(57)【要約】      （修正有）【課題】トロンビンレセプターアンタゴニストの硫酸水素塩の結晶多形形態を提供する。【解決手段】下式に示すプロセスに従い、トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物１から硫酸水素塩の結晶多形形態である化合物２が得られる。化合物２は、化合物１より安定性が高められている。該化合物は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓症性脳卒中、末梢脈管疾患、炎症性障害、脳虚血、または癌を処置するための薬学的組成物に用いることができる。2010189425.tif 000015【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、トロンビンレセプターアンタゴニストの硫酸水素塩の結晶多形、その硫酸水素塩を合成するためのプロセス、およびその硫酸水素塩を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
トロンビンは、種々の細胞型において種々の活性を有することが公知であり、トロンビンレセプターは、ヒト血小板、脈管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞などの細胞型において存在することが公知である。従って、トロンビンレセプターアンタゴニスト（プロテアーゼ活性化レセプター（ＰＡＲ）としても公知である）は、血栓症性障害、炎症性障害、アテローム性動脈硬化症性障害、および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理的役割を果たす他の障害の処置において有用であることが、あり得る。
【０００３】
トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドが、トロンビンレセプターにおけるアミノ酸の置換を含む構造活性研究に基づいて、同定されている。非特許文献１において、テトラペプチドおよびペンタペプチドは、強力なトロンビンレセプターアンタゴニストとして開示されている（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２）。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストもまた、１９９４年２月１７日公開の特許文献１に開示される。
【０００４】
トロンビンレセプターアンタゴニストは、種々の疾患または状態を処置する際に特に有用であるとして文献において示唆されている。そのような疾患または状態としては、例えば、血栓症、脈管再狭窄、深部静脈性血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内凝固症候群、高血圧、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害、および／または悪性腫瘍（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｈｕｉｃｈｉ，特許文献２（２００２）、特許文献３（２００２）、および特許文献４（２００２））、不整脈、炎症、アンギナ、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血状態、新脈管形成関連障害、癌、および神経変性障害（Ｚｈａｎｇ，Ｈａｎ−ｃｈｅｎｇ，特許文献５（２００１）、特許文献６（２００１）、および特許文献７（２００１））、肝臓障害、腎臓障害、および肺障害（非特許文献２）、癌（非特許文献３）、黒色腫（非特許文献４）、腎細胞癌腫（非特許文献５）、腎疾患、急性腎不全、、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス（非特許文献６）、糸球体腎炎（非特許文献７）、炎症（非特許文献８）、慢性気道疾患（非特許文献９）、膀胱炎症（非特許文献１０）、神経変性疾患および／もしくは神経毒性疾患、神経変性状態および神経毒性状態、神経変性損傷および／もしくは神経毒性損傷（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｆｒａｎｃｉｓ「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ
ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ＰＡＲ−１  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」特許文献８（２００２））、放射線線維症、内皮機能不全（非特許文献１１）、腹膜疾患（非特許文献１２）、ならびに創傷（非特許文献１３）が挙げられる。
【０００５】
トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、潜在的な抗脈管新生剤（非特許文献１４）、化学療法に対する腫瘍細胞の耐性因子（非特許文献１５）、血小板凝集インヒビター、ならびに平滑筋細胞増殖インヒビター、内皮細胞増殖インヒビター、線維芽細胞増殖インヒビター、腎臓細胞増殖インヒビター、骨肉腫細胞増殖インヒビター、筋肉細胞増殖インヒビター、癌細胞増殖インヒビター、および／または神経膠細胞増殖インヒビター（Ｓｕｚｕｋｉ，上記）として示唆されている。
【０００６】
置換トロンビンレセプターアンタゴニストが、特許文献９、特許文献１０、および米国特許出願第１０／２７１，７１５号において開示されている。
【０００７】
米国特許出願第１０／４１２，９８２号（これは、その全体が本明細書において参考として援用される）は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化４】
2010189425.tif 000002
を有する種類のトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒を教示する。その置換基および構造的特徴は、米国特許出願第１０／４１２，９８２号の明細書において定義される通りである。そのようなトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物を調製するための一般的プロセスもまた、その米国特許出願第１０／４１２，９８２号において開示されている。
【０００９】
米国特許出願第１０／４１２，９８２号は、実施例１１、表１において同定される特定のトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物（本明細書において化合物１として同定される）をさらに開示する。化合物１は、構造：
【００１０】
【化５】
2010189425.tif 000003
を有する。
【００１１】
化合物１は、良好なトロンビンレセプターアンタゴニスト活性（効力）および選択性を示し、血栓症、他の心血管状態および非心血管状態を処置するために有用である。同時係属中である米国特許出願第１０／７０５，２８２号（本明細書において参考として援用される）は、トロンビンレセプターアンタゴニストについての種々の適応症および併用処方物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／８８０９２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／８５８５０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／８５８５５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／００６５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／００６５７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／００６５６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／７１８４７号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）ｖｏｌ．３９，ｐｐ．４８７９〜４８８７
【非特許文献２】Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｃａｓｃａｄｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，２００２，３０（２），ｐｐ．１９４〜２００
