(57)【要約】【課題】簡易な検査で、正確かつ詳細に血管障害の主要な素因を判定する方法を提供する。【解決手段】血小板を含む血液成分に対して、凝集惹起物質としてのアデノシン二リン酸とコラーゲンとの組合わせ（第一の凝集惹起物質）、アデノシン二リン酸とエピネフリンとの組合わせ（第二の凝集惹起物質）、及びコラーゲンとエピネフリンとの組合わせ（第三の凝集惹起物質）をそれぞれ独立に添加して血小板の凝集の度合いを測定し、当該測定の結果に基づいて血管障害の素因を検査する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
検査対象から採取した血小板を含む血液成分に対して、凝集惹起物質としてのアデノシン二リン酸とコラーゲンとの組合わせ（第一の凝集惹起物質）、アデノシン二リン酸とエピネフリンとの組合わせ（第二の凝集惹起物質）、及びコラーゲンとエピネフリンとの組合わせ（第三の凝集惹起物質）をそれぞれ独立に添加して、血小板の凝集の度合いを測定する測定工程と、
上記測定工程において、（１）上記第一、第二、及び第三の凝集惹起物質の全てに対して血小板の凝集が亢進している場合に、血小板自身、動脈硬化、及びストレスが血管障害の主要な素因であり、（２）上記第一及び第二の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、血小板自身が血管障害の主要な素因であり、（３）上記第一及び第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、動脈硬化が血管障害の主要な素因であり、（４）上記第二及び第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、ストレスが血管障害の主要な素因であり、（５）上記第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、血小板自身以外が血管障害の主要な素因であり、（６）上記第二の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、動脈硬化以外が血管障害の主要な素因であり、（７）上記第一の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、ストレス以外が血管障害の主要な素因である、と判定する判定工程と、を含むことを特徴とする血管障害の素因の検査方法。
【請求項２】
上記血管障害としての脳梗塞の発症前に行われることを特徴とする請求項１に記載の血管障害の素因の検査方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の血管障害の素因の検査方法により判定された血管障害の素因に応じて、当該素因を除去又は改善するための治療法を選択する工程を含むことを特徴とする、治療法の選択方法。
【請求項４】
検査対象から採取した血小板を含む血液成分に対して、凝集惹起物質としてのアデノシン二リン酸とコラーゲンとの組合わせ（第一の凝集惹起物質）、アデノシン二リン酸とエピネフリンとの組合わせ（第二の凝集惹起物質）、及びコラーゲンとエピネフリンとの組合わせ（第三の凝集惹起物質）をそれぞれ独立に添加して、血小板の凝集の度合いを測定する測定工程と、
上記測定工程において、上記第一、第二、及び第三の凝集惹起物質から選択される少なくとも一つの凝集惹起物質を添加した場合に血小板の凝集が亢進すれば脳梗塞を発症するリスクを有すると判定する工程と、を含むことを特徴とする脳梗塞の発症リスクの検査方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血小板の相乗効果による凝集パターンを分析し血管障害の素因を検査する方法に関する。さらには、当該凝集パターンに基づき、血管障害に対する適切な治療法を選択する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板は、直径が約２μｍ〜８μｍの大きさの小球状で、通常、血液中には１５×１０４／ｍｍ3〜３０×１０４／ｍｍ3の割合で存在する。血小板は止血に関与し、哺乳動物（特にヒト）の生活上極めて重要な役割を担う。その反面、例えば、動脈硬化等を原因とする血管障害が発生すると、血管の障害が生じた箇所に多数の血小板が付着し、赤血球及び白血球を取り込んだ凝集状態となる。このように生じた血小板の凝集塊は、血管径を狭くし血流障害（血管障害の一形態）の原因となる。
【０００３】
また、血小板の凝集能が高くなるほど、血管中に上記凝集塊が生じ易くなることも知られている。従って、血小板の凝集能を精度良く検出することは、血流障害の発生を未然に防止する上で極めて重要である。
