【手続補正書】
【提出日】令和3年3月9日(2021.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020517677.tif 000001
又はその薬学的に許容され得る塩（式中：
Ｒ１は、水素及びフルオロから選択され；
Ｒ２は、フルオロ及びＣ１〜２アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素及びメトキシから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシ及びＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素又はメチルである）から選択される基で場合により置換されたＣ１〜３アルキル；又は１個の酸素原子を含む４〜６員ヘテロシクリル環である）。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ２がフルオロである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキサニル、２−ジメチルアミノエチル及び２−メトキシエチルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ４が２−メトキシエチルである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
前記化合物が以下：
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−｛［５−エトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−｛［５−エトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−エトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛４−［（５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
（Ｒ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（プロパン−２−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）フェニル］−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５，７−ジエトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
前記化合物がＮ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
前記化合物が遊離塩基形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ａに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｃに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｅに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｇに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｉに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む、癌処置用医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１４】
実施例２２で使用した中間体は、以下のように調製した：
Ｎ１−（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
ＤＢＵ（１８．８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）中の５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３２．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。無色の溶液が形成され、これを６０℃で１時間加熱した。ベンゼン−１，４−ジアミン（１０．５ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃での撹拌を更に２時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（７００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜６％（１０：１メタノール／濃ＮＨ３（水溶液））／酢酸エチルで精製した。画分を蒸発させて、粗生成物（２６ｇ）を茶色半固体として得た。この固体をアセトン（４００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２Ｍ、２５ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。得られた固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄して粗生成物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、抽出物を有機層と合わせた。合わせた有機抽出物を相分離紙を通して濾過し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、標題化合物を橙色固体（８ｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  ３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９７．
本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
式（Ｉ）の化合物
【化４６】
2020517677.tif 000002
又はその薬学的に許容され得る塩（式中：
Ｒ１は、水素及びフルオロから選択され；
Ｒ２は、フルオロ及びＣ１〜２アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素及びメトキシから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシ及びＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素又はメチルである）から選択される基で場合により置換されたＣ１〜３アルキル；又は１個の酸素原子を含む４〜６員ヘテロシクリル環である）。
［態様２］
Ｒ１が水素である、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様３］
Ｒ２がフルオロである、態様１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様４］
Ｒ３が水素である、態様１〜３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様５］
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキサニル、２−ジメチルアミノエチル及び２−メトキシエチルから選択される、態様１〜４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様６］
Ｒ４が２−メトキシエチルである、態様５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様７］
前記化合物が以下：
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−｛［５−エトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−｛［５−エトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−エトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛４−［（５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
（Ｒ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（プロパン−２−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）フェニル］−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５，７−ジエトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
からなる群から選択される、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様８］
前記化合物がＮ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様９］
前記化合物が遊離塩基形態である、態様１〜８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
［態様１０］
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ａに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、態様８に記載の式（Ｉ）の化合物。
［態様１１］
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｃに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、態様８に記載の式（Ｉ）の化合物。
［態様１２］
化合物が、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩である、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物。
［態様１３］
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｅに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、態様１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
［態様１４］
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｇに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、態様１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
［態様１５］
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｉに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、態様１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
［態様１６］
態様１〜１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
［態様１７］
治療に使用するための、態様１〜１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様１８］
癌の処置に使用するための、態様１〜１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様１９］
癌の処置のための医薬の製造のための、態様１〜１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
［態様２０］
治療有効量の、態様１〜１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を温血動物に投与することを含む、癌の処置を、そのような処置を必要とする前記温血動物において行うための方法。