【非特許文献３】Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑｕａｎｇ−Ｄｅ「ＲｈｏＡ−  ａｎｄ  ＲｈｏＤ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｗｉｔｃｈ  ｏｆ  Ｇα  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ＰＡＲ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｎｖａｓｉｏｎ」ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００２，１６（６），ｐｐ．５６５〜５７６
【非特許文献４】Ｔｅｌｌｅｚ，Ｃａｒｍｅｎ「Ｒｏｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＰＡＲ−１）  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２，２００３，ｐｐ．３１３０〜３１３７
【非特許文献５】Ｋａｕｆｍａｎ，Ｒ．「Ｍｅｉｚｏｔｈｒｏｍｂｉｎ，ａｎ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｒｅｎａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＰＡＲ−ｔｙｐｅ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２００３，１０（２），ｐｐ．４９３〜４９６
【非特許文献６】Ｔｏｇｎｅｔｔｏ，Ｍｉｃｈｅｌｅ「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１（ＰＡＲ−１）ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒａｃｔｓ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｎａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，１３９（１），ｐｐ．２１〜２７
【非特許文献７】Ａｈｎ，Ｈｏ−Ｓａｍ「Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００１，２６（１１），ｐｐ．１０６５〜１０８５
【非特許文献８】Ｍｅｌｉ，Ｒｏｓａｒｉａ「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｎｄ  ＰＡＲ−１  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉＮＯＳ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｃ６  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，７９（３），ｐｐ．５５６〜５６３
【非特許文献９】Ｒｏｃｈｅ，Ｎｉｃｏｌａｓ，「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔｉｍｕｌｉ  ｏｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  １  ａｎｄ  ２  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，１１１（２），ｐｐ．３６７〜３７３
【非特許文献１０】Ｄ’Ａｎｄｒｅａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１，−２，−３ａｎｄ  −４  ｉｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ  ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｂｌａｄｄｅｒ」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００３，１６２（３），ｐｐ．９０７〜９２３
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ，Ｊｕｎｒｕ「Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１  ｉｎ  ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  ｒａｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００２  Ｊｕｎｅ、１６０（６），ｐｐ．２０６３〜７２
【非特許文献１２】Ｔａｎａｋａ，Ｎｏｂｕｈｉｓａ「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃａ２＋  ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｉｎｇｉｖａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１（ＰＡＲ−１）」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３，７３，ｐｐ．３０１〜３１０
【非特許文献１３】Ｓｔｒｕｋｏｖａ，Ｓ．Ｍ．「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ，ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ」Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋａｙａ  Ｋｈｉｍｉｙａ，１９９８，２４（４），ｐｐ．２８８〜２９２
【非特許文献１４】Ｃｈａｎ，Ｂａｒｄｅｎ「Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ」Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，６６（１），ｐｐ．１〜１４
【非特許文献１５】Ｓｃｈｉｌｌｅｒ，Ｈ．「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｓ  ａ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ：ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｅｆｆｕｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」Ｉｎｔ’ｌ．Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００２，４０（８），ｐｐ．３２９〜３３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
化合物１の熱力学的特性を改善することが、有益である。一致する物理的特性を有する、化合物１に関連する化合物の安定な結晶形態を生成することが、さらに有益である。本発明は、これらの利点および他の利点を提供することを求める。これらは、本明細書が進行するにつれて明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
式：
【化１】
2010189425.tif 000004
の化合物２の結晶多形形態１であって、１１．２°（２θ）、１６．４°（２θ）、１９．２°（２θ）、および２１．０°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目２）
項目１の化合物２の結晶多形であって、９．９°（２θ）、１１．２°（２θ）、１６．４°（２θ）、１９．２°（２θ）、２１．０°（２θ）、２２．１°（２θ）、２３．７°（２θ）、および２６．７°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目３）
項目１の化合物２の結晶多形であって、９．９°（２θ）、１１．２°（２θ）、１２．６°（２θ）、１４．５°（２θ）、１６．４°（２θ）、１９．２°（２θ）、２１．０°（２θ）、２２．１°（２θ）、２３．７°（２θ）、２６．７°（２θ）、２８．２°（２θ）、および３０．８°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目４）
