(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた物理化学的性質を有し、とりわけバイオアベイラビリティーの改善された、薬理学的に活性なベンゾフェノン誘導体を提供する。【解決手段】下記の一般式Ｉで示される新規アミノベンゾフェノン誘導体は、2010189410.tif 000043インターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌をインビトロで強力に抑制し、それ故、サイトカイン、またはとりわけインターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌および調節が発病に関与する炎症性疾患の処置に有効である。一般式Iの化合物の生物学的活性を充分に維持しながら、R6で示される置換基を操作して該化合物の物理化学的特性を制御しうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
［2−クロロ−4−（｛2−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（2−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルアセテート；
4−（2−｛2−［（3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］フェニル｝エトキシ）−4−オキソブタン酸；
2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルヘキサノエート；
2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−1−メチルエチルアセテート；
（2−クロロ−4−｛［2−（2−ヒドロキシプロピル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（3−ヒドロキシプロピル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−4−ヒドロキシブタ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
［4−（｛2−［（1E）−3−アミノプロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
ジエチル（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニルホスホネート；
［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
エチル（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）アクリレート；
（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸；
｛2−クロロ−4−［（2−｛（1E）−3−［（2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−イル）メトキシ］プロパ−1−エニル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−（2，3−ジヒドロキシプロポキシ）プロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
tert−ブチル（1R）−2−｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝−1−（ヒドロキシメチル）−2−オキソエチルカルバメート；
メチルO−（tert−ブチル）−N−（｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝カルボニル）−L−セリネート；
N−（tert−ブチル）−N'−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］チオウレア；
N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−4−オキソペンタンアミド；
N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−N'−エチルウレア；
エチル4−｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝−4−オキソブタノエート；
N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−N'−シクロヘキシルウレア；
N'−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−N，N−ジメチルスクシンアミド；
ジメチル［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］マロネート；
［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−モルホリン−4−イルプロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
6−O−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−1，2：3，4−ジ−O−（1−メチルエチリデン）−α−D−ガラクトピラノース；
メチル5−O−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−2，3−O−（1−メチルエチリデン）−β−D−リボフラノシド；
メチル5−O−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−β−D−リボフラノシド；
メチル（4E）−5−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−2−（メチルスルホニル）ペンタ−4−エノエート；
エチル｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］チオ｝アセテート；
［2−クロロ−4−｛［2−（（1E）−3−｛ビス［2−（アセチルオキシ）エチル］アミノ｝プロパ−1−エニル）フェニル］アミノ｝フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−｛［2−（（1E）−3−｛ビス［2−（ヒドロキシ）エチル］アミノ｝プロパ−1−エニル）フェニル］アミノ｝フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（（1E）−3−｛4−［2−（アセチルオキシ）エチル］ピペリジン−1−イル｝プロパ−1−エニル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛（1E）−3−［4−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル］プロパ−1−エニル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）エチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（2−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（2−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
1−［3−（｛2−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−2−オン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［メチル（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（2−｛［（2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［4−（2−メトキシエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（2−モルホリン−4−イルエチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（2，3−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
（4−｛［2−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（｛2−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（2−｛2−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（3，3，3−トリフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
ジエチル2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルホスホネート；
2−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］−1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（｛2−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
［4−（｛4−ブロモ−2−［（2−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（4−｛［4−ブロモ−2−（｛2−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛4−［（4−ブロモ−2−｛［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−2−クロロフェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
ジエチル5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルホスホネート；
［4−（｛4−ブロモ−2−［（3，3，3−トリフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル  4−メチルベンゼンスルホネート；
2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル4−メチルベンゼンスルホネート；
2−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エチル  4−メチルベンゼンスルホネート；
2−［2−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル  4−メチルベンゼンスルホネート；
［4−（｛4−ブロモ−2−［（2−ヨードエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
｛4−［（4−ブロモ−2−｛［2−（2−ヨードエトキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−2−クロロフェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
（4−｛［4−ブロモ−2−（｛2−［2−（2−ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（2−ヨードエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
ジエチル2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチルホスホネート；
ジエチル2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチルホスホネート；
ジエチル2−（｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エチルホスホネート；
ジエチル2−［2−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルホスホネート；
ジエチル2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−2−オキソエチルホスホネート；
ジエチル2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］アミノ｝−2−オキソエチルホスホネート；
2-｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル  （ジエトキシホスホリル）アセテート；
2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルホスホン酸；
N−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］−2，2，2−トリフルオロエタンスルホンアミド；
N−［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］−2，2，2−トリフルオロエタンスルホンアミド；
｛2−クロロ−4−［（2−｛［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（ヒドロキシプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
ジエチル3−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝プロピルホスホネート；
ジエチル2−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチルホスホネート；
ジエチル2−［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチルホスホネート；
2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−2−オキソエチルホスホン酸；
（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−カルバミン酸フェネチルエステル；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−2−フェノキシ−アセトアミド；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−3−フェノキシ−プロピオンアミド；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル）−アセトアミド；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
酢酸（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニルカルバモイル）−メチルエステル；
1−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−2，5−ジオン；
2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルプロピオネート；
2，2−ジメチル−プロピオン酸2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルエステル；
［2−クロロ−4−（｛2−［3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（3−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
tert−ブチル2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルカーボネート；
2−（｛［（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル2−メチルアクリレート；
（4−｛［4−ブロモ−2−（2−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロ−フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェノキシ）プロピルアセテート；
［2−クロロ−4−（｛2−［3−（モルホリン−4−イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（4−フェノキシブチル）スクシンアミド；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（6−ヒドロキシヘキシル）スクシンアミド；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（2，3−ジヒドロキシプロピル）スクシンアミド；
tert−ブチル（1R）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−1−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバメート；
ジエチル6−［3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニルカルバモイル）プロピオニルアミノ］−ヘキシルホスフェート；
エチルN−（｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝カルボニル）グリシネート；
tert−ブチル2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチル（メチル）カルバメート；
N−（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（6−ヒドロキシヘキシル）スクシンアミド；
N−（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（2，3−ジヒドロキシプロピル）スクシンアミド；
（2Z）−N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−2−（2，5−ジオキソイミダゾリジン−4−イリデン）アセトアミド；
3−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−1−メチルイミダゾリジン−2，4−ジオン；
3−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−5，5−ジメチルオキサゾリン−2，4−ジオン；
4−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−3，5−ジオン；
1−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン−2，6−ジオン；
4−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）モルホリン−3，5−ジオン；
1−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）ピロリジン−2，5−ジオン；
エチル2−［3−（2−｛5−ブロモ−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルオキシ｝エチル）−2，4，5−トリオキソイミダゾリジン−1−イル］アセテート；
3−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2，4−ジオン；
1−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）−3，4−シス−ジアセトキシピロリジン−2，5−ジオン；
3−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）チアゾリン−2，4−ジオン；
3−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）−1−メチルイミダゾリジン−2，4−ジオン；
1−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2，4，5−トリオン；
（2−クロロ−4−｛［（2−ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝ベンジルアセテート；
または医薬的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、すなわちアミノベンゾフェノン誘導体、該化合物を含有する医薬製剤、該製剤の用量単位、該化合物を投与することを含んでなる患者の処置方法、並びに医薬製剤の製造における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一連の類縁アミノベンゾフェノン類（例えば４−(２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ)ベンゾフェノン）が知られている（Ｈussein，Ｆ.Ａ.ら、Ｉraqi Ｊ．Ｓci.、２２、５４〜６６（１９８１））。しかし、その使用は記載されていない。ＷＯ９８／３２７３０、ＷＯ０１／０５７４４、ＷＯ０１／０５７４６、ＷＯ０１／０５７４９、ＷＯ０１／０５７５１、ＷＯ０１／０５７４５およびＷＯ０１／４２１８９には、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌をインビトロで抑制するアミノベンゾフェノン類が開示されており、該化合物は、サイトカイン産生が発病に関与する炎症性疾患、例えば喘息、リューマチ様関節炎、乾癬、接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎の処置に有効であり得ることが示唆されている。更に、上記特許出願の化合物は、インビボ抗炎症作用が、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）誘発ネズミ慢性皮膚炎症モデルにおいて試験された（Ｄe  Ｙoung，Ｌ.Ｍ．ら、Ａgents  Ａctions、２６、３３５〜３４１（１９８９）；Ｃarlson，Ｒ.Ｐ.ら、Ａgents  Ａctions、１７、１９７〜２０４（１９８５）；Ａlford，Ｊ.Ｇ.ら、Ａgents  Ａction、３７、（１９９２）；Ｓtanley，Ｐ.Ｌ.ら、Ｓkin  Ｐharmacol.、４、２６２〜２７１（１９９１））。この慢性皮膚炎症モデルにおいて、上記化合物は比較化合物ヒドロコルチゾンと同程度の活性を示した。
【０００３】
繊維製品の染料として有用な関連構造を有するアミノベンゾフェノン類の合成が、Ｍan−Ｍade  Ｔext．Ｉndia（１９８７）、３０（６）、２７５−６；Ｍan−Ｍade  Ｔext．Ｉndia（１９８６）、２９（５）、２２４−３０；および Ｍan−Ｍade  Ｔext．Ｉndia（１９８５）、２８（１１）、４２５、４２７−９、４３１に開示されており；フルオラン染料前駆物質の合成における反応物質として、関連構造を有するアミノベンゾフェノンがＪＰ８１−６１２５９に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、優れた物理化学的性質を有し、とりわけバイオアベイラビリティーの改善された、更なる薬理学的に活性なベンゾフェノン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、一般式Ｉで示される新規アミノベンゾフェノン誘導体は、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌をインビトロで強力に抑制し、それ故、サイトカイン、またはとりわけインターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌および調節が発病に関与する炎症性疾患の処置に有効であり得ることがわかった。サイトカインの抑制またはダウンレギュレーションは、ＭＡＰキナーゼの阻害によるものであり得る。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記の一般式Iの化合物、および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、例えば水和物に関する：
【化１】
2010189410.tif 000002
【０００７】
式中、
Xは、酸素、硫黄、またはN−ORcを表し；
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（C1〜C3）アルキル、（C2〜C3）オレフィン基、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C3）アルコキシカルボニル、シアノ、−CONH2、フェニルおよびニトロから成る群から選択される置換基を表し；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（C1〜C3）アルキル、（C2〜C3）オレフィン基、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C3）アルコキシカルボニル、シアノ、−CONH2、フェニルおよびニトロから成る群から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表し；
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ニトロ、（C1〜C10）アルキル、（C2〜C10）オレフィン基、（C3〜C12）環式炭化水素基、（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C10）アルキルチオ、（C1〜C10）アルコキシカルボニルおよびフェニルから成る群から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表し；
R4は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、（C3〜C6）環式炭化水素基、または−C（O）O−C（Rd）（Re）（−O−C（O）−R14）を表し；該R14基は、R8で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R5は、水素およびR1から成る群から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表し；
R6は、（C1〜C10）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C10）アルキル−（C3〜C12）環式炭化水素基、（C1〜C10）アルキル、（C2〜C10）オレフィン基、（C3〜C12）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C10）アルキニル、Y1R21、Y2R22またはY4R24を表し；該（C1〜C10）アルキル、（C2〜C10）オレフィン基および（C3〜C12）環式炭化水素基は、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており、該（C1〜C10）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C10）アルキル−（C3〜C12）環式炭化水素基、ヘテロシクリルおよび（C2〜C10）アルキニルは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
【０００８】
R7は、R12、Y−HまたはY−R14を表し；該R12およびY−R14基は、R8で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R8は、R12、Y−H、Y−R14またはR14を表し；該R12、Y−R14およびR14基は、R9で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R9は、R12、Y−H、Y−R14またはR14を表し；該R12、Y−R14およびR14基は、R10で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R10は、R12、Y−H、Y−R14またはR14を表し；該R12、Y−R14およびR14基は、R11で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R11は、R12またはR14を表し；該R12およびR14基は、R12で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R12は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C3）アルコキシカルボニル、陰イオンと会合した（C1−C9）トリアルキルアンモニウム、（C2〜C10）ジアルキルホスフィノイル、（C1〜C5）アルキル（ヒドロキシ）ホスフィノイル、（C2〜C10）ジアルキルホスフィノイルオキシ、（C1〜C5）アルキル（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイル、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、シアノ、アジド、ニトロ、−CHO、−COOH、−CONH2、−CONHR'または−CONRR'［RおよびR'は（C1〜C3）アルキルを表す］を表し；
【０００９】
Yは、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）2−、−NRa−、−NRaC（Z）NRb−、−NRaC（Z）−、−C（Z）NRa−、−C（O）−、−C（S）−、−C（Z）O−、−C（O）Z−、−C（S）S−、−OC（Z）−、−NRaC（Z）O−、−OC（Z）NRa−、−S（O）2O−、−OS（O）2−、−S（O）2NRa−、−NRaS（O）2−、−OC（Z）O−、−OC（Z）Z−、−OP（O）（ORa）O−、−P（O）（ORa）O−、−C（NRa）−、−C（NORa）−、−N＝C（Ra）−、−N＝C（ORa）−、−N（ORa）−、−ON（Ra）−、−N（Ra）O−、−N（Ra）C（＝NRb）NRc−、−C（＝NRa）NRb−、または−N（Ra）C（＝NRb）−を表し；
Zは、酸素または硫黄を表し；
R14は、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、（C3〜C12）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、または（C2〜C6）アルキニルを表し；
Y1は、−NRaC（S）NRb−、−C（O）−、−C（S）−、−C（S）O−、−C（O）S−、−C（S）S−、−OC（S）−、−OC（O）−、−NRaC（S）O−、−OC（Z）NRa−、−S（O）2O−、−OS（O）2−、−S（O）2NRa−、−NRaS（O）2−、−OC（Z）O−、−OC（Z）Z−、−OP（O）（ORa）O−、−P（O）（ORa）O−、−C（NRa）−、−C（NORa）−、−N＝C（Ra）−、−N＝C（ORa）−、−N（ORa）−、−ON（Ra）−、−N（Ra）O−、−N（Ra）C（＝NRb）NRc−、−C（＝NRa）NRb−、または−N（Ra）C（＝NRb）−を表し；
R21は、（C1〜C10）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C10）アルキル−（C3〜C12）環式炭化水素基、（C1〜C10）アルキル、（C2〜C10）オレフィン基、（C3〜C12）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、または（C2〜C10）アルキニルを表し；それらはいずれも、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
Y2は、−O−、−S−、−C（O）O−、または−C（O）NRa-を表し；
R22は、（C1〜C10）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C10）アルキル−（C3〜C12）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C10）アルキニル、（C1〜C10）アルキル、（C2〜C10）オレフィン基、または（C3〜C12）単環式炭化水素基を表し；該（C1〜C10）アルキルは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており、該（C1〜C10）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C10）アルキル−（C3〜C12）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C10）アルキニル、（C2〜C10）オレフィン基、および（C3〜C12）単環式炭化水素基は、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
【００１０】
Y4は、−NRaC（O）NRbCH（Rc）−、−NRaC（O）NRbS（O）2−、−NRa−、−NRaC（Z）−、−NRaC（O）OCH（Rc）−、−NRaC（O）NRbC（Rd）（Re）−OC（O）−、または−NRaC（O）OC（Rd）（Re）−OC（O）−を表し；
R24は、（C1〜C10）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C10）アルキル−（C3〜C12）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C10）アルキニル、（C1〜C10）アルキル、（C2〜C10）オレフィン基、または（C3〜C12）環式炭化水素基を表し；該（C1〜C10）アルキル、（C2〜C10）オレフィン基および（C3〜C12）環式炭化水素基は、R15で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており、該（C1〜C10）アルキル、（C2〜C10）オレフィン基、（C3〜C12）環式炭化水素基、（C1〜C10）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C10）アルキル−（C3〜C12）環式炭化水素基、ヘテロシクリルおよび（C2〜C10）アルキニルは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R15は、R12a、R12bまたはR12cを表し；該R12a、R12bおよびR12cは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R12aは、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C3）アルコキシカルボニル、−CONHR'または−CONRR'［RおよびR'は（C1〜C3）アルキルを表す］を表し；それらはいずれも、R42で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており；但し、R42によるる置換も含むR12aまたはR15が、式−（Q−O）n−Qまたは−CH2（Q−O）n−Q［Qは（C1〜C3）アルキルであり、nは1より大きい整数である］の基を表すとき、該基は、少なくとも16個の原子の連続直鎖配列を有するものとし；
R12bは、（C4〜C10）アルコキシ、（C4〜C10）アルキルチオ、（C7〜C12）アルキルアミノ、（C4〜C10）アルコキシカルボニル、−CONHR'または−CONRR'［RおよびR'は（C4〜C10）アルキルを表す］を表し；それらはいずれも、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R12cは、−Y5（C1〜C10）アルキル、−Y−アリール、−Y−ヘテロシクリル、−Y−（C3〜C12）環式炭化水素基、または−Y−（C2〜C10）オレフィン基を表し；それらはいずれも、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
【００１１】
Y5は、−S（O）−、−S（O）2−、−NRaC（Z）−、−NRaC（Z）NRb−、−C（S）NRa−、−C（O）−、−C（S）−、−C（S）O−、−C（O）S−、−C（S）S−、−OC（Z）−、−NRaC（Z）O−、−OC（Z）NRa−、−S（O）2O−、−OS（O）2−、−S（O）2NRa−、−NRaS（O）2−、−OC（Z）O−、−OC（Z）Z−、−OP（O）（ORa）O−、−P（O）（ORa）O−、−C（NRa）−、−C（NORa）−、−N＝C（Ra）−、−N＝C（ORa）−、−N（ORa）−、−ON（Ra）−、−N（Ra）O−、−N（Ra）C（＝NRb）NRc−、−C（＝NRa）NRb−、または−N（Ra）C（＝NRb）−を表し；
R42は、−Y−H、Y−R14、R52、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはニトロを表し；該R52および−Y−R14は、R8で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R52は、（C6〜C10）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、（C3〜C12）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C6）アルキニル、またはヘテロアリールを表し；
Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、（C3〜C12）環式炭化水素基、アリール、ヘテロシクリル、または（C2〜C6）アルキニルを表し；それらはいずれも、R12で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
RdおよびReは、独立に、水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、または（C3〜C12）環式炭化水素基を表し；それらはいずれも、R12で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００１２】
他の局面において、本発明は、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、任意に、医薬的に許容される賦形剤またはビヒクルと共に、含んで成る医薬製剤に関する。
さらに他の局面において、本発明は、患者の炎症を処置する方法であって、有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含んで成る方法に関する。
