(57)【要約】【課題】本発明の課題は、より有効な抗ＨＣＶ治療を提供することである。【解決手段】セリンプロテアーゼ活性、特に、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物を提供することにより、上記課題を解決する。これらは、Ｃ型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨害することによって作用し、そしてまた、抗ウイルス剤として有用である。さらに、エキソビボでの使用またはＨＣＶ感染に罹患する患者への投与のためのこれらの化合物を含む組成物を提供する。また、本発明の化合物を含む組成物を投与することによって患者のＨＣＶ感染を処置する方法を提供する。さらに、これらの化合物を調製するためのプロセスを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物であって：
【化１】
2010241821.tif 000163
ここで、
Ａは、ＸおよびＹと一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族環または非芳香族環であり；
ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；
ここで、Ａは、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有し；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、−ＯＲ’、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２であり、
ここで、Ｒ’は、以下：
ハロゲン、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、以下：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）-ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、
ここで、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１およびＲ３中の３個の脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって、化学的に安定な配置で置換され得；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、以下：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、または
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、
ここでＲ２およびＲ４の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換され；
ここで、Ｒ２およびＲ４中の２個の脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置換され得；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで、任意の水素は、必要に応じてハロゲンで置換され、そしてここで、Ｒ５の任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子は、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換され；
Ｗは、以下：
【化２】
2010241821.tif 000164
から選択され、
ここで、各Ｒ６は、独立して、以下：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であるか、あるいは
同じ窒素原子に結合している２つのＲ６基が、該窒素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環式環を形成し；
ここで、Ｒ６は、必要に応じて、０個ないし３個のＪ置換基で置換され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−であり；
ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
Ｔは、以下：
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族から選択されるか；あるいは
Ｔは、以下：
【化３】
2010241821.tif 000165
【化４】
2010241821.tif 000166
から選択され；
ここで、Ｒ１０は、以下：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、
ここで、各Ｔは、必要に応じて、０個ないし３個のＪ置換基で置換され；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−であり、ここで、Ｒ９は、水素、または（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；そして
ｎは、１〜３である、
化合物。
【請求項２】
式（ＩＢ）の化合物であって：
【化５】
2010241821.tif 000167
ここで、
Ａは、ＸおよびＹと一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族環または非芳香族環であり、
ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）へテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここでＡは、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有し、Ａが縮合する該５員環は、Ｊから独立して選択される０個ないし４個の置換基を有し；そしてここでＸおよびＹは、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２-エチレ
ンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
ここで、２つのＲ’基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香族環または非芳香族環を形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合し、そしてここで、任意の環は、Ｊ２から独立して選択される０個ないし３個の置換基を有するか；あるいは
各Ｒ’は、独立して、以下：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から選択され、
ここで、Ｒ’は、Ｊ２から独立して選択される０個ないし３個の置換基を有し；
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、以下：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、
ここで、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１およびＲ３中の０個ないし３個の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって、化学的に安定な配置で置換され得；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、以下：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、
ここで、Ｒ２およびＲ４の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換され；
ここで、Ｒ２およびＲ４中の０個ないし２個の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置換され得；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで任意の水素は、ハロゲンで必要に応じて置換され、そしてここで、Ｒ５の任意の末端炭素原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで必要に応じて置換され；
Ｒ５’は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで任意の水素は、ハロゲンで必要に応じて置換され、そしてここで、Ｒ５’の任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで必要に応じて置換され；
Ｗは、
【化６】
2010241821.tif 000168
であり；
ここで、各Ｒ６は、独立して、以下：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であるか、あるいは
同じ窒素原子に結合している２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環式環を形成し；
ここで、Ｒ６は、０個ないし３個のＪ置換基で必要に応じて置換され；
各Ｒ１７は、独立して、−ＯＲ’であるか；あるいは該Ｒ１７基は、ホウ素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）員の複素環式環であり、該環は、該ホウ素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される０個ないし３個のさらなるヘテロ原子を有し；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｏ−であり；
ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり；
Ｔは、以下：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であるか；あるいは
Ｔは、以下：
【化７】
2010241821.tif 000169
【化８】
2010241821.tif 000170
であり、
ここで、Ｒ１０は、以下：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、
ここで、各Ｔは、０個ないし３個のＪ置換基で必要に応じて置換され；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−であり、ここで、Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；そして
ｎは、１〜３である、
化合物。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の化合物であって、Ａが、Ｘ、Ｙおよび窒素原子を含む環と一緒になって、以下：
【化９】
2010241821.tif 000171
【化１０】
2010241821.tif 000172
【化１１】
2010241821.tif 000173
である、
化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ａが、Ｘ、Ｙおよび窒素原子を含む環と一緒になって、以下：
【化１２】
2010241821.tif 000174
である、
化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Ａが、Ｘ、Ｙおよび窒素原子を含む環と一緒になって、以下：
【化１３】
2010241821.tif 000175
である、
化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ａが、Ｘ、Ｙおよび窒素原子を含む環と一緒になって、以下：
【化１４】
2010241821.tif 000176
である、
化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｔが、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨ、および−ＳＨから選択される少なくとも１つの水素結合ドナー部分を含む、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｔが、以下：
【化１５】
2010241821.tif 000177
【化１６】
2010241821.tif 000178
【化１７】
2010241821.tif 000179
であり、ここで：
Ｔは、必要に応じて、０個ないし３個のＪ置換基で置換され、ここでＪは、請求項１に定義される通りであり；
Ｚは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２であり；
ｎは、独立して、１または２であり；および
【化１８】
2010241821.tif 000180
は、独立して、単結合または二重結合である、
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、Ｔが、以下：
【化１９】
2010241821.tif 000181
【化２０】
2010241821.tif 000182
【化２１】
2010241821.tif 000183
であり、ここで：
Ｔは、必要に応じて、０個ないし４個のＪ置換基で置換されており、ここでＪは、請求項１に記載されるとおりであり；
Ｚは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２、ＳＯ、ＳＯ２であり；
ｎは、独立して、１または２であり；および
【化２２】
2010241821.tif 000184
は、独立して、単結合または二重結合である、
化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Ｔが、以下：
【化２３】
2010241821.tif 000185
であり、ここで：
Ｔは、必要に応じて、０個ないし４個のＪ置換基で置換されており、ここでＪは、請求項１に記載されるとおりであり；
Ｚは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２、ＳＯ、ＳＯ２である、
化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、Ｔが、以下：
【化２４】
2010241821.tif 000186
である、
化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Ｔが、以下：
【化２５】
2010241821.tif 000187
である、
化合物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｔが、以下：
【化２６】
2010241821.tif 000188
である、
化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｔが、以下：
【化２７】
2010241821.tif 000189
である、
化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１が、以下：
【化２８】
2010241821.tif 000190
である、
化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３が、以下：
【化２９】
2010241821.tif 000191
である、
化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５が、以下：
【化３０】
2010241821.tif 000192
である、
化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、Ｒ５が、以下：
【化３１】
2010241821.tif 000193
である、
化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである、
化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｖが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、かつＲ８が水素である、
化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｗが、以下：
【化３２】
2010241821.tif 000194
である、
化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、
一方のＲ６が、水素であり、
他方のＲ６が、以下：
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であって、該アルキルは、必要に応じて、ＣＯ２Ｈで置換される、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−、
（Ｃ５）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、
（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル−；または
各々Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
【化３３】
2010241821.tif 000195
【化３４】
2010241821.tif 000196
【化３５】
2010241821.tif 000197
【化３６】
2010241821.tif 000198
から選択される、
化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、化合物番号１ａ〜６２ａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、２５ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
組成物であって、セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、誘導体またはプロドラッグ；および受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、患者への投与のために処方される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の組成物であって、該組成物が、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２のインヒビター；該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビター；またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含む、組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、前記免疫調節剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、もしくはγ−インターフェロンまたはサイモシンであり；前記抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジンまたはテルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）であるか；または、前記ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビターが、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテアーゼのインヒビターである、組成物。
【請求項３０】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該方法が、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物と該セリンプロテアーゼとを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記プロテアーゼが、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
患者のＨＣＶ感染の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
請求項３２に記載の使用であって、該医薬が、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、並びに、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２のインヒビター；該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビター；またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる因子を含み；ここで、該さらなる因子は、該医薬の部分として、または別個の投薬形態として存在する、使用。
【請求項３４】
請求項３３に記載の使用であって、前記免疫調節剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、もしくはγ−インターフェロンまたはサイモシンであり；前記抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジンまたはテルビブジンであるか；または、前記ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビターが、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテアーゼのインヒビターである、使用。
【請求項３５】
