(57)【要約】【課題】本発明は、新規アミド類、これらのアミド類の製造方法、およびこれらのアミド類の使用を提供する。【解決手段】式Ｉの新規アミド類、またはそれらの塩もしくは結晶形、それらの製造方法、並びに、式ＩＶの化合物の製造におけるそれらの使用を提供する。式ＩＶの化合物は、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害し、良性または悪性腫瘍の処置に有用である。また、本発明は、式ＩＶの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩または結晶形の製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010138194.tif 000012
式中、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、
ａ）低級アルキル、アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；低級アルコキシ−カルボニル；およびアミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている低級アルキルからなる群から選択される基、または
ｂ）ベンジルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジニル；ピペリジル；ピペラジニル；ピペラジニル−カルボニル；モルホリニル、チオモルホリニル；およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ハロゲン、ピロリジニル、ピペリジル、４−メチル−ピペラジニル−などのピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルにより置換されている低級アルキルからなる群から選択される非置換または置換されている基、ここで、該置換されている基の置換基は、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
であり、かつ、
他の４つの基は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンであり；
または、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、共に、炭素数４の置換または非置換アルキレン基であり、置換基は、好ましくは、シアノ、非置換またはヒドロキシ−、アミノ−もしくは４−メチル−ピペラジニル−置換低級アルキル、特にメチルなど、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化またはアシル化アミノおよび遊離またはエステル化カルボキシから選択され；
かつ、他の３つの基は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンであり；
かつ、基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３またはＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、他の２つの基は、水素、低級アルキル、低級フッ化アルキル、ベンジルまたはフェニルである；
の化合物、またはそれらの塩もしくは結晶形。
【請求項２】
Ｒ６がハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３またはＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６がＢｒまたはＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ハロゲン、ピロリジニル、ピペリジル、４−メチル−ピペラジニル−などのピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルにより置換されている低級アルキルであり、該置換されている基の置換基は、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
塩が、塩化物、臭化物、メシレート、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩から選択される、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ
【化２】
2010138194.tif 000013
式中、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、
ａ）低級アルキル、アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；低級アルコキシ−カルボニル；およびアミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている低級アルキルからなる群から選択される基、または
ｂ）ベンジルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジニル；ピペリジル；ピペラジニル；ピペラジニル−カルボニル；モルホリニル、チオモルホリニル；およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ハロゲン、ピロリジニル、ピペリジル、４−メチル−ピペラジニル−などのピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルにより置換されている低級アルキルからなる群から選択される非置換または置換されている基、ここで、該置換されている基の置換基は、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
であり、かつ、
他の４つの基は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンであり；
または、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、共に、炭素数４の置換または非置換アルキレン基であり、置換基は、好ましくは、シアノ、非置換またはヒドロキシ−、アミノ−もしくは４−メチル−ピペラジニル−置換低級アルキル、特にメチルなど、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化またはアシル化アミノおよび遊離またはエステル化カルボキシから選択され；
かつ、他の３つの基は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンであり；
かつ、基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、他の２つの基は、水素、低級アルキル、フッ化低級アルキル、ベンジルまたはフェニルである；
の化合物、またはそれらの塩もしくは結晶形の製造方法であって、
式ＩＩ
【化３】
2010138194.tif 000014
の化合物を、式ＩＩＩ
【化４】
2010138194.tif 000015
のアミンと、
Ａ）Ｒ９＝メチル、エチルまたはアリールの場合：
１）Ａｌ（低級アルキル）３、ＡｌＣｌ３、ＥｔＡｌＣｌ２、ＭｅＡｌＣｌ２、Ｍｅ２ＡｌＣｌ、Ｅｔ２ＡｌＣｌまたは対応するセスキ塩化物から選択されるルイス酸、
２）有機溶媒、そして、場合により、
３）塩基
の存在下で反応させ、そして生じる生成物を加水分解する；または
Ｂ）Ｒ９＝水素の場合：
１）塩化チオニル、
２）有機溶媒、そして、場合により、
３）塩基
の存在下で反応させる、
方法。
【請求項９】
Ａ）のルイス酸が、ＡｌＭｅ３、ＡｌＥｔ３、ＡｌｉＢｕ３、ＡｌＣｌ３、ＥｔＡｌＣｌ２およびＥｔ２ＡｌＣｌから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
方法が２０℃ないし８０℃の温度で実行される、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であり、Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ６がハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３またはＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ７がメチルである、請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉ
【化５】
2010138194.tif 000016
式中、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンであるか；または
Ｒ１およびＲ２、またはＲ４およびＲ５は、共に、炭素数４の置換または非置換アルキレン基であり、置換基は、好ましくはシアノ、非置換またはヒドロキシ−、アミノ−もしくは４−メチル−ピペラジニル−置換低級アルキル、特にメチルなど、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化またはアシル化アミノおよび遊離またはエステル化カルボキシから選択され；
