(57)【要約】      （修正有）【課題】パーキンソン氏病の治療または緩和に効果的なドーパミンレセプターアゴニストであるロチゴチン（ＩＮＮ）を十分な量かつ速度で誘導可能な経皮吸収治療システムの提供。【解決手段】１０〜４０ｃｍ２の大きさを有し、かつ、活性成分としてのロチゴチンを０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２含有するシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システム。高粘着性のシリコーン圧力感受性接着剤および中程度の粘着性のシリコーン圧力感受性接着剤は、シラノールエンドブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂を縮合反応させ、ついで、残ったシラノール官能基をトリメチルシリル基でキャッピングすることにより調製される。投与後２４時間で、ロチゴチンを平均血漿濃度０．４〜２ｎｇ／ｍｌで誘導できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
接着成分として高粘着性のシリコーン圧力感受性接着剤および中程度の粘着性のシリコーン圧力感受性接着剤の１：１混合物を含み、１０〜４０ｃｍ２の大きさを有し、かつ、活性成分として遊離塩基形態のロチゴチンを０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２含有するシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムであって、投与後２４時間において、対象における０．４〜２ｎｇ／ｍｌのロチゴチンの平均血漿濃度を誘導するのに適したシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムであって、高粘着性のシリコーン圧力感受性接着剤および中程度の粘着性のシリコーン圧力感受性接着剤が、シラノールエンドブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂を縮合反応させ、ついで、残ったシラノール官能基をトリメチルシリル基でキャッピングすることにより調製され、これらの接着剤が下記表：
【表１】
2010106037.tif 000005
に記載の物理特性を有する、経皮吸収治療システム。
【請求項２】
さらに可溶化剤を含有する、請求項１に記載のシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システム。
【請求項３】
可溶化剤がポリビニルピロリドンである、請求項２に記載のシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システム。
【請求項４】
１重量％未満の無機ケイ酸塩を含有する、請求項１〜３いずれか１項に記載のシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システム。
【請求項５】
無機ケイ酸塩不含である、請求項４記載のシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システム。
【請求項６】
１０〜３０ｃｍ２の大きさを有する、請求項１〜５いずれか１項に記載のシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システム。
【請求項７】
ロチゴチン０．１〜１．５ｍｇ／ｃｍ２を含有する、請求項１〜６いずれか１項に記載のシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システム。
【請求項８】
１０〜３０ｃｍ２の大きさを有し、かつ、マトリックス中にロチゴチンを０．４〜０．５ｍｇ／ｃｍ２含有する、請求項１〜７いずれか１項に記載のシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システム。
【請求項９】
対象における０．４〜２ｎｇ／ｍｌのロチゴチンの平均血漿濃度が、経皮吸収治療システムのさらなる投与後少なくとも１４日間に亘って維持される、請求項１〜８いずれか１項に記載のシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システム。
【請求項１０】
