【手続補正書】
【提出日】令和3年3月17日(2021.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１５３】
2020529987.tif 000001
（Ｉ）
（式中、Ｘ１およびＸ２は、ＮおよびＣＨからそれぞれ独立して選択され；
Ｘ３は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＣＨＦ２、Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ−ＳＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ２、Ｃ−ＮＨ−ＣＨ３、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＮ、およびＣ−ＯＭｅからなる群から選択され；
【化１５４】
2020529987.tif 000002
は、
【化１５５】
2020529987.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆは、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびＲｏは、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１−３アルキル基は、１〜３個のハロゲンで必要に応じて置換されてよく；
必要に応じてＲｄおよびＲｅが結合して、シクロプロピル環を形成してよく；
Ａは、
（ａ）１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む４〜１０員の複素単環基、および
（ｂ）１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む６〜１０員の複素多環基、
からなる群から選択され、
ここで、ＬはＡ内の炭素原子に結合しており、Ａは１〜３つのＲｋ基で必要に応じて置換され；
各Ｒｋは、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシ、シクロプロピル、およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−３アルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅ、または１〜３つのハロゲンで必要に応じて置換されてよく；
Ｒ１は、
【化１５６】
2020529987.tif 000004
からなる群から選択され、
ここで、ＲｐおよびＲｑは、Ｈ、Ｃ３−５シクロアルキル、およびＣ１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−３アルコキシおよび−Ｓ−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換されてよく、
あるいは、ＲｐおよびＲｑは、１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む４〜６員の複素単環基を形成し、ここで、４〜６員の複素単環基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、および−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＭｅ、Ｍｅ、およびＦからなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、およびＦからなる群から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化１５７】
2020529987.tif 000005
からなる群から選択される、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化１５８】
2020529987.tif 000006
である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、チオモルホリン、およびノルトロパンからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
【化１５９】
2020529987.tif 000007
が、
【化１６０】
2020529987.tif 000008
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
【化１６１】
2020529987.tif 000009
が、以下：
【化１６２−１】
2020529987.tif 000010
【化１６２−２】
2020529987.tif 000011
【化１６２−３】
2020529987.tif 000012
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｘ１およびＸ２の両方がＮである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｘ１がＣＨであり、かつＸ２がＮである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
【化１６３】
2020529987.tif 000013
が、以下：
【化１６４】
2020529987.tif 000014
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
【化１６５】
2020529987.tif 000015
が、以下：
【化１６６】
2020529987.tif 000016
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化１６７】
2020529987.tif 000017
（式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであるか、あるいはＸ１およびＸ２の両方がＮであるか、あるいはＸ１がＮであり、かつＸ２がＣＨであり；
【化１６８】
2020529987.tif 000018
は、
【化１６９】
2020529987.tif 000019
からなる群から選択され；
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、Ｈおよびメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンからなる群から選択され；
ここで、ＬはＡ内の炭素原子に結合しており、Ａは１〜２つのＲｋ基で必要に応じて置換され；
各Ｒｋは、Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、およびＣ１−２ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１は、または
【化１７０】
2020529987.tif 000020
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択される）を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
【化１７１】
2020529987.tif 000021
は、以下：
【化１７２】
2020529987.tif 000022
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化１７３】
2020529987.tif 000023
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
式（Ｂ）：
【化１７４】
2020529987.tif 000024
（式中、Ｘ１およびＸ２は、ＮおよびＣＨからそれぞれ独立して選択され；
ＲｄおよびＲｅは、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；必要に応じてＲｄおよびＲｅが結合して、シクロプロピル環を形成してよく；
Ｒｋ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＭｅ、およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒｋ２は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
【化１７５】
2020529987.tif 000025
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
ＲｄおよびＲｅは、Ｈおよびメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；必要に応じてＲｄおよびＲｅが結合して、シクロプロピル環を形成してよく；
Ｒｋ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＭｅ、メチル、およびエチルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
式（Ｃ）：
【化１７６】
2020529987.tif 000026
（式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであるか、あるいはＸ１およびＸ２の両方がＮであるか、あるいはＸ１がＮであり、かつＸ２がＣＨであり；
ＲｄおよびＲｅは、Ｈおよびメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｋは、Ｈ、ＣＮ、メチル、およびエチルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
【化１７７】
2020529987.tif 000027
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化１７８】
