【手続補正書】
【提出日】令和3年4月23日(2021.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグ。
【化１】
2020518566.tif 000001
（ここで、
Ａ1はＮＲ4a又はＣＲ4bＲ5であり；
Ｂ1はＮ又はＣＲ2であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ3であり；
Ｒ1はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ2はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、又はアミノであり；
Ｒ3はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、カルボニル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4aはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、Ｏ-、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bはハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アミド、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5はＨ、ハロ、ヒドロキシ、及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択される環を形成し；
各Ｒ6は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アミド、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びオキソから選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０又は１であり；そして
ｘは０、１、２、３又は４である。）
【請求項２】
Ａ1はＮＲ4a又はＣＲ4bＲ5であり；
Ｂ1はＮ又はＣＲ2であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ3であり；
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ2はＨ又はアミノであり；
Ｒ3はＨ又はヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ4aはアルキル、Ｏ-、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bはアルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5はＨ及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択される環を形成し；
各Ｒ6は独立してＨ、ハロ、アルキル、及びオキソから選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０又は１であり；そして
ｘは０、１、２、３又は４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ1がＣＲ4bＲ5であり且つＲ4bがヘテロシクリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂ1がＣＲ2であり且つＲ2がＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＨ、アリール、５〜６員ヘテロアリール、
【化２】
2020518566.tif 000002
（ここで、
各Ｅは独立してＮ及びＣＲ1dから選択され；
各Ｇは独立してＮ及びＣＲ1eから選択され；
Ｋ1はＮ又はＣＨであり；
Ｋ2はＮＨ又はＳであり；
ＭはＮ又はＣＲ1aであり；
Ｒ1aはＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアミドから選択され；
Ｒ1bはＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシから選択され；
Ｒ1cはＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、及びアミドから選択され、又は
Ｒ1b及びＲ1cがそれらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
Ｒ1dはＨ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミド、及びスルホンアミドから選択され；
Ｒ1eはＨ、アルキル、及びアミノから選択され；そして
Ｒ1gはＨ又はハロである）から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＨ、アリール、５〜６員ヘテロアリール、
【化３】
2020518566.tif 000003
（ここで、
各Ｅは独立してＮ及びＣＲ1dから選択され；
各Ｇは独立してＮ及びＣＲ1eから選択され；
Ｋ1はＮ又はＣＨであり；
Ｋ2はＮＨ又はＳであり；
ＭはＣＲ1aであり；
Ｒ1aはＨ及びアミドから選択され；
Ｒ1bはＨ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択され；
Ｒ1cはＨ、アルキル及びアルコキシから選択され、又は
Ｒ1b及びＲ1cがそれらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ1dはＨ、アルキル、ヒドロキシ、アミド、及びスルホンアミドから選択され；
Ｒ1eはＨ、アルキル、及びアミノから選択され；且つ
Ｒ1gはＨである）から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が
【化４】
2020518566.tif 000004
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＥがＮである、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
ＧがＣＲ1eであり且つＲ1eがＨ、Ｍｅ、及びＮＨ2から選択される、請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｋ1がＣＨである、請求項６〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＭがＣＲ1aである、請求項６〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1aがＨ及びＣＯＮＨ2から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ及びＯＭｅから選択される、請求項６〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1cがＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ及びＯＥｔから選択される、請求項６〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1gがＨである、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロシクリルがＦ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨ2、−Ｏ-（例えば、Ｎ−オキシド）及びＳＯ2から選択される１種以上の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がＨ、Ｍｅ、及びＣＨ2ＣＮから選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ｎ及びｍがそれぞれ１であるか、または、ｎ及びｍがそれぞれ０である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ｘが０である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
以下のものから選択される化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグ。
【化５】
2020518566.tif 000005
【化６】
2020518566.tif 000006
【化７】
2020518566.tif 000007
【化８】
2020518566.tif 000008
【化９】
2020518566.tif 000009
【化１０】
2020518566.tif 000010