かつ、他の３つの基は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンであり；
そして、Ｒ３は、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルにより置換されており、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキルからなる群から選択される基により置換されていることもある低級アルキルであり；
そして、基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、他の２つの基は、水素、低級アルキル、フッ化低級アルキル、ベンジルまたはフェニルである、
の化合物、またはそれらの塩もしくは結晶形の製造方法であって、
式Ｖ
【化６】
2010138194.tif 000017
の化合物を、式Ｒ１４−Ｈの化合物
式中、Ｒ１３はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、そして、
Ｒ１４は、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキルからなる群から選択される基により置換されていることもあるベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルである、
またはそれらの塩と反応させる、方法。
【請求項１３】
式中、Ｒ１４−ＨがＮ−メチルピペラジンであり、
Ｒ１３がハロゲンにより置換されているメチルであり、そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であり、Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ６がＢｒ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３またはＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、そしてＲ７がメチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＶ
【化７】
2010138194.tif 000018
式中、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、
ａ）低級アルキル、アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；低級アルコキシ−カルボニル；およびアミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている低級アルキルからなる群から選択される基、または
ｂ）ベンジルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジニル；ピペリジル；ピペラジニル；ピペラジニル−カルボニル；チオモルホリニル、モルホリニル；およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ハロゲン、ピロリジニル、ピペリジル、４−メチル−ピペラジニル−などのピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルにより置換されている低級アルキルからなる群から選択される非置換または置換されている基、ここで、該置換されている基の置換基は、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
であり、かつ、
他の４つの基は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンであり；
または、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、共に、炭素数４の置換または非置換アルキレン基であり、置換基は、好ましくは、シアノ、非置換またはヒドロキシ−、アミノ−もしくは４−メチル−ピペラジニル−置換低級アルキル、特にメチルなど、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化またはアシル化アミノおよび遊離またはエステル化カルボキシから選択され；
かつ、他の３つの基は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンであり；
基Ｒ６'、Ｒ７'およびＲ８'の１つは、
【化８】
2010138194.tif 000019
式中、
Ｒ１０は、４−ピペラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニル（ここで、各場合のアミノ基は、遊離、アルキル化またはアシル化されている）、５員環の炭素原子で結合している１Ｈ−インドリルまたは１Ｈ−イミダゾリル、または環の炭素原子で結合しており、非置換または窒素原子で酸素により置換されている、非置換または低級アルキル−置換ピリジルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して水素または低級アルキルである、
であり、
他の２つの基は、水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェニルである、
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは結晶形の製造のための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８'が水素であり、Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ６'が４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミノであり、Ｒ７'がメチルである式ＩＶの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは結晶形の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であり、Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ６がＢｒ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３またはＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ７がメチルである式Ｉの化合物の請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
式Ｉの化合物からの、式ＩＶの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩または結晶形の製造方法。
【請求項１７】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物からの、式ＩＶの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩または結晶形の製造方法であって、第１工程で式Ｉの化合物を請求項８ないし１３のいずれかに従い製造し、第２工程で従来の方法で式Ｉの化合物を式ＩＶの化合物に反応させる、方法。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８'が水素であり、Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ６'が４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミノであり、そしてＲ７'がメチルである式ＩＶの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩または結晶形の製造のための、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ａ）１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および、
ｂ）少なくとも１の医薬的に活性な式ＩＶの化合物、および
ｃ）０.００００１％ないし５重量％の、少なくとも１の式Ｉの化合物、
を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ｂ）が、（４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド）またはその医薬的に許容し得る塩または結晶形であり、そして、
ｃ）が、少なくとも１の、Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であり、Ｒ６がハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３またはＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ７がメチルである式Ｉの化合物またはそれらの塩または結晶形である、
