(57)【要約】【課題】長期間分解、変性等を生じることなく安定に保存可能であり、水に溶解するのみで簡便にエマルションを調製することができる、２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸を含有するドライエマルションを提供すること。【解決手段】２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸及び／又はその１−プロパノール付加体、オリブ油、及びデキストリンを含む水中油型エマルションを凍結乾燥し、ドライエマルションとする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸及び／又はその１−プロパノール付加体、オリブ油、及びデキストリンを含む、ＣＭＥ含有ドライエマルション。
【請求項２】
下記工程（ｉ）〜（ｉｖ）を含む製造方法により製造される、請求項１に記載のＣＭＥ含有ドライエマルション。
（ｉ）オリブ油に２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸・１−プロパノール付加体を溶解し、ＣＭＥ含有オリブ油を調製する工程、
（ｉｉ）上記ＣＭＥ含有オリブ油と水とを界面活性剤の存在下に混合して乳化し、ＣＭＥ水中油型エマルションを調製する工程、
（ｉｉｉ）上記ＣＭＥ水中油型エマルションとデキストリンとを混合し、上記化合物及びデキストリンを含有するデキストリン含有ＣＭＥ水中油型エマルションを調製する工程、
（ｉｖ）上記デキストリン含有ＣＭＥ水中油型エマルションを凍結乾燥する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、易水分解性のビタミンＣ・Ｅ誘導体ドライエマルション、すなわち、ビタミンＣ・Ｅ誘導体（ＣＭＥ）を含有するドライエマルションに関する。
【背景技術】
【０００２】
２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸（以下、本明細書中で「ＣＭＥ」と称する場合がある）は、ビタミンＣとビタミンＥとがマレイン酸を介してエステル結合した構造を有するハイブリッド型ビタミンＣ・Ｅ誘導体である（式（Ｉ））。
【０００３】
【化１】
2010265229.tif 000002
【０００４】
ＣＭＥはビタミンＣ及びその他のビタミンＣ誘導体と比較して、皮膚移行性・角質透過性が高いこと、水溶性抗酸化物質であるビタミンＣと、脂溶性抗酸化物質であるビタミンＥとを同時に細胞内外に到達させ得ることなどから、皮膚表面等に対する優れた抗老化効果が期待され、化粧品の配合剤としての利用が期待される。ＣＭＥは難水溶性であるばかりでなく、水性溶液中で加水分解等の分解・変性を生じやすく、極めて不安定であるため、通常、オリブ油を基剤とした単一成分の製剤として用いられる。このような製剤においてオリブ油中でのＣＭＥの安定性を向上させる技術としては、過酸化物価０〜１．０のオリブ油を使用することが提案されている（特許文献１）。
【０００５】
しかしながら、化粧品等として使用する場合は、べたつきが少なく使用感に優れること、他の汎用の水性抗老化・肌表面状態改善成分との同時配合が要望されていることなどから、ＣＭＥを水系製剤に安定に配合することが求められている。
【０００６】
ＣＭＥを安定化させる方法としては、ＣＭＥを１−プロパノール付加体として結晶化することが提案されており（特許文献２）、オリブ油を基剤とする製剤の材料として使用されている。しかしながら、長期保存に耐えるＣＭＥを含む水系製剤は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−２５０４１３号公報
【特許文献２】特開２００３−５５３７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＣＭＥを含有する水系製剤の製造に使用でき、長期間分解・変性等を生じることなく安定に保存可能であり、水に溶解するのみで簡便にエマルションを調製することができる、ＣＭＥ含有ドライエマルションを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討した結果、ＣＭＥ、オリブ油、及びデキストリンを含有する水中油型エマルションを凍結乾燥して得られるドライエマルションにより上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、次の［１］及び［２］を提供する。
