(57)【要約】【課題】本発明は、ドパミン補充療法に伴う運動症状の変動の阻止または減少のための、5-ヒドロキシトリプタミン1aレセプターの活性または活性化を増強する化合物（例えば、選択的5-ヒドロキシトリプタミン1aレセプターアゴニスト）の使用に関する。【解決手段】本発明の第１の局面に従って、ドパミン補充療法に関連する運動症状の変動を阻止または減少するための医薬の製造のための、5-ヒドロキシトリプタミン1aレセプターの活性または活性化を増強する化合物の使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病におけるドパミン補充療法のオンタイム期間の拡張に用いるための選択的5-ヒドロキシトリプタミン1aレセプターアゴニストを含む組成物。
【請求項２】
ドパミン補充療法がＬ−ＤＯＰＡ治療である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
パーキンソン病におけるドパミン補充療法に伴う運動症状の変動の治療に用いるための選択的5-ヒドロキシトリプタミン1aレセプターアゴニストを含む組成物。
【請求項４】
ドパミン補充療法がＬ−ＤＯＰＡ治療である、請求項３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドパミン補充療法の副作用として生じる運動症状の変動（motor fluctuation）の阻害および緩和に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドパミン補充療法の主な用途の１つは、脳幹神経節（基底核）の疾患治療におけるものである。脳幹神経節および関連脳構造の機能不全に起因する運動および他の障害は、社会経済的に非常に重要である。このような障害は、遺伝的または後天的疾患、突発性神経変性の結果として起こりうるか、あるいは医原性であるかもしれない。障害の範囲は、非常に多様であり、運動の欠如（無動、運動低下、動作緩慢）および筋緊張亢進（例えば、パーキンソン病、いくつかの形態のジストニア）に関連するものから、不随意運動障害（ハンチントン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、バリスム、いくつかの形態のジストニアなどの運動過剰またはジスキネジア）にまで及ぶ。
【０００３】
パーキンソニズムは最も一般的な運動障害のうちの１つであり、運動が遅いこと（動作緩慢）、強剛および／または振戦によって特徴付けられる症状の症候群を含む。パーキンソン症候群は種々の状態、突発性パーキンソニズム（すなわち、パーキンソン病）において最も一般的であるが、精神分裂病，マンガン中毒および頭部損傷などにおいても見られる。
【０００４】
パーキンソン病のような運動障害の根底にある主な病理は、黒質から線条へのドーパミン作用性の投射の変性である。主な対症療法は、レボドパまたはドパミンレセプターアゴニストを用いるドパミン補充に基く。しかしながら、これらのストラテジーは制限されている（特に長期治療後）。ドパミン補充療法に関連するこのような制限のうちの１つは、治療を受けている被検体での運動症状の変動の発症である。「運動症状の変動」とは、被検体が、治療用薬剤が良好な効力を示す期間、他方、薬剤がほとんど効果を有していない期間のように、ドパミン補充療法に対して種々の反応を示し始めることを意味する。
【０００５】
運動症状の変動は、抗パーキンソン症候群効力の「ウェアリングオフ(wearing-off)」 （ドパミン補充療法の良好な抗パーキンソン症候群効果が最初に観察されものと同じ長さで持続しない）、ならびに「オンオフ」症候群（患者は移動性の無力変動を経験する）（すなわち、予測不可能な様式でのパーキンソン症候群状態と治療されている状態との切り替え）として現れ得る。
【０００６】
徐々に、一定期間にわたって、薬剤の抗パーキンソン症候群効果（いわゆる「オンタイム」）は、ドパミン作動性治療の有用性が顕著に限定される程度まで減少し始める。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開WO 00/16777公報
【特許文献２】国際公開WO 93/13766公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
