(57)【要約】【課題】生理活性機能を有する物質を保持したリン酸カルシウム／コラーゲン複合体からなる人工骨を提供する。【解決手段】繊維化コラーゲンとβリン酸三カルシウムとを混合して架橋することによりスポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体を製造する複合体製造ステップＳ１と、生理活性物質を含有した未架橋のコラーゲンのゲルまたはキセロゲルを製造する生理活性物質含有ゲル製造ステップＳ２と、複合体製造ステップＳ１により製造されたリン酸カルシウム／コラーゲン複合体２と、生理活性物質含有ゲル製造ステップＳ２により製造されたゲルまたはキセロゲルとを積層する積層ステップＳ３とを含む人工骨の製造方法を提供する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
繊維化コラーゲンとβリン酸三カルシウムとを混合して架橋することによりスポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体を製造する複合体製造ステップと、
生理活性物質を含有した未架橋のコラーゲンのゲルまたはキセロゲルを製造する生理活性物質含有ゲル製造ステップと、
前記複合体製造ステップにより製造されたリン酸カルシウム／コラーゲン複合体と、前記生理活性物質含有ゲル製造ステップにより製造されたゲルまたはキセロゲルとを積層する積層ステップとを含む人工骨の製造方法。
【請求項２】
前記生理活性物質含有ゲル製造ステップが、コラーゲンゲルに生理活性物質を混合した後に凍結乾燥する請求項１に記載の人工骨の製造方法。
【請求項３】
前記複合体製造ステップが、リン酸カルシウム／コラーゲン複合体の表面に凹部を形成し、
前記積層ステップが、前記リン酸カルシウム／コラーゲン複合体の前記凹部が設けられた表面に、コラーゲンゲルに生理活性物質を混合したものを配置する請求項１または請求項２に記載の人工骨の製造方法。
【請求項４】
前記複合体製造ステップにおいて２つのリン酸カルシウム／コラーゲン複合体を製造し、
製造された２つのリン酸カルシウム／コラーゲン複合体の間に生理活性物質を含有した未架橋のコラーゲンのゲルまたはキセロゲルを挟む請求項１から請求項３のいずれかに記載の人工骨の製造方法。
【請求項５】
前記積層ステップが、リン酸カルシウム／コラーゲン複合体と、前記生理活性物質含有ゲル製造ステップにより製造されたゲルまたはキセロゲルとを積層した後に減圧する請求項１から請求項４のいずれかに記載の人工骨の製造方法。
【請求項６】
繊維化コラーゲンとβリン酸三カルシウムとを混合して架橋することにより製造されたスポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体と、
生理活性物質を含有した未架橋のコラーゲンのゲルまたはキセロゲルとを積層してなる人工骨。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人工骨とその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、アパタイトのようなリン酸カルシウムを含む人工骨は自家骨に対して生体親和性を有するので、整形外科を初めとする種々の分野において臨床応用されている。
しかし、アパタイトのようなセラミックス系の人工骨の機械的特性および生理的性質は、自家骨と同じではなく、セラミックス系人工骨は、自家骨より硬くて脆いという不都合がある。
【０００３】
この問題を解決するために、セラミックス系の人工骨内にコラーゲンを含ませたアパタイト／コラーゲン複合体が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。このアパタイト／コラーゲン複合体は、該アパタイト／コラーゲン複合体を構成する材料を水に分散させたスラリーを成形型に入れ、凍結及び乾燥した後に、架橋することにより形成し、その後、所望の形状に切断して使用するようになっている。
【０００４】
一方、ＤＢＭ（脱塩水骨基質）のように、骨成長を促進する生理活性機能を有する物質が知られている。したがって、人工骨に生理活性機能を付与するために、コラーゲン複合体にＤＢＭのような生理活性機能を有する物質を含ませることが望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４１３２０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、コラーゲン複合体は、機械的強度を高めるとともに、体内に移植された状態でその形状を所望の時間保持し得るように、架橋される必要がある。コラーゲンの架橋は、γ線、紫外線、電子線、熱脱水等を用いた物理的架橋、架橋剤や縮合剤を用いた化学的架橋等の方法を用いて行うことができる。この場合にコラーゲン複合体の製造時に生理活性機能を有する物質が含まれていると、架橋によって生理活性が失われてしまうという不都合がある。
