(57)【要約】【課題】  本発明は、ＬＸＲ調節作用を有する化合物の製造のための新規な合成中間体、および、その製造方法を提供する。【解決手段】  式（９）［式中、Ｒ1：メチル、エチル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、フルオロ、クロロ；Ｒ7：(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)エチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)メチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル；Ｒ8：置換可エチレン、置換可トリメチレン等］を有する化合物等。【化１】2010168314.tif 000038【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（９）
【化１】
2010168314.tif 000025
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)エチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)メチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、テトラヒドロピラニル基、または、テトラヒドロチオピラニル基を示し、
Ｒ8は、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、トリメチレン基、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、または、式
【化２】
2010168314.tif 000026
を有する基を示す］を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ7が、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、または、テトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ8が、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）である請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ7が、メトキシメチル基であり、
Ｒ8が、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ2アルキル基を示す）である請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
式（９ａ）
【化３】
2010168314.tif 000027
を有する請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
式（６）
【化４】
2010168314.tif 000028
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ8は、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、トリメチレン基、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、または、式
【化５】
2010168314.tif 000029
を有する基を示す］を有する化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ8が、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）である請求項５に記載された化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ8が、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ2アルキル基を示す）である請求項５に記載された化合物。
【請求項８】
式（６ａ）
【化６】
2010168314.tif 000030
を有する請求項５に記載された化合物。
【請求項９】
（i）式（６）
【化７】
2010168314.tif 000031
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ8は、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、トリメチレン基、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、または、式
【化８】
2010168314.tif 000032
を有する基を示す］を有する化合物を、式Ｒ7bＸb［式中、Ｒ7bは、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)エチル基、または、(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)メチル基を示し、Ｘbは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す］を有する化合物、または、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフラン、ジヒドロピランもしくはジヒドロチオピランと反応させる工程；
（ii）上記（i）で得られた化合物にホルミル基を導入する工程；および、
（iii）上記（ii）で得られた化合物を還元する工程
を含む、
式（９）
【化９】
2010168314.tif 000033
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)エチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)メチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、テトラヒドロピラニル基、または、テトラヒドロチオピラニル基を示し、
Ｒ8は、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、トリメチレン基、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、または、式
【化１０】
2010168314.tif 000034
を有する基を示す］を有する化合物の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ7が、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、または、テトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ8が、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）であり、
工程（i）において式（６）を有する化合物と反応する化合物が、式Ｒ7cＸc［式中、Ｒ7cは、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、または、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基を示し、Ｘcは、クロロ基、または、ブロモ基を示す］を有する化合物、または、ジヒドロピランである請求項９に記載された製造方法。
【請求項１１】
Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ7が、メトキシメチル基であり、
Ｒ8が、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ2アルキル基を示す）であり、
工程（i）において式（６）を有する化合物と反応する化合物が、クロロメチルメチルエーテルである請求項９に記載された製造方法。
【請求項１２】
式（６）を有する化合物が、化合物（６ａ）
【化１１】
2010168314.tif 000035
であり、式（９）を有する化合物が、化合物（９ａ）
【化１２】
2010168314.tif 000036
であり、
工程（i）において式（６）を有する化合物と反応する化合物が、クロロメチルメチルエーテルである請求項９に記載された製造方法。
【請求項１３】
式（I）
【化１３】
2010168314.tif 000037
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ2、および、Ｒ3は、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ4、および、Ｒ5は、同一または異なり、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ6は、水素原子、または、メチル基を示し、式−ＣＨ(Ｒ6)ＣＯＯＨを有する基は、３または４位に置換する］を有する化合物を製造するための合成中間体として使用される請求項１乃至８のいずれかに記載された化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ2、および、Ｒ3が、同一または異なり、水素原子、メチル基、フルオロ基、または、クロロ基であり、
Ｒ4、および、Ｒ5が、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、２−プロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、
Ｒ6が、水素原子である、請求項１３に記載された、式（I）を有する化合物を製造するための合成中間体として使用される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＸＲ調節作用を有する下記式（I）を有する化合物［本発明において、化合物（I）ともいう。他の式の化合物も同様とする。］の製造のための新規な合成中間体、その製造方法、および、その合成中間体を経由する化合物（I）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ia）
【化１】
2010168314.tif 000002
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ a、Ｘ1a、Ｙ1a、および、Ｙ2aは、それぞれＷＯ２００６／０４６５９３で定義されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ1、Ｙ1、および、Ｙ2を示す］を有する化合物、または、その薬理上許容される塩もしくはエステルは、優れたＬＸＲ調節作用を有し、医薬として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
