(57)【要約】      （修正有）【課題】神経ペプチドの一種ＰＡＣＡＰ（脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド）の新規類似体を提供する。【解決手段】約３８個の特定のアミノ酸配列を有し、ＰＡＣＡＰ受容体のアゴニスト活性を持つ、ＰＡＣＡＰ誘導体およびその薬学的に許容しうる塩。神経疾患をはじめとする多くの疾患への適用が期待される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
（Ｒ１Ｒ２）Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ｒ３        （Ｉ）
［式中、
Ａ１はＨｉｓまたはＰａｌであり；
Ａ２はＳｅｒ、ＴｈｒまたはｈＳｅｒであり；
Ａ３はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ４はＧｌｙ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、Ａｉｂ、ＡｃｃまたはＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ５はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｌｅ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、ＡｃｃまたはＮｖａであり；
Ａ６はＰｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、Ｃｈａ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＡｃｃまたはＡｉｂであり；
Ａ７はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＶａｌであり；
Ａ８はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ９はＳｅｒ、ＴｈｒまたはｈＳｅｒであり；
Ａ１０はＴｙｒ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ａｍｐ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＡｃｃであり；
Ａ１１はＳｅｒ、ＴｈｒまたはｈＳｅｒであり；
Ａ１２、Ａ１４およびＡ１５は各々、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇおよびＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）からなる群より独立に選択され；
Ａ１３はＴｙｒ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ａｍｐ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＡｃｃであり；
Ａ１６はＧｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ａ１７はＭｅｔ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ａｌａ、Ａｉｂ、ＡｃｃまたはＮｖａであり；
Ａ１８はＡｌａ、ＡｉｂまたはＡｃｃであり；
Ａ１９はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、ＮｌｅまたはＮｖａであり；
Ａ２０、Ａ２１、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３２、Ａ３４、Ａ３６およびＡ３８は各々、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇおよびＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）からなる群より独立に選択されるか、または欠失し；
Ａ２２はＴｙｒ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ａｍｐ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ａｃｃであるか、または欠失し；
Ａ２３はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｔｌｅ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ａｂｕ、Ｎｖａであるか、または欠失し；
Ａ２４はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｖａであるか、または欠失し；
Ａ２５はＡｌａ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｔｌｅであるか、または欠失し；
Ａ２６はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ｎｖａ、Ｎｌｅであるか、または欠失し；
Ａ２７はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｔｌｅ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ｎｖａ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ａｂｕであるか、または欠失し；
Ａ２８はＧｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失し；
Ａ３１はＴｙｒ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ａｍｐ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ａｃｃであるか、または欠失し；
Ａ３３はＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐであるか、または欠失し；
Ａ３５はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ｎｖａ、Ａｃｃ、Ｎｌｅであるか、または欠失し；
Ａ３７はＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｃであるか、または欠失し；
また、Ａ５、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２３、Ａ２７、Ａ２８およびＡ３５の少なくとも１つがＡｃｃであり；
Ｒ１およびＲ２は各々、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシ−フェニル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、またはヒドロキシ−ナフチル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルからなる群より独立に選択され；
あるいはＲ１またはＲ２の１つはＣＯＸ２、式中Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシ−フェニル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、またはヒドロキシ−ナフチル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルである、であり；
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３０）アルコキシまたはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚ、式中Ｙは（Ｃ１−Ｃ３０）炭化水素部分であり、そしてＺはＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨ２である、である；
式中、Ｘは各出現に関し、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ３からなる群より独立に選択され；
ｍは各出現に関し、独立に５−１０の整数であり；
ｎは各出現に関し、独立に１−５の整数であり；そして
