(57)【要約】【課題】血液中不純物、特に、リン、ビタミンＢ12、の除去性能が高い血液浄化器を提供すること。【解決手段】ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器であって、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下である血液浄化器。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器であって、
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下である血液浄化器。
【請求項２】
前記中空糸膜が、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーとからなる、請求項１に記載の血液浄化器。
【請求項３】
前記中空糸膜が、膜内表面から膜外表面に向かって連続的に孔径が大きくなる構造を有している、請求項１又は２に記載の血液浄化器。
【請求項４】
ビタミンＢ12のクリアランス値が膜面積１．５ｍ2当たり／又は膜面積１．５ｍ2換算値で１５２ｍｌ／分以上であり、
リンのクリアランス値が膜面積１．５ｍ2当たり／又は膜面積１．５ｍ2換算値で１８５ｍｌ／分以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血液浄化器。
【請求項５】
アルブミンの透過率が０．３５％以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血液浄化器。
【請求項６】
前記血液浄化器の容器がポリプロピレン系ポリマーからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の血液浄化器。
【請求項７】
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満である、請求項１〜６のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項８】
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンが、
前記血液浄化器の開口端から架橋度調整剤溶液を中空糸膜内に注入し、次いで該架橋度調整剤溶液を中空糸膜内から取り除き、その後中空糸膜に放射線照射することによって架橋度を８０％以上１００％未満にされたものである、請求項７に記載の血液浄化器。
【請求項９】
前記放射線照射時に血液浄化器内の酸素濃度を０．０１体積％以上１０体積％以下にすることによってポリビニルピロリドンの架橋度を８０％以上１００％未満にした請求項８に記載の血液浄化器。
【請求項１０】
前記中空糸膜の膜厚が２５μｍ以上４０μｍ以下である、請求項１〜９のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項１１】
前記中空糸膜が、膜厚が３５μｍ以下であって、破断強度が７ＭＰａ以上、且つ破断伸度が６５％以上であるか、又は、膜厚が３０μｍ以下であって、破断強度が７．５ＭＰａ以上、且つ破断伸度が７０％以上である、請求項１０に記載の血液浄化器。
【請求項１２】
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器の製造方法であって、
動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンを含む溶液を用意する工程と、
前記ポリビニルピロリドンを含む溶液を用いて中空糸膜を製造する工程と、
を含む血液浄化器の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器であって、血液中の不純物の除去性能が高い血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎不全患者に対する維持療法として血液透析が行われてきている。また、近年、急性腎不全や敗血症などの重篤な病態の患者に対して、急性血液浄化療法として、持続血液濾過、持続血液濾過透析、持続血液透析などの療法の実施例が増大しつつある。これらの療法に使用される血液浄化膜の素材としては、セルロース、セルロース誘導体などの天然由来の素材と、ポリスルホン系樹脂、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、エチレンビニルアルコール共重合体などの合成高分子素材が利用されている。中でも、ポリスルホン系樹脂からなる膜は、良好な機械的特性、耐熱性、生体適合性などの長所を持つことから、近年特に注目されている。
【０００３】
ポリスルホン系樹脂は比較的疎水性が強いため、血液と接触した際に、血漿タンパク質を吸着しやすい傾向がある。このためポリスルホン系樹脂で血液浄化膜を製造する場合には、親水性を付与して血液適合性を向上させるため、親水性高分子を添加するのが一般的である。
また、前述のとおり疎水性の強い材料は血漿タンパクを吸着しやすいので、長時間にわたって血液と接触して使用した場合には、表面に吸着した血漿タンパクの影響で膜性能が経時的に低下してしまう。親水性の付与によって血漿タンパクの吸着が低減されるので、親水性高分子添加は血液適合性向上のほか、膜として安定した溶質除去性能を発揮するためにも有効である。
こういった目的で使用される親水性高分子としては、ポリビニルピロリドンが一般的である。しかしながら、親水性高分子を用いると水溶液中で膨潤し膜の孔を閉塞して、透過性能が低下する傾向にあった。
特許文献１では、基材ポリマーであるポリスルホン系ポリマーのみを残存させて、ポリビニルピロリドンの一部を次亜塩素酸ナトリウム水溶液で分解除去してしまう膜の製造方法が記載されている。しかしながら、本方法では、親水化剤であるポリビニルピロリドンを除去してしまうので、膜の親水性が低下してしまう問題があった。
【０００４】
血液浄化用中空糸膜においては、主に中空糸膜の膜構造、膜組成および膜物性を検討して特定物質の透過性を改善する検討が数多くなされている。具体的には、尿毒症蛋白質（低分子量蛋白質とも称される）を除去するための膜の大孔径化、さらには、生体に有用なアルブミンの透過またはロスを抑制しつつ、それより分子量の小さい低分子量蛋白質を透過させるような分画性の改善、あるいは、低分子量蛋白質に限らず、荷電を有する低分子の非蛋白性尿毒症物質をより選択的に透過させるための膜表面特性の改善等を例示することができる。
透析治療の長期化により顕在化する合併症で、尿毒性の低分子量蛋白質に起因する合併症の代表的な例として、透析アミロイドーシスがよく知られている。これに対しては、生体に有用なアルブミンの透過を抑制しつつ、透析アミロイドーシスの原因物質であるβ2−マイクログロブリンの除去性能を向上させるべく、中空糸膜の分画性をシャープにするための改善が種々検討されている。
【０００５】
例えば、特許文献２には、膜内表面近傍の緻密層に親水性高分子を集中させ、膜の透過のバランスを改善し、高い透水性を有するにもかかわらず蛋白のリークが少ない膜が開示されている。
また、特許文献３にはアルブミン透過率とリンのクリアランス性能具体的に開示されている。しかしながら、ビタミンＢ12のクリアランス性能は不明である。
さらに、特許文献４並びに特許文献５には、ポリスルホン系ポリマー、ポリビニルピロリドン、溶剤及び水からなる４成分の製膜原液から得られた中空糸膜からなる透析器が開示されている。製膜原液中に水を添加することはポリスルホン系ポリマー中の不純物であるサイクリックダイマーを析出しやすくする。したがって、製膜原液中の不純物が多くなるので長期間安定的に製造するには不適である。該透析器のリンのクリアランス並びにビタミンＢ12のクリアランス性能が開示されているが、透水性能だけが異常に高い膜である。
特許文献６には尿素のクリアランスとビタミンＢ12のクリアランス性能が開示されているが、リンのクリアランス性能は不明である。
また、特許文献７及び特許文献８には、ビタミンＢ12のみのクリアランス性能が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平０５−１６１８３３公報
【特許文献２】特開平４−３００６３６号公報
【特許文献３】特許第４１２６０６２号公報
【特許文献４】特開２００１−１７０１７２号公報
【特許文献５】特開２００１−１７０１６７号公報
【特許文献６】国際公開第２００４／０９４０４７号パンフレット
【特許文献７】特開平１１−１７８９１９号公報
【特許文献８】特開平１１−３４７１１７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これまでの透析用の血液浄化器のビタミンＢ12のクリアランスは、かなり血液中の不純物の除去性能が高いものであっても、ビタミンＢ12のクリアランスに関しては１３５ｍｌ／分程度が限界であった。
【０００８】
本発明の課題は、血液中不純物、特に、リン、ビタミンＢ12、の除去性能が高い血液浄化器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜のリン、ビタミンＢ12の除去性能について鋭意研究したところ、中空糸膜の不純物除去性能は、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの粒径分布に大きく依存し、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの粒径分布を調整すれば、１５０ｍｌ／分以上というこれまでの中空糸膜では実現できなかったビタミンＢ12のクリアランス値を達成できることを見出した。
【００１０】
すなわち本発明は、
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器であって、