さらに他の局面において、本発明は、炎症の処置薬の製造において、任意に、医薬的に許容される賦形剤またはビヒクルと共に、式Iの化合物を使用することに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
インビトロスクリーニング段階において有望であると考えられた候補薬が、インビボで試験した場合にどのような治療効果も示さないことは、大部分でないにしても多くの医薬品開発において、よく知られた一般的な経験である。そのような所見に対して、急速な薬剤代謝または不充分な血漿安定性のようないくつかの説明が考えられるが、不充分なバイオアベイラビリティーが原因である場合が極めて多い。薬剤のバイオアベイラビリティーは、概して物理化学的特性と称されるいくつかの要素によって制御される。バイオアベイラビリティーに大きく影響する物理化学的特性は、例えば、水溶性および次のように定義されるlog  Pである：
【数１】
2010189410.tif 000003
1〜5のlog  P値は、大部分の薬剤に最適のバイオアベイラビリティーを与えうる。従って、生物学的活性を損なわずに物理化学的特性（即ちバイオアベイラビリティー）を操作するように置換しうる、分子構造中の1つまたはそれ以上の基を特定することに成功すれば、どのような医薬品開発プログラムも利益を得ることができる。驚くことに、本願発明者らは、一般式Iの化合物の生物学的活性を充分に維持しながら、R6で示される置換基を操作して該化合物の物理化学的特性を制御しうることを見出した。
【００１４】
すなわち、好ましい本発明化合物は、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（C1〜C3）アルキル、（C2〜C3）オレフィン基、（C1〜C3）アルコキシおよびシアノから成る群から選択される置換基を表す化合物である。
他の好ましい態様において、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（C1〜C3）アルキル、（C2〜C3）オレフィン基および（C1〜C3）アルコキシから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表す。
【００１５】
他の好ましい態様において、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、（C3〜C6）単環式炭化水素基、（C1〜C6）アルコキシおよび（C1〜C6）アルコキシカルボニルから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表す。
他の好ましい態様において、R4は、水素、（C1〜C6）アルキル、または（C2〜C6）オレフィン基を表す。
【００１６】
他の好ましい態様において、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（C1〜C3）アルキル、（C2〜C3）オレフィン基、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルコキシカルボニルおよびシアノから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表す。
他の好ましい態様において、Xは、OまたはN−ORcを表す。
【００１７】
他の好ましい態様において、
R6は、（C1〜C6）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C6）アルキル−（C3〜C9）環式炭化水素基、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、（C3〜C6）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C6）アルキニル、Y1R21、Y2R22またはY4R24を表し；該（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基および（C3〜C6）環式炭化水素基は、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており、該（C1〜C6）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C6）アルキル−（C3〜C9）環式炭化水素基、ヘテロシクリルおよび（C2〜C6）アルキニルは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R7は、R12、Y−HまたはY−R14を表し；該R12およびY−R14基は、R8で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R8は、R12、Y−H、Y−R14またはR14を表し；該R12、Y−R14およびR14基は、R9で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R9は、R12、Y−H、Y−R14またはR14を表し；該R12、Y−R14およびR14基は、R10で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R10は、R12またはR14を表し；該R12、Y−R14およびR14基は、R12で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R12は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C3）アルコキシカルボニル、陰イオンと会合した（C1−C6）トリアルキルアンモニウム、（C2〜C6）ジアルキルホスフィノイル、（C1〜C3）アルキル（ヒドロキシ）ホスフィノイル、（C2〜C6）ジアルキルホスフィノイルオキシ、（C1〜C3）アルキル（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイル、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、シアノ、アジド、ニトロ、−CHO、−COOH、−CONH2、−CONHR'または−CONRR'［RおよびR'は（C1〜C3）アルキルを表す］を表し；
【００１８】
Yは、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）2−、−NRa−、−NRaC（Z）NRb−、−NRaC（Z）−、−C（Z）NRa−、−C（O）−、−C（Z）O−、−OC（Z）−、−NRaC（Z）O−、−OC（Z）NRa−、−S（O）2O−、−OS（O）2−、−S（O）2NRa−、−NRaS（O）2−、−OC（Z）Z−、−OP（O）（ORa）O−、−P（O）（ORa）O−、−C（NORa）−、−N（ORa）−、−ON（Ra）−、−N（Ra）O−、−N（Ra）C（＝NRb）NRc−、−C（＝NRa）NRb−、または−N（Ra）C（＝NRb）−を表し；
Zは、酸素を表し；
R14は、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、（C3〜C9）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、または（C2〜C6）アルキニルを表し；
Y1は、−NRaC（S）NRb−、−C（O）−、−OC（O）−、−NRaC（S）O−、−OC（Z）NRa−、−S（O）2NRa−、−NRaS（O）2−、−OC（Z）O−、−C（NRa）−、−C（NORa）−、−N（ORa）−、−ON（Ra）−、−N（Ra）O−、−N（Ra）C（＝NRb）NRc−、−C（＝NRa）NRb−、または−N（Ra）C（＝NRb）−を表し；
R21は、（C1〜C6）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C6）アルキル−（C3〜C9）環式炭化水素基、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、（C3〜C9）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、または（C2〜C6）アルキニルを表し；それらはいずれも、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
Y2は、−O−、−S−、−C（O）O−、または−C（O）NRa−を表し；
R22は、（C1〜C6）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C6）アルキル−（C3〜C9）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C6）アルキニル、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、または（C3〜C9）単環式炭化水素基を表し；該（C1〜C6）アルキルは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており、該（C1〜C6）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C6）アルキル−（C3〜C9）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C6）アルキニル、（C2〜C6）オレフィン基、および（C3〜C9）単環式炭化水素基は、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
【００１９】
Y4は、−NRaC（O）NRbCH（Rc）−、−NRaC（O）NRbS（O）2−、−NRa−、−NRaC（Z）−、−NRaC（O）OCH（Rc）−、−NRaC（O）NRbC（Rd）（Re）−OC（O）−、または−NRaC（O）OC（Rd）（Re）−OC（O）−を表し；
R24は、（C1〜C6）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C6）アルキル−（C3〜C9）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C6）アルキニル、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、または（C3〜C9）環式炭化水素基を表し；該（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基および（C3〜C9）環式炭化水素基は、R15で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており、該（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、（C3〜C9）環式炭化水素基、（C1〜C6）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C6）アルキル−（C3〜C9）環式炭化水素基、ヘテロシクリルおよび（C2〜C6）アルキニルは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R15は、R12a、R12bまたはR12cを表し；該R12a、R12bおよびR12cは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R12aは、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C3）アルコキシカルボニル、−CONHR'または−CONRR'［RおよびR'は（C1〜C3）アルキルを表す］を表し；それらはいずれも、R42で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており；但し、R42による置換も含むR12aまたはR15が、式−（Q−O）n−Qまたは−CH2（Q−O）n−Q［Qは（C1〜C3）アルキルであり、nは1より大きい整数である］の基を表すとき、該基は、少なくとも16個の原子の連続直鎖配列を有するものとし；
R12bは、（C4〜C6）アルコキシ、（C4〜C6）アルキルチオ、（C7〜C12）アルキルアミノ、（C4〜C8）アルコキシカルボニル、−CONHR'または−CONRR'［RおよびR'は（C4〜C8）アルキルを表す］を表し；それらはいずれも、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R12cは、−Y5（C1〜C6）アルキル、−Y−アリール、−Y−ヘテロシクリル、−Y−（C3〜C9）環式炭化水素基、または−Y−（C2〜C6）オレフィン基を表し；それらはいずれも、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
【００２０】
Y5は、−S（O）−、−S（O）2−、−NRaC（Z）−、−NRaC（Z）NRb−、−C（O）−、−OC（Z）−、−NRaC（Z）O−、−OC（Z）NRa−、−S（O）2NRa−、−NRaS（O）2−、−OC（Z）O−、−OP（O）（ORa）O−、−P（O）（ORa）O−、−C（NRa）−、−C（NORa）−、−N（ORa）−、−ON（Ra）−、−N（Ra）O−、−N（Ra）C（＝NRb）NRc−、−C（＝NRa）NRb−、または−N（Ra）C（＝NRb）−を表し；
R42は、−Y−H、−Y−R14、R52、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはニトロを表し；該R52および−Y−R14は、R8で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R52は、（C6〜C8）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基、（C3〜C6）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C4）アルキニル、またはヘテロアリールを表し；
Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、（C1〜C4）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基、（C3〜C9）環式炭化水素基、アリール、ヘテロシクリル、または（C2〜C4）アルキニルを表し；それらはいずれも、R12で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
RdおよびReは、独立に、水素、（C1〜C4）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基、または（C3〜C9）環式炭化水素基を表し；それらはいずれも、R12で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００２１】
他の好ましい態様において、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（C1〜C3）アルキル、（C2〜C3）オレフィン基、（C1〜C3）アルコキシ、およびシアノから成る群から選択される置換基を表し；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（C1〜C3）アルキル、（C2〜C3）オレフィン基、および（C1〜C3）アルコキシから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表し；
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）オレフィン基、（C3〜C6）単環式炭化水素基、（C1〜C6）アルコキシおよび（C1〜C6）アルコキシカルボニルから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表し；
R4は、水素、（C1〜C6）アルキル、または（C2〜C6）オレフィン基を表し；
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（C1〜C3）アルキル、（C2〜C3）オレフィン基、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルコキシカルボニル、およびシアノから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表す。
【００２２】
より好ましい態様において、R1は、ハロゲン、シアノ、メチルおよびメトキシから成る群から選択される置換基を表す。
より好ましい態様において、R2は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルおよびメトキシから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表す。
より好ましい態様において、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびシアノから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表す。
【００２３】
より好ましい態様において、R4は、水素、メチルまたはエチルを表す。
より好ましい態様において、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびメトキシから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表す。
より好ましい態様において、XはOを表す。
【００２４】
より好ましい態様において、
R6は、（C1〜C4）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C4）アルキル−（C3〜C6）環式炭化水素基、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基、ヘテロシクリル、（C2〜C4）アルキニル、Y1R21、Y2R22またはY4R24を表し；該（C1〜C6）アルキルおよび（C2〜C4）オレフィン基は、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており、該（C1〜C4）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C4）アルキル−（C3〜C6）環式炭化水素基、ヘテロシクリルおよび（C2〜C4）アルキニルは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R7は、R12、Y−HまたはY−R14を表し；該R12およびY−R14基は、R8で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意にさらに置換されていてもよく；
R8は、R12、Y−H、Y−R14またはR14を表し；該R12、Y−R14およびR14基は、R9で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意にさらに置換されていてもよく；
R9は、R12、Y−R14またはR14を表し；該R12、Y−R14およびR14基は、R12で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意にさらに置換されていてもよく；
R12は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C3）アルコキシカルボニル、陰イオンと会合した（C1−C6）トリアルキルアンモニウム、（C2〜C6）ジアルキルホスフィノイル、（C2〜C6）ジアルキルホスフィノイルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイル、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、シアノ、−COOH、−CONH2、−CONHR'または−CONRR'［RおよびR'は（C1〜C3）アルキルを表す］を表し；
Yは、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）2−、−NRa−、−NRaC（Z）NRb−、−NRaC（Z）−、−C（Z）NRa−、−C（O）−、−C（Z）O−、−OC（Z）−、−NRaC（Z）O−、−OC（Z）NRa−、−S（O）2O−、−OS（O）2−、−S（O）2NRa−、−NRaS（O）2−、−OC（Z）Z−、−N（Ra）C（＝NRb）NRc−、−C（＝NRa）NRb−、または−N（Ra）C（＝NRb）−を表し；
【００２５】
Zは、酸素を表し；
R14は、（C1〜C4）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基、（C3〜C6）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、または（C2〜C3）アルキニルを表し；
Y1は、−NRaC（S）NRb−、−C（O）−、−OC（O）−、−NRaC（S）O−、−OC（Z）NRa−、−S（O）2NRa−、−NRaS（O）2−、または−OC（Z）O−を表し；
R21は、（C1〜C4）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C4）アルキル−（C3〜C6）環式炭化水素基、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基、（C3〜C6）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、または（C2〜C6）アルキニルを表し；それらはいずれも、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
Y2は、−O−、−S−、−C（O）O−、または−C（O）NRa-を表し；
R22は、（C1〜C4）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C4）アルキル−（C3〜C9）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C4）アルキニル、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基、または（C3〜C6）単環式炭化水素基を表し；該（C1〜C6）アルキルは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており、該（C1〜C4）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C4）アルキル−（C3〜C6）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C4）アルキニル、（C2〜C4）オレフィン基、および（C3〜C6）単環式炭化水素基は、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
Y4は、−NRaC（O）NRbCH（Rc）−、−NRaC（O）NRbS（O）2−、−NRa−、−NRaC（Z）−、−NRaC（O）OCH（Rc）−、−NRaC（O）NRbC（Rd）（Re）−OC（O）−、または−NRaC（O）OC（Rd）（Re）−OC（O）−を表し；
R24は、（C1〜C4）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C4）アルキル−（C3〜C6）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C4）アルキニル、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基、または（C3〜C9）環式炭化水素基を表し；該（C1〜C6）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基および（C3〜C9）環式炭化水素基は、R15で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており、該（C1〜C6）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基、（C3〜C9）環式炭化水素基、（C1〜C4）アルキル−ヘテロシクリル、（C1〜C4）アルキル−（C3〜C6）環式炭化水素基、ヘテロシクリルおよび（C2〜C4）アルキニルは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
【００２６】
R15は、R12a、R12bまたはR12cを表し；該R12a、R12bおよびR12cは、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R12aは、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C3）アルコキシカルボニル、−CONHR'または−CONRR'［RおよびR'は（C1〜C3）アルキルを表す］を表し；それらはいずれも、R42で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されており；但し、R42による置換も含むR12aまたはR15が、式−（Q−O）n−Qまたは−CH2（Q−O）n−Q［Qは（C1〜C3）アルキルであり、nは1より大きい整数である］の基を表すとき、該基は、少なくとも16個の原子の連続直鎖配列を有するものとし；
R12bは、（C4〜C6）アルコキシ、（C4〜C6）アルキルチオ、（C7〜C12）アルキルアミノ、（C4〜C8）アルコキシカルボニル、−CONHR'または−CONRR'［RおよびR'は（C4〜C8）アルキルを表す］を表し；それらはいずれも、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R12cは、−Y5（C1〜C6）アルキル、−Y−アリール、−Y−ヘテロシクリル、−Y−（C3〜C9）環式炭化水素基、または−Y−（C2〜C6）オレフィン基を表し；それらはいずれも、R7で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
Y5は、−S（O）−、−S（O）2−、−NRaC（Z）−、−NRaC（Z）NRb−、−C（O）−、−OC（Z）−、−NRaC（Z）O−、−OC（Z）NRa−、−S（O）2NRa−、−NRaS（O）2−、または−OC（Z）O−を表し；
R42は、−Y−H、Y−R14、R52、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはニトロを表し；該R52および−Y−R14は、R8で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R52は、（C6〜C8）アルキル、（C2〜C4）オレフィン基、（C3〜C6）環式炭化水素基、ヘテロシクリル、（C2〜C4）アルキニル、またはヘテロアリールを表し；
Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、（C1〜C2）アルキル、（C2〜C3）オレフィン基、または（C2〜C3）アルキニルを表し；それらはいずれも、R12で示される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
RdおよびReは、独立に、水素または（C1〜C2）アルキルを表す。
【００２７】
より好ましい態様において、
R1は、ハロゲン、シアノ、メチルおよびメトキシから成る群から選択される置換基を表し；
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、メチルおよびメトキシから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表し；
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびシアノから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表し；
R4は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびメトキシから成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基を表し；
Xは、Oを表す。
【００２８】
特に好ましい態様において、XはOを表し；R1はメチルを表し；R2は2−Clを表し；R3は水素または4−Brを表し；R4およびR5は水素を表す。
【００２９】
薬剤のバイオアベイラビリティーは一般に、該薬剤の分子量に反比例する。言い換えれば、それは、どのような生物学的活性構造物も、ある分子量を上限とし得、それを超えると、不充分な溶解性、膜通過不能、薬剤−受容体相互作用の立体障害などの多くの要因により、活性でなくなりうることを意味する。従って、より好ましい態様において、本発明は、分子量1500Da未満または約1500Da、より好ましくは1200Da未満または約1200Da、さらに好ましくは800Da未満または約800Daを有する式Iの化合物に関する。
【００３０】
さらに好ましい態様において、式Iの化合物は下記から成る群から選択される：
［2−クロロ−4−（｛2−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（2−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルアセテート；
4−（2−｛2−［（3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］フェニル｝エトキシ）−4−オキソブタン酸；
2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルヘキサノエート；
2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−1−メチルエチルアセテート；
（2−クロロ−4−｛［2−（2−ヒドロキシプロピル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（3−ヒドロキシプロピル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−4−ヒドロキシブタ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
【００３１】
［4−（｛2−［（1E）−3−アミノプロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
ジエチル（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニルホスホネート；
［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
エチル（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）アクリレート；
（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸；
｛2−クロロ−4−［（2−｛（1E）−3−［（2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−イル）メトキシ］プロパ−1−エニル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−（2，3−ジヒドロキシプロポキシ）プロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
tert−ブチル（1R）−2−｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝−1−（ヒドロキシメチル）−2−オキソエチルカルバメート；
メチルO−（tert−ブチル）−N−（｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝カルボニル）−L−セリネート；
N−（tert−ブチル）−N'−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］チオウレア；
【００３２】
N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−4−オキソペンタンアミド；
N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−N'−エチルウレア；
エチル4−｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝−4−オキソブタノエート；
N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−N'−シクロヘキシルウレア；
N'−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−N，N−ジメチルスクシンアミド；
ジメチル［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］マロネート；
［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−モルホリン−4−イルプロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
6−O−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−1，2：3，4−ジ−O−（1−メチルエチリデン）−α−D−ガラクトピラノース；
メチル5−O−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−2，3−O−（1−メチルエチリデン）−β−D−リボフラノシド；
メチル5−O−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−β−D−リボフラノシド；
【００３３】
メチル（4E）−5−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−2−（メチルスルホニル）ペンタ−4−エノエート；
エチル｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］チオ｝アセテート；
［2−クロロ−4−｛［2−（（1E）−3−｛ビス［2−（アセチルオキシ）エチル］アミノ｝プロパ−1−エニル）フェニル］アミノ｝フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−｛［2−（（1E）−3−｛ビス［2−（ヒドロキシ）エチル］アミノ｝プロパ−1−エニル）フェニル］アミノ｝フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（（1E）−3−｛4−［2−（アセチルオキシ）エチル］ピペリジン−1−イル｝プロパ−1−エニル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛（1E）−3−［4−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル］プロパ−1−エニル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）エチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（2−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
【００３４】
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（2−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
1−［3−（｛2−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−2−オン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［メチル（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（2−｛［（2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［4−（2−メトキシエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（2−モルホリン−4−イルエチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（2，3−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
（4−｛［2−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（｛2−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
【００３５】
［2−クロロ−4−（｛2−［（2−｛2−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（3，3，3−トリフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
ジエチル2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルホスホネート；
2−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］−1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン；
｛2−クロロ−4−［（2−｛［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（｛2−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
［4−（｛4−ブロモ−2−［（2−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（4−｛［4−ブロモ−2−（｛2−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
｛4−［（4−ブロモ−2−｛［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−2−クロロフェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
【００３６】
ジエチル5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルホスホネート；
［4−（｛4−ブロモ−2−［（3，3，3−トリフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル  4−メチルベンゼンスルホネート；
