(57)【要約】【課題】特異的神経伝達物質の増大した生成を達成すること。【解決手段】本発明は、神経伝達物質の前駆体を、神経伝達物質前駆体の取り込みを刺激する天然植物物質と共に経口投与し、同時に減弱を回避しかつ薬理学的耐性を予防する目的で、アデニレートシクラーゼを活性化させる天然植物性物質を添加することによって、神経伝達物質の合成および放出を増強するための、方法および組成物を記載する。本発明は、認知力を増強し、睡眠を誘導し、副交感自律神経機能を増強し、自律神経のバランスを改善し、一酸化窒素の産生を増加させ、血圧を低下させ、血流を増加させ、そしてウイルス感染を処置するように設計された、医用食品のための組成物を記載する。この組成物は、コリンのようなアミノ酸、イチョウのような薬草、およびココアのような他の食品を含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景−発明の分野）
本発明は、一般に、神経伝達物質前駆体、前駆体取り込み刺激因子、神経伝達物質触発因、アデノシンニューロンブレーキのディスインヒビター（ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、およびアデニレートシクラーゼのアクチベーターの同時の経口投与によってタキフィラキシーを防止することにより、神経伝達物質の産生を増大する、医療食物および食品添加物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景−従来技術の説明）
神経伝達物質および神経調節物質（ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）が、健康および疾患の種々の局面において果たす役割に対して、次第に注意が増加している。神経伝達物質とは、１つのニューロンが、第二のニューロンまたはエフェクター器官のいずれかと連絡することを可能にする、化学的メッセンジャーである。古典的な神経伝達物質は、アセチルコリンおよびノルエピネフリンであり、これらは、自律神経系において機能する。自律神経系（神経伝達物質を介して作動する）は、重要な身体機能（例えば、心拍、呼吸速度、胃腸機能、食欲、睡眠、性的能力、血圧および気分）を制御する。
【０００３】
増加した精査は、神経伝達物質および神経調節物質が認知機能の乱れ、睡眠障害、気分、および記憶に対して有する影響の理解をもたらした。神経伝達物質および神経変性因子が、心臓脈管系、生殖系、筋骨格系、免疫系、呼吸系、および記憶系の機能を調節する際に、重要な役割を果たすこともまた公知である。
【０００４】
１つ以上の神経伝達系または神経調節物質系を妨害することによって影響を及ぼす、多数の薬学的因子が開発されている。重要な薬学的機構は、ニューロン接合のシナプス間隙における神経伝達物質の再取り込みの阻害の機構である。薬学的薬剤であるフルオキセチンおよびフェンフルラミンは、神経伝達物質の再取り込みインヒビターの例である。
【０００５】
全ての公知の神経伝達物質は、それらの必須の前駆対分子から、ニューロン内で合成される。従って、トリプトファンはセロトニンになり、コリンはアセチルコリンになり、チロシンはエピネフリンになり、そしてアルギニンは酸化窒素になる。これらの前駆体は、一般に、アミノ酸であり、そして肝臓内で生成されるか、または食物に由来する。
【０００６】
重要なことには、神経伝達物質前駆体および神経調節物質前駆体の投与は、最初に投与される場合に、長い間、生理学的応答を誘導することが公知である。例えば、トリプトファン（神経伝達物質であるセロトニンの前駆体）の投与は、セロトニンの産生をもたらす。コリンの投与は、アセチルコリンの産生をもたらす。
【０００７】
神経伝達物質前駆体の投与は、生理学的応答によって証拠付けられるように、急速に神経伝達物質を産生することが公知であるが、神経伝達物質への前駆体の投与によって誘導される生理学的応答は、しばしば一貫せず、規模が弱く、そして容易に弱化され、従って、前駆体の投与は、さほど影響を受けない。神経伝達物質の機能の生理学的損失は、しばしば、異常な生理学およびヒト疾患を生じる。従って、前駆体の投与によって、神経伝達物質および神経調節物質の産生を促進し、同時にこのような前駆体投与によって頻繁に起こる減弱を回避するための効果的な手段に対する必要性が、存在する。
【０００８】
神経伝達物質および神経調節物質を、その神経伝達物質に対する前駆体の投与によって産生するための１つのアプローチは、Ｗｕｒｔｍａｎおよび共同研究者によって導入された。彼らは、セロトニンに対する前駆体として、トリプトファンを使用した、セロトニンは、炭水化物に対する切望を減少させることが公知である。Ｗｕｒｔｍａｎらの米国特許第４，２１０，６３７号において、炭水化物に対する欲求を選択的に抑制するための組成物および方法が記載されている。この方法は、炭水化物に対する切望を抑制する目的で、セロトニン前駆体であるトリプトファンの、炭水化物と組み合わせての投与を包含する。
【０００９】
Ｗｕｒｔｍａｎは、トリプトファンを、１日あたり２３００ｍｇまでの用量で何日間にもわたって、ヒトに連続的に投与したが、一貫した欲求抑制を見出さなかった。なぜなら、被験体の多くが、耐性に対して二次的な応答の減弱を経験したからである。Ｗｕｒｔｍａｎらは、米国特許第４，３０９，４４５号において、セロトニン産生を増加させるために、前駆体の投与の使用をやめ、そしてセロトニンの脳内レベルを増加させ、これによって、炭水化物に対する切望を減少させるための、セロトニン再取り込みインヒビターであるｄ−フェンフルラミンの使用に焦点を当てる方法を記載した。ｄ−フェンフルラミンおよび関連分子であるフェンフルラミンは、引き続いて、数百万の人に投与され、これは、再取り込み阻害が副作用（心臓弁の病巣および肺高血圧症を含む）を引き起こしたので中断された実施である。
【００１０】
米国特許第４，６８７，７６３号において、Ｗｕｒｔｍａｎらは、メラトニンと組み合わせて供給されるトリプトファンが、脳内セロトニン濃度を急激に増加させ、そして炭水化物の切望を減少させ得ることを開示した。彼らは、この開示において、減弱も耐性も試験しなかった。しかし、彼らは、トリプトファンの初期の投与の際に、脳内のセロトニン濃度が増加することを開示した。
【００１１】
Ｐｏｌｌａｃｋの米国特許第４，６５０，７８９号において、セロトニンの産生を増加させるための方法および組成物が記載される。この方法は、トリプトファンが、アセチルサリチル酸と同時に投与されることを必要とする。彼らは、前駆体の急激な投与を開示するのみであり、そして前駆体投与の耐性または減弱のいずれも開示しなかった。彼らは、減弱の問題に対する解決法を示唆しなかった。
【００１２】
１９９２年に、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂは、フェンテルミンおよびフェンフルラミンが、一緒に使用される場合、ヒトにおいて、体重損失を増加させ、欲求を減少させ、そして炭水化物の切望を減少させることを観察した。フェンテルミンおよびフェンフルラミンの使用の結果は、セロトニンおよびドーパミンに対するそれらの別々の影響に寄与した。体重の損失は、約３ヶ月で得られ得るが、効果は減弱され、そして体重のプラトーに達した。患者は、自分の初期の体重損失を維持し得るのみであり、そして薬物の使用の維持、または実際に薬物の用量を増加させることによって、さらには体重を減少させなかった。フェンテルミン／フェンフルラミンの組み合わせは、生理学的耐性を誘導した。患者が薬物を中断される場合、リバウンドの体重増加が起こり、頻繁に、患者の元の体重に戻した。多くの患者において、元の体重損失を超える体重増加を誘導する、過剰リバウンドが起こった。従って、最初の生理学的耐性は、リバウンドおよび過剰リバウンドという、不利な副作用を引き起こした。
【００１３】
