【手続補正書】
【提出日】令和3年4月20日(2021.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、架橋剤の非存在下、細胞ベースのｐＳｙｋアッセイによる測定で、５００ｐＭ未満のＥＣ５０でＴＲＥＭ２媒介ｐＳｙｋレベルを増加させ、必要に応じて、架橋剤の非存在下、細胞ベースのｐＳｙｋアッセイによる測定で、３００ｐＭ未満のＥＣ５０でＴＲＥＭ２媒介ｐＳｙｋレベルを増加させ、さらに必要に応じて、架橋剤の非存在下、細胞ベースのｐＳｙｋアッセイによる測定で、約１５０ｐＭ〜約５００ｐＭのＥＣ５０でＴＲＥＭ２媒介ｐＳｙｋレベルを増加させる、単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項２】
ヒトＴＲＥＭ２に５０ｎＭ未満、必要に応じて、１０ｎＭ未満のＫＤで特異的に結合する、請求項１に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項３】
ヒトＴＲＥＭ１に特異的に結合しない、請求項１または２に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項４】
ヒトＴＲＥＭ２との結合に関して参照抗体と競合し、前記参照抗体は
（ａ）配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２５の配列を含む重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１５の配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｄ）配列番号５６の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１９の配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項５】
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、前記アゴニスト抗原結合タンパク質が、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域ならびに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３はそれぞれ、１２Ｇ１０、２６Ａ１０、２６Ｃ１０、２６Ｆ２、３３Ｂ１２、２４Ｃ１２、２４Ｇ６、２４Ａ１０、１０Ｅ３、１３Ｅ７、１４Ｃ１２、２５Ｆ１２、３２Ｅ３、２４Ｆ４、１６Ｂ８、４Ｃ５、６Ｅ７、５Ｅ３、４Ｇ１０、Ｖ３、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２７、Ｖ３０、Ｖ３３、Ｖ４０、Ｖ４４、Ｖ４８、Ｖ４９、Ｖ５２、Ｖ５７、Ｖ６０、Ｖ６８、Ｖ７０、Ｖ７３、Ｖ７６、Ｖ８３、Ｖ８４またはＶ９０から選択される抗体にそれぞれ由来するＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３のそれぞれのアミノ酸配列に対して、０、１、２、３または４個のアミノ酸置換を有するアミノ酸を含む、単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項６】
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１は配列番号５〜１８から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含み；ＣＤＲＬ２は配列番号１９〜３０から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含み；ＣＤＲＬ３は配列番号３１〜４５から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含み；ＣＤＲＨ１は配列番号７７〜８６から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含み；ＣＤＲＨ２は配列番号８７〜９４から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含み；ＣＤＲＨ３は配列番号９５〜１０９から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含む、単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項７】
ＣＤＲＬ１は配列番号５〜１８から選択される配列を含み；ＣＤＲＬ２は配列番号１９〜３０から選択される配列を含み；ＣＤＲＬ３は配列番号３１〜４５から選択される配列を含み；ＣＤＲＨ１は配列番号７７〜８６から選択される配列を含み；ＣＤＲＨ２は配列番号８７〜９４から選択される配列を含み；且つＣＤＲＨ３は配列番号９５〜１０９から選択される配列を含む、請求項６に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項８】
前記軽鎖可変領域は、（ｉ）配列番号４６〜６３から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号４６〜６３から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号４６〜６３から選択される配列を含む、請求項６又は７に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項９】
前記軽鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）配列番号５４の配列、
（ｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、８５、９４、及び／若しくは１００に変異を有する配列番号５４の配列、若しくは
（ｉｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、８５、９４、及び／若しくは１００に変異を有する配列番号５４の配列であって、前記変異がＶ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｆ８５Ｖ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ａ、Ｆ８５Ｄ、Ｆ８５Ｉ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ｍ、Ｆ８５Ｔ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組み合わせである、配列、
（ｂ）（ｉ）配列番号５５の配列、
（ｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、９４、及び／若しくは１００に変異を有する配列番号５５の配列、若しくは
（ｉｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、９４、及び／若しくは１００に変異を有する配列番号５５の配列をであって、前記変異が、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組み合わせであり、好ましくは、前記変異が、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組み合わせである、配列、
