【手続補正書】
【提出日】令和3年3月19日(2021.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞によって発現されるキメラ受容体をコードするポリヌクレオチドであって、前記キメラ受容体は、
（ａ）ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）の天然リガンドに結合するペプチドを含む細胞外受容体ドメイン、
ここで、ＮＫＧ２Ｄの天然リガンドに結合する前記ペプチドは、ＮＫＧ２Ｄの断片であり、
前記ＮＫＧ２Ｄの断片は、（ｉ）配列番号１の断片を含むか、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するか、又は（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、並びに
（ｂ）膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメイン、
ここで、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζを含み、
前記ＣＤ３ζは、配列番号１３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、
を含み、前記ポリヌクレオチドは、膜結合性インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をさらにコードする、ポリヌクレオチド。
【請求項２】
前記エフェクタードメインの前記膜貫通領域は、ＣＤ８ａ膜貫通ドメインを含み、前記エフェクタードメインの前記膜貫通領域は、ＣＤ８ａヒンジ領域をさらに含み、前記ＣＤ８ａヒンジ領域は、配列番号５と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３】
前記ｍｂＩＬ１５は、配列番号１６と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、請求項１又は２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項４】
前記ｍｂＩＬ１５は、前記キメラ受容体と同じポリヌクレオチド上でバイシストロン性に発現される、請求項１〜３いずれかに記載のポリヌクレオチド。
【請求項５】
ｍｂＩＬ１５は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１〜４いずれかに記載のポリヌクレオチド。
【請求項６】
前記キメラ受容体は、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ−４０ドメイン、及び前記ＣＤ３ζに連結された前記ＮＫＧ２Ｄの断片を含む、請求項１〜５いずれかに記載のポリヌクレオチド。
【請求項７】
前記キメラ受容体は、ｍｂＩＬ１５をコードしかつ配列番号１６と少なくとも９５％の配列相同性を有する核酸配列に連結された配列番号９０と少なくとも９５％の配列相同性を有する核酸配列によってコードされる、請求項６に記載のポリヌクレオチド。
【請求項８】
前記キメラ受容体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む前記ｍｂＩＬ１５に連結された配列番号１０９のアミノ酸配列を含む、請求項１〜７いずれかに記載のポリヌクレオチド。
【請求項９】
前記キメラ受容体は、配列番号１６によってコードされる前記ｍｂＩＬ１５に連結された配列番号１００の核酸配列によってコードされるか、又は前記キメラ受容体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む前記ｍｂＩＬ１５に連結された配列番号１０１のアミノ酸配列を含む、請求項１〜７いずれかに記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクターであって、前記ベクターは、ウイルスベクター、任意にレトロウイルスベクターである、ベクター。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド又は請求項１０に記載のベクターを含む、免疫細胞。
【請求項１２】
細胞によって発現されるキメラ受容体をコードするポリヌクレオチドであって、前記キメラ受容体は、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄの天然リガンドに結合するペプチドを含む細胞外受容体ドメイン、
ここで、前記細胞外受容体ドメインは、ＮＫＧ２Ｄの断片であり、
前記ＮＫＧ２Ｄの断片は、（ｉ）配列番号１の断片を含むか、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するか、又は（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、並びに
（ｂ）膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメイン、ここで、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζを含む、
を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項１３】
（ａ）ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）の天然リガンドに結合するペプチドを含む細胞外受容体ドメイン、
ここで、ＮＫＧ２Ｄの天然リガンドに結合する前記ペプチドは、ＮＫＧ２Ｄの断片である、並びに
（ｂ）膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメイン、
ここで、前記膜貫通領域は、ＣＤ８ａ膜貫通ドメインを含み、
前記エフェクタードメインは、ＯＸ−４０ドメインを含み、
前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζを含み、
を含むキメラ受容体をコードするポリペプチド。
【請求項１４】
前記ＯＸ−４０ドメインは、配列番号１０７と少なくとも９５％の配列相同性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＣＤ３ζドメインは、配列番号１３と少なくとも９５％の配列相同性を有する核酸配列によってコードされる、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
