(57)【要約】【課題】カフェインを各内服固形製剤に短時間に均一に配合できる、内服固形製剤配合用被覆カフェイン粒子、これを含有する内服固形製剤を提供する。【解決手段】カフェイン粒子の表面が二酸化ケイ素で被覆された被覆カフェイン粒子。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カフェイン粒子の表面が二酸化ケイ素で被覆された被覆カフェイン粒子。
【請求項２】
カフェイン粒子と、二酸化ケイ素粒子とを混合してなる請求項１記載の被覆カフェイン粒子。
【請求項３】
二酸化ケイ素の配合量が、カフェイン１００質量部に対して２０〜１００質量部である請求項１又は２記載の被覆カフェイン粒子。
【請求項４】
請求項１、２又は３記載の被覆カフェイン粒子を含有する内服固形製剤であって、粒状剤、錠剤及びカプセル剤から選ばれる内服固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カフェイン粒子の表面が二酸化ケイ素で被覆された被覆カフェイン粒子及びこれを含有する内服固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
粒状剤、錠剤及びカプセル剤等の内服固形製剤は、通常、有効成分及びその他の粒子を混合機で混合し、その混合粉体を打錠機、カプセル充填機等を用いて打錠又は充填することにより得られる（特許文献１：特開２０００−１７８１８３号公報参照）。この内服固形製剤の製剤工程においては、混合工程において混合機内での有効成分の含量均一性を確保することが重要である（特許文献２：特開２００６−３２８０００号公報参照）。つまり、混合工程において、有効成分が均一に混合されないと、粒状剤１包中、錠剤１錠中、カプセル剤１カプセル中の有効成分の含量にバラツキがでやすいという問題が生じる。特にカフェインのような微量成分は僅かな偏在が均一性に大きく影響を与えるという課題があった。このことから、カフェインを、各内服固形製剤に短時間に均一に配合する技術が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０００−１７８１８３号公報
【特許文献２】特開２００６−３２８０００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、カフェインを各内服固形製剤に短時間に均一に配合できる、内服固形製剤配合用被覆カフェイン粒子、これを含有する内服固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、カフェイン粒子の表面が二酸化ケイ素で被覆された被覆カフェイン粒子を調製し、これを各内服固形製剤に配合することにより、製剤中のカフェイン含量均一性が向上し、しかも配合時の時間が短縮できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００６】
従って、本発明は下記被覆カフェイン粒子及び内服固形製剤を提供する。
［１］．カフェイン粒子の表面が二酸化ケイ素で被覆された被覆カフェイン粒子。
［２］．カフェイン粒子と、二酸化ケイ素粒子とを混合してなる［１］記載の被覆カフェイン粒子。
［３］．二酸化ケイ素の配合量が、カフェイン１００質量部に対して２０〜１２０質量部である［１］又は［２］記載の被覆カフェイン粒子。
［４］．［１］、［２］又は［３］記載の被覆カフェイン粒子を含有する内服固形製剤であって、粒状剤、錠剤及びカプセル剤から選ばれる内服固形製剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、カフェインを内服固形製剤に短時間に均一に配合できる被覆カフェイン粒子、これを含有する内服固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明のカフェイン粒子は、カフェイン粒子の表面が二酸化ケイ素で被覆された被覆カフェイン粒子である。
【０００９】
［カフェイン粒子］
カフェインは、呼吸中枢や血管運動中枢を刺激、興奮させる作用や心筋の収縮性増大作用、利尿作用、片頭痛等の鎮痛作用を有し、かぜ薬、鎮痛薬、眠気止め薬等の多くの製剤に配合されている。カフェインとしては、無水カフェイン等が挙げられる。
【００１０】
