(57)【要約】      （修正有）【課題】バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有益である障害の治療、予防方法の提供。【解決手段】下記式（１）で表される化合物。2010100632.tif 000038［ＰおよびＰ’は、独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され；Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキルなど。ｎは０、１、２または３であり；ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；ｒは１、２または３であり；ｓは０、１または２であって；ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010100632.tif 000032
［式中：
ＰおよびＰ’は、独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯまたは−ＮＲ７などのヘテロ原子が割り込んでいてもよいＣ５−８のポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であり；および
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素；
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（Ｒ）−１−（（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）］ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；および
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素
から選択される化合物以外の化合物である。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のうち、式（ＩＡ）：
【化２】
2010100632.tif 000033
Ｐはフェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルであり；
Ｐ’はフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環を形成するか、あるいはＯまたは−ＮＲ７などのヘテロ原子が割り込んでいてもよいＣ５−８のポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であって；
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素；
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（Ｒ）−１−（（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）］ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；および
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素
から選択される化合物以外の化合物である。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のうち、式（ＩＢ）：
【化３】
2010100632.tif 000034
Ｐはフェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５ はそれらが結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯまたは−ＮＲ７などのヘテロ原子が割り込んでいてもよいＣ５−８のポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であって；
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、アミノまたはモノ−またはジアルキルアミノから選択され；
ｐおよびｑが、独立して、０、１または２であって；
ｒおよびｓが、独立して、１または２である、請求項３に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のうち、式（ＩＣ）：
【化４】
2010100632.tif 000035
Ｐはフェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、アミノまたはモノ−またはジアルキルアミノから選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であって；
ｓは０、１または２を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物；
ただし、式（ＩＣ）の化合物は、
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素；
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（Ｒ）−１−（（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）］ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；および
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素
から選択される化合物以外の化合物である。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（ＩＩ）：
【化５】
2010100632.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2010100632.tif 000037
［式中、Ｐ’、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｒおよびｓは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＡおよびＢは一緒に反応して尿素基を形成することのできる適当な官能基を含有する］
で示される化合物とカップリングさせ；
その後、要すれば、一またはそれ以上の次の反応：
（ｉ）一の式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する；
（ｉｉ）保護基を除去する；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の塩または溶媒和物を調製する；
反応を実施することを含む、方法。
【請求項７】
活性治療薬として用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項８】
本発明の障害の治療および／または予防に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項９】
痛みの治療および／または予防に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳動物において、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有益である障害の治療および／または予防方法であって、その拮抗作用を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
当該障害が本発明の障害であるところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有益である障害の治療または予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１３】
当該障害が本発明の障害であるところの、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、医薬上許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規化合物、特に尿素誘導体に、その製法に、当該化合物を含有する組成物に、医薬、特に種々の障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド（Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）は、バニリル（４−ヒドロキシ ３−メトキシベンジル）基または機能的に等価な基があることで特徴付けられる一連の天然および合成の化合物である。バニロイド化合物によりその機能が調節されるバニロイド受容体（ＶＲ−１）は広範囲にわたって研究されており、スザラシおよびブラムベリー（SzallasiおよびBlumbery）が広く概説している（Ｔhe American Socieｔy for Pharmacology and Experimenｔal Ｔherapeuｔics、１９９９、第５１巻、第２号）.
