(57)【要約】      （修正有）【課題】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターである化合物を調製するのに有用な中間体である式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。2010189436.tif 000055【解決手段】ベンゾ[５，６]シクロヘプタ[１．２−ｂ]ピリジン誘導体が以下（ａ）〜（ｃ）で任意の順序で処理される：（ａ）非求核性強塩基；（ｂ）キラルアミノアルコール；および（ｃ）４位に脱離基を有するピペリジン誘導体を有する化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして公知の三環式化合物の調製に有用な中間体を調製するためのプロセスを提供する。特に、本発明のプロセスにより調製される化合物は、１９９７年７月３日に公開されたＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２３４７８において開示されるようなＦＰＴインヒビターであるキラル化合物の調製における、キラル中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
最近数十年の間、多数のエナンチオ選択的な炭素−炭素結合形成反応が開発されており、これらは２つの異なるグループに分類され、それは、共有結合したキラル前駆体のアルキル化を含む反応、および非共有結合的に結合したキラル補助剤を使用する反応である。前者の例としては、Ｅｖａｎ’ｓオキサゾリジノン系、Ｍｅｙｅｒ’ｓオキサゾリン系およびＥｎｄｅｒｓ’ＲＡＭＰ／ＳＡＭＰ系が挙げられる（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、１９９５、第１巻、３４５頁；Ｇａｎｔ，Ｔ．Ｇ．；Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，２２９７；およびＥｎｄｅｒｓ．Ｄ．ら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．１９９５，１１２７を参照のこと）。後者の例としては、ケトン、イミン、アミノ酸誘導Ｓｃｈｉｆｆ塩基、Ｎ−アルキルカルバメートおよびＯ−アルキルカルバメートの、安定化されたアニオンのアルキル化が挙げられ、これらは非共有結合的に結合したキラルアルカロイド塩基またはキラルなリチウム塩基を用いて安定化される（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４７４５；Ｓａｔｏ，Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，７１９１；Ｋｏｇａ，Ｋ．Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，６６，１４８７；Ｔｏｍｉｏｋａ，Ｋ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８９，３７，１１２０；Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，４５０７；Ｗｅｉｓｅｎｂｕｒｇｅｒ，Ｇ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，１２２１８；Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，１１３９１；およびＨｏｐｐｅ，Ｄ．ら、Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６８，６１３を参照のこと）。これらの反応は、発生され、そしてアルキル化されるアニオンが、ケトン、イミン、またはヒドラゾンなどの隣接するカルボニル型の安定化基を有していることにおいて類似する。非カルボニル型基安定化アニオンの例が少数ある。Ｇａｗｌｅｙは、キラルなスタナン前駆体から発生されたα−アミノオルガノリチウムアニオンは立体配置的に安定であり、そしてある場合は、１級アルキルハライドによるアルキル化は、優れたエナンチオ選択性で生成物を与えるにもかかわらず、キラルなスタナン前駆体が分解されなければならないという事実がこの手順から減らされることを報告した（Ｇａｗｌｅｙ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５７６３を参照のこと）。Ｎｏｙｏｒｉらは、エチルベンゼン／（−）−スパルテイン複合体のアニオンのシリル化およびカルボキシル化が、約３０％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）で低収率で進行し、そして有意量の芳香族核上の反応もまた観察されたことを報告した（Ｎｏｚａｋｉ，Ｈ．；Ａｒａｔａｎｉ，Ｔ．；Ｔｏｒａｙａ，Ｔ．；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７１，２７，９０５を参照のこと）。Ｗｈｉｔｅらは、２−メチルピリジン／（−）−スパルテイン複合体のメチル化が２０％ｅ．ｅ．およ��収率６４％で進行することを報告した（Ｐａｐａｓｅｒｇｉｏ，Ｒ．Ｉ．；Ｓｋｅｌｔｏｎ，Ｂ．Ｗ．；Ｔｗｉｓｓ，Ｐ．；Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｈ．；Ｒａｓｔｏｎ，Ｃ．Ｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．１９９０，１１６１を参照のこと）。Ｈｏｐｐｅらは、インデニン系（アリルアニオン）のアシル化が＞９５％ｅｅで収率５２〜７９％で進行することを報告した（Ｈｏｐｐｅ，Ｉ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９５，３４，２１５８を参照のこと）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明者らは、上記のキラルＦＰＴインヒビターを調製するのに有用な、高いｅ．ｅ．および高収率の中間体を生じるキラルリガンドとしてキラルアミノアルコールを使用して、非ケトン／アミド／カルバメート／イミンベンジル型メチレン化合物のエナンチオ選択的アルキル化のためのプロセスをここで発見した。
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、以下の式の化合物を調製するためのプロセスを提供する：
【０００５】
【化１８】
2010189436.tif 000002
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5が、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびアリールオキシからなる群から選択され、そしてＲが保護基であり、このプロセスが、以下の工程：
以下の式を有する化合物：
【０００６】
【化１９】
2010189436.tif 000003
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、上記で定義された通りである）を、以下：
（ａ）非求核性強塩基；
（ｂ）キラルアミノアルコール；および
（ｃ）以下の式を有する化合物：
【０００７】
【化２０】
