(57)【要約】【課題】レボカバスチンまたはその塩類を有効成分として含有する懸濁型点眼剤の改良組成物を提供すること。【解決手段】ａ）０．０１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）のレボカバスチンまたはその塩類、ｂ）０．０００５〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、ｃ）０．００００１〜２％（Ｗ／Ｖ）の水溶性高分子、およびｄ）塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トレハロース、シュクロース、ソルビトールおよびマンニトールから選択される少なくとも１種である０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）の等張化剤を含有し、浸透圧比が０．５〜２．０である懸濁型点眼剤は、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤よりも防腐剤の配合量が低減されているにも拘わらず、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤と同等の防腐効力を有し、かつ、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤よりも再分散性に優れている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）０．０１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）のレボカバスチンまたはその塩類、
ｂ）０．０００５〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、
ｃ）０．００００１〜２％（Ｗ／Ｖ）の水溶性高分子、および
ｄ）塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トレハロース、シュクロース、ソルビトールおよびマンニトールから選択される少なくとも１種である０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）の等張化剤
を含有し、浸透圧比が０．５〜２．０である懸濁型点眼剤。
【請求項２】
水溶性高分子がセルロース系高分子である請求項１記載の懸濁型点眼剤。
【請求項３】
水溶性高分子がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース若しくはその塩、または、コンドロイチン硫酸ナトリウムである請求項１記載の懸濁型点眼剤。
【請求項４】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１記載の懸濁型点眼剤。
【請求項５】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０である請求項１記載の懸濁型点眼剤。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が１〜２０ｍｍ２／ｓである請求項４記載の懸濁型点眼剤。
【請求項７】
等張化剤が塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムから選択される少なくとも１種である請求項１記載の懸濁型点眼剤。
【請求項８】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつ、等張化剤が塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムから選択される少なくとも１種である請求項１記載の懸濁型点眼剤。
【請求項９】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０であり、かつ、等張化剤が塩化ナトリウムである請求項１記載の懸濁型点眼剤。
【請求項１０】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースであって、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が１〜２０ｍｍ２／ｓであり、かつ、等張化剤が塩化ナトリウムである請求項１記載の懸濁型点眼剤。
【請求項１１】
０．０２〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）のレボカバスチンまたはその塩類、０．００１〜０．００８％（Ｗ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、０．０００１〜１％（Ｗ／Ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび０．５〜２％（Ｗ／Ｖ）の塩化ナトリウムを含有し、浸透圧比が０．５〜２．０である懸濁型点眼剤。
【請求項１２】
ａ）０．０１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）のレボカバスチンまたはその塩類、
ｂ）０．０００５〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、
ｃ）０．００００１〜２％（Ｗ／Ｖ）の水溶性高分子、
ｄ）塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムから選択される少なくとも１種である０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）の等張化剤、および
ｅ）０．０００１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）の非イオン性界面活性剤
を含有し、浸透圧比が０．５〜２．０である懸濁型点眼剤。
【請求項１３】
非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０である請求項１２の懸濁型眼剤。
【請求項１４】
０．０２〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）のレボカバスチンまたはその塩類、０．００１〜０．００８％（Ｗ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、０．０００１〜１％（Ｗ／Ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５〜２％（Ｗ／Ｖ）の塩化ナトリウムおよび０．００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）のポリソルベート８０を含有し、浸透圧比が０．５〜２．０である懸濁型点眼剤。
