(57)【要約】      （修正有）【課題】中枢神経系疾患の治療薬メチルフェニデートを、経口投与で最大の効果及び最小の乱用とするための投薬剤形の提供。【解決手段】２群の粒子を含んでなる、メチルフェニデートの投薬剤形であって、各々が該薬物を含有し、かつ、ａ）該第一群の粒子が摂取時に該薬剤の即時の服用量を与え、そして、ｂ）該第二群の粒子が被覆された粒子を含んでなり、該被覆された粒子が１つまたはそれ以上の結合剤と混合して重量で２％から７５％までの該薬物を含んでなり、該被覆が該摂取後２時間から７時間まで遅らせて該薬物の服用量を与えるために十分な量の製薬学的に許容しうるアンモニオメタクリレートを含んでなる投薬剤形。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２群の粒子を含んでなる、メチルフェニデート剤の経口投与のための投薬剤形であって、各々が該薬物を含有し、かつ
ａ）該第一群の粒子が哺乳類による摂取時に該薬剤の即時の服用量を与え、そして
ｂ）該第二群の粒子が被覆された粒子を含んでなり、該被覆された粒子が１つまたはそれ以上の結合剤と混合して重量で２％から７５％までの該薬物を含んでなり、該被覆が該摂取後２時間から７時間まで遅らせて該薬物の服用量を与えるために十分な量の製薬学的に許容しうるアンモニオメタクリレートを含んでなる、投薬剤形。
【請求項２】
該第一群の粒子が粉末形態のメチルフェニデートの製薬学的に許容しうる塩を含んでなる請求の範囲１の投薬剤形。
【請求項３】
該第二群の粒子がメチルフェニデートの製薬学的に許容しうる塩を含んでなる被覆された粒子を含んでなる請求の範囲１の投薬剤形。
【請求項４】
該第一群の粒子中のメチルフェニデートの該製薬学的に許容しうる塩の量が該粒子の重量に基づいて重量で２％から９９％までである請求の範囲２の投薬剤形。
【請求項５】
メチルフェニデートの該製薬学的に許容しうる塩がｄｌ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を含んでなる請求の範囲４の投薬剤形。
【請求項６】
メチルフェニデートの該製薬学的に許容しうる塩がｄｌ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を含んでなる請求の範囲３の投薬剤形。
【請求項７】
該第二群の粒子がコポリマーの総重量に基づいて重量で２０％から重量で５０％までの充填剤を含んでなる請求の範囲１の投薬剤形。
【請求項８】
該充填剤がタルク、コロイドシリカ、ヒュームドシリカ、石膏及びグリセリンモノステアレートよりなる群から選択される請求の範囲７の投薬剤形。
【請求項９】
該充填剤がタルクである請求の範囲８の投薬剤形。
【請求項１０】
タルクの量がコポリマーの総重量に基づいて重量で３５％から４５％までである請求の範囲９の投薬剤形。
【請求項１１】
タルクの量がコポリマーの総重量に基づいて重量で３８％から４２％までである請求の範囲１０の投薬剤形。
【請求項１２】
タルクの量がコポリマーの総重量に基づいて重量で４０％である請求の範囲１１の投薬剤形。
【請求項１３】
アンモニオメタクリレートコポリマーがアクリル酸基と第四級アンモニウム基を１０：１から５０：１までの比率で含んでなる請求の範囲１の投薬剤形。
【請求項１４】
該比率が１５：１から４５：１までである請求の範囲１３の投薬剤形。
【請求項１５】
該比率が１５：１から２０：１までである請求の範囲１４の投薬剤形。
【請求項１６】
該比率が３０：１から４０：１までである請求の範囲１４の投薬剤形。
【請求項１７】
重合単位として３０：１から４０：１までの比率のアクリル酸基とトリメチルアンモニオエチルメタクリレートを含んでなる第一のアンモニオメタクリレートコポリマー及び重合単位として１５：１から２０：１までの比率のアクリル酸基とトリメチルアンモニオエチルメタクリレートを含んでなる第二のアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでなる請求の範囲１の投薬剤形。
【請求項１８】
該第一コポリマー対該第二コポリマーの比率が９０：１０から９９：１までである請求の範囲１７の投薬剤形。
【請求項１９】
該第一コポリマー対該第二コポリマーの比率が９３：７から９７：３までである請求の範囲１８の投薬剤形。
【請求項２０】
該第一コポリマー対該第二コポリマーの比率が９５：５である請求の範囲１９の投薬剤形。
【請求項２１】
該遅延が３時間から６時間までである請求の範囲１の投薬剤形。
【請求項２２】
該遅延が４時間から５時間までである請求の範囲１の投薬剤形。
【請求項２３】
メチルフェニデート剤の毎日１回の経口投与のための投薬剤形であって、
ａ）１つまたはそれ以上の結合剤と混合して、重量で２％から重量で９９％までの該メチルフェニデート剤を含んでなる粒子、
ｂ）投与後２時間から７時間まで遅らせて該メチルフェニデートの服用量を与えるために十分な量のアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでなる、該メチルフェニデート剤の外側の被覆、及び
ｃ）該被覆の外側表面上の、投与時に該メチルフェニデートの即時の服用量を与えるための、該メチルフェニデート剤を含んでなる層、
を含んでなる投薬剤形。
【請求項２４】
該メチルフェニデートがｄｌ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩である請求の範囲２３の投薬剤形。
【請求項２５】
該メチルフェニデートがｄ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩である請求の範囲２３の投薬剤形。
【請求項２６】
該被覆が重合単位として３０：１から４０：１までの比率のアクリル酸基とトリメチルアンモニオエチルメタクリレートを含んでなる第一のアンモニオメタクリレートコポリマー及び重合単位として１５：１から２０：１までの比率のアクリル酸基とトリメチルアンモニオエチルメタクリレートを含んでなる第二のアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでなる請求の範囲２３の投薬剤形。
【請求項２７】
各々がｄ−トレオ−メチルフェニデートを含有する２群の粒子を含んでなるｄ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の経口投与のための投薬剤形であって、かつ
ａ）該第一群の粒子がｄ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を含んでなり、そして哺乳類による摂取時に該ｄ−トレオ−メチルフェニデートの即時の服用量を与え、そして
ｂ）該第二群の粒子が被覆された粒子を含んでなり、該被覆された粒子が１つまたはそれ以上の結合剤と混合して重量で２％から７５％までのｄ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を含んでなり、該被覆が該摂取後２時間から７時間まで遅らせて該ｄ−トレオ−メチルフェニデートの服用量を与えるために十分な量の製薬学的に許容しうるアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでなる、投薬剤形。