前記キメラ受容体は、ＣＤ８αヒンジドメインに連結されたＮＫＧ２Ｄの断片
を含む細胞外受容体ドメインを含み、前記ＣＤ８αヒンジドメインは、ＣＤ８α膜貫通ドメインに連結されており、前記ＣＤ８α膜貫通ドメインは、ＯＸ−４０ドメインに連結されており、前記ＯＸ−４０ドメインは、ＣＤ３ζドメインに連結されている、請求項１３又は１４に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
前記キメラ受容体は、配列番号１０９のアミノ酸配列を有する、請求項１３〜１５いずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１７】
ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）のリガンドを標的化するキメラ受容体を発現する免疫細胞であって、前記キメラ受容体は、
ＮＫＧ２Ｄ受容体の断片を含む細胞外受容体ドメイン、
ここで、前記ＮＫＧ２Ｄの断片は、（ｉ）配列番号１の断片を含むか、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するか、又は（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、並びに
膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメイン、
ここで、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζを含み、
前記ＣＤ３ζは、配列番号１３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、
を含み、前記細胞は、膜結合性インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）を発現する、免疫細胞。
【請求項１８】
前記エフェクタードメインの前記膜貫通領域は、ＣＤ８ａ膜貫通ドメインを含み、前記エフェクタードメインの前記膜貫通領域は、ＣＤ８ａヒンジ領域をさらに含み、前記ＣＤ８ａヒンジ領域は、配列番号５と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、請求項１７に記載の免疫細胞。
【請求項１９】
前記ｍｂＩＬ１５は、配列番号１６と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、請求項１７又は１８に記載の免疫細胞。
【請求項２０】
前記ｍｂＩＬ１５は、前記キメラ受容体と同じポリヌクレオチド上でバイシストロン性に発現される、請求項１７〜１９いずれかに記載の免疫細胞。
【請求項２１】
ｍｂＩＬ１５は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１７〜２０いずれかに記載の免疫細胞。
【請求項２２】
前記エフェクタードメインは、ＯＸ−４０ドメインをさらに含む、請求項１７〜２１いずれかに記載の免疫細胞。
【請求項２３】
前記キメラ受容体は、ｍｂＩＬ１５をコードしかつ配列番号１６と少なくとも９５％の配列相同性を有する核酸配列に連結された配列番号９０と少なくとも９５％の配列相同性を有する核酸配列によってコードされる、請求項１７〜２２いずれかに記載の免疫細胞。
【請求項２４】
前記キメラ受容体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む前記ｍｂＩＬ１５に連結された配列番号１０９のアミノ酸配列を含む、請求項１７〜２３いずれかに記載の免疫細胞。
【請求項２５】
前記キメラ受容体は、配列番号１６によってコードされる前記ｍｂＩＬ１５に連結された配列番号１００の核酸配列によってコードされるか、又は前記キメラ受容体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む前記ｍｂＩＬ１５に連結された配列番号１０１のアミノ酸配列を含む、請求項１７〜２２いずれかに記載の免疫細胞。
【請求項２６】
前記免疫細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、請求項１７〜２５いずれかに記載の免疫細胞。
【請求項２７】
前記免疫細胞は、Ｔ細胞である、請求項１７〜２５いずれかに記載の免疫細胞。
【請求項２８】
ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）のリガンドを標的化するキメラ受容体を発現する免疫細胞であって、前記キメラ受容体は、
ポリヌクレオチドによってコードされるＮＫＧ２Ｄ受容体の断片を含む細胞外受容体ドメイン、
ここで、前記ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１の断片を含むか、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するか、又は（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列相同性を有する、並びに
膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメイン、
ここで、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζを含む、
を含み、前記細胞は、膜結合性インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）を発現する、免疫細胞。
【請求項２９】
癌の治療のためのキメラ受容体を発現する免疫細胞の集団の製造方法であって、前記方法は、
免疫細胞の集団に、キメラ受容体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを送達する工程
ここで、前記キメラ受容体は、ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）の天然リガンドに結合するペプチドを含む細胞外受容体ドメイン、
ここで、ＮＫＧ２Ｄの天然リガンドに結合する前記ペプチドは、ＮＫＧ２Ｄの断片であり、
前記ＮＫＧ２Ｄの断片は、（ｉ）配列番号１の断片を含むか、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するか、又は（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、並びに
膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメイン、
