【手続補正書】
【提出日】令和3年1月26日(2021.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
さらなる態様によると、本発明は、先行する態様のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品であって、次の２つのタイプ：
−第ＩＩ因子、第ＩＸ因子および第Ｘ因子を含有する３因子複合体、または
−第ＶＩＩ因子を追加で含有する４因子複合体
のいずれか１つの濃縮プロトロンビン複合体（ＰＣＣ）であり；
１：３０未満のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比を有するアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）を含むか、またはＡＴＩＩＩを全く含まず；
ＰＣＣは、
（ｉ）後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
（ｉｉ）凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、ＡＴＩＩＩを含む製品との同時投与のため提供され；
同時投与したときに少なくとも１：３０のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比を有する、第ＩＩ因子およびＡＴＩＩＩは、同時投与され；
ＡＴＩＩＩと一緒の前記ＰＣＣ製品の同時投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、血液凝固因子代替製品に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
（ｉｉ）凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の血液凝固因子代替製品であって；
少なくとも単離されたプロトロンビン（第ＩＩ因子）および単離されたアンチトロンビン
ＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）を含み、ＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比は、少なくとも１：３０であり；
前記製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、前記血液凝固因子代替製品。
【請求項２】
前記製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは、参照処置と比較して低減し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比が１：３０未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項１に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項３】
第ＩＸ因子、第Ｘ因子および第ＶＩＩ因子からなる群から選択される単離された凝固因子の少なくとも１つをさらに含む、請求項１または２に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項４】
製品での処置後の患者の失血量は、プラセボ処置後または処置なしの失血量と比較して減少し、失血量は、好ましくは、プラセボ処置後の量もしくは処置なしの量の７５％未満、７０％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満または３５％未満に低減する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項５】
製品での処置後の患者の失血量は、参照処置と比較したときに本質的に同一であるもしくは中程度にのみ増大するか、または該製品での処置後の患者の失血量は、参照処置と比較したときに減少し、好ましくは、該製品での処置後の患者の失血量は、参照処置と比較したときに少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％もしくは少なくとも２０％減少し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比が１：３０未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項６】
製品での処置後の患者の失血量が参照処置の失血量と比較したときに中程度にのみ増大する場合において、前記中程度の増大は、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下になり、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比が１：３０未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項７】
製品での処置後の患者の止血までの時間の値は、プラセボ処置後または処置なしの止血までの時間の値と比較して減少し、該製品での処置後の止血までの前記時間の値は、好ましくは、プラセボ処置後の値もしくは処置なしの値と比較して少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％減少する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項８】
製品での処置後の患者の止血までの時間の値は、参照処置と比較したときに本質的に同一であるもしくは中程度にのみ増大するか、または該製品での処置後の患者の止血までの時間の値は、参照処置と比較したときに減少し、好ましくは、該製品での処置後の患者の止血までの時間の値は、参照処置後の値と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％もしくは少なくとも２０％減少し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比が１：３０未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項９】
製品での処置後の患者の止血までの時間の値が参照処置と比較したときに中程度にのみ増大する場合において、値の前記中程度の増大は、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下または１０％以下になり、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比が１：３０未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項１０】
製品での処置後の患者のプロトロンビン時間（ＰＴ）の値および／または活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の値は、参照処置のプロトロンビン時間（ＰＴ）の値および／もしくは活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の値と比較して少なくとも１．５分の１、少なくとも２．０分の１、少なくとも２．５分の１、少なくとも３．０分の１、少なくとも３．５分の１、少なくとも４．０分の１、少なくとも４．５分の１、少なくとも５．０分の１、少なくとも７分の１、または少なくとも１０分の１に減少し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比が１：３０未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項１１】
製品での処置後の患者のプロトロンビン時間（ＰＴ）の値および／または活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の値は、プラセボ処置後もしくは処置なしのプロトロンビン時間（ＰＴ）のそれぞれの値および／もしくは活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）のそれぞれの値と比較したときに本質的に同一であり、および／または前記値の最大偏差を有し、但し、前記最大偏差は、５．０、３．０、２．５、２．０、または１．５倍を超えない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項１２】