カフェイン粒子は、市販のカフェインをそのまま本発明のカフェイン粒子として用いればよいが、所望により造粒してもよく、また市販のカフェインを粉砕し、篩等で所望の粒径としたものをカフェイン粒子として用いてもよい。カフェイン粒子の粒径構成は、カフェイン含量均一性の点から、粒径１５０〜３５５μｍものが９０質量％以上、かつ粒径１５０μｍ未満及び粒径３５５μｍを超えるものが、それぞれ５質量％以下が好ましい。なお、本発明において、粒径は目開き３５５μｍ、１５０μｍの篩いを用いて測定される。
【００１１】
カフェイン粒子を造粒物とする場合は、造粒物としてはカフェインの他、結合剤、崩壊剤、賦型剤等を含有することができる。造粒物中のカフェインの含有量は、７０質量％以上とすることが好ましく、より好ましくは８０質量％以上、特に好ましくは９０質量％以上である。
【００１２】
［二酸化ケイ素］
二酸化ケイ素類としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ホワイトカーボン、シリカ等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、含水二酸化ケイ素が好ましく、含水率は１５質量％以下のものがより好ましい。
【００１３】
二酸化ケイ素は特に制限されるものではないが、比表面積は１００〜１０００ｍ2／ｇが好ましく、３００〜７００ｍ2／ｇがより好ましい。また、平均粒子径は１〜５０μｍが好ましく、１〜３０μｍがより好ましく、１〜１０μｍがさらに好ましい。なお、二酸化ケイ素の平均粒子径はレーザー法を用いて測定し、そこから体積平均粒子径を算出する。
【００１４】
被覆する二酸化ケイ素純分の量は、カフェイン粒子１００質量部に対して１０質量部以上とすることが好ましく、より好ましくは２０質量部以上、さらに好ましくは４０質量部以上である。カフェイン粒子に対する二酸化ケイ素量が低すぎると、被覆が十分でなくなり、本発明の効果が低下するおそれがある。上限は１２０質量部以下が好ましく、１００質量部以下がより好ましい。二酸化ケイ素が多くなると、粒子中のカフェイン含有量が低下し、製剤の設定カフェイン量とするための被覆カフェイン粒子量が多くなり、製剤の服用全量が多くなったり、錠剤が大型化するおそれがある。
【００１５】
［被覆カフェイン粒子］
本発明の被覆カフェイン粒子は、カフェイン粒子の表面が二酸化ケイ素で被覆されたものである。被覆状態については、ＳＥＭ−ＥＤＳにてケイ素の元素分布より確認することができる。被覆カフェイン粒子の粒径構成は、カフェイン含量均一性の点から、粒径１５０〜４２５μｍものが９０質量％以上、かつ粒径１５０μｍ未満及び粒径４２５μｍを超えるものが、それぞれ５質量％以下が好ましい。粒径は目開き４２５μｍ、１５０μｍの篩いを用いて測定される。
【００１６】
［被覆カフェイン粒子の製造方法］
被覆カフェイン粒子は、例えば、カフェイン粒子と二酸化ケイ素粒子とを混合することにより得ることができる。混合時間は、カフェイン粒子の表面が二酸化ケイ素で被覆されれば特に限定されないが、常温（１５〜２５℃）では５〜６０分程度である。本発明においては二酸化ケイ素を用いることにより、造粒よりも簡単な方法で、被覆カフェイン粒子を得ることができると共に、カフェイン粒子の表面を十分に被覆することができる。なお、混合量等は上記カフェイン及び二酸化ケイ素の含有量と同じである。
【００１７】
［内服固形製剤］
本発明の被覆カフェイン粒子を配合し、これを含有する内服固形製剤にすることができる。例えば、被覆カフェイン粒子を含有する粒状剤、錠剤及びカプセル剤等が挙げられる。被覆カフェイン粒子の配合量は、製剤へのカフェインの設定配合量により決定されるが、製剤全体に対して１〜４０質量％が好ましく、１〜１５質量％がより好ましく、７．５〜１５質量％がさらに好ましい。
【００１８】
内服固形製剤には、カフェイン含量均一性の点から、アスコルビン酸カルシウムを配合することが好ましい。アスコルビン酸カルシウムの配合量は、製剤全体に対して５〜４０質量％が好ましく、２０〜３５質量％がより好ましい。
【００１９】
内服固形製剤には、被覆カフェイン粒子の他に製剤に配合する成分を、本発明の効果を損なわない範囲で、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量配合することができる。その他の成分としては下記のものが挙げられる。
【００２０】