請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミド類、これらのアミド類の製造方法、およびこれらのアミド類の使用を提供する。
【発明の概要】
【０００２】
特に、本発明は、式Ｉ
【化１】
2010138194.tif 000002
式中、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、
ａ）低級アルキル、アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；低級アルコキシ−カルボニル；およびアミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている低級アルキルからなる群から選択される基、または
ｂ）ベンジルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジニル；ピペリジル；ピペラジニル；ピペラジニル−カルボニル；モルホリニル、チオモルホリニル；およびベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ハロゲン、ピロリジニル、ピペリジル、４−メチル−ピペラジニル−などのピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルにより置換されている低級アルキルからなる群から選択される非置換または置換されている基、ここで、該置換されている基の置換基は、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
であり、かつ、
他の４つの基は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンであり；
または、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、共に、炭素数４の置換または非置換アルキレン基であり、置換基は、好ましくは、シアノ、非置換またはヒドロキシ−、アミノ−もしくは４−メチル−ピペラジニル−置換低級アルキル、特にメチルなど、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化またはアシル化アミノおよび遊離またはエステル化カルボキシから選択され；
かつ、他の３つの基は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンであり；
かつ、基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、他の２つの基は、独立して、水素、低級アルキル、低級フッ化アルキル、ベンジルまたはフェニルである；
の新規アミド類、またはそれらの塩もしくは結晶形を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
式Ｉの化合物は、塩、好ましくは医薬的に許容し得る塩の形態であり得る。
そのような塩は、例えば、酸付加塩（好ましくは有機または無機酸とのもの）として、塩基性窒素原子を有する式ＩまたはＩＶの化合物から形成され、特に医薬的に許容し得る塩である。適する無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。適する有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、蓚酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。
【０００４】
単離または精製のために、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩などの、医薬的に許容され得ない塩を使用することも可能である。治療的使用には、医薬的に許容し得る塩または遊離化合物のみが用いられ（適切ならば、医薬製剤の形態で）、従ってそれらが好ましい。
式Ｉの好ましい塩は、塩化物、臭化物、メシレート、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩である。
【０００５】
用語「低級」は、本願の範囲内では、炭素数７まで（７を含む）、好ましくは４まで（４を含む）の基、好ましくはメチルまたはエチルを示す。
用語「低級フッ化アルキル」は、本願の範囲内では、フッ素により置換されている炭素数７まで（７を含む）、好ましくは４まで（４を含む）の基、好ましくはメチルまたはエチルを示し、モノ、ジまたはトリフルオロ−メチル、トリフルオロ−エチルなどである。
【０００６】
用語「ピペラジニル」は、本願の範囲内では、非置換ピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニル−などのＮ−低級アルキル−ピペラジニルを示す。
ハロゲンは、特に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、特に、フッ素、塩素または臭素である。
【０００７】
エーテル化ヒドロキシは、好ましくは、低級アルコキシである。エステル化ヒドロキシは、好ましくは、低級アルカン酸などの有機カルボン酸またはハロゲン化水素酸などの鉱酸によりエステル化されているヒドロキシであり、例えば、低級アルカノイルオキシ、または特にヨウ素、臭素などのハロゲン、特にフッ素または塩素である。
【０００８】
アルキル化アミノは、例えば、メチルアミノなどの低級アルキルアミノ、またはジメチルアミノなどのジ−低級アルキルアミノである。アシル化アミノは、例えば、低級アルカノイルアミノまたはベンゾイルアミノである。
エステル化カルボキシは、例えば、メトキシカルボニルなどの低級アルコキシカルボニルである。
【０００９】
好ましくは、Ｒ３は、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ハロゲン、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、４−メチル−ピペラジニル−）またはモルホリニル、チオモルホリニルにより置換されている低級アルキルであり、該置換されている基の置換基は、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００１０】
好ましくは、Ｒ３は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、４−メチル−ピペラジニル−）またはモルホリニル、チオモルホリニルにより置換されている低級アルキルであり、該置換されている基の置換基は、低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキルからなる群から選択される。
【００１１】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、水素である。
好ましくは、Ｒ７は、メチルなどの低級アルキルまたはトリフルオロメチルなどのフッ化アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ３は（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、水素であり、Ｒ６は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ７はメチルである。
【００１２】
式Ｉのアミド類は、下記の方法で製造し得る：
【化２】
2010138194.tif 000003
式中、Ｒ１ないしＲ８は、上記定義の通りであり、Ｒ９は、水素、メチル、エチルまたはアリールである。
【００１３】
しかしながら、未活性化カルボン酸またはエステルを、式ＩＩの化合物などのアミドへアミンにより直接的に変換するのは困難であり、典型的に高い反応温度（例えば、２００℃）または強塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたはグリニャール試薬など）の使用を要する。従って、従来知られているものより効率のよいアミド化方法に対する要望がある。
【００１４】
本出願人は、未活性化カルボン酸または式ＩＩの化合物のエステルの、式ＩＩＩの化合物による式Ｉのアミドへの直接的変換は、穏やかな条件下で首尾よく実行し得ることを見いだした。その条件は、
Ａ）Ｒ９がメチル、エチルまたはアリールである場合：
１）ルイス酸、
２）非プロトン性有機溶媒、そして、場合により、
３）塩基
の存在下、２０℃ないし８０℃、好ましくは約４０℃の温度で、１時間ないし１日、好ましくは８時間、好ましくは不活性雰囲気下、好ましくは大気圧下、そして生じる生成物の加水分解；または
Ｂ）Ｒ９が水素である場合：
１）塩化チオニル、
２）非プロトン性有機溶媒、そして、場合により、
３）塩基
の存在下、２０℃ないし７０℃、好ましくは約４５℃の温度で、１時間ないし１日、好ましくは６時間、好ましくは不活性雰囲気下、好ましくは大気圧下、
である。
【００１５】
従って、本発明は、他の態様では、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。その方法は、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と、
Ａ）Ｒ９がメチル、エチルまたはアリールである場合：
１）ルイス酸、
２）非プロトン性有機溶媒、そして、場合により、
３）塩基
