(57)【要約】      （修正有）【課題】ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の治療上の有効量および他の抗癌治療の治療上の有効量を投与することによる、哺乳動物、特にヒトにおける併用癌治療の方法の提供。【解決手段】該方法のための医薬品組成物、製品、およびキット。該方法のための医薬品産業における、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の使用。抗癌治療で治療される哺乳動物に、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の治療上の有効量を投与することからなる、哺乳動物、特にヒトにおける抗癌治療を増強する方法。該方法のための医薬品産業における、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の使用。該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物は、好ましくは米国特許第５５５６９４２号の化合物であり、より好ましくはＴＬＫ２８６がよく、特に該塩酸塩である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の治療上の有効量および他の抗癌治療の治療上の有効量の投与からなる、哺乳動物における癌の併用治療方法。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである、請求項１の方法。
【請求項３】
ＧＳＴ活性化された抗癌化合物が式：
【化１】
2010265305.tif 000007
［式中、
Ｌが、細胞毒性を有する電子求引性脱離基であり；
Ｓxが、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−、−Ｓ+（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−、−Ｓｅ（＝Ｏ）2−、−Ｓｅ（＝ＮＨ）−、または−Ｓｅ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−であるか、あるいは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立してＨまたは非干渉置換基であり；
ｎが、０、１、または２であり；
Ｙが、
【化２】
2010265305.tif 000008
からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；および
ＡＡcが、化合物の残基とペプチド結合で連結したアミノ酸である］
の化合物またはそのアミド、エステル、もしくは塩である請求項１または２の方法。
【請求項４】
ＧＳＴ活性化された抗癌化合物が、式：
【化３】
2010265305.tif 000009
［式中、
Ｌが、細胞毒性を有する電子求引性脱離基であり；
Ｓxが、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−、−Ｓ+（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−、−Ｓｅ（＝Ｏ）2−、−Ｓｅ（＝ＮＨ）−、または−Ｓｅ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−であるか、もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立してＨ、適宜置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、適宜置換されたＣ6−Ｃ12アリール、適宜置換されたＣ7−Ｃ12アラルキル、シアノ、ハロ、適宜置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、適宜置換されたＣ6−Ｃ12アリールオキシ、または適宜置換されたＣ7−Ｃ12アラルコキシであり、それら置換基がハロ、−ＯＲ、−ＳＲおよび−ＮＲ2；Ｒは、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｙが、
【化４】
2010265305.tif 000010
からなる群から選択され；
ｍが、１または２であり；
ＡＡcが、化合物の残基とペプチド結合で連結したアミノ酸である］
の化合物、またはそのアミド、エステル、もしくは塩である請求項３の方法。
【請求項５】
Ｌが、トキシン、連結可能な抗癌剤、もしくはホスホラミデートまたはホスホロジアミデートマスタードであり；および／または
Ｓxが、Ｏ＝Ｓ＝Ｏであり；および／または
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはフェニルであり；および／または
各Ｒ2が、独立してＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；および／または
各Ｒ3が、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、およびフェニルから選択され；および／または
ｎが、０であり；および／または
Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−が、γ−グルタミル、β−アスパルチル、グルタミル、アスパルチル、β−グルタミルグリシル、β−アスパルチルグリシル、グルタミルグリシル、またはアスパルチルグリシルであり；および／または
ＡＡcが、グリシン、フェニルグリシン、β−アラニン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、４−アミノ酪酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、トリプトファン、およびチロシンであり；それらは、各々（Ｓ）−または（Ｒ）−異性体のいずれかであり、またそのフェニル環が、上記のＲ1からＲ3について定義したと同じもので適宜置換される；
請求項３もしくは４の方法。
【請求項６】
Ｌが、式−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｘ）2または−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ）2）2のホスホロジアミデートマスタードであり、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり；
各Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が、Ｈであり；
Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−が、γ−グルタミルであり；
ＡＡcが、グリシン、フェニルグリシン、β−アラニン、アラニン、またはフェニルアラニンである；
請求項５の方法。
【請求項７】
Ｌが、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ）2）2であり；および
ＡＡcが（Ｒ）−フェニルグリシンである；
請求項６の方法。
【請求項８】
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物が、カングルストラチドまたはそれらの塩である請求項７の方法。
【請求項９】
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物が、カングルストラチド塩酸塩である請求項８の方法。
【請求項１０】
他の抗癌治療が、１またはそれ以上の化学療法、分子標的療法、生物学的療法、および放射線療法から選択される請求項１から９のいずれか一つの方法。
【請求項１１】
他の抗癌治療が、１またはそれ以上のアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト、種々の薬剤、機能性治療剤、遺伝子治療剤、アンチセンス治療剤、チロシンキナーゼ阻害剤、遺伝子発現モジュレーター、表現型配向性治療剤、モノクローナル抗体、免疫毒素、放射線免疫抱合体、癌ワクチン、インターフェロン、およびインターロイキンの投与である請求項１０の方法。
【請求項１２】
他の抗癌治療が、１またはそれ以上のブスルファン、チオテパ、クロラムブシル、シクロフホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、（ＳＰ−４−３）−（シス）−アミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、トリメトレキセート、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン、アザシチジン、カペシタビン、シタラビン、エダトレキセート、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、トロキサシタビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ポルフィロマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、テニポシド、フルオキシメステロン、テストラクトン、ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、ニルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エクセメスタン、フォルメスタン、レトロゾール、デキサメタゾン、プレドニゾン、ジエチルスチルベストロール、フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフィン、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、レボチロキシン、リオチロニン、アルトレタミン、三酸化ヒ素、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レバミゾール、ミトタン、オクトレオチド、プロカルバジン、スラミン、タリドミド、メトキサレン、ポルフィマーナトリウム、ボルテゾミブ、塩酸エルロチニブ、ゲフィチニブ、メシル酸イマチニブ、セマキサニブ、アダパレン、ベキサロテン、トランス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、およびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ チウキセタン、リツキシマブ、トラスツズマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、131Ｉ−トシツモマブ、インターフェロン−α2a、インターフェロン−α2b、アルデスロイキン、デニロイキン ジフチトクス、ならびにオプレルベキンの投与である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
他の抗癌治療が、白金化合物の投与で、適宜ゲムシタビンまたはタキサンとのさらなる併用であり；
ゲムシタビン；タキサン；またはアントラサイクリンの投与であり；
オキサリプラチンの投与で、適宜カペシタビンまたはフルオロウラシル／ロイコボリンとのさらなる併用であり；および
ゲムシタビンまたは白金化合物の投与で、ビンカアルカロイドとのさらなる併用である；
請求項１１の方法。
【請求項１４】