2020529987.tif 000028
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
式：
【化１７９】
2020529987.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
式：
【化１８０】
2020529987.tif 000030
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２３】
式：
【化１８１】
2020529987.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
式：
【化１８２】
2020529987.tif 000032
の化合物の結晶形態であって、ここで、前記結晶形態が、５．６５±０．２０、１４．２２±０．２０、１５．１６±０．２０、および１９．３１±０．２０の２θ値において回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化合物の結晶形態。
【請求項２５】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、７．１２±０．２０、１０．０２±０．２０、１１．１６±０．２０、１７．０６±０．２０、および２４．４３±０．２０の２θ値においてさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項２４に記載の結晶形態。
【請求項２６】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１３．１０±０．２０、１４．８２±０．２０、１６．５５±０．２０、２０．０８±０．２０、２１．０８±０．２０、２１．６５±０．２０、２２．５１±０．２０、２２．９８±０．２０、２５．０２±０．２０、２５．７２±０．２０、２６．８０±０．２０、２７．０６±０．２０、２８．３１±０．２０、３０．０８±０．２０、３０．３１±０．２０、および３２．０８±０．２０から選択される２θ値において２つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項２７】
前記結晶形態が、ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２４に記載の結晶形態。
【請求項２８】
前記結晶形態が、１６２．９±３℃にピークを有する吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２４に記載の結晶形態。
【請求項２９】
前記結晶形態が、図２に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２４に記載の結晶形態。
【請求項３０】
式：
【化１８３】
2020529987.tif 000033
の化合物の結晶形態であって、
ここで、前記結晶形態が、９．６７±０．２０、１１．６１±０．２０、１７．６１±０．２０、１８．８８±０．２０、および２３．３３±０．２０の２θ値において回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶形態。
【請求項３１】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、４．８２±０．２０、１５．６９±０．２０、および１６．１９±０．２０の２θ値においてさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項３０に記載の結晶形態。
【請求項３２】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１１．９２±０．２０、１２．９８±０．２０、１３．２３±０．２０、１６．４５±０．２０、１６．６７±０．２０、１９．３９±０．２０、１９．９６±０．２０、２０．１４±０．２０、２２．１４±０．２０、２３．８４±０．２０、２４．０６±０．２０、２４．２９±０．２０、２５．３１±０．２０、２５．６３±０．２０、２７．０６±０．２０、２７．３１±０．２０、３０．１０±０．２０、および３０．５３±０．２０から選択される２θ値において、２つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項３１に記載の結晶形態。
【請求項３３】
前記結晶形態が、ピーク位置が図９に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３０に記載の結晶形態。
【請求項３４】
前記結晶形態が、２０１．３℃±２℃にピークを有する吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３０に記載の結晶形態。
【請求項３５】
前記結晶形態が、１９８℃〜２０４℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３０に記載の結晶形態。
【請求項３６】
前記結晶形態が、図１０に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３０に記載の結晶形態。
【請求項３７】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３８】
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１または複数の他の治療剤をさらに含む、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置における使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項４０】
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎、移植片対宿主病関連大腸炎、セリアック病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、回腸炎、好酸球性食道炎、および感染性大腸炎からなる群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１または複数の他の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４４】
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
【請求項４５】
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎、移植片対宿主病関連大腸炎、セリアック病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、回腸炎、好酸球性食道炎、および感染性大腸炎からなる群から選択される、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４８】
哺乳動物の炎症性皮膚疾患の処置において使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
【請求項４９】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置において使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
【請求項５０】
哺乳動物の炎症性皮膚疾患を処置するための薬を製造するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
【請求項５１】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置するための薬を製造するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
【請求項５２】
哺乳動物の炎症性皮膚疾患を処置するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、前記組成物は前記哺乳動物の皮膚に塗布されることを特徴とする、組成物。
【請求項５３】
哺乳動物の皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置する組成物、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、前記組成物は前記哺乳動物の皮膚に塗布されることを特徴とする、組成物。
【請求項５４】
式（Ｉ）：
【化１８４】
2020529987.tif 000034
（式中、Ｘ１およびＸ２は、ＮおよびＣＨからそれぞれ独立して選択され；
Ｘ３は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＣＨＦ２、Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ−ＳＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ２、Ｃ−ＮＨ−ＣＨ３、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＮ、およびＣ−ＯＭｅからなる群から選択され；
【化１８５】
2020529987.tif 000035
は、
【化１８６】
2020529987.tif 000036
からなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆは、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびＲｏは、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１−３アルキル基は、１〜３個のハロゲンで必要に応じて置換されてよく；
必要に応じてＲｄおよびＲｅが結合して、シクロプロピル環を形成してよく；