Ｒ４は各出現に関し、独立に（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシルまたは−Ｃ（（ＮＨ）（ＮＨ２））であり；ただし、式（１）のペプチドは、Ｌｅｕ１７−ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２ではなく；
さらに、式（１）のペプチドは以下のものではなく：
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ；
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ；
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ；
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ；
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ；
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇ；
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ；又は
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ；
さらに、式（１）のペプチドは、ＰＡＣＡＰ−２７からＰＡＣＡＰ−３８，Ｇｌｕ３−ＰＡＣＡＰ−２７からＧｌｕ３−ＰＡＣＡＰ−３８，Ｇｌｕ８−ＰＡＣＡＰ−２７からＧｌｕ８−ＰＡＣＡＰ−３８，Ｇｌｕ３，８−ＰＡＣＡＰ−２７からＧｌｕ３，８−ＰＡＣＡＰ−３８又はＴｈｒ１１−ＰＡＣＡＰ−２７からＴｈｒ１１−ＰＡＣＡＰ−３８ではない］
のペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａ５、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２３、Ａ２７、Ａ２８およびＡ３５の少なくとも１つがＡ６ｃまたはＡ５ｃである、請求項１のペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ａ５、Ａ１８およびＡ１９の少なくとも１つがＡ５ｃである、請求項２のペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ａ１７、Ａ１９、Ａ２３、Ａ２７、Ａ２８およびＡ３５の少なくとも１つがＡ６ｃである、請求項２のペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ａ４およびＡ２８の少なくとも１つがβ−Ａｌａ、ＧａｂａまたはＡｖａである、請求項１のペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ａ４およびＡ２８の少なくとも１つがβ−Ａｌａである、請求項５のペプチド；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ａ２８がＧａｂａまたはＡｖａである、請求項５のペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ａ１８、Ａ２４、Ａ２５およびＡ３７の少なくとも１つがＡｉｂである、請求項１のペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ａ１６、Ａ２５およびＡ３３の少なくとも１つがＧｌｕである、請求項１のペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ａ３８がＬｙｓ−Ｎ−ε−オクタデカノイルである、請求項１のペプチド。
【請求項１１】
前記ペプチドが[Ａ５ｃ５]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ５ｃ１９]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ｌｅｕ１７，Ａ５ｃ１９]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ｎｌｅ１７，Ａ５ｃ１９]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ｎ−α−オクタデカノイル−Ｈｉｓ１，Ａ５ｃ１９]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ５ｃ１９，（Ｌｙｓ−Ｎ−ε−オクタデカノイル）３８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２または[Ａ５ｃ１８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である、請求項３のペプチド。
【請求項１２】
前記ペプチドが[Ａ６ｃ２３，２７]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ１７]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ１９，２３]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ２３]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ２７]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ３５]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２または[Ａ６ｃ１９]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である、請求項４のペプチド。
【請求項１３】
前記ペプチドが[β−Ａｌａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ５ｃ１９，β−Ａｌａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２または[β−Ａｌａ４]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である、請求項６のペプチド。
【請求項１４】
前記ペプチドが[Ｇａｂａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２または[Ａｖａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である、請求項７のペプチド。
【請求項１５】
前記ペプチドが[Ａｉｂ３７]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａｉｂ２４，Ａ６ｃ２７]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａｉｂ１８，Ａ６ｃ２３]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａｉｂ１８，２５，Ａ６ｃ２３]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２または[Ａ６ｃ２３，Ａｉｂ２５]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である、請求項８のペプチド。
【請求項１６】
前記ペプチドが[Ｇｌｕ１６]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ｇｌｕ３３]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａｉｂ２４，Ｇｌｕ２５]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２または[Ｇｌｕ３３，Ａ６ｃ３５]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である、請求項９のペプチド。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ＰＡＣＡＰ（脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド）の新規類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）、並びに本明細書に記載されるような異常および／または疾患を治療するためのその使用に関する。