項目１の化合物２の結晶多形であって、図１において示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目５）
式：
【化２】
2010189425.tif 000005
の化合物２の結晶多形形態１であって、図３において示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同じ示差走査熱量測定パターンを示す、結晶多形。
（項目６）
反応：
【化３】
2010189425.tif 000006
に従って化合物１から化合物２を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ｄ）化合物１を有機溶媒中において混合して混合物を形成する工程；
ｅ）該混合物を温度約４０℃〜約８０℃まで加熱する工程；および
ｆ）該加熱された混合物に硫酸を添加する工程；
を包含する、プロセス。
（項目７）
項目６に記載のプロセスであって、前記有機溶媒は、アルコール類、ニトリル類、エステル類、ケトン類、エーテル類、およびこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目８）
項目７に記載のプロセスであって、前記有機溶媒は、アセトニトリルである、プロセス。
（項目９）
項目６に記載のプロセスであって、前記硫酸は、アセトニトリルとの混合物の状態である、プロセス。
（項目１０）
項目６に記載のプロセスであって、前記温度は、約５０℃である、プロセス。
（項目１１）
項目１に記載の化合物２の結晶多形形態１と、少なくとも１種の賦形剤またはキャリアとを含む、薬学的組成物。
（項目１２）
トロンビンレセプターを阻害するための方法であって、該方法は、
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の項目１の化合物２の結晶多形形態１を投与する工程；
を包含する、方法。
（項目１３）
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓症性脳卒中、末梢脈管疾患、炎症性障害、脳虚血、または癌を処置するための方法であって、該方法は、
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の項目１の化合物２の結晶多形形態１を投与する工程；
を包含する、方法。
（項目１４）
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓症性脳卒中、末梢脈管疾患、炎症性障害、脳虚血、または癌を処置するための方法であって、該方法は、
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の項目１の化合物２の結晶多形形態１を少なくとも１種のさらなる心・血管作動薬と組み合わせて投与する工程；
を包含する、方法。
（項目１５）
項目１４に記載の方法であって、前記少なくとも１種のさらなる心・血管作動薬は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝固剤、利尿剤、および血小板凝集インヒビターからなる群より選択される、方法。
（項目１６）
項目１５に記載の方法であって、前記少なくとも１種のさらなる心・血管作動薬は、アスピリンまたはクロピドグレル硫酸水素塩である、方法。
（項目１７）
精製形態の、項目１の化合物２の結晶多形形態１。
（項目１８）
項目６に記載のプロセスの生成物である、化合物２の結晶多形形態１。
【００１６】
本発明は、式：
【００１７】
【化６】
2010189425.tif 000007
の化合物２の結晶多形形態１を提供し、これは、１１．２°（２θ）、１６．４°（２θ）、１９．２°（２θ）、および２１．０°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。より好ましくは、この結晶多形は、９．９°（２θ）、１１．２°（２θ）、１６．４°（２θ）、１９．２°（２θ）、２１．０°（２θ）、２２．１°（２θ）、２３．７°（２θ）、および２６．７°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。なおより好ましくは、この結晶多形は、９．９°（２θ）、１１．２°（２θ）、１２．６°（２θ）、１４．５°（２θ）、１６．４°（２θ）、１９．２°（２θ）、２１．０°（２θ）、２２．１°（２θ）、２３．７°（２θ）、２６．７°（２θ）、２８．２°（２θ）、および３０．８°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１８】
さらなる実施形態において、本発明は、図１において示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、化合物２の結晶多形形態１を提供する。
【００１９】
さらなる実施形態において、本発明は、図３において示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同じ示差走査熱量測定パターンを示す、化合物２の結晶多形形態１を提供する。
【００２０】
さらなる実施形態において、本発明は、反応：
【００２１】
【化７】
2010189425.tif 000008
に従って化合物１から化合物２を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ａ）化合物１を有機溶媒中において混合して混合物を形成する工程；
ｂ）この混合物を温度約４０℃〜約８０℃まで加熱する工程；および
ｃ）この加熱された混合物に硫酸を添加する工程；
を包含する。
【００２２】
なおさらなる実施形態において、本発明は、上記のプロセスの生成物である、化合物２の結晶多形形態１を提供する。
【００２３】
好ましくは、上記有機溶媒は、アルコール類、ニトリル類、エステル類、ケトン類、エーテル類、およびこれらの混合物からなる群より選択される。なおより好ましくは、上記有機溶媒は、アセトニトリルである。好ましくは、上記硫酸は、アセトニトリルとの混合物の状態である。好ましくは、上記温度は、約５０℃である。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明は、化合物２の結晶多形形態１と、少なくとも１種の賦形剤またはキャリアとを含む、薬学的組成物を提供する。
【００２５】
なおさらなる実施形態において、本発明は、トロンビンレセプターを阻害するための方法を提供し、この方法は、
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の化合物２の結晶多形形態１を投与する工程；
を包含する。
【００２６】
なおさらなる実施形態において、本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓症性脳卒中、末梢脈管疾患、炎症性障害、脳虚血、または癌を処置するための方法を提供し、この方法は、
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の化合物２の結晶多形形態１を投与する工程；
を包含する。
【００２７】
なおさらなる実施形態において、本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓症性脳卒中、末梢脈管疾患、炎症性障害、脳虚血、または癌を処置するための方法を提供し、この方法は、
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の化合物２の結晶多形形態１を少なくとも１種のさらなる心・血管作動薬と組み合わせて投与する工程；
を包含する。好ましくは、上記少なくとも１種のさらなる心・血管作動薬は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝固剤、利尿剤、および血小板凝集インヒビターからなる群より選択される。より好ましくは、上記少なくとも１種のさらなる心・血管作動薬は、アスピリンまたはクロピドグレル硫酸水素塩である。
【００２８】
なおさらなる実施形態において、本発明は、精製形態の化合物２の結晶多形形態１を提供する。
【００２９】
本発明のさらなる理解が、以下の図面、説明、および特許請求の範囲から得られる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計を使用して作成された、アセトニトリルから結晶化された化合物２の形態１の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。このグラフは、回折角（２θ°）に対する数／秒によって規定される、ピーク強度をプロットする。
