(57)【要約】      （修正有）【課題】特定のベンズアミド誘導体および医薬としてのその使用法を提供する。【解決手段】例えば下式で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。2010132662.tif 000066Ａｒは、フェニル、ナフチル等である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010132662.tif 000028
［式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルであり；および
Ｒ３は水素または（Ｃ１−３）アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−５）シクロアルキル基を形成し；
または
Ｒ１は（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ２は水素であり；およびＲ３は水素または（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ＮＣ−、ハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルＣＯ、ハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、およびハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルＮＨＣＯ−から選択され；但し、Ｒ４およびＲ５がどちらも水素であることはなく；
Ｒ６は水素またはハロゲンであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、またはナフチリジニルであって、そのいずれもが、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル；（Ｃ１−４）アルキルによって置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香族複素環式基；ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；基ＲｘＲｙＮ−、ＲｘＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲｘＣＯＮ（Ｒｙ）（ＣＨ２）ｒ、ＲｘＲｙＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲｘＲｙＮ（ＣＨ２）ｒＯ、ＲｘＲｙＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲｘＳＯ２ＮＲｙ（ＣＨ２）ｒによって置換されていてもよく、ここに、ＲｘおよびＲｙの各々は独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基を示すか、またはここに、適当なＲｘＲｙは、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは０または１〜４の整数を示し；または
Ａｒがフェニルである場合、隣接する炭素原子上の２つの置換基がそれらが結合している環と一緒になって、フルオレニル、１，３−ベンゾジオキソリルおよびジヒドロベンゾフリルから選択される二環式または三環式複素環式または炭素環式環系を形成してもよく、そのいずれもがハロゲンまたはオキソによって置換されていてもよく；
Ｘは−ＣＨ２−または結合であり；
Ｙは−ＮＨＣＯ−または結合である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素であって、Ｒ２およびＲ３が、メチル／水素、エチル／水素およびメチル／メチルの組み合わせから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒがフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはピラゾリルであり、そのいずれもが置換されていてもよい請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
【化２】
2010132662.tif 000029
【表１−１】
2010132662.tif 000030
【表１−２】
2010132662.tif 000031
【表１−３】
2010132662.tif 000032
【表１−４】
2010132662.tif 000033
および
【化３】
2010132662.tif 000034
【表２−１】
2010132662.tif 000035
【表２−２】
2010132662.tif 000036
および
【化４】
2010132662.tif 000037
【表３】
2010132662.tif 000038
および
【化５】
2010132662.tif 000039
【表４−１】
2010132662.tif 000040
【表４−２】
2010132662.tif 000041
および
【化６】
2010132662.tif 000042
【表５】
2010132662.tif 000043
および
【化７】
2010132662.tif 000044
【表６】
2010132662.tif 000045
および
【化８】
2010132662.tif 000046
【表７】
2010132662.tif 000047
および
【化９】
2010132662.tif 000048
【表８】
2010132662.tif 000049
および
【化１０】
2010132662.tif 000050
【表９】
2010132662.tif 000051
および
【化１１】
2010132662.tif 000052
【表１０】
2010132662.tif 000053
および
【化１２】
2010132662.tif 000054
【表１１】
2010132662.tif 000055
および
【化１３】
2010132662.tif 000056
【表１２】
2010132662.tif 000057
および
【化１４】
2010132662.tif 000058
【表１３】
2010132662.tif 000059
および
【化１５】
2010132662.tif 000060
【表１４−１】
2010132662.tif 000061
【表１４−２】
2010132662.tif 000062
および
【化１６】
2010132662.tif 000063
【表１５】
2010132662.tif 000064
および
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−アミド；
（Ｒ，Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
（Ｒ，Ｓ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
（Ｒ，Ｓ）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミド；
（Ｒ，Ｓ）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミド；
（Ｒ，Ｓ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）アミド；
（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
（Ｒ，Ｓ）−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）アミド
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド；
（Ｒ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミド；
（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド）；
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾイルアミノ−プロピル）−３−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾイルアミノ−プロピル）−５−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；および
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
またはその医薬上許容される塩または溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
（Ｒ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミド、および
（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド）、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物から選択される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを特徴とし、
【化１７】
2010132662.tif 000065
［式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルであり；および
Ｒ３は水素または（Ｃ１−３）アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−５）シクロアルキル基を形成し；
または
Ｒ１は（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ２は水素であり；およびＲ３は水素または（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ＮＣ−、ハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルＣＯ、ハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、およびハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルＮＨＣＯ−から選択され；但し、Ｒ４およびＲ５がどちらも水素であることはなく；
Ｒ６は水素またはハロゲンであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、またはナフチリジニルであって、そのいずれもが、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル；（Ｃ１−４）アルキルによって置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香族複素環式基；ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；基ＲｘＲｙＮ−、ＲｘＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲｘＣＯＮ（Ｒｙ）（ＣＨ２）ｒ、ＲｘＲｙＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲｘＲｙＮ（ＣＨ２）ｒＯ、ＲｘＲｙＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲｘＳＯ２ＮＲｙ（ＣＨ２）ｒによって置換されていてもよく、ここに、ＲｘおよびＲｙの各々は独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基を示すか、またはここに、適当なＲｘＲｙは、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは０または１〜４の整数を示し；または
Ａｒがフェニルである場合、隣接する炭素原子上の２つの置換基がそれらが結合している環と一緒になって、フルオレニル、１，３−ベンゾジオキソリルおよびジヒドロベンゾフリルから選択される二環式または三環式複素環式または炭素環式環系を形成してもよく、そのいずれもがハロゲンまたはオキソによって置換されていてもよく；
Ｘは−ＣＨ２−または結合であり；
Ｙは−ＮＨＣＯ−または結合であり；
Ｚは脱離基またはイン・サイトゥで脱離基に変換される基である］
その後、その医薬上許容される塩または溶媒和物に変換してもよい、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズアミド誘導体および医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医学的に重要な生物学的プロセスは、Ｇ−蛋白質および／またはセカンドメッセンジャーを含むシグナル変換経路に関与する蛋白質によって媒介されている。
【０００３】
ヒト７回膜貫通型Ｇ−蛋白質結合ニューロペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定され、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示された。第２のヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定され、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示された。
【０００４】
オレキシン−１受容体のリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドおよびポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドが、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示された。
【０００５】
