(57)【要約】【課題】患者皮膚への貼り付け時間の短縮と、投薬開始直後の薬剤の放出性とを両立することができる経皮吸収シート及びその製造方法を提供する。【解決手段】経皮吸収シートは、薬剤を含む先端部１４Ａと、生体内での溶解速度が先端部１４Ａよりも大きい根元部１４Ｃと、薬剤を含み、先端部１４Ａと根元部１４Ｃとの間に配置される中間部とを備えるニードル部１４と、ニードル部１４を支持するシート部１２とを含む。この経皮吸収シート１０が患者皮膚に貼り付けられると、患者体内に挿入されたニードル部１４のうち根元部１４Ｃが優先的に溶解して、薬剤を含む先端部１４Ａ及び中間部１４Ｂが患者体内に残留する。これにより、経皮吸収シート１０の貼り付け時間を短縮することができる。また、中間部１４Ｂは、生体内での溶解速度が先端部１４Ａよりも大きいため、投薬開始直後の薬剤の放出性を向上させることができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を含む先端部と、
生体内での溶解速度が前記先端部よりも大きい根元部と、
前記薬剤を含み、前記先端部と前記根元部との間に配置され、生体内での溶解速度が前記先端部よりも大きく、前記根元部よりも小さい中間部とを備える針状凸部と、
前記針状凸部を支持するシート部とを含むことを特徴とする経皮吸収シート。
【請求項２】
前記針状凸部の前記中間部は、前記先端部を構成する第１のポリマーと、前記根元部を構成する第２のポリマーとの混合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収シート。
【請求項３】
前記針状凸部の前記先端部は、ゼラチンを含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の経皮吸収シート。
【請求項４】
前記針状凸部の前記根元部は、糖類を含むことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の経皮吸収シート。
【請求項５】
前記針状凸部の直径が５０μｍ以上２５０μｍ以下であり、前記針状凸部の高さが１００μｍ以上２０００μｍ以下であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の経皮吸収シート。
【請求項６】
前記針状凸部の直径Ｄと高さＨとを用いてＡ＝Ｈ／Ｄで定義される前記針状凸部のアスペクト比が２以上１０以下であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の経皮吸収シート。
【請求項７】
モールドの針状凹部に、薬剤と第１のポリマーとを含む第１の溶解液を充填する工程と、
前記針状凹部に充填された前記第１の溶解液を半固化する工程と、
前記第１の溶解液が前記針状凹部内で半固化された前記モールドに、前記第１のポリマーよりも生体内での溶解速度が大きい第２のポリマーを含む第２の溶解液を充填する工程と、
前記第１の溶解液が固化した先端部と、前記第２の溶解液が固化した根元部と、前記先端部と前記根元部との間に配置され、前記第１の溶解液と前記第２の溶解液との混合液が固化した中間部とを備える針状凸部が前記モールドの前記針状凹部に形成されるように、半固化状態の前記第１の溶解液と前記第２の溶解液とを固化する工程と、
前記針状凸部を支持するシート部が形成されるように、第３のポリマーを含む材料を前記モールドに重ねる工程と、
前記針状凸部と前記シート部とにより構成されるポリマーシートを前記モールドから剥離する工程とを含むことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法。
【請求項８】
半固化された前記第１の溶解液のうち、前記モールドの前記針状凹部からはみ出した部分を回収する工程を含むことを特徴とする請求項７に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項９】
前記第１の溶解液を充填する工程では、前記モールドの前記針状凹部が形成された領域を囲むように、前記モールド上に枠を固定した状態で、前記枠の内部に前記第１の溶解液を充填することを特徴とする請求項７又は８に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１０】
前記針状凹部の開口部はテーパー形状を有することを特徴とする請求項７乃至９のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１１】
前記モールドはシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項７乃至１０のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１２】
前記第１のポリマーは、ゼラチンを含むことを特徴とする請求項７乃至１１のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１３】
前記モールドは、前記針状凹部が形成されたモールドユニットを複数個含むことを特徴とする請求項７乃至１２のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を含む針状凸部がシート部上に形成された経皮吸収シート及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、マイクロニードルやマイクロピラーなどの高アスペクト比の針状凸部が表面に形成された高アスペクト比構造シートは、機能性膜として様々な分野で応用されている。例えば、高アスペクト比構造シートに機能性物質を添加すれば、高アスペクト比構造の特性を生かした様々な機能が発現する。