Ａは、
（ａ）１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む４〜１０員の複素単環基、および
（ｂ）１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む６〜１０員の複素多環基、
からなる群から選択され、
ここで、ＬはＡ内の炭素原子に結合しており、Ａは１〜３つのＲｋ基で必要に応じて置換され；
各Ｒｋは、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシ、シクロプロピル、およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−３アルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅ、または１〜３つのハロゲンで必要に応じて置換されてよく；
Ｒ１は、
【化１８７】
2020529987.tif 000037
からなる群から選択され、
ここで、ＲｐおよびＲｑは、Ｈ、Ｃ３−５シクロアルキル、およびＣ１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−３アルコキシおよび−Ｓ−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換されてよく、
あるいは、ＲｐおよびＲｑは、１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む４〜６員の複素単環基を形成し、ここで、４〜６員の複素単環基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、および−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＭｅ、Ｍｅ、およびＦからなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、およびＦからなる群から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスであって、
方法は、式（ＩＩＩ）
【化１８８】
2020529987.tif 000038
の化合物を
（ｉ）Ｃｌ−Ｒ１、または
（ｉｉ）ＨＯ−Ｒ１
と反応させる工程、
および必要に応じて薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含んで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する、プロセス。
【請求項５５】
前記胃腸炎症性疾患が、セリアック病である、請求項４４に記載の使用。
【請求項５６】
前記胃腸炎症性疾患が、セリアック病である、請求項３９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明はまた、本明細書中に記載のように医学的治療において使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ならびに哺乳動物の胃腸炎症性疾患、または皮膚の炎症性疾患を処置するための製剤または薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはその結晶形態の使用を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１５３】
2020529987.tif 000039
（Ｉ）
（式中、Ｘ１およびＸ２は、ＮおよびＣＨからそれぞれ独立して選択され；
Ｘ３は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＣＨＦ２、Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ−ＳＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ２、Ｃ−ＮＨ−ＣＨ３、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＮ、およびＣ−ＯＭｅからなる群から選択され；
【化１５４】
2020529987.tif 000040
は、
【化１５５】
2020529987.tif 000041
からなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆは、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびＲｏは、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１−３アルキル基は、１〜３個のハロゲンで必要に応じて置換されてよく；
必要に応じてＲｄおよびＲｅが結合して、シクロプロピル環を形成してよく；
Ａは、
（ａ）１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む４〜１０員の複素単環基、および
（ｂ）１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む６〜１０員の複素多環基、
からなる群から選択され、
ここで、ＬはＡ内の炭素原子に結合しており、Ａは１〜３つのＲｋ基で必要に応じて置換され；
各Ｒｋは、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシ、シクロプロピル、およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−３アルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅ、または１〜３つのハロゲンで必要に応じて置換されてよく；
Ｒ１は、
【化１５６】
2020529987.tif 000042
からなる群から選択され、
ここで、ＲｐおよびＲｑは、Ｈ、Ｃ３−５シクロアルキル、およびＣ１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−３アルコキシおよび−Ｓ−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換されてよく、
あるいは、ＲｐおよびＲｑは、１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む４〜６員の複素単環基を形成し、ここで、４〜６員の複素単環基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、および−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＭｅ、Ｍｅ、およびＦからなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、およびＦからなる群から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｘ３がＣＨである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３）
Ｒ１が、
【化１５７】
2020529987.tif 000043
からなる群から選択される、項目１または２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４）
Ｒ１が、
【化１５８】
2020529987.tif 000044
である、項目１または２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５）
Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、チオモルホリン、およびノルトロパンからなる群から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６）
【化１５９】
2020529987.tif 000045
が、
【化１６０】
2020529987.tif 000046
からなる群から選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目７）
【化１６１】
2020529987.tif 000047
が、以下：
【化１６２−１】
2020529987.tif 000048
【化１６２−２】
2020529987.tif 000049
【化１６２−３】
2020529987.tif 000050
からなる群から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目８）
Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目９）
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１０）
Ｘ１およびＸ２の両方がＮである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１１）
Ｘ１がＣＨであり、かつＸ２がＮである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１２）
【化１６３】
2020529987.tif 000051
が、以下：
【化１６４】
2020529987.tif 000052
からなる群から選択される、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１３）
【化１６５】
2020529987.tif 000053
が、以下：
【化１６６】
2020529987.tif 000054
からなる群から選択される、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１４）
式（ＩＩ）：
【化１６７】
2020529987.tif 000055