2010189436.tif 000004
（ここで、Ｌは脱離基であり、そしてＲは上記で定義された通りである）で、任意の順序で処理する工程を包含する。
【０００８】
以下の式を有する化合物を調製するためのプロセスもまた、本明細書中で請求される：
【０００９】
【化２１】
2010189436.tif 000005
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5が、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびアリールオキシからなる群から選択され、そしてＲが保護基であり、このプロセスが、以下の工程：
以下の式を有する化合物：
【００１０】
【化２２】
2010189436.tif 000006
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、上記で定義された通りである）を、キラルアミノアルコールの存在下で、非求核性強塩基と反応させて、複合体を形成する工程；および
（ｂ）工程（ａ）で形成した複合体を、以下の式を有する化合物：
【００１１】
【化２３】
2010189436.tif 000007
（ここで、Ｌは脱離基であり、そしてＲは上記で定義された通りである）と反応させる工程を包含する。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）  以下の式の化合物を調製するためのプロセスであって：
【化１】
2010189436.tif 000008
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5が、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびアリールオキシからなる群から選択され、そしてＲが保護基であり、該プロセスが、以下：
以下の式を有する化合物：
【化２】
2010189436.tif 000009
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、上記で定義された通りである）を、以下：
（ａ）非求核性強塩基；
（ｂ）キラルアミノアルコール；および
（ｃ）以下の式を有する化合物：
【化３】
2010189436.tif 000010
（ここで、Ｌは脱離基であり、そしてＲは上記で定義された通りである）で、任意の順序で処理する工程を包含する、プロセス。
（項目２）  項目１に記載のプロセスであって、ここで、Ｘ2およびＸ4はＨであり、そしてＸ1、Ｘ3およびＸ5はハロであり；そしてここで、前記キラルアミノアルコールが、
（ｉ）以下の式を有する化合物：
【化４】
2010189436.tif 000011
（ここで、点線は任意の二次結合を表し、そしてここで、Ｒ1は、アルコキシ、アリールオキシまたはＮＲAＲBから選択され、ここで、ＲAおよびＲBは、アルキルまたはアリールから選択され、Ｒ1は、１つ以上のアルコキシ基で必要に応じて置換される）、または
（ｉｉ）以下の式を有する化合物：
【化５】
2010189436.tif 000012
（ここで、Ｒ2は、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、必要に応じて置換されるフェニル基である）、である、プロセス。
（項目３）  Ｘ1がＢｒであり、Ｘ3がＣｌであり、そしてＸ5がＢｒである、項目２に記載のプロセス。
（項目４）  項目３に記載のプロセスであって、ここで、前記非求核性強塩基、前記キラルアミノアルコール、または前記式（Ｖ）の化合物での処理のうち少なくとも１つが、水またはＣ1〜Ｃ3アルコールの存在下で生じる、プロセス。
（項目５）  項目４に記載のプロセスであって、ここで、前記非求核性強塩基、前記キラルアミノアルコール、または前記式（Ｖ）の化合物での処理のうち少なくとも１つが、水の存在下で生じ、該非求核性強塩基がリチウムジイソプロピルアミドである、プロセス。
（項目６）  項目５に記載のプロセスであって、ここで、前記キラルアミノアルコールが、キニーネ、ヒドロキニーネ、
【化６】
2010189436.tif 000013
からなる群から選択される、プロセス。
（項目７）  前記キラルアミノアルコールがキニーネである、項目６に記載のプロセス。
（項目８）  前記脱離基Ｌが、スルホネート、ホスフェート、ベンゾエートおよびハロからなる群から選択される、項目７に記載のプロセス。
（項目９）  前記脱離基が、メシレートまたはトシレートである、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）  項目９に記載のプロセスであって、ここで、Ｒが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
【化７】
2010189436.tif 000014
2010189436.tif 000015
からなる群から選択される、プロセス。
（項目１１）  項目１０に記載のプロセスであって、ここで、Ｒが，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、または
【化８】
2010189436.tif 000016
である、プロセス。
（項目１２）  項目６に記載のプロセスであって、ここで、前記キラルアミノアルコールが、
【化９】
2010189436.tif 000017
である、プロセス。
（項目１３）  項目１２に記載のプロセスであって、ここで、前記脱離基Ｌが、スルホネート、ホスフェート、ベンゾエートおよびハロからなる群から選択される、プロセス。
（項目１４）  前記脱離基が、メシレートまたはトシレートである、項目１３に記載のプロセス。
（項目１５）  項目１４に記載のプロセスであって、ここで、Ｒが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
【化１０】
2010189436.tif 000018
2010189436.tif 000019
からなる群から選択される、プロセス。
（項目１６）  項目１５に記載のプロセスであって、ここで、Ｒが，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、または
【化１１】
2010189436.tif 000020
である、プロセス。
（項目１７）  以下の式を有する化合物を調製するためのプロセスであって：
【化１２】
2010189436.tif 000021
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5が、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびアリールオキシからなる群から選択され、そしてＲが保護基であり、該プロセスが、以下：
（ａ）以下の式を有する化合物：
【化１３】
2010189436.tif 000022
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、上記で定義された通りである）を、キラルアミノアルコールの存在下で、非求核性強塩基と反応させて、複合体を形成する工程；および
（ｂ）工程（ａ）で形成された該複合体を、以下の式を有する化合物：
【化１４】
2010189436.tif 000023
