【手続補正書】
【提出日】令和3年4月23日(2021.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルポート症候群を治療するための方法で使用するための、修飾オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物であって、前記方法は、アルポート症候群を有する対象に２つまたはそれ以上の用量の修飾オリゴヌクレオチドを投与する工程を含み、ここで、前記修飾オリゴヌクレオチドは、１９の結合ヌクレオシドからなり、構造５’−ＡEＣSＡＴＣSＡＧＴＣSＴＧＡＵSＡＡＧＣSＴＡE−３’（配列番号３）を有し、下付き文字の前にないヌクレオシドは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり、下付き文字「Ｅ」の前のヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドであり、下付き文字「Ｓ」の前のヌクレオシドは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、そしてここで、投薬間に２週間の頻度で１．５ｍｇ／ｋｇの用量が投与される、前記医薬組成物。
【請求項２】
用量は、薬学的に許容される希釈剤中で送達される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容される希釈剤は、生理食塩水溶液である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
生理食塩水溶液は、０．３％塩化ナトリウム溶液である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
薬学的に許容される希釈剤中の修飾オリゴヌクレオチドの濃度は、少なくとも１１０ｍｇ／ｍＬである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
用量は、修飾オリゴヌクレオチド１１０ｍｇ／ｍＬの１回のボーラス注射である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物は、皮下注射液として投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
皮下注射液は、対象の前方腹壁に投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
方法は、臨床的、組織病理学的、および／または遺伝学的基準によりアルポート症候群と診断された対象を選択する工程を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
第１の用量の修飾オリゴヌクレオチドを得る前に、対象は、３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２の推算糸球体濾過量を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
第１の用量の修飾オリゴヌクレオチドを得る前に、対象は、４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２〜９０ｍｌ／分／１．７３ｍ２の推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
第１の用量の修飾オリゴヌクレオチドを得る前に、対象の推算糸球体濾過量は、５ｍｌ／分／１．７３ｍ２／年以上の量で減少している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
対象は、男性であり、Ｘ連鎖性アルポート症候群と診断されており、１８歳〜３０歳の年齢である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
第１の用量の修飾オリゴヌクレオチドを得る前に、対象は、クレアチニン１グラムあたり３００ミリグラムを超えるタンパク質のタンパク尿を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
修飾オリゴヌクレオチドの投与後、対象は：
ａ．推算糸球体濾過量；
ｂ．推算糸球体濾過量の減少の速度；および
ｃ．Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ（登録商標）を使用した生活の質
からなる群から選択される１つまたはそれ以上のアルポート症候群関連パラメーターの改善を経験する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
修飾オリゴヌクレオチドの投与後、対象は：
ａ．生検組織中のｍｉＲ−２１；
ｂ．血液中尿素窒素；
ｃ．尿中タンパク質／アルブミン比；
ｄ．尿中アルブミン／クレアチン比；
ｅ．クレアチニン；
ｆ．尿中足細胞；
ｇ．腎損傷分子−１；
ｈ．β−２マイクログロブリン；
ｉ．クラステリン；
ｊ．シスタチンＣ；
ｋ．非対称性ジメチルアルギニン；
ｌ．形質転換増殖因子−β；
ｍ．結合組織増殖因子；および
ｎ．好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の腎臓バイオマーカーの改善を示す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
クレアチニン、シスタチンＣ、腎損傷分子−１、β−２マイクログロブリン、および／またはクラステリンの１つまたはそれ以上が対象の血液試料中で測定される、請求項１〜
１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
クレアチニン、シスタチンＣ、腎損傷分子−１、β−２マイクログロブリン、および／またはクラステリンの１つまたはそれ以上が対象の尿試料中で測定される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
第１の用量のオリゴヌクレオチドを得る前に、対象は、少なくとも３０日間アンギオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤で治療されている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第１の用量のオリゴヌクレオチドを得る前に、対象は、少なくとも３０日間アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）で治療されている、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
アンギオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、クイナプリル、フォシノプリル、およびラミプリルから選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンから選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも２４用量が対象に投与される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
対象におけるアルポート症候群を治療するための方法で使用するための、修飾オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物であって、前記方法は、
