【手続補正書】
【提出日】令和3年8月13日(2021.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの複合体：
【化１】
2020531471.tif 000001
式中、Ａｂは、各重鎖上に少なくとも１つの遊離複合化部位を有する改変された抗体であり、
Ｄは、基Ｄ１又はＤ２のいずれかを表し：
【化２】
2020531471.tif 000002
、
点線は、Ｃ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し、
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在するとき、Ｒ2は：
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エ−テル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレン；を含む群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてよいＣ5-10アリ−ル基、
（ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）
【化３】
2020531471.tif 000003
（Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれが、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、Ｒ2基における炭素原子の合計数が５以下である）、
（ｉｅ）
【化４】
2020531471.tif 000004
（Ｒ15a及びＲ15bの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）ならびに
（ｉｆ）
【化５】
2020531471.tif 000005
（Ｒ14は、Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；から選択される）
からなる群より選択され、
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在するとき、
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ｄｉＦ及び
【化６】
2020531471.tif 000006
から選択され、Ｒ16a及びＲ16bは、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから独立して選択され、かかるアルキル及びアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミド及びＣ1-4アルキルエステルから選択される基によって置換されていてよく、又はＲ16a及びＲ16bの一方がＨであるとき、他方はニトリル及びＣ1-4アルキルエステルから選択され、
Ｄ’は、基Ｄ’１又はＤ’２のいずれかを表し：
【化７】
2020531471.tif 000007
、
点線は、Ｃ２’とＣ３’との間の二重結合の任意の存在を表し、
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在するとき、Ｒ22は、
（ｉｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エ−テル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレン；を含む群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてよいＣ5-10アリ−ル基、
（ｉｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル、
（ｉｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル、
（ｉｉｄ）
【化８】
2020531471.tif 000008
（Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、それぞれが、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから独立して選択され、Ｒ22基における炭素数の合計が５以下である）、
（ｉｉｅ）
【化９】
2020531471.tif 000009
（Ｒ25a及びＲ25bの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシによって置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；から選択される）、ならびに
（ｉｉｆ）
【化１０】
2020531471.tif 000010
（Ｒ24は、Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシによって置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；から選択される）、
からなる群より選択され、
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在するとき、
Ｒ22は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ｄｉＦ及び
【化１１】
2020531471.tif 000011
から選択され、Ｒ26a及びＲ26bは、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから独立して選択され、かかるアルキル及びアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミド及びＣ1-4アルキルエステルから選択される基によって置換されていてよく、又は、Ｒ26a及びＲ26bの一方がＨであり、他方はニトリル及びＣ1-4アルキルエステルから選択され、
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
Ｒ及びＲ’は、置換されていてよいＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリ−ル基から独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され、
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、かかる鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ここで、ＲN2は、Ｈ若しくはＣ1-4アルキルである）、及び／又は芳香族環、例えば、ベンゼン若しくはピリジンによって中断されていてよく、
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され、
Ｒ11aは、ＯＨ、ＯＲAから選択され、ここでＲAは、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’及びＲ１１a’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＲ11aと同じ群から選択され、
ＲLL1及びＲLL2は：
次式（ＩＩＩａ’）：
【化１２】
2020531471.tif 000012
から独立して選択される異なる部位において前記抗体に接続されるリンカーであり、