（ここで、Ｌは脱離基であり、そしてＲは上記で定義された通りである）と反応させる工程、を包含する、プロセス。
（項目１８）  項目１７に記載のプロセスであって、ここで、該プロセスが水の存在下で行われ、そしてここで、前記キラルアミノアルコールが、以下：
（ｉ）以下の式を有する化合物：
【化１５】
2010189436.tif 000024
（ここで、点線は任意の二次結合を表し、そしてここで、Ｒ1は、アルコキシ、アリールオキシまたはＮＲAＲBから選択され、ここで、ＲAおよびＲBは、アルキルまたはアリールから選択され、Ｒ1は、１つ以上のアルコキシ基で必要に応じて置換される）、または
（ｉｉ）以下の式を有する化合物：
【化１６】
2010189436.tif 000025
（ここで、Ｒ2は、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、必要に応じて置換されるフェニル基である）、から選択される、プロセス。
（項目１９）  項目１８に記載のプロセスであって、ここで、Ｘ2およびＸ4がＨであり、Ｘ1がＢｒであり、Ｘ3がＣｌであり、そしてＸ5がＢｒであり、前記非求核性強塩基がリチウムジイソプロピルアミドであり、前記脱離基Ｌがメシレートであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そして前記キラルアミノアルコールが、キニーネ、または
【化１７】
2010189436.tif 000026
から選択される、プロセス。
（項目２０）  項目１８に記載のプロセスであって、ここで、
（ａ）１．２〜１．４当量の非求核性強塩基を、温度を１０℃〜３０℃に維持しながら、以下（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含有する溶液に添加し：
（ｉ）前記式（ＩＩ）の化合物、
（ｉｉ）１．１〜１．３当量の前記式（Ｖ）の化合物、および
（ｉｉｉ）１．２〜１．４当量の前記キラルアミノアルコール；
（ｂ）工程（ａ）の混合物を、０℃〜１０℃に冷却し、そして０．８〜１．２当量の水を添加し；
（ｃ）追加の０．９〜１．１当量の該非求核性強塩基を、温度を０℃〜１０℃に維持しながら、工程（ｂ）からの混合物に添加し；
（ｄ）工程（ｃ）からの混合物の温度を、１４℃〜１８℃まで上げ、そして追加の１．１〜１．３当量の該非求核性強塩基を、温度を１４℃〜１８℃に維持しながら添加し；そして
（ｅ）該キラルアミノアルコールを除去する、プロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の基を意味する。
【００１３】
「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを意味する。
【００１４】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）を有する基のことをいう。
【００１５】
「アリール」とは、少なくとも１つの芳香族環を有する炭素環式基をいう。
【００１６】
「アリールオキシ」とは、式−ＯＲ（ここで、Ｒはアリールである）を有する基をいう。
【００１７】
「ｅ．ｅ．」は、Ｒ−エナンチオマーからＳ−エナンチオマーの量を引き、そしてＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーの量の和で割ることにより得られる百分率を表す：
ｅ．ｅ．％＝１００×（Ｒ−エナンチオマー−Ｓ−エナンチオマー）／（Ｒ−エナンチオマー＋Ｓ−エナンチオマー）。
【００１８】
以下の略語が本明細書中で使用される：「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し；「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを表し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを表し；そして「Ｐｈ」はフェニル基を表す。
【００１９】
上記のプロセスによって調製される化合物は、ＦＰＴインヒビターであるキラル化合物（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２３４７８（１９９７年７月３日公開）に記載されるような化合物）を調製するための中間体として有用である。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物を脱保護することによって調製し得る。すなわち、酸（例えば、Ｈ2ＳＯ4）で処理することにより、Ｒ基を除去して、遊離アミンを形成するか、または必要に応じて、この遊離アミンを適切な酸（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン）と反応させて、安定な塩を形成し、そしてこの遊離塩基または塩を所望のアシル基でアシル化して、所望のＦＰＴインヒビターを形成する。本発明のプロセスによって調製される化合物は、以下の化合物を調製するのに特に有用である：
【００２０】
【化２４】
2010189436.tif 000027
好ましくは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、Ｈまたはハロから選択される。より好ましくは、Ｘ2およびＸ4がＨであり、Ｘ1、Ｘ3およびＸ5がハロである。ハロは、最も好ましくは、ＣｌまたはＢｒである。最も好ましくは、Ｘ1がＢｒであり、Ｘ2がＨであり、Ｘ3がＣｌであり、Ｘ4がＨであり、そしてＸ5がＢｒである。
【００２１】
脱離基Ｌの非限定的な例としては、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、クロシレート（ｐ−クロロトシレート）、およびブロシレート（ｐ−ブロモトシレート））、ホスフェート（例えば、ジエチルホスフェートのようなアルキルホスフェート）、ベンゾエートならびにハロが挙げられる。好ましくは、脱離基Ｌは、スルホネートであり、より好ましくは、メシレートまたはトシレートである。
【００２２】
保護基は、ピペリジン環の窒素原子を保護するのに適切な任意の基であり得る。保護基の非限定的な例としては、スルホネート、ならびにアシル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、
【００２３】
【化２５】
2010189436.tif 000028
2010189436.tif 000029
が挙げられる。好ましくは、保護基は、アシル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、または
【００２４】
【化２６】
2010189436.tif 000030
である。
【００２５】
適切な非求核性強塩基の例としては、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−リチウム４−メチルピペラジン、１，４−ジリチウムピペラジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムクロリド、リチウムジエチルアミド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、非求核性強塩基は、ＬＤＡである。
【００２６】
