(57)【要約】【課題】小腸粘膜障害を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。【解決手段】小腸粘膜障害の予防・治療薬剤としてのアズレン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物である。また、小腸粘膜障害の予防・治療薬剤としてのアズレン誘導体とグルタミンを有効成分として含有する医薬組成物である。アズレン誘導体はアズレンスルホン酸ナトリウム又はそのプロドラッグ或はその薬理上許容される塩が好ましい。また、アズレン誘導体はエグアレンナトリウム又はそのプロドラッグ或はその薬理上許容される塩が好ましい。また、グルタミンとアズレンスルホン酸ナトリウムの配合割合（グルタミン：アズレンスルホン酸ナトリウム）が質量比で２００〜４００：１である医薬組成物が好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
小腸粘膜障害の予防・治療薬剤としてのアズレン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
小腸粘膜障害の予防・治療薬剤としてのアズレン誘導体とグルタミンを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３】
アズレン誘導体がアズレンスルホン酸ナトリウム又はそのプロドラッグ或はその薬理上許容される塩である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
アズレン誘導体がエグアレンナトリウム又はそのプロドラッグ或はその薬理上許容される塩である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項５】
グルタミンとアズレンスルホン酸ナトリウムの配合割合（グルタミン：アズレンスルホン酸ナトリウム）が質量比で２００〜４００：１である請求項２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスピリン小腸粘膜障害などの小腸粘膜障害を予防又は治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
小腸内部の様子は、従来から内視鏡も届かないところから、生体の暗黒部位と呼ばれていた。最近になり、ダブルバルーン内視鏡とカプセル内視鏡の発明により小腸粘膜像が得られるようになってきた。一方、高齢社会を迎え増加している虚血性心疾患・脳血管疾患・動脈硬化疾患等の心血管疾患の一次及び二次予防薬としてアスピリン、特に低用量アスピリンの使用が急速に広まっている。それらの結果、予想以上に小腸粘膜障害が発生していることが、カプセル内視鏡とダブルバルーン内視鏡の発達に伴い発見され、新たな問題として、国内外を含め、医学・臨床上極めて重要な課題となってきた。
【０００３】
非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）が、胃・十二指腸のいわゆる上部消化管に障害を引き起こすことは古くから知られ、その対策や治療法が従来から取られてきた。しかし、下部消化管である小腸障害については、先に述べた理由により、従来からあまり注意が払われておらず、また良い治療法も確立されていなかった。小腸障害についての治療法の未開発な理由の一つは、薬剤効果を検定する適切な動物モデルが無かったことに起因する。
【０００４】
即ち、胃と十二指腸である上部消化管障害のモデルとしては、ストレス胃潰瘍、アスピリン胃潰瘍、インドメタシン胃潰瘍、酢酸胃・十二指腸潰瘍モデルが開発されている（例えば、非特許文献１）のに対し、アスピリン小腸粘膜障害などの小腸粘膜障害の動物モデルは開発が遅れており、再現性に優れた動物モデルの確立が望まれている。下部消化管、特に小腸粘膜損傷のモデル動物の研究が遅れていた理由は、胃・十二指腸のように酸が存在しない小腸に実際アスピリン等の薬物が損傷を惹起できるのかといった問題のほかに、小腸に薬物を直接滞留させることが困難であったことに拠ると思われる。
【０００５】
この様な状況下で、本発明者は鋭意研究の結果、簡便で、かつ、再現性にとみ、治療薬に感受性がある動物モデルを作成した。即ち、従来のアスピリン胃潰瘍作成のように動物に経口ゾンデでアスピリンの様な起炎物質を投与すると、最初に胃粘膜に接触してしまい、胃には損傷ができても小腸には損傷ができない欠点があった。そこで本発明者は、腸粘膜に直接接触させるために、カプセルにメチルセルロース、乳糖、その他の適当な分散体と共にアスピリンのような起炎剤を単独で、または分散させ、そのカプセルを麻酔下で動物を開腹して、小腸に直接挿入するか、起炎剤を懸濁液として小腸に直接注入することにより、一定時間後に小腸粘膜に損傷が安定して発生することを確かめた（非特許文献２）。この動物モデルを用いると、小腸粘膜損傷保護作用のある薬物を検索できる。一方、グルタミンとアズレン誘導体とを配合した薬剤が胃潰瘍、十二指腸潰瘍の予防・治療に効果があることは知られている（特許文献１、特許文献２）が、これが小腸粘膜障害の予防又は治療に効果があることは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−２６２８６号公報
