(57)【要約】【課題】テトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーのための方法および組成物を提供する。【解決手段】テトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法が記載される。本発明は、治療有効量のテトラサイクリン化合物を、バイオアベイラビリティー強化剤および前記テトラサイクリン化合物を腸管に投与するための医薬として許容可能な担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。さらなる一実施形態では、本発明は、治療有効量のテトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象の腸管に投与するための、テトラサイクリン化合物および指示書を含むキットに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法における使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤であって、前記方法は、前記テトラサイクリン化合物を前記バイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて前記対象に投与して、前記テトラサイクリン化合物が腸管内で放出されるようにするステップを含み、前記テトラサイクリン化合物は、式Ｉ：
【化１】
2010106043.tif 000014
［式中、
Ｒ３は、Ｒ２と任意選択で結合して環を形成する、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ２’’は、シアノまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ２’であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在しないか、あるいはＲ３と任意選択で結合して環を形成し、
Ｒ２’、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１２’’は、Ｏ−Ｒ１２、水素、または置換アミノであり、
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、またはＲ４’と一緒になって＝Ｎ−ＯＲ４ａを形成し、
Ｒ４’は、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ７ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ８ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ９ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂ、またはＯであり、
Ｅ’は、Ｏ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂ、またはＯであり、
Ｗ’は、Ｏ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、Ｃ＝ＣＲ１３Ｙ、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり、そして
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである］
を有する化合物またはその医薬として許容可能な塩、エステル、もしくはエナンチオマーであり、
但し、前記テトラサイクリン化合物は、式ＩＩ：
【化２】
2010106043.tif 000015
［式中：
Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ４’は、水素であり；
Ｒ７は、ジアルキルアミノまたは水素であり；
Ｒ９は、アミノアルキル、または−（ＣＨ２）１〜３（ＮＲ９ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；そして
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである］
を有さない、バイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項２】
Ｒ２’’がＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、Ｒ４がＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれぞれメチルであり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’およびＲ８が水素である、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項３】
前記バイオアベイラビリティーが約５％以上増加する、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項４】
前記バイオアベイラビリティーが約１０％以上増加する、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項５】
前記バイオアベイラビリティーが約２５％以上増加する、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項６】
前記バイオアベイラビリティーが約４０％以上増加する、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項７】
前記バイオアベイラビリティーが約５０％以上増加する、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項８】
前記バイオアベイラビリティー強化剤が、電荷遮蔽化合物、可溶化化合物、還元化化合物、安定化化合物、潤滑化化合物、透過性強化化合物、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項９】
前記バイオアベイラビリティー強化剤が、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、亜硫酸水素ナトリウム、オクタノール、油エタノール、塩化カルシウム、または二酸化ケイ素である、請求項８に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項１０】
前記バイオアベイラビリティー強化剤が、潤滑化化合物と別の薬剤との組合せを含む、請求項８に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項１１】
前記バイオアベイラビリティー強化剤が、潤滑化化合物と亜硫酸水素ナトリウムとの組合せである、請求項１０に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項１２】
前記潤滑化化合物がＡＥＲＯＳＩＬ２００である、請求項１１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項１３】
前記テトラサイクリン化合物が小腸に投与される、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項１４】
前記テトラサイクリン化合物が十二指腸に投与される、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項１５】
前記テトラサイクリン化合物が経胃栄養チューブによって投与される、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項１６】
前記テトラサイクリン化合物が経十二指腸栄養チューブによって投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項１７】
前記テトラサイクリン化合物が腸溶コーティングと共に配合される、請求項１に記載の使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤。
【請求項１８】
式Ｉ：
【化３】
2010106043.tif 000016
［式中、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであるか、またはＲ２と任意選択で結合して環を形成し、
Ｒ２’’は、シアノまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ２’であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在しないか、またはＲ３と任意選択で結合して環を形成し、
Ｒ２’、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１２’’は、Ｏ−Ｒ１２、水素、または置換アミノであり、
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、またはＲ４’と一緒になって＝Ｎ−ＯＲ４ａを形成し、
Ｒ４’は、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ７ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ８ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、複素環、チオニトロソ、または（ＮＲ９ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂ、またはＯであり、
Ｅ’は、Ｏ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂ、またはＯであり、
Ｗ’は、Ｏ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、Ｃ＝ＣＲ１３Ｙ、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり、そして
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである］
の治療有効量のテトラサイクリン化合物またはその医薬として許容可能な塩、エステル、もしくはエナンチオマーを、バイオアベイラビリティー強化剤および医薬として許容可能な担体と組み合わせて含む、前記テトラサイクリン化合物を腸管に投与するための医薬組み合わせであって、但し、前記テトラサイクリン化合物は、式ＩＩ：
【化４】
2010106043.tif 000017
［式中：
Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ４’は、水素であり；
Ｒ７は、ジアルキルアミノまたは水素であり；
Ｒ９は、アミノアルキル、または−（ＣＨ２）１〜３（ＮＲ９ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；そして
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである］
を有さない、医薬組み合わせ。
【請求項１９】
前記テトラサイクリン化合物および前記バイオアベイラビリティー強化剤が、個別投与に合わせて配合される、請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２０】
