(57)【要約】【課題】治療剤生成物の効能に対して有害効果を有さず、そしてモノ電子移動剤ホスフェート誘導体の皮膚浸透および／または効能を高める有益性をもたらすことになる相乗効果を奏する組成物を提供する。【解決手段】（ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体（モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェートの量と等モル以上である）、および（ｃ）適当な担体を含む、治療投与用のエマルション組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体であって、該モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および（ｃ）適当な担体を含む治療（therapeutic）投与用のエマルション組成物。
【請求項２】
モノ電子移動剤ホスフェート誘導体に対するジ電子移動剤ホスフェート誘導体のモル比が、８５：１５から６５：３５の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
モノ電子移動剤ホスフェート誘導体およびジ電子移動剤ホスフェート誘導体が、アルファ−トコフェロールから誘導されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
モノ電子移動剤ホスフェート誘導体およびジ電子移動剤ホスフェート誘導体が、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、およびこれらのアミノ酸に富むタンパク質から選択された錯化剤で錯化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体であって、該モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および（ｃ）適当な担体を含むエマルション組成物を投与する工程を含む、電子移動剤のホスフェート誘導体を対象者に投与する方法。
【請求項６】
（ａ）Ｐ４Ｏ１０を用いて１種またはそれ以上の電子移動剤をリン酸化して（phosphorylating）、少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体と少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体の混合物を形成させ、しかもモノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であり、（ｂ）モノ電子移動剤ホスフェート誘導体とジ電子移動剤ホスフェート誘導体の該混合物を適当な担体と組合せる、工程を含む、電子移動剤のホスフェート誘導体を含有する治療用処方を製造する方法。
【請求項７】
（ａ）少なくとも１種のモノトコフェリルホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジトコフェリルホスフェート誘導体であって、該モノトコフェリルホスフェート誘導体の量は、ジトコフェリルホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および、（ｃ）適当な担体、を含む、局所適用（application）用のエマルション組成物。
【請求項８】
モノトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物から成る群から選択された界面活性剤を含む組成物。
【請求項９】
モノトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物から成る群から選択された界面活性剤を添加することにより、組成物の界面活性および洗浄力（detergency）を増加する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電子移動剤のホスフェート誘導体を含有する治療用処方に関する。とりわけ、本発明は、モノ電子移動剤ホスフェート誘導体およびジ電子移動剤ホスフェート誘導体を含有する治療用処方に関する。
【０００２】
本発明はまた、界面活性剤を含有する洗浄剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書において、知識についての文書、行為または事項が言及または議論される場合、この言及または議論は、知識についての該文書、行為もしくは事項またはそれらのいずれかの組合わせが優先日において、（ａ）一般常識の一部であった、または（ｂ）本明細書がかかわるいずれかの問題を解決しようとする試みに関係があると知られていた、という自認と見なされるべきでない。
【０００４】
次の議論はトコフェロールおよび皮膚治療に関わるが、電子移動剤を含有する治療用処方が使用可能ないかなる用途にも同じ原理が適用されることも理解されるべきである。
【０００５】
皮膚は体の最大の器官であり、そしてとりわけ、内部器官を外部の化学的、物理的および病理学的危険から保護するよう機能する。正常な皮膚は、各層が異なる区域より成る複数の皮下層を覆う外面表皮で構成されている。表皮の外面角質化層は強度、可撓性、高い電気インピーダンスおよび乾燥度（dryness）の性質を有し、微生物の浸透および増殖を遅らせる。この角質化保護層は、真皮と表皮の接合部にて形成される成熟しつつあるケラチノサイトの移行により形成される。
【０００６】
ビタミンＥ（トコフェロール）は皮膚のダイナミクスの必須部分であり、そして皮膚の健康にとって非常に重要であると知られており、その欠乏は、角質化した鱗片状の弱い皮膚、厚くなった表皮、落屑、発疹、慢性感染症、炎症および紅斑として現れる。ビタミンＥは、皮膚をストレスから保護する主要な天然に存在する脂溶性薬剤であり、また細胞膜脂質を過酸化から保護する主要な脂溶性薬剤である。
【０００７】
皮膚は、日々の要素−日光、風および水−への暴露に因り、絶え間ないストレスを受ける。その結果、ローション、モイスチャライザー、シャンプーおよびコンディショナーのような多くの局所用パーソナルケア製品は、通常、皮膚の健康を維持するのを助けるために、ビタミンＥを種々の形態にて含有する。皮膚の健康を維持するのを助けるために、ビタミンＥは真皮の標的域に達することが必要である。このターゲティングを達成する多くの直接法は、局所用処方を疾患域に適用することである。しかしながら、現在の処方を用いての皮膚へのビタミンＥの局所適用は、多くの外部要素に対する不浸透性バリヤーを築くべき皮膚の能力に因り、その成功変動しやすい。表皮を通じての真皮へのビタミンＥの浸透をもたらすことが決定的に重要である。
【０００８】
遊離トコフェロールの使用は、それが不安定である故避けられ、それ故適当な誘導体が見出されねばならない。消化管において、トコフェロールのエステル典型的にはアセテートエステルから遊離トコフェロールを放出するリパーゼ活性があることが見出されている。このリパーゼ活性は、ビタミンＥの栄養源としてのトコフェリルアセテートの使用を可能にする。
【０００９】
