(57)【要約】【課題】ニューロン細胞喪失の予防または神経細胞または軸索退化の治療において有用なスルホンアミド化合物の提供。【解決手段】【化１】2010106030.tif 000048  本発明は、式（Ｉ）の化合物および中枢神経系および末梢神経系の神経障害の治療における式（Ｉ）の化合物の神経保護剤としての使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010106030.tif 000043
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素およびＣ（１−８）−アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、ならびに置換されたおよび置換されていないヘテロアリールから選択され；および
Ｒ６は、フルオロＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないＣ（６−１６）−アリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリール、置換されたおよび置換されていないクマリニル、アダマンチル、および
【化２】
2010106030.tif 000044
（式中、
ｎは０または１を表し；
Ｘ７−Ｘ１１を含む環系は、Ｘ７−Ｘ１１のそれぞれが、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５または６員（各々、ｎ＝０または１）の芳香性あるいはヘテロ芳香性環系を表し；
Ｘ７−Ｘ１１の各々が、独立して、Ｃを表す場合：
ａ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、フルオロアルキル、置換されたおよび置換されていないアラルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリール、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキルカルボニル、置換されたおよび置換されていないアリールカルボニル、置換されたおよび置換されていないヘテロアリールカルボニル；
ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ここにＲ１６およびＲ１７は、独立して、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアラルキル、置換されたおよび置換されていないヘテロアラルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリールよりなる群から選択されるか、あるいは、ここにＲ１６およびＲ１７は、一緒になって、置換されたおよび置換されていないアルキルまたはヘテロアルキル環系を形成する；
ｃ）ＳＯｎＲ１８、ここにｎ＝０、１または２であり、ここにＲ１８はＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアラルキル、置換されたおよび置換されていないヘテロアラルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリールよりなる群から選択される；
ｄ）ＯＲ１９、ここにＲ１９は置換されたおよび置換されていないアルキル、フルオロアルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリール、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキルカルボニル、置換されたおよび置換されていないアリールカルボニル、置換されたおよび置換されていないヘテロアリールカルボニル、Ｃ（１−８）−アルキルアミノカルボニル、置換されたおよび置換されていないアリールアミノカルボニルよりなる群から選択される；
ｅ）ＮＲ１４Ｒ１５、ここにＲ１４およびＲ１５は、Ｃ（１−８）−アルキルと定義されるか、またはそれらが一緒になって、置換されたおよび置換されていないアルキルまたはヘテロアルキル環系を形成する；
ｆ）ＣＯ２Ｒ２０、ここにＲ２０は、水素、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアラルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリールよりなる群から選択される；ならびに
ｇ）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ここにＲ２１およびＲ２２は、独立して、Ｃ（１−８）−アルキル、アラルキルおよびアリールよりなる群から選択される
から選択されたそれぞれのＲ７−Ｒ１１基を有し；
ここに、Ｘ７−Ｘ１１の各々は、独立してＮを表す場合、
（ｉ）１つの単結合および１つの二重結合により隣接する原子に結合し、Ｒ７−Ｒ１１の各々は孤立電子対を表し、または
（ｉｉ）２つの単結合により隣接する原子に結合し、Ｒ７−Ｒ１１の各々は，水素、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアラルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ１８およびＣＯＲ１８から選択され、ここに、Ｒ１８はｃ）で定義された通りであり；
ここに、Ｘ７−Ｘ１１の各々は、独立して、ＳまたはＯを表す場合、孤立電子対を表すそれぞれのＲ７−Ｒ１１を有し；
ｎ＝０である場合、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ１０は組み合されて縮合５、６、または７員の置換されたかもしくは置換されていないアルキル、置換されたかもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されたかもしくは置換されていないヘテロアラルキル、置換されたかもしくは置換されていないアリール、置換されたかもしくは置換されていないヘテロアリール環系を形成でき；および
ｎ＝１であってＸ９がＣを表す場合、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は組み合わさって、縮合５、６、または７員の置換されたかもしくは置換されていないアルキル、置換されたかもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されたかもしくは置換されていないアリール、置換されたかもしくは置換されていないヘテロアリール環系を形成し得る）から選択され、
但し、以下の化合物：
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１）；
６−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（２）；
６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（３）；
６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（４）；
６−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（５）；
６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（６）；
６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１０）；
６−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１１）；
６−（２，３，４−トリクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１２）；
６−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１３）；
６−（４−ブロモフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１４）；
６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１５）；
６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１６）；
６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１７）；
６−（２，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１８）；
６−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩（１９）；
６−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（３７）；
６−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（３８）：
６−（４−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（４７）；
６−（２，４−ジメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（４８）；
６−アダマンチルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（６０）；
５−メチル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（６５）；
５，６−ジフェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（６６）；
Ｎ−（４−（２−スルファモイルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−６−イル）フェニル）ベンズアミド（６９）；
６−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（７０）；
６−ビフェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（７２）；
６−（２−ピリジニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１０５）；
６−（２−ピリジニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド塩酸（１０６）；
６−（４−ピリジニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩（１０７）；
６−（クマリン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１０９）；
６−（チオフェン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１１２）；
６−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１１３）；
６−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド臭化水素酸塩（１１４）；
５−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド臭化水素酸塩（１２４）；
５−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１２５）；
５−ブロモ−６−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１２６）；
５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１２７）；
５−ブロモ−６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１２８）；
５−ブロモ−６−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１２９）；
５−ブロモ−６−ビフェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１３２）；
５−ブロモ−６−（５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１３３）；
６−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１５３）；
イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
５−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−（１，１−ジメチルエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−（２−フラニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−６−（２−フラニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
２−（アミノスルホニル）−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−イルアルキルエステル；
６−（３−（アミノスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
２−（アミノスルホニル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
６−［（４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル）メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−［４−（アシロキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−（アミノスルホニル）イミダゾロ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−６−イル］フェニル］−アセトアミド；
６−［３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−（５−（４−ニトロフェニル）−２−フラニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−６−（５−（４−ニトロフェニル）−２−フラニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−（２−ピリジニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−（４−ピリジニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
６−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；および
５−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドが除かれる］
によって表されるイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾールスルホンアミド化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
（ｉ）軸索および／もしくは神経細胞体障害、ならびに／または（ｉｉ）軸索成長および修復の喪失から起こる神経障害の予防または治療用の医薬を製造するための式Ｉ：
【化３】
2010106030.tif 000045
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素およびＣ（１−８）−アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、ならびに置換されたおよび置換されていないヘテロアリールから選択され；および
Ｒ６は、フルオロＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないＣ（６−１６）−アリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリール、置換されたおよび置換されていないクマリニルならびにアダマンチルから選択される］
で表されるイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾールスルホンアミド化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項３】
神経障害が、毒性剤に起因する末梢神経系の神経変性疾患である請求項２記載の使用。
【請求項４】
有効量の式Ｉ：
【化４】
2010106030.tif 000046
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素およびＣ（１−８）−アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、ならびに置換されたおよび置換されていないヘテロアリールから選択され；および
Ｒ６は、フルオロＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないＣ（６−１６）−アリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリール、置換されたおよび置換されていないクマリニル、アダマンチル、および
【化５】
2010106030.tif 000047
（式中、
ｎは０または１を表し；
Ｘ７−Ｘ１１を含む環系は、Ｘ７−Ｘ１１のそれぞれが、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される５または６員（各々、ｎ＝０または１）の芳香性あるいはヘテロ芳香性環系を表し；
Ｘ７−Ｘ１１の各々が、独立して、Ｃを表す場合：
ａ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、フルオロアルキル、置換されたおよび置換されていないアラルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリール、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキルカルボニル、置換されたおよび置換されていないアリールカルボニル、置換されたおよび置換されていないヘテロアリールカルボニル；
ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ここにＲ１６およびＲ１７は、独立して、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアラルキル、置換されたおよび置換されていないヘテロアラルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリールよりなる群から選択されるか、あるいは、ここにＲ１６およびＲ１７は、一緒になって、置換されたおよび置換されていないアルキルまたはヘテロアルキル環系を形成する；
ｃ）ＳＯｎＲ１８、ここにｎ＝０、１または２であり、ここにＲ１８はＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアラルキル、置換されたおよび置換されていないヘテロアラルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリールよりなる群から選択される；
ｄ）ＯＲ１９、ここにＲ１９は置換されたおよび置換されていないアルキル、フルオロアルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリール、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキルカルボニル、置換されたおよび置換されていないアリールカルボニル、置換されたおよび置換されていないヘテロアリールカルボニル、Ｃ（１−８）−アルキルアミノカルボニル、置換されたおよび置換されていないアリールアミノカルボニルよりなる群から選択される；
ｅ）ＮＲ１４Ｒ１５、ここにＲ１４およびＲ１５は、Ｃ（１−８）−アルキルと定義されるか、またはそれらが一緒になって、置換されたおよび置換されていないアルキルまたはヘテロアルキル環系を形成する；
ｆ）ＣＯ２Ｒ２０、ここにＲ２０は、水素、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアラルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリールよりなる群から選択される；ならびに
ｇ）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ここにＲ２１およびＲ２２は、独立して、Ｃ（１−８）−アルキル、アラルキルおよびアリールよりなる群から選択される
から選択されたそれぞれのＲ７−Ｒ１１基を有し；
ここに、Ｘ７−Ｘ１１の各々は、独立してＮを表す場合、
（ｉ）１つの単結合および１つの二重結合により隣接する原子に結合し、Ｒ７−Ｒ１１の各々は孤立電子対を表し、または
（ｉｉ）２つの単結合により隣接する原子に結合し、Ｒ７−Ｒ１１の各々は，水素、置換されたおよび置換されていないＣ（１−８）−アルキル、置換されたおよび置換されていないアラルキル、置換されたおよび置換されていないアリール、置換されたおよび置換されていないヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ１８およびＣＯＲ１８から選択され、ここに、Ｒ１８はｃ）で定義された通りであり；
ここに、Ｘ７−Ｘ１１の各々は、独立して、ＳまたはＯを表す場合、孤立電子対を表すそれぞれのＲ７−Ｒ１１を有し；
ｎ＝０である場合、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ１０は組み合されて縮合５、６、または７員の置換されたかもしくは置換されていないアルキル、置換されたかもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されたかもしくは置換されていないヘテロアラルキル、置換されたかもしくは置換されていないアリール、置換されたかもしくは置換されていないヘテロアリール環系を形成でき；および
ｎ＝１であってＸ９がＣを表す場合、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は組み合わさって、縮合５、６、または７員の置換されたかもしくは置換されていないアルキル、置換されたかもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されたかもしくは置換されていないアリール、置換されたかもしくは置換されていないヘテロアリール環系を形成し得る）から選択される］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに医薬上許容される担体を含む、それを必要とする対象における（ｉ）軸索および／もしくは神経細胞体障害、ならびに／または（ｉｉ）軸索成長および修復の喪失から起こる神経障害を予防または治療するための医薬組成物。
【請求項５】
神経障害が、毒性剤に起因する末梢神経系の神経変性疾患である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
１）６−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（６８）；
２）６−（４−（３−メトキシフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（７６）；
３）６−（４−クロロフェノキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（９１）；または
