【手続補正書】
【提出日】令和3年11月12日(2021.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、または１１２３のアミノ酸配列を含むＡＦＰ  ｐ２６ポリペプチド
に特異的に結合するＤドメインを含むタンパク質。
【請求項２】
前記Ｄドメインが、配列番号８４１〜９８３または９８４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項３】
請求項１または２に記載のタンパク質を含む標的結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項４】
請求項１もしくは２に記載のタンパク質または請求項３に記載のＣＡＲをコードする単離された核酸。
【請求項５】
請求項４に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項６】
免疫エフェクター細胞である、請求項５に記載の細胞。
【請求項７】
配列番号１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、または１１２３のアミノ酸配列を含むＡＦＰ  ｐ２６ポリペプチドを含む融合タンパク質。
【請求項８】
抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）をさらに含む、請求項７に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
前記ＡＤＢＤがＤドメインである、請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする単離された核酸。
【請求項１１】
請求項１０に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項１２】
標的細胞の死滅に使用するための、免疫エフェクター細胞および／またはアダプターを含む医薬であって、
免疫エフェクター細胞が、第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＤドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し、
アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含み、かつ
医薬が免疫エフェクター細胞およびアダプターを組み合わせてなる場合、免疫エフェクター細胞およびアダプターが、患者に同時にまたは任意の順番で続けて投与されるように用いられることを特徴とする、
医薬。
【請求項１３】
前記第１のＡＤが、ＡＦＰ  ｐ２６、ＡＦＰ、ＣＤ１２３、ＢＣＭＡ、もしくはＣＳ１であり、前記第２のＡＤが、ＣＳ１、ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ４５、ＣＤ１２３、ＨＥＲ２、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、もしくはＰＤＬ１である、
前記第１のＡＤが、配列番号１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、もしくは１１２３のアミノ酸配列を含むＡＦＰ  ｐ２６ポリペプチドである、
前記Ｄドメインが、配列番号８４１〜９８３もしくは９８４のアミノ酸配列を含む、
前記ＡＤＢＤがＤドメインである、および／または
前記標的細胞が腫瘍細胞である、
請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
患者における、
標的細胞の死滅；
標的細胞死滅の再指示；
標的細胞への免疫応答の伝達；
標的細胞への免疫応答の誘導；
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療；
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療の再指示；
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療の誘導；
血液癌の治療；
血液癌の治療の再指示；または
血液癌の治療の誘導
に使用するための、免疫エフェクター細胞およびアダプターを含む医薬であって、
免疫エフェクター細胞が、第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＤドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し、
アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含み、かつ
免疫エフェクター細胞およびアダプターが、同時にまたは任意の順番で続けて患者に投与されるように用いられることを特徴とする、
医薬。
【請求項１５】
患者における、
標的細胞の死滅；
標的細胞死滅の再指示；
標的細胞への免疫応答の伝達；
標的細胞への免疫応答の誘導；
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療；
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療の再指示；
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療の誘導；
血液癌の治療；
血液癌の治療の再指示；または
血液癌の治療の誘導
に使用するための、アダプターを含む医薬であって、
前記患者が、第１の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＤドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫エフェクター細胞で治療されており、かつ
アダプターが、（ｉ）前記第１のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第２のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含む、
医薬。
【請求項１６】
患者における、
標的細胞の死滅；
標的細胞死滅の再指示；
標的細胞への免疫応答の伝達；
標的細胞への免疫応答の誘導；
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療；
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療の再指示；
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療の誘導；
血液癌の治療；
血液癌の治療の再指示；または
血液癌の治療の誘導
に使用するための、免疫エフェクター細胞を含む医薬であって、
前記免疫エフェクター細胞が、ＡＦＰ  ｐ２６に特異的に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し、任意選択でＡＤＢＤがＤドメインである、
医薬。
【請求項１７】
前記第１のＡＤが、ＡＦＰ  ｐ２６、ＡＦＰ、ＣＤ１２３、ＢＣＭＡ、もしくはＣＳ１である、
前記第２のＡＤが、ＣＳ１、ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ４５、ＣＤ１２３、ＨＥＲ２、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、もしくはＰＤＬ１である、
前記第１のＡＤが、配列番号１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、もしくは１１２３のアミノ酸配列を含むＡＦＰ  ｐ２６ポリペプチドである、
前記Ｄドメインが、配列番号８４１〜９８３もしくは９８４のアミノ酸配列を含む、
前記ＡＤＢＤがＤドメインである、ならびに／または
前記増殖性障害、癌、もしくは血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、結腸直腸癌、および肺癌から選択される、
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
ａ．（１）ヒトＣＤ４５抗原決定基（ＡＤ）に特異的に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（２）膜貫通ドメイン、および（３）細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；ならびに
ｂ．前記遺伝子改変細胞上のヒトＣＤ４５  ＡＤの発現を無くする遺伝子改変
を含み、
前記遺伝子改変細胞が、インビトロアッセイでＣＤ４５  ＡＤ発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、遺伝子改変細胞が前記ＣＤ４５  ＡＤを発現しない、
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
