(57)【要約】【課題】優れた血糖低下作用を有し、体重増加等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤を提供すること。【解決手段】2010265216.tif 000102［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010265216.tif 000101
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員環（該環は縮合していてもよい）を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環（該環は縮合していてもよい）を示し；
Ｘ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＡ１−または−ＣＲＡ２ＲＡ３−（ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し；
Ｘ２は、
(１) Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示すか、あるいは
(２) 式：−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−（式中、Ｘ３およびＸ５は、独立して、結合手またはメチレンを示し；Ｘ４は、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ３−６シクロアルケニレン、Ｃ４−６シクロアルカジエニレンまたはフェニレンを示す。）で表される基を示し；
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、
(１)独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、
(２)Ｒ２とＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を形成してもよい。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ２が、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項５】
インスリン抵抗性改善剤である、請求項４記載の医薬。
【請求項６】
糖尿病の予防または治療剤である、請求項４記載の医薬。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項８】
糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病治療剤として有用な複素環化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
複素環化合物としては、下記の文献に記載の化合物等が知られている。
（１）特許文献１〜６（米国特許第４６９９６４７号、米国特許第４６９９６４９号、米国特許第４７６４２０５号、米国特許第４８０１３２７号、米国特許第４８５１０３０号、米国特許第４９０２３３９号）には、除草剤として、式：
【０００３】
【化１】
2010265216.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｊは、
【０００５】
【化２】
2010265216.tif 000003
【０００６】
等を；Ｗは、Ｏ、Ｓ等を；Ｒは、Ｈ、ＣＨ３等を；Ｅは、単結合、ＣＨ２、Ｏ等を；Ｑは、置換されていてもよい飽和５または６員複素環（該環はオキソ基で置換されていてもよい）、置換されていてもよい不飽和５または６員複素環（該環はオキソ基で置換されていてもよい）等を；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３ハロアルキル等を；Ａは、
【０００７】
【化３】
2010265216.tif 000004
【０００８】
等を示す。］
で表される化合物等が記載されている。
【０００９】
（２）特許文献７〜８（特開２００７−２１７３３６号公報、特開昭６０−２１４７８５号公報）には、除草剤として、式：
【００１０】
【化４】
2010265216.tif 000005
【００１１】
［式中、ＸおよびＹは、独立してＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ等を；Ｚは、Ｎ、ＣＨ等を；Ｇは、
【００１２】
【化５】
2010265216.tif 000006
【００１３】
等を；Ｊは、
【００１４】
【化６】
2010265216.tif 000007
【００１５】
等を；Ｅは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ等を；Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ等を；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ等を；Ｒ３〜Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル等を示す。］
で表される化合物等が記載されている。
【００１６】
（３）特許文献９（国際公開第２００６／０５７４４８号）には、糖尿病等の治療剤として、式：
【００１７】
【化７】
2010265216.tif 000008
【００１８】
［式中、Ａｒは、置換されていてもよい芳香環を；
Ｘａ、Ｘｃ、Ｙａ、Ｙｃ、Ｚ１およびＺ２は、独立して、結合手、酸素原子、硫黄原子、ＣＯ等を；
ＸｂおよびＹｂは、独立して、結合手または炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を；Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基を；
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環（但し、該環はベンズイミダゾールではない）を；
ｎは、１ないし８の整数を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい芳香環（但し、該環はオキサゾールではない）を；Ｗは、炭素数１ないし２０の２価の飽和炭化水素基を；
Ｒ２は、−ＯＲ８（Ｒ８は、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を示すか、あるいはＲ９およびＲ１０は、互いに結合して、隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい環を形成する）を示す；
但し、Ｘａ、ＸｂおよびＸｃが全て結合手であることはなく；
Ｚ１およびＺ２が全て結合手であるかまたは酸素原子であることはなく；
環Ａがベンゼン環である場合、ＸｃとＹｃは、ベンゼン環上の隣り合う炭素原子に結合することはなく、かつ、Ｚ２は硫黄原子ではない。］
で表される化合物が記載されている。
【００１９】
（４）特許文献１０（国際公開第２００７／０１８３１４号）には、糖尿病等の治療剤として、式：
【００２０】
【化８】
2010265216.tif 000009
【００２１】
［式中、環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を；
Ａｒは、置換されていてもよい単環式環を；
Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｘは、主鎖の原子数１〜２のスペーサーを；
Ｙは、結合手または主鎖の原子数１〜２のスペーサーを；
Ｗは、置換されていてもよい炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を；
Ｚは、−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−、−ＯＣＯＮＲｃ−、−ＮＲａＣＯＮＲｂＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＣＯＯ−または−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−（ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を、Ｒｃは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいは、ＲｃおよびＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい）を示す。］
で表される化合物が記載されている。
【００２２】
（５）特許文献１１（国際公開第２００７／０１３６９４号）には、糖尿病等の治療剤として、式：
【００２３】
【化９】
2010265216.tif 000010
【００２４】
［式中、Ａは、置換されていてもよい環状基を；
Ｂは、結合手または主鎖原子数が１ないし１０のスペーサーを；
Ｄは、ＯまたはＮＲ５（式中、Ｒ５は水素原子または置換基を示す）を；
Ｘは、さらに置換されていてもよい芳香環を；
Ｅは、ＣＯ、Ｃ（ＯＲ６）Ｒ７またはＣ＝ＮＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基を示す）を；
Ｇは、置換されていてもよい２価のＣ１−６炭化水素基を；
Ｒは、−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なってそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環を形成する）を；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基を示す。］
で表される化合物が記載されている。
【００２５】
（６）特許文献１２（国際公開第２００８／０９３６３９号）には、糖尿病等の治療剤として、式：
【００２６】
【化１０】
2010265216.tif 000011
【００２７】
［式中、Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、水素原子または置換基（但し、置換されていてもよいジアゼニル基を除く）を；Ｒ３は、水素原子または置換基を示すか、
あるいはＲ２とＲ３は、互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成してもよく；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ）２またはＣＨ２を；
Ｙは、結合手、Ｏ、ＮＲ５（Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２を；
Ｚは、結合手、または置換されていてもよい、主鎖の原子数が１ないし９個の２価の炭化水素基を；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ（Ｑは、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す）、またはＮＨを有する５または６員の複素環基（該複素環基は置換基を有していてもよい）を示す。］
で表される化合物が記載されている。
【００２８】
（７）特許文献１３（国際公開第２００８／０９９７９４号）には、糖尿病等の治療剤として、式：
【００２９】
【化１１】
2010265216.tif 000012
【００３０】
［式中、環Ａおよび環Ｂは、独立して、置換されていてもよい５−７員の単環を；
環Ｄ’は、置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環を；
Ｙ’は、ＮまたはＣを；
Ｘは、主鎖の原子数１ないし４のスペーサーを；
Ｗは、−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＯＲ２、−ＣＯＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２、−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ｃＲ２、−ＮＲ１ｂＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、−ＮＲ１ｂＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯｎＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯｎＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２、−ＯＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、−ＯＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ｃＲ２、−ＯＮＲ１ａＣＯｎＲ２、−ＯＣＯＮＲ１ｃＲ２、または−ＯＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２（Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を；Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；ｍおよびｎは、独立して、１または２の整数を示す。）を示す。］
で表される化合物が記載されている。
【００３１】
（８）非特許文献１（Tetrahydron Letters, 2007, 48(50), 8878-8882)には、
【００３２】
【化１２】
2010265216.tif 000013
【００３３】
が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】米国特許第４６９９６４７号
【特許文献２】米国特許第４６９９６４９号
【特許文献３】米国特許第４７６４２０５号
【特許文献４】米国特許第４８０１３２７号
【特許文献５】米国特許第４８５１０３０号
【特許文献６】米国特許第４９０２３３９号
【特許文献７】特開２００７−２１７３３６号公報
【特許文献８】特開昭６０−２１４７８５号公報
【特許文献９】国際公開第２００６／０５７４４８号
【特許文献１０】国際公開第２００７／０１８３１４号
【特許文献１１】国際公開第２００７／０１３６９４号
【特許文献１２】国際公開第２００８／０９３６３９号
【特許文献１３】国際公開第２００８／０９９７９４号
【非特許文献】
【００３５】
【非特許文献１】Tetrahydron Letters, 2007, 48(50), 8878-8882
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
優れた血糖低下作用を有し、体重増加等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物が優れた血糖低下作用を有し、糖尿病の予防または治療に有用であることを見出し、さらに検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。
【００３８】
即ち、本発明は、
［１］
式（Ｉ）：
【００３９】
【化１３】
2010265216.tif 000014
【００４０】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員環（該環は縮合していてもよい）を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環（該環は縮合していてもよい）を示し；
Ｘ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＡ１−または−ＣＲＡ２ＲＡ３−（ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し；
Ｘ２は、
(１)Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示すか、あるいは
(２)式：−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−（式中、Ｘ３およびＸ５は、独立して、結合手またはメチレンを示し；Ｘ４は、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ３−６シクロアルケニレン、Ｃ４−６シクロアルカジエニレンまたはフェニレンを示す。）で表される基を示し；
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、
(１)独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、
(２)Ｒ２とＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を形成してもよい。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称する場合もある）；
［２］  Ｘ２が、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンである、上記［１］記載の化合物；
［３］  上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［４］  上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［５］  インスリン抵抗性改善剤である、上記［４］記載の医薬；
［６］  糖尿病の予防または治療剤である、上記［４］記載の医薬；
［７］  上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
［８］  糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００４１】
本発明によって、優れた血糖低下作用を有し、体重増加等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤が提供される。
【００４２】
［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
【００４３】
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子である。
【００４４】
Ｒ２およびＲ３は、
(１)独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、
(２)Ｒ２とＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を形成してもよい。
【００４５】
Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
【００４６】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
【００４７】
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
【００４８】
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
【００４９】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
【００５０】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。
【００５１】
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
【００５２】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００５３】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
【００５４】
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
【００５５】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１２アリール基が好ましい。
【００５６】
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
【００５７】
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
【００５８】
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００５９】
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ）
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６０】
また、前記「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００６１】
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６２】
Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００６３】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
【００６４】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−１−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチオフェニル（例、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００６５】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個が縮合した環から誘導される基、該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