［１］２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸及び／又はその１−プロパノール付加体、オリブ油、及びデキストリンを含む、ＣＭＥ含有ドライエマルション。
［２］下記工程（ｉ）〜（ｉｖ）を含む製造方法により製造される、上記［１］のＣＭＥ含有ドライエマルション。
（ｉ）オリブ油に２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸・１−プロパノール付加体を溶解し、ＣＭＥ含有オリブ油を調製する工程、
（ｉｉ）上記ＣＭＥ含有オリブ油と水とを界面活性剤の存在下に混合して乳化し、ＣＭＥ水中油型エマルションを調製する工程、
（ｉｉｉ）上記ＣＭＥ水中油型エマルションとデキストリンとを混合し、上記化合物及びデキストリンを含有する、デキストリン含有ＣＭＥ水中油型エマルションを調製する工程、
（ｉｖ）上記デキストリン含有ＣＭＥ水中油型エマルションを凍結乾燥する工程。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のＣＭＥ含有ドライエマルションは、室温（約２５℃）での長期保存が可能であり、さらに、本発明のＣＭＥ含有ドライエマルションを水と混合するだけで、ＣＭＥを含有する水系乳化製剤を速やか且つ簡便に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のＣＭＥ含有ドライエマルションは、ＣＭＥ及び／又はその１−プロパノール付加体、オリブ油、及びデキストリンを含む。本明細書において、以下、「ＣＭＥ」は、下記の式（ＩＩ）で表される２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸・１−プロパノール付加体及び、該１−プロパノール付加体から１−プロパノールが脱離した、式（Ｉ）で表される２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸を包含する語として用いる。ただし、「ＣＭＥ・１−プロパノール付加体」中の「ＣＭＥ」は、式（Ｉ）で表される２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸のみを示す語である。
【００１３】
【化２】
2010265229.tif 000003
【００１４】
【化３】
2010265229.tif 000004
【００１５】
上記の２−［３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルエチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２−ブテン二酸］−Ｌ−アスコルビン酸は、たとえば国際公開０１／０４１１４号パンフレットに記載された方法により、又はこれに準じて製造することができ、ＣＭＥ・１−プロパノール付加体は、たとえば、特開２００３−５５３７４号公報に記載の方法により、又はこれに準じて製造することができる。
【００１６】
本発明で使用するオリブ油は、Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａｅａ  Ｌｉｎｎｅ  （Ｏｌｅａｃｅａｅ）の果実を圧搾して得た脂肪油である。日本薬局方および化粧品原料基準に記載のオリブ油は、酸価（油脂試料１ｇ中に含まれる遊離脂肪酸を中和するのに必要な水酸化カリウムのｍｇ数で表される）が１．０以下であり、わずかに特異臭のある微黄色〜黄色の液である。オリブ油の過酸化物価とは、油脂中に含まれる過酸化物の量を示す指標であり、油脂にヨウ化カリウムを加えた場合に遊離されるヨウ素を油脂１ｋｇに対するミリ当量数で表したものである。過酸化物価は酢酸−イソオクタン法によって測定される（基準油脂分析試験法）。
【００１７】
本発明において用いるデキストリンは、重量平均分子量が３，０００〜４，０００のデキストリンを好適に使用することができる。かかるデキストリンの市販品の例としては、「デキストリン；製品コード１０９１４−８５（ナカライテスク）」が挙げられる。
【００１８】
本発明のドライエマルションは、たとえば、ＣＭＥ・１−プロパノール付加体を、オリブ油に溶解してＣＭＥ含有オリブ油を調製し、該ＣＭＥ含有オリブ油と水とを、界面活性剤の存在下、混合して乳化し、ＣＭＥ水中油型エマルションを調製し、次いで該ＣＭＥ水中油型エマルションとデキストリンとを混合して、デキストリン含有ＣＭＥ水中油型エマルションを調製し、該デキストリン含有ＣＭＥ水中油型エマルションから水を除去することにより製造することができる。このようにして得られたドライエマルション中では、ＣＭＥ及びオリブ油が、デキストリンのマトリックスの中に分子状態で分散しており、デキストリンが水分を捕捉して、ＣＭＥの加水分解を防いでいるものと考えられる。
