(57)【要約】【課題】  歯肉炎および歯周炎などの歯周病、虫歯、口臭、およびその他の口内疾患および炎症をはじめとする、１種以上の口腔疾患および歯疾患を治療するための方法および製剤を提供すること。【解決手段】  有効量の加工モリンダ・シトリフォリア製品の１種と、有効量のモリンダ・シトリフォリアの抽出物と、担体とを含む、口腔ケアを推進する栄養補助組成物が開示される。モリンダ・シトリフォリアは、例えば、モリンダ・シトリフォリア果実、モリンダ・シトリフォリア果実抽出物、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアオイル、モリンダ・シトリフォリア葉粉末、およびモリンダ・シトリフォリア葉抽出物からなる群から選択される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の加工モリンダ・シトリフォリア製品の１種と、有効量のモリンダ・シトリフォリアの抽出物と、担体とを含む、口腔ケアを推進する栄養補助組成物。
【請求項２】
前記モリンダ・シトリフォリアが、モリンダ・シトリフォリア果実、モリンダ・シトリフォリア果実抽出物、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアオイル、モリンダ・シトリフォリア葉粉末、およびモリンダ・シトリフォリア葉抽出物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
担体が、乳化剤、アルコール、甘味料、増粘剤、界面活性剤、沈殿防止剤、収れん剤および調色薬抽出物、矯味矯正物、研磨剤または光沢剤、脱臭剤、保存料、矯味緩衝剤、増白剤、創治癒および炎症阻害物質、着色剤、染料、顔料、研磨剤、光沢剤、抗菌剤、ｐＨ緩衝剤およびそれらの組合せからなる群から選択される成分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
担体が、グリセリン、食用多価アルコール、ポリオールおよびそれらの組合せからなる群から選択される物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ポリオールが、グリセロール、プロピレングリコール、プロピレングリコールグリセロール、ポリエチレングリコール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マンニトールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
担体が、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、スペアミント油、クローブ芽油、パセリ油、ユーカリ油、メントール、メンタン、アネトール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、桂皮、酢酸１−メチル、セージ、オイゲノール、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトールアセチル、シナモン、バニラ、チモール、リナロール、桂皮アルデヒドグリセロールアセタール、Ｎ−置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、３，１−メトキシプロパン１，２−ジオールおよびそれらの組合せからなる化合物の群から選択される香味剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
担体が、さらに、二酸化塩素、フッ化物、アルコール、トリクロサン、臭化ドミフェン、セチルプリジニウム塩素、乳酸カルシウム、乳酸カルシウム塩、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、塩化セチルピリジウム、亜鉛塩、ピロリン酸塩、１−ヒドロキシエタン−１，２−ジホスホン酸、１−ホスホノプロパン−１，２，３−トリカルボン酸、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸、環状アミノホスホン酸およびそれらの組合せからなる群から選択される活性化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
練り歯磨き粉、ゲル、マウスウォッシュ、マウスリンス、ガム、マウススプレー、トローチ剤、歯肉縁下洗浄液、被覆ファイバー、隣接歯間用デンタルブラシ、局所適用溶液、キャンディガムドロップ、キャンディ片、キャンディバー、およびヌガーまたはそれらの組合せの形である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記被覆ファイバーがフロスをさらに含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記被覆ファイバーが歯ブラシの毛をさらに含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
甘味料をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
担体が、サッカリン、フルクトース、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセサルフェーム、シクラメート塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される甘味料を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
担体が、クエン酸カルシウム、ウッド・ロジンのエステル、植物ガムエマルション、トリカプリルグリセリド／トリカプリン酸グリセリド、グアーガム、アラビアガムおよび高安定性オイルからなる群から選択される曇り剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
担体が、胡粉、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ピロリン酸カルシウム、微粒子合成樹脂、シリカ、酸化アルミニウム、酸化アルミニウム三水和物、ヒドロキシアパタイト、細かい不溶性のメタリン酸ナトリウム微粒子、キセロゲルシリカ、ヒドロゲルシリカ、沈降シリカ、酸化アルミニウム三水和物および微粒子酸化アルミニウムならびにそれらの混合物からなる群から選択される研磨剤または光沢剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
担体が、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ブロモクロロフェン、フェニル サリ
チル酸エステル、チモール、およびそれらの組合せからなる群から選択される保存料および抗菌剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
担体が、第一、第二または第三アルカリリン酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択されるｐＨ緩衝剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
担体が、アラントイン、尿素、アズレン、カモミール活性物質、アセチルサリチル酸誘導体およびそれらの組合せからなる群から選択される創治癒および炎症阻害物質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記担体がゲル化剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ゲル化剤が、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸塩、ポリサッカライド、ポリサッカライド誘導体、タンパク質、タンパク質誘導体、ポリアルキレンオキシドおよびヒュームドシリカからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが、組成物重量の約８−３３パーセントで含まれ、前記担体が組成物重量の約７５−９０パーセントで含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが、組成物重量の約１０−５０パーセントで含まれ、前記担体が組成物重量の約４８と８８パーセントで含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が予防ペーストを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが組成物重量の約５−２５パーセントで含まれ、前記担体がグリセリン、炭酸カルシウム、およびシリカを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記グリセリンが担体重量の１０−５０パーセントで含まれ、前記炭酸カルシウムが担体重量の２０−４０パーセントで含まれ、前記シリカが担体重量の２０−４０パーセントので含まれる、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
口腔疾患および歯疾患を治療および予防する方法であって、
有効量のモリンダ・シトリフォリアを提供し、
担体と前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアを混合して口腔ケア組成物を製造し、
有効量の前記口腔ケア組成物を患者に投与する、
ことを含む方法。
【請求項２６】
前記モリンダ・シトリフォリアがモリンダ・シトリフォリア果実、モリンダ・シトリフォリア果実抽出物、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアオイル、モリンダ・シトリフォリア葉粉末およびモリンダ・シトリフォリア葉抽出物からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記口腔ケア組成物の前記投与が、前記口腔ケア組成物を前記患者の歯、歯肉、および周囲の口腔組織の少なくとも１つに局所適用することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記口腔ケア組成物の前記投与が、前記患者に前記口腔ケア組成物を栄養補助食品として経口投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記モリンダ・シトリフォリアが、モリンダ・シトリフォリア果実、モリンダ・シトリフォリア果実抽出物、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアオイル、モリンダ・シトリフォリア葉粉末、およびモリンダ・シトリフォリア葉抽出物からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
担体が、乳化剤、アルコール、甘味料、増粘剤、界面活性剤、沈殿防止剤、収れん剤および調色薬抽出物、矯味矯正物、 研磨剤または光沢剤、脱臭剤、保存料、矯味緩衝剤、
増白剤、創治癒および炎症阻害物質、着色剤、染料、顔料、研磨剤、光沢剤、抗菌剤、ｐＨ緩衝剤およびそれらの組合せからなる群から選択される成分を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
担体が、グリセリン、食用多価アルコール、ポリオールおよびそれらの組合せからなる群から選択される物質をさらに含む請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
ポリオールが、グリセロール、プロピレングリコール、プロピレングリコールグリセロール、ポリエチレングリコール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
担体が、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、スペアミント油、クローブ芽油、パセリ油、ユーカリ油、メントール、メンタン、アネトール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、桂皮、酢酸１−メチル、セージ、オイゲノール、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトールアセチル、シナモン、バニラ、チモール、リナロール、桂皮アルデヒドグリセロールアセタール、Ｎ−置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、３，１−メトキシプロパン１，２−ジオールおよびそれらの組合せからなる化合物の群から選択される香味剤を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
担体がさらに、二酸化塩素、フッ化物、アルコール、トリクロサン、臭化ドミフェン、
セチルプリジニウム塩素、乳酸カルシウム、乳酸カルシウム塩、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、塩化セチルピリジウム、亜鉛塩、ピロリン酸塩、１−ヒドロキシエタン−１，２−ジホスホン酸、１−ホスホノプロパン−１，２，３−トリカルボン酸、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸、環状アミノホスホン酸およびそれらの組合せからなる群から選択される活性化合物を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
組成物が練り歯磨き粉、ゲル、マウスウォッシュ、マウスリンス、ガム、マウススプレー、トローチ剤、歯肉縁下洗浄液、被覆ファイバー、隣接歯間用デンタルブラシ、局所適用溶液、キャンディガムドロップ、キャンディ片、キャンディバー、およびヌガーまたはそれらの組合せの形である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記被覆ファイバーがフロスをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記被覆ファイバーが歯ブラシの毛をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
甘味料をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
担体が、サッカリン、フルクトース、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセサルフェーム、シクラメート塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される甘味料を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
担体が、クエン酸カルシウム、ウッド・ロジンのエステル、植物ガムエマルション、トリカプリルグリセリド／トリカプリン酸グリセリド、グアーガム、アラビアガムおよび高安定性オイルからなる群から選択される曇り剤を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４１】
担体が、胡粉、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ピロリン酸カルシウム、微粒子合成樹脂、シリカ、酸化アルミニウム、酸化アルミニウム三水和物、ヒドロキシアパタイト不溶性メタリン酸ナトリウム微粒子、キセロゲルシリカ、ヒドロゲルシリカ、沈降シリカ、酸化アルミニウム三水和物および微粒子酸化アルミニウムならびにそれらの組合せからなる群から選択される研磨剤または光沢剤を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４２】
担体が、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ブロモクロロフェン、フェニルサリチル酸エステル、チモール、およびそれらの組合せからなる群から選択される保存料および抗菌剤を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４３】
担体が、第一、第二または第三アルカリリン酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択されるｐＨ緩衝剤を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４４】
担体が、アラントイン、尿素、アズレン、カモミール活性物質、アセチルサリチル酸誘導体およびそれらの組合せからなる群から選択される創治癒および炎症阻害物質を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４５】
前記担体がゲル化剤を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４６】
前記ゲル化剤が、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸塩、ポリサッカライド、ポリサッカ
ライド誘導体、タンパク質、タンパク質誘導体、ポリアルキレンオキシドおよびヒュームドシリカからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが組成物重量の約８−３３パーセントで含まれ、前記担体が組成物重量の約７５−９０パーセントで含まれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項４８】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが組成物重量の約１０−５０パーセントで含まれ、前記担体が組成物重量の約４８−８８パーセントで含まれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項４９】
前記方法が予防ペーストを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項５０】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが組成物重量の約５−２５パーセントで含まれ、前記担体がグリセリン、炭酸カルシウム、およびシリカを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項５１】
前記グリセリンが担体重量の１０−５０パーセントで含まれ、前記炭酸カルシウムが担体重量の２０−４０パーセントで含まれ、前記シリカが担体重量の約２０−４０パーセントで含まれる、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔ケア組成物、さらに詳しくは、科学的にはモリンダ・シトリフォリアＬ．として知られる、ヤエヤマアオキ植物体の成分を含む、健常な歯と歯肉を推進するための口腔ケア組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯は代謝回転を受けず、したがって、ほとんど破壊できないものとなる、唯一の哺乳類身体組織である。これにもかかわらず、歯は常に細菌の攻撃を受けており、このことは、やがて歯のエナメル質の脱石灰化および周囲の口腔組織の浸食を引き起こすことがある。
【０００３】
歯は、咀嚼という第一義的機能を果たす、脊椎動物の顎の骨に埋まった、硬い、石灰化構造をしている。ヒトおよびほとんどの他の哺乳類には、一時的な歯のセット、乳歯(deciduous teeth)または乳歯(milk teeth)があり、ヒトでは、通常、６ヶ月から２４ヶ月の
