(57)【要約】【課題】本発明は、慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈または頻脈性不整脈の処置におけるスフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）レセプターアゴニストの新規使用を提供することを目的とする。【解決手段】Ｓ１Ｐレセプターアゴニストである遊離形もしくは医薬上許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−（オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオールまたはＦＴＹ７２０リン酸塩の新規使用を提供することにより、上記課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈もしくは頻脈性不整脈の処置用医薬の製造における、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストである遊離形もしくは医薬上許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−（オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオールまたはＦＴＹ７２０リン酸塩の使用。
【請求項２】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが、２−アミノ−２−［２−（４−（オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオールの塩酸塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
急性非代償性鬱血性心不全を有する患者または先在性不整脈を有する患者を処置するための、請求項１または２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に心臓疾患の処置におけるスフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）レセプターアゴニストの新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、リンパ球ホーミング（ＬＨ）促進剤であり、これは、全身的な免疫抑制を惹起することなく、循環から二次リンパ組織への再分布、好ましくは可逆的な再分布に由来するリンパ球減少を引き起こす。ナイーブ細胞が隔離される；血液からのＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞およびＢ細胞を刺激すると、リンパ節（ＬＮ）およびパイエル板（ＰＰ）に移動し、その結果、たとえば移植器官への細胞の浸潤が阻害される。
【発明の概要】
【０００３】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、典型的にはスフィンゴシンアナログ、たとえば２−置換２−アミノ−プロパン−１,３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体、たとえば式Ｘ
【化１】
2010241829.tif 000002
〔式中、
Ｚは、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；フェニル；ＯＨで置換されたフェニル；ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、およびＯＨで置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｒ４ｚ｛ここで、Ｒ４ｚはＯＨ、アシルオキシもしくは式（ａ）
【化２】
2010241829.tif 000003
［式中、
Ｚ１は、直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ５ｚおよびＲ６ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、または所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。］
の残基である。｝であり；
Ｒ１ｚは、ＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そして
Ｒ２ｚおよびＲ３ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される基を含んでなる化合物である。
【０００４】
式Ｘの基は、ＺおよびＲ１ｚの少なくとも一方が式（ａ）の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が１もしくはそれ以上のスフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターにてアゴニストとしてシグナルを送る限り、親水性もしくは親油性であり、かつ、１もしくはそれ以上の脂肪族、環状脂肪族、芳香族および／または複素環残基を含み得る部分に末端の基として結合した官能基である。
【０００５】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、１またはそれ以上のスフィンゴシン−１−ホスフェートレセプター、たとえばＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ８にてアゴニストとしてシグナルを送る化合物である。Ｓ１Ｐレセプターに結合するアゴニストは、たとえば細胞内ヘテロ三量体Ｇタンパク質の、Ｇα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの解離、ならびに／またはアゴニスト結合レセプターのリン酸化および下流へのシグナル伝達／キナーゼの活性化の増加をもたらし得る。Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの結合親和性は、下記パラグラフＩにて記載したように測定され得る。好ましいＳ１Ｐレセプターアゴニストは、例えばＳ１Ｐ２および／またはＳ１Ｐ３を標的とするものである。
【０００６】
適当なＳ１Ｐレセプターアゴニストの例は、たとえば：
−  ＥＰ６２７４０６Ａ１において開示された化合物、たとえば式Ｉ
【化３】
2010241829.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、