【０００２】
ＰＡＣＡＰおよびその生理学的機能の概説は、以下のように、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ，Ｊ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，  １１５４，  １８３−１９９（１９９３）に要約されている。
【０００３】
ＰＡＣＡＰは、既にいくつかの制御ペプチド、例えばＶＩＰ、ＰＨＩ、ＰＨＶ、セクレチン、ヘロデルミン（ｈｅｌｏｄｅｒｍｉｎ）、ヘロスペクチン（ｈｅｌｏｓｐｅｃｔｉｎ）ＩおよびＩＩ、グルカゴン、ＧＩＰおよびＧＲＦを含む、スーパーファミリーのメンバーである。この生物学的に活性がある神経ペプチドは、２つのアミド化型：ＰＡＣＡＰ（１−３８）−ＮＨ２（ＰＡＣＡＰ−３８）およびＰＡＣＡＰ（１−２７）−ＮＨ２（ＰＡＣＡＰ−２７）で存在する。ヒト（Ｋｉｍｕｒａ，  Ｃ．ら，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １６６，  ８１−８９，（１９９０））およびラット（Ｏｇｉ，  Ｋ．ら，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １７３，  １２７１−１２７９，（１９９０））のＰＡＣＡＰ−３８の推定アミノ酸配列は、単離されているヒツジＰＡＣＡＰ−３８のものと同一である。
【０００４】
哺乳動物組織および細胞株で、少なくとも２つの種類のＰＡＣＡＰ受容体：Ｉ型のＰＡＣＡＰ優先受容体、並びにＰＡＣＡＰ−２７、ＰＡＣＡＰ−３８およびＶＩＰ（血管作動性腸管ポリペプチド）と結合するＩＩ型受容体（Ｃａｕｖｉｎ，  Ａ．ら，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  １１，  ７７３−７７７（１９９０）およびＳｈｉｖｅｒｓ，  Ｂ．Ｄ．ら，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １２８，  ３０５５−３０６５（１９９１））が記載されてきている。さらに、最初の種類は２つのサブタイプを示すことが可能であり、そして第二の種類は仮に３つのサブタイプに分けることが可能である。
【０００５】
Ｉ型は非常に選択的であり、ＶＩＰよりはるかに強力にＰＡＣＡＰ−２７およびＰＡＣＡＰ−３８を認識する。ＰＡＣＡＰ−３８およびＰＡＣＡＰ−２７はその後、同じ高い強度および有効性でアデニル酸シクラーゼを活性化することが可能である。しかし、Ｉ型受容体は、放射性リガンド結合に基づくと、２つの共存サブタイプ（または状態）として存在する可能性がある。ラット脳膜（Ｃａｕｖｉｎ，  Ａ．ら，  Ｒｅｇｕｌ．  Ｐｅｐｔ．  ３５，  １６１−１７３，（１９９１））において、ＰＡＣＡＰ−Ａサブタイプは、ＰＡＣＡＰ−２７よりＰＡＣＡＰ−３８に対し、いかなる優先性もほとんど示さないが、ＰＡＣＡＰ−Ｂサブタイプは高い親和性でＰＡＣＡＰ−３８を、そして低い親和性でＰＡＣＡＰ−２７を認識する。
【０００６】
ＩＩ型受容体は、古典的なＶＩＰ受容体である。結合親和性およびアデニル酸シクラーゼ活性化に基づくと、現在、ＩＩ型受容体は、ＰＡＣＡＰ−２７、ＰＡＣＡＰ−３８およびＶＩＰに関し、同様の高い親和性を示すため、非選択的であるようである。
【０００７】
薬理学的活性の相対総合スペクトルは、既に、ＰＡＣＡＰの生理学的役割に関し、確立されてきている。
視床下部・脳下垂体軸に関し、ＰＡＣＡＰは、おそらく神経下垂体に突き出している室傍核および視索上核のＰＡＣＡＰ−ｉｒ（ｉｒ＝免疫反応性）ニューロンを通じ、マウスにおいて食物摂取を減少させ、そしてラットにおいて血漿アルギニンバソプレッシンを上昇させる。視床下部に由来するＰＡＣＡＰはまた、門脈を通じ、下垂体前葉に輸送される可能性がある。下垂体前葉（ａｎｔｅｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ）に関するデータにより、動脈内（ｉ．ａ．）再生および増殖に対する役割が示唆される。ＰＡＣＡＰはアデニル酸シクラーゼを刺激し、そして性腺刺激ホルモン産生細胞、成長ホルモン産生細胞、濾胞星状（ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｓｔｅｌｌａｔｅ）細胞における[Ｃａ２＋]を増加させる。ＰＡＣＡＰは、メラニン細胞刺激ホルモン産生細胞からのα−ＭＳＨの分泌、および下垂体濾胞星状細胞からのインターロイキン−６の分泌を上昇させる。ＰＡＣＡＰはＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ分泌に対するＬＨＲＨ（またはＧｎＲＨ、ゴナドトロピン放出ホルモン）の影響を強力にする。より明らかには、おそらく、ＰＡＣＡＰは、１−２日後、ＬＨ、ＧＨ（成長ホルモン）、ＰＲＬ（プロラクチン）およびＡＣＴＨの合成を増加させる。ヒト病理において、ＰＡＣＡＰ−２７およびＰＡＣＡＰ−３８は、「ヌル（ｎｕｌｌ）」のゴナドトロピン、ＧＨ、およびＡＣＴＨ産生脳下垂体腺腫の、膜におけるアデニル酸シクラーゼ活性を刺激する。
【０００８】
脳、および視床下部の外部において、ＰＡＣＡＰは、松果体細胞からのメラトニンの合成を刺激し、そして視覚入力の統合にそして記憶に役割を果たしている可能性がある。特異的なＩ型ＰＡＣＡＰ受容体の広範囲の分泌は、ＩＩ型ＶＩＰ−ＰＡＣＡＰ受容体のより集中した局在と対照的である。ウサギ眼におけるＩ型受容体は、網膜および脈絡膜の生理に貢献している可能性がある。一般的に、ｃＡＭＰおよびＣａ２＋におけるニューロン増加は、やはりＰＡＣＡＰにより刺激される、星状細胞からの神経親和性因子の補助で、初期脳発生、修復、および回路網の修飾に貢献している可能性がある。
【０００９】
ラット肝臓において、Ｉ型受容体は、ＩＩ型受容体に比べ、少数である（２０％）。ＰＡＣＡＰは、アパミン感受性カルシウム活性化Ｋ＋チャンネルの活性化を介し、消化管自動能（ｍｏｔｉｌｉｔｙ）を直接弛緩させ、そしておそらく粘膜下ニューロンを通じ、ラット空腸粘膜に対する陰イオン分泌神経ペプチドである。ＰＡＣＡＰは、神経節前機構により、意識があるイヌにおいて、胆嚢を収縮させる。ＰＡＣＡＰは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、イヌにおいて、コリン作動性機構を介し、アミラーゼ分泌を増加させ、そしてマウスにおいて、グルカゴン放出を増加させる。
【００１０】
ＰＡＣＡＰは、ラット副腎からのカテコールアミン類の過分泌および合成を引き起こし、そして有糸分裂、軸索生成、および培養ラット交感性神経芽細胞の生存を助長する。ＰＡＣＡＰの大量（ｂｏｌｕｓ）ｉ．ｖ．注射は、全身性血管耐性の二相性変化を伴う、血圧の二相性変化（減少後、増加）を誘導する。昇圧反応は、副腎からのカテコールアミン類の放出のためである。あらかじめ収縮している単離ウサギ大動脈環におけるＰＡＣＡＰの弛緩作用は、ＶＩＰより１００倍強力で、驚くべきことに永続的であり、そして内皮独立である。ＰＡＣＡＰはまた、ヒト皮膚における強力な微小血管拡張剤であり、そしてここでその作用は再び、永続性である。ＰＡＣＡＰ−３８は、新生ラット心筋細胞の鼓動速度の増加を引き起こし、そしてブタおよびイヌ心室由来の精製筋細胞膜において、アデニル酸シクラーゼを刺激する。ＰＡＣＡＰは、モルモット、ラットおよびネコ肺において、気道および血管平滑筋を弛緩させる。ＰＡＣＡＰ−ｉｒはラット精巣に豊富であり、そして精子におけるＩ型受容体は、精子自動能において役割を果たす可能性がある。
【００１１】
さらに、ＰＡＣＡＰは、神経系において、個体発生過程に干渉し、そしていくつかの細胞株において、有糸分裂誘発および分化（例えば軸索成長）を調節する可能性があり、ここで悪性疾患は時に、Ｉ型受容体の出現に由来する。
【００１２】
したがって、ＰＡＣＡＰ−２７および／またはＰＡＣＡＰ−３８より活性があるおよび／または患者において、より長い半減期を持つＰＡＣＡＰの類似体を見出すための非常な関心がある。
【００１３】