間に萌出する。これらの数は全部で２０本：各顎に２本の中央の切り歯、２本の横の切り歯、２本犬歯、および４本の小臼歯である。約６歳で、永久セットが予備歯に置き換わるにつれ、予備歯が抜け始める。最後の永久歯（親知らず）は２５年まで現れない場合もあるし、全く萌出しない人もいる。通常、永久歯の数は全部で３２本、各顎に：４本の切り歯、２本の犬歯、４本の小臼歯、および４本（または親知らずが発達している場合には６本）の臼歯である。ヒト犬歯はあらゆる哺乳類で見られる中で最も小さい。すべての哺乳類で、歯は歯冠、口の中で見られる部分と、歯肉歯槽に埋もれている１以上の歯根からなっている。歯肉膜として知られる、歯根の周囲の歯肉の部分は、骨歯槽中の歯の衝撃を和らげている。顎骨は歯根の硬いアンカーとしての役目を果たしている。歯冠の中央は、血管と神経を含む、柔かい、髄様組織で満たされており、この組織は管によって歯根の先端にまで延びている。歯髄を取り囲み、大きな歯の体積を作り上げているのは、硬い、骨性物質、象牙質である。歯根部分にはセメント質のオーバーレイヤーがあり、歯冠部分には、身体の中で最も硬い物質である、エナメル質のさらなる層がある。
【０００４】
健康な歯を発達させ、維持するには、適切な食事、特に、十分なカルシウム、リン酸、ならびにビタミンＤおよびＣが必要である。歯に影響を及ぼす最も一般的な疾患として、齲蝕（虫歯）がある。虫歯のプロセスについての広く受け入れられている説明は、口内で唾液細菌が炭水化物粒子を乳酸に変換し、これがエナメル質、象牙質、および処置されないままであると歯の歯髄を攻撃するというものである。齲蝕と歯肉の疾患を防ぐには習慣的な洗浄と半年ごとの歯科検診が重要である。飲料水のフッ素化およびフッ化物練り歯磨き粉の使用も齲蝕を防ぐのに役立つ。
【０００５】
歯肉炎を含む歯周病は、歯を取り囲み支持する組織、例えば、歯肉、歯根膜および歯槽骨の感染症である。いくつかの因子が歯周病を悪化させ得るが、歯周病の根本原因は歯垢内に含まれる細菌と関連付けられる。
【０００６】
歯垢は、歯の上に常に形成する、細菌と糖からなる粘着性の、無色の膜である。歯垢は、食後に歯垢に由来する酸が歯を攻撃すると虫歯の穴の原因となり、最終的に歯のエナメル質を破壊し、その結果、虫歯と口臭をもたらす。処置されないままであると、歯周病が進展し、最終的に歯の喪失に至ることもあり、また卒中、糖尿病、未熟児出産、心疾患および呼吸器疾患などの病状に寄与することもある。
【０００７】
微生物は、齲蝕の進展、口腔組織を破壊し得る歯内の病変および歯周病において重要な役割を有している。１９９９年レポートは、すべての子供の５０％より多く、１８歳を過
ぎたすべての成人の８５％、および７５歳を過ぎた年配者の５０％より多くが、齲蝕病変に苦しんでいると示した。活性病変からの齲蝕は、残存する歯構造の進行性の腐食を防ぐために除去しなくてはならないことが多い。齲蝕除去は、再建歯の主な理由である。第２には、齲蝕はまた、すべての再建失敗の５０％の直接的な原因でもある。米国では、齲蝕の正味の作用は、毎年、９千万本の再建を交換しなくてはならず、さらに、２億本の再建を入れなくてはならないということである。さらに、米国では毎年、無慮数百万本の歯が抜かれ、１千５百万本の歯が歯根治療を受ける。米国単独で、年に約６００億ドルが専門の歯の治療に、１７２０億ドルが医薬品に、１２２０億ドルが処方薬に、５００億ドルがその他の医薬品に費やされる。残りの世界では、２０００億ドル超が専門の歯の治療に費やされていると推定される。
【０００８】
相当数の細菌種が、口腔に存在するものと同定されている。しかしながら、壊死歯髄を含む歯根管では、細菌相互作用、養分の利用性および低酸素ポテンシャルのため、歯内感染症に存在する細菌種の数は制限される。これらの選択条件により、生存し、増殖し、局所的骨吸収を促進する感染症を引き起こし、かつ、歯内治療に、より耐性である嫌気性微生物の優位性がもたらされる。洗浄は歯根管形成というの主目的の１つである。洗浄によって微生物が除去され、充填材のより良い適応が可能となり、根管用医薬の作用が増強される。洗浄薬は、器具の使用の間は滑沢剤として作用し、管からの細片および細菌を洗い流し、歯髄、壊死組織ならびに微生物およびその副産物と反応するので、その選択は極めて重要である。この目的には、数十年間、次亜塩素酸ナトリウムが幅広く用いられている。たとえ、いくつかの望ましくない特徴、例えば、高濃度での組織毒性、多すぎた場合の肺気腫の危険性、アレルギーの可能性および不快な匂いと味を有するとしても、組織分解および抗菌活性というその優れた特性により、歯髄壊死をおこした歯の治療に対する最適な洗浄薬となる。さらに、次亜塩素酸ナトリウムは、壁の表面を完全に洗浄するものではない。クロルヘキシジンは、次亜塩素酸ナトリウムの代替物であるという観点から、抗菌活性および生体適合性をはじめ、その種々の特性について研究されている。しかしながら、最近、歯根管壁を洗浄するその能力は、次亜塩素酸ナトリウムに及ばないとわかった。これらの問題は、次亜塩素酸ナトリウムおよびクロルヘキシジンをはじめとするその他の代替医薬は十分には最適化されておらず、新規洗浄薬を歯科用医薬として用いるために評価しなくてはならないということを示唆する。
【０００９】
理想の洗浄薬は抗菌活性を有し、毒性が低く、口腔組織に対して良好な生体適合性を有し、かつ、歯根管の壁を洗浄し、スメア層を除去する能力を有さなくてはならない。スメア層とは、器具で処置した虫歯の穴の表面に生じる１ｍｍ厚の層の変性切削片であり、象牙質、象牙芽細胞突起、非特異的無機汚染物質および微生物からなる。器具で処置した歯根管壁からのスメア層の除去には賛否両論がある。除去により、象牙質への歯内充填剤のより良好な密閉がもたらされ、口腔組織への微生物の漏出が避けられる。口腔組織への微生物の浸潤は、これらが治療失敗に至る合併症を引き起こすことが多いので防がなければならない。
【００１０】
したがって、歯周病およびその他の口腔疾患および歯疾患の患者を治療するための代替物の改良が最近数十年に起こったが、いくつかの治療は望ましくないので、研究者らは、改良された治療法を絶えず得ようとしている。したがって、当技術分野では現在用いられている治療を増強するか、さらには他の治療と置き換え、口腔および歯の疾病および疾患の治療において結果の増大を提供することが重要であろう。本明細書においてこのような治療法および組成物を開示し特許請求する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、口腔ケア組成物、さらに詳しくは、科学的にはモリンダ・シトリフォリアＬ
．として知られる、ヤエヤマアオキ植物体の成分を含む、健常な歯と歯肉を推進するための口腔ケア組成物に関する。モリンダ・シトリフォリアは生体適合性でありながら、有益な抗菌特性を有し、したがって、歯の治療の一環として、重要な医薬としての可能性を示す。
【００１２】
本発明の特定の実施形態では、科学的には、モリンダ・シトリフォリアＬ．として知られるヤエヤマアオキ植物体の成分を利用して、１種以上の口腔疾患および歯疾患、例えば、歯肉炎および歯周炎などの歯周病、虫歯、口臭、およびその他の口内の炎症を治療する。本発明は、モリンダ・シトリフォリア植物体の成分を、種々の口腔および歯関連疾患を治療および予防するための口腔ケア組成物の成分として組み込む。本発明の特定の実施形態は、賦形剤基剤の成分と、最大５０重量パーセントの量のモリンダ・シトリフォリアを含む有効成分を含む。
【００１３】
前記を考慮して、本発明の特定の実施形態は、歯肉疾病または虫歯に対する免疫応答をブーストできる口腔歯製剤を提供する。
【００１４】
さらに、本発明の特定の実施形態は、歯肉溝における炎症を減少させ、歯肉のコラーゲン密度を高めることによって、歯肉の出血を減少させる、口腔歯製剤および方法を提供する。
【００１５】
本発明の特定の実施形態は、歯および周囲の口腔組織への歯垢形成および／または歯垢付着を減少させることによって歯周アタッチメントの損失を減少させる、口腔歯製剤および方法を提供する。
【００１６】
また、本発明の特定の実施形態は、細菌毒素に対する上皮細胞壁透過性を低下させ、さらに、細菌の存在下でコラゲナーゼ酵素活性を低下させる、口腔歯製剤および方法を提供する。
【００１７】
本発明の特定の実施形態のさらにもう１つの目的は、口内において細胞呼吸および細胞の酸素飽和を増加させる、口腔歯製剤および方法を提供することである。
【００１８】
本発明の特定の実施形態は、口内におけるアフタ性潰瘍の発生率およ持続期間を減少させる、口腔歯製剤および方法を提供する。
【００１９】
本発明の特定の実施形態は、歯を洗浄し、歯から表面染色を除去し、歯を白くする、口腔歯製剤および方法を提供する。
【００２０】
本発明の特定の実施形態は、哺乳類において歯肉疾病および虫歯を治療および予防し、さらに、歯の健康全体をより広く増強する、口腔歯製剤および方法を提供する。
【００２１】
さらに、本発明の特定の実施形態は、哺乳類において口臭を減少させる、口腔歯製剤および方法を提供する。
【００２２】
本発明のこれらおよびその他の特徴および利点は、以下の説明および添付の特許請求の範囲において示されるか、より十分に明らかとなる。特徴および利点は、添付の特許請求の範囲で特に示した機器および組合せによって理解され、得ることができる。さらに、本発明の特徴および利点は、本発明を実施することによって分かるか、以下に示すような説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、その趣旨または必須の特徴から逸脱することなく、その他の具体的な形で実施できる。記載した実施形態は、あらゆる点で、単に例示的なものであって制限するものではないと考えられるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の等価の意味および範囲内からおこるすべての変更は、その範囲内に包含されるものとする。
【００２４】
本明細書において、用語「口腔疾患」または「歯疾患」とは、歯、歯肉および周囲の口腔組織のいずれか１つに影響を及ぼす、何らかの種類の疾病、状態、特質または疾患を指す。このような口腔疾患または歯疾患の例としては、歯肉炎および歯周炎などの歯周病、虫歯、口臭、口内炎症および病変、ならびに歯、歯肉および／または周囲の口腔組織に影響を及ぼすその他の状態が挙げられる。用語「モリンダ・シトリフォリア」とは、モリンダ・シトリフォリア（Ｌ．）植物体のいずれかの成分、例えば、モリンダ・シトリフォリア果実の汁、その抽出物、果汁濃縮物、そのオイル、葉、葉粉末、葉抽出物、樹皮、樹皮抽出物、根、根抽出物、根皮、および根皮抽出物を指す。用語「タヒチアンノニ（登録商標）」ジュースとは、モリンダ・シトリフォリアＬ植物体から得た加工成分を含む製品を指す。一実施形態では、タヒチアンノニ（登録商標）ジュースはフランス領ポリネシアの、ピュアジュースピューレから再構成されたモリンダ・シトリフォリアＬ．果汁を含む。タヒチアンノニ（登録商標）ジュースはまた、その他の天然ジュース、例えば、天然グレープジュース濃縮物、天然ブルーベリージュース濃縮物、および／または別の天然ジュース濃縮物を含んでいてもよい。さらなる実施形態では、タヒチアンノニ（登録商標）ジュースを乾燥または粉末モリンダ・シトリフォリアＬ．から加工する。タヒチアンノニ（登録商標）ジュースはモリンダ社(Morinda, Inc.)から得ることができ、その主要な営業所
は８４６０４、ユタ州プロボ、エッジウッド通り１００、５１５２Ｎに位置する。
【００２５】
本明細書において、「有効量」とは、有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な量である。有効量は１以上の投与、適用または投与量で投与してもよい。例えば、有効量のモリンダ・シトリフォリアとは、歯垢を減少させ、細菌増殖を抑制し、歯垢の接着性を低下させ、それによって齲蝕の形成を阻害するのに十分な量である。このような有効量は、過度の実験を行わなくとも当業者によって決定することができる。
【００２６】
本発明にしたがって、モリンダ・シトリフォリア（Ｌ．）植物体の成分を賦形剤基剤と併用し、口腔疾患または歯疾患を治療および／または予防できる。本発明の特定の実施形態は栄養補助食品、局所適用口腔歯製剤の形、または当業者に公知の何らかのその他の形であり得る。
【００２７】
本発明の以下の開示を、３つの小見出し、すなわち、「モリンダ・シトリフォリアの一般的議論および加工モリンダ・シトリフォリア製品を製造するために用いる方法」、「製剤および投与方法」および「口腔ケア」に分類する。小見出しの利用は、単に、読者の便宜のためであって、いかなる意味においても制限と解釈されるべきではない。
【００２８】
本明細書において図で一般的に説明され、示されるような、本発明の要素は、広範な種々の製剤および方法において組合せ、使用できるということは容易に理解されるであろう。したがって、本発明のシステムおよび方法の実施形態についての以下のより詳細な説明は、特許請求される本発明の範囲を制限しようとするものではなく、単に、本発明の現在好ましい実施形態を代表するものである。
【００２９】
１．モリンダ・シトリフォリアの一般的議論および加工モリンダ・シトリフォリア製品を製造するために用いる方法
科学的にはモリンダ・シトリフォリアＬ．（「モリンダ・シトリフォリア」）として知られる、ヤエヤマアオキまたはノニの木は、高さが最高１０ｍまでの潅木または低木であ
る。葉は向かい合って配置しており、楕円形から卵形である。小さな白い花が、多肉質の、球形の、頭のような塊に含まれている。果実は大きく、多肉質で、卵形である。成熟すると、乳白色になり、食べられるが、不快な風味と匂いがある。この植物は南東アジア原産であり、遠い昔にインドから東ポリネシアまでの広い範囲に広がった。世界中で不規則的に成長しており、大農場や小さな個人の栽培地で栽培されてきた。モリンダ・シトリフォリアの花は、小さく、白色で、３〜５浅裂し、管状で、香りが高く、約１．２５ｃｍの長さである。花は、卵形、楕円体または丸みを帯び、でこぼこした塊に融合している、多数の小さな小核果からなる複果となり、蝋様で、白色または緑がかった白色または黄色がかった、半透明の皮がついている。この果実には、ジャガイモと同様、その表面に「目」がある。この果実は、果汁が多く、苦く、くすんだ黄色または黄色がかった白色をしており、多数の赤茶色の、硬い、長円−三角形の、翼状の２つに分かれた核を含んでおり、その各々に４つの種が含まれている。
【００３０】
果実は、完熟すると腐ったチーズのような強い匂いを放つ。果実は、いくつかの国の人々には食品として食されてきたが、モリンダ・シトリフォリア植物体の最も一般的な用途は、赤色と黄色の染料の供給源としてであった。最近、モリンダ・シトリフォリア植物体の栄養上および健康上の利点が注目されるようになり、以下にさらに論じる。
【００３１】
モリンダ・シトリフォリアの果実は、事実上は食べるのに適さないので、人が消費するためにおいしくなるよう果実を加工し、口腔ケアを推進するために用いられる栄養補助食品に含めなければならない。加工モリンダ・シトリフォリア果汁は、熟したモリンダ・シトリフォリア果実の種と皮をジュースと果肉から分離すること、ジュースから果肉を濾過すること、およびジュースをパッケージングすることによって調製できる。あるいは、ジュースをパッケージングするのではなく、ジュースを、凍結された、または低温殺菌された成分として別の食品に直ちに含めることもできる。いくつかの実施形態では、ジュースと果肉を裏ごしして均質な混合物とし、その他の成分と混合してもよい。その他のプロセスとしては、果実およびジュースを凍結乾燥することが挙げられる。果実およびジュースは、最終ジュース製品の製造の際に再構成できる。さらにその他のプロセスとしては、果実およびジュースを、咀嚼される前に風乾することが挙げられる。
【００３２】
本発明は、モリンダ・シトリフォリア植物体から抽出した果汁および／またはピューレ果汁の使用も考慮する。目下のところ好ましい、モリンダ・シトリフォリア果汁の製造プロセスでは、果実を手作業で選別するか機械設備で選別するのいずれかである。果実は、直径が少なくとも１インチ（２〜３ｃｍ）最大１２インチ（２４〜３６ｃｍ）で収穫できる。果実の色は濃緑色から黄緑色、白色まで、およびその間の色のグラデーションの範囲であることが好ましい。収穫後、果実を十分に洗浄し、その後何らかの加工を行う。
【００３３】
果実は０〜１４日で完熟するか、熟成するが、ほとんどの果実は２〜３日とどめられる。果実は、設備上に置かれ、地面と接触しないことによって完熟するか、熟成する。熟成の間、布または網素材で覆うことが好ましいが、覆わなくても熟成させることができる。さらなる加工に向けて準備が整うと、果実の色が、薄緑、薄黄色、白色または透明感のある色に明るくなる。果実を損傷について、または過度の緑色および硬い硬度について調べる。許容できる果実と損傷した果実および硬く緑色の果実を分ける。
【００３４】
完熟し、熟成した果実は、さらなる加工および輸送のためにプラスチックの内張りをした容器に入れることが好ましい。熟成した果実の容器は０〜１２０日とどめおくことができる。ほとんどの果実容器は、加工の前に７〜１４日間とどめおかれる。場合によっては、容器をさらなる加工の前に冷蔵条件または周囲温度／室温下で保存することができる。果実を保存容器から取り出し、手作業によるか、機械による分離器によって加工する。ジュースと果肉から種子と皮を分離する。
【００３５】
ジュースと果肉は保存および輸送用容器にパッケージングしてもよい。あるいは、ジュースと果肉を直ちに加工して完成ジュース製品にすることもできる。容器は冷蔵、凍結または室温条件で保存できる。
【００３６】
モリンダ・シトリフォリアジュースおよび果肉はブレンドして均質な混合物にすることが好ましく、その後その他の成分、例えば、香味剤、甘味料、栄養成分、植物成分および着色料と混合してもよい。完成ジュース製品は加熱し、１８１°Ｆ（８３℃）の最低温度またはより高温の最高２１２°Ｆ（１００℃）で低温殺菌することが好ましい。
【００３７】
もう1つの加工製品は、濃縮物または希釈形のいずれかのモリンダシトリフォリアピュ
ーレおよびピューレジュースである。ピューレは本質的には、種子から分離した果肉であり、本明細書に記載される果汁製品とは異なる。
【００３８】
各製品を、プラスチック製、ガラス製、または加工温度に耐えられる他の適した材料の最終容器に詰め、密閉する。この容器を充填温度で維持し、または迅速に冷却してもよいが、次いで、運送用容器に入れる。運送用容器は、最終容器中の製品の温度を維持または制御する材料で包装することが好ましい。
【００３９】
ジュースおよび果肉は、濾過設備によってジュースと果肉を分離することによってさらに加工することができる。濾過設備は、それだけには限らないが、遠心デカンター、サイズが０．０１ミクロンから最大２０００ミクロンの、より好ましくは５００ミクロン未満のスクリーンフィルター、フィルタープレス、逆浸透濾過、および何らかのその他の標準的な市販の濾過装置からなることが好ましい。作動フィルター圧は、０．１ｐｓｉｇ〜最大約１０００ｐｓｉｇの範囲であることが好ましい。流速は０．１ｇ．ｐ．ｍ．〜最大１０００ｇ．ｐ．ｍ．の範囲であることが好ましく、５と５０ｇ．ｐ．ｍ．の間がより好ましい。湿潤果肉を洗浄し、少なくとも１回、最大１０回濾過し、果肉からあらゆるジュースを回収する。通常、湿潤果肉の繊維含量は１０〜４０重量パーセントである。湿潤果肉は、最低１８１°Ｆ（８３℃）の温度で低温殺菌し、次いで、さらなる加工のためにドラムにつめるか、高繊維製品にすることが好ましい。
【００４０】
加工モリンダ・シトリフォリア製品は食物繊維としても存在し得る。さらに、加工モリンダ・シトリフォリア製品はオイルの形でも存在し得る。通常、モリンダ・シトリフォリアオイルには、トリグリセリドのようないくつかの異なる脂肪酸、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、およびリノレン酸など、ならびにより少量で存在するその他の脂肪酸の混合物が含まれている。さらに、オイルに、オイルの変質を阻害する抗酸化剤を含めることが好ましい。従来の食品用抗酸化剤を用いることが好ましい。
【００４１】