キラルアミノアルコールの非限定的な例としては、キニーネおよびキニーネ誘導体、１，２−および１，３−アミノアルコール誘導体、およびキノリンアルコール誘導体が挙げられる。
【００２７】
好ましくは、キラルアミノアルコールは、
（ｉ）以下の式を有する化合物：
【００２８】
【化２７】
2010189436.tif 000031
（ここで、点線は任意の二次結合を表し、そしてここで、Ｒ1は、アルコキシ、アリールオキシまたはＮＲAＲBから選択され、ここで、ＲAおよびＲBは、アルキルまたはアリールから選択され、Ｒ1は、１つ以上のアルコキシ基で必要に応じて置換される）、または
（ｉｉ）以下の式を有する化合物：
【００２９】
【化２８】
2010189436.tif 000032
（ここで、Ｒ2は、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、必要に応じて置換されるフェニル基である）である。
【００３０】
上記式（ＩＩＩ）のキラルアミノアルコールは、キニーネまたはキニーネ誘導体である。式（ＩＩＩ）のキラルアミノアルコールの非限定的な例としては以下が挙げられる：
【００３１】
【化２９】
2010189436.tif 000033
好ましくは、式（ＩＩＩ）のＲ1はアルコキシである。式（ＩＩＩ）のキラルアミノアルコールは、最も好ましくは、キニーネ、ヒドロキニーネ、
【００３２】
【化３０】
2010189436.tif 000034
から選択される。キニーネが特に好ましい。
【００３３】
式（ＩＶ）のキラルアミノアルコールは、ノルエフェドリンの誘導体である。好ましくは、Ｒ2は、１〜３個のアルコキシ置換基で置換されたフェニルである。好ましくは、これらのアルコキシ置換基は、メトキシまたはエトキシであり、メトキシが特に好ましい。式（ＩＶ）のキラルアミノアルコールの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
【００３４】
【化３１】
2010189436.tif 000035
式（ＩＶ）のキラルアミノアルコールが、最も好ましい：
【００３５】
【化３２】
2010189436.tif 000036
本明細書中で請求されるプロセスは、以下の機構に従って進行すると考えられる：塩基が、式（ＩＩ）の３環式化合物からプロトンを受け取り、アニオン：
【００３６】
【化３３】
2010189436.tif 000037
を形成する。続いて、この３環式アニオンは、キラルアミノアルコールおよび塩基と複合体を形成する。この複合体の３環式アニオンは、式（Ｖ）のピペリジン化合物と反応し、脱離基Ｌを置換し、それにより所望の式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００３７】
本発明のプロセスは、好ましくは、有機溶媒中で行われる。適切な有機溶媒としては、非プロトン性有機溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、クロロベンゼン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。トルエンが特に好ましい溶媒である。
【００３８】
このプロセスは、好ましくは、−２０℃〜＋６０℃の温度範囲、より好ましくは−１０℃〜＋４０℃の温度範囲、最も好ましくは、０℃〜＋２５℃の温度範囲で行われる。
【００３９】
使用される非求核性強塩基の量は、好ましくは、３．０〜５．０当量、より好ましくは、３．０〜４．０当量、最も好ましくは、３．０〜３．６当量の範囲である。
【００４０】
使用されるキラルアミノアルコールの量は、好ましくは、１．０〜２．０当量、より好ましくは、１．０〜１．５当量、最も好ましくは、１．０〜１．３当量の範囲である。
【００４１】
使用される式（Ｖ）のピペリジン化合物の量は、好ましくは、１．０〜２．０当量、より好ましくは、１．０〜１．５当量、最も好ましくは、１．０〜１．３当量の範囲である。
【００４２】
上記のように、３環式の出発化合物は、任意の順序で、非求核性強塩基、キラルアミノアルコール、または式（Ｖ）のピペリジン化合物（これらの試薬の混合物を含む）で処理され得る。
【００４３】
本発明のプロセスは、好ましくは、非求核性強塩基、キラルアミノアルコール、または式（Ｖ）のピペリジン化合物での処理のうち少なくとも１つが、水またはＣ1〜Ｃ3アルコール（例えば、メタノール、最も好ましくは水）の存在下で生じるように行われる。使用される水またはＣ1〜Ｃ3アルコールの量は、好ましくは、０．１〜３．０当量、より好ましくは、０．８〜１．２当量、最も好ましくは、０．９〜１．１当量の範囲である。水またはＣ1〜Ｃ3アルコールは、塩基、キラルアミノアルコールまたはピペリジン化合物の添加の前か、またはそれと同時に、３環式出発化合物に添加され得るか、あるいはこれはこれらの化合物のいずれかまたは全てが３環式出発化合物に接触された後に添加され得る。
【００４４】
特に好ましい実施形態において、
（ａ）１．２〜１．４当量、好ましくは約１．３当量の非求核性強塩基を、温度を１０℃〜３０℃（好ましくは、１５℃〜２５℃）に維持しながら、以下（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含有する溶液に添加し：
（ｉ）前記式（ＩＩ）の化合物、
（ｉｉ）１．１〜１．３当量、好ましくは、約１．２当量の式（Ｖ）の化合物、および
（ｉｉｉ）１．２〜１．４当量、好ましくは、約１．３当量のキラルアミノアルコール；
（ｂ）工程（ａ）の混合物を、０℃〜１０℃、好ましくは、０℃〜５℃に冷却し、そして０．８〜１．２当量、好ましくは、１．０当量の水を添加し；
（ｃ）追加の０．９〜１．１当量、好ましくは、約１．０当量の該非求核性強塩基を、温度を０℃〜１０℃、好ましくは、０℃〜８℃に維持しながら、工程（ｂ）からの混合物に添加し；そして
（ｄ）工程（ｃ）からの混合物の温度を、１４℃〜１８℃まで上げ、そして追加の１．１〜１．３当量、好ましくは、約１．２当量の該非求核性強塩基を、温度を１４℃〜１８℃に維持しながら添加する。
【００４５】
本発明者らの発明のプロセスは、キラルなアミノアルコールがさらなる使用のために回収され、そして再利用され得るため、経済的である。例えば、反応が完結したとＨＰＬＣにより判断された後、反応混合物は水を加えることによりクエンチされ得、そしてキラルなアミノアルコールを沈殿させるため０℃から５℃の温度で攪拌され、このキラルなアミノアルコールは濾過により回収され得る。
【００４６】
本発明者らのプロセスの三環式出発化合物は、以下に示されるように、対応する三環式ケトンを還元することにより調製され得る：
【００４７】
【化３４】
2010189436.tif 000038
この三環式ケトンの還元は、当該分野で周知の方法により行われ得る。好ましくは、この還元は、三環式ケトンをＺｎおよびテトラヒドロフラン／無水酢酸の２：１混合物中の２当量のトリフルオロ酢酸で処理することにより行われる。三環式ケトンは、当該分野で公知の方法、例えば、１９９７年７月３日に公開されたＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２３４７８、１９９６年１０月１０日に公開されたＷＯ９６／３１４７８、１９９６年１０月３日に公開されたＷＯ９６／３０３６３、および１９９５年４月２０日に公開されたＷＯ９５／１０５１６に記載される方法に従って調製され得る。あるいは、三環式ケトンは、以下のスキームに従って調製され得る：