【請求項２８】
該アンモニオメタクリレートコポリマーが２：１：０．１の比率のメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びＴＡＭＣｌの第一コポリマー及び２：１：０．２の比率のメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びＴＡＭＣｌの第二コポリマーを含んでなる請求の範囲２３の投薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の改善された投薬に関する。特に、本発明は単一投薬単位の投与により２またはそれ以上の有効な、時間を隔てた服用量を与えることができる薬剤の改善された投薬に関する。第二及びあらゆる後の服用量は投与後に時間を遅らされる。予測できるインビトロ放出時間に基づいて、適切な時間でインビボで遅延服用量を送達するように投薬剤形を調合することができる。
【０００２】
本発明の投薬剤形及び方法はメチルフェニデート塩酸塩の投与のため、特に単一異性体ｄ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の投与のために特に適している。
【０００３】
即時服用量及び遅延第二服用量を含有する投薬剤形の投与は、特にある種の中枢神経系疾患を処置するためにメチルフェニデートが用いられる場合、乱用の可能性を減少し、投与の便利さを向上し、そして良好な患者のコンプライアンスをもたらす。
【背景技術】
【０００４】
子供において一般に診断される神経系疾患の注意欠陥障害（ＡＤＤ）は、通例、メチルフェニデート塩酸塩（例えば、ＲｉｔａｌｉｎＲ（商標）として市販されている）で処置される。ＡＤＤの症状は散漫性及び衝動性を含む。注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）と呼ばれる関連疾患はさらに多動の症状を特徴とし、同様にメチルフェニデート塩酸塩で処置される。また、メチルフェニデート剤は後天性免疫不全症候群（エイズ）またはエイズ関連疾患にかかっている患者における認知低下を処置するためにも用いられている。例えば、非特許文献１；非特許文献２を参照。
【０００５】
メチルフェニデードは以下のように：
【化１】
2010265299.tif 000002
の４種の別個の光学異性体として存在し、ここで、Ｒ２はフェニルである。通例、製薬学的に許容しうる塩類が臨床的に投与される。本発明により同様に投与することができる他のフェニデート剤は、上記の構造中のメチル基がＣ２−Ｃ４アルキルで置き換えられ、そしてＲ２が場合によりＣ１−Ｃ４で置換されていてもよいものを含む。
【０００６】
臨床的に、通例、メチルフェニデート塩酸塩の鏡像異性体のトレオ対がＡＤＤ及びＡＤＨＤの処置のために投与されている。塩酸塩は一般に単に「メチルフェニデート」と呼ばれる。他に示されないかぎり、「メチルフェニデート」という用語はメチルフェニデート及びメチルフェニデート塩酸塩を初めとするその製薬学的に許容しうる塩類を含むように本明細書において広範囲に用いられる。
【０００７】
メチルフェニデートのトレオラセミ化合物（鏡像異性体対）はアンフェタミンの薬理活性に質的に類似した活性を有する穏やかな中枢神経系刺激剤である。メチルフェニデートのｄｌ−トレオラセミ化合物の使用と関係する望ましくない副作用は、食欲不振、体重減少、不眠、目眩及び気分変調を含む。さらに、ＩＩ級分類表所持規制薬品であるラセミ化合物は、静脈内にまたは吸入もしくは摂取により投与された場合に多幸作用を引き起こし、従って、高い乱用のおそれを伴う。
【０００８】
Ｓｒｉｎｉｖａｓ等はＡＤＨＤを患っている子供へのｄｌ−トレオ−、ｄ−トレオ及びｌ−トレオ−メチルフェニデートの投与を研究し、ｄｌ−トレオ−メチルフェニデートの薬力学的な活性がｄ−トレオ異性体にあることを報告した（非特許文献３）。それ故、通例、ｄｌ−トレオ−メチルフェニデートが治療的に用いられるが、このラセミ化合物は、明らかに薬剤の薬理効果にいかなる重要な寄与もしないが、関連した副作用に寄与すると思われるｌ異性体を含む。従って、薬剤の活性のあるｄ−トレオ形のみを投与することが望ましい。
【０００９】
さらなる問題は、ｄｌ−トレオメチルフェニデートで処置されている子供が、通例、一日の間に１またはそれ以上の服用量を取らなければならないことである。これは、違法使用のために盗まれる可能性があるという危険を伴って、学校敷地内で所持規制薬品を保管しなければならない学校管理者に問題をもたらす。さらに、子供が学校で薬剤を取らなければならない場合に仲間からのひやかしにより精神的打撃を受ける可能性がある。
【００１０】
ｄｌ−トレオメチルフェニデートの徐放性製剤が開発されており、それらは一日の間にわたって薬剤を徐々に放出する。しかしながら、徐放性製剤を用いる場合、薬剤の最大血漿濃度がより低いことが認められている。ある研究では、メチルフェニデートの徐放性製剤が通常の投薬剤形より低い効能を有することが示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ、Ｇ．、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｍｅｄ．２５（１）：２１−３７（１９９５）
【非特許文献２】Ｈｏｌｍｅｓ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５０：５−８（１９８９）
【非特許文献３】Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、５２：５６１−５６８（１９９２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
最大の効果及び最小の乱用の可能性でメチルフェニデートを送達するための方法に対する必要性が以前としてある。さらに、１投与で、最大限に有効なメチルフェニデートの最初の放出及びそれに続いて予測できる遅延期間で第二の放出をもたらす投薬剤形が必要とされることが認められている。これにより、望ましくない副作用を最小限に抑え、そして投与の容易さを最大にしながら、第二の服用量の窃盗または損失の危険が除かれる。本発明はこれら及び他の重要な目的に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一つの態様として、各々メチルフェニデート剤を含有する２群の粒子を含有する投薬剤形を含んでなるメチルフェニデート剤の経口投与のための治療組成物を提供する。「粒子」という用語は、本明細書において用いられる場合、ペレット、顆粒等を含む。第一群の粒子は哺乳類による摂取時にメチルフェニデード剤の実質的に即時の投与量を与える。また、第一群の粒子は被覆及び／またはシーラントも含んでなることができる。第二群の粒子は被覆された粒子を含んでなり、それらは１またはそれ以上の結合剤と混合して第二群の粒子の重量で約２％から約７５％まで、好ましくは約２．５％から約５０％まで、より好ましくは約５％から約２０％までのメチルフェニデート剤を含んでなる。被覆は第二投与量の放出前に摂取後約２時間から約７時間までの遅延をもたらすために十分な量の製薬学的に許容しうるアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでなる。必要な場合、同様に被覆されるが、さらなる遅延の後に投薬量を与えるために十分な量のアンモニオメタクリレートコポリマー被覆を有するさらなる粒子により１またはそれ以上の追加服用量を送達することができる。メチルフェニデート及びメチルフェニデート塩酸塩を初めとするその製薬学的に許容しうる塩類を本発明の投薬剤形に調製することができる。