前記テトラサイクリン化合物および前記バイオアベイラビリティー強化剤が、同時投与に合わせて配合される、請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２１】
治療有効量の式Ｉ：
【化５】
2010106043.tif 000018
［式中、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであるか、またはＲ２と任意選択で結合して環を形成し、
Ｒ２’’は、シアノまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ２’であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在しないか、またはＲ３と任意選択で結合して環を形成し、
Ｒ２’、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１２’’は、Ｏ−Ｒ１２、水素、または置換アミノであり、
Ｒ４は、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、またはＲ４’と一緒になって＝Ｎ−ＯＲ４ａを形成し、
Ｒ４’は、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ７ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ８ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、複素環、チオニトロソ、または（ＮＲ９ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂ、またはＯであり、
Ｅ’は、Ｏ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂ、またはＯであり、
Ｗ’は、Ｏ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、Ｃ＝ＣＲ１３Ｙ、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり、
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである］
のテトラサイクリン化合物またはその医薬として許容可能な塩、エステル、もしくはエナンチオマーをバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象の腸管に投与するための、前記テトラサイクリン化合物および指示書を含む、キットであって、但し、前記テトラサイクリン化合物は、式：
【化６】
2010106043.tif 000019
［式中：
Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ４’は、水素であり；
Ｒ７は、ジアルキルアミノまたは水素であり；
Ｒ９は、アミノアルキル、または−（ＣＨ２）１〜３（ＮＲ９ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；そして
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである］
を有さない、キット。
【請求項２２】
対象におけるテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法における使用のためのバイオアベイラビリティー強化剤であって、前記方法は、前記テトラサイクリン化合物を前記バイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて前記対象に投与して、前記テトラサイクリン化合物が腸管内で放出されるようにするステップを含み、前記テトラサイクリン化合物は、式Ｉ：
【化７】
2010106043.tif 000020
［式中、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであるか、またはＲ２と任意選択で結合して環を形成し、
Ｒ２’’は、シアノまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ２’であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在しないか、またはＲ３と任意選択で結合して環を形成し、
Ｒ２’、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１２’’は、Ｏ−Ｒ１２、水素、または置換アミノであり、
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ独立に、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、または一緒になって＝Ｎ−ＯＲ４ａであり、
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ７ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ８ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は、アミノアルキル、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ９ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂ、またはＯであり、
Ｅ’は、Ｏ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂ、またはＯであり、
Ｗ’は、Ｏ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、Ｃ＝ＣＲ１３Ｙ、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり、
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである］
を有する化合物またはその医薬として許容可能な塩、エステル、もしくはエナンチオマーであり、
但し、前記テトラサイクリン化合物は、式ＩＩ：
【化８】
2010106043.tif 000021
［式中：
Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ４’は、水素であり；
Ｒ７は、ジアルキルアミノまたは水素であり；
Ｒ９は、アミノアルキル、または−（ＣＨ２）１〜３（ＮＲ９ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり；そして
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである］
を有さない、バイオアベイラビリティー強化剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００６年１月２４日に出願された、米国仮特許出願第６０／７６１，８１９号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／７６１，８１９号の全内容が、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
テトラサイクリン抗生物質の開発は、微生物が殺菌性および／または静菌性組成物を生成できるという証拠に対する、世界の多くの場所から収集された土壌試料の系統的スクリーニングの直接の結果であった。これらの新規化合物の最初のものは、１９４８年にクロルテトラサイクリンの名称で導入されたものであった。２年後、オキシテトラサイクリンが利用可能となった。これら化合物の化学構造の解明によって、それらの類似物が確認され、１９５２年にはこの群の第３のメンバーであるテトラサイクリンの生成のための分析的な基礎が提供された。テトラサイクリン化合物の新規ファミリーは、１９５７年、それ以前のテトラサイクリンに存在する環結合したメチル基なしに調製され、１９６７年にはそれが公的に利用可能となり、１９７２年までにはミノサイクリンが使用されることになった。
【０００３】
近年の研究努力は、治療条件および投与経路を変えながら有効な新規テトラサイクリン抗生物質組成物を開発することに焦点を当てるものであった。新規なテトラサイクリン類似体も調査されており、これは、元々導入されたテトラサイクリン化合物と同等かまたはそれより有効であることが判明している。具体例には、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、および特許文献１１が含まれる。これらの特許は、医薬活性のあるテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似体組成物の範囲を代表するものである。
【０００４】
歴史的にはこれらの最初の開発および導入の直後、このテトラサイクリンが、リケッチア、幾つかのグラム陽性およびグラム陰性バクテリアに対して薬理学的に高度に有効であり、結膜炎およびオウム病を含む鼠径リンパ肉芽腫に関与する薬剤であることが見出された。したがってテトラサイクリンは、「広範囲の」抗生物質として知られるようになった。その後、それらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性、実験感染における有効性、および薬理学的特性が立証され、一クラスとしてのテトラサイクリンが急速に、治療目的で広く使用されるようになった。しかし、重度および軽度疾病および疾患に対するテトラサイクリンのこの広範な使用によって、感受性の高い片利共生的および病原性両方のバクテリア種（例えば肺炎球菌およびサルモネラ）の中にさえ、これらの抗生物質への耐性が直接的に発生することになった。テトラサイクリン耐性を有する有機体の出現によって、テトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似体組成物の最適な抗生物質としての使用が全体的に減少する結果となった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第２，９８０，５８４号明細書
【特許文献２】米国特許第２，９９０，３３１号明細書
【特許文献３】米国特許第３，０６２，７１７号明細書
【特許文献４】米国特許第３，１６５，５３１号明細書
【特許文献５】米国特許第３，４５４，６９７号明細書
【特許文献６】米国特許第３，５５７，２８０号明細書
【特許文献７】米国特許第３，６７４，８５９号明細書
【特許文献８】米国特許第３，９５７，９８０号明細書
【特許文献９】米国特許第４，０１８，８８９号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，０２４，２７２号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，１２６，６８０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
テトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーのための方法および組成物は、非常に有益なものとなろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