４）６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  ナトリウム塩（１５０）である請求項１記載のイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾールスルホンアミド化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロン細胞喪失の予防または神経細胞または軸索退化の治療において有用なスルホンアミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロン成長因子（ＮＧＦ）、脳誘導型成長因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、およびその他（ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＩＧＦ−１）によって特徴付けられる様々なニュートロフィンは、ニューロンに対する鍵となる生存因子として同定されてきた。ＮＧＦは、ＣＮＳのコリン作用作動性前脳ニューロンおよび末梢神経系（ＰＮＳ）のニューロンの発生および維持において重大な役割を演じる；ＰＮＳのニューロンは、交感神経節および後根神経節（各々、ＳＣＧおよびＤＲＧ）に加えて、疼痛および温度感覚に関連する小繊維感覚ニューロンとして特徴づけられている。ＢＤＮＦは、運動神経生存において役割を演じる。ＢＤＮＦおよびＮＴ−３の両方は、ＣＮＳにおいて発現し、皮質ニューロンおよび海馬ニューロンの多くのサブセットにおいて同様の目的を果たす；ＣＮＳのニューロンは、脳、脊髄、および目で見受けられるものによって特徴づけられる。これら、およびイン・ビトロ細胞培地からの関連する栄養因子の除去は、結果として、軸索突起の退化を起こし、培養されたニューロンのアポトーシスに繋がる。
【０００３】
ＮＧＦの局在型組織喪失、またはＮＧＦの細胞体への軸索逆行性輸送の低下は、不用意に、糖尿病およびＨＩＶ患者において定期的に見受けられる末梢神経障害および神経障害痛の発生に関連づけられてきた。いくつかの二重盲検第ＩＩ相臨床試験によって、組換えヒトＮＧＦ（ｒｈＮＧＦ）（ＵＳ  ５，６０４，２０２）の全身投与は、神経障害痛、生理機能、およびこれらの病気に関連した認知において、有益な効果を示すことがわかった（Apfel, S.C.ら JAMA, 248 (17), 2215-2221; Apfel, S.C. Neurology 51, 695-702, 1998; McAurthur, J.C. ら Neurology 54, 1080-1088, 2000)。ｒｈＮＧＦ療法に関連する副作用は、注入部位疼痛、痛覚過敏、および他の疼痛関連の症状を含んだ。これらの症状にもかかわらず、多くの患者は、失明から回復した後も、ｒｈＮＧＦ療法を続けた。
タキソールTM、シスプラチン、ビンブラスチン、およびビンクリスチンといった様々な化学療法用薬物は、末梢疼痛および機能の喪失を特徴とする用量依存性末梢神経障害を引き起こす。多くの場合、こういった神経障害は、患者に与えられた化学療法の用量および期間を効果的に制限する。例えば、タキソールTM化学療法を受けている患者の５０％以上は、重症で累積性の末梢神経障害を経験する。神経障害の進行は、用量投与計画を必要とし、それは１４日間のタキソールTM療法の３サイクル後に引き続いての１４日間の回復を特徴とする。神経障害の退行は、しばしば、治療サイクルの間および最後の治療後に見受けられる。回復の度合いおよび期間は、患者間で大きく変動する。末梢神経障害に加えて、シスプラチン療法は、一定に、結果として、特に子供において、内耳における神経細胞の損傷による何らかの形態の聴覚喪失を引き起こし、治療完了後、神経細胞は最小限の回復を見せる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，６０４，２０２号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Apfel, S.C.ら JAMA, 248 (17), 2215-2221
【非特許文献２】Apfel, S.C. Neurology 51, 695-702, 1998
【非特許文献３】McAurthur, J.C. ら Neurology 54, 1080-1088, 2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ニューロン細胞喪失の予防または神経細胞または軸索退化の治療において有用なスルホンアミド化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、イミダゾ［２，１−ｂ］チアジアゾールスルホンに関し、それは、様々なセリン−スレオニン蛋白キナーゼ、ホスファターゼ、ＣＡの阻害、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳの退化、機能障害、またはニューロンの喪失の阻害、あるいはニューロン細胞形態の表現型を増強し、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳのニューロン突起およびシナプス突起の軸索機能を保存するために、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳの神経変性の病気の治療において有用である。
また、これらの化合物の調製用の選択された方法も含まれる。
【０００８】
本発明のイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾールスルホンアミド誘導体および前駆体は、式Ｉ：
【化１】
2010106030.tif 000002
の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、ここに：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、およびフルオロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、チオシアネート、ホルミル、低級アルキル、置換された低級アルキル、フルオロアルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、フルオロアルキル、置換されたフルオロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アダマンチル、クマリニル、および置換されたクマリニルよりなる群から選択されるか；あるいはＲ６は、Ｗ：
【化２】
2010106030.tif 000003
（式中：
ｎは０または１を表し；
Ｘ７−Ｘ１１を含む環系は、Ｘ７−Ｘ１１が独立してＣ、Ｎ、Ｓ、およびＯよりなる群から選択される５ないし６員の芳香性またはヘテロ芳香性環系を表し；
Ｘ７−Ｘ１１のいずれか１つは、独立して、Ｃを示し、Ｒ７−Ｒ１１のそれぞれは独立して、次よりなる群から選択される：
ａ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、置換された低級アルキル、フルオロアルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシル、低級アルキルカルボニル、置換された低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換されたアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、または置換されたヘテロアリールカルボニル；
ｂ）ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ここにＲ１６およびＲ１７は、独立して、低級アルキル、置換された低級アルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、ヘテロアラルキル、置換されたヘテロアラルキルアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は、一緒になって、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、または置換されたヘテロアルキル環系を形成する；
ｃ）ＳＯｎＲ１８、ここにｎ＝０、１または２であり、Ｒ１８は、低級アルキル、置換された低級アルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、ヘテロアラルキル、置換されたヘテロアラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールよりなる群から選択される；
ｄ）ＸＲ１９、ここにＸはＳまたはＯとして定義され、Ｒ１９は、アルキル、置換されたアルキル、フルオロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシル、低級アルキルカルボニル、置換された低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換されたアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、または置換されたアリールアミノカルボニルとして定義される；
ｅ）ＮＲ１４Ｒ１５、ここにＲ１４およびＲ１６は、一緒になって、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、または置換されたヘテロアルキル環系を形成する低級アルキルとして定義される；次いで
ｆ）ＣＯ２Ｒ２０、ここにＲ２０は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールとして定義され、あるいはＮＲ２１Ｒ２２、ここにＲ２１およびＲ２２は、独立して、低級アルキル、アラルキル、アリールよりなる群から選択される；
ここに、Ｘ７−Ｘ１１のいずれか１つが窒素を表す場合、その窒素は、１つの単結合および１つの二重結合（例えばピリジニル系においてのように）または２つの二重結合（インドリルまたはイミダゾリル系においてのように）のいずれかによって、隣接する原子に結合する；
ここに、Ｘ７−Ｘ１１のいずれか１つがＮを表し、かつその窒素が１つの単結合および１つの二重結合によって隣接する原子に結合する場合、Ｒ７−Ｒ１１それぞれは、孤立電子対を表す；
ここに、Ｘ１−Ｘ５のいずれか１つがＮを表し、かつその窒素が２つの単結合によって隣接する原子に結合する（インドリルまたはイミダゾリル系においてのように）場合、Ｒ７−Ｒ１１それぞれは、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｒ１８がｃ）記載通りに定義されるＳＯ２Ｒ１８、Ｒ１８がｃ）記載通りに定義されるＣＯＲ１８よりなる群から選択される；
ｎ＝０である場合、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、組み合わされて、縮合５、６、または７員アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、置換されたヘテロアラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリール環系を形成する；
ｎ＝１であってＸ９がＣを表す場合、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ１０は組み合わされて、縮合５、６、または７員アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、またはヘテロアリール環系を形成する；および
Ｒ７−Ｒ１１のいずれか１つは、Ｒ７−Ｒ１１それぞれがＳまたはＯを表す場合、孤立電子対を表す）
によって表され、
但し、化合物１、４、１０、１４、２０、６０、７２、１０５、１０９、１１１、１１４、１２４、１２６、１２７、１３３、および１５３は除かれる。
【０００９】
本発明は、式Ｉのスルホンアミド化合物および、中枢神経系または末梢神経系（各々、ＣＮＳおよびＲＰＮＳ）のいずれかにおける、ニューロン細胞喪失の予防または神経細胞または軸索退化の治療のための式Ｉの化合物（実際の化合物自体を除くという但書の範囲内で注記されたものを含む）の使用に関する。本発明は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋ジストロフィー、糖尿病、ＨＩＶ、といった病気、脳卒中（ＣＮＳ）、緑内障のように急性眼球発作または高血圧に続いての網膜神経節喪失といった虚血性発作、およびＣ型肝炎および単純ヘルペスといったウィルスによる感染を招いたり、引き起こしたりする状態の予防または治療において有用である。さらに、本発明は、ＨＩＶおよび癌のごとき増殖性の病気の治療において、炎症性の病気の治療のために使用される化学療法剤から引き起こされる神経障害の治療において有用な化合物を提供する。
【００１０】
末梢ニューロンに対するＮＧＦの陽性の効果を模倣するが、組換えヒト蛋白質の使用およびｒｈＮＧＦ関連の痛覚過敏に関連した固有な困難性を欠く化合物を同定するために、我々はいくつかのインビトロスクリーンを様々な神経毒性傷害を用いて開発した。上頚神経節（ＳＣＧ）および後根神経節（ＤＲＧ）のごときＰＮＳニューロンは、ＮＧＦ停止に付された時にアポトーシスを経験する。タキソールＴＭ、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチンといった化学療法剤およびＤ４Ｔといった抗ウィルス剤もまたアポトーシスを引き起こす。同様に、皮質ニューロンのごときＣＮＳのニューロンは、β−アミロイド、ＮＭＤＡ、浸透ショック、タキソールＴＭおよびシスプラチンといった様々なニューロ毒性剤に敏感である。加えて、低酸素に付された網膜神経節ニューロンはアポトーシスを経験する。
【００１１】
上記したような、神経毒性傷害からニューロンを保護する化合物は、糖尿病およびＨＩＶといった病気で観察される末梢神経障害の治療において有用だろう。化学療法の有毒性からニューロンを保護する化合物は、もし化学療法と同時にまたは続いて投与されるならば、化学療法治療は、増加した濃度の化学療法剤の使用を許容し、および／または化学療法治療の期間を延長するだろう。代わりに、もしそのような化合物が回復段階および治療後に付与されると、増大した回復が観察されるだろう。これらの化合物は、また、ＡＤ、ＰＤ、ＨＤ、脳卒中、ＭＳ、黄斑変性症、緑内障、眼球発作および網膜変性症等といったＣＮＳの神経変性病の治療において有用だろう。
【００１２】
我々は、式Ｉの化合物が、ＳＣＧニューロンを、ＮＧＦ停止およびタキソールＴＭ、シスプラチン、ビンクリスチンといった化学療法剤での治療を含めたいくつかの神経毒性傷害から保護するということを示してきた。式Ｉの化合物は、また、マロン酸塩誘発性死滅から皮質運動ニューロンを保護する。
【化３】
2010106030.tif 000004
【００１３】
そのような剤を、２週間の投薬期間の最中または後に、タキソールＴＭで処置されたマウスに投与すると、タキソールＴＭのみで処置された動物と比較して、著しい改善が動物の一般的な健康状態、体重増加、および足取りにおいて観察された。加えて、式Ｉの化合物は、坐骨神経クラッシュの結果として損傷したニューロンの再生を助ける。
【００１４】
式Ｉから選択された例を、先に記載した。それらの使用は、抗微生物剤（Gadad, A. K. Eur J. Med. Chem., 35 (9), 853-857, 2000)、抗増殖剤(Gadad, A. K. India. Arzneim.-Forsch., 49(10), 858-863, 1999)、および炭酸脱水酵素（ＣＡ）阻害剤(Barnish, I. T.,ら. J. Med. Chem., 23(2), 117-121, 1980; Barnish, I. T.ら GB 1464259, abandoned; Supuran, C, T. Met.-Based Drugs 2(6), 331-336, 1995-化合物１のCO(II), Cu (II), Zn (II)複合体)としてを含む。Barnishらは、ある化合物がラットにおける電気ショック誘発性発作の数および強度を減少させることを証明した。この抗発作活性は、増加した脳血流と関連づけされ、これらの化合物がＣＡを阻害する能力に起因されている。これらの化合物の結果としてのニューロンの保護の直接的証拠は、イン・ビトロまたはインビボに拘わらず、未だ実証されていない（つまり、組織学、ニューロンの細胞数等）。
【００１５】
我々は、様々なアリールスルホンアミドＣＡ阻害剤はＳＣＧニューロンをアポトーシスから保護しないということを発見した。これらの発見は、式Ｉによって表される化合物によって媒介される神経保護がそれらのＣＡ活性から独立していることを示す。加えて、我々は、その神経保護能力を保持しつつ、減少したＣＡ阻害を呈する式Ｉによって表される化合物のいくつかの合成誘導体を調製した。
本発明は、式Ｉによって表される化合物の調製のための合成ルートおよび式Ｉによって表される化合物の機能化のための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、化合物１によって供されるSCGニューロンのタキソールTM誘発性死滅からの保護を示す（AEG３４８２）。
【図２】図２は、皮質運動ニューロンの化合物９１存在下でのマロネート死滅からの保護を示す。P1ラット運動皮質の３５０ｕＭスライスを、マロネートで処置し、１４日間、培地中でインキュベートして、その後、マロネートおよび薬物を加えた。パート（ａ）は、対照運動ニューロンを示し、大きなダイアモンド型のニューロンを描き；パート（ｂ）は、マロネート処理単独を示し、それは結果、ニューロンの完全な喪失による死滅を引き起こし；パート（ｃ）は、化合物９１（１ｕＭ）およびマロネートの存在下における、皮質運動ニューロンの９０％救出を示す。
【図３】図３は、タキソールTMおよび化合物１でのHA４６０およびOV２００８癌細胞の共−処理を示す。HA４６０およびOV２００８細胞をタキソールTMおよび／またはタキソールTM＋化合物１で処理した。
【図４】図４は、実施例１２３記載の用量計画に従い、５０％HPDCビヒクル（ｖｅｈ／ｖｅｈ）、１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ（各々、ｖｅｈ／１、ｖｅｈ／５、ｖｅｈ／１０）で５０％HPDC中に溶解した化合物１、またはタキソールTM（９ｍｇ／ｋｇ）＋１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ（Tax/1、Tax/5、Tax/10)で５０％HPDC中に溶解した化合物１で処置されたSD系ラットにおけるタキソールTMによって誘発された体重喪失を示す。
【図５】図５は、タキソールによって誘発されたラットの足取り障害が化合物１によって減少したことを示す。
【図６】図６は、H−反射振幅で示されるごとく、化合物１がタキソールTMによって誘発されたH/M波障害において逆転を起こしたことを表す。
【図７】図７は、内側のつま先開きによって測定されるように、ビヒクル対照、化合物１または化合物７６で処置された雄のSD系ラットにおけるクラッシュ損傷後の坐骨神経の回復を示す。
【図８】図８は、眼球発作後にDRGの保護のための引き続いての毎日の注射に続く硝子体内の化合物１の効果を示す。
【図９】図９は、化合物７６によって供されるアミロイドベータ２５−３５有毒性からの皮質ニューロンの神経保護を示す。上の（ａ）は、対照非処置培養液は低レベルのアネキシンV染色を表すことを示し；真ん中の（ｂ）は、アミロイドベータペプチドでの４８時間処置の結果、アポトーシス細胞が出現することを示し；下の（ｃ）は、１０ｕＭの化合物７６での共−治療がV染色細胞における付加物の出現を防ぐことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
式（Ｉ）によって示される化合物は、本明細書中、相互交換的に化合物（Ｉ）と呼ぶ。本明細書中、数字で呼ばれる化合物（例えば化合物１または化合物７６）は、実施例１ないし１５２に概要を述べる化合物を指す。
【００１８】
式Ｉの基の定義において、低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、およびオクチルといった、１ないし８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルの低級アルキル部位は、上記定義の低級アルキルと同じ意味を持つ。アシルおよびアシルオキシ基のアシル部位は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイルおよびヘキサノイルといった１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルカノイル基、および下記するアリールカルボニル基、または下記するヘテロアリールカルボニル基を意味する。アリール、アリールカルボニル、およびアリールアミノカルボニル基のアリール部位は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、またはピレニルといった６ないし１６個の炭素原子を有する基を意味する。ヘテロアリールおよびヘテロアリールカルボニル基のヘテロアリール部位は、ピリジル、ピリミジル、ピロレイル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、イソ−キノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、およびインドリルといったＯ、Ｎ、およびＳからの少なくとも１つのヘテロ原子を含有する。アラルキルおよびアラルキルオキシ基のアラルキル部位は、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、およびナフチルメチルのように、７ないし１５個の炭素原子を持つ。ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルキルオキシ基のヘテロアラルキル部位は、ピリジルメチル、キノリニルメチル、およびイソ−キノリニルメチルのように、７ないし１５個の炭素原子を持つ。置換された低級アルキル基は、ヒドロキシル、低級アルキルオキシ、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、ジオキソレン、ジオキサン、ジチオレン、およびジチオンといった、１ないし３個の独立した置換基を有する。置換された低級アルキルの低級アルキル部位、ならびに置換された低級アルキル基の置換基における低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、およびモノ−およびジ−低級アルキルアミノの低級アルキル部位は、上記したごとく定義された低級アルキルと同じ意味を持つ。置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアラルキル、および置換されたヘテロアラルキル基は、各々、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−低級アルキルアミノ、アジド、およびハロゲンのような、１ないし５個の独立して選択された置換基を有する。置換基間の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、およびモノ−およびジ−低級アルキルアミノ基の低級アルキル部位は、上記したごとく定義された低級アルキルと同じ意味を持つ。窒素原子と形成された複素環基は、ピロリル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、およびイソインドリルといった環を含有する。シクロアルキル部位は、シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ノルボルニル、１−アダマンチル等を含むように、構造内のどこかに１以上の環を含有する示された数の炭素原子のシクロアルキル基を意味する。フルオロアルキル部位は、上記したごとく定義された関連する低級アルキル基の１以上の水素が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３といったフッ素原子で置換される低級フルオロアルキル基を意味する。
【００１９】
本明細書中で記載される化合物のうちのいくつかは、１以上のキラル中心を含有し、すなわちジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることもある。本発明は、そういった生じる可能性のあるジアステレオマーならびに、そのラセミ形態、分離形態および鏡像異性的に純粋な形態、およびその医薬上許容される塩を含むことを意図している。
【００２０】
本明細書中で使用する用語「対象」または「患者」は、ヒト、霊長類、馬、牛、豚、羊、山羊、犬、猫および齧歯類を含む哺乳動物を指す。
本発明の医薬組成物は、有効量で対象に投与される。有効量は、治療下にある特定の状態または特定の状態の症状の発症を遅らせたり、その進行を阻害したり、発症または進行を止めたり、それを診断するのに必要な量を意味する。一般に、神経性の障害を治療するのに有効な量は、状態の症状または指標に影響を及ぼすのに必要な量である。一般に、神経障害および神経障害性疼痛を治療するのに有効な量は、in situで哺乳類の癌細胞増殖を有利に影響するのに必要な量である。対象に投与される時、有効量は、勿論、治療下にある特定の状態；状態の重症度；年齢、健康状態、身長および体重を含む個々の患者のパラメータ；治療の頻度；ならびに投与方法に依る。これらの因子は、当業者によく知られており、ルーチン的な実験以上で取り組まれることはない。一般的に、最大用量、つまり、堅実な医学的判断による安全な範囲内での最大の用量、を使用することが望ましい。