【請求項１５】
０．０２〜０．０３％（Ｗ／Ｖ）のレボカバスチンまたはその塩類、０．００２〜０．００５％（Ｗ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、０．０００１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）の２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が１〜２０ｍｍ２／ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．３〜３％（Ｗ／Ｖ）の塩化ナトリウムおよび０．００３〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリソルベート８０を含有し、浸透圧比が０．５〜２．０である懸濁型点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｈ１ブロッカー点眼剤であるレボカバスチンまたはその塩類を有効成分として含有する懸濁型点眼剤の改良組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
レボカバスチンは抗ヒスタミン作用を有し、アレルギー性結膜炎の予防または治療薬として汎用されている。レボカバスチン点眼剤は等張化剤としてプロピレングリコールを用いた多数回使用型の点眼剤であり、二次汚染の防止のために防腐効力を有する必要がある。現在、市場で販売されているレボカバスチン点眼剤は防腐剤として塩化ベンザルコニウムを０．０１５％（Ｗ／Ｖ）配合することで、十分な防腐効力を発揮している（Physicians’ desk reference for ophthalmic medicines, 31 edition（2003））。
【０００３】
しかし、塩化ベンザルコニウムは高濃度で使用した場合、角膜障害を引き起こす可能性があることが知られているため、十分な防腐効力を保持できるのであれば、塩化ベンザルコニウムの配合量は可能な限り低い方が望ましい。また、レボカバスチン懸濁型点眼剤はアレルギー性結膜炎の治療剤として汎用され、１日複数回点眼といった頻回投与される薬剤であるので、眼組織に対してより刺激の低い処方であることが望まれている。
【０００４】
一方、レボカバスチンは水に難溶な薬物であるため、懸濁型点眼剤の形態で実用に供されている。懸濁型点眼剤は薬物が溶解していないため、静置保存しておくと点眼剤中に分散している薬物が徐々に沈降し、点眼剤中の薬物濃度が不均一となる。そのため、使用前に点眼容器を振盪するなどして薬物を均一に分散させる必要がある。したがって、懸濁型点眼剤の再分散性を向上させることができれば使用性および利便性の向上につながり、延いては、使用者のコンプライアンスの向上にもつながる。また、懸濁型点眼剤は調製時において薬物が均一に分散していても、保存時に凝集塊を形成することがあり、使用前に振盪しても元の均一な分散状態に戻らなくなることがある。したがって、この凝集塊の形成を抑制できれば懸濁型点眼剤の使用性および利便性の向上につながり、延いては、使用者のコンプライアンスの向上にもつながる。
【０００５】
レボカバスチンを含有する製剤について記載した先行文献としては、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３がある。特許文献１には、溶解型のレボカバスチン点眼液が記載されている。該文献は可溶化剤としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いることで、溶解型にしたレボカバスチン含有点眼液が記載されているが、懸濁型点眼剤については全く検討されていない。特許文献２および特許文献３には、抗ヒスタミン剤としてレボカバスチンを含有し、かつ、抗アレルギー剤を含有する組成物が記載されている。これらの文献には、アレルギー性眼科疾患の予防または治療のために抗ヒスタミン剤と抗アレルギー剤の効果的な組合せが検討されているが、レボカバスチンを含有する懸濁型点眼剤の使用性および利便性については全く検討されていない。
【０００６】
このように、レボカバスチンを含有する製剤が実用に供されて久しいが、その防腐効力、使用性および利便性（再分散性、凝集性）を具体的に検討した報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開９５／０２５５１８号パンフレット
【特許文献２】特開２００４−０８３５７８号公報
【特許文献３】米国特許公報５１９２７８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、レボカバスチンを含有する製剤の防腐剤（塩化ベンザルコニウム）の配合量を可能な限り低減し、かつ、懸濁型点眼剤に求められる使用性および利便性の更なる向上を図ることは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、ａ）０．０２５％（Ｗ／Ｖ）のレボカバスチン、ｂ）０．００２〜０．００５％（Ｗ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、および、ｃ）０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の各種の水溶性高分子、ｄ）０．８〜２．３％（Ｗ／Ｖ）の等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン）を含有し、浸透圧比が０．５〜２．０である懸濁型点眼剤は、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤よりも防腐剤の配合量が低減されているにも拘わらず、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤と同等の防腐効力を有し、かつ、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤よりも再分散性に優れ、しかも眼組織に対して刺激が少なく、差し心地にも優れていることを見出し、本発明に至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、レボカバスチン懸濁型点眼剤において防腐剤である塩化ベンザルコニウムの配合量を低減しても、他の成分を組み合わせて配合すると共に、各配合成分の濃度を一定範囲に限定することによって、塩化ベンザルコニウムの配合量の低減に伴う防腐効果の低下を改善するだけに留まらず、レボカバスチン懸濁型点眼剤の使用性・利便性の向上という目的をも達成したのである。
【００１１】