【０００４】
従来、血小板の凝集能の測定方法として、血小板の凝集惹起物質を一種類のみ血小板多血漿に添加して、その凝集状態を測定する方法が知られていた。しかしながら、この方法では、血小板の凝集能を精度良く反映した結果が必ずしも得られなかった。これも一因となり、血小板の凝集能の測定は、広く普及するには至っていなかった。
【０００５】
そこで、本願発明者は、「相乗効果による血小板凝集能測定」という、全く新しい概念に基づき、より一層精度良く血小板の凝集能を測定する方法を提案した（非特許文献１、及び非特許文献２参照）。具体的には、血小板の主要な凝集惹起物質のなかから、コラーゲン、エピネフリン、及びＡＤＰ（アデノシン二リン酸）の三種を選択し、これら三種から任意に選んだ二種類を組み合わせて血小板凝集能を測定する方法である。相乗効果による測定では、各凝集惹起物質の終濃度は、各物質を一種類のみ使う場合の１／１０の濃度である（通常、このような低濃度では、各物質を単独で使用しても血小板の凝集は見られない。）。
【０００６】
この「相乗効果による血小板凝集能測定」により、凝集惹起物質を一種類のみ用いる方法と比較して、より低濃度の凝集惹起物質を用いるのみで、精度よく血小板の凝集能を測定できた。また、例えば、凝集惹起物質を一種類のみ用いる方法では凝集が起らなかったサンプルでも、二種類の凝集惹起物質を組合わせることにより血小板の凝集が高く見られるケースも生じた。この理由は必ずしも定かではないが、血小板の凝集は、生体内では通常、複数の凝集惹起物質の相互作用（相乗効果）により生じると考えられるので、複数の凝集惹起物質を組合わせて使用する方法はより理に適っていると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ.JPN Atheroscler. Soc. 13. 89-97.,1985
【非特許文献２】日本未病システム学会雑誌６（２）：91-96，2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ところで、非特許文献２は、「相乗効果による血小板凝集能測定」の応用を考えたものである。本願発明者は、この方法を用いれば、各凝集惹起物質を単独で用いた場合と比べ、健常者、高血圧症患者、虚血性心臓疾患者、高脂血症患者、及び糖尿病患者の間で、血小板の凝集の様子がより明確に異なることを見出した。しかし、非特許文献２はあくまで、凝集惹起物質間の相乗効果によって、健常者とこれら疾患の患者との間に、血小板の凝集の様子に差があることを明示したに過ぎず、それ以上の応用には踏み込むことが出来ていない。
【０００９】
しかし、「相乗効果による血小板凝集能測定」の結果は、各凝集惹起物質を単独で用いた場合の結果と比較して、血管障害の発生防止に役立つ情報をより多く含んでいる可能性が考えられ、その利用法の確立が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本願発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った。その結果、「相乗効果による血小板凝集能測定」の結果を組み合わせて使用すれば、血管障害の素因を特定しうること、及び血管障害の治療法の選択に利用できることを見出し、本願発明をなすに至った。
【００１１】
すなわち、本発明に係る血管障害の素因の検査方法は、上記の課題を解決するために、検査対象から採取した血小板を含む血液成分に対して、アデノシン二リン酸とコラーゲンとの組合わせ（第一の凝集惹起物質）、アデノシン二リン酸とエピネフリンとの組合わせ（第二の凝集惹起物質）、及びコラーゲンとエピネフリンとの組合わせ（第三の凝集惹起物質）をそれぞれ独立に添加して、血小板の凝集の度合いを測定する測定工程と、当該測定工程において（１）第一から第三の凝集惹起物質の全てに対して血小板の凝集が亢進している場合に、血小板自身、動脈硬化、及びストレスが血管障害の主要な素因であり、（２）第一及び第二の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、血小板自身が血管障害の主要な素因であり、（３）第一及び第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、動脈硬化が血管障害の主要な素因であり、（４）第二及び第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、ストレスが血管障害の主要な素因であり、（５）第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、血小板自身以外が血管障害の主要な素因であり、（６）第二の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、動脈硬化以外が血管障害の主要な素因であり、（７）第一の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、ストレス以外が血管障害の主要な素因である、と判定する判定工程と、を含むことを特徴としている。