対照的に、皮膚の表面は、皮脂排泄物を消化することのできる微生物に感染されていなければリパーゼ活性を欠いている。かくして、トコフェリルアセテートは、最初に表皮を通じて活力のある真皮（真皮において、細胞は、非常に限られたビタミンＥ放出リパーゼ活性を有する）中に拡散しなければならない。トコフェロールアセテートを用いての局所用処方は、表皮層を越えて適切なトコフェロールを送達することができなかったと信じられ、そしてそれ故ほとんど有益性をもたらさない。トコフェリルアセテートは水中油型エマルションでもっての処方を必要とする脂質物質であるので、かかる処方からの吸収は、最適より小さい。
【００１０】
表皮は、トコフェリルホスフェートのような水溶性物質に対して透過性である。今日まで、トコフェリルホスフェートを含有する処方の製造者は、リン酸化中生成された混合物から単離されたモノトコフェリルホスフェートを利用した。リン酸化は、典型的には、オキシ塩化リンを用いて達成されてきた。副生成物のすべてが水溶性であるとは限らない故副生成物はモノトコフェリルホスフェートの効能に有害であると信じられた故、生成物は精製された。認知された有害効果は、複雑な精製方法のコストを容認するのに充分に有意であると考えられた。典型的には、精製は、エタノールを用いてジトコフェリルホスフェートおよび遊離トコフェロール副生成物を抽出することにより遂行される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
未精製または半精製電子移動剤リン酸化治療剤生成物の使用が有効である、ということが見出された。特に、非水溶性ジ電子移動剤ホスフェート誘導体は、該治療剤生成物の効能に対して有害効果を有さず、そしてモノ電子移動剤ホスフェート誘導体の皮膚浸透および／または効能を高める有益性をもたらすことになる相乗効果を奏することもできる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１の面によれば、（ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体であって、該モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および（ｃ）適当な担体、を含む治療投与用のエマルション組成物が提供される。
【００１３】
本発明の第２の面によれば、（ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体であって、該モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および（ｃ）適当な担体を含むエマルション組成物を投与する工程を含む、電子移動剤ホスフェート誘導体を対象者に投与する方法が提供される。
【００１４】
本発明は、以下の態様［１］〜［９］を含むことができる。
【００１５】
［１］  （ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体であって、該モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および（ｃ）適当な担体を含む治療（therapeutic）投与用のエマルション組成物。
【００１６】
［２］  モノ電子移動剤ホスフェート誘導体に対するジ電子移動剤ホスフェート誘導体のモル比が、８５：１５から６５：３５の範囲にある、［１］に記載の組成物。
【００１７】
［３］  モノ電子移動剤ホスフェート誘導体およびジ電子移動剤ホスフェート誘導体が、アルファ−トコフェロールから誘導されている、［１］に記載の組成物。
【００１８】
［４］  モノ電子移動剤ホスフェート誘導体およびジ電子移動剤ホスフェート誘導体が、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、およびこれらのアミノ酸に富むタンパク質から選択された錯化剤で錯化されている、［１］に記載の組成物。
【００１９】
［５］  （ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体であって、該モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および（ｃ）適当な担体を含むエマルション組成物を投与する工程を含む、電子移動剤のホスフェート誘導体を対象者に投与する方法。
【００２０】
［６］  （ａ）Ｐ４Ｏ１０を用いて１種またはそれ以上の電子移動剤をリン酸化して（phosphorylating）、少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体と少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体の混合物を形成させ、しかもモノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であり、（ｂ）モノ電子移動剤ホスフェート誘導体とジ電子移動剤ホスフェート誘導体の該混合物を適当な担体と組合せる、工程を含む、電子移動剤のホスフェート誘導体を含有する治療用処方を製造する方法。
【００２１】
［７］  （ａ）少なくとも１種のモノトコフェリルホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジトコフェリルホスフェート誘導体であって、該モノトコフェリルホスフェート誘導体の量は、ジトコフェリルホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および、（ｃ）適当な担体、を含む、局所適用（application）用のエマルション組成物。
【００２２】
［８］  モノトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物から成る群から選択された界面活性剤を含む組成物。
【００２３】
［９］  モノトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物から成る群から選択された界面活性剤を添加することにより、組成物の界面活性および洗浄力（detergency）を増加する方法。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
用語「電子移動剤」は、本明細書において、リン酸化され得かつ（非リン酸化形態にて）１個の電子を受け取って比較的安定な分子ラジカルを発生し得るかまたは２個の電子を受け取ってその化合物が可逆的レドックス系に参加することが可能になり得る化学物質のクラスを指すために用いられる。リン酸化され得る電子移動剤化合物のクラスの例は、エナンチオマーおよびラセミ体の形態のアルファ、ベータおよびガンマトコフェロール、トコールおよびトコトリエノールを含めてヒドロキシクロマン；ビタミンＫ１およびユビキノンの還元形態であるキノール；レチノールを含めてヒドロキシカロテノイド；並びにアスコルビン酸を包含する。
【００２５】