【図２】図２は、室温にてアセトン中の硫酸水素塩スラリーから合成された化合物２の形態２の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。このグラフは、Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計を使用して作成された。このグラフは、回折角（２θ°）に対する数／秒によって規定される、ピーク強度をプロットする。
【図３】図３は、アセトニトリルから結晶化された化合物２の形態１の変調示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムのグラフである。このグラフは、測定サンプル温度（℃）に対する正規化した熱流（ワット／グラム単位（「Ｗ／ｇ」））をプロットする。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（詳細な説明）
米国特許出願第１０／４１２，９８２号において考察されるように、化合物１
【００３２】
【化８】
2010189425.tif 000009
は、強力なトロンビンレセプターアンタゴニストである。
【００３３】
しかし、化合物１の遊離塩基形態は、結晶の安定性が劣っていることに悩まされることが見出された。化合物１の硫酸水素塩は、優れた安定性特徴および実質的に同様の活性を示すことが見出された。本明細書中で使用される場合、「硫酸水素（塩）」とは、−ＨＳＯ４を意味する。化合物２は、構造
【００３４】
【化９】
2010189425.tif 000010
を有する。
【００３５】
化合物２の２種類の別個の結晶多形が存在することが、見出された。これらの２種類の形態は、本明細書中では、形態１および形態２と呼ばれる。形態２は、不安定であり、そして経時的に形態１の結晶構造へと戻ることが、見出された。上記硫酸水素塩の２種類の結晶形態は、多形と呼ばれ得る。
【００３６】
多形は、化合物が、異なる結晶形態へと結晶化しながら同じ化学式を維持する能力として、特徴付けられ得る。所定の薬物の結晶多形は、同じ様式で互いに結合している同じ原子を含むその薬物の他のすべての結晶多形と化学的に同一であるが、その結晶形態が異なる。このことは、１種以上の物理的特性（例えば、安定性、溶解度、融点、嵩密度、流れ特性、バイオアベイラビリティなど）に影響を与え得る。
【００３７】
化合物２は、回転が制限された少なくとも１つの結合を有する。すべての互変異性体および回転異性体が、本発明の一部であるとして企図される。
【００３８】
化合物２は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）にて存在し得る。一般的に、この溶媒和形態（薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和）は、本発明の目的のためには非溶媒和形態と等価である。
【００３９】
本明細書全体を通して使用される場合、以下の用語は、そうではないと示されない限りは、以下の意味を有することが理解される。
【００４０】
「患者」とは、ヒトおよび他の動物の両方を包含する。
【００４１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００４２】
「多形」とは、別の結晶形態とは異なるが同じ化学式を共有する、物質の結晶形態である。
【００４３】
「アルコール」とは、ヒドロキシル基（−ＯＨ）を含む有機化合物を意味する。
【００４４】
「ニトリル」とは、−Ｃ≡Ｎ基を含む有機化合物を意味する。
【００４５】
「エステル」とは、式ＲＣ（Ｏ）ＯＲの有機化合物を意味し、この２つのＲ基は、独立してアルキルまたはアリールであり、括弧は、囲まれたＯがＣに二重結合していることを示す。
【００４６】
「ケトン」とは、２つのアルキル基に結合したカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を含む有機化合物を意味する。
【００４７】
「賦形剤」とは、希釈剤として使用されるか、または処方物に対して形態もしくはコンシステンシーを付与するために使用される、本質的に不活性な物質を意味する。
【００４８】
「有効」または「治療上有効」とは、トロンビンレセプターの拮抗作用において有効であり、従って、望ましい治療効果、改善効果、阻害効果、または防止効果を生じる、本発明の化合物もしくは組成物を記載する。「有効量」または「治療上有効な量」とは、トロンビンレセプターの拮抗作用において有効であり、従って、望ましい治療効果、改善効果、阻害効果、または防止効果を生じる、本発明の化合物もしくは組成物の量を記載する。
【００４９】
（サンプル調製）
化合物２の形態１は、粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）分析および変調示差走査熱量（「ＤＳＣ」）分析のために、乾燥粉末として分析された。分析の前に、ミクロナイザーが、この物質を粉砕して分類するために使用された。濾過された窒素が、粉砕チャンバの外周の周囲に規則的な間隔を空けて位置するジェット（ｊｅｔ）を通して導入された。操作の間に、高速の渦が生成される。この物質が、外周壁付近にてこの渦に注入される。そのジェット付近の強力な速度勾配は、懸濁粒子をコロイド状にさせ、衝撃によって互いに減少する。比較的重い過剰な大きさの粒子が、遠心力によって粉砕領域において保持される。供給速度および粉砕ガス圧が、結果としての粒子サイズを制御する主要な要因である。粉砕ガスは、上記チャンバの中央上部にある出口を通って出て行き、その粉砕ガスによって微粉化産物を収集バッグ中へと引き込む。その一群が、供給速度１５０ｇ／分（「ｇ／分」）および粉砕圧（ｍｉｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）５０ｐｓｉｇにて、４インチミクロナイザーにおいて微粉化された。粉砕された物質は、二重ポリエチレンバッグで内張りされた円筒型容器中に収集され、そして冷蔵領域において保存された。
【００５０】
微粉化の後、サンプルは、いかなる形態変化も妨げるために最小限の調製を行って分析された。そのサンプルは、軽く摩擦されて、粒子が一緒になって凝集されないことを確保した。いかなる溶媒も、乾燥工程もしくは他の調製工程も、これらの分析のためには使用されなかった。ＰＸＲＤデータおよびＤＳＣデータは、各々、単一の形態を独自に同定し得る。
【００５１】
（粉末Ｘ線回折）
このＰＸＲＤ分析は、Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ（登録商標）回折装置（１９９９年製造）を使用して実施された。この装置は、θ／２θ走査軸構成および銅照射源（Ｋα）である、可変発散スリットを使用する。多形サンプルが、粉末形態で供給され、その後、最小限の力で携帯型だぼ（ｄｏｗｅｌ）を使用して、一面のＳｉコーティングされた低バックグラウンド散乱アルミニウムプレート上に配置された。結晶シリコン標準物が、ピーク位置精度をチェックするために使用された。そのサンプルは、１分間当たり５４回転（「ｒｐｍ」にて回転させつつ周囲条件に暴露されて、その結晶の好ましい方向が減少された。このデータは、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ  Ｉｎｃ．（「ＭＤＩ」）から得たＪＡＤＥ（登録商標）パターン処理ソフトウェアバージョン５．０を使用して評価した。このソフトウェアは、自動的に最終フィルタリングを行い、バックグラウンドを一致させ、そして各ピークの面積および高さを測定する。そのＸ線パターンは、９点Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙ放物型フィルターでフィルタリングされたが、こうしなければ、このＸ線パターンは、バックグラウンド補正もＫ−α２ピーク除去もしていない、本質的に生のパターンである。
【００５２】
上記の方法および装置を使用して、化合物２の形態１が、ＰＸＲＤ分析に供された。ＰＸＲＤパターンが作成された。このＰＸＲＤパターンは、図１に提示される。そのピークの強度（ｙ軸は、数／秒である）が、２θ角に対してプロットされる（ｘ軸は、°（２θ）である）。さらに、このデータは、２θ角に対する収集時間／工程について正規化された検出器による数を用いてプロットされた。これらのプロフィールと一致するピーク位置（２θ  Ｘ軸上）が、表１において提示される。これらのＰＸＲＤピークの位置は、化合物２の結晶多形形態１の特徴である。