乾燥することにより、湿潤果肉をさらに加工してもよい。乾燥方法としては、凍結乾燥、ドラム乾燥、トレー乾燥、自然乾燥、およびスプレー乾燥が挙げられる。乾燥モリンダ・シトリフォリア果肉は、０．１〜１５重量パーセント、より好ましくは５〜１０重量パーセントの範囲の水分量を含み得る。乾燥果肉の繊維含量は、０．１〜３０重量パーセントの範囲であることが好ましく、５〜１５重量パーセントがより好ましい。
【００４２】
高繊維製品は、湿潤または乾燥モリンダ・シトリフォリア果肉、添加繊維成分、水、甘味料、矯剤味、着色剤、および／または栄養成分を含み得る。添加繊維成分としては、市販のまたは個人で開発したのいずれかの植物ベースの繊維製品が挙げられる。いくつかの代表的な繊維製品の例としては、グアーガム、アラビアガム、ダイズ繊維、オートムギ繊維、エンドウマメ繊維、イチジク繊維、かんきつ類果肉嚢、ヒドロキシメチルセルロース、セルロース、海草、食品用木材または木材パルプ、ヘミセルロースなどがある。その他
の添加繊維成分としては、穀物または穀物製品に由来するものがあり得る。これらのその他の繊維原料の濃度は、通常、０から最大３０重量パーセント、より好ましくは、１０〜３０重量パーセントの範囲である。
【００４３】
代表的な甘味料としては、それだけには限らないが、トウモロコシ、テンサイ、サトウキビ、ジャガイモ、タピオカ由来の天然糖、またはその他のデンプン含有供給源が挙げられ、それらは化学的にまたは酵素的に結晶塊、粉末および／またはシロップに変換できる。さらに、甘味料は人工または高強度甘味料からなるものであってもよく、例えばアスパルテーム、スクラロース、ステビア、サッカリンなどがある。甘味料の濃度は、処方の、０〜５０重量パーセントの間、より好ましくは約１と５重量パーセントの間であり得る。
【００４４】
代表的なフレーバーとしては、それだけには限らないが、人工および／または天然フレーバーまたは嗜好性に寄与する成分が挙げられる。フレーバーの濃度は例えば、処方の、０〜１５重量パーセントの範囲であり得る。色としては、処方の、０〜１０重量パーセントの範囲の濃度を有する、食品用人工または天然着色剤が挙げられる。
【００４５】
代表的な栄養成分としては、０〜１０重量パーセントの濃度の、ビタミン、ミネラル、微量元素、ハーブ、植物抽出物、生理活性化学物質および化合物が挙げられる。繊維組成物に添加できるビタミンの例としては、それだけには限らないが、ビタミンＡ、Ｂ１〜Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、葉酸、パントテン酸、ビオチンなどが挙げられる。繊維組成物に添加できるミネラルおよび微量元素の例としては、それだけには限らないが、カルシウム、クロム、銅、コバルト、ホウ素、マグネシウム、鉄、セレン、マンガン、モリブデン、カリウム、ヨウ素、亜鉛、リンなどが挙げられる。ハーブおよび植物抽出物としては、それだけには限らないが、アルファルファグラス、蜂花粉、クロレラ粉末、ドンクアイ粉末、エキナセア根、イチョウ抽出物、ホーステールハーブ、ヤエヤマアオキ、, シイタケ、スピルリナ海草、グレープシード抽出物などが挙げられる。代表的な生理活性化学物質としては、それだけには限らないが、カフェイン、エフェドリン、Ｌ−カルニチン、クレアチン、リコピンなどが挙げられる。
【００４６】
ジュースおよび果肉は種々の方法を用いて乾燥できる。ジュースおよび果肉の混合物は、乾燥する前に、低温殺菌してもよいし酵素処理してもよい。酵素プロセスは、製品を７５°Ｆと１３５°Ｆの間の温度に加熱することで開始する。次いで、単一酵素か酵素の組合せのいずれかで処理する。これらの酵素としては、それだけには限らないが、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、セルラーゼ、ブロメリンなどが挙げられる。ジュースおよび果肉は、その他の成分、例えば、高繊維製品に関連して先に記載したものとともに乾燥してもよい。乾燥ジュースおよび果肉の代表的な栄養プロフィールは、１〜２０パーセントの水分、０．１〜１５パーセントのタンパク質、０．１〜２０パーセントの繊維、ならびにビタミンおよびミネラル内容物である。
【００４７】
濾過したジュースと湿潤果肉の洗浄から得た水を、ともに混合することが好ましい。濾過したジュースを真空蒸発させ、４０〜７０ブリックスおよび０．１〜８０パーセント、より好ましくは、２５〜７５パーセントの水分とすることができる。得られた濃縮モリンダ・シトリフォリアジュースは低温殺菌してもよいし、しなくてもよい。例えば、このジュースは、糖含量または水分活性が微生物の増殖を防ぐのに十分なほど低いという状況では低温殺菌しない。保存、輸送および／またはさらなる加工のためにパッケージングする。
【００４８】
本発明に従って、栄養補助食品もしくは局所適用口腔歯製剤の形またはその他の形の口腔ケア組成物を用いて、１以上の口腔疾患または歯疾患を治療および／または予防する。治療あたりに用いる量は、口腔疾患または歯疾患の種類、患者の身体特性などをはじめ、
種々の因子に応じて変わり得る。
【００４９】
モリンダ・シトリフォリア植物体は天然成分が豊富である。発見されている成分としては、（葉に由来する）：アラニン、アントラキノン、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン酸、カルシウム、β−カロテン、システイン、シスチン、グリシン、グルタミン酸、グリコシド、ヒスチジン、鉄、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、ナイアシン、フェニルアラニン、リン、プロリン、樹脂、リボフラビン、セリン、β−シトステロール、チアミン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、ウルソル酸、およびバリン、（花に由来する）：アカセチン−７−ｏ−β−ｄ（＋）−グルコピラノシド、５，７−ジメチル−アピゲニン−４’−ｏ−β−ｄ（＋）−ガラクトピラノシド、および６，８−ジメトキシ−３−メチルアントラキノン−１−ｏ−β−ラムノシル−グルコピラノシド、（果実に由来する）：酢酸、アスペルロサイド、ブタン酸、安息香酸、ベンジルアルコール、１−ブタノール、カプリル酸、デカン酸、（Ｅ）−６−ドデセノ−γ−ラクトン、（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−８，１１，１４−エイコサトリエン酸、エライジン酸、エチルデカノエート、エチルヘキサノエート、エチルオクタノエート、エチルパルミテート、（Ｚ）−６−（エチルチオメチル）ベンゼン、オイゲノール、グルコース、ヘプタン酸、２−ヘプタノン、ヘキサナル、ヘキサンアミド、ヘキサン二酸、ヘキサン酸(hexanoic acid)（ヘキサン酸(hexoic acid)）、１−ヘキサノール、３−ヒドロキシ−２−ブタノン、ラウリン酸、リモネン、リノレン酸、２−メチルブタン酸、３−メチル−２−ブテン−１−オル、３−メチル−３−ブテン−１−オル、メチルデカノエート、メチルエライデート、メチルヘキサノエート、メチル３−メチルチオ−プロパノエート、メチルオクタノエート、メチルオレエート、メチルパルミテート、２−メチルプロパン酸、３−メチルチオプロパン酸、ミリスチン酸、ノナン酸、オクタン酸(octanoic acid)（オクタン酸(octoic acid)）、オレイン酸、パルミチン酸、カリウム、スコポレチン、ウンデカン酸、（Ｚ，Ｚ）−２，５−ウンデカジエン−１−オル、およびボミフォル(vomifol)、（根に由来する）：アントラキノン
、アスペルロサイド（ルビクロリック・アシッド(rubichloric acid)）、ダムナカンサル、グリコシド、モリンダジオール、モリンジン、モリンドン、粘着性物質、ノル-ダムナ
カンサル、ルビアジン、ルビアジンモノメチルエーテル、樹脂、ソランジジオール、ステロール、およびトリヒドロキシメチルアントラキノン−モノメチルエーテル、（根皮に由来する）、アリザリン、クロロルビン、グリコシド（ペントース、ヘキソース）、モリンダジオール、モリンダニグリン、モリンジン、モリンドン、樹脂性物質、ルビアジンモノメチルエーテル、およびソランジジオール、（木部に由来する）：アントラガロール−２，３−ジメチルエーテル、（組織培養物に由来する）：ダムナカンサル、ルシジン、ルシジン−３−プリメベロシド、およびモリンドン−６β−プリメベロシド、（苗に由来する）：アリザリン、アリザリン−α−メチルエーテル、アントラキノン、 アスペルロサイ
ド、ヘキサン酸、モリンダジオール、モリンドン、モリンドゲニン(morindogenin)、オクタン酸、およびウルソル酸が挙げられる。本発明はＭ．シトリフォリア植物体のすべての部分を、単独で、互いに組合せてまたは他の成分と組合せて利用することを考慮する。先に列挙したＭ．シトリフォリア植物体の部分は、用いられる植物の部分の完全な羅列ではなく、単に例示的なものである。したがって、Ｍ．シトリフォリア植物体の部分の中には、先に記載されていないものもあるが（例えば、果実から得られる種子、果実の果皮、樹皮または苗）、本発明は植物体の部分のすべての使用を考慮する。
【００５０】
記載したように、最近、モリンダ・シトリフォリアを含有する製品の使用から生じる多数の健康上の利益が発見されている。モリンダ・シトリフォリアの１つの利益が、身体内で生理学的に活性な比較的小さなアルカロイドであるゼロニンを単離し、製造するその能力に見出されている。ゼロニンは植物、動物および微生物の実質的にすべての健常な細胞で生じる。モリンダ・シトリフォリアには遊離ゼロニンは極わずかな量しか含まれないが、相当量の、プロゼロニンと呼ばれるゼロニンの前駆体が含まれている。さらに、モリンダ・シトリフォリアには、プロゼロニンからゼロニンを放出する酵素プロゼロナーゼの不
活性型が含まれている。ハワイ大学のＲ．Ｍ．ハイニンヒェン(Heinicke)による「ザ・ファーマコロジカリー・アクティブ・イングレディエント・オブ・ノニ(The Pharmacologically ative ingredient of Noni)」と題された論文は、モリンダ・シトリフォリアは、プロゼロニンおよびプロゼロナーゼという基礎的要素のため「ゼロニンの単離に用いるための最良の原料」であると示している。これらの基礎的要素は、体内でのゼロニンの単離および産生において役立つ。必須栄養素ゼロニンの機能は４部分からなる。
【００５１】
第１に、ゼロニンは、小腸に見られる休止中の酵素を活性化するのに役立つ。これらの酵素は効率的な消化、落ち着いた神経、および肉体的および精神的エネルギー全般に極めて重要である。
【００５２】
第２に、ゼロニンは、タンパク質分子の形および柔軟性を保護および維持し、その結果それらが細胞壁を通過し、健常な組織を形成するために用いられることが可能となり得る。これらの栄養素が細胞に入らなければ、細胞はその仕事を効率的に実施することができない。プロゼロニンがゼロニンを産生しなければ、我々の細胞、続いて身体は苦しむこことなる。
【００５３】
第３に、ゼロニンは、細胞の膜孔の拡大を補助する。この拡大によって大きな鎖のペプチド（アミノ酸またはタンパク質）が細胞内に許可されるようになる。これらの鎖は用いられなければ、廃棄物となる。
【００５４】
第４に、プロゼロニンから作製されるゼロニンは、孔の拡大を補助し栄養素の吸収の向上を可能にする。
【００５５】
各組織は、ゼロニンの吸収のための受容体部位を含む、タンパク質を含む、細胞を含む。これらのタンパク質のうち特定のものは、活性になるのに吸収されたゼロニンを必要とする、不活性型の酵素である。したがって、ゼロニンは、身体のプロコラゲナーゼ系を指定のプロテアーゼに変換することによって、迅速かつ安全に皮膚から死細胞を除去する。その他のタンパク質には、ゼロニンと反応した後にホルモンの可能性ある受容体部位となるものもある。したがって、モリンダ・シトリフォリアの、人に調子がよいと感じさせる作用は、おそらくは、ゼロニンが特定の脳受容体タンパク質をエンドルフィン、幸福ホルモンの吸収に対する活性部位に変換することによって引き起こされる。その他のタンパク質には、腸、血管およびその他の身体器官において膜を貫通する孔を形成するものもある。これらのタンパク質でゼロニンを吸収することで、孔の形が変化し、したがって、膜を通る分子の通過に影響を及ぼす。
【００５６】
その多数の利益のため、モリンダ・シトリフォリアは、癌、関節炎、頭痛、消化不良、悪性腫瘍、骨折、高血圧症、糖尿病、疼痛、感染症、喘息、歯痛、傷、免疫系不全、およびその他のものをわずらっている個体において、いくつかの逸話的作用を提供すると知られている。
【００５７】
モリンダ・シトリフォリアを含有する組成物は、例えば、錠剤、またはトローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、エマルション、シロップまたはエリキシルのような経口使用に適した形であり得る。経口使用を対象とする組成物は、モリンダ・シトリフォリア組成物を製造するための当技術分野で公知のいずれかの方法にしたがって調製でき、このような組成物には、甘味料、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含めてもよい。錠剤には、モリンダ・シトリフォリアが、錠剤の製造に適している、非毒性の製薬上許容される賦形剤との混合物で含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、造粒および崩壊剤、結合剤、および滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングを施してなくてもよいし、消化管における崩壊および吸収を遅
延させ、それによってより長期間にわたって持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングを施してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用できる。
【００５８】
水性懸濁液には、モリンダ・シトリフォリアが、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物で含まれる。このような賦形剤としては、カルボキシメチル−セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの沈殿防止剤があり、分散剤または湿潤剤としては、天然リン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルと無水ヘキシトールとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。
【００５９】
２．製剤および投与方法
本発明はモリンダ・シトリフォリアを含む口腔ケア方法および製剤、例えば、モリンダ・シトリフォリアを含む、練り歯磨き粉、ゲル、歯磨き粉、マウスウォッシュ、マウスリンス、ガム、マウススプレーおよびトローチ剤を提供する。モリンダ・シトリフォリアの形は果実のジュース、その抽出物、果汁濃縮物、ノニオイル、葉粉末、または葉抽出物であり得る。モリンダ・シトリフォリアは、哺乳類のインビボ治療に適した、種々の担体または栄養補助組成物に組み込まれる。加工モリンダ・シトリフォリアは歯磨き剤ペーストまたはゲル、散剤、顆粒剤、崩壊錠、マウスウォッシュ、トローチ剤またはチューインガムガムに組み込むことができる。本組成物は、水、香味剤、活性化合物、乳化剤、アルコール、甘味料、増粘剤、界面活性剤、沈殿防止剤、収れん剤および調色薬抽出物、矯味矯正物、研磨剤または光沢剤、脱臭剤、保存料、矯味緩衝剤、増白剤、創治癒および炎症阻害物質、着色剤、染料、顔料、研磨剤、光沢剤、抗菌剤、ｐＨ緩衝剤およびその他の添加剤ならびに充填剤をさらに含んでいてもよい。本口腔ケア 組成物はまた、水、香味剤、
およびその他の活性化合物を含んでいてもよい。さらに、口腔ケア組成物は乳化剤、アルコール、甘味料、増粘剤、界面活性剤、収れん剤および調色薬抽出物、矯味矯正物、研磨剤または光沢剤、脱臭剤、保存料、矯味緩衝剤、増白剤、創治癒および炎症阻害物質、着色剤、染料、顔料、研磨剤、光沢剤、抗菌剤、ｐＨ緩衝剤などならびにそれらの組合せ、ならびにその他の添加剤および充填剤からなる群から選択されるその他の成分を含んでいてもよく、その選択および量は口腔ケア組成物の性質に応じて変わる。
【００６０】
有効成分は、種々のアルコールまたはアルコールベースの溶液、例えば、メタノール、エタノール、および酢酸エチル、ならびにその他のアルコールベースの誘導体を用い、当技術分野で公知のいずれかの方法を用いて、モリンダ・シトリフォリア植物体の種々の部分から抽出できる。加工モリンダ・シトリフォリア製品は、有効成分であるか、または１種以上の有効成分、例えば、ケルセチンおよびルチン、ならびに口腔ケアを達成するためのその他のものを含む。ケルセチンおよびルチンという有効成分は、全製剤または組成物の０．０１〜１０重量パーセントの範囲の量で存在する。なお、これらの量は、１０〜１００パーセントの範囲の量で存在する、より強力な濃度に濃縮することができる。したがって、本発明によって、クロマトグラフィーシステムをはじめとする化学的および機械的抽出方法が考慮される。
【００６１】
加工モリンダ・シトリフォリア製品を、種々の他の成分とともに製剤し、種々の組成物、例えば、栄養補助組成物、体内組成物、またはその他のものを製造できる。栄養補助組成物に利用される成分としては、哺乳類、特にヒトの身体に取り入れるのに安全である何
らかのものであり、種々の形、例えば、液体、錠剤、トローチ剤、水性または油性溶液、分散性散剤または顆粒剤、エマルション、シロップ、エリキシルなどで存在し得る。さらに、栄養補助組成物は、大概、経口によって消費されるので、甘味料、香味剤、着色剤、保存剤、および指示されるその他の薬剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。
【００６２】
担体媒質は、哺乳類の身体に取り入れられ得る、担体媒質を加工モリンダ・シトリフォリア製品に提供できる、いずれかの成分を含んでいてもよい。具体的な担体媒質製剤は当技術分野ではよく知られており、本明細書では詳細には記載しない。記載したように、担体媒質の目的は、治療される被験体の身体へ加工モリンダ・シトリフォリア製品を具体化する手段を提供することである。本組成物の成分のための担体は、口腔において使用するのに適した、いずれかの経口で許容されるビヒクルであり得る。このような担体としては、練り歯磨き粉、歯磨き粉、予防ペースト、トローチ剤、ガムなどの通常の成分があり、以下により十分に記載する。
【００６３】
香味剤および甘味料
本発明にとって有用な香味剤としては、いずれかの食品用または製薬上許容される香味剤でもよく、具体的な香味剤は、口腔ケア組成物の種類に応じて様々である。好ましくは、香味剤は天然矯味オイル、例えば、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、スペアミント油、クローブ芽油、パセリ油、ユーカリ油などからなる群から選択されるものを含む。オイルの組合せおよび他の香味剤を含むオイルも使用できる。適した香味剤はまた、メントール、メンタン、アネトール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、桂皮、酢酸１−メチル、セージ、オイゲノール、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトールアセチル、シナモン、バニラ、チモール、リナロール、桂皮アルデヒドグリセロールアセタールなど、およびそれらの組合せからなるリストから選択できる。香味剤は、天然矯味オイルと前記で同定された化合物などのその他の香味剤の組合せを含んでいてもよい。また、香味剤はまた、メントール、Ｎ−置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（例えば、Ｎ−エチルｐ−メタン−３−カルボキサミド）、３，１−メトキシプロパン１，２−ジオールなどまたはそれらの組合せといった冷却剤を含んでいてもよい。香味剤は、通常、 組成物重量の、約０．００１％〜約５％のレベルで組成
物中に用いる。
【００６４】