【０００３】
特に、医療技術分野では、機能性物質としての薬剤が添加された高アスペクト比構造シートを用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収システムが知られている。この経皮吸収システム用の高アスペクト比構造シートは、一般に、経皮吸収シートと称される。
【０００４】
経皮吸収シートは、患者への負担を軽減する観点から、患者皮膚への貼り付け時間を短縮することが望まれている。そこで、経皮吸収シートの針状凸部が患者体内に挿入された後、薬剤を含む針状凸部のみを患者体内に残留させることが考えられる。
【０００５】
例えば、特許文献１は、薬剤を含む先端部と、当該先端部よりも生体内での溶解速度が大きい根元部とにより構成される二層構造のマイクロニードルを有する経皮吸収シートを開示している。
【０００６】
この経皮吸収シートを患者皮膚に貼り付けると、患者体内に挿入されたマイクロニードルのうち根元部が優先的に患者体内に溶解するので、マイクロニードルのうち先端部だけを患者体内に残留させることができる。そして、患者体内に残留した先端部が少しずつ溶解するのに伴って、当該先端部に含まれる薬剤が患者体内に徐々に放出される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−１９４２８８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
特許文献１に記載された経皮吸収シートでは、患者皮膚への貼り付け時間を短縮するため、先端部の溶解速度が根元部よりも十分に小さい二層構造のマイクロニードルを採用している。
【０００９】
しかしながら、薬剤を含む先端部の溶解速度が比較的小さいことから、薬剤の迅速な投与が要求される場合に好適であるとはいえない。
【００１０】
特に、投薬すべき薬剤の種類によっては、投薬開始直後に薬剤を迅速に放出しなければならない場合があり、患者皮膚への貼り付け時間の短縮と、投薬開始直後の薬剤の放出性とを両立することができる経皮吸収シートの開発が望まれていた。
【００１１】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、患者皮膚への貼り付け時間の短縮と、投薬開始直後の薬剤の放出性とを両立することができる経皮吸収シート及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明に係る経皮吸収シートは、薬剤を含む先端部と、生体内での溶解速度が前記先端部よりも大きい根元部と、前記薬剤を含み、前記先端部と前記根元部との間に配置され、生体内での溶解速度が前記先端部よりも大きく、前記根元部よりも小さい中間部とを備える針状凸部と、前記針状凸部を支持するシート部とを含むことを特徴とする。
【００１３】
上記経皮吸収シートでは、針状凸部の根元部は、先端部に比べて、生体内での溶解速度が大きい。このため、患者体内に挿入される針状凸部のうち根元部が優先的に患者体内に溶解するので、薬剤を含む先端部及び中間部を患者体内に残留させて、患者皮膚への貼り付け時間を短縮することができる。
【００１４】
また上記経皮吸収シートでは、針状凸部の先端部と根元部との間に、薬剤を含み、生体内での溶解速度が前記先端部よりも大きく、前記根元部よりも小さい中間部が設けられる。これにより、患者体内に残留した中間部が迅速に溶解して、当該中間部に含まれる薬剤が患者体内に放出されるので、投薬開始直後の薬剤の放出性を向上させることができる。
【００１５】
上記経皮吸収シートにおいて、前記針状凸部の前記中間部は、前記先端部を構成する第１のポリマーと、前記根元部を構成する第２のポリマーとの混合物を含むことが好ましい。
【００１６】
これにより、先端部と中間部との間における針状凸部の破損や、根元部と中間部との間における針状凸部の破損を低減することができる。
【００１７】
上記経皮吸収シートにおいて、前記針状凸部の前記先端部は、ゼラチンを含むことが好ましい。
【００１８】
ゼラチンは、水溶性であり、生体内での溶解速度が比較的小さいため、針状凸部の先端部を構成する材料として好適である。
【００１９】
上記経皮吸収シートにおいて、前記針状凸部の前記根元部は、糖類を含むことが好ましい。
【００２０】
糖類は、水溶性であり、生体内での溶解速度が比較的大きいため、針状凸部の根元部を構成する材料として好適である。
【００２１】
上記経皮吸収シートにおいて、前記針状凸部の直径が５０μｍ以上２５０μｍ以下であり、前記針状凸部部の深さが１００μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましい。
【００２２】
上記経皮吸収シートにおいて、前記針状凸部の直径Ｄと高さＨとを用いてＡ＝Ｈ／Ｄで定義される前記針状凸部のアスペクト比が２以上１０以下であることが好ましい。
【００２３】