オレキシン受容体は、哺乳動物宿主中に見出され、限定するものではないが、鬱病；不安；沈溺；強迫障害；情動性神経症／障害；鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱；せん妄；痴呆；ハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群のような重篤な精神遅滞および運動異常；摂食障害、例えば、食欲不振、病的飢餓、カヘキシーおよび肥満；糖尿病；食欲／味覚障害；飽満；嘔吐／吐き気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部性疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性性機能低下症；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚障害）；機能性または心因性無月経；下垂体低下症；視床下部性甲状腺低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；こびと症；巨人症；先端巨大症；概日リズム；および神経学的障害、ニューロパシー痛および下肢静止不能症候群、心臓および肺病のような疾患に関連する睡眠障害；急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；くも膜下出血；外傷性頭部創傷を伴うくも膜下出血のような頭部創傷；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎機能不全；腎疾患；耐糖能異常；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性増加または悪化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；ニューロパシー痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻想肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；過敏性大腸症候群、偏頭痛およびアンギナを包含する内臓痛を伴う状態；膀胱失禁、例えば、急迫性尿失禁；麻薬または麻薬からの離脱に対する耐性；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット機症候群；および脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮複合；淡蒼球−橋−黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、癲癇および発作性障害のような疾病分類学的存在を包含する神経変性障害を包含する病理を包含する多くの生物学的機能の原因となりうる。
【０００６】
実験は、リガンド  オレキシン−Ａ（より詳細に下記する）の中枢投与は、４時間の間、自由摂食性ラットにおける食物摂取を刺激することが示された。この増加は、ビヒクルを与えられた対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内在性レギュレーターでありうることを示唆する。したがって、その受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる（Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５参照）。
【０００７】
西欧化社会には肥満の有意な発病率がある。ＷＨＯ定義によると、３９の研究のうち平均３５％の対象が体重過剰であり、さらに２２％が臨床的に肥満であった。ＵＳＡにおいて全健康管理費用の５．７％が肥満の結果であると推測される。２型糖尿病の約８５％が肥満であり、食餌および運動は全ての糖尿病において価値がある。西欧化諸国において診断された糖尿病の発病率は、典型的に５％であり、同数の診断されていない個体があると推測される。両疾患の発病率は上昇しており、効果的でないか、または心血管影響を包含する毒性リスクを有しうる現行の治療の不足を示している。スルホニル尿素またはインスリンを用いる糖尿病の治療は低血糖症を引き起こすことができ、一方、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病の非薬物治療は、該疾患の長期の合併症を減少させることが示された。インスリン感作薬は多くの糖尿病に有用であるが、それらは抗−肥満効果を有さない。
【０００８】
ラット睡眠／ＥＥＧ研究もまた、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常睡眠期間の開始時に投与する場合、主として逆説睡眠および徐波睡眠２の減少を犠牲にして、用量に関連して覚醒の増加を引き起こすことを示した。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を包含する睡眠障害の治療に有用でありうる。
【０００９】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体およびオレキシン−２受容体の非ペプチドアンタゴニストであるベンズアミド誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において観察される肥満を包含する肥満、胃腸障害および／または睡眠障害の治療に使用できる可能性がある。そのうえ、これらの化合物は、発作、特に、虚血性または出血性発作、および／または催吐性応答を遮断するのに有用である。すなわち、該化合物は、吐き気および嘔吐の治療に有用である。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６はオレキシン受容体アンタゴニストとしてのキノリニルシンナミド誘導体を開示する。ＷＯ０１／９６３０２は、Ｎ−アロイル環状アミン誘導体を開示し、ＷＯ０２／４４１７２はオレキシン受容体アンタゴニストとしてのモルホリン誘導体を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＥＰ−Ａ−８７５５６５
【特許文献２】ＥＰ−Ａ−８７５５６６
【特許文献３】ＷＯ９６／３４８７７
【特許文献４】ＥＰ−Ａ−８９３４９８
【特許文献５】ＥＰ−Ａ−８４９３６１
【特許文献６】ＷＯ９９／０９０２４
【特許文献７】ＷＯ９９／５８５３３
【特許文献８】ＷＯ００／４７５７７
【特許文献９】ＷＯ００／４７５８０
【特許文献１０】ＷＯ００／４７５７６
【特許文献１１】ＷＯ０１／９６３０２
【特許文献１２】ＷＯ０２／４４１７２
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によると、式（Ｉ）：
【化１】
2010132662.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルであり；および
Ｒ３は水素または（Ｃ１−３）アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−５）シクロアルキル基を形成し；
または
Ｒ１は（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ２は水素であり；およびＲ３は水素または（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ＮＣ−、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルＣＯ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、および置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルＮＨＣＯ−から選択され；但し、Ｒ４およびＲ５がどちらも水素であることはなく；
Ｒ６は水素またはハロゲンであり；
Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式基を示すか；またはＡｒは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基を示し；
Ｘは−ＣＨ２−または結合であり；
Ｙは−ＮＨＣＯ−または結合である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
基Ａｒは、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
Ａｒがアリールである場合、それは適当には、フェニルまたはナフチルである。
Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香族複素環式基の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルを包含する。
【００１６】
Ａｒが二環式ヘテロアリールである場合、それは、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルまたはナフチリジニルである。
好ましくは、Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはピラゾリルを示し、そのいずれもが置換されていてもよい。
【００１７】
Ａｒのための任意の置換基は、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル；（Ｃ１−４）アルキルによって置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香族複素環式基；ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；基ＲｘＲｙＮ−、ＲｘＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲｘＣＯＮ（Ｒｙ）（ＣＨ２）ｒ、ＲｘＲｙＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲｘＲｙＮ（ＣＨ２）ｒＯ、ＲｘＲｙＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲｘＳＯ２ＮＲｙ（ＣＨ２）ｒを包含し、ここに、ＲｘおよびＲｙの各々は独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基を示すか、またはここに、適当なＲｘＲｙは、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは０または１〜４の整数を示す。さらに、Ａｒがフェニルである場合、隣接する炭素原子上の２つの置換基がそれらが結合している環と一緒になって、二環式または三環式複素環式または炭素環式環系、例えば、フルオレニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフリルを形成してもよく、そのいずれもがハロゲンまたはオキソによって置換されていてもよい。
【００１８】
基Ｒ４およびＲ５のための任意の置換基はハロゲンを包含する。
基Ａｒのための好ましい任意の置換基は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；（Ｃ１−４）アルキルで置換されたオキサジアゾリル；ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルアミド、ＲｘＲｙＮ（ＣＨ２）ｒＯを包含し、ここに、ＲｘおよびＲｙの各々は、独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基を示し、ｒは０または２〜４の整数を示す。さらに、Ａｒがフェニルである場合、隣接する炭素原子上の２つの置換基は、それらが結合している環と一緒になって、フルオレニル、１，３−ベンゾジオキソリル、またはジヒドロベンゾフリル環系を形成していてもよく、そのいずれもがハロゲンまたはオキソによって置換されていてもよい。
【００１９】
基Ａｒのためのより好ましい任意の置換基は、独立して：ハロゲン、例えば、Ｆで置換されていてもよいフェニル；メチルで置換されていてもよいオキサジアゾリル；Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＣ−、ＣＨ３−、ＣＦ３−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＦ３Ｏ−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＣＯＮＨ−およびＣＨ３ＳＯ２−から選択されるか、またはＡｒがフェニルである場合、隣接する炭素上の２つの置換基は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、９−フルオレノン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルおよび５−ブロモジヒドロベンゾフル−７−イルから選択される基を形成する。
【００２０】
好ましくは、基Ａｒ上の置換基は、アミドリンカーに対してオルトおよび／またはメタである。
Ｒ４およびＲ５の例は、水素、ハロゲン、ＮＣ−、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルＯＣＯ−および置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルＣＯ−である。
Ｒ４およびＲ５のさらなる例は、水素、ハロゲン、ＮＣ−、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルＣＯ−である。
【００２１】
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２およびＲ３は好ましくは、メチル／水素、エチル／水素またはメチル／メチルの組合せである。
Ｒ２が（Ｃ１−３）アルキルであって、Ｒ１およびＲ３が水素である場合、Ｒ−エナンチオマーが好ましい。
Ｒ１が（Ｃ１−３）アルキルであって、Ｒ２およびＲ３が水素である場合、Ｓ−エナンチオマーが好ましい。
【００２２】
ハロゲン原子が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、それは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
好ましい化合物は、（Ｒ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミドまたはその医薬上許容される誘導体である。
さらに好ましい化合物は、（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド）またはその医薬上許容される誘導体である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物がアルキル基を含有する場合、単独であっても、またはより大きな基、例えば、アルコキシまたはアルキルチオの一部を形成していても、該アルキル基は、直鎖、分子鎖または環状、またはその組合せであってもよく、好ましくは、メチルまたはエチルである。