Ｗｕｒｔｍａｎらの米国特許第５，１１８，６７０号において、脳内ドーパミンを増加させるための組成物および方法が記載される。記載される効果は、迅速な効果である。この組み合わせは、減弱および耐性を評価するために充分な持続時間にわたって、投与されない。同様に、Ｗｕｒｔｍａｎらの米国特許第４，６７３，６８９号において、チロシンを使用して、交感神経興奮薬剤（ｓｙｍｐａｔｈｉｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）（例えば、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、およびプソイドエフェドリン）を増強する方法について開示されている。この記載される効果は迅速であり、そして耐性は評価されない。チロシンと交感神経興奮薬剤との組み合わせは、市場で適用されておらず、このことは、減弱が重要な因子であることを示唆する。このような交感神経興奮薬剤に対する耐性は、交感神経興奮薬剤の使用の周知の効果である。耐性は、薬理学の標準的な教科書に記載されており、ここで、交感神経興奮薬剤の連続的な投与後の応答の損失を使用して、生理学的耐性および依存性の一般的な原理を教示している。
【００１４】
Ｗｕｒｔｍａｎは、特許４６３６４９６において、脳でのアセチルコリンの産生を増大させるための、薬物と同時投与されるコリンの投与を開示する。彼らは、約５０％の応答率での、一貫しない結果を示した。彼らは、コリンを２週間投与し、そして顕著に減弱しなかった。
【００１５】
Ｂｌａｎｋらは、トリプトファンを含まない食物の、鬱病を有する患者における摂取が、トリプトファンの血漿濃度の迅速な低下を生じることを実証した。血中トリプトファンの減少は、鬱病の症状の迅速な発生を生じた。
【００１６】
大きな中性アミノ酸の投与を使用して、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ（特許番号５，９１９，８２３）は、薬物に対して二次的な移動障害が処置され得るが、その応答が、しばしば一貫せず、そして改善が、約５０％の患者において、短期間にわたってのみ見られたことを見出した。
【００１７】
Ｈｉｎｚ（特許番号６，４０３，６５７）は、体重損失のプラトー段階を軽減するための、５−ヒドロキシトリプトファンおよびチロシンを補充した、セロトニン再取り込みインヒビターと、モノアミンオキシダーゼインヒビターとの同時の投与を開示した。彼らは、チロシンとの、シタロプラムおよびフェンテルミンの使用を開示した。特許番号６，３８４，００８において、Ｈｉｎｚは、フェンテルミンおよびシタロプラムの、チロシンおよび５−ヒドロキシトリプトファン両方との使用を開示した。
【００１８】
これらの観察は、全て、神経伝達物質前駆体の投与が、関連する神経伝達物質の産生を生じることを示す。神経伝達物質の産生は、生理学的応答を生じる。この前駆体に対する応答は、短寿命であり、そして一貫しない。神経伝達物質に対する前駆体の投与は、タキフィラキシーのいくつかの局面を軽減し得る。
【００１９】
これらの観察は、神経伝達物質産生を刺激するための改善された方法に対する必要性が存在することを示す。これらの方法は、前駆体投与に対するタキフィラキシーを回避しながら、増強されかつ持続した応答を導くべきである。
【００２０】
薬理学の文献は、耐性および減弱（タキフィラキシーともまた称される）の存在を、長期間にわたって認識している。この効果は、アンフェタミン、鎮痛薬、抗鬱薬、抗不安薬、および神経刺激剤（例えば、コカイン）が挙げられる向精神薬剤において、特に顕著である。耐性に関連する機構は、不明瞭であるが、レセプターのアップレギュレーションおよび一次メッセンジャーレセプター系に関連する酵素系のアップレギュレーションに関連すると考えられている。広範な研究にもかかわらず、耐性の回避は捉えどころのない目的である。
【００２１】
例えば、ニトログリセリンの減弱は、特によく研究されている。経口経路また経皮経路のいずれかによるニトログリセリンの連続的な投与は、ニトログリセリンの減弱および完全な耐性の両方をもたらす。この減弱は、７〜１０日間を超える投与によって起こる。薬剤の除去は、硝酸塩の禁断症状をもたらす。広範な研究にもかかわらず、硝酸塩耐性の回避は、達成されていない。ニトログリセリンの効果は、酸化窒素代謝に関連する。
【００２２】
Ｓｈｅｌｌは、１９８７年に遡る研究において、神経伝達物質前駆体を含有する処方物の初期効果が、迅速に減弱することを観察した。チロシンからの欲求の抑制は、急激に起こるが、約７日間で失われる。キサンチンと組み合わせて投与されたコリンは、心拍数の低下および変化した心拍数変動性を誘導するが、この組み合わせは、約７日で減弱された。これらの観察は、キサンチンの公知の影響と一貫し、これは、投与の７日以内での減弱を示す。カフェイン減弱効果もまた周知であり（特に、心拍数の変化）、そしてコーヒーの禁断症状をもたらす。喘息の処置におけるテオフィリンの減弱は、十分に証明されており、喘息の処置におけるその減少した使用をもたらす。
【００２３】
神経伝達物質活性を刺激するための、アミノ酸前駆体の投与は、ニューロン内へのアミノ酸の脳動的な取り込み、ニューロンによる神経伝達物質の合成および神経伝達物質の放出に依存する。ニューロン系内へのアミノ酸の取り込みを増加させ得る薬剤としては、植物性物質（フラバノイド（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ）、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）のような薬草、香辛料（例えば、シナモン）、特定のアミノ酸（例えば、グルタミンおよびヒスチジン）、キサンチン（例えば、カフェイン）および特定のビタミンが挙げられる）、例えば、イチョウは、コリンの取り込みを増加させることによって、コリンからのアセチルコリンの合成を増加させることが公知である。シナモンは、アルギニンの取り込みを増加して、酸化窒素の合成を増強することが公知である。カフェインは、ノルエピネフリンの、チロシンからの生成を増加させることが公知である。
【００２４】
ニューロンからの神経伝達物質の放出を引き起こすことが既知である薬剤としては、刺激性アミノ酸であるグルタメートおよびアスパルテートが挙げられる。さらに、神経伝達物質の放出を刺激し得る薬剤としては、キサンチンと交感神経興奮薬剤との両方が挙げられる。キサンチンとしては、テオブロミンおよびカフェインが挙げられる。交感神経興奮薬剤としては、エフェドリンが挙げられる。
【００２５】
多くの細胞（特に、ニューロン）は、能動的な細胞機構によって、活性から阻害される。ニューロンの活性阻害を制御するレセプターは、プリノレセプターである。これらのレセプターは、アデノシン含有分子（ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、およびアデノシンが挙げられる）に応答する。アデノシン含有分子の、ニューロン機能に対するこの阻害効果は、アデノシンブレーキ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｂｒａｋｅ）と称される。ニューロンにおいて、アデノシンブレーキは、ニューロンが作動（ｆｉｒｉｎｇ）することを阻害する。従って、チロシンのようなアミノ酸前駆体を、非作動ニューロンに提供することによって、応答は生じない。このチロシンは、血液から除去され、そして生理学的影響は何も注目されない。従って、アミノ酸前駆体の、神経伝達物質に対する影響を増大させるために、アデノシンブレーキを軽減するための手段が見出されなければならない。アデノシンブレーキのインヒビターとしては、キサンチンが挙げられる。カフェインは、アデノシンブレーキの特に強力なインヒビターである。
【００２６】
減弱および耐性は、アミノ酸前駆体の、神経伝達物質への投与の利用を制限する。耐性は、交感神経興奮薬剤（アデニルシクラーゼの活性化によって環状ＡＭＰ産生を刺激する薬剤）において、特に優勢である。これらの薬剤は、環状ＡＭＰを刺激し、そして観察される減弱および耐性を考慮して、レセプター分子の数をダウンレギュレートするようである。アデニルシクラーゼレセプターをダウンレギュレートしないアデニルシクラーゼのアクチベーターは、減弱および耐性を回避する際に、潜在的な有用性を有する。減弱なしでアデニルシクラーゼを刺激する薬剤のクラスとしては、薬草であるサンザシの実およびヤナギの幹が挙げられる。サンザシの実は、アデニルシクラーゼを活性化しながら、減弱なしで、心臓収縮を刺激するために、何ヶ月間も使用され得る。減弱なしで神経伝達物質を刺激するための、アミノ酸前駆体とともにサンザシの実を使用することは、本発明より前には使用されていない。