一実施形態では、本発明は、対象におけるテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法に関する。この方法は、テトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象に投与して、テトラサイクリン化合物が腸管で放出されるようにするステップを含む。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のテトラサイクリン化合物を、バイオアベイラビリティー強化剤および前記テトラサイクリン化合物を腸管に投与するための医薬として許容可能な担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０００９】
さらなる一実施形態では、本発明は、治療有効量のテトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象の腸管に投与するための、テトラサイクリン化合物および指示書を含むキットに関する。
【００１０】
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
対象におけるテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法であって、上記テトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象に投与して、上記テトラサイクリン化合物が腸管内で放出されるようにするステップを含む方法。
（項目２）
上記バイオアベイラビリティーが約５％以上増加する、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記バイオアベイラビリティーが約１０％以上増加する、項目１に記載の方法。
（項目４）
上記バイオアベイラビリティーが約２５％以上増加する、項目１に記載の方法。
（項目５）
上記バイオアベイラビリティーが約４０％以上増加する、項目１に記載の方法。
（項目６）
上記バイオアベイラビリティーが約５０％以上増加する、項目１に記載の方法。
（項目７）
上記バイオアベイラビリティー強化剤が、電荷遮蔽化合物、可溶化化合物、還元化化合物、安定化化合物、潤滑化化合物、透過性強化化合物、またはそれらの組合せである、項目１に記載の方法。
（項目８）
上記バイオアベイラビリティー強化剤が、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、亜硫酸水素ナトリウム、オクタノール、油エタノール、塩化カルシウム、または二酸化ケイ素である、項目７に記載の方法。
（項目９）
上記バイオアベイラビリティー強化剤が、潤滑化化合物と別の薬剤との組合せを含む、項目７に記載の方法。
（項目１０）
上記バイオアベイラビリティー強化剤が、潤滑化化合物と亜硫酸水素ナトリウムとの組合せである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
上記潤滑化化合物がＡＥＲＯＳＩＬ２００である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
上記テトラサイクリン化合物が小腸に投与される、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
上記テトラサイクリン化合物が十二指腸に投与される、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
上記テトラサイクリン化合物が経胃栄養チューブによって投与される、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
上記テトラサイクリン化合物が経十二指腸栄養チューブによって投与される、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
上記テトラサイクリン化合物が腸溶コーティングと共に配合される、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
上記テトラサイクリン化合物が、式Ｉを有する化合物、ならびにその医薬として許容可能な塩、エステル、およびエナンチオマーである、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法であって、
【００１１】
【化１】
2010106043.tif 000002
【００１２】
式中、
Ｒ１は、Ｒ２と任意選択で結合して環を形成する、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ２’’は、シアノまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ２’であり、
Ｒ２は、Ｒ１と任意選択で結合して環を形成する、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在せず、
Ｒ２’、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１２’’は、Ｏ−Ｒ１２、水素、または置換アミノであり、
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ独立に、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、または一緒になって＝Ｎ−ＯＲ４ａであり、
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ７ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ８ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ９ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂ、またはＯであり、
Ｅ’は、Ｏ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
Ｑは、Ｒ２が存在しない場合には二重結合であり、Ｑは、Ｒ２が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、または複素環である場合には単結合であり、
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂ、またはＯであり、
Ｗ’は、Ｏ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、Ｃ＝ＣＲ１３Ｙ、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり、
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである、方法。
（項目１８）
Ｒ２’’がＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、Ｒ４がＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれぞれメチルであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ８が水素であり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ５’およびＲ６’が水素である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
上記テトラサイクリン化合物が、式ＩＩを有する化合物、およびその医薬として許容可能な塩であって、
【００１３】
【化２】
2010106043.tif 000003
【００１４】
Ｒ１４は、水素またはプロドラッグ部分である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ１４が水素である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ１４が式
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｅ１−Ｇ１
を有し、
Ｅ１は、酸素、窒素、または共有結合であり、
Ｇ１は、アルキル、複素環アルキル、アリール、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル、アリールアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、またはアルコキシアルコキシカルボニルオキシアルキルである、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
Ｅ１が酸素である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｇ１がアルキルカルボニルオキシアルキルである、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
Ｇ１が式−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５を有し、ｍが１〜５であり、Ｒ１６がアルキルである、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
ｍが１である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ１５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、−（ＣＨ２）１０−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
Ｅ１が酸素であり、Ｇ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である、項目２１に記載の方法。
（項目２８）
Ｅ１が酸素であり、Ｇ１が−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３である、項目２１に記載の方法。
（項目２９）
上記テトラサイクリン化合物が、
【００１５】
【化３】
2010106043.tif 000004
【００１６】
【化４】
2010106043.tif 000005
【００１７】
およびその医薬として許容可能な塩である、項目１７に記載の方法。
（項目３０）
治療有効量のテトラサイクリン化合物を、バイオアベイラビリティー強化剤および上記医薬として許容可能な担体と組み合わせて含む、上記テトラサイクリン化合物を腸管に投与するための医薬組成物。
（項目３１）
上記テトラサイクリン化合物および上記バイオアベイラビリティー強化剤が、個別投与に合わせて配合される、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３２）
上記テトラサイクリン化合物および上記バイオアベイラビリティー強化剤が、同時投与に合わせて配合される、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３３）
治療有効量のテトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象の腸管に投与するための、テトラサイクリン化合物および指示書を含む、キット。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