異なる構造の多種のバニロイド化合物、例えば、欧州特許出願番号ＥＰ０３４７０００およびＥＰ０４０１９０３、英国特許出願番号ＧＢ２２２６３１３および国際特許出願公開番号ＷＯ９２／０９２８５に開示の化合物が当該分野にて知られている。バニロイド化合物またはバニロイド受容体調節物の特に顕著な例が、ペッパー植物より単離されるカプサイシンまたはトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、カプサゼピン（Ｔeｔrahedron、５３、１９９７、４７９１）およびオルバニル（ｏｌｖａｎｉｌ）またはＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレアミド（Ｊ. Med. Chem.、３６、１９９３、２５９５）である。
米国特許第３４２４７６０号および米国特許第３４２４７６１号は、両方共、鎮痛薬、中枢神経系および精神病理学的活性を示すと言われている、一連の３−ウレイドピロリジンを記載する。これらの特許は、特に、各々、１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素の化合物を開示する。
国際特許出願、公開番号ＷＯ ０２／０８２２１、ＷＯ ０２／１６３１７、ＷＯ ０２／１６３１８およびＷＯ ０２／１６３１９は、各々、ある種のバニロイド受容体アンタゴニストならびにそのバニロイド受容体の活性に伴う疾患の治療での使用を開示する。
同時係属特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０２／０４８０２は、一連の尿素誘導体およびそのバニロイド受容体の活性に伴う疾患の治療での使用を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2010100632.tif 000002
【０００４】
［式中：
ＰおよびＰ’は、独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
【０００５】
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらの結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯまたは−ＮＲ７などのヘテロ原子が所望により割り込んでいてもよいＣ５−８のポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であり；および
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物；
【０００６】
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素；
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（Ｒ）−１−（（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）］ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
【０００７】
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；および
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素
から選択される化合物以外の化合物が提供される。
適当には、ＰおよびＰ’は、独立して、フェニルおよびヘテロアリールから選択される。
【０００８】
本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物の下位群の式（ＩＡ）：
【化２】
2010100632.tif 000003
【０００９】
Ｐはフェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルであり；
Ｐ’はフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
【００１０】
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環を形成するか、あるいはＯまたは−ＮＲ７などのヘテロ原子が割り込んでいてもよいＣ５−８のポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であって；
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物；
【００１１】
ただし、式（ＩＡ）の化合物は、
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素；
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（Ｒ）−１−（（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）］ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
【００１２】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；および
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素
から選択される化合物以外の化合物が提供される。
【００１３】
適当には、Ｐはフェニル、キノリニルまたはイソキノリニルである。さらに適当には、Ｐはフェニル、５−キノリニル、７−キノリニルまたは５−イソキノリニルである。好ましくは、Ｐはフェニルまたは５−イソキノリニルである。
適当には、Ｐ’はフェニルである。適当には、Ｐ’はピリジルである。
適当には、Ｒ１はハロ、−ＣＦ３またはアルキルである。好ましくは、Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
ｐが２または３である場合、基Ｒ１は同一または異なっていてもよい。
適当にはｐは１または２である。好ましくはｐは１である。
適当にはｍは１である。
【００１４】
適当にはｎは０または１である。好ましくはｎは０である。
適当にはＲ２はハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。好ましくはＲ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ＯＭｅまたはＣＦ３である。
適当にはｑは１または２である。好ましくはｑは１である。
適当にはｘは１、２または３である。
ｑが２または３である場合、基Ｒ２は同一または異なっていてもよい。
ｑが２である場合、特に好ましいＲ２の例は３,４−ジフルオロ、３−フルオロ−４−メチル、３−メチル−４−フルオロ、３−クロロ−５−トリフルオロメチル、３−シアノ−５−トリフルオロメチルおよび３−シアノ−６−トリフルオロメチルである。
適当には、ｒおよびｓは４ないし７員環を特定するような数値とする。好ましくは、ｒおよびｓは５または６員環を特定するような数値とする。最も好ましくは、ｒおよびｓは５員環を特定するような数値とする。
【００１５】
本発明のさらに好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物の下位群の、式（ＩＢ）：
【化３】
2010100632.tif 000004
【００１６】
Ｐはフェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
【００１７】
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５ はそれらが結合する原子と一緒になってＣ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環あるいはＯまたは−ＮＲ７などのヘテロ原子が所望により割り込んでいてもよいＣ５−８のポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であって；
ｘは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
【００１８】
適当には、Ｒ１はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、アミノまたはモノ−またはジアルキルアミノである。好ましくは、Ｒ１はハロ、−ＣＦ３またはアルキルである。より好ましくは、Ｒ１はブロモ、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
適当には、Ｒ１はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、アミノまたはモノ−またはジアルキルアミノである。好ましくは、Ｒ２はハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。好ましくは、Ｒ２はブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、−ＯＭｅまたは−ＣＦ３である。
適当には、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である。
適当には、ｒおよびｓは、独立して、１または２である。
適当には、ｘは１、２または３である。
本発明によれば特に関心のある式（ＩＢ）の化合物は、（後記の表１に示される）実施例１−２３、２８、２９、３４−３９、４４−５０および５５−７６の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００１９】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物の下位群の、式（ＩＣ）：
