【手続補正書】
【提出日】令和3年9月30日(2021.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．５〜１０μｍの中央粒径を有する微粉化クロファジミン粒子を含み、１０％未満のアモルファス材料を含む、医薬組成物。
【請求項２】
実質的に賦形剤を含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
吸入用の乾燥粉末製剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記微粉化クロファジミン粒子が実質的に結晶性である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
単一の活性成分としてクロファジミンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
賦形剤、添加剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
糖、滑剤、帯電防止剤、付着防止剤、流動促進剤（glidant）、アミノ酸、ペプチド、界面活性剤、脂質、およびリン脂質の１つまたは複数を含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、および／またはメチオニンである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＤＭＳＯ、シクロデキストリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイダルシリカを含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも９５重量％の前記微粉化クロファジミン粒子を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記微粉化クロファジミン粒子が０．５〜５μｍの中央粒径を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１．５のハウスナー比、１５°から３０°の応答角、および／または３２〜３７の圧縮性指数を有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも５０％の微粒子画分（ＦＰＦ）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
０．２％ポリソルベート８０溶解媒体を含むリン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４中２４時間で３０％未満の溶解速度を備える、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｘ線回折または示差走査熱量測定によって測定される場合にアモルファス粒子を本質的に含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
エアジェットミリングにより生成される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
５〜３０ｍｇの微粉化クロファジミン粒子を含む単位剤形として包装されている、請求項１に記載の医薬組成物であって、該単位剤形が、カートリッジ、ブリスター、またはカプセルである、医薬組成物。
【請求項１８】
前記乾燥粉末製剤が単純な乾燥粉末吸入器に装填される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）  生のクロファジミン結晶を得ること；
（ｂ）  前記生のクロファジミン結晶をエアジェットミルに供すること；および
（ｃ）  ０．５〜１０μｍの中央粒径を有する微粉化クロファジミン粒子を収集すること
を含み、賦形剤の添加を含まない、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
【請求項２０】
患者の肺感染症、肺がん、または肺炎症を治療または予防するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
さらに別の実施形態では、実施形態の微粉化クロファジミン粒子組成物の有効量を患者に投与することを含む、患者の肺炎症を軽減するための方法が提供される。一部の態様では、肺炎症は、喘息、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、または嚢胞性線維症に関連している。特定の態様では、投与することは、微粉化クロファジミン粒子を患者の肺に吸入することを含む。一部の態様では、吸入することは、吸入器の使用を含む。一部の態様では、吸入器は、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、またはネブライザーである。特定の態様では、微粉化クロファジミン粒子組成物は複数回投与される。
[本発明1001]
0．5〜10μｍの中央粒径を有する微粉化クロファジミン粒子を含み、10％未満のアモルファス材料を含む、医薬組成物。
[本発明1002]
実質的に賦形剤を含まない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1003]
乾燥粉末である、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1004]
前記乾燥粉末が吸入用に製剤化されている、本発明1003の医薬組成物。
[本発明1005]
前記微粉化クロファジミン粒子が実質的に結晶性である、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1006]
