(57)【要約】      （修正有）【課題】α，β−不飽和カルボニル化合物に対する、有用な不斉１，４−付加反応用触媒の提供。【解決手段】６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）より誘導される、９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（６）。2010168307.tif 000038（式中、Ｒ１は水素原子、エチル基、あるいはビニル基を、Ｒ２は置換もしくは無置換のアリール基を；Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（ｂ）および（ｃ）を含むことを特徴とする、下記式（６）
【化１】
2010168307.tif 000024
（式中、Ｒ１は水素原子、エチル基、あるいはビニル基を意味し、Ｒ２は置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）で表される９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩の製造法；
（ｂ）下記式（３）
【化２】
2010168307.tif 000025
（式中、Ｒ１は前掲と同じものを意味する。）で表される６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を、塩基試薬の存在下、下記式（４）
【化３】
2010168307.tif 000026
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は前掲と同じものを意味する。）で表されるハロゲン化アラルキルと反応させて、下記式（５）
【化４】
2010168307.tif 000027
（式中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。）で表される９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を製造する工程；および
（ｃ）式（５）で表される９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を、酸試薬と反応させて、式（６）で表される９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩を製造する工程。
【請求項２】
工程（ｂ）において、塩基試薬がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
工程（ｂ）を、非プロトン性極性溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒中で行うことを特徴とする請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
工程（ｃ）において、酸試薬が塩酸水であり、反応液のｐＨが１以上２以下であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
出発原料として、光学活性な６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）またはその塩を使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
下記工程（ａ）ないし（ｃ）を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の、下記式（６）
【化５】
2010168307.tif 000028
（式中、Ｒ１は水素原子、エチル基、あるいはビニル基を意味し、Ｒ２は置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）で表される９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩の製造法；
（ａ）下記式（１）
【化６】
2010168307.tif 000029
（式中、Ｒ１は前掲と同じものを意味する。）で表される６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩に、塩基試薬の存在下、下記式（２）
【化７】
2010168307.tif 000030
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を意味する。）で表されるハロゲン化トリフェニルメチルを反応させて、下記式（３）
【化８】
2010168307.tif 000031
（式中、Ｒ１は前掲と同じものを意味する。）で表される６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を製造する工程；
（ｂ）式（３）で表される６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を、塩基試薬の存在下、下記式（４）
【化９】
2010168307.tif 000032
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は前掲と同じものを意味する。）で表されるハロゲン化アラルキルと反応させて、下記式（５）
【化１０】
2010168307.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。）で表される９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を製造する工程；および
（ｃ）式（５）で表される９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を、酸試薬と反応させて、式（６）で表される９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩を製造する工程。
【請求項７】
工程（ａ）を、水と非水溶性有機溶剤からなる液−液二相系溶媒中、相間移動触媒の存在下で行うことを特徴とする請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
工程（ａ）において、塩基試薬がアルカリ金属の水酸化物であり、相間移動触媒が４級アンモニウム塩であることを特徴とする請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
出発原料として、光学活性な６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）を使用することを特徴とする請求項６〜８のいずれかに記載の製造法。
【請求項１０】
下記式（３）
【化１１】
2010168307.tif 000034