【００１４】
本発明の一つの態様として、第一群の粒子はメチルフェニデート剤を含んでなり、哺乳類による摂取時にメチルフェニデート剤の実質的に即時の服用量を与える。第一群の粒子は被覆及び／またはシーラントを含んでなってもよい。第二群の粒子は被覆された粒子を含んでなり、それらは１またはそれ以上の結合剤と混合して粒子の重量で約２％から約７５％まで、好ましくは約２．５％から約５０％まで、より好ましくは約５％から約２０％までのメチルフェニデート剤を含んでなる。被覆は摂取後約２時間から約７時間まで遅らせてメチルフェニデートの服用量を与えるために十分な量の製薬学的に許容しうるアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでなる。
【００１５】
例えば、第一群の粒子は粉末形態のメチルフェニデート塩酸塩のようなメチルフェニデートの製薬学的に許容しうる塩またはメチルフェニデート塩を含有する被覆もしくは非被覆粒子を含んでなることができる。各群の粒子中のメチルフェニデート塩の量は、薬剤が投与される患者の投薬量要求により変わる可能性がある。通例、メチルフェニデート剤の毎日の投薬量要求は１日当たり約１ｍｇから約５０ｍｇまで、好ましくは約２ｍｇから約２０ｍｇまで、より好ましくは１日当たり約２．５から約１２ｍｇまでである。投与される実際の投薬量は慣例事項として担当医師により決定される。従って、被覆並びに／または任意の賦形剤及び他の添加剤の量により、メチルフェニデート剤の量は例えば第一群の粒子の重量で約２％から約９９％までであってもよい。メチルフェニデート剤に加えて、第二群の粒子は疎水性充填剤のような充填剤、１つまたはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマー並びに任意の賦形剤及び他の添加剤を含んでなる。充填剤は第二群の粒子の総重量に基づいて、例えば、重量で約３５％から約４５％までの量で存在することができる。
【００１６】
本発明の別の態様は、処置を必要とする患者において例えばＡＤＤ、ＡＤＨＤまたはエイズ関連痴呆のような疾病を処置するための方法を提供する。この処置はメチルフェニデート塩酸塩のようなメチルフェニデート剤の毎日１回の経口投与を与える投薬剤形を患者に投与することを含んでなる。投薬剤形は各々メチルフェニデート剤を含有する少なくとも２群の粒子を含んでなる。第一群の粒子は適切な毎日の投薬量により重量で約２％から約９９％までのメチルフェニデート剤を含んでなり、哺乳類による摂取時にメチルフェニデートの実質的に即時の服用量を与える。第一群は被覆及び／またはシーラントを含んでなってもよい。第二群の粒子は被覆された粒子を含んでなる。被覆された粒子は１またはそれ以上の結合剤と混合したメチルフェニデート剤を含んでなり、その場合、メチルフェニデート剤の量は第二群の粒子の重量で約２％から約７５％まで、好ましくは約２．５％から約５０％まで、より好ましくは約５％から約２０％までであり、被覆は摂取後約２時間から約７時間まで遅らせてメチルフェニデートの服用量を与えるために十分な量のアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでなる。２群の粒子の成分は上記のように変わることができる。必要な場合、最初の服用量を遅延服用量と別々に投与することができる。
【００１７】
本発明のさらなる態様はｄ−トレオ−メチルフェニデートの製薬学的に許容しうる塩の２服用量を単一投薬剤形で経口投与するための投薬剤形を提供する。投薬剤形は１またはそれ以上の結合剤と混合して約２％から約７５％まで、好ましくは約２．５％から約５０％まで、より好ましくは約５％から約２０％までのｄ−トレオ−メチルフェニデート塩を内部に含有する粒子を含んでなる。粒子はメチルフェニデート塩の外側に被覆を有し、それは内部に含まれるｄ−トレオ−メチルフェニデート塩の放出を摂取後約２時間から約７時間まで遅らせるために十分な量のアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでなる。また、投薬剤形は、投与時にｄ−トレオ−メチルフェニデート塩の実質的に即時の服用量を与えるために、被覆の外側に、外層中の全ての成分の重量に基づいて重量で約２％から約９９％までのｄ−トレオ−メチルフェニデート塩を含んでなる外層も含んでなる。ｄ−トレオ−メチルフェニデート塩の即時服用量を含んでなる層は、必要な場合、外側シーラント層をさらに含んでなることができる。必要な場合、ｄ−トレオ−メチルフェニデート塩の２服用量はほぼ同一であってもよい。
【００１８】
また、本発明は約２時間から約７時間まで相互から時間的に離れた２つの最大値を有するメチルフェニデートの血漿濃度特性をもたらす投薬剤形も提供する。好ましくは、該最大値の大きさは約３０％のみ、より好ましくは約２０％のみ、最も好ましくは約１０％のみ異なる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明によるある好ましい投薬剤形のインビトロでの時間−濃度の関係（放出特性）を示す。
【図２】図１において示された放出特性により放出される薬剤のインビボでの血漿濃度の概念図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
「メチルフェニデート」は本明細書に用いられる場合、その化合物の４種全ての光学異性体及びそれらの全ての製薬学的に許容しうる塩類を含む。１またはそれ以上の特定の異性体が意図される場合、異性体はｄ−トレオ、ｌ−トレオ等として示される。混合トレオ異性体を単に「トレオ」として、そしてエリトロ異性体を「エリトロ」として表すことができる。メチルフェニデート剤により処置できる疾患の処置における治療用途には、通例、ｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩が用いられ、一方、本発明ではｄ−トレオメチルフェニデート塩酸塩が好ましい。
【００２１】
