(57)【要約】      （修正有）【課題】アレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用な新規な化合物の提供。【解決手段】遊離形または塩形の、式ＩａまたはＩｂ2010265278.tif 000078〔式中、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、Ｒ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は特定の置換基あるいは整数を表す。〕の化合物は、ＣＣＲ−３が介在する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式ＩａまたはＩｂ
【化１】
2010265278.tif 000047
〔式中、
Ａｒは、所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノまたはニトロから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｘ１は−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
Ｘ２は−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
ｍは１、２、３または４であり；
Ｒ１は水素または、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−Ｎ(Ｒ４)Ｒ５、−ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７もしくは環系に３個から１５個の原子を有する一価環状有機基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｑは式
【化２】
2010265278.tif 000048
(式中、ＲａはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
を有するか、
またはＱは−Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｃ)−であり、ここで、ＲｂおよびＲｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲｂおよびＲｃは一体となってＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを形成し；
Ｙは酸素または硫黄であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、そしてＲ３はフェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ３は所望によりそれに縮合したベンゾ基を有するＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、５個から１１個の環原子を有し、その内１個から４個がヘテロ原子であるヘテロ環式基、フェニルまたはナフチルであり、該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで所望により置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、窒素原子上をＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されているＣ１−Ｃ８−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル−メトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって５個から１０個の原子を有し、その内１個、２個または３個がヘテロ原子であるヘテロ環式基を意味し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ４は水素であり、そしてＲ５はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシル、−ＳＯ２Ｒ８または−ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７であるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって５−または６−員ヘテロ環式基を意味し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５−または６−員ヘテロ環式基を意味し；そして
Ｒ８はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているフェニルである。〕
の化合物。
【請求項２】
(ｉ)
Ａｒが、ハロで置換されているフェニルであり；
Ｘ１が−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
ｍが２であり；
Ｒ１が、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｙが酸素であり；
Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ３が５個から１１個の環原子を有し、その内１個から４個がヘテロ原子であるヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の、式Ｉａの化合物であるか；または
(ii)
Ａｒが、ハロで置換されているフェニルであり；
Ｘ２が−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＣＨ２−であり；
ｍが１または２であり；
Ｑが式
【化３】
2010265278.tif 000049
(式中、ＲａがＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
を有するか、
またはＱが−Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｃ)−であり、ここで、ＲｂおよびＲｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲｂおよびＲｃが一体となってＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを形成し；
Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ３が５個から１１個の環原子を有し、その内１個から４個がヘテロ原子であるヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の、式Ｉｂの化合物
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
(ｉ)
Ａｒが、ハロ、好ましくはクロロで置換されているフェニルであり；
Ｘ１が−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
ｍが２であり；
Ｒ１が、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｙが酸素であり；
Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ３が、５個、６個または７個の環原子を有し、その内１個、２個、３個または４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル(alky)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで置換されている、
遊離形または塩形の、式Ｉａの化合物であるか；または
(ii)
Ａｒが、ハロ、好ましくはクロロで置換されているフェニルであり；
Ｘ２が−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＣＨ２−であり；
ｍが１または２であり；
Ｑが式
【化４】
2010265278.tif 000050
(式中、ＲａはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
を有するか、
またはＱが−Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｃ)−であり、ここで、ＲｂおよびＲｃは独立してＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲｂおよびＲｃが一体となってＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成し；
Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ３が、５個、６個または７個の環原子を有し、その内１個、２個、３個または４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基が所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで置換されている、
遊離形または塩形の、式Ｉｂの化合物
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式XX
【化５】
2010265278.tif 000051
〔式中、Ａｒ、Ｘ１およびＲ３は、下記表：
【表１】
2010265278.tif 000052
【表２】
2010265278.tif 000053
【表３】
2010265278.tif 000054
【表４】
2010265278.tif 000055
に示す通りである。〕
の化合物、または式XXI
【化６】
2010265278.tif 000056
〔式中、Ａｒ、Ｘ２、ｍ、ＱおよびＲ３は、下記表：
【表５】
2010265278.tif 000057
【表６】
2010265278.tif 000058
【表７】
2010265278.tif 000059
【表８】
2010265278.tif 000060
【表９】
2010265278.tif 000061
【表１０】
2010265278.tif 000062
【表１１】
2010265278.tif 000063
【表１２】
2010265278.tif 000064
【表１３】
2010265278.tif 000065
【表１４】
2010265278.tif 000066
【表１５】
2010265278.tif 000067
【表１６】
2010265278.tif 000068
【表１７】
2010265278.tif 000069
【表１８】
2010265278.tif 000070
【表１９】
2010265278.tif 000071
【表２０】
2010265278.tif 000072
に示す通りである。〕
の化合物でもある、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳物質である他の医薬物質と組み合わせた、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
活性成分として請求項１から４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＣＣＲ−３が介在する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１記載の式ＩａまたはＩｂの化合物を製造する方法であり、
(ｉ)(Ａ)Ｒ２が水素である式Ｉａの化合物の製造のために、式IIａ
【化７】
2010265278.tif 000073
〔式中、Ａｒ、Ｘ１、ｍおよびＲ１は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形と、式III
【化８】
2010265278.tif 000074
〔式中、ＹおよびＲ３は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
(Ｂ)Ｙが酸素である式Ｉａの化合物の製造のために、Ａｒ、Ｘ１、ｍおよびＲ１が請求項１で定義の通りである式IIａの化合物と、式IV
【化９】
2010265278.tif 000075
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
(Ｃ)Ｘ１が−Ｓ(＝Ｏ)２−である式Ｉａの化合物の製造のために、Ｘ１が−Ｓ−であり、そしてＡｒ、ｍ、Ｒ１、Ｙ、Ｒ２およびＲ３が請求項１で定義の通りである式Ｉａの化合物の被保護形を酸化させ；
(Ｄ)式Ｉｂの化合物の製造のために、式IIｂ
【化１０】
2010265278.tif 000076
〔式中、Ａｒ、Ｘ２、ｍおよびＱは、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、Ｒ２およびＲ３が請求項１で定義の通りである式IVの化合物を反応させ；
(Ｅ)Ｒ２が水素である式Ｉｂの化合物の製造のために、Ａｒ、Ｘ２、ｍおよびＱが請求項１で定義の通りである式IIｂの化合物と、式Ｖ
【化１１】
2010265278.tif 000077
〔式中、Ｒ３は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；または
(Ｆ)Ｘが−Ｓ(＝Ｏ)２−である式Ｉｂの化合物の製造のために、Ｘ２が−Ｓ−であり、そしてＡｒ、ｍ、Ｑ、Ｒ２およびＲ３が請求項１で定義の通りである式Ｉｂの化合物を酸化させ；そして
(ii)遊離形または塩形の生成物を回収する
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式ＩａまたはＩｂの化合物
【化１】
2010265278.tif 000002
〔式中、
Ａｒは、所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノまたはニトロから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｘ１は−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
Ｘ２は−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
ｍは１、２、３または４であり；
【０００３】
Ｒ１は水素または、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−Ｎ(Ｒ４)Ｒ５、−ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７もしくは環系に３個から１５個の原子を有する一価環状有機基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｑは式
【化２】
2010265278.tif 000003
(式中、ＲａはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
を有するか、
またはＱは−Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｃ)−であり、ここで、ＲｂおよびＲｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲｂおよびＲｃが一体となってＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを形成し；
Ｙは酸素または硫黄であり；
【０００４】
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、そしてＲ３はフェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ３は所望によりそれに縮合したベンゾ基を有するＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、５個から１１個の環原子を有し、その内１個から４個がヘテロ原子であるヘテロ環式基、フェニルまたはナフチルであり、該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで所望により置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、窒素原子上をＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されているＣ１−Ｃ８−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル−メトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって５個から１０個の原子を有し、その内１個、２個または３個がヘテロ原子であるヘテロ環式基を意味し；
【０００５】
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ４は水素であり、そしてＲ５はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシル、−ＳＯ２Ｒ８または−ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７であるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって５−または６−員ヘテロ環式基を意味し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５−または６−員ヘテロ環式基を意味し；そして
Ｒ８はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているフェニルである。〕
の化合物を提供する。
【０００６】
本明細書で使用する化合物は、下記の意味を有する：
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００７】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキレン”は、１個から８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、とりわけ直鎖ブチレンである。
【０００８】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３個から１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシルのような単環式基(これらはいずれも１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る)、またはビシクロヘプチルもしくはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、とりわけシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０００９】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１０】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上ハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【００１１】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個またはそれ以上ハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
【００１２】