化合物（Ia）に包含される式（I）
【０００３】
【化２】
2010168314.tif 000003
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ2、および、Ｒ3は、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ4、および、Ｒ5は、同一または異なり、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ6は、水素原子、または、メチル基を示し、式−ＣＨ(Ｒ6)ＣＯＯＨを有する基は、３または４位に置換する］を有する化合物の製造においては、ベンゼン環上に多数の置換基を有する合成中間体を効率的に製造することが重要となる。ベンゼン環上に隣接する４個の置換基を有する化合物（I）の合成中間体［化合物（Ｚ−５）］の製造方法として、Ｚ法が開示されている（特許文献１の実施例６−３から６−６参照）。Ｚ法において、DMFは、ジメチルホルムアミドを示し、MOMは、メトキシメチル基を示し、THPは、テトラヒドロピラニル基を示し、TMEDAは、テトラメチルエチレンジアミンを示す。
【０００４】
【化３】
2010168314.tif 000004
工業的規模での高純度の化合物（I）の製造という観点からは、高純度の合成中間体を経由することが望ましい。しかしながら、Ｚ法における化合物（Ｚ−２）から化合物（Ｚ−５）は、いずれも結晶として得られないため、それらの精製は、工業的規模ではきわめて非効率的で環境負荷の大きいシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行わなければならない。したがって、効率的な精製が可能な結晶として得られる合成中間体が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００６／０４６５９３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、化合物（I）の合成中間体の製造方法について鋭意研究を行い、本発明の新規な合成中間体、その製造方法、および、その合成中間体を経由する化合物（I）の製造方法は、公知の合成中間体および製造方法に比較して工業的観点から優れることを見出した。本発明は、上記知見に基づいて完成された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、化合物（I）の製造のための合成中間体、その製造方法、および、その合成中間体を経由する化合物（I）の製造方法を提供する。
本発明は、下記Ａ法およびＢ法に示される。
【０００８】
【化４】
2010168314.tif 000005
【０００９】
【化５】
2010168314.tif 000006
【００１０】
上記Ａ法またはＢ法に示された化合物において、各置換基は下記のとおり定義される。
Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、好適には、トリフルオロメチル基である。
Ｒ2、および、Ｒ3は、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、好適には、水素原子、メチル基、フルオロ基、または、クロロ基であり、最も好適には、水素原子である。
Ｒ4、および、Ｒ5は、同一または異なり、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、好適には、水素原子、メチル基、エチル基、２−プロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、より好適には、水素原子、メチル基、エチル基、２−プロピル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基である。
Ｒ6は、水素原子、または、メチル基を示し、好適には、水素原子である。
Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)エチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)メチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、テトラヒドロピラニル基、または、テトラヒドロチオピラニル基を示し、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)エチル基、(Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ)メチル基、テトラヒドロフラニル基、または、テトラヒドロピラニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、または、テトラヒドロピラニル基であり、さらに好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基であり、最も好適には、メトキシメチル基である。
Ｒ8は、エチレン基（-CH2CH2-）、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、トリメチレン基（-CH2CH2CH2-）、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、または、式
【００１１】
【化６】
2010168314.tif 000007
を有する基を示し、好適には、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）であり、より好適には、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ2アルキル基を示す）であり、最も好適には、２,２−ジメチルトリメチレン基［-CH2C(CH3)2CH2-］である。
Ｒ7bは、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)エチル基、または、(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)メチル基を示し、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)エチル基、または、(Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ)メチル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、または、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基であり、さらに好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基であり、最も好適には、メトキシメチル基である。
Ｘbは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、好適には、クロロ基、または、ブロモ基であり、最も好適には、クロロ基である。
Ｒbは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、好適には、メチル基、または、エチル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００１２】
本発明は、一つの側面からは、以下の［１］から［１４］を提供する。
［１］式（９）
【００１３】
【化７】
2010168314.tif 000008
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)エチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)メチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、テトラヒドロピラニル基、または、テトラヒドロチオピラニル基を示し、
Ｒ8は、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、トリメチレン基、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、または、式
【００１４】
【化８】
2010168314.tif 000009
を有する基を示す］を有する化合物。
［２］Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ7が、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、または、テトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ8が、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）である［１］に記載された化合物。
［３］Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ7が、メトキシメチル基であり、
Ｒ8が、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ2アルキル基を示す）である［１］に記載された化合物。
［４］  式（９ａ）
【００１５】
【化９】
2010168314.tif 000010
を有する［１］に記載された化合物。
［５］式（６）
【００１６】
【化１０】
2010168314.tif 000011
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ8は、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、トリメチレン基、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、または、式
【００１７】
【化１１】
2010168314.tif 000012
を有する基を示す］を有する化合物。
［６］Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ8が、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）である［５］に記載された化合物。
［７］Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ8が、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ2アルキル基を示す）である［５］に記載された化合物。
［８］  式（６ａ）
【００１８】
【化１２】
2010168314.tif 000013
を有する［５］に記載された化合物。
［９］（i）式（６）
【００１９】
【化１３】