（式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであるか、あるいはＸ１およびＸ２の両方がＮであるか、あるいはＸ１がＮであり、かつＸ２がＣＨであり；
【化１６８】
2020529987.tif 000056
は、
【化１６９】
2020529987.tif 000057
からなる群から選択され；
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、Ｈおよびメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンからなる群から選択され；
ここで、ＬはＡ内の炭素原子に結合しており、Ａは１〜２つのＲｋ基で必要に応じて置換され；
各Ｒｋは、Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、およびＣ１−２ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１は、または
【化１７０】
2020529987.tif 000058
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択される）を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１５）
【化１７１】
2020529987.tif 000059
は、以下：
【化１７２】
2020529987.tif 000060
からなる群から選択される、項目１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１６）
前記化合物が、
【化１７３】
2020529987.tif 000061
からなる群から選択される、項目１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１７）
式（Ｂ）：
【化１７４】
2020529987.tif 000062
（式中、Ｘ１およびＸ２は、ＮおよびＣＨからそれぞれ独立して選択され；
ＲｄおよびＲｅは、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；必要に応じてＲｄおよびＲｅが結合して、シクロプロピル環を形成してよく；
Ｒｋ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＭｅ、およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒｋ２は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
【化１７５】
2020529987.tif 000063
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１８）
ＲｄおよびＲｅは、Ｈおよびメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；必要に応じてＲｄおよびＲｅが結合して、シクロプロピル環を形成してよく；
Ｒｋ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＭｅ、メチル、およびエチルからなる群から選択される、項目１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１９）
式（Ｃ）：
【化１７６】
2020529987.tif 000064
（式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであるか、あるいはＸ１およびＸ２の両方がＮであるか、あるいはＸ１がＮであり、かつＸ２がＣＨであり；
ＲｄおよびＲｅは、Ｈおよびメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｋは、Ｈ、ＣＮ、メチル、およびエチルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
【化１７７】
2020529987.tif 000065
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２０）
前記化合物が、
【化１７８】
2020529987.tif 000066
からなる群から選択される、項目１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２１）
式：
【化１７９】
2020529987.tif 000067
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２２）
式：
【化１８０】
2020529987.tif 000068
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２３）
式：
【化１８１】
2020529987.tif 000069
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２４）
式：
【化１８２】
2020529987.tif 000070
の化合物の結晶形態であって、ここで、前記結晶形態が、５．６５±０．２０、１４．２２±０．２０、１５．１６±０．２０、および１９．３１±０．２０の２θ値において回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、化合物の結晶形態。
（項目２５）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、７．１２±０．２０、１０．０２±０．２０、１１．１６±０．２０、１７．０６±０．２０、および２４．４３±０．２０の２θ値においてさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目２４に記載の結晶形態。
（項目２６）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１３．１０±０．２０、１４．８２±０．２０、１６．５５±０．２０、２０．０８±０．２０、２１．０８±０．２０、２１．６５±０．２０、２２．５１±０．２０、２２．９８±０．２０、２５．０２±０．２０、２５．７２±０．２０、２６．８０±０．２０、２７．０６±０．２０、２８．３１±０．２０、３０．０８±０．２０、３０．３１±０．２０、および３２．０８±０．２０から選択される２θ値において２つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目２５に記載の結晶形態。
（項目２７）
前記結晶形態が、ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目２４に記載の結晶形態。
（項目２８）
前記結晶形態が、１６２．９±３℃にピークを有する吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目２４に記載の結晶形態。
（項目２９）
前記結晶形態が、図２に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目２４に記載の結晶形態。
（項目３０）
式：
【化１８３】
2020529987.tif 000071
の化合物の結晶形態であって、
ここで、前記結晶形態が、９．６７±０．２０、１１．６１±０．２０、１７．６１±０．２０、１８．８８±０．２０、および２３．３３±０．２０の２θ値において回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶形態。
（項目３１）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、４．８２±０．２０、１５．６９±０．２０、および１６．１９±０．２０の２θ値においてさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目３０に記載の結晶形態。
（項目３２）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１１．９２±０．２０、１２．９８±０．２０、１３．２３±０．２０、１６．４５±０．２０、１６．６７±０．２０、１９．３９±０．２０、１９．９６±０．２０、２０．１４±０．２０、２２．１４±０．２０、２３．８４±０．２０、２４．０６±０．２０、２４．２９±０．２０、２５．３１±０．２０、２５．６３±０．２０、２７．０６±０．２０、２７．３１±０．２０、３０．１０±０．２０、および３０．５３±０．２０から選択される２θ値において、２つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目３１に記載の結晶形態。
（項目３３）
前記結晶形態が、ピーク位置が図９に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３０に記載の結晶形態。
（項目３４）
前記結晶形態が、２０１．３℃±２℃にピークを有する吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目３０に記載の結晶形態。
（項目３５）
前記結晶形態が、１９８℃〜２０４℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目３０に記載の結晶形態。
（項目３６）
前記結晶形態が、図１０に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目３０に記載の結晶形態。
（項目３７）
項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
（項目３８）
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１または複数の他の治療剤をさらに含む、項目３７に記載の薬学的組成物。