【００６６】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリニル（例、２，５−ジヒドロオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−３−イル）、チアゾリニル（例、２，５−ジヒドロチアゾール−３−イル、３，４−ジヒドロチアゾール−３−イル）、イミダゾリニル（例、２−イミダゾリン−３−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−５−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チオキソオキサゾリジニル（例、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４−テトラヒドロチオピラニル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、オキソテトラヒドロピリダジニル（例、３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−２−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、テトラヒドロベンゾチアゾリル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチアゾール−２−イル）、テトラヒドロベンズオキサゾリル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンズオキサゾール−２−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−２−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、テトラヒドロインダゾリル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）、テトラヒドロキナゾリニル（例、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）、テトラヒドロチアゾロピリジニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５．４−ｃ］ピリジン−６−イル）、テトラヒドロイミダゾピリジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン−２−イル）、テトラヒドロピラゾロピリジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［３．４−ｃ］ピリジン−２−イル）、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロトリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−２−イル）、テトラヒドロイミダゾピラジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ａ］ピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［３．４−ａ］ピラジン−２−イル）、テトラヒドロピリドピリミジニル（例、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［５．４−ｃ］ピリミジン−６−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
が挙げられる。
【００６７】
Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また該「複素環基」が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６８】
Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環」における「５ないし７員の含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該「含窒素複素環」の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００６９】
Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環」における「５ないし７員の含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００７０】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基であり、さらに好ましくは、独立して、
(1)水素原子、
(2)１ないし３個のＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、プロピル、ブチル、ペンチル）、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
である。
【００７１】
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員環（該環は縮合していてもよい）を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環（該環は縮合していてもよい）」における「５または６員環」としては、５または６員の環状炭化水素および５または６員の複素環が挙げられる。
【００７２】
ここで、５または６員の環状炭化水素としては、例えば、Ｃ５−６シクロアルカン、Ｃ５−６シクロアルケン、Ｃ５−６シクロアルカジエン、ベンゼン等が挙げられる。これらのＣ５−６シクロアルカン、Ｃ５−６シクロアルケンおよびＣ５−６シクロアルカジエンとしては、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環のうち、５または６員のものが挙げられる。
【００７３】
５または６員の複素環としては、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した芳香族複素環基および非芳香族複素環基に対応する環のうち、５または６員のものが挙げられる。
【００７４】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環（該環は縮合していてもよい）」における「５または６員環」は縮合していてもよく、例えば、該「５または６員環」と、５ないし７員の単環式芳香族複素環、ベンゼン、およびこれらの環が部分飽和した環から選ばれる環とが縮合した環が挙げられる。
【００７５】
ここで、５ないし７員の単環式芳香族複素環としては、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した単環式芳香族複素環基に対応する環のうち５ないし７員のものが挙げられる。具体的には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
【００７６】
縮合した「５または６員環」の具体例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、フタラジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、チエノピリジン、ピラゾロピリジン、ピリドピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピリドピリミジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、チエノピリダジン、ピラゾロピリダジン、ピリドピリダジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、チエノピラジン、ピラゾロピラジン、ピリドピラジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、クロメン、ジヒドロクロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン等が挙げられる。
【００７７】
該「５または６員環（該環は縮合していてもよい）」は、好ましくは、ベンゼン、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール）等であり、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール等である。
【００７８】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環（該環は縮合していてもよい）」における「５または６員環」は、−Ｘ１に加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００７９】
このような置換基としては、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(3)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
等が挙げられる。
【００８０】
環Ａは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(3)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール）等である。
【００８１】
環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環（該環は縮合していてもよい）を示す。
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環（該環は縮合していてもよい）」における「５または６員芳香環」としては、ベンゼンおよび５または６員の芳香族複素環が挙げられる。
【００８２】
５または６員の芳香族複素環としては、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した芳香族複素環基に対応する環のうち、５または６員のものが挙げられる。
【００８３】
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」における「５または６員芳香環」は、縮合していてもよく、例えば、該「５または６員芳香環」と、５ないし７員の単環式芳香族複素環、ベンゼン、およびこれらの環が部分飽和した環から選ばれる環とが縮合した環が挙げられる。
【００８４】
ここで、５ないし７員の単環式芳香族複素環としては、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した単環式芳香族複素環基に対応する環のうち５ないし７員のものが挙げられる。具体的には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
【００８５】
縮合した「５または６員芳香環」の具体例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、フタラジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、チエノピリジン、ピラゾロピリジン、ピリドピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピリドピリミジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、チエノピリダジン、ピラゾロピリダジン、ピリドピリダジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、チエノピラジン、ピラゾロピラジン、ピリドピラジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、クロメン、ジヒドロクロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン等が挙げられる。
【００８６】
当該「５または６員芳香環」は、好ましくは、ベンゼン、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドール）等であり、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドール等である。
【００８７】
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」における「５または６員芳香環」は、−Ｘ１および−Ｘ２に加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００８８】
このような置換基としては、
(1)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ）
等が挙げられる。
【００８９】
環Ｂは、好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ）
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドール）等である。
【００９０】
Ｘ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＡ１−または−ＣＲＡ２ＲＡ３−（ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）を示す。
【００９１】
Ｘ１は、好ましくは、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＣＲＡ２ＲＡ３−（ここで、ＲＡ２およびＲＡ３は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）であり、より好ましくは、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。
【００９２】
Ｘ２は、
(１)Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示すか、あるいは
(２)式：−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−（式中、Ｘ３およびＸ５は、独立して、結合手またはメチレンを示し；Ｘ４は、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ３−６シクロアルケニレン、Ｃ４−６シクロアルカジエニレンまたはフェニレンを示す。）で表される基を示す。
【００９３】
Ｘ２で示される「Ｃ１−６アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−、−(ＣＨ２)４−、−(ＣＨ２)５−、−ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(Ｃ２Ｈ５)−、−ＣＨ(Ｃ３Ｈ７)−、−ＣＨ(ｉ−Ｃ３Ｈ７)−、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、−(ＣＨ(ＣＨ３))２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−等が挙げられる。
【００９４】
Ｘ２で示される「Ｃ２−６アルケニレン」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝Ｃ(Ｃ２Ｈ５)−等が挙げられる。
【００９５】
Ｘ２で示される「Ｃ２−６アルキニレン」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等が挙げられる。
【００９６】
Ｘ４で示される「Ｃ３−６シクロアルキレン」としては、例えば、１，２−シクロプロピレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロへキシレン、１，３−シクロへキシレン、１，４−シクロへキシレン等が挙げられる。
【００９７】
Ｘ４で示される「Ｃ３−６シクロアルケニレン」としては、例えば、
【００９８】
【化１４】
2010265216.tif 000015
【００９９】
等が挙げられる。
【０１００】
Ｘ４で示される「Ｃ４−６シクロアルカジエニレン」としては、例えば、
【０１０１】
【化１５】
2010265216.tif 000016
【０１０２】
等が挙げられる。
【０１０３】
Ｘ４で示される「フェニレン」としては、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等が挙げられる。
【０１０４】
Ｘ２は、好ましくは、
(１)Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであるか、あるいは
(２)式：−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−（式中、Ｘ３およびＸ５が共に結合手であり、かつＸ４がシクロプロピレンである。）で表される基である。
【０１０５】
Ｘ２は、より好ましくは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキレン（好ましくは、−(ＣＨ２)２−）またはＣ２−６アルケニレン（好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−）である。
【０１０６】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ａが、置換されていてもよいベンゼン、またはベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール）であり；
環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン、またはベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドール）であり；
Ｘ１が、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＣＲＡ２ＲＡ３−（ここで、ＲＡ２およびＲＡ３が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ２が、
(１)Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであるか、あるいは
(２)式：−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−（式中、Ｘ３およびＸ５が共に結合手であり、かつＸ４がシクロプロピレンである。）で表される基であり；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である、
化合物（Ｉ）。
【０１０７】
［化合物Ｂ］
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(3)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、またはベンゼン環と縮合していてもよい５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール）であり；
環Ｂが、
(1)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、またはベンゼン環と縮合していてもよい５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドール）であり；
Ｘ１が、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｘ２が、Ｃ１−６アルキレン（好ましくは、−(ＣＨ２)２−）またはＣ２−６アルケニレン（好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−）であり；
Ｒ１が、水素原子であり；かつ
Ｒ２およびＲ３が、独立して、
(1)水素原子、
(2)１ないし３個のＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、プロピル、ブチル、ペンチル）、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
である、化合物（Ｉ）。
【０１０８】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０１０９】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１１０】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【０１１１】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【０１１２】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【０１１３】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１１４】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化またはテトラヒドロピラニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１１５】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊、「医薬品の開発」、第７巻、分子設計、１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１１６】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、該結晶の結晶形は単一であっても複数であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を用いて製造することができる。
【０１１７】
化合物（Ｉ）の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【０１１８】
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物）であっても、無溶媒和物（例、非水和物）であってもよく、これらはいずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０１１９】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤あるいはインスリン抵抗性改善剤等として用いることができる。
【０１２０】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０１２１】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【０１２２】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【０１２３】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【０１２４】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１２５】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【０１２６】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【０１２７】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【０１２８】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１２９】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【０１３０】
本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（以下、ＰＰＡＲと略記することがある）γ（GenBank Accession No. L40904）アゴニスト（活性化）作用を有する。ここで、ＰＰＡＲγは、レチノイドＸ受容体（以下、ＲＸＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. X52773）、ＲＸＲβ（GenBank Accession No. M84820）またはＲＸＲγ（GenBank Accession No. U38480）のいずれかとヘテロ二量体型受容体を形成していてもよい。
