(57)【要約】【課題】生体吸収性および骨形成能が高くて機械的強度が高く、自家骨に類似の性質を有するリン酸カルシウム／コラーゲン複合材とその製造方法を提供する。【解決手段】少なくとも一方にリン酸イオンを含む、カルシウム塩水溶液とコラーゲンを溶解させたリン酸塩水溶液とを混合して、カルシウムイオン濃度に対するリン酸イオン濃度がアパタイト析出濃度より低い濃度の溶液を調製する溶液調製ステップＳ１と、該溶液調製ステップＳ１において調製された溶液にβリン酸三カルシウム顆粒を混合することにより、溶液を中和すると同時に、リン酸カルシウムおよびコラーゲンを析出させる析出ステップＳ２とを含むリン酸カルシウム／コラーゲン複合材の製造方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一方にリン酸イオンを含む、カルシウム塩水溶液と、コラーゲンを溶解させた酸性溶液とを混合して、リン酸イオン濃度に対するカルシウムイオン濃度がアパタイト析出濃度より低い濃度の溶液を調製する溶液調製ステップと、
該溶液調製ステップにおいて調製された溶液にβリン酸三カルシウム顆粒を混合することにより、前記溶液を中和すると同時に、リン酸カルシウムおよびコラーゲンを析出させる析出ステップとを含むリン酸カルシウム／コラーゲン複合材の製造方法。
【請求項２】
前記析出ステップにおいて析出した析出物を分離する分離ステップと、
該分離ステップにおいて分離された析出物を圧縮して緻密体を得る圧縮ステップと、
該圧縮ステップにより得られた緻密体に含まれるコラーゲンを架橋させる架橋ステップとを含む請求項１に記載のリン酸カルシウム／コラーゲン複合材の製造方法。
【請求項３】
前記分離ステップにおいて分離された析出物に成長因子を添加する添加ステップを含む請求項２に記載のリン酸カルシウム／コラーゲン複合材の製造方法。
【請求項４】
少なくとも一方にリン酸イオンを含む、カルシウム塩水溶液と、コラーゲンを溶解させた酸性溶液とを混合して調製された、カルシウムイオン濃度に対するリン酸イオン濃度がアパタイト析出濃度より低い濃度の溶液に、βリン酸三カルシウム顆粒を混合することにより得られたリン酸カルシウム／コラーゲン複合材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸カルシウム／コラーゲン複合材とその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、アパタイトのようなリン酸カルシウムを含む人工骨は自家骨に対して生体親和性を有するので、整形外科を初めとする種々の分野において臨床応用されている。
しかし、アパタイトのようなセラミックス系の人工骨の機械的特性および生理的性質は、自家骨と同じではなく、セラミックス系人工骨は、自家骨より硬くて脆いという不都合がある。
【０００３】
この問題を解決するために、セラミックス系の人工骨内にコラーゲンを含ませたアパタイト／コラーゲン複合体が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。このアパタイト／コラーゲン複合体は、該アパタイト／コラーゲン複合体を構成する材料を水に分散させたスラリーを成形型に入れ、凍結及び乾燥した後に、架橋することにより形成し、その後、所望の形状に切断して使用するようになっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４１３２０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１のアパタイト／コラーゲン複合体を構成するアパタイトは、生体親和性は高いものの生体吸収性が低く、骨欠損部に移植された状態で自家骨化することなく残留してしまうという不都合がある。一方、生体吸収性が高い材料としてβリン酸三カルシウムが知られている。
【０００６】
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、生体吸収性および骨形成能が高くて機械的強度が高く、自家骨に類似の性質を有するリン酸カルシウム／コラーゲン複合材とその製造方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
