【手続補正書】
【提出日】令和3年3月22日(2021.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のヒアルロン酸ポリマー２Ａ及び複数のヒアルロン酸ポリマー２Ｂを含む架橋ＨＡ薬物コンジュゲートであって：
各２Ａは、本質的に：
2020515545.tif 000001
からなる複数の線形に接続する単位を含み；
各２Ｂは、本質的に：
2020515545.tif 000002
からなる複数の線形に接続する単位を含み；
上式中、
印のない破線は、隣接する単位の＃で印した破線の位置への、又は水素への結合点を示し、
＃で印した破線は、隣接する単位の印のない破線の位置への、又はヒドロキシルへの結合点を示し；
＊で印した破線は、少なくとも一つの２Ａが少なくとも一つの２Ｂに架橋するような２Ａの単位Ｚ３と２Ｂの単位Ｚ４の間の架橋結合点を示し；
薬物は治療剤であり；
Ｒａ１及びＲａ２は、各々が独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、又はアルカリ土類金属イオンであり；
Ｌ２は可逆的プロドラッグリンカーであり；
Ｌ４は、生分解性であってよいスペーサーであり、Ｚ２とＺ４で同じでも異なってもよく；
２Ａは、合計ｓの単位を含み、ｓは２５から２５００であり、ここで；
２Ａ中のＺ１単位の数は約０．８ｓから約０．９９ｓであり、且つ
Ｚ３単位の数は約０．１ｓから約０．０１ｓであり；
２Ｂは合計ｔの単位を含み、ｔは２５から２５００であり、ここで；
２Ｂ中のＺ１単位の数は約０．７５ｔから約０．９４ｔであり；
Ｚ２単位とＺ４単位を組み合わせた数は約０．１４ｔから約０．０６ｔであり；
Ｚ２単位の数は少なくとも０．０１ｔであり；
Ｚ４単位の数は少なくとも０．０１ｔである、
架橋ＨＡ薬物コンジュゲート。
【請求項２】
薬物をスペーサーＬ４に結合させる可逆的プロドラッグリンカーＬ２が、式ＸＩＩａ
2020515545.tif 000003
のものであり、式中：
破線は、アミド結合を形成することによる薬物化合物（示さない）の窒素への結合を示し、；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｎ（Ｒ４）−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ５Ｒ５ａ）−；−Ｃ（Ｒ５Ｒ５ａ）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｎ（Ｒ６）−；−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ７ａ）−であり；
Ｘ１はＣ；又はＳ（Ｏ）であり；
−Ｘ２−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ８ａ）−；又は−Ｃ（Ｒ８Ｒ８ａ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ９ａ）−であり；
＝Ｘ３は＝Ｏ；＝Ｓ；又は＝Ｎ−ＣＮであり；
−Ｒ１、−Ｒ１ａ、−Ｒ２、−Ｒ２ａ、−Ｒ４、−Ｒ４ａ、−Ｒ５、−Ｒ５ａ、−Ｒ６、−Ｒ８、−Ｒ８ａ、−Ｒ９、−Ｒ９ａは、独立して、−Ｈ；及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ３、−Ｒ３ａは、独立して、−Ｈ；及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、但し−Ｒ３、−Ｒ３ａのうちの一つ又はそれら両方が−Ｈ以外である場合、それらはＳＰ３混成炭素原子を通してそれらが結合するＮに接続し；
−Ｒ７は−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；又は−ＮＲ１０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１であり；
−Ｒ７ａ、−Ｒ１０、−Ｒ１０ａ、−Ｒ１１は、互いに独立して、−Ｈ；又はＣ１−１０アルキルであり；
対−Ｒ１ａ／−Ｒ４ａ、−Ｒ１ａ／−Ｒ５ａ、−Ｒ１ａ／−Ｒ７ａ、−Ｒ４ａ／−Ｒ５ａ、−Ｒ８ａ／−Ｒ９ａのうちの一つ又は複数は化学結合を形成してもよく；
対−Ｒ１／−Ｒ１ａ、−Ｒ２／−Ｒ２ａ、−Ｒ４／−Ｒ４ａ、−Ｒ５／−Ｒ５ａ、−Ｒ８／−Ｒ８ａ、−Ｒ９／−Ｒ９ａのうちの一つ又は複数は、それらが結合する原子と結合してＣ３−１０シクロアルキル；又は３から１０員のヘテロシクリルを形成してもよく；
対−Ｒ１／−Ｒ４、−Ｒ１／−Ｒ５、−Ｒ１／−Ｒ６、−Ｒ１／−Ｒ７ａ、−Ｒ４／−Ｒ５、−Ｒ４／−Ｒ６、−Ｒ８／−Ｒ９、−Ｒ２／−Ｒ３のうちの一つ又は複数は、それらが結合する原子と結合して環Ａを形成してもよく；
Ｒ３／Ｒ３ａは、それらが結合する窒素原子と結合して３から１０員の複素環を形成してもよく；
環Ａは、フェニル；ナフチル；インデニル；インダニル；テトラリニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；３から１０員のヘテロシクリル；及び８から１１員のヘテロビシクリルからなる群より選択され；
式（ＸＩＩａ）中アスタリスクで印された水素が−Ｌ４又はその他置換基で置き換えられていない場合は式ＸＩＩａの基は−Ｌ４で置換され；
−Ｌ４−は単一の化学結合であるか、又はここで定義されるスペーサー部分である、
請求項１に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３】
Ｘ３が＝Ｏであり；
−Ｒ１及び−Ｒ１ａが水素であり；
−Ｒ３がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり； 
Ｘが−Ｃ（Ｒ７Ｒ７ａ）であり−；ここでＲ７はＮＲ１０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１である、
請求項２に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項４】
可逆的プロドラッグリンカーＬ２が式ＶＩＩａ（ｉ）：
2020515545.tif 000004
のものであり、式中：
各アスタリスクはスペーサーＬ４への独立した結合部位を表している、
請求項１又は２に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項５】
可逆的プロドラッグリンカーＬ２がスペーサーＬ４と共に式ＶＩＩｃ：
2020515545.tif 000005
のものであり、式中：
一番右の波線は、薬物の窒素原子への結合点を表し；
一番左の波線は、ヒアルロン酸２Ｂの単位Ｚ２への結合点を表している、
請求項１から４のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項６】
ヒアルロン酸ポリマー２Ａをヒアルロン酸ポリマー２Ｂに接続するスペーサーＬ４が、式：
2020515545.tif 000006
のものであり、式中：
一番右の波線は、ヒアルロン酸ポリマー２Ａ上の単位Ｚ３への結合点を表し；
一番左の波線はヒアルロン酸ポリマー２Ｂ上の単位Ｚ４への結合点を表し；
可逆的プロドラッグリンカーＬ２をヒアルロン酸ポリマー２Ｂに接合するスペーサーＬ４が、式
2020515545.tif 000007
のものであり、式中：
一番右の波線はＬ２への結合点を表し；
一番左の波線はヒアルロン酸ポリマー２Ｂ上の単位Ｚ２への結合点を表し；
式中：
Ｌ１はスペーサーであり；
Ｌ３は生分解性スペーサーである、
請求項１から５のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項７】
単位Ｚ４が
2020515545.tif 000008
であり；
単位Ｚ２が
2020515545.tif 000009
であり；
式中：
Ｌ１はスペーサーであり；
Ｌ３は生分解性スペーサーであり；
２Ａ、２Ｂ、薬物、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、請求項１に記載されている通りである、
請求項１から６のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項８】
ヒアルロン酸ポリマー２Ａをヒアルロン酸ポリマー２Ｂに接続するスペーサーＬ４が式：
2020515545.tif 000010
のものであり、式中：
一番右の波線は、ヒアルロン酸ポリマー２Ｂ上の単位Ｚ３への結合点を表し；
一番左の波線は、ヒアルロン酸ポリマー２Ａ上の単位Ｚ４への結合点を表し；
可逆的プロドラッグリンカーＬ２をヒアルロン酸ポリマー２Ａに接合するスペーサーＬ４が式
2020515545.tif 000011
のものであり、式中：
一番右の波線はＬ２への結合点を表し；
一番左の波線はヒアルロン酸ポリマー２Ｂ上の単位Ｚ２への結合点を表し；
式中：
ＬＡはスペーサーであり；
ＬＢはスペーサーであり；
ＬＣは生分解性スペーサーである、
請求項１から５のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項９】
ＬＡが、置換されていてもよい及び／又は中断されていてもよいＣ１−１０アルキレンである、請求項８に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項１０】
ＬＡが直鎖Ｃ２−４アルキレンである、請求項８又は９に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項１１】
ＬＢが直鎖−（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレンである、請求項８から１０のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項１２】
ＬＣが：
2020515545.tif 000012
であり、式中、ｍは０から１０であり、ｎは１から４であり、ｏは１から４である、請求項８から１１のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項１３】
ＬＣが：
2020515545.tif 000013
である、請求項８から１１のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項１４】
薬物が抗体である、請求項８から１３のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項１５】
抗体がＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項１４に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項１６】
抗体が抗ＶＥＧＦ抗体断片である、請求項１５に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項１７】
抗体断片がＦａｂ抗体断片である、請求項１６に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項１８】
Ｆａｂ抗体断片がラニビズマブである、請求項１７に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項１９】
抗体が以下の６個の超可変領域（ＨＶＲ）：
（ｇ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｈ）ＧＸ１ＴＰＸ２ＧＧＸ３Ｘ４Ｘ５ＹＸ６ＤＳＶＸ７Ｘ８（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２であって、Ｘ１がＩｌｅ又はＨｉｓであり、Ｘ２がＡｌａ又はＡｒｇであり、Ｘ３がＴｙｒ又はＬｙｓであり、Ｘ４がＴｈｒ又はＧｌｕであり、Ｘ５がＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、又はＧｌｕであり、Ｘ６がＡｌａ又はＧｌｕであり、Ｘ７がＬｙｓ又はＧｌｕであり、Ｘ８がＧｌｙ又はＧｌｕである、ＨＶＲ−Ｈ２；
（ｉ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｊ）ＲＡＳＱＸ１ＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１であって、Ｘ１がＡｓｐ又はＡｒｇである、ＨＶＲ−Ｌ１；
（ｋ）Ｘ１ＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２であって、Ｘ１がＳｅｒ又はＭｅｔであるＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｌ）Ｘ１ＱＧＹＧＸ２ＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３であって、Ｘ１がＧｌｎ、Ａｓｎ、又はＴｈｒであり、Ｘ２がＡｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、又はＡｒｇであるＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１５に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項２０】
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｇ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｈ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７）、ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）、又はＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｉ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｊ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｋ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｌ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）又はＱＱＧＹＧＮＰＦＴ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１９に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項２１】
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｇ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｈ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｉ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｊ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｋ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｌ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１９又は２０に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項２２】