（ｃ）（ｉ）配列番号６０の配列、
（ｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置６０、９２、及び／若しくは９３に変異を有する配列番号６０の配列、若しくは
（ｉｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置６０、９２、及び／若しくは９３に変異を有する配列番号６０の配列であって、前記変異が、Ｌ６０Ｓ、Ｌ６０Ｐ、Ｌ６０Ｄ、Ｌ６０Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組み合わせである、配列、
（ｄ）（ｉ）配列番号６１の配列、
（ｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置５６、５７、９２、及び／若しくは９３に変異を有する配列番号６１の配列、若しくは
（ｉｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置５６、５７、９２、及び／若しくは９３に変異を有する配列番号６１の配列であって、前記変異が、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｔ、Ｎ５６Ｑ、Ｎ５６Ｅ、Ｇ５７Ａ、Ｇ５７Ｖ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組み合わせであり、好ましくは、前記変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｑ、Ｇ５７Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｓ９３Ａ、又はそれらの組み合わせである、配列、
（ｅ）（ｉ）配列番号６２の配列、
（ｉｉ）アミノ酸位置３６、４６、６１、及び／若しくは１００に変異を有する配列番号６２の配列、若しくは
（ｉｉｉ）アミノ酸位置３６、４６、６１、及び／若しくは１００に変異を有する配列番号６２の配列であって、前記変異が、Ｆ３６Ｙ、Ｓ４６Ｌ、Ｓ４６Ｒ、Ｓ４６Ｖ、Ｓ４６Ｆ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、Ｐ１００Ｒ、又はそれらの組み合わせであり、好ましくは、前記変異が、Ｆ３６Ｙ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組み合わせである、配列、または
（ｆ）（ｉ）配列番号５２の配列、
（ｉｉ）アミノ酸位置９１に変異を有する配列番号５２の配列、若しくは
（ｉｉｉ）アミノ酸位置９１に変異を有する配列番号５２の配列であって、前記変異が、Ｆ９１Ｖ、Ｆ９１Ｉ、Ｆ９１Ｔ、Ｆ９１Ｌ、又はＦ９１Ｄであり、好ましくは、前記変異が、Ｆ９１Ｖである、配列
を含む、請求項８に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
前記重鎖可変領域は、（ｉ）配列番号１１０〜１２６から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１１０〜１２６から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１１０〜１２６から選択される配列を含む、請求項６〜９のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項１１】
前記重鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）配列番号１１７の配列、
（ｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／若しくは１０４に変異を有する配列番号１１７の配列、若しくは
（ｉｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／若しくは１０４に変異を有する配列番号１１７の配列であって、前記変異が、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組み合わせである、配列、
（ｂ）（ｉ）配列番号１１８の配列、
（ｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／若しくは１０４に変異を有する配列番号１１８の配列、若しくは
（ｉｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／若しくは１０４に変異を有する配列番号１１８の配列であって、前記変異が、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組み合わせであり、前記変異が、Ｍ１９Ｋ、Ｄ５５Ｅ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、又はそれらの組み合わせである、配列、
（ｃ）（ｉ）配列番号１２３の配列、
（ｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置２７、５５、５６、５７、５８、１０５、及び／若しくは１０６に変異を有する配列番号１２３の配列、若しくは
（ｉｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置２７、５５、５６、５７、５８、１０５、及び／若しくは１０６に変異を有する配列番号１２３の配列であって、前記変異は、Ｈ２７Ｙ、Ｈ２７Ｄ、Ｈ２７Ｆ、Ｈ２７Ｎ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組み合わせである、配列、
（ｄ）（ｉ）配列番号１２４の配列、
（ｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置５５、５６、５７、５８、１０５、及び／若しくは１０６に変異を有する配列番号１２４の配列、若しくは
（ｉｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置５５、５６、５７、５８、１０５、及び／若しくは１０６に変異を有する配列番号１２４の配列であって、前記変異が、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組み合わせであり好ましくは、前記変異が、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｎ、Ｓ１０６Ａ、又はそれらの組み合わせである、配列、
（ｅ）（ｉ）配列番号１２５の配列、
（ｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置４３、７６、８５、９９、１００、及び／若しくは１１６に変異を有する配列番号１２５の配列、若しくは