【００１２】
また、本発明に係る血管障害の素因の検査方法は、上記の方法において、血管障害としての脳梗塞の発症前に行われることがより好ましい。
【００１３】
本発明はまた、上記した血管障害の素因の検査方法により判定された血管障害の素因に応じて、当該素因を除去又は改善するための治療法を選択する工程を含む、治療法の選択方法をも提供する。
【００１４】
本発明はさらに、検査対象から採取した血小板を含む血液成分に対して、上記第一の凝集惹起物質、上記第二の凝集惹起物質、及び上記第三の凝集惹起物質をそれぞれ独立に添加して、血小板の凝集の度合いを測定する測定工程と、当該測定工程において第一、第二、及び第三の凝集惹起物質から選択される少なくとも一つの凝集惹起物質を添加した場合に血小板の凝集が亢進すれば脳梗塞を発症するリスクを有すると判定する工程と、を含む脳梗塞の発症リスクの検査方法をも提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、極めて簡易な検査であるにも関わらず、各凝集惹起物質を単独で使用する方法と比較してより正確かつ詳細に血管障害の主要な素因を判定することができるという効果を奏する。さらに、判定された主要な素因に応じて適切な治療法を選択することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の実施例１にて得た血小板の凝集パターンの例を示すグラフである。
【図２】本発明の実施例１にて得た血小板の凝集パターンの他の例を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
【００１８】
（血管障害の素因の検査方法）
本発明において、「血管障害の素因の検査方法」とは、既に発症している血管障害の素因を検査する方法、及び将来的に発症するリスクのある血管障害（すなわち、血小板の凝集により血管狭窄等が生じているが未だ発症はしていない、いわゆる血管障害未病の状態）の素因を検査する方法、の双方を含む概念である。血管障害の発生を未然に防止するという観点からは、将来的に発症するリスクのある血管障害の素因を検査することがより好ましい。
【００１９】
本発明において「血管障害」とは、血小板の凝集を原因とする血管の障害全般を広く指し、なかでは脳梗塞が検査対象として好ましく、とりわけ脳梗塞の発症前のいわゆる脳梗塞未病の状態が検査対象としてより好ましい。脳梗塞は発症してしまうと死に至るケースもあり、また死に至らなくとも半身不随等の後遺症を伴うケースが多いため、未病の状態でその素因をつきとめ、治療にあたることがより重要だからである。
【００２０】
本発明にかかる「血管障害の素因の検査方法」は、「血小板を含む血液成分」に「所定の凝集惹起物質」を添加して、血小板の凝集の度合いを測定する測定工程と、当該測定工程で得られた凝集のパターンに基づき血管障害の主要な素因を判定する判定工程と、を含んで構成される。
【００２１】
上記「測定工程」において、「血小板を含む血液成分」を調製する方法は、公知の方法を適宜採用可能である。一般的には、検査対象となる哺乳動物（とりわけヒト）から採取した血液を遠心分離して、多血小板血漿を調製することが好ましい。このとき、遠心分離の条件は血小板の濃縮が出来る限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、１０００ｒｐｍ以上でかつ１５００ｒｐｍ以下の範囲内で、かつ６０分以上でかつ１２０分以下の範囲内で行われる。
【００２２】
「血小板を含む血液成分」に添加する「所定の凝集惹起物質」は、アデノシン二リン酸とコラーゲンとの組合わせ（第一の凝集惹起物質）、アデノシン二リン酸とエピネフリンとの組合わせ（第二の凝集惹起物質）、及びコラーゲンとエピネフリンとの組合わせ（第三の凝集惹起物質）である。これら第一から第三の凝集惹起物質は、「血小板を含む血液成分」に対してそれぞれ独立に添加される。すなわち、各血液成分に対して、血小板の凝集の度合いの測定が３通りずつ行われる。
【００２３】