本発明化合物は、とりわけＰＰＡＲγに対する選択的な部分アゴニスト（パーシャルアゴニスト）作用を有する。
ＰＰＡＲγに対する選択的なパーシャルアゴニストは、ＰＰＡＲγに対するフルアゴニスト（例、チアゾリジンジオン化合物）と比較して、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用を伴わないことが報告（モレキュラー・エンドクリノロジー(Molecular Endocrinology)、17巻、4号、662頁、2003年）されているため、本発明化合物は、ＰＰＡＲγに
対するフルアゴニストと比較して、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用を伴わない血糖低下剤として有用である。
本発明化合物は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレスレロール血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
【０１３１】
糖尿病の判定基準については、日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１３２】
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０１３３】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired Fasting
Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）と呼ぶ。
【０１３４】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１３５】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１３６】
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも用いることができる。
【０１３７】
本発明化合物は、ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患とは、ＴＮＦ−αの存在により発症し、ＴＮＦ−α抑制効果を介して治療され得る炎症性疾患である。このような炎症性疾患としては、例えば、糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等が挙げられる。
【０１３８】
本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患としては、例えば、ウイルス疾患（例、エイズ、劇症肝炎）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血）、虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中）、肝疾患（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、関節疾患（例、変形性関節症）、アテローム性動脈硬化症等が挙げられる。
【０１３９】
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０１４０】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．００５ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１ないし２ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに好ましくは０．０２５ないし０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回ないし３回投与するのが望ましい。
【０１４１】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体、核酸（アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡを含む）であるか、あるいはワクチン等であってもよい。
【０１４２】
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
【０１４３】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０１４４】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921、TAK-379）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、グルコース依存性インスリン分泌促進薬（例、TAK-875）等が挙げられる。
【０１４５】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（ＡＳ−３２０１））、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、TAK-583）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬等が挙げられる。
【０１４６】
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタット（lapaquistat）またはその塩（好ましくは、酢酸塩））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
【０１４７】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、TAK-491）、カルシウムチャネルブロッカー（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジン等が挙げられる。
【０１４８】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat)（ＡＴＬ−９６２））、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）等が挙げられる。
【０１４９】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１５０】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
【０１５１】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
【０１５２】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban) 、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）、プラスグレル(prasugrel)、E5555、SHC530348）、FXa阻害薬（例、TAK-442、リバロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、DU-156、YM150）等が挙げられる。
【０１５３】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
【０１５４】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデ
ナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
【０１５５】
また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も挙げられる。
【０１５６】
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、prosaptide）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。
【０１５７】
併用薬剤は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくは、スルホニルウレア剤）等である。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
【０１５８】
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【０１５９】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に示すＡ法〜Ｉ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。
【０１６０】
化合物（Ｉ）は、例えば以下のＡ１法またはＡ２法によって製造される。
［Ａ１法］
【０１６１】
【化１６】
2010265216.tif 000017
【０１６２】
［式中、Ｌ１およびＬ２は、独立して脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ１またはＬ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、イミダゾリル基、スクシンイミドオキシ基、−ＯＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、トリル）を示す）等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。
【０１６３】
本法では、化合物（ＩＩ−１）から化合物（Ｉ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＩＩ−１）と化合物（ＩＩＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−１０℃〜１００℃で０．１〜１０時間反応させた後、得られる化合物と化合物（ＩＶ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−１０℃〜１００℃で０．５〜５０時間反応させる方法により行われる。
本反応は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、１〜２０モルの塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＩ−１）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
なお、化合物（ＩＶ）は、例えば、後述するＢ１法もしくはＢ２法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＩＩ−１）と化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
［Ａ２法］
【０１６４】
【化１７】
2010265216.tif 000018
【０１６５】
［式中、Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ５で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基」における「Ｃ１−１０アルキル基」としては、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した「Ｃ１−１０アルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ５で示される「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」における「Ｃ６−１０アリール基」としては、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した「Ｃ６−１０アリール基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ５で示される「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」における「Ｃ１−４アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
Ｒ５として、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニル基等である。
【０１６６】
本法では、化合物（ＩＶ−１）と化合物（ＩＩ−１）とを反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。本反応は、例えば、化合物（ＩＶ−１）と化合物（ＩＩ−１）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−３０℃〜１５０℃で０．５〜３０時間反応させる方法により行われる。
本反応は、化合物（ＩＶ−１）１モルに対して、１〜２０モルの塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＩ−１）の使用量は、化合物（ＩＶ−１）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
なお、化合物（ＩＶ−１）は、例えば、後述するＤ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
【０１６７】
式（Ｉ）中、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ−１）は、例えば以下のＡ３法によって製造される。
［Ａ３法］
【０１６８】
【化１８】
2010265216.tif 000019
【０１６９】
［式中、Ｒ６はＣ１−６アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
化合物（Ｖ）としては、例えば、ブチルイソシアナート、プロピルイソシアナート等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、等が挙げられる。
本法では、化合物（ＩＶ−２）から化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ−１）を製造することができる。本反応は、例えば、化合物（ＩＶ−２）と化合物（Ｖ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−１０℃〜１００℃で０．１〜１０時間反応させた後、得られる化合物と化合物（ＩＩＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−１０℃〜１００℃で０．１〜１０時間反応させ、さらに、得られる化合物と化合物（ＩＩ−１）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要により塩基存在下、反応温度−１０℃〜１００℃で０．１〜１０時間反応させる方法により行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ−２）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＶ−２）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
化合物（ＩＩ−１）の使用量は、化合物（ＩＶ−２）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ−２）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
なお、化合物（ＩＶ−２）は、例えば、後述するＢ１法もしくはＢ２法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（Ｖ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１７０】
式（Ｉ）中、Ｒ３が水素原子である化合物（Ｉ−２）は、例えば以下のＡ４法によって製造される。
［Ａ４法］
【０１７１】
【化１９】
2010265216.tif 000020
【０１７２】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＶＩ）から、化合物（Ｉ）のうち、Ｒ3が水素原子である化合物（Ｉ−２）を製造することができる。本反応は、例えば、化合物（ＶＩ）とジフェニルアジドホスファートを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−１０℃〜１５０℃で０．５〜１０時間反応させた後、得られるアシルアジドの熱分解により生成する化合物（ＶＩ−１）と化合物（ＩＶ）を、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度６０℃〜１５０℃で０．５〜３０時間反応させる方法により行われる。また、本反応で、自体公知で入手可能な化合物（ＶＩ−１）を用いる場合、化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ−１）とを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度６０℃〜１５０℃で０．５〜３０時間反応させる方法により行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
ジフェニルアジドホスファートの使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常１〜１０モルである。
なお、化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１７３】
式（Ｉ）中、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ−１）について、そのアルカリ金属塩である化合物（Ｉ−３）は、例えば、以下のＡ５法によって製造される。
［Ａ５法］
【０１７４】
【化２０】
2010265216.tif 000021
【０１７５】
［式中、Ｍａはアルカリ金属を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｍａで示される「アルカリ金属」としては、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
本法では、化合物（Ｉ−１）と塩基の反応により、化合物（Ｉ−３）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−１）１モルに対して、通常１〜２モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルスルホキシド、アセトン等から選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃である。
反応時間は、通常、０．１〜４０時間である。
なお、化合物（Ｉ−１）は、例えば、上記Ａ１法、Ａ２法、Ａ３法もしくはＡ４法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【０１７６】
前記Ａ１法、Ａ３法およびＡ４法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＶ）は、例えば、以下のＢ１法もしくはＢ２法によって製造される。
［Ｂ１法］
【０１７７】
【化２１】
2010265216.tif 000022
【０１７８】
［式中、Ｌ３およびＬ４は、独立して脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ３で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、−ＯＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は前記と同意義を示す）等が挙げられ、好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等である。
Ｌ４で示される脱離基としては、前記Ｌ３として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
【０１７９】
［工程１］
本工程では、自体公知の方法、例えば、化合物（ＶＩＩ−１）を硫黄化反応に付し、得られた化合物を酸化的ハロゲン化反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩ−２）を製造することができる。
化合物（ＶＩＩ−１）の硫黄化反応は、硫黄化剤の存在下、必要に応じて塩基あるいは有機金属触媒およびリン配位子の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
硫黄化剤としては、例えば、チオ尿素、チオシアン酸カリウム、チオ酢酸カリウム、ベンジルメルカプタン、トリイソプロピルシリルメルカプタン、キサントゲン酸カリウム等が挙げられる。
塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。
硫黄化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ−１）１モルに対して、通常１〜２０モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ−１）１モルに対して、通常１〜２０モルである。
有機金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。
リン配位子としては、２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（ＸＰｈｏｓ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、（Ｒ）−１−[（１Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル]エチルジｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｓ）−１−[（１Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル]エチルジｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−[１，４’]ビピラゾール、（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等が挙げられる。
有機金属触媒の使用量は、化合物（ＶＩＩ−１）１モルに対して、通常０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。
リン配位子の使用量は、化合物（ＶＩＩ−１）１モルに対して、通常０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−３０〜１８０℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜１００時間である。
【０１８０】
化合物（ＶＩＩ−１）の硫黄化反応によって得られる化合物の、酸化的ハロゲン化反応は、酸化的ハロゲン化剤の存在下、必要に応じて酸を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化的ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、スルフリルクロリド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸；ギ酸、酢酸等の有機酸等が挙げられる。