抗体が、以下の重鎖可変（ＶＨ）ドメインのフレ−ムワ−ク領域（ＦＲ）：
（ｅ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＩＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１；
（ｆ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２；
（ｇ）ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＲＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３；及び
（ｈ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、請求項１９から２１のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項２３】
抗体が、以下の軽鎖可変（ＶＬ）ドメインのＦＲ：
（ｅ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｆ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｇ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｈ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、請求項１９から２２のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項２４】
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｇ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｈ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｉ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｊ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｋ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｌ）ＱＱＧＹＧＮＰＦＴ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１９又は２０に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項２５】
抗体が、以下のＶＬドメインのＦＲ：
（ｅ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｆ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｇ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｈ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、請求項２４に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項２６】
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｇ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｈ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｉ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｊ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｋ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｌ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１９又は２０に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項２７】
抗体が、以下のＶＬドメインのＦＲ：
（ｅ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）、ＤＩＱＭＴＱＳＰＥＳＬＳＡＳＶＧＤＥＶＴＩＴＣ（配列番号２５）、又はＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＥＶＴＩＴＣ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｆ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）又はＷＹＱＱＫＰＧＥＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｇ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１９）又はＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＥＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｈ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、請求項２６に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項２８】
抗体が、以下のＶＨドメインのＦＲ：
（ｉ）ＥＥＱＬＶＥＥＧＧＧＬＶＱＰＧＥＳＬＥＬＳＣＡＡＳＧＦＥＩＳ（配列番号２９）又はＥＥＱＬＶＥＥＧＧＧＬＶＱＰＧＥＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＥＩＳ（配列番号５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１；
（ｊ）ＷＶＲＱＥＰＧＥＧＬＥＷＶＡ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２；
（ｋ）ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＥＮＴＡＹＬＱＭＮＥＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３；及び
（ｌ）ＷＧＱＧＥＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、請求項２４から２７のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項２９】
抗体が、（ａ）配列番号１１、４０、又は４２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１２、４１、又は４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメインと（ｂ）のＶＬドメインを含む、請求項１５に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３０】
抗体が、（ａ）配列番号１１、４０、又は４２のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１２、４１、又は４６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメインと（ｂ）のＶＬドメインを含む、請求項１６に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３１】
抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１７に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３２】
抗体が、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１８に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３３】
抗体が、配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１８に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３４】
抗体−ヒドロゲルコンジュゲートが、ヒドロゲルに共有結合していない参照抗体と比較して延長された眼の有効半減期を有する、請求項１から３３のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３５】
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約２倍延長される、請求項３４に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３６】
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約２．５倍延長される、請求項３５に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３７】
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約３倍延長される、請求項３６に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３８】
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約３．５倍延長される、請求項３７に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項３９】
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約４倍延長される、請求項３８に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項４０】
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約５倍延長される、請求項３９に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項４１】
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約６倍延長される、請求項４０に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項４２】
眼の有効半減期が、硝子体の有効半減期である、請求項３４から４１のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項４３】
参照抗体がヒドロゲルコンジュゲートの抗体と同一である、請求項３４から４２のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
【請求項４４】
請求項１から４３のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲートと、薬学的に許容される担体、添加物、又は希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項４５】
抗体、抗血管新生剤、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、コルチコステロイド、鎮痛剤、及び第２の生体分子に結合する化合物からなる群より選択される第２の薬剤をさらに含む、請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
抗血管新生剤がＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、可溶型ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質、アプタマ−、抗ＶＥＧＦ  ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）、又はＶＥＧＦＲチロシンキナ−ゼ阻害剤である、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
抗ＶＥＧＦ抗体がラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ＲＴＨ−２５８、又は二重特異性抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
二重特異性抗ＶＥＧＦ抗体が抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２抗体である、請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２抗体がＲＧ−７７１６である、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
可溶型ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質が、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））である、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
アプタマ−がペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標））である、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
抗ＶＥＧＦ  ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）がアビシパルペゴル（ａｂｉｃｉｐａｒ  ｐｅｇｏｌ）である、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
