(57)【要約】      （修正有）【課題】高カルシウム血症、高カルシウム尿症および腎結石症の副作用のない、副甲状腺ホルモン、すなわちＰＴＨの経口投与組成物。【解決手段】有効量のＰＴＨおよび有効量のカルシトニン含んでなる経口的共投与用組成物。カルシトニンは、サケカルシトニンが好ましく、ＰＴＨはヒト型のＰＴＨが好ましく用いられる。骨粗しょう症の処置または予防、そして骨形成の刺激に有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＴＨおよびカルシトニンを含んでなる、経口的共投与用組成物。
【請求項２】
カルシトニンがサケカルシトニンである、請求項１に記載の共投与用組成物。
【請求項３】
新生骨形成を刺激するための、ＰＴＨおよびカルシトニンを含んでなる、経口的共投与用組成物。
【請求項４】
カルシトニンがサケカルシトニンである、請求項３に記載の共投与用組成物。
【請求項５】
骨粗しょう症を処置または予防するための、ＰＴＨおよびカルシトニンを含んでなる、経口的共投与用組成物。
【請求項６】
カルシトニンがサケカルシトニンである、請求項５に記載の共投与用組成物。
【請求項７】
ＰＴＨおよびカルシトニンを含んでなる経口投与用組成物。
【請求項８】
ＰＴＨがヒト型のＰＴＨである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
カルシトニンがサケカルシトニンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
骨形成の刺激のための経口投与可能な医薬の製造のための、ＰＴＨおよびカルシトニンの使用。
【請求項１１】
ＰＴＨがヒト型のＰＴＨである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
カルシトニンがサケカルシトニンである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
経口投与のための指導書とともに、経口投与に適したＰＴＨおよびカルシトニンを含んでなる、新生骨形成の刺激のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)の経口送達に関する。さらに特に、本発明は、ＰＴＨの経口投与のために、ＰＴＨと組み合せたカルシトニンの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の記載
ＰＴＨ、ＰＴＨ関連ペプチド、およびＰＴＨアナログでの動物およびヒトにおけるＰＴＨ研究は、骨形成および骨吸収の増加においてその有用性を示し、そして、骨粗しょう症および関連する骨障害の処置のためのその使用において極めて興味深い。しかしながら、ＰＴＨの臨床的利用性は、高カルシウム血症、高カルシウム尿症および腎結石症の発生により制限される。これらの潜在的に毒性を有する副作用およびカルシウム代謝における変質の発生は、より高用量のＰＴＨの利点を活用するのに障害となっており、そして、安全のために、ＰＴＨの血漿濃度を狭い範囲内に維持することが必要とされてきた。
【０００３】
主に破骨細胞により媒介される、高カルシウム血症作用が、主に造骨細胞により媒介される、骨形成作用と分離され得るならば、経口的ＰＴＨ治療の治療域(therapeutic window)が広がるであろう。ＰＴＨとは対照的に、カルシトニンは、破骨細胞と直接的に相互作用することにより血清カルシウム濃度を減少させ、これによって、破骨細胞による骨吸収表面積の減少および正味の骨吸収の減少がもたらされる。血漿カルシウム濃度の減少により、対応して尿中カルシウム濃度が減少し、これは腎結石症の既知のリスクファクターである。本発明は、ＰＴＨ投与のための治療域を広げ、そして潜在的に毒性のある高カルシウム血症の副作用なしに、より多い用量のＰＴＨの経口投与を可能にする、ＰＴＨの経口投与法を記載する。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要約
したがって、本発明は、有効投与量のＰＴＨを経口投与する方法であって、ＰＴＨを必要とする患者に、有効量のＰＴＨおよび有効量のカルシトニンを経口的に共投与することを含んでなる方法を目的とする。
【０００５】
霊長類へのＰＴＨの投与は、血清副甲状腺ホルモンおよび血清カルシウムの血漿濃度の上昇をもたらす。逆に、霊長類へのサケカルシトニン(ｓＣＴ)の投与は、血漿ｓＣＴ濃度の上昇および血清カルシウムの減少をもたらす。今回、ＰＴＨおよびカルシトニンの組合せ剤の経口投与が、それぞれの剤の単独投与で得られるのと同様のＰＴＨおよびカルシトニン血漿濃度レベルをもたらすが；極めて驚くべきことに、カルシトニン単独で観察されるレベルまで、血清カルシウム濃度の減少をもたらすことが見出された。実質的に、カルシトニンはＰＴＨの高カルシウム血症作用を打ち消すが、カルシトニンが、単独で、すなわちＰＴＨの不存在下で、投与される場合に得られるのと同じ血清カルシウムの減少をもたらす。ＰＴＨ治療とともにカルシトニンを投与することにより、高カルシウム血症の副作用なしに、現在妨げられているＰＴＨ投与量のさらなる治療効果が可能になる。さらに、カルシトニンは、ＰＴＨの投与に通常伴う骨疼痛の相殺に有用である鎮痛効果を提供する。