【化４】
2010100632.tif 000005
【００２０】
Ｐはフェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、アミノまたはモノ−またはジアルキルアミノから選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｒは１、２または３であって；
ｓは０、１または２を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物；
【００２１】
ただし、式（ＩＣ）の化合物は、
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素；
１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（Ｒ）−１−（（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イルメチル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
【００２２】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）］ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
【００２３】
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（２,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素；および
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）］尿素
から選択される化合物以外の化合物が提供される。
【００２４】
適当には、Ｐはフェニル、キノリニルまたはイソキノリニルである。
適当には、Ｒ１はアルキルである。好ましくは、Ｒ１はメチルである。
適当には、Ｒ２はハロまたはアルキルである。適当には、Ｒ２はフルオロまたはメチルである。
適当には、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である。
適当には、ｒおよびｓは、独立して、１または２である。
本発明によれば特に関心のある式（ＩＣ）の化合物は、（後記の表１に示される）実施例２４−２７、３０−３３、４０−４３および５１−５４の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００２５】
式（Ｉ）の特定の炭素原子は、「＊」で標識した炭素原子などの、キラル炭素原子である。したがって、式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在することもできる。本発明は、エナンチオマーおよびそのラセミ体などの混合物を含め、式（Ｉ）の化合物の立体異性体などのすべての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体は慣用的手段により相互に分離または分割することができ、あるいは所定の異性体を慣用的な立体特異的合成または不斉合成により得ることもできる。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｃ＊炭素がＲ−配置の化合物である。
本明細書中の特定の化合物は種々の互変異性体の形態にて存在することができ、本発明はそのようなすべての互変異性体を包含することが理解される。
上記したように、式（Ｉ）の化合物は、塩、特に医薬上許容される塩を形成することもできる。適当な医薬上許容される塩は当該分野にて慣用的に使用されるものであり、酸付加塩などのＪ. Pharm. Sci.、１９７７、６６、１−１９に記載の塩が挙げられる。
【００２６】
適当な医薬上許容される塩は酸付加塩を包含する。
適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸などの無機酸、あるいは例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸などの有機酸との塩を包含する。
医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物または式（Ｉ）の化合物それ自体の調製における中間体として有用であり、そのような塩および／または溶媒和物それ自体も本発明のさらなる態様を形成する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は結晶形または非結晶形で調製してもよく、結晶形であるならば、所望により水和または溶媒和させてもよい。本発明はその範囲に化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する化合物を包含する。
適当な溶媒和物は水和物などの医薬上許容される溶媒和物を包含する。
溶媒和物は化学量論的溶媒和物および化学量論的でない溶媒和物を包含する。
【００２８】
本明細書中で用いる基または基の一部としての「アルキル」なる語は、１ないし１２個の炭素原子、適当には１ないし６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいう。かかるアルキル基は、特に、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル（「Ｐｒｎ」）、イソプロピル（「Ｐｒｉ」）、ｎ−ブチル（「Ｂｕｎ」）、ｓｅｃ−ブチル（「Ｂｕｓ」）、ｔｅｒｔ−ブチル（「Ｂｕｔ」）、ペンチルおよびヘキシルを包含する。必要に応じて、かかるアルキル基は、一またはそれ以上の、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモなど）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群より選択される基によって置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書中で用いる基または基の一部としての「アルコキシ」なる語は、アルキルエーテル基（「アルキル」なる語は上記したとおりである）をいう。かかるアルコキシ基は、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。必要に応じて、かかるアルコキシ基は、一またはそれ以上の、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモなど）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリールおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選択される基により置換されていてもよい。
本明細書中で用いる基または基の一部としての「アリール」なる語は、炭素環式芳香族基（「Ａｒ」）をいう。適当には、かかるアリール基は５−６員の単環式基または８−１０員の縮合二環式基、特にフェニル（「Ｐｈ」）、ビフェニルおよびナフチル、特にナフチルおよびフェニルである。
【００３０】
本明細書中で用いる基または基の一部としての「ヘテロアリール」なる語は、炭素原子と、１ないし４個の、適当には１ないし２個の、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択されるヘテロ原子とを含む、安定した５−７員の単環式または７−ないし１０−員の二環式複素環式芳香族環をいう。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は多くても１個であることが好ましい。適当なヘテロアリール基の例として、限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、フタラジニル、フテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
【００３１】
「ハロ」なる語は、本明細書において、特記しない限り、フッ素（「フルオロ」）、塩素（「クロロ」）、臭素（「ブロモ」）またはヨウ素（「ヨード」）から選択される基を示すのに用いられる。
「ナフチル」なる語は、特記しない限り、ナフト−１−イルおよびナフト−２−イル基の両方を示すのに用いられる。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（ＩＩ）：
【化５】
2010100632.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2010100632.tif 000007
［式中、Ｐ’、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｒおよびｓは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＡおよびＢは一緒に反応して尿素基を形成することのできる適当な官能基を含有する］
で示される化合物とカップリングさせ；
【００３３】
その後、要すれば、一またはそれ以上の次の反応：
（ｉ）一の式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する；
（ｉｉ）保護基を除去する；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の塩または溶媒和物を調製する；