説明したように、４種の異性体は異なるレベルの治療活性を示しており、好ましくない副作用を引き起こすことにおいて通例異なることが示されている。本発明は治療効果を最大にし且つ望ましくない副作用を最小限に抑える投薬剤形を提供する。ある好ましい態様として、本発明の投薬剤形はメチルフェニデートの２つのトレオ形の投与をもたらす。特に好ましい態様として、本発明の投薬剤形は２またはそれ以上の服用量であるが単一異性体ｄ−トレオ−メチルフェニデートの投与をもたらす。
【００２２】
本発明の投薬剤形は哺乳類、特にヒトによる経口摂取が意図される。本発明の投薬剤形は少なくとも２服用量のメチルフェニデート剤の投与のために特に適している。最も好ましくは、投薬剤形はｄ−トレオメチルフェニデート塩酸塩のようなｄ−トレオメチルフェニデート剤の２服用量を与える。第二の服用量を哺乳類による投薬剤形の摂取後約２時間から約７時間まで、好ましくは約３時間から約６時間まで、最も好ましくは約４時間から約５時間まで遅らせることができる。これは患者、例えばＡＤＤを処置されている子供が最初の服用量の摂取数時間後の摂取のための別の服用量を携帯する必要を省く。ｌ異性体及びｄ−エリトロ異性体の排除は、不都合な副作用及び／または減少した効果と関係すると主として考えられるメチルフェニデートの形の同時摂取を除く。
【００２３】
本発明により与えられる２服用量の時間的分離を図１におけるように図式的に示すことができる。図１は本発明の投薬剤形のインビトロ薬剤放出特性である。データは時間の関数として薬剤の溶解の割合を測定することにより得られた。本態様では２服用量が与えられる。第一服用量の放出は好ましくは実質的に直ちに；例えば、投与後約３０分以内に起こる。ほとんどまたは実質的にいかなる薬剤放出もない期間の後、第二服用量が放出される。それら２つの放出を「パルス」と呼ぶことができ、そのような放出特性を「拍動性（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）」と呼ぶことができる。
【００２４】
図２は図１の放出特性の結果生じる薬剤の血漿濃度の概念図である。第一服用量による最大濃度Ｃ１はｔ１（→Ｔ１）、好ましくは摂取後約１時間から約３時間まで、最も好ましくは摂取後約２時間で生じる。第一服用量の放出の後に実質的にいかなる薬剤も放出されない期間が続き、それは摂取後約２−６時間、好ましくは３−５時間続く。次に、好ましくは摂取後約６時間であるｔ２で最大濃度Ｃ２で第二服用量が放出される。好ましくは、投与後約６時間までに全薬剤の少なくとも約８０％が放出されている。図２により示される態様において、２つの最大値で放出される薬剤のレベルはほとんど同一である。好ましくは、２つのほぼ同一の服用量が放出される場合、２服用量の放出は２つの最大値を有する血漿濃度特性をもたらし、それは相互から大きさが約４０％のみ、好ましくは約３０％のみ、より好ましくは約２５％のみ異なる。これは関係式：
【数１】
2010265299.tif 000003
により決定される。そのような態様において、最大値が２０％のみ異なることが最も好ましい。しかしながら、２つの放出の最大値が４０％より多く異なる態様は本発明の範囲内である。当業者は各放出における薬剤の適切な相対量を容易に決定することができる。
【００２５】
本発明の投薬剤形はメチルフェニデートの製薬学的に許容しうる塩類を初めとするメチルフェニデート剤の制御された放出をもたらし、それにより即時放出のための最初の服用量を１またはそれ以上の追加服用量の遅延放出と組み合わせることができる。そのような投薬剤形を代わりに「拍動性」投薬剤形と呼ぶことができる。
【００２６】
「即時放出」は本明細書において用いられる場合、摂取後約半時間以内、好ましくは約１５分、より好ましくは摂取後約５分以内の放出を意味する。「遅延放出」は本明細書において用いられる場合、特定の投薬剤形中の薬剤の約１０％のみが放出される期間及びそれに続く約７０％もの、好ましくは約８０％もの、より好ましくは約９０％もの薬剤が放出される、約０．５時間から約２．５時間まで、好ましくは約１．５時間、より好ましくは約１時間の期間を含む薬剤放出特性をさす。「薬剤（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）」及び「薬物（ｄｒｕｇ）」という用語は本明細書において互換的に用いられる。
【００２７】
本発明により、遅延放出投薬剤形を薬物の即時放出をもたらす形と組み合わせることができる。従って、２またはそれ以上の投薬剤形を組み合わせることができ、１つの投薬剤形は患者の毎日の薬剤投薬量の要求の一部を与え、そして次の投薬剤形が患者の毎日の投薬量の要求の追加部分を与える。例えば、薬物を同時に２つの投薬剤形で患者に投与することができ、一方が例えば患者の毎日の薬剤要求の約３０−５０％を与え、そしてもう一方が患者の毎日の要求の残りを与える。あるいはまた、好ましくは、単一投薬剤形を投与することができ、それは患者の毎日の要求のいくらかの部分の即時服用量及び患者の毎日の要求の残りの部分または複数の部分を与えるための１またはそれ以上の遅延服用量を含む。
【００２８】
本発明の投薬剤形は、例えば（本明細書においてｄ−ＭＰＤとも呼ばれる）ｄ−トレオ−メチルフェニデートの製薬学的に許容しうる塩のような薬物の最初の服用量及びそれに続く実質的にいかなる追加薬剤も放出されない休止期間及び次にそれに続く第二服用量の放出をもたらす。必要な場合、第二の放出後にもう一つの実質的に放出のない休止期間及び次にそれに続く第三の服用量を与えることができる。従って、３またはそれ以上の服用量を与える投薬剤形が本発明により意図されている。しかしながら、治療用途には通例２または３服用量を与える投薬剤形が好ましく、２服用量がより好ましい。例えば、第一の服用量は患者の毎日の処方された薬物摂取量の約３０％から約７０％までを与えることができ、そして第二の投与量は約７０％から約３０％までを与える。２つのほぼ同一の服用量が所望される場合、最初の服用量は好ましくは患者の処方された毎日の薬剤摂取量の約４０％から約６０％までを与え、そして第二の服用量は好ましくは約６０％から約４０％までを与える。必要な場合、第一服用量及び第二服用量は患者の処方された毎日の薬物摂取量の約５０％を各々与えることができる。しかしながら、当業者に明らかなように、体における薬剤代謝の作用により各服用量の相対量の調整が必要とされる可能性があり、その結果、例えば、薬物放出と薬剤代謝の間のあらゆる競合を補うために第二服用量は第一服用量より薬物の多くを与えるように調整されなければならない可能性がある。これを図２において認めることができ、それは上に説明したように図１において示されるような放出特性をもたらす投薬剤形で送達されるメチルフェニデート剤のような薬物の血液血漿レベルを示す。
【００２９】
いったん患者により投薬剤形が摂取されると薬物を実質的に即時に放出できる形態にメチルフェニデート剤を組み込むことにより、本発明の投薬剤形におけるメチルフェニデート剤の最初の服用量を与えることができる。そのような形態は例えば粉末、被覆及び非被覆ペレット並びに被覆及び非被覆錠剤を含む。即時放出のための服用量を錠剤またはカプセル投薬剤形態で投与することができ、それらは遅延服用量を含んでもよい。例えば、２群またはそれ以上のペレットを硬質ゼラチンカプセル剤内に合わせるかまたは錠剤に圧縮することができる。粉末を粒状にすることができ、そしてペレット並びに賦形剤及び／または他の添加剤と合わせ、カプセル内に含むかまたは錠剤に圧縮することができる。これら及び他の投薬剤形は当業者によく知られている。