米国特許第５，２０８，３２０号は、ｃ−ＡＭＰ活性を産生する特定のペプチド類を開示する。Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ，  Ｐ．ら，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４２：３４７−３５５，（１９９２）は、一連のＰＡＣＡＰ−２７およびＰＡＣＡＰ−３８類似体を開示する。ＰＣＴ公開第ＷＯ  ９６／０９０６４号は、脳損傷を予防するまたは治療するのに使用するための、一連のＰＡＣＡＰ類似体を開示する。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）、
（Ｒ１Ｒ２）Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ｒ３        （Ｉ）
式中、
Ａ１はＨｉｓまたはＰａｌであり；
Ａ２はＳｅｒ、ＴｈｒまたはｈＳｅｒであり；
Ａ３はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ４はＧｌｙ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、Ａｉｂ、ＡｃｃまたはＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ５はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｌｅ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、ＡｃｃまたはＮｖａであり；
Ａ６はＰｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、Ｃｈａ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＡｃｃまたはＡｉｂであり；
Ａ７はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＶａｌであり；
Ａ８はＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ９はＳｅｒ、ＴｈｒまたはｈＳｅｒであり；
Ａ１０はＴｙｒ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ａｍｐ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＡｃｃであり；
Ａ１１はＳｅｒ、ＴｈｒまたはｈＳｅｒであり；
Ａ１２、Ａ１４およびＡ１５は各々、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇおよびＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）からなる群より独立に選択され；
Ａ１３はＴｙｒ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ａｍｐ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＡｃｃであり；
Ａ１６はＧｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ａ１７はＭｅｔ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ａｌａ、Ａｉｂ、ＡｃｃまたはＮｖａであり；
Ａ１８はＡｌａ、ＡｉｂまたはＡｃｃであり；
Ａ１９はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、ＮｌｅまたはＮｖａであり；
Ａ２０、Ａ２１、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３２、Ａ３４、Ａ３６およびＡ３８は各々、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇおよびＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）からなる群より独立に選択されるか、または欠失し；
Ａ２２はＴｙｒ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ａｍｐ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ａｃｃであるか、または欠失し；
Ａ２３はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｔｌｅ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ａｂｕ、Ｎｖａであるか、または欠失し；
Ａ２４はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｖａであるか、または欠失し；
Ａ２５はＡｌａ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｔｌｅであるか、または欠失し；
Ａ２６はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ｎｖａ、Ｎｌｅであるか、または欠失し；
Ａ２７はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｔｌｅ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ｎｖａ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ａｂｕであるか、または欠失し；
Ａ２８はＧｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失し；
Ａ３１はＴｙｒ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ａｍｐ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ａｃｃであるか、または欠失し；
Ａ３３はＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐであるか、または欠失し；
Ａ３５はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ｎｖａ、Ａｃｃ、Ｎｌｅであるか、または欠失し；
Ａ３７はＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｃであるか、または欠失し；
Ｒ１およびＲ２は各々、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシ−フェニル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、またはヒドロキシ−ナフチル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルからなる群より独立に選択され；
あるいはＲ１またはＲ２の１つはＣＯＸ２、式中Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシ−フェニル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、またはヒドロキシ−ナフチル−（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルである、であり；
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３０）アルコキシまたはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚ、式中Ｙは（Ｃ１−Ｃ３０）炭化水素部分であり、そしてＺはＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨ２である、である；
式中、Ｘは各出現に関し、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ３からなる群より独立に選択され；
ｍは各出現に関し、独立に５−１０の整数であり；
ｎは各出現に関し、独立に１−５の整数であり；そして
Ｒ４は各出現に関し、独立に（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシルまたは−Ｃ（（ＮＨ）（ＮＨ２））である
のペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１４】
