【手続補正書】
【提出日】令和3年9月17日(2021.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトクローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質（配列番号：２００）に結合する抗原結合タンパク質であって、
ａ．前記抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の細胞外ループ２（ＥＬ２）に結合し、ＣＬＤＮ６の前記ＥＣＤの細胞外ループ１（ＥＬ１）に結合しない、
ｂ．クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のいずれにも結合せず、ＯＶＣＡ４２９細胞が内在的に発現するＣＬＤＮ６に参照抗体が結合するのを約１２００ｎＭ未満で阻害する、または、
ｃ．これらの組み合わせである、
前記抗原結合タンパク質。
【請求項２】
ａ．前記抗原結合タンパク質は、ＷＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：２）のアミノ酸配列内のエピトープに結合し、
ｂ．前記抗原結合タンパク質は、クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のうちのいずれか１つまたは複数に結合せず、
ｃ．前記参照抗体は、配列番号：１８１の軽鎖可変配列及び配列番号：１８２の重鎖可変配列、または、配列番号：１８５の軽鎖可変配列及び配列番号：１８６の重鎖可変配列、を含む、
請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項３】
ａ．ＣＬＤＮ６のＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬ（配列番号：３）またはＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：４）のアミノ酸配列に結合する、または
ｂ．前記抗原結合タンパク質が、
（１）ＣＬＤＮ３に結合しない、
（２）ＣＬＤＮ３に結合しないが、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９に結合する、
（３）ＣＬＤＮ３及びＣＬＤＮ９に結合しない、
（４）ＣＬＤＮ３及びＣＬＤＮ９に結合しないが、ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ４に結合する、
（５）ＣＬＤＮ３及びＣＬＤＮ４に結合しない、もしくは
（６）ＣＬＤＮ３及びＣＬＤＮ４に結合しないが、ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ９に結合する、
請求項２に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項４】
ａ．表Ａもしくは表Ａ１に記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、１３１、４５２、４５５、４６１、４６５、及び、４７２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ａもしくは表Ａ１に記載の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、８６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、１３２、４７５、４５６、４６２、４６６、４６８、及び、４７３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｃ．表Ａもしくは表Ａ１に記載の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、１３３、４５３、４５７、４６３、４６７、４６９、及び、４７４からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｄ．表Ａもしくは表Ａ１に記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：８、１４、２０、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、１２８、４４９、４７６、４５８、４６４、及び、４７０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｅ．表Ａもしくは表Ａ１に記載の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、１２９、４５０、４７７、４５９、及び、４７１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｆ．表Ａもしくは表Ａ１に記載の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、１３０、４５１、４５４、及び、４６０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｇ．（ａ）〜（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、
を含む、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項５】
前記変異配列は少なくとも８０％もしくは約８０％、少なくとも８５％もしくは約８５％、少なくとも９０％もしくは約９０％、または少なくとも９５％もしくは約９５％の配列同一性を有する、請求項４に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項６】
ａ．表Ａもしくは表Ａ１に記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａもしくは表Ａ１に記載の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１つまたは２つ、を含む、
ｂ．表Ａもしくは表Ａ１に記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａもしくは表Ａ１に記載の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１つまたは２つ、を含む、または、
ｃ．以下からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、
（１）配列番号：７４〜７９、
（２）配列番号：５０〜５５、
（３）配列番号：１２２〜１２７、
（４）配列番号：２６〜３１、
（５）配列番号：１２８〜１３３、
（６）配列番号：３８〜４３、
（７）配列番号：６２〜６７、
（８）配列番号：８０〜８５、
（９）配列番号：４４〜４９、
（１０）配列番号：８６〜９１、
（１１）配列番号：１０４〜１０９、
（１２）配列番号：５６〜６１、
（１３）配列番号：３２〜３７、
（１４）配列番号：１１０〜１１５、
（１５）配列番号：９８〜１０３、
（１６）配列番号：９２〜９７、
（１７）配列番号：１１６〜１２１、
（１８）配列番号：８〜１３、
（１９）配列番号：６８〜７３、
（２０）配列番号：１４〜１９、
（２１）配列番号：２０〜２５、
（２２）配列番号：４４９〜４５３及び４７５、
（２３）配列番号：４７６〜４７７、４５４〜４５７、
（２４）配列番号：４５８〜４６３、
（２５）配列番号：５７、５８、４６４〜４６７、
（２６）配列番号：６８〜７１及び４６８〜４６９、及び、
（２７）配列番号：１１２及び４７０〜４７４、
請求項４に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項７】