反応を実施することを含む、方法を提供する。
【００３４】
適当なＡおよびＢ基の適切な例は：
（ａ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであって、ＢがＮＨ２であるか；またはＡがＮＨ２であって、ＢがＮ＝Ｃ＝Ｏであるか、あるいは
（ｂ）ＡがＮＨ２であって、ＢがＮＨ２であり、適当な尿素形成剤を含む基を包含する。
【００３５】
方法（ａ）において、当該反応はジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で実施される。
方法（ｂ）において、尿素形成剤はカルボニルジイミダゾールあるいはホスゲンまたはトリホスゲンとすることができ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、外界温度または高温で実施することができる。
式（Ｉ）の非対称尿素化合物の別の合成方法は、ジアリールカルボネートから、対応するカルバメートを介するものである。かかる方法は、Freerら（Synｔheｔic Communicaｔions、２６（２）、３３１−３４９、１９９６）に記載されている。当業者であれば、かかる方法を式（Ｉ）の化合物の調製に容易に適合させることができるであろう。
【００３６】
当業者であれば、特定の反応性置換基を上記した操作のある部分において保護する必要があることを認識するであろう。標準的な保護および脱保護の方法、例えば、Greene Ｔ.W. 「Proｔecｔive groups in organic synｔhesis」、New York、Wiley（１９８１）に記載の方法を用いることができる。例えば、第一アミンはフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基はエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基はアセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。このような基の脱保護は当該分野にて周知の慣用的操作を用いて達成される。
【００３７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化７】
2010100632.tif 000008
（ＩＶ）
［式中、Ｐ’は式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ２’は上記したＲ２であるか、またはその保護された形態であり、Ｌ１は脱離基であって、ｑは上記したとおりである］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化８】
2010100632.tif 000009
［式中、Ｂ’は上記したＢであるか、またはその保護された形態であり、ｎ、ｒおよびｓは上記したとおりである］
で示される化合物と反応させることで調製することができる。
【００３８】
適当には、Ｌ１はハロゲン、例えば塩素である。
適当には、式（Ｖ）の化合物は活性化された形態、例えば、イオン形態である。このような活性化された形態は、例えば、化合物（ＩＶ）と（Ｖ）を、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、選択される特定の方法に適する反応条件、例えば１００℃などの高温を用いて反応させるような、慣用的なカップリング反応方法を用いて調製される。
式（ＩＶ）と（Ｖ）の化合物は商業上入手可能であるか、あるいは既知の方法、例えば、式（ＩＶ）の化合物については、Heｔerocycles、１９８４、２２（１）、１１７およびＪ. Chem. Soc.,Perkin １、１９８８、４、.９２１に開示されている方法、式（Ｖ）の化合物については、Ｊ. Med. Chem.、１９９２、３５（１０）、１７６４に開示の方法、あるいはこれらの開示方法に類似する方法により調製される。
医薬上許容される塩は適当な酸または酸誘導体との反応により都合よく調製することができる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩はバニロイド受容体アンタゴニスト（ＶＲ１）活性を有し、特定の障害の治療または予防に、あるいはそれらの障害に付随する痛み、例えば、痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、術後の痛み、関節リウマチ後の痛み、変形性関節症の痛み、背痛、内臓痛、癌の痛み、痛覚、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、神経障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連性神経障害、疱疹後神経痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、神経損傷、虚血、神経変性、発作、発作後の痛み、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮、炎症性障害、食道炎、胸焼け、場レット化生、嚥下困難、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）、胃および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、結腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、腎仙痛、尿失禁、膀胱炎、熱傷、かゆみ、乾癬、掻痒、嘔吐（以下、「本発明の障害」という）の治療に、有用である可能性があると考えられる。
【００４０】
したがって、本発明は、特に本発明の障害の治療および／または予防にて活性な治療物質として有用な、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
特に、本発明は、痛みの治療または予防にて用いるための、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
本発明は、さらには、ヒトを含む哺乳動物にて、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が効果的である、障害、特に本発明の障害を治療または予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明は、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が効果的である、障害、特に本発明の障害を治療または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
治療にて本発明の化合物を使用するために、当該化合物は、標準的な薬務に従って、一般に、医薬組成物に処方されるであろう。このように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
適宜、外界温度および大気圧の下で混合することで調製することのできる、本発明の医薬組成物は、通常、経口用、非経口用、経直腸用投与または膀胱への膀胱内投与に適しており、それ自体、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射または注入可能な溶液、懸濁液または坐剤の形態であってもよい。一般に、経口投与可能な組成物が好ましい。
【００４２】
経口投与用錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤は一般の薬務に既知の方法に従って被覆してもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元可能な乾燥製品の形態とすることもできる。かかる液体製剤は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤などの慣用的な添加剤を含有してもよく、要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色料を含んでいてもよい。
【００４３】
非経口投与の場合、流状単位製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、滅菌ビヒクルとを用いて調製される。用いるビヒクルまたは濃度に応じて、化合物はビヒクルに懸濁させるか、または溶解させるかのいずれかとすることができる。溶液の調製においては、化合物を注射のために溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶かす。安定性の強化のために、組成物をビヒクルに充填した後に凍結させ、水を真空下で除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過で行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法にて調製される。滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことで化合物を滅菌処理することができる。界面活性剤または湿潤剤を組成物に含め、化合物の均一な分散を容易にすることが有利である。
【００４４】
組成物は、投与方法に応じて、０．１ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性物質を含有してもよい。