他の抗癌治療が、２またはそれ以上の化学療法、分子標的療法、生物学的療法、および放射線療法からなる投与である、請求項１１の方法。
【請求項１５】
他の抗癌治療が、２またはそれ以上の化学療法剤の投与である、請求項１１の方法。
【請求項１６】
他の抗癌治療が、放射線療法を含む、請求項１０の方法。
【請求項１７】
他の抗癌治療が、放射線療法である、請求項１５の方法。
【請求項１８】
ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の投与量が、１−３５日間隔で、約６０−１２８０ｍｇ／ｍ2体表面積であり、特に５００−１０００ｍｇ／ｍ2である、請求項１の方法。
【請求項１９】
投与量が、１−５週間隔で、特に１、２、３、または４週間隔で、約５００−１０００ｍｇ／ｍ2である、請求項１８の方法。
【請求項２０】
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物が、カングルストラチド塩酸塩であり、投与量が１、２、３、または４週間隔で、約５００−１０００ｍｇ／ｍ2である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
抗癌治療で治療される哺乳動物に、ＧＳＴ活性化された抗癌剤の治療上の有効量の投与することからなる、哺乳動物における抗癌治療の効果を増強する方法。
【請求項２２】
哺乳動物が、ヒトである請求項２１の方法。
【請求項２３】
該ＧＳＴ活性化された抗癌剤が、カングルストラチド塩酸塩である、請求項２１または２２の方法。
【請求項２４】
ＧＳＴ活性化された抗癌化合物、１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的療法剤、および生物学的療法剤、ならびに賦形剤からなる癌治療のための医薬組成物。
【請求項２５】
ＧＳＴ活性化された抗癌剤が、カングルストラチド塩酸塩である、請求項２４の該組成物。
【請求項２６】
ＧＳＴ活性化された抗癌化合物、および１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的療法剤、ならびに生物学的療法剤からなる癌治療のための医薬品。
【請求項２７】
該ＧＳＴ活性化された抗癌剤が、カングルストラチド塩酸塩である、請求項２６の該製品。
【請求項２８】
投薬様式におけるＧＳＴ活性化された抗癌化合物、および投薬様式における１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的療法剤、ならびに生物学的療法剤からなる、抗癌治療のための医薬品キット。
【請求項２９】
該ＧＳＴ活性化された抗癌剤が、カングルストラチド塩酸塩である、請求項２８の該キット。
【請求項３０】
投薬様式が、一般の外包装と一緒になって、包装される請求項２８または２９の該キット。
【請求項３１】
哺乳動物における癌治療のための医薬品の製造における、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物および１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的療法剤、および生物学的療法剤の使用。
【請求項３２】
該ＧＳＴ活性化された抗癌剤が、カングルストラチド塩酸塩である、請求項２８の使用。
【請求項３３】
放射線療法で治療される哺乳動物の癌治療用医薬品の製造におけるＧＳＴ活性化された抗癌化合物の使用。
【請求項３４】
該ＧＳＴ活性化された抗癌剤が、カングルストラチド塩酸塩である、請求項３３の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００２年１１月１５日に出願された、米国仮出願第６０／４２６９８３号の３５ＵＳＣ１１９（ｅ）を基に優先権主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、癌治療に関する。
【０００３】
（関連技術の説明）
癌治療（抗癌治療）の目的は、癌細胞を増殖、浸潤、転移、および最終的に、例えばヒトもしくは他の哺乳動物等の宿主生命体の死滅から防ぐ事である。細胞増殖は癌細胞のみならず、多くの正常細胞の性質であるので、ほとんどの癌治療もまた、例えば、骨髄および粘膜細胞のような急速な代謝回転を有する特定の細胞の正常細胞にも毒性効果をもたらす。それ故に、効果的な癌治療を選定するゴールは、癌細胞における際だった成長阻害または制御効果および宿主における最小限の毒性効果を持つ治療を見出す事である。最も有効な治療は、宿主が正常に、もしくは少なくとも満足のいく生活の機能および質を回復する事を可能にするために正常細胞を充分維持しながら、使用される薬剤は全ての癌細胞に対して、阻害するだけでなく、根絶できる事である。癌治療とは、全ての細胞分裂を標的とする抗増殖剤（主として、小分子）を用いる古典的な化学療法；例えば、遺伝子治療を用いる癌細胞において、分子機能を改良するように設計された機能療法等の特異的に癌細胞を標的にするように設計された分子標的療法、アンチセンス治療、および塩酸エルロチニブ、ゲフィチニブ、ならびにメシル酸イマチニブ等の医薬品、例えば、モノクローナル抗体、免疫毒素、放射性免疫複合体、および癌ワクチン等を用いる治療の癌細胞の特異な表現型を標的とするように設計された表現型配向性治療；例えば、インターロイキン−２およびインターフェロン−α等のサイトカイン類を用いる生物学的療法；および放射線療法を含む。
【０００４】
しかしながら、最初の有効な抗癌化合物は、１９４０年代に臨床試験に入ったけれども、初期の治療結果は期待はずれであった。急性リンパ性白血病および成人リンパ腫の退行は、例えば、ナイトロジェンマスタード剤、葉酸代謝拮抗剤、副腎皮質ステロイド剤、およびビンカアルカロイド剤などを単独で用いることにより得られたが、応答はしばしば部分的であり、持続は短時間のみであって、再発は、元の該医薬品の耐性と関連していた。単剤を与えた時の初期の耐性（自然耐性）は度々起こり、医薬品の暴露後に、たとえ初期に応答のあった癌類でさえも、しばしば後天性の耐性を表す。おそらく不均一な個体群から先在する耐性のある癌細胞を選択するためであり、もしかすると耐性への突然変異の増加速度のためであるかもしれない。この事は、ほとんど例外なく、癌は併用療法によってのみ治癒することが、臨床知見と一致している。癌は、抗癌治療に対して、耐性がある（治療の初期過程の間に応答を示さない）、または難治性である（初期応答を示し、次いで再発し、治療の後期過程においては応答を示さない）と頻繁に特徴づけられている。一つの抗癌医薬品（例えば、シスプラチンのような白金抗癌化合物）に対する耐性は、所定の部類の他の医薬品（例えば、他の白金化合物）に対する交差耐性としばしば関連づけられる。多面発現性の薬剤耐性とも呼ばれる、多剤耐性は、該医薬品およびその部類の他の医薬品に対するだけでなく、無関係の薬剤に対する耐性を与える一医薬品を用いて治療する現象である。
【０００５】
抗癌治療、特に化学療法は、いくつかの主な理由で、併用が頻繁に用いられる。第一には、２またはそれ以上の非交差耐性療法での治療は、耐性クローンの形成を防ぎ得、二つ目として、成長（静止−Ｇ0、有糸分裂後−Ｇ1、ＤＮＡ合成−Ｓ、有糸分裂前−Ｇ2、および有糸分裂−Ｍ）の異なった相において、細胞に対して活動的である２またはそれ以上の治療の併用は、ゆっくり分裂している細胞、ならびに活動的に分裂している細胞を死滅させ、および／または多くの抗癌治療に対してより感受性を上げるように、活動的に分裂する状態に細胞を補充し得る。三つ目として、併用は、影響を与える異なった経路または単一の生化学経路における異なった段階によって、生化学的な増強効果を生み出し得る。特に、治療の毒性が重複しない場合、２またはそれ以上の治療は、全量またはほぼ全量を用いて、各々治療の有効性は、併用によって維持され得る。従って、伝統的な骨髄抑制性医薬品は、例えば、ビンカアルカロイド、プレドニゾン、およびブレオマイシンのような非骨髄抑制性医薬品によって補完され得て、併用化学療法は、単剤では治癒できない一連の癌に対して開発されてきた。２またはそれ以上の化学療法、分子標的療法、生物学的療法、および放射線療法の併用もまた知られおり、用いられている。多種多様の機構的に異なる抗癌治療の存在は、非交差耐性療法が見出されることを示唆するけれども、癌細胞は多面発現性の薬剤耐性を与える、多様な機構を有することが知られている。耐性のこれらの機構は、例えば、転移性の大腸癌および前立腺癌の様な通常の癌を治癒する併用療法における失敗の一因となる。
【０００６】
抗癌化学療法および生物学的療法の議論、ならびに適当な治療手順の例は、Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice, 3rd ed. (2001), Chabner and Longo, eds.，Handbook of Cancer Chemotherapy, 6th ed. (2003), Skeel, ed. 等の両方ともに Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A. から出版されている本の中で見出され得、および抗癌治療法、特に化学療法は、例えば米国立癌研究所(www.cancer.gov)、米国臨床腫瘍学会(www.asco.org)、および国家統合的癌ネットワーク(www.nccn.org)等によって維持されるウェブサイト上で見出され得る。
【０００７】
該還元型において、グルタチオン（ＧＳＨ）は、式：γ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙのトリペプチドである。還元されたグルタチオンは、細胞内の還元条件を維持するために中心的な役割を持っており、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）にとって必須の基質でもある。ＧＳＴは、細胞に導入される生体異物の該代謝および解毒を制御するアイソザイムのスーパーファミリーとして哺乳動物中に存在する。一般的に、ＧＳＴは生体異物（抗癌医薬品も含む）の解毒を促進することができるが、特定の前駆体を毒物に変換することも可能である。該アイソザイムであるＧＳＴ Ｐ１−１は、例えば、卵巣、非小細胞肺、乳房、結腸直腸、膵臓、およびリンパ腫組織のような多くの癌細胞に構成的に発現される（乳房、肺、肝臓および結腸直腸癌からのヒトの癌の実例の７５％以上が、ＧＳＴ Ｐ１−１を発現すると報告されている）。多くの化学療法剤により、以下で治療される腫瘍において、しばしば過剰発現され、これらの薬剤に対する耐性へと発展することが癌細胞で見られる。
【０００８】
米国特許第５５５６９４２号は、式：
【化１】
2010265305.tif 000002
［式中、
Ｌは、電子吸引性脱離基であり；
ＳXは、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−、−Ｓ+（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−、−Ｓｅ（＝Ｏ）2−、−Ｓｅ（＝ＮＨ）−、または−Ｓｅ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−であるか、もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は、各々独立してＨまたは非干渉置換基であり；
ｎは、０、１および２であり；
Ｙは、
【化２】
2010265305.tif 000003
からなる群から選択され；
ｍは、１または２であり；および