の存在下、２０℃ないし８０℃、好ましくは約４０℃の温度で、１時間ないし１日、好ましくは８時間、好ましくは不活性雰囲気下、好ましくは大気圧下で反応させ、そして生じる生成物を加水分解する；または
Ｂ）Ｒ９が水素である場合：
１）塩化チオニル、
２）非プロトン性有機溶媒、そして、場合により、
３）塩基
の存在下で、２０℃ないし７０℃、好ましくは約４５℃の温度で、１時間ないし１日、好ましくは６時間、好ましくは不活性雰囲気下で、好ましくは大気圧下、
反応させることによる。
【００１６】
方法Ａ）に適するルイス酸には、Ａｌ（低級アルキル）３（例えば、ＡｌＭｅ３、ＡｌＥｔ３、Ａｌ（ｉＢｕ）３）、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＥｔＡｌＣｌ２、ＭｅＡｌＣｌ２、Ｍｅ２ＡｌＣｌ、Ｅｔ２ＡｌＣｌおよび対応するセスキ塩化物が含まれる。好ましくは、ルイス酸は、ＡｌＣｌ３、ＥｔＡｌＣｌ２またはＥｔ２ＡｌＣｌから選択され、さらにより好ましくは、ＡｌＣｌ３である。典型的に、ルイス酸は、１ないし４モル当量の量で存在する。ＡｌＭｅ３、ＡｌＥｔ３およびＡｌ（ｉＢｕ）３の場合、例えば、２ないし３モル当量、好ましくは約２.５モル当量が存在する；ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＥｔＡｌＣｌ２、ＭｅＡｌＣｌ２、Ｍｅ２ＡｌＣｌ、Ｅｔ２ＡｌＣｌおよび対応するセスキ塩化物の場合、好ましくは１.５ないし３.５当量、好ましくは２.５モル当量が存在する。
塩化チオニルは、好ましくは、方法Ｂ）において、１.５ないし１０モル当量、好ましくは１.５モル当量の量で存在する。
【００１７】
方法Ａ）およびＢ）を実行するのに適する非プロトン性有機溶媒には、トルエン／アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、メシチレンおよびピリジンが含まれる。
方法Ａ）またはＢ）に好ましい塩基は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、ピリジンまたは三級アミンである。
【００１８】
代わりの態様では、本発明は、式Ｖの化合物を式Ｒ１４−Ｈの化合物と反応させることによる、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【化３】
2010138194.tif 000004
式中、
Ｒ１３は、ハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ１４は、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキルからなる群から選択される基により置換されていることもあるベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルであり、
Ｒ３は、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルにより置換されており、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキルからなる群から選択される基により置換されていることもある低級アルキルである。
【００１９】
好ましくは、反応は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの有機溶媒の存在下で、またはアミン溶液Ｒ１４−Ｈ中で直接、実行する。
好ましくは、ピペラジニルは、Ｎ−低級−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−またはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；遊離、アルキル化またはアシル化アミノ；モノ−またはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；遊離またはエステル化カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンである。
【００２１】
式Ｖの化合物は、式ＩＩ’の化合物を式ＩＩＩの化合物と、
【化４】
2010138194.tif 000005
１）ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの有機溶媒
２）Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、ピリジンまたは三級アミンなどの有機溶媒、
の存在下で反応させることにより得ることができる。
あるいは、生じる式Ｖの化合物と反応させるために、さらに精製されていない反応培地にＲ１４−Ｈを直接添加する。
【００２２】
ＴＨＦは、単独で、または総合的溶解力を高めるために他の溶媒と混合して使用できる。
式Ｉのアミドは、例えば従来通りに、例えば、乾燥するまでまたは殆ど乾燥するまで、式Ｉのアミドの結晶化または沈殿が起こるまで、濃縮（蒸発など）することで、反応混合物から溶媒を除去することにより；または、例えば塩として、または他の溶媒（アミド化で使用したものと同一または異なり得る）に抽出することにより；そして式Ｉのアミドの沈殿または結晶化により、反応混合物から形成および単離し得る。式Ｉのアミドは、再結晶化またはクロマトグラフィーなどの従来の技法で精製し得る。
【００２３】
式ＩＩまたはＩＩ’の化合物は、当業者に知られる方法により製造し得る。式ＩＩＩの化合物は、例えば Fluka、Aldrich または Acros から市販されているか、または当業者に知られる方法により製造し得る。
【００２４】
式Ｉの化合物は、式ＩＶ
【化５】
2010138194.tif 000006
式中、Ｒ１ないしＲ５は、上記定義の通りであり、
基Ｒ６'、Ｒ７'およびＲ８'の１つは、
【化６】
2010138194.tif 000007
式中、
Ｒ１０は、４−ピペラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニル（ここで、各場合のアミノ基は、遊離、アルキル化またはアシル化されている）、５員環の炭素原子で結合している１Ｈ−インドリルまたは１Ｈ−イミダゾリル、または環の炭素原子で結合しており、非置換または窒素原子で酸素により置換されている、非置換または低級アルキル−置換ピリジルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して水素または低級アルキルである、
であり、
他の２つの基は、独立して、水素、低級アルキル（例えばメチル）、ベンジルまたはフェニルである；
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩または結晶形の製造に使用し得る。
【００２５】
式ＩＶの化合物は、塩、好ましくは、上記の通りの医薬的に許容し得る塩の形態であり得る。
好ましい塩は、例えば、塩化物、臭化物、メシレート、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩である。
【００２６】
式ＩＶの化合物は、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害し、なかんずく、良性または悪性腫瘍の処置に有用である。それらは、腫瘍退縮をもたらし、転移の拡大および微小転移の成長を防止することができる。特に、それらは、上皮の過剰増殖（乾癬）の処置に、上皮特性を有する新生物（例えば、乳癌）および白血病の処置に使用できる。加えて、式ＩＶの化合物は、タンパク質キナーゼの関与を前提とする、免疫系の疾患および炎症の処置に有用である。式ＩＶの化合物は、タンパク質キナーゼによるシグナル伝達の関与を前提とする、中枢または末梢神経系の疾患の処置にも使用し得る。
【００２７】
従って、他の態様では、本発明は、式Ｉの化合物からの式ＩＶの化合物の製造方法、および式ＩＶ（式中、Ｒ１ないしＲ８'は、本明細書に記載の通りである）の化合物を製造するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２８】
本発明は、式ＩＶの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩または結晶形の製造方法に関する。その方法は、本明細書に記載の通りの式Ｉの化合物を、式ＶＩＩ
【化７】
2010138194.tif 000008
式中、
Ｒ１０は、４−ピラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニル（ここで、各場合のアミノ基は、遊離、アルキル化またはアシル化されている）、５員環の炭素原子で結合している１Ｈ−インドリルまたは１Ｈ−イミダゾリル、または環の炭素原子で結合しており、窒素原子で非置換または酸素により置換されている、非置換または低級アルキル−置換ピリジル（例えば、３−ピリジル）であり、Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して水素または低級アルキルである、
の化合物と、従来の方法で反応させることによる。
【００２９】
好ましくは第１工程で、式Ｉの化合物を、本明細書に記載の通りの式ＩＩおよびＩＩＩの化合物から製造する。
【００３０】