生物学的サンプルまたは医療機器または実験室機器のＨＣＶ汚染を排除または減少させる方法であって、該方法が、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験室機器と請求項２６に記載の組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記サンプルまたは機器が、血液、他の体液、生物学的組織、手術器具、手術着、実験器具、実験着、血液または他の体液回収装置；血液または他の体液貯蔵材料から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特に、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。よって、これらの化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨害することによって作用し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明はさらに、エキソビボの使用のための、またはＨＣＶ感染に罹患している患者に投与するためのいずれかの、これらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによって、患者におけるＨＣＶ感染を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）による感染は、ヒトに医学的問題を引き起こす。ＨＣＶは、全世界で３％の推定ヒト血清罹患率を有する、非Ａ型非Ｂ型肝炎の大部分の症例の原因因子として認識される［Ａ．Ａｌｂｅｒｔｉら，「Ｎａｔｕｒａｌ  Ｈｉｓｔｏｒｙ
ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１．，（補遺．１），１７−２４頁（１９９９）］。米国だけでも、ほぼ４００万人の個体が、感染している可能性がある［Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒら，「Ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．，２３，４３７−４５５頁（１９９４）；Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒ「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１．，（補遺１），８８−９１頁（１９９９）］。
【０００３】
ＨＣＶに最初に曝されると、感染個体のわずか約２０％が、急性の臨床的な肝炎を発症するが、他は、自発的に感染を解決するようである。しかし、ほぼ７０％の場合において、ウイルスは、数十年もの間持続する慢性感染を確立する［Ｓ．Ｉｗａｒｓｏｎ，「Ｔｈｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，２０１−２０４頁（１９９４）；Ｄ．Ｌａｖａｎｃｈｙ，「Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，Ｊ．Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，６，３５−４７頁（１９９９）］。これは、通常、再発を生じ、肝臓炎症が徐々に悪化していき、これはしばしば、より重篤な疾患状態（例えば、肝硬変および肝細胞癌）をもたらす［Ｍ．Ｃ．Ｋｅｗ，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，２１１−２２０頁（１９９４）；Ｉ．Ｓａｉｔｏら，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ
Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，６５４７−６５４９頁（１９９０）］。不運なことに、慢性ＨＣＶの進行を弱らせるための広く有効な処置は存在しない。
【０００４】
ＨＣＶゲノムは、３０１０〜３０３３個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする［Ｑ．Ｌ．Ｃｈｏｏら，「Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，２４５１−２４５５頁（１９９１）；Ｎ．Ｋａｔｏら，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｆｒｏｍ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ  Ｎｏｎ−Ａ，  Ｎｏｎ−Ｂ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，９５２４−９５２８頁（１９９０）；Ａ．Ｔａｋａｍｉｚａｗａら，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｆｒｏｍ
Ｈｕｍａｎ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６５，１１０５−１１１３頁（１９９１）］。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製のための本質的触媒機構を提供すると予測される。このＮＳタンパク質は、そのポリタンパク質のタンパク質分解性切断によって誘導される［Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら，「Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ３  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｅｎｃｏｄｅｓ  ａ  Ｓｅｒｉｎｅ−Ｔｙｐｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｔ  ｔｈｅ  ＮＳ３／４  ａｎｄ  ＮＳ４／５  Ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，３８３５−３８４４頁（１９９３）；Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉら，「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｅｎｃｏｄｅｄ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  Ｓｉｔｅｓ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，２８３２−２８４３頁（１９９３）；Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉら，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，１３８５−１３９５頁（１９９３）；Ｌ．Ｔｏｍｅｉら，「ＮＳ３  ｉｓ  ａ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，４０１７−４０２６頁（１９９３）］。
【０００５】
ＨＣＶ  ＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は、ウイルス酵素の大部分のプロセシングを補助するセリンプロテアーゼ活性を含み、従って、ウイルス複製および感染に必須であると考えられる。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける変異は、ウイルス感染性を減少させることが公知である［Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｔ．Ｊ．ら，「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ
ｔｈｅ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＮＳ３  Ｆｒｏｍ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｆｅｖｅｒ  Ｖｉｒｕｓ  ｉｓ  ａ
Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｌｅａｖａｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，８８９８−８９０２頁（１９９０）］。ＮＳ３の最初の１８１個のアミノ酸（ウイルスポリタンパク質の残基１０２７〜１２０７）は、ＨＣＶポリタンパク質の全ての４つの下流部位をプロセシングするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示された［Ｃ．Ｌｉｎら，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：Ｔｒａｎｓ−Ｃｌｅａｖａｇｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６８，８１４７−８１５７頁（１９９４）］。
【０００６】
このＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連する補因子ＮＳ４Ａは、ウイルス酵素の全てのプロセシングを補助し、従って、ウイルス複製に必須であると考えられる。このプロセシングは、ヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼによって行われるプロセシングに類似であるようである。このアスパルチルプロテアーゼはまた、ウイルス酵素プロセシングＨＩＶプロテアーゼインヒビターに関与する。ウイルスタンパク質プロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤である。このことは、ウイルス生活環のこの段階の中断が治療的に活性な薬剤を生じることを示す。結論として、これは、薬物発見のための魅力的な標的である。
【０００７】
いくつかの潜在的なＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、先行技術において記載されている［ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／１８３６９、ＷＯ０２／０８２４４、ＷＯ００／０９５
５８、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９８／１７６７９およびＷＯ９７／４３３１０、米国特許第５,９９０,２７６号、Ｍ．Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８，１７１３−１８頁（１９９８）；Ｗ．Ｈａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，７１１−１３（２０００）；Ｒ．Ｄｕｎｓｄｏｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，１５７１−７９頁（２０００）；Ｍ．Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２２６７−７０頁（２０００）；およびＳ．ＬａＰｌａｎｔｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２２７１−７４頁（２０００）］。
【０００８】
さらに、ＨＣＶの現在の理解は、任意の他の満足する抗ＨＣＶ薬剤または処置をもたらしていない。ＨＣＶ疾患の確立された治療は、インターフェロン処置のみである。しかし、インターフェロンは、大きな副作用を有し［Ｍ．Ａ．Ｗｌａｋｅｒら，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ」，ＤＤＴ，４，５１８−２９頁（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら，「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１１，１１９９−１２０２頁（１９９９）；Ｈ．Ｌ．Ａ．Ｊａｎｓｓｅｎら，「Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ａｌｆａ−  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２１，２４１−２４３頁（１９９４）；Ｐ．Ｆ．Ｒｅｎａｕｌｔら，「Ｓｉｄｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｌｐｈａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，９，２７３−２７７頁（１９８９）］、症例のわずか（約２５％）のみで長期の緩解を誘導する［Ｏ．Ｗｅｉｌａｎｄ，「Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，１４，２７９−２８８頁（１９９４）］。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンに対する期待は、確信が持てないままである。
【０００９】
従って、より有効な抗ＨＣＶ治療が必要である。このようなインヒビターは、プロテアーゼインヒビターとして、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、より具体的には、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとしての治療可能性を有する。具体的には、このような化合物は、抗ウイルス剤として、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、式（ＩＡ）の化合物を提供する：
【化１】
2010241821.tif 000002
ここでＡは、ＸおよびＹと一緒になって、以下：
Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する三員〜六員の芳香族または非芳香族環であって、ここでこの環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合される；
ここでＡは、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有する；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、−ＯＲ’、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２であり、ここでＲ’は、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族；
から独立して選択され、
【００１１】
Ｒ１およびＲ３は、独立して、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
であり、ここでＲ１およびＲ３の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選
択される０個ないし３個の置換基で置換され；ここでＲ１およびＲ３における０個ないし３個の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置においてＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置換され得る；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、または
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族
であり、Ｒ２およびＲ４の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換され；Ｒ２およびＲ４における０個ないし２個の脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置換され得る；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで任意の水素は、必要に応じて、ハロゲンで置換され、ここでＲ５の任意の末端炭素原子に結合した任意の水素またはハロゲン原子は、必要に応じて、スルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換される；
【００１２】
Ｗは、以下：
【化２】
2010241821.tif 000003
から選択され、ここで各Ｒ６は、独立して以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
であるか、あるいは
２つのＲ６基は、同じ窒素原子に結合して、その窒素原子とともに（Ｃ３〜Ｃ１０）−複素環式環を形成し；
ここでＲ６は、必要に応じて、０個ないし３個のＪ置換基で置換され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−であり；
ここでＲ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族であり；
【００１３】
Ｔは、以下：
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族
から選択されるか；あるいは
Ｔは、以下：
【化３】
2010241821.tif 000004
【化４】
2010241821.tif 000005
から選択され、
【００１４】
ここで：
Ｒ１０は、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル
］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、
ここで各Ｔは、必要に応じて、０個ないし３個のＪ置換基で置換され；
Ｋは結合、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−であり、ここでＲ９は、水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族であり；そして
Ｎは１〜３である。
【００１５】
本発明はまた、式（ＩＢ）の化合物：
【化５】
2010241821.tif 000006
および式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2010241821.tif 000007
を提供し、
ここで可変基は、本明細書中で規定されるとおりである。
【００１６】
本発明はまた、上記の化合物を含む組成物およびその使用に関する。このような組成物は、患者に挿入されるべき侵襲性デバイスを予備処理するため、患者への投与の前に生物学的サンプル（例えば、血液）を処理するため、および患者への直接投与のために使用され得る。各場合において、この組成物は、ＨＣＶ複製を阻害し、ＨＣＶ感染の危険性また
は重篤度を減少させるために使用される。
【００１７】
本発明はまた、式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）
【化７】
2010241821.tif 000008
の化合物を提供し、ここで：
Ａは、ＸおよびＹと一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族環または非芳香族環であり；
ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；
ここで、Ａは、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有し；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、−ＯＲ’、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２であり、
ここで、Ｒ’は、以下：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族から独立して選択され；
【００１９】
Ｒ１およびＲ３は、独立して、以下：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）-ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、
ここで、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１およびＲ３中の３個の脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって、化学的に安定な配置で置換され得；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、以下：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、または
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、
ここでＲ２およびＲ４の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換され；
ここで、Ｒ２およびＲ４中の２個の脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置換され得；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで、任意の水素は、必要に応じてハロゲンで置換され、そしてここで、Ｒ５の任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子は、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換され；
【００２０】
Ｗは、以下：
【化８】
2010241821.tif 000009
から選択され、
ここで、各Ｒ６は、独立して、以下：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であるか、あるいは
同じ窒素原子に結合している２つのＲ６基が、該窒素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環式環を形成し；