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下である血液浄化器、である。
また、本発明の別の態様は、
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器の製造方法であって、
動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンを含む溶液を用意する工程と、
前記ポリビニルピロリドンを含む溶液を用いて中空糸膜を製造する工程と、
を含む中空糸膜の製造方法、である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、血液中不純物、特に、リン、ビタミンＢ12、の除去性能が高い血液浄化器を提供することができる。また、本発明の血液浄化器は、アルブミン透過率が低いことから医療用途に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ポリビニルピロリドン溶液を動的光散乱装置にて測定した粒径分布の例である。
【図２】本発明の血液浄化器に用いられる中空糸膜のクリンプ形状を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本発明の血液浄化器の構成について詳細に説明する。
本発明の血液浄化器は、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する。さらに本発明は、動的光散乱装置にて測定した時の粒径分布において最も大粒径側のピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンを用いている。このポリビニルピロリドンを用いることにより血液中の不純物の除去性能が高く、アルブミンの透過率が低い膜を得ることが可能である。
ポリビニルピロリドンはポリスルホン系ポリマー等の中空糸膜の骨格を構成する疎水性高分子化合物を親水化にすることに寄与する。しかしながら、本発明者の研究により、ポリビニルピロリドンは必ずしも疎水性高分子化合物の骨格の周りを均一に被っているわけではなく、塊状で存在しているものもあることが分かった。そして、この塊状のポリビニルピロリドンが、膜の濾過抵抗を上げ、膜の透過性能を低下させていると推測される。本発明では、塊状のポリビニルピロリドンが生じる原因を特定すべく、ポリビニルピロリドンについて詳細に調査したところ、ポリビニルピロリドンには、製造過程で生じる複数の分子が絡み合った凝集成分が含まれることを見出し、これが塊状のポリビニルピロリドンを生じさせる原因となっている可能性があることに想到した。そして、中空糸膜中に存在させるポリビニルピロリドンとして、そのような凝集成分の含有量が少ないもの、具体的には、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるものを使用することにより、血液中の不純物の除去性能の向上を実現できることを見出した。
本発明の血液浄化器は、ビタミンＢ12のクリアランスとリンのクリアランスが高いことから、血液中の不純物の除去性能が高い。本発明の血液浄化器のビタミンＢ12のクリアランスは、膜面積１．５ｍ2当たり／又は膜面積１．５ｍ2換算値で１５２ｍｌ／分以上であることが好ましい。より好ましくは、１５５ｍｌ／分以上である。粒径分布が３００ｎｍを超えると１５２ｍｌ／分以上とすることが難しい傾向にある。
これまでの透析用の血液浄化器のビタミンＢ12のクリアランスは、かなり血液中の不純物の除去性能が高いものであってもビタミンＢ12のクリアランスに関しては１３５ｍｌ／分程度が限界であった。このような中、本発明ではポリビニルピロリドンの分子レベルでの存在状態に着目して、これと血液中の不純物の除去性能との関係を解析した結果、リンやビタミンＢ12の除去性能が特に高い血液浄化器の開発に成功した。また、本発明の血液浄化器のリンのクリアランスは、膜面積１．５ｍ2当たり／又は膜面積１．５ｍ2換算値で１８５ｍｌ／分以上であることが好ましい。より好ましくは、１９０ｍｌ／分以上である。粒径分布が３００ｎｍを超えると１８５ｍｌ／分以上となることが難しい傾向にある。尚、ここで、膜面積とは、中空糸膜の内径側の面積をいう
【００１４】
本発明において、血液浄化器のリンのクリアランスの測定は、中空糸膜を所定の膜面積になるように血液浄化器化し、血液浄化器とした上で、ダイアライザー性能評価基準（昭和５７年９月日本人工臓器学会編）に準じて実施する。製品についてはそのまま測定する。
血液側に無機リンの５ｍＥｑ／Ｌ生理食塩水溶液（燐酸一ナトリウムとリン酸ニナトリウムの各５ｍＥｑ／Ｌ溶液を１：４の比率で混合したｐＨ７．４の水溶液）を血液側流量２００ｍＬ／分で循環し、透析液側には生理食塩水を透析液側流量５００ｍＬ／分で流して濾過がない条件で透析を行い、血液入口側および出口側から循環液をサンプリングする。サンプリングした液中のリン濃度の測定は、モリブデンブルー発色法により行い、以下の式（１）によりクリアランスを算出する。なお、乾燥状態にある血液処理器については、前掲のダイアライザー性能評価基準に準じて湿潤化処理を行い６０分経過した後測定に使用する。
クリアランス（ｍＬ／分）＝｛（ＣB(in)−ＣB(out)）／ＣB(in)｝×ＱB  （１）
ＣB(in)：血液浄化器入口側のリン濃度
ＣB(out)：血液浄化器出口側のリン濃度
ＱB：血液側流量（ｍＬ／分）＝２００
【００１５】
同様に、本発明において、血液浄化器のビタミンＢ12のクリアランス測定は、血液側にビタミンＢ12１．２ｇを生理食塩水６０リットルに溶解した溶液を血液側流量２００ｍＬ／分で循環し、透析液側には生理食塩水を透析液側流量５００ｍＬ／分で流して濾過がない条件で透析を行う以外は、リンのクリアランス測定と同様に行う。尚、サンプリングした液中のビタミンＢ12の濃度は３６０ｎｍの吸光度で測定する。
【００１６】
クリアランスの換算（膜面積換算）は次の式（２）を用いて行う。
ＣL’＝（１−Ｚ）／（１／ＱD’−Ｚ／ＱB’）                      （２）
ここで、Ｚ＝ｅｘｐ［Ｋ×Ａ’×（１／ＱB’−１／ＱD’）］
（ｅｘｐは指数関数を意味する）
Ｋ＝Ｌｎ［（１−ＣL／ＱD）／（１−ＣL／ＱB）］／［Ａ×（１／ＱB−１／ＱD）］（Ｌｎは自然対数を意味する）
ＣL：測定して得られたクリアランス値（ｍＬ／分）
ＣL’：換算して求めたいクリアランス値（ｍＬ／分）
Ａ：クリアランス測定に使用した血液浄化器の有効膜面積（ｃｍ2）
Ａ’：換算する血液浄化器の有効膜面積（ｃｍ2）
（本発明では１．５ｍ2）
ＱB：クリアランス測定に使用した血液浄化器の血液側流量（ｍＬ／分）
ＱB’：換算する血液浄化器の血液側流量（ｍＬ／分）
（本発明では２００ｍＬ／分で換算する）
ＱD：クリアランス測定に使用した血液浄化器の透析液側流量（ｍＬ／分）
ＱD’：換算する血液浄化器の透析液側流量（ｍＬ／分）
（本発明では５００ｍＬ／分で換算する）
【００１７】
血液浄化器の性能（例えば、透析用の血液浄化器であれば不純物除去性能）は、血液浄化器の形状によって大きく変化する。例えば、血液浄化器の両端間の距離が極端に短くて中空糸膜の本数が多いタイプと血液浄化器の両端間の距離が極端に長くて中空糸膜の本数が少ないタイプとでは同一の膜面積にしても全く異なる血液浄化器性能となる。これは、濾過時において、血液浄化器の形状が流体の圧力分布に影響を及ぼすからである。したがって、本発明では、糸束を容器に装填して、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して得られた中空糸膜の２つの開口端の間の距離と該２つの開口端（円形状）の平均直径との関係が下記の式（３）の関係にあることが好ましい。
２つの開口端の間の距離／２つの開口端の平均直径
＝４．５〜６．５                                          （３）
【００１８】
本発明の血液浄化器の容器（ハウジング）の素材に限定はなく、例えば、ポリスチレン系ポリマー、ポリスルホン系ポリマー、ポリエチレン系ポリマー、ポリプロピレン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、及びスチレン・ブタジエンブロックコポリマーの様な混合樹脂等を用いることができる。素材のコストの観点からポリエチレン系ポリマー、ポリプロピレン系ポリマーが好ましく用いられる。ポリウレタン系の接着剤と相性と容器の強度から特にポリプロピレン系ポリマーが好ましい。ポリプロピレン系ポリマーを容器の素材に用いる場合、ポリウレタン系の接着剤との接着性を向上させるために本発明では容器をコロナ放電処理することが好ましい。さらに接着性を向上させるには、容器のみならず糸束にもコロナ放電処理することがより好ましい。糸束へのコロナ放電は、接着部位のみをおこなう。
【００１９】
本発明の中空糸膜は、ポリビニルピロリドン（以下、単に「ＰＶＰ」ともいう。）を含む。好ましい態様においては、中空糸膜は、ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物を主成分とする。ここで、「ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物を主成分する」とは、ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物の合計が中空糸膜を構成する材料の８０質量％以上を占めることをいい、好ましくは９０質量％以上、より好ましくは９５質量％以上であり、さらに好ましくは１００質量％である。
疎水性高分子化合物としては、例えば、ポリスルホン系ポリマー、ポリアミド、ポリイミド、ポリフェニレンエーテル、ポリフェニレンスルフィド等が挙げられる。ここで、ポリスルホン系ポリマーとは、スルホニル基（−ＳＯ2−）を含む繰り返し構造を有する高分子化合物をいい、従来中空糸膜において使用されている公知のものを使用できる。
