【手続補正書】
【提出日】令和3年5月31日(2021.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーを含む、癌を有する対象におけるプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の発現を検出することを含む方法における使用のための組成物であって、前記対象には、有効量のｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤の前記エンハンサーが既に投与されている、組成物。
【請求項２】
前記方法が、前記対象に前記組成物を投与した後に前記対象におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを検出すること、及び前記発現レベルを参照レベルと比較することをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記参照レベルが、前記組成物の投与前に前記対象で観察されたＰＤ−Ｌ１発現のレベルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記方法が、前記対象でＰＤ−Ｌ１の存在が検出された場合、前記対象を、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤による処置の候補として選択することをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記方法が、（ａ）ＰＤ−Ｌ１発現が前記対象で検出された場合、又は（ｂ）前記組成物の投与後に前記対象で検出されたＰＤ−Ｌ１の発現レベルが前記参照レベルよりも高い場合、ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び／又はＰＤ−１阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記方法が、有効量のＥＺＨ２阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、前記対象におけるＰＤ−Ｌ１発現の検出後に投与される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ＥＺＨ２阻害剤並びにＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む組合せ物であって、ＰＤ−Ｌ１を発現する癌を有する対象に、有効量の前記ＥＺＨ２阻害剤並びに有効量の前記ＰＤ−１阻害剤及び／又は前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されることを特徴とする、組合せ物。
【請求項９】
前記対象の癌におけるＰＤ−Ｌ１の発現が、有効量のＥＺＨ２阻害剤の投与後に検出されている、請求項８に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記対象にＥＺＨ２阻害剤が既に投与されており、前記癌におけるＰＤ−Ｌ１の発現が、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与前よりも前記ＥＺＨ２阻害剤の投与後の方が高い、請求項８又は９に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記癌が類上皮肉腫又は腎髄質癌である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記ＰＤ−１阻害剤及び／又は前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＢＧＢ−１０８、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ−０３３、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、ＣＸ−０７２、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１３】
前記対象の癌におけるＴ細胞マーカーを検出することをさらに含む、請求項１〜７および１１〜１２のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１４】
前記Ｔ細胞マーカーがＣＤ４またはＣＤ８を含む、請求項１３に記載の組成物または組合せ物。
【請求項１５】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（Ｉｇ）：
【化１】
2020522687.tif 000001
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ１２がそれぞれ、独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、Ａ−が、薬学的に許容される陽イオンであり、ＲＳ２及びＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂによって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソである；又は任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環又は６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、且つ任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、且つＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、又は２であり、且つＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ５が、任意選択的に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ５−Ｔ５がオキソであり；且つ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、且つＲＳ６が、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＲ７及びＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲ７及びＲ８によって形成される４〜１１員ヘテロシクロアルキル環が、任意選択的に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、又は２であり、且つＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ６が、任意選択的に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ６−Ｔ６がオキソである、請求項１〜７および１１〜１４のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意選択的に、独立に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、ＲＳ２及びＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂによって形成される４〜７員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に、独立に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、及びＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソである；又は任意の２つの隣接するＱ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環又は６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、請求項１５に記載の組成物または組合せ物。
【請求項１７】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化２】
2020522687.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｑ２が、結合リンカー又はメチルリンカーであり、Ｔ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、又はＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、それぞれが、任意選択的に１つの−Ｑ５−Ｔ５で置換され、且つＲ８がエチルである、請求項１〜７および１１〜１４のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１８】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（ＩＩａ）：
【化３】
2020522687.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ、独立にＨ又はＲｓ３であり、Ｒｓ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲｓ３、及びＲａ及びＲｂによって形成された４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソであり；
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、且つＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、又は２であり、且つＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ５が、任意選択的に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ５−Ｔ５がオキソであり；Ｒ７がＨでないことが条件であり；且つ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、且つＲＳ６が、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＲ７及びＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、又は２であり、且つＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ６が、任意選択的に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ６−Ｔ６がオキソである、請求項１〜７および１１〜１４のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１９】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化４】
2020522687.tif 000004
【化５】
2020522687.tif 000005
【化６】
2020522687.tif 000006
【化７】
2020522687.tif 000007
【化８】
2020522687.tif 000008
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の組成物または組合せ物。
【請求項２０】
前記ＥＺＨ２阻害剤が
【化９】
2020522687.tif 000009
から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜７および１１〜１４のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２１】
前記ＥＺＨ２阻害剤が
【化１０】
2020522687.tif 000010
（タゼメトスタット、ＥＰＺ−６４３８）、又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜７および１１〜１４のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２２】
前記有効量のＥＺＨ２阻害剤並びに／又は前記有効量のＰＤ−１阻害剤及び／若しくはＰＤ−Ｌ１阻害剤が、１μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）である、請求項１〜７および１１〜２１のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜２１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２３】
ＥＺＨ２阻害剤を含む組成物であって、ＰＤ−Ｌ１を発現する癌を有する対象にＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２４】
ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む組成物であって、ＰＤ−Ｌ１を発現する癌を有する対象にＥＺＨ２阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
癌を有する対象におけるプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の発現を検出することを含む方法であって、前記対象に、有効量のｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）阻害剤のエンハンサーが既に投与されている、方法。
（項目２）
前記対象に前記ＥＺＨ２阻害剤を投与した後に前記対象におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを検出すること、及び前記発現レベルを参照レベルと比較することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記参照レベルが、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与前に前記対象で観察されたＰＤ−Ｌ１発現のレベルである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記対象でＰＤ−Ｌ１の存在が検出された場合、前記対象を、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤による処置の候補として選択することをさらに含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
