(57)【要約】      （修正有）【課題】置換フェネチルスルホン化合物のエナンチオマー及びその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接物、プロドラッグ及び多形体、該エナンチオマーを用いる方法、および該エナンチオマーを含む医薬組成物の提供。【解決手段】実質的にその（−）異性体を含まない、立体異性体として純粋な（+）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、並びにそのプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物及び包接物。（＋）エナンチオマーは、ＴＮＦ−αレベルの低減又はＰＤＥ４の阻害により改善される疾患の治療及び／又は予防に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含む、癌治療用医薬組成物。
【請求項２】
アルキル化剤、ナイトロジェン・マスタード、ＪＮＫ阻害剤、抗生物質、抗悪性腫瘍薬、エチレンイミン、メチルメラミンアルキルスルホネート、ニトロソウレア、トリアゼン、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、トポイソメラーゼ阻害剤又は抗癌ワクチンをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
癌が充実腫瘍である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
癌が血液由来の腫瘍である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
充実腫瘍が乳房、結腸、直腸、大腸、腎臓の腫瘍、又は神経膠腫である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
癌が多発性骨髄腫、急性白血病、慢性白血病、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ性白血病又は骨髄球性白血病である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
リンパ性白血病が慢性リンパ性白血病である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含む、ＰＤＥ４の阻害により改善される疾病又は障害の治療用医薬組成物。
【請求項９】
疾病又は障害が喘息、アレルギー性鼻炎、炎症又は慢性炎症性肺疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
疾病又は障害が慢性閉塞性肺疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含む、鬱病、炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、関節炎症状、関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は潰瘍性大腸炎を含む大腸炎の治療用医薬組成物。
【請求項１２】
抗ヒスタミン、抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬又はステロイドをさらに含む、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物に投与するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
非経口、経皮、粘膜、鼻腔、口腔内、舌下又は経口投与用である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
経口投与用である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
錠剤又はカプセル剤である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
エアゾール剤である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
単回単位投与剤形である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ投与するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を１日当たり５ｍｇ〜５００ｍｇ投与するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を１日当たり１０ｍｇ〜２００ｍｇ投与するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの製薬上許容される塩を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
塩が包接物である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの製薬上許容される溶媒和物を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
溶媒和物が水和物である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンが含む（−）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンが２０重量％未満である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンが含む（−）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンが１０重量％未満である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンが含む（−）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンが５重量％未満である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
立体異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンが含む（−）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンが３重量％未満である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの立体異性体として純粋なエナンチオマーの製造方法であって、
（ａ）１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニルエチルアミンとキラルアミノ酸とを、１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニルエチルアミンのキラルアミノ酸塩を形成するのに十分な条件下で接触させるステップ、及び
（ｂ）１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニルエチルアミンのキラルアミノ酸塩と、Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−アセトアミドとを、最終生成物を形成するのに十分な条件下で接触させるステップ、
を含む方法。
【請求項３２】
キラルアミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、４−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノプロピオン酸、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、又はＮ−アセチル−ロイシンのＬ異性体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
キラルアミノ酸がＮ−アセチル−Ｌ−ロイシンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エタ−２−イルアミンの立体異性体として純粋な塩。
【請求項３５】
キラルアミノ酸塩である、請求項３４に記載の立体異性体として純粋な塩。
【請求項３６】
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、４−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノプロピオン酸、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、又はＮ−アセチル−ロイシンのＬ異性体の塩である、請求項３５に記載の立体異性体として純粋な塩。
【請求項３７】
（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エタ−２−イルアミンＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩である、請求項３６に記載の立体異性体として純粋な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の技術分野
本発明は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）エナンチオマーの使用方法及びそれを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、免疫賦活剤に応答して単核食細胞によって主に放出されるサイトカインである。ＴＮＦ−αは、ほとんどの細胞プロセス、例えば、分化、リクルートメント（recruitment）、増殖及びタンパク分解性分解を増強することができる。ＴＮＦ−αは、低レベルでは、感染性病原体、腫瘍及び組織損傷からの保護を付与する。しかし、ＴＮＦ−αは、多数の疾病における役割もある。ＴＮＦ−αは、哺乳動物又はヒトに投与されると、炎症、発熱、心血管への作用、出血、凝固、並びに急性感染症及びショック状態の際に見られるものと類似の急性期反応を引き起こすか又は悪化させる。増強されたか、調節されていないＴＮＦ−α産生は、いくつかの疾病及び病状、例えば、充実腫瘍及び血液由来の腫瘍などの癌、うっ血性心不全などの心疾患、並びにウイルス性疾患、遺伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患とかかわっている。
【０００３】
アデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＡＭＰ）もまた、限定されるものではないが、喘息及び炎症、並びに他の症状など多数の疾病及び障害において役割を担っている（Lowe及びCheng、Drugs of the Future、17(9)、799〜807頁、1992）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は、その活性化及びそれに続く、ＴＮＦ−α及びＮＦ−κＢをはじめとする炎症性媒介因子の放出を阻害することがわかっている。ｃＡＭＰレベルの上昇はまた、気道平滑筋の弛緩をもたらす。
【０００４】
ｃＡＭＰの不活性化のための一次細胞機構は、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれるアイソザイムのファミリーによるｃＡＭＰの分解であると考えられている(Beavo及びReitsnyder、Trends in Pharm.、11、150〜155頁、1990)。１１種の既知のＰＤＥファミリーがある。例えば、ＰＤＥ  ＩＶ型の阻害は、炎症媒介因子放出の阻害と気道平滑筋の弛緩の双方において特に有効であると認められている(Vergheseら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、272(3)、1313〜1320頁、1995)。したがって、ＰＤＥ４（ＰＤＥ  ＩＶ）を特異的に阻害する化合物は、望ましくない副作用、例えば、心血管又は抗血小板作用を最小限しか伴わず、炎症を抑え、気道平滑筋の弛緩を補助する可能性がある。現在用いられているＰＤＥ４阻害剤は、許容範囲の治療量では選択的作用を欠いている。
【０００５】
癌は特に破壊的威力のある疾病であり、血中ＴＮＦ−αレベルの上昇が、癌の危険及び蔓延に関与している。通常、健常な被験者では、癌細胞は循環系では生存することができないが、この理由の１つは、血管の内膜が腫瘍細胞血管外遊走の障壁として作用するためである。しかし、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、サイトカインレベルの上昇は、癌細胞の内皮との接着を実質的に増大させることがわかった。1つの解釈として、サイトカイン、例えば、ＴＮＦ−αが、ＥＬＡＭ−１（内皮白血球接着分子）と呼ばれる細胞表面受容体の生合成及び発現を刺激するということがある。ＥＬＡＭ−１は、ＬＥＣ−ＣＡＭとして知られるカルシウム依存性細胞接着受容体のファミリーのメンバーであり、これとしては、ＬＥＣＡＭ−１及びＧＭＰ−１４０が含まれる。炎症応答の際、内皮細胞上のＥＬＡＭ−１は、白血球の「ホーミング受容体」として機能する。最近、内皮細胞上のＥＬＡＭ−１は、結腸癌細胞の、サイトカインで処理された内皮との接着の増大を媒介することがわかった(Riceら、1989、Science 246:1303〜1306頁)。
【０００６】
炎症性疾患、例えば関節炎、関連関節炎症状（例えば、骨関節炎及び関節リウマチ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、敗血症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患、慢性炎症性肺疾患などはまた、一般的な、解決の難しい病気である。ＴＮＦ−αは、炎症応答において中心的な役割を果たしており、炎症性疾患の動物モデルでは、そのアンタゴニストの投与により、慢性及び急性応答がブロックされる。
【０００７】
増強されたか、又は調節されていないＴＮＦ−α産生は、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患とかかわっている。このような疾病の例としては、限定されるものではないが、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、喘息、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ性脊椎炎、関節炎症状（例えば、関節リウマチ及び骨関節炎）、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ライ病のＥＮＬ、放射線障害、喘息及び高酸素症による肺胞損傷が挙げられる。Traceyら、1987、Nature 330:662〜664頁及びHinshawら、1990、Circ. Shock 30:279〜292頁(内毒素ショック)；Dezubeら、1990、Lancet, 335:662頁（悪液質）；Millarら、1989、Lancet 2:712〜714頁及びFerrai-Balivieraら、1989、Arch. Sung. 124:1400〜1405頁(成人呼吸窮迫症候群);Bertoliniら、1986、Nature 319:516〜518頁、Johnsonら、1989、Endocrinology 124:1424〜1427頁、Hollerら、1990、Blood 75:1011〜1016頁及びGrauら、1989、N. Engl. J. Med. 320:1586〜1591頁(骨吸収疾患);Pignetら、1990、Nature、344:245〜247頁、Bissonnetteら、1989、Inflammation 13:329〜339頁及びBaughmanら、1990、J. Lab. Clin. Med. 115:36〜42頁(慢性肺炎症性疾患);Elliotら、 1995、Int. J. Pharmac. 17:141〜145頁(関節リウマチ);von Dullemenら、1995、Gastroenterology、109:129〜135頁(クローン病);Duhら、1989、Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974〜5978頁、Pollら、1990、Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782〜785頁、Montoら、1990、Blood 79:2670頁、Clouseら、1989、J. Immunol. 142、431〜438頁、Pollら、1992、AIDS Res. Hum. Retrovirus、191〜197頁、Poliら、1990、Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782〜784頁、Folksら、1989、PNAS 86:2365〜2368頁(ＨＩＶ及びＨＩＶに起因する日和見感染症)。
