(57)【要約】      （修正有）【課題】イバブラジンの新規合成法の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2010241808.tif 000022で示されるイバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成方法。ラセミ型または光学活性型の構造部分を遷移金属またはランタニドの塩の存在下、溶媒中で反応させてこれを水素化物供与剤の作用によって式（Ｉ）の化合物に変換する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ型または光学活性型の、式（VIII）：
【化１４】
2010241808.tif 000015
で示される化合物の合成方法であって、ラセミ型または光学活性型の、式（II）：
【化１５】
2010241808.tif 000016
で示される化合物を、式（IX）：
【化１６】
2010241808.tif 000017
で示される化合物と、遷移金属またはランタニドの塩の存在下、溶媒中で反応させて、ラセミ型または光学活性型の、式（Ｘ）：
【化１７】
2010241808.tif 000018
で示される化合物を得、これを、水素化物供与剤の作用によって式（VIII）の化合物に変換することを特徴とする方法。
【請求項２】
式（II）の化合物が立体配置（Ｓ）のものであり、そして水素化物供与剤との式（Ｘ）の化合物の反応の生成物が、式（VIII）の化合物の特定の場合である式（Ｉ）：
【化１８】
2010241808.tif 000019
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよいことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
式（II）の化合物がラセミ型にあり、そして式（Ｘ）の化合物の水素化物供与剤との反応に、ラセミ型で得られる式（VIII）の化合物の光学分割の工程を続けて、式（Ｉ）：
【化１９】
2010241808.tif 000020
で示されるイバブラジンを得、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよいことを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項４】
式（II）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用される遷移金属またはランタニドの塩が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（III）、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（III）およびトリフルオロメタンスルホン酸ルテチウム（III）から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項５】
式（II）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用される溶媒が、アルコール性溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンから選ばれることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項６】
式（Ｘ）の化合物の式（VIII）の化合物への変換を実施するために使用される水素化物供与剤が、ナトリウムテトラボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−モルホリン錯体およびボラン−ジメチルアミン錯体から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項７】
ラセミ型または光学活性型の、式（Ｘ）：
【化２０】
2010241808.tif 000021
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010241808.tif 000002
【０００３】
で示されるイバブラジンまたは３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２，０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成方法に関する。
【０００４】
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より詳細にはその塩酸塩は、非常に価値のある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有しており、それにより、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞および付随する律動障害のような、心筋虚血の種々の臨床的状況の処置または予防において、そしてまた律動障害、特に上室性律動障害を含む種々の病態において、そして心不全において有用になっている。
【０００５】
イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より詳細にはその塩酸塩の調製および治療的使用は、欧州特許明細書ＥＰ  ０  ５３４  ８５９に記載されている。
【０００６】
この特許明細書は、式（II）：
【０００７】
【化２】
2010241808.tif 000003
【０００８】
で示される化合物から出発し、これを還元反応に付して、式（III）：
【０００９】
【化３】
2010241808.tif 000004
【００１０】
で示される化合物を得、これを式（IV）：
【００１１】
【化４】
2010241808.tif 000005
【００１２】
で示される化合物に変換し、これを分割して、式（Ｖ）：
【００１３】
【化５】
2010241808.tif 000006
【００１４】
で示される化合物を得、これを式（VI）：
【００１５】
【化６】
2010241808.tif 000007
【００１６】
で示される化合物と反応させて、式（VII）：
【００１７】
【化７】
2010241808.tif 000008
【００１８】
で示される化合物を得、その接触水素化によってイバブラジンを得、次いで、これをその塩酸塩に変換する、塩酸イバブラジンの合成を記載している。
【００１９】
この合成経路の不利益は、それが０．５％のみのオーダーの収率でイバブラジンを生じることである。
【００２０】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、良好な収率でイバブラジンを生じる効果的な合成方法によってそれを得ることができることが重要であった。
【００２１】
本発明は、ラセミ型または光学活性型の、式（VIII）：
【００２２】
【化８】
2010241808.tif 000009
【００２３】
で示される化合物の合成方法であって、ラセミ型または光学活性型の、式（II）：
【００２４】
【化９】
2010241808.tif 000010
【００２５】
で示される化合物を、式（IX）：
【００２６】
【化１０】
2010241808.tif 000011
【００２７】
で示される化合物と、遷移金属またはランタニドの塩の存在下、溶媒中で反応させて、ラセミ型または光学活性型の、式（Ｘ）：
【００２８】
【化１１】
2010241808.tif 000012
【００２９】
で示される化合物を得、これを、水素化物供与剤の作用によって式（VIII）の化合物に変換することを特徴とする方法に関する。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様では、式（II）の化合物は光学活性型にあり、より詳細には立体配置（Ｓ）のものである。次いで、水素化物供与剤との式（Ｘ）の化合物の反応の生成物は、式（VIII）の化合物の特定の場合である式（Ｉ）：
【００３１】
【化１２】
2010241808.tif 000013
【００３２】
で示されるイバブラジンであり、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよい。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施態様では、式（II）の化合物は、ラセミ型にある。次いで、式（Ｘ）の化合物の水素化物供与剤との反応に、ラセミ型で得られる式（VIII）の化合物の光学分割の工程を続けて、式（Ｉ）：