酸化的ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ−１）１モルに対して、塩素の場合、通常過剰量であり、スルフリルクロリド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等の場合、通常１〜２０モルである。
酸の使用量は、化合物（ＶＩＩ−１）１モルに対して、通常過剰量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜８０℃である。
反応時間は、通常、０．１〜５０時間である。
なお、化合物（ＶＩＩ−１）は、例えば、後述するＣ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
【０１８１】
［工程２］
本工程では、化合物（ＶＩＩ−２）と化合物（ＩＩ−２）を反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造することができる。本反応は、化合物（ＶＩＩ−２）と化合物（ＩＩ−２）とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下、反応温度−３０℃〜１００℃、０．５〜３０時間反応させる方法により得られる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のイミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
化合物（ＩＩ−２）の使用量は、化合物（ＶＩＩ−２）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ−２）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
なお、化合物（ＩＩ−２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
［Ｂ２法］
【０１８２】
【化２２】
2010265216.tif 000023
【０１８３】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＶＩＩＩ−１）から、化合物（ＩＶ）のうち、Ｘ２が−ＣＨ＝ＣＨ−で、かつＲ１が水素原子である化合物（ＩＶ−２ａ）、Ｘ２が−ＣＨ２ＣＨ２−で、かつＲ１が水素原子である化合物（ＩＶ−２ｂ）を製造することができる。
【０１８４】
［工程１］
本工程では、化合物（ＶＩＩＩ−１）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより、化合物（ＩＶ−１ａ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法（例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）２３２１頁（２００３年）に記載の方法等）により行われる。
なお、化合物（ＶＩＩＩ−１）は、例えば、後述するＥ１法、Ｅ２法もしくはＥ３法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＩＸ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１８５】
［工程２］
本工程では、化合物（ＩＶ−１ａ）を脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＶ−２ａ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩化水素をメタノール、酢酸エチル等の溶液に溶解させた塩化水素−メタノール、塩化水素−酢酸エチル、塩化チオニル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸の使用量は、化合物（ＩＶ−１ａ）１モルに対して、通常０．０１〜１０００モルである。
反応温度は、通常、−８０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜３０時間である。
【０１８６】
［工程３］
本工程では、化合物（ＩＶ−２ａ）を水素化反応に付すことにより、化合物（ＩＶ−２ｂ）を製造することができる。本反応は、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＩＶ−２ａ）１モルに対して、通常、０．００１〜１０００モル、好ましくは０．０１〜１００モルである。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０〜１２０℃、好ましくは１０〜８０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜１００時間である。
【０１８７】
前記Ｂ１法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩ−１）のうち、環Ｂが
【０１８８】
【化２３】
2010265216.tif 000024
【０１８９】
である化合物（ＶＩＩ−１ａ）は、例えば、以下のＣ法によって製造される。
［Ｃ法］
【０１９０】
【化２４】
2010265216.tif 000025
【０１９１】
［式中のＬ５は脱離基を、環Ｂ’は窒素原子を含む５員芳香族複素環（該環は縮合していてもよい）を示し、各記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ５で示される「脱離基」としては、例えば前記Ｌ３として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子、−ＯＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は前記と同意義を示す）等が好ましく、とりわけ塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましい。
環Ｂ’で示される「窒素原子を含む５員芳香族複素環（該環は縮合していてもよい）」における「５員芳香族複素環」としては、環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環（該環は縮合していてもよい）」における「５または６員芳香環」のうち、５員で芳香族複素環のものが挙げられる。
【０１９２】
本法では、化合物（ＶＩＩ−３）と化合物（Ｘ−１）とを反応させることにより、Ｘ２と環Ｂ’中の窒素原子とが結合した化合物（ＶＩＩ−１ａ）を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のイミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（Ｘ−１）の使用量は、化合物（ＶＩＩ−３）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ−３）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
反応温度は、通常、−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜１００時間である。
なお、化合物（ＶＩＩ−３）は、例えば、後述するＨ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（Ｘ−１）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１９３】
前記Ａ２法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＶ−１）は、例えば、以下のＤ法によって製造される。
［Ｄ法］
【０１９４】
【化２５】
2010265216.tif 000026
【０１９５】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（ＩＩＩ）としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。
本法では、化合物（ＩＩ−３）から化合物（ＩＶ−１）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＩＩ−３）と化合物（ＩＩＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−１０℃〜１００℃で０．１〜１０時間反応させた後、得られる化合物と化合物（ＩＶ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、さらに、反応温度−１０℃〜１００℃で０．５〜５０時間反応させる方法により行われる。
本反応は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、１〜２０モルの塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＩ−３）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
なお、化合物（ＩＩ−３）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１９６】
前記Ｂ２法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ−１）は、例えば、以下のＥ１法、Ｅ２法またはＥ３法によって製造される。
［Ｅ１法］
【０１９７】
【化２６】
2010265216.tif 000027
【０１９８】
［式中、Ｌ６は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ６で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、−ＯＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は前記と同意義を示す）等が挙げられ、好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【０１９９】
本法では、化合物（ＶＩＩＩ−２）と化合物（ＶＩＩＩ−３）の反応により、化合物（ＶＩＩＩ−１）を製造することができる。本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、必要に応じて、有機金属触媒およびリン配位子の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
有機金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
リン配位子としては、２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
化合物（ＶＩＩＩ−３）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−２）１モルに対して、通常０．５〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−２）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
有機金属触媒の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−２）１モルに対して、通常０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。
リン配位子の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−２）１モルに対して、通常０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。
有機金属触媒−リン配位子を用いる場合、窒素気流下、もしくはアルゴン気流下で反応を行うのが好ましい。
反応温度は、通常、−１０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜１００時間である。
なお、化合物（ＶＩＩＩ−２）および化合物（ＶＩＩＩ−３）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
［Ｅ２法］
【０２００】
【化２７】
2010265216.tif 000028
【０２０１】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＶＩＩＩ−４）と化合物（ＶＩＩＩ−５）の反応により、化合物（ＶＩＩＩ−１）を製造することができる。本反応は、前記Ｅ１法と同様に行われる。
なお、化合物（ＶＩＩＩ−４）および化合物（ＶＩＩＩ−５）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
［Ｅ３法］
【０２０２】
【化２８】
2010265216.tif 000029
【０２０３】
［式中、Ｒ７は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−6アルキル基、またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を、Ｌ７は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ７で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基」としては、Ｒ５で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ７で示される「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」としては、Ｒ５で示される「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ７として、好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル等である。
Ｌ７で示される「脱離基」としては、前記Ｌ３として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
本法では、化合物（ＶＩＩＩ−１）について、Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ１と環Ｂ中の窒素原子とが結合する化合物（ＶＩＩＩ−１ａ）を製造することができる。
【０２０４】
［工程１］
本工程では、化合物（ＶＩＩＩ−６）と化合物（ＶＩＩＩ−７）の反応により、化合物（ＶＩＩＩ−８）を製造することができる。本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−６）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
反応温度は、通常、−１０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜１００時間である。
なお、化合物（ＶＩＩＩ−６）および化合物（ＶＩＩＩ−７）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０２０５】
［工程２］
本工程では、化合物（ＶＩＩＩ−８）を還元反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ−９）を製造することができる。本反応は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−８）１モルに対して、通常０．５〜２０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間である。
【０２０６】
［工程３］
本工程では、化合物（ＶＩＩＩ−９）を酸化反応に付すことで、化合物（ＶＩＩＩ−１ａ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、オキサリルクロリドとジメチルスルホキシドを反応温度−７８℃〜−６０℃で０．１〜５時間反応させた後、得られる化合物と化合物（ＶＩＩＩ−９）とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−７８℃〜−６０℃で０．１〜５時間反応させ、さらに得られる化合物と塩基とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で０．１〜２０時間反応させる方法により行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
オキサリルクロリドの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−９）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
ジメチルスルホキシドの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−９）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−９）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ−９）と酸化剤とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させる方法により行ってもよい。
酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酸化ルテニウム、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム等の金属酸化剤；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン）、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、三酸化硫黄ピリジン錯体、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）等が挙げられる。これらの酸化剤は必要に応じて、再酸化剤と共に用いることができ、例えば、酸化剤として過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）を用いる場合、再酸化剤としてはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）を用いる場合、再酸化剤としては亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−９）に対し、通常１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルである。再酸化剤を用いる場合、化合物（ＶＩＩＩ−９）に対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．２モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜５０時間である。
【０２０７】
前記Ｅ２法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ−４）について、Ｘ１が硫黄原子である化合物（ＶＩＩＩ−４ｄ）は、例えば、以下のＦ１法またはＦ２法によって製造される。
［Ｆ１法］
【０２０８】
【化２９】
2010265216.tif 000030
【０２０９】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
【０２１０】
［工程１］
本工程では、化合物（ＶＩＩＩ−４ａ）とＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドとを反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ−４ｂ）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基存在下で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−４ａ）１モルに対して、通常１〜５０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
なお、化合物（ＶＩＩＩ−４ａ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０２１１】
［工程２］
本法では、化合物（ＶＩＩＩ−４ｂ）から化合物（ＶＩＩＩ−４ｃ）を製造することができる。本反応は反応温度−１０〜２５０℃で、１〜２０時間反応させる方法により行われる。
【０２１２】
［工程３］
本法では、化合物（ＶＩＩＩ−４ｃ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ−４ｄ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類；酢酸等の有機酸類等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。
酸または塩基の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ−４ｃ）１モルに対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−４ｃ）１モルに対して、２〜５０モル、塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−４ｃ）１モルに対して、１〜５モルである。
含水溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルスルホキシド、アセトン等から選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜５０時間である。
［Ｆ２法］
【０２１３】
【化３０】
2010265216.tif 000031
【０２１４】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＶＩＩＩ−２）と水硫化ナトリウムとの反応により、化合物（ＶＩＩＩ−４ｄ）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
水硫化ナトリウムは水和物を用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルスルホキシド、アセトン等から選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
水硫化ナトリウムの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−２）１モルに対して、通常１〜５０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−１０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜１００時間である。
【０２１５】