【００２１】
様々な投与形態が利用できる。選択された特定の方法は、勿論、治療下にある特定の状態、選択された特定の薬物、治療下にある状態の重症度、治療的有効性に必要な用量に依る。一般的に言って、本発明の方法は、医学的に利用可能ないずれの投与方法、つまり臨床的に受容できない副作用を起こすことなしに活性化合物の有効レベルを生み出すいずれかの方法、を用いて行うことができる。そのような投与方法は、経口、直腸、舌下、局所的、経鼻、経皮、皮内または非経口経路を含む。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、または注入を含む。経口経路が好ましい。
【００２２】
用量は、望ましい薬物レベルを達成するのに適切に、局所的にまたは全身的に、調整することができる。一般に、活性化合物の日々の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。約１ないし１０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲内でのＩＶ用量が効果的であろうと考えられている。対象における応答がそのような用量では不十分である場合、より高い用量（または異なる、さらに局所的な送達経路による効果的なより高い用量）が、患者の耐性が許容する限り、使用されてもよい。
【００２３】
組成物は、便宜には単位用量で示され、薬学分野でよく知られるいずれかの方法によって調製される。全ての方法は、本発明のコンジュゲートを、１以上の補助成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、組成物は、化合物を、一様にまたは本質的に、液状担体、微粉砕された固体担体、またはその両方と合わせ、その後、必要に応じて、生成物を形作ることによって調製される。
【００２４】
経口投与に適した組成物は、各々が活性化合物の規定量を含有するカプセル、カシェ剤、錠剤、またはロゼンジといった別々のユニットとして提示されてもよい。他の組成物は、シロップ、エリキシル、またはエマルジョンといった水性液体または非−水性液体中の懸濁液を含む。
【００２５】
他の送達システムは、適時放出、遅延徐放または徐放性送達システムを含む。そのようなシステムは、本発明の活性化合物の反復投与を避けることができるため、対象および医者にとって便利である。放出送達システムの多くの形態は利用可能であり、当業者に知られている。それらは、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ無水塩およびポリカプロラクトンといったポリマーに基づくシステム；コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸のごときステロールまたはモノ−、ジおよびトリグリセリドのごとき中性脂肪を含む脂質である非ポリマーシステム；ヒドロゲル放出システム；サイラスティックシステム；ペプチドに基づいたシステム；ワックスコーティング、通常の結合剤および賦形剤、部分的に融合された移植片等を用いた圧縮錠剤を含む。加えて、ポンプ−ベースのハードウェア送達システムを使用することができ、そのうちのいくつかは移植用に適合される。
【００２６】
また、長期徐放性の移植片を使用することもできる。本明細書中で使用される「長期」放出は、移植片が、少なくとも３０日間、および好ましくは６０日間、活性成分の治療的レベルを送達するように構築され配置されるという意味である。長期徐放性移植片は当業者によく知られており、上記した放出システムのうちいくつかを含む。そのような移植片は、腫瘍の近くまたは腫瘍に直接移植片を置くことによって固体腫瘍を治療し、それにより、本発明の化合物の局所化された、高−用量に影響を与えることに有用である。
【００２７】
投与される時、本発明の処方は、医薬上許容される組成物にて適用される。そのような製剤は、ルーチン的に塩、緩衝剤、保存料、適合する担体、および所望により他の治療的成分を含有してもよい。医薬において使用される時、塩は医薬上許容されるべきであるが、非−医薬上許容される塩は、便宜により、その医薬上許容される塩を調製するのに使用することもできるため、本発明の範囲から除外はしない。そのような塩は、次の酸から調製されたものを含むがそれに限定されるものではない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等。また、医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩といった、アルカリ金属またはアルカリ土類金属として調製されてもよい。
【００２８】
適した緩衝剤は：リン酸緩衝液、酢酸および塩（１−２％  Ｗ／Ｖ）；クエン酸および塩（１−３％  Ｗ／Ｖ）；ならびにリン酸塩および塩（０．８−２％  Ｗ／Ｖ）、および当該分野で知られる他のものを含む。
適した保存料は、塩化ベンザルコニウム（０．００３−０．０３％  Ｗ／Ｖ）；クロロブタノール（０．３−０．９％  Ｗ／Ｖ）；パラベン（０．０１−０．２５％  Ｗ／Ｖ）およびチメロザール（０．００４−０．０２％  Ｗ／Ｖ）、ならびに当該分野で知られるその他のものを含む。
適した担体は、医薬上許容される担体である。医薬上許容される担体という用語は、ヒトまたは他の動物への投与に適した１以上の適合する固体または液体賦形剤、希釈剤またはカプセルに包まれた物質を意味する。用語「担体」は、有機または無機成分、天然または合成成分を意味し、それと活性成分は組み合わされ、適用を促進する。医薬組成物の構成成分は、望ましい医薬効果を実質的に損なう相互作用がないように、本発明の分子と、およびお互いと混ざりあうことが可能である。経口、皮下、静脈内、および筋肉内投与等に適した担体処方は、当該分野で知られるものである。
【００２９】
本発明の化合物は、他の治療剤と共に送達することもできる。本発明は、そのうえ、本発明の化合物Ｉを、タクリン、ドネプリジルおよびリバスチグミンといったＡＤを治療するアセチルコリンステラーゼ阻害剤、およびＰＤを治療するＬ−ドパ、ならびに糖尿病治療用のＡＣＥ阻害剤およびインスリンに限られるわけではないがこれらが典型的な神経変性病を治療するのに有用であると知られている他の化合物と共−投与することを含む。
【００３０】
有害剤によって誘発される末梢神経障害の場合、化合物Ｉは毒性剤への暴露前、暴露と同時に（つまり、抗−癌カクテルの形態で、下記参照）あるいは暴露後、別々に送達される。好ましくは、化合物Ｉおよび化学療法剤は、各々、治療の重なり合う期間の間、神経毒性または化学療法剤によって破壊された神経性機能の少なくとも一部分を予防または修復するために、効果的な時間間隔で投与される。化学療法剤は、ジデオキシイノシン、ジオキシシチジン、Ｄ４Ｔ、シスプラチン、エトポシド、ビンクリスチン、エピチロンまたはその誘導体、あるいはタキソールTM／タキソールTMおよびその誘導体といった神経毒性を起こすいずれかの化学療法剤であってもよく、それは神経障害を誘発する剤のクラスの代表である。
【００３１】
「毒性剤」または「神経毒性剤」は、その化学活性が神経系の構成成分の活性を損傷したり、損なったり、阻害したりする物質を指す。神経障害を引き起こす神経毒性剤のリストは非常に長い（表１で供される候補剤のリスト参照）。そのような神経毒性剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、タキソールTM、またはジオデキシ−化合物例えばジデオキシイノシンのごとき新生物剤；アルコール；金属；職業的または環境的暴露に関与する産業毒素；食物または薬用中の汚染物；またはビタミンまたは治療薬物、例えばペニシリンまたはクロラムフェニコールといった抗生物質の過剰摂取あるいはビタミンＡ、Ｄ、またはＢ６の大量摂取を含むがそれに限定されるものではない。
【００３２】
【表１−１】
2010106030.tif 000005
【００３３】
【表１−２】
2010106030.tif 000006
【００３４】
いくつかの神経毒性剤およびプロトコルを用いて、ＳＣＧニューロンにおけるアポトーシスを誘発することもできる。これらの傷害のいくつかは、栄養補助剤（例えばＮＧＦ）の中止、タキソールTM、シスプラチン、ビンクリスチン、またはビンブラスチンといった神経毒性化学療法剤による治療、およびＤ４Ｔといった神経毒性抗−ウィルスでの治療を含む。式Ｉで表される選択された化合物は、上記の傷害によって誘発されるアポトーシスを阻害することが判明した。
【００３５】
ニューロトロフィンは、ＰＮＳの小繊維ニューロンの成長、発達、および生存に非常に重要である。ＳＣＧニューロンは、ＮＧＦを停止した際にアポトーシスを受けるＰＮＳのニューロンである。典型的な実験において、ＳＣＧニューロンは、生存および神経突起成長を誘発するＮＧＦの存在下で培養される。５日後、ＮＧＦは抗−ＮＧＦポリクローナル抗体（Sigma)の添加によって、またはＮＧＦを含まない培地での反復洗浄（４回）のいずれかによって、除去され、結果的に、ＭＴＳ染色によって測定されるごとく、４８時間後、ニューロンの９０％までのアポトーシスを起こす。式Ｉの選択された化合物の最終の細胞培地への添加は、３ないし５０μＭの範囲の薬物濃度で、１００％保護を供する（実施例１５４参照）。
【００３６】
タキソールTMは、通常、乳癌化学療法において使用される。癌細胞中で、タキソールTMは細胞骨格蛋白チューブリンに結合し、それにより通常の微小管構築を阻害し、細胞性アポトーシスを誘発する。抗−腫瘍剤としての可能性にも拘わらず、タキソールTMは、また、ニューロンに対して有毒であり、用量制限末梢神経障害を誘発する。タキソールTM（１０ｎｇ／ｍＬ）の培養されたＳＣＧニューロンへの添加は、ニューロンの退化または８０％以上の喪失を誘発する。タキソールTMと同時での式Ｉの選択された化合物の細胞培地への添加は、３ないし５０μＭの範囲内の薬物濃度で１００％以上のニューロンを保護する（実施例１５５および図１参照）。
【００３７】
シスプラチンの抗−癌作用のメカニズムは、完全には理解されていないが、ＤＮＡ結合および切断と関係があると信じられている。シスプラチンはニューロンに対し非常に有毒性がある。シスプラチン（３μｇ／ｍＬ）の培養されたＳＣＧニューロンへの添加は、ニューロンの８０％以上のアポトーシスを誘発する。シスプラチンと同時での、式Ｉの選択された化合物の細胞培地への添加は、１ないし５０μＭの範囲内の薬物濃度でニューロンの１００％以上を保護する（実施例１５６参照）。
【００３８】
同様に、ビンクリスチンおよびビンブラスチンは、その作用様式がチューブリン結合と関与している通常に用いられる抗−腫瘍剤である。上記したように、ビンクリスチン(100ng/mL)の培養されたＳＧニューロンへの添加は、ニューロンの８０％以上のアポトーシスを誘発する。ビンクリスチンと同時での式Ｉの選択された化合物の細胞培地への添加は、１ないし５０μＭの範囲内の薬物濃度でニューロンの１００％以上を保護する（実施例１５７参照）。
【００３９】
様々な神経変性病は、ＣＮＳおよびＰＮＳの運動神経の細胞性喪失あるいは機能性喪失に関係している。ＡＬＳは、ミトコンドリアの機能障害の結果として、運動神経喪失によって特徴づけられていて、それは培養液において、マロン酸塩の器官型脳スライスの添加によって模倣することができる。Ｐ１ラット運動皮質脳スライスは、薬物およびマロン酸塩の添加前に、２週間培養した。さらに２週間後、スライスを固定化し、皮質のＶ層で見出される運動ニューロンを選択的に染色するＳＭＩ−３２抗体で染色した。化合物９１は、１μＭの薬物濃度で、これらの標識された運動神経の８０％以上を保護した（実施例１５８）。
【００４０】
一緒にして考えると、式Ｉの化合物は、ＣＮＳおよびＰＮＳの両方における広範囲の傷害に対して、著しい神経保護能力を示す。これらの剤の意図された使用のうちの１つは、化学療法剤との組合せである。もし式Ｉで示される化合物が、同じ化学療法剤から癌細胞を保護するのであれば、それは限定された価値しか有しないであろう。２つの証拠は、これらの化合物が化学療法剤から癌細胞を保護しないことを示唆する。式Ｉによって示される選択された化合物は、今まで抗−増殖性であることが示されており（Godad, A. K. India. Arzneim.-Forsch., 49(10), 858-863, 1999)、それはこれらの化合物が他の化学療法剤と組み合わせて使用される時に有益であることを示唆する。加えて、我々は、化合物１が、ヒト卵巣癌細胞（ＯＶ２００８）およびヒト肺癌細胞（ＨＡ４６０）をタキソールTMおよび／またはシスプラチンで処置する時に全く保護を見せないことを示した（実施例１５９および図３参照）。
【００４１】
化合物１およびその誘導体のいくつかは、カルボニックアンヒドラーゼ（ＣＡ）の強力な阻害剤であると報告されてきた（Barnish, I.T.ら, J. Med. Chem., 23(2), 117-121, 1980)。ＣＡは、細胞内および外のｐＨレベルの両方を維持するのに重要な役割を演じる。化合物１の神経保護プロフィールがＣＡ阻害によるものであったかどうかを決定する努力において、多くのよく知られた、細胞浸透性、アリールスルホンアミドＣＡ阻害剤を、ＳＣＧのタキソールTM死滅に対して評価した。ドルゾルアミド(Ponticello, G.S.ら, J. Med. Chem, 1987, 30, 591)、アミノベンゾルアミド、Ｎ−アセチルアミノベンゾルアミド、アセタゾルアミド、およびメタゾルアミド（Marten, T.H. J. Glaucoma, 1995, 4, 49 参照）は、全て、５０μＭほどの高濃度でＳＣＧのタキソールTM誘発性死滅を有意に阻害しなかった。加えて、式Ｉによって示された化合物のＣＡＩＩを阻害する能力は、スルホンアミドまたはＣ６の位置で見受けられる置換パターンに依存して大きく変動した（実施例１６３参照）。例えば、化合物１３９は、化合物１のＮ−メチル誘導体であり、タキソール(各々７μＭ）に対して同様のＩＣ（５０）を保持しながら、化合物１３９はＣＡＩＩ活性の１００倍減少を示す（各々、ＣＡＩＩ（５０）  １１．２μＭおよび２５０ｎＭ）。同様に、化合物７７は、弱いＣＡＩＩ阻害剤（ＩＣ（５０）６．３μＭ）であるが、ＳＣＧのタキソール死滅に対してより強力である（ＩＣ（５０）２μＭ）。これらの結果に基づいて、式Ｉの化合物は既知のＣＡ阻害剤であるが、それがニューロンを保護する主要なメカニズムはＣＡ阻害とは独立しているように見える。
【００４２】
シグナリング蛋白質のＭＡＰキナーゼ族の２員であるＥｒｋ１およびＥｒｋ２のアデノウィルス過剰発現は、ニューロンの成長およびＰＮＳならびにＣＮＳの主要ニューロンにおける新たなシナプス性コネクションの形成を刺激することが示されている。加えて、Ｅｒｋは、ニュートロフィン停止を含む多くの傷害から培養されたニューロンを保護する（Bonni, A.ら, Science, 1999, 286, 1358-1362)。Ｅｒｋ活性における劇的な増加は、化合物１で処置された際、ＰＣ１２細胞および交感神経の主要な培養液の両方で観察された。しかしながら、Ａｒｋの活性は、ＰＣ１２およびＳＣＧの両方が化合物１で処置された時に変化しなかった。ＡｒｋはＮＧＦによって活性化され、ＰＮＳおよびＣＮＳニューロンの両方において神経保護性であると実証されてきた。すなわち、化合物１は、ＮＧＦ−刺激性シグナリング経路のサブセットを活性化することによってニューロンを保護する。
【００４３】
タキソールTMは、通常、癌治療中、用量依存性末梢神経障害を引き起こす。３週間にわたり週２回タキソールTM（クレモフォル ELおよびエタノール中に９ｍｇ／ｋｇ）で処置した際、SD系ラットは、食欲減退、体重減少、歩行障害（タキソールTM誘発性の末梢神経障害の一般的なマーカー）、および一般的な不健康を特徴とする化学療法中毒の急性症状を見せた（実施例１２３参照）。例えば、１３日間を超える期間に、対照動物は平均で５０ｇ体重が増加したが、タキソールTMで処置された動物は全く体重の増加を示さなかった（図２参照）。タキソールTMで処置された全ての動物は、「つま先歩行」を特徴とする末梢神経障害を発生した。この神経障害の程度は、動物がガラス板上を歩いている間に、ビデオカメラによってとらえた屈折光を定量することによって分析した。このデータは、Northern Eclipse ソフトウェアで分析した。タキソールTMで処置された動物は、対照動物と比較して、ガラスプレートと足の接触において、４６％の減少を示した（実施例１６０参照）。
【００４４】
化合物１（５ｍｇ／ｋｇ）を、一週間に二度のスケジュールで、タキソールTM(9mg/kg)と共に与えた時、動物の健康は大きく好転した。これは、対照と比べて（図２）、通常の体重増加および、末梢神経障害の重症度の減少を特徴とする；タキソールTMのみで処置された動物における４６％消失と比較して、足接触の２３％の消失が観察された（実施例１６０および図４、５および６参照）。化合物１単独での急性有毒性研究（３週間、１、５、および１０ｍｇ／ｋｇ）の動物において、有毒の急性兆候は観察されなかった。
【００４５】
座骨神経クラッシュモデルは、軸索修復および再生の代表的なモデルである。座骨神経は、太股の中程でピンセットで物理的に押しつぶされ；右足だけが負傷し、左足は対照として利用される。軸索は押しつぶされた箇所から神経支配のその箇所まで死滅する。軸索の機能的喪失は、動物が右足を引きずり、右足のつま先が開かないことで直ぐに分かる。回復は、約２８日間において観察され、動物は右足の使用を回復する。回復のさらに定量的な測定は、指１および５の、ならびに指２および４の間のつま先開き測定、足取り分析、およびつま先から負傷部位への電気伝導度を含む（実施例１６１参照）。
【００４６】
ラットを、クラッシュ負傷に付し、ビヒクル対照または化合物１，７６または１１１（１および１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで処置した。機能的回復は上記したように測定し、好転した回復は動物が化合物で処置されている時に観察された。例えば、つま先の開きの増加が、化合物で処置された動物につき観察された（図７参照）。
【００４７】
視覚喪失に繋がる様々な病気は、増加した眼内圧および眼球発作または虚血と関連している。後根神経節（ＤＲＧ）の喪失は、虚血傷害の際、および糖尿病および緑内障といた病気において起こる。眼球内虚血のモデルは、中枢網膜動脈の崩壊に繋がる眼圧における浸潤性の増加と関与する。網膜虚血は、虹彩の白色化および赤色反射の喪失によって実証される。眼内圧は、３０分後に正常化する。この手順は、右目で実施され、左目は対照として利用される。化合物はガラス体内注入によってまたは１０ｍｇ／ｋｇでのＳＣ注入を通してのいずれかで与えられる（実施例１６２参照）。
【００４８】
ＤＲＧニューロンの健康は、網膜スライスの組織学的染色およびエレクトロレチノグラム（electro-retinogram）（ＥＲＧ）記録の方法で評価した。対照動物の組織は、ＤＲＧ層のほとんど完全な喪失を見せ、化合物１で処置された動物は健康的なＤＲＧ層を見せた。同様に、有意な好転がＥＲＧにおいて、化合物ｖｓビヒクル対照動物で処置された動物につき、観察された（図８参照）。この保護は、ガラス体内注入を受けた動物および全身的に処置された動物（ＳＣ）の両方につき、観察された。
【００４９】
アルツハイマー病は、神経学において未だ処理されていない最大の医学的必要性である。ＡＤリサーチの主要な部分の１つはアミロイドベータペプチド断片の沈積および神経毒性であった。アミロイドペプチドは、皮質ニューロンに対して強力な毒性があり、皮質ニューロンの保護は非常に望ましい治療標的となるだろう。我々は、出生後のラットの子から、混合ニューロン／グリアの皮質培養液を確立した。アミロイドベータペプチドは、こういった培養液中のニューロンに対して強力な毒性がある。１０ｕＭ２５−３５アミロイドベータへの暴露は、対照と比較して、アポトーシスの細胞の数を増加させた。ＡＥＧ３３７６４は、アネキシンＶ陽性細胞の出現を予防し、それはアミロイドベータペプチドに対してイン・ビトロで保護したことを示す。
【００５０】
当該分野で知られるものに類似性を持つ式Ｉの構造を有するいずれの化合物に対しても、神経性の障害、癌、炎症、またはそれらに関する症状の治療および／または予防に対するこれらの化合物の使用は、本発明によって網羅されている。
【００５１】
式Ｉの例は、下の表２で供される。これらの化合物は、開示を通して、それらの関連する実施例の番号で呼ぶ。
【００５２】
【表２−１】
2010106030.tif 000007
【００５３】
【表２−２】
2010106030.tif 000008
【００５４】
【表２−３】
2010106030.tif 000009
【００５５】
【表２−４】
2010106030.tif 000010
【００５６】
【表２−５】
2010106030.tif 000011
【００５７】
【表２−６】
2010106030.tif 000012
【００５８】
【表２−７】
2010106030.tif 000013
【００５９】
【表２−８】
2010106030.tif 000014
【００６０】
【表２−９】
2010106030.tif 000015
【００６１】
【表２−１０】
2010106030.tif 000016
【００６２】
【表２−１１】
2010106030.tif 000017
【００６３】
【表２−１２】
2010106030.tif 000018
【００６４】
【表２−１３】
2010106030.tif 000019
【００６５】
【表２−１４】
2010106030.tif 000020
【００６６】
【表２−１５】
2010106030.tif 000021
【００６７】
【表２−１６】
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【００６８】
【表２−１７】
2010106030.tif 000023
【００６９】
【表２−１８】
2010106030.tif 000024
【００７０】
【表２−１９】
2010106030.tif 000025
【００７１】
【表２−２０】
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【００７２】
【表２−２１】
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【００７３】
合成手順
２−アミノ−５−チアジアゾールスルホンアミド、中間体Ｅ１を、アセタゾールアミドの酸加水分解によって調製した（Aldrich)。選択された２−ブロモアリールケトンは、Aldrich Chemical Co. または Maybridge Inc.から購入した。
様々なアセトフェノンは、以下のプロトコルによって容易に調製された。選択した４−フェノキシアセトフェノンは、４−フルオロアセトフェノンを適当なフェノールおよびＤＭＦまたはＤＭＡｃ中のＫ２ＣＯ３と共に加熱することによって、標準的Ullmann縮合条件下で調製した。
【化４】
2010106030.tif 000028
【００７４】
選択された４’−アリールアセトフェノンは、適当なパラジウム触媒、塩基、および溶解システムを用いて、３’−または４’−ハロアセトフェノンとアリールボロニック酸との、または４−アセチルベンゼンボロニック酸と臭化アリールとのSuzukiカップリングによって、調製した。これらの生成物は、代替のカップリングパートナーを用いて得ることもできる；つまり、臭化アリールおよびアセトフェノンボロニック酸間のSuzukiカップリング、フロオロボラネート塩の使用、臭化アリールおよびアリールスタナン等間のStilleカップリングの使用。
様々なアセトフェノンは、適当な溶媒系において、臭素または三臭化ピリジニウムを用いて、α−ブロム化した。
【００７５】
イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾールスルホンアミドは、文献の手順によって調製した。例えば、化合物１は、アルコールあるいは１，４−ジオキサンのいずれかの中の中間体Ａ１と２−ブロモアセトフェノン、中間体Ｂ１とを、４８時間、還流することによって、効率よく調製された。
【化５】
2010106030.tif 000029
【００７６】
化合物１を、適当なアルコール（１または２当量）、トリフェニルホスフィン、およびＤＩＡＤまたはポリマー支持ＤＩＡＤで化合物１を処置することにより、モノ−またはジアルキル化し、１３７および１３８のごとき化合物を得た。別法として、ＭｅＩおよびＮａＦ／アルミナ（）を塩基として用いて、１から１３７への変換のために、Ｎ−アルキル化を達成することもできる。
【化６】
2010106030.tif 000030
【００７７】