（式中、Ｒ１は水素原子、エチル基、あるいはビニル基を意味する）で表される６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩。
【請求項１１】
光学活性体である、請求項１０に記載の６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩。
【請求項１２】
下記式（１）
【化１２】
2010168307.tif 000035
（式中、Ｒ１は水素原子、エチル基、あるいはビニル基を意味する。）で表される６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩に、塩基試薬の存在下、下記式（２）
【化１３】
2010168307.tif 000036
（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表されるハロゲン化トリフェニルメチルを反応させることを特徴とする、下記式（３）
【化１４】
2010168307.tif 000037
（式中、Ｒ１は前掲と同じものを意味する。）で表される６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩の製造法。
【請求項１３】
水と非水溶性有機溶剤からなる液−液二相系溶媒中、相間移動触媒の存在下で行うことを特徴とする請求項１２に記載の製造法。
【請求項１４】
塩基試薬がアルカリ金属の水酸化物であり、相間移動触媒が４級アンモニウム塩であることを特徴とする請求項１３に記載の製造法。
【請求項１５】
出発原料として、光学活性な６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）を使用することを特徴とする請求項１２〜１４のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α，β−不飽和カルボニル化合物に対する不斉１，４−付加反応の触媒として有用な光学活性９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後掲の式（６）で表される光学活性９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドは、β−不飽和カルボニル化合物に対する不斉１，４−付加反応の触媒として有用である（例えば、非特許文献１）。
これまでに報告された光学活性９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドの製造法としては、６’−メトキシシンコナアルカロイドにハロゲン化アラルキルを反応させて９−アラルキルオキシ−６’−メトキシシンコナアルカロイドを得、続いてナトリウムエタンチオラート処理により選択的に６’位のメチル基を脱保護して製造する方法が知られている（非特許文献１参照）。しかしながら、この方法では高価なナトリウムエタンチオラートが４当量必要で非経済的であることに加え、目的物の回収と精製において多量の溶媒を用いた抽出操作とシリカゲルカラムクロマトグラフィー操作が必要であり、さらに、ナトリウムエタンチオラートは悪臭物質であり、工業的大量製造には不向きである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５年，第７巻，第２号，１６７−１６９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、従来技術の上記問題点に鑑み、大量製造に対応できる安価かつ簡便な光学活性９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドの製造法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は上記の問題点を解決すべく種々検討を重ねた結果、安価かつ高収率で光学活性９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドを製造する新たな方法を見出し、さらに、不斉触媒として有用な光学活性シンコナアルカロイド誘導体の製造に有用な新規中間体を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明はすなわち、下記［１］ないし［１５］等に関する。
［１］下記工程（ｂ）および（ｃ）を含むことを特徴とする、下記式（６）
【０００６】
【化１】
2010168307.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１は水素原子、エチル基、あるいはビニル基を意味し、Ｒ２は置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）で表される９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩の製造法；
（ｂ）下記式（３）
【０００８】
【化２】
2010168307.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１は前掲と同じものを意味する。）で表される６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を、塩基試薬の存在下、下記式（４）
【００１０】
【化３】
2010168307.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は前掲と同じものを意味する。）で表されるハロゲン化アラルキルと反応させて、下記式（５）
【００１２】
【化４】
2010168307.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。）で表される９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を製造する工程；および
（ｃ）式（５）で表される９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を、酸試薬と反応させて、式（６）で表される９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩を製造する工程。
【００１４】
［２］工程（ｂ）において、塩基試薬がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする上記［１］に記載の製造法。
【００１５】
［３］工程（ｂ）を、非プロトン性極性溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒中で行うことを特徴とする上記［１］または［２］に記載の製造法。
【００１６】