前記Ｂ２法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ−１）について、環ＡにＲ９Ｏ−を有する化合物（ＶＩＩＩ−１ｄ）は、例えば、以下のＧ法によって製造される。
［Ｇ法］
【０２１６】
【化３１】
2010265216.tif 000032
【０２１７】
［式中、Ｒ８はヒドロキシ基の保護基を、Ｒ９はハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を、Ｌ８は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ８で示される「ヒドロキシ基の保護基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ８として、好ましくは、ベンジル、４−メトキシベンジル等である。
Ｒ９で示される「ハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基」における「Ｃ１−１０アルキル基」としては、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した「Ｃ１−１０アルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ９で示される「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」における「Ｃ６−１０アリール基」としては、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した「Ｃ６−１０アリール基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ９として、好ましくは、メチル、エチル、メトキシエチル、３―（メチルスルホニル）プロピル、フェニル等である。
Ｌ８で示される「脱離基」は、前記Ｌ３として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ塩素原子、臭素原子が好ましい。
【０２１８】
［工程１］
本工程では、化合物（ＶＩＩＩ−１ｂ）を脱保護反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ−１ｃ）を製造することができる。本反応は、例えば、Ｒ８が４−メトキシベンジル基の場合、自体公知の方法に従って、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、酸を用いた反応もしくは水素化反応により行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩化水素をメタノール、酢酸エチル等の溶液に溶解させた塩化水素−メタノール、塩化水素−酢酸エチル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−１ｂ）１モルに対して、通常０．０１〜１０００モルである。
反応温度は、通常、−８０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜３０時間である。
水素化反応は、化合物（ＶＩＩＩ−１ｂ）とパラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の金属触媒とを水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−１ｂ）１モルに対して、通常０．００１〜１０００モル、好ましくは０．０１〜１００モルである。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０〜１２０℃、好ましくは１０〜８０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜１００時間である。
なお、化合物（ＶＩＩＩ−１ｂ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０２１９】
［工程２］
本法では、化合物（ＶＩＩＩ−１ｃ）と化合物（Ｘ−２）との反応により、化合物（ＶＩＩＩ−１ｄ）を製造することができる。
本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン等のケトン類；水が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−１ｃ）１モルに対し、好ましくは約１〜約５モルである。
化合物（Ｘ−２）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−１ｃ）１モルに対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
反応温度は、通常、約−８０〜約１５０℃、
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
なお、化合物（Ｘ−２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０２２０】
前記Ｃ法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩ−３）は、例えば、以下のＨ法によって製造される。
［Ｈ法］
【０２２１】
【化３２】
2010265216.tif 000033
【０２２２】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＶＩＩ−４）と化合物（ＶＩＩＩ−５）との反応により、化合物（ＶＩＩ−３）を製造することができる。本反応は、前記Ｅ１法と同様に行われる。
なお、化合物（ＶＩＩ−４）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０２２３】
前記Ａ１法、Ａ３法、Ａ４法およびＤ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＶ）について、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（ＩＶ−２ｅ）は、例えば、以下のＩ法によって製造される。
［Ｉ法］
【０２２４】
【化３３】
2010265216.tif 000034
【０２２５】
［式中、Ｒ１０はヒドロキシ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ１０で示される「ヒドロキシ基の保護基」としては、Ｒ８で示される「ヒドロキシ基の保護基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ１０として、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基等である。
【０２２６】
［工程１］
本工程では、化合物（ＶＩＩＩ−１０）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより、化合物（ＩＶ−１ｂ）を製造することができる。本反応は、前記Ｂ２法工程１と同様に行われる。
［工程２］
本工程では、化合物（ＩＶ−１ｂ）を脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＶ−２ｃ）を製造することができる。本反応は、前記Ｂ２法工程２と同様に行われる。
［工程３］
本工程では、化合物（ＩＶ−２ｃ）を水素化反応に付すことにより、化合物（ＩＶ−２ｄ）を製造することができる。本反応は、前記Ｂ２法工程３と同様に行われる。
［工程４］
本工程では、化合物（ＩＶ−２ｄ）と化合物（ＶＩＩＩ−５）との反応により、化合物（ＩＶ−２ｅ）を製造することができる。本反応は、前記Ｅ２法と同様に行われる。
なお、化合物（ＶＩＩＩ−１０）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０２２７】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０２２８】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、トリ置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０２２９】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０２３０】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０２３１】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
【０２３２】
メルカプト基の保護基としては、例えば、トリチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）等が挙げられる。
【０２３３】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシ
リルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
【０２３４】
上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
【０２３５】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されると共に、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
【０２３６】
以下に、試験例、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【０２３７】
以下の参考例および実施例において、％は、特記しない限り、重量パーセントを示す。また、室温とは、特記しない限り、１〜３０℃の温度を示す。
【０２３８】
参考例1  tert-ブチル ({(E)-2-[2-(ベンジルオキシ)-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エテニル}スルホニル)カルバマート
【０２３９】
【化３４】
2010265216.tif 000035
【０２４０】
tert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマート（15.2 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（80 mL）溶液を0℃で撹拌しながら、60%水素化ナトリウム（油性、6.14 g）を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に2-(ベンジルオキシ)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド（10.0 g）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（14.6 g, 収率88%）を黄褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.35 (s, 9 H), 3.30 (s, 3 H), 3.54 - 3.73 (m, 2 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 5 H), 7.59 - 7.73 (m, 2 H), 11.19 (s, 1 H)。
【０２４１】
参考例2  2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
【０２４２】
【化３５】
2010265216.tif 000036
【０２４３】
参考例1で得られたtert-ブチル ({(E)-2-[2-(ベンジルオキシ)-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エテニル}スルホニル)カルバマート（6.32 g）のメタノール（25 mL）およびテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、攪拌しながら室温で塩化チオニル（1.97 g）を滴下し、50℃で14時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル85:15〜4:1、v/v）に付し、橙色油状物（3.22 g）を得た。この橙色油状物（2.16 g）のテトラヒドロフラン（25 mL）およびエタノール（25 mL）の混合溶液に、10%パラジウム炭素（2.20 g）を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去したのち、ろ液を濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.21 g）および2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（1.00 mL）を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル95：5〜55：45、v/v）に付し、表題化合物（0.65 g, 収率16%）を白色固体として得た。ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.02 - 3.09 (m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.67 - 3.77 (m, 2 H), 4.05 - 4.13 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1 H)。
【０２４４】
参考例3  メチル 1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
【０２４５】
【化３６】
2010265216.tif 000037
【０２４６】
メチル 3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート (5.20 g)と炭酸カリウム (5.85 g) のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (6.49 g)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル90:10〜50:50、v/v）に付し、表題化合物（6.24 g, 収率59%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 4.63 - 4.76 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
【０２４７】
参考例4  [1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール
【０２４８】
【化３７】
2010265216.tif 000038
【０２４９】
参考例3で得られたメチル 1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート (4.08 g)のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に、0℃で1.5 mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液 (15.1 mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液にメタノールおよび水を加え、セライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル75:25〜50:50、v/v）に付し、表題化合物（2.49 g, 収率66%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 4.55 - 4.65 (m, 3 H), 5.53 (s, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。OHプロトンは検出されず。
【０２５０】
参考例5  1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド
【０２５１】
【化３８】
2010265216.tif 000039
【０２５２】
オキサリルクロリド (1.77 g) のジクロロメタン (70 mL)溶液に、-78℃でジメチルスルホキシド (1.63 g)を加え、同温で30分攪拌し、参考例4で得られた[1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール (2.44 g) を加えた。さらに、同温で1時間攪拌した後、トリエチルアミン (3.53 g) を加えた。反応液を-78℃から室温に昇温し、室温で2時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル、水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル80:20〜50:50、v/v）に付し、表題化合物（2.23 g, 収率92%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H)。
【０２５３】
参考例6  tert-ブチル ({(E)-2-[1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]エテニル}スルホニル)カルバマート
【０２５４】
【化３９】
2010265216.tif 000040
【０２５５】
参考例5で得られた1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドとtert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマートから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.46 (s, 9 H), 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０２５６】
参考例7  (E)-2-[1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]エテンスルホンアミド
【０２５７】
【化４０】
2010265216.tif 000041
【０２５８】
参考例6で得られたtert-ブチル ({(E)-2-[1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]エテニル}スルホニル)カルバマート（990 mg）にトリフルオロ酢酸（20 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物（675 mg, 収率84%）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 4.63 - 4.73 (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
【０２５９】
参考例8  2-[1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]エタンスルホンアミド
【０２６０】
【化４１】
2010265216.tif 000042
【０２６１】
参考例7で得られた(E)-2-[1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]エテンスルホンアミド (546 mg) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に10%パラジウム炭素 (54 mg) を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で10時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去した後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物（499 mg, 収率90%）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.27 - 1.30 (m, 6 H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 4.58 - 4.68 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 5.62 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
【０２６２】
参考例9  5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
【０２６３】
【化４２】
2010265216.tif 000043
【０２６４】
2,4-ジクロロフェノール (6.17 g) のN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（油性、1.64 g）を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (5.00 g) を加え、100℃で18時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル85:15〜25:75、v/v）に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物（4.30 g, 収率49%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.45 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H)。
【０２６５】
参考例10  (E)-2-[5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エテンスルホンアミド
【０２６６】
【化４３】
2010265216.tif 000044
【０２６７】
tert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマート（4.99 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（42 mL）溶液を0℃で撹拌しながら、60%水素化ナトリウム（油性、1.30 g）を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に参考例9で得られた5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（3.00 g）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸（50 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物（2.87 g, 収率75%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.28 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 6.40 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.87 - 6.97 (m, 3 H), 7.39 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J= 2.6 Hz, 1 H)。
