【手続補正書】
【提出日】令和3年10月25日(2021.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）又はその固体を含む医薬組成物。
【請求項２】
（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）が、下記の式：
【化１】
2021502323.tif 000001
を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
０．１モルパーセント（ｍｏｌ％）〜９７ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；５ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；７８ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；８８ｍｏｌ％〜９２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；又は７８ｍｏｌ％〜８２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
９０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び１０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；８０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び２０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；８５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）Ｎ−アセチルシステインアミド；又は７０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び３０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１又は２以上の薬学的に許容される塩、賦形剤、アジュバント又は添加剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）が、エナンチオピュアな（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）が、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び（２Ｓ，２Ｓ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）のラセミ混合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む、酸化的損傷に関連する疾患の治療剤。
【請求項９】
疾患が、眼疾患又は障害である、請求項８に記載の治療剤。
【請求項１０】
疾患が、網膜色素変性症である、請求項８に記載の治療剤。
【請求項１１】
疾患が、抗毒素、ベータ−サラセミア、白内障、慢性閉塞性肺疾患、黄斑変性症、造影剤誘発性腎症、喘息、肺挫傷、メタンフェタミン誘発性酸化的ストレス、多発性硬化症、パーキンソン病、血小板アポトーシス、遅発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ＨＩＶ−１関連認知症、ミトコンドリア病、心筋ミオパチー、神経変性疾患、肺線維症、皮膚の色素沈着、再生を必要とする皮膚、抗細菌感染、フリードライヒ運動失調症である、請求項８に記載の治療剤。
【請求項１２】
ｄｉＮＡＣＡを作製する方法であって、
下記の反応：
【化２】
2021502323.tif 000002
によってＬ−シスチンからＬ−シスチンジメチルエステル二塩酸塩を形成するステップと、
下記の反応：
【化３】
2021502323.tif 000003
によってＬ−シスチンジメチルエステル二塩酸塩からＤｉ−ＮＡＣＭｅを形成するステップと、
下記の反応：
【化４】
2021502323.tif 000004
によってＤｉ−ＮＡＣＭｅからＤｉＮＡＣＡを生成するステップと
を含み、
前記ＤｉＮＡＣＡが、（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）である、前記方法。
【請求項１３】
下記の反応：
【化５】
2021502323.tif 000005
によってＤｉＮＡＣＡを精製するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
精製されたｄｉＮＡＣＡが、０．１ｍｏｌ％〜９７ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；５ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；７８ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；８８ｍｏｌ％〜９２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）；又は７８ｍｏｌ％〜８２ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
精製されたｄｉＮＡＣＡが、９０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び１０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）、８０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び２０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）、８５ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）Ｎ−アセチルシステインアミド、又は７０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）及び３０ｍｏｌ％の（２Ｒ，２Ｒ’）−３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパンアミド）を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ｄｉＮＡＣＡを薬学的に許容されるアジュバント又は添加剤と混合することにより、医薬組成物に製剤化するステップをさらに含む、請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度を有する重水素化Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３）又は生理学的に許容されるその塩と、重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度を有するＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド又は生理学的に許容されるその誘導体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
重水素化Ｎ−アセチルシステインアミドが、下記の式：
【化６】
2021502323.tif 000006
を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
０．１モル／パーセント（ｍｏｌ％）〜９７ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド、５ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド、７８ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド、８８ｍｏｌ％〜９２ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド、又は７８ｍｏｌ％〜８２ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミドを含む、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
９０ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステイン及び１０ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミド、８０ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステイン及び２０ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミド、８５ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド及び１５ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミド、又は７０ｍｏｌ％のＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド及び３０ｍｏｌ％のＮ−アセチルシステインアミドを含む、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｄ３−Ｎ−アセチルシステインアミド中のＤ３位における重水素濃縮度が、約９０ｍｏｌ％〜９８ｍｏｌ％である、請求項１７〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｄ３−Ｎ−アセチルシステイン中のＤ３位における重水素濃縮度の差異が、約８〜１０パーセント点である、請求項１７〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容されるアジュバント又は添加剤をさらに含む、請求項１７〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度が、５００ＭＨｚ分光計を使用するｄ６−ジメチルスルホキシドにおけるＮＭＲ分光法によって決定される通り、０．０２ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％重水素のあらかじめ定義された範囲内である、請求項１７〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＮＡＣＡ−ｄ３が、エナンチオピュアな（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドである、請求項１７〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＮＡＣＡ−ｄ３が、エナンチオピュアな（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドである、請求項１７〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＮＡＣＡ−ｄ３が、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミド及び（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロパミドのラセミ混合物である、請求項１７〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度を有する重水素化Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３）又は生理学的に許容されるその塩と、重水素の天然存在度を上回る重水素濃縮度を有するＤ３−Ｎ−アセチルシステインアミド又は生理学的に許容されるその誘導体とを含む、酸化的損傷に関連する疾患の治療剤。
【請求項２９】
疾患が、眼の疾患である、請求項２８に記載の治療剤。
【請求項３０】
疾患が、網膜色素変性症である、請求項２８に記載の治療剤。
【請求項３１】
疾患が、抗毒素、ベータ−サラセミア、白内障、慢性閉塞性肺疾患、黄斑変性症、造影剤誘発性腎症、喘息、肺挫傷、メタンフェタミン誘発性酸化的ストレス、多発性硬化症、パーキンソン病、血小板アポトーシス、遅発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ＨＩＶ−１関連認知症、ミトコンドリア病、心筋ミオパチー、神経変性疾患、肺線維症又はフリードライヒ運動失調症である、請求項２８に記載の治療剤。
【請求項３２】
重水素濃縮Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３）を作製する方法であって、以下のステップ：
【化７】
2021502323.tif 000007
を含む、前記方法。
【請求項３３】
重水素濃縮Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ−ｄ３）を作製する方法であって、以下のステップ：
【化８】
2021502323.tif 000008
を含む、前記方法。