(57)【要約】      （修正有）【課題】アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのβアミロイドタンパク質の産生を阻害するための化合物の提供、ならびに該化合物によるアルツハイマー病およびダウン症の治療に用いる薬剤の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物、その製薬学的に許容できる塩、水和物および／もしくはプロドラッグ。2010265280.tif 000111【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）が、構造：
【化１】
2010265280.tif 000109
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニルおよび（ＣＨ２）ｎ（１，３）ジオキサン（式中ｎは２ないし５である）よりなる群から独立に選択され；
Ｒ３は水素、アルキルおよび置換アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、フェニル（置換）アルキル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＯＢｎ、置換アルキルＯＢｎ、アルキルピリジル、置換アルキルピリジル、アルキルフラニル、置換アルキルフラニル、ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ＣＨ（ＯＨ）置換フェニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｎ−置換ピペリジニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換テトラヒドロチオピラン、２−インダン、置換２−インダン、フェニル、置換フェニル、アルキルＮＨＲ７および置換アルキルＮＨＲ７よりなる群から選択されるが；
但し、Ｒ３およびＲ４は双方ともが水素であることはなく；
Ｒ７はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＳＲ８もしくは置換アルキルＳＲ８であり；
Ｒ８はアルキル、置換アルキル、ベンジルもしくは置換ベンジルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は結合されて環を形成してよく；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ２シクロアルキル、置換ＣＨ２シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルおよびＣＨ２ＣＨ２ＱＲ９よりなる群から選択され；
ＱはＯ、ＮＨもしくはＳであり；
Ｒ９は低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルもしくは置換フェニルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲンおよびＣＦ３よりなる群から選択され；
Ｔは、
【化２】
2010265280.tif 000110
よりなる群から選択され
Ｗ、ＹおよびＺはＣ、ＣＲ１０およびＮよりなる群から独立に選択され；
Ｒ１０は水素およびハロゲンよりなる群から選択されるが、但し、Ｗ、ＹおよびＺの最低１個はＣでなければならず；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルおよび置換フェニルよりなる群から選択されるが；
但し、該化合物が１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有する場合は、キラル中心の最低１個がＳ−立体化学のものでなければならない］
を有する、式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病の治療において有用性を有するβアミロイド産生の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は高齢者における痴呆（記憶の喪失）の最も一般的な形態である。脳中で見出されるＡＤの主たる病理学的傷害は、斑および血管障害の形態のβアミロイドタンパク質の細胞外沈着物、ならびに凝集型の過剰リン酸化されたτタンパク質の細胞内神経原線維変化よりなる。最近の証拠は、脳中の上昇されたβアミロイドレベルがτの病態に先行するのみならず、しかし認識低下ともまた相関することを示している。ＡＤにおけるβアミロイドの原因としての役割をさらに示唆する、最近の研究は、凝集型βアミロイドが細胞培養物中のニューロンに対し毒性であることを示した。
【０００３】
βアミロイドタンパク質は主として３９〜４２アミノ酸のペプチドから構成され、そしてプロテアーゼ、βおよびγ−分泌酵素の連続的作用により、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるより大きな前駆体タンパク質から産生される。稀とは言え、早期発症のＡＤの症例は、全βアミロイドタンパク質もしくはそのより凝集しがちな４２アミノ酸のアイソフォームのいずれかの過剰産生につながるＡＰＰ中の遺伝子突然変異に帰されている。さらに、ダウン症を伴う人々は、ＡＰＰをコードする遺伝子を含有する余分な染色体を所有し、そして従って上昇されたβアミロイドレベルを有し、かつ、生涯の後に必ずＡＤを発症する。
【０００４】
βアミロイド産生の阻害およびアルツハイマー病（ＡＤ）の影響の治療において有用な組成物に対するまだ対処されていない必要性が存在し続けている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＡＰＰからのβアミロイドタンパク質の産生を特異的に阻害することおよび血液脳関門を通過することが可能であることが見出された２−アミノ−１−アルコールの複素環スルホンアミド誘導体および関連相同物を提供する。これらの化合物は、βアミロイドレベルが上昇している病状（例えばＡＤ、ダウン症）の治療に有用である。これらの疾患の危険にさらされているもしくはそれらに罹っている被験体へのこれらの化合物の全身投与は、これらの患者の脳中の毒性のβアミロイド凝集物のその後の減少を伴い、βアミロイドタンパク質レベルを低下させる。
【０００６】
一局面において、本発明は、本明細書で定義されるところの式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる塩、水和物もしくはプロドラッグを提供する。一態様において、式（Ｉ）の化合物はチオフェンスルホンアミドである。別の態様において、式（Ｉ）の化合物はフランスルホンアミドである。とりわけ望ましい化合物は、複素環の５位にハロゲン（例えば５−ハロチオフェンスルホンアミド）および一級アルコールの側鎖にβ−分枝を有するもののなかにある。
【０００７】
別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の１種もしくはそれ以上の化合物および生理学的に適合性の担体を含有する製薬学的組成物を提供する。
【０００８】
なお別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を送達させることによる被験体におけるβアミロイド産生の阻害方法を提供する。
【０００９】
なお別の局面において、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の症状もしくは進行を緩和するのに十分な量で被験体に式（Ｉ）の化合物を投与することによる、被験体におけるＡＤの治療方法を提供する。
【００１０】
本発明のこれらおよび他の局面は、本発明の以下の詳述された記述を読むことに際して当業者に明らかであろう。
【００１１】
（発明の詳細な記述）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的製剤、およびＡＤもしくは脳中のβアミロイドタンパク質の上昇されたレベルから生じる他の疾患の危険にさらされているかもしくはそれらに罹っている被験体におけるβアミロイド産生の調節におけるそれらの使用よりなる。式（Ｉ）の化合物はそれらの製薬学的に許容できる塩および／または水和物もしくはプロドラッグを包含し、式中：
【００１２】
【化１】
2010265280.tif 000002
【００１３】
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニルおよび（ＣＨ２）ｎ（１，３）ジオキサン（式中ｎは２ないし５である）よりなる群から独立に選択され；
Ｒ３は水素、アルキルおよび置換アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、フェニル（置換）アルキル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＯＢｎ、置換アルキルＯＢｎ、アルキルピリジル、置換アルキルピリジル、アルキルフラニル、置換アルキルフラニル、ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ＣＨ（ＯＨ）置換フェニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｎ−置換ピペリジニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換テトラヒドロチオピラン、２−インダン、置換２−インダン、フェニル、置換フェニル、アルキルＮＨＲ７および置換アルキルＮＨＲ７よりなる群から選択されるが；
但し、Ｒ３およびＲ４は双方ともが水素であることはなく；
Ｒ７はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＳＲ８もしくは置換アルキルＳＲ８であり；
Ｒ８はアルキル、置換アルキル、ベンジルもしくは置換ベンジルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は結合されて環を形成してよく；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ２シクロアルキル、置換ＣＨ２シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルおよびＣＨ２ＣＨ２ＱＲ９よりなる群から選択され；
ＱはＯ、ＮＨもしくはＳであり；
Ｒ９は低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルもしくは置換フェニルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲンおよびＣＦ３よりなる群から選択され；
Ｔは、
【００１４】
【化２】
2010265280.tif 000003
【００１５】
よりなる群から選択され
Ｗ、ＹおよびＺはＣ、ＣＲ１０およびＮよりなる群から独立に選択され；
Ｒ１０は水素およびハロゲンよりなる群から選択されるが、但しＷ、ＹおよびＺの最低１個はＣでなければならず；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルおよび置換フェニルよりなる群から選択されるが；
但し、該化合物が１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有する場合は、キラル中心の最低１個がＳ−立体化学のものでなければならない。
【００１６】
ＳＯ２基へのＷ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｃ複素環の結合の点は本発明の制限でない。しかしながら、好ましい一態様において、環は炭素原子によりＳＯ２基に結合される。しかしながら、環は、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子により結合されてよい。
【００１７】
本発明の化合物は、１個もしくはそれ以上の非対称炭素原子を含有してよく、また、該化合物のいくつかは１個もしくはそれ以上の非対称（キラル）中心を含有してよく、そして従って光学異性体およびジアステレオマーを生じさせてよい。式（Ｉ）では、立体化学に考慮することなく示されているが、式（Ｉ）の化合物が１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有する場合、キラル中心の最低１個はＳ−立体化学のものである。最も好ましくは、Ｎ、Ｔ、Ｒ３およびＲ４が結合される炭素原子がＳ−立体化学のものである。従って、本発明は、こうした光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ混合物および分割された鏡像異性的に純粋な立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、水和物およびプロドラッグを包含する。
【００１８】
「アルキル」という用語は、１ないし１０個の炭素原子、好ましくは１ないし８個の炭素原子、および最も好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を指すのに本明細書で使用し；本明細書で使用されるところの「低級アルキル」という用語は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し；「アルケニル」は最低１個の炭素−炭素二重結合および２ないし８個の炭素原子、好ましくは２ないし６個の炭素原子をもつ直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含することを意図し；「アルキニル」基は最低１個の炭素−炭素三重結合および２ないし８個の炭素原子、好ましくは２ないし６個の炭素原子をもつ直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含することを意図している。
【００１９】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル
、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを包含する群から選択される１から３個までの置換基を有する、たった今記述されたところのアルキル、アルケニルおよびアルキニルを指す。これらの置換基は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基のいずれの炭素に結合されてもよいが、但し、結合が安定な化学部分を構成する。
【００２０】
「アリール」という用語は、単環、または縮合もしくは連結された環の最低一部が共役芳香系を形成するようなところの一緒に縮合もしくは連結された複数の芳香環であってよい炭素環芳香系を指すのに本明細書で使用する。アリール基は、限定されるものでないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリルおよびインダンを挙げることができる。
【００２１】
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを包含する群からの１ないし４個の置換基を有する、たった今定義されたところのアリールを指す。
【００２２】
「置換ベンジル」という用語は、ベンゼン環上で置換された、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを包含する群からの１ないし５個の置換基を有するベンジル環を指す。
【００２３】
「複素環」という用語は、飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和でありかつ炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ原子を包含する群から選択される１から４個までのヘテロ原子からなる安定な４ないし７員の単環もしくは安定な多環複素環を記述するのに本明細書で使用する。ＮおよびＳ原子は酸化されていてよい。複素環はまた、上で定義された複素環のいずれかがアリール環に縮合されるいずれの多環も包含する。複素環はいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよいが、但し、結果として生じる構造が化学的に安定である。こうした複素環基は、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、イソキノリニルおよびテトラヒドロチオピランを包含する。
【００２４】
「置換複素環」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、置換アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオもしくは置換アリールチオを包含する群から選択される１ないし４個の置換基を有する、たった今定義された複素環を記述するのに本明細書で使用する。
【００２５】
「置換シクロアルキル」という用語は、安定な環を形成する３個以上の炭素原子を有し、かつ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、複素環、置換複素環、アミノアルキルおよび置換アミノアルキルよりなる群から選択される１から５個までの置換基を有する、炭素に基づく環を記述するのに本明細書で
使用する。
【００２６】
「置換アルキルシクロアルキル」、「置換アルキルＯＢｎ」、「置換アルキルピリジル」、「置換アルキルフラニル」、「置換アルキルＮＨＲ７」、「置換アルキルＯＨ」および「置換アルキルＳＲ８」という用語が引用される場合、置換はアルキル基もしくは対応する基礎化合物に存在してよい。
【００２７】
Ｒ４基の定義で使用されるところのＮ−置換ピペリジニル基は、置換複素環基がそうであるように定義してよい。Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−アシルおよびＮ−スルホニルピペリジニル基がとりわけ望ましい置換基のなかにある。１つのとりわけ適するＮ−アシル−ピペリジニル基はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）−ピペリジンである。しかしながら、他の適する置換基が当業者により容易に同定されることができる。
【００２８】
「アルコキシ」という用語は、Ｒがアルキルもしくは置換アルキルであるＯＲ基を指すのに本明細書で使用する。「アリールオキシ」という用語は、Ｒがアリールもしくは置換アリールであるＯＲ基を指すのに本明細書で使用する。「アルキルカルボニル」という用語は、Ｒがアルキルもしくは置換アルキルであるＲＣＯ基を指すのに本明細書で使用する。「アルキルカルボキシ」という用語は、Ｒがアルキルもしくは置換アルキルであるＣＯＯＲ基を指すのに本明細書で使用する。「アミノアルキル」という用語は、１ないし８個の炭素原子を含有するアルキルもしくは置換アルキル基が、同一もしくは異なってよく、そして結合の点が窒素原子上にある、二級および三級双方のアミンを指す。
【００２９】
「ハロゲン」という用語はＣｌ、Ｂｒ、ＦもしくはＩを指す。
【００３０】
「環」構造と言う用語（例えば、Ｒ３およびＲ４が環構造を形成してよい）は、環構造の型が別の方法で明記されない限り、単環構造、架橋環構造および縮合環構造を包含する。
【００３１】
本発明の化合物は、製薬学的もしくは生理学的に許容できる酸もしくは塩基由来の塩の形態で使用することができる。これらの塩は、限定されるものでないが、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸および類似の既知の許容できる酸のような有機および無機酸との以下の塩、ならびにそれらの混合物を挙げることができる。他の塩は、ナトリウム（例えば水酸化ナトリウム）、カリウム（例えば水酸化カリウム）、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩を包含する。
【００３２】
これらの塩、ならびに本発明の他の化合物は、エステル、カルバメートの形態および、こうした形態で投与される場合にインビボで活性部分に転化する他の慣習的「プロドラッグ」の形態にあってよい。現在好ましい一態様において、プロドラッグはエステルである。例えば、Ｂ．ＴｅｓｔａとＪ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ  ”Ａｄ  Ｈｏｃ“  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｓ  ａ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ”、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１６（３）：２３３−２４１、編、ジョン  ワイリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）（１９９６）を参照されたい。
【００３３】
とりわけ望ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物はチオフェンスルホンアミド、およびより望ましくは５−ハロチオフェンスルホンアミド、および、最も望ましくは、一級アルコールの側鎖中にβ−分枝をもつ５−ハロチオフェンスルホンアミドである。従って、式（Ｉ）に関して、本発明の化合物は、望ましくは、ＸがＳであり、ＷがＣ（もしくは
ＣＲ１０）であり、ＹがＣ（もしくはＣＲ１０）であり、そしてＺがＣ（もしくはＣＲ１０）であり、そしてスルホンアミドがチオフェン環のＣ２に結合される構造を有する。より望ましくは、ＸがＳであり、ＷがＣ（もしくはＣＲ１０）であり、ＹがＣ（もしくはＣＲ１０）であり、ＺがＣ（もしくはＣＲ１０）であり、そしてＲ６がハロゲンである。最も望ましくは、ＸがＳであり、ＸがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣであり、ＺがＣであり、Ｒ６がハロゲンであり、そしてＴがＣ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２（式中Ｒ１およびＲ２が水素である）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＳ−立体化学の低級アルキルであり、そしてＲ５がＨである。インビトロおよびインビボでの予備スクリーニングアッセイにおいて、これらの構造の化合物は、予期しないことに良好なβアミロイド阻害活性、および、多くの場合に、他の複素環（例えばＸがＯであるフラン）を有する式（Ｉ）の化合物より良好な活性を有することが見出された。しかしながら、式（Ｉ）の他のこうした化合物もまた、本明細書に記述される目的上有用である。
【００３４】
例えば、別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＯであり、ＷがＣであり、ＹがＣでありかつＺがＣであるフランスルホンアミドである。とりわけ望ましい一態様において、式（Ｉ）のフランスルホンアミドは、一級アルコールの側鎖中のβ−分枝をさらに特徴とする。従って、式（Ｉ）に関して、これらの化合物中で、ＴがＣ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２（式中Ｒ１およびＲ２は水素である）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＳ−立体化学の低級アルキルであり、Ｒ５がＨでありかつＲ６がハロゲンである。
【００３５】
なお別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、一級アルコール基の側鎖中にβ−分枝を有する式（Ｉ）のスルホンアミドであることを特徴とする。従って、式（Ｉ）に関して、これらの化合物中で、ＴがＣ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＳ−立体化学の低級アルキルであり、かつＲ５がＨである。
【００３６】
本発明のこれらおよび他の化合物は、下に具体的に説明されるスキームに従って製造することができる。
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の多数の方法で製造することができる。本発明の化合物は、当業者により合成有機技術において既知の合成方法もしくはこれらの方法の変形物と一緒になって、下述される方法を使用して製造することができる。（全般的に、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、ペルガモン  プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク（１９９１）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，“Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊ．Ｆ．Ｓｔｏｄｄａｒｄ編、ペルガモン  プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク（１９７９）を参照されたい）。好ましい方法は、限定されるものでないが下に概説されるものを挙げることができる。
【００３７】
第一の製造方法は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような塩基の存在下かつ適する溶媒中での、式ＩＩＩの化合物を提供する、適切なハロゲン化スルホニルとの２−アミノアルコールＩＩの反応よりなる。Ｒ２およびＲ１が水素である化合物について、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）での、もしくはスヴェーン条件下でのＮ−スルホニル一級アルコールの酸化が、その後、対応するアルデヒドＩＶを提供し、これをグリニヤール試薬（ＲＭｇＸ、式中Ｒは有機基でありかつＸはハロゲンである）と反応させて二級アルコールＶをジアステレオマーの混合物として提供することができ、これを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離することができる（スキーム１）。
【００３８】
【化３】
2010265280.tif 000004
【００３９】
第二の製造方法は、トリエチルアミンのような塩基の存在下かつ適する溶媒中での、式Ｘの化合物を提供する、適切なハロゲン化スルホニルとのα−アミノ酸もしくはエステルＩＸの反応を必要とする（スキーム２）。中間体Ｎ−スルホニル酸Ｘ（Ｒｘ＝Ｈ）は、ＬｉＡｌＨ４、Ｂ２Ｈ６もしくは塩化シアヌル／ＮａＢＨ４のような標準的方法論を利用して、対応する一級アルコールＶＩＩＩ（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）に転化することができる。中間体Ｎ−スルホニルエステルＸ（Ｒｘ＝アルキル、Ｂｎ）もまた、ＬｉＡｌＨ４のような標準的方法論を利用して、対応する一級アルコールＶＩＩＩ（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）に還元することができる。あるいは、中間体Ｎ−スルホニルエステルＸ（Ｒｘ＝アルキル、Ｂｎ）は、ＤｉＢＡＬでアルデヒドＩＶに転化することができる。最後に、中間体Ｎ−スルホニルエステルＸ（Ｒｘ＝アルキル、Ｂｎ）は、２等量のグリニヤール試薬と反応させて、Ｒ１＝Ｒ２を伴う三級アルコールＩＩＩを提供することができる。あるいは、Ｒ２に等しくないＲ１を伴う三級アルコールＩＩＩについては、Ｎ−スルホニル酸の対応するヴァインレプアミド（スキーム１０を参照されたい）を製造しそしてその後Ｒ１ＭｇＸおよびＲ２ＭｇＸと反応させることができる。α−アミノ酸炭素に非対称中心を有する式Ｘの化合物（Ｒｘ＝Ｈ）について、純粋な鏡像異性体は、多様なキラルな塩基と形成される塩の再結晶を使用する標準的な分割手順により得ることができる。
【００４０】
【化４】
2010265280.tif 000005
【００４１】
一級アルコールの第二の製造方法の一変形物において、α−アミノ酸もしくはエステル（またはそのＮ−保護された誘導体）を最初に対応する一級２−アミノアルコールＶＩＩに転化し（前段落で概説された方法論を使用して）、それをその後、脱保護（必要な場合）後に、適切なハロゲン化スルホニルと反応させて（スキーム３）、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。アミノ酸側鎖中にβ−分枝を含有する非天然のα−アミノ酸由来の化合物の製造のためには、Ｈｒｕｂｙの研究に基づく製造方法（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３８：５１３５−５１３８（１９９７））をスキーム４に概説する。この経路は、α，β−不飽和酸ＸＩからのエバンスの光学活性補助剤のα，β−不飽和アミドＸＩＩの形成、次いで有機銅酸化物の共役付加、生じるエノレートアニオンＸＩＩＩのＮＢＳでの捕捉、ＸＶを提供するためのアジ化物陰イオン（アジ化テトラメチルグアニジウム（ＴＭＧＡ）により提供される）での臭化物ＸＩＶの置換、次いで標的化合物ＸＶＩを提供するための２−アミノアルコールへの還元およびその後のスルホニル化を必要とする。スキーム１から４において、Ｒ５はＨである。
【００４２】
【化５】
2010265280.tif 000006
【００４３】
Ｎ−アルキル化スルホンアミドＶＩＩＩ（Ｒ５＝アルキルなど）の製造のためには、スルホンアミドエステルＸＶＩＩを、炭酸カリウムのような適する塩基、次いでアルキル化剤Ｒ５Ｘでの処理、もしくはミツノブ条件（Ｒ５ＯＨ／ＤＥＡＤ、ＴＰＰ）を使用することのいずれかによりＮ−アルキル化することができる。Ｎ−アルキル化スルホンアミドエステルのＬｉＢＨ４還元は、一連の一級アルコールＶＩＩＩのＮ−アルキル化スルホンアミドを提供する（スキーム５）。これらの一級アルコールＶＩＩＩは、上に概説された化学により、一連の二級アルコールＶもしくはアルデヒドＩＶに転化することができる。あるいは、Ｎ−アルキル化スルホンアミドエステルもしくはそれらの対応するヴァインレプアミドは、グリニヤール試薬で処理してＮ−アルキル化三級アルコールＩＩＩを提供することができる。
【００４４】
【化６】
2010265280.tif 000007
【００４５】
上のアルコール中でスルホンアミドに結合される複素環がチオフェンである場合、対応するスルホン誘導体ＸＩＸを、ＭＣＰＢＡでのチオフェン化合物ＸＶＩＩＩの酸化により得てよい（スキーム６）。
【００４６】
【化７】
2010265280.tif 000008
【００４７】
非天然の２−アミノアルコール由来のスルホンアミドの代替の一製造法は、ストレッカーのα−アミノ酸合成のブヒェラーの変法を利用する（スキーム７）。この経路において、アルデヒドＸＸをシアン化物陰イオンおよび炭酸アンモニウムと反応させてヒダントインＸＸＩを提供し、これをα−アミノ酸ＸＸＩＩに加水分解する。その後、この化合物をＸＸＩＩＩに還元しかつスルホニル化して、式ＸＸＩＶの所望の化合物を提供する。
【００４８】
【化８】
2010265280.tif 000009