また、等張化剤として塩化ナトリウムなどのイオン性等張化剤を配合することで、有効成分であるレボカバスチン粒子の凝集性を改善できることを、また、特定の粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合することでも、有効成分であるレボカバスチン粒子の凝集性を改善できることを見出した。
【００１２】
本発明は、ａ）０．０１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）のレボカバスチンまたはその塩類、
ｂ）０．０００５〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、
ｃ）０．００００１〜２％（Ｗ／Ｖ）の水溶性高分子、および
ｄ）塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トレハロース、シュクロース、ソルビトールおよびマンニトールから選択される少なくとも１種である０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）の等張化剤
を含有し、浸透圧比が０．５〜２．０である懸濁型点眼剤である。
【００１３】
また、本発明は、ａ）０．０１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）のレボカバスチンまたはその塩類、
ｂ）０．０００５〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、
ｃ）０．００００１〜２％（Ｗ／Ｖ）の水溶性高分子、
ｄ）塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムから選択される少なくとも１種である０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）の等張化剤、および
ｅ）０．０００１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）の非イオン性界面活性剤
を含有し、浸透圧比が０．５〜２．０である懸濁型点眼剤である。
【００１４】
本発明の懸濁型点眼剤に配合されるレボカバスチンの配合量は、好ましくは０．０１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは０．０２〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは０．０２〜０．０３％（Ｗ／Ｖ）である。レボカバスチンの塩類の配合量は、レボカバスチンに換算して０．０１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは０．０２〜０．０６％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは０．０２〜０．０３％（Ｗ／Ｖ）である。また、レボカバスチンの塩類は、医薬として許容される塩類であれば特に制限されず、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、鉄塩、マンガン塩をはじめ、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられ、好ましくは塩酸塩である。
【００１５】
本発明の懸濁型点眼剤に配合される塩化ベンザルコニウムは、眼科用製剤で防腐剤として使用できればよく、具体的には、［Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ］Ｃｌで表される化学構造を有し、そのアルキル基（Ｒで示されている）がＣ８Ｈ１７〜Ｃ１８Ｈ３７であるものの混合物である。塩化ベンザルコニウムの配合量は十分な防腐効力を有する量であって、かつ、０．０１％（Ｗ／Ｖ）以下である。具体的には０．０００５〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは０．００１〜０．００８％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは０．００２〜０．００５％（Ｗ／Ｖ）である。
【００１６】
本発明の懸濁型点眼剤に配合される水溶性高分子は、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、カルボキシプロピルセルロースまたはその塩等のセルロース系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等を挙げることができる。水溶性高分子の配合量は０．００００１〜２％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．０００１〜１％（Ｗ／Ｖ）がより好ましく、０．０００１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）が最も好ましい。
【００１７】
また、本発明の懸濁型点眼剤は、ある特定の粘度グレードを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性高分子として用いることでレボカバスチンの凝集性をより改善することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘性グレードは、２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が１〜２０００ｍｍ２／ｓであればよく、１〜２００ｍｍ２／ｓが好ましく、１〜２０ｍｍ２／ｓがより好ましい。該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量は０．００００１〜２％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．０００１〜１％（Ｗ／Ｖ）がより好ましく、０．０００１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）が最も好ましい。
【００１８】
本発明の懸濁型点眼剤の浸透圧比は０．５〜２．０であり、好ましくは０．８〜１．２であり、より好ましくは０．９〜１．１、さらに好ましくは１．０である。
【００１９】
本発明の懸濁型点眼剤に配合される等張化剤は、本発明の懸濁型点眼剤の浸透圧比を０．５〜２．０に調整することができる等張化効果を有するものであればよい。イオン性等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができ、非イオン性等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トレハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。等張化剤の配合量は、本発明の懸濁型点眼剤の浸透圧比を０．５〜２．０に調整することができれば特に制限されないが、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは０．３〜３％（Ｗ／Ｖ）である。