ＶＥＧＦＲチロシンキナ−ゼ阻害剤が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）、４−（４−フルオロ−２−メチルインド−ル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、セマクサミニブ（ｓｅｍａｘａｍｉｎｉｂ）（ＳＵ５４１６）、及びＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ）からなる群より選択される、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
第２の生体分子が、ＩＬ−１β；ＩＬ−６；ＩＬ−６Ｒ；ＩＬ−１３；ＩＬ−１３Ｒ；ＰＤＧＦ；アンジオポエチン；アンジオポエチン２；Ｔｉｅ２；Ｓ１Ｐ；インテグリンαｖβ３、αｖβ５、及びα５β１；ベ−タセルリン；アペリン／ＡＰＪ；エリスロポエチン；補体因子Ｄ；ＴＮＦα；ＨｔｒＡ１；ＶＥＧＦ受容体；ＳＴ−２受容体；並びにＡＭＤリスクに遺伝的にリンクするタンパク質からなる群より選択される、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
ＶＥＧＦ受容体が、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ｍｂＶＥＧＦＲ、又はｓＶＥＧＦＲである、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
ＡＭＤリスクに遺伝的にリンクするタンパク質が、補体経路成分Ｃ２、Ｂ因子、Ｈ因子、ＣＦＨＲ３、Ｃ３ｂ、Ｃ５、Ｃ５ａ、及びＣ３ａ；ＨｔｒＡ１；ＡＲＭＳ２；ＴＩＭＰ３；ＨＬＡ；ＩＬ−８；ＣＸ３ＣＲ１；ＴＬＲ３；ＴＬＲ４；ＣＥＴＰ；ＬＩＰＣ、ＣＯＬ１０Ａ１；並びにＴＮＦＲＳＦ１０Ａからなる群より選択される、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
第２の生体分子に結合する化合物が、抗体又はその抗原結合断片である、請求項４５及び５５から５７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
抗原結合抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ−Ｃ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群より選択される、請求項５８に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
医薬としての使用のための、請求項４４から５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
対象における病的血管新生を伴う障害を治療するための医薬の製造における使用のための、請求項４４から５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
病的血管新生を伴う障害を有する対象における血管新生の低減又は阻害における使用のための、請求項４４から５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
対象における病的血管新生を伴う障害の治療における使用のための、請求項４４から５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
病的血管新生を伴う障害が眼の障害である、請求項４４から５９のいずれか一項に記載の、使用のための薬学的組成物。
【請求項６５】
眼の障害が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑変性、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）（極限性の、中心窩を含まないＤＭＥ、及びびまん性の、中心窩を含むＤＭＥを含む）、網膜症、糖尿病網膜症（ＤＲ）（増殖性ＤＲ（ＰＤＲ）、非増殖性ＤＲ（ＮＰＤＲ）、及び高高度ＤＲを含む）、その他虚血関連網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）（中心（ＣＲＶＯ）及び分岐（ＢＲＶＯ）形態を含む）、ＣＮＶ（近視性ＣＮＶを含む）、角膜血管新生、角膜血管新生関連疾患、網膜血管新生、網膜／脈絡膜血管新生関連疾患、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、目のヒストプラスマ症、家族性滲出性硝子体網膜症（ＦＥＶＲ）、コート病、ノリエ病、骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、結膜下出血、皮膚潮紅、眼の血管新生の疾患、血管新生緑内障、網膜色素変性症（ＲＰ）、高血圧網膜症、網膜の血管腫の増殖、黄斑毛細血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、脈管炎、乳頭水腫、網膜炎、結膜炎（伝染性結膜炎及び非伝染性（例えば、アレルギー性）結膜炎を含む）、レーバー先天黒内障、ブドウ膜炎（伝染性及び非伝染性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、眼ヒストプラスマ症、眼瞼炎、ドライアイ、外傷性の目の損傷、及びシェーグレン症候群からなる群より選択される、請求項６４に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項６６】
眼の障害が、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、又はＲＶＯである、請求項６５に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項６７】
眼の障害がＡＭＤである、請求項６５又は６６に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項６８】
ＡＭＤが湿潤性ＡＭＤである、請求項６５から６７のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項６９】
治療量の請求項４４から６８のいずれか一項に記載の組成物の溶液を含む、眼適応症を治療するための医薬であって、組成物は、そのような治療を必要とする対象に対し、投与される、医薬。
【請求項７０】
投与が眼内投与である、請求項６９に記載の医薬。
【請求項７１】
組成物が対象の硝子体中に注射される、請求項６９に記載の医薬。
【請求項７２】
組成物が、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、又は３２のゲージを有する針を用いて注射される、請求項７１に記載の医薬。
【請求項７３】
眼適応症が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑変性、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）（極限性の、中心窩を含まないＤＭＥ、及びびまん性の、中心窩を含むＤＭＥを含む）、網膜症、糖尿病網膜症（ＤＲ）（増殖性ＤＲ（ＰＤＲ）、非増殖性ＤＲ（ＮＰＤＲ）、及び高高度ＤＲを含む）、その他虚血関連網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）（中心（ＣＲＶＯ）及び分岐（ＢＲＶＯ）形態を含む）、ＣＮＶ（近視性ＣＮＶを含む）、角膜血管新生、角膜血管新生関連疾患、網膜血管新生、網膜／脈絡膜血管新生関連疾患、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、目のヒストプラスマ症、家族性滲出性硝子体網膜症（ＦＥＶＲ）、コート病、ノリエ病、骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、結膜下出血、皮膚潮紅、眼の血管新生の疾患、血管新生緑内障、網膜色素変性症（ＲＰ）、高血圧網膜症、網膜の血管腫の増殖、黄斑毛細血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、脈管炎、乳頭水腫、網膜炎、結膜炎（伝染性結膜炎及び非伝染性（例えば、アレルギー性）結膜炎を含む）、レーバー先天黒内障、ブドウ膜炎（伝染性及び非伝染性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、眼ヒストプラスマ症、眼瞼炎、ドライアイ、外傷性の目の損傷、及びシェーグレン症候群より選択される、請求項６９に記載の医薬。
【請求項７４】
眼適応症がＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、又はＲＶＯである、請求項７３に記載の医薬。
【請求項７５】
眼適応症がＡＭＤである、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７６】
ＡＭＤが湿潤性ＡＭＤである、請求項７５に記載の医薬。
【請求項７７】
ヒドロゲル薬物コンジュゲートを生成するための方法であって：
（ａ）上に少なくとも三つの第１の反応性基を有する、第１のヒアルロン酸又はその誘導体を提供すること；
（ｂ）上に少なくとも二つの第２の反応性基を有する第２のヒアルロン酸又はその誘導体を提供することであって、第１の反応性基と第２の反応性基が互いと反応して共有結合を形成することができる、第２のヒアルロン酸又はその誘導体を提供すること；
（ｃ）少なくとも一つの薬物を第１の反応性基のうちの一つに結合させること；及び
（ｄ）第１の反応性基と第２の反応性基を反応させて架橋剤を形成することにより、第１のヒアルロン酸と第２のヒアルロン酸を架橋させて、ヒドロゲルコンジュゲートを形成すること
を含み、工程（ｂ）と（ｃ）は任意選択的に交換可能である、方法。
【請求項７８】
薬物が、可逆的プロドラッグリンカーを介して第１のヒアルロン酸に結合する、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
薬物が、第１のヒアルロン酸と結合する前に、可逆的プロドラッグリンカーと結合し、精製されて、精製済み薬物−可逆的プロドラッグリンカーコンジュゲートを形成し、この薬物−可逆的プロドラッグリンカーコンジュゲートは：
（ａ）薬物−可逆的プロドラッグリンカーコンジュゲートに精製タグをタグ付けしてタグ化薬物−可逆的プロドラッグリンカーコンジュゲート混合物を形成すること；
（ｂ）クロマトグラフ分離法により混合物からタグ付き薬物−可逆的プロドラッグリンカーモノコンジュゲートを精製すること；及び
（ｃ）タグ付き薬物−可逆的プロドラッグリンカーモノコンジュゲートから精製タグを除去して精製済み薬物−可逆的プロドラッグリンカーコンジュゲートを形成すること
により精製される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
薬物を第１のヒアルロン酸に結合する可逆的プロドラッグリンカーが、式ＸＩＩａ
2020515545.tif 000014
のものであり、式中：
破線は、アミド結合を形成することによる薬物化合物（示さない）の窒素への結合を示し、；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｎ（Ｒ４）−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ５Ｒ５ａ）−；−Ｃ（Ｒ５Ｒ５ａ）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｎ（Ｒ６）−；−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ７ａ）−であり；
Ｘ１は、Ｃ；又はＳ（Ｏ）であり；
−Ｘ２−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ８ａ）−；又は−Ｃ（Ｒ８Ｒ８ａ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ９ａ）−であり；
＝Ｘ３は、＝Ｏ；＝Ｓ；又は＝Ｎ−ＣＮであり；
−Ｒ１、−Ｒ１ａ、−Ｒ２、−Ｒ２ａ、−Ｒ４、−Ｒ４ａ、−Ｒ５、−Ｒ５ａ、−Ｒ６、−Ｒ８、−Ｒ８ａ、−Ｒ９、−Ｒ９ａは、独立して、−Ｈ；及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ３、−Ｒ３ａは、独立して、−Ｈ；及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、但し−Ｒ３、−Ｒ３ａのうちの一つ又はそれら両方が−Ｈ以外である場合、それらはＳＰ３混成炭素原子を通してそれらが結合するＮに接続し；
−Ｒ７は−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；又は−ＮＲ１０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１であり；
−Ｒ７ａ、−Ｒ１０、−Ｒ１０ａ、−Ｒ１１は、互いに独立して、−Ｈ；又はＣ１−１０アルキルであり；
対−Ｒ１ａ／−Ｒ４ａ、−Ｒ１ａ／−Ｒ５ａ、−Ｒ１ａ／−Ｒ７ａ、−Ｒ４ａ／−Ｒ５ａ、−Ｒ８ａ／−Ｒ９ａのうちの一つ又は複数は化学結合を形成してもよく；
対−Ｒ１／−Ｒ１ａ、−Ｒ２／−Ｒ２ａ、−Ｒ４／−Ｒ４ａ、−Ｒ５／−Ｒ５ａ、−Ｒ８／−Ｒ８ａ；−Ｒ９／−Ｒ９ａのうちの一つ又は複数は、それらが結合する原子と結合してＣ３−１０シクロアルキル；又は３から１０員のヘテロシクリルを形成してもよく；
対−Ｒ１／−Ｒ４、−Ｒ１／−Ｒ５、−Ｒ１／−Ｒ６、−Ｒ１／−Ｒ７ａ、−Ｒ４／−Ｒ５、−Ｒ４／−Ｒ６、−Ｒ８／−Ｒ９、−Ｒ２／−Ｒ３のうちの一つ又は複数は、それらが結合する原子と結合して環Ａを形成してもよく；
Ｒ３／Ｒ３ａは、それらが結合する窒素原子と結合して３から１０員の複素環を形成してもよく；
環Ａは、フェニル；ナフチル；インデニル；インダニル；テトラリニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；３から１０員のヘテロシクリル；及び８から１１員のヘテロビシクリルからなる群より選択され；
式（ＸＩＩａ）中アスタリスクで印された水素が−Ｌ４又はその他置換基で置き換えられていない場合は式（ＸＩＩａ）の基は−Ｌ４で置換され；
−Ｌ４−は単一の化学結合であるか、又はここで定義されるスペーサー部分である、
請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
Ｘ３が＝Ｏであり；
−Ｒ１及び−Ｒ１ａが水素であり；
−Ｒ３がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり；
Ｘが−Ｃ（Ｒ７Ｒ７ａ）であり−；ここでＲ７はＮＲ１０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１である、
請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
可逆的プロドラッグリンカーが、式ＶＩＩａ（ｉ）：
2020515545.tif 000015
のものであり、式中：
各アスタリスクはスペーサーＬ４による第１のヒアルロン酸への独立した結合部位を表している、
請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
