(57)【要約】      （修正有）【課題】抗腫瘍活性を有するパクリタキセルの前駆体であるＮ−デベンゾイルパクリタキセルの新規製造方法の提供。【解決手段】一般式（II）2010265274.tif 000019（式中、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール基である）で示されるカルボン酸、又はその塩若しくは活性化誘導体を、７−保護バッカチンと縮合させた化合物を得たのち、それを酸触媒による加溶媒分解に付して一部の保護基を除去すること及びオキサゾリン環を開環すること、を特徴とする方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１０】
2010265274.tif 000011
で示されるＮ−デベンゾイルパクリタキセルの製造方法であって、
ａ）一般式（II）：
【化１１】
2010265274.tif 000012
［式中、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール基である］で示されるカルボン酸、又はその塩若しくは活性化誘導体を、一般式（III）：
【化１２】
2010265274.tif 000013
［式中、Ｒ２は、酸触媒の加溶媒分解により除去可能なヒドロキシ保護基である］で示されるバッカチン誘導体と縮合することにより、式（IV）：
【化１３】
2010265274.tif 000014
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物を得ること；
ｂ）酸触媒の加溶媒分解により式（IV）の化合物中のＲ２基を除去すること及びオキサゾリジン環を開環すること
を特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１が、２，４−ジメトキシフェニルであり、そしてＲ２が、２−ニトロベンゼンスルフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）が、縮合剤及び活性化剤の存在下で、エーテル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、又はその混合物から選択される有機溶媒中で、０〜９０℃の範囲の温度で行われる、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
溶媒が、トルエンとジクロロメタンとの混合物であり、そして反応温度が、約７０℃である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
化合物（III）を式（Ｖ）：
【化１４】
2010265274.tif 000015
［式中、Ｒ１は、上記と同義であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はアリールアルキル基である］で示されるアンモニウム塩と反応させる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
酸素及び窒素保護基が、−２０〜５０℃の範囲の温度での、メタノール及びｐ−トルエンスルホン酸での処理により、単一工程で除去される、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
式（II）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（IX）：
【化１５】
2010265274.tif 000016
で示されるＮ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−３−フェニルイソセリンメチルエステルの調製；
ｂ）アルデヒドジメチルアセタールで化合物（IX）を処理して式（VI）：
【化１６】
2010265274.tif 000017
（式中、Ｒ１は、請求項１におけるのと同義である）で示される化合物を得る工程；
ｃ）式（VI）のエステルを加水分解して式（VII）：
【化１７】
2010265274.tif 000018
（式中、Ｒ１は、上記と同義であり、Ｍは、１〜２の範囲のｙ個の正電荷を持つ金属であり、そしてｎは、常にｙに等しい整数である）で示される塩を得る工程；
ｄ）式（VII）の塩を酸性化して式（II）の化合物を得る工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
加水分解が、０〜４０℃の範囲の温度で水性アルコール性媒体中で、金属水酸化物又は金属炭酸塩を用いることによって、アルカリ媒体中で行われる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）が、化合物（IX）を２，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタールと一緒に、不活性有機溶媒、又は不活性有機溶媒の混合物中で、弱酸触媒の存在下で、０℃〜混合物の沸点の範囲の温度で加熱することにより行われる、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、エチルである、式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、塩化トリエチルアンモニウムのメタノール溶液での、請求項７に記載のとおりの式（VII）［式中、Ｍは、好ましくはナトリウムである］の化合物の処理による方法。
【請求項１１】
７−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−バッカチンIII；
１３−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−フェニルイソセリノイル］−７−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−バッカチンIII；
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸並びにその塩及びＣ１−Ｃ３アルキルエステル、特にナトリウム及びトリエチルアンモニウム塩並びにメチルエステル；
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−３−フェニルイソセリン
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の開示
本発明は、抗腫瘍活性を有する既知の分子の有用な前駆体である、下記式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010265274.tif 000002
【０００３】
で示されるＮ−デベンゾイルパクリタキセル（Ｉ）の製造方法に関する。
【０００４】
本発明により、式（Ｉ）の誘導体は、一般式（II）：
【０００５】
【化２】