【００２０】
また、本発明の懸濁型点眼剤は、等張化剤としてイオン性等張化剤を配合することでレボカバスチンの凝集性をより改善することができる。この場合、イオン性等張化剤は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムから選択される少なくとも１種が好ましく、塩化ナトリウムがより好ましい。
【００２１】
本発明の懸濁型点眼剤に配合される非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５などのポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ステアリン酸ポリオキシル４０およびショ糖脂肪酸エステルなどから選択される少なくとも１種であり、好ましくはポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシ３５ヒマシ油およびモノステアリン酸ポリオキシル４０であり、より好ましくはポリソルベート８０である。非イオン性界面活性剤の配合量は、その総量として、０．０００１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）であり、好ましくは０．００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは０．００３〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）である。
【００２２】
本発明の懸濁型点眼剤に配合される緩衝剤は、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムなどのリン酸塩；ホウ酸、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムなどのホウ酸塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなどのクエン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩、ε‐アミノカプロン酸およびトロメタモールなどから選択される少なくとも１種であり、好ましくはリン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二カリウムから選択される少なくとも１種であり、より好ましくはリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムである。緩衝剤の配合量は、その総量として、０．００１〜５．０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．０１〜１．０％（Ｗ／Ｖ）がより好ましく、０．１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）がさらに好ましく、０．２〜０．４％（Ｗ／Ｖ）が最も好ましい。
【００２３】
本発明の懸濁型点眼剤は汎用されている方法によって調製することができ、必要に応じてｐＨ調節剤、安定化剤等を配合することができる。
【００２４】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等を挙げることができる。
【００２５】
安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００２６】
本発明の懸濁型点眼剤のｐＨは３．０〜８．５に設定することが望ましい。
【００２７】
本発明の懸濁型点眼剤が使用される眼疾患は、アレルギーまたは炎症の関与する疾患であり、例えばアレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、眼瞼炎、白内障手術眼掻痒等を挙げることができる。
【００２８】
本発明の懸濁型点眼剤の点眼回数は症状、年齢、剤型等によって適宜選択されるが、１回量１〜数滴を１日１〜数回（例えば、１〜６回）点眼すればよい。
【発明の効果】
【００２９】
後述する試験の項で詳述するが、本発明の被験製剤は、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤よりも防腐剤の配合量が低減されているにも拘わらず、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤と同等の優れた保存効力を有する。加えて、本発明の懸濁型点眼剤は、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤と比べて、再分散性に優れ、眼組織に対して刺激が少なく差し心地のよい処方である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下に、試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３１】
１．保存効力試験
本発明の懸濁型点眼剤を用いて保存効力試験を実施した。
【００３２】
１−１．被験製剤の調製
被験製剤１
塩化ベンザルコニウム（０．００５ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が６ｍｍ２／ｓ：信越化学工業製）（０．００１ｇ）、塩化ナトリウム（０．８ｇ）、ポリソルベート８０（０．００５ｇ）、エデト酸ナトリウム（適量）、緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム（適量）を１００ｍＬビーカーにとり、精製水を加え攪拌溶解した。この液に塩酸レボカバスチン（０．０２７ｇ）を投入して分散した後、水酸化ナトリウムまたは希塩酸を用いてｐＨを７に調整し、精製水を加えて全量１００ｍＬとして、懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。以下、これを被験製剤１とする。
【００３３】
被験製剤２
被験製剤１の塩化ナトリウム（０．８ｇ）に代えて濃グリセリン（２．３ｇ）を用いる以外は、被験製剤１の場合と同様の操作を行って、懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。以下、これを被験製剤２とする。
【００３４】
被験製剤３
