【手続補正書】
【提出日】令和3年1月22日(2021.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
2020506967.tif 000001
の化合物またはその塩の製造のための方法であって、
式中、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｍは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｍは、１もしくは２であり；
Ｒ１は、カルボキシル保護基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル保護基であるか；または
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜４アルキルによって置換されていてもよい６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ３は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ６〜１０アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、及び−（ＣＨ２）ｍ’−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’から独立して選択され；
ｍ’及びｐは、独立して０〜３であり；
Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、及び−ＮＲ１ａ−からなる群から選択され；
Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＯＲ３ａ；−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ；−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ１ｂ；−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ３ａ；−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ３ａ；−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ２ａＲ１ｂ；−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）Ｒ４ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ２ａＲ１ｂ；−ＮＲ１ａＣＲ４ａ（＝ＮＲ２ａ）；−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ２ａ）ＮＲ１ｂＲ２ｂ；−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール；ならびにＣ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり；かつ
各Ｒ４ａ及びＲ５ａは、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルコキシル、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
ｎは、０〜３であり；
Ｇは、−ＮＲ１ａＲ２ａ、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＳＲ３ａ、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝ＮＯＲ３ａ）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ３ａ）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ（ＯＲ３ａ）、−ＮＲ１ａ（ＯＲ３ａ）、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ１ａ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ２ａＲ１ａ、−ＮＲ１ａＮＲ２ａＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＮＲ２ａＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＮＲ２ａＲ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ２ａＲ１ａ、−ＮＲ１ａＣＲ５ａ（＝ＮＲ２ａ）、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ２ａ）ＮＲ１ａＲ２ａ、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７カルボシクリル、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−Ｃ３〜７カルボシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−５〜１０員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、水素、もしくは置換されていてもよいＣ１〜９アルキルであり；
Ｚは、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
前記方法が、
リチウムアミドの連続フローを供給する工程；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000002
の化合物またはその塩の連続フローを供給する工程；
前記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを第１温度で第１連続フロー導管において1つに合わせて、第１反応中間体を得る工程；
前記第１反応中間体を第２温度に移行させて第２反応中間体を得る工程；ならびに
前記第２反応中間体と、ＡがＣ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜７カルボシクリル、または５〜１０員ヘテロシクリルである式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物とを第２連続フロー導管の下流において1つに合わせて、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその塩を得る工程
を含み、
ここで前記第１反応中間体を第２温度に移行させる工程が、前記第１反応中間体を前記第２温度で前記第２連続フロー導管に送達して、前記第２反応中間体を得ることを含む、前記方法。
【請求項２】
Ｍが−ＣＨ２−でありかつＱが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、あるいはＭが−ＣＨ＝ＣＨ−でありかつｎが１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｎが０であり、かつＧが−ＣＨ２−チオフェンである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉｂ）の化合物が
2020506967.tif 000003
であり、かつ式（Ｉａ）の化合物が
2020506967.tif 000004
またはその塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩａ）の化合物が
2020506967.tif 000005
またはその塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第２反応中間体が容器内に収集され、かつ前記容器が連続アウトフローを有しておらず、前記リチウムアミドが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、前記リチウムアミドの連続フローが、テトラヒドロフラン中の前記リチウムアミドの連続フローであり、前記テトラヒドロフランが水を実質的に含まない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
テトラヒドロフランの連続フローを供給する工程；及び