（Ｑは、
【化１３】
2020531471.tif 000013
であり、ＱXは、Ｑが、アミノ酸残基、ジペプチド残基又はトリペプチド残基であるようになっており、
Ｘは、
【化１４】
2020531471.tif 000014
であり、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０〜５であり、
ＧLLは
【化１５】
2020531471.tif 000015
（式中ＡｒはＣ5-6アリ−レン基、例えば、フェニレンを表し、ＸはＣ1-4アルキルを表す）から選択され、
ＣＢＡは、変性抗体である細胞結合剤を表し、前記変性抗体はそれぞれの重鎖に少なくとも１個の遊離結合部位を有する。
【請求項２】
（ａ）Ｙ及びＹ’の両方がＯであり、及び／又は
（ｂ）Ｒ”がＣ3-7アルキレン又は式：
【化１６】
2020531471.tif 000016
の基であり、式中、ｒは、１又は２であり、及び／又は
（ｃ）Ｒ9が、Ｈであり、及び／又は
（ｄ）Ｒ6が、Ｈであり、及び／又は
（ｅ）Ｒ7が、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ又はＣ1-4アルキルオキシ基から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が、
（ａ）Ｃ5-7アリ−ル基であり、この場合、Ｒ2はメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３個の置換基を有していてよく、
（ｂ）Ｃ8-10アリ−ル基であり、この場合、Ｒ2はメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３個の置換基を有していてよく、
（ｃ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル基であり、この場合、Ｒ2はメチル、エチル又はプロピルであってよく、
（ｄ）式：
【化１７】
2020531471.tif 000017
の基であり、この場合、
（ｉ）前記Ｒ2基における炭素原子の合計数が４以下であり、
（ｉｉ）Ｒ11、Ｒ12及びＲ13のうちの１つがＨであり、他の２つの基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、又は
（ｉｉｉ）Ｒ11、Ｒ12及びＲ13のうちの２つがＨであり、他の基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、
請求項１又は２に記載の複合体。
【請求項４】
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が、Ｃ3-6飽和シクロアルキル基であり、任意に、Ｒ2がシクロプロピルである、請求項１又は２に記載の複合体。
【請求項５】
ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が、
（ａ）式：
【化１８】
2020531471.tif 000018
の基、又は
（ｂ）式：
【化１９】
2020531471.tif 000019
の基、又は
（ｃ）式：
【化２０】
2020531471.tif 000020
の基であり、Ｒ14は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、請求項１又は２に記載の複合体。
【請求項６】
ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ2が、
（ａ）Ｈ、又は
（ｂ）
【化２１】
2020531471.tif 000021
（ここで、Ｒ16a及びＲ16bの両方はＨである。）、又は
（ｃ）
【化２２】
2020531471.tif 000022
（ここで、Ｒ16a及びＲ16bの両方はメチルである。）、又は
（ｄ）
【化２３】
2020531471.tif 000023
（ここで、Ｒ16a及びＲ16bのうちの一方はＨであり、他方はＣ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、かかるアルキル及びアルケニル基は置換されていてよい。）である、請求項１又は２に記載の複合体。
【請求項７】
Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ22が、
（ａ）Ｃ5-7アリ−ル基であり、この場合、Ｒ22はメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３個の置換基を有していてよく、又は
（ｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル基であり、又は
（ｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル基であり、又は
（ｄ）式：
【化２４】
2020531471.tif 000024
の基であり、ここで、
（ｉ）前記Ｒ22基における炭素原子の合計数は４以下であり、又は
（ｉｉ）Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の１つはＨであり、他の２つの基はＨ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、又は
（ｉｉｉ）Ｒ31、Ｒ32及びＲ33のうちの２つがＨであり、他の基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、又は
（ｅ）式：
【化２５】
2020531471.tif 000025
の基であり、又は
（ｆ）式：
【化２６】
2020531471.tif 000026
の基であり、又は
（ｇ）式：
【化２７】
2020531471.tif 000027
の基であり、ここで、Ｒ24はＨ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８】
Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、Ｒ22が、
（ａ）Ｈであり、又は
（ｂ）
【化２８】
2020531471.tif 000028
であり、Ｒ26a及びＲ26bは、両方がＨであり、又は
（ｃ）
【化２９】
2020531471.tif 000029
であり、Ｒ26a及びＲ26bは、両方がメチルであり、又は
（ｄ）
【化３０】
2020531471.tif 000030
であり、Ｒ26a及びＲ26bの一方はＨであり、他方はＣ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、かかるアルキル及びアルケニル基は置換されていてよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項９】
Ｒ11aが
（ａ）ＯＨであり、又は
（ｂ）ＯＲAであり、ここでＲAはＣ1-4アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）Ｒ6’が、Ｒ6と同じ基から選択され、Ｒ7’が、Ｒ7と同じ基から選択され、Ｒ9’が、Ｒ9と同じ基から選択され、Ｒ11a’が、Ｒ11aと同じ基から選択され、Ｙ’が、Ｙと同じ基から選択され、及び／又は
（ｂ）Ｒ6’が、Ｒ6と同じ基であり、Ｒ7’が、Ｒ7と同じ基であり、Ｒ9’が、Ｒ9と同じ基であり、Ｒ11a’が、Ｒ11aと同じ基であり、Ｙ’が、Ｙと同じ基であり、及び／又は
（ｃ）Ｒ22が、Ｒ2と同じ基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１】