【００４８】
【化３５】
2010189436.tif 000039
上記のスキームに示されるように、ピリジン化合物１は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2またはＰｄＣｌ2）、一酸化炭素、塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）またはジイソプロピルエチルアミン）、ならびにエチレングリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびトリエチレングリコールジメチルエーテルから選択されるエーテルの存在下、アニリンと反応してアミド化合物２を形成する。このアミド化合物２を形成する反応は、約４５℃〜９０℃の温度、および約４０〜１００ｐｓｉの圧力で、適切な溶媒（例えば、トルエンまたはクロロベンゼン）中で、好ましくは行われる。アミド化合物２は、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でヨード置換化合物３と反応して化合物４を形成する。化合物４は、ＣＨ3Ｉおよび塩基（例えば、ＮａＨ）と反応して、メチル化化合物５を形成する。化合物５は、グリニャール試薬（例えば、２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド）との反応により環化され、所望のケトンを形成する。
【００４９】
あるいは、この三環式ケトンは、以下のスキームに従って調製され得る：
【００５０】
【化３６】
2010189436.tif 000040
上記のスキームに示されるように、アミド化合物２は、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、化合物６と反応して化合物７を形成する。化合物７は、それを脱水剤および超酸（例えば、Ｐ2Ｏ5／ＣＦ3ＳＯ3Ｈ）または脱水剤およびルイス酸（例えば、ＰＣｌ5／ＡｌＣｌ3またはＰＯＣｌ3／ＺｎＣｌ2）で処理することにより環化され、そして反応生成物８を加水分解することにより所望の三環式ケトンを形成する。
【００５１】
本発明者らのプロセスにおいて用いられるノルエフェドリン誘導体は、以下のスキームに従って、ワンポット、２工程のプロセスにより調製され得る：
【００５２】
【化３７】
2010189436.tif 000041
上記のスキームに示されるように、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンは、エタノール中で還流することにより、任意に置換されたベンズアルデヒドと反応し、この反応の生成物を水素化ホウ素ナトリウムで周囲温度で還元することにより、所望のノルエフェドリン誘導体化合物を生成する。
【００５３】
本発明者らのプロセスにおいて用いられるキニーネ誘導体は、商業的に入手可能であるか、あるいはキニーネまたはヒドロキニーネから当業者に公知の方法を用いて製造され得るかのいずれかである（例えば、Ｈ．Ｋｉｎｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６，５２３−５２４；およびＡ．Ｒｅｎｆｒｅｗら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４３，６５，２３０９−２３１０を参照のこと）。
【００５４】
以下の実施例は、上記の発明を例示するが、このような実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内にある代替の試薬および類似の（ａｎａｌａｇｏｕｓ）プロセスは、当業者にとって明らかである。
【００５５】
（調製例Ａ）
（トリメトキシベンジル−ノルエフェドリンリガンドのワンポット、２工程の調製）
【００５６】
【化３８】
2010189436.tif 000042
（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン（１００ｇ）および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１４３ｇ）をエタノール（１Ｌ）に溶解し、４〜５時間（完結に必要な平均時間）、穏やかに還流させる。次いで、反応混合物を氷水浴中で冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（３７ｇ）を何回かに分けて加える。室温で一晩で還元が起こる。一旦、還元が完結すると、水（２５ｍＬ）を加えることにより過剰の水素化ホウ素ナトリウムが破壊される。次いで、有機溶媒（エタノール）をｒｏｔａｖａｐを用いて除去し、そして生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルをｒｏｔａｖａｐを用いて除去し、トリメトキシベンジル−ノルエフェドリンが無色の油状物として残る。
【００５７】
トリメトキシベンジル−ノルエフェドリン油状物をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、そして４８％ｗ／ｗ臭化水素酸水溶液（７３ｍＬ）をゆっくり加えることにより、さらなる精製が達成される。白色固体が沈殿し、これを室温で１時間の攪拌後、濾過する。このリガンド塩を、メタノール／ジエチルエーテル（１２：１）混合物中で再結晶する。再結晶した塩を、次いで、希水酸化ナトリウム水溶液を用いて脱塩基し、そしてトルエンで抽出する。次いで、トルエンをｒｏｔａｖａｐで除去し、トリメトキシベンジル−ノルエフェドリン（１８８ｇ）が無色の油状物として残る。
【００５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３−７．２４（ｍ，７Ｈ）；６．５５（ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８６−３．８２（ｍ，９Ｈ）；３．００（ｄｑ，Ｊ＝３．８および６．５Ｈｚ，１Ｈ）；１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；０．９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１５４．３，１４２．２，１３８．２，１３６．４，１２９．１，１２８．１，１２７．１，１０６．０，７４．４，６２．０，５９．１，５７．３，５２．７，１５．９。
【００５９】
（調製例Ｂ）
【００６０】
【化３９】
2010189436.tif 000043
ＴＨＦ（１４０Ｌ）中の、上記で示される三環式ケトン（４０ｋｇ、１当量）、無水酢酸（７２Ｌ、７．８当量）の混合物に、−２５℃で亜鉛ダスト（２２．４ｋｇ、３．５当量）を加え、次いで、トリフルオロ酢酸（１６．８Ｌ、２．２当量）を、−２５℃〜−２０℃で２時間かけて滴下した。この混合物を、２時間かけて室温までゆっくり昇温し、２０時間かけて１８℃〜２０℃に保った。Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（４ｋｇ）およびトルエン（４００Ｌ）を加え、この混合物を濾過した。過剰の亜鉛および無機残渣をトルエン（８０Ｌ）で洗浄した。この濾液および洗浄液を合わせ、そして水（２００Ｌ）、１０％ＮａＯＨ（１６０Ｌ×２）および水（２００Ｌ）で洗浄した。有機層を水層から分離した後、有機層を１２０Ｌになるまで濃縮した。２−ブタノール（３２０Ｌ）をこの混合物に加え、次いで、これを１２０Ｌになるまで減圧下で濃縮した。再び、１６０Ｌの２−ブタノールを加え、この混合物を加熱して１時間還流した。この混合物を０℃〜５℃に冷却し、４時間攪拌した。固体を濾過し、８０Ｌの２−ブタノールで洗浄した。この結晶生成物を減圧下、７０℃で乾燥した。収量は、３２．６ｋｇ（８２％）であった。Ｍｐ．：１６３〜１６４℃．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１５４．１，１４８．５，１４３．９，１４１．７，１３７．２，１３５．８，１３３．９，１３１．６，１２８．７，１２５．５，１１９．８，４１．７，３２．９，３２．８。