【０００７】
本発明は上述した事情に鑑みてなされたものであって、生理活性機能を有する物質を保持したリン酸カルシウム／コラーゲン複合体からなる人工骨を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
本発明は、繊維化コラーゲンとβリン酸三カルシウムとを混合して架橋することによりスポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体を製造する複合体製造ステップと、生理活性物質を含有した未架橋のコラーゲンのゲルまたはキセロゲルを製造する生理活性物質含有ゲル製造ステップと、前記複合体製造ステップにより製造されたリン酸カルシウム／コラーゲン複合体と、前記生理活性物質含有ゲル製造ステップにより製造されたゲルまたはキセロゲルとを積層する積層ステップとを含む人工骨の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明によれば、架橋されたスポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体と、未架橋のコラーゲンのゲルまたはキセロゲルとが積層され、コラーゲンゲルまたはコラーゲンキセロゲル内に生理活性物質が含有された人工骨が製造される。整理活性物質は未架橋のゲルまたはキセルゲル内に含有されているので、架橋による生理活性の失活が防止され、移植後に生理活性機能を発揮して骨成長を促進することができる。また、架橋されたスポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体と積層することにより、移植後迅速に生理活性物質が流出してしまう不都合を防止するとともに、機械的強度を維持することができる。
【００１０】
上記発明においては、前記生理活性物質含有ゲル製造ステップが、コラーゲンゲルに生理活性物質を混合した後に凍結乾燥してもよい。
また、前記複合体製造ステップが、リン酸カルシウム／コラーゲン複合体の表面に凹部を形成し、前記積層ステップが、前記リン酸カルシウム／コラーゲン複合体の前記凹部が設けられた表面に、コラーゲンゲルに生理活性物質を混合したものを配置してもよい。
これにより、コラーゲンゲルに生理活性物質を混合したものを凹部に保持して、さらに流出し難くすることができ、生理活性機能を長時間にわたって維持することができる。
【００１１】
また、上記発明においては、前記複合体製造ステップにおいて２つのリン酸カルシウム／コラーゲン複合体を製造し、製造された２つのリン酸カルシウム／コラーゲン複合体の間に生理活性物質を含有した未架橋のコラーゲンのゲルまたはキセロゲルを挟むことにしてもよい。
また、上記発明においては、前記積層ステップが、リン酸カルシウム／コラーゲン複合体と、前記生理活性物質含有ゲル製造ステップにより製造されたゲルまたはキセロゲルとを積層した後に減圧することにしてもよい。
このようにすることで、減圧により、コラーゲンゲルをスポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体の気孔内に引き込むことができ、さらに流出し難くすることができ、生理活性機能を長時間にわたって維持することができる。
【００１２】
また、本発明は、繊維化コラーゲンとβリン酸三カルシウムとを混合して架橋することにより製造されたスポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体と、生理活性物質を含有した未架橋のコラーゲンのゲルまたはキセロゲルとを積層してなる人工骨を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、生理活性機能を有する物質を保持したリン酸カルシウム／コラーゲン複合体からなる人工骨を提供することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の一実施形態に係る人工骨を示す正面図である。
【図２】図１の人工骨の製造方法を示すフローチャートである。
【図３】図１の人工骨の変形例を示す縦断面図である。
【図４】図１の人工骨の他の変形例を示す縦断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の一実施形態に係る人工骨１について、図面を参照して以下に説明する。