電子移動剤のホスフェート誘導体は、リン酸基のリン原子に酸素により共有結合された化合物を含む。該酸素原子は、典型的には、電子移動剤におけるヒドロキシル基に由来する。ホスフェート誘導体は、遊離ホスフェート酸、その塩、ジホスフェートエステル（それにより２分子の電子移動剤を含む）、電子移動剤から選択された２種の異なる化合物を含む混合エステル、遊離ホスフェート酸素がアルキルもしくは置換アルキル基との結合を形成しているホスファチジル化合物、または両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸もしくはこれらのアミノ酸に富むタンパク質から選択された錯化剤との錯体の形態にて存在し得る。
【００２６】
モノトコフェロールホスフェート誘導体の許容され得る塩の例は、二ナトリウム、二カリウム、二リチウム、二マグネシウム、一ナトリウム、一カリウム、一リチウムもしくは一マグネシウム塩またはそれらの混合物から成る群から選択される。好ましくは、ジトコフェリルホスフェート誘導体の許容され得る塩は、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウム塩から選択される。ジトコフェリルホスフェート誘導体は、通常、モノトコフェリルホスフェート誘導体の二金属塩を形成することが必要とされる環境において塩を形成するのみである。
【００２７】
好ましくは、モノ電子移動剤ホスフェート誘導体に対するジ電子移動剤ホスフェート誘導体のモル比は、８５：１５から６５：３５の範囲にある。エマルションを形成するのにかつモノ電子移動剤ホスフェート誘導体が完全に溶解するのを防ぐのに充分なジ電子移動剤ホスフェート誘導体が存在しなければならないが、しかし沈殿があるほど多いジ電子移動剤ホスフェート誘導体が存在してはならない。
【００２８】
モノ電子移動剤ホスフェート誘導体とジ電子移動剤ホスフェート誘導体の混合物は、精製された個々の成分を再び組合せることによりまたはリン酸化法の未精製または半精製反応生成物を用いることにより、製造され得る。好ましくは、該混合物は、リン酸化法の反応生成物を用いることにより得られる。トコフェリルホスフェート誘導体の混合物の源は、好ましくは、Ｐ４Ｏ１０を用いてのトコフェロールのリン酸化の反応生成物である。
【００２９】
用語「許容され得る担体」は、本明細書において、薬、食品または化粧品技術における当業者により、非経口用または経腸用処方にて人間、動物または植物を処置するために用いられる場合に無毒であると考えられる担体を指すために用いられる。選ばれる担体は、投与経路に依存する。摂取可能な処方は、タブレット、カプセル、粉末、そしゃくタブレット、カプセル、経口用懸濁液、小児用処方、経腸用飼料、栄養薬効品および機能性食品を包含する。局所適用について、担体は、典型的には、水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはプロパノールのような親水性物質を含む。たとえば、組成物は、局所適用として、シャンプー、ヘアコンディショナー、潤い付与性のクリームもしくはローション、またはリップスティックとして使用可能な。
【００３０】
本発明の第３観点によれば、電子移動剤のホスフェート誘導体を含有する治療用処方を製造する方法であって、次の工程すなわち（ａ）Ｐ４Ｏ１０を用いて１種またはそれ以上の電子移動剤をリン酸化して、少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体と少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体の混合物を形成させ、しかもモノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であり、そして（ｂ）モノ電子移動剤ホスフェート誘導体とジ電子移動剤ホスフェート誘導体の該混合物を適当な担体と組合せる工程を含む方法がある。
【００３１】
モノ電子移動剤ホスフェート誘導体は良好な水溶性を有し、それ故それらが皮膚または毛髪中に吸収され得る前に、水性の局所適用用組成物は乾燥しなければならない。対照的に、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体は水溶性でなく、そして水および他の親水性溶媒で乳化される場合不安定なエマルションの形成を引き起こす。理論により縛られることを欲しないが、皮膚は疎水性であり、従って組成物が皮膚上に延展される時、エマルション中の液滴が皮膚に引きつけられる、ということが記される。これらのミセルは疎水性表面近くで不安定になりそして壊れ、その結果モノ電子移動剤ホスフェート誘導体が皮膚上に放出される。モノ電子移動剤ホスフェート誘導体は、次いで表皮を通じて真皮中に拡散し得る。それ故、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体（かって厄介な副生成物と考えられた）は、モノ電子移動剤ホスフェート誘導体用の有効な展着剤として機能する。
【００３２】
やはり理論により縛られることを欲しないが、摂取されることになっている製品は、吸収を容易にするために、洗浄力および適切な界面張力を含めていくつかのタイプの界面活性を有することが必要であると考えられる。モノ電子移動剤ホスフェート誘導体は強い洗浄力を有し得るが、しかし充分な界面張力効果を有さない。それ故、モノ電子移動剤ホスフェート誘導体と、両タイプの界面活性すなわち洗浄力および強い界面張力を含む自己乳化性を有するジ電子移動剤ホスフェート誘導体との混合物は、特に小腸において、より良好に吸収される。
【００３３】
驚くべきことに、更に、純モノトコフェリルホスフェートおよびその塩は強力な界面活性剤かつ洗浄剤であって、安定な泡を与える、ということが見出された。
【００３４】
本発明の第４観点によれば、モノトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物から成る群から選択された界面活性剤を含む洗浄剤組成物が提供される。
【００３５】
モノトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物から成る群から選択された界面活性剤を添加することにより、組成物の界面活性および洗浄力を増加する方法も提供される。
【００３６】
やはり理論により縛られることを欲しないが、この洗浄性は、モノトコフェリルホスフェートが極性頭部および非極性尾部の形態にあるということに因り得る、と考えられる。対照的に、ジトコフェリルホスフェートは、２つの非極性尾部および１つの極性中心基（界面活性にする）を有するが、しかしそれは洗浄剤でなく、何故なら高濃度においてそれは組成物の表面層中に蓄積しそして破泡剤として働く（表面が主として非極性になる故）からである。
例
さて、本発明は、次の非制限的例を参照することにより、更に例示および説明される。例１
この例において、本発明による治療用処方が、電子移動剤としてトコフェロールを用いて製造された。
トコフェリルホスフェート混合物の製造
５００ｇのｄｌ−アルファ−トコフェロールを取り、そして高剪断混合機でもって各々２１ｇのＰ４Ｏ１０の４つのアリコートと、１２分間隔にて、温度を６０℃より高く維持しながら混合した。この混合物が依然熱い間に、６２．５ｇの水中に溶解された９１．５ｇの水酸化ナトリウムを５０℃にて１．５時間かけて添加して、トコフェリルホスフェートを加水分解および中和した。この生成物を周囲温度に冷却し、そして次いで液体窒素でもって更に冷却して脆い生成物が得られ、しかしてこの生成物を粉末に粉砕しそして真空下で乾燥した。