2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル4−メチルベンゼンスルホネート；
2−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エチル  4−メチルベンゼンスルホネート；
2−［2−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル  4−メチルベンゼンスルホネート；
［4−（｛4−ブロモ−2−［（2−ヨードエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
｛4−［（4−ブロモ−2−｛［2−（2−ヨードエトキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−2−クロロフェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
（4−｛［4−ブロモ−2−（｛2−［2−（2−ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（2−ヨードエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
【００３７】
ジエチル2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチルホスホネート；
ジエチル2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチルホスホネート；
ジエチル2−（｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エチルホスホネート；
ジエチル2−［2−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルホスホネート；
ジエチル2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−2−オキソエチルホスホネート；
ジエチル2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］アミノ｝−2−オキソエチルホスホネート；
2-｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル  （ジエトキシホスホリル）アセテート；
2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルホスホン酸；
N−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］−2，2，2−トリフルオロエタンスルホンアミド；
N−［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］−2，2，2−トリフルオロエタンスルホンアミド；
【００３８】
｛2−クロロ−4−［（2−｛［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン；
［2−クロロ−4−（｛2−［（ヒドロキシプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
ジエチル3−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝プロピルホスホネート；
ジエチル2−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチルホスホネート；
ジエチル2−［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチルホスホネート；
2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−2−オキソエチルホスホン酸；
（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−カルバミン酸フェネチルエステル；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−2−フェノキシ−アセトアミド；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−3−フェノキシ−プロピオンアミド；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル）−アセトアミド；
【００３９】
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−スクシンアミド酸2−（2−メトキシ−エトキシ）エチルエステル；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
酢酸（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニルカルバモイル）−メチルエステル；
1−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−2，5−ジオン；
2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルプロピオネート；
2，2−ジメチル−プロピオン酸2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルエステル；
［2−クロロ−4−（｛2−［3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
（2−クロロ−4−｛［2−（3−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
tert−ブチル2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルカーボネート；
2−（｛［（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル2−メチルアクリレート；
【００４０】
（4−｛［4−ブロモ−2−（2−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロ−フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェノキシ）プロピルアセテート；
［2−クロロ−4−（｛2−［3−（モルホリン−4−イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（4−フェノキシブチル）スクシンアミド；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（6−ヒドロキシヘキシル）スクシンアミド；
N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（2，3−ジヒドロキシプロピル）スクシンアミド；
tert−ブチル（1R）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−1−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバメート；
ジエチル6−［3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニルカルバモイル）プロピオニルアミノ］−ヘキシルホスフェート；
エチルN−（｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝カルボニル）グリシネート；
tert−ブチル2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチル（メチル）カルバメート；
【００４１】
N−（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（6−ヒドロキシヘキシル）スクシンアミド；
N−（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（2，3−ジヒドロキシプロピル）スクシンアミド；
（2Z）−N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−2−（2，5−ジオキソイミダゾリジン−4−イリデン）アセトアミド；
（2−クロロ−4−｛［2−（ジフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
3−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−1−メチルイミダゾリジン−2，4−ジオン；
3−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−5，5−ジメチルオキサゾリン−2，4−ジオン；
4−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−3，5−ジオン；
1−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン−2，6−ジオン；
4−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）モルホリン−3，5−ジオン；
1−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）ピロリジン−2，5−ジオン；
【００４２】
エチル2−［3−（2−｛5−ブロモ−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルオキシ｝エチル）−2，4，5−トリオキソイミダゾリジン−1−イル］アセテート；
3−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2，4−ジオン；
1−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）−3，4−シス−ジアセトキシピロリジン−2，5−ジオン；
3−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）チアゾリン−2，4−ジオン；
3−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）−1−メチルイミダゾリジン−2，4−ジオン；
1−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2，4，5−トリオン；
（2−クロロ−4−｛［（2−ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン；
2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝ベンジルアセテート；
ならびに医薬的に許容されるそれらの塩および溶媒和物、例えば水和物。
【００４３】
式Iの化合物は、二重結合、環系および不斉炭素原子を有する場合があり、それらは異性体形を与える。本発明は、純粋形態の、または混合物としての、一般式Iで示される全てのそのような異性体に関するものと理解される。
【００４４】
「医薬的に許容される塩」という用語は、式Iの化合物と、好適な無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、燐酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸とを反応させることによって製造される塩を意味するものとする。式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等との反応によっても製造しうる。
【００４５】
「溶媒和物」という用語は、化合物、例えば、式Iの化合物と、溶媒、例えば、アルコール、グリセロールおよび水との相互作用によって形成される種であって、固体形態である種を意味するものとする。水が溶媒である場合、該種は水和物と称される。
【００４６】
「原子の連続的直鎖配列」という用語は、水素原子を含まない原子の列を意味するものとする。従って、ジエチルエーテルおよびジ−1−プロピルケトンは、それぞれ5個および7個の原子の連続直鎖配列である。
「ハロゲン」という用語は、周期表の第VII主族の元素、即ち、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味するものとする。
【００４７】
「アルキル」という用語は、いずれかの炭素原子から水素原子を除去することによって直鎖または分岐鎖アルカンから誘導される一価の基を意味するものとし、それは第一級、第二級および第三級アルキル基のサブクラスを包含し、例えば、（C1−C3）アルキル、（C1−C10）アルキル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デカニル等を包含する。
【００４８】
「オレフィン基」という用語は、適用しうる場合にEまたはZ立体化学のいずれかの、1個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖非環式炭化水素を意味するものとする。該用語は、例えば、（C2−C10）オレフィン基、（C2−C3）オレフィン基、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、2，4−ペンテンジエニル等を包含する。
【００４９】
「アルコキシ」という用語は、式−OR［Rは、前記のように定義されるアルキルである］で示される基、例えば、（C1−C10）アルコキシ、（C1−C3）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、tert−ブトキシ等を意味するものとする。
「アルキルチオ」という用語は、式−SR［Rは、前記のように定義されるアルキルである］で示される基、例えば、（C1−C10）アルキルチオ、（C1−C3）アルキルチオ、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、2−プロピルチオ等を意味するものとする。
【００５０】
「アルキルアミノ」という用語は、式−NHRまたは−NR2［Rは、前記のように定義されるアルキルである］で示される基を意味するものとし、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−（n−プロピル）アミノ、n−ブチル（エチル）アミノ等である。
「アルコキシカルボニル」という用語は、式−COOR［Rは、前記のように定義されるアルキルである］で示される基を意味するものとし、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル等を包含する。
【００５１】
「環式炭化水素基」という用語は、飽和および不飽和の、場合により縮合した二環式の、炭化水素環、例えば（C3〜C12）シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチル、（C3〜C12）シクロアルケン基、例えば、シクロプロパ−2−エニル、シクロブタ−2−エニル、シクロペンタ−2−エニル、シクロヘキサ−3−エニル、シクロオクタ−4−エニル、シクロヘキサ−3，5−ジエニル、インダニル、インデネイル、1，4−ジヒドロナフチル、フェニルおよびナフチルを包含する。「環式炭化水素基」という用語は、1個またはそれ以上の環−CH2−フラグメントが−C（O）−フラグメントおよび／または環外炭素−炭素二重結合によって置換されたものと定義される化合物、例えば、オキソシクロヘキシル、オキソシクロペンチル、4−オキソ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、1−オキソ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2−オキソシクロヘキサ−3−エン−1−イルおよび2−オキソシクロヘキサ−1−エン−1−イル、および
【化２】
2010189410.tif 000004
も包含する。
【００５２】
「アルキニル」という用語は、いずれかの炭素原子から水素原子を除去することによって、直鎖または分岐鎖アルキンから誘導される一価の基であって、それぞれ第一級、第二級および第三級アルキル基のサブクラスを包含し、所定の数の炭素原子を有する基を意味するものとし、例えば（C1〜C10）アルキニル、エチニル、プロピニル、1，1−ジメチル−3−ブチニル等を包含する。
【００５３】
「ヘテロシクリル」という用語は、O、NおよびSから成る群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の、場合により縮合した、炭素環を意味するものとし、例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、プチニル、キノリニル、イソキノリニル、1，2−ジヒドロキノリニル等である。「ヘテロシクリル」という用語は、1個またはそれ以上の環−CH2−フラグメントが−C（O）−フラグメントおよび／または環外炭素−炭素二重結合によって置換されたものと定義される化合物、例えば、ジオキソピペリジニル、1−オキソ−3，4−ジヒドロイソキノリン−2（1H）−イルおよび
【化３】
2010189410.tif 000005
も包含する。
【００５４】
本発明の化合物は、抗炎症系またはサイトカイン調節系の機能障害が関与する疾患の重篤度、疾患の症状、および／または疾患の再発周期性の、予防、治療および／または軽減のための全身的または局所的処置剤としてヒトおよび動物の医療に有用である。そのような疾患または状態は、アクネ、喘息、アレルギー、関節炎（リューマチ関節炎および脊椎関節炎を含む）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患（クローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎）、ブドウ膜炎、敗血性ショック、エイズならびに骨粗鬆症を包含する。
【００５５】
もう一つの側面として、本発明は式Iの化合物の医薬製剤に関する。本発明の製剤は、動物医療用もヒト医療用も、活性成分を、場合により医薬的に許容できる担体と共に含み、場合により他の治療成分を含んでもよい。担体は、その製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。
【００５６】
活性成分は製剤の0.1〜100wt％を占めるとよい。製剤の用量単位は0.07mg〜1gの式Iの化合物を含むとよい。
【００５７】
「用量単位」という用語は、活性物質そのものまたは活性物質と固形もしくは液状の医薬希釈剤もしくは医薬担体との混合物から構成される物理的化学的に安定な単位用量であって、容易に取り扱い、包装することができる、患者に投与することが可能な単位量、1回量を意味する。
【００５８】
製剤には、例えば経口投与（徐放性または持効性を含む）、経直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内投与を含む）、経皮投与、経眼投与、局所投与、経鼻投与または経口腔粘膜投与に適した形状を持つものなどが包含される。
【００５９】
製剤は用量単位形で提供するとよく、例えばRemington「The Science and Practice of Pharmacy」第20版、2000年に開示されているような、薬学分野で周知の任意の方法によって製造することができる。どの方法にも、1つまたは複数の補助成分を構成する担体と活性成分とを混合する工程が含まれる。一般に製剤は、活性成分を液状担体もしくは微細固形担体またはその両者と均一かつ充分に混合した後、必要であればそれを所望の製剤に造形することによって製造される。
【００６０】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル剤、分包剤、錠剤または口中錠などの個々の単位の形、または散剤もしくは顆粒剤の形、または水性もしくは非水性液体（例えばエタノールまたはグリセロール）中の溶液剤もしくは懸濁液剤の形、または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションの形をとることができる。これらの油は例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油であることができる。水性懸濁液剤用の好適な分散または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えばトラガカント、アルギナート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンなどがある。活性成分はボーラス、舐剤またはペースト剤の形で投与することもできる。
【００６１】
錠剤は、活性成分を、要すれば1つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性活性成分を、要すれば結合剤（例えばラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、ポリエチレングリコール、ロウなど）、滑沢剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、崩壊剤（例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど）または分散剤（例えばポリソルベート80など）と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分と適切な担体との混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００６２】
経直腸投与用の製剤は、本発明の化合物が低融点の水溶性または水不溶性固体、例えばカカオ脂、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混合されている坐剤の形をとることができ、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミリスチルを使って製造することができる。
【００６３】
非経口投与に適した製剤は活性成分の滅菌油性または水性調製物からなるとよく、これは受容者の血液と等張性であること、すなわち等張食塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液などが好ましい。製剤は、例えば細菌保持膜を通した濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤の放射線照射、または製剤の加熱などによって、便利に滅菌することができる。例えば「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」第9巻, 1994などに開示されているリポソーム製剤も非経口投与に適している。
もう一つの選択肢として、式Iの化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解する滅菌固体調製物、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。
【００６４】
経皮製剤は硬膏またはパッチ剤の形をとることができる。
経眼投与に適した製剤は、微結晶型をとりうる活性成分の滅菌水性調製物の形、例えば水性微結晶懸濁液剤の形を取ることができる。例えば「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」第2巻, 1989などに開示されているリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を経眼投与するために使用することができる。
【００６５】
局所投与または経眼投与に適した製剤としては、液状または半液状の製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏もしくはペースト剤など、または溶液剤もしくは懸濁液剤、例えば滴剤などが挙げられる。
【００６６】
経鼻投与または経口腔粘膜投与に適した製剤には、散剤、自噴式製剤、およびスプレー製剤、例えばエアロゾルおよびアトマイザーなどがある。
化合物分子をカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより、本発明のプロドラッグをデリバーすることもできる。
【００６７】
式Iの化合物の製剤は、上述した成分の他に、1つまたは複数の追加成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、ヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤（酸化防止剤を含む）、乳化剤などを含むことができる。
【００６８】
本発明を使った全身的処置では、体重1kgあたり式Iの化合物0.001〜500mg、好ましくは0.002〜100mg/kg-哺乳動物体重、例えば0.003〜20mg/kgの日用量を投与する。これは成人の場合、通例、0.01〜37000mgの日用量に相当する。皮膚障害の局所処置では、0.1〜750mg/g、好ましくは0.1〜500mg/g、例えば0.1〜200mg/gの式Iの化合物を含有する軟膏、クリーム剤またはローション剤を投与する。眼科での局所使用には、0.1〜750mg/g、好ましくは0.1〜500mg/g、例えば0.1〜200mg/gの式Iの化合物を含有する軟膏、滴剤またはゲル剤を投与する。経口組成物は、好ましくは、1用量単位につき0.07〜1000mg、好ましくは0.1〜500mgの式Iの化合物を含有するように、好ましくは錠剤、カプセル剤または滴剤として製剤化される。
【００６９】
本発明は、上記病態の処置に一般に使用される他の医薬活性成分を本発明の製剤中に組み合わせることをも包含する。そのような付加的医薬活性成分は、グルココルチコイド、ビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）拮抗剤、抗コリン作動剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤、COX−2阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、およびサリチルアゾスルファピリジンでありうるが、それらに限定されない。
【００７０】
本願発明者らは、ある化合物群が式Iの化合物の製造に極めて適していることをも見出した。従って、本発明は、下記から成る群から選択される化合物も提供する：
2−（2−ブロモフェニル）−1−メチルエチルアセテート（化合物402）；
（3E）−2−メチル−4−（トリブチルスタニル）ブタ−3−エン−2−オール（化合物403）；
トリブチル｛（1E）−3−［（2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−イル）メトキシ］プロパ−1−エニル｝スタンナン（化合物404）；
ジメチル［（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−1−エニル］マロネート（化合物405）；
4−［（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エニル］モルホリン（化合物406）；
1，2：3，4−ジ−O−（1−メチルエチリデン）−6−O−［（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エニル］−α−D−ガラクトピラノース（化合物407）；
メチル2，3−O−（1−メチルエチリデン）−5−O−［（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エニル］−β−D−リボフラノシド（化合物408）；
メチル（4E）−2−（メチルスルホニル）−5−（トリブチルスタニル）ペンタ−4−エノエート（化合物409）；
エチル｛［（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エニル］チオ｝アセテート（化合物410）；
【００７１】
トリブチル｛（1E）−3−［ビス（2−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパ−1−エニル｝スタンナン（化合物411）；
トリブチル（（1E）−3−｛ビス［2−（アセチルオキシ）エチル］アミノ｝プロパ−1−エニル）スタンナン（化合物412）；
トリブチル｛（1E）−3−［4−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル］プロパ−1−エニル｝スタンナン（化合物413）；
トリブチル（（1E）−3−｛4−［2−（アセチルオキシ）エチル］ピペリジン−1−イル｝プロパ−1−エニル）スタンナン（化合物414）；
2−（2−｛（2−ブロモベンジル）オキシ｝エトキシ）エタノール（化合物415）；
2−（2−｛2−［（2−ブロモベンジル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）エタノール（化合物416）；
2−ブロモベンジル3，3，3−トリフルオロプロピルエーテル（化合物419）；
2−（2−｛2−［（2−ブロモベンジル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン（化合物420）；
【００７２】
2−［2−（2−｛2−［（2−ブロモベンジル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］テトラヒドロ−2H−ピラン（化合物421）；
2−｛2−［（2−ブロモベンジル）オキシ］エトキシ｝テトラヒドロ−2H−ピラン（化合物422）；
2−｛3−［（2−ブロモベンジル）オキシ］プロポキシ｝テトラヒドロ−2H−ピラン（化合物425）；
3−［（2−ブロモベンジル）オキシ］プロピル4−メチルベンゼンスルホネート（化合物426）；
1−ブロモ−2−（3−ヨード−プロポキシメチル）ベンゼン（化合物427）；
ジエチル3−［（2−ブロモベンジル）オキシ］プロピルホスホネート（化合物428）；
【００７３】
ジエチル2−（2−ブロモフェニル）エチルホスホネート（化合物431）；
（2−クロロ−4−ヨードフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物432）；
tert−ブチル（4R）−4−［2−（2−アミノフェニル）エチル］−2，2−ジメチル−1，3−オキサゾリジン−3−カルボキシレート（化合物433）；
tert−ブチル（4R）−4−［2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチル］−2，2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボキシレート（化合物434）；
tert−ブチル［2−（2−ブロモフェニル）エチル］（メチル）カルバメート（化合物435）；
3−［2−（2−ブロモフェニル）エチル］−1−メチルイミダゾリジン−2，4−ジオン（化合物436）；
3−［2−（2−ブロモフェニル）エチル］−5，5−ジメチルオキサゾリジン−2，4−ジオン（化合物437）；
4−［2−（2−ブロモフェニル）エチル］モルホリン−3，5−ジオン（化合物438）；
1−［2−（2−ブロモフェニル）エチル］ピペリジン−2，6−ジオン（化合物439）；
2−ブロモベンジル（トリイソプロピル）シリルエーテル（化合物440）；
｛2−クロロ−4−［（2−｛［（トリイソプロピル）シロキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物441）。
【００７４】
製造法
本発明化合物は、有機合成分野の精通者によく知られている多くの方法によって製造できる。本発明化合物は、下記に概説する方法と共に、合成有機化学分野で既知の方法を用いて、または当業者によって理解されるそれらの変法を用いて合成することができる。好ましい方法は、下記の方法を包含するがそれらに限定されない。
【００７５】
式Iの化合物は、ここに記載する反応および方法を使用して製造しうる。反応は、使用される試薬および物質に適した、変換を生じるのに好適な溶媒中で行われる。さらに、下記の合成法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ手順の選択を包含する全ての推奨される反応条件は、当業者に容易に理解されるその反応の標準の条件になるように選択されるものと理解される。反応物質分子の種々の部分に存在する官能基は、推奨される試薬および反応に適合性であるべきことは、有機合成分野の精通者に理解される。ある種類に含まれる式Iの化合物全てが、記載したいくつか方法に必要とされるいくつかの反応条件に適合性であるとは限らない。反応条件に適合性の置換基についてのそのような制限は当業者に明らかであり、代替法を使用しうる。
【００７６】
本発明化合物は、反応式1に示されるように、式IIIのアミンと、式IIの臭化物、沃化物、弗化物、塩化物またはトリフレートとのカップリングを含んで成る方法によるか、または反応式1に示されるように、式IIaのアミンと、例えば式IIIaの沃化物とのカップリングを含んで成る方法よって製造しうる［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびXは前記のように定義され、但し、カップリング反応に潜在的に反応性のいずれの置換基または官能基も、カップリング反応の前に保護してよく、後に除去してよいものとする］。
【００７７】
【化４】
2010189410.tif 000006
L: Br、I、OSO2CF3、またはFおよびC1（特定の場合）
W: C1、Br、I、OSO2CF3またはOTs
FGI: 官能基相互変換
反応式1
【００７８】
カップリング反応は、有機合成分野の精通者に既知のいずれかのジフェニルアミン形成法を使用して行われる。好ましい方法は、パラジウム触媒アミノ化法であり、該方法は、不活性溶媒中で、塩基、好適なPd源および好適なホスフィンリガンドの存在下に、アミンとアリールハロゲン化物（またはアリールトリフレート）とをカップリングすることを含んで成る。種々のパラジウム化合物を該方法に使用でき、その非制限的な例は、パラジウム（II）アセテート、パラジウム（II）クロリド、パラジウム（II）ブロミド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）である。好ましいホスフィンリガンドは、ラセミまたは非ラセミ2，2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1'−ビナフチル（以下にBINAPと称す）、トリ−o−トリルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1，1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ビス［（2−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（DPEphos）、2−ジシクロヘキシルホスファニル−2'−ジメチルアミノビフェニル、2−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよび9，9−ジメチル−4，6−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Xantphos）を包含するがそれらに限定されない。この方法に使用されるパラジウムおよびリガンドの量は一般に、使用される芳香族ハロゲン化物（トリフレート）の量に対して0.1〜10モル％である。
【００７９】
特に、ナトリウム−tert−ブトキシド（NaOt−Bu）および炭酸セシウム（Cs2CO3）は、この方法における好ましい塩基であることが分かったが、他の塩基も使用しうる。
反応は一般に、高温（80〜120℃）において、1，4−ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下に行われる。
【００８０】
R4が水素でない本発明化合物は、反応式1に示されるように、式I（R4＝H）のアミンとアルキル化剤とのカップリングを含んで成る方法によって製造しうる［式中、R1、R2、R3、R5、R6およびXは一般式Iのように定義され、但し、カップリング反応に潜在的に反応性のいずれの置換基または官能基も、カップリング反応の前に保護してよく、後に除去してよいものとする］。一般に、一般式R4−Wのアルキル化剤は、沃化物（W＝I）、臭化物（W＝Br）、塩化物（W＝Cl）およびスルホネート（L＝OSO2R'、R'はメチル、トリフルオロメチルまたは4−メチルフェニルを表す）を包含するがそれらに限定されない。
【００８１】
本発明化合物は、特定の場合に、有機合成分野の精通者に既知の一般法を意味する簡単な官能基相互変換（FGI）によって製造でき、該方法において、一般式Iの化合物の官能基が、1つまたはそれ以上の合成段階において、異なる官能基に変換されて、一般式Iの新しい化合物を生じる。そのような方法の例は、塩基性条件下に酸を生じるエステルの加水分解、例えば三臭化硼素（BBr3）での処理によってフェノールを生じるメチルエーテルの脱保護、および飽和炭化水素を生じるオレフィンの接触水素添加であるがそれらに限定されない。X＝Sである一般式Iの本発明化合物は、有機合成分野の精通者に既知の多くのチオカルボニル化試薬の1つを使用して、そのようなFGI法によって、ケトン（一般式I、X＝O）から製造しうる。そのようなチオカルボニル化試薬の例は、五硫化燐（P4S10）、ローソン試薬（2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3，2，4−ジチアホスフェタン−2，4−ジスルフィド）等であるがそれらに限定されない。
【００８２】
X＝N−ORcである一般式Iの本発明化合物は、ピリジンまたはメタノールのような適切な溶媒中で、H2N−ORcまたはその保護誘導体で処理し、次に脱保護することによって、ケトン（一般式I、X＝O）から製造しうる。
【００８３】
一般式IIIの本発明化合物は、有機合成分野の精通者に既知のいくつかの方法によって製造しうる。1つの有効な手順を、反応式2に示す。主要な段階は、一般式VIの臭化物（または沃化物）と、一般式Vの酸塩化物とをカップリングさせて、一般式IVのベンゾフェノンを得ることを含んで成る。次に、この化合物IVを、一般的な還元剤での処理によって一般式IIIの対応するアミンに還元しうる。そのような還元剤の例は、塩化第一スズ二水和物、水素、蟻酸アンモニウムまたはヒドラジン水和物、および触媒量の炭素上パラジウムであるがそれらに限定されない。カップリング反応は、例えばリチウム誘導体を与えるブチルリチウムでの処理によるかまたはマグネシウム誘導体を与えるマグネシウムでの処理によって、臭化物（VI）を反応性有機金属中間体に変換することによって行われる。
【００８４】
【化５】
2010189410.tif 000007
反応式2
【００８５】