可逆的プロドラッグリンカーが、任意選択的なスペーサーＬ４と共に、式ＶＩＩｃ：
2020515545.tif 000016
のものであり、式中：
一番右の波線は、薬物の窒素原子への結合点を表し；
一番左の波線は、第１のヒアルロン酸への結合点を表し；
Ｌ４は任意選択的な生分解性スペーサーである、
請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
架橋剤が生分解性スペーサー部分を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
架橋剤がアゼライン酸エステル部分を含む、請求項８４に記載の方法。 
【請求項８６】
薬物が抗体である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
抗体がＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
抗体が抗ＶＥＧＦ抗体断片である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
抗体断片がＦａｂ抗体断片である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
Ｆａｂ抗体断片がラニビズマブである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
抗体が、以下の６個の超可変領域（ＨＶＲ）：
（ｍ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＧＸ１ＴＰＸ２ＧＧＸ３Ｘ４Ｘ５ＹＸ６ＤＳＶＸ７Ｘ８（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２であって、Ｘ１がＩｌｅ又はＨｉｓであり、Ｘ２がＡｌａ又はＡｒｇであり、Ｘ３がＴｙｒ又はＬｙｓであり、Ｘ４がＴｈｒ又はＧｌｕであり、Ｘ５がＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、又はＧｌｕであり、Ｘ６がＡｌａ又はＧｌｕであり、Ｘ７がＬｙｓ又はＧｌｕであり、Ｘ８がＧｌｙ又はＧｌｕである、ＨＶＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｐ）ＲＡＳＱＸ１ＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１であって、Ｘ１がＡｓｐ又はＡｒｇである、ＨＶＲ−Ｌ１；
（ｑ）Ｘ１ＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２であって、Ｘ１がＳｅｒ又はＭｅｔであるＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｒ）Ｘ１ＱＧＹＧＸ２ＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３であって、Ｘ１がＧｌｎ、Ａｓｎ、又はＴｈｒであり、Ｘ２がＡｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、又はＡｒｇであるＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｍ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７）、ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）、又はＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｐ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｑ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｒ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）又はＱＱＧＹＧＮＰＦＴ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｍ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｐ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｑ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｒ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項９１又は９２に記載の方法。
【請求項９４】
抗体が、以下の重鎖可変（ＶＨ）ドメインのフレ−ムワ−ク領域（ＦＲ）：
（ｉ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＩＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１；
（ｊ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２；
（ｋ）ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＲＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３；及び
（ｌ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、請求項９１から９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
抗体が、以下の軽鎖可変（ＶＬ）ドメインのＦＲ：
（ｉ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｊ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｋ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｌ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、請求項９１から９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｍ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｐ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｑ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｒ）ＱＱＧＹＧＮＰＦＴ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項９１又は９２に記載の方法。
【請求項９７】
抗体が、以下のＶＬドメインのＦＲ：
（ｉ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｊ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｋ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｌ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｍ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｐ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｑ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｒ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項９１又は９２に記載の方法。
【請求項９９】
抗体が、以下のＶＬドメインのＦＲ：
（ｉ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）、ＤＩＱＭＴＱＳＰＥＳＬＳＡＳＶＧＤＥＶＴＩＴＣ（配列番号２５）、又はＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＥＶＴＩＴＣ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｊ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）又はＷＹＱＱＫＰＧＥＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｋ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１９）又はＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＥＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｌ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
抗体が、以下のＶＨドメインのＦＲ：
（ｍ）ＥＥＱＬＶＥＥＧＧＧＬＶＱＰＧＥＳＬＥＬＳＣＡＡＳＧＦＥＩＳ（配列番号２９）又はＥＥＱＬＶＥＥＧＧＧＬＶＱＰＧＥＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＥＩＳ（配列番号５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＷＶＲＱＥＰＧＥＧＬＥＷＶＡ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＥＮＴＡＹＬＱＭＮＥＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３；及び
（ｐ）ＷＧＱＧＥＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、請求項９６から９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
抗体が、（ａ）配列番号１１、４０、又は４２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１２、４１、又は４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメインと（ｂ）のＶＬドメインを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
抗体が、（ａ）配列番号１１、４０、又は４２のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１２、４１、又は４６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメインと（ｂ）のＶＬドメインを含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
抗体が、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
抗体が、配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項８６に記載の抗体−ヒドロゲルコンジュゲート。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４６】
本明細書の記載では、ベストモ−ドを含む発明を開示するため、さらには当業者が、任意の装置又はシステムを作製及び使用すること、並びに組み込まれている任意の方法を実施することを含む、本発明を実施することを可能にするために、実施例が用いられている。本発明の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって規定され、当業者が想起する他の実施例を含みうる。このような他の実施例は、特許請求の範囲の文字通りの記述から相違していない構造的要素を有している場合、又は特許請求の範囲の文字通りの記述から実質的に相違しない等価な構造的要素を含む場合、特許請求の範囲に含まれるものである。
＜さらなる実施態様＞
［実施態様１］
複数のヒアルロン酸ポリマー２Ａ及び複数のヒアルロン酸ポリマー２Ｂを含む架橋ＨＡ薬物コンジュゲートであって：
各２Ａは、本質的に：
2020515545.tif 000017
からなる複数の線形に接続する単位を含み；
各２Ｂは、本質的に：
2020515545.tif 000018
からなる複数の線形に接続する単位を含み；
上式中、
印のない破線は、隣接する単位の＃で印した破線の位置への、又は水素への結合点を示し、
＃で印した破線は、隣接する単位の印のない破線の位置への、又はヒドロキシルへの結合点を示し；
＊で印した破線は、少なくとも一つの２Ａが少なくとも一つの２Ｂに架橋するような２Ａの単位Ｚ３と２Ｂの単位Ｚ４の間の架橋結合点を示し；
薬物は治療剤であり；
Ｒａ１及びＲａ２は、各々が独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、又はアルカリ土類金属イオンであり；
Ｌ２は可逆的プロドラッグリンカーであり；
Ｌ４は、生分解性であってよいスペーサーであり、Ｚ２とＺ４で同じでも異なってもよく；
２Ａは、合計ｓの単位を含み、ｓは２５から２５００であり、ここで；
２Ａ中のＺ１単位の数は約０．８ｓから約０．９９ｓであり、且つ
Ｚ３単位の数は約０．１ｓから約０．０１ｓであり；
２Ｂは合計ｔの単位を含み、ｔは２５から２５００であり、ここで；
２Ｂ中のＺ１単位の数は約０．７５ｔから約０．９４ｔであり；
Ｚ２単位とＺ４単位を組み合わせた数は約０．１４ｔから約０．０６ｔであり；
Ｚ２単位の数は少なくとも０．０１ｔであり；
Ｚ４単位の数は少なくとも０．０１ｔである、
架橋ＨＡ薬物コンジュゲート。
［実施態様２］
薬物をスペーサーＬ４に結合させる可逆的プロドラッグリンカーＬ２が、式ＸＩＩａ
2020515545.tif 000019
のものであり、式中：
破線は、アミド結合を形成することによる薬物化合物（示さない）の窒素への結合を示し、；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｎ（Ｒ４）−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ５Ｒ５ａ）−；−Ｃ（Ｒ５Ｒ５ａ）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｎ（Ｒ６）−；−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ７ａ）−であり；
Ｘ１はＣ；又はＳ（Ｏ）であり；
−Ｘ２−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ８ａ）−；又は−Ｃ（Ｒ８Ｒ８ａ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ９ａ）−であり；