ａ．表Ｂもしくは表Ｂ１に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７５、４７８、４８０、４８２、４８４、４８６、及び、４８８からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｂもしくは表Ｂ１に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、４７９、４８１、４８３、４８５、４８７、及び、４８９からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、請求項４から請求項６のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項８】
ａ．前記変異配列は少なくとも８０％もしくは約８０％、少なくとも８５％もしくは約８５％、少なくとも９０％もしくは約９０％、または少なくとも９５％もしくは約９５％の配列同一性を有する、または
ｂ．以下からなる群から選択される一対のアミノ酸配列
（１）配列番号：１５６及び１５７、
（２）配列番号：１４８及び１４９、
（３）配列番号：１７２及び１７３、
（４）配列番号：１４０及び１４１、
（５）配列番号：１７４及び１７５、
（６）配列番号：１４４及び１４５、
（７）配列番号：１５２及び１５３、
（８）配列番号：１５８及び１５９、
（９）配列番号：１４６及び１４７、
（１０）配列番号：１６０及び１６１、
（１１）配列番号：１６６及び１６７、
（１２）配列番号：１５０及び１５１、
（１３）配列番号：１４２及び１４３、
（１４）配列番号：１６８及び１６９、
（１５）配列番号：１６４及び１６５、
（１６）配列番号：１６２及び１６３、
（１７）配列番号：１７０及び１７１、
（１８）配列番号：１３４及び１３５、
（１９）配列番号：１５４及び１５５、
（２０）配列番号：１３６及び１３７、
（２１）配列番号：１３８及び１３９、
（２２）配列番号：４７８及び４７９、
（２３）配列番号：４８０及び４８１、
（２４）配列番号：４８２及び４８３、
（２５）配列番号：４８４及び４８５、
（２６）配列番号：４８６及び４８７、及び、
（２７）配列番号：４８８及び４８９、
を含む、
請求項７に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項９】
ａ．抗体である、
ｂ．軟寒天３Ｄ増殖アッセイ内におけるコロニー増殖を少なくとも約５０％阻害する、または、
ｃ．ヒトがん細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する、
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
ａ．モノクローナル抗体もしくはＩｇＧである、
ｂ．卵巣癌細胞、黒色腫癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害し、場合によって、卵巣癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を少なくとも５０％阻害する、
請求項９に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１１】
ａ．表Ｃに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３７６〜３７９、３８４〜３８７、３９１〜３９６、４０３〜４０８、４１２〜４１３、４１６〜４１９、及び、４２２〜４２７からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｃに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３８０〜３８３、３８８〜３９０、３９７〜４０２、４０９〜４１１、４１４〜４１５、及び、４２０〜４２１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、抗原結合タンパク質。
【請求項１２】
前記変異配列は少なくとも８５％もしくは約８５％、少なくとも９０％もしくは約９０％、または少なくとも９５％もしくは約９５％の配列同一性を有する、請求項１１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１３】
ａ．配列番号：３７６及び３８０、
ｂ．配列番号：３７７及び３８０、
ｃ．配列番号：３７７及び３８１、
ｄ．配列番号：３７７及び３８２、
ｅ．配列番号：３７７及び３８３、
ｆ．配列番号：３７８及び３８１、
ｇ．配列番号：３７８及び３８２、
ｈ．配列番号：３７８及び３８３、
ｉ．配列番号：３７９及び３８１、
ｊ．配列番号：３７９及び３８２、
ｋ．配列番号：３７９及び３８３、
ｌ．配列番号：３８４及び３８８、
ｍ．配列番号：３８５及び３８８、
ｎ．配列番号：３８５及び３８９、
ｏ．配列番号：３８６及び３８８、
ｐ．配列番号：３８６及び３８９、
ｑ．配列番号：３８７及び３８９、
ｒ．配列番号：４２２及び３８９、
ｓ．配列番号：３９１及び３９７、
ｔ．配列番号：３９２及び３９７、
ｕ．配列番号：３９３及び３９８、
ｖ．配列番号：３９４及び３９８、
ｗ．配列番号：３９５及び３９８、
ｘ．配列番号：３９６及び３９８、
ｙ．配列番号：４２３及び３９８、
ｚ．配列番号：４２４及び３９８、
ａａ．配列番号：４２５及び３９８、
ｂｂ．配列番号：４２６及び３９８、
ｃｃ．配列番号：４２７及び３９８、
ｄｄ．配列番号：４０３及び４０９、
ｅｅ．配列番号：４０４及び４０９、
ｆｆ．配列番号：４０５及び４１０、
ｇｇ．配列番号：４０５及び４１１、
ｈｈ．配列番号：４０６及び４１０、
ｉｉ．配列番号：４０６及び４１１、
ｊｊ．配列番号：４０７及び４１０、
ｋｋ．配列番号：４０７及び４１１、
ｌｌ．配列番号：４０８及び４１０、
ｍｍ．配列番号：４０８及び４１１、
ｎｎ．配列番号：４１２及び４１４、
ｏｏ．配列番号：４１３及び４１４、
ｐｐ．配列番号：４１６及び４２０、
ｑｑ．配列番号：４１７及び４２０、
ｒｒ．配列番号：４１７及び４２１、
ｓｓ．配列番号：４１８及び４２０、
ｔｔ．配列番号：４１８及び４２１、
ｕｕ．配列番号：４１９及び４２０、ならびに、
ｖｖ．配列番号：４１９及び４２１、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。
【請求項１４】
（Ａ）任意選択的に、ＹＴＦＴＴＹＴ（配列番号：１１）のアミノ酸配列を含む、ＹＴＦＴＸＹＴ（式中、Ｘは、Ｔ、Ｖ、Ｄ、または、Ｓである）（配列番号：４５２）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ１、
（Ｂ）任意選択的に、ＩＮＰＳＳＧＹＴ（配列番号：１２）のアミノ酸配列を含む、ＩＸＰＳＳＧＹＴ（式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎである）（配列番号：４７５）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＡＮＧＤＹＹＶＡＹ（配列番号：１３）のアミノ酸配列を含む、ＡＸＧＤＹＹＶＡＹ（式中、Ｘは、Ｎ、Ｑ、Ｈ、または、Ｄである）（配列番号：４５３）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＳＳＶＳＳＴＹ（配列番号：８）のアミノ酸配列を含む、ＳＳＶＳＳＸＹ（式中、Ｘは、Ｔ、Ｖ、Ｆ、または、Ｄである）（配列番号：４４９）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＳＴＳ（配列番号：９）のアミノ酸配列を含む、ＸＴＸ（式中、１位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｑ、または、Ａであり、３位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｄ、または、Ｑである）（配列番号：４５０）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＨＱＹＨＲＳＰＬＴ（配列番号：１０）のアミノ酸配列を含む、ＨＸＹＸＲＳＰＬＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｈ、または、Ｓであり、４位のＸは、Ｈ、Ｙ、Ｑ、または、Ｓである）（配列番号：４５１）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。