塩化ベンザルコニウム（０．００２ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が６ｍｍ２／ｓ：信越化学工業製）（０．００１ｇ）、塩化ナトリウム（０．８ｇ）、ポリソルベート８０（０．０５ｇ）、エデト酸ナトリウム（適量）、緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム（適量）を１００ｍＬビーカーにとり、精製水を加え攪拌溶解した。この液に塩酸レボカバスチン（０．０２７ｇ）を投入して分散した後、水酸化ナトリウムまたは希塩酸を用いてｐＨを６に調整し、精製水を加えて全量１００ｍＬとして、懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。以下、これを被験製剤３とする。
【００３５】
被験製剤４
被験製剤３のｐＨを６から８へ変更する以外は、被験製剤３の場合と同様の操作を行って、懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。以下、これを被験製剤４とする。
【００３６】
被験製剤５
塩化ベンザルコニウム（０．００３ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が６ｍｍ２／ｓ：信越化学工業製）（０．００１ｇ）、塩化ナトリウム（０．８ｇ）、ポリソルベート８０（０．００５ｇ）、エデト酸ナトリウム（適量）、緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム（適量）を１００ｍＬビーカーにとり、精製水を加え攪拌溶解した。この液に塩酸レボカバスチン（０．０２７ｇ）を投入して分散した後、水酸化ナトリウムまたは希塩酸を用いてｐＨを７に調整し、精製水を加えて全量１００ｍＬとして、懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。以下、これを被験製剤５とする。
【００３７】
被験製剤６
被験製剤５のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の配合量を０．００１ｇから０．００５ｇへ変更する以外は、被験製剤５の場合と同様の操作を行って、被験製剤６の懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。
【００３８】
被験製剤７
被験製剤５のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の配合量を０．００１ｇから０．０１ｇへ変更する以外は、被験製剤５の場合と同様の操作を行って、被験製剤７の懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。
【００３９】
被験製剤８
被験製剤５のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の配合量を０．００１ｇから０．１ｇへ変更する以外は、被験製剤５の場合と同様の操作を行って、被験製剤８の懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。
【００４０】
被験製剤９
被験製剤５のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の配合量を０．００１ｇから０．５ｇへ変更する以外は、被験製剤５の場合と同様の操作を行って、被験製剤９の懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。
【００４１】
１−２．試験方法
被験製剤１〜９について保存効力試験を行った。被験製剤１および２の保存効力試験は、欧州薬局方（EUROPEAN PHARMACOPOEIA 5th Edition）の保存効力試験法に準拠して行い、試験菌としてEscherichia coli（E.coli）、Pseudomonas aeruginosa（P.aeruginosa）およびStaphylococcus aureus（S.aureus）を用いて２４時間後および２８日後の生菌数を測定した。また、Candida albicans（C.albicans）およびAspergillus niger（A.niger）を用いて７日後および２８日後の生菌数を測定した。被験製剤３および４の保存効力試験は、日本薬局方（第１５改正）および米国薬局方の保存効力試験法に準拠して行い、試験菌としてEscherichia coli（E.coli）、Pseudomonas aeruginosa（P.aeruginosa）、Staphylococcus aureus（S.aureus）、Candida albicans（C.albicans）およびAspergillus niger（A.niger）を用いて７日後および２８日後の生菌数を測定した。被験製剤５〜９の保存効力試験は、日本薬局方（第１５改正）および米国薬局方の保存効力試験法に準拠して行い、試験菌としてEscherichia coli（E.coli）、Pseudomonas aeruginosa（P.aeruginosa）、Staphylococcus aureus（S.aureus）、Candida albicans（C.albicans）およびAspergillus niger（A.niger）を用いて７日後の生菌数を測定した。
【００４２】
各試験で得られた数値から下記計算式に従い、菌の生存率（％）を算出した。
【００４３】
減少率（Log）＝Log（初期菌数／サンプリング時の生菌数）
【００４４】
１−３．試験結果および考察
これらの試験結果を表１〜４に示す。なお、表１〜３のN.D.は菌が検出されなかったことを示し、また、表４のN.I.は菌が増加しなかったことを示す。
【００４５】
【表１】
2010265261.tif 000002
【００４６】
【表２】
2010265261.tif 000003
【００４７】
【表３】
2010265261.tif 000004
【００４８】
【表４】
2010265261.tif 000005
【００４９】
表１〜４より明らかなように、本発明の懸濁型点眼剤は、欧州薬局方基準「Ａ」、日本薬局方または米国薬局方の保存効力試験に規定する基準を満足した。すなわち、本発明の懸濁型点眼剤は既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤よりも防腐剤の配合量が少ないにも拘わらず、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤と同等の優れた保存効力を有する。なお、欧州薬局方基準「Ａ」の保存効力試験は、日本薬局方および米国薬局方の同試験に比べて、より厳しい要求基準を規定している。
【００５０】
２．眼刺激性試験