請求項１〜９いずれか１項に記載のシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムを含む、抗パーキンソン氏病薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン氏病の症状を治療または緩和するための効果的な方法、およびドーパミンレセプターアゴニスト  ロチゴチン（ＩＮＮ）を十分な量かつ十分な速度で誘導し、パーキンソン氏病の症状の治療的に有効な処置または緩和を提供する、経皮吸収治療システムの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン氏病は、主に、黒質のドーパミン系ニューロンの変性によって生じるものと考えられている。これは、結果として、持続的なドーパミン分泌の損失および尾状核での神経活性のドーパミンに関連する修飾が生じ、これによって、特定の脳領域におけるドーパミンの欠損が生じる。神経伝達物質 アセチルコリンおよびドーパミンの生じる不均衡は、結果として疾病に関連する症状を生じる。通常は、運動系障害とみなされているが、現在において、パーキンソン氏病は、運動系および非運動系の双方を包含するより複雑な障害であると考えられている。この衰弱させる疾病は、振戦、運動緩慢、固縮、ジスキネジア、歩行障害および言語障害を含む主要な臨床的特徴とよって特徴付けられる。いくらかの患者において、痴呆がこれらの症状に付随して生じることがある。自律神経系の関与は、起立性低血圧、発作性フラッシング、体温調節障害、便秘、および膀胱および括約筋調節不全を生じうる。モチベーションの欠如および鬱症状のような精神的障害もまた、パーキンソン氏病に付随するものである。
【０００３】
パーキンソン氏病は、主に中高年の病気であり、かつ、男性および女性の双方に等しく生じる。パーキンソン氏病の最も高い割合は、７０歳を超える年齢群でみられ、この場合、パーキンソン氏病は、人口の１．５〜２．５％でみられる。発症の平均年齢は、５８〜６２歳であり、最もパーキンソン氏病を発症する患者は５０〜７９歳の間である。米国においてはパーキンソン氏病だけで、約８００，０００人の患者が存在する。
【０００４】
パーキンソン氏病の早期の運動障害は、黒質のドーパミン関連細胞の初発（incipient）変性に由来しうる。このニューロン変性は、黒質と線条体とを連結するドーパミン経路における欠陥を生じる。疾病が進行するにつれて、屈折した運動、自律神経および精神的異常が生じ、この場合、これは、線条体レセプター機構の段階変性を包含する。
【０００５】
パーキンソン氏病の臨床的診断は、特徴的な身体的徴候の存在に基づく。この疾病は、発症時においては徐々に、ゆるやかに進行し、かつ多様な臨床的症状発現が知られている。線条体ドーパミン含量が、発症前に加齢に相当した制御下で、２０％を下廻るレベルに減少することが示されることが明らかである。
【０００６】
パーキンソン氏病の治療は、特に、Ｌ−ドーパ（レボドーパ）で試みられているが、これは依然として、パーキンソン氏病の治療の金字塔である。レボドーパは、ドーパミン前駆体として血液脳関門を通過し、その後に脳内でドーパミンに変換される。Ｌ−ドーパは、パーキンソン氏病の症状を改善するものであるが、しかしながら、深刻な副作用を生じうる。さらに、薬剤は、治療の最初の２、３年後にその効果を失う傾向にある。５〜６年後には、わずか２５〜５０％の患者のみが改善した状態を維持しているにすぎない。
【０００７】
さらに、パーキンソン氏病に従来使用されている治療の主な欠点は、“揺動症候群（fluctuation syndrome）”の偶発的発現であり、この場合、これは、結果として、ジスキネジアを伴う運動性の“ｏｎ”の期間と、無動またはアキネジアを伴う“ｏｆｆ”の期間が交互に生じることによって特徴付けられる“ａｌｌ−ｏｒ−ｎｏｎｅ”な状態を生じる。抗パーキンソン氏病経口治療薬を用いた場合に、予期されないかまたは随伴性の“ｏｎ−ｏｆｆ”現象を示す患者は、Ｌ−ドーパおよび他のドーパミンアゴニストの静脈内投与に対する予測可能な有利な反応を有しており、この場合、これは、薬剤の血漿濃度の変動が“ｏｎ−ｏｆｆ”現象に対して反応性であることを示すものである。“ｏｎ−ｏｆｆ”変動の頻度は、さらにドーパミンレセプターアゴニスト アポモルフィンおよびリスリドの連続的な灌流によって改善させることができる。しかしながら、この投与様式は不便であり、したがって、より一定の血漿レベルを提供する他の投与様式、たとえば、局所適用は、有益であり、かつ従来示唆されているものである。
【０００８】
前記に挙げられたように、パーキンソン氏病に関する一つの治療的アプローチは、ドーパミンレセプターアゴニストを包含する。ドーパミンレセプターアゴニスト（しばしばドーパミンアゴニストと呼称される）は、構造的にドーパミンとは異なってはいるものの、異なる亜型のドーパミンレセプターと結合し、ドーパミンの作用に匹敵する作用を担持する物質である。減少した副作用によって、物質が選択的にドーパミンレセプターの亜型、たとえばＤ２レセプターと結合する場合には有利である。
【０００９】
パーキンソン氏病の症状の治療に使用されている一つのドーパミンレセプターアゴニストはロチゴチンである。これは、主に、塩酸塩の形で使用されている。ロチゴチンは、以下の構造を有する化合物（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］１−ナフタレノールの国際一般的名称である。
