(57)【要約】【課題】本発明は、膵臓機能強化乃至活性化剤、すなわち膵臓病予防ないし治療剤として有効な複合ハイドロタルサイト粒子を提供することにある。【解決手段】ハイドロタルサイト粒子の製造の際に微量のZｎを添加して、下記式（I）の複合ハイドロタルサイト粒子を製造することにより、解決する。(MgaZnb)1-xAlX(OH)2(An-)x／n・mH2O       (1)但し、式中、An-はCO32-、SO42-、Cl-、OH-、HPO42-またはSiO32-のl種以上を示し、nは1または2を示し、x、a、bおよびmはそれぞれ下記条件を満足する値を示す。    0.18≦ ｘ ≦ 0.40  ,  0.5 ≦ a ＜ 1  ,  0 ＜ b ≦ 0.5  ,  0≦ m ＜ 1【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される膵臓機能強化乃至活性化用複合ハイドロタルサイト粒子。
(MgaZnb)1-xAlX(OH)2(An-)x／n・mH2O       ( 1 )
但し、式中、An-はCO32-、SO42-、Cl-、OH-、HPO42-またはSiO32-の１種以上を示し、nは1または2を示し、x、a、bおよびmはそれぞれ下記条件を満足する値を示す。
0.18 ≦ ｘ ≦ 0.40  ,  0.5 ≦ a ＜ 1  ,  0 ＜ b ≦ 0.5  ,  0≦ m ＜ 1
【請求項２】
前記式（1）中、Ａｎ-はCO32-またはSO42-である請求項1記載の複合ハイドロタルサイト粒子。
【請求項３】
前記式（1）中、ｘは0.2≦ｘ≦0.35を満足する請求項1記載の複合ハイドロタルサイト粒子。
【請求項４】
前記式（1）中、ｂは0.0005≦ｂ≦0.1を満足する請求項1記載の複合ハイドロタルサイト粒子。
【請求項５】
前記式（1）中、ｂは0.0005≦ｂ≦0.02を満足する請求項1記載の複合ハイドロタルサイト粒子。
【請求項６】
前記式（1）中、aは0.6≦a≦0.9を満足する請求項1記載の複合ハイドロタルサイト粒子。
【請求項７】
請求項1記載の複合ハイドロタルサイト粒子を有効成分として含有する膵臓機能強化ないし活性化用組成物。
【請求項８】
膵臓病予防ないし治療のための請求項１記載の複合ハイドロタルサイト粒子の使用。
【請求項９】
請求項１記載の複合ハイドロタルサイト粒子を85〜97重量％の割合で含有する膵臓機能強化乃至活性化用錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は膵臓機能強化用複合ハイドロタルサイト粒子に関するものであり、より詳しくは、ハイドロタルサイト粒子に微量の亜鉛（Zn）を固溶させ、複合ハイドロタルサイト粒子とすることにより、体内吸収力が優れた亜鉛（Zn）補給剤としての効果を持ち、しかも膵臓肝臓に吸着され易く、その結果、膵臓機能強化および活性化、すなわち、膵臓病の予防ないし治療に優れた効果を有する複合ハイドロタルサイト粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓は、消化酵素を含む膵液を分泌し、それを消化管へ送り込む。膵液中にはたんぱく質分解酵素であるキモトリプシンやトリプシン、炭水化物の分解に働くアミラーゼ、脂質の分解に働くリパーゼなどが含まれており、食物の分解に寄与する。また膵臓の中のランゲルハウス島はインシュリン、グルカゴンなどのホルモンを血液中に分泌する。
膵臓が原因の病気としては、膵炎、糖尿病があるが、糖尿病は患者が年々増えているにもかかわらず、完治が難しい病気であるとされている。糖尿病は膵臓からのインシュリンの分泌低下や、分泌作用が十分でなくなるために起こり、重症になると網膜症や壊疽、心筋梗塞などの合併症を引きおこす。糖尿病の治療としては、インシュリンの投与がなされているが、予防・治療薬のほとんどは有機物ベースの治療薬（特許文献1）（特許文献2）である。近年、糖尿病に亜鉛（Zn）が有効と言われ、Zn-有機錯体も提案されている（特許文献3）。