本明細書で使用する“アミノカルボニル”は、窒素原子を介してカルボニル基に結合しているアミノを意味する。
【００１３】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”なる用語は、各々１個または２個の、同一または異なり得る前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されたアミノを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【００１４】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル”なる用語は、各々１個または２個の、同一または異なり得る前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基により、窒素原子上を置換されているアミノカルボニルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノカルボニルである。
【００１５】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、−Ｓ−に結合している、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【００１６】
本明細書で使用する“アシル”なる用語は、所望により、１個またはそれ以上ハロゲン原子で置換されているアルキルカルボニル、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基の１個であり得る)；シクロアルキルカルボニル、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル(ここで、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る)；フリルカルボニルまたはピリジルカルボニルのような、環中に、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロシクリルカルボニル；アリールカルボニル、例えばベンゾイルのようなＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニル；またはアラルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルを意味する。好ましくはアシルはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。
【００１７】
本明細書で使用する“アシルオキシ”は、所望により、１個またはそれ以上ハロゲン原子で置換されているアルキルカルボニルオキシ、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ(ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基の１個であり得る)；シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばＣ３−Ｃ８−シクロ−アルキルカルボニルオキシ(ここで、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る)；フリルカルボニルオキシまたはピリジルカルボニルオキシのような、環に、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロシクリルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシのようなＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニル−オキシ；またはアラルキルカルボニルオキシ、例えばベンジルカルボニルオキシまたはフェニルエチルカルボニルオキシのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルオキシ、またはアリールオキシアルキルカルボニル−オキシ、例えば、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ(これらはいずれも所望によりアリール部分を、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−スルホニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されいる)を意味する。好ましくはアシルオキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、またはベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ(所望により、それらのベンゼン環を、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはアミノスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)である。
【００１８】
本明細書で使用する“アシルアミノ”なる用語は、前記で定義のアシルで置換されているアミノを意味する。
【００１９】
本明細書で使用する“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【００２０】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、酸素原子を介してカルボニル基に結合している、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
【００２１】
本明細書で使用する“ジ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニルメトキシ”は、アミノ窒素原子上を、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルで二置換されているアミノカルボニルメトキシを意味し、この２個のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同一または異なる。
【００２２】
“所望により置換されている”は、言及されている基が、１箇所またはそれ以上の位置を、その前に列記されているラジカルのいずれか１個または任意の組み合わせで置換され得ることを意味する。
【００２３】
Ａｒにおいて、フェニル基は、例えば１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の、好ましくはフッ素および塩素原子から選択されるハロゲン原子で、または１個または２個のＣ１−Ｃ８−アルキル、シアノまたはニトロ基で、またはＣ１−Ｃ８−アルキルおよび１個または２個のハロゲン、好ましくはフッ素または塩素原子で置換され得る。１個のハロゲン置換基が存在するとき、それは好ましくは示される基Ｘ１またはＸ２に対してパラ位である。２個または３個のハロゲン置換基が存在するとき、好ましくは１個は示される基Ｘ１またはＸ２に対してパラ位であり、少なくとも残りの１個は、パラ−ハロゲン置換基に対してオルトである。
【００２４】
置換フェニルとしてのＲ３は、例えば、１個、２個、３個、４個または５個、好ましくは１個、２個または３個の上記の置換基で置換され得る。Ｒ３は、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、−ＣＯ−ＮＨ２、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノカルボニルメトキシ、所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、フェニルであり得る。置換フェニルとしてのＲ３は、好ましくはシアノ、ハロゲン、所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノカルボニル−メトキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、とりわけシアノフェニル、特にメタ−シアノフェニル、および、一方の置換基がＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノカルボニルメトキシであり、好ましくはＲ３を式ＩａまたはＩｂにおいて示される分子の残りに繋げる結合に対してオルト位であり、他方が、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基に対してパラ位であり、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである、二置換フェニルである。Ｒ３が、所望により置換されているフェノキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるとき、フェノキシ上の置換基(複数もある)は、例えば、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される、１個、２個または３個の置換基であり得る。
【００２５】
ヘテロ環式基としてのＲ３は、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニルのような、５個から１１個の環原子を有し、その中の１個、２個、３個または４個、好ましくは１個または２個が窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である基、または、ベンゼン環に縮合した、好ましくは１個または２個の酸素または窒素環原子を有する５−、６−または７−員ヘテロ環式環(該ヘテロ環式基は、所望によりハロゲン、所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ２−Ｃ４−アルキニルを含む置換基で置換されている)であり得る。好ましくは、５個から１１個の環原子を有し、その中の１個、２個、３個または４個、好ましくは１個または２個が窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基は、５個、６個または７個の環原子を有し、その内１個、２個、３個または４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基である。ヘテロ環式基が、所望により１個またはそれ以上のＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで置換されている、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルまたはイソオキサゾリルであるのが、とりわけ好ましい。
【００２６】
ヘテロ環式基としてのそれらが結合している窒素原子と一体となっているＲ２およびＲ３は、所望によりベンゼン環に縮合した、例えば、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびハロゲンを含む１個またはそれ以上の置換基で置換されている、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはベンゾピペリジニルのような５−または６−員環を有し、その中の１個、２個または３個がヘテロ原子である基であり得る。
【００２７】
所望により置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルとしてのＲ１は、好ましくは所望により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキルまたは置換メチルもしくはエチルである。Ｒ１が、環状有機基で置換されているとき、後者は、炭素環式またはヘテロ環式基、例えばＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または１個またはそれ以上、好ましくは１個、２個または３個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を有する５−から７−員ヘテロ環式基であり得る。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、例えば、３個から８個の炭素原子を有する環状脂肪族基、好ましくはシクロペンチル、メチルシクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであり得る。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、あるいは、例えば、フェニルのようなＣ６−Ｃ１５芳香族基であり得、それは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)Ｒ５またはＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ(式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義の通りである)で置換されている。ヘテロ環式基は、１個の窒素、酸素または硫黄原子を環に有するか、または２個の窒素、または１個の酸素と１個または２個の窒素、または１個の硫黄と１個または２個の窒素を環内に有し得る。ヘテロ環式基は、好ましくはヘテロ環式芳香族基、とりわけフリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはピリジルのような５−または６−員ヘテロ環式基である。好ましい態様は、Ｒ１が水素または、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるものを含む。
【００２８】
明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の意味に解釈すべきでない限り、“含む”、または“含み”または“包含し”などの変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むが、他のすべての整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除するものではないことを意味することを理解すべきである。
【００２９】
好ましい本発明の化合物は、
(ｉ)
Ａｒが、ハロで置換されているフェニルであり；
Ｘ１が−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
ｍが２であり；
Ｒ１が、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｙが酸素であり；
Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ３が５個から１１個の環原子を有し、その内１個から４個がヘテロ原子であるヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の、式Ｉａの化合物；または
(ii)
Ａｒが、ハロで置換されているフェニルであり；
Ｘ２が−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＣＨ２−であり；
ｍが１または２であり；
Ｑが式
【化３】
2010265278.tif 000004
(式中、ＲａはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
を有するか、
またはＱが−Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｃ)−であり、ここで、ＲｂおよびＲｃが独立してＣ１−Ｃ８−アルキルであるか
またはＲｂおよびＲｃが一体となってＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを形成し；
Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ３が５個から１１個の環原子を有し、その内１個から４個がヘテロ原子であるヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の、式Ｉｂの化合物
を含む。
【００３０】
とりわけ好ましい本発明の化合物は、
(ｉ)
Ａｒが、ハロ、好ましくはクロロで置換されているフェニルであり；
Ｘ１が−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
ｍが２であり；
Ｒ１が、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｙが酸素であり；
Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ３が、５個、６個または７個の環原子を有し、その内１個、２個、３個または４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル(alky)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで置換されている、
遊離形または塩形の、式Ｉａの化合物であるか；または
(ii)
Ａｒが、ハロ、好ましくはクロロで置換されているフェニルであり；
Ｘ２が−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＣＨ２−であり；
ｍが１または２であり；
Ｑが式
【化４】
2010265278.tif 000005
(式中、ＲａはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
を有するか、
またはＱが−Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｃ)−であり、ここで、ＲｂおよびＲｃは独立してＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲｂおよびＲｃが一体となってＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成し；
Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ３が、５個、６個または７個の環原子を有し、その内１個、２個、３個または４個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで置換されている、
遊離形または塩形の、式Ｉｂの化合物
を含む。
【００３１】
式ＩａまたはＩｂで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式ＩａまたはＩｂの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式ＩａまたはＩｂの化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００３２】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式ＩａまたはＩｂの化合物はまた塩基、特に当業者に既知のもののような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンもしくはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式ＩａまたはＩｂの化合物から既知の塩製造法により製造できる。
【００３３】