＝Ｘ３は＝Ｏ；＝Ｓ；又は＝Ｎ−ＣＮであり；
−Ｒ１、−Ｒ１ａ、−Ｒ２、−Ｒ２ａ、−Ｒ４、−Ｒ４ａ、−Ｒ５、−Ｒ５ａ、−Ｒ６、−Ｒ８、−Ｒ８ａ、−Ｒ９、−Ｒ９ａは、独立して、−Ｈ；及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ３、−Ｒ３ａは、独立して、−Ｈ；及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、但し−Ｒ３、−Ｒ３ａのうちの一つ又はそれら両方が−Ｈ以外である場合、それらはＳＰ３混成炭素原子を通してそれらが結合するＮに接続し；
−Ｒ７は−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；又は−ＮＲ１０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１であり；
−Ｒ７ａ、−Ｒ１０、−Ｒ１０ａ、−Ｒ１１は、互いに独立して、−Ｈ；又はＣ１−１０アルキルであり；
対−Ｒ１ａ／−Ｒ４ａ、−Ｒ１ａ／−Ｒ５ａ、−Ｒ１ａ／−Ｒ７ａ、−Ｒ４ａ／−Ｒ５ａ、−Ｒ８ａ／−Ｒ９ａのうちの一つ又は複数は化学結合を形成してもよく；
対−Ｒ１／−Ｒ１ａ、−Ｒ２／−Ｒ２ａ、−Ｒ４／−Ｒ４ａ、−Ｒ５／−Ｒ５ａ、−Ｒ８／−Ｒ８ａ、−Ｒ９／−Ｒ９ａのうちの一つ又は複数は、それらが結合する原子と結合してＣ３−１０シクロアルキル；又は３から１０員のヘテロシクリルを形成してもよく；
対−Ｒ１／−Ｒ４、−Ｒ１／−Ｒ５、−Ｒ１／−Ｒ６、−Ｒ１／−Ｒ７ａ、−Ｒ４／−Ｒ５、−Ｒ４／−Ｒ６、−Ｒ８／−Ｒ９、−Ｒ２／−Ｒ３のうちの一つ又は複数は、それらが結合する原子と結合して環Ａを形成してもよく；
Ｒ３／Ｒ３ａは、それらが結合する窒素原子と結合して３から１０員の複素環を形成してもよく；
環Ａは、フェニル；ナフチル；インデニル；インダニル；テトラリニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；３から１０員のヘテロシクリル；及び８から１１員のヘテロビシクリルからなる群より選択され；
式（ＸＩＩａ）中アスタリスクで印された水素が−Ｌ４又はその他置換基で置き換えられていない場合は式ＸＩＩａの基は−Ｌ４で置換され；
−Ｌ４−は単一の化学結合であるか、又はここで定義されるスペーサー部分である、
実施態様１に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３］
Ｘ３が＝Ｏであり；
−Ｒ１及び−Ｒ１ａが水素であり；
−Ｒ３がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり； 
Ｘが−Ｃ（Ｒ７Ｒ７ａ）であり−；ここでＲ７はＮＲ１０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１である、
実施態様２に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様４］
可逆的プロドラッグリンカーＬ２が式ＶＩＩａ（ｉ）：
2020515545.tif 000020
のものであり、式中：
各アスタリスクはスペーサーＬ４への独立した結合部位を表している、
実施態様１又は２に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様５］
可逆的プロドラッグリンカーＬ２がスペーサーＬ４と共に式ＶＩＩｃ：
2020515545.tif 000021
のものであり、式中：
一番右の波線は、薬物の窒素原子への結合点を表し；
一番左の波線は、ヒアルロン酸２Ｂの単位Ｚ２への結合点を表している、
実施態様１から４のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様６］
ヒアルロン酸ポリマー２Ａをヒアルロン酸ポリマー２Ｂに接続するスペーサーＬ４が、式：
2020515545.tif 000022
のものであり、式中：
一番右の波線は、ヒアルロン酸ポリマー２Ａ上の単位Ｚ３への結合点を表し；
一番左の波線はヒアルロン酸ポリマー２Ｂ上の単位Ｚ４への結合点を表し；
可逆的プロドラッグリンカーＬ２をヒアルロン酸ポリマー２Ｂに接合するスペーサーＬ４が、式
2020515545.tif 000023
のものであり、式中：
一番右の波線はＬ２への結合点を表し；
一番左の波線はヒアルロン酸ポリマー２Ｂ上の単位Ｚ２への結合点を表し；
式中：
Ｌ１はスペーサーであり；
Ｌ３は生分解性スペーサーである、
実施態様１から５のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様７］
単位Ｚ４が
2020515545.tif 000024
であり；
単位Ｚ２が
2020515545.tif 000025
であり；
式中：
Ｌ１はスペーサーであり；
Ｌ３は生分解性スペーサーであり；
２Ａ、２Ｂ、薬物、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、実施態様１に記載されている通りである、
実施態様１から６のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様８］
ヒアルロン酸ポリマー２Ａをヒアルロン酸ポリマー２Ｂに接続するスペーサーＬ４が式：
2020515545.tif 000026
のものであり、式中：
一番右の波線は、ヒアルロン酸ポリマー２Ｂ上の単位Ｚ３への結合点を表し；
一番左の波線は、ヒアルロン酸ポリマー２Ａ上の単位Ｚ４への結合点を表し；
可逆的プロドラッグリンカーＬ２をヒアルロン酸ポリマー２Ａに接合するスペーサーＬ４が式
2020515545.tif 000027
のものであり、式中：
一番右の波線はＬ２への結合点を表し；
一番左の波線はヒアルロン酸ポリマー２Ｂ上の単位Ｚ２への結合点を表し；
式中：
ＬＡはスペーサーであり；
ＬＢはスペーサーであり；
ＬＣは生分解性スペーサーである、
実施態様１から５のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様９］
ＬＡが、置換されていてもよい及び／又は中断されていてもよいＣ１−１０アルキレンである、実施態様８に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様１０］
ＬＡが直鎖Ｃ２−４アルキレンである、実施態様８又は９に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様１１］
ＬＢが直鎖−（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレンである、実施態様８から１０のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様１２］
ＬＣが：
2020515545.tif 000028
であり、式中、ｍは０から１０であり、ｎは１から４であり、ｏは１から４である、実施態様８から１１のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様１３］
ＬＣが：
2020515545.tif 000029
である、実施態様８から１１のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様１４］
薬物が抗体である、実施態様８から１３のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様１５］
抗体がＶＥＧＦアンタゴニストである、実施態様１４に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様１６］
抗体が抗ＶＥＧＦ抗体断片である、実施態様１５に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様１７］
抗体断片がＦａｂ抗体断片である、実施態様１６に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様１８］
Ｆａｂ抗体断片がラニビズマブである、実施態様１７に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様１９］
抗体が以下の６個の超可変領域（ＨＶＲ）：
（ｇ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｈ）ＧＸ１ＴＰＸ２ＧＧＸ３Ｘ４Ｘ５ＹＸ６ＤＳＶＸ７Ｘ８（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２であって、Ｘ１がＩｌｅ又はＨｉｓであり、Ｘ２がＡｌａ又はＡｒｇであり、Ｘ３がＴｙｒ又はＬｙｓであり、Ｘ４がＴｈｒ又はＧｌｕであり、Ｘ５がＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕであり、Ｘ６がＡｌａ又はＧｌｕであり、Ｘ７がＬｙｓ又はＧｌｕであり、Ｘ８がＧｌｙ又はＧｌｕである、ＨＶＲ−Ｈ２；
（ｉ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｊ）ＲＡＳＱＸ１ＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１であって、Ｘ１がＡｓｐ又はＡｒｇである、ＨＶＲ−Ｌ１；
（ｋ）Ｘ１ＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２であって、Ｘ１がＳｅｒ又はＭｅｔであるＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｌ）Ｘ１ＱＧＹＧＸ２ＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３であって、Ｘ１がＧｌｎ、Ａｓｎ、又はＴｈｒであり、Ｘ２がＡｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、又はＡｒｇであるＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様１５に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様２０］
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｇ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｈ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７）、ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）、又はＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｉ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｊ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｋ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｌ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）又はＱＱＧＹＧＮＰＦＴ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様１９に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様２１］
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｇ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｈ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｉ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｊ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｋ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｌ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様１９又は２０に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様２２］
抗体が、以下の重鎖可変（ＶＨ）ドメインのフレ−ムワ−ク領域（ＦＲ）：
（ｅ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＩＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１；
（ｆ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２；
（ｇ）ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＲＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３；及び
（ｈ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、実施態様１９から２１のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様２３］
抗体が、以下の軽鎖可変（ＶＬ）ドメインのＦＲ：
（ｅ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｆ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｇ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｈ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、実施態様１９から２２のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様２４］
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｇ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｈ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｉ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｊ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｋ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｌ）ＱＱＧＹＧＮＰＦＴ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様１９又は２０に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様２５］