【０２６８】
参考例11  2-[5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エタンスルホンアミド
【０２６９】
【化４４】
2010265216.tif 000045
【０２７０】
参考例10で得られた(E)-2-[5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エテンスルホンアミド (780 mg) のテトラヒドロフラン (15 mL)-エタノール(15 mL) 混合溶液にパラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体 (78 mg) を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去した後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−エタノールで結晶化させることにより、表題化合物（672 mg, 収率86%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.12 (s, 3 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 6.77 - 6.85 (m, 3 H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。
【０２７１】
参考例12  5-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
【０２７２】
【化４５】
2010265216.tif 000046
【０２７３】
5-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (5.00 g) と炭酸カリウム (4.58 g) のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、ヨードメタン (3.53 g) を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（4.72 g, 収率90%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.46 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.54 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H)。
【０２７４】
参考例13  (E)-2-[5-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エテンスルホンアミド
【０２７５】
【化４６】
2010265216.tif 000047
【０２７６】
参考例12で得られた5-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドとtert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマートから、参考例10と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.36 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.66 (s, 2 H), 6.21 (s, 1 H), 6.50 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H)。
【０２７７】
参考例14  5-メルカプト-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
【０２７８】
【化４７】
2010265216.tif 000048
【０２７９】
5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (20.0 g) のエタノール（400 mL）溶液に一硫化水素ナトリウムn水和物（21.2 g）を加えた。反応液を90℃で2.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し表題化合物（17.35 g,  収率88%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.13 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 9.57 (s, 1 H)。SHプロトンは検出されず。
【０２８０】
参考例15  5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
【０２８１】
【化４８】
2010265216.tif 000049
【０２８２】
参考例14で得られた5-メルカプト-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（853 mg）、2,3-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（1.20 g）および炭酸カリウム（1.13 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）溶液を、窒素雰囲気下100℃で3時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル80:20、v/v）に付し、表題化合物（725 mg, 収率42%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.55 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 7.48 - 7.80 (m, 1 H), 8.25 - 8.48 (m, 1 H), 9.92 (s, 1 H)。
【０２８３】
参考例16  5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
【０２８４】
【化４９】
2010265216.tif 000050
【０２８５】
参考例14で得られた5-メルカプト-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから参考例15と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.54 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H)。
【０２８６】
参考例17  tert-ブチル {[(E)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]スルホニル}カルバマート
【０２８７】
【化５０】
2010265216.tif 000051
【０２８８】
参考例16で得られた5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドとtert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマートから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.34 - 1.46 (m, 9 H), 2.46 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.87 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０２８９】
参考例18  (E)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド
【０２９０】
【化５１】
2010265216.tif 000052
【０２９１】
参考例17で得られたtert-ブチル {[(E)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]スルホニル}カルバマートから、参考例7と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.46 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H)。
【０２９２】
参考例19  1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)スルファニル]-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
【０２９３】
【化５２】
2010265216.tif 000053
【０２９４】
5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（2.90 g）、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール（5.25 g）および炭酸カリウム（3.04 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下120℃で24時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、表題化合物（3.68 g, 収率76%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.51 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 7.27 - 7.36 (m, 3 H), 7.61 - 7.76 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H)。
【０２９５】
参考例20  tert-ブチル [((E)-2-{1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)スルファニル]-1H-ピラゾール-4-イル}エテニル)スルホニル]カルバマート
【０２９６】
【化５３】
2010265216.tif 000054
【０２９７】
参考例19で得られた1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)スルファニル]-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドとtert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマートから参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.39 (s, 9 H), 2.41 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 6.92 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 3 H), 7.57 - 7.67 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０２９８】
参考例21  (E)-2-{1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)スルファニル]-1H-ピラゾール-4-イル}エテンスルホンアミド
【０２９９】
【化５４】
2010265216.tif 000055
【０３００】
参考例20で得られたtert-ブチル [((E)-2-{1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)スルファニル]-1H-ピラゾール-4-イル}エテニル)スルホニル]カルバマートから参考例7と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.34 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.88 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 7.12 - 7.39 (m, 3 H), 7.44 - 7.67 (m, 2 H)。
【０３０１】
参考例22  1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
【０３０２】
【化５５】
2010265216.tif 000056
【０３０３】
5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-チオールから、参考例19と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.56 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.69 (m, 1H), 9.95 (s, 1H)。
【０３０４】
参考例23  1,3-ジメチル-5-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
【０３０５】
【化５６】
2010265216.tif 000057
【０３０６】
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール（3.0 g）とローソン試薬（8.00 g）のトルエン（10 mL）溶液を80℃で2時間、120℃で2.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル80:20〜0:100、v/v）に付し、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-チオールの粗成生物を得た。この粗成生物、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（3.46 g）、および炭酸カリウム（4.52 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）混合液を、アルゴン雰囲気下120℃で2時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル75:25〜50:50、v/v）に付し、表題化合物（774 mg, 収率12%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.49 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 6.55 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H)。
【０３０７】
参考例24  tert-ブチル {[(E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]スルホニル}カルバマート
【０３０８】
【化５７】
2010265216.tif 000058
【０３０９】
参考例23で得られた1,3-ジメチル-5-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドとtert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマートから参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.47 (s, 9 H), 2.41 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 6.52 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 15.5 Hz, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０３１０】
参考例25  (E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド
【０３１１】
【化５８】
2010265216.tif 000059
【０３１２】
参考例24で得られたtert-ブチル {[(E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]スルホニル}カルバマートから参考例7と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.40 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.78 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1 H)。
【０３１３】
参考例26  O-[2-ホルミル-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル] ジメチルチオカルバマート
【０３１４】
【化５９】
2010265216.tif 000060
【０３１５】
2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド (20.0g)、N,N-ジメチルチオカルバモイルクロリド (1.58 g)および 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1.43g)の N,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液を室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル50:50、v/v）に付し、表題化合物（1.64 g, 収率57%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.41 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.71 - 3.84 (m, 2H), 4.16 - 4.24 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H)。
【０３１６】
参考例27  S-[2-ホルミル-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル] ジメチルチオカルバマート
【０３１７】
【化６０】
2010265216.tif 000061
【０３１８】
参考例26で得られたO-[2-ホルミル-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル] ジメチルチオカルバマート（1.15 g）を190℃で3.5時間攪拌した。室温まで冷やした後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル50:50〜0:100、v/v）に付し、表題化合物（290 mg, 収率25%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.03 (br s, 3H), 3.15 (br s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.69 - 3.82 (m, 2H), 4.16 - 4.23 (m, 2H), 6.99-7.14 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H)。
【０３１９】
参考例28  4-(2-メトキシエトキシ)-2-スルファニルベンズアルデヒド
【０３２０】
【化６１】
2010265216.tif 000062
【０３２１】
参考例27で得られたS-[2-ホルミル-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル] ジメチルチオカルバマート（249 mg）と1規定水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）の混合物を100℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷やし、1規定塩酸で酸性にした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（173 mg, 収率92%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.44 (s, 3H), 3.67 - 3.82 (m, 2H), 4.16 - 4.21 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 9.88 (s, 1H)。
【０３２２】
参考例29  2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド
【０３２３】
【化６２】
2010265216.tif 000063
【０３２４】
参考例28で得られた4-(2-メトキシエトキシ)-2-スルファニルベンズアルデヒドと2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから参考例15と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.45 (s, 3H), 3.70 - 3.85 (m, 2H), 4.09 - 4.26 (m, 2H), 7.09 - 7.20 (m, 2H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)。
【０３２５】
参考例30  tert-ブチル ({(E)-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エテニル}スルホニル)カルバマート
【０３２６】
【化６３】
2010265216.tif 000064
【０３２７】
参考例29で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドとtert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマートから参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.45 (s, 9H), 3.45 (s, 3H), 3.66 - 3.88 (m, 2H), 4.06 - 4.21 (m, 2H), 6.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.45 (m, 1H)。NHプロトンは検出されず。
【０３２８】
参考例31  (E)-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エテンスルホンアミド
【０３２９】
【化６４】
2010265216.tif 000065
【０３３０】