2010168314.tif 000014
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ8は、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、トリメチレン基、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、または、式
【００２０】
【化１４】
2010168314.tif 000015
を有する基を示す］を有する化合物を、式Ｒ7bＸb［式中、Ｒ7bは、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)エチル基、または、(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)メチル基を示し、Ｘbは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す］を有する化合物、または、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフラン、ジヒドロピランもしくはジヒドロチオピランと反応させる工程；
（ii）上記（i）で得られた化合物にホルミル基を導入する工程；および、
（iii）上記（ii）で得られた化合物を還元する工程
を含む、
式（９）
【００２１】
【化１５】
2010168314.tif 000016
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)エチル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)メチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、テトラヒドロピラニル基、または、テトラヒドロチオピラニル基を示し、
Ｒ8は、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、トリメチレン基、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ6アルキル基を示す）、または、式
【００２２】
【化１６】
2010168314.tif 000017
を有する基を示す］を有する化合物の製造方法。
［１０］Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ7が、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、または、テトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ8が、エチレン基、置換されたエチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ4アルキル基を示す）であり、
工程（i）において式（６）を有する化合物と反応する化合物が、式Ｒ7cＸc［式中、Ｒ7cは、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基、または、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基を示し、Ｘcは、クロロ基、または、ブロモ基を示す］を有する化合物、または、ジヒドロピランである［９］に記載された製造方法。
［１１］Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ7が、メトキシメチル基であり、
Ｒ8が、トリメチレン基、または、置換されたトリメチレン基（当該置換基は、同一または異なり、１乃至４個のＣ1−Ｃ2アルキル基を示す）であり、
工程（i）において式（６）を有する化合物と反応する化合物が、クロロメチルメチルエーテルである［９］に記載された製造方法。
［１２］式（６）を有する化合物が、化合物（６ａ）
【００２３】
【化１７】
2010168314.tif 000018
であり、式（９）を有する化合物が、化合物（９ａ）
【００２４】
【化１８】
2010168314.tif 000019
であり、
工程（i）において式（６）を有する化合物と反応する化合物が、クロロメチルメチルエーテルである［９］に記載された製造方法。
［１３］式（I）
【００２５】
【化１９】
2010168314.tif 000020
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ2、および、Ｒ3は、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ4、および、Ｒ5は、同一または異なり、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基を示し、
Ｒ6は、水素原子、または、メチル基を示し、式−ＣＨ(Ｒ6)ＣＯＯＨを有する基は、３または４位に置換する］を有する化合物を製造するための合成中間体として使用される［１］乃至［８］のいずれかに記載された化合物。
［１４］Ｒ1が、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ2、および、Ｒ3が、同一または異なり、水素原子、メチル基、フルオロ基、または、クロロ基であり、
Ｒ4、および、Ｒ5が、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、２−プロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、
Ｒ6が、水素原子である、［１３］に記載された、式（I）を有する化合物を製造するための合成中間体として使用される化合物。
【００２６】
本発明において各基は以下の意味を示す。
「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」は、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、または、２−メチル−２−プロピル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ3アルキル基であり、より好適には、メチル基、または、エチル基であり、最も好適には、メチル基である。
「ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基」は、１乃至５個の下記ハロゲノ基で置換された上記Ｃ1−Ｃ4アルキル基を示し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−ヨードエチル基、２,２−ジフルオロエチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、２,２,２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３,３,３−トリフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、または、４,４,４−トリフルオロブチル基であり得、好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ3アルキル基であり、より好適には、トリフルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、または、ペンタフルオロエチル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。
「ハロゲノ基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基であり得、好適には、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり、より好適には、フルオロ基、または、クロロ基であり、最も好適には、フルオロ基である。
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」は、３乃至６個の炭素原子を有する環状アルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、または、シクロヘキシル基であり得、好適には、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル基であり、最も好適には、シクロプロピル基である。
「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ4アルキル基で置換されたヒドロキシル基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、または、２−メチル−２−プロポキシ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基であり、より好適には、メトキシ基、または、エトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
「Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ4アルキル基で置換されたスルホニル基（−SO2−）を示し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、１−プロパンスルホニル基、２−プロパンスルホニル基、１−ブタンスルホニル基、２−ブタンスルホニル基、２−メチル−１−プロパンスルホニル基、または、２−メチル−２−プロパンスルホニル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル基であり、より好適には、メタンスルホニル基、または、エタンスルホニル基であり、最も好適には、メタンスルホニル基である。
「Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ4アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基、２−プロピルアミノ基、１−ブチルアミノ基、２−ブチルアミノ基、２−メチル−１−プロピルアミノ基、または、２−メチル−２−プロピルアミノ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ基であり、より好適には、メチルアミノ基、または、エチルアミノ基であり、最も好適には、メチルアミノ基である。
「ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ1−Ｃ4アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、または、ジ(２−メチル−１−プロピル)アミノ基であり得、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ3アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジメチルアミノ基、または、ジエチルアミノ基であり、最も好適には、ジメチルアミノ基である。