本発明に係る経皮吸収シートの製造方法は、モールドの針状凹部に、薬剤と第１のポリマーとを含む第１の溶解液を充填する工程と、前記針状凹部に充填された前記第１の溶解液を半固化する工程と、前記第１の溶解液が前記針状凹部内で半固化された前記モールドに、前記第１のポリマーよりも生体内での溶解速度が大きい第２のポリマーを含む第２の溶解液を充填する工程と、前記第１の溶解液が固化した先端部と、前記第２の溶解液が固化した根元部と、前記先端部と前記根元部との間に配置され、前記第１の溶解液と前記第２の溶解液との混合液が固化した中間部とを備える針状凸部が前記モールドの前記針状凹部に形成されるように、半固化状態の前記第１の溶解液と前記第２の溶解液とを固化する工程と、前記針状凸部を支持するシート部が形成されるように、第３のポリマーを含む材料を前記モールドに重ねる工程と、前記針状凸部と前記シート部とにより構成されるポリマーシートを前記モールドから剥離する工程とを含むことを特徴とする。
【００２４】
ここで、第３のポリマーを含む材料をモールドに「重ねる」とは、例えば、シート部の材料となる第３のポリマーを含む溶解液をモールド上に付与して、当該溶解液をモールド上で固化することや、第３のポリマーを含み、既に固化したシート部を針状凸部に接着することを意味する。
【００２５】
上記経皮吸収シートの製造方法によれば、針状凸部の根元部を構成する第２のポリマーが、先端部を構成する第１のポリマーに比べて、生体内での溶解速度が大きい経皮吸収シートを製造することができる。この経皮吸収シートを用いれば、患者体内に挿入される針状凸部のうち根元部が優先的に患者体内に溶解するので、薬剤を含む先端部及び中間部を患者体内に残留させて、患者皮膚への貼り付け時間を短縮することができる。
【００２６】
また上記経皮吸収シートの製造方法によれば、第１の溶解液が半固化された状態で、第２の溶解液が充填されるため、第１の溶解液と第２の溶解液との混合液が固化した中間部を備える針状凸部が形成された経皮吸収シートを製造することができる。この経皮吸収シートの中間部は、薬剤を含むとともに、生体内での溶解速度が前記先端部よりも大きく、前記根元部よりも小さい。したがって、患者体内に残留した中間部が迅速に溶解して、当該中間部に含まれる薬剤が患者体内に放出されるので、投薬開始直後の薬剤の放出性を向上させることができる。
【００２７】
上記経皮吸収シートの製造方法において、半固化された前記第１の溶解液のうち、前記モールドの前記針状凹部からはみ出した部分を回収する工程を含むことが好ましい。
【００２８】
これにより、第１の溶解液のうち、モールドの針状凹部からはみ出した部分を回収して、当該回収した部分に含まれる薬剤を抽出することにより、薬剤を再利用することができる。
【００２９】
上記経皮吸収シートの製造方法において、前記第１の溶解液を充填する工程では、前記モールドの前記針状凹部が形成された領域を囲むように、前記モールド上に枠を固定した状態で、前記枠の内部に前記第１の溶解液を充填することが好ましい。
【００３０】
このように第１の溶解液のモールド上での濡れ広がりを制限する枠を用いることで、針状凹部からはみ出す第１の溶解液の割合を減らして、高価な薬剤の使用量を最小限に抑えることができる。
【００３１】
上記経皮吸収シートの製造方法において、前記針状凹部の開口部はテーパー形状を有することが好ましい。
【００３２】
このように針状凹部の開口部がテーパー形状であるモールドを用いることで、針状凹部からはみ出す第１の溶解液の割合を減らして、高価な薬剤の使用量を最小限に抑えることができる。また、底面積が大きい針状凸部が形成されるため、針状凸部の根元部の強度を改善することができる。
【００３３】
上記経皮吸収シートの製造方法において、前記モールドはシリコーン樹脂を含むことが好ましい。
【００３４】
剥離性に優れたシリコーン樹脂を用いることで、ポリマーシートをモールドから容易に剥離することが可能になる。
【００３５】
上記経皮吸収シートの製造方法において、前記第１のポリマーは、ゼラチンを含むことが好ましい。
【００３６】
ゼラチンは、水溶性であり、生体内での溶解速度が比較的小さいため、針状凸部の先端部を構成する第１のポリマーとして好適である。
【００３７】
上記経皮吸収シートの製造方法において、前記モールドは、前記針状凹部が形成されたモールドユニットを複数個含むことが好ましい。
【００３８】
モールドユニットを複数個含む大面積のモールドを用いることで、経皮吸収シートを効率的に製造することができる。
【発明の効果】
【００３９】
本発明によれば、針状凸部の根元部が、先端部に比べて、生体内での溶解速度が大きいため、患者体内に挿入される針状凸部のうち根元部が優先的に患者体内に溶解して、薬剤を含む先端部及び中間部を患者体内に残留させることができる。したがって、患者皮膚への貼り付け時間を短縮することができる。
【００４０】
また針状凸部の先端部と根元部との間に、薬剤を含み、生体内での溶解速度が前記先端部よりも大きく、前記根元部よりも小さい中間部が設けられる。これにより、中間部に含まれる薬剤が患者体内に迅速に放出されるので、投薬開始直後の薬剤の放出性を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートを示す断面図である。
【図２】経皮吸収シートの薬剤の放出速度の経時変化の一例を示すグラフである。
【図３】投薬開始からの時間と、薬剤の積算放出量との関係を示すグラフである。
【図４】本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図である。