【特許文献１】特開平10-310524号公報
【特許文献２】特開2000-44472号公報
【特許文献３】特開2001-220348号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は亜鉛（Zn）の吸収が容易で、かつ膵臓に吸着し易い化合物を提供することにより、膵臓機能強化乃至活性化剤、として有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等は、無機系制酸剤の粘膜保護効果および潰瘍治療効果につき鋭意研究の結果、これら人体に不足しがちな微量の亜鉛をハイドロタルサイト粒子に固溶させた複合ハイドロタルサイト粒子とすることで、体内吸収力が優れた微量の亜鉛（Zn）を提供でき、亜鉛不足を解消することができることを見出し、さらに本発明の複合ハイドロタルサイト粒子が膵臓機能の強化乃至活性化、すなわち、膵臓病の予防乃至治療に優れた効果があることをも見出した。
【０００５】
本発明者は、比較的安価で、しかも無毒性か、もしくは毒性が比較的少なく、皮膚や粘膜保護に優れ人間が必要とするミネラルの一つである亜鉛（Zn）イオンの微量を、ハイドロタルサイト粒子に固溶させた下記式（１）で表される複合ハイドロタルサイト粒子を経口投与することにより、亜鉛（Zn）を膵臓に吸着させることができることを見出した。
(MgaZnb)1-xAlX(OH)2(An-)x／n・mH2O       (1)
但し、式中、An-はCO32-、SO42-、Cl-、OH-、HPO42-またはSiO32-の少なくとも１種以上を示し、nは1または2を示し、x、a、bおよびmはそれぞれ下記条件を満足する値を示す。
0.18≦ ｘ ≦ 0.40  ,  0.5 ≦ a ＜ 1  ,  0 ＜ b ≦ 0.5  ,  0≦ m ＜ 1
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は胃粘膜を保護し、胃潰瘍治療薬としても有効であるので、経口投与による胃粘膜の障害の心配はない。
【０００６】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、膵臓機能の強化乃至活性化に優れた効果があるのみならず、亜鉛補給に効果的である。
【０００７】
本発明の式（１）で表される複合ハイドロタルサイト粒子は、本発明者が見出した新規な化合物で、ハイドロタルサイトに微量の亜鉛が固溶したものである。これは、ハイドロタルサイト粒子と同じ結晶構造を有する化合物であり、粉末X線回折法によれば、ハイドロタルサイト粒子と同じ回折パターンを示す。
【０００８】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子の製造方法は、基本的には公知のハイドロタルサイト粒子の製造方法（例えば、米国特許3539306号明細書）と同様の方法である。その際、亜鉛（Zn）が固溶体として含有されるように、マグネシウム塩及び／またはアルミニウム塩と一緒に原料中に添加される。亜鉛（Zn）はその所定量を、好ましくは硝酸塩、硫酸塩または塩化物のような水溶性塩として原料中に添加すればよく、反応条件は前記米国特許明細書中に記載された範囲が選択される。
【０００９】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子の製造方法は、例えば、Mg、Zn、およびAlの塩（硝酸塩、塩化物、および硫酸塩）を、目的のハイドロタルサイト粒子を構成する金属元素の比率で、含む水溶液と炭酸ナトリウム水溶液（Na2CO3／Al=0.35〜0.75）および水酸化ナトリウム水溶液とを接触させ、水酸化ナトリウム水溶液で反応液のpHを10〜10.5に保持して共沈殿させる。反応は室温ないし100℃の温度で行う。また反応生成物をそのまま、または洗浄し、懸濁液（水系）を70〜200℃の温度で0.5〜24時間水熱反応を行うことも出来る。