【００２７】
「(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ4アルキル基で置換されたカルボニル基（−CO−）を示し、例えば、メチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、(１−プロピル)カルボニル基、(２−プロピル)カルボニル基、(１−ブチル)カルボニル基、(２−ブチル)カルボニル基、(２−メチル−１−プロピル)カルボニル基、または、(２−メチル−２−プロピル)カルボニル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ3アルキル)カルボニル基であり、より好適には、メチルカルボニル基、または、エチルカルボニル基であり、最も好適には、メチルカルボニル基である。
「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基」は、１個の下記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基で置換されたメチル基を示し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−プロポキシメチル基、２−プロポキシメチル基、１−ブトキシメチル基、２−ブトキシメチル基、(２−メチル−１−プロポキシ)メチル基、(２−メチル−２−プロポキシ)メチル基、(１−ペンチルオキシ)メチル基、(２−ペンチルオキシ)メチル基、(３−ペンチルオキシ)メチル基、(２−メチル−２−ブトキシ)メチル基、(３−メチル−２−ブトキシ)メチル基、(１−ヘキシルオキシ)メチル基、(２−ヘキシルオキシ)メチル基、(３−ヘキシルオキシ)メチル基、(２−メチル−１−ペンチルオキシ)メチル基、(３−メチル−１−ペンチルオキシ)メチル基、(２−エチル−１−ブトキシ)メチル基、(２,２−ジメチル−１−ブトキシ)メチル基、または、(２,３−ジメチル−１−ブトキシ)メチル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)メチル基であり、より好適には、メトキシメチル基、または、エトキシメチル基であり、最も好適には、メトキシメチル基である。
「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、１個の下記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたヒドロキシル基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、２,２−ジメチル−１−ブトキシ基、または、２,３−ジメチル−１−ブトキシ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、メトキシ基、または、エトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
「ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基」は、１乃至５個の上記ハロゲノ基で置換された上記(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基を示し、例えば、フルオロメトキシメチル基、トリフルオロメトキシメチル基、クロロメトキシメチル基、トリクロロメトキシメチル基、エトキシメチル基、フルオロエトキシメチル基、トリフルオロエトキシメチル基、クロロエトキシメチル基（特に、２−クロロエトキシメチル基）、トリクロロエトキシメチル基（特に、２,２,２−トリクロロエトキシメチル基）、フルオロプロポキシメチル基、クロロプロポキシメチル基、クロロブトキシメチル基、クロロペントキシメチル基、または、クロロヘキシルオキシメチル基であり得、好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)メチル基であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基であり、さらに好適には、２−クロロエトキシメチル基、または、２,２,２−トリクロロエトキシメチル基である。
「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基で置換された上記（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)メチル基を示し、例えば、メトキシメトキシメチル基、エトキシメトキシメチル基、プロポキシメトキシメチル基、ブトキシメトキシメチル基、ペンチルオキシメトキシメチル基、ヘキシルオキシメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基（特に、２−メトキシエトキシメチル基）、エトキシエトキシメチル基、プロポキシエトキシメチル基、ブトキシエトキシメチル基、ペンチルオキシエトキシメチル基、ヘキシルオキシエトキシメチル基、メトキシプロポキシメチル基、エトキシプロポキシメチル基、メトキシブトキシメチル基、または、エトキシブトキシメチル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)メチル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)メチル基であり、最も好適には、２−メトキシエトキシメチル基である。
【００２８】
「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)エチル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基で置換されたエチル基を示し、例えば、メトキシエチル基、エトキシエチル基（特に、１−エトキシエチル基）、１−プロポキシエチル基、２−プロポキシエチル基、１−ブトキシエチル基、２−ブトキシエチル基、(２−メチル−１−プロポキシ)エチル基、(２−メチル−２−プロポキシ)エチル基、(１−ペンチルオキシ)エチル基、(２−ペンチルオキシ)エチル基、(３−ペンチルオキシ)エチル基、(２−メチル−２−ブトキシ)エチル基、(３−メチル−２−ブトキシ)エチル基、(１−ヘキシルオキシ)エチル基、(２−ヘキシルオキシ)エチル基、(３−ヘキシルオキシ)エチル基、(２−メチル−１−ペンチルオキシ)エチル基、(３−メチル−１−ペンチルオキシ)エチル基、(２−エチル−１−ブトキシ)エチル基、(２,２−ジメチル−１−ブトキシ)エチル基、または、(２,３−ジメチル−１−ブトキシ)エチル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)エチル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)エチル基である。
「(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)メチル基」は、１個の下記Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基で置換されたメチル基を示し、例えば、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、プロピルチオメチル基、ブチルチオメチル基、ペンチルチオメチル基、または、ヘキシルチオメチル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ)メチル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ)メチル基であり、最も好適には、メチルチオメチル基である。
「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、１個の下記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたメルカプト基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、または、ヘキシルチオ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基であり、より好適には、メチルチオ基、または、エチルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、２−エチル−１−ブチル基、２,２−ジメチル−１−ブチル基、または、２,３−ジメチル−１−ブチル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、メチル基、または、エチル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００２９】
化合物（I）において、以下の組合せは好適である。
（i）Ｒ4、Ｒ5、および、式−ＣＨ(Ｒ6)ＣＯＯＨを有する基の置換位置が、それぞれ、２、３、および、４位である；
（ii）Ｒ4、および、式−ＣＨ(Ｒ6)ＣＯＯＨを有する基の置換位置が、それぞれ、２、および、３位であり、Ｒ5が水素原子である。
本発明に示された化合物は、大気中に放置すること、または、水もしくは有機溶媒と混和すること等により、水和物、または、溶媒和物を形成し得る。これらの水和物、または、溶媒和物は、本発明に示された化合物に包含される。
本発明に示された化合物が分子内に不斉炭素を有する場合には、立体異性体（エナンチオマー、および、ジアステレオマーを含む）が存在する。これらの立体異性体、および、それらの任意の割合の混合物（ラセミ体を含む）は、本発明に示された化合物に包含される。
本発明の合成中間体、その製造方法、および、その合成中間体を経由する化合物（I）の製造方法は、公知の合成中間体および製造方法に比較して、例えば、以下の優れた点を有する。
（i）非環状アセタール構造を有する化合物（Ｚ−１）から（Ｚ−５）は、いずれも結晶として得られないのに対して、環状アセタール構造を有する化合物（６）から化合物（９）は、いずれも結晶として得られるため、非効率的で環境負荷の大きいシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることなく、再結晶、再沈殿、不溶性溶媒による晶析等の方法による精製が可能である。
（ii）２回のホルミル基導入反応に由来する不純物（位置異性体、二置換体等）の除去は、工業的規模でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーでは一定の困難を伴うが、化合物（６）、および、化合物（９）を結晶として得ることによりそれらの不純物を効率よく容易に除去することができる。
（iii）公知のＺ法より化合物（９）の純度が優れる（実施例、および、比較例参照）。