【００１０】
【化１】
2010106037.tif 000002
【００１１】
現在までに、ロチゴチンの投与のための種々の経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）が記載されている。ＷＯ９４／０７４６８では、二相のマトリスクス中の活性物質として、ロチゴチン塩酸塩を含有する経皮吸収治療システムを開示しており、この場合、この二相は、本質的に、連続相としての疎水性ポリマー材料、およびその中に包含され主に薬剤および水和シリカを含有する分散性の親水相によって形成されている。シリカは、親水性の塩を含むＴＴＳの可能な最大装填量を増大させる。さらに、ＷＯ９４／０７４６８の配合は、通常は付加的な疎水性溶剤、浸透促進物質、分散剤および、特に、親油性ポリマー相で活性成分の水溶液を乳化するために必要とされる乳化剤を含有する。このような系を用いて製造されるＴＴＳは、健康な対象およびパーキンソン氏病患者で試験されている。このシステムによって得られる平均薬剤血漿レベルは、１０ｍｇのロチゴチンを含有する２０ｃｍ２パッチ剤で、約０．１５ｎｇ／ｍｌである。このレベルは、パーキンソン氏病に関連する症状の実際に効果的な治療または緩和を達成するにはあまりにも低いと考えられる。
【００１２】
さらに種々の経皮吸収治療システムが、ＷＯ９９／４９８５２で記載されている。この明細書中で使用されているＴＴＳは、マトリックス成分に対して不活性の支持層、ロチゴチンおよびロチゴチン塩酸塩の効果的量を含有する自己接着性マトリックス層および使用前に取り除かれる保護フィルムを含む。マトリックスシステムは、非水性ポリマー接着系から成り、この場合、これは、アクリレートまたはシリコーンを基剤とするものであり、その際、少なくとも５％ｗ／ｗのロチゴチン溶解度を有する。このようなマトリックスは、本質的に、無機ケイ酸塩粒子を不含である。ＷＯ９９／４９８５２の実施例１および２、さらには図１において、２個の経皮吸収治療システムが比較されている。これらは、アクリレートまたはシリコーン接着剤をそれぞれ含有するものである。ＷＯ９９/４９８５２では、シリコーンパッチ剤が、アクリレートパッチ剤とほぼ同量の活性成分の放出を皮膚を通しておこなうことが示されている。これは、使用された接着試験系とは別個に、イン ヴィトロ モデルでほぼ同一の薬剤流量（flux rate）で試験された。したがって、ヒトの皮膚を介しての同一の流量が予測される。
【００１３】
ＷＯ９９／４９８５２で使用されたシリコーンパッチ剤の薬剤含量は、アクリレートパッチ剤の薬剤含量よりも低いことを挙げなければならない。しかしながら、これは単に、それぞれ例１および例２で使用された、それぞれのシリコーンポリマーおよびアクリレートポリマー接着剤中での薬剤溶解性の差異を反映しているにすぎない。双方の実施例で使用されたＴＴＳは、それぞれの接着系中でほぼその飽和溶解状態で薬剤を含有していた。アクリレート系は、シリコーン系よりもより薬剤を溶解する能力を有するが、その後にシリコーンは、皮膚への薬剤の良好な放出を可能にする。これらの２つの効果が互いに補い合う場合には、ＷＯ９９／４９８５２で使用されたアクリレート系およびシリコーン系は、得られる薬剤血漿レベルにおいて、これによる薬剤効果においてほぼ等価である。
【００１４】
ＷＯ９４／０７４６８のシリコーン配合物から製造されたむしろ思わしくない経験を考慮して、ＷＯ９９／４９８５２の例１のアクリレートを基剤とするＴＴＳについて、臨床的試験（安全性および薬物動態試験）をおこなった。このＴＴＳのイン ヴィトロにおける、ヒトの皮膚を通過する平均定常流量（mean stready flux）は、１５．３μｇ／ｃｍ２／ｈに達する。しかしながら、このＴＴＳを用いて得られる血漿レベルは、依然として不十分であり、かつパーキンソン氏病の実際の効果的治療にはあまりにも低いことが示唆された。３０ｍｇ（２０ｃｍ２）パッチ剤でのみ、０．１２ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度が得られるが、他方では、７．５ｍｇを含有する５ｃｍ２パッチ剤は、０．０６８ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度であった。再度述べるが、このような値は、パーキンソン氏病の治療において、実際の治療的経過を提供するにはあまりにも低いものであると考えられる。したがって、ＷＯ９４／０７４６８の２０ｃｍ２シリコーンパッチ剤と、ＷＯ９９／４９８５２の２０ｃｍ２アクリレートパッチ剤の双方は、十分な治療的効果を提供する、十分な薬剤血漿レベルを誘導することができなかった。
【００１５】
