(57)【要約】      （修正有）【課題】工業的に適用可能な２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼン誘導体の合成方法の提供。【解決手段】式Ｉ2010106027.tif 000015で示され、Ｒ１がハロゲン、又は無置換もしくは置換アルキルもしくはアルコキシをＲ２がシアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニルをＲ３が無置換もしくは置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、無置換もしくは置換の飽和又は一箇所もしくは２箇所不飽和の炭素環基又は複素環基、又は無置換もしくは置換アリールもしくはヘテロアリールをｍが０、１又は２を意味し、ｍが１よりも大きい場合にはＲ２が相互に異なってもよくｎが０〜３又は４を意味しｎが１よりも大きい場合にはＲ１が相互に異なってもよい、２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼン誘導体を、対応する臭化ｏ−ニトロベンジル誘導体と、３−ヒドロキシピラゾール誘導体との反応により製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ 
【化１】
2010106027.tif 000011
で表わされ、 
Ｒ1がハロゲン、又は無置換もしくは置換アルキルもしくはアルコキシを、
Ｒ2がシアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニルを、 
Ｒ3が無置換もしくは置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、無置換もしくは置換の、飽和又は一箇所もしくは２箇所不飽和の炭素環基又は複素環基、又は無置換もしくは置換アリールもしくはヘテロアリールを、 
ｍが０、１又は２を意味し、ｍが１よりも大きい場合にはＲ2が相互に異なってもよく、 
ｎが０、１、２、３又は４を意味し、ｎが１よりも大きい場合にはＲ1が相互に異なってもよい、２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼン誘導体の製造法であって、式ＩＩ
【化２】
2010106027.tif 000012
で表わされ、式中Ｒ1が上記意味を有するｏ−ニトロトルエンを、非極性、非プロトン性溶媒の存在下に臭素化して、式ＩＩＩ
【化３】
2010106027.tif 000013
の臭化ｏ−ニトロベンジルを得、得られたＩＩＩの溶液を次いで式ＩＶ 
【化４】
2010106027.tif 000014
で表わされ、式中Ｒ2及びＲ3が上記意味を有する３−ヒドロキシピラゾールと、塩基の存在下に反応させ、前記臭素化により得られた臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩの溶液を更にＩＶと、使用溶媒中で、臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩの中間単離を行わずに直接反応させることを特徴とする、２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼン誘導体の製造法。
【請求項２】
使用する臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩの３−ヒドロキシピラゾールＩＶに対する使用モル比が１〜１．２であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩを得る臭素化を連続的に行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩを得る臭素化と、次工程における２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼンＩを得るアルキル化とが連続的に行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
臭化ｏ−ニトロベンジルを得る臭素化を、開始剤としてのアゾカルボニトリル又はアゾカルボン酸エステルの存在下に行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩを得る臭素化が、臭化水素酸、無機臭化物水溶液、或いは臭素単体を、酸化剤の存在下に使用して行われることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
過酸化水素を酸化剤として使用することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
臭素化とアルキル化を、水層と有機層とから成る２層組成物中で行うことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ 