【請求項１５】
（Ａ）任意選択的に、ＦＴＦＳＮＹＷ（配列番号：２３）のアミノ酸配列を含む、ＦＴＦＳＸＹＸ（式中、５位のＸは、Ｎ、Ｓ、Ｒ、Ｑ、または、Ａであり、７位のＸは、Ｗ、Ｈ、Ｙ、または、Ｆである）（配列番号：４５５）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ１、
（Ｂ）任意選択的に、ＩＲＬＫＳＤＮＹＡＴ（配列番号：２４）のアミノ酸配列を含む、ＩＲＬＫＸＤＸＹＡＴ（式中、５位のＸは、Ｓ、Ｎ、Ａ、または、Ｔであり、７位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎである）（配列番号：４５６）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＮＤＧＰＰＳＧＣ（配列番号：２５）のアミノ酸配列を含む、ＸＤＧＰＰＳＧＸ（式中、１位のＸは、Ｎ、Ｄ、または、Ｔであり、８位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｃ、または、Ｙである）（配列番号：４５７）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＥＮＩＹＳＹ（配列番号：２０）のアミノ酸配列を含む、ＥＸＩＹＳＹ（式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４７６）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＮＡＫ（配列番号：２１）のアミノ酸配列を含む、ＸＡＫ（式中、１位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４７７）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＱＨＨＹＴＶＰＷＴ（配列番号：２２）のアミノ酸配列を含む、ＱＸＨＹＸＶＰＷＴ（式中、２位のＸは、Ｈ、Ｑ、Ｓ、または、Ｔであり、５位のＸは、Ｔ、Ｓ、Ｎ、または、Ｇである）（配列番号：４５４）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。
【請求項１６】
（Ａ）任意選択的に、ＹＴＦＴＳＹＴ（配列番号：２９）のアミノ酸配列を含む、ＹＴＸＴＸＹＴ（式中、３位のＸは、Ｆ、Ｙ、Ｓ、または、Ｔであり、５位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｙ、または、Ｄである）（配列番号：４６１）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ１、
（Ｂ）任意選択的に、ＩＮＰＳＳＴＹＴ（配列番号：３０）のアミノ酸配列を含む、ＩＸＰＳＳＸＹＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎであり、６位のＸは、Ｔ、Ｓ、Ｖ、Ｄ、または、Ｇである）（配列番号：４６２）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＳＲＧＥＬＧＧＦＡＹ（配列番号：３１）のアミノ酸配列を含む、ＸＲＧＥＸＧＧＦＡＹ（式中、１位のＸは、Ｓ、Ａ、Ｔ、または、Ｖであり、５位のＸは、Ｌ、Ｖ、または、Ｆである）（配列番号：４６３）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＱＳＬＶＨＳＤＧＮＴＹ（配列番号：２６）のアミノ酸配列を含む、ＱＳＬＶＨＳＸＧＸＴＹ（式中、７位のＸは、Ｄ、Ｎ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、または、Ａであり、９位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４５８）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＫＶＳ（配列番号：２７）のアミノ酸配列を含む、ＸＶＸ（式中、１位のＸは、Ｋ、Ｑ、または、Ｒであり、３位のＸは、Ｓ、Ｔ、または、Ｖである）（配列番号：４５９）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＳＱＳＴＨＶＰＹＴ（配列番号：２８）のアミノ酸配列を含む、ＳＸＸＴＨＶＰＹＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｈ、または、Ｔであり、３位のＸは、Ｓ、Ｇ、Ｔ、または、Ｄである）（配列番号：４６０）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。
【請求項１７】
請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質を含むコンジュゲートまたは融合タンパク質。
【請求項１８】
（ｉ）請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、（ｉｉ）請求項１７に記載のコンジュゲート、もしくは（ｉｉｉ）請求項１７に記載の融合タンパク質、をコードする核酸、前記核酸を含むベクター、または前記核酸もしくは前記ベクターを含む宿主細胞。
【請求項１９】
クローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質またはその融合タンパク質を製造するための方法であって、（ｉ）請求項１８に記載の宿主細胞を細胞培養培地内で培養することと、（ｉｉ）前記細胞培養培地から前記抗原結合タンパク質または前記融合タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
【請求項２０】
請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、請求項１７に記載のコンジュゲート、請求項１７に記載の融合タンパク質、請求項１８に記載の核酸、請求項１８に記載のベクター、請求項１８に記載の宿主細胞、または、これらの組み合わせを、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と混合することを含む、医薬組成物を製造するための方法。
【請求項２１】
請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、請求項１７に記載のコンジュゲート、請求項１７に記載の融合タンパク質、請求項１８に記載の核酸、請求項１８に記載のベクター、請求項１８に記載の宿主細胞、または、これらの組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ＣＬＤＮ６発現がんを有する対象の治療において使用するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象内における腫瘍増殖の阻害または腫瘍のサイズの縮小において使用するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
対象内におけるがんの再発の予防において使用するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＣＬＤＮ６の低過剰発現と診断された対象内におけるがんの治療において使用するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物は腫瘍細胞またはＣＬＤＮ６を発現する細胞におけるアポトーシスを誘導する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