【００４９】
側鎖中にＮもしくはＯヘテロ原子を含有する２−アミノアルコール由来のスルホンアミ
ドについては、Ｄ−セリンから出発する経路が考案されている（スキーム８）。この経路において、Ｄ−セリンＸＸＶを最初にＸＸＶＩにスルホニル化し、そして
【００５０】
【化９】
2010265280.tif 000010
【００５１】
その後ケトンＸＸＶＩＩに転化し、これを式ＸＸＶＩＩＩの標的化合物に還元的にアミノ化する。
【００５２】
Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝ＣＦ３を伴う一連の二級アルコール中の２−アミノアルコール由来のスルホンアミド（化合物ＸＸＩＸ）については、アルデヒドＩＶ（スキーム１でのとおり製造される）から出発してスキーム９に概説される一製造方法が考案されている。
【００５３】
【化１０】
2010265280.tif 000011
【００５４】
スキーム１に関する節で挙げられたとおり、一連の二級アルコールＶ中の２−アミノアルコール由来のスルホンアミドの製造は、ジアステレオマー混合物の形成をもたらす。純粋なジアステレオマーの製造をもたらすこれらの化合物の代替の一製造方法を、Ｌ−イソロイシン由来の化合物についてスキーム１０に概説する。Ｒｏｕｘ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５０：５３４５−５３６０（１９９４））により以前に使用された化学を利用するこの方法は、ヴァインレプアミドＸＸＸ（必須のα−アミノ酸由来）へのグリニヤール試薬の付加、次いで単一のジアステレオマーのＮ−保護された２−アミノアルコールＸＸＸＩＩを提供するためのケトンＸＸＸＩの立体特異的還元よりなる。この化合物の脱保護、次いで塩化スルホニルとの反応は、式ＸＸＸＩＩＩの純粋なジアステレオマーのスルホン
アミド二級アルコールを提供する。
【００５５】
【化１１】
2010265280.tif 000012
【００５６】
上のアルコール中のスルホンアミドに結合される複素環がチオフェンである場合、対応する５−ヨードおよび５−フルオロ−チオフェン誘導体を、５−ブロモ−チオフェン誘導体ＸＸＸＩＶ（スキーム１でのとおり得られる）の５−トリアルキルスズ−チオフェン中間体ＸＸＸＶへの転化により得てよく、これを、ヨウ化ナトリウムおよびクロラミンＴでの処理により５−ヨード−チオフェン（ＸＸＸＶＩＩ）もしくはセレクトフルオル［ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ］（商標）（アルドリッチ  ケミカル  カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ））での処理により５−フルオロ−チオフェン類似物（ＸＸＸＶＩ）のいずれかに転化することができる（スキーム１１）。
【００５７】
シクロヘキサン環の４位でアルコキシおよびアミノ基により置換されるシクロヘキシルグリシノール由来のスルホンアミドは、本明細書に記述される方法に従って製造することができる（スキーム１２）。この経路は、４−Ｌ−ヒドロキシフェニルグリシンＸＸＸＶＩＩＩの最初の水素化、次いでスルホニル化、ジボランでのカルボン酸の還元、およびＮ，Ｏ−アセトニドＸＸＸＩＸの形成を必要とする。その後、４−ヒドロキシアセトニドＸＸＸＩＸを、水素化ナトリウムおよび臭化アルキルもしくはベンジルのようなアルキル化剤を使用してＯ−アルキル化する。次いで、水性酸での処理により保護基を除去して式ＸＸＸＸの４−エーテル誘導体を提供する。あるいは、４−ヒドロキシアセトニドＸＸＸＩＸを４−ケトンに酸化することができ、これを還元的にアミノ化しかつ脱保護して式ＸＸＸＸＩの対応する４−アミノ類似物を提供することができる。
【００５８】
【化１２】
2010265280.tif 000013
【００５９】
α−アミノ酸由来のキラル的に純粋なＮ−スルホニル２−アミノアルコールの別の製造方法をスキーム１３に概説する。この方法は、ＸＸＸＸＩＩからのエバンスのオキサゾリドン光学活性補助剤ＸＸＸＸＩＩＩの構築を必要とし、これをその後、対応するエノレートに転化しかつアジ化トリシルで親電子的にアミノ化して、重要な中間体ＸＸＸＸＩＶを提供する（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：６８８１−６８８３（１９８７））。その後、アジド中間体ＸＸＸＸＩＶをα−アジド酸ＸＸＸＸＶに加水分解し、かつキラル
的に純粋なα−アミノ酸ＸＸＸＸＶＩに還元し、これを、上に前述された方法（例えばスキーム２）により、対応するＮ−スルホニル２−アミノアルコールに転化することができる。
【００６０】
【化１３】
2010265280.tif 000014
【００６１】
最後に、上で挙げられたところのキラルなＮ−スルホニル２−アミノアルコールの可能な合成前駆体の１つ、キラル的に純粋なα−アミノ酸ＸＸＸＸＶＩはまた、スキーム１４に概説されるところのストレッカーのα−アミノ酸合成の非対称変異体を利用しても製造することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：１０５５−１０６２（１９８９））。
【００６２】
【化１４】
2010265280.tif 000015
【００６３】
オキシムＸＸＸＸＸＩＶは、スキーム１５に描かれるところの標準的方法論により、対応するアルデヒドＩＶから生じることができる。
【００６４】
【化１５】
2010265280.tif 000016
【００６５】
使用の方法
式（Ｉ）の化合物はβアミロイド産生の阻害剤である。プロテアーゼ特異的アッセイを使用する予備研究において、式（Ｉ）の例示的化合物はプロテアーゼ活性に関して特異的阻害を表すことが示されている。従って、本発明の化合物は、βアミロイドレベルの調節が治療上の利益を提供する多様な病状の治療および予防に有用である。こうした病状は、例えば、とりわけ、アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイドーシス、アルツハイマー病（ＡＤ）、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、封入体筋炎、ダウン症を包含する。
【００６６】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、異常なレベルのβアミロイドを伴う病状の診断で有用な試薬の生成において利用してよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、多様な診断アッセイで有用であるとみられる抗体を生成させるのに使用してよい。モノクローナル、ポリクローナル、組換えおよび合成抗体もしくはそれらのフラグメントの生成方法は当業者に公知である。（例えば、Ｅ．ＭａｒｋとＰａｄｌｉｎ，“Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｔｉｅｓ”、第４章、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１３、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、シュプリンガー−フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）（１９９４年６月）；ＫｏｈｌｅｒとＭｉｌｓｔｅｉｎ、およびそれらの多くの既知の変法；ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ８５／００３９２号明細書；英国特許出願公開第ＧＢ２１８８６３８Ａ号明細書；Ａｍｉｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３３：７４７−７５３（１９８６）；Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８６：１００２９−１００３３（１９８９）；国際特許公開第ＷＯ９０／０７８６１号明細書；ならびにＲｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｈｕｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４６：１２７５−１２８１（１９８８）を参照されたい）。あるいは、式（Ｉ）の化合物それら自身をこうした診断アッセイで使用してよい。選択された試薬（例えば抗体もしくは式（Ｉ）の化合物）に関係なく、例えばラジオイムノアッセイおよび酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を包含する適する診断形式は当業者に公知であり、そして本発明の本態様に対する制限でない。
【００６７】
本発明の化合物の多くのβアミロイド阻害活性は、抑制物質放出アッセイ（Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｓｓａｙ）（ＲＲＡ）を使用して測定されている。下の表２３を参照されたい。それが２０μＭでルシフェラーゼ活性の最低１．５倍の増大につながりかつ非毒性である場合に、ある化合物はＲＲＡで活性とみなす。
【００６８】
加えて、βアミロイド産生の阻害剤を検出するための細胞、細胞を含まない、およびインビボのスクリーニング方法が当該技術分野で既知である。こうしたアッセイは、とりわけ、ラジオイムノアッセイおよび酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を包含してよい。例えば、Ｐ．Ｄ．Ｍｅｈｔａら、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２、Ｂｕｌｌｏｃｋら編、アカデミック  プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、ボストン、９９−１１２ページ（１９９１）、国際特許公開第ＷＯ
９８／２２４９３号明細書、欧州特許第０６５２００９号明細書、米国特許第５，７０３，１２９号および米国特許第５，５９３，８４６号明細書を参照されたい。適切なインビトロもしくはインビボスクリーニングアッセイの選択は本発明の制限でない。
製薬学的製剤
本発明の化合物は、それが選択された特定の病状を考慮に入れ、いずれの望ましい経路により被験体に投与してもよい。被験体により、βアミロイドレベルの調節が望ましい病状の１種もしくはそれ以上を有するもしくは有する危険にさらされると認識された、ヒト、家庭内動物（例えばイヌおよびネコ）、ならびに家畜を包含するいずれかの適する哺乳動物を意味する。従って、本発明の化合物は多数のヒトおよび家畜の病状の治療および／もしくは予防に有用である。本明細書で使用されるところの「予防」は、該病状の危険にさらされていると同定されたがしかしそれと未だ診断されておらず、かつ／もしくはそのいかなる症状も未だ呈していない被験体の、症状の予防を包含する。
【００６９】
これらの化合物は、いずれかの適する送達経路、例えばとりわけ経口、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内、直腸、膣により送達もしくは投与してよい。最も望ましくは、該化合物は経口でもしくは適する非経口経路により送達する。該化合物は、生理学的に適合性である慣習的な製薬学的担体ともに処方してよい。場合によっては、本発明の化合物の１種もしくはそれ以上を他の有効成分と混合してよい。
【００７０】
適する生理学的に適合性の担体は当業者により容易に選択されてよい。例えば、適する固体の担体は、とりわけ、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤としてもまた作用するかもしれない１種もしくはそれ以上の物質、または被包化物質を包含する。散剤中では、担体は微細に分割された固体であり、微細に分割された有効成分との混合状態にある。錠剤中では、有効成分を、必要な圧縮特性を有する担体と適する比率で混合し、そして所望の形状および大きさに圧縮する。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適する固体の担体は、例えば、デンプン、糖（例えば乳糖およびショ糖を包含する）、リン酸二カルシウム、セルロース（例えば微晶質セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを包含する）ならびにカオリンを包含する。
【００７１】
液体の担体は、溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の製造で使用してよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、双方の混合物、または製薬学的に許容できる油もしくは脂肪のような製薬学的に許容できる液体の担体中に溶解もしくは懸濁することができる。液体の担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤もしくは浸透圧調節剤のような他の適する製薬学的添加物を含有することができる。経口および非経口投与のための液体の担体の適する例は、水（とりわけ上のような添加物、例えばセルロース誘導体を含有する、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価（ｍｏｎｏｈｙｄｒｉｃ）アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを包含する）ならびにそれらの誘導体、ならびに油（例えば分画ココナッツ油、ラッカセイ油（ａｒａｃｈｉｓ  ｏｉｌ）、トウモロコシ油、ラッカセイ油（ｐｅａｎｕｔ  ｏｉｌ）およびゴマ油）を包含する。非経口投与のためには、担体はまたエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートのような油性エステルであることもできる。滅菌の液体担体を、非経口投与のための滅菌の液体の形態の組成物で使用する。
【００７２】
場合によっては、製薬学的組成物の製造で通例に使用される添加物を本発明の組成物中に包含してよい。こうした成分は、例えば、甘味料もしくは他の着香料、着色剤、保存剤ならびに抗酸化剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを包含する。
【００７３】
滅菌の溶液もしくは懸濁剤である液体の製薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹腔内もし
くは皮下注入により利用することができる。滅菌溶液はまた静脈内でも投与することができる。経口投与は液体もしくは固体いずれの組成物の形態であってもよい。
【００７４】
好ましくは、製薬学的組成物は例えば錠剤もしくはカプセル剤のような単位投与剤形にある。こうした剤形において、該組成物は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に細分され；単位投与剤形は包装された組成物、例えば小包にされた散剤、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジ、もしくは液体を含有する小袋であることができる。単位投与剤形は、例えばカプセル剤もしくは錠剤それ自身であることができるか、または、それは適切な数の包装形態中のいずれかのこうした組成物であることができる。
【００７５】
本明細書で記述されるところの本発明の化合物の治療上もしくは予防上有用な量は、疾患、例えばＡＤの症状を緩和する、または症状の発症もしくはより重症の症状の発症を予防する化合物の量である。一般に、本発明の化合物の個々の用量（すなわち単位、例えば錠剤あたり）は、約１μｇ／ｋｇから約１０ｇ／ｋｇまで、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇないし約５ｇ／ｋｇ、および最も好ましくは約１ｍｇ／ｋｇないし約２００ｍｇ／ｋｇの範囲にあってよい。望ましくは、これらの量は毎日提供する。しかしながら、特定の認識欠損もしくは他の病状の治療もしくは予防で使用されるべき投薬量は、主治医により主観的に決定してよい。関与する変数は、特定の認識欠損ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンを包含する。例えば、本発明の化合物の活性の特徴および効力に基づき、１日あたり約２００ｍｇまでの１日用量の漸次の増大を伴う１日あたり約１０ｍｇの開始用量が、ヒトでの所望の投薬量レベルを提供するかもしれない。
【００７６】
あるいは、持続送達装置の使用が、毎日医薬を服用する患者の必要性を回避するために望ましいかもしれない。「持続送達」は、送達環境への設置後、次いで後の時点での作用物質の持続性放出まで、有効成分すなわち本発明の化合物の放出を遅延させることと定義する。当業者は適する持続送達装置を知っている。適する持続送達装置の例は、例えばヒドロゲル（例えば米国特許第５，２６６，３２５号；同第４，９５９，２１７号；および同第５，２９２，５１５号明細書を参照されたい）、とりわけ、アルザ（Ａｌｚａ）（米国特許第４，２９５，９８７号および米国特許第５，２７３，７５２号明細書）もしくはメルク（Ｍｅｒｃｋ）（欧州特許第３１４，２０６号明細書）により記述されるような浸透圧ポンプ；エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）のような疎水性膜物質；生物再吸収可能なポリマー系（例えば、国際特許公開第ＷＯ
９８／４４９６４号明細書、ビオキシド（Ｂｉｏｘｉｄ）およびセロメダ（Ｃｅｌｌｏｍｅｄａ）；米国特許第５，７５６，１２７号および米国特許第５，８５４，３８８号明細書を参照されたい）を包含し；他の生物再吸収可能な埋込装置が、例えばポリエステル、ポリ無水物、もしくは乳酸／グリコール酸コポリマーから構成されるとして記述されている（例えば、米国特許第５，８１７，３４３号明細書（アルカーメス  インク（Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｉｎｃ．））を参照されたい）。こうした持続送達装置での使用のために、本発明の化合物は本明細書に記述されるとおり処方してよい。
実施例
以下の実施例は、本発明の代表的化合物の製造および活性を具体的に説明するため、ならびにスクリーニングアッセイでのそれらの性能を具体的に説明するために提供する。当業者は、以下の実施例で特定の試薬および条件が概説されるとは言え、これらの試薬および条件は本発明に対する制限でないことを認識するであろう。
実施例１
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【００７７】
【化１６】
2010265280.tif 000017
【００７８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−＋−イソロイシノール（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および塩化３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニル（５９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８〜１６時間攪拌し、その後濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、そして半調製的ＲＰ−ＨＰＬＣ１により精製して実施例１（２０．３ｍｇ）を生じた。
【００７９】
以下の化合物（実施例１−７、表１）は、塩化３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニル、塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニル、塩化３−ブロモ−２−クロロチオフェン−５−スルホニル、塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル、塩化２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル、塩化２，３−ジクロロチオフェン−５−スルホニルおよび塩化２−チオフェンスルホニルを使用し、かつ、実施例１に概説された手順に従って製造した。
【００８０】
【表１】
2010265280.tif 000018
【００８１】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド
【００８２】
【化１７】
2010265280.tif 000019
【００８３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬ−バリノール（２５．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５８μＬ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、その後濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、そして半調製的ＲＰ−ＨＰＬＣ１により精製して実施例８（１９．５ｍｇ）を生じた。
【００８４】
以下の化合物（実施例８−１０、表２）は、Ｌ−バリノールおよびＤ−バリノールとともに塩化５−チオフェン−２−スルホニルおよび塩化５−ブロモチオフェンスルホニルを使用し、かつ、実施例８に概説された手順に従って製造した。
【００８５】
【表２】
2010265280.tif 000020
【００８６】
実施例１１
４，５−ジブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド
【００８７】
【化１８】
2010265280.tif 000021
【００８８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（２０．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および塩化４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホニル（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、溶媒を除去し、そして残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ１により精製して実施例１１（４９．６ｍｇ）を生じた。
【００８９】
【表３】
2010265280.tif 000022
【００９０】
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【００９１】
【化１９】
2010265280.tif 000023
【００９２】
Ａ．１部
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬ−シクロヘキシル−グリシン（４８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を６０℃で４時間加熱した。溶液を２５℃で８ないし１６時間攪拌した。反応を、各添加の間に活発な攪拌を伴い、水（４５μＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（４５μＬ）および水（１０５μＬ）の添加によりクエンチした。その後混合物を濾過しかつ濃縮した。
Ｂ．２部
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１部からの残渣の溶液に、トリエチルアミン（６９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）および塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（５４．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、溶媒を除去し、そして残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ１により精製して実施例１２（２５．９ｍｇ）を生じた。
【００９３】
以下の化合物（実施例１２−１７、表４）を、Ｌ−シクロヘキシルグリシン、β−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンおよびＬ−アロ−イソロイシンとともに塩化５−クロロチオ
フェン−２−スルホニルおよび塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニルを使用し、かつ、実施例１２で概説された手順に従って製造した。
【００９４】
【表４】
2010265280.tif 000024
【００９５】
実施例１８
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド１，１−ジオキシド
【００９６】
【化２０】
2010265280.tif 000025
【００９７】
Ａ．１部。
【００９８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−＋−イソロイシノール（５８．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニル（１３０．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、その後濃縮した。
Ｂ．２部。
【００９９】
２部からの残渣（０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてｍｅｔａ−クロロ過安息香酸（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、溶媒を除去し、そして残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して実施例１８（４．３ｍｇ）を生じた。ＬＣＭＳ２データ：分子イオンおよび保持時間、３７５．９（Ｍ＋Ｈ）；３．３７分。
実施例１９
５−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１００】
【化２１】
2010265280.tif 000026
【０１０１】
Ａ．１部
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、３５ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（７３５．１５ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（１．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に２，３ジメチルペンタナール（５７０．９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で２０時間加熱し、その後濃縮した。
Ｂ．２部
１部からの残渣（５ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そして９５℃で２２時間加熱した。攪拌を追加の８ないし１６時間継続し、その後溶媒を除去した。
Ｃ．３部
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２部からの残渣（２．５ｍｍｏｌ）に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を６０℃で４時間加熱した。溶液を２５℃で８ないし１６時間攪拌した。反応を、各添加の間に活発な攪拌を伴い、水（２８５μＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（２８５μＬ）および水（６６５μＬ）の添加によりクエンチした。その後、混合物を濾過しかつ濃縮した。
Ｄ．４部
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３部からの残渣（０．５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（８３．７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（１０８．５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、溶媒を除去し、そして残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ１により精製して、実施例１９（４６．１ｍｇ）を生じた。
【０１０２】
以下の化合物（実施例１９−２４、表５）は、２，３ジメチルペンタナール、２−メチルバレルアルデヒド、２−エチルヘキサナール、２，４，６−トリメチル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシアルデヒド、１，２，３，６−テトラヒドロ−ベンズアルデヒド
、シクロペンチルメタナールを使用し、かつ、実施例１９で概説された手順に従って、製造した。
【０１０３】
【表５】
2010265280.tif 000027
【０１０４】
実施例２５
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジメチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１０５】
【化２２】
2010265280.tif 000028
【０１０６】
Ａ．１部
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−α−メチルバリン（１３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を６０℃で４時間加熱した。溶液を２５℃で８ないし１６時間攪拌した。反応を、各添加の間に活発な攪拌を伴い、水（１１４μＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（１１４μＬ）および水（２６６μＬ）の添加によりクエンチした。その後、混合物を濾過しかつ濃縮した。
Ｂ．２部
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１部からの残渣（０．５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（８３．７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニル（１３０．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、溶媒を除去し、そして残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ１により精製して実施例２５（５０．８ｍｇ）を生じた。
【０１０７】