前記第１連続フロー導管中で前記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、テトラヒドロフラン中の前記リチウムアミドの連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる工程
をさらに含み、
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローが、テトラヒドロフラン中の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローであり、
前記テトラヒドロフランが水を実質的に含まない、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（１）前記リチウムアミド、及び式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を、窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で調製する工程、
（２）前記テトラヒドロフランを窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で調製する工程、
（３）前記リチウムアミドの第１連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、前記リチウムアミドを約−８０℃〜約−１０℃、好ましくは約−５０℃〜−２０℃の範囲内の温度に予冷する工程
を含み、
前記リチウムアミド、前記テトラヒドロフラン、および式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が、水を実質的に含まない、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記リチウムアミドの第１連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前に、前記テトラヒドロフランを約−８０℃〜約−１０℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、請求項７〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（１）前記第１反応中間体の連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を約−８０℃〜約−１０℃の範囲内の温度に予冷する工程、および
（２）記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を約−５０℃〜０℃の範囲内の温度に予冷する工程
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
（１）前記第１連続フロー導管の前記第１温度が約−５０℃〜約０℃の範囲内、または約−２０℃または約０℃の範囲内であり、
（２）前記第２連続フロー導管の前記第２温度が約５℃〜約５０℃の範囲内、または約１５℃または４０℃の範囲内、または室温である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法の最中に前記第１連続フロー導管を約−８０℃〜約−１５℃の範囲内の温度に維持する工程、および前記第２連続フロー導管を約５℃〜約５０℃の範囲内の温度に維持する工程を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記リチウムアミドを約０．１ｍｌ／分〜約５．０ｍｌ／分、好ましくは約１．６ｍｌ／分の流量で前記第１連続フロー導管に流し込む工程、前記テトラヒドロフランを約０．２５ｍｌ／分〜約２ｍｌ／分、好ましくは約０．８ｍｌ／分の流量で前記第１連続フロー導管に流し込む工程を含み、
前記第１連続フロー導管におけるフロー時間が約５秒〜約１００秒であり、前記第２連続フロー導管におけるフロー時間が約５秒〜約５０秒であり、
前記リチウムアミドと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のモル比が約５：１〜約１：５、好ましくは約１：１〜１．２：１の範囲内である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を約０．１ｍｌ／分〜約５ｍｌ／分、好ましくは約２．０ｍｌ／分の流量で前記第２連続フロー導管に流し込む工程を含み、前記第２中間体が、前記第２連続フロー導管から出て収集容器に流れ込み、かつ前記収集容器が式（ＩＩＩ）の化合物を含み、前記第２反応中間体と式（ＩＩＩ）の化合物とを１つに合わせることが、連続フロー導管中で実施されない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
以下より選択される少なくとも１つの工程をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法：
（１）式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物とテトラヒドロフランとを1つに合わせて、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローのための式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の貯蔵液を調製する工程、および式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の貯蔵液を含む容器を加圧する工程、
（２）リチウムアミド溶液を含む容器を加圧する工程、および
（３）テトラヒドロフランの貯蔵液を調製する工程、及び前記テトラヒドロフランの貯蔵液を含む容器を加圧する工程。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
いくつかの実施形態は、式ＩａもしくはＩｂ：
2020506967.tif 000006
の化合物またはその塩の製造のための装置であって、
リチウムアミドを含む第１容器と；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000007
の化合物またはその塩を含む、第２容器と；
ＡがＣ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜７カルボシクリル、もしくは５〜１０員ヘテロシクリルである式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物またはその塩を含む、第３容器と；
第１容器及び第２容器に流体連結されている、第１連続フロー導管と；
第１連続フロー導管と第３容器との間で流体連結されている、第２連続導管と
を備える、前記装置に関する。
[本発明1001]
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
2020506967.tif 000008
の化合物またはその塩の製造のための方法であって、
式中、
Ｑは、−（ＣＨ2）ｍ−であり；
Ｍは、−ＣＨ2−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｍは、1もしくは2であり；
Ｒ1は、カルボキシル保護基であり；
Ｒ2は、ヒドロキシル保護基であるか；または
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ1〜4アルキルによって置換されていてもよい5員の複素環式環を形成し；
各Ｒ3は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7カルボシクリル、5〜10員ヘテロシクリル、Ｃ6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ6〜10アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、及び−（ＣＨ2）ｍ’−Ｙ’−（ＣＨ2）ｐＭ’から独立して選択され；
ｍ’及びｐは、独立して0〜3であり；
Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−、−ＣＲ4ａＲ5ａ−、及び−ＮＲ1ａ−からなる群から選択され；
Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＯＲ3ａ；−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａ；−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ａＲ1ｂ；−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ3ａ；−ＮＲ1Ｓ（Ｏ）2Ｒ3ａ；−ＮＲ1ａＳ（Ｏ）2ＮＲ2ａＲ1ｂ；−Ｃ（＝ＮＲ1ａ）Ｒ4ａ；−Ｃ（＝ＮＲ1ａ）ＮＲ2ａＲ1ｂ；−ＮＲ1ａＣＲ4ａ（＝ＮＲ2ａ）；−ＮＲ1ａＣ（＝ＮＲ2ａ）ＮＲ1ｂＲ2ｂ；−ＯＲ3ａ、−ＮＲ1ａＲ2ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ、及び−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａからなる群から選択される0〜2個の置換基によって置換されていてもよいＣ1〜4アルキル；Ｃ1〜4アルキル、−ＯＲ3ａ、−ＮＲ1ａＲ2ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ、及び−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａからなる群から選択される0〜2個の置換基によって置換されていてもよいＣ3〜10シクロアルキル；Ｃ1〜4アルキル、−ＯＲ3ａ、−ＮＲ1ａＲ2ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ、及び−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａからなる群から選択される0〜2個の置換基によって置換されていてもよいＣ6〜10アリール；Ｃ1〜4アルキル、−ＯＲ3ａ、−ＮＲ1ａＲ2ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ、及び−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａからなる群から選択される0〜2個の置換基によって置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール；ならびにＣ1〜4アルキル、−ＯＲ3ａ、−ＮＲ1ａＲ2ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ、及び−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａからなる群から選択される0〜2個の置換基によって置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ1ａ、Ｒ2ａ、Ｒ1ｂ、及びＲ2ｂは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル、置換されていてもよいＣ2〜10アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜10アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ6〜10アリール、及び置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ3ａは、水素、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ2〜10アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜10アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ6〜10アリール、及び置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールであり；かつ
各Ｒ4ａ及びＲ5ａは、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルコキシル、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル、置換されていてもよいＣ2〜10アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜10アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ6〜10アリール、及び置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
ｎは、0〜3であり；
Ｇは、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｎ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、−ＳＲ3、−ＯＲ3、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝ＮＯＲ3）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ3）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1（ＯＲ3）、−ＮＲ1（ＯＲ3）、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ1ａ、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＮＲ1Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、−ＮＲ1Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2Ｒ1ａ、−ＮＲ1ＮＲ2Ｒ1ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ＮＲ2Ｒ1ａ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1ＮＲ2Ｒ1ａ、−Ｃ（＝ＮＲ1）Ｒ5、−Ｃ（＝ＮＲ1）ＮＲ2Ｒ1ａ、−ＮＲ1ＣＲ5（＝ＮＲ2）、−ＮＲ1Ｃ（＝ＮＲ2）ＮＲ1ａＲ2ａ、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル、置換されていてもよいＣ2〜10アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜10アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ6〜10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1〜6アルキレン−Ｃ3〜7カルボシクリル、置換されていてもよいＣ1〜6アルキレン−5〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ1〜6アルキレン−Ｃ6〜10アリール、及び置換されていてもよいＣ1〜6アルキレン−5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、水素、もしくは置換されていてもよいＣ1〜9アルキルであり；
Ｚは、置換されていてもよいＣ3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
前記方法が、
リチウムアミドの連続フローを供給する工程；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000009
の化合物またはその塩の連続フローを供給する工程；
前記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを第1温度で第1連続フロー導管において1つに合わせて、第1反応中間体を得る工程；
前記第1反応中間体を第2温度に移行させて第2反応中間体を得る工程；ならびに
前記第2反応中間体と、ＡがＣ6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、Ｃ3〜7カルボシクリル、または5〜10員ヘテロシクリルである式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物とを第2連続フロー導管の下流において1つに合わせて、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその塩を得る工程