【００６１】
必要であれば、この生成物は７容量の２−ブタノールおよび１．５容量のトルエンからの再結晶により、収率９４％でさらに精製され得る。
【００６２】
（実施例１）
（ノルエフェドリンベースのリガンドを用いるキラルアルキル化）
【００６３】
【化４０】
2010189436.tif 000044
調製例Ａのトリメトキシベンジル−ノルエフェドリンリガンド（７６．８ｇ）、調製例Ｂの三環式メチレン基質（５０ｇ）およびメシル化されたＮ−保護ピペリジン誘導体（４３．２ｇ）を、トルエンに溶解し、総体積１Ｌにする。次いで、この反応混合物を０℃と−５℃との間に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）溶液（シクロヘキサン中、１．５Ｍ）（「ＬＤＡ」）（１５５ｍＬ）を加え、続いて水（２．１ｍＬ）を加える。この時点で、温度を０℃と−５℃との間に保ち、残りのＬＤＡ１．５Ｍ（１７２ｍＬ）を４〜５時間かけてゆっくり加える。反応が完結したら、１Ｎ塩酸（１．２Ｌ）を加えてキラル誘導リガンドを沈殿させ、これを、濾過により回収し、そしてさらなる精製なしで再利用され得る。次いで、水層を、アルキル化された生成物（９３〜９５％ｅｅ、＞９５％溶液収率）を含む有機層（トルエン）から分離する。
【００６４】
（実施例２）
実施例１の手順を用い、そしてＬＤＡの代わりにリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを用いて、アルキル化された化合物を得る（８１％ｅｅ）。
【００６５】
（実施例３）
【００６６】
【化４１】
2010189436.tif 000045
上記で示されるノルエフェドリン誘導体（０．９ｇ）および上記で示される三環式化合物（１．０ｇ）を４０ｍＬの脱気トルエンに溶解した、冷却された（０〜５℃）溶液に、ＬＤＡ１．５Ｍ（３．８ｍＬ）を滴下した。この混合物をこの温度で２時間攪拌する。上記で示されるメシル化されたＮ−保護ピペリジン誘導体（１０ｍＬのトルエン中、１ｇ）の溶液を、この反応混合液に加える。この反応により、室温まで戻る。ＨＰＬＣにより反応をモニタリングして終点を決定し、アルキル化された化合物（５７％ｅｅ）を得る。
【００６７】
（実施例４）
実施例３と同じ手順を用いて、実施例２で用いたノルエフェドリン誘導体の代わりに、以下のノルエフェドリン誘導体：
【００６８】
【化４２】
2010189436.tif 000046
を用いることにより、アルキル化された生成物（４８％ｅｅ）を得る。
【００６９】
（実施例５）
実施例３と同じ手順を用いて、ＬＤＡの代わりに１，４−ジリチウムピペラジドを用いることにより、アルキル化された生成物（６２％ｅｅ）を得る。
【００７０】
（実施例６）
（キニーネを用いるキラルアルキル化）
【００７１】
【化４３】
2010189436.tif 000047
上記で示される三環式化合物（６．０ｇ）および４−メシル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（５．０ｇ）をトルエン１５０ｍＬ中で混合し、３０分間で４０℃まで加熱して透明な溶液を得、そして室温まで冷却する。この溶液を、固体キニーネ（６．０ｇ）の入った反応フラスコに加える。１．３当量のリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中、１．５Ｍ）溶液（「ＬＤＡ溶液」）を、この混合物が赤色に変わるまでゆっくり加え、その間、温度を１０℃未満に保つ。Ｈ2Ｏ（１．０当量）を加え、１０分間攪拌し、そしてこの反応混合物を５℃未満に冷却する。１．０当量のＬＤＡ溶液をゆっくり加え、そしてこの反応混合物を１４℃〜１８℃に昇温して透明な溶液を得る。さらに１．１当量のＬＤＡ溶液を２時間かけて加える。得られる混合物を周囲温度まで昇温し、そして１８時間攪拌する。この反応混合物を９０ｍＬの１０％Ｈ2ＳＯ4でクエンチする。下層の水溶液を除去する。トルエン溶液（有機上層）に２４ｍＬの２０％Ｈ2ＳＯ4を加え、８５℃で４時間加熱し、そして周囲温度まで冷却する。１５ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨをこの反応混合物に加え、そして下の水溶液を除去する。トルエン溶液（有機上層）を、減圧蒸留により４８ｍＬの体積まで減らす。１２０ｍＬのエタノールを加え、そして減圧蒸留により４８ｍＬの体積になるまで減らす。Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（３．０グラム）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液を加え、この混合物を減圧蒸留に供し、体積を４８ｍＬまで減らす。７０℃で１時間攪拌し、そして周囲温度まで冷却する。この固体を濾過し、そしてエチルアルコールおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルの１：１溶液で洗浄する。減圧オーブン中、５５℃の温度で１８時間乾燥し、８．７５ｇの所望の塩を得る（モル収率８０％、純度９６％、＞９８％ｅｅ）。
【００７２】
塩の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【００７３】
遊離塩基の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【００７４】
（実施例７）
（工程Ａ）
【００７５】
【化４４】
2010189436.tif 000048