サッカリン、フルクトース、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセサルフェームおよびシクラメート塩、特に、シクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン酸ナトリウム、ならびにそれらの組合せをはじめ、食用および／または製薬上許容される甘味料はいずれも、マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、ガム、またはトローチ剤組成物に使用できる。
【００６５】
香味剤および甘味料に加え、任意成分として、冷却剤、唾液分泌促進剤、加温剤、およびしびれ薬を、本発明の組成物に使用できる。好ましい加温剤としては、唐辛子およびニコチン酸エステル、例えば、ニコチン酸ベンジルが挙げられる。好ましいしびれ薬としては、ベンゾカイン、リドカイン、クローブ芽油、およびエタノールが挙げられる。これらの薬剤は、組成物重量の、約０．００１％〜約１０％、好ましくは、約０．１％〜約１％のレベルで組成物中に存在する。
【００６６】
冷却剤は広範な物質のいずれであってもよい。このような物質の中には、カルボキサミド、メントール、ケタール、ジオール、およびそれらの混合物が含まれる。本組成物において好ましい冷却剤としては、パラメンタンカルボキシアミド剤、例えば、商業上は「ＷＳ−３」として知られる、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、「ＷＳ−２３」として知られる、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、および
それらの混合物がある。さらなる好ましい冷却剤は、メントール、３−１−メトキシプロパン−１，２−ジオール、メントングリセロールアセタール、および乳酸メンチルからなる群から選択される。本明細書において、用語メントールおよびメンチルは、これらの化合物の右旋性および左旋性異性体ならびにそのラセミ混合物を含む。ＴＫ−１０は１９８４年７月１０日に発行された米国特許第４，４５９，４２５号、アマノらに記載されている。ＷＳ−３およびその他の薬剤は１９７９年１月２３日に発行された米国特許第４，１３６，１６３号、ワトソン(Watson)らに記載されている。
【００６７】
その他の有効成分
口腔ケア組成物の活性化合物は、組成物の性質および用途に応じて様々である。一般に、口腔ケア組成物用の活性化合物は、口の悪臭を隠し、口の悪臭を引き起こす化学物質を攻撃し、息の悪臭または口臭を引き起こす、口の中の細菌を死滅させるか、その増殖を阻害し、歯石を攻撃し、歯および口から汚れを除去し、かつ／または歯を白くする。例えば、本発明の実施形態では、口腔ケア組成物がマウスウォッシュ、マウスリンス、ガム、マウススプレー、トローチ剤などの形である場合、有効成分としては、口腔衛生活性物質、抗菌物質、脱感作剤、抗歯垢剤およびそれらの組合せ、例えば、二酸化塩素、フッ化物、アルコール、トリクロサン、臭化ドミフェン、セチルプリジニウムクロリン、乳酸カルシウム、乳酸カルシウム塩など、およびそれらの組合せからなる群から選択されるものが挙げられる。本発明の実施形態では、口腔ケア 組成物が、歯磨剤、例えば、練り歯磨き粉
、ゲル、などの形である場合には、有効成分としては、口腔衛生活性物質、抗菌物質、脱感作剤、抗歯垢剤およびそれらの組合せ、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、トリクロサン、塩化セチルピリジウム、亜鉛塩、ピロリン酸塩、乳酸カルシウム、乳酸カルシウム塩、１−ヒドロキシエタン−１，２−ジホスホン酸、１−ホスホノプロパン−１，２，３−トリカルボン酸、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸、 環状アミノホスホン酸など、およびそれらの組合せからなる群から選択
されるものが挙げられる。
【００６８】
口腔組成物はまた、他の活性物質、例えば、抗菌剤を含み得る。このような物質の中には、水に不溶性の、非陽イオン抗菌剤、例えば、ハロゲン化ジフェニルエーテル、フェノールおよびその類似体、モノおよびポリアルキルおよび芳香族ハロフェノール、レゾルシノールおよびその誘導体をはじめとするフェノール化合物、ビスフェノール化合物およびハロゲン化サリチルアニリド、安息香酸エステル、ならびにハロゲン化カルバニリドが含まれる。水溶性抗菌剤としては、中でも、第四級アンモニウム塩およびビスビクアニド塩が挙げられる。トリクロサンモノホスフェートはさらなる水溶性抗菌剤である。第四級アンモニウム剤としては、第四級窒素上の１個または２個の置換基が、約８〜約２０の長さ、通常、約１０〜約１８個の炭素原子の炭素鎖（通常、アルキル基）を有し、残りの置換基（通常、アルキルまたはベンジル基）がより少ない数の炭素原子、例えば、約１〜約７個の炭素原子、通常、メチルまたはエチル基を有するものが挙げられる。ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルピリジニウムクロリド、臭化ドミフェン、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド、ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）アンモニウムブロミド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、四級化５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチル ヘキサヒドロピリミジン、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウムお
よび塩化メチルベンゼトニウムは、代表的な第四級アンモニウム抗菌剤の例である。その他の化合物としては、ベイリー(Bailey)の、１９８０年６月３日に発行された米国特許第４，２０６，２１５号に開示されるような、ビス［４−（Ｒ−アミノ）−ｌ−ピリジニウム］アルカンがある。その他の抗菌剤、例えば、ビスグリシン酸銅、グリシン酸銅、クエン酸亜鉛、および乳酸亜鉛も含まれる。酵素は、本組成物に使用できるもう１つの種類の活性物質である。有用な酵素としては、プロテアーゼ、溶菌酵素、歯垢マトリックス阻害剤およびオキシダーゼのカテゴリーに属するものが挙げられる。プロテアーゼとしては、
パパイン、ペプシン、トリプシン、フィシン、ブロメリンが挙げられ、細胞壁溶解酵素としては、リゾチームが挙げられ、歯垢マトリックス阻害剤としては、デキストラーゼ、ムタナーゼが挙げられ、オキシダーゼとしては、グルコースオキシダーゼ、ラクテートオキシダーゼ, ガラクトースオキシダーゼ、尿酸オキシダーゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、クロロペルオキシダーゼをはじめとするペルオキシダーゼが挙げられる。オキシダーゼは、抗菌性に加え、白色化／洗浄活性も有する。このような薬剤は、ノリス(Norris)らの１９６０年７月２６日、米国特許第２，９４６，７２５号およびギースケ(Gieske)らの１９７７年９月２７日、米国特許第４，０５１，２３４号に開示されている。その他の抗菌剤としては、クロルヘキシジン、トリクロサン、トリクロサンモノホスフェート、およびフレーバーオイル、例えば、チモールが挙げられる。トリクロサンおよびこの種類のその他の薬剤は、１９９１年５月１４日に発行された、パーランＪｒ．(Parran, Jr)らの米国特許第５，０１５，４６６号およびナビ(Nabi)らの米国特許第４，８９４，２２０号、１９９０年１月１６日に開示されている。抗歯垢利益を提供するこれらの薬剤は、歯磨剤組成物重量の、約０．０１％〜約５．０％のレベルで存在し得る。
【００６９】
増粘剤
練り歯磨き粉またはゲルの調製では、組成物の望ましい稠度を提供し、使用時に望ましい活性物質放出特性を提供し、貯蔵安定性を提供し、組成物の安定性などを提供するために何らかの増粘物質を添加できる。好ましい増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイトおよびセルロースエーテル、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびナトリウムカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースの水溶性塩がある。カラヤガム、キサンタンガム、アラビアガム、およびトラガカントガムなどの天然ゴムも使用できる。コロイド性ケイ酸アルミニウムマグネシウムまたは微粉化シリカを増粘剤の一部として使用し、質感をさらに向上させることができる。
【００７０】
歯磨剤用の増粘剤または結合剤は、微粒子ゲルシリカおよび非イオン性親水コロイド、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルピロリドン、植物ガム、例えば、トラガカント、寒天、カラギーナン、アラビアガム、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カルボキシビニルポリマー、ヒュームドシリカ、シリカ粘土など、およびそれらの組合せからなる群から選択できる。増粘剤または結合剤は、担体、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）、またはそれらの組合せとともに、または伴わずに使用できるが、担体を用いる場合には、増粘剤／担体組合せの総重量に基づいて、最大約５％、好ましくは約０．１％〜約１．０％の増粘剤または結合剤を、約９５．０％〜約９９．９％、好ましくは、約９９．０％〜約９９．９％の担体と混合する。好ましい種類の増粘剤またはゲル化剤としては、ペンタエリトリトールのアルキルエーテルまたはスクロースのアルキルエーテル、またはカルボマーで架橋されたアクリル酸のホモポリマーの種類が挙げられる。
【００７１】
ラクチドとグリコリドモノマーの共重合体、分子量が約１，０００〜約１２０，０００の範囲の共重合体（数平均）は、活性物質を「歯肉縁下ゲル担体」として歯周ポケットまたは歯周ポケットの周辺に送達するのに有用である。これらのポリマーは、双方ともダマニ(Damani)の、１９９３年３月３０日に発行された米国特許第５，１９８，２２０号、１９９３年９月７日に発行された米国特許第５，２４２，９１０号、およびマッテイ(Mattei)の、１９８４年４月１７日に発行された米国特許第４，４４３，４３０号に記載されている。全練り歯磨き粉またはゲル組成物の重量の、約０．１％〜約１５％、好ましくは、約２％〜約１０％、より好ましくは、約４％〜約８％の量の増粘剤を使用できる。チューインガム、トローチ剤（口臭除去ミントを含む）、サシェ、研磨剤を含まないゲルおよび
歯肉縁下用ゲルには、より高濃度も使用できる。
【００７２】
食品用または製薬上許容される増粘剤または結合剤であればいずれも、マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、ガムまたはトローチ剤組成物に使用できる。増粘剤または結合剤は、担体、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコールまたはそれらの組合せに分散させることができる（増粘剤／担体分散物）。増粘剤および結合剤としては、キサンタンガム、ポリエステルポリマー化合物、天然ゴム（例えば、カラヤガム、アラビアガム, トラガカントガム）、カラギーナン、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アロールートパウダー、デンプン、詳しくは、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど、ならびにそれらの組合せからなる群から選択されるものがある。増粘剤または結合剤は担体とともに、または伴わずに使用できるが、担体を用いる場合には、増粘剤／担体組合せの全重量に基づいて、最大５％、好ましくは、約０．１％〜約１．０％の増粘剤または結合剤を、約９５．０％〜約９９．９％、好ましくは、約９９．０％〜約９９．９％の担体と混合する。
【００７３】
曇り剤
マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、ガムまたはトローチ剤組成物に使用できる曇り剤としては、クエン酸カルシウム、ウッド・ロジンのエステル、植物ガムエマルション、トリカプリルグリセリド／トリカプリン酸グリセリド、グアーガムまたはアラビアガムに似た特定のガムおよび高安定性オイルからなる群から選択されるものが挙げられる。
【００７４】
研磨剤または光沢剤
胡粉、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウム、ピロリン酸カルシウム、微粒子合成樹脂、シリカ、酸化アルミニウム、酸化アルミニウム三水和物、ヒドロキシアパタイトなど、またはそれらの組合せからなる群から選択されるものをはじめ、通常の研磨剤または光沢剤はいずれも使用できる。研磨剤または光沢剤は、完全に、または大部分が微粒子のキセロゲルシリカ、ヒドロゲルシリカ、沈降シリカ、酸化アルミニウム三水和物および微粒子酸化アルミニウムまたはそれらの組合せであり得ることが好ましい。
【００７５】
界面活性剤
練り歯磨き粉またはゲルに有用な界面活性剤としては、陰イオン高発泡性界面活性剤、例えば、直鎖Ｃ12〜18アルキル硫酸ナトリウム、分子中に２〜６個のグリコールエーテル基を含むＣ12〜16直鎖アルキルポリグリコールエーテルサルフェートのナトリウム塩、アルキル−（Ｃl2〜l6）−ベンゼンスルホン酸塩、直鎖アルカン−（Ｃ12〜18）−スルホン酸塩、スルホコハク酸モノ−アルキル−（Ｃ12〜18）−エステル、硫酸化脂肪酸モノグリセリド、硫酸化脂肪酸アルカノールアミド、スルホ酢酸アルキル−（Ｃl2〜18）−エステル、および、いずれもアシル部分に８〜１８個の炭素原子を含む、アシルサルコシド(acyl sarcoside)、アシルタウリド(acyl tauride)およびアシルイソチオネートからなる群から選択されるものがある。非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸モノおよびジグリセリドのエトキシレート、脂肪酸ソルビタンエステルおよび酸化エチレン−酸化プロピレンブロックポリマーも適している。特に好ましい界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリルサルコシネートナトリウムがある。界面活性剤の組合せも使用できる。
【００７６】
本発明の好ましい任意の一薬剤としては、界面活性剤があり、サルコシン酸塩界面活性剤、イセチオン酸塩界面活性剤およびタウリン酸塩界面活性剤からなる群から選択されるものが好ましい。本明細書における使用に好ましいものとしては、これらの界面活性剤のアルカリ金属またはアンモニウム塩がある。本明細書において最も好ましいものとしては、以下のもののナトリウムおよびカリウム塩がある：ラウロイルサルコシン酸塩、ミリス
トイルサルコシン酸塩、パルミトイルサルコシン酸塩、ステアロイルサルコシン酸塩およびオレオイルサルコシン酸塩。この界面活性剤は、本発明の組成物中に、全組成物の重量の、約０．１％〜約２．５％、好ましくは、約０．３％〜約２．５％、最も好ましくは、約０．５％〜約２．０％で存在し得る。その他の適した適合する界面活性剤も、本発明の組成物において、サルコシン酸塩界面活性剤と組合せて、場合により使用できる。適した任意の界面活性剤は、アグリコラ(Agricola)らの、米国特許第３，９５９，４５８号、１９７６年５月２５日、エーフル(Haefele)の、米国特許第３，９３７，８０７号、１９７
６年２月１０日、およびギースケ(Gieske)らの、米国特許第４，０５１，２３４号、１９８８年９月２７日にさらに十分に記載されている。
【００７７】
本発明において有用な、好ましい陰イオン性界面活性剤としては、アルキル基に１０〜１８個の炭素原子を有するアルキル硫酸塩の水溶性塩および１０〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムおよびココナッツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、この種の陰イオン性界面活性剤の例である。陰イオン性界面活性剤の混合物も利用できる。
【００７８】
本発明において有用な、好ましい陽イオン界面活性剤は、約８〜１８個の炭素原子を含む１つの長いアルキル鎖を有する脂肪族第四級アンモニウム化合物の誘導体として広く定義でき、例えば、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ジイソブチルフェノキシエチル−ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ココナッツアルキルトリメチルアンモニウム亜硝酸塩、セチルピリジニウムフロリドなどがある。好ましい化合物としては、ブリナー(Briner)らの、米国特許第３，５３５，４２１号、１９７０年１０月２０日に記載される第四級アンモニウムフルオリドがあり、これでは、この第四級アンモニウムフルオリドは洗浄特性を有する。特定の陽イオン性界面活性剤は、本明細書に開示される組成物において、殺菌剤としても作用し得る。クロルヘキシジンなどの陽イオン性界面活性剤は、本発明における使用に適するものの、口腔の硬組織を染色するその能力のために好ましくはない。当業者ならば、この可能性を承知し、この制限を考慮して陽イオン性界面活性剤を組み込まなければならない。
【００７９】
本発明の組成物に使用できる好ましい非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基（親水性の性質）と、脂肪族またはアルキル芳香族であり得る有機疎水性の性質の化合物との縮合によって生成する化合物として広く定義できる。適した非イオン性界面活性剤の例としては、プルロニック類(Pluronics)、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド
縮合物、エチレンオキシドと、プロピレンオキシドとエチレンジアミンの反応生成物との縮合により得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミンオキシド、長鎖第三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシドならびにこのような物質の混合物が挙げられる。
【００８０】
本発明において有用な、好ましい両性イオン性合成界面活性剤は、脂肪族基が直鎖であっても、分枝であってもよく、脂肪族置換基の１つが約８〜１８個の炭素原子を含み、１つが陰イオン水溶化基、例えば、カルボキシ、スルホネート、スルフェート、ホスフェートまたはホスホネートを含む、脂肪族第四級アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウム化合物の誘導体として広く記載できる。
【００８１】
好ましいベタイン界面活性剤は、１９９３年１月１９日に発行された、ポレフカ(Polefka)らの、米国特許第５，１８０，５７７号に開示されている。代表的なアルキルジメチ
ルベタインとしては、デシルベタインまたは２−（Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ココベタインまたは２−（Ｎ−ココ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリルベタイン、セチルベタ
イン、セチルベタイン、ステアリルベタインなどが挙げられる。アミドベタインの例としては、ココアミドエチルベタイン、ココアミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタインなどがある。選択するベタインとしては、ココアミドプロピルベタインが好ましく、ラウラミドプロピル ベタインがより好ましい。