次に、例えば、ZnCl2、ZnBr2またはZnI2での処理による亜鉛への金属交換よって、この中間体の反応性を調節する。次に、この有機亜鉛化合物を、触媒量のパラジウム（0）錯体の作用下に、一般式Vの酸塩化物とカップリングさせる。そのような触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、テトラキス（トリフェニルアルシン）パラジウム（0）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、またはベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）であるがそれらに限定されない。
【００８６】
反応式2に示されるように、一般式IV（X＝O）の化合物を、FGI法によって変換して、前記のような一般式IV（X＝SまたはX＝N−ORc）の化合物を得ることもできる。これは、合成の融通性を示すものにすぎず、一般に、前記の工程順序は、本発明化合物の多くの可能な合成法の1つにすぎない。即ち、前記の工程順序を変更することがより有利な場合もある。前記の工程順序は、一般式Iの本発明化合物の製造を限定するものと考えるべきでなく、反応順序の変更は有機合成分野の精通者に明らかな選択肢であると考えられる。
【００８７】
本発明のこの点は、R6基に種々の置換基を有する化合物の合成において特に有利であると考えられる。容易に得られる中間体が、一般式Iで示される種々の化合物の合成の出発物質として使用できる。そのような化合物の例は、一般式Iで示される化合物（Ia−Ie）の合成例を示す反応式3および4に示されている。容易に入手可能な中間体、例えばVIIa、VIIbおよびVIId自体も、一般式Iで示される化合物でありうる。
【００８８】
【化６】
2010189410.tif 000008
反応式3
【００８９】
有機合成分野の精通者によく知られている方法によって、遊離ヒドロキシル基を有する化合物（一般式VIIa、VIIb）を、カルボン酸（R−COOH）またはその活性誘導体とカップリングして、一般式IaおよびIbのエステルを得ることができる。
【００９０】
有機合成分野の精通者によく知られている方法によって、遊離アミノ基を有する化合物（一般式VIIc、VIId）を、カルボン酸（R−COOH）またはその活性誘導体とカップリングして、一般式IcおよびIdのアミドを得ることができる。
【００９１】
【化７】
2010189410.tif 000009
反応式4
【００９２】
有機合成分野の精通者によく知られている方法によって、遊離カルボン酸基を有する化合物（一般式VIIe）を、前記のようなアミン（R−NH2）とカップリングして、一般式Ieのアミドを得ることができる。
【００９３】
好適なカルボン酸の反応性誘導体は、例えば、塩化アシル、混合無水物または活性エステルである。反応は一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中で、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたはピリジンのような好適な塩基の存在下に行われる。
【００９４】
一般式II、IIa、R−NH2、およびR−COOHのような必要とされる出発物質は、文献から既知の方法によるか、または有機化学の一般法によって製造しうる。そのような出発物質の製造は、下記の「製造例」に記載されている。
【００９５】
一般手順、製造例および実施例
例示化合物を表1に示す。
融点はいずれも補正していない。1H核磁気共鳴（NMR）スペクトル（300MHz）および13C NMR（75.6MHz）については、化学シフト値（δ）（ppm）は特記しない限り、内部テトラメチルシラン（δ＝0.00）またはクロロホルム（δ＝7.25）またはジュウテリオクロロホルム（13C NMRについてδ＝76.81）標準に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定された多重線（二重線（d）、三重線（t）、四重線（q））または特定されていない多重線（m）の値は、範囲を示していない場合は、およその中心点を示す。使用した有機溶媒は無水であった。クロマトグラフィーは、フラッシュ法を使用してシリカゲル上で行った。
【００９６】
下記の略語を本明細書を通して使用する：
2010189410.tif 000010
【００９７】
表1に示す位置番号は、下記式の位置番号を示す。
【化８】
2010189410.tif 000011
【００９８】
【表１−１】
2010189410.tif 000012
【００９９】
【表１−２】
2010189410.tif 000013
【０１００】
【表１−３】
2010189410.tif 000014
【０１０１】
【表１−４】
2010189410.tif 000015
【０１０２】
【表１−５】
2010189410.tif 000016
【０１０３】
【表１−６】
2010189410.tif 000017
【０１０４】
【表１−７】
2010189410.tif 000018
【０１０５】
【表１−８】
2010189410.tif 000019
【０１０６】
【表１−９】
2010189410.tif 000020
【０１０７】
【表１−１０】
2010189410.tif 000021
【０１０８】
製造例1：2−［2−（2−ブロモフェニル）エトキシ］テトラヒドロ−2H−ピラン（化合物401）
THF（20mL）中の、2−ブロモフェネチルアルコール（9.88g）、3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（4.45mL）および4−トルエンスルホン酸（0.20g）の溶液を、50℃で2時間、次にRTで一晩、撹拌した。反応混合物を、氷水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（石油エーテル／Et2O 4：1で溶離）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１０９】
製造例2：2−（2−ブロモフェニル）−1−メチルエチルアセテート（化合物402）
無水酢酸（1.2mL）を、ピリジン（1.0mL）中の1−（2−ブロモフェニル）−2−プロパノール（529mg）の溶液に、20℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に、水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相を、水（3回）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物をシロップ状物として得た。
【０１１０】
製造例3：（3E）−2−メチル−4−（トリブチルスタニル）ブタ−3−エン−2−オール（化合物403）
2−メチルブタ−3−イン−2−オール（2.00g）、水素化トリブチルスズ（10.5g）およびαα'−アゾビスイソブチロニトリル（190mg）の混合物を（そのまま）、撹拌しながら80℃に加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷ました。粗生成物を、クロマトグラフィー（石油エーテル／Et2O 7：1で溶離）によって精製して、標記化合物を液状物として得た。
【０１１１】
製造例4：トリブチル｛（1E）−3−［（2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−イル）メトキシ］プロパ−1−エニル｝スタンナン（化合物404）
水素化ナトリウム（215mg）を、乾燥DMF（25mL）中の（2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−イル）メタノール（644mg）の溶液に、0℃で添加した。10分後、［（1E）−3−ブロモプロパ−1−エニル］（トリブチル）スタンナン（1.00g）を反応混合物に添加した。反応混合物を20℃で20時間撹拌し、次に、飽和NH4Cl（水溶液）で鎮めた。有機相を、EtOAcで抽出し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 10：1で溶離）によって精製して、標記化合物を液状物として得た。
【０１１２】
製造例5：ジメチル［（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−1−エニル］マロネート（化合物405）
水素化ナトリウム（75mg）を、乾燥DMF（5mL）中のマロン酸ジメチル（387mg）の溶液に、0℃で添加した。10分後、［（1E）−3−ブロモプロパ−1−エニル］（トリブチル）スタンナン（600mg）を反応混合物に添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、次に、飽和NH4Cl（水溶液）で鎮めた。有機相を、EtOAcで抽出し、乾燥し（MgSO4）、真空濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（石油エーテル／Et2O 12：1で溶離）によって精製して、標記化合物を液状物として得た。
【０１１３】
製造例6：4−［（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エニル］モルホリン（化合物406）
乾燥DMF（8.0mL）中の、モルホリン（637mg）および［（1E）−3−ブロモプロパ−1−エニル］（トリブチル）スタンナン（1.00g）の溶液を、20℃で24時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO4（水溶液）で鎮めた。有機相を、Et2Oで抽出し、乾燥し（MgSO4）、真空濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 10：1で溶離）によって精製して、標記化合物を液状物として得た。
【０１１４】
製造例7：1，2：3，4−ジ−O−（1−メチルエチリデン）−6−O−［（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エニル］−α−D−ガラクトピラノース（化合物407）
水素化ナトリウム（62mg）を、乾燥THF（8mL）中の1，2：3，4−ジ−O−（1−メチルエチリデン）−α−D−ガラクトピラノース（635mg）の溶液に、0℃で添加した。10分後、［（1E）−3−ブロモプロパ−1−エニル］（トリブチル）スタンナン（500mg）を反応に添加した。反応混合物を20℃で20時間撹拌し、次に、飽和NaHCO3（水溶液）で鎮めた。有機相を、Et2Oで抽出し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（石油エーテル／Et2O 9：1で溶離）によって精製して、標記化合物を液状物として得た。
【０１１５】
製造例8：メチル2，3−O−（1−メチルエチリデン）−5−O−［（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エニル］−β−D−リボフラノシド（化合物408）
2，3−O−（1−メチルエチリデン）−β−D−リボフラノース（598mg）をアルコールとして使用して、化合物407の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 30：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を液状物として得た。
【０１１６】
製造例9：メチル（4E）−2−（メチルスルホニル）−5−（トリブチルスタニル）ペンタ−4−エノエート（化合物409）
メチル（メチルスルホニル）アセテート（446mg）を求核成分として使用して、化合物407の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／Et2O 5：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を液状物として得た。
【０１１７】
製造例10：エチル｛［（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エニル］チオ｝アセテート（化合物410）
エチルメルカプトアセテート（550mg）を求核成分として使用して、化合物407の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／Et2O 100：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を液状物として得た。
【０１１８】
製造例11：トリブチル｛（1E）−3−［ビス（2−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパ−1−エニル｝スタンナン（化合物411）
N−エチル−N，N−ジイソプロピルアミン（315mg）を、乾燥DMF（5mL）中のジエタノールアミン（256mg）の溶液に、0℃で添加した。10分後、［（1E）−3−ブロモプロパ−1−エニル］（トリブチル）スタンナン（600mg）を反応に添加した。反応混合物を20℃で15時間撹拌し、次に、飽和NH4Cl（水溶液）で鎮めた。有機相を、Et2Oで抽出し、乾燥し（MgSO4）、真空濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（Et2O／MeOH 100：4で溶離）によって精製して、標記化合物を液状物として得た。
【０１１９】
製造例12：トリブチル（（1E）−3−｛ビス［2−（アセチルオキシ）エチル］アミノ｝プロパ−1−エニル）スタンナン（化合物412）
化合物411（575mg）をアルコールとして使用して、化合物402の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／Et2O 4：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を得た。
【０１２０】
製造例13：トリブチル｛（1E）−3−［4−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル］プロパ−1−エニル｝スタンナン（化合物413）
化合物2−ピペリジン−4−イルエタノール（504mg）をアミンとして使用して、化合物411の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（Et2O／MeOH 92：8の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を得た。
【０１２１】
製造例14：トリブチル（（1E）−3−｛4−［2−（アセチルオキシ）エチル］ピペリジン−1−イル｝プロパ−1−エニル）スタンナン（化合物414）
化合物413（510mg）をアルコールとして使用して、化合物402の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／Et2O 1：2の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を液状物として得た。
【０１２２】
【化９】
2010189410.tif 000022
製造例15：2−（2−｛（2−ブロモベンジル）オキシ｝エトキシ）エタノール（化合物415）
NaH（0.53g、油中60％、13mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥シュレンク試験管中の乾燥THF（80mL）に懸濁した。ジエチレングリコール（11.4mL、120mmol）を撹拌しながらゆっくり添加した。懸濁液をRTで30分間撹拌した。乾燥THF5mLに溶解した2−ブロモ−ベンジルブロミド（5.0g、20mmol）を添加し、次に、沃化テトラブチルアンモニウム（74mg、0.2mmol）を添加した。反応混合物を18時間還流し、次に、H2O（50mL）を添加した。水相をEtOAcで2回抽出し、合わした有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（DCM／アセトン 3：1で溶離）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１２３】
製造例16：2−（2−｛2−［（2−ブロモベンジル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）エタノール（化合物416）
ジエチレングリコールの代わりにトリエチレングリコール（16.0mL、120mmol）を使用して、化合物415の製造において記載したように化合物を製造し、ワークアップを行った。DCM／アセトン 6：1〜3：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１２４】
製造例17：2−（（2−ブロモベンジル）オキシ）エタノール（化合物417）
化合物415の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、THF（160mL）中のNaH（油中60％、1.8g、44mmol）、エチレングリコール（13.4mL、240mmol）、乾燥THF5mLに溶解した2−ブロモ−ベンジルブロミド（10g、40mmol）、および沃化テトラブチルアンモニウム（0.15g、0.4mmol）であった。DCM／アセトン 30：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１２５】
製造例18：ジエチル2−ブロモベンジルホスホネート（化合物418）
亜燐酸ジエチル（0.77mL、6.0mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥シュレンク試験管中の乾燥THF（10mL）に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、NaH（0.24g、油中60％、6.0mmol）を添加し、5分間撹拌した。乾燥THF2mLに溶解した2−ブロモ−ベンジルブロミド（1.0g、4.0mmol）を添加し、反応混合物を一晩還流した。H2O（20mL）を添加し、水相をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空蒸発した。EtOAcを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１２６】
製造例19：2−ブロモベンジル3，3，3−トリフルオロプロピルエーテル（化合物419）
化合物415の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、乾燥THF（10mL）中のNaH（油中60％、0.08g、2mmol）、3，3，3−トリフルオロプロパン−1−オール（0.23g、2mmol）、2−ブロモ−ベンジルブロミド（0.50g、2mmol）および沃化テトラブチルアンモニウム（0.74g、0.2mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：35を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１２７】
【化１０】
2010189410.tif 000023
製造例20：2−（2−｛2−［（2−ブロモベンジル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン（化合物420）
化合物415（2.78g、10.0mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥THF（6mL）に溶解した。3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（1.03mL、11.3mmol）を添加し、次に、p−トルエンスルホン酸（43mg、0.23mmol）を添加した。反応混合物を50℃で2時間加熱し、次に、NaHCO3水溶液（5％、30mL）を添加した。水相をEtOAc（3×15mL）で抽出し、合わした有機相を水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1：3で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１２８】
製造例21：2−［2−（2−｛2−［（2−ブロモベンジル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］テトラヒドロ−2H−ピラン（化合物421）
化合物420の製造において記載したように、この化合物を製造し、ワークアップを行った。出発化合物は、乾燥THF6mL中の化合物416（2.82g、8.9mmol）、3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（0.89mL、9.8mmol）およびp−トルエンスルホン酸（37mg、0.19mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：3を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１２９】
製造例22：2−｛2−［（2−ブロモベンジル）オキシ］エトキシ｝テトラヒドロ−2H−ピラン（化合物422）
化合物420の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、乾燥THF20mL中の化合物417（8.0g、34.9mmol）、3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（3.2mL、34.9mmol）およびp−トルエンスルホン酸（0.14g、0.76mmol）であり、反応時間は4時間であった。EtOAc／石油エーテル 1：2を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１３０】
製造例23：2−（2−ブロモベンジル）−1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン（化合物423）
2−ブロモベンジルブロミド（5.25g、21.0mmol）を乾燥DMF（200mL）に溶解し、カリウムフタルイミド（3.89g、21.0mmo）を添加した。懸濁液を70℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷水（200mL）に注いだ。30分後、混合物を濾過し、結晶性化合物を一晩乾燥した。DCM／石油エーテルから再結晶して、標記化合物を無色結晶として得た。
【０１３１】
製造例24：3−［（2−ブロモベンジル）オキシ］プロパノール（化合物424）
化合物415の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、THF80mL中のNaH（油中60％、0.86g、22mmol）、1，3−プロパンジオール（8.67mL、120mmol）、乾燥THF4mLに溶解した2−ブロモベンジルブロミド（5.0g、20mmol）、および沃化テトラブチルアンモニウム（0.07g、0.2mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：1→2：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１３２】
製造例25：2−｛3−［（2−ブロモベンジル）オキシ］プロポキシ｝テトラヒドロ−2H−ピラン（化合物425）
化合物420の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発化合物は、乾燥THF7mL中の化合物424（2.41g、9.8mmol）、3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（0.99mL、10.8mmol）およびp−トルエンスルホン酸（37mg、0.19mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：4を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１３３】
製造例26：3−［（2−ブロモベンジル）オキシ］プロピル4−メチルベンゼンスルホネート（化合物426）
ピリジン（3mL）中の化合物424（2.50g、10.2mmol）、およびp−トルエンスルホニルクロリド（2.14g、11.2mmol）を使用して、化合物163の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1：3で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を無色結晶性化合物として得た。
【０１３４】
製造例27：1−ブロモ−2−（3−ヨード−プロポキシメチル）ベンゼン（化合物427）
アセトン8mL中の化合物426（3.04g、7.6mmol）、およびNaI（2.28g、15.2mmol）を使用して、化合物167の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1：2で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１３５】
製造例28：ジエチル3−［（2−ブロモベンジル）オキシ］プロピルホスホネート（化合物428）
乾燥THF（2mL）中のNaH（0.036g、油中60％、0.9mmol）、および亜燐酸ジエチル（0.12mL、0.9mmol）を使用して、化合物171の製造において記載したように反応を行った。乾燥THF（1mL）に溶解した化合物427（0.20g、0.6mmol）を添加し、室温で48時間撹拌し、化合物171の製造において記載したようにワークアップを行った。EtOAcを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１３６】
製造例29：2−（2−ブロモフェニル）エチル4−メチルベンゼンスルホネート（化合物429）
ピリジン（12mL）中の2−ブロモフェネチルアルコール（5g、25mmol）、およびp−トルエンスルホニルクロリド（5.2g、27.5mmol）を使用して、化合物163の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1：4で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を無色結晶性化合物として得た。
【０１３７】
製造例30：1−ブロモ−2−（2−ヨードエチル）ベンゼン（化合物430）
アセトン22mL中の化合物429（7.98g、22.5mmol）、およびNaI（6.7g、44.9mmol）を使用して、化合物167の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。石油エーテルを溶離剤として使用して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１３８】
製造例31：ジエチル2−（2−ブロモフェニル）エチルホスホネート（化合物431）
乾燥THF（10mL）中のNaH（0.19g、油中60％、4.8mmol）、および亜燐酸ジエチル（0.62mL、4.8mmol）を使用して、化合物171の製造において記載したように反応を行った。化合物430（1.0g、3.2mmol）を添加し、室温で18時間撹拌した。化合物171の製造において記載したようにワークアップを行った。EtOAc／石油エーテル 0：1→1：0を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１３９】
製造例32：（2−クロロ−4−ヨードフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物432）
HCl（37％、150mL）中の（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（9.83g、40mmol）（WO 01／42189 A1に開示）の撹拌懸濁液に、0℃で、水（40mL）中のNaNO2（5.52g、80mmol）の溶液を20分間で添加した。反応混合物を15分間撹拌し、水（100mL）中のKI（36g、240mmol）の溶液を、撹拌しながら添加した。室温で2時間後、水性相を、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わした有機相を、Na2CO3（10％）、NaHSO4（40％）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。石油エーテル／EtOAc 40：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を固形物として得た。
【０１４０】
製造例33：tert−ブチル（4R）−4−［2−（2−アミノフェニル）エチル］−2，2−ジメチル−1，3−オキサゾリジン−3−カルボキシレート（化合物433）
カリウムtert−ブトキシド（498mg、4.44mmol）を、アルゴン雰囲気下に、1，4−ジオキサン（10mL）中の（2−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（2.04g、4.89mmol）の溶液に添加した。混合物を、室温で30分間、次に、80℃で40分間撹拌した。1，4−ジオキサン（3.0mL）中のtert−ブチル（4S）−4−ホルミル−2，2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボキシレート（510mg、2.22mmol）の溶液を、シリンジで添加した。得られた混合物を4時間還流し、次に、一晩で室温にした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc（3回）で抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 9：1で溶離）によって精製して、tert−ブチル（4R）−2，2−ジメチル−4−［2−（2−ニトロフェニル）ビニル］−1，3−オキサゾリジン−3−カルボキシレートの（Z）／（E）混合物を黄色油状物として得た。得られた生成物288mgを、EtOAc（10mL）に溶解し、Pd／C（40mg、10％）を添加し、次に、水素（1気圧）の雰囲気下に4時間撹拌した。反応混合物をデカライトのパッドで濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 2：1で溶離）によって精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
【０１４１】
製造例34：tert−ブチル（4R）−4−［2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチル］−2，2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボキシレート（化合物434）
化合物432（378mg、1.06mmol）および化合物433（340mg、1.06mmol）を使用して、化合物101の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 9：1で溶離）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
【０１４２】
製造例35：tert−ブチル［2−（2−ブロモフェニル）エチル］（メチル）カルバメート（化合物435）
乾燥THF（2.0mL）中のtert−ブチル［2−（2−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（810mg、2.7mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下に、乾燥THF（2.0mL）中の水素化ナトリウム（65mg、2.7mmol）の懸濁液の入ったフラスコに移した。混合物を室温で15分間、60℃で10分間撹拌した。ヨードメタン（0.19mL、2.97mmol）をシリンジで添加した。4時間後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAc（3回）で抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 10：1で溶離）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１４３】
【化１１】
2010189410.tif 000024
製造例36：3−［2−（2−ブロモフェニル）エチル］−1−メチルイミダゾリジン−2，4−ジオン（化合物436）
THF（20mL）中の、2−ブロモフェネチルアルコール（402mg、2.0mmol）、1−メチルヒダントイン（320mg、2.8mmol）およびトリフェニルホスフィン（734mg、2.8mmol）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート溶液（トルエン中40％、1.22mL、2.8mmol）をRTで添加した。反応溶液を同温度で3時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 1：1）によって精製して、標記化合物を無色固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ169.6, 156.7, 137.6, 132.9, 130.9, 128.5, 127.6, 124.6, 51.6, 38.6, 34.4, 29.6
【０１４４】
製造例37：3−［2−（2−ブロモフェニル）エチル］−5，5−ジメチルオキサゾリジン−2，4−ジオン（化合物437）
2−ブロモフェネチルアルコール（402mg、2mmol）および5，5−ジメチル−オキサゾリジン−2，4−ジオン（361mg、2.8mmol）を、化合物436の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 4：1）によって精製して、標記化合物を無色固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ175.7, 154.4, 136.6, 133.1, 131.1, 128.8, 127.5, 124.7, 83.6, 39.2, 33.7, 23.5
【０１４５】
製造例38：4−［2−（2−ブロモフェニル）エチル］モルホリン−3，5−ジオン（化合物438）
2−ブロモフェネチルアルコール（402mg、2mmol）およびモルホリン−3，5−ジオン（322mg、2.8mmol）を、化合物436の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 4：1）によって精製して、標記化合物を無色固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ168.9, 137.7, 132.9, 131.0, 128.5, 127.5, 124.7, 67.7, 38.2, 34.0
【０１４６】
製造例39：1−［2−（2−ブロモフェニル）エチル］ピペリジン−2，6−ジオン（化合物439）
2−ブロモフェネチルアルコール（402mg、2mmol）およびグルタルイミド（317mg、2.8mmol）を、化合物436の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 2：1）によって精製して、標記化合物を無色固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：172.3, 138.3, 132.7, 131.0, 128.2, 127.4, 124.7, 39.0, 34.1, 32.8, 17.1
【０１４７】
製造例40：2−ブロモベンジル（トリイソプロピル）シリルエーテル（化合物440）
CH2Cl2（20mL）中のo−ブロモベンジルアルコール（2.55g、13.6mmol）およびイミダゾール（1.36g、20mmol）の溶液に、塩化トリイソプロピルシリル（2.6mL、12mmol）を室温で添加した。得られた混合物を同温度で1時間撹拌し、次に、H2Oに取った。相の分離後に、水性相を石油エーテルで2回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルの短いカラムで濾過することによって精製して、標記化合物を無色液状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ140.3, 131.7, 127.8, 127.2, 127.1, 120.6, 64.6, 17.9, 11.8
【０１４８】
製造例41：｛2−クロロ−4−［（2−｛［（トリイソプロピル）シロキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物441）
（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（2.15g、8.74mmol）（WO 01／42189 A1に開示）および化合物440（3.0g、8.74mmol）の混合物を、化合物215の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 20：1）によって精製して、標記化合物を赤みがかった油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.2, 147.3, 140.3, 139.1, 137.6, 134.9, 133.4, 131.0, 130.6, 130.6, 129.4, 128.9, 128.7, 128.5, 125.2, 122.4, 119.1, 116.5, 113.2, 65.2, 20.2, 17.8, 17.5
【実施例１】
【０１４９】
【化１２】
2010189410.tif 000025
実施例1：［2−クロロ−4−（｛2−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物101）
1，4−ジオキサン（60mL）中の（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（9.42g）（WO 01／42189 A1に開示）、化合物401（12.0g）、Cs2CO3（17.5g）、Pd2（dba）3（440mg）およびrac−BINAP（900mg）を、シュレンク試験管に入れた。試験管をゴム隔膜で蓋し、アルゴンで5分間フラッシュし、次に100℃で72時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に、水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル 2：1で溶離）によって精製して、標記化合物をオレンジ色の半固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.3, 149.0, 139.6, 139.5, 137.6, 135.3, 133.9, 133.5, 131.1, 130.6, 129.4, 127.8, 127.4, 125.3, 124.4, 122.3, 115.8, 112.1, 99.3, 70.2, 62.3, 32.8, 30.6, 25.2, 20.3, 19.6