これらの試験から、シリコーンマトリックス中で遊離塩基の形でロチゴチンを含有する経皮吸収治療システムが、ロチゴチンの予期されない高い血漿レベルを提供することができるばかりか、さらにはパーキンソン氏病の経皮吸収システムにおける十分な治療効果をも提供することは驚異的であった。特に、遊離塩基の形でロチゴチンを含有するシリコーンを基剤とするＴＴＳが、９ｍｇのロチゴチンを含有する２０ｃｍ２のシリコーンパッチ剤に関してほぼ０．５ｎｇ／ｍｌの範囲での平均最大薬剤血漿レベルを提供することが観察された。これは、従来の研究から予測される値の３倍を上廻るものであった。
【００１６】
このような血漿値は、少ない副作用でパーキンソン氏病のための効果的な治療を供給することができる合理的な期待を可能にするには十分である。治療”の用語は、本明細書の範囲内においては、パーキンソン氏病を完全な治癒に導くための本質的な原因治療よりはむしろ、パーキンソン氏病の治療または改善を意味するものと解される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、抗パーキンソン氏病薬を製造するための、１０〜４０ｃｍ２の大きさを有し、かつ活性成分としてロチゴチンを０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２含有する、シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムの使用に関し、この場合、この抗パーキンソン氏病薬は、投与後２４時間で、０．４〜２ｎｇ／ｍｌのロチゴチン平均血漿濃度を誘導する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明において使用されたシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムは、少なくとも１個のアミン耐性シリコーン化合物を主成分として含有していなければならない。通常は、シリコーン化合物は、圧力感受性の接着剤またはその混合物であってよく、かつ、ＴＴＳの他の成分を包含するマトリックスを形成してもよい。さらに、１個または複数個の接着剤は、好ましくは、製薬学的に認容性であり、すなわち、生物学的適合性、非感受性および皮膚に対して非刺激性であるべきである。特に、本発明における使用に関しては、さらに以下の条件を満たすシリコーン接着剤が有利である：
通常の温度変化における湿分または発汗下で維持される接着特性および合着特性、配合物中で使用されるロチゴチンおよび他の助剤との良好な適合性；特に、接着剤は、ロチゴチン中に含有されるアミノ基と反応すべきではない。
【００１９】
可溶性の重縮合ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）／樹脂網状構造を形成する型の圧力感受性（pressure sensitive）接着剤は、そのヒドロキシ末端基が、たとえば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）でキャップされているものであって、本発明の実施に特に有用である。この種類の好ましい接着剤は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ社によるＢＩＯ−ＰＳＡ シリコーン圧力感受性接着剤、特にＱ７−４２０１およびＱ７−４３０１に相当する。しかしながら、同様に他のシリコーン接着剤が使用されてもよい。
【００２０】
他の好ましい態様において、本発明は、このような使用のために、主要な接着成分として２個またはそれ以上のシリコーン接着剤を含有する、シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムを提供する。このようなシリコーン接着剤の混合物が、少なくとも１個の高粘着性の接着剤と、少なくとも１個の中程度の粘着性の接着剤とを含有し、良好な接着性と、わずかな低温溶融（cold flux）との最適なバランスを提供することは有利であってもよい。過剰な低温溶融は、パッチ剤を軟らかくしすぎるために、パッケージまたは患者の被覆に容易に接着しうる。さらに、このような接着剤の混合物は、特に、効果的な経皮吸収治療システムを得るために有用であると考えられている。前記に挙げられたＱ７−４２０１（中程度の粘着性）およびＱ７−４３０１（高い粘着性）のアミン耐性シリコーン圧力感受性接着剤のほぼ等量での混合物は、本発明の実施において特に有用であることが証明されている。
【００２１】