（iv）上記（i）から(iii)により、高純度の化合物（I）を収率よく提供する点において、化合物（６）から化合物（９）［特に、化合物（６）、または、化合物（９）］を合成中間体として使用することは有用である。
【００３０】
本発明の製造方法の各工程を以下に説明する。
Ａ法、または、Ｂ法の各工程の反応において、使用される酸は、反応を阻害しないものであれば限定はなく、例えば、下記酸群より選択される。酸群は、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸のような有機スルホン酸；および、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、塩化水素、臭化水素、沃化水素、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸からなる。
使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば限定はなく、例えば、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩；リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムのようなアルカリ金属リン酸水素塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムのようなアルカリ金属リン酸二水素塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドのようなリチウムシリルアミド；n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウムのようなアルキルリチウム；メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミドのようなアルキルマグネシウムハライド；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、２,６−ジ(tert−ブチル)−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミンからなる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；および、これらの混合物からなる。
【００３１】
Ａ法、または、Ｂ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、適宜選択される。また、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なり、適宜選択される。
Ａ法、または、Ｂ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離され得る。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水、および、水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して、必要に応じて無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、公知の方法（例えば、再結晶、再沈澱、不溶性溶媒による晶析、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等、好適には、再結晶、または、不溶性溶媒による晶析）により、さらに精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなく次の反応に使用することもできる。
【００３２】
（Ａ法）
Ａ法は、化合物（９）を製造する方法である。
（Ａ−１工程）
Ａ−１工程は、化合物（１）を塩基の存在下にて化合物（２）と反応させて、化合物（３）を製造する工程である。化合物（１）、および、化合物（２）は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。化合物（３）におけるＲ7が、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、テトラヒドロピラニル基、または、テトラヒドロチオピラニル基である場合は、Ａ−１工程は、化合物（１）をジヒドロフラン、ジヒドロチオフラン、ジヒドロピラン、または、ジヒドロチオピランとそれぞれ反応させることによって行われる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.）。
使用される塩基は、ヒドロキシル基の保護反応に使用されるものであれば限定はなく、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、リチウムアルキルアミド、リチウムシリルアミド、アルキルリチウム、アルキルマグネシウムハライド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩、または、アルカリ金属水素化物であり、さらに好適には、炭酸カリウム、または、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、または、これらの混合物であり、より好適には、芳香族炭化水素類およびエーテル類の混合物、または、ケトン類であり、さらに好適には、トルエンおよびジメトキシエタンの混合物、または、アセトンである。
反応温度は、好適には、−２０乃至８０℃であり、より好適には、０乃至３０℃である。
反応時間は、好適には、１０分間乃至１２時間であり、より好適には、３０分間乃至６時間である。
得られた化合物は、精製することなく次の反応に使用することができる。また、塩基としてアルカリ金属水素化物、リチウムアルキルアミド、リチウムシリルアミド、または、アルキルマグネシウムハライドを、溶媒として芳香族炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物を使用した場合は、後処理することなく続けて次の反応を行うことができる。
【００３３】
（Ａ−２工程）
Ａ−２工程は、化合物（３）を塩基の存在下にてホルミル化試薬と反応させて、化合物（４）を製造する工程である。
使用されるホルミル化試薬は、ホルミル化反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、または、４−ホルミルモルホリンであり得、好適には、ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基は、ホルミル化反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、アルキルリチウムであり得、好適には、n−ブチルリチウムである。
Ａ−２工程において、必要に応じて添加剤を使用することができる。使用される添加剤は、アルキルリチウムと組合せて使用されるものであれば限定はなく、例えば、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリ(エチレングリコール)ジメチルエーテル、テトラメチルエチレンジアミン、N,N,N’,N’’,N’’−ペンタメチルジエチレントリアミン（PMDTA）であり得、好適には、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類、または、芳香族炭化水素類およびエーテル類の混合物であり、さらに好適には、ジメトキシエタン、または、トルエンおよびジメトキシエタンの混合物である。
反応温度は、好適には、−８０乃至３０℃であり、より好適には、−７０乃至−３０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１乃至６時間である。
得られた化合物は、精製することなく次の反応に使用することができる。
【００３４】
（Ａ−３工程）
Ａ−３工程は、化合物（４）を酸の存在下にて化合物（５）と反応させて、化合物（６）を製造する工程である。化合物（５）は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。
使用される酸は、ホルミル基のアセタール化反応に使用されるものであれば限定はなく、好適には、有機スルホン酸、または、無機酸であり、より好適には、メタンスルホン酸、または、p−トルエンスルホン酸（特に、p−トルエンスルホン酸  一水和物）である。
Ａ−３工程において、必要に応じて添加剤を使用することができ、添加剤を使用することが好ましい。使用される添加剤は、ホルミル基のアセタール化反応の進行に伴い生成する水を補足し得るものであれば限定はなく、例えば、オルソギ酸トリ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）のようなオルソエステル類、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムのようなアルカリ金属硫酸塩、モレキュラーシーブ、吸水ポリマーであり得、好適には、オルソギ酸トリ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、より好適には、オルソギ酸トリメチル、または、オルソギ酸トリエチルであり、最も好適には、オルソギ酸トリメチルである。また、添加剤としてオルソギ酸トリ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）を使用する場合、反応の進行にともなって生成するＣ1−Ｃ6アルコールを、例えば、減圧下における留去などの方法により反応中に除去することが好ましい。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、または、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、０乃至８０℃であり、より好適には、２０乃至６０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１乃至６時間である。
得られた化合物は、晶析により精製することができる。晶析に使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、または、エーテル類であり、より好適には、脂肪族炭化水素類であり、さらに好適には、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンのような環状脂肪族炭化水素類であり、最も好適には、エチルシクロヘキサンである。晶析温度は、好適には、−３０乃至３０℃であり、より好適には、−２０乃至０℃である。
【００３５】
（Ａ−４工程）
Ａ−４工程は、化合物（６）を塩基の存在下にて化合物（２）と反応させて、化合物（７）を製造する工程である。
Ａ−４工程は、Ａ−１工程と同様の方法にしたがって行うことができる。Ａ−１工程、および、Ａ−４工程で用いられる化合物（２）は、同一、または、異なり、好適には、同一である。