−  鎖内に結合または二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニルである。）およびカルボニルから選択されるヘテロ原子を有していてもよく、そして／または
−  置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよい
直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１２−２２）炭素鎖であるか；あるいは
Ｒ１は
−  アルキルが直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキル；または
−  アルキルが直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキル
［ここで、当該フェニルアルキルは、
−  所望によりハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ６−２０）炭素鎖、
−  所望によりハロゲンで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ６−２０）アルコキシ鎖、
−  直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ、
−  フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシもしくはフェノキシアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されたシクロアルキルアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されたヘテロアリールアルキル、
−  複素環Ｃ６−２０アルキル、または
−  Ｃ２−２０アルキルで置換された複素環アルキル
により置換されている。］
であり、
そして
アルキル部分（alkyl moiety）は、
−  炭素鎖内に、結合または二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、もしくはＮＲ６（ここで、Ｒ６は上で定義したとおりである。）から選択されるヘテロ原子、ならびに
−  置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ
を有していてもよく、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩；
ＥＰ １００２７９２Ａ１において開示された化合物、たとえば式ＩＩ
【化４】
2010241829.tif 000005
〔式中、
ｍは１〜９であり、そして
Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアシルである。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩；
ＥＰ ０７７８２６３Ａ１において開示された化合物、たとえば式ＩＩＩ
【化５】
2010241829.tif 000006
〔式中、
Ｗは、Ｈ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；非置換もしくはＯＨで置換されたフェニル；Ｒ''４Ｏ（ＣＨ２）ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、およびＯＨで置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、Ｈ、またはｐ個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルキル、または（ｐ−１）個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルコキシであり、たとえばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニル、ならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｚ２は、一重結合、またはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１〜２０の整数であり、ただし６≦ｐ＋ｑ≦２３であり、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ''１、Ｒ''２、Ｒ''３およびＲ''４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩；
ＷＯ ０２／１８３９５において開示された化合物、たとえば式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化６】
2010241829.tif 000007
〔式中、
Ｘａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは−（ＣＨ２）ｎａ−であり、当該−（ＣＨ２）ｎａ−は非置換であるか、または１〜４個のハロゲンにより置換されており；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、当該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンにより置換されており；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはＯ（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくは１〜３個のハロゲンにより置換されている。］であり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されている。］であり；
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルから選択され、当該アルキルは非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されており；
Ｒ３ａは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されている。］であり；そして
Ｒ３ｂは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくはヒドロキシにより置換されている。］、またはＯ（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されている。］であり；
Ｙａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、そして