【０００８】
ＴＮＦ−αをはじめとする、特定のサイトカインの活性をブロックできるか、又は産生を阻害できる医薬化合物は有益な治療薬であり得る。多数の小分子阻害剤が、ＴＮＦ−αが関与している炎症性疾患を治療又は予防する能力を実証されている（総説については、Lowe、1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309〜1332頁参照）。このようなクラスの分子の１つに、米国特許第6,020,358号に記載された置換フェネチルスルホン類がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第6,020,358号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lowe及びCheng、Drugs of the Future、17(9)、799〜807頁、1992
【非特許文献２】Beavo及びReitsnyder、Trends in Pharm.、11、150〜155頁、1990
【非特許文献３】Vergheseら、Journal of Pharmacology and. Experimental Tｈerapeutics、272(3)、1313〜1320頁、1995
【非特許文献４】Riceら、1989、Science 246:1303〜1306頁
【非特許文献５】Traceyら、1987、Nature 330:662〜664頁
【非特許文献６】Hinshawら、「endotoxic shock」、1990、Circ. Shock 30:279〜292頁
【非特許文献７】Dezubeら、「cachexia」、1990、Lancet, 335:662
【非特許文献８】Millarら、1989、Lancet 2:712〜714頁
【非特許文献９】Ferrai-Balivieraら、「adult respiratory distress syndrome」、1989、Arch. Sung. 124:1400〜1405頁
【非特許文献１０】Bertoliniら、1986、Nature 319:516〜518頁
【非特許文献１１】Johnsonら、1989、Endocrinology 124:1424〜1427頁
【非特許文献１２】Hollerら、1990、Blood 75:1011〜1016頁
【非特許文献１３】Grauら、「bone resorption diseases」、1989、N. Engl. J. Med. 320:1586〜1591頁
【非特許文献１４】Pignetら、1990、Nature、344:245〜247頁
【非特許文献１５】Bissonnetteら、1989、inflammation 13:329〜339頁
【非特許文献１６】Baughmanら、「chronic pulmonary inflammatory diseases」、1990、J. Lab. Clin. Med. 115:36〜42頁
【非特許文献１７】Elliotら、「rheumatoid arthritis」、1995, Int. J. Pharmac. 17:141〜145頁
【非特許文献１８】von Dullemenら、「Crohn's disease」、1995、Gastroenterology、109:129〜135頁
【非特許文献１９】Duhら、1989、Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974〜5978頁
【非特許文献２０】Pollら、1990、Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782〜785頁
【非特許文献２１】Montoら、1990、Blood 79:2670頁
【非特許文献２２】Clouseら、1989、J. Immunol. 142、431〜438頁
【非特許文献２３】Pollら、1992、AIDS Res. Hum. Retrovirus、191〜197頁
【非特許文献２４】Poliら、1990、Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782〜784頁
【非特許文献２５】Folksら、「HIV and opportunistic infections resulting from HIV」、1989、PNAS 86:2365〜2368頁
【非特許文献２６】Lowe、1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309〜1332頁
【発明の概要】
【００１１】
３．発明の概要
本発明は、置換フェネチルスルホン化合物のエナンチオマー及びその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、包接物、プロドラッグ及び多形体を利用する、疾病及び障害の治療方法、並びに哺乳動物におけるサイトカイン及びその前駆体レベルの低減方法に関する。本発明はまた、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのエナンチオマーと、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、実質的にその他のエナンチオマーを含まない、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのエナンチオマーに関する。
【００１２】
本発明は、特に、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）エナンチオマーに関する。この化合物は、そのラセミ化合物である２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンと比較して、効力の増大及び他の利点を有すると考えられる。
【００１３】
本発明は、哺乳動物における、ＴＮＦ−α産生の阻害により改善される疾病又は障害の治療又は予防のための、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）エナンチオマーの使用を包含する。特定の実施形態では、この治療は、副作用の低減又は回避を含む。このような疾患としては、限定されるものではないが、癌、限定されるものではないが、頭部、胸腺、頸部、眼、皮膚、口、咽頭、食道、胸部、骨、血液、骨髄、肺、結腸、Ｓ字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、小腸、心臓、副腎、皮下組織、リンパ節、心臓の癌及びそれらの組合せを含む癌が挙げられる。本方法によって治療しうる具体的な癌としては、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、悪性神経膠腫、白血病及び充実腫瘍がある。
【００１４】
本発明はまた、限定されるものではないが、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素媒介性敗血性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植片拒絶及び心筋梗塞をはじめとする心臓病の治療又は予防における、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）エナンチオマーの使用を包含する。
【００１５】
本発明はまた、ＰＤＥ４の阻害により改善される疾病又は障害を治療するための、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）エナンチオマーの使用を包含する。例えば、本発明の化合物及び組成物は、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を治療又は予防するために有用であり得る。このような疾病の例としては、限定されるものではないが、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主病を含む移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ性脊椎炎、関節炎症状、例えば、関節リウマチ及び骨関節炎、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ライ病のらい性結節性紅斑（ＥＮＬ）、放射線障害、喘息及び高酸素症による肺胞損傷が挙げられる。
【００１６】
さらにもう１つの実施形態では、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの立体異性体として純粋な（＋）エナンチオマーはまた、限定されるものではないが、細菌感染症、真菌感染症、マラリア、放線菌感染症及びＨＩＶに起因する日和見感染症をはじめとする、微生物感染症又は微生物感染症の症候の治療又は予防において有用である。
【００１７】
本発明はさらに、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのエナンチオマー及びその製薬上許容される多形体、プロドラッグ、塩、水和物、包接物及び溶媒和物を含む、医薬組成物及び単回単位投与剤形を包含する。
【００１８】
個別の実施形体では、本発明は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）エナンチオマーを包含する。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明は、１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニルエチルアミンを、キラルアミノ酸と接触させるステップ、及び第１のステップの生成物を、Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドと接触させるステップを含む、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの立体異性体として純粋なエナンチオマーの製造方法を包含する。関連実施形態では、本発明は、１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルエチルアミンのキラル塩を包含する。
【００２０】
３．１．図面の簡単な説明
図面の簡単な説明については下記参照。
【００２１】
３．２．定義
本明細書において、用語「化合物Ａ」とは、カラムが１５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｕｌｔｒｏｎ  Ｃｈｉｒａｌ  ＥＳ−ＯＶＳキラルＨＰＬＣカラム（Agilent Technology）であり、溶出剤がｐＨ３．５の１５：８５エタノール：２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４であり、観察波長が２４０ｎｍである場合には、約２５．４分でＨＰＬＣカラムから得られる、エナンチオマーとして純粋な形の２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンを指す。化合物Ａの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは実質的に以下の通りである：
2010106033.tif 000002
化合物Ａの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは実質的に以下の通りである：
2010106033.tif 000003
メタノールに溶解した化合物Ａはまた、（＋）方向で偏光面を回転する。
【００２２】
理論に制限されるものではないが、化合物Ａは、Ｓ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン｝であると考えられ、これは以下の構造を有する：
【化１】
2010106033.tif 000004
【００２３】
本明細書において、用語「患者」とは、哺乳動物、特にヒトを指す。
【００２４】
本明細書において、用語「製薬上許容される塩」とは、製薬上許容される非毒性の、酸又は塩基（無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む）から調製された塩を指す。本発明の化合物に適した製薬上許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からなる金属塩又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからなる有機塩が挙げられる。適した非毒性の酸としては、限定されるものではないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸が挙げられる。具体的な非毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、具体的な塩の例としては、塩酸塩及びメシレート塩が挙げられる。
【００２５】
本明細書において、特に断りのない限り、用語「プロドラッグ」とは、生物学的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解、酸化、又は、反応して、本化合物を生じることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、生体加水分解可能アミド、生体加水分解可能エステル、生体加水分解可能カルバメート、生体加水分解可能カーボネート、生体加水分解可能ウレイド及び生体加水分解可能ホスフェート類似体などの生体加水分解可能な部分を含む、化合物Ａの誘導体及び代謝物が挙げられる。プロドラッグは、通常、周知の方法、例えば、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、172〜178頁、949〜982頁(Manfred E. Wolff編、第5版 1995)によって記載されたものなどを用いて調製することができる。
【００２６】
本明細書において、特に断りのない限り、用語「生体加水分解可能アミド」、「生体加水分解可能エステル」、「生体加水分解可能カルバメート」、「生体加水分解可能カーボネート」、「生体加水分解可能ウレイド」、「生体加水分解可能ホスフェート」とは、１）化合物の生物学的活性を妨害しないが、ｉｎ  ｖｉｖｏでその化合物に有利な特性、例えば、取込み、作用期間又は作用の開始を付与し得るか、又は２）生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換されるのいずれかである、化合物のアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド又はホスフェートをそれぞれ意味する。生体加水分解可能エステルの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルが挙げられる。生体加水分解可能アミドの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。生体加水分解可能カルバメートの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環及び複素芳香族アミン及びポリエーテルアミンが挙げられる。
【００２７】
本明細書において、特に断りのない限り、用語「立体異性体として純粋な」とは、化合物の１種の立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物は、化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体として純粋な化合物は、化合物の１種の立体異性体を約８０重量％よりも多く及びその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満で、より好ましくは化合物の１種の立体異性体を約９０重量％よりも多く及びその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満で、さらにより好ましくは化合物の１種の立体異性体を約９５重量％よりも多く及びその化合物の他の立体異性体を約５重量％で、最も好ましくは化合物の１種の立体異性体を約９７重量％よりも多く及びその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満でを含む。