【００３７】
モノトコフェリルホスフェート対ジトコフェリルホスフェートのモル比は、おおよそ７０：３０であった。この生成物は、モノおよびジナトリウムトコフェリルホスフェート（おおよそ６５〜８５モル％）、ナトリウムジトコフェリルホスフェート（おおよそ１０〜３５モル％）および若干のナトリウムジトコフェリルピロホスフェートを含有していた。
局所用処方の製造および適用
この乾燥された粉末を、５％溶液として水中に分散した。１０ｍｌのこの溶液を手に適用して、皮膚へのトコフェリルホスフェートの満足な適用が得られた。例２
本発明によるモノおよびジトコフェリルホスフェートの混合物の皮膚浸透性を、トコフェリルアセテートと比較した。
試験処方
試験物質は、９５／５の蒸留水／エタノールから成る賦形剤中５％混合活性物質（モノトコフェリルホスフェート（ＴＰ）、ジトコフェリルホスフェート（Ｔ２Ｐ）またはトコフェリルアセテート）に基づいて組成され、しかもｐＨが調整される（必要なら、クエン酸または希薄ＮａＯＨでもって６．５〜７．０に）。
ＴＰおよびＴ２Ｐ（混合ナトリウム塩）
９３．７５ｗ／ｗ％の９５／５の水／エタノール混合物中の６．２５ｗ／ｗ％の８０％混合ＴＰおよびＴ２Ｐのスラリーを製造した。
【００３８】
【表１】
2010241818.tif 000002
【００３９】
錯化されたＴＰおよびＴ２Ｐ
用いられたＴＰＣ（錯化されたトコフェリルホスフェート）は、ラウリルイミノプロピオン酸（Deriphat １６０）およびトコフェリルホスフェートから形成された界面活性両性物質ホスフェートエステル錯体であるラウリルイミノジプロピオン酸トコフェリルホスフェートであった。その溶液は４０％活性混合ホスフェートに基づいており、しかして後者は６０／４０の両性物質／混合ホスフェートの重量比（１．９−１のモル比）にて反応／化合されている。１２．５ｗ／ｗ％の該錯体を、８７．５ｗ／ｗ％の９５／５の水／エタノール混合物中に溶解した。
【００４０】
【表２】
2010241818.tif 000003
【００４１】
トコフェリルアセテート
トコフェリルアセテートは、Roche／BASFから得られる。５．０ｗ／ｗ％のトコフェリルアセテートを、９５．０ｗ／ｗ％の９５／５の水／エタノール混合物中に分散した。
方法
試験処方は、試験管内での人間の皮膚の浸透調査にて評価される。試料は、モノおよびジトコフェリルホスフェート、遊離アルファ−トコフェロール、およびトコフェリルアセテートについて、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析される。試験は、DermTech International（カリフォルニア州サンディエゴ）により行われる。人間の死体の皮膚の試料が、入手されて準備される。各処方は、各提供者からの三重反復試料片について、５μＬ／ｃｍ２の局所適用投与量にて評価される。受容体溶液を、前もって選定された時間間隔にて４８時間にわたって集める。４８時間後、皮膚表面をイソプロピルアルコールで洗浄し、そしてこの皮膚を集めそして表皮と真皮に分離する。これらの皮膚試料片を、イソプロピルアルコールで抽出する。集められた試料のすべてを処理し、そしてトコフェロール、トコフェリルアセテート、トコフェリルホスフェートおよびジトコフェリルホスフェートについて検定する。
【００４２】
試料からの質量収支は、適用投与量の８０〜１２０％の間にある。
【００４３】
トコフェロールは、受容体溶液中に認められない。これは、検出限界未満である量または今のところ特性決定されていない他の化合物への各種トコフェロール種の分解の結果であり得た。
【００４４】
【表３】
2010241818.tif 000004
【００４５】
結論
これらの結果は、処方中に２０ないし３０％のＴ２Ｐを含めることはトコフェリルホスフェート製品の性能に対して有害な効果を有さなかったことを示している。更に、ＴＰ／Ｔ２Ｐ混合物は両方共、トコフェリルアセテート製品よりも効率的に真皮中に輸送された。
例３
この例において、本発明に従って作られるモノユビキニルホスフェートおよびジユビキニルホスフェートを含む混合物が製造された。
【００４６】
１００ｇのユビキノンを、２００ｍｌの熱氷酢酸中に部分的に溶解した。激しく撹拌されているこの溶液に、溶液が黄色から緑色に変わりそして次いで無色になるまで、少量の亜鉛（総計３０ｇ）を添加した。この熱溶液を濾過し、そして未反応亜鉛を熱氷酢酸で更に２回（５０ｍｌ）洗浄して、残存ユビキノールを回収した。氷酢酸をユビキノールから、真空蒸留によりまたは溶液を０℃に冷却しそして結晶化ユビキノールから濾別することにより除去した。更に微量の酢酸を除去するために、ユビキノールを高真空（１ｍｍＨｇ）下に２時間置いた。
【００４７】
このユビキノール生成物を、直ちに、１００℃に加熱しそして３３ｇのＰ４Ｏ１０を添加することにより処理した。この混合物を３時間撹拌し、そして次いでこの混合物中に５００ｍｌの水をゆっくり導入した。反応の温度を、沸点のちょっと下に更に１時間維持した。水の除去により、ユビキニルホスフェートおよびリン酸が得られた。該リン酸を、熱水での更なる洗浄により部分的に除去した。
【００４８】
最終生成物は、１３９ｇのモノユビキニルホスフェート、ジユビキニルホスフェートおよびリン酸から成っていた。この生成物を３１Ｐ−ＮＭＲにより分析し、モノユビキニルホスフェート：ジユビキニルホスフェートのモル比は７６：２４であった。例４
この例において、モノトコフェリルホスフェートの界面活性特性が調べられた。
【００４９】
０．１ｇの純ジナトリウムモノトコフェリルホスフェートを、５０ｍｌの円筒形の施栓容器中の１０ｍｌの純蒸留水中に溶解した。該容器を試験管撹拌装置にて振とうして、ヘッドスペースを安定な泡で満たした。この泡は日ベースで調べられて、１日間完全な安定性を示し、そして次いで４日間の期間の残りにわたってゆっくり崩壊した。
【００５０】
それ故、モノトコフェリルホスフェートは、洗浄性を有する界面活性剤である。
【００５１】
本明細書および請求の範囲において用いられる場合の語「含む」および語「含む」の形態は、請求の範囲に記載された発明を、いかなる変型または付加も排除するようには限定しない。
【００５２】
本発明への改変および改良は、当業者にとって容易に明らかである。かかる改変および改良は、本発明の範囲内にあるよう意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月2日(2010.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電子移動剤のホスフェート誘導体を含有する治療用処方に関する。とりわけ、本発明は、モノ電子移動剤ホスフェート誘導体およびジ電子移動剤ホスフェート誘導体を含有する治療用処方に関する。
【０００２】
本発明はまた、界面活性剤を含有する洗浄剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書において、知識についての文書、行為または事項が言及または議論される場合、この言及または議論は、知識についての該文書、行為もしくは事項またはそれらのいずれかの組合わせが優先日において、（ａ）一般常識の一部であった、または（ｂ）本明細書がかかわるいずれかの問題を解決しようとする試みに関係があると知られていた、という自認と見なされるべきでない。