ここで、Ｒ６は、必要に応じて、０個ないし３個のＪ置換基で置換され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−であり；
ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
【００２１】
Ｔは、以下：
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族から選択されるか；あるいは
Ｔは、以下：
【化９】
2010241821.tif 000010
から選択され；
【００２２】
ここで、Ｒ１０は、以下：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、
ここで、各Ｔは、必要に応じて、０個ないし３個のＪ置換基で置換され；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−であり、ここで、Ｒ９は、水素、または（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；そして
ｎは、１〜３である。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）
【化１０】
2010241821.tif 000011
の化合物を提供し、ここで：
Ａは、ＸおよびＹと一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族環または非芳香族環であり、
ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）へテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここでＡは、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有し、Ａが縮合する該５員環は、Ｊから独立して選択される０個ないし４個の置換基を有し；そしてここでＸおよびＹは、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
【００２４】
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２-エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
ここで、２つのＲ’基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香族環または非芳香族環を形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合し、そしてここで、任意の環は、Ｊ２から独立して選択される０個ないし３個の置換基を有するか；あるいは
各Ｒ’は、独立して、以下：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から選択され、
ここで、Ｒ’は、Ｊ２から独立して選択される０個ないし３個の置換基を有し；
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
【００２５】
Ｒ１およびＲ３は、独立して、以下：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、
ここで、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１およびＲ３中の０個ないし３個の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって、化学的に安定な配置で置換され得；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、以下：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、
ここで、Ｒ２およびＲ４の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換され；
ここで、Ｒ２およびＲ４中の０個ないし２個の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置換され得；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで任意の水素は、ハロゲンで必要に応じて置換され、そしてここで、Ｒ５の任意の末端炭素原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで必要に応じて置換され；
Ｒ５’は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで任意の水素は、ハロゲンで必要に応じて置換され、そしてここで、Ｒ５’の任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで必要に応じて置換され；
【００２６】
Ｗは、
【化１１】
2010241821.tif 000012
であり；
ここで、各Ｒ６は、独立して、以下：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であるか、あるいは
同じ窒素原子に結合している２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環式環を形成し；
ここで、Ｒ６は、０個ないし３個のＪ置換基で必要に応じて置換され；
各Ｒ１８は、独立して、−ＯＲ’であるか；あるいは該Ｒ１８基は、ホウ素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）員の複素環式環であり、該環は、該ホウ素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される０個ないし３個のさらなるヘテロ原子を有し；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｏ−であり；
ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり；
【００２７】
Ｔは、以下：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であるか；あるいは
Ｔは、以下：
【化１２】
2010241821.tif 000013
【化１３】
2010241821.tif 000014
であり、
【００２８】
ここで、Ｒ１０は、以下：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、
ここで、各Ｔは、０個ないし３個のＪ置換基で必要に応じて置換され；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−であり、ここで、Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；そして
ｎは、１〜３である。
【００２９】
なお別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１４】
2010241821.tif 000015
の化合物を提供し、ここで：
Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗは、
【化１５】
2010241821.tif 000016
【化１６】
2010241821.tif 000017
であり；
【００３０】
ｍは、０または１であり；
Ｒ１７は、それぞれ独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル−、［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であるか、あるいは
同じ窒素原子に結合する２つのＲ１７基が、その窒素原子と共に、その窒素原子に加えてＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される０個ないし２個のさらなるヘテロ原子を有する（Ｃ３−Ｃ１０）−員のヘテロ環式環を形成し；
ここで、Ｒ１７は、必要に応じて０個ないし３個のＪ置換基で置換され；
Ｒ１８は、それぞれ独立して−ＯＲ’であるか；または両ＯＲ’基がホウ素原子と一緒になって、そのホウ素原子に加えてＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される０個ないし３個のさらなるヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ２０）−員ヘテロ環式環であり；
Ｒ５およびＲ５’は、独立して水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで任意の水素は、必要に応じてハロゲンと置換され、そして任意の末端炭素原子は、必要に応じてスルフヒドリル基またはヒドロキシ基と置換され、そして０個ないし２個の脂肪族炭素原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子で置換されるか；またはＲ５およびＲ５’は、これらが結合する原子と一緒になってＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される０個ないし２個のヘテロ原子を有する３〜６員環であり；ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし２個の置換基を有し；
【００３１】
Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１３、およびＲ１３’は、独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−  Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ１'は、これらが結合する原子と一緒になってＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される０個ないし２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し；ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし２個の置換基を有するか；あるいは
Ｒ１１およびＲ１１’は、これらが結合する原子と一緒になってＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される０個ないし２個のヘテロ原子を有する３〜６員環であり；ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし２個の置換基を有するか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１３’は、これらが結合する原子と一緒になってＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される０個ないし２個のヘテロ原子を有する３〜６員環であり；ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし２個の置換基を有するか；あるいは
ここで、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１３、およびＲ１３’は、それぞれ独立して、そして必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基と置換され；そしてここで、任意の環は必要に応じて（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され；そしてここで、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１３、およびＲ１３’それぞれにおける０個ないし３個の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子で置換され得；
【００３２】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ２０は、独立して
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、
ここで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ２０は、それぞれ独立して、そして必要に応じて、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基と置換され；
ここで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ２０における０個ないし２個の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子で置換され得るか；あるいは
Ｒ１１、およびＲ１２は、これらが結合する原子と一緒になって、３〜２０員の単環式、４〜２０員の二環式、もしくは５〜２０員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し；
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり；
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり；
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
ここで、各環は、必要に応じて（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され；そして
ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有するか；あるいは
【００３３】
Ｒ１２、およびＲ１３は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜２０員の単環式、５〜２０員の二環式、もしくは６〜２０員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し；
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり；
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり；
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
ここで、各環は、必要に応じて（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され；そして
ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有するか；あるいは
Ｒ１１、およびＲ１３は、これらが結合する原子と一緒になって、５〜２０員の単環式、６〜２０員の二環式、もしくは７〜２０員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し；
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり；
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり；
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
ここで、各環は、必要に応じて（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され；そして
ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有するか；あるいは
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、これらが結合する原子と一緒になって、５〜２０員の二環式もしくは６〜２０員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し；
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり；
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり；
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
ここで、各環は、必要に応じて（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され；そして
ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有するか；あるいは
【００３４】
Ｒ１３’、およびＲ２は、これらが結合する原子と一緒になって、３〜２０員の単環式、４〜２０員の二環式、もしくは５〜２０員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し；
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり；
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり；
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
ここで、各環は、必要に応じて（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され；そして
ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有し；
Ｒ５、およびＲ１３は、これらが結合する原子と一緒になって、１８〜２３員の単環式、１９〜２４員の二環式、もしくは２０〜２５員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し；
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり；
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり；
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
ここで、各環は、必要に応じて（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され；そして
ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし６個の置換基を有するか；あるいは
【００３５】
Ｒ１、およびＲ１２は、これらが結合する原子と一緒になって、１８〜２３員の単環式、１９〜２４員の二環式、もしくは２０〜２５員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し；
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり；
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり；
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
ここで、各環は、必要に応じて（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され；そして
ここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし６個の置換基を有するか；あるいは
Ｒ１４は、−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−  Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’
）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
【００３６】
Ｚ２は、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝ＮＯＲ’、または＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
Ｒ１９は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、または−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’であり；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；ここで：
２つのＲ’基は、これらが結合する原子と一緒になって、３〜１０員の、芳香族または非芳香族の環を形成し、この環は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有し；ここで、この環は、必要に応じて（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され；そして
ここで、任意の環は、Ｊ２から独立して選択される０個ないし３個の置換基を有するか；あるいは
【００３７】
各Ｒ’は、独立して
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−  Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から選択され；
ここで、Ｒ’は、Ｊ２から独立して選択される０個ないし３個の置換基を有し；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）である。
【００３８】
（定義）
