(57)【要約】【課題】炎症性状態／疾患、特に呼吸器疾患（例えば喘息、ＣＯＰＤ、および鼻炎）の処置に使用するための、フォルモテロールとブデソニドを含む新規製剤を提供することが本発明の課題である。【解決手段】フォルモテロール、ブデソニド、HFA 227、ＰＶＰ、およびＰＥＧを一定の比率で含む、医薬組成物を提供することにより上記課題を解決する。本発明の医薬組成物は、従来の製剤と比較して優れた物理的懸濁安定性を有し、故に長期にわたり安定である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォルモテロール、ブデソニド、HFA 227、ＰＶＰ、およびＰＥＧを含む医薬組成物。
【請求項２】
ＰＶＰが約０.０００５から約０.０５％(w/w)で存在し、かつＰＥＧが約０.０５から約０.３５％(w/w)で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ＰＶＰが PVP K25である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＰＶＰが０.００１％(w/w)の量で存在する、請求項１から３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＰＥＧが PEG 1000である、請求項１から４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＰＥＧが０.３％(w/w)の量で存在する、請求項１から５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
フォルモテロールがそのフマル酸塩二水和物の形態である、請求項１から６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
フォルモテロールが単一のＲ,Ｒ−エナンチオマーの形態である、請求項１から７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
第２活性成分がブデソニドの２２Ｒ−エピマーである、請求項１から８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
呼吸器疾患の処置もしくは予防に使用するための、請求項１から９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
喘息、鼻炎、またはＣＯＰＤの処置もしくは予防に使用するための、請求項１から９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から９の何れか１項に記載の医薬組成物を、患者に投与することを含む、哺乳動物において呼吸器疾患を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜本発明の分野＞
本発明は、炎症性状態／疾患、特に呼吸器疾患（例えば喘息、ＣＯＰＤ、および鼻炎）の処置に使用するための、フォルモテロールとブデソニドを含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
＜本発明の背景＞
安定性は、化合物または化合物の混合物が治療的に有用な医薬製品に開発され得るかどうかを決定する最も重要な要素の一つである。
【０００３】
フォルモテロールとブデソニドの組み合わせは当業界で既知である。例えば、WO 93/11773は、乾燥粉末吸入器に充填したSymbicort(登録商標)として市販されている組み合わせを開示している。呼吸器用製品を投与するには、別の様々な吸入器があり、例えば加圧式定用量吸入器(ｐＭＤＩ)である。ｐＭＤＩのための製剤は、WO 93/05765に開示されているように、特定の賦形剤を必要とし得る。
【０００４】
今回、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)と共に、フォルモテロールとブデソニドを含む特定のＨＦＡ製剤が、優れた物理的懸濁安定性(physical suspension stability)を示すことが見出された。
【発明の概要】
【０００５】
＜本発明の説明＞
本発明に従って、ＰＶＰが約０.０００５から約０.０３％(w/w)で存在し、ＰＥＧが約０.０５から約０.３５％(w/w)で存在することを特徴とする、フォルモテロール、ブデソニド、HFA 227、ＰＶＰ、およびＰＥＧを含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
好ましくは、ＰＶＰが０.００１％(w/w)の量で存在する。好ましくは、ＰＶＰが PVP K25である。
好ましくは、ＰＥＧが０.３％(w/w)の量で存在する。好ましくは、ＰＥＧが PEG 1000である。
【０００７】
好ましくは、フォルモテロール／ブデソニドの濃度は、製剤が、フォルモテロール／ブデソニドを、一作動当たり４.５／４０mcg、４.５／８０mcg、４.５／１６０mcg、または４.５／３２０mcgで送達される濃度である。