式（Ｉ）の化合物がＲまたはＳエナンチオマーとして存在しうることは明らかであろう。本発明は、混合物を包含するかかる異性体の全てをその範囲内に包含する。さらなるキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を包含する全ての可能なジアステレオ異性体をその範囲内に包含する。異なる異性形態は、通常の方法によって、１つを他から分離または分割してもよく、またはいずれか所定の異性体を通常の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００２４】
本発明が、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体を包含すること、およびこれらが本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
本発明の特定の化合物は、実施例に記載のものおよびその医薬上許容される誘導体を包含する。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される誘導体」なる語は、レシピエントへの投与時に、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接または間接的に）提供することができる、式（Ｉ）の化合物のいずれかの医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはかかるエステルの塩もしくは溶媒和物を包含する。本発明の好ましい医薬上許容される誘導体は、いずれかの医薬上許容される塩および溶媒和物である。
【００２６】
医薬における使用の場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容されるべきであることが明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成された酸付加塩を包含する。他の塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に包含される。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のある特定のものは、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に包含する。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物においての使用が意図されるので、それらが各々、好ましくは、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より適当には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％純度、特に少なくとも９８％純度（％は重量／重量である）で提供されることは、容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物で使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよい。
【００２８】
本発明のさらなる特徴によると、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製法が提供される。下記のスキームは、本発明の化合物への合成経路を詳述する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野でよく知られた合成手法を適用することによって、好都合な出発材料から調製されうる。好ましくは、最終段階は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
2010132662.tif 000003
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりであり、Ｚは脱離基またはイン・サイトゥで脱離基に変換される基である］
との間のアミド結合の形成、ついで、必要ならば、または所望ならば、その医薬上許容される誘導体への変換を含む。
【００３０】
Ｚは適当には、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり、特に、ハロゲン、例えば、クロロである。
アミド結合形成条件は、当該分野でよく知られており、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、所望により、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、適当な酸クロリドとアミンの反応を包含する。別法では、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと共に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ−イミドまたはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基と共にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの試薬を用いて、アミンを直接、適当なカルボン酸とカップリングさせてもよい。
【００３１】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、文献において既知であるか、または既知の方法によって調製できる。式（ＩＩ）の化合物は、還元剤の存在下、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物：
【化３】
2010132662.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、上記のとおりである］
との反応によって調製してもよい。使用されうる適当な還元剤は、酸性条件下での水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または接触水素化を包含する。該反応は、好都合には、エタノールまたはジクロロエタンなどの溶媒中で行われてもよい。
【００３２】
Ｒ１＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物は、また、還元剤の存在下、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物：
【化４】
2010132662.tif 000005
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりである］
の反応によって調製されうる。使用されうる還元剤は、還元剤の存在下での式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応について上記で定義されたものを包含する。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物は、また、式（ＶＩＩＩ）のアミドまたはＲ１＝Ｈの場合、式（ＩＸ）のアミド：
【化５】
2010132662.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりである］
から、アミドカルボニルの還元によって調製されうる。適当な還元剤は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの溶媒の存在下、水素化アルミニウムリチウムまたはジボランを包含する。
【００３４】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の中間体は、商業上入手可能であるか、または商業上入手可能な材料から既知の経路によって作成されうる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、アシル基の調製のための当該分野で既知の製法、例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ，Ｓ．Ｐａｔａｉ（Ｅｄ），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７２にしたがって、調製されうる。
【００３５】
式（ＩＶ）および式（ＶＩ）のアミンは、当業者に知られている方法、例えば、Ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓ．Ｐａｔａｉ（Ｅｄ），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９６８に記載の方法によって作成されうる。
式（Ｖ）または式（ＶＩＩ）のアルデヒドは、当該分野で知られている方法、例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓ．Ｐａｔａｉ（Ｅｄ），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６６に記載の方法によって作成されうる。
式（ＶＩＩＩ）および式（ＩＸ）のアミドは、既知の方法、例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ，Ｊ．Ｚａｂｉｃｋｙ（Ｅｄ），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７０に記載の方法によって作成されうる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、単独で調製されてもよく、または少なくとも２個、例えば、５〜１０００個、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成によって、当業者に既知の手法によって調製されうる。
【００３７】
かくして、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって常法により調製されうる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要な疾患または障害、例えば、肥満および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部性障害；特発性成長ホルモン欠乏；クッシング症候群／疾患；視床下部−副腎機能不全；こびと症；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット機症候群；神経学的障害、ニューロパシー痛および下肢静止不能症候群などの疾患に関連する睡眠障害；心臓および肺疾患；鬱病；不安；沈溺；強迫障害；情動性神経症／障害；鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱；せん妄；痴呆；病的飢餓；虚血性または出血性発作および下垂体低下症の治療に有用である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、特に、２型糖尿病に関連する肥満を包含する肥満、発作および睡眠障害の治療に有用である。
【００４０】
本発明にしたがって治療されうる他の疾患または障害は、生物リズムおよび概日リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下；機能性または心因性無月経；副腎下垂体機能亢進；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性増加または悪化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；ニューロパシー痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻想肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；および麻薬または麻薬からの離脱に対する耐性を包含する。
【００４１】
本発明は、また、治療または予防の必要な対象に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを特徴とする、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防法を提供する。
【００４２】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００４３】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００４４】
治療に使用する場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、いずれかの常法によって、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
【００４６】
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁、エマルジョン、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方できる。
【００４７】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤および／または着色料を含有していてもよい。
【００４８】
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに用いられるいずれか適当な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製できる。
【００４９】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル被包手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填でき；別法では、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて、分散または懸濁を調製し、次いで、該分散または懸濁をソフトゼラチンカプセル中に充填できる。
【００５０】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または胡麻油中における活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に、適当な溶媒で復元することができる。
【００５１】