【００２８】
本明細書において、特に断りのない限り、用語「エナンチオマーとして純粋な」とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物を意味する。
【００２９】
本明細書において、用語「副作用」としては、限定されるものではないが、胃腸毒性、腎毒性及び肝毒性、白血球減少、例えば、血小板減少による出血時間の増加、妊娠期間の延長、悪心、嘔吐、傾眠、無力症、めまい、催奇性、錐体外路症状、静坐不能など、心血管障害をはじめとする心毒性、炎症、男性の性的機能不全及び血清肝臓酵素レベルの上昇が挙げられる。用語「胃腸毒性」は、限定されるものではないが、胃及び腸の潰瘍形成及びびらんを含む。用語「腎毒性」は、限定されるものではないが、乳頭壊死及び慢性間質性腎炎のような症状を含む。
【００３０】
本明細書において、特に断りのない限り、語句「副作用を低減又は回避する」及び「副作用の低減又は回避」とは、本明細書に定義された１種又は複数の副作用の重症度を低減することを意味する。
【００３１】
留意すべきは、示した構造とその構造に与えられた名前の間に矛盾がある場合には、示した構造により重きがおかれるということである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太字又は点線で示されない場合には、構造又は構造の一部はそのすべての立体異性体を包含していると解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）エナンチオマーの調製を示す図である。
【図２】本発明のエナンチオマーの、知覚フェレットの肺におけるＬＰＳ誘導性好中球増加に対する作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
４．発明の詳細な説明
本発明は、実質的にその他のエナンチオマーを含まない、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのエナンチオマーである、立体異性体として純粋な化合物Ａ、並びに立体異性体として純粋な化合物Ａの使用方法、及びそれを含む組成物に関する。例えば、本発明は、化合物Ａのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおける使用、並びに医薬組成物への化合物Ａの組込み、並びに種々の疾病及び障害の治療及び予防において有用な単回単位投与剤形を包含する。ＴＮＦ−αレベルの低減又はＰＤＥ４の阻害により改善される疾病及び障害は、当技術分野では周知であり、本明細書に記載されている。本発明の特定の方法は、ＴＮＦ−α阻害剤として用いられる化合物に伴われる副作用を低減又は回避する。本発明のその他の特定の方法は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのラセミ体の使用に伴う副作用を低減又は回避する。
【００３４】
本発明の特定の方法は、限定されるものではないが、充実腫瘍癌、血液由来癌及び炎症性疾患をはじめとする疾病及び障害の治療又は予防方法を含む。
【００３５】
化合物Ａ又はその製薬上許容される多形体、プロドラッグ、塩、包接物、溶媒和物若しくは水和物を含む、本発明の医薬及び投与剤形は、本発明の方法において使用できる。
【００３６】
理論に制限されるものではないが、化合物ＡはＴＮＦ−α産生を阻害できると考えられている。したがって、本発明の第１の実施形態は、異常なＴＮＦ−α産生を示す細胞を、有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物と接触させることを含む、ＴＮＦ−α産生の阻害方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、異常なＴＮＦ−α産生を示す哺乳動物細胞を、有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物と接触させることを含む、ＴＮＦ−α産生の阻害方法に関する。
【００３７】
本発明はまた、患者におけるＴＮＦ−αレベルの低減により改善される障害の治療又は予防方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物を投与することを含む方法に関する。
【００３８】
本発明のさらなる実施形態は、患者における、限定されるものではないが、充実腫瘍、血液由来腫瘍、白血病及び特に多発性骨髄腫をはじめとする癌の治療又は予防方法であって、このような治療又は予防を必要とする、特に、哺乳動物である患者に、治療上有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物を投与することを含む方法に関する。
【００３９】
もう１つの実施形態では、本発明は、ＰＤＥ４を、有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物と接触させることを含む、ＰＤＥ４の阻害方法に関する。
【００４０】
もう１つの実施形態では、本発明は、細胞を、有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物と接触させることを含む、細胞におけるｃＡＭＰレベルの制御方法に関する。本明細書において、用語「ｃＡＭＰレベルの制御」とは、細胞においてアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＡＭＰ）の分解速度を防止若しくは低減すること、又は細胞、好ましくは哺乳動物細胞、より好ましくはヒト細胞中に存在するアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート量を増加させることを含む。特定の方法では、ｃＡＭＰ分解速度が、本発明の化合物と接触していない対応の細胞における速度と比べて、約１０、２５、５０、１００、２００又は５００パーセントまで低減される。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態は、患者におけるＰＤＥ４の阻害により改善される疾病又は障害の治療又は予防方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物を投与することを含む方法に関する。ＰＤＥ４の阻害により改善される疾患としては、限定されるものではないが、喘息、炎症（例えば、再灌流による炎症）、慢性又は急性閉塞性肺疾患、慢性又は急性肺炎症性疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病又は大腸炎が挙げられる。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態は、患者における鬱病、喘息、炎症（例えば、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性皮膚疾患、再灌流による炎症）、慢性又は急性閉塞性肺疾患、慢性又は肺炎症性疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病又は大腸炎の治療又は予防方法であって、このような治療又は予防を必要とする、特に、哺乳動物である患者に、治療上又は予防上有効な量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物を投与することを含む方法に関する。
【００４３】
本発明の個別の実施形態は、骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）の治療又は予防方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。ＭＤＳとは、造血幹細胞疾患の多様な群を指す。ＭＤＳは、形態及び成熟に障害のある細胞骨髄（骨髄造血不全）、効果のない血液細胞産生に起因する、末梢血球減少、及び急性白血病に進行する可変性のリスクを特徴とする。The Merck Manual 953 (第17版、1999)及びListら、1990、J. Clin. Oncol. 8:1424頁、MDS参照。
【００４４】
本発明の個別の実施形態は、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の治療又は予防方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、造血幹細胞のクローン異常を特徴とする疾患の群を指す。例えば、Current Medical Diagnosis & Treatment、499頁(第37版、Tierneyら編、Appleton & Lange、1998)参照。
【００４５】
本発明はまた、複合性局所性疼痛症候群の治療、予防又は管理方法であって、このような治療、予防又は管理を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。特定の実施形態では、投与は、患者における複合性局所性疼痛症候群の症候の軽減又は回避に向けて行われる手術又は理学療法の前、その間又はその後である。
【００４６】
本発明の特定の方法では、立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容される多形体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物は、少なくとも１種の追加の治療剤と併用投与される。追加の治療剤の例としては、限定されるものではないが、抗癌剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤及び充血除去剤が挙げられる。
【００４７】
４．１．合成及び調製
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのラセミ体は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０２０，３５８号の方法を用いて容易に調製される。
【００４８】
化合物Ａは、当技術分野で公知の技術によってラセミ化合物から単離できる。例としては、限定されるものではないが、キラル塩の形成とキラル又は高速液体クロマトグラフィー「ＨＰＬＣ」の使用、及びキラル塩の形成と結晶化が挙げられる。例えば、Jacques, J.ら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience、New York、1981);Wilen, S. H.ら、Tetrahedron 33:2725頁(1977);Eliel, E.L.、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962);及びWilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)参照。
【００４９】
特定の方法では、化合物Ａを、３−アセトアミドフタル酸無水物と（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エタ−２-イルアミンのキラルアミノ酸塩から合成する。（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エタ−２-イルアミンのキラルアミノ酸塩としては、限定されるものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、４−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、３アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン及びＮ−アセチル−ロイシンのＬ異性体を用いて形成された塩が挙げられる。特定のキラルアミノ酸塩として、メタノールに溶かした、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エタ−２-イルアミン及びＮ−アセチル−Ｌ−ロイシンから分割される、（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エタ−２-イルアミンＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩がある。
【００５０】
４．２．治療方法
本発明は、患者におけるＴＮＦ−αレベルの低減により改善される疾病又は障害の治療及び予防方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物を投与することを含む方法を包含する。
【００５１】
ＴＮＦ−αの阻害により改善される疾患としては、限定されるものではないが、心疾患、例えば、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素媒介性敗血性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植片拒絶及び心筋梗塞；充実腫瘍、例えば限定されるものではないが、肉腫、癌腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫など；血液由来腫瘍、例えば限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」、急性前骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単芽球性白血病、急性赤血球白血球性白血病、急性巨核芽球白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ急性白血病、急性未分化型白血病、慢性骨髄球性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ性白血病「ＣＬＬ」、毛様細胞性白血病、多発性骨髄腫ならびに急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性及び骨髄球性白血病などが挙げられる。
【００５２】
本発明の特定の方法は、追加の治療剤（すなわち化合物Ａ以外の治療薬）の投与をさらに含む。追加の治療剤の例としては、限定されるものではないが、抗癌剤、例えば、限定されるものではないが、アルキル化剤、ニトロゲン・マスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、トリアゼン、ギ酸類似体（ａｎａｌｏｆｓ）、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤及び抗癌ワクチンが挙げられる。
【００５３】