【００２０】
本発明においては、ビニル中空糸膜中のエタノール可溶性ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ（ナノメーター）以下、好ましくは２００ｎｍ以下、より好ましくは６０ｎｍ以下である。
【００２１】
本発明者の研究によれば、中空糸膜中のポリビニルピロリドンとして、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるものを用いると、血液中の不純物の除去性能（とりわけ、ビタミンＢ12除去性能）が高くなることが分かった。その理由は以下のように推測される（ただし、これに限定されない）。
すなわち、従来の中空糸膜に使用されている通常のポリビニルピロリドンには、製造過程で生じる複数の分子がからみあった凝集成分が含まれ、これが、塊状で中空糸膜中に存在している。この塊状のポリビニルピロリドンは、膜の濾過抵抗を上げ、膜の透過性能を低下させると考えられる。ポリビニルピロリドンとして、凝集成分の少ないもの、具体的には、その動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下のものを使用すると、ポリビニルピロリドンが塊状で存在することなく、中空糸膜の骨格（例えば、ポリスルホン系ポリマー等の疎水性高分子化合物で構成される骨格）の周りを均一に被うようになるため、膜の濾過抵抗が下がり、膜の透過性能が向上すると推測される。
【００２２】
一般に、ポリビニルピロリドン溶液中に存在するポリビニルピロリドンの粒径分布を動的光散乱装置にて測定すると、粒径値が１〜５，０００ｎｍの範囲では、２つのピークが観察される（図１参照）。ここで、大粒径側から順に、二次ピーク（Ｂ）、一次ピーク（Ａ）とする。
一次ピークは、協同拡散モードであり、通常の高分子濃厚溶液で観察されるピークである（『ドジャン  高分子の物理学』久保亮五監修、高野宏、中西秀共訳、吉岡書店出版、１９９７、ｐｐ２０８−２１０）。協同拡散モードのピークは、ポリビニルピロリドン溶液をフィルター濾過しても濾過の前後で出現するピーク位置は変化しない。
これに対して、二次ピークはポリビニルピロリドン溶液で見られる特有のピークである。本発明者の研究によれば、二次ピークのモード径（ピークにおける粒子径）（モード径）が小さいほど不純物除去性能が向上し、特に二次ピークのモード径を３００ｎｍ以下にすると、ビタミンＢ１２のクリアランス値が１５０ｍｌ／分以上という、極めて優れた不純物除去性能が得られることが判明した。二次ピークのモード径は小さいほど好ましく、二次ピークが存在しないポリビニルピロリドンを使用することがさらに好ましい（この場合、「動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピーク」は、一次ピークとなる）。
故に、本発明での理想的なポリビニルピロリドンの粒径分布は６０ｎｍ以下である。
なお、以上では、ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布においてピークの数が２つである場合（典型的な例）を例にとって説明したが、本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンは、動的光散乱法により測定される粒径分布においてピークの数が２つであるものには限られず、最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるという条件を満たしている限り、３つ以上のピークが存在していてもよい。
【００２３】
本発明において、ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、ポリビニルピロリドンが５．０重量％の濃度になるように調整したジメチルアセトアミド溶液（ポリビニルピロリドン溶液）を、動的光散乱装置（大塚電子（株）社製  ＦＰＡＲ−１０００又は同等機）を用いて、２５℃の温度で測定することにより求められる。解析条件は、ＮＮＬＳ（非負拘束最少自乗法）を用い、ヒストグラム範囲の設定は自動設定で行なう。但し、粒径値が１〜５，０００ｎｍの範囲で得られたピークのみを解析する。また、ポリビニルピロリドン溶液の粘度、屈折率の値としては、２５℃のジメチルアセトアミドの物性値を用いる。
【００２４】
本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径とは、中空糸膜からエタノール用いて抽出したエタノール可溶性ポリビニルドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径をいう。
エタノールを用いた中空糸膜からのエタノール可溶性ポリビニルピロリドンの抽出は、下記の方法で行う。
血液浄化器を純水で洗浄し、血液浄化器中の水分量が中空糸膜に対して０．３重量％以下になるまで乾燥する。なお、純水での洗浄は、血液浄化器から架橋度調整剤等が抽出されなくなるまで行う。具体的には、血液浄化器の開口端から純水を注入して血液浄化器の内部を純水で充填し、３分間振とうした後、純水を排出する、という操作を１０回繰り返す。次に、５０℃のエタノール中に血液浄化器を浸漬して中空糸膜の外表面側から内表面側に該エタノールを３時間濾過循環させる。エタノールの循環には、循環回路にコンタミネーションの無いチューブとジョイント並びにエアポンプを使用する。濾過循環量は３０ｍｌ／分とする。この時、血液浄化器全体がエタノールに浸漬していることを確認する。３時間後、中空糸膜中を循環したエタノールを、５μｍのフィルター（富士フィルター（株）社製、ＦＤ−５、有効濾過面積４０ｃｍ2）で濾過し、エバポレーターを用いて濾液のエタノールのみを蒸発させてエタノール可溶性ポリビニルピロリドンを得る。エバポレーターでの加熱は５０℃以下で行う。動的光散乱装置にて測定できる量の可溶性ポリビニルピロリドンが得られるまで、同じ種類（製造ロット）の中空糸膜を有する複数の血液浄化器を用いて上記の操作を繰り返す。
【００２５】
本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は、８０％以上１００％未満であることが好ましく、好ましくは８０％以上９９％以下、より好ましくは８５％以上９５％以下である。
中空糸膜中のＰＶＰの架橋度が８０％未満であると、中空糸膜中に存在して中空糸膜の親水化に寄与しているポリビニルピロリドンが膜から溶出する可能性がある。一方、架橋度を１００％にしてしまうと、溶出量を低減できる一方で、透析時にロイコペニア症状が観察されることがある。
【００２６】
本発明において、ポリビニルピロリドンの架橋度は、下記の式（４）で定義される。
ＰＶＰの架橋度（％）
＝水に不溶であるＰＶＰ量／全ＰＶＰ量×１００    （４）
ここで、水に不溶であるＰＶＰ量とは、全ポリビニルピロリドンの量（全ＰＶＰ量）から水に可溶であるＰＶＰ量を差し引いたものである。
そして、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は、単位重量の中空糸膜に含まれる、全ＰＶＰ量と、（そのうちの）水に不溶であるＰＶＰ量から求めることができる。単位重量の中空糸膜中の全ＰＶＰ量は、乾燥した中空糸膜０．２〜０．５ｍｇを横型反応炉（８００〜９５０℃）で気化・酸化させ生成した一酸化窒素の濃度を化学発光法で測定し（装置は三菱化学製ＴＮ−１０を使用）、得られた濃度から単位重量の中空糸膜中に含まれるＰＶＰ量に換算する。定量に際しては、予め、含窒素ポリマーの標準試料を用いて作成した検量線を用意し、これを用いて濃度を決定する。また、水に可溶であるＰＶＰ量は、以下の方法により求めることができる。
すなわち、単位質量の中空糸膜を水分量が０．３重量％以下になるように乾燥し、これをＮ−メチル−２−ピロリドンに、２．５重量％の濃度になるように溶解し、溶液を作成する。その溶液に、その体積の１．７倍の量の水を添加して１０分間攪拌することにより、中空糸膜中のポリスルホン系ポリマーを十分に析出させる。水に可溶であるＰＶＰは、析出したポリスルホン微粒子とともに溶液中に含まれる。次いで、溶液中のポリスルホン微粒子をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）用の非水系フィルター（東ソー製、孔径：２．５μｍ）で濾過して除去し、濾液中に含まれるポリビニルピロリドンをＨＰＬＣにて定量する（装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＧＰＣ−２４４、カラム：ＴＳＫｇｅｌＧＭＰＷＸＬ２本、溶媒：０．１Ｍ塩化アンモニウム（０．１Ｎアンモニア）、ｐＨ９．５の塩化アンモニウム水溶液，流速：１．０ｍｌ／分、温度：２３℃）。以上のようにして定量した濾液中に含まれるポリビニルピロリドンの量が、中空糸膜の単位重量当たりに含まれる水に可溶であるＰＶＰ量である。尚、ＰＶＰの架橋度を算出する際の水に可溶であるＰＶＰ量としては、上記の測定を１０回測行い、最大値と最小値を除いた８点の値の平均値を用いる。
【００２７】
中空糸膜の形態は特に限定する必要はなく、いわゆるストレート糸であっても良いが、血液透析に用いる際の拡散効率の観点から、クリンプが付与されている方が好ましい。図２に示すようにクリンプの形状は波長（１）と振幅（２）で定義する。波長は２ｍｍ以上２０ｍｍが好ましく、より好ましくは４ｍｍ以上８ｍｍ以下である。一方、振幅は０．１ｍｍ以上５ｍｍ以下が好ましく、より好ましくは０．２ｍｍ以上１ｍｍ以下である。波長が短い程血液浄化器への充填率が高くなるので良いが、２ｍｍ未満の波長にするのが難しい傾向にある。波長が２０ｍｍを超えるとクリンプの効果が出にくい傾向にある。振幅が０．１ｍｍ未満でもクリンプの効果が出にくい傾向にあり、５ｍｍを超えると接着時の血液浄化器化が難しい傾向にある。