【０００２】
【化１】
2010106027.tif 000002
で表わされ、
Ｒ1がハロゲン、又は無置換もしくは置換アルキルもしくはアルコキシを、
Ｒ2がシアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はアルコキシカルボニルを、
Ｒ3が無置換もしくは置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、無置換もしくは置換の、飽和又は一箇所もしくは２箇所不飽和の炭素環基もしくは複素環基、又は無置換もしくは置換アリールもしくはヘテロアリールを、
ｍが０、１又は２を意味し、ｍが１よりも大きい場合にはＲ2が相互に異なってもよく、
ｎが０、１、２、３又は４を意味し、ｎが１よりも大きい場合にはＲ1が相互に異なってもよい、２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼン誘導体の製造法であって、式ＩＩ
【０００３】
【化２】
2010106027.tif 000003
で表わされ、式中Ｒ1が上記意味を有するｏ−ニトロトルエンを非極性、非プロトン性溶媒の存在下に臭素化して、臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩ 
【０００４】
【化３】
2010106027.tif 000004
を得、次いでＩＩＩの溶液を、式ＩＶ
【０００５】
【化４】
2010106027.tif 000005
で表わされ、Ｒ2及びＲ3が上記意味を有する３−ヒドロキシピラゾールと、塩基の存在下に反応させる、２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００６】
ｏ−ニトロトルエン誘導体ＩＩから出発して式ＩＩＩの臭化ｏ−ニトロベンジルを製造する種々の方法が文献に記載されている。多くの場合、ニトロ基の失活により、１００℃を超過する温度、加圧条件下に限り側鎖の臭素化が起こる。このような条件は、臭化ｏ−ニトロベンジルの低い熱安定性により好ましくなく、工業的安全性の面で不都合を生ずる（Ｚ．Ｃｈｅｍ．１２（１９７２）１３９参照）。
【０００７】
ＷＯ９６／０１２５６号公報に、通常、臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩから出発する、２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼン誘導体Ｉの製造法が記載されているが、この公報にはＩＩＩの工業的製造法に関する詳細な記載がない。また、上記公報ではこの方法を工業的規模で行う場合の、ＩＩＩの安全な取り扱いについての示唆が何らなされていない。工業的使用量でＩＩＩを取り扱う場合には、ＩＩＩの催涙性及び粘膜刺激作用、並びに上述の、ＩＩＩの熱不安定性により、不都合が伴う。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ９６／０１２５６
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｚ．Ｃｈｅｍ．１２（１９７２）１３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかるに本発明は、工業的に適用可能な２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼン誘導体Ｉの合成経路を提供すること、及びＩＩＩの取り扱いにおける操作の困難性と安全性の問題を解決し、更に所望の生成物Ｉを高収率かつ高純度で得ることをその目的とする。式Ｉの化合物は、特にＷＯ９６／０１２５６号に記載の殺菌剤の製造するための重要な中間体である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、臭素化により得られた臭化ｏ−ニトロベンジル溶液ＩＩＩを、臭化ニトロベンジルＩＩＩを中間体として単離することなく使用溶媒中でＩＶと、直接反応させる、冒頭に記載の方法により上記目的が達成されることを見出した。
【００１２】
驚くべきことに、この新規方法により、所望の化合物Ｉが高収率及び高純度で提供される。臭素化によると、相当量の臭化ｏ−ニトロベンザルＶの生成が常に起こり、これが３−ヒドロキシピラゾールＩＶと反応可能であり、この反応により式ＶＩのビス−Ｏ−アルキル化アセタールが生成するために、上述のような高収率、高純度の化合物Ｉの生成は予想外であった。
【００１３】
【化５】
2010106027.tif 000006
【００１４】