【００１９】
上記ＣＭＥ含有オリブ油の調製は、遮光材（たとえば、アルミホイル、イミドフィルム等）で遮光した状態のオリブ油を加熱撹拌し、ＣＭＥ・１−プロパノール付加体を少量ずつ添加して行なうことが好ましい。上記ＣＭＥ含有オリブ油中のＣＭＥ含有量の下限値は、０．００５重量％、好ましくは０．００８重量％である。上記ＣＭＥ含有オリブ油中のＣＭＥの濃度の上限値としては、１０重量％、好ましくは１重量％、さらに好ましくは０．１重量％、特に好ましくは０．０２重量％から選択することができる。ＣＭＥの濃度が上記範囲より低いと、ＣＭＥの十分な作用効果の発現が期待できず、上記範囲より高いと、ゲル化する場合があり好ましくない。上記加熱温度としては、ＣＭＥの熱安定性等を考慮して、約８０〜９０℃、特に８５±２℃が好ましい。撹拌の方法、条件は特に制限されないが、たとえば、マグネティックスターラーを用いて行なうことができ、ＣＭＥの粒子が視認できなくなるまで撹拌を行なえばよい。
【００２０】
ＣＭＥ含有オリブ油と水との配合重量比は、たとえば１：９９〜２５：７５、好ましくは４：９６〜１０：９０、特に好ましくは４：９６〜６：９４の範囲から選択することができる。ＣＭＥ含有オリブ油と水との割合が上記範囲を逸脱すると、乳化粒子が不安定になる場合があり、好ましくない。
【００２１】
上記ＣＭＥ水中油型エマルションは、ＣＭＥ含有オリブ油と水とに界面活性剤を添加し、撹拌（乳化処理）することにより調製することができる。上記界面活性剤は、通常医薬品、化粧品等に使用される陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤から適宜選択することができる。本発明においては、非イオン性界面活性剤を使用することが好ましい。上記界面活性剤のＨＬＢ値の好ましい範囲は、８〜１８である。本発明においては、たとえば、ショ糖脂肪酸エステルを好適に使用することができる。具体的には、「ショ糖脂肪酸エステルｆ−１６０（第一工業株式会社製）」を例示することができる。界面活性剤の添加量は、通常使用する範囲から適宜選択することができ、特に制限されないが、ショ糖脂肪酸エステルを使用する場合であれば、たとえば、０．５〜２重量％の範囲から選択することができる。界面活性剤の添加量が２重量％より多いと、固化・凝集する場合があり好ましくない。また、添加量が０．５重量％より少ないと、十分な乳化作用が得られなくなる場合があり好ましくない。
【００２２】
上記ＣＭＥ水中油型エマルション中のＣＭＥ含有オリブ油粒子の平均粒子径は、０．０５〜１００μｍが適切であり、好ましくは０．１〜１０μｍ、より好ましくは０．１〜１μｍである。平均粒子径が０．０５μｍより小さいエマルションの調製は通常の乳化技術では困難であり、１００μｍより大きいと油滴の析出の恐れがあるため好ましくない。なお、前記平均粒子径は、微粒子評価装置（ＺＥＴＡ  ＳＩＺＥＲ  ナノシリーズ、ナノ−ＺＳ  Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．）を用いて測定した値である。
【００２３】
乳化処理は、公知慣用の処理方法により行なうことができ、特に制限されない。たとえば、回転型乳化装置を使用して、約２０，０００〜４０，０００ｒｐｍで２０〜３０分間処理して粗乳化物とした後に、高圧ホモジナイザーにより、４５〜５０ＭＰａで１０回程度処理することにより行うことができる。
【００２４】
上述のようにして得られたＣＭＥ水中油型エマルションと、デキストリンとを混合することにより、デキストリン含有ＣＭＥ水中油型エマルションを調製する。デキストリンの配合量は、ＣＭＥ水中油型エマルションに対して、３〜２０重量％が適切であり、好ましくは５〜１５重量％、より好ましくは８〜１２重量％である。デキストリンの配合量が３重量％より少ないと、安定なドライエマルションを調製できない場合があり好ましくない。また、配合量が２０重量％より多いと、デキストリンがＣＭＥ水中油型エマルションの連続相に溶解されない場合があり、好ましくない。ＣＭＥ水中油型エマルションとデキストリンとを混合する方法は特に制限されないが、デキストリンに対して、ＣＭＥ水中油型エマルションを撹拌下滴下し、滴下終了後さらに１５〜３０分程度撹拌することにより行なうことが好ましい。上記撹拌は公知慣用の方法により行なうことができ、特に制限されないが、たとえば、マグネティックスターラーを使用して行なうことができる。
【００２５】