【０００６】
本発明は、また、新生骨形成を刺激する方法であって、新生骨形成を必要とする患者に、治療上有効量のＰＴＨおよび治療上有効量のカルシトニンを経口投与することを含んでなる方法を目的とする。
【０００７】
さらなる実施態様において、本発明は、骨粗しょう症の処置または予防方法であって、該処置または予防を必要とする患者に、治療上有効量のＰＴＨおよび治療上有効量のカルシトニンを経口投与することを含んでなる方法を目的とする。
【０００８】
本発明は、また、例えば、ＰＴＨおよびカルシトニンの同時的(simultaneous)、同時(concurrent)または連続的経口投与のための、ＰＴＨおよびカルシトニンを含んでなる、経口送達に適した組成物を目的とする。
【０００９】
本発明は、さらに、例えば、ＰＴＨおよびカルシトニンの同時的、同時または連続的経口投与のための、新生骨形成の刺激用の経口投与可能な医薬の製造のための、ＰＴＨおよびカルシトニンの使用を目的とする。
【００１０】
本発明は、さらに、ＰＴＨおよびカルシトニンの経口投与のための、例えばそれらの同時的、同時または連続的経口投与のための、指導書とともに、経口投与に適したＰＴＨおよびカルシトニンを含んでなる、新生骨形成の刺激のためのキットを目的とする。
【００１１】
本発明のさらなる特徴および利点は、下記の本発明の詳細な記載から、明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な記載
副甲状腺ホルモン、すなわちＰＴＨは、ヒトの体内で骨を形成するための、カルシウムおよびリン酸代謝の制御においてｈＰＴＨ(１〜８４)の活性を模倣することができる、完全長、８４アミノ酸形態の副甲状腺ホルモン、例えば、ヒト型、ｈＰＴＨ(１〜８４)、または任意のポリペプチド、タンパク質、タンパク質フラグメント、または修飾されたフラグメント、すなわち、ＰＴＨ関連ペプチドおよびＰＴＨアナログであり得る。ＰＴＨフラグメントには、一般に、少なくとも最初の２８のＮ末端残基が組み込まれており、そしてＰＴＨ(１〜２８)、ＰＴＨ(１〜３１)、ＰＴＨ(１〜３４)、ＰＴＨ(１〜３７)、ＰＴＨ(１〜３８)およびＰＴＨ(１〜４１)またはそれらのアナログ、例えばＰＴＳ８９３を含む。ＰＴＨは、単一のＰＴＨであるか、または２もしくはそれ以上のＰＴＨの任意の組合せであり得る。これらの副甲状腺ホルモンは、商品として入手可能であるか、または組換え的に、ペプチド合成により、もしくは当分野において十分に確立された方法によるヒトの体液からの抽出により、入手可能である。
【００１３】
本発明において使用するためのカルシトニンは、天然、合成または組換え源のものを含む任意のカルシトニン、ならびに、１,７−Ａｓｎ−ウナギカルシトニンのようなカルシトニン誘導体であり得る。サケ、ブタおよびウナギカルシトニンを含む種々のカルシトニンは、商品として入手可能であり、例えばページェット病、悪性の高カルシウム血症および骨粗しょう症の処置に通常使用される。カルシトニンは、単一のカルシトニン、または２もしくはそれ以上のカルシトニンの組合せを含み得る。好適なカルシトニンは、合成サケカルシトニンである。
【００１４】
カルシトニンは、商品として入手可能であるか、または既知の方法により入手され得る。
【００１５】
投与されるべきＰＴＨの量は、一般に、新生骨形成を刺激するのに有効な量、すなわち治療上有効量である。この量は、必然的に、処置されるべき対象の年齢、大きさ、性別および状態、処置されるべき障害の性質および重症度などに応じて変動する。しかしながら、その量は、複数の組成物が投与される場合の量よりも少なくてもよい、すなわち、総合的有効量が、累積的投与単位で投与され得る。ＰＴＨの量は、また、組成物が薬理学的活性剤の持続的放出を提供する場合には、有効量以上であり得る。使用されるべきＰＴＨの総量は、当業者に既知の方法により決定され得る。しかしながら、一般に、満足な結果が、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ(動物の体重)、好ましくは約１μｇ／ｋｇ〜約６μｇ／ｋｇ(体重)の１日投与量で、全身的に得られる。
【００１６】
投与されるべきカルシトニンの適当な量は、もちろん、例えば、投与されるべきＰＴＨの量、および処置される病状の重症度に依存して変動する。しかしながら、一般に、満足な結果が、約０．５μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ(動物の体重)、好ましくは約１μｇ／ｋｇ〜約６μｇ／ｋｇ(体重)の１日投与量で、全身的に得られる。
【００１７】
経口投与は、規則的に(例えば１日または週に１回またはそれ以上)；断続的に(例えば１日または１週の間に不規則に)；あるいは、周期的に(例えば数日または数週間規則的に、その後に投与しない期間)達成され得る。