Ｒ１が水素以外であるとき、式ＩａにおいてＲ１が結合している炭素原子は不斉であり、このような場合、本化合物は個々の光学活性異性体形としてまたはそれらの混合物として、例えば、ラセミ体もしくはジアステレオマー混合物として存在する。Ｘ１が−Ｓ(＝Ｏ)であるとき、硫黄原子は不斉であり、また、本化合物は個々の光学活性異性体形としてまたはそれらの混合物として、例えば、ラセミ体もしくはジアステレオマー混合物として存在する。両方の場合、本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体の両方ならびに混合物、例えばそれらのラセミ体またはジアステレオマー混合物を包含する。
【００３４】
Ｑが式
【化５】
2010265278.tif 000006
(式中、ＲａはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
を有するとき、本化合物は個々の光学活性異性体形としてまたはそれらの混合物として、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在できる。Ｘ２が−Ｓ(＝Ｏ)であるとき、硫黄原子は不斉であり、また、本化合物は個々の光学活性異性体形としてまたはそれらの混合物として、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在できる。両方の場合、本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体の両方ならびに混合物、例えばそれらのラセミ体またはジアステレオマー混合物を包含する。
【００３５】
特にとりわけ好ましい本発明の化合物は、実施例に後記のものである。
【００３６】
本発明はまた式ＩａまたはＩｂの化合物を製造する方法であり
(ｉ)(Ａ)Ｒ２が水素である式Ｉａの化合物の製造のために、式IIａ
【化６】
2010265278.tif 000007
〔式中、Ａｒ、Ｘ１、ｍおよびＲ１は、上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形と、式III
【化７】
2010265278.tif 000008
〔式中、ＹおよびＲ３は、上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【００３７】
(Ｂ)Ｙが酸素である式Ｉａの化合物の製造のために、Ａｒ、Ｘ１、ｍおよびＲ１が上記で定義の通りである式IIａの化合物と、式IV
【化８】
2010265278.tif 000009
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【００３８】
(Ｃ)Ｘ１が−Ｓ(＝Ｏ)２−である式Ｉａの化合物の製造のために、Ｘ１が−Ｓ−であり、そしてＡｒ、ｍ、Ｒ１、Ｙ、Ｒ２およびＲ３が上記で定義の通りである式Ｉａの化合物の被保護形を酸化させ；
【００３９】
(Ｄ)式Ｉｂの化合物の製造のために、式IIｂ
【化９】
2010265278.tif 000010
〔式中、Ａｒ、Ｘ２、ｍおよびＱは、上記で定義の通りである。〕
の化合物と、Ｒ２およびＲ３が上記で定義の通りである式IVの化合物を反応させ；
【００４０】
(Ｅ)Ｒ２が水素である式Ｉｂの化合物の製造のために、Ａｒ、Ｘ２、ｍおよびＱが上記で定義の通りである式IIｂの化合物と、式Ｖ
【化１０】
2010265278.tif 000011
〔式中、Ｒ３は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；または
【００４１】
(Ｆ)Ｘが−Ｓ(＝Ｏ)２−である式Ｉｂの化合物の製造のために、Ｘ２が−Ｓ−であり、そしてＡｒ、ｍ、Ｑ、Ｒ２およびＲ３が上記で定義の通りである式Ｉｂの化合物を酸化させ；そして
(ii)遊離形または塩形の生成物を回収する
ことを含む、方法を提供する。
【００４２】
工程(Ａ)は、アミンとイソシアネートの反応に関して既知の方法を使用して、または、例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタン(ＤＣＭ)のようなハロ炭化水素またはジオキサンのようなエーテル中で行う。反応温度は、例えば０℃から１００℃、簡便には環境温度であり得る。
【００４３】
工程(Ｂ)は、アミンとカルバミン酸フェニルエステルの反応に関して既知の方法を使用して、または、例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便にはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のような有機溶媒中で行い得る。反応温度は、例えば２０から１００℃、簡便には環境温度であり得る。
【００４４】
工程(Ｃ)は、スルホニル基を形成するためのスルファニル基の酸化に関して既知の方法を使用して、または、例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。使用する酸化剤は、好ましくは過安息香酸、とりわけメタクロロ−過安息香酸である。反応は、簡便にはジクロロメタン(ＤＣＭ)のような有機溶媒中で行う。反応温度は、例えば５から２５℃、好ましくは約１５℃であり得る。
【００４５】
工程(Ｄ)は、アミンとカルバミン酸フェニルエステルの反応に関して既知の方法を使用してまたは、例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便にはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のような有機溶媒中で行う。反応温度は、例えば２０から１００℃、簡便には環境温度であり得る。
【００４６】
工程(Ｅ)は、アミンとイソシアネートの反応に関して既知の方法を使用してまたは、例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタン(ＤＣＭ)のようなハロ炭化水素またはジオキサンのようなエーテル中で行う。反応温度は、例えば０℃から１００℃、簡便には環境温度であり得る。
【００４７】
工程(Ｆ)は、スルホニル基を形成するためのスルファニル基の酸化に関して既知の方法を使用して、または、例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。使用する酸化剤は、好ましくは過安息香酸、とりわけメタクロロ−過安息香酸である。反応は、簡便にはジクロロメタン(ＤＣＭ)のような有機溶媒中で行う。反応温度は、例えば５から２５℃、好ましくは約１５℃である。
【００４８】
式IIａの化合物は、式VI
【化１１】
2010265278.tif 000012
〔式中、ＡｒおよびＸ１は前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式VII
【化１２】
2010265278.tif 000013
〔式中、Ｌはハロゲン、好ましくは臭素またはヨードであり、そしてＲ１およびｍは前記で定義の通りである。但し、Ｒ１がヒドロキシ基のような反応性官能基を含むとき、該反応性基は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシ基としてヒドロキシ基保護されるような保護された形であり、そしてＲ９が水素またはアミン−保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基である。〕
の化合物を反応させ、そして、Ｒ９が保護基であるとき、生成物中のＲ９を水素で置換し、そして、生成物中のＲ１が保護された官能基を含むとき、該保護基を水素で置換することにより製造でき、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。Ｒ９が水素であるとき、式VIIの化合物と式VIの化合物の塩の間の反応は、ＵＳ特許４５５９３４９に記載の方法により行い得る。Ｒ９が保護基であるとき、式VIの化合物と式VIIの化合物の間の反応は既知の方法を使用して、例えば、トリエチルアミンまたは１,８−ジアザ−ビシクロ−[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)のような３級有機塩基の存在下、簡便には不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行うことができ、反応温度は適当には０から４０℃、好ましくは環境温度である。保護基Ｒ９の水素での置換は既知の方法を使用して；例えば、Ｒ９がｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルであるとき、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸での処理により行うことができる。Ｒ１の保護基の置換は既知の方法を使用して、例えば、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシのようなエーテル基として保護されたヒドロキシ基を含むとき、酢酸のようなカルボン酸中のＨＢｒでの処理により行うことができる；Ｒ９が保護基であるとき、この処理はまたＲ９を水素に置換する。
【００４９】
Ｘ２が−Ｏ−または−ＣＨ２−である式IIｂの化合物は、式VIII
【化１３】
2010265278.tif 000014
〔式中、ＡｒおよびＸ２は前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式IX
【化１４】
2010265278.tif 000015
〔式中、Ｑは前記で定義の通りであり、ｎは０、１、２または３であり、そしてＲ９は水素またはアミン−保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。〕
の化合物を反応させ、得られた化合物を還元してカルボニル基を−Ｃ(Ｈ)−に変換し、そして、Ｒ９が保護基であるとき、生成物中のＲ９を水素で置換することにより、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。Ｒ９が水素であるとき、式IXの化合物と式VIIIの化合物の塩との間の反応は、ＵＳ特許４５５９３４９に記載の方法により行い得る。Ｒ９が保護基であるとき、式VIIIの化合物と式IXの化合物の間の反応は既知の方法を使用して、例えばトリエチルアミンまたは１,８−ジアザ−ビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)のような３級有機塩基の存在下、簡便には不活性有機溶媒、例えばジメチル−ホルムアミドのような極性溶媒中で行うことができ、反応温度は適当には０から４０℃、好ましくは環境温度である。還元は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような有機溶媒中のＬｉＡｌＨ４のような既知の還元剤を使用して行うことができる。保護基Ｒ９の水素での置換は既知の方法を使用して；例えば、Ｒ９がｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルであるとき、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸での処理により行うことができる。Ｒ１の保護基の置換は既知の方法を使用して、例えば、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシのようなエーテル基として保護されたヒドロキシ基を含むとき、酢酸のようなカルボン酸中のＨＢｒでの処理により行うことができる；Ｒ９が保護基であるとき、この処理はまたＲ９を水素に置換する。
【００５０】
Ｘ２が−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−である式IIｂの化合物は、ＡｒおよびＸ２が前記で定義の通りである式VIIIの化合物と、式Ｘ
【化１５】
2010265278.tif 000016
〔式中、Ｌはハロゲン、好ましくは臭素またはヨードであり、ｍおよびＱは前記で定義の通りであり、そしてＲ９は水素またはアミン−保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。〕
の化合物を反応させ、Ｒ９が保護基であるとき、生成物中のＲ９を水素で置換することにより、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。Ｒ９が水素であるとき、式Ｘの化合物と式VIIIの化合物の塩との間の反応は、ＵＳ特許４５５９３４９に記載の方法により行い得る。Ｒ９が保護基であるとき、式VIIIの化合物と式Ｘの化合物の間の反応は既知の方法を使用して、例えばトリエチルアミンまたは１,８−ジアザビシクロ−[５.４.０]−ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)のような３級有機塩基の存在下、簡便には不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行うことができ、反応温度は適当には０から４０℃、好ましくは環境温度である。保護基Ｒ９の水素での置換は既知の方法を使用して；例えば、Ｒ９がｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルであるとき、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸での処理により行うことができる。Ｒ１の保護基の置換は既知の方法を使用して、例えば、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシのようなエーテル基として保護されたヒドロキシ基を含むとき、酢酸のようなカルボン酸中のＨＢｒでの処理により行うことができる；Ｒ９が保護基であるとき、この処理はまたＲ９を水素に置換する。
【００５１】
式IIIの化合物は市販されているか、または既知の方法で製造できる。
【００５２】
式IVの化合物または式Ｖの化合物は既知であるか、または既知の方法もしくは、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。
【００５３】
Ｘ１が−Ｓ−である式VIの化合物は、式XI
【化１６】
2010265278.tif 000017
〔式中、Ａｒは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XII
【化１７】
2010265278.tif 000018
〔式中、Ｒ１０は保護基である。〕
の化合物を、水素化ナトリウムの存在下で反応させ、そして、生成物中のＲ１０を水素で置換することにより、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。反応は、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような不活性有機溶媒中で行う。適当な反応温度は２０℃から１５０℃、簡便には５０から７０℃であり得る。Ｒ１０の水素での置換は、既知の方法を使用して、または、例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。
【００５４】
Ｘ１が−Ｓ(＝Ｏ)−である式VIの化合物は、対応するアリール−スルファニル−アゼチジン、好ましくはその被保護形と、過安息香酸のような酸化剤との反応により、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。反応は、簡便にはジクロロメタン(ＤＣＭ)のような有機溶媒中で行う。反応温度は、例えば５から２５℃、好ましくは約１５℃であり得る。
【００５５】
Ｘ１が−Ｓ(＝Ｏ)２−である式VIの化合物は、対応するアリール−スルファニル−アゼチジン、好ましくはその被保護形と、過安息香酸のような酸化剤との反応により、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。反応は、簡便にはジクロロメタン(ＤＣＭ)のような有機溶媒中で行う。反応温度は、例えば５から２５℃、好ましくは約１５℃であり得る。
【００５６】
式VIIの化合物は既知であるか、または既知の方法もしくは、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。
【００５７】
Ｘ２が−Ｃ(＝Ｏ)−である式VIIIの化合物は、式XIIIまたはXIV
【化１８】
2010265278.tif 000019
の化合物と、式XV
【化１９】
2010265278.tif 000020
〔式中、ＡｒおよびＲ１１は前記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、そして生成物中のＲ１１を水素で置換することにより、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。式XIII／XIVの化合物と式XVの化合物の反応は、不活性有機溶媒、例えばＴＨＦおよび／またはジエチルエーテルのようなエーテル中で行い得る；適当な反応温度は−１０℃から１０℃、簡便には−５から５℃であり得る。生成物中のＲ１１の水素での置換は、既知の方法を使用して、または、例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。
【００５８】
Ｘ２が−Ｏ−である式VIIIの化合物は、式XVI
【化２０】
2010265278.tif 000021
の化合物と、式Ａｒ−ＯＨの化合物を水素化ナトリウムの存在下で反応させ(ここで、Ａｒは前記で定義の通りであり、そしてＲ１２は保護基である)、そして、生成物中のＲ１２を水素で置換することにより、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。反応はＤＭＦのような不活性有機溶媒中で行い得る。適当な反応温度は２０℃から１５０℃、簡便には５０から７０℃であり得る。Ｒ１２の水素での置換は、既知の方法を使用して、または、例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。
【００５９】
Ｘ２が−ＣＨ２−である式VIIIの化合物は新規であり、そしてＸ２が−Ｃ(＝Ｏ)−である式VIIIの化合物を、例えば既知の還元法を使用して、または、例えば実施例に後記のものに準じて還元することにより製造できる。これは、好ましくは対応するアルコールへの還元、ヨウ素への変換そして続く還元を含む。
【００６０】
Ｘ２が−Ｓ−である式VIIIの化合物は、式XVII
【化２１】
2010265278.tif 000022
〔式中、Ａｒは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XVIII
【化２２】
2010265278.tif 000023
〔式中、Ｒ１３は保護基である。〕
の化合物を、水素化ナトリウムの存在下で反応させ、そして、生成物中のＲ１３を水素で置換することにより、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。反応は、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような不活性有機溶媒中で行い得る。適当な反応温度は２０℃から１５０℃、簡便には５０から７０℃であり得る。Ｒ１３の水素での置換は、既知の方法を使用して、または、例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。
【００６１】
Ｘ２が−Ｓ(＝Ｏ)−である式VIIIの化合物は、対応するアリール−スルファニル−アゼチジン、好ましくはその被保護形と、過安息香酸のような酸化剤との反応により、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。反応は、簡便にはジクロロメタン(ＤＣＭ)のような有機溶媒中で行う。反応温度は、例えば５から２５℃、好ましくは約１５℃であり得る。
【００６２】