【００１０】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、特にその形状は制限されないが、レーザー回折散乱法で測定された平均粒子径は、0.2〜25μｍ、好ましくは0.4〜10μｍであるのが有利であり、ＢＥＴ法比表面積は5〜100ｍ2／ｇ、好ましくは10〜50ｍ2／ｇであるのが望ましい。
この粉末をそのまま服用してもよく、また、この粉末を顆粒に造粒しても、錠剤に製剤し服用してもよい。
【００１１】
さらに、本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は固溶体であり、亜鉛（Zn）がハイドロタルサイト中に固溶しているため腸内で吸収されやすく、腸壁を痛めることもない。
【００１２】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子を、膵臓の機能強化乃至活性化剤として、膵臓病の予防ないし治療薬として使用する場合は、粉末状、顆粒状、錠剤、カプセル剤または、スラリー状のいずれの形態でもよく、ビタミンや他のミネラル、アミノ酸、ピコリン酸、酢酸、クエン酸、グリセリン酸、モノメチオニン、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤等を必要に応じ添加することが出来る。
【００１３】
複合ハイドロタルサイト粒子を使用し、後述の結合剤と崩壊剤とを組み合わせることによって錠剤中の複合ハイドロタルサイト粒子が85重量％〜97重量％、好ましくは88重量％〜96重量％、特に好ましくは、90重量％〜95重量％と高含有量化することが出来る。錠剤化に供する複合ハイドロタルサイトは粒子、粉末状でも顆粒状でもよい。
【００１４】
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子錠剤に使用される結合剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、またはデンプン（例えばトウモロコシデンプン）であり、また崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムまたは、カルボキシスターチナトリウムである。これら崩壊剤は２種以上組み合わせても良い。崩壊剤としては、特に、クロスカルメロースナトリウムまたは、カルボキシスターチナトリウムは、従来の崩壊剤に比べて、極めて少量で崩壊するので、その配合量を減らすことが出来、さらに、経時的変化が非常に少なく、錠剤に配合した場合は、安定性に優れた錠剤を得ることが出来る。
【００１５】
顆粒の造粒は、結合剤および崩壊剤を配合した複合ハイドロタルサイト粒子を乾式造粒し、顆粒とする。
【００１６】
錠剤に製剤する場合は、結合剤、崩壊剤、賦形剤および滑沢剤等を配合し、直接打錠法により製造してもよいが、上記の顆粒に、0.2〜２重量％の滑沢剤を加え、製錠してもよい。
【００１７】
実施例に基づき、本発明を詳細に説明する。
実施例において、複合ハイドロタルサイト粒子の（a）Znの分析値、（ｂ）平均2次粒子径、（ｃ）BET法比表面積は以下に記載する測定法によって測定された値を意味する。
（a）Znの分析
原子吸光法により測定した。
（ｂ）平均2次粒子径
MICROTRAC粒度分布計SPAタイプ（LEEDS＆NORTHRUP  INSTRUMENTS社製）を用いて測定決定する。
試料粉末700ｍｇを70ｍLの水に加えて、超音波（NISSEI  社製、MODEL  US-300,電流300μA）で3分間分散処理した後、その分散液の2-4ｍLを採って、250ｍLの脱気水を収容した上記粒度分布計の試料室に加え、分析計を作動させて8分間その懸濁液を循環した後、粒度分布を測定する。合計2回の測定を行い、それぞれの測定について得られた50％累積2次粒子径の算術平均値を算出して、試料の平均2次粒子径とする。