選択的モノアルキル化を、１のＮ−アシル誘導体のアルキル化に引き続いての、上記したごとく、Mitsunobu条件を用いてアルキル化し、続いて、ＰｒＮＨ２で脱アシル化して、モノＮ−メチル誘導体１３７を得ることによって達成することができる。反応のこの最後のシリーズは、また、固体支持化学で有効である。
【００７８】
化合物１を、ＮａＯＣｌまたはＢｒ２で処置することにより、イミダゾールメチン位置ですぐに機能化し、化合物１２３および１２４それぞれを供した。
【化７】
2010106030.tif 000031
中間体ＤのＢＢｒ３での脱メチル化は、フェノ化合物１４５を与える。化合物１４５の塩化ベンゾイルでのアシル化は、化合物１４６を与える。
【化８】
2010106030.tif 000032
【００７９】
いくつかの場合において、必要な２−ブロモアセトフェノンは、商業的に入手可能である。他の場合、それらは、下記で例示するように、適当な溶媒中で適当に置換されたアセトフェノンを臭素で処置することによって、調製することができる。４−アミノアセトフェノンのアシル化に引き続いて、ＭｅＯＨ中での臭素化を行い、中間体Ａ６９を得た。中間体Ａ６９の中間体Ｅ１との縮合により、所望の化合物６９を得た。
【化９】
2010106030.tif 000033
【００８０】
化合物６９のメタノール性塩化水素による処置により、化合物７０を得た。
いくつかのα−ブロモケトンは、適当なエノーシリルエーテルの臭素化によって調製した。すなわち、以下に示すごとく、４’−ピペリデニルアセトフェノン（Ａ６７）または４’−モルホリノアセトフェノン（Ａ６８）のいずれかのＬｉＨＭＤＳによる脱プロトン化、ＴＭＳＣｌによるシリル化、およびＮ−ブロモコハクアミドでのクエンチングにより、各々、α−ブロモケトン中間体Ｂ６７およびＡ６８を得る。
【化１０】
2010106030.tif 000034
【００８１】
Ａ６７およびＡ６８のＥ１との縮合は、各々、化合物６７および６８を与えた。
選択されたアリールケトンの臭素または過臭化ピリジニウムによる処置は、また、所望の２−ブロモアセトフェノンを供し、化合物５８につき下記するように、それを再び、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合し、望ましい６−アリール−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドを得た。
【化１１】
2010106030.tif 000035
【００８２】
化合物１１４を次の戦略を用いて調製した。２’，３’，４’，５’，６’−ペンタフルオロアセトフェノンＡ６を、アジ化ナトリウムで処置し、引き続いて、ブロマイドで処置し、２−ブロモ−４’−アジド−２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアセトフェノンＡ１５１を得た(Keana, J.F.W.; Cai, S.X. J.Org. Chem., 1990, 55, 3640)。
【化１２】
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Ａ１５１とＥ１との縮合により、化合物１５１を得た。
【００８３】
選択された化合物の合成
一般的な調製方法
商業的に入手可能なアセトフェノン、２−ハロアセトフェノン（各々、中間体ＡおよびＢ）、フェノール（中間体Ｃ）、およびベンゼンボロニック酸（中間体Ｄ）はAldrich Chemical Company, Lancaster, Maybridge Inc.またはFisherScientificのいずれかから購入した。出発物質の残りは、Aldrich Chemical Companyから入手した。２−アミノ−５−チアジアゾールスルホンアミド、中間体Ｅ１は、アセタゾールアミド（Aldrich)の酸加水分解によって調製した。
【００８４】
方法Ａ：  アセトフェノンの臭素による臭素化
適当なアセトフェノン（中間体Ａ）を、ジエチルエーテル、塩化メチレン、またはクロロホルムに溶解し、０℃まで冷却した。臭素（１．１当量）を、塩化メチレンまたはジエチルエーテルのいずれかに溶解し、滴下漏斗を介して、アセトフェノン溶液に加えた。臭素の添加が完了した後、酢酸の２滴を加え、溶液を室温まで加温した。溶媒を減圧下で除去して、一般にさらなる精製なしで使用される粗製の２−ブロモアセトフェノン（中間体Ｂ）を得た。
【００８５】
方法Ｂ：  アセトフェノンの三臭化ピリジニウムによる臭素化
適したアセトフェノン（中間体Ａ）を酢酸に溶解し、三臭化ピリジニウム（１．１当量）で処置した。溶液を全ての固体が反応するまで撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で洗浄しながら、適当な溶媒で抽出した。有機層を無水マグネシウム硫酸塩上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、一般にさらなる精製なしに使用される標記化合物を得た。
【００８６】
方法Ｃ：  ２−ブロモアセトフェノンと２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドとの縮合
適当な２−ロモアセトフェノンおよび２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１．０当量）を、１，４−ジオキサンまたは適当なアルコール中で、１２ないし６０時間、還流した。得られた溶液を、氷で冷却し、得られた沈殿物を、ろ過によって収集して、化合物１を白色結晶固体として得た。もし、固体が全く観察されなかったら、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、倍散、または適当な溶媒からの再結晶化によって精製した。
【実施例】
【００８７】
実施例１：  ６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモアセトフェノン（４．００ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（３．６０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を、６０時間、エタノール（１５０ｍＬ）中で還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物を、ろ過によって収集して、化合物１を白色結晶固体（２．５０ｇ，４４％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.89(s, 1H), 8.72 (br s, 2H), 7.90(d, 2H), 7.43(t, 2H), 7.32 (t, 1H).
【００８８】
実施例２：  ６−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物２を、方法Ａに従い、２’−フルオロアセトフェノンの臭素による臭素化によって調製し、引き続いて、方法Ｃによって、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド塩酸と縮合し、白色固体を得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.75(br s, 2H), 8.6(d, 1H, j=3.6Hz), 8.1(m, 1H), 7.3 (m, 3H).
【００８９】
実施例３：  ６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物３を、方法Ａによって、３’−フルオロアセトフェノンの臭素による臭素化により調製し、引き続いて、方法Ｃによって、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド塩酸と縮合し、白色固体を得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.1 (m, 1H).
【００９０】
実施例４：  ６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（１．０８ｇ，  ５．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド塩酸（９００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、４８時間、エタノール（２５ｍＬ）中で還流した。得られた溶液を、氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物１９を白色結晶固体（１７ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.87(s, 1H), 8.74(br s, 2H), 7.40(m, 2H), 7.28 (m, 2H).
【００９１】
実施例５：  ６−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−クロロ−３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（１９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ならびにＣＥＴＡＢ（４３７ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、４８時間、ジオキサン（５ｍＬ）中で還流した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０（１７３ｍｇ，５７％）を白色結晶固体として得た。1H NMR (200MHz, アセトン-d6) δ8.41(d,1H), 8.26(m, 1H), 7.92(br s, 2H), 7.24-7.08 (m, 2H).
【００９２】
実施例６：  ６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（ペンタフルオロフェニル）エタン−１−オン（２．８９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１．８０ｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）を、６０時間、エタノール（２０ｍＬ）中で還流した。溶媒を蒸発させ、粗製の固体を２０：８０：０．１エチルアセテート：ヘキサン：酢酸を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１１５を白色針状物（１２５ｍｇ，３．４％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.82(s, 1H), 8.78(s, 2H).
【００９３】
実施例７：  ６−（４−エチルチオ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２’，３’，４’，５’，６’−ペンタフルオロアセトフェノン（２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエタンエチオール（２．５ｍｍｏｌ）と共に加熱した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色固体をして得た。三臭化ピリジニウム（９２０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（４５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４８時間還流した。溶液を室温まで冷却し、ろ過して、化合物７を白色固体（１７３ｍｇ，１７％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.82(s, 1H), 8.79 (br s, 2H), 3.00 (quart, J=8.2Hz, 2H), 1.98 (t, J=8.2Hz, 3H).
【００９４】
実施例８：  ６−（４−ベンジルチオ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド
化合物７につき記載した手順によって、エタンチオールの代わりにベンジルメルカプタンを用いて、化合物８を白色固体（２０４ｍｇ，１６％）として得ることによって化合物８を調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.83(s, 1H), 8.79 (br s, 2H), 7.23 (s, 5H), 4.21 (s, 2H).
【００９５】
実施例９：  ６−（４−モルホリノ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物６（１００ｍｇ）を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、１ｍｌのモルホリンを加え、溶液を２時間９０℃まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。溶液を水で２度洗浄し、ブラインで１度洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン中の２０％ないし５０％酢酸エチルのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（３０ｍｇ）を得た。1H NMR (200MHz, CDCl3)δ8.05(s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.27 (m, 4H).
【００９６】
実施例１０：  ６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物２１をTalonから入手した。
【００９７】
実施例１１：  ６−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−３’，４’−ジクロロアセトフェノン（２６７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド塩酸（１８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、４８時間、エタノール（２０ｍＬ）中で還流した。得られた溶液を、氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集して、化合物１１を白色結晶固体（９１ｍｇ，２６％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H).
【００９８】
実施例１２：  ６−（２，３，４−トリクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物１２を、方法Ａによって、２’，３’，４’−トリクロロアセトフェノンの臭素による臭素化によって調製し、方法Ｃによって、対応する２−ブロモアセトフェノンの２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合して、化合物１２を白色固体（２２％  収率)として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ9.00(s, 1H), 8.74(br s. 2H), 8.07 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.5Hz, 2H).
【００９９】
実施例１３：  ６−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物１３を、方法Ａによって、３’−ブロモアセトフェノンの臭素による臭素化によって調製し、方法Ｃによって、対応する２−ブロモアセトフェノンを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合して、化合物１３を白色固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.94 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.74 (br s, 2H), 8.08 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.90 (dd, J=1.4, 7.7Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.6Hz, 1H).
【０１００】
実施例１４：  ６−（４−ブロモフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−４’−ブロモアセトフェノン（２．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１．８０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を、１６時間、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中で還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物２４を白色結晶固体（３．６０ｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.92 (s, 1H), 8.75 (br s, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.62 (d, 2H).
【０１０１】
実施例１５：  ６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（９１６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（７２０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、４８時間、エタノール（２０ｍＬ）中で還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過で収集して、化合物４０を白色結晶固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ9.68(br s, 1H), 8.78 (br s, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.96 (s, 3H).
【０１０２】
実施例１６：  ６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（１．００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（７８６ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を、４８時間、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中で還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集して、化合物４１を白色結晶固体（３７５ｍｇ，２８％）として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.89(s, 1H), 8.73(br s, 2H), 7.46(s, 2H), 7.33(t, J=8.1Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.80(s, 3H). 13C NMR (50MHz, DMSO-d6)δ164.3, 159.8, 146.7, 145.2, 134.8, 130.0, 117.4, 113.7, 111.4, 110.3, 55.1.
【０１０３】
実施例１７：  ６−（４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（２．２９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１．８０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を２４時間、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中で還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集して、化合物４２を白色結晶固体（２．６５ｇ，８６％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.83(s, 1H), 8.00(d, 2H), 7.13(d, 2H), 3.88(s, 3H).
【０１０４】
実施例１８：  ６−（２，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−２’，５’−ジメトキシアセトフェノン（２６１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１８０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、４８時間、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中で還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物４４を白色結晶固体（１５．５ｍｇ，５％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.72(br s, 2H), 8.60(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 3.89(s, 3H), 3.74(s, 3H).
【０１０５】
実施例１９：  ６−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（２５９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を５日間、エタノール中で還流した。冷却後、得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄して、４３（５６ｍｇ）をベージュ色の粉末として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.69(br s, 2H), 8.47(s,1H), 8.06(d,J=8.8Hz, 1H),6.66(s, 1H), 6.62(d, J=2.4Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.80(s, 3H).
【０１０６】
実施例２０：  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタン−１−オン(100mg, 0.41mmol)および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドを、３０時間、エタノール（５ｍＬ）中で還流した。得られた溶液を、氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集して、化合物９５を淡黄色の粉末（４０ｍｇ，４４％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.75(s, 1H), 8.69(s, 2H), 7.43(m, 2H), 6.97(d, J=8.6Hz, 1H), 6.04(s, 2H).
【０１０７】
実施例２１：  ６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）エタン−１−オン（５４２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、６０時間、エタノール（１０ｍｌ）中で還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物を、吸引ろ過によって収集して、９６（３１０ｍｇ）を黄色の粉末として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.79(s, 1H), 8.71(br s, 2H), 7.49(s, 1H), 7.45 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.2-4.0(m, 4H), 2.10 (t, J=4.9Hz, 2H). 13C NMR (50MHz, DMSO-d6)δ163.9,151.4,151.0,146.2,145.1,128.9,122.0,122.1,118.2,110.7,70.6,31.5.