ＡＡcは、化合物の残基とペプチド結合で連結したアミノ酸である］
の化合物およびそれらのアミド体、エステル体および塩ならびにその合成を公開している。
【０００９】
該特許化合物は、適合性のあるＧＳＴアイソザイム類を含む標的組織を選択的に治療するための有効な医薬品であると述べられており、同時に骨髄中でＧＭ前駆細胞のレベルを上昇させる。Ｌの開示された態様は、ホスホラミデートおよびホスホロジアミデートマスタードを含み、望まない細胞にとっては細胞毒性である医薬品を生み出す態様を含む。
【００１０】
ＴＬＫ２８６は、本特許ではＴＥＲ２８６として同定され、γ−グルタミル−α−アミノ−β−（（２−エチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ（２’−クロロ）エチルホスホラミデート）スルホニル）プロピオニル−（Ｒ）−（−）フェニルグリシンと命名された、これらの化合物群からなる一つである。
ＴＬＫ２８６は、式：
【化３】
2010265305.tif 000004
で示される化合物であり、ＣＡＳ名は、Ｌ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ホスフィニル］オキシ］エチル］スルホニル］−Ｌ−アラニル−２−フェニル−（２Ｒ）−グリシンである。塩酸塩であるＴＬＫ２８６は、提案された米国一般名では、カングルストラチド塩酸塩（canglustratide hydrochloride）である。ＴＬＫ２８６は、細胞毒性のあるホスホロジアミデートマスタード部位を遊離させるために、ＧＳＴ Ｐ１−１およびＧＳＴ Ａ１−１の作用によって活性化される抗癌化合物である。ＧＳＴ Ｐ１−１によるＴＬＫ２８６の以下の活性化によって、アポトーシスがＭＫＫ４、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびカスパーゼ３の活性化を伴うストレス応答シグナル伝達経路を介して誘導される。
【００１１】
インビトロで、ＧＳＴ Ｐ１−１で過剰発現されたＴＬＫ２８６は、ドキソルビシンに対する耐性のために選択されたＭ６７０９ヒト大腸癌細胞株、およびシクロホスファミドに対する耐性のために選択されたＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞株において、両方ともに、それらの親細胞株に比べて、より強力であることが示されており、高、中および低レベルのＧＳＴ Ｐ１−１を有するように巧みに設計されたＭ７６０９のマウス異種移植片においても、ＴＬＫ２８６の効力は、ＧＳＴ Ｐ１−１のレベルと正の相関を示した［Morgan et al., Cancer Res., 58:2568 (1998)］。
【００１２】
該塩酸塩としてのＴＬＫ２８６は、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌および結腸直腸癌の治療のための多重臨床試験で現在評価されている。非小細胞肺癌および卵巣癌の患者における、単剤による抗癌活性および生存率の改良ならびに結腸直腸および乳癌における単剤による抗癌活性が有効であると証明されている。インビトロでの細胞培養液および癌組織診からの証拠では、ＴＬＫ２８６が白金、パクリタキセルおよびドキソルビシンに対する非交差耐性である事を示し［Rosario et al., Mol. Pharmacol., 58:167 (2000)］、ゲムシタビンに対してもまたそうである。ＴＬＫ２８６で治療された患者は、臨床的に深刻な血液毒性の発生率がかなり低いことを示す。
【００１３】
米国特許第５５５６９４２号内で具体的に述べられている他の化合物は、ＴＬＫ２３１（ＴＥＲ２３１）、ＧＳＴ Ｍ１ａ−１ａよって活性化されたＬ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ホスフィニル］オキシ］エチル］スルホニル］−Ｌ−アラニル−グリシン；ＴＬＫ３０３（ＴＥＲ３０３）、ＧＳＴ Ａ１−１で活性化されたＬ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ホスフィニル］オキシ］エチル］スルホニル］−Ｌ−アラニル−２−フェニル−（２Ｓ）−アラニン；ＴＬＫ２９６（ＴＥＲ２９６）、ＧＳＴ Ｐ１−１で活性化されたＬ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ホスフィニル］オキシ］エチル］スルホニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシン；およびＴＬＫ２９７（ＴＥＲ２９７）、Ｌ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ホスフィニル］オキシ］エチル］スルホニル］−Ｌ−フェニルアラニル−２−フェニル−（２Ｒ）−グリシン、およびそれらの塩である。
【００１４】
米国特許第５５５６９４２号および本出願書類中で参照される他の文献の記載内容はここに引用され、本出願書類に盛り込まれている。
【００１５】
癌治療は、着実に発展しているが、最善の現代治療であったとしても、必ずしも初期に有効であるとは限らず、治療後、頻繁に効果が無くなる事が依然として事実であり、それ故改良された癌治療が継続的に探求され続けている。
【発明の概要】
【００１６】
最初の態様として、本発明は、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の治療上の有効量および他の抗癌治療、すなわちＧＳＴ活性化された抗癌化合物による治療でない抗癌治療（単独療法または併用で用いられる化学療法、分子標的療法、生物学的療法および放射線療法を含む）の治療上の有効量の投与からなる、哺乳動物、特にヒトにおける併用癌治療の方法である。
【００１７】
第二の態様として、本発明は、抗癌治療で治療される哺乳動物に、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の治療上の有効量を投与することからなる哺乳動物、特にヒトにおける抗癌治療を増強する方法である。
【００１８】
第三の態様として、本発明は、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物、１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的治療剤、または生物学的療法剤および賦形剤からなる癌治療のための医薬組成物である。
【００１９】
第四の態様として、本発明は、投与様式におけるＧＳＴ活性化された抗癌化合物、および投与様式における１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的療法剤、または生物学的療法剤からなる抗癌治療のための医薬品またはキットである。
【００２０】
第五の態様として、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける癌の治療のための医薬品の製造におけるＧＳＴ活性化された抗癌化合物、および１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的療法剤、または生物学的療法剤の使用である。
【００２１】
第六の態様として、本発明は、放射線療法で治療される哺乳動物、特にヒトにおける癌の治療用医薬品の製造におけるＧＳＴ活性化された抗癌化合物の使用である。
【００２２】
本発明の好ましい態様（好ましい方法、組成物、製品、キットおよび使用）として、該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物は、米国特許第５５５６９４２号の化合物であり、特にＴＬＫ２８６またはそのアミド、エステル、アミド／エステル、または塩であり、とりわけＴＬＫ２８６の塩、特にＴＬＫ２８６塩酸塩がよく、これらの好適な例および好ましい他の抗癌治療は、本明細書によって、ならびに請求項２から２０の方法の特徴によって明らかにされる。
【００２３】
本発明の特定の態様として、本発明の併用癌治療は、ＴＬＫ２８６およびドセタキセルの二つの医薬品の組み合わせでの併用療法を除くか、またはＴＬＫ２８６およびドセタキセルの二つの医薬品の組み合わせを含む併用療法においては、ＴＬＫ２８６の投与量が、６０〜１２８０ｍｇ／ｍ2、特に４００〜１０００ｍｇ／ｍ2で、ドセタキセルの投与量が、３５〜１００ｍｇ／ｍ2、特に５０〜１００ｍｇ／ｍ2である組み合わせのみを含む。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物。
【００２５】
「ＧＳＴ活性化された抗癌化合物」は、細胞毒性部位が１またはそれ以上のＧＳＴアイソザイム存在下、グルタチオンまたはグルタチオンアナログからの開裂により、遊離されるような細胞毒性部位を化学的に連結したグルタチオンまたはグルタチオンアナログからなる化合物である。
【００２６】
好ましい化合物は、米国特許第５５５６９４２号で開示された化合物および式：
【化４】
2010265305.tif 000005
［式中、
Ｌは、細胞毒性電子吸引性脱離基であり；
ＳXは、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−、−Ｓ+（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−、−Ｓｅ（＝Ｏ）2−、−Ｓｅ（＝ＮＨ）−、または−Ｓｅ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−であるか、もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立してＨまたは非干渉置換基、例えば、Ｈ、適宜置換されたＣ1−Ｃ6アルキル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルなど）、適宜置換されたＣ6−Ｃ12アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピリジルなど）、適宜置換されたＣ7−Ｃ12アラルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル、２−ピリジルエチルなど）、シアノ、ハロ、適宜置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、適宜置換されたＣ6−Ｃ12アリールオキシ、または適宜置換されたＣ7−Ｃ12アラルコキシ等であり、置換基は、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲおよび−ＮＲ2（Ｒは、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル）であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｙは、
【化５】
2010265305.tif 000006
の群から選択され；
ｍは、１または２であり；および
ＡＡcは、化合物の残基とペプチド結合したアミノ酸である］
の化合物およびそれらのアミド体、エステル体、および塩である。
【００２７】
好ましい態様として、以下の１またはそれ以上を満たすものが含まれる。
Ｌは、リシンまたはジフテリア毒素のようなトキシン、ドキソルビシンまたはダウノルビシンのような連結可能な抗癌剤、もしくはホスホラミデートまたはホスホロジアミデートマスタード、特に、式−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｘ）2または−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ）2）2のホスホロジアミデートマスタード、とりわけ式−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ）2）2であり；