ＶＩの生成は、３−ヒドロキシピラゾールＩＶを用いることによりほぼ完全に抑制されるが、ＩＶは、等モル量又はこれより少量であっても、臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩよりも高価な成分である。この反面、アルキル化反応の選択性は驚くべきものであり、基質の臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩ及び臭化ｏ−ニトロベンザルＶが同等の反応性を有するように見える。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
新規方法は、式Ｉの２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼン誘導体の製造に使用される。式Ｉにおいて定義した置換基Ｒ1〜Ｒ3の意味は、各群の各構成要素を個々に列挙する代わりの集合的用語により示されている。全アルキル部分は、直鎖状であっても分岐状であってもよい。ハロゲン化置換基は１〜６個の同一又は異なるハロゲン原子を有するのが好ましい。
【００１６】
集合的名称のそれぞれの意味を以下に例示する。
【００１７】
ハロゲン：フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、 
アルキル、又はアルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアルキルチオのアルキル部分：特に炭素原子数が１〜１０の、飽和、直鎖状又は分岐状の炭化水素基、例えばＣ1−Ｃ6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピル、 
アルケニル：特に炭素原子数２〜１０、任意位置に１個の二重結合を有する不飽和、直鎖状又は分岐状炭化水素基、例えばＣ2−Ｃ6アルケニル、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、４−ヘキシル、５−ヘキシル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル及び１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、
アルキニル：特に炭素原子数２〜２０、任意位置に１個の三重結合を有する直鎖状又は分岐状炭化水素基、例えばＣ2−Ｃ6アルキニル、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル及び１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、 
ハロアルキル：（上述のような）炭素原子数１〜４個の、各基の水素原子が部分的に又は完全に上記のハロゲン原子により置換されていてもよい、直鎖状又は分岐状のアルキル基、例えばＣ1−Ｃ2ハロアルキル、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル，ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及びペンタフルオロエチル、
飽和、又は１箇所もしくは２箇所不飽和の炭素環基もしくは複素環基、例えば炭素環基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、又は複素環基、例えば２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニル、２−ピロリジニル、３−イソキサゾリジニル、３−イソチアゾリジニル、１，３，４−オキサゾリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−２−チエニル、４，５−イソキサゾリン−３−イル、３−ピペリジニル、１，３−ジオキサン−５−イル、４−ピペリジニル、２−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、
アリール又はヘテロアリール、例えばフェニル及びナフチル、好ましくはフェニル、又は１−、２−ナフチル、及びヘテロアリール基、例えば１〜３個の窒素原子及び／又は１個の酸素又は硫黄原子を含む５員へテロ芳香族基、例えば２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、５−テトラゾール、１，２，３，４−チアトリアゾール−５−イル及び１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イル、特に３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、４−オキサゾリル、４−チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、及び１，３，４−チアジアゾール−２−イル、