鼻腔内投与用組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方されうる。エーロゾル処方は、典型的に、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性成分の溶液または微細な懸濁よりなり、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることのできる密閉容器中における滅菌形態で、単一または複数投与量で提供される。別法では、密閉容器は、使い捨ての分注装置、例えば、単一投与量鼻腔吸入器または計測バルブを備え付けたエーロゾル・ディスペンサーであってもよい。投与形態がエーロゾル・ディスペンサーよりなる場合、それは、圧縮ガス、例えば、空気であることのできるプロペラント、または有機プロペラント、例えば、フルオロクロロ炭化水素またはヒドロフルオロ炭素を含有するであろう。エーロゾル投与形態は、また、ポンプ−噴霧器の形態を取ることができる。
【００５２】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方されている錠剤、ロゼンジ、および香錠を包含する。
【００５３】
直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂などの通常の座剤基剤を含有する座剤の形態である。
【００５４】
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
【００５５】
好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態である。
【００５６】
上記の障害または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の投与量は、通常、処理されるべき特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子によって変化するであろう。しかしながら、一般則として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜５００ｍｇでありうる。単位投与量は、全一日量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるように、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回投与してもよく；かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよい。医薬上許容される誘導体の場合、上記の数字は、式（Ｉ）の親化合物として計算される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物を上記の投与量範囲で投与する場合、毒物学的影響は示されず／予測されない。
【００５８】
ヒトオレキシン−Ａは、アミノ酸配列：
ピロＧｌｕ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ
１                                  ５
Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ
１０                                    １５
Ｌｅｕ  Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｈｉｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  
２０                                    ２５
Ｉｌｅ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ−ＮＨ２
３０
を有する。
【００５９】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物についてのスクリーニング手法において使用できる。
【００６０】
一般に、かかるスクリーニング手法は、その表面にオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を提供することを含む。かかる細胞は、哺乳動物、酵母、ドロソフィラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）またはイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）由来の細胞を包含する。特に、オレキシン−１受容体をコードしているポリヌクレオチドを用いて、該受容体を発現するように細胞をトランスフェクトする。発現された受容体を次いで、試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。１のかかるスクリーニング手法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載のように、オレキシン−１受容体を発現するようにトランスフェクトされるメラニン細胞の使用を含む。
【００６１】
別のスクリーニング手法は、オレキシン−１受容体をコードしているＲＮＡをツメガエル卵母細胞中に導入して該受容体を一時的に発現させることを含む。該受容体卵母細胞を次いで、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、次いで、該リガンドによる該受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合、シグナルの阻害の検出を行う。
【００６２】
別の方法は、オレキシン−１受容体をその表面に有する細胞への標識したオレキシン−１受容体リガンドの結合の阻害を決定することによる、該受容体の活性化を阻害する化合物についてのスクリーニングを含む。該方法は、細胞がその表面にオレキシン−１受容体を発現するように、該受容体をコードしているＤＮＡで真核生物細胞をトランスフェクトし、オレキシン−１受容体リガンドの標識形態の存在下、該細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。該リガンドは、放射能標識を含有していてもよい。該受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば、放射能を測定することによって測定される。
【００６３】
また別のスクリーニング技術は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体の相互作用に影響を及ぼすことにより、細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高スループットスクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００６４】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用される全ての出版物は、あたかも、個々の出版物の各々が特別に、個々に、完全に示されるかのごとく、出典明示により本明細書の一部とされることを意図されたかのごとく、出典明示により本明細書の一部とされる。
下記の実施例は、本発明の薬理学上活性な化合物の製法を説明するものである。記載例は、本発明の化合物に対する中間体の製法を説明するものである。
【００６５】
本明細書中で使用される略語は下記のとおりである：ＭＤＣはジクロロメタンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。
下記の実施例は、本発明の薬理学上活性な化合物の製法を説明するものである。記載例Ｄ１−Ｄ２２は、本発明の化合物に対する中間体の製法を説明するものである。１Ｈ  ＮＭＲは、別記しない限り、ＣＤＣｌ３中において２５０ＭＨｚで測定されたものである。
【実施例】
【００６６】
記載例１ａ
（Ｒ，Ｓ）−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン
３−ブロモ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．１５ｇ，１０ミリモル）および（Ｒ，Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルプロパン（１．３５ｇ，１０ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中溶液をアルゴン下、室温で０．５時間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．９７ｇ，１４ミリモル）を５分にわたって加え、次いで、攪拌をさらに１６時間続けた。反応混合物をＭＤＣ（５０ｍｌ）で希釈し、次いで、飽和水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。水相をＭＤＣで抽出し、次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０−５０％  ＥｔＯＡｃ−ペンタン）に付して標題化合物を無色油として得た（１．９０ｇ，５７％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３３４  Ｃ１７Ｈ２０７９ＢｒＮＯは３３３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００６７】
下記の化合物は、記載例１ａと同様に調製された。
記載例１ｂ
（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋２８６  Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２は２８５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．７７（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ）
記載例１ｃ
（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋２８６  Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２は２８５を要する。
【００６８】
記載例１ｄ
（Ｒ，Ｓ）−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ブチル）−アミン
２−フェニルブチルアミン（Ｍａｒｙａｎｏｆｆら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１３４１，５１（８），１９８６）から調製された。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋  ３４８  Ｃ１８Ｈ２２７９ＢｒＮＯは３４７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００６９】
記載例１ｅ
（Ｒ，Ｓ）−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋  ３００  Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２は２９９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７５（３Ｈ，ｍ），７．２５（５Ｈ，ｍ）
記載例１ｆ
（Ｒ，Ｓ）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミン
２−フェニル−プロピオンアルデヒドおよび２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミンから調製した。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋  ３００  Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２は２９９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６５−２．９３（７Ｈ，ｂｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ）
【００７０】
記載例１ｇ
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−５−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ＡＢｑ），３．８９（６Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００７１】
記載例２
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−フェニル−イソブチルアミド
２−メチル−２−フェニルプロピオン酸（３．２８ｇ，２０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０９ｇ，８０ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７．６０ｇ，２０ミリモル）、次いで３，４−ジメトキシベンジルアミン（３．３４ｇ，２０ミリモル）で連続的に処理し、次いで、アルゴン下、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水（３Ｘ）、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル／ペンタンでトリチュレートして標題化合物をベージュ色の固体として得た（５．９５ｇ，９５％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３１４  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３は３１３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．６０（６Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｂｓ），６．６５（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０−７．４４（５Ｈ，ｍ）
【００７２】
記載例３