（ｉｉｉ）１つ以上のアミノ酸位置４３、７６、８５、９９、１００、及び／若しくは１１６に変異を有する配列番号１２５の配列であって、前記変異が、Ｌ４３Ｑ、Ｌ４３Ｋ、Ｌ４３Ｈ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ８５Ｓ、Ｒ８５Ｇ、Ｒ８５Ｎ、Ｒ８５Ｄ、Ｄ９９Ｅ、Ｄ９９Ｑ、Ｄ９９Ｓ、Ｄ９９Ｔ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｇ１００Ｖ、Ｔ１１６Ｌ、Ｔ１１６Ｍ、Ｔ１１６Ｐ、Ｔ１１６Ｒ、又はそれらの組み合わせであり、好ましくは、前記変異が、Ｌ４３Ｑ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ８５Ｓ、Ｄ９９Ｅ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｔ１１６Ｌ、又はそれらの組み合わせである、配列、または
（ｆ）（ｉ）配列番号１１５の配列、
（ｉｉ）アミノ酸位置６２、及び／若しくは６３に変異を有する配列番号１１５の配列、若しくは
（ｉｉｉ）アミノ酸位置６２、及び／若しくは６３に変異を有する配列番号１１５の配列であって、前記変異が、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｔ、Ｄ６２Ｎ、Ｓ６３Ａ、Ｓ６３Ｑ、Ｓ６３Ｖ、又はそれらの組み合わせであり、好ましくは、前記変異が、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｓ６３Ａ、又はそれらの組み合わせである、配列
を含む、請求項１０に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項１２】
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１は配列番号１６の配列を含み、ＣＤＲＬ２は配列番号１３９または配列番号２６及び１４３〜１４７から選択される配列の配列を含み、ＣＤＲＬ３は配列番号１４０の配列または配列番号４３及び１４８〜１５２から選択される配列を含み、ＣＤＲＨ１は配列番号８５の配列を含み、ＣＤＲＨ２は配列番号１４１の配列または配列番号９１及び１７０〜１７５から選択される配列を含み、ＣＤＲＨ３は配列番号１４２の配列または配列番号１７６〜１７９から選択される配列を含む単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項１３】
前記軽鎖可変領域は、（ｉ）配列番号１５３〜１６２または１８０〜１９０かから選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１５３〜１６２または１８０〜１９０かから選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１５３〜１６２または１８０〜１９０かから選択される配列を含む、請求項１２に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項１４】
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１は配列番号２８４の配列または配列番号１６、２９０、及び２９１から選択される配列を含み、ＣＤＲＬ２は配列番号２８５の配列または配列番号２８、２９２、及び２９３を含み、ＣＤＲＬ３は配列番号２８６または配列番号４３、２９４、及び２７１の配列を含み、ＣＤＲＨ１は配列番号２８７の配列または配列番号８５もしくは配列番号３０２の配列を含み、ＣＤＲＨ２は配列番号２８８の配列または配列番号９１もしくは配列番号３０３を含み、且つＣＤＲＨ３は配列番号２８９の配列または配列番号１０７もしくは３０４〜３０６を含む単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項１５】
前記軽鎖可変領域は、（ｉ）配列番号６１及び２９５〜３００から、もしくは配列番号１２４及び３０７〜３１２から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号６１及び２９５〜３００から、もしくは配列番号１２４及び３０７〜３１２から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号６１及び２９５〜３００から、もしくは配列番号１２４及び３０７〜３１２から選択される配列を含む、請求項１４に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項１６】
モノクローナル抗体又はその結合断片であり、必要に応じて、前記モノクローナル抗体又はその結合断片は、キメラ抗体又はその結合断片、ヒト化抗体又はその結合断片、或いは完全ヒト抗体又はその結合断片である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項１７】
前記モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４抗体である、請求項１６に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項１８】
前記モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ２抗体であり、必要に応じて、前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるＣ１３１Ｓおよび/もしくはＣ２２０Ｓ変異、ならびに／またはその軽鎖に、ＥＵ番号付けによるＣ２１４Ｓ変異を含む、請求項１７に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項１９】
前記モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ１抗体またはアグリコシル化ヒトＩｇＧ１抗体である、請求項１７に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項２０】
前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるアミノ酸位置Ｎ２９７に変異を含み、好ましくは、前記変異はＮ２９７Ｇであり、および／または前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるＲ２９２Ｃ及びＶ３０２Ｃの変異をさらに含む、
請求項１９に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項２１】
ヒトＩｇＧ１抗体由来のＦｃ領域と、ヒトＩｇＧ２抗体由来のＣＨ１領域及びヒンジ領域とを含むモノクローナル抗体であり、必要に応じて、前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるアミノ酸位置Ｎ２９７に変異を含み、好ましくは、前記変異はＮ２９７Ｇであり、さらに必要に応じて、前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるＲ２９２Ｃ及びＶ３０２Ｃの変異を含む、請求項１６に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項２２】