試料中のクローディン６（ＣＬＤＮ６）を検出するための方法であって、前記試料を、請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、請求項１７に記載のコンジュゲート、または、請求項１７に記載の融合タンパク質と接触させることと、ＣＬＤＮ６に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすることと、を含む、前記方法。
【請求項２８】
対象内におけるクローディン６（ＣＬＤＮ６）陽性がんを診断するための方法であって、前記対象から採取した細胞または組織を含む生体試料を、請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、請求項１７に記載のコンジュゲート、または、請求項１７に記載の融合タンパク質と接触させることと、ＣＬＤＮ６に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすることと、を含む、前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
様々な態様では、競合的結合阻害アッセイで測定されたＩＣ５０値は、抗原結合タンパク質のＫＤに近似している。以下に記載する様々な例では、競合アッセイは、参照抗体、蛍光体コンジュゲート二次抗体、及び、ＣＬＤＮ６を発現する細胞を用いて実施されるＦＡＣＳベースアッセイである。様々な態様では、細胞はＣＬＤＮ６を過剰発現するように遺伝子組換えされている。一部の態様では、細胞は、ウイルスベクターを用いてＣＬＤＮ６を発現するように形質導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞である。代替態様では、細胞はＣＬＤＮ６を内在的に発現する。一部の態様では、ＦＡＣＳベースアッセイを実施する前に、ＣＬＤＮ６を内在的に発現する細胞を、ＣＬＤＮ６低発現細胞またはＣＬＤＮ６高発現細胞と予め定める。一部の態様では、細胞はがん細胞または腫瘍細胞である。様々な態様では、細胞は、細胞株、例えば、卵巣細胞株、子宮内膜細胞株、膀胱細胞株、肺細胞株、消化管（ＧＩ）細胞株、肝細胞株、肺細胞株などに由来する細胞である。様々な態様では、ＣＬＤＮ６を内在的に発現する細胞は、ＯＶＣＡ４２９卵巣細胞、ＡＲＫ２子宮内膜細胞、ＯＡＷ２８卵巣細胞、ＵＭＵＣ−４膀胱細胞、ＰＥＯ１４卵巣細胞、ＯＶ１７７卵巣細胞、Ｈ１６９３肺細胞、ＭＫＮ７上部ＧＩ細胞、ＯＶ−９０卵巣細胞、ＨＵＨ−７肝細胞、ＪＨＯＳ−４卵巣細胞、Ｈ１４３５肺細胞、及び、ＮＵＧＣ３上部ＧＩ細胞からなる群から選択される。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、細胞が発現するヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、参照抗体は、ＣＬＤＮ６には結合するが本開示の抗原結合タンパク質には結合しないことが知られている。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６への結合において参照抗体と競合することにより、インビトロ競合結合アッセイで測定する際に、参照抗体に結合するヒトＣＬＤＮ６の量を減少させる。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、その阻害はＩＣ５０で表される。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害する上で、約２５００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約２０００ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約９００ｎＭ未満、約８００ｎＭ未満、約７００ｎＭ未満、約６００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約４００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、または、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、または、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６への結合において、ＣＬＤＮ６に結合することが知られている参照抗体（参照抗体は本開示の抗原結合タンパク質のいずれかとは異なる）と競合する。以下の競合アッセイに関する更なる記述を参照されたい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
競合アッセイ
様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、参照抗体は、ＣＬＤＮ６には結合するが本開示の抗原結合タンパク質には結合しないことが知られている。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６への結合において参照抗体と競合することにより、インビトロ競合結合アッセイで測定する際に、参照抗体に結合するヒトＣＬＤＮ６の量を減少させる。様々な実施形態では、参照抗体は、ヒトＣＬＤＮ６の細胞外ドメインの、アミノ酸配列内のエピトープ、任意選択的に、ＥＬ２またはＥＬ１内のエピトープに結合する。様々な態様では、参照抗体は、配列番号：１７９がコードする軽鎖可変配列及び配列番号：１８０がコードする重鎖可変配列を含む。様々な態様では、参照抗体は、配列番号：１８１の軽鎖可変配列及び配列番号：１８２の重鎖可変配列を含む。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、その阻害はＩＣ５０で表される。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ヒトＣＬＤＮ６と参照抗体の間の結合相互作用を阻害する上で、約２５００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約２０００ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約９００ｎＭ未満、約８００ｎＭ未満、約７００ｎＭ未満、約６００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約４００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、または、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、または、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
抗体を製造するための方法及び関連方法
抗原結合タンパク質（例えば、抗体、抗原結合抗体フラグメント、及び、抗体タンパク質産物）を製造するための好適な方法は当該技術分野において周知である。例えば、抗体を製造するための標準的なハイブリドーマ法については、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（ｅｄｓ．），Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ＣＳＨ  Ｐｒｅｓｓ（１９８８），及びＣＡ．Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（２００１）に記載されている。本開示のＣＬＤＮ６モノクローナル抗体を調製するための様々な方法は、本明細書の実施例に記載されている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、表Ｃに記載の配列番号：に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性をそれぞれが有する一対の変異配列を含む。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、一対の配列、表Ｃに記載の配列番号：から選択される１つの配列、及び、表Ｄに記載の配列番号：を有する配列あるいは表Ｃに記載の配列番号：を有する配列に対して少なくとも７０％または約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有する変異配列である別の配列、を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
