【手続補正書】
【提出日】令和3年4月30日(2021.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの血液網膜関門（ＢＲＢ）を一時的に破綻させるための超音波造影剤とともに使用するのに適した眼用超音波（ＵＳ）送達装置であって、該眼用ＵＳ送達装置は、ヒトの角膜に適用するのに適した基材上に配置された、ヒトの前記網膜を標的とする少なくとも２つの非集束プランＵＳトランスデューサーを含み、前記非集束ＵＳトランスデューサーは順次作動することができる、眼用超音波（ＵＳ）送達装置。
【請求項２】
前記非集束プランＵＳトランスデューサーは、前記基材上で少なくとも１ｍｍ、好ましくは少なくとも２ｍｍ互いに離間している、請求項１に記載の眼用ＵＳ送達装置。
【請求項３】
前記基材は、虹彩の周りに配置される環状非集束プランＵＳトランスデューサーを含む、請求項１または２に記載の眼用ＵＳ送達装置。
【請求項４】
前記基材は、中央の前記環状非集束プランＵＳトランスデューサーの周りに円形に配置された、少なくとも１つの周辺非集束プランＵＳトランスデューサー、好ましくは少なくとも４つの周辺非集束プランＵＳトランスデューサーを含む、請求項３に記載の眼用ＵＳ送達装置。
【請求項５】
前記ヒトの網膜上に前記装置を維持するための固定手段、好ましくは真空吸引手段をさらに含み、および／または前記基材は少なくとも１つのＵＳ受容体をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１つに記載の眼用ＵＳ送達装置。
【請求項６】
前記基材は、２つの非集束プランＵＳトランスデューサーの間に、および／または少なくとも１つの非集束プランＵＳトランスデューサーに、好ましくは少なくとも１つの非集束プランＵＳトランスデューサーの中央に配置された、少なくとも１つの光ファイバーをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１つに記載の眼用ＵＳ送達装置。
【請求項７】
０．５〜３ＭＨｚの範囲、好ましくは１ＭＨｚの共鳴周波数を有する非集束ＵＳビームを生成するように応用される、および／または０．３〜２ＭＰａの範囲の圧力レベルで非集束ＵＳビームを生成するように応用される、請求項１〜６のいずれか１つに記載の眼用ＵＳ送達装置。
【請求項８】
ヒトの血液網膜関門（ＢＲＢ）を一時的に破綻させて網膜障害を治療する際に使用される超音波造影剤であって、非集束超音波（ＵＳ）ビームの適用前および／または適用中に前記ヒトの前記網膜に投与される、超音波造影剤。
【請求項９】
ヒトの網膜障害の治療に使用される治療活性剤であって、前記治療活性剤は超音波造影剤と組み合わせて送達されるものであり、前記超音波造影剤は、前記ヒトの血液網膜関門（ＢＲＢ）を一時的に破綻させるために非集束超音波（ＵＳ）ビームの適用前および／または適用中に、前記ヒトの前記網膜に投与されて、前記治療活性剤が前記ＢＲＢを通過して前記網膜を標的とすることを可能にする、治療活性剤。
【請求項１０】
少なくとも２つの非集束ＵＳビームが前記網膜に順次適用され、前記少なくとも２つの非集束ＵＳビームは、前記網膜の異なる領域を標的とする、請求項８に記載の網膜障害の治療に使用される超音波造影剤、または請求項９に記載の網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
【請求項１１】
少なくとも３、４、５、６、７、８、９または１０個の非集束ＵＳビームが前記網膜に順次適用され、各々が前記網膜の異なる領域を標的とする、請求項１０に記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
【請求項１２】
前記網膜の標的とされた領域は少なくとも１ｍｍ、好ましくは少なくとも２ｍｍ互いに離間している、請求項１０または１１に記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
【請求項１３】
前記非集束超音波（ＵＳ）ビームは、０．５〜３ＭＨｚ、好ましくは１ＭＨｚの共鳴周波数で適用され、および／または前記非集束超音波（ＵＳ）ビームは、１０〜３００ｍｓの範囲の持続時間のパルスで、０．３〜３Ｈｚ、好ましくは０．５〜１Ｈｚの範囲のパルス繰り返し周波数で適用され、および／または、前記非集束ＵＳビームは、０．３〜２ＭＰａの範囲の圧力レベルで適用される、請求項８〜１２のいずれか１つに記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
【請求項１４】
前記ヒトに投与される超音波造影剤の用量は約０．２〜０．４ｍｌ／ｋｇであり、最大用量は３０ｍｌまでである、請求項８〜１３のいずれか１つに記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
【請求項１５】
前記ヒトの前記網膜に送達されなければならない治療活性剤は、前記超音波造影剤の投与の１０分前から前記超音波造影剤の投与後１２０分まで静脈内投与される、請求項８〜１４のいずれか１つに記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
【請求項１６】
成長因子、抗体、幹細胞、ナノ粒子およびリポソームから有利に選択される、請求項９〜１５のいずれか１つに記載の網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
【請求項１７】
前記障害は変性網膜症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、遺伝性網膜障害および炎症性網膜疾患から選択される、請求項８〜１６のいずれか１つに記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