各血液成分に添加される凝集惹起物質の終濃度は、血小板の凝集の度合いを測定できる限りにおいて特に限定されないが、コラーゲンについて０．１μｇ／ｍｌ以上でかつ０．３μｇ／ｍｌ以下の範囲内であることが好ましく、０．１５μｇ／ｍｌから０．２５μｇ／ｍｌであることがより好ましく、０．２μｇ／ｍｌであることが特に好ましい。エピネフリンについても０．１μｇ／ｍｌ以上でかつ０．３μｇ／ｍｌ以下の範囲内であることが好ましく、０．１５μｇ／ｍｌから０．２５μｇ／ｍｌであることがより好ましく、０．２μｇ／ｍｌであることが特に好ましい。ＡＤＰについては０．３μＭ／Ｌ以上でかつ０．５μＭ／Ｌ以下の範囲内であることが好ましく、０．３５μＭ／Ｌ以上でかつ０．４５μＭ／Ｌ以下の範囲内であることがより好ましく、０．４μＭ／Ｌであることが特に好ましい。
【００２４】
「血小板の凝集の度合い」は、公知の方法を適宜採用して評価することができる。一般的には、アグリゴメーター等を用いて、凝集惹起物質添加後の血液成分に対する光の透過度を経時的に測定することにより評価することができる。この場合、凝集惹起物質を添加する前の血液成分（血小板多血漿）に対する光の透過度を０％とし、また、全ての光が透過する場合の光の透過度を１００％としたパーセント表示を行い、光の透過度が所定の％以上となれば、血小板の凝集の度合いが高い（すなわち、血小板の凝集が亢進している）と評価する。また、光の透過度の経時的な測定時間は正確な測定が可能な限り特に限定されないが、好ましくは４分以上であり、より好ましくは６分以上である。
【００２５】
また、上記「測定工程」の実施にあたっては、上述した非特許文献１及び２の記載を参酌することができる。
【００２６】
上記「測定工程」に引き続いて行われる「判定工程」では、第一から第三の凝集惹起物質に対する凝集パターンの組み合わせにより、以下の通り判定を行う。
（１）第一から第三の凝集惹起物質の全てに対して血小板の凝集が亢進している場合、血小板自身、動脈硬化、及びストレスが血管障害の主要な素因である（実施例１のタイプＡ）。
（２）第一及び第二の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合、血小板自身が血管障害の主要な素因である（実施例１のタイプＢ１）。
（３）第一及び第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合、動脈硬化が血管障害の主要な素因である（実施例１のタイプＢ2）。
（４）第二及び第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、ストレスが血管障害の主要な素因である（実施例１のタイプＢ３）。
（５）第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、血小板自身以外が血管障害の主要な素因である（実施例１のタイプＣ１）。
（６）第二の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、動脈硬化以外が血管障害の主要な素因である（実施例１のタイプＣ２）。
（７）第一の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、ストレス以外が血管障害の主要な素因である（実施例１のタイプＣ３）。
なお、「主要な素因である」との表現は、複数考えられる素因の中での主因であるとの意であり、その他の素因の関与を排除するものではない。
【００２７】
なお、動脈硬化により血管の内皮に傷等がつくと、内皮下にあるコラーゲンが血中に放出されて血小板の凝集を促進する。また、エピネフリンはストレス時や可動時に交感神経の末端から放出されて血小板の凝集を促進する。また、アデノシン二リン酸は、生体内で血小板が自ら放出して血小板自身の凝集を促進する。この事実から、Ｂｏｒｎの方法（実施例１参照）のように、単一の凝集惹起物質のみを用いて血小板の凝集力を検査した結果に基づいても、例えばコラーゲンの添加により血小板の凝集が亢進すれば動脈硬化が素因ではないかという程度の推定は出来るかもしれない。しかしながら、いわゆる「相乗効果による血小板凝集能測定」を用いた本発明の方法は、単一の凝集惹物質のみを添加する従来法では血管障害の素因の特定に十分な情報を得られないことを暗に示している。
【００２８】
（治療法の選択方法）
本発明にかかる治療法の選択方法は、上記した「血管障害の素因の検査方法」により判定された血管障害の素因に応じて、当該素因を除去又は改善するための治療法を選択する工程を含むものである。ここで、「治療法の選択」とは「治療薬の選択」を含む概念である。また、本発明において「治療法」とは、将来的に発症するリスクのある血管障害（すなわち、血小板の凝集により血管狭窄等が生じているが未だ発症はしていない、いわゆる血管障害未病の状態）を改善する方法を含む概念である。