上記デキストリン含有ＣＭＥ水中油型エマルションからの水の除去は、凍結乾燥により行なうことが好ましい。熱乾燥等により乾燥することは、ＣＭＥの熱分解を招く恐れがあるため好ましくない。凍結乾燥は、デキストリン含有ＣＭＥ水中油型エマルションを、ガラス管等の適当な容器に入れ、該容器を寒剤（冷媒）に浸漬することなどにより急冷凍結した後、凍結乾燥機等を使用して行なうことができる。上記寒剤の温度は、たとえば、−１２０〜−５０℃、好ましくは−１００〜−７０℃、特に好ましくは−９０〜−８０℃であり、とりわけ−８５±２℃が好ましい。寒剤の温度が−５０℃より高いと凍結乾燥が困難で粉体が得られない場合があり好ましくない。−１２０℃より低いと、急冷操作に多大なエネルギーを要するため現実的でない上に、結晶状態の変化などの不具合が生じるため好ましくない。
【００２６】
上述のように水の除去を行なうことにより、本発明のＣＭＥ含有ドライエマルションが得られる。本発明のＣＭＥ含有ドライエマルションの水分含量は、２重量％未満である。本発明のＣＭＥ含有ドライエマルションは、室温（約２５℃）で長期間（たとえば、３ヶ月間）の保存後も安定であり、該ドライエマルションと水とを混合した場合には、速やか且つ簡便に水中油型エマルションを調製することができるため、たとえば、水系のＣＭＥ含有皮膚外用剤等を簡易に製造することができる。
【００２７】
本発明のＣＭＥ含有ドライエマルションは、ＣＭＥを含む皮膚外用剤、特に水系の皮膚外用剤の材料としてとして好適に使用することができる。ＣＭＥを含む皮膚外用剤には、美肌剤、抗シワ剤、美白剤、皮膚のしみ、そばかす、日焼けの予防・治療薬などの、化粧品、医薬部外品および医薬品が包含される。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤に含有されるＣＭＥ含有ドライエマルションの濃度は、用途等により適宜選択することができ、特に限定されないが、たとえば、０．０５〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％の範囲から選択することができる。
【実施例】
【００２９】
以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３０】
（検討１）
［ＣＭＥ含有エマルション調製に関する検討］
１．油相成分の選択
ＣＭＥ・１−プロパノール付加体を油相中に分配させ水分子から保護しつつ水に分散させるべく、ＣＭＥ含有水中油型エマルションの調製を試みた。エマルションの油相成分として、医薬品及び化粧品に汎用されている油成分から、表１に示す４種を使用してＣＭＥ含有水中油型エマルションを調製し、ＣＭＥの濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定して、ＣＭＥ濃度の経時変化を測定した。結果を表１に示す。なお、各ＣＭＥ含有水中油型エマルションは、各油成分を約８５℃に加熱撹拌し、ＣＭＥ・１−プロパノール付加体粉末を、０．１重量％（１．４６ｍＭ）の最終濃度となるように添加してＣＭＥ含有油を調製し、各ＣＭＥ含有油２０ｇにイオン交換水３７６ｇを添加し、界面活性剤としてショ糖脂肪酸エステルｆ−１６０（第一工業株式会社製）４ｇを添加して、撹拌することにより調製した。
【００３１】
【表１】
2010265229.tif 000005
【００３２】
オリブ油、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ミリスチン酸イソプロピルを用いた各エマルションでは、４週間後まで外観に顕著な変化は認められず、ＣＭＥ含有量の大きな低下も認められなかった。一方、流動パラフィンを使用したエマルションでは、４週間後には粘度が増加してゲル状の様相を呈し、ＣＭＥ含有量の大きな低下も認められた。
【００３３】
２．界面活性剤の添加量の検討
［ＣＭＥ含有オリブ油の調製］
オリブ油（関東化学製；商品名「オリブ油」）を、アルミホイルで遮光した状態でマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら、ホットプレートで加熱した。オリブ油の温度を約８５℃に保ち、ＣＭＥ・１−プロパノール付加体粉末を少量ずつ添加した。ＣＭＥ・１−プロパノール付加体粉末が目視で確認できなくなるまで加熱撹拌を続け、ＣＭＥ・１−プロパノール付加体を０．０１重量％含有するＣＭＥ含有オリブ油を得た。
【００３４】
［エマルションの調製］