別の実施形態では、眼用ＵＳ送達装置は、網膜に超音波を放射する１つの治療用アクティブ非集束プラントランスデューサー、および気泡のキャビテーション（安定および慣性）を表す反射超音波を監視するように第２の大帯域監視パッシブトランスデューサー（ＵＳ受容体）の２つのトランスデューサーのみをそれぞれ含む。
本明細書の開示内容は、以下の態様を含み得る。
（態様１）
ヒトの血液網膜関門（ＢＲＢ）を一時的に破綻させて網膜障害を治療する際に使用される超音波造影剤であって、非集束超音波（ＵＳ）ビームの適用前および／または適用中に前記ヒトの前記網膜に投与される、超音波造影剤。
（態様２）
ヒトの網膜障害の治療に使用される治療活性剤であって、前記治療活性剤は超音波造影剤と組み合わせて送達されるものであり、前記超音波造影剤は、前記ヒトの血液網膜関門（ＢＲＢ）を一時的に破綻させるために非集束超音波（ＵＳ）ビームの適用前および／または適用中に、前記ヒトの前記網膜に投与されて、前記治療活性剤が前記ＢＲＢを通過して前記網膜を標的とすることを可能にする、治療活性剤。
（態様３）
少なくとも２つの非集束ＵＳビームが前記網膜に順次適用され、前記少なくとも２つの非集束ＵＳビームは、前記網膜の異なる領域を標的とする、態様１に記載の網膜障害の治療に使用される超音波造影剤、または態様２に記載の網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
（態様４）
少なくとも３、４、５、６、７、８、９または１０個の非集束ＵＳビームが前記網膜に順次適用され、各々が前記網膜の異なる領域を標的とする、態様３に記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
（態様５）
前記網膜の標的とされた領域は少なくとも１ｍｍ、好ましくは少なくとも２ｍｍ互いに離間している、態様３または４に記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
（態様６）
前記非集束超音波（ＵＳ）ビームは、０．５〜３ＭＨｚ、好ましくは１ＭＨｚの共鳴周波数で適用され、および／または前記非集束超音波（ＵＳ）ビームは、１０〜３００ｍｓの範囲の持続時間のパルスで、０．３〜３Ｈｚ、好ましくは０．５〜１Ｈｚの範囲のパルス繰り返し周波数で適用され、および／または、前記非集束ＵＳビームは、０．３〜２ＭＰａの範囲の圧力レベルで適用される、態様１〜５のいずれか１つに記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
（態様７）
前記ヒトに投与される超音波造影剤の用量は約０．２〜０．４ｍｌ／ｋｇであり、最大用量は３０ｍｌまでである、態様１〜６のいずれか１つに記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
（態様８）
前記ヒトの前記網膜に送達されなければならない治療活性剤は、前記超音波造影剤の投与の１０分前から前記超音波造影剤の投与後１２０分まで静脈内投与される、態様１〜７のいずれか１つに記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
（態様９）
成長因子、抗体、幹細胞、ナノ粒子およびリポソームから有利に選択される、態様２〜８のいずれか１つに記載の網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
（態様１０）
前記障害は変性網膜症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、遺伝性網膜障害および炎症性網膜疾患から選択される、態様１〜９のいずれか１つに記載の、網膜障害の治療に使用される超音波造影剤または網膜障害の治療に使用される治療活性剤。
（態様１１）
態様１〜１０のいずれか１つに記載の超音波造影剤とともに使用するのに適した眼用超音波（ＵＳ）送達装置であって、該眼用超音波送達装置は、ヒトの角膜に適用するのに適した基材上に配置された、ヒトの前記網膜を標的とする少なくとも２つの非集束プランＵＳトランスデューサーを含み、前記非集束ＵＳトランスデューサーは順次作動することができる、眼用超音波（ＵＳ）送達装置。
（態様１２）
前記非集束プランＵＳトランスデューサーは、前記基材上で少なくとも１ｍｍ、好ましくは少なくとも２ｍｍ互いに離間している、態様１１に記載の眼用ＵＳ送達装置。
（態様１３）
前記基材は、虹彩の周りに配置される環状非集束プランＵＳトランスデューサーを含む、態様１１または１２に記載の眼用ＵＳ送達装置。
（態様１４）
前記基材は、中央の前記環状非集束プランＵＳトランスデューサーの周りに円形に配置された、少なくとも１つの周辺非集束プランＵＳトランスデューサー、好ましくは少なくとも４つの周辺非集束プランＵＳトランスデューサーを含む、態様１３に記載の眼用ＵＳ送達装置。
（態様１５）
前記ヒトの網膜上に前記装置を維持するための固定手段、好ましくは真空吸引手段をさらに含み、および／または前記基材は少なくとも１つのＵＳ受容体をさらに含む、態様１１〜１４のいずれか１つに記載の眼用ＵＳ送達装置。
（態様１６）
前記基材は、２つの非集束プランＵＳトランスデューサーの間に、および／または少なくとも１つの非集束プランＵＳトランスデューサーに、好ましくは少なくとも１つの非集束プランＵＳトランスデューサーの中央に配置された、少なくとも１つの光ファイバーをさらに含む、態様１１〜１５のいずれか１つに記載の眼用ＵＳ送達装置。
（態様１７）
０．５〜３ＭＨｚの範囲、好ましくは１ＭＨｚの共鳴周波数を有する非集束ＵＳビームを生成するように応用される、および／または０．３〜２ＭＰａの範囲の圧力レベルで非集束ＵＳビームを生成するように応用される、態様１１〜１６のいずれか１つに記載の眼用ＵＳ送達装置。