アルキル、アルケニル、アルキニル基、及びアリール、ヘテロアリールに関して「無置換又は置換」と称するのは、これらの基が部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく（すなわちこれらの基の水素原子が部分的に又は完全に同一又は異なる上述のハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素及び臭素、特にフッ素及び塩素）により置換されていてもよい）、及び／又は１〜３個、特に１個の以下の基、すなわち
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノを有してもよいことを意味するものである。アリール及びヘテロアリールは、上記の他に、１〜３個のＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6ハロアルキルを有してもよい。
【００１８】
新規方法に好適に用いられる溶媒は、臭素化とこれに次ぐアルキル化において不活性なもの、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、ｔｅｒｔ−アミルベンゼン、又はハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ｏ−、ｐ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、及び特にクロロベンゼンである。
【００１９】
新規方法で使用されるｏ−ニトロトルエンＩＩは、多くの場合において購入可能であるが、公知方法により簡単な方法で合成することも可能である（例えば、Organikum Barth Verlagsgesellschaft (1993) 320 等）。
【００２０】
ｏ−ニトロトルエンＩＩを臭素化するために用いられる臭素化剤は、臭素単体又は臭素塩、例えば特に臭化ナトリウム、及び好ましくは臭化水素酸の形態の臭化水素であり、最後に上げた２種が酸化剤の存在下に好ましく使用される。臭化水素酸の工業的共沸混合物（約４７％濃度）が特に好ましく用いられる。
【００２１】
臭化水素又は臭素イオンを酸化するにあたり適する酸化剤の例は、過酸、過酸化物、塩素漂白液、塩素、臭素酸ナトリウム、及び過酸化二硫酸カリウムであり、過酸化水素が特に適している。
【００２２】
新規方法の好ましい実施の形態において、酸化剤の使用量は、反応により生成する臭化水素が再度酸化されるように設定される。好ましくは１．５〜２．０当量の酸化剤を、当量の臭化物に添加する。一方、臭素単体が臭素源として使用される場合には、酸化剤の使用を省略してもよく、更に反応中に生成する臭化水素を酸化する必要のある場合には、臭素に対して０．５〜１．０当量の酸化剤を添加すれば十分である。このように、臭化剤の使用量を半減することが可能である。
【００２３】
臭化剤対ｏ−ニトロトルエンＩＩのモル比は、通常０．７〜１．３、好ましくは０．９〜１．０である。
【００２４】
新規方法における反応に必要とされる臭素フリーラジカルを生起させるために好ましく使用される開始剤は、アゾ化合物、例えばアゾカルボン酸エステル及びアゾカルボニトリルである。アゾイソブチロニトリルがとくに好ましく使用される。
【００２５】
開始剤は、通常、ｏ−ニトロトルエン（ＩＩ）に対して０．１〜２０モル％の濃度で、好ましくは１〜１０ｍｏｌ％の濃度で反応混合物に添加される。
【００２６】
臭素化は、２０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃で行われる。最適な反応温度は、第一にｏ−ニトロトルエンＩＩと、これから得られる生成物ＩＩＩの熱安定性、第二に開始剤分解温度に依存して決定される。以下の表に、開始剤、その構造、及び１０時間半減期分解温度を示す。開始剤の１０時間半減期分解温度よりも、やや高いないし低い温度（±１０℃）で反応を行うのが好ましい。
【００２７】
【表１】
2010106027.tif 000007
【００２８】
【表２】
2010106027.tif 000008
【００２９】
臭素化は、二層組成物中で行うのが好ましい。二層組成物は、一般に、臭素塩水溶液、又は好ましくは臭化水素酸と溶媒、及び場合に応じて開始剤又は部分量の開始剤を含む。この混合物を反応温度にもたらし、次いでこれにニトロトルエンＩＩを、開始剤の存在下又は非存在下に、３０分から数時間にわたる間に、連続的に又は数回に分けて給送する。ＩＩの計量給送は、酸化剤の計量給送と平衡して行われるため、反応混合物中に過剰の臭素が存在しないことになる。同様に、基質ＩＩを臭化剤及び開始剤と混合し、酸化剤の計量給送により反応を制御するとも可能である。
【００３０】
臭素を臭素源として用いる場合の操作は上記のように行われるのが一般的であるが、臭素は水及び溶媒の混合物に、開始剤と共に又はこれを用いずに給送される。この方法において、基質ＩＩは、当初から存在しても、後に導入してもよい。
【００３１】
安定な酸化剤を使用する場合、酸化剤を基質ＩＩと混合してもよく、臭素成分を添加することにより反応過程を制御することができる。