【請求項１９】
標的細胞の死滅または標的細胞への免疫反応の伝達に使用するための、請求項１８に記載の遺伝子改変細胞を含む医薬であって、前記標的細胞がヒトＣＤ４５を発現している、医薬。
【請求項２０】
標的細胞への免疫反応の誘導、
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療、
リンパ球の枯渇、
メモリーＴ細胞の枯渇、
自己免疫疾患もしくは障害の治療、
対象の血液癌の治療、または
移植のための対象の前処置
に使用するための、請求項１８に記載の遺伝子改変細胞を含む医薬。
【請求項２１】
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
ａ．（１）第１の抗原決定基（ＡＤ）に特異的に結合する第１の抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（２）膜貫通ドメイン、および（３）細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；ならびに
ｂ．前記遺伝子改変細胞上の少なくとも１つのヒトＣＤ４５  ＡＤの発現を無くする遺伝子改変
を含み、前記第１のＡＤが少なくとも１つのヒトＣＤ４５  ＡＤではなく、インビトロアッセイでアダプターと組み合わせて使用される前記遺伝子改変細胞がＣＤ４５  ＡＤ発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、前記アダプターが前記第１のＡＤおよび少なくとも１つのヒトＣＤ４５  ＡＤに特異的に結合する第２のＡＤＢＤを含み、前記遺伝子改変細胞が少なくとも１つのヒトＣＤ４５  ＡＤを発現しない、
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
【請求項２２】
標的細胞の死滅または標的細胞への免疫反応の伝達に使用するための、
請求項２１に記載の遺伝子改変細胞、または
前記第１のＡＤおよびヒトＣＤ４５  ＡＤに特異的に結合する第２のＡＤＢＤを含むアダプター
を含む医薬であって、前記標的細胞がＣＤ４５を発現し、任意選択で、前記標的細胞が血液癌細胞である、医薬。
【請求項２３】
標的細胞への免疫反応の誘導、
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療、
リンパ球の枯渇、
メモリーＴ細胞の枯渇、
自己免疫疾患もしくは障害の治療、
対象の血液癌の治療、または
移植のための対象の前処置
に使用するための、
請求項２１に記載の遺伝子改変細胞、ならびに／または
前記第１のＡＤおよびヒトＣＤ４５  ＡＤに特異的に結合する第２のＡＤＢＤを含むアダプター
を含む医薬であって、前記標的細胞への免疫反応の誘導；増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療；リンパ球の枯渇；メモリーＴ細胞の枯渇；自己免疫疾患もしくは障害の治療；対象の血液癌の治療；または移植のための対象の前処置が、
ａ．前記対象に遺伝子改変細胞の治療有効量およびアダプターの治療有効量を投与するステップであって、遺伝子改変細胞およびアダプターが、同時にまたは任意の順番で続けて投与され得る、ステップ、
ｂ．遺伝子改変細胞の治療有効量を前記対象に投与するステップ、または
ｃ．アダプターの治療有効量を前記対象に投与するステップであって、前記対象が遺伝子改変細胞を投与されている、ステップ
を含む、
医薬。
【請求項２４】
アダプターを介した
標的細胞への免疫反応の誘導、
増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、もしくは同種移植片拒絶の治療、
リンパ球の枯渇、
メモリーＴ細胞の枯渇、
自己免疫疾患もしくは障害の治療、
対象の血液癌の治療、または
移植のための対象の前処置
に対して患者を感受性にするのに使用するための、請求項２１に記載の遺伝子改変細胞を含む医薬であって、前記アダプターが、第1のＡＤおよびヒトＣＤ４５  ＡＤに特異的に結合する第２のＡＤＢＤを含む、医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）（ｉ）（１）第１の抗原決定基（ＡＤ）に特異的に結合する第１の抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含む２つ以上のＡＤＢＤ、（２）膜貫通ドメイン、および（３）細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；および（ｉｉ）遺伝子改変細胞上の第２のＡＤの発現を無くする遺伝子改変を含む遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること；および（ｂ）ＣＡＲにより認識される第１のＡＤおよび標的細胞上で発現されている第２のＡＤに結合できる第２のＡＤＢＤを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む対象の標的細胞に対し免疫反応を誘導する方法を提供する。
[本発明1001]
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）およびアダプターを発現している細胞を含む、治療での使用に好適する組成物であって、
（ａ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＤドメイン、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むアダプター、を含み、前記第1のＡＤが、ＡＦＰ  ｐ26、ＡＦＰ、ＣＤ123、ＢＣＭＡ、またはＣＳ1であり、前記第2のＡＤが、ＣＳ1、ＢＣＭＡ、ＣＤ19、ＣＤ22、ＣＤ45、ＣＤ123、ＨＥＲ2、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、またはＰＤＬ1であり、
（ｂ）前記ＣＡＲが、（ｉ）標的細胞上の第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含み、
（ｃ）前記ＣＡＲが、（ｉ）標的細胞上の第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）第2の標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含み、
（ｄ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する代替骨格結合ドメイン（ＡＳＢＤ）である抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含み、
（ｅ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＳＢＤを含むＡＤＢＤを含み、
（ｆ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第2のＡＤに結合するＤドメインを含み、
（ｇ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＤドメイン、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含み、
（ｈ）前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する第1のＤドメイン、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）標的細胞上の第2のＡＤに結合する第2のＤドメインを含む、組成物。
[本発明1002]
前記ＣＡＲが、下記の1つまたは複数を特徴とする、本発明1001の組成物。
（ａ）前記ＣＡＲが、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）ＡＤＢＤを含む；
（ｂ）前記ＣＡＲが、代替骨格結合ドメイン（ＡＳＢＤ）ＡＤＢＤを含む；
（ｃ）前記ＣＡＲがＤドメインを含み、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号17〜26、および27または配列番号44〜1078、および1079から選択される配列を含む；
（ｄ）前記ＣＡＲが2つのＡＤＢＤを含む；
（ｅ）前記ＣＡＲがＡＳＢＤおよびｓｃＦｖを含む；
（ｆ）前記ＣＡＲがＤドメインおよびｓｃＦｖを含む；
（ｇ）前記ＣＡＲが2つのＡＳＢＤを含む；
（ｈ）前記ＣＡＲが2つのＤドメインを含む；
（ｉ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインがシグナル伝達ドメインである；
（ｊ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む；