【００２７】
キサンチンは、類似であるが同一ではない効果を有するクラスの薬剤である。キサンチンとしては、エフェドリン、カフェイン、およびテオブロミンが挙げられる。キサンチンの効力は、一般に、エフェドリン、カフェイン、およびテオブロミンの系列に従って等級付けられている。個々のキサンチンの効果は、同一ではない。カフェインは、アミノ酸の取り込みおよび放出に対する強力な刺激因子であり、一方で、エフェドリンは、心拍数の強力な刺激因子である。さらに、キサンチンは、しばしば、交感神経興奮薬剤と組み合わせて使用される。エフェドリンとカフェインとは、頻繁な組み合わせである。
【００２８】
多くの栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）および医療用食品（ｍｅｄｉｃａｌ  ｆｏｏｄ）が、これらの機構と変動の効果との種々の組み合わせを使用してきた。例えば、エフェドリンおよびカフェインが組み合わされてきた。チロシン、エフェドリン、およびカフェインが、種々の割合で組み合わされてきた。コリンおよびイチョウが、組み合わされてきた。取り込む／放出する前駆物質、刺激剤の組み合わせ、アデノシンブレーキの阻害、およびアデニルシクラーゼの弱くならない活性化は、本発明の前には利用されてこなかった。
【００２９】
１９８７年にさかのぼる実験において、本発明者らは、相乗的かつ驚くべき結果を生じるこれらの機構の組み合わせに関して研究した。その結果は、５つの成分の組み合わせが、個々の薬剤が単独で作用するよりも優れた結果をもたらすことを示す。これらの効果は持続性であり、弱くならない。
【００３０】
神経伝達物質の生成を評価するために使用される方法としては、生理学的機能の種々の試験が挙げられる。これらの試験としては、心拍数の試験、心拍変動の試験、心臓再分極の試験、体温の試験、自律神経系機能を反映する症状の試験および血流の試験が挙げられるが、これらに限定されない。神経伝達物質の合成、放出および再取り込みは、自律神経系を制御するために使用される化学的メッセンジャーを提供する。
【００３１】
従って、自律神経機能の生理学的試験は、神経伝達物質の生成を反映する。
【００３２】
例えば、心拍数が自律神経系の制御下にあることは、長期にわたって知られてきた。ヒト自律神経系は、拍動間ベース（ｂｅａｔ  ｔｏ  ｂｅａｔ）で心拍数を制御して、心臓により拍出される血量を制御する。自律神経系の交感神経要素と副交感神経要素との間のバランスは、心拍動の周期長を決定する。拍動間の心拍速度（ｂｅａｔ−ｔｏ  ｂｅａｔ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ）および平均心拍数は、自律神経系によって制御される。心拍数および心拍数の変化は、神経伝達物質生成の状態を評価するために使用され得る。
【００３３】
心拍数の自律神経系制御のより洗練された測定法は、心拍変動（ＨＲＶ）分析といわれる。この方法において、少なくとも５分間の心拍数データが蓄積される。そのデータは、次いで、時間定義域（ｔｉｍｅ  ｄｏｍａｉｎ）または周波数定義域（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｄｏｍａｉｎ）のいずれかにおいて分析される。時間定義域において、各連続拍動は、ｍ秒におけるＲＲ間隔として計算される。一連の統計により、平均および分散を含めて計算されて、心拍数の自律神経制御がもたらされる。
【００３４】
周波数定義域法において、連続ＲＲ間隔は、高速フーリエ変換または類似の方法を用いて、周波数に変換される。導出された周波数を使用すると、超長波（ＶＬＦ）、長波（ＬＦ）、および超短波（ＨＦ）を含むいくつかのバンドが同定される。バンド全ての合計は、合計出力（ｔｏｔａｌ  ｐｏｗｅｒ）といわれる。ＨＦバンドの領域は、副交感自律神経系機能により同定された。そのＬＦ／ＨＦ比は、交感神経／副交感神経バランスにより同定される。交感自律神経系機能に特異的な、なお同定される特定のマーカーは存在しない。合計出力は、自律神経系の全体の活動の尺度である（減少した合計出力は、自律神経系活動の抑制を反映する）。
【００３５】
自律神経系活動の別の尺度は、心電図上のＱＴｃ間隔の尺度である。ＱＴｃ間隔の長期化は、増強された交感神経活動を反映する。
【００３６】
生理学的試験（例えば、心拍数の変化、心拍変動の変化、ＱＴｃ間隔の変化、体温の変化、および自律神経機能を反映する症状の変化）による評価は、自律神経系の活動、よって、神経伝達物質生成の尺度を測定するために使用され得る。
【００３７】
従って、本発明は、増加した神経伝達物質合成を刺激し、持続性の神経伝達物質活性を提供する一方で、前駆物質投与の減弱を避ける方法を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
（目的および利点）
本発明は、生理学的応答によって、神経伝達物質前駆物質のみならず、前駆物質取り込み、ニューロン阻害ブレーキ（ｎｅｕｒｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｂｒａｋｅ）の放出、神経伝達物質放出に対する刺激剤、および神経伝達物質前駆物質の経口投与と以前に関連した減弱を避ける成分もまた提供することによって示されるような、特異的神経伝達物質の増大した生成を達成するという目的を有する。本発明は、増大した応答、神経伝達物質前駆物質の投与の経時的な持続性の効果によって反映される成分の相乗効果を可能にし、薬理学的耐性の発生を避けるという利点を有する。
【００３９】
本発明はまた、特異的神経伝達物質および神経調節物質の活性を増大する医療用食品および栄養補助食品の処方のための方法および組成物を提供する。本発明は、特定の神経伝達物質前駆物質が、選択された神経伝達物質の合成および放出を促進することにおいて、特定の天然に存在する植物供給源、特に他のアミノ酸、薬草および香辛料と相乗的に作用するという発見に基づく。特に、神経伝達物質であるアセチルコリン、ＧＡＢＡ、グルタメート、セロトニン、および一酸化窒素のための前駆物質は、１種以上の植物性物質または動物性物質（特に、グルタメート、イチョウ、西洋サンザシの実（ｈａｗｔｈｏｒｎ  ｂｅｒｒｙ）、シナモン、またはカフェイン）とともに経口投与されて、神経伝達物質および神経調節物質の生成および活性が増強される。単独で投与されると、これらの神経伝達物質前駆物質は、あまり有効ではなく、あらゆる効果が急激に失われる。不適切な組み合わせで投与されると、その組み合わせの投与は、何ら有効でないか、または急速に薬理学的耐性を受ける。
【００４０】
本発明は、神経伝達物質生成を達成すると同時に、タキフィラキシーを避ける適切な組み合わせおよび濃度の範囲を規定するための方法を記載する。増大した神経伝達物質生成は、生理学的応答において反映される。本発明者らは、前駆物質および植物供給源の適切な組み合わせを規定すると同時に、減弱させることなく、所望の効果を生じる用量範囲の規定もまた可能にするために生理学的試験を使用した。この試験方法は、どの組み合わせおよび用量範囲が、効率的であるのかを評価するため、および減弱に対する能力を評価するための、心拍数、心臓再分極測定、血圧、体温、性的応答、食欲および自律神経機能の他の尺度の評価を含む。
【００４１】
神経伝達物質前駆物質と他の動物性成分および植物性成分との組み合わせは、驚くべきことに、生理学的応答の特定の測定法によって評価される場合、相乗効果を提供する。例えば、本発明に記載される濃度において、コリンおよび西洋サンザシの実を使用して、アセチルコリン効果を誘起すると、アセチルコリン効果の特定の生理学的評価試験を利用せずに推定できなかった心拍変動の減弱の予測外の回避が生じる。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
（要旨）