具体的な追加の治療剤としては、限定されるものではないが、アシビシン（ａｃｉｖｉｃｉｎ）、アクラルビシン、アコダゾールヒドロクロリド（ａｃｏｄａｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、アメタントロンアセテート（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アスパラギナーゼ、アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）、アザシチジン、アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）、アゾトマイシン、バチマスタット（ｂａｔｍａｓｔａｔ）、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロリド（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ビスナフィドジメシレート（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ  ｄｙｍｅｓｙｌａｔｅ）、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシンヒドロクロリド（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）、クロラムブシル、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、デザグアニンメシレート（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）、エンプロメート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）、エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、エソルビシンヒドロクロリド（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フロクリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、リン酸フルダラビン、フルロウラシル、フルロシタビン（ｆｌｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フォスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシンヒドロクロリド（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、イフォス���ァミド、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンγ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、ロムスチン、ロソキサントロンヒドロクロリド（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、マイタンシン、メクロレタミンヒドロクロリド（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）、マイトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、マイトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、マイトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）、マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、マイトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ピロキサントロンヒドロクロリド（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プリカマイシン、プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシンヒドロクロリド、ピラゾフリン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ）、リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｒｉｍｉｄｅ）、サフィンゴル（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、サフィンゴルヒドロクロリド（ｓａｆｉｎｇｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セムスチン、シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、テロキサントロンヒドロクロリド（ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テストラクトン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、トレスト��ンアセテート（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、トリシリビンホスフェート（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、ツブロゾールヒドロクロリド（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ウラシルマスタード、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、ビネピジンスルフェート（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ビングリシネートスルフェート（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンロイロシンスルフェート（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、酒石酸ビノレルビン、ビンロシジンスルフェート（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンゾリジンスルフェート（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ボロゾール、ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、ジノスタチン、ゾルビシンヒドロクロリド（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）が挙げられる。その他の抗癌剤としては、限定されるものではないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）、抗背側化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調節因子、アポトーシス制御因子、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎｓ）、ベンゾイルスタウロスポリン（ｂｅｎｚｏｙｌｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）、βラクタム誘導体、β−アレチン（ａｌｅｔｈｉｎｅ）、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ビサジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）、ビストラテン（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ）Ａ、ビゼレシン、ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）、ブロピリミン、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、ブチオニンスルフォキサミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体���カナリポックスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロールン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシン（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ）Ａ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシディン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビンオクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｎ）、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デヒドロジデムニン（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキサメタゾン、デキシフォスファミド（ｄｅｓｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ダイデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−、ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン、エプリステリド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム、フィナステリド、
フラボピリドール、フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシンヒドロクロリド（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フォルフェニメックス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘレギュリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン（ｉdａｒｕｂｉｃｉｎ）、イドキシフェン、イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、ヨードドキソルビシン、イポメアノール（ｉｐｏｍｅａｎｏｌ）、４−、イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イルソグラジン、イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ、イタセトロン、ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）、カハラリド（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ）Ｆ、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｎ）、ロムブリシン（ｌｏｍｂｒｉｃｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、ロニダミン、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｒｏｎｅ）、ロバスタチン、ロキソリビン（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテキサフィリン（ｌｕｔｅｔｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、リソフィリン、溶解ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、マイトマイシン類似体、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトトキシン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ、��ピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子１−をベースとする治療、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）、ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド酸化防止剤、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、オサテロン、オキサリプラチン、オキザウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｒｉｎｅ）、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペルデシン（ｐｅｌｄｅｓｉｎｅ）、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、ペルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）、ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金複合体、白金化合物、白金−トリアミド複合体、ポルフィマー間トリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピル ビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａをベースとする免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類のプロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｒｉｎｅ）、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド、ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）、ルビギノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂ１、ルボキシル、サフィンゴル（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、サイントピン（ｓａｉ��ｔｏｐｉｎ）、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ  １ミメティックス、セムスチン、セネセンス（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテイト、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｉｃｄ）、スピカマイシンＤ、スピロムスイン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、過剰活動性血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）、トロンボポエチン、トロンボポエチンミメティック、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）、甲状腺刺激ホルモン、チンエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセンビクロリド、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、泌尿生殖器洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ、ベクター系、赤血球遺伝子治療、ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）、ベラミン、ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ボロゾール、ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）、ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）及びジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【００５４】
本発明はさらに、患者におけるＰＤＥ４の阻害により改善される疾病又は障害の治療又は予防方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａ、又はその製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物を投与することを含む方法を包含する。ＰＤＥ４の阻害により改善される障害としては、限定されるものではないが、喘息、炎症、慢性又は急性閉塞性肺疾患、慢性又は急性肺炎症性疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、大腸炎、潰瘍性大腸炎及び関節炎又は再灌流による炎症が挙げられる。好ましい実施形態では、治療又は予防対象の疾病又は障害は、慢性閉塞性肺疾患である。
【００５５】