【００８２】
キレート化剤
もう１つの好ましい任意の薬剤としては、キレート化剤、例えば、酒石酸およびその製薬上許容される塩、クエン酸およびアルカリ金属クエン酸塩ならびにそれらの混合物がある。キレート化剤は細菌の細胞壁に見られるカルシウムと錯体を形成することができる。キレート化剤はまた、歯垢を無傷に保持するのに役立っている、カルシウム橋からカルシウムを除去することによってこのバイオマスを破壊することもできる。しかしながら、カルシウムに対してあまりにも高い親和性を有するキレート剤を用いることは望ましくない。これはこのことが歯の脱塩をもたらすことがあり、それは本発明の目的および意図とは正反対であるからである。
【００８３】
クエン酸ナトリウムおよびクエン酸カリウムは、好ましいアルカリ金属クエン酸塩であり、クエン酸ナトリウムがもっとも好ましい。クエン酸／アルカリ金属クエン酸塩の組合せも好ましい。本明細書では、酒石酸のアルカリ金属塩が好ましい。本明細書において使用するのに最も好ましいものとしては、酒石酸二ナトリウム、酒石酸二カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、酒石酸水素ナトリウムおよび酒石酸水素カリウムがある。本発明に用いるのに適したキレート化剤の量は、約０．１％〜約２．５％、好ましくは、約０．５％〜約２．５％およびより好ましくは、約１．０％〜約２．５％．である。酒石酸塩キレート化剤は単独で使用してもよいし、その他の任意のキレート化剤と組合せて使用してもよい。
【００８４】
その他の任意のキレート化剤を使用できる。これらのキレート化剤は、約１０1〜１０5のカルシウム結合定数を有し、歯垢および歯石形成を減少させて浄化の向上を提供することが好ましい。
【００８５】
本発明においてキレート化剤として使用するのに適した薬剤の別の群としては、可溶性ピロリン酸塩がある。本組成物に用いるピロリン酸塩は、いずれかのアルカリ金属ピロリン酸塩であり得る。具体的な塩としては、テトラアルカリ金属ピロリン酸塩、ジアルカリ金属二酸ピロリン酸塩、トリアルカリ金属一酸ピロリン酸塩およびそれらの混合物が挙げられ、これでは、アルカリ金属はナトリウムまたはカリウムであることが好ましい。これらの塩は、その水和型および未水和型の双方で有用である。本組成物において有用な、有効量のピロリン酸塩とは、通常、少なくとも１．０％ピロリン酸塩イオン、好ましくは、約１．５％〜約６％、より好ましくは、約３．５％〜約６％のこのようなイオンを提供するのに十分な程度である。当然のことではあるが、ピロリン酸塩イオンのレベルは組成物に提供され得るものであり（すなわち、適当なｐＨでの理論量）、最終生成物ｐＨが定められる場合には、Ｐ2Ｏ7以外のピロリン酸塩の形も存在し得る。ピロリン酸塩は、カーク(Kirk)＆オスマー(Othmer)、エンシクロペディア・オブ・ケミカル・テクノロジー(Encyclopedia of Chemical Technology)、第２版、１５巻、インターサイエンス・パブリッシ
ャーズ(Interscience Publishers)（１９６８）に、より詳細に記載されている。
【００８６】
ピロリン酸塩の代わりに、またはそれと組合せて用いる任意の薬剤としては、ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポリリン酸塩（例えば、トリポリリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩）、ジホスホン酸塩（例えば、ＥＨＤＰ、ＡＨＰ）、ポリホスホン酸塩、ホスホン酸塩コポリマー、ポリペプチド（例えば、ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。ホスホン酸塩コポリマーの例としては、ベネディクト(Benedict)らの、米国特許第５，０１１，９１３号
にあるジホスホン酸塩誘導ポリマーがある。好ましいポリマーとしては、ジホスホン酸塩修飾ポリアクリル酸がある。ザキクハニ(Zakikhani)らの、米国特許第５，９８０，７７
６号に記載されるものなどの適したホスホン酸塩含有ポリマーも挙げられる。
【００８７】
ポリリン酸塩もまた、場合によっては本組成物に含まれる。ポリリン酸塩は、通常、主として、線形配置に配置された２個以上のリン酸塩分子からなるものであると理解されるが、いくつかの環状誘導体も存在し得る。理論的にはリン酸塩である、ピロリン酸塩およびトリポリリン酸塩の他に、中でも、およそ４個以上のリン酸塩を有するポリリン酸塩、すなわち、テトラポリリン酸塩およびヘキサメタリン酸塩も望ましいものである。テトラポリリン酸塩よりも大きいポリリン酸塩は、通常、非晶質ガラス状物質として生じる。本発明では、線形「ガラス状」ポリリン酸塩が好ましい。これらのポリリン酸塩は、単独で使用してもよいし、それらを組合せてもよい。
【００８８】
本発明において使用するのに適したキレート化剤のさらにもう１つの可能性ある群としては、陰イオンポリマーポリカルボキシレートがある。このような物質は当技術分野では周知であり、その遊離酸または部分もしくは好ましくは、完全に中和された水溶性アルカリ金属（例えば、カリウムおよび好ましくはナトリウム）もしくはアンモニウム塩の形で用いられる。無水マレイン酸またはマレイン酸と、別の重合可能なエチレン不飽和モノマー、好ましくは、分子量（Ｍ．Ｗ．）が約３０，０００〜約１，０００，０００であるメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との１：４〜４：１コポリマーが好ましい。
【００８９】
その他の有効なポリマーポリカルボキシレートとしては、無水マレイン酸とエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、もしくはエチレンの１：１コポリマー、およびアクリル酸とメチルまたはヒドロキシエチルメタクリレート、メチルもしくはエチルアクリレート、イソブチルビニルエーテルまたはＮ−ビニル−２−ピロリドンのコポリマーなどが挙げられる。
【００９０】
さらなる有効なポリマーポリカルボキシレートは、ガファル(Gaffar)の、米国特許第４，１３８，４７７号、１９７９年２月６日およびガファルらの、米国特許第４，１８３，９１４号、１９８０年１月１５日に開示されており、これには、無水マレイン酸とスチレン、イソブチレンまたはエチルビニルエーテル、ポリアクリル酸、ポリイタコン酸およびポリマレイン酸のコポリマー、ならびにユニロイヤル(Uniroyal)ＮＤ−２として入手できる、１，０００という低い分子量のスルホアクリルオリゴマーが含まれる。
【００９１】
フッ化物源
歯魔剤およびその他の口腔組成物中に、２５℃で組成物にフッ化物イオン濃度を提供し、かつ／または約０．００２５重量％〜約５．０重量％、好ましくは、約０．００５重量％〜約２．０重量％で用いられる場合にさらなる抗齲蝕効果を提供するのに十分な量で存在する、さらなる水溶性フッ化物化合物を含むことは、一般的なことである。多種多様なフッ化物イオンを生じる物質を、本組成物における可溶性フッ化物の供給源として使用できる。適したフッ化物イオンを生じる物質の例は、ブリナー(Briner)ら、米国特許第３，５３５，４２１号、１９７０年１０月２０日、およびヴィダー(Widder)らの、米国特許第３，６７８，１５４号、１９７２年７月１８日に見出される。代表的フッ化物イオン供給源としては、フッ化スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびその他の多くのものが挙げられる。フッ化スズおよびフッ化ナトリウム、ならびにそれらの混合物が特に好ましい。
【００９２】
歯を白くする活性物質および歯の色を変更する物質
本発明の口腔ケア組成物に使用できる歯を白くする活性物質としては、漂白剤または酸化剤、例えば、過酸化物、過ホウ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、 過硫酸塩、金属亜塩
素酸塩、およびそれらの組合せが挙げられる。適した過酸化物化合物としては、過酸化水素、過酸化尿素、過酸化カルシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい過炭酸塩としては、過炭酸ナトリウムがある。その他の適した増白剤としては、過硫酸カリウム、アンモニウム、ナトリウムおよびリチウムならびに過ホウ酸塩の一水和物および四水和物、ならびにピロリン酸ナトリウムの過酸化水素付加物が挙げられる。適した金属亜塩素酸塩としては、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム、および亜塩素酸カリウムが挙げられる。好ましい亜塩素酸塩としては、亜塩素酸ナトリウムがある。別の増白活性物質として、次亜塩素酸塩および二酸化塩素もある。
【００９３】
歯を白くする薬剤としての漂白剤に加え、歯の色を変更する物質も、本発明において有用な口腔ケア活性物質の中で考慮され得る。これらの物質は、消費者が満足するよう歯の色を変更するのに適している。これらの物質は、歯の表面に塗布すると、その表面を、吸収および、または光の反射によって改変する粒子を含む。このような粒子は、このような粒子を含有するフィルムを１本の歯また複数の歯の表面上に塗布した場合に、外観の利益を提供する。
【００９４】
本発明において最も有用な粒子としては、化粧品の技術分野で通常用いられる顔料および着色剤が挙げられる。本組成物に用いる顔料および、または着色剤には、歯表面上で光源に対して有する作用という制限以外には、特定の制限はない。顔料および着色剤としては、無機白色顔料、無機有色顔料、パール化剤、増量剤粉末などが挙げられる。具体的な例は、タルク、マイカ、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、二酸化チタン、酸化亜鉛、赤酸化鉄、茶酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、マンガンバイオレット、ウルトラマリンブルー、ナイロンパウダー、ポリエチレンパウダー、メタクリレートパウダー、ポリスチレンパウダー、シルクパウダー、結晶セルロース、デンプン、チタンマイカ、酸化鉄チタンマイカ、オキシ塩化ビスマス、およびそれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましいものは、二酸化チタン、オキシ塩化ビスマス、酸化亜鉛およびそれらの混合物からなる群から選択されるものである。通常、安全と認識されている顔料は、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．コスメティック・イングレディエント・ハンドブック(Cosmetic Ingredient Handbook)第３版、コスメティック・アンド・フレグランス・アソシエーション社(Cosmetic and Fragrance Assn.)、ワシントンＤ．Ｃ．（１９８２）に列挙されている。
【００９５】
顔料は、通常、乳白剤および着色剤として用いられる。これらの顔料は、処理済粒子としても使用してもよいし、原顔料自体として使用してもよい。通常、顔料レベルは消費者によって望まれる個々の影響力のために選択される。例えば、特に暗いまたは染色された歯には、通常、歯を明るくするのに十分な量の顔料を用いる。その一方で、個々の歯または歯上のスポットが他の歯よりも明るい場合には、歯を暗くする顔料が有用であり得る。顔料および着色剤のレベルは、通常、組成物の約０．０５％〜約２０％、好ましくは、約０．１０％〜約１５％および最も好ましくは、約０．２５％〜約１０％の範囲で用いる。
【００９６】
湿潤剤
本発明の組成物の局所、口腔担体のもう１つの任意の成分としては、湿潤剤がある。湿潤剤は、練り歯磨き粉組成物が空気に曝露された際に固まらないようにし、組成物が口内へ潤いを与えるようにするのに役立ち、特定の湿潤剤については、練り歯磨き粉組成物のフレーバーの望ましい甘味に影響を及ぼす働きをする。湿潤剤は、通常、純粋湿潤剤をベースで、本明細書における組成物の重量の、約０％〜約７０％、好ましくは、約５％〜約２５％で含まれる。本発明の組成物に用いるのに適した湿潤剤としては、食用多価アルコール、例えば、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、特に、ソルビトールおよびグリセリン
が挙げられる。
【００９７】
アルカリ金属重炭酸塩
本発明はまた、アルカリ金属重炭酸塩を含み得る。アルカリ金属重炭酸は、水溶性であり、安定化されない限り、水溶液系に二酸化炭素を放出する傾向がある。重曹としても知られる、重炭酸ナトリウムは、好ましいアルカリ金属重炭酸塩である。本組成物は、約０．５％〜約３０％、好ましくは、約０．５％〜約１５％、および最も好ましくは、約０．５％〜約５％のアルカリ金属重炭酸塩を含み得る。
【００９８】
その他の担体
商業的に適した口腔組成物の調製に用いる水は、好ましくは、イオン含量が低く有機不純物を含まないものであるべきである。水は、通常、本明細書における水性練り歯磨き粉組成物重量の、約１０％〜約５０％、好ましくは、約２０％〜約４０％で含まれる。これらの水分量は、その他の物質とともに、例えば、ソルビトールとともに取り込まれる、さらに添加される遊離水を含む。
【００９９】
二酸化チタンはもまた、本組成物に添加できる。二酸化チタンは白色粉末であり、組成物に不透明性を加える。二酸化チタンは、通常、歯磨剤組成物の重量の約０．２５％〜約５％で含まれる。
【０１００】
本組成物に使用できるその他の任意の薬剤としては、アルキル−およびアルコキシ−ジメチコンコポリオール、例えば、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキルジメチコンコポリオールから選択されるジメチコンコポリオールおよびそれらの混合物が挙げられる。商標Ａｂｉｌ  ＥＭ９０のもとで販売されるセチルジメチコンコポリオールが極めて好ましい。ジメチコンコポリオールは、通常、重量の、約０．０１％〜約２５％、好ましくは、約０．１％〜約５％、より好ましくは、約０．５％〜約１．５％のレベルで存在する。ジメチコンコポリオールは、好ましい歯の感触という利益を提供するのに役立つ。
【０１０１】
保存料およびｐＨ緩衝剤
練り歯磨き粉またはゲルに使用できる、保存料および抗菌剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸；メチル、エチルまたはプロピルエステル；ソルビン酸ナトリウム；安息香酸ナトリウム、ブロモクロロフェン、サリチル酸フェニルエステル、チモールなど、およびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１０２】
本組成物のｐＨは、緩衝剤の使用によって調整することが好ましい。本明細書において、緩衝剤とは、組成物のｐＨを、約４．５〜約９．５の範囲に調整するために使用できる薬剤を指す。緩衝剤としては、リン酸一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムが挙げられる。緩衝剤は本組成物の重量の、約０．５％〜約１０％のレベルで加えることができる。歯磨剤組成物のｐＨは、歯磨剤の３：１水性スラリー、例えば、３パートの水対１パートの練り歯磨き粉から測定する。適したｐＨ緩衝剤としては、第一、第二または第三級のアルカリリン酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウムなど、またはそれらの組合せからなる群から選択されるものが挙げられる。創治癒および炎症阻害物質としては、アラントイン、尿素、アズレン、カモミール活性物質およびアセチルサリチル酸誘導体など、またはそれらの組合せからなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１０３】
着色剤
当業者に理解されるような、食品用および／または製薬上許容される色素剤、または着色剤は、本発明に使用できる。顔料の例としては、明るい白色を提供する二酸化チタン（例えば、ウィテカー、クラーク＆ダニエルズ(Whittaker, Clark & Daniels)から入手でき
るＵ．Ｓ．Ｐ．等級）がある。プライマリーＦＤ＆Ｃ  ブルーＮｏ．１、ＦＤ＆Ｃ  ブルーＮｏ．２、ＦＤ＆Ｃ  グリーンＮｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  イエローＮｏ．５、ＦＤ＆Ｃ  イエローＮｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  レッドＮｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  レッドＮｏ．３３およびＦＤ＆Ｃ  レッドＮｏ．４０およびレーキＦＤ＆Ｃ  ブルーＮｏ．１、ＦＤ＆Ｃ  ブルーＮｏ．２、ＦＤ＆Ｃ  イエローＮｏ．５、ＦＤ＆Ｃ  イエローＮｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  レッドＮｏ．２、ＦＤ＆Ｃ  レッドＮｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  レッドＮｏ．３３、ＦＤ＆Ｃ  レッドＮｏ．４０およびそれらの組合せを含むＦＤ＆Ｃ着色剤をはじめ、当業者に理解されるような食品用および／または製薬上許容される色素剤、染料、または着色剤はこれらの組成物に使用できる。着色剤および染料と同様のものも使用できる。組成物は、組成物の重量の、約０．１％〜約１０％。好ましくは約０．１％〜約１％のこれらの薬剤を含むことが好ましい。
【０１０４】
代表的なマウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、ガムおよびトローチ剤組成物は、約３０％〜約８０％の水、約２％〜約３５％の湿潤剤、約１％〜約５０％の少なくともモリンダ・シトリフォリアを含む活性化合物、約０．０１％〜約０．５０％の少なくとも１種の甘味料、約２．５％〜約１０％の担体、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）またはそれらの組合せ中に分散され得る、約０．０１％〜約０．５０％の少なくとも１種の増粘剤または結合剤、約０．０３％〜約３％の少なくとも１種の界面活性剤ならびに約０．０１％〜約１％の少なくとも１種の香味剤を含む。代表的なマウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、ガムまたはトローチ剤 組成
物は、約０．０１％〜約１．０％の、染料および顔料を含む着色剤、および約０．０１％〜約１．０％の曇り剤を含んでいてもよい。本組成物は、約０．０１％〜約１．０％の二酸化チタンをさらに含んでいてもよい。
【０１０５】
本発明のもう１つの実施形態では、口腔ケア組成物は、歯磨剤、例えば、練り歯磨き粉またはゲルの形である。一般に、練り歯磨き粉およびゲルは、通常、ブラッシングによって歯に直接適用されるペースト様またはゲル様調製物であると理解され、歯磨剤はペーストとゲルの組合せ、ならびにゲルまたは練り歯磨き粉とマウスウォッシュまたはマウスリンスとの組合せであり得る。ガムおよびトローチ剤もまた、普通、歯磨剤組成物と関連する有効成分を含むならば、歯磨剤として使用できる。
【０１０６】
歯磨剤組成物は、通常、約５％〜約２０％の水、約５％〜約７５％の湿潤剤、約２．５％〜約１０％の担体、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）、またはそれらの組合せ中に分散され得る、約０．２５％〜約３．０％の少なくとも１種の増粘剤または結合剤、約０．０１％〜約０．０５％の甘味料、約５％〜約４０％の研磨剤および光沢剤、約０．５％〜約３．０％の界面活性剤、約０．０１％〜約５０．０％のモリンダ・シトリフォリアを含み、口腔衛生活性物質、抗菌物質、脱感作剤、抗歯垢剤およびそれらの組合せも含み得る活性化合物、ならびに約０．２５％〜約３．０％の香味剤を含む。歯磨剤組成物は、充填剤および添加剤、例えば、約０．０５％〜約１．０％の保存剤および／または抗菌剤、約０．５０％〜約１０．０％のバッファー、約０．０５％〜約５．０％の創治癒および炎症阻害物質、約０．０１％〜約２．０％の着色剤、例えば、色素、染料または特別な効果のための粒子、および約０．０５％〜約１０．０％の増白剤、例えば、過酸化水素およびピロリン酸塩も含んでいてもよい。
