【手続補正書】
【提出日】令和3年7月1日(2021.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
強皮症関連血管障害および血管変化の阻止、治療、改善または予防および強皮症の予防または進行の減少のための医薬組成物であって、アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、または個体におけるアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができるポリペプチドもしくはペプチド、またはその複合体を含む医薬組成物。
【請求項２】
強皮症関連血管障害が、増殖性閉塞性血管障害、特に、突発性閉塞性血管障害および進行性閉塞性血管障害、レイノー症候群、浮腫性の腫れぼったい手、毛細血管拡張症、指潰瘍、肺動脈高血圧症（PAH）、心筋機能障害、強皮症腎クリーゼ、血管壁の肥厚または血管閉塞または血管の血栓症または破壊性血管障害である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
レイノー症候群が、強皮症、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または口の開口の減少を伴う顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮(ここで、レイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮は、強皮症の初期の病的発現である)を伴う、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
強皮症が、局在性または限局性強皮症またはびまん性、または全身性強皮症、または限局性または全身性硬化症を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アデノシンデアミナーゼ酵素またはアデノシンデアミナーゼ活性を有するポリペプチドもしくはペプチド、またはその複合体を含む請求項１〜４のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができる薬剤、化合物または組成物の組換え、単離、抽出、合成またはペプチド模倣バージョン、またはアデノシンデアミナーゼ活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを含む、請求項請求項１〜５のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、ヒトまたは他の動物源、特に、ウシ、またはそれらの混合物であるか、またはそれらに由来する、請求項１〜６のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、
(a)ポリエチレングリコール複合体として製造されるか、またはポリエチレングリコール複合体中に製剤されるか、またはポリエチレングリコール複合体で投与されるか（ここで、ポリエチレングリコール複合体は、場合によっては、PEG化ウシアデノシンデアミナーゼ酵素であり、場合によっては、ペガデマーゼ、またはエラペガデマーゼ、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリ(オキシ-1,2-エタンジイル), α-カルボキシ-ω-メトキシ-アミド、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドである）、または
(b)非抗原性ポリマーに複合されるか、結合されるか、または共有結合され（ここで、非抗原性ポリマーは、場合によっては、ポリアルキレンオキシド、デキストラン、ポリビニルピロリドン、多糖類、澱粉、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドを含む）；
(c)酸素のイプシロンアミノ基と官能化末端基との間の実質的に加水分解耐性のウレタン結合に複合されるか、結合されるか、または共有結合される；
請求項１〜７のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、リシンのイプシロンアミノ基修飾、またはカルボン酸基の修飾を介して複合する、請求項１〜８のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチド複合体が、ADA、またはADA活性を有するポリペプチドもしくはペプチドの各分子に結合した約1〜約25個のポリマー鎖である、請求項１〜９のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、直鎖、分枝鎖またはマルチアームポリマーでありうるポリアルキレンオキシド、特に、ポリエチレングリコールに複合し；場合によっては、ポリアルキレンオキシドおよびポリエチレングリコール(PEG)が、約2,000〜約45,000ダルトンの分子量(MW)を有する、請求項１〜１０のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、
【化１】
2020527573.tif 000001
[式中、nは、1〜5,000の正の整数である]
のいずれかと複合する、請求項１〜１１のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、
式：
【化２】
2020527573.tif 000002
[式中、zは、約1〜約80の正の整数であり；およびRは、実質的に非抗原性であるポリマー、特に、放出可能または放出不可能な形態、特に、1000〜100,000 Daの平均MWを有する直鎖、分枝鎖またはマルチアームポリエチレングリコール(PEG)を含む]
を有する複合体である、請求項１〜１２のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ポリエチレングリコール(PEG)が、
【化３】
2020527573.tif 000003
[式中、R11、R75およびR76は、独立して、H、C1-6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルおよび置換C1-6アルキルから選択され；mは、ゼロまたは正の整数であり；Y74は、OまたはSであり；およびnは、重合度を表す]