【実施例２】
【０１５０】
実施例2：（2−クロロ−4−｛［2−（2−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物102）
メタノール（25mL）中の化合物101（4.00g）および4−トルエンスルホン酸（2.54g）の溶液を、RTで2時間撹拌した。反応混合物を、1N NaOHおよびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル 2：1、次に4：1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 149.0, 139.5, 137.6, 135.3, 133.8, 133.4, 131.2, 131.2, 130.6, 129.5, 127.8, 127.5, 125.3, 124.6, 122.7, 115.9, 112.2, 65.0, 34.6, 20.3
【実施例３】
【０１５１】
【化１３】
2010189410.tif 000026
実施例3：2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルアセテート（化合物103）
無水酢酸（0.12mL）を、ピリジン（3.0mL）中の化合物102（306mg）の溶液に、0℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を一晩でRTにし、次に、水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／Et2O 1：1で溶離）によって精製して、標記化合物をシロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 171.4, 148.8, 139.3, 138.9, 137.8, 135.1, 133.6, 131.2, 131.1, 130.7, 129.6, 128.7, 128.1, 125.3, 124.8, 123.1, 116.1, 112.7, 64.6, 31.2, 21.0, 20.4
【実施例４】
【０１５２】
実施例4：4−（2−｛2−［（3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］フェニル｝エトキシ）−4−オキソブタン酸（化合物104）
アルコールとしての化合物102（1.37g）、および無水琥珀酸（0.56g）を使用して、化合物103の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 4：1および5％酢酸の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 176.3, 172.7, 149.0, 148.6, 139.3, 138.8, 137.8, 135.1, 133.6, 131.2, 131.0, 130.7, 129.6, 128.4, 128.1, 125.3, 125.1, 123.8, 115.9, 112.5, 64.8, 31.0, 29.0, 28.8, 20.4
【実施例５】
【０１５３】
実施例5：2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルヘキサノエート（化合物105）
アルコールとしての化合物102（0.42g）および無水ヘキサン酸（0.40mL）を使用して、化合物103の製造において記載したように反応を行った。合わした有機相を0.5N NaOHでも洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 9：1および石油エーテル／EtOAc 4：1で連続的に溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 174.3, 148.8, 139.3, 138.9, 137.8, 135.2, 133.6, 131.2, 131.1, 130.8, 130.7, 129.6, 128.6, 128.0, 125.3, 124.8, 123.2, 116.1, 112.6, 64.4, 34.3, 31.3, 24.6, 24.4, 22.3, 20.4,13.9
【実施例６】
【０１５４】
実施例6：2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−1−メチルエチルアセテート（化合物106）
化合物402（304mg）を臭化物として使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 4：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物をオレンジ色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 171.7, 148.5, 139.4, 139.3, 137.8, 135.1, 133.6, 131.7, 131.2, 130.7, 129.6, 129.0, 128.8, 127.9, 125.3, 123.7, 121.5, 116.4, 113.2, 71.6, 39.0, 21.4, 20.4, 19.1
【実施例７】
【０１５５】
実施例7：（2−クロロ−4−｛［2−（2−ヒドロキシプロピル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物107）
THF（1.0mL）中の化合物106（49mg）の溶液を、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（3.0mL、0.33M）に添加し、次に、20℃で45分間撹拌した。反応混合物を、水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 148.9, 139.7, 139.6, 137.6, 135.3, 133.9, 132.0, 132.0, 131.3, 130.6, 129.4, 127.7, 127.5, 125.3, 124.1, 122.3, 116.0, 112.3, 70.6, 40.6, 23.8, 20.3
【実施例８】
【０１５６】
【化１４】
2010189410.tif 000027
実施例8：［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物108）
アルゴン雰囲気下に、ジオキサン（1.5mL）中の｛2−クロロ−4−［（2−ブロモフェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（300mg）（WO 01／42189に開示）の溶液、およびジオキサン（1.0mL）中のP−t−Bu3（18mg）の溶液を、Pd2（dba）3（21mg）およびCsF（152mg）を入れたシュレンク試験管に添加した。次に、（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エン−1−オール（273mg）をシリンジで添加し、シュレンク試験管を密閉し、35〜50℃の油浴に入れ、48時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、アセトニトリルで希釈し、セライトのパッドで濾過した。セライトをアセトニトリルで洗浄し、次に、合わした有機相を石油エーテルで充分に洗浄し、真空濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc  4：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.8, 149.0, 139.2, 137.7, 137.2, 135.1, 133.6, 131.9, 131.5, 131.2, 130.8, 129.6, 128.6, 128.4, 127.4, 126.0, 125.4, 125.4, 124.0, 116.1, 112.5, 63.4, 20.4
【実施例９】
【０１５７】
実施例9：（2−クロロ−4−｛［2−（3−ヒドロキシプロピル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物109）
エタノール（1.0mL）中の化合物108（50mg）および10％Pd／C（7mg）の混合物を、水素の雰囲気下に室温で8時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH 97：3の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 149.4, 139.5, 138.7, 137.7, 135.2, 134.7, 133.8, 131.2, 130.7, 130.6, 129.5, 128.0, 127.1, 125.3, 124.9, 123.1, 115.8, 112.2, 60.9, 32.8, 26.6, 20.4
【実施例１０】
【０１５８】
実施例10：［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−4−ヒドロキシブタ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物110）
（2E）−4−（トリブチルスタニル）ブタ−3−エン−1−オール（304mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 8：1、次に1：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 149.0, 139.3, 137.8, 136.8, 135.1, 133.6, 131.2, 130.8, 129.8, 129.6, 128.3, 127.9, 127.3, 125.5, 125.3, 124.2, 116.0, 112.4, 61.9, 36.6, 20.4
【実施例１１】
【０１５９】
実施例11：［4−（｛2−［（1E）−3−アミノプロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物111）
（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エン−1−アミン（273mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeO／Et3N 90：5：5の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 149.0, 139.3, 137.8, 137.1, 135.1, 133.6, 132.2, 131.2, 130.8, 129.6, 128.5, 128.4, 127.4, 125.4, 125.3, 125.2, 123.9, 116.2, 112.5, 44.2, 20.4
【実施例１２】
【０１６０】
実施例12：ジエチル（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニルホスホネート（化合物112）
ジエチル（2E）−3−（トリブチルスタニル）プロパ−2−エニルホスホネート（219mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 1：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 148.9, 139.3, 137.8, 137.1, 135.1, 133.6, 132.0, 131.2, 130.8, 130.3, 130.1, 129.6, 128.7, 127.4, 125.3, 123.9, 122.2, 122.0, 116.1, 112.5, 62.1, 31.3, 20.4, 16.5
【実施例１３】
【０１６１】
実施例13：［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物113）
化合物403（295mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 2：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物をシロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 148.8, 140.5, 139.3, 137.8, 137.2, 135.0, 133.5, 132.1, 131.2, 130.8, 129.6, 128.7, 128.5, 127.4, 125.5, 125.3, 142.1, 121.8, 116.2, 112.7, 71.2, 30.0, 20.4
【実施例１４】
【０１６２】
実施例14：エチル（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）アクリレート（化合物114）
ジエチル（2E）−3−（トリブチルスタニル）アクリレート（295mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 6：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 167.2, 148.2, 139.7, 139.3, 139.0, 138.0, 135.0, 133.4, 131.3, 130.9, 129.8, 129.6, 129.0, 128.0, 125.4, 125.3, 123.9, 119.9, 116.8, 113.3, 51.8, 20.5
【実施例１５】
【０１６３】
実施例15：（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸（化合物115）
THF（2.0mL）中の化合物114（190mg）の溶液を、MeOH／H2Oの混合物（3：4、3.5mL）中の水酸化リチウム（22mg）の溶液に添加し、次に、20℃で72時間撹拌した。反応混合物を、1N HCl（水溶液）およびDCMの混合物に注いだ。水性相をさらにDCM（3回）で抽出し、合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を固形物として得た。EtOAcから結晶化して、標記化合物を黄色結晶として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ195.2, 167.5, 149.8, 139.3, 139.2, 139.1, 136.5, 133.5, 131.2, 131.0, 130.7, 128.9, 128.9, 127.7, 126.7, 125.6, 125.2, 124.8, 120.0, 115.1, 112.1, 19.7
【実施例１６】
【０１６４】
実施例16：｛2−クロロ−4−［（2−｛（1E）−3−［（2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−イル）メトキシ］プロパ−1−エニル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物116）
化合物404（351mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 2：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 148.8, 139.3, 137.9, 137.2, 135.1, 133.5, 131.9, 131.3, 130.8, 129.6, 128.9, 128.8, 127.5, 125.5, 125.4, 124.1, 116.2, 112.6, 109.5, 74.8, 72.1, 71.4, 66.7, 26.8, 25.4, 20.4
【実施例１７】
【０１６５】
実施例17：［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−（2，3−ジヒドロキシプロポキシ）プロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物117）
THF（1.0mL）およびHCl水溶液（1.0mL、1N）の混合物中の、化合物116（70mg）の溶液を、20℃で24時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcの混合物に注いだ。有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（DCM／MeOH 95：5の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.9, 149.2, 139.1, 137.9, 137.3, 135.0, 133.5, 131.9, 131.3, 130.9, 129.7, 128.8, 128.4, 128.1, 127.9, 127.3, 125.6, 125.4, 124.5, 116.0, 112.4, 71.8, 71.7, 70.7, 63.9, 20.4
【実施例１８】
【０１６６】
【化１５】
2010189410.tif 000028
実施例18：tert−ブチル（1R）−2−｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝−1−（ヒドロキシメチル）−2−オキソエチルカルバメート（化合物118）
THF（1.0mL）中のN−（t−ブトキシカルボニル）−L−セリン（30mg）および化合物111（50mg）の混合物を、20℃で10分間撹拌した。DMTMM（40mg）を混合物に添加し、20℃で20時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc（3回）で抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー（EtOAc／トリフルオロ酢酸 99：1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.8, 171.4, 156.2, 149.0, 139.2, 137.9, 137.3, 135.0, 133.5, 131.3, 131.2, 130.9, 129.7, 128.7, 128.4, 127.6, 127.2, 126.8, 125.4, 125.1, 123.7, 116.2, 112.6, 80.7, 62.8, 55.5, 41.5, 28.3, 20.4
【実施例１９】
【０１６７】
実施例19：メチルO−（tert−ブチル）−N−（｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝カルボニル）−L−セリネート（化合物119）
DCM（3.0mL）中のメチルO−（t−ブチル）−N−（オキソメチレン）−L−セリネート（40mg）および化合物111（50mg）の混合物を、20℃で1時間撹拌した。エチルアミン（20mg）を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。真空濃縮し、次に、クロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 2：1で溶離）にかけて、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 172.9, 158.1, 149.3, 139.5, 137.7, 137.6, 134.9, 133.6, 131.2, 131.1, 130.6, 129.5, 129.0, 128.3, 127.9, 127.2, 126.3, 125.3, 124.5, 123.0, 116.6, 112.7, 73.5, 62.4, 54.0, 52.4, 46.1, 27.3, 20.4
【実施例２０】
【０１６８】
実施例20：N−（tert−ブチル）−N'−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］チオウレア（化合物120）
DCM（3.0mL）中のt−ブチルイソチオシアネート（19mg）および化合物111（50mg）の混合物を、20℃で1.5時間撹拌した。エチルアミン（20mg）を添加し、反応混合物を24時間撹拌した。真空濃縮し、次に、クロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 3：1で溶離）にかけて、標記化合物を得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 181.4, 149.0, 139.2, 137.8, 137.2, 135.0, 133.6, 131.9, 131.3, 130.8, 129.6, 128.8, 128.5, 127.9, 127.8, 127.4, 125.5, 125.4, 124.0, 116.1, 112.5, 53.0, 47.5, 29.5, 20.4
【実施例２１】
【０１６９】
実施例21：N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−4−オキソペンタンアミド（化合物121）
4−オキソペンタン酸（25mg）をカルボン酸として使用して、化合物118の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 2：3の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ208.5, 196.5, 172.0, 149.1, 139.4, 137.8, 137.3, 135.0, 133.6, 131.2, 131.0, 130.7, 129.6, 128.4, 128.4, 128.2, 127.1, 125.7, 125.3, 124.9, 123.4, 116.5, 112.6, 41.3, 38.6, 29.9, 20.4
【実施例２２】
【０１７０】
【化１６】
2010189410.tif 000029
実施例22：N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−N'−エチルウレア（化合物122）
DCM（1.0mL）中のエチルイソシアネート（28mg）および化合物111（100mg）の混合物を、20℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、DCM（3回）で抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 2：3で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ197.0, 158.7, 149.5, 139.2, 137.7, 137.1, 134.9, 133.6, 132.1, 131.3, 130.9, 129.9, 129.6, 128.4, 127.8, 127.3, 126.5, 125.4, 125.4, 124.2, 116.2, 112.3, 42.5, 35.2, 20.4, 15.5
【実施例２３】
【０１７１】
実施例23：エチル4−｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝−4−オキソブタノエート（化合物123）
琥珀酸水素エチル（32mg）をカルボン酸として使用して、化合物118の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH 95：5の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物をシロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 173.3, 171.7, 149.2, 139.3, 137.7, 137.3, 135.0, 133.6, 131.4, 131.2, 130.8, 129.6, 128.5, 128.3, 128.2, 127.2, 126.5, 125.4, 125.2, 123.8, 116.2, 112.5, 60.9, 41.6, 30.9, 29.5, 20.4, 14.1
【実施例２４】
【０１７２】
実施例24：N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−N'−シクロヘキシルウレア（化合物124）
シクロヘキシルイソシアネート（40mg）を使用して、化合物122の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 1：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物をシロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.8, 157.8, 149.2, 139.2, 137.8, 137.1, 134.9, 133.5, 132.0, 131.3, 130.9, 130.0, 129.7, 128.5, 128.1, 127.4, 126.7, 125.4, 125.3, 124.0, 116.3, 112.5, 49.1, 42.6, 33.9, 25.6, 25.0, 20.4
【実施例２５】
【０１７３】
実施例25：N'−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−N，N−ジメチルスクシンアミド（化合物125）
N，N−ジメチルスクシンアミド酸（32mg）をカルボン酸として使用して、化合物118の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／MeOH 95：5の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物をシロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 172.7, 172.1, 149.6, 139.6, 137.6, 137.5, 135.1, 133.7, 131.1, 130.6, 129.4, 128.2, 127.8, 126.9, 125.6, 125.3, 124.7, 123.5, 116.1, 112.3, 41.4, 37.1, 35.7, 31.2, 28.6, 20.3
【実施例２６】
【０１７４】
実施例26：ジメチル［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］マロネート（化合物126）
化合物405（300mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 6：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 169.2, 148.6, 139.3, 137.8, 137.1, 135.1, 133.6, 131.8, 131.2, 130.8, 129.6, 129.0, 128.7, 128.5, 127.7, 125.3, 125.0, 123.1, 116.2, 112.6, 52.6, 51.6, 32.4, 20.4
【実施例２７】
【０１７５】
実施例27：［2−クロロ−4−（｛2−［（1E）−3−モルホリン−4−イルプロパ−1−エニル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物127）
化合物406（466mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAcで溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 149.0, 139.3, 137.8, 136.9, 135.1, 133.5, 132.4, 131.3, 130.8, 129.6, 128.9, 128.7, 128.7, 127.3, 125.8, 125.4, 124.6, 115.9, 112.5, 66.9, 61.5, 53.7, 20.4
【実施例２８】
【０１７６】
実施例28：6−O−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−1，2：3，4−ジ−O−（1−メチルエチリデン）−α−D−ガラクトピラノース（化合物128）
化合物407（400mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 5：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 148.7, 139.3, 137.8, 137.3, 135.1, 133.6, 131.6, 131.2, 130.7, 129.6, 129.3, 128.7, 128.6, 127.6, 127.3, 125.3, 125.1, 123.5, 116.3, 112.6, 109.4, 108.6, 96.4, 71.8, 71.3, 70.7, 70.5, 69.4, 67.1, 26.1, 26.0, 24.9, 24.5, 20.4
【実施例２９】
【０１７７】
実施例29：メチル5−O−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−2，3−O−（1−メチルエチリデン）−β−D−リボフラノシド（化合物129）
化合物408（427mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 6：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 148.8, 139.3, 137.8, 137.2, 135.1, 133.6, 131.7, 131.2, 130.8, 129.6, 129.0, 128.8, 127.5, 127.4, 125.4, 125.3, 123.9, 116.2, 112.6, 112.5, 109.4, 85.2, 82.1, 71.8, 71.5, 54.9, 26.5, 25.0, 20.4
【実施例３０】
【０１７８】
実施例30：メチル5−O−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−β−D−リボフラノシド（化合物130）
化合物129（50mg）を80％の酢酸水溶液（1.0mL）に溶解し、混合物を50℃で7日間撹拌した。反応混合物をNa2CO3飽和水溶液（10mL）に注ぎ、水性相をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 1：4の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ197.4, 149.2, 138.8, 138.2, 137.0, 134.9, 133.3, 132.4, 131.4, 131.1, 130.1, 128.8, 128.7, 127.4, 127.3, 125.9, 125.4, 124.8, 116.0, 112.4, 108.4, 81.7, 75.1, 72.4, 71.9, 71.7, 55.3, 20.6
【実施例３１】
【０１７９】
実施例31：メチル（4E）−5−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−2−（メチルスルホニル）ペンタ−4−エノエート（化合物131）
化合物409（250mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 3：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物をシロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 166.5, 148.6, 139.2, 137.9, 137.3, 135.0, 133.5, 131.5, 131.3, 130.8, 130.2, 129.7, 128.9, 128.9, 127.6, 126.1, 125.4, 125.3, 123.8, 116.1, 112.6, 68.8, 53.5, 39.4, 30.4, 20.4
【実施例３２】
【０１８０】
実施例32：エチル｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］チオ｝アセテート（化合物132）
化合物410（300mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 10：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物をシロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 171.0, 148.6, 139.3, 137.8, 137.5, 135.1, 133.6, 131.2, 131.0, 130.7, 129.6, 129.3, 128.7, 127.5, 127.0, 125.3, 124.8, 122.9, 116.4, 112.6, 61.6, 35.2, 32.4, 20.4, 14.1
【実施例３３】
【０１８１】
実施例33：［2−クロロ−4−｛［2−（（1E）−3−｛ビス［2−（アセチルオキシ）エチル］アミノ｝プロパ−1−エニル）フェニル］アミノ｝フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物133）
化合物412（454mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 1：2の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 171.2, 149.0, 139.4, 137.8, 137.4, 135.1, 133.6, 131.9, 131.2, 130.7, 129.7, 129.6, 128.5, 128.3, 127.5, 125.3, 125.1, 123.5, 116.4, 112.6, 62.4, 57.6, 52.8, 21.0, 20.4
【実施例３４】
【０１８２】
実施例34：［2−クロロ−4−｛［2−（（1E）−3−｛ビス［2−（ヒドロキシ）エチル］アミノ｝プロパ−1−エニル）フェニル］アミノ｝フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物134）
化合物133（172mg）をエステルとして使用して、化合物107の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH 10：1の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 149.1, 139.2, 137.9, 137.1, 135.0, 133.5, 132.0, 131.3, 130.8, 129.7, 129.2, 128.6, 128.6, 128.5, 127.4, 125.4, 125.3, 124.0, 116.1, 112.6, 59.6, 57.0, 56.0, 20.4
【実施例３５】
【０１８３】
実施例35：（2−クロロ−4−｛［2−（（1E）−3−｛4−［2−（アセチルオキシ）エチル］ピペリジン−1−イル｝プロパ−1−エニル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物135）
化合物413（280mg）をスタンナンとして使用して、化合物108の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAcで溶離）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 171.1, 149.0, 139.3, 137.8, 137.0, 135.1, 133.5, 132.3, 131.2, 130.8, 129.6, 129.1, 128.7, 128.6, 127.3, 125.6, 125.3, 124.4, 116.0, 112.5, 62.4, 61.3, 53.8, 35.1, 32.5, 31.9, 21.0, 20.4
【実施例３６】
【０１８４】
実施例36：｛2−クロロ−4−［（2−｛（1E）−3−［4−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル］プロパ−1−エニル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物136）
化合物135（170mg）をエステルとして使用して、化合物107の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH  17：3の混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 149.0, 139.3, 137.8, 137.5, 135.0, 133.5, 131.4, 131.2, 130.8, 129.6, 128.9, 128.5, 127.3, 125.3, 125.2, 123.9, 116.1, 112.7, 60.6, 60.1, 53.5, 38.8, 31.7, 31.1, 20.4
【実施例３７】
【０１８５】
【化１７】
2010189410.tif 000030
実施例37：｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物137）
化合物102（0.15g、0.41mmol）を、ピリジン（0.2mL）に0℃で溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド（0.086g、0.45mmol）を添加した。懸濁液を0℃で45分間撹拌し、次に、アミン（テトラヒドロ−フルフリルアミン、0.127mL、1.23mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。H2O（10mL）を添加し、水性相をEtOAc（5×10mL）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空蒸発した。EtOAc／MeOH／Et3N 10：1：0.1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 149.3, 139.9, 137.5, 135.3, 134.4, 134.0, 131.2, 131.1, 130.4, 129.3, 127.3, 127.2, 125.3, 123.8, 121.8, 116.2, 112.1, 78.0, 68.0, 54.6, 51.7, 33.5, 29.4, 25.7, 20.3
【実施例３８】
【０１８６】
実施例38：［2−クロロ−4−（｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）エチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物138）