Ｘ２が−Ｓ(＝Ｏ)２−である式VIIIの化合物は、対応するアリール−スルファニル−アゼチジン、好ましくはその被保護形と、過安息香酸のような酸化剤との反応により、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。反応は、簡便にはジクロロメタン(ＤＣＭ)のような有機溶媒中で行う。反応温度は、例えば５から２５℃、好ましくは約１５℃であり得る。
【００６３】
式IX、Ｘ、XIまたはXIIの化合物は既知であるか、または既知の方法もしくは、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。
【００６４】
式XIIIの化合物は、式XIX
【化２３】
2010265278.tif 000024
〔式中、Ｒ１１は前記で定義の通りである。〕
の化合物と、Ｏ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを、ジ−イミダゾール−ｌ−イル−メタノンのようなペプチド結合剤の存在下、簡便にはＴＨＦのような不活性有機溶媒中、適当には還流温度で反応させることにより、または、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。
【００６５】
式XIV、XV、XVI、XVII、XVIIIまたはXIXの化合物は既知であるか、または既知の方法もしくは、例えば実施例に後記のものに準じて製造できる。
【００６６】
保護された官能基または保護基に関する言及が本明細書で成されているとき、該保護基は官能基の性質にしたがって、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載されている通りに選択でき、この引用文献はまた保護基の水素での置換について適当な方法も記載する。
【００６７】
遊離形の式ＩａまたはＩｂの化合物はまた慣用法で塩形に変換でき、逆も可能である。遊離形または塩形の本化合物は水和物または結晶化に使用する溶媒を包含する溶媒和物の形で得ることができる。式ＩａまたはＩｂの化合物を慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。エナンチオマーのような異性体を、慣用法で、例えば分別結晶により、または対応する不斉に置換された、例えば光学活性の、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００６８】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩａまたはＩｂの化合物は、以後、代替的に本発明の薬剤と呼ぶが、医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩａまたはＩｂの化合物も提供する。本発明の薬剤はＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして作用し、故に炎症細胞、特に好酸球の浸潤および活性化を阻害し、そしてアレルギー反応を阻害する。本発明の薬剤の阻害特性は、下記のアッセイにおいて証明できる：
【００６９】
このアッセイにおいて、本発明の薬剤のヒトエオタキシンのヒトＣＣＲ−３への結合に対する効果を測定する。ヒトＣＣＲ−３を発現する組み換え細胞を、小麦胚芽アグルチニン(ＷＧＡ)ポリビニルトルイデン(ＰＶＴ)ＳＰＡビーズ(Amershamから入手可能)に、ＷＧＡと、該細胞表面上の糖タンパク質の炭水化物残基の間の特異的相互作用を介して、捕獲させる。[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシン(Amershamから入手可能)はＣＣＲ−３受容体に特異的に結合し、[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシンをＳＰＡビーズと近接させる。[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシンから放出されるａ−粒子が、その近接により、ビーズ中のフルオロフォアを励起させ、光を産生する。溶液中の遊離[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシンはシンチラントに近接ではなく、したがって、光を産生しない。本シンチレーション計数が、したがって、該試験化合物がどの程度エオタキシンのＣＣＲ−３への結合を阻害したかの指標である。
【００７０】
アッセイ緩衝液の調製：５.９６ｇ  ＨＥＰＥＳおよび７.０ｇ  塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、１Ｍ  水性ＣａＣｌ２(１ml)および１Ｍ  水性ＭｇＣｌ２(５ml)を添加する。ＮａＯＨでｐＨを７.６に調整し、溶液を蒸留水を使用して最終容量１Ｌとする。５ｇウシ血清アルブミンおよび０.１ｇ  アジ化ナトリウムを次いで該溶液に溶解し、得られた緩衝液を４℃で貯蔵する。１個のCompleteTMプロテアーゼ阻害剤カクテル錠(Boehringerから入手可能)を、使用する日に５０mlの緩衝液に付き添加する。
【００７１】
均質化緩衝液の調製：トリス−塩基(２.４２ｇ)を蒸留水に溶解し、溶液のｐＨを塩酸で７.６に調整し、溶液を蒸留水を使用して最終容量１ｌとする。得られた緩衝液を４℃で貯蔵する。１個のCompleteTMプロテアーゼ阻害剤カクテル錠を、使用する日に５０mlの緩衝液に付き添加する。
【００７２】
膜の調製：ＣＣＲ３を安定に発現するコンフルエントなラット好塩基性白血病(ＲＢＬ−２Ｈ３)細胞を、組織培養フラスコから無酵素細胞分離緩衝液を使用して取り、リン酸緩衝化食塩水に再懸濁する。細胞を遠心分離し(８００ｇ、５分)、ペレットを氷冷均質化緩衝液に細胞１グラムあたり１ml  均質化緩衝液を使用して再懸濁し、氷上で３０分インキュベートする。細胞を氷上でガラスの乳鉢と乳棒の１０ストロークで均質化する。ホモジェネートを遠心分離し(８００ｇ、５分、４℃)、上清をさらに遠心分離し(４８,０００ｇ、３０分、４℃)、そしてペレットを１０％(ｖ／ｖ)グリセロール含有均質化緩衝液に再溶解する。膜調製物のタンパク質含量をBradford(Anal. Biochem. (1976)72:248)の方法により概算し、アリコートを−８０℃で急速冷凍し、貯蔵する。
【００７３】
アッセイを、OptiplateTMマイクロプレート(販売Canberra Packard)のウェルあたり２５０μlの最終容量で行う。マイクロプレートの選択したウェルに、５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液中の試験化合物の溶液５０μl(０.０１nMから１０μMの濃度)を添加する。総結合を測定するために、５０μlの、５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液を別の選択したウェルに添加する。非特異的結合を測定するために、５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液中の５０μlの１００nMヒトエオタキシン(販売R&D Systems)を、さらに別の選択したウェルに添加する。すべてのウェルに、２５０pM(ウェルあたり５０pMの最終濃度となる)の濃度の５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液中の５０μl  [１２５Ｉ]−ヒトエオタキシン(販売Amersham)、アッセイ緩衝液中の５０μlのＷＧＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ(１.０mgビーズ／ウェルの最終濃度となる)およびアッセイ緩衝液中１００μgタンパク質の濃度の１００μlの膜調製物(１０μgタンパク質／ウェルの最終濃度となる)を添加する。次いで、プレートを４時間、室温でインキュベートする。プレートをTopSeal-STMシール用テープ(販売Canberra Packard)を使用して、製造者の指示にしたがい密封する。得られたシンチレーションを、Canberra Packard TopCountTMシンチレーション・カウンターを使用して計数し、各ウェルは１分計数する。５０％阻害が起こる試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を、慣用法で濃度−阻害曲線から決定する。
【００７４】
下記の実施例の化合物は、上記アッセイで１μM以下のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１、１９、２５、３１、７３、９４および１３１の化合物は、各々０.２７８、０.００２、０.８２０、０.１１７、０.１３６、０.１２４および０.０９６μMのＩＣ５０値を有する。
【００７５】
実施例の化合物のほとんどが、アルファ−１アドレナリン受容体の結合の阻害に対して、ＣＣＲ−３結合の阻害に特異性を示す。化合物のいくつか、例えば実施例１９および３１のものはまたヒスタミンＨ１アンタゴニストである。
【００７６】
本発明の薬剤のアルファ−１アドレナリン受容体の結合に対する阻害特性は、下記のアッセイで測定できる：
雄Sprague-Dawleyラット(１７５−２００ｇ)からの大脳皮質を切開し、１０容量の氷冷０.３２Ｍ  スクロース(１mM  ＭｇＣｌ２二水和物および１mM  Ｋ２ＨＰＯ４含有)中に、ガラス／テフロンホモジナイザーで均質化する。膜を１０００×ｇで１５分遠心分離し、ペレットを廃棄し、遠心分離を続ける。上清をプールし、１８,０００×ｇで１５分遠心分離する。ペレットを１０容量の水で浸透圧ショック(osmotically shocked)を与え、氷上に３０分放置する。懸濁液を３９,０００×ｇで２０分遠心分離し、２０mM  トリス含有Krebs-Henseleit緩衝液  ｐＨ７.４(１.１７mM  ＭｇＳＯ４無水、４.６９mM  ＫＣｌ、０.７mM  Ｋ２ＨＰＯ４無水、０.１１Ｍ  ＮａＣｌ、１１mM  Ｄ−グルコースおよび２５mM  ＮａＨＣＯ３)に再懸濁し、２日間、−２０℃に放置する。膜を次いで２０−２３℃で融解し、１８,０００×ｇで１５分で遠心することによりKrebs-Henseleit緩衝液で３回洗浄し、一晩、４℃に放置し、再び３回洗浄する。最終ペレットを、ガラス／テフロンホモジナイザーで、同じ緩衝液中の１２５ml／１００膜に均質化する。サンプルを取り、タンパク質濃度を測定し(標準としてのガンマグロブリンを含むBradfordアッセイを使用する)、残りを等分し、−８０℃で貯蔵する。
【００７７】
得られた膜を、放射性リガンド結合アッセイに付す。本アッセイは、[１２５Ｉ]−ＨＥＡＴ(Amersham)(４０pM、Ｋｄ：５８.９±１８.７pM)、非標識試験化合物および膜(５７.１μg／ml)を含む９６ウェルプレートで、トリプリケートで行い、最終容量２５０μl(５０mM  トリス−塩基および０.９％(ｗ／ｖ)ＮａＣｌ含有アッセイ緩衝液、ｐＨ７.４)とする。プレートを３７℃で６０分インキュベートし、その後WhatmanTM GF/C ９６ウェルフィルタープレートを通す急速真空濾過を行う。各プレートを次いで１０mlの氷冷アッセイ緩衝液でBrandel Cell harvester(Gaithersburg, MD)を使用して３回洗浄する。３時間、５０℃で乾燥後、４０μlのMicroscint 20を各ウェルに添加し、プレートを室温でさらに２０分インキュベートし、残った放射活性をPackard TopCount NXTTMシンチレーション・カウンターで定量する。
【００７８】
試験化合物のストック溶液を最初に１００％ＤＭＳＯに溶解し、そしてアッセイ緩衝液で１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを得るのに必要な濃度に希釈する。５０％阻害が起こる試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を、慣用法で濃度−阻害曲線から決定する。
【００７９】
それらの、ＣＣＲ−３の結合の阻害を考慮して、本発明の薬剤はＣＣＲ−３が介在する状態、特に炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。
【００８０】
したがって、本発明の薬剤炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織傷害、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の低下をもたらす。本発明を適できる炎症性または閉塞性気道疾患は内因性(非−アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌もしくはウイルス感染後に誘発される喘息を含む、どんなタイプまたは原因であれ喘息を含む。喘息の処置は、また、主要な医学的関心事の確立された患者範疇であり、現在、初期喘息患者または早期喘息患者としてしばしば同定されている“ゼーゼー言う幼児”と診断されたまたは診断可能な、喘鳴症状を示す、例えば、４歳または５歳より小さい対象の処置を包含すると理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を、“ゼーゼー言う幼児症候群”と呼ぶ。)
【００８１】
喘息の処置における予防的効果は、例えば、急性喘息用発作または気管支収縮を伴う発作のような症候的発作の頻度または重症度の低下、肺機能の改善または気道過敏性の改善により明らかである。これは、さらに他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症性(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張性治療の必要性の減少により明らかとなり得る。喘息における予防的利点は、特に、“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある対象で明らかであり得る。“早朝悪化”は喘息患者のかなりの割合に共通し、午前４時から６時の間、すなわち、通常対症的喘息治療の前回の投与から一番遠い時間の喘息の発作により特徴付けられる認識されている喘息の症候群である。
【００８２】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、急性／成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含む慢性閉塞性肺、気道または肺嚢疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに薬剤処置、特に他の吸入剤処置後の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ塵肺(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００８３】
それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症剤活性を考慮して、本発明の薬剤はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球−関連疾患の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球−関連疾患の処置に有用である。
【００８４】
本発明の薬剤はまた皮膚の炎症またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および他の皮膚の炎症またはアレルギー状態の処置にも有用である。
【００８５】
本発明の薬剤はまた他の疾患または状態、特に炎症性の要因を有する疾患または状態の処置に、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎を含む眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎、例えば萎縮性、慢性または季節性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、胃腸管の炎症状態、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性硬化症を含む骨および関節の疾患、ならびに嚢胞性線維症、肺性高血圧、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、糖尿病(Ｉ型)、重症筋無力症、高ＩｇＥ症候群および、例えば心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応の処置にも有用であり得る。
【００８６】
炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の効果は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997)202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993)148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995)96:2924-2931; およびCernadas et al(1999)Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のような、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルで証明できる。
【００８７】
本発明の薬剤はまた、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤物質のような他の医薬物質と組み合わせて使用するたための併用剤として、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要量または可能性のある副作用を低下させる手段として、有用である。本発明の薬剤は、他の医薬物質と固定された医薬組成物として混合されてよく、または、他の医薬物質と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【００８８】
このような抗炎症剤は、ステロイド、特にブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０４／０３９８２７またはＷＯ０２／００６７９に記載のステロイド、とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの；ＵＳ５４５１７００に記載のもののようなＬＴＢ４アンタゴニスト、またＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７およびＳＢ２０９２４７；モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよび薬学的に許容されるその塩(その塩酸塩はViozan(登録商標)−AstraZenecaである)のようなドーパミン受容体アゴニスト；シロミラスト(Ariflo(登録商標)GSK)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、ＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５およびＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５に記載のもののようなＰＤＥ４阻害剤ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもの；ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８、ＷＯ０４／０４６０８３に記載のもののようなＡ２ａアゴニスト；およびＷＯ０２／４２２９８に記載のもののようなＡ２ｂアンタゴニストを含む。