既知の治療に関連する運動障害に関する問題を回避するための多数の試みが行われた。例えば、運動症状の変動の発症を回避するまたは緩和する、新規なドパミン補充療法を開発する試みが行われたが、このような試みは限られた成功しか収めていない。それゆえ、そのような変動が減少され得る方法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の局面に従って、ドパミン補充療法に関連する運動症状の変動を阻止または減少するための医薬の製造のための、5-ヒドロキシトリプタミン1aレセプターの活性または活性化を増強する化合物の使用を提供する。
【００１０】
本発明の第２の局面に従って、ドパミン補充療法に関連する運動症状の変動の阻止または減少に使用するための組成物を提供し、これは、治療時に有効な量の、5-ヒドロキシトリプタミン1aレセプターの活性または活性化を増強する化合物と製薬上許容されるビヒクルを含有する。
【００１１】
本発明の第３の局面に従って、ドパミン補充療法に関連する運動症状の変動を阻止または減少するための方法が提供され、この方法は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物に5-ヒドロキシトリプタミン1aレセプターの活性または活性化を増強する化合物を治療上有効な量で投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、MPTP損傷マーモセットパーキンソン病モデルでの移動におけるL-DOPA誘発性変動に対する5-HT1aレセプターアゴニスト、8-OH-PIPATの効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
5-ヒドロキシトリプタミン1a（5-HT1a）レセプターは、神経組織において見出されている5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニンとしても公知）に対するレセプターのサブクラスである。
【００１４】
本発明は、運動障害の根底にある神経機構に関する本発明者らの研究に基く。本発明者らは、いずれの仮説に結び付けられるのも望まないが、運動障害が、脳幹神経節アウトプット経路の異常な活動に関連し、多くの場合、これが線条体遠心性神経経路の異常な作用によって引き起こされると考える。これらは、淡蒼球および黒質の網状部（pars reticulata）の中央または内部セグメントへの「直接」経路、ならびに淡蒼球の側部または外部セグメントへの「間接」経路からなる。本発明者らは、5-HT1aレセプターの活性または活性化を増強する化合物が、線条体遠心経路の活性を正常化し、それによりドパミン補充療法において被検体で見られる運動活性における変動の発症を減少させると考える。
【００１５】
本発明者らは、5-HT1aレセプターの活性または活性化を高める化合物は、運動症状の変動の阻止、および緩和に非常に有効であり、それによりドパミン補充療法で用いられる薬剤の効力を改善することを見出した。例えば、本発明者らは、パーキンソン病の治療のためにドパミン補充療法中である被検体に化合物を投与すると、変動が発症しない、または少なくとも減少することを見出した。さらに、化合物は、治療の抗パーキンソン症候群作用の期間を延長するために有用である。
【００１６】
WO 00/16777は、パーキンソン病を治療するため（すなわち、無動、強剛および振戦を緩和するため）にドパミンD2アゴニストを5-HT1aレセプターアゴニストと組み合わせて使用することができることを開示している。しかし、この文献は5-HT1aレセプターの活性または活性化を増強する化合物が本発明に記載の運動症状の変動を阻止および緩和するために使用され得ることは示唆していない。運動症状の変動は、パーキンソン病の症状ではなく、治療の結果として生じる。パーキンソン症候群の症状の根底にある脳のメカニズムは運動症状の変動の根底にあるものと同一であるわけではないことが知られているので、本発明者らの知見は、WO 00/16777を考慮すると、事実驚くべきものである。事実、当業者であれば認識するように、パーキンソニズムのメカニズムは運動症状の変動のものとはまさに反対のものである。
【００１７】
