【手続補正書】
【提出日】令和3年5月28日(2021.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスピリン、有機溶媒と水とを含有し前記有機溶媒と前記水との比が75/25〜50/50である共溶媒、及び溶解促進剤を含む液体アスピリン含有組成物を用意すること、前記組成物を凍結乾燥すること、及び得られた凍結乾燥結晶性アスピリンを回収することを含み、回収されたアスピリンが遊離酸形態である、凍結乾燥結晶性アスピリンを製造する方法。
【請求項２】
共溶媒がt-ブチルアルコールと水とを含み、t-ブチルアルコールと水との比が、80:20〜60:40、好ましくは65:35であり、アスピリンが、45mg/ml〜75mg/mlの量で存在し、溶解促進剤がマンニトールであり、5〜30mg/mlマンニトールの量で存在する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
液体アスピリン含有組成物が、界面活性剤を、好ましくは0.05〜0.5mg/mlの量で更に含む、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
界面活性剤が、ポリソルベート80又はTween80である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
治療量の遊離酸形態の結晶性アスピリンの凍結乾燥混合物及び増量剤を含む第1の容器と、水及び塩基性化剤を含む第2の容器とを含む、アスピリン療法のためのキット。
【請求項６】
塩基性化剤が、アミノ酸、有機塩基、並びに無機塩基、又はアルカリ及びアルカリ金属の塩基性塩からなる群から選択される、請求項5に記載のキット。
【請求項７】
有機塩基が、トリスである、請求項6に記載のキット。
【請求項８】
無機塩基又は塩の形態が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び二塩基性リン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項6に記載のキット。
【請求項９】
塩基性化剤の量が、少なくとも5.5、好ましくは6.0、より好ましくは6.0〜7.4のpH、又はおよその若しくはほぼ生理的なpHで、第1及び第2の容器の内容物を組み合わせることにより得られる溶液を提供するのに十分な量である、請求項5〜8のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０】
請求項5〜9のいずれか一項に記載のキットの第1及び第2の容器の内容物を含む、静脈注射用液体アスピリン含有組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、270〜1300mOsm/kgの等張性を有する、請求項10に記載の静脈注射用液体アスピリン含有組成物。
【請求項１２】
請求項10又は11に記載の静脈注射用液体アスピリン含有組成物を、それを必要とする哺乳動物に静脈内投与することによるアスピリン療法のための医薬の製造における、前記静脈注射用液体アスピリン含有組成物の使用。
【請求項１３】
静脈内投与されるアスピリンの量が、80〜1200mg、好ましくは300〜1000mgである、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
静脈内投与される組成物のアスピリン濃度が、20〜50mg/mlである、請求項12又は13に記載の使用。
【請求項１５】
静脈注射用アスピリン含有組成物が、90秒以内の期間にわたって、好ましくは60秒の期間にわたって静脈内投与される、請求項12〜14のいずれか一項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
凍結乾燥試料のXRDパターンは国際回折データセンター（International Centre for Diffraction Data）(ICDD)の粉末解析ファイルにおける参照解析パターンに相当するアスピリンのXRDパターンと一致する。
1.アスピリンの融点は約135℃であり、凍結乾燥試料は全て136〜140℃の範囲で溶融を示す。Rho_11は、わずかに高い溶融温度(144℃)を示す。
2.凍結乾燥系の溶融エンタルピーは文献と一致するが、溶融エンタルピーは信頼性の高いパラメーターではない。(TGAで得られた)10%の重量喪失が、(DSCで得られた)融点で観察される。溶融温度で分解が起こり得る。
3.凍結乾燥系は、バッチ間で一貫性を示す。
4.全ての系が結晶挙動を示す。図2参照。
本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
アスピリン及び有機溶媒と水とを含有する共溶媒を含む、長期安定性を有する液体アスピリン含有組成物であって、前記有機溶媒と前記水との比が、約95/5〜50/50である、液体アスピリン含有組成物。
（実施形態２）
有機溶媒がアルコールである、実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態３）
アルコールが、t-ブチルアルコール(TBA)、n-ブタノール、エタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施形態2に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態４）
アルコールが、t-ブチルアルコールである、実施形態3に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態５）
アルコールと水との比が、約60:40〜約80:20、好ましくは約65:35〜約75:25である、実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態６）
組成物中のアスピリンの濃度が、約25mg/ml〜約115mg/ml、好ましくは約45mg/ml〜約75mg/ml又は約50mg/mlである、実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態７）
界面活性剤を、好ましくは約0.05〜約0.5mg/mlの量で更に含む、実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態８）
界面活性剤が、ポリソルベート80又はTween80である、実施形態7に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態９）