を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記第1反応中間体を第2温度に移行させることが、前記第1反応中間体を前記第2温度で第2連続フロー導管に送達して、前記第2反応中間体を得ることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
Ｍが−ＣＨ2−でありかつＱが−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
Ｍが−ＣＨ＝ＣＨ−でありかつｎが1である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
式（Ｉａ）の化合物を製造する工程を含む、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
式（Ｉｂ）の化合物を製造する工程を含む、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
ｎが0である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
Ｇが−ＣＨ2−チオフェンである、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
式Ｉｂの化合物が
2020506967.tif 000010
である、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
式Ｉａの化合物が
2020506967.tif 000011
またはその塩である、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
式ＩＩａの化合物が
2020506967.tif 000012
またはその塩である、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記第2反応中間体が容器内に収集され、かつ前記容器が連続アウトフローを有していない、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記リチウムアミドが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記リチウムアミドの連続フローが、テトラヒドロフラン中の前記リチウムアミドの連続フローである、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
テトラヒドロフランの連続フローを供給する工程；及び
前記第1連続フロー導管中で前記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、テトラヒドロフラン中の前記リチウムアミドの連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる工程
をさらに含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローが、テトラヒドロフラン中の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローである、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記リチウムアミド、及び式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を、窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で調製する工程を含む、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記テトラヒドロフランを窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で調製する工程を含む、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記リチウムアミド、及び式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が、水を実質的に含まない、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記テトラヒドロフランが水を実質的に含まない、本発明1014〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記リチウムアミドの第1連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、前記リチウムアミドを約−80℃〜約−10℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、前記リチウムアミドを約−50℃〜−20℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記リチウムアミドの第1連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前に、前記テトラヒドロフランを約−80℃〜約−10℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、本発明1015〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記第1反応中間体の連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を約−80℃〜約−10℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を約−50℃〜0℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記第1連続フロー導管の前記第1温度が約−50℃〜約0℃の範囲内である、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記第1連続フロー導管の前記第1温度が約−20℃または約0℃の範囲内である、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記第2連続フロー導管の前記第2温度が約5℃〜約50℃の範囲内である、本発明1002〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記第2連続フロー導管の前記第2温度が約15℃または40℃である、本発明1002〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記第2連続フロー導管の前記第2温度が室温である、本発明1002〜1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記方法の最中に前記第1連続フロー導管を約−80℃〜約−15℃の範囲内の温度に維持する工程を含む、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記第2連続フロー導管を約5℃〜約50℃の範囲内の温度に維持する工程を含む、本発明1002〜1025のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記第1連続フロー導管におけるフロー時間が約5秒〜約100秒である、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記第2連続フロー導管におけるフロー時間が約5秒〜約50秒である、本発明1002〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記リチウムアミドと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のモル比が約5：1〜約1：5の範囲内である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記リチウムアミドと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のモル比が約1：1〜1．2：1である、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記リチウムアミドを約0．1ｍｌ／分〜約5．0ｍｌ／分の流量で前記第1連続フロー導管に流し込む工程を含む、本発明1001〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