2010265274.tif 000003
【０００６】
［式中、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール基である］で示されるオキサゾリジン又はその反応性誘導体と一般式（III）：
【０００７】
【化３】
2010265274.tif 000004
【０００８】
［式中、Ｒ２は、酸触媒の加溶媒分解により除去可能なヒドロキシ保護基である］で示されるバッカチン誘導体との縮合により得られるのであるが、こうして一般式（IV）：
【０００９】
【化４】
2010265274.tif 000005
【００１０】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物が得られ、次にこの化合物を制御された酸性条件に付すことにより、単一工程で、既知の抗腫瘍性化合物の製造に有用な中間体である式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００１１】
本発明は、以下の点で先行技術の合成法よりも有利である：
−  一般式（II）のオキサゾリジンは、Ｃ２のエピマーの一方を驚くほど多く含むこと；
−  全ての窒素及び酸素保護基が、単純な加溶媒分解により同時に除去されること；
−  反応条件が、異性体化又は分解生成物の形成を最小限に抑えること。
【００１２】
Ｒ１は、好ましくはフェニル、又は１つ以上のＣ1−Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ2アルキル基で置換されているフェニルである。更に好ましくは、Ｒ１は、２，４−ジメトキシフェニルである。
【００１３】
Ｒ２は、酸触媒の加溶媒分解により除去することができる、任意のヒドロキシ保護基であってよい。適切な保護基の例は、アセタール類（特にメトキシプロピル）、アルコキシカルボニル類（ｔ−ブトキシカルボニルなど）、スルフェニル誘導体（２−ニトロベンゼンスルフェニルなど）である。特に好ましいのは、２−ニトロベンゼンスルフェニル基での保護である。
【００１４】
本発明により、一般式（III）のバッカチン誘導体は、一般式（II）の酸、塩又は反応性誘導体によって、縮合剤、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド、及び４−ジメチルアミノピリジン又はＮ−メチルイミダゾールのような活性化剤の存在下で、エーテル（特にテトラヒドロフラン）、炭化水素（トルエン又はヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素（特にジクロロメタン）、又はその混合物から選択される有機溶媒中で、０〜９０℃の範囲の温度でエステル化される。この反応は、トルエン及びジクロロメタン中で約７０℃の温度で実施するのが特に有利である。
【００１５】
式（II）の酸誘導体の中で、特に好ましいのは、式（Ｖ）：
【００１６】
【化５】
2010265274.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｒ１は、上記と同義であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（特にエチル）、アリール又はアリールアルキル（好ましくはベンジル）である］で示されるアンモニウム塩の使用である。アンモニウム塩の使用により、反応条件があまり激しくなくなり、かつ関わる生成物の安定性が良好になる。
【００１８】
原則として、混合無水物、ハロゲン化アシル、ペンタフルオロフェニルエステル、チオエステルのような、任意の活性化カルボン酸誘導体（III）を、既知の手順により本発明の方法において使用することができる。
【００１９】
酸素及び窒素保護基は、酸触媒の加溶媒分解により、好ましくはメタノール及びｐ−トルエンスルホン酸での処理により、−２０〜５０℃の範囲の温度で、単一工程で脱離される。
【００２０】
式（II）の酸は、式（VI）：
【００２１】
【化６】
2010265274.tif 000007
【００２２】
で示されるエステルの加水分解［これにより式（VII）：
【００２３】
【化７】
2010265274.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｍは、１〜２の範囲のｙ個の電荷を有する金属であり、そしてｎは、常にｙに等しい整数である）で示される塩が得られる］により得ることができる。
【００２５】
加水分解は、通常０〜４０℃の範囲の温度で水性アルコール性媒体中で、金属水酸化物又は金属炭酸塩のような無機塩基を用いることによって、アルカリ媒体中で行われる。
【００２６】
式（VIII）：
【００２７】
【化８】
2010265274.tif 000009
【００２８】
で示されるトリエチルアンモニウム塩は、広い範囲の温度で式（VII）の塩を塩化トリエチルアンモニウムのメタノール溶液で処理することにより得ることができる。
【００２９】
Ｒ１が、２，４−ジメトキシフェニルである、エステル（VI）は、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール（Ｘ）を式（IX）：
【００３０】
【化９】
2010265274.tif 000010
【００３１】
で示されるＮ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−３−フェニルイソセリンと、不活性有機溶媒中で、又は不活性有機溶媒の混合物中で、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような弱酸触媒の存在下で、０℃〜混合物の沸点の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。適切な溶媒は、芳香族炭化水素類である。
【００３２】
式（IX）の化合物は、３−フェニルイソセリン塩酸塩メチルエステルを塩化２−ニトロベンゼンスルフェニルと、水不混和性不活性有機溶媒（好ましくは酢酸エチル又はジクロロメタン）と水性塩基性緩衝液（重炭酸ナトリウム飽和溶液など）とからなる二相性混合物中で、４〜５０℃の範囲の温度で反応させることにより調製することができる。
【００３３】
７−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−バッカチンIIIは、バッカチンIIIを塩化２−ニトロベンゼンスルフェニルと、不活性溶媒（特にエーテル類又はハロゲン化炭化水素）中で、有機又は無機塩基の存在下で、−１０〜４０℃の範囲の温度で反応させることにより、容易に調製することができる。
【００３４】
下記化合物：
−  ７−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−バッカチンIII；
−  １３−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−フェニルイソセリノイル］−７−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−バッカチンIII；