【０００８】
フォルモテロールは、エナンチオマーの混合物の形態であり得る。好ましくは、フォルモテロールは、単一のエナンチオマーの形態であり、好ましくはＲ,Ｒ−エナンチオマーの形態である。フォルモテロールは、遊離塩基、塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物の形態であり得る。好ましくは、フォルモテロールは、そのフマル酸塩二水和物の形態である。用いられ得る 別の適切な生理学的な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩(tricaballate)、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、またはオレイン酸塩を含む。
【０００９】
好ましくは、第２活性成分は、ブデソニド(そのエピマー、エステル、塩、および溶媒和物を含む)である。より好ましくは、第２活性成分がブデソニドまたはそのエピマーであり、例えばブデソニドの２２Ｒ−エピマーである。
【００１０】
本発明による医薬組成物は、呼吸器疾患の処置もしくは予防に、特に喘息、鼻炎、またはＣＯＰＤの処置もしくは予防に、用いられ得る。
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物において、呼吸器疾患、特に喘息、鼻炎、またはＣＯＰＤを処置する方法であって、上記で定義した通りの医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の組成物は、何れかの適切なＭＤＩ装置より吸入され得る。用量は、疾患の重症度および患者のタイプに依存する。好ましくは、用量は、上記で定義した通り、一作動当たり４.５／８０mcgまたは４.５／１６０mcgである。
【００１２】
この製剤で用いられるＰＶＰ(０.００１％(w/w))の濃度は、広い範囲の活性成分の濃度を含む求められる用量範囲で、かつ先行技術で示されているよりもかなり低い濃度で、一定して安定な製剤を与えることが見出されている。
本発明は、下記の実施例で例示される。
【実施例】
【００１３】
＜実験の部＞
物理的懸濁安定性を評価するために、２つの方法：光学懸濁特性(OSCAR)、およびTURBISCANが用いられ得る。両方の方法は、半定量化沈降／クリーム化速度について用いられる。OSCAR測定は、ＰＥＴボトルを用いて直接行われる。TURBISCAN 分析のためには、懸濁液を、光透過率と後方散乱を測定するためにカスタム設計された加圧セルに移す。
【００１４】
方法論
ＯＳＣＡＲ
光学懸濁特性(OSCAR)装置は、定用量吸入器懸濁特性の、迅速かつ再現可能な半定量化のために、カスタム設計されている。
【００１５】
OSCAR装置は、時間に対する光透過の変化を利用して、前もって強く撹拌した懸濁製剤を特性決定する(該装置の概略図は、図１で示されている)。装置は、２つのヘッドを持つテスト・アセンブリからなる。装置の左側のヘッドは、希釈懸濁液で用いられ、右側のヘッドは濃い懸濁液で用いられる。２つのテスト・ヘッドの間に置かれたセレクター・スイッチは、濃度選択を変更するために用いられる。選択されたテスト・ヘッドからのアウトプットは、電圧ディスプレイを搭載した装置とデータ集積のためのコンピューターに送る。光検出器からのアナログ・シグナルをデジタル化し、値をデータ・ファイルに集め、次にこれらを適切なソフトウェアを用いて処理する。電圧ディスプレイを搭載した２つの装置があり、それぞれ上部と下部に光検出器がある。上部と下部の光検出器は、高さが調節可能であり、位置読み取りディスプレイをそれぞれのテスト・ランにおけるセットの高さを示すために提供される。
【００１６】
Reagecon Turbidity standards (2500-4000 NTU)を用いて、OSCAR装置の感度を較正する。この場合に、3000 NTU 濁度較正標準を、標準較正チェックとして用いる。しかし、如何なる濁度標準であっても、製剤に適切な特定のボルト数に対するプローブの感度を調節するために用いられ得る。
OSCAR装置でのテスト用サンプルを、非定量バルブでクリンプ(crimp)したＰＥＴボトル中に提供する。
【００１７】
本方法の背景情報および先行技術については、Drug Delivery to the Lungs IX, 1997, Method Development of the OSCAR technique for the characterization of metered dose inhaler formulations, Authors N. Govind, P. Lambert、およびDrug delivery to the Lungs VI, 1995, A Rapid Technique for Characterisation of the Suspension Dynamics of metered Dose Inhaler Formulations, Author, PA Jinks (3M Healthcare Ltd)の論文で言及している。