Ｒ４ａは、（Ｃ４−１４）アルキルまたは（Ｃ４−１４）アルケニルである。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは水和物；
ＷＯ ０２／０７６９９５において開示された化合物、たとえば式Ｖ
【化７】
2010241829.tif 000008
〔式中、
ｍｃは、１、２または３であり；
Ｘｃは、Ｏまたは直接結合であり；
Ｒ１ｃは、Ｈ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ｃは、
【化８】
2010241829.tif 000009
［式中、
Ｒ５ｃは、Ｈまたは所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、そして
Ｒ６ｃは、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。］
であり、
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒｃは、鎖内に所望により酸素原子を有していてもよく、そして所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシで置換されていてもよい、Ｃ１３−２０アルキル；または式（ａ）
【化９】
2010241829.tif 000010
［式中、
Ｒ７ｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ８ｃは、置換Ｃ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル（ここで、当該Ｃ１−１４アルキルは所望によりハロゲンもしくはＯＨで置換されていてもよい。）、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシもしくはフェニルＣ１−１４アルコキシ（ここで、当該シクロアルキルもしくはフェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／もしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、フェニルＣ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである。］
で示される残基であり、
Ｒｃは、Ｒ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルである場合に、Ｒ８ｃがＣ１−１４アルコキシである式（ａ）の残基でもある。〕
で示される化合物
あるいは式ＶＩ
【化１０】
2010241829.tif 000011
〔式中、
ｎｘは、２、３もしくは４であり、
Ｒ１ｘは、Ｈ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘは、それぞれ独立して、Ｈ、所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、
Ｒ５ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘは、シクロアルキルで置換されたＣ１−２０アルカノイル；シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ（ここで、当該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／もしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）；フェニルＣ１−１４アルコキシ（ここで、当該フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／もしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であり、
Ｒ６ｘは、Ｒ１ｘがＯＨで置換されたＣ２−４アルキルである場合にＣ４−１４アルコキシであり、また、Ｒ１ｘがＣ１−４アルキルである場合にペンチルオキシもしくはヘキシルオキシであり、
ただし、Ｒ５ｘがＨであるか、またはＲ１ｘがメチルである場合、Ｒ６ｘはフェニル−ブチレンオキシでないものとする。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩；
ＷＯ ０２／０６２６８ＡＩにおいて開示された化合物、たとえば式ＶＩＩ
【化１１】
2010241829.tif 000012
〔式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアミノ−保護基であり；  Ｒ３ｄは、水素、ヒドロキシ−保護基、または式
【化１２】
2010241829.tif 000013
［式中、Ｒ８ｄおよびＲ９ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、または所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。］
で示される残基であり；
Ｒ４ｄは、低級アルキルであり；
ｎｄは、１〜６の整数であり；
Ｘｄは、エチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−（ここで、Ｄはカルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ、ＳもしくはＮである。）、アリール、または以下で定義した基から選択される３個までの置換基により置換されたアリールであり；
Ｙｄは、一重結合、Ｃ１−１０アルキレン、群ａおよびｂから選択される３までの置換基により置換されたＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中途または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレン、あるいは群ａおよびｂから選択される３までの置換基により置換された炭素鎖の中途または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、群ａおよびｂから選択される３までの置換基により置換されたシクロアルキル、群ａおよびｂから選択される３までの置換基により置換されたアリール、あるいは群ａおよびｂから選択される３までの置換基により置換されたヘテロ環であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたは群ａから選択される置換基であり；