として官能化される、請求項１３に記載の医薬組成物。
。
【請求項１５】
医薬組成物が、経腸または非経口投与用に製剤される、請求項１〜１４のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
投与が、経口、直刀、膣内、局所、皮下、皮内、筋肉内(IM)、静脈内(IV)またはくも膜下(IT)、大脳内、硬膜外、頭蓋内または直腸、鼻、または吸入またはスプレーによる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が、ナノ粒子、粒子、ミセルもしくはリポソームもしくはリポプレックス、ポリマーソーム、ポリプレックスまたはデンドリマーに包含されるか、または担持される、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、ゲル、ゲルタブ、液体、粉末、エマルジョン、ローション、エアロゾル、スプレー、ロゼンジ、水性または滅菌または注射溶液、またはインプラントの形態である、請求項１５〜１７のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物が、有効量のアデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを含み、有効量が、
(a)少なくとも1日1回〜1年に1回から、複数回投与に分割される、約0.01〜約100 mg/kg、または約5〜約50 mg/kg、または約10〜約30 mg/kg；
(b)約5 U/kg〜約50 U/kg、または約20 U/kg〜約60 U/kg、または約0.5U/kg〜約5 U/kg、または超生理学的用量、特に、最大100U/kgまたはそれ以上；
(c)毎週約250 U/ml投与、場合によっては、皮下またはIM投与；または
(d)(a)〜(c)のいずれか、ここで、投与量は、初回投与後の血漿アデノシンデアミナーゼ酵素、アデノシンおよび/または他の特定のバイオマーカーのモニタリングに基づいて個別化される；
である、請求項１５〜１７のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物が、有効量のアデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを含み、特に、
−  初回投与のための約10 U/kg、または約5〜15 U/kgのアダジェン(または約0.067 mg/kg、または約0.001〜0.12 mg/kgのEZN2279)の投与スケジュール；
−  2回目の投与のための約15 U/kg、または約5〜15 U/kgのアダジェン(または約0.1 mg/kgまたは約0.05〜0.5 mg/kgのEZN2279)、および/または
−  3回目の投与のための約30 U/kgのアダジェン、約15〜30 U/kg(または約0.134 mg/kg、または約0.05〜0.30 mg/kgのEZN2279)；または超生理学的用量、特に、最大100U/kgまたはそれ以上；
を用いるさまざまな投与スケジュールの使用を含む、請求項１５〜１７のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
有効量のアデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、毎日、1日2回、毎週、隔週、毎月、毎年のいずれか1つで投与される、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができるポリペプチドもしくはペプチド、またはその複合体を含む医薬組成物が、全身性硬化症の、レイノー症候群に対しては局所硝酸塩またはカルシウムチャネル遮断薬、掻痒症に対しては抗ヒスタミン薬、食道症状に対してはH2ブロッカーまたはプロトンポンプ阻害薬、下部消化管症状に対しては下痢止め薬または鎮痙薬、および高血圧またはその他の腎徴候に対してはACEI/ARB薬の1つ以上と併用される、請求項１〜２１のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができる医薬組成物が、メトトレキサート、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはリツキシマブなどの薬剤を組み合わせた免疫抑制剤の1つ以上と併用される、請求項１〜２２のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができるポリペプチドもしくはペプチド、またはその複合体を含む医薬組成物が、抗生物質、液体、サイトカイン、免疫調節剤、抗炎症剤、補体活性化剤、炭水化物結合ドメインの1つ以上と併用される、請求項１〜２３のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができるポリペプチドもしくはペプチド、またはその複合体を含む医薬組成物が、ナノ粒子、ナノリポ粒子、小胞およびリポソーム膜に製剤化される、請求項２２〜２４のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
生体分子などの特定の分子を標的とするように設計される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
特に、血管細胞、線維芽細胞、筋細胞または心臓細胞、内皮細胞を標的とするための、細胞表面ポリペプチドなどのポリペプチドを包含する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか1つに記載の医薬組成物を含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
別の実施態様では、本発明は、薬剤、化合物または組成物が、アデノシンデアミナーゼ酵素（アデノシンアミノヒドロラーゼ、またはADAとしても知られる）活性を有するか、または個体におけるADA活性のレベルを増加または維持することができる薬剤、化合物または組成物の組換え、単離、抽出、合成またはペプチド模倣バージョン、またはアデノシンデアミナーゼ活性を有するポリペプチドもしくはペプチドであるか、またはそれらを含む方法を提供する。