WO 93/13766は、不随意運動障害の治療における5-HT1aレセプターアゴニストクラスの使用を開示する。しかし、このようなアゴニストが上記の運動症状の変動を治療するために使用され得るという示唆は存在しない。
【００１８】
本発明に従って使用し得る数種類のクラスの化合物は、5-HT1aレセプター活性を高めることができる。これらの化合物としては、以下のものが挙げられる。
(i) 5-HT1aレセプターアゴニストおよび部分アゴニスト、
(ii) 内因性5-HT1aレセプターアゴニストの合成を増強する化合物（例えば、ヒドロキシトリプタミン/セロトニン自体）、
(iii) 5-HT1aレセプターアゴニストの遊離を増強する化合物、
(v) 5-HT1aレセプターアゴニストの不活性化または代謝の速度を阻止する化合物（例えば、MAO-Aインヒビター）、
(vi) 5-HT1aレセプターの発現および／または転写を促進／増大する化合物。
【００１９】
化合物は、5-HT1aレセプター活性を高めるなら、任意のタイプの5-HTレセプターを調節し得る（例えば、セロトニンはそれ自体、5-HT1aレセプターアゴニストの例として使用され得る）。しかしながら、化合物は選択的に5-HT1aレセプターの活性を増強させることが好ましい。「選択的」は、5-HT1aレセプター活性を増強する化合物、または他のタイプの5-HTレセプター（例えば、他の5-HT1レセプターアゴニストまたは5-HT2レセプター)よりも高い程度まで活性化する化合物を意味する。
【００２０】
5-HT 1aレセプターアゴニスト（上記の(i)）は、本発明における使用に関して好ましい化合物である。ドパミン補充療法に伴う運動症状の変動の治療に適した選択的5-HT1aレセプターアゴニストとしては、以下のものが挙げられる。
(RS)-トランス-8-ヒドロキシ-2-[N-n-プロピル-N-(3'-ヨード-2'-プロペニル)アミノ]テトラリン (8-OH-PIPAT)
(2R)-(+)-8-ヒドロキシ-2-(ジ-n-プロピルアミノ)テトラリン (8-OH-DPAT)
1-[3-(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)プロピル]-4-フェニルピペラジン (BP-554)
8-[4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-7,8-ジオン (Buspirone)
1-(3-クロロフェニル)-4-ヘキシルピペラジン
(±)-5-メトキシ-3-ジプロピルアミノクロマン（chroman）
(±)-8-メトキシ-2-ジプロピルアミノテトラリン。
【００２１】
5-HT1aアゴニストの選択性を評価できるパラメーターの１つは、レセプターの各サブクラスに対する特定の化合物の結合親和性を比較することである。好ましい選択的な5-HT1aアゴニストは、他の5-HTレセプターに対するよりも5-HT1aレセプターに対してより高い結合親和性を有する。
【００２２】
化合物は、パーキンソン病のドパミン補充療法の副作用として生じる運動症状の変動の治療のために特に有用である。好ましくは、化合物はパーキンソニズムのL-DOPA治療に伴う変動の治療のために使用される。
【００２３】
化合物は、すでに運動症状の変動を示している対象の治療のために使用され得るが、予防的治療が医学的に必須であるとみなされる場合にもまた、使用され得る。例えば、L-DOPA治療の開始に必須であるとみなされる場合、および運動症状の変動が発症する恐れがある場合。
【００２４】
化合物は、医師がドパミン補充療法の有効性がウェアリングオフであると観察した対象の治療のために使用されることが好ましい。このような状況では、本発明の運動症状の変動の減少は治療される対象に対して特に有益な効果を有することを本発明者らは見出した。化合物は、被検体（対象）を耐性（寛容性）とし、それゆえドパミン補充療法に由来する利点を可能にし、および驚くべきことにドパミン補充療法の有効性のウェアリングオフを逆転させる。従って、化合物は、長期間のドパミン補充療法の作用を可能とする。
【００２５】