【特許文献２】特開２００３−２１２７６９号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「日本薬理学会誌」１９６９年、１９巻３号、４１８−２６
【非特許文献２】第３６回日本潰瘍学会抄録集、２００８年９月５日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、小腸粘膜障害を予防又は治療するための医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明らは、上記の動物モデルを用いて、小腸粘膜損傷保護作用のある薬物を検索し、その結果、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤等の酸分泌抑制剤は小腸粘膜損傷を予防・治療できないが、アズレン誘導体或いはアズレン誘導体とグルタミンとの配合剤が小腸粘膜障害を予防・治療できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、小腸粘膜障害の予防・治療薬剤としてのアズレン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物である。また、本発明は、小腸粘膜障害の予防・治療薬剤としてのアズレン誘導体とグルタミンを有効成分として含有する医薬組成物である。アズレン誘導体はアズレンスルホン酸ナトリウム又はそのプロドラッグ或はその薬理上許容される塩が好ましい。また、アズレン誘導体はエグアレンナトリウム又はそのプロドラッグ或はその薬理上許容される塩が好ましい。また、グルタミンとアズレンスルホン酸ナトリウムの配合割合（グルタミン：アズレンスルホン酸ナトリウム）が質量比で２００〜４００：１である医薬組成物が好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
小腸粘膜障害の治療法については、従来から用いられている胃潰瘍治療法とは根本的に異なる。即ち胃には強い塩酸分泌があり、胃内の酸度（ｐＨ）は強酸性（ｐＨ＝１〜2）を示すのに対し、小腸内の酸度は胃内とは異なり既に中性ないし弱アルカリ（ｐＨ＝８〜９）であり、胃内と小腸内では大きく異なっている。そのため、従来胃潰瘍の治療に用いられているヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤のような胃酸分泌抑制剤は効果を発揮できなく、汎用されているプロトンポンプ阻害剤は小腸粘膜障害に無効である。また、酸性条件下のみでしか粘膜保護作用を示さない粘膜保護剤も弱アルカリ性環境下の小腸内では、粘膜保護効果は期待出来ない。しかるに、従来胃潰瘍、十二指腸潰瘍の治療に用いられてきた、本発明のアズレン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、或いはグルタミンとアズレン誘導体とを配合してなる医薬組成物は、良い治療法が確立されていないアスピリン小腸粘膜障害などの小腸粘膜障害の予防・治療にも有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、小腸粘膜障害の予防・治療薬剤としてのアズレン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物である。このアズレン誘導体としては、アズレンスルホン酸ナトリウム或はそのプロドラッグ又はその薬理上許容される塩、エグアレンナトリウム[化学名：３−エチル−７−イソプロピル−１−アズレンスルホン酸ナトリウム・１／３ 水和物]或はそのプロドラッグ又はその薬理上許容される塩などが用いられる。また、本発明は、小腸粘膜障害の予防・治療薬剤としてのアズレン誘導体とグルタミンを有効成分として含有する医薬組成物である。このグルタミンとしては、Ｌ−グルタミン、グルタミン酸などが用いられる。
【００１３】
アズレン誘導体とグルタミンを組み合わせて用いるときの両者の配合量は、質量比で、グルタミン：アズレン誘導体＝１００〜５００：１の範囲内が適当である。アズレン誘導体としてアズレンスルホン酸ナトリウム又はそのプロドラッグ或はその薬理上許容される塩を用いる場合は、グルタミンと組み合わせるのが好ましい。グルタミンとアズレンスルホン酸ナトリウムの割合（グルタミン：アズレンスルホン酸ナトリウム）は、２００〜４００：１が好ましい。本発明の医薬組成物は、アズレン誘導体又はアズレン誘導体とグルタミンとを、適宜の薬理学的に許容される賦形剤や希釈剤等と混合し、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等の経口剤的に、若しくは坐剤等の非経口的に投与することができる。
【００１４】
その投与量は症状、年齢、体重等により異なるが、経口投与の場合には、アズレン誘導体のとして１ｍｇから１００ｍｇであり、１日１回乃至数回症状に応じて投与される。また、グルタミンとアズレン誘導体の組成物としては、５００ｍｇから３０００ｍｇであり、１日１回乃至数回症状に応じて投与される。
【００１５】
（実験例１）
Ａ：一晩絶食した８〜１０週齢の雄性ラット（ＳＤ）をエーテル麻酔下で正中線に沿って開腹し、十二指腸を露出させ、出血に注意しながら、アスピリン５０ｍｇ懸濁液を十二指腸内投与し、縫合した。手術後動物の回復を待ち、しばらくの間絶食放置した。このアスピリン５０ｍｇ懸濁液は、２％メチルセルロース・０．１Ｎ塩酸溶液を使用して作成した。