［４］工程（ｃ）において、酸試薬が塩酸水であり、反応液のｐＨが１以上２以下であることを特徴とする、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造法。
【００１７】
［５］出発原料として、光学活性な６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）またはその塩を使用することを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造法。
【００１８】
［６］下記工程（ａ）ないし（ｃ）を含むことを特徴とする、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の、下記式（６）
【００１９】
【化５】
2010168307.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｒ１は水素原子、エチル基、あるいはビニル基を意味し、Ｒ２は置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）で表される９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩の製造法；
（ａ）下記式（１）
【００２１】
【化６】
2010168307.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ１は前掲と同じものを意味する。）で表される６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩に、塩基試薬の存在下、下記式（２）
【００２３】
【化７】
2010168307.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を意味する。）で表されるハロゲン化トリフェニルメチルを反応させて、下記式（３）
【００２５】
【化８】
2010168307.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｒ１は前掲と同じものを意味する。）で表される６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を製造する工程；
（ｂ）式（３）で表される６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を、塩基試薬の存在下、下記式（４）
【００２７】
【化９】
2010168307.tif 000010
【００２８】
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は前掲と同じものを意味する。）で表されるハロゲン化アラルキルと反応させて、下記式（５）
【００２９】
【化１０】
2010168307.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。）で表される９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を製造する工程；および
（ｃ）式（５）で表される９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩を、酸試薬と反応させて、式（６）で表される９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩を製造する工程。
【００３１】
［７］工程（ａ）を、水と非水溶性有機溶剤からなる液−液二相系溶媒中、相間移動触媒の存在下で行うことを特徴とする上記［６］に記載の製造法。
【００３２】
［８］工程（ａ）において、塩基試薬がアルカリ金属の水酸化物であり、相間移動触媒が４級アンモニウム塩であることを特徴とする上記［７］に記載の製造法。
【００３３】
［９］出発原料として、光学活性な６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）を使用することを特徴とする上記［６］〜［８］のいずれかに記載の製造法。
【００３４】
［１０］下記式（３）
【００３５】
【化１１】
2010168307.tif 000012
【００３６】
（式中、Ｒ１は水素原子、エチル基、あるいはビニル基を意味する。）で表される６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩。
【００３７】
［１１］光学活性体である、上記［１０］に記載の６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩。
【００３８】
［１２］下記式（１）
【００３９】
【化１２】
2010168307.tif 000013
【００４０】
（式中、Ｒ１は水素原子、エチル基、あるいはビニル基を意味する。）で表される６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドまたはその塩に、塩基試薬の存在下、下記式（２）
【００４１】
【化１３】
2010168307.tif 000014
【００４２】
（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表されるハロゲン化トリフェニルメチルを反応させることを特徴とする、下記式（３）
【００４３】
【化１４】
2010168307.tif 000015
【００４４】
（式中、Ｒ１は前掲と同じものを意味する。）で表される６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイドまたはその塩の製造法。
【００４５】
［１３］水と非水溶性有機溶剤からなる液−液二相系溶媒中、相間移動触媒の存在下で行うことを特徴とする上記［１２］に記載の製造法。
【００４６】
［１４］塩基試薬がアルカリ金属の水酸化物であり、相間移動触媒が４級アンモニウム塩であることを特徴とする上記［１３］に記載の製造法。
【００４７】
［１５］出発原料として、光学活性な６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）を使用することを特徴とする上記［１２］〜［１４］のいずれかに記載の製造法。
【発明の効果】
【００４８】
本発明によれば、α，β−不飽和カルボニル化合物に対する不斉１，４−付加反応の触媒として有用な光学活性９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドを安価かつ簡便に製造することができる。
また、不斉触媒として有用なシンコナアルカロイド誘導体を製造するために有用な新規中間体が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明の概要を下記スキームに示す。
【００５０】