前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるＣ１３１Ｓおよび／もしくはＣ２２０Ｓ変異を含み、ならびに／またはその軽鎖に、ＥＵ番号付けによるＣ２１４Ｓ変異を含む、請求項２１に記載のモノクローナル抗体。
【請求項２３】
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、軽鎖可変領域を含む軽鎖及び重鎖可変領域を含む重鎖を含み、前記アゴニスト抗原結合タンパク質が、
（ａ）配列番号３２６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列番号３２７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の３個のＣＤＲ；
（ｂ）配列番号３２８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）および重鎖可変領域は配列番号３２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の３個のＣＤＲ；
（ｃ）配列番号３３０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）および重鎖可変領域は配列番号３３１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の３個のＣＤＲ；又は
（ｄ）配列番号３３２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）および重鎖可変領域は配列番号３３３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の３個のＣＤＲ
を含む、単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項２４】
前記抗原結合タンパク質は、
（ａ）配列番号３２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号３２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
（ｃ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または
（ｄ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項２３に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項２５】
前記抗原結合タンパク質は、
（ａ）配列番号３３４のアミノ酸２３〜２４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３３５のアミノ酸２３〜４７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号３３４のアミノ酸２３〜２４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３３６のアミノ酸２３〜４６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
（ｃ）配列番号３３７のアミノ酸２３〜２３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３３８のアミノ酸２３〜４７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
（ｄ）配列番号３３９のアミノ酸２３〜２３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３４０のアミノ酸２３〜４７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または
（ｅ）配列番号３４１のアミノ酸２３〜２３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３４２のアミノ酸２３〜４７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項２３または２４に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項２６】
（ａ）軽鎖は配列番号３３４のアミノ酸配列を有し、重鎖は配列番号３３５のアミノ酸配列を有する；
（ｂ）軽鎖は配列番号３３４のアミノ酸配列を有し、重鎖は配列番号３３６のアミノ酸配列を有する；
（ｃ）軽鎖は配列番号３３７のアミノ酸配列を有し、重鎖は配列番号３３８のアミノ酸配列を有する；
（ｄ）軽鎖は配列番号３３９のアミノ酸配列を有し、重鎖は配列番号３４０のアミノ酸配列を有する；又は
（ｅ）軽鎖は配列番号３４１のアミノ酸配列を有し、重鎖は配列番号３４２のアミノ酸配列を有する、
請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のアゴニスト抗原結合タンパク質、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のアゴニスト抗原結合タンパク質をコードする単離ポリヌクレオチド。
【請求項２９】
請求項２８に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項３０】
請求項２９に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項３１】
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合するアゴニスト抗原結合タンパク質の製造方法であって、前記抗原結合タンパク質の発現を可能にする条件下で、請求項３０に記載の宿主細胞を培養する工程；及び前記培養培地又は宿主細胞から前記抗原結合タンパク質を回収する工程を含む方法。
【請求項３２】
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合するアゴニスト抗原結合タンパク質の製造方法により製造された抗体であって、前記方法は、前記抗原結合タンパク質の発現を可能にする条件下で、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のアゴニスト抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む宿主細胞を培養する工程；及び前記培養培地又は宿主細胞から前記抗原結合タンパク質を回収する工程を含む、抗体。
【請求項３３】
マクロファージ又はミクログリアの生存又は増殖の増加を必要とする患者において、マクロファージ又はミクログリアの生存又は増殖を増加させるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のアゴニスト抗原結合タンパク質を含む組成物。
【請求項３４】
ヒトＴＲＥＭ２の機能の喪失に関連する状態の処置又は予防を必要とする患者において、ヒトＴＲＥＭ２の機能の喪失に関連する状態を処置又は予防するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のアゴニスト抗原結合タンパク質を含む組成物。
【請求項３５】