以下の化合物（実施例２５−２６、表６）は、塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニルおよび塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニルを使用し、かつ、実施例２５で概説された手順に従って、製造した。
【０１０８】
【表６】
2010265280.tif 000029
【０１０９】
実施例２７
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１１０】
【化２３】
2010265280.tif 000030
【０１１１】
Ａ．１部
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−メチル−２−ペンテン酸（７．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（５．８５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（塩化ピバロイル）（５．１７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してその順序で添加した。ドライアイス浴を氷浴で置き換え、そして反応を０℃で１時間攪拌し、その後反応を−７８℃に再冷却した。
【０１１２】
別個のフラスコ中で、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（７．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２５ｍＬ）を、シリンジを介して添加した。混合物を２０分間攪拌し、その後、隔壁を除去しかつ一方のフラスコから他方へ迅速に注ぐことにより、上の反応混合物を添加した（注意：カニューレを介して反応混合物を移す試みは、混合物中の懸濁された塩化トリメチルアンモニウムにより失敗した）。
【０１１３】
生じる混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチする前に２５℃に１ないし２時間温まらせた。揮発性物質をロータリーエバポレーター上で除去し、そして水性スラリーを水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。生成物が溶液から結晶することができ、そして高純度のものであるかもしれない。精製が必要とされる場合は、粗生成物を、ヘキサン中２０ないし３０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製してよい。
Ｂ．２部
−４０℃に冷却されたＴＨＦ／ＤＭＳ（２：１、１５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）／硫化ジメチル錯体（２４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、メチルマグネシウムブロミド（２．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−１５℃に加温しながら１０分間攪拌させた。混合物を−４０℃に再冷却し、そしてＴＨＦ（６ｍＬ）中の１部からの生成物（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で８ないし１６時間攪拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、そしてＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（３５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に温まらせ、そして０℃で３時間振とうした。反応を、飽和炭酸アンモニウムおよび０．５Ｎ重硫酸カリウムの１：１溶液（５ｍＬ）でクエンチした。有機層をデカンテーション分離しかつ濃縮した。
Ｃ．３部
アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解された３部からの生成物にアジ化テトラメチルグアニジン（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７２ないし１２０時間攪拌した。溶液を乾固まで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解しそして１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして、シリカゲルのパッドを通して有機層を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄しかつ濃縮した。
Ｄ．４部
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３部からの生成物（１３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を２５℃で４時間攪拌した。反応を、各添加の間で活発な攪拌を伴い、水（１１４μＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（１１４μＬ）および水（２６６μＬ）の添加によりクエンチした。その後、混合物を濾過しかつ濃縮した。
Ｅ．５部
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４部からの残渣（０．５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（８３．７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８ないし１６時間攪拌し、溶媒を除去し、そして残渣を実施例１について記述されたとおり精製して５０．８ｍｇを生じた。
【０１１４】
【化２４】
2010265280.tif 000031
【０１１５】
以下の化合物（実施例２７−５５、表７）は、クロトン酸、２−ペンテン酸、２−ヘキセン酸、２−オクテン酸、ケイヒ酸、フリルアクリル酸、４−メチル−２−ペンテン酸および４−フェニルケイヒ酸、ならびにメチル、エチル、イソブチル、４−メトキシフェニル、ヘキシルおよびフェニルマグネシウムブロミドとともに塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニルを使用し、かつ、実施例２７に概説された手順に従って、製造した。
【０１１６】
【表７】
2010265280.tif 000032
【０１１７】
以下の化合物（実施例５６−７６、表８）は、クロトン酸、２−ペンテン酸、２−ヘキセン酸、２−オクテン酸、ケイヒ酸、β−（３−ピリジル）−アクリル酸、フリルアクリル酸、４−メチル−２−ペンテン酸および４−フェニルケイヒ酸ならびにメチル、エチル、イソブチル、４−メトキシフェニル、ヘキシルおよびフェニルマグネシウムブロミドとともに塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニルを使用し、かつ、実施例２７に概説された手順に従って、製造した。
【０１１８】
【表８】
2010265280.tif 000033
【０１１９】
実施例７７Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１２０】
【化２５】
2010265280.tif 000034
【０１２１】
実施例２７（１および２部）に概説された手順に従い、２−ペンテン酸を４Ｒ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンとカップリングさせてＲ−３−（２’−ペンテニル）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを生じた。ヘキシルマグネシウムブロミドを添加し、次いでＮ−ブロモスクシンイミドにより捕捉した。後処理後に、ヘキサン中５％エーテルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーが、（１Ｒ−２Ｒ）−：（１Ｒ−２Ｓ）−３−（２’−ブロモ−３’エチルノナニル）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのおよそ２：１の混合物を生じた。
【０１２２】
各異性体は、実施例２７（段階３〜５）の手順に従って対応するスルホニル化アミノアルコールに転化した。
【０１２３】
【表９】
2010265280.tif 000035
【０１２４】
実施例７９
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１２５】
【化２６】
2010265280.tif 000036
【０１２６】
Ａ．１部：
０℃のＨ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）中のＤ−セリン（１．０５ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．１７ｇ、３０ｍｍｏｌ）および塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２ないし３時間攪拌し、その後有機層を濃縮し、そして水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルに抽出しかつ濃縮した。
Ｂ．２部：
−７８℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解された１部からの残渣（２．５ｍｍｏｌ）にエチルマグネシウムブロミド（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、そして４８時間攪拌させた。それをその後１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルに抽出しかつ濃縮した。
Ｃ．３部：
ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解された２部からの生成物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）、酢酸（１２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（１００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５分間攪拌し、そしてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０５．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８〜１６時間攪拌させ、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ１により精製して実施例７９（６．８ｍｇ）を生じた。
【０１２７】
以下の化合物（実施例７９−８６、表１０）は、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）、エタノールアミン、ベンジルアミンおよびシクロペンチルアミンとともにメチル、エチルもしくはペンチルマグネシウムブロミドを使用し、かつ、実施例７９に概説された手順に従って、製造した。
【０１２８】
【表１０】
2010265280.tif 000037
【０１２９】
実施例８７
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド
【０１３０】
【化２７】
2010265280.tif 000038
【０１３１】
Ａ．１部
Ｌ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一夜攪拌し、その後濾過しかつ濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロチオフェン−２−スルホニルイソロイシンメチルエステル２．５３ｇを生じた。
Ｂ．２部
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−スルホニルイソロイシンメチルエステル（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、β−ブロモフェネトール（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で一夜振とうし、その後濃縮した。
Ｃ．３部
２部からの残渣をＴＨＦ中５％メタノール（１ｍＬ）に溶解し、そしてホウ水素化リチウム（１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で２日間振とうし、その後水（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３．５ｍＬ）に抽出した。有機層を蒸発させ、そして残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ１により精製して実施例８７（４８ｍｇ）を生じた。
【０１３２】
以下の化合物（実施例８７−８８、表１１）は、β−ブロモフェネトール、臭化３−クロロベンジルを使用し、かつ、実施例８７に概説された手順に従って、
製造した。
【０１３３】
【表１１】
2010265280.tif 000039
【０１３４】
実施例８９
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１３５】
【化２８】
2010265280.tif 000040
【０１３６】
ＣＨ３ＣＮ（２００μＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０５μＬ、ＣＨ３ＣＮ中１Ｍ）および塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（１０．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２００μＬ）中の溶液として添加した。バイアルに蓋をし、そして４０℃で８ないし１２時間振とうした。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに溶解した（０．０３Ｍ）。
【０１３７】
以下の化合物（実施例８９−１１７、表１２）は、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリ
シノール、Ｌ−ロイシノール、ＤＬ−２−アミノ−１−ヘキサノール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、シクロロイシノール、（Ｓ）−シクロヘキシルアラニノール、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｌ−メチオニノール、ＤＬ−２−アミノ−１−ペンタノール、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシノール、クロラムフェニコール、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｓ）−ベンジル−Ｌ−システイノール、ベンジル−Ｌ−トレオニノール、４−メチルベンジル−Ｈ−システイノール、ベンジル−Ｈ−チロシノールおよびＬ−トレオニノールとともに塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニルおよび塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニルを使用し、実施例８９に概説された手順に従って、製造した。
【０１３８】
【表１２】
2010265280.tif 000041
【０１３９】
【表１３】
2010265280.tif 000042
【０１４０】
実施例１１８
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ，Ｓ）−１−ホルミル−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１４１】
【化２９】
2010265280.tif 000043
【０１４２】
Ａ．１部
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（１１ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の溶液および（Ｓ）−イソロイシノール（６．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（１１ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌しながら５０℃で加熱した。溶媒を除去し、そして油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（２×１００ｍＬ）、塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、１３．８５ｇ（８８％）の所望のスルホンアミドを生じた。
Ｂ．２部
モレキュラーシーブ（１５ｇ、４Å）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）中で１０分間攪拌した。その後、クロロクロム酸ピリジニウム（８．６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（９ｇ）の混合物を添加し、そして混合物を追加の１０分攪拌した。懸濁物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解された５−クロロチオフェン−２−スルホニルイソロイシノール（４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じるスラリーを２時間攪拌した。反応混合物を濾過しそして溶媒を除去した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージ［Ｂｉｏｔａｇｅ］（商標）にかけて、３．２２ｇ（８１％）のアルデヒド（ＬＣＭＳ＝２９４．２１（Ｍ−Ｈ）、ｒｔ＝１．１０分）を生じた。
実施例１１９
５−クロロ−Ｎ−（（Ｓ，Ｓ）−１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル）チオフェン−２−スルホンアミド
【０１４３】
【化３０】
2010265280.tif 000044
【０１４４】
ＴＨＦ（４００μＬ）中の実施例１１８からのアルデヒド（２３．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（４００μＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、５等量）を添加した。バイアルに蓋をし、そして５０℃で１２時間攪拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）でクエンチした。有機層を、タールを塗られたバイアルに移し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機物を濃縮し（サバント（Ｓａｖａｎｔ）、中熱）、そしてジアステレオマーの生じる混合物を、最終濃度が３０ｍＭであったようなＤＭＳＯに溶解した。
【０１４５】
以下の化合物（実施例１１９−１５４、表１３）は、メチルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムブロミド、ヘキシルマグネシウムブロミド、ペンチルマグネシウムブロミド、ブチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｏ−トルイルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムブロミド、アリルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド、２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミド、イソプロペニルマグネシウムブロミド、４−アニシルマグネシウムブロミド、１−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミド、２−［２−（１，３−ジオキサニル）］エチルマグネシウムブロミド、３−ブテニルマグネシウムブロミド、１−プロピニルマグネシウムブロミド、４−チオアニソールマグネシウムブロミドおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンマグネシウムブロミドとともに５−クロロチオフェン−２−スルホニルイソロイシナール（実施例１１８）および５−ブロモチオフェン−２−スルホニルイソロイシナール（実施例１１８でのとおり製造された）を使用して、実施例１１９に概説された手順に従って、製造した。
注意：５−ブロモチオフェン化合物との一連の反応の間に、臭素がチオフェン環上で水素に転化される。
【０１４６】
【表１４】
2010265280.tif 000045
【０１４７】
【表１５】
2010265280.tif 000046
【０１４８】
実施例１５５
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−シクロヘキシ−２−エン−１−イル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
【０１４９】
【化３１】
2010265280.tif 000047
【０１５０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁されたマグネシウムの削り屑（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含有する２ドラムのバイアルに、２−ブロモシクロヘキサン（２８８μＬ、２．５ｍｍ
ｏｌ）、次いで５−クロロチオフェン−２−スルホニルイソロイシナール（１ｍＬの１Ｍ
ＴＨＦ溶液、１ｍｍｏｌ、実施例１１８）を添加した。バイアルに蓋をしそして５０℃で１８時間攪拌した。バイアルを冷却し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加した。バイアルをボルテックス攪拌し、そして有機層を、タールを塗られたバイアルに移し、かつ、水層をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、下の条件を使用する半調製的ＲＰ−ＨＰＬＣを受けさせた。
半調製的ＲＰ−ＨＰＬＣ条件。
カラム：スプリング軸方向圧縮；クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８  １０μｍ粒子径；５０×１５０ｍｍ
溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
溶媒勾配：２４分にわたって１５−９５％、全周期は３５分である
流速：６０ｍｌ／分
生成物のピークを、ＵＶ（もしくはＥＬＳＤ）吸収に基づき収集した。
【０１５１】
以下の化合物（実施例１５５−１６１、表１４）は、２−ブロモシクロヘキセン、臭化クロチル、１−ブロモ−２−ペンテン、３−ブロモ−２−メチルプロペンおよび臭化シンナミルを使用し、実施例１５５に概説された手順に従って、製造した。
【０１５２】
【表１６】
2010265280.tif 000048
【０１５３】
実施例１６２
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ，Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１５４】
【化３２】
2010265280.tif 000049
【０１５５】
Ａ．１部
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｌ）−イソロイシンメチルエステル塩酸塩（９０８．５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）中の溶液として添加した。反応混合物を振とうしながら５０℃で３日間加熱した。溶媒を除去し、そして油状物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を水（５ｍＬ）、飽和ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して１．４４ｇ（８８％）の所望のスルホンアミドを生じた。
Ｂ．２部
ＴＨＦ（５００μＬ）中の１部からのエステル（４０．７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（３３３μＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ、８等量）を添加した。バイアルに蓋をし、そして５０℃で１２時間攪拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）でクエンチした。有機層を、タールを塗られたバイアルに移し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機物を濃縮し（サバント（Ｓａｖａｎｔ）、中熱）、そして、生成物を、最終濃度が３０ｍＭであったようなＤＭＳＯに溶解した。
【０１５６】
以下の化合物（実施例１６２−１７６、表１５）は、メチルマグネシウムブロミド、ペンチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、アリルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド、イソプロペニルマグネシウムブロミド、４−アニシルマグネシウムブロミド、１−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミド、３−ブテニルマグネシウムブロミド、１−プロピニルマグネシウムブロミド、１−ナフチルマグネシウムブロミドとともに５−クロロチオフェン−２−スルホニルイソロイシンメチルエステルおよび５−ブロモチオフェン−２−スルホニルイソロイシンメチルエステル（２部から）を使用し、実施例１６２に概説された手順に従って、製造した。
【０１５７】
【表１７】
2010265280.tif 000050
【０１５８】
実施例１７７
５−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１５９】
【化３３】
2010265280.tif 000051
【０１６０】
Ａ．１部
１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の懸濁物に、０℃でボラン硫化ジメチル（ｂｏｒａｎｅ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｉｄｅ）（５０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。冷却浴を尽きさせ、そして反応を２５℃で一夜攪拌した。ＮａＯＨ（３Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、そして混合物を４時間攪拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３で飽和させ、そしてＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥して、４．３５ｇ（９６％）の所望のアミノアルコールを生じた。
Ｂ．２部
アミノアルコールを実施例８９でのとおりスルホニル化した。
【０１６１】
以下の化合物（実施例１７７−１８３、表１６）は、塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニルおよび塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニルとともに１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、２−アミノ−２−ノルボルナンカルボン酸、Ｄ，Ｌ−１−アミノインダン−１−カルボン酸および２−アミノインダン−２−カルボン酸塩酸塩を使用して、実施例１７７について概説された手順に従って、製造した。
【０１６２】
【表１８】
2010265280.tif 000052
【０１６３】
以下の化合物（実施例１８４−１９５、表１７）は、メチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリドおよびアリルマグネシウムブロミドとともに５−クロロ
チオフェン−２−スルホニルイソロイシナールおよび５−ブロモチオフェン−２−スルホニルイソロイナールを使用して、実施例１１９について概説された手順に従って、合成した。ジアステレオマーの生じる混合物は、実施例１５５について概説された条件を使用する半調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより単離した。
【０１６４】
【表１９】
2010265280.tif 000053
【０１６５】
実施例１８９の純粋な合成ジアステレオマーは以下のとおり製造した。
Ａ．１部
ＢＯＣ−保護されたイソロイシン（１３．１７ｇ、４８ｍｍｏｌ）のヴァインレプアミド（Ｆ．Ｒｏｕｘら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、５０（１８）、５３４５−５３６０を参照されたい）の−７８℃の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（９０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。冷却浴を尽きさせ、そして反応を２５℃で一夜攪拌した。反応を冷水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ、１Ｍ）の添加によりクエンチした。３０分の攪拌後に、層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して８．４１ｇ（６９％）の所望のケトンを生じた。
Ｂ．２部
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１部からのケトン（８．４ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を固形物として添加した。反応を２５℃で５時間攪拌し、この時点で溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解しかつ水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、５ないし１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージ［Ｂｉｏｔａｇｅ］（商標）にかけて、４．１２ｇ（４９％）の所望のアルコールを生じた。
