(57)【要約】【課題】  無水結晶性ドセタキセルを水に懸濁後、ろ過し乾燥して結晶性ドセタキセル三水和物を得る方法の提供。【解決手段】    無水結晶性ドセタキセルを、１〜１００体積当量、好ましくはギ酸、酢酸等の有機酸の存在下で１０〜５０体積当量の水に懸濁し、得られた結晶をろ過し、室温〜６０℃、１〜３００ｍｍＨｇの条件下で乾燥することにより、医薬原体として使用できる品質の結晶性ドセタキセル三水和物を得る。従来の方法に比べて結晶化に使用した溶媒を除去しつつ水和水を残す必要がないため、乾燥工程の管理を極めて容易にすることが可能である。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水結晶性ドセタキセルを水に懸濁した後、ろ過、乾燥することを特徴とする結晶性ドセタキセル三水和物の製造方法。
【請求項２】
有機酸の存在下で懸濁する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
無水結晶性ドセタキセル１ｇに対し、１〜１００ｍｌの水で懸濁する請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は結晶性ドセタキセル三水和物を製造するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドセタキセル〔４−アセトキシー２α―ベンゾイルオキシー５β，２０−エポキシ１，７β，１０β−トリヒドロキシー９−オキソータキセー１１−エンー１３α―イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノー２−ヒドロキシー３−フェニルプロピオネート〕三水和物はＣ43Ｈ53ＮＯ14・３Ｈ2Ｏの分子式、８６１．９の分子量を持つタキソイド系の抗腫瘍剤であり、セイヨウイチイから抽出された１０−デアセチルバッカチンIIIを原料とした化学合成により製造され供給されている。日本では、ドセタキセル三水和物はタキソテール（商標）注の名称で２０ｍｇ（０．５ｍｌ）または８０ｍｇ（２ｍｌ）注射剤として市販されている。水和物結晶は無水結晶性ドセタキセルに対しその溶解性の面で有利な形態であり、これらの製剤の原薬として供給されており工業的に重要である。
【０００３】
ドセタキセル三水和物は水とＣ１−３の脂肪族アルコールより結晶化し、得られた結晶を３８〜４０℃、４〜７ｋＰａの圧力下、相対湿度８０％の雰囲気下で乾燥することで調製できることを開示している（特許文献１および非特許文献１参照）。
【０００４】
一方、粗タキソテールを結晶化工程に付し、無水物の結晶性ドセタキセルを取得する方法についても数多く報告されている。
例えば、粗タキソテールをアルカン、クロロアルカンからなる選択された溶媒と混合し結晶化する（特許文献２参照）。
粗タキソテールをアルキルケトンに溶解しアルカンを加え結晶化する（特許文献２参照）。
粗タキソテールをジクロロメタンとヘキサンからからなる選択された溶媒と混合し結晶化する（特許文献３参照）。
粗タキソテールをアセトンに溶解しヘキサンを加え結晶化する（特許文献３参照）。
粗タキソテールをメチルイソブチルケトン及び有機溶媒（Ｃ５−８のアルカン）の混合物から結晶化する（特許文献６参照）。
粗タキソテールをアセトン及び酢酸エチル、アセトン及びｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ｔ−ブタノール、エタノール及びそれらの混合物からなる群から選択された有機溶媒及び有機溶媒（Ｃ５−８のアルカン）の混合物から結晶化する（特許文献６参照）。
粗タキソテールをハロアルカン、ケトンから少なくとも一つの溶媒に溶解し非極性溶媒（アルカン、シクロアルカン、ジイソプロピルエーテルより低極性の溶媒から少なくとも一つ）を加えろ過する（特許文献７参照）。但し、この場合はアモルファスが得られるとされている。
粗タキソテールをケトンに溶解しアンチソルベント（エーテル、ハイドロカーボン）を加え結晶化する（特許文献８参照）。
粗タキソテールをテトラヒドロフランに溶解しトルエンを加え結晶化する（特許文献８参照）。
粗タキソテールをハロハイドロカーボンに溶解しアンチソルベント（Ｃ５−８の直鎖・分岐アルカン）を加え結晶化する（特許文献９参照）。これらの方法等で、結晶性ドセタキセルを調製できることが開示されている。
