【手続補正書】
【提出日】令和3年1月18日(2021.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）／ＩＬ−１５受容体アルファ（ＩＬ−１５Ｒａ）複合体と抗ＰＤ−１抗体分子とを含む、対象における癌を治療する方法に使用するための組合せ物であって、前記方法が
（ａ）少なくとも１回の初期用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体とそれに続く反復または漸増用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を；
（ｂ）抗ＰＤ−１抗体分子との組合せで前記対象に投与することを含む組合せ物。
【請求項２】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の前記初期用量が、０．５〜２μｇ／ｋｇである、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の前記初期用量が、１μｇ／ｋｇである、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の前記反復用量が、１μｇ／ｋｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の前記漸増用量が、前回用量の２倍である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項６】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の前記初期用量が、１μｇ／ｋｇであり、それに続く前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の漸増用量が、２、４および８μｇ／ｋｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項７】
前記用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が、３週間にわたり週１回皮下投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項８】
前記用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が、２週間にわたり週３回皮下投与される、請求項１〜３、５および６のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項９】
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が、ヒトＩＬ−１５およびヒト可溶性ＩＬ−１５Ｒａのヘテロ二量体複合体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記ヒトＩＬ−１５が、配列番号１のアミノ酸配列の残基４９〜１６２を含み、前記ヒト可溶性ＩＬ−１５Ｒａが、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記用量の前記抗ＰＤ−１抗体分子が、均一用量で投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記抗ＰＤ−１抗体分子の前記均一用量が、３００ｍｇまたは４００ｍｇである、請求項１１に記載の組合せ物。
【請求項１３】
前記用量の前記抗ＰＤ−１抗体分子が、４週間毎に１回静脈内投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１４】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、配列番号２９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３１のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号３２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１５】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号４５または６５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１６】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択されるヒト重鎖定常領域およびカッパまたはラムダから選択される軽鎖定常領域を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１７】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、
（ａ）配列番号９８または９９の１０８位におけるセリン−プロリン突然変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域；
（ｂ）配列番号１０１の１８０位におけるアスパラギン−アラニン突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域；
（ｃ）配列番号１０２の１４８位におけるアスパラギン酸−アラニン突然変異および２１２位におけるプロリン−アラニン突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域；または
（ｄ）配列番号１０３の１１７位におけるロイシン−アラニン突然変異および１１８位におけるロイシン−アラニン突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域
の１つ以上を含む、請求項１６に記載の組合せ物。
【請求項１８】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４７または６７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７５】
実施例７：ｈｅｔＩＬ−１５による臨床経験
２０１６年６月２３日現在、６人の患者がｈｅｔＩＬ−１５により本試験の単一薬剤用量漸増パートで治療されていた。患者は、０．２５μｇ／ｋｇ／用量（Ｎ＝１）、０．５μｇ／ｋｇ／用量（Ｎ＝２）、または１．０μｇ／ｋｇ／用量（Ｎ＝３）を、それぞれの２８日間サイクルの最初の２週間の間、週３回受容した。ＤＬＴはこれまで同定されなかった。登録は、１．０μｇ／ｋｇ／用量漸増コホートまで継続している。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
対象における癌を治療する方法であって、
（ａ）少なくとも１回の初期用量のインターロイキン−１５（ＩＬ−１５）／ＩＬ−１５受容体アルファ（ＩＬ−１５Ｒａ）複合体とそれに続く反復または漸増用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を；
（ｂ）抗ＰＤ−１抗体分子との組合せで前記対象に投与することを含む方法。
［２］
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの前記初期用量が、０．５〜２μｇ／ｋｇである、［１］に記載の方法。
［３］
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの前記初期用量が、１μｇ／ｋｇである、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の前記反復用量が、１μｇ／ｋｇである、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の前記漸増用量が、前回用量の２倍である、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の方法。
［６］
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の前記初期用量が、１μｇ／ｋｇであり、それに続く前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の漸増用量が、２、４および８μｇ／ｋｇである、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の方法。
［７］
前記用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、３週間にわたり週１回皮下投与する、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
前記用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、２週間にわたり週３回皮下投与する、［１］〜［３］、［５］および［６］のいずれか一項に記載の方法。
［９］
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が、ヒトＩＬ−１５およびヒト可溶性ＩＬ−１５Ｒａのヘテロ二量体複合体である、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
前記ヒトＩＬ−１５が、配列番号１のアミノ酸配列の残基４９〜１６２を含み、前記ヒト可溶性ＩＬ−１５Ｒａが、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、［９］に記載の方法。
［１１］
前記用量の前記抗ＰＤ−１抗体分子を、均一用量で投与する、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］
前記抗ＰＤ−１抗体分子の前記均一用量が、３００ｍｇまたは４００ｍｇである、［１１］に記載の方法。
［１３］
前記用量の前記抗ＰＤ−１抗体分子を、４週間毎に１回静脈内投与する、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、配列番号２９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３１のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号３２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号４５または６５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択されるヒト重鎖定常領域およびカッパまたはラムダから選択される軽鎖定常領域を含む、［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、
（ａ）配列番号９８または９９の１０８位におけるセリン−プロリン突然変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域；
（ｂ）配列番号１０１の１８０位におけるアスパラギン−アラニン突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域；
（ｃ）配列番号１０２の１４８位におけるアスパラギン酸−アラニン突然変異および２１２位におけるプロリン−アラニン突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域；または
（ｄ）配列番号１０３の１１７位におけるロイシン−アラニン突然変異および１１８位におけるロイシン−アラニン突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域
の１つ以上を含む、［１６］に記載の方法。
［１８］
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４７または６７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の方法。