上記した障害の治療に用いられる化合物の用量は、障害の重度、患者の体重、他の同様の因子に応じて、一般に変化するであろう。全身投与の場合、痛みの治療には、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇないし１００ｍｇの用量レベルが有用である。しかしながら、一般的指針として、単位用量は、適当には０．０５ないし１０００ｍｇ、さらに適当には０．０５ないし２０、２０ないし２５０または０．１ないし５００．０ｍｇ、例えば、０．２ないし５および０．１ないし２５０ｍｇであり；一日の用量の合計が約０．５ないし１０００ｍｇの範囲にあるように、かかる単位用量を一日に一回以上、例えば、一日に２回または３回投与してもよく；かかる治療が数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００４５】
本発明の指示に従って投与した場合、本発明の化合物では許容できない毒物学的作用は示唆されない。
本明細書にて引用される、特許および特許出願を含むがこれに限定されない、すべての刊行物は、たとえ、個々の刊行物が、その内容を十分に開示している場合に、出典を明示することで明細書の一部とすることを、具体的かつ個別的に意図するものであったとしても、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる。
以下の記載例および実施例は本発明の化合物の調製を説明するものである。
【実施例】
【００４６】
略語
ＢＩＮＡＰ：２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィ
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
【００４７】
記載例１
［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（７.３ｇ、０.０４モル）および３Ｒ−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（７.５ｇ、０.０４モル）の乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム粉末（６.６ｇ、０.０５モル）を加え、反応物を１００℃で７時間加熱し、そして冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過した。減圧下で溶媒を除去して固体を得た。酢酸エチルおよびＤＣＭ（勾配溶出、２０％最大）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィに付し、標記化合物を白色固体として得た。
【００４８】
記載例２
（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ２）
Ｄ１（１１.５ｇ、０.０４モル）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中溶液を冷却し（氷浴）およびトリフルオロ酢酸（過剰量、５０ｍｌ）を加えた。反応物を外界温度まで加温し、３時間攪拌し、酢酸エチルおよび水性水酸化ナトリウムの間に分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を黄色油として得た。減圧下、バルブ−ツー−バルブ（bulb ｔo bulb）蒸留に付し、最初、標記化合物を油状物として得、それを放置して結晶化させた。
【００４９】
記載例３
１,３−ジメチル−５−ニトロイソキノリン（Ｄ３）
濃硫酸（１５ｍｌ）中の１,３−ジメチルイソキノリン［（Chem. Leｔｔ.、１９８３、７９１頁）、２.３９ｇ、１５.２０ｍＭ］を＜４℃に冷却した。温度を４℃より下に維持しながら、硝酸カリウム（１.６９ｇ、１６.７２ｍＭ）の濃硫酸中溶液を滴下した。添加終了後、この温度でさらに２時間該溶液を攪拌し、ついで室温に１時間加温した。反応混合物を氷水中に注ぎ、該溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。その抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、黄色固体にまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、標記化合物を黄色結晶固体として得た。
【００５０】
記載例４
５−アミノ−１,３−ジメチルイソキノリン（Ｄ４）
Ｄ３ （２.０１ｇ、９.９４ｍＭ）および１０％炭素上パラジウム（１ｇ）のメタノール中溶液を大気圧下で１時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を灰白色固体として得た。
【００５１】
記載例５
３−メチル−５−ニトロイソキノリン（Ｄ５）
３−メチルイソキノリン（５.４ｇ、０.０３８モル）の濃硫酸（３０ｍｌ）中溶液を硝酸カリウム（４.２５ｇ、１.１当量）の濃硫酸（２３ｍｌ）中溶液に、温度を４℃より下に維持しながら（氷浴）、注意して添加した。攪拌を２時間続け、ついで温度を外界温度まで昇温させた。反応物をさらに３時間攪拌し、ついで氷水スラリー（５００ｍｌ）に注いだ。炭酸カリウム固体を用いて中和して黄色固体を得、それを濾過し、水で洗浄した。粗生成物をエタノール（２００ｍｌ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体の標記化合物を得た。
【００５２】
記載例６
５−アミノ−３−メチルイソキノリン（Ｄ６）
記載例４に概説した操作を用いてＤ５から標記化合物を調製した。
【００５３】
記載例７
Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）−（１−フェニル）エチルアミン（Ｄ７）
α−メチルベンジルアミン（８.３７ｇ、０.０７モル）およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１１.６７ｇ、０.０７モル）の炭酸カリウム（１２.３９ｇ、０.０９モル）含有のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中溶液を還流温度で２日間加熱して冷却した。固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して油状物を残した。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィに付し、標記化合物を油状物として得た。
【００５４】
記載例８
１−メチルイソキノリン（Ｄ８）
冷却したクロロスルホン酸（１６ｍｌ、−１０℃）に、Ｄ７（５ｇ、０.０２４モル）を２時間にわたって注意して添加した。反応物を外界温度まで加温させ、攪拌を３日間続けた。ついで、反応物を氷水スラリー（５００ｍｌ）に注ぎ、炭酸カリウム固体を用いて塩基性とし、ＤＣＭを用いて抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィに付し、標記化合物を黄色固体として得た。
【００５５】
記載例９
１−メチル−５−ニトロイソキノリン（Ｄ９）
Ｄ８（１ｇ、７ミリモル）の硫酸（２.５ｍｌ）中溶液を冷却（＜４℃）し、濃硝酸（１ｍｌ）を１０分間にわたって添加した。反応物を３０分間攪拌し、ついで６０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水スラリー（１００ｍｌ）に注ぎ、炭酸カリウム固体を用いて塩基性とし、つづいてＤＣＭを用いて抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
【００５６】
記載例１０
５−アミノ−１−メチルイソキノリン（Ｄ１０）
記載例４に概説されている操作を用いて標記化合物を（Ｄ９）より調製した。
【００５７】
記載例１１
（（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１１）
ＢＩＮＡＰ（１.２５ｇ、２ミリモル）、酢酸パラジウム（０.３ｇ、１.３ミリモル）、炭酸セシウム（６.６ｇ、０.０２モル）、３−ブロモトルエン（４.６ｇ、０.０２７モル）および（３Ｒ）−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２.５ｇ、０.０１３モル）の１,４−ジオキサン（無水、５０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、還流温度で１８時間加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭと水の間に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ（勾配溶出、最大４％）に付し、標記化合物を灰白色固体として得た。
【００５８】
記載例１２
（Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ１２）
Ｄ１１ （２.０７ｇ、７.５ミリモル）のＴＦＡ （１.２ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を外界温度で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭと水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物を油状物として得た。
【００５９】