【０１０８】
実施例２２：  ６−（３，４−ジヒドロキシフェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−クロロ−３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（１８６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、およびＣＥＴＡＢ（１０ｍｇ）を、４８時間、ジオキサン（５ｍＬ）中で還流した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を１：１  ヘキサン：エチルアセテートで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物４８（１１ｍｇ，４％）を白色結晶固体として得た。1H NMR (200MHz, アセトン-d6)δ8.38(s, 1H), 8.10 (br s, 2H), 7.84 (br s, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H).
【０１０９】
実施例２３：  
化合物２３は、方法Ａによって、２’−フルオロアセトフェノンの臭素と臭素化し、引き続いて、方法Ｃによって、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド塩酸と縮合して、白色固体を得ることによって調製した。1H NMR (200Hz, DMSO-d6)δ8.75(br s, 2H), 8.6(d, 1H, j=3.6Hz), 8.1 (m, 1H), 7.3(m,3H).
【０１１０】
実施例２４：  ６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物２４は、方法Ａによって、３’−トリフルオロメトキシアセトフェノンを臭素で臭素化し、方法Ｃによって、対応する２−ブロモアセトフェノンを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合して、化合物２４を白色固体（２２％ 収率)として得ることによって調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ9.01(s, 1H), 8.74(br s, 2H), 7.92(d, J=7.6Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6Hz, 1H).
【０１１１】
実施例２５：  ６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物２５は、方法Ａによって、４’−トリフルオロメトキシアセトフェノンを臭素で臭素化し、および方法Ｃによって、対応する２−ブロモアセトフェノンを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合して、化合物２５を白色固体（２２％ 収率)として得ることによって調製した。 1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ8.93(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.00(d,J=8.8Hz, 2H), 7.43(d,J=8.4Hz, 2H).
【０１１２】
実施例２６
化合物２６は化合物３１と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ=3.71(t, 2H, J=4.6Hz), 4.00(t, 2H, J=4.9Hz), 6.99(d, 2H, J=8.3Hz), 7.81(d, 2H, J=8.2Hz), 8.67 (s, 2H), 8.73 (s, 1H).
【０１１３】
実施例２７
工程１：化合物２６（４７２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、ジ−tert-ブチルジカルボネート（３８３μＬ，１．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９４μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、Ｎ２の下で、室温で、４５分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、内容物を水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。1H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.23(s, 9H), 3.73(t, 2H,J=5.4H), 4.00(t, 2H, J=5.6Hz), 7.02(d, 2H, J=8.8Hz), 7.82(d, 2H, J=8.4Hz), 8.69(s, 1H).
工程２：工程１からの物質（６２７ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１５８μＬ．１．６７ｍｍｏｌ）、トリトリアミン（２３３μＬ，１．６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、Ｎ２の下で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、内容物を水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。1H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.20(s, 9H), 2.08(s, 3H), 4.09(b, 2H), 4.40 (b, 2H), 6.90(d, 2H, J=8.8Hz), 7.62(d, 2H, J=8.4Hz).
工程３：工程３からの物質を１０ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、内容物をＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。精製物をエタノールから再結晶化した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.03(s, 3H), 4.20 (b, 2H), 4.31 (b, 2H), 7.02 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.69 (s, 2H), 8.76 (s, 1H).
【０１１４】
実施例２８
工程１：２−ブロモエタノール、Ｋ２ＣＯ３および４−ヒドロキシアセトフェノンを一緒に、ＭｅＯＨ中で還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を通常の酢酸エチル／水の仕上げ処置して、白色半固体を得た。1H NMR (200MHz, CDCl3) δ2.55 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J=6.1Hz), 4.35 (t, 2H, J=6.4Hz), 6.94 (d, 2H, J=9.5Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.8Hz).
工程２：工程１からの物質（５０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（２０ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に溶解し、加熱し、１６時間撹拌しながら還流した。溶媒を除去し、望ましい化合物を定量収率で得た。1H NMR (200MHz, CDCl3)δ2.55 (s, 3H), 3.63 (t, 2H, J=4.6Hz), 4.21 (t, 2H, J=5.19Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.85Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9Hz).
工程３：工程２からの物質を方法Ａによって臭素化し、シリカゲル（４：１，ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）で精製し、２−ブロモ−４’−（２−アジドエトキシ）アセトフェノンを得た。1H NMR (200MHz, CDCl3)δ3.63(t, 2H, J=4.9Hz), 4.21 (t, 2H, J=5.2Hz), 4.40 (s, 2H), 6.95 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz).
工程４：２−ブロモ−４’−（２−アジドエトキシ）アセトフェノンを方法Ｃによって１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドと縮合し、オフイエローの固体を得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ3.65(t, 2H,J=4.0Hz),4.20(t,2H,J=4.3Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.2Hz), 8.71 (s, 2H), 8.76(s, 1H).
【０１１５】
実施例２９：
工程１：３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン、Ｋ２ＣＯ３および４’−ヒドロキシアセトフェノンを一緒にＭｅＯＨ中で１６時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を通常の酢酸エチル／水仕上げ処置に付した。1H NMR (200Hz, CDCl3) δ 2.48-2.70 (m, 5H), 4.19 (t, 2H, J= 6.4Hz), 6.87 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.87 (d, 2H, 9.2Hz).
工程２：４’−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）アセトフェノンを方法Ａによって臭素化した。1H NMR (200MHz, CDCl3)δ2.48-2.70 (m, 2H), 4.27(t, 2H, J=6.4Hz), 4.40 (2, 2H) 6.96 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.98 (d, 2H, 9.2Hz).
工程３：  ２−ブロモ−４’−（３，３，３−トリフオロプロポキシ）アセトフェノンを１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドと方法Ｃによって縮合し、オフイエローの固体を得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.65-2.85(m, 2H), 4.23 (t, 2H, J=6.2Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.6Hz), 8.71 (s, 2H), 8.76 (s, 1H).
【０１１６】
実施例３０：
工程１：１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン、Ｋ２ＣＯ３および４’−ヒドロキシアセトフェノンを一緒にＭｅＯＨ中で１６時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を通常の酢酸エチル／水仕上げ処置に付した。1H NMR (200Hz, CDCl3)δ2.55(s, 3H) 3.39 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J=4.0Hz), 3.71 (t, 2H, J=4.6Hz), 3.88 (t, 2H, 4.3Hz), 4.21 (t, 2H, J=4.9Hz), 6.94 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.2Hz).
工程２：工程１からの物質を、方法Ａによって、臭素化した。1H NMR (200MHz, CDCl3)δ3.40 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J=4.0Hz), 3.71 (t, 2H, =4.6Hz), 3.88 (t, 2H, 4.3H), 4.21 (t, 2H, J=4.9Hz), 4.40 (s, 2H), 6.94 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.2Hz).
工程３：工程２からの物質を方法Ｃによって、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドと縮合して、黄色の固体を得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ3.23 (s, 3H), 3.47 (b, 2H), 3.57 (b, 2H), 3.73 (b, 2H), 4.11 (b, 2H), 7.00 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.6Hz), 8.70 (s, 2H), 8.74 (s, 1H).
【０１１７】
実施例３１：
工程１：４−ヒドロキシアセトフェノン（５００ｍｇ，  ３．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１０ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）およびベンジルー２−ブロモエチルエーテル（５８０μＬ，３．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁した。混合物を加熱し、２１時間撹拌しながら還流した。揮発物を減圧下で除去し、内容物を水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲル（１：３  ＥｔＯＡＣ：ヘキサン）で精製して、４’−（２−ベンジルオキシエトキシ）アセトフェノンを白色結晶固体（６００ｍｇ，  ６１％）として得た。1H NMR (200MHz, CDCl3)δ2.55 (s, 3H), 3.85 (t, 2H, J=4.9Hz), 4.21 (t, 2H, J=4.9Hz), 4.64 (s,2H), 6.95 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.35 (b, 5H), 7.93 (d, 2H, J=8.8Hz).
工程２：  ４−（２−ベンジルオキシエトキシ）アセトフェノン（４４７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を方法Ａによって臭素化し、黄色の油（５１％ 変換)を得た。1H NMR (200MHz, CDCl3)δ3.85 (t, 2H, J=4.9Hz), 4.21 (t, 2H, J=4.9Hz), 4.64 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.95 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.35 (b, 5H), 7.93 (d, 2H, J=8.8Hz).
工程３：  ６−（４’−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
工程２からの粗製物質（２９９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を方法Ｃによって、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドと縮合し、黄色の固体（１４０ｍｇ，３８％）を得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ3.77(b, 2H), 4.18(b, 2H), 4.55(s, 2H), 7.01 (d, 2H, J=8.5Hz）, 7.33(b, 5H), 7.81 (d, 2H, J=8.5Hz), 8.69 (s, 2H), 8.74 (s, 1H).
【０１１８】
実施例３２：
工程１：４−ヒドロキシアセトフェノン（５００ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１０ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）およびベンジル−３−ブロモプロピルエーテル（５４７μＬ，  ３．６７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）に懸濁した。混合物を加熱し、撹拌しながら２１時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、内容物を水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲル（１：３  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、４’−（２−ベンジルオキシエトキシ）アセトフェノンを白色結晶固体（７３７ｍｇ，  ７１％）として得た。1H NMR (200MHz, CHCl3) δ2.08-2.14(m, 2H), 2.56(s, 3H), 3.67(t, 2H, J=6.1Hz). 4.16 (t, 2H, J=6.1Hz), 4.53 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.31 (s, 5H), 7.93 (d, 2H, J=8.9Hz).
工程２：  ４’−（３−ベンジルオキシ）プロポキシアセトフェノン（４４７ｍｇ，  １．６５ｍｍｏｌ）を方法Ａを用いて臭素化し、黄色油（８２％ 変換）を得た。1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.08-2.14 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J=6.1Hz), 4.16 (t, 2H, J=6.1Hz), 4.40 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.9Hz)
工程３：  工程３（６７１ｍｇ，  １．８５ｍｍｏｌ）からの粗製物質を、方法Ｃ（２−プロパノ−ル）を用いて、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドと縮合し、黄色固体（８５ｍｇ，  １０％）を得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.96-2.06 (m, 2H), 3.58 (t, 2H, J=6.4Hz), 4.08 (t, 2H, J=5.8Hz), 4.47 (s, 2H), 6.98 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.30 (s, 2H), 7.80 (d, 2H, J=8.5Hz), 8.69 (s, 1H), 8.73 (s, 1H).
【０１１９】
実施例３３：  ６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  ビス（メタンスルホン酸）
６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドを、方法Ｃによって調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ 8.70 (s, 1H), 7.82 (8.2Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.2Hz, 2H), 4.34 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 3.48 (m, 2HH), 3.26 (m, 2H).
６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（１００ｕＬ）で処理した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、化合物３３を得た。1H NMR (200MHz, D2O) δ 8.09, 7.53 (d, J=6.7Hz, 2H), 6.97 (d, J=6.7Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.96 (br t, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.80 (br s, 4H).
【０１２０】
実施例３４
化合物３４を化合物３２につき記載したものと同様の方法で調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (t, 2H, J=4.9Hz), 3.82 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J=4.6Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.40-7.48 (m, 3H), 8.71 (s, 2H), 8.79 (s, 1H).
【０１２１】
実施例３５
化合物３５を化合物３２と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.14 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (br s, 2H).
【０１２２】
実施例３６
化合物３６を化合物３２と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.01 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.06 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, J=6.3Hz, 2H), 1.99 (t, J=6.1Hz, 2H).
【０１２３】
実施例３７
６−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−３’−ニトロアセトフェノン（２２４ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１８０ｍｇ，  １．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中で、４８時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物３７を黄色結晶固体（５４ｍｇ，  １５％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.75 (br s, 2H), 8.70 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (t, 1H).
【０１２４】
実施例３８
６−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物３８は、方法Ａによって３−ニトロ−４−クロロアセトフェノンを臭素で臭素化し、方法Ｃによって対応する２−ブロモアセトフェノンを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合して、化合物３８を白色固体（２２％  収率)として得ることによって調製した。 1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.5Hz, 2H).
【０１２５】
実施例３９
工程１：  ４−アセチルベ安息香酸（１．００ｇ，  ６．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。塩酸（５００μＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。得られた懸濁液を、−１０℃まで冷却し、ろ過し、固体を冷メタノール（３ｘ２ｍＬ）で洗浄して、４−アセチル安息香酸メチルを白色固体（７９９ｍｇ，  ７４％）として得た。1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=8.9Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.9Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
工程２：  ４−アセチル安息香酸メチル（２００ｍｇ，  １．１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）に懸濁し、三臭化ピリジニウム（３５９ｍｇ，  １．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。三臭化ピリジニウム（１７９ｍｇ，  ０．５６ｍｍｏｌ）の半分程度を反応混合物に加え、２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。通常の水性／酢酸エチル仕上げ処置は、出発物質、４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチルおよび４−（２．２−ジブロモアセチル）安息香酸メチル化合物の８：１２：３混合物として同定される茶色固体を与えた。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=6.7Hz, 4H), 4.98 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
工程３：  ４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチル（１００ｍｇ，  ０．３９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（７０ｍｇ，  ０．３９ｍｍｏｌ）を一緒に、メタノール（１０ｍＬ）中で、４８時間還流した。得られた懸濁液を−１０℃まで冷却し、ろ過し、固体を冷メタノール（３ｘ２ｍＬ）で洗浄し、化合物３９を白色固体（１２．９ｍｇ，  ９．３５％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.70 (br s, 2H), 8.03 (s, 4H), 3.85 (s, 3H).
【０１２６】
実施例４０：  ６−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
工程１：  ４−アセチル安息香酸（１８６ｍｇ，  １．１４ｍｍｏｌ）を温酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、臭素（５８ｍＬ，  １．１４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を一晩撹拌し、その後、氷で冷却した。得られた固体をろ過し、１：１  メタノール／水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、４−（２−ブロモアセチル）安息香酸を白色固体（１０２ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 4H), 4.98 (s, 2H).
工程２：  ４−（２−ブロモアセチル）安息香酸（１０２ｍｇ）および５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（７５ｍｇ，  ０．４２ｍｍｏｌ）を一緒にメタノール（２０ｍＬ）中で４８時間還流した。得られた懸濁液を、−１０℃まで冷却し、ろ過し、固体を冷メタノール（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、化合物４０を白色結晶固体（１６ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.00 (s, 4H).
【０１２７】
実施例４１：  ６−（３−シアノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ，  ０．４５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（８０ｍｇ，  ０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集して、化合物９８を白色結晶固体（７８ｍｇ，  ５７％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.6Hz, 1H),7.71 (m, 2H); 13C NMR (50MHz, DMSO) δ 164.9, 145.8, 144.6, 134.6, 131.3, 130.2, 129.4, 128.3, 118.7, 112.4, 112.1.
【０１２８】
実施例４２：  ６−（４−シアノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（４４８ｍｇ，  ２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（３６０ｍｇ，  ２ｍｍｏｌ）をエタノール中で６０時間還流した。得られた混合物を氷で冷却し、沈殿物を吸引ろ過によって収集して、４２（３００ｍｇ）を白色粉末として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.77 (br s, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).
【０１２９】
実施例４３：  ６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタン−１−オン(１００ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（６５ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物４３を白色粉末（５５ｍｇ，  ４３％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.15 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.1Hz, 2H), 3.23 (s, 3H).
【０１３０】
実施例４４：  ６−（４−（フェニルメチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物４４は、方法Ａによって、４’−（フェニルメチルスルホニル）アセトフェノンを臭素で臭素化し、方法Ｃによって、対応する２−ブロモアセトフェノンを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合して、化合物４４を白色固体として得ることによって調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.02 (m, 6H), 7.65 (m, 3H).
【０１３１】
実施例４５：
化合物４４を方法ＡおよびＣによって調製し、化合物４５を白色固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.08 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.18 (quart, J=7.6Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.6Hz, 3H).
【０１３２】
実施例４６：  ６−（４−ペンチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（４−ペンチルフェニル）エタンー１−オン（２６９ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１８０ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で４８時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物４６を白色粉末（１８０ｍｇ，  ５１％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.79 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.2Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.0Hz, 2H), 1.57 (quintet, J=7.6Hz, 2H), 1.27 (m, 4H), 0.85 (t, J=6.7Hz, 3H); 13C NMR (50MHz, DMSO); δ 164.0, 147.1, 145.3, 142.5, 130.9, 128.9, 125.2, 110.7, 34.9, 30.9, 30.6, 22.0, 14.0.