本発明の特定の方法は、限定されるものではないが、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤及び充血除去剤などの追加の治療剤の投与を含み得る。このような追加の治療剤の例としては、限定されるものではないが、抗ヒスタミン薬、限定されるものではないがエタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン及びフェノチアジンなど、抗炎症薬、限定されるものではないが、アスピリン、サリシレート、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラック、フェナメート（ｆｅｍａｎａｔｅｓ）、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、ピラゾロン誘導体を含むＮＳＡＩＤＳ、並びにステロイド、例えば限定されるものではないが、皮質ステロイド及び副腎皮質ステロイドなどが挙げられる。
【００５６】
本発明の特定の方法は、薬剤−薬剤相互作用及びラセミ置換フェニルエチルスルホンをはじめとする、このような疾患の治療に用いられる薬剤に伴われるその他の副作用を回避又は低減する。理論に制限されるものではないが、立体異性体として純粋な化合物Ａはさらに、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのラセミ体よりも、全体的に改善された治療有効性、又は治療指数を提供できる。例えば、ある状況では、同レベルの有効性を得るために、より少量の薬剤を投与すればよい。
【００５７】
先に記載した様に、本発明の活性な化合物（すなわち、化合物Ａ）を、広範な疾病及び障害の治療又は予防に使用できる。しかし、疾病又は症状の急性又は慢性管理における本発明の特定の有効成分の予防又は治療用量の程度は、疾病又は症状の性質及び重症度、並びに有効成分が投与される経路に応じて変わる。用量及びおそらくは投与頻度はまた、年齢、体重及び個々の患者の応答にしたがって変わる。当業者ならば、このような要因を十分に考慮して、適した投薬計画を容易に選択することができる。一般に、本明細書に記載された症状に対する、推奨日用量範囲は、単回の１日１回投与、好ましくは１日の間の分割投与と考えて、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内にある。より具体的には、日用量を１日２回、等しく分割された用量で投与する。具体的には、日用量範囲は、１日当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より具体的には１日当たり約１０ｍｇと２００ｍｇの間である。具体的には、日用量を、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇの投与剤形で投与することができる。患者の管理では、治療は、患者の全身の応答に応じて、単回用量又は分割用量のいずれかとして、低用量、おそらくは１日当たり約１ｍｇ〜約２５ｍｇで開始しなくてはならず、必要に応じて最大約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇまで増加する。あるいは、日用量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００５８】
当業者には明らかであるが、本明細書に開示した範囲外の有効成分の投与量を用いる必要がある場合もある。さらに、臨床医学者又は治療医師は、個々の患者の応答に関連して、治療をどのように及び何時、中断、調節又は終結するかということはわかっていということを注記する。
【００５９】
本明細書において、語句「治療上有効な量」、「予防上有効な量」及び「治療上又は予防上有効な量」とは、前記の投与量及び投与頻度スケジュールを包含する。当業者には容易にわかるように、種々の治療上有効な量を、種々の疾病及び障害に適用できる。同様に、このような疾患を治療又は予防するのに十分であるが、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのラセミ体に伴う副作用を引き起こすのには不十分である量、又は副作用を軽減するのに十分な量も、前記の投与量及び投与頻度スケジュールに包含される。
【００６０】
４．３．医薬組成物
化合物Ａ、又はその製薬上許容される多形体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物を含む医薬組成物及び単一の単位投与剤形は本発明に包含される。本発明の個々の投与剤形は、経口、粘膜（直腸、経鼻又は経膣など）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内又は静脈内など）、舌下、経皮、口腔内又は局所投与に好適でありうる。
【００６１】
本発明の医薬組成物及び投与剤形は、立体異性体として純粋な化合物Ａ、又は製薬上許容されるプロドラッグ、代謝物、多形体、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物を含む。本発明の医薬組成物及び投与剤形は、典型的には、１以上の製薬上許容される賦形剤を含む。
【００６２】
本実施形態により包含される特定の医薬組成物は、立体異性体として純粋な化合物Ａ、又は製薬上許容される多形体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物若しくは包接物、及び、少なくとも１つの追加の治療剤を含む。かかる追加の治療剤の例には、限定されるものではないが、第４．２節において例示したものなどの抗癌剤及び抗炎症治療剤（これに限定されるものではない）が含まれる。
【００６３】
本発明の単一の単位投与剤形は、患者への経口、粘膜（経鼻、舌下、経膣、口腔内又は直腸など）、非経口（皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内又は動脈内など）、あるいは経皮投与に好適でありうる。投与剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤、キャプレット、カプセル剤（ゼラチン製軟カプセル剤）、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布）、糊剤、粉剤、包帯剤、クリーム、硬膏剤、溶剤、パッチ、エアゾール（例：経鼻スプレー又は吸入剤）、ゲル剤；経口又は粘膜投与に好適な液体投与剤形、例えば懸濁剤（例：水性若しくは非水性液体懸濁剤、水中油乳剤、又は油中水液状乳剤）、溶剤及びエリキシル剤；患者への非経口投与に好適な液体投与剤形；及び、患者への非経口投与に好適な液体投与剤形を得るために再構成することができる滅菌固体（例：結晶質又は非結晶質）が挙げられる。
【００６４】
本発明の投与剤形の組成、形状及び種類は、典型的にその用途に応じて異なる。例えば、炎症又はその関連疾患の急速な処置に使用する投与剤形は、同疾患の慢性処置に使用される投与剤形よりも多量の１以上の有効成分を含みうる。同様に、非経口投与剤形は、同疾患又は障害の治療に使用される経口投与剤形よりも少量の１以上の有効成分を含みうる。本発明により包含される特定の投与剤形が他のものと異なりうるこれらの及び他の方法は、当業者には容易に理解することができるだろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
【００６５】
典型的な医薬組成物及び投与剤形は１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は医薬分野の当業者に周知であり、本明細書に好適な賦形剤の例を記載するが、これに限定されるものではない。特定の賦形剤を医薬組成物又は投与剤形に組み込むことが好適かどうかは、当業者に周知の種々の要因により異なり、そのような要因としては、限定するものではないが、投与剤形を患者に投与する方法がある。例えば、錠剤などの経口投与剤形は、非経口投与剤形の使用には適していない賦形剤を含むこともある。特定の賦形剤が適しているか否かもまた投与剤形に含まれる特定の有効成分に応じて異なる。
【００６６】
本発明のラクトース非含有組成物は、当業者に周知であり、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に挙げられている賦形剤を含みうる。一般的には、ラクトース非含有組成物は、薬学的に混合可能でありかつ製薬上許容される量の有効成分、結合剤／増量剤及び滑沢剤を含む。好ましいラクトース非含有投与剤形には、有効成分、微晶質セルロース、糊化デンプン及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００６７】
本発明はさらに、有効成分を含む無水医薬組成物及び投与剤形を包含する。なぜなら、水によって分解が促進される化合物もありうるためである。例えば、水の添加（例えば５％）は、貯蔵寿命や経時的な製剤の安定性などの性質を確認するために、長期間にわたる保管をシュミレートする手段として医薬分野では広く許容されている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第２版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照のこと。要するに、水及び熱によって分解が加速される化合物もある。従って、水が製剤に及ぼす影響は非常に重要である。なぜなら、一般的には製剤の製造、取り扱い、包装、保管、出荷及び使用の際に水分及び／又は湿気が存在するためである。
【００６８】
本発明の無水医薬組成物及び投与剤形は、無水又は低水分の成分を用いて、低水分又は低湿気条件下にて調製しうる。ラクトース、及び一級又は二級アミンを含む少なくとも１種の有効成分を含有する医薬組成物及び投与剤形は、製造、包装及び／又は保存の際に水分及び／又は湿気と実質的に接触することが予測される場合には無水であることが好ましい。
【００６９】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存する必要がある。従って無水組成物は、水への露出を防ぐことが知られている物質を用いて包装することが好ましい。そのため、該組成物を適切な形式のキットに入れることができる。適切な包装の例としては、限定するものではないが、密封したホイル、プラスチックなど、単位用量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられる。
【００７０】
本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低減する１以上の化合物を含む医薬組成物及び投与剤形を包含する。そのような化合物は、本明細書中「安定剤」といい、これには限定されるものではないが、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝剤が含まれる。
【００７１】
賦形剤の両及び種類と同様に、投与剤形に含まれる有効成分の量及び特定の種類もまた、限定するものではないが、患者への投与経路などの要因により異なりうる。しかしながら、本発明の典型的な投与剤形は、化合物Ａ、又は製薬上許容される塩、溶媒和物、包接物、水和物、多形体若しくはプロドラッグを、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内で、朝の単回投与の日用量として、しかし好ましくは食事の摂取において１日を通じて分割用量として提供する。より具体的には、日用量は等分した量で１日２回投与する。具体的には、日用量範囲は、１日当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より具体的には１日当たり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇである。患者の管理において、治療は低用量（おそらく約１ｍｇ〜約２５ｍｇ）で開始する必要があり、必要であれば、患者の全身的な応答に応じて、単回用量又は分割用量として１日当たり約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇまで増大させる。
【００７２】
４．３．１．経口投与剤形
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、限定するものではないが、錠剤（例えばチュアブル錠）、キャプレット、カプセル剤又は液剤（例えば着味シロップ）などの個々の投与剤形として製剤化することができる。かかる投与剤形は、予め計量した量の有効成分を含み、当業者に周知の製薬方法により調製しうる。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton PA (1990)参照。
【００７３】
本発明の典型的な経口投与剤形は、慣用の医薬調剤方法に従って、有効成分を少なくとも１つの賦形剤と緊密に混合することによって調製する。賦形剤は、投与に所望する製剤の形態に応じて種々の形態をとることができる。例えば、経口液体投与剤形又はエアゾール投与剤形での使用に適した賦形剤には、限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存剤、着色剤などが含まれる。固形経口投与剤形（例えば粉剤、錠剤、カプセル剤及びキャプレット）での使用に適した賦形剤には、限定されるものではないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などが含まれる。
【００７４】
投与の容易性の点から、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位剤形であり、この場合、固形賦形剤を使用する。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性手法によりコーティングしてもよい。このような投与剤形は任意の薬学の方法により調製することができる。一般的には、医薬組成物及び投与剤形は、有効成分を、液状担体、微粉末化固形担体又はそれら両方と、均一にかつ緊密に混合し、その後、必要であれば生成物を所望の外観に形成することにより調製する。
【００７５】
例えば、錠剤は、圧縮又は成型により調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械において、粉末又は顆粒など自由に流動する形態の有効成分を、場合により賦形剤と混合してから圧縮することにより調製しうる。成型した錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成型することにより調製しうる。
【００７６】
本発明の経口投与剤形に使用しうる賦形剤の例は、結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤が含まれる。本発明の医薬組成物及び投与剤形に使用するのに適切な結合剤には、限定するものではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン若しくは他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカントガム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、糊化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微晶質セルロース、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００７７】
本明細書に開示する医薬組成物及び投与剤形に使用するのに適切な増量剤の例としては、限定するものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、糊化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物に含まれる結合剤／増量剤は、典型的には医薬組成物及び投与剤形の約５０〜約９９重量％の量で存在する。
【００７８】
適切な微晶質セルロースの形態としては、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１及びＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAより入手可能）として販売されている物質が挙げられる。適切な結合剤の例は、微晶質セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物（ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている）である。適切な無水若しくは低水分の賦形剤若しくは添加剤としてはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びデンプン１５００ＬＭが含まれる。
