(57)【要約】【課題】本発明は、膵臓機能強化乃至活性化剤、すなわち膵臓病予防ないし治療剤として有効な複合酸化マグネシウム粒子を提供することにある。【解決手段】酸化マグネシウム粒子の製造の際に微量のZｎを添加して、下記式（１）の複合酸化マグネシウム粒子を製造することにより、解決する。(Mg2+)1-x(Zn2+)x O                        （１）（式中、ｘは0.0001〜0.20を示す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される膵臓機能強化乃至活性化用複合酸化マグネシウム粒子。
(Mg2+)1-x(Zn2+)xO          （１）
（式中、ｘは0.0001〜0.20を示す）
【請求項２】
レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径が1〜20μmである請求項1記載の複合酸化マグネシウム粒子。
【請求項３】
BET法により測定された比表面積が25〜60m2／gである請求項1記載の複合酸化マグネシウム粒子。
【請求項４】
請求項1記載の複合酸化マグネシウム粒子を有効成分として含有する膵臓機能強化ないし活性化用組成物。
【請求項５】
膵臓病予防ないし治療のための請求項１記載の複合酸化マグネシウム粒子の使用。
【請求項６】
請求項１記載の複合酸化マグネシウム粒子を85〜97重量％の割合で含有する膵臓機能強化乃至活性化用錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は膵臓機能強化用複合酸化マグネシウム粒子に関するものであり、より詳しくは、酸化マグネシウム粒子に微量の亜鉛（Zn）化合物を添加して、複合酸化マグネシウム粒子とすることにより、体内吸収力が優れた亜鉛（Zn）補給剤としての効果を持ち、しかも膵臓に吸着され易く、その結果、膵臓機能強化および活性化、すなわち、膵臓病の予防ないし治療に優れた効果を有する複合酸化マグネシウム粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓は、消化酵素を含む膵液を分泌し、それを消化管へ送り込む。膵液中にはたんぱく質分解酵素であるキモトリプシンやトリプシン、炭水化物の分解に働くアミラーゼ、脂質の分解に働くリパーゼなどが含まれており、食物の分解に寄与する。また膵臓の中のランゲルハウス島はインシュリン、グルカゴンなどのホルモンを血液中に分泌する。
膵臓が原因の病気としては、膵炎、糖尿病があるが、糖尿病は患者が年々増えているにもかかわらず、完治が難しい病気であるとされている。糖尿病は膵臓からのインシュリンの分泌低下や、分泌作用が十分でなくなるために起こり、重症になると網膜症や壊疽、心筋梗塞などの合併症を引きおこす。糖尿病の治療としては、インシュリンの投与がなされているが、予防・治療薬のほとんどは有機物ベースの治療薬（特許文献1）（特許文献2）である。近年、糖尿病に亜鉛（Zn）が有効と言われ、Zn-有機錯体も提案されている（特許文献3）。
【特許文献１】特開平10-310524号公報
【特許文献２】特開2000-44472号公報
【特許文献３】特開2001-220348号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は亜鉛（Zn）の吸収が容易で、かつ膵臓に吸着し易い化合物を提供することにより、膵臓機能強化乃至活性化剤、として有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等は、無機系制酸剤の粘膜保護効果および潰瘍治療効果につき鋭意研究の結果、これら人体に不足しがちな微量の亜鉛を酸化マグネシウム粒子に固溶させた複合酸化マグネシウム粒子とすることで、体内吸収力が優れた微量の亜鉛（Zn）を提供でき、亜鉛不足を解消することができることを見出し、さらに本発明の複合マグネシウム粒子が膵臓機能の強化乃至活性化、すなわち、膵臓病の予防乃至治療に優れた効果があることをも見出した。
【０００５】
本発明者は、比較的安価で、しかも無毒性か、もしくは毒性が比較的少なく、皮膚や粘膜保護に優れ、人間が必要とするミネラルの一つである亜鉛（Zn）イオンの微量を、酸化マグネシウム粒子に固溶させた下記式（１）で表される複合酸化マグネシウムを経口投与することにより、亜鉛（Zn）を膵臓に吸着させることができることを見出した。
(Mg2+)1-x(Zn2+)xＯ    （1）
（式中ｘは0.0001〜0.20を示す）
本発明の複合酸化マグネシウム粒子は胃粘膜を保護し、胃潰瘍治療薬としても有効であるので、経口投与による胃粘膜の障害の心配はない。
【０００６】
本発明の複合酸化マグネシウム粒子は、膵臓機能の強化乃至活性化に優れた効果があるのみならず、亜鉛補給に効果的である。
【０００７】
本発明の式（１）で表される複合酸化マグネシウム粒子は、本発明者が見出した新規な化合物で、酸化マグネシウムに微量の亜鉛が固溶したものである。これは、酸化マグネシウム粒子と同じ結晶構造を有する化合物であり、粉末X線回折法によれば、酸化マグネシウム粒子と同じ回折パターンを示す。
【０００８】
本発明の複合酸化マグネシウムの製造方法は、マグネシウムイオンと亜鉛イオンを含有する水溶液に、これらカチオンの合計当量に対してほぼ当量以下のアルカリ性物質を加え、攪拌下に反応させ、必要に応じさらに反応物を常温〜200℃でオートクレーブを用いて、水熱処理してもよい。その後、水洗、脱水、乾燥する。ついで約300〜1200℃、好ましくは、400〜900℃で約0.1〜10時間焼成した後、粉砕、分級等の慣用の手段を適宜選択して採用することにより、製造される。
【０００９】
さらに、本発明の複合酸化マグネシウム粒子は固溶体であり、亜鉛（Zn）が酸化マグネシウム中に固溶しているため腸内で吸収されやすく、腸壁を痛めることもない。
【００１０】
本発明の複合酸化マグネシウム粒子を、肝臓の機能強化乃至活性化剤として、肝臓病の予防ないし治療薬として使用する場合は、粉末状、顆粒状、錠剤、カプセル剤または、スラリー状のいずれの形態でもよく、ビタミンや他のミネラル、アミノ酸、ピコリン酸、酢酸、クエン酸、グリセリン酸、モノメチオニン、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤等を必要に応じ添加することが出来る。