【０１３３】
実施例４７：  ６−（４−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オン(２１３ｍｇ，  １ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１４８ｍｇ，  １ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で６０時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。懸濁液を−４℃まで冷却し、ろ過し、冷メタノール（３ｘ５ｍＬ）で洗浄して、化合物４７（１１８ｍｇ，  ４２％）を白色粉末として得た。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 2.31 (s, 3H).
【０１３４】
実施例４８：  ６−（２，４−ジメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタン−１−オン(２２７ｍｇ，  １ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１８０ｍｇ，  １ｍｍｏｌ）をエタノール中で５日間還流した。揮発物を真空中で除去した。残留物をヘキサン中の３０％エチルアセテート／１％酢酸を溶離剤として用いて、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタンからの再結晶により４８（３０ｍｇ）を白色粉末として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (br s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
【０１３５】
実施例４９：  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物４４を、方法Ａによって、４’−tert-ブチルアセトフェノンを臭素で臭素化することによって調製し、方法Ｃによって、対応する２−ブロモアセトフェノンを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合し、化合物４９を白色固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.81 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.2Hz, 2H), 1.29 (s, 9H).
【０１３６】
実施例５０
化合物５０を方法Ａおよび方法Ｃによって調製し、化合物５０を白色固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.05 (t, 2H), 1.95 (t, 2H), 1.15 (s, 9H).
【０１３７】
実施例５１：
ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋＝２４９．１０
【０１３８】
実施例５２：  ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン（５３４ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（３６０ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物５２を白色粉末（２７０ｍｇ，  ３９％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.10 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０１３９】
実施例５３：  ６−（５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物５１を方法Ａによって、５’−クロロ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノンを臭素で臭素化することによって調製し、方法Ｃによって、対応する２−ブロモアセトフェノンを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合し、化合物５２を白色固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.6Hz, 1H).
【０１４０】
実施例５４：  ６−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン(６７０ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（３６０ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集して、化合物５４を白色粉末（２９２ｍｇ，  ７０％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.04 (s, 1H).
【０１４１】
実施例５５：  ６−（３，４−ジ−tert-ブチル−４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（３，４−ジ−tert-ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタン-1-オン（３２７ｍｇ，  １ｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１４８ｍｇ，  １ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で６０時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をメタノール（５ｍＬ）中で懸濁し、吸引ろ過の前に３０分間撹拌し、冷メタノール（２ｍＬ）で２回洗浄し、化合物５５（９３ｍｇ，  ２４％）を白色粉末として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.63 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０１４２】
実施例５６：  ６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタン−１−オン（２５０ｍｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１４６ｍｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中で６０時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をエタノール（３ｍＬ）に懸濁した。沈殿物を吸引ろ過によって収集し、エタノールで洗浄し、化合物５６（４５ｍｇ）を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H), 8.6 (br s, 2H), 7.8 (br s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 1.6 (s, 4H), 1.3 (s, 6H), 1.2 (s, 6H).
【０１４３】
実施例５７：
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.48(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.42 (br s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
【０１４４】
実施例５８：  ６−（４−（Ｓ−１−アセトアミドエチル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−４’−（Ｓ−１−アセトアミドエチル）アセトフェノン（４２６ｍｇ，  １．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（２２２ｍｇ，  １．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を−４℃で２時間冷却し、得られた固体をろ過し、冷メタノール（２ｍＬ）で２回洗浄し、化合物５７（１７２ｍｇ，  ３４％）を白色結晶として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.28 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.91 (dt, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (d, 3H).
【０１４５】
実施例５９：  ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン（５３４ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（３６０ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物５９を白色粉末（２７０ｍｇ，  ３９％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.10 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０１４６】
実施例６０：  ６−（１−アダマンチル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
１−（１−アダマンチル）−２−ブロモエタン−１−オン（５１４ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（３６０ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物６０を白色粉末（１２０ｍｇ，  １８％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 2.03 (m,3H), 1.90 (m, 6H), 1.72 (m, 6H).
【０１４７】
実施例６１：  ６−（２−ナフチル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物６１は、方法Ａによって、１−アセチルナフチレンを臭素で臭素化し、引き続いて、方法Ｃによって、対応するブロマイドを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合して、灰色がかった白色固体を得ることによって調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.63(dd, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.78 (dd, J=1.2,7.0Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H).
【０１４８】
実施例６２：  ６−（２−ナフチル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモナフトン（２．５０ｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１．８０ｇ，  １．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で９６時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物６２を２量にて黄褐色の結晶固体（２．３６ｇ，  ３８％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (br s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.51 (m, 2H).
【０１４９】
実施例６３：  ６−（２−（６−メトキシ−７−ブロモナフチル））イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
工程１：  ２−アセチル−６−メトキシアセトフェノン（１．００ｇ，  ５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、臭素（５００μＬ，  １０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、揮発物を真空中で除去し、２，７’−ジブロモ−６’−メトキシナホンおよび２−アセチル−６−メトキシアセトフェノンの９５：５混合物を得た。この粗製の反応混合物を、さらなる精製なしに、次の工程へ進めた。1H NMR (200Hz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.03 (s, 3H).
工程２：  上記で得た粗製の反応混合物に、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（７４０ｍｇ，  ５．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、４８時間還流し、氷で冷却し、固体をろ過し、化合物６３を白色固体（２３０ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.99 (s, 3H).
【０１５０】
実施例６４：  ６−プレニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
１−（ブロモアセチル）−ピレン（６４６ｍｇ，  ２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（３６０ｍｇ，  ２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中で６０時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を、３０−１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒グラジエンドで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物６４を茶系オレンジ色の固体（４．５ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 8.50-8.00 (m, 9H).
【０１５１】
実施例６５：  ５−メチル−６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモプロピオフェノン（１．０７ｍｇ，  ５．００ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド塩酸（９００ｍｇ，  ５．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）中で４８時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物６５を白色結晶固体（１００ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br s, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.30 (t, 1H), 2.65 (s, 3H).
【０１５２】
実施例６６：  ５，６−ジフェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
臭化２−デジル（５５０ｍｇ，  ２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（３６０ｍｇ，  ２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で６０時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。３０：０．１：７０酢酸エチル／酢酸／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製およびジクロロメタンからの再結晶化により、化合物６６を白色結晶固体（１７５ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.8-8.6 (s, 2H), 7.7-7.4 (m, 7H), 7.4-7.2 (m, 3H).
【０１５３】
実施例６７：  ６−（４−ピペリジノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
工程１：  ４’−ピペリジノアセトフェノン（２０３ｍｇ，  １．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１０ｍＬ，  ＴＨＦ中の１．０Ｍ，  １．１０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、クロロトリメチルシラン（１４０μＬ，  １．１０ｍｍｏｌ）の添加前に、３０分間撹拌した。さらに３０分間撹拌した後、Ｎ−ブロモスクシンアミド（３００ｍｇ，  １．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流した。通常の水性／酢酸エチル仕上げ処置は、黄色固体を与え、それをさらに、３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−ブロモ−４’−ピペリジノアセトフェノンを灰色がかった白色固体（２０９ｍｇ，  ７４％）として得た。1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 1.68 (m, 6H).
工程２：  ２−ブロモ−４’−ピペリジノアセトフェノン（２０９ｍｇ，  ０．７４ｍｏｌ）および５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（２２０ｍｇ，  １．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、４８時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物６７を黄色固体（８．０ｍｇ，  ２．７％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 3H), 7.75 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.23 (m, 4H), 1.57 (m, 6H).
【０１５４】
実施例６８：  ６−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
工程１：  ４’−モルホリノアセトフェノン（２１８ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１ｍＬ，  ＴＨＦ中の１．０Ｍ，  １．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、クロロトリメチルシラン（１４０μＬ，  １．１ｍｍｏｌ）の添加前に、３０分間撹拌した。さらに３０分間撹拌した後、Ｎ−ブロモスクシンアミド(３００ｍｇ，  １．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流した。通常の水性／酢酸エチル仕上げ処理は、黄色固体を与え、それは２−ブロモ−４’−モルホリノアセトフェノンおよび出発物質の３：１混合物であった。1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.84 (t, 4H), 3.32 (t, 4H).
工程２：  上記からの粗製の２−ブロモ−４’−モルホリノアセトフェノンおよび５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１００ｍｇ，  ０．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、４８時間還流した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物６８を黄色固体（２３ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 3H), 7.74 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 3.75 (t, 4H), 3.13 (t, 4H).
【０１５５】
実施例６９：  ６−（４−ベンゾイルアミドフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
工程１：  ４−アミノアセトフェノン（１．３５ｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、塩化ベンゾイル（１．７４ｍＬ，  １５．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、白色沈殿物が形成される時間である１６時間撹拌した。固体をろ過によって除去し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、４−アセトアミドアセトフェノンを白色固体（２．７４ｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.92 (s, 7H), 7.54 (m, 3H), 2.50 (s, 3H).
工程２：  ４−ベンゾイルアミドアセトフェノン（２．５５ｇ）を酢酸（２５ｍＬ）中に溶解し、三臭化ピリジニウム（３．００ｇ，  ８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、揮発物を真空中で除去し、２−ブロモ−４’−ベンゾイルアミドアセトフェノンを得た。この粗製混合物をさらなる精製なしに、次の工程へ進めた。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.96 (d, 2H), 8.61 (t, 1H), 8.15-8.00 (m, 7H), 4.86 (s, 2H).
工程３：  上記で得た粗製混合物に、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１．５０ｍｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、４８時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトンから倍散し、化合物６９を黄色固体（１２０ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (br s, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (s, 5H), 7.54 (d, 2H).
【０１５６】
実施例７０：  ６−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物６６（６０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、６Ｎ  塩酸（１ｍＬ）で処理した。懸濁液を、全ての固体が溶解するまで、１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた沈殿物を酢酸エチルで抽出して、化合物７０を黄色固体（１５ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (br s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 5.32 (br s, 2H).
【０１５７】
実施例７１：
化合物７７を、方法Ａによって、４−アセトフェニルボロニック酸を臭素化し、所望のａ−ブロモアセトフェノンを得、それを、方法Ｃによって、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合して、化合物７１を白色固体として得ることによて調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.05 (br s, 2H), 7.86 (s, 4H).
【０１５８】
実施例７２：  ６−（ビフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノン（１．３８ｇ，  ５．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド塩酸（０．９０ｇ，  ５．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物７２を白色固体（０．７５ｇ，  ４５％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.00 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.74 (m, 4H), 7.44 (m, 3H).
【０１５９】
実施例７３：  ６−（４−（２，３，４，５，６−テトラフルオロフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
工程１：  ４’−ブロモアセトフェノンおよび２，３，４，５，６−テトラフルオロベンジンボロニック酸（５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）２（０．１当量）を、トルエン中で１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４’−（２，３，４，５，６−テトラフルオロフェニルアセトフェノンを白色固体として得た。
工程２：  ４’−（２，３，４，５，６−テトラフルオロフェニルアセトフェノンを、ジエチルエーテルに溶解し、臭素（５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、２−ブロモ−４’−（２，３，４，５，６−テトラフルオロフェニルアセトフェノンを得、それをさらなる精製なしに使用した。
工程３：  ２−ブロモ−４’−（２，３，４，５，６−テトラフルオロフェニルアセトフェノンおよび２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド塩酸（０．９０ｇ，  ５．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物７２を白色固体（０．７５ｇ，  ４５％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.05 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H).
【０１６０】
実施例７４：  ６−（４−（ヒドロキシメチルフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物７４を、化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.98 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2Hz, 2H), 4.53 (s, 2H).
【０１６１】
実施例７５：  ６−（４−（２−メトキシフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物７５を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.92 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.3Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
【０１６２】
実施例７６：  ６−（４−（３−メトキシフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物７６を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6), δ8.94 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.97 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.3Hz, 2H),0 7.34 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
【０１６３】
実施例７７：  ６−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物７７を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.96 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
【０１６４】
実施例７８：  ６−（４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物７８を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.9Hz, 1H).
【０１６５】
実施例７９：  ６−（４−（ヒドロキシメチルフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール２−スルホンアミド
化合物７９を化合物７３と同様の方法で調製した。MS(m/z)M+1=401
【０１６６】
実施例８０：  ６−（４−（２−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物８０を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.35 (m, 2H).
【０１６７】
実施例８１：  ６−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物８１を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (m, 4H), 7.84 (d. J=8.2Hz, 2H), 7.70 (m, 2H).
【０１６８】
実施例８２：  ６−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物８２を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.05-7.80 (m, 8H).
【０１６９】
実施例８３：  ６−（４−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物８３を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.38 (s, 2H), 8.01 (m, 5H).
【０１７０】
実施例８４：  ６−（チオフェン−２−イル−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物８５を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.94 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.15 (m, 1H).
【０１７１】
実施例８５：  ６−（チオフェン−３−イル−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物８６を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.88 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.49 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.27 (d, J=7.3Hz, 1H), 2.86 (s, 6H).
【０１７２】
実施例８６：  ６−（チオフェン−３−イル−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物８６を化合物７３と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.9Hz, 2H), 2.80 (s, 3H).
【０１７３】
実施例８７：  ６−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
工程１：  ４−フェノキシアセトフェノンをＤＭＡｃ中の４−フルオロアセトンおよびフェノールを１６時間還流することによって調製した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を通常の酢酸エチル／水仕上げ処理に付し、得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
工程２：  ４−フェノキシアセトフェノンを方法Ａによって、臭素で臭素化し、所望のα−ブロモアセトフェノンを得、それを、方法Ｃによって、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミドと縮合し、化合物８７を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.90 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.07 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 6H).
【０１７４】
実施例８８：  ６−（４−クロロフェノキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物８８を化合物８７と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.89 (d, J= 8.5Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 4H).
【０１７５】
実施例８９：  ６−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物８９を化合物８７につき記載したものと同様の方法で調製した。MS (m/z)M+1=409.
【０１７６】
実施例９０：  ６−（４−（４−アザフェノキシ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物９０を化合物８７につき記載したものと同様の方法で調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.02, 8.76 (s, 2H), 8.41 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.6Hz, 2H).
【０１７７】
実施例９１：  ６−（４−クロロフェノキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物９１を化合物８７と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.92 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.08 (m, 4H).
【０１７８】
実施例９２：  ６−（３，４−ジクロロフェノキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物９２を化合物８７と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.94 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.04 (dd, 1J=8.9Hz, 2J=2.8Hz, 1H).
【０１７９】
実施例９３：  ６−（２−ブロモフェノキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物９３を化合物８７と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.90 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.74 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.5Hz, 2H).
【０１８０】
実施例９４：  ６−（３−ブロモフェノキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物９３を化合物８７と同様の方法で調製した。MS (m/z)M+1=452, M+2=454.
【０１８１】
実施例９５：  ６−（４−ブロモフェノキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物９５を化合物８７と同様の方法で調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 6.98-7.19 (m, 4H), 7.55 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.5Hz), 8.71 (s, 2H), 8.84 (s, 1H).
【０１８２】
実施例９６：  ６−（３−ジメチルアミノフェノキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物９６を化合物８７と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.88 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.49 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.27 (d, J=7.3Hz, 1H), 2.86 (s, 6H).
【０１８３】
実施例９７：  ６−（４−（４−イソ−プロピルフェノキシ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物９７を化合物８７と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.89 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.9Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.5Hz, 2H), 2.88 (septet, J=6.9Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.7Hz, 6H).
【０１８４】
実施例９８：  ６−（４−（４−アザフェノキシ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物９８を化合物８７につき記載したものと同様の方法で調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.06-6.94 (m, 4H), 3.74 (s, 3H).
【０１８５】
実施例９９：  ６−（４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物９９を化合物８７と同様の方法で調製した。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.25 (d, J=8.9Hz, 2H), 8.010 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.9Hz, 2H).
【０１８６】
実施例１００：  ６−（３−ブロモフェノキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物１００を化合物８７と同様の方法で調製した。MS(m/z)M+1=409.