前記微粉化クロファジミン粒子が結晶性である、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1007]
単一の活性成分を含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1008]
クロファジミンが単一の活性成分である、本発明1006の医薬組成物。
[本発明1009]
賦形剤を本質的に含まない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1010]
賦形剤の追加がない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1011]
賦形剤を含まない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1012]
賦形剤、添加剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを含まない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1013]
糖、滑剤、帯電防止剤、付着防止剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、アミノ酸、ペプチド、界面活性剤、脂質、およびリン脂質の1つまたは複数を含まない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1014]
前記アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、および／またはメチオニンである、本発明1013の医薬組成物。
[本発明1015]
ＤＭＳＯ、シクロデキストリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイダルシリカを含まない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1016]
ＤＭＳＯ、シクロデキストリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイダルシリカを含まない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1017]
ラクトースを含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1018]
前記ラクトースが10重量％までの濃度で存在する、本発明1017の医薬組成物。
[本発明1019]
少なくとも95重量％の前記微粉化クロファジミン粒子を含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1020]
少なくとも99重量％の前記微粉化クロファジミン粒子を含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1021]
100重量％の前記微粉化クロファジミン粒子を含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1022]
前記微粉化クロファジミン粒子が0．5〜5μｍの中央粒径を有する、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1023]
前記微粉化クロファジミン粒子が0．75〜4μｍの中央粒径を有する、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1024]
前記微粉化クロファジミン粒子が1〜3μｍの中央粒径を有する、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1025]
前記微粉化クロファジミン粒子の少なくとも80％が、1〜3μｍの体積相当直径を有する、本発明1024の医薬組成物。
[本発明1026]
1．9〜2．3ｍ2／ｇの比表面積を有する、本発明1024の医薬組成物。
[本発明1027]
32〜37の圧縮性指数を有する、本発明1024の医薬組成物。
[本発明1028]
10〜20のハウスナー比を有する、本発明1024の医薬組成物。
[本発明1029]
15°から30°の応答角を有する、本発明1024の医薬組成物。
[本発明1030]
前記微粉化クロファジミン粒子が凝集体を形成する、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1031]
少なくとも50％の微粒子画分（ＦＰＦ）を含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1032]
少なくとも60％の微粒子画分（ＦＰＦ）を含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1033]
少なくとも70％の微粒子画分（ＦＰＦ）を含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1034]
0．2％ポリソルベート80溶解媒体を含むリン酸緩衝生理食塩水ｐＨ7．4中24時間で30％未満の溶解速度を含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1035]
5％未満のアモルファス材料を含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1036]
アモルファス材料を実質的に含まない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1037]