本発明は、タキフィラキシーを避け、薬理学的耐性を予防するために、神経伝達物質前駆物質の取り込みを刺激し、神経伝達物質の放出を引き起こし、ニューロンブレーキ（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｂｒａｋｅ）の脱抑制を引き起こし、アデニレートシクラーゼを活性化する、天然の植物性物質および動物性物質を伴った、神経伝達物質前駆物質の経口投与による、神経伝達物質の生成を増強する方法および組成物を記載する。本発明は、認知機能を改善し、睡眠を誘導し、副交感神経系機能を改善し、自律神経系バランスを改善し、一酸化窒素生成を増大させ、食欲を低下させ、血圧を低下させ、血流を増大し、そしてウイルス感染の持続時間を減少させるように設計された、医療用食品および栄養補助食品のための組成物を記載する。この組成物は、アミノ酸（例えば、コリン）、薬草（例えば、イチョウ）、および他の食品（例えば、ココア）を含む。本発明はまた、適切な組み合わせを作製するため、および有効な割合を評価するために使用される自律神経系機能の生理学的試験の使用を記載する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
神経伝達物質活性を増強する方法であって、該方法は、
以下：神経伝達物質前駆体；
前駆体取り込みを刺激するための天然食品；
神経性アデノシン分解を取り除くために設計された天然食品；
神経伝達物質放出を刺激するための天然食品；ならびに
アデニレートシクラーゼを活性化して減弱および耐性を回避するための天然食品
の経口投与
を包含する、方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、ここで、１以上の神経伝達物質前駆体が、コリン、グルタメート、アルギニン、トリプトファン、３．５−ヒドロキシトリプトファン、チロシン、コリンまたはヒスチジンから選択され、かつ、１ｍｇと１，０００ｍｇとの間の用量で投与される、方法。
（項目４）
項目１に記載の方法であって、ここで、１以上の天然食品が、前駆体取り込みを刺激するために使用され、かつ、該天然食品が、イチョウ、ヤクヨウニンジン、シナモン、ナツメグまたはオトギリソウから選択され、かつ、該天然食品を１ｍｇと２００ｍｇとの間の用量で投与される、方法。
（項目５）
項目１に記載の方法であって、ここで、１以上の天然食品が前記アデノシン神経性分解を取り除くために使用され、かつ、該天然食品が、ココア、カフェイン、テオブロミン、または他のキサンチンから選択され、かつ、該天然食品が、１ｍｇと２００ｍｇとの間の用量で投与される、方法。
（項目６）
項目１に記載の方法であって、ここで、１以上の天然食品が神経伝達物質を放出するために使用され、そして、該天然食品は、グルタメートまたはアスパルテートを含む神経興奮性アミノ酸、あるいはエフェドリンまたはテオフィリンを含む交感神経興奮薬から選択され、そして、１ｍｇと２００ｍｇとの間の用量で投与される、方法。
（項目７）
項目４に記載の方法であって、ここで、１以上の天然食品が、アデニルシクラーゼを活性化して減弱および耐性を回避するために使用され、かつ該天然食料品が、サンザシの実またはカフェインから選択され、そして、該天然食料品が、１ｍｇと２００ｍｇとの間の用量で投与される、方法。
（項目８）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記処方物が、生理学的効果または薬理学的効果を発するために投与され、該効果は、抗うつ、抗不安、抗炎症、抗ウイルス、認知力増強、副交感自律神経系増強、交感自律神経系増強、心拍数の変更、全身の血圧低下、肺動脈圧の低減、血流量の増加、皮膚血流量の増加、一酸化窒素の産生、セロトニン産生、アセチルコリン産生、ヒスタミン産生から選択される、方法。
（項目９）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記処方物は、疾患を改善または処置するために投与され、該疾患が、うつ病、不安性障害、高血圧、肺性高血圧、睡眠障害、記憶障害、認知障害、喘息、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、食欲障害、肥満、皮膚血管収縮または性機能障害から選択される、方法。
（項目１０）
神経伝達物質の合成および放出を介して神経伝達物質活性を増強する方法であって、該方法は、以下：
神経伝達物質前駆体；
前駆体取り込みを刺激するための天然食品；
神経性アデノシン分解を取り除くために設計された天然食品；ならびに
アデニレートシクラーゼを活性化して減弱および耐性を回避するために天然食品
の経口投与を包含し、ここで、
該神経伝達物質前駆体は、コリン、グルタメート、アルギニン、トリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、チロシンまたはヒスチジンから選択され；
該前駆体取り込みを刺激するための天然食品は、イチョウ、ヤクヨウニンジン、シナモン、ナツメグまたはオトギリソウから選択され；
神経性アデノシン分解を取り除くために設計された天然食品は、ココア、カフェイン、テオブロミン、または他のキサンチンから選択され；
該アデニレートシクラーゼを活性化して減弱および耐性を回避するために天然食品は、サンザシの実またはカフェインから選択され；
これらの成分および比率は、心拍数、２４時間ＥＣＧ分析、血圧、体温、皮膚温度、または該神経伝達物質の血液検査からなる群より選択される生理学的試験によって規定される、
方法。
（項目１１）
項目１０に記載の方法であって、ここで、該処方物が、生理学的効果または薬理学的効果を発するために投与され、該効果は、抗うつ、抗不安、抗炎症、抗ウイルス、認知力増強、副交感自律神経系増強、交感自律神経系増強、全身の血圧低下、肺動脈圧の低減、血流量の増加、皮膚血流量の増加、一酸化窒素の産生、セロトニン産生、アセチルコリン産生、ヒスタミン産生から選択される、方法。
（項目１２）
項目１０に記載の方法であって、ここで、前記処方物が、疾患を改善または処置するために投与され、該疾患が、以下：うつ病、不安障害、高血圧、肺性高血圧、睡眠障害、記憶障害、認知障害、喘息、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、皮膚血管収縮、または性機能障害から選択される、方法。
（項目１３）
一酸化窒素産生および白血球産生を刺激して抗ウイルス活性を発するための方法であって、ここで、該方法は、
神経伝達物質前駆体；
前駆体取り込みを刺激するための天然食品；
神経性アデノシン分解を取り除くために設計された天然食品；
アデニレートシクラーゼを活性化して減弱および耐性を回避するために天然食品
白血球の産生を刺激するための天然食品
の経口投与を包含し、ここで、
該神経伝達物質前駆体は、コリン、グルタメート、アルギニンおよびヒスチジンから選択され；
該前駆体取り込みを刺激するための天然食品は、イチョウ、ヤクヨウニンジン、シナモンおよびナツメグから選択され；
神経性アデノシン分解を取り除くために設計された天然食品は、ココア、カフェイン、テオブロミン、または他のキサンチンから選択され；
該アデニレートシクラーゼを活性化して減弱および耐性を回避するために天然食品は、サンザシの実またはカフェインから選択され；
白血球の産生を刺激するための天然食品は、エキナセアまたはヤクヨウニンジンから選択される、
方法。
（項目１４）
項目１３に記載の方法であって、ここで、前記処方物は、ウイルス感染を予防、処置、改善またはその持続時間の低減するために投与され、該ウイル感染としては、単純疱疹、帯状疱疹、レトロウイルス、ＨＩＶウイルス、アデノウイルス、およびライノウイルスが挙げられる、方法。
（項目１５）
項目１３に記載の方法であって、ここで、１以上の神経伝達物質前駆体は、コリン、グルタメート、アルギニンおよび／またはヒスチジンから選択され、そして、１ｍｇと１，０００ｍｇとの間の用量で投与される、方法。
（項目１６）
項目１３に記載の方法であって、ここで、１以上の天然食品が、前駆体取り込みを刺激するために使用され、そして、該天然食品が、イチョウ、ヤクヨウニンジン、シナモン、ナツメグまたはオトギリソウから選択され、そして、１ｍｇと２００ｍｇとの間の用量で投与される、方法。
（項目１７）
項目１３に記載の方法であって、ここで、１以上の天然食品が、前記アデノシン分解を取り除くために使用され、かつ該天然食品が、ココア、カフェイン、テオブロミン、または他のキサンチンから選択され、そして、該天然食品が、１ｍｇと２００ｍｇとの間の用量で投与される、方法。
