(57)【要約】【課題】新規ピリミジン誘導体、ある種の新規ピリミジン誘導体、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物を提供すること。【解決手段】本願発明により、式Ｉ2010241830.tif 000295〔式中、ＲはＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ０−Ｒ６は本明細書で記載の通りである。〕のピリミジン誘導体が提供される。式Ｉの化合物のＦＡＫおよび／またはＡＬＫおよび／またはＺＡＰ−７０および／またはＩＧＦ−ＩＲの阻害に応答する疾患の処置用医薬の製造のためのそれらの使用もまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
低分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)のチロシンキナーゼ活性と関連する疾患の処置のための、式Ｉ
【化１】
2010241830.tif 000293
〔式中、
ＲはＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル(alkinyl)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３であり；ここで、Ｒ１２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択されるか；
またはＲ０とＲ１、Ｒ１とＲ２、および／またはＲ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、シアノ、またはニトロであり；
Ｒは非置換もしくはＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ'１０により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、またはＲ'１０は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル(alkinyl)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換アミノＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＸＲ１１、−ＮＲ１２ＸＲ１１、−ＮＲ１２ＸＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＸＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＸＯＲ１２および−ＸＲ１１から独立して選択される置換基であるか；
または、Ｒ上の２個の隣接置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子非置換もしくは置換５または６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成してよく；
Ｘは合またはＣ１−６アルキレンであり；そして
Ｒ１１はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
そしてＲ１１上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、所望によりＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＸＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＸＮＲ１２Ｒ１３および−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物、およびその塩。
【請求項２】
Ｒ０またはＲ２が独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは１−メチル−４−ピペリジルオキシ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、特に水素であり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、１−メチル−４−ピペリジニルオキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、特に水素であり；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えば２−ピロリドニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソイソチアゾリジニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、置換アミノ、例えばアセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、プロピル−スルホニル、シクロヘキシル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、例えばカルバモイル、メチルカルバモイル、エチル−アミノ−カルボニルまたはジメチルカルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、２,２,２−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルまたはモルホリノスルホニルジメチル−スルファモイル、エチル−スルファモイル、１−エチル−プロピル−スルファモイル、シクロペンチル−スルファモイル、シクロブチル−スルファモイル；好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであり；
隣接置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２、またはＲ２とＲ３の各ペアが、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、およびＮＨの水素がＣ１−Ｃ８アルキルで置換されているこのようなペアであり；好ましくは隣接置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２のペアが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、そして隣接置換基Ｒ２とＲ３のペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−；
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル；好ましくは水素であり；
Ｒ５が水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノまたはニトロ；好ましくは水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはニトロ；特にクロロまたはブロモであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７およびＲ９の各々が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、例えばメチルカルボニル、アミノアルコキシ、例えばジエチルアミノエトキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、例えばピペラジニルスルホニル、ヘテロシクロカルボニル、例えばメチルピペラジニルカルボニル、シアノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、メトキシフェニル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはシクロヘキシルカルバモイルであり；
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、ヘテロシクリルアルキル、例えばメチルピペラジノエチル、ヘテロシクリルカルボニル、例えばピペラジノカルボニル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、例えばピリジルエチル(メチル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ−プロピルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル、シアノ、またはニトロ；好ましくは水素、メチル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、１−メチル−４−ピペリジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−(Ｎ−メチルピペラジノ)−プロポキシ、メチルアミノ、フルオロ、クロロ、スルファモイルまたはニトロであり；
Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはブチル、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールオキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；カルボキシ、カルバモイル、または非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくはメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロであり；そして
隣接置換基Ｒ７とＲ８、またはＲ８とＲ９またはＲ９とＲ１０の各ペアが、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−(モルホリノプロピル)Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−；好ましくは隣接置換基Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９のペアが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であるか、または隣接置換基Ｒ９およびＲ１０のペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である、
請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ'１０がエトキシ、エチル、プロピル、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ニトリル、シクロブチルオキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、メトキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、メチル−アミノ−カルボニル、シクロプロピル−メトキシ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メトキシ−エトキシ、−ＸＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１および−ＯＸＲ１１であり；ここで、Ｘが結合、メチレンまたはエチレンであり；Ｒ１１がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、アゼパニルおよび１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカン−８−イルから選択され；ここで、Ｒ１１が所望により、メチル、イソプロピル、アセチル、アセチル−メチル−アミノ、３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ、エチル−メチル−アミノ−エトキシ、ジエチル−アミノ−エトキシ、アミノ−カルボニル、エチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピロリジニル、ピロリジニル−メチル、所望によりメチルもしくはエチルで置換されているピペリジニル、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メチル−アミノおよびエチル−アミノから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている、
請求項１または２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ０またはＲ２が独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは１−メチル−４−ピペリジルオキシ、特に水素であり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、１−メチル−４−ピペリジニルオキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、特に水素であり；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えば２−ピロリドニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソイソチアゾリジニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、置換アミノ、例えばアセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、例えばカルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、２,２,２−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルまたはモルホリノスルホニル；好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであり；
隣接置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２、またはＲ２とＲ３の各ペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、およびＮＨの水素がＣ１−Ｃ８アルキルで置換されているこのようなペア；好ましくは隣接置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２のペアが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、そして隣接置換基Ｒ２とＲ３のペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、またはニトロ；好ましくは水素、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはニトロ；特にクロロまたはブロモであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７およびＲ９の各々が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはシクロヘキシルカルバモイルであり；
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル、またはニトロ；好ましくは水素、メチル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、１−メチル−４−ピペリジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−(Ｎ−メチルピペラジノ)−プロポキシ、メチルアミノ、フルオロ、クロロ、スルファモイルまたはニトロであり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；好ましくはメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロであり；そして
隣接置換基Ｒ７とＲ８、またはＲ８とＲ９またはＲ９とＲ１０の各ペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−；好ましくは隣接置換基Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９のペアが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であるか、または隣接置換基Ｒ９およびＲ１０のペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である、
請求項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５】
化合物が実施例１〜５３から選択されるものである、式Ｉの化合物の使用。
【請求項６】
式Ｉ'
【化２】
2010241830.tif 000294
〔式中、
ｎ'は１、２および３から選択され；
Ｒ'１はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ'１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アルコキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ'５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'４、−ＯＸＲ'４、−ＮＲ'５ＸＮＲ'５Ｒ'、−ＯＸＮＲ'５Ｒ'６、−ＯＸＯＲ'５および−ＸＲ'４から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；
ここで、Ｘ'は結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ'５は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ'６は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから選択され；およびＲ'４はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
そして、ここで、Ｒ'４のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、所望によりＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６、−ＸＮＲ'５Ｒ'６、−ＮＲ'５ＸＮＲ'５Ｒ'６および−ＮＲ'５Ｃ(Ｏ)Ｒ'６から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ'５およびＲ'６は独立して水素およびＣ１−６アルキルであり；
Ｒ'２は水素およびハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ'３はハロ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ'６、−ＮＲ'５Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ'６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'６および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'６から選択され；ここで、Ｒ'５は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ'６は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択される〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ(ただし、これは実施例１〜５２(両端を含む)の化合物のいずれも含まない)。
【請求項７】
ｎ'が１および２から選択され；
Ｒ'１がＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のアリールまたはヘテロアリールのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６、−ＯＸ'Ｒ'４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'４、−ＮＲ'５Ｘ'ＮＲ'５Ｒ'６、−ＯＸ'ＮＲ'５Ｒ'６、−ＯＸ'ＯＲ'５および−Ｘ'Ｒ'４所望により、から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘが結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ'５が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ'６が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから選択され；そしてＲ'４が所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、所望によりＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｘ'ＮＲ'５Ｒ'６、−ＮＲ'５Ｘ'ＮＲ'５Ｒ'６および−ＮＲ'５Ｃ(Ｏ)Ｒ'６から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｘ'が結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ'５およびＲ'６が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ'２が水素およびハロから選択され；
Ｒ'３がハロ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ'６、−ＮＲ'５Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ'６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'６から選択され；ここで、Ｒ'５が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ'６が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択される、
請求項６記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項８】
Ｒ'１がフェニル、ピリジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルから選択され；ここで、Ｒ'１のアリールまたはヘテロアリールのいずれも、所望により、エトキシ、エチル、プロピル、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ニトリル、シクロブチルオキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、メトキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、メチル−アミノ−カルボニル、シクロプロピル−メトキシ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メトキシ−エトキシ、−Ｘ'Ｒ'４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'４および−ＯＸ'Ｒ'４から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘ'が結合、メチレンまたはエチレンであり；Ｒ'４がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、アゼパニルおよび１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルから選択され；ここで、Ｒ'４が所望により、メチル、イソプロピル、アセチル、アセチル−メチル−アミノ、３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ、エチル−メチル−アミノ−エトキシ、ジエチル−アミノ−エトキシ、アミノ−カルボニル、エチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピロリジニル、ピロリジニル−メチル、所望によりメチルもしくはエチルで置換されているピペリジニル、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メチル−アミノおよびエチル−アミノから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている、