＜群ａ＞は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜群ｂ＞は、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環であり、これらはそれぞれ、所望により群ａから選択される３までの置換基により置換されていてもよく、
ただし、Ｒ５ｄが水素である場合、Ｙｄは一重結合または直鎖Ｃ１−１０アルキレンであるものとする。〕
で示される化合物、または薬理学的に許容されるその塩もしくはエステル；
ＪＰ−１４３１６９８５（ＪＰ２００２３１６９８５）において開示された化合物、たとえば式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2010241829.tif 000014
〔式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅは、ＪＰ−１４３１６９８５において定義されているとおりである。〕
で示される化合物、または薬理学的に許容されるその塩もしくはエステル；
ＷＯ ０３／２９１８４およびＷＯ ０３／２９２０５において開示された化合物、たとえば式ＩＸ
【化１４】
2010241829.tif 000015
〔式中、
Ｘｆは、ＯまたはＳであり、そして
Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆ、Ｒ３ｆおよびｎｆは、ＷＯ ０３／２９１８４およびＷＯ ０３／２９２０５において開示されているとおりであり、
Ｒ４ｆおよびＲ５ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、または式
【化１５】
2010241829.tif 000016
［式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、または所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。］
で示される残基である。〕
で示される化合物；たとえば２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１,３−プロパン−ジオールもしくは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１,３−プロパン−ジオール、または薬理学的に許容されるこれらの塩である。
【０００７】
特許出願を引用する個々の場合において、化合物に関する発明主題を、出典明示により本願の一部とする。
【０００８】
アシルは、ＲｙがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルキルであるＲｙ−ＣＯ−であり得る。特記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖または分枝鎖であり得る。
【０００９】
式Ｉの化合物において、Ｒ１としての炭素鎖が置換されている場合、それは、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。炭素鎖に、所望により置換されていてもよいフェニレンが割り込んでいる場合、当該炭素鎖は、好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されている場合、それは、好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。
【００１０】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣ１３−２０アルキル（これは、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよい。）である化合物であり、そして、さらに好ましくは、Ｒ１が、Ｃ６−１４−アルキル鎖（これは、所望によりハロゲンにより置換されていてもよい。）により置換されたフェニルアルキルであり、そしてアルキル部分がＣ１−６アルキル（これは、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい。）である化合物である。さらに好ましくは、Ｒ１は、フェニルが直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖のＣ６−１４アルキル鎖により置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキルである。Ｃ６−１４アルキル鎖は、オルト、メタまたはパラ位、好ましくはパラ位に存在し得る。
【００１１】
好ましくは、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれＨである。
【００１２】
好適な式Ｉの化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好適な式ＩのＳ１Ｐレセプターアゴニストは、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態のＦＴＹ７２０、すなわち２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオール（以下、「化合物Ａ」という）、たとえば以下：
【化１６】
2010241829.tif 000017
に示すような塩酸塩である。
【００１３】
好適な式ＩＩの化合物は、Ｒ'２〜Ｒ'５がそれぞれＨであり、そしてｍが４である化合物、すなわち遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１,３−ジオール（以下、「化合物Ｂ」という）、たとえばその塩酸塩である。
【００１４】
好適な式ＩＩＩの化合物は、ＷがＣＨ３であり、Ｒ''１〜Ｒ''３がそれぞれＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨである化合物、すなわち遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール（以下、「化合物Ｃ」という）、たとえばその塩酸塩である。Ｒ−エナンチオマーが特に好適である。
【００１５】
好適な式ＩＶａの化合物は、ＦＴＹ７２０−ホスフェート（Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである。）である。好適な式ＩＶｂの化合物は、「化合物Ｃ」−ホスフェート（Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ｂがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨであり、ＹａがＯであり、そしてＲ４ａがヘプチルである。）である。好適な式Ｖの化合物は、「化合物Ｂ」−ホスフェートである。