本明細書中における式（Ｉ）の言及は、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の両方を含むことを意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、単環式または二環式の炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは、単環式芳香環系の例である。二環式芳香環系は、両方の環が芳香環である系（例えば、ナフチル）および２つの環のうちの１つだけが芳香環である系（例えば、テトラリン）を含む。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、単環式または二環式の非芳香環系であって、各環は、化学的に安定な配列で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される、１〜３個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を有する系を意味する。「ヘテロシクリル」二環式非芳香環系実施形態において、１つの環または両方の環は、上記ヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を含み得る。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式または二環式の芳香環系であって、各環は、化学的に安定な配列で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、またはＳから選択される、１〜３個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を有する系を意味する。このような「ヘテロアリール」の二環式芳香環系実施形態において：
−１つの環または両方の環が、芳香環であり得；そして
−１つの環または両方の環が、上記ヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を含み得る。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」は、直鎖または分枝鎖の、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。アルケニル実施形態またはアルキニル実施形態は、脂肪鎖内に、少なくとも２つの炭素原子を必要とすることが理解される。
【００４３】
用語「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」は。単環式または縮合二環式もしくは架橋二環式の、炭素環式環系であり、これは、芳香族ではない。シクロアルケニル環は、１つ以上の不飽和の単位を有する。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルンボルニル、アダマンチルおよびデカリン−イルが挙げられる。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、語句「化学的に安定な配列」は、化合物を、当該分野で公知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にするために、十分に安定にさせる化合物構造をいう。代表的に、このような化合物は、温度４０℃以下で、湿気または他の化学的に反応性の条件でない条件下で、少なくとも１週間安定である。
【００４５】
本発明の式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物は、ＷＯ０２／１８３６９の部類からの選択を表す。出願人は、以下の２つの異なる構造的エレメントの１つまたは両方を含むＷＯ０２／１８３６９の部類中の下位部類を発明した：
１．縮合アザへテロ環式環システム含有環Ａであって、ここで式（Ｉ）の環Ａが環窒素原子と隣接している（すなわち、式（Ｉ）の原子Ｘが、この骨格の環窒素原子と隣接している）；
２．式（Ｉ）の化合物のＰ４キャップ部分における水素原子ドナー［式（Ｉ）におけるラジカルＴ］。
【００４６】
理論により束縛されることを望むことなく、出願人は、第１の構造的エレメント、すなわち環Ａが、式（Ｉ）の化合物の骨格上の環窒素原子と隣接していることにより、容易な配向を提供し、その結果本発明の化合物が、セリンプロテアーゼの活性部位のＰ２領域との高められた相互作用を有すると、考えている。出願人は、第２の構造的エレメント、式（Ｉ）のラジカルＴにおける水素結合ドナーが、本発明の化合物とセリンプロテアーゼ活性部位との間のさらなる相互作用の点を提供し、これにより、結合親和性を高める。
【００４７】
好ましい実施形態において、第２の構造的エレメントは、以下の部分を含む：
【化１７】
2010241821.tif 000018
【００４８】
理論により束縛されることなく、出願人は、さらにこのピロール部分（第２の構造的エレメントとしての）が、セリンプロテアーゼ活性部位との特に好ましい水素結合相互作用を提供し、これによりこの部分を有する化合物の結合親和力を高めると考える。この好ましい相互作用は、第１の構造的エレメント（すなわち、環Ａ）を有する化合物および他の構造的エレメントを有する化合物の結合親和力を高める。
【００４９】
当業者により理解されるように、ピロールの１位における水素結合は、適切な基（例えば、本明細書中で定義されるＲ１４）により置換され、生物学的特性を高め得る。従って、本発明の１つの実施形態は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物を提供し：
【化１８】
2010241821.tif 000019
ここでＰ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、当業者に公知のセリンプロテアーゼインヒビターの残基を示し、そしてＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９およびＺ２は本明細書中で定義されるとおりである。
【００５０】
従って、１）セリンプロテアーゼインヒビターの構造的エレメント；および２）ピロール部分を有する全ての化合物は、本発明の一部と見なされる。セリンプロテアーゼインヒビターの構造的エレメントを有する化合物としては、以下の刊行物の化合物が挙げられる
が、これらに限定されず：
【表１】
2010241821.tif 000020
、これらは、参考として本明細書中に援用される。
【００５１】
従って、上記の刊行物の任意の化合物は、修飾されてこのピロール部分またはその誘導体を有し得る。任意のこのような化合物は、本発明の一部である。例えば、ＷＯ０２／１８３６９（４１頁）における化合物Ａ：
【化１９】
2010241821.tif 000021
は、修飾されて本発明の以下の化合物を提供し得る：
【化２０】
2010241821.tif 000022
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、およびＺ２は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００５２】
（好ましい実施形態）
式（Ｉ）の好ましい実施形態に従って、ＸおよびＹと共にＡは、３員環〜６員環の炭素環式非芳香環または炭素環式芳香環である。より好ましくは、ＸおよびＹと共にＡは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。さらにより好ましくは、ＸおよびＹと共にＡは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。より好ましくは、ＸおよびＹと共にＡは、シクロヘキシルである。
【００５３】
別の好ましい実施形態に従って、ＸおよびＹと共にＡは、３員環〜６員環の複素環である。より好ましくは、ＸおよびＹと共にＡは、５員環〜６員環の複素環である。
【００５４】
別の好ましい実施形態に従って、ＸおよびＹと共にＡは、５員環〜６員環のヘテロアリール環である。
【００５５】
さらに別の好ましい実施形態に従って、ＸおよびＹと共にＡは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合される。好ましくは、ＸおよびＹと共にＡは、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルに縮合される。
【００５６】
別の好ましい実施形態に従って、式（Ｉ）の環系：
【化２１】
2010241821.tif 000023
は、以下の表１から選択される：
（表１）
【化２２】
2010241821.tif 000024
【００５７】
【化２３】
2010241821.tif 000025
【００５８】
【化２４】
2010241821.tif 000026
。
【００５９】
より好ましい実施形態に従って、式（Ｉ）に記載の環構造：
【化２５】
2010241821.tif 000027
は、以下から選択される：
【化２６】
2010241821.tif 000028
。
【００６０】
別のより好ましい実施形態に従って、Ｘ、Ｙおよび窒素原子を含む環と共にＡは、以下：
【化２７】
2010241821.tif 000029
である。
【００６１】
より好ましくは、Ｘ、Ｙおよび窒素原子を含む環と共にＡは、以下：
【化２８】
2010241821.tif 000030
である。
【００６２】
好ましい実施形態に従って、Ｔは、以下から選択される：（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル、［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族もしくは［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、ここで各々のＴは、必要に応じて０個ないし３個のＪ置換基で置換される。
【００６３】
別の好ましい実施形態に従って、Ｔは、以下：
【化２９】
2010241821.tif 000031
であり、ここで：
Ｒ１０は：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族もしくは［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、ここで各々のＴは、必要に応じて０個ないし３個のＪ置換基で置換される；
Ｋは、結合、−Ｒ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−であり、ここでＲ９は、水素またはＣ１−Ｃ１２脂肪族であり、そしてｎは、１〜３である。
【００６４】
上の実施形態において、Ｔはまた、以下：
【化３０】
2010241821.tif 000032
であり得る。
【００６５】
好ましい実施形態において、Ｔは、以下：
【化３１】
2010241821.tif 000033
である。
【００６６】
より好ましい実施形態に従って、Ｔは、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨまたは−ＳＨから選択される少なくとも１つの水素結合ドナー部分を含む。
【００６７】
別のより好ましい実施形態に従って、Ｔは、以下：
【化３２】
2010241821.tif 000034
【化３３】
2010241821.tif 000035
から選択され、ここで：
Ｔは、必要に応じて０個ないし３個のＪ置換基で置換され；
Ｚは、独立してＯ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２であり；
ｎは、独立して１または２であり；そして、以下：
【化３４】
2010241821.tif 000036
は、独立して単結合または二重結合である。
【００６８】
さらに別の好ましい実施形態に従って、Ｔは、以下：
【化３５】
2010241821.tif 000037
から選択され、ここで、Ｚは、上で定義される通りである。
【００６９】
より好ましい実施形態において、Ｔは、以下：
【化３６】
2010241821.tif 000038
である。
【００７０】
好ましい実施形態に従って、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６（または、式（ＩＩ）において、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７）である。
好ましくは、Ｒ６（および／またはＲ１７）は：フェニル、ピリジル、（Ｃ３−Ｃ６）−
アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールであり、ここで各々のアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、必要に応じてハロゲンで置換される。好ましい実施形態は、以下から選択される：
【化３７】
2010241821.tif 000039
。
より好ましくは、Ｒ６（および／またはＲ１７）は、イソプロピルである。
【００７１】
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態に従って、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｈである。
【００７２】
別の好ましい実施形態に従って、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６である。より好ましくは、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。
【００７３】
より好ましい実施形態に従って、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルまたは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールから選択される。
【００７４】
別の好ましい実施形態に従って、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２である。より好ましくは、Ｒ６は、水素、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル、または（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルから選択される。あるいは、１つのＲ６は、水素であり、そしてもう一方のＲ６は：（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（ここでアルキルは、必要に応じてＣＯ２Ｈで置換される）；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−、（Ｃ５）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−；（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル−であるか；または各々のＲ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。あるいは、各々のＲ６は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである。
【００７５】
最も好ましくは、Ｗにおける−ＮＨＲ６は、以下から選択される：
【化３８】
2010241821.tif 000040
。
【００７６】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態に従って、Ｗは、以下：
【化３９】
2010241821.tif 000041
である。
【００７７】
Ｗのより好ましい実施形態は、以下の様である：
Ｗは、以下：
【化４０】
2010241821.tif 000042
であり、ここで、Ｒ１７は、水素またはＣ５−ヘテロアリールもしくはＣ９−ヘテロアリールであり、ここでＲ１７は、Ｊから選択される０個ないし３個の置換基を有する。
Ｗは、以下：
【化４１】
2010241821.tif 000043
であり、ここで、Ｒ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、ここでシクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル基である。アリール基は、必要に応じて、０個ないし３個のＪ基で置換され、ここでＪは、ハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロである。
Ｗは、以下：
【化４２】
2010241821.tif 000044
であり、ここでＲ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
Ｗは、以下：
【化４３】
2010241821.tif 000045
であり、ここでＲ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、または（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−であり、ここでＲ１７は、必要に応じて０個ないし３個のＪ基で置換される。アルキル基およびアリール基上の好ましいＪ置換基は、ハロゲン、カルボキシおよびヘテロアリールである。アリール基上のより好ましい置換基は、ハロゲン（好ましくはクロロまたはフルオロ）であり、アルキル基上のより好ましいＪ置換基は、カルボキシおよびヘテロアリールである。
【００７８】
式（ＩＩ）のさらに他の好ましい実施形態に従って、Ｗは、以下：
【化４４】
2010241821.tif 000046
である。
【００７９】
好ましい実施形態に従って、ホウ素原子と共に各々のＲ１８は、ホウ素および２つの酸素原子以外にさらなるヘテロ原子を有さない（Ｃ５−Ｃ７）員環の複素環式環である。好ましい基は、以下：
【化４５】
2010241821.tif 000047
から選択され、ここでＲ’は、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）であり、そして、最も好ましくは、メチルである。
【００８０】
好ましい実施形態に従って、Ｒ１は、以下から選択される：
【化４６】
2010241821.tif 000048
。
【００８１】
好ましい実施形態に従って、Ｒ３は、以下から選択される：
【化４７】
2010241821.tif 000049
。
【００８２】
好ましい実施形態に従って、Ｒ３は、以下：
【化４８】
2010241821.tif 000050
である。
【００８３】
好ましい実施形態に従って、Ｒ５は、以下：
【化４９】
2010241821.tif 000051
である。
【００８４】
好ましい実施形態に従って、Ｒ５は、以下：
【化５０】
2010241821.tif 000052
から選択される。
【００８５】
好ましい実施形態に従って、Ｒ５’は、水素であり、そしてＲ５は、水素以外である。
【００８６】
好ましい実施形態に従って、Ｒ２およびＲ４は、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルから各々独立して選択される。
【００８７】
好ましい実施形態に従って、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−である。より好ましくは、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００８８】
好ましい実施形態に従って、Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。
【００８９】
好ましい実施形態に従って、Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。
【００９０】
ＪおよびＪ２において、ハロゲンは、好ましくはクロロまたはフルオロである。より好ましくは、ハロゲンは、フルオロである。
【００９１】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態に従って、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ’）２−である。より好ましくは、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ２０）−である。
【００９２】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態に従って、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９３】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態に従って、Ｒ２、Ｒ４およびＲ２０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルから各々独立して選択される。より好ましくは、Ｒ２、Ｒ４およびＲ２０の各々は、Ｈである。
【００９４】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態に従って、Ｒ１４は、−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。より好ましくは、Ｒ１４は、水素である。
【００９５】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態に従って、Ｒ１５およびＲ１６は、独立してハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。より好ましくは、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−である。さらにより好ましくは、Ｒ１５およびＲ１６は各々、メチルである。
【００９６】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態に従って、ＺはＯであり、そしてＲ１９は：（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；ここでＲ１９は、Ｊ２から独立して選択される０個ないし３個の置換基を有し、そしてここでＲ１９における０個ないし３個の脂肪族炭素原子が、化学的に安定な配置において、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子により置換され得る。より好ましくは、Ｒ１９は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。最も好ましくは、Ｒ１９は、メチルである。