抗体が、以下のＶＬドメインのＦＲ：
（ｅ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｆ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｇ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｈ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、実施態様２４に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様２６］
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｇ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｈ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｉ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｊ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｋ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｌ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様１９又は２０に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様２７］
抗体が、以下のＶＬドメインのＦＲ：
（ｅ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）、ＤＩＱＭＴＱＳＰＥＳＬＳＡＳＶＧＤＥＶＴＩＴＣ（配列番号２５）、又はＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＥＶＴＩＴＣ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｆ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）又はＷＹＱＱＫＰＧＥＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｇ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１９）又はＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＥＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｈ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、実施態様２６に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様２８］
抗体が、以下のＶＨドメインのＦＲ：
（ｉ）ＥＥＱＬＶＥＥＧＧＧＬＶＱＰＧＥＳＬＥＬＳＣＡＡＳＧＦＥＩＳ（配列番号２９）又はＥＥＱＬＶＥＥＧＧＧＬＶＱＰＧＥＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＥＩＳ（配列番号５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１；
（ｊ）ＷＶＲＱＥＰＧＥＧＬＥＷＶＡ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２；
（ｋ）ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＥＮＴＡＹＬＱＭＮＥＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３；及び
（ｌ）ＷＧＱＧＥＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、実施態様２４から２７のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様２９］
抗体が、（ａ）配列番号１１、４０、又は４２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１２、４１、又は４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメインと（ｂ）のＶＬドメインを含む、実施態様１５に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３０］
抗体が、（ａ）配列番号１１、４０、又は４２のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１２、４１、又は４６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメインと（ｂ）のＶＬドメインを含む、実施態様１６に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３１］
抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施態様１７に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３２］
抗体が、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施態様１８に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３３］
抗体が、配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施態様１８に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３４］
抗体−ヒドロゲルコンジュゲートが、ヒドロゲルに共有結合していない参照抗体と比較して延長された眼の有効半減期を有する、実施態様１から３３のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３５］
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約２倍延長される、実施態様３４に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３６］
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約２．５倍延長される、実施態様３５に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３７］
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約３倍延長される、実施態様３６に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３８］
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約３．５倍延長される、実施態様３７に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様３９］
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約４倍延長される、実施態様３８に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様４０］
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約５倍延長される、実施態様３９に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様４１］
眼の有効半減期が、参照抗体と比較して少なくとも約６倍延長される、実施態様４０に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様４２］
眼の有効半減期が、硝子体の有効半減期である、実施態様３４から４１のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様４３］
参照抗体がヒドロゲルコンジュゲートの抗体と同一である、実施態様３４から４２のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲート。
［実施態様４４］
実施態様１から４３のいずれか一項に記載のヒドロゲルコンジュゲートと、薬学的に許容される担体、添加物、又は希釈剤を含む薬学的組成物。
［実施態様４５］
抗体、抗血管新生剤、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、コルチコステロイド、鎮痛剤、及び第２の生体分子に結合する化合物からなる群より選択される第２の薬剤をさらに含む、実施態様４４に記載の薬学的組成物。
［実施態様４６］
抗血管新生剤がＶＥＧＦアンタゴニストである、実施態様４５に記載の薬学的組成物。
［実施態様４７］
ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、可溶型ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質、アプタマ−、抗ＶＥＧＦ  ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）、又はＶＥＧＦＲチロシンキナ−ゼ阻害剤である、実施態様４６に記載の薬学的組成物。
［実施態様４８］
抗ＶＥＧＦ抗体がラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ＲＴＨ−２５８、又は二重特異性抗ＶＥＧＦ抗体である、実施態様４７に記載の薬学的組成物。
［実施態様４９］
二重特異性抗ＶＥＧＦ抗体が抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２抗体である、実施態様４８に記載の薬学的組成物。
［実施態様５０］
抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２抗体がＲＧ−７７１６である、実施態様４９に記載の薬学的組成物。
［実施態様５１］
可溶型ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質が、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））である、実施態様４７に記載の薬学的組成物。
［実施態様５２］
アプタマ−がペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標））である、実施態様４７に記載の薬学的組成物。
［実施態様５３］
抗ＶＥＧＦ  ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）がアビシパルペゴル（ａｂｉｃｉｐａｒ  ｐｅｇｏｌ）である、実施態様４７に記載の薬学的組成物。
［実施態様５４］
ＶＥＧＦＲチロシンキナ−ゼ阻害剤が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）、４−（４−フルオロ−２−メチルインド−ル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、セマクサミニブ（ｓｅｍａｘａｍｉｎｉｂ）（ＳＵ５４１６）、及びＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ）からなる群より選択される、実施態様４７に記載の薬学的組成物。
［実施態様５５］
第２の生体分子が、ＩＬ−１β；ＩＬ−６；ＩＬ−６Ｒ；ＩＬ−１３；ＩＬ−１３Ｒ；ＰＤＧＦ；アンジオポエチン；アンジオポエチン２；Ｔｉｅ２；Ｓ１Ｐ；インテグリンαｖβ３、αｖβ５、及びα５β１；ベ−タセルリン；アペリン／ＡＰＪ；エリスロポエチン；補体因子Ｄ；ＴＮＦα；ＨｔｒＡ１；ＶＥＧＦ受容体；ＳＴ−２受容体；並びにＡＭＤリスクに遺伝的にリンクするタンパク質からなる群より選択される、実施態様４５に記載の薬学的組成物。
［実施態様５６］
ＶＥＧＦ受容体が、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ｍｂＶＥＧＦＲ、又はｓＶＥＧＦＲである、実施態様５５に記載の薬学的組成物。
［実施態様５７］
ＡＭＤリスクに遺伝的にリンクするタンパク質が、補体経路成分Ｃ２、Ｂ因子、Ｈ因子、ＣＦＨＲ３、Ｃ３ｂ、Ｃ５、Ｃ５ａ、及びＣ３ａ；ＨｔｒＡ１；ＡＲＭＳ２；ＴＩＭＰ３；ＨＬＡ；ＩＬ−８；ＣＸ３ＣＲ１；ＴＬＲ３；ＴＬＲ４；ＣＥＴＰ；ＬＩＰＣ、ＣＯＬ１０Ａ１；並びにＴＮＦＲＳＦ１０Ａからなる群より選択される、実施態様５５に記載の薬学的組成物。
［実施態様５８］
第２の生体分子に結合する化合物が、抗体又はその抗原結合断片である、実施態様４５及び５５から５７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［実施態様５９］
抗原結合抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ−Ｃ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群より選択される、実施態様５８に記載の薬学的組成物。
［実施態様６０］
医薬としての使用のための、実施態様４４から５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［実施態様６１］
対象における病的血管新生を伴う障害を治療するための医薬の製造における使用のための、実施態様４４から５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［実施態様６２］
病的血管新生を伴う障害を有する対象における血管新生の低減又は阻害における使用のための、実施態様４４から５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［実施態様６３］
対象における病的血管新生を伴う障害の治療における使用のための、実施態様４４から５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［実施態様６４］
病的血管新生を伴う障害が眼の障害である、実施態様４４から５９のいずれか一項に記載の、使用のための薬学的組成物。
［実施態様６５］