【００１８】
TURBISCAN
Turbiscan MA 2000は、濃い分散液および乳液の安定性および不安定性の分析器、または垂直方向スキャン・マクロスコピック・アナライザーである。それは、平底の５mlの円筒形ガラスセルに沿って動く読み取りヘッドを含み、透過光と後方散乱光の読み取りを、４０μｍ毎に、サンプルの最大の高さ８０mmで行う。スキャンは、サンプルのマクロスコピックなフィンガープリントを得るために、プログラム可能な頻度で繰り返され得る。
読み取りヘッドは、パルス近赤外光源(波長＝８５０nm)、および２つの同時作動検出器を用いる。
透過光検出器：０°でチューブ中の溶液を透過した光を検出；
後方散乱光検出器：１３５°で生成物によって後方散乱された光を受け取る。
【００１９】
得られたプロファイルは、サンプルの均一性(homogenieity)、濃度、および平均粒子直径を同定する。物理学的方法の定量化をサンプルに行うことも可能である。不安定化を検出すると共に、Turbiscanは、例えば、異なる懸濁液の沈降速度を比較することも可能である。
【００２０】
Turbiscanは、幾つかのモード、例えば透過モードまたは後方散乱モードで用いられ得る。Turbiscanは、ここで、これらの実施例において、時間の関数として透過光を測定するために用いた。
【００２１】
分散液の不安定性は、２つの物理学的プロセスの結果である：
ａ）綿状沈殿による製剤の凝集の結果として粒子サイズが増大した；
ｂ）クリーム化または沈降をもたらす粒子の移動。
製品が安定(綿状沈殿、クリーム化、または沈降が起こらない)である場合、透過光および後方散乱光は一定である。すなわち、これらのスキャンは、一定のレベルのプロファイルを示す。もし製品が粒子サイズの変化を起こすならば、透過光／後方散乱光の変化が、水平方向のスキャンまたは定常状態プロファイルの変化として示される。
【００２２】
加圧された系のために、加圧されたサンプルを扱うことが可能なセルが必要となる。このようなセルは、これらのＨＦＡ製剤の評価に用いられた。スキャンは、AUTO モードで行った。
図(後方参照)に示した平均透過率(％)は、懸濁液サンプルの中央部付近の領域から得た。
【００２３】
初期評価
初期評価のために、OSCARのみを用いた。
HFA-227中、フマル酸フォルモテロール二水和物、ブデソニド、０.００１％(w/w)のPVP K25、および０.１％(w/w)または０.３％(w/w)のPEG 1000を含む製剤を、連続バルブ(continuous valve)でクリンプしたポリエチレン テレフタレート(ＰＥＴ)ボトル中で製造した。全ての製剤において、フマル酸フォルモテロール二水和物の濃度は、一定で、０.０９mg/ml(１作動当たり４.５mcg フマル酸フォルモテロール二水和物に等しい)であり、かつブデソニドの濃度は、約１mg/mlから８mg/ml(１作動当たり４０mcgから３２０mcg)の間で変化した。
【００２４】
【表１】
2010132695.tif 000003
【００２５】
これらの製剤のOSCAR 分析は、下部センサーで比較的低い光透過率の値を示し、このことは、綿状沈殿特性が低い安定な懸濁液であることを示している。０.３％ PEG 1000での０.００１％(w/w) ＰＶＰが、最も良い懸濁液を示すことが、始めに示された。
【００２６】
さらなる評価：０.３％(w/w)の一定濃度のPEG 1000を伴う 様々な濃度のPVP K25
OSCAR、Turbiscan、および写真法を製剤を評価するために用いた。OSCAR法およびTurbiscan法は、前に記載されている。ＰＶＰの濃度を変化させたサンプルを分析し、時間に対する懸濁安定性を分析した。
【００２７】
写真分析
写真分析のために、サンプルをＰＥＴボトル中に調製し、黒色の背景を用いて、時間に対してデジタル写真を撮った。これらの写真(幾つかは本明細書中で示されている)は、懸濁液の時間に対する挙動を示しており、様々な濃度のＰＶＰの効果を容易に比較し得る。ＰＶＰの濃度は、０.０００１から０.０５％(w/w)で変化させた。写真の左から右で、ＰＶＰの濃度は以下の通りである。
【表２】
2010132695.tif 000004
【００２８】
時間に対する分散度を示す製剤のデジタル写真
図９、１０、および１１は、様々な濃度のPVP K25および０.３％ PEG 1000での、０秒、１５秒、３０秒、および６０秒の放置時間での、ブデソニド １６０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットを示す。
図１２、１３、および１４は、様々な濃度のPVP K25および０.３％ PEG 1000での、０秒、３０秒、および６０秒の放置時間での、ブデソニド ８０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットを示す。
【００２９】
時間に対する懸濁液の分散度の表：(全てのサンプル)