1−メチルピペラジン（0.137mL、1.23mmol）をアミンとして使用して、化合物137の製造において記載したように反応を行った。化合物137の製造において記載したようにワークアップを行い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／EtOH／Et3N 7：1：0.5で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.3, 149.1, 139.8, 139.6, 137.7, 135.3, 134.7, 133.8, 131.2, 130.6, 129.4, 128.0, 127.2, 125.3, 123.8, 121.4, 116.8, 112.8, 60.8, 55.2, 54.0, 46.1, 30.9, 20.4
【実施例３９】
【０１８７】
実施例39：｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物139）
1−モルホリノ−3−アミノプロパン（0.18mL、1.23mmol）をアミンとして使用して、化合物137の製造において記載したように反応を行った。化合物137の製造において記載したようにワークアップを行い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／EtOH／Et3N 5：1：0.5で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物をオレンジ色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.7, 149.6, 140.2, 140.0, 137.9, 135.7, 134.3, 133.9, 131.5, 131.4, 130.9, 129.8, 127.9, 127.8, 125.7, 124.4, 122.6, 116.4, 112.6, 67.2, 57.9, 54.2, 51.4, 49.5, 33.0, 26.1, 20.7
【実施例４０】
【０１８８】
実施例40：（2−クロロ−4−｛［2−（2−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物140）
2−ジメチルアミノ−エチルアミン（0.13mL、1.23mmol）をアミンとして使用して、化合物137の製造において記載したように反応を行った。化合物137の製造において記載したようにワークアップを行い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／EtOH／Et3N 4：1：0.5で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 149.4, 139.8, 139.8, 137.5, 135.3, 133.9, 131.1, 131.1, 130.5, 129.4, 127.4, 125.3, 123.9, 121.9, 116.2, 112.1, 58.2, 51.2, 47.0, 45.3, 33.0, 20.3
【実施例４１】
【０１８９】
実施例41：｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（2−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物141）
2−メトキシ−エチルアミン（0.11mL、1.23mmol）をアミンとして使用して、化合物137の製造において記載したように反応を行った。化合物137の製造において記載したようにワークアップを行い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／MeOH／Et3N 4：1：0.5で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 149.2, 139.8, 139.8, 137.5, 135.3, 134.2, 133.9, 131.2, 131.1, 130.5, 129.4, 127.4, 127.3, 125.3, 123.8, 121.7, 116.2, 112.1, 71.5, 58.9, 51.4, 49.4, 33.3, 20.3
【実施例４２】
【０１９０】
実施例42：1−［3−（｛2−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−2−オン（化合物142）
化合物102（0.15g、0.41mmol）をピリジン（0.2mL）に3℃で溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド（0.086g、0.45mmol）を添加した。懸濁液を3℃で45分間撹拌し、次に、アミン（1−（3−アミノプロピル）−2−ピロリジノン、0.18mL、1.23mmol）を添加した。反応混合物を3℃で3日間撹拌した。化合物137の製造において記載したようにワークアップを行い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／EtOH／Et3N 4：1：0.5で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 175.5, 149.3, 139.7, 139.6, 137.5, 135.2, 134.0, 134.0, 131.2, 131.1, 130.5, 129.4, 127.4, 127.3, 125.3, 124.0, 122.0, 116.0, 112.2, 51.0, 47.2, 46.6, 39.9, 33.0, 30.9, 27.0, 20.3, 17.9
【実施例４３】
【０１９１】
実施例43：｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［メチル（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物143）
N−メチルテトラヒドロフルフリルアミン（0.14g、1.23mmol）をアミンとして使用して、化合物142の製造において記載したように反応を行った。化合物137の製造において記載したようにワークアップを行い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／MeOH／Et3N 20：1：0.1で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 155.8, 149.5, 140.0, 139.9, 137.5, 135.3, 134.7, 134.0, 131.2, 131.1, 130.4, 129.3, 127.1, 125.3, 123.6, 121.4, 116.4, 112.3, 76.8, 67.9, 63.2, 60.9, 42.9, 31.5, 30.2, 25.3, 20.3
【実施例４４】
【０１９２】
実施例44：（2−クロロ−4−｛［2−（2−｛［（2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物144）
2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−メタンアミン（0.16mL、1.23mmol）をアミンとして使用して、化合物142の製造において記載したように反応を行った。化合物137の製造において記載したようにワークアップを行い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／EtOH／Et3N 15：1：0.1で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 149.2, 139.7, 137.6, 135.3, 134.4, 133.9, 131.2, 131.1, 130.5, 129.4, 127.5, 127.3, 125.3, 124.1, 122.1, 116.1, 112.1, 109.5, 75.0, 67.3, 53.1, 51.8, 33.6, 26.9, 25.2, 20.3
【実施例４５】
【０１９３】
実施例45：｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［4−（2−メトキシエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物145）
1−（2−メトキシエチル）−ピペラジン（0.18mL、1.23mmol）をアミンとして使用して、化合物142の製造において記載したように反応を行った。化合物137の製造において記載したようにワークアップを行い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／EtOH／Et3N 15：1：0.1で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.3, 149.1, 139.8, 139.6, 137.6, 135.3, 134.7, 133.8, 131.2, 130.6, 129.4, 127.9, 127.2, 125.3, 123.7, 121.3, 116.8, 112.8, 70.0, 60.9, 58.9, 57.9, 54.0, 53.6, 30.9, 20.3
【実施例４６】
【０１９４】
実施例46：（2−クロロ−4−｛［2−（2−モルホリン−4−イルエチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物146）
化合物142の製造において記載したように反応を行った。出発物質は、ピリジン（2.7mL）中の化合物102（2.0g、5.45mmol）、p−トルエンスルホニルクロリド（1.15g、6.0mmol）、およびアミンとしてのモルホリン（1.43mL、16.4mmol）であった。化合物137の製造において記載したようにワークアップを行い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1：2〜1：0で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色結晶性化合物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.3, 149.1, 139.5, 139.5, 137.7, 135.3, 134.7, 133.8, 131.2, 131.0, 130.6, 129.5, 128.1, 127.4, 125.3, 124.1, 122.0, 116.3, 112.7, 67.1, 61.3, 54.4, 30.4, 20.4
【実施例４７】
【０１９５】
実施例47：｛2−クロロ−4−［（2−｛2−［（2，3−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物147）
化合物144を1M HCl／THF 1：1（1.2mL）に溶解し、混合物をRTで18時間撹拌した。反応混合物を10％のNaHCO3水溶液（10mL）に注ぎ、水性相をEtOAc（3×10mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空蒸発した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.7, 149.6, 139.4, 139.0, 137.7, 135.2, 134.2, 133.8, 131.2, 131.0, 130.7, 129.5, 127.8, 127.6, 125.3, 125.1, 123.8, 115.8, 112.1, 70.1, 65.3, 52.1, 50.7, 32.3, 20.4
【実施例４８】
【０１９６】
実施例48：（4−｛［2−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物148）
化合物154（2.17g、4.51mmol）をDCM（50mL）およびEtOH（10mL）に溶解した。ヒドラジン水和物（0.44mL、9.0mmol）を添加し、反応混合物を室温で4日間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。EtOAc／MeOH／Et3N 10：1：0.1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.8, 141.1, 139.5, 137.7, 135.1, 133.7, 131.2, 130.7, 130.0, 129.5, 128.4, 128.4, 125.3, 122.4, 119.2, 116.8, 113.1, 45.4, 20.4
【実施例４９】
【０１９７】
【化１８】
2010189410.tif 000031
実施例49：（2−クロロ−4−｛［2−（｛2−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物149）
化合物420（3.39g、10.3mmol）を、アルゴン雰囲気下に、シュレンク試験管中の乾燥1，4−ジオキサン（15mL）に溶解した。（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（WO 01／42189に開示）を添加し、溶媒に溶解させた。rac−BINAP（0.26g、0.42mmol）、Pd2（dba）3（0.19g、0.20mmol）およびCs2CO3（4.7g、14.4mmol）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に100℃で18時間撹拌した。反応混合物をH2OおよびEtOAcで希釈し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空蒸発した。DCM／アセトン 100：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.9, 140.9, 139.4, 137.8, 135.0, 133.6, 131.2, 130.7, 130.4, 129.6, 129.3, 128.7, 128.5, 125.3, 122.8, 120.1, 116.9, 113.3, 99.1, 72.3, 70.6, 70.3, 96.4, 66.6, 62.3, 30.6, 25.4, 20.4, 19.5
【実施例５０】
【０１９８】
実施例50：｛2−クロロ−4−［（2−｛［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物150）
化合物149の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、乾燥1，4−ジオキサン38mL中の化合物422（8.3g、26.3mmol）、（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（6.47g、26.3mmol）（WO 01／42189に開示）、rac−BINAP（0.67g、1.07mmol）、Pd2（dba）3（0.48g、0.52mmol）およびCs2CO3（11.98g、36.8mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：2を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.7, 140.9, 139.3, 137.8, 135.0, 133.5, 131.2, 130.7, 130.5, 129.6, 129.2, 128.9, 128.3, 125.3, 122.7, 119.8, 117.1, 113.2, 99.4, 72.3, 69.4, 66.6, 62.7, 30.7, 25.3, 20.4, 19.8
【実施例５１】
【０１９９】
実施例51：［2−クロロ−4−（｛2−［（2−｛2−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物151）
化合物149の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、乾燥1，4−ジオキサン15mL中の化合物421（3.12g、7.74mmol）、（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（2.06g、8.37mmol）（WO  01／42189に開示）、rac−BINAP（0.21g、0.34mmol）、Pd2（dba）3（0.15g、0.17mmol）およびCs2CO3（3.8g、11.7mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：2〜1：1〜1：0を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.9, 140.8, 139.4, 137.8, 135.0, 133.6, 131.2, 130.7, 130.5, 129.6, 129.3, 128.7, 128.5, 125.3, 122.8, 120.1, 117.0, 113.2, 99.0, 72.2, 70.6, 70.6, 70.4, 69.4, 66.6, 62.2, 30.6, 25.4, 20.4, 19.5
【実施例５２】
【０２００】
実施例52：［2−クロロ−4−（｛2−［（3，3，3−トリフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物152）
化合物149の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、乾燥1，4−ジオキサン4mL中の化合物419（0.22g、0.79mmol）および（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（0.19g、0.79mmol）（WO 01／42189 A1に開示）、rac−BINAP（20.0mg、0.03mmol）、Pd2（dba）3（14mg、0.016mmol）およびCs2CO3（0.36g、1.1mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：2を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.3, 140.6, 139.2, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 130.6, 129.7, 129.6, 129.4, 127.6, 126.3, 125.4, 122.9, 120.0, 117.0, 113.6, 72.3, 63.0, 34.4, 20.5
【実施例５３】
【０２０１】
実施例53：ジエチル2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルホスホネート（化合物153）
化合物149の製造において記載したように反応を行った。出発物質は、乾燥1，4−ジオキサン15mL中の化合物418（0.55g、1.79mmol）および（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（0.44g、1.79mmol）（WO 01／42189 A1に開示）、rac−BINAP（44mg、0.07mmol）、Pd2（dba）3（33mg、0.04mmol）およびCs2CO3（0.82g、2.51mmol）であった。100℃で16時間後、rac−BINAP（44mg、0.07mmol）およびPd2（dba）3（33mg、0.04mmol）をさらに添加し、100℃でさらに7時間撹拌した。化合物149の製造において記載したようにワークアップを行った。EtOAc／石油エーテル 1：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を褐色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ195.7, 148.0, 139.4, 138.8, 137.0, 134.5, 133.0, 131.4, 130.5, 129.9, 128.8, 127.6, 127.4, 124.6, 124.0, 123.7, 122.3, 115.6, 112.1, 62.1, 30.4, 19.7, 15.7
【実施例５４】
【０２０２】
実施例54：2−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］−1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン（化合物154）
化合物149の製造において記載したように反応を行った。出発物質は、乾燥トルエン125mL中の化合物423（4.0g、12.65mmol）および（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（3.1g、12.7mmol）（WO 01／42189 A1に開示）、rac−BINAP（0.47g、0.76mmol）、Pd2（dba）3（0.35g、0.38mmol）およびCs2CO3（5.77g、17.7mmol）であった。100℃で18時間撹拌後、rac−BINAP（0.24g、0.38mmol）およびPd2（dba）3（0.17g、0.19mmol）をさらに添加し、反応混合物を100℃でさらに8時間撹拌した。rac−BINAP（0.24g、0.38mmol）およびPd2（dba）3（0.17g、0.19mmol）をさらに添加し、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。化合物149の製造において記載したようにワークアップを行った。EtOAc／石油エーテル 1：3を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色結晶性化合物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 168.9, 148.4, 139.4, 137.8, 135.2, 134.4, 133.6, 132.7, 131.9, 131.2, 130.7, 129.6, 129.5, 128.7, 128.2, 125.3, 124.2, 123.6, 122.2, 116.5, 112.9, 37.9, 20.4
【実施例５５】
【０２０３】
【化１９】
2010189410.tif 000032
実施例55：｛2−クロロ−4−［（2−｛［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物155）
化合物149（5.68g、10.8mmol）をMeOH（100mL）に溶解し、p−トルエンスルホン酸（3.09g、16.3mmol）を添加した。溶液を、室温で2時間撹拌した。NaHCO3水溶液（5％、100mL）を添加し、水相をEtOAc（3×50mL）で抽出した。合わした有機相を、ブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空蒸発した。EtOAc／石油エーテル 1：1〜3：2を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物をオレンジ色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.7, 140.7, 139.3, 137.9, 135.0, 133.5, 131.2, 130.8, 130.5, 129.7, 129.4, 129.0, 128.3, 125.4, 122.9, 120.1, 117.0, 113.3, 72.5, 72.2, 70.3, 69.2, 61.8, 20.4
【実施例５６】
【０２０４】
実施例56：［2−クロロ−4−（｛2−［（ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物156）
化合物155の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発化合物は、MeOH 290mL中の化合物150（13g、27mmol）、およびp−トルエンスルホン酸（7.6g、40.4mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：2〜1：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 147.7, 140.7, 139.3, 137.8, 135.0, 133.5, 131.2, 130.8, 130.5, 129.6, 129.4, 128.9, 128.3, 125.4, 122.9, 120.0, 117.0, 113.4, 72.1, 71.3, 61.7, 20.4
【実施例５７】
【０２０５】
実施例57：（2−クロロ−4−｛［2−（｛2−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物157）
化合物155の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発化合物は、MeOH 100mL中の化合物151（4.4g、7.75mmol）、およびp−トルエンスルホン酸（2.2g、11.6mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 3：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物をオレンジ色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 148.1, 140.7, 139.4, 137.8, 135.0, 133.6, 131.2, 130.7, 130.7, 129.6, 129.4, 128.8, 128.6, 125.3, 123.1, 120.7, 116.9, 113.0, 72.5, 72.1, 70.5, 70.3, 70.3, 69.3, 61.7, 20.4
【実施例５８】
【０２０６】
【化２０】
2010189410.tif 000033
実施例58：［4−（｛4−ブロモ−2−［（2−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物158）
化合物156（3.8g、9.6mmol）をDMSO（115mL）に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、48％のHBr水溶液（32mL、285mmol）をゆっくり添加した。溶液を密閉容器中で室温で5日間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、27％のNaOH水溶液（30mL）を添加して、塩基性溶液を得た。水相をEtOAcで3回抽出し、合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空蒸発した。EtOAc／石油エーテル 1：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を微かな色つきの結晶性化合物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 147.0, 140.0, 139.0, 138.0, 134.9, 133.3, 133.1, 132.1, 131.3, 130.9, 130.1, 129.8, 129.6, 125.4, 121.1, 117.4, 114.8, 113.8, 71.5, 71.4, 61.7, 20.5
【実施例５９】
【０２０７】
実施例59：（4−｛［4−ブロモ−2−（｛2−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物159）
化合物158の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、DMSO 36mL中の化合物157（2.14g、2.56mmol）、および48％のHBr水溶液（8.6mL、76.8mmol）であった。反応時間は8日間であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 3：1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ7.48(1H,bs), 7.24-7.45(7H,m), 7.20(1H,t), 7.04(1H,d), 6.90(1H,dd), 4.51(2H,s), 3.55-3.75(12H,m), 2.45(3H,s)
【実施例６０】
【０２０８】
実施例60：｛4−［（4−ブロモ−2−｛［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−2−クロロフェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物160）
化合物158の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、DMSO 36mL中の化合物155（1.19g、2.70mmol）、および48％のHBr水溶液（9.1mL、81.1mmol）であった。反応時間は8日間であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 3：1で溶離）によって精製して、標記化合物をオレンジ色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.0, 140.0, 139.0, 138.0, 134.9, 133.4, 133.2, 132.2, 131.3, 130.9, 130.1, 129.8, 129.7, 125.4, 121.2, 117.4, 114.8, 113.6, 72.5, 71.6, 70.2, 69.3, 61.8, 20.5
【実施例６１】
【０２０９】
実施例61：ジエチル5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルホスホネート（化合物161）
DMSO（3mL）中の化合物153（0.11g、0.23mmol）、および48％のHBr水溶液（0.77mL、6.9mmol）を使用して、化合物158の製造において記載したように反応を行った。反応時間は11日間であった。反応をNaHCO3水溶液（10％、10mL）で停止した。水相をEtOAcで抽出し、合わした有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1：1で溶離）によって精製して、標記化合物を微かな色つきの油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 148.0, 139.4, 139.3, 137.8, 135.1, 134.6, 133.5, 131.2, 130.8, 129.6, 128.8, 126.7, 125.3, 124.0, 124.0, 116.6, 116.4, 113.1, 63.0, 30.9, 20.4, 16.4
【実施例６２】
【０２１０】
実施例62：［4−（｛4−ブロモ−2−［（3，3，3−トリフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物162）
DMSO（2.65mL）中の化合物152（0.10g、0.22mmol）、および48％のHBr水溶液（0.75mL、6.70mmol）を使用して、化合物158の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。反応時間は6日間であった。EtOAc／石油エーテル 1：4を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ7.5-7.25(7H,m), 7.20(1H,t), 7.00(1H,d), 6.92(1H,bs), 6.84(1H,dd), 4.51(2H,s), 3.71(2H,t), 2.55-2.35(2H,m), 2.46(3H,s)
【実施例６３】
【０２１１】
【化２１】
2010189410.tif 000034
実施例63：2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル 4−メチルベンゼンスルホネート（化合物163）
化合物156（1.0g、2.55mmol）を、アルゴン雰囲気下に、ピリジン（1.3mL）に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド（0.56g、2.9mmol）を添加した。懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応を水で停止し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1：2で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 147.4, 145.1, 140.7, 139.2, 137.9, 134.9, 133.5, 132.9, 131.3, 130.8, 130.6, 129.9, 129.7, 129.6, 129.2, 127.9, 127.6, 125.4, 122.8, 120.0, 117.0, 113.8, 72.2, 68.9, 67.5, 21.6, 20.5
【実施例６４】
【０２１２】
実施例64：2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル 4−メチルベンゼンスルホネート（化合物164）
ピリジン（4mL）中の化合物158（1.99g、4.19mmol）、およびp−トルエンスルホニルクロリド（0.92g、4.19mmol）を使用して、化合物163の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1：2で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 146.7, 145.2, 140.0, 139.0, 138.1, 134.8, 133.3, 133.2, 132.8, 132.3, 131.3, 131.0, 130.0, 129.8, 129.5, 127.9, 125.4, 121.3, 117.4, 114.8, 114.2, 71.5, 68.8, 67.6, 21.7, 20.5
【実施例６５】
【０２１３】
実施例65：2−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エチル 4−メチルベンゼンスルホネート（化合物165）
ピリジン（2mL）中の化合物160（1.10g、2.12mmol）、およびp−トルエンスルホニルクロリド（0.47g、2.44mmol）を使用して、化合物163の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1：2で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 146.9, 144.9, 140.0, 139.0, 138.0, 134.8, 133.4, 133.1, 132.9, 132.1, 131.3, 130.9, 130.1, 129.9, 129.8, 129.6, 127.9, 125.4, 121.0, 117.3, 114.7, 113.7, 71.5, 70.5, 69.2, 69.0, 68.8, 21.6, 20.5
【実施例６６】
【０２１４】
実施例66：2−［2−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル 4−メチルベンゼンスルホネート（化合物166）
ピリジン（2mL）中の化合物159（1.15g、2.04mmol）、およびp−トルエンスルホニルクロリド（0.45g、2.35mmol）を使用して、化合物163の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 2：3で溶離）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 149.5, 147.1, 144.8, 140.0, 139.1, 138.0, 134.8, 133.4, 133.1, 132.0, 131.3, 130.9, 130.3, 129.8, 129.7, 129.5, 127.9, 125.4, 121.2, 117.4, 114.8, 113.4, 71.5, 70.8, 70.4, 70.4, 69.4, 69.2, 68.7, 21.6, 20.5
【実施例６７】
【０２１５】
【化２２】
2010189410.tif 000035
実施例67：［4−（｛4−ブロモ−2−［（2−ヨードエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−2−クロロフェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物167）
化合物164（1.72g、2.73mmol）を乾燥アセトン（2.7mL）に溶解し、乾燥NaI（0.82g、5.47mmol）を添加した。懸濁液を、光保護フラスコ中で室温で20時間撹拌し、次に、反応混合物を水で希釈し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空蒸発した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.8, 147.1, 140.4, 139.3, 138.5, 135.2, 133.7, 132.8, 131.7, 131.4, 130.4, 130.2, 130.0, 125.8, 121.6, 118.0, 115.2, 114.6, 71.6, 70.8, 20.9, 4.1
【実施例６８】
【０２１６】
実施例68：｛4−［（4−ブロモ−2−｛［2−（2−ヨードエトキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−2−クロロフェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物168）
アセトン1.3mL中の化合物165（0.87g、1.29mmol）、およびNaI（0.39g、2.59mmol）を使用して、化合物167の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。ワークアップによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 146.9, 140.1, 139.0, 138.0, 134.9, 133.4, 133.1, 132.1, 131.3, 130.9, 130.0, 129.8, 129.7, 125.4, 121.0, 117.5, 114.7, 113.7, 72.0, 71.7, 69.9, 69.3, 20.5, 2.4