【００３２】
上記臭素化は、バッチ法としても、好ましくは連続法としても行われる。連続法には、装置の寸法が小さいという利点があり、基質ＩＩを含む少量の溶液が高温で保持される。ＩＩが熱的に極めて不安定であるため、工業的な安全性を考慮すると、連続法が有効とされる。
【００３３】
計量給送が終了した時点で、通常は反応混合物を所定反応温度に、０．５〜３時間にわたり保持する。有機層を分離し、更に精製、乾燥することなくアルキル化工程に使用する。
【００３４】
アルキル化工程で使用される溶媒は、臭素化工程で使用されるものと同様のものを用いる。この工程で極性溶媒を添加してもよい。
【００３５】
３−ヒドロキシピラゾールＩＶは、文献により公知であり、文献に記載の方法により調製される（例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９（１９７１）１３８９−１３９４）。化合物ＩＶは、ＷＯ９７／０３９３９、ＥＰ−Ａ６８０９４５及びドイツ特許出願Ｎｏ．１０６５２５１６．０に記載の各方法により特に好ましく製造される。生成する３−ヒドロキシピラゾールを、水溶液状で、直接次工程のアルキル化に用いることも可能である。
【００３６】
ＩＶの、臭化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩによるアルキル化は、通常２０〜９０℃、好ましくは４０〜８０℃で行われる。
【００３７】
臭化ｏ−ニトロベンジル対ＩＶのモル比は、通常０．９〜１．３、好ましくは１．０〜１．２である。
【００３８】
一般に好ましく使用される塩基は、無機化合物、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物（例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム）、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム）、アルカリ金属アミド（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド）、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸リチウム及び炭酸カルシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム）、有機金属化合物、特にアルカリ金属アルキル類（例えばメチルリチウム、ブチルリチウム及びフェニルリチウム）、アルキルマグネシウムハロゲン化物（例えば塩化メチルマグネシウム）、及びアルカリ金属及びアルカリ土類金属アルコラート（例えばナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート及びジメトキシマグネシウム）、及び有機塩基、例えば第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ−メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えばコリジン、ルチジン及びジメチルアミノピリジン、及び二環式アミンである。
【００３９】
水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましく用いられる。
【００４０】
塩基は通常、当モル量、過剰量、又は必要に応じて溶媒として使用される。
【００４１】
反応に、触媒的量のクラウンエーテル（例えば１８−クラウン−６又は１５−クラウン−５）を添加するのも有効である。
【００４２】
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩の水溶液と、有機層（例えば芳香族炭化水素及び／又はハロゲン化炭化水素）とから成る二層組成物中で反応を行うのが好ましい。この場合に適する相間移動触媒は、例えばアンモニウムのハロゲン化物及びテトラフルオロボラート（例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、又はテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボラート）及びハロゲン化ホスホニウム（例えばテトラブチルホスホニウムクロリド及びテトラフェニルホスホニウムブロミド）である。テトラブチルアンモニウムの臭化物、水酸化物及び硫酸水素塩が特に好ましい。
【００４３】
反応を行うにあたり、まず３−ヒドロキシピラゾールを塩基で処理して対応のヒドロキシラートに変換し、次いでこれをベンジル誘導体と反応させるのが有効である。
【００４４】
アルキル化工程は、バッチ法でも連続法でも実施可能である。
【実施例】
【００４５】
［方法実施例］
以下に、 
ａ）ｏ−ニトロトルエンＩＩの臭素化、及び