【００８９】
このような気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、ＣＨＦ４２２６(Chiesi)およびグルコピロレートだけでなく、またＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のもの；およびアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、とりわけ、フォルモテロールおよび薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに、ＷＯ００／７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)(本文献は引用により本明細書に包含する)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化２４】
2010265278.tif 000025
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに、ＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)のようなベータ(β)−２−アドレナリン受容体アゴニストを含む。さらに適当なβ−２−アドレナリン受容体アゴニストは、特開平０５−０２５０４５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／０６６４２２、ＷＯ０２／０７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１１４１６、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８およびＷＯ０４／４６０８３に記載のもののような化合物を含む。
【００９０】
このような併用する抗ヒスタミン剤物質は、塩酸セチリジンヒドロ、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン(loratidine)、デスロラチジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスタチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン(tefenadine)、ならびに特開２００４−１０７２９９、ＷＯ０３／９９８０７およびＷＯ０４／２６８４１に記載のものを含む。
【００９１】
本発明の薬剤と、１個またはそれ以上のステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストとの組み合わせは、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用し得る。本発明の薬剤と、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば、喘息または、特に、ＣＯＰＤの処置に使用し得る。
【００９２】
本発明の薬剤と、抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、他のケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤのようなＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)のような武田アンタゴニスト、ＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、およびＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００９３】
前記によって、本発明はまた、処置を必要とする対象、特にヒト対象に有効量の前記の遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩａまたはＩｂの化合物を投与することを含む、ＣＣＲ−３が介在する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置する方法を提供する。他の局面において、本発明は、ＣＣＲ−３が介在する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、前記の遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩａまたはＩｂの化合物の使用を提供する。
【００９４】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、吸入により；例えばアレルギー性鼻炎の処置において経鼻的に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置において、直腸的に投与できる。
【００９５】
さらなる局面において、本発明はまた活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩａまたはＩｂの化合物を、所望により、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、前記のような抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような併用剤を含み得る。このような組成物は慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形は錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏または経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物はエアロゾルまたは他の噴霧可能製剤もしくは乾燥粉末製剤を構成し得る。
【００９６】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物のようなヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)高圧ガスを含み、１個またはそれ以上のエタノールのような当分野で既知の共溶媒(２０重量％まで)、および／またはオレイン酸またはソルビタン・トリオレエートのような１個またはそれ以上の界面活性剤、および／または１個またはそれ以上のラクトースのような増量剤を含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、粒子直径１０ミクロンまでの式ＩａまたはＩｂの化合物を、所望により、望ましい粒子サイズ分布のラクトースのような希釈剤または担体、および生成物を湿度による性能悪化から保護することを助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含み得る。組成物が噴霧可能製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒、および界面活性剤でもあり得る安定化剤を含む媒体中に溶解または懸濁した、式ＩａまたはＩｂの化合物を含み得る。
【００９７】
本発明は、(Ａ)吸入可能な形の、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子、例えば微粉形の、本発明の薬剤、(Ｂ)吸入可能な形の本発明の薬剤を含む医薬組成物；(Ｃ)このような吸入可能な本発明の薬剤を、吸入デバイスと共に含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な本発明の薬剤を含む、吸入デバイスを含む。
【００９８】
本発明の実施において用いる本発明の薬剤の用量は、例えば、処置すべき状態、所望の効果および投与の形態に依存して、もちろん、変化するであろう。一般に、吸入により投与するための適当な一日量は、０.０１から３０mg／kgであり、一方、経口投与のための適当な一日量は０.０１から１００mg／kgの程度である。
【００９９】
本発明を、下記実施例により説明する。
【実施例】
【０１００】
式Ｉａの化合物はまた式XX
【化２５】
2010265278.tif 000026
〔式中、Ａｒ、Ｘ１およびＲ３は下記表１に示す通りである。〕
の化合物でもあり、その製造法は下記である。本表はまた特徴的質量分析データを示す。化合物はすべて遊離形である。
【０１０１】
【表１】
2010265278.tif 000027
【表２】
2010265278.tif 000028
【表３】
2010265278.tif 000029
【表４】
2010265278.tif 000030
【０１０２】
中間体の製造
[(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−ヨード−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
(ａ)(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−酪酸ベンジルエステル
(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル(１.３４ｇ、４.３７mmol)(Rodriguez, Marc; Linares, Muriel; Doulut, Sylvie; Heitz, Annie; Martinez, Jean; Tetrahedron Lett. (1991), 32(7), 923-6の方法を使用して製造。)およびイミダゾール(０.８８ｇ、１３.０１mmol)のジメチルホルムアミド(７ml)溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド(１.６９ml、６.５mmol)で処理する。反応混合物を一緒に室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(１：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶出)、(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−酪酸ベンジルエステルを得る。[M-BOC] 448.0。
【０１０３】
(ｂ)[(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−酪酸ベンジルエステル(２.３７ｇ、４.３３mmol)の乾燥ジエチルエーテル(２５ml)溶液を、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ中の２Ｍ溶液(４.３３ml)で処理する。反応混合物を環境温度に温め、３時間、アルゴン下で撹拌し、次いで水(１０ml)および０.５Ｍ  水性クエン酸溶液(２０ml)の添加によりクエンチする。エーテルを分離し、水性相をさらなるエーテルで抽出する。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をbiotageカラムのフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(９０ｇ)(１：３  酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノールで溶出)、[(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[M-BOC] 344.1。
【０１０４】
(ｃ)[(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−ヨード−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ポリスチレン樹脂−結合トリフェニルホスフィン(２.３３ｇ、３mmol／ｇ)の乾燥ジクロロメタン(２５ml)中の懸濁液を、ヨウ素(１.５６ｇ、６.１６mmol)で処理し、１５分、アルゴン下撹拌する。イミダゾール(０.４７７ｇ、７.０mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに１５分撹拌する。反応混合物を、次いで、[(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２４ｇ、２.８mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液で処理する。反応混合物を２時間、アルゴン下還流し、次いでCeliteTMフィルターパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を５％水性チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(１：９９  メタノール／ジクロロメタンで溶出)、[(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−ヨード−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[M-BOC] 453.9。
【０１０５】
((Ｓ)−３−ヨード−１−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
(ａ)(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−酪酸ベンジルエステル
(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル(３１.４ｇ、１０１mmol)(Rodriguez, Marc; Linares, Muriel; Doulut, Sylvie; Heitz, Annie; Martinez, Jean ; Tetrahedron Lett. (1991), 32(7), 923-6の方法を使用して製造。)のジクロロメタン(２８０ml)溶液を−２０℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸の４８％水溶液(１３.３ml、１０１mmol)を添加する。激しく撹拌しながらヘキサン中のトリメチルシリル−ジアゾメタンの２.０Ｍ溶液(５０.８ml、１０１mmol))を３５分にわたり滴下する。さらに３０分撹拌後、２回目のトリメチルシリルジアゾメタン(１２.７ml、２５mmol)をゆっくり１０分にわたり添加する。さらに−２０℃で３０分撹拌後、さらにトリメチルシリル−ジアゾメタン(１２.７ml、２５mmol)を１０分にわたり添加する。このパターンを合計１２７mlのトリメチルシリルジアゾメタン溶液(２５４mmol)を添加するまで続ける。最後の添加後、反応混合物を１.５時間、−２０℃で撹拌し続ける。反応混合物を次いで水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(２：８  酢酸エチル／ヘキサンで溶出)、(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−４−メトキシ−酪酸ベンジルエステルを透明油状物として得る。[M-BOC] 224.19。
【０１０６】
(ｂ)((Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−酪酸ベンジルエステル(１０.４ｇ、３２.３mmol)の乾燥ジエチルエーテル(７０ml)溶液をＴＨＦ中のＬｉＢＨ４の２.０Ｍ溶液(３２.２ml、６４.４mmol)でゆっくり処理する。反応混合物を環境温度に温め、次いで撹拌し続ける。６時間後、反応混合物を０.５Ｍのクエン酸水溶液でゆっくりクエンチし、エーテルで抽出する。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し(３：７から６：４  酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶出)、((Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得る。[M-BOC] 120.13。
【０１０７】
(ｃ)((Ｓ)−３−ヨード−１−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ポリスチレン樹脂−結合トリフェニルホスフィン(１８.６４５ｇ、３mmol／ｇ)の乾燥ジクロロメタン(２５０ml)中の懸濁液を、ヨウ素(１２.５ｇ、４９.２２mmol)で処理し、１５分、アルゴン下撹拌する。イミダゾール(３.８７ｇ、５５.９４mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに１５分撹拌する。反応混合物を次いで((Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.９ｇ、２２.３７mmol)のジクロロメタン(３０ml)溶液で処理し、１.５時間、アルゴン下で還流する。樹脂を、CeliteTMフィルター材パッドを通した濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を５％水性チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて((Ｓ)−３−ヨード−１−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗油状物として得る。[M-BOC] 230.06。
【０１０８】
((Ｒ)−３−ヨード−１−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
(ａ)(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−酪酸ベンジルエステル
ポリマー結合トリフェニルホスフィン(１８.２５ｇ、５４.７６mmol)のＤＣＭ(１００ml)中の懸濁液をヨウ素(１２.２ｇ、４８.１mmol)で処理し、反応混合物を環境温度で１５分撹拌する。イミダゾール(３.７２ｇ、５４.７mmol)を添加し、反応混合物をさらに１５分撹拌する。(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル(６.７６ｇ、２１.９mmol)のＤＣＭ(１００ml)溶液を添加する。懸濁液を還流温度で１.５時間撹拌し、次いでCeliteTMフィルター材を通して濾過し、ＤＣＭを通して洗浄する。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、８％酢酸エチルのイソヘキサンを溶離剤として使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーに付して、(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−酪酸ベンジルエステルを得る。[M-BOC] 320.12。
【０１０９】
(ｂ)((Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−酪酸ベンジルエステル(０.２ｇ、０.４７７mmol)の乾燥ジエチルエーテル(３ml)溶液をアルゴン下、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ中の２Ｍ溶液(０.９５ml、１.９mmol)で処理する。反応混合物を１８時間撹拌しながら環境温度に温める。反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルおよび１０％クエン酸溶液に分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、溶離剤として１％メタノールのＤＣＭ溶液を使用してフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して((Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１１０】