【００３０】
本発明の投薬剤形中のメチルフェニデート剤の遅延服用量は、一つには、アンモニオメタクリレートコポリマー」と呼ばれるある種のコポリマーの使用によりもたらされる。アンモニオメタクリレートコポリマーは第四級アンモニウム基と共にアクリル酸及び／メタクリル酸エステル基を含んでなる。本発明では、薬剤を含有する粒子を被覆するために用いられる配合物中にコポリマーは混和される。
【００３１】
本発明の組成物及び方法において用いられるコポリマー中の「アクリル酸及び／またはメタクリル酸エステル基」は本明細書において集合的に「アクリル酸基」と呼ばれる。アクリル酸基は好ましくはアクリル酸のＣ１−Ｃ６アルキルエステル及びメタクリル酸のＣ１−Ｃ６アルキルエステルから選択されるモノマーから得られる。好ましいものはアクリル酸及びメタクリル酸のＣ１−Ｃ４アルキルエステルである。適当なモノマーは例えばアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸エチルを含む。アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルが好ましく、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルを含有するコポリマーが非常に好ましい。また好ましくは、コポリマーは約１５０，０００の分子量を有する。
【００３２】
本発明の投薬剤形に用いるための被覆の形成に有用なコポリマー中の第四級アンモニウム基を第四級アンモニウム基を含んでなるモノマーから得ることができる。好ましくは、モノマーは、１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基及びそのアルキル部分に第四級アンモニウム基を含んでなる、アクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステルである。例えば、アミノ基を含有するモノマーと例えばハロゲン化アルキル、特に塩化メチルのようなアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム基を含んでなるモノマーを調製することができる。アミノ基を含有する適当なモノマーは２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）エチルアクリレート、２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）エチルメタクリレート、４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチルアクリルアミド及び４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチルメタクリルアミドを含む。アミノ基を含有する他の有用なモノマーは米国特許第５，４２２，１２１号中に開示されており、その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる。第四級アンモニウム基を含んでなるモノマーとして特に好ましいものはトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭＣｌ）である。
【００３３】
本明細書において記述されるもののようなアンモニオメタクリレートコポリマーはある種の薬物の持続性送達のため、すなわち、薬物の比較的持続する投与のために用いられているが、メチルフェニデート剤並びに１つまたはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマー及びある種の充填剤から調製された被覆を含んでなる投薬剤形が薬剤の遅延または拍動性放出という非常に独特な現象をもたらすことができることが意外にも予期せず見いだされた。メチルフェニデート剤はアミンを含有し、効能は体または膜投与量（ｌｏａｄｉｎｇ）により、そして向精神性である。アンモニオメタクリレートコポリマーを用いてメチルフェニデート剤の遅延放出をもたらす能力は、用いられるアンモニオメタクリレートコポリマーの組成並びに装填剤の量及び組成を初めとする因子の組み合わせによる。
【００３４】
アンモニオメタクリレートコポリマー中のアクリル酸基対第四級アンモニウム基の比率は、本発明の被覆の形成に利用されるコポリマーの特性に影響を与える。本発明の投薬剤形及び方法における使用のために、コポリマー中のアクリル酸基対第四級アンモニウム基の比率は好ましくは約１０：１から約５０：１まで、より好ましくは約１５：１から約４５：１までである。好ましくは、本発明の投薬剤形を調製する際に、２つまたはそれ以上のコポリマーを組み合わせて用いる。また好ましくは、一方のコポリマーは約２５：１から約４５：１まで、より好ましくは約３０：１から約４０：１までの比率でアクリル酸基と第四級アンモニウム基を含んでなり、もう一方のコポリマーは約１０：１から約２５：１まで、より好ましくは約１５：１から約２０：１までの比率でアクリル酸基と第四級アンモニウム基を含んでなる。さらにより好ましくは、２つのアンモニオメタクリレートコポリマーを用い：第一のコポリマーは約３０：１から約４０：１までの比率のアクリル酸基と第四級アンモニウム基を含んでり、そして第二のコポリマーは約１５：１から約２０：１までの比率のアクリル酸基と第四級アンモニウム基を含んでなる。最も好ましくは、コポリマーは第一コポリマーには２：１：０．１、そして第二コポリマーには２：１：０．２の比率のメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びＴＡＭＣ１のコポリマーである。
【００３５】
被覆を形成するために２つのそのようなアンモニオメタクリレートコポリマーを用いる場合、２つのポリマーの相対量は本発明の投薬剤形の遅延及び放出特性をある程度決定する。最も好ましくは約３０：１から約４０：１までのアクリル酸基／第四級アンモニウム基比率を有する第一ポリマーと最も好ましくは約１５：１から約２０：１までのアクリル酸基／第四級アンモニウム基比率を有する第二ポリマーの間の比率が約９３：７から約９７：３までであることが好ましい。より好ましくは、第一ポリマー対第二ポリマーの比率が約９６：４から約９４：６まで、最も好ましくは約９５：５である。
【００３６】