カフェイン以外の薬物としては、特に限定されず、固形製剤の目的に応じ、任意に配合できる。より具体的には、例えば、解熱鎮痛薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、制酸剤、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、消炎酵素、抗炎症剤、ビタミン類、生薬等があり、具体的には、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄｌ−ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ピベンズ酸ピペチジン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ−塩酸メチルエフェドリン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アミノ酢酸、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩化リゾチーム、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸フェニレフリン、グリチルリチン酸二カリウム、カンゾウ、ショウキョウ、シンイ、サイシン、ベラドンナ総アルカロイド、トラネキサム酸等が挙げられる。
【００２１】
賦形剤としては、セルロース及びその誘導体、スターチ及びその誘導体、糖類、糖アルコール類等が挙げられ、より具体的には、結晶セルロース、乳糖、白糖、マンニトール、エリスリトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
【００２２】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン等が挙げられる。
【００２３】
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。
【００２４】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
【００２５】
中でも、イブプロフェン及びマンニトール等の賦形剤を、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤水溶液で造粒し、造粒物として配合するとよい。
【００２６】
［内服固形製剤の製造方法］
例えば、被覆カフェイン粒子及び任意成分を混合し、この混合物を分けることにより内服固形製剤を得ることができる。上記の混合時間は特に限定されないが、例えば１〜３０分とすることができる。さらに、本発明の被覆カフェイン粒子は、固形製剤に短時間に均一に配合できるため、混合時間を１０分以下に短縮することもでき、１〜１０分が好ましく、３〜８分がより好ましい。上記混合物を個包装することにより、粒状剤を得ることができる。また、上記混合物を、ロータリー式打錠機、単発打錠機等で圧縮成型し、適宜糖衣や顔料含有コーティングをし、錠剤（１５０〜５００ｍｇ／錠が一般的である）とすることもできる。さらに、上記混合物を、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有するカプセルに充填し、カプセル剤にすることができる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、部は質量部を示す。
【００２８】
［実施例１〜８］
表１に示した量の無水カフェイン（粒径１５０〜３５５μｍの量：９５質量％、体積平均粒径２３０μｍ）と含水二酸化ケイ素（体積平均粒子径５．０μｍ、含水率５％）をＶ型混合機（徳寿工作所社製）にて１０分混合し、被覆カフェイン粒子を得た。被覆状態についてはＳＥＭ−ＥＤＳ（Ｓ−２３８０Ｎ型日立走査電子顕微鏡、日立製）にて、ケイ素の元素分布より確認したところ、いずれもカフェインは二酸化ケイ素に十分に被覆されていた。また、実施例１〜８の被覆カフェイン粒子は、いずれも粒径１５０〜４２５μｍものが９５質量％以上、かつ粒径１５０μｍ未満及び粒径４２５μｍを超えるものが合計５質量％以下であった。
【００２９】
【表１】
2010265211.tif 000002
【００３０】
［比較例１，２］