本実施形態に係る人工骨１は、図１に示されるように、スポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体からなる２つのスポンジ層２と、コラーゲンのキセロゲルからなるコラーゲン層３とを備え、コラーゲン層３を挟んで両側にスポンジ層２を積層した３層構造に構成されている。
【００１６】
スポンジ層２は、繊維化コラーゲンとβリン酸三カルシウムとを混合して線維化コラーゲンを架橋することにより構成されている。架橋は、γ線、紫外線、電子線、熱脱水等を用いた物理的架橋、架橋剤や縮合剤を用いた化学的架橋等の方法を用いて行うことができる。
コラーゲン層３は、生理活性物質を含むコラーゲンを未架橋のまま凍結乾燥することにより得られたコラーゲンのキセロゲルにより構成されている。生理活性物質は、例えば、ＤＢＭである。
【００１７】
本実施形態に係る人工骨１は、以下のようにして製造する。
すなわち、本実施形態に係る人工骨１の製造方法は、図２に示されるように、繊維化コラーゲンとβリン酸三カルシウムとを混合して架橋することによりスポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体からなるスポンジ層２を製造する複合体製造ステップＳ１と、生理活性物質を含有した未架橋のコラーゲンのキセロゲルを製造する生理活性物質含有ゲル製造ステップＳ２と、これらのステップＳ１，Ｓ２により製造された２つのスポンジ層２と、コラーゲン層とを積層する積層ステップＳ３とを含んでいる。
【００１８】
このように構成された本実施形態に係る人工骨１によれば、スポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体の線維化コラーゲンが架橋されることにより、機械的強度と柔軟性とを有する自家骨類似の性質を有している。また、スポンジ層２の間に挟まれたコラーゲン層３には、生理活性物質が含有されているので、骨欠損部への移植後に生理活性物質が染み出して生理活性機能を発揮し、骨成長を促進して骨欠損部を迅速に修復することができるという利点がある。
【００１９】
この場合において、本実施形態によれば、リン酸カルシウム／コラーゲン複合体からなる２つのスポンジ層２と、コラーゲンのキセロゲルからなるコラーゲン層３とを別個のステップＳ１，Ｓ２によって製造することにより、架橋しないコラーゲン層３に生理活性物質を含ませることができる。これにより、生理活性物質が架橋によって失活する不都合の発生を防止して、生理活性機能を維持し、骨成長の促進を図ることができる。
【００２０】
なお、本実施形態においては、コラーゲン層３を未架橋のまま凍結乾燥してキセロゲルを構成することとしたが、これに代えて、凍結乾燥することなく、ゲル状のままの状態で積層することにしてもよい。
また、本実施形態においては、図３および図４に示されるように、複合体製造ステップＳ１において、一表面の中央部に凹部４を有するリン酸カルシウム／コラーゲン複合体からなるスポンジ層２を製造することにしてもよい。そして、この場合には、凹部４にコラーゲン層３の一部または全部が収容されるように配置することが好ましい。
【００２１】
このようにすることで、コラーゲン層３がスポンジ層２の凹部４に保持され、生体に移植された状態でのコラーゲン層２の流出を抑制することができる。また、凹部４内にコラーゲン層３の全部を収容することにより、スポンジ状のリン酸カルシウム／コラーゲン複合体層どうしを接触させて、高い機械的強度を得ることができる。
【００２２】
また、本実施形態においては、積層ステップＳ３において、スポンジ層２と、コラーゲン層３とを積層した後に、所定の圧力まで減圧することにしてもよい。このようにすることで、スポンジ層２の気孔内にコラーゲン層３が入り込むように吸引することができ、スポンジ層２とコラーゲン層３とをより強固に結合することができる。
【００２３】
また、本実施形態においては、スポンジ層３によってコラーゲン層２を挟んだ３層構造の人工骨を例示したが、これに限定されるものではなく、２層構造以上の任意の層数だけ積層したものを採用してもよい。
【符号の説明】
【００２４】
１  人工骨
２  スポンジ層（リン酸カルシウム／コラーゲン複合体）
４  凹部
Ｓ１  複合体製造ステップ
Ｓ２  生理活性物質含有ゲル製造ステップ
Ｓ３  積層ステップ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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