【手続補正書】
【提出日】令和2年10月6日(2020.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステル、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される治療上有効な量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを含む、神経学的または精神的な疾患または障害を有する患者を処置するための組成物であって、
前記患者は重度肝障害を有し、
前記組成物は前記患者に経口投与される
ものである、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターが、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの塩である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターが、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの二トシル酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの二トシル酸塩が、多形体Ｉである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記患者が、１０〜１５のＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記患者が、同量の前記ＶＭＡＴインヒビターを投与された通常の肝機能を有する患者における曝露と比較して、より高い（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルおよびその代謝産物（＋）−α−ＨＴＢＺの曝露を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記曝露が、ＣｍａｘまたはＡＵＣ０−∞により測定される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記神経学的または精神的な疾患または障害が、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記神経学的または精神的な疾患または障害が、運動亢進性運動障害である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記運動亢進性運動障害が、遅発性ジスキネジアである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記運動亢進性運動障害が、トゥレット症候群である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記運動亢進性運動障害が、ハンチントン病である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記運動亢進性運動障害が、チックである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記運動亢進性運動障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療上有効な量が、１週間にわたる１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約４０ｍｇに等価な量であり、そして、１週間後の１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約８０ｍｇに等価な量である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約４０ｍｇに等価な量である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約６０ｍｇに等価な量である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約８０ｍｇに等価な量である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
これらおよび他の変更は、上記の詳細な説明に鑑みて、その実施形態に対して行われ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される文言は、その特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示される具体的実施形態に限定するとは解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲に権利が付与される均等物の全範囲とともに、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。よって、特許請求の範囲は、開示によって限定されない。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、中程度または重度の肝障害を有し、前記方法は、
約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを、中程度または重度の肝障害を有する前記患者に１日に１回投与する工程、
を包含する、方法。
（項目２）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、中程度または重度の肝障害を有し、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを、中程度または重度の肝障害を有する前記患者に投与する工程、
を包含し、ここで前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害を有しない患者に投与される量より少ない、方法。
（項目３）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、前記方法は、
前記患者に治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、
前記患者が、中程度または重度の肝障害を有することを後に決定する工程、および
約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを、前記患者に１日に１回投与する工程、
を包含する、方法。
（項目４）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを前記患者に投与する工程、
前記患者が、中程度または重度の肝障害を有することを後に決定する工程、
前記ＶＭＡＴ２インヒビターを、中程度または重度の肝障害を有しない患者に投与されるものより少ない量で投与する工程、
を包含する、方法。
（項目５）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、中程度または重度の肝障害を有し、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを、中程度または重度の肝障害を有する前記患者に投与する工程、
を包含し、ここで前記投与は、中程度または重度の肝障害のない患者の平均バルベナジンＣｍａｘより約２〜約３倍高い平均バルベナジンＣｍａｘを生じる、方法。
（項目６）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、中程度または重度の肝障害を有し、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを、中程度または重度の肝障害を有する前記患者に投与する工程、
を包含し、ここで前記投与は、中程度または重度の肝障害のない患者の平均（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール  ＡＵＣ０−∞より約３〜約４倍高い平均（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール  ＡＵＣ０−∞  を生じる、方法。
（項目７）
前記患者は中程度の肝障害を有する、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記患者は重度の肝障害を有する、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記患者または医療従事者に、中程度から重度の肝障害を有する患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、正常な肝機能を有する患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与より高いバルベナジンおよび／または（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの曝露を生じることを知らせる工程をさらに包含する、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記患者または医療従事者に、中程度から重度の肝障害を有する患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、正常な肝機能を有する患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与より、１またはこれより多くの曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、およびＱＴ延長から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠およびＱＴ延長から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記患者または医療従事者に、中程度から重度の肝障害を有する患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、正常な肝機能を有する患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与より、前記患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、軽度肝障害を有し、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを、軽度肝障害を有する前記患者に投与する工程、
を包含する、方法。
（項目１６）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを前記患者に投与する工程、
前記患者が軽度肝障害を有することを後に決定する工程、および
前記患者への前記治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与を継続する工程、
を包含する、方法。
（項目１７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するために前記患者に投与される、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記運動亢進性運動障害は、トゥレット症候群である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目１９に記載の方法。
（項目２６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは経口投与される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、食品とともにまたは食品を伴わずに投与される、項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジントシル酸塩である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンの二トシル酸塩である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目２９に記載の方法。
（項目３４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目４０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、第１の期間にわたって第１の量で投与され、次いで、前記量は、第２の量へと増大される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記第１の期間は１週間である、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４３）
前記第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１２時間の期間にわたっておよそ前記Ｃｍａｘの少なくとも約３３％〜５０％の間の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害のない患者に投与される量より１０〜９０％少ない、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害のない患者に投与される量より２０〜８０％少ない、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害のない患者に投与される量より３０〜７０％少ない、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害のない患者に投与される量より４０〜６０％少ない、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害のない患者に投与される量より約５０％少ない、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを必要とし、かつ中程度または重度の肝障害を有する患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、前記組成物が、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で中程度または重度の肝障害を有する前記患者に１日に１回投与されるという点で特徴づけられる、組成物。