Ｘ線回折または示差走査熱量測定によって測定される場合にアモルファス粒子を本質的に含まない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1038]
リポソームに封入されていない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1039]
ジェットミリングにより生成される、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1040]
ジェットミリングがエアジェットミリングとしてさらに規定される、本発明1039の医薬組成物。
[本発明1041]
噴霧乾燥によっても超音波均質化によっても生成されない、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1042]
単位剤形として包装されている、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1043]
前記単位剤形が、カートリッジ、ブリスター、またはカプセルとしてさらに規定される、本発明1042の医薬組成物。
[本発明1044]
前記単位剤形が5〜30ｍｇの微粉化クロファジミン粒子を含む、本発明1042の医薬組成物。
[本発明1045]
前記単位剤形が、少なくとも10ｍｇの微粉化クロファジミン粒子を含む、本発明1042の医薬組成物。
[本発明1046]
前記単位剤形が、少なくとも20ｍｇの微粉化クロファジミン粒子を含む、本発明1042の医薬組成物。
[本発明1047]
前記乾燥粉末が乾燥粉末吸入器に装填される、本発明1003の医薬組成物。
[本発明1048]
前記乾燥粉末吸入器が単純な乾燥粉末吸入器である、本発明1047の医薬組成物。
[本発明1049]
前記単純な乾燥粉末吸入器が10個未満の部品を含む、本発明1048の医薬組成物。
[本発明1050]
前記単純な乾燥粉末吸入器が、ＲＳＯ1単回投与乾燥粉末吸入器である、本発明1048の医薬組成物。
[本発明1051]
前記乾燥粉末吸入器が、0．01ｋＰａ0．5分／Ｌおよび0．06ｋＰａ0．5分／Ｌの気流抵抗を含む、本発明1047〜1050のいずれかの医薬組成物。
[本発明1052]
前記乾燥粉末吸入器が、0．02ｋＰａ0．5／Ｌおよび0．04ｋＰａ0．5分／Ｌの気流抵抗を含む、本発明1047〜1050のいずれかの医薬組成物。
[本発明1053]
本発明1001〜1046のいずれかの組成物を含む、乾燥粉末吸入器で使用するための粉末。
[本発明1054]
微粉化クロファジミン粒子の単位剤形を含む組成物であって、前記粒子が0．5〜10μｍの中央粒径を含み、かつ前記組成物が賦形剤を実質的に含まない、前記組成物。
[本発明1055]
前記単位剤形が本発明1001〜1041のいずれかの組成物を含む、本発明1054の組成物。
[本発明1056]
前記単位剤形がカートリッジ、ブリスター、またはカプセルに含まれる、本発明1054の組成物。
[本発明1057]
前記単位剤形が、少なくとも10ｍｇの微粉化クロファジミン粒子を含む、本発明1054の組成物。
[本発明1058]
前記単位剤形が、少なくとも20ｍｇの微粉化クロファジミン粒子を含む、本発明1054の組成物。
[本発明1059]
本発明1054の単位剤形を含む乾燥粉末吸入器。
[本発明1060]
単純な乾燥粉末吸入器である、本発明1059の乾燥粉末吸入器。
[本発明1061]
前記単純な乾燥粉末吸入器が10個未満の部品を含む、本発明1059の乾燥粉末吸入器。
[本発明1062]
前記単純な乾燥粉末吸入器が、ＲＳＯ1単回投与乾燥粉末吸入器である、本発明1059の乾燥粉末吸入器。
[本発明1063]
0．02ｋＰａ0．5分／Ｌおよび0．04ｋＰａ0．5分／Ｌの気流抵抗を含む、本発明1059の乾燥粉末吸入器。
[本発明1064]
装置の1回の作動で10〜20ｍｇの放出用量を送達する、本発明1059の乾燥粉末吸入器。
[本発明1065]
装置の1回の作動で5〜15ｍｇの微粒子用量を送達する、本発明1064の乾燥粉末吸入器。
[本発明1066]
前記微粒子用量が、装置の1回の作動での前記放出用量の少なくとも50％である、本発明1065の乾燥粉末吸入器。
[本発明1067]
前記微粒子用量が、装置の1回の作動での前記放出用量の少なくとも70％である、本発明1065の乾燥粉末吸入器。
[本発明1068]
装置全体にわたる圧力降下のｋＰａから1ｋＰａへの変化が、放出用量の25％を超える減少をもたらさない、本発明1064の乾燥粉末吸入器。
[本発明1069]
装置全体にわたる圧力降下の4ｋＰａから1ｋＰａへの変化が、微粒子用量の15％を超える減少をもたらさない、本発明1065の乾燥粉末吸入器。
[本発明1070]
（ａ）  生のクロファジミン結晶を得ること；
（ｂ）  前記生のクロファジミン結晶をジェットミルに供すること；および
（ｃ）  0．5〜10μｍの中央粒径を有する微粉化クロファジミン粒子を収集すること
を含み、賦形剤の添加を含まない、
本発明1001〜1046のいずれかの組成物を調製する方法。
[本発明1071]
前記ジェットミルがエアジェットミルとしてさらに規定される、本発明1070の方法。
[本発明1072]
溶媒の添加を含まない、本発明1070の方法。
[本発明1073]
前記微粉化クロファジミン粒子を乾燥粉末吸入器に装填することをさらに含む、本発明1070の方法。
[本発明1074]
前記乾燥粉末吸入器が単純な乾燥粉末吸入器である、本発明1070の方法。
[本発明1075]
本発明1001〜1051のいずれかの微粉化クロファジミン粒子組成物の有効量を患者に投与することを含む、前記患者の肺感染症を治療または予防するための方法。
[本発明1076]