式（Ｉ）のペプチドの、Ａ群と称される好ましい群は、Ａ５、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２３、Ａ２７、Ａ２８およびＡ３５の少なくとも１つがＡｃｃであるペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００１５】
Ａ群のペプチドの、Ｂ群と称される好ましい群は、Ａ５、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２３、Ａ２７、Ａ２８およびＡ３５の少なくとも１つがＡ６ｃまたはＡ５ｃであるペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００１６】
Ｂ群のペプチドの、Ｃ群と称される好ましい群は、Ａ５、Ａ１８およびＡ１９の少なくとも１つがＡ５ｃであるペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
Ｂ群のペプチドの、Ｄ群と称される好ましい群は、Ａ１７、Ａ１９、Ａ２３、Ａ２７、Ａ２８およびＡ３５の少なくとも１つがＡ６ｃであるペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００１７】
式（Ｉ）のペプチドの、Ｅ群と称される好ましい群は、Ａ４およびＡ２８の少なくとも１つがβ−Ａｌａ、ＧａｂａまたはＡｖａであるペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００１８】
Ｅ群のペプチドの、Ｆ群と称される好ましい群は、Ａ４およびＡ２８の少なくとも１つがβ−Ａｌａであるペプチド；またはその薬学的に許容しうる塩である。
Ｅ群のペプチドの、Ｇ群と称される好ましい群は、Ａ２８がＧａｂａまたはＡｖａであるペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００１９】
式（Ｉ）のペプチドの、Ｈ群と称される好ましい群は、Ａ１８、Ａ２４、Ａ２５およびＡ３７の少なくとも１つがＡｉｂであるペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００２０】
式（Ｉ）のペプチドの、Ｉ群と称される好ましい群は、Ａ１６、Ａ２５およびＡ３３の少なくとも１つがＧｌｕであるペプチド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
式（Ｉ）のペプチドの、Ｊ群と称される好ましい群は、Ａ３８がＬｙｓ−Ｎ−ε−オクタデカノイルであるペプチドである。
【００２１】
Ｃ群のペプチドの、Ｋ群と称される好ましい群は、[Ａ５ｃ５]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ５ｃ１９]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ｌｅｕ１７，Ａ５ｃ１９]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ｎｌｅ１７，Ａ５ｃ１９]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ｎ−α−オクタデカノイル−Ｈｉｓ１，Ａ５ｃ１９]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ５ｃ１９，（Ｌｙｓ−Ｎ−ε−オクタデカノイル）３８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２および[Ａ５ｃ１８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である。
【００２２】
Ｄ群のペプチドの、Ｌ群と称される好ましい群は、[Ａ６ｃ２３，２７]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ１７]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ１９，２３]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ２３]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ２７]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ６ｃ３５]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２および[Ａ６ｃ１９]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である。
【００２３】
Ｆ群のペプチドの、Ｍ群と称される好ましい群は、[β−Ａｌａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａ５ｃ１９，β−Ａｌａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２および[β−Ａｌａ４]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である。
【００２４】
Ｇ群のペプチドの、Ｎ群と称される好ましい群は、[Ｇａｂａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２および[Ａｖａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である。
Ｈ群のペプチドの、Ｏ群と称される好ましい群は、[Ａｉｂ３７]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａｉｂ２４，Ａ６ｃ２７]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａｉｂ１８，Ａ６ｃ２３]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａｉｂ１８，２５，Ａ６ｃ２３]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２および[Ａ６ｃ２３，Ａｉｂ２５]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である。
【００２５】
Ｉ群のペプチドの、Ｐ群と称される好ましい群は、[Ｇｌｕ１６]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ｇｌｕ３３]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２、[Ａｉｂ２４，Ｇｌｕ２５]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２および[Ｇｌｕ３３，Ａ６ｃ３５]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２である。
【００２６】
別の側面において、本発明は、上に記載されるような式（Ｉ）のペプチドまたはその薬学的に許容しうる塩の有効量および薬学的に許容しうるキャリアーを含む、薬剤組成物に関する。
【００２７】
さらに別の側面において、本発明は、その必要がある哺乳動物において、脳血管虚血、男性不能症、運動ニューロン疾患、ニューロパシー、痛み、抑うつ症、不安障害、脳外傷、記憶欠陥、痴呆、認識障害、中枢神経系疾患、偏頭痛、神経変性疾患、虚血性心疾患、心筋梗塞、線維症、再狭窄、真性糖尿病、筋肉疾患、胃潰瘍、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、敗血症ショック、血栓症、網膜疾患、心臓血管疾患、腎不全または心不全を治療する、あるいはニューロン細胞死を予防する方法であって、前記哺乳動物に、上に記載されるような式（Ｉ）のペプチドまたはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む、前記方法に関する。
【００２８】
直前の方法の好ましい方法は、治療される中枢神経系疾患がパーキンソン病またはアルツハイマー病であるものである。
さらに別の側面において、本発明は、その必要がある哺乳動物において、ＰＡＣＡＰ受容体に結合する方法であって、前記哺乳動物に式（Ｉ）のペプチドまたはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２９】