【０００４】
次の議論はトコフェロールおよび皮膚治療に関わるが、電子移動剤を含有する治療用処方が使用可能ないかなる用途にも同じ原理が適用されることも理解されるべきである。
【０００５】
皮膚は体の最大の器官であり、そしてとりわけ、内部器官を外部の化学的、物理的および病理学的危険から保護するよう機能する。正常な皮膚は、各層が異なる区域より成る複数の皮下層を覆う外面表皮で構成されている。表皮の外面角質化層は強度、可撓性、高い電気インピーダンスおよび乾燥度（dryness）の性質を有し、微生物の浸透および増殖を遅らせる。この角質化保護層は、真皮と表皮の接合部にて形成される成熟しつつあるケラチノサイトの移行により形成される。
【０００６】
ビタミンＥ（トコフェロール）は皮膚のダイナミクスの必須部分であり、そして皮膚の健康にとって非常に重要であると知られており、その欠乏は、角質化した鱗片状の弱い皮膚、厚くなった表皮、落屑、発疹、慢性感染症、炎症および紅斑として現れる。ビタミンＥは、皮膚をストレスから保護する主要な天然に存在する脂溶性薬剤であり、また細胞膜脂質を過酸化から保護する主要な脂溶性薬剤である。
【０００７】
皮膚は、日々の要素−日光、風および水−への暴露に因り、絶え間ないストレスを受ける。その結果、ローション、モイスチャライザー、シャンプーおよびコンディショナーのような多くの局所用パーソナルケア製品は、通常、皮膚の健康を維持するのを助けるために、ビタミンＥを種々の形態にて含有する。皮膚の健康を維持するのを助けるために、ビタミンＥは真皮の標的域に達することが必要である。このターゲティングを達成する多くの直接法は、局所用処方を疾患域に適用することである。しかしながら、現在の処方を用いての皮膚へのビタミンＥの局所適用は、多くの外部要素に対する不浸透性バリヤーを築くべき皮膚の能力に因り、その成功変動しやすい。表皮を通じての真皮へのビタミンＥの浸透をもたらすことが決定的に重要である。
【０００８】
遊離トコフェロールの使用は、それが不安定である故避けられ、それ故適当な誘導体が見出されねばならない。消化管において、トコフェロールのエステル典型的にはアセテートエステルから遊離トコフェロールを放出するリパーゼ活性があることが見出されている。このリパーゼ活性は、ビタミンＥの栄養源としてのトコフェリルアセテートの使用を可能にする。
【０００９】
対照的に、皮膚の表面は、皮脂排泄物を消化することのできる微生物に感染されていなければリパーゼ活性を欠いている。かくして、トコフェリルアセテートは、最初に表皮を通じて活力のある真皮（真皮において、細胞は、非常に限られたビタミンＥ放出リパーゼ活性を有する）中に拡散しなければならない。トコフェロールアセテートを用いての局所用処方は、表皮層を越えて適切なトコフェロールを送達することができなかったと信じられ、そしてそれ故ほとんど有益性をもたらさない。トコフェリルアセテートは水中油型エマルションでもっての処方を必要とする脂質物質であるので、かかる処方からの吸収は、最適より小さい。
【００１０】
表皮は、トコフェリルホスフェートのような水溶性物質に対して透過性である。今日まで、トコフェリルホスフェートを含有する処方の製造者は、リン酸化中生成された混合物から単離されたモノトコフェリルホスフェートを利用した。リン酸化は、典型的には、オキシ塩化リンを用いて達成されてきた。副生成物のすべてが水溶性であるとは限らない故副生成物はモノトコフェリルホスフェートの効能に有害であると信じられた故、生成物は精製された。認知された有害効果は、複雑な精製方法のコストを容認するのに充分に有意であると考えられた。典型的には、精製は、エタノールを用いてジトコフェリルホスフェートおよび遊離トコフェロール副生成物を抽出することにより遂行される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
未精製または半精製電子移動剤リン酸化治療剤生成物の使用が有効である、ということが見出された。特に、非水溶性ジ電子移動剤ホスフェート誘導体は、該治療剤生成物の効能に対して有害効果を有さず、そしてモノ電子移動剤ホスフェート誘導体の皮膚浸透および／または効能を高める有益性をもたらすことになる相乗効果を奏することもできる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１の面によれば、（ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体であって、該モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および（ｃ）適当な担体、を含む治療投与用のエマルション組成物が提供される。
【００１３】
本発明の第２の面によれば、（ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体であって、該モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および（ｃ）適当な担体を含むエマルション組成物を投与する工程を含む、電子移動剤ホスフェート誘導体を対象者に投与する方法が提供される。
【００１４】
本発明は、以下の態様［１］〜［９］を含むことができる。
【００１５】
［１］  （ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体であって、該モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および（ｃ）適当な担体を含む治療（therapeutic）投与用のエマルション組成物。
【００１６】
［２］  モノ電子移動剤ホスフェート誘導体に対するジ電子移動剤ホスフェート誘導体のモル比が、８５：１５から６５：３５の範囲にある、［１］に記載の組成物。
【００１７】
［３］  モノ電子移動剤ホスフェート誘導体およびジ電子移動剤ホスフェート誘導体が、アルファ−トコフェロールから誘導されている、［１］に記載の組成物。
【００１８】
［４］  モノ電子移動剤ホスフェート誘導体およびジ電子移動剤ホスフェート誘導体が、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、およびこれらのアミノ酸に富むタンパク質から選択された錯化剤で錯化されている、［１］に記載の組成物。
【００１９】
［５］  （ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体であって、該モノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および（ｃ）適当な担体を含むエマルション組成物を投与する工程を含む、電子移動剤のホスフェート誘導体を対象者に投与する方法。
【００２０】