【００７９】
水性環境に晒された際に錠剤が崩壊するように、崩壊剤を本発明の組成物に使用する。崩壊剤を多く添加しすぎると、錠剤は瓶中で崩壊してしまう。崩壊剤が少なすぎると、崩壊が所望の時間又は所望の条件で起こらない可能性がある。従って、有効成分の放出を不利に変更しない程度の、多すぎず少なすぎない、十分な量の崩壊剤を用いて本明細書に開示する固形経口投与剤形を成形する必要がある。使用する崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変更するが、当業者であれば容易に決定できる。典型的には、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、具体的には約１〜約５重量％の崩壊剤を医薬組成物に使用しうる。
【００８０】
本発明の医薬組成物及び投与剤形に使用しうる崩壊剤には、限定するものではないが、アガー−アガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、糊化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が含まれる。
【００８１】
本発明の医薬組成物及び投与剤形に使用しうる滑沢剤には、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、アガー、及びそれらの混合物が含まれる。他の滑沢剤としては、例えば、シロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL 200、W. R. Grace Co.(Baltimore, MD)製）、合成シリカの凝固エアゾール（Degussa Co.(Plano, Texas)より販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱性二酸化ケイ素製品；Cabot Co.(Boston, Mass)より販売）、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は場合により添加してもよく、典型的に医薬組成物又は投与剤形の約１重量％未満の量で添加される。
【００８２】
４．３．２．遅延放出投与剤形
当業者に周知の徐放性手段又はデリバリーデバイスにより本発明の有効成分を投与することができる。例えば限定されるものではないが、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；及び第５，７３３，５６６号に記載されているようなものがあり、上記特許の開示内容を参照により本明細書に組み入れる。これらの投与剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組み合わせを用いて、１種以上の有効成分の遅延又は制御放出を提供するために使用し、種々の比率の所望の放出プロファイルを提供しうる。当業者に公知の適切な徐放性製剤としては本明細書に開示するものが挙げられるが、本発明の有効成分と共に使用するものを容易に選択することができる。従って本発明は、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、ゲルカップ及びキャプレットなどの経口投与に適切でありかつ制御放出に適合する単一の単位投与剤形を包含するものである。
【００８３】
全ての徐放性医薬品は、非制御医薬品により達成される薬物療法を改善するという共通の目的をもつ。理想的には、最適に設計された徐放性製剤を医療に使用することは、最短の時間で症状を治癒又は管理するために用いられる薬物の量が最小となるという特徴をもつ。徐放性製剤の利点としては、薬物活性時間の延長、投与頻度の減少、及び患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、徐放性製剤を用いることにより、作用開始時間又は薬物血中レベルなどの他の性質に影響を及ぼし、それにより副作用（有害作用）の発生にも影響を及ぼしうる。
【００８４】
最も徐放性を示す製剤は、所望の治療効果を速やかに示す量の薬物（有効成分）を最初に放出し、そして長期間にわたってこの治療又は予防効果のレベルを維持するような量の薬物を段階的かつ連続的に放出するように設計する。体内の薬物レベルを一定に維持するには、代謝されて体外に排出される薬物の量と置き換わるような速度で薬物が投与剤形から放出されなければならない。有効成分の徐放性は、種々の要因、例えば限定するものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的状態若しくは化合物により誘発されうる。
【００８５】
４．３．３．非経口投与剤形
非経口投与剤形を、患者に、限定されるものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋内及び動脈内をはじめとする種々の経路で投与することができる。通常、その投与は患者の混入物質に対する生来の防御を回避するので、非経口投与剤形は無菌であるか、又は患者への投与の前に滅菌できることが好ましい。非経口投与剤形の例としては、限定されるものではないが、注射用溶液、注射用に製薬上許容されるビヒクルに溶解又は懸濁させ得る乾燥製剤、注射用懸濁液及び乳液が挙げられる。
【００８６】
本発明の非経口投与剤形を提供するために使用できる好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、限定されるものではないが、注射用水ＵＳＰ、水性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、生理食塩水、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液など、水混和性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなど、非水性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、トウモロコシオイル、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマオイル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
【００８７】
また、本明細書に開示された１種又は複数の有効成分の溶解性を高める化合物を、本発明の非経口投与剤形に組込むこともできる。
【００８８】
４．３．４．経皮、局所及び粘膜投与剤形
本発明の経皮、局所及び粘膜投与剤形としては、限定されるものではないが、眼用溶液、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム、ローション、軟膏、ジェル剤、溶剤、乳剤、懸濁剤又は当業者に公知の他の剤形が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版及び第18版、Mack Publishing、Easton PA (1980及び1990)、並びにIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia (1985)参照。口腔内の粘膜組織の治療に適した投与剤形は、マウスウォッシュ又は経口ジェルとして製剤することができる。さらに、経皮投与剤形としては、皮膚に適用し、特定の期間つけて所望の量の有効成分を浸透させることができる、「リザーバー型」又は「マトリックス型」パッチが挙げられる。
【００８９】
本発明によって包含される、経皮、局所及び粘膜投与剤形を提供するために使用できる、好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及びその他の材料は、製薬の技術分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は投与剤形が適用される特定の組織によって異なる。その事実を考慮して、典型的な賦形剤としては、限定されるものではないが、非毒性であり、製薬上許容される、ローション、チンキ、クリーム、乳剤、ジェル剤又は軟膏を形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びその混合物が挙げられる。また、必要に応じて、医薬組成物及び投与剤形に保湿剤又は湿潤剤を加えることもできる。このようなさらなる成分の例は、当技術分野では周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版及び第18版、Mack Publishing、Easton PA (1980及び1990)参照。
【００９０】
治療対象の特定の組織に応じて、さらなる成分を、本発明の有効成分での治療の前に、それと同時に、又はその後に用いることができる。例えば、有効成分の組織への送達を補助するために浸透促進薬を使用できる。好適な浸透促進薬としては、限定されるものではないが、アセトン、エタノール、オレイル及びテトラヒドロフリルなどの種々のアルコール、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンなどのピロリドン、コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）、尿素及びＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）などの種々の水溶性又は不溶性糖エステルが挙げられる。
【００９１】
また、医薬組成物若しくは投与剤形の、又は医薬組成物若しくは投与剤形が適用される組織のｐＨを調節して、１種又は複数の有効成分の送達を改良することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は緊張度を調節して送達を改良することができる。また、医薬組成物又は投与剤形にステアレートなどの化合物を加えて、送達を改良するために１種又は複数の有効成分の親水性又は親油性を有利に変更することができる。この関連で、ステアレートは、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達促進又は浸透促進剤として用いることができる。得られた組成物の特性をさらに調節するために、有効成分の種々の塩、水和物又は溶媒和物を用いることができる。
【００９２】
４．３．５．キット
通常、本発明の有効成分は、患者に同時に又は同一の投与経路で投与されないことが好ましい。したがって、本発明は、開業医によって用いられれば、患者への適当量の有効成分の投与を簡単にすることができるキットを包含する。
【００９３】
本発明の通常のキットは、化合物Ａ、又はその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接物、多形体若しくはプロドラッグの単位投与剤形と、第２の有効成分の単位投与剤形とを含む。第２の有効成分の例としては、限定されるものではないが、前記４．２節に列挙したものが挙げられる。
【００９４】
本発明のキットはさらに、有効成分を投与するために用いられる装置を含み得る。このような装置の例としては、限定されるものではないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ及び吸入器が挙げられる。
【００９５】
本発明のキットはさらに、１種又は複数の有効成分を投与するために用いることができる製薬上許容されるビヒクルを含み得る。例えば、有効成分が、非経口投与のために再構成されなくてはならない固体形態で提供される場合には、キットは、そこで有効成分を溶解して、非経口投与に適した、微粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる、適したビヒクルの密閉容器を含み得る。製薬上許容されるビヒクルの例としては、限定されるものではないが、注射用水ＵＳＰ、水性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、生理食塩水、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル注射液など、水混和性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなど、並びに非水性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、トウモロコシオイル、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマオイル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどが挙げられる。
【実施例】
【００９６】
５．実施例
５．１．実施例１：２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの合成
酢酸（２０ｍＬ）に溶かした１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び３−アセトアミドフタル酸無水物（７５１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を還流で１５時間加熱した。溶媒を真空除去すると、オイルが得られた。得られたオイルのクロマトグラフィーにより、生成物が黄色固体として得られた（１．０ｇ、収率５９％）：融点１４４℃；
2010106033.tif 000005
Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ７Ｓの分析計算値：Ｃ，５７．３８；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．８３。
【００９７】
５．２．実施例２：（＋）２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの合成
３−アミノフタル酸の調製
窒素雰囲気下、２．５ＬのＰａｒｒ水素添加装置に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）、３−ニトロフタル酸（７５．０ｇ、３５５ｍｍｏｌ）及びエタノール（１．５Ｌ）を入れた。反応容器に、最大５５ｐｓｉまで水素を装入した。水素圧を５０と５５ｐｓｉの間に保ちながら、混合物を１３時間振盪した。水素を放出させ、混合物を窒素で３回パージした。懸濁液をセライトベッドを通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空濃縮した。得られた固体をエーテルで再度スラリーにし、真空濾過によって単離した。固体を恒量まで真空乾燥させると、５４ｇ（収率８４％）の３−アミノフタル酸が黄色の生成物として得られた。
【００９８】
2010106033.tif 000006
【００９９】
３−アセトアミドフタル酸無水物の調製
１Ｌの三口丸底フラスコに、機械撹拌器、温度計及び冷却器を取り付け、３−アミノフタル酸（１０８ｇ、５９６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５５０ｍＬ）を入れた。この反応混合物を還流で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、さらにもう１時間かけて０〜５℃に冷却した。真空濾過によって結晶固体を回収し、エーテルで洗浄した。固体生成物を周囲温度で恒量まで真空乾燥させると、７５ｇ（収率６１％）の３−アセトアミドフタル酸無水物が白色の生成物として得られた。
【０１００】
2010106033.tif 000007
【０１０１】
２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エタ−２−イルアミンの分割