【００１８】
ＰＴＨおよびカルシトニンの共投与には、その２つの化合物の同時的、同時または連続的投与が含まれる。同時的投与は、単一の投与形態でのその２つの化合物の投与を意味し；同時投与は、時間はほぼ同じであるが、別々の投与形態での該２つの化合物の投与を意味し；そして、連続的投与は、一方の化合物の投与の後に、他方の化合物が投与されることを意味する。連続的投与は、また、該２つの化合物の同時的または同時投与、続いて該同時的または同時投与の中止、次いで、該２つの化合物の１つのみの継続的投与の形態をとり得る。
【００１９】
本発明にしたがうＰＴＨおよびカルシトニンの経口投与は、任意の既知の方法、例えば、液体または固体の投与形態で、達成され得る。
【００２０】
液体投与形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。ＰＴＨおよび／またはカルシトニンに加えて、液体製剤には、また、当分野において通常使用される不活性賦形剤、例えばエタノールのような可溶化剤；綿実油、ヒマシ油およびゴマ油のようなオイル；湿潤剤；乳化剤；懸濁化剤；甘味剤；香味剤；および水のような溶媒が含まれ得る。
【００２１】
固体投与形態には、カプセル剤、ソフトゲルカプセル剤、錠剤、カプレット、散剤、顆粒剤または他の固体経口投与形態が含まれ、これらはすべて、当分野において周知の方法で製造され得る。ＰＴＨおよび／またはカルシトニンに加えて、これらの固体投与形態には、一般に、ＰＴＨおよび／またはカルシトニンのための薬学的に許容される送達剤(delivery agent)を含む。
【００２２】
適当な送達剤は、米国特許番号第５,８６６,５３６号に記載された１２３の修飾アミノ酸のいずれか、または米国特許番号第５,７７３,６４７号に記載された１９３の修飾アミノ酸のいずれか、あるいはこれらの任意の組合せである。前記の米国特許番号第５,７７３,６４７号および５,８６６,５３６号の内容を、引用により、それらの全体を、本明細書の一部とする。
【００２３】
さらに、送達剤は、前記の修飾アミノ酸の任意の二ナトリウム塩ならびにそのエタノール溶媒和物および水和物であり得る。適当な化合物には、下記の式(Ｉ)
【化１】
2010189423.tif 000002
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１６アルキレン、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１６アルケニレン、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル(アリレン)、あるいは、置換または非置換アリール(Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン)であり；そして
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、酸素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。〕
で示される化合物；ならびにそれらの水和物およびアルコール溶媒和物が含まれる。式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの二ナトリウム塩ならびにそれらのアルコール溶媒和物および水和物は、それらの製造方法とともに、ＷＯ ００／０５９８６３に記載されている。
【００２４】
好適な送達剤は、Ｎ−(５−クロロサリチロイル)−８−アミノカプリル酸(５−ＣＮＡＣ)、Ｎ−(１０−[２−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸(ＳＮＡＤ)、Ｎ−(８−[２−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸(ＳＮＡＣ)ならびにこれらの一ナトリウム塩および二ナトリウム塩ならびにこれらのナトリウム塩のエタノール溶媒和物およびこれらのナトリウム塩の一水和物ならびにこれらの任意の組合せである。最も好適な送達剤は、５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩およびその一水和物である。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１またはそれ以上の送達剤の送達に有効な量、すなわち、所望の効果のためにＰＴＨおよび／またはカルシトニンを送達するのに十分な量を含む。一般に、送達剤は、組成物全体の、２．５〜９９．４重量％、さらに好ましくは２５〜５０重量％の量で存在する。
【００２６】
組成物は、さらに、ｐＨ調節剤、保存剤、香味料(flavorant)、味覚マスキング剤(taste-masking agent)、芳香剤、湿潤剤、等張化剤(tonicifier)、着色剤、界面活性剤、可塑剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、流動補助剤、圧縮補助剤、可溶化剤、賦形剤、微晶性セルロースのような希釈剤、例えば、ＦＭＣ社により供給されるＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２、またはこれらの任意の組合せを含み得る。