化合物の別の好ましい使用は、「オンオフ」症候群（すなわち、治療されている状態と治療されていない状態との間を予測できない様式で切り替える）に罹患した被検体を治療することである。驚くべきことに、本発明で使用される化合物が、「オンオフ」症候群を発症した被検体に関してドパミン補充療法の「オンタイム」を改善し得ることを本発明者らは見出した。従って、化合物はドパミン補充療法のより安定な作用を生じさせるために有用である。
【００２６】
化合物は、医薬により引き起こされる望ましくない運動効果の発症を予防するために薬物の付随物（補助剤）（例えば、パーキンソン症候群患者を治療するために与えられるL-DOPAの付随物）として、単独療法として使用され得る（ドパミン補充療法の前、または後での、化合物単独での使用）か、あるいは、化合物は、運動症状の変動を緩和する他の化合物または治療と組み合わせて投与される（例えば、α２アドレナリン作動性アンタゴニスト、COMTインヒビター）。
【００２７】
本発明で用いる組成物は、特に、組成物が使用される方法に依存して、多数の形態をとり得る。従って、例えば、組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、エアロゾル剤、スプレー剤、ミセル剤、リポソーム剤の形態、あるいはヒトまたは動物に投与することができる他の適当な形態であり得る。本発明の組成物のビヒクルは、投与される患者に対して十分に寛容性であり、脳への化合物の送達を可能とするものであるべきことが理解されるであろう。
【００２８】
本発明の組成物は、多数の方法で使用され得る。たとえば、全身投与が必要な場合、化合物は、錠剤、カプセル剤または液剤という剤形で経口摂取されるような組成物に包含され得る。あるいは、注射によって組成物は血流内へ投与され得る。注射は、静脈内(ボーラスまたは点滴)または皮下(ボーラスまたは点滴)であり得る。化合物は、吸入（例えば、鼻腔内）によって投与することもできる。
【００２９】
また、5-HT1aレセプター活性を増強する化合物は、大脳内、大脳脳室内、または鞘内送達により中枢に投与され得る。
【００３０】
また、化合物は、徐放性または遅延放出性デバイスに入れることもできる。このようなデバイスは、たとえば、皮膚下に挿入することができ、該化合物を数週間または数ヶ月にわたって放出することができる。このようなデバイスは、連続的なドパミン補充療法下にある患者（例えば、パーキンソニズムに関する）にとって特に有用であり得る。デバイスは、通常、頻繁な投与（例えば、少なくとも錠剤の毎日の服用、または毎日の注射）を必要とする化合物を用いる場合に特に有利であり得る。
【００３１】
次いで、必要とされる化合物の量は、投与モード、使用する化合物の物理化学的特性および化合物が単独療法として使用されているかまたは併用療法として用いられるかどうかに依存する生物学的活性ならびにバイオアベイラビリティによって決定されることが理解されるであろう。また、投与頻度は、上記の因子および特に処置される被検体内での化合物の半減期により影響される。
【００３２】
薬品製造業において従来から用いられているような公知の手順（例えば、インビボ実験、臨床試験など）を用いて、組成物の特定の処方および正確な治療レジメ（例えば、化合物の１日当たりの用量および投与頻度など）を確立することができる。
【００３３】
一般的に、運動症状の変動の治療には、どの特定の化合物が使用されるかに応じて、0.01μg/体重kg/日〜1.0g/体重kg/日の用量で5-HT1aレセプター活性を増強する化合物が使用され、より好ましくは、0.1mg〜50mg/体重kg/日の用量である。
【００３４】
単なる例示であるが、パーキンソン病の被検体のL-DOPA治療に伴う運動症状の変動を治療するための8-OH-PIPATの適切な用量は、0.1mg/kg/日〜100mg/kg/日（個人の健康状態に応じて変わる）である。0.25mg/kg/日〜30mg/kg/日の8-OH-PIPATをヒトに毎日投与するのが好ましい。例えば、8mg/kg L-DOPAでの治療に伴う運動症状の変動を治療するために、約10mg/kg/日の8-OH-PIPATを投与することが最も好ましい。
【００３５】
必要とされる用量は、投与経路により影響を受けることが明らかである。8-OH-PIPATを静脈内投与する場合、0.25〜30 mg/kgが好ましい用量であるが、他方、より高い用量は経口投与の場合に適切であり得る。
【００３６】