請求項６または７記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項９】
Ｒ'２が水素およびハロから選択され；そしてＲ'３がハロ、ジメチル−スルファモイル、イソブチル−スルファモイル、メチル−スルファモイル、エチル−スルファモイル、プロピル−スルホニル、エチル−アミノ−カルボニル、１−エチル−プロピル−スルファモイル、シクロペンチル−スルファモイル、イソプロピル−スルファモイル、シクロヘキシル−スルホニル、シクロプロピル−メチル−スルファモイル、シクロブチル−スルファモイル、イソプロピル−スルホニルから選択される、
請求項６、７または８記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項１０】
化合物が実施例５３の化合物である、請求項６から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物を活性成分として、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
新生物疾患および免疫系障害の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
治療的有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物、および１個またはそれ以上のさらなる医薬物質を含み、該さらなる医薬物質が新生物疾患または免疫系障害の処置に有用であるものである、組み合わせ。
【請求項１４】
有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象における新生物疾患および免疫系障害を処置する方法。
【請求項１５】
ＦＡＫおよび／またはＡＬＫおよび／またはＺＡＰ−７０および／またはＩＧＦ−ＩＲの阻害に応答する疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
処置すべき疾患が、増殖性疾患から選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
処置すべき増殖性疾患が、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮および胃腸腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫から選択される、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
処置すべき疾患が免疫疾患である、請求項１５記載の使用。
【請求項１９】
炎症性および／または免疫障害の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から９の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
炎症性および／または免疫障害が、移植拒絶反応、アレルギーならびにＴリンパ球、Ｂリンパ球、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞および好酸球を含む免疫細胞が介在する自己免疫障害から選択される、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
化合物が２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドまたは５−クロロ−Ｎ＊２＊−｛２−メトキシ−４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル｝−Ｎ＊４＊−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１４から１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
化合物が２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミド、Ｎ２−(４−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−メトキシ−フェニル)−５−クロロ−Ｎ４−[２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンおよび２−｛５−クロロ−２−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、または５−クロロ−Ｎ＊２＊−｛２−メトキシ−４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル｝−Ｎ＊４＊−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン、それらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１４から１９のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリミジン誘導体、ある種の新規ピリミジン誘導体、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
より具体的に、本発明は第一の局面において、式Ｉ
【化１】
2010241830.tif 000002
〔式中、
Ｒは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル(alkinyl)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３から選択され；ここで、Ｒ１２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択されるか；
またはＲ０およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、および／またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
【０００３】
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、シアノ、またはニトロであり；
Ｒは非置換もしくはＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ'１０により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、またはＲ'１０は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル(alkinyl)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換アミノＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＸＲ１１、−ＮＲ１２ＸＲ１１、−ＮＲ１２ＸＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＸＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＸＯＲ１２および−ＸＲ１１から独立して選択される置換基であるか；
または、Ｒ上の２個の隣接置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子非置換もしくは置換５または６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成してよく；
Ｘは結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして
Ｒ１１は、独立してＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；
そしてＲ１１上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、所望によりＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＸＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＸＮＲ１２Ｒ１３および−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物およびその塩の、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)のチロシンキナーゼ活性と関連する疾患の処置における、または疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における使用、このようなピリミジン誘導体の該疾患の処置における使用、およびこのようなピリミジン誘導体を含む、該疾患の処置用医薬組成物に関する。
【０００４】
前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは特記されない限り、本明細書の内ようにおいて下記の意味を有する：
複数形が化合物、塩などについて用いられているとき、これはまた単一の化合物、塩なども意味すると取る。
【０００５】
不斉炭素原子は、いずれも(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。本化合物は、従って、異性体の混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
本発明は、式Ｉの化合物の化合性のある互変体にも関する。
【０００６】
Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１個から８個まで、とりわけ４個までの炭素原子を有するアルキルラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または１箇所または複数箇所分枝している分枝鎖のいずれかである；好ましくは、Ｃ１−Ｃ８アルキルはブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチル；とりわけメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００７】
Ｃ２−Ｃ８アルケニルは、２個から８個まで、とりわけ５個までの炭素原子を有するアルケニルラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または１箇所または複数箇所分枝している分枝鎖のいずれかである；好ましくは、Ｃ２−Ｃ８アルケニルはペンテニル、例えば３−メチル−２−ブテン−２−イル、ブテニル、例えば１−または２−ブテニルまたは２−ブテン−２−イル、プロペニル、例えば１−プロペニルまたはアリル、またはビニルである。
【０００８】
Ｃ２−Ｃ８アルキニル(alkinyl)は、２個から８個まで、とりわけ５個までの炭素原子を有するアルキニル(alkinyl)ラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または分枝鎖のいずれかである；好ましくは、Ｃ２−Ｃ８アルキニル(alkinyl)は、プロピニル、例えば１−プロピニルまたはプロパルギル、またはアセチレニルである。
【０００９】
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、３個から８個までの炭素原子を有するシクロアルキルラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００１０】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシはとりわけメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１１】
ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキルはとりわけヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルである。
【００１２】
ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシはとりわけ２−ヒドロキシエトキシまたは３−ヒドロキシプロポキシである。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシはとりわけ２−メトキシエトキシである。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキルはとりわけメトキシメチル、２−メトキシエチルまたは２−エトキシエチルである。
【００１５】
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
【００１６】
ハロＣ１−Ｃ８アルキルは好ましくはクロロＣ１−Ｃ８アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ８アルキル、とりわけトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
【００１７】
ハロＣ１−Ｃ８アルコキシは好ましくはクロロＣ１−Ｃ８アルコキシまたはフルオロＣ１−Ｃ８アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシである。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルはとりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル。
【００１９】
非置換もしくは置換カルバモイルは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル(alkinyl)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはアミノＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されているカルバモイル、またはカルバモイル基の置換基と窒素原子がさらにＮ、ＯおよびＳから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクリルを示すものであるカルバモイルを意味し；そして好ましくはカルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ヒドロキシエチル−メチル−カルバモイル、ジ(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、またはピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、とりわけカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである。
【００２０】
非置換もしくは置換スルファモイルは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル(alkinyl)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはアミノＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されているスルファモイル、またはスルファモイル基の置換基と窒素原子が、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクリルを示すものであるスルファモイルを意味し；そして好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、２,２,２−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルアミノエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ヒドロキシエチル−メチル−スルファモイル、ジ(ヒドロキシエチル)スルファモイル、またはピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、Ｎ−メチルピペラジノスルホニルまたはモルホリノスルホニル、とりわけスルファモイルまたはメチルスルファモイルである。
【００２１】
非置換もしくは置換アミノは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル(alkinyl)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、アシル、例えばホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルまたはＣ５−Ｃ１０アリールスルホニルから選択される１個または２個の置換基で置換されているアミノであり、そして好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、プロピルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキシエチル−メチル−アミノ、ジ(ヒドロキシエチル)アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、とりわけアミノまたはジメチルアミノである。
【００２２】
アミノＣ１−Ｃ８アルキルはとりわけアミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルである。
【００２３】
非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリールは、例えば、所望によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、メチレンジオキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、シアノもしくはニトロで置換されているフェニル、インデニル、インダニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニル；好ましくはフェニル、トリル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニル(ここで、置換基は、オルト、メタまたはパラ位であってよく、好ましくはメタまたはパラである)である。
【００２４】
Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシはとりわけフェノキシまたはメトキシフェノキシ、例えばｐ−メトキシフェノキシである。
【００２５】
Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルはとりわけベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【００２６】
Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシはとりわけベンジルオキシまたは２−フェニルエトキシである。
【００２７】
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリルは不飽和、部分的不飽和または飽和であってよく、さらにベンゾ基または５もしくは６員ヘテロシクリル基と縮合していてよく、そしてヘテロまたは炭素原子を介して結合してよく、そして、例えば、ピロリル、インドリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ピペリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、プリニル、テトラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、およびベンゾオキサジアゾリルである。考慮される置換基はＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルバモイル、シアノ、オキソ、または本段落で定義の非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリルである。５または６員ヘテロシクリルは、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、そしてとりわけインドリル、ピロリジニル、ピロリドニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、Ｓ,Ｓ−ジオキソイソチアゾリジニル、ピペリジル、４−アセチルアミノピペリジル、４−メチルカルバモイルピペリジル、４−ピペリジノピペリジル、４−シアノピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジニル、モルホリニル、１−アザ−２,２−ジオキソ−２−チアシクロヘキシル、またはスルフォラニルである。
【００２８】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシにおいて、ヘテロシクリルは上記で定義の意味を有し、そしてとりわけＮ−メチル−４−ピペリジルオキシである。非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシにおいて、ヘテロシクリルは上記で定義の意味を有し、そしてとりわけ２−ピロリジノエトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ、３−(Ｎ−メチルピペラジノ)プロポキシまたは２−(１−イミダゾリル)エトキシである。
【００２９】
Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、２個の隣接置換基とベンゼン環と共に形成される５または６員炭素環式またはヘテロ環式環、において、環はさらに、例えばＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、またはオキソで置換されていてよい。このような環を形成する２個の隣接置換基は、好ましくはプロピレン、ブチレン、１−アザ−２−プロピリデン、３−アザ−１−プロピリデン、１,２−ジアザ−２−プロピリデン、２,３−ジアザ−１−プロピリデン、１−オキサプロピレン、１−オキサプロピリデン、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、２−アザ−１−オキソプロピレン、２−アザ−２−メチル−１−オキソプロピレン、１−アザ−２−オキソプロピレン、２−アザ−１,１−ジオキソ−１−チアプロピレンまたは６員環を形成する対応するブチレン誘導体である。
【００３０】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３１】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００３２】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみ用いられ(適当であれば医薬製剤の形で)、従ってこれらが好ましい。
【００３３】
遊離塩基の新規化合物と、例えば新規化合物の精製または同定において使用できる、中間体としての塩を含む塩の形のそれらの密接な関係の観点から、前記および後記で遊離化合物に関する言及はまた適当であり、予期される限り、対応する塩もまた意味すると理解すべきである。
【００３４】
式Ｉの化合物は、前記および後記のような価値のある薬理学的特性を有する。
【００３５】
式Ｉにおいて、下記の意味が独立して、集合して、または任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい。ＲがＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＣ３−１０ヘテロシクロアルキル、好ましくはＲが
【化２】
2010241830.tif 000003
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、またはＲ'１０が前記で定義の通りである。〕
である。
【００３６】
下記の定義において、Ａ、ＤまたはＥはＣまたはＮであるが、Ａ、ＤおよびＥはすべてがＮでなく、好ましくはＡ、ＤまたはＥがＣである：
(ａ)Ｒ０またはＲ２の各々が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは１−メチル−４−ピペリジルオキシ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、特に水素；