【化１５】
2010168307.tif 000016
【００５１】
（式中、各記号は前掲と同じものを意味する。）
本明細書中、６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）、６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）、９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（５）および９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（６）は、分子中に塩基性窒素原子を有しており、塩の形態であってもよい。
当該塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸、硝酸等の無機酸または、例えばギ酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の酸付加塩が挙げられる。
【００５２】
以下、本発明を工程ごとに詳述する。
工程（ａ）
６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）またはその塩に、塩基試薬の存在下、ハロゲン化トリフェニルメチル（２）を反応させると、６’位の水酸基が選択的にトリフェニルメチル化され、６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）またはその塩が得られる。
【００５３】
出発原料である式（１）の６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６２，３８１（２００６）に記載の方法あるいは後述する参考例に順じて容易に得ることができる。なお、Ｒ１で示される置換基としては、水素原子、エチル基、またはビニル基が挙げられる。
【００５４】
式（２）のハロゲン化トリフェニルメチルにおいてＸ１で示されるハロゲン原子としては、塩素原子または臭素原子が好ましい。また、その使用量は６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）またはその塩に対して１当量以上であり、好ましくは１〜１．２当量である。
【００５５】
本工程は無水系で一般的な有機溶剤（例えば、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒）中、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の３級アミン存在下で行う方法も考えられるが、化合物（１）の溶解性を考慮すると、水と非水溶性有機溶剤からなる液−液二相系溶媒中、塩基試薬の存在下で行う方法の方が望ましい。
【００５６】
使用できる非水溶性有機溶剤としては、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶剤；ならびにこれらの混合溶剤が挙げられ、好ましくはトルエンである。
【００５７】
使用できる塩基試薬としては、無機塩基が好ましく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩などが挙げられ、好ましくはアルカリ金属の水酸化物である。その使用量は６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）またはその塩に対して１当量以上であり、好ましくは３〜６当量である。
【００５８】
この液−液二相系溶媒中での反応は無触媒でも進行するが、相間移動触媒を添加すると反応が促進される。使用できる相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ベンジルキニウムクロリド等の４級アンモニウム塩；テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド等の４級ホスホニウム塩；１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテルが挙げられ、好ましくは４級アンモニウム塩である。その添加量は６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）またはその塩に対して０．０１当量以上であり、好ましくは０．０１〜０．１当量である。
【００５９】
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度の範囲でよいが、位置選択性を考慮すると低温の方が望ましい。ただし、低温になるにつれて反応液中に固形物が増えて撹拌しづらくなり反応効率が低下するので注意が必要である。好ましくは２０〜５０℃であり、この範囲の温度下において反応の位置選択性はほぼ独占的である。
【００６０】
反応終了後、反応液を冷却して得られる懸濁液をろ過することで、６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）を固体として収率よく回収することができる。なお、この簡便な操作のみで高純度な目的物を得ることができる。
【００６１】
工程（ａ）で得られる６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）またはその塩は、新規化合物であり、９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（６）またはその塩の合成中間体として有用である。
また、６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）は、結晶として取り扱いが容易で、９位水酸基やその他の部分を種々修飾後に、緩和な酸性条件下で６’−トリフェニルメチル基を容易に脱保護でき、その後必要に応じて、６’位水酸基を種々修飾することができるので、不斉触媒として有用な各種シンコナアルカロイド誘導体の合成中間体として汎用性が高い。
【００６２】
工程（ｂ）
工程（ａ）で得られる６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）またはその塩に、溶媒中、塩基試薬の存在下、ハロゲン化アラルキル（４）を反応させると９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（５）またはその塩が得られる。
【００６３】
式（２）のハロゲン化アラルキルにおいてＸ２で示されるハロゲン原子としては、塩素原子または臭素原子が好ましい。