【００２８】
本発明において、中空糸膜の膜厚は２５μｍ以上４０μｍ以下が好ましい。より好ましくは、２５．５μｍ以上３５μｍ以下である。本発明者の研究によれば、膜厚が薄い中空糸膜の不純物除去性能が高くなる傾向にあることが判明した。もっとも、膜厚が２５μｍ未満では接着時に中空糸膜の糸潰れが多発し、糸潰れにより性能不良を起こすので、結果として透析用血液浄化器の不純物除去性能が低下する傾向にある。膜厚が４０μｍを超えると透析用血液浄化器の不純物除去性能を高性能化でき難い傾向にあるので好ましくない。尚、本発明でいう膜厚とは、中空糸膜１００本の平均値である。
【００２９】
アルブミン（以下、単に「Ａｌｂ．」ともいう。）の透過率は、以下のような方法で測定することが可能である。血液浄化器から取り出した中空糸膜を１００本束ねて有効長１８ｃｍのミニモジュールを作製する。
生理食塩水を加えて総タンパク濃度を６．５ｇ／ｄＬに調整した牛血清を元液とし、そのアルブミンの濃度を予めＢＣＧ法によって求めておく。これを線速０．４ｃｍ／秒でミニモジュールに通液し、膜間圧力差２５ｍｍＨｇの圧力をかけて濾液を採取する。元液と測定環境の温度は２５℃とする。なお、ミニモジュールを構成する中空糸膜は湿潤状態でも乾燥状態でも構わない。続いて、濾液のアルブミンの濃度をＢＣＧ法によって求め、次の式（５）で求められる値をアルブミンの透過率と定義する。
Ａｌｂ．の透過率（％）
＝濾液のＡｌｂ．濃度／元液のＡｌｂ．濃度×１００        （５）
ここで、透過率は６０分間通液後の値を使用する。
【００３０】
本発明の中空糸膜の膜厚は好ましい態様では２５μｍ以上４０μｍ以下と薄いので、糸の長手方向の破断強度は６ＭＰａ以上、糸の長手方向の破断伸度は６０％以上であることが好ましい。膜厚が薄い程膜の絶対強度が低くなるので、接着時に中空糸膜が接着剤の圧力で潰れる危険性がある。したがって、膜厚が薄くなるにつれて破断強度を高くする必要がある。膜厚が３５μｍ以下であれば破断伸度は７ＭＰａ以上が好ましく、膜厚が３０μｍ以下であれば破断伸度は７．５ＭＰａ以上が好ましい。また、膜厚が薄いと接着剤界面で膜が切れる危険性がある。したがって、膜厚が３５μｍ以下であれば破断伸度は６５％以上が好ましく、膜厚が３０μｍ以下であれば破断伸度は７０％以上が好ましい。
【００３１】
一般に、血液浄化器は、血液中の尿素、水分等の不要物の除去並びに血液、血漿からの病気原因物質等の除去のために用いられる。例えば、高脂血病患者であれば、血液から血漿のみを取り出して、該血漿から脂質を除去することも可能である。本発明の血液浄化器は、特に透析用途に用いることが好ましい。
【００３２】
透析用途では血液を中空部（膜内表面側）に流すことが主流である。膜内表面に血液中のタンパク質等が膜の孔を塞ぎ難いように、膜内表面に高濃度のポリビニルピロリドンを保持させると同時に透析による濾過における物質移動をスムースにするために中空糸膜の構造を膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなる構造にすることが好ましい。さらに、中空糸膜の構造はスポンジ構造であることが好ましい。ここで、スポンジ構造とは膜断面に孔径（二軸平均径、すなわち、短径と長径の平均値をいう。ここで、短径、長径とは、それぞれ、ボイドに外接する面積が最小となる外接長方形の短辺、長辺とする）が５μｍ以上のボイドを有さない構造をいう。
【００３３】
血液浄化器に用いる中空糸膜が外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造である場合、膜厚部の大部分に「フィブリル」という網目状の骨格部分を有する。中空糸膜中に存在する全フィブリルの平均太さは１００ｎｍ以上２００ｎｍ以下であることが好ましい。全フィブリルの平均太さが１００ｎｍ未満では、破断強度と破断伸度が低下する傾向にあるので好ましくない。
全フィブリルの平均太さが２００ｎｍを超えると本発明の中空糸膜を透析使用時にアルブミンの透過率が０．３５％を超えるので好ましくない。人体に有用であるアルブミン（分子量：６７，０００）をほとんど透過させない分画性を有する膜が求められているが、本発明における中空糸膜は、牛血漿アルブミンの透過率が０．３５％以下を実現できる。アルブミンの透過率が０．３５％を超えることは体内に有効なアルブミンを大きく損失することを意味することから透析用の膜としては好ましくない。すなわち、アルブミンの生体内貯蔵量は成人男子で約３００ｇ（４．６ｇ／ｋｇ）で、全体の約４０％は血管内に、残りの６０％は血管外に分布し、相互に交換しながら平衡状態を保っている。アルブミンの分解は筋肉、皮膚、肝、腎などで行われ、１日のアルブミンの分解率は生体内貯蔵量のほぼ４％（０．１８ｇ／ｋｇ／日）である。また生体内でのアルブミンの半減期は約１７日である。一方、アルブミンの生成は主に肝臓（０．２０ｇ／ｋｇ／日）で行われている。したがって、生体内でのアルブミンの収支は±０に近い状態である。一般に透析患者は週に３回の人工透析により血液浄化を受けている。したがって、アルブミン透過率が０．３５％の膜で人工透析を受けると約０．０２ｇ／ｋｇ／週のアルブミン損失となる。故に、アルブミン透過率が０．３５％を超えると生体内でのアルブミンの平衡状態が崩れ他の疾病を引き起こす原因ともなり、好ましくない。
【００３４】
さらに本発明においては、中空糸膜の膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さＹと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さＸの比（Ｙ／Ｘ）が大きいと、不純物除去性能が向上することも分かった。具体的にはＹ／Ｘが１．２以上２．０以下であることが好ましい。膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は１．２未満では、膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなる傾斜度が小さいためにビタミンＢ12やリンのクリアランスが小さくなる傾向にあり、さらに、アルブミンの透過率が０．３５％を超える傾向にあるので好ましくない。膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比が大きい程濾過速度（例えば透析でいう不純物除去性能）を向上させるのみではなく、アルブミンの透過率も低く抑えることが可能であるので好ましい。もっとも、２．０を超える膜は後述する（紡速とエアギャップ）並びに（紡口吐出断面積と膜面積）との関係である（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）において製造しにくい条件にあるので好ましくない。
【００３５】
フィブリル（網目状の骨格）の太さは、以下の方法により測定する。対象となる中空糸膜を水で膨潤させた後、−３０℃で凍結させた状態で長手方向に垂直に割断することにより、横断面割断試料を得る。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて得られた試料の断面を撮影する。撮影は、加速電圧１０ｋＶ、撮影倍率１０，０００倍で行う。この条件により、膜厚方向の断面の部の幅１５μｍ相当の構造を観察できる。
膜厚部の最内側（膜内表面側）を視野の端に合わせてＳＥＭ写真を撮影し、これを用いて、膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さを測定する。次に、最外側を視野の端に合わせてＳＥＭ写真を撮影し、これを用いて、膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さを測定する。
全フィブリルの平均太さは、膜厚が３０μｍ以下の中空糸膜の場合には、上記の２枚の写真を用いて測定する。一方、膜厚が３０μｍを超える中空糸膜の場合には、上記２枚の写真ではカバーされない（撮影できていない）部分があるので、膜厚方向において膜内表面と膜外表面からの距離が等しい点である中心点を決めた後、視野の中央をその中心点に合わせてＳＥＭ写真を撮影することによって上記２枚の写真で撮影ができない部分を撮影し、これを用いて膜厚方向の中心部にあるフィブリルの平均太さを測定する。
但し、膜厚方向の中心部にあるフィブリルの太さを求めるときは、膜内表面と膜外表面側の写真に含まれない部分を用いる。
【００３６】
本発明で定義するフィブリル（網目状の骨格）の太さとは、前記写真で観察される各フィブリルの中央部付近の最も細くなっている部分の太さ、すなわちフィブリル同士の接合部と接合部の間で最も幅が狭い部分の太さを、フィブリルの長手方向に対して垂直の角度で読み取ったものである。
フィブリルの太さを測定する部位は、幅１５μｍ相当を撮影した各部位の断面ＳＥＭ写真において、膜厚方向の中央部幅５μｍ相当の領域帯とし、その領域帯にあるフィブリルを任意に１００本選択して太さを測定する。これを各部位の断面ＳＥＭ写真それぞれについて実施する。それぞれの１００本の値の平均値を、各部位（膜厚方向の外側、内側及び中心部（膜厚が３０μｍを超えるときのみ））のフィブリルの平均太さとする。また各平均値を相加平均した値を全フィブリルの平均太さとする。
【００３７】
本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径を３００ｎｍ以下にする方法の具体例としては、中空糸膜を製造する際に用いるポリビニルピロリドン溶解液を、予めフィルターを用いて濾過しておくことが挙げられる。その際、ビニルピロリドン溶解液に超音波振動を加えながら濾過することも可能である。
ポリビニルピロリドン溶解液中のポリビニルピロリドン濃度は、用いるポリビニルピロリドンの分子量により異なるが、重量平均分子量１，２００，０００のポリビニルピロリドンであれば０．１〜１５重量％であることが好ましい。０．１重量％未満では実用的でなく、１５重量％を超えるとフィルター濾過後のポリビニルピロリドンの粒径が３００ｎｍを超えるため好ましくない。