他の好ましい態様において、シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムはさらに可溶化剤を含む。いくつかの界面活性剤様物質または両親媒性物質は、可溶化剤として使用することができる。これらは、製薬学的に認容性であるべきであり、かつ医薬品での使用に認容される。さらに、可溶化剤が、経皮吸収治療システムの合着を改善することは有利である。このような安定化剤の特に好ましい例は、可溶性ポリビニルピロリドンである。ポリビニルピロリドンは、たとえば、商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）（Bayer AG）として、商業的に入手可能である。他の例は、ポリビニルピロリドンと、酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールおよびグリセロールの脂肪酸エステル、あるいは、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマーである。
【００２２】
本発明で使用するためのシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムは、１質量％未満の無機ケイ酸塩、特に好ましくは無機ケイ酸塩を全く含まないものである。
【００２３】
本発明において使用される経皮吸収治療システム中の含水量は、好ましくは、ＴＴＳ製造中での水の蒸発が必要でない程度に、十分に低いものである。典型的には、新鮮に製造されたパッチ剤の含水量は２質量％を下廻り、より好ましくは１質量％以下である。
【００２４】
本発明の特に好ましい実施態様において、経皮吸収治療システムは、１０〜３０ｃｍ２の表面積、より好ましくは２０〜３０ｃｍ２の表面積を有する。言うまでもなく、２０ｃｍ２の表面積を有するＴＴＳは、１ｃｍ２当たり同量の薬剤含量を有する２個の１０ｃｍ２のパッチ剤または４個の５ｃｍ２パッチ剤と、製薬学的に同等であり、かつ置換可能である。したがって、本明細書中で示した表面積は、患者に対して同時に投与されたすべてのＴＴＳｓの総表面積であるとみなされる。
【００２５】
本発明による１個または複数個の経皮吸収治療システムの提供および適用は、経口的治療を上廻る製薬学的利点を有し、この場合、これは、極めて迅速かつ正確に、たとえば、患者に提供するパッチ剤の数または大きさを簡単に増加させることによって、それぞれの患者のための最適量を、医師によって滴定されることを可能にする。したがって、個々の最適量は、しばしば、低い副作用でたったの３週間の期間の後に決定することができる。
【００２６】
パッチ剤当たりのロチゴチンの好ましい含量は、０．１〜２．０ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。さらに好ましくは、ロチゴチン ０．４〜１．５ｍｇ／ｃｍ２である。７日のパッチ剤が好ましい場合には、より高い薬剤濃度が一般には必要とされる。０．４〜０．５質量％の範囲でのロチゴチン含量は、ＴＴＳ中に含まれる薬剤の最適使用量を提供する、すなわち、投与後のＴＴＳ中にわずかな薬剤量のみが残留する場合に、特に有利であることが見出された。このようなＴＴＳを用いて投与された仮の投与量は、通常は、５０％またはそれ以上であり、かつ、ＴＴＳ中に本来含まれる薬剤量の８０〜９０％と高いものであってもよい。
【００２７】
本発明で記載されたシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムが、１０〜３０ｃｍ２の表面積、特に１０または２０ｃｍ２と小さい表面積で、かつ約０．４〜０．５ｍｇ／ｃｍ２、特に約０．４５ｇ／ｃｍ２と低い薬剤含量であってさえも、パーキンソン氏病の症状に対して著しい治療効果を提供することができるといった事実は、本発明によって提供されたさらなる利点であると考えられる。
【００２８】
本発明において使用された経皮吸収治療システムは、通常は、少なくともその中心部分に薬剤を含有する連続的な接着剤マトリックスを有するパッチ剤である。しかしながら、このようなパッチ剤と経皮吸収的に等価なものは、同様に本発明中に含まれ、たとえば、薬剤が、不活性であるが非粘着性のシリコーンマトリックス中において、ＴＴＳの中心部分に存在し、かつ、パッチ剤の周縁部の接着部分によって包囲されているような実施態様をも含む。
【００２９】
他の実施態様において、本発明は、１０〜４０ｃｍ２の大きさを有し、かつ活性成分としてロチゴチンを０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２を含有する、シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムを、これを必要とするパーキンソン氏病患者に適用することによる、パーキンソン氏病を治療するための方法に関し、この場合、この経皮吸収治療システムは、投与後２４時間で、０．４〜２ｎｇ／ｍｌの平均血漿濃度を誘導する。
【００３０】