【００２９】
より具体的には、上記「判定工程」において（１）第一から第三の凝集惹起物質の全てに対して血小板の凝集が亢進している場合、血小板自身、動脈硬化、及びストレスを除去又は改善することを主眼とした治療法を選択する。（２）第一及び第二の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合、血小板自身に係る素因を除去又は改善することを主眼とした治療法を選択する。（３）第一及び第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合、動脈硬化を除去又は改善することを主眼とした治療法を選択する。（４）第二及び第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、ストレスを除去又は改善することを主眼とした治療法を選択する。（５）第三の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、血小板自身以外の素因である、例えば、動脈硬化及びストレスを除去又は改善することを主眼とした治療法を選択する。（６）第二の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、動脈硬化以外の素因である、例えば、血小板自身及びストレスを除去又は改善することを主眼とした治療法を選択する。（７）第一の凝集惹起物質に対してのみ血小板の凝集が亢進している場合に、ストレス以外の素因である、例えば、血小板自身及び動脈硬化を除去又は改善することを主眼とした治療法を選択する。
【００３０】
なお、具体的な治療法（治療薬）の選択の一例は、以下の実施例に示す。
【００３１】
また、選択された治療法による治療効果の確認は、治療の前後においてＭＲＡで患部の血管障害の状況を確認し、障害が改善されたか否かを指標として行える。或いは、治療の前後において血管障害により表出する症状の改善の度合いを指標として行える。
【００３２】
（その他の応用など）
本発明はさらに、血小板を含む血液成分に対して、上記第一の凝集惹起物質、上記第二の凝集惹起物質、及び上記第三の凝集惹起物質をそれぞれ独立に添加して、血小板の凝集の度合いを測定する測定工程と、当該測定工程において第一、第二、及び第三の凝集惹起物質から選択される少なくとも一つの凝集惹起物質を添加した場合に血小板の凝集が亢進すれば脳梗塞を発症するリスクを有すると判定する工程と、を含む脳梗塞の発症リスクの検査方法をも提供する。なお、「測定工程」は、上記「血管障害の素因の検査方法」にて説明したものと同等であり詳細な説明は省略する。
【００３３】
以上のように本発明によれば、いわゆる「相乗効果による血小板凝集能測定」を用いることで血管障害未病の状態を検出することができる。また、当該血管障害の素因を詳細に特定すること、及び各素因に応じた最適な治療法の選択を可能とする。
【００３４】
例えば、脳梗塞等は、企業経営者など責任の大きな仕事を担当する者での発症確率が高く、また一旦発症すると完全な回復が困難なため企業経営に大きな影響を与えうる。そこで、本発明の方法を用いて予め脳梗塞を発症するリスクやその素因を検査し、企業のリスクマネージメントに役立てるという利用法も考えられる。
【００３５】
以下、実施例に基づき、本発明をより詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施例の範囲内にのみ限定されるものではない。
【実施例１】
【００３６】
（サンプルとなる血液の採取、及び血小板の凝集力の測定）
成人男女３６４人を検査対象として、以下の要領にて血液の採取、及び血小板の凝集力の測定を行なった。これら３６４人の内訳は、健常者８６人、高血圧１４８人、虚血性心臓疾患８１人、高脂血症２５人、糖尿病２４人である。なお、検査対象者はいずれも血小板の凝集抑制剤を服用していない。
【００３７】
高血圧は、世界保健機構（ＷＨＯ）の診断基準に従った。具体的には、収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ以上で、拡張期血圧が９５ｍｍＨｇ以上あるいはそのどちらかを満たしている場合である。高脂血症は、日本動脈硬化症学会の基準に従った。具体的には、血清コレステロール値が２２０ｍｇ／ｄｌ以上である。虚血性心臓疾患の診断基準は、心電図を用いて判定した。糖尿病は、糖尿病診断のガイドラインに従って診断した。具体的には、空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄｌ以上のものである。