前記状態は、アルツハイマー病、那須・ハコラ病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、プリオン病、又は脳卒中である、請求項３４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３４】
当業者であれば、単なる日常的な実験により、本明細に記載した本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。このような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、架橋剤の非存在下、細胞ベースのｐＳｙｋアッセイによる測定で、５００ｐＭ未満のＥＣ５０でＴＲＥＭ２媒介ｐＳｙｋレベルを増加させる単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２)
架橋剤の非存在下、細胞ベースのｐＳｙｋアッセイによる測定で、３００ｐＭ未満のＥＣ５０でＴＲＥＭ２媒介ｐＳｙｋレベルを増加させる、項目１に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３)
架橋剤の非存在下、細胞ベースのｐＳｙｋアッセイによる測定で、約１５０ｐＭ〜約５００ｐＭのＥＣ５０でＴＲＥＭ２媒介ｐＳｙｋレベルを増加させる、項目１に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４)
ヒトＴＲＥＭ２に５０ｎＭ未満のＫＤで特異的に結合する、項目１〜３のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５)
ヒトＴＲＥＭ２に１０ｎＭ未満のＫＤで特異的に結合する、項目１〜３のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６)
ヒトＴＲＥＭ１に特異的に結合しない、項目１〜５のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目７)
ヒトＴＲＥＭ２との結合に関して参照抗体と競合し、前記参照抗体は
（ａ）配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２５の配列を含む重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１５の配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｄ）配列番号５６の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１９の配列を含む重鎖可変領域
を含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目８)
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１は配列番号５〜１８から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含み；ＣＤＲＬ２は配列番号１９〜３０から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含み；ＣＤＲＬ３は配列番号３１〜４５から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含み；ＣＤＲＨ１は配列番号７７〜８６から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含み；ＣＤＲＨ２は配列番号８７〜９４から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含み；ＣＤＲＨ３は配列番号９５〜１０９から選択される配列、又は１、２、３若しくは４個のアミノ酸置換を有するその変異体を含む、単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目９)
ＣＤＲＬ１は配列番号５〜１８から選択される配列を含み；ＣＤＲＬ２は配列番号１９〜３０から選択される配列を含み；ＣＤＲＬ３は配列番号３１〜４５から選択される配列を含み；ＣＤＲＨ１は配列番号７７〜８６から選択される配列を含み；ＣＤＲＨ２は配列番号８７〜９４から選択される配列を含み；且つＣＤＲＨ３は配列番号９５〜１０９から選択される配列を含む、項目８に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目１０)
前記軽鎖可変領域は、（ｉ）配列番号４６〜６３から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号４６〜６３から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号４６〜６３から選択される配列を含む、項目８又は９に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目１１)
前記軽鎖可変領域は、配列番号５４の配列、又は１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、８５、９４、及び／若しくは１００に変異を有する配列番号５４の配列を含む、項目１０に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目１２)
前記変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｆ８５Ｖ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ａ、Ｆ８５Ｄ、Ｆ８５Ｉ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ｍ、Ｆ８５Ｔ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組み合わせである、項目１１に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目１３)
前記軽鎖可変領域は、配列番号５５の配列、又は１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、９４、及び／若しくは１００に変異を有する配列番号５５の配列を含む、項目１０に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目１４)
前記変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組み合わせである、項目１３に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目１５)
前記変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組み合わせである、項目１４に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目１６)