ｂ）得られた臭素化ｏ−ニトロベンジルＩＩＩａと、３−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾールＩＶａとの反応、 
による、２−［（Ｎ−ｐ−クロロフェニル）−３−ピラゾリルオキシメチル］ニトロベンゼンＩａの合成を例にあげながら、本発明の新規製造法を詳細に説明する。
【００４６】
［実施例１］
ａ）臭化ｏ−ニトロベンジルの製造法
６．６ｇ（臭化水素酸に対して１ｍｏｌ％）のアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の、１３５０ｇのクロロベンゼン中の溶液と、６２０ｇ（３．６モル）の４７％濃度の臭化水素酸とを、羽根付攪拌子（３００ｒｐｍ）及びじゃま板を具備する２．５リットルのフラット・フランジ・フラスコ中で混合した。反応器の内容物を７５℃に加熱した。この温度に到達した後、フィードＩ及びＩＩを二台の給送ポンプにより給送した。
【００４７】
フィードＩ：２６．２ｇ（４モル％）のＡＩＢＮの、５４８ｇ（４．０モル）のｏ−ニトロトルエンの溶液を２時間に亘り連続的に導入した。
【００４８】
フィードＩＩ：７２５ｇ（３．２モル）の濃度１５％のＨ2Ｏ2を、溶液中に過剰の臭素が存在しないような方法で導入した。この操作には約２．５時間を要した。
【００４９】
給送完了後、７５℃にて２時間、攪拌を継続し、次いで攪拌子のスイッチを切り、各層を７５℃で分離した。２１４６．４ｇの、以下の組成の有機層を得た（定量ＨＰＬＣによる）： 
２３．６％の臭化ｏ−ニトロベンジル、
８．４％のｏ−ニトロトルエン、
７．１％の臭化ｏ−ニトロベンザル。
【００５０】
臭化ｏ−ニトロベンジルの収率：ｏ−ニトロトルエンに対して５８．１％。
【００５１】
ｂ）２−［（Ｎ−ｐ−クロロフェニル）−３−ピラゾリルオキシメチル］ニトロベンゼンの製造 
１０１．５ｇ（０．５モル）の純度９５．８％の３−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール、８７５ｇのＫＯＨ５％水溶液及び４０．２５ｇ（０．０２５モル）の臭化テトラブチルアンモニウム２０％水溶液を、羽根付攪拌子（４２０ｒｐｍ）及びじゃま板を具備する２．５リットルのフラット・フランジ・フラスコ中で混合した。混合物は、８０℃に加熱すると均一になった。これに上記工程ａ）で得られた有機層５０４ｇ（０．５５モルの臭化ｏ−ニトロベンジルに対する当量）を５分間にわたり給送した。得られた混合物を８０℃にて１時間攪拌し、次いで容器内容物を１０℃未満に冷却し、攪拌子回転速度を２００ｒｐｍに低下させた。残留物を濾過し、メタノール中で２度沸騰させた後、再度濾過し最終的に１００ミリバールで乾燥した。
【００５２】
収量１４１ｇ（８５．６％）の、融点１４７℃の所望の生成物が得られた。
【００５３】
以下の実施例に、工程ａ）の方法の変更例を示す。実施例１に示したように各場合に得られた、臭化ｏ−ニトロベンジルのクロロベンゼン溶液は、アルキル化工程Ｂ）で直接使用可能である。
【００５４】
［実施例２］
開始剤としての２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）の使用
１３．７ｇ（０．１モル）のｏ−ニトロトルエン、２５ｇのクロロベンゼン、６００ｍｇ（２．７ミリモル）のＶ６５（Ｗａｋｏ製、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル））、３００ｍｇのＨ2ＳＯ4及び１６．４ｇ（０．１５モル）の濃度３０％の過酸化水素を４５℃で混合した。１０ｇの濃度４７％の臭化水素酸を７５分間滴下し、混合物を４５℃にて更に７５分間攪拌した。
【００５５】
更に、５ｇの臭化水素酸を添加し、得られた混合物を室温にて１２時間攪拌した。次いで３ｇの臭化水素酸を、及び１５．８６ｇのクロロベンゼンとＶ６５から成る溶液（合計量：１５ｇのクロロベンゼン＋０．８６ｇ（３．９ミリモル）のＶ６５）を二回に分けて添加した。
【００５６】
反応後の有機層の定量的ＨＰＬＣにより以下の組成が示された（％によるデータ）。
【００５７】
５２．６％の臭化ｏ−ニトロベンジル、
３５．５％のｏ−ニトロトルエン、
４．３％の臭化ｏ−ニトロベンザル
６．５％のクロロベンゼン。
【００５８】
［実施例３］
臭化剤としての臭素
１２２．７ｇのクロロベンゼン、４５．５ｇの水及び０．６ｇ（１モル％）のＡＩＢＮの混合物を７５℃に加熱した。この温度に到達した後、ＡＩＢＮの４９．８ｇ（０．３６モル）ｏ−ニトロトルエン溶液を１時間にわたり滴下し、これと平行して全量で４４．１ｇ（０．２８モル）の臭素を滴下し、反応溶液を永久脱色状態とした（淡黄色／淡橙色）。添加終了後、７５℃にて１時間攪拌を行い、有機層を７５℃で分離した。
【００５９】
１７４．５ｇの有機層は以下の組成を有していた。
【００６０】
２５．１％の臭化ニトロベンジル、
１１．３％のｏ−ニトロトルエン、
３．１％の臭化ｏ−ニトロベンザル。
【００６１】