また、Ｒ２で示される「置換もしくは無置換のアリール基」の「アリール基」としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントラシル基、フェナントレニル基等の炭素数６〜１４個のアリール基が挙げられ、ナフチル基、アントラシル基等が好ましい。当該アリール基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基）、アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基）等が挙げられる。置換基の数は特に限定されないが、１〜４個が好ましく、２以上ある場合は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒ２としては、具体的には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、９−アントラシルなどの置換もしくは無置換のアリール基が挙げられる。
ハロゲン化アラルキル（４）の使用量は６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）またはその塩に対して１当量以上であり、好ましくは１〜１．５当量である。
【００６４】
使用できる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒ならびにこれらの混合溶媒が挙げられ、非プロトン性極性溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒が溶解性または攪拌性の観点から好ましく、より好ましくはジメチルスルホキシドとトルエンの混合溶媒である。
【００６５】
使用できる塩基試薬としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられ、好ましくはアルカリ金属アルコキシドであり、より好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。その使用量は６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）に対して１当量以上であり、好ましくは１〜２当量である。
【００６６】
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度の範囲でよいが、低温下で行う方が、副生成物が少なく、収率は高い。好ましくは０〜２５℃である。
【００６７】
反応終了後、反応液に水を加えてクエンチし、分離した有機層を回収してそのまま次の工程に使用することができる。また、有機層中の溶媒を減圧下留去し、残さを蒸留、再結晶、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製処理を施すことにより高純度の９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（５）またはその塩を得ることもできる。
【００６８】
工程（ｃ）
工程（ｂ）で得られる９−アラルキルオキシ−６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（５）またはその塩に、溶媒中、酸試薬を作用させると９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（６）またはその塩が得られる。
【００６９】
使用できる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒ならびにこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒であり、より好ましくはメタノールとトルエンの混合溶媒である。
【００７０】
使用できる酸試薬としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、ギ酸ならびにこれらの水溶液が挙げられ、好ましくは塩酸水溶液である。酸試薬は反応液のｐＨが１以上、４以下の値を示すまで添加する。ｐＨ１以下となると９位のアラルキル基の開裂も懸念されるため、反応液のｐＨは１以上、４以下であることが好ましい。特に好ましくは１以上、２以下である。
【００７１】
反応温度は０〜４０℃の範囲であるが、低温下で行う方が副生成物が少なく収率は高い。好ましくは０〜２５℃である。
【００７２】
反応終了後、中和処理、抽出、水洗による分液操作、過剰の溶媒の減圧下留去、そして、結晶化やシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製処理を施すことにより、９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（６）またはその塩を得ることができる。
【００７３】
本発明において、出発原料として光学活性な６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（１）またはその塩を用いると、光学活性な９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（６）またはその塩が得られる。この場合、各工程において反応中の顕著なラセミ化は起こらず、中間体としての６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）またはその塩も光学活性体として得られる。
【実施例】
【００７４】
以下、参考例、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのこれら参考例、実施例に限定されるものではない。
参考例１
（８Ｒ，９Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９，６’−ジオール二臭化水素酸塩の製造
【００７５】
【化１６】
2010168307.tif 000017
【００７６】
１Ｌの丸底フラスコに４７％臭素酸水（４００ｍＬ）を仕込み、続いて室温下、ジヒドロキニジン塩酸塩（１００ｇ，０．２７６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、混合物を１２０℃下で１３時間撹拌した。得られた懸濁液を７５℃に冷却後、２−プロパノール（３００ｍＬ）を加え、続いて２５℃に冷却後、さらに同温度下で１時間撹拌した。固形物を減圧ろ過にて回収し、２−プロパノール（５０ｍＬ）にて洗浄後、減圧下で乾燥して、標題の（８Ｒ，９Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９，６’−ジオール二臭化水素酸塩を白色固体として得た（１２５ｇ，収率９６％）。
１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１５（１Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｂｓ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．４９（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｓ）．