ウサギを用いて１日１０回点眼による眼刺激性試験を実施した。被験製剤１および市販の塩酸レボカバスチン点眼液［「リボスチン点眼液０．０２５％」（発売元：参天製薬）：レボカバスチン配合量０．２５ｍｇ／ｍｌ］（以下、「比較製剤１」という）を、３０分間隔で１日１０回、ウサギ（白色ウサギ；雄性２０週齢、）の眼の角膜上に点眼し、第１０回点眼後に１分間の瞬目回数を測定した（各４例、４眼）。被験製剤１と比較製剤１で平均瞬目回数（回／分）に有意差は認められなかったが、比較製剤１の１例で２３秒間の閉目が認められた。すなわち、本発明の懸濁型点眼剤は、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤と比べて眼組織に対してよりやさしく、差し心地のよい処方である。
【００５１】
３．再分散性評価試験１
本発明の懸濁型点眼剤を用いてその再分散性について検討した。
【００５２】
３−１．被験製剤の調製
被験製剤１０
被験製剤１の塩化ナトリウム（０．８ｇ）に代えて濃グリセリン（２．３ｇ）を、また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が６ｍｍ２／ｓ：信越化学工業製）（０．００１ｇ）に代えてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が４０００ｍｍ２／ｓ：信越化学工業製）（０．００１ｇ）を用いる以外は、被験製剤１の場合と同様の操作を行って、懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。以下、これを被験製剤１０とする。
【００５３】
３−２．試験方法
被験製剤１および１０のレボカバスチン粒子の再分散性について検討した。各被験製剤を５ｍＬの点眼容器に充填し、表５の条件下（５０℃、４０℃／７５％ＲＨまたは２５℃／４０％ＲＨ）、一定期間（４週間または３ヶ月）正立状態で保存した。保存終了直後、この点眼容器を箱に入れて一定方向に転倒させ、容器底面に沈降しているレボカバスチン粒子が容器から完全にはがれて再分散するまでの転倒回数を計測した。
【００５４】
３−３．試験結果および考察
これらの試験結果を表５に示す。表５中の数字は再分散するまでの転倒回数を表す。
【００５５】
【表５】
2010265261.tif 000006
【００５６】
表５から明らかなように、本発明の被験製剤１および１０は容易に再分散することが認められた。すなわち、本発明の懸濁型点眼剤は振盪により容易にレボカバスチン粒子を分散させることができ、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤よりも再分散性に優れている。
【００５７】
４．再分散性評価試験２
４−１．被験製剤の調製
被験製剤１１〜１７
被験製剤１のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が６ｍｍ２／ｓ：信越化学工業製）に代えてヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸ナトリウムをそれぞれ０．０１ｇ用いて、被験製剤１の場合と同様の操作を行って、各懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。以下、これらを被験製剤１１〜１７とする。
【００５８】
４−２．試験方法
被験製剤１１〜１７のレボカバスチン粒子の再分散性について検討した。各被験製剤を５ｍＬの点眼容器に充填し、表６の条件下（５０℃、４週間）正立状態で保存した。保存終了直後、この点眼容器を箱に入れて一定方向に転倒させ、容器底面に沈降しているレボカバスチン粒子が容器から完全にはがれて再分散するまでの転倒回数を計測した。
【００５９】
４−３．試験結果および考察
これらの試験結果を表６に示す。表６中の数字は再分散するまでの転倒回数を表す。
【００６０】
【表６】
2010265261.tif 000007
【００６１】
表６から明らかなように、被験製剤１１〜１７の水溶性高分子はいずれも、既存のレボカバスチン懸濁型点眼剤（比較製剤１）よりも再分散性に優れている。
【００６２】
５．凝集性評価試験
本発明の懸濁型点眼剤を用いて凝集塊形成について検討した。
【００６３】
５−１．被験製剤の調製
被験製剤１８
被験製剤１のポリソルベート８０の配合量を０．００５ｇから０．０５ｇへ変更する以外は、被験製剤１の場合と同様の操作を行って、懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。以下、これを被験製剤１８とする。
【００６４】
被験製剤１９
被験製剤１のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が６ｍｍ２／ｓ：信越化学工業製）（０．００１ｇ）に代えてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２０℃における２％（Ｗ／Ｖ）水溶液の粘度が４０００ｍｍ２／ｓ：信越化学工業製）（０．００１ｇ）を用いる以外は、被験製剤１の場合と同様の操作を行って、懸濁型の点眼剤（浸透圧比：１．０）を得た。以下、これを被験製剤１９とする。
【００６５】
５−２．試験方法
被験製剤１、２、１０、１８および１９のレボカバスチン粒子の凝集性について検討した。各被験製剤を５ｍＬの点眼容器に充填し、表７の条件下（４０℃／７５％ＲＨまたは２５℃／４０％ＲＨ）、一定期間（３、６または２５ヶ月）正立状態で保存した。保存終了後、この点眼容器を一定方向に転倒させて混和し、容器底面に沈降しているレボカバスチン粒子が容器から完全にはがれるまで回転させて再分散させた。その後、液中に分散している凝集塊の個数を目視にて計測した。
【００６６】
５−３．試験結果および考察
これらの試験結果を表７に示す。（凝集塊個数／５ｍＬ）
【００６７】
【表７】
2010265261.tif 000008
【００６８】
表７から明らかなように、イオン性等張化剤である塩化ナトリウムを用いた被験製剤１９は、非イオン性等張化剤である濃グリセリンを用いた被験製剤１０と比べて、塩酸レボカバスチン粒子の凝集塊が少なくなる。すなわち、塩化ナトリウムなどのイオン性等張化剤を配合することで、本発明の懸濁型点眼剤の有効成分であるレボカバスチン粒子の凝集性がより改善される。また、非イオン性等張化剤を含有する被験製剤１と被験製剤１９および被験製剤２と被験製剤１０においても、塩酸レボカバスチン粒子の凝集塊生成に差異が認められた。すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度グレードを選択することでも、本発明の懸濁型点眼剤の有効成分であるレボカバスチン粒子の凝集性がより改善される。
【００６９】
６．製剤例
実施例の調製法に準じて下記の製剤を得た。なお、下記製剤例において、各成分の配合量は１００ｍＬ中の含量である。