臭化ｏ−ニトロベンジルの収量：ｏ−ニトロトルエンに対して５０．７％。
【００６２】
［実施例４］
連続法によるｏ−ニトロトルエンの臭素化
１時間あたりのフィード：
フィードＩ：
５４．８ｇ（０．４モル）のｏ−ニトロトルエン、
３．３ｇ（５モル）のＡＩＢＮ（α，α’−アゾイソブチロニトリル）、
１３５ ｇのクロロベンゼン
フィードＩＩ：
８１．６ｇ（０．３６モル）の濃度１５％過酸化水素溶液、
フィードＩＩＩ：
６２ ｇ（０．３６モル）の濃度４７％臭化水素酸
【００６３】
フィードＩ〜ＩＩＩを、重量制御計量給送ポンプにより給送し、これと平行に、フリー・オーバーフローにより相互に連絡する３個の攪拌容器（容量約３００ｍｌ）から成るカスケードの、内部温度７５℃、３００ｒｐｍの第一の反応容器に給送した（浸漬）。同様に、二層を連続的に下流の沈降タンクに７５℃にて分離した。
【００６４】
この１８時間にわたる操作により、以下の組成を有する３７５２．２ｇの有機層を得た。
【００６５】
２１．５％の臭化ｏ−ニトロベンジル、
８．９％のｏ−ニトロトルエン、
４．９％の臭化ｏ−ニトロベンザル。
【００６６】
臭化ｏ−ニトロベンジルの収量：ｏ−ニトロトルエンに対して５１．９％。
【００６７】
［実施例５］より希薄な条件による操作
１５００ｇのクロロベンゼン、３．３ｇ（１モル％）のＡＩＢＮ、及び３１０．２ｇ（１．８モル）の４７％濃度の臭化水素酸の混合物を、７５℃に加熱した。この温度に到達した後、１３．１ｇ（４モル％）のＡＩＢＮの、２７４ｇ（２モル）のｏ−ニトロトルエン溶液を２時間に亘り滴下し、これと平行に全量で４０８ｇ（１．８モル）の濃度１５％の過酸化水素を添加し、これにより永久的脱色状態の反応溶液を得た（淡黄色／淡橙色）。添加終了後、攪拌を７５℃にて１時間継続し、有機層を７５℃で分割した。
【００６８】
有機層残留物１９１６．２ｇの組成は以下のとおりであった。
【００６９】
１４．２％の臭化ｏ−ニトロベンジル、
４．０％のｏ−ニトロトルエン、
２．４ｇの臭化ｏ−ニトロベンザル。
【００７０】
臭化ｏ−ニトロベンジルの収量：ｏ−ニトロトルエンに対して６３％。
【００７１】
［比較例］
１．臭化ｏ−ニトロベンザルと３−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾールとの反応
【００７２】
【化６】
2010106027.tif 000009
【００７３】
臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを、６．８ｇのＮ−（ｐ−クロフェニル）−３−ヒドロキシピラゾールの、５３．７ｇの５％濃度の水酸化カリウム溶液の混合物に添加した。５ｇの臭化ｏ−ニトロベンザルの２０ｇのクロロベンゼンの溶液を添加し、混合物を９０分間攪拌した後８０℃に加熱し、混合物を５℃に冷却し、沈殿固体を吸引濾過した。冷ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥した。これにより褐色固体としての、６ｇのビスピラゾリル化合物Ｖｌａが得られた。
【００７４】
更に２ｇの残留物を母液から単離し、ＧＣにより８０％のＶＩａが含まれていることがわかった。
【００７５】
２．臭化ｏ−ニトロベンザル及び臭化ｏ−ニトロベンジルとの混合物と、３−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾールとの反応
【００７６】
【化７】
2010106027.tif 000010
【００７７】
０．８ｇの臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを、９７．２％の純度のＮ−（ｐ−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピラゾールの６９．６ｇの濃度５％のＫＯＨ溶液９．９ｇ（５１ｍｍｏｌ）に添加し、８０℃に加熱した。この温度にて、１０．７ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）の臭化ｏ−ニトロベンジルと１２．９ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）の臭化ｏ−ニトロベンザルの溶液を添加し、得られた混合物をこの温度に９０℃にて保持した。反応混合物のＨＰＬＣにより、臭化ｏ−ニトロベンジルと、ヒドロキシピラゾールとが反応して所望のベンジルエーテルＩａが得られたが、臭化ｏ−ニトロベンザルは反応終了時まで未反応で存在していることがわかった。
【００７８】
この実験では、冷却、吸引濾過、メタノールによる洗浄の後に単離されたＩａの収率が７２．３％であった。
【００７９】
比較例１により、臭化ｏ−ニトロベンザルの反応性が、臭化ｏ−ニトロベンジルよりも小さいことが予想される。しかしながら、比較例２により示されているように、アルキル化は高選択性で起こっている。