【図５】第１の溶解液を針状凹部に充填する加圧充填装置を示す図である。
【図６】経皮吸収シートの製造方法の他の例を示す図である。
【図７】複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す断面図である。
【図８】針状凹部からはみ出した第１の溶解液を示す断面図である。
【図９】第１の溶解液の濡れ広がりを制限する枠を用いて、第１の溶解液を充填する様子を示す断面図である。
【図１０】テーパー形状の開口部を有する針状凹部が形成されたモールドを示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、添付図面に従って本発明の実施形態について説明する。
【００４３】
図１は経皮吸収シートの構造例を示す断面図である。同図に示すように、経皮吸収シート１０は、ニードル部１４がシート部１２上に配列した構成を有する。
【００４４】
経皮吸収シート１０のニードル部１４は、薬剤を含む先端部１４Ａと、生体内での溶解速度が先端部１４Ａよりも大きい根元部１４Ｃと、薬剤を含み、先端部１４Ａと根元部１４Ｃとの間に配置される中間部１４Ｂとを備える。また中間部１４Ｂの生体内での溶解速度は、先端部１４Ａの生体内での溶解速度よりも大きく、根元部１４Ｃの生体内での溶解速度よりも小さい。
【００４５】
上記構成の経皮吸収シート１０が患者皮膚に貼り付けられると、患者体内に挿入されたニードル部１４のうち根元部１４Ｃが優先的に患者体内に溶解して、薬剤を含む先端部１４Ａ及び中間部１４Ｂが患者体内に残留する。これにより、経皮吸収シート１０の貼り付け時間を短縮することができる。
【００４６】
また患者体内に残留した先端部１４Ａ及び中間部１４Ｂが患者体内に溶解することで、先端部１４Ａ及び中間部１４Ｂに含まれる薬剤が患者体内に放出される。ここで、中間部１４Ｂは、生体内での溶解速度が先端部１４Ａよりも大きいため、中間部１４Ｂに含まれる薬剤が患者体内に迅速に放出される。したがって、投薬開始直後の薬剤の放出性を向上させることができる。
【００４７】
図２は、経皮吸収シート１０の薬剤の放出速度の経時変化の一例を示すグラフである。図２に示すように、ニードル部１４が患者体内に挿入されてから、中間部１４Ｂが完全に溶解するまでの間（０≦Ｔ＜Ｔ１）は、先端部１４Ａの溶解と、中間部１４Ｂの溶解とが同時に起こっており、ニードル部１４全体としての薬剤の放出速度Ｖは、先端部１４Ａの薬剤の放出速度ＶＡと、中間部１４Ｂの薬剤の放出速度ＶＢとの合計値になる。一方、中間部１４Ｂが完全に溶解してから、先端部１４Ａが完全に溶解するまでの間（Ｔ１≦Ｔ＜Ｔ２）は、先端部１４Ａの溶解のみが起こっており、ニードル部１４全体としての薬剤の放出速度Ｖは、先端部１４Ａの薬剤の放出速度ＶＡと略一致する。このように、薬剤を含むとともに、生体内での溶解速度が先端部１４Ａよりも大きい中間部１４Ｂを設けることにより、投薬開始直後の薬剤の放出性を向上させることができる。
【００４８】
ニードル部１４の先端部１４Ａを構成する材料は、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。具体的には、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん、セルロースなどのゲル化性を有するポリマー（ゲル化性ポリマー）や、アクリルやポリスチレンなどのポリマーを使用することができる。これらの中でも、水溶性であり、生体内での溶解速度が比較的小さいゼラチンを用いることが好ましい。
【００４９】
ニードル部１４の根元部１４Ｃを構成する材料は、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。また第２のポリマーは、水溶性であり、生体内での溶解速度が比較的大きいことが好ましく、例えば、糖類材料を使用することができる。具体的には、グルコース、フルクトース、ガラクトース等の単糖類や、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース等の二糖類や、デキストリン、デンプン、プルラン等の多糖類を使用することができる。
【００５０】
ニードル部１４の中間部１４Ｂは、先端部１４Ａを構成する材料（第１のポリマー）と、根元部１４Ｃを構成する材料（第２のポリマー）との混合物を含むことが好ましい。これにより、先端部１４Ａと中間部１４Ｂとの間におけるニードル部１４の破損や、根元部１４Ｃと中間部１４Ｂとの間におけるニードル部１４の破損を低減することができる。
【００５１】
先端部１４Ａの材料と、根元部１４Ｃの材料との混合物を含む中間部１４Ｂは、後述するように、先端部１４Ａの材料（第１のポリマー）を含む半固化状態（ゲル化状態）の第１の溶解液と、根元部１４Ｃの材料（第２のポリマー）を含む第２の溶解液とを混合させることにより形成することができる。この場合、第１の溶解液のゼリー強度を調節して、中間部１４Ｂの幅Ｘ（図１参照）を変化させることで、所望の薬剤の放出性を実現することができる。
【００５２】
図３は、投薬開始からの時間と、薬剤の積算放出量との関係を示すグラフである。図３中、中間部１４Ｂの幅がＸＡの場合の薬剤の放出性を示すのが曲線Ａであり、中間部１４Ｂの幅がＸＢの場合の薬剤の放出性を示すのが曲線Ｂであり、中間部１４Ｂの幅がＸＣの場合の薬剤の放出性を示すのが曲線Ｃであり、ＸＡ＜ＸＢ＜ＸＣの関係が成立する。
【００５３】