リチウムアミド流量が約1．6ｍｌ／分である、本発明1001〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記テトラヒドロフランを約0．25ｍｌ／分〜約2ｍｌ／分の流量で前記第1連続フロー導管に流し込む工程を含む、本発明1015〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
テトラヒドロフラン流量が約0．8ｍｌ／分である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を約0．1ｍｌ／分〜約5ｍｌ／分の流量で前記第2連続フロー導管に流し込む工程を含む、本発明1002〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の流量が約2．0ｍｌ／分である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記第2中間体が、前記第2連続フロー導管から出て収集容器に流れ込み、かつ前記収集容器が式（ＩＩＩ）の化合物を含む、本発明1002〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記第2反応中間体と式（ＩＩＩ）の化合物とを1つに合わせることが、連続フロー導管中で実施されない、本発明1001〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物とテトラヒドロフランとを1つに合わせて、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローのための式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の貯蔵液を調製する工程をさらに含む、本発明1001〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の貯蔵液を含む容器を加圧する工程をさらに含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
リチウムアミド溶液を含む容器をさらに加圧する、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
テトラヒドロフランの貯蔵液を調製する工程、及び前記テトラヒドロフランの貯蔵液を含む容器を加圧する工程をさらに含む、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
式ＩａもしくはＩｂ：
2020506967.tif 000013
の化合物またはその塩の製造のための装置であって、
式中、
Ｑは、−（ＣＨ2）ｍ−であり；
Ｍは、−ＣＨ2−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｍは、1もしくは2であり；
Ｒ1は、カルボキシル保護基であり；
Ｒ2は、ヒドロキシル保護基であるか；または
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ1〜4アルキルによって置換されていてもよい5員の複素環式環を形成し；
各Ｒ3は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7カルボシクリル、5〜10員ヘテロシクリル、Ｃ6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ6〜10アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、及び−（ＣＨ2）ｍ’−Ｙ’−（ＣＨ2）ｐＭ’から独立して選択され；
ｍ’及びｐは、独立して0〜3であり；
Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−、−ＣＲ4ａＲ5ａ−、及び−ＮＲ1ａ−からなる群から選択され；
Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＯＲ3ａ；−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａ；−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ａＲ1ｂ；−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ3ａ；−ＮＲ1Ｓ（Ｏ）2Ｒ3ａ；−ＮＲ1ａＳ（Ｏ）2ＮＲ2ａＲ1ｂ；−Ｃ（＝ＮＲ1ａ）Ｒ4ａ；−Ｃ（＝ＮＲ1ａ）ＮＲ2ａＲ1ｂ；−ＮＲ1ａＣＲ4ａ（＝ＮＲ2ａ）；−ＮＲ1ａＣ（＝ＮＲ2ａ）ＮＲ1ｂＲ2ｂ；−ＯＲ3ａ、−ＮＲ1ａＲ2ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ、及び−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａからなる群から選択される0〜2個の置換基によって置換されていてもよいＣ1〜4アルキル；Ｃ1〜4アルキル、−ＯＲ3ａ、−ＮＲ1ａＲ2ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ、及び−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａからなる群から選択される0〜2個の置換基によって置換されていてもよいＣ3〜10シクロアルキル；Ｃ1〜4アルキル、−ＯＲ3ａ、−ＮＲ1ａＲ2ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ、及び−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａからなる群から選択される0〜2個の置換基によって置換されていてもよいＣ6〜10アリール；Ｃ1〜4アルキル、−ＯＲ3ａ、−ＮＲ1ａＲ2ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ、及び−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａからなる群から選択される0〜2個の置換基によって置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール；ならびにＣ1〜4アルキル、−ＯＲ3ａ、−ＮＲ1ａＲ2ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ａＲ2ａ、及び−ＮＲ1ａＣ（Ｏ）Ｒ4ａからなる群から選択される0〜2個の置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ1ａ、Ｒ2ａ、Ｒ1ｂ、及びＲ2ｂは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル、置換されていてもよいＣ2〜10アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜10アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ6〜10アリール、及び置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ3ａは、水素、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ2〜10アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜10アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ6〜10アリール、及び置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールであり；かつ
各Ｒ4ａ及びＲ5ａは、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルコキシル、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル、置換されていてもよいＣ2〜10アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜10アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ6〜10アリール、及び置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