記載例１３
（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１３）
記載例１１に概説した操作を用い、標記化合物を（３Ｒ）−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンおよび１−ブロモ−３−フルオロベンゼンより調製した。
【００６０】
記載例１４
（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ１４）
記載例１２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ１３より調製した。
【００６１】
記載例１５
（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１５）
記載例１１に概説した操作を用い、標記化合物を（３Ｒ）−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンおよび４−ブロモ−１,２−ジフルオロベンゼンより調製した。
【００６２】
記載例１６
（Ｒ）−１−（３,４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ１６）
記載例１２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ１５より調製した。
【００６３】
記載例１７
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１７）
記載例１１に概説した操作を用い、標記化合物を（３Ｒ）−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンおよび４−ブロモ−２−フルオロトルエンより調製した。
【００６４】
記載例１８
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ１８）
記載例１２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ１７より調製した。
【００６５】
記載例１９
（２,２−ジエトキシエチル）−（２−フルオロベンジリデン）アミン（Ｄ１９）
２−フルオロベンズアルデヒド（７.４５ｇ）をアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（９.１６ｇ）に加え、反応物を１００℃に３時間加熱した。冷却後、混合物を分離漏斗に移し、ジエチルエーテルと水の間に分配した。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。０.６−０.８ｍｍで蒸留して１０２−１０６℃で沸騰するフラクションを集め、標記化合物を無色油として得た。
【００６６】
記載例２０
８−フルオロイソキノリン（Ｄ２０）
五酸化リン（１８ｇ）の濃硫酸（５ｍｌ）中溶液を１６０℃に加熱し、Ｄ１９（１１．５ｇ）の濃硫酸（７５ｍｌ）中溶液と５分間にわたって注意して反応させた。２５分間加熱した後、反応物を冷却し、氷水スラリー（１Ｌ）中に注いだ。水酸化ナトリウム固体でｐＨ１０と塩基性にし、つづいて酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ（勾配、最大１０％）に付し、標記化合物を淡黄色結晶固体として得た。
【００６７】
記載例２１
８−フルオロ−５−ニトロイソキノリン（Ｄ２１）
Ｄ２０（０.２７８ｇ）を濃硫酸（２ｍｌ）中０℃に冷却した。温度を０℃より下に維持しながら、硝酸カリウム（０.２１ｇ）を少しずつ加えた。添加終了後、溶液を０℃でさらに１．５時間攪拌し、ついで外界温度で２４時間攪拌した。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標記化合物を黄色結晶固体として得た。
【００６８】
記載例２２
５−アミノ−８−フルオロイソキノリン（Ｄ２２）
Ｄ２１（０.２８３ｇ）を、エタノール（２ｍｌ）中、濃塩酸（２ｍｌ）で処理した。反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化スズ（ＩＩ）（１.４５ｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって少しずつ添加した。さらに２０分後、反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。そのＤＣＭ溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィに付し、標記化合物をクリーム色固体として得た。
【００６９】
記載例２３
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２３）
１−ベンジル−４−アミノピペリジン（３０ｇ、０.１６モル）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１.１当量、３７.９ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を２時間にわたって滴下した。反応物を外界温度で１８時間にわたって攪拌し、ついで減圧下で溶媒を除去し、標記化合物を白色固体として得た。
【００７０】
記載例２４
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２４）
Ｄ２３（１０ｇ、３.４ミリモル）のメタノール（１５０ｍｌ）中溶液を、炭素上１０％パラジウム触媒（８００ｍｇ）を用い、パール水添器中、５０ｐｓｉで１８時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
【００７１】
記載例２５
１−［（（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２５）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物をＤ２４および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンより調製した。
【００７２】
記載例２６
１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ２６）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ２５より調製した。
【００７３】
記載例２７
３−（３’−イソキノリン−５−イル−ウレイド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２７）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１ｇ、４.４ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.６８ｍｌ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（１.１当量、１.３３ｇ）を加えた。反応物を還流温度で１時間加熱し、冷却した。５−アミノイソキノリン（６２９ｍｇ、４.４ミリモル）を添加し、反応物を外界温度で５６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ（勾配溶出、最大５０％）に付し、標記化合物を泡沫体として得た。
【００７４】
記載例２８
Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−（ピペリジン−３−イル）−尿素（Ｄ２８）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ２７より調製した。
【００７５】
記載例２９
［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２９）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物を２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンおよび３Ｒ−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンより調製した。
【００７６】
記載例３０
（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ３０）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ２９より調製した。
【００７７】
記載例３１
［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３１）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物を２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンおよび３Ｒ−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンより調製した。
【００７８】
記載例３２
（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ３２）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ３１より調製した。
【００７９】