【００５３】
（表１）
（化合物２の形態１についてのＰＸＲＤピーク位置）
【００５４】
【化１０】
2010189425.tif 000011
表１において提示される化合物２の形態１結晶構造のＰＸＲＤピーク位置から始めて、最も特徴的なピーク位置、が選択され得、そしてこの結晶構造を他の結晶構造と簡便に区別するための相対強度によってグループ分けされ得る。このような独特なピークの選択が、表２において提示される。従って、化合物２の形態１の結晶構造は、ピーク位置グループ番号１（４つの特徴的ＰＸＲＤピーク位置からなる）によって同定され得る。より好ましくは、化合物２の形態１の結晶構造は、ピーク位置グループ２（グループ番号１の４つの特徴的なＰＸＲＤピーク位置と、さらなる４つのピーク位置とからなる）によって同定され得る。なおより好ましくは、化合物２の結晶構造の形態１は、ピーク位置グループ３（グループ番号２の８つの特徴的なＰＸＲＤピーク位置と、さらなる４つのピーク位置とからなる）によって同定され得る。
【００５５】
（表２）
（化合物２の形態１についての特徴的なＰＸＲＤピーク位置）
【００５６】
【化１１】
2010189425.tif 000012
化合物２の形態２もまた、ＰＸＲＤ分析に供された。形態２の結晶が、室温においてアセトン中の硫酸水素塩スラリーから合成された。形態２の結晶は、微粉化されなかった。形態２の結晶構造を分析するために使用された結晶サンプル調製、分析装置、および分析技術は、上記のような形態１に対して適用されたものと、それ以外は同様であった。形態２物質のＰＸＲＤプロフィールが、図２において提示される。化合物２の形態２の結晶構造のＰＸＲＤピーク位置が、表３において提示される。表１において提示されるＰＸＲＤピーク位置と、表３において提示されるＰＸＲＤピーク位置との比較は、形態１と形態２とが化合物２の硫酸水素塩の別個の結晶多形であるという結論を支持する。
【００５７】
（表３）
（化合物２の形態２のＰＸＲＤピーク位置）
【００５８】
【化１２】
2010189425.tif 000013
当業者は、同じ化合物の所定の結晶形態についてのＰＸＲＤピーク位置の測定値が、誤差限界内で変化することを認識する。米国特許出願第１０／４４９，６５０号において、一貫したサンプル調製技術および限定数の分析機器を使用して、すべてのピーク位置間の最大サンプル−サンプル２−Σ値は、０．４であることが見出された。これらのデータを収集するために上記機器に適用された較正技術は、業界基準内にあるが、必ずしも最先端技術ほど厳密ではない。サンプル調製技術は変化し得かつ他の分析技術がピーク位置を測定するために使用され得るという事実を考慮すると、約±０．５°（２θ）という誤差限界が、このデータに適用され得る。標準化されたサンプル調製技術、サンプル分析機器の使用、およびその機器の非常に正確な較正は、その再現性を、約±０．３°（２θ）以下にまで増加し得る。
【００５９】
（示差走査熱量測定法）
上記多形サンプルを試験するために使用されるＤＳＣ機器は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）モデル２９２０（２００１年製造）であった。これは、冷蔵冷却システムを備えた。そのＤＳＣセル／サンプルチャンバーは、４０ｍｌ／分の超高純度窒素ガスで清浄にされた。この機器は、高純度インジウムで較正された。このモデルを用いて測定されたサンプル温度の精度は、約±１℃以内にある。融解熱は、相対誤差約±０．５％以内にて測定され得る。このサンプルは、圧力開放用の２つのピンホールを含む蓋が付いた標準的アルミニウムＤＳＣパン（ｐａｎ）中に配置された。約２ｍｇのサンプル粉末が、そのパンの底部に配置され、パンと接触するように軽く叩かれた。そのサンプルの重量が、正確に測定され、そして０．０１ｍｇまで記録された。この機器は、空の参照パンを使用した。この機器は、変調速度が４０秒毎に±１℃で約２５０℃までの２℃／分の動的加熱傾斜を開始する前に約１分間、約０℃にてサンプルを平衡化するようにプログラムされた。
【００６０】
その熱流（これはサンプル重量によって正規化された）が、測定されたサンプル温度に対してプロットされた。このデータが、ワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で記録された。このプロットは、吸熱ピークが下を向く。その吸熱融解ピークは、この分析における、外挿された開始温度および外挿された終結（発端）温度、ピーク温度、および融解熱について、評価された。
【００６１】
化合物２の形態１についてのＤＳＣプロフィールが、図３において提示される。図３は、融解の開始は、約２００．６℃にて生じ、その融解吸熱は、約２０６．４℃である。その融解熱は、約５２．３ジュール／グラム（「Ｊ／ｇ」）である。融解温度と融解熱との組み合わせが、この形態を他の形態と区別するために使用され得る。
【００６２】
（硫酸水素塩の合成）
上記硫酸水素塩（下記の化合物２）の調製が、スキーム１において示される。スキーム１は、以下の略語を使用する：Ｍｅは、メチルである；Ｅｔは、エチルである；Ｆは、フルオロである。
【００６３】
（スキーム１：化合物２の一般合成）
【００６４】
【化１３】
2010189425.tif 000014
化合物２の調製は、好ましくは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、エステル（例えば、酢酸エチル）、ケトン（例えば、アセトン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、およびそれらの混合物からなる群より選択される、有機溶媒中で達成される。
【００６５】
一般的には、化合物１が、溶媒または溶媒混合物中に配置され、化合物１が溶解して溶液になるまで、（必要である場合には）熱が化合物１に適用される。適用される熱は、その溶媒中の化合物１の濃度に依存して、変化し得る（例えば、その溶媒温度を約４０℃〜約８０℃まで上昇されるのに充分な熱）。その溶液が形成した後、熱の適用は、その温度を維持するために継続される。同じ溶媒中の硫酸溶液が、ゆっくり添加される。その結晶は、その硫酸溶液を添加する間に、溶液から析出（ｃｏｍｅ  ｏｕｔ）し得る。あるいは、化合物１は、懸濁物中にある溶媒または他の混合物中にある溶媒と、融解することなく接触させられ得る。
【００６６】
上記のプロセスにおける溶媒としての、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびテトラヒドロフランの使用は、各々が、形態１の結晶多形を生成することが見出された。
【００６７】
結晶化を制御するため、ならびに壁上での生成物がエンクラステーションを最小化および／または防止するために、反応溶媒中に化合物２の飽和溶液に種晶を入れることもまた、好ましい。生成物のエンクラステーションは、収率損失および単離された結晶化生成物質中への溶媒捕捉を生じる。捕捉された溶媒は、しばしば、長期間の乾燥の後でさえも、好ましいレベルまで低下され得ない。生成物エンクラステーションの可能性を回避するために、その化合物２溶液に少量の結晶化合物２（例えば、約０．１重量％〜約０．２重量％）が種晶として入れられることが、好ましい。
【００６８】
代表的な合成手順は、以下の通りである。約５ｇの化合物１が、約２５ｍｌのアセトニトリル中に溶解された。その溶液は、約１０分間攪拌され、その後、約５０℃まで加熱された。約６ｍｌのアセトニトリル中の２Ｍ硫酸が、この加熱された反応混合物に添加された。化合物２が、アセトニトリル中の硫酸を添加する間に、沈殿した。硫酸溶液の添加後に、この反応混合物は、室温に冷却する前に１時間攪拌された。沈殿した固体が、濾過され、そして約３０ｍｌのアセトニトリルで洗浄された。その湿った固体が、室温にて減圧下で約１時間乾燥され、その後、８０℃にて約１２時間乾燥されて、５ｇの結晶形態の化合物２が提供された。その収率は、約８５％であった。その後、その生成物は、ＰＸＲＤ分析およびＤＳＣ分析に供された。これらの分析は、それぞれ、図１および図３において示されるプロットを生じた。これらの図は、その生成物が形態１の多形であるという事実を反映した。
【００６９】
（化合物の活性、薬学的組成物、および使用方法）