【０１０７】
製剤のいくつかの実施形態を以下に提供する。しかしながら、これらは単に例示的なものであり、当業者ならば、加工モリンダ・シトリフォリア製品を含むその他の製剤または組成物を認識するであろう。
【０１０８】
例示的一実施形態では、本発明は、口腔ケアのためにモリンダ・シトリフォリアを含む栄養補助組成物を投与する方法をさらに特徴とする。本方法は、（ａ）約０．０１−９５
重量パーセントの量で存在する、加工モリンダ・シトリフォリア製品を一部として含み、さらに、担体、例えば、水または精製水、およびその他の天然または人工成分を含む栄養補助組成物を製剤し、（ｂ）加工モリンダ・シトリフォリア製品が十分に取り込まれるよう、栄養補助組成物を身体に投与し、（ｃ）前記の工程を有効量の加工モリンダ・シトリフォリア製品を提供するのに必要なだけは反復する、ことを含む。
【０１０９】
栄養補助組成物を身体に投与する工程は、組成物を、いくつかの手段のうちの１つによって経口的に摂取することを含む。具体的に言えば、栄養補助組成物は、液体、ゲル、固体、または組成物が迅速かつ好都合に消化、咀嚼されるか、あるいは哺乳類の口の中に存在する組織に曝露されるのを可能にするいくつかのその他の種類として製剤できる。さらに、加工モリンダ・シトリフォリアは、歯磨剤ペーストまたはゲル、散剤、顆粒剤、崩壊錠、マウスウォッシュ、トローチ剤またはチューインガムに組み込むこともできる。
【０１１０】
以下の表は、本発明によって考慮されるいくつかの好ましい製剤または組成物を例示ないし表す。上述したように、これらは単に例示的実施形態であって、何らかの制限と解釈されるべきではない。
【０１１１】
【表１】
2010265310.tif 000002
【０１１２】
本発明の実施形態の１つは、ペーストの形の歯磨剤である。本発明の特許請求の範囲に従う歯磨剤ペーストの代表的な処方は、表２のとおりである。
【０１１３】
【表２】
2010265310.tif 000003
【０１１４】
本発明の実施形態の１つは、ゲルの形の歯磨剤である。
【０１１５】
【表３】
2010265310.tif 000004
【０１１６】
本発明の実施形態の１つは、消費者によってなめられる歯垢予防ハードまたはソフトトローチ剤である。本発明の特許請求の範囲に従うトローチ剤の代表的な処方を表４に表す。
【０１１７】
【表４】
2010265310.tif 000005
【０１１８】
本発明の実施形態の１つは、歯垢予防チューインガムである。本発明の特許請求の範囲に従うチューインガムの代表的な処方を表５に表す。
【０１１９】
【表５】
2010265310.tif 000006
【０１２０】
本発明の実施形態の１つは、歯垢予防マウスウォッシュである。マウスウォッシュの代表的な処方を表６に表す。
【０１２１】
【表６】
2010265310.tif 000007
【０１２２】
好ましい一方法では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、朝、少なくとも１オンスのマウスウォッシュ（表６に表される）、および夜、就寝直前に少なくとも１オンスを使用するか、与えられる。一実施例では、決して制限しようとするものではないが、有益なモリンダ・シトリフォリアは、ユタ州、オレムのモリンダ・インコーポレイテッド(Morinda, Incorporated)によって製造されるタヒチアン・ノニ(登録商標)ジュースに
加工されている。
【０１２３】
本発明のもう１つの好ましい方法では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、ブラッシング装置を用いて前記の歯科用ペーストを利用し、そのペーストを歯に適用する。本発明の歯科用ペーストを用いてブラッシングした後、少なくとも１オンスの本発明のマウスウォッシュを十分な期間、口に含む。本発明の好ましい実施形態では、この方法を、早朝、就寝直前および食後を含めて１日に複数回反復する。組成物を取り入れるこういった個々の方法に、口腔ケアを推進する目的で組成物を被験体に実際に取り入れる何らかの方法を含めてもよい。個々の方法は多数あるが、本発明は、本組成物を、経口をはじめとするいくつかの機構によって取り入れることができると認識している。どんな方法を用いようとも、被験体が曝される有効成分の量を、適当な口腔ケア目的が達成されるよう
調節することが重要である。以下の実施例により、モリンダ・シトリフォリアを用いる口腔ケアの効果を説明し、提示する。これらの実施例は決して制限しようとするものではなく、口腔ケアにモリンダ・シトリフォリアを利用する利益と利点を単に例示するものである。
【０１２４】
３．口腔ケアの推進
本発明は、その趣旨または必須の特徴から逸脱することなく、その他の具体的な形で実施できる。記載した実施形態は、あらゆる点で、単に例示的なものであって制限するものではないと考えられるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の等価の意味および範囲内からおこるすべての変更は、その範囲内に包含されるものとする。
【０１２５】
本発明は、モリンダ・シトリフォリア植物体の成分を、種々の口腔および歯関連疾患を治療および予防するための口腔ケア組成物の成分として組み込むことによって、これらの特性を十分に利用する。本発明の特定の実施形態は、賦形剤基剤成分と最大５０重量パーセントまでの量のモリンダ・シトリフォリアを含む有効成分とを含む。
【実施例１】
【０１２６】
歯肉疾病を予防する
前記を考慮して、本発明の特定の実施形態の一目的は、歯肉疾病または虫歯に対する免疫応答をブーストできる口腔歯製剤を提供することである。本発明のこの実施形態では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、ブラッシング装置を用いて前記歯磨剤ペーストを利用し、そのペーストをその歯に適用する。本発明の歯磨剤ペーストを用いてブラッシングした後、少なくとも１オンスの前記マウスウォッシュを、歯肉疾病または虫歯を防ぐのに十分な時間、口に含む。本発明の好ましい実施形態では、この方法を、早朝、就寝直前および食後を含めて１日に複数回反復する。組成物を取り入れるこういった個々の方法に、前記の歯磨剤粉末、顆粒剤、崩壊錠、ペースト、ゲル、トローチ剤、ガムまたはマウスウォッシュの単独でまたは互いに組合せての使用をはじめ、口腔ケアを推進する目的で組成物を被験体に実際に取り入れるいずれかの方法を含めてもよい。使用する方法が何であれ、適切な口腔ケア目標が達成されるように、被験体が曝される有効成分の量を調節することが重要である。
【実施例２】
【０１２７】
コラーゲン密度を高める
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、歯肉溝における炎症を減少させ、歯肉のコラーゲン密度を高めることによって、歯肉の出血を減少させる、口腔歯製剤および方法を提供することである。本発明のこの実施形態では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、ブラッシング装置を用いて前記歯磨剤ペーストを利用し、そのペーストをその歯に適用する。本発明の歯磨剤ペーストを用いてブラッシングした後、少なくとも１オンスの前記マウスウォッシュを、歯肉のコラーゲン密度を高めるのに十分な時間、口に含む。本発明の好ましい実施形態では、この方法を、早朝、就寝直前および食後を含めて１日に複数回反復する。組成物を取り入れるこういった個々の方法に、前記の歯磨剤粉末、顆粒剤、崩壊錠、ペースト、ゲル、トローチ剤、ガムまたはマウスウォッシュの単独でまたは互いに組合せての使用をはじめ、口腔ケアを推進する目的で組成物を被験体に実際に取り入れるいずれかの方法を含めてもよい。使用する方法が何であれ、適切な口腔ケア目標が達成されるように、被験体が曝される有効成分の量を調節することが重要である。
【実施例３】
【０１２８】
歯垢を減少させる
本発明の特定の実施形態のもう１つの目的は、歯および周囲の口腔組織への歯垢形成お
よび／または歯垢付着を減少させることによって歯周アタッチメントの損失を減少させる、口腔歯製剤および方法を提供することである。本発明のこの実施形態では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、ブラッシング装置を用いて前記歯磨剤ペーストを利用し、そのペーストをその歯に適用する。本発明の歯磨剤ペーストを用いてブラッシングした後、少なくとも１オンスの前記マウスウォッシュを、歯および周囲の口腔組織への歯垢形成および／または歯垢付着を減少させるのに十分な時間、口に含む。本発明の好ましい実施形態では、この方法を、早朝、就寝直前および食後を含めて１日に複数回反復する。組成物を取り入れるこういった個々の方法に、前記の歯磨剤粉末、顆粒剤、崩壊錠、ペースト、ゲル、トローチ剤、ガムまたはマウスウォッシュの単独でまたは互いに組合せての使用をはじめ、口腔ケアを推進する目的で組成物を被験体に実際に取り入れるいずれかの方法を含めてもよい。使用する方法が何であれ、適切な口腔ケア目標が達成されるように、被験体が曝される有効成分の量を調節することが重要である。
【実施例４】
【０１２９】
細菌活性を低下させる
本発明の特定の実施形態のもう１つの目的は、細菌毒素に対する上皮細胞壁透過性を低下させ、さらに、細菌の存在下でコラゲナーゼ酵素活性を低下させる、口腔歯製剤および方法を提供することである。本発明のこの実施形態では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、ブラッシング装置を用いて前記歯磨剤ペーストを利用し、そのペーストをその歯に適用する。本発明の歯磨剤ペーストを用いてブラッシングした後、少なくとも１オンスの前記マウスウォッシュを、細菌の存在下でコラゲナーゼ酵素活性を低下させるのに十分な時間、口に含む。本発明の好ましい実施形態では、この方法を、早朝、就寝直前および食後を含めて１日に複数回反復する。組成物を取り入れるこういった個々の方法に、前記の歯磨剤粉末、顆粒剤、崩壊錠、ペースト、ゲル、トローチ剤、ガムまたはマウスウォッシュの単独でまたは互いに組合せての使用をはじめ、口腔ケアを推進する目的で組成物を被験体に実際に取り入れるいずれかの方法を含めてもよい。使用する方法が何であれ、適切な口腔ケア目標が達成されるように、被験体が曝される有効成分の量を調節することが重要である。
【実施例５】
【０１３０】
細胞呼吸を増加させる
本発明の特定の実施形態のさらにもう１つの目的は、口内において細胞呼吸および細胞の酸素飽和を増加させる、口腔歯製剤および方法を提供することである。本発明のこの実施形態では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、ブラッシング装置を用いて前記歯磨剤ペーストを利用し、そのペーストをその歯に適用する。本発明の歯磨剤ペーストを用いてブラッシングした後、少なくとも１オンスの前記マウスウォッシュを、口内において細胞呼吸および細胞の酸素飽和を増加させるのに十分な時間、口に含む。本発明の好ましい実施形態では、この方法を、早朝、就寝直前および食後を含めて１日に複数回反復する。組成物を取り入れるこういった個々の方法に、前記の歯磨き剤粉末、顆粒剤、崩壊錠、ペースト、ゲル、トローチ剤、ガムまたはマウスウォッシュの単独でまたは互いに組合せての使用をはじめ、口腔ケアを推進する目的で組成物を被験体に実際に取り入れるいずれかの方法を含めてもよい。使用する方法が何であれ、適切な口腔ケア目標が達成されるように、被験体が曝される有効成分の量を調節することが重要である。
【実施例６】
【０１３１】
アフタ性潰瘍を抑制する
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、口内におけるアフタ性潰瘍の発生率および持続期間を減少させる、口腔歯製剤および方法を提供することである。本発明のこの実施形態では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、ブラッシング装置を用いて前記歯磨剤ペーストを利用し、そのペーストをその歯に適用する。本発明の歯磨剤ペースト
を用いてブラッシングした後、少なくとも１オンスの前記マウスウォッシュを、口内におけるアフタ性潰瘍の発生率および持続期間を減少させるのに十分な時間、口に含む。本発明の好ましい実施形態では、この方法を、早朝、就寝直前および食後を含めて１日に複数回反復する。組成物を取り入れるこういった個々の方法に、前記の歯磨き剤粉末、顆粒剤、崩壊錠、ペースト、ゲル、トローチ剤、ガムまたはマウスウォッシュの単独でまたは互いに組合せての使用をはじめ、口腔ケアを推進する目的で組成物を被験体に実際に取り入れるいずれかの方法を含めてもよい。使用する方法が何であれ、適切な口腔ケア目標が達成されるように、被験体が曝される有効成分の量を調節することが重要である。
【実施例７】
【０１３２】
染色を除去する
本発明の特定の実施形態のもう１つの目的は、歯を洗浄し、歯から表面染色を除去し、歯を白くする、口腔歯製剤および方法を提供することである。本発明のこの実施形態では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、ブラッシング装置を用いて前記歯磨剤ペーストを利用し、そのペーストをその歯に適用する。本発明の歯磨剤ペーストを用いてブラッシングした後、少なくとも１オンスの前記マウスウォッシュを、歯を洗浄し、歯から表面染色を除去し、歯を白くするのに十分な時間、口に含む。本発明の好ましい実施形態では、この方法を、早朝、就寝直前および食後を含めて１日に複数回反復する。組成物を取り入れるこういった個々の方法に、前記の歯磨き剤粉末、顆粒剤、崩壊錠、ペースト、ゲル、トローチ剤、ガムまたはマウスウォッシュの単独でまたは互いに組合せての使用をはじめ、口腔ケアを推進する目的で組成物を被験体に実際に取り入れるいずれかの方法を含めてもよい。使用する方法が何であれ、適切な口腔ケア目標が達成されるように、被験体が曝される有効成分の量を調節することが重要である。
【実施例８】
【０１３３】
歯の健康を増強する
本発明の特定の実施形態のさらにもう１つの目的は、哺乳類において歯肉疾病および虫歯を治療および予防し、さらに、歯の健康全体をより広く増強する、口腔歯製剤および方法を提供することである。本発明のこの実施形態では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、ブラッシング装置を用いて前記歯磨剤ペーストを利用し、そのペーストをその歯に適用する。本発明の歯磨剤ペーストを用いてブラッシングした後、少なくとも１オンスの前記マウスウォッシュを、哺乳類において歯肉疾病および虫歯を治療および予防し、さらに、歯の健康全体をより広く増強するのに十分な時間、口に含む。本発明の好ましい実施形態では、この方法を、早朝、就寝直前および食後を含めて１日に複数回反復する。組成物を取り入れるこういった個々の方法に、前記の歯磨き剤粉末、顆粒剤、崩壊錠、ペースト、ゲル、トローチ剤、ガムまたはマウスウォッシュの単独でまたは互いに組合せての使用をはじめ、口腔ケアを推進する目的で組成物を被験体に実際に取り入れるいずれかの方法を含めてもよい。使用する方法が何であれ、適切な口腔ケア目標が達成されるように、被験体が曝される有効成分の量を調節することが重要である。
【実施例９】
【０１３４】
口臭を減少させる
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、哺乳類において口臭を減少させる、口腔歯製剤および方法を提供することである。本発明のこの実施形態では、前記のように口腔ケアを推進しようとする人は、ブラッシング装置を用いて前記歯磨剤ペーストを利用し、そのペーストをその歯に適用する。本発明の歯磨剤ペーストを用いてブラッシングした後、少なくとも１オンスの前記マウスウォッシュを、哺乳類において口臭を減少させるのに十分な時間、口に含む。本発明の好ましい実施形態では、この方法を、早朝、就寝直前および食後を含めて１日に複数回反復する。組成物を取り入れるこういった個々の方法に、前記の歯磨き剤粉末、顆粒剤、崩壊錠、ペースト、ゲル、トローチ剤、ガムまたはマウスウ
ォッシュの単独でまたは互いに組合せての使用をはじめ、口腔ケアを推進する目的で組成物を被験体に実際に取り入れるいずれかの方法を含めてもよい。使用する方法が何であれ、適切な口腔ケア目標が達成されるように、被験体が曝される有効成分の量を調節することが重要である。
【実施例１０】
【０１３５】
加工モリンダ・シトリフォリア製品の抗菌特性
本発明を裏付けとして実施した調査では、加工モリンダ・シトリフォリア製品が抗菌活性を有することが実証されている。抗菌剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、試験微生物の増殖をいまだ阻害する製品の最大希釈度と定義される。抗菌剤の最小致死濃度（ＭＬＣ）は、試験生物体を死に至らしめる製品の最大希釈度と定義される。ＭＩＣ／ＭＬＣ値は、いくつかの標準的な試験手順によって決定することができる。最も一般に使用される方法としては、管希釈法および寒天希釈法がある。管希釈法は、この製品に対して、ＭＩＣを決定し、希釈物のアリコートをプレーティングすることにより増殖の阻害の可能性を証明してＭＬＣを決定するために提案された。細菌増殖培地で製品の連続希釈物を作製した。試験生物体を製品希釈物に加え、インキュベートし、増殖について評価した。全ての試験を３重に実施した。
【０１３６】
この手順は、抗菌剤についての標準的な試験である。この手順は、米国微生物学会(American Society for Microbiology)(ASM)推奨方法の内容および目的を取り入れている。管希釈法では、細菌増殖培地での試験製品の希釈、所定の試験生物体濃度での接種、およびインキュベーション後の増殖の視覚化を使用する。管希釈手順は、予想されるエンドポイント範囲内で増殖培地を沈殿させないまたは曇らせない製品に限定される。
【０１３７】
ストックから細胞培養物を調製し、試験生物体を大豆カゼイン消化ブロス（ＳＣＯＢ）に移し、細菌の場合、３７±２℃にて２４〜４８時間、酵母の場合、２０〜２５℃でインキュベートした。必要に応じて、懸濁液を視覚濁度によって生理食塩水（ＰＨＳＳ）で１ｍＬ当たり約１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）に調整し、標準的なプレートカウントを実施して開始時の力価を決定した。酵母培養物をサブローデキストロース寒天培地（ＳＤＥＸ）にプレーティングし、２０〜２５℃にて２〜４日間インキュベートし、ミュータンス連鎖球菌(S. mutans)を３７±２℃にて３〜５日間インキュベートし、他の細菌全てを
３７±２℃にて１８〜２４時間インキュベートした。
【０１３８】
試験は中性ｐＨで実施した。調整前後のｐＨを記録した。各試験製品は滅菌水で連続的に１：２希釈した。ＭＩＣ／ＭＬＣエンドポイントを示す希釈物を選択した。各試験製品の評価は各生物体につき３連で行った。製品希釈物を等量の２Ｘ  ＳＣＤＢに加えて、さらなる１：２希釈物を提供した。
【０１３９】
各試験生物体につき３つの陽性対照管を、滅菌水を等量の２Ｘ  ＳＣＤＢと混合することで準備した。３つの陰性対照管を、試験製品の試験される最大希釈物を等量の２Ｘ  ＳＣＤＢと混合することで準備した。これらの管には試験生物体を加えなかった。３つの培地対照管を、滅菌水を等量の２Ｘ  ＳＣＤＢと混合することで準備した。これらの管には試験生物体を加えなかった。
【０１４０】