(ｃ)((Ｒ)−３−ヨード−１−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ポリマー結合トリフェニルホスフィン(０.２００ｇ、０.５９５mmol)のＤＣＭ(２ml)中の懸濁液を、ヨウ素(０.１３３ｇ、０.５２３mmol)で処理し、反応混合物を環境温度で１５分撹拌する。イミダゾール(３９mg、０.５７mmol)を添加し、反応混合物をさらに１５分撹拌する。((Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０４５ｇ、０.２３８mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を添加する。懸濁液を還流温度で２.５時間撹拌し、次いでCeliteTMフィルター材を通して濾過し、ＤＣＭを通して洗浄する。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて((Ｒ)−３−ヨード−１−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[M+H] 285.05。
【０１１１】
５−エチル−イソキサゾール−３−イルアミン：
(ａ)(２−エチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−アセトニトリル
３−オキソ−ペンタンニトリル(１.５８２ｇ、１６.４９mmol)、エチレングリコール(１.０２６ml、８４.５９mmol)および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸(８mg)のトルエン(１０ml)溶液を、１５０℃で２日間、Dean-Stark装置を使用して還流する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、(２−エチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−アセトニトリルを得る。1H NMR(400MHz, CDCl3)d 4.15(2H,m), 4.05(2H, m), 2.65(2H, s), 1.80(2H, q), 0.95(3H, t)。
【０１１２】
(ｂ)２−(２−エチル[１,３]ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン。
氷浴中で０℃に冷却したＮａＯＨ(１.１７ｇ、２９.３mmol)の水／メタノール(１：１)(１８ml)溶液をヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.５８ｇ、２２.７８mmol)で、５分間撹拌しながら処理する。(２−エチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−アセトニトリル(１.４２ｇ、１０.１２５mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでさらに２時間還流させる。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水に分配する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、２−(２−エチル[１,３]ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンを得る。[M+H] 175.21。
【０１１３】
(ｃ)５−エチル−イソキサゾール−３−イルアミン
濃塩酸溶液でｐＨ１に酸性化した２−(２−エチル[１,３]ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン(１.４９ｇ、８.５６４mmol)のエタノール(４９ml)溶液を、５０℃で３日間還流する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する(×２)。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて５−エチル−イソキサゾール−３−イルアミンを得る。[M + H] 113.02。
【０１１４】
(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル：
５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イルアミン(２.５ｇ、１９.４mmol)およびピリジン(１.７２ml、２１.３mmol)のジクロロメタン(７０ml)溶液を−７０℃に冷却し、フェニルクロロホルメート(２.４５ml、１９.６mmol)のジクロロメタン(１０ml)を滴下して処理する。反応混合物を環境温度に温め、３時間撹拌し、その間に沈殿が形成する。沈殿を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを白色固体として得る。[M+H] 250.15。
【０１１５】
(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル：
５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(３.０ｇ、２２mmol)(６５ml)および重炭酸ナトリウム(２ｇ、２４mmol)のＴＨＦ溶液を、０℃に冷却する。フェニルクロロホルメート(３.４ｇ、２２mmol)を１５分にわたり滴下する。反応混合物を環境温度に温め、５時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を水、５％水性クエン酸溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを得る。[M+H] 258.17。
【０１１６】
(５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル：
(ａ)５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−オキソ−ペンタンニトリル(０.５ｇ、５.１５mmol)およびメチルヒドラジン(０.２４ｇ、５.１５mmol)のエタノール(５ml)溶液を１.５時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび塩水に分配する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを得る。[M+H]。
【０１１７】
(ｂ)(５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(１０ｇ、７９.８mmol)(５００ml)および炭酸カリウムのＴＨＦ(１２.１４ｇ、８７.８mmol)溶液を０℃に冷却する。フェニルクロロホルメート(１０.１５ml、８０.６mmol)を２０分にわたり滴下する。反応混合物を４０分、０℃で撹拌し、次いで環境温度に温め、さらに２.５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を５％水性クエン酸溶液および塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４および炭で処理し、次いで濾過し、蒸発させて(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを得る。[M+H] 246.21。
【０１１８】
５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル：
(ａ)５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
これは、５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと類似の方法で、３−シクロブチル−３−オキソプロピオニトリルを３−オキソ−ペンタンニトリルの代わりに使用して、合成する。
【０１１９】
(ｂ)５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
０℃に冷却した５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(０.１５６ｇ、１.０３mmol)のジメチル−ホルムアミド(３ml)溶液を、フェニルクロロホルメート(０.１３ml、１.０３mmol)を滴下することにより処理し、０℃で、１時間撹拌し続ける。反応混合物を酢酸エチルおよび１.０Ｍ塩酸溶液に分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、(５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを得る。[M+H] 272.22。
【０１２０】
(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−カルバミン酸フェニルエステル：
２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミン(０.１ｇ、０.８８mmol)の乾燥ＴＨＦ(２ml)溶液を、ピリジン(０.０９ml、１.１０mmol)、続いてフェニルクロロホルメート(０.１１ml、０.９１１mmol)のＴＨＦ(１ml)で処理する。反応混合物を環境温度で１.５時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを白色固体として得る。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ, 7.90(1H, brs), 7.30(2H, m), 7.15, (3H, m), 4.60(2H, q)1.60(3H, t)。
【０１２１】
(５−エチル−イソキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステルおよび(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを、５−エチル−イソキサゾール−３−イルアミンおよび５−エチル−イソキサゾール−５−イルアミンを、各々２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミンの代わりに使用して、同様に製造する。
【０１２２】
最終化合物の製造
実施例１
１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−ウレア：
(ａ)１−ベンズヒドリル−３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン
−１５℃に冷却した１−ベンズヒドリル−３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン(３.１６ｇ、８.６mmol)のクロロホルム(３０ml)溶液を、メタクロロ過安息香酸(２.１７ｇ、８.８mmol)のクロロホルム溶液で、２時間にわたりゆっくり処理する。反応混合物を水、水性飽和硫酸水素ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(イソヘキサン：エーテル、７：３から１：１で溶出)、１−ベンズヒドリル−３−(４−クロロベンゼンスルフィニル)−アゼチジンを得る。[MH]+ 384.12。
【０１２３】
(ｂ)３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン
−４℃に冷却した１−ベンズヒドリル−３−(４−クロロ−フェニルスルフィニル)−アゼチジン(２.６ｇ、６.８mmol)のジクロロメタン(３５ml)を、１−クロロエトキシカルボニルクロライド(１.２５ml、１１.５４mmol)で処理し、反応混合物を、１８時間撹拌しながら室温に温める。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(１５ml)に取り込み、さらに室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて、３−(４−クロロ−フェニルスルフィニル)−アゼチジンを得る。[MH]+ 218.06。
【０１２４】
(ｃ)｛(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−(４−クロロ−フェニルスルフィニル)−アゼチジン(１.１７ｇ、４.６mmol)、[(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−ヨード−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８ｇ、５.１mmol)およびトリエチルアミン(２.６ml、１８.４mmol)のジメチルホルムアミド(３５ml)溶液を環境温度で１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン：メタノール、９５：５で溶出)、｛(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[MH] + 641.29。
【０１２５】
(ｄ)｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７ｇ、４.２１mmol)のＴＨＦ(３０ml)溶液を、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１.０Ｍ溶液(４.２１ml、４.２１mmol)で処理し、反応混合物環境温度で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン：メタノール、９５：５で溶出)、｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[MH]+ 403.18。
【０１２６】
(ｅ)(Ｓ)−２−アミノ−４−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−ブタン−１−オール
｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０６ｇ、２.６３mmol)のジクロロメタン(３０ml)溶液をトリフルオロ酢酸(７ml)で処理し、環境温度で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水酸化ナトリウム溶液に分配する。ＤＣＭ相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、(Ｓ)−２−アミノ−４−[３−(４−クロロ−フェニルスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−ブタン−１−オールを得る。[M +H] 303.8。
【０１２７】
(ｆ)１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−ウレア
(Ｓ)−２−アミノ−４−[３−(４−クロロ−フェニルスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−ブタン−１−オール(０.１ｇ、０.２６４mmol)およびジメトキシフェニルイソシアネート(０.０４８ｇ、０.２６４mmol)のジクロロメタン溶液を環境温度で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン：メタノール、９９：１から９５：５で溶出)、１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−ウレアを得る。[MH]+ 484.32。
【０１２８】
実施例２から６
これらの実施例の化合物、すなわち１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２)−ウレア、１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレアおよび１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−ウレアは、実施例１に記載のものに準じた方法で、製造する。
【０１２９】
実施例７から１２
これらの実施例の化合物は、実施例１から６に記載のものに準じるが、((Ｓ)−３−ヨード−１−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを[(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−ヨード−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造する。
【０１３０】
実施例１３から１８
これらの実施例の化合物は、実施例１から６に記載のものに準じるが、((Ｒ)−３−ヨード−１−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、[(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−ヨード−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用して、製造する。
【０１３１】
実施例１９
１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレア：
(ａ)１−ベンズヒドリル−３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン
４−クロロチオフェノール(３.０ｇ、２０.７mmol)のジメチルホルムアミド(３０ml)溶液を、鉱油中に分散した６０％水素化ナトリウム(１.２ｇ、３０mmol)で処理し、１０分、環境温度で撹拌し、次いでメタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル(５.９８ｇ、１８.８mmol)のジメチルホルムアミド(４０ml)溶液で処理する。反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(イソヘキサン：エーテル、８：２で溶出)、１−ベンズヒドリル−３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジンを薄黄色固体として得る。
【０１３２】
(ｂ)３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン
−４℃に冷却した１−ベンズヒドリル−３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン(０.６２ｇ、１.７mmol)のジクロロメタン(８ml)を、１−クロロエトキシカルボニルクロライド(０.４ml、２.６８mmol)で処理し、反応混合物を、１８時間撹拌しながら室温に温める。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(１５ml)に取り込み、さらに室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて、３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジンを白色固体として得る。
【０１３３】
