【手続補正書】
【提出日】令和3年6月21日(2021.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１４６によって定義されるソルチリンのＥ領域内に特異的に結合することが可能な抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
前記抗原結合フラグメントは、Ｆｖフラグメント（例えば、一本鎖Ｆｖ又はジスルフィド結合Ｆｖ）、Ｆａｂ様フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント又はＦ（ａｂ）２フラグメント）及びドメイン抗体（例えば、単一のＶＨ可変領域又はＶＬ可変領域）からなる群から選択される、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
無傷の抗体からなる、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体は、サブタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４の抗体からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
配列番号１４６によって定義されるソルチリンのＥ領域に結合する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
配列番号１４６で定義されるソルチリンのＥ領域内の少なくとも１または複数の連続アミノ酸、例えば１、２、３、４、５、６又は７連続アミノ酸に結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
以下の特性：
ａ．０．５〜１０ｎＭ、例えば１〜５ｎＭ若しくは１〜２ｎＭ又はさらにそれを超える、例えば０．５ｐＭ〜５００ｐＭの、ソルチリンに対する結合親和性（ＫＤ）、
ｂ．ソルチリン発現細胞によってＰＧＲＮのクリアランスを減少させ且つ／又は阻害する能力、
ｃ．ソルチリン発現細胞によってＰＧＲＮのエンドサイトーシスを減少させ且つ／又は阻害する能力、
ｄ．脳内のＰＧＲＮの量及び／又は濃度を増加させる能力、及び／又は
ｅ．ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のＰＧＲＮの量及び／又は濃度を増加させる能力
の１つ又は複数を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項８】
ＰＧＲＮのクリアランスを減少させ且つ／又は阻害する前記抗体又はその抗原結合フラグメントの前記能力は、２２ｎＭ以下、例えば２２ｎＭ〜１ｎＭ、又は１０ｎＭ〜１ｎＭ、又は５ｎＭ〜１ｎＭのＩＣ５０でＰＧＲＮのクリアランスを減少させ且つ／又は阻害することを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
ヒト、ヒト化、組み換え又はキメラ抗体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
前記抗体が、抗体（１）〜抗体（１８）：
ａ．配列番号１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む抗体（１）、
ａ．配列番号７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号１０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号１２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（２）、
ａ．配列番号１３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号１４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号１５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号１６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号１７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号１８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（３）、
ａ．配列番号１９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号２０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号２１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号２２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号２３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号２４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（４）、
ａ．配列番号２５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号２６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号２７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号２８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号２９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号３０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（５）、
ａ．配列番号３１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号３２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号３３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号３４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号３５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号３６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（６）、
ａ．配列番号３７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号３８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号３９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号４０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号４１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号４２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（７）、
ａ．配列番号４３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号４４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号４５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号４６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号４７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号４８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（８）、
ａ．配列番号４９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号５０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号５１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号５２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号５３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号５４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（９）、
ａ．配列番号５５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号５６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号５７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号５８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号５９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号６０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（１０）、
ａ．配列番号６１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号６２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号６３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号６４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号６５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号６６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（１１）、
ａ．配列番号６７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号６８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号６９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号７０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号７１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号７２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（１２）、
ａ．配列番号７３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号７４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号７５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号７６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号７７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号７８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（１３）、
ａ．配列番号７９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号８０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号８１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号８２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号８３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号８４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（１４）、
ａ．配列番号８５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号８６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号８７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号８８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号８９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号９０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（１５）、