式Ｉａ−１、Ｉａ−２又はＩａ−３のものであり：
【化３１】
2020531471.tif 000031
【化３２】
2020531471.tif 000032
【化３３】
2020531471.tif 000033
式中、Ｒ2a及びＲ22aは同じであり、以下：
（ａ）
【化３４】
2020531471.tif 000034
、
（ｂ）
【化３５】
2020531471.tif 000035
、
（ｃ）
【化３６】
2020531471.tif 000036
、
（ｄ）
【化３７】
2020531471.tif 000037
、
（ｅ）
【化３８】
2020531471.tif 000038
、
（ｆ）
【化３９】
2020531471.tif 000039
、
（ｇ）
【化４０】
2020531471.tif 000040
、
及び
（ｈ）
【化４１】
2020531471.tif 000041
から選択され、
Ｒ1aは、メチル及びベンジルから選択され、
ＲLL1、ＲLL2及びＲ11aは、請求項１に定義されている通りである、
請求項１に記載の複合体。
【請求項１２】
ＲLL1が、式ＩＩＩａ’のものであり、Ｑxが、
（ａ）Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択されるアミノ酸残基であり、又は
（ｂ）
CO−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、及び
CO−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH
から選択されるジペプチド残基であり、又は
（ｃ）トリペプチド残基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１３】
ＲLL1が、式ＩＩＩａ’のものであり、
（ａ）ａが、０〜３であり、及び／又は
（ｂ）ｂが、０〜１２であり、及び／又は
（ｃ）ｄが、０〜３である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１４】
ＲLL1が、式ＩＩＩａ’のものであり、ａが、０であり、ｃが、１であり、ｄが、２であり、ｂが、０〜８であり、任意に、ｂは０、４又は８である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１５】
ＲLL2が、式ＩＩＩａ’のものであり、Ｑxが、
（ａ）Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択されるアミノ酸残基であり、又は
（ｂ）
CO−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、及び
CO−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH、
から選択されるジペプチド残基であり、又は
（ｃ）トリペプチド残基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１６】
ＲLL2が、式ＩＩＩａ’のものであり、
（ａ）ａが、０〜３であり、及び／又は
（ｂ）ｂが、０〜１２であり、及び／又は
（ｃ）ｄが、０〜３である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１７】
ＲLL2が、式ＩＩＩａ’のものであり、ａが、０であり、ｃが、１であり、ｄが２であり、ｂが、０〜８である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１８】
式Ｉｄ：
【化４２】
2020531471.tif 000042
式中、ｍが２〜８の整数である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１９】
少なくとも１つの遊離複合化部位を各重鎖上に含む前記改変された抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４抗体である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２０】
少なくとも１つの遊離複合化部位を各重鎖上に含む前記改変された抗体が、ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２１】
天然鎖間システイン残基が、チオ−ル基を欠くアミノ酸残基に対して置換されている、請求項１９又は２０に記載の複合体。
【請求項２２】
リンカーへの結合に適している反応基を含むアミノ酸残基の各重鎖中に少なくとも１つの追加の置換を有し、任意に、前記追加の置換を有するアミノ酸がシステイン又は非天然アミノ酸である、請求項２１に記載の複合体。
【請求項２３】
置換される位置が、以下に記載されるものから選択される：
【表１】
2020531471.tif 000043
請求項２１又は請求項２２に記載の複合体。
【請求項２４】
治療における使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の複合体、及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
対象の増殖性疾患の治療に用いるための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の複合体又は請求項２５に記載の医薬組成物であって、前記の治療すべき疾患が癌である、前記複合体又は医薬組成物。
【請求項２７】
式ＩＩ：
【化４３】
2020531471.tif 000044
の化合物及びその塩及びその溶媒和物であって、
式中Ｄ、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11a、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｄ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ11a’及びＲ12（Ｃ２とＣ３とＣ２’とＣ３’との間のそれぞれの二重結合の存在又は非存在を有する）が、請求項１〜１１のいずれか１項に定義される通りのものである；
ＲL1及びＲL2が、細胞結合剤に接続するためのリンカーであり、前記リンカーは、独立して次式ＩＩＩａのものである；
【化４４】
2020531471.tif 000045
（式中Ｑ及びＸが請求項１、１２〜１７のいずれか１項に定義される通りのものであり、ＧLが以下から選択される、前記化合物及びその塩及びその溶媒和物：
【化４５】
2020531471.tif 000046
（式中ＡｒはＣ5-6アリ−レン基、例えば、フェニレンを表し、ＸはＣ1-4アルキルを表す）。
【請求項２８】
前記化合物が、式Ｉｄ’：
【化４６】
2020531471.tif 000047
のものであり、
式中ｍは２〜８の整数である、
請求項２７に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
１つの特定の実施形態において、本発明の第１の態様は、式Ｉｄの複合体：
【化８４】
2020531471.tif 000048
を含み、式中、ｍは、２〜８の整数である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９１】
１つの特定の実施形態において、本発明の第２の態様は、薬物リンカー（ＤL）が式（Ｉｄ’）のものであり：
【化８５】
2020531471.tif 000049
式中、ｍは、２〜８の整数である。