【００３７】
(ｂ)Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、１−メチル−４−ピペリジニルオキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、特に水素であり；
【００３８】
(ｃ)Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えば２−ピロリドニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソイソチアゾリジニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、置換アミノ、例えばアセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、プロピル−スルホニル、シクロヘキシル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、例えばカルバモイル、メチルカルバモイル、エチル−アミノ−カルボニルまたはジメチルカルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、２,２,２−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルまたはモルホリノスルホニルジメチル−スルファモイル、エチル−スルファモイル、１−エチル−プロピル−スルファモイル、シクロペンチル−スルファモイル、シクロブチル−スルファモイル；好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであり；
【００３９】
(ｄ)隣接置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２、またはＲ２とＲ３の各ペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、およびＮＨの水素がＣ１−Ｃ８アルキルで置換されているこのようなペア；好ましくは隣接置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２のペアが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、および隣接置換基Ｒ２とＲ３のペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
【００４０】
(ｅ)Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル；好ましくは水素であり；
(ｆ)Ｒ５が水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノまたはニトロ；好ましくは水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはニトロ；特にクロロまたはブロモであり；
(ｇ)Ｒ６が水素であり；
【００４１】
(ｈ)Ｒ７およびＲ９の各々が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、例えばメチルカルボニル、アミノアルコキシ、例えばジエチルアミノエトキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、例えばピペラジニルスルホニル、ヘテロシクロカルボニル、例えばメチルピペラジニルカルボニル、シアノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、メトキシフェニル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはシクロヘキシルカルバモイルであり；
【００４２】
(ｉ)Ｒが水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、ヘテロシクリルアルキル、例えばメチルピペラジノエチル、ヘテロシクリルカルボニル、例えばピペラジノカルボニル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、例えばピリジルエチル(メチル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ−プロピルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル、シアノ、またはニトロ；好ましくは水素、メチル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、１−メチル−４−ピペリジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−(Ｎ−メチルピペラジノ)−プロポキシ、メチルアミノ、フルオロ、クロロ、スルファモイルまたはニトロであり；
(ｊ)Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはブチル、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールオキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；カルボキシ、カルバモイル、または非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくはメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロであり；そして
【００４３】
(ｋ)隣接置換基Ｒ７とＲ８、またはＲ８とＲ９またはＲ９とＲ１０の各ペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−(モルホリノプロピル)Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−；好ましくは隣接置換基Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９のペアが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または隣接置換基Ｒ９およびＲ１０のペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−であるか；
【００４４】
(ｌ)またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ'１０がエトキシ、エチル、プロピル、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ニトリル、シクロブチルオキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、メトキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、メチル−アミノ−カルボニル、シクロプロピル−メトキシ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メトキシ−エトキシ、−ＸＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１および−ＯＸＲ１１であり；ここで、Ｘが結合、メチレンまたはエチレンであり；Ｒ１１がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、アゼパニルおよび１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルから選択され；ここで、Ｒ１１が所望により、メチル、イソプロピル、アセチル、アセチル−メチル−アミノ、３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ、エチル−メチル−アミノ−エトキシ、ジエチル−アミノ−エトキシ、アミノ−カルボニル、エチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピロリジニル、ピロリジニル−メチル、所望によりメチルもしくはエチルで置換されているピペリジニル、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メチル−アミノおよびエチル−アミノから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている。
【００４５】
より好ましいのは、独立して、集合して、または任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで、下記の意味である：
(ａ')Ｒ０またはＲ２の各々が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは１−メチル−４−ピペリジルオキシ、特に水素であり；
(ｂ')Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、１−メチル−４−ピペリジニルオキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、特に水素であり；
【００４６】
(ｃ')Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えば２−ピロリドニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソイソチアゾリジニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、置換アミノ、例えばアセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、例えばカルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、２,２,２−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルまたはモルホリノスルホニル；好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであり；
【００４７】
(ｄ')隣接置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２、またはＲ２とＲ３の各ペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、およびＮＨの水素がＣ１−Ｃ８アルキルで置換されているこのようなペア；好ましくは隣接置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２のペアが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、および隣接置換基Ｒ２とＲ３のペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
【００４８】
(ｅ')Ｒ４が水素であり；
(ｆ')Ｒ５が水素、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、またはニトロ；好ましくは水素、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはニトロ；特にクロロまたはブロモであり；
(ｇ')Ｒ６が水素であり；
【００４９】
(ｈ')Ｒ７およびＲ９の各々が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはシクロヘキシルカルバモイルであり；
【００５０】
(ｉ')Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル、またはニトロ；好ましくは水素、メチル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、１−メチル−４−ピペリジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−(Ｎ−メチルピペラジノ)−プロポキシ、メチルアミノ、フルオロ、クロロ、スルファモイルまたはニトロであり；
【００５１】
(ｊ')Ｒ１０がＣ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；好ましくはメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロ；そして
【００５２】
(ｋ')隣接置換基Ｒ７とＲ８、またはＲ８とＲ９またはＲ９とＲ１０の各ペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−；好ましくは隣接置換基Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９のペアが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または隣接置換基Ｒ９およびＲ１０のペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である。
【００５３】
式Ｉの化合物として最も好ましいのは、置換基が実施例に記載の意味を有するものである。
【００５４】
本発明の他の態様において、本発明は式Ｉ'
【化３】
2010241830.tif 000004
〔式中、
ｎ'は１、２および３から選択され；
Ｒ'１はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ'１のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アルコキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ'５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'４、−ＯＸＲ'４、−ＮＲ'５ＸＮＲ'５Ｒ'、−ＯＸＮＲ'５Ｒ'６、−ＯＸＯＲ'５および−ＸＲ'４から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；
ここで、Ｘ'は結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ'５は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ'６は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから選択され；そしてＲ'４は独立してＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；
そして、ここで、Ｒ'４のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、所望によりＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６、−ＸＮＲ'５Ｒ'６、−ＮＲ'５ＸＮＲ'５Ｒ'６および−ＮＲ'５Ｃ(Ｏ)Ｒ'６から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ'５およびＲ'６は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ'２は水素およびハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ'３はハロ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ'６、−ＮＲ'５Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ'６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'６および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'６から選択され；ここで、Ｒ'５は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ'６は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択される。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグを提供する(ただし、これは実施例１〜５２(両端を含む)の化合物のいずれも含まない)。
【００５５】
好ましくは：
ｎ'が１および２から選択され；
Ｒ'１がＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のアリールまたはヘテロアリールのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６、−ＯＸ'Ｒ'４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'４、−ＮＲ'５Ｘ'ＮＲ'５Ｒ'６、−ＯＸ'ＮＲ'５Ｒ'６、−ＯＸ'ＯＲ'５および−Ｘ'Ｒ'４から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘ'が結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ'５が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ'６が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから選択され；そしてＲ'４が所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、所望によりＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｘ'ＮＲ'５Ｒ'６、−ＮＲ'５Ｘ'ＮＲ'５Ｒ'６および−ＮＲ'５Ｃ(Ｏ)Ｒ'６から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されているＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｘ'が結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ'５およびＲ'６が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ'２が水素およびハロから選択され；
Ｒ'３がハロ、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ'５Ｒ'６、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ'６、−ＮＲ'５Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ'６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'５Ｒ'６および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'６から選択され；ここで、Ｒ'５が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ'６が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択される、
式Ｉ’の化合物である。
【００５６】
より好ましいのは、Ｒ'１がフェニル、ピリジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルから選択され；ここで、Ｒ'１のアリールまたはヘテロアリールのいずれも、所望により、エトキシ、エチル、プロピル、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ニトリル、シクロブチルオキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、メトキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、メチル−アミノ−カルボニル、シクロプロピル−メトキシ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メトキシ−エトキシ、−Ｘ'Ｒ'４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'４および−ＯＸ'Ｒ'４から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘ'が結合、メチレンまたはエチレンであり；Ｒ'４がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、アゼパニルおよび１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルから選択され；ここで、Ｒ'４が所望により、メチル、イソプロピル、アセチル、アセチル−メチル−アミノ、３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルアミノ、エチル−メチル−アミノ−エトキシ、ジエチル−アミノ−エトキシ、アミノ−カルボニル、エチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピロリジニル、ピロリジニル−メチル、所望によりメチルもしくはエチルで置換されているピペリジニル、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メチル−アミノおよびエチル−アミノから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている、
式Ｉ'の化合物である。
【００５７】
よりさらに好ましいのは、Ｒ'２が水素およびハロから選択され；そしてＲ'３がハロ、ジメチル−スルファモイル、イソブチル−スルファモイル、メチル−スルファモイル、エチル−スルファモイル、プロピル−スルホニル、エチル−アミノ−カルボニル、１−エチル−プロピル−スルファモイル、シクロペンチル−スルファモイル、イソプロピル−スルファモイル、シクロヘキシル−スルホニル、シクロプロピル−メチル−スルファモイル、シクロブチル−スルファモイル、イソプロピル−スルホニルから選択される、
式Ｉ’の化合物である。
【００５８】
最も好ましくは、実施例５３の化合物である。
【００５９】
本発明のさらに別の態様において、本発明はまた式Ｉの化合物の製造法であり、式II
【化４】
2010241830.tif 000005
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり、そしてＹは脱離基、好ましくはハロゲン、例えばブロマイド、アイオダイド、または特にクロライドである。〕
の化合物と、式III
【化５】
2010241830.tif 000006
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が前記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、望むならば、置換基が上記で定義の通りの意味を有する式Ｉの化合物を、定義された別の式Ｉの化合物に変換し；
そして得られた遊離形または塩としての式Ｉの化合物を回収し、必要であれば、得られた遊離形の式Ｉの化合物を所望の塩に、または得られた塩を遊離形に変換することを含む、方法を提供する。
【００６０】
反応は、それ自体既知の方法で行うことができ、反応条件は、とりわけ脱離基Ｙの反応性および式IIIのアニリンのアミノ基の反応性に依存し、通常適当な溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の存在下、必要であれば、酸または塩基の存在下、冷却しながらまたは、好ましくは、加熱しながら、例えば約−３０℃から約＋１５０℃、とりわけ約０℃から＋１００℃、好ましくは室温(約＋２０℃)から＋８０℃の温度範囲で、開放または密封反応容器中および／または不活性ガス、例えば窒素の雰囲気下である。あるいは、反応を適当な触媒(例えば、パラジウムジ−ベンジル−アセトン)の存在下、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下および適当な反応促進剤(例えば、xanthphos)の存在下で進行させることができる。
【００６１】