［６］  （ａ）Ｐ４Ｏ１０を用いて１種またはそれ以上の電子移動剤をリン酸化して（phosphorylating）、少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体と少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体の混合物を形成させ、しかもモノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であり、（ｂ）モノ電子移動剤ホスフェート誘導体とジ電子移動剤ホスフェート誘導体の該混合物を適当な担体と組合せる、工程を含む、電子移動剤のホスフェート誘導体を含有する治療用処方を製造する方法。
【００２１】
［７］  （ａ）少なくとも１種のモノトコフェリルホスフェート誘導体、（ｂ）少なくとも１種のジトコフェリルホスフェート誘導体であって、該モノトコフェリルホスフェート誘導体の量は、ジトコフェリルホスフェート誘導体の量と等モル以上であるもの、および、（ｃ）適当な担体、を含む、局所適用（application）用のエマルション組成物。
【００２２】
［８］  モノトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物から成る群から選択された界面活性剤を含む組成物。
【００２３】
［９］  モノトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物から成る群から選択された界面活性剤を添加することにより、組成物の界面活性および洗浄力（detergency）を増加する方法。
【００２４】
本発明は、以下の態様［Ａ１］〜［Ａ１８］をも、含むことができる。
【００２５】
［Ａ１］  （ａ）少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート化合物、（ｂ）少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート化合物であって、該電子移動剤が、エナンチオマーおよびラセミ体の形態のアルファ、ベータおよびガンマ−トコフェロール、トコールおよびトコトリエノールからなる群から選ばれるものであり；
モノ電子移動剤ホスフェート化合物：ジ電子移動剤ホスフェート化合物のモル比が、８５：１５から６５：３５の範囲にあるもの、および（ｃ）適当な担体を含む、皮膚への局所投与用のエマルション組成物。
【００２６】
［Ａ２］  モノ電子移動剤ホスフェート化合物およびジ電子移動剤ホスフェート化合物が、アルファ−トコフェロールから誘導されている、［Ａ１］に記載の組成物。
【００２７】
［Ａ３］  電子移動剤がトコフェロールである［Ａ１］に記載の組成物。
【００２８】
［Ａ４］  電子移動剤がトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物である［Ａ１］に記載の組成物。
【００２９】
［Ａ５］  モノトコフェリルホスフェートの塩が、二ナトリウム、二カリウム、二リチウム、二マグネシウム、一ナトリウム、一カリウム、一リチウムもしくは一マグネシウム塩から成る群から選択される［Ａ４］に記載の組成物。
【００３０】
［Ａ６］  ジトコフェリルホスフェートの塩が、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウム塩から選択される［Ａ４］に記載の組成物。
【００３１】
［Ａ７］  電子移動剤ホスフェート化合物が、遊離ホスフェート酸、その塩、ジホスフェートエステル（電子移動剤２分子を含む）、２種の異なる電子移動剤を含む混合エステル、遊離ホスフェート酸素がアルキルもしくは置換アルキル基との結合を形成しているホスファチジル化合物の形で存在する［Ａ１］に記載の組成物。
【００３２】
［Ａ８］  モノホスフェート化合物およびジ電子移動剤ホスフェート化合物が、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、およびこれらのアミノ酸に富むタンパク質から選択された錯化剤で錯化されている、［Ａ１］に記載の組成物。
【００３３】
［Ａ９］  モノトコフェリルホスフェート対ジトコフェリルホスフェートのモル比が７０：３０である［Ａ１］に記載の組成物。
【００３４】
［Ａ１０］  （ａ）Ｐ４Ｏ１０を用いて１種またはそれ以上の電子移動剤をリン酸化して（phosphorylating）、少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート化合物と少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート化合物の混合物を形成させ、しかも該電子移動剤が、エナンチオマーおよびラセミ体の形態のアルファ、ベータおよびガンマトコフェロール、トコールおよびトコトリエノールからなる群から選ばれるものであり；
モノ電子移動剤ホスフェート化合物：ジ電子移動剤ホスフェート化合物のモル比が、８５：１５から６５：３５の範囲にあるものであり、
（ｂ）モノ電子移動剤ホスフェート化合物とジ電子移動剤ホスフェート化合物の該混合物を適当な担体と組合せる、工程を含む、電子移動剤ホスフェート化合物を含有する、皮膚への局所投与用のエマルション組成物を製造する方法。
【００３５】
［Ａ１１］  モノ電子移動剤ホスフェート誘導体およびジ電子移動剤ホスフェート誘導体が、アルファ−トコフェロールから誘導されている、［Ａ１０］に記載の方法。
【００３６】
［Ａ１２］  電子移動剤がトコフェロールである［Ａ１０］に記載の方法。
【００３７】
［Ａ１３］  電子移動剤がトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物である［Ａ１０］に記載の方法。
【００３８】
［Ａ１４］  モノトコフェリルホスフェートの塩が、二ナトリウム、二カリウム、二リチウム、二マグネシウム、一ナトリウム、一カリウム、一リチウムもしくは一マグネシウム塩ら成る群から選択される［Ａ１３］に記載の方法。
【００３９】
［Ａ１５］  ジトコフェリルホスフェートの塩が、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウム塩から選択される［Ａ１３］に記載の方法。
【００４０】
［Ａ１６］  電子移動剤ホスフェート化合物が、遊離ホスフェート酸、その塩、ジホスフェートエステル（電子移動剤２分子を含む）、２種の異なる電子移動剤を含む混合エステル、遊離ホスフェート酸素がアルキルもしくは置換アルキル基との結合を形成しているホスファチジル化合物の形で存在する［Ａ１０］に記載の方法。
【００４１】
［Ａ１７］  モノホスフェート化合物およびジ電子移動剤ホスフェート化合物が、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、およびこれらのアミノ酸に富むタンパク質から選択された錯化剤で錯化されている、［Ａ１０］に記載の方法。
【００４２】
［Ａ１８］  モノトコフェリルホスフェート対ジトコフェリルホスフェートのモル比が７０：３０である［Ａ１０］に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