（項目３９）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置に有用な項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態。
（項目４０）
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎、移植片対宿主病関連大腸炎、セリアック病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、回腸炎、好酸球性食道炎、および感染性大腸炎からなる群から選択される、項目３９に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目３９に記載の結晶形態。
（項目４１）
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、項目３９に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目３９に記載の結晶形態。
（項目４２）
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、項目３９に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目３９に記載の結晶形態。
（項目４３）
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１または複数の他の治療剤との併用において使用するための、項目３９に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目３９に記載の結晶形態。
（項目４４）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
（項目４５）
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎、移植片対宿主病関連大腸炎、セリアック病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、回腸炎、好酸球性食道炎、および感染性大腸炎からなる群から選択される、項目４４に記載の使用。
（項目４６）
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、項目４４に記載の使用。
（項目４７）
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、項目４４に記載の使用。
（項目４８）
哺乳動物の炎症性皮膚疾患の処置において使用するための、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４９）
皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置において使用するための、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５０）
哺乳動物の炎症性皮膚疾患を処置するための薬を製造するための項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
（項目５１）
皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置するための薬を製造するための項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
（項目５２）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目２４〜３６のいずれか１項に記載の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目５３）
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１または複数の他の治療剤を投与する工程をさらに含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎、移植片対宿主病関連大腸炎、セリアック病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、回腸炎、好酸球性食道炎、および感染性大腸炎からなる群から選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、項目５２に記載の方法。
（項目５７）
哺乳動物の炎症性皮膚疾患を処置する方法であって、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を前記哺乳動物の皮膚に塗布する工程を含む、方法。
（項目５８）
哺乳動物の皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置する方法であって、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を前記哺乳動物の皮膚に塗布する工程を含む、方法。
（項目５９）
式（Ｉ）：
【化１８４】
2020529987.tif 000072
（式中、Ｘ１およびＸ２は、ＮおよびＣＨからそれぞれ独立して選択され；
Ｘ３は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＣＨＦ２、Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ−ＳＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ２、Ｃ−ＮＨ−ＣＨ３、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＮ、およびＣ−ＯＭｅからなる群から選択され；
【化１８５】
2020529987.tif 000073
は、
【化１８６】
2020529987.tif 000074
からなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆは、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびＲｏは、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１−３アルキル基は、１〜３個のハロゲンで必要に応じて置換されてよく；
必要に応じてＲｄおよびＲｅが結合して、シクロプロピル環を形成してよく；
Ａは、
（ａ）１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む４〜１０員の複素単環基、および
（ｂ）１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む６〜１０員の複素多環基、
からなる群から選択され、
ここで、ＬはＡ内の炭素原子に結合しており、Ａは１〜３つのＲｋ基で必要に応じて置換され；
各Ｒｋは、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシ、シクロプロピル、およびＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−３アルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅ、または１〜３つのハロゲンで必要に応じて置換されてよく；
Ｒ１は、
【化１８７】
2020529987.tif 000075
からなる群から選択され、
ここで、ＲｐおよびＲｑは、Ｈ、Ｃ３−５シクロアルキル、およびＣ１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−３アルコキシおよび−Ｓ−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換されてよく、
あるいは、ＲｐおよびＲｑは、１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む４〜６員の複素単環基を形成し、ここで、４〜６員の複素単環基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、および−Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＭｅ、Ｍｅ、およびＦからなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、およびＦからなる群から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスであって、
方法は、式（ＩＩＩ）
【化１８８】
2020529987.tif 000076
の化合物を
（ｉ）Ｃｌ−Ｒ１、または
（ｉｉ）ＨＯ−Ｒ１
と反応させる工程、
および必要に応じて薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含んで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する、プロセス。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
用語「ハロアルキル」は、１または複数のハロゲンで置換された上記定義のアルキル基を指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルなど）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
