【手続補正書】
【提出日】平成16年7月6日(2004.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポプトーシスのモジュレーションのための医薬を製造するための式
【化１】
1998067662.tif 000001
〔式中、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
基Ｒ1またはＲ3の一方は式II
−（ＣＨ2）n−Ｒ−ＣＨ3       （II）
｛式中、Ｒは
ａ) 共有単結合であって、ｎは整数０、１、２、３、４、５、６または７であり、
ｂ) 基−ＣＯ−であって、ｎは整数１、２、３、４、５または６であり、または
ｃ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ)−であって、ｎは整数１、２、３、４、５または６であり、そしてここでＲ4はａ)水素原子またはｂ)（Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである｝を有する基であり、そして
他方の基Ｒ3またはＲ1は
ａ) 水素原子、
ｂ) （Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル 、
ｃ) （Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルキルアルキルまたは
ｄ) 炭素鎖が１個の酸素原子により中断されている２〜６個の炭素原子を有するアルキルである〕
で表される化合物および／または式Ｉの化合物の場合により立体異性である形態の使用。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
基Ｒ1またはＲ3の一方は、Ｒが
ａ) 基−ＣＯ−または
ｂ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ)−であり
そしてｎが整数３、４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである式IIを有する基であり、そして
他方の基Ｒ3またはＲ1は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルまたは（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルキルアルキルである化合物を用いる請求項１記載の使用。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、
Ｒ1は、Ｒが
ａ) 基−ＣＯ−または
ｂ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ)−であり、
そしてｎが整数３、４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルである式IIを有する基であり、そして
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル または（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルキルアルキルであるキサンチン誘導体を用いる請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、
Ｒ1は、Ｒが
ａ) 基−ＣＯ−または
ｂ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ)−であり、
そしてｎが整数３、４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルである式IIを有する基であり、そして
Ｒ3は（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキルまたは（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルキルアルキルであるキサンチン誘導体を用いる請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンを用いる請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
１) 請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉのキサンチン誘導体、
２) 式IVおよび／またはＶ
【化２】
1998067662.tif 000002
〔式中、
Ｒ5はａ) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
ｂ) （Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキル、
ｃ) （Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは
ｄ) （Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルであり、
Ｒ6はａ) −ＣＦ3、
ｂ) −Ｏ−ＣＦ3、
ｃ) −Ｓ−ＣＦ3、
ｄ) −ＯＨ、
ｅ) −ＮＯ2、
ｆ) ハロゲン、
ｇ) ベンジル、
ｈ) フェニル、
ｉ) −Ｏ−フェニル、
ｋ) −ＣＮまたは
ｌ) １)（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、２)ハロゲン、３)−Ｏ−ＣＦ3または４)−Ｏ−ＣＨ3でモノ−またはポリ置換されている−Ｏ−フェニルであり、
Ｒ7はａ) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
ｂ) ハロゲンまたは
ｃ) 水素原子であり、そして
Ｘはａ) −ＣＨ基または
ｂ) 窒素原子である〕
で表される化合物および／または式IVまたはＶの化合物の場合により立体異性である形態および／または式Ｖの化合物の生理学的に許容し得る塩および
３) 製薬賦形剤
からなる組み合わせ製剤。
【請求項７】
式中、
Ｒ5がａ) メチル、
ｂ) シクロプロピルまたは
ｃ) （Ｃ3〜Ｃ5）−アルキニルであり、
Ｒ6が−ＣＦ3または−ＣＮであり、
Ｒ7が水素原子またはメチルでありそして
Ｘは−ＣＨ−基である式IVおよび／またはＶの化合物を、式Ｉにおいて
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、
Ｒ1が、Ｒが
ａ) 基−ＣＯ−または
ｂ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ)−であり、
そしてｎが整数３、４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルである式IIを有する基であり、そして
Ｒ3が（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキルまたは（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルキルアルキルである式Ｉのキサンチン誘導体と組み合わせて用いる請求項６記載の組み合わせ製剤。
【請求項８】
用いる式Ｖの化合物がＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアクリル酸（４−シアノフェニル）アミドまたはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシヘプタ−２−エン−６−イン−カルボキサミドであり、そして用いるキサンチン誘導体が１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンである請求項６または７に記載の組み合わせ製剤。
【請求項９】
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドおよび１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンを用いる請求項６〜８のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項１０】
アポプトーシスのモジュレーションのための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物および請求項６〜９のいずれかに記載の定義を有する式IVおよび／またはＶの化合物の使用。
【請求項１１】
移植、自己免疫疾患、梗塞、卒中、炎症、神経変性症、筋腫、筋アトロフィー、筋ジストロフィー、悪液質、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、成人性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、脳マラリア、慢性肺炎、肺サルコイドーシス、再灌流損傷、傷痕形成、腸炎、火傷損傷、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、癌、タンパク質損失の増加を伴う疾患、慢性腎不全症または肥大性疾患を治療するための請求項１０記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
式Ｉのキサンチン誘導体の薬理学的性質のために、これらの化合物は特定のアポプトーシスのモジュレーションに使用することができる。すなわち、制御されていないアポプトーシスに関する疾患例えば梗塞、筋腫、筋アトロフィー、筋ジストロフィー、悪液質、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、成人性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、脳マラリア、慢性肺炎、肺サルコイドーシス、再灌流損傷、傷痕形成、腸炎、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、癌、タンパク質損失の増加を伴う疾患、脳卒中、神経変性症、慢性腎不全症、火傷損傷または肥大性疾患を治療することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明による組み合わせ製剤は、例えば移植、自己免疫疾患、梗塞、脳卒中、炎症、神経変性症、筋腫、筋アトロフィー、筋ジストロフィー、悪液質、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、成人の呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、脳マラリア、慢性肺炎、肺サルコイドーシス、再灌流損傷、傷痕形成、腸炎、火傷損傷。後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、癌、タンパク質損失の増加を伴う疾患、慢性腎不全症または肥大性疾患の治療に適している。
本発明による組み合わせ製剤はまた、各成分を互いに次々に入れてある組成物または組み合わせパックを包含することもでき、そしてそれ故に各ヒトまたは動物の身体中に同時に個別にまたは各時間間隔をおいて使用することができる。
本発明はまた、アポプトーシスのモジュレーションのため組み合わせ製剤の製造方法にも関する。それは少なくとも１種の式Ｉのキサンチン誘導体および式IVまたはＶの化合物を生理学的に許容し得る賦形剤およびまた適当な活性化合物、添加剤または補助剤を用いて適当な投与形態にすることからなる。