用語「電子移動剤」は、本明細書において、リン酸化され得かつ（非リン酸化形態にて）１個の電子を受け取って比較的安定な分子ラジカルを発生し得るかまたは２個の電子を受け取ってその化合物が可逆的レドックス系に参加することが可能になり得る化学物質のクラスを指すために用いられる。リン酸化され得る電子移動剤化合物のクラスの例は、エナンチオマーおよびラセミ体の形態のアルファ、ベータおよびガンマトコフェロール、トコールおよびトコトリエノールを含めてヒドロキシクロマン；ビタミンＫ１およびユビキノンの還元形態であるキノール；レチノールを含めてヒドロキシカロテノイド；並びにアスコルビン酸を包含する。
【００４４】
電子移動剤のホスフェート誘導体は、リン酸基のリン原子に酸素により共有結合された化合物を含む。該酸素原子は、典型的には、電子移動剤におけるヒドロキシル基に由来する。ホスフェート誘導体は、遊離ホスフェート酸、その塩、ジホスフェートエステル（それにより２分子の電子移動剤を含む）、電子移動剤から選択された２種の異なる化合物を含む混合エステル、遊離ホスフェート酸素がアルキルもしくは置換アルキル基との結合を形成しているホスファチジル化合物、または両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸もしくはこれらのアミノ酸に富むタンパク質から選択された錯化剤との錯体の形態にて存在し得る。
【００４５】
モノトコフェロールホスフェート誘導体の許容され得る塩の例は、二ナトリウム、二カリウム、二リチウム、二マグネシウム、一ナトリウム、一カリウム、一リチウムもしくは一マグネシウム塩またはそれらの混合物から成る群から選択される。好ましくは、ジトコフェリルホスフェート誘導体の許容され得る塩は、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウム塩から選択される。ジトコフェリルホスフェート誘導体は、通常、モノトコフェリルホスフェート誘導体の二金属塩を形成することが必要とされる環境において塩を形成するのみである。
【００４６】
好ましくは、モノ電子移動剤ホスフェート誘導体に対するジ電子移動剤ホスフェート誘導体のモル比は、８５：１５から６５：３５の範囲にある。エマルションを形成するのにかつモノ電子移動剤ホスフェート誘導体が完全に溶解するのを防ぐのに充分なジ電子移動剤ホスフェート誘導体が存在しなければならないが、しかし沈殿があるほど多いジ電子移動剤ホスフェート誘導体が存在してはならない。
【００４７】
モノ電子移動剤ホスフェート誘導体とジ電子移動剤ホスフェート誘導体の混合物は、精製された個々の成分を再び組合せることによりまたはリン酸化法の未精製または半精製反応生成物を用いることにより、製造され得る。好ましくは、該混合物は、リン酸化法の反応生成物を用いることにより得られる。トコフェリルホスフェート誘導体の混合物の源は、好ましくは、Ｐ４Ｏ１０を用いてのトコフェロールのリン酸化の反応生成物である。
【００４８】
用語「許容され得る担体」は、本明細書において、薬、食品または化粧品技術における当業者により、非経口用または経腸用処方にて人間、動物または植物を処置するために用いられる場合に無毒であると考えられる担体を指すために用いられる。選ばれる担体は、投与経路に依存する。摂取可能な処方は、タブレット、カプセル、粉末、そしゃくタブレット、カプセル、経口用懸濁液、小児用処方、経腸用飼料、栄養薬効品および機能性食品を包含する。局所適用について、担体は、典型的には、水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはプロパノールのような親水性物質を含む。たとえば、組成物は、局所適用として、シャンプー、ヘアコンディショナー、潤い付与性のクリームもしくはローション、またはリップスティックとして使用可能な。
【００４９】
本発明の第３観点によれば、電子移動剤のホスフェート誘導体を含有する治療用処方を製造する方法であって、次の工程すなわち（ａ）Ｐ４Ｏ１０を用いて１種またはそれ以上の電子移動剤をリン酸化して、少なくとも１種のモノ電子移動剤ホスフェート誘導体と少なくとも１種のジ電子移動剤ホスフェート誘導体の混合物を形成させ、しかもモノ電子移動剤ホスフェート誘導体の量が、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体の量と等モル以上であり、そして（ｂ）モノ電子移動剤ホスフェート誘導体とジ電子移動剤ホスフェート誘導体の該混合物を適当な担体と組合せる工程を含む方法がある。
【００５０】
モノ電子移動剤ホスフェート誘導体は良好な水溶性を有し、それ故それらが皮膚または毛髪中に吸収され得る前に、水性の局所適用用組成物は乾燥しなければならない。対照的に、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体は水溶性でなく、そして水および他の親水性溶媒で乳化される場合不安定なエマルションの形成を引き起こす。理論により縛られることを欲しないが、皮膚は疎水性であり、従って組成物が皮膚上に延展される時、エマルション中の液滴が皮膚に引きつけられる、ということが記される。これらのミセルは疎水性表面近くで不安定になりそして壊れ、その結果モノ電子移動剤ホスフェート誘導体が皮膚上に放出される。モノ電子移動剤ホスフェート誘導体は、次いで表皮を通じて真皮中に拡散し得る。それ故、ジ電子移動剤ホスフェート誘導体（かって厄介な副生成物と考えられた）は、モノ電子移動剤ホスフェート誘導体用の有効な展着剤として機能する。
【００５１】
やはり理論により縛られることを欲しないが、摂取されることになっている製品は、吸収を容易にするために、洗浄力および適切な界面張力を含めていくつかのタイプの界面活性を有することが必要であると考えられる。モノ電子移動剤ホスフェート誘導体は強い洗浄力を有し得るが、しかし充分な界面張力効果を有さない。それ故、モノ電子移動剤ホスフェート誘導体と、両タイプの界面活性すなわち洗浄力および強い界面張力を含む自己乳化性を有するジ電子移動剤ホスフェート誘導体との混合物は、特に小腸において、より良好に吸収される。
【００５２】
驚くべきことに、更に、純モノトコフェリルホスフェートおよびその塩は強力な界面活性剤かつ洗浄剤であって、安定な泡を与える、ということが見出された。
【００５３】
本発明の第４観点によれば、モノトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物から成る群から選択された界面活性剤を含む洗浄剤組成物が提供される。
【００５４】
モノトコフェリルホスフェート、その塩およびそれらの混合物から成る群から選択された界面活性剤を添加することにより、組成物の界面活性および洗浄力を増加する方法も提供される。
【００５５】
やはり理論により縛られることを欲しないが、この洗浄性は、モノトコフェリルホスフェートが極性頭部および非極性尾部の形態にあるということに因り得る、と考えられる。対照的に、ジトコフェリルホスフェートは、２つの非極性尾部および１つの極性中心基（界面活性にする）を有するが、しかしそれは洗浄剤でなく、何故なら高濃度においてそれは組成物の表面層中に蓄積しそして破泡剤として働く（表面が主として非極性になる故）からである。
【００５６】
例
さて、本発明は、次の非制限的例を参照することにより、更に例示および説明される。
【００５７】