さらなる例示のため、8-OH DPAT、BuspironeまたはBP-544の適切な用量は、好ましくは0.5〜30 mg/kgである。
【００３７】
１日の用量を１回投与（例えば、経口消費用１日錠または１日１回の注射）で投与してもよい。あるいは、用いられる化合物は１日の間に２回以上、投与することを必要とするかもしれない。例として、パーキンソン病を有するL-DOPA処置患者への投与のための8-OH PIPATは、錠剤の形で、25mgおよび5000mgの間の日用量で２回（または運動症状の変動の重篤度に応じてそれ以上の回数）として投与され得る。処置を受ける患者は、（１日２回の投薬レジメの場合）起床時に最初の投薬、次いで夜に２回目の投薬を受け、またはその後３〜４時間ごとに受け得る。あるいは、徐放性デバイスを用いて、反復投薬を投与する必要なく患者に最適用量を提供することができる。
【００３８】
運動症状の変動を処置するための5-HT1aレセプターの活性を増強させるタンパク質またはペプチド化合物を用いる好ましい方法は、遺伝子治療により脳へと化合物を送達することである。例えば、遺伝子治療は5-HT1aレセプターの発現の上昇、内因性5-HT1aレセプターアゴニスト（例えば、セロトニン自体）の合成を担う酵素の発現の上昇、5-HT1aレセプターの分解または脱感作を促進するタンパク質の発現の減少または5-HT1aレセプターアゴニストの分解を促進するタンパク質の発現の減少を行うために使用され得る。従って、本発明の第４の局面に従い、遺伝子治療技術での使用のための送達系が提供され、この送達系は、直接的または間接的に5-ヒドロキシトリプタミン1aレセプター活性を増強するタンパク質をコードするDNA分子を含み、このDNA分子はタンパク質の発現を可能とするように転写されて、それにより運動症状の変動を治療し得る。
【００３９】
本発明の第４の態様である送達系は、ほとんどの従来的な治療レジメで可能な期間よりも長期にわたって、5-HT1aレセプター活性を直接的または間接的に増強するタンパク質のレベル維持を達成するのに非常に適している。送達系を用いて、DNA分子で形質転換した脳内細胞からの継続的なタンパク質の発現を誘発することができる。したがって、タンパク質が薬剤としてインビボで非常に短い半減期を有している場合でさえ、タンパク質が治療的有効量で連続的に処置組織から発現され得る。
【００４０】
さらに、本発明の送達系を用いて、錠剤、カプセル剤または液剤に必要とされた従来的な医薬ビヒクルを用いる必要なく、DNA分子（およびそれによって、本発明の活性な治療化合物であるタンパク質）を提供することができる。
【００４１】
本発明の送達系は、（デリバリーシステムが患者に投与されると）DNA分子が発現され、それによって直接的または間接的に5-HT1aレセプター活性を増強する活性を有するタンパク質を産生しうる。「直接的」とは、遺伝子発現産物それ自体が必要とされる活性をもつことを意味する。「間接的」とは、遺伝子発現産物が、少なくとも１つのさらなる反応をうけるかまたは媒介して（たとえば酵素として）、5-HT1aレセプター活性を増強するために有効な化合物を提供し、それにより運動症状の変動を処置することを意味する。
【００４２】
DNA分子は、適当なベクターに入れて組換えベクターを形成することができる。たとえば、ベクターはプラスミド、コスミドまたはファージであってよい。このような組換えベクターは、本発明の送達系においてDNA分子で細胞を形質転換するために非常に有用である。
【００４３】
また、組換えベクターは、他の機能性エレメントを含み得る。たとえば、ベクターが細胞内で自律的に複製するように組換えベクターを設計することができる。この場合、DNAの複製を誘発するエレメントが、組換えベクター内に必要かもしれない。あるいは、ベクターおよび組換えDNA分子が細胞のゲノム内へ組込まれるように組換えベクターを設計することができる。この場合、標的化型組込み（例えば、相同性組換えによる）に好都合であるDNA配列が望ましい。また、組換えベクターは、クローニングプロセスにおいて選択マーカーとして使用し得る遺伝子をコードするDNAを含有していてもよい。
【００４４】
また、組換えベクターはさらに、必要に応じて遺伝子の発現をコントロールするプロモーターまたはレギュレーターを含み得る。
【００４５】