【００９７】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態に従って、Ｒ１４はＨであり；Ｚ２はＣＨ２であり；またはＲ１９は、以下：
【化５１】
2010241821.tif 000053
である。
【００９８】
より好ましくは、Ｒ１４はＨであり；Ｚ２はＣＨ２であり；そしてＲ１９は、すぐ上に示されるとおりである。
【００９９】
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態に従って、各々のＲ１９はメチルであり；Ｚ２はＯであり；またはＲ１４は、以下：
【化５２】
2010241821.tif 000054
である。
【０１００】
より好ましくは、各Ｒ１９は、メチルであり、Ｚ２はＯであり、Ｒ１４は、直前に示されるとおりである。なおより好ましくは、Ｒ１４は、
【化５３】
2010241821.tif 000055
である。この実施形態において、Ｒ’は、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
【０１０１】
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態によると、Ｚ２は
【化５４】
2010241821.tif 000056
である。
【０１０２】
より好ましくは、各Ｒ１９は、メチルであり、Ｒ１４はＨであり、Ｚ２は、直前に示されるとおりである。
【０１０３】
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態によると、Ｚ２は
【化５５】
2010241821.tif 000057
である。
【０１０４】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、Ｒ１'はＨである。
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、Ｒ１３’はＨである。
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、Ｒ１１’はＨである。
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、Ｒ１２はＨである。
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。より好ましくは、Ｒ１２は、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、またはフェニルエチルである。なおより好ましくは、Ｒ１１はＨである。
【０１０５】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ
３−Ｃ１０）−シクロアルキル、［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。より好ましくは、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。なおより好ましくは、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＨである。
【０１０６】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化５６】
2010241821.tif 000058
ラジカルは、
【化５７】
2010241821.tif 000059
である。
【０１０７】
より好ましくは、上記ラジカルは、
【化５８】
2010241821.tif 000060
である。
【０１０８】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化５９】
2010241821.tif 000061
ラジカルは、
【化６０】
2010241821.tif 000062
である。
【０１０９】
あるいは、このラジカルは、
【化６１】
2010241821.tif 000063
である。
【０１１０】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化６２】
2010241821.tif 000064
ラジカルは、
【化６３】
2010241821.tif 000065
であるか、またはこのラジカルは、
【化６４】
2010241821.tif 000066
であり、各Ｂは、独立して３員〜２０員の炭素環式環系または複素環式環系を形成し；
ここで、各環Ｂは、芳香族または非芳香族のいずれかであり；
ここで、上記複素環式環系中の各へテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ここで、各環は、必要に応じて、（Ｃ６−Ｃ１０)アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０)ヘテロシクリルに縮合され；そして
ここで、各環は、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有する。
【０１１１】
直前の実施形態において、好ましい環系は、
【化６５】
2010241821.tif 000067
であり、Ｚ３は、炭素原子、−ＣＨＲ’−Ｎ−、−ＨＮ−ＣＲ’−、または−ＣＨＲ’−ＣＨＲ’−、−Ｏ−ＣＨＲ’−、−Ｓ−ＣＨＲ’−、−ＳＯ−ＣＨＲ’−、ＳＯ２−ＣＨＲ’−、または−Ｎ−である。Ｒ’は、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、または（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルである。上記脂肪族は、より好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、上記シクロアルキルは、より好ましくは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルである。これらの環系は、下記により完全に記載される。
【０１１２】
環系１、２、３、および４の好ましい実施形態は、下記に記載される。環系１、２、３、および４は、それぞれ、
【化６６】
2010241821.tif 000068
である。
【０１１３】
【化６７】
2010241821.tif 000069
環系１において、環Ｃは、好ましくは、
【化６８】
2010241821.tif 000070
【０１１４】
【化６９】
2010241821.tif 000071
【０１１５】
【化７０】
2010241821.tif 000072
から選択され、Ｒは、脂肪族、アリール、アラルキル、またはシクロアルキルである。
【０１１６】
より好ましくは、環Ｃは、
【化７１】
2010241821.tif 000073
から選択される。
【０１１７】
環Ｄは、好ましくは、
【化７２】
2010241821.tif 000074
【０１１８】
【化７３】
2010241821.tif 000075
【０１１９】
【化７４】
2010241821.tif 000076
から選択され、Ｒは、脂肪族、アリール、アラルキル、またはシクロアルキルである。
【０１２０】
より好ましくは、環Ｄは、
【化７５】
2010241821.tif 000077
から選択される。
【０１２１】
別の好ましい実施形態によると、環系１は、群
【化７６】
2010241821.tif 000078
から選択される。
【０１２２】
【化７７】
2010241821.tif 000079
環系２において、環Ｆは、好ましくは、
【化７８】
2010241821.tif 000080
から選択される。
【０１２３】
環系２は、好ましくは、
【化７９】
2010241821.tif 000081
から選択される。
【０１２４】
【化８０】
2010241821.tif 000082
環系３において、環Ｇの好ましい実施形態は、環Ｄの好ましい実施形態について上記された通りである。環Ｈの好ましい実施形態は、環Ｆの好ましい実施形態について上記された通りである。
【０１２５】
【化８１】
2010241821.tif 000083
環系４の好ましい実施形態によると、環Ｉは、６〜１２個の炭素原子を含む架橋二環式環系であり、環Ｉは、飽和または部分飽和であり、環Ｉは、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有する。
【０１２６】
環Ｉの好ましい実施形態は、
【化８２】
2010241821.tif 000084
【０１２７】
【化８３】
2010241821.tif 000085
から選択される。
【０１２８】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化８４】
2010241821.tif 000086
ラジカルは、
【化８５】
2010241821.tif 000087
である。
【０１２９】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化８６】
2010241821.tif 000088
ラジカルは、
【化８７】
2010241821.tif 000089
である。
【０１３０】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化８８】
2010241821.tif 000090
ラジカルは、
【化８９】
2010241821.tif 000091
である。
【０１３１】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化９０】
2010241821.tif 000092
ラジカルは、
【化９１】
2010241821.tif 000093
である。
【０１３２】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化９２】
2010241821.tif 000094
ラジカルは、
【化９３】
2010241821.tif 000095
である。
【０１３３】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化９４】
2010241821.tif 000096
ラジカルは、
【化９５】
2010241821.tif 000097
であり、各Ｂは、独立して３員〜２０員の炭素環式環系または複素環式環系を形成し；
ここで、各環Ｂは、芳香族または非芳香族のいずれかであり；
ここで、この複素環式環系中の各へテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ここで、各環は、必要に応じて、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０)ヘテロシクリルに縮合され；そして
ここで、各環は、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有する。
【０１３４】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化９６】
2010241821.tif 000098
ラジカルは、
【化９７】
2010241821.tif 000099
である。
【０１３５】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化９８】
2010241821.tif 000100
ラジカルは、
【化９９】
2010241821.tif 000101
である。
【０１３６】
上記の実施形態において、上記環はまた、
【化１００】
2010241821.tif 000102
から選択される。
【０１３７】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化１０１】
2010241821.tif 000103
ラジカルは、
【化１０２】
2010241821.tif 000104
である。
【０１３８】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化１０３】
2010241821.tif 000105
ラジカルは、
【化１０４】
2010241821.tif 000106
であり、各Ｂは、独立して３員〜２０員の炭素環式環系または複素環式環系を形成し；
ここで、各環Ｂは、芳香族または非芳香族のいずれかであり；
ここで、この複素環式環系中の各へテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ここで、各環は、必要に応じて、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０)ヘテロシクリルに縮合され；そして
ここで、各環は、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有する。
【０１３９】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、
【化１０５】
2010241821.tif 000107
ラジカルは、
【化１０６】
2010241821.tif 000108
である。
【０１４０】
上記ラジカルにおいて、Ｒ１１’可変基は、水素であることが、理解される。
【０１４１】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によると、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と一緒になって、６員〜１０員の単環式もしくは二環式の炭素環式環系もしくは複素環
式環系を形成し、この複素環式環系中の各へテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され；そしてここで、この環は、Ｊから独立して選択される０個ないし３個の置換基を有する。
【０１４２】
好ましい実施形態によると、Ｒ５およびＲ１３から形成される環は、存在する場合には、好ましくは、１８員環である。
【０１４３】
好ましい実施形態によると、Ｒ１およびＲ１２から形成される環は、存在する場合には、好ましくは、１８員環である。
【０１４４】
上記環系のいずれも、本明細書中に示される通り置換され得る。好ましくは、その環置換基は、オキソ、フルオロ、ジフルオロ（特に、ビシナルジフルオロ）、およびヒドロキシから選択される。これらの置換基は、以下の環系
【化１０７】
2010241821.tif 000109
上で最も好ましく、Ｂは、５員の炭素環式環であり、必要に応じて、１つの不飽和結合を有する。
【０１４５】
好ましい実施形態において、ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群より選択される。
【０１４６】
任意の式の好ましい実施形態はまた、他の任意の式（Ｉ）について好ましい実施形態である。例えば、式（Ｉ）のＲ３の好ましい実施形態はまた、式（ＩＩ）のＲ１３の好ましい実施形態である。式（Ｉ）のＲ２の好ましい実施形態はまた、式（ＩＩ）のＲ２０の好ましい実施形態である。式（Ｉ）のＲ６の好ましい実施形態はまた、式（ＩＩ）のＲ１７の好ましい実施形態である。
【０１４７】
Ｔ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、およびＷについて上記に記載される好ましい実施形態のいずれもが、式（ＩＡ）の化合物の好ましい実施形態を生成するために組み合わされ得る。
【０１４８】
Ｔ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、およびＷについて上記に記載される好ましい実施形態のいずれもが、式（ＩＢ）の化合物の好ましい実施形態を生成するために組み合わされ得る。
【０１４９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ２、Ｗについて上記に記載される好ましい実施形態のいずれもが、式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態を生成するために組み合わされ得る。
【０１５０】
別の実施形態によると、本発明は、式（Ｉ’）
【化１０８】
2010241821.tif 000110
の化合物を提供し、
Ｒ１およびＲ３は、各々、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ５は、エチル、プロピル、またはアリルであり、
Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、（Ｓ）−メチルベンジルであり、そして
Ｔは、（Ｃ３−Ｃ１０）へテロシクリルまたは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール環であり、この環は、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨ、もしくは−ＳＨから選択される少なくとも１つの水素ドナー部分を含むか、または
Ｔは、
【化１０９】
2010241821.tif 000111
から選択され、
Ｒ１０およびＫは、上記に規定される通りである。
【０１５１】
別の実施形態によると、本発明は、式（ＩＩ’およびＩＩ’’）
【化１１０】
2010241821.tif 000112
（ＩＩ’）；および
【化１１１】
2010241821.tif 000113
（ＩＩ’’）
の化合物を提供し、上記可変基は、本明細書中に規定される通りである。
【０１５２】
好ましい実施形態によると、本発明の化合物の立体化学は、化合物１〜６２ａおよび６３〜６８に示される立体化学に対応する。
【０１５３】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。これらのプロセスは、スキームおよび実施例に記載される。
【０１５４】
式（Ｉ）の特定の化合物の例は、下記表２に示される。
（表２）
【化１１２】
2010241821.tif 000114
【０１５５】
【化１１３】
2010241821.tif 000115
【０１５６】
【化１１４】
2010241821.tif 000116
【化１１５】
2010241821.tif 000117
。
【０１５７】
式（Ｉ）の特定の化合物の例は、下記表３に示される。
（表３）
【化１１６】
2010241821.tif 000118
【０１５８】
【化１１７】
2010241821.tif 000119
【０１５９】
【化１１８】
2010241821.tif 000120
【０１６０】
【化１１９】
2010241821.tif 000121
【０１６１】
【化１２０】
2010241821.tif 000122
【０１６２】
【化１２１】
2010241821.tif 000123
【０１６３】
【化１２２】
2010241821.tif 000124
。
【０１６４】
本発明の式（ＩＩ）の他の特定の化合物の例は、下記表４に示される。
（表４）
【化１２３】
2010241821.tif 000125
【化１２４】
2010241821.tif 000126
。
【０１６５】
本発明の化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含み得、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして存在し得る。これらの化合物のすべてのそのようなアイソマー形態は、本発明中に明示的に包含される。各不斉炭素は、Ｒ型であっても、Ｓ型であってもよい。
【０１６６】
好ましくは、本発明の化合物は、化合物１ａ〜６２ａおよび６３〜６８に示される構造および立体化学を有する。
【０１６７】
上記の好ましい実施形態のいずれも（上記の種における実施形態を含む）は、本発明の好ましい実施形態を生成するために組合され得る。
【０１６８】
以下のスキーム、調製物および実施例において使用される略語は、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
ＨＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＥｔＯＨ：エタノール
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
ｔＢＧ：ｔｅｒｔ−ブチルグリシン
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＰｙＢｒＯＰ：トリス（ピロリジノ）ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＩＢＸ：パーヨード安息香酸
ＡＩＢＮ：２,２’−アゾビスイソブチロニトリル
ｒｔ：室温
ＯＮ：一晩
ＮＤ：決定せず
ＭＳ：質量分析法  
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
【０１６９】
（一般的な合成法）
本発明の化合物は、一般的には、当業者に公知の方法により調製され得る。以下のスキーム１〜１７は、本発明の化合物の合成経路を示す。当該分野の有機化学者に容易に明らかな他の等価なスキームが、以下の一般スキームにより示されるような分子の種々の部分を合成するのに代替的に使用され得る。調製実施例を以下に示す。
【０１７０】
【化１２５】
2010241821.tif 000127
上記スキーム１は、式Iの化合物の調製のための一般的な経路を提供する。
【０１７１】
【化１２６】
2010241821.tif 000128
上記スキーム２は、式Iの化合物の調製のための別の一般的な経路を提供する。
【０１７２】
【化１２７】
2010241821.tif 000129
上記スキーム３は、式Iの化合物（特に、構造６２ａにより表される化合物）の調製の
ための一般的な経路を示す。
【０１７３】
【化１２８】
2010241821.tif 000130
上記スキーム４は、式Iの化合物の調製のための別の方法を提供する。
【０１７４】
【化１２９】
2010241821.tif 000131
上記スキーム５と組み合わせてスキーム１または２は、式Iの化合物の調製のための別の一般的な方法を提供する。
【０１７５】
【化１３０】
2010241821.tif 000132
