【手続補正書】
【提出日】令和3年9月29日(2021.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６１】
０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のカプセルにおけるクエン酸塩の溶解の研究も行った。図５９に提示された結果は、クエン酸塩が、遊離塩基一水和物と比較してより良好な溶解プロファイルを有することを示し、ＦＩＨを支持するＡＩＣ製剤手法がクエン酸塩で実現可能であり得ることを示唆している。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
カプセルの３０〜４０重量％の量のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、前記カプセルの５０〜６０重量％の量の賦形剤、及び前記カプセルの５〜１５重量％の量のトコフェルソランを含む、カプセル。
（態様２）
シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）が約３７重量％で存在する、態様１に記載のカプセル。
（態様３）
前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様１に記載のカプセル。
（態様４）
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約５３重量％の量で存在する、態様３に記載のカプセル。
（態様５）
前記トコフェルソランが約１０重量％の量で存在する、態様１に記載のカプセル。
（態様６）
６０〜７０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、２０〜３０重量％の賦形剤、及び５〜１５重量％のトコフェルソランを含む、カプセル。
（態様７）
前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様６に記載のカプセル。
（態様８）
前記賦形剤がポリビニルアセテートフタレートポリマーである、態様６に記載のカプセル。
（態様９）
前記賦形剤がビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、態様６に記載のカプセル。
（態様１０）
前記カプセルが約６５重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを含む、態様６に記載のカプセル。
（態様１１）
前記カプセルが約２５重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを含む、態様６に記載のカプセル。
（態様１２）
前記カプセルが約１０重量％のトコフェルソランを含む、態様６に記載のカプセル。
（態様１３）
４５〜５５重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、３５〜４５重量％の賦形剤、及び５〜１５重量％のトコフェルソランを含む、カプセル。
（態様１４）
前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様１３に記載のカプセル。
（態様１５）
前記賦形剤がポリビニルアセテートフタレートポリマーである、態様１３に記載のカプセル。
（態様１６）
前記賦形剤がビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、態様１３に記載のカプセル。
（態様１７）
前記カプセルが約５０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを含む、態様１３に記載のカプセル。
（態様１８）
前記カプセルが約４０重量％の賦形剤を含む、態様１３に記載のカプセル。
（態様１９）
前記カプセルが約１０重量％のトコフェルソランを含む、態様１３に記載のカプセル。
（態様２０）
シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムを含む、カプセル。
（態様２１）
前記カプセルが、０．５〜３重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様２０に記載のカプセル。
（態様２２）
前記カプセルが、約１．７９重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様２１に記載のカプセル。
（態様２３）
前記カプセルが、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース、５５〜７５重量％のマンニトール、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを更に含む、態様２１に記載のカプセル。
（態様２４）
前記カプセルが約１．７９重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩を含む、態様２３に記載のカプセル。
（態様２５）
前記カプセルが約２１．６５重量％の微結晶性セルロースを含む、態様２３に記載のカプセル。
（態様２６）
前記カプセルが約６４．９６重量％のマンニトールを含む、態様２３に記載のカプセル。
（態様２７）
前記カプセルが約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様２３に記載のカプセル。
（態様２８）
前記カプセルが約５．０重量％のフマル酸を含む、態様２３に記載のカプセル。
（態様２９）
前記カプセルが約４．０重量％のクロスポビドンを含む、態様２３に記載のカプセル。
（態様３０）
前記カプセルが約０．６重量％のヒュームドシリカを含む、態様２３に記載のカプセル。
（態様３１）
前記カプセルが約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、態様２３に記載のカプセル。
（態様３２）
前記カプセルが、２〜１２重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様２０に記載のカプセル。
（態様３３）
前記カプセルが、約６．７０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様３２に記載のカプセル。
（態様３４）
前記カプセルが、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース、５０〜７０重量％のマンニトール、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを更に含む、態様３２に記載のカプセル。
（態様３５）
前記カプセルが約６．７０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩を含む、態様３４に記載のカプセル。
（態様３６）
前記カプセルが約２０．４２重量％の微結晶性セルロースを含む、態様３４に記載のカプセル。
（態様３７）
前記カプセルが約６１．２８重量％のマンニトールを含む、態様３４に記載のカプセル。
（態様３８）
前記カプセルが約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様３４に記載のカプセル。
（態様３９）
前記カプセルが約５．０重量％のフマル酸を含む、態様３４に記載のカプセル。
（態様４０）
前記カプセルが約４．０重量％のクロスポビドンを含む、態様３４に記載のカプセル。
（態様４１）
前記カプセルが約０．６重量％のヒュームドシリカを含む、態様３４に記載のカプセル。
（態様４２）
前記カプセルが約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、態様３４に記載のカプセル。
（態様４３）
前記カプセルが、５〜２０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び０．５〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様２０に記載のカプセル。
（態様４４）
前記カプセルが、約１０．７２重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩及び約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様４３に記載のカプセル。
（態様４５）
前記カプセルが、１０〜３０重量％の微結晶性セルロース、５０〜７０重量％のマンニトール、２〜８重量％のフマル酸、１〜７重量％のクロスポビドン、０．２〜１重量％のヒュームドシリカ及び０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを更に含む、態様４３に記載のカプセル。
（態様４６）
前記カプセルが約１０．７２重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩を含む、態様４５に記載のカプセル。
（態様４７）
前記カプセルが約１９．４１重量％の微結晶性セルロースを含む、態様４５に記載のカプセル。
（態様４８）
前記カプセルが約５８．２７重量％のマンニトールを含む、態様４５に記載のカプセル。
（態様４９）
前記カプセルが約１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様４５に記載のカプセル。
（態様５０）
前記カプセルが約５．０重量％のフマル酸を含む、態様４５に記載のカプセル。
（態様５１）
前記カプセルが約４．０重量％のクロスポビドンを含む、態様４５に記載のカプセル。
（態様５２）
前記カプセルが約０．６重量％のヒュームドシリカを含む、態様４５に記載のカプセル。
（態様５３）
前記カプセルが約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、態様４５に記載のカプセル。
（態様５４）
１５〜２５重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、３２〜４３重量％の微結晶性セルロース、３２〜４３重量％のマンニトール、２〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．３〜０．７重量％のヒュームドシリカ、及び０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、錠剤。
（態様５５）
前記錠剤が、約２０重量％のシス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形を含む、態様５４に記載の錠剤。
（態様５６）
前記錠剤が約３７．２５重量％の微結晶性セルロースを含む、態様５４に記載の錠剤。
（態様５７）
前記錠剤が約３７．２５重量％のマンニトールを含む、態様５４に記載の錠剤。
（態様５８）
前記錠剤が約４重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む、態様５４に記載の錠剤。
（態様５９）
前記錠剤が約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、態様５４に記載の錠剤。
（態様６０）
前記錠剤の総重量が約２５０ｍｇである、態様５４に記載の錠剤。
（態様６１）
シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの塩が、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのＨＣｌ塩である、態様５４に記載の錠剤。
（態様６２）
前記シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの塩が、シス−４−［２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロオキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドのクエン酸塩である、態様５４に記載の錠剤。
（態様６３）
態様１〜５３のいずれか一項に記載のカプセル、または態様５４〜６２のいずれか一項に記載の錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法。
（態様６４）
がんの治療方法に使用され、前記方法が、前記カプセルまたは前記錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、態様１〜５３のいずれか一項に記載のカプセル、または態様５４〜６２のいずれか一項に記載の錠剤。