本発明は、少なくとも一方にリン酸イオンを含む、カルシウム塩水溶液とコラーゲンを溶解させたリン酸塩水溶液とを混合して、カルシウムイオン濃度に対するリン酸イオン濃度がアパタイト析出濃度より低い濃度の溶液を調製する溶液調製ステップと、該溶液調製ステップにおいて調製された溶液にβリン酸三カルシウム顆粒を混合することにより、前記溶液を中和すると同時に、リン酸カルシウムおよびコラーゲンを析出させる析出ステップとを含むリン酸カルシウム／コラーゲン複合材の製造方法を提供する。
【０００８】
本発明によれば、溶液調製ステップにおいて調製される溶液においては、カルシウムイオン濃度およびリン酸イオン濃度がアパタイト析出濃度より低い濃度に調製されるので、それ自体ではアパタイトおよびコラーゲンが析出しない。そして、この溶液内にβリン酸三カルシウム顆粒を混合することにより、混合されたβリン酸三カルシウム顆粒の一部が溶液内において溶解し、βリン酸三カルシウム顆粒の周囲においてカルシウムイオン濃度およびリン酸イオン濃度がアパタイト析出濃度に到達して、アパタイトおよびコラーゲンの析出が開始する。
【０００９】
すなわち、βリン酸三カルシウム顆粒を起点としてアパタイトおよびコラーゲンが析出するので、βリン酸三カルシウム顆粒および析出したアパタイトを一体的に取り込むように繊維状のコラーゲンが析出したリン酸カルシウム／コラーゲン複合材が製造される。
このようなリン酸カルシウム／コラーゲン複合材は、単にコラーゲン繊維にβリン酸三カルシウム顆粒を混合しただけの混合物とは異なり、コラーゲン繊維内にβリン酸三カルシウム顆粒が一体的に取り込まれているので、成形後に剥離し難いという利点がある。
【００１０】
上記発明においては、前記析出ステップにおいて析出した析出物を分離する分離ステップと、該分離ステップにおいて分離された析出物を圧縮して緻密体を得る圧縮ステップと、該圧縮ステップにより得られた緻密体に含まれるコラーゲンを架橋させる架橋ステップとを含んでいてもよい。
このようにすることで、析出ステップにおいて析出した析出物、すなわち、βリン酸三カルシウム顆粒および析出したアパタイトを一体的に取り込んだリン酸カルシウム／コラーゲン複合材が分離ステップにおいて分離され、圧縮ステップにおいて圧縮されて緻密体となり、架橋ステップにおいてコラーゲンが架橋されることにより、皮質骨のような高強度で剥離し難いリン酸カルシウム／コラーゲン複合材を得ることができる。
【００１１】
また、上記発明においては、前記分離ステップにおいて分離された析出物に成長因子を添加する添加ステップを含んでいてもよい。
このようにすることで、析出物に添加された成長因子が移植後に染み出して周囲の細胞による骨形成を促進する骨形成能が高いリン酸カルシウム／コラーゲン複合材を製造することができる。
【００１２】
また、本発明は、カルシウム塩水溶液と、コラーゲンを溶解させたリン酸塩水溶液とを混合して調製された、カルシウムイオン濃度およびリン酸イオン濃度がアパタイト析出濃度より低い濃度の溶液に、βリン酸三カルシウム顆粒を混合することにより得られたリン酸カルシウム／コラーゲン複合材を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、生体吸収性および骨形成能が高くて機械的強度が高く、自家骨に類似の性質を有するリン酸カルシウム／コラーゲン複合材を提供することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の一実施形態に係るリン酸カルシウム／コラーゲン複合材の製造方法を示すフローチャートである。
【図２】図１の製造方法の変形例を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の一実施形態に係るリン酸カルシウム／コラーゲン複合材の製造方法について、図面を参照して以下に説明する。
本実施形態に係る製造方法は、図１に示されるように、カルシウムイオンとリン酸イオンとコラーゲンとを含む溶液を調製する溶液調製ステップＳ１と、調製された溶液内にβリン酸三カルシウム顆粒を混合することによりリン酸カルシウム／コラーゲン複合材を析出させる析出ステップＳ２と、析出したリン酸カルシウム／コラーゲン複合材からなる析出物を分離する分離ステップＳ３と、分離された析出物を圧縮する圧縮ステップＳ４と、圧縮された析出物内のコラーゲンを架橋する架橋ステップＳ５とを含んでいる。