（ｃ）BET法比表面積
液体窒素の吸着法により測定した。
【実施例１】
【００１８】
1.50モル／L濃度の硝酸マグネシウムと3.08×10-3モル／L濃度の硝酸亜鉛および0.501モル／L濃度の硝酸アルミニウムとの混合水溶液{A液}と0.30モル／L濃度の炭酸ナトリウム水溶液{B液}および3.4N濃度の水酸化ナトリウム水溶液{C液}を調製する。次に、実施例１と同様の方法で反応を行い、下記に示す組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。洗浄は水洗後、10-3モル／Lの酢酸を複合ハイドロタルサイト粒子重量の30倍量用い、洗浄した。
組成： Mg0.7485Zn0.0015Al0.25(OH)2(CO3)0.125・0.5H2O
【実施例２】
【００１９】
1.50モル／L濃度の硝酸マグネシウムと1.733×10-2モル／L濃度の硝酸亜鉛および0.506モル／L濃度の硝酸アルミニウムとの混合水溶液{A液}と0.304モル／L濃度の炭酸ナトリウム水溶液{B液}および3.4N濃度の水酸化ナトリウム水溶液{C液}を調製する。次に、実施例１と同様の方法で反応を行い、得られた反応液を150℃で12時間水熱反応させた。冷却後、ろ過、水洗後0.1モル／L濃度の炭酸ナトリウムの水溶液（0.03モル）で洗浄し、さらに、水洗を行った。次に、10-4モル／Lの塩酸を複合ハイドロタルサイト粒子重量の40倍量を用い、洗浄した。110℃で一夜乾燥後、粉砕、篩過して下記に示す組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。
組成： Mg0.7414Zn0.0086Al0.25(OH)2(CO3)0.125・0.5H2O
【実施例３】
【００２０】
1.50モル／L濃度の硫酸マグネシウムと1.627×10-2モル／L濃度の硫酸亜鉛および0.1895モル／L濃度の硫酸アルミニウムとの混合水溶液{A液}と0.23モル／L濃度の炭酸ナトリウム水溶液{B液}および3.4N濃度の水酸化ナトリウム水溶液{C液}を調製する。次に、実施例１と同様の方法で反応を行い、得られた反応液を濾過、水洗後、0.1モル／L濃度の炭酸ナトリウム水溶液で洗浄しさらに水洗を行った。その後、10-4モル／Lの酢酸を複合ハイドロタルサイト粒子重量の40倍量用い、洗浄した。110℃で一夜乾燥後、粉砕、篩過して下記に示す組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。
組成： Mg0.7914Zn0.0086Al0.20(OH)2(CO3)0.0994(SO4)0.0006・0.6H2O
【実施例４】
【００２１】
1.50 モル／L濃度の塩化マグネシウムと2.03×10-2モル／L濃度の硫酸亜鉛および0.507モル／L濃度の塩化アルミニウムとの混合水溶液{A液}と0.30モル／L濃度の炭酸ナトリウム水溶液{B液}および3.4N濃度の水酸化ナトリウム水溶液{C液}を調製する。次に、実施例１と同様の方法で反応を行い、下記に示す組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。洗浄は水洗後、10-4モル／Lの硝酸を複合ハイドロタルサイト粒子重量の40倍量を用い、洗浄した。
組成： Mg0.74Zn0.01Al0.25(OH)2(CO3)0.125・0.5H2O
【実施例５】
【００２２】
1.20モル／L濃度の塩化マグネシウムと1.13×10-2モル／L濃度の硫酸亜鉛および0.404モル／L濃度の塩化アルミニウムとの混合水溶液{A液}と0.24モル／L濃度の炭酸ナトリウム水溶液{B液}および3.4N濃度の水酸化ナトリウム水溶液{C液}を調製する。次に、実施例１と同様の方法で反応を行い、得られた反応液を洗浄し、懸濁液(水系)を120℃で15時間水熱反応させた。冷却後、濾過、洗浄、110℃で一夜乾燥後、粉砕、篩過して下記組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。洗浄は水洗後、10-4モル／Lの酢酸を複合ハイドロタルサイト粒子重量の40倍量を用い、洗浄した。