攪拌子を備えた５００ｍｌ丸底フラスコに１０．０ｇの（１１Ｒ）−（８−クロロ−３，１０−ジブロモ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−ピペリジン（Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラネートを充填し、１００ｍＬのトルエン、５０ｍＬの２５％ＮａＯＨ溶液、および１００ｍＬのＨ2Ｏを加える。３０分攪拌後、１．０ｇのセライト（登録商標）を加え、さらに５分間攪拌し、次いで濾過する。このセライト（登録商標）のパッドを１０ｍＬのトルエンで洗浄する。有機層および水層を分離し、そして有機層を水（４×５０ｍＬ、続いて１×１５０ｍＬ）で洗浄する。４０ｍＬのＤＭＦ、０．１９９ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３．１９ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＣｌ・ＨＣｌ）および４．０ｇの１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル−４−酢酸を加え、反応が完結するまで（ＨＰＬＣで反応をモニタリングすることにより判断される）室温で攪拌する。この反応混合物に５０ｍＬのＨ2Ｏを加え、有機層および水層を分離する。有機層をＡｃＯＨ溶液（ＡｃＯＨ  ０．１ｍＬ／Ｈ2Ｏ  ２０ｍＬ）、１×４０ｍＬのＨ2Ｏ、ＮａＯＨ溶液（２４％ＮａＯＨ  ６．４ｇ／Ｈ2Ｏ  ３６ｍＬ）、３×４０ｍＬのＨ2Ｏ、次いでＮａＣｌ溶液（３．９グラム／Ｈ2Ｏ  ４０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、約６０ｍＬの体積まで濃縮し、そしてこのトルエン溶液を、２２．５グラムのＳｉＯ2（Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｇｒａｄｅ  ６２）を用い、１：１ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出し、５０ｍＬのフラクションで回収するクロマトグラフィーで分離する。それぞれのフラクションを薄層クロマトグラフィーにより分析し、そして生成物を含有する全てのフラクションを合わせる。合わせたフラクションを約５０ｍＬに濃縮し、１００ｍＬのトルエンを加え、そして約１００ｍＬに濃縮した。３．５グラムのアルミナ（塩基性、活性Ｉ）を加え、３０分間攪拌し、濾過し、そしてアルミナのケーキを１０ｍＬのトルエンで洗浄する。アルミナスラリーを、ＨＰＬＣが受容可能な品質の生成物を示すまで繰り返す。トルエン層を約２０ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬ、ヘプタン６０ｍＬを加え、そしてゆっくり室温まで冷却させる。生成物が沈殿した後、１時間０℃に冷却し、固体を集めて３０ｍＬの２：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃで洗浄する。この固体を減圧オーブン中で一晩乾燥し、７．９８ｇの生成物を得る。
【００７６】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3、δ）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【００７７】
（工程Ｂ）
【００７８】
【化４５】
2010189436.tif 000049
攪拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、７．０７ｇの上記の工程Ａで得られる生成物を充填する。エチルアルコール２Ｂ（３５ｍＬ）を加え、攪拌する。この溶液を氷浴で１０分間冷却し、次いで４２ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ溶液を、温度を２５℃未満に維持しつつ加える。この反応物を、加水分解が完結するまで（ＨＰＬＣにより判断される）（典型的には、６時間以上）室温で攪拌する（必要であれば、水浴中に反応系を置き、そして５０℃で約３０分攪拌して加水分解を完結させる）。ｒｏｔａｖａｐで約３５ｍＬに濃縮し、１−メチル−２−ピロリジノン１７．５ｍＬを加え、次いで３Ｎ  ＮａＯＨを約３０分間かけてゆっくり加えることにより、ｐＨ９に調節し、その間、３Ｎ  ＮａＯＨの添加速度を調節することにより、固体の形成を避ける。２８．０ｇの尿素を加え、約１１０℃に加熱されたオイル浴中に置き、穏やかな還流下で一晩攪拌して固体を形成する。約５０℃に冷却し、次いで３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ６に調節する。固体物質を回収し、１４０ｍＬのＨ2Ｏで洗浄し、そして減圧オーブン中で一晩乾燥して５．４３４ｇの生成物を得る。
【００７９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3、δ）：８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．００−１．４５（ｍ，７Ｈ）。
【００８０】
（工程Ｃ）
【００８１】
【化４６】
2010189436.tif 000050
攪拌子を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、５．１４ｇの上記の工程Ｂで得られる物質を充填する。ＴＨＦ５ｍＬおよびＣＨ2Ｃｌ2２５０ｍＬを加える。室温で約３０分間攪拌し、全ての物質を溶解させて溶液を得る。２．５７ｇのＳｉＯ2を加え、３０分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過する。１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、約５０ｍＬに濃縮し、次いでＴＨＦ１００ｍＬを加え、そして蒸留により５０ｍＬに濃縮する。酢酸エチル１００ｍＬを加え、５０ｍＬに濃縮して白色沈殿を形成させる。再び２５ｍＬの酢酸エチルを加え、約５０ｍＬに濃縮し、次いで約３５℃に冷却する。濾過し、この固体を冷酢酸エチル１５ｍＬで洗浄し、そして減圧オーブン中で一晩乾燥して４．１１８７ｇの生成物を得る。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3、δ）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．６２（ｂｒｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．５８（ｍ，６Ｈ）。
【００８３】
（実施例８）
【００８４】
【化４７】
2010189436.tif 000051
上記で示される三環式化合物（０．２０７ｇ）、ヒドロキニーネ（０．２０２ｇ）および４−メシルＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．２０４ｇ）をトルエン（２０×）中で混合し、周囲温度で１０分間攪拌し、そして０℃に冷却する。１ｍＬのリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）溶液（シクロヘキサン中、１．５Ｍ）（「ＬＤＡ」）をゆっくり加え、その間、温度を１０℃未満に維持する。得られる混合物を周囲温度に昇温し、そして２時間攪拌する。ＨＰＬＣ分析で転換率９１．５％および６８．５％ｅｅを与える。
【００８５】
（実施例９）
実施例８と同じ手順を用い、実施例８で用いられるヒドロキニーネの代わりに、以下のキノリンアルコール誘導体：
【００８６】
【化４８】
2010189436.tif 000052
を用いて、アルキル化された生成物（３５％ｅ．ｅ．）を得る。
【００８７】
（実施例１０）
【００８８】
【化４９】
2010189436.tif 000053