一実施形態では、本発明は、対象におけるテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加する方法に関する。この方法は、テトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象に投与して、テトラサイクリン化合物が腸管で放出されるようにするステップを含む。
【００１９】
「腸管で放出される」という句は、腸管においてテトラサイクリンが分散することを指す。本明細書で使用される腸管には、例えば小腸、大腸、十二指腸、空腸、回腸、結腸、および盲腸が含まれる。さらに「腸管」という用語には、口腔、咽頭、食道、噴門、および胃は含まれない。一実施形態では、テトラサイクリン化合物は小腸に放出される。別の実施形態では、テトラサイクリン化合物は十二指腸に放出される。腸管へのテトラサイクリン化合物の放出方法には、例えば、腸溶コーティングを有する製剤としてのテトラサイクリン化合物の投与、腸管へのテトラサイクリン化合物の直接注入による投与、経胃栄養チューブを介するテトラサイクリンの投与、および経十二指腸栄養チューブによるテトラサイクリン化合物の投与が含まれる。
【００２０】
「バイオアベイラビリティー」という用語は一般に、薬物または他の物質が、投与後に標的組織にとって利用可能となる度合いを含む。さらなる一実施形態では、テトラサイクリン化合物のバイオアベイラビリティーは、特定の標的組織に対するバイオアベイラビリティーであり得る。例えば一実施形態では、特定の標的組織には、胃または小腸の探査を必要とすることがあり、したがってバイオアベイラビリティーデータは、この特定の標的組織から得ることができる。
【００２１】
「標的組織」という用語は、対象、好ましくはヒトの任意の組織または体液を含む。例えば標的組織は、脳、血液、神経、脊髄、心臓、肝臓、腎臓、胃、小腸、十二指腸、筋肉、肺、膵臓、腸、膀胱、生殖器、骨、腱、または他の内臓器官もしくは組織であってよい。
【００２２】
バイオアベイラビリティーは、以下の等式に従って決定することができる。
Ｆ％＝（ＡＵＣ）ｐｏ／（ＡＵＣ）ｉ．ｖ×（用量）ｉｖ／（用量）ｐｏ
この等式では、Ｆ％は吸収される化合物の割合である。ＡＵＣは、実験的に決定される「曲線下面積」であり、クリアランス（ＣＬ）、分配量（Ｖｄ）、および排出半減期（ｔ１／２）などの他の薬力学パラメータに関係している（Hirono,S.ら、Biol Pharm Bull
、１９９４年、１７、３０６〜３０９頁参照）。
【００２３】
テトラサイクリン化合物のバイオアベイラビリティーは、バイオアベイラビリティー強化剤の添加によって強化することができる。「バイオアベイラビリティー強化剤」という用語は、テトラサイクリン化合物と組み合わせて投与される場合に、標的組織に対するテトラサイクリン化合物の利用可能性を増大する薬剤を含む。適切なバイオアベイラビリティー強化剤には、例えば、電荷遮蔽（ｃｈａｒｇｅ  ｍａｓｋｉｎｇ）化合物、可溶化化合物、還元化化合物、安定化化合物、潤滑化化合物、腸溶コーティング、透過性強化化合物、またはそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、バイオアベイラビリティー強化剤は、例えばポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、亜硫酸水素ナトリウム、オクタノール、油、エタノール、塩化カルシウム、または二酸化ケイ素である。さらなる一実施形態では、バイオアベイラビリティー強化剤は、潤滑剤と別のバイオアベイラビリティー強化剤とを組み合わせたものである。組合せの例には、ＡＥＲＯＳＩＬ２００などの潤滑化化合物との亜硫酸水素ナトリウムが含まれる。
【００２４】
一実施形態では、バイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて投与される場合のテトラサイクリン化合物のバイオアベイラビリティーは、特に腸管に投与されない場合の、即ち腸溶コーティングなしに口腔を介して経口投与される場合の化合物のバイオアベイラビリティーと比較して、約５％以上、約１０％以上、約２５％以上、約４０％以上、または約５０％以上増加する。
【００２５】
バイオアベイラビリティー強化剤「と組み合わせて」という用語は、テトラサイクリン化合物とバイオアベイラビリティー強化剤とを併用投与すること、テトラサイクリン化合物を最初に投与し、次いでバイオアベイラビリティー強化剤を投与すること、およびバイオアベイラビリティー強化剤投与後にテトラサイクリン化合物を投与することを含む。バイオアベイラビリティー強化剤およびテトラサイクリン化合物は、化合物がそれらの所期の機能を果たすことができる、例えばテトラサイクリン化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加することができる任意の間隔で投与できる。バイオアベイラビリティー強化剤およびテトラサイクリン化合物は、個別のまたは同じ医薬組成物として同時に投与することができる。他の実施形態では、テトラサイクリン化合物およびバイオアベイラビリティー強化剤は、約３０分以内、約１時間以内、約２時間以内、または化合物がそれらの所期の機能を果たすことができる他の時間内で投与することができる。
【００２６】
「対象」という用語は、動物（例えば哺乳類、例えば猫、犬、馬、豚、牛、羊、げっ歯類、ウサギ、リス、熊、霊長類（例えばチンパンジー、ゴリラ、およびヒト））を含む。また、遺伝子組み換え動物モデルを含む。
【００２７】
「テトラサイクリン化合物」という用語は、置換もしくは非置換のテトラサイクリン化合物、またはテトラサイクリンと類似の環構造を有する化合物を含む。テトラサイクリン化合物の例には、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン（ｓａｎｃｙｃｌｉｎｅ）、ケロカルディン（ｃｈｅｌｏｃａｒｄｉｎ）、ロリテトラサイクリン（ｒｏｌｉｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、ライムサイクリン（ｌｙｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）、アピサイクリン（ａｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、クロモサイクリン（ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）、グアメサイクリン（ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）、メグルサイクリン（ｍｅｇｌｕｃｙｃｌｉｎｅ）、メピルサイクリン（ｍｅｐｙｌｃｙｃｌｉｎｅ）、ペニメピサイクリン（ｐｅｎｉｍｅｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、ピパサイクリン（ｐｉｐａｃｙｃｌｉｎｅ）、エタモサイクリン（ｅｔａｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ペニモサイクリン（ｐｅｎｉｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）等が含まれる。類似の４つの環構造を含む他の誘導体および類似体も含まれる（その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Rogalski、「ChemicalModifications of Tetracyclines」参照）。
表１は、テトラサイクリンおよび幾つか知られている他のテトラサイクリン誘導体を示す。
【００２８】
【表１】
2010106043.tif 000006
【００２９】
本発明の方法を使用して改変することができる他のテトラサイクリン化合物には、それに限定されるものではないが、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリノ−ピラゾール、７−クロロ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、１２α−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、５−ヒドロキシ−６α−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−１２α−デオキシアンヒドロテトラサイクリン、７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリノニトリル（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）、４−オキソ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン４，６−ヘミケタール、４−オキソ−１１ａＣ１〜４−デジメチルアミノテトラサイクリン−４，６−ヘミケタール、５ａ，６−アンヒドロ−４−ヒドラゾン−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４−ヒドロキシイミノ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４−ヒドロキシイミノ−４−デジメチルアミノ５ａ，６−アンヒドロテトラサイクリン、４−アミノ−４−デジメチルアミノ−５ａ，６アンヒドロテトラサイクリン、４−メチルアミノ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４−ヒドラゾノ−１１ａ−クロロ−６−デオキシ−６−デメチル−６−メチレン−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリン第４級アンモニウム化合物、アンヒドロテトラサイクリンベタイン、４−ヒドロキシ−６−メチルプレテトラミド（ｐｒｅｔｅｔｒａｍｉｄｅ）、４−ケトテトラサイクリン、５−ケトテトラサイクリン、５ａ，１１ａデヒドロテトラサイクリン、１１ａＣ１〜６，１２ヘミケタールテトラサイクリン、１１ａＣ１〜６−メチレンテトラサイクリン、６，１３ジオールテトラサイクリン、６−ベンジルチオメチレンテトラサイクリン、７，１１ａ−ジクロロ−６−フルオロ−メチル−６−デオキシテトラサイクリン、６−フルオロ（α）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、６−フルオロ（β）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、６−αアセトキシ−６−デメチルテトラサイクリン、６−βアセトキシ−６−デメチルテトラサイクリン、７，１３−エピチオテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ピラゾロテトラサイクリン、テトラサイクリンの１１ａハロゲン、テトラサイクリンの１２ａホルミルおよび他のエステル、テトラサイクリンの５，１２ａエステル、テトラサイクリンの１０，１２ａ−ジエステル、イソテトラサイクリン、１２−ａ−デオキシアンヒドロテトラサイクリン、６−デメチル−１２ａ−デオキシ−７−クロロアンヒドロテトラサイクリン、Ｂ−ノルテトラサイクリン、７−メトキシ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、６−デメチル−６−デオキシ−５ａ−エピテトラサイクリン、８−ヒドロキシ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、モナルデン（ｍｏｎａｒｄｅｎｅ）、クロモサイクリン（ｃｈｒｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）、５ａメチル−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、６−オキサテトラサイクリン、ならびに６チ���テトラサイクリンが含まれる。