【００７０】
製剤例１
塩酸レボカバスチン                          ０．０２７ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００３ｇ
塩化ナトリウム                              ０．８ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ０．００１ｇ
ポリソルベート８０                          ０．００５ｇ
リン酸水素二ナトリウム                      適量
リン酸二水素ナトリウム                      適量
エデト酸ナトリウム                          適量
水酸化ナトリウム                            適量
希塩酸                                      適量
滅菌精製水                                  適量
上記処方において、塩化ベンザルコニウムの配合量を０．０００５ｇ、０．００１ｇ、０．００２ｇ、０．００４ｇ、０．００５ｇ、０．００６ｇ、０．００８ｇ、０．０１ｇに変えて製剤例１と同様な製剤を得ることができ、また、ポリソルベート８０の配合量を０．００１ｇ、０．００３ｇ、０．００７ｇ、０．０１ｇ、０．０３ｇ、０．０５ｇ、０．１ｇに変えて製剤例１と同様な製剤を得ることができる。
【００７１】
製剤例２
塩酸レボカバスチン                          ０．０２７ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ０．００１ｇ
濃グリセリン                                ２．３ｇ
ポリソルベート８０                          ０．０５ｇ
リン酸水素二ナトリウム                      適量
リン酸二水素ナトリウム                      適量
エデト酸ナトリウム                          適量
水酸化ナトリウム                            適量
希塩酸                                      適量
滅菌精製水                                  適量
上記処方において、塩化ベンザルコニウムの配合量を０．０００５ｇ、０．００１ｇ、０．００２ｇ、０．００３ｇ、０．００４ｇ、０．００６ｇ、０．００８ｇ、０．０１ｇに変えて製剤例２と同様な製剤を得ることができ、また、ポリソルベート８０の配合量を０．００１ｇ、０．００３ｇ、０．００５ｇ、０．００７ｇ、０．０１ｇ、０．０３ｇ、０．１ｇに変えて製剤例２と同様な製剤を得ることができる。
【００７２】
製剤例３
塩酸レボカバスチン                          ０．０２７ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ０．００５ｇ
塩化カリウム                                １．０ｇ
リン酸水素二ナトリウム                      適量
リン酸二水素ナトリウム                      適量
エデト酸ナトリウム                          適量
水酸化ナトリウム                            適量
希塩酸                                      適量
滅菌精製水                                  適量
上記処方において、塩化ベンザルコニウムの配合量を０．０００５ｇ、０．００１ｇ、０．００２ｇ、０．００３ｇ、０．００８ｇ、０．０１ｇに変えて製剤例３と同様な製剤を得ることができる。
【００７３】
製剤例４
塩酸レボカバスチン                          ０．０２７ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００３ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ０．０１ｇ
塩化ナトリウム                              ０．８ｇ
ポリソルベート８０                          ０．０５ｇ
リン酸水素二ナトリウム                      適量
リン酸二水素ナトリウム                      適量
エデト酸ナトリウム                          適量
水酸化ナトリウム                            適量
希塩酸                                      適量
滅菌精製水                                  適量
上記処方において、ポリソルベート８０の配合量を０．００１ｇ、０．００３ｇ、０．００５ｇ、０．００７ｇ、０．０１ｇ、０．０３ｇ、０．１ｇに変えて製剤例４と同様な製剤を得ることができる。
【００７４】
製剤例５
塩酸レボカバスチン                          ０．０２７ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００３ｇ
メチルセルロース                            ０．０１ｇ
プロピレングリコール                        ２．５ｇ
ポリソルベート８０                          ０．０５ｇ
リン酸水素二ナトリウム                      適量
リン酸二水素ナトリウム                      適量
エデト酸ナトリウム                          適量
水酸化ナトリウム                            適量
希塩酸                                      適量
滅菌精製水                                  適量
上記処方において、ポリソルベート８０の配合量を０．００１ｇ、０．００３ｇ、０．００５ｇ、０．００７ｇ、０．０１ｇ、０．０３ｇ、０．１ｇに変えて製剤例５と同様な製剤を得ることができる。
【００７５】
製剤例６
塩酸レボカバスチン                          ０．０２７ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００６ｇ