１個またはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシまたはアミノを、それらが反応に参加すべきでないため式IIまたはIIIの化合物において保護する必要があるとき、セファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成において通常使用されているこのような基が存在する。
【００６２】
保護基は前駆体に既に存在していてよく、望ましくない置換反応または加溶媒分解のような二次反応に対して考慮される官能基を保護すべきである。それ自体容易に、すなわち望ましくない二次反応なしに、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解によりまたは酵素活性により、例えば生理学的条件と類似の条件下で除去され、そして最終産物に存在しないのが保護基の特徴である。当業者はどの保護基が上記の反応において適当であるかを知っているか、または容易に確立できる。
【００６３】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、従って、酸または適当なアニオン交換試薬での処理により、得ることができる。
【００６４】
塩は、通常遊離形の化合物に、例えば適当な塩基性試薬、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処理により、変換できる。
【００６５】
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、対応する異性体に、それ自体既知の方法で、適当な分離法により分離できる。立体異性体混合物は、例えば、それらの個々の立体異性体に、分画結晶、クロマトグラフィー、溶媒分散および類似の方法により、分離できる。この分離法は、出発化合物のレベルで、または式Ｉの化合物それ自体で行い得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えばエナンチオマー的に純粋なキラル酸との沿い形成により、またはクロマトグラフィーにより、例えばキラルリガンドのクロマトグラフ基質を使用したＨＰＬＣにより、分離できる。
【００６６】
この章に記載の変換に準じた反応はまた適当な中間体レベルでも行い得ることは重視すべきである。
【００６７】
その塩を含む式Ｉの化合物はまた水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶は、例えばその結晶化に使用した溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。
【００６８】
出発物質として使用する式IIの化合物は、式IV
【化６】
2010241830.tif 000007
の化合物と、式Ｖ
【化７】
2010241830.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり、そしてＹ１とＹ２は、同一または異なり、Ｙに関して定義した通りの脱離基である。〕を反応させることにより、製造できる。反応条件は、上記で式IIの化合物と式IIIの化合物の反応について記載した通りである。
【００６９】
式IVおよびＶの化合物は既知であるか、または既知の方法に従って製造できる。
【００７０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、インビトロ無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイにおいて試験したとき価値のある薬理学的特性を示し、従って、医薬として有用である。特に、本発明の化合物は、焦点接着キナーゼの阻害剤であり、そして焦点接着キナーゼとつながったシグナルカスケード不調が原因の状態の、特に下記の通りの腫瘍の処置のための薬剤として有用である。
【００７１】
焦点接着キナーゼ(ＦＡＫ)は、インテグリン介在アウトサイド・インシグナルカスケードにおける重要な酵素である(D. Schlaepfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 435-478)。細胞と細胞外マトリックス(ＥＣＭ)タンパク質の相互作用は、細胞表面レセプター、インテグリンを介した増殖、生存および移動のための重要なシグナルとして伝達される。ＦＡＫはこれらのインテグリン介在アウトサイド・インシグナルカスケードにおいて必須の役割を演ずる。シグナル伝達カスケードにおける引き金は、Ｙ３９７の自己リン酸化である。リン酸化Ｙ３９７は、ＳｒｃファミリーチロシンキナーゼのＳＨ２結合部位である。結合したｃ−ＳｒｃキナーゼはＦＡＫの他のチロシン残基をリン酸化する。とりわけ、リン酸化したＹ９２５は、Ｇｒｂ２小アダプタータンパク質のＳＨ２部位の結合部位となる。この、Ｇｒｂ２のＦＡＫへの結合の指示が、Ｒａｓ−ＥＲＫ２／ＭＡＰキナーゼカスケードのような下流標的の活性化の重要な工程の一つである。
【００７２】
内因性ＦＡＫシグナル伝達は運動性の減少をもたらし、ある場合、細胞死を誘発する。他方、外因の発現によるＦＡＫシグナル伝達の増加は細胞運動性を増強し、ＥＣＭからの細胞生存シグナルを伝達する。加えて、ＦＡＫは侵襲性および転移性上皮性、間葉性、甲状腺および前立腺癌において過剰発現される。結果として、ＦＡＫの阻害剤は、例えば、抗腫瘍増殖および転移のための薬剤となるようである。本発明の化合物は、故に、新生物疾患、特に乳房腫瘍、腸(結腸および直腸)の癌、胃癌ならびに卵巣および前立腺の癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、肝臓の癌、黒色腫、膀胱腫瘍および頭頚部の癌に罹患している、脊椎動物およびより具体的に哺乳動物の予防および／または処置に適応される。
【００７３】
ＦＡＫ阻害と免疫系の関係が、例えばG.A. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427に記載されている。従って、本発明の化合物は、例えば、免疫系障害、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、肥満細胞および／または好酸球が介在する疾患または障害、例えば臓器または組織同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、血管形成術のような血管傷害による血管閉塞、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなＣＮＳ疾患、癌、ＡＩＤＳのような感染性疾患、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックに罹患している脊椎動物およびより具体的に哺乳動物の予防および／または処置に有用である。本発明の薬剤はまた急性または慢性炎症性疾患または障害または自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病(Ｉ型およびII型)およびその合併症、喘息のような呼吸器疾患、または炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、免疫介在障害または病気の皮膚発現、炎症性および過増殖性皮膚疾患(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎)、炎症性眼疾患、例えばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防にも有用である。
【００７４】
本発明の化合物は、実施例で記載するＦＡＫアッセイ系において活性であり、１nMから１００nMの阻害ＩＣ５０を示す。特に活性なものは、下記の実施例番号３−１２および番号３−１７の化合物であり、１から５nMの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００７５】
本発明の化合物のいくつかはまたＺＡＰ−７０(７０kDのゼータ鎖結合タンパク質)タンパク質チロシンキナーゼ阻害活性を示す。本発明の薬剤のＺＡＰ−７０タンパク質チロシンキナーゼ相互作用は、実施例に記載のような、例えば水溶液中のヒトＺＡＰ−７０タンパク質チロシンキナーゼによるＬＡＴ−１１(Ｔ細胞活性化のためのリンカー)のリン酸化を阻害する能力により、証明し得る。本発明の化合物は、従って、ＺＡＰ−７０阻害が役割を演ずる障害または疾患の予防または処置にも適応される。
【００７６】
本発明の化合物は、実施例に記載のＺＡＰ−７０アッセイ系で活性であり、下記の、例えば実施例番号２および番号３−２の化合物は、１μMから１０μMの範囲の阻害ＩＣ５０を示す。
【００７７】
本発明の化合物はまたＩＧＦ−ＩＲ(インスリン様増殖因子受容体１)の優れた阻害剤でもあり、従って、ＩＧＦ−１Ｒ介在疾患、例えば乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮および胃腸腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫のような腫瘍のような、例えば増殖性疾患を含む疾患の処置に有用である。本発明の化合物のＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ活性阻害剤としての能力は、細胞“捕捉ＥＬＩＳＡ”を使用して証明できる。このアッセイにおいて、本発明の化合物の、インシュリン様増殖因子Ｉ(ＩＧＦ−Ｉ)のＩＧＦ−ＩＲ誘発自己リン酸化に対する活性を測定する。
【００７８】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、インビトロで無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイで試験したとき、価値のある薬理学的特性を示し、従って、医薬として有用である。特に、本発明の化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の阻害剤であり、未分化リンパ腫キナーゼとつながったシグナルカスケードの以上が原因の状態、特に下記の腫瘍の処置のための医薬として有用である。
【００７９】
ＡＬＫ介在シグナル伝達は、多くの一般的固形腫瘍の増殖および／または進行において役割を担い得る(Pulford, K., et al., J. Cell. Physiol. 2004 Jun;199(3):330-58)。本発明の化合物はまた未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびその融合タンパク質、特にＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害を示す。このタンパク質チロシンキナーゼは、ヌクレオホスミン(ＮＰＭ)および未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の遺伝子融合に起因し、ＡＬＫリガンド−非依存性のタンパク質チロシンキナーゼ活性を付与する。ＮＰＭ−ＡＬＫは、多くの造血細胞および他のヒト細胞を、造血疾患および新生物疾患に至らすシグナル伝達、例えば未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、特にＡＬＫ＋ＮＨＬまたはAlkomas、炎症性筋線維芽腫瘍(ＩＭＴ)および神経芽腫において役割を演ずる(Duyster J et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637)。ＮＰＭ−ＡＬＫは、インビトロで様々な細胞系および一次造血細胞を変換できる、強力な腫瘍遺伝子であることが示されている。さらに、ＮＰＭ−ＡＬＫ形質導入した骨髄細胞は、照射したレシピエンドマウスに移植した後に。リンパ腫様疾患を誘発できる。ＮＰＭ−ＡＬＫにより活性化されるシグナル伝達経路は、ｒａｓ、ＰＬＣおよびＰＩ３Ｋ経路および、加えて、ＳＴＡＴ５がＮＰＭ−ＡＬＫによりリン酸化されることが示されている。ＮＰＭ−ＡＬＫに加えて、他の遺伝子融合物；主にＴＰＭ３−ＡＬＫ(非筋細トロポミオシン３とＡＬＫの融合)がヒト血液学的疾患および新生物疾患において、同定されている。
【００８０】
さらに、ＡＬＫ融合タンパク質ＣＬＴＣ−ＡＬＫは、古典的Ｔ細胞またはヌルＡＬＣＬ、ＡＬＫ＋ＤＬＢＣＬおよび炎症性筋線維芽腫瘍を含む疾患と関連する。ＣＬＴＣＬ−ＡＬＫはまだ大Ｂ細胞リンパ腫の病因に役割を演ずると考えられている。
【００８１】
ＡＬＫの異常な活性は、脳腫瘍の発症と関連し、ＡＬＫの過剰発現は神経芽腫および神経組織由来のいくつかの細胞系で報告されている。ＡＬＫ介在シグナル伝達は、多くの一般的固形腫瘍の発症および／または進行に役割を演ずる(Pulford, K., et al., J. Cell. Physiol. 2004 Jun;199(3):330-58)。
【００８２】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、既知の方法を使用して、例えばJ. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)に記載のＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイに準じて、ＡＬＫの組み換えキナーゼドメインを使用して、証明できる。ＧＳＴ−ＡＬＫタンパク質チロシンキナーゼを使用したインビトロ酵素アッセイは、９６ウェルプレートで、フィルター結合アッセイとして、２０mM  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ＝７.５、３mM  ＭｇＣｌ２、１０mM  ＭｎＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.１μCi／アッセイ(＝３０μl)[γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ、２μM  ＡＴＰ、３μg／ml  ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ  ４：１)ポリ−ＥＹ(Sigma P-0275)、１％ＤＭＳＯ、２５ng  ＡＬＫ酵素中で行う。アッセイを、１０分、環境温度でインキュベートする。反応を、５０μlの１２５mM  ＥＤＴＡの添加により停止させ、そして反応混合物を、予めメタノールで湿らせた、MAIP Multiscreenプレート(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、５分Ｈ２Ｏで再水和する。洗浄(０.５％Ｈ３ＰＯ４)後、プレートを液体シンチレーションカウンターで計数する。ＩＣ５０値を、阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。阻害剤なしのコントロールと比較して、式Ｉの化合物は、例えば０.００１から０.５μM、とりわけ０.０１から０.１μMの濃度で、酵素活性を５０％(ＩＣ５０)阻害する。
【００８３】
式Ｉの化合物は、マウスＢａＦ３細胞を過剰発現するヒトＮＰＭ−ＡＬＫの増殖を強く阻害する(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＢａＦ３細胞系をＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣＩｎｅｏTM(Promega Corp.、Madison WI, USA)でトランスフェクトし、続いてＧ４１８耐性細胞を選択することにより、達成される。トランスフェクトしていないＢａＦ３細胞は、細胞生存をＩＬ−３に依存する。対照的にＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞(以後、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと呼ぶ)は、それらがＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼを解する増殖シグナルを得たため、ＩＬ−３非存在下で増殖できる。故に、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤は、増殖シグナルを無くし、抗増殖活性に帰着する。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤の抗増殖活性はしかしながらＮＰＭ−ＡＬＫ非依存性機構を介して増殖シグナルを提供するＩＬ−３の添加により、打ち消される。[ＦＬＴ３キナーゼを使用した類似の細胞系について、E Weisberg et al. Cancer Cell;1, 433-443 (2002参照)]。式Ｉの化合物の阻害活性は、簡単に、下記のように決定する：ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞(１５,０００／マイクロタイタープレートウェル)を９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物[ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解]を、ＤＭＳＯの最終濃度が１％(ｖ／ｖ)を超えないような方法で、連続濃度(連続希釈)で添加する。添加後、プレートを２日間培養し、その間に試験化合物なしのコントロール細胞は、２回の細胞分裂サイクルを行うことができる。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖を、ＹｏｐｒｏTM染色[T Idziorek et al. J. Immunol. Methods;185: 249-258 (1995)]の手段により行う：２０mM  クエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０、２６.８mM  塩化ナトリウム、０.４％ＮＰ４０、２０mM  ＥＤＴＡおよび２０mMから成る２５μlの融解緩衝液を各ウェルに添加する。細胞融解を６０分、室温で乾燥させ、ＤＮＡに結合したＹｏｐｒｏの総量を、Cytofluor II  ９６ウェルリーダー(PerSeptive Biosystems)で、下記の設定で測定する：励起(nm)４８５／２０および放出(nm)５３０／２５。
【００８４】
ＩＣ５０値を、下記式を使用し、コンピューターを利用したシステムにより測定する：
ＩＣ５０＝[(ＡＢＳ試験−ＡＢＳ開始)／(ＡＢＳ対照−ＡＢＳ出発)]×１００。(ＡＢＳ＝吸収)
これらの実験でのＩＣ５０値は、阻害剤なしの対照で得られるよりも５０％少ない細胞数をもたらす、当該試験化合物の濃度として示す。式Ｉの化合物は、約０.０１から１μMの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００８５】
式Ｉの化合物の抗増殖作用はまたヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞系(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)[described in WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)]において、上記ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞系と同じ方法を使用して、測定できる。式Ｉの化合物は、約０.０１から１μMの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００８６】
式Ｉの化合物の、ＡＬＫにおける自己リン酸化に対する作用を、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞系で、WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)に記載の免疫ブロットの手段により、測定できる。その試験において、式Ｉの化合物は約０.００１から１μMのＩＣ５０を示す。
【００８７】
式Ｉの化合物の中で、２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミドが、この化合物はＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖を９７nMのＩＣ５０で阻害するため、とりわけ強力なＡＬＫ阻害剤である。さらに未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)のチロシンキナーゼ活性を阻害する特に好ましい化合物は、各々下記実施例７Ａおよび７Ｂ、ならびに７−２、７−１５、１９−５、２１−１、２６−３および２８−５に記載の化合物であり、これらすべて＜０.５から２００nMの範囲のＩＣ５０を有する。
【００８８】
新生物疾患および免疫系障害の処置における上記使用のために必要な一日量は、もちろん、投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。一般に、充分な結果が、約０.１から約１００mg／体重kgの一日投与量で、全身的に得られることが示されている。指示される一日量は、大型哺乳動物、例えばヒトで約０.５mgから約２０００mgであり、簡便には、例えば、１日４回までの分割容量でまたは徐放形で投与する。
【００８９】
本発明の化合物は任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で、経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与できる。本発明の化合物を、少なくとも１個の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することにより製造できる。経口投与用の単位投与形は、例えば、約０.１mgから約５００mgの活性物質を含む。局所投与は例えば皮膚にである。局所投与の他の形は眼にである。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。
【００９１】
活性成分の溶液、また懸濁液または分散剤、とりわけ等張水溶液、分散剤または懸濁液の使用が好ましく、これは、例えば活性成分を単独で例えば担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用直前に製造できる。医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解および凍結乾燥工程の手段により製造する。該溶液または懸濁液は、増粘剤、典型的にナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン、または可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ  ８０(登録商標)(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート)も含み得る。
【００９２】
油中の懸濁液は、油成分として、注射目的に通常の植物、合成、または半合成油を含む。これに関して、酸成分として、８個から２２個、とりわけ１２個から２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラッシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを、望むならば抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加して、含む。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、単価または多価、例えば１価、２価または３価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体であり、そしてとりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルとして、従って、下記を特記できる：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロール)、“Labrafil M 1944 CS”(杏仁油のアルコール分解により製造した不飽和ポリグリコール化グリセリドであり、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルから成る)、“Labrasol”(ＴＣＭのアルコール分解により製造した飽和ポリグリコール化グリセリドであり、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルから成る；すべてGattefosse, Franceから)、および／または“Miglyol 812”(Huels AG, Germanyの鎖長Ｃ８からＣ１２の飽和脂肪酸)、またとりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびよりとりわけ落花生油。
【００９３】
注射可能製剤の製造は、通常滅菌条件下で行い、例えば、アンプルまたはバイアルへの充填および容器の密封も同様である。
【００９４】