ポリビニルピロリドン溶解液の温度は、用いる溶剤及びフィルターの材質により異なるが、３５〜１２０℃であることが好ましい。３５℃未満では、フィルター濾過後のポリビニルピロリドンの粒径が３００ｎｍを超えることもあり、１２０℃以上で長時間保温するとポリビニルピロリドンが架橋または変性する恐れがあり好ましくない。
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過流量は、０．０１〜３ｍＬ（ミリリットル）／（分（単位時間）・ｃｍ2（フィルター単位有効濾過面積あたり））であることが好ましい。０．０１ｍＬ／（分・ｃｍ2）未満では濾過流量が遅いため実用的でなく、３ｍＬ／（分・ｃｍ2）を超えるとフィルター濾過後のポリビニルピロリドンの粒径が３００ｎｍを超えることがあるため好ましくない。
フィルターの最小孔径（以下、単に「孔径」という）は０．０１〜３μｍであることが好ましく、より好ましくは０．１〜２．５μｍ、さらに好ましくは０．１〜２μｍである。フィルターの孔径が３μｍより大きくなると、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径を３００ｎｍ以下にするのが難しく、孔径が０．０１μｍ未満では濾過速度が低くて実用的でない。
フィルター濾過時にポリビニルピロリドン溶解液に加える超音波振動の周波数は、２０ｋＨｚ以上１０００ｋＨｚ以下であることが好ましく、より好ましくは４０ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ以下である。２０ｋＨｚ未満では効果が低い傾向にあるので好ましくない。１０００ｋＨｚを超えると繰返し長時間超音波振動を与えたときにフィルター並びにフィルターハウジングが破損する怖れがあるので好ましくない。
【００３８】
次に、本発明における中空糸膜の製造方法の具体例について説明する。
中空糸膜の製膜原液は、温調可能な容器に、必要に応じて超音波振動を加えながら、ポリビニルピロリドン溶解液と、その他の材料（例えば、ポリスルホン系ポリマー（又はポリスルホン系ポリマーと溶剤））を入れ、攪拌機またはヘンシルミキサー等の混合機を用いて溶解することにより製造することができる。
ポリスルホン系ポリマー等中にも不純物等が混入している可能性があることから、製膜原液を調製後、不純物又は未溶解物等を取り除くために孔径４０μｍ以下程度のフィルターで濾過することも可能である。
【００３９】
本発明で用いることのできるポリスルホン系ポリマーとしては、下記の式（６）、または式（７）で示される繰り返し単位を有するものが挙げられる。なお、式中のＡｒはパラ位での２置換のフェニル基を示し、重合度や分子量については特に限定しない。
−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ａｒ−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ2−Ａｒ−          （６）
−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ2−Ａｒ−                                      （７）
ポリビニルピロリドン溶解液や製膜原液の溶剤としては、ポリビニルピロリドンとその他の膜の材料を溶解するものであれば良く、例えば、ポリスルホン系ポリマーを用いる場合であれば、溶剤はＮ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド等が用いられる。
【００４０】
本発明で用いられるポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、１，０００〜２，０００，０００の範囲であることが好ましく、１０，０００〜１，３００，０００の範囲であることがより好ましい。本発明は、特に重量平均分子量８００，０００以上の高分子量のポリビニルピロリドンを用いる場合に有効であり、重量平均分子量８００，０００以上の高分子量のポリビニルピロリドンを用いてもピンホールや膜破れ等の欠陥部が少ない。
【００４１】
製膜原液中の疎水性高分子化合物（ポリスルホン系ポリマー等）の濃度は、該原液からの製膜が可能で、かつ得られた膜が膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に制限されず、１〜５０重量％、好ましくは１０〜３５重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。高い透水性能又は大きな分画分子量を達成するためには、ポリマー濃度は低い方が良く、１０〜２５重量％が好ましい。また、製膜原液には、原液粘度、溶解状態を制御する目的で、水、塩類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、グリコール類等の非溶剤を複数添加することも可能であり、その種類、添加量は組み合わせにより随時決定すればよい。
製膜原液中のポリビニルピロリドンの量は、１〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％であるが、用いるポリビニルピロリドンの分子量により最適濃度が決定される。
【００４２】
中空糸膜は、例えば、上記の製膜原液を、内部液とともに２重環状ノズルから凝固浴中に同時に吐出させ、凝固させることにより製造することができる。
中空糸膜の製造に用いられる内部液は、中空糸膜の中空部を形成させるために用いるものである。外表面に緻密層を形成させる場合は、内部液としてジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等からなる郡より選ばれる溶剤の高濃度水溶液を用いることができる。内表面に緻密層を形成させる場合は、内部液には後述する凝固浴に記載したものを採用することができる。また、内部液の粘性を制御する目的でテトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類及びグリセリン等の非溶剤を加えることも可能である。
【００４３】
中空糸膜は、公知のチューブインオリフィス型の２重環状ノズルを用いて製膜することができる。より具体的には、前述の製膜原液と内部液とをこの２重環状ノズルから同時に吐出させ、エアギャップを通過させた後、凝固浴で凝固させることにより本発明の中空糸膜を得ることができる。
ここで、エアギャップとは、ノズルと凝固浴との間の距離（隙間）を意味する。膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造を有する膜を得るためには、紡速（ｍ／分）に対するエアギャップ（ｍ）の比率が極めて重要である。何故ならば膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造は、内部液中の非溶剤が製膜原液と接触することによって該製膜原液の内表面部位から外表面部位側へと経時的に相分離が誘発され、さらに該製膜原液が凝固浴に入るまでに膜内表面部位から外表面部位までの相分離が完了しなければ、得られないからである。
紡速（Ｖｓ）に対するエアギャップ（Ｇａ）の比率（Ｇａ／Ｖｓ）は、中空糸膜の膜厚が３４μｍ以上である場合には０．０１〜０．１ｍ／（ｍ／分）であることが好ましく、さらに好ましくは０．０１〜０．０５ｍ／（ｍ／分）である。紡速に対するエアギャップの比率が０．０１ｍ／（ｍ／分）未満では、膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造の膜を得ることが難しく、０．１ｍ／（ｍ／分）を超える比率では、膜へのテンションが高いことからエアギャップ部で膜切れを多発し、製造しにくい傾向にある。一方、膜厚が３４μｍ未満である場合には製膜原液中の良溶剤量が少ないのでＧａ／Ｖｓが低くても膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造を得ることが可能である。膜厚が３４μｍ未満である場合には、Ｇａ／Ｖｓが０．００１〜０．０１ｍ／（ｍ／分）であることが好ましい。
ここで、紡速（Ｖｓ）（ｍ／分）とはノズルから内部液とともに吐出した製膜原液がエアギャップを通過して凝固浴にて凝固した膜が巻き取られる中空糸膜の一連の製造工程における膜の移動速度をいい、延伸操作がある場合には延伸操作をする前までの中空糸膜の移動速度を意味する。
また、エアギャップを円筒状の筒などで囲み、一定の温度と湿度を有する気体を一定の流量でこのエアギャップに流すと、より安定した状態で中空糸膜を製造することができる。
【００４４】
さらに、製膜原液が吐出する紡口の断面積（Ａｓ）と得られた膜の断面積（Ａｍ）の関係がフィブリルの太さに影響することが分かった。Ａｍ／Ａｓは単位時間当たりの製膜原液の吐出量に対する膜形成ポリマーの残存率を意味する。したがって、Ａｍ／Ａｓが大きい程フィブリルの太い膜が得られる。本発明ではＧａ／Ｖｓ´（ここで、Ｖｓ´（ｍ／秒）は前述の紡速Ｖｓ（分速）を、秒速に換算した値である。）とＡｍ／Ａｓの積（単位：ｍ／（ｍ／秒））が０．１５以上０．７５以下であれば、膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造であって、膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比が１．２以上２．０以下であるの膜構造にすることが可能である。Ｇａ／Ｖｓ´とＡｍ／Ａｓの積が０．１５未満では膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は１．２未満となりＧａ／Ｖｓ´とＡｍ／Ａｓの積が０．７５を超えると膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は２．０未満を超える傾向にある。