一実施形態において、本発明は、化合物２の形態１、その薬学的組成物、化合物２を生成するための方法、ならびに種々の障害、症状、および疾患を処置するために化合物２もしくはその薬学的組成物を使用するための方法を包含する。化合物２は、トロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を示す。トロンビンレセプターアンタゴニストは、血栓症に関連する疾患、アテローム性動脈硬化症に関連する疾患、再狭窄に関連する疾患、高血圧に関連する疾患、狭心症に関連する疾患、不整脈に関連する疾患、心不全に関連する疾患、脳虚血に関連する疾患、脳卒中に関連する疾患、神経変性疾患に関連する疾患、および癌に関連する疾患の処置において有用であり得る。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター（ＰＡＲ）アンタゴニストとしても公知である。化合物２が１メンバーである化合物の種類はまた、代表的には、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに結合する。この種類は、慢性間接リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺の炎症性障害および胃腸の炎症性障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息、および気管支炎）の処置において有用であり得る。
【００７０】
（処方物および投与）
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬学的に受容可能なキャリアが、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約０．１％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、微結晶性セルロース、糖質、またはラクトース）が、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤が、経口投与のために適切な固体投与形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例が、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０００）において見出され得る。
【００７１】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁物、および乳濁物が挙げられる。例として、非経口注射用の水溶液もしくは水−プロピレングルコール溶液、または経口溶液用、経口懸濁物用、および経口乳濁物用の甘味料および乳白剤の添加が、言及され得る。液体形態調製物としてはまた、鼻内投与用溶液が挙げられ得る。
【００７２】
吸入のために適切なエアロゾル調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る、溶液および粉末形態固体が挙げられ得る。
【００７３】
また、使用直前に経口投与用液体形態調製物もしくは非経口投与用液体形態調製物へと変換されることが意図される、固体形態調製物も包含される。そのような液体形態としては、溶液、懸濁物、および乳濁物が挙げられる。
【００７４】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁物の形態を採り得る。その経皮組成物は、この目的のために当該分野で慣用的であるような、マトリックス型もしくはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【００７５】
好ましくは、化合物２の形態１は、経口投与される。好ましくは、その薬学的調製物は、単位投与形態である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の活性成分（例えば、望ましい目的を達成するために有効な量）を含む適切なサイズの単位用量へと細分される。
【００７６】
上記に列挙された疾患または状態の処置のための化合物２の形態１の１日量は、約１日につき、約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇであり、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。従って、平均体重７０ｋｇに関して、その投与レベルは、１回投与または２回分割投与〜４回分割投与にて与えられる、１日につき、薬物約０．１ｍｇ〜約７００ｍｇである。
【００７７】
化合物２の形態１の投与量および投与頻度は、患者の年齢、患者の状態、および患者の大きさ、ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って調節される。
【００７８】
本発明のさらなる実施形態は、化合物２の形態１を、少なくとも１種のさらなる治療上有効な因子とともに投与することを包含する。企図されるさらなる治療上有効な因子は、化合物２とは原子構成または原子配置のいずれかが異なる、因子である。本発明の新規な化合物と組み合わせて使用され得る治療上有効な因子としては、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍、新脈管形成関連障害、癌、肝臓障害、腎臓障害、肺障害、黒色腫、腎細胞癌腫、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、糸球体腎炎、慢性気道疾患、膀胱炎症、神経変性疾患および／または神経毒性疾患、神経変性状態および／または神経変性状態、神経変性損傷および／または神経毒性損傷、放射線線維症、内皮機能不全、歯周疾患、および創傷の処置において使用されかつ公知である、薬物が挙げられる。化合物２と組み合わせて投与され得る治療上有効な因子のさらなる例としては、化学療法に対する腫瘍細胞の耐性因子、平滑筋細胞の増殖インヒビター、内皮細胞の増殖インヒビター、線維芽細胞の増殖インヒビター、腎細胞の増殖インヒビター、骨肉腫細胞の増殖インヒビター、筋細胞の増殖インヒビター、癌細胞の増殖インヒビター、および／または神経膠細胞の増殖インヒビターが挙げられる。上記の治療上有効な因子は、心血管因子であり得る。
【００７９】
本発明の新規な化合物と組み合わせて使用され得る心血管因子としては、抗血栓症活性を有する薬物、抗血小板凝集活性を有する薬物、抗アテローム性動脈硬化症活性を有する薬物、抗再狭窄活性を有する薬物、および／または抗凝固活性を有する薬物が挙げられる。そのような薬物は、血栓症関連疾患（血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症性脳卒中および血栓塞栓症性脳卒中、末梢脈管疾患、他の心血管疾患、脳虚血、炎症性障害、および癌が挙げられる）、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理的役割を果たす他の障害を処置する際に有用である。適切な心血管因子は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター（例えば、アスピリン）；トロンボキサンアンタゴニスト（例えば、セラトロダスト、ピコタミド、およびラマトロバン）；アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）インヒビター（例えば、クロピドグレル）；シクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、およびセレコキシブ）；アンジオテンシンアンタゴニスト（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、およびエプロサルタン）；エンドセリンアンタゴニスト（例えば、テゾセンタン）；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ミルリノオンおよびエノキシモン）；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラート、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、およびベナザプリル）；中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、カンドキサトリルおよびエカドトリル）；抗凝固剤（例えば、キシメラガトラン、フォンダパリン、およびエノキサパリン）；利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、およびアミロリド）；血小板凝集インヒビター（例えば、アブシキシマブおよびエプチフィバチド）；ならびにＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群より選択される。