参考例30で得られたtert-ブチル ({(E)-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エテニル}スルホニル)カルバマートから参考例7と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.45 (s, 3H), 3.70 - 3.87 (m, 2H), 4.08 - 4.25 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.82 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.95 (m, 2H), 8.38 (d, J = 1.1 Hz, 1H)。
【０３３１】
参考例32  tert-ブチル {[(E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]スルホニル}カルバマート
【０３３２】
【化６５】
2010265216.tif 000066
【０３３３】
参考例22で得られた1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドとtert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマートから参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.36 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.79 - 7.08 (m, 2H), 7.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。NHプロトンは検出されず。
【０３３４】
参考例33  (E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド
【０３３５】
【化６６】
2010265216.tif 000067
【０３３６】
参考例32で得られたtert-ブチル {[(E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]スルホニル}カルバマートから参考例7と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.45 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.88 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)。
【０３３７】
参考例34  tert-ブチル {[(E)-2-(5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]スルホニル}カルバマート
【０３３８】
【化６７】
2010265216.tif 000068
【０３３９】
参考例15で得られた5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドとtert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマートから参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.40 - 1.46 (m, 9 H), 2.46 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.89 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.50 - 7.61 (m, 2 H), 8.31 - 8.41 (m, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０３４０】
参考例35  (E)-2-(5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド
【０３４１】
【化６８】
2010265216.tif 000069
【０３４２】
参考例34で得られたtert-ブチル {[(E)-2-(5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]スルホニル}カルバマートから参考例7と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.45 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 6.84 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.40 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
【０３４３】
参考例36  2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール
【０３４４】
【化６９】
2010265216.tif 000070
【０３４５】
1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール（3.00 g）、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（4.58 g）および炭酸カリウム（4.15 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（40 mL）混合液を、80℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物（4.90 g）を無色結晶として得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル70:30、v/v）に付し、表題化合物（0.96 g）を無色固体として得た（計5.86 g, 収率89%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 11.84 (br s, 1 H)。
【０３４６】
参考例37  1-(2-ブロモエチル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール
【０３４７】
【化７０】
2010265216.tif 000071
【０３４８】
参考例36で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール（400 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（油性、58 mg）を加え、0℃で40分撹拌した。反応液に1,2-ジブロモエタン（568 mg）を加え、室温で2.5時間撹拌した。1,2-ジブロモエタン（568 mg）をさらに加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100:0〜85:15、v/v）に付し、表題化合物（229 mg, 収率43%）を、無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.67 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.65 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.32 - 7.57 (m, 3 H), 7.80 - 7.89 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
【０３４９】
参考例38  2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタンスルホンアミド
【０３５０】
【化７１】
2010265216.tif 000072
【０３５１】
参考例37で得られた1-(2-ブロモエチル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール（3.35 g）のエタノール（20 mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（1.32 g）を加え、50℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル95:5〜60:40、v/v）に付し、淡褐色固体を得た。得られた淡褐色固体のアセトニトリル（25 mL）溶液に、2規定塩酸（5 mL）およびN-クロロコハク酸イミド（2.40 g）を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に35%アンモニア水（10 mL）を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル95:5〜50:50、v/v）に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物（359 mg, 収率11%）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：3.49 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.08 (s, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 1 H), 7.38 - 7.55 (m, 1 H), 7.72 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.62 - 8.85 (m, 1 H)。
【０３５２】
参考例39  1-メチル-2-スルファニル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
【０３５３】
【化７２】
2010265216.tif 000073
【０３５４】
2-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド（1.78 g）のエタノール（20 mL）溶液に、65%硫化水素ナトリウムn水和物（1.58 g）を加え、加熱還流しながら2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、1規定塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（0.70 g, 収率96 %）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.67 (s, 3 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 14.45 (s, 1 H)。
【０３５５】
参考例40   2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
【０３５６】
【化７３】
2010265216.tif 000074
【０３５７】
参考例39で得られた1-メチル-2-スルファニル-1H-インドール-3-カルバルデヒドと2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、実施例36と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.80 (s, 3 H), 7.34 - 7.48 (m, 3 H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.36 - 8.40 (m, 1 H), 8.42 - 8.48 (m, 1 H), 10.24 (s, 1 H)。
【０３５８】
参考例41  tert-ブチル {[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}カルバマート
【０３５９】
【化７４】
2010265216.tif 000075
【０３６０】
参考例40で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒドとtert-ブチル {[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバマートから、参考例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.41 (s, 9 H), 3.78 (s, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 8.33 - 8.37 (m, 1 H)。
【０３６１】
参考例42  (E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテンスルホンアミド
【０３６２】
【化７５】
2010265216.tif 000076
【０３６３】
参考例41で得られたtert-ブチル {[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}カルバマートから、参考例7と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.76 (s, 3 H), 4.63 (s, 2 H), 7.10 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.51 (m, 3 H), 7.83 - 7.99 (m, 3 H), 8.35 (s, 1 H)。
【０３６４】
実施例1  N-(ブチルカルバモイル)-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
【０３６５】
【化７６】
2010265216.tif 000077
【０３６６】
ブタン-1-アミン（82 μL）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、N,N’-カルボニルジイミダゾール（133 mg）を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液に参考例2で得られた2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エタンスルホンアミド（400 mg）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（241 μL）および4-ジメチルアミノピリジン（193 mg）を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル30：70、v/v）に付し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（207 mg, 収率38 %）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.15 - 1.41 (m, 4 H), 2.74 - 2.83 (m, 2 H), 2.92 (dt, J = 6.4, 6.4 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.44 - 3.54 (m, 2 H), 3.58 - 3.65 (m, 2 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 6.33 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.46 - 8.52 (m, 1 H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 9.99 (br s, 1 H)。
【０３６７】
実施例2  N-(ブチルカルバモイル)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタンスルホンアミド
【０３６８】
【化７７】
2010265216.tif 000078
【０３６９】
参考例38で得られた2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタンスルホンアミドとブタン-1-アミンから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.07 - 1.42 (m, 4 H), 2.81 - 3.01 (m, 2 H), 3.71 - 4.02 (m, 2 H), 4.63 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.40 (br s, 1 H), 7.17 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 10.16 (br s, 1 H) 。
【０３７０】
実施例3  N-(ブチルカルバモイル)-2-[1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]エタンスルホンアミド
【０３７１】
【化７８】
2010265216.tif 000079
【０３７２】
参考例8で得られた2-[1-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]エタンスルホンアミドとブタン-1-アミンから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.88 - 0.94 (m, 3 H), 1.25 - 1.38 (m, 8 H), 1.41 - 1.53 (m, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 4 H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.51 - 4.61 (m, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 5.80 (br s, 1 H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０３７３】
実施例4  (E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-[5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エテンスルホンアミド
【０３７４】
【化７９】
2010265216.tif 000080
【０３７５】
参考例10で得られた(E)-2-[5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エテンスルホンアミドとブタン-1-アミンから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.23 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 6.32 (br s, 1 H), 6.43 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.52 (d, J= 2.6 Hz, 1 H)。
【０３７６】
実施例5  N-(ブチルカルバモイル)-2-[5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エタンスルホンアミド
【０３７７】
【化８０】
2010265216.tif 000081
【０３７８】
参考例11で得られた2-[5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エタンスルホンアミドとブタン-1-アミンから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.24 - 1.39 (m, 2 H), 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 3.15 - 3.33 (m, 4 H), 3.57 (s, 3 H), 6.31 (br s, 1 H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０３７９】
実施例6  (E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-[5-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エテンスルホンアミド
【０３８０】
【化８１】
2010265216.tif 000082
【０３８１】
参考例13で得られた(E)-2-[5-(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エテンスルホンアミドとブタン-1-アミンから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.86 - 0.94 (m, 3 H), 1.23 - 1.38 (m, 2 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 3.14 - 3.23 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 6.19 (s, 1 H), 6.30 (br s, 1 H), 6.47 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０３８２】
実施例7  (E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテンスルホンアミド
【０３８３】
【化８２】
2010265216.tif 000083
【０３８４】
参考例42で得られた(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテンスルホンアミドとブタン-1-アミンから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.79 - 0.92 (m, 3 H), 1.22 - 1.36 (m, 2 H), 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 6.48 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 2 H), 7.83 - 7.89 (m, 2 H), 7.96 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０３８５】
実施例8  (E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド
【０３８６】
【化８３】
2010265216.tif 000084
【０３８７】
参考例18で得られた(E)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドとブタン-1-アミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.73 - 0.91 (m, 3 H), 1.10 - 1.37 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.78 - 3.08 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 6.41 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 10.15 (br s, 1 H)。