例１
この例において、本発明による治療用処方が、電子移動剤としてトコフェロールを用いて製造された。
トコフェリルホスフェート混合物の製造
５００ｇのｄｌ−アルファ−トコフェロールを取り、そして高剪断混合機でもって各々２１ｇのＰ４Ｏ１０の４つのアリコートと、１２分間隔にて、温度を６０℃より高く維持しながら混合した。この混合物が依然熱い間に、６２．５ｇの水中に溶解された９１．５ｇの水酸化ナトリウムを５０℃にて１．５時間かけて添加して、トコフェリルホスフェートを加水分解および中和した。この生成物を周囲温度に冷却し、そして次いで液体窒素でもって更に冷却して脆い生成物が得られ、しかしてこの生成物を粉末に粉砕しそして真空下で乾燥した。
【００５８】
モノトコフェリルホスフェート対ジトコフェリルホスフェートのモル比は、おおよそ７０：３０であった。この生成物は、モノおよびジナトリウムトコフェリルホスフェート（おおよそ６５〜８５モル％）、ナトリウムジトコフェリルホスフェート（おおよそ１０〜３５モル％）および若干のナトリウムジトコフェリルピロホスフェートを含有していた。
【００５９】
局所用処方の製造および適用
この乾燥された粉末を、５％溶液として水中に分散した。１０ｍｌのこの溶液を手に適用して、皮膚へのトコフェリルホスフェートの満足な適用が得られた。
【００６０】
例２
本発明によるモノおよびジトコフェリルホスフェートの混合物の皮膚浸透性を、トコフェリルアセテートと比較した。
【００６１】
試験処方
試験物質は、９５／５の蒸留水／エタノールから成る賦形剤中５％混合活性物質（モノトコフェリルホスフェート（ＴＰ）、ジトコフェリルホスフェート（Ｔ２Ｐ）またはトコフェリルアセテート）に基づいて組成され、しかもｐＨが調整される（必要なら、クエン酸または希薄ＮａＯＨでもって６．５〜７．０に）。
【００６２】
ＴＰおよびＴ２Ｐ（混合ナトリウム塩）
９３．７５ｗ／ｗ％の９５／５の水／エタノール混合物中の６．２５ｗ／ｗ％の８０％混合ＴＰおよびＴ２Ｐのスラリーを製造した。
【００６３】
【表１】
2010241818.tif 000005
【００６４】
錯化されたＴＰおよびＴ２Ｐ
用いられたＴＰＣ（錯化されたトコフェリルホスフェート）は、ラウリルイミノプロピオン酸（Deriphat １６０）およびトコフェリルホスフェートから形成された界面活性両性物質ホスフェートエステル錯体であるラウリルイミノジプロピオン酸トコフェリルホスフェートであった。その溶液は４０％活性混合ホスフェートに基づいており、しかして後者は６０／４０の両性物質／混合ホスフェートの重量比（１．９−１のモル比）にて反応／化合されている。１２．５ｗ／ｗ％の該錯体を、８７．５ｗ／ｗ％の９５／５の水／エタノール混合物中に溶解した。
【００６５】
【表２】
2010241818.tif 000006
【００６６】
トコフェリルアセテート
トコフェリルアセテートは、Roche／BASFから得られる。５．０ｗ／ｗ％のトコフェリルアセテートを、９５．０ｗ／ｗ％の９５／５の水／エタノール混合物中に分散した。
【００６７】
方法
試験処方は、試験管内での人間の皮膚の浸透調査にて評価される。試料は、モノおよびジトコフェリルホスフェート、遊離アルファ−トコフェロール、およびトコフェリルアセテートについて、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析される。試験は、DermTech International（カリフォルニア州サンディエゴ）により行われる。人間の死体の皮膚の試料が、入手されて準備される。各処方は、各提供者からの三重反復試料片について、５μＬ／ｃｍ２の局所適用投与量にて評価される。受容体溶液を、前もって選定された時間間隔にて４８時間にわたって集める。４８時間後、皮膚表面をイソプロピルアルコールで洗浄し、そしてこの皮膚を集めそして表皮と真皮に分離する。これらの皮膚試料片を、イソプロピルアルコールで抽出する。集められた試料のすべてを処理し、そしてトコフェロール、トコフェリルアセテート、トコフェリルホスフェートおよびジトコフェリルホスフェートについて検定する。
【００６８】
試料からの質量収支は、適用投与量の８０〜１２０％の間にある。
【００６９】
トコフェロールは、受容体溶液中に認められない。これは、検出限界未満である量または今のところ特性決定されていない他の化合物への各種トコフェロール種の分解の結果であり得た。
【００７０】
【表３】
2010241818.tif 000007
【００７１】
結論
これらの結果は、処方中に２０ないし３０％のＴ２Ｐを含めることはトコフェリルホスフェート製品の性能に対して有害な効果を有さなかったことを示している。更に、ＴＰ／Ｔ２Ｐ混合物は両方共、トコフェリルアセテート製品よりも効率的に真皮中に輸送された。
【００７２】
例３
この例において、本発明に従って作られるモノユビキニルホスフェートおよびジユビキニルホスフェートを含む混合物が製造された。
【００７３】
１００ｇのユビキノンを、２００ｍｌの熱氷酢酸中に部分的に溶解した。激しく撹拌されているこの溶液に、溶液が黄色から緑色に変わりそして次いで無色になるまで、少量の亜鉛（総計３０ｇ）を添加した。この熱溶液を濾過し、そして未反応亜鉛を熱氷酢酸で更に２回（５０ｍｌ）洗浄して、残存ユビキノールを回収した。氷酢酸をユビキノールから、真空蒸留によりまたは溶液を０℃に冷却しそして結晶化ユビキノールから濾別することにより除去した。更に微量の酢酸を除去するために、ユビキノールを高真空（１３３Ｐａ（１ｍｍＨｇ））下に２時間置いた。
【００７４】
このユビキノール生成物を、直ちに、１００℃に加熱しそして３３ｇのＰ４Ｏ１０を添加することにより処理した。この混合物を３時間撹拌し、そして次いでこの混合物中に５００ｍｌの水をゆっくり導入した。反応の温度を、沸点のちょっと下に更に１時間維持した。水の除去により、ユビキニルホスフェートおよびリン酸が得られた。該リン酸を、熱水での更なる洗浄により部分的に除去した。
【００７５】
最終生成物は、１３９ｇのモノユビキニルホスフェート、ジユビキニルホスフェートおよびリン酸から成っていた。この生成物を３１Ｐ−ＮＭＲにより分析し、モノユビキニルホスフェート：ジユビキニルホスフェートのモル比は７６：２４であった。
【００７６】
例４
この例において、モノトコフェリルホスフェートの界面活性特性が調べられた。
【００７７】
０．１ｇの純ジナトリウムモノトコフェリルホスフェートを、５０ｍｌの円筒形の施栓容器中の１０ｍｌの純蒸留水中に溶解した。該容器を試験管撹拌装置にて振とうして、ヘッドスペースを安定な泡で満たした。この泡は日ベースで調べられて、１日間完全な安定性を示し、そして次いで４日間の期間の残りにわたってゆっくり崩壊した。
【００７８】
それ故、モノトコフェリルホスフェートは、洗浄性を有する界面活性剤である。
【００７９】
本明細書および請求の範囲において用いられる場合の語「含む」および語「含む」の形態は、請求の範囲に記載された発明を、いかなる変型または付加も排除するようには限定しない。
【００８０】
本発明への改変および改良は、当業者にとって容易に明らかである。かかる改変および改良は、本発明の範囲内にあるよう意図されている。
【外国語明細書】
2010241818000001.pdf