写真は、全ての用量（３２０μｇ／４.５μｇから４０μｇ／４.５μｇ）で、０秒、１５秒、３０秒、６０秒、９０秒、および２分、５分、１０分で撮影した。これで得られた写真は本明細書中で再現するには多すぎるため、チャートを作成し、時間に対する分散度の評価を示す。
【００３０】
もしサンプルが完全に懸濁されていたならば、サンプルは、０と評価される。例えば０分で、それらは完全に分散されていた。そこから、サンプルは、２０％ 間隔で、１〜５の増大で評価し、分散の程度を表した。すなわち、０が完全に懸濁されており、そして５が完全にクリーム化されている。これは、全用量の範囲および用いられるＰＶＰの濃度の範囲にわたって、幾らかの比較を可能とする。
(注：フォルモテロールの濃度は、全てのサンプルで４.５μｇ／ショットである。)
(サンプルは、０秒では全て完全に分散しており、従って全て０のスコアを有する。)
【表３】
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【００３１】
【表４】
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優れていると考えられる懸濁液を太字で強調してある。
０.００１％(w/w) ＰＶＰでの製剤が、全体の中で最も良い懸濁安定性を示すことが分かる。
【００３２】
OSCARデータ(時間に対する透過光のグラフ)
図２は、様々な濃度のPVP K25における平均OSCAR透過率の値(下部センサーのみ)を示す。低い透過率の値は、懸濁液が分散して光の透過を妨げていることを示している。従って、それから、最も低い線が最も安定な製剤であることが分かり得る。これは、０.００１％ ＰＶＰサンプルである。
図３において、低い透過率での底部の線は、０.００１％ ＰＶＰを含む製剤が最も安定であることを明らかに示している。
【００３３】
TURBISCANデータ(時間に対する光透過率(％)のグラフ)
Turbiscan から得られたデータは、低透過率(％)は懸濁液が分散していることを示す点で、OSCAR dataと同様に解釈され得る。ここで示される平均透過率％は、懸濁液サンプルの中央部付近の領域から得た。図４において、最も安定な製剤は、最も低い透過率％での最も低い直線であり、すなわち０.００１％(w/w) ＰＶＰでの太字の黒の直線である。
図５と６は、０.００１％(w/w) ＰＶＰでの懸濁液が、最も低い透過率％で、最も安定である(底部の太線)ことを示す。
【００３４】
さらなる評価：最適なPEG 1000濃度の決定
この評価のために、写真、Turbiscan、および噴射力(force to fire)データ(バルブ・パフォーマンス)を用い、最適なＰＥＧ濃度を決定した。
【００３５】
方法論−噴射力(ステム(stem)の復帰(return)０.５mmでの復帰力(return force))
噴射力試験は、Lloyd LRX testing machineを用いて行った。試験するためのｐＭＤＩユニットは、ユニット下部の台上の缶ホルダー中に置いてバルブを閉めた。次に上部クロスヘッドを缶の底のすぐ上に移した。缶の作動は、標準的なプロトコルを用いて行った。測定の間、力のデータは、上部クロスヘッドの頂点に置いた負荷セル(load cell)によって取った。このプログラムを、ステムの復帰０.５mmでの復帰力をアウトプットするよう設計した（これが定量チャンバーが再度満たされると考えられる時点であるため）。
【００３６】
低い復帰力は、高い摩擦力と潜在的な固着の問題を示している。また、低い作動力で、噴射剤が定量チャンバーによりゆっくりと入り、気化する時間を有するために、問題があることを示唆している。噴射力試験は、プレセット・アクチュエーションで行った。
【００３７】
データ
噴射力データ
図７は、４.５／１６０μｇ フォルモテロール／ブデソニド製剤における、ステムの復帰力への、PEG 1000濃度の効果を示す。
これは、１２０作動で、復帰力が、０.３％(w/w)のPEG 1000の濃度において、０.５％および０.１％の濃度のものよりも大きいことを示している。一般的に、復帰力が大きい程、バルブのステムが固着する機会が少なくなる。上記のデータは、この場合において、０.３％が望ましいことを示している。
【００３８】
TURBISCANデータ
Turbiscanデータ(図８)は、０.００５％(w/w)のレベル(これは不十分であった)を除いて、PEG 1000のレベルを変化させて作成した懸濁液の安定性の間でほとんど差違がないことを示している。
【００３９】
写真分析
ブデソニド、フォルモテロール、HFA 227、０.００１％(w/w) ＰＶＰ、および変化させたレベルのPEG 1000を含む懸濁液のデジタル写真は、０.００５％(w/w) ＰＥＧレベル以外は、時間(０秒から１０分)に対して、懸濁安定性にほとんど変化を示さない(Turbiscanデータと一致)。
【００４０】