本開示の好ましい実施形態は本明細書に記載されており、本発明者らが知る本開示を実施するためのベストモードを含む。これら好ましい実施形態の変形形態は、上記の記述を読解することにより当業者に明らかとなり得る。本発明者らは当業者がこのような変形形態を必要に応じて採用することを見込んでおり、本発明者らは、本明細書が明示的に記載した以外の別の方法で本開示が実施されることを意図している。それゆえ、本開示は、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙する主題の全ての変更及び等価物を含む。更に、全ての可能な変形形態を含む上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書で特に明記しない限りまたは文脈上特に明確に矛盾しない限り、本開示に包含される。
本発明は以下を提供する。
１．  ヒトクローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質（配列番号：２００）に結合する抗原結合タンパク質であって、
ａ．前記抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ６の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の細胞外ループ２（ＥＬ２）に結合し、ＣＬＤＮ６の前記ＥＣＤの細胞外ループ１（ＥＬ１）に結合しない、
ｂ．クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のいずれにも結合せず、ＯＶＣＡ４２９細胞が内在的に発現するＣＬＤＮ６に参照抗体が約１２００ｎＭ未満で結合するのを阻害する、または、
ｃ．これらの組み合わせである、
前記抗原結合タンパク質。
２．  ＷＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：２）のアミノ酸配列内のエピトープに結合する、上記１に記載の抗原結合タンパク質。
３．  ＣＬＤＮ６のＴＡＨＡＩＩＲＤＦＹＮＰＬ（配列番号：３）またはＬＶＡＥＡＱＫＲＥＬ（配列番号：４）のアミノ酸配列に結合する、上記２に記載の抗原結合タンパク質。
４．  クローディン３（ＣＬＤＮ３）、クローディン４（ＣＬＤＮ４）及びクローディン９（ＣＬＤＮ９）のうちのいずれか１つまたは複数に結合しない、上記１から上記３のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
５．  ＣＬＤＮ３に結合しない、上記４に記載の抗原結合タンパク質。
６．  ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ４及びＣＬＤＮ９に結合する、上記５に記載の抗原結合タンパク質。
７．  ＣＬＤＮ９に結合しない、上記５に記載の抗原結合タンパク質。
８．  ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ４に結合する、上記７に記載の抗原結合タンパク質。
９．  ＣＬＤＮ４に結合しない、上記５に記載の抗原結合タンパク質。
１０．  ＣＬＤＮ６及びＣＬＤＮ９に結合する、上記９に記載の抗原結合タンパク質。
１１．  前記参照抗体は、配列番号：１８１の軽鎖可変配列及び配列番号：１８２の重鎖可変配列、または、配列番号：１８５の軽鎖可変配列及び配列番号：１８６の重鎖可変配列、を含む、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１２．  ａ．表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、及び、１３１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、８６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、及び、１３２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｃ．表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、及び、１３３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｄ．表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：８、１４、２０、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、及び、１２８からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｅ．表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、及び、１２９からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｆ．表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、及び、１３０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｇ．（ａ）〜（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、
を含む、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１３．  前記変異配列は少なくとも約８０％または少なくとも８５％もしくは約８５％の配列同一性を有する、上記１２に記載の抗原結合タンパク質。
１４．  前記変異配列は少なくとも約９０％の配列同一性または少なくとも９５％もしくは約９５％の配列同一性を有する、上記１３に記載の抗原結合タンパク質。
１５．  表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａに記載の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１つまたは２つ、を含む、上記１２に記載の抗原結合タンパク質。
１６．  表Ａに記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び、重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに、表Ａに記載の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１つまたは２つ、を含む、上記１２に記載の抗原結合タンパク質。
１７．  ａ．配列番号：７４〜７９、
ｂ．配列番号：５０〜５５、
ｃ．配列番号：１２２〜１２７、
ｄ．配列番号：２６〜３１、
ｅ．配列番号：１２８〜１３３、
ｆ．配列番号：３８〜４３、
ｇ．配列番号：６２〜６７、
ｈ．配列番号：８０〜８５、
ｉ．配列番号：４４〜４９、
ｊ．配列番号：８６〜９１、
ｋ．配列番号：１０４〜１０９、
ｌ．配列番号：５６〜６１、
ｍ．配列番号：３２〜３７、
ｎ．配列番号：１１０〜１１５、
ｏ．配列番号：９８〜１０３、
ｐ．配列番号：９２〜９７、
ｑ．配列番号：１１６〜１２１、
ｒ．配列番号：８〜１３、
ｓ．配列番号：６８〜７３、
ｔ．配列番号：１４〜１９、及び、
ｕ．配列番号：２０〜２５、
からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、上記１２から上記１６のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１８．  ａ．表Ｂに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、及び、１７５からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｂに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、及び、１７６からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、上記１２から上記１９のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１９．  前記変異配列は少なくとも約８０％または少なくとも約８５％の配列同一性を有する、上記１８に記載の抗原結合タンパク質。
２０．  前記変異配列は少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の配列同一性を有する、上記１９に記載の抗原結合タンパク質。
２１．  ａ．配列番号：１５６及び１５７、
ｂ．配列番号：１４８及び１４９、
ｃ．配列番号：１７２及び１７３、
ｄ．配列番号：１４０及び１４１、
ｅ．配列番号：１７４及び１７５、
ｆ．配列番号：１４４及び１４５、
ｇ．配列番号：１５２及び１５３、
ｈ．配列番号：１５８及び１５９、
ｉ．配列番号：１４６及び１４７、
ｊ．配列番号：１６０及び１６１、
ｋ．配列番号：１６６及び１６７、
ｌ．配列番号：１５０及び１５１、
ｍ．配列番号：１４２及び１４３、
ｎ．配列番号：１６８及び１６９、
ｏ．配列番号：１６４及び１６５、
ｐ．配列番号：１６２及び１６３、
ｑ．配列番号：１７０及び１７１、
ｒ．配列番号：１３４及び１３５、
ｓ．配列番号：１５４及び１５５、
ｔ．配列番号：１３６及び１３７、ならびに、
ｕ．配列番号：１３８及び１３９、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、上記１８に記載の抗原結合タンパク質。
２２．  抗体である、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
２３．  モノクローナル抗体である、上記２２に記載の抗原結合タンパク質。
２４．  ＩｇＧである、上記２２または上記２３に記載の抗原結合タンパク質。
２５．  軟寒天３Ｄ増殖アッセイ内におけるコロニー増殖を少なくとも約５０％阻害する、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
２６．  ヒトがん細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
２７．  卵巣癌細胞、黒色腫癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する、上記２６に記載の抗原結合タンパク質。
２８．  卵巣癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を少なくとも５０％阻害する、上記２７に記載の抗原結合タンパク質。
２９．  （ａ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、１３１、４５２、４５５、４６１、４６５、及び、４７２からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｂ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、８６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、１３２、４７５、４５６、４６２、４６６、４６８、及び、４７３からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｃ）表ＡまたはＡ１に記載のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、１３３、４５３、４５７、４６３、４６７、４６９、及び、４７４からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｄ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、すなわち、配列番号：８、１４、２０、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、１２８、４４９、４７６、４５８、４６４、及び、４７０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｅ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、すなわち、配列番号：９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、１２９、４５０、４７７、４５９、及び、４７１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、（ｆ）表ＡまたはＡ１に記載のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、１３０、４５１、４５４、及び、４６０からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、（ｇ）（ａ）〜（ｆ）のいずれか２つ以上の組み合わせ、を含む、抗原結合タンパク質。
３０．  ａ．配列番号：７４〜７９、
ｂ．配列番号：５０〜５５、
ｃ．配列番号：１２２〜１２７、
ｄ．配列番号：２６〜３１、
ｅ．配列番号：１２８〜１３３、
ｆ．配列番号：３８〜４３、
ｇ．配列番号：６２〜６７、
ｈ．配列番号：８０〜８５、
ｉ．配列番号：４４〜４９、
ｊ．配列番号：８６〜９１、
ｋ．配列番号：１０４〜１０９、
ｌ．配列番号：５６〜６１、
ｍ．配列番号：３２〜３７、
ｎ．配列番号：１１０〜１１５、
ｏ．配列番号：９８〜１０３、
ｐ．配列番号：９２〜９７、
ｑ．配列番号：１１６〜１２１、
ｒ．配列番号：８〜１３、
ｓ．配列番号：６８〜７３、
ｔ．配列番号：１４〜１９、
ｕ．配列番号：２０〜２５、
ｖ．配列番号：４４９〜４５３及び４７５、
ｗ．配列番号：４７６〜４７７、４５４〜４５７、
ｘ．配列番号：４５８〜４６３、
ｙ．配列番号：５７、５８、４６４〜４６７、
ｚ．配列番号：６８〜７１及び４６８〜４６９、ならびに、
ａａ．配列番号：１１２及び４７０〜４７４、
からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。
３１．  ａ．表Ｂに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、及び、１７５からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｂに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、及び、１７６からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、抗原結合タンパク質。
３２．  前記変異配列は少なくとも約８５％の配列同一性または約９０％もしくは約９５％の配列同一性を有する、上記３１に記載の抗原結合タンパク質。
３３．  ａ．配列番号：１５６及び１５７、
ｂ．配列番号：１４８及び１４９、
ｃ．配列番号：１７２及び１７３、
ｄ．配列番号：１４０及び１４１、
ｅ．配列番号：１７４及び１７５、
ｆ．配列番号：１４４及び１４５、
ｇ．配列番号：１５２及び１５３、
ｈ．配列番号：１５８及び１５９、
ｉ．配列番号：１４６及び１４７、
ｊ．配列番号：１６０及び１６１、
ｋ．配列番号：１６６及び１６７、
ｌ．配列番号：１５０及び１５１、
ｍ．配列番号：１４２及び１４３、
ｎ．配列番号：１６８及び１６９、
ｏ．配列番号：１６４及び１６５、
ｐ．配列番号：１６２及び１６３、