【０００５】
また結晶性ドセタキセル三水和物を取得する方法についても数多く報告されている。
例えば、粗タキソテールをアセトニトリルに溶解し水を加え結晶化する（特許文献３、８、９参照）。
粗タキソテールをアセトンに溶解し水を加え結晶化する（特許文献４参照）。
粗タキソテールを化学的に不活性な溶媒（有機酸、エーテル、極性アプロティック溶媒、ハロゲン化溶媒、芳香族溶媒など）に溶解し水、水−共溶媒混合物を加え結晶化する（特許文献５参照）。
粗タキソテールを有機溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリルの内から少なくとも一つ）に溶解し、水または緩衝液を添加し結晶化する（特許文献７参照）。これらの方法等で結晶性ドセタキセル三水和物を調製できることが開示されている。
【０００６】
前述したように結晶化法については数多くの報告がされている。しかし、結晶性ドセタキセル三水和物はその何れもが粗ドセタキセルを有機溶媒系での結晶化後、またはそのまま有機溶媒と水で結晶化する方法で調製されている。一方、結晶性ドセタキセル三水和物は原薬であるので、その残留溶媒は品質規格により厳しく制限されおり、結晶化に使用した溶媒を除去しつつ水和水を残すために厳密な乾燥条件の制御によって、残留溶媒の基準をクリアした結晶性ドセタキセル三水和物が調製されている。
【０００７】
【特許文献１】特許第３７５３１５５号公報
【特許文献２】米国特許第６８８１８５２号明細書
【特許文献３】米国特許第６８３８５６９号明細書
【特許文献４】米国特許第７３３２６１７号明細書
【特許文献５】国際公開第２００５／０６１４７４号パンフレット
【特許文献６】特開２００８−５２３１１１号公報
【特許文献７】国際公開第２００７／０７８０５０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００７／１０９６５４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００８／０５１４６５号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈｙｓ．ＩＶ．Ｆｒａｎｃｅ１１，Ｐｒ１０，２２１−２２６（２００１）
【０００８】
上記特許文献１〜９および非特許文献１の全記載は、ここに特に開示として援用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来の結晶性ドセタキセル三水和物はその何れもが粗ドセタキセルを有機溶媒系での結晶化後、またはそのまま有機溶媒と水で結晶化する方法で調製されている。しかし、結晶化に使用した溶媒を除去しつつ水和水を残すために、温度、湿度、減圧度、時間などの条件を厳密に制御する必要があり、そのような厳密な乾燥条件の制御なしには目的物が調製できないという問題があった。さらにこれらの結晶化法を今回追試したところ、結晶性ドセタキセル三水和物を有機溶媒と水で結晶化する調製法では、ほとんどドセタキセルの精製効果がなく、実質的に精製効果があるのは有機溶媒系での結晶化工程であることが確認された。従って、このように煩雑な工程や厳密な乾燥条件の制御を回避し、容易に結晶性ドセタキセル三水和物を取得できる工業プロセスの開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を進めていたところ、無水結晶性ドセタキセルを水に懸濁するのみで結晶性ドセタキセル三水和物を容易に得ることができることを見出した。すなわち、本発明は、以下の［１］〜［３］である。
［１］  無水結晶性ドセタキセルを水に懸濁した後、ろ過、乾燥することを特徴とする結晶性ドセタキセル三水和物の製造方法
［２］  有機酸の存在下で懸濁する[１]に記載の製造方法。