図３に示すように、中間部１４Ｂの幅をＸＡに設定すると（曲線Ａの場合）、投薬開始直後から投薬終了までほぼ一定の速度で薬剤が放出される。中間部１４Ｂの幅をＸＡよりも大きいＸＢに設定すると（曲線Ｂの場合）、投薬開始直後の薬剤の放出速度が大きくなる。中間部１４Ｂの幅をＸＢよりも大きいＸＣに設定すると（曲線Ｃの場合）、投薬開始直後の薬剤の放出速度はさらに大きくなる。このように、中間部１４Ｂの幅Ｘを調節することで、所望の薬剤の放出性を実現することができる。
【００５４】
図１に示すシート部１２の膜厚ｔは、患者皮膚の形状に合わせて柔軟に変形可能なフレキシブルな経皮吸収シート１０を形成する観点から、２００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００５５】
ニードル部１４の形状は、例えば、円柱や角柱などの柱形状や、円錐または角錐などの錐形状や、柱形状と錐形状とを組み合わせた形状（「錐柱形状」と呼ぶ。）や、これらに準ずる形状であってもよい。図１には、錐形状の先端部１４Ａと、柱形状の中間部１４Ｂ及び根元部１４Ｃとを有する錐柱形状のニードル部１４を例示している。
【００５６】
ニードル部１４は、患者に与える痛みを軽減する観点から、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体であることが好ましい。例えば、ニードル部１４の幅（直径）は５０〜２５０μｍであることが好ましく、ニードル部１４の先端の曲率半径は１０μｍ以下であることが好ましい。ニードル部１４の高さは１００〜２０００μｍであることが好ましい。また、ニードル部１４のアスペクト比は、患者皮膚への穿刺を容易にする観点から２以上であることが好ましく、ニードル部１４の成形を容易にする観点から１０以下であることが好ましい。ここで、ニードル部１４の高さはシート部１２の表面からの突起長さＨを意味し、ニードル部１４のアスペクト比Ａは、ニードル部１４の高さ（突起長さ）Ｈと幅（直径）Ｄを用いて、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。
【００５７】
次に、上述の構成を有する経皮吸収シートの製造方法について説明する。
【００５８】
図４は、経皮吸収シートの製造方法の一例を示す図である。
【００５９】
まず、図４（ａ）に示すように、針状凹部２２を有するモールド２０上に、薬剤と第１のポリマーとを含む第１の溶解液３０を付与する。
【００６０】
針状凹部２２は、モールド２０の平坦部２６に比べてくぼんだ領域であり、針状凹部２２の形状は、所望の形状のニードル部が得られるように決定されることが好ましい。例えば、先端が鋭く尖った高アスペクト比のニードル部を形成する観点から、針状凹部２２の幅（直径）を５０〜２５０μｍにして、最深部２４の曲率半径を１０μｍ以下にすることが好ましい。また、針状凹部２２の深さは、１００〜２０００μｍであることが好ましい。
【００６１】
モールド２０の材質は特に限定されないが、ポリマーシートの剥離時の損傷を防止する観点から、シリコーン樹脂等の剥離性が良好な樹脂を用いることができる。
【００６２】
第１の溶解液３０の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布などの塗布方式や、ディスペンサを用いて第１の溶解液３０を滴下する方法が挙げられる。
【００６３】
第１の溶解液３０の付与量は、第１のポリマーにより構成される先端部がニードル部の所望領域に形成されるように、第１の溶解液３０における第１のポリマーの濃度を考慮して、適宜調節される。
【００６４】
第１の溶解液３０は、薬剤と、固形成分としての第１のポリマーとが、水やアルコール等の溶媒に分散又は溶解した溶液である。
【００６５】
本明細書において、「薬剤」とは、人体に対して何らかの有利な作用を及ぼす効能がある物質を総称するものであり、例えば、インシュリン、ニトログリセリン、ワクチン、抗生物質、喘息薬、鎮痛剤・医療用麻薬、局所麻酔剤、抗アナフェラキシー薬、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤、美容薬等を指す。
【００６６】
第１の溶解液３０に含まれる固形成分としての第１のポリマーは、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。具体的には、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん、セルロースなどのゲル化性を有するポリマー（ゲル化性ポリマー）や、アクリルやポリスチレンなどのポリマーを使用することができる。これらの中でも、水溶性であり、生体内での溶解速度が比較的小さいゼラチンを用いることが好ましい。
【００６７】
なお、第１の溶解液３０における第１のポリマーの濃度は、成形性を損なわずに短時間で溶媒を揮発させる観点から、１０〜５０重量％であることが好ましい。
【００６８】
また、第１の溶解液３０は、薬剤及び第１のポリマー以外にも種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、患者体内に薬剤をより効率的に吸収させる観点から、薬剤と併せてアジュバンドを第１の溶解液３０に添加してもよい。
【００６９】
次に、図４（ｂ）に示すように、モールド２０上の第１の溶解液３０を、モールド２０の針状凹部２２に充填する。
【００７０】