【００３８】
サンプルとなる血液は、各検査対象者の肘静脈から注射器を用いて採血後、９０分以内に行なった。血小板の凝集力は、Ｂｏｒｎの方法（参考文献：Born, G.V.R.;Quantitative investigation into the aggregation of platelet. J. Physical. 162: 67-69, 1962）に従い測定した。ただし、凝集惹起物質（凝集原）として、コラーゲン、エピネフリン、及びＡＤＰ（アデノシン二リン酸）の三種から任意に選んだ二種類を組み合わせて血小板の凝集能を測定する、いわゆる「相乗効果による血小板凝集能測定」を採用した。ここで、コラーゲン、エピネフリン、及びＡＤＰの終濃度は、サンプルとなる血液を遠心分離（遠心条件：１０００ｒｐｍで１０分）して得た多血小板血漿中でそれぞれ、０．２μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．４μＭ／Ｌとなるように調製した。例えば、コラーゲンとエピネフリンとを組合わせて、同一の多血小板血漿中に添加する場合は、それぞれの終濃度が０．２μｇ／ｍｌとなる。
【００３９】
続いて、サンプル中における血小板等の凝集状態を、アグリゴメーター（製品番号７１２：HEMA TRACER株式会社製）を用いて経時的に観察した。血小板が凝集するとサンプル中を光が透過しやすくなり、その透過度を％で表示した値を凝集％とした。すなわち、凝集％がより高いほど、血小板の凝集力がより高いと評価される。本実施例では、アグリゴメーターによる凝集％の観察を、凝集惹起物質の添加後から６分経過するまで継続的に観察し、その間に凝集％が一度でも２０％を超えた場合に、血小板の凝集が亢進していると判定した。
【００４０】
測定の結果、健常者８６名、及び疾患対象２７８名中の血小板の凝集パターンは、以下の通りの８タイプに分類された。
（１）タイプＡ：ＡＤＰとコラーゲンとの組合わせ、ＡＤＰとエピネフリンとの組合わせ、コラーゲンとエピネフリンとの組合わせの全てにおいて、血小板の凝集が亢進しているパターン（図１の（ａ）参照）。なお、タイプＡに相当するのは、健常者０人、高血圧８人、虚血性心臓疾患２人、高脂血症０人、糖尿病０人であった。
（２）タイプＢ１：ＡＤＰとコラーゲンとの組合わせ、ＡＤＰとエピネフリンとの組合わせにおいて血小板の凝集が亢進し、コラーゲンとエピネフリンとの組合わせでは血小板の凝集が亢進していないパターン（図１の（ｂ）参照）。なお、タイプＢ１に相当するのは、健常者０人、高血圧９人、虚血性心臓疾患２人、高脂血症０人、糖尿病０人であった。
（３）タイプＢ２：ＡＤＰとコラーゲンとの組合わせ、コラーゲンとエピネフリンとの組合わせにおいて血小板の凝集が亢進し、ＡＤＰとエピネフリンとの組合わせでは血小板の凝集が亢進していないパターン（図1の（ｃ）参照）。なお、タイプＢ２に相当するのは、健常者０人、高血圧１２人、虚血性心臓疾患１０人、高脂血症０人、糖尿病０人であった。
（４）タイプＢ３：ＡＤＰとエピネフリンとの組合わせ、コラーゲンとエピネフリンとの組合わせにおいて血小板の凝集が亢進し、ＡＤＰとコラーゲンとの組合わせでは血小板の凝集が亢進していないパターン（図１の（ｄ）参照）。なお、タイプＢ３に相当するのは、健常者０人、高血圧２９人、虚血性心臓疾患２８人、高脂血症４人、糖尿病２人であった。
（５）タイプＣ１：コラーゲンとエピネフリンとの組合わせにおいて血小板の凝集が亢進し、ＡＤＰとコラーゲンとの組合わせ、及びＡＤＰとエピネフリンとの組合わせでは血小板の凝集が亢進していないパターン（図２の（ａ）参照）。なお、タイプＣ１に相当するのは、健常者８人、高血圧１９人、虚血性心臓疾患１７人、高脂血症８人、糖尿病６人であった。
（６）タイプＣ２：ＡＤＰとエピネフリンとの組合わせにおいて血小板の凝集が亢進し、ＡＤＰとコラーゲンとの組合わせ、及びコラーゲンとエピネフリンとの組合わせでは血小板の凝集が亢進していないパターン（図２の（ｂ）参照）。なお、タイプＣ２に相当するのは、健常者０人、高血圧１１人、虚血性心臓疾患４人、高脂血症２人、糖尿病４人であった。
（７）タイプＣ３：ＡＤＰとコラーゲンとの組合わせにおいて血小板の凝集が亢進し、ＡＤＰとエピネフリンとの組合わせ、及びコラーゲンとエピネフリンとの組合わせでは血小板の凝集が亢進していないパターン（図２の（ｃ）参照）。なお、タイプＣ３に相当するのは、健常者０人、高血圧１２人、虚血性心臓疾患３人、高脂血症３人、糖尿病６人であった。