３Ｌの三口丸底フラスコに、機械撹拌器、温度計及び冷却器を取り付け、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エタ−２−イルアミン（１３７．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン（５２ｇ、３００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１．０Ｌ）を入れた。撹拌したスラリーを還流で１時間加熱した。撹拌した混合物を周囲温度まで放冷し、周囲温度でさらに３時間撹拌を続けた。このスラリーを濾過し、メタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。固体を風乾し、次いで、周囲温度で恒量まで真空乾燥させると、１０９．５ｇ（収率９８％）の粗成生物（８５．８％ｅｅ）が得られた。この粗固体（５５．０ｇ）とメタノール（４４０ｍＬ）を１時間還流に導き、室温に冷却し、さらに３時間周囲温度で撹拌した。このスラリーを濾過し、フィルターケーキをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。固体を風乾し、次いで、３０℃で恒量まで真空乾燥させると、４９．６ｇ（９０％回収）の（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エタ−２−イルアミン−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩（９８．４％ｅｅ）が得られた。キラルＨＰＬＣ（Agilent Technologies製の１／９９ ＥｔＯＨ／２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０、Ｕｌｔｒｏｎ  Ｃｈｉｒａｌ  ＥＳ−ＯＶＳ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、０．５ｍＬ／分、２４０ｎｍ）：１８．４分（Ｓ異性体、９９．２％）、２５．５分（Ｒ異性体、０．８％）。
【０１０２】
化合物Ａの調製
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、機械撹拌器、温度計及び冷却器を取り付けた。反応容器に（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エタ−２−イルアミンＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩（２５ｇ、５６ｍｍｏｌ、９８％ｅｅ）、３−アセトアミドフタル酸無水物（１２．１ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２５０ｍＬ）を入れた。この混合物を一晩還流し、次いで、＜５０℃に冷却した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水（２５０ｍＬ×２）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ×２）、ブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させ、残渣を、エタノール（１５０ｍＬ）とアセトン（７５ｍＬ）を含む二成分溶媒から再結晶化させた。この固体を真空濾過によって単離し、エタノール（１００ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を６０℃で恒量まで真空乾燥させると、１９．４ｇ（収率７５％）の（Ｓ）−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオンが９８％ｅｅで得られた。キラルＨＰＬＣ（Agilent Technology製の１５／８５ ＥｔＯＨ／２０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ３．５、Ｕｌｔｒｏｎ  Ｃｈｉｒａｌ  ＥＳ−ＯＶＳ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、０．４ｍＬ／分、２４０ｎｍ）：２５．４分（Ｓ異性体、９８．７％）、２９．５分（Ｒ異性体、１．２％）。
2010106033.tif 000008
【０１０３】
５．３．実施例３：ＴＮＦ−α阻害
ヒト全血ＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αアッセイ
ヒト全血によるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α産生を阻害する化合物の能力を、ＰＢＭＣの代わりに新しく採取した全血を用いたという点以外は、基本的に、以下のヒトＰＢＭＣにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αアッセイについて記載されたように測定した(George Mullerら、1999、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9;1625〜1630頁)。ヒト全血ＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αＩＣ５０−２９４ｎＭ
マウスＬＰＳ誘導性血清ＴＮＦ−α阻害
この動物モデルで、先に記載された方法に従って化合物を調べた(Corralら、1996、Mol. Med 2:506〜515頁)。マウスＬＰＳ誘導性血清ＴＮＦ-α阻害（ＥＤ５０、ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）＝０．０５。
【０１０４】
ＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α産生
リポ多糖（ＬＰＳ）は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）などのグラム陰性菌によって産生される内毒素であり、これは、ＴＮＦ−αをはじめとする多数の炎症誘発性サイトカインの産生を誘導する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）では、ＬＰＳに応じて産生されるＴＮＦ−αは、全ＰＢＭＣの約５〜２０％を含む単球から誘導される。化合物を、ヒトＰＢＭＣからのＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α産生を阻害する能力について、先に記載されたように調べた(Mullerら、1996、J. Med Chem. 39:3238頁)。正常ドナー由来のＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅ(Pharmacia、Piscataway、NJ、USA)密度遠心分離によって得た。細胞を、１０％ＡＢ±ヒト血清(Gemini Bio-products、Woodland、CA、USA)、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン(Life Technologies)を添加したＲＰＭＩ(Life Technologies、Grand Island、NY、USA)で培養した。
【０１０５】
ＰＢＭＣ（２×１０５個細胞）を、９６ウェル平底Ｃｏｓｔａｒ組織培養プレート(Corning、NY、USA)に三連でプレーティングした。細胞を、化合物の不在下又は存在下で、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ(Sigma、St.Louis、MO、USA)で刺激した。化合物(Celgene、Corp.、Warren、NJ、USA)をＤＭＳＯ(Sigma)に溶解し、さらに使用直前に培養培地で希釈を行った。すべてのサンプルの最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％とした。化合物は、ＬＰＳ刺激の１時間前に細胞に加えた。細胞を５％ＣＯ２中、３７℃で１８〜２０時間インキュベートし、次いで、上清を回収し、培養培地で希釈し、ＴＮＦ−αレベルについてＥＬＩＳＡ(Endogen、Boston、MA、USA)でアッセイした。ＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α ＩＣ５０＝７７ｎＭ。
【０１０６】
ＩＬ−１β誘導性ＴＮＦ−α産生
炎症性疾患の経過の際には、ＴＮＦ-α産生は、細菌由来のＬＰＳによってよりもサイトカインＩＬ−１βによって刺激されることが多い。化合物を、ヒトＰＢＭＣからのＩＬ−１β誘導性ＴＮＦ−α産生を阻害する能力について、ＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ(Amersham Pharmacia、Piscataway、NJ、USA)での遠心分離によって原料白血球単位(Sera-Tec Biologicals、North Brunswick、NJ、USA)から単離し、１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地(Bio Whittaker、Walkersville、Maryland、USA)（完全培地）を入れた９６ウェル組織培養プレートに３×１０５個細胞／ウェルでプレーティングし、５％ＣＯ２にて加湿したインキュベーター中、３７℃で、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％中１０、２、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４及び０μＭの化合物（二連）で１時間前処理し、次いで、５０ｎｇ／ｍｌの組換えヒトＩＬ−１β（Ｅｎｄｏｇｅｎ）で１８時間刺激したという点以外は、ＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α産生について先に記載したようにして調べた。ＩＬ−β誘導性ＴＮＦ−α ＩＣ５０＝８３ｎＭ。
【０１０７】
５．４．実施例４：ＰＤＥ選択性
ＰＤＥ１、２、３、５及び６酵素アッセイ
ＰＤＥ４に対する化合物の特異性を、ウシＰＤＥ１、ヒト血小板由来ヒトＰＤＥ２、ＰＤＥ３及びＰＤＥ５(Hidaka及びAsano 1976、Biochem. Biophys. Acta 429:485頁、並びにNicholsenら、1991、Trend Pharmaco. Sci. 12:19頁)及びウシ網膜桿体外節由来ＰＤＥ６(Baehrら、1979、J. Biol. Chem.254:11669、及びGillespieら、1989、Mol. Pharm. 36:773頁)に対して単一濃度（１０μＭ）で調べることによって評価した。結果を表１に列挙する。
【０１０８】
ＰＤＥ７酵素アッセイ
ＰＤＥ７は、主にＴ細胞及び骨格筋で発現されるｃＡＭＰ選択的ＰＤＥである。ＩＬ−２及びＩＦＮ−γなどのＴ細胞由来のサイトカインは、ＰＤＥ７阻害によって調節可能である可能性がある。ＰＤＥ７は、先に記載されたように、Ｈｕｔ７８ヒトＴ細胞から陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製した(Bloom及びBeavo 1996、Proc. Natl. Acad Sci. USA 93:14188〜14192頁)。化合物は、以下の表１にＰＤＥ４について記載したように１０ｎＭ ｃＡＭＰの存在下でＰＤＥ７調製物に対して調べた。
【表１】
2010106033.tif 000009
2010106033.tif 000010
【０１０９】
５．５．実施例５：ＰＤＥ４阻害
ＰＤＥ４（Ｕ９３７細胞由来）酵素アッセイ
ＰＤＥ４酵素は、先に記載されたようにＵ９３７ヒト単球細胞からゲル濾過クロマトグラフィーによって精製した（Mullerら、1998、Bioorg. & Med Chem Lett 8:2669〜2674頁)。記載されたように、３０℃で、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１μＭ  ｃＡＭＰ、１０ｎＭ［３Ｈ］−ｃＡＭＰ中でホスホジエステラーゼ反応を３０分間実施し、煮沸することによって終結させ、１ｍｇ／ｍｌのヘビ毒で処理し、ＡＧ−ＩＸＳイオン交換樹脂(BioRad)を用いて分離した(Mullerら、1998、Bioorg. & Med Chem Lett 8:2669〜2674頁)。反応により利用可能な基質の１５％未満しか消費されなかった。結果を表１に列挙する。
【０１１０】
５．６．実施例６：ヒトＴ細胞アッセイ
ＳＥＢ誘導性ＩＬ−２及びＩＦＮ−γ産生
ブドウ球菌のエンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）は、グラム陽性菌である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）由来のスーパー抗原である。ＳＥＢは、特定のＴ細胞受容体Ｖβ鎖を発現するＴ細胞に特異的な好都合な生理学的刺激を提供する。ヒトＰＢＭＣ（約５０％のＴ細胞からなる）を、前記のように原料白血球単位から単離し、完全培地を入れた９６ウェル組織培養プレートに３×１０５個細胞／ウェルでプレーティングし、５％ＣＯ２、加湿インキュベーター中、３７℃で、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％中１０、２、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４及び０μＭの化合物（二連）で１時間前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍｌ  ＳＥＢ(Sigma Chemical Co.、St. Louis、MO、USA)で１８時間刺激した。ＩＬ−2及びＩＦＮ−γレベルは、ＥＬＩＳＡ(R&D Systems、Minneapolis、MN、USA)によって測定した。ＩＬ−２  ＩＣ５０＝２９１ｎＭ。ＩＦＮ−γ  ＩＣ５０＝４６ｎＭ。
【０１１１】
５．７．実施例６：ｃＡＭＰ上昇アッセイ
ＰＧＥ２誘導性ｃＡＭＰ上昇
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、単球、Ｔ細胞及びその他の白血球上のプロスタノイド受容体と結合し、その結果、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させ、細胞応答の阻害をもたらす。ＰＧＥ２とＰＤＥ４阻害剤の組合せは、これらの細胞種において相乗作用してｃＡＭＰレベルを上昇させ、ＰＧＥ２の存在下でＰＤＥ４阻害剤によって引き起こされたＰＢＭＣにおけるｃＡＭＰの上昇は、そのＰＤＥ４阻害剤の阻害活性と比例する。細胞内ｃＡＭＰは、以下のようにヒトＰＢＭＣにおいて測定した。ＰＢＭＣを前記のように単離し、ウェル当たり１×１０６個細胞でＲＰＭＩ−１６４０を入れた９６ウェルプレートにプレーティングした。この細胞を、３７℃、５％ＣＯ２、加湿インキュベーター中で、最終濃度２％のＤＭＳＯ中１００、１０、１、０．１、０．０１及び０μＭの化合物（二連）で１時間前処理した。次いで、この細胞をＰＧＥ２（１０μＭ）(Sigma)で１時間刺激した。この細胞をＨＣｌ、０．１Ｎ最終濃度を用いて溶解してホスホジエステラーゼ活性を阻害し、このプレートを−２０℃で凍結した。産生されたｃＡＭＰは、ｃＡＭＰ（低ｐＨ）イムノアッセイキット(R&D Systems)を用いて測定した。ラセミ化合物のＰＢＭＣ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０は３．０９μＭである。化合物Ａに対するＰＢＭＣ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０は１．５８μＭである。
【０１１２】
ヒト好中球におけるｃＡＭＰの上昇は、以下の通りに測定した。ＰＢＭＣを、原料白血球(Sera-Tec Biologicals)からＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ(Amersham Pharmacia)での遠心分離によって回収した。得られた赤血球／多形核細胞（ＰＭＮ）ペレットをハンクス平衡塩溶液(Bio Whittaker)に再懸濁し、等容量の０．９％生理食塩水に溶かした３％デキストランＴ−５００(Amersham Pharmacia)と混合した。赤血球を２０分間沈降させ、ＰＭＮを回収し、４℃、１２０ｒｐｍで８分間遠心分離した。残存する赤血球を冷０．２％生理食塩水に３０秒間溶解し、等容量の１．６％生理食塩水を加えることによって細胞を等張性に回復させた。ＰＭＮは、４℃、１２００ｒｐｍで８分間遠心分離し、次いで、ＲＰＭＩ−１６４０に再懸濁し、先にＰＢＭＣについて記載したようにｃＡＭＰ上昇についてアッセイした。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（Becton Dickinson、San Jose、CA、USA）でのフローサイトメトリーによって、ＰＭＮは約７４％のＣＤ１８／ＣＤ１１ｂ＋、７１％のＣＤ１６＋ＣＤ９＋好中球であることがわかった。結果を表２に示す。
【０１１３】
ｆＭＬＦ誘導性ＬＴＢ４産生