Ｃ．３部
２部からのアルコール（４．１２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を２５℃で１５分間攪拌した。反応をＮａＯＨの溶液（１５ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、そしてその後ＮａＯＨペレットでｐＨ１２に塩基性化した。生じる溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせられた有機物を水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥して、２．４４ｇ（９７％）の所望のアミノアルコールを生じ、これをさらなる精製なしに４部に持ち込んだ。
Ｄ．４部
アミノアルコールを実施例８９でのとおりスルホニル化した。実施例１９３の純粋な合成ジアステレオマーを以下の通り得た：
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＢＯＣ−アミノホモアリルアルコール（１．１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、実施例１８８の１〜２部を参照されたい）の溶液にＰｄ／Ｃ（１１０ｍｇ）を添加した。フラスコを水素の雰囲気（風船）下に置き、そして２５℃で攪拌した。反応の完了（２時間）後に、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、そして溶媒を除去して、１．１６ｇ（定量的）のプロピル類似物を生じた。ＢＯＣ基を除去し、そして実施例１８９について概説されたプロトコールに従ってアミンをスルホニル化した。
実施例１９６
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ，Ｓ）−２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１６６】
【化３４】
2010265280.tif 000054
【０１６７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−スルホニルイソロイシナール（７７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、実施例１１８、１および２部を参照されたい）の０℃の溶液にＴＭＳ−ＣＦ３（５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。生じる混合物をＴＢＡＦ（２５０μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。冷却浴を除去し、そして反応を２５℃で一夜攪拌した。反応をＨＣｌ（２５ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、そして生じる溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機抽出物を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（手順については実施例１５５を参照されたい）を受けさせて、７４ｍｇの所望の生成物（ｍ／ｚ＝３６４．０（Ｍ−Ｈ）、ｒｔ＝１．２３分）を生じた。
【０１６８】
以下の化合物（実施例１９７−１９８、表１８）は、アリルマグネシウムブロミドおよび２−メチルアリルマグネシウムクロリドとともに１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸および塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニルを使用して、それぞれ実施例１７７（１および２部）、１１８（２部）ならびに１１９について概説された４段階の手順に従って、合成した。
【０１６９】
【表２０】
2010265280.tif 000055
【０１７０】
実施例１９９Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１７１】
【化３５】
2010265280.tif 000056
【０１７２】
Ａ．１部
ＮａＯＨ（２０ｍＬ、３Ｍ）中の４−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルグリシン（１０ｇ、６０ｍモル）の溶液に水（３８０ｍＬ）およびラネーニッケル（３０ｇ）を添加した。反応混合物を、水素ボンベ中、約３気圧で６０ないし８０℃で３６時間水素化した。セライトを通して反応混合物を濾過し、そして容量を約８０〜１００ｍＬに減少させかつジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。生じる混合物を０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）および塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（１６ｇ、７２ｍモル）で処理した。反応を２５℃まで温まらせそして一夜攪拌した、ジオキサンおよびＥｔ３Ｎを除去し、そして残存する水性溶液を１Ｎ水性ＨＣｌで希釈した。生じる沈殿物を収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を白色固形物（１２ｇ、２段階で５０％）（
ＥＬＳＤにより１００％純度、ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ−１））として生じた。
Ｂ．２部
無水ＴＨＦ中の（Ｓ）−Ｎ−（５−Ｃｌ−チオフェン−２−スルホニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシルグリシン（１２ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ、１部）の懸濁物に、ボラン−ＴＨＦ（１１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１１０ｍモル）を０℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を週末にわたって２５℃で攪拌した。反応混合物を０℃でＨＣｌ（７５ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、そして２５℃で１時間攪拌した。ＴＨＦを除去し、そして沈殿物を収集し、水（少量のジエチルエーテルを含有する）で洗浄しかつ乾燥して、所望の生成物として白色固形物（９ｇ、７８％）（ＥＬＳＤにより１００％純度、ｍ／ｚ＝３３８．５（Ｍ−１）、ＨＰＬＣ保持時間３＝０．６４分）を生じた。
実施例１９９
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１７３】
【化３６】
2010265280.tif 000057
【０１７４】
Ａ．１部
無水ベンゼン（１２０ｍＬ）中の実施例１９９Ａからの５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド（６．４ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（７ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を還流した。１時間後、ベンゼンを、１０ｍＬの最終容量に大気圧下でゆっくりと蒸留した。新鮮なベンゼン（１００ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（５ｍＬ）を添加し、そして上の操作を反復した。残渣をジエチルエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせられた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、溶離液として１：５  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｏ−アセトニド（５．７７ｇ、８１％）（１００％、ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１））を生じた。
Ｂ．２部
ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−Ｃｌ−チオフェン−２−スルホンアミド）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｏ−アセトニド（３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＮａＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる反応を０℃で１０分間攪拌し、その時点でヨウ化メタン（３１１μＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃に温まらせそして１８時間攪拌した。溶媒を除去しそして酢
酸（８０％、１５ｍＬ）を添加した。混合物を週末にわたって２５℃で攪拌した。真空中での酢酸の除去後に、残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１０）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけて、３０３ｍｇ（８６％）の所望の生成物を生じた。
【０１７５】
以下の化合物（実施例１９９−２０２Ｂ、表１９）を、ヨウ化メタン、１−ブロモプロパン、臭化アリル、臭化ベンジル、塩化２−ピコリル塩酸塩および塩化３−ピコリル塩酸塩とともに（Ｓ）−２−（５−Ｃｌ−チオフェンスルホンアミド）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｏ−アセトニド（実施例１９９、１部から）を使用して、実施例１９９に概説されたとおり製造した。
【０１７６】
【表２１】
2010265280.tif 000058
【０１７７】
実施例２０３
Ｎ−［１−アセチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド。
【０１７８】
【化３７】
2010265280.tif 000059
【０１７９】
Ａ．Ｎ−［１−Ｂｏｃ−４−（カルボン酸）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−スルホンアミド
トリエチルアミン（２．２８ｍＬ、１．６６ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）を、２５℃のアセトニトリル：水（１：１）（４０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン−４−カルボン酸（２．６８ｇ、１０．９７３ｍモル）のスラリーに添加した。スラリーは添加の終了時にレモン色（ｎｅｏｎ  ｙｅｌｌｏｗ）ないし帯緑色溶液となった。溶液を得るためにスラリーをわずかに（５分）温めた。混合物を０℃に冷却し、塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（２．６２ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ添加した（５分）。溶液を２５℃まで一夜温まらせた。１９時間後にアリコートを採取した。ＴＬＣ（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）は、反応が約９０％なされたことを示した。水（５０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。それをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして黄色油状物（２．１ｇ）に濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０ないし４００メッシュ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨで開始しかつＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで終了する、により精製して、Ｎ−［１−Ｂｏｃ−４−（カルボン酸）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを白色無定形固形物（１．２ｇ、２５．７％）として供給した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：４２３（Ｍ−Ｈ）−。
Ｂ．Ｎ−［１−Ｂｏｃ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド。
【０１８０】
１Ｎボラン−ＴＨＦ（１．０１９ｇ、１２．１４ｍＬ、１１．８６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ−［１−Ｂｏｃ−４−（カルボン酸）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（１．２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３０分にわたって一滴ずつ添加した。反応を一夜２５℃まで温まらせ、そしてその後、３０ｍＬのメタノール中１０％酢酸の添加によりクエンチした。溶媒の蒸発後に、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして１Ｍ  ＨＣｌ、水および１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮して粗黄色油状物（１．１ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：３  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで開始しかつ１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで終了する、により精製して、Ｎ−［１−Ｂｏｃ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを無色油状物（０．７９ｇ、６８．２％）として提供した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：４０９（Ｍ−Ｈ）−。
Ｃ．Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−
２−スルホンアミドＨＣｌ塩
４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のＮ−［１−Ｂｏｃ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド５（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。溶液を２５℃で攪拌させた。３０分後に濁った溶液が生じた。２時間後に沈殿物が生じた。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。溶媒を約２〜３ｍＬまで減少させ、ジエチルエーテル（６ｍＬ）で希釈し、そして濾過漏斗を通して濾過した。沈殿物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを無定形白色固形物（０．４８ｇ、９０．７％）として得た。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｄ．Ｎ−［１−アセチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
塩化アセチル（０．１５ｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）中のＮ−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミド（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の冷０℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ（５分）添加した。溶液を２５℃に一夜（１９時間）温まらせた。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。それをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を１Ｎ  ＨＣＬ（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮して粗油状物（１７５ｍｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで開始しかつ１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで終了する、により精製して、Ｎ−［１−アセチル−４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを帯黄色油状物（６２ｍｇ、２８．９％）として提供した。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析。Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２・１．６２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、３７．２９；Ｈ、５．７０；Ｎ、７．２６。実測値：Ｃ、３７．６２；Ｈ、５．３６；Ｎ、７．３１。
実施例２０４
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−フランスルホンアミド。
【０１８１】
【化３８】
2010265280.tif 000060
【０１８２】
Ａ．２−クロロフラン。
【０１８３】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（１５．３７ｇ、１５０ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のフラン（１３．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に２５℃で１０分にわたって一滴ずつ添加した。一滴ずつの添加が完了した場合に反応混合物を−７０℃に冷却した。この温度で、ヘキサクロロエタン（４９．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液
を１０分にわたって添加し、そして温度を−５５℃より上に上昇させなかった。反応混合物を−７０℃に３時間保った。その後反応混合物を２５℃に加温し、氷水で加水分解しそして２．５Ｎ塩酸で中和した。層を分離しそして水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせられたジエチルエーテル層を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の溶液で１回および水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。ジエチルエーテルを、精留塔を通して蒸留分離し、そして生成物を７８ないし７９℃で収集して、２−クロロフランを無色油状物（２０．０ｇ、９７．６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．３４（ｄ、１Ｈ）；６．３８（ｄ、１Ｈ）；６．２１（ｄ、１Ｈ）。
Ｂ．塩化５−クロロフラン−２−スルホニル
五塩化リン（４０．５３ｇ、０．１９４７ｍｏｌ）を２５℃で５分にわたって一部分ずつ（注意、起泡）クロロスルホン酸（５６．８ｇ、３２．４ｍＬ、０．４８７ｍｏｌ）に添加し、そして生じる溶液を２５℃で１０分間攪拌した。その後、２−クロロフラン（２０．０ｇ、０．１９４７ｍｏｌ）を一部分で添加し、そして生じる暗懸濁物を５５℃に１．０時間加熱し、その時間の間に起泡が起こりそして静まった。その後、反応混合物を氷上に注ぎ、そして生じる懸濁物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。セライトのパッドを通して有機物を濾過し、塩水（７０ｍＬ）で洗浄しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して塩化５−クロロフラン−２−スルホニルを黒色油状物（１４．１ｇ、３６．０２％）として提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．０５（ｄ、１Ｈ）；６．３５（ｄ、１Ｈ）。
Ｃ．５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−フランスルホンアミド。
【０１８４】
塩化５−クロロフラン−２−スルホニル（３．３７６ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．６９ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）中のＬ−イソロイシノール（１．５ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ（５分）添加した。溶液を一夜（１９時間）２５℃に温まらせた。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。それをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮して粗黒色油状物（２．６９ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０ないし４００メッシュ、溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで開始しかつ１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで終了する、により精製して、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−フランスルホンアミドを無定形白色固形物（０．９８ｇ、２６．９２％）として提供した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：２８０（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ、４２．６３；Ｈ、５．７２；Ｎ、４．９７。実測値：Ｃ、４２．３４；Ｈ、５．６５；Ｎ、４．７７。
実施例２０５
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド。
【０１８５】
【化３９】
2010265280.tif 000061
【０１８６】
Ａ．（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｅ）−２−ヘプテノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
トリエチルアミン（６．８５ｇ、４９．１５ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（６．０５ｍＬ、４９．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−ヘプテン酸（６ｇ、４６．８１ｍモル）の−７８℃の溶液に一滴ずつ（５分）添加した。スラリーを−７８℃で５分間攪拌し、そしてその後０℃の冷却系で置き換えた。それをこの温度で１時間攪拌した。分離フラスコ中で、Ｒ−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（８．２９５ｇ、４６．８１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、そしてｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、４６．８ｍｍｏｌ）を１０分にわたって一滴ずつ添加した。無色溶液をこの温度で４５分間攪拌し、そしてカニューレを介してエステルの−７８℃の溶液に移した。帯黄色スラリーを一夜（１９時間）２５℃に加温した。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。それを０℃に冷却し、そして反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。それを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈しそして有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗黄色油状物（１３．６９ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０ないし４００メッシュ、溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製して、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｅ）−２−ヘプテノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを無色油状物（１２．１ｇ、９２．８０％）として得た。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：２８８（Ｍ−Ｈ）−。
Ｂ．（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−ブチルヘプタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）および補助溶媒としての硫化ジメチル（３０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）硫化ジメチル錯体（５．１３２ｇ、２４．９６７ｍｍｏｌ）のスラリーを−４０℃に冷却し、そしてｎ−ブチルマグネシウムクロリド（２５ｍＬ、４９．９３ｍｍｏｌ）を１０分間一滴ずつ添加し、そして−１５℃に加温しながら２０分間攪拌した。黒色スラリーを−４０℃に冷却し、そして（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｅ）−２−ヘプタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）を−４０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液として１０分にわたって一滴ずつ添加した。反応を一夜（２０時間）２５℃まで温まらせた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４０７ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ）を、黒色スラリーの冷−７８℃の溶液に一部分ずつ添加した。それを０℃に温まらせ、そして追加の３時間攪拌した。反応を、飽和炭酸アンモニウムおよび０．５Ｎ重硫酸カリウムの１：１溶液でクエンチした。黒色スラリーが帯緑色ないし青色になった。沈殿物が生じた（淡青色）。それを濾過した。母液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−ブチルヘプタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを粗
半固形物（緑色）（８．４９ｇ、９６．１５％）として得た。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：４２３（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ．（４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−アジド−３−ブチルヘプタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
アジ化テトラメチルグアニジン（ＴＭＧＡ）（５．３９８ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−ブチルヘプタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の２５℃の溶液に一滴ずつ（５分）添加した。反応を４日間攪拌した。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去した。生じる黒色半固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して（４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−アジド−３−ブチルヘプタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを粗黄色油状物（３．６１ｇ、９９．１％）として得た。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３８５（Ｍ−Ｈ）−。
Ｄ．（２Ｓ）−２−アミノ−３−ブチル−１−ヘプタノール。
【０１８７】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬＡＨ（１．２１９ｇ、３２．１３ｍｍｏｌ）のスラリーに、（４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−アジド−３−ブチルヘプタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３．６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を０℃で２０分にわたって一滴ずつ添加した。反応を３６℃に１８時間加熱した。反応スラリー（褐色）を０℃に冷却し、そして反応をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。それを２時間攪拌させて灰白色スラリーを得た。スラリーを濾過し、そして母液をＭｇＳＯ４でさらに乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、（２Ｓ）−２−アミノ−３−ブチル−１−ヘプタノールを粗黄色油状物（１．９３ｇ、７３．７５％）を得た。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｅ．Ｎ−［（１Ｓ）−２−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド。