得られた化合物は、再結晶により精製することができる。再結晶に使用される溶媒は、好適には、アルコール類、および、水の混合物であり、より好適には、メタノール、および、水の混合物である。また、得られた化合物は、精製することなく次の反応に使用することができる。さらに、塩基としてアルカリ金属水素化物、リチウムアルキルアミド、リチウムシリルアミド、または、アルキルマグネシウムハライドを、溶媒として芳香族炭化水素類、または、エーテル類を使用した場合は、後処理することなく続けて次の反応を行うことができる。
【００３６】
（Ａ−５工程）
Ａ−５工程は、化合物（７）を塩基の存在下にてホルミル化試薬と反応させて、化合物（８）を製造する工程である。
Ａ−５工程は、Ａ−２工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
Ａ−５工程においては、添加剤を使用しなくてもよい。
Ａ−５工程における反応温度は、好適には、−８０乃至３０℃であり、より好適には、−７０乃至−１０℃である。
得られた化合物は、再結晶、スラリー精製、または、それらの組合せにより精製することができる。再結晶に使用される溶媒は、好適には、エステル類、アルコール類および水の混合物、または、脂肪族炭化水素類およびエステル類の混合物であり、より好適には、酢酸エチル、メタノールおよび水の混合物、または、メチルシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物である。スラリー精製に使用される溶媒は、好適には、環状脂肪族炭化水素類であり、メチルシクロヘキサンである。また、得られた化合物は、精製することなく次の反応に使用することができる。
【００３７】
（Ａ−６工程）
Ａ−６工程は、化合物（８）を還元して化合物（９）を製造する工程である。
使用される還元剤は、ホルミル基の還元に使用されるものであれば限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、または、ジ(イソブチル)アルミニウムヒドリド、ジ(メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムジヒドリドのような水素化有機アルミニウム化合物であり得、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属であり、最も好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、さらに好適には、トルエンおよびメタノールの混合物、または、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、０乃至８０℃であり、より好適には、１０乃至３０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１乃至６時間である。
得られた化合物は、晶析により精製することができる。晶析に使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、または、エーテル類であり、より好適には、環状脂肪族炭化水素類であり、さらに好適には、メチルシクロヘキサン、または、エチルシクロヘキサンである。晶析温度は、好適には、−３０乃至３０℃であり、より好適には、−２０乃至０℃である。
【００３８】
（Ｂ法）
Ｂ法は、化合物（I）を製造する方法である。
Ｂ法は、ＷＯ２００６／０４６５９３に記載された方法、または、それらに準じた方法にしたがって行うことができる。例えば、Ｂ−１工程、Ｂ−２工程、および、Ｂ−３工程は、それぞれＷＯ２００６／０４６５９３のＥ法におけるＥ−４工程、Ｅ−５工程、および、Ｅ−６工程に準じた方法にしたがって行うことができる。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の新規な合成中間体を経由する化合物（I）の製造方法は、公知の製造方法に比較して工業的観点から優れる。また、本発明の製造方法により高純度の化合物（I）が高収率で得られる。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。 
【実施例】
【００４１】
（実施例１）
［２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）−４−(トリフルオロメチル)フェニル］メタノール（化合物９ａ）（製法１）
（１−１）Ａ−１工程
２−（トリフルオロメチル）フェノール（２５．０ｇ、１５４．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５１．２ｇ、３７０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温において１時間攪拌した。反応懸濁液にクロロメチルメチルエーテル（１４．１ｍＬ、１８５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温において１時間攪拌した。反応懸濁液に水（２５０ｍＬ）およびメチルシクロヘキサン（２５０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、更に２０％食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下１２５ｍＬまで濃縮し、ジメトキシエタン（２５０ｍＬ）を加え、更に減圧下１２５ｍＬまで濃縮して、１−（メトキシメトキシ）−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンの粗生成物［３０．７ｇ、収率９７％（ＨＰＬＣ定量値）］を得た。また、粗生成物を減圧蒸留（６ｍｍＨｇ，６０℃）することにより、純粋な化合物（収率７２％）を得ることも可能であった。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.50 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz).
MS (FAB) (m/z): 206 (M+).
（１−２）Ａ−２工程
実施例（１−１）で得られた１−（メトキシメトキシ）−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンの粗生成物（ｎｅｔ３０．７ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ）、および、ジエチレングリコールジメチルエーテル（２６．５ｍＬ、１８５．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１５０ｍＬ）溶液を、−４５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．５８ｍｏｌ／Ｌ、１１７．１ｍＬ、１８５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下ロートをジメトキシエタン（２５ｍＬ）で洗いこみ、その後、−４５℃で１時間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３．９ｍＬ、３０８．４ｍｍｏｌ）を加え、−４５℃で１時間攪拌した。反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）およびトルエン（３００ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、分液した。有機層を水（３００ｍＬ）で３回洗浄し、更に２０％食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下１００ｍＬまで濃縮して、２−（メトキシメトキシ）−３−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの粗生成物［３２．９ｇ、収率９６％（ＨＰＬＣ定量値）］トルエン溶液を得た。また、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製することにより、純粋な化合物（収率７９％）を得ることも可能であった。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.61 (3H, t, J = 11.7 Hz), 5.13 (2H, s), 7.38 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.31 (1H, s).
MS (FAB) (m/z): 233 ([M-H]+).
（１−３）Ａ−３工程
実施例（１−２）で得られた２−（メトキシメトキシ）−３−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの粗生成物（ｎｅｔ３１．３ｇ、１３３．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、オルトギ酸トリエチル（２６．５２ｍＬ、１５９．５ｍｍｏｌ）、ネオペンチルグリコール（１７．４ｇ、１６７．１ｍｍｏｌ）、および、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物(２．７６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃に加温し、１．５時間攪拌した。反応液にトルエン（３３０ｍＬ）を加え、室温まで冷却した後、トリエチルアミン（３．０２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。その反応液に水（３３０ｍＬ）を加え、分液し、更に有機層を水（３３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、エチルシクロヘキサン（３３０ｍＬ）を加え、更に減圧下濃縮した。その懸濁液を−１５℃まで冷却し、１時間攪拌後、析出した結晶を濾過し、濾別した結晶を冷エチルシクロヘキサン（７０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧下４０℃で乾燥して、無色結晶の２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール［化合物（６ａ），３１．６ｇ，収率８２％］を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.83 (3H, s), 1.30 (3H, s), 3.69 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.84 (2H, d, J = 11.4 Hz), 5.59 (1H, s), 6.93 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.75 (1H, s).
MS (FAB) (m/z): 277 ([M+H]+).