（項目１８）
項目１３に記載の方法であって、ここで、１以上の天然食品が、アデニルシクラーゼを活性化して減弱および耐性を回避するように使用され、かつ、該天然食品が、サンザシの実またはカフェインから選択され、かつ、１ｍｇと２００ｍｇとの間の用量で投与される、方法。
（項目１９）
項目１３に記載の方法であって、ここで、１以上の天然食品が、神経伝達物質を放出するために使用され、該天然食品が、グルタメート、エフェドリン、偽性エフェドリンから選択され、そして、該天然食品を、１ｍｇと２００ｍｇとの間の用量で、投与される、方法。
（項目２０）
項目１３に記載の方法であって、ここで、１以上の天然食品が、白血球の産生を刺激するために使用され、かつ、該天然食品が、エキナセアまたはヤクヨウニンジンから選択され、かつ、該天然食品を、１ｍｇと２００ｍｇとの間の用量で投与される、方法。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】記載なし。
【図２】記載なし。
【図３】記載なし。
【図４】記載なし。
【図５】記載なし。
【図６】記載なし。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
（好ましい実施形態−詳細な説明）
以下の説明は、本発明の原理が適用される様式を例示するが、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
コリン、グルタミン酸、トリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、アルギニン、およびグルタミンは、神経系および効果器器官（ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｏｒｇａｎ）において活性な、神経伝達物質についての前駆物質のクラスを形成する。本発明において、神経伝達物質になる１種以上の前駆物質（要素＃１  前駆物質）は、取り込み刺激剤（例えば、イチョウ）とともに投与されて、前駆物質の取り込みを促進する（要素＃２  取り込み刺激剤）。その組み合わせは、ニューロンアデノシンブレーキを脱抑制する要素（例えば、キサンチン）を含む（要素＃３  脱抑制剤）。その組み合わせはまた、その選択された神経伝達物質の放出を促進するように機能する別の要素（例えば、ヤクヨウニンジン）、またはアミノ酸（例えば、グルタメート）（要素＃４  触発因（ｒｅｌｅａｓｅｒ））を含む。最後に、この最初の組み合わせは、神経伝達物質生成の減弱を避けるために、アデニレートシクラーゼを刺激するように選択された物質（抗減弱剤（ａｎｔｉ−ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）  要素＃５）（例えば、西洋サンザシの実）のさらなる添加によって増強される。
【００４５】
【表１】
2010189404.tif 000002
従って、本発明に関して、５つの要素（選択された神経伝達物質になる前駆物質、その前駆物質の取り込みを増強する第２の成分、ニューロンを脱抑制する第３の成分、その神経伝達物質の放出を刺激する第４の成分、および減弱を回避する第５の成分を含む）が存在する。それらの個々の５つの成分およびそれらの相対的割合の選択は、自律神経系機能に対するその選択された神経伝達物質の効果を測定するように設計された生理学的試験の使用により支配される。驚くべきことに、当業者は、その生理学的試験を使用しないで、成分の組み合わせまたは割合のいずれも推定することはできなかった。
【００４６】
その５つの要素が同時に、かつ正確な割合で投与されることが重要である。その要素のうちの１つが省かれると、その生理学的効果は、起こらない。その割合が正しくない場合、そのいずれの生理学的効果も起こらず、さもなければ、予測外の生理学的な、有害ですらある効果が生じ得る。
【００４７】
その前駆物質を正確に選択することは重要である。その前駆物質の選択は、合成される神経伝達物質、および生成されるその後の生理学的効果を決定する。コリンを選択すると、アセチルコリン生成がもたらされ、このことによって、正確な要素および割合が投与された場合に、減少した心拍数がもたらされる。トリプトファンまたは５−ヒドロキシトリプトファンを選択すると、セロトニンの生成が生じ、それによって、食欲が低下し、睡眠が誘導される。アルギニンを選択すると、一酸化窒素の生成が生じ、血管拡張を増大させ、皮膚温度が高められる。前駆物質の選択は、応答の特異性を規定する。
【００４８】
その前駆物質は、その前駆物質が同じレセプター部位について競合しない限り、１種を超える生理学的応答を誘発するように組み合わされ得る。コリンは、５−ヒドロキシトリプトファンと合わされて、アセチルコリンおよびセロトニン両方の応答が誘発される。コリンおよびアルギニンが組み合わされると、アセチルコリンおよび一酸化窒素両方の応答を誘発し得る。
【００４９】
その前駆物質の取り込みを刺激し得る、薬草または他の天然の供給源の選択は、多くの薬草または他の供給源（コリンの取り込みを刺激し得るイチョウ、アルギニンの取り込みを刺激し得るシナモンが挙げられるが、これに限定されない）から選択され得る。
【００５０】
神経伝達物質の放出を刺激する成分は、種々の薬草、天然の供給源、および医薬品から選択され得る。ヤクヨウニンジンおよびオトギリソウは、神経伝達物質を放出させ得る。グルタミン酸およびグルタミンは、グルタメートになり、このグルタメートは、神経伝達物質放出を引き起こすことにより、神経興奮物質として作用する。グルタメートは、神経伝達物質の放出を引き起こす、強い神経興奮性アミノ酸である。
【００５１】
ニューロンブレーキ（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｂｒａｋｅ）の脱抑制を引き起こす成分は、キサンチンまたは交感神経興奮薬のクラスから選択され得る。選択され得るキサンチンとしては、テオブロミン、カフェイン、およびテオフィリンが挙げられる。その交感神経興奮薬は、エフェドリン、プソイドエフェドリン、シネフリンなど（追加）が挙げられる。
【００５２】
アデニレートシクラーゼを活性化することによる減弱を回避するように設計された成分は、薬草、植物供給源、または医薬品から選択され得る。その薬草は、西洋サンザシの実を含み得る。植物供給源は、グリコシドを含み得る。医薬品は、カフェインまたはエフェドリンを含み得る。
【００５３】
本発明の実施形態は、アセチルコリンの合成および放出を刺激することによって、自律神経系の副交感神経の成分の機能を増強するように特異的に設計された５つの要素の組み合わせである。生理学的エンドポイントは、心拍数および血圧の低下である。要素の組み合わせは、コリン、コカ、イチョウ、グルタミン酸、西洋サンザシの実を含む。そのコリンは、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。イチョウは、５０〜１００ｍｇの範囲で投与される。グルタミン酸は、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。西洋サンザシの実は、２０〜４０ｍｇの範囲で投与される。ココアは、カフェインおよびテオブロミンの供給源として使用され、１００〜２００ｍｇの範囲で投与される。これらの相対的な割合が維持されなければ、副交感神経機能の増強は、いずれも得られず、急速な減弱を受ける。生理学的効果は、心拍数の測定、心拍変動の測定、脈拍数の測定、血圧の測定または呼吸数の測定が挙げられるが、これらに限定されない試験によって測定され得る。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、セロトニンおよびアセチルコリン両方の放出を増強するように設計された要素の組み合わせである。その生理学的エンドポイントは、睡眠の誘導および熟睡の維持である。深いデルタ睡眠の誘導は、脳副交感神経系活動により活性化される。その実施形態の成分の組み合わせは、セロトニン前駆物質、コリンまたは他のコリン基質、イチョウ、コカ、グルタミン酸、および西洋サンザシの実を含む。