図１５および１６は、放置時間０分（１）および１０分(２)での、０.００１％ PVP K25と様々な濃度のPEG 1000を伴う、ブデソニド ８０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットを示す。
【００４１】
製品のパフォーマンス・データ
上記に加えて、０.００１％ PVP K25およびそれぞれ０.１％もしくは０.３％の何れかのPEG 1000と共に、フマル酸フォルモテロール二水和物／ブデソニドを、下記の濃度で、すなわち一作動当たり４.５／８０mcgおよび４.５／１６０mcgで含む製剤の、製品のパフォーマンス・データは、２５℃／６０％ ＲＨで、１２カ月まで安定であった。
【００４２】
【表５】
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【００４３】
【表６】
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【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】OSCAR セット・アップの概略図
【図２】１６０／４.５μｇ ブデソニド／フォルモテロール、０.３％(w/w) PEG 1000、０.０００１〜０.０５％(w/w) PVP K25を含む製剤における OSCARデータの平均値
【図３】HFA 227中 ８０／４.５μｇ ブデソニド／フォルモテロール、０.３％(w/w) PEG 1000、０.０００１〜０.０５％(w/w) PVP K25を含む製剤における OSCARデータの平均値
【図４】HFA 227中 １６０／４.５μｇ ブデソニド／フォルモテロール、０.３％(w/w) PEG 1000、０.０００１〜０.０５％(w/w) PVP K25を含む製剤におけるTurbiscanデータの平均値
【図５】HFA 227中 ８０／４.５μｇ ブデソニド／フォルモテロール、０.３％(w/w) PEG 1000、０.０００１〜０.０５％(w/w) PVP K25を含む製剤におけるTurbiscanデータの平均値
【図６】HFA 227中 ４０／４.５μｇ ブデソニド／フォルモテロール、０.３％(w/w) PEG 1000、０.０００１〜０.０５％(w/w) PVP K25を含む製剤におけるTurbiscanデータの平均値
【図７】図７は、４.５／１６０μｇ フォルモテロール／ブデソニド製剤における、ステムの復帰力への、PEG 1000濃度の効果を示す。
【図８】HFA 227中 ８０／４.５μｇ ブデソニド／フォルモテロール、０.００１％(w/w) PVP K25、０.００５％〜０.５％(w/w) PEG 1000を含む製剤におけるTurbiscanデータの平均値
【図９】図９は、様々な濃度のPVP K25および０.３％ PEG 1000での、０秒の放置時間での、ブデソニド １６０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットを示す。
【図１０】図１０は、様々な濃度のPVP K25および０.３％ PEG 1000での、３０秒の放置時間での、ブデソニド １６０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットを示す。
【図１１】図１１は、様々な濃度のPVP K25および０.３％ PEG 1000での、６０秒の放置時間での、ブデソニド １６０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットを示す。
【図１２】図１２は、様々な濃度のPVP K25および０.３％ PEG 1000での、０秒の放置時間での、ブデソニド ８０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットを示す。
【図１３】図１３は、様々な濃度のPVP K25および０.３％ PEG 1000での、３０秒の放置時間での、ブデソニド ８０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットを示す。
【図１４】図１４は、様々な濃度のPVP K25および０.３％ PEG 1000での、６０秒の放置時間での、ブデソニド ８０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットを示す。
【図１５】図１５は、０.００１％ PVP K25と様々な濃度のPEG 1000を伴う、ブデソニド ８０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットの、放置時間０分（１）を示す。
【図１６】図１６は、０.００１％ PVP K25と様々な濃度のPEG 1000を伴う、ブデソニド ８０μｇ／ショット、フォルモテロール ４.５μｇ／ショットの、放置時間１０分(２)を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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