【０１８８】
塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（２．４２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を、（４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−アジド−３−ブチルヘプタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−オン（１．９ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１１ｍＬ、１５．２１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ（５分）添加した。溶液を一夜（１９時間）２５℃に温まらせた。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。それをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮して粗油状物（２．９８ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：３  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで開始しかつ１：２  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで終了する、により精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドを無定形白色固形物（０．６３０ｇ、１６．９％）として供給した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３６６（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１５Ｈ２５ＮＣｌＯ３Ｓ２についての計算値：Ｃ、４８．９６；Ｈ、７．１２；Ｎ、３．８１。実測値：Ｃ、４９．０８、Ｈ、６．８３、Ｎ、３．８２。
実施例２０６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−フランスルホンアミド。
【０１８９】
【化４０】
2010265280.tif 000062
【０１９０】
Ａ．塩化２−フランスルホニル
五塩化リン（１５．２９ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（２１．３９ｇ、１８３．６ｍｍｏｌ）に０℃で５分にわたり一部分ずつ（注意、起泡）添加し、そして生じる溶液を０℃で１０分間攪拌した。その後、フラン（５．０ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ）を一部分で添加し、そして生じる暗懸濁物を０℃で１５分間攪拌し、その時間の間に起泡が起こりそして静まった。その後、反応混合物を氷上に注ぎ、そして生じる懸濁物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。セライトのパッドを通して有機抽出物を濾過し、塩水で洗浄しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、塩化２−フランスルホニルを黒色油状物（１．０１ｇ、７．９％）として提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．４（ｄ、１Ｈ）；６．３８（ｄ、１Ｈ）；６．３５（ｄ、１Ｈ）。
Ｂ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−フランスルホンアミド
塩化２−フランスルホニル（１．０１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．４２ｍＬ、１７．３８ｍｍｏｌ）中のＬ−イソロイシノール（０．９０９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ（５分）添加した。溶液を一夜（１９時間）２５℃に温まらせた。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。それをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗黒色油状物（０．６５ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：３  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで開始しかつ１：２  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで終了する、により精製して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−フランスルホンアミドを無定形白色固形物（０．１５５ｇ、７２．１２％）として供給した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：２４６（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１０Ｈ１７ＣｌＮＯ４Ｓについての計算値：Ｃ、４８．５７；Ｈ、６．９３；Ｎ、５．６６。実測値：Ｃ、４８．７２；Ｈ、６．７８；Ｎ、５．３９。
実施例２０７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−５−ヨード−２−チオフェンスルホンアミド
【０１９１】
【化４１】
2010265280.tif 000063
【０１９２】
Ａ．５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−チオフェンスルホンアミド。
【０１９３】
塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニル（５．０ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．７７ｍＬ、２７．２４ｍｍｏｌ）中のＬ−イソロイシノール（２．１０８ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ（５分）添加した。溶液を一夜（１９時間）２５℃に温まらせた。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。それをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗灰黄色固形物（５．２ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで開始しかつ１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで終了する、により精製して、５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−チオフェンスルホンアミドを無定形白色固形物（４．３ｇ、７０．４９％）として供給した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：２４６（Ｍ−Ｈ）−。Ｂ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−５−（トリブチルスタンニル）−２−チオフェンスルホンアミド
ビス（トリブチルスズ）（９．２８ｍＬ、１８．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７１３３ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−チオフェンスルホンアミド（４．２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。褐色の溶液を一夜（１９時間）還流に加熱した。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。その後、スラリーを濾過し、そして溶媒を真空中で除去して粗黄色油状物（２．１ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：２  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−５−（トリブチルスタンニル）−２−チオフェンスルホンアミドを黄色油状物（０．８８ｇ、１２．９％）として供給した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：５５１（Ｍ−Ｈ）−。
Ｃ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−５−ヨード−２−チオフェンスルホンアミド
メタノール（４ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−５−（トリブチルスタンニル）−２−チオフェンスルホンアミド（０．３５ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．１０４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１９０ｇ、Ｈ２Ｏ中１．２７ｍｍｏｌ）およびクロラミン
Ｔ三水和物（０．３６ｇ、メタノール中１．２７ｍｍｏｌ（０．５ｍＬ））を順次添加した。淡黄色溶液がクロラミンＴの添加に際して赤色ないし橙色に変わった。反応されたものを２５℃で２時間攪拌し、そしてその後１Ｍ重亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加後に、水層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色油状物（０．２１０ｇ）を得た。粗生成物を、ＨＰＬＣ（シリカ（２５×０．４６ｃｍ）；流速、１．０ｍＬ／分；溶離液、ＣＨ２Ｃｌ２中６％ＭＴＢＥ）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−５−ヨード−２−チオフェンスルホンアミドを白色無定形固形物（０．１２５ｇ、５１．０２％）として供給した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３８８（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１１Ｈ１７ＮＩＯ４Ｓ２・０．０７ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ、３１．５８；Ｈ、４．２１；Ｎ、３．６４。実測値：Ｃ、３１．２２；Ｈ、４．２２；Ｎ、３．５４。
実施例２０８
５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−チオフェンスルホンアミド。
【０１９４】
【化４２】
2010265280.tif 000064
【０１９５】
Ａ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−５−（トリメチルスタンニル）−２−チオフェンスルホンアミド
ヘキサメチル二スズ（５．０５５ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７１３３ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−チオフェンスルホンアミド（実施例１９９、Ａ部でのとおり製造された）（３．５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。褐色溶液を一夜（１９時間）還流に加熱した。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。その後スラリーを濾過し、そして溶媒を真空中で除去して粗黄色油状物（２．１ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：２  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−５−（トリメチルスタンニル）−２−チオフェンスルホン−アミドを黄色油状物（３．１ｇ、７０．８％）として得た。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：４２５（Ｍ−Ｈ）−。元素分析、Ｃ１１Ｈ１７ＮＩＯ４Ｓ２についての計算値：Ｃ、３６．６４；Ｈ、５．９１；Ｎ、３．２９。実測値：Ｃ、３６．６４；Ｈ、５．８１；Ｎ、３．２１。
Ｂ．５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−チオフェンスルホンアミド
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−５−（トリメチルスタンニル）−２−チオフェンスルホンアミ
ド（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下２５℃で攪拌した。セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（０．８５０ｇ、２．４０ｍＬ）を一部分で添加し、そして溶液を２５℃で１９時間攪拌した。３時間後に白色沈殿物が出現し始めた。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了していなかったことを示した。主として出発原料が存在した。反応を８０℃に６時間加熱した。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。その後スラリーを濾過し、そして溶媒を真空中で除去して粗黄色油状物（０．６ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：２  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製して、５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブチル］−２−チオフェンスルホンアミドを無定形白色固形物（０．１０２ｇ、１５．４９％）として得た。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：２８０（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１０Ｈ１６ＮＦＯ４Ｓについての計算値：Ｃ、４２．６９；Ｈ、５．７３；Ｎ、４．９８。実測値：Ｃ、４２．４７；Ｈ、５．７４；Ｎ、４．８７。
実施例２０９
４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミノ）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９６】
【化４３】
2010265280.tif 000065
【０１９７】
Ａ．ｔ−ブチル４−（（１Ｓ）−１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＥ（４０ｍＬ）中の塩化シアヌル（１．４４ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（０．７９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。白色沈殿物が生じ、そして、この混合物に、４−［カルボキシ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）に溶解された溶液として添加した。５時間後に混合物を濾過し、そして液体の濾液を氷浴中で０℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に以前に溶解されたＮａＢＨ４（０．４４ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）をピペットにより添加した。反応混合物を０℃で追加の２０分間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用して酸性化した。その後有機層を分離し、そしてＮａ２ＣＯ３の１０％溶液、次いで塩水で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発は粗ガラス状物を生じ、それを、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン、１−１を使用してフラッシュクロマトグラフィー分離した。これは所望の生成物を固形物（１．０３ｇ、２８％）として生じた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）３６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；２８２．２；１８９．１。
Ｂ．ｔ−ブチル４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ）−１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジン（２０ｍＬ）を全部一度に添加した。反応を２５℃で一夜攪拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発分離し、そして粗残渣を、溶離液としてジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム、９５−５−０．１％を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。これはアミン生成物を油状物として生じ、これは静置に際して結晶した（０．３９２ｇ、８０％）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）２４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；１８９．２；１５０．２。
Ｃ．４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却された、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１０７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の攪拌された混合物に、塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（０．０９５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解された溶液としてピペットにより一滴ずつ添加した。１５分後に氷浴を除去し、そして反応を２５℃に達せさせかつ一夜攪拌した。反応を、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）および追加のジクロロメタン（１５ｍＬ）中に注ぐことによりクエンチした。有機層を分離し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液、Ｈ２Ｏ、塩水で順次洗浄しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を濾過しかつ蒸発させて粗油状物を生じさせ、それを、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン、１−１を使用してフラッシュクロマトグラフィー分離した。これは表題化合物を固形物（０．１０９ｇ、５８％）として生じた。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４４２．１８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）；３８６．０８；３５７．０１；３２５．０７；３０７．０１；２８５．０６。元素分析。Ｃ１６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ２についての計算値：Ｃ、４５．２２；Ｈ、５．９３；Ｎ、６．５９；実測値：Ｃ、４５．３１；Ｈ、５．８７；Ｎ、６．４４。
実施例２１０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０１９８】
【化４４】
2010265280.tif 000066
【０１９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化２−チオフェンスルホニル（１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液および（Ｓ）−イソロシノール（６４２ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）にヒューニッヒの塩基（１．０５ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。溶媒を除去し、そして油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（２×１００ｍＬ）、塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。所望のスルホンアミド（ｍ／ｚ＝２６４．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒｔ＝０．７９分）を、実施
例１９５について概説された条件を使用する半調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより単離した。
実施例２１１
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ベンジルアミノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０２００】
【化４５】
2010265280.tif 000067
【０２０１】
Ａ．１部
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−Ｃｌ−チオフェンスルホンアミド）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｏ−アセトニド（４．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、実施例１９９の１〜３部を参照されたい）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＰＣＣ（５．４６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、シリカゲル（５．４６ｇ）および酢酸ナトリウム（１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。生じる反応混合物を２５℃で一夜攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈しそして濾過した。固形物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせられた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を、溶離液として１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンを白色固形物（４ｇ、８４％）（１００％純度）として生じた。
Ｂ．２部
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−Ｃｌ−チオフェンスルホンアミド）−２−（４−シクロヘキサノン）−Ｎ，Ｏ−アセトニド（３４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（１１８μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および酢酸（５２μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で一夜攪拌し、それに際して反応を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出しかつ蒸発させた。生じる残渣に酢酸（１０ｍＬの８０％）をゆっくりと添加し、そして反応を４０℃で９日間加熱した。酢酸を除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５〜１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望の化合物（２５４ｍｇ、６６％）をジアステレオマーの混合物として供給した。
【０２０２】
以下の化合物（実施例２１１−２２０、表２０）は、ベンジルアミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、アリルアミン、３−（アミノメチル）ピリジン、モルホリン、４−（アミノメチル）ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジンおよびグリシンエチルエステルとともに（Ｓ）−２−（５−Ｃｌ−チオフェンスルホンアミド）−２−（４−シクロヘキサノン）−Ｎ，Ｏ−アセトニド（実施例２１１、１部から）を使用して、実施例２１１に概説されたとおり製造した。
【０２０３】
【表２２】
2010265280.tif 000068
【０２０４】
実施例２２１Ａ
方法１
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−ホルミルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０２０５】
【化４６】
2010265280.tif 000069
【０２０６】
Ａ．５−（１−エチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
シアン化ナトリウム（１２．０ｇ、２４４．８ｍｍｏｌ）および２−エチルブチルアルデヒド（１０．０ｍＬ、８１．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中の炭酸アンモニウム（２５．４ｇ、３２５．３ｍｍｏｌ）に添加した。エタノール（３００ｍＬ）を添加し、そして塩が沈殿した。反応混合物を９０℃に加熱した。１時間後に混合物が均質になり、そして９０℃で１８時間攪拌した。２５℃に冷却した後、約５００ｍＬの溶媒を真空中で除去した。濃ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ１〜２に酸性化し、そして沈殿物が生じた。それを濾過し、そして沈殿物をＥｔＯＡｃから再結晶して、５−（１−エチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固形物（１２．９ｇ、９３％）として提供した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：１６９（Ｍ−Ｈ）−。
Ｂ．Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチルノルバリン
５−（１−エチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１２．３ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を水性ＮａＯＨ（１１．６ｇ、２８９．２ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬの溶液に溶解した。溶液を封止された容器中電子レンジにより１時間加熱した。（マイクロ波条件：１００％出力、１５０℃、５０ｐｓｉで１５分、その後５分０％出力、その後１００％出力、１５０℃、５０ｐｓｉで１５分、その後連続を反復。）水および水酸化アンモニウムを真空中で反応混合物から除去し、そして生じる粗アミノ酸およびＮａＯＨ混合物を、さらなる精製なしに次の反応で使用した。
【０２０７】
粗アミノ酸およびＮａＯＨ混合物を３００ｍＬの水に溶解した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（１７．３ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして０．５時間にわたって反応混合物に一滴ずつ添加した。１時間後に、反応混合物を徐々に２５℃に温まらせかつ１６時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そしてその後混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。約１５分後に沈殿物が乳状の白色溶液から急落し始めた。１時間後に混合物を冷蔵庫中で１時間冷却し、そしてその後濾過した。沈殿物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチルノルバリンを白色固形物（１８．５ｇ、７８％）として提供した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３２５（Ｍ−Ｈ）−。
Ｃ．Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチル−Ｌ−ノルバリン
（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−エフェドリン半水和物（１６．７ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を１８５ｍＬのＥｔＯＨ中のＮ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチルノルバリン（３１．２ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。混合物をわずかに加熱して固形物を溶解し、そして沈殿物が生じた。５℃で１８時間冷却した後に、生じる懸濁物を濾過し、そして沈殿物を冷ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄して、２７％収率のジアステレオマー塩を生じた。塩を沸騰ＥｔＯＡｃ（４２０ｍＬ）から再結晶し、その後濾過分離した。その後、生じる白色固形物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌに溶解した。層を分離し、そして有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮してＮ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチル−Ｌ−ノルバリンを白色固形物（５．６ｇ、１８％）として生じた。キラルＨＰＬＣ［キラルパック（ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ（２５×０．４６ｃ