眼の障害が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑変性、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）（極限性の、中心窩を含まないＤＭＥ、及びびまん性の、中心窩を含むＤＭＥを含む）、網膜症、糖尿病網膜症（ＤＲ）（増殖性ＤＲ（ＰＤＲ）、非増殖性ＤＲ（ＮＰＤＲ）、及び高高度ＤＲを含む）、その他虚血関連網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）（中心（ＣＲＶＯ）及び分岐（ＢＲＶＯ）形態を含む）、ＣＮＶ（近視性ＣＮＶを含む）、角膜血管新生、角膜血管新生関連疾患、網膜血管新生、網膜／脈絡膜血管新生関連疾患、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、目のヒストプラスマ症、家族性滲出性硝子体網膜症（ＦＥＶＲ）、コ−ト病、ノリエ病、骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、結膜下出血、皮膚潮紅、眼の血管新生の疾患、血管新生緑内障、網膜色素変性症（ＲＰ）、高血圧網膜症、網膜の血管腫の増殖、黄斑毛細血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、脈管炎、乳頭水腫、網膜炎、結膜炎（伝染性結膜炎及び非伝染性（例えば、アレルギ−性）結膜炎を含む）、レ−バ−先天黒内障、ブドウ膜炎（伝染性及び非伝染性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、眼ヒストプラスマ症、眼瞼炎、ドライアイ、外傷性の目の損傷、及びシェ−グレン症候群からなる群より選択される、実施態様６４に記載の使用のための薬学的組成物。
［実施態様６６］
眼の障害が、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、又はＲＶＯである、実施態様６５に記載の使用のための薬学的組成物。
［実施態様６７］
眼の障害がＡＭＤである、実施態様６５又は６６に記載の使用のための薬学的組成物。
［実施態様６８］
ＡＭＤが湿潤性ＡＭＤである、実施態様６５から６７のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
［実施態様６９］
眼適応症を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に対し、実施態様４４から６８のいずれか一項に記載の組成物の溶液の治療量を投与することを含む方法。
［実施態様７０］
投与が眼内投与である、実施態様６９に記載の方法。
［実施態様７１］
組成物が対象の硝子体中に注射される、実施態様６９に記載の方法。
［実施態様７２］
組成物が、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、又は３２のゲ−ジを有する針を用いて注射される、実施態様７１に記載の方法。
［実施態様７３］
眼適応症が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑変性、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）（極限性の、中心窩を含まないＤＭＥ、及びびまん性の、中心窩を含むＤＭＥを含む）、網膜症、糖尿病網膜症（ＤＲ）（増殖性ＤＲ（ＰＤＲ）、非増殖性ＤＲ（ＮＰＤＲ）、及び高高度ＤＲを含む）、その他虚血関連網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）（中心（ＣＲＶＯ）及び分岐（ＢＲＶＯ）形態を含む）、ＣＮＶ（近視性ＣＮＶを含む）、角膜血管新生、角膜血管新生関連疾患、網膜血管新生、網膜／脈絡膜血管新生関連疾患、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、目のヒストプラスマ症、家族性滲出性硝子体網膜症（ＦＥＶＲ）、コ−ト病、ノリエ病、骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、結膜下出血、皮膚潮紅、眼の血管新生の疾患、血管新生緑内障、網膜色素変性症（ＲＰ）、高血圧網膜症、網膜の血管腫の増殖、黄斑毛細血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、脈管炎、乳頭水腫、網膜炎、結膜炎（伝染性結膜炎及び非伝染性（例えば、アレルギ−性）結膜炎を含む）、レ−バ−先天黒内障、ブドウ膜炎（伝染性及び非伝染性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、眼ヒストプラスマ症、眼瞼炎、ドライアイ、外傷性の目の損傷、及びシェ−グレン症候群より選択される、実施態様６９に記載の方法。
［実施態様７４］
眼適応症がＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、又はＲＶＯである、実施態様７３に記載の方法。
［実施態様７５］
眼適応症がＡＭＤである、実施態様７４に記載の方法。
［実施態様７６］
ＡＭＤが湿潤性ＡＭＤである、実施態様７５に記載の方法。
［実施態様７７］
ヒドロゲル薬物コンジュゲートを生成するための方法であって：
（ａ）上に少なくとも三つの第１の反応性基を有する、第１のヒアルロン酸又はその誘導体を提供すること；
（ｂ）上に少なくとも二つの第２の反応性基を有する第２のヒアルロン酸又はその誘導体を提供することであって、第１の反応性基と第２の反応性基が互いと反応して共有結合を形成することができる、第２のヒアルロン酸又はその誘導体を提供すること；
（ｃ）少なくとも一つの薬物を第１の反応性基のうちの一つに結合させること；及び
（ｄ）第１の反応性基と第２の反応性基を反応させて架橋剤を形成し、ヒドロゲルコンジュゲートを形成することにより、第１のヒアルロン酸と第２のヒアルロン酸を架橋させること
を含み、工程（ｂ）と（ｃ）は任意選択的に交換可能である、方法。
［実施態様７８］
薬物が、可逆的プロドラッグリンカーを介して第１のヒアルロン酸に結合する、実施態様７７に記載の方法。
［実施態様７９］
薬物が、第１のヒアルロン酸と結合する前に、可逆的プロドラッグリンカーと結合し、精製されて、精製済み薬物−可逆的プロドラッグリンカーコンジュゲートを形成し、この薬物−可逆的プロドラッグリンカーコンジュゲートは：
（ａ）薬物−可逆的プロドラッグリンカーコンジュゲートに精製タグをタグ付けしてタグ化薬物−可逆的プロドラッグリンカーコンジュゲート混合物を形成すること；
（ｂ）クロマトグラフ分離法により混合物からタグ付き薬物−可逆的プロドラッグリンカーモノコンジュゲートを精製すること；及び
（ｃ）タグ付き薬物−可逆的プロドラッグリンカーモノコンジュゲートから精製タグを除去して精製済み薬物−可逆的プロドラッグリンカーコンジュゲートを形成すること
により精製される、実施態様７８に記載の方法。
［実施態様８０］
薬物を第１のヒアルロン酸に結合する可逆的プロドラッグリンカーが、式ＸＩＩａ
2020515545.tif 000030
のものであり、式中：
破線は、アミド結合を形成することによる薬物化合物（示さない）の窒素への結合を示し、；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｎ（Ｒ４）−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｃ（Ｒ５Ｒ５ａ）−；−Ｃ（Ｒ５Ｒ５ａ）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｎ（Ｒ６）−；−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｒ４Ｒ４ａ）−；又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ７ａ）−であり；
Ｘ１は、Ｃ；又はＳ（Ｏ）であり；
−Ｘ２−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ８ａ）−；又は−Ｃ（Ｒ８Ｒ８ａ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ９ａ）−であり；
＝Ｘ３は、＝Ｏ；＝Ｓ；又は＝Ｎ−ＣＮであり；
−Ｒ１、−Ｒ１ａ、−Ｒ２、−Ｒ２ａ、−Ｒ４、−Ｒ４ａ、−Ｒ５、−Ｒ５ａ、−Ｒ６、−Ｒ８、−Ｒ８ａ、−Ｒ９、−Ｒ９ａは、独立して、−Ｈ；及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ３、−Ｒ３ａは、独立して、−Ｈ；及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、但し−Ｒ３、−Ｒ３ａのうちの一つ又はそれら両方が−Ｈ以外である場合、それらはＳＰ３混成炭素原子を通してそれらが結合するＮに接続し；
−Ｒ７は−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；又は−ＮＲ１０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１であり；
−Ｒ７ａ、−Ｒ１０、−Ｒ１０ａ、−Ｒ１１は、互いに独立して、−Ｈ；又はＣ１−１０アルキルであり；
対−Ｒ１ａ／−Ｒ４ａ、−Ｒ１ａ／−Ｒ５ａ、−Ｒ１ａ／−Ｒ７ａ、−Ｒ４ａ／−Ｒ５ａ、−Ｒ８ａ／−Ｒ９ａのうちの一つ又は複数は化学結合を形成してもよく；
対−Ｒ１／−Ｒ１ａ、−Ｒ２／−Ｒ２ａ、−Ｒ４／−Ｒ４ａ、−Ｒ５／−Ｒ５ａ、−Ｒ８／−Ｒ８ａ；−Ｒ９／−Ｒ９ａのうちの一つ又は複数は、それらが結合する原子と結合してＣ３−１０シクロアルキル；又は３から１０員のヘテロシクリルを形成してもよく；
対−Ｒ１／−Ｒ４、−Ｒ１／−Ｒ５、−Ｒ１／−Ｒ６、−Ｒ１／−Ｒ７ａ、−Ｒ４／−Ｒ５、−Ｒ４／−Ｒ６、−Ｒ８／−Ｒ９、−Ｒ２／−Ｒ３のうちの一つ又は複数は、それらが結合する原子と結合して環Ａを形成してもよく；
Ｒ３／Ｒ３ａは、それらが結合する窒素原子と結合して３から１０員の複素環を形成してもよく；
環Ａは、フェニル；ナフチル；インデニル；インダニル；テトラリニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；３から１０員のヘテロシクリル；及び８から１１員のヘテロビシクリルからなる群より選択され；
式（ＸＩＩａ）中アスタリスクで印された水素が−Ｌ４又はその他置換基で置き換えられていない場合は式（ＸＩＩａ）の基は−Ｌ４で置換され；
−Ｌ４−は単一の化学結合であるか、又はここで定義されるスペーサー部分である、
実施態様７８に記載の方法。
［実施態様８１］
Ｘ３が＝Ｏであり；
−Ｒ１及び−Ｒ１ａが水素であり；
−Ｒ３がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり；
Ｘが−Ｃ（Ｒ７Ｒ７ａ）であり−；ここでＲ７はＮＲ１０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１である、
実施態様８０に記載の方法。
［実施態様８２］
可逆的プロドラッグリンカーが、式ＶＩＩａ（ｉ）：
2020515545.tif 000031
のものであり、式中：
各アスタリスクはスペーサーＬ４による第１のヒアルロン酸への独立した結合部位を表している、
実施態様７８に記載の方法。
［実施態様８３］
可逆的プロドラッグリンカーが、任意選択的なスペーサーＬ４と共に、式ＶＩＩｃ：
2020515545.tif 000032
のものであり、式中：
一番右の波線は、薬物の窒素原子への結合点を表し；
一番左の波線は、第１のヒアルロン酸への結合点を表し；
Ｌ４は任意選択的な生分解性スペーサーである、
実施態様７８に記載の方法。
［実施態様８４］
架橋剤が生分解性スペーサー部分を含む、実施態様７７に記載の方法。
［実施態様８５］
架橋剤がアゼライン酸エステル部分を含む、実施態様８４に記載の方法。 
［実施態様８６］
薬物が抗体である、実施態様７７に記載の方法。
［実施態様８７］
抗体がＶＥＧＦアンタゴニストである、実施態様８６に記載の方法。
［実施態様８８］
抗体が抗ＶＥＧＦ抗体断片である、実施態様８７に記載の方法。
［実施態様８９］
抗体断片がＦａｂ抗体断片である、実施態様８８に記載の方法。
［実施態様９０］
Ｆａｂ抗体断片がラニビズマブである、実施態様８９に記載の方法。
［実施態様９１］
抗体が、以下の６個の超可変領域（ＨＶＲ）：
（ｍ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＧＸ１ＴＰＸ２ＧＧＸ３Ｘ４Ｘ５ＹＸ６ＤＳＶＸ７Ｘ８（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２であって、Ｘ１がＩｌｅ又はＨｉｓであり、Ｘ２がＡｌａ又はＡｒｇであり、Ｘ３がＴｙｒ又はＬｙｓであり、Ｘ４がＴｈｒ又はＧｌｕであり、Ｘ５がＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、又はＧｌｕであり、Ｘ６がＡｌａ又はＧｌｕであり、Ｘ７がＬｙｓ又はＧｌｕであり、Ｘ８がＧｌｙ又はＧｌｕである、ＨＶＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｐ）ＲＡＳＱＸ１ＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１であって、Ｘ１がＡｓｐ又はＡｒｇである、ＨＶＲ−Ｌ１；
（ｑ）Ｘ１ＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２であって、Ｘ１がＳｅｒ又はＭｅｔであるＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｒ）Ｘ１ＱＧＹＧＸ２ＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３であって、Ｘ１がＧｌｎ、Ａｓｎ、又はＴｈｒであり、Ｘ２がＡｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、又はＡｒｇであるＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様８７に記載の方法。
［実施態様９２］
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｍ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７）、ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）、又はＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｐ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｑ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｒ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）又はＱＱＧＹＧＮＰＦＴ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様９１に記載の方法。
［実施態様９３］