Ｂ：４時間絶食（但し自由摂水）した８〜１０週齢の雄性ラット（ＳＤ）をエーテル麻酔下で正中線に沿って開腹し、十二指腸を露出させ、出血に注意しながら、アスピリン２００ｍｇ懸濁液懸濁液を十二指腸内投与し、縫合した。手術後動物の回復を待ち、しばらくの間絶食放置した。このアスピリン２００ｍｇ懸濁液は、２％メチルセルロース水溶液を使用して作成した。
【００１６】
上記Ａ、Ｂそれぞれについて、1時間以後、エーテル麻酔下に動物を殺し、小腸を摘出した。摘出した小腸から病理組織標本を作製し、顕微鏡下で観察し、その障害の程度を数値化して評価した。すなわち、幽門部に注射針、ピンセット等の処置により損傷ができているため、幽門部から３ｃｍの部位を起点とし、この起点から３５ｃｍまでの腸管について、３ｃｍごとに腸管約１ｃｍを取り出し（全部で８個）、各部位の組織像を、次の０、１、２の３段階に別けてスコア化した。各部位のスコアを累積してその個体の小腸粘膜障害スコアとした。
０：損傷の無いもの
１：損傷の軽度のもの（小腸粘膜の上部の損傷と出血）
２：損傷の重いもの（小腸壁層の半分に達する損傷と広範な出血）
このスコアを８匹の動物それぞれについて記録した。
結果は、各群の平均値±標準誤差で表した。障害対照または正常対照との平均値の比較は、多群間の比較検定で行った。すなわち、Kruskal-Wallis検定を行い、分散が等しい場合はDunnettの検定、分散が異なる場合はSteelの検定を行った。なお、危険率が5%未満（Ｐ＜０．０５）の場合を有意差ありとした。その結果を表１に示す。表１から分かるように、動物間での発生の差が少なく、この動物モデルは再現性に優れている。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
（実験例２）
上記実験例１のＡの小腸粘膜損傷惹起操作1時間前に、エグアレンナトリウムを経口投与し、実験例１のＡと同様にして小腸粘膜損傷を観察して、エグアレンナトリウムの効果を調べた。エグアレンナトリウムの投与量は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇであった。対照群には、エグアレンナトリウムを経口投与しなかった。その結果を表２に示す。
【００１９】
【表２】
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【００２０】
（実験例３）
上記実験例１のＡの小腸粘膜損傷惹起操作1時間前に、Ｌ−グルタミンとアズレンスルホン酸ナトリウムの配合薬（Ｌ−グルタミン：アズレンスルホン酸ナトリウム＝３３０：１）を経口投与して、実験例１のＡと同様にして小腸粘膜損傷を観察した。配合薬の投与量は、３００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇであった。対照群には、配合薬を経口投与しなかった。その結果を表３に示す。
【００２１】
【表３】
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【００２２】
（実験例４）
上記実験例１のＢの小腸粘膜損傷惹起操作1時間前に、エグアレンナトリウムを経口投与し、実験例１のＢと同様にして小腸粘膜損傷を観察して、エグアレンナトリウムの効果を調べた。エグアレンナトリウムの投与量は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇであった。対照群には、エグアレンナトリウムを経口投与しなかった。その結果を表４に示す。薬物を経口投与して、薬物の効果を調べた結果を表４に示す。
【００２３】
【表４】
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【００２４】
（実験例５）
上記実験例１のＢの小腸粘膜損傷惹起操作1時間前に、Ｌ−グルタミンとアズレンスルホン酸ナトリウムの配合薬（Ｌ−グルタミン：アズレンスルホン酸ナトリウム＝３３０：１）を、９００ｍｇ／ｋｇ経口投与して、実験例１のＢと同様にして小腸粘膜損傷を観察した。対照群には、配合薬を経口投与しなかった。その結果を表５に示す。
【００２５】
【表５】
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【００２６】
表２〜表５から明らかなように、エグアレンナトリウム、及びＬ−グルタミンとアズレンスルホン酸ナトリウムとの配合剤は、アスピリン惹起の小腸粘膜障害を有意に抑制している。
次に、実施例を示す。
【実施例１】
【００２７】
エグアレンナトリウム３０ｇ、結晶セルロース４０ｇ、トウモロコシデンプン９７０ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを湿式造粒法で造粒し顆粒剤とした。
【実施例２】
【００２８】
エグアレンナトリウム３０ｇ、結晶セルロース４０ｇ、Ｌ−グルタミン１２０ｇ、トウモロコシデンプン９７０ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを湿式造粒法で造粒し顆粒剤とした。
【実施例３】
【００２９】
アズレンスルホン酸ナトリウム３０ｇ、Ｌ−グルタミン９９０ｇ、メチルセルロース７０ｇを湿式造粒法で造粒し顆粒剤とした。