［３］  無水結晶性ドセタキセル１ｇに対し、１〜１００ｍｌの水で懸濁する［１］または［２］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の方法によれば原薬の最終工程で有機溶媒を全く使用せず結晶性ドセタキセル三水和物を得ることができるため、最終品への残留溶媒の影響が小さい。また従来の方法に比べて結晶化に使用した溶媒を除去しつつ水和水を残す必要がないため、乾燥工程の管理を極めて容易にすることが可能である。また原料として使用する無水結晶性ドセタキセルは公知の方法やそれ以外の有機溶媒系での結晶化により十分に精製して使用することができ、無水結晶性ドセタキセルの乾燥はその化合物に影響を与えない程度の条件下であれば特に厳密な制御をせずに使用した溶媒が適当に除去できるまで行うことができる。
【００１２】
また無水または三水和物のドセタキセルには結晶多形の存在が開示されているが、ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線結晶回折）などにより特徴付けられる結晶形は水溶液におけるそれらの溶解性、物質自体の安定性に影響を与える重要な物性であることは周知の事実である。本法で得られる結晶性ドセタキセル三水和物のＸＲＰＤパターンは、公知の方法で調製された結晶性ドセタキセル三水和物のものと完全に一致することが確認された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
無水結晶性ドセタキセルを水に懸濁した後、ろ過、乾燥することを特徴とする結晶性ドセタキセル三水和物の製造方法である。
【００１４】
本発明で使用される原料の無水結晶性ドセタキセルは特許、文献などに開示されている公知の方法により調製することができる。また公知の方法以外に、本発明で使用される無水結晶性ドセタキセルは粗ドセタキセルを０℃〜７０℃好ましくは室温〜４０℃で、粗ドセタキセル１ｇに対し、１〜２０ｍｌ、好ましくは３〜１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、そこへイソプロピルエーテルを、テトラヒドロフランとの比が１／１〜１／５０（ｖ／ｖ）、好ましくは１／２〜１／２０（ｖ／ｖ）になるように滴下して、晶析、ろ取することによっても調製することができる。
【００１５】
得られた無水結晶性ドセタキセルを、無水結晶性ドセタキセル1ｇに対し、１〜１００ｍｌ、好ましくは１０〜５０ｍｌの水に懸濁し、結晶をろ過、乾燥することで結晶性ドセタキセル三水和物を得ることができる。水への懸濁は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜３時間で行うことができ、温度は０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温、より好ましくは０〜１０℃で行うことができる。また水への懸濁は有機酸の存在下であってもよい。有機酸としては化合物に影響を与えないものであればよく、例えばギ酸、酢酸またはアスコルビン酸、好ましくは酢酸を使用することができ、その濃度は０．０１〜５％、好ましくは０．１〜１％で行うことができる。乾燥は化合物に影響を与えず、水和水が失われない条件下あればよく、例えば室温〜６０℃、１〜３００ｍｍＨｇ、好ましくは室温、１０〜１００ｍｍＨｇで行うことができる。また乾燥を水を通過させた空気、窒素などの気流下で行うこともできる。
【実施例】
【００１６】
以下、本発明を実施例により説明する。但し、本発明は、以下の態様に限定されるものではない。また後述する例１〜７で得られた結晶は以下の条件でそれぞれ分析を行った。
【００１７】
ＴＧ
装置；Ｒｉｇａｋｕ  Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＴＧ８１２０
昇温速度；１０℃／ｍｉｎ，窒素，常圧下
【００１８】
ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線結晶回折）
装置；ＪＥＯＬ  ＪＤＸ−８０３０
線源；ＣｕＫα
【００１９】
ＨＰＬＣ
装置；Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ
カラム；ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８
４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ１５０ｍｍ，５μｍ
カラム温度；３５℃
移動相；（Ａ）アセトニトリル／（Ｂ）水  グラジェント
（Ａ）３５−７５％（０−１５ｍｉｎ），１００％（１５−１７ｍｉｎ），