さらに、本発明ではＧａ／Ｖｓ´とＡｍ／Ａｓの積の関係と他の製膜条件を調整することにより全フィブリルの平均太さを１００ｎｍ以上２００ｎｍ以下に調整することが可能である。
凝固浴としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；エーテル類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類など重合体を溶解しない、製膜原液に対して相分離を誘発させる液体（非溶剤）が用いられるが、水を用いることが好ましい。また、凝固浴に前記重合体の良溶剤を添加することにより凝固速度をコントロールすることも可能である。
凝固浴の温度は、−３０〜１００℃、好ましくは０〜９８℃、さらに好ましくは１０〜９５℃である。凝固浴の温度が１００℃を超えたり、又は、−３０℃未満であると、凝固浴中の膜の表面の状態が安定しにくい。
中空糸膜に電子線及びガンマー線等の放射線を照射することにより、膜中のＰＶＰを架橋することが可能である。放射線の照射は、中空糸膜を血液浄化器化前又は血液浄化器化後のどちらでも良い。
【００４５】
中空糸膜に架橋度調整剤を付着した状態で放射線照射することにより、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度を適宜調整することが可能である。
架橋度調整剤としては、放射線照射に対してポリビニルピロリドンの架橋反応を阻害するものであれば特に限定されるものではない。しかしながら、血液浄化用途に用いる際は、その安全性を考慮する必要があるため、生理的水溶液で洗浄しやすく、且つ毒性の低いものが好適に用いられる。なかでも水溶性ビタミン、グリセリン、マンニトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テロラエチレングリコール等のグリコール類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のポリグリコール類、エタノール等のアルコール類、ポリエチレンイミン、ポリフェノール、トレハロース、グルコースなどの糖類、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、二酸化炭素などが挙げられ、好適に使用される。これらの架橋度調整剤は単独で用いても良いし、２種類以上混合して用いても良い。
中空糸膜に付着させる架橋度調整剤の量や種類並びに中空糸膜の周りに存在させる架橋度調整剤の水溶液中の濃度については、放射線照射線量並びに照射時間、目的とする架橋度により適宜調整することが可能である。
【００４６】
中空糸膜に架橋度調整剤を付着した状態で放射線照射する方法としては、例えば、中空糸膜を架橋度調整剤を含む溶液に浸漬させ、架橋度調整剤を含む溶液中で中空糸膜に放射線を照射する方法が挙げられる。この場合、架橋度調整剤を含む溶液中の酸素を除くことが目的の架橋度を再現良く制御するのに有効である。溶液の脱酸素は窒素、アルゴン等の不活性気体をバブリングすることにより可能である。また、市販のデガッサーを用いることにより又は加熱、減圧にすることにより脱酸素することも可能である。溶液中の酸素濃度は１気圧下において０．１ｍｇ／Ｌ以上１ｍｇ／Ｌ以下であることが好ましい。酸素濃度が０．１ｍｇ／Ｌ未満では９０％未満の架橋度を得るのが難しい傾向にある。一方、１ｍｇ／Ｌを超えると９０％以上の架橋度を再現良く得るのが難しい傾向にある。
【００４７】
気体中でドライタイプの中空糸膜中のポリビニルピロリドンを架橋させるには、血液浄化器の開口端から架橋度調整剤溶液をいったん中空糸膜内に注入してから、該中空糸膜内の架橋度調整剤溶液を取り除き、その後、血液浄化器内の酸素濃度を０．０１体積％以上１０体積％以下にして、放射線することが好ましい。より好ましくは０．１体積％以下５体積％以下である。血液浄化器内の酸素濃度が０．０１体積％未満になると、容器やヘッダーの着色が付き、製品外観が悪くなるので好ましくない。一方、血液浄化器内の酸素濃度が１０体積％を超えると、空気中の酸素からラジカルが発生し、中空糸膜中のポリビニルピロリドンが分解してしまうと考えられ、溶出物が増加する傾向にある。
本発明でいう放射線照射とは、電子線、ガンマー線等を用いた放射線照射をいい、その線量は５ｋＧｙ以上５０ｋＧｙ以下であり、好ましくは１５ｋＧｙ以上３０ｋＧｙ以下、より好ましくは２５ｋＧｙ付近である。
【実施例】
【００４８】
以下にこの発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。各測定方法は、下記のとおりである。
なお、測定サンプルとして使用した中空糸膜は、すべて十分に水を含浸させた状態のものを用いた。
膜の破断強度は、（株）島津製作所製のオートグラフＡＧＳ−５Ｄを使用し、サンプル長さ３０ｍｍ、２５℃、引っ張りスピード５０ｍｍ／分で測定した。
破断強度は、中空糸膜１本当たりの破断時荷重を、引っ張る前の膜断面積当たりの算出（ｋｇｆ／ｃｍ2）で表し、破断伸度（伸び）は、元の長さに対する破断までに伸びた長さ（％）で表した。
【００４９】
［実施例１］
（ポリビニルピロリドン溶解液の作製及び該溶解液の濾過）
１００℃以下の温度での乾燥により含水率を０．３重量％以下としたポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、Ｋ９０、重量平均分子量１，２００，０００）８４ｇをジメチルアセトアミド１５７６ｇに溶解して均一な溶液（ポリビニルピロリドン溶解液）とした（ポリビニルピロリドン濃度５．０６重量％）。
この溶液を７０℃に保温して孔径２μｍのステンレス製の焼結フィルター（日本精線（株）社製、ＮＳ−０２Ｓ２、有効濾過面積２０ｃｍ2）を用いて濾過流量２ｍＬ／（分・ｃｍ2）にて濾過した。濾過中は焼結フィルターを超音波洗浄機中に浸漬して、ポリビニルピロリドン溶解液に常時５９ｋＨｚ（出力３ｋＷ）の超音波振動を付与した。
フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を５．０重量％の濃度になるように調整して、動的光散乱装置にて測定したときのポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、１３０ｎｍであった。ここで、動的光散乱装置にて測定したときのポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径としては、１０回測定し、最大値と最小値を除いた８点の平均値を用いた。
【００５０】
（製膜原液の作製及び製膜）
上記のフィルター濾過後の溶液（ポリビニルピロリドン溶解液）８３０ｇに芳香族ポリスルホン（Ａｍｏｃｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社製  Ｐ−１７００）１７０ｇを添加して溶解することにより均一な溶液（製膜原液）を作製した。ポリスルホンの未溶解物等を除去するために、この製膜原液を孔径５μｍのフィルター（富士フィルター（株）社製、ＦＤ−５、有効濾過面積４０ｃｍ2）を用いて濾過した。
この溶液（製膜原液）を脱泡後６０℃に保ち、ジメチルアセトアミド５５重量％と水４５重量％との混合溶液からなる内部液とともに、紡口（２重環状ノズル  ０．１ｍｍ−０．２ｍｍ−０．３ｍｍ）から吐出（内部液は内壁直径０．１ｍｍの環状ノズルから吐出、製膜原液は外壁直径０．２ｍｍと内壁直径０．３ｍｍの間から吐出）させ、３８０ｍｍのエアギャップを通過させて７０℃の水からなる凝固浴に浸漬させた。この時、紡口から凝固浴までを円筒状の筒で囲み、筒の中のエアギャップの湿度を１００％、温度を４５℃に制御した。紡速は２７ｍ／分に固定した。得られた中空糸膜を巻取る前にクリンパー（中空糸膜へのクリンプ付与装置）で波長６ｍｍ、振幅０．６ｍｍのクリンプを付与した。クリンパーでの乾燥温度を１５５℃、乾燥時間を１２０秒に設定した。
【００５１】
（血液浄化器の製造）
巻き取った９６００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ2となるように設計したポリプロピレン製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した（２つの開口端間の長さ／２つの開口端の平均直径＝５．６）。さらに、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
グリセリン（和光純薬社製、特級）１５ｇとグルコース（和光純薬社製、特級）５ｇを０．１重量％のチオ硫酸ナトリウム（和光純薬社製、特級）水溶液８０ｇに溶解した溶液を作成した（これを濃度２０重量％の（グリセリン＋グルコース）溶液と呼ぶ）。この溶液を０．１重量％のチオ硫酸ナトリウム水溶液で４０倍に希釈した溶液（（グリセリン＋グルコース）濃度０．５重量％）を該血液浄化器内に注入して中空糸膜の内／外に該溶液が十分に浸かるようにした。このとき、該溶液中の酸素濃度を０．３〜０．８ｍｇ／Ｌの範囲内になるように調整した。その後、該血液浄化器に電子線を２０ｋＧｙ照射した。
【００５２】
（動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径の測定）
血液浄化器からエタノール抽出した可溶性ポリビニルピロリドンの粒径分布を動的光散乱装置にて測定したところ、粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、１３０ｎｍであり、中空糸膜を製造する際に用いたポリビニルピロリドンの値と変わらないことが確認できた。
【００５３】
この血液浄化器の性能を表１に示す。
尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２５％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
【００５４】
［実施例２］
内部液濃度を５０重量％にした以外は実施例１と同様な操作を行った。膜厚は４０．０μｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５２ｍｌ／分、１８５ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２０％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
［実施例３］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを１８０ｍｍ、紡速を３９ｍ／分にした以外は実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．１５９であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５２ｍｌ／分、１８６ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．３５％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
【００５５】
［実施例４］
内部液濃度を５４重量％、エアギャップを６１５ｍｍ、紡速を３６ｍ／分にした以外は実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．７２８であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５２ｍｌ／分、１８５ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．１８％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
［実施例５］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを２１０ｍｍ、紡速を３３ｍ／分にした以外は実施例１と同様な操作を行った。膜厚は２５．５μｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１６１ｍｌ／分、１９４ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．３３％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
また、この実施例は膜厚が薄いため、濾過抵抗が低く、中空糸膜中のポリビニルポロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が小さいことと相俟って、リン、ビタミンＢ12の除去性能が極めて高かった。
【００５６】
［実施例６］
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液中の（グリセリン＋グルコース）濃度を０．０２重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。尚、該水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は０．１重量％であった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は９９．４％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２５％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
［実施例７］
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液中の（グリセリン＋グルコース）濃度を０．１重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。尚、該水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は０．１重量％であった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は９４．９％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２５％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
【００５７】
［実施例８］
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液中の（グリセリン＋グルコース）濃度を１０重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。尚、該水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は０．１重量％であった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８１．３％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２５％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
［実施例９］
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液中の（グリセリン＋グルコース）濃度を７重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。尚、該水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は０．１重量％であった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８６．２％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２５％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
【００５８】
［実施例１０］
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過に用いるフィルターを孔径３μｍのステンレス製の焼結フィルター（日本精線（株）社製、ＮＳ−０３Ｓ２、有効濾過面積２０ｃｍ2）にした以外は実施例２と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、２９０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５２ｍｌ／分、１８５ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２７％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
［実施例１１］
フィルター濾過時のポリビニルピロリドン溶解液の温度を９０℃にした以外は実施例２と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、４０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１６０ｍｌ／分、１９３ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２７％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
また、この実施例は、中空糸膜中のポリビニルポロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が非常に小さいため、リン、ビタミンＢ12の除去性能が極めて高かった。これにより、中空糸膜中のポリビニルポロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が小さいほど不純物の除去性能が向上することが確認できた。
【００５９】
［実施例１２］
開口端から濃度１２．１％の（グリセリン＋グルコース）水溶液（水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は０．１重量％）を中空糸膜内に２．３秒間注入し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間フラッシュさせた後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に脱酸素剤（三菱ガス化学社製  エージレス（登録商標））と共に入れ、酸素濃度を３．５％に調整後、電子線を２０ｋＧｙ照射した以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８０．６％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２５％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
［実施例１３］
濃度２．２％の（グリセリン＋グルコース）水溶液（水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は０．１重量％）を用いた以外は、実施例１２と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は９４．５％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２５％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