本発明の投薬剤形の被覆に用いられるアンモニオメタクリレートコポリマーを当業者に知られている方法により調製することができる。代表的な方法は乳化重合、塊状重合及び懸濁重合を含む。適当な方法は米国特許第３，９７９，３４９号中に記述されており、その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる。適当なアンモニオメタクリレートコポリマーはそれ自体既知であり、商業的供給業者から購入することができる。例えば、適当なアンモニオメタクリレートコポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔＲの商標の下でＨｕｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａから入手できる。製造方法を含むＥｕｄｒａｇｉｔＲポリマー及び類似したポリマーはＫｌａｕｓ  Ｏ．Ｒ．Ｌｅｈｍａｎ、「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第２版、ｐｐ．１０１−１７４、Ｊａｍｅｓ  Ｍｃ Ｇｉｎｉｔｙ、編集、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９６）中に記述されており、その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００３７】
また、本発明の被覆は好ましくは充填剤も含む。充填剤は好ましくは粉末形態であり、そして好ましくは疎水性である。代表的な充填剤はタルク、コロイドシリカ、ヒュ−ムドシリカ、石膏及びグリセリンモノステアレートを含む。タルクが特に好ましい充填剤である。
【００３８】
本発明の投薬剤形の被覆の調製に用いられる充填剤の量は粒子の凝集を最小限に抑えるために十分であるべきである。分離した粒子よりむしろ凝集物が被覆されるようになるので凝集は非常に望ましくない。凝集物は分離した粒子になりやすく、それらは部分的に被覆されておらず、放出速度の好ましくない変動をもたらす。好ましくは充填剤の量は、一般に「全固形分」と呼ばれる乾燥ポリマーの総重量に基づいて重量で約３０％から約５０％までである。より好ましくは、充填剤の量は全固形分の約３５％から約４５％まで、最も好ましくは約４０％である。
【００３９】
本発明の投薬剤形に用いられる被覆は好ましくはコポリマーの加工性を向上する物質も含む。そのような物質は一般に「可塑剤」と呼ばれ、例えば、クエン酸エステル、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、シトレート、ステアレート、イソエブケ−ト（ｉｓｏｅｂｕｃａｔｅｓ）、セバケート、プロパントリオールアセテート、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール及びエチレングリコールを含む。クエン酸エステルが好ましく、クエン酸トリエチルが特に好ましい。被覆に用いられる可塑剤の量は、乾燥ポリマー、すなわち全固形分の重量に基づいて、好ましくは約１０％から約３０％まで、より好ましくは約１５％から約２５％まで、最も好ましくは約２０％である。
【００４０】
本発明の投薬剤形は好ましくはｄ−ＭＰＤを含有する粒子を含んでなる。一つの態様として、投薬剤形は２群の粒子を含んでなる。第一群の粒子はｄ−ＭＰＤの最初の服用量を与える。上に記載したように、最初の服用量は粉末、ペレットまたは他の特定の形態であってもよく、そして被覆されていなくてもよい。最初の服用量が粉末または十分に小さい粒子の形態である場合、必要な場合、それを錠剤またはカプレットのような固体形態に圧縮することができる。この態様では、遅延服用量は第二群の粒子により与えられる。第二群の粒子は好ましくはペレットの形態である。ペレットは例えばほぼ球形もしくは楕円形のようなあらゆる形状のものであってもよく、または不規則に成形されていてもよい。
【００４１】
例えば、ノンパレイル（ｎｏｎｐａｒｅｉｌｓ）のような小さい製薬学的に許容しうる粒子上に薬剤並びに任意の賦形剤、担体及び他の任意の物質の層を付着させることにより、最初の服用量及び／または第二の服用量のために適当なペレットを形成することができる。当業者に知られている方法及び装置を用いて、例えば噴霧のような当業者に知られている方法によりそのような層を付着させることができる。例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒ空気懸濁塗布機を用いることができる。また、槽被覆系を用いて噴霧を成し遂げることができ、その場合、回転槽中でのタンブリングを伴う連続噴霧により薬剤は付着させる。あるいはまた、適当な可塑剤及び必要な場合他の加工助剤を用いた薬剤の押し出しにより、最初の及び遅延服用量のいずれかまたは両方のためにペレットを形成することができる。
【００４２】
最初の服用量及び／または遅延服用量もしくは複数の服用量を含んでなる錠剤もしくはカプレットまたは他の固体投薬剤形を都合よく投与することができる。当業者に知られている方法により固体投薬剤形を調製することができる。例えば、ｄ−ＭＰＤ、充填剤及び他の任意の成分を錠剤に圧縮するかまたはカプセル中に挿入することができる。必要な場合、当業者に知られている加工助剤、充填剤、水性または非水性の溶媒及び結合剤を用いて、薬物及び投薬剤形の他の成分を粒状にすることができる。必要な場合、顆粒をカプセル中に入れることができる。あるいはまた、ｄ−ＭＰＤを溶媒と混合し、ボールミル粉砕、カレンダー圧延、撹拌またはロール練りのような既知の方法により加工し、次に、適切な形状に圧縮することができる。ｄ−ＭＰＤ及び本発明の投薬剤形の他の成分を含んでなる粒子の形成に有用な適当な溶媒は、投薬剤形の成分に不都合に作用しない不活性の有機及び無機溶媒を含む。メチルフェニデートを初めとする多数の薬物に水を用いることができるが、有用な溶媒を水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式化合物、芳香族複素環式溶媒及びそれらの混合物よりなる群から選択することができる。他の溶媒はアセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、ジグリム、並びにアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール及び二塩化エチレンとメタノールのようなそれらの水性及び非水性混合物を含む。
【００４３】
適当な粒子の形成後に、次に、遅延服用量を送達するために用いられる粒子を本明細書に記述されるようなポリマー含有被覆で被覆する。本発明の投薬剤形、特に遅延服用量の形成に用いられる被覆の量は、送達される薬物の量、必要とされる遅延時間及び粒子の大きさを初めとする適切な送達特性により決定される。好ましくは、コポリマー、充填剤、可塑剤並びに任意の添加剤及び加工助剤のような被覆の全ての固体成分を含む、遅延服用量を与える粒子上の被覆は、粒子の総最終重量の約１０％から約６０％まで、より好ましくは約２０％から約５０％まで、最も好ましくは約３０％から約４０％までである。選択した量の被覆で得られる薬物放出速度のインビトロ測定を用いて適切な量の被覆を都合よく決定することができる。噴霧塗布のような当業者に知られているあらゆる方法により被覆を付着させることができる。槽被覆によるかまたは薬物の付着に使用するために記述したＷｕｒｓｔｅｒ流動層のような流動層の使用により噴霧を実施することができる。