本ＪＡＫ阻害剤化合物と併用して使用され得る他の化合物としては、オパガニブ、アバタセプト、モンゲルセン、フィルゴチニブ、ＬＹＣ−３０９３７、ＢＩ−６５５１３０、ミリキズマブ、アダリムマブ、タクロリムス、リツキシマブ、ＧＳＫ−２９８２７７２、アンデカリキシマブ、ナルトレキソン、リサンキズマブ、ＱＢＥＣＯ、アリカホルセン、エトロリズマブ、ホラルマブ、オクレリズマブ、ベドリズマブ、アミセリモド、オザニモド、ドルカナチド、カトリデカコグ、ブデソニド、ＳＴＮＭ−０１、カンナビジオール、テロトリスタットエチプラート、ＳＨＰ−６４７、カロテグラストメチル、ペギロデカリン（ｐｅｇ−ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）、ＴＯＰ−１２８８、イベロガストＮ、ＰＦ−０６４８０６０５、ペフィシチニブ、ベクロメタゾン、組換えインターフェロンβ−１ａ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、トラロキヌマブ、ウステキヌマブ、セルトリズマブペゴール、サリドマイド、ウパダシチニブ、アプレミラスト、ナタリズマブ、インターフェロンβ−１ａ、リファキシミン、ＲＢＸ−２６６０、エトラシモド、ジロートン、フィンゴリモド、コビトリモド、ロピバカイン、ＡＢＸ−４６４、ＰＦ−０６７００８４１、プレドニゾロン、ＧＬＰＧ−０９７４、バルガンシクロビル、シクロスポリン、ＶＢ−２０１、ツリネルセプト、ＭＤＧＮ−００２、ＰＴＧ−１００、デキサメタゾン、ＧＥＤ−０５０７−３４−Ｌｅｖｏ、ベルチリムマブ、ブラジクマブ、ＫＨＫ−４０８３、ロシグリタゾン、モクラビモド、ソトラスタウリン、ＫＡＧ−３０８、ＰＵＲ−０１１０、Ｅ−６００７、バルサラジド、バシリキシマブ、ＬＰ−０２、ＡＳＰ−３２９１、豚鞭虫卵、Ｋ（Ｄ）ＰＴ、ミジスマーゼ、ＤＮＶＸ−０７８、バテリズマブ、アレクエル、低分子量ヘパリン、メテンケファリン、トリデカクチド、ＨＭＰＬ−００４、ＳＢ−０１２、オルサラジン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍおよびアセマンナンが挙げられるが、これらに限定されない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
１つの態様において、呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症が含まれる）、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎（ＣＯＳとも呼ばれる）、原発性移植片機能不全（ＰＧＤ）、器質化肺炎（ＯＰ）、急性拒絶（ＡＲ）、リンパ球性細気管支炎（ＬＢ）、慢性移植肺機能不全（ＣＬＡＤ）、拘束型ＣＬＡＤ（ｒＣＬＡＤまたはＲＡＳ）、好中球性同種移植片機能不全、アレルギー性鼻炎、またはサルコイドーシスである。別の態様において、呼吸器疾患は、喘息または慢性閉塞性肺疾患である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０３】
調製法２５：（Ｓ）−４−（４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化９０】
2020529987.tif 000077
４．０Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（８．１０ｍｌ，３２．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８００ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（６ｍｌ）の溶液に加え、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−（４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールをＨＣｌ塩として得た（０．５０１ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１００％収率）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１０．１６、実測値３１０．３。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０４】
実施例７：（Ｓ）−１−（３−（（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化９１】
2020529987.tif 000078
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８３ｍｌ，１６．２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−（４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールＨＣｌ塩（０．５６０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液に０℃で加えた後、塩化アクリロイル（０．１７１ｍｌ，２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで約２ｍＬの体積に濃縮した。粗液体を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む３０−９０％勾配のアセトニトリル水溶液を用いた分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィによって精製して、（Ｓ）−１−（３−（（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをＴＦＡ塩として得た（２２６ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ，２９．２％収率）。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６４．１７、実測値３６４．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．００  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９−６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９−５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７６−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０８】
実施例８：（Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−３−（（（６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈインダゾール−４−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−３−カルボニトリル
【化９５】
2020529987.tif 000079
ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１２１ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（４１．１ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物をＲＴで５分間撹拌し、次いで、３−（（（６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−３−カルボニトリルＴＦＡ塩（１６０ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．６１８ｍｌ，３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、黄色液体を得た。粗液体を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む１５−７５％アセトニトリル水溶液を用いた分取スケールＺｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ（２．１×３０ｍｍ，１．８ミクロン）カラムクロマトグラフィによって精製して、（Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−３−（（（６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈインダゾール−４−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−３−カルボニトリルを得た（５６．２ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ，３４％収率）。Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５０．１９、実測値４５０．０。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （Ｓ，  １Ｈ），    ６．９９−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５９−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７−４．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （Ｓ，  ６Ｈ）．
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１０】
調製法３０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化９７】
2020529987.tif 000080