［式中、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒ、とりわけＣｌであり；
Ｓxは、Ｏ＝Ｓ＝Ｏであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニル、特に、Ｈまたはフェニル、とりわけＨであり；
各Ｒ2は、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、特に、Ｈであり；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、およびフェニルから独立して選択され、特に、Ｈであり；
ｎは、０であり；
Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−は、γ−グルタミル、β−アスパルチル、グルタミル、アスパルチル、β−グルタミルグリシル、β−アスパルチルグリシル、グルタミルグリシル、またはアスパルチルグリシル、特に、γ−グルタミルであり；
ＡＡcは、（Ｓ）−または（Ｒ）−異性体のいずれかであるグリシン、フェニルグリシン、β−アラニン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、４−アミノ酪酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、トリプトファン、およびチロシンであり、上記のＲ1からＲ3が適宜置換されたフェニル環であり、特に、グリシン、フェニルグリシン、β−アラニン、アラニン、またはフェニルアラニンであり、とりわけ（Ｒ）−フェニルグリシンである］
で満たされる。
【００２８】
Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアルケニル、Ｃ6−Ｃ10アリール、もしくはＣ7−Ｃ12アラルキルアミドまたはエステルを形成するために、アミデート化またはエステル化される１またはそれ以上のカルボキシル基、アルキルまたはアリール基を含む、これらの化合物の適当なアミド体およびエステル体は、適宜置換されたハロ、アルコキシ、またはアルキルアミノのような非干渉置換基で置換され得る。該アミド体およびエステル体は、モノアミド体、ジアミド体、または（もし適用可能なら）トリアミド体、モノエステル体、ジエステル体、または（もし適用可能なら）トリエステル体、もしくは混合アミド−エステル体であり得る。適当な塩［包括的な表は、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1 (1971)を見る］は、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウム）、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン）をカルボン酸と反応させる際、塩を形成し、無機酸（例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、およびクロロスルホン酸）または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、または酒石酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアルカン−またはアレーンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のような置換されたベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸および置換されたナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸および置換されたナフタレンジスルホン酸、ならびにカンファースルホン酸）を該アミノ基の酸付加塩形成のために反応させる際に形成される。
【００２９】
これらの化合物およびそれらの誘導体の製造は、当業者に周知の方法および米国特許第５５５６９４２号に記載の通りの方法によって作られうる。
【００３０】
特に好ましいＧＳＴ活性化された抗癌化合物は、該塩酸塩であるＴＬＫ２８６（本明細書を通して、ＴＬＫ２８６は、該塩酸であるＴＬＫ２８６を意味する）である。
【００３１】
卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌および結腸直腸癌を含む、多くの癌のための単独療法において、ＴＬＫ２８６は、４００−１０００ｍｇ／ｍ2体表面積で、１週間に１回および３週間に１回、静脈点滴によって投与されている。
【００３２】
ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ2）との併用療法において、ＴＬＫ２８６は、３週間隔で５００、７５０および９６０ｍｇ／ｍ2で投与されている。カルボプラチン（ＡＵＣ ５または６ｍｇ／ｍＬ・分）との併用療法において、ＴＬＫ２８６は、３、４週間隔で５００、７５０および９６０ｍｇ／ｍ2を投与されている。リポソーマルドキソルビシン（４０または５０ｍｇ／ｍ2）との併用療法において、ＴＬＫ２８６は、４週間隔で５００、７５０および９６０ｍｇ／ｍ2を投与されている。
【００３３】
他の抗癌治療。
【００３４】
「他の抗癌治療」とは、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物、特に、上の段落［００２５］から［００２８］で開示された化合物での治療でない抗癌治療である。当該「他の抗癌治療」は、古典的な化学療法、分子標的療法、生物学的療法、および放射線療法を含む。これらの治療は、単独療法または併用療法として用いられる治療である。
【００３５】
化学療法剤は、
例えば、ブスルファンのようなアルキルスルホネート類、チオテパのようなエチレンイミン誘導体類、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、およびウラムスチン等のナイトロジェンマスタード類、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン等のニトロソウレア類、ダカルバジン、プロカルバジン、およびテモゾラミド等のトリアゼン類、ならびにシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、および（ＳＰ−４−３）−（シス）−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）等の白金化合物を含むアルキル化剤；
例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、およびトリメトレキサート等の葉酸拮抗剤、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、およびチオグアニン等のプリンアナログ、アザシジン、カペシタビン、シタラビン、エダトレキサート、フロクスリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、およびトロキサシタビン等のピリミジンアナログを含む代謝拮抗剤；
例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ポルフィロマイシン等の抗癌抗生物質、およびダウノルビシン（リポソーマルダウノルビシンを含む）、ドキソルビシン（リポソーマルドキソルビシンを含む）、エピルビシン、イダルビシン、およびバルルビシン等のアントラサイクリン類を含む天然物；
Ｌ−アスパラギナーゼおよびＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼのような酵素類、パクリタキセルおよびドセタキセル等のタキサン類のような微小管重合安定化剤、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン等のビンカアルカロイド類のような有糸分裂阻害剤、イリノテカンおよびトポテカン等のカンプトテシン類のようなトポイソメラーゼＩ阻害剤、ならびにアムサクリン、エトポシド、およびテニポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
例えば、フルオキシメステロンおよびテストラクトンのようなアンドロゲン類、ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、およびニルタミド等の抗アンドロゲン類、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エクセメスタン、フォルメスタン、およびレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤、デキサメタゾンおよびプレドニゾンのようなコルチコステロイド類、ジエチルスチルベストロールのようなエストロゲン類、フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフィン等の抗エストロゲン類、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、およびトリプトレリン等のＬＨＲＨアゴニスト類およびアンタゴニスト類、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロールのようなプロゲスチン類、ならびにレボチロキシンおよびリオチロニンのようなチロイドホルモン類を含むホルモン類およびホルモンアンタゴニスト類；および
アルトレタミン、三酸化ヒ素、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レバミソール、ミトタン、オクトレオチド、プロカルバジン、スラミン、サリドマイド、メトキサレンおよびナトリウムポルフィマーのような光線力学的化合物、およびボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤；
を包含する。
【００３６】
分子標的療法剤は、遺伝子治療剤、アンチセンス治療剤、塩酸エルロチニブ、ゲフィチニブ、メシル酸イマチニブ、およびセマキサニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、ならびに例えば、アダパレン、ベキサロテン、トランス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、およびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド等のレチノイド類およびレキシノイド類のような遺伝子発現モジュレーターを含む機能性療法剤；
アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、リツキシマブ、およびトラスツズマブ等のモノクローナル抗体、ゲムツズマブ オゾガマイシンのような免疫毒素類、131Ｉ−トシツモマブのような放射性免疫複合体、および癌ワクチンを含む表現型配向性治療剤；
を包含する。
【００３７】
生物学的療法剤は、例えば、インターフェロンα2aおよびインターフェロンα2bのようなインターフェロン類、ならびにアルデスロイキン、デニロイキン ジフチトックス、およびオプレルベキン等のインターロイキン類を含む。