【００１６】
溶液調製ステップＳ１は、リン酸、塩酸、硫酸、炭酸などの無機酸および／またはクエン酸、アスコルビン酸、酒石酸などの有機酸を含む酸性溶液にコラーゲンを溶解させた第１の溶液と、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム等のカルシウム塩水溶液からなる第２の溶液とを混合する。この際、混合された溶液内に含まれるリン酸イオン濃度に対するカルシウムイオン濃度が、アパタイト析出濃度より低くなるように調製する。
【００１７】
調整された溶液においては、アパタイトおよびコラーゲンが析出しない酸性状態が維持されている。
析出ステップＳ２においては、上記溶液内に、例えば、粒径約０．１〜１．５ｍｍのβリン酸三カルシウム顆粒を投入することで、酸性溶液によって顆粒の表面が部分的に溶解する。これにより、溶解した顆粒の表面からβリン酸三カルシウムを構成しているカルシウムイオンおよびリン酸イオンが溶液内に放出され、その結果、顆粒の周囲に中和された領域が発生する。この中和された領域において、溶液内に溶解しているコラーゲンが析出するとともに、リン酸イオン濃度に対するカルシウムイオン濃度がアパタイト析出濃度を超えることでアパタイトが析出を開始する。
【００１８】
すなわち、溶液内に溶解しているコラーゲンおよびアパタイトが、βリン酸三カルシウム顆粒を基点として析出するので、繊維状のコラーゲンがβリン酸三カルシウム顆粒を取り込んだ形態で析出し、さらにアパタイトがコラーゲンと一体的に析出したリン酸カルシウム／コラーゲン複合材が生成される。
【００１９】
分離ステップＳ３においては、遠心分離、凍結乾燥、減圧乾燥などの方法で、溶液内に析出したリン酸カルシウム／コラーゲン複合材が溶液から分離される。
圧縮ステップＳ４においては、分離されたリン酸カルシウム／コラーゲン複合材に対して、圧縮、遠心、加熱圧縮、衝突などの外力を加えることによって、所定の形状の緻密体に成形される。
【００２０】
そして、架橋ステップＳ５においては、圧縮ステップにおいて生成された緻密体がグルタルアルデヒド、エポキシ、イソシアネートその他縮合剤等に浸漬されることにより、緻密体を構成しているリン酸カルシウム／コラーゲン複合材のコラーゲンが架橋される。
このように、本実施形態に係る製造方法により製造されたリン酸カルシウム／コラーゲン複合材によれば、コラーゲンおよびアパタイトがβリン酸三カルシウム顆粒を一体的に取り込んだ形態で析出しているので、それを圧縮して架橋したリン酸カルシウム／コラーゲン複合材は繊維どうしが剥離せず、強固に結合された皮質骨に類似した高強度の人工骨となる。
【００２１】
すなわち、単なるアパタイト／コラーゲン複合材と比較して、βリン酸三カルシウム顆粒の存在により、骨形成能および吸収性が高く、骨欠損部に補填されることにより、迅速に骨形成を促して自家骨化を図ることができるという利点がある。また、そのようなアパタイト／コラーゲン複合材とβリン酸三カルシウム顆粒とを単に混合しただけのリン酸カルシウム／コラーゲン複合材と比較して、コラーゲン繊維、βリン酸三カルシウム顆粒およびアパタイト間における結合力が高く、相互に剥離し難い高強度の人工骨を提供することができるという利点がある。
【００２２】
なお、本実施形態においては、βリン酸三カルシウム顆粒の粒径を例示したが、これに限定されるものではない。
また、本実施形態においては、図２に示されるように、分離ステップＳ３において分離されたリン酸カルシウム／コラーゲン複合材からなる析出物に、例えば、ＤＢＭ，ＢＭＰのような成長因子を含む物質を添加することにしてもよい（ステップＳ６）。このようにすることで、製造されたリン酸カルシウム／コラーゲン複合材からなる人工骨によれば、骨欠損部に移植された状態で、成長因子を徐放させ、それによって、周囲の細胞による骨形成を促して、迅速に骨欠損部を修復することができるという利点がある。
【符号の説明】
【００２３】
Ｓ１  溶液調製ステップ
Ｓ２  析出ステップ
Ｓ３  分離ステップ
Ｓ４  圧縮ステップ
Ｓ５  架橋ステップ
Ｓ６  添加ステップ
【図１】
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【図２】
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