（ｋ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、ＣＤ3ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む；
（ｌ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む；
（ｍ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、ＣＤ28、41ＢＢ、ＣＤ27、およびＣＤ134から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む；
（ｎ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、41ＢＢ共刺激シグナル伝達ドメインを含む；
（ｏ）前記ＣＡＲが、ＣＤ19、ＣＤ22、ＣＤ123、ＢＣＭＡ、ＣＳ1、ＨＥＲ2、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、およびＰＤＬ1から選択される抗原に結合する；
（ｐ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号44〜338、および339から選択される配列を含む；
（ｑ）前記ＣＡＲがＣＤ123に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号340〜77および773から選択される配列を含む；
（ｒ）前記ＣＡＲがＣＤ19に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号1030〜1058および1059から選択される配列を含む；
（ｓ）前記ＣＡＲがＣＤ22に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号1060〜1068および1069から選択される配列を含む；
（ｔ）前記ＣＡＲがＣＳ1に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号780〜794および795から選択される配列を含む；
（ｕ）前記ＣＡＲがＨＥＲ2に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号800〜839および840から選択される配列を含む；
（ｖ）前記ＣＡＲがＴＡＣＩまたはＢＡＦＦＲに結合する；
（ｗ）前記ＣＡＲがＰＤＬ1に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号1010〜1016、1074〜1078および1079から選択される配列を含む；
（ｘ）前記ＣＡＲがＡＦＰ  ｐ26に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号841〜983および984から選択される配列を含む；
（ｙ）前記ＣＡＲが、別々の標的に結合する2つのＡＤＢＤを含む；
（ｚ）前記ＣＡＲは、ＣＤ19およびＣＤ123に結合する；
（ａａ）前記ＣＡＲはＢＣＭＡおよびＣＳ1に結合する；
（ｂｂ）前記ＣＡＲはＣＤ22およびＣＤ123に結合する；
（ｃｃ）前記ＣＡＲはＰＤＬ1およびＣＤ123に結合する；
（ｄｄ）前記ＣＡＲがＣＤ19に結合する第1のＡＳＢＤおよびＣＤ123に結合する第2のＡＳＢＤを含む；
（ｅｅ）前記ＣＡＲがＣＤ19に結合する第1のＤドメインおよびＣＤ123に結合する第2のＤドメインを含む；
（ｆｆ）前記ＣＡＲがＣＤ19に結合するＤドメインおよびＣＤ123に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｇｇ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合する第1のＡＳＢＤおよびＣＳ1に結合する第2のＡＳＢＤを含む；
（ｈｈ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合する第1のＤドメインおよびＣＳ1に結合する第2のＤドメインを含む；
（ｉｉ）前記ＣＡＲがＣＳ1に結合するＤドメインおよびＢＣＭＡに結合するｓｃＦｖを含む；
（ｊｊ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合するＤドメインおよびＣＳ1に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｋｋ）前記ＣＡＲがＣＤ22に結合する第1のＡＳＢＤおよびＣＤ123に結合する第2のＡＳＢＤを含む；
（ｌｌ）前記ＣＡＲがＣＤ22に結合する第1のＤドメインおよびＣＤ123に結合する第2のＤドメインを含む；
（ｍｍ）前記ＣＡＲがＣＤ22に結合するＤドメインおよびＣＤ123に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｎｎ）前記ＣＡＲがＰＤＬ1に結合する第1のＡＳＢＤおよびＣＤ123に結合する第2のＡＳＢＤを含む；
（ｏｏ）前記ＣＡＲがＰＤＬ1に結合する第1のＤドメインおよびＣＤ123に結合する第2のＤドメインを含む；
（ｐｐ）前記ＣＡＲがＰＤＬ1に結合するＤドメインおよびＣＤ123に結合するｓｃＦｖを含む；および
（ｑｑ）前記ＣＡＲがＣＤ19に結合するＡＳＢＤおよびＣＤ123に結合するｓｃＦｖを含む。
[本発明1003]
前記アダプターが、下記の1つまたは複数を特徴とする、本発明1001または本発明1002の組成物。
（ａ）前記アダプターがＡＦＰ  ｐ26またはＡＦＰのエピトープであるＡＤを含み、任意選択で、配列番号16または1117〜1123のアミノ酸残基を含む；
（ｂ）アダプターが腫瘍抗原のＡＤを含み、任意選択で、前記腫瘍抗原が、群：ＢＣＭＡ、ＣＤ123、ＣＤ19、ＣＤ22、ＣＳ1、ＨＥＲ2、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、およびＰＤＬ1から選択される；
（ｃ）前記アダプターがｓｃＦｖであるＡＤＢＤを含む；
（ｄ）前記アダプターがＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含む；
（ｅ）前記アダプターがＤドメインを含み、任意選択で、前記アダプターが、群：配列番号17〜26、および27、または配列番号44〜1078、および1079から選択される配列を含む；
（ｆ）前記アダプターが2つのＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、（ｉ）同じである、（ｉｉ）同じ抗原決定基に結合する、（ｉｉｉ）同じ抗原の異なるＡＤに結合する、（ｉｖ）同じ細胞上の異なる抗原に結合する、または（ｖ）異なる細胞上の異なる抗原に結合する；
（ｇ）前記アダプターが2つのＡＳＢＤを含む；
（ｈ）前記アダプターが二つのＤドメインを含み、任意選択で、前記アダプターが、群：配列番号44〜1079から選択されるアミノ酸配列を含む；
（ｉ）前記アダプターがｓｃＦｖであるＡＤＢＤおよびＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含む；
（ｊ）前記アダプターがｓｃＦｖであるＡＤＢＤおよびＤドメインであるＡＤＢＤを含む；
（ｋ）前記アダプターが、ＢＣＭＡ、ＣＤ123、ＣＤ19、ＣＤ22、ＣＳ1、ＨＥＲ2、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、およびＰＤＬ1から選択されるメンバーに結合するＡＤＢＤを含む；
（ｌ）前記アダプターがＢＣＭＡに結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、群：配列番号44〜338、および339から選択される配列を含む；
（ｍ）前記アダプターがＣＳ1に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号780〜794、および795から選択される配列を含む；
（ｎ）前記アダプターがＨＥＲ2に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号800〜839、および840から選択される配列を含む；
（ｏ）前記アダプターがＣＤ123に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号340〜772、および773から選択される配列を含む；
（ｐ）前記アダプターがＣＤ19に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号1030〜1058、および1059から選択される配列を含む；
（ｑ）前記アダプターがＣＤ22に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号1060〜1068、および1069から選択される配列を含む；
（ｒ）前記アダプターがＴＡＣＩに結合するＡＤＢＤを含む；
（ｓ）前記アダプターがＢＡＦＦＲに結合するＡＤＢＤを含む；