−  ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸並びにその塩及びＣ１−Ｃ３アルキルエステル、特にナトリウム及びトリエチルアンモニウム塩並びにメチルエステル；
−  Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−３−フェニルイソセリン
は、新規で有用な中間体であり、そして本発明の更に別の目的である。
【００３５】
下記実施例により本発明を更に詳細に説明する。
【００３６】
実施例
実施例Ｉ：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−３−フェニルイソセリン
酢酸エチル１００ml及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液１３０mlに溶解したフェニルイソセリンメチルエステル５ｇを、５００ml丸底フラスコ中で混合した。この二相性混合物を激しく撹拌しながら保持して、塩化２−ニトロベンゼンスルフェニル５ｇをここに３０分で加えた。この混合物を撹拌下に３０分間放置し、次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留した黄色の油状物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−酢酸エチル、勾配２５〜５０％酢酸エチル）により精製して、目的生成物を収率７４％で得た。
【００３７】
実施例II：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル
無水ベンゼン１００ml中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−３−フェニルイソセリン６．６ｇの熱溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム０．５ｇ及び２，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール５．３ｇを加えた。この溶液を４時間還流し、次に室温まで冷却するのを待った。その後、ＮａＨＣＯ3飽和溶液１０mlを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留した黄色の油状物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−酢酸エチル、５：１、２％トリエチルアミンを含む）により精製して、目的生成物を収率７４％で得た。
【００３８】
実施例III：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸ナトリウム
メタノール１５０ml中の２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル５ｇの溶液に、２％水酸化ナトリウム２２mlを加えた。この混合物を１時間還流した。溶媒を留去して、残渣を４０℃で真空下一晩乾燥した。
【００３９】
実施例IV：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸トリエチルアンモニウム
無水メタノール２０ml中の上述の塩１３mmolの溶液に、塩化トリエチルアンモニウム１．８３ｇを加えた。この混合物を撹拌下３時間保持し、次にトルエン１５０mlで希釈した。生じた懸濁液を吸引濾過して、母液から溶媒を留去することにより、目的生成物をほぼ定量的収率で得た。この生成物を更に精製することなく使用した。
【００４０】
実施例Ｖ：７−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−バッカチンIII
バッカチンIII８．８ｇ及び塩化２−ニトロベンゼンスルフェニル３．１３ｇを、５００ml丸底フラスコ中、無水塩化メチレン１００mlに溶解した。溶液を０℃で冷却後、温度を５℃未満に保持するような速度で、ピリジン５mlをここに滴下した。次にこの混合物を撹拌下０℃で３０分間保持し、次いで塩化メチレン５０mlで希釈して、５％ＮａＨＣＯ3で、そして次に食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で有機相から溶媒を留去した。生じた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−酢酸エチル、６：４）により精製して、目的生成物５．４ｇを得た。
【００４１】
実施例VI：１３−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−フェニルイソセリノイル］−７−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−バッカチンIII
塩化メチレン１５ml及び無水トルエン３０ml中の７−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−バッカチンIII２．９ｇ、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸トリエチルアンモニウム２．９ｇの混合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．５ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン０．２４ｇを加えた。この反応混合物を２時間還流し、次に撹拌下室温で一晩放置した。有機相を吸引濾過し、次に飽和炭酸水素ナトリウム３０mlで、次いで食塩水で洗浄して、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−酢酸エチル、７：３）により精製して、目的生成物を収率７５％で得た。
【００４２】
実施例VII：Ｎ−デベンゾイルパクリタキセル
１３−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−フェニルイソセリノイル］−７−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−バッカチンIII４．４ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸１．４ｇを無水メタノール１５mlに０℃で溶解した。この溶液を撹拌下０℃で３〜８時間放置した。反応は、ＴＬＣによりモニターした。次に重炭酸ナトリウム飽和溶液１５mlを加え、溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去して、カラム（塩化メチレン−メタノール、９５：５）で精製することにより、目的生成物を収率８０％で得た。