さらなる側面において、本発明は、その必要がある哺乳動物において、ＰＡＣＡＰ受容体からアゴニスト効果を引き出す方法であって、前記哺乳動物に式（Ｉ）のペプチドまたはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
発明の詳細な説明
Ｎ末端アミノ酸を除き、本開示中のアミノ酸のすべての略語（例えばＡ１に関しＡｌａ）は、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造を表し、直前の式中、Ｒはアミノ酸の側鎖である（例えばＡｌａに関してはＣＨ３）。Ｎ末端アミノ酸に関し、該略語は（Ｒ１Ｒ２）−Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造を表し、式中、Ｒはアミノ酸の側鎖であり、そしてＲ１およびＲ２は、上に定義された通りである。
【００３０】
以下は特定のα−アミノ酸の略語である：β−Ｎａｌ＝β−（２−ナフチル）アラニン；Ｎｌｅ＝ノルロイシン；Ｃｈａ＝シクロへキシルアラニン；Ｎｖａ＝ノルバリン；Ａｍｐ＝４−アミノ−フェニルアラニン；Ｐａｌ＝β−（３−ピリジニル）アラニン；Ａｉｂ＝α−アミノイソ酪酸；ｈＳｅｒ＝ホモセリン；β−Ａｌａ＝β−アラニン；Ｇａｂａ＝γ−アミノ酪酸；Ａｖａ＝５−アミノ吉草酸；およびＡｂｕ＝α−アミノ酪酸。
【００３１】
Ａｃｃにより意味されるのは、シクロアルキルアミノ酸の一般的な略語であり、シクロアルキルアミノ酸は、限定されるわけではないが：１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸（Ａ３ｃ）；１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸（Ａ４ｃ）；１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（Ａ５ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘキサン−カルボン酸（Ａ６ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘプタンカルボン酸（Ａ７ｃ）；１−アミノ−１−シクロオクタンカルボン酸（Ａ８ｃ）；および１−アミノ−１−シクロノナンカルボン酸（Ａ９ｃ）を含む。用語、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、およびヒドロキシナフチルアルキルは、該アルキル基および／またはフェニルおよびナフチル基上に、１つまたはそれ以上のヒドロキシ置換基が存在する可能性があることを意味するよう意図される。ＣＯＸ２は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｘ２を表し、−（Ｃ＝Ｏ）Ｘ２の例にはアセチルおよびフェニルプロピオニルが含まれる。「（Ｃ１−Ｃ３０）炭化水素部分」により意味されるのは、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であって、アルケニルまたはアルキニル基の場合、最少２つの炭素が存在しなければならないと理解される。
【００３２】
本発明のペプチドはまた、本明細書において、別の形式、一組の括弧の間に置かれた、天然配列から置換されたアミノ酸（例えばｈＰＡＣＡＰのＧｌｙ２８に対するβ−Ａｌａ２８）を持つ、例えば[β−Ａｌａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２により示される。略語ｈＰＡＣＡＰは、ヒトＰＡＣＡＰを表す。丸括弧の間の数字は、該ペプチドに存在するアミノ酸の数を指す（例えばｈＰＡＣＡＰ（１−３８）は、ヒトＰＡＣＡＰのペプチド配列のアミノ酸１から３８である）。ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）の配列は、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ，  Ｊ．ら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，  １１５４，  １８３−１９９，（１９９３）に記載されている。ＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２中の「ＮＨ２」の標示は、該ペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示す。逆に、ＰＡＣＡＰ（１−３８）は、未結合（ｆｒｅｅ）酸Ｃ末端を有する。
【００３３】
本発明のペプチドは、薬学的に許容しうる塩の形で提供してもよい。こうした塩の例には、限定されるわけではないが、有機酸（例えば、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモイン酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ））、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸）、および重合酸（例えば、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−グリコール酸のコポリマー）で形成されるものが含まれる。
【００３４】
当業者に周知であるように、ＰＡＣＡＰの既知のそして潜在的な使用は多様であり、そして多数である（Ａｒｉｍｕｒａ，  Ａ．，  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ３７，（１９９２），  ２８７−３０３；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ，  Ｊ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，  １１５４，（１９９３），  １８３−１９９；Ａｒｉｍｕｒａ，  Ａ．およびＳｈｉｏｄａ，  Ｓ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １６，  ５３−８８（１９９５）を参照されたい）。したがって、アゴニスト効果を引き出す目的のための、本発明の化合物の投与は、ＰＡＣＡＰ自体と同じ効果および使用を有する可能性がある。これらのＰＡＣＡＰの多様な使用は以下のように要約することが可能である：脳血管虚血、アルツハイマー病、男性不能症、運動ニューロン疾患、ニューロパシー、痛み、抑うつ症、不安障害、脳外傷、記憶欠陥、痴呆、認識障害、中枢神経系疾患（例えばパーキンソン病、アルツハイマー病）、偏頭痛、神経変性疾患、ニューロン細胞死の予防、虚血性心疾患、心筋梗塞、線維症、再狭窄、真性糖尿病、筋肉疾患、胃潰瘍、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、敗血症ショック、血栓症、網膜疾患、心臓血管疾患、腎不全および心不全。
【００３５】
したがって、本発明は、その範囲内に、活性成分として、薬学的に許容しうるキャリアーと関連している、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む、薬剤組成物を含む。
本発明の組成物中の活性成分の投薬量は多様である可能性がある；が、活性成分の量が、適切な投薬型が得られるものであることが必要である。選択される投薬量は、望ましい治療効果、投与経路、および治療期間に応じる。一般的に、本発明の活性のための有効投薬量は、０．００００１ないし２００  ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１ないし１００  ｍｇ／ｋｇ／日であり、単回投薬としてまたは多数の投薬に分割して投与してもよい。
【００３６】
本発明の化合物は、経口、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）（例えば、筋内、腹腔内、静脈内または皮下注射、あるいは移植）、鼻腔、膣、直腸、舌下または局所投与経路により投与してもよく、そして薬学的に許容しうるキャリアーと処方し、各投与経路に適した投薬型を提供してもよい。
【００３７】