【００３８】
癌細胞に対して作用する事を目的とする、これらの薬剤に加えて、癌治療は、例えば、アミフォスチン、デキスラゾンキサン(dexrazonxane)、およびメスナのような細胞保護剤、パミドロナートおよびゾレドロン酸のようなホスフォネート類、およびエポエチン、ダルベオペチン、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、およびサルグラモスチム等の刺激因子を含む保護または補助剤の使用を含む。
【００３９】
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物を用いる併用癌治療法は、上の段落［００３５］から［００３８］で述べたような２またはそれ以上の抗癌治療（抗癌剤）および／または放射線療法の使用であり、適宜、上の段落［００３８］で述べたような保護または補助剤を含む、すべての治療法を包含し、併用され得て、ＴＬＫ２８６は、上の段落［０００６］で述べた方法のような種々の癌の該治療として知られた既存の抗癌治療法へ加えられ得る。
【００４０】
多くの併用化学治療法は、例えば、カルボプラチン／パクリタキセル、カペシタビン／ドセタキセル等の白金化合物およびタキサン類の併用、「クーパー療法」と言われるフルオロウラシル−レバミゾール、フルオロウラシル−ロイコボリン、メトトレキサート−ロイコボリン等が公知技術であり、および頭文字が、ＡＢＤＩＣ、ＡＢＶＤ、ＡＣ、ＡＤＩＣ、ＡＩ、ＢＡＣＯＤ、ＢＡＣＯＰ、ＢＶＣＰＰ、ＣＡＢＯ、ＣＡＤ、ＣＡＥ、ＣＡＦ、ＣＡＰ、ＣＤ、ＣＥＣ、ＣＦ、ＣＨＯＰ、ＣＨＯＰ＋リツキシマブ、ＣＩＣ、ＣＭＦ、ＣＭＦＰ、ＣｙＡＤＩＣ、ＣｙＶＡＤＩＣ、ＤＡＣ、ＤＶＤ、ＦＡＣ、ＦＡＣ−Ｓ、ＦＡＭ−Ｓ、ＦＯＬＦＯＸ−４、ＦＯＬＦＯＸ−６、Ｍ−ＢＡＣＯＤ、ＭＡＣＯＢ−Ｂ、ＭＡＩＤ、ＭＯＰＰ、ＭＶＡＣ、ＰＣＶ、Ｔ−５、ＶＡＣ、ＶＡＤ、ＶＡＰＡ、ＶＡＰ−Ｃｙｃｌｏ、ＶＡＰ−ＩＩ、ＶＢＭ、ＶＢＭＣＰ、ＶＩＰ、ＶＰなどが公知である。
【００４１】
化学療法および分子標的療法、生物学的療法、ならびに放射線療法の併用は、特定の乳癌のためのトラスツズマブ＋パクリタキセルを単独またはカルボプラチンとの更なる併用治療、および他の癌のための多くの他の当該療法を含み、食道癌のための「ダブリン療法」（５５５ｍｇ／ｍ2のフルオロウラシルＩＶを１〜５日で１６時間かけて、７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンＩＶを７日で８時間かけて、６週で繰り返し用い、最初の３週間において、１５フラクションで４０Ｇｙの放射線療法と併用する。）および「ミシガン療法」（フルオロウラシル＋シスプラチン＋ビンブラスチン＋放射線療法）の両方、ならびに他の癌のための多くの他の当該療法を含む技術もまた、周知である。
【００４２】
（ＧＳＴ活性化された抗癌化合物と他の抗癌治療との併用療法）
本発明は、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の治療上の有効量、および他の抗癌治療の治療上の有効量を投与することによる、哺乳動物、特にヒトにおける併用癌治療の方法
【００４３】
「併用療法」とは、癌化学療法の経過中に、該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物および該他の抗癌治療の投与を意味する。当該併用療法は、他の抗癌治療の投与前、投与中、および／または投与後の該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の投与を包含し得る。該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の投与は、他の抗癌治療の投与から、最大数週間までの適切な時間に分けられ得て、それに先行もしくはそれに続き得るが、より一般的に、該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の投与は、他の抗癌治療（例えば、化学療法剤、分子標的療法剤、生物学的療法剤、または放射線療法の１回分量の投与）の少なくとも一つの態様が４８時間以内に、通常２４時間以内に同時に行う。
【００４４】
「治療上の有効量」とは、癌の治療をするために、哺乳動物、特にヒトへ投与される時の量が、癌に対する治療の効果が出るのに充分である事を意味する。哺乳動物において、癌の「処置」または「治療」は、１またはそれ以上の：（１）癌の成長を阻害すること。すなわち、癌の発達を停止し、（２）癌の拡大を抑制すること。すなわち、転移を抑制し、（３）癌を軽減すること。すなわち、癌の退化を引き起こし、（４）癌の再発を防ぐこと、および（５）癌の症状を和らげることを含む。
【００４５】
本発明の方法によって有効に治療され得る癌は、哺乳動物の癌、特にヒトの癌を含む。本発明の方法によって、特に治療可能である癌は、アポトーシス誘導剤に対して感受性を有する癌であり、より具体的には、１またはそれ以上のグルタチオンＳ−トランスフェラーゼアイソザイムを発現する、もしくは特に過剰発現する癌である。他の抗癌化合物または併用癌化学療法（すなわち、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物を含まない療法）で治療される時、１またはそれ以上のグルタチオンＳ−トランスフェラーゼアイソザイムを発現または過剰発現する癌は、本発明の方法によって、特に治療可能である。当該癌は、脳腫瘍、乳癌、膀胱癌、頸部癌、結腸および直腸癌、食道癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および胃癌；ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＡＭＭＬ、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＣＭＭＬおよび有毛細胞白血病等の白血病；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫；中皮腫、多発性骨髄腫；骨および軟部組織の肉腫等を含む。該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物として、ＴＬＫ２８６を用いる本発明の方法で、特に治療可能な癌は、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、および非小細胞肺癌を含み、ＴＬＫ２９６は、ＧＳＴ Ｐ１−１によって活性化されるので、当該癌に対しても有効である。他のＧＳＴ活性化された抗癌化合物は、癌が治療される事によって発現されるＧＳＴアイソザイムの性質に依存するこれらの癌もしくは他の癌に適当である事が期待される。
【００４６】
本発明の方法は、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の治療上の有効量および他の抗癌治療の治療上の有効量を投与し、併用することを包含する。他の抗癌治療は、一般的にＧＳＴ活性化された抗癌化合物を併用しなくても、治療される癌の治療において、有用性を持つものであり、治療される特定の癌のための適当な当該他の抗癌治療は、その知識と本開示を考慮して、当業者によって決定されるであろう。本発明の該併用療法が、未だに使用された事のない併用療法を使用され得ることは、当然ながら熟慮される。該ＧＳＴ活性化された抗癌剤は、放射線療法と付随する補助または新補助療法としても用いられ得る。
【００４７】
哺乳動物に投与される該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の量は、他の抗癌治療と一緒に用いられる際、治療上の有効量であるべきであり、同様に、哺乳動物に投与される他の抗癌治療の量は、該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物と一緒に用いられる際には、治療上の有効量であるべきである。しかしながら、本発明の該併用癌化学療法で投与される際、各々ＧＳＴ活性化された抗癌化合物および他の抗癌治療の治療上の有効量は、もし哺乳動物のみに供給されるなら、治療上の有効量である量よりもそれぞれ少なくなり得る。もっとも、用いられる該治療の共通の毒性、または他による一つの治療の毒性の増強のためにのみ減じて、該または各々の治療の最大耐性量を使用するのが癌治療において一般的である。例えば、いくつかの一般的な化学療法剤とＴＬＫ２８６との交差耐性が無く、および臨床的に重篤な毒性のその相対的な欠落、特に臨床的に重篤な血液毒性が無いために、ＴＬＫ２８６が、単剤としての本質的な最大耐性量を投与可能である事が期待され、他の抗癌治療の量を減らす必要がない。実施例１０から１２で、この事が３つの一般的な抗癌剤について示されることを説明する。
【００４８】
理論に結びつけられることは望まないが、該ＧＳＴ活性化された化合物との併用療法で、特に、ＴＬＫ２８６のようなＧＳＴ Ｐ１−１で活性化された抗癌化合物および他の抗癌治療が、１または両方の以下の機構のため、有益であると考えられる：
（１）ＧＳＴ Ｐ１−１は、癌細胞株が白金を含む化合物およびドキソルビシンとの治療等の公知の抗癌治療で治療される際に、過剰発現され、ＧＳＴ Ｐ１−１の上昇が抗癌治療に対する耐性の増加と関連している。ＴＬＫ２８６のような化合物は、細胞毒性ホスホロジアミデート部位を遊離するために、ＧＳＴ Ｐ１−１で活性化されて、他の抗癌治療で治療される癌細胞は、ＧＳＴ Ｐ１−１の高められた段階を含み、それ故、その細胞毒性が増加しているこれらの細胞において、ＴＬＫ２８６の活性が増加する。したがって、ＴＬＫ２８６のようなＧＳＴ活性化された抗癌化合物および他の抗癌治療との併用療法の投与は、どちらかの治療のみより併用の方が効果的である；および
（２）ＴＬＫ２８６のような化合物は、ＧＳＴ Ｐ１−１で活性化されて、この活性化は、該酵素の活性部で該ＴＬＫ２８６との相互作用によって成される。この相互作用は、別の方法でＧＳＴ Ｐ１−１によって解毒され得る他の抗癌剤との相互作用および解毒するための酵素の能力を制限し、その結果、これらの他の抗癌剤の細胞毒性を効果的に増大させる。したがって、ＴＬＫ２８６のようなＧＳＴ活性化された抗癌化合物および他の抗癌治療との併用療法の投与は、どちらかの治療のみより併用の方が効果的にさせる。ＴＬＫ２８６と他の抗癌治療の相加的な相乗効果は、本明細書の後の実施例において、説明される。
【００４９】
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物であるＴＬＫ２８６の適当な投与量は、約６０〜１２８０ｍｇ／ｍ2体表面積であり、特に、５００〜１０００ｍｇ／ｍ2がよい。例えば、投与間隔は１〜３５日間隔であり得、１〜５週間隔で約５００〜１０００ｍｇ／ｍ2であり、特に、１、２、３または４週間隔がよく、もしくは毎２、３または４週ごとの反復投与で、数（例えば、５または７）日間に１日１回の頻度で、または毎２、３または４週ごとの反復投与でもまた、６〜７２時間間隔で一定注入することも含む高頻度であり得て、当該投与量の自由度が、現在用いられている抗癌治療と併用療法がすぐに可能にするだろう。他のＧＳＴ活性化された抗癌化合物のための適当な投与量および投与頻度は、当技術および本開示を考慮して、当業者によってすぐに決定可能である。
【００５０】