【００１６】
好適な式Ｖの化合物は、リン酸 モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステルである。
【００１７】
好適な式ＶＩＩＩの化合物は、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールである。
【００１８】
式Ｉ〜ＩＸの化合物が分子内に１またはそれ以上の不斉中心を有する場合、本発明は、さまざまな光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物を包含するものとして理解されるべきである。式ＩＩＩまたはＩＶｂの化合物は、アミノ基を担持する炭素原子が不斉である場合、好ましくこの炭素原子においてＲの立体配置である。
【００１９】
式Ｉ〜ＩＸの化合物の医薬上許容される塩の例には、無機酸との塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、たとえば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩が含まれ、または適当な場合には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属との塩、アミン、たとえばトリエチルアミンとの塩、および二塩基性アミノ酸、たとえばリジンとの塩が含まれる。本発明の方法の化合物および塩には、水和物および溶媒和物の形態が含まれる。
【００２０】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、観察された活性、たとえばリンパ球のホーミングに基づいて、たとえばＥＰ ６２７４０６Ａ１またはＵＳＰ ６,００４,５６５において記載されたように、急性同種移植片拒絶の処置において、たとえば免疫抑制剤として有用であることが見いだされた。
【００２１】
今回、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが、心臓疾患、たとえば慢性心不全、鬱血性心不全、心血管手術の合併症、手術前後の高血圧、不安定狭心症（unstable angina）または急性心筋梗塞において有利な効果を有することが見いだされた。
【００２２】
慢性心不全は、心拍出量の障害、たとえば身体的要求に不十分なものに由来する特徴的な症候および徴候により特徴づけられる臨床的な症候群である。慢性心不全は、しばしば、心肥大および心筋虚血のような他の変化と関係している。鬱血性心不全（ＣＨＦ）、または心不全は、心臓が体の他の器官に十分な血液を送ることができない状態である。心臓から出る血流が遅いので、静脈を通って心臓に戻る血液が逆流し、このことは組織において鬱血を引き起こす。
【００２３】
本発明の特定の知見にしたがって：
１.１  処置を必要としている対象における慢性心不全の処置方法であって、当該対象に、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの治療上有効量を投与することを含んでなる方法；
１.２  心エネルギー効率の改善および／または酸素要求量の減少を必要としている対象における心エネルギー効率の改善および／または酸素要求量の減少のための方法であって、当該対象に、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの治療上有効量を投与することを含んでなる方法；
１.３  心拍出量の改善を必要としている対象における心拍出量の改善方法であって、当該対象に、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの治療上有効量を投与することを含んでなる方法；
１.４  処置を必要としている対象における不整脈または頻脈性不整脈、たとえば心房細動、心房粗動または心室性洞頻脈（sinus ventricular tachycardia）の処置方法であって、当該対象に、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの治療上有効量を投与することを含んでなる方法；
１.５  処置を必要としている対象における鬱血性心不全の処置方法であって、当該対象に、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの治療上有効量を投与することを含んでなる方法；
が提供される。
【００２４】
本発明の方法は、また、急性非代償性鬱血性心不全を有する患者および先在性不整脈を有する患者にも適している。
１.６  処置を必要としている対象における心血管手術の合併症、たとえば手術前後の高血圧の処置方法であって、当該対象に、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの治療上有効量を投与することを含んでなる方法；
１.７  処置を必要としている対象における不安定狭心症の処置方法であって、当該対象に、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの治療上有効量を投与することを含んでなる方法；
１.８  処置を必要としている対象における急性心筋梗塞の処置方法であって、当該対象に、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【００２５】
２.  前記１.１〜１.８で定義した方法において使用するための、Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩；あるいは
３.  前記１.１〜１.８で定義した方法において使用するための医薬組成物の製造に使用するための、Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩；あるいは
４.  １またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体とともにＳ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を含んでなる、前記１.１〜１.８で定義した方法において使用するための医薬組成物。
【００２６】
上で特定したような、たとえば心臓疾患の処置におけるＳ１Ｐレセプターアゴニストの有用性は、たとえば以下に記載した方法にしたがって、動物試験法においてならびに臨床において証明され得る。
【実施例】
【００２７】
Ａ.  個々のヒトＳ１Ｐレセプターに対するＳ１Ｐレセプターアゴニストの結合親和性は、以下のアッセイにおいて測定され得る：
【００２８】
ＨＥＫ２９３細胞へのヒトＳ１Ｐレセプターの一過性トランスフェクション