１３ＣＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４，１６．０２，２１．７１，２２．４８，２３．１２，３２．９０，４７．４９，４８．３３，５７．４６，６５．３５，１０４．３１，１１７．７８，１２１．４１，１２５．２５，１２５．７８，１３０．６７，１３８．１９，１５３．６７，１５７．３６．
【００７７】
参考例２
（８Ｓ，９Ｒ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９，６’−ジオール二臭化水素酸塩の製造
【００７８】
【化１７】
2010168307.tif 000018
【００７９】
１Ｌの丸底フラスコに４７％臭素酸水（２００ｍＬ）を仕込み、続いて室温下、ジヒドロキニン（５０．０ｇ，０．１５３ｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、混合物を１２０℃下で１１時間撹拌した。得られた懸濁液を７５℃に冷却後、２−プロパノール（１５０ｍＬ）を加え、続いて２５℃に冷却後、さらに同温度下で１時間撹拌した。固形物を減圧ろ過にて回収し、２−プロパノール（５０ｍＬ）にて洗浄後、減圧下で乾燥して標題の（８Ｓ，９Ｒ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９，６’−ジオール二臭化水素酸塩を白色固体として得た（７２．２ｇ，収率９９％）。
１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２３（３Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．９Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，５．６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．６５（１Ｈ，ｂｓ），１０．８１（１Ｈ，ｓ）．
１３ＣＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６，１７．００，２３．１９，２３．４０，２５．４１，３３．９４，４２．９７，５５．４０，５８．４０，６５．６９，１０５．１６，１１８．３９，１２１．７４，１２６．０５，１２６．５１，１３１．０８，１３７．８２，１５４．６９，１５８．２２．
【００８０】
実施例１
（８Ｒ，９Ｓ）−６’−トリフェニルメチルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９−オールの製造
【００８１】
【化１８】
2010168307.tif 000019
【００８２】
１Ｌの丸底フラスコに４８％水酸化ナトリウム水（１０５ｇ，１．２７ｍｏｌ）、イオン交換水（４２０ｍＬ）、トルエン（４２０ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（４．０８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を仕込み、続いて２５℃下、参考例１で調製した（８Ｒ，９Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９，６’−ジオール二臭化水素酸塩（１２０ｇ，０．２５３ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。同温度下で固形物がほとんど溶解するまで撹拌した後、トリチルクロライド（８４．７ｇ，０．３０４ｍｏｌ）を少量ずつ加え、２５℃下で２７時間撹拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却後さらに同温度下で１時間撹拌した。固形物を減圧ろ過にて回収し、イオン交換水（３６０ｍＬ）にて洗浄後、減圧下で乾燥して標題の（８Ｒ，９Ｓ）−６’−トリフェニルメチルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９−オールを白色固体として得た（１４０ｇ，収率９９％）。
Ｍ．ｐ．７８−８４℃．
［α］Ｄ２０＝＋１２１．８°（ｃ１，ＭｅＯＨ）．
１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｂｓ），２．４０−２．８９（６Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１６−７．３１（１１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
１３ＣＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１０，２３．１２，２５．２１，２６．１５，２７．２１，３７．４６，４９．９２，５０．８８，５９．４２，７２．０３，９０．６４，１１１．４４，１１８．８４，１２４．７８，１２６．０９，１２７．２３，１２７．７６，１２８．７４，１３０．５７，１４３．５６，１４４．１５，１４７．１６，１４７．７８，１５３．８７．
【００８３】
実施例２
（８Ｒ，９Ｓ）−９−（９−アントラセニルメチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−６’−オールの製造
【００８４】
【化１９】
2010168307.tif 000020
【００８５】
１Ｌの丸底フラスコにジメチルスルホキシド（２７０ｍＬ）およびトルエン（２７０ｍＬ）を仕込み、続いて室温下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７．３ｇ，０．２４３ｍｏｌ）および（８Ｒ，９Ｓ）−６’−トリフェニルメチルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９−オール（９０．０ｇ，０．１６２ｍｏｌ）を順次、少量ずつ加えた。同温度下で固形物がほとんど溶解するまで撹拌した後、窒素ガス雰囲気下０℃に冷却し、９−（クロロメチル）アントラセン（４０．５ｇ，０．１７８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、同温度下で４時間撹拌した。イオン交換水（２７０ｍＬ）加えて室温にもどした後、反応混合物を１Ｌ分液ロートに移して水層を除去、トルエン層を水洗した（２７０ｍＬ×２）。
１Ｌの丸底フラスコに上記のトルエン層とメタノール（２７０ｍＬ）を仕込み、続いて２５℃下、３５％塩酸水（３３．８ｇ，０．３２４ｍｏｌ）を滴下して加え、同温度下で３時間撹拌した（反応液のｐＨ：１．０〜２．０）。イオン交換水（１８０ｍＬ）加えた後、反応混合物を１Ｌ分液ロートに移してトルエン層を除去、水層をトルエンにて洗浄した（２７０ｍＬ×２）。