本発明はまた、式ＩＶの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩または結晶形の製造方法にも関する。その方法は、基Ｒ６が−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である本明細書に記載の通りの式Ｉの化合物を、式ＶＩ
【化８】
2010138194.tif 000009
式中、
Ｒ１０は、４−ピラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニル（ここで、各場合のアミノ基は、遊離、アルキル化またはアシル化されている）、５員環の炭素原子で結合している１Ｈ−インドリルまたは１Ｈ−イミダゾリル、または環の炭素原子で結合しており、窒素原子で非置換または酸素により置換されている、非置換または低級アルキル−置換ピリジル（例えば、３−ピリジル）であり、Ｒ１１は、水素または低級アルキルである、
の化合物と、従来の方法で反応させることによる。
【００３１】
好ましくは、反応は、ｎ−ブタノールなどの極性有機溶媒中で実行する。
好ましくは、Ｒ１０は３−ピリジルであり、Ｒ１１はメチルである。
【００３２】
ある実施態様では、Ｒ６がＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８が水素である式Ｉの化合物を、例えば３−ジメチルアミノ−１−（３−ピリジル）−２−プロペン−１−オンにより、Ｒ６'が４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミノであり、Ｒ７'がメチルであり、そしてＲ８'が水素である、式ＩＶの化合物に処理し得る。これは、ＥＰ５６４４０９の実施例２１に記載の通り、式ＩＶの化合物に相応する。Ｒ６がＢｒであり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８が水素である式Ｉの化合物を、例えば４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（例えば、Chempacific から入手し得る）と、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）の存在下、ホスフィンリガンドの存在下で処理して、をＲ６'が４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミノであり、Ｒ７'がメチルであり、Ｒ８'が水素である、式ＩＶの化合物を生じ得る。
【００３３】
他の実施態様では、Ｒ６がＮＯ２であり、Ｒ７がメチルであり、そしてＲ８が水素である式Ｉの化合物は、例えば、当業者に知られる標準的方法を使用して、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がメチルであり、そしてＲ８が水素である、式Ｉの化合物に変換し得る。Ｒ６がハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、好ましくはＢｒであり、Ｒ７がメチルであり、そしてＲ８が水素である式Ｉの化合物は、例えば、当業者に知られる標準的方法を使用して、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８が水素である化合物に変形し得る。Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がメチルであり、そしてＲ８が水素である式Ｉの化合物は、例えば、Ｒ６がＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ７がメチルであり、そしてＲ８が水素である、式Ｉの化合物に変形し得る。
【００３４】
従って、本発明は、式ＩＶの化合物の製造方法を提供する。この方法では、第１工程で上述の通りに、好ましくはＡｌＣｌ３、Ａｌ（低級アルキル）３、例えばＡｌＭｅ３、ＡｌＥｔ３、Ａｌ（ｉＢｕ）３、またはＳＯＣｌ２の存在下で、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物を製造し、そして第２工程で、式Ｉの化合物を式ＩＶの化合物と従来の方法により反応させる。好ましくは、該方法は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８'が水素であり、Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ６'が４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミノであり、そしてＲ７'がメチルである式ＩＶの化合物の製造のために提供する。
【００３５】
本発明の方法は、式ＩＶの化合物、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８'が水素であり、Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ６'が４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミノであり、そしてＲ７'がメチルである式ＩＶの化合物の、過去に文献に（例えばＥＰ５６４４０９中）、記載されたものより能率的かつ収量が高いやり方での合成を可能にする。高価なカップリング試薬を使用しなくてもよい。先行技術より少ない工程数と組み合わされた高い処理量は、有意に低い製造コストをもたらすであろう。以前に記載された合成では、変異誘発性の中間体が形成され得る。本発明の方法では、全中間体は、ＡＭＥＳ試験（変異誘発性の特定試験；the OECD Guideline for Testing of Chemicals, 471: Bacterial Reverse Mutation Test, Adopted July 21, 1997 に従って実施する）で陰性を示す。このことは、変異誘発性中間体が形成されないことを強く示し、これは、職業上の健康の有意な改善であろう。さらに、これらの方法は、例えば放射性標識化合物の合成を可能にする。
【００３６】
以下は、例示のみとしての本発明の方法の説明である。
【表１】
2010138194.tif 000010
【００３７】
上記の全て、特に、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンである式ＩＶの化合物が好ましい。Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（「イマチニブ」［国際一般名］としても知られる）およびその使用、特に抗腫瘍剤としての使用は、１９９３年１０月６日に公開された欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９の実施例２１、および多くの他国における対応出願および特許、例えば米国特許第５,５２１,１８４号および日本特許第２７０６６８２号に記載されている。他に好ましいのは、２０００年５月１０日に公開された欧州特許出願第９９８４７３号に記載の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドメタンスルホン酸塩のβ結晶形である。
【００３８】
用語「４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド」には、欧州特許出願第９９８４７３号に記載のβ結晶形が含まれる。
非常に好ましくは、式ＩＶの化合物は、医薬的に許容し得る塩の形態、特にそのモノメシレート塩形態のものである。
【００３９】
式ＩＶの化合物は、特許出願ＥＰ０５６４４０９Ａ１およびＷＯ９９／０３８５４に、特に化合物の請求項および実施例の最終生成物に総括的かつ具体的に開示されており、これらの公開を参照して、最終生成物、医薬製剤および特許請求の範囲の主題を本願に組み込む。同様に、それらにおいて開示されている相応する立体異性体並びに相応する多型（例えば結晶多型）が含まれる。
【００４０】
従って、さらなる態様では、本発明は、式ＩＶの化合物、特に４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたはその医薬的に許容し得る塩またはその結晶形を合成するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４１】
さらに、本発明は、
ａ）１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、
ｂ）少なくとも１の医薬的に活性な式ＩＶの化合物、および
ｃ）０.００００１％ないし５重量％、好ましくは０.００００１％ないし０.１％、最も好ましくは０.０００１％ないし０.１％の、少なくとも１の式Ｉの化合物、
を含む医薬組成物に関する。
【００４２】
本発明は特に、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたはその医薬的に許容し得る塩またはその結晶形を含む医薬組成物、特に錠剤に関する。
【００４３】
好ましくは、ｃ）は、Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であり、Ｒ６がＢｒ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３またはＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、そしてＲ７がメチルである式Ｉの化合物、またはそれらの塩である。