経口投与のための固体投薬型には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が含まれる。こうした固体投薬型において、活性化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容しうる不活性キャリアー、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合される。こうした投薬型はまた、通常の実施のように、こうした不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬型はまた、緩衝剤も含んでもよい。錠剤および丸剤は、さらに溶腸性被覆を用い調製してもよい。
【００３８】
経口投与のための液体投薬型は、水などの、当業に一般的に用いられる不活性希釈剤を含む、薬学的に許容しうる乳剤、溶液、懸濁物、シロップ、エリキシル剤を含む。こうした不活性希釈剤に加え、組成物はまた、佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、並びに甘味料、調味料および香料も含んでもよい。
【００３９】
非経口投与のための本発明にしたがった調製は、無菌水性または非水性溶液、懸濁物、または乳化物を含む。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油およびコーン油、ゼラチン、並びに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。こうした投薬型はまた、佐剤、例えば保存、湿潤、乳化、および分散剤も含んでもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過により、組成物への滅菌剤の取り込みにより、組成物の放射線照射により、または組成物の加熱により、滅菌してもよい。これらはまた、無菌固体組成物の形で製造してもよく、該組成物を、使用直前に、無菌水、または他の無菌注射可能媒体に溶解してもよい。
【００４０】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、活性物質に加え、賦形剤、例えばコカ（ｃｏｃａ）バターまたは座薬ワックスを含んでもよい座薬である。
鼻腔または舌下投与のための組成物もまた、当業に周知の標準的な賦形剤を用い調製される。
【００４１】
さらに、本発明の化合物は、以下の特許および特許適用に記載されるものなどの持続放出組成物中に投与してもよい。米国特許第５，６７２，６５９号は、生物活性剤およびポリエステルを含む、持続放出組成物を解説する。米国特許第５，５９５，７６０号は、ゲル化可能型の生物活性剤を含む、持続放出組成物を解説する。１９９７年９月９日に提出された米国出願第０８／９２９，３６３号は、生物活性剤およびキトサンを含むポリマー性持続放出組成物を解説する。１９９６年１１月１日に提出された米国出願第０８／７４０，７７８号は、生物活性剤およびシクロデキストリンを含む持続放出組成物を解説する。１９９８年１月２９日に提出された米国出願第０９／０１５，３９４号は、生物活性剤の吸収性持続放出組成物を解説する。前述の特許および出願の解説は、本明細書に援用される。
【００４２】
別に記載されない限り、本明細書に用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する業の一般の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。また、本明細書に言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本明細書に援用される。
【００４３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ：本発明の化合物は、以下の方法にしたがい、ＰＡＣＡＰ  Ｉ型およびＩＩ型受容体に結合する能力に関し、試験することが可能である。
細胞培養：ＰＡＣＡＰ−Ｉ受容体を発現しているラットＡＲ４２Ｊ膵臓細胞（ＡＴＣＣ、メリーランド州ロックビル）を、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養し、そして５％ＣＯ２／９５％空気の加湿大気中で３７℃に維持した。
【００４４】
動物：オスラット（Ｔａｃｏｎｉｃ、ニューヨーク州ジャーマンタウン）を断頭により屠殺し、そして肝臓を得て、そしてＰＡＣＡＰ−ＩＩ受容体の供給源として用いた。
放射性リガンド結合：ＡＲ４２Ｊ細胞（ＰＡＣＡＰ−Ｉ受容体のため）またはラット肝臓（ＰＡＣＡＰ−ＩＩ受容体のため）を２０  ｍｌの氷冷５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中で、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎ、ニューヨーク州ウェストベリー）を用い（設定６、１５秒間）、ホモジナイズすることにより、放射性リガンド結合研究のための膜を調製した。ホモジネートを遠心分離（３９，０００  ｇ／１０分間）により２回洗浄し、そして最終ペレットを、２．５  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１  ｍｇ／ｍｌ  バシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ミズーリ州セントルイス）、および０．１％  ＢＳＡを含む、５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁した。アッセイのため、０．０５  ｍｌの非標識競合試験化合物を含みおよび含まず、０．０５  ｎＭ  [１２５Ｉ]ＰＡＣＡＰ−２７（２２００  Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、マサチューセッツ州ボストン）と、アリコット（０．４  ｍｌ）をインキュベーションした。４０分間のインキュベーション（２５℃）後、０．３％  ポリエチレンイミンにあらかじめ浸してあるＧＦ／Ｂフィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ、メリーランド州ゲイザーズバーグ）を通じた迅速な濾過により、結合[１２５Ｉ]ＰＡＣＡＰ−２７を遊離[１２５Ｉ]ＰＡＣＡＰ−２７から分離した。フィルターをその後、氷冷５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの５  ｍｌのアリコットで３回洗浄し、そしてフィルターに捕捉された結合放射能をガンマ分光（Ｗａｌｌａｃ  ＬＫＢ、メリーランド州ゲイザーズバーグ）によりカウントした。Ｉ型受容体またはＩＩ型受容体のいずれかに対する特異的結合は、総[１２５Ｉ]ＰＡＣＡＰ−２７結合から、１０００  ｎＭ  ＰＡＣＡＰ−２７（Ｂｅｃｈｅｍ、カリフォルニア州トレンス）の存在下での結合を減じたものとして定義した。
【００４５】
合成
本発明のペプチドは、標準的固相合成により、調製してもよい。例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｊ．Ｍ．ら，  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、第２版、１９８４）を参照されたい。以下は、[β−Ａｌａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２の調製法の説明である。本発明の他のペプチドは、本明細書の解説により可能になるように、一般の当業者により、類似の方式で調製することが可能である。
【００４６】
本発明のペプチドの薬学的に許容しうる塩の調製は、一般の当業者に周知である。例えば、ペプチドのＨＣｌ塩は、ペプチドを水に溶解し、そして適切な弱いＨＣｌ水性溶液を添加し、そしてその後、該溶液を凍結乾燥することにより、作成することが可能である。他の塩は、類似の方式で、または当業者に知られる他の方法、例えば塩交換により、作成することが可能である。
【実施例】
【００４７】
実施例１
[β−Ａｌａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２