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−アミン
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−フェニル−イソブチルアミド（Ｄ２，４．００ｇ，１２．８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、水素化アルミニウムリチウム（２５．６ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍｌ）中氷冷溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間、次いで還流温度で８時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、次いで、発泡が止むまで水性ＴＨＦで処理し、次いで、水性４０％ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加えた。さらに０．５時間攪拌後、混合物を珪藻土でろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水相を水性Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して標題化合物を無色油として得た（１．２３ｇ，３２％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３００  Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２は２９９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．３５（６Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．３８（５Ｈ，ｍ）
【００７３】
記載例４
３−ブロモ−４−メトキシベンジルアミン
３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（１．００ｇ，４．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中攪拌溶液をボラン−ＴＨＦ（１４．２ｍｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１４．２ミリモル）で滴下処理した。混合物をアルゴン下で５時間熱還流した。冷却した反応混合物に、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を用心深く加えた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理した。０．４５時間熱還流し、室温に冷却後、混合物を固形Ｋ２ＣＯ３の添加によって塩基性化した。該塩基性溶液をジエチルエーテル（２Ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して標題化合物を無色油として得た（６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．４８（２Ｈ，ｂｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００７４】
記載例５
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−イソブチルアミド
２−メチル−２−フェニルプロピオン酸（１．５１ｇ，９．２ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７６ｇ，９．２ミリモル）、３−ブロモ−４−メトキシベンジルアミン（Ｄ４，２．００ｇ，９．３ミリモル）、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２０ｇ）で連続的に処理した。アルゴン下、室温で１６時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２Ｘ）、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル／ペンタンでトリチュレートして標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２．３ｇ，７０％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３６２  Ｃ１８Ｈ２０７９ＢｒＮＯ２は３６１を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．６０（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｂｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３６（４Ｈ，ｍ）
【００７５】
記載例６
（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−アミン
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−２−フェニル−イソブチルアミド（Ｄ５，２．３０ｇ，６．４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中攪拌溶液をボラン−ＴＨＦ（１２．８ｍｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１２．８ミリモル）で滴下処理した。混合物をアルゴン下で３．５時間、熱還流した。冷却した反応混合物に、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）を用心深く加えた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（７０ｍｌ）で処理した。０．５時間熱還流し、室温に冷却後、混合物をＮａＯＨペレットの添加によって塩基性化した。該塩基性溶液をＭＤＣ（２Ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０−７．５％  ＭｅＯＨ−ＭＤＣ）に付して標題化合物を無色油として得た（１．９２ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３４８  Ｃ１８Ｈ２２７９ＢｒＮＯは３４７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．３４（６Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００７６】
記載例７
（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミン
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．０６ｇ，６．４ミリモル）、（Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン硫酸塩（１．１８ｇ，６．４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．８９ｍｌ，６．４ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中溶液をアルゴン下、室温で１５分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．９７ｇ，１４ミリモル）を５分にわたって加え、次いで、さらに１６時間攪拌を続けた。反応混合物をＭＤＣ（５０ｍｌ）で希釈し、次いで、飽和水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。水相をＭＤＣで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ペンタン）に付して標題化合物を無色油として得た（１．２０ｇ，６７％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋２８６  Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２は２８５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｍ），７．２０（５Ｈ，ｍ）
【００７７】
記載例８
（Ｓ）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミン
標題化合物は、記載例７と同様に、（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｋｒａｕｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１７２０，６４，１９９９）から調製された。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３００  Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２は２９９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５５−３．００（７Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．７０（３Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２５（３Ｈ，ｍ）
【００７８】
記載例９
（Ｒ，Ｓ）−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−（３，４，ジメトキシ−ベンジル）−アミン
標題化合物は、記載例７と同様に、２−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩から調製された。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３２０  Ｃ１８Ｈ２２３５ＣｌＮＯ２は３１９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ＡＢｑ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｂｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ）
【００７９】
記載例１０
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−５−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−Ｎ−プロピルベンズアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−５−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（Ｄ１ｇ，１．１６ｇ，３．７ミリモル）のｎ−プロピルアミン（５ｍｌ）中溶液を室温で１２日間静置した。揮発性物質を真空下で除去して標題化合物を得た（１．２６ｇ，１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲδ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５−７．４０（６Ｈ，ｂｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｔ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００８０】
記載例１１
（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−アセトアミド
標題化合物は、記載例２と同様に、（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルプロパンから調製された。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３１４  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３は３１３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｂｔ），６．６０（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ）
【００８１】
記載例１２
（Ｒ）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミン
標題化合物は、記載例６と同様に、（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−アセトアミド，Ｄ１１から調製された。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３００  Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２は２９９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０−３．０５（７Ｈ，ｂｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ）
【００８２】
記載例１３
（Ｒ，Ｓ）−（２−アミノ−プロピル）−カルバンミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３．９ｇ，０．０６４ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中溶液を、（Ｒ，Ｓ）−プロパン−１，２−ジアミン（３７．４ｇ，０．５１モル）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。アルゴン下、室温で１６時間攪拌後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水に溶解し、得られた溶液をＭＤＣ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して標題化合物を黄色油として得た（１１．１ｇ，１００％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋１７５  Ｃ８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２は１７４を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２９（２Ｈ，ｂｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．８０−３．２０（３Ｈ，ｂｍ），５．５６（１Ｈ，ｂｔ）