（ｔ）前記アダプターがＰＤＬ1に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号1010〜1016、1074〜1078、および1079から選択される配列を含む；
（ｕ）前記アダプターが二重特異性である；
（ｖ）前記アダプターがＣＤ19に結合するＡＤＢＤおよびＣＤ123に結合するＡＤＢＤを含む；
（ｗ）前記アダプターがＢＣＭＡに結合するＡＤＢＤおよびＣＳ1に結合するＡＤＢＤを含む；
（ｘ）前記アダプターがＣＤ22に結合するＡＤＢＤおよびＣＤ123に結合するＡＤＢＤを含む；および
（ｙ）前記アダプターがＰＤＬ1に結合するＡＤＢＤおよびＣＤ123に結合するＡＤＢＤを含む。
[本発明1004]
本発明1001〜1003のいずれかの組成物であって、
（ａ）前記標的細胞が腫瘍細胞であり、
（ｂ）前記標的細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される腫瘍細胞であり、
（ｃ）前記標的細胞が多発性骨髄腫であり、
（ｄ）少なくとも1つの標的細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され、
（ｅ）第1と第2の標的細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され；
（ｆ）前記第1と第2の標的細胞が同じ型の腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され；
（ｇ）前記第1と第2の標的細胞が異なる型の腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され；
（ｈ）前記標的細胞が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸癌、および肺癌から選択される癌細胞であり、および／または
（ｉ）前記標的細胞が、乳癌または卵巣癌である、組成物。
[本発明1005]
本発明1001〜1004のいずれかの組成物であって、
（ａ）前記ＣＡＲ発現細胞が免疫エフェクター細胞であり、
（ｂ）前記ＣＡＲ発現細胞がＴ細胞であり、または
（ｃ）前記ＣＡＲ発現細胞がＮＫ細胞である、組成物。
[本発明1006]
前記標的細胞を本発明1001〜1005のいずれかの組成物と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法。
[本発明1007]
標的細胞を死滅させる方法、標的細胞に免疫反応を伝達する方法、増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、または血液癌を治療する方法であって、
（ａ）標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
（1）前記標的細胞を含む組成物が、ＣＡＲを発現している細胞をさらに含み、前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞上の第1のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｂ）第1の標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
（1）前記標的細胞を含む組成物がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞をさらに含み、前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第1の標的細胞上の第1のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み；および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）第2の標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｃ）標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
（1）前記標的細胞を含む組成物がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞をさらに含み、前記ＣＡＲが、（ｉ）第1のＡＤに結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｄ）標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
（1）前記標的細胞を含む組成物がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞をさらに含み、前記ＣＡＲが、（ｉ）第1のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含むステップ、
（ｅ）標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞と接触させるステップであって、
（1）第1の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（2）前記第1の標的細胞を含む組成物が、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターをさらに含み、および
（3）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞または前記アダプター上の前記第1のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｆ）標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞と接触させるステップであって、
（1）第1のＡＤが第1の標的細胞上に存在し、
（2）前記第1の標的細胞を含む組成物が、第2の標的細胞および（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）第2の標的細胞上の第2のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターをさらに含み、および
（3）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第1の標的細胞または前記アダプター上の前記第1のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｇ）標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞と接触させるステップであって、
（1）第1の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（2）前記標的細胞を含む組成物が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第1のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第2のＡＤを含むアダプターをさらに含み、および
（3）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第2のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｈ）標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞と接触させるステップであって、
（1）第1の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（2）前記標的細胞を含む組成物が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第1のＡＤに結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第2のＡＤを含むアダプターをさらに含み、および
（3）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第2のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップを含む、方法。
[本発明1008]
標的細胞を死滅させる方法、患者の標的細胞死滅を再指示する方法、患者の標的細胞に免疫反応を伝達する方法、患者の標的細胞に免疫反応を誘導する方法、患者の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、患者の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶の治療を再指示する方法、患者の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶の治療を誘導する方法、患者の血液癌を治療する方法、患者の血液癌の治療を再指示する方法、または患者の血液癌の治療を誘導する方法であって、