DNA分子は、治療される被検体の細胞のDNA内に組込まれるものであり得る（必須ではない）。未分化細胞は安定に形質転換されて、遺伝学的に修飾された娘細胞の産生を生じることができる（この場合、例えば、特異的な転写因子または遺伝子アクチベーターによる、被検体における発現調節を必要とし得る）。あるいは、送達系は、処置される被検体の分化細胞の不安定または一過的な形質転換に特異性を示すように設計しても良い。この場合、発現調節はあまり重要ではない。なぜならば、DNA分子の発現は、形質転換細胞が死ぬ、またはタンパク質の発現を停止した時点（理想的には、運動症状の変動が治療された、または阻止された時点）に停止するからである。
【００４６】
送達系は、ベクター中に組込まれることなく被検体にDNA分子を提供し得る。例えば、DNA分子をリポソーム内またはウイルス粒子内に組込むことができる。あるいは、直接的なエンドサイトーシス取り込みなどの適切な手段によって、「裸の（naked）」ＤＮＡ分子を被検体細胞に挿入することができる。
【００４７】
トランスフェクション、感染、マイクロインジェクション、細胞融合、プロトプラスト融合または弾道衝撃（ballistic bombardment）によって、治療される被検体の細胞にDNA分子を移入することができる。例えば、コーティングした金粒子を用いる弾道トランスフェクション、DNA分子含有リポソーム、ウィルスベクター（例えば、アデノウィルス）ならびに脳局所への直接的なDNA分子の適用または注入による直接DNA取り込み（例えばエンドサイトーシス）を提供する手段による移入であり得る。
【００４８】
例示として、本発明の実施態様を、添付の図面を参照して記載する。
【実施例】
【００４９】
実施例１
移動運動におけるL-ドパ誘発性変動に対する5-HT1aレセプターアゴニスト、8-OH-PIPATの効果を、MPTP損傷マーモセットパーキンソン病モデルで評価した。
【００５０】
１．方法
1.1  MPTP損傷マーモセットパーキンソン症モデルの調製
マーモセット（カリトリクス・ヤーカス (Callithrix jacchus) ）(マンチェスター大学の閉じたコロニー内で生育）を、MPTPを2mg kg-1で5日間連続して皮下注射してパーキンソン症候群にした。マーモセットを、そのパーキンソニズムが安定するまで、最低10週間、回復させた。
【００５１】
1.2  活動性および運動性の評価
移動活動性の定量的な評価を、コンピューターベースの活動性モニターを用いて実験の間、５分ごとに評価した。
Benwick活動性モニターを用いて６時間にわたり、移動運動を測定した。これらの移動運動のモニターは、５cm間隔で配置した一連の赤外線ビームにより周囲を囲った、視覚シールドオープンフィールド領域（visually-shielded open-field arena）からなる。PCベースソフトウェア（Amlogger）は、遮断されたビームの数を評価した。移動物の動き（移動カウント）の一部として遮断されたビームの数を測定した。
【００５２】
1.3  治療
マーモセットを2つのグループに分けた。第１群にはL-DOPA (8mg/kg)および8-OH PIPATの代わりにビヒクルのみを投与し、他方、第２群にはL-DOPA (8mg/kg)および8-OH PIPAT (1Omg/kg)を投与した。
【００５３】
２．結果
図１は、MPTP損傷マーモセットパーキンソン症モデルでのL-DOPA誘発性移動運動に対する8-OH PIPAT治療の効果を示す。移動活動性の定量的な評価を、コンピューターベースの活動性モニターを用いて実験の間、５分ごとに評価した。5-HT1aレセプターアゴニスト8-OH-PIPATをL-DOPAと同時投与することにより、L-DOPA刺激型「オンタイム（on-time）」の増加が生じた。これらのデータは、5-HT1aレセプターでの神経伝達の増加が、パーキンソン病のドパミン補充療法に関連する運動症状の変動の治療に有用であることを示す。
【００５４】
MPTP損傷霊長類はパーキンソン病の「ゴールドスタンダード(gold standard)」な前臨床モデルである。それゆえ、これらのデータは、L-DOPA治療を受けている患者において5-HT1aレセプター活性の刺激薬の有益な治療効果を非常によく推定する。
【図１】
2010241827.tif 000002