上記スキーム６と組み合わせてスキーム１または２は、式Iの化合物の調製のための別の一般的な方法を提供する。
【０１７６】
【化１３１】
2010241821.tif 000133
上記スキーム７と組み合わせてスキーム１または２は、式Iの化合物の調製のための別の一般的な方法を提供する。
【０１７７】
【化１３２】
2010241821.tif 000134
上記スキーム８と組み合わせてスキーム１または２は、式Iの化合物の調製のための別の一般的な経路を提供する。
【０１７８】
【化１３３】
2010241821.tif 000135
上記スキーム９と組み合わせてスキーム１または２は、式Iの化合物の調製のための別
の一般的な方法を提供する。
【０１７９】
【化１３４】
2010241821.tif 000136
上記スキーム１０と組み合わせてスキーム１または２は、式Iの化合物の調製のためのさらに別の一般的な方法を提供する。
【０１８０】
【化１３５】
2010241821.tif 000137
上記スキーム１１は、Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１４２７の手順に基づく固相合成経路を用いる式Iの化合物の調製のための一般的な経路を提供する。
【０１８１】
【化１３６】
2010241821.tif 000138
上記スキーム１１と組み合わせてスキーム１または２は、式Iの化合物（特に、化合物３９、４０、３９ａ、および４０ａ）の調製のための一般的な方法を提供する。
【０１８２】
【化１３７】
2010241821.tif 000139
上記スキーム１３と組み合わせてスキーム１または２は、式Iの化合物（特に、化合物２５、２５ａ、４１ａ、４５ａ、５５ａ、５８ａ、５９ａ、および６１ａ）の調製のための一般的な方法を提供する。
【０１８３】
【化１３８】
2010241821.tif 000140
上記スキーム１４は、化合物２５ａの調製のための合成スキームを提供する。
【０１８４】
【化１３９】
2010241821.tif 000141
上記スキーム１５は、化合物３９ａの調製のための合成スキームを提供する。
【０１８５】
【化１４０】
2010241821.tif 000142
上記スキーム１６は、化合物４０ａの調製のための合成スキームを提供する。
【０１８６】
【化１４１】
2010241821.tif 000143
上記スキーム１７は、式ＩＩの化合物の調製のための一般的な方法を提供する。
【０１８７】
特定の例示的な実施形態が以下に示され記載されているが、本発明の化合物は、当業者に一般的に利用可能な適切な出発物質を用い、上記一般的に記載される方法に従って調製され得ることが理解される。
【０１８８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩を含む組成物を提供する。好ましい実施形態に従って、式Ｉの化合物は、サンプルまたは患者におけるウイルス（ここで、ウイルスは、ウイルスの生命サイクルに必要なセリンプロテアーゼをコードする）負荷を減少させるのに有効な量で、薬学的に需要可能なキャリア中に存在する。
【０１８９】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物において使用される場合、これらの塩は、好ましくは、無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される。このような酸塩に含まれるものは以下の通りである：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【０１９０】
また、塩基性窒素含有基は、例えば以下の薬剤で四級化され得る：低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）；ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェートを含むジアルキルスルフェート；長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）；ならびに、ベンジルおよびフェンチルの臭化物を含むアラルキルハライド。これによって水溶性生成物もしくは油溶性生成物、または分散性生成物が得られる。
【０１９１】
本発明の組成物および方法において使用される化合物はまた、選択された生物学的特性を増強するための適切な官能基を付随させることによって修飾され得る。このような修飾は、当該分野で公知であり、そして所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を増大させる修飾、経口利用性を増大させる修飾、注射による投与を可能にするために可溶性を増大させる修飾、代謝を変更する修飾、および排泄速度を変更させる修飾が挙げられる。
【０１９２】
組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。
【０１９３】
好ましい実施形態に従って、本発明の組成物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）への薬学的投与のために処方される。
【０１９４】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸内に、鼻内に、頬内に、膣内に、または移植したレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射および注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的、腹腔内または静脈内で投与される。
【０１９５】
本発明の組成物の無菌注射可能形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って処方され得る。この無菌注射可能調製物はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として、従来から使用されている。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化した形態）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、一般的に、乳濁液または懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態を処方する際に、使用される）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）または生体利用能向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液体または他の投薬形態を製造する際に、一般的に使用される）もまた、処方の目的のために、使用され得る。
【０１９６】
約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日（好ましくは、約０.５〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日）の本明細書中に記載されるプロテアーゼインヒビター化合物の用量レベルが、抗ウイルス（特に抗、ＨＣＶ媒介疾患の予防および処置のための単独治療に有用である。代表的には、本発明の薬学的組成物は、約１〜約５回／日あるいは連続注入として投与される。このような投与は、連続治療（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）または単独治療（ａｃｕｔｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）として使用され得る。単一用量形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置するホストおよび特定の投与様式に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１９７】
本発明の組成物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、および1つ以上のさらな
る治療剤または予防剤の組み合わせを含む場合、この化合物およびさらなる治療剤の両方は、約１０〜１００％の間の用量レベルで存在するべきであり、より好ましくは、約１０〜約８０％の間の用量が、通常、単独治療レジメンにおいて投与される。
【０１９８】
本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液を含むが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【０１９９】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために坐剤形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤とその薬剤とを混合することによって、調製され得、従って、直腸で融解してその薬物を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられ
る。
【０２００】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸管の疾患を含む）を含む場合、局所的に投与され得る。これらの領域または器官のそれぞれに適切な局所処方物は、容易に調製される。
【０２０１】
下部腸管に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記参照）により、または適切な浣腸処方にて、行なわれ得る。局所的な経皮パッチもまた、使用され得る。
【０２０２】
局所適用のために、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏中で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱物油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームの状態で処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
眼への使用のために、この薬学的組成物は、滅菌した等張性のｐＨ調整生理食塩水中の微粉化懸濁物としてか、または好ましくは、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を含むかもしくは含まない、滅菌した等張性のｐＨ調整生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼への使用のために、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）中で処方され得る。
【０２０４】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与され得る。このような組成物は、製薬処方の当該技術分野で周知の技術に従って調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。
最も好ましいのは、経口投与のために処方される薬学的処方物である。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明の組成物は、さらに、他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を含む。このような抗ウイルス剤としては、免疫調節剤（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン、およびγ−インターフェロン、ペグ化された誘導体化インターフェロン−α化合物、およびサイモシン）；他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）；他のＣ型肝炎プロテアーゼインヒビター（ＮＳ２−ＮＳ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター）；ＨＣＶの生活環の他の標的のインヒビター（ヘリカーゼインヒビターおよびポリメラーゼインヒビターが挙げられる）；内部リボソーム侵入インヒビター；広いスペクトルのウイルスインヒビター（例えば、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ＶＸ−４９７および、米国特許第５,８０７,８７６号に開示される他のＩＭＰＤＨインヒビター、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）およびその誘導体））；または上記のいずれかの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
患者の状態が改善される場合、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せが、必要であれば、投与され得る。その後、症状が所望のレベルにまで緩和された場合に、状態の改善が維持されるレベルにまで、投与の用量または頻度、あるいはその両方が、（症状
の関数として）減らされ、処置が止められる。しかし、患者は、症状の再発が起こった場合はいつでも、長期間の継続的処置を必要とし得る。
【０２０７】
任意の特定の患者に対する特定の用量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与回数、排出速度、薬物の組合せ、および処置医の判断、および処置されるべき特定の重篤度を含む）に依存することもまた理解されるべきである。活性成分の量もまた、記載される特定の化合物、ならびに組成物中のさらなる抗ウイルス剤の存在または非存在、および性質に依存する。
【０２０８】
他の実施形態によると、本発明は、そのウイルスの生活環に必要であるウイルスにコードされたセリンプロテアーゼによって特徴付けられるウイルスに感染した患者を、この患者に本発明の薬学的に受容可能な組成物を投与することによって処置するための方法を提供する。好ましくは、本発明の方法は、ＨＣＶ感染に罹患した患者を処置するために使用される。このような処置は、ウイルス感染を完全に根絶し得るか、またはその重得度を減少させ得る。より好ましくは、患者はヒトである。
【０２０９】
代替的な実施形態において、本発明の方法は、さらに、患者に抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与する工程を包含する。このような抗ウイルス剤としては、免疫調節剤（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン、およびγ−インターフェロン、ペグ化された誘導体化インターフェロン−α化合物、およびサイモシン）；他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリンおよびアマンタジン）；他のＣ型肝炎プロテアーゼインヒビター（ＮＳ２−ＮＳ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター）；ＨＣＶの生活環の他の標的のインヒビター（ヘリカーゼインヒビターおよびポリメラーゼインヒビターが挙げられる）；内部リボソーム侵入インヒビター；広いスペクトルのウイルスインヒビター（例えば、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ＶＸ−４９７および、米国特許第５,８０７,８７６号に開示される他のＩＭＰＤＨインヒビター、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）およびその誘導体））；または上記のいずれかの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
このようなさらなる薬剤は、本発明の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の両方を含む１回の投薬形態の一部として、患者に投与され得る。あるいは、さらなる薬剤が、複数回の投薬形態の一部として、本発明の化合物とは別に投与され得、このさらなる薬剤は、本発明の組成物を含む組成物の前に、同時に、または後に投与される。
【０２１１】
なお別の実施形態において、本発明は、患者への投与が意図される生物学的物質を前処理する方法を提供し、この方法は、この生物学的物質に、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を接触させる工程を包含する。このような生物学的物質としては、血液およびその成分（例えば、血漿、血小板、血球の部分集団など）；器官（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺など）；精子および卵子；骨髄およびその成分、ならびに患者内に注入される他の流体（例えば、生理食塩水、デキストロースなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１２】
別の実施形態によると、本発明は、その生活環に必要であるウイルスにコードされたセリンプロテアーゼによって特徴付けられるウイルスと潜在的に接触し得る材料を処理するための方法を提供する。この方法は、この材料を本発明に従う化合物を接触させる工程を包含する。このような材料としては、外科用器具および外科用衣類；研究室用器具および研究室用衣類；血液収集装置および材料；ならびに侵襲性デバイス（例えば、シャント、ステントなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ウイルスにコードされたセリンプロテアー
ゼの単離を補助するための研究室用道具として使用され得る。この方法は、固体支持体に結合した本発明の化合物を提供する工程；プロテアーゼをこの固体支持体に結合させる条件下で、この固体支持体をウイルス性セリンプロテアーゼを含むサンプルに接触させる工程；およびこの固体支持体からセリンプロテアーゼを溶出する工程を包含する。好ましくは、この方法によって単離されるウイルス性セリンプロテアーゼは、ＨＣＶ  ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。
【０２１４】
本発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示のみのためであり、いかようにも本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルとは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００機器を用いて、５００ＭＨｚで記録した。質量スペクトルサンプルとは、電気スプレー電離を用いてシングルＭＳ様式で操作したＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ質量分析計またはＱｕａｔｔｒｏ  ＩＩ質量分析計で、分析した。サンプルをフロー注入器（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィーを使用して質量分析計へと導入した。全ての質量スペクトル分析のための移動相は、条件剤として０.２％ギ酸を有するアセトニトリル−水混合物からなった。
【０２１６】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｒｔ（分）」とは、化合物に関するＨＰＬＣの保持時間（分）をいう。列記したＨＰＬＣ保持時間は、質量スペクトルデータまたは以下の方法のいずれかから得た：
機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ−１０５０；
カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８（カタログ番号  ３２６２８９Ｃ４６）；
勾配／勾配時間：９分間にわたって１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで、２分間１００％ＣＨ３ＣＮ；
流速：０.８ｍｌ／分；
検出波長：２１５ｎＭおよび２４５ｎＭ。
【０２１７】
本明細書における選択した化合物の化学名の命名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）（バージョン７.０.１.）によって提供される命名プログラムを用いて行った。
【０２１８】
（実施例１）
（３−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４ｂ）および５−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５ｂ））
塩化アルミニウム（７.７５ｇ、０.０５８ｍｏｌ）を２００ｍｌの無水ジクロロエタンに室温で懸濁し、続いて、無水酢酸（２.７４ｍＬ、０.０３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１ｂ、５.０ｇ、０.０２６４ｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロエタン溶液として添加した。この反応混合物を窒素下で４０℃で１０時間攪拌した。この反応を氷−水混合物でクエンチし、その有機層を水で洗浄した（×３）。この有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／９６％ＣＨ２Ｃｌ２）により、３.２ｇの３−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２ｂ）（５２％）および７７０ｍｇの５−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３ｂ）（１３％）を得た。
【表２】
2010241821.tif 000144
【０２１９】
２ｂおよび３ｂを、エタノール中１０％ＫＯＨによって、６０℃で１時間ケン化し、続いて、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、３−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４ｂ）および５−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５ｂ）をそれぞれ９５％および９３％の収率で得た。この粗酸を精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０２２０】