経口投与用医薬組成物は、例えば、活性成分と１個またはそれ以上の固体担体を合わせ、望むならば得られた混合物を造粒し、そして混合物または顆粒を、望むならばまたは必要であれば、さらなる賦形剤の包含により加工し、錠剤または錠剤コアに整形する。
【００９５】
適当な担体は、とりわけ糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのような増量剤、およびまたデンプン、例えばコーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、および／または、望むならば、上記のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤である。さらなる賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコール、またはその誘導体である。
【００９６】
錠剤コアは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングのために、酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適当なセルロース製剤の溶液の使用を介して、適当な、所望により腸溶性のコーティングを、施し得る。色素または着色剤を、例えば、同定の目的でまたは活性成分の異なる量を示すために、錠剤または錠剤コーティングに添加し得る。
【００９７】
経口投与用医薬組成物はまたゼラチンから成る硬ゼラチンカプセル、およびまたゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から成る軟、密封カプセルを含む。硬カプセルは、例えばコーンデンプンのような増量剤、結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤、および所望により安定化剤と混合された、顆粒の形の活性成分を含みうる。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルのような適当な液体賦形剤に溶解または懸濁しており、それに安定化剤および界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプのものを添加し得る。
【００９８】
経腸投与に適した医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤の組み合わせから成る坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
【００９９】
非経腸投与のために、水溶性形、例えば水溶性塩の形の活性成分の水溶液、または、増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および、望むならば、安定化剤を含む水性注射懸濁液がとりわけ適している。活性成分は、所望により、賦形剤と共に、凍結乾燥の形でよく、非経腸投与の前に適当な溶媒の添加により溶媒の形にできる。
【０１００】
例えば、非経腸投与用の溶液は、輸液溶液としても用いることができる。
【０１０１】
好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤、またはソルビン酸または安息香酸のような殺菌剤である。
【０１０２】
本発明の化合物は、単独の活性成分として、または新生物疾患に対して有用なまたは免疫調節レジメンにおいて有用な他の薬剤と共に投与できる。例えば、本発明の薬剤は、本発明に従って、上の種々の疾患に有効な医薬組成物と共に、例えばシクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ゲムシタビン、シスプラスチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキサン、ドキソルビシン、ゲフィチニブまたはイマチニブと；またはシクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシンまたはそれらの免疫抑制性アナログ、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、シロリムスまたはエバロリムス、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血病受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４またはそれらのリガンドへのモノクローナル抗体、または他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇとも組み合わせて使用できる。
【０１０３】
前記によって、本発明はまた下記を提供する：
(１)医薬として使用するための本発明の化合物；
(２)５−クロロ−Ｎ＊２＊−｛２−メトキシ−４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル｝−Ｎ＊４＊−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンとして、例えば前記した特定の適応症のいずれかに使用するための、本発明の化合物；
(３)本発明の化合物を活性成分として、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば前記の適応症のいずれかに使用するための、医薬組成物；
(４)有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象における前記の特定の適応症のいずれかを処置するための方法；
(５)ＦＡＫおよび／またはＡＬＫおよび／またはＺＡＰ−７０および／またはＩＧＦ−Ｉ、好ましくはＡＬＫ活性化が役割を演ずるまたは関与する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用；
(６)治療的有効量の本発明の化合物と、１個またはそれ以上のさらなる医薬物質(このさらなる医薬物質は、前記の特的の適応症のいずれかに有用である)を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、(４)で定義した方法；
【０１０４】
(７)治療的有効量の本発明の化合物と、１個またはそれ以上のさらなる医薬物質(このさらなる医薬物質は、前記の特的の適応症のいずれかに有用である)を含む、組み合わせ；
(８)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患を処置または予防するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用；
(９)処置すべき疾患がリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽腫瘍および神経芽腫から選択される、(８)記載の使用；
(１０)化合物が２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは５−クロロ−Ｎ＊２＊−｛２−メトキシ−４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル｝−Ｎ＊４＊−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩、または下記実施例に記載の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩かである、(８)または(９)記載の使用；
(１１)有効量の本発明の化合物、とりわけ２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは５−クロロ−Ｎ＊２＊−｛２−メトキシ−４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル｝−Ｎ＊４＊−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、とりわけ未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽腫瘍および神経芽腫から選択される疾患を処置する方法。
【０１０５】
前記した通りに有用なさらに好ましい本発明の化合物は、実施例に特記した化合物である。
【０１０６】
ＦＡＫ阻害剤として、ＡＬＫ阻害剤としてまたはこれらの両方の阻害に有用であり、かつ前記した方法に従って本質的に製造できる、さらに特に好ましい本発明の化合物は、：
２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ２−(４−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−メトキシ−フェニル)−５−クロロ−Ｎ４−[２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン、
２−｛５−クロロ−２−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
２−｛２−[５−(１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−２−メトキシ−フェニルアミノ]−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−[５−ブロモ−２−(２,５−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−Ｎ−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−メタンスルホンアミド、
５−ブロモ−Ｎ−４−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ＊２＊−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピリミジン−２,４−ジアミン、
２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−[５−ブロモ−２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−[５−クロロ−２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、ａｎｄ
２−｛５−クロロ−２−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ＊２＊−｛２−メトキシ−４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル｝−Ｎ＊４＊−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン
である。
【０１０７】
本発明はまた式２−｛５−クロロ−２−[４−(３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドの化合物を提供する。
【０１０８】
本発明はまた式５−クロロ−Ｎ＊２＊−｛２−メトキシ−４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル｝−Ｎ＊４＊−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンの化合物を提供する。
【０１０９】
下記実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明するために記載する。
【実施例】
【０１１０】
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＬＫ＝未分化リンパ腫キナーゼ、ＡＴＰ＝アデノシン５'−トリホスフェート、塩水＝飽和塩化ナトリウム溶液、ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＩＰＣＤＩ＝Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＴＴ＝１,４−ジチオ−Ｄ,Ｌ−スレイトール、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸、Ｅｔ＝エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｕ−ＰＴ６６＝ＬＡＮＣＥＴＭユーロピウム−Ｗ１０２４−標識抗ホスホチロシン抗体(Perkin Elmer)、ＦＡＫ＝焦点接着キナーゼ、ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー移動、ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸、ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｍｅ＝メチル、ＲＴ−ＰＣＲ＝逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ＳＡ−(ＳＬ)ＡＰＣ＝SuperLightＴＭアロフィコシアニン(Perkin Elmer)に結合したストレプトアビジン、ｓｕｂｓｔ.＝置換、ＴＢＴＵ＝Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１１１】
実施例１：２−[２−(２,５−ジメトキシ−フェニルアミノ)−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化８】
2010241830.tif 000009
２−(２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(１００mg、０.２９mmol)のＥｔＯＨ(３mL)溶液に、２,５−ジメトキシアニリン(４９mg、０.３２mmol)を室温で添加する。混合物を７８℃で５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題生成物を得る。
【０１１２】
Ｒｆ＝０.４７(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):2.36(d, 3H), 3.57(s, 3H), 3.73(s, 3H), 6.72(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.35(t, 1H), 7.4-7.6(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.0-8.2(m, 1H), 9.13(s, 1H), 9.41(br.s, 1H), 11.0(s, 1H)。
【０１１３】
２−(２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造：
２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン(１.９４ｇ、１０mmol)および２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(１.８６ｇ、１０mmol)をＣＨＣｌ３(３０mL)に溶解する。反応混合物を６１℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄して表題生成物を得る。
【０１１４】
Ｒｆ＝０.５(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)。1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):2.67(d, 3H), 4.6-4.7(m, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.7(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.15(d, 1H), 9.21(s, 1H), 11.2(s, 1H)。
【０１１５】
実施例２：２−[５−ブロモ−２−(２,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化９】
2010241830.tif 000010
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(３００mg、０.７９mmol)、２,４−ジメトキシアニリン(１８１.５mg、１.１８mmol)のエタノール(３mL)溶液に、１Ｎ  塩酸(０.０３mL)を添加し、還流条件下で５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１)で精製して、表題化合物を得る。
【０１１６】
1H-NMR(CDCl3), δ(ppm):8.95(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.20(s, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.58(ddd, 1H), 7.22-7.32(m, 1H), 6.51(d, 1H), 6.40(d, 1H), 4.56-4.48(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.64(d, 3H)。Ｒｆ(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)：０.３１。
【０１１７】
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(６８４mg、３.０mmol)および２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(５５９mg、３.０mmol)の炭酸カリウム(８３０mg、６.０mmol)含有Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)溶液を、室温で２３時間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン−酢酸エチル勾配)で精製して、表題化合物をわずかに黄色がかった固体として得る。
【０１１８】
1H-NMR(CDCl3), δ(ppm):2.67(d, 3H), 4.79(q, 1H), 7.26(s, 1H), 7.29(ddd, 1H), 7.66(ddd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.37(s, 1H), 8.48(d, 1H), 9.52(s, 1H)。Ｒｆ(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：３）：０．３３。
【０１１９】
実施例３：
下記２−[５−ブロモ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例２の方法に従い製造する：
【化１０】
2010241830.tif 000011
【表１】
2010241830.tif 000012
【表２】
2010241830.tif 000013
【表３】
2010241830.tif 000014
【表４】
2010241830.tif 000015
【表５】
2010241830.tif 000016
【表６】
2010241830.tif 000017
【表７】
2010241830.tif 000018
【表８】
2010241830.tif 000019
【表９】
2010241830.tif 000020
【表１０】
2010241830.tif 000021
【表１１】
2010241830.tif 000022
【表１２】
2010241830.tif 000023
【表１３】
2010241830.tif 000024
【表１４】
2010241830.tif 000025
【表１５】
2010241830.tif 000026
【表１６】
2010241830.tif 000027
【表１７】
2010241830.tif 000028
【表１８】
2010241830.tif 000029
【０１２０】
実施例４：２−[５−ブロモ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
これらの化合物は実施例２に準じて、２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンを使用して製造し、化合物番号３−１から３−３１について実施例３で列記した通りの置換基Ｒｘを有し、化合物番号４−１から４−３１を得る。
【０１２１】
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドの製造
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(９０μL、０.７０mmol)および２−アミノ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド(１００mg、０.４７mmol)溶液に、水素化ナトリウム(５４.２mg、０.５６mmol)のＤＭＳＯ(１.０mL)溶液を添加し、得られた溶液を、８０℃で３.０時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製して、表題化合物をわずかに黄色がかった固体として得る。
【０１２２】
1H-NMR(δ, ppm):0.89(t, 3H), 1.41(q, 2H), 3.56(t, 2H), 4.92(br.s, 2H), 6.71(dd, 1H), 6.77(dd, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 8.79(s, 1H)
Ｒｆ(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)：０.６４。
【０１２３】
実施例５：２−[５−トリフルオロメチル−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
これらの化合物は実施例２に準じて、２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンを使用して製造し、化合物番号３−１から３−３１について実施例３で列記した通りの置換基Ｒｘを有し、化合物番号５−１から５−３１を得る。
【０１２４】
２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
２,４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン(３８６mg、１.７９mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液に、２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(３３３mg、１.７９mmol)および１,８−ジアザ[５.４.０]ビシクロ−７−ウンデセン(２８０μL、１.８８mmol)を環境温度で連続して添加する。１５時間、室温で撹拌後、ジクロロメタン(３０mL)を混合物に添加し、溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０１２５】
1H NMR(CDCl3)δ 3.73(s, 3H), 6.67-6.69(m, 1H), 6.72-6.73(m, 1H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.78(dd, 1H), 8.60(s, 1H)。Ｒｆ(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)：０.２８。
【０１２６】
実施例６：２−[５−ブロモ−２−(２,３−[ジフルオロメチレンジオキシ]フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化１１】
2010241830.tif 000030
この化合物を、実施例２の方法に従った、２−(５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドと２,３−(ジフルオロメチレンジオキシ)アニリンの反応におけるＮ−脱メチル化により副産物として得る。これはまた２−(５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドと２,３−(ジフルオロメチレンジオキシ)アニリンの反応により得ることができる。
【０１２７】
Ｒｆ(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)：０.４６。