（ａ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（1）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞上の第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｂ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（1）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の標的細胞上の第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）第2の標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｃ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（1）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｄ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（1）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含むステップ、
（ｅ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（1）第1の抗原決定基（ＡＤ）および第2のＡＤが前記標的細胞上に存在し、
（2）前記患者が、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の前記第2のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターで治療されており、および
（3）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞または前記アダプター上の前記第1のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｆ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（1）前記患者が、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）および（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターで治療されており、および
（2）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記アダプター上の前記第1のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｇ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（1）第1の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（2）前記患者が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第1のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第2のＡＤを含むアダプターで治療されており、および
（3）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第2のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｈ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（1）第1の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（2）前記患者が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第1のＡＤに結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第2のＡＤを含むアダプターで治療されており、および
（3）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第2のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｉ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（1）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞上の第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｊ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（1）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の標的細胞上の第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）第2の標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｋ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（1）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＤＢＤを含むステップ、
（ｌ）前記患者にアダプターを投与するステップであって、
（1）前記患者がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞で治療されており、前記ＣＡＲが、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含み、および
（2）前記アダプターが、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含むステップ、
（ｍ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（1）第1の抗原決定基（ＡＤ）および第2のＡＤが前記標的細胞上に存在し、
（2）前記患者が、（ｉ）前記第1のＡＤおよび（ｉｉ）前記標的細胞上の前記第2のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターで治療されており、および
（3）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記標的細胞または前記アダプター上の前記第1のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｎ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（1）前記患者が、（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）および（ｉｉ）前記標的細胞上の第2のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含むアダプターで治療されており、および
（2）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記アダプター上の前記第1のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｏ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与することを含むステップであって、
（1）第1の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（2）前記患者が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第1のＡＤに結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第2のＡＤを含むアダプターで治療されており、および
（3）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第2のＡＤに結合するＡＳＢＤであるＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップ、
（ｐ）前記患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現している細胞を投与するステップであって、
（1）第1の抗原決定基（ＡＤ）が前記標的細胞上に存在し、