酢酸パラジウム（９．１ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン９８％（１９．２ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）との１：１混合物を、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（９７％無水物）（１２９ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、茶色液体を得た。粗液体を、４０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたコンビフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た（９６ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，９４％収率）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ５の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値  ５０８．２８、実測値５０８．３。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１８】
調製法３６：６−ブロモ−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１０５】
2020529987.tif 000081
３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（１９．７９ｍＬ、２１６．５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２００ｍＬ）の溶液に０℃で加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．６４ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体を得た。粗固体をｎ−ペンタン中でのトリチュレーションによって精製して、６−ブロモ−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た（１３．０ｇ，４１．２ｍｍｏｌ，９５％収率）。Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１４．９９、実測値３１４．９３。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２８】
調製法４３：（Ｓ）−４−（４−（ピロリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化１１４】
2020529987.tif 000082
４．０Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（１０．０ｍｌ，４０．０ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍｌ）の溶液に加え、反応混合物をＲＴで８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、（Ｓ）−４−（４−（ピロリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールをＨＣｌ塩として得た（１４０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ，９７％収率）。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４４．１１、実測値３４４．０４。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２９】
実施例１３：（Ｓ）−１−（３−（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１１５】
2020529987.tif 000083
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍｌ，０．４５０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−（４−（ピロリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールＨＣｌ塩（３１．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．２ｍｌ）の溶液に０℃で加えた後、塩化アクリロイル（８．０μＬ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、粗液体を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル勾配水溶液を用いた分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィによって精製して、（Ｓ）−１−（３−（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをＴＦＡ塩として得た（３．１ｍｇ，０．００６１ｍｍｏｌ，７％収率）。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９８．１２、実測値３９８．０。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３６】
調製法４９：（Ｒ，Ｅ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリル酸
【化１２２】
2020529987.tif 000084
水酸化ナトリウム（２９４ｍｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｒ，Ｅ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリラート（０．９００ｇ，４．９１５ｍｍｏｌ，７８％収率）を含む２：１  ＴＨＦ／水（１５ｍＬ）の溶液に加え、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリル酸を得た（６６８ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ，８８％収率）。Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１５６．１０、実測値１５６．２６。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３７】
実施例１５：（Ｅ）−１−（（Ｓ）−３−（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１２３】
2020529987.tif 000085
ＨＡＴＵ（０．０３１ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．１ｍＬ）の溶液を、（Ｒ，Ｅ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリル酸（１４．０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）に加えた後、（Ｓ）−４−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール塩酸塩（０．０２５ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍｌ，０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、粗液体を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル勾配水溶液を用いた分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィによって精製して、（（Ｅ）−１−（（Ｓ）−３−（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンをＴＦＡ塩として得た（７．８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，１９％収率）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３３．２３、実測値４３３．１。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５７】
調製法６１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−３−エチルアゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
2020529987.tif 000086
６０重量％の水素化ナトリウムを含む鉱油（３５３ｍｇ，８．８２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に０℃で加え、反応混合物をＲＴで４０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２０ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応物を、水を加えてクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗残渣を得た。粗残渣を、５％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−３−エチルアゼチジン−１−カルボキシレートを得た（９００ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ，４５．２％収率）。Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ４の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５１．２１、実測値４５１．１３。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５８】