記載例３３
［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３３）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物を２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび３Ｒ−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンより調製した。
【００８０】
記載例３４
（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ３４）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ３３より調製した。
【００８１】
記載例３５
［（Ｒ）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３５）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物を２,３−ジクロロピリジンおよび３Ｒ−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンより調製した。
【００８２】
記載例３６
（Ｒ）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ３６）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ３５より調製した。
【００８３】
記載例３７
［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３７）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物を２,５−ジクロロピリジンおよび３Ｒ−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンより調製した。
【００８４】
記載例３８
（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ３８）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ３７より調製した。
【００８５】
記載例３９
［（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３９）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物を２−クロロ−５−ブロモピリジンおよび３Ｒ−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンより調製した。
【００８６】
記載例４０
（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ４０）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ３９より調製した。
【００８７】
記載例４１
［（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４１）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物を２−クロロ−６−メチルピリジンおよび３Ｒ−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンより調製した。
【００８８】
記載例４２
（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ４２）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ４１より調製した。
【００８９】
記載例４３
１−［（（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４３）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物をＤ２４および２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンより調製した。
【００９０】
記載例４４
１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ４４）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ４３より調製した。
【００９１】
記載例４５
１−［（（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４５）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物をＤ２４および２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンより調製した。
【００９２】
記載例４６
１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ４６）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ４５より調製した。
【００９３】
記載例４７
１−［（（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４７）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物をＤ２４および２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンより調製した。
【００９４】
記載例４８
１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ４８）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ４７より調製した。
【００９５】
記載例４９
１−［（（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４９）
記載例１に概説した操作を用い、標記化合物をＤ２４および２,３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンより調製した。
【００９６】
記載例５０
１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ５０）
記載例２に概説した操作を用い、標記化合物をＤ４９より調製した。
【００９７】
以下のアミンを上記した方法と同様の方法を用いて調製した。
（Ｒ）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ５１）
（Ｒ）−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ５２）
（Ｒ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ５３）
（Ｒ）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ５４）
１−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ５５）
【００９８】
（３Ｒ）−（+）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン、５−アミノイソキノリン、１−アミノイソキノリン、５−アミノキノリンおよび７−アミノキノリンは、各々、TCI（日本）、Aldrich Chemical CompanyおよびSpecs and Bio Specs B.V.から市販されている。トリ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルは文献（Org. Synth.、１９７８、５７、４５頁）に概説されている方法に従って調製した。２−メチル−７−アミノキノリンは文献（J Med. Chem.、１９７７、２０（１１）、１５２８頁）に概説されている方法に従って調製した。
【００９９】
実施例１
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］尿素（Ｅ１）
【化９】
2010100632.tif 000010
【０１００】
２−ブロモフェニルイソシアネート（Aldrich Chemical Company）（２７.４ｍｌ、０.２２２モル）の乾燥ジエチルエーテル（６５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、外界温度で、Ｄ２（５１．４ｇ、０．２２２モル）の乾燥ジエチルエーテル（０．８Ｌ）中効率よく攪拌した溶液に、０.５時間にわたって滴下した。１８時間攪拌した後、白色沈殿物を濾去し、乾燥ジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄した。固体を粉砕して微粉末とし、ついで外界温度で４時間ジエチルエーテル（４７０ｍｌ）と一緒に再度攪拌した。不溶性生成物を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、５０℃／真空／２４時間で乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た。