(ｃ)｛(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン(０.２６ｇ、１.１mmol)、[(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−ヨード−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６７ｇ、１.２１mmol)およびトリエチルアミン(０.６２ml、４.４mmol)のジメチルホルムアミド(１２ml)溶液を、環境温度で１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン：メタノール、９５：５で溶出)、｛(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[MH] + 625.26。
【０１３４】
(ｄ)｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６１２ｇ、０.９７８mmol)のＴＨＦ(７ml)溶液を、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１.０Ｍ溶液(０.９８ml、０.９８mmol)で処理し、反応混合物環境温度で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン：メタノール、９５：５で溶出)、｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[M]+ 387.15。
【０１３５】
(ｅ)(Ｓ)−２−アミノ−４−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−ブタン−１−オール
｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２２ｇ、０.５６８mmol)のジクロロメタン(７ml)溶液を、トリフルオロ酢酸(３ml)で処理し、環境温度で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水酸化ナトリウム溶液に分配する。ＤＣＭ相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、(Ｓ)−２−アミノ−４−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−ブタン−１−オールを得る。
【０１３６】
(ｆ)１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレア
(Ｓ)−２−アミノ−４−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−ブタン−１−オール(０.１２ｇ、０.４１８mmol)および(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(０.１０４ｇ、０.４１８mmol)のＤＭＳＯ(２ml)溶液を、環境温度で４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(ＤＣＭ：メタノール、９５：５から９０：１０で溶出)、１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニル−スルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレアを得る。[MH]+ 442.07。
【０１３７】
実施例２０から２４
これらの実施例の化合物、すなわち１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−ウレアおよび１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレアおよび１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−ウレアは、実施例１９に記載のものに準じた方法で、製造する。
【０１３８】
実施例２５
１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルホニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレア：
１５℃に冷却した１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレア(０.０５５ｇ、０.１２４mmol)のジクロロメタン(９ml)溶液を、メタクロロ過安息香酸(０.０５２mg、０.３mmol)のジクロロメタン(２ml)溶液でゆっくり処理し、３時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、２ｇ  Isolute SCX-３カートリッジを使用した固相抽出により精製し(メタノール、次いで５％アンモニアのメタノール溶液で溶出)、１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルホニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレアを得る。[MH] + 474.11。
【０１３９】
実施例２６から３０
これらの実施例の化合物、すなわち１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルホニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルホニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレアおよび１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルホニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−ウレア、１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼンスルホニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレアおよび１−｛(Ｓ)−３−[３−(４−クロロ−ベンゼン−スルホニル)−アゼチジン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−プロピル｝−３−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−ウレアは、実施例２５に記載のものに準じた方法で、製造する。
【０１４０】
式Ｉｂの化合物はまた式XXI
【化２６】
2010265278.tif 000031
〔式中、Ａｒ、Ｘ２、ｍ、ＱおよびＲ３は下記表２に示す通りである。〕
の化合物でもあり、その製造法は下記である。本表はまた特徴的質量分析データを示す。化合物はすべて遊離形である。
【０１４１】
【表５】
2010265278.tif 000032
【表６】
2010265278.tif 000033
【表７】
2010265278.tif 000034
【表８】
2010265278.tif 000035
【表９】
2010265278.tif 000036
【表１０】
2010265278.tif 000037
【表１１】
2010265278.tif 000038
【表１２】
2010265278.tif 000039
【表１３】
2010265278.tif 000040
【表１４】
2010265278.tif 000041
【表１５】
2010265278.tif 000042
【表１６】
2010265278.tif 000043
【表１７】
2010265278.tif 000044
【表１８】
2010265278.tif 000045
【表１９】
2010265278.tif 000046
【０１４２】
中間体の製造
３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジンヒドロクロライド：
(ａ)１−ベンズヒドリル−３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン
３,４−ジクロロフェノール(４.１２ｇ、２５.３mmol)のＤＭＦ(１５０ml)溶液を、アルゴン下、鉱油中に分散した６０％水素化ナトリウム(４０.４mmol)で処理し、反応混合物を１０分撹拌する。メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル(７.２７ｇ、２２.９６mmol)のＤＭＦ(５０ml)溶液を添加し、反応混合物を６０℃で２０時間撹拌し続ける。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を水(×２)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(１：４  酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)、１−ベンズヒドリル−３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジンを得る。[M+H] 383.8。
【０１４３】
(ｂ)３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジンヒドロクロライド
１−ベンズヒドリル−３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン(２.１４ｇ、６.４mmol)の乾燥ジクロロメタン(２０ml)溶液を、１−クロロエチルクロロホルメート(０.８３２ml、７.７mmol)で４時間撹拌しながら処理する。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、１８時間還流する。メタノールを蒸発させて飽和溶液とし、次いでジエチルエーテルで処理する。得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジンヒドロクロライドを得る。1H NMR(D6 DMSO, 400Mhz)δ 9.5(2H, brS), 7.6(1H, d), 7.2(1H, s), 6.9(1H, d), 5.1(1H, m), 4.4(2H, m), 3.95(2H, m)。
【０１４４】
３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジンヒドロクロライドを含む。すべての他の置換フェノキシアゼチジンヒドロクロライド化合物は、それらが市販品を容易に入手できないとき、類似の方法で製造する。
【０１４５】
アゼチジン−３−イル−(４−クロロ−フェニル)−メタノンヒドロクロライド：
(ａ)(１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノン
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−カルボニトリル(２３.６ｇ、９５mmol)のクロロベンゼン(２５０ml)溶液を、窒素下、ジエチルエーテル中の４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドの１.０Ｍ溶液(１００ml、１００mmol)で、温度が３０℃を超えないように、１時間にわたり処理する。撹拌した反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで再び環境温度に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(２５０ml)でクエンチする。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて黄色油状物とする。油状物をメタノール(３００ml)に溶解し、濃塩酸(２５ml)で処理し、環境温度で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(２５０ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５０ml)に分配する。水性相をさらに酢酸エチルで抽出し合わせた有機相を硫酸マグネシウムおよび炭で処理し、濾過し、蒸発させて、(１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノンを得る。[MH]+ 361.99。
【０１４６】
(ｂ)アゼチジン−３−イル−(４−クロロ−フェニル)−メタノンヒドロクロライド
−４℃に冷却した(１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノン(１９.８ｇ、５４.８mmol)のジクロロメタン(２５０ml)を、１−クロロエチルクロロホルメート(８.０ml、７３.８mmol)で処理し、環境温度に温める。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をメタノール(２２０ml)に溶解し、環境温度で３.５時間撹拌する。メタノール溶液を濃縮し、生成物がジエチルエーテルの添加により沈殿する。沈殿を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、アゼチジン−３−イル−(４−クロロ−フェニル)−メタノンヒドロクロライドを得る。[MH]+ 195.95。
【０１４７】
アゼチジン−３−イル−(４−クロロ−ベンゾイル)−メタノンヒドロクロライドおよびすべての他の置換ベンゾイルアゼチジン化合物は、同様に製造する。
【０１４８】
３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジニウムトリフルオロ酢酸塩：
(ａ)３−(４−クロロ−ベンゾイル)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アゼチジン−３−イル−(４−クロロ−フェニル)−メタノンヒドロクロライド(５０ｇ、２１０mmol)のジオキサン：水  １：１(８００ml)溶液を、重炭酸ナトリウム(６１.７ｇ、７３０mmol)に滴下し、反応混合物を１０℃に冷却する。ジ−ｔブチル−ジカーボネート(５２.６ｇ、２４０mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を、１.５時間撹拌しながら室温に温める。反応混合物を水(１５００ml)に注ぎ、得られた白色沈殿を濾取し、真空下で乾燥させて、３−(４−クロロ−ベンゾイル)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。1H NMR 400 MHz, CDCl3, δ 1.45(9H), 4.10(1H), 4.20(4H), 7.47(2H), 7.80(2H)。
【０１４９】
(ｂ)３−[(４−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０℃に冷却した３−(４−クロロ−ベンゾイル)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６２.５ｇ、２１０mmol)のエタノール(１０００ml)溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(９.５ｇ、２５０mmol)で処理する。反応混合物を２時間、撹拌しながら室温に温める。反応混合物を水に添加し、沈殿を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、３−[(４−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。Ｍｐｔ  １２３−１２５℃。
【０１５０】
(ｃ)３−[(４−クロロ−フェニル)−ヨード−メチル]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ポリマー支持トリフェニルホスフィン(１２５ｇ、３７０mmol)をテトラヒドロフラン：アセトニトリル９：１(１０００ml)に懸濁し、ヨウ素(９５.２ｇ、３７０mmol)で処理し、続いて１５分撹拌する。イミダゾール(２５.５ｇ、３７０mmol)、続いて３−[(４−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４.７ｇ、１５０mmol)のテトラヒドロフラン(１５０ml)溶液を添加し、反応混合物を環境温度で２０時間撹拌する。反応混合物をCeliteTMフィルター材を通して濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をクロロホルムに取り込み、チオ硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、３−[(４−クロロ−フェニル)−ヨード−メチル]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。1H NMR 400 MHz, CDCl3, δ 1.35(9H), 3.21(1H), 3.37(1H), 3.60(2H), 4.05(1H), 5.12(1H), 7.20(4H)。
【０１５１】
(ｄ)３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−[(４−クロロ−フェニル)−ヨード−メチル]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５８ｇ、１４０mmol)のジメチルスルホキシド(４５０ml)溶液を、冷却しながら水素化ホウ素ナトリウムで処理する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで水(１０００ml)のゆっくりした添加によりクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をbiotage 75カラムを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤勾配イソヘキサン：酢酸エチル９：１から８５：１５)、３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。1H NMR 400 MHz, CDCl3, δ 1.35(9H), 2.70(1H), 2.80(2H), 3.55(2H), 3.90(2H), 6.97(2H), 7.17(2H)。
【０１５２】
(ｅ)３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジニウムトリフルオロ酢酸塩
３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６１ｇ、５.７１mmol)のジクロロメタン(２０ml)をトリフルオロ酢酸(２０ml)で処理し、環境温度で１時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、次いでトルエンに再懸濁し、蒸発乾固して、３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジニウムトリフルオロ酢酸塩を得る。遊離塩基の[MH]+ 182.12。
すべての他の置換ベンジルアゼチジン化合物は、同様に製造する。
【０１５３】
(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル：
５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(３.０ｇ、２２mmol)(６５ml)および重炭酸ナトリウム(２ｇ、２４mmol)のＴＨＦ溶液を０℃に冷却する。フェニルクロロホルメート(３.４ｇ、２２mmol)を１５分にわたり滴下する。反応混合物を環境温度に温め、５時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を水、５％水性クエン酸溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを得る。[M+H] 258.17。