ｍ）、８：２  ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）：イソプロパノール、Ｌ−異性体は９．６分に溶出しかつＤ−異性体は１３．１分に溶出する］は９６％のキラル純度を示した。
［α］Ｄ２５＝＋４４．５°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３２５（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ４Ｓ２についての計算値：Ｃ、４０．５５；Ｈ、４．９５；Ｎ、４．３０。実測値：Ｃ、４０．３０；Ｈ、４．７８；Ｎ、４．１６。
Ｄ．５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド
０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチル−Ｌ−ノルバリン（５．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体の溶液（６９ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して一滴ずつ添加した。１５分後に反応混合物を２５℃に加温しかつ１８時間攪拌した。それをその後９０ｍＬのＭｅＯＨ中１０％ＡｃＯＨでゆっくりとクエンチした。揮発性物質を真空中で除去した。その後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ白色沈殿物（５．１ｇ、９６％収率、９６％キラル純度）に濃縮した。沈殿物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１で再結晶して、光学的に純粋な５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミドを白色針状物（４．４ｇ、８１％収率）として生じた。［α］Ｄ２５＝＋４．５°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３１０（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１１Ｈ１８ＣｌＮＯ３Ｓ２についての計算値：Ｃ、４２．３７；Ｈ、５．８２；Ｎ、４．４９。実測値：Ｃ、４２．３７；Ｈ、５．７９；Ｎ、４．３８。
Ｅ．５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−ホルミルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
ジクロム酸ピリジニウム（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後に、セライトの栓を通して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、そして生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−ホルミルブチル］チオフェン−２−スルホンアミドを白色固形物（３０３ｍｇ、６１％）として生じた。［α］Ｄ２５＝＋１３６．７６°（ｃ＝１％溶液、ＣＨＣｌ３）。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３０８（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ３Ｓ２についての計算値：Ｃ、４２．６４；Ｈ、５．２１；Ｎ、４．５２。実測値：Ｃ、４２．５７；Ｈ、５．２４；Ｎ、４．５２。実施例２２１Ｂ
方法２
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−ホルミルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．（Ｓ）−３−エチル−２−｛［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ペンタンニトリル
８０ｍＬの１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン塩酸塩（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に、シアン化カリウム（０．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および２−メチルブチルアルデヒド（０．９４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に沈殿物が生じた。２０時間後に懸濁物を濾過し、そしてＨ２Ｏで洗浄して、（Ｓ）−３−エチル−２−｛［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ペンタンニトリルを白色粉末（１．２９ｇ、７４％）として生じた。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２についての計算値：Ｃ、７８．２１；Ｈ、９．６３；Ｎ、１２．１６。実測値：Ｃ、７７．９０；Ｈ、９．７５；Ｎ、１２．３２。
Ｂ．３−エチル−Ｎ２−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｌ−ノルバリンアミド
０℃の２５ｍＬの硫酸に、（Ｓ）−３−エチル−２−｛［（Ｓ）−１−フェニルエチル
］アミノ｝ペンタンニトリル（２．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を２５℃に加温した。２日後に、反応混合物を約１００ｇの破砕された氷上に注いだ。濃ＮＨ４ＯＨを添加して酸を中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して、３−エチル−Ｎ２−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｌ−ノルバリンアミド（２．６ｇ、９０％）を生じ、これを精製なしに次の段階で使用した。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析。Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏについての計算値：Ｃ、７２．５４；Ｈ、９．７４；Ｎ、１１．２８。実測値：Ｃ、７２．２４；Ｈ、１０．０４；Ｎ、１１．０１。
Ｃ．３−エチル−Ｌ−ノルバリンアミド
３−エチル−Ｎ２−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｌ−ノルバリンアミド（２．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）の混合物を、パールの装置中３ａｔｍのＨ２下で２４時間振とうした。セライトの栓を通して混合物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、３−エチル−Ｌ−ノルバリンアミドを白色固形物（１．４ｇ、９３％）として生じ、これをさらなる精製なしに次の反応で使用した。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：１４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｄ．Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチル−Ｌ−ノルバリン
３−エチル−Ｌ−ノルバリンアミド（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解しかつ１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を、アミノ酸塩酸塩および１等量のＮＨ４Ｃｌよりなる白色固形物に濃縮し、これを精製なしに次の反応で使用した。
【０２０８】
１等量のＮＨ４Ｃｌを含むアミノ酸塩酸塩（０．２８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、そしてその後ＮａＯＨ（０．２４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、そしてその後６ｍＬのＴＨＦ中の塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（０．２９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を２５℃に加温した。１９時間後にＴＨＦを真空中で除去した。残存する溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈しかつＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして沈殿物が生じた。これを濾過して、Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチル−Ｌ−ノルバリンを白色固形物（０．１７ｇ、４４％）として生じた。キラルＨＰＬＣは、Ｓ鏡像異性体のみが存在することを示す。
【０２０９】
その後、５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミドおよび５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−ホルミルブチル］チオフェン−２−スルホンアミドを、実施例２２１Ａの方法１に従って、Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチル−Ｌ−ノルバリンから製造した。
実施例２２１Ｃ
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド
窒素送込管、機械的攪拌機、および止め栓を伴う添加漏斗を装備された３Ｌ三頸フラスコにホウ水素化リチウム（１４５ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．２９ｍｏｌ）を入れた。溶液を窒素下に置きそして０℃に冷却した。クロロトリメチルシラン（７３．８ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）を３０分の期間にわたって一滴ずつ添加した。氷浴を除去し、そして生じるスラリーを室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして、スキーム１３に従って製造した２−（Ｓ）−アミノ−３−エチル−ペンタン酸（２１．１ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を固形物として１５分の期間にわたって一部分ずつ添加した。反応混合物を、氷浴が融解した際に室温までゆっくりと温まらせた。室温で３日後に、反応混合物を０℃に冷却し、そしてメタノール（２１７ｍＬ）を８０分の期間にわたって慎重に添加した。溶液を室温で追加の４０分間攪拌し、その後６０℃の水浴中減圧下で濃縮した。生じるスラリーを２０％水酸化ナトリウム（３７．５ｍＬ）で塩基性にした。水（３７．５ｍＬ）を添加し、そして水層全体をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出しかつ乾燥した（Ｎ
ａ２ＳＯ４）。減圧下での濃縮は２（Ｓ）−アミノ−３−エチルペンタノールを油状物（１７．３ｇ、９１％）として生じ、それを直ちに使用したかもしくは冷凍庫中で一夜保存した：旋光度。［α］Ｄ２５＝−３．７°（１％溶液、ＤＭＳＯ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ４．３８（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、３．３５（δ３．３２のｂｒｏａｄ  ｓと重なり合うｄｄ、Ｊ＝４．５、１０．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．０５（ｍ、５Ｈ）、０．８２および０．７１（２個の重なり合う三重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、１３２（６０％）。
【０２１０】
２（Ｓ）−アミノ−３−エチルペンタノール（３４．１ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（７００ｍＬ）の混合物をアルゴン下に置きかつ０°に冷却した。トリエチルアミン（３６．２ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、次いでジクロロメタン（４００ｍＬ）中の塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（５６．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を、氷浴が融解した際にゆっくりと室温に温まらせた。室温で３日後、反応混合物を２個の０．６Ｌの部分に分割した。各部分を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、そして飽和リン酸カリウム一水和物（２００ｍＬ）で３回、塩水（２００ｍＬ）で１回洗浄しかつ乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での濃縮は白色固形物（７４．５ｇ、９２％）を生じた。数回の実験からの生成物（８７．９８ｇ）を合わせ、そして熱ヘプタン：酢酸エチル（４：１、７７５ｍＬ）から再結晶して、表題化合物を結晶（７４．９ｇ、８５％）として生じた：ｍｐ  １１５−１１７．６℃；旋光度。［α］Ｄ２５＝＋１０．８１°（１％溶液、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＯＨ）、３．３１−３．１５（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．１５（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．７９および０．７６（２個の重なり合う三重項、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）；δ１４１．７５、１３３．７３、１３０．９５、１２７．６０、６０．４１、５６．８９、４１．５７、２１．３１、２０．８０、１１．７９、１１．５１；ＭＳ（−ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−、１個の塩素同位元素パターン、３１０（１００％）、３１２（３０％）；元素分析。Ｃ１１Ｈ１８ＣｌＮＯ３Ｓ２についての計算値：Ｃ、４２．３７、Ｈ、５．８２、Ｎ、４．４９。実測値：Ｃ、４２．３４、Ｈ、５．６５、Ｎ、４．４３。キラルＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、２５×０．４６ｃｍ、溶離液  ０．１％ＴＦＡを含有する８：２  ヘキサン／イソプロパノール、流速０．５ｍＬ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出、ＳおよびＲ異性体の保持時間はそれぞれ１０．９５分および１１．９５分である）は、１００．０：０．０のＳ／Ｒ比を示した。
実施例２２２
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（１−ヒドロキシエチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０２１１】
【化４７】
2010265280.tif 000070
【０２１２】
トルエン／ＴＨＦ（７５：２５）中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（１．４Ｍ、７．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［（
Ｓ）−２−エチル−１−ホルミルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド（実施例２２１、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃に加温し、そして２時間後に飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）で慎重にクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して無色油状物を生じた。生成物を、カラムクロマトグラフィー（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ））、溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製して、５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（１−ヒドロキシエチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミドを白色固形物（８７６ｍｇ、８３％）として提供した。生成物は３：７の比をもつジアステレオマー混合物である。ｍｐ  ９５−９８℃。元素分析。Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮＯ３Ｓ２についての計算値：Ｃ、４４．２３；Ｈ、６．１９；Ｎ、４．３０。実測値：Ｃ、４４．２５；Ｈ、６．３５；Ｎ、４．２９。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３２４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例２２３
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０２１３】
【化４８】
2010265280.tif 000071
【０２１４】
Ａ．Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチル−Ｌ−ノルバリンメチルエステル
トリメチルシリルジアゾメタン（３．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチル−Ｌ−ノルバリン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後に混合物を濃縮して、Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチル−Ｌ−ノルバリンメチルエステルを白色固形物（１．０ｇ、９９％）として生じた。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３３８．００（Ｍ−Ｈ）−。
Ｂ．５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
トルエン／ＴＨＦ（７５：２５）中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（１．４Ｍ、９．５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（２６ｍＬ）中のＮ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３−エチル−Ｌ−ノルバリンメチルエステル（０．９０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を２５℃に温まらせ、その後１８時間５５℃に加熱しかつ攪拌した。その後それを０℃に冷却し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌでゆっくりとクエンチした。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して黄色油状物を生じた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ））、溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製して、５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミドを無色油状物（０．７２ｇ、８０％）として提供した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３３８（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＮＯ３Ｓ２についての計算値：Ｃ、４５．９４；Ｈ、６．５２；Ｎ、４．１２。実測値：Ｃ、４６．１０；Ｈ、６．６３；Ｎ、４．０４。
実施例２２４
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−Ｈ−チオピラン−４−イルエチル）チオフェン−２−スルホンアミド
【０２１５】
【化４９】
2010265280.tif 000072
【０２１６】
Ａ．（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−酢酸
水酸化ナトリウム（０．２０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、２５℃でＭｅＯＨ：水、２：１（１５ｍＬ）中のＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（４−テトラヒドロチオピラニル）酢酸（０．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０時間攪拌させた。ＴＬＣ（１：９  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）は反応が完了したことを示した。混合物を水で希釈しかつＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を濃縮して、ＮａＯＨが残存する白色固形物を生じた。この白色固形物をＨ２Ｏ：ＴＨＦ、１：２（１５ｍＬ）に再溶解しそして０℃に冷却した。塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（０．６８３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして混合物に一滴ずつ添加し、それをその後２５℃に一夜加温した。水性１Ｎ  ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ１に酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加しそして層を分離した。有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して、（５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミノ）−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−酢酸を帯赤黒色固形物（０．１４、３１％）として生じ、これを精製なしに次の反応で使用した。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｂ．５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−Ｈ−チオピラン−４−イルエチル）チオフェン−２−スルホンアミド
（５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミノ）−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−酢酸（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解しかつ０℃に冷却した。ＴＨＦ中のボランテトラヒドロフラン錯体の溶液（１Ｍ、３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして混合物を一夜２５℃に温まらせた。揮発性溶媒を真空中で除去し、そして生じる橙色油状物をＥｔＯＡｃで希釈しかつＨ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。生じる残渣を、カラムクロマトグラフィー（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ））、溶離液：１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンにより精製して、５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−Ｈ−チオピラン−４−イルエチル）チオフェン−２−スルホンアミド（４０ｍｇ、３０％）を白色固形物として提供した。ｍｐ  １０８−１１０℃。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３４０（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ３Ｓ３についての計算値：Ｃ、３８．６４；Ｈ、４．７２；Ｎ、４．１０。実測値：Ｃ、３８．８０；Ｈ、４．６９；Ｎ、３．８８。
実施例２２５
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピペリジン−４−イルエチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０２１７】
【化５０】
2010265280.tif 000073
【０２１８】
０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解された４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ（実施例２０９を参照されたい））の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応を２５℃に温まらせかつ一夜攪拌した。その後、混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンを６回添加しかつ蒸発させて粗固形物を生じた。ＨＰＬＣ（溶離系６０−１００％アセトニトリル−水＋０．１％ＴＦＡ、２０分勾配を用いるＣ−１８カラム、（２１×７５ｍｍ））による精製は生成物を油状物（０．０１６６ｇ、１１％）として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２２６
Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０２１９】
【化５１】
2010265280.tif 000074
【０２２０】
Ａ．Ｎ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−５−（トリメチルスタンニル）チオフェン−２−スルホンアミド。
【０２２１】
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．９８３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下で１６時間還流した。２５℃に冷却した後にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を濾過しかつ蒸発させて生成物を粗油状物（０．４９ｇ）として生じ、これを精製なしに次の段階、Ｂ部で使用した。ＭＳ（−ＥＳＩ）４３９．２０（［Ｍ−Ｈ］−）。
Ｂ．Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
無水アセトニトリル（６ｍＬ）およびＮ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシ
メチル）ブチル］−５−（トリメチルスタンニル）チオフェン−２−スルホンアミド（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．２０４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を全部一度に添加した。混合物を窒素雰囲気下７５℃に加熱し、１６時間攪拌し、そしてその後２５℃に冷却しかつ濾過した。溶媒の蒸発は粗固形物を生じ、それを酢酸エチルに溶解しそして再度濾過して不溶性固形物を除去した。残存する溶媒の蒸発は油状物を生じ、これを、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル  ２−１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を主生成物（０．０５１ｇ、３３％）として生じた。ＭＳ（−ＥＳＩ）２７６．２０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２２７
Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−５−フルオロチオフェン−２−スルホンアミド
【０２２２】
【化５２】
2010265280.tif 000075
【０２２３】
本化合物は、実施例２２６（ＡおよびＢ部）に見出される手順を使用して副生成物として合成され、そして同一のフラッシュクロマトグラフィーカラムから固形物（０．０２４ｇ、１５％）として単離された。ＭＳ（−ＥＳＩ）２９４．２０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２２８
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０２２４】
【化５３】
2010265280.tif 000076
【０２２５】
Ａ．９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート
１Ｎボラン−ＴＨＦ（２４．１８ｍＬ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］エタン酸（２．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３０分にわたって一滴ずつ添加した。反応を一夜２５℃に温まらせ、そしてその後１