表２に示した量の無水カフェイン（粒径１５０〜３５５μｍの量：９５質量％、体積平均粒径２３０μｍ）と、結晶セルロース（体積平均粒径：９０μｍ）又はヒドロキシプロピルセルロース（体積平均粒径１２０μｍ）をＶ型混合機（徳寿工作所社製）にて１０分混合し被覆粉体を得た。
【００３１】
【表２】
2010265211.tif 000003
【００３２】
［実施例９〜１８］
イブプロフェン６００ｇ及びマンニトール６００ｇを流動層装置ＭＰ−０１（パウレック製）にとり、ヒドロキシプロピルセルロース１０％水溶液６００ｇをバインダーとして常法により造粒物Ａ（体積平均粒径２２０μｍ）を得た。表３，４に示した量の造粒物Ａ及びアスコルビン酸カルシウム（体積平均粒径２７０μｍ）をＶ型混合機５型（徳寿工作所社製）に投入し、２５分間混合した。次に、表１の実施例１〜８の被覆カフェイン粒子を投入し、Ｖ型混合機５型で５分間混合することで混合粉体を得た。このＶ型混合機内の６箇所よりサンプリング（投入後５分：各々１０００ｍｇ）を行った。その後、この混合粉体をさらに２５分間混合し、同様に６箇所よりサンプリング（投入後３０分：各々１０００ｍｇ）を行った。得られたサンプリング粉体のカフェインの含量を、ＨＰＬＣを用いて測定し、６点の測定値の相対標準偏差（以下、ＣＶと略す）にてカフェイン含量均一性を評価した。一般にＣＶが３％以下であれば均一といえる。結果を表３，４に併記する。
【００３３】
【表３】
2010265211.tif 000004
【００３４】
【表４】
2010265211.tif 000005
【００３５】
［比較例３，４］
表５に示す量の造粒物Ａ及びアスコルビン酸カルシウムをＶ型混合機５型（徳寿工作所社製）に投入し、２５分間混合した。次に、表２の比較例１，２の被覆粉体を投入し、Ｖ型混合機５型で５分間混合し、混合粉体を得た。このＶ型混合機内の６箇所よりサンプリングを行った。その後、この混合粉体をさらに２５分間混合しサンプリングを行った。得られたサンプリング粉体のカフェインの含量を同様に評価した。結果を表５に併記する。
【００３６】
【表５】
2010265211.tif 000006
【００３７】
［比較例５，６］
表６に示した量の造粒物Ａ、アスコルビン酸カルシウム、無水カフェイン、二酸化ケイ素をＶ型混合機５型（徳寿工作所社製）に投入し、３０分間混合し混合粉体を得た。このＶ型混合機内の６箇所よりサンプリングを行った。その後、この混合粉体をさらに２５分間混合しサンプリングを行った。得られたサンプリング粉体のカフェインの含量を同様に評価した。結果を表６に併記する。
【００３８】
【表６】
2010265211.tif 000007
【００３９】
［実施例１９］
造粒物Ａ９４５ｇ、アスコルビン酸カルシウム５００ｇ及びアセトアミノフェン３００ｇをＶ型混合機５型（徳寿工作所社製）に投入し、２５分間混合した。次に、実施例４の被覆カフェイン粒子を投入し、Ｖ型混合機５型で５分間混合することで混合粉体を得た。
【００４０】
［実施例２０］
造粒物Ａ９４５ｇ、アスコルビン酸カルシウム５００ｇ及びアリルイソプロピルアセチル尿素３００ｇをＶ型混合機５型（徳寿工作所社製）に投入し、２５分間混合した。次に、実施例４の被覆カフェイン粒子を投入し、Ｖ型混合機５型で５分間混合することで混合粉体を得た。
【００４１】
［実施例２１］
造粒物Ａ９４５ｇ、アスコルビン酸カルシウム５００ｇ及びエテンザミド３００ｇをＶ型混合機５型（徳寿工作所社製）に投入し、２５分間混合した。次に、実施例４の被覆カフェイン粒子を投入し、Ｖ型混合機５型で５分間混合することで混合粉体を得た。
【００４２】
［実施例２２〜２５］
実施例１６及び１９〜２１で得た混合粉体を、ロータリー式打錠機ＬＩＢＲＡ（菊水製作所社製）を用いて打錠し錠剤（３００〜３５０ｍｇ／錠）を得た。
【００４３】
実施例１９〜２５について、カフェインの含量均一性を実施例９〜１８と同様に評価したところ、いずれも相対標準偏差３％以下であった。なお、錠剤の測定方法は、実施例の粉体を打錠機で連続打錠中、連続サンプリングした錠剤２０錠を乳鉢ですりつぶし均一化した後、そこから１錠相当分を精密に量り取ったものを、ＨＰＬＣを用いて測定した。サンプリング粉同様、これを連続打錠の経時６点（３０分毎）について行い、その測定値の相対標準偏差（以下、ＣＶと略す）にてカフェイン含量均一性を評価した。
【００４４】
下記に実施例及び比較例で使用した原料を示す。
【表７】
2010265211.tif 000008