ＣＭＥ含有オリブ油、ショ糖脂肪酸エステルｆ−１６０（第一工業株式会社製）、及びイオン交換水を表２に示す処方で配合し、水中油型エマルションとした。エマルションの調製は、イオン交換水及びショ糖脂肪酸エステルｆ−１６０を、アルミホイルで遮光したビーカーに入れ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ＰＴ−ＲＭ１６００Ｅ、ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡＡＧ）を用いて３０，０００ｒｐｍで撹拌しながらＣＭＥ含有オリブ油を少量ずつ添加することにより行なった。撹拌は、ＣＭＥ含有オリブ油添加終了後２０分経過時まで行なった。このようにして得られた粗エマルションについて、高圧ホモジナイザー（みづほ工業株式会社製；マイクロフルダイザーＭ−１１０ＥＨ）を用いて５０ＭＰａで１０回処理を行い、精エマルションとした。
エマルション１〜４を２５℃で２４時間保存したところ、エマルション３及び４では凝集してゲル状物となった。エマルション１及び２中のＣＭＥ濃度をＨＰＬＣにより測定し、エマルション調製時に対する残存率を算出した。結果を表２に示す。表２の結果より、ショ糖脂肪酸エステルｆ−１６０の至適濃度は１．０重量％であると判断された。
【００３５】
【表２】
2010265229.tif 000006
【実施例１】
【００３６】
［ＣＭＥ−デキストリンドライエマルションの調製］
（１）３７６ｇのイオン交換水及び４ｇのショ糖脂肪酸エステルｆ−１６０を、アルミホイルで遮光したビーカーに入れ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ＰＴ−ＲＭ１６００Ｅ、ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡＡＧ）を用いて３０，０００ｒｐｍで撹拌しながら４ｇのＣＭＥ含有オリブ油を少量ずつ添加した。ＣＭＥ含有オリブ油は、上述の「２．界面活性剤の添加量の検討」で調製したものと同じＣＭＥ含有オリブ油を使用した。撹拌は、ＣＭＥ含有オリブ油添加終了後２０分経過時まで行なった。このようにして得られた粗エマルションを、高圧ホモジナイザー（みづほ工業株式会社製；マイクロフルイダイザーＭ−１１０ＥＨ）を用いて５０ＭＰａで１０回処理し、精エマルションを得た。
（２）デキストリン（ナカライテスク製；「デキストリン」）４０ｇに、上記精エマルションを添加し、マグネティックスターラーを用いて約２０分間撹拌し、ＣＭＥ及びデキストリン含有エマルションを得た。
（３）ＣＭＥ及びデキストリン含有エマルション４ｇを、容量５０ｍＬのサンプルチューブに測り取り、サンプルチューブを−８５℃のエタノールに浸漬した。次いで、−８５℃の冷凍庫に３時間保存した後、凍結乾燥機（ヤマト科学株式会社製）を用いて１２時間処理し、水を昇華させて本発明のＣＭＥ含有ドライエマルションを得た。
【比較例１】
【００３７】
上記実施例１において、デキストリンに替えてヒドロキシプロピル化−α−シクロデキストリン（ＨＰ−α−ＣｙＤ）（日本食品化工：「ヒドロキシプロピル化−α−シクロデキストリン」）を使用した。その他は実施例１と同様の操作を行い、ＣＭＥ−（ＨＰ−α−ＣｙＤ）ドライエマルションを得た。
【比較例２】
【００３８】
上記実施例１において、デキストリンに替えてヒドロキシプロピル化−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣｙＤ）（日本食品化工：「ヒドロキシプロピル化−β−シクロデキストリン」）を使用した。その他は実施例１と同様の操作を行い、ＣＭＥ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）ドライエマルションを得た。
【比較例３】
【００３９】
上記実施例１において、デキストリンに替えてヒドロキシプロピル化−γ−シクロデキストリン（ＨＰ−γ−ＣｙＤ）（日本食品化工：「ヒドロキシプロピル化−γ−シクロデキストリン」）を使用した。その他は実施例１と同様の操作を行い、ＣＭＥ−（ＨＰ−γ−ＣｙＤ）ドライエマルションを得た。
【比較例４】
【００４０】
上記実施例１において、デキストリンに替えてメチル−β−シクロデキストリン（日本食品化工：「メチル−β−シクロデキストリン」）を使用した。その他は実施例１と同様の操作を行い、ＣＭＥ−（メチル−β−シクロデキストリン）ドライエマルションを得た。
【比較例５】
【００４１】
上記実施例１において、デキストリンに替えてラフィノース（和光純薬：「ラフィノース」）を使用した。その他は実施例１と同様の操作を行い、ＣＭＥ−ラフィノースドライエマルションを得た。
【比較例６】
【００４２】
上記実施例１において、デキストリンに替えてトレハロース（日本食品化工：「トレハロース」）を使用した。その他は実施例１と同様の操作を行い、ＣＭＥ−トレハロースドライエマルションを得た。