1H-NMR:(CDCl3)4.83(bs, 2H), 6.77(dd, 1H), 6.86(s, 1H), 6.97(dd, 1H), 7.31-7.24(m, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.28(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.88(s, 1H)。
【０１２８】
２−(５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造：５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(３００mg、１.３２mmol)および２−アミノ−ベンゼンスルホンアミド(３４０mg、１.９７mmol)の２−プロパノール(３mL)溶液に、濃塩酸(０.０６mL)を添加し、混合物を９０℃で４.５時間撹拌する。混合物を水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製して、表題化合物を得る。
【０１２９】
Ｒｆ(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)：０.５５。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:4.78(br.s, 2H), 7.22(dd, 1H), 7.61(ddd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.35(s, 1H), 8.35(d, 1H), 9.18(s, 1H)。
【０１３０】
実施例７Ａ：２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１２】
2010241830.tif 000031
２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル−アミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド(５.０５ｇ、１７.０mmol)の９０mLの２−メトキシエタノール中の懸濁液に、２−メトキシ−４−モルホリノアニリンジヒドロクロライド(４.５６ｇ、１６.２mmol)および１７.０mLの塩化水素(１７.０mmol)の１Ｎ  エタノール性溶液を添加する。反応混合物を１１０℃で４時間混合し、室温に冷却した後、混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた黒色固体をＥｔＯＨ(９０mL)で洗浄し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＡｃＯＥｔ＝１：２)で精製して、２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、薄黄色固体として得る。
【０１３１】
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):2.80(d, 3H, J=4.52 Hz), 3.10-3.20(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.80(m, 4H), 6.49(dd, 1H, J=8.56, 2.52 Hz), 6.66(d, 1H, J=2.52 Hz), 7.08(dd, 1H, J=8.04, 8.04 Hz), 7.44(d, 1H, J=8.56 Hz), 7.71(dd, 1H, J=8.04, 1.48 Hz), 8.10(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=8.04 Hz)8.68-8.75(m, 1H), 11.59(S, 1H). MS m/z 469, 471(M+1)+。
【０１３２】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い製造する。
【０１３３】
【化１３】
2010241830.tif 000032
【表１９】
2010241830.tif 000033
【表２０】
2010241830.tif 000034
【表２１】
2010241830.tif 000035
【表２２】
2010241830.tif 000036
【表２３】
2010241830.tif 000037
【表２４】
2010241830.tif 000038
【表２５】
2010241830.tif 000039
【０１３４】
下記２−[５−ブロモ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−エチル−ベンズアミドを、２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−エチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い製造する。
【０１３５】
【化１４】
2010241830.tif 000040
【表２６】
2010241830.tif 000041
【０１３６】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−エチル−ベンズアミドを、２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−エチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１３７】
【化１５】
2010241830.tif 000042
【表２７】
2010241830.tif 000043
【表２８】
2010241830.tif 000044
【０１３８】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを、２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−６,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１３９】
【化１６】
2010241830.tif 000045
【表２９】
2010241830.tif 000046
【０１４０】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１４１】
【化１７】
2010241830.tif 000047
【表３０】
2010241830.tif 000048
【０１４２】
１２−１  ７−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの製造
７−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの合成法
Ｎ−メチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン。室温で、メチル２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾエート(１.２６ｇ、４.６３mmol)のＴＨＦ(１３mL)溶液を、ＴＨＦ(１４mL)中のメチルアミンの２Ｍ溶液で処理し、５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液(１５mL)および塩水(１５mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(３０ｇのシリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１)により、Ｎ−メチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン(０.５６１ｇ、２.９２mmol)を６３％収率で得る。黄色固体。Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１)０.４６。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)3.21(s), 4.44(s), 7.63 -7.69(m, 2 H), 7.70 -7.75(m, 1 H)。
【０１４３】
７−アミノ−Ｎ−メチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン。室温で、Ｎ−メチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン(５６１.０mg、２.９２mmol)のＥｔＯＡｃ(８.４mL)溶液を、ＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ(２.６８ｇ)で処理し、８０℃で還流下５時間撹拌し、３０mLの５Ｎ  ＮａＯＨで０℃で処理する。両方の層を分離させた後、水性層をＥｔＯＡｃ(２×８mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し(５mL)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて７−アミノ−Ｎ−メチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン(４５５.９ｇ、２.８１mmol)を９６％収率で得る。黄色固体。Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１)０.５３。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)3.12(s), 4.28(s), 5.20(br. s), 6.56(d, J=8.0), 6.68(d, J=8.0), 7.21(dd, J=8.0, 8.0)。
【０１４４】
７−(４−アミノ−２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)アミノ−Ｎ−メチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン。０℃で、７−アミノ−Ｎ−メチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン(２３２.６mg、１.４３mmol)のＤＭＦ(２.０mL)溶液を６０％ＮａＨ(８９.８mg)で処理し、その温度で１.５時間撹拌し、２,４,５−トリクロロピリミジン(０.５５７ｇ)のＤＭＦ(３.５mL)溶液で処理し、１時間撹拌し、室温に温める。さらに１３時間撹拌後、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(６mL)で処理し、得られた褐色沈殿を濾過により回収し、続いてＨ２Ｏ、ヘキサン、およびＣＨ３ＣＮで洗浄し、７−(４−アミノ−２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)アミノ−Ｎ−メチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン(１３０.２ｇ、０.４１６mmol)を２６％で得る。褐色固体。Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１)０.５０。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):3.22(s), 4.43(s), 7.15(d, J=8.0), 7.59(dd, J=8.0, 8.0), 8.24(s), 8.71(d, J=8.0), 11.05(br. s)。
【０１４５】
【化１８】
2010241830.tif 000049
【０１４６】
下記７−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを、７−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１４７】
７−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１９】
2010241830.tif 000050
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):3.07(s, 3H), 3.13-3.17(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.34-3.78(m, 4H), 4.46(s, 2H), 6.54(dd, 1H, J=8.6, 2.5 Hz), 6.67(d, 1H, J=2.5 Hz), 7.15(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.25-7.34(m, 1H)7.36(d, 1H, J=8.6 Hz), 8.13(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.37-8.50(m, 1H)10.57(s, 1H). MS(ESI)m/z 481. 483(M+1)+
【０１４８】
下記７−(５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを、７−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンおよび対応するアニリンから、実施例２の方法に従い製造する：
【０１４９】
【化２０】
2010241830.tif 000051
【表３１】
2010241830.tif 000052
【表３２】
2010241830.tif 000053
【０１５０】
下記７−(５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−エチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オンを、７−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−エチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンおよび対応するアニリンから、実施例２の方法に従い製造する：
【０１５１】
【化２１】
2010241830.tif 000054
【表３３】
2010241830.tif 000055
【０１５２】
実施例７Ｂ：２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例７Ａの別法)
２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−安息香酸(５.５ｇ、１２.１mmol)の１００mLのＴＨＦ中の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ(２.０６mL、１４.８mmol)およびイソブチルクロロホルメート(１.７mL、１２.８mmol)を−５℃で添加する。同じ温度で３０分撹拌後、反応混合物をさらに室温で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏを反応混合物に添加する。得られた沈殿を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体(４.８０ｇ)(１０.９６mmol、９１％)を黄色固体として得る。
【０１５３】
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):3.10-3.20(m, 4H), 3.70-3.80(m, 4H), 3.93(s, 3H), 6.53(dd, 1H, J=9.08, 2.0 Hz), 6.70(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.49-7.54(m, 1H), 7.67(d, 1H, J=8.56 Hz), 7.89(s, 1H), 7.85-7.95(m, 1H), 8.23(d, 1H, J=9.08 Hz), 8.26(d, 1H, J=8.56Hz), 12.60(s, 1H)。
【０１５４】
ＴＨＦ(５６０μｌ、０.５６mmol)中メチルアミンの１Ｍ溶液を８２mgの得られた中間体(０.１８７mmol)に添加し、続いてＴＨＦ(５６０μｌ、０.５６mmol)中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液を滴下する。反応混合物を１０分撹拌後、５mLのＨ２Ｏを添加し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１からＡｃＯＥｔ)で精製して、表題化合物を、薄黄色固体として得る。データは実施例７Ａに示す。
【０１５５】
上記の方法を繰り返し、適当な出発物質および条件を使用して、下記に同定した通り、下記化合物を得る。
【０１５６】
【化２２】
2010241830.tif 000056
【表３４】
2010241830.tif 000057
【表３５】
2010241830.tif 000058
【０１５７】
下記２−(５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドを、２−(５−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例２の方法に従い製造する：
【０１５８】
【化２３】
2010241830.tif 000059
【表３６】
2010241830.tif 000060
【０１５９】
下記２−[５−クロロ−２−(４−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−５−置換−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、対応するアニリンから、実施例２の方法に従い製造する：
【０１６０】
【化２４】
2010241830.tif 000061
【表３７】
2010241830.tif 000062
【０１６１】
実施例１６Ｂ
【化２５】
2010241830.tif 000063
CDCl3:3.01-3.10(m, 4H), 3.63-3.68(m, 4H), 3.89(s, 3H), 6.59(ddd, 1H), 6.66(dd, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.57-7.63(m, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.09-8.14(m, 1H), 8.14(s, 1H), 8.53(d, 1H), 9.30(s, 1H)。
【０１６２】
実施例１６Ｃ
【化２６】
2010241830.tif 000064
CDCl3:3.56-3.65(m, 2H), 3.88(s, 3H), 5.11-5.19(m, 1H), 6.50-6.56(m, 1H), 6.61-6.66(m, 1H), 7.25-7.29(m, 1H), 7.38(brs, 1H), 7.58-7.62(m, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.02-8.10(m, 1H), 8.15(s, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.81(s, 1H)。
【０１６３】
下記２−(５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ)−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例２の方法に従い製造する：
【０１６４】
【化２７】
2010241830.tif 000065
【表３８】
2010241830.tif 000066
【０１６５】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１６６】
【化２８】
2010241830.tif 000067
【表３９】
2010241830.tif 000068
【表４０】
2010241830.tif 000069
【表４１】
2010241830.tif 000070
【表４２】
2010241830.tif 000071
【表４３】
2010241830.tif 000072
【表４４】
2010241830.tif 000073
【表４５】
2010241830.tif 000074
【表４６】
2010241830.tif 000075
【表４７】
2010241830.tif 000076
【表４８】
2010241830.tif 000077
【０１６７】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い製造する。
【０１６８】
【化２９】
2010241830.tif 000078
【表４９】
2010241830.tif 000079
【表５０】
2010241830.tif 000080
【表５１】
2010241830.tif 000081
【表５２】
2010241830.tif 000082
【表５３】
2010241830.tif 000083
【表５４】
2010241830.tif 000084
【表５５】
2010241830.tif 000085
【０１６９】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１７０】
【化３０】
2010241830.tif 000086
【表５６】
2010241830.tif 000087
【０１７１】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−イソ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１７２】
【化３１】
2010241830.tif 000088
【表５７】
2010241830.tif 000089
【０１７３】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−(１−エチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−(１−エチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１７４】
【化３２】
2010241830.tif 000090
【表５８】
2010241830.tif 000091
【表５９】
2010241830.tif 000092
【０１７５】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−イソ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１７６】
【化３３】
2010241830.tif 000093
【表６０】
2010241830.tif 000094
【０１７７】
【化３４】
2010241830.tif 000095
【表６１】
2010241830.tif 000096
【０１７８】
下記５−クロロ−Ｎ２−(置換フェニル)−Ｎ４−[２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンを、(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アミンおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１７９】
【化３５】
2010241830.tif 000097
【表６２】
2010241830.tif 000098
【表６３】
2010241830.tif 000099
【表６４】
2010241830.tif 000100
【表６５】
2010241830.tif 000101
【表６６】
2010241830.tif 000102
【表６７】
2010241830.tif 000103
【表６８】
2010241830.tif 000104
【表６９】
2010241830.tif 000105
【表７０】
2010241830.tif 000106
【０１８０】
下記５−クロロ−Ｎ２−(置換フェニル)−Ｎ４−[２−エタンスルホニル−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンを、(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−エタンスルホニル−フェニル]−アミンおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１８１】
【化３６】
2010241830.tif 000107
【表７１】
2010241830.tif 000108
【表７２】
2010241830.tif 000109
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC CombiScreen ODS-A(5um, 12nm), 50×4.6 mm I.D.
