【手続補正書】
【提出日】令和3年4月6日(2021.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における痛みの処置で使用する為の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物であって、該患者はオピオイドによって以前に処置されていない、前記組み合わせ物。
【請求項２】
オピオイドによって以前に処置されている患者における痛みの処置で使用する為の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物であって、該患者について、オピオイド誘発性副作用が認められている、前記組み合わせ物。
【請求項３】
患者における痛みの処置で使用する為の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物であって、該患者について、以前のオピオイド処置における無効若しくは有効性の低下、又はオピオイド耐性が認められている、前記組み合わせ物。
【請求項４】
前記副作用が、オピオイド誘発性痛覚過敏又はオピオイド誘発性の潜在的な痛み感作から選択される、請求項２に記載の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物。
【請求項５】
前記FLT3阻害剤が受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物。
【請求項６】
前記RTKIが、レスタウルチニブ(CEP-701)、スニチニブ(SU-11248)、ミドスタウリン(PKC412)、セマキシニブ(SU-5416)、キザルチニブ(AC220)、タンデュチニブ(MLN518)、ソラフェニブ(BAY  43-9006)、ギルテリチニブ、及びクレノラニブ(CP-868)からなる群から選択される、請求項５に記載の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物。
【請求項７】
前記阻害剤が、FL／FLT3相互作用の阻害剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物。
【請求項８】
前記FL／FLT3相互作用の阻害剤が、下記の式(I)の化合物である、請求項７に記載の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物
【化１】
2020519665.tif 000001
ここで、
Xは、CO-NH又はトリアゾリルであり、
YはSO2を表し、
Qは、下記式の群から選択され
【化２】
2020519665.tif 000002
Q1及びQ2はCHであり、
Q3は、O、S、N及びNHから選択され、
Q4は、C及びN、並びにCOから選択され、
Q5は、C及びNから選択され、
R6は、H、OH、アルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシから選択され、
R1はOHを表し、
R2はHを表し、
R3は、H、OR11、ハロ、及びO-(CH2)p-O-アルキルから選択され、
R4は、H、アルキル、ハロ、CN、トリフルオロメチル、CO-アルキル、フェニル及びベンジルから選択され、ただし、R3及びR4からの１つはHである；
R5はHであり、又は、
R2とR3又はR3とR4又はR4とR5からの2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって5〜6員を含む芳香環を形成し、且つR2〜R5からの上記以外はHを表し、
R7及びR8はアルキルを表し、又は、
R7及びR8は、それらが結合しているN原子と一緒になって、下記の式の基を形成し：
【化３】
2020519665.tif 000003
ここで、R10は、H、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール及びヒドロキシアルキルから選択され、若しくは2つの隣接するR10基は、それらが結合している環状原子と一緒になってアリール基を形成し；又は、
R7及びR8は、それらが結合しているN原子と一緒になって、下記の式の基を形成し：
【化４】
2020519665.tif 000004
ここで、ZはNR14基であり、ここで、R14は、フェニル、ベンジル及びピリミジルから選択され、又は、
R7はHであり、且つR8は、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル及びアダマンチル、であり、
R11は、H又はアルキルであり、
R15は、H、ハロ、OH及びアルコキシから選択される基を表し、
sは、0、1、2又は3であり、且つ
nは、1である。
【請求項９】
前記FLT3阻害剤がN-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド(BDT001)である、請求項８に記載の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物。
【請求項１０】
前記FLT3阻害剤がFLT3遺伝子発現の阻害剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物。
【請求項１１】
前記FLT3阻害剤が抗FL抗体又は抗FLT3抗体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物。
【請求項１２】
前記オピオイドが、フェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ペチジン、レミフェンタニル、モルヒネ、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、及び被覆された硫酸モルヒネからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の、FLT3阻害剤とオピオイドとの組み合わせ物。
【請求項１３】
FLT3阻害剤及びオピオイドを含む医薬品組み合わせ物。
【請求項１４】
前記LT3阻害剤が請求項５〜１１のいずれか１項に記載のFLT3阻害剤のいずれか１つから選択され、且つ前記オピオイドが請求項１２に記載のオピオイドのいずれか１つである、請求項１３に記載の医薬品組み合わせ物。
【請求項１５】
前記オピオイドが、フェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ペチジン、レミフェンタニル、モルヒネ、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、及び被覆された硫酸モルヒネからなる群から選択される、請求項１３又は１４に記載の医薬品組み合わせ物。