（実施例２）
（３−アセチル−４,５−ジメチル−２−ピロールカルボン酸（１０ｂ））
７０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム溶液（３６.９ｇ、０.５３４ｍｏｌ）を、１４０１ｍＬの氷酢酸中のエチルアセトアセテート（７０ｇ、０.５３８ｍｏｌ）攪拌溶液に０℃で滴下した。添加が完了した後、明黄色の反応混合物を室温にまで温めた。３０分後、全ての開始材料を消費し、反応を３５０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×１２５ｍＬ）。この有機抽出物を合わせ、水（２×１２５ｍＬ）、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空で濃縮して、８４.２ｇ（９８％）のエチル−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタノエート（６ｂ）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  １０.３（ｓ，１Ｈ），４.２（ｑ，２Ｈ），２.３（ｓ，３Ｈ），１.３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２１】
壊したナトリウム（１２.４ｇ、０.５４０ｍｏｌ）を、乾燥エーテル（５４０ｍＬ）中の２−ブタノン（４８.２ｇ、０.５３８ｍｏｌ）とギ酸エチル（４３.４７ｇ、０.５３８ｍｏｌ）の溶液に激しく機械的に攪拌しながら１時間の期間にわたって添加し、その時間の間に、この混合物を氷−塩浴で低温にした。次いで、この混合物を室温で１４時間攪拌した。この反応混合物を４℃まで２、３時間冷却した後、沈殿したナトリウム塩を濾過によって得て、そして、冷やした乾燥エーテルで徹底的に洗浄して、４９.３ｇ（７５％）の所望の２−メチル−３−オキソブチルアルデヒド（７ｂ）のナトリウム塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ９.１（ｓ，１Ｈ），１.９（ｓ，３Ｈ），１.３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２２】
ナトリウム塩７ｂ（４９.３ｇ、０.４０４ｍｏｌ）とオキシム６ｂ（６４.２３、０.４０４ｍｏｌ）を３００ｍＬの７０％酢酸／３０％水の中で攪拌し、５０℃にまで温めた。亜鉛粉末（４２.２１ｇ、０.６４６ｍｏｌ）を、温度を１００℃未満に維持しながら、３０分間にわたり一部ずつ添加した。添加が完了した後、この懸濁液を１５分間還流し、次いで、４Ｌの氷水に注いだ。短時間後、沈殿した生成物を濾過した後、３０.１ｇ（４５％）所望のエチル−４,５−ジメチル−２−ピロールカルボキシレート（８ｂ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  ９.０（ｂｓ，１Ｈ），６.７（ｓ，１Ｈ），４.３（ｑ，２Ｈ），２.３（ｓ，３Ｈ），２.０（ｓ，３Ｈ），１.３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２３】
乾燥ジクロロエタン（５８０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（５０.１９ｇ、０.３７６ｍｏｌ）溶液に、無水酢酸（１７.７５ｍＬ、０.１８８ｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと添加した。生じた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のピロール８ｂ（１０.４９ｇ、０.０６２７ｍｏｌ）溶液を添加し、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。さらに８０℃で３時間の後、この混合物を氷水に注ぎ、ジクロロエタンで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で乾燥して、橙色の残留物を得た。シリカゲルによる短いプラグでの濾過（３０％酢酸エチル／７０％へキサン）によって、７.５ｇ（６０％）のエチル−３−アセチル−４,５−ジメチル−２−ピロールカルボキシレート（９ｂ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  ９.０（ｂｓ，１Ｈ），４.３（ｑ，２Ｈ），２.７（ｓ，３Ｈ），２.１（ｓ，３Ｈ），１.９（ｓ，３Ｈ），１.３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２４】
エタノール中のピロールエステル９ｂ（８.２ｇ、０.０３９２ｍｏｌ）と１００ｍＬの１０％水酸化カリウムとの混合物を１時間還流した。この混合物を冷却し、そして、真空中で濃縮して油状物にした。この油状物に水を添加し、この混合物を希ＨＣｌで酸性化し、そして、エーテルで抽出した。この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空中で濃縮して固体残留物を得た。この化合物を８０ｍＬのエタノール中で再結晶化し、５.８ｇの純粋な３−アセチル−４,５−ジメチル−２−ピロールカルボン酸（１０ｂ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ２.５（ｓ，３Ｈ），２.２（ｓ，３Ｈ），２.０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２５】
（実施例３）
（１−（２−｛２０［３−アセチル−４,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１Ｈ−２−カルボニル）−アミノ］−２−シクロへキシル−アセチルアミノ｝−３,３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（２５ａ））
オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸（１１ｂ）（５.０ｇ、２９.５ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍから購入）を２００ｍＬのＣＨＣｌ３に懸濁し、次いで、乾燥した氷／アセトン浴において冷却した。Ｈ２ＳＯ４（１２０μＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、過剰のイソブチレン中で泡立てた。この混合物をシールし、そして、氷浴を取り除いた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。この反応混合物を、冷却した後で慎重に脱シールして、濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、そして、濃縮してオクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｂ）を得た（６.６５ｇ、２９.５ｍｍｏｌ、１００％）。
【表３】
2010241821.tif 000145
【０２２６】
Ｌ−ＣＢｚ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（５.０ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で攪拌した。ＥＤＣ（２.２５ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１.５８ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）とを添加し、そして、この混合物を１５分間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１２ｂ（２.４ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の溶液中にカニューレ注入し、そして、一晩中攪拌した。この反応をＨＰＬＣでモニタリングし、アミンの消費について観察した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加し、続いて、１.０Ｎのグリシンナトリウム塩水溶液を添加し、そして、この混合物を全てのＣｂｚ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−ＯＢｔが消費されるまで攪拌した。層分離し、そして有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（×３）、ブライン、１０％炭酸カリウム（×３）、そしてブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルプラグを通すクロマトグラフィー（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｂ）（４.４ｇ、９.３ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
【表４】
2010241821.tif 000146
【０２２７】
エステル１３ｂ（４.０ｇ、８.４ｍｍｏｌ）を、４００ｍｇの１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを充填したＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で攪拌した。この反応が完了するまで、Ｈ２ガスをこの懸濁液中にバブリングした。触媒を濾過によって除去し、そして、濾過液を真空中で濃縮して１−（２−アミノ−３,３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｂ）（２.８ｇ、８.４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【表５】
2010241821.tif 000147
【０２２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＬ−ＣＢｚ−シクロへキシルグリシン（３.０ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（２.０７ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１.６５ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）とで処理し、そして、１５分間攪拌した。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１４ｂ（３.３２ｇ、９.８ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして、室温で攪拌し、ＨＰＬＣでアミンの消費をモニタリングした。１.０Ｎのグリシンナトリウム塩溶液を、全てのＬ−Ｃｂｚ−シクロへキシルグリシン−ＯＢｔが消費されるまで（数時間）ＨＰＬＣでモニタリングした。この反応混合物を１.０Ｎ  ＨＣｌ（×３）、ブライン、１０％炭酸カリウム（×３）、そしてブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた固体生成物を、この化合物を熱したＩＰＡに溶解し、そして、生成物が沈殿し始めるまでゆっくりと水を加えることにより、熱いＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（約３.３：１）から再結晶化した。低温濾過により、４.７９ｇ（８０％）の１−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シクロへキシル−アセチルアミノ）−３,３−ジメチル−ブチリル］−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｂ）を固体として得た。
【表６】
2010241821.tif 000148
【０２２９】
ＣＢｚエステル１５ｂ（３.０ｇ、４.９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で攪拌し、３００ｍｇの１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを充填した。この反応が完了するまで、Ｈ２ガスをこの懸濁液中にバブリングした。触媒を濾過によって除去し、そして、濾過液を真空中で濃縮して１−［２−（２−アミノ−２−シクロへキシル−アセチルアミノ）−３,３−ジメチル−ブチリル］−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｂ）（２.３４ｇ、４.９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【表７】
2010241821.tif 000149
【０２３０】
ＤＭＦ（５６ｍＬ）中の３−アセチル−４,５−ジメチル−２−ピロールカルボン酸（１０ｂ）（２.５ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（２.７５ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（２.２０ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）とで処理し、そして室温で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアミン（１６ｂ）（６.２３ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で攪拌し、ＨＰＬＣでモニタリングした。この混合物を真空で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解した。１.０Ｎのグリシンナトリウム塩水溶液を、全ての過剰のアミノエステル（１６ｂ）が消費されるまで（数時間）添加した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（×３）、ブライン、炭酸水素塩（ｂｉｃａｒｂ）（×３）、そしてブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルの短いプラグを通す精製（２５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、７.０８ｇ（８５％）の１−（２−｛２−［（３−アセチル−４,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−２−シクロへキシル−アセチルアミノ｝−３,３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｂ）を得た。
【表８】
2010241821.tif 000150
【０２３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルエステル１７ｂ（３.０ｇ、４.６８ｍｍｏｌ）を氷浴中にて攪拌し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温まで温め、エステルがＨＰＬＣによって観察されなくなるまで攪拌した。トルエンを加え、減圧下で、数回（３×）濃縮した。残りのＴＦＡのほとんどを減圧下で取り除いて、ピンクの固体として、１−（２−｛２−［（３−アセチル−４,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３,３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８ｂを得た。これは、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の上記からの粗酸１８ｂを、ＤＩＥＡの滴下で処理し、（過剰量のＴＦＡをクエンチすることからの）発煙が止まるまで室温で攪拌した。ＥＤＣ（０.９９ｇ、５.１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０.７８ｇ、５.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸シクロプロピルアミン１９ｂ（９５０ｍｇ、５.１ｍｍｏｌ、これは、Ｕ．Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．ＧＥ，１９７６，１８３−２０２およびＪ．Ｓｔｅｍｐｌｅら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００，２（１８）、２７６９−２７７２によって記載される方法に従って調製した）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに注ぎ、有機層を１ＮのＨＣｌ（３×）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（３×）およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルプラグ（これは、１００％  ＣＨ２Ｃｌ２−−＞＞１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−−＞＞＞２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）での精製は、３.０ｇ（２工程について８５％）の１−（２−｛２−［（３−アセチル−４,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３,３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチル−アミド２０ｂを得た。
【表９】
2010241821.tif 000151
【０２３３】
乾燥ＥｔＯＡｃ（９８ｍＬ）中のＥＤＣ（３８.２ｇ、１９９.２ｍｍｏｌ）溶液に、乾燥ＥｔＯＡｃ（５２ｍＬ）中のケトアルコール２０ｂ（１０.０ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）を添加した。乾燥ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）を添加し、混合物を７℃まで冷却し、そして、乾燥ＥｔＯＡｃ（３１ｍＬ）中のジクロロ酢酸（１０.９７ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を可能な限り急速に添加し、２５℃より高い温度にした。氷浴を取り去り、混合物を１５分間攪拌した。ＴＬＣは、２０ｂの完全な消失を示した。１.０ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加する前、混合物を１５℃まで冷却し、温度が２５℃より高くなることがないように、可能な限り急速にクエンチした。有機層を水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。シリカゲルプラグ（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２−−＞５０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製により白色固体を得、これをＥｔ２Ｏ中で攪拌し、濾過し、減圧下で乾燥させて、残りのジメチルスルフィドおよびジクロロ酢酸を除去した。得られた７.４９ｇ（７５％）の所望の１−（２−｛２−［（３−アセチル−４,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３,３−ジメチル−ブチリル）−オクトアルデヒド−インドール−２−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−ブチル）アミド２５ａを得た。
【表１０】
2010241821.tif 000152
【０２３４】
（実施例４）
（３−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキシアリール−ブチルカルバモイル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル］−２,２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−メチル）−アミド（３９ａ））
ＢＯＣ−Ｌ−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸２１ｂ（３.４ｇ、１２.６ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍから購入）を３０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、水／氷浴中で冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（３.０当量、４.２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、固体ＰｙＢＯＰ（１.１当量、７.２ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り去り、反応物を窒素下室温で１時間攪拌した。別のフラスコで、５.８ｇの３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸シクロプロピルアミン１９ｂを、３０ｍＬのＤＭＦおよび１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に室温で溶解した。酸（２１ｂ）／ＰｙＢＯＰ／ＮＭＭ溶液を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と共にアミン１９ｂ溶液にカニューレした。反応を室温で１６時間攪拌し、次いで、二炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸溶液、飽和二炭酸ナトリウム溶液、水（×５）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（これは、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出する）で、４.３５ｇの２−［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２ｂを得た。