【００３０】
「置換テトラサイクリン化合物」という用語は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１１ａ、１２、１２ａ、もしくは１３位、または本発明の置換テトラサイクリン化合物がその所期の機能を果たすことができる他の任意の位置に、１つまたは複数の追加の置換基を有するテトラサイクリン化合物を含む。
【００３１】
一実施形態では、本発明のテトラサイクリン化合物は、式Ｉを有する化合物、ならびにその医薬として許容可能な塩、エステル、およびエナンチオマーである
【００３２】
【化５】
2010106043.tif 000007
【００３３】
［式中、
Ｒ１は、Ｒ２と任意選択で結合して環を形成する、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ２’’は、シアノまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ２’であり、
Ｒ２は、Ｒ１と任意選択で結合して環を形成する、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在せず、
Ｒ２’、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１２’’は、Ｏ−Ｒ１２、水素、または置換アミノであり、
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ独立に、ＮＲ４ａＲ４ｂ、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素であるか、または一緒になって＝Ｎ−ＯＲ４ａであり、
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立に、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、ボロン酸エステル、アルキルカルボニル、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ７ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ８ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０〜３（ＮＲ９ｃ）０〜１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、それぞれ独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂ、またはＯであり、
Ｅ’は、Ｏ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
Ｑは、Ｒ２が存在しない場合には二重結合であり、Ｑは、Ｒ２が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、または複素環である場合には単結合であり、
Ｗは、ＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂ、またはＯであり、
Ｗ’は、Ｏ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、Ｃ＝ＣＲ１３Ｙ、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂ、またはＯであり、
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである］。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ２’’はＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、Ｒ４はＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれメチルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ８は水素であり、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ５’およびＲ６’は水素である。
【００３５】
さらなる一実施形態では、本発明のテトラサイクリン化合物は式ＩＩを有する化合物、およびその医薬として許容可能な塩である
【００３６】
【化６】
2010106043.tif 000008
【００３７】
［式中、
Ｒ１４は、水素またはプロドラッグ部分である］。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ１４は水素である。
【００３９】
さらなる一実施形態では、Ｒ１４は式
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｅ１−Ｇ１
を有する
［式中、
Ｅ１は、酸素、窒素、または共有結合であり、
Ｇ１は、アルキル、複素環アルキル、アリール、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル、アリールアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、またはアルコキシアルコキシカルボニルオキシアルキルである］。
【００４０】
一実施形態では、Ｅ１は共有結合であり、Ｇ１はアルキルである。
【００４１】
別の実施形態では、Ｅ１は窒素であり、Ｇ１は置換または非置換のフェニルなどのアリールである。
【００４２】
一実施形態では、Ｅ１は酸素であり、Ｇ１はアルキルカルボニルオキシアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｇ１は式−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５を有し、ｍは１〜５であり、Ｒ１６はアルキルである。さらなる一実施形態では、ｍは１または２である。さらに別の実施形態では、Ｒ１５は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、−（ＣＨ２）１０−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。さらなる一実施形態では、Ｒ１５はシクロアルキルである。
【００４３】
一実施形態では、Ｅ１は酸素であり、Ｇ１は−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｅ１は酸素であり、Ｇ１は−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００４４】
一実施形態では、Ｅ１は酸素であり、Ｇ１はアルキルである。適切なアルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、−（ＣＨ２）１０−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１１ＣＨ３が含まれる。
【００４５】
一実施形態では、Ｅ１は酸素であり、Ｇ１はアリールカルボニルオキシアルキルである。特定の一実施形態では、Ｇ１は式−（ＣＨ２）ｆ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１７を有し、ｆは１〜５であり、Ｒ１７はアリールである。さらなる一実施形態では、ｆは１であり、Ｒ１７は置換または非置換フェニルである。適切な置換フェニル基には、例えばハロゲン、アルコキシ、またはアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルが含まれる。
【００４６】
さらに別の実施形態では、Ｅ１は酸素であり、Ｇ１はアルキルオキシカルボニルオキシアルキルである。特定の一実施形態では、Ｇ１は式−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１８を有し、Ｒ１８はアルキルである。適切なアルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルが含まれる。
【００４７】
さらなる一実施形態では、Ｅ１は酸素であり、Ｇ１はアリールアルキルカルボニルオキシアルキルである。特定の一実施形態では、Ｇ１は式−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ１９を有し、ｈは１〜５であり、Ｒ１９はアリールである。別の実施形態では、ｈは１または２であり、Ｒ１９はフェニルである。
【００４８】
さらなる一実施形態では、Ｅ１は酸素であり、Ｇ１はアルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルである。特定の一実施形態では、Ｇ１は式−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−Ｒ２０を有し、ｉは１〜５であり、Ｒ２０はアルキルである。さらなる一実施形態では、ｉは１、２、または３である。さらに別の実施形態では、Ｒ２０はメチルである。
【００４９】
一実施形態では、Ｅ１は酸素であり、Ｇ１はアルコキシアルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルである。特定の一実施形態では、Ｇ１は式−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ２１を有し、ｊおよびｋはそれぞれ１〜５であり、Ｒ２１はアルキルである。一実施形態では、ｊは１であり、ｋは２である。さらなる一実施形態では、Ｒ２１はメチルである。
【００５０】
さらに別の実施形態では、Ｅ１は酸素であり、Ｇ１は複素環アルキルである。
【００５１】
さらなる一実施形態では、テトラサイクリン化合物は、
【００５２】
【化７】
2010106043.tif 000009
【００５３】
およびその医薬として許容可能な塩である。
【００５４】
本発明のテトラサイクリン化合物は、それぞれの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／８７７４５４号、同第１０／７４０９６１号、米国特許第６，８４６，９３９号、同第６，８１８，６３５号、同第６，６８３，０６８号、および米国特許出願第１０／３３７，９１４号に記載の方法を使用することによって、および／または当業者に知られている他の技術によって合成することができる。
【００５５】
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族基、例えば直鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。アルキルという用語は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄、またはリン原子をさらに含むことができるアルキル基をさらに含む。幾つかの実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、その骨格中に６個以下の炭素原子（例えば直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６）を有し、より好ましくは４個以下を有する。同様に好ましいシクロアルキルは、その環構造中に３〜８個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５個または６個の炭素を有する。Ｃ１〜Ｃ６という用語は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を含む。