ｑ．配列番号：１７０及び１７１、
ｒ．配列番号：１３４及び１３５、
ｓ．配列番号：１５４及び１５５、
ｔ．配列番号：１３６及び１３７、ならびに、
ｕ．配列番号：１３８及び１３９、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。
３４．  ａ．表Ｃに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３７６〜３７９、３８４〜３８７、３９１〜３９６、４０３〜４０８、４１２〜４１３、４１６〜４１９、及び、４２２〜４２７からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、
ｂ．表Ｃに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号：３８０〜３８３、３８８〜３９０、３９７〜４０２、４０９〜４１１、４１４〜４１５、及び、４２０〜４２１からなる群から選択される配列、あるいは、わずか１つもしくは２つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも７０％もしくは約７０％の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
ｃ．（ａ）と（ｂ）の両方、
を含む、抗原結合タンパク質。
３５．  前記変異配列は少なくとも約８５％の配列同一性を有する、上記６に記載の抗原結合タンパク質。
３６．  前記変異配列は少なくとも約９０％または約９５％の配列同一性を有する、上記７に記載の抗原結合タンパク質。
３７．  ａ．配列番号：３７６及び３８０、
ｂ．配列番号：３７７及び３８０、
ｃ．配列番号：３７７及び３８１、
ｄ．配列番号：３７７及び３８２、
ｅ．配列番号：３７７及び３８３、
ｆ．配列番号：３７８及び３８１、
ｇ．配列番号：３７８及び３８２、
ｈ．配列番号：３７８及び３８３、
ｉ．配列番号：３７９及び３８１、
ｊ．配列番号：３７９及び３８２、
ｋ．配列番号：３７９及び３８３、
ｌ．配列番号：３８４及び３８８、
ｍ．配列番号：３８５及び３８８、
ｎ．配列番号：３８５及び３８９、
ｏ．配列番号：３８６及び３８８、
ｐ．配列番号：３８６及び３８９、
ｑ．配列番号：３８７及び３８９、
ｒ．配列番号：４２２及び３８９、
ｓ．配列番号：３９１及び３９７、
ｔ．配列番号：３９２及び３９７、
ｕ．配列番号：３９３及び３９８、
ｖ．配列番号：３９４及び３９８、
ｗ．配列番号：３９５及び３９８、
ｘ．配列番号：３９６及び３９８、
ｙ．配列番号：４２３及び３９８、
ｚ．配列番号：４２４及び３９８、
ａａ．配列番号：４２５及び３９８、
ｂｂ．配列番号：４２６及び３９８、
ｃｃ．配列番号：４２７及び３９８、
ｄｄ．配列番号：４０３及び４０９、
ｅｅ．配列番号：４０４及び４０９、
ｆｆ．配列番号：４０５及び４１０、
ｇｇ．配列番号：４０５及び４１１、
ｈｈ．配列番号：４０６及び４１０、
ｉｉ．配列番号：４０６及び４１１、
ｊｊ．配列番号：４０７及び４１０、
ｋｋ．配列番号：４０７及び４１１、
ｌｌ．配列番号：４０８及び４１０、
ｍｍ．配列番号：４０８及び４１１、
ｎｎ．配列番号：４１２及び４１４、
ｏｏ．配列番号：４１３及び４１４、
ｐｐ．配列番号：４１６及び４２０、
ｑｑ．配列番号：４１７及び４２０、
ｒｒ．配列番号：４１７及び４２１、
ｓｓ．配列番号：４１８及び４２０、
ｔｔ．配列番号：４１８及び４２１、
ｕｕ．配列番号：４１９及び４２０、ならびに、
ｖｖ．配列番号：４１９及び４２１、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。
３８．  （Ａ）任意選択的に、ＹＴＦＴＴＹＴ（配列番号：１１）のアミノ酸配列を含む、ＹＴＦＴＸＹＴ（式中、Ｘは、Ｔ、Ｖ、Ｄ、または、Ｓである）（配列番号：４５２）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ１、
（Ｂ）任意選択的に、ＩＮＰＳＳＧＹＴ（配列番号：１２）のアミノ酸配列を含む、ＩＸＰＳＳＧＹＴ（式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎである）（配列番号：４７５）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＡＮＧＤＹＹＶＡＹ（配列番号：１３）のアミノ酸配列を含む、ＡＸＧＤＹＹＶＡＹ（式中、Ｘは、Ｎ、Ｑ、Ｈ、または、Ｄである）（配列番号：４５３）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＳＳＶＳＳＴＹ（配列番号：８）のアミノ酸配列を含む、ＳＳＶＳＳＸＹ（式中、Ｘは、Ｔ、Ｖ、Ｆ、または、Ｄである）（配列番号：４４９）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＳＴＳ（配列番号：９）のアミノ酸配列を含む、ＸＴＸ（式中、１位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｑ、または、Ａであり、３位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｄ、または、Ｑである）（配列番号：４５０）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＨＱＹＨＲＳＰＬＴ（配列番号：１０）のアミノ酸配列を含む、ＨＸＹＸＲＳＰＬＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｈ、または、Ｓであり、４位のＸは、Ｈ、Ｙ、Ｑ、または、Ｓである）（配列番号：４５１）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。
３９．  （Ａ）任意選択的に、ＦＴＦＳＮＹＷ（配列番号：２３）のアミノ酸配列を含む、ＦＴＦＳＸＹＸ（式中、５位のＸは、Ｎ、Ｓ、Ｒ、Ｑ、または、Ａであり、７位のＸは、Ｗ、Ｈ、Ｙ、または、Ｆである）（配列番号：４５５）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ１、
（Ｂ）任意選択的に、ＩＲＬＫＳＤＮＹＡＴ（配列番号：２４）のアミノ酸配列を含む、ＩＲＬＫＸＤＸＹＡＴ（式中、５位のＸは、Ｓ、Ｎ、Ａ、または、Ｔであり、７位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎである）（配列番号：４５６）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＮＤＧＰＰＳＧＣ（配列番号：２５）のアミノ酸配列を含む、ＸＤＧＰＰＳＧＸ（式中、１位のＸは、Ｎ、Ｄ、または、Ｔであり、８位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｃ、または、Ｙである）（配列番号：４５７）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＥＮＩＹＳＹ（配列番号：２０）のアミノ酸配列を含む、ＥＸＩＹＳＹ（式中、Ｘは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４７６）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＮＡＫ（配列番号：２１）のアミノ酸配列を含む、ＸＡＫ（式中、１位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４７７）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＱＨＨＹＴＶＰＷＴ（配列番号：２２）のアミノ酸配列を含む、ＱＸＨＹＸＶＰＷＴ（式中、２位のＸは、Ｈ、Ｑ、Ｓ、または、Ｔであり、５位のＸは、Ｔ、Ｓ、Ｎ、または、Ｇである）（配列番号：４５４）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。