【０１８７】
実施例１０１：
工程１：  ４−ヒドロキシアセトフェノン（５．００ｇ，  ３６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、氷で冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０．５ｍＬ，  ＴＨＦ中の１．０Ｍ，  ４０．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで加温した。２時間撹拌した後、溶液を氷で冷却し、ブロモ酢酸エチル（６．１４ｍＬ，  ５５．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌した。通常の水性仕上げ処理は、所望のエーテルを透明の油として与え、それを３：２：１ＴＨＦ／メタノール／１．０Ｍ  ＮａＯＨ（３６ｍＬ）に溶解した。一晩撹拌した後、溶液をジエチルエーテルおよび水で希釈した。水性層を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出して、２−（４−アセチルフェノキシ）酢酸を白色固体（２．９１ｇ）として得た。
工程２：  ２−（４−アセチルフェノキシ）酢酸（２．８１ｇ，  １４．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、臭素（７４０μＬ，  １４．５ｍｍｏｌ）で処理し、４８時間撹拌した。臭素（３７０ｍＬ，  ７．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、茶色固体を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、２−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）酢酸（１．８２ｇ）を薄茶色の固体として供した。
工程３：  ２−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）酢酸（１．００ｇ，  ３．６６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（６５９ｇ，  ３．６６ｍｍｏｌ）を一緒に、メタノール（２０ｍＬ）中で４８時間還流した。得られた懸濁液を−１０℃まで冷却し、ろ過し、固体を冷メタノール（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、化合物１０１を白色結晶固体（５７８ｇ，  ４４％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
【０１８８】
実施例１０２：
化合物１０１（５０ｍｇ，  ０．１４ｍｍｏｌ）を、３：２：１ＴＨＦ／メタノール／１Ｍ  ＮａＯＨ（９ｍＬ）中に溶解し、一晩撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、酸性化し、白色懸濁液を得た。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水のＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、化合物１０２を白色固体（１０．２ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.66 (s, 2H).
【０１８９】
実施例１０３：
４−（２−ブロモプロピオニル）フェニル酢酸（２５６ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１８５ｍｇ，  １．２２ｍｍｏｌ）を一緒に、メタノール（２０ｍＬ）中で４８時間還流した。得られた懸濁液を−１０℃まで冷却し、ろ過し、固体を冷メタノール（３ｘ５ｍＬ）で洗浄して、化合物１０３を白色結晶固体（２２ｍｇ，  ７％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
【０１９０】
実施例１０４：  ６−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン（２６２ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１８０ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で５日間還流した。得られた溶液を縮合し、粗製物質を２５：７５酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０４を黄色粉末（３８ｍｇ，  １１％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０１９１】
実施例１０５：  ６−（２−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−（２−ブロモアセチル）ピリジン（２．５ｇ，  １２．４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（２．２ｇ，  １２．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）中で４８時間還流した。メタノールの蒸発後、１Ｍの水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を加え、得られた溶液をエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｍの塩酸でｐＨが７になるまで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層から得た固体をアセトン中で再結晶化し、化合物１０５を薄茶色の粉末（８４ｍｇ，  ２．４％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.74 (br s, 2H), 8.58 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.33 (m, 1H).
【０１９２】
実施例１０６：  ６−（２−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド塩酸
化合物１０５（２５ｍｇ）をメタノール中に溶解し、塩化水素ガスを３０分間にわたり通気した。揮発物を減圧下で除去して、白色固体（９９％）を得た。1H NMR (200MHz, D2O-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.8Hz, 1H), 8.50 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.80 (t, J=6.7Hz, 1H).
【０１９３】
実施例１０７：  ６−（４−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（４−ピリジニル）−１−エタノン臭化水素酸塩（１００ｍｇ，  ０．３５６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（６４ｍｇ，  ０．３５６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で４８時間還流した。得られた固体をろ過によって単離し、メタノールから再結晶化して、化合物８０を茶色固体（１２９ｍｇ，  ４２％  収率)として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.90 (d, 2H), 8.84 (s, 2H), 8.39 (d, 2H).
【０１９４】
実施例１０８：  ６−（２−ピリミデニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
工程１：  アセチルピラジン（２４４ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍＬ）中に懸濁し、三臭化ピリジニウム（６４０ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（２−ブロモアセチル）ピラジンを茶色固体（１５４ｍｇ，  ３８％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.94 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.82 (dd, J=1.5, 2.4Hz, 1H), 4.99 (s, 2H).
工程２：  ２−（２−ブロモアセチル）ピラジン（１５４ｍｇ，  ０．７６４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１３８ｍｇ，  ０．７６４ｍｍｏｌ）を一緒にメタノール（１０ｍＬ）中で４８時間還流した。得られた懸濁液を−１０℃まで冷却し、ろ過し、固体を冷メタノール（３ｘ２ｍＬ）で洗浄し、化合物１０８を茶色固体（６．６ｍｇ，  ３．１％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.65 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.7Hz, 1H).
【０１９５】
実施例１０９：  ６−（クマラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−（２−ブロモアセチル）クマラン（ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１８０ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）を一緒に、メタノール（１０ｍＬ）中で７２時間還流した。得られた懸濁液を、−１０℃まで冷却し、ろ過し、固体を冷メタノール（３ｘ２ｍＬ）で洗浄して、化合物９２を白色固体（１５．６ｍｇ，  ５．４％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.38 (m, 2H). 13C NMR (50MHz. DMSO-d6) δ 164.7, 158.5, 152.5, 139.9, 137.5, 131.9, 128.9, 124.8, 119.8, 119.1, 116.0, 114.6, 96.7.
【０１９６】
実施例１１０：
６−（クロロアセチル）−２−Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２４８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（４０５ｍｇ，  １．１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１４８ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）を一緒にメタノール（１２ｍＬ）中で４日間還流した。得られた沈殿物をろ過によって単離し、冷メタノールで洗浄して、化合物１１０を白色固体（５８ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.79 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.58 (s, 2H).
【０１９７】
実施例１１１：  ６−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
１−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタン−１−オン（１００ｍｇ，  ０．４１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（７４ｍｇ，  ０．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で３０時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集して、化合物１１１を灰色がかった白色の粉末（４７ｍｇ，  ３３％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (br s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.29 (m, 3H).
【０１９８】
実施例１１２：  ６−（２−チオフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−アセチルチオフェン（２５２ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、臭素（１００μＬ，  ２．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を一晩撹拌し、その後、揮発物を減圧下で除去し、白色固体を得、それは（２−ブロモアセチル）チオフェンおよび出発物質の３：１混合物を含有した。この粗製物質をメタノール（１０ｍＬ）中で、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（３００ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）と一緒に、５日間還流した。得られた固体をろ過し、メタノール（３ｘ５ｍＬ）で洗浄して、化合物１１２を薄ピンクの固体（６０．５ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.11 (t, 1H).
【０１９９】
実施例１１３：  ６−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（５−フェニル２−チエニル）−１−エタノン（１００ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドを、エタノール中で１２０時間還流した。揮発物を真空中で除去した。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサン中の１％酢酸を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、引き続いて、３０％酢酸エチル／ヘキサン中の１％酢酸を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテルによって倍散し、化合物１１３（７ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 (br s, 2H), 7.70-7.20 (m, 7H).
【０２００】
実施例１１４：  ５−ブロモ−６−（５−ニトロ−２−チオフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド臭化水素酸塩
【０２０１】
実施例１１５：  ６−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１２５ｍｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（７４ｍｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で７２時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集して、化合物１１５を白色結晶固体（６３ｍｇ，  ３９％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.94 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 7.42 (dt, 1H), 7.37 (dt, 1H), 2.58 (s, 3H).
【０２０２】
実施例１１６：  ６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−ブロモエタン−１−オン（１２５ｍｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４，−チアジアゾール−５−スルホンアミド（７４ｍｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で７２時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物１１６を白色結晶固体（６３ｍｇ，  ３９％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.74 (br s, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H).
【０２０３】
実施例１１７:  ６−（４−フェニルイソオキサゾール−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
方法Ｃによって調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.95 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.36 (s, 3H).
【０２０４】
実施例１１８：  ６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（６５ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で６０時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗製固体を３５：６５酢酸エチル：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１８を黄味がかった粉末（６４ｍｇ，  ５０％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 2.56 (s, 3H).
【０２０５】
実施例１１９：  ６−（エチルイソキサゾール−５−イル−３−カルボキシレート）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
５−（２−ブロモアセチル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，  ０．３８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４，−チアジアゾール−５−スルホンアミド（７０ｍｇ，  ０．３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、化合物２２９−０５３をオレンジ色の粉末（２１ｍｇ，  １６％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.39 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.1Hz, 3H).
【０２０６】
実施例１２０：  ６−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（６５ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で４５時間還流した。溶媒を蒸発させ、固体をエタノールから再結晶化して、化合物１２０をベージュの粉末（３０ｍｇ，  ２８％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (m, 5H), 2.56(s, 3H).
【０２０７】
実施例１２１：  ６−（チアキソール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
工程１  ２−アセチルチアゾール（４００μＬ，  ３．８６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に懸濁し、三臭化ピリジニウム（１．２３ｇ，  ３．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。通常の水性／酢酸エチル仕上げ処理は、暗オレンジの固体を与え、それは２−（２−ブロモアセチル）チアゾールおよび出発物質の８：１混合物と同定された。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.93 (s, 2H).
工程２：  ２−（２−ブロモアセチル）チアゾール（２０６ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１８０ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）を一緒にメタノール（１０ｍＬ）中で７２時間還流した。得られた懸濁液を−１０℃まで冷却し、ろ過し、固体を冷エタノール（３ｘ２ｍＬ）で洗浄して、化合物１２１を白色固体（１５．６ｍｇ，  ５．４％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.74 (br s, 2H), 7.90 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.75 (d, J=3.3Hz, 1H).
【０２０８】
実施例１２２：  ６−（２，４−チアキソール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物１２２を化合物１０３につき記載した方法によって調製し、化合物１２２を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47(s, 3H).
【０２０９】
実施例１２３：  ５−クロロ−６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−スルホンアミド
化合物１（２５０ｍｇ，  ０．８９１ｍｍｏｌ）を１０：１ＴＨＦ／水（２２ｍＬ）中に溶解し、４０％次亜塩素酸ナトリウム（１ｍＬ）で処理した。溶液を３時間撹拌し、その後、揮発物を減圧下で除去し、薄黄色の固体（３１０ｍｇ，９８％）を得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (m, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.39 (t, 1H).
【０２１０】
実施例１２４：  ５−ブロモ−６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド臭化水素酸塩
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物１（５．００ｇ，  １７．８ｍｍｏｌ）を、臭素（０．９６ｍＬ，  １８．７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を一晩撹拌すると、白色沈殿物の形成が観察された。溶媒を蒸発させ、固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で撹拌した。該懸濁液を、１時間冷蔵庫に入れ、ろ過し、化合物１２を白色粉末（４．８ｇ，  第３収量の後７６％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO): δ 8.82 (s, 2H), 7.98 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.46 (m, 3H).
【０２１１】
実施例１２５：  ５−ブロモ−６−（２−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩
化合物１０５（５０ｍｇ，  ０．１８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に懸濁し、臭素（０μＬ，  ０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、固体を真空下で乾燥して、化合物１２５を黄色固体（５４ｍｇ，  ８４％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 2H), 8.67 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.43 (m, 1H); 13C NMR (50MHz, DMSO) δ 166.9, 147.1, 146.0, 142.6, 137.9, 124.8, 122.4, 98.7.
【０２１２】
実施例１２６：  ５−ブロモ−６−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩
【０２１３】
実施例１２７：  ５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩
【０２１４】
実施例１２８：  ５−ブロモ−６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩
化合物１４（１００ｍｇ，  ０．２７８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に懸濁し、純物臭素（１６μＬ，  ０．３０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、揮発物を減圧下で除去して、化合物１２８を薄オレンジ色の固体（１４３ｍｇ，  ９９％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
【０２１５】
実施例１２９：  ５−ブロモ−６−（２−ブロモ３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩
化合物１２８につき記載した方法によって調製した。
【０２１６】
実施例１３０：  ５−ブロモ−６−（２−ナフチル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩
化合物６２（１９２ｍｇ，  ０．５８２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍL)に懸濁し、純物臭素（３１μＬ，  ０．６１２ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去して、化合物１３０を褐色の固体（２７９ｍｇ，  ９３％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (br s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98-7.80 (m, 3H), 7.48 (m, 2H).
【０２１７】
実施例１３１：  ５−クロロ−６−（ビフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩
化合物１３１を化合物１２３につき記載した方法によって調製し、白色固体を得た。
【０２１８】
実施例１３２：  ５−ブロモ−６−（ビフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩
化合物７２（１．００ｇ，  ２．８０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍL)に懸濁し、臭素（１７２μＬ，  ３．４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を一晩撹拌し、白色沈殿物の形成が観察された。溶媒を蒸発させ、固体を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。該懸濁液を１時間冷蔵し、沈殿を増加させた。連続的な沈殿およびろ過は、化合物１３２を黄色粉末（１．１０ｇ，  ７９％）として与えた。1H NMR (200MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.45 (m, 3H).
【０２１９】
実施例１３３：  ５−ブロモ−６−（５−ニトロチオフェン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  臭化水素酸塩
【０２２０】
実施例１３４：  ５−ブロモ−６−トリフルオロメチルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物７４（４３０ｇ，  １．５９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に懸濁し、臭素（２４４μＬ，  ４．７６ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去して、化合物７４および７５の１：１混合物を得た。上記した工程を繰り返して、化合物１３４を白色固体（４７７ｍｇ）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 2H).
【０２２１】
実施例１３５：  ５−チオフェニル−６−（２−ナフチル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物１３０（１００ｍｇ，  ０．２０４ｍｍｏｌ）およびメルカプトベンゼン（２８ｕＬ，  ０．２６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、１６時間還流し、引き続いて、室温で７２時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで倍散して、化合物１３５を黄色固体（６２ｍｇ，  ６９％  収率）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.38-7.12 (m, 5H).
【０２２２】
実施例１３６：  ５−（Ｓ−（２−チオ−５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール）−６−（２−ナフチル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
化合物１３０（１０２ｍｇ，  ０．２０８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（３７ｍｇ，  ０．２７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール（１５ｍＬ）の２：１混合物中で組合わせ、１６時間還流し、引き続いて７２時間室温で還流した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をメタノールから再結晶化して、化合物１３６を黄色固体（３２ｍｇ，  ３４％  収率)として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (br s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.36 (br s, 2H).
【０２２３】
実施例１３７：  ６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ−スルホンアミド
化合物１（１１０ｍｇ，  ０．５０ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１３０ｍｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で合わせた。この溶液をポリマー支持DIAD（５００ｍｇ，  ０．５０ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に加えた。一晩振盪した後、固体樹脂をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で縮合した。得られた半固体を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３７を白色固体として得た。1H NMR (200MHz, アセトン-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 2.93 (s, 3H).
【０２２４】
実施例１３８：  ６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ−メチルスルホンアミド
MS (m/z) M+1 = 385
【０２２５】
実施例１３９：  ６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
化合物１（１４０ｍｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）、メタノール（６４ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で合わせ、ＤＩＡＤ（２００μＬ，  ２．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を一晩撹拌した。得られた固体をろ過し、ＴＨＦ（２ｘ３ｍＬ）で洗浄し、化合物４を白色結晶固体として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 2.93 (s, 6H).
【０２２６】
実施例１４０：  ６−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
化合物１４０を化合物１３８と同様の方法で調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, 1H), 2.95 (s, 6H).
【０２２７】
実施例１４１：  ６−（３−メトキシフェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホンアミド
化合物１６（５０ｍｇ，  ０．１６２ｍｍｏｌ）、エタノール（２８μＬ，  ０．４８６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ，  ０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、ＤＩＡＤ（９６μＬ，  ０．４６８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた半固体をジエチルエーテルで倍散して、化合物１４１を白色結晶固体（１９．６ｍｇ，  ３３％）として得た。1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (q, 4H), 1.35 (t, 6H).
【０２２８】
実施例１４２：  ６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジブチルスルホンアミド
化合物１６（５０ｍｇ，  ０．１６２ｍｍｏｌ）、ブタノール（４４μＬ，  ０．４８６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ，  ０．４８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、ＤＩＡＤ（９６μＬ，  ０．４８６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた半固体を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１４２を薄黄色の固体（４９ｍｇ，  ７２％）として得た。1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (t, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.36 (m, 3H), 0.93 (t, 6H).
【０２２９】
実施例１４３：  ６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
化合物１４３を化合物１４２につき記載した方法によって、化合物１４から調製した。
【０２３０】
実施例１４４：  ６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジオメチルスルホンアミド  臭化水素酸塩
６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（１００ｍｇ，  ０．２５８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に懸濁し、純物臭素（１８μＬ，  ０．３１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、揮発物を減圧下で除去して、化合物１４４を薄オレンジ色の固体（１４０ｍｇ，  ９９％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 2.93 (s, 6H).
【０２３１】
実施例１４５：  ６−（３−ヒドロキシフェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
工程１：  化合物１６（２１２ｍｇ，  ０．８５１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０３μＬ，  ２．５５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６６９ｍｇ，  ２．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、ＤＩＡＤ（５０２ｕＬ，  ２．５５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた半固体をメタノールで倍散して、白色結晶固体（２４４ｍｇ，  ８５％）を得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.88 (ddd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.02 (s, 6H).
工程２：  上記の化合物（４２０ｍｇ，  １．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に懸濁し、ＢＢｒ３（６．２０ｍＬ，  ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ，  ６．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、その後、水（１ｍＬ）でクエンチし、引き続いて、飽和したＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、通常の仕上げ処理に付した。有機層はオフイエローの固体を与え、それをさらにメタノールからの再結晶化によって精製して、化合物４９を灰色の固体（１４ｍｇ，  ３２％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 2.93 (s, 6H).