第１の溶解液３０を針状凹部２２に充填する方法として、第１の溶解液３０をモールド２０上に付与した後に第１の溶解液３０を加圧充填する方法や、第１の溶解液３０を減圧下でモールド２０上に付与した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。第１の溶解液３０は、溶媒の種類等によっては、減圧下で沸騰して、ポリマーシートの内部に気泡が混入してしまうこともあるため、加圧充填による前者の方法が好ましい。第１の溶解液３０を針状凹部２２に加圧充填する方法については、後で詳細に説明する。
【００７１】
次に、図４（ｃ）に示すように、針状凹部２２に充填された第１の溶解液３０を半固化する（ゲル化させる）。ここで、「第１の溶解液３０を半固化する（ゲル化させる）」とは、任意の手法により、第１の溶解液３０のゼリー強度（ＪＩＳ  Ｋ６５０３）を２００〜２０００ｇ（ブルーム）にすることを意味する。半固化状態の第１の溶解液３０のゼリー強度を調節することで、ニードル部１４の中間部１４Ｂの幅Ｘ（図１参照）を調節して、所望の薬剤の放出性を実現することができる。
【００７２】
第１の溶解液３０を半固化する（ゲル化させる）方法として、第１の溶解液３０を自然乾燥する方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、第１の溶解液３０を強制的にゲル化させる方法が挙げられる。
【００７３】
特に、第１の溶解液３０のゲル化を迅速に行う観点から、第１のポリマーのゲル化温度以下の温度の低湿空気を第１の溶解液３０に送風することにより、第１の溶解液３０の含水率を減少させるとともに、第１の溶解液３０をゲル化させることが好ましい。
【００７４】
次に、図４（ｄ）に示すように、第１の溶解液３０が針状凹部２２内で半固化された（ゲル化した）モールド２０上に、上記第１のポリマーよりも生体内での溶解速度が大きい第２のポリマーを含む第２の溶解液３２を付与する。
【００７５】
第２の溶解液３２の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布などの塗布方式や、ディスペンサを用いて第２の溶解液３２を滴下する方法が挙げられる。
【００７６】
第２の溶解液３２の付与量は、第２のポリマーにより構成される根元部がニードル部の所望領域に形成されるように、第２の溶解液３２における第２のポリマーの濃度を考慮して、適宜調節されることが好ましい。
【００７７】
第２の溶解液３２は、固形成分としての第２のポリマーが、水・アルコールなどの溶媒に分散又は溶解した溶液である。
【００７８】
第２の溶解液３２に固形成分として含まれる第２のポリマーは、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。また第２のポリマーは、水溶性であり、生体内での溶解速度が比較的大きいことが好ましく、例えば、糖類材料を使用することができる。具体的には、グルコース、フルクトース、ガラクトース等の単糖類や、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース等の二糖類や、デキストリン、デンプン、プルラン等の多糖類を使用することができる。
【００７９】
第２の溶解液３２は、第２のポリマー以外にも種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、患者体内に薬剤をより効率的に吸収させる観点から、アジュバンドを第２の溶解液３２に添加してもよい。
【００８０】
次に、モールド２０上の第２の溶解液３２を、モールド２０の針状凹部２２に充填し、半固化状態（ゲル化状態）の第１の溶解液３０と第２の溶解液３２とを固化する。これにより、図４（ｅ）に示すように、第１の溶解液３０が固化した先端部１４Ａと、第２の溶解液３２が固化した根元部１４Ｃと、第１の溶解液３０と第２の溶解液３２との混合液が固化した中間部１４Ｂとを備えるニードル部１４がモールド２０の針状凹部２２内に形成される。
【００８１】
半固化状態（ゲル化状態）の第１の溶解液３０及び第２の溶解液３２を固化する方法として、第１の溶解液３０及び第２の溶解液３２を自然乾燥する方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、第１の溶解液３０及び第２の溶解液３２を強制的に乾燥する方法が挙げられる。
【００８２】
ニードル部１４の中間部１４Ｂの幅Ｘ（図１参照）は、第１の溶解液３０のゼリー強度を変更することで、適宜調節することができる。例えば、第１の溶解液３０のゼリー強度を比較的低い値（例えば、２００〜５００ｇ）にすることで、より幅の広い中間部１４Ｂを形成することができる。
【００８３】
この後、ニードル部１４が針状凹部２２に形成されたモールド２０上に、第３のポリマーを含む第３の溶解液を付与して固化する。これにより、図４（ｆ）に示すように、ニードル部１４がシート部１２上に支持された構成のポリマーシート３４が得られる。
【００８４】
シート部１２は患者体内に侵入するわけではないため、シート部１２を構成する第３のポリマーは生分解性材料や生体適合材料に限られず、任意の材料を使用することができる。
【００８５】
最後に、ポリマーシート３４をモールド２０から剥離することで、図４（ｇ）に示す経皮吸収シート１０が得られる。
【００８６】