ａ．臨床的、組織病理学的、および／または遺伝学的基準を使用してアルポート症候群と診断された対象を選択する工程；
ｂ．２つまたはそれ以上の用量の修飾オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を対象に投与する工程であって、修飾オリゴヌクレオチドは、１９の結合ヌクレオシドからなり、構造５’−ＡEＣSＡＴＣSＡＧＴＣSＴＧＡＵSＡＡＧＣSＴＡE−３’（配列番号３）を有し、下付き文字の前にないヌクレオシドは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり、下付き文字「Ｅ」の前のヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドであり、下付き文字「Ｓ」の前のヌクレオシドは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、修飾オリゴヌクレオチドの用量が１．５ｍｇ／ｋｇであり、投薬間に２週間の頻度で用量が投与される、工程
を含み、
ｃ．医薬組成物の投与後、対象は：
ｉ．推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）；
ｉｉ．ｅＧＦＲの減少の速度；および
ｉｉｉ．Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ（登録商標）により測定した生活の質（ＱＯＬ）
から選択される１つまたはそれ以上のＡＳ関連パラメーターの改善を示す、前記医薬組成物。
【請求項２５】
対象におけるアルポート症候群を治療するための方法で使用するための、修飾オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物であって、前記方法は、
ａ．臨床的、組織病理学的、および／または遺伝学的基準を使用してアルポート症候群と診断された対象を選択する工程であって、対象が：
ｉ．少なくとも３０ｍｌ／分／１．７３ｍ2の推算糸球体濾過量；
ｉｉ．５ｍｌ／分／１．７３ｍ2／年以上の推算糸球体濾過量の量の減少；
ｉｉｉ．クレアチニン１グラムあたり３００ｍｇ以上のタンパク質のタンパク尿を有し；
ｉｖ．少なくとも３０日間ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢの安定的投薬レジメンで治療されている工程、
ｂ．２つまたはそれ以上の用量の修飾オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を対象に投与する工程であって、修飾オリゴヌクレオチドは、１９の結合ヌクレオシドからなり、構造５’−ＡEＣSＡＴＣSＡＧＴＣSＴＧＡＵSＡＡＧＣSＴＡE−３’（配列番号３）を有し、下付き文字の前にないヌクレオシドは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり、下付き文字「Ｅ」の前のヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドであり、下付き文字「Ｓ」の前のヌクレオシドは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、修飾オリゴヌクレオチドの用量が１．５ｍｇ／ｋｇであり、投薬間に２週間の頻度で用量が投与される、工程
を含み、
ｃ．医薬組成物の投与後、対象は：
ｉ．推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）；
ｉｉ．ｅＧＦＲの減少の速度；および
ｉｉｉ．Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ（登録商標）により測定した生活の質（ＱＯＬ）
から選択される１つまたはそれ以上のアルポート症候群関連パラメーターの改善を示す、前記医薬組成物。
【請求項２６】
アルポート症候群を有する対象における経時的な腎機能の低下を減らすための方法で使用するための、修飾オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物であって、前記方法は、
ａ．臨床的、組織病理学的、および／または遺伝学的基準によって確認しアルポート症候群と診断された対象を選択する工程であって、対象が：
ｉ．少なくとも３０ｍｌ／分／１．７３ｍ2の推算糸球体濾過量；
ｉｉ．５ｍｌ／分／１．７３ｍ2／年以上の推算糸球体濾過量の量の減少；
ｉｉｉ．クレアチニン１グラムあたり３００ｍｇ以上のタンパク質のタンパク尿を有し；
ｉｖ．少なくとも３０日間ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢの安定的投薬レジメンで治療されている工程、
ｂ．２つまたはそれ以上の用量の修飾オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を対象に投与する工程であって、修飾オリゴヌクレオチドは、１９の結合ヌクレオシドからなり、構造５’−ＡEＣSＡＴＣSＡＧＴＣSＴＧＡＵSＡＡＧＣSＴＡE−３’（配列番号３）を有し、下付き文字の前にないヌクレオシドは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり、下付き文字「Ｅ」の前のヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドであり、下付き文字「Ｓ」の前のヌクレオシドは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、修飾オリゴヌクレオチドの用量が１．５ｍｇ／ｋｇであり、投薬間に２週間の頻度で用量が投与される、工程
を含み、
ｃ．医薬組成物の投与後、対象は：
ｉ．推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）；
ｉｉ．ｅＧＦＲの減少の速度；および
ｉｉｉ．Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ（登録商標）により測定した生活の質（ＱＯＬ）
から選択される１つまたはそれ以上のアルポート症候群関連パラメーターの改善を示す、前記医薬組成物。
【請求項２７】
修飾オリゴヌクレオチドは、構造：
【化１】
2020518633.tif 000001
（配列番号３）；またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
修飾オリゴヌクレオチドは、薬学的に許容される塩の構造として存在する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
修飾オリゴヌクレオチドは、ナトリウム塩の構造として存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
修飾オリゴヌクレオチドは、構造：
【化２】
2020518633.tif 000002
（配列番号３）を有する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
慢性腎臓病疫学共同研究（ＣＫＤ−ＥＰＩ）のクレアチニン式を使用して推算糸球体濾過量を計算する、請求項１０〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
慢性腎臓病疫学共同研究（ＣＫＤ−ＥＰＩ）のクレアチニン−シスタチンＣ式を使用して推算糸球体濾過量を計算する、請求項１０〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。