Ｓ１ＰレセプターおよびＧｉタンパク質をクローン化し、そしてＳ１Ｐレセプター、Ｇｉ−α、Ｇｉ−βおよびＧｉ−γのための等量の４種のｃＤＮＡを混合し、そしてリン酸カルシウム沈澱法（M. Wigler et al., Cell. 1977; 11; 223 および DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753）を用いるＨＥＫ２９３細胞の単層をトランスフェクトするために使用する。簡単に言うと、２５μｇのＤＮＡおよび０.２５Ｍ ＣａＣｌを含むＤＮＡ混合物を、ＨＥＰＥＳ−緩衝性２ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４に添加する。ＨＥＫ２９３細胞のコンフルエントに達していない単層を２５ｍＭクロロキンで毒し、次いでＤＮＡ沈澱を細胞に加える。４時間後、単層をリン酸緩衝性生理食塩水で洗浄し、そして培地に栄養補給する（９０％ １：１ ダルベッコ修正必須培地（ＤＭＥＭ）：Ｆ−１２＋１０％ウシ胎児血清）。氷上で１０％スクロースを含有するＨＭＥバッファー（ｍＭ表記：２０ ＨＥＰＥＳ、５ ＭｇＣｌ２、１ ＥＤＴＡ、ｐＨ ７.４）中で掻き取ることによるＤＮＡの添加の４８〜７２時間後に細胞を回収し、そしてＤｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて破壊する。８００×ｇでの遠心分離後、上清をスクロース不含有ＨＭＥで希釈し、そして１００,０００×ｇにて１時間遠心分離する。得られたペレットを、再びホモジナイズし、そして１００,０００×ｇにてさらに１時間遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロース含有ＨＭＥに再懸濁させ、アリコートに分け、そして液体窒素に浸して急速冷凍する。膜を７０℃にて保存する。タンパク質の濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄプロテインアッセイにより分光的に測定する。
【００２９】
Ｓ１Ｐレセプター／ＨＥＫ２９３膜調製物を用いるＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合実験を、DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57: 753により記載されたように行う。Ｇタンパク質に結合する、リガンド介在性ＧＴＰγＳを、一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞からの２５μｇの膜調製物を用いて、ＧＴＰ結合バッファー（ｍＭ表記：５０ ＨＥＰＥＳ、１００ ＮａＣｌ、１０ ＭｇＣｌ２、ｐＨ ７.５）中で測定する。リガンドを、１０μＭ ＧＤＰおよび０.１ｎＭ ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で膜に添加し、そして３０℃にて３０分間インキュベートする。結合したＧＴＰγＳを、Ｂｒａｎｄｅｌハーベスター（Gaithersburg, MD）を用いて結合していないものから分離し、そして液体シンチレーションカウンターで計数する。
【００３０】
Ｂ.  インビボ
慢性心不全に対するＳ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉの化合物の効果を、心不全が大規模心筋梗塞の結果として誘導されているウサギにおいて試験する（RP. Hof et al. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1991, 18, 361-368）。心房性ナトリウム利尿因子またはバロフレックス（baroflex）感受性の変化は、この動物モデルにおける心不全の状態の信頼できる状況である。０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した場合、Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉの化合物、たとえば化合物Ａは、心不全に対して有利な効果を有する。
【００３１】
Ｃ.  臨床試験
クラスＩＶの鬱血性心不全を有する患者を選択する：彼らは上昇した心室充満圧（起坐呼吸、肝脾鬱血に起因する腹部不快感、末梢浮腫、腹水症、ラ音（rales）および頚静脈怒張）ならびに不十分な末梢灌流を有する。患者は、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の試験されるべきＳ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば化合物Ａの１日用量を、たとえば経口的に、２もしくは４週間または３ヶ月間投与される。必要ならば、用量を漸増してもよい。患者を６ヶ月間追跡調査する。入院および６ヶ月の追跡期間中に、以下のデータを収集する：血圧、体重、心電図、心エコー図、血清電解質、ナトリウム利尿ホルモンプロフィールおよび運動負荷試験。
有利な効果が観察された。
【００３２】
本発明の方法の実施に必要な１日用量は、たとえば、使用する化合物、宿主、投与様式、処置されるべき疾患の重度に依存して変動する。好適な１日用量の範囲は、単回用量としてまたは分割用量で約０.０３〜２.５ｍｇ／ｋｇ／日である。患者に適した１日用量は、たとえば０.５〜５０ｍｇ（経口）のオーダーである。経口投与に適した単位用量形態は、１またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体とともに、約０.１〜２５ｍｇの活性成分、たとえばＦＴＹ７２０、たとえば塩酸塩の形態のものを含む。別の方法として、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストを週に２または３回、たとえば上で示した用量で投与してもよい。
【００３３】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、任意の慣用的経路で、特に経腸的に、たとえば経口的に、たとえば内用液、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、たとえば注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で投与され得る。Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物は、慣用的方法、たとえばＥＰ−Ａ１−６２７,４０６もしくはＥＰ−Ａ１−１,００２,７９２において記載された方法で製造され得る。