ポリマーシート３４の剥離の態様として、例えば、片面に接着層を有するシートをポリマーシート３４の裏面に付着させて当該シートごと剥離する方法や、ポリマーシート３４の裏面に吸盤を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。
【００８７】
以上説明した方法により、ニードル部１４がシート部１２上に配列した構成を有する経皮吸収シート１０が得られる。この経皮吸収シート１０のニードル部１４は、薬剤を含む先端部１４Ａと、生体内での溶解速度が先端部１４Ａよりも大きい根元部１４Ｃと、薬剤を含み、先端部１４Ａと根元部１４Ｃとの間に配置される中間部１４Ｂとを備える。また中間部１４Ｂは、生体内での溶解速度が先端部１４Ａよりも大きく、根元部１４Ｃよりも小さい。
【００８８】
次に、第１の溶解液３０をモールド２０の針状凹部２２に加圧充填する方法について説明する。
【００８９】
図５は第１の溶解液を針状凹部に充填する加圧充填装置を示す図である。同図に示す加圧充填装置５０は、流入口５８及び排出口６０を備える耐圧容器５２と、耐圧容器５２の内部に設けられた台座５４と、耐圧容器５２に加圧流体を送り込むコンプレッサー５６とを含む。この加圧充填装置５０を以下の手順で動作させることで、第１の溶解液３０を針状凹部２２に充填することができる。
【００９０】
第１の溶解液３０を注型したモールド２０が台座５４に載置された状態で、コンプレッサー５６により、流入口５８を介して耐圧容器５２に加圧流体を送り込む。
【００９１】
加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、第１の溶解液３０への加圧流体の溶解を防止する観点から、第１の溶解液３０に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。
【００９２】
第１の溶解液３０の揮発による粘度上昇を防止する観点から、第１の溶解液３０の溶媒と同種の液体を耐圧容器５２の内部に予め溜めておき、耐圧容器５２の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。
【００９３】
上記の手順に従って、加圧充填装置５０を動作させることにより、第１の溶解液３０が針状凹部２２に迅速に充填される。また、加圧充填装置５０を上記と同様な手順で動作させることで、第２の溶解液３２をモールド２０の針状凹部２２に充填することもできる。
【００９４】
以上、本発明の一実施形態について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。
【００９５】
例えば、上述の実施形態では、ニードル部１４が形成されたモールド２０に、第３の溶解液を付与して固化することで、ニードル部１４を支持するシート部１２を形成する例について説明したが、以下で説明するように、既に固化しているシート部１２をニードル部１４に貼り付けてもよい。
【００９６】
図６は、経皮吸収シートの製造方法の他の一例を示す図である。なお、図６では、図４と共通する構成要素には同一の符号を付している。また、図６（ａ）〜図６（ｄ）に示す手順は、図４（ａ）〜（ｄ）に示す手順と共通するため、ここではその説明を省略する。
【００９７】
第１の溶解液３０が針状凹部２２内で半固化された（ゲル化した）モールド２０に、第２の溶解液３２を付与した後、図６（ｄ）に示すように、第２の溶解液３２を針状凹部２２に充填し、半固化状態（ゲル化状態）の第１の溶解液３０と第２の溶解液３２とを固化する。これにより、図６（ｅ）に示すように、第１の溶解液３０が固化した先端部１４Ａと、第２の溶解液３２が固化した根元部１４Ｃと、第１の溶解液３０と第２の溶解液３２との混合液が固化した中間部１４Ｂとを備えるニードル部１４がモールド２０の針状凹部２２内に形成される。このとき、図６（ｅ）に示すように、ニードル部１４と同時に、薄膜１６が、ニードル部１４の根元部１４Ｃと一体的にモールド２０上に形成されることが好ましい。
【００９８】
次に、ニードル部１４及び薄膜１６が形成されたモールド２０上に、粘着シートからなるシート部１２をニードル部１４に圧着する。これにより、図６（ｆ）に示すように、ニードル部１４がシート部１２及び薄膜１６により支持された構成のポリマーシート３４が得られる。なお、樹脂シート等からなるシート部１２を、接着剤により、ニードル部１４に接着してもよい。この後、ポリマーシート３４をモールド２０から剥離することで、図６（ｇ）に示す経皮吸収シート１０が得られる。
【００９９】
また上述の実施形態では、一個のモールド２０を用いて経皮吸収シート１０を製造する例について説明したが、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを用いて経皮吸収シートを製造してもよい。
【０１００】
図７は、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。図６に示す大面積モールド１００は、針状凹部１１２を有する複数のモールドユニット１１０が、接着剤層１１４を介して基板１１６上に固定された構成を有する。大面積モールド１００を用いて経皮吸収シートを製造すれば、生産効率が大幅に向上する。
【０１０１】