流速：２.０ml／分
溶離剤：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００)
勾配：５−１００％Ｂ(０−５分)
検出：２１５nmでＵＶ
【０１８２】
下記５−クロロ−Ｎ２−(置換フェニル)−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンを、(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−アミンおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法に従い、製造する。
【０１８３】
【化３７】
2010241830.tif 000110
【表７３】
2010241830.tif 000111
【表７４】
2010241830.tif 000112
【表７５】
2010241830.tif 000113
【表７６】
2010241830.tif 000114
【表７７】
2010241830.tif 000115
【表７８】
2010241830.tif 000116
【表７９】
2010241830.tif 000117
【化３８】
2010241830.tif 000118
【０１８４】
【化３９】
2010241830.tif 000119
【表８０】
2010241830.tif 000120
【０１８５】
【化４０】
2010241830.tif 000121
【表８１】
2010241830.tif 000122
【表８２】
2010241830.tif 000123
【０１８６】
【化４１】
2010241830.tif 000124
【表８３】
2010241830.tif 000125
【０１８７】
【化４２】
2010241830.tif 000126
【表８４】
2010241830.tif 000127
【０１８８】
【化４３】
2010241830.tif 000128
【表８５】
2010241830.tif 000129
【０１８９】
【化４４】
2010241830.tif 000130
【表８６】
2010241830.tif 000131
【０１９０】
【表８７】
2010241830.tif 000132
【０１９１】
【化４５】
2010241830.tif 000133
【表８８】
2010241830.tif 000134
【０１９２】
実施例３６(残りのアニリンの中間体)
３６−１  ２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造
【化４６】
2010241830.tif 000135
１６.３ｇ(１００mmol)の無水イサチン酸(isatoic anhydride)の１００mLのＨ２Ｏ中の懸濁液を、１００mLの２Ｎ  メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(２００mmol)に室温で少しずつ添加する。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１３.７９ｇの所望の生成物、２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(９２mmol、９２％)を無色固体として得る。
【０１９３】
NMR(400MHz, CDCl3, δ):2.97(d, 3H, J=4.52 Hz), 5.49(bs, 1H), 6.07(bs, 1H), 6.64(ddd, 1H, J=8.04, 7.56, 1.0 Hz), 6.68(dd, 1H, J=8.32, 1.0 Hz), 7.20(ddd, 1H, J=8.32, 7.56, 1.52 Hz), 7.29(dd, 1H, J=8.04, 1.52 Hz)。
【０１９４】
３６−２
２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化４７】
2010241830.tif 000136
１５.０ｇ(９９.８mmol)の２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミドのＤＭＦ(３００mL)溶液に、２,４,５−トリクロロピリミジン(２３.８ｇ、１３０mmol)および炭酸カリウム(１７.９ｇ、１３０mmol)を添加する。反応混合物を７５℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、次いでＨ２Ｏ(６００mL)に注ぐ。得られた沈殿を濾過により回収し、続いて５０％水性ＣＨ３ＣＮ(２００mL)で乾燥させ、減圧下乾燥させて(４０℃、１０時間)、所望の２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル−アミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、アイボリー色固体として得る(２６.４ｇ、８８.９mmol、８９％)。
【０１９５】
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):2.81(d, 3H, J=4.52 Hz), 7.22(dd, 1H, J=8.56, 8.04 Hz), 7.60(ddd, 1H, J=8.56, 8.56, 1.0 Hz), 7.81(dd, 1H, J=8.04, 1.0 Hz), 8.48(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=8.56 Hz)8.80-8.90(m, 1H), 12.18(s, 1H)。
【０１９６】
上記の方法に従って、下記化合物を製造する。
【０１９７】
３６−３
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化４８】
2010241830.tif 000137
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):2.81(d, 3H), 7.23(ddd, 1H, J=7.54, 7.54, 1.0Hz), 7.59(ddd, 1H, J=7.93, 8.06, 1.52Hz),7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.52Hz), 8.47(dd, 1H J=8.06, 1.0Hz), 8.55(s, 1H), 8.81-8.87(m, 1H), 12.0(brs, 1H)。Ｒｆ：０.４６(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：３)。
【０１９８】
３６−４
２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−エチル−ベンズアミド
【化４９】
2010241830.tif 000138
NMR(400MHz, CDCl3, δ):1.28(t, d=7.04, 3H), 3.48-3.57(m, 2H), 6.22(br. s, 1H), 7.11-7.17(m, 1H), 7.51(dd, J=1.0, 8.04, 1H), 7.53-7.61(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.69-8.74(m, 1H), 11.66(br. s, 1H)。Ｒｆ：０.６０(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)。
【０１９９】
３６−５
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５０】
2010241830.tif 000139
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(６８４mg、３.０mmol)および２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(５５９mg、３.０mmol)の炭酸カリウム(８３０mg、６.０mmol)含有Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)中の懸濁液を、室温で２３時間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン−酢酸エチル勾配)で精製して、表題化合物をわずかに黄色がかった固体として得る。
【０２００】
1H-NMR(CDCl3), δ(ppm):2.67(d, 3H), 4.79(q, 1H), 7.26(s, 1H), 7.29(ddd, 1H), 7.66(ddd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.37(s, 1H), 8.48(d, 1H), 9.52(s, 1H)。Ｒｆ(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：３)：０.３３。
【０２０１】
上記の方法に従って、下記化合物を製造する。
【０２０２】
３６−６
２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2010241830.tif 000140
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ);2.67(d, 3H),4.97-5.04(m, 1H), 7.29(ddd, 1H, J=7.54, 7.54, 1.0Hz), 7.66(ddd, 1H, J=7.93, 8.08, 1.48Hz),7.94(dd, 1H, J=8.04, 1.52Hz), 8.24(s, 1H), 8.51(dd, 1H J=8.06, 1.0Hz), 9.64(brs, 1H)。Ｒｆ：０.４５(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１)。
【０２０３】
３６−７
２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2010241830.tif 000141
２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(１６.１ｇ、７５.１mmol)のＤＭＩ(１５０mL)溶液に、水素化ナトリウム(６.６ｇ、１６５.３mmol)を０℃で少しずつ添加する。混合物を室温で１時間撹拌後、２,４,５−トリクロロピリミジン(２０.７ｇ、１１２.７mmol)を０℃で添加する。さらに室温で５時間撹拌後、水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１)で精製して、表題化合物を薄褐色固体として得る(１０.２ｇ、３８％)。
【０２０４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ);1.06(d, 6H), 3.43-3.53(m, 1H), 4.38(d,1H), 7.29(dd, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.51(d, 1H), 9.51(brs, 1H)。Ｒｆ：０.４５(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１)
【０２０５】
下記化合物を、上記と同じ方法で製造する。
【０２０６】
【化５３】
2010241830.tif 000142
【表８９】
2010241830.tif 000143
【０２０７】
３６−１０
２−(２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造：
【化５４】
2010241830.tif 000144
２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン(１.９４ｇ、１０mmol)および２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(１.８６ｇ、１０mmol)をＣＨＣｌ３(３０mL)に溶解する。反応混合物を６１℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄して表題生成物を得る。
【０２０８】
Ｒｆ＝０.５(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)。1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):2.67(d, 3H), 4.6-4.7(m, 2H), 7.41(t, 1H), 7.7(t, 1H), 8.04(d, 1H), 8.15(d, 1H), 9.21(s, 1H), 11.2(s, 1H)。
【０２０９】
３６−１１
(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アミンの製造
【化５５】
2010241830.tif 000145
２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニルアミン(３.６９ｇ、１８.５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０mL)溶液に、水素化ナトリウム(１.４８ｇ、３７mmol)を０℃で滴下する。撹拌後、２,４,５−トリクロロピリミジン(２.１mL、１８.５mmol)を添加する。混合物を０℃で３０分撹拌し、されに室温で７時間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム添加後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン−酢酸エチル勾配)で精製して、表題化合物を無色固体として得る。
【０２１０】
1H-NMR(CDCl3), δ(ppm):0.99(t, 3H), 1.77(d, 2H), 3.07-3.11(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.32(ddd, 1H), 7.73(ddd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.61(dd, 1H), 9.94(bs, 1H)。Ｒｆ(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)：０.６３
【０２１１】
上記の方法に従い、下記化合物を製造する。
【０２１２】
【化５６】
2010241830.tif 000146
【表９０】
2010241830.tif 000147
【０２１３】
実施例３６−１６
市販されていない置換アミンの合成：
３−アミノ−４'−メトキシ−４−メチルビフェニルの製造
４−メトキシフェニル−ボロン酸(５００mg、３.２９mmol)のトルエン(５.２mL)およびエタノール(１.３mL)溶液に、炭酸カリウム(９１０mg、６.５８mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２２８.１mg、０.０９９mmol)および４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン(７１１mg、３.２９mmol)を添加し、１００℃で７時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製して、４'−メトキシ−４−メチル−３−ニトロビフェニルを黄色固体として得る。
【０２１４】
1H-NMR(δ, ppm):2.62(s, 3H), 3.86(s, 3H), 7.02-6.98(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.54(dd, 2H), 7.68(dd, 1H), 8.18(d, 1H)。Ｒｆ(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)：０.４０。
【０２１５】
４'−メトキシ−４−メチル−３−ニトロビフェニル(６３０mg、２.９５mmol)および１０％パラジウム／炭素(６３mg、０.０５９mmol)のメタノール(６mL)中の懸濁液を水素雰囲気下、１２時間撹拌する。パラジウム触媒を濾過により除去し、得られた溶液を真空で蒸発させて、表題化合物を得る。
【０２１６】
1H-NMR(δ, ppm):2.20(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.87(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.95(d, 2H), 7.09(d, 1H), 7.48(d, 2H)。Ｒｆ(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)：０.５０。
【０２１７】
４−(３−アミノ−４−メチルベンゾイル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−メチル−３−ニトロ−安息香酸(３００mg、２.７６mmol)、Ｎ−ブトキシカルボニル−ピペラジン(３４０mg、１.８３mmol)のＤＭＦ(３.０mL)溶液に、トリエチルアミン(３００μL、３.５９mmol)、ＴＢＴＵ(８００mg、２.４９mmol)およびＨＯＡｔ(２７０.５mg、１.９９mmol)を添加し、室温で２４時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製して、４−(４−メチル−３−ニトロベンゾイル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色固体として得る。
【０２１８】
1H-NMR(δ, ppm):1.47(s, 9H), 2.64(s, 3H), 3.28-3.88(m, 8H), 7.42(d, 1H), 7.56(dd, 1H), 8.03(d, 1H)。Ｒｆ(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)：０.１３。
【０２１９】
表題化合物を１０％パラジウム／炭素のメタノール溶液での水素による還元により得る。
【０２２０】
４−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−モルホリンの製造
４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン(２２５mg、１.０４mmol)、モルホリン(１２５μL、１.２５mmol)、および炭酸セシウム(４７４.４mg、１.４６mmol)のトルエン溶液に、パラジウム二酢酸塩(３１.２mg、０.１３９mmol)および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(１２５mg、０.４０３mmol)を添加し、１００℃で５時間撹拌する。冷却後、混合物を濾過して不溶性物質を除く。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製して、４−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−モルホリンを黄色固体として得る。
【０２２１】
1H-NMR(δ, ppm):2.50(s, 3H), 3.17-3.19(m, 4H), 3.86-3.88(m, 4H), 7.04(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.47(d, 1H)。Ｒｆ(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)：０.２０。
【０２２２】
表題化合物を１０％パラジウム／炭素のメタノール溶液での水素による還元により得る。
【０２２３】
実施例３７：市販されていない置換アミンの合成：
３７−１
１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−オールの製造
【化５７】
2010241830.tif 000148
ピペリジン−４−オール(２.７９ｇ、２８mmol)および炭酸カリウム(３.８８ｇ、２８mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０mL)中の懸濁液に、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン(４.０ｇ、２３mmol)を添加し、室温で２４時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過により回収する。得られた固体を、真空で５０℃で乾燥させ、１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−オール(５.２３ｇ)を黄色固体として、８９％収率で得る。
【０２２４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):1.54(d, 1H), 1.62-1.71(m, 2H), 1.98-2.04(m, 2H), 3.22(ddd, 4H), 3.73-3.80(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.98-4.02(m, 1H), 6.33(d, 1H), 6.43(dd, 1H), 8.00(d, 1H)。
【０２２５】
上記の方法を繰り返し、適当な出発物質および条件を使用して、下記化合物を得る。
【０２２６】
【化５８】
2010241830.tif 000149
【表９１】
2010241830.tif 000150
【表９２】
2010241830.tif 000151
【表９３】
2010241830.tif 000152
【表９４】
2010241830.tif 000153
【表９５】
2010241830.tif 000154
【表９６】
2010241830.tif 000155
【表９７】
2010241830.tif 000156
【表９８】
2010241830.tif 000157
【表９９】
2010241830.tif 000158
【表１００】
2010241830.tif 000159
【表１０１】
2010241830.tif 000160
【表１０２】
2010241830.tif 000161
【０２２７】
３８
１−[４−(４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エタノンの製造
【化５９】
2010241830.tif 000162
５−ブロモ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン(３００mg、１.２９mmol)のジオキサン溶液に、１−アセチルピペラジン(４００mg、３.１２mmol)、炭酸セシウム(１.０ｇ、３.０７mmol)、パラジウム二酢酸塩(２９.０mg、０.１２９mmol)および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(７７mg、０.２５８mmol)を添加し、１００℃で８時間撹拌する。冷却後、混合物を濾過して不溶性物質を除く。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル勾配)で精製して、１−[４−(４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン(３１９mg、４４％)を黄色固体として得る。
【０２２８】
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):2.14(s, 3H), 3.63(ddd, 4H), 3.63(t, 2H), 3.78(t, 2H), 3.92(s, 3H), 7.03(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.41(d, 1H)。Ｒｆ(酢酸エチル)：０.１８
【０２２９】