ｎは、0〜3であり；
Ｇは、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｎ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、−ＳＲ3、−ＯＲ3、−ＣＨ2ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝ＮＯＲ3）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ3）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1（ＯＲ3）、−ＮＲ1（ＯＲ3）、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ1ａ、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＮＲ1Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、−ＮＲ1Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2Ｒ1ａ、−ＮＲ1ＮＲ2Ｒ1ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ＮＲ2Ｒ1ａ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1ＮＲ2Ｒ1ａ、−Ｃ（＝ＮＲ1）Ｒ5、−Ｃ（＝ＮＲ1）ＮＲ2Ｒ1ａ、−ＮＲ1ＣＲ5（＝ＮＲ2）、−ＮＲ1Ｃ（＝ＮＲ2）ＮＲ1ａＲ2ａ、置換されていてもよいＣ1〜10アルキル、置換されていてもよいＣ2〜10アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜10アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ6〜10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1〜6アルキレン−Ｃ3〜7カルボシクリル、置換されていてもよいＣ1〜6アルキレン−5〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ1〜6アルキレン−Ｃ6〜10アリール、及び置換されていてもよいＣ1〜6アルキレン−5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、水素、もしくは置換されていてもよいＣ1〜9アルキルであり；
Ｚは、置換されていてもよいＣ3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
前記装置が、
リチウムアミドを含む第1容器と；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000014
の化合物またはその塩を含む、第2容器と；
ＡがＣ6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、Ｃ3〜7カルボシクリル、もしくは5〜10員ヘテロシクリルである式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物またはその塩を含む、第3容器と；
前記第1容器及び前記第2容器に流体連結されている、第1連続フロー導管と；
前記第1連続フロー導管と前記第3容器との間で流体連結されている、第2連続導管と
を備える、前記装置。
[本発明1050]
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
2020506967.tif 000015
の化合物またはその塩の製造のための装置であって、
第1連続フロー導管と；
前記第1連続フロー導管から吐出端まで延在する第2連続フロー導管と；
リチウムアミドを含み、かつリチウムアミド化合物を前記第1連続フロー導管に送達するように構成されている、第1容器と；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000016
の化合物またはその塩を含み、かつ式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはその塩を前記第1連続フロー導管に送達するように構成されている、第2容器と；
式（ＩＩＩ）： 
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物またはその塩を含み、かつ前記第2連続フロー導管の吐出端に流体連結されている、第3容器と
を備える、前記装置。
[本発明1051]
第4容器をさらに備え、前記第4容器がテトラヒドロフランを含み、かつ、前記第4容器が、前記リチウムアミドが前記第1連続フロー導管に流れ込む前に前記リチウムアミドと前記テトラヒドロフランとを1つに合わせるように前記第1容器に流体連結されている、本発明1049または1050の装置。
[本発明1052]
第5連続フロー導管をさらに備え、前記第5連続フロー導管が、前記第4容器から前記第1連続フロー導管に前記テトラヒドロフランを送達するように前記第4容器及び前記第1連続フロー導管に流体連結されている、本発明1051の装置。
[本発明1053]
前記第4容器が加圧される、本発明1051または1052の装置。
[本発明1054]
前記第1容器及び前記第1連続フロー導管を流体連結するため、ならびに前記リチウムアミドを前記第1容器から前記第1連続フロー導管に送達するための第3連続フロー導管をさらに備える、本発明1049〜1053のいずれかの装置。
[本発明1055]
前記第1容器が加圧される、本発明1054の装置。
[本発明1056]
前記第2容器及び前記第1連続フロー導管を流体連結するため、ならびに式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはその塩を前記第2容器から前記第1連続フロー導管に送達するための第4連続フロー導管をさらに備える、本発明1052の装置。
[本発明1057]
前記第2容器が加圧される、本発明1056の装置。
[本発明1058]
前記第1連続フロー導管に熱的に連結された1つ以上の冷却要素をさらに備える、本発明1049〜1057のいずれかの装置。
[本発明1059]
前記第3連続フロー導管、前記第4連続フロー導管、及び前記第5連続フロー導管のうちの少なくとも1つに熱的に連結された1つ以上の冷却要素をさらに備える、本発明1056の装置。
[本発明1060]
前記第2連続フロー導管に熱的に連結された加熱要素をさらに備える、本発明1049〜1057のいずれかの装置。
[本発明1061]
前記第1連続フロー導管及び前記第2連続フロー導管のうちの少なくとも一方に熱的に連結された1つ以上の冷却要素をさらに備える、本発明1049〜1058のいずれかの装置。
[本発明1062]
前記第4容器に熱的に連結された冷却要素をさらに備える、本発明1051〜1053、1056、1057、及び1059のいずれかの装置。
[本発明1063]
前記冷却要素が冷却浴を含む、本発明1062の装置。
[本発明1064]
前記第1容器、前記第2容器、及び前記第3容器のうちの少なくとも1つに流体連結された1つ以上のフロー制御部材をさらに備える、本発明1049〜1063のいずれかの装置。
[本発明1065]
前記装置を窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気によってパージするように構成されているガスパージ部材をさらに備える、本発明1049〜1064のいずれかの装置。
[本発明1066]
前記第1連続フロー導管及び前記第2連続フロー導管がステンレス鋼から作製されている、本発明1049〜1065のいずれかの装置。
[本発明1067]
前記第1容器及び前記第2容器がステンレス鋼から作製されている、本発明1049〜1066のいずれかの装置。
[本発明1068]
前記第4容器が、連続フロー導管ではなく、かつ連続アウトフローを含まない、本発明1051の装置。
[本発明1069]
前記第4容器が、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を含む、本発明1051の装置。
[本発明1070]
式Ｉａの化合物が
2020506967.tif 000017
またはその塩である、本発明1049〜1069のいずれかの装置。