ここで、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζを含み、
を含む、
を含み、それによって、キメラ受容体を発現する免疫細胞の集団が製造される、方法。
【請求項３０】
前記ベクターは、膜結合性インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をコードするポリヌクレオチドをさらに含むか、又は前記方法は、前記免疫細胞の集団に、ｍｂＩＬ１５をコードするさらなるベクターを送達する工程をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ｍｂＩＬ１５は、配列番号１６と少なくとも９５％の配列相同性を有する配列によってコードされる、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＤ３ζは、配列番号１３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、請求項２９〜３１いずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記ＮＫＧ２Ｄの断片は、配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、請求項２９〜３２いずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記キメラ受容体は、配列番号９０と少なくとも９５％の配列相同性を有する核酸配列によってコードされる、請求項２９〜３３いずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記キメラ受容体は、配列番号１０９の配列を有するアミノ酸配列を含む、請求項２９〜３４いずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記免疫細胞の集団は、ナチュラルキラー細胞を含み、前記ナチュラルキラー細胞は、癌を有するレシピエントに関して同種である、請求項２９〜３５いずれかに記載の方法。
【請求項３７】
癌の治療のための医薬の製造におけるキメラ受容体をコードするポリヌクレオチドの使用であって、前記キメラ受容体は、
（ａ）ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）の天然リガンドに結合するペプチドを含む細胞外受容体ドメイン、
ここで、ＮＫＧ２Ｄの天然リガンドに結合する前記ペプチドは、ＮＫＧ２Ｄの断片であり、
前記ＮＫＧ２Ｄの断片は、（ｉ）配列番号１の断片を含むか、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するか、又は（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、並びに
（ｂ）膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメイン、
ここで、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζを含み、
前記ＣＤ３ζは、配列番号１３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、
を含む、使用。
【請求項３８】
癌の治療のための医薬の製造におけるキメラ受容体をコードするポリヌクレオチドの使用であって、前記キメラ受容体は、
ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）の天然リガンドに結合するペプチドを含む細胞外受容体ドメイン、
ここで、ＮＫＧ２Ｄの天然リガンドに結合する前記ペプチドは、ＮＫＧ２Ｄの断片であり、
前記ＮＫＧ２Ｄの断片は、（ｉ）配列番号１の断片を含むか、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するか、又は（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、並びに
膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメイン、
ここで、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζサブドメイン及びＯＸ−４０サブドメインを含み、
を含む、使用。
【請求項３９】
癌の治療のための医薬の製造におけるキメラ受容体を発現する免疫細胞の集団の使用であって、前記キメラ受容体は、
ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）の天然リガンドに結合するペプチドを含む細胞外受容体ドメイン、
ここで、ＮＫＧ２Ｄの天然リガンドに結合する前記ペプチドは、ＮＫＧ２Ｄの断片であり、
前記ＮＫＧ２Ｄの断片は、（ｉ）配列番号１の断片を含むか、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するか、又は（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、並びに
膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメイン、
ここで、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζサブドメイン及びＯＸ−４０サブドメインを含み、
を含む、使用。
【請求項４０】
前記ポリヌクレオチドは、膜結合性インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をさらにコードするか、又は前記免疫細胞は、ｍｂＩＬ１５を発現し、前記ｍｂＩＬ１５は、配列番号１６と少なくとも９５％の配列相同性を有する配列によってコードされ、前記ＮＫＧ２Ｄの断片は、配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされる、請求項３７〜３９いずれかに記載の使用。
【請求項４１】
前記キメラ受容体は、配列番号９０と少なくとも９５％の配列相同性を有するポリヌクレオチドによってコードされるか、又はコードされるキメラ受容体は、配列番号１０９の配列を有する、請求項３７〜４０いずれかに記載の使用。
【請求項４２】
前記癌は、白血病、任意に、急性骨髄性白血病である、請求項３７〜４１いずれかに記載の使用。
【請求項４３】
前記癌は、肝癌である、請求項３７〜４１いずれかに記載の使用。