１Ｌの丸底フラスコに上記の水層とトルエン（２７０ｍＬ）を仕込み、続いて４０℃下、４８％水酸化ナトリウム水（２７．０ｇ，０．３２４ｍｏｌ）を加えた。反応液のｐＨが７．０〜８．０であることを確認後、撹拌を止めて水層を除去、４０℃下でトルエン層を水洗した（１８０ｍＬ）。撹拌下、トルエン層にイオン交換水（１８０ｍＬ）を加え２５℃に冷却し、種結晶を添加後さらに同温度下で１時間撹拌して晶出させた。続いて得られた懸濁液を０℃に冷却後さらに同温度下で１時間撹拌した。固形物を減圧ろ過にて回収し、ヘプタン（１８０ｍＬ）にて洗浄後、減圧下で乾燥して標題の（８Ｒ，９Ｓ）−９−（９−アントラセニルメチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−６’−オールを淡黄色粉末として得た（６５．６ｇ，収率８１％）。
Ｍ．ｐ．１２４−１２６℃．
［α］Ｄ２０＝＋２２９．４°（ｃ１，ＤＭＦ）．
１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１８（３Ｈ，ｂｓ），０．７３−１．４７（７Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｂｓ），２．６２−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｂｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｓ），７．１５−７．５９（７Ｈ，ｍ），７．９３−８．２２（５Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｂｓ），１０．５４（１Ｈ，ｂｓ）．
１３ＣＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２１，２１．５２，２４．６３，２６．２９，３６．６１，４９．６６，５０．５２，５９．１７，６３．７７，７７．２０，７８．６０，１０６．５４，１１８．１８，１２３．６３，１２４．４３，１２４．７８，１２５．１６，１２５．９６，１２７．９３，１２８．０９，１２８．２１，１２８．３５，１２８．７６，１２８．８９，１３０．６６，１３１．２３，１３１．４０，１４３．６６，１４６．２３，１５７．５２．
【００８６】
実施例３
（８Ｒ，９Ｓ）−９−（１−ナフチルメチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−６’−オールの製造
【００８７】
【化２０】
2010168307.tif 000021
【００８８】
１００ｍＬの丸底フラスコにジメチルスルホキシド（２７ｍＬ）およびトルエン（２７ｍＬ）を仕込み、続いて室温下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４１ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）および（８Ｒ，９Ｓ）−６’−トリフェニルメチルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９−オール（９．００ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を順次、少量ずつ加えた。同温度下で固形物がほとんど溶解するまで撹拌した後、窒素ガス雰囲気下０℃に冷却し、１−（クロロメチル）ナフタレン（２．９１ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、０〜２５℃下で７時間撹拌した。イオン交換水（２７ｍＬ）加えた後、反応混合物を１５０ｍＬ分液ロートに移して水層を除去、トルエン層を水洗した（２７ｍＬ×２）。
１００ｍＬの丸底フラスコに上記のトルエン層とメタノール（２７ｍＬ）を仕込み、続いて２５℃下、３７．５％塩酸水（３．１６ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、同温度下で１２時間撹拌した（反応液のｐＨ：１．０〜２．０）。イオン交換水（１８ｍＬ）加えた後、反応混合物を１５０ｍＬ分液ロートに移してトルエン層を除去、水層をトルエンにて洗浄した（２７ｍＬ×２）。
１００ｍＬの丸底フラスコに上記の水層とトルエン（２７ｍＬ）を仕込み、続いて４０℃下、５０％水酸化ナトリウム水（２．６０，３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液のｐＨが７．０〜８．０であることを確認後、反応混合物を１５０ｍＬ分液ロートに移して水層を除去、トルエン層を水洗（１８ｍＬ×２）、トルエン層を減圧下濃縮し、続いて得られた橙色の油状残渣をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。
１００ｍＬの丸底フラスコにヘプタン（６０ｍＬ）を仕込み、続いて２５℃下、上記の粗生成物のトルエン溶液を２時間かけて滴下して加えた。得られた懸濁液をさらに同温度下で１時間撹拌後、減圧ろ過にて固形物を回収し、ヘプタン（１５ｍＬ）にて洗浄後、４０℃／減圧下で乾燥して標題の（８Ｒ，９Ｓ）−９−（１−ナフチルメチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−６’−オールを淡黄色粉末として得た（６．５３ｇ，収率８９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｂｓ），２．２２（１Ｈ，ｂｓ），２．７６−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｂｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｂｓ），７．３５−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．７６−８．０２（５Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｂｓ）．
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５９，２４．８８，２６．１２，３６．７３，４９．６７，５０．３９，５９．０９，６９．３８，１０６．５８，１２３．７４，１２５．１６，１２５．２０，１２５．７５，１２５．９７，１２６．１７，１２７．８２，１２８．５０，１３１．１７，１３１．５６，１３３．５３，１４３．１０，１４３．７３，１４６．４５，１５７．５６．
【００８９】
実施例４
（８Ｓ，９Ｒ）−６’−トリフェニルメチルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９−オールの製造