【００４４】
１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤は、組成物中に存在し得る。例えば、従来使用されるもの、例えば、（１.１）少なくとも１つの結合剤、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（１.２）少なくとも１つの崩壊剤、例えばクロスリンクポリビニルピロリジノン、例えば Crospovidone（商標）、（１.３）少なくとも１つの流動促進剤、例えばコロイダル二酸化ケイ素、（１.４）少なくとも１つの潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、および／または（１.５）基本的な被覆、である。本発明による錠剤では、微結晶性セルロースが結合剤として使用される。
【実施例】
【００４５】
実施例Ａ：式ＩＶのイマチニブ（４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド）メタンスルホン酸塩、β結晶形のカプセル
イマチニブ（遊離塩基）１００ｍｇに相応する、標題指定の化合物（＝ＳＡＬＴ Ｉ）１１９.５ｍｇを活性物質として含有するカプセル剤を以下の組成で製造する。組成物はまた、Ｒ３が（４−メチル−ピペラジニル）−メチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であり、Ｒ６がＢｒ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、そしてＲ７がメチルである、式Ｉの化合物も含有する。
【００４６】
【表２】
2010138194.tif 000011
カプセル剤は、成分を混合し、混合物をサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【００４７】
実施例１
Ｎ−（４−メチル−３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドの製造：
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１５.０ｍｌ）の溶液を、３０分間かけて、トルエン（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチル−アニリン（２.１５ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２.８７ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、アルゴン雰囲気下で添加する。気体の放出が終わった後、反応混合物を０℃に冷却する前に、３０分間撹拌し、冷却水性１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）とトルエン（１００ｍｌ）に分配する。有機層を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）および水性飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で抽出する。有機層を真空で濃縮し、表題化合物４.６９ｇ（ＨＰＬＣにより９７領域％）を淡黄色結晶として得る。
【００４８】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルは、以下のように得られる：
４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（１０.０ｇ、６１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）を、１−メチルピペラジン（６.７ｇ、６７ｍｍｏｌ）および硫化炭素担持白金（５％）（０.５ｇ）で連続的に処理する。生じる溶液を９０℃で加熱し、水素の取込が完了するまで、４時間にわたり、５バールの水素圧に付す。反応混合物を室温に冷却し、Celite のパッドで濾過する。メタノールを減圧下で除去し、トルエン（１００ｍｌ）で置き換える。生じる有機溶液を水性ＨＣｌ（２Ｎ、２ｘ５０ｍｌ）で抽出する。水層を濃縮水性ＮａＯＨ（３０％）で処理し、ｐＨを１２に設定し、トルエン（２ｘ５０ｍｌ）で逆抽出する。合わせた有機層を真空で濃縮し、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル１２.９ｇ（８５％）を淡黄色油状物として得る。それを減圧下での蒸留によりさらに精製する。
【００４９】
実施例２Ａ
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドの製造：
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ、１.３ｍｌ、２.６ｍｍｏｌ）を、５分間かけて、トルエン（３.０ｍｌ）中の３−ニトロ−４−メチル−アニリン（１５２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２４８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）の溶液に、４５℃で、アルゴン雰囲気下で添加する。気体の放出が終わった後、濃茶色の反応混合物を、０℃に冷却する前に３０分間撹拌する。酒石酸カリウム−ナトリウムの水性飽和溶液（２０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）を連続的に添加する。有機層を分離し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）および水性飽和ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄する。水相をｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ）で逆抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物３８３ｍｇ（ＨＰＬＣにより９６領域％）を淡黄色結晶として得る。
【００５０】
実施例２Ｂ：
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドの製造：
３−ニトロ−４−メチル−アニリン１０.９５ｇ（７２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液８０ｍｌに、トリイソブチルアルミニウム（ヘキサン中２８％）の溶液６６.５ｍｌ（６１ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて、０℃で添加し、続いて４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１４.９ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）を１時間の間に０℃で、アルゴン雰囲気下で添加する。１２時間室温で撹拌した後、別量のトリイソブチルアルミニウム（６６.５ｍｌ（６１ｍｍｏｌ））を、濃茶色の反応混合物に添加する。混合物をさらに６時間撹拌し、次いでさらに２つの少量のトリイソブチルアルミニウム（各々１８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、数時間室温で撹拌を継続する。硫酸とＮａＯＨによる酸性と塩基性の後処理の後、合わせた有機トルエン相を真空で蒸発させ、茶色の粗生成物を得る。それをｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化し、表題化合物を茶色がかった黄色の結晶として得る：第１収量（１１.６５ｇ）、第２収量（３.８ｇ）および第３収量（１.２ｇ）、まとめて１６.６５ｇ（７５.３％）。
【００５１】
実施例２Ｃ：
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドの製造：
４−メチル−３−ニトロアニリン（３０.０ｇ、０.１９７ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）およびＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−アミンの混合物に、２３−２５℃で、５ないし１０分間かけて添加する。この溶液に、テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解したクロロメチル−ベンゾイルクロリド（３８.４ｇ、０.２０ｍｏｌ）を、６０−６５分間かけて、温度を２５−３０℃に維持しながら添加する。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＮ−メチルピペラジン（１３８.２ｇ、１.３８ｍｏｌ）に、６０ないし９０分にわたり、温度を２５−３０℃に維持しながら添加する。生じる懸濁液をこの温度で６０分間撹拌する。テトラヒドロフランを、５０℃、減圧下で蒸留する。蒸留の終わりに、温度を４５−４８℃に合わせ、水（３００ｍｌ）を４５−６０分間かけてこの温度で添加する。生じる懸濁液を２３℃に冷却し、６０分間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケークを水（２２５ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させ、表題化合物６９.２ｇ（理論値の９５％）をオフホワイト色粉末として得る（ＨＰＬＣにより９９.５領域％）。