前記軽鎖可変領域は、配列番号６０の配列、又は１つ以上のアミノ酸位置６０、９２、及び／若しくは９３に変異を有する配列番号６０の配列を含む、項目１０に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目１７)
前記変異は、Ｌ６０Ｓ、Ｌ６０Ｐ、Ｌ６０Ｄ、Ｌ６０Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組み合わせである、項目１６に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目１８)
前記軽鎖可変領域は、配列番号６１の配列、又は１つ以上のアミノ酸位置５６、５７、９２、及び／若しくは９３に変異を有する配列番号６１の配列を含む、項目１０に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目１９)
前記変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｔ、Ｎ５６Ｑ、Ｎ５６Ｅ、Ｇ５７Ａ、Ｇ５７Ｖ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組み合わせである、項目１８に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２０)
前記変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｑ、Ｇ５７Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｓ９３Ａ、又はそれらの組み合わせである、項目１９に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２１)
前記軽鎖可変領域は、配列番号６２の配列、又はアミノ酸位置３６、４６、６１、及び／若しくは１００に変異を有する配列番号６２の配列を含む、項目１０に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２２)
前記変異は、Ｆ３６Ｙ、Ｓ４６Ｌ、Ｓ４６Ｒ、Ｓ４６Ｖ、Ｓ４６Ｆ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、Ｐ１００Ｒ、又はそれらの組み合わせである、項目２１に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２３)
前記変異は、Ｆ３６Ｙ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組み合わせである、項目２２に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２４)
前記軽鎖可変領域は、配列番号５２の配列、又はアミノ酸位置９１に変異を有する配列番号５２の配列を含む、項目１０に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２５)
前記変異は、Ｆ９１Ｖ、Ｆ９１Ｉ、Ｆ９１Ｔ、Ｆ９１Ｌ、又はＦ９１Ｄである、項目２４に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２６)
前記変異は、Ｆ９１Ｖである、項目２５に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２７)
前記重鎖可変領域は、（ｉ）配列番号１１０〜１２６から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１１０〜１２６から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１１０〜１２６から選択される配列を含む、項目８〜２６のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２８)
前記重鎖可変領域は、配列番号１１７の配列、又は１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／若しくは１０４に変異を有する配列番号１１７の配列を含む、項目２７に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目２９)
前記変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組み合わせである、項目２８に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３０)
前記重鎖可変領域は、配列番号１１８の配列、又は１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／若しくは１０４に変異を有する配列番号１１８の配列を含む、項目２７に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３１)
前記変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組み合わせである、項目３０に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３２)
前記変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｄ５５Ｅ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、又はそれらの組み合わせである、項目３１に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３３)
前記重鎖可変領域は、配列番号１２３の配列、又は１つ以上のアミノ酸位置２７、５５、５６、５７、５８、１０５、及び／若しくは１０６に変異を有する配列番号１２３の配列を含む、項目２７に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３４)
前記変異は、Ｈ２７Ｙ、Ｈ２７Ｄ、Ｈ２７Ｆ、Ｈ２７Ｎ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組み合わせである、項目３３に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３５)
前記重鎖可変領域は、配列番号１２４の配列、又は１つ以上のアミノ酸位置５５、５６、５７、５８、１０５、及び／若しくは１０６に変異を有する配列番号１２４の配列を含む、項目２７に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３６)
前記変異は、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組み合わせである、項目３５に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３７)
前記変異は、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｎ、Ｓ１０６Ａ、又はそれらの組み合わせである、項目３６に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３８)