【０１５４】
(＋／−)(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イルメチル]−シクロヘキシルアミン：
(ａ)(＋／−)｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−カルボニル]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＢＯＣ−Ｃｉｓ−２アミノ−シクロヘキシルカルボン酸(１.０ｇ、４.１１mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２.１４ml、１２／３３mmol)のジクロロメタン溶液を、[ジメチルアミノ−([１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(１.５６ｇ、４.１１mmol)で処理し、環境温度で５分撹拌する。３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジンヒドロクロライド(０.９８４ｇ、４.３２mmol)を添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤勾配３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)、｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−カルボニル]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、光学異性体のラセミ混合物として得る。[M-BOC] 309.16。
【０１５５】
(ｂ)(＋／−)｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イルメチル]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−５℃に冷却した｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−カルボニル]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２１５ｇ、０.５２mmol)の乾燥ＴＨＦ(５ml)溶液を、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１.０Ｍ溶液(１.２６ml、１.２６mmol)で処理し、反応混合物を−５℃で２０分、次いでさらに１時間、環境温度で撹拌する。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、CeliteTMフィルターパッドを通して濾過し、酢酸エチルを通して洗浄する。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤４０％酢酸エチルイソヘキサン溶液)、｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イルメチル]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、光学異性体のラセミ混合物として得る。[MH]+ 395.23。
【０１５６】
(ｃ)(＋／−)(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イルメチル]−シクロヘキシルアミン
｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イルメチル]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０７８ｇ、０.１９９mmol)のジクロロメタン(１ml)溶液をトリフルオロ酢酸(０.３ml)で処理し、反応混合物を環境温度で３０分撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに取り込み、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イルメチル]−シクロヘキシルアミンを、光学異性体のラセミ混合物として得る。[MH]+ 295.19。
【０１５７】
１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチルアミン：
(ａ)(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−シクロブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル)−酢酸(０.１３ｇ、０.５６７mmol)(European Journal of Medicinal Chemistry(1999), 34(5), 363-380に記載の方法で合成)、およびジイソプロピルエチルアミン(０.１９７ml、１.１３４mmol)のジクロロメタン溶液を、[ジメチルアミノ−([１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２１６ｇ、０.５６７mmol)で処理し、環境温度で５分撹拌する。３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジンヒドロクロライドを添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。反応混合物ををジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤勾配イソヘキサン：酢酸エチル３：７から２：８)、(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−シクロブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[MH]+ 395.16。
【０１５８】
(ｂ)(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−シクロブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１６ｇ、０.４０５mmol)の乾燥ＴＨＦ(５ml)溶液を、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１.０Ｍ溶液(１.０ml、１.０mmol)で処理し、反応混合物を０℃で２０分で、次いでさらに１時間、環境温度で撹拌する。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、CeliteTMフィルターパッドを通して濾過し酢酸エチルを通して洗浄する。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤勾配ジクロロメタン：メタノール１：０から９：１)、(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[MH]+ 381.20。
【０１５９】
(ｃ)１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチルアミン
(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０４ｇ、０.１０５mmol)のジクロロメタン(３ml)溶液をトリフルオロ酢酸(０.５ml)で処理し、反応混合物を環境温度で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに取り込み、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチルアミンを得る。[MH]+ 281.11。
【０１６０】
３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピルアミンおよび｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−メチル−アミン：
(ａ)｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(０.５８ｇ、２.６７mmol)(Journal of Medicinal Chemistry(1991), 34(2), 633-42に記載の方法で合成。)、およびジイソプロピルエチルアミン(１.３９ml、８.０１mmol)のジクロロメタン溶液を、[ジメチルアミノ−([１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(１.０１ｇ、２.６７mmol)で処理し、環境温度で５分撹拌する。３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジンヒドロクロライド(０.６８ｇ、２.６７mmol)を添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤勾配２５％から５０％酢酸エチル：イソヘキサン)、｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。[M-BOC] 283.08。
【０１６１】
(ｂ)３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピルアミン
−５℃に冷却した｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５８７ｇ、１.５３mmol)の乾燥ＴＨＦ(５ml)溶液を、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１.０Ｍ溶液(３.８３ml、３.８３mmol)で処理し、反応混合物を０℃で３０分、次いでさらに１時間、環境温度で撹拌する。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、CeliteTMフィルターパッドを通して濾過し酢酸エチルを通して洗浄する。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤勾配ジクロロメタン：メタノール９：１から９：３)、３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピルアミン[MH]+ 269.1および｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−メチル−アミン[MH]+ 283.12の１：１混合物として得る。
【０１６２】
最終化合物の製造
実施例３１
(＋／−)１−｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル−メチル]−シクロヘキシル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレア：
(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イルメチル]−シクロヘキシルアミン(０.１１１mg、０.３８２mmol)および(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(０.１００ｇ、０.４０mmol)のジメチルスルホキシド(２ml)溶液を、環境温度で１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤酢酸エチル)、１−｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イルメチル]−シクロヘキシル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレアを、光学異性体のラセミ混合物として得る。[MH]+ 450.213。
【０１６３】
実施例３２から３７
これらの実施例の化合物、すなわち１−｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル−メチル]−シクロヘキシル｝−３−(５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル−メチル]−シクロヘキシル｝−３−(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル−メチル]−シクロヘキシル｝−３−(５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル−メチル]−シクロヘキシル｝−３−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ウレア、１−｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル−メチル]−シクロヘキシル｝−３−(５−エチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレアおよび１−｛(１Ｒ,２Ｒ)−２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル−メチル]−シクロヘキシル｝−３−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−ウレアは、実施例３１で使用したのと類似の方法を使用して製造する。
【０１６４】
実施例３８から５１
これらの実施例の化合物は、実施例３１から３７の化合物の製造に使用したものに準じるが、適当なアミンを使用して製造する。
【０１６５】
実施例５２から７２
これらの実施例の化合物は、各々実施例３１から５１の化合物のｔｒａｎｓアナログである。それらを、同様に、しかし、中間体ＢＯＣ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸をＢＯＣ−ｃｉｓ−２−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸の代わりに使用して、製造する。
【０１６６】
実施例７３
１−(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレア：
１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチルアミン(０.０２８mg、０.１mmol)および(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(０.０２８ｇ、０.１１２mmol)のジメチルスルホキシド(１.５ml)溶液を環境温度で１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤勾配ジクロロメタン：メタノール９８：２から９３：７)、１−(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレアを得る。[MH]+ 436.12。
【０１６７】
実施例７４から７９
これらの実施例の化合物、すなわち１−(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−３−(５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−３−(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−３−(５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−３−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ウレア、１−(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−３−(５−エチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレアおよび１−(１−｛２−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−エチル｝−シクロブチル)−３−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−ウレアを実施例７３で使用した方法を使用して製造する。
【０１６８】
実施例８０から９３
これらの実施例の化合物は、実施例７３から７９の化合物の製造に使用したものに準じるが、適当なアミンを使用して製造する。
【０１６９】
実施例９４
１−｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレア：
３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピルアミンおよび｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−メチル−アミン(０.０６９mg)の１：１混合物および５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(０.０６７ｇ、０.２６mmol)のジメチルスルホキシド(２.０ml)を環境温度で１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤勾配ジクロロメタン：メタノール９８：２から９０：１０)、１−｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−ウレアを得る。[MH]+ 424.13。
【０１７０】
実施例９５から１００
これらの実施例の化合物、すなわち１−｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−３−(５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−３−(５−シクロブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレア、１−｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−３−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ウレア、１−｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−３−(５−エチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレアおよび１−｛３−[３−(４−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−１,１−ジメチル−プロピル｝−３−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−ウレアを実施例９４で使用した方法を使用して製造する。
【０１７１】
実施例１０１から１１４
これらの実施例の化合物は、実施例９４から１００の化合物の製造に使用した方法に準じるが、適当なアミンを使用して製造する。
【０１７２】
実施例１１５から１２８
これらの実施例の化合物は、各々実施例３１から３７および５２から５８の化合物の製造に使用した方法に準じるが、適当な出発物質を使用して製造する。
【０１７３】
実施例１２９から１４２
これらの実施例の化合物は、各々実施例３１から３７および５２から５８の化合物の製造に使用したものに準じるが、適当な出発物質を使用して製造する。