（８）タイプＤ：ＡＤＰとコラーゲンとの組合わせ、ＡＤＰとエピネフリンとの組合わせ、コラーゲンとエピネフリンとの組合わせの全てにおいて、血小板の凝集が亢進していないパターン（図２の（ｄ）参照）。なお、タイプＤに相当するのは、健常者７８人、高血圧４８人、虚血性心臓疾患１５人、高脂血症８人、糖尿病６人であった。
【００４１】
なお、健常者も含めて検査対象者は全て脳梗塞等の症状を表面上は訴えていないが、タイプＤ以外に属している検査対象者は、将来的に血小板の凝集の亢進を原因とする血栓等の発生により脳梗塞等の血管障害を引き起こす蓋然性が高い、いわば未病の状態にある。未病の状態は、例えば、ＭＲＡ診断により、対象部位の血管（例えば、脳内血管）の狭窄状態を見ることで把握可能である。
【実施例２】
【００４２】
（治療法（治療薬）の選択）
発明者は、上記のタイプＡからＣ３のタイプごとに応じて（すなわち、血小板凝集の亢進のタイプに応じて）、最適な治療法を選択することを提案している。ここで治療対象となるのは、血小板の凝集が亢進することにより発生する血管障害が生じる前の未病の状態である。タイプごとの具体的な治療法の選択例を以下に示す。
＝使用した薬剤に関して＝
１）カタクロット  ４０ｍｇ／バイアル（小野薬品工業株式会社製の商品名。成分：オザグレナトリウム）
２）スロンノン  １０ｍｇ／バイアル（第一三共株式会社製の商品名。成分：アルガトロバン）
３）プロスタグランジン２０  ２０μｇ／バイアル（小野薬品工業株式会社製の商品名。成分：プロスタグランジンＥ1）
４）デカドロン  ４ｍｇ／バイアル（万有メルク株式会社製の商品名。成分：リン酸デキサメタゾン）
５）メイロン  ２０ｍl／バイアル（大塚製薬工場株式会社製の商品名。成分：炭酸水素ナトリウム）
＝治療法（治療薬）の選択例＝
（１）タイプＡに対して：
・第一段階：生理的食塩水２００ｍl中に、カタクロット２バイアル及びデカドロン１バイアルを加えたものを１回とデカドロンを加えないもの（すなわちカタクロット２バイアル）１回との計２回／日の頻度で４日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの２日間は加えなかった。
・第二段階：第一段階に次いで、生理的食塩水２００ｍl中に、プロスタグランジン２０を１バイアル、メイロン１バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを、１日１回の頻度で３日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの１日間は加えなかった。
・第三段階：第二段階に次いで、生理的食塩水２００ｍl中に、スロンノン１バイアル及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちスロンノン１バイアル）１回との計２回／日の頻度で３日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの１日間は加えなかった。
（２）タイプＢ１：
・第一段階：生理的食塩水２００ｍl中に、カタクロット２バイアル及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちカタクロット２バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
・第二段階：第一段階に次いで、生理的食塩水２００ｍl中に、スロンノンを１バイアル及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちスロンノンを１バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
（３）タイプＢ２：
・第一段階：生理的食塩水２００ｍl中に、プロスタグランジン２０を１バイアル、メイロン１バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちプロスタグランジン２０を１バイアル及びメイロン１バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
・第二段階：第一段階に次いで、生理的食塩水２００ｍl中に、スロンノン１バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちスロンノン１バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
（４）タイプＢ３：
