【手続補正書】
【提出日】令和3年5月10日(2021.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2020519625.tif 000001
［式中：
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、およびアミノ酸からなる群より独立して選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群より独立して選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキル基は１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、Ｏ２、ＣＯ、ＮＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ３、鎖状炭化水素、および環状炭化水素からなる群より独立して選択され、および
該炭化水素は、ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、デオキシガラクトース、置換Ｄ−ガルクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、の１つである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａ−Ｍが、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、アミノ酸、またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ−Ｍが、芳香族炭素に連結したスペーサーであり、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、およびホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）のスペーサーからなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ−Ｍが、単結合または二重結合：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、またはその組み合わせによって連結される、２個以上の原子のスペーサーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ−Ｍスペーサーが、アノマー炭素と、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの１または複数の原子と連結したＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２結合を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＣまたはＮがアノマー炭素と連結しており、ＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２がＣまたはＮと連結している、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２と連結しているＡ−ＭがＮ’−メチルアミド−３,４−ジフルオロベンゼンであり、Ｙ−Ｒ１がトリアゾール−３−フルオロベンゼンである：
【化２】
2020519625.tif 000002
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ−Ｍスペーサーが、ガラクトース、ヒドロキシルシクロヘキサン、芳香族部分、アルキル基、アリール基、アミン基、またはアミド基と連結している、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ−Ｍスペーサーが、対称的に、２つのガラクトシドまたはその置換誘導体を連結する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ−Ｍスペーサーが、非対称的に、２つのガラクトシドまたはその置換誘導体を連結する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式２：
【化３】
2020519625.tif 000003
［式中：
Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、およびホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）またはその組み合わせを表しており、
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、およびアミノ酸からなる群より独立して選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群より独立して選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキルは１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、 Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、またはＳｅからなる群より選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＰＯ２からなる群より選択され、
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体およびその組み合わせからなる群より独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、疎水性鎖状炭化水素、および疎水性環状炭化水素からなる群より独立して選択され、ここで該炭化水素は：
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基；
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基；
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；および
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、
の１つである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
少なくとも２個の原子のＡ−Ｍスペーサーが、ガレクチンＣＲＤエピトープに対して約１ｎＭ〜約５０μＭの相互関係があるように構成される回転自由度および長さを有する、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ヘテロ環置換基を含む疎水性鎖状および環状炭化水素の分子量が約５０〜２００Ｄである、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
表１の式で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１５】
結晶形態である、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
遊離形態である、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
遊離形態が無水物である、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
遊離形態が水和物である、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ガレクチン−３、ガレクチン−１、ガレクチン−８、ガレクチン−９またはその組み合わせと結合する、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ガレクチン３に対して約１ｎＭ〜約５０μＭのアフィニティを有する、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
治療的に効果的な量の請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形用担体またはその組み合わせを含む、組成物。
【請求項２２】
治療的に効果的な量の請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物、および治療的に効果的な量の抗炎症薬、ビタミン、調合薬、栄養価のある薬、サプリメント、またはその組み合わせを含む、組成物。
【請求項２３】
疾患の治療を必要とする対象における該疾患の治療方法であって、治療的に効果的な量の請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
疾患が、高ガレクチン３に起因する病理学的疾患と関連付けられる障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疾患が非アルコール性脂肪性肝炎、線維症、肝硬変、炎症性障害、自己免疫障害、腫瘍性症状、代謝性障害またはがんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
炎症性障害が、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、関節炎、関節リウマチ、乾癬または潰瘍性結腸炎である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
線維症が、肝線維症、腎線維症、肺線維症または心臓線維症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
自己免疫障害が関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
疾患が心不全、不整脈または尿毒性心筋症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
疾患が慢性腎疾患および慢性肺疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
疾患が皮膚自己免疫性、増殖性および線維性障害であり、所望により乾癬またはアトピー性皮膚炎であってもよい、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
腫瘍性症状が良性または悪性腫瘍性疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
ピラノシルおよび／またはフラノシルの核のアノマー炭素に結合したスペーサーを有するピラノシルおよび／またはフラノシルガラクトース構造を含むガラクトシド化合物であって、ここで該スペーサーが、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、またはホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）を含み、該化合物が単一ガラクトシド化合物またはジガラクトシド化合物である、該ガラクトシド化合物。
【請求項３４】
ガラクトシド核のアノマー炭素上にＮ’−メチルアミド−３,４−ジフルオロベンゼンを有する、請求項３３に記載のガラクトシド化合物。
【請求項３５】
ピラノシルおよび／またはフラノシル構造の核が、あるいは該ピラノシルおよび／またはフラノシル構造のアノマー炭素に連結したスペーサーが、有機置換基、特に芳香族基で置換される、請求項３３または３４に記載のガラクトシド化合物。
【請求項３６】
有機置換基が、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、サッカリド、チオ糖、またはイミノ糖である、請求項３５に記載のガラクトシド化合物。
【請求項３７】
ピラノシルおよび／またはフラノシルの核が、Ｃ３にてトリアゾリルで置換される、請求項３３−３６のいずれか一項に記載のガラクトシド化合物。
【請求項３８】
ピラノシルおよび／またはフラノシルの核が、Ｃ３にてフルオロフェニル−トリアゾリルで置換される、請求項３３−３６のいずれか一項に記載のガラクトシド化合物。