（項目５６）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを必要とし、かつ中程度または重度の肝障害を有する患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
ここで前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害を有しない患者に投与される量より少ない、組成物。
（項目５７）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを必要とする患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物の投与後に、中程度または重度の肝障害を有すると後に決定される前記患者に１日に１回投与されるという点で特徴づけられる組成物。
（項目５８）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを必要とする患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
中程度または重度の肝障害を有しない患者に投与されるものより少ない量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物の投与後に、中程度または重度の肝障害を有すると後に決定される前記患者に投与されるという点で特徴づけられる、組成物。
（項目５９）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを必要とし、かつ中程度または重度の肝障害を有する患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
ここで前記組成物の投与は、中程度または重度の肝障害のない患者の平均バルベナジンＣｍａｘより約２〜約３倍高い平均バルベナジンＣｍａｘを生じる、組成物。
（項目６０）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを必要とし、かつ中程度または重度の肝障害を有する患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
ここで前記組成物の投与は、中程度または重度の肝障害のない患者の平均（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール  ＡＵＣ０−∞より約３〜約４倍高い平均（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール  ＡＵＣ０−∞を生じる、組成物。
（項目６１）
前記患者は中程度肝障害を有する、項目５５〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６２）
前記患者は重度肝障害を有する、項目５５〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６３）
前記患者または医療従事者は、中程度から重度の肝障害を有する患者への前記組成物の投与が、正常な肝機能を有する患者への前記組成物の投与より高いバルベナジンおよび／または（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの曝露を生じることを知らされる、項目５５〜６２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６４）
前記患者または医療従事者は、中程度から重度の肝障害を有する患者への前記組成物の投与が、正常な肝機能を有する患者への前記組成物の投与より、１またはこれより多くの曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らされる、項目５５〜６３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６５）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される、項目６４に記載の組成物。
（項目６６）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、およびＱＴ延長から選択される、項目６５に記載の組成物。
（項目６７）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠およびＱＴ延長から選択される、項目６６に記載の組成物。
（項目６８）
前記患者または医療従事者は、中程度から重度の肝障害を有する患者への前記組成物の投与が、正常な肝機能を有する患者への前記組成物の投与より、前記患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らされる、項目５５〜６７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６９）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを必要とし、かつ軽度肝障害を有する患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む、組成物。
（項目７０）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを必要とする患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物は、前記治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物の投与後に、軽度肝障害を有すると後に決定される前記患者に投与されるという点で特徴づけられる、組成物。
（項目７１）
前記組成物は、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するためのものである、項目５５〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７２）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目７１に記載の組成物。
（項目７３）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害である、項目７２に記載の組成物。
（項目７４）
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目７３に記載の組成物。
（項目７５）
前記運動亢進性運動障害はトゥレット症候群である、項目７３に記載の組成物。
（項目７６）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目７３に記載の組成物。
（項目７７）
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目７３に記載の組成物。
（項目７８）
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目７３に記載の組成物。
（項目７９）
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目７３に記載の組成物。
（項目８０）
前記組成物は、経口投与されるという点で特徴づけられる、項目５５〜７９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８１）
前記組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で投与されるという点で特徴づけられる、項目５５〜８０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８２）
前記組成物は、食品とともにまたは食品を伴わずに投与されるという点で特徴づけられる、項目５５〜８１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目５５〜８２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目８３に記載の組成物。
（項目８５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターはバルベナジントシル酸塩である、項目８４に記載の組成物。
（項目８６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンの二トシル酸塩である、項目８５に記載の組成物。
（項目８７）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目５５〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８８）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８７に記載の組成物。
（項目８９）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８７に記載の組成物。
（項目９０）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８７に記載の組成物。
（項目９１）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８７に記載の組成物。
（項目９２）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８７に記載の組成物。
（項目９３）
前記組成物は、第１の期間にわたって前記ＶＭＡＴ２インヒビターの第１の量で投与され、次いで、前記量は、第２の量へと増大されるという点で特徴づけられる、項目５５〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９４）
前記第１の期間は１週間である、項目９３に記載の組成物。
（項目９５）
前記第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目９３または９４に記載の組成物。
（項目９６）
前記第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目９３〜９５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９７）
前記組成物は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目５５〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９８）
前記組成物は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１２時間の期間にわたっておよそ前記Ｃｍａｘの少なくとも約３３％〜５０％の間の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目５５〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９９）
前記組成物は、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目５５〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１００）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害のない患者に投与される量より１０〜９０％少ないという点で特徴づけられる、項目５５〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害のない患者に投与される量より２０〜８０％少ないという点で特徴づけられる、項目５５〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害のない患者に投与される量より３０〜７０％少ないという点で特徴づけられる、項目５５〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害のない患者に投与される量より４０〜６０％少ないという点で特徴づけられる、項目５５〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、中程度または重度の肝障害のない患者に投与される量より約５０％少ないという点で特徴づけられる、項目５５〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目８３に記載の組成物。
（項目１０６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目５５〜８２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１０６に記載の組成物。
（項目１０８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目１０６に記載の組成物。