・第一段階：生理的食塩水２００ｍl中に、カタクロット２バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちカタクロット２バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
・第二段階：第一段階に次いで、生理的食塩水２００ｍl中に、プロスタグランジン２０を１バイアル、メイロン１バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちプロスタグランジン２０を１バイアル、メイロン１バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
（５）タイプＣ１：
・第一段階：生理的食塩水２００ｍl中に、スロンノンを１バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちスロンノンを１バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
・第二段階：第一段階に次いで、生理的食塩水２００ｍl中に、プロスタグランジン２０を１バイアル、メイロン１バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちプロスタグランジン２０を１バイアル、メイロン１バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
（６）タイプＣ２：
・第一段階：生理的食塩水２００ｍl中に、カタクロット２バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちカタクロット２バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
・第二段階：第一段階に次いで、生理的食塩水２００ｍl中に、プロスタグランジン２０を１バイアル、メイロン１バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちプロスタグランジン２０を１バイアル、メイロン１バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
（７）タイプＣ３：
・第一段階：生理的食塩水２００ｍl中に、カタクロット２バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちカタクロット２バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
・第一段階に次いで、生理的食塩水２００ｍl中に、スロンノンを１バイアル、及びデカドロン１バイアルを加えたものを１日１回とデカドロンを加えないもの（すなわちスロンノンを１バイアル）１回との計２回／日の頻度で５日間、注射した。なお、デカドロンは最初の２日間のみ加え、残りの３日間は加えなかった。
【００４３】
（治療効果の確認）
治療効果は、上記の治療法の適用を受けた検査対象者について、治療前後で、脳内血管のＭＲＡ診断を行い確認した。すなわち、ＭＲＡ診断にて把握される脳内血管の狭窄の程度が、治療前と比較して治療後に改善していれば治療効果ありと判定した。なお、ここで検査対象者は、実施例１とは異なる母集団である。
【００４４】
治療法の適用を受けた総例数は２５６例で、タイプＡ２６人、タイプＢ１３３人、タイプＢ２８３人、タイプＢ３７９人、タイプＣ１１４人、タイプＣ２１１人、タイプＣ３１０人（いずれも脳内血管の狭窄が見られる脳梗塞未病の状態であった）のうち、それぞれ、８０．８％（２１人）、９３．９％（３１人）、３９．８％（３３人）、８２．２％（６５人）、１００％（１４人）、６３．６％（７人）、８０．０％（８人）に治療効果が確認された。本発明以外には、脳梗塞の未病の状態で治療を行なう方法が確立されていないため、本発明の効果を比較することは困難である。しかし、本実施例で示すように、それぞれのタイプＡからＣ３で相当の治療効果が確認されたことは、血小板凝集のタイプ別に治療法を選択することの優位性を示している。
【００４５】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、例えば、血管障害未病の状態の検出、血管障害の素因の特定、及び各素因に応じた最適な治療法の選択に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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