４０．  （Ａ）任意選択的に、ＹＴＦＴＳＹＴ（配列番号：２９）のアミノ酸配列を含む、ＹＴＸＴＸＹＴ（式中、３位のＸは、Ｆ、Ｙ、Ｓ、または、Ｔであり、５位のＸは、Ｓ、Ｔ、Ｙ、または、Ｄである）（配列番号：４６１）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ１、  （Ｂ）任意選択的に、ＩＮＰＳＳＴＹＴ（配列番号：３０）のアミノ酸配列を含む、ＩＸＰＳＳＸＹＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、または、Ｎであり、６位のＸは、Ｔ、Ｓ、Ｖ、Ｄ、または、Ｇである）（配列番号：４６２）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ２、
（Ｃ）任意選択的に、ＳＲＧＥＬＧＧＦＡＹ（配列番号：３１）のアミノ酸配列を含む、ＸＲＧＥＸＧＧＦＡＹ（式中、１位のＸは、Ｓ、Ａ、Ｔ、または、Ｖであり、５位のＸは、Ｌ、Ｖ、または、Ｆである）（配列番号：４６３）のアミノ酸配列を含む、ＨＣ  ＣＤＲ３、
（Ｄ）任意選択的に、ＱＳＬＶＨＳＤＧＮＴＹ（配列番号：２６）のアミノ酸配列を含む、ＱＳＬＶＨＳＸＧＸＴＹ（式中、７位のＸは、Ｄ、Ｎ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、または、Ａであり、９位のＸは、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｄ、または、Ｎである）（配列番号：４５８）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ１、
（Ｅ）任意選択的に、ＫＶＳ（配列番号：２７）のアミノ酸配列を含む、ＸＶＸ（式中、１位のＸは、Ｋ、Ｑ、または、Ｒであり、３位のＸは、Ｓ、Ｔ、または、Ｖである）（配列番号：４５９）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ２、及び、
（Ｆ）任意選択的に、ＳＱＳＴＨＶＰＹＴ（配列番号：２８）のアミノ酸配列を含む、ＳＸＸＴＨＶＰＹＴ（式中、２位のＸは、Ｑ、Ｈ、または、Ｔであり、３位のＸは、Ｓ、Ｇ、Ｔ、または、Ｄである）（配列番号：４６０）のアミノ酸配列を含む、ＬＣ  ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合タンパク質。
４１．  上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質を含むコンジュゲート。
４２．  上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質。
４３．  上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記４１に記載のコンジュゲート、または、上記４２に記載の融合タンパク質、をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
４４．  上記４３に記載の核酸を含むベクター。
４５．  上記４３に記載の核酸または上記４４に記載のベクターを含む宿主細胞。
４６．  クローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質を製造するための方法であって、（ｉ）上記４５に記載の宿主細胞を細胞培養培地内で培養することであって、前記宿主細胞は、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、前記培養することと、（ｉｉ）前記細胞培養培地から前記抗原結合タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
４７．  クローディン６（ＣＬＤＮ６）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質を製造するための方法であって、（ｉ）上記４５に記載の宿主細胞を細胞培養培地内で培養することであって、前記宿主細胞は、上記３０に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、前記培養することと、（ｉｉ）前記細胞培養培地から前記融合タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
４８．  上記１から上記４０のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記４１に記載のコンジュゲート、上記４２に記載の融合タンパク質、上記４３に記載の核酸、上記４４に記載のベクター、上記４５に記載の宿主細胞、または、これらの組み合わせを、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と混合することを含む、医薬組成物を製造するための方法。
４９．  上記１から上記４０のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記４１に記載のコンジュゲート、上記４２に記載の融合タンパク質、上記４３に記載の核酸、上記４４に記載のベクター、上記４５に記載の宿主細胞、または、これらの組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と、を含む、医薬組成物。
５０．  ＣＬＤＮ６発現がんを有する対象を治療するための方法であって、前記がんを治療するのに有効な量で上記４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５１．  対象内における腫瘍増殖を阻害するための方法であって、腫瘍増殖を阻害するのに有効な量で上記４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５２．  対象内における腫瘍のサイズを縮小させるための方法であって、腫瘍のサイズを縮小させるのに有効な量で上記４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５３．  対象内におけるがんの再発を予防するための方法であって、がんの再発を予防するのに有効な量で上記４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５４．  ＣＬＤＮ６の低過剰発現と診断された対象内におけるがんを治療するための方法であって、がんの再発を予防するのに有効な量で上記４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５５．  前記投与することは腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導する、上記５０から上記５４のいずれかに記載の方法。
５６．  前記投与することはＣＬＤＮ６を発現する細胞におけるアポトーシスを誘導する、上記５０から上記５５のいずれかに記載の方法。
５７．  試料中のクローディン６（ＣＬＤＮ６）を検出するための方法であって、前記試料を、上記１から上記４０のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記４１に記載のコンジュゲート、または、上記４２に記載の融合タンパク質と接触させることと、ＣＬＤＮ６に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすることと、を含む、前記方法。
５８．  対象内におけるクローディン６（ＣＬＤＮ６）陽性がんを診断するための方法であって、前記対象から採取した細胞または組織を含む生体試料を、上記１から上記４０のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記４１に記載のコンジュゲート、または、上記４２に記載の融合タンパク質と接触させることと、ＣＬＤＮ６に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすることと、を含む、前記方法。