溶解促進剤を、好ましくは約2〜約30mg/ml、好ましくは約5〜約20mg/mlの量で更に含む、実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態１０）
溶解促進剤が、スクロース又は糖アルコール、好ましくはマンニトールである、実施形態9に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態１１）
pKa8超のトリス、グリシン又は他のアミノ塩基からなる群から好ましくは選択される緩衝剤を更に含む、実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態１２）
周囲温度で24時間後のアスピリンのサリチル酸への分解量が≦約2%、好ましくは≦約1.5%又は≦約1.0である、実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態１３）
共溶媒が、約65:35〜約75:25の比でTBAと水とを含む混合物であり、アスピリンが約45〜約75mg/mlの量で存在し、約0.05〜約0.5mg/mlのポリソルベート80及び約5〜約25mg/mlのマンニトールを更に含む、実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態１４）
有機溶媒と水とを含有する共溶媒が、TBA/水、n-ブタノール/水、エタノール/水、PEG-エタノール/水、DMSO/水、DMF/水及びPEG/n-ブタノール/水からなる群から選択される、実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物。
（実施形態１５）
凍結乾燥アスピリンを製造するためのバルク溶液としての、実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物の使用。
（実施形態１６）
実施形態1に記載の液体アスピリン含有組成物を用意すること、前記組成物を凍結乾燥すること、及び得られた凍結乾燥アスピリンを回収することを含む、凍結乾燥アスピリンを製造する方法。
（実施形態１７）
液体アスピリン含有組成物が、約20〜約100mg/mlのアスピリンを含有し、共溶媒がt-ブチルアルコールと水とを含み、t-ブチルアルコールと水との比が、約80:20〜約60:40、好ましくは約65:35である、実施形態16に記載の方法。
（実施形態１８）
凍結乾燥アスピリンが結晶性である、実施形態16に記載の方法。
（実施形態１９）
結晶性アスピリンの示差走査熱量計又はDSCで決定される融点が、136℃〜144℃の範囲である、実施形態18に記載の方法。
（実施形態２０）
実施形態16に記載の方法により製造される凍結乾燥アスピリン。
（実施形態２１）
周囲貯蔵条件下で少なくとも2年の貯蔵寿命を有する、実施形態20に記載の凍結乾燥アスピリン。
（実施形態２２）
25℃で2年後、約2.0%未満の総分解生成物、好ましくは25℃で2年後、約1.5重量%又は1.0重量%未満のサリチル酸を含む、実施形態20に記載の凍結乾燥アスピリン。
（実施形態２３）
前記凍結乾燥アスピリン中の残留t-ブチルアルコールの量が、約0.5%未満、好ましくは約500〜約10,000ppm又は約1,000〜約3,000ppmである、実施形態20に記載の凍結乾燥アスピリン。
（実施形態２４）
アスピリンが、約50、75又は100mg/mlの濃度を有するバルク溶液から凍結乾燥され、各濃度で作られた前記凍結乾燥アスピリンが、以下:
【表２４】
2020522577.tif 000001
の粒径分布を有する、実施形態20に記載の凍結乾燥アスピリン。
（実施形態２５）
治療量の凍結乾燥アスピリンを含む第1の容器と、水及び塩基性化剤を含む第2の容器とを含む、アスピリン療法のためのキット。
（実施形態２６）
第2の容器が、界面活性剤を、好ましくは約0.01〜約0.4mg/ml、好ましくは約0.2mg/mlの濃度で更に含む、実施形態25に記載のキット。
（実施形態２７）
界面活性剤が、ポリソルベート80である、実施形態25に記載のキット。
（実施形態２８）
塩基性化剤が、アミノ酸、有機塩基、並びに無機塩基、又はアルカリ及びアルカリ金属の塩基性塩からなる群から選択される、実施形態25に記載のキット。
（実施形態２９）
アミノ酸又は有機塩基が、8.5以上のpKaを有する、実施形態28に記載のキット。
（実施形態３０）
アミノ酸が、アルギニン、リジン及びグリシンからなる群から選択される、実施形態28に記載のキット。
（実施形態３１）
有機塩基が、トリスである、実施形態28に記載のキット。
（実施形態３２）
無機塩基又は塩の形態が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び二塩基性リン酸ナトリウムからなる群から選択される、実施形態28に記載のキット。
（実施形態３３）
塩基性化剤の量が、少なくとも約5.5、好ましくは約6.0、より好ましくは約6.0〜約7.4のpH、又はおよその若しくはほぼ生理的なpHで、第1及び第2の容器の内容物を組み合わせることにより得られる溶液を提供するのに十分な量である、実施形態25に記載のキット。
（実施形態３４）
実施形態25に記載のキットの第1及び第2の容器の内容物を組み合わせることにより製造される、静脈注射用液体アスピリン含有組成物。
（実施形態３５）
前記組成物が、約270〜約1300mOsm/kgの等張性を有する、実施形態34に記載の静脈注射用液体アスピリン含有組成物。
（実施形態３６）
約20〜約140mg/ml、好ましくは約100mg/mlのアスピリン、糖アルコール、好ましくはマンニトール及び界面活性剤を含み、前記組成物が組成物中に約0.1%未満のTBAを有する、実施形態34に記載の静脈注射用液体アスピリン含有組成物。
（実施形態３７）
有効量の実施形態34に記載の静脈注射用液体アスピリン含有組成物を、それを必要とする哺乳動物に静脈内投与することを含む、アスピリン療法を提供する方法。
（実施形態３８）
静脈内投与されるアスピリンの量が、約80〜約1200mg、好ましくは約300〜約1000mgである、実施形態37に記載の方法。
（実施形態３９）
静脈内投与される組成物のアスピリン濃度が、約20〜約50mg/mlである、実施形態37に記載の方法。
（実施形態４０）
投与される静脈注射用アスピリン含有組成物の量が、約1ml〜約10mlである、実施形態37に記載の方法。
（実施形態４１）
静脈注射用アスピリン含有組成物が、約90秒以内の期間にわたって、好ましくは約60秒の期間にわたって静脈内投与される、実施形態37に記載の方法。
（実施形態４２）
哺乳動物が、ヒトである、実施形態37に記載の方法。