【００１１】
本発明の複合酸化マグネシウムを錠剤とする場合、複合酸化マグネシウム粒子はレーザー回折散乱法で測定された平均2次粒子径が1〜20μｍ、好ましくは５〜15μmであり、そのため打錠機を磨耗せず、またBET法にて測定した比表面積が、25〜60m2／g、好ましくは30〜50m2／gである複合酸化マグネシウム粒子が錠剤化もしやすい。
【００１２】
この平均粒子径を有する複合酸化マグネシウム粒子を使用し、後述の結合剤と崩壊剤とを組み合わせることによって錠剤中の複合酸化マグネシウム粒子が85重量％〜97重量％、好ましくは88重量％〜96重量％、特に好ましくは、90重量％〜95重量％と高含有量化することが出来る。錠剤化に供する複合酸化マウネシウムは粒子、粉末状でも顆粒状でもよい。
【００１３】
本発明の複合酸化マグネシウム粒子錠剤に使用される結合剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、またはデンプン（例えばトウモロコシデンプン）であり、錠剤中1〜10重量％、好ましくは１〜８重量％配合され、また崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムまたは、カルボキシスターチナトリウムである。これら崩壊剤は２種以上組み合わせても良い。崩壊剤としては、特に、クロスカルメロースナトリウムまたは、カルボキシスターチナトリウムは、従来の崩壊剤に比べて、極めて少量で崩壊するので、その配合量を減らすことが出来、さらに、経時的変化が非常に少なく、錠剤に配合した場合は、安定性に優れた錠剤を得ることが出来る。最も好ましい崩壊剤はクロスカルメロ-スナトリウムである。崩壊剤は錠剤中１〜10重量％、好ましくは１〜5重量％配合される。
【００１４】
顆粒の造粒は、結合剤および崩壊剤を配合した複合酸化マグネシウム粒子を乾式造粒し、顆粒とするのであるが、この場合の混合は(1)複合酸化マグネシウム粒子85〜97重量％(2)結合剤1〜10重量％（好ましくは1〜8重量％）(3)崩壊剤1〜10重量％（好ましくは1〜5重量％）の組成で、コンテナー型、V型あるいはW型などの混合器を用いて混合し、顆粒状粒子に造粒する。その造粒は低圧力で乾式造粒機を用いて行うのが好ましく、この場合のロール圧は3〜12MPaが好ましく、さらに好ましくは、4〜8MPaである。造粒したシート状成形物は、オシレーター式粉砕機にて顆粒状粒子を得る。オシレーターに装着するスクリーンは目開き0.7〜1.2ｍｍが好ましく、0.8〜1.0mmがより好ましい。かくして、平均粒子径が、0.25〜2.00mm、かつ見掛け密度が0.5〜0.7ｇ／mLの顆粒状粒子が得られる。
【００１５】
錠剤に製剤する場合は、結合剤、崩壊剤、賦形剤および滑沢剤等を配合し、直接打錠法により製造してもよいが、上記の顆粒に、0.2〜２重量％の滑沢剤を加え、製錠してもよい。この場合の顆粒の平均粒子径は0.25〜0.40ｍｍが好ましい。結合剤は、前述の結合剤の1種以上を錠剤中1〜10重量％、好ましくは1〜5重量％含有されるよう配合する。また崩壊剤は、前述の崩壊剤の1種以上を錠剤中5〜20重量％、好ましくは5〜10重量％含有される。
硬い粒子の複合酸化マグネシウム粒子を用いた場合は、錠剤の崩壊時間が遅く、制酸緩下効果の発揮も遅くなるので、複合酸化マグネシウム粒子と崩壊剤を特定して、崩壊が早い錠剤を得ることが望ましく、更に顆粒成形時の乾式造粒の圧力は、4〜8MPaが好ましい。
【００１６】
実施例に基づき、本発明を詳細に説明する。
実施例において、複合酸化マグネシウム粒子の（a）Znの分析値、（ｂ）平均2次粒子径、（ｃ）BET法比表面積は以下に記載する測定法によって測定された値を意味する。
（a）Znの分析
原子吸光法により測定した。
（ｂ）平均2次粒子径
MICROTRAC粒度分布計SPAタイプ（LEEDS＆NORTHRUP  INSTRUMENTS社製）を用いて測定決定する。
試料粉末700ｍｇを70ｍLの水に加えて、超音波（NISSEI  社製、MODEL  US-300,電流300μA）で3分間分散処理した後、その分散液の2-4ｍLを採って、250ｍLの脱気水を収容した上記粒度分布計の試料室に加え、分析計を作動させて8分間その懸濁液を循環した後、粒度分布を測定する。合計2回の測定を行い、それぞれの測定について得られた50％累積2次粒子径の算術平均値を算出して、試料の平均2次粒子径とする。
（ｃ）BET法比表面積
液体窒素の吸着法により測定した。
【実施例１】
【００１７】
硝酸マグネシウムと硝酸亜鉛混合水溶液(硝酸マグネシウム1.30モル／L、硝酸亜鉛1.3×10-4モル／L、Ａ液とする)と6.5Ｎの水酸化ナトリウム液（Ｂ液とする）とを定量ポンプを用いて、あらかじめ水を入れ攪拌している反応槽にＡ液及びＢ液を連続して注加する。
反応40℃、反応pH10.5、反応槽での反応液の滞留時間は30分間で行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液を4時間取り出した。
反応液を濾別、水洗し、110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して、複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
次に、複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉にて、700℃で2時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.9999Zn0.0001O
【実施例２】
【００１８】