【０２３２】
実施例１４６：  ６−（３−ベンゾイルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
化合物１４５（２０ｍｇ，  ０．０６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍＬ，  ０．０６８ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いて、塩化ベンゾイル（９ｍＬ，  ０．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４時間撹拌し、その後、トリエチルアミンおよび塩化ベンゾイルの第２相当量を加えた。通常の水性仕上げ処理および３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、化合物１４６を白色固体（１６ｍｇ，  ６２％）として得た。1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 8.22 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.77-7.60 (m, 3H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.22 (m, 1H).
【０２３３】
実施例１４７：  ６−（２−ナフチル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
化合物６２（３３０ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１８０μＬ，  ４．４０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．１５ｇ，  ４．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、ＤＩＡＤ（１．９０ｍＬ，  ４．４０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた半固体をジエチルエーテルで倍散して、化合物１４７を白色結晶固体（２６８ｍｇ，  ７５％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07-7.83 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 2.91 (s, 6H).
【０２３４】
実施例１４８：  ６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  ナトリウム塩
化合物１（２００ｍｇ，  ０．７１ｍｍｏｌ）を、４：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（２８ｍｇ，  ０．７１ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、化合物２を白色固体（２３５ｍｇ，  ９９％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.32 (m, 3H).
【０２３５】
実施例１４９：  ６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  ナトリウム塩
化合物１４９を化合物１４８につき記載した方法によって調製した；白色固体（９６％）。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.93 ( d, J=8.8Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (d, J=6.4Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
【０２３６】
実施例１５０：  ６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  ナトリウム塩
化合物１５０を方法１４８につき記載した方法によって調製した；  白色固体（９６％）。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.98 (m, 4H), 7.79 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.69 (m, 2H).
【０２３７】
実施例１５１：  ６−（４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−４’−アジド−２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアセトフェノン（Keana, J. F. W.; Cai, S. X. J. Org. Chem., 1990, 55, 3640) (353mg, 1mmol) および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１４８ｍｇ，  １ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた固体をろ過し、冷メタノール（２ｍＬ）で２度洗浄して、化合物１１４（１０２ｍｇ，  ２５％）を白色粉末として得た。1H NMR (200Hz, DEMSO-d6) δ 8.81 (t, J=2.0Hz, 1H), 8.79 (br s, 2H).
【０２３８】
実施例１５２：  ６−（４−アジド−２，３，５，６−ペンタフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
化合物１５２を化合物１３８と同様の方法で調製した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (t, 1H), 3.07 (s, 6H).
【０２３９】
実施例１５３：  ６−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（２．４４ｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（１．５０ｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で４８時間還流した。得られた溶液を氷で冷却し、得られた沈殿物をろ過によって収集して、化合物１５３を白色結晶固体（２．４０ｇ，  ６７％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.16 (d, 2H).
【０２４０】
実施例１５４：  抗−ＮＧＦ死滅からのＳＣＧニューロンの保護
第一日目ＳＣＧニューロンを新生児期のＳＤ系ラットから単離し、５，０００細胞／ウェルの細胞密度にプレートし、５％ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で、１％  Penstrep、１％  Ｌ−グルタミン、０．７％  ＡＲＡＣ，３％  ラット血清、およびＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍＬ，  Ｃａｌｏｍｏｎｅ  Ｌａｂｓ）を含有するBiowhittaker Utraculture中でインキュベートした。４日後、細胞を抗−ＮＧＦ抗体（Sigma）で処理した。この時、化合物を加え、細胞を４８時間血清およびＮＧＦフリーに保持し、その時、生存率をAlamar Blue(Medicorp)染色を用いて評価した。
表３ａは、このプロトコルを用いて、テストした化合物からの選択されたIC（５０）値の概要である。
【０２４１】
【表３】
2010106030.tif 000037
【０２４２】
実施例１５５：  タキソール死滅からのSCGニューロンのイン・ビトロ保護
第一日目SCGニューロンを新生児期のSD系ラットから単離し、１０，０００細胞／ウェルの細胞密度にプレートし、５％CO2雰囲気下、３７℃で、１％Penstrep、１％L-グルタミン、０．７％ARAC、３％ラット血清、およびNGF（５０ｎｇ／ｍＬ，  Ｃａｌｏｍｏｎｅ  Ｌａｂｓ）を含有するBiowhittaker Utraculture中でインキュベートした。５日後、細胞を化合物およびタキソールTM（５０ｎｇ／ｍＬ）で処理した。生存率を４８時間後、MTS（Promega)染色を用いて評価した。
表３ｂは、このプロトコルを用いてテストされた化合物からの選択されたIC（５０）値の概要である。
【０２４３】
【表４−１】
2010106030.tif 000038
【０２４４】
【表４−２】
2010106030.tif 000039
【０２４５】
図１は、タキソールTM誘発性死滅に対する化合物１（本明細書ではAEG３４８２と呼ぶ）によって供される保護を示す。P1  SD系ラットのSCGニューロンを培養し、NGF（５０ｎｇ／ｍＬ）と共に５日間インキュベートした。タキソールTM(５０ｎｇ／ｍＬ）の添加の結果、MTS染色によって測定される生存率が７２％減少した。化合物１との共−処理の結果、１０ｕＭで１００％保護がもたらされ、IC５０は７ｕＭであった。
実施例１５６：  シスプラチン死滅からのSCGニューロンのイン・ビトロ保護
第一日目SCGニューロンをSD系ラットから単離し、１０，０００細胞／ウェルの細胞密度にプレートし、５％CO２雰囲気下、３７℃で、１％Penstrep、１％L−グルタミン、０．７％ARAC、３％ラット血清、およびNGF（５０ｎｇ／ｍＬ，  Ｃａｌｏｍｏｎｅ  Ｌａｂｓ）を含有するBiowhittaker Utraculture中でインキュベートした。５日後、細胞を化合物およびシスプラチン（３μｇ／ｍL)で処理した。生存率を４８時間後、MTS（Promega）染色を用いて評価した。
【０２４６】
【表５】
2010106030.tif 000040
【０２４７】
実施例１５７：  ビンクリスチン死滅からのSCGニューロンのイン・ビトロ保護
SCGニューロンを第１日目新生児期のSD系ラットから単離し、１０，０００細胞／ウェルの細胞密度にプレートし、５％CO２雰囲気下、３７℃で、１％Penstrep、１％  L−グルタミン、０．７％ARAC、３％ラット血清、およびNGF（５０ｎｇ／ｍＬ，  Ｃａｌｏｍｏｎｅ  Ｌａｂｓ）を含有するBiowhittaker Utraculture中でインキュベートした。５日後、細胞を化合物およびビンクリスチン（５０ｎｇ／ｍＬ）で処理した。生存率を４８時間後、MTS（Promega）染色を用いて評価した。
【０２４８】
【表６】
2010106030.tif 000041
【０２４９】
実施例１５８：  運動皮質のV層における運動ニューロンの保護
P1ラット運動皮質の３５０ｕＭスライスを、McIlwain組織チョッパー（Mickle Laboratory Engineering Co., England)を用いて得た。スライスを５０％Neurobasal、２５％HBSS、２５％馬血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍMグルタミン、６．４ｍｇ／ｍLグルコース中で、２週間にわたり培養した。ニューロンの死滅は、５ｍMのマロネートの添加によって発生した。テスト化合物をマロネートと同時に加え、スライスをさらに２週間培養した。スライスを４％パラホルムアルデヒド中で固定し、SMI−３２抗体（Sternberger monoclonals, Maryland)で染色した。皮質のV層に存在する尖端樹状突起を持つ大きなSMI陽性細胞を運動皮質と同定し、数を数えた。マロネート処理は、SMI−陽性運動ニューロンの数値を大いに減少させた。
図２は、マロネート死滅からの皮質運動ニューロンの保護を示す。P1ラット運動皮質（３５０ｕＭ）のスライスを、マロネートで処理し、培地で１４日間インキュベートし、その後、マロネートおよび薬物を加えた。パート（ａ）は対照運動ニューロンを示す。大きなサイズのダイアモンド型のニューロンが見られる；パート（ｂ）はマロネート処理のみを示し、それは結果的にニューロンを全て完全に死滅させる；ならびにパート（ｃ）は化合物９１（１ｕＭ）およびマロネートの存在下での皮質運動ニューロンの９０％救済を示す。パートCでは、大きなダイアモンド型のニューロンが、再び、見受けられた。
【０２５０】
実施例１５９：  タキソールTMおよび化合物１によるHA４６０およびOV２００８細胞線の共―処理
HA４６０およびOV２００８細胞をプレートし、４８時間インキュベートした。化合物１および／または化合物１およびタキソールTMを加えた。生存率をMTT（Promega）による染色によって、２４時間後に決定した。
図３はタキソールTMおよび化合物１によるH４６０およびOV２８００細胞ラインの共−処置を示す。HA４６０肺癌およびOV２００８卵巣癌細胞を、５、１０、および２０ｕＭのレベルで、タキソールTM（５０ｎＭ）および／またはタキソールTM（５０ｎＭ）＋化合物１（AEG０３４８２と示す）によって処置した。化合物１は、タキソールTM誘発性アポトーシスから、HA４６０またはOV２００８細胞を保護しなかった。
【０２５１】
実施例１６０：  タキソールTM誘発性神経障害からのSD系ラットの保護
成体のSD系ラットを、３週間にわたり、一週間に二度、タキソールTM（IP，  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬおよびエタノール中の９ｍｇ／ｋｇ）で処置した（J. Neuro-Oncology (1999) 41: 107-116)。化合物をタキソールTM処置（IP，  ヒドロキシプロピル−β−シクロデクストリン中の１、５および１０ｍｇ／ｋｇ）の１時間前に投与した。タキソールTM処置対照動物を、化合物処置動物と同時に、生理食塩水で処置した。非−処置対照動物を、上記したように、生理食塩水で処置した。体重の増加を、第一日目から、２日に１度測定した。歩行運動分析を、最後のタキソールTM治療の２日後、動物がガラス皿上を歩く時にビデオカメラに捉えられた屈折光を定量化することによって測定した（Physiology and Behavior (1994), 55(4): 723-726; Med. Sci. Res. (1988) 16: 901-902)。このデータをNorthern Eclipse softwareによって分析した。H／M波回復を、最後のタキソールTM治療の２日後、通常の手順を用いて分析した（Muscle Nerve (1998) 21: 1405-1413; Annals of Neurology (1998)43(1): 46-55)。
図４は、タキソールTMに誘発された体重の減少を示す。雄のSD系ラットを５０％HPDC媒体（veh/veh)で治療し、化合物１を５０％HPDC中に、１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ（veh/1、veh/5、 veh/10、それぞれ）で溶解し、あるいは、タキソールTM(9mg/kg)+化合物１を５０％HPDC中に、１、５、および１０mg/kg(Tax/1, Tax/5, Tax/10)中に、実施例１２３に記載された用量計画によって、溶解した。体重測定は、一日おきに行った。
図５はタキソールTMと化合物１によって誘発される歩行障害を示す。薬物治療の完了から２日後、動物の歩行運動を、ａ）全指紋エリア、およびｂ）接触点の全ての数によって分析した。化合物１はタキソールTM誘発性歩行障害を予防した。
図６は、H−反射幅における化合物１の効果、タキソールTMによって誘発されるH／M波障害の測定を示す。薬物治療完了の２日後、後根神経節および結合した神経をL４およびL5から両側的に解剖し、そのH／Mコンダクタンスを測定した。化合物１はタキソールTMに誘発されるH／M波障害において逆転を生じた。
【０２５２】
実施例１６１：  坐骨神経クラッシュ損傷モデル
雄のSD系ラットを麻酔し（ハロタンおよびブプレノフィン）、右後肢を平滑末端化解剖し、坐骨神経を大腿の中程で暴露した。神経を、No.７ Dumont jewellerのピンセットを用いて、全３０秒間にわたり、二度クラッシュした。切開を縫合し、動物を２８日間回復させた。機能的回復を、歩行運動、神経コンダクタンスおよび指１および５ならびに指２および４間のつま先の広がりの測定によって測定した。
図７は、内側のつま先の広がりによって示されるように、クラッシュ負傷後の坐骨神経を示す。雄のSD系ラットを坐骨神経クラッシュに付し、媒体対照、化合物１または化合物７６（AEG３３７６４と記される）のいずれかで治療した。化合物１および７６は、つま先の広がり部位において、回復を促進させた。
【０２５３】
実施例１６２：  光学的動作モデル
各ラットの右目を１％トロパックアミドおよび２％フェニレフリン塩酸（Alcon Canada)を用いて、できる限り拡張した。０．５％プロパラケイン（Alcon)の一滴を局所的な麻酔薬として使用した。右目の前眼房を、生理食塩水蓄積および圧力計に接続した３０ゲージの針でカニューレ処置し、眼圧をモニターした。眼圧は、６０分間生理食塩水蓄積を上昇させることによって、１１０ｍｍＨｇまで上がった。この圧力の上昇は、中枢網膜動脈を崩壊する。網膜虚血を、虹彩の白色化および赤反射の喪失によって確認した。虚血の６０分後、眼圧を通常に戻し、針を取り除いた。３３平滑末端針（Hamilton)を、角膜穿刺を通して挿入し、レンズを内側に置き換えながらその周りを動き、硝子体内の空間に進めた。薬物または媒体（５０％  HPCD)の２ｍL容量を眼の硝子体へ注入した。針を取り除き、マキシトロール（maxitrol）(Alcon)を角膜に投与し、感染症を予防した。代わりに、薬物を、１４日間までの間、傷害の前か後に、皮下に与えた。
２４時間、２８時間、７時間後の光学機能を、ERG測定およびDRG層の組織学的染色を用いて評価した。
図８は、眼球の発作後、化合物１によるDRGの保護を示す。眼球の発作は、ラットの右目において誘発され、結果として、刺激への光学繊維の反応の喪失によって本明細書でわかるように、ほとんど全てのDRG集団の喪失が起こる。化合物１を硝子体内に伝達し、続いて、虚血後（発作後）の１週間、引き続いて毎日、注入を行った。発作後に与えると、化合物１は、通常のコンダクタンスを許容しながらDRG集団を保護する。
【０２５４】
実施例１６３：  CA  II  阻害
CA  II  阻害を、Pocker, Y.' Stone, J. Biochemistry 1967, 6, 668によって記載されるプロトコルを用いて測定した。もしIC（５０）が選択された際の式Iによって表される化合物を表６に示した。
【０２５５】
【表７】
2010106030.tif 000042
【０２５６】
実施例１６４：  B−アミロイド存在下における皮質ニューロンの神経保護
主要なニューロンの／グリアの皮質培養を、SD系ラット出生後第１日目から確立した。大脳皮質を単離し、２０分間、３７℃で、０．２５％トリプシンで解離した。その後、組織を０．１％ウシ血清アルブミンおよび０．２ｍｇ／ｍｌDNAｓｅを含有するPBSにおいて倍散した。細胞を９６ウェルプレートで覆われたポリD−リシンに、１ｅ６細胞／ｍＬの密度で、プレートした。培養液を、B27、グルタミン、およびペニシリン／ストレプトマイシンで補助されたNeurobasal(Gibco)において、２週間、５％CO２／９５％空気中に、３７℃で保持した。５ｎｇ／ｍＬ  ＡｒａＣを４８時間後、加えた。２週間後、細胞を１０ｕＭ  ２５−３５アミロイドベータペプチドに、１０ｕＭ  ＡＥＧ３３７６４のあるなしで、暴露した。治療の２日後、アポトーシス細胞をCy3コンジュゲート  アネキシン  V（Sigma)で検知した。
図９は、化合物７６によって供されるアミロイドベータ２５−３５有毒性からの保護を示す。ニューロンの／皮質の混合培養液をP1ラット皮質から得た。２週間後、インビトロ細胞を、１０ｕＭ２５−３５アミロイドベータペプチドに、暴露した。上の（ａ）は対照非処置培養液が低レベルアネキシンV染色を見せることを示す。真ん中の（ｂ）は、アミロイドベータペプチドでの４８時間の治療が、結果的に、細胞末端上でアネキシンVと一緒に染色するアポトーシス細胞を出現させることを示す。下の（ｃ）は、１０ｕＭ化合物７６との共−治療が、V染色細胞においてアネックスの出現を予防することを示す。
【図１】
2010106030.tif 000049
【図２】
2010106030.tif 000050
【図３】
2010106030.tif 000051
【図４】
2010106030.tif 000052
【図５】
2010106030.tif 000053
【図６】
2010106030.tif 000054
【図７】
2010106030.tif 000055
【図８】
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【図９】
2010106030.tif 000057