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｍ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｐ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｑ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｒ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様９１又は９２に記載の方法。
［実施態様９４］
抗体が、以下の重鎖可変（ＶＨ）ドメインのフレ−ムワ−ク領域（ＦＲ）：
（ｉ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＩＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１；
（ｊ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２；
（ｋ）ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＲＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３；及び
（ｌ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、実施態様９１から９３のいずれか一項に記載の方法。
［実施態様９５］
抗体が、以下の軽鎖可変（ＶＬ）ドメインのＦＲ：
（ｉ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｊ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｋ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｌ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、実施態様９１から９４のいずれか一項に記載の方法。
［実施態様９６］
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｍ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｐ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｑ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｒ）ＱＱＧＹＧＮＰＦＴ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様９１又は９２に記載の方法。
［実施態様９７］
抗体が、以下のＶＬドメインのＦＲ：
（ｉ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｊ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｋ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｌ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、実施態様９６に記載の方法。
［実施態様９８］
抗体が以下の６個のＨＶＲ：
（ｍ）ＤＹＷＩＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＧＩＴＰＡＧＧＹＥＹＹＡＤＳＶＥＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＦＶＦＦＬＰＹＡＭＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｐ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｑ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｒ）ＱＱＧＹＧＡＰＦＴ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様９１又は９２に記載の方法。
［実施態様９９］
抗体が、以下のＶＬドメインのＦＲ：
（ｉ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１７）、ＤＩＱＭＴＱＳＰＥＳＬＳＡＳＶＧＤＥＶＴＩＴＣ（配列番号２５）、又はＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＥＶＴＩＴＣ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｊ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）又はＷＹＱＱＫＰＧＥＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｋ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１９）又はＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＥＳＬＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｌ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４
をさらに含む、実施態様９８に記載の方法。
［実施態様１００］
抗体が、以下のＶＨドメインのＦＲ：
（ｍ）ＥＥＱＬＶＥＥＧＧＧＬＶＱＰＧＥＳＬＥＬＳＣＡＡＳＧＦＥＩＳ（配列番号２９）又はＥＥＱＬＶＥＥＧＧＧＬＶＱＰＧＥＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＥＩＳ（配列番号５２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１；
（ｎ）ＷＶＲＱＥＰＧＥＧＬＥＷＶＡ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２；
（ｏ）ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＥＮＴＡＹＬＱＭＮＥＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３；及び
（ｐ）ＷＧＱＧＥＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４
をさらに含む、実施態様９６から９８のいずれか一項に記載の方法。
［実施態様１０１］
抗体が、（ａ）配列番号１１、４０、又は４２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１２、４１、又は４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメインと（ｂ）のＶＬドメインを含む、実施態様１００に記載の方法。
［実施態様１０２］
抗体が、（ａ）配列番号１１、４０、又は４２のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１２、４１、又は４６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメインと（ｂ）のＶＬドメインを含む、実施態様１０１に記載の方法。
［実施態様１０３］
抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施態様１０２に記載の方法。
［実施態様１０４］
抗体が、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施態様１０３に記載の方法。
［実施態様１０５］
抗体が、配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施態様８６に記載の抗体−ヒドロゲルコンジュゲート。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2020515545000001.app
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３８】
実施例５Ｅ    ＮＨＰの目における有意な断片化又は粒子移動の非存在
二匹のカニクイザルに対し、下耳側象限におけるプラセボ架橋ＨＡゲル−フルオレセインの単回ＩＴＶ投与（５０μＬ／目）を、両側性に投与した。動物を、３０日間にわたり、臨床所見、体重の変化、食事量及び眼の所見（ＩＯＰ，生体顕微鏡（スリットランプ）並びに眼底検査試験について観察した。加えて、物質の位置及び粘着性を、ゴニオスコピ−、ゴニオイメ−ジング、共焦点走査型レ−ザ−検眼鏡を用いた眼底画像、及びＦｌｕｏｒｏｔｏｎを用いた蛍光分析を使用して、同期間にわたって監視した。
図１３Ａは、１５日目に撮られた代表的なｃＳＬＯ画像である。ＴＡ（矢印）は下部硝子体に残り、中心窩（Ｆ）又は視神経乳頭板（ＯＮ）を不明瞭にしない。図１３Ｂは、前上葉区及び水晶体の除去後に、コバルトブル−の光で剖検時に撮られた画像である。ＴＡ（矢印）が粘着性のままであることに注意されたい。図示のように、プラセボ架橋ＨＡゲルｍ２は、３０日後に、最小の断片化と移動を示した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３９】
実施例７Ｆ    ウサギにおける架橋ＨＡ  ＲａｂＦａｂゲルの忍容性試験
三匹のニュ−ジ−ランドホワイト種のウサギに対し、下耳側象限における架橋ＨＡ−ＲａｂＦａｂゲルの単回ＩＴＶ投与（５０μＬ／眼）を、両側性に投与した。動物を、６０日間にわたり、臨床所見、体重の変化、食事量及び眼の所見（ＩＯＰ， 生体顕微鏡（スリットランプ）並びに眼底検査試験）について観察した。血清試料をＡＤＡ及びＴＫのために取得した。剖検では、目を取り除き、組織組織診断のために処理した。図１４は組織学切片を示している。図示のように、架橋ＨＡ−ＲａｂＦａｂゲルは、２カ月の試験において良好な耐容性を示した。浸潤細胞、炎症反応、及び異物反応はまったく観察されなかった（６個の目）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４０】
実施例７Ｇ    カニクイザルにおける架橋ＨＡ  Ｇ６．３１  ＡＡＲＲゲルの忍容性試験
二匹のカニクイザルに対し、下耳側象限における抗ＶＥＧＦ  Ｆａｂにコンジュゲートした架橋ＨＡゲル、Ｇ６．３１  ＡＡＲＲ（５０μＬ／目；１．９２ｍｇ  Ｆａｂ／目）の単回ＩＴＶ注射を、両側性に投与した。動物を、３カ月（９２日間）にわたり、臨床所見、体重の変化、食事量及び眼の所見（ＩＯＰ， 生体顕微鏡（スリットランプ）並びに眼底検査試験）について観察した。物質の位置及び粘着性を、ゴニオスコピ−及びゴニオイメ−ジングを用いて同期間にわたって監視した。ＡＤＡ及びＴＫの評価のために血清試料を取得し、３か月目に病理組織検査により眼を評価した。
ヒドロゲルは、評価の期間を通して粘着性のまま下部硝子体に留まった。両方の動物に２８日目までにＡＤＡが誘導されたが、有意な生存中の炎症は見られなかった。臨床所見、質的食事量、及び体重に、試験物に関連する変化はなかった。図１５は、試験物を含む目の下部頭蓋冠の超下位組織切片を示している。図示のように、架橋ＨＡ−Ｇ６．３１  ＡＡＲＲゲルは、３カ月の試験において良好な耐容性を示した。浸潤細胞、炎症反応、及び異物反応はまったく観察されなかった（４個の目）。
ＰＥＧに基づくラニビズマブにコンジュゲートした微粒子ヒドロゲルと比較して、架橋ＨＡ−Ｇ６．３１  ＡＡＲＲゲルは、超安全性プロファイルを示した。下部硝子体窩に注射されたとき、架橋ＨＡ−Ｇ６．３１  ＡＡＲＲゲルは動かずに視軸の下に留まり、したがって患者の視覚に干渉しないと思われる。逆に、ＰＥＧに基づく微粒子ヒドロゲルは硝子体窩内部で自由に移動する。
架橋ＨＡ−Ｇ６．３１  ＡＡＲＲゲルは粘着性のままであり、有意な数の遊離微粒子様断片を形成しないので、流出が妨害される危険が制限される。ＰＥＧに基づく微粒子ヒドロゲルの画分が、カニクイザルの目の前房で観察された。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２６】
いくつかの事例では、二重特異性抗体は、参照によりその全体が本明細書に包含される米国特許出願公開第２０１４／００１７２４４号に開示された二重特異性抗ＶＥＧＦ／抗アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）抗体である。例えば、抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２二重特異性抗体は、ＶＥＧＦ（例えば本明細書に記載される抗ＶＥＧＦ抗体のいずれか）に結合する第１の結合ドメインと、（ａ）ＧＹＹＭＨ（配列番号６１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）ＷＩＮＰＮＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）ＳＰＮＰＹＹＹＤＳＳＧＹＹＹＰＧＡＦＤＩ（配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号６４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）ＤＤＳＤＲＰＳ（配列番号６５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）ＱＶＷＤＳＳＳＤＨＷＶ（配列番号６６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、又は上記ＨＶＲのうちの一つ又は複数と、配列番号６１〜６６のいずれか一つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する一つ又は複数のその変異体の組み合わせを含む、Ａｎｇ２に結合する第２の結合ドメインとを含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２７】
いくつかの事例では、抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２二重特異性抗体は、ＶＥＧＦ（例えば、本明細書に記載される抗ＶＥＧＦ抗体のいずれか）に結合する第１の結合ドメインと、Ａｎｇ２に結合する第２の結合ドメインとを含む。いくつかの事例では、抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２二重特異性抗体は、ＶＥＧＦ（例えば、本明細書に記載される抗ＶＥＧＦ抗体のいずれか）に結合する第１の結合ドメインと、Ａｎｇ２に特異的に結合する第２の結合ドメインとを含み、第２の結合ドメインは、参照によりその全体が本明細書に包含される国際公開第２０１０／０６９５３２号に記載されるいずれかの抗体結合ドメイン、又はその変異体である。