【０３８８】
実施例9  (E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-{1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)スルファニル]-1H-ピラゾール-4-イル}エテンスルホンアミド
【０３８９】
【化８４】
2010265216.tif 000085
【０３９０】
参考例21で得られた(E)-2-{1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)スルファニル]-1H-ピラゾール-4-イル}エテンスルホンアミドとブタン-1-アミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 0.75 - 0.90 (m, 3 H), 1.08 - 1.39 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 3.84 - 3.93 (m, 6 H), 6.39 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.11 - 7.30 (m, 2 H), 7.34 - 7.62 (m, 3 H), 10.17 (br s, 1 H)。
【０３９１】
実施例10  (E)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]エテンスルホンアミド
【０３９２】
【化８５】
2010265216.tif 000086
【０３９３】
参考例18で得られた(E)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドと1-シクロプロピルメタンアミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.04 - 0.14 (m, 2 H), 0.25 - 0.43 (m, 2 H), 0.73 - 0.91 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.68 - 2.91 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 6.48 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.81 - 7.02 (m, 1 H), 7.17 - 7.38 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H)。
【０３９４】
実施例11  (E)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(シクロプロピルカルバモイル)エテンスルホンアミド
【０３９５】
【化８６】
2010265216.tif 000087
【０３９６】
参考例18で得られた(E)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドとシクロプロパンアミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.27 - 0.39 (m, 2 H), 0.49 - 0.61 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.38 - 2.45 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 6.61 (br. s., 1 H), 6.94 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H)。
【０３９７】
実施例12  (E)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(プロピルカルバモイル)エテンスルホンアミド
【０３９８】
【化８７】
2010265216.tif 000088
【０３９９】
参考例18で得られた(E)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドとプロパン-1-アミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.22 - 1.46 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 6.43 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 10.16 (br s, 1 H)。
【０４００】
実施例13  (E)-N-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-2-{1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)スルファニル]-1H-ピラゾール-4-イル}エテンスルホンアミド
【０４０１】
【化８８】
2010265216.tif 000089
【０４０２】
参考例21で得られた(E)-2-{1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)スルファニル]-1H-ピラゾール-4-イル}エテンスルホンアミドと1-シクロプロピルメタンアミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.05 - 0.12 (m, 2 H), 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.70 - 0.88 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.71 - 2.87 (m, 2 H), 3.85 - 3.94 (m, 6 H), 6.48 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.10 - 7.29 (m, 2 H), 7.37 - 7.60 (m, 3 H), 10.18 (br s, 1 H)。
【０４０３】
実施例14  (E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-(1,3-ジメチル-5-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド
【０４０４】
【化８９】
2010265216.tif 000090
【０４０５】
参考例25で得られた(E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドとブタン-1-アミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.45 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.89 - 3.09 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 6.34 - 6.53 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 10.24 (s, 1 H)。
【０４０６】
実施例15  (E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エテンスルホンアミド
【０４０７】
【化９０】
2010265216.tif 000091
【０４０８】
参考例31で得られた(E)-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エテンスルホンアミドとブタン-1-アミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.85 - 0.98 (m, 3 H), 1.25 - 1.40 (m, 4 H), 3.09 - 3.23 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.70 - 3.82 (m, 2 H), 4.13 - 4.19 (m, 2 H), 6.30 - 6.40 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.07 - 7.22 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.91 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０４０９】
実施例16  (E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド
【０４１０】
【化９１】
2010265216.tif 000092
【０４１１】
参考例33で得られた(E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドとブタン-1-アミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.70 - 0.88 (m, 3 H), 1.11 - 1.38 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.84 - 2.99 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.98 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.40 (m, 2 H), 8.11 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 10.16 (br s, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０４１２】
実施例17  (E)-N-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド
【０４１３】
【化９２】
2010265216.tif 000093
【０４１４】
参考例33で得られた(E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドと1-シクロプロピルメタンアミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.05 - 0.15 (m, 2 H), 0.24 - 0.44 (m, 2 H), 0.71 - 0.89 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.74 - 2.87 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.48 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.20 - 7.43 (m, 2 H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 10.16 (s, 1 H)。
【０４１５】
実施例18  (E)-N-(シクロプロピルカルバモイル)-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド
【０４１６】
【化９３】
2010265216.tif 000094
【０４１７】
参考例33で得られた(E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドとシクロプロパンアミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.21 - 0.42 (m, 2 H), 0.52 - 0.61 (m, 2 H), 2.33 - 2.43 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.26 - 7.43 (m, 2 H), 8.12 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 10.11 (br s, 1 H)。
【０４１８】
実施例19  (E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(ペンチルカルバモイル)エテンスルホンアミド
【０４１９】
【化９４】
2010265216.tif 000095
【０４２０】
参考例33で得られた(E)-2-(1,3-ジメチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドとペンタン-1-アミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.12 - 1.40 (m, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.76 - 3.03 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.98 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.38 (m, 2 H), 8.11 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 10.16 (br s, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【０４２１】
実施例20  (E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドカリウム塩
【０４２２】
【化９５】
2010265216.tif 000096
【０４２３】
実施例8で得られた(E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド(100 mg)のメタノール（10 mL）溶液に炭酸水素カリウム（19.6 mg）の水（1 mL）溶液を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下、溶媒留去後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶化させた。得られた結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（70.6 mg,収率66%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.68 - 0.92 (m, 3 H), 1.11 - 1.34 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 2.75 - 2.90 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 5.52 (br s, 1 H), 6.84 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.93 - 7.14 (m, 1 H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
【０４２４】
実施例21  (E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドナトリウム塩
【０４２５】
【化９６】
2010265216.tif 000097
【０４２６】
実施例8で得られた(E)-N-(ブチルカルバモイル)-2-(5-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド(96.6g)のメタノール（10 mL）溶液にナトリウムメトキシド(10.2 mg)のメタノール(0.5 mL)溶液を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下、溶媒留去後、残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（90.0 mg,収率89%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.76 - 0.86 (m, 3 H), 1.11 - 1.38 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 5.62 (br s, 1 H), 6.86 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=16.2 Hz,1 H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=0.9 Hz, 1 H)。
【０４２７】
実施例22  (E)-N-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-2-(5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミド
【０４２８】
【化９７】
2010265216.tif 000098
【０４２９】
参考例35で得られた(E)-2-(5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドと1-シクロプロピルメタンアミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.06 - 0.13 (m, 2 H), 0.26 - 0.44 (m, 2 H), 0.74 - 0.92 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.76 - 2.85 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 6.48 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H)。
【０４３０】
実施例23  (E)-2-(5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(プロピルカルバモイル)エテンスルホンアミド
【０４３１】
【化９８】
2010265216.tif 000099
【０４３２】
参考例35で得られた(E)-2-(5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテンスルホンアミドとプロパン-1-アミンから実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.27 - 1.39 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.83 - 2.95 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 6.39 - 6.49 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H)。
【０４３３】
試験例１  ＰＰＡＲγ−ＲＸＲα  ヘテロ二量体リガンド活性
ＷＯ０３／０９９７９３に記載のＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジーズ社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を含むハムＦ１２培地［ライフテクノロジーズ社（Life Technologies, Inc.）製、米国］で培養した後、９６ウェルホワイトハーフエリアプレート［コーニング  コースター社（Corning Coster Corporation）製、米国］へ 1×１０4 cells／well となるように播種し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。
【０４３４】
ついで、９６ウェルホワイトハーフエリアプレートより培地を除去後、45μlの０.１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地および被検化合物5μlを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で１日間培養した。培地を除去後、HBSS（HANKS’ BALANCED SALT SOLUTION）［バイオ  フィッタカー社（BIO WHITTAKER）製、米国］で２倍希釈したビッカジーン７.５（和光純薬製）を20μl添加し、撹拌後、1420  ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Multilabel Counter）［パーキンエルマー社（PerkinElmer）製、米国］を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
【０４３５】
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（ＰＲＩＳＭ）［グラフパッド  ソフトウェア社（GraphPad Software, Inc.）製、米国］を用いて解析することにより、被検化合物のＥＣ５０値（誘導倍率の最大値の５０％を示す化合物濃度）を算出した。結果を表１に示す。
【０４３６】
【表１】
2010265216.tif 000100
【０４３７】
このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ−ＲＸＲα  ヘテロ二量体リガンド活性を有することが示された。
【０４３８】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース                                   １０ｍｇ
３）乳糖                                               １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ｍｇ
計 ６０ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０４３９】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ｇ
２）乳糖                                               ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン                               １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム               ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ｇ
１０００錠  計 １４０ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０４４０】
本発明化合物は、優れた血糖低下作用を有し、体重増加等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤として有用である。