各試験生物体懸濁液約０．０５ｍＬをサンプルおよび陽性対照管に加えた。細菌の試験管を３７±２℃にて１８〜２４時間インキュベートし、酵母の試験管を２０〜２５℃にて２〜４日間インキュベートした。インキュベーション後、各管の増殖を、陰性（０）または陽性（＋）として評価した。
【０１４１】
増殖が全く起こらなかったと思われる管だけをＭＬＣについて試験した。各管から１．
０ｍＬアリコートを取り出し、中性化ブロスで１／１０００まで連続１／１０希釈物を作製した。各希釈物の一アリコートを中性化寒天（ＮＵＡＧ）にプレーティングした。陽性対照については、１０〜１００ＣＦＵをＮＵＡＧにプレーティングした。陰性対照は、２Ｘ  ＳＣＤＢをＮＵＡＧにプレーティングすることにより作製した。酵母の場合、２０〜２５℃にて２〜４日間、ミュータンス連鎖球菌を除く全ての細菌の場合、３７±２℃にて１８〜２４時間、それらのプレートをインキュベートした。
【０１４２】
ＭＬＣについて試験される試験製品の最小希釈物を、各試験生物体の中性化回復について試験した。最高濃度の試験製品の０．５ｍＬアリコートをＮＵＡＧに３連でプレーティングした。これらのプレートに各試験生物体１０〜１００ＣＦＵでスパイクした。対照用に、試験製品を含まない３つのＮＵＡＧプレートにも同じ各試験生物体１０〜１００ＣＦＵでスパイクした。
【０１４３】
ミュータンス連鎖球菌を除く全ての生物体が、１：２濃度の中性化されたモリンダ・シトリフォリア濃縮物によって阻害された。試験した希釈物には、どの生物体に対しても致死性を示し得るものはなかった。ミュータンス連鎖球菌に対して行った試験では、中性化されたノニ濃縮物によって阻害も致死性も示されなかった。全生物体についてのＭＩＣの結果を表１〜７に要約する。各生物体についてのＭＬＣの結果を表８〜１３に要約する。ミュータンス連鎖球菌(S. mutaris)では、試験のＭＩＣ部分に関し、増殖が全く起こらなかったと評価された希釈物がなかったため、この生物体にはＭＬＣを実施しなかった。
【０１４４】
全試験生物体の中性化回復は、４０〜９７％の間であった。この調査に使用した中性化培地の中性化回復を表２０に要約する。
【０１４５】
【表７】
2010265310.tif 000008
【０１４６】
【表８】
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【０１４７】
【表９】
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【０１４８】
【表１０】
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【０１４９】
【表１１】
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【０１５０】
【表１２】
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【０１５１】
【表１３】
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【０１５２】
【表１４】
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【０１５３】
【表１５】
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【０１５４】
【表１６】
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【０１５５】
【表１７】
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【０１５６】
【表１８】
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【０１５７】
【表１９】
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【０１５８】
【表２０】
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【実施例１１】
【０１５９】
歯科用医薬としての加工モリンダ・シトリフォリア
歯科用医薬としてのモリンダ・シトリフォリアの開発の妥当性を実証するために簡単な調査を実施できる。本発明では、口腔ケア薬剤としてのモリンダ・シトリフォリアの使用の安全性と有効性を確認する３つの調査分野を検討する。第１に、一般的な歯周および歯内病原体に対するモリンダ・シトリフォリアのインビトロでの抗菌活性を調べる目的で調査を行う。第２の調査は、歯根管を洗浄し、消毒するモリンダ・シトリフォリアの有効性を調べる目的で行う。第３に、モリンダ・シトリフォリアの口腔組織とのインビトロでの生体適合性を評価する目的で調査を行う。
【０１６０】
洗浄薬の抗菌活性は、一般的な歯周および歯内病原体のインビトロ培養物を使用して試験する。最も広く受け入れられ、利用されている技術としては、標準１濃度ディスク法を利用して試験材料を評価することがある。この技術は、試験物質、本発明においてはモリンダ・シトリフォリアをディスクに接種し、それらの抗菌活性を評価することを含む。この標準的な技術を使用する利点は、抗菌活性の解釈の容易さおよび高度再現性が達成され
得ることにある。歯根管を洗浄し、消毒する試験材料の有効性は、微生物の付着および除去を視覚化するために走査型電子顕微鏡を使用して評価することができる。微生物の残留によって生じる合併症によるその後の治療失敗を避けるためには、歯内治療後の微生物の除去が重要である。また、象牙質のスメア層を除去して、歯の表面との歯内材料の密閉をよくするように試みることも重要である。歯内材料の密閉が不十分だと口腔組織への微生物の漏出が起こる可能性があり、これによって失敗に至る治療合併症が生じる場合がある。試験材料が有効な抗菌活性を有し、歯根管の洗浄および消毒で有効であることが分かれば、それらを安全性について評価しなければならず、その後それらの試験材料を歯の治療の一部として使用できる。医薬候補の毒性は、生体適合性を判定する試験を使用して調べる。組織と材料との相互作用を生体適合性と呼ぶ。生体適合性は、国際標準化機構(International Organization for Standardization)（ＩＳＯ）および国際歯科連盟(International Dental Federation)によって規定される評価基準に従って判定する。これらの機構
が歯の治療の一部として使用される装置および材料についての前臨床評価試験を明記する指針ＩＳＯ  １０９９３および７４０５を策定した。ＩＳＯ前臨床評価試験をパスする歯科材料は、地方規格および国家規格を組み込む標準規格として世界的規模で使用することができる。標準規格は、米国食品医薬品局(U. S. Food and Drug Administration)および米国歯科医師会(American Dental Association)の要件を含む。
【０１６１】
理想の洗浄薬は抗菌活性を有し、毒性が低く、口腔組織に対して良好な生体適合性を有し、かつ、歯根管の壁を洗浄し、スメア層を除去する能力を有さなくてはならない。スメア層とは、器具で処置した虫歯の穴の表面に生じる１ｍｍ厚の層の変性切削片であり、象牙質、象牙芽細胞突起、非特異的無機汚染物質および微生物からなる。器具で処置した歯根管壁からのスメア層の除去には賛否両論がある。除去により、象牙質への歯内充填剤のより良好な密閉がもたらされ、口腔組織への微生物の漏出が避けられる。口腔組織への微生物の浸潤は、これらは治療失敗に至る合併症を引き起こすことが多いので防がなければならない。
【０１６２】
１．一般的な歯周および歯内病原体に対するモリンダ・シトリフォリアのインビトロでの抗菌活性を調べる。
一般的な歯周および歯内病原体に対してのモリンダ・シトリフォリアの抗菌効果は試験されていない。本提案のこの部分の目的は、よく単離される７種類の口腔微生物病原体に対するモリンダ・シトリフォリアのインビトロでの抗菌活性を評価することである。特定の微生物からの分離株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)（ＡＴＣＣ）から入手する。純粋培養物は１．５ｍＬキャップ付ガラスバイアル中に−６８℃〜−７２℃で保存する。冷凍庫からこれらのバイアルを取り出して、それらを解凍させた後、ブロス増殖培地を入れた滅菌試験管に接種する。懸濁液をボルテックスミキサーで攪拌し、８５％窒素、１０％水素および５％二酸化炭素雰囲気を含むコイ(Coy)社製嫌気性チャンバー内で３７℃にて３〜５日間インキュベートする。
全てのブロスタイプに対し、１つの対照サンプル（接種材料を加えない）を、接種した管と同様に扱い無菌性を保証する。
【０１６３】
接種期間後、寒天プレートへの接種の前にブロス段階での各培養物の純度をグラム染色顕微鏡を用いて検査する。培養物をボルテックスミキサーを使用して攪拌した後、ヒツジ血液寒天培地プレートへの接種を、滅菌綿棒を培養物に浸し、綿棒を試験管の側面に押しつけて過剰の接種材料を除き、次いで、接種材料を寒天表面全体に均一に塗布することによって行う。プレートは２〜３分間風乾させる。
【０１６４】
種々の微生物のモリンダ・シトリフォリアに対する感受性は、抗生物質感受性について試験するために使用する方法と同様の標準１濃度ディスク法を使用して評価する。滅菌ブランクディスクを、無菌操作手順を用いて慎重に寒天表面に置く。次いで、それらのディ
スクに、種々の濃度のモリンダ・シトリフォリア１０μｌを加える。クリンダマイシンディスクを陽性対照として使用し、モリンダ・シトリフォリアの代わりに滅菌食塩水を加えた滅菌ディスクを陰性対照として使用する。ディスクは、できる限り互いに離し（約３ｃｍ）、ペトリ皿の縁から少なくとも２ｃｍの距離を維持しながら、血液寒天培地の表面に空間的に配置する。嫌気性チャンバーから培養物懸濁液を取り出し、接種材料を塗布し、ディスクを置き、種々の実験的処理を加える間に経過した時間は１５分であると推定される。各微生物種に対し、寒天プレートにディスクを３つ空間的に配置し、それを５反復試験分準備する（１細菌種につき１５プレート）。モリンダ・シトリフォリアの濃縮液を１０倍濃度（投与量；１×、１０×、１００×および１，０００×）に希釈し、ブランクディスクに加える。モリンダ・シトリフォリア希釈物全てのｐＨを原液と同一であるように調整する（例えば、ｐＨ８．９）。
【０１６５】
播種したプレートを嫌気性チャンバー内で５〜７日間インキュベートする。種々の濃度のモリンダ・シトリフォリアによって生じた阻害ゾーンをカリパスを用いて測定する。測定値７ｍｍ（ディスクの直径）は、細菌増殖阻害ゾーンがないことを示す。阻害ゾーンの外側境界は、完全な細菌増殖阻害が起こっているディスクの縁から最遠の同心円ゾーンと定義する。６種の微生物各々に対するモリンダ・シトリフォリアの最小阻害濃度を推定する目的で、大きな阻害ゾーンを生じた濃度と細菌増殖を阻害しなかった濃度からモリンダ・シトリフォリアの中間用量を算出する。これらの阻害用量についてはそれぞれ５回実施する。
【０１６６】
全てのデータを一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）統計的検定により解析し、続いて、有意水準Ｐ＜０．０５にてシェフェ事後多重対比較検定を行う。この統計学的手順が、未加工データの解析に利用可能な方法の中で最も控えめで信頼性がある。
【０１６７】
２．歯根管を洗浄し、消毒するモリンダ・シトリフォリアの有効性を調べる
内部審査委員会(Internal Review Board)認可の診療所からヒトの歯を集める。抗菌溶
液または固定液に保存されておらず、かつ、歯根管用医薬を与えられていない、抜いたばかりの無傷永久歯６０個を選択する。全ての歯は１つの歯根管を有し、歯根長は１２〜１６ｍｍである。従来の髄腔開拡を行い、歯根管を最大サイズ５０のヘドストロム(Hedstroem)ファイルで歯根尖孔を超えて１ｍｍ、器具で処置する。開拡の間滅菌水による洗浄を
行う。歯根管形成後、拡大した歯根尖孔をエポキシ樹脂で密閉して細菌の漏出を防ぐ。操作および同定を容易にするため、石膏ブロックに歯を垂直に取り付け、オートクレーブで１２１℃にて２０分間滅菌する。
【０１６８】
ブレインハートインフュージョンブロス（ＢＨＦ−Ｄｉｆｃｏ）で増殖させた大便連鎖球菌(Enterococcus faecalis)ＡＴＴＣＣ  ２９２１２の純粋培養物を用いて抜いた歯の
歯根管を汚染する。歯根管に滅菌済１ｍＬツベルクリン注射器を使用して１０ＦＬの１．５×１０8ＣＦＵｍＬ懸濁液を接種する。石膏ブロックをステンレス製の箱内に入れ、３
７℃にて２４時間インキュベートする。インキュベーション後、汚染された歯を、用いる洗浄計画に従って６群に分ける：（１）歯根管がこの提案の段階１で決定された至適濃度のモリンダ・シトリフォリア２ｍＬで洗浄される歯（ｎ１０）；（２）歯根管が２％クロルヘキシジン溶液２ｍＬで洗浄される歯（ｎ１０）；（３）歯根管が６％次亜塩素酸ナトリウム溶液２ｍＬで洗浄される歯（ｎ１０）；（４）陰性対照処理として歯根管が０．９％滅菌食塩溶液２ｍＬにより洗浄される歯（ｎ１０）；（５）歯根管がモリンダ・シトリフォリアと２％クロルヘキシジン溶液の混合物２ｍＬで洗浄される歯（ｎ＝１０）；（６）歯根管がモリンダ・シトリフォリアと６％次亜塩素酸ナトリウム溶液の混合物２ｍＬで洗浄される歯（ｎ１０）。
【０１６９】
６通りの洗浄処理（前記）は、２ｍＬ滅菌済プラスチック注射器と２４ゲージ針を使用
して送達する。注射針を歯根管に、その壁から約１ｍｍ離して挿入し、２ｍＬの洗浄薬を送達する。洗浄薬を歯根管に５分間入れ、除去し、続いて、１ｍＬの滅菌食塩溶液で洗浄する。
【０１７０】
歯根管を洗浄し、消毒する６通りの洗浄処理の有効性は、走査型電子機械（ＳＥＭ）を使用して歯根管の高倍率顕微鏡写真画像で評価する。ＳＥＭに用いるために、歯の組織を１０％ホルマリン溶液中、１８℃で２４時間固定することで歯を準備する。次いで、歯を四酸化オスミウム（１％ｖ／ｖ）中で２時間、後固定し、その後、段階的な一連のエタノール溶液中で脱水する（２０％、５０％、７０％、９０％、それぞれ１５分間、続いて、１００％エタノール３×１０分）。次いで、それらの歯を溶液から取り出し、ヘキサメチルジスチラザン(hexamethyldistilazane)に５分間入れ、脱水した試料を固定する。歯の
切片を乾燥用濾紙上で乾燥させる。乾燥させた試料を導電性カーボンセメントまたは急速硬化タイプのアラルダイトのいずれかでアルミニウムステレオスキャンスタブ上に取り付ける。取り付けた乾燥試料をＰｏｉａｒｏｎ  Ｅ５０００スパッターコーターで金／パラジウムの２０〜３０ｍｍ金属薄層でコーティングし、Ｑｕｉｔａ  ２００  ＳＥＭで見る。デジタル画像解析ソフトウェアを使用して倍率×２，０００にてＳＥＭ写真を得る。６０個の試料全て（それぞれ２つに分けた）を調べ、顕微鏡写真画像をＳＥＭと接続したエイサー(Acer)社製コンピュータにデジタルファイルとして保存する。歯根管それぞれをそのままスキャニングして大まかな表面トポグラフィーの概観を得る。各試料の大まかな表面トポグラフィーの特徴を示す代表的な範囲の顕微鏡写真を撮影する。歯根管象牙質表面をスメア層および微生物の存在について、尺度０〜４を用いる半定量的な視覚的判定基準を用いて評価する。
【０１７１】
歯根管を洗浄し、消毒するモリンダ・シトリフォリアおよび洗浄処理の有効性を半定量的な判定基準を用いて評価する：
０：歯根管から微生物およびスメア層は除去されず。
１：微生物およびスメア層の５０％未満の除去。
２：微生物およびスメア層の約５０％除去。
３：微生物およびスメア層の完全除去ではないが、５０％を上回る除去。
４：微生物およびスメア層の完全除去。
【０１７２】
３．モリンダ・シトリフォリアの口腔組織とのインビトロでの生体適合性を評価する。
モリンダ・シトリフォリアの急性毒性を評価するために、ラットにおいて毒性試験を実施した。１５０００ｍｇ／ｋｇを胃管栄養法によって投与した。処置後１４日間動物を観察した。全ての動物が生存し、不都合な臨床的徴候は示さなかった。検視後、臓器において著しい毒性の徴候は見られなかった。
【０１７３】
モリンダ・シトリフォリアのアレルギーに起因する危険性を評価するために、モルモットを用いて２つの試験を実施した。両方の試験デザインに、誘導段階および休息期間、その後のモリンダ・シトリフォリアの抗原投与を含めた。第１の試験には、各群６動物からなる２試験群、陽性対照群および陰性対照群を含めた。抗原投与後、動物を２４時間観察した。この試験ではモリンダ・シトリフォリアに対するアレルギー反応は全く見られなかった。第２の試験には、４５匹のモルモットを含めた。この試験は、種々の形および濃度のモリンダ・シトリフォリアを用いるいくつかの試験群からなり、陰性対照群を加えた。試験群を１週間に３回、２週間の間誘導した。３２日の休息後、全ての動物に抗原投与し、アレルギー応答の症状について観察した。抗原投与後、動物のどのノニ群にも陽性アレルギー反応は見られなかった。
【０１７４】
モリンダ・シトリフォリアの全身の安全性をさらに評価するために、ラットにおいて１３週間の経口毒性試験を実施した。８０匹のスプラグ・ドーリーラットを４群；対照群お
よび３用量群に振り分けた。胃管栄養法による１日用量を、０．４ｍＬ／ｋｇ、４ｍＬ／ｋｇおよび８ｍＬ／ｋｇとした。動物を不都合な臨床的徴候、摂餌量および体重増加について観察した。加えて、試験の終わりに血液学および臨床化学用に血液サンプルを採取した。さらに、選択臓器重量を測定し、５５臓器の組織サンプルを顕微鏡検査用に採取した。全ての群が、体および臓器重量、摂餌量、臨床検査、血液化学、血液学的測定および組織検査において処置による差異を示さなかった。
【０１７５】
モリンダ・シトリフォリアについての第２の１３週間経口毒性試験を実施した。この試験は、先の１３週間の試験よりも高用量を対象とする。この試験は３用量群を含めた。評価したサンプルは、単一濃度のモリンダ・シトリフォリア、２．５倍濃縮モリンダ・シトリフォリアおよび４倍濃縮モリンダ・シトリフォリアであった。濃縮サンプルを使用して５０ｍＬ／ｋｇ体重および８０ｍＬ／ｋｇ体重に相当する投与に達した。第２の１３週間試験についてのプロトコールおよび測定は、最初の試験と同様とした。この試験の結果は、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）が４倍濃縮モリンダ・シトリフォリア２０ｍＬ／ｋｇ／日を上回ったことを証明している。これはモリンダ・シトリフォリア８０ｍＬ／ｋｇ／日に相当する。考え方によっては、この量は動物の体重の８％である。安全な消費の上限は、これらの試験からまだ決定されていない。このデータは、モリンダ・シトリフォリアが有効な量において安全に消費され得ることを示している。
【０１７６】
既に実施した生体適合性試験のほかに、モリンダ・シトリフォリアを歯科材料として使用する前に、その安全性を評価するのに使用できるいくつかのスクリーニング試験がある。歯科材料の生体適合性を判定するためのスクリーニング試験は、ＩＳＯによって明記されている。ＩＳＯは、国家標準化団体（ＩＳＯメンバー団体）の世界的規模の連合組織である。ＩＳＯ  ７４０５規格［国際標準化機構  ２００３］は、具体的には歯科材料を対象とし、ＩＳＯ  １０９９３規格［国際標準化機構  ２００３］は、具体的には歯科材料も含む医療用具を対象としている。国際標準規格は、米国歯科医師会  ＡＮＳＩ−ＡＤＡ文書番号４１［承認プログラムガイドライン，１９９８；米国歯科医師会，１９９７］、英国規格(British Standard)  ５７３６［１９８９］およびドイツ規格協会(Deutches Institut fur Normung)  ＤＩＮ  Ｖ  １３  ９３０［１９９６］をはじめとする国家規格
の調和および組合せである。ＩＳＯは、歯科治療の実施において認可を受けた人が使用するために特別に調製されおよび／または提供される物質または物質の組合せおよび／またはその関連手順手法として歯科材料を規定する。医療用具の生物学的評価と題するＩＳＯ