（2）前記患者が、（ｉ）前記標的細胞上の前記第1のＡＤに結合するＡＳＢＤである抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）および（ｉｉ）第2のＡＤを含むアダプターで治療されており、および
（3）前記ＣＡＲが、（ｉ）前記第2のＡＤに結合するＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むステップを含む、方法。
[本発明1009]
前記増殖性障害、癌または血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸癌、および肺癌から選択される、本発明1007または1008の方法。
[本発明1010]
前記ＣＡＲが、下記の1つまたは複数を特徴とする、本発明1007〜1009のいずれかの方法。
（ａ）前記ＣＡＲが、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）ＡＤＢＤを含む；
（ｂ）前記ＣＡＲが、代替骨格結合ドメイン（ＡＳＢＤ）ＡＤＢＤを含む；
（ｃ）前記ＣＡＲがＤドメインを含み、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号17〜26、および27または配列番号44〜1078、および1079から選択される配列を含む；
（ｄ）前記ＣＡＲが2つのＡＤＢＤを含む；
（ｅ）前記ＣＡＲがＡＳＢＤおよびｓｃＦｖを含む；
（ｆ）前記ＣＡＲがＤドメインおよびｓｃＦｖを含む；
（ｇ）前記ＣＡＲが2つのＡＳＢＤを含む；
（ｈ）前記ＣＡＲが2つのＤドメインを含む；
（ｉ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインがシグナル伝達ドメインである；
（ｊ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む；
（ｋ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、ＣＤ3ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む；
（ｌ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む；
（ｍ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、ＣＤ28、41ＢＢ、ＣＤ27、およびＣＤ134から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む；
（ｎ）前記ＣＡＲの細胞内ドメインが、41ＢＢ共刺激シグナル伝達ドメインを含む；
（ｏ）前記ＣＡＲが、ＣＤ19、ＣＤ22、ＣＤ123、ＢＣＭＡ、ＣＳ1、ＨＥＲ2、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、およびＰＤＬ1から選択される抗原に結合する；
（ｐ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号44〜338、および339から選択される配列を含む；
（ｑ）前記ＣＡＲがＣＤ123に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号340〜77および773から選択される配列を含む；
（ｒ）前記ＣＡＲがＣＤ19に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号1030〜1058および1059から選択される配列を含む；
（ｓ）前記ＣＡＲがＣＤ22に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号1060〜1068および1069から選択される配列を含む；
（ｔ）前記ＣＡＲがＣＳ1に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号780〜794および795から選択される配列を含む；
（ｕ）前記ＣＡＲがＨＥＲ2に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号800〜839および840から選択される配列を含む；
（ｖ）前記ＣＡＲがＴＡＣＩまたはＢＡＦＦＲに結合する；
（ｗ）前記ＣＡＲがＰＤＬ1に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号1010〜1016、1074〜1078および1079から選択される配列を含む；
（ｘ）前記ＣＡＲがＡＦＰ  ｐ26に結合し、任意選択で、前記ＣＡＲが、群：配列番号841〜983および984から選択される配列を含む；
（ｙ）前記ＣＡＲが、別々の標的に結合する2つのＡＤＢＤを含む；
（ｚ）前記ＣＡＲは、ＣＤ19およびＣＤ123に結合する；
（ａａ）前記ＣＡＲはＢＣＭＡおよびＣＳ1に結合する；
（ｂｂ）前記ＣＡＲはＣＤ22およびＣＤ123に結合する；
（ｃｃ）前記ＣＡＲはＰＤＬ1およびＣＤ123に結合する；
（ｄｄ）前記ＣＡＲがＣＤ19に結合する第1のＡＳＢＤおよびＣＤ123に結合する第2のＡＳＢＤを含む；
（ｅｅ）前記ＣＡＲがＣＤ19に結合する第1のＤドメインおよびＣＤ123に結合する第2のＤドメインを含む；
（ｆｆ）前記ＣＡＲがＣＤ19に結合するＤドメインおよびＣＤ123に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｇｇ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合する第1のＡＳＢＤおよびＣＳ1に結合する第2のＡＳＢＤを含む；
（ｈｈ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合する第1のＤドメインおよびＣＳ1に結合する第2のＤドメインを含む；
（ｉｉ）前記ＣＡＲがＣＳ1に結合するＤドメインおよびＢＣＭＡに結合するｓｃＦｖを含む；
（ｊｊ）前記ＣＡＲがＢＣＭＡに結合するＤドメインおよびＣＳ1に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｋｋ）前記ＣＡＲがＣＤ22に結合する第1のＡＳＢＤおよびＣＤ123に結合する第2のＡＳＢＤを含む；
（ｌｌ）前記ＣＡＲがＣＤ22に結合する第1のＤドメインおよびＣＤ123に結合する第2のＤドメインを含む；
（ｍｍ）前記ＣＡＲがＣＤ22に結合するＤドメインおよびＣＤ123に結合するｓｃＦｖを含む；
（ｎｎ）前記ＣＡＲがＰＤＬ1に結合する第1のＡＳＢＤおよびＣＤ123に結合する第2のＡＳＢＤを含む；
（ｏｏ）前記ＣＡＲがＰＤＬ1に結合する第1のＤドメインおよびＣＤ123に結合する第2のＤドメインを含む；
（ｐｐ）前記ＣＡＲがＰＤＬ1に結合するＤドメインおよびＣＤ123に結合するｓｃＦｖを含む；および
（ｑｑ）前記ＣＡＲがＣＤ19に結合するＡＳＢＤおよびＣＤ123に結合するｓｃＦｖを含む。
[本発明1011]
前記アダプターが、下記の1つまたは複数を特徴とする、本発明1007〜1010のいずれかの方法。
（ａ）前記アダプターがＡＦＰ  ｐ26またはＡＦＰのエピトープであるＡＤを含み、任意選択で、配列番号16または1117〜1123のアミノ酸残基を含む；
（ｂ）アダプターが腫瘍抗原のＡＤを含み、任意選択で、前記腫瘍抗原が、群：ＢＣＭＡ、ＣＤ123、ＣＤ19、ＣＤ22、ＣＳ1、ＨＥＲ2、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、およびＰＤＬ1から選択される；
（ｃ）前記アダプターがｓｃＦｖであるＡＤＢＤを含む；
（ｄ）前記アダプターがＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含む；
（ｅ）前記アダプターがＤドメインを含み、任意選択で、前記アダプターが、群：配列番号17〜26、および27、または配列番号44〜1078、および1079から選択される配列を含む；
（ｆ）前記アダプターが2つのＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、（ｉ）同じである、（ｉｉ）同じ抗原決定基に結合する、（ｉｉｉ）同じ抗原の異なるＡＤに結合する、（ｉｖ）同じ細胞上の異なる抗原に結合する、または（ｖ）異なる細胞上の異なる抗原に結合する；
（ｇ）前記アダプターが2つのＡＳＢＤを含む；
（ｈ）前記アダプターが二つのＤドメインを含み、任意選択で、前記アダプターが、群：配列番号44〜1079から選択されるアミノ酸配列を含む；
（ｉ）前記アダプターがｓｃＦｖであるＡＤＢＤおよびＡＳＢＤであるＡＤＢＤを含む；
（ｊ）前記アダプターがｓｃＦｖであるＡＤＢＤおよびＤドメインであるＡＤＢＤを含む；
（ｋ）前記アダプターが、ＢＣＭＡ、ＣＤ123、ＣＤ19、ＣＤ22、ＣＳ1、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦＲ、およびＰＤＬ1から選択されるメンバーに結合するＡＤＢＤを含む；