【実施例６９】
【０２１７】
実施例69：（4−｛［4−ブロモ−2−（｛2−［2−（2−ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物169）
アセトン1.5mL中の化合物166（1.07g、1.49mmol）、およびNaI（0.45g、2.98mmol）を使用して、化合物167の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。ワークアップによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.1, 140.1, 139.1, 138.0, 134.9, 133.4, 133.1, 132.0, 131.3, 130.9, 130.2, 129.7, 129.5, 125.4, 121.1, 117.4, 114.7, 113.5, 71.9, 71.6, 70.5, 70.4, 70.2, 69.4, 20.5, 2.7
【実施例７０】
【０２１８】
実施例70：［2−クロロ−4−（｛2−［（2−ヨードエトキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物170）
アセトン1.5mL中の化合物163（0.26g、0.48mmol）、およびNaI（0.14g、0.96mmol）を使用して、化合物167の製造において記載したように反応およびワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、EtOAc／石油エーテル 1：2で溶離して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.4, 140.7, 139.2, 137.9, 135.0, 133.4, 131.3, 130.8, 130.7, 129.7, 129.6, 129.3, 127.8, 125.4, 122.9, 120.0, 117.2, 113.8, 71.9, 70.3, 20.5, 3.9
【実施例７１】
【０２１９】
【化２３】
2010189410.tif 000036
実施例71：ジエチル2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチルホスホネート（化合物171）
乾燥シュレンク試験管において、アルゴン雰囲気下に、NaH（0.01g、油中60％、0.24mmol）を、乾燥THF（0.2mL）に懸濁し、亜燐酸ジエチル（0.031mL、0.24mmol）を添加した。10分後、乾燥THF（0.3mL）に溶解した化合物170（0.10g、0.20mmol）を添加し、反応混合物を還流温度で15時間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。EtOAc／石油エーテル 1：2を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を微かな色つきの油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.3, 148.7, 140.7, 139.4, 137.4, 134.8, 133.4, 130.9, 130.7, 130.3, 129.3, 129.2, 129.1, 127.9, 125.1, 123.1, 121.6, 116.5, 112.8, 71.6, 63.9, 61.6, 26.5, 20.1, 16.1
【実施例７２】
【０２２０】
実施例72：ジエチル2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチルホスホネート（化合物172）
乾燥THF（0.5mL）中のNaH（0.036g、油中60％、0.9mmol）、および亜燐酸ジエチル（0.13mL、1.0mmol）を使用して、化合物171の製造において記載したように反応を行った。乾燥THF（0.8mL）に溶解した化合物167（0.48g、0.82mmol）を添加し、18時間還流した。化合物171の製造において記載したように、ワークアップを行った。EtOAc／石油エーテル 1：2〜4：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 148.4, 140.2, 139.4, 137.8, 134.9, 133.6, 133.5, 132.2, 131.3, 131.2, 130.7, 129.6, 128.7, 125.3, 123.2, 117.1, 115.3, 113.3, 71.1, 64.3, 61.8, 26.6, 20.4, 16.4
【実施例７３】
【０２２１】
実施例73：ジエチル2−（｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エチルホスホネート（化合物173）
乾燥THF（0.3mL）中のNaH（0.023g、油中60％、0.6mmol）、および亜燐酸ジエチル（0.078mL、0.6mmol）を使用して、化合物171の製造において記載したように反応を行った。乾燥THF（1.0mL）に溶解した化合物168（0.34g、0.55mmol）を添加し、18時間還流した。化合物171の製造において記載したように、ワークアップを行った。EtOAc／石油エーテル 1：2〜1：0を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.3, 147.2, 139.8, 139.1, 137.9, 134.9, 133.4, 132.9, 131.9, 131.3, 130.9, 130.4, 129.7, 129.5, 125.4, 121.2, 117.4, 114.9, 113.4, 71.4, 70.0, 69.3, 65.3, 61.7, 27.0, 20.5, 16.4
【実施例７４】
【０２２２】
実施例74：ジエチル2−［2−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルホスホネート（化合物174）
乾燥THF（0.3mL）中のNaH（0.03g、油中60％、0.76mmol）、および亜燐酸ジエチル（0.098mL、0.76mmol）を使用して、化合物171の製造において記載したように反応を行った。乾燥THF（1.0mL）に溶解した化合物169（0.47g、0.69mmol）を添加し、18時間還流した。化合物171の製造において記載したように、ワークアップを行った。EtOAc／石油エーテル 1：1〜EtOAc／MeOH 20：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.3, 147.3, 139.9, 139.1, 137.9, 134.9, 133.4, 133.0, 132.0, 131.3, 130.9, 130.6, 129.7, 129.3, 125.4, 121.5, 117.3, 114.9, 113.4, 71.4, 70.4, 70.3, 70.1, 69.4, 65.1, 61.6, 27.0, 20.4, 16.4
【実施例７５】
【０２２３】
【化２４】
2010189410.tif 000037
実施例75：ジエチル2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−2−オキソエチルホスホネート（化合物175）
化合物148（0.20g、0.56mmol）を、オーブン乾燥ガラス器中でアルゴン雰囲気下に、乾燥DCM（1mL）に溶解した。ジエチルホスホノ酢酸（0.09mL、0.56mmol）を添加し、次に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.13g、0.61mmol、乾燥DCM 1mLに溶解）を滴下した。懸濁液を室温で7時間撹拌し、次に、濾過した。濾液をDCM 5mLで希釈し、10％のNaHCO3水溶液、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。EtOAcを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を微かな色つきの油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ195.1, 164.5, 149.8, 139.3, 137.8, 136.4, 133.6, 132.8, 131.0, 130.6, 129.0, 128.7, 128.0, 126.3, 125.5, 124.6, 123.5, 114.9, 111.7, 61.6, 54.8, 34.5, 19.7, 16.1
【実施例７６】
【０２２４】
実施例76：ジエチル2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］アミノ｝−2−オキソエチルホスホネート（化合物176）
アルゴン雰囲気下に、オーブン乾燥ガラス器を使用して反応を行った。ジエチルホスホノ酢酸（0.085mL、0.53mmol）を乾燥トルエン（1mL）に溶解し、塩化チオニル（0.044mL、0.61mmol）を添加した。反応混合物を1時間還流し、次に、真空濃縮した。｛4−［（2−アミノ−4−ブロモフェニル）アミノ］−2−クロロフェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（0.28g、0.48mmol）（WO 01／05744に開示）を、乾燥DCM（1mL）に溶解し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（0.16mL、0.96mmol）を添加し、次に、乾燥DCM（2.5mL）に溶解した前記の酸塩化物を滴下した。反応混合物を室温で22時間撹拌し、次に、DCMで希釈した。有機相を10％のNaHCO3飽和水溶液、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。EtOAc／石油エーテル 3：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 163.2, 148.0, 139.0, 138.0, 134.9, 133.3, 131.9, 131.8, 131.3, 130.9, 129.7, 129.4, 129.2, 126.9, 125.4, 124.5, 117.2, 116.6, 113.0, 63.4, 36.1, 20.5, 16.3
【実施例７７】
【０２２５】
実施例77：｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル （ジエトキシホスホリル）アセテート（化合物177）
アルゴン雰囲気下に、オーブン乾燥ガラス器を使用して反応を行った。ジエチルホスホノ酢酸（0.053mL、0.33mmol）を乾燥トルエン（2mL）に溶解し、塩化チオニル（0.065mL、0.9mmol）を添加した。反応混合物を2時間還流し、次に、真空濃縮した。化合物158（0.14g、0.3mmol）を乾燥THF（1.5mL）に溶解した。4−N，N−ジメチルアミノピリジン（0.073g、0.6mmol）を添加し、次に、THF（1.5mL）に溶解した前記の酸塩化物を滴下した。反応混合物を還流温度で20時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよびNaHCO3水溶液で希釈し、有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わした水相をEtOAcで抽出した。合わした有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。EtOAc／石油エーテル 2：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を微かな色つきの油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 165.7, 147.5, 139.4, 139.1, 138.0, 134.9, 133.4, 133.0, 132.0, 131.3, 130.9, 129.7, 129.5, 125.4, 122.1, 117.3, 115.5, 113.4, 70.9, 68.1, 64.8, 62.9, 34.4, 20.5, 16.3
【実施例７８】
【０２２６】
【化２５】
2010189410.tif 000038
実施例78：2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルホスホン酸（化合物178）
化合物153（0.27g、0.56mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥DCM（5mL）に溶解した。臭化トリメチルシリル（0.37mL、2.8mmol）を添加し、溶液を室温で20時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、次に、MeOHと共に3回濃縮した。粗生成物をMeOHに溶解し、活性炭で処理し、濾過し、真空濃縮して、標記化合物をオレンジ色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ195.0, 149.2, 139.3, 138.9, 136.3, 133.8, 133.7, 132.0, 130.9, 130.6, 128.7, 127.8, 127.2, 126.2, 125.5, 124.3, 122.6, 114.7, 111.9, 32.3, 19.7
【実施例７９】
【０２２７】
【化２６】
2010189410.tif 000039
実施例79：N−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］−2，2，2−トリフルオロエタンスルホンアミド（化合物179）
化合物148（0.18g、0.71mmol）を、乾燥ピリジン（0.9mL）に溶解し、2，2，2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（0.12mL、1.1mmol）を添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、次に、真空濃縮した。油状物をH2Oで希釈し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わした有機相を10％のNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。EtOAc／石油エーテル 1：2を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.8, 148.1, 139.3, 139.0, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 131.0, 130.1, 129.8, 129.3, 128.5, 125.4, 124.8, 123.2, 121.5, 116.5, 113.2, 54.6, 44.5, 20.4
【実施例８０】
【０２２８】
実施例80：N−［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］−2，2，2−トリフルオロエタンスルホンアミド（化合物180）
ピリジン（0.47mL）中の｛4−［（2−アミノ−4−ブロモフェニル）アミノ］−2−クロロフェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（0.15g、0.35mmol）（WO 01／05744に開示）およびトリフルオロエタンスルホニルクロリド（0.059mL、0.53mmol）を使用して、化合物179の製造において記載したように反応を行った。反応時間は4時間であった。化合物179の製造において記載したようにワークアップを行って、標記化合物を褐色結晶として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.8, 149.2, 147.3, 138.5, 138.3, 134.9, 134.0, 133.2, 131.5, 131.3, 131.0, 130.2, 130.0, 127.1, 125.7, 125.5, 121.3, 118.0, 117.1, 113.7, 53.1, 20.6
【実施例８１】
【０２２９】
実施例81：｛2−クロロ−4−［（2−｛［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（化合物181）
化合物149の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、乾燥1，4−ジオキサン15mL中の化合物425（2.6g、7.9mmol）、（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（2.14g、8.7mmol）（WO 01／42189 A1に開示）、rac−BINAP（0.22g、0.35mmol）、Pd2（dba）3（0.16g、0.17mmol）およびCs2CO3（3.9g、12.0mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：3を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.5, 140.6, 139.3, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 130.5, 129.7, 129.2, 129.1, 128.5, 125.4, 122.8, 119.7, 117.0, 113.4, 99.1, 72.0, 67.4, 64.3, 62.6, 30.7, 30.0, 25.4, 20.4, 19.8
【実施例８２】
【０２３０】
実施例82：［2−クロロ−4−（｛2−［（ヒドロキシプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物182）
化合物155の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発化合物は、MeOH 100mL中の化合物181（3.89g、7.9mmol）、およびp−トルエンスルホン酸（2.25g、11.82mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 147.6, 140.5, 139.2, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 130.6, 129.7, 129.3, 129.1, 128.4, 125.4, 123.0, 120.1, 116.9, 113.4, 72.0, 68.5, 61.1, 32.2, 20.4
【実施例８３】
【０２３１】
実施例83：ジエチル3−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝プロピルホスホネート（化合物183）
化合物149の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、乾燥1，4−ジオキサン3mL中の化合物428（0.14g、0.4mmol）、（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（0.098g、0.4mmol）（WO 01／42189 A1に開示）、rac−BINAP（0.01g、0.016mmol）、Pd2（dba）3（0.008g、0.009mmol）およびCs2CO3（0.18g、0.56mmol）であった。EtOAc／石油エーテル 1：2→4：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 147.6, 140.5, 139.3, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 130.7, 129.7, 129.3, 129.1, 128.4, 125.4, 122.9, 120.0, 117.1, 113.5, 71.8, 69.6, 61.6, 23.4, 23.0, 20.4, 16.5
【実施例８４】
【０２３２】
実施例84：ジエチル2−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチルホスホネート（化合物184）
化合物149の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、乾燥1，4−ジオキサン19mL中の化合物431（0.73g、2.3mmol）、（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（0.55g、2.3mmol）（WO 01／42189 A1に開示）、rac−BINAP（0.06g、0.08mmol）、Pd2（dba）3（0.046g、0.05mmol）およびCs2CO3（1.04g、3.18mmol）であった。EtOAcを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 149.7, 139.7, 138.5, 137.6, 135.3, 134.9, 134.7, 133.8, 131.1, 130.6, 130.5, 129.4, 127.6, 125.3, 125.2, 124.4, 115.6, 112.2, 61.7, 26.6, 23.9, 20.3, 16.3
【実施例８５】
【０２３３】
実施例85：ジエチル2−［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチルホスホネート（化合物185）
化合物158の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、DMSO 11mL中の化合物184（0.37g、0.8mmol）、および48％のHBr水溶液（2.6mL、23mmol）であった。反応時間は5日間であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1：2→1：0によって溶離）によって精製して、標記化合物を無色結晶性化合物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 149.0, 139.4, 138.0, 137.8, 136.7, 136.6, 135.2, 133.7, 133.4, 131.2, 130.7, 129.5, 128.3, 125.5, 125.3, 117.4, 115.9, 112.5, 61.9, 26.4, 23.7, 20.4, 16.3
【実施例８６】
【０２３４】
実施例86：2−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−2−オキソエチルホスホン酸（化合物186）
化合物175（0.04g、0.075mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥CH2Cl2（0.5mL）に溶解した。臭化トリメチルシリル（0.1mL、0.75mmol）を添加し、溶液を室温で45時間維持した。溶液を真空濃縮し、次に、MeOHと共に3回濃縮した。これによって、標記化合物をオレンジ色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ195.6, 166.3, 150.3, 139.7, 138.2, 136.7, 134.1, 133.9, 133.6, 131.4, 131.0, 129.6, 129.1, 128.3, 126.5, 126.0, 125.1, 124.0, 115.2, 112.1, 37.5, 20.1
【実施例８７】
【０２３５】
実施例87：（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−カルバミン酸フェネチルエステル（化合物187）
反応をアルゴン下に行った。DCM（2.5mL、0.90mmol）中の2−フェニルエタノール（0.108mL）の溶液を、0℃に冷却した。DCM（2.5mL）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（0.097g、0.33mmol）およびピリジン（0.07mL、0.90mmol）の混合物を、撹拌しながらゆっくり添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に、濾過し、真空濃縮した。残渣をDCM（2.5mL）に溶解し、｛2−クロロ−4−［（2−アミノフェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（0.150g、0.45mmol）（WO 98／32730に開示）および炭酸カリウム（0.25g、1.78mmol）を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次に、水およびEt2Oの混合物に注いだ。水性相をさらにEt2Oで抽出した。合わした有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。EtOAc／石油エーテル 1：3を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 154.0, 149.1, 139.1, 137.9, 137.5, 135.0, 133.5, 133.1, 131.3, 130.9, 130.6, 129.7, 129.0, 128.9, 128.6, 126.8, 126.7, 125.8, 125.4, 125.0, 121.9, 116.1, 112.4, 66.1, 35.3, 20.4
【実施例８８】
【０２３６】
実施例88：N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−2−フェノキシ−アセトアミド（化合物188）
トルエン（2.0mL）中の2−フェノキシ酢酸（75mg、0.49mmol）、塩化チオニル（72μL、1.0mmol）およびDMF1滴の溶液を、30分間還流した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗酸塩化物を乾燥DCM（2.0mL）に溶解した。その溶液を、乾燥DCM（5.0mL）中の｛2−クロロ−4−［（2−アミノフェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（0.150g、0.45mmol）（WO 98／32730に開示）およびトリエチルアミン（135mg、1.33mmol）の冷却（0℃）溶液に、ゆっくり添加した。溶液を室温にした。反応混合物を3時間撹拌し、次に、NaHCO3（水溶液）およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をさらにEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。DCMを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 166.9, 156.7, 148.8, 139.0, 137.8, 135.1, 133.6, 131.8, 131.4, 131.2, 130.8, 129.9, 129.6, 128.9, 126.6, 126.3, 125.7, 125.3, 122.9, 122.4, 116.0, 114.5, 112.1, 67.3, 20.4
【実施例８９】
【０２３７】
実施例89：N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−3−フェノキシ−プロピオンアミド（化合物189）
3−フェノキシプロピオン酸（81mg、0.49mmol）をカルボン酸として使用して、化合物188の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 1：1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.7, 170.0, 157.9, 148.8, 139.2, 137.7, 134.9, 133.5, 132.4, 132.0, 131.2, 130.8, 129.6, 129.5, 128.5, 126.1, 125.9, 125.4, 124.9, 123.8, 121.5, 116.2, 114.5, 112.4, 63.9, 37.2, 20.4
【実施例９０】
【０２３８】
実施例90：N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル）−アセトアミド（化合物190）
（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル）アセチルクロリド（219mg、0.98mmol）を酸塩化物として使用して、化合物188の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／EtOAc 10：1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色油状物としてを得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 167.8, 165.2, 148.9, 139.1, 137.9, 134.9, 134.6, 133.5, 132.1, 131.7, 131.3, 130.9, 129.7, 129.9, 126.4, 126.2, 125.4, 123.8, 123.0, 116.1, 112.3, 41.6, 20.5
【実施例９１】
【０２３９】
実施例91：N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−スクシンアミド酸2−（2−メトキシ−エトキシ）エチルエステル（化合物191）
ジエチルアゾジカルボキシレートの溶液（トルエン中40％、229μL、0.5mmol）を、乾燥トルエン（2.5mL）中の、N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−スクシンアミド酸（200mg、0.46mmol）（WO 01／05746に開示）、トリフェニルホスフィン（132mg、0.50mmol）および2−（2−メトキシエトキシ）エタノール（55mg、0.46mmol）の混合物に、ゆっくり添加した。反応混合物を48時間撹拌し、次に、水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をさらにEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。EtOAcを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 173.0, 171.1, 148.7, 139.3, 137.7, 135.0, 133.6, 133.4, 131.2, 130.9, 130.8, 129.5, 128.4, 126.4, 125.4, 125.1, 124.7, 123.7, 116.4, 112.5, 71.8, 70.4, 68.9, 63.9, 59.0, 31.7, 29.7, 20.4
【実施例９２】
【０２４０】
実施例92：N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物192）
ピリジン（10mL）中の｛2−クロロ−4−［（2−アミノフェニル）アミノ］フェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（0.67g、2.0mmol）（WO 98／32730に開示）の冷溶液（氷／水）に、塩化ベンゼンスルホニル（0.32mL、2.5mmol）を添加した。反応混合物を室温に温めた。48時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって取り、水およびジエチルエーテルで洗浄して、粗生成物を得た。酢酸から結晶化して、標記化合物を固形物として得た。
融点：211〜215℃。
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ195.2, 148.6, 139.4, 139.2, 136.4, 134.0, 133.2, 133.2, 132.3, 131.0, 130.6, 129.7, 128.7, 126.7, 126.6, 126.4, 126.2, 125.6, 124.6, 123.8, 114.6, 112.1, 19.7
【実施例９３】
【０２４１】
実施例93：酢酸（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニルカルバモイル）−メチルエステル（化合物193）
塩化アセトキシアセチル（62μL、0.58mmol）を酸塩化物として使用して、化合物188の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 1：1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 169.3, 165.8, 148.6, 138.9, 138.0, 135.0, 133.5, 131.7, 131.6, 131.4, 131.0, 129.7, 129.3, 126.6, 125.6, 125.4, 123.2, 116.0, 112.4, 63.2, 20.5
【実施例９４】
【０２４２】
実施例94：1−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−2，5−ジオン（化合物194）
イソ−ブチルクロロホルメート（60μL、0.46mmol）を、THF（5.0mL）中のN−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−スクシンアミド酸（200mg、0.46mmol）（WO 01／05746に開示）および4−メチルモルホリン（51μL、0.46mmol）の撹拌溶液に、−15℃で添加した。0℃で5分後、反応混合物を−15℃に冷却し、THF（5.0mL）中のエチルジイソプロピルアミン（65μL、0.46mmol）の溶液を添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間維持した。反応混合物をRTで16時間撹拌し、次に、1M HCl（水溶液）およびEtOAcの混合物に注いだ。有機相をさらにHCl（水溶液）（2回）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。石油エーテル／EtOAc 1：2を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 176.2, 147.8, 138.9, 138.0, 137.0, 134.8, 133.3, 131.3, 131.0, 130.3, 129.7, 129.5, 129.1, 126.3, 125.6, 125.4, 125.2, 116.9, 113.1, 58.6, 20.5
【実施例９５】
【０２４３】
実施例95：2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルプロピオネート（化合物195）
塩化プロピオニル（63mg、0.68mmol）を酸塩化物として使用して、化合物188の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。フラッシュクロマトグラフィー（DCMで溶離）によって精製して、標記化合物を油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 174.8, 148.8, 139.3, 138.9, 137.8, 135.1, 133.7, 131.2, 131.1, 130.9, 130.7, 129.6, 128.6, 128.0, 125.3, 124.8, 123.2, 116.0, 112.7, 64.5, 31.2, 27.6, 20.4, 9.0
【実施例９６】
【０２４４】
実施例96：2，2−ジメチル−プロピオン酸2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルエステル（化合物196）
塩化ピバロイル（32mg、0.27mmol）を酸塩化物として使用して、化合物188の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 10：1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 179.2, 148.9, 139.4, 138.8, 137.8, 135.2, 133.6, 131.2, 131.1, 130.8, 130.7, 129.6, 128.6, 128.0, 125.3, 124.8, 123.3, 116.0, 112.6, 64.1, 38.8, 31.2, 27.2, 20.4
【実施例９７】
【０２４５】
実施例97：［2−クロロ−4−（｛2−［3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物197）
2−［3−（2−ブロモフェノキシ）プロポキシ］テトラヒドロ−2H−ピラン（4.10g）を臭化物として使用して、化合物101の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 4：1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 149.2, 147.4, 139.2, 137.9, 134.9, 133.4, 131.3, 130.8, 130.1, 129.7, 129.3, 125.4, 123.0, 120.9, 118.6, 117.1, 113.5, 112.4, 99.1, 65.8, 64.0, 62.6, 30.7, 29.6, 25.4, 20.4, 19.7
【実施例９８】
【０２４６】
実施例98：（2−クロロ−4−｛［2−（3−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物198）
化合物102の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発化合物は、MeOH（5.0mL）中の化合物197（2.56g）、および4−トルエンスルホン酸（1.52g）であった。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 4：1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 149.5, 147.4, 139.2, 137.9, 134.9, 133.4, 131.3, 130.8, 130.1, 129.7, 129.3, 125.4, 123.3, 121.2, 119.1, 1170., 113.5, 112.8, 66.4, 60.1, 32.0, 20.5