３５％（１７−２３ｍｉｎ）
流速；１ｍｌ／ｍｉｎ
検出；ＵＶ２３２ｎｍ
注入量；１０μL
【００２０】
例１(参考例）
粗ドセタキセル２０１．５ｍｇをテトラヒドロフラン１．０ｍｌに懸濁した。その懸濁液を４０℃まで加熱して溶液とし、ここへイソプロピルエーテル３．０ｍｌを滴下（０．１ｍｌ／ｍｉｎ）したところ結晶が生成した。混合液を徐々に１０℃まで冷却し１．５時間撹拌した。結晶をろ過しイソプロピルエーテル５．０ｍｌで洗浄した後、１．９ｍｍＨｇ、室温で５時間乾燥したところ１９０．０ｍｇ（収率９４％，ＨＰＬＣ純度；９９．５２％，ＴＧ；−０．６％）の無水結晶性ドセタキセルを得た。得られた無水結晶性ドセタキセルのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【００２１】
例２(実施例）
例１で得られた無水結晶性ドセタキセル９０．７ｍｇを精製水２．７ｍｌに懸濁した。その懸濁液を１０℃で１時間撹拌後結晶をろ取し精製水５．０ｍｌで洗浄した後、１０ｍｍＨｇ、室温で１時間乾燥したところ９１．０ｍｇ（ｑｕａｎｔ.，ＨＰＬＣ純度；９９．５５％，ＴＧ；−５．２％）のドセタキセル三水和物結晶を得た。得られたドセタキセル三水和物結晶のＸＲＰＤパターンを図２に示す。
【００２２】
例３(実施例）
例１で得られた無水結晶性ドセタキセル７５．９ｍｇを０．５％酢酸水２．３ｍｌに懸濁した。その懸濁液を１０℃で１時間撹拌後、結晶をろ取し精製水５．０ｍｌで洗浄した後、１０ｍｍＨｇ、室温で１時間乾燥したところ７６．２ｍｇの（ｑｕａｎｔ.，ＨＰＬＣ純度；９９．６２％，ＴＧ；−５．２％）のドセタキセル三水和物結晶を得た。得られたドセタキセル三水和物結晶のＸＲＰＤパターンを図３に示す。
【００２３】
例４（参考例）
粗ドセタキセル１００．２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度；９９．５３％）をエタノール１．０ｍｌに懸濁した。その懸濁液を４０℃まで加熱して溶液とし、ここへ精製水２．０ｍｌを滴下（０．１ｍｌ／ｍｉｎ）したところ結晶が生成した。混合液を徐々に１０℃まで冷却し１．０時間撹拌した。結晶をろ過しエタノール／精製水（１／２）（ｖ／ｖ）５．０ｍｌで洗浄した後、１４ｍｍＨｇ、室温で１時間乾燥したところ９９．３ｍｇ（収率９９％，ＨＰＬＣ純度；９９．５２％）の結晶性ドセタキセル三水和物を得た。
【００２４】
例５（参考例）
粗ドセタキセル１００．０ｍｇ（ＨＰＬＣ純度；９９．５３％）を例４に準じた方法でアセトンおよび精製水を用いて結晶化し、９４．９ｍｇ（収率９５％，ＨＰＬＣ純度；９９．４６％）の結晶性ドセタキセル三水和物を得た。
【００２５】
例６（参考例）
粗ドセタキセル１００．０ｍｇ（ＨＰＬＣ純度；９９．５３％）を例４に準じた方法でアセトニトリルおよび精製水を用いて結晶化し、９０．２ｍｇ（収率９０％，ＨＰＬＣ純度；９９．５４％）の結晶性ドセタキセル三水和物を得た。
【００２６】
例７（参考例）
粗ドセタキセル１００．１ｍｇ（ＨＰＬＣ純度；９９．５３％）を例４に準じた方法でジメチルスルホキシドおよび精製水を用いて結晶化し、１０４．２ｍｇ（ｑｕａｎｔ.，ＨＰＬＣ純度；９９．４９％）の結晶性ドセタキセル三水和物を得た。
【００２７】
例４〜７で得られたドセタキセル三水和物結晶のＸＲＰＤパターンを図４に示す。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】例１で得られた無水結晶性ドセタキセルのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】例２で得られたドセタキセル三水和物結晶のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図３】例３で得られたドセタキセル三水和物結晶のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図４】例４〜７で得られたドセタキセル三水和物結晶のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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