【００６０】
［実施例１４］
濃度０．４％の（グリセリン＋グルコース）水溶液（水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は０．１重量％）を用いた以外は、実施例１２と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は９９．０％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。尚、本中空糸膜を１．５ｍ2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２５％であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
［実施例１５］
中空糸膜の有効膜面積が２．１ｍ2となるように設計したアサフレックス（スチレン・ブタジエンブロックコポリマー）製筒状容器に中空糸膜を装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した（２つの開口端間の長さ／２つの開口端の平均直径＝５．６）。さらに、両端部にヘッダーキャップを取り付けた以外は、実施例１と同様な操作を行った。尚、アサフレックス製筒状容器に装填した中空糸膜は１３，４００本であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。得られた血液浄化器のビタミンＢ12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値（膜面積２．１ｍ2の値）は、それぞれ１７４ｍｌ／分、１９６ｍｌ／分であり、このクリアランス値を膜面積１．５ｍ2に換算した値は、ビタミンＢ12、リンでそれぞれ１５７（ｍＬ／分）、１８９（ｍＬ／分）であった。血液中の不純物の除去性能が高く、且つアルブミン透過率が低いことが明らかとなった。特に、破断強度並びに破断伸度が高い、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であって、ビタミンＢ12のクリアランス値が特に優れた血液浄化器であった。
【００６１】
［実施例１６］
内部液濃度を５０重量％にした以外は実施例１と同様な操作を行った。膜厚は４０．８μｍであった。この血液浄化器の性能を表２に示す。
この実施例は、不純物除去性能は高かったが、破断強度が６．０ＭＰａ未満、破断伸度が６０未満であった。
［実施例１７］
内部液濃度を５０重量％、エアギャップを１８０ｍｍ、紡速を３９ｍ／分にした以外は実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．１４５であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。
外側と内側にあるフィブリルの平均太さの比が小さいので、本来であれば不純物除去性能がかなり低くなるはずであるところ、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が小さいため、それなりの不純物除去性能が得られた。また、外側と内側にあるフィブリルの平均太さの比が小さいことから、アルブミンの透過率が０．３５％を超える性能であった。
【００６２】
［実施例１８］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを２１０ｍｍにした以外は実施例１と同様な操作を行った。この血液浄化器の性能を表２に示す。
膜厚が２５μｍ未満と薄すぎるため、本来であれば糸潰れにより不純物除去性能がかなり低くなるはずであるところ、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が小さいため、それなりの不純物除去性能が得られた。
［実施例１９］
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液を純水にして、水溶液中の酸素を除去しない以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は１００％であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。製膜の際に原料として用いたポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が小さいため、良好な不純物除去性能が得られた。
ただし、この血液浄化器を臨床血液評価したところ、透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症状が観察された。
［実施例２０］
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液中の（グリセリン＋グルコース）濃度を７重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。尚、該水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は０．１重量％であった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は７７．９％であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が小さいため、良好な不純物除去性能が得られた。
なお、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８０％未満であった。ポリビニルピロリドンが高架橋度である中空糸膜が得られなかった。
【００６３】
［実施例２１］
濃度１６．３％の（グリセリン＋グルコース）水溶液（水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は０．１重量％）を用いた以外は、実施例１２と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は７８．７％であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が小さいため、良好な不純物除去性能が得られた。
なお、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８０％未満であった。ポリビニルピロリドンが高架橋度である中空糸膜が得られなかった。
［実施例２２］
開口端から水溶液を注入せず、且つ血液浄化器中の脱酸素を行わない以外は、実施例１２と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は１００％であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。製膜の際に原料として用いたポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が小さいため、良好な不純物除去性能が得られた。
ただし、この血液浄化器を臨床血液評価したところ、透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症状が観察された。
【００６４】
［比較例１］
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過に用いるフィルターを孔径５μｍのステンレス製の焼結フィルター（富士フィルター（株）社製、ＦＤ−５、有効濾過面積４０ｃｍ2）にしてポリビニルピロリドン溶解液に超音波振動を与えない以外は実施例２と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、５５０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表２に示す。
比較例１は、外側と内側にあるフィブリルの平均太さの比が大きいので、不純物除去性能が改善されているはずであるが、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径がとても大きいため、結果的には血液中の不純物の除去性能が低かった。
【００６５】
［比較例２］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを５８５ｍｍ、紡速を２４ｍ／分にした以外は実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．７５５であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。膜切れが多発して、長時間安定的な生産が困難な結果となった。
［比較例３］
ポリビニルピロリドン溶解液に超音波振動を与えない以外は実施例１０と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、３２０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表２に示す。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍより大きいため、血液中の不純物の除去性能が低かった。
【表１】
2010233991.tif 000003
【表２】
2010233991.tif 000004
【符号の説明】
【００６６】
Ａ  一次ピーク
Ｂ  二次ピーク
１  波長
２  振幅
【図２】
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【図１】
2010233991.tif 000006