（ｌ）前記アダプターがＢＣＭＡに結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、群：配列番号44〜338、および339から選択される配列を含む；
（ｍ）前記アダプターがＣＳ1に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号780〜794、および795から選択される配列を含む；
（ｎ）前記アダプターがＨＥＲ2に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号800〜839、および840から選択される配列を含む； 
（ｏ）前記アダプターがＣＤ123に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号340〜772、および773から選択される配列を含む；
（ｐ）前記アダプターがＣＤ19に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号1030〜1058、および1059から選択される配列を含む；
（ｑ）前記アダプターがＣＤ22に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号1060〜1068、および1069から選択される配列を含む；
（ｒ）前記アダプターがＴＡＣＩに結合するＡＤＢＤを含む；
（ｓ）前記アダプターがＢＡＦＦＲに結合するＡＤＢＤを含む；
（ｔ）前記アダプターがＰＤＬ1に結合するＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記ＡＤＢＤが、配列番号1010〜1016、1074〜1078、および1079から選択される配列を含む；
（ｕ）前記アダプターが二重特異性である；
（ｖ）前記アダプターがＣＤ19に結合するＡＤＢＤおよびＣＤ123に結合するＡＤＢＤを含む；
（ｗ）前記アダプターがＢＣＭＡに結合するＡＤＢＤおよびＣＳ1に結合するＡＤＢＤを含む；
（ｘ）前記アダプターがＣＤ22に結合するＡＤＢＤおよびＣＤ123に結合するＡＤＢＤを含む；および
（ｙ）前記アダプターがＰＤＬ1に結合するＡＤＢＤおよびＣＤ123に結合するＡＤＢＤを含む。
[本発明1012]
本発明1007〜1011のいずれかの方法であって、
（ａ）前記標的細胞が腫瘍細胞であり、
（ｂ）前記標的細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される腫瘍細胞であり、
（ｃ）前記標的細胞が多発性骨髄腫であり、
（ｄ）少なくとも1つの標的細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され、
（ｅ）第1と第2の標的細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され；
（ｆ）前記第1と第2の標的細胞が同じ型の腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され；
（ｇ）前記第1と第2の標的細胞が異なる型の腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され；
（ｊ）前記標的細胞が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸癌、および肺癌から選択される癌細胞であり、および／または
（ｈ）前記標的細胞が、乳癌または卵巣癌である、方法。
[本発明1013]
本発明1007〜1012のいずれかの方法であって、
（ａ）前記ＣＡＲ発現細胞が免疫エフェクター細胞であり、
（ｂ）前記ＣＡＲ発現細胞がＴ細胞であり、または
（ｃ）前記ＣＡＲ発現細胞がＮＫ細胞である、方法。
[本発明1014]
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
ａ．（1）ヒトＣＤ45抗原決定基（ＡＤ）に特異的に結合する抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（2）膜貫通ドメイン、および（3）細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；および
ｂ．前記遺伝子改変細胞上のヒトＣＤ45  ＡＤの発現を無くする遺伝子改変を含み、
前記遺伝子改変細胞が、インビトロアッセイでＣＤ45  ＡＤ発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、遺伝子改変細胞が前記ＣＤ45  ＡＤを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[本発明1015]
標的細胞を死滅させる方法または標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、本発明1014の遺伝子改変細胞を前記標的細胞と接触させることを含み、前記標的細胞がヒトＣＤ45を発現している、方法。
[本発明1016]
標的細胞に免疫反応を誘導する方法、対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、対象のリンパ球を枯渇させる方法、対象のメモリーＴ細胞を枯渇させる方法、対象の自己免疫疾患または障害を治療する方法、または対象の血液癌を治療する方法、または移植のために対象を前処置する方法であって、有効量の本発明1014の遺伝子改変細胞を、それを必要としている前記対象に投与することを含む方法。
[本発明1017]
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
ａ．（1）第1の抗原決定基（ＡＤ）に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（2）膜貫通ドメイン、および（3）細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；および
ｂ．前記遺伝子改変細胞上の少なくとも1つのヒトＣＤ45  ＡＤの発現を無くする遺伝子改変を含み、
前記第1のＡＤが少なくとも1つのヒトＣＤ45  ＡＤではなく、インビトロアッセイでアダプターと組み合わせて使用される前記遺伝子改変細胞がＣＤ45  ＡＤ発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、前記アダプターが前記第1のＡＤおよび少なくとも1つのヒトＣＤ45  ＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含み、前記遺伝子改変細胞が少なくとも1つのヒトＣＤ45  ＡＤを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[本発明1018]
本発明1017の遺伝子改変細胞をアダプターおよび前記標的細胞に接触させることを含む標的細胞を死滅させるまたは標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、前記標的細胞がＣＤ45を発現し、前記アダプターが前記第1のＡＤおよびヒトＣＤ45  ＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含み、任意選択で、前記標的細胞が血液癌細胞である方法。
[本発明1019]
標的細胞に免疫反応を誘導する方法、対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、対象のリンパ球を枯渇させる方法、対象のメモリーＴ細胞を枯渇させる方法、対象の自己免疫疾患または障害を治療する方法、または対象の血液癌を治療する方法、または移植のために対象を前処置する方法であって、
ａ．本発明1017の遺伝子改変細胞の治療有効量および前記第1のＡＤおよびヒトＣＤ45  ＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップ、
ｂ．本発明1234の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップであって、前記対象が、前記第1のＡＤおよびヒトＣＤ45  ＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含むアダプターを投与されているステップ、または
ｃ．前記第1のＡＤおよびヒトＣＤ45  ＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与するステップであって、前記対象が本発明1017の遺伝子改変細胞を投与されているステップを含む方法。
[本発明1020]
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
ａ．（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含む2つ以上のＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；および