【００３４】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、単独の成分として、または他の薬物、たとえばアンギオテンシン変換酵素インヒビター、たとえばベナゼプリル、カプトプリル、キナプリル、ラミプリル、エナラプリル、リニソプリル（linisopril）もしくはモエキシプリル、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、たとえばバルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、フォラサルタン（forasartan）、オルメサルタン、リピサルタン（ripisartan）、サプリサルタン、カンデサルタン、タソサルタンもしくはテルミサルタン、合成形態のＢ型ナトリウム利尿性ペプチド（ＢＮＰ）もしくは他のヒトＢ型ナトリウム利尿性ペプチド、たとえばネシリチド（nesiritide）、心不全を有する患者において使用される他の薬物、たとえばジゴキシンもしくはジギタリス調製物、β−ブロッカー、たとえばプロパノロール、アテノロール、β−アドレナリンレセプターアゴニスト、たとえばサルブタモール、α−２レセプターアゴニスト、たとえばデクスメトミジン（dexmetomidine）、カルシウムアンタゴニスト、たとえばシルニジピン（cilnidipine）、または利尿剤、たとえばヒドロクロロチアジドもしくはスピロノラクトンとともに投与され得る。
【００３５】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが他の薬物と連係的に投与される場合、共投与される化合物の用量は、もちろん、使用される併用薬、使用される特定の薬物、処置されるべき状態などに依存して変動する。本明細書において使用される「共投与（co-administration）」または「組合せ投与（combined administration）」などの用語は、単一の患者に、選択された複数の治療剤の投与を包含することを意味し、そして、該治療剤が必ずしも同じ投与経路により、または同時に投与されるわけではない処置レジメン（treatment regimen）を含むことを意図する。
【００３６】
前記にしたがって、本発明はいっそうさらなる態様において下記を提供する：
５.  （ａ）Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉの化合物、たとえばＦＴＹ７２０、または化合物ＢもしくはＣ、または式ＶもしくはＶＩＩＩの化合物、あるいはそれらのリン酸塩、またはそれらの医薬上許容される塩である第１の剤、ならびに（ｂ）併用剤、たとえば上で定義した第２の薬剤を含んでなる医薬組合せ剤。
６.  Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉの化合物、たとえばＦＴＹ７２０、または化合物ＢもしくはＣ、または式ＶもしくはＶＩＩＩの化合物、あるいはそれらのリン酸塩、またはそれらの医薬上許容される塩である第１の剤、ならびに第２の医薬物質、たとえば上に示したものの治療上有効量を、たとえば同時一体的または順に共投与することを含んでなる、上で定義した方法。
【００３７】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、本発明にしたがう使用に必要とされる用量で十分に忍容される。たとえば、ＦＴＹ７２０は、ラットおよびサルにおいて急性ＬＤ５０＞１０ｍｇ／ｋｇ（経口）を有する。
【００３８】
本発明の医薬組合せ剤の投与は、単剤療法と比べて、有利な効果、たとえば相乗的治療効果、より少ない副作用または改善されたクオリティーオブライフをもたらす。
【手続補正書】
【提出日】平成22年9月2日(2010.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−（オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオール（ＦＴＹ７２０）および２−アミノ−２−［２−（４−（オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオールモノホスフェート（ＦＴＹ７２０リン酸塩）から選択されるＳ１Ｐレセプターアゴニストを含む、慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈もしくは頻脈性不整脈の処置用医薬。
【請求項２】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが、２−アミノ−２−［２−（４−（オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオールの塩酸塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
急性非代償性鬱血性心不全を有する患者または先在性不整脈を有する患者を処置するための、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、合成形態のＢ型ナトリウム利尿性ペプチド（ＢＮＰ）または他のヒトＢ型ナトリウム利尿性ペプチド、β−ブロッカー、β−アドレナリンレセプターアゴニスト、α−２レセプターアゴニスト、カルシウムアンタゴニストおよび利尿薬から選択される併用剤と組み合わせて使用される、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
（ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−（オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオール（ＦＴＹ７２０）および２−アミノ−２−［２−（４−（オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオールモノホスフェート（ＦＴＹ７２０リン酸塩）から選択されるＳ１Ｐレセプターアゴニスト、および（ｂ）アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、合成形態のＢ型ナトリウム利尿性ペプチド（ＢＮＰ）または他のヒトＢ型ナトリウム利尿性ペプチド、β−ブロッカー、β−アドレナリンレセプターアゴニスト、α−２レセプターアゴニスト、カルシウムアンタゴニストおよび利尿薬から選択される併用剤を含み、該Ｓ１Ｐレセプターアゴニストおよび該併用剤が、同時に、別々に、または連続して患者に投与される、慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈もしくは頻脈性不整脈の処置用組合せ剤。