そのセロトニン前駆物質は、トリプトファンまたは５−ヒドロキシトリプトファンのいずれかであり得、これらは、それぞれ、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。コリンは、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。イチョウは、５０〜１００ｍｇの範囲で投与される。グルタミン酸は、２０〜１００ｍｇの範囲で与えられる。西洋サンザシの実は、２０〜４０ｍｇの範囲で与えられる。ココアは、カフェインおよびテオブロミンの供給源として、１００〜２００ｍｇの範囲で使用される。その相対的な割合が維持されなければ、適切なセロトニン生成は、起こらない。西洋サンザシもその類似の成分もなければ、前駆物質投与によって活性化される睡眠の誘導は、急速な減弱を受ける。その減弱は、数日内に起こる。その生理学的効果は、睡眠の誘導、睡眠段階の測定値を評価することによって、心拍変動、心拍数を規定することによって、そして／または自律神経系機能のサーカディアンリズムの分析によって測定される。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態は、一酸化窒素およびアセチルコリンを増強するように設計された組合せ物である。生理学的な指標は、一酸化窒素産生の増強、心拍数の増大、体温の上昇、または血圧の低下である。この組合せ物の成分としては、アルギニン、コリン、イチョウ、グルタミン酸、およびサンザシの実が挙げられる。アルギニンが、２０−１００ｍｇの範囲で投与される。コリンが、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。イチョウは、５０〜１００ｍｇの範囲で投与される。グルタミン酸は、２０〜１００ｍｇの範囲で与えられる。このサンザシの実は、２０〜４０ｍｇの範囲で与えられる。ココアが、カフェインおよびテオブロミンの供給源として１００〜２００ｍｇの範囲で使用される。この相対比率が維持されなければ、心拍数が増大せず、体温は増大が、皮膚の血管拡張に続いて、生じず、そして、肺性気管支拡張は生じない。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態は、白血球における一酸化窒素を増大し、かつ同時に白血球の放出を増大してウイルス感染に対して対抗するように設計された組み合わせ物である。生理学的効果は、白血球濃度の増加およびウイルス感染の症状の軽減である。この組合せ物の成分としては、エキナシア、アルギニン、コリン、ココア、イチョウ、グルタミン酸、およびサンザシの実が挙げられる。このエキナシアは、５０〜１００ｍｇの範囲で投与される。アルギニンは、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。コリンは、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。イチョウは、５０〜１００ｍｇの範囲で投与される。このグルタミン酸は、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。このサンザシの実は、２０〜４０ｍｇの範囲で投与される。ココアが、カフェインおよびテオブロミンの供給源として使用され、そして、１００〜２００ｍｇの範囲で投与される。この相対比率で投与されない場合、白血球の数は増大せず、心拍数は増大せず、皮膚血管拡張の後の体温は、生じず、肺性気管支拡張は生じない。
【００５７】
本発明のさらなる実施形態は、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン、セロトニン、およびアセチルコリンを増大するように設計された組合せ物である。
【００５８】
生理学的効果は、食欲抑制、炭水化物の貯蔵（ｇｒａｖｉｎｇ）の抑制、脂肪燃焼、および心拍数の増大である。組合せ物の成分としては、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、コリン、イチョウ、グルタミン酸、およびサンザシの実が挙げられる。チロシンは、５０〜１００ｍｇの範囲で投与される。ヒスチジンは、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。コリンは、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。このイチョウは、５０〜１５０ｍｇの範囲で投与される。このグルタミン酸は、２０〜１００ｍｇの範囲で投与される。サンザシの実は、２０〜４０ｍｇの範囲で投与される。ココアが、カフェインおよびテオブロミンの供給源として使用され、そして、１００〜２００ｍｇの範囲で投与される。この相対比率が維持されないと、心拍数は増加せず、食欲抑制は起こらず、炭水化物の貯蔵抑制は生じず、代謝速度の増大に続く体温増大が生じず、そして、脂肪燃焼は、生じない。
【００５９】
前駆体、取り込み刺激因子、減弱インヒビター、および触発因の組合せ物は、経口投与または静脈投与され得る。この組合せおよび比率は、所望の効果を確認するために確実にするように維持されなければならない。この投与形態は、カプセル、懸濁物キャプレッツ、噛み砕けるウェハ（ｃｈｅｗａｂｌｅ  ｗａｆｅｒ）、錠剤または粉末であり得る。
【００６０】
自律神経系機能または神経伝達物質機能の他の局面を評価する種々の試験方法は、その構成要素の併用の効果を評価し得る。これらの効果は、定量スケール用いたアンケートを使用する症状の評価によって測定され得、質問表は、睡眠の質、認知能力、短期記憶、長期記憶、体温制御、筋肉痛、末梢感覚、および疲労感の評価をする。これらの効果は、自律神経系の客観的な評価によって定量され得；測定としては、血圧、心拍数、心拍数の可変性、ＱＴ間隔分析、呼吸速度、気道抵抗、末梢血管拡張の度合、末梢動脈の直径、血管怒張の度合い、皮膚温度、および末梢血管抵抗が挙げられる。さらに、神経伝達物質濃度は、ＰＥＴスキャニング、Ｓｐｅｃｔスキャンニングのような技術、神経伝達物質またはその代謝物のいずれかの脳脊髄液中濃度および血中濃度によって、直接的に測定され得る。
【００６１】
さらに、種々の試験は、食欲制御、炭水化物欲求制御、および脂肪燃焼を評価するために使用され得る。これらの試験としては、アンケート、体重、および脂肪の体重に占める割合、セロトニン血中濃度、および胴回りの長さが挙げられる。
【００６２】
アセチルコリン欠乏症は、アルツハイマー病、真性糖尿病、慢性疲労症候群、線維筋痛、毒素誘導性組織性脳疾患（ｔｏｘｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｂｒａｉｎ
ｄｉｓｅａｓｅ）、末梢神経障害、自律神経機能不全、および老年性認知障害のような疾患に関連する。アセチルコリンの欠乏は、記憶障害、筋肉痛および末梢神経障害に関連する。本発明は、薬物を用いずして、食餌に通常存在する成分をもちいて、アセチルコリン欠乏症を癒す利点を有する。
【００６３】
セロトニン欠乏症としては、睡眠障害、不安障害、パニック障害、うつ病、摂食障害、および慢性痛症候群が挙げられる。本発明は、薬物を用いずして、食餌中に通常存在する成分を用いて、セロトニン欠乏症を矯正する利点を有している。
【００６４】
一酸化窒素欠乏症は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、肺性高血圧症、性機能障害、免疫障害、感染症、末梢血管性疾患、虚血性心臓疾患、喘息、気管支狭窄および真性糖尿病のような疾患に関連する。本発明は、薬物を用いずに、かつ、食餌中に通常存在する成分で、その一酸化窒素欠乏を矯正する利点を有している。
【００６５】
チロシン欠乏症は、食欲制御障害、気分（感情）障害、およびパーキンソン病に関連する。
【００６６】
グルタメートおよびＧＡＢＡの欠乏症は、記憶障害、中毒症、不安障害、およびうつ病に関連する。本発明は、薬物を用いずに、かつ、食餌中に通常見出される成分で、グルタメート欠乏症を癒す利点を有する。
【００６７】
神経伝達物質前駆体の組合せ物は、１以上の神経伝達物質欠乏症を標的化するのに使用され得る。例えば、アセチルコリンおよび一酸化窒素の効果は、同時に標的化され得る。本発明の新規局面のうちの１つは、有効な組合せおよび相対比の両方を処方するための生理学的試験を使用して、２以上の神経伝達物質欠乏を同時に標的化することである。