【００５２】
あるいは、テトラヒドロフランの半量を減圧下で留去し、残渣を水（３００ｍｌ）に２０−２５℃の温度で３０分間かけて添加することにより、中間体Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミドを単離する。さらに３０分間０−５℃で撹拌した後、懸濁液を濾過し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させる。中間体をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（１３８.２ｇ、１,３８ｍｏｌ）に６０ないし９０分間かけて、温度を２５−３０℃に維持しながら添加する。表題化合物は、上記方法に従って単離できる。
【００５３】
実施例３
Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロアセトイミダート−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド：
トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ、１.２５ｍｌ、２.５ｍｍｏｌ）を５分間かけて、３−トリフルオロアセトイミダート−４−メチル−アニリン（２１８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２４８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３.０ｍｌ）に、０℃で、アルゴン雰囲気下で添加する。気体の放出が終わった後、反応混合物を０℃に冷却する前に、３時間２３℃で撹拌する。酒石酸カリウム−ナトリウムの水性飽和溶液（２０ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍｌ）を連続的に添加する。有機相を分離し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）および水性飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄する。ｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で水相を逆抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物４５８ｍｇ（ＨＰＬＣにより９４領域％）を白色結晶として得る。
【００５４】
実施例４
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドの製造：
０℃、アルゴン雰囲気下のＡｌＣｌ３（１０００ｍｇ、７.５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍｌ）およびアセトニトリル（３.０ｍｌ）を、３−アミノ−４−メチル−アニリン（４７０ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍｌ）で滴下して処理する。生じる茶色の溶液を４０℃に加熱する。４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（７４５ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍｌ）を、３０分間かけて滴下して添加する。生じる混合物を４０℃で８時間撹拌し、次いで０℃に冷却する。水性飽和酒石酸カリウム−ナトリウム（３０ｍｌ）および水性飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）を連続的に添加する。有機相を分離し、水性飽和ＮａＣｌで洗浄する。水相をｔ−ブチルメチルエーテルで逆抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０：１０＋１％ａｑ.ＮＨ３）により精製し、表題化合物８２５ｍｇ（７５％）を黄色がかった結晶として得る。
【００５５】
実施例５
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドの製造：
塩化チオニル（５３.３ｇ、４４８ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて、トルエン（３００ｍｌ）中の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（７０.０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で添加する。添加の終わりに、反応混合物を２３℃で４５分間かけて加熱する。過剰のＳＯＣｌ２を、トルエンとの共蒸留により、減圧下、４０℃で除去する。蒸留の終わりに、生じる懸濁液を０℃に冷却し、塩化ベンゾイルを濾取し、トルエン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空、４５℃で、終夜乾燥させる。収量：５５.０ｇ、塩化ベンゾイルの二塩酸塩をベースとして理論値の７９％、白色固体。次いで、乾燥塩化ベンゾイル（５５ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）に再懸濁する。４−メチル−３−ニトロアニリン（２２.７５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３４.４ｇ、４３５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６０ｍｌ）を、滴下して、２３℃で、１５分間かけて添加する。生じる橙−茶色の反応混合物を４５℃で加熱し、６時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケークをトルエン（３００ｍｌ）およびアセトン（３５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、次いで水（３５０ｍｌ）に懸濁する。水性ＮａＯＨ（３０％）を、懸濁液のｐＨが１１に達し、安定するまで添加する。濾過する前に、懸濁液をさらに１時間４０℃で撹拌する。濾過ケークを水（５ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させ、表題化合物５１.３ｇ（９６％）をベージュ色結晶として得る（ＨＰＬＣにより、９８.７領域％）。
【００５６】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸の製造：
４−ホルミル−安息香酸（１０.０ｇ、６７ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１００ｍｌ）を、１−メチルピペラジン（７.３ｇ、７３ｍｍｏｌ）および硫化炭素担持白金（５％）（１ｇ）で連続的に処理する。次いで、生じる懸濁液を８０℃で加熱し、水素の取込が完了するまで、２０時間にわたり、５バールの水素圧に付す。反応混合物を室温に冷却し、Celite のパッドを通して濾過する。水（２０ｍｌ）を使用して反応器をすすぎ、反応混合物の冷却中に壁に結晶化する４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸の一部を溶解する。生じる水性溶液を以前に用いた Celite のパッドで濾過する。合わせた濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ９：１ｖ／ｖ中で結晶化し、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸１０.９ｇ（７０％）を無色結晶として得る。
【００５７】
実施例６
Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドの製造：
実施例４と同様のやり方で、トルエン（３００ｍｌ）中の３−グアニジノ−４−メチル−アニリン（２.５１ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（７０.０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）から、塩化チオニル（５３.３ｇ、４４８ｍｍｏｌ）の存在下で、１２.１ｇ（８９％）の表題化合物を類無色（pale colorless）の結晶として得る。
【００５８】
実施例７
４−ジクロロメチル−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドの製造：
