は、前記Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルは
【化１８】
2021513555.tif 000035
であり；
及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
【化１９】
2021513555.tif 000036
であり；
及び／又は、前記置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはビニル、１−プロペニル、アリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル又はペント−１，４−ジエニルであり；
及び／又は、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり；
及び／又は、前記ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３は−ＮＨ２又はＮ（ＣＨ３）２であり；
及び／又は、前記２個のＲ１ａ１により置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
及び／又は、前記Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基、或いは、置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基におけるＣ３−１２単複素環基又は多複素環基は、単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が１〜２個である、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【請求項４】
前記置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基は
【化２０】
2021513555.tif 000037
であり；
及び／又は、前記ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３又は
【化２１】
2021513555.tif 000038
であり；
及び／又は、
【化２２】
2021513555.tif 000039
は、
【化２３】
2021513555.tif 000040
の構造のいずれかであり；
及び／又は、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
【化２４】
2021513555.tif 000041
であり；ここで、ｐは０、１、２又は３であり；或いは、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
【化２５】
2021513555.tif 000042
であり；ここで、ｐは０、１、２又は３であり；
及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
【化２６】
2021513555.tif 000043
である、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【請求項５】
Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
【化２７】
2021513555.tif 000044
であり；或いは、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
【化２８】
2021513555.tif 000045
であり；
及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記
【化２９】
2021513555.tif 000046
は
【化３０】
2021513555.tif 000047
である、
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【請求項６】
前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニルは
【化３１】
2021513555.tif 000048
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールは
【化３２】
2021513555.tif 000049
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールは
【化３３】
2021513555.tif 000050
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
【化３４】
2021513555.tif 000051
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
【化３５】
2021513555.tif 000052
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは
【化３６】
2021513555.tif 000053
であり；
及び／又は、前記Ｒ１ｃにより置換されたＣ１−８アルキルは
【化３７】
2021513555.tif 000054
であり；
及び／又は、Ｙ＝Ｎである場合、
【化３８】
2021513555.tif 000055
は
【化３９】
2021513555.tif 000056
であり；
及び／又は、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
【化４０】
2021513555.tif 000057
であり；
及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記
【化４１】
2021513555.tif 000058
は
【化４２】
2021513555.tif 000059
である、
ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【請求項７】
Ｙ＝Ｃである場合、前記
【化４３】
2021513555.tif 000060
は、
【化４４】
2021513555.tif 000061
のいずれかの構造であってもよい、
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物において、
Ｚ１、Ｚ２は同時にＣであり、又はそのうちの１つがＮであり；
Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
Ｙは独立してＣ又はＮであり；
ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換されたＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環基、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ｍは０、１及び２から選択され；
Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；
Ｒ１ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は、独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；
Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノである、
ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、又は式（Ｉ−Ｃ）の通りであり、
【化４５】
2021513555.tif 000062
式（Ｉ−Ｂ）において、Ｒ４、Ｒ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造から選択され、
【化４６】
2021513555.tif 000063
ここで、ｐは０、１、２又は３である、
ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は以下の構造から選択され、
【化４７】
2021513555.tif 000064
ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり；環Ａは１〜４個のＮ原子を含むヘテロアリールであり；環Ｂは１〜４個のＮ、Ｓ、Ｏのヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；Ｇは独立してＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子又は基団であり；Ｒ１ａａ、Ｒ１ａｂは独立して請求項１〜８のいずれか１項で定義したＲ１ａであり；Ｒ１ａｃは独立してＲ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；
及び／又は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素又はメチルであり；
及び／又は、Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素又はメチルであり；Ｒ５は存在しなく；
及び／又は、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、メチル、エチル、フェニル、アミノ、メチルアミノ又はエチルアミノであり；
及び／又は、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する環は以下の構造から選択され：
【化４８】
2021513555.tif 000065
ここで、ｐは０、１、２又は３であり；Ｒ４ａは請求項１ 〜８のいずれか1項で定義した通りである、
ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【請求項１１】
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって形成する環は、以下の配置であり、
【化４９】
2021513555.tif 000066
ここで、ｐは０、１、２又は３であり；Ｒ４ａは請求項１〜８のいずれか１項で定義した通りである、
ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物は、以下の化合物のいずれかから選択される、ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。
【化５０−１】
2021513555.tif 000067
【化５０−２】
2021513555.tif 000068
【化５０−３】
2021513555.tif 000069
【化５０−４】
2021513555.tif 000070
【化５０−５】
2021513555.tif 000071
【化５０−６】
2021513555.tif 000072
【化５０−７】
2021513555.tif 000073
【請求項１３】
以下の技術案のいずれかを含む請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の製造方法。
技術案１：以下の工程を含み、式Ａで表されるハロゲン化中間化合物と化合物Ｆとを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができればよく、反応式は次のとおりである。
【化５１】
2021513555.tif 000074
ここで、Ｘが存在しない場合、化合物ＦはＲ１のホウ酸、チオール、又は硫化ナトリウムを表し、ＸがＳである場合、化合物Ｆはチオール又は硫化ナトリウムであり、
Ｗ１はハロゲンを表し；
技術案２：以下の工程を含み、式Ｂで表される中間体と式Ｃで表されるアミンとを以下に示す置換反応に付すことにより、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は次のとおりであり、
【化５２】
2021513555.tif 000075
ここで、Ｗ２はハロゲンを表し；
技術案３：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、酸性又は塩基性条件下で、式Ｉ−Ｂ１で表される中間体のアミノ基保護基Ｐｇを除去することにより、式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は以下のとおりであり、
【化５３】
2021513555.tif 000076
ここで、Ｒ４Ｐｇ、Ｒ５Ｐｇはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択され：
【化５４】
2021513555.tif 000077
Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択され：
【化５５】
2021513555.tif 000078
Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、又はＳ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；ｐは０、１、２又は３である。
技術案４：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、式Ｉ−Ｃ１で表される中間体を以下に示すようにアミノアシル化することにより、式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は以下の通りであり、
【化５６】
2021513555.tif 000079
技術案５：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、式Ｄで表される硫化ナトリウム中間化合物とハロゲン化物Ｒ１−Ｗ１とを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができ、反応式は以下の通りである。
【化５７】
2021513555.tif 000080
【請求項１４】
【化５８】
2021513555.tif 000081
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、Ｗ２はハロゲンを表し、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は請求項１〜１２のいずれか１項で定義した通りである、
ことを特徴とする式Ａ、式Ｂ、又は式Ｄで表される化合物。
【請求項１５】
前記式Ａで表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
【化５９−１】
2021513555.tif 000082
【化５９−２】
2021513555.tif 000083
【化５９−３】
2021513555.tif 000084
【化５９−４】
2021513555.tif 000085
【化５９−５】
2021513555.tif 000086
【化５９−６】
2021513555.tif 000087
前記式Ｂで表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
【化６５】
2021513555.tif 000088
前記式Ｄで表される化合物は
【化６６】
2021513555.tif 000089
である
ことを特徴とする請求項１４に記載の式Ａ、式Ｂ、又は式Ｄで表される化合物。
【請求項１６】
式Ａ、式Ｂ又は式Ｄで表される化合物の製造方法であって、
式Ａで表される化合物の製造方法が、以下の工程：ハロゲン化中間体Ｅを、塩基性条件下で中間体アミンＣで置換することにより、化合物Ａを得、反応式は以下の通りであり、
【化６９】
2021513555.tif 000090
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５は請求項１４に定義したとおりである、
を含み；
式Ｂで表される化合物の製造方法が、以下の工程：ジクロロピリミジン化合物Ｂ−１をアミンで置換して中間体Ｂ−２を得、中間体Ｂ−２を強酸条件下で縮合環化反応してハロゲン化中間体Ｂ−３を得；ハロゲン化中間体Ｂ−３は、触媒カップリング条件下で中間体Ｂ−４を得、その後に中間体Ｂに変換され、反応式は以下の通りであり、
【化７０】
2021513555.tif 000091
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ及びＲ１は請求項１４に定義したとおりである、
を含み；
式Ｄで表される化合物の製造方法が、以下の工程：中間化合物Ａとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒カップリング条件下で反応させて、中間体Ｄ−１を得て、その後に塩基性条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Ｄを得、反応式は以下の通りであり、
【化７１】
2021513555.tif 000092
ここで、Ｗ１、Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は請求項１４で定義した通りである、を含む
製造方法。
【請求項１７】
医薬組成物、又は医薬製剤、又は併用する製品であって、
前記医薬組成物は、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは同位体標識化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含み；
前記医薬製剤は、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは同位体標識化合物を含み；
前記併用する製品は、以下：
（ｉ）  請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは同位体標識化合物；及び
（ｉｉ）抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、及び細胞保護薬から選択される他の医薬、を含む、
医薬組成物、又は医薬製剤、又は併用する製品。
【請求項１８】
ＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を予防及び／又は治療するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは同位体標識化合物、或いは請求項１７に記載の医薬組成物、医薬製剤又は併用する製品。
【請求項１９】
ＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を予防及び／又は治療するためのものであり、前記疾患又は病症は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫又は神経膠芽腫から選択される、ことを特徴とする
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは同位体標識化合物、或いは請求項１７に記載の医薬組成物、医薬製剤又は併用する製品。
【請求項２０】
前記医薬製剤は、経口投与、舌下投与、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、経鼻投与、局所表面投与、又は直腸投与に適合されており；
及び／又は、前記医薬製剤は、１日１回で投与されるか、または複数回で投与されるように適合されている、
ことを特徴とする請求項１７に記載の医薬製剤。