【比較例７】
【００４３】
上記実施例１において、デキストリンに替えてグルコース（和光純薬：「グルコース」）を使用した。その他は実施例１と同様の操作を行い、ＣＭＥ−グルコースドライエマルションを得た。
【比較例８】
【００４４】
上記実施例１において、デキストリンに替えてデキストラン４０（名糖産業：「デキストラン４０」）を使用した。その他は実施例１と同様の操作を行い、ＣＭＥ−デキストラン４０ドライエマルションを得た。
【比較例９】
【００４５】
上記実施例１において、デキストリンに替えてデキストラン７０（名糖産業：「デキストラン７０」）を使用した。その他は実施例１と同様の操作を行い、ＣＭＥ−デキストラン７０ドライエマルションを得た。
【比較例１０】
【００４６】
上記実施例１において、デキストリンに替えてラフィノース（和光純薬：「ラフィノース」）４０ｇ及び、ポリビニルアルコール（シグマ製；「ポリビニールアルコール」）８ｇを使用した。その他は実施例１と同様の操作を行い、ＣＭＥ−ラフィノース・ポリビニルアルコールドライエマルションを得た。
【００４７】
（試験例１）
上記実施例及び比較例で調製したドライエマルションにおけるＣＭＥの保存安定性試験を、下記方法により行なった。
【００４８】
［ドライエマルションの保存］
実施例及び比較例で得られたドライエマルションは、遮光ビンに入れ、パラフィルム（ＰＡＲＡＦＩＬＭ（登録商標））を使用して密栓し、シリカゲル入り気密容器に入れ、恒温振盪機（東京理科機械；「ＭＭＳ−１」）中、２５℃で保存した。
【００４９】
［ＣＭＥ濃度の測定］
実施例及び比較例で得られたドライエマルションを、イオン交換水に添加し、振動発生装置（ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ  ＩＮＤＳＴＲＩＥＳ社製；ＶＯＬＴＥＸ−ＧＥＮＩＥ２）で３０秒間撹拌して、エマルションとし、試料とした。なおこの際、エマルション中の各成分の含有量が凍結乾燥前と同じになるようにした。各試料につき、１００μＬを５ｍＬのメスフラスコにとり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でメスアップした。この溶液２ｍＬに、後述の内部標準２０μＬを添加して、濃度測定用サンプルとした。
［内部標準の調製］
ビタミンＡアセテート１５００、油性（和光純薬）を酢酸エチルに溶解し、最終濃度１６．２ｎＭとした。
［ＣＭＥの測定］
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、各濃度測定用サンプル中のＣＭＥ含有量を測定した。測定条件を以下に示す。
検出器：紫外可視分光光度計ＪＡＳＣＯ  ＵＶ−２０７５  Ｐｌｕｓ（日本分光）
測定波長：２５４ｎｍ（ＣＭＥ）
注入量：２０μＬ
カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ  ４．６φ×１５０ｍｍ（ナカライテスク）
カラムヒーター：Ｓｕｇａｉ  Ｕ−６２０  ＴＹＰＥ３０Ｖ（スガイケミー株式会社）
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸二水素ナトリウム・二水和物（０．５２ｇ）、塩化ナトリウム（０．３ｇ）をイオン交換水（５０ｍＬ）に溶かし、メタノール（５０ｍＬ）及びアセトニトリル（４５０ｍＬ）を加え、リン酸を用いてｐＨ４．０に調製した。
ポンプ：ＪＡＳＣＯ  ＰＵ−９８０（日本分光）
オートサンプラー：ＪＡＳＣＯ  ＡＳ−２０５５  Ｐｌｕｓ（日本分光）
インテグレータ：ＪＡＳＣＯ  ＢＯＲＷＩＮ（日本分光）
データ処理システム：ＨＳＳ−２００（日本分光）
定量限界：０．５μＭ
【００５０】
実施例及び比較例で得られたドライエマルションの２５℃における保存安定性（ＣＭＥの経時残存率）を表３に示す。
【００５１】
【表３】
2010265229.tif 000007
【００５２】
表３より明らかなように、本発明の実施例１で得られたドライエマルションにおいては、２５℃で３ヶ月間保存した後においてもＣＭＥはほぼ１００％残存しており、非常に安定であることが示された。これに対して、比較例１〜比較例１０で得られたドライエマルションにおいては、十分な長期保存安定性は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
以上の通り、本発明によれば、易水分解性で保存安定性に優れ、水系の皮膚外用剤に容易に利用できるＣＭＥ含有ドライエマルションを提供することができる。