【化１１】
2020518566.tif 000011
【化１２】
2020518566.tif 000012
【化１３】
2020518566.tif 000013
【化１４】
2020518566.tif 000014
【化１５】
2020518566.tif 000015
【化１６】
2020518566.tif 000016
【化１７】
2020518566.tif 000017
【化１８】
2020518566.tif 000018
【請求項２１】
以下のものから選択される化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグ。
【化１９】
2020518566.tif 000019
【化２０】
2020518566.tif 000020
【化２１】
2020518566.tif 000021
【化２２】
2020518566.tif 000022
【化２３】
2020518566.tif 000023
【化２４】
2020518566.tif 000024
【化２５】
2020518566.tif 000025
【化２６】
2020518566.tif 000026
【化２７】
2020518566.tif 000027
【化２８】
2020518566.tif 000028
【請求項２２】
下記構造を有する請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【化２９】
2020518566.tif 000029
【請求項２３】
下記構造を有する請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【化３０】
2020518566.tif 000030
【請求項２４】
下記構造を有する請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【化３１】
2020518566.tif 000031
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグと、１種以上の製薬上許容できる賦形剤とを含む、製薬組成物。
【請求項２６】
対象の軟組織における異常骨形成の治療に使用するために、請求項１〜２４のいずれかに記載の１種以上の化合物を含む、製薬組成物。
【請求項２７】
異常骨形成を有する対象又は異常骨形成を有するリスクがある対象を治療前に判別する；及び／又は、対象が筋骨格外傷、脊髄損傷又は中枢神経系損傷を受けているか判別する、請求項２６に記載の製薬組成物。
【請求項２８】
異常骨形成が異所性骨化疾患に関連する、請求項２６に記載の製薬組成物。
【請求項２９】
前記異所性骨化疾患が後天性異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症、強直性脊椎症、外傷性異所性骨化、火傷又は爆風傷害関連異所性骨化、及び関節置換手術関連異所性骨化から選択される、請求項２８に記載の製薬組成物。
【請求項３０】
少なくとも１種の付加的薬剤をさらに含む、請求項２６に記載の製薬組成物。
【請求項３１】
前記の少なくとも１種の付加的薬剤がコルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、肥満細胞安定化剤、抗ヒスタミン剤、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−２３遮断剤、又はＩＬ−１シグナル伝達阻害剤；及び／又は抗炎症剤を含み、
前記抗炎症剤が、サブスタンスＰの活性の阻害剤；サブスタンスＰの分泌の阻害剤；サブスタンスＰの効果の阻害剤；ヒスタミンの活性の阻害剤；ヒスタミン分泌の阻害剤；ヒスタミンの効果の阻害剤；肥満細胞機能の阻害剤；Ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達の阻害剤；ＭｙＤ８８の阻害剤；ＴＲＩＦの阻害剤；アピラーゼ；及びＡＴＰの加水分解を触媒する薬剤の内の１種以上から選択される、請求項３０に記載の製薬組成物。
【請求項３２】
前記の少なくとも１種の付加的薬剤が、
ａ）抗増殖因子剤であって、ＰＤＧＦリガンドの阻害剤；ＰＤＧＦ−ＡＡの阻害剤；ＰＤＧＦ−ＢＢの阻害剤；ＰＤＧＦＲ−α受容体機能の阻害剤；ＰＤＧＦＲ−β受容体機能の阻害剤；アクチビンＡに対する中和抗体；アクチビンＢに対する中和抗体；アクチビンＡリガンドに対する中和抗体；アクチビンＢリガンドに対する中和抗体；ＩＮＨＢＡによってコードされるインヒビンｂＡサブユニットを含むヘテロダイマーリガンドに対する中和抗体；ＩＮＨＢＢ遺伝子によってコードされるインヒビンｂＢサブユニットを含むヘテロダイマーリガンドに対する中和抗体；ＢＭＰリガンドのリガンドトラップ；アクチビンリガンドのリガンドトラップ；ＩＩ型アクチビン受容体ＡｃｔＲＩＩＡの可溶性細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＩＩ型アクチビン受容体ＡｃｔＲＩＩＢの可溶性細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＢＭＰ−Ｉ型受容体ＡＬＫ２の可溶性細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＢＭＰ−Ｉ型受容体ＡＬＫ３の可溶性細胞外ドメインのリガンドトラップ；及びＢＭＰ−Ｉ型受容体ＡＬＫ６の可溶性細胞外ドメインのリガンドトラップの内の１種以上から選択される前記抗増殖因子剤；及び／又は
ｂ）抗骨形成シグナル伝達物質又は抗軟骨形成シグナル伝達物質であって、ＲＡＲ−γアゴニスト；非選択的ＲＡＲアゴニスト；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の活性の阻害剤；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の発現の阻害剤；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の分解を促進する薬剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の活性の阻害剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の発現の阻害剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の分解の促進剤；ＨＩＦ−１α活性の阻害剤；及びＨＩＦ−１α発現の阻害剤の内の１種以上から選択される前記抗骨形成シグナル伝達物質又は抗軟骨形成シグナル伝達物質、
を含む、請求項３０に記載の製薬組成物。
【請求項３３】
対象の軟組織の異常な骨の治療に使用するための、ＢＭＰ−Ｉ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体の阻害剤を含む製薬組成物であって、前記のＢＭＰ−Ｉ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体の阻害剤が請求項１〜２４のいずれかに記載の１種以上の化合物である、製薬組成物。
【請求項３４】
シェーグレン症候群を有する対象の治療に使用するための、ＢＭＰ６阻害剤を含む製薬組成物であって、前記阻害剤が請求項１〜２４のいずれかに記載の１種以上の化合物である、製薬組成物。
【請求項３５】
びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象の治療に；又は、腺癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫及び多発性骨髄腫から選択される癌に罹った対象の治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の１種以上の化合物を含む製薬組成物。
【請求項３６】
貧血を有する対象の治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の１種以上の化合物を含む製薬組成物。
【請求項３７】
貧血が鉄欠乏性貧血または炎症性貧血である、請求項３６に記載の製薬組成物。
【請求項３８】
高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症を有する対象の治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の１種以上の化合物を含む製薬組成物。
【請求項３９】
治療を必要とする対象における高脂血症によって引き起こされる疾患、障害、または症候群の治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の１種以上の化合物を含む製薬組成物。
【請求項４０】
アテローム性動脈硬化症を有する対象の治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の１種以上の化合物を含む製薬組成物。