表題ペプチドは、加速Ｂｏｃ化学反応固相ペプチド合成を行うため修飾した、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（カリフォルニア州フォスターシティー）モデル４３０Ａペプチド合成装置上で合成した。Ｓｃｈｎｏｉｚｅら，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，  ９０：１８０（１９９２）を参照されたい。０．９３  ｍｍｏｌ／ｇの置換を含む４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ、カリフォルニア州ベルモント）を用いた。以下の側鎖保護を含むＢｏｃアミノ酸（Ｂａｃｈｅｍ、カリフォルニア州トランス；Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、カリフォルニア州ラホヤ）を用いた：Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２ＢｒＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ；Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨおよびＢｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ。合成は０．１４  ｍｍｏｌスケールで行った。Ｂｏｃ基は、１００％  ＴＦＡでの２  ｘ  １分間の処理により、除去した。Ｂｏｃアミノ酸（２．５  ｍｍｏｌ）は、４  ｍｌのＤＭＦ中のＨＢＴＵ（２．０  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０  ｍｌ）であらかじめ活性化し、そしてペプチド−樹脂ＴＦＡ塩で先に中和することなく、カップリングした。
【００４８】
ペプチド鎖集合の終了時に、樹脂を、ＭＦ中の２０％  メルカプトエタノール／１０％  ＤＩＥＡの溶液で２  ｘ  ３０分間処理し、Ｈｉｓ側鎖上のＤＮＰ基を除去した。Ｎ末端Ｂｏｃ基を、その後、１００％  ＴＦＡでの２  ｘ  ２分間の処理により、除去した。部分的に脱保護したペプチド−樹脂を、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。最終切断は、１  ｍｌのアニソールおよびジチオスレイトール（２４  ｍｇ）を含む１０  ｍｌのＨＦ中で、ペプチド−樹脂を０℃で７５分間、攪拌することにより、行った。ＨＦは窒素流により除去した。残渣は、エーテル（６  ｘ  １０  ｍｌ）で洗浄し、そして４Ｎ  ＨＯＡｃ（６  ｘ  １０  ｍｌ）で抽出した。
【００４９】
水性抽出物中のペプチド混合物を、逆相ＶｙｄａｃＴＭ  Ｃ１８カラム（Ｎｅｓｔ  Ｇｒｏｕｐ、マサチューセッツ州サウスボロウ）を用い、逆相調製用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）上で精製した。カラムを、流速１０  ｍｌ／分（溶液Ａ＝０．１％  ＴＦＡを含む水；溶液Ｂ＝０．１％  ＴＦＡを含むアセトニトリル）で、直線勾配（１３０分間にわたる１０％から４０％の溶液Ｂ）で溶出した。分画を集め、そして分析用ＨＰＬＣ上で調べた。純粋な産物を含むものを合わせ、そして凍結乾燥した。２８６  ｍｇの白色固体を得た。純度は、分析用ＨＰＬＣ分析に基づくと、＞９９％であった。エレクトロスプレー質量分析計分析によると、分子量は４５４８．５であった（計算分子量４５４８．４と一致する）。
【００５０】
本発明の他の類似体の合成は、上述の[β−Ａｌａ２８]ｈＰＡＣＡＰ（１−３８）ＮＨ２の合成に関し記載されたのと同じ方式で行ったが、適切な保護アミノ酸を用いた。
保護アミノ酸１−[Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ]−１−シクロヘキサン−カルボン酸（Ｂｏｃ−Ａ６ｃ−ＯＨ）を以下のように合成した。１９．１  ｇ（０．１３３  ｍｏｌ）の１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ペンシルバニア州ピッツバーグ）を２００  ｍｌのジオキサンおよび１００  ｍｌの水に溶解した。これに、６７  ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。溶液を氷水槽中で冷却した。３２．０  ｇ（０．１４７  ｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートを本溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、減圧下でジオキサンを除去した。残った水性溶液に２００  ｍｌの酢酸エチルを添加した。混合物を氷水槽中で冷却した。４Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、水性層のｐＨを約３に調整した。有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（１  ｘ  １００  ｍｌ）で抽出した。２つの有機層を合わせ、そして水（２  ｘ  １５０  ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン中で再結晶させた。９．２  ｇの純粋な産物を得た。２９％収率。
【００５１】
Ｂｏｃ−Ａ５ｃ−ＯＨをＢｏｃ−Ａ６ｃ−ＯＨのものと類似の方式で合成した。他の保護Ａｃｃアミノ酸は、本明細書の解説により可能になるように、一般の当業者により、類似の方式で調製することが可能である。
【００５２】
Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、および／またはＡｉｂを含む、本発明のＰＡＣＡＰ類似体の合成において、これらの残基およびその直後の残基のカップリング時間は２時間であった。
上に用いられる略語のフルネームは、以下の通りである：Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル、ＨＦはフッ化水素、Ｆｍはホルミル、Ｘａｎはキサンチル、Ｂｚｌはベンジル、Ｔｏｓはトシル、ＤＮＰは２，４−ジニトロフェニル、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＣＭはジクロロメタン、ＨＢＴＵは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル・ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＨＯＡｃは酢酸、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、２ＣｌＺは２−クロロベンジルオキシカルボニル、２ＢｒＺは２−ブロモベンジルオキシカルボニルそしてＯｃＨｅｘはＯ−シクロヘキシルである。
【００５３】
上述の一般的な式の置換基Ｒ１およびＲ２は、当業者に知られる標準法により、Ｎ末端アミノ酸の未結合アミンに結合させることが可能である。例えば、アルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルは、還元性アルキル化を用い、結合させることが可能である。ヒドロキシアルキル基、例えばＣ１−１２ヒドロキシアルキルもまた、遊離ヒドロキシ基がｔ−ブチルエステルで保護されている、還元性アルキル化を用い、結合させることが可能である。塩化メチレン中の遊離酸およびジイソプロピルカルボジイミド両方の３モル等量と完成樹脂を混合することにより、遊離酸、例えばＸ１ＣＯＯＨをＮ末端アミノ酸の未結合アミンにカップリングさせることにより、アシル基、例えばＣＯＸ１を結合させることが可能である。遊離酸が未結合ヒドロキシ基を含む場合、例えばｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸の場合、カップリングはさらに３モル等量のＨＯＢＴを用い、行うべきである。
実施例２−２９
実施例２−３０は、適切な保護アミノ酸を用い、実施例１に記載される方法にしたがい、合成した。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
【表２】
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【００５６】
【表３】
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【００５７】
＊マススペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｍａｔ  ＳＳＱ  ７０００、エレクトロスプレーイオン化質量分析上で得た。