ａ．配列番号９１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号９２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号９３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号９４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号９５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号９６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（１６）、
ａ．配列番号９７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号９８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号９９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号１００を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号１０１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号１０２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（１７）、
ａ．配列番号１０３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号１０４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号１０５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号１０６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号１０７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号１０８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、抗体（１８）、
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体が、抗体（１）〜抗体（１８）からなる群から選択され、前記抗体（１）〜抗体（１８）が以下に示す重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む：
抗体（１）が、配列番号１０９を含む重鎖可変領域及び配列番号１１０を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（２）が、配列番号１１１を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（３）が、配列番号１１３を含む重鎖可変領域及び配列番号１１４を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（４）が、配列番号１１５を含む重鎖可変領域及び配列番号１１６を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（５）が、配列番号１１７を含む重鎖可変領域及び配列番号１１８を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（６）が、配列番号１１９を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（７）が、配列番号１２１を含む重鎖可変領域及び配列番号１２２を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（８）が、配列番号１２３を含む重鎖可変領域及び配列番号１２４を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（９）が、配列番号１２５を含む重鎖可変領域及び配列番号１２６を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（１０）が、配列番号１２７を含む重鎖可変領域及び配列番号１２８を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（１１）が、配列番号１２９を含む重鎖可変領域及び配列番号１３０を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（１２）が、配列番号１３１を含む重鎖可変領域及び配列番号１３２を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（１３）が、配列番号１３３を含む重鎖可変領域及び配列番号１３４を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（１４）が、配列番号１３５を含む重鎖可変領域及び配列番号１３６を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（１５）が、配列番号１３７を含む重鎖可変領域及び配列番号１３８を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（１６）が、配列番号１３９を含む重鎖可変領域及び配列番号１４０を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（１７）が、配列番号１４１を含む重鎖可変領域及び配列番号１４２を含む軽鎖可変領域を含む；
抗体（１８）が、配列番号１４３を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４を含む軽鎖可変領域を含む；
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項１４】
患者の脳内の減少したＰＧＲＮ又は減少した機能的ＰＧＲＮレベルに関連する疾患を治療するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
患者の脳内の減少したＰＧＲＮ又は減少した機能的ＰＧＲＮレベルに関連する疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントの使用。
【請求項１６】
前記疾患は、ＦＴＤ、ＡＬＳ又はタンパク質症、例えばＡＤである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患は、ＦＴＤ、ＡＬＳ又はタンパク質症、例えばＡＤである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
ヒト細胞株、非ヒト哺乳動物細胞株、昆虫、酵母又は細菌細胞株などの細胞株において生産又は製造された、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項１９】
ＣＨＯ細胞株、ＨＥＫ細胞株、ＢＨＫ−２１細胞株、マウス細胞株（ミエローマ細胞株など）、線維肉腫細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６細胞株、ＨＫＢ−１１細胞株、ＣＡＰ細胞株及びＨｕＨ−７ヒト細胞株において生産される、請求項１８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】
【表６】
2020527152.tif 000001
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
配列番号１４６によって定義されるソルチリンのＥ領域内に特異的に結合することが可能な抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２］
前記抗原結合フラグメントは、Ｆｖフラグメント（例えば、一本鎖Ｆｖ又はジスルフィド結合Ｆｖ）、Ｆａｂ様フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント又はＦ（ａｂ）２フラグメント）及びドメイン抗体（例えば、単一のＶＨ可変領域又はＶＬ可変領域）からなる群から選択される、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３］
無傷の抗体からなる、先行請求項に記載の抗体。
［４］
前記抗体は、サブタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４の抗体からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５］
配列番号１４６によって定義されるソルチリンのＥ領域に結合する、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６］
配列番号１４６で定義されるソルチリンのＥ領域内の少なくとも１または複数の連続アミノ酸、例えば１、２、３、４、５、６又は７連続アミノ酸に結合する、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７］
以下の特性：
ａ．０．５〜１０ｎＭ、例えば１〜５ｎＭ若しくは１〜２ｎＭ又はさらにそれを超える、例えば０．５ｐＭ〜５００ｐＭの、ソルチリンに対する結合親和性（ＫＤ）、
ｂ．ソルチリン発現細胞によってＰＧＲＮのクリアランスを減少させ且つ／又は阻害する能力、
ｃ．ソルチリン発現細胞によってＰＧＲＮのエンドサイトーシスを減少させ且つ／又は阻害する能力、
ｄ．脳内のＰＧＲＮの量及び／又は濃度を増加させる能力、及び／又は
ｅ．ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のＰＧＲＮの量及び／又は濃度を増加させる能力
の１つ又は複数を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［８］
ＰＧＲＮのクリアランスを減少させ且つ／又は阻害する前記抗体又はその抗原結合フラグメントの前記能力は、２２ｎＭ以下、例えば２２ｎＭ〜１ｎＭ、又は１０ｎＭ〜１ｎＭ、又は５ｎＭ〜１ｎＭのＩＣ５０でＰＧＲＮのクリアランスを減少させ且つ／又は阻害することを含む、先行請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［９］
ヒト、ヒト化、組み換え又はキメラ抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１０］
ａ．配列番号１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１１］
配列番号１０９を含む重鎖可変領域を含む、請求項１０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１２］
配列番号１１０を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１３］
請求項１１及び１２に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項１０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１４］
ａ．配列番号７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号１０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号１２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１５］
配列番号１１１を含む重鎖可変領域を含む、請求項１４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１６］
配列番号１１２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１７］
請求項１５及び１６に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項１４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１８］
ａ．配列番号１３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号１４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号１５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号１６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号１７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号１８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１９］
配列番号１１３を含む重鎖可変領域を含む、請求項１８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２０］