製品での処置後の患者のトロンビン生成、特に、内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）の値は、参照処置のトロンビン生成、特に、内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）の値と比較したときに少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％低減し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比が１：３０未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項１３】
製品での処置後の患者の血液のＤ−ダイマー濃度（ＤＤ）の値は、参照処置と比較して少なくとも２分の１、少なくとも３分の１、少なくとも４分の１、少なくとも５分の１、少なくとも７分の１、または少なくとも１０分の１に低減し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比が１：３０未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項１４】
ヘパリンおよび／またはアルブミンをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項１５】
第ＩＩ因子は、製品内で１０〜８０ＩＵ／ｍＬ、好ましくは、１５〜６０ＩＵ／ｍＬの活性レベルで提供される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項１６】
ＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比は、１：０．５より高くなく、好ましくは、１：１よ
り高くない、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項１７】
ＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比は、１：２５〜１：０．５、好ましくは、１：２５〜１：１の範囲内である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項１８】
前記処置もしくは予防は、プロトロンビン複合体凝固因子の後天性欠乏症、特に、ビタミンＫアンタゴニストでの処置により引き起こされる欠乏症における、もしくは欠乏症の迅速な矯正が要求されるときのビタミンＫアンタゴニストの過剰投与の場合における出血の処置および周術期予防を含むか；または前記処置もしくは予防は、特に、精製された特定の凝固因子製品が入手できないときのいずれかのビタミンＫ依存性凝固因子の先天性欠乏症における出血の処置および周術期予防を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項１９】
前記製品での処置に加えて、患者は、クリオプレシピテートのような代替製品または濃縮フィブリノゲンで予め、同時にまたはその後処置され、好ましくは、代替製品または濃縮フィブリノゲンは、体重１ｋｇ当たり５ｍｇ〜１５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ〜８０ｍｇの範囲のフィブリノゲン量で投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項２０】
次の２つのタイプ：
−  第ＩＩ因子、第ＩＸ因子および第Ｘ因子を含む３因子複合体；または
−  第ＶＩＩ因子を追加で含む４因子複合体
のいずれか１つの濃縮プロトロンビン複合体（ＰＣＣ）であり；
アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）を追加で含み、ＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比は、少なくとも１：３０である、請求項３〜１９のいずれか１項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
【請求項２１】
（ｉ）後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防のため、または
（ｉｉ）凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防のため
の、濃縮プロトロンビン複合体（ＰＣＣ）およびアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）を含む組合せ医薬であって、
ＰＣＣは、少なくともプロトロンビン（第ＩＩ因子）、第ＩＸ因子、第Ｘ因子および場合により第ＶＩＩ因子を含み、但し、投与されるＡＴＩＩＩと投与される第ＩＩ因子のモル比は、少なくとも１：３０であり；
前記組合せ医薬の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、前記組合せ医薬。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用のための医薬血液凝固因子代替キットであって、
（ｉ）少なくともプロトロンビン（第ＩＩ因子）を含む第１の組成物、および
（ｉｉ）アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）を含む第２の組成物
を含み、前記第１の組成物および前記第２の組成物は、該キット内で、
（ａ）投与前の、少なくとも１：３０のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比を有する混合物の調製、および／または
（ｂ）前記混合物もしくは組成物の同時投与
のいずれかを可能にするために提供され、但し、投与されるＡＴＩＩＩと投与される第ＩＩ因子のモル比は、少なくとも１：３０であり、前記組成物の投与により、血栓塞栓性合
併症についての患者のリスクは低減する、前記医薬血液凝固因子代替キット。
【請求項２３】
（ｉ）後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
（ｉｉ）凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、プロトロンビン（第ＩＩ因子）を含む製品との同時投与のためのアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）を含む医薬製品であって；
少なくとも１：３０のＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比を有する、プロトロンビン（第ＩＩ因子）およびアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）は、同時投与され；
前記製品の同時投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、前記医薬製品。
【請求項２４】
（ｉ）後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防、または
（ｉｉ）凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防
の方法で使用するための血液凝固因子代替製品であって；
前記方法は、前記製品を前記患者に投与することを含み、
前記製品は、少なくとも単離されたプロトロンビン（第ＩＩ因子）および単離されたアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）を含み、ＡＴＩＩＩと第ＩＩ因子のモル比は、少なくとも１：３０であり、
前記製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、前記製品。