【００８３】
記載例１４
（Ｒ，Ｓ）−｛２−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−（２−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１３，１．００ｇ，５．７５ミリモル）のＭＤＣ（３０ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０．８８ｍｌ，６．３２ミリモル）、次いで塩化ベンゾイル（０．７４ｍｌ，６．３２ミリモル）で処理した。アルゴン下、室温で１６時間攪拌後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして標題化合物を白色固体として得た（１．１５ｇ，７２％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋２７９  Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３は２７８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ），３．１２−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｔ），７．１０（１Ｈ，ｂｄ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｍ）
【００８４】
記載例１５
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
（Ｒ，Ｓ）−｛２−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１４，１．１５ｇ，４．１４ミリモル）のＭＤＣ（４５ｍｌ）中攪拌氷冷溶液をＴＦＡ（５ｍｌ）で処理した。５分後、氷浴を取り除き、反応混合物をアルゴン下、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を、最小限の水性Ｋ２ＣＯ３の用心深い添加によって塩基性化した。水層をＭＤＣ（２Ｘ）、次いでＭＤＣ／１０％ＭｅＯＨ（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して標題化合物を無色ゴムとして得た（０．３７ｇ，５０％）。水性抽出物を蒸発乾固させ、クロマトグラフィー（シリカゲル，８５：１４．９：０．１  ＭＤＣ：ＭｅＯＨ：アンモニア）に付して標題化合物のさらなるバッチを粘着性の白色固体として得た（０．２８ｇ，３８％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋１７９  Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏは１７８を要する。
【００８５】
記載例１６
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−１−メチル−エチル］−ベンズアミド
３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１．９７ｇ，１．２ミリモル）および（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド（Ｄ１５，２．１１ｇ，１．２ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中溶液をアルゴン下、室温で０．５時間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．７７ｇ，１．８ミリモル）を５分にわたって加え、次いで、さらに１６時間攪拌を続けた。反応混合物をＭＤＣ（５０ｍｌ）で希釈し、次いで、飽和水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０−２０％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）に付して標題化合物を無色ゴムとして得た。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３２９  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３は３２８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｂｓ），６．５５（３Ｈ，ｍ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｍ）
【００８６】
記載例１７
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メチル−エチル｝−ベンズアミド
標題化合物は、記載例１６と同様に、（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｋｒａｕｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１７２０，６４，１９９９）から調製した。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３４３  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３は３４２を要する。
【００８７】
記載例１８
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
標題化合物は、記載例２と同様に、２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸および３，４−ジメトキシベンジルアミンから調製された。ＥｔＯＡｃよりもむしろ、ジエチルエーテルを後処理溶媒として用い、生産物をジエチルエーテルでのトリチュレーションによって精製した。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋３１８  Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ３は３１７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｓ），６．６５−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ）
【００８８】
記載例１９
（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミン
標題化合物は、記載例６と同様に、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド，Ｄ１８から調製された。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６８−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．７３−６．８７（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ）
【００８９】
記載例２０
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−５−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル
（Ｒ，Ｓ）−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン（Ｄ１ａ，２．１８ｇ，６．５３ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）（１．１６ｇ，１３．１ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（７５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で５時間、熱還流した。冷却した反応混合物を珪藻土でろ過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。有機相を分離し、水（２Ｘ）、次いでブライン（２Ｘ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ペンタン）に付して標題化合物を茶色ゴムとして得た（０．２３ｇ，１２％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋２８１  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏは２８０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および９Ｈｚ），７．１８−７．４２（７Ｈ，ｍ）
【００９０】
記載例２１
（Ｒ，Ｓ）−１−｛２−メトキシ−５−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エタノン
（Ｒ，Ｓ）−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン（Ｄ１ａ，１．５０ｇ，４．５０ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．８１ｍｌ，５．３６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６ｇ，０．２２ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０−１０％  メタノール−ＥｔＯＡｃ）に付して標題化合物を黄色ゴムとして得た（０．８１ｇ，６１％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋２９８  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２は２９７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１９−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ  ｄｄ，Ｊ＝２および９Ｈｚ）
【００９１】
記載例２２
（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン
標題化合物は、記載例１ａと同様に、（Ｓ）−２−アミノ−フェニルプロパンから調製された。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋２８６  Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２は２８５を要する。
【００９２】
下記の実施例１−６９の化合物は、適当なアミンおよび酸クロリドから、方法Ａおよび方法Ｂと同様の方法を用いて調製された。
方法Ａ
適当な酸クロリド（０．０５ミリモル）のＭＤＣ（０．５ｍｌ）中溶液に、ＭＤＣ（０．５ｍｌ）中における適当なアミン（０．１０ミリモル）およびＭＤＣ（０．３ｍｌ）を加えた。反応物を１６時間混合させた。過剰のアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−９３、トリスアミン樹脂およびＰｏｌ−イソシアネートを加え、１６時間混合させた。混合物をプレパックしたＳＣＸ樹脂カラム（２５０ｍｇ）によってろ過した。溶媒を蒸発させて所望のアミドを得、それをＬＣ−ＭＳ（＞８０％純度）によって分析した。類似体をコンビナトリアルアレイの成分として調製することのできる９６ウェルＲｏｂｂｉｎｓ  Ｆｌｅｘ  Ｃｈｅｍ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｂｌｏｃｋｓにおいて、化学反応を行った。試薬のストック溶液を調製し、それをエッペンドルフピペットを用いて分注した。
【００９３】
方法Ｂ
トリエチルアミン（０．０３６ミリモル）のＭＤＣ（０．５０ｍｌ）中溶液に、ＭＤＣ（０．２５ｍｌ）中における適当なアミン（０．０３ミリモル）の溶液を加え、次いで、ＭＤＣ（０．２５ｍｌ）中における適当な酸クロリド（０．０３６ミリモル）を加えた。反応物を１６時間混合させた。過剰のアンバーライトＩＲＡ−９３、トリスアミン（Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）樹脂およびＰｏｌ−イソシアネートを加え、１８時間混合させた。スカベンジャー樹脂をろ過し、溶媒を除去し、残渣を、別の過剰なアンバーライトＩＲＡ−９３で４時間処理した。該樹脂をろ過によって除去し、溶媒を蒸発させて所望のアミドを得、それをＬＣ／ＭＳ（＞８０％純度）により分析した。類似体をコンビナトリアルアレイの成分として調製することのできる９６ウェルＲｏｂｂｉｎｓ  Ｆｌｅｘ  Ｃｈｅｍ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｂｌｏｃｋｓにおいて、化学反応を行った。試薬のストック溶液を調製し、必要ならば、Ｈｙｄｒａ９６またはエッペンドルフピペットのいずれかを用いて、それを９６ウェルに同時に、または個々のウェルに分注した。
【００９４】
【表１−１】
2010132662.tif 000007
【表１−２】
2010132662.tif 000008
【表１−３】
2010132662.tif 000009
【表１−４】
2010132662.tif 000010
【００９５】
【表２−１】
2010132662.tif 000011
【表２−２】
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【００９６】
【表３】
2010132662.tif 000013
【００９７】
【表４−１】
2010132662.tif 000014
【表４−２】
2010132662.tif 000015
【００９８】
【表５】
2010132662.tif 000016
【００９９】
【表６】
2010132662.tif 000017
【０１００】
【表７】