配列番号１１４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２１］
請求項１９及び２０に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項１８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２２］
ａ．配列番号１９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号２０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号２１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号２２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号２３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号２４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２３］
配列番号１１５を含む重鎖可変領域を含む、請求項２２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２４］
配列番号１１６を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２５］
請求項２３及び２４に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項２２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２６］
ａ．配列番号２５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号２６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号２７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号２８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号２９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号３０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２７］
配列番号１１７を含む重鎖可変領域を含む、請求項２６に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２８］
配列番号１１８を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２６に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２９］
請求項２７及び２８に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項２６に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３０］
ａ．配列番号３１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号３２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号３３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号３４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号３５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号３６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３１］
配列番号１１９を含む重鎖可変領域を含む、請求項３０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３２］
配列番号１２０を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３３］
請求項３１及び３２に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項３０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３４］
ａ．配列番号３７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号３８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号３９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号４０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号４１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号４２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３５］
配列番号１２１を含む重鎖可変領域を含む、請求項３４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３６］
配列番号１２２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３７］
請求項３５及び３６に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項３４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３８］
ａ．配列番号４３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号４４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号４５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号４６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号４７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ、２及び
ｆ．配列番号４８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３９］
配列番号１２３を含む重鎖可変領域を含む、請求項３８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４０］
配列番号１２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４１］
請求項３９及び４０に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項３８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４２］
ａ．配列番号４９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号５０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号５１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号５２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号５３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号５４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４３］
配列番号１２５を含む重鎖可変領域を含む、請求項４２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４４］
配列番号１２６を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４５］
請求項４３及び４４に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項４２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４６］
ａ．配列番号５５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号５６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号５７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号５８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号５９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号６０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４７］
配列番号１２７を含む重鎖可変領域を含む、請求項４６に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４８］
配列番号１２８を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４６に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４９］
請求項４７及び４８に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項４６に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５０］
ａ．配列番号６１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号６２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号６３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号６４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号６５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号６６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５１］
配列番号１２９を含む重鎖可変領域を含む、請求項５０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５２］
配列番号１３０を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５３］
請求項５１及び５２に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項５０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５４］
ａ．配列番号６７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号６８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号６９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号７０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号７１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号７２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５５］
配列番号１３１を含む重鎖可変領域を含む、請求項５４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５６］
配列番号１３２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５７］
請求項５５及び５６に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項５４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５８］
ａ．配列番号７３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号７４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号７５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号７６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号７７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号７８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５９］