明確に別記しない限りは、本明細書中および特許請求の範囲におけるロチゴチンに関する任意の記載は、その遊離塩基の形でのロチゴチンを意味する。いくつかの場合において、ロチゴチン塩酸塩の痕跡量が、ロチゴチン中に含有されていてもよいが、しかしながら、これらの痕跡量は、典型的には、遊離塩基の量に対して５質量％を超えることはない。より好ましくは、塩酸塩不純物の含量は、２質量％未満、好ましくは１質量％未満であるべきであり、かつ最も好ましくは、本発明中で使用されるロチゴチンは、０．１質量％未満の量で含むか、あるいは塩酸塩不純物を全く含まない。
【００３１】
本発明によって、パーキンソン氏病患者のドーパミンレセプターの一定のレセプター刺激を可能にする、血漿レベルを達成することができる。本発明の一つの実施態様において、本発明による以下の製造例にしたがって製造され、かつ、９ｍｇのロチゴチンを含有する１個の２０ｃｍ２シリコーンパッチ剤を用いて、投与開始後２３時間で、０．４９１±０．５１５ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度を生じる。２４時間後の平均血漿濃度は０．４７３±０．１１６ｎｇ／ｍｌであった。測定された個々の最大血漿濃度は、０．５６２±０．１９１ｎｇ／ｍｌであり、かつ算定されたＡＵＣ（０−ｔ）は、１１．１２±４．０５ｎｇ／ｍｌであった。
【００３２】
これらのパラメータは、１４人の健康な男性被験者を含むパイロット試験（pilot study）で測定され、この場合、これらの被験者は、それぞれ、本発明の製造例で記載されたような１個または２個のシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムか、あるいは、ＷＯ９９／４９８５２によるアクリレート系経皮吸収剤を、単一中心（single-center）オープンラベルの、３系交差の、部分的に無作為のデザインで投与された。個々の薬剤血漿レベルを、有効な通常のＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイ、すなわち、１０ｐｇ／ｍｌの定量限界を有するタンデム型質量分析計を備えた液体クロマトグラフィーによって測定した。薬物動態的変数は、測定された最大濃度（Ｃｍａｘ）、観察された最大時間（ｔｍａｘ）およびＡＵＣ（０−ｔｚ）であり、すなわち、これは、定量可能な濃度を有する最終試料までの、直線状の台形公式によって算定された濃度／時間曲線下での領域である。個々の被験者における結果に基づいて、平均濃度、標準偏差、メジアンおよび分布幅を測定し、かつ、それぞれのパラメータの記述統計のために使用した。
【００３３】
さらに試験は、被験者に投与した薬剤量と、観察されたロチゴチン平均血漿濃度との間のほぼ直線的な相関を示した。前記に示したように同種の２個のシリコーンパッチ剤の投与後に、血漿濃度は、２４時間内に、約２倍に増加し、０．９５１±０．３０９ｎｇ／ｍｌであった。
【００３４】
この試験に関する詳細については、以下の実施例において記載されており、これは、１０〜４０ｃｍ２の大きさを有し、かつロチゴチン０．１〜３．１５ｇ／ｃｍ２を含有するシリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムの投与後２４時間において、０．４〜２．０ｎｇ／ｍｌのロチゴチン平均血漿濃度が実際に期待されることを確認した。
【００３５】
健康な男性ボランティアにおける付加的な臨床試験は、本発明によって得られる血漿レベルが、概して、生体内で同様の経皮吸収治療システムのさらなる投与（通常は、一日一回）で維持されることを示した。たとえば、本発明によるロチゴチン９ｍｇを含有する２０ｃｍ２のパッチ剤の３ヶ月に亘っての投与の後に得られる平均血漿レベルが、０．４９±０．２３ｎｇ／ｍｌであることが示された。したがって、単独投与に関し、かつその後２４時間に亘って測定された本明細書中で示された血漿レベルは、定常値（steady state values）を示すものとみなすことができる。したがって、長期間に亘っての、高いロチゴチン血漿レベルの達成および維持は、本発明の他の態様である。本発明によるＴＴＳによって提供された高い定常値は、典型的に、経口的治療に伴うオン−オフ−の変動を回避するのに効果的である。
【００３６】
本発明およびこれを実施するための最良の形態は、以下の制限のない例によって詳細に説明することができる。
［実施例］
【００３７】
製造例
シリコーン−型の圧力感受性接着剤の組合せ物を用いての経皮吸収治療システムは、以下のようにして製造された。
【００３８】
（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール塩酸塩（ロチゴチン塩酸塩、１５０ｇ）を、エタノール ２１８ｇ中のＮａＯＨ １７．０５ｇの溶液（９６％）に添加した。生じる混合物を、約１０分に亘って撹拌した。その後に、リン酸ナトリウム緩衝液 ２３．７ｇ（水９０．３ｇ中のＮａ２ＨＰＯ４ｘ２Ｈ２Ｏ ８．３５ｇおよびＮａＨ２ＰＯ４ｘ２Ｈ２Ｏ １６．７ｇ）を添加した。不溶性固体または沈殿した固体を、濾過によって混合物と分離した。フィルターをエタノール６０．４ｇ（９６％）でリンスし、遊離塩基の形の粒子不含ロチゴチン／エタノール溶液が得られた。