【００５６】
さらにアルキルという用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基には、例えばアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは芳香族複素環部分が含まれ得る。シクロアルキルは、例えば上記の置換基でさらに置換されていてもよい。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」部分は、アリール（例えばフェニルメチル（ベンジル））で置換されたアルキルである。「アルキル」という用語は、天然および非天然アミノ酸の側鎖も含む。
【００５７】
「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５員および６員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等を含む基を含む。さらに「アリール」という用語は、多環式アリール基、例えば三環式、二環式の、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」、または「芳香族複素環」とも呼ぶこともできる。芳香環は、環の１つまたは複数の位置において上記の置換基などで、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリール基は、多環（例えばテトラリン）を形成するために、芳香族ではない脂環式または複素環式の環で縮合または架橋されていてもよい。
【００５８】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する、上記アルキルに長さが類似している不飽和脂肪族基および上記アルキルに対して可能な代替を含む。
【００５９】
例えば「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えばエチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、ドセニル等）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルという用語は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルケニル基をさらに含む。幾つかの実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６）。同様にシクロアルケニル基は、その環構造中に３〜８個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５個または６個の炭素を有する。Ｃ２〜Ｃ６という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【００６０】
さらにアルケニルという用語は、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。かかる置換基には、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは芳香族複素環部分が含まれ得る。
【００６１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する、上記アルキルに長さが類似している不飽和脂肪族基および上記アルキルに対して可能な代替を含む。
【００６２】
例えば「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基（例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルという用語は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルキニル基をさらに含む。幾つかの実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６）。Ｃ２〜Ｃ６という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【００６３】
さらにアルキニルという用語は、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。かかる置換基には、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは芳香族複素環部分が含まれ得る。
【００６４】
炭素数に別段の指定がない限り、本明細書で使用される「低級アルキル」は、その骨格構造中に１〜５個の炭素原子を有する上記のアルキル基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば２〜５個の炭素原子の鎖長を有する。
【００６５】
「アシル」という用語は、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物および部分を含む。アシルは、置換アシル部分を含む。「置換アシル」という用語は、水素原子の１つまたは複数が、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、アミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは芳香族複素環部分で置換されるアシル基を含む。
【００６６】
「アシルアミノ」という用語は、アシル部分がアミノ基と結合している部分を含む。例えばこの用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基を含む。
【００６７】
「アロイル」という用語は、カルボニル基と結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する化合物および部分を含む。アロイル基の例には、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等が含まれる。
【００６８】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」という用語は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素を置換する酸素、窒素、または硫黄原子、例えば酸素、窒素、または硫黄原子をさらに含む上記のアルキル基を含む。
【００６９】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子と共有結合した、置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、それに限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が含まれる。
【００７０】
「アミン」または「アミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも１つの炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物を含む。この用語は、窒素が少なくとも１つの追加のアルキル基と結合している基および化合物を含む「アルキルアミノ」を含む。「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素が少なくとも２つの追加のアルキル基と結合している基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語は、窒素がそれぞれ少なくとも１つまたは２つのアリール基と結合している基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、または「アリールアミノアルキル」という用語は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基と結合しているアミノ基を指す。「アルカミノアルキル（ａｌｋａｍｉｎｏａｌｋｙｌ）」という用語は、やはりアルキル基と結合している窒素原子と結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。
【００７１】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」、「アミド（ａｍｉｄｏ）」、または「アミノカルボニル」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合している窒素原子を含有する化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基と結合しているアミノ基と結合したアルキル、アルケニル、アリール、またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。この用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合しているアミノ基と結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含む、アリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」、および「アリールカルボニルアミノ」という用語は、「アミド」という用語に含まれる。アミドは、尿素基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）も含む。
【００７２】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語は、酸素原子と二重結合で結合した炭素を含有する化合物および部分を含む。カルボニルは、本発明の化合物がその所期の機能を果たせるようにする任意の部分でさらに置換されていてもよい。例えばカルボニル部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノ等で置換することができる。カルボニルを含有する部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。
【００７３】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子と二重結合で結合した炭素を含有する化合物および部分を含む。
【００７４】
「エーテル」という用語は、２つの異なる炭素原子またはヘテロ原子と結合した酸素を含有する化合物または部分を含む。例えばこの用語は「アルコキシアルキル」を含み、これは、別のアルキル基と共有結合している酸素原子と共有結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。
【００７５】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素と結合している酸素原子と結合した炭素またはヘテロ原子を含有する化合物および部分を含む。「エステル」という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等のアルコキシカルボキシ基を含む。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は先に定義の通りである。