（ａ）ＰＤ−Ｌ１発現が前記対象で検出された場合、又は（ｂ）前記ＥＺＨ２阻害剤の投与後に前記対象で検出されたＰＤ−Ｌ１の発現レベルが前記参照レベルよりも高い場合、ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び／又はＰＤ−１阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
有効量のＥＺＨ２阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記ＥＺＨ２阻害剤が、前記対象におけるＰＤ−Ｌ１発現の検出後に投与される、項目６に記載の方法。
（項目８）
ＰＤ−Ｌ１を発現する癌を有する対象に、有効量のＥＺＨ２阻害剤並びに有効量のＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与することを含む方法。
（項目９）
前記対象の癌におけるＰＤ−Ｌ１の発現が、有効量のＥＺＨ２阻害剤の投与後に検出されている、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記対象にＥＺＨ２阻害剤が既に投与されており、前記癌におけるＰＤ−Ｌ１の発現が、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与前よりも前記ＥＺＨ２阻害剤の投与後の方が高い、項目８又は９に記載の方法。
（項目１１）
前記癌が類上皮肉腫又は腎髄質癌である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記ＰＤ−１阻害剤及び／又は前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＢＧＢ−１０８、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ−０３３、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、ＣＸ−０７２、及びそれらの組み合わせから選択される、項目４〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記ＰＤ−１阻害剤及び／又は前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤がニボルマブを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ＰＤ−１阻害剤及び／又は前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤がペンブロリズマブを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記ＰＤ−１阻害剤及び／又は前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤がアテゾリズマブを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記対象の癌におけるＴ細胞マーカーを検出することをさらに含む、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記対象が、Ｔ細胞マーカーに対して陽性である癌を有する、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記癌が、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与後にＴ細胞マーカーに対して陽性である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｔ細胞マーカーがＣＤ４を含む、項目１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記Ｔ細胞マーカーがＣＤ８を含む、項目１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（Ｉｇ）：
【化１】
2020522687.tif 000011
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ１２がそれぞれ、独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、Ａ−が、薬学的に許容される陽イオンであり、ＲＳ２及びＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂによって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソである；又は任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環又は６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、且つ任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、且つＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、又は２であり、且つＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ５が、任意選択的に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ５−Ｔ５がオキソであり；且つ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、且つＲＳ６が、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＲ７及びＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲ７及びＲ８によって形成される４〜１１員ヘテロシクロアルキル環が、任意選択的に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、又は２であり、且つＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ６が、任意選択的に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ６−Ｔ６がオキソである、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意選択的に、独立に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、ＲＳ２及びＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂによって形成される４〜７員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に、独立に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、及びＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソである；又は任意の２つの隣接するＱ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環又は６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化２】
2020522687.tif 000012
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｑ２が、結合リンカー又はメチルリンカーであり、Ｔ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、又はＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、それぞれが、任意選択的に１つの−Ｑ５−Ｔ５で置換され、且つＲ８がエチルである、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（ＩＩａ）：
【化３】
2020522687.tif 000013
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ、独立にＨ又はＲｓ３であり、Ｒｓ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲｓ３、及びＲａ及びＲｂによって形成された４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソであり；
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、且つＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、又は２であり、且つＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ５が、任意選択的に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ５−Ｔ５がオキソであり；Ｒ７がＨでないことが条件であり；且つ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、且つＲＳ６が、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＲ７及びＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、又は２であり、且つＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ６が、任意選択的に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；又はＱ６−Ｔ６がオキソである、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
Ｒａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、Ｎ原子に対して０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環が、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、又はシクロヘプチルであり、それぞれが、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
Ｒ８が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ＥＺＨ２阻害剤が、
【化４】
2020522687.tif 000014
【化５】
2020522687.tif 000015
【化６】
2020522687.tif 000016
【化７】
2020522687.tif 000017
【化８】
2020522687.tif 000018
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を含む、項目２１に記載の方法。
（項目３０）
前記ＥＺＨ２阻害剤が
【化９】
2020522687.tif 000019
から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩を含む、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記ＥＺＨ２阻害剤が
【化１０】
2020522687.tif 000020
（タゼメトスタット、ＥＰＺ−６４３８）、又はその薬学的に許容される塩を含む、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記対象が成人である、項目１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記対象が小児である、項目１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記対象がヒトである、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記有効量のＥＺＨ２阻害剤並びに／又は前記有効量のＰＤ−１阻害剤及び／若しくはＰＤ−Ｌ１阻害剤が、１μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記ＥＺＨ２阻害剤の有効量及び／又は前記ＰＤ−１阻害剤及び／又は前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤の有効量が、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、３０００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、及び７５０μｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ（両端の値を含む）である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ＥＺＨ２阻害剤の有効量及び／又は前記ＰＤ−１阻害剤及び／又は前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤の有効量が、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約２．５μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０００ｍｇ／ｋｇ（両端の値を含む）である、項目３５又は３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ＥＺＨ２阻害剤の有効量及び／又は前記ＰＤ−１阻害剤及び／又は前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤の有効量が、１μＬ〜５００ｍＬ（両端の値を含む）の製剤容量で対象に投与される、項目１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記ＥＺＨ２阻害剤の有効量及び／又は前記ＰＤ−１阻害剤及び／又は前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤の有効量が、１ｍＬ〜５００ｍＬ、１ｍＬ〜２００ｍＬ、１ｍＬ〜２０ｍＬ、１ｍＬ〜１０ｍＬ、１ｍＬ〜５ｍＬ、０．５ｍＬ〜５ｍＬ、０．５ｍＬ〜２ｍＬ、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、又は０．１ｍＬ〜０．５ｍＬ（両端の値を含む）の製剤容量で対象に投与される、項目３８に記載の方法。