【００６８】
以下の例は、所望の生理活性効果を生成する処方物を例示する。以下の実施例の全ては、その個々の成分の相乗効果からそれらの効果を誘導する。
【実施例】
【００６９】
（好ましい実施形態）
（操作）
（実施例１）
アセチルコリンおよびグルタメートを生成する有用な処方物は、６００ｍｇのコリン、１００ｍｇのアセチルコリン、１００ｍｇのグルタメート、５０ｍｇのイチョウ、５０ｍｇのサンザシ、４００ｍｇのココア、および２００ｍｇのデキストロースである。好ましい投与量は、午前中の２カプセルおよび就寝時の２カプセルである。この処方物は、心拍数を低減しかつ副交感成分を増大させて、心拍数を制御する。他の投与スケジュールを、その後の症状の結果および目的の生理学試験の結果に依存して、使用し得る。
【００７０】
（実施例２）
アセチルコリンおよびセロトニンの生成する有用な処方物は、６００ｍｇのコリン、２０ｍｇのアセチルコリン、５０ｍｇの５−ヒドロキシトリプトファン、５０ｍｇのイチョウ、１００ｍｇのグルタメート、４００ｍｇのココアおよび２００ｍｇのデキストロースである。その処方物は、睡眠を誘導するように設計される。睡眠を誘導するのに好ましい用量は、就寝時の２つのカプセルである。食欲制御およびうつ病の緩和のようなセロトニンの他の所望の効果を誘導するために他の投与スケジュールが、使用され得る。
【００７１】
（実施例３）
一酸化窒素およびアセチルコリンを生成するのに有用な処方物は、１２５ｍｇのアルギニン、１２５ｍｇのコリン、２５ｍｇのグルタミン、５０ｍｇのイチョウ、２５ｍｇのサンザシの実、６７．５ｍｇのココア、５０ｍｇのシナモン、１２．５ｍｇのヒスチジン、６．２５ｍｇのカフェインおよび６７．５ｍｇのデキストロースである。好ましい投与量は、１日につき２回の、２カプセルである。その後の症状の結果および目的の生理学的試験の結果に依存して、他の投与スケジュールが使用され得る。
【００７２】
（実施例４）
この実施例は、糖尿病性神経障害の処置のためのアセチルコリンおよびグルタメートの組合せ物の使用を例示する。糖尿病は、中枢神経および頭蓋内の神経の異常を生じる。末梢神経障害は、感覚機能不全、身体的外傷を生じ、四肢の喪失を生じる。中枢神経障害、特に、迷走神経および舌咽神経の機能不全は、自律神経系機能不全を生じる。自律神経系機能不全を評価する方法は、２４時間移動式ＥＣＧ記録（特に、副交感性自律神経系活性を反映するＨＦバンド）から測定される心拍数可変性である。５８歳の糖尿病の男性は、脚における感覚の減少および自律神経機能不全の両方において、著しい末梢神経障害を有しており；この自律神経系機能不全は、ＲＲ間隔の２４時間ＥＣＧ記録（心拍数の可変性）において規定される副交感神経系活性の減少として測定される。この男性は、実施例１において記載したアセチルコリン／グルタメート調製物を摂取した。この男性は、午前中に２カプセル、就寝前に２カプセルを摂取した。６週間後、この末梢神経障害は消え、そしてこの男性の脚の感覚は回復した。はじめ、この男性の副交感神経系機能（これは、ＲＲ間隔周波数の分布の高速フーリエ変換の高周波成分として測定される（ＨＦバンド））は、１０ｍＨｚ／秒２であった。アセチルコリン／グルタメート調製物の６週間の臨床試験の後に、この副交感神経機能（ＨＦバンド）は、正常値である４８まで上昇した。この改善は、６ヶ月に亘って維持された。６ヶ月目に、このＨＦバンドは、５０であった。１８ヶ月目において、このＨＦバンドは、５５であって、これは、減弱および耐性性の効果を示していなかった。
【００７３】
【表２】
2010189404.tif 000003
（実施例５）
この実施例は、毒性のある化学物質に曝露された被験体の処置のための、アセチルコリン／グルタメートの調製物（実施例１）およびアセチルコリン／セロトニンの調製物（実施例２）の両方の併用を例示する。種々の毒性のある化学物質に曝露された被験体は、睡眠障害、体温制御不全、末梢神経障害および自律神経系機能不全の他の兆候を経験する。５４歳の男性は、給油用鉄道車両の爆発後に四酸化二窒素に曝露した。彼は、２４時間ＥＣＧ記録によって測定によると、重篤な自律神経機能不全を患っていた。その男性は、彼のＨＦバンド（副交感性）での低下、夜の副交感神経系機能の概日リズム活性の低減、および彼のＱＴｃ間隔、自律神経系の安定度の別の測定結果での増大を示した。彼は、就寝時に３カプセルのアセチルコリン／セロトニン調製物、それとともに、午前中に２カプセルのアセチルコリン／グルタメート調製物を摂取した。２週間以内に、彼の症状は改善した。６週間後に、彼のＨＦバンドは、正常に戻り、彼は、夜間の副交感概日リズムを活性化し、彼のＱＴｃ間隔は正常化した。３ヶ月目の終りに、彼を再度検査すると；彼は、副交感神経機能における改善および彼のＱＴｃ間隔の低下を維持していた。これによって、耐性性の回避を示している。彼の臨床的な症状は、この時間の間は、改善され続けていた。彼は、２年間の処置を継続すると、症状の抑制も続いた。１０日間ほどの期間に亘って処置を停止すると、彼の症状が再発した。
【００７４】
（実施例６）
高血圧の５４歳の男性が、一酸化窒素およびアセチルコリンを増大するように設計された調製物を摂取した（実施例３）。この調製物は、コリン、アルギニン、サンザシの実、ココア、デキストロース、およびシナモンを含んだ。基底血圧は、１７０／１０５ｍｍＨｇであった。血圧を、１２０分間に亘って５分間ごとに測定した。この血圧は、１５分間で、１３０／８５ｍｍＨｇまで落ち込み、そして、残りの１０５分間に亘ってその低減が維持された。次の朝までに、その血圧は、１７０／１００ｍｍＨｇに戻っていた。サンザシの実の摂取のみは、次の１２０分間に亘って血圧に変化を生じなかった。その被験体は、６週間にわたって、１日につき２回、その調製物を摂取した。その６週間の期間の終りに、そのプロセスを繰り返した。第１日目において、この午前中の血圧は、１７０／１０５であって、１５分後に、１３０／８５に低下した。次の日に、サンザシの実のみの摂取によって、いずれの結果も、生じなかった。
【００７５】
（実施例７）
３７歳の女性が、一酸化窒素およびアセチルコリンを増大して血管拡張を誘導するように設計された調製物を摂取した（実施例３）。この調製物は、コリン、アルギニン、サンザシの実、ココア、デキストロース、およびシナモンを含んでいた。皮膚温度を評価するための温度プローブによって、その皮膚の血管拡張を測定した。基準皮膚温度は、９９°Ｆであった。そのカプセルの摂取の１５分後に、その皮膚温度は、１０１．３°Ｆまで上昇し、そして、３時間その上昇状態のままだった。次の日に、アルギニンのみを与えたが、皮膚温度に対しては、なんら影響はなかった。次の日、コリンのみを与えたが、皮膚温度にはなんら影響を与えなかった。この調製物を２週間にわたって与え、皮膚温度を再度測定した。皮膚温度は、２°Ｆだけ上昇し、そして、６０分間に亘ってその上昇状態のままだった。
【００７６】
【表３】
2010189404.tif 000004
（実施例８）
５４歳の男性が、一酸化窒素、アセチルコリンおよび白血球の放出を増大し、唇上の口唇性単純疱疹（口辺ヘルペス）の影響を改善するように設計された調製物を摂取した。その調製物は、コリン、アルギニン、サンザシの実、ココア、デキストロース、およびシナモンを、１００ｍｇのエキナシアと共に含んでいた。その口唇性の損傷の初期症状の時点で、その男性は、４カプセルを摂取し、そして、目覚めている間の４８時間に亘って４時間ごとに投与を繰り返した。この損傷は、２４時間以内に消失した。３人のさらなる被験体における唇上での他の５つの単純疱疹も、処置した。それらの口唇性の損傷の各々は、２４時間以内に消失した。このことは、７〜１４日間つづくとされる口唇性単純疱疹の知られている本来的のヒストリーとは対照的である。
【００７７】
（実施例９）
５４歳男性が、一酸化窒素、アセチルコリンおよび白血球の放出を増大させるように設計された調製物を摂取した。その調製物は、一般的な風邪の症状を改善するために、コリン、アルギニン、サンザシの実、ココア、デキストロース、およびシナモンを、１００ｍｇのエキナシアとともに、含んでいた。咽喉炎および鼻の充血が発症したときに、その男性は、４つのカプセルを摂取した。その男性は、４８時間に亘り、４時間ごとにその投与を繰り返した。それらの症状は２４時間以内に消失して、その風邪の兆候の完全なものが起こらなかった。３被験体における初期段階の５つの他の一般的風邪を処置した。その風邪の完全な発現は、起こらなかった。