（１−４）Ａ−４工程
実施例（１−３）で得られた２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール（２０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２４．０ｇ、１７３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温において１時間攪拌した。反応懸濁液にクロロメチルメチルエーテル（６．６ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温において１時間攪拌した。反応懸濁液に水（２００ｍＬ）およびメチルシクロヘキサン（２００ｍＬ）を加え、分液し、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、更に２０％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下６０ｍＬまで濃縮し、ジメトキシエタン（２００ｍＬ）を加え、更に減圧下６０ｍＬまで濃縮して、２−［２−（メトキシメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンの粗生成物［２１．９ｇ、収率９５％（ＨＰＬＣ定量値）］を得た。また、粗生成物を濃縮乾固し、メタノール−水より再結晶することにより、純粋な化合物を（収率６３％）を得ることも可能であった。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.80 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 125.5 Hz), 3.65-3.77 (7H, m), 5.06 (2H, s), 5.79 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.5 Hz).
MS (FAB) (m/z): 321 ([M+H]+).
（１−５）Ａ−５工程
実施例（１−４）で得られた２−［２−（メトキシメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンの粗生成物（ｎｅｔ２０．４ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２１８ｍＬ）溶液を、−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．５８ｍｏｌ／Ｌ、８３．３ｍＬ、１３１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−２５℃で１時間攪拌した。反応液を−４０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．７ｍＬ、１５１．１ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で１．５時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１８２ｍＬ）および酢酸エチル（２７３ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、分液した。有機層を７％炭酸水素ナトリウム水溶液（２７３ｍＬ）で洗浄し、更に２０％食塩水（１８２ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下５５ｍＬまで濃縮し、テトラヒドロフラン（１８２ｍＬ）を加え、更に減圧下５５ｍＬまで濃縮して、２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）−４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの粗生成物［１８．５ｇ、収率８３％（ＨＰＬＣ定量値）］を得た。また、粗生成物を酢酸エチル−メタノール−水から再結晶し、得られた結晶をメチルシクロヘキサンでスラリー精製し、更に酢酸エチル−メチルシクロヘキサンから再結晶することにより、純粋な化合物（収率５２％）を得ることも可能であった。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.84 (3H, s), 1.35 (3H, s), 3.68-3.86 (7H, m), 5.08 (2H, s), 6.04 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.01 (1H, s).
MS (FAB) (m/z): 347 ([M-H]+).
（１−６）Ａ−６工程
実施例（１−５）で得られた２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）−４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの粗生成物（ｎｅｔ１５．１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）溶液に、水素化ほう素ナトリウム（６１６．２ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下において３．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、１０％塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え分液し、有機層を２０％食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、メチルシクロヘキサン（３３０ｍＬ）を加え、更に減圧下濃縮した。その懸濁液を−１５℃まで冷却し、１時間攪拌後、析出した結晶を濾過し、濾別した結晶を冷メチルシクロヘキサン（３８ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧下４０℃で乾燥して、淡黄色結晶の［２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）−４−(トリフルオロメチル)フェニル］メタノール［化合物（９ａ），１４．５ｇ，収率９６％］を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.83 (3H, s), 1.39 (3H, s), 3.55 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.66-3.84 (7H, m), 4.95-5.02 (4H, m), 6.05 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) (m/z): 349 ([M-H]+).
【００４２】
（実施例２）
［２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）−４−(トリフルオロメチル)フェニル］メタノール（化合物９ａ）（製法２）
（２−１）Ａ−１およびＡ−２工程
水素化ナトリウム（５５％、６．３４ｇ、１６０．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下２−（トリフルオロメチル）フェノール（２０．０ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下ロートをトルエン（２０ｍＬ）で洗いこみ、その後氷冷下にて３０分間攪拌した。反応懸濁液にクロロメチルメチルエーテル（１１．２ｍＬ、１４８．０ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、更に１時間３０分攪拌した。反応懸濁液を−６０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６３ｍｏｌ／Ｌ、９０．８ｍＬ、１４８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．４ｍＬ、１６０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、−６０℃で１時間攪拌した。反応懸濁液に酢酸（１７．７ｍＬ、３０８．５ｍｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）を加え、室温まで昇温し分液した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下１００ｍＬまで濃縮することにより、２−（メトキシメトキシ）−３−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの粗生成物のトルエン溶液を得た。この粗生成物溶液を単離、精製することなく次の工程に用いた。
（２−２）Ａ−３工程
実施例（２−１）で得られた２−（メトキシメトキシ）−３−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの粗生成物のトルエン溶液全量に、ネオペンチルグリコール（１６．１ｇ、１５４．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１３．８ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）、および、メタンスルホン酸 (０．８０１ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。３５℃下、２８ｋＰａに減圧し、副生成するメタノールなどを留去しながら２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液に水（１００ｍＬ）を加え分液した。有機層を減圧下１００ｍＬまで濃縮し、エチルシクロヘキサン（２００ｍＬ）を加え、更に減圧下１００ｍＬまで濃縮した。その懸濁液を−１５℃まで冷却し、１時間攪拌後、析出した結晶を濾過し、濾別した結晶を冷エチルシクロヘキサン（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧下４０℃で乾燥して、無色結晶の２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール［化合物（６ａ），２７．９ｇ，２−（トリフルオロメチル）フェノールからの通算収率８２％］を得た。