上記で示される三環式化合物（５．０ｇ）および４−メシル−（１−［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニルアセチル）ピペリジン（６．３ｇ）を、１２５ｍＬのトルエンまたはアニソール中で混合し、４０℃で３０分間加熱して透明な溶液を得、そして周囲温度に冷却する。この溶液を固体キニーネ（６．３ｇ）を有する反応フラスコに加える。１．５当量のリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）溶液（シクロヘキサン中、１．５Ｍ）（「ＬＤＡ溶液」）を、混合物が赤色に変わるまでゆっくり加え、その間、温度を１０℃未満に維持する。Ｈ2Ｏ（１．２当量）を加え、１０分間攪拌し、そして反応混合物を５℃以下に冷却する。１．２当量のＬＤＡ溶液をゆっくり加え、この反応混合物を１６℃〜２０℃に加温して透明な溶液を得る。さらに１．３当量のＬＤＡ溶液を、５時間かけて加える。得られる混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。この反応系を０℃に冷却し、この反応混合物を水２０ｍＬでクエンチする。０℃で４時間攪拌し、キニーネを濾過する。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。有機層を分離し、トルエン溶液（有機上層）を減圧蒸留により４５ｍＬの体積まで減らし、１２０ｍＬのＥｔＯＨを加え、そして減圧蒸留により４５ｍＬの体積になるまで減らす。溶液を氷浴で１０分間冷却し、次いで５３ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ溶液を、温度を２５℃未満に維持しながら加える。この反応物を、室温で、加水分解が完結するまで（ＨＰＬＣにより判断する）、典型的には６時間以上、攪拌する。（必要であれば、水浴中にこの反応系を置き、そして５０℃で約３０分間攪拌して加水分解を完結させる。）ｒｏｔａｖａｐで約４０ｍＬに濃縮し、１２０ｍＬのトルエンを加え、そして水層のｐＨが１２になるまで３Ｎ  ＮａＯＨを加える。トルエン相を分離し、トルエン溶液（有機上層）を減圧蒸留により４０ｍＬの体積まで減らす。イソプロパノール１２０ｍＬを加え、そして減圧蒸留により４０ｍＬの体積になるまで減らす。イソプロパノール（８０ｍＬ）中のＮ−α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン（３．６グラム）の溶液を加え、そしてこの混合物を減圧蒸留に供して体積を４０ｍＬまで減らす。８０ｍＬの酢酸イソプロピルを加え、還流で３時間加熱する。冷却し、周囲温度で１時間攪拌する。固体を濾過し、酢酸イソプロピル２５ｍＬで洗浄する。減圧オーブン中で５５℃の温度で１８時間乾燥して所望の塩（９８％ｅｅ）を得る。この固体塩を、１００ｍＬのトルエン、５０ｍＬの２５％ＮａＯＨ溶液、および１００ｍＬのＨ2Ｏに懸濁させる。３０分間攪拌し、有機層および水層を分離し、この水層をトルエン（２×１０ｍＬ）で抽出する。このトルエン溶液を、３Ｎ  ＨＣｌ溶液２５ｍＬで抽出する。得られる水溶液は、ＮａＯＨ、１−メチル−２−ピロリジノンおよび尿素で、実施例７工程Ｂの手順に従って処理され、実施例７工程Ｂにおいて形成される最終化合物を形成し得る。所望であれば、上記の方法におけるＮ−α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンをジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン、（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル��酸、または（１Ｒ）−（＋）−樟脳酸（Ｃａｍｐｈａｎｉｃ  ａｃｉｄ）に変えることにより、他の塩が形成され得る。
【００８９】
（実施例１１）
【００９０】
【化５０】
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以下は、バッチ調製を例示する：
反応器に３３ｋｇのキニーネを充填する。別の反応器に、３３ｋｇの上記に示される三環式化合物、２７．４ｋｇの４−メシル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン、および６６０Ｌのトルエンを充填し、全ての固体が溶解するまで、攪拌しながら３０℃から３５℃の間の温度に加熱し、そしてこの溶液を２０℃から２５℃の間の温度までゆっくり冷却する。この溶液を、キニーネを含む最初の反応器に加え、この混合物を攪拌し始める。１６５Ｌのトルエンをこの反応混合物に充填し、そして温度を０℃から５℃の間に冷却しながら、６０．７ｋｇのリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中、１．５Ｍ）をこの反応混合物にゆっくり充填する。温度を０℃から５℃の間に維持しながら、１５１８ｍＬの水を反応器中に充填する。攪拌しながら、４５．９ｋｇのリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中、１．５Ｍ）をゆっくり充填し、この間、バッチ温度を０℃から８℃の間に維持する。このバッチを、１８±２℃の温度にゆっくり加熱し、そしてこの温度で約３０分間攪拌する。約２〜３時間かけて、バッチ温度を１４±２℃に維持しながら、リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中、１．５Ｍ）５９．４ｋｇを充填する。１４±２℃の温度で約１２時間、反応が終了するまで（ＨＰＬＣにより確認する）攪拌する。１９８Ｌの水をこのバッチに充填し、０℃から５℃の間の温度で約４時間攪拌する。このバッチを濾過し、濾液を反応器に回収する。濾過ケーキ（回収されたキニーネ）を６６Ｌのトルエン、続いて６６Ｌの水で洗浄し、そしてこの洗浄液を、反応器中の濾液と合わせる。下部の水相を有機相と分離する。有機相を１３２Ｌの７．６％硫酸水溶液で洗浄し、そして相を分離して下部の水相を除去する。反応器温度を８０℃未満に維持しながら、１９８Ｌの１５％硫酸水溶液をこのバッチに加える。バッチ温度が約８５℃に到達するまで、このバッチを加熱して溶媒を溶液から蒸留し、そして蒸留を停止し、この反応物を約８５℃の温度で約４時間攪拌する。このバッチを約２５℃に冷却した後、８３Ｌの２５％水酸化アンモニウム溶液を加え、そして２０℃から３０℃の間の温度で攪拌する。このバッチを静置して層分離させ、そして下部の水層を除去する。このバッチを２０℃未満の温度に冷却する。このバッチを、減圧蒸留により約２６４Ｌの最終体積に濃縮する。このバッチを２０℃未満の温度に冷却し、６２７Ｌのエチルアルコールを充填し、そしてこのバッチを、減圧蒸留により約２６４Ｌの最終体積に濃縮し、トルエンを溶媒交換により除去する。このバッチを２０℃から２５℃の間の温度に冷却する。エチルアルコール（４９５Ｌ）中のＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（１９．８ｋｇ）の溶液を加え、約１時間攪拌しながら、このバッチを５５℃から６０℃の間の温度に加熱する。２０℃から２５℃の間の温度に冷却する。このバッチを減圧蒸留に供し、約２６４Ｌの最終体積にこれを減らす。このバッチを１５℃から２０℃の間の温度に冷却し、濾過して結晶化した塩を回収し、そしてエチルアルコールおよびメチルｔ−ブチルエーテルの１：１溶液５２Ｌで洗浄する。洗浄した結晶を、５０℃から６０℃の間の温度で少なくとも１６時間乾燥して４８ｋｇ（８４．４％モル収率）の生成物（純度１０１．４％；９８．８％ｅｅ）を生成する。
【００９１】
本発明を上述の特定の実施形態とともに記載したが、それらの多数の代替、改変および変更は当業者に明らかである。すべてのこのような代替、改変および変更は本発明の精神および範囲内に包含されることが意図される。