【００３９】
エタノール中のロチゴチン遊離塩基溶液（３４６．４ｇ）（３５％ｗ／ｗ）を、エタノール ３６．２ｇ（９６％）と一緒に混合した。得られた溶液を、２５質量％ ポリビニルピロリドン（KOLLIDON （Ｒ） 90Ｆ）、０．０７７質量％ 重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０質量％）、０．２５質量％ アスコルビル酸パルミテート、および０．６３質量％ ＤＬ−α−トコフェノールを含有するエタノール溶液 １０９ｇと一緒に、均一になるまで混合した。混合物に対して、アミン耐性高粘着性シリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ（Ｒ）Ｑ７−４３０１ ｍｆｄ．Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ社）（ヘプタン中の７４質量％溶液）、アミン耐性中粘着性シリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ（Ｒ）Ｑ７−４２０１ ｍｆｄ．Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ社）（ヘプタン中の７１質量％溶液）および石油エーテル（ヘプタン） ２０５．８ｇを添加し、かつすべての成分を、均一な分散液が得られるまで撹拌した。
【００４０】
分散液を、適したポリエステル剥離ライナー（release liner）（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（Ｒ）１０２２）上に、適したドクターナイフで塗布し、かつ溶剤を、連続的に乾燥炉中で、８０℃までの温度で、約３０分に亘って除去し、薬剤を含有する５０ｇ／ｍ２の被覆重量の接着剤マトリックスを得た。乾燥したマトリックスフィルムを、ポリエステル型の支持箔（backing-foil）（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（Ｒ）１１０９）で積層した。独立したパッチ剤は、完全な積層を好ましい大きさ（たとえば、１０ｃｍ２、２０ｃｍ２、３０ｃｍ２）に打ち抜くことによって得られ、かつ、窒素流下で、パウチに密封した。
【００４１】
以下の表は、２個のシリコーン型ＰＳＡの組合わせ物を有する本発明による経皮吸収治療システム中の組成を、ｍｇ／２０ｃｍ２で示したものである。
【００４２】
【表１】
2010106037.tif 000003
臨床試験
前記に示した経皮吸収治療システムは、単独投与後の比較バイオアベイラビリティーおよび用量−比例に関して、薬物動態試験で試験した。試験は、１４人の健康な男性被験者を含み、この場合、これらの被験者は、それぞれ、１個または２個のシリコーンを基剤とするロチゴチン経皮吸収治療剤か、またはアクリレートを基剤とするロチゴチン経皮吸収治療システムを投与される。１１人の対象者が試験を完了した。
【００４３】
試験デザインは、それぞれロチゴチン９ｍｇを含有する２０ｃｍ２のシリコーンパッチ剤の使用を含む。この用量は、ＷＯ９９／４９８５２のアクリレート系経皮吸収治療システムでの早期の試験に基づいて選択され、それというのも、このアクリレートパッチ剤を用いて得られたような同様の血漿レベルが予測されたためである。用量レベルは、Ｅｔｈｉｋｋｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｅｒａｔｅｋａｍｍｅｒ Ｎｏｒｄｒｈｅｉｎによって示された。試験に参加した被験者に対して、投薬前に、早期の臨床試験においては、ロチゴチンでの処置によってもたらされうる強い副作用が観察されていないことを説明した。
【００４４】
シリコーンを基剤とする経皮吸収治療システムは、３０ｍｇのロチゴチンを含有する２０ｃｍ２のパッチ剤を含む、ＷＯ９９／４９８５２の例１によるアクリレートＴＴＳと比較した。試験デザインはオープンであり、部分的に無作為な、以下のスケジュールによる単独投与を含む、３系交差試験であった：
【００４５】
【表２】
2010106037.tif 000004
【００４６】
この試験においてプラセボは使用されなかった。２個のシリコーン系パッチ剤または１個のアクリレート系パッチ剤の投与を含む処理ＩＩおよび処理ＩＩＩのどちらかにするかは、無作為に決定された。
【００４７】