（２−３）Ａ−４およびＡ−５工程
水素化ナトリウム（５５％、４．１１ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、実施例（２−２）で得られた２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール（２０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下ロートをトルエン（２０ｍＬ）で洗いこみ、その後氷冷下にて３０分間攪拌した。反応懸濁液にクロロメチルメチルエーテル（６．６ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、室温に昇温し更に１時間３０分攪拌した。反応懸濁液を−６０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６３ｍｏｌ／Ｌ、８８．８ｍＬ、１４４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後−２５℃に昇温して１時間攪拌した。反応懸濁液を−６０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．８ｍＬ、１５２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、−６０℃で１時間攪拌した。反応懸濁液に酢酸（１７．０ｍＬ、２９６．８ｍｍｏｌ）と水（１００ｍＬ）を加え、室温まで昇温し分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下１００ｍＬまで濃縮することにより、２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）−４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの粗生成物のトルエン溶液を得た。この粗生成物溶液を単離、精製することなく次の工程に用いた。
（２−４）Ａ−６工程
実施例（２−３）で得られた２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）−４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの粗生成物のトルエン溶液全量に、トルエン（１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加え、その溶液に水素化ほう素ナトリウム（１．０９６ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）を４分割し３０分毎に加えた。室温下において１時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）および酢酸（２．０７ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え分液した。有機層を減圧下１００ｍＬまで濃縮し、エチルシクロヘキサン（２００ｍＬ）を加え、更に減圧下１００ｍＬまで濃縮した。その懸濁液を−１５℃まで冷却し、１時間攪拌後、析出した結晶を濾過し、濾別した結晶を冷エチルシクロヘキサン（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧下４０℃で乾燥して、無色結晶の［２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（メトキシメトキシ）−４−(トリフルオロメチル)フェニル］メタノール［化合物（９ａ），２１．２ｇ，２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノールからの通算収率８４％］を得た。
実施例（２−４）の反応終了後の反応液、および、晶析により得られた結晶について、
目的化合物である化合物（９ａ）、
【００４３】
【化２０】
2010168314.tif 000021
並びに、実施例（２−１）から（２−４）を通じて生成した不純物である化合物（１３）、（１４）、および、（１５）
【００４４】
【化２１】
2010168314.tif 000022
の含有率を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により測定した。HPLCの測定条件は下記に示される。
カラム：YMC J’sphere ODS-H80 S-4 m (4.6φ×250mm)
移動層：A液：10mM 酢酸アンモニウム水溶液
B液：アセトニトリル
グラジエント：
2010168314.tif 000023
【００４５】
溶解液：アセトニトリル 
検出波長：220nm
温度：25℃
流量：1.0mL/min
分析時間：40分（積分は3から32分まで行った）
反応液および結晶中の各化合物の含有率［HPLCピーク面積比率（％）］を表１に示す。
［表１］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物      保持時間（分）      反応液      結晶  
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
９ａ           9.4              90.8        99.7 a
１３           5.9               2.8         0.21
１４           8.1               1.7         0.04
１５          19.0               0.22        0.06
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
a: 内部標準法による含有率は98％以上
目的化合物である化合物（９ａ）の含有率は、晶析により90.8％から99.7％へ向上した。また、二置換体である化合物（１３）の含有率は2.8％から0.21％へ、位置異性体である化合物（１４）の含有率は1.7％から0.04％へ、化合物（１５）の含有率は0.22％から0.06％へ、それぞれ減少した。得られた化合物（９ａ）は、その純度が99.7％であり、主要な不純物の含有率が低いことから、工業的規模で次の工程に使用される反応原料として、また化合物（I）の製造のための合成中間体として非常に有用である。
【００４６】
（比較例１）
比較例１では、公知のＺ法に準じた方法で、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行うことなく、化合物（１ａ）より非環状アセタール構造を有する化合物（Ｚ−５）を製造した。下記式において、MOMは、メトキシメチル基を示す。
【００４７】
【化２２】
2010168314.tif 000024
各工程は、それぞれ以下の方法にしたがって行った。
化合物（１ａ）から化合物（４ａ）：実施例（２−１）；
化合物（４ａ）から化合物（Ｚ−３）：ＷＯ２００６／０４６５９３の実施例（６−４）に準じた方法；
化合物（Ｚ−３）から化合物（Ｚ−４）：ＷＯ２００６／０４６５９３の実施例（６−５）；
化合物（Ｚ−４）から化合物（Ｚ−５）：ＷＯ２００６／０４６５９３の実施例（６−６）。
得られた化合物（Ｚ−５）の含有率［上記と同様の測定条件におけるHPLCピーク面積比率（％）］は、86.0％であった。また、内部標準法によりNMRで測定した化合物（Ｚ−５）の含有率は約60％であり、HPLCでは検出されない（UV吸収のない）不純物の存在が確認された。化合物（３ａ）から化合物（Ｚ−５）はいずれも結晶として得られないため、いずれの工程においてもシリカゲルクロマトグラフィーによる精製操作を行わない場合には、十分高い純度（含有率）を有する化合物（Ｚ−５）が得られないことが示された。純度が不十分な化合物を用いて工業的規模で次の工程の反応を行った場合、不純物により反応の進行が妨げられる、次工程反応後に分離困難な不純物が生成する、又は、次工程で得られた目的化合物の含有量が低いために結晶化による取得が困難となる等の不都合を生ずる可能性がある。比較例１で得られた化合物（Ｚ−５）は、純度が不十分であるため、工業的規模で次の工程に使用される反応原料として適しているとは言えない。
一方、実施例２で得られた化合物（９ａ）は、その純度が99.7％であり、主要な不純物の含有率が低いことから、工業的規模で次の工程に使用される反応原料として、また化合物（I）の製造のための合成中間体として非常に有用である。以上のことから、本発明の環状アセタール構造を有する化合物（６）から化合物（９）［特に、化合物（９）］は、晶析による精製、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによらない不純物（例えば、位置異性体、二置換体等）の除去、総収率、高純度の化合物（I）の提供などの点において、合成中間体として有用である。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の新規な合成中間体を経由する化合物（I）の製造方法は、公知の製造方法に比較して工業的観点から優れる。また、本発明の製造方法により高純度の化合物（I）が高収率で得られる。