【００４４】
薬物の付着後、ポリマー被覆の塗布前に、シーラントを粒子のいくらか及び／または全てに塗布することができる。シーラントは薬物と被覆の間の相互作用を最小限に抑えるかまたは防ぐために薬物と被覆物の間に物理的遮断層を与える。例えば、「アルキル」がＣ１−Ｃ６炭化水素鎖をさす場合のヒドロキシプロピルアルキルセルロースのような生物学的に不活性の透過性の製薬学的に許容しうるポリマーのような物質から適当なシーラントを調製することができる。代表的な物質はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースを含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。例えば、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート、半透過性ポリウレタン、半透過性スルホン化ポリスチレン、ポリ（ビニルベンジルトリメチル）アンモニウムクロリドのような半透過性架橋ポリマーのような他の物質がシーラントとしての使用のために当業者に知られているが、これらはｄ−ＭＰＤを初めとするある種の薬剤の放出速度に影響を与える可能性があるので好ましくない。物質を水に添加し、溶液を形成するために十分な時間及び速度で撹拌することによりシーラントを調製することができる。溶液の形成は、例えば、透明度及び視覚的に見える懸濁物質がないことにより示される。水に添加される物質の量は重要でないが、粘度により決定される。あまりに粘性のある溶液は噴霧するのが困難である。通例、物質の量は約２０重量／体積％、すなわち、１００ｍｌの水当たり２０ｇのシーラント物質を越えないべきである。好ましくは、水中の物質の量は約５％から約１５重量／体積％まで、より好ましくは約１０重量／体積％である。  任意のシーラント及び被覆の付着後、被覆された粒子を硬化させる。「硬化」は安定な放出速度を与えるために十分な時間の間制御された温度で粒子を保持することを意味する。さらなる硬化量が放出速度に影響を与えない場合に放出速度の安定性が示される。それに反して、放出速度の不安定性は、硬化時間を増した場合に放出速度が変化し続けることを意味する。十分な時間の硬化は、既定の被覆組成物の既定量で被覆された特定の大きさの全ての粒子で実質的に同じ放出速度が得られることを保証する。硬化時間を変えながらインビトロ放出時間の変動を示すことにより、不都合な実験なしに当業者は適当な硬化時間を決定することができる。一般ガイドラインとして、多くの製剤は約２４時間で硬化させることができる。
【００４５】
例えば、強制空気炉中で硬化を成し遂げることができる。室温より上のあらゆる温度で硬化を実施することができ、「室温」は約１８℃から約２５℃までとして定義される。好ましくは、約３０℃から約５０℃まで、より好ましくは約３５℃から約４５℃まで、最も好ましくは約４０℃の温度で硬化を実施する。硬化時間は数時間から数日までであってもよい。好ましくは、被覆された粒子を少なくとも約２４時間、より好ましくは少なくとも約２日、さらにより好ましくは少なくとも約３日、なおより好ましくは少なくとも約４日、なおさらにより好ましくは少なくとも約５日、さらにより好ましくは少なくとも約６日、最も好ましくは約７日間硬化させる。粒子を約７日より長い間硬化した場合にいかなる有意な不都合な影響または利益も認められていないが、約２４時間未満の硬化は、より長い期間硬化された粒子に比較した場合に比較的劣った貯蔵安定性をもたらす可能性があることが見いだされている。
【００４６】
第一及び第二群の粒子中に含まれるメチルフェニデート剤の量は患者に送達される処方投薬量により決まる。第一群の粒子は実質的に完全にメチルフェニデート剤からなってもよい。「実質的に完全に」は第一群の粒子の重量の約９５％またはそれ以上がメチルフェニデート剤からなってもよいことを意味する。必要な場合、第一群の粒子は製薬学的に許容しうる担体、賦形剤及び薬剤の実質的に即時の放出を妨げない他の成分も含有することができる。「実質的に即時の」放出は、本明細書に用いられる場合、薬剤を接種した時間から約３０分以内に少なくとも約９０％の薬剤が放出されることを意味する。第二群の粒子は付着される被覆を含む粒子の総重量に基づいて約２％から約７５％まで、好ましくは約４％から約５０％までの薬剤を含有することができる。
【００４７】
本発明により、第一及び第二群の粒子を１つの投薬剤形の一部として同時に投与することができる。あらゆる投薬剤形を用いることができる。例えば、２群の粒子をカプセル内に合わせることができる。あるいはまた、２群の粒子を錠剤のような固体形態に圧縮することができる。粒子を固体形態に圧縮する際に、当業者に知られている適当な加工助剤を用いることができる。あるいはまた、薬剤の遅延服用量を与えるために被覆された粒子を粉末形態の薬剤内に分散させるかまたはそれと混合することができる。
【００４８】
説明したように、投薬剤形はメチルフェニデート剤の実質的に即時の服用量及びメチルフェニデート剤の遅延服用量の両方を与える単一群の粒子を含んでなることができる。粒子は１またはそれ以上の結合剤と混合した遅延放出のための重量で約２％から約７５％までのメチルフェニデート剤及び本明細書に記述される製薬学的に許容しうる実質的に中性のコポリマーを含んでなる被覆物を含んでなる。最初の実質的に即時の服用量を与えるために、粒子は被覆の外側にメチルフェニデート剤を含んでなる外層をさらに含んでなる。実質的即時の服用量は好ましくは摂取後約３０分以内、より好ましくは約１５分、最も好ましくは約５分以内に放出される。外層は場合により例えば当業者に知られている結合剤、賦形剤及び滑剤のような添加剤を含んでなってもよい。
【００４９】
本発明により提供される投薬剤形は、ほぼ球形、立方体状、卵形、豆状または楕円形のような、薬剤の経口投与のために適当なあらゆる形状のものであってもよい。投薬剤形は顆粒の形態であってもよく、それらは不規則に成形されていてもよい。本発明の態様のいずれにおいても、通例、粒子の大きさは重要でないが、投薬剤形の特徴によりある種の粒度または複数の粒度が好ましい可能性がある。例えば、投薬剤形は第一及び／または第二群の粒子を含有するカプセルを含んでなることができる。粒子はその場合、取り扱いを容易にし、そして適切な量の薬物を含んでなる粒子を容易に測定してカプセル中に挿入することができる大きさのものであるべきである。投薬剤形が実質的に即時の服用量及び遅延服用量を与える単一群の粒子を含んでなる場合、粒子は好ましくは経口投与を容易にする大きさ及び形状のものである。例えば、粒子は錠剤、カプレット等の形態であってもよい。あるいはまた、経口投与のために適当な大きさ及び形状のカプセル内に粒子を含有することができる。必要な場合、適切な大きさ及び形状を与えるために、当業者に知られている様々な充填剤及び／または結合剤を粒子中に含むことができる。
【００５０】