他の抗癌治療のための適当な投与量は、例えば、段落［０００６］で記載された文献に記述されている通り、該治療において、すでに確立された投与量である。当該投与は、治療によって大きく変化する：例えば、カペシタビン（２５００ｍｇ／ｍ2 経口）は、２週間行い、１週間休止し、１日２回投与され、メシル酸イマチニブ（４００または６００ｍｇ／日 経口）は毎日投与され、リツキシマブは、週に一度投与され、パクリタキセル（１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2）およびドセタキセル（６０〜１００ｍｇ／ｍ2）は、３週ごとに、週に１度投与され、カルボプラチン（４〜６ｍｇ／ｍＬ・分）は、３または４週ごとに１度投与され（しかし、投与量は何回かに分け、数日かけて投与され得る）、カルムスチンのようなニトロソウレアアルキル化剤は、６週ごとに一度の低頻度で投与される。放射線療法は、週に１度位の頻度で投与され得る（または、毎日投与されるより少ない投与量の範囲内で分けても良い）。
【００５１】
癌治療における当業者は、必要以上の実験をすることなく、個人の知識および本明細書の開示によって、所定の癌および疾病の段階のためのＧＳＴ活性化された抗癌化合物の治療上の有効量および他の抗癌化合物の治療上の有効量を確定させることが可能にするであろう。
【００５２】
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物および他の抗癌治療は、治療される対象に適するいずれかの経路および対象の状態の該性質によって投与され得る。投与経路は、これらに限らないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下注射を含む注射による投与、局所適用、鼻腔スプレー、坐剤等の経粘膜または経皮輸送による投与、もしくは経口投与されうる事を包含する。剤形は、適宜リポソーム製剤、乳剤、粘膜を通過する医薬品を投与するように設計された製剤、または経皮製剤であり得る。これらの投与の方法のそれぞれに適当な剤形は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., A. Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.中で、見つけられ得る。典型的な剤形は、経口（例えば、カペシタビンのような化合物）または静脈注射のための溶液のいずれかである。典型的な投与様式は、錠剤（経口投与のため）、静脈注射のための溶液、および静脈注射のための溶液を再構成するための凍結乾燥された粉末である。キット類は、投与様式としてのＧＳＴ活性化された抗癌化合物、および投与様式における他の化学療法剤、分子標的療法剤、および／または生物学的療法剤等を含み、例えば、一般的な外包装内で一緒になって包装される投与様式も含み得る。
【００５３】
現在際立った関心があると考えられる併用は、ＴＬＫ２８６と：
カルボプラチンまたはシスプラチン等の白金化合物との併用であり、適宜さらにゲムシタビン、またはドセタキセルもしくはパクリタキセル等のタキサンとの併用を含み；
ゲムシタビンとの併用であり；
タキサンとの併用であり；
ドキソルビシンまたはリポソーマルドキソルビシン等のアントラサイクリンとの併用であり；
オキサリプラチンとの併用であり、適宜さらにカペシタビンまたはフルオロウラシル／ロイコボリンとの併用を含み；および
ゲムシタビン、またはカルボプラチンもしくはシスプラチン等の白金化合物との併用であり、さらにビノレルビンのようなビンカアルカロイドとの併用投与である。ＴＬＫ２８６が、多様な他の抗癌治療と相加的に相乗作用があることが以下のインビトロおよび治療例から理解され、前にも述べた通り、ＴＬＫ２８６または他のＧＳＴ活性化された抗癌化合物は、一般的な既存の抗癌治療に加えられる事が可能であると期待される。
【００５４】
インビトロ実施例
【００５５】
以下の実施例は、インビトロでのヒト癌細胞株に対する、他の抗癌化合物との併用における、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物であるＴＬＫ２８６の有益な効果について説明する。試験されたＴＬＫ２８６および他の抗癌剤のそれぞれが、ヒトにおける抗癌活性を示してきたので、これらの結果は、ヒトの癌における有効性の前兆であると考えられる。
【００５６】
癌細胞株
ヒト癌細胞株Ａ５４９（肺癌）、ＤＬＤ−１（結腸直腸腺癌）、ＨＴ２９（結腸直腸癌）、Ｋ−５６２（慢性骨髄性白血病）、ＭＣＦ−７（乳腺癌）、ＭＧ−６３（骨肉腫）、ＯＶＣＡＲ−３（卵巣腺癌）、およびＲＬ（非ホジキンＢ細胞リンパ腫）は、米国ヴァージニア州マナッサスにある、アメリカンタイプカルチャーコレクション（the American Type Culture Collection）から入手した。ヒト乳癌細胞株ＭＸ−１は、米国メリーランド州ベテスダにある国立癌研究所から入手した。
【００５７】
抗癌化合物。
ゲフィチニブおよびＴＬＫ２８６は、Ｔｅｌｉｋによって製造された。カルボプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン、およびパクリタキセルは、米国ミズーリ州セントルイスにある、シグマ−アルドリッチ化学社から入手した。ドセタキセルは、アベンティス製薬株式会社から、ゲムシタビンは、イーライリリー社から、オキサリプラチンは、サノフィ−サンテラボ株式会社、およびリツキサンは、ＩＤＥＣ製薬会社から入手した。
【００５８】
アッセイ法
全てのアッセイは、溶媒コントロールを含めて３枚のウェルで行った。細胞成長の程度は、溶媒コントロールウェルから該シグナルのパーセントとして表現した。その平均値は、誤差棒として示される標準偏差と共に、計算されグラフ化した。
【００５９】
実施例１：ＴＬＫ２８６塩酸塩およびカルボプラチン
【００６０】
ヒト卵巣癌細胞株であるＯＶＣＡＲ−３は、４×１０4細胞／ｍＬ、１５０μＬ／ウェルでシードし、４〜５時間該ウェルに付着させた。次いで、希釈した化合物または溶媒コントロールを、５０μＬ／ウェルで加えた。ＴＬＫ２８６単独で、およびカルボプラチンとの組み合わせでのインキュベーションは、細胞が３倍加するまで続けて、細胞生存率は、該プレートを代謝性色素Ｗｓｔ−１［米国インディアナ州インディアナポリスにあるロシュ ディアグノスティックス コーポレーション(Roche Diagnostics Corporation）］（２０μＬ／ウェル）と一緒に振動させ、１〜２時間インキュベートさせて、Ｗｓｔ−１アッセイを用いて決定した。マルチウェルプレートのそれぞれは、検出の直線性を裏付けるために３０分間隔で数回読み取った。固定および変動比率の両方を用いた種々の研究デザインにおいて、ＴＬＫ２８６が、各々化合物単独の場合と比較してカルボプラチンと組み合わせた時、細胞毒性が著しく増強された。該結果は、バイオソフト社のプログラムである、「カルクシン（CalcuSyn）」でのコンビネーションインデックス（ＣＩ）法を用いて、さらに分析を行った。１より低いＣＩ値は相乗作用を表し、１は相加作用を表し、１より大きいと拮抗作用を表す。本分析では、ＴＬＫ２８６およびカルボプラチンの併用は、反復実験において、１より低い平均ＣＩ値のため、一般的な相乗作用を表した。図１は、ＴＬＫ２８６（およそＩＣ30の３．１μＭで）およびカルボプラチン（ほとんど全く効果のない濃度から最大阻害濃度である、約１．８５から４μＭの間の濃度で）の活性を示し、明らかに該併用の有益な効果を説明している。
【００６１】
実施例２：ＴＬＫ２８６およびオキサリプラチン
【００６２】
ヒト大腸癌細胞株ＤＬＤ−１は、４×１０4細胞／ｍＬ、１５０μＬ／ウェルでシードして、終夜でウェルに付着させた。希釈した化合物または溶媒コントロールを、次いで５０μＬ／ウェルで加えた。ＴＬＫ２６８単独で、およびオキサプラチンとの組み合わせでのインキュベーションは、細胞が４倍加するまで続けて、細胞生存率は、セルチター−グロ アッセイ（the CellTiter-Glo assay）（米国ウィスコンシン州マディソン プロメガ社）を用い、該アッセイキットの使用法に従って使用し、決定した。同等の効力および変動比率の両方を用いる種々の研究デザインにおいて、ＴＬＫ２８６は、それぞれ化合物単独で用いた場合と比較して、オキサリプラチンと組み合わせた時、細胞毒性が著しく増強された。該結果は、バイオソフト社のプログラムである、「カルクシン（CalcuSyn）」でのコンビネーションインデックス（ＣＩ）法を用いて、さらに分析を行った。１よりも小さいＣＩ値は、相乗作用を表し、１は、相加作用を表し、１より大きいＣＩ値は、拮抗作用を表す。ＴＬＫ２８６およびオキサリプラチンとの併用は、反復実験において、平均ＣＩ値が１より小さいため、一般的な相乗作用であったことを表した。図２は、ＴＬＫ２８６（およそＩＣ20の９μＭで）およびオキサリプラチン（ほとんど全く効果のない濃度から最大阻害濃度である、約１から２５μＭの間の濃度で）の活性を示し、明らかに該併用の有益な効果を説明している。ＴＬＫ２８６が、オキサリプラチンより前に適用された時に、最大の相乗効果が見られたが、ＴＬＫ２８６およびオキサリプラチンによって、ＤＬＤ−１細胞の相乗する成長阻害は、医薬品を同時または順次（ＴＬＫ２８６またはオキサリプラチンのどちらかが先に）適用されたかどうかを単独で確認した。ＴＬＫ２８６およびオキサリプラチンは、ヒト結腸直腸癌細胞株ＨＴ−２９におけるアッセイも行って、併用の有益な効果も見られた。
【００６３】
実施例３：ＴＬＫ２８６およびドキソルビシン
【００６４】
ドキソルビシンは、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成を阻害するＤＮＡインターカレート剤であり、トポイソメラーゼＩＩに影響を与える。ドキソルビシンは膜流動性も改良し、セミキノンフリーラジカルを生み出す。ヒト慢性骨髄性白血病細胞株Ｋ−５６２、ヒト骨肉腫細胞株ＭＧ−６３、およびヒト卵巣癌細胞株ＯＶＣＡＲ−３は、それぞれＴＬＫ２８６単独で、およびドキソルビシンとの組み合わせたものをインキュベートし、細胞生存率を決定した。該結果は、バイオソフト社のプログラムである、「カルクシン（CalcuSyn）」を用いたコンビネーションインデックス法によって、分析を行った。ドキソルビシンの濃度が１０から２０ｎＭの間で、種々の量のＴＬＫ２８６と併用される時、相乗作用は観察された。３つの細胞株全てのデータは、固定および変動比率で、ＴＬＫ２８６およびドキソルビシンの併用は、分析可能な全てのデータポイントに基づいて、相加的な相乗作用がある事を示した。図３は、ＯＶＣＡＲ−３細胞において、ＴＬＫ２８６（約ＩＣ10である１．７μＭで）およびドキソルビシン（ほとんど全く効果のない濃度から最大阻害濃度である、約８から４０ｎＭの濃度で）の活性を示し、明らかに該併用の有益な効果を説明している。
【００６５】
実施例４：ＴＬＫ２８６およびドセタキセル
【００６６】
ドセタキセルは、ヒト乳癌細胞株ＭＣＦ−７に対する強い細胞増殖抑制性があるので、細胞増殖アッセイを用いた。ＭＣＦ−７は、４×１０4細胞／ｍＬ、１５０μＬ／ウェルで、シードして４〜５時間ウェルに付着させた。希釈した化合物または溶媒コントロールを、次いで５０μＬ／ウェルで加えた。ＴＬＫ２８６単独で、およびドセタキセルとの組み合わせでのインキュベーションは、倍加するまで続けて、細胞増殖は、ＢｒｄＵ（米国インディアナ州インディアナポリスにあるロシュ ディアグノスティックス コーポレーションから入手）を用い、終夜でラベルすることによるＢｒｄＵ（化学発光）アッセイを用いて決定した。該アッセイは、ＤＮＡ合成中でのチミジンのアナログであるＢｒｄＵの導入に基づいている。細胞増殖の程度に反映するＢｒｄＵの導入は、次いでＥＬＩＳＡキット（もまた、ロシュ ディアグノスティックス コーポレーションから入手）で定量化した。該結果は、コンビネーションインデックス法によって、分析した。固定および変動比率でのＴＬＫ２８６およびドセタキセルとの組み合わせを用いたデータは、相加的な相乗作用であった。図４は、ＴＬＫ２８６（およそＩＣ40である３．３μＭで）およびドセタキセル（ほとんど全く効果が無い濃度から約６０％阻害濃度である、約０．８から３ｎＭの濃度で）の活性を示し、明らかに該併用の有益な効果を説明している。