ｂ．前記遺伝子改変細胞上の前記第1のＡＤの発現を無くする遺伝子改変を含み、前記遺伝子改変細胞が前記第1のＡＤを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[本発明1021]
標的細胞を死滅させるまたは標的に免疫反応を伝達する方法であって、
ａ．本発明1020の遺伝子改変細胞を前記標的細胞と接触させるステップ、
ｂ．本発明1020の遺伝子改変細胞をアダプターおよび前記標的細胞と接触させるステップであって、前記アダプターが、前記ＣＡＲおよび第2のＡＤＢＤにより認識されるＡＤを含むステップ、
ｃ．本発明1020の遺伝子改変細胞をアダプターおよび前記標的細胞と接触させるステップであって、前記アダプターが前記ＣＡＲおよび前記標的細胞上の第2のＡＤに結合できる第2のＡＤＢＤにより認識されるＡＤを含むステップ、または
ｄ．本発明1020の遺伝子改変細胞をアダプターおよび癌細胞と接触させるステップであって、前記アダプターが、前記ＣＡＲおよび前記癌細胞上の第2のＡＤに結合できる第2のＡＤＢＤにより認識されるＡＤを含むステップ、を含む方法。
[本発明1022]
標的細胞に免疫反応を誘導する方法、対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、対象のリンパ球を枯渇させる方法、対象のメモリーＴ細胞を枯渇させる方法、対象の自己免疫疾患または障害を治療する方法、または対象の血液癌を治療する方法、または移植のために対象を前処置する方法であって、
ａ．本発明1020の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップ、
ｂ．本発明1020の前記遺伝子改変細胞の治療有効量ならびに前記ＣＡＲおよび前記標的細胞上の第2のＡＤに結合できる第2のＡＤＢＤにより認識されるＡＤを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップ、
ｃ．本発明1020の前記遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップであって、前記対象が前記ＣＡＲおよび前記標的細胞上の第2のＡＤに結合できる第2のＡＤＢＤにより認識されるＡＤを含むステップ、
ｄ．前記ＣＡＲおよび前記標的細胞上の第2のＡＤに結合できる第2のＡＤＢＤにより認識されるＡＤを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与するステップであって、前記対象が本発明1020の遺伝子改変細胞を投与されているステップを含む方法。
[本発明1023]
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
ａ．（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；および
ｂ．前記遺伝子改変細胞上の第2のＡＤの発現を無くする遺伝子改変を含み、アダプターと組み合わせて使用される前記遺伝子改変細胞が、インビトロアッセイで前記第2のＡＤ発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、前記アダプターが前記第1のＡＤおよび前記第2のＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含み、前記遺伝子改変細胞が前記第2のＡＤを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[本発明1024]
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
ａ．（ｉ）第1の抗原決定基（ＡＤ）に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含む2つ以上のＡＤＢＤ、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；および
ｂ．前記遺伝子改変細胞上の第2のＡＤの発現を無くする遺伝子改変を含み、アダプターと組み合わせて使用される前記遺伝子改変細胞が、インビトロアッセイで前記第2のＡＤ発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、前記アダプターが前記第1のＡＤおよび前記第2のＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含み、前記遺伝子改変細胞が前記第2のＡＤを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[本発明1025]
本発明1023または本発明1024の遺伝子改変細胞をアダプターおよび前記標的細胞に接触させることを含む標的細胞を死滅させるまたは標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、前記アダプターが前記第1のＡＤおよび前記第2のＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含み、前記第2のＡＤが前記標的細胞上で発現され、任意選択で、前記標的細胞が血液癌細胞である方法。
[本発明1026]
標的細胞に免疫反応を誘導する方法、対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、対象のリンパ球を枯渇させる方法、対象のメモリーＴ細胞を枯渇させる方法、対象の自己免疫疾患または障害を治療する方法、または対象の血液癌を治療する方法、または移植のために対象を前処置する方法であって、
ａ．本発明1023または本発明1024の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップ、
ｂ．本発明1023または本発明1024の遺伝子改変細胞の治療有効量および前記第1のＡＤおよび前記第2のＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップであって、前記第2のＡＤが前記標的細胞上で発現されているステップ、
ｃ．本発明1023または本発明1024の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップであって、前記対象が前記第1のＡＤおよび前記第2のＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含むアダプターを投与されており、前記第2のＡＤが前記標的細胞上で発現されているステップ、または
ｄ．前記第1のＡＤおよび前記第2のＡＤに特異的に結合する第2のＡＤＢＤを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与するステップであって、前記対象が本発明1023または本発明1024の前記遺伝子改変を投与されており、前記第2のＡＤが前記標的細胞上で発現されているステップ、を含む方法。
[本発明1027]
（1）抗原決定基（ＡＤ）および（ｂ）1つまたは複数の抗原決定基結合ドメイン（ＡＤＢＤ）を含む単離アダプターポリペプチドであって、少なくとも1つのＡＤＢＤがヒトＣＤ45  ＡＤに特異的に結合し、本発明1017の遺伝子改変細胞の存在下で、アダプターとＣＤ45  ＡＤ発現標的細胞とを接触させることにより、インビトロアッセイにおいて前記標的細胞に対して前記遺伝子改変細胞による免疫反応を誘導できる、単離アダプターポリペプチド。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６８６】
実施例
実施例１．代表的ＤドメインおよびＡＤ
【表３】
2021503006.tif 000001
2021503006.tif 000002
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【表４】
2021503006.tif 000050
2021503006.tif 000051
2021503006.tif 000052
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2021503006.tif 000056
2021503006.tif 000057
【表５】
2021503006.tif 000058
2021503006.tif 000059
2021503006.tif 000060
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2021503006.tif 000067
2021503006.tif 000068
【表６】
2021503006.tif 000069
2021503006.tif 000070
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2021503006000001.app