【００２７】
組成物は、また、１またはそれ以上の酵素インヒビター、例えばアクチノニンまたはエピアクチノニンおよびそれらの誘導体；アプロチニン、トラジロールおよびＢｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋインヒビターを含み得る。
さらに、トランスポートインヒビター、すなわち、ケトプロフィン(Ketoprofin)のようなρ−糖タンパク質は、本発明の組成物内に存在し得る。
【００２８】
本発明の固体医薬組成物は、慣用的方法により、例えば、活性剤(複数も可)、送達剤、および他の任意の成分の混合物を混和すること、練合すること、カプセルに充填すること、またはカプセルに充填する代わりに、成形し、その後さらに打錠もしくは圧縮成形し、錠剤を得ることにより、製造され得る。さらに、固体分散剤は、既知の方法の後に、さらに加工して錠剤またはカプセル剤を形成することにより形成され得る。
【００２９】
好ましくは、本発明の医薬組成物中の成分は、固体投与形態を通して、均質または均一に混合される。
本発明の経口投与は、それを必要とする任意の動物(哺乳動物、例えばげっ歯類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよび霊長類、特にヒトを含むが、これらに限定されるわけではない。)に対してされ得る。
下記の実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。
【実施例】
【００３０】
実施例１
下記のカプセル剤を、次のように製造する：
４００ｍｇ ５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩／８００ｍｃｇ ｓＣＴ／８００ｍｃｇ ＰＴＨから製造されたカプセル剤(カプセル１Ａ)；
４００ｍｇ ５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩／８００ｍｃｇ ＰＴＨから製造されたカプセル剤(カプセル１Ｂ)；
４００ｍｇ ５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩／８００ｍｃｇ ｓＣＴから製造されたカプセル剤(カプセル１Ｃ)；
８００ｍｃｇ ＰＴＨから製造されたカプセル剤(カプセル１Ｄ)。
【００３１】
ＰＴＨは、商品として入手可能な、ＰＴＨフラグメント１〜３４である。ｓＣＴは、サケカルシトニンである。カプセル剤は、すべて、個々の成分を秤量し、それらを混和し、均質な混合物を製造することにより乾燥混合物として製造し、次いで、４００ｍｇの混合物をそれぞれのカプセルに手で充填する。ＰＴＨのみのカプセルに関しては、ＰＴＨを秤量し、そして４００ｍｇを、直接的に、それぞれのカプセルに入れる。
【００３２】
実施例２
霊長類への投与
実施例１において製造されたカプセル剤は、次のようにアカゲザルに投与される：各群４匹のサルに、それぞれ、実施例１において製造された１つのカプセルを次のように投与する：
投与の前にアカゲザルを一夜絶食させ、そして、試験時間の間、十分に意識があるまま椅子に拘束する。胃管栄養チューブを介して、カプセル、続いて１０ｍＬの水を投与する。
【００３３】
血液サンプルを、投与後、０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、５および６時間に回収する。血漿サケカルシトニンおよび血漿ＰＴＨをラジオイムノアッセイにより測定する。各グループのサル由来の霊長類血漿サケカルシトニン(ｓＣＴ)およびＰＴＨを平均化し、そして最大平均血漿カルシトニンを計算し、そして表１〜５に報告する。
【００３４】
【表１】
2010189423.tif 000003
【００３５】
【表２】
2010189423.tif 000004
【００３６】
【表３】
2010189423.tif 000005
【００３７】
【表４】
2010189423.tif 000006
【００３８】
【表５】
2010189423.tif 000007
【００３９】
表１〜５のデータから分かるように、ｓＣＴおよびＰＴＨ血漿レベルは、それらの化合物が個別的にまたはともに投与された場合で本質的に同一である。しかしながら、ＰＴＨおよびカルシトニンの組合せ剤の経口投与は、それぞれの剤を単独で投与した場合に得られるのと同様のＰＴＨおよびカルシトニン血漿濃度レベルをもたらす；一方、極めて驚くべきことに、カルシトニン単独で観察されるレベルにまで、血清カルシウム濃度の減少をもたらす。
【００４０】
前記の実施態様および実施例は、本発明を例示するためのみに与えられたものであり、限定を意図するものではない。多数の他の実施態様および変形は、本発明の範囲内であり、そして当業者にとって容易に想到されるものである。