【請求項１６】
痛みを患う患者への別々の投与、時間的に離れた投与、又は同時投与の為の、FLT3阻害剤とオピオイドとを含む医薬品組み合わせ物。
【請求項１７】
前記FLT3阻害剤が、請求項８に記載の式(I)の化合物である、請求項１６に記載の医薬品組み合わせ物。
【請求項１８】
前記FLT3阻害剤が、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミドである、請求項１６に記載の医薬品組み合わせ物。
【請求項１９】
医薬品キットであって、
(iii)  FLT3阻害剤を含む第一の生薬製剤、及び
(iv)  オピオイドを含む第二の生薬製剤
を含む、前記医薬品キット。
【請求項２０】
前記医薬品キットが、痛みの処置の為に意図された医薬品キットである、請求項１９に記載の医薬品キット。
【請求項２１】
前記FLT3阻害剤が、請求項８に記載の式(I)の化合物である、請求項１９又は２０に記載の医薬品キット。
【請求項２２】
前記FLT3阻害剤が、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミドである、請求項１９又は２０に記載の医薬品キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
幾つかの実施態様において、Flt3発現の阻害剤はリボザイムである。リボザイムは、RNAの特定の開裂を触媒できる酵素RNA分子である。リボザイム作用のメカニズムは、相補的標的RNAへのリボザイム分子の配列特異的ハイブリダイゼーション、それに続くヌクレオチド鎖切断を包含する。それによって、FLT3  mRNA配列のヌクレオチド鎖切断を特異的且つ効率的に触媒する操作されたヘアピン又はハンマーヘッドモチーフのリボザイム分子は、本発明の範囲内で有用である。任意の潜在的RNA標的内の特異的リボザイム開裂部位は最初に同定され、それは典型的には下記の配列、GUA、GUU及びGUCを含む。一旦同定されると、上記切断部位を含む標的遺伝子の領域に対応する約15〜20リボヌクレオチドの間の短いRNA配列が、オリゴヌクレオチド配列を不適切にすることができる予測される構造的特徴、例えば二次構造、について評価されることができる。候補標的の適合性はまた、例えばリボヌクレアーゼ保護アッセイを使用して、相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションへのそれらの接近可能性(accessibility)を試験することによって評価されることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
特定の実施態様において、上記されたFlt3遺伝子発現の阻害剤は、インビボ(in  vivo)単独で、又はベクターと関連して送達されうる。その最も広い意味において、「ベクター」は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞への転移を容易にすることができる任意のビヒクルである。好ましくは、該ベクターは、ベクターの不存在を結果として生じる分解の程度と比較して低下した分解を有する細胞に核酸分子を輸送する。一般に、本発明において有用なベクターは、裸のプラスミド、非ウィルス送達系(エレクトロポレーション、ソノポレーション、カチオン性トランスフェクション剤、リポソームなど)、ファージミド、ウィルス、アンチセンスオリゴヌクレオチド核酸配列の挿入又は組み込みによって操作されているウィルス又は細菌性供給源に由来する他のビヒクルを含むが、これらに限定されない。ウィルスベクターは、好ましい型のベクターであり、且つ下記のウィルス由来の核酸配列を含むが、これらに限定されない：RNAウィルス、例えばレトロウィルス(例えば、モロニーマウス白血病ウィルス及びレンチウィルス由来ベクター)、ハーベイマウス肉腫ウィルス、マウス乳癌ウィルス、及びラウス肉腫ウィルス；アデノウィルス、アデノ随伴ウィルス；SV40型ウィルス；ポリオーマウィルス；エプスタインバーウィルス；パピローマウィルス；ヘルペスウィルス；ワクシニアウィルス；ポリオウィルス。命名されていないが当分野で知られている他のベクターを容易に使用することができる。典型的に、本発明に従うウィルスベクターは、アデノウィルス及びアデノ随伴(AAV)ウィルスを含み、それらは遺伝子処置におけるヒトの使用について既に承認されているDNAウィルスである。現在、12の異なるAAV血清型(AAV1〜12)が知られており、それぞれが異なる組織向性を有する(Wu等，2006年)。組換えAAVは、依存性(dependent)パルボウィルスAAVに由来する(Choi等，2005年)。アデノ随伴ウィルス1〜12型は、複製欠損であるように操作されることができ、且つ広範囲の細胞型及び種に感染することができる(Wu等，2006年)。それはさらに、利点、例えば、熱及び脂質溶媒安定性；造血細胞を含む多様な系統の細胞における高い形質導入頻度；及び重感染阻害の欠如、従って、複数の一連の形質導入を可能にする、を有する。加えて、野生型アデノ随伴ウィルス感染は、選択圧の非存在下で100継代を超える間、組織培養において追跡されており、アデノ随伴ウィルスゲノム組み込みが比較的安定な事象であることを意味する。アデノ随伴ウィルスはまた、染色体外様式で機能することができる。他のベクターは、プラスミドベクターを含む。プラスミドベクターは、当分野で広く記載されており、且つ当業者に周知である。ここ数年、プラスミドベクターは、抗原をコードする遺伝子をインビボ(in  vivo)で細胞に送達する為のDNAワクチンとして使用されてきている。それらは多くのウィルスベクターと同じ安全性の問題を有しないので、それらはこの為に特に有利である。しかしながら、宿主細胞と適合性のプロモーターを有するこれらのプラスミドは、プラスミド内に機能的にコードされた遺伝子からペプチドを発現することができる。幾つかの一般的に使用されるプラスミドは、pBR322、pUC18、pUCl9、pRC／CMV、SV40、及びpBlueScriptを含む。他のプラ��ミドは、当業者に周知である。加えて、プラスミドは、DNAの特定のフラグメントを除去及び付加する為に、制限酵素及びライゲーション反応を使用してカスタムデザインされうる。プラスミドは、種々の非経口、粘膜及び局所経路によって送達されうる。例えば、DNAプラスミドは、筋肉内、皮内、皮下、又は他の経路によって注射されることができる。それはまた、鼻腔内スプレー又は点滴、直腸坐剤によって、及び経口的に投与されうる。それはまた、遺伝子銃を用いて表皮又は粘膜表面に投与されうる。上記プラスミドは、水性溶液中で与えられてもよく、金粒子上で乾燥されてもよく、又は別のDNA送達系、例えばリポソーム、デンドリマー、コクリエート及びマイクロカプセル化を含むがこれらに限定されない、と関連付けられてもよい。