【０１０１】
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ  １.９４−１.９８ （１Ｈ，ｍ）、２.１９−２.２８ （１Ｈ，ｍ）、３.３１−３.４１ （１Ｈ，ｍ）、３.５６ （２Ｈ，ｂｒｓ）、３.６７−３.７１ （１Ｈ，ｍ）、４.３４−４.３６ （１Ｈ，ｍ）、６.６２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ ９.０Ｈｚ）、６.８９ （１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈｚ）、７.２８ （１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.５Ｈｚ）、７.４７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.７Ｈｚ）、７.５５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８.０，１.４Ｈｚ）、７.７６−７.７９ （２Ｈ，ｍ）、８.１２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８.３、１.４Ｈｚ）、８.４１ （１Ｈ，ｓ）。ＭＨ＋４２９、４３１。
【０１０２】
実施例２
Ｎ−（イソキノール−５−イル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］尿素（Ｅ２）
【化１０】
2010100632.tif 000011
【０１０３】
トリ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.６８１ｇ、２.５９５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、Ｄ２（０.５ｇ、２.１６２ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を一度に添加した。初めて沸騰した後、該溶液を室温で０．３時間攪拌した。５−アミノイソキノリン（０.３１２ｇ、２.１６２ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。得られた沈殿物を遠心分離により除去し、固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た。
【０１０４】
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） δ ９.２６ （１Ｈ，ｓ）、８.５７ （１Ｈ，ｓ）、８.５２ （１Ｈ，ｄ）、８.４１（１Ｈ，ｓ）、８.３１ （１Ｈ，ｄ）、７.８８ （１Ｈ，ｄ）、７.７８ （１Ｈ，ｄｄ）、７.７０ （１Ｈ，ｄ）、７.６０ （１Ｈ，ｔ）、６.９９ （１Ｈ，ｄ）、６.６４ （１Ｈ，ｄ）、４.４１ （１Ｈ，ｍ）、３.７３ （１Ｈ，ｄｄ）、３.５９ （２Ｈ，ｍ）、３.４２ （１Ｈ，ｍ）、２.２８ （１Ｈ，ｍ）および２.０２ （１Ｈ，ｍ）。ＭＨ＋ ４０２。
【０１０５】
実施例３
（+）−Ｎ−（イソキノール−５−イル）−Ｎ’−［（１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペリジン−３−イル）］尿素（Ｅ３）
【化１１】
2010100632.tif 000012
【０１０６】
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＤ２８（０.２ｇ、０.７４ミリモル）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（３当量、０.４ｇ）および微粉末の炭酸カリウム（３当量、０.３１ｇ）を９０℃で１８時間加熱し、冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得た。これを酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィに付し、標記化合物を灰白色固体として得、それを塩酸塩に変えた。ＭＨ＋（遊離塩基） ４１６。
【０１０７】
２１５ｎｍでＵＶ検出しながら、キラルパックＡＤカラム（２５０ｘ１９ｍｍ径）を用い、１ｍｌ／分の流速でｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０ｖ／ｖ）で溶出するＨＰＬＣによって２つのエナンチオマー（Ｅ３ＡおよびＥ３Ｂ）を分離した。
【０１０８】
表１に示す実施例を本明細書に記載の方法およびＥ１ないしＥ３の方法と同様の方法により調製した。
【０１０９】
【表１−１】
2010100632.tif 000013
【表１−２】
2010100632.tif 000014
【表１−３】
2010100632.tif 000015
【表１−４】
2010100632.tif 000016
【表１−５】
2010100632.tif 000017
【表１−６】
2010100632.tif 000018
【表１−７】
2010100632.tif 000019
【表１−８】
2010100632.tif 000020
【表１−９】
2010100632.tif 000021
【表１−１０】
2010100632.tif 000022
【表１−１１】
2010100632.tif 000023
【表１−１２】
2010100632.tif 000024
【表１−１３】
2010100632.tif 000025
【表１−１４】
2010100632.tif 000026
【表１−１５】
2010100632.tif 000027
【表１−１６】
2010100632.tif 000028
【表１−１７】
2010100632.tif 000029
【表１−１８】
2010100632.tif 000030
【表１−１９】
2010100632.tif 000031
【０１１０】
薬理データ
（ａ）インビトロアッセイ
上記したように、本発明の化合物はバニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニストであり、かくして有用な医薬特性を有する。バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性は、従来の方法、例えば、D. Le Bars, M. GozarinおよびS. W. Cadden、Pharmacological Reviews、２００１、５３（４）、５９７−６５２または本明細書に記載の別のテキストに開示されている方法を用いることで、個々の化合物について確認して明らかにすることができる。
本発明の化合物に使用されるスクリーンは、Smartら（British Journal of Pharmacology、２０００、１２９、２２７−２３０）に記載の方法に類似する、ＦＬＩＰＲをベースとするカルシウムアッセイに基づくものであった。ヒトＶＲ１を安定して発現するトランスフェクトされた星細胞腫１３２１Ｎ１細胞を２５０００細胞／ウェル（９６ウェルプレート）でＦＬＩＰＲプレートに播種し、一夜培養した。
【０１１１】
その後、当該細胞を、暗所にて室温で２時間、４μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes）を含有する培地にローディングした。ついで、１．５ｍＭカルシウム含有の、プロベネシド不含のタイロード液で４回、当該プレートを洗浄した。細胞を化合物またはバッファ対照と一緒に室温で３０分間プレインキュベートした。ついで、カプサイシン（Sigma）を該細胞に加えた。ヒトＶＲ１に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、カプサイシンを加えた後に測定した場合に、化合物不含のバッファ対照と比べて、蛍光の違いを検出することで同定した。例えば、バッファ対照においては、カプサイシン添加は細胞内のカルシウム濃度の上昇をもたらし、その結果、蛍光が発生する。アンタゴニスト活性を有する化合物は、カプサイシンの受容体との結合を遮断し、シグナル化はなく、そのため、細胞内カルシウムレベルの増加もなく、その結果、蛍光は小さい。ｐＫｂ値はCheng−Prusoff 等式を用いてＩＣ５０値から得られる。
上記した方法で試験した化合物はすべてｐＫｂが＞６であり、好ましい化合物はｐＫｂが＞７であった。
【０１１２】
（ｂ）モルモットのＦＣＡ−誘発の痛覚過敏
一群８匹の４群のオスのダンキン・ハートレイ・モルモット（バッチ番号：６２８２４３４、平均体重３４０ｇ）の左前足の足裏内に１００μｌの１ｍｇ／ｍｌ  ＦＣＡを注射した。２４時間後、化合物を０（ビヒクル）、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇで１％メチルセルロースであるビヒクルと一緒に経口投与した。投与容量は２ｍｌ／ｋｇであり、胃に直接投与した。メチルセルロースを乳鉢にある化合物に徐々に加え、乳棒で一緒にすりつぶした。
【０１１３】
ＦＣＡの投与前（未処理の読み）、ＦＣＡの投与後であるが、薬物の投与前（服用前の読み）および薬物を投与した一時間後の、作用機序的痛覚過敏の行動を読み取った。読み取り値として、前足圧（Randall-Sellito）を用い、終点では前足を引っ込めた。その前足圧装置にはその終点に一枚の銀の円盤が置かれており、２の因子によるマーキングを増加させた。
実験（ａ）でインビトロでのｐＫｂが＞７の化合物をこの実験で試験し、活性であることがわかった。