【００８０】
化合物２の形態１と組み合わせて使用するための好ましい薬物の型は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、およびＡＤＰアンタゴニストである。上記組み合わせにおいて使用するために特に好ましいのは、アスピリンおよびクロピログレル硫酸水素塩である。
【００８１】
本発明のさらなる実施形態は、化合物２の形態１を、１種よりも多くのさらなる治療上有効な因子とともに投与することを包含する。これらの実施形態において、そのさらなる治療上有効な因子は、同じ状態の処置において一般的に使用されるものであっても、そうではなくてもよい。例えば、化合物２の形態１が、２種の心血管因子とともに投与され得る。あるいは、化合物２の形態１は、心血管因子と、炎症の処置において有用な治療上有効な因子とともに、投与され得る。
【００８２】
本発明が、化合物２の形態１と１種以上の他の治療上有効な因子との組み合わせを含む場合、その２種以上の活性成分は、同時もしく連続して共投与され得るか、または化合物２の形態１と他の治療上有効な因子とを薬学的に受容可能なキャリア中に含む、単一の薬学的組成物が、投与され得る。その組み合わせの成分は、従来の任意の投与形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁物、溶液、坐剤、鼻用スプレーなど）において、個別にかまたは一緒に投与され得る。他の治療上活性な因子の投与量は、公開された資料から決定され得、それは、１ｍｇ／用量〜１００ｍｇ／用量の範囲であり得る。
【００８３】
本明細書において、用語「１種以上のさらなる心血管因子」とは、１種〜３種のさらなる薬物が化合物２の形態１と組み合わせて投与され得ること；好ましくは、１種のさらなる化合物が化合物２の形態１と組み合わせて投与されることを、意味する。このさらなる心血管因子は、化合物２の形態１に関して、連続的に投与され得るか、または同時投与され得る。
【００８４】
全身送達の速度は、当業者によって、
（ａ）適切な活性成分；
（ｂ）薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（その改変体が、選択された特定の活性成分の活性を妨害しない限り）
（ｃ）賦形剤もしくはキャリアの型、およびその賦形剤もしくはキャリアの両立する望ましい厚みおよび透過性（膨潤特性）；
（ｄ）その賦形剤もしくはキャリアの時間依存性条件；
（ｅ）その活性成分の粒径；ならびに
（ｆ）その賦形剤もしくはキャリアのｐＨ依存性条件；
のうちのいずれか１つ以上を操作することによって、満足ゆくように制御され得る。
【００８５】
薬学的に受容可能な賦形剤もしくは薬学的に受容可能なキャリアは、矯味矯臭剤；薬剤グレードの染料もしくは色素；溶媒；共溶媒；緩衝系；界面活性剤；保存剤；甘味料；増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）；充填剤；滑択剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）；潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；崩壊剤；結合剤；および樹脂を包含する。
【００８６】
従来の矯味矯臭剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１２８８〜１３００（１９９０）（これは、本明細書において参考として援用される）において記載される矯味矯臭剤）が、使用され得る。本発明の薬学的組成物は、一般的には、０％〜約２％の矯味矯臭剤を含む。
【００８７】
従来の染料および／または色素（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ＆  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ，８１〜９０（１９８６）（これは、本明細書中に参考として援用される）もまた、使用され得る。本発明の薬学的組成物は、一般的には、０％〜約２％の染料および／または色素を含む。
【００８８】
本発明の薬学的組成物は、一般的には、約０．１％〜約９９．９％の溶媒を含む。好ましい溶媒は、水である。好ましい共溶媒は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを包含する。本発明の薬学的組成物は、０％〜約５０％の共溶媒を含み得る。
【００８９】
好ましい緩衝系は、酢酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；ホウ酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；炭酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；リン酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；コハク酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；リンゴ酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；酒石酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；クエン酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；酢酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；安息香酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；グリセリン酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；グルコン酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；グルタール酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩；ならびにグルタミン酸と、そのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩を包含する。特に好ましい緩衝系は、リン酸とその塩；酒石酸とその塩；クエン酸とその塩；および酢酸とその塩である。本発明の薬学的組成物は、一般的には、０％〜約５％の緩衝剤を含む。
【００９０】
好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエステルおよびラノリンエーテル、アルキル硫酸塩、脂肪酸ナトリウム塩、脂肪酸カリウム塩、および脂肪酸アンモニウム塩を包含する。本発明の薬学的組成物は、一般的には、０％〜約２％の界面活性剤を含む。
【００９１】
好ましい保存剤は、フェノール；パラヒドロキシ安息香酸アルキルエステル；ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびその塩；ホウ酸およびその塩；ソルビン酸およびその塩；クロロブタノール；ベンジルアルコール；チメロサール；酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀；ニトロメルソール；塩化ベンザルコニウム；塩化セチルピリジニウム；メチルパラベン；およびプロピルパラベンを包含する。特に好ましい保存剤は、安息香酸塩、塩化セチルメチルピリジニウム、メチルパラベン、およびプロピルパラベンである。本発明の薬学的組成物は、一般的には、０％〜約２％の保存剤を含む。
【００９２】
好ましい甘味料は、スクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マンニトール、およびアスパルテームを包含する。特に好ましい保存剤は、スクロースおよびサッカリンである。本発明の薬学的組成物は、０％〜約５％の甘味料を含む。
【００９３】
好ましい増粘剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アカシア、ガーゴム、キサンタンガム、およびトラガカントを包含する。特に好ましい増粘剤は、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、ガーゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムである。本発明の薬学的組成物は、一般的には、０％〜約５％の増粘剤を含む。