個々の薬剤血漿レベルは、有効な通常のＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイ、すなわち、１０ｐｇ／ｍｌの定量限界を有する、タンデム型質量分析計を備えた液体クロマトグラフシステムによって測定した。薬物動態的変数は、測定された最大濃度（Ｃｍａｘ）、観察された最大の時間（Ｔｍａｘ）およびＡＵＣ（０−ｔｚ）であり、すなわち、定量化された濃度で最終試料までの、直線状の台形公式によって算定された、濃度／時間曲線下の領域である。個々の被験者における結果に基づいて、平均濃度、標準偏差、メジアンおよび分布幅を測定し、かつ、それぞれのパラメータの記述統計学のために使用した。
結果：
１個のシリコーンパッチ剤を用いての平均血漿レベルは、２４時間内に、０．４７３±０．１１６ｎｇ／ｍｌまで増加した。おおよその遅延時間は３時間であった。１個のシリコーンパッチ剤の投与後に測定された平均血漿濃度の最大値は、投与開始後２３時間で０．４９１±０．１５１ｎｇ／ｍｌであった。個々の最大血漿濃度は、０．５６２±０．１９１ｎｇ／ｍｌであり、かつ算定されたＡＵＣ（０−ｔ）は、１１．１２±４．０５ｎｇ／ｍｌ・ｈであった。１個のシリコーンパッチ剤を除去した後の終末半減期は、５．３±０．７時間であった。
【００４８】
２個のシリコーンパッチ剤の投与後に、血漿濃度は、２４時間内で、０．９５１±０．３０９ｎｇ／ｍｌに増加した。おおよその遅延時間は３時間であった。２個のシリコーンパッチ剤を投与した後の測定された平均血漿濃度の最大値は、投与開始後１５時間で、１．０７６±０．３７ｎｇ／ｍｌであった。個々の最大血漿濃度は１．１８７±０．３４９ｎｇ／ｍｌであり、かつ算定されたＡＵＣ（０−ｔ）は２３．７３±８．５１ｎｇ／ｍｌ／ｈであった。２個のシリコーンパッチ剤の除去後のロチゴチンの終末半減期は、５．１±０．４時間であった。
【００４９】
１個のアクリレートパッチ剤を使用した場合の血漿濃度は、２４時間内に、０．１９７±０．０７９ｎｇ／ｍｌまで増加した。おおよその遅延時間は４時間であった。１個のアクリレートパッチ剤を投与した場合の測定されたロチゴチン平均血漿濃度の最大値は、投与開始後２３時間で、０．２０２±０．０９５ｎｇ／ｍｌであった。個々の最大血漿濃度は、０．２２８±０．１０９ｎｇ／ｍｌであり、かつ算定されたＡＵＣ（０−ｔ）は４．１５±２．１７ｎｇ／ｍｌ・ｈであった。１個のアクリレート系パッチ剤の除去後のロチゴチンの終末半減期は、４．９±１．５時間であった。
【００５０】
１個のシリコーンパッチ剤の投与後に測定された仮の用量（使用後のパッチ剤中の残留濃度を測定することよって得られた）は、５．１８±１．２３ｍｇであった。２個のシリコーンパッチ剤後の相当する用量は１０．２４±２．７４ｍｇであり、１個のアクリレート系パッチ剤の後には、２４時間当たり２．５６±１．２７ｍｇであった。仮の用量でのパラメータＣｍａｘまたはＡＵＬ（０−ｔ）は、良好な相関、すなわち、被験者に投与された薬剤量と、観察されたロチゴチンの血漿濃度との間にはほぼ直線の相関がみられた。
【００５１】
仮の同等性によれば、インヴィトロ条件下での、２０ｃｍ２のシリコーンパッチ剤およびＷＯ９９／４９８５２で試験されたアクリレートパッチ剤の、皮膚と通過する薬剤の浸透性において、本発明で使用されたシリコーンパッチ剤を用いることによって得られた生体内血漿濃度がより高いことは、驚異的なことであると考えられる。
【００５２】
本発明によって得られる著しく高い血漿レベルは、薬物動態学的関係を有するであろうものと予測される。これは、前記に示された研究から明白であり、健康なボランティア、すなわち、参加した正常なドーパミンレベルを有することが明らかである被験者であっても、この処理からは利益を得ることができなかった。これとは対照的に、処置を受けた健康な被験者が、試験がデザインされた時点で予期されたよりも、薬剤に関連するより大きい副作用を経験したことが明らかになった。実際に、それぞれのボランティアは、少なくとも一つの副作用を経験しており、ほとんどがいくつかの副作用を経験している。すべての副作用は、軽度のものから重度のものであって、かつ、試験の終了時には完全に解消された。しかしながら、１４人のボランティアのうちの２人に関しては、副作用によって、早期に試験を終了することとなった。観察された最も頻度の高い副作用は、うとうと状態、傾眠、悪心、嘔吐および頭痛である。
【００５３】
以上から明らかであるように、本発明による試験中で使用されたシリコーンパッチ剤は、観察されたように、高い血漿レベルを生じうるが、前記に示された健康なボランティアの試験における用量の投薬計画は、このような副作用を回避するためにより低い量を選択することができる。また、ドーパミンレベル不全を患うパーキンソン氏病患者には、容易に認容され、かつ、実際に、特異的なドーパミンＤ２−レセプターアゴニスト、たとえばロチゴチンのこのような高い血漿レベルは有利である。したがって、ロチゴチンの増加した血漿レベルは、シリコーンＴＴＳを使用した場合に得られ、この場合、これは、本発明の中心的な態様であり、さらには、治療的有意性を有する。この結果は、その後のパーキンソン氏病患者を含む臨床試験において確認された。