【００７６】
「チオエーテル」という用語は、２つの異なる炭素またはヘテロ原子と結合した硫黄原子を含有する化合物および部分を含む。チオエーテルの例には、それに限定されるものではないが、アルクチオアルキル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｌ）、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが含まれる。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基と結合している硫黄原子と結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」およびアルクチオアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルキニル基と共有結合している硫黄原子と結合している化合物または部分を指す。
【００７７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【００７８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「過ハロゲン化」という用語は一般に、全ての水素がハロゲン原子で置換されている部分を指す。
【００７９】
「多環式」または「多環式基」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、例えばそれらの環が「縮合環」である２つ以上の環式環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロシクリル）を指す。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」環と呼ばれる。多環式環のそれぞれは、上記の置換基などで、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミド、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。
【００８０】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、およびリンである。
【００８１】
「プロドラッグ部分」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシル基に代謝され得る部分、および有利にはｉｎ  ｖｉｖｏでエステル化されたままであり得る部分を含む。好ましくはプロドラッグ部分は、エステラーゼまたは他の機構によって、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシル基または他の有利な基に代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用の例は、当技術分野で周知である（例えばBergeら（１９７７年）「PharmaceuticalSalts」
、J.Pharm.Sci.66：１〜１９頁参照）。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、または遊離酸形態の精製した化合物もしくはヒドロキシルを、適切なエステル化剤と別々に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸を用いる処理を介してエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例には、置換および非置換の、分岐または非分岐の低級アルキルエステル部分（例えばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキルアミノ低級−アルキルエステル（例えばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えばピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えばベンジルエステル）、置換（例えばメチル、ハロ、またはメトキシ置換基で）アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。
【００８２】
本発明の幾つかのテトラサイクリン化合物の構造は、不斉炭素原子を含むことに留意されたい。したがって、かかる不斉から生じる異性体（例えば全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、別段指定されない限り本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。かかる異性体は、従来の分離技術および立体化学制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに本願で論じられる構造および他の化合物および部分は、それらの全ての互変異性体も含む。
【００８３】
さらなる一実施形態では、本発明は、治療有効量のテトラサイクリン化合物をバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて対象の腸管に投与するための、テトラサイクリン化合物および指示書を含むキットに関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のテトラサイクリン化合物を、バイオアベイラビリティー強化剤および前記テトラサイクリン化合物を腸管に投与するための医薬として許容可能な担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。バイオアベイラビリティー強化剤およびテトラサイクリン化合物は、個別のまたは同じ医薬組成物として同時に投与することができる。
【００８５】
テトラサイクリン化合物の「有効量」という用語は、対象を治療するために必要なまたは十分な量である。有効量は、対象の寸法および重量、疾病の種類、または特定のテトラサイクリン化合物などの要素に依存して変わり得る。例えばテトラサイクリン化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を及ぼす。当業者は、過度の実験なしに前述の要素を研究し、テトラサイクリン化合物の有効量について決定することができよう。
【００８６】
「医薬として許容可能な担体」という用語は、テトラサイクリン化合物（複数）と併用投与することができ、それらが共に所期の機能を果たすことができる物質を含む。適切な医薬として許容可能な担体には、それに限定されるものではないが、水、食塩水、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド、およびジグリセリド、ペトロエスラール（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。医薬調製物は滅菌することができ、所望ならば本発明の活性化合物と有害な反応を起こさない助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、嬌味剤、および／または芳香物質等と混合することができる。
【００８７】
塩基性の性質である本発明のテトラサイクリン化合物は、様々な無機および有機酸との多様な塩を形成することができる。塩基性の性質である本発明のテトラサイクリン化合物の医薬として許容可能な酸付加塩を調製するために使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち医薬として許容可能なアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩（ａｃｉｄ  ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩を形成する酸である。かかる塩は、対象、例えば哺乳類への投与に対して医薬として許容可能でなければならないが、実際には、最初に反応混合物から本発明のテトラサイクリン化合物を医薬として許容不可能な塩として単離し、次いでアルカリ性試薬を用いる処理によって単離物を遊離塩基性化合物に容易に戻し、その後その遊離塩基を医薬として許容可能な酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を、水性溶剤またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中、実質的に当量の選択された無機または有機酸を用いて処理することによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。前述の実験部分に特に記載されていない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかとなる上記の反応の組合せを使用して実現することができる。
【００８８】
酸性の性質である本発明のテトラサイクリン化合物は、多様な塩基性塩を形成することができる。酸性の性質である本発明のテトラサイクリン化合物の医薬として許容可能な塩基性塩を調製するために試薬として使用できる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。かかる非毒性の塩基性塩には、それに限定されるものではないが、アルカリ金属カチオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）などの医薬として許容可能なカチオンから誘導されるもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウム、ならびに医薬として許容可能な有機アミンの他の塩基性塩が含まれる。酸性の性質である本発明のテトラサイクリン化合物の医薬として許容可能な塩基付加塩は、常法によって医薬として許容可能なカチオンを用いて形成することができる。したがってこれらの塩は、本発明のテトラサイクリン化合物を所望の医薬として許容可能なカチオンの水溶液で処理し、得られた溶液を、好ましくは減圧下で乾燥するまで蒸発させることによって容易に調製することができる。あるいは、本発明のテトラサイクリン化合物の低級アルキルアルコール溶液を、所望の金属のアルコキシドと混合することができ、その後その溶液を乾燥するまで蒸発させる。
【００８９】
本発明のテトラサイクリン化合物およびその医薬として許容可能な塩は、経口投与することができる。一般にこれらの化合物は、治療される対象の体重および状態、ならびに選択される特定の投与経路に応じて、有効な用量で投与されることが最も望ましい。治療される対象の種および前記薬剤に対する個々の応答、ならびに選択される医薬製剤の種類およびかかる投与が行われる期間と間隔に応じて変更が生じることもある。
【００９０】
本発明のテトラサイクリン化合物は、単独で、または医薬として許容可能な担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前述の経路のいずれかによって投与することができ、この投与は、単回用量または多回用量で実施することができる。例えば本発明の新規治療剤は、有利には多様な異なる剤形として投与することができ、即ちこれらは、錠剤、カプセル剤、水性懸濁剤、注入用溶剤等の形態として、様々な医薬として許容可能な不活性な担体と組み合わせることができる。かかる担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および様々な非毒性の有機溶媒等が含まれる。さらに経口医薬組成物は、適切に甘味付けかつ／または香味付けすることができる。一般に、本発明の治療有効量の化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度で剤形中に存在する。