前記重鎖可変領域は、配列番号１２５の配列、又は１つ以上のアミノ酸位置４３、７６、８５、９９、１００、及び／若しくは１１６に変異を有する配列番号１２５の配列を含む、項目２７に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目３９)
前記変異は、Ｌ４３Ｑ、Ｌ４３Ｋ、Ｌ４３Ｈ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ８５Ｓ、Ｒ８５Ｇ、Ｒ８５Ｎ、Ｒ８５Ｄ、Ｄ９９Ｅ、Ｄ９９Ｑ、Ｄ９９Ｓ、Ｄ９９Ｔ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｇ１００Ｖ、Ｔ１１６Ｌ、Ｔ１１６Ｍ、Ｔ１１６Ｐ、Ｔ１１６Ｒ、又はそれらの組み合わせである、項目３８に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４０)
前記変異は、Ｌ４３Ｑ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ８５Ｓ、Ｄ９９Ｅ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｔ１１６Ｌ、又はそれらの組み合わせである、項目３９に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４１)
前記重鎖可変領域は、配列番号１１５の配列、又はアミノ酸位置６２、及び／若しくは６３に変異を有する配列番号１１５の配列を含む、項目２７に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４２)
前記変異は、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｔ、Ｄ６２Ｎ、Ｓ６３Ａ、Ｓ６３Ｑ、Ｓ６３Ｖ、又はそれらの組み合わせである、項目４１に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４３)
前記変異は、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｓ６３Ａ、又はそれらの組み合わせである、項目４２に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４４)
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１は配列番号１６の配列を含み、ＣＤＲＬ２は配列番号１３９の配列を含み、ＣＤＲＬ３は配列番号１４０の配列を含み、ＣＤＲＨ１は配列番号８５の配列を含み、ＣＤＲＨ２は配列番号１４１の配列を含み、ＣＤＲＨ３は配列番号１４２の配列を含む単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４５)
ＣＤＲＬ１は配列番号１６の配列を含み、ＣＤＲＬ２は配列番号２６及び１４３〜１４７から選択される配列を含み、ＣＤＲＬ３は配列番号４３及び１４８〜１５２から選択される配列を含み、ＣＤＲＨ１は配列番号８５の配列を含み、ＣＤＲＨ２は配列番号９１及び１７０〜１７５から選択される配列を含み、ＣＤＲＨ３は配列番号１７６〜１７９から選択される配列を含む、項目４４に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４６)
前記軽鎖可変領域は、（ｉ）配列番号１５３〜１６２から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１５３〜１６２から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１５３〜１６２から選択される配列を含む、項目４４又は４５に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４７)
前記重鎖可変領域は、（ｉ）配列番号１８０〜１９０から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１８０〜１９０から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１８０〜１９０から選択される配列を含む、項目４４〜４６のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４８)
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１は配列番号２８４の配列を含み、ＣＤＲＬ２は配列番号２８５の配列を含み、ＣＤＲＬ３は配列番号２８６の配列を含み、ＣＤＲＨ１は配列番号２８７の配列を含み、ＣＤＲＨ２は配列番号２８８の配列を含み、且つＣＤＲＨ３は配列番号２８９の配列を含む単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目４９)
ＣＤＲＬ１は配列番号１６、２９０、及び２９１から選択される配列を含み、ＣＤＲＬ２は配列番号２８、２９２、及び２９３から選択される配列を含み、ＣＤＲＬ３は配列番号４３、２９４、及び２７１から選択される配列を含み、ＣＤＲＨ１は配列番号８５又は配列番号３０２の配列を含み、ＣＤＲＨ２は配列番号９１又は配列番号３０３の配列を含み、且つＣＤＲＨ３は配列番号１０７及び３０４〜３０６から選択される配列を含む、項目４８に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５０)
前記軽鎖可変領域は、（ｉ）配列番号６１及び２９５〜３００から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号６１及び２９５〜３００から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号６１及び２９５〜３００から選択される配列を含む、項目４８又は４９に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５１)
前記重鎖可変領域は、（ｉ）配列番号１２４及び３０７〜３１２から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１２４及び３０７〜３１２から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１２４及び３０７〜３１２から選択される配列を含む、項目４８〜５０のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５２)
モノクローナル抗体又はその結合断片である、項目１〜５１のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５３)
前記モノクローナル抗体又はその結合断片は、キメラ抗体又はその結合断片、ヒト化抗体又はその結合断片、或いは完全ヒト抗体又はその結合断片である、項目５２に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５４)
前記モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４抗体である、項目５２又は５３に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５５)