【００７８】
（実施例１０）
４０歳の男性が、一酸化窒素、アセチルコリン、および白血球の放出を増大するように設計された調製物を摂取した。その調製物は、完全に発現する一般的な風邪の症状を処置するために、コリン、アルギニン、サンザシの実、ココア、デキストロース、およびシナモンを、１００ｍｇのエキナシアとともに含んでいた。熱、鼻の充血、鼻漏、疲労感、咽頭炎を伴う完全に発現した通常の風邪を、４８時間に亘って４時間ごとに４カプセルを用いて処置した。この風邪の症状は、８時間以内で改善に向かって、４８時間中に消失した。
【００７９】
（実施例１１）
やせるためにフェンフルラミンおよびフェンテルミンを摂取した２人の女性を、カラーフロードップラー型超音波心臓検査法を使用して、肺性高血圧の存在について試験した。両方の被験体は、安静時での肺性高血圧を有していた。第１の患者は、非常に異常な肺動脈圧である、５０ｍｍｇの心収縮期の肺動脈圧を有しており、これによって、肺性高血圧であることが示される。第２の患者は、５５ｍｍＨｇの収縮期の肺性動脈圧を有していた。両方の被験体に、実施例３において与えられた、一酸化窒素産生を誘導するように設計された調製物を与えた。この肺性動脈圧を、摂取の３０分間後に再度、測定した。その第１の被験体において、その肺動脈圧は、正常な肺動脈圧である２４ｍｍＨｇまで低下した。第２の被験体において、その肺動脈圧はまた、正常な圧である、１７ｍｍＨｇまで低下した。
【００８０】
（実施例１２）
数年の期間、不眠症であった２６歳アジア系男性が、セロトニンおよびアセチルコリンを増大させるための実施例２で概説された調製物を摂取した。その不眠症は、睡眠を開始しようとしても数時間の間眠りにつくことができないこと、および時間にして１時間を上回って眠ることができないことで特徴付けられる。その男性は、就寝時に毎晩２カプセルを摂取した。２日以内で、その男性は、カプセルを摂取して１０分間以内に眠りにおちて、４時間を超えて眠り始めた。その男性は、毎晩その処方物を摂取している間、３ヶ月に亘って睡眠パターンの改善を維持した。その処方物を摂取することをやめると、その男性の不眠症は、３日で復活した。その調製物を再開すると、その男性の睡眠パターンの改善は、復活した。不眠症の１０被験体の非盲検試験において、その８５％が同様の反応を示した。
【００８１】
（実施例１３）
四酸化二窒素への曝露のあとの自律神経系機能不全を有する２６人の患者の二重盲検試験において、実施例１に記載される調製物を、以下の両方に対して、つまり、プラシーボに対して、およびサンザシの実を含まないコリン調製物に対して比較した。この試験を６週間続けて、その調製物の減弱を評価した。実施例１に記載の調製物を摂取した被験体の群でのＨＦバンドは、正常値まで増大した。プラシーボ群の被験体のＨＦバンドは、変化しなかった。コリン単独の群におけるＨＦバンドは、自律神経系機能のさらなる悪化を示した。コリン単独の群の被験体は、心拍数、体温不制御状態、および心臓不整脈における増大を経験した。この実施例は、減弱応答の回避、および応答を試験するために客観的な試験なしで神経伝達物質前駆体を投与することの潜在的な危険性を示す。
【００８２】
（実施例１４）
ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン、アセチルコリンおよびセロトニンを産生するための有用な処方物は、５０ｍｇのチロシン、６００ｍｇのコリン、２２０ｍｇの予め消化したダイズタンパク質の形態のトリプトファンおよび１００ｍｇのヒスチジン、１２０ｍｇのイチョウ、２００ｍｇのココア、および２００ｍｇのデキストロースである。この処方物は、脂肪燃焼を誘導し、食欲を抑制するように設計される。好ましい用量は、１日につき２回で、３カプセルである。うつ病の改善のようなセロトニンの他の所望の効果を誘導するための他の投与スケジュールが使用され得る。
【００８３】
（実施例１５）
実施例１４の成分を試験するために、一連の実験を、連続心拍数記録機を使用して実施した。経時的に日毎の個体において、心拍数を、ミリ秒（ｍｓ）のＲＲ間隔として記録した。この個体は、基準量として３０分間に亘って静かに座っていた。次いで、第１日目において、５０ｍｇのチロシン、１００ｍｇのヒスチジン、１２０ｍｇのイチョウおよび１２０ｍｇのコリンとともに、１５０ｍｇのカフェインの組合せ物を与えた。この心拍数は、摂取の直前が基準量として定義され、そして、５分間、１０分間、１５分間、および３０分間で規定した。パーセント変化を、その基準量を参照量として計算した。第２日目において、カフェイン単独を、同じプロトコルを使用して摂取した。第３日目に、チロシン単独を、摂取した。第４日目に、ヒスチジンを摂取した。第５日目に、イチョウを摂取した。第６日目に、コリンを摂取した。これらの結果を、表および図に列挙する。
【００８４】
カフェイン  チロシン  ヒスチジン  イチョウ  コリン
（Ｃ）    （Ｔ）      （Ｈ）  Ｂ（ＧＢ）    （ＣＨ）  Ｃ＋ＣＨ＋ＧＢ＋Ｈ＋Ｔ
３        １        ０．２  ０              −４          ２６  
表の値は、心拍数の変化（％）である。
【００８５】
【表４】
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これらのデータは、実施例１４において概説された組合せ物の相乗的な効果を実証する。
【００８６】
（実施例１５）
６つの個体において、心拍数実験を、実施して、本発明において概説された５つの構成要素の組み合わせ物の持続的な効果を示す。第１日目において、これらの個体は、連続的な心拍数モニターが接続されていた。これらの個体は、３０分間の静止によって、基準量を確立した。次いで、後日、これらの個体は、本発明に記載の５つの構成要素の組合せを摂取した。これらの結果は、表および図に記載される。
【００８７】
【表５】
2010189404.tif 000006
ここで、Ｃは、１５０ｍｇのカフェインであり、Ｔは、５０ｍｇのチロシンであり、ＣＨは、２００ｍｇのコリンであり、そして、ＧＢは、１２０ｍｇのイチョウである。
【００８８】
【表６】
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（結論、派生物、および範囲）
本発明で開示された相乗的な組合せ物によって、神経伝達物質の強化しそして持続させた活性を可能にする。この神経伝達物質放出の効果は、生理学的試験によって測定される。構成要素の組合せ物は、神経伝達物質前駆体の経口投与に通常関連する、減弱を伴うことなく、神経伝達物質放出の効果を生じる。
【００８９】
これらの構成要素の組合せ物によって誘導された神経伝達物質放出の所望の効果は、構成要素の別個の使用によっては生じない。発明者らの発明は、副交感神経機能の改善、認知機能の改善、血圧の低減、皮膚血流量の増大、睡眠導入の改善、睡眠の維持の改善、ＱＴｃ間隔の低減、単純ヘルペスによる口辺損傷の持続期間の短縮、および一般的な風邪の症状の持続期間の短縮を可能にする。本発明者らの発明は、これらの効果が減弱を伴うことなく経時的に生じることを可能にする。本発明者らの発明は、応答を評価する生理学的試験の使用を必要とする。単離した特定の構成要素を使用する以前の試みは、効果がないか、有害な副作用または誘導性の迅速な減弱を生じるかのいずれかであった。
【００９０】
上記の記載は、多くの仕様を含むが、これらは、本発明の範囲を限定するものとして構成されるのではなく、本発明の現在のおける好ましい実施形態のいくつかの例示を提供するのみである。種々の他の実施形態および副次的な形態が、その範囲の中で可能である。したがって、本発明の範囲は、提供した実施例によってよりも、添付の特許請求の範囲およびその法的な均等物によって決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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