４−メチル−Ｎ＊３＊−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１,３−ジアミン（２.００ｇｍｇ、７.２１ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（２２ｍｌ）に、４５℃、アルゴン雰囲気下で、４−ジクロロメチル−安息香酸メチルエステル（１.９０ｇ、８.６７ｍｍｏｌ）およびＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、１２.６ｍｌ、２５.２ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。生じる茶色の溶液を４５℃で３.５時間にわたり撹拌する。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、粗生成物の沈殿を引き起こすロッシェル塩の飽和水性溶液（７０ｍｌ）をゆっくりと添加することにより、クエンチする。ｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）を連続的に懸濁液に添加し、次いでそれを水性飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）および水性飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄する。水相をｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で逆抽出する。合わせた有機相に含有される粗生成物を吸引濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。収量：表題化合物３.３５ｇ、理論値の８４％、ベージュ色結晶として（ＨＰＬＣ：９１領域％）。
【００５９】
実施例８
Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドの製造：
実施例４に類似のやり方で、トルエン（２２ｍｌ）中の３−グアニジノ−４−メチル−アニリン（１.００ｇ、６.０９ｍｍｏｌ）および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１.５０ｇ、６.０４ｍｍｏｌ）並びにアセトニトリル（６ｍｌ）から、ＡｌＣｌ３（２.０ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）の存在下、４０℃で、表題化合物１.２６ｇ（５５％）を類無色の結晶として得る。
【００６０】
実施例９
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドの製造：
Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（３０ｇ、７９ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール懸濁液（１５０ｍｌ）を、１２０℃、窒素雰囲気下で、３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（１５.３ｇ、８７ｍｍｏｌ）で処理する。生じる懸濁液を１５０℃で５時間加熱する。反応混合物は均一な濃橙色溶液になり、ｎ−ブタノール（１３０ｍｌ）の蒸留によりジメチルアミンを除去する。蒸留中にｎ−ブタノール（２０ｍｌ）を添加する。酢酸ブチル（６０ｍｌ）を滴下して１００℃で添加し、溶液を１時間以内に０℃に冷却し、０℃で１６時間撹拌する。生じる濃橙色の懸濁液を吸引濾取し、単離される固体をｎ−ブタノール（２ｘ５０ｍｌ）および水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空で、６０℃で乾燥させる。収量：表題化合物３６.４ｇ、理論値の９３％、オフホワイト色結晶として（ＨＰＬＣにより９９.６領域％）。
【００６１】
実施例１０
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドの製造：
４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（１７２.２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（４０２.４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ.−ブチラート（１４４.２ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３１.２ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３＊ＣＨＣｌ３（１３ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で添加する。キシレン３ｍｌを添加した後、懸濁液を１０分間超音波処理し、次いで５時間還流下で撹拌する。室温に冷却した後、水（１０ｍｌ）を濃茶色の油状物に添加し、生成物を４回塩化メチレン（各１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。茶色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール）により精製する。生成物の淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、濾過し、真空で濃縮する。収量：表題化合物４８４.３ｍｇ、理論値の７２％（ＨＰＬＣにより、９９.９領域％）。生成物は、典型的にだいたい１０％の異性体を含有する。それは、分取逆相クロマトグラフィーにより排除できる。
【００６２】
実施例１１
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドの製造：
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（１００ｇ、２６０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（１ｌ）を、炭素担持白金（５％）（１.０ｇ）で処理する。生じる懸濁液を７０℃に加熱し、水素の取込が完了するまで、６時間にわたり、０.２バールの圧力で水素を加える。反応混合物を室温に冷却し、濾過する。ｎ−ブタノールを使用して触媒を洗浄する。この溶液は、実施例１２に適する。単離のために、生成物を３分の１に減らし、０℃に冷却することにより結晶化する（ＨＰＬＣ：９８.０領域％）。
【００６３】
あるいは、Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（６０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のエタノール９０％溶液（３００ｍｌ）を、室温、窒素雰囲気下で、炭素担持白金（５％）（６.０ｇ）および蟻酸カリウム（６８.５ｇ、８１４ｍｍｏｌ）で連続的に処理する。生じる懸濁液を８０℃で１６時間にわたり加熱する。反応混合物を７０℃で Celite パッド上で濾過する。エタノール９０％（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）を使用して反応器をすすぐ。真空、外部温度６０℃での蒸留により、合わせた濾液からエタノールを除去する。粗生成物は、水性濃縮物から油状物として蒸留中に分離し、その後の２時間以内の２３℃への冷却の際に結晶化する。それを吸引濾過し、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させる。収量：表題化合物５５ｇ、理論値の９９％、黄色がかった結晶として（ＨＰＬＣ：９８.０領域％）。
【００６４】
実施例１２
Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドの製造：
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（５０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール懸濁液（３００ｍｌ）を、８５℃で、濃縮水性ＨＣｌでｐＨが２.５に達するまで（ＨＣｌ３７％、３５ｇ）、そしてシアナミド（１２.１ｇ、２８８ｍｍｏｌ）水溶液（１２ｍｌ）で３０分間かけて、連続的に処理する。生じる反応混合物を８５℃で２０時間撹拌する。その間に、出発物質は溶解し、所望の生成物が溶液から二塩酸塩として結晶化する。反応中に濃ＨＣｌ（３７％、６.３ｇ）を添加し、ｐＨを２.５に維持する。次いで反応混合物を１.５時間以内に室温に冷却させる。生成物を吸引濾取し、ｎ−ブタノール（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空で、６０℃で乾燥させる。収量 二塩酸塩６０.７ｇ、理論値の９３％（ＨＰＬＣにより９９領域％）。
【００６５】
二塩酸塩を水（２５０ｍｌ）に３５℃で溶解する。ＮａＯＨ（２Ｎ、１５０ｍｌ）の水性溶液を添加し、溶液のｐＨが１３.２に上昇する。所望の生成物は、水性溶液から油状物として分離し、０℃に冷却すると結晶化する。１時間、０℃での撹拌の後、生成物を濾取し、Ｋ２ＣＯ３（５.５ｇ／Ｌ、２ｘ５０ｍｌ）の水性溶液で洗浄し、真空で、５０℃で乾燥させる。収量：表題化合物４１.２ｇ、中間体二塩酸塩をベースとして、理論値の８９％、ベージュ色結晶として（ＨＰＬＣにより９８.７領域％）。