配列番号１３３を含む重鎖可変領域を含む、請求項５８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６０］
配列番号１３４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６１］
請求項５９及び６０に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項５８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６２］
ａ．配列番号７９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号８０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号８１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号８２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号８３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号８４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６３］
配列番号１３５を含む重鎖可変領域を含む、請求項６２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６４］
配列番号１３６を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６５］
請求項６３及び６４に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項６２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６６］
ａ．配列番号８５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号８６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号８７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号８８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号８９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号９０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６７］
配列番号１３７を含む重鎖可変領域を含む、請求項６６に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６８］
配列番号１３８を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６６に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６９］
請求項６７及び６８に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項６６に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７０］
ａ．配列番号９１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号９２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号９３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号９４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号９５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号９６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７１］
配列番号１３９を含む重鎖可変領域を含む、請求項７０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７２］
配列番号１４０を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７３］
請求項７１及び７２に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項７０に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７４］
ａ．配列番号９７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号９８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号９９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号１００を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号１０１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号１０２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７５］
配列番号１４１を含む重鎖可変領域を含む、請求項７４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７６］
配列番号１４２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７７］
請求項７５及び７６に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項７４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７８］
ａ．配列番号１０３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号１０４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号１０５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号１０６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号１０７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
ｆ．配列番号１０８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７９］
配列番号１４３を含む重鎖可変領域を含む、請求項７８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［８０］
配列番号１４４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［８１］
請求項７９及び８０に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項７８に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［８２］
先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む調製物であって、ソルチリンに結合することが可能でないか又は前記調製物の抗ソルチリン機能性を実質的に変更しないかのいずれかである、自然発生する抗体を実質的に含まず、前記機能性は、
（ｉ）ソルチリンに対する結合親和性（ＫＤ）、
（ｉｉ）ソルチリン発現細胞によってＰＧＲＮのクリアランスを減少させ且つ／又は阻害する能力、
（ｉｉｉ）ソルチリン発現細胞によってＰＧＲＮのエンドサイトーシスを減少させ且つ／又は阻害する能力、
（ｉｖ）ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のＰＧＲＮの量及び／又は濃度を増加させる能力、及び／又は
（ｖ）慢性的に投与されるときの、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はアルツハイマー病（ＡＤ）の治療を提供する能力
からなる群から選択される、調製物。
［８３］
先行請求項のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントを含む調製物であって、前記モノクローナル抗体は、自然発生抗ソルチリン抗体の構造と比べてそのアミノ酸配列の構造変化を有し、前記構造変化は、前記モノクローナル抗体が、前記自然発生抗ソルチリン抗体によって示される機能性と比べて変化した機能性を示すことを引き起こし、前記機能性は、
（ｉ）ソルチリンに対する結合親和性（ＫＤ）、
（ｉｉ）ソルチリン発現細胞によってＰＧＲＮのクリアランスを減少させ且つ／又は阻害する能力、
（ｉｉｉ）ソルチリン発現細胞によってＰＧＲＮのエンドサイトーシスを減少させ且つ／又は阻害する能力、
（ｉｖ）ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のＰＧＲＮの量及び／又は濃度を増加させる能力、
（ｖ）脳内のＰＧＲＮの量及び／又は濃度を増加させる能力、又は
（ｖｉ）慢性的に投与されるときの、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び／又はアルツハイマー病（ＡＤ）の治療を提供する能力
からなる群から選択される、調製物。
［８４］
請求項１〜８１のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は請求項８２および８３のいずれか一項に記載の調製物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
［８５］
医薬に使用するための、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項８２および８３のいずれか一項に記載の調製物、又は請求項８４に記載の医薬組成物。
［８６］
患者の脳内の減少したＰＧＲＮレベル又は減少した機能的ＰＧＲＮに関連する疾患を治療するのに使用するための、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項８２および８３のいずれか一項に記載の調製物、又は請求項８４に記載の医薬組成物。
［８７］
患者の脳内の減少したＰＧＲＮ又は減少した機能的ＰＧＲＮレベルに関連する疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項８２および８３のいずれか一項に記載の調製物、又は請求項８４に記載の医薬組成物の使用。
［８８］
患者の脳内の減少したＰＧＲＮ又は減少した機能的ＰＧＲＮレベルに関連する疾患を予防又は治療する方法であって、有効投与量の、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項８２および８３のいずれか一項に記載の調製物、又は請求項８４に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
［８９］
前記疾患は、ＦＴＤ、ＡＬＳ又はタンパク質症、例えばＡＤである、請求項８６に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項８７に記載の使用、又は請求項８８に記載の方法。
［９０］
前記治療は、長期であり、好ましくは少なくとも２週間、例えば少なくとも１か月間、又は少なくとも６か月間、又は少なくとも１年間にわたる、請求項８６に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項８７に記載の使用、又は請求項８８に記載の方法。
［９１］
請求項１〜８１のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項８２および８３のいずれか一項に記載の調製物、又は請求項８４に記載の医薬組成物を含むキット。
［９２］
ヒト細胞株、非ヒト哺乳動物細胞株、昆虫、酵母又は細菌細胞株などの細胞株において生産又は製造された、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［９３］
ＣＨＯ細胞株、ＨＥＫ細胞株、ＢＨＫ−２１細胞株、マウス細胞株（ミエローマ細胞株など）、線維肉腫細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６細胞株、ＨＫＢ−１１細胞株、ＣＡＰ細胞株及びＨｕＨ−７ヒト細胞株において生産される、請求項９２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。