第一服用量及びあらゆる遅延服用量のいずれかまたは両方において、本発明の投薬剤形が当業者に知られている製薬学的に許容しうる担体、増量剤、充填剤、加工助剤及び賦形剤を含んでもよいことを当業者は認識する。
【００５１】
以下の実施例は単に本発明を具体的に示すものであり、決して本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。これらの実施例及びそれらの同等物は、本開示及び付随する請求の範囲を考慮に入れて当業者にいっそう明らかになる。
【００５２】
実施例１：ｄ−ＭＰＤ塩酸塩を含有する層ペレットの調製
ｄ−ＭＰＤ塩酸塩の溶液を以下のように調製した。３００ｇの脱イオン水に１００ｇのｄ−ＭＰＤ塩酸塩を添加し、続いて、撹拌櫂を用いて５分間適度に混合した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩからのＨＰＭＣ  Ｅ−６；２５０ｇ）の１０％（重量）溶液を添加し、続いて、乳化機ヘッド（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ、Ｃｈｅｓｈａｍ、ＵＫ；モデルＬ４Ｒ）を用いて５分間均質化した。さらに１５０ｇの脱イオン水を添加した後、溶液を１５分間超音波処理し（ＳｏｎｉｃｏｒモデルＳＣ−１５０Ｔ；Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｏｐｉａｇｕｅ、ＮＹ）、その時点で溶液は透明であった。
【００５３】
３００ｇの脱イオン水と３００ｇの１０％（ｗｔ）ＨＰＭＣ Ｅ−６溶液を合わせ、５分間混合することによりもう一つの溶液を調製した。  Ｗｕｒｓｔｅｒヘッドを用いて流動層装置（ＧＰＣＧ−１、Ｇｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｒａｍｓｅｙ、ＮＪ）中で第一の溶液を２５／３０メッシュノンパレイル種（Ｏｚｏｎｅ  Ｃｏ．、Ｅｌｍｗｏｏｄ  Ｐａｒｋ、ＮＪ）上に噴霧した。次に、第二の溶液を噴霧してシーラントを形成させた。両方の溶液に対して、噴霧速度は８−９ｇ／分であった。入口温度は５０−５５℃であり、ノンパレイル種を３５−４０℃で保った。空気体積は６−７メートル／秒（ｍ／ｓ）であった。
【００５４】
実施例２：ｄ−ＭＰＤ塩酸塩を含有する被覆ペレットの調製
８４４ｇのＥｕｄｒａｇｉｔＲ ＲＳ３０Ｄ（Ｈｕｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＮＪからのアンモニオメタクリレートコポリマー；ＥＡ／ＭＭＡ／ＴＡＭＣｌ １：２：０．１）の分散液を６０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、次に、１５分間撹拌した。４４ｇのＥｕｄｒａｇｉｔＲ ＲＬ３０Ｄ（ＥＡ／ＭＭＡ／ＴＡＭＣｌ  １：２：０．２）の分散液を同様にふるいにかけ、撹拌した。２つの分散液を合わせ、１５分間撹拌し、混合分散液を形成した。クエン酸トリエチル（ＴＥＣ；Ｍｏｒｅｆｌｅｘ、Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ、ＮＣから；５４ｇ）を添加し、続いてさらに１５分撹拌した。脱イオン水（６６４ｇ）を添加し、続いて１５分撹拌した。タルク（１０８ｇ；Ｌｕｚｅｎａｃ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ、ＣＯから）を添加し、続いて１５分間さらに撹拌した。
【００５５】
実施例１において用いたような流動層装置を用いて、実施例１により調製した層ペレット上に得られた混合分散液を噴霧した。噴霧速度は９−１０ｇ／分であり、入口温度は４０−４５℃であり、空気体積は５−６ｍ／ｓであった。噴霧中ノンパレイルを３０−３５℃で保った。総量９６０ｇの分散液をペレット上に噴霧し、塗布した被覆により３０％の重量増加を示した。
【００５６】
実施例３：実施例２により調製した被覆ペレットの薬剤放出特性の評価  ポリマーの比率を９０：１０ないし９３：７の間で変えて、実施例２に従ってペレットを調製した。
【００５７】
溶解測定
ペレットからのｄ−ＭＰＤの放出の速度を決定するために溶解を実施した。ＵＳＰ装置Ｉ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を用いた。（他に特定しないかぎり）溶解媒質は９００ｍｌの脱イオン水であり、温度を３７℃で保った。試料セルの大きさは１ｃｍ（セルを通した流れ（ａ  ｆｌｏｗ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｅｌｌ））であり、試料を１００ｒｐｍで絶えず撹拌した。装置はダイオード配列（ａｒｒａｙ）分光光度計を備え、ｄ−ＭＰＤの濃度を決定するために２２０ナノメートル（ｎｍ）の吸収を測定した。６０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、６００、７２０、８４０、９００、９６０、１０８０、１２００、１３２０及び１４４０分で試料を測定した。
【００５８】
溶解測定の結果を表１に示す。結果から、放出される薬剤の量が被覆の量、２つのポリマーの比率、タルクの量及び硬化時間により影響を受けることが示される。
【００５９】
実施例４：比較実施例
９１１．２５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔＲ ＲＳ３０Ｄの分散液を６０メッシュスクリーンに通し、１０１．２５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔＲ ＲＬ３０Ｄの同様にふるいにかけた分散液と適度な速度で１５分間混合した。クエン酸トリエチル（６１ｇ）を添加し、続いて、さらに１５分混合した。混合後、９９１．５ｇの脱イオン水、次に、６１ｇのタルクを添加し、各添加後にさらに１５分混合した。実施例１により調製した８００ｇの層密封ペレット上に得られた分散液（１６００ｇ）を噴霧した。
【００６０】
いかなる遅延も見られず；実質的に全ての薬剤が約１時間以内に放出された。結果を表１中に示す（試験１）。
【００６１】
実施例５：比較実施例
６００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔＲ ＮＥ３０Ｄの分散液を６０メッシュスクリーンに通し、６００ｇのステアリン酸マグネシウムの分散液と適度な速度で１５分間混合した。実施例１により調製した７５０ｇの層にした密封ペレット上に得られた分散液（７５０ｇ）を噴霧した。
【００６２】
２時間の遅延後に、薬剤の放出が見られた。約８５％の薬剤が全１４時間後に放出された。
【表１】
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【図１】
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【図２】
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