【００９４】
好ましい充填剤は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、デンプン、硫酸カルシウム、右旋性微結晶性セルロースを包含する。本発明の薬学的組成物は、一般的には、０％〜約９０％の充填剤を含む。
【００９５】
好ましい滑択剤／潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクを包含する。本発明の薬学的組成物は、０％〜７％、好ましくは約１％〜約５％の滑択剤／潤滑剤を含む。
【００９６】
好ましい崩壊剤は、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウム、および微結晶性セルロースを包含する。本発明の薬学的組成物は、０％〜約２０％、好ましくは約４％〜約１５％の崩壊剤を含む。
【００９７】
好ましい結合剤は、アカシア、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、糖質溶液（例えば、スクロースおよびソルビトール）、ならびにエチルセルロースを包含する。本発明の薬学的組成物は、０％〜約１２％、好ましくは約１％〜約１０％の結合剤を含む。
【００９８】
熟練の処方者にとって公知であるさらなる因子が、単一投与形態を生成するために本発明の化合物と合わされ得る。あるいは、さらなる因子が、複数投与形態の一部として、哺乳動物に別個に投与され得る。
【００９９】
薬学的組成物は、代表的には、約０．１％〜約９９．９％（重量／重量、または体積／体積（好ましくは、重量／重量））の活性成分（化合物２の形態１）、好ましくは約５％〜約９５％、より好ましくは約２０％〜約８０％を含む。化合物２の形態１を含む薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリアが、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物は、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤を包含する。適切な固体賦形剤または固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質、およびラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤が、経口投与のために適切な固体投与形態として使用され得る。薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリアならびに種々の組成物の製造方法の例が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０）（これは、その全体が参考として本明細書中に援用される）において見出され得る。
【０１００】
液体形態調製物は、溶液、懸濁物、および乳濁物を包含する。一般的な液体形態調製物は、非経口注射用の水溶液もしくは水−プロピレングルコール溶液、または経口溶液用、経口懸濁物用、および経口乳濁物用の甘味料および乳白剤の添加を包含する。液体形態調製物はまた、鼻内投与用溶液も包含し得る。
【０１０１】
単位用量調製物中の化合物２の形態１の量は、約０．０１ｍｇから約４，０００ｍｇまで、好ましくは約０．０２ｍｇから約２，０００ｍｇまで、より好ましくは約０．０３ｍｇから約１，０００ｍｇまで、なおより好ましくは約０．０４ｍｇから約５００ｍｇまで、そして最も好ましくは約０．０５ｍｇから約２５０ｍｇまで、特定の適用に従って変化または調整され得る。経口投与のために推奨される代表的な毎日投与レジメンは、２回分割投与〜４回分割投与にて、約０．０２ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。便宜上、全１日投与量は、必要な場合には、その日の間に分割されて少しずつ投与され得る。代表的には、本発明の薬学的組成物は、約１回／日〜約５回／日、または連続注入として、投与される。そのような投与は、長期治療または短期治療として使用され得る。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて使用される薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリアは、実用的なサイズ−投与量関係を提供するために充分な濃度にて使用される。この薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリアは、全体的に、本発明の薬学的組成物の約０．１％〜約９９．９％（重量／重量、または体積／体積）（好ましくは、重量／重量）を含み得、好ましくは、約５重量％〜約９５重量％、より好ましくは約２０重量％〜約８０重量％を含む。
【０１０３】
患者の状態が改善した場合、維持用量の本発明の化合物、組成物、または組み合わせが、望ましい場合または保証される場合には、投与され得る。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、その改善された状態が保持されるレベルまで、その症状の関数として低減され得る。その症状が、望ましいレベルまで軽減された場合、処置は停止すべきである。しかし、患者は、何らかの疾患症状が再発した場合には、長期間ベースで断続的処置を必要とし得る。
【０１０４】
任意の特定の患者についての具体的な投与レジメンおよび処置レジメンは、変化し得、それは、種々の要因（使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の全身的健康状態、患者の性別、および患者の食餌、投与時間、排泄速度、具体的な薬物の組み合わせ、処置される症状の重篤度および経過、処置される状態に対する患者の素因、ならびに主治医の判断が挙げられる）に依存する。特定の状態についての適切な投与レジメンの決定は、当業者の範囲内にある。化合物２の形態１またはその薬学的組成物の、投与量および投与頻度は、上記に列挙された要因に基づいて、主治医の判断に従って調節され得る。当業者が認識する通り、上記に列挙された用量よりも低用量または高用量が、必要とされ得る。
【０１０５】
例えば、適切な投与レベルは、患者の体重に基づくことが、しばしばある。例えば、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日である投与レベルの本発明の化合物および本明細書中に記載される組成物が、種々の生物学的障害（特に、血栓症および他の心血管状態）の処置のために、治療上有用である。体重が異なる２人の患者の間では、体重が重い方の患者には、より高用量が試用され、他のすべての事項は等しい。
【０１０６】
（多形純度）
好ましくは、化合物２の結晶多形形態１は、化学的不純物（例えば、化合物２の調製の間に生成される副産物）および他の多形結晶形態を、実質的には含まない。本発明の目的のためには、化学的不純物を「実質的には含まない」とは、約５重量％以下の化学的不純物、好ましくは約３重量％以下の化学的不純物、より好ましくは約２重量％以下の化学的不純物、なおより好ましくは約１重量％以下の化学的不純物を意味する。化合物についての用語「精製された」または「精製形態の」とは、本明細書中に記載されるかまたは当業者にとって周知である精製プロセスから得られた後に、本明細書中に記載されるかまたは当業者にとって周知である標準的分析技術によって特徴付けられるために充分な純度である、その化合物の物理的状態を指す。化合物２の結晶多形形態１の精製形態は、化学的不純物を実質的には含まない。
【０１０７】
作業例において示される以外、またはそうではないと示される以外は、成分の量、反応条件などを表現するために本明細書中および特許請求の範囲において使用されるすべての数字は、すべての場合に用語「約」によって修飾されていると理解される。上記説明は、本発明の改変および変化形すべてを詳述することは意図されない。上記の実施形態に対して、本発明の概念から逸脱することなく変化がなされ得ることが、当業者によって認識される。従って、本発明は、上記の特定の実施形態には限定されないが、特許請求の範囲の言語によって定義されるような本発明の精神および範囲内にある改変を網羅することが意図されることが、理解される。
【図１】
2010189425.tif 000016
【図２】
2010189425.tif 000017
【図３】
2010189425.tif 000018