2010132662.tif 000018
【０１０１】
【表８】
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【０１０２】
【表９】
2010132662.tif 000020
【０１０３】
【表１０】
2010132662.tif 000021
【０１０４】
実施例７０
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−アミド
標題化合物は、実施例１−６９における方法Ａと同様に調製された。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋５２４  Ｃ２８Ｈ３０７９ＢｒＮＯ４は５２３を要する。
【０１０５】
実施例７１
（Ｒ，Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
３−アセチルアミノ−安息香酸（９９ｍｇ，０．５５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ，１．５ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２０９ｍｇ，０．５５ミリモル）、次いで（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン（Ｄ１ｂ，１４３ｍｇ，０．５ミリモル）で連続的に処理し、次いで、アルゴン下、室温で４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和水性Ｋ２ＣＯ３、水（３Ｘ）、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して標題化合物をオレンジ色のゴムとして得た（１８７ｍｇ，７６％）。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４４７  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４は４４６を要する。
【０１０６】
実施例７２
（Ｒ，Ｓ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミド
標題化合物は、実施例７１と同様に調製された。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４４７  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓは４４６を要する。
【０１０７】
実施例７３
３−アセチルアミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例７１と同様に調製された。クロマトグラフィー（シリカゲル，２０−５０％  ＥｔＯＡｃ−ペンタン）による精製により、標題化合物を得た。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋５０９  Ｃ２７Ｈ２９７９ＢｒＮ２Ｏ３は５０８を要する。
【０１０８】
実施例７４
（Ｒ，Ｓ）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミド
標題化合物は、実施例７１と同様に調製された。完了させるために、反応混合物を５０℃で加熱した。実施例７１に記載した水性後処理の前に、反応していないアミンをイソシアネート樹脂で取り除いた。クロマトグラフィー（シリカゲル，０−２０％  ＥｔＯＡｃ−ペンタン）による精製により、標題化合物を得た。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４３２  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４は４３１を要する。
【０１０９】
実施例７５
（Ｒ，Ｓ）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミド
標題化合物は、実施例７１と同様に調製された。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４４８  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓは４４７を要する。
【０１１０】
実施例７６
（Ｒ，Ｓ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）アミド
塩化ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル（１３８ｍｇ，０．７５ミリモル）のＭＤＣ（５ｍｌ）中攪拌溶液を、ＭＤＣ（２ｍｌ）中における（Ｒ，Ｓ）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミン（Ｄ１ｆ，２２４ｍｇ，０．７５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）の予め混合した溶液で処理した。アルゴン下、室温で２時間攪拌後、反応混合物を水、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，２０−８０％  ＥｔＯＡｃ−ペンタン）に付して標題化合物を無色ゴムとして得た（３０１ｍｇ，９０％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値ＭＨ＋４４８  Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ５は４４７を要する。
【０１１１】
実施例７７
（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例７６と同様に調製された。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋５１６  Ｃ２４Ｈ２３７９Ｂｒ２ＮＯ２は５１５を要する。
【０１１２】
実施例７８
（Ｒ，Ｓ）−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）アミド
２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（１５２ｍｇ，０．７５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２８５ｍｇ，０．７５ミリモル）、次いで（Ｒ，Ｓ）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミン（Ｄ１ｆ，２２４ｍｇ，０．７５ミリモル）で連続的に処理し、次いで、アルゴン下、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで、水（３Ｘ）、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０−６０％ＥｔＯＡｃ−ペンタン）に付して標題化合物を黄色ゴムとして得た（３００ｍｇ，８３％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋ＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４８４  Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２ＮＯ５は４８３を要する。
【０１１３】
実施例７９
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例７６と同様に、塩化３−ブロモベンゾイルおよび（Ｓ）−（３，４−ジメトキシベンジル）−（１−メチル−２−フェニルエチル）アミン，Ｄ７から調製された。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４６８  Ｃ２５Ｈ２６７９ＢｒＮＯ３は４６７を要する。
【０１１４】
実施例８０
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例７６と同様に、塩化３−ブロモベンゾイルおよび（Ｓ）−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−（１−メチル−２−フェニルエチル）アミンＤ８から調製された。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４８２  Ｃ２６Ｈ２８７９ＢｒＮＯ３は４８１を要する。
【０１１５】
実施例８１
（Ｓ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド
標題化合物は、実施例７６と同様に、塩化ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニルおよび（Ｓ）−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−（１−メチル−２−フェニルエチル）アミン，Ｄ８から調製された。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４４８  Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ５は４４７を要する。
【０１１６】
実施例８２
（Ｒ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミド
塩化ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル（１５１ｍｇ，０．８２ミリモル）のＭＤＣ（５ｍｌ）中攪拌溶液を、ＭＤＣ（２ｍｌ）中における（Ｒ）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミン（Ｄ１２，２４５ｍｇ，０．７５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）の予め混合した溶液で処理した。アルゴン下、室温で７２時間攪拌後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０−４０％ＥｔＯＡｃ−ペンタン）に付して標題化合物を無色ゴムとして得た（２５０ｍｇ，６８％）。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４４８  Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ５は４４７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ  Ｔ＝３６０Ｋ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．５９（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ）
【０１１７】
実施例８３
（Ｒ）−２−シアノ-Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド）
２−シアノ−安息香酸（１２０ｍｇ，０．８２ミリモル）のＭＤＣ（５ｍｌ）中攪拌溶液を塩化オキサリル（０．２２ｍｌ，２．５ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。２時間後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をトルエン（２Ｘ）でトリチュレートした。残渣をＭＤＣ（５ｍｌ）中に溶解し、ＭＤＣ（５ｍｌ）中における（Ｒ）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミン（Ｄ１２，２４５ｍｇ，０．８２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）の予め混合した溶液で処理した。アルゴン下、室温で７２時間攪拌後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０−４０％  ＥｔＯＡｃ−ペンタン）に付して標題化合物を無色ゴムとして得た（２２０ｍｇ，６３％）。
ＭＳ（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４２９  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３は４２８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲδ：１．１４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．１０（２Ｈ，ｂｍ），３．１６−３．４２（２Ｈ，ｂｍ），３．５２（０．５Ｈ，ｍ），３．６０−４．００（７．５Ｈ，ｂｍ），６．２５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および１０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ）
【０１１８】
実施例８４−９１における下記の化合物は、実施例７６と同様に調製された。
【表１１】
2010132662.tif 000022
【０１１９】
【表１２】
2010132662.tif 000023
【０１２０】
実施例９２−１０４は、方法Ｃまたは方法Ｄにしたがって、適当なアミンおよびカルボン酸から調製された。
【０１２１】
方法Ｃ
カルボン酸のＤＭＦ（２ｍ１／ミリモル）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１当量）、次いで２０分後に、適当なアミン（１当量）で処理し、次いで、アルゴン下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで、水（２Ｘ）、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。必要により、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製を行った。
【０１２２】
方法Ｄ