【実施例９９】
【０２４７】
実施例99：tert−ブチル2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチルカーボネート（化合物199）
化合物102（200mg）を乾燥トリエチルアミン（3.0mL）に溶解し、｛［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝（フェニル）アセトニトリル（148mg）を添加した。溶液を70℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に、水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をさらにEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。石油エーテル／ジエチルエーテル 8：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 153.5, 148.8, 139.4, 139.2, 137.8, 135.2, 133.7, 131.3, 131.2, 130.8, 130.7, 129.6, 128.5, 128.0, 125.3, 124.6, 122.6, 116.4, 112.6, 82.9, 67.5, 31.7, 27.8, 20.4
【実施例１００】
【０２４８】
実施例100：2−（｛［（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル2−メチルアクリレート（化合物200）
2−イソシアナトエチル2−メチルアクリレート（0.31g、2.2mmol）を、乾燥ピリジン（3.00mL）中の｛4−［（2−アミノ−4−ブロモフェニル）アミノ］−2−クロロフェニル｝（2−メチルフェニル）メタノン（0.60g、1.44mmol）（WO 01／05744に開示）の溶液に、ゆっくり添加した。溶液を室温で6時間撹拌し、次に、水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をさらにEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。石油エーテル／EtOAc 4：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を薄褐色固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ197.4, 167.6, 155.7, 149.0, 138.8, 137.8, 135.8, 135.0, 134.8, 133.6, 131.4, 131.2, 130.1, 129.8, 128.5, 127.3, 126.3, 126.1, 125.5, 125.4, 118.7, 116.3, 112.5, 63.7, 39.6, 20.5, 18.3
【実施例１０１】
【０２４９】
実施例101：（4−｛［4−ブロモ−2−（2−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−2−クロロ−フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物201）
DMSO（3.0mL）中の化合物102（0.10g、0.22mmol）および48％のHBr水溶液（0.4mL、6.70mmol）を使用して、化合物158の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。反応時間は2日間であった。EtOAc／石油エーテル 1：4を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 148.3, 139.3, 139.0, 137.8, 135.5, 135.2, 133.9, 133.7, 131.2, 130.8, 130.4, 129.6, 128.4, 125.3, 123.7, 116.7, 116.2, 112.5, 64.9, 34.4, 20.4
【実施例１０２】
【０２５０】
実施例102：3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェノキシ）プロピルアセテート（化合物202）
無水酢酸（72μL、0.77mmol）を、100％酢酸（1.0mL）中の化合物198（121mg、0.31mmol）の溶液に、20℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、次に、水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をさらにEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。石油エーテル／EtOAc 4：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.8, 171.5, 149.5, 147.8, 139.6, 138.3, 135.3, 133.8, 131.7, 131.2, 130.5, 130.1, 129.6, 125.8, 123.5, 121.5, 119.3, 117.5, 114.0, 112.8, 65.4, 61.4, 29.0, 21.4, 20.8
【実施例１０３】
【０２５１】
実施例103：［2−クロロ−4−（｛2−［3−（モルホリン−4−イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）フェニル］（2−メチルフェニル）メタノン（化合物203）
化合物198（100mg、0.25mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥ピリジン（130μL）に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、4−トルエンスルホニルクロリド（48mg、0.25mmol）を添加した。室温で45分後に、反応混合物を水で鎮めた。水性相をEtOAcで2回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。石油エーテル／EtOAc 4：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。トシレートを乾燥DMF（2.0mL）に溶解し、モルホリン（17μL、0.19mmol）を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次に、水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をさらにEtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。DCM／MeOH 100：4を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 149.4, 147.4, 139.2, 137.9, 134.9, 133.4, 131.3, 130.8, 129.9, 129.7, 129.3, 125.4, 123.2, 120.9, 119.0, 117.1, 113.6, 112.3, 66.9, 66.9, 55.5, 53.8, 26.4, 20.5
【実施例１０４】
【０２５２】
実施例104：N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（4−フェノキシブチル）スクシンアミド（化合物204）
4−（4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド（DMT−MM）（69mg、0.25mmol）を、メタノール（2.0mL）中のN−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−スクシンアミド酸（100mg、0.23mmol）（WO 01／05746に開示）および4−フェノキシブチルアミン（30mg、0.25mmol）の溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl（水溶液）に注ぎ、EtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。DCM／MeOH／NH3（水溶液）95：5：0.5を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 172.4, 171.8, 158.8, 148.6, 139.2, 137.8, 134.9, 133.5, 133.4, 131.2, 130.8, 130.6, 129.7, 129.5, 128.6, 126.3, 125.4, 124.9, 124.7, 123.2, 120.8, 116.6, 114.5, 112.4, 67.2, 39.5, 32.4, 31.5, 26.7, 26.3, 20.4
【実施例１０５】
【０２５３】
実施例105：N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（6−ヒドロキシヘキシル）スクシンアミド（化合物205）
4−（4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド（DMT−MM）（138mg、0.50mmol）を、THF（4.0mL）中のN−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−スクシンアミド酸（200mg、0.46mmol）（WO 01／05746に開示）および6−アミノヘキサノール（60mg、0.51mmol）の溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl（水溶液）に注ぎ、EtOAc（2回）で抽出した。合わした有機相を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。DCM／MeOH／NH3（水溶液）95：5：0.5を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.7, 172.5, 171.8, 148.6, 139.2, 137.8, 134.9, 133.5, 133.4, 131.3, 130.8, 130.5, 129.7, 128.6, 126.2, 125.4, 124.9, 124.7, 123.0, 116.6, 112.5, 62.4, 39.6, 32.5, 32.3, 31.5, 29.4, 26.2, 25.1, 20.4
【実施例１０６】
【０２５４】
実施例106：N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（2，3−ジヒドロキシプロピル）スクシンアミド（化合物206）
化合物204の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発化合物は、N−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−スクシンアミド酸（100mg、0.46mmol）（WO 01／05746に開示）および3−アミノプロパン−1，2−ジオール（23mg、0.25mmol）であった。DCM／MeOH／NH3（水溶液）90：10：0.5を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ197.1, 173.8, 172.2, 148.8, 138.9, 137.9, 134.7, 133.4, 133.3, 131.3, 131.1, 130.7, 129.8, 128.4, 126.4, 125.4, 124.9, 123.5, 70.9, 63.9, 42.3, 32.0, 31.0, 20.5
【実施例１０７】
【０２５５】
実施例107：tert−ブチル（1R）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−1−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバメート（化合物207）
トリフルオロ酢酸（78μL、0.78mmol）を、含水MeOH（2.50mL）中の化合物434（213mg、0.39mmol）の溶液に添加した。反応混合物を10時間還流し、次に、飽和NaHCO3およびEtOAcの混合物に注いだ。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。石油エーテル／EtOAc 2：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 156.7, 149.8, 139.5, 138.2, 137.7, 136.0, 135.2, 133.8, 131.2, 130.6, 130.5, 129.5, 127.9, 127.3, 125.5, 125.3, 124.6, 115.9, 112.1, 80.1, 65.4, 52.2, 32.6, 28.4, 27.5, 20.4
【実施例１０８】
【０２５６】
実施例108：ジエチル6−［3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニルカルバモイル）プロピオニルアミノ］−ヘキシルホスフェート（化合物208）
ある量の沃素（53mg、0.21mmol）を、無水DCM（0.50mL）中の亜燐酸トリエチル（36μL、0.21mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で15分間および室温で5分間撹拌した後、この溶液を、無水ピリジン（61μL、0.75mmol）中の化合物205（101mg、0.19mmol）の溶液に、カニューレで添加した。0℃で90分間および室温でさらに90分間撹拌した後、反応混合物を水およびDCMに注いだ。有機相を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。DCM／MeOH 97：3を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.6, 172.5, 171.9, 148.7, 139.3, 137.8, 134.9, 133.5, 133.4, 131.2, 130.8, 129.6, 128.5, 126.1, 125.4, 124.9, 124.6, 123.1, 116.6, 112.4, 67.3, 63.8, 39.3, 32.7, 31.6, 29.9, 29.2, 25.9, 24.7, 20.4, 16.1
【実施例１０９】
【０２５７】
実施例109：エチルN−（｛［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］アミノ｝カルボニル）グリシネート（化合物209）
エチルイソシアナトアセテート（45mg、0.35mmol）を、乾燥DCM（1.0mL）中の化合物111（100mg、0.27mmol）の溶液に添加した。溶液を室温で5時間撹拌し、次に、水およびDCMの混合物に注いだ。水性相をさらにDCM（2回）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。石油エーテル／EtOAc 4：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.8, 172.0, 158.6, 149.4, 139.4, 137.6, 137.5, 135.0, 133.6, 131.3, 131.2, 130.8, 129.5, 129.2, 128.4, 127.8, 127.2, 126.1, 125.4, 124.9, 123.4, 116.5, 112.5, 61.5, 42.6, 42.2, 20.4, 14.1
【実施例１１０】
【０２５８】
実施例110：tert−ブチル2−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）エチル（メチル）カルバメート（化合物210）
化合物101の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発物質は、（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（211mg、0.86mmol）（WO 01／42189 A1に開示）および化合物435（324mg、1.03mmol）であった。石油エーテル／EtOAc 6：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 149.3, 139.7, 139.4, 137.7, 135.2, 133.7, 131.1, 130.5, 129.5, 127.5, 125.3, 123.5, 122.0, 116.4, 112.2, 80.4, 50.0, 35.1, 31.1, 28.5, 20.3
【実施例１１１】
【０２５９】
実施例111：N−（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（6−ヒドロキシヘキシル）スクシンアミド（化合物211）
化合物205の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発化合物は、N−（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−スクシンアミド酸（600mg、1.16mmol）（WO 01／05746に開示されているのと同様の方法で製造）および6−アミノヘキサノール（151mg、1.28mmol）であった。EtOAcを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.7, 172.6, 171.8, 148.2, 139.0, 138.0, 134.9. 133.3, 132.1, 131.4, 131.0, 129.8, 129.2, 128.9, 127.2, 125.4, 124.3, 117.0, 116.8, 112.7, 62.4, 39.7, 32.5, 32.3, 31.4, 29.4, 26.3, 25.1, 20.5
【実施例１１２】
【０２６０】
実施例112：N−（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−N'−（2，3−ジヒドロキシプロピル）スクシンアミド（化合物212）
化合物211の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発化合物は、N−（5−ブロモ−2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）−スクシンアミド酸（600mg、1.16mmol）（WO 01／05746に開示されているように製造）および3−アミノ−1，2−プロパン−ジオール（117mg、1.28mmol）であった。EtOAc、次に、EtOAc／MeOH 95：5を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を固形物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ197.2, 173.9, 172.2, 148.4, 138.7, 138.1, 134.6, 133.3, 132.3, 132.0, 131.4, 131.3, 130.0, 129.0, 127.2, 125.5, 124.9, 117.3, 116.8, 112.7, 70.9, 64.0, 42.4, 32.1, 31.6, 20.6
【実施例１１３】
【０２６１】
実施例113：（2Z）−N−［（2E）−3−（2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパ−2−エニル］−2−（2，5−ジオキソイミダゾリジン−4−イリデン）アセトアミド（化合物213）
THF（1.5mL）中の（2Z）−（2，5−ジオキソイミダゾリジン−4−イリデン）酢酸（35mg、0.22mmol）および化合物111（75mg、0.20）の混合物を、20℃で10分間撹拌した。DMTMM（40mg）を混合物に添加し、20℃で20時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc（3回）で抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 2：3、次にEtOAcで溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ195.1, 164.7, 164.4, 154.6, 150.4, 139.3, 137.3, 137.1, 136.3, 133.6, 131.8, 130.9, 130.5, 128.7, 128.5, 127.9, 126.5, 126.2, 125.9, 125.5, 125.4, 125.1, 114.7, 111.5, 97.6, 40.8, 19.7
【実施例１１４】
【０２６２】
実施例114：（2−クロロ−4−｛［2−（ジフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物214）
化合物101の製造において記載したように、反応およびワークアップを行った。出発化合物は、（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（270mg、1.10mmol）（WO 01／42189 A1に開示）および化合物1−ブロモ−2−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（324mg、1.03mmol）であった。石油エーテル／EtOAc 9：1を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 146.2, 141.6, 138.8, 138.2, 134.8, 133.1, 132.9, 131.4, 131.1, 130.7, 130.0, 126.3, 125.4, 123.1, 120.3, 119.7, 117.8, 116.3, 114.4, 20.6
【実施例１１５】
【０２６３】
【化２７】
2010189410.tif 000040
実施例115：3−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−1−メチルイミダゾリジン−2，4−ジオン（化合物215）
1，4−ジオキサン（5mL）中の（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（61mg、0.25mmol）（WO 01／42189 A1に開示）、化合物436（89mg、0.30mmol）、BINAP（5mg）、Pd2（dba）3（5mg）およびCs2CO3（114mg、0.35mmol）の混合物を、撹拌しながら120℃に3日間加熱した。反応混合物を濾過した。得られた溶液を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル1：1）によって精製して、純粋でない目的化合物を得た。非純粋生成物を、分取TLC（石油エーテル／酢酸エチル2：1）によってさらに精製して、純粋な標記化合物を褐色がかった油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ7.53(d,1H), 7.4-7.0(m,9H), 6.95(bs,1H), 6.89(dd,1H), 3.80(s,2H), 3.79(m,2H), 3.08(m,2H), 2.91(s,3H), 2.44(s,3H)
【実施例１１６】
【０２６４】
実施例116：3−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−5，5−ジメチルオキサゾリン−2，4−ジオン（化合物216）
（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（31mg、0.13mmol）（WO 01／42189 A1に開示）および化合物437（47mg、0.15mmol）の混合物を、化合物215の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 4：1）によって精製して、標記化合物を褐色がかった油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 176.1, 154.6, 149.0, 139.3, 139.0, 137.9, 135.1, 133.6, 131.4, 131.2, 131.0, 130.7, 129.6, 128.8, 128.6, 125.4, 125.3, 124.7, 116.0, 112.6, 84.0, 39.0, 29.8, 23.4, 20.4
【実施例１１７】
【０２６５】
実施例117：4−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−3，5−ジオン（化合物217）
（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（61mg、0.25mmol）（WO 01／42189 A1に開示）および化合物438（89mg、0.30mmol）の混合物を、化合物215の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 4：1）によって精製して、標記化合物を褐色がかった油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 169.5, 148.5, 139.3, 139.0, 137.8, 135.1, 133.6, 131.2, 131.2, 130.7, 129.8, 129.6, 128.8, 128.2, 125.3, 124.1, 122.2, 116.3, 113.0, 77.2, 67.6, 38.6, 30.3, 20.4
【実施例１１８】
【０２６６】
実施例118：1−｛［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン−2，6−ジオン（化合物218）
（4−アミノ−2−クロロフェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（61mg、0.25mmol）（WO 01／42189 A1に開示）および化合物439（89mg、0.30mmol）の混合物を、化合物215の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 2：1）によって精製して、標記化合物を褐色がかった油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 172.9, 148.6, 139.4, 139.1, 137.8, 135.0, 133.6, 131.2, 130.7, 130.2, 129.7, 129.6, 128.5, 127.9, 125.3, 123.6, 121.4, 116.4, 113.1, 39.6, 32.7, 30.6, 20.4, 17.1
【実施例１１９】
【０２６７】
【化２８】
2010189410.tif 000041
実施例119：4−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）モルホリン−3，5−ジオン（化合物219）
THF（5mL）中の、化合物158（47mg、0.1mmol）、モルホリン−3，5−ジオン（16mg、0.14mmol）およびトリフェニルホスフィン（37mg、0.14mmol）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート溶液（トルエン中40％、0.1mL、0.23mmol）を、RTで添加した。反応溶液を同温度で18時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 1：1）によって精製して、純粋でない標記化合物を得た。分取TLC（石油エーテル／酢酸エチル 1：1）によって生成物をさらに精製して、純粋な標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 169.4, 147.0, 140.0, 139.1, 138.0, 134.9, 133.4, 132.2, 131.3, 130.9, 129.9, 129.8, 125.4, 121.4, 117.4, 114.8, 113.9, 71.1, 67.7, 66.8, 38.1, 20.5
【実施例１２０】
【０２６８】
実施例120：1−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）ピロリジン−2，5−ジオン（化合物220）
化合物158（47mg、0.1mmol）、スクシンイミド（14mg、0.14mmol）を、化合物219の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 1：1）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 177.4, 147.2, 139.9, 139.0, 138.0, 134.9, 133.5, 133.4, 132.2, 131.3, 130.9, 130.0, 129.8, 129.6, 125.4, 121.7, 117.3, 114.9, 113.8, 70.8, 66.6, 38.5, 28.2, 20.5
【実施例１２１】
【０２６９】
実施例121：エチル2−［3−（2−｛5−ブロモ−［2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジルオキシ｝エチル）−2，4，5−トリオキソイミダゾリジン−1−イル］アセテート（化合物221）
化合物158（47mg、0.1mmol）およびエチル2，4，5−トリオキソイミダゾリジン−1−アセテート（28mg、0.14mmol）を、化合物219の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル 1：1）によって精製して、純粋でない標記化合物を得た。クロマトグラフィー（CH2Cl2／酢酸エチル 15：1）によって生成物をさらに精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ165.8, 153.1, 146.9, 139.9, 139.0, 138.1, 134.8, 133.4, 133.3, 132.4, 131.4, 131.0, 130.0, 129.8, 129.7, 125.4, 121.7, 117.4, 115.0, 114.0, 71.1, 66.1, 62.6, 39.8, 39.3, 20.5, 14.0
【実施例１２２】
【０２７０】
実施例122：3−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2，4−ジオン（化合物222）
化合物158（47mg、0.1mmol）、ヒダントイン（14mg、0.14mmol）を、化合物219の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 1：1）によって精製して、純粋でない標記化合物を得た。分取TLC（石油エーテル／酢酸エチル 1：1）によって生成物をさらに精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 171.3, 157.8, 147.4, 139.9, 139.1, 138.0, 134.9, 133.5, 133.4, 132.2, 131.3, 130.9, 130.2, 129.8, 129.5, 125.4, 121.9, 117.3, 115.0, 113.7, 70.9, 66.9, 46.4, 38.5, 20.5
【実施例１２３】
【０２７１】
実施例123：1−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）−3，4−シス−ジアセトキシピロリジン−2，5−ジオン（化合物223）
化合物158（67mg、0.1mmol）および2，3−シス−ジアセトキシスクシンイミド（30mg、0.14mmol）を、化合物219の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／酢酸エチル 1：20）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 169.9, 169.5, 147.1, 139.9, 139.0, 138.0, 134.8, 133.5, 133.3, 132.3, 131.3, 130.9, 130.0, 129.8, 125.4, 121.7, 117.5, 115.0, 113.9, 72.7, 71.0, 66.1, 39.2, 20.5, 20.3
【実施例１２４】
【０２７２】
実施例124：3−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）チアゾリン−2，4−ジオン（化合物224）
化合物158（47mg、0.1mmol）および2，4−チアゾリジオン（16mg、0.14mmol）を、化合物219の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 3：1）によって精製して、純粋でない標記化合物を得た。分取TLC（石油エーテル／酢酸エチル 3：1）によって生成物をさらに精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 172.0, 171.6, 147.0, 139.9, 139.0, 138.0, 134.9, 133.4, 133.4, 132.3, 131.3, 130.9, 129.8, 125.4, 121.6, 117.4, 114.9, 114.0, 71.0, 66.3, 41.5, 33.8, 20.5
【実施例１２５】
【０２７３】
実施例125：3−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）−1−メチルイミダゾリジン−2，4−ジオン（化合物225）
化合物158（47mg、0.1mmol）およびメチルヒダントイン（16mg、0.14mmol）を、化合物219の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 1：1）によって精製して、純粋でない標記化合物を得た。分取TLC（石油エーテル／酢酸エチル 1：1）によって生成物をさらに精製して、純粋な標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.5, 170.0, 156.7, 147.4, 140.0, 139.1, 137.9, 134.9, 133.6, 133.4, 132.2, 131.3, 130.9, 130.3, 129.7, 129.5, 125.4, 121.9, 117.4, 115.0, 113.7, 70.8, 67.2, 51.7, 38.7, 29.7, 20.5
【実施例１２６】
【０２７４】
実施例126：1−（2−｛［5−ブロモ−2−（｛3−クロロ−4−［（2−メチルフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2，4，5−トリオン（化合物226）
化合物158（47mg、0.1mmol）およびパラバン酸（16mg、0.14mmol）を、化合物219の製造において記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／酢酸エチル 4：1）によって精製して、純粋でない標記化合物を得た。分取TLC（CH2Cl2／酢酸エチル 20：1）によって生成物をさらに精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 156.4, 153.8, 146.8, 139.7, 138.9, 138.1, 134.8, 133.3, 132.4, 131.4, 131.0, 130.0, 129.9, 129.8, 125.4, 121.8, 117.4, 115.1, 113.9, 70.9, 66.1, 39.2, 20.5
【実施例１２７】
【０２７５】
【化２９】
2010189410.tif 000042
実施例127：（2−クロロ−4−｛［2−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）（2−メチルフェニル）メタノン（化合物227）
化合物441（3.21g、6.32mmol）およびTBAF・3H2O（2.99g、6.32mmol）を、THF（20mL）に溶解した。得られた反応溶液をRTで0.5時間撹拌した。反応後、溶液を真空濃縮した。残渣をCH2Cl2に再溶解し、H2Oで洗浄した。水性相をCH2Cl2で2回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 2：1）によって精製して、標記化合物を赤みがかった泡状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.7, 147.5, 140.4, 139.1, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.9, 130.8, 129.7, 129.7, 129.2, 129.0, 125.4, 123.1, 120.1, 117.0, 113.4, 64.3, 20.4
【実施例１２８】
【０２７６】
実施例128：2−｛［3−クロロ−4−（2−メチルベンゾイル）フェニル］アミノ｝ベンジルアセテート（化合物228）
化合物227（50mg、0.14mmol）、Et3N（0.1mL）およびDMAP（3mg）の溶液に、Ac2O（0.05mL）をRTで添加した。反応溶液を同温度で1時間撹拌した。反応後、溶液を真空濃縮した。残渣をCH2Cl2に再溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水性相をCH2Cl2で2回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルの短いカラムによって濾過して（酢酸エチル／石油エーテル 1：2）、標記化合物を黄色油状物として得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ196.4, 171.8, 148.1, 139.7, 139.2, 137.8, 135.1, 133.5, 132.3, 131.2, 130.8, 130.1, 129.6, 128.9, 128.0, 125.3, 124.2, 122.1, 116.5, 113.0, 63.6, 21.0, 20.4