【００６７】
実施例５：ＴＬＫ２８６およびシスプラチン
【００６８】
ＴＬＫ２８６およびシスプラチンは、実施例４の方法と同様の方法を用いて、ヒト肺癌細胞株Ａ−５４９でアッセイした。図５は、ＴＬＫ２８６（およそＩＣ50である４μＭで）およびシスプラチン（ほとんど全く効果がない濃度からほとんど最大阻害の濃度である、約０．５から８μＭの間の濃度で）の活性を示し、明らかに該併用の有益な効果を説明している。
【００６９】
実施例６：ＴＬＫ２８６およびパクリタキセル
【００７０】
ＴＬＫ２８６およびパクリタキセルは、実施例４の方法と同様の方法を用いて、ヒト肺癌細胞株Ａ−５４９でアッセイした。図６は、ＴＬＫ２８６（６μＭで）およびパクリタキセル（ほとんど全く効果がない濃度からほとんど最大阻害の濃度である、約１から６ｎＭの濃度で）の活性を示し、明らかに該併用の有益な効果を説明している。ＴＬＫ２８６およびパクリタキセルは、ヒト卵巣癌細胞株ＯＶＣＡＲ−３でもアッセイし、該併用の有益な効果も見られた。
【００７１】
実施例７：ＴＬＫ２８６およびゲムシタビン
【００７２】
実施例１の方法と同様の方法を用いて、ＴＬＫ２８６およびゲムシタビンは、ヒト乳癌細胞株ＭＣＦ−７でアッセイした。図７は、約０．１からＩＣ50である４までの濃度で、単独および併用でのＴＬＫ２８６およびゲムシタビンの活性を示し、明らかに該併用の有益な効果を説明している。
【００７３】
実施例８．ＴＬＫ２８６およびリツキシマブ
【００７４】
ＴＬＫ２８６およびリツキシマブは、実施例２の方法と同様の方法を用いて、ヒト非ホジキンＢ細胞リンパ腫細胞株ＲＬでアッセイした。ＴＬＫ２８６（およそＩＣ25である４．６μＭで）およびリツキシマブ（ほとんど全く効果のない濃度からほとんど最大阻害の濃度である、約０．０１から３μｇ／ｍＬの濃度で）の活性を示し、明らかに該併用の有益な効果を説明している。
【００７５】
実施例９．ＴＬＫ２８６およびゲフィチニブ
【００７６】
ＴＬＫ２８６およびゲフィチニブは、実施例２の方法と同様の方法を用いて、ヒト乳癌細胞株ＭＸ−１でアッセイした。図９は、ＴＬＫ２８６（ほとんど全く効果のない濃度からほとんど最大阻害の濃度である、約１２および２００μＭの濃度で）およびゲフィチニブ（およそＩＣ30である２．０μＭで）の活性を示し、明らかに該併用の有益な効果を説明している。
【００７７】
治療実施例
【００７８】
以下の例は、他の抗癌治療との併用において、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物であるＴＬＫ２８６の投与法を説明する。
【００７９】
実施例１０．非小細胞肺癌における、ＴＬＫ２８６およびドセタキセルとの併用療法
【００８０】
ステージＩＩＩＢまたはステージＩＶの非小細胞肺癌患者４６人が、臨床研究に登録され、そのうち２０人の患者が、中間解析で評価できた。２０人の患者のうち、全員が白金抗癌化合物に対する耐性または抵抗性があり、１６人がパクリタキセルに対する耐性または抵抗性があり、多くは、ゲムシタビン、ペメトレキセド、塩酸エルロチニブおよびゲフィチニブのようなＥＦＧＲ阻害剤、ならびにアンジオスタチン類からなる化学療法に対する応答がなかった。５００ｍｇ／ｍ2体表面積の初期投与量でのＴＬＫ２８６を静脈内に投与し、続いて３０分後、７５ｍｇ／ｍ2でドセタキセルを静脈内に投与した。ＴＬＫ２８６の投与量を、７５０ｍｇ／ｍ2に増やして、さらに９６０ｍｇ／ｍ2まで増加した。２０人の患者のうち３人は、ＴＬＫ２８６を５００ｍｇ／ｍ2で受け入れ、３人は７５０ｍｇ／ｍ2、および１４人は９６０ｍｇ／ｍ2で受け入れ、各々の場合、続いて７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルを用いた。９６０ｍｇ／ｍ2のＴＬＫ２８６を投与した１４人の患者のうち、ＲＥＣＩＳＴ（固形がんの効果判定規準）の基準を用いて、４人は部分的な応答を示し、５人は安定した病状を示して；７５０ｍｇ／ｍ2での３人のすべての患者および５００ｍｇ／ｍ2のＴＬＫ２８６を投与した１人の患者は、安定した病状を示した。研究は継続して、３週間隔で医薬品の投与を行い、明らかに該併用の有益な効果を説明している。
【００８１】
実施例１１．卵巣癌におけるＴＬＫ２８６およびカルボプラチンを用いる併用療法
【００８２】
臨床研究において、転移性の卵巣癌である１３人の患者が登録され、８人の患者が中間解析で評価できた。８人の患者のうち６人は白金抗癌化合物に対して、耐性または抵抗性があり、全員がパクリタキセルに対して、耐性または抵抗性があり、多くはリポソーマルドキソルビシン、ゲムシタビン、およびトポテカンからなる他の化学療法に対する応答がなかった。５００ｍｇ／ｍ2体表面積でのＴＬＫ２８６は静脈内に投与し、続いて３０分後、５または６ｍｇ／ｍＬ・分でカルボプラチンの静脈内投与を行った。８人の患者の内、１人は完全な応答を示して、４人は部分的な応答を示し、２人は安定した病状であった。該研究は、ＴＬＫ２８６の投与量の段階的な増大を含み、３または４週間隔で医薬品の投与を継続して、明らかに該併用の有益な効果を説明している。
【００８３】
実施例１２．卵巣癌において、ＴＬＫ２８６およびリポソームドキソルビシンの併用療法
【００８４】
転移性卵巣癌患者１７人が臨床研究に登録され、１３人の患者は、中間解析で評価できた。１３人の患者のうち、全ての患者は白金抗癌化合物に対して耐性または抵抗性があり、９人の患者がパクリタキセルに対して耐性または抵抗性があり、多くは、他の化学療法（先の化学療法の中央値は２であった）に対する応答がなかった。５００ｍｇ／ｍ2体表面積の初期投与量でのＴＬＫ２８６は静脈内投与され、続いて３０分後、リポソーマルドキソルビシンは、４０ｍｇ／ｍ2で静脈内に投与された。ＴＬＫ２８６の投与量は、７５０ｍｇ／ｍ2まで増やし、さらに９６０ｍｇ／ｍ2まで増加して、該リポソーマルドキソルビシンの投与量を５０ｍｇ／ｍ2まで増やした。１７人の患者の内、３人は５００ｍｇ／ｍ2で、３人は７５０ｍｇ／ｍ2で、４人は９６０ｍｇ／ｍ2でＴＬＫ２８６を受け入れ、それぞれの場合に、続いて４０ｍｇ／ｍ2のリポソーマルドキソルビシンを受け入れて、７人の患者は、９６０ｍｇ／ｍ2のＴＬＫ２８６を受け入れて、続いて５０ｍｇ／ｍ2のリポソームのドキソルビシンを受け入れた。９６０ｍｇ／ｍ2のＴＬＫ２８６／５０ｍｇ／ｍ2のリポソーマルドキソルビシンの投与量での評価可能な３人の患者のうち、１人は部分的な応答を示し、１人は安定した病状を示し；そして、９６０ｍｇ／ｍ2のＴＬＫ２８６／４０ｍｇ／ｍ2のリポソーマルドキソルビシンの投与量での評価可能な３人の患者のうち２人においては、７５０ｍｇ／ｍ2、４０ｍｇ／ｍ2での３人のうち１人、および５００ｍｇ／ｍ2、４０ｍｇ／ｍ2での３人のうち１人は安定した病状を示した。該研究は、４週間隔での医薬品投与によって継続しており、明らかに該併用の有益な効果を説明している。
【００８５】
ＴＬＫ２８６および他の癌治療との併用療法
【００８６】
５００ｍｇ／ｍ2の初期投与量でのＴＬＫ２８６は、静脈内に投与され、続く３０分後に治療上の有効量である、例えば８５ｍｇ／ｍ2で、オキサリプラチンを静脈内に投与した。ＴＬＫ２８６の投与量を８５０ｍｇ／ｍ2に増やし、さらに１２８０ｍｇ／ｍ2まで増加し、オキサリプラチンの投与量も変化させ得る。本併用は、２週間隔で投与された。
【００８７】
５００ｍｇ／ｍ2の初期投与量でのＴＬＫ２８６を、３週間隔で静脈内に投与し、治療上の有効量である、例えば１２５０ｍｇ／ｍ2で、１日２回、１４日間にてカペシタビンの経口投与を併用し、続いて７日間は治療しない。ＴＬＫ２８６の投与量を７５０ｍｇ／ｍ2に増やし、さらに９６０ｍｇ／ｍ2まで増加させ、カペシタビンの投与量も変化させ得る。
【００８８】
４００ｍｇ／ｍ2の初期投与量でのＴＬＫ２８６を、２週間隔で静脈内に投与し、続く３０分後治療上の有効量である、例えば１２ｍｇ／Ｋｇでフルオロウラシルを静脈内投与し、フルオロウラシル治療の４日間完了後、救いのためロイコボリンを投与する。ＴＬＫ２８６の投与量を、７００ｍｇ／ｍ2に増やし、さらに１０００ｍｇ／ｍ2まで増加して、フルオロウラシルの投与量も変化させ得る。
【００８９】
他のＧＳＴ活性化された抗癌化合物は、本発明の方法と同様に用いられ得る。他の化学療法、分子標的療法、生物学的療法、および放射線療法などの異なる他の抗癌治療もまた、本発明の方法と同様に用いられ得る。
【００９０】
本発明は、特定の態様および実施例に関連して記載しており、該技術および本開示に関連すること、具体的に開示された材料および方法の同等物もまた、本発明に適用可能であることが当業者によって明らかであり；当該同等物が請求項内に含まれる事を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】は、カルボプラチン、ＴＬＫ２８６、およびカルボプラチン＋ＴＬＫ２８６      で、処置したＯＶＣＡＲ−３細胞の成長の阻害を示す。
【図２】は、オキサリプラチン、ＴＬＫ２８６、およびオキサリプラチン＋ＴＬＫ２      ８６で、処置したＤＬＤ−１細胞の成長の阻害を示す。
【図３】は、ドキソルビシン、ＴＬＫ２８６、およびドキソルビシン＋ＴＬＫ２８６      で、処置したＯＶＣＡＲ−３細胞の成長の阻害を示す。
【図４】は、ドセタキセル、ＴＬＫ２８６、およびドセタキセル＋ＴＬＫ２８６で、      処置したＭＣＦ−７細胞の増殖の阻害を示す。
【図５】は、シスプラチン、ＴＬＫ２８６、およびシスプラチン＋ＴＬＫ２８６で、      処置したＡ−５４９細胞の増殖の阻害を示す。
【図６】は、パクリタキセル、ＴＬＫ２８６、およびパクリタキセル＋ＴＬＫ２８６      で、処置したＡ−５４９細胞の増殖の阻害を示す。
【図７】は、ゲムシタビン、ＴＬＫ２８６、およびリツキシマブ＋ＴＬＫ２８６で、      処置したＭＣＦ−７細胞の成長の阻害を示す。
【図８】は、リツキシマブ、ＴＬＫ２８６、およびリツキシマブ＋ＴＬＫ２８６で、      処置したＲＬ−細胞の成長の阻害を示す。
【図９】は、ゲフィチニブ、ＴＬＫ２８６、およびゲフィチニブ＋ＴＬＫ２８６で、      処置したＭＸ−１細胞の成長の阻害を示す。
【図１】
2010265305.tif 000011
【図２】
2010265305.tif 000012
【図３】
2010265305.tif 000013
【図４】
2010265305.tif 000014
【図５】
2010265305.tif 000015
【図６】
2010265305.tif 000016
【図７】
2010265305.tif 000017
【図８】
2010265305.tif 000018
【図９】
2010265305.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成22年7月27日(2010.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＳＴ活性化された抗癌化合物および賦形剤、ならびに１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的療法剤、または生物学的療法剤を含む抗癌治療のための医薬組成物。
【請求項２】
該ＧＳＴ活性化された抗癌剤がカンホスファミドまたはその塩である、請求項１の組成物。