０．０ｍＬのメタノール中１０％酢酸の添加によりクエンチした。溶媒の蒸発後に粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、水および１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗黄色油状物（１．８ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：２  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製した。これは表題化合物を無定形固形物（１．０５ｇ、５４．４％）として生じた。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３９８（Ｍ−Ｈ））−。（＋ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノール
ＤＭＦ中２０％ピペリジン（１５ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１．０５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を２５℃で１９時間攪拌した。溶媒の蒸発後に粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解しかつＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗黄色油状物（１．０５ｇ）を得た。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ．５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−２−スルホンアミド
塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（０．８５６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノール（０．４６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ（５分）添加した。溶液を一夜（１９時間）２５℃に温まらせた。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。それをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗油状物（０．８９ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製して、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−２−スルホンアミドを無定形白色固形物（０．３６１ｇ、３８．４％）として提供した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３５６（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮＯ３Ｓ２についての計算値：Ｃ：５０．３４  Ｈ：４．５１  Ｎ：３．９１  実測値：Ｃ：５０．２８  Ｈ：４．３６  Ｎ：３．７７。
実施例２２９
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−メチルブチルチオフェン−２−スルホンアミド
【０２２６】
【化５４】
2010265280.tif 000077
【０２２７】
メタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１１８、１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．５５６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を還流下１９時間攪拌した。溶媒の蒸発後に残渣を水性Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその後ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせられた反応抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗油状物（０．８９ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製した。これは表題化合物（Ｚ異性体）を無定形白色固形物（３２ｍｇ、３．１％）として生じた。
質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３０９（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２・０．１０Ｃ４Ｈ８Ｏ２についての計算値：Ｃ：３９．０８  Ｈ：４．９８  Ｎ：８．７６  実測値：Ｃ：３８．７２  Ｈ：４．６７  Ｎ：８．４３。
実施例２３０
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−メチルブチルチオフェン−２−スルホンアミド
【０２２８】
【化５５】
2010265280.tif 000078
【０２２９】
メタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１１８、１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．５５６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を還流下１９時間攪拌した。溶媒の蒸発後に残渣を水性Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその後ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせられた反応抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗油状物（０．８９ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製した。これが表題化合物（Ｅ異性体）を無定形白色固形物（３００ｍｇ、２８．３％）として生じた。
質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３０９（Ｍ−Ｈ）−。元素分析。Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２・０．４０Ｃ４Ｈ８Ｏ２についての計算値：Ｃ：４０．２６  Ｈ：５．３０  Ｎ：８．０９  実測値：Ｃ：３９．７８  Ｈ：５．２３  Ｎ：７．７７。
Ａ．ジエチル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２，２−ジカルボキシレート
１５０ｍＬの無水エタノールに溶解された１５０ｍｇのナトリウムにアセトアミドマロン酸ジエチル（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびエチル−（２Ｅ）−ペント−２−エノエート（３．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。その後反応混合物を２０時間還流した。この時間の期間の後に２ｍＬの氷酢酸を添加し、揮発性物質を、水流ポンプおよび加熱浴の助けを借りて加圧下に除去した。冷却に際して残渣が固化した。残渣を５０ｍＬのトルエンに溶解し、そしてこれに２０ｍＬの石油エーテルを添加した。混合物を冷却した場
合に生成物が沈殿した。結晶を収集しかつ水で洗浄し、そして真空中でさらに乾燥して白色固形物（５．６ｇ、７９．７７％）を得た。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．３−エチルグルタミン酸。
【０２３０】
５．６ｇのジエチル−３−エチル−５−オキソピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（２１．７６、８４．６７ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの４０％発煙ＨＢｒ中で４時間還流した。この時間の後に、内容物を真空中に置きそして揮発性構成成分を除去した。ガム質残渣を２５ｍＬの蒸留水に溶解し、そして水を前のとおり除去した。該過程をもう一度反復した。残渣を２０ｍＬの水に溶解し、そして溶液のｐＨを濃アンモニア（２ｍＬ）溶液でｐＨ３に調節した。この時点で、エチルグルタミン酸の沈殿を、氷浴上で冷却すること、もしくは１００ｍＬの無水エタノールで水性溶液を希釈することにより助長した。水−エタノール混合物からの沈殿は４８時間で完了する。望ましくない副生成物の沈殿を予防するためにエタノールをゆっくりと添加するよう注意を払わなくてはならない。化合物を、水−エタノール（１：１）混合物からの結晶化により精製した。これは表題化合物を無定形白色固形物（３．５ｇ、９９％）として生じた。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ．３−エチル−２−メチルペンタン−１，５−ジオール
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬＡＨ（２．０６ｇ、５４．２９ｍｍｏｌ）のスラリーに、３−エチルグルタミン酸（３．５ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で２０分にわたって一滴ずつ添加した。反応を３６℃に１８時間加熱した。反応スラリー（灰色）を０℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、その後１Ｎ  ＮａＯＨ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄した。その後それを２５℃で６時間攪拌して灰白色スラリーを得た。スラリーを濾過し、そして母液をＭｇＳＯ４でさらに乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、３−エチル−２−メチルペンタン−１，５−ジオールを粗黄色油状物（２．８５ｇ、８９．１７％）として得た。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：１７０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
Ｄ．５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（６．４ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．６６ｍＬ、４０．８１ｍｍｏｌ）中の３−エチル−２−メチルペンタン−１，５−ジオール（２．８５ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ（５分）添加した。溶液を一夜（１９時間）２５℃に温まらせた。アリコートを採取し、そしてＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は反応が完了したことを示した。それをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して粗油状物（４．９ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液：１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより精製して、５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミドを無定形白色固形物（０．４５０ｇ、７．３％）として提供した。質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３２６（Ｍ−Ｈ）−。
１．半調製的ＲＰ−ＨＰＬＣ条件：
Ｕｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを伴うギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）半調製的ＨＰＬＣ系。
カラム：フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｃ１８  Ｌｕｎａ  ２１．６ｍｍ×６０ｍｍ、５μ
溶媒Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ緩衝液）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ緩衝液）
溶媒勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分：１０％Ｂ；１４分：９０％Ｂ
流速：２２．５ｍＬ／分
生成物ピークをＵＶ吸収に基づき収集しかつ濃縮した。
２．分析的ＬＣＭＳ条件：
ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを伴うヒューレット  パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｃｋａｒｄ）１１００  ＭＳＤ
カラム：２３℃のＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＭ  ２．０ｍｍ×５０ｍｍ  ５μカラム；３μＬ注入；
溶媒Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ緩衝液）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ緩衝液）
溶媒勾配：時間０：９５％Ａ；０．３分：９５％Ａ；４．７分：１０％Ａ；４．９分：９５％Ａ。
流速：１．５ｍＬ／分；
検出：２５４ｎｍ  ＤＡＤ；
ＡＰＩ−ＥＳ走査モード陽性  １５０−７００；フラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）７０ｍＶ。
３．分析的ＬＣＭＳ条件：
ＺＭＤ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））もしくはプラットフォーム（Ｐｌａｔｆｏｒｍ）（マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ））もしくはＬＣＺ（マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ））
カラム：ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ８
溶媒：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡもしくは０．１％ＦＡを含有するＨ２Ｏ
勾配：勾配：２．５分  １５％アセトニトリル−９５％アセトニトリル
流速  ３ｍｌ／分
検出：ＥＬＳＤ検出（ＳＥＤＥＸ  ５５）
ＵＶ２５３検出（シマヅ（Ｓｃｈｉｍａｄｚｕ））
実施例２３３−抑制物質放出アッセイ（ＲＲＡ）
実施例１から２２０に記述されるとおり生成された化合物は、公表された技術に従ったＲＲＡで試験した［Ｓｈｕｅｙ，Ｄ．Ｊ．，Ｓｈｅｉｆｆｅｌｅ，Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．，Ｃｏｃｋｅｔｔ，Ｍ．Ｉ．とＱｕｉｎｅｔ，Ｅ．Ｍ．（１９９９），“Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ  ｒｅｌｅａｓｅ：ａ  ｕｓｅｆｕｌ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ
ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＰＰ）  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ”，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、Ｖｏｌ．２５、第２９回神経科学会年次総会（２９ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、フロリダ州マイアミビーチ、１９９９年１０月２３〜２８日］。簡潔には、本アッセイは以下のとおり実施する。
Ａ．細胞培養物
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５％ＣＯ２を用い３７℃で全ＤＭＥＭ培地（１０％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸および１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ−高ブドウ糖）中で培養する。２百万個の細胞をトランスフェクション２４時間前に１０ｃｍ皿にプレーティングする。
【０２３１】
一過性トランスフェクションを、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬのリポフェクタミン  プラス（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ）系を使用して彼らにより推奨されるとおり完了する。最初に、６μｇのｐＲＳＶＯ−ｌｕｃおよび６μｇのＡＰＰ−ｌａｃＩ構築物ＤＮＡを、４６０μＬのオプティ（Ｏｐｔｉ）−Ｍｅｍトランスフェクション培地に添加し、そして３０μＬのプラス（Ｐｌｕｓ）試薬とともに１５分間インキュベートする。その後、４０μＬのリポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）試薬および４６０μＬのオプティ（Ｏｐｔｉ）−Ｍｅｍトランスフェクション培地の脂質混合物を、ＤＮＡ−プラス（Ｐｌｕｓ）試薬混合物とともに１５分間インキュベートする。ＤＮＡ−脂質インキュベーションの間に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１回洗浄しかつ５．０ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを含まないＤＭＥＭ培地で覆う。その後、ＤＮＡ−脂質調製物をこれ
らの細胞の上に層にし、そして３７℃で一夜インキュベートする。
【０２３２】
ウェルあたり１５０万個のトランスフェクトされた細胞（１００μＬの総容量）を、清浄なＤＭＥＭ全培地（ＤＭＥＭ−フェノールレッドを含まない）中で滅菌の不透明のパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）９６穴培養プレートにプレーティングし、そして５％ＣＯ２を用い３７℃で３〜５時間インキュベートする。
Ｂ．化合物の希釈
化合物は２種の異なるプロトコールを使用して希釈する；一方のプロトコールは正味（バイアル中の秤量された粉末）で供給される化合物に使用し、また、他方のプロトコールは溶液（９６穴プレート中ＤＭＳＯ中２０ｍＭ）で供給される化合物に使用する。双方のプロトコールについて、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓおよび２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／１％ＤＭＳＯを、希釈剤として使用するために新たに調製する。Ｈｅｐｅｓ／ＤＭＳＯを全実験プレート上で希釈対照として使用する。
【０２３３】
以下の表は化合物希釈の段階を描く（最後の段階は組織培養プレート中の細胞／培地への化合物の添加であることに注意されたい）：
【０２３４】
【表２３】
2010265280.tif 000079
【０２３５】
いくつかの化合物は２０ｍＭで９６穴の形式で到着するために、以下がそれらの希釈のためのプロトコールを表す（これらの化合物の平均分子量を使用してこれらの希釈を計算し、また、上のとおり、最後の段階は組織培養プレート中の細胞／培地への化合物の添加であることに注意されたい）：
【０２３６】
【表２４】
2010265280.tif 000080
【０２３７】
化合物を希釈すれば、それらを組織培養プレート（上で調製された）中の細胞上に二重で適用する。細胞を、化合物とともに、追加の３６〜４８時間、５％ＣＯ２を用い３７℃でインキュベートする。
Ｃ．アッセイ測定
ルシフェラーゼアッセイ（ルックライト（ＬｕｃＬｉｔｅ）試薬、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を実施し、そしてパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）機器で読取る。培地を各９６穴プレートから除去し、そしてウェルあたり１００μＬのＰＢＳ（Ｍｇ２＋およびＣａ２＋を含む）で置き換える。等容量（１００μＬ）のルックライト（ＬｕｃＬｉｔｅ）溶解／基質緩衝液を各ウェルに添加し、そしてプレートを封止しかつ暗所で回転振とう機上で室温で１５〜３０分間混合する。その後、トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）機器でルシフェラーゼの示度を採取する。測定値は相対光単位（ＲＬＵ）として表し、そして以下のとおりＭＳ  Ｅｘｃｅｌで計算しかつ分析する。
Ｄ．データの分析
本明細書で例示される化合物に関してのアッセイの結果を以下の表に提供する。化合物は、それが２０μＭでルシフェラーゼ活性の最低１．５倍の増大に至りかつシグナルの喪失（≦０．７５倍の増大）により決定されるように非毒性である場合にＲＲＡで活性とみなす。増大の倍数は希釈対照を上回るルシフェラーゼ活性（相対光単位で測定される）の量である。ＳＥＭは増大の倍数についての平均の標準誤差を表す（示されない）。試験された全化合物は非毒性であることが見出された。
【０２３８】
【表２５】
2010265280.tif 000081
【０２３９】
【表２６】
2010265280.tif 000082
【０２４０】
【表２７】
2010265280.tif 000083
【０２４１】
【表２８】
2010265280.tif 000084
【０２４２】
【表２９】
2010265280.tif 000085
【０２４３】
【表３０】
2010265280.tif 000086
【０２４４】
【表３１】
2010265280.tif 000087
【０２４５】
【表３２】
2010265280.tif 000088
【０２４６】
【表３３】
2010265280.tif 000089
【０２４７】
【表３４】
2010265280.tif 000090
【０２４８】
【表３５】
2010265280.tif 000091
【０２４９】
【表３６】
2010265280.tif 000092
【０２５０】
【表３７】
2010265280.tif 000093
【０２５１】
【表３８】
2010265280.tif 000094
【０２５２】
＜本発明の主たる態様＞
限定されるものでないが、本発明の主たる態様または特徴を以下に記載する。
態様１：式（Ｉ）が、構造：
【化５６】
2010265280.tif 000095
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニルおよび（ＣＨ２）ｎ（１，３）ジオキサン（式中ｎは２ないし５である）よりなる群から独立に選択され；
Ｒ３は水素、アルキルおよび置換アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、フェニル（置換）アルキル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＯＢｎ、置換アルキルＯＢｎ、アルキルピリジル、置換アルキルピリジル、アルキルフラニル、置換アルキルフラニル、ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ＣＨ（ＯＨ）置換フェニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｎ−置換ピペリジニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換テトラヒドロチオピラン、２−インダン、置換２−インダン、フェニル、置換フェニル、アルキルＮＨＲ７および置換アルキルＮＨＲ７よりなる群から選択されるが；
但し、Ｒ３およびＲ４は双方ともが水素であることはなく；
Ｒ７はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＳＲ８もしくは置換アルキルＳＲ８であり；
Ｒ８はアルキル、置換アルキル、ベンジルもしくは置換ベンジルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は結合されて環を形成してよく；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ２シクロアルキル、置換ＣＨ２シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルおよびＣＨ２ＣＨ２ＱＲ９よりなる群から選択され；
ＱはＯ、ＮＨもしくはＳであり；
Ｒ９は低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルもしくは置換フェニルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲンおよびＣＦ３よりなる群から選択され；
Ｔは、
【化５７】
2010265280.tif 000096
よりなる群から選択され
Ｗ、ＹおよびＺはＣ、ＣＲ１０およびＮよりなる群から独立に選択され；
Ｒ１０は水素およびハロゲンよりなる群から選択されるが、但し、Ｗ、ＹおよびＺの最低１個はＣでなければならず；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルおよび置換フェニルよりなる群から選択されるが；
但し、該化合物が１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有する場合は、キラル中心の最低１個がＳ−立体化学のものでなければならない］
を有する、式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩。
態様２：式（Ｉ）が、構造：
【化５８】
2010265280.tif 000097
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置
換フェニルおよび（ＣＨ２）ｎ（１，３）ジオキサン（式中ｎは２ないし５である）よりなる群から独立に選択され；
Ｒ３は水素、アルキルおよび置換アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、フェニル（置換）アルキル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＯＢｎ、置換アルキルＯＢｎ、アルキルピリジル、置換アルキルピリジル、アルキルフラニル、置換アルキルフラニル、ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ＣＨ（ＯＨ）置換フェニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｎ−置換ピペリジニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換テトラヒドロチオピラン、２−インダン、置換２−インダン、フェニル、置換フェニル、アルキルＮＨＲ７および置換アルキルＮＨＲ７よりなる群から選択されるが；
但し、Ｒ３およびＲ４は双方ともが水素であることはなく；
Ｒ７はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＳＲ８もしくは置換アルキルＳＲ８であり；
Ｒ８はアルキル、置換アルキル、ベンジルもしくは置換ベンジルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は結合されて環を形成してよく；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ２シクロアルキル、置換ＣＨ２シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルおよびＣＨ２ＣＨ２ＱＲ９よりなる群から選択され；
ＱはＯ、ＮＨもしくはＳであり；
Ｒ９は低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルもしくは置換フェニルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲンおよびＣＦ３よりなる群から選択され；
Ｔは
【化５９】
2010265280.tif 000098
であり
ＷはＣであり、ここでＷはＳＯ２基への結合の点を提供し；
ＸはＳであり；
ＹおよびＺは独立にＣもしくはＣＲ１０であり；
Ｒ１０は水素およびハロゲンよりなる群から選択されるが；
但し、該化合物が１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有する場合は、キラル中心の最低１個がＳ−立体化学のものでなければならない］
を有する、式（Ｉ）の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
態様３：式（Ｉ）が、構造：
【化６０】
2010265280.tif 000099
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニルおよび（ＣＨ２）ｎ（１，３）ジオキサン（式中ｎは２ないし５である）よりなる群から独立に選択され；
Ｒ３は水素、アルキルおよび置換アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、フェニル（置換）アルキル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＯＢｎ、置換アルキルＯＢｎ、アルキルピリジル、置換アルキルピリジル、アルキルフラニル、置換アルキルフラニル、ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ＣＨ（ＯＨ）置換フェニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｎ−置換ピペリジニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換テトラヒドロチオピラン、２−インダン、置換２−インダン、フェニル、置換フェニル、アルキルＮＨＲ７、および置換アルキルＮＨＲ７よりなる群から選択されるが；
但し、Ｒ３およびＲ４は双方ともが水素であることはなく；
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＳＲ８、もしくは置換アルキルＳＲ８であり；