組成： Mg0.743Zn0.007Al0.25(OH)2(CO3)0.125・0.5H2O
【実施例６】
【００２３】
1.20モル／L濃度の塩化マグネシウムと7.21×10-3モル／L濃度の硝酸亜鉛および0.604モル／L濃度の塩化アルミニウムとの混合水溶液{A液}と0.36モル／L濃度の炭酸ナトリウム水溶液{B液}および3.4N濃度の水酸化ナトリウム水溶液{C液}を調製する。次に、実施例１と同様の方法で反応を行い、得られた反応液を 90℃で8時間加熱反応させた。冷却後、濾過、洗浄、110℃で一夜乾燥後、粉砕、篩過して下記に示す組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。洗浄は水洗後、10-5モル／Lの硝酸を複合ハイドロタルサイト粒子重量の50倍量用い、洗浄した。
組成： Mg0.662Zn0.004Al0.333(OH)2(CO3)0.167・0.5H2O
【実施例７】
【００２４】
1L容器に3.4Nの水酸化ナトリウム水溶液273mＬと1.2モル／Lの炭酸ナトリウム水溶液58mＬを入れ、室温下攪拌しつつ1.2モル／Lの塩化アルミニウム水溶液284mＬ、0.7モル／Lの硝酸亜鉛水溶液10mＬおよび1モル／Lの硫酸アルミニウム水溶液58mＬとの混合水溶液を注加する。1時間攪拌後、オートクレーブ装置に移して１５０℃で１２時間水熱反応させた。冷却後、水熱反応物を濾過、水洗し、さらに炭酸ナトリウム水溶液400mＬ（0.03モル）で洗浄後水洗し、110℃で一夜乾燥した。粉砕、篩過して下記に示す組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。
組成： Mg0.735Zn0.015Al0.25(OH)2（CO3）0.125・0.5H2O
【実施例８】
【００２５】
0.2モル／L濃度の塩化マグネシウムと0.6モル／Lの硝酸亜鉛および0.2モル／Lの硫酸アルミニウムの混合水溶液｛A液とする｝と0.24モル／Lの炭酸ナトリウム水溶液｛B液｝および3.4Nの水酸化ナトリウム水溶液｛C液｝を調整する。次に、A液、B液およびC液を定量ポンプを用いて、A液とB液は同一流量比で脱イオン水をいれた反応槽に注加し、C液で反応液のpＨ値を9.0〜9.5の範囲に保持して沈殿物を生成させた。反応温度は35℃、反応槽での反応液の滞留時間は３０分で行った。濾過、洗浄し、110℃で一夜乾燥後、粉砕・篩過して次ぎに示す組成のハイドロタルサイト化合物を得た。
組成： Mg0.167Zn0.5Al0.333（OH）2(CO3)0.167・0.5H2O
【実施例９】
【００２６】
実施例5で得られたサンプルを用い、このサンプル中のZnのラット体内分布を調べた。
（実験方法）
ラットSD系２匹、雄性、6週令、飼育は２０℃±1℃の飼育室でC-2固形試料を5ｇ／匹与え、水道水（試料水検査済）を自由に与え、明暗を１２時間／日とした。
１匹には、実施例5で得られたサンプルを、１回0.24ｇ／ｍL、1週間毎日経口ゾンデでラットに投与した。もう1匹にはサンプルを与えず比較例とした。
上記ラット２匹を安楽死させ、凍結した。凍結下のそれぞれのラットの左側面を垂直に切り、厚さ３０μｍの切片を作る。得られた切片を凍結乾燥し、日本原子力研究会開発機構東海開発センター研究炉第３号炉気送管内で1015ｎ／ｃｍ2.sec.で１５分間中性子を照射した。照射後、冷暗所で６ヶ月間冷却し、体内分布を調べ、さらにγスペクトロメーターでもZnの有無を確認した。
（結果）
体内の膵臓にZnの存在がみられ、さらに、γ線スペクトロメーターによる観察でもラットの膵臓に確実にZnの吸着が認められた。
【表１】
2010265207.tif 000002