ポリエチレングリコール                      １．８ｇ
塩化ナトリウム                              １．０ｇ
リン酸水素二ナトリウム                      適量
リン酸二水素ナトリウム                      適量
エデト酸ナトリウム                          適量
水酸化ナトリウム                            適量
希塩酸                                      適量
滅菌精製水                                  適量
上記処方において、塩化ベンザルコニウムの配合量を０．０００５ｇ、０．００１ｇ、０．００２ｇ、０．００３ｇ、０．００８ｇ、０．０１ｇに変えて製剤例６と同様な製剤を得ることができる。
【００７６】
製剤例７
塩酸レボカバスチン                          ０．０２７ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００３ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ０．１ｇ
塩化ナトリウム                              ０．８ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０          ０．０７ｇ
リン酸水素二ナトリウム                      適量
リン酸二水素ナトリウム                      適量
エデト酸ナトリウム                          適量
水酸化ナトリウム                            適量
希塩酸                                      適量
滅菌精製水                                  適量
上記処方において、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の配合量を０．００５ｇ、０．０３ｇ、０．１ｇに変えて製剤例７と同様な製剤を得ることができる。
【００７７】
製剤例８
塩酸レボカバスチン                          ０．０２７ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ０．００５ｇ
ポリビニルピロリドン                        ０．０１ｇ
塩化ナトリウム                              １．０ｇ
リン酸水素二ナトリウム                      適量
リン酸二水素ナトリウム                      適量
エデト酸ナトリウム                          適量
水酸化ナトリウム                            適量
希塩酸                                      適量
滅菌精製水                                  適量
上記処方において、塩化ベンザルコニウムの配合量を０．０００５ｇ、０．００１ｇ、０．００２ｇ、０．００３ｇ、０．００８ｇ、０．０１ｇに変えて製剤例８と同様な製剤を得ることができる。
【００７８】
製剤例９
塩酸レボカバスチン                          ０．０２７ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００３ｇ
ヒドロキシエチルセルロース                  ０．０２ｇ
塩化ナトリウム                              ０．８ｇ
ポリソルベート８０                          ０．０３ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０          ０．０３ｇ
リン酸水素二ナトリウム                      適量
リン酸二水素ナトリウム                      適量
エデト酸ナトリウム                          適量
水酸化ナトリウム                            適量
希塩酸                                      適量
滅菌精製水                                  適量
上記処方において、ポリソルベート８０の配合量を０．００３ｇ、０．００７ｇ、０．０１ｇ、０．１ｇに変えて製剤例９と同様な製剤を得ることができ、また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の配合量を０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．１ｇに変えて製剤例９と同様な製剤を得ることができる。
【００７９】
製剤例１０
塩酸レボカバスチン                          ０．０２７ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ０．５ｇ
塩化ナトリウム                              ０．８ｇ
濃グリセリン                                １．５ｇ
ポリソルベート８０                          ０．０３ｇ
リン酸水素二ナトリウム                      適量
リン酸二水素ナトリウム                      適量
エデト酸ナトリウム                          適量
水酸化ナトリウム                            適量
希塩酸                                      適量
滅菌精製水                                  適量
上記処方において、塩化ベンザルコニウムの配合量を０．０００５ｇ、０．００１ｇ、０．００２ｇ、０．００３ｇ、０．００８ｇ、０．０１ｇに変えて製剤例１０と同様な製剤を得ることができる。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明は、レボカバスチンを含有する製剤の防腐剤（塩化ベンザルコニウム）の配合量を可能な限り低減し、かつ、懸濁型点眼剤に求められる使用性および利便性の更なる向上を果たす。