【００３４】
【化１３】
2010241808.tif 000014
【００３５】
で示されるイバブラジンを得、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよい。
【００３６】
式（II）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用され得る遷移金属またはランタニドの塩の中で、限定するものではないが、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（III）、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（III）およびトリフルオロメタンスルホン酸ルテチウム（III）に言及し得る。
【００３７】
好ましい式（II）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用される遷移金属塩は塩化銅（Ｉ）である。
【００３８】
式（II）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用され得る溶媒の中で、限定するものではないが：
−  アルコール性溶媒、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノール；
−  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；
−  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
−  Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）
に言及し得る。
【００３９】
好ましい式（II）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用される溶媒はメタノールである。
【００４０】
式（Ｘ）の化合物の式（VIII）の化合物への変換を実施するために使用され得る水素化物供与剤の中で、限定するものではないが、ナトリウムテトラボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムに、そしてまたボラン−モルホリンおよびボラン−ジメチルアミン錯体に言及し得る。
【００４１】
好ましい式（Ｘ）の化合物の式（VIII）の化合物への変換を実施するために使用される水素化物供与剤はナトリウムテトラボロヒドリドである。
【００４２】
式（Ｘ）の化合物の式（VIII）の化合物への変換を実施するために使用され得る溶媒の中で、限定するものではないが：
−  アルコール性溶媒、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノール；
−  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
−  Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）
に言及得る。
【００４３】
ラセミ型または光学活性型の、式（Ｘ）の化合物は、化学または製薬産業における、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物の合成における合成中間体として有用な新たな生成物であり、そのようなものとして、それは本発明の不可欠の部分を形成する。
【００４４】
以下の実施例は、本発明を例証する。
【００４５】
使用する略語のリスト
ＩＲ：赤外線
【００４６】
実施例１：３−｛３−［［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１：Ｎ−［３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキシイミダミド
窒素下で、３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル２g（１０．６mmol）をメタノール１０mLに溶解する。得られた溶液に、塩化銅（Ｉ）（純度９９％）１．３g（１２．７mmol、１．２当量）を加える。次いで、メタノール２０mLに溶解した７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン４．６g（１５．９mmol、１．５当量）を滴下する。還流での加熱を２４時間実施する。銅塩を脱複合体化（decomplex）するために、０℃までの冷却を実施し、濃塩酸をpHが２になるまで加え、そして撹拌を１０分間実施する。次いで、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、pHを８にする。水相を、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。２１％の出発アミンと混合して３５％の予想された生成物を含有する褐色の油状物６．４gを得る。この油状物を、精製することなしに続く工程において使用する。
【００４７】
工程２：３−｛３−［［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１で得られた生成物６．４gを、メタノール６５mLに溶解する。次いで、ナトリウムテトラボロヒドリド４８１mg（１２．７mmol、１．２当量）を２５℃で加える。周囲温度で一晩、撹拌を実施する。２０％水酸化ナトリウム水溶液２６mLおよびジクロロメタン１００mLを加え、そして激しい撹拌を１５分間実施する。有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。油状物６．６gを得、これをシリカ３００g上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ4ＯＨ：９０／１０／１）によって精製する。標記生成物１．６gを油状物の形態で得、これは周囲温度で結晶化する。
収率＝３３％（２工程にわたる）
ＩＲ（純粋）：ν＝1633, 831, 672cm-1。
【００４８】
実施例２：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
上記実施例で得られたラセミ化合物２．１gを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ相（粒径２０μm）２．１kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離する。使用する溶離剤は、５０mL／分の流速でのエタノール／アセトニトリル／ジエチルアミンの混合物（容量比１０／９０／０．１）である。付随した紫外検出器を、２８０nmの波長で使用する。立体配置（Ｒ）の鏡像異性体０．９５gを白色の泡状物の形態で、次いで立体配置（Ｓ）の鏡像異性体０．９５gをこれもまた白色の泡状物の形態で得る。
【００４９】
次いで、立体配置（Ｓ）の鏡像異性体の塩酸塩を、特許明細書ＥＰ  ０  ５３４  ８５９に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従うことによって得る。
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2010241808.tif 000023
2. Detailed Description of the Invention
2010241808.tif 000024
2010241808.tif 000025
2010241808.tif 000026
2010241808.tif 000027
2010241808.tif 000028
2010241808.tif 000029
2010241808.tif 000030
2010241808.tif 000031
1. Claims
2010241808.tif 000032
2010241808.tif 000033
2010241808.tif 000034
2010241808.tif 000035
1. Abstract
2010241808.tif 000036
2. Representative Drawing
None