投与することが、前記微粉化クロファジミン粒子を前記患者の肺に吸入することを含む、本発明1075の方法。
[本発明1077]
吸入することが吸入器の使用を含む、本発明1076の方法。
[本発明1078]
前記吸入器が、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、またはネブライザーである、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記吸入器が乾燥粉末吸入器である、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記肺感染症が細菌感染症である、本発明1075の方法。
[本発明1081]
前記肺感染症がマイコバクテリア感染症である、本発明1080の方法。
[本発明1082]
前記マイコバクテリア感染症が、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染症、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｅｓ）感染症、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）感染症、またはマイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ）感染症である、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記結核菌が多剤耐性である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
前記結核菌が広範囲薬物耐性である、本発明1082の方法。
[本発明1085]
前記肺感染症が潜伏感染症である、本発明1075の方法。
[本発明1086]
前記結核菌感染症が潜伏性である、本発明1082の方法。
[本発明1087]
前記肺感染症が肺炎である、本発明1075の方法。
[本発明1088]
前記肺炎がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に関連する、本発明1087の方法。
[本発明1089]
前記肺感染症が嚢胞性線維症関連感染症である、本発明1075の方法。
[本発明1090]
少なくとも1つの第2の治療薬剤を投与することをさらに含む、本発明1075の方法。
[本発明1091]
前記少なくとも1つの第2の薬剤が、ベダキリン、ピラジナミド、核酸阻害物質、タンパク質合成阻害物質、および細胞エンベロープ阻害物質からなる群から選択される、本発明1090の方法。
[本発明1092]
前記タンパク質合成阻害物質が、リネゾリド、クラリスロマイシン、アミカシン、カナマイシン、カプレオマイシン、またはストレプトマイシンである、本発明1091の方法。
[本発明1093]
前記細胞エンベロープ阻害物質が、エタンブトール、エチオナミド、チオアセチゾン、イソニアジド、イミペネム、クラブラネート、シクロセリン、テリジドン、アモキシシリン、またはプロチオナミドである、本発明1091の方法。
[本発明1094]
前記核酸阻害物質が、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、4−アミノサリチル酸、モキシフロキサシン、オフロキサシン、またはレボフロキサシンである、本発明1091の方法。
[本発明1095]
前記微粉化クロファジミン粒子組成物が2回以上投与される、本発明1075の方法。
[本発明1096]
前記微粉化クロファジミン粒子組成物が1日1回投与される、本発明1075の方法。
[本発明1097]
本発明1001〜1051のいずれかの微粉化クロファジミン粒子組成物の有効量を患者に投与することを含む、前記患者のがんを治療するための方法。
[本発明1098]
前記がんが肺がんである、本発明1097の方法。
[本発明1099]
抗がん剤を投与することをさらに含む、本発明1097の方法。
[本発明1100]
前記抗がん剤が、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、外科手術、ホルモン療法、抗血管新生療法、またはサイトカイン療法である、本発明1099の方法。
[本発明1101]
投与することが、前記微粉化クロファジミン粒子を前記患者の肺に吸入することを含む、本発明1097の方法。
[本発明1102]
吸入することが吸入器の使用を含む、本発明1101の方法。
[本発明1103]
前記吸入器が、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、またはネブライザーである、本発明1101の方法。
[本発明1104]
前記微粉化クロファジミン粒子組成物が2回以上投与される、本発明1097の方法。
[本発明1105]
本発明1001〜1051のいずれかの微粉化クロファジミン粒子組成物の有効量を患者に投与することを含む、前記患者の肺炎症を軽減するための方法。
[本発明1106]
前記肺炎症が喘息、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、または嚢胞性線維症に関連する、本発明1105の方法。
[本発明1107]
投与することが、前記微粉化クロファジミン粒子を前記患者の肺に吸入することを含む、本発明1105の方法。
[本発明1108]
吸入することが吸入器の使用を含む、本発明1107の方法。
[本発明1109]
前記吸入器が、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、またはネブライザーである、本発明1107の方法。
[本発明1110]
前記微粉化クロファジミン粒子組成物が2回以上投与される、本発明1105の方法。