【表１１】
2010241821.tif 000153
【０２３５】
ＢＯＣエステル２２ｂ（４.３５ｇ、７.４３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴中で冷却した。２５ｍＬのＴＦＡを滴下し、浴を取り去り、そして、反応物を室温まで温めた。ＴＬＣは、ＢＯＣ基が３０分後には除去されたことを示した。１時間後、２５ｍＬのトルエンを添加し、反応を乾燥状態まで濃縮し、次の工程に用いた。
【０２３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＬ−ＣＢｚ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（３.１６ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、固体ＰｙＢＯＰ（６.７ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１.７ｍＬ、９.８ｍｍｏｌ）で処理した。浴を取り去り、そして、反応を室温まで温め、５０分間攪拌した。粗製遊離アミンをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３.５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、混合物をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を添加してＣｂｚ−Ｌ−Ｔｂｇ−ＯＨ／ＰｙＢＯＰ溶液にカニューレし、混合物を一晩攪拌した。２１時間後、反応を飽和二炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ、飽和二炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、２％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）で４.２ｇ（７２％）の（１−｛２−［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−２,２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル２３ｂを得た。
【表１２】
2010241821.tif 000154
【０２３７】
Ｃｂｚエステル２３ｂ（４.２ｇ、７.２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２でフラッシュした。８００ｍｇの１０％Ｐｄ／ＣをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と共に添加した。反応をＨ２でフラッシュし、Ｈ２雰囲気下に一晩放置した。１８時間後、反応物を濾過して濃縮し、まずＣＨ３ＣＮ、次にＣＨ２Ｃｌ２で共沸し、減圧下で濃縮して、中間体遊離アミン（３.２６ｇ、７.２ｍｍｏｌ、１００％）を得、これを次の工程に用いた。
【０２３８】
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ素（ＴＢＴＵ、２.４５ｇ、７.６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と合わせ、わずかに（４５℃）温めて全ての固体を溶解し、次いで、氷水浴中で冷却した。Ｌ−ＣＢｚ−シクロヘキシルグリシン（２.２ｇ、７.６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を添加し、氷浴を取り去った。反応を５分間３５℃まで温めた。Ｎ−メチルモルホリン（１.５当量、１.０５ｍＬ、９.５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の上記得られた粗製アミン（２.８５ｇ、６.３２ｍｍｏｌ）を追加のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で反応にカニューレし、反応物を室温で一晩攪拌した。１９時間後、反応を飽和二炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ、飽和二炭酸ナトリウム、水（４×）で洗浄した。洗浄水をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で、２.８ｇ（６１％）の［シクロヘキシル−（１−｛２−［１−（シクロプロピルカルバモイルヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル）−２,２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステル２４ｂを得た。
【表１３】
2010241821.tif 000155
【０２３９】
Ｃｂｚアミン２４ｂ（２.８ｇ、３.９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中で攪拌し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中５２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。反応をＨ２でフラッシュし、Ｈ２雰囲気下で一晩放置した。１９時間後、反応を濾過して濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で共沸し、濃縮して中間体遊離アミン（２.３３ｇ、３.９ｍｍｏｌ、１００％）を得、これを以下のように用いた。
【０２４０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２５ｂ（６７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解したＥＤＣ（６９ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１２３ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＥＡ（１６０μｌ、０.９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上で得られた粗製アミン（１７５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）をカニューレして添加し、混合物を室温で攪拌した。４６時間後、反応を０.５Ｎ  ＨＣｌでクエンチして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ、水（４×）、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）で、１６６ｍｇ（７１％）の３−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［シクロヘキシル−（１−｛２−［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシメチル）−ブチルカルバモイル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−２,２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−アミド２６ｂを得た。ＦＩＡ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝７７５.４、Ｍ−Ｈ＝７７３.４、ＨＰＬＣ  ＲＴ  ８.７５＋８.８５（２ジアステレオマー）。１Ｈ−ＮＭＲは所望の生成物と一致した。
【０２４１】
ケトアルコール２６ｂ（１６６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中に溶解し、ＥＤＣ（６０５ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）で処理し、乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を添加し、反応を７℃まで冷却した。乾燥ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のジクロロ酢酸溶液（１７５μＬ、２.１ｍｍｏｌ）を１分にわたって添加し、これは、わずかに発熱した。追加のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加し、氷浴を取り去った。１時間後、反応を１０℃まで冷却し、１.０Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水（４×）およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出する）、その後、ＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して１３９ｍｇ（８６％）の３−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキシアリール−ブチルカルバモイル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−２,２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−アミド３９ａを得た。
【表１４】
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【０２４２】
（実施例５）
（５−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキシアリール−ブチルカルバモイル）−オクタヒドロインドール−１−カルボニル｝−２,２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチル）−アミド（４０ａ））
５−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２７ｂ（６７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解したＥＤＣ（６９ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１２３ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＥＡ（１６０μｌ、０.９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の粗製中間体アミン（１７５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ、理想的には、上記実施例４において調製された）をカニューレして添加し、室温で攪拌した。４５時間後、反応を０.５Ｎ  ＨＣｌ溶液でクエンチして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ、水（４×）およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ニートＥｔＯＡｃ〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）で１４２ｍｇ（６１％）の５−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［シクロヘキシル−（１−｛２−［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシメチル）−ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−２,２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−アミド２８ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝７７５.４４、Ｍ−Ｈ＝７７３.５２、ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝３.７８分、ＨＰＬＣ  ＲＴ＝７.７０分。１Ｈ−ＮＭＲで所望の生成物と一致した。
【０２４３】
ケトアルコール２８ｂ（１４２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＥＤＣ（５２０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で処理し、次いで、７℃まで冷却した。乾燥ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のジクロロ酢酸（１５０μＬ、１.８ｍｍｏｌ）溶液を１分間にわたって添加し、わずかに発熱した。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、氷浴を取り去った。１時間後、反応を１０℃まで冷却し、１.０Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水（４×）およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）、その後、ＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、そして、凍結乾燥して１２９ｍｇ（９３％）の５−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキシアリール−ブチルカルバモイル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル］−２,２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−メチル）−アミド４０ａを得た。
【表１５】
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【０２４４】
（実施例６）
（ＨＣＶレプリコン細胞アッセイプロトコール）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）レプリコンを含む細胞を１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０.２５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、適切な補充剤を含有するＤＭＥＭ（培地Ａ）中で維持した。
【０２４５】
１日目に、レプリコン細胞の単層をトリプシン：ＥＤＴＡ混合物で処理し、取り除き、次いで、培地Ａを１ｍｌ  ｗｉｔあたり１００,０００個の細胞の最終濃度に希釈した。９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに１００μｌ中１０,０００個の細胞を入れ、組織培養インキュベーター中にて３７℃で一晩培養した。
【０２４６】
２日目に、化合物（１００％ＤＭＳＯ中）を、２％  ＦＢＳ、０.５％  ＤＭＳＯ、適切な補充剤を含有するＤＭＥＭ（培地Ｂ）に段階希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度は、希釈系列を通じて０.５％に維持した。
【０２４７】
レプリコン細胞単層上の培地を除去し、次いで、種々の濃度の化合物を含有する培地Ｂを添加した。化合物を含まない培地Ｂを、化合物コントロールを含まない他のウェルに添加した。
【０２４８】
細胞を、化合物または０.５％ＤＭＳＯを含む培地Ｂ中で組織培養インキュベーターにて３７℃で４８時間インキュベートした。４８時間のインキュベーションの後、培地を除去し、レプリコン細胞単層をＰＢＳで１回洗浄し、ＲＮＡ抽出の前に−８０℃で保存した。
【０２４９】
処理したレプリコン細胞単層を入れた培養プレートを溶かし、別のＲＮＡウイルス（例えば、ウシウイルス性ジフテリアウイルス（ＢＶＤＶ））の所定の量を各ウェルの細胞に添加した。ＲＮＡ抽出試薬（例えば、Ｒｎｅａｓｙキットからの試薬）をこれらの細胞に速やかに添加し、ＲＮＡの分解を防いだ。総ＲＮＡを、製造業者の説明書に修正を加えたものにしたがって抽出し、抽出効率および一貫性を改善した。最後に、総細胞ＲＮＡ（ＨＶＣレプリコンＲＮＡを含む）を溶出し、さらに処理するまで−８０℃で保存した。
【０２５０】
ＴａｑｍａｎリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ定量アッセイを、２セットの特異的なプライマ
ーおよびプローブを用いて設定した。一方は、ＨＣＶに対するもので、もう一方は、ＢＶＤＶに対するものであった。処理したＨＣＶレプリコン細胞からの総ＲＮＡ抽出物を、ＨＣＶ  ＲＮＡおよびＢＶＤＶ  ＲＮＡの両方の定量のために、同じＰＣＲウェル内にＰＣＲ反応物に添加した。実験誤差を警告を与え（ｆｌａｇ）、各ウェルのＢＶＤＶ  ＲＮＡのレベルに基づいて棄却した。各ウェルのＨＣＶ  ＲＮＡのレベルを、同じＰＣＲプレート中で実行した標準曲線に従って計算した。化合物処理に起因するＨＣＶ  ＲＮＡレベルの阻害または減少の割合を、ＤＭＳＯまたは阻害０％の化合物を含まないコントロールを用いて計算した。ＩＣ５０（ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの５０％阻害を観察する濃度）を、任意の所定の化合物の滴定曲線から計算した。
【０２５１】
（実施例７）
（ＨＣＶ  Ｋｉアッセイプロトコール）
（５ＡＢ基質および生成物の分離のためのＨＰＬＣ  Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ法）
基質：
ＮＨ２−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−（α）Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＨ
２０ｍＭ  ５ＡＢ（または研究者が選択した濃度）のストック溶液を、ＤＭＳＯ  ｗ／０.２Ｍ  ＤＴＴ中で作製した。これをアリコート中、−２０℃で保存した。
緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.８；２０％  グリセロール；１００  ｍＭ  ＮａＣｌ。
合計のアッセイ容量は１００μＬであった。
【０２５２】
【表１６】
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【０２５３】
緩衝液、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴおよびｔＮＳ３を合わせ；９６ウェルのウェルに各々７８μＬずつ分注した。これを約５〜１０分間３０℃でインキュベートした。
２.５μＬの適切な濃度の試験化合物をＤＭＳＯ（コントロールについてはＤＭＳＯのみ）中に溶解し、各ウェルに添加した。これを１５分間室温でインキュベートした。
２０μＬの２５０μＭ  ５ＡＢ基質（２５μＭの濃度は、５ＡＢに対するＫｍと同じであるか、または、わずかに低い）を添加することによって反応を開始した。
３０℃で２０分間インキュベートした。
２５μＬの１０％  ＴＦＡを添加することによって反応を終了した。
１２０μＬのアリコートをＨＰＬＣバイアルに移した。
【０２５４】
以下の方法によって、基質とＫＫ４ＡからＳＭＳＹ生成物を分離した：
（Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ分離法：）
（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）
Ｄｅｇａｓｓｅｒ  Ｇ１３２２Ａ
バイナリーポンプ  Ｇ１３１２Ａ
自動サンプラー  Ｇ１３１３Ａ
カラムサーモスタッドチャンバー  Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器  Ｇ１３１５Ａ
（カラム：）
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ；５ミクロン  Ｃ１８；３００Å；１５０×２ｍｍ；Ｐ／Ｏ  ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラムサーモスタット：４０℃
注入容量：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレード水＋０.１％  ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣグレードアセトニトリル＋０.１％  ＴＦＡ
【０２５５】
【表１７】
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停止時間：１７分
実行後時間：１０分。
【０２５６】
以下の表５は、本発明の特定の化合物についての質量分析、ＨＰＬＣ、ＫｉおよびＩＣ５０のデータを示す。
【０２５７】
１μＭ〜５μＭの範囲のＫｉを有する化合物を、Ａと示す。１μＭ〜０.５μＭの範囲のＫｉを有する化合物をＢと示す。０.５μＭ未満のＫｉを有する化合物をＣと示す。１μＭ〜５μＭの範囲のＩＣ５０を有する化合物を、Ａと示す。１μＭ〜０.５μＭの範囲のＩＣ５０を有する化合物をＢと示す。０.５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物をＣと示す。
【０２５８】
【表１８】
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【０２５９】
【表１９】
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【０２６０】
【表２０】
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