前記モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ２抗体である、項目５４に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５６)
前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるＣ１３１Ｓ変異を含む、項目５５に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５７)
前記モノクローナル抗体は、その軽鎖に、ＥＵ番号付けによるＣ２１４Ｓ変異を含み、且つその重鎖に、ＥＵ番号付けによるＣ２２０Ｓ変異を含む、項目５５に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５８)
前記モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ１抗体である、項目５４に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目５９)
前記モノクローナル抗体は、アグリコシル化ヒトＩｇＧ１抗体である、項目５８に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６０)
前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるアミノ酸位置Ｎ２９７に変異を含む、項目５９に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６１)
前記変異はＮ２９７Ｇである、項目６０に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６２)
前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるＲ２９２Ｃ及びＶ３０２Ｃの変異をさらに含む、項目６０又は６１に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６３)
前記モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ１抗体由来のＦｃ領域と、ヒトＩｇＧ２抗体由来のＣＨ１領域及びヒンジ領域とを含む、項目５２に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６４)
前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるアミノ酸位置Ｎ２９７に変異を含む、項目６３に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６５)
前記変異はＮ２９７Ｇである、項目６４に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６６)
前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるＲ２９２Ｃ及びＶ３０２Ｃの変異をさらに含む、項目６４又は６５に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６７)
前記モノクローナル抗体は、その重鎖にＥＵ番号付けによるＣ１３１Ｓ変異を含む、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６８)
前記モノクローナル抗体は、その軽鎖に、ＥＵ番号付けによるＣ２１４Ｓ変異を含み、且つその重鎖に、ＥＵ番号付けによるＣ２２０Ｓ変異を含む、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目６９)
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離アゴニスト抗原結合タンパク質であって、軽鎖可変領域を含む軽鎖及び重鎖可変領域を含む重鎖を含み、
（ａ）軽鎖可変領域は配列番号３２６のアミノ酸配列を有し、重鎖可変領域は配列番号３２７のアミノ酸配列を有する；
（ｂ）軽鎖可変領域は配列番号３２８のアミノ酸配列を有し、重鎖可変領域は配列番号３２９のアミノ酸配列を有する；
（ｃ）軽鎖可変領域は配列番号３３０のアミノ酸配列を有し、重鎖可変領域は配列番号３３１のアミノ酸配列を有する；又は
（ｄ）軽鎖可変領域は配列番号３３２のアミノ酸配列を有し、重鎖可変領域は配列番号３３３のアミノ酸配列を有する
単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目７０)
（ａ）軽鎖は配列番号３３４のアミノ酸配列を有し、重鎖は配列番号３３５のアミノ酸配列を有する；
（ｂ）軽鎖は配列番号３３４のアミノ酸配列を有し、重鎖は配列番号３３６のアミノ酸配列を有する；
（ｃ）軽鎖は配列番号３３７のアミノ酸配列を有し、重鎖は配列番号３３８のアミノ酸配列を有する；
（ｄ）軽鎖は配列番号３３９のアミノ酸配列を有し、重鎖は配列番号３４０のアミノ酸配列を有する；又は
（ｅ）軽鎖は配列番号３４１のアミノ酸配列を有し、重鎖は配列番号３４２のアミノ酸配列を有する、
項目６９に記載の単離アゴニスト抗原結合タンパク質。
(項目７１)
項目１〜７０のいずれか一項に記載のアゴニスト抗原結合タンパク質、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目７２)
項目１〜７０のいずれか一項に記載のアゴニスト抗原結合タンパク質をコードする単離ポリヌクレオチド。
(項目７３)
項目７２に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
(項目７４)
項目７３に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目７５)
ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合するアゴニスト抗原結合タンパク質の製造方法であって、前記抗原結合タンパク質の発現を可能にする条件下で、項目７４に記載の宿主細胞を培養する工程；及び前記培養培地又は宿主細胞から前記抗原結合タンパク質を回収する工程を含む方法。
(項目７６)
それを必要とする患者において、マクロファージ又はミクログリアの生存又は増殖を増加させる方法であって、項目１〜７０のいずれか一項に記載のアゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、前記患者に投与することを含む方法。
(項目７７)
それを必要とする患者において、ヒトＴＲＥＭ２の機能の喪失に関連する状態を処置又は予防する方法であって、項目１〜７０のいずれか一項に記載のアゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、前記患者に投与することを含む方法。
(項目７８)
前記状態は、アルツハイマー病、那須・ハコラ病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、プリオン病、又は脳卒中である、項目７７に記載の方法。