試薬塩化マグネシウムと試薬塩化亜鉛との混合水溶液（塩化マグネシウム1.30モル／L、塩化亜鉛7.8×10-4モル／L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム（B液とする）とを実施例１と同様の方法で反応を行い、複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に、複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉で750℃で2時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.9994Zn0.0006O
【実施例３】
【００１９】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.30モル／L,硝酸亜鉛5.3×10-3モル／L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応層からオーバーフローした反応懸濁液700ｍLを80℃で２時間反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に、複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉で700℃で２時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.996Zn0.004O
【実施例４】
【００２０】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.50モル／L,硝酸亜鉛9.1×10-3モル／L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液700ｍLをオートクレーブ装置に移して110℃で6時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に、複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉で700℃で2時間焼成し。次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.994Zn0.006O
【実施例５】
【００２１】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.30モル／L,硝酸亜鉛1.31×10-2モル／L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液700ｍLをオートクレーブ装置に移して100℃で3時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉で700℃で2時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.990Zn0.010O
【実施例６】
【００２２】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.30モル／L,硝酸亜鉛6.84×10-2モル／L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液700ｍLをオートクレーブ装置に移して100℃で3時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉で700℃で2時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.95Zn0.05O
【実施例７】
【００２３】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.30モル／L,硝酸亜鉛0.144モル／L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液700ｍLをオートクレーブ装置に移して100℃で3時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉で700℃で2時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.90Zn0.10O
【実施例８】
【００２４】
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液（硝酸マグネシウム1.30モル／L,硝
酸亜鉛0.325モル／L、A液とする）と6.5Nの水酸化ナトリウム水溶液（B液とする）とを実施例1と同様の方法で反応を行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液700ｍLをオートクレーブ装置に移して100℃で3時間水熱反応させた。冷却後濾別、水洗し110℃で24時間乾燥後、粉砕、篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。次に複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉で700℃で2時間焼成し、次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成：Mg0.80Zn0.20O
【実施例９】
【００２５】
実施例5で得られたサンプルを用い、このサンプル中のZnのラット体内分布を調べた。
（実験方法）
ラットSD系２匹、雄性、6週令、飼育は２０℃±1℃の飼育室でC-2固形試料を5ｇ／匹与え、水道水（試料水検査済）を自由に与え、明暗を１２時間／日とした。
１匹には、実施例5で得られたサンプルを、１回0.24ｇ／ｍL、1週間毎日経口ゾンデでラットに投与した。もう1匹にはサンプルを与えず比較例とした。
上記ラット２匹を安楽死させ、凍結した。凍結下のそれぞれのラットの左側面を垂直に切り、厚さ３０μｍの切片を作る。得られた切片を凍結乾燥し、日本原子力研究会開発機構東海開発センター研究炉第３号炉気送管内で1015ｎ／ｃｍ2.sec.で１５分間中性子を照射した。照射後、冷暗所で６ヶ月間冷却し、体内分布を調べ、さらにγスペクトロメーターでもZnの有無を確認した。
（結果）
体内の膵臓にZnの存在がみられ、さらに、γ線スペクトロメーターによる観察でもラットの膵臓に確実にZnの吸着が認められた。
【表１】
2010265208.tif 000002