【００９１】
経口投与に関して、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、およびグリシンなどの様々な賦形剤を含有する錠剤は、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、アルギン酸、および幾つかのケイ酸錯塩などの様々な崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアカシア等の造粒用結合剤と一緒に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの潤滑剤は、錠剤化目的に非常に有用であることが多い。類似の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いることもでき、これに関して好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールも含まれる。本発明の組成物は、テトラサイクリン組成物が投与後一定期間にわたって放出されるように配合することができる。
【００９２】
腸への適用に関して特に適切なのは、タルクおよび／または炭水化物の担体結合剤等を有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤であり、この担体は、好ましくはラクトースおよび／またはトウモロコシデンプンおよび／またはジャガイモデンプンである。活性成分が、特異的に分解可能なコーティングで、例えばマイクロカプセル化、多数のコーティング等によって保護されるものなどの徐放性組成物を配合することができる。
【００９３】
腸溶コーティング（一般に、約５．５未満のｐＨを有する溶液には実質的に溶解しない）は、腸管に送達されるまでテトラサイクリン化合物の放出を遅延することができる。腸溶コーティングの例には、それに限定されるものではないが、メタクリル酸コポリマー、酢酸セルロース（およびコハク酸セルロースおよびフタル酸セルロース）、スチロールマレイン酸コポリマー、ポリメタクリル酸／アクリル酸コポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシエチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸テトラヒドロフタル酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｈｔａｌａｔｅ）、アクリル樹脂、トリメリット酸、およびセラック、ならびにそれらの組合せから製造されたコーティングが含まれる。
【００９４】
ヒトを対象とした治療の他に、本発明の治療法は、例えば牛、羊、ヤギ、乳牛、豚等の家畜、鶏、アヒル、ガチョウ、七面鳥等の家禽、馬、ならびに犬および猫などのペットの治療のためにも重要な獣医適用を有する。
【００９５】
所与の療法で使用される活性化合物の実際の好ましい量は、使用される特定の化合物、配合される特定の組成物、適用の様式、投与の特定部位等に従って変わることを理解されよう。所与の投与プロトコールに対する最適な投与率は、前述の指針に関して実施される通常の用量投与試験を使用して、当業者によって容易に確認され得る。
【００９６】
一般に治療のための本発明の化合物は、従来のテトラサイクリン療法において使用される用量で対象に投与することができる。例えば、Physicians' DeskReference参照。例えば本発明の１つまたは複数の化合物の適切な有効用量は、レシピエントの体重１キログラムにつき１日当たり０．０１〜１００ミリグラムの範囲、好ましくはレシピエントの体重１キログラムにつき１日当たり０．１〜５０ミリグラムの範囲、より好ましくはレシピエントの体重１キログラムにつき１日当たり１〜２０ミリグラムの範囲となろう。所望の用量は、１日１回適切に投与されるか、または数回の副用量、例えば２〜５回の副用量が、１日もしくは他の適切な計画を通して適切な間隔で投与される。
【００９７】
一般にテトラサイクリンの投与に関して、正常な使用環境下でのそれらの有効性を確保するために、従来知られている正常な予防措置が取られることも理解されよう。特に、ヒトおよび動物のｉｎ  ｖｉｖｏ治療処置に用いられる場合、担当医はあらゆる賢明な予防措置を講じて、従来知られている不合理および毒性作用を回避すべきである。したがって胃腸障害および炎症、腎臓毒性、過敏性反応、血液変性、ならびにアルミニウム、カルシウム、およびマグネシウムイオンによる吸収障害の従来認識されている副作用は、常法において然るべく考慮されるべきである。
【実施例】
【００９８】
本発明の例示
（実施例１）
９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリンのラットにおける静脈内投与後のバイオアベイラビリティー
９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリンのラットにおける静脈内投与後のバイオアベイラビリティーを試験した。９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリンの遊離塩基（「ＦＢ」）およびＨＣｌ塩（「ＨＣｌ塩」）を使用した。実験当日に全ての配合物を新しく調製した。薬物動態分析のサンプルをラットの頸動脈内のカニューレから収集した。静脈内用量（１ｍｇ／ｋｇ）を、頸静脈または門脈中のカニューレを介してラットに投与した。この試験結果を表２にまとめる。
【００９９】
【表２】
2010106043.tif 000010
【０１００】
絶食した動物に遊離塩基（ＦＢ）またはＨＣｌ塩をＩＶ投与した後の薬物動態パラメータには有意な差が無かったことが見出された。しかし給餌群では、高いクリアランス（〜２２％）の傾向が観測された。ＨＣＬ塩を門脈に投与した後の全曝露（例えば曲線（ＡＵＣ）の下の領域）およびクリアランスは、絶食した動物の頸静脈への投与後の曝露およびクリアランスと等しかった。ＩＶ投与後のＰＴＫの薬物動態に対する肝排泄の有意な初回通過効果は無かったことが確定した。
【０１０１】
（実施例２）
９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリンのラットにおける経口投与後のバイオアベイラビリティー
９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリン遊離塩基（５ｍｇ／ｋｇ［２ｍｌ／ｋｇ］）の溶液を、強制経口投与した。この溶液を、９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリン単独でまたはバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて構成して、経口バイオアベイラビリティーに対するそれらの効果を評価した。
【０１０２】
【表３】
2010106043.tif 000011
【０１０３】
様々な溶液の経口バイオアベイラビリティー（Ｆ％）を表３に示す。実施例１で提示されたＩＶデータおよび次の等式を使用してＦ％を算出した。
Ｆ％＝経口ＡＵＣ／ＩＶ  ＡＵＣ
（実施例３）
９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリンのラットにおける部位の吸収効果
十二指腸への９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリンの直接送達の効果を測定するために、十二指腸カニューレを挿入したラットに、９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリン遊離塩基を単独でまたはバイオアベイラビリティー強化剤と組み合わせて投与して、バイオアベイラビリティーへのそれらの効果を評価した。
【０１０４】
【表４】
2010106043.tif 000012
【０１０５】
この試験は、遊離塩基がラットの十二指腸に直接投与される場合、ＡＵＣが著しく増加することを示している。ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）が、バイオアベイラビリティー（Ｆ％）に対してプラス効果を有していたことも見出された。ＡＵＣに対して１０％および２０％のポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）は、それぞれ２倍および３倍大きな曝露をもたらした。バイオアベイラビリティーの増加は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）の濃度に線形的に関係していた。０．５ＭのＥＤＴＡは、化合物のバイオアベイラビリティーに対して著しい（２倍）の影響を与えたことも判った。０．５ＭのＥＤＴＡおよび１０％のポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）両方の添加は、相乗効果を有していた。別個にそれぞれを添加するとバイオアベイラビリティーは２倍まで増加したが、両方の薬剤を一緒にすると３倍を超える効果があった。さらに、亜硫酸水素ナトリウム（抗酸化剤）およびコロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ）（潤滑剤）も、バイオアベイラビリティーの２倍の増加をもたらした。
【０１０６】
（実施例４）
９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリンのバイオアベイラビリティーへの透過性強化剤の効果
対照として、滅菌水を使用して９−［（２，２，ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ミノサイクリン遊離塩基（「遊離塩基」）の溶液を調製し、最終ｐＨを〜５に調節した。カプリン酸ナトリウム（デカン酸ナトリウム、傍細胞透過性を増大する化合物）を含有する溶液を調製するために、まず遊離塩基を滅菌水に溶解し、次いでカプリン酸ナトリウムを添加して最終濃度を１３ｍＭにした。得られた溶液を、ｐＨ調節なしにラットに強制経口投与した。次いで、滅菌水に遊離塩基を溶解し、次いで１ＮのＨＣｌを使用してこの溶液のｐＨ（ｐＨ〜８．１）を最終ｐＨ〜５に調節することによって、１．５％のキトサンを含有する遊離塩基溶液を調製した。次いでキトサンを添加して最終濃度を１．５％にし、得られた溶液をスラリーとしてラットに強制経口投与した。
【０１０７】
【表５】
2010106043.tif 000013
【０１０８】
透過性強化剤カプリン酸ナトリウムおよびキトサンは、バイオアベイラビリティーに対して統計的に有意な効果を示さなかったことが見出された。
【０１０９】
等価物
当業者は、日常の実験だけを使用して、本明細書に記載の特定の手順に対する数々の等価物を認識し、または確認するであろう。かかる等価物は、本発明の範囲内に含まれるとみなされ、上記請求項の範囲の対象となっている。本願を通して引用された全ての参考文献、特許、および特許出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。これらの特許、出願、および他の文献の適切な成分、プロセス、および方法を、本発明およびその実施形態のために選択することができる。