また、上述の実施形態では、モールド２０に付与された第１の溶解液３０を針状凹部２２に充填した後、第１の溶解液３０を半固化する例について説明したが、この手法によれば、図８に示すように、第１の溶解液３０の一部（第１の溶解液３０ａ）が、モールド２０の針状凹部２２からはみ出てしまう場合がある。針状凹部２２からはみ出た第１の溶解液３０ａは、経皮吸収シート１０の品質に何ら影響するものではないが、ニードル部１４に薬剤を選択的に添加する観点から、第２の溶解液３２を付与する前に除去されることが好ましい。なお、除去された第１の溶解液３０ａに含まれる薬剤を抽出することにより、薬剤を再利用することも可能である。
【０１０２】
また、針状凹部２２からはみ出した第１の溶解液３０ａを少なくするために、モールド２０上での第１の溶解液３０の濡れ広がりを制限する枠を使用してもよい。
【０１０３】
図９は、第１の溶解液の濡れ広がりを制限する枠を用いて、針状凹部に第１の溶解液を充填する様子を示す図である。図９（ａ）に示すように、針状凹部２２が形成された領域を囲む制限枠４０がモールド２０上に配置された状態で、第１の溶解液３０が滴下される。これにより、第１の溶解液３０のモールド２０上での濡れ広がりが制限枠４０により制限されるので、図９（ｂ）に示すように、針状凹部２２の内部だけに第１の溶解液３０を充填可能である。
【０１０４】
あるいは、針状凹部２２からはみ出して形成される第１の溶解液３０ａを少なくするために、図９に示す制限枠４０を使用する方法に代えて又はこれと組み合わせて、針状凹部２２の開口部をテーパー形状にしてもよい。
【０１０５】
図１０は、テーパー形状の開口部を有する針状凹部が形成されたモールドを示す断面図である。同図に示すように、モールド２０の針状凹部２２の開口部２２ｂをテーパー形状にすることで、第１の溶解液３０が針状凹部２２の内部に滑り落ちて溜まることから、針状凹部２２からはみ出す第１の溶解液３０ａを少なくすることができる。また、図１０に示すモールド２０を用いれば、底面積が大きいニードル部１４が形成されるので、ニードル部１４の根元部分の強度を改善することができる。
【実施例１】
【０１０６】
本実施例では、上述の実施形態に係る方法により、以下に示すように経皮吸収シートを作製した。
【０１０７】
＜第１の溶解液の充填＞
針状凹部を有するシリコーンゴム製のモールドに、第１の溶解液を１ｍｌ滴下し、当該モールドを、ジャケットにより内部を４０℃まで加熱された耐圧容器の中に投入した。この耐圧容器の内圧を、コンプレッサーからの圧縮空気で０．５ＭＰａとして、３分間保持することで、第１の溶解液をモールドの針状凹部に充填した。この後、針状凹部からはみ出した第１の溶解液を、ブレードにより拭って除去した。
【０１０８】
＜第１の溶解液の半固化（ゲル化）＞
第１の溶解液が針状凹部に充填されたモールドを上記耐圧容器から取り出し、オーブンに投入して、１０℃で１０分、さらに４０℃で１時間の乾燥処理を行った。これにより、第１の溶解液が、針状凹部内でゲル化した。このときの第１の溶解液のゼリー強度（ＪＩＳ  Ｋ６５０３）は、約１５００ｇ（ブルーム）であった。
【０１０９】
＜第２の溶解液の充填及び第１の溶解液と第２の溶解液との固化＞
上記と同様な方法で、第２の溶解液をモールド上に１．５ｍｌ滴下した後、加圧充填装置で充填した。この後、第２の溶解液が充填されたモールドをオーブンに投入して、５０℃、２時間の乾燥処理を行って、第１の溶解液及び第２の溶解液を固化した。これにより、第１の溶解液が固化した先端部と、第２の溶解液が固化した根元部と、第１の溶解液と第２の溶解液との混合液が固化した中間部とを備えるニードル部が、モールドの針状凹部内に形成された。
【０１１０】
＜ポリマーシートの剥離＞
モールドに積層・接着したシリコーンシートを、モールドごと取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。以上説明した手順により、ニードル部がシート部上に配列した構成を有する経皮吸収シートが得られた。この経皮吸収シートのニードル部には、第１の溶解液と第２の溶解液との混合液が固化した中間部が形成されており、この中間部の厚さは約０．２ｍｍであった。
【実施例２】
【０１１１】
実施例１と同様の条件で第１の溶解液をモールドの針状凹部に充填した後、このモールドをオーブンに投入して、６０℃で２０分間の乾燥処理を行った。これにより、第１の溶解液が、針状凹部内でゲル化した。このときの第１の溶解液のゼリー強度（ＪＩＳ  Ｋ６５０３）は、約３００ｇ（ブルーム）であった。
【０１１２】
そして、実施例１と同様の手順で、第２の溶解液の充填及び第１の溶解液と第２の溶解液の固化を行った後、シート部を形成して、経皮吸収シートを得た。の経皮吸収シートのニードル部には、第１の溶解液と第２の溶解液との混合液が固化した中間部が形成されており、この中間部の厚さは約０．３ｍｍであった。
【符号の説明】
【０１１３】
１０…経皮吸収シート、１２…シート部、１４…ニードル部、１４Ａ…先端部、１４Ｂ…中間部、１４Ｃ…根元部、２０…モールド、２２…針状凹部、２４…最深部、２６…平坦部、３０…第１の溶解液、３２…第２の溶解液、３４…ポリマーシート、４０…制限枠、５０…加圧充填装置、５２…耐圧容器、５４…台座、５６…コンプレッサー、５８…流入口、６０…排出口、１００…大面積モールド、１１０…モールドユニット、１１２…針状凹部、１１４…接着剤層、１１６…基板
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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