Ｎ−ホルミル−メチオニン−ロイシン−フェニルアラニン（ｆＭＬＦ）は、好中球を、迅速に脱顆粒し、遊走し、内皮細胞と接着し、アラキドン酸代謝の産物であり、それ自体が好中球化学誘引物質であるロイコトリエンＬＴＢ４を放出するよう活性化する細菌由来ペプチドである。化合物を、ｆＭＬＦ誘導性好中球ＬＴＢ４産生を阻止する能力について、先に記載されたように(Hatzelmann及びSchudt 2001、J. Pharm. Exp. Ther. 297:267〜279頁)ではあるが、以下の変更を加えて調べた。好中球を前記のように単離し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ＰＨ７．２を含有する、カルシウム又はマグネシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水(Bio Whittaker)に再懸濁し、１．７×１０６個細胞／ウェルの濃度で９６ウェル組織培養プレートにプレーティングした。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、５０μＭ  チメロサール(Sigma)／１ｍＭ  ＣａＣｌ２／１ｍＭ  ＭｇＣｌ２で１５分間処理し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度０．０１％中１０００、２００、４０、８、１．６、０．３２、０．０６４及び０ｎＭの化合物（二連）で１０分間処理した。好中球を、１μＭ  ｆＭＬＦで３０分間刺激し、次いで、メタノールを加えることによって（最終濃度２０％）溶解し、ドライアイス／イソプロパノール浴で１０分間かけて凍結した。溶解物は、競合ＬＴＢ４  ＥＬＩＳＡ(R&D Systems)によってＬＴＢ４含量を測定するまで、−７０℃で保存した。結果を表２に示す。
【０１１４】
ザイモサン誘導性ＩＬ−８産生
ザイモサンＡ又は熱死滅させた酵母サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）は、好中球表面で接着分子Ｍａｃ−１と結合し、食作用、細胞活性化及びＩＬ−８産生を誘導する。ザイモサン誘導性ＩＬ−８産生を、先に記載されたようではあるが(Auら、1998、Brit. J. Pharm. 123:1260〜1266頁)、以下の変更を加えて測定した。ヒト好中球を前記のように精製し、３×１０５個細胞／ウェルで、完全培地を入れた９６ウェル組織培養プレートにプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％中１０、２、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４及び０μＭの化合物（二連）で１時間処理した。次いで、好中球を、２．５×１０５個粒子／ウェルのオプソニン化していない、煮沸したザイモサンＡ(Sigma)で１８時間刺激した。上清を回収し、ＥＬＩＳＡ(R&D Systems)によってＩＬ−８について調べた。結果を表２に示す。
【０１１５】
ｆＭＬＦ誘導性ＣＤ１８／ＣＤ１１ｂ発現
好中球でのＣＤ１８／ＣＤ１１ｂ（Ｍａｃ−１）発現を、先に記載されたようにではあるが(Derianら、1995、J. Immunol:154:308〜317頁)、以下の変更を加えて測定した。好中球を前記のように単離し、次いで、１×１０６個細胞／ウェルで完全培地に再懸濁し、３７℃、５％ＣＯ２で、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％中、１０、１、０．１、０．０１及び０μＭの化合物（二連）で１０分間前処離した。次いで、細胞を３０ｎＭ  ｆＭＬＦで３０分間刺激し、次いで、４℃に冷却した。細胞をウサギＩｇＧ(Jackson ImmunoResearch Labs、West Grove、PA、USA)（１０μｇ／１×１０６個細胞）で処理してＦｃ受容体をブロックし、ＣＤ１８−ＦＩＴＣ及びＣＤ１１ｂ−ＰＥ(Becton Dickinson)で染色し、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒでのフローサイトメトリーによって解析した。すべてのサンプルから、刺激の不在下でのＣＤ１８／ＣＤ１１ｂ発現（平均蛍光）を差し引いて、阻害曲線を得、ＩＣ５０を算出した。結果を表２に示す。
【０１１６】
ＨＵＶＥＣとのｆＭＬＦ誘導性接着
先に記載されたようにではあるが(Derianら、1995、J. Immunol.:154:308〜317頁)、以下の変更を加えて、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を好中球接着の基質として用いた。ＨＵＶＥＣ細胞は、Anthrogenesis(Cedar Knolls、NJ、USA)から入手し、好中球はサイトカラシンＢで処理しなかった。細胞は、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％中、１０、１、０．１、０．０１、０．００１及び０μＭの化合物（二連）で１０分間処理し、５００ｎＭ ｆＭＬＦで３０分間刺激し、ＰＢＳで２回洗浄し、その後、ＦＬＸ８００プレートリーダー(Bio-Tek Instruments、Winooski、VT、USA)で蛍光を測定した。結果を表２に示す。
【表２】
2010106033.tif 000011
【０１１７】
５．８．実施例８：水溶解度
平衡溶解度を、ｐＨ７．４水性バッファー中で測定した。ｐＨ７．４バッファーを、０．０７Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４溶液のｐＨを、１０Ｎ ＮａＯＨを用いて７．４に調整することによって調製した。溶液のイオン強度は０．１５とした。少なくとも１ｍｇの粉末を１ｍｌのバッファーと混合して、＞１ｍｇ／ｍｌ混合物を作製した。これらのサンプルを、２時間以上振盪し、室温で一晩静置した。次いで、サンプルを、まずサンプルで飽和させた０．４５μｍ Ｎｙｌｏｎシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を連続して２回サンプリングした。濾液を、ＨＰＬＣによって５０％メタノール中に調製した標準物質に対してアッセイした。化合物Ａは、ラセミ混合物よりも３．５倍大きい水溶解度を有する。測定された溶解度 化合物Ａ＝０．０１２ｍｇ／ｍＬ；ラセミ混合物＝０．００３４ｍｇ／ｍＬ。
【０１１８】
５．９．実施例８：ＬＰＳ誘導性肺好中球増加フェレットモデル
知覚フェレットモデルを用いて、経口（ｐ．ｏ．）経路で投与した場合のＰＤＥ４阻害剤の抗炎症作用、催吐作用及び行動作用を調べた。これらの実験から、各ＰＤＥ４阻害剤の治療指数（ＴＩ）を求めることができる。ＴＩは、催吐事象及び行動変化を引き起こす閾用量を、抗炎症用量（ＬＰＳ誘導性好中球増加の５０％抑制を引き起こす用量）で除することによって算出した。
【０１１９】
動物の管理
雄のフェレット（ムステラ・プロリウス・ユーロ（Ｍｕｓｔｅｌａ  Ｐｕｌｏｒｉｕｓ  Ｅｕｒｏ））、体重１〜２ｋｇ）。フェレットはBury Green FarmかMisay Consultancyのいずれかから供給を受けた。輸送後、動物を少なくとも７日間かけてホールディング・ルームに順応させた。食餌には、随意与えたＳＤＳ食餌Ｃペレット化フードと週３回与えたＷｈｉｓｋｅｒｓキャットフードよりなるものとした。水は低温殺菌された動物用飲料水とし、毎日取り換えた。
【０１２０】
ＰＤＥ４阻害剤の投与
ＰＤＥ４阻害剤を、ＴＩが１０以上であるかどうかを確立するために、最初は１〜１０ｍｇ／ｋｇあるが、続いて最大３０ｍｇ／ｋｇまでの用量で、及び／又は好中球増加の５０％抑制を引き起こす最少用量を確立するために低用量で経口投与（ｐ．ｏ．）した。フェレットを一晩、絶食ではあるが水は自由に利用できるようにした。この動物に、咽頭の裏から食道に通した１５ｃｍの投与ニードルを用いてビヒクル又はＰＤＥ４阻害剤を経口投与した。投与後、動物を、観察を可能にするためにパースペクスドアを取り付けたホールディング・ケージに戻し、水を自由に利用できるようにした。投与後、動物を絶えず観察し、催吐又は行動の変化を記録した。動物を、ｐ．ｏ．投与の６０〜９０分後に食物を利用できるようにした。
【０１２１】
ＬＰＳに対する曝露
化合物又はビヒクル対照のｐ．ｏ．投与の３０分後、フェレットを密閉したパースペクス容器に入れ、ＬＰＳのエアゾール（１００μｇ／ｍｌ）に１０分間曝露させた。ＬＰＳのエアゾールは、噴霧器(DeVilbiss、USA)で作製し、これをパースペクス曝露チャンバーに向けた。１０分の曝露時間の後、動物をホールディング・ケージに戻し、水、後期には食物を自由に利用できるようにした。観察は、ｐ．ｏ．投与後、少なくとも２．５時間にわたり継続し、催吐事象及び行動の変化を記録した。
【０１２２】
気管支肺胞洗浄
ＬＰＳ曝露の６時間後、動物を腹腔内投与するペントバルビタール・ナトリウムの過剰投与によって屠殺した。次いで、気管をポリプロピレンチューブを用いてカニューレ処置し、肺を２０ｍｌのヘパリン添加（１０ユニット／ｍｌ）リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。
【０１２３】
血液サンプリング／組織採取
経胸部心穿刺によって末端血サンプル（１０ｍｌ）を採取した。血液を２５００ｒｐｍで１５分間遠心し、血漿を回収し、−２０℃で保存した。脳も採取し、化合物含量の解析用に−２０℃で凍結した。
【０１２４】
細胞計数
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）サンプルを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去し、得られた細胞ペレットを１ｍｌのＰＢＳに再懸濁した。再懸濁した液の細胞スメアを調製し、リーシュマン（ｌｅｉｓｈｍａｎｓ）染色で染色して示差的細胞計数が可能となった。総細胞計数は、残存する再懸濁サンプルを用いて行った。これから、ＢＡＬ中の好中球の総数を求めた。
【０１２５】
測定したパラメータ：
１．ＬＰＳ誘導性肺好中球増加の抑制％
２．催吐事象嘔吐及び吐き気の数を計数した
３．行動の変化−以下の行動作用に注目した：
唾液分泌、浅速呼吸、口を引っかくこと、扁平な姿勢、運動失調、背中の盛り上がった姿勢での後方への歩行。いずれの行動変化も重症度評点付け（軽度、中度又は重度）を適用することによって半定量化した
４．ＴＩは、肺好中球増加を５０％以上抑制すると判明した最低用量で除した、催吐事象を引き起こさないと判明した最高用量として算出した。
【０１２６】
化合物Ａの、知覚フェレットの肺におけるＬＰＳ誘導性好中球増加に対する作用を図１で実証する。
【０１２７】
催吐及び行動変化
ＰＤＥ４のｐ．ｏ．投与後、フェレットを、少なくとも２時間観察し、催吐事象（嘔吐及び吐き気）及び行動変化を記録した。
【０１２８】
関連するビヒクル（アセトン／クレモフォール／蒸留水）を用いてｐ．ｏ．前処理したフェレットでは、催吐事象（吐き気又は嘔吐）は観察されなかった。対照処理した動物のうち少ない割合には（７／２２）、軽度の行動変化（唇を舐めること及び後方への歩行）が見られた。
【０１２９】
化合物Ａ(０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）は、催吐事象（吐き気及び嘔吐）を引き起こさなかった。いくつかの行動変化（扁平な姿勢、唇を舐めること及び後方への歩行）が観察され軽度と分類された。１０ｍｇ／ｋｇでは、２／６のフェレットで、唾液分泌と行動変化とともに（軽度又は中度と記録された）、何らかの吐き気が観察されたが、明らかな催吐は観察されなかった。調べた最高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）では、３／４の動物で、顕著な行動変化とともに、中度〜著しい催吐が観察された。これらのデータは表ＩＩＩにまとめられている。
【表３】
2010106033.tif 000012
【０１３０】
動物は、投与後最大３時間観察した。括弧内の数は、応答した動物数を指す。各群の動物数は４〜２２である。
【０１３１】
治療指数算出
これらの実験から、催吐事象を誘導する閾用量を、肺好中球増加を阻害するＥＤ５０値で除することによって各化合物の治療指数（ＴＩ）を求めた。ＴＩ算出は表ＩＶにまとめられている。化合物Ａは、１ｍｇ／ｋｇの抗炎症用量では催吐事象を引き起こさない、１２というＴＩを有していた。
【表４】
2010106033.tif 000013
【０１３２】
５．１０．実施例９：２００ＭＧ投与量カプセル剤
表Ｖは、２００ｍｇ化合物Ａの単一用量単位、すなわち、０サイズカプセル剤で約４０重量パーセントのバッチ製剤及び単一投与製剤を示す。
【表５】
2010106033.tif 000014
【０１３３】
予め糊化したコーンスターチ（ＳＰＲＥＳＳ  Ｂ−８２０）及び化合物Ａ成分を、７１０μｍの篩に通し、次いで、バッフルインサートを備えたＤｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｍｉｘｅｒに入れ、１５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを２１０μｍの篩に通し、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｍｉｘｅｒに加える。次いで、Ｄｏｓａｔｏｒ型カプセル充填機を用いて、配合物を、サイズ０カプセルに、カプセル当たり５００ｍｇ（８４００カプセルバッチサイズ）封入した。
【０１３４】
５．１１．実施例１０：１００ＭＧ経口投与剤形
表ＶＩは、１００ｍｇの化合物Ａを含む、バッチ製剤及び単一用量単位製剤を示す。
【表６】
2010106033.tif 000015
【０１３５】
微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び化合物Ａ成分を＃３０メッシュ篩（約４３０μ〜約６５５μ）に通す。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（登録商標）（Lenexa、KSのJRH Biosciences, Inc.製）サーファクタントを＃２０メッシュ篩（約４５７μ〜約１０４１μ）に通す。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（登録商標）サーファクタント及び０．５ｋｇのクロスカルメロースナトリウムを１６ｑｔ．ツイン・シェル・タンブル・ブレンダーに入れ、約５分間混合する。次いで、混合物を、３立方フィートのツイン・シェル・タンブル・ブレンダーに移し、そこに微晶質セルロースを加え、約５分間ブレンドする。サリドマイドを加え、さらに２５分間ブレンドする。この予備配合物を、ローラー・コンパクターの排出にハンマーミルを取り付けたローラー・コンパクターに通し、タンブル・ブレンダーに戻す。残りのクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを、タンブル・ブレンダーに加え、約３分間ブレンドする。最終混合物を、錠剤当たり２５０ｍｇを用いてロータリー・タブレット・プレスで打錠する（２００，０００錠剤バッチサイズ）。
【０１３６】
５．１２．実施例１１：エアゾール投与剤形
高剪断ミキサーを備えた密閉ステンレス鋼容器で、化合物Ａを、トリクロロモノフルオロメタンの１２．６ｋｇポーションと混合することによって、濃縮物を調製する。混合を約２０分間実施する。次いで、密閉容器で、この濃縮物を、２１〜２７℃に温度制御され、２．８〜４．０バールに圧力制御されている、バルク生成物タンク中の高圧ガスのバランスと混合することによってバルク懸濁液を調製する。本発明の組成物の１００回の吸入を提供するよう設計されている、定量バルブを有する１７ｍｌのエアゾール容器。各容器は以下を含めて提供する：
化合物Ａ                        ０．０１２０ｇ
トリクロロモノフルオロメタン    １．６９３９ｇ
ジクロロジフルオロメタン        ３．７１７５ｇ
ジクロロテトラフルオロエタン    １．５７６６ｇ
合計                            ７．００００ｇ
本発明を特定の実施形態に関して記載したが、特許請求の範囲に定義されるような本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変法及び改変をなすことができることは当業者には明らかであろう。このような改変も添付の特許請求の範囲内に入るものとする。
【図１】
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【図２】
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