【００９０】
【化２１】
2010168307.tif 000022
【００９１】
１Ｌの丸底フラスコに４８％水酸化ナトリウム水（６１．５ｇ，０．７３８ｍｏｌ）、イオン交換水（２４５ｍＬ）、トルエン（２４５ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２．３８ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）を仕込み、続いて２５℃下、参考例２で調製した（８Ｓ，９Ｒ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９，６’−ジオール二臭化水素酸塩（７０．０ｇ，０．１４８ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。同温度下で固形物がほとんど溶解するまで撹拌した後、トリチルクロライド（４９．４ｇ，０．１７７ｍｏｌ）を少量ずつ加え、２５℃下で５時間撹拌した。ヘプタン（１４０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を０℃に冷却後さらに同温度下で１時間撹拌した。固形物を減圧ろ過にて回収し、イオン交換水（２１０ｍＬ）にて洗浄後、減圧下で乾燥して標題の（８Ｓ，９Ｒ）−６’−トリフェニルメチルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９−オールを白色固体として得た（７１．１ｇ，収率８７％）。
Ｍ．ｐ．１１４−１１８℃．
［α］Ｄ２０＝−６９．０°（ｃ１，ＭｅＯＨ）．
１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２１−１．５４（７Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｂｓ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｂｓ），２．８９（３Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１１−７．３０（１２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
１３ＣＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３３，２３．６９，２５．５０，２７．７２，２８．５２，３７．５８，４２．７８，５８．３３，５９．５７，７２．１０，９０．７０，１１１．１２，１１８．５３，１２４．７９，１２６．１３，１２７．２４，１２７．７６，１２７．８２，１２８．７５，１３０．５３，１４３．５６，１４４．１２，１４７．２４，１４７．８５，１５４．０７．
【００９２】
実施例５
（８Ｓ，９Ｒ）−９−（９−アントラセニルメチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−６’−オールの製造
【００９３】
【化２２】
2010168307.tif 000023
【００９４】
１Ｌの丸底フラスコにジメチルスルホキシド（２１０ｍＬ）およびトルエン（２１０ｍＬ）を仕込み、続いて室温下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．２ｇ，０．１８９ｍｏｌ）および（８Ｓ，９Ｒ）−６’−トリフェニルメチルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−９−オール（７０．０ｇ，０．１８９ｍｏｌ）を順次、少量ずつ加えた。同温度下で固形物がほとんど溶解するまで撹拌した後、窒素ガス雰囲気下０℃に冷却し、９−（クロロメチル）アントラセン（３１．５ｇ，０．１３９ｍｏｌ）を少量ずつ加え、同温度下で３時間撹拌した。イオン交換水（２１０ｍＬ）加えて室温にもどした後、反応混合物を１Ｌ分液ロートに移して水層を除去、トルエン層を水洗した（２１０ｍＬ×２）。
１Ｌの丸底フラスコに上記のトルエン層とメタノール（２１０ｍＬ）を仕込み、続いて２５℃下、３５％塩酸水（２６．３ｇ，０．２５２ｍｏｌ）を滴下して加え、同温度下で３時間撹拌した（反応液のｐＨ：１．０〜２．０）。イオン交換水（１４０ｍＬ）加えた後、反応混合物を１Ｌ分液ロートに移してトルエン層を除去、水層をトルエンにて洗浄した（２１０ｍＬ×２）。
１Ｌの丸底フラスコに上記の水層とトルエン（２１０ｍＬ）を仕込み、続いて４０℃下、４８％水酸化ナトリウム水（２１．０ｇ，０．２５２ｍｏｌ）を加えた。反応液のｐＨが７．０〜８．０であることを確認後、種結晶を添加して晶出させた。４０℃下で１時間撹拌した後、得られた懸濁液を０℃に冷却後さらに同温度下で1時間撹拌した。固形物を減圧ろ過にて回収し、ヘプタン（１４０ｍＬ）にて洗浄後、減圧下で乾燥して標題の（８Ｓ，９Ｒ）−９−（９−アントラセニルメチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−シンコナン−６’−オールを淡黄色粉末として得た（４７．８ｇ，収率７５％）。
Ｍ．ｐ．２３５℃（ｄｅｃ．）．
［α］Ｄ２０＝−２０７．４°（ｃ１，ＤＭＦ）．
１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＡｃＯＨ−ｄ４）δ０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１１−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｂｓ），１．６４−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
１３ＣＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＡｃＯＨ−ｄ４）δ１１．４６，１８．８１，２４．２９，２４．６０，２６．８８，３５．４４，４３．７３，５６．１３，６３．７８，７４．９６，１０３．５８，１１８．７８，１２３．６１，１２３．６７，１２４．９８，１２６．５４，１２６．６０，１２６．９９，１２９．０２，１２９．１０，１２９．５７，１３０．８０，１３１．１５，１４１．４８，１４２．３２，１４４．５１，１５６．７６．
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明により得られる９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイド（６）は、α，β−不飽和カルボニル化合物に対する不斉１，４−付加反応の触媒として有用である。また、６’−トリフェニルメチルオキシシンコナアルカロイド（３）は、不斉触媒として有用なシンコナアルカロイド誘導体の汎用性が高い中間体である。