Ｒ８はアルキル、置換アルキル、ベンジルもしくは置換ベンジルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は結合されて環を形成してよく；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ２シクロアルキル、置換ＣＨ２シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルおよびＣＨ２ＣＨ２ＱＲ９よりなる群から選択され；
ＱはＯ、ＮＨもしくはＳであり；
Ｒ９は低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルもしくは置換フェニルであり；
Ｒ６はハロゲンであり；
Ｔは
【化６１】
2010265280.tif 000100
であり
ＷはＣであり、ここでＷはＳＯ２基への結合の点を提供し；
ＸはＳであり；
ＹおよびＺは独立にＣもしくはＣＲ１０であり；
Ｒ１０は水素およびハロゲンよりなる群から選択されるが；
但し、該化合物が１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有する場合、キラル中心の最低１個がＳ−立体化学のものでなければならない］
を有する、式（Ｉ）の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
態様４：式（Ｉ）が、構造：
【化６２】
2010265280.tif 000101
［式中：
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がＳ−立体化学の低級アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がハロゲンであり；
Ｔが
【化６３】
2010265280.tif 000102
であり
ＸがＳであり；
Ｗ、ＹおよびＺがＣであり、ここでＷはＳＯ２基への結合の点を提供する］
を有する、式（Ｉ）の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
態様５：式（Ｉ）が、構造：
【化６４】
2010265280.tif 000103
［式中：
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がＳ−立体化学の低級アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素もしくはハロゲンであり；
Ｔが
【化６５】
2010265280.tif 000104
であり
ＸがＯであり；
Ｗ、ＹおよびＺがＣであり、ここでＷはＳＯ２基への結合の点を提供する］
を有する、式（Ｉ）の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
態様６：式（Ｉ）が、構造：
【化６６】
2010265280.tif 000105
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニルおよび（ＣＨ２）ｎ（１，３）ジオキサン（式中ｎは２ないし５である）よりなる群から独立に選択され；
Ｒ３は水素、アルキルおよび置換アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、フェニル（置換）アルキル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＯＢｎ、置換アルキルＯＢｎ、アルキルピリジル、置換アルキルピリジル、アルキルフラニル、置換アルキルフラニル、ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ＣＨ（ＯＨ）置換フェニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｎ−置換ピペリジニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換テトラヒドロチオピラン、２−インダン、置換２−インダン、フェニル、置換フェニル、アルキルＮＨＲ７および置換アルキルＮＨＲ７よりなる群から選択されるが；
但し、Ｒ３およびＲ４は双方ともが水素であることはなく；
Ｒ７はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＳＲ８、もしくは置換アルキルＳＲ８であり；
Ｒ８はアルキル、置換アルキル、ベンジルもしくは置換ベンジルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は結合されて環を形成してよく；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ２シクロアルキル、置換ＣＨ２シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルおよびＣＨ２ＣＨ２ＱＲ９よりなる群から選択され；
ＱはＯ、ＮＨもしくはＳであり；
Ｒ９は低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルもしくは置換フェニルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲンおよびＣＦ３よりなる群から選択され；
Ｔは
【化６７】
2010265280.tif 000106
であり
Ｗ、ＹおよびＺはＣ、ＣＲ１０およびＮよりなる群から独立に選択され；
Ｒ１０は水素およびハロゲンよりなる群から選択されるが、但し、Ｗ、ＹおよびＺの最低１個はＣでなければならず；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルおよび置換フェニルよりなる群から選択されるが；
但し、該化合物が１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有する場合、キラル中心の最低１個はＳ−立体化学のものである］
を有する、式（Ｉ）の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
態様７：式（Ｉ）が、構造：
【化６８】
2010265280.tif 000107
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニルおよび（ＣＨ２）ｎ（１，３）ジオキサン（式中ｎは２ないし５である）よりなる群から独立に選択され；
Ｒ３は水素、アルキルおよび置換アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、フェニル（置換）アルキル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＯＢｎ、置換アルキルＯＢｎ、アルキルピリジル、置換アルキルピリジル、アルキルフラニル、置換アルキルフラニル、ＣＨ（ＯＨ）フェニル、ＣＨ（ＯＨ）置換フェニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｎ−置換ピペリジニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換テトラヒドロチオピラン、２−インダン、置換２−インダン、フェニル、置換フェニル、アルキルＮＨＲ７および置換アルキルＮＨＲ７よりなる群から選択されるが；
但し、Ｒ３およびＲ４は双方ともが水素であることはなく；
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アルキルＯＨ、置換アルキルＯＨ、アルキルＳＲ８もしくは置換アルキルＳＲ８であり；
Ｒ８はアルキル、置換アルキル、ベンジルもしくは置換ベンジルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は結合されて環を形成してよく；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ２シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルおよびＣＨ２ＣＨ２ＱＲ９よりなる群から選択され；
ＱはＯ、ＮＨもしくはＳであり；
Ｒ９は低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルもしくは置換フェニルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲンおよびＣＦ３よりなる群から選択され；
Ｔは
【化６９】
2010265280.tif 000108
であり
Ｗ、ＹおよびＺはＣ、ＣＲ１０およびＮよりなる群から独立に選択され；
Ｒ１０は水素およびハロゲンよりなる群から選択されるが、但し、Ｗ、Ｙおよび
Ｚの最低１個はＣでなくてはならず；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１１よりなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルおよび置換フェニルよりなる群から選択されるが；
但し、該化合物が１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有する場合、キラル中心の最低１個はＳ−立体化学のものでなくてはならない］
を有する、式（Ｉ）の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
態様８：Ｒ６がハロゲンである、態様１、２もしくは５ないし７のいずれか記載の化合物。
態様９：Ｒ６が塩素もしくは臭素である、請求項１ないし８のいずれか記載の化合物。
態様１０：ＴがＣ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２でありかつＲ１およびＲ２がそれぞれ水素である、態様１ないし３のいずれか記載の化合物。
態様１１：ＷおよびＺが双方ともＣである、態様１ないし７のいずれか記載の化合物。
態様１２：Ｒ４がＳ−立体化学の低級アルキルである、態様１ないし３、６もしくは７のいずれか記載の化合物。
態様１３：ＸがＳであり、ＷがＣであり、ＺがＣであり、Ｒ６がハロゲンであり、Ｒ４がＳ−立体化学の低級アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素であり、かつ、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である、態様１ないし３もしくは５ないし７のいずれか記載の化合物。
態様１４：Ｒ３ＣＲ４がシクロヘキシルである、態様１ないし３、６もしくは７のいずれか記載の化合物。
態様１５：Ｒ３ＣＲ４がピペリジンもしくはＮ−置換ピペリジンである、態様１ないし３、６もしくは７のいずれか記載の化合物。
態様１６：ＸがＳであり、かつ、Ｗ、ＹおよびＺが独立にＣもしくはＣＲ１０である、態様１ないし３、６もしくは７のいずれか記載の化合物。
態様１７：化合物が：
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
４，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］チオフ
ェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド：
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
４，５−ジブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド１，１−ジオキシド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２，４，６−トリメチルシクロヘキシ−３−エン−１−イル）エチル］チオフェン２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（１−シクロヘキシ−３−エン−１−イル−２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジメチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジメチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルオクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンチル］
チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−プロピルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−プロピルオクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルヘプチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−プロピル−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ヘプチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−イソブチルヘプチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）ヘプチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−ペンチルオクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルヘプチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−フェニルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルオクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルオクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェ
ン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−プロピルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ヘプチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−イソブチルヘプチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）ヘプチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−ペンチルオクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−フェニルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フリル）−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−４−メチルペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）オクチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（エチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−チオフェンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（ヒドロ
キシメチル）プロピル］−２−チオフェンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ヘプチル］−２−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（シクロペンチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−チオフェンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［Ｒ−２−（ベンジルチオ）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］チオフェン−２−スルホンアミ
ド；
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］チオフェン−２−スルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルチオ）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［Ｒ−２−（ベンジルチオ）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（Ｒ−２−ヒドロキシ−１−｛［（３−メチルベンジル）チオ］メチル｝エチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシエチル｝−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ，Ｓ）−１−ホルミル−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ，Ｓ）−１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブト−３−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］
−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−３−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブト−３−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−３−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシ−５−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（Ｓ，Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［４−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２−メチルブチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］オクチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブト−３−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシ−５−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−３−イニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ，Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［４−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２−メチルブチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−シクロヘキシ−２−エン−１−イル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピ
ル］ヘキシ−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｒ，Ｅ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシ−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｒ，Ｅ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘプト−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］−５−フェニルペント−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ，Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］−２−ペンチルヘプチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−アリル−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−４−エニル｝−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチル｝−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブト−３−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（Ｓ，Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ビス（４−メトキシフェニル）］メチル｝−２−メチルブチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（Ｅ）−１−メチルプロプ−１−エニル］−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−３−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ブト−３−エニル−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシ−５−エニル｝−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（Ｓ，Ｓ）−１−｛ヒドロキシ［ジ（１−ナフチル）］メチル｝−２−メチルブチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３−メチル−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ブト−３−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［（Ｅ）−１−メチルプロプ−１−エニル］−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−３−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ブト−３−エニル−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ヘキシ−５−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−Ｈ−インデン−１−イル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−Ｈ−インデン−２−
イル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−Ｈ−インデン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［Ｒ−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［Ｒ−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペンチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−メチルプロピル］ペント−４−エニル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ，Ｓ）−２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（１−ヒドロキシブト−３−エニル）シクロヘキシル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブト−３−エニル）シクロヘキシル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（アリルオキシ）シクロヘキシル］−２−ヒドロキシエチル｝−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−２−ヒドロキシエチル｝−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［１−アセチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−５−ヨード−
２−チオフェンスルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ベンジルアミノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メチルアミノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−エチルアミノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ｎプロピルアミノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−アリルアミノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（３−ピリジル）メチルアミノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−モルホリノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−ピリジル）メチルアミノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−ピリジル）メチルアミノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（カルボエトキシメチル）アミノシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−ホルミルブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（１−ヒドロキシエチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−Ｈ−チオピラン−４−イルエチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピペリジン−４−イルエチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−５−フルオロチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−Ｈ−インデン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；および
５−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ，Ｓ）−１−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
よりなる群から選択される、態様１記載の化合物。
態様１８：化合物が５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミドである、態様１記載の化合物。
態様１９：ＸがＯであり、かつ、Ｗ、ＹおよびＺがＣおよびＣＲ１０から独立に選択される、態様１もしくは５記載の化合物。
態様２０：Ｒ６がハロゲンであり、Ｒ４がＳ−立体化学の低級アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素であり、かつ、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である、態様１９記載の化合物。
態様２１：化合物が、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−２−フランスルホンアミドおよび５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル
ブチル］−２−フランスルホンアミドよりなる群から選択される、態様１記載の化合物。態様２２：化合物が、４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、態様１記載の化合物。
態様２３：製薬学的に許容できる塩が、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸の塩、塩基の塩、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、態様１ないし２２のいずれか記載の化合物。
態様２４：態様１ないし２３のいずれか記載の化合物および生理学的に適合性の担体を含んで成る製薬学的組成物。
態様２５：態様１ないし２３のいずれか記載の化合物を送達する段階を含んで成る、被験体におけるβアミロイド産生の阻害方法。
態様２６：前記化合物が経口でもしくは注入により送達される、態様２５記載の方法。
態様２７：アルツハイマー病、アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイドーシス、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、封入体筋炎およびダウン症よりなる群から選択される疾患の症状もしくは進行を緩和するのに十分な量で、態様１ないし２３のいずれか記載の化合物を被験体に投与する段階を含んで成る、前記被験体における前記疾患の治療方法。
態様２８：医薬の製造における態様１ないし２３のいずれか記載の化合物もしくはその前記許容できる塩の使用。
態様２９：βアミロイド産生を阻害するための哺乳動物被験体への投与に有用な医薬の製造における、態様１ないし２３のいずれか記載の化合物もしくは前記許容できる塩の使用。
態様３０：前記化合物が経口でもしくは注入により投与される態様２９記載の使用。
態様３１：態様１ないし２３のいずれか記載の化合物が、アルツハイマー病、アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイドーシス、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、封入体筋炎およびダウン症よりなる群から選択される疾患の症状もしくは進行を緩和するのに十分な量で投与される、前記疾患を治療するための哺乳動物被験体への投与に有用な医薬の製造における、前記化合物もしくは前記許容できる塩の使用。