調製法６２：ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−３−（（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４２】
2020529987.tif 000087
フェノールボロン酸（４１３ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４２１ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を含む水溶液（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−３−エチルアゼチジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８ｍＬ）の溶液に加え、反応物をアルゴンで５分間脱気した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６６】
調製法６８：（Ｓ）−４−（４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）フェノール
【化１４９】
2020529987.tif 000088
４Ｍ塩酸を含むジオキサン（１０．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−３−（（（６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）の溶液に加え、反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、（Ｓ）−４−（４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）フェノールを塩酸塩として得た（２２５ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ，８５．０％収率）。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１１．１５、実測値３１１．０６。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７３】
表１〜１８の化合物を、類似の合成方法を使用して調製した。
【表１−１】
2020529987.tif 000089
【表１−２】
2020529987.tif 000090
【表１−３】
2020529987.tif 000091
【表１−４】
2020529987.tif 000092
【表２−１】
2020529987.tif 000093
【表２−２】
2020529987.tif 000094
【表３−１】
2020529987.tif 000095
【表３−２】
2020529987.tif 000096
【表３−３】
2020529987.tif 000097
【表３−４】
2020529987.tif 000098
【表３−５】
2020529987.tif 000099
【表３−６】
2020529987.tif 000100
【表３−７】
2020529987.tif 000101
【表３−８】
2020529987.tif 000102
【表４−１】
2020529987.tif 000103
【表４−２】
2020529987.tif 000104
【表５−１】
2020529987.tif 000105
【表５−２】
2020529987.tif 000106
【表５−３】
2020529987.tif 000107
【表６−１】
2020529987.tif 000108
【表６−２】
2020529987.tif 000109
【表７−１】
2020529987.tif 000110
【表７−２】
2020529987.tif 000111
【表８−１】
2020529987.tif 000112
【表８−２】
2020529987.tif 000113
【表９】
2020529987.tif 000114
【表１０】
2020529987.tif 000115
【表１１】
2020529987.tif 000116
【表１２−１】
2020529987.tif 000117
【表１２−２】
2020529987.tif 000118
【表１２−３】
2020529987.tif 000119
【表１２−４】
2020529987.tif 000120
【表１２−５】
2020529987.tif 000121
【表１２−６】
2020529987.tif 000122
【表１２−７】
2020529987.tif 000123
【表１３−１】
2020529987.tif 000124
【表１３−２】
2020529987.tif 000125
【表１３−３】
2020529987.tif 000126
【表１４−１】
2020529987.tif 000127
【表１４−２】
2020529987.tif 000128
【表１５−１】
2020529987.tif 000129
【表１５−２】
2020529987.tif 000130
【表１６−１】
2020529987.tif 000131
【表１６−２】
2020529987.tif 000132
【表１７】
2020529987.tif 000133
【表１８−１】
2020529987.tif 000134
【表１８−２】
2020529987.tif 000135
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９９】
インビトロアッセイの結果
実施例１〜１８および表１〜１８の化合物のすべてを、上に記載されたアッセイの１または複数において試験した。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４００】
以下の表１９において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２酵素アッセイの場合、Ａは、≧１０のｐＫｉ値（≦０．１ｎＭのＫｉ）を表し、Ｂは、９〜１０のｐＫｉ値（１ｎＭ〜０．１ｎＭのＫｉ）を表し、Ｃは、８〜９のｐＫｉ値（１０ｎＭ〜１ｎＭのＫｉ）を表し、Ｄは、７〜８のｐＫｉ値（１００ｎＭ〜１０ｎＭのＫｉ）を表し、Ｅは、７またはそれ未満のｐＫｉ値（１００ｎＭまたはそれを超えるＫｉ）を表す。Ｔａｌｌ−１効力アッセイの場合、Ａは、≧７．５のｐＩＣ５０値（≦３２ｎＭのＩＣ５０）を表し、Ｂは、６．７（これを含む）〜７．５のｐＩＣ５０値（２００ｎＭ〜３２ｎＭのＩＣ５０）を表し、Ｃは、６〜６．７のｐＩＣ５０値（１μＭ〜２００ｎＭのＩＣ５０）を表す。ＪＡＫ３（ｐＫｉ）−ＪＡＫ１（ｐＫｉ）値の場合、Ａは、３またはそれを超える値を表し、Ｂは、２．３〜３の値を表し、Ｃは、１．８〜２．３の値を表す。Ｃａｃｏアッセイの場合、Ａは、５×１０−６ｃｍ／秒未満の値を表し、Ｂは、５×１０−６〜１０×１０−６ｃｍ／秒の値を表し、Ｃは、１０×１０−６〜２２×１０−６ｃｍ／秒の値を表す。
【表１９−１】
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【表１９−２】
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【表１９−３】
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【表１９−４】
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【表１９−５】
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【表１９−６】
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【表１９−７】
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【表１９−８】
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【表１９−９】
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【表１９−１０】
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【表１９−１１】
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【表１９−１２】
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【表１９−１３】
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【表１９−１４】
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【表１９−１５】
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【表１９−１６】
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【表１９−１７】
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