カルボン酸のＭＤＣ（１０ｍｌ／ミリモル）中溶液を塩化オキサリル（３当量）、次いでＤＭＦ（１滴）で処理した。室温で２．５時間攪拌後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をトルエンと共沸し、次いで、ＭＤＣ（１０ｍｌ／ミリモル）中に再溶解した。ＭＤＣ（５ｍｌ／ミリモル）中におけるトリエチルアミン（１．１当量）および適当なアミン（１当量）を加え、溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＭＤＣで希釈し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３（２Ｘ）、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。必要ならば、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製を行った。
【０１２３】
【表１３】
2010132662.tif 000024
【０１２４】
【表１４−１】
2010132662.tif 000025
【表１４−２】
2010132662.tif 000026
【０１２５】
【表１５】
2010132662.tif 000027
【０１２６】
実施例１０５
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾイルアミノ−プロピル）−３−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
塩化３−ブロモベンゾイル（０．０４２ｍｌ，０．３２ミリモル）のＭＤＣ（５ｍｌ）中攪拌溶液を、ＭＤＣ（７ｍｌ）中における（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メチル−エチル｝−ベンズアミド，Ｄ１７（１００ｍｇ，０．３２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍｌ，０．３２ミリモル）の予め混合した溶液で処理した。アルゴン下、室温で７２時間攪拌後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０−５０％ＥｔＯＡｃ−ペンタン）に付して標題化合物を黄色ゴムとして得た（６０ｍｇ，３９％）。
ＭＳ（ＡＰＩ＋ＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋５２７  Ｃ２７Ｈ２９８１ＢｒＮ２Ｏ４は５２６を要する。
【０１２７】
実施例１０６
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾイルアミノ−プロピル）−５−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１０５と同様に、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メチル−エチル｝−ベンズアミド，Ｄ１７から調製された。
ＭＳ（ＡＰＩ＋ＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋５５７  Ｃ２８Ｈ３１８１ＢｒＮ２Ｏ５は５５６を要する。
【０１２８】
実施例１０７
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例７６と同様に、（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン，Ｄ２２から調製された。
ＭＳ（ＡＰＩ＋ＬＣ／ＭＳ）：実測値ＭＨ＋４６８  Ｃ２５Ｈ２６７９ＢｒＮＯ３は４６７を要する。
【０１２９】
本発明は、本明細書中において上記した特定の好ましいサブグループの全ての組み合わせを包含することが理解されるべきである。
【０１３０】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性は、下記の実験方法にしたがって測定された。
【０１３１】
実験方法
ヒトオレキシン−１受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８硫酸塩（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）および１０％熱不活性化胎仔ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する細胞培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩を有するＭＥＭ培地）中で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルにて、１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（ＳＩＧＭＡ）で予め被覆した９６−ウェル黒色透明底滅菌プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に播種した。播種したプレートを３７℃にて、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした。
【０１３２】
アゴニストは、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製された。プロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２．５ｍＭプロベネシッドを含有する１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Ｂｉｏｍｅｋ２０００，Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて、ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストは、ＤＭＳＯ（１００％）中における１０ｍＭストックとして調製された。アンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）は、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー中の１１ｘ半対数単位希釈を用いて、３．０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対して決定した。
【０１３３】
アッセイ日に、プロベネシッド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Ｔｅｘａｓ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウェルに加えて（Ｑｕａｄｒａ，  Ｔｏｍｔｅｃ）、各々、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６−ウェルプレートを５％ＣＯ２中３７℃で９０分間インキュベートした。次いで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、プロベネシッドおよび０．１％ゼラチンを含有する４ｘ１５０μｌのＴｙｒｏｄｅバッファーで細胞を洗浄した（Ｄｅｎｌｅｙ  Ｃｅｌｌ  Ｗａｓｈ）。各ウェルに残ったバッファーの量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を穏やかに振盪させた細胞プレートに加え（Ｑｕａｄｒａ）、５％ＣＯ２中３７℃にて３０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）装置に移し、湿気中、３７℃で維持した。薬物添加前に、細胞プレートの単一画像を得て（シグナルテスト）、染料負荷コンシステンシーを評価した。作業プロトコールは、１秒間隔で得られた６０画像、次いで、５秒間隔でさらに２４画像を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）、アゴニストを加えた（ＦＬＩＰＲにより）。各ウェルから、全アッセイ期間にわたりピーク蛍光を決定し、１−１９（両端を含む）の読み取りの平均を該数字から減じた。蛍光におけるピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィットを用いて、繰り返して曲線をフィットさせて（ＢｏｗｅｎおよびＪｅｒｍａｎ，ＴｉＰＳ，１９９５，１６，４１３−４１７に記載のように）、濃度作用値を求めた。アンタゴニストＫｂ値は、等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
（式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて決定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される）
を用いて計算された。
【０１３４】
オレキシン−２受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニスト活性は、下記の実験方法にしたがって測定された。
実験方法
ヒトオレキシン−２受容体を発現しているＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８硫酸塩（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）および１０％熱不活性化胎仔ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する細胞培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩を有するＭＥＭ培地）中で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルにて、１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（ＳＩＧＭＡ）で予め被覆した９６−ウェル黒色透明底滅菌プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に播種した。播種したプレートを３７℃にて、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした。
【０１３５】
アゴニストは、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製された。プロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２．５ｍＭプロベネシッドを含有する１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Ｂｉｏｍｅｋ２０００，Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて、ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストは、ＤＭＳＯ（１００％）中における１０ｍＭストックとして調製された。アンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）は、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー中の１１ｘ半対数単位希釈を用いて、１０．０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対して決定した。
【０１３６】
アッセイ日に、プロベネシッド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Ｔｅｘａｓ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウェルに加えて（Ｑｕａｄｒａ，  Ｔｏｍｔｅｃ）、各々、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６−ウェルプレートを５％ＣＯ２中、３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、プロベネシッドおよび０．１％ゼラチンを含有する４ｘ１５０μｌのＴｙｒｏｄｅバッファーで細胞を洗浄した（Ｄｅｎｌｅｙ  Ｃｅｌｌ  Ｗａｓｈ）。各ウェルに残ったバッファーの量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を穏やかに振盪させた細胞プレートに加え（Ｑｕａｄｒａ）、５％ＣＯ２中３７℃にて３０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）装置に移した。薬物添加前に、細胞プレートの単一画像を得て（シグナルテスト）、染料負荷コンシステンシーを評価した。作業プロトコールは、１秒間隔で得られた６０画像、次いで、５秒間隔でさらに２４画像を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）、アゴニストを加えた（ＦＬＩＰＲにより）。各ウェルから、全アッセイ期間にわたりピーク蛍光を決定し、１−１９（両端を含む）の読み取りの平均を該数字から減じた。蛍光におけるピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィットを用いて、繰り返して曲線をフィットさせて（ＢｏｗｅｎおよびＪｅｒｍａｎ，ＴｉＰＳ，１９９５，１６，４１３−４１７に記載のように）、濃度作用値を求めた。アンタゴニストＫｂ値は、等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
（式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて決定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される）
を用いて計算された。
【０１３７】
これらの方法にしたがって試験された実施例１−１０７の全化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体およびヒトクローン化オレキシン−２受容体のうち１つまたは両方にて、少なくとも７．０のｐＫｂ値を有した。
【０１３８】
（本発明の）化合物が上記の投与量範囲で投与される場合、毒物学的影響は示されない／予測されない。
【０１３９】
明細書および請求の範囲の全体を通して、別記しないかぎり、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」なる用語、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのバリエーションは、記載の整数または工程あるいは整数の群を含むことを意味するが、いずれか他の整数または工程あるいは整数または工程の群を除外することを意味するものではないと理解されよう。