【請求項３】
該ＧＳＴ活性化された抗癌剤がカンホスファミド塩酸塩である、請求項２の組成物。
【請求項４】
ＧＳＴ活性化された抗癌化合物および１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的療法剤、または生物学的療法剤を含む、抗癌治療のための医薬製剤。
【請求項５】
該ＧＳＴ活性化された抗癌剤がカンホスファミドまたはその塩である、請求項４の製剤。
【請求項６】
ＧＳＴ活性化された抗癌剤がカンホスファミド塩酸塩である、請求項５の製剤。
【請求項７】
投与形態でのＧＳＴ活性化された抗癌化合物および投与形態での１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的療法剤、または生物学的療法剤を含む、抗癌治療のための医薬キット。
【請求項８】
該ＧＳＴ活性化された抗癌剤がカンホスファミドまたはその塩である、請求項７のキット。
【請求項９】
該ＧＳＴ活性化された抗癌剤がカンホスファミド塩酸塩である、請求項８のキット。
【請求項１０】
該投与形態が一般的な外包装中に一緒に包装される、請求項７〜９のいずれかのキット。
【請求項１１】
ヒトの併用癌治療のための医薬品製造における、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物および他の抗癌治療の使用。
【請求項１２】
ヒトにおける他の抗癌治療の効果を増強するための医薬品製造における、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の使用。
【請求項１３】
他の抗癌治療が１またはそれ以上の化学療法、分子標的療法、生物学的療法、または放射線療法の投与である、請求項１１または１２の使用。
【請求項１４】
他の抗癌治療が１またはそれ以上のアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト、種々の薬剤、機能性治療剤、遺伝子治療剤、アンチセンス治療剤、チロシンキナーゼ阻害剤、遺伝子発現モジュレーター、表現型配向性治療剤、モノクローナル抗体、免疫毒素、放射線免疫抱合体、癌ワクチン、インターフェロン、またはインターロイキンの投与である、請求項１３の使用。
【請求項１５】
他の抗癌治療が１またはそれ以上のブスルファン、チオテパ、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、（ＳＰ−４−３）−（シス）−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、トリメトレキセート、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン、アザシチジン、カペシタビン、シタラビン、エダトレキセート、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、トロキサシタビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ポルフィロマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、テニポシド、フルオキシメステロン、テストラクトン、ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、ニルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エクセメスタン、フォルメスタン、レトロゾール、デキサメタゾン、プレドニゾン、ジエチルスチルベストロール、フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフィン、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、レボチロキシン、リオチロニン、アルトレタミン、三酸化ヒ素、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レバミゾール、ミトタン、オクトレオチド、プロカルバジン、スラミン、サリドマイド、メトキサレン、ポルフィマーナトリウム、ボルテゾミブ、塩酸エルロチニブ、ゲフィチニブ、メシル酸イマチニブ、セマキサニブ、アダパレン、ベキサロテン、トランス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、リツキシマブ、トラスツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、131Ｉ−トシツモマブ、インターフェロン−α2a、インターフェロン−α2b、アルデスロイキン、デニロイキン・ジフチトクス、またはオプレルベキンの投与である、請求項１４の使用。
【請求項１６】
他の抗癌治療が白金化合物（適宜、ゲムシダビンまたはタキサンとさらに併用）、ゲムシダビン、タキサン、アントラサイクリン、オキサリプラチン（適宜、カペシタビンまたはフルオロウラシル／ロイコボリンとさらに併用）、またはビンカアルカロイド（ゲムシダビンまたは白金化合物とさらに併用）の投与である、請求項１５の使用。
【請求項１７】
他の抗癌治療が２またはそれ以上の化学療法、分子標的療法、生物学的療法、放射線療法の投与である、請求項１３の使用。
【請求項１８】
他の抗癌治療が２またはそれ以上の化学療法剤の投与である、請求項１７の使用。
【請求項１９】
他の抗癌治療が放射線療法の投与である、請求項１８の使用。
【請求項２０】
哺乳類において、癌の治療のための医薬品製造における、ＧＳＴ活性化された抗癌化合物および１またはそれ以上の他の抗癌化学療法剤、分子標的療法剤、または生物学的療法剤の使用。
【請求項２１】
ＧＳＴ活性化された抗癌化合物がカンホスファミドまたはその塩である、請求項１１から２０のいずれか一つの使用。
【請求項２２】
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物がカンホスファミド塩酸塩である、請求項２１の使用。
【請求項２３】
ＧＳＴ活性化された抗癌化合物の投与量が１〜３５日間隔で、約６０〜１２８０ｍｇ／ｍ２体表面積、とりわけ５００〜１０００ｍｇ／ｍ２である、請求項１１から２２のいずれかの使用。
【請求項２４】
投与量が１〜５週間隔、とりわけ１、２、３または４週間隔で、約５００〜１０００ｍｇ／ｍ２である、請求項２３の使用。
【請求項２５】
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物がカンホスファミド塩酸塩であり、投与量が１、２、３または４週間隔で、約５００〜１０００ｍｇ／ｍ２である、請求項２４の使用。
【請求項２６】
放射線療法で治療されるヒトにおいて、癌の治療のための医薬品製造におけるＧＳＴ活性化された抗癌化合物の使用。
【請求項２７】
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物がカンホスファミドまたはその塩である、請求項２６の使用。
【請求項２８】
該ＧＳＴ活性化された抗癌化合物がカンホスファミド塩酸塩である、請求項２７の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
ＴＬＫ２８６は、本特許ではＴＥＲ２８６として同定され、γ−グルタミル−α−アミノ−β−（（２−エチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ（２’−クロロ）エチルホスホラミデート）スルホニル）プロピオニル−（Ｒ）−（−）フェニルグリシンと命名された、これらの化合物群からなる一つである。
ＴＬＫ２８６は、式：
【化３】
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で示される化合物であり、ＣＡＳ名は、Ｌ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ホスフィニル］オキシ］エチル］スルホニル］−Ｌ−アラニル−２−フェニル−（２Ｒ）−グリシンである。塩酸塩であるＴＬＫ２８６は、米国一般名では、カンホスファミド塩酸塩（canfosfamide hydrochloride）である。ＴＬＫ２８６は、細胞毒性のあるホスホロジアミデートマスタード部位を遊離させるために、ＧＳＴ Ｐ１−１およびＧＳＴ Ａ１−１の作用によって活性化される抗癌化合物である。ＧＳＴ Ｐ１−１によるＴＬＫ２８６の以下の活性化によって、アポトーシスがＭＫＫ４、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびカスパーゼ３の活性化を伴うストレス応答シグナル伝達経路を介して誘導される。
【外国語明細書】
【０００１】
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【０００２】
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【０００３】
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【０００４】
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【０００５】
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【０００６】
2010265305.tif 000026
【０００７】
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【０００８】
2010265305.tif 000028
【０００９】
2010265305.tif 000029
【００１０】
2010265305.tif 000030
【００１１】
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【００１２】
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【００１３】
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【００１４】
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【００１５】
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【００１６】
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【００１７】
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【００１８】
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【００１９】
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【００２０】
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【００２１】
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【００２２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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