１０９９３の規定されている主要目的は、ヒトの保護である［国際標準化機構，２００３］。この規格は、医療または歯科材料および機器の安全性に関する生物学的応答の評価に使用すべき試験の選択についての最新の全体的な指針書である。ＩＳＯ  ７４０５は、歯科用医療用具の生体適合性の前臨床評価−歯科材料の試験方法［国際標準化機構，２００３］と題されている。これは、歯科治療に使用される材料の前臨床試験に関し、ＩＳＯ
１０９９３を補うものである。
【０１７７】
ガイドライン  ＩＳＯ  １０９９３およびＩＳＯ  ７４０５では、歯科材料の生物学的評価についての標準的技法を推奨している。手短に言えば、これらには、以下のことが含まれる；（ｉ）材料の使用目的および材料もしくはその成分の既知または想定毒性プロフィールに基づいて適切な試験を選択することが歯科材料製造者に対して課せられる。（ii）製造者は、費用、経験または他の理由から３つの細胞傷害性試験のうちの１つを別のものよりも優先的に選択してよい。（iii）新規材料は、大規模な動物実験および臨床試験
に先立ち、初期細胞毒性試験および二次的組織スクリーニング試験を使用して評価しなくてはならない。（iv）試験の結果は、常に、材料について製造者の定めた用途を考慮して解釈されなければならない。
【０１７８】
本発明者らは、この調査提案の段階IIを達成するために、ＩＳＯ推奨の生物学的試験プ
ログラムの第１段階に従ってモリンダ・シトリフォリアを評価することを意図する。これらの試験が好結果であれば、次いで、その後の追跡調査で生物学的試験プログラムの他の前臨床段階を行う。
【０１７９】
マウス繊維芽細胞永久細胞系（クローン  Ｌ−９２９）は、異なる研究室および材料間での細胞傷害性テストの良好な再現性の手段を提供してきた。この細胞系は増殖させることが容易であり、歯科材料の生物学的スクリーニング用に広く使用されている。Ｌ−９２９細胞系を、ダルベッコ改変イーグル培地（ＶＷＲ，  Ｓｕｗａｎｅｅ，  ＧＡ，  ＵＳＡ）、１０％ウシ胎児血清（ＶＷＲ，  Ｓｕｗａｎｅｅ，  ＧＡ，  ＵＳＡ）ならびに１％ペニシリンおよびストレプトマイシン  （ＶＷＲ，  Ｓｕｗａｎｅｅ，  ＧＡ，  ＵＳＡ）を使用して５０ｍｌ培養皿でコンフルエンスまで増殖させる。試験期間を通じて、細胞培養物を５％二酸化炭素のインキュベーター内で３７℃にて維持する。試験直前に、細胞をニュートラルレッド生体染色色素染剤（ＶＷＲ，  Ｓｕｗａｎｅｅ，  ＧＡ，  ＵＳＡ）で染色する。無菌法を用いて、寒天の薄層を調製し、細胞培養物の上に置く。酢酸セルロースミリポアフィルターをコンフルエントな細胞培養物に接触させて置く。モリンダ・シトリフォリアの濃縮液を１０倍濃度（投与量；１×、１０×、１００×および１，０００×）に希釈し、５０μｌをフィルター上に加える。各濃度に対して、５反復試験分を準備する。試験時間は２４時間とする。この間に、浸出される物質が０．４５μｍフィルター孔を通して拡散し、細胞に細胞傷害性作用を及ぼすはずである。モリンダ・シトリフォリア−細胞接触範囲間の試験フィルターの外観を評価システムに従って記録し、細胞傷害性反応を分類する。モリンダ・シトリフォリアから浸出される毒性物質の存在は、細胞が溶解するにつれて、細胞内で色素が喪失することで明らかになる。この簡易な戦略の、インビトロで材料の細胞傷害性による危険性を調べ、これをインビボ系へと一般化する能力は、結果を解釈することが容易であるために功を奏してきた。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月25日(2010.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モリンダ・シトリフォリア果実、モリンダ・シトリフォリア果実抽出物、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアオイル、モリンダ・シトリフォリア葉粉末、およびモリンダ・シトリフォリア葉抽出物からなる群から選択される、有効量の加工モリンダ・シトリフォリア製品と、
界面活性剤と、
ペパーミント油、ウィンターグリーン油、スペアミント油、クローブ芽油、パセリ油、ユーカリ油、メントール、メンタン、アネトール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、桂皮、酢酸１−メチル、セージ、オイゲノール、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトールアセチル、シナモン、バニラ、チモール、リナロール、桂皮アルデヒドグリセロールアセタール、Ｎ−置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、および３，１−メトキシプロパン１，２−ジオールからなる化合物の群から選択される担体と、
二酸化塩素、フッ化物、アルコール、トリクロサン、臭化ドミフェン、セチルプリジニウム塩素、乳酸カルシウム、乳酸カルシウム塩、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、塩化セチルピリジウム、亜鉛塩、ピロリン酸塩、１−ヒドロキシエタン−１，２−ジホスホン酸、１−ホスホノプロパン−１，２，３−トリカルボン酸、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸、および環状アミノホスホン酸からなる群から選択される活性化合物と、
を含む、口腔ケアを推進する組成物。
【請求項２】
担体が、乳化剤、アルコール、甘味料、増粘剤、沈殿防止剤、収れん剤および調色薬抽出物、矯味矯正物、研磨剤または光沢剤、脱臭剤、保存料、矯味緩衝剤、増白剤、創治癒および炎症阻害物質、着色剤、染料、顔料、研磨剤、光沢剤、抗菌剤、曇り剤、ゲル化剤、予防ペースト、ｐＨ緩衝剤およびそれらの組合せからなる群から選択される成分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
担体が、グリセリン、食用多価アルコール、ポリオールおよびそれらの組合せからなる群から選択される物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ポリオールが、グリセロール、プロピレングリコール、プロピレングリコールグリセロール、ポリエチレングリコール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
担体がさらに、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、スペアミント油、クローブ芽油、パセリ油、ユーカリ油、メントール、メンタン、アネトール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、桂皮、酢酸１−メチル、セージ、オイゲノール、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトールアセチル、シナモン、バニラ、チモール、リナロール、桂皮アルデヒドグリセロールアセタール、Ｎ−置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、３，１−メトキシプロパン１，２−ジオールおよびそれらの組合せからなる化合物の群から選択される追加の香味剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
さらに、二酸化塩素、フッ化物、アルコール、トリクロサン、臭化ドミフェン、セチルプリジニウム塩素、乳酸カルシウム、乳酸カルシウム塩、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、塩化セチルピリジウム、亜鉛塩、ピロリン酸塩、１−ヒドロキシエタン−１，２−ジホスホン酸、１−ホスホノプロパン−１，２，３−トリカルボン酸、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸、環状アミノホスホン酸およびそれらの組合せからなる群から選択される活性化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、練り歯磨き粉、ゲル、マウスウォッシュ、マウスリンス、ガム、マウススプレー、トローチ剤、歯肉縁下洗浄液、被覆ファイバーフロス、歯ブラシの毛、隣接歯間用デンタルブラシ、局所適用溶液、キャンディガムドロップ、キャンディ片、キャンディバー、およびヌガーまたはそれらの組合せの形である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
甘味料が、サッカリン、フルクトース、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセサルフェーム、シクラメート塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
曇り剤が、クエン酸カルシウム、ウッド・ロジンのエステル、植物ガムエマルション、トリカプリルグリセリド／トリカプリン酸グリセリド、グアーガム、アラビアガムおよび高安定性オイルからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
研磨剤または光沢剤が、胡粉、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ピロリン酸カルシウム、微粒子合成樹脂、シリカ、酸化アルミニウム、酸化アルミニウム三水和物、ヒドロキシアパタイト、不溶性のメタリン酸ナトリウム微粒子、キセロゲルシリカ、ヒドロゲルシリカ、沈降シリカ、酸化アルミニウム三水和物および微粒子酸化アルミニウムならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
保存料および抗菌剤が、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ブロモクロロフェン、フェニルサリチル酸エステル、チモール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
ｐＨ緩衝剤が、第一、第二または第三アルカリリン酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
担体が、アラントイン、尿素、アズレン、カモミール活性物質、アセチルサリチル酸誘導体およびそれらの組合せからなる群から選択される創治癒および炎症阻害物質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ゲル化剤が、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸塩、ポリサッカライド、ポリサッカライド誘導体、タンパク質、タンパク質誘導体、ポリアルキレンオキシドおよびヒュームドシリカからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが組成物重量の約８−３３パーセントで含まれ、前記担体が組成物重量の約７５−９０パーセントで含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが組成物重量の約５−２５パーセントで含まれ、前記担体がグリセリン、炭酸カルシウム、およびシリカを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記グリセリンが担体重量の１０−５０パーセントで含まれ、前記炭酸カルシウムが担体重量の２０−４０パーセントで含まれ、前記シリカが担体重量の約２０−４０パーセントで含まれる、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
口腔疾患および歯疾患を治療および予防するための組成物を製造する方法であって、
モリンダ・シトリフォリア果実、モリンダ・シトリフォリア果実抽出物、モリンダ・シトリフォリア果汁濃縮物、モリンダ・シトリフォリアオイル、モリンダ・シトリフォリア葉粉末およびモリンダ・シトリフォリア葉抽出物からなる群から選択される、有効量のモリンダ・シトリフォリア製品を提供し、
界面活性剤と、
ペパーミント油、ウィンターグリーン油、スペアミント油、クローブ芽油、パセリ油、ユーカリ油、メントール、メンタン、アネトール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、桂皮、酢酸１−メチル、セージ、オイゲノール、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトールアセチル、シナモン、バニラ、チモール、リナロール、桂皮アルデヒドグリセロールアセタール、Ｎ−置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、および３，１−メトキシプロパン１，２−ジオールからなる化合物の群から選択される担体と、
二酸化塩素、フッ化物、アルコール、トリクロサン、臭化ドミフェン、セチルプリジニウム塩素、乳酸カルシウム、乳酸カルシウム塩、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、塩化セチルピリジウム、亜鉛塩、ピロリン酸塩、１−ヒドロキシエタン−１，２−ジホスホン酸、１−ホスホノプロパン−１，２，３−トリカルボン酸、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸、および環状アミノホスホン酸からなる群から選択される活性化合物とを、前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアと混合し、口腔ケア組成物を製造する、
ことを含む方法。
【請求項１９】
担体が、乳化剤、アルコール、甘味料、増粘剤、界面活性剤、沈殿防止剤、収れん剤および調色薬抽出物、矯味矯正物、 研磨剤または光沢剤、脱臭剤、保存料、矯味緩衝剤、増白剤、創治癒および炎症阻害物質、着色剤、染料、顔料、研磨剤、光沢剤、抗菌剤、曇り剤、ゲル化剤、予防ペースト、ｐＨ緩衝剤、グリセリン、食用多価アルコール、ポリオールおよびそれらの組合せからなる群から選択される成分を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ポリオールが、グリセロール、プロピレングリコール、プロピレングリコールグリセロール、ポリエチレングリコール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マンニトールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
担体が、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、スペアミント油、クローブ芽油、パセリ油、ユーカリ油、メントール、メンタン、アネトール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、桂皮、酢酸１−メチル、セージ、オイゲノール、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトールアセチル、シナモン、バニラ、チモール、リナロール、桂皮アルデヒドグリセロールアセタール、Ｎ−置換ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、３，１−メトキシプロパン１，２−ジオールおよびそれらの組合せからなる化合物の群から選択される香味剤を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
担体がさらに、二酸化塩素、フッ化物、アルコール、トリクロサン、臭化ドミフェン、セチルプリジニウム塩素、乳酸カルシウム、乳酸カルシウム塩、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、塩化セチルピリジウム、亜鉛塩、ピロリン酸塩、１−ヒドロキシエタン−１，２−ジホスホン酸、１−ホスホノプロパン−１，２，３−トリカルボン酸、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸、環状アミノホスホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される活性化合物を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
組成物が、練り歯磨き粉、ゲル、マウスウォッシュ、マウスリンス、ガム、マウススプレー、トローチ剤、歯肉縁下洗浄液、被覆ファイバーフロス、歯ブラシの毛、隣接歯間用デンタルブラシ、局所適用溶液、キャンディガムドロップ、キャンディ片、キャンディバー、およびヌガーまたはそれらの組合せの形である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
甘味料が、サッカリン、フルクトース、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセサルフェーム、シクラメート塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
曇り剤が、クエン酸カルシウム、ウッド・ロジンのエステル、植物ガムエマルション、トリカプリルグリセリド／トリカプリン酸グリセリド、グアーガム、アラビアガムおよび高安定性オイルからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
研磨剤または光沢剤が、胡粉、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ピロリン酸カルシウム、微粒子合成樹脂、シリカ、酸化アルミニウム、酸化アルミニウム三水和物、ヒドロキシアパタイト、不溶性のメタリン酸ナトリウム微粒子、キセロゲルシリカ、ヒドロゲルシリカ、沈降シリカ、酸化アルミニウム三水和物および微粒子酸化アルミニウムならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
保存料および抗菌剤が、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ブロモクロロフェン、フェニルサリチル酸エステル、チモール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
ｐＨ緩衝剤が、第一、第二または第三アルカリリン酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
創治癒および炎症阻害物質が、アラントイン、尿素、アズレン、カモミール活性物質、アセチルサリチル酸誘導体およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記ゲル化剤がポリカルボン酸、ポリカルボン酸塩、ポリサッカライド、ポリサッカライド誘導体、タンパク質、タンパク質誘導体、ポリアルキレンオキシドおよびヒュームドシリカからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが組成物重量の約８−３３パーセントで含まれ、前記担体が組成物重量の約７５−９０パーセントで含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが組成物重量の約１０−５０パーセントで含まれ、前記担体が組成物重量の約４８−８８パーセントで含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
前記の有効量のモリンダ・シトリフォリアが組成物重量の約５−２５パーセントで含まれ、前記担体がグリセリン、炭酸カルシウム、およびシリカを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
前記グリセリンが担体重量の１０−５０パーセントで含まれ、前記炭酸カルシウムが担体重量の２０−４０パーセントで含まれ、前記シリカが担体重量の約２０−４０パーセントで含まれる、請求項３３に記載の方法。