３９
１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−オンの製造
【化６０】
2010241830.tif 000163
４−ピペリドンヒドロクロライド一水和物(１０.０ｇ、０.０６５mol)のＤＭＦ(８０mL)溶液に、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン(１０.０ｇ、０.０５８mol)および炭酸カリウム(２０.２ｇ)を添加し、混合物を７０℃で２０時間撹拌する。濾過後、濾液をＨ２Ｏ(約３００mL)に注ぎ、得られた沈殿を濾過により回収し、続いてＨ２Ｏで数回洗浄し、表題化合物(８.９８ｇ)を６１％収率で得る。オレンジ色固体。１Ｈ−ＮＭＲ(４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ)：２.６５−２.６２(４Ｈ、ｍ)、３.８１−３.７８(４Ｈ、ｍ)、３.９８(３Ｈ、ｓ)、６.３４(１Ｈ、ｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄｄ)、８.０５(１Ｈ、ｄ)。
【０２３０】
４０
１−[１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−４−メチル−ピペラジンの製造
【化６１】
2010241830.tif 000164
１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−オン(４.９６ｇ、０.０２０mol)のジクロロエタン(５０ml)溶液に、Ｎ−メチルピペラジン(２.７ml、０.０２４mol)を０℃で添加し、混合物を室温で撹拌する。４時間後、ナトリウムトリアセトキシ−ボロハイドライド(５.０４ｇ、０.０２４mol)を添加し、混合物をさらに室温で２４時間撹拌する。１Ｎ  水酸化ナトリウムを０℃で添加後、混合物を水に注ぎ、３回ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、１Ｎ  ヒドロクロライドで３回抽出する。水層を２Ｎ  水酸化ナトリウムで塩基性とし、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させて、表題化合物(６.０４ｇ)を黄色固体として９１％収率で得る。
【０２３１】
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ):1.70-1.57(2H, m), 2.03-1.93(2H, m), 2.29(3H, s), 2.55-2.38(5H, m), 2.70-2.56(4H, m), 2.97(2H, ddd), 3.97-3.92(2H, m), 3.95(3H, s), 6.31(1H, d,), 6.42(1H, dd), 8.00(1H, d)。
【０２３２】
４１
４'−メトキシ−４−メチル−３−ニトロ−ビフェニルの製造
【化６２】
2010241830.tif 000165
４−メトキシフェニル−ボロン酸(５００mg、３.２９mmol)のトルエン(５.２mL)およびエタノール(１.３mL)溶液に、炭酸カリウム(９１０mg、６.５８mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２２８.１mg、０.０９９mmol)および４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン(７１１mg、３.２９mmol)を添加し、１００℃で７時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製して、４'−メトキシ−４−メチル−３−ニトロビフェニル(６３０mg、７９％)を黄色固体として得る。
【０２３３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):2.62(s, 3H), 3.86(s, 3H), 7.02-6.98(m,2H), 7.37(d, 1H), 7.54(dd, 2H), 7.68(dd, 1H), 8.18(d, 1H)。Ｒｆ(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)：０.４０。
【０２３４】
４２
４−(２−エトキシ−エトキシ)−１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジンの製造
【化６３】
2010241830.tif 000166
１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−オール(３００mg、１.２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３.０mL)溶液に、水素化ナトリウム(１.５２ｇ、３.８mmol)を添加する。撹拌後、２−ブロモエチルメチルエーテル(１５０μｌ、１.６mmol)を添加し、混合物をさらに７０℃で１５時間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム添加後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン−酢酸エチル勾配)で精製して、４−(２−メトキシ−エトキシ)−１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン(１１１mg、２９％)を黄色油状物として得る。
【０２３５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):1.52(t, 3H), 1.95-2.00(m, 2H), 1.70-1.79(m, 2H), 3.23(ddd, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 3.65-3.68(m, 2H), 3.64-3.72(m, 2H), 3.95(s, 3H), 6.31(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 8.00(d, 1H)。Ｒｆ  ０.５３(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)。
【０２３６】
上記の方法に従い、適当なアルキルハライドを使用して、下記化合物を製造する。
【０２３７】
【表１０３】
2010241830.tif 000167
【０２３８】
実施例：４３
２−メトキシ−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルアミン４−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ)−１−メチル−ピペリジン
【化６４】
2010241830.tif 000168
４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン(１０.３ｇ、６０mmol)のトルエン(５０mL)および２５％ＫＯＨ水性(５０mL)溶液に、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(１３.８ｇ、１２０mmol)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド(３.８７ｇ、１２mmol)を、室温で添加する。混合物を６０℃で１日加熱する。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を連続して希ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させて、粗化合物を定量的収率で得る(１３.４ｇ)。
【０２３９】
Ｒｆ＝０.２２(メタノール：ジクロロメタン＝１：４)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ, ppm):1.84-1.92(m, 2H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.3-2.4(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.65-2.75(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.39-4.46(m, 1H), 6.49(dd, 1H), 6.99(d, 1H), 6.54(d, 1H), 7.99(d, 1H)。
【０２４０】
実施例：４４
２−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン
３−メトキシ−４−ニトロ−フェノール
【化６５】
2010241830.tif 000169
３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール(１５.７ｇ、１００mmol)のＴＨＦ(３００mL)溶液に、３０％ＫＯＭｅのメタノール(４９mL、２１０mmol)溶液を０℃で添加する。混合物を穏やかな還流で１８時間加熱する。
【０２４１】
４−[２−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−モルホリン
【化６６】
2010241830.tif 000170
３−メトキシ−４−ニトロ−フェノール(１.６９ｇ、１０mmol)のＤＭＦ(２５mL)溶液に、４−(２−クロロエチル)モルホリンヒドロクロライド(２.０５ｇ、１１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.５２ｇ、１１mmol)、ＫＩ(３３２mg、２mmol)を、室温で添加する。混合物を穏やかな還流で４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機層を水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で蒸発させて、粗化合物を９０％収率で得る(２.５５ｇ)。
【０２４２】
Ｒｆ＝０.１１(ＡｃＯＥｔのみ)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):2.56-2.61(m, 4H), 2.83(t, 
反応混合物を室温に冷却し、ゆっくり１Ｎ  ＨＣｌ水性で０℃でクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機層を連続して塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で蒸発させて、粗化合物を９４％収率で得る(１５.９ｇ)。
【０２４３】
Ｒｆ＝０.２２(メタノール：ジクロロメタン＝１：４)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):3.95(s, 3H), 5.49(s, 1H), 6.44(dd, 1H, J=8.8, 2.52Hz), 6.54(d, 1H, J=2.52Hz), 7.96(d, 1H J=8.6Hz)。
【０２４４】
3.72-3.76(m, 4H), 3.94(s, 3H), 4.18(t, 2H), 6.51(dd, 1H, J=9.08, 2.52Hz), 6.56(d, 1H, J=2.48Hz), 8.00(d, 1H J=9.08Hz)。
2H), 
【０２４５】
実施例：４５
２−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン
酢酸４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステル
【化６７】
2010241830.tif 000171
４−メトキシフェノール(１２.４ｇ、１００mmol)のＡｃＯＨ(５０mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(５０mL)を室温で添加する。混合物を穏やかな還流に１.５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、および濃ＨＮＯ３(ｄ＝１.３８、１０mL)を、ゆっくり０℃で添加する。混合物を５５℃で１.５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水で０℃でクエンチする。得られた固体を、Buchner漏斗で濾過し、粗化合物を７６％収率で得る(１６.０ｇ)。
【０２４６】
Ｒｆ＝０.５９(ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝３：７)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):2.31(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.08(d, 1H, J=9.04Hz), 7.31(dd, 1H, J=9.04, 3.04Hz), 7.96(d, 1H J=3.04 Hz)。
【０２４７】
４−メトキシ−３−ニトロ−フェノール
【化６８】
2010241830.tif 000172
酢酸４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステル(１.０６ｇ、５mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水性(５.５mL)を０℃で添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物をＡｃＯＨでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で蒸発させて、粗化合物を定量的収率で得る(８４０mg)。
【０２４８】
Ｒｆ＝０.５９(ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝３：７)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):3.91(s, 3H), 6.99(d, 1H, J=9.04Hz), 7.17(dd, 1H, J=9.04, 3.00Hz), 7.38(d, 1H J=3.04 Hz)。
【０２４９】
４−[２−(４−メトキシ−３−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−モルホリン
【化６９】
2010241830.tif 000173
４−メトキシ−３−ニトロ−フェノール(１.０１ｇ、６mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、４−(２−クロロエチル)モルホリンヒドロクロライド(１.３４ｇ、７.２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２.４９ｇ、１８mmol)、ＫＩ(２.９９ｇ、１８mmol)を、室温で添加する。混合物を８０℃で４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機層を水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で蒸発させて、粗化合物を定量的収率で得る(１.７０ｇ)。Ｒｆ＝０.１４(ＡｃＯＥｔのみ)。1H-NMR(400MHz, DMSO, δ, ppm):2.36-2.51(m, 4H), 2.67(t, J=5.5, 2H), 3.52-3.60(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.11(t, J=6.0, 2H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.46-7.49(m, 1H)。
【０２５０】
２−メトキシ−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルアミンの製造：
【化７０】
2010241830.tif 000174
４−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ)−１−メチル−ピペリジン(３.０ｇ、１１.３mmol)のエタノール(５０mL)溶液に、５％パラジウム／炭素(３００mg)を窒素雰囲気下添加する。反応溶液にバルーンアダプターを付け、水素を入れ、３回、反応が水素雰囲気下となるように排気させる。反応を一晩撹拌する。反応混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を真空で濃縮して、２−メトキシ−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルアミンを定量的収率で得る(２.７ｇ)。
【０２５１】
Ｒｆ＝０.４１(メタノール：ジクロロメタン＝１：１)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):1.75-1.86(m, 2H), 1.92-2.05(m, 2H), 2.2-2.32(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.4-3.7(brs, 2H), 3.82(s, 3H), 4.1-4.2(m, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.46(d, 1H), 6.61(d, 1H)。
【０２５２】
上記の方法を繰り返し、適当な出発物質および条件を使用して、下記化合物を得る。
【０２５３】
【表１０４】
2010241830.tif 000175
【表１０５】
2010241830.tif 000176
【表１０６】
2010241830.tif 000177
【表１０７】
2010241830.tif 000178
【表１０８】
2010241830.tif 000179
【表１０９】
2010241830.tif 000180
【表１１０】
2010241830.tif 000181
【表１１１】
2010241830.tif 000182
【表１１２】
2010241830.tif 000183
【表１１３】
2010241830.tif 000184
【表１１４】
2010241830.tif 000185
【表１１５】
2010241830.tif 000186
【表１１６】
2010241830.tif 000187
【０２５４】
４７
４−(３−アミノ−４−メチルベンゾイル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化７１】
2010241830.tif 000188
４−メチル−３−ニトロ−安息香酸(３００mg、２.７６mmol)、Ｎ−ブトキシカルボニル−ピペラジン(３４０mg、１.８３mmol)のＤＭＦ(３.０mL)溶液に、トリエチルアミン(３００μL、３.５９mmol)、ＴＢＴＵ(８００mg、２.４９mmol)およびＨＯＡｔ(２７０.５mg,１.９９mmol)を添加し、室温で２４時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製して、４−(４−メチル−３−ニトロベンゾイル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色固体として得る。
【０２５５】
1H-NMR(δ, ppm):1.47(s,9H), 2.64(s, 3H), 3.88-3.28(m, 8H), 7.42(d, 1H), 7.56(dd, 1H), 8.03(d, 1H)。Ｒｆ(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)：０.１３。
【０２５６】
表題化合物を１０％パラジウム／炭素のメタノール溶液での水素による還元により得る。
【０２５７】
４８
４−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−モルホリンの製造
【化７２】
2010241830.tif 000189
４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン(２２５mg、１.０４mmol)、モルホリン(１２５μL、１.２５mmol)、および炭酸セシウム(４７４.４mg、１.４６mmol)のトルエン中の懸濁液に、パラジウム二酢酸塩(３１.２mg、０.１３９mmol)および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(１２５mg、０.４０３mmol)を添加し、１００℃で５時間撹拌する。冷却後、混合物を濾過して不溶性物質を除く。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製して、４−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−モルホリンを黄色固体として得る。
【０２５８】
1H-NMR(δ, ppm):2.50(s, 3H), 3.19-3.17(m, 4H), 3.88-3.86(m, 4H), 7.04(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.47(d, 1H)。Ｒｆ(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)：０.２０。
【０２５９】
表題化合物を１０％パラジウム／炭素のメタノール溶液での水素による還元により得る。
【０２６０】
４９
２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−安息香酸の製造
【化７３】
2010241830.tif 000190
１.０ｇ(３.３７mmol)の２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミドの１５mLの酢酸溶液に、２−メトキシ−４−モルホリノアニリンジヒドロクロライド(１.９ｇ、６.７３mmol)および６.０mLの１Ｎ  エタノール性溶液の塩化水素(６.０mmol)溶液を添加する。反応混合物を１２０℃で１６時間し、室温に冷却後、水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ｐＨ５からｐＨ６の間の酸性度に調節する。得られた沈殿を濾過により回収する減圧下で乾燥させて、２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル−アミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−安息香酸(９７０mg、２.１２mmol、６３％)をアイボリー色固体として得る。
【０２６１】
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):3.10-3.20(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.80(m, 4H), 6.52(dd, 1H, J=8.56, 2.52 Hz), 6.67(d, 1H, J=2.52 Hz), 7.08(dd, 1H, J=8.04, 8.04 Hz), 7.39(d, 1H, J=8.56 Hz), 7.35-7.45(m, 1H), 7.99(dd, 1H, J=8.04, 1.52Hz), 8.14(s, 1H), 8.28(s, 1H)8.70-8.80(m, 1H)。
【０２６２】
実施例５０：スルホンアミド部分を、下記の通り製造する：
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロライドの製造
２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホン酸(３.０ｇ、１.３５mmol)のジクロロエタン(１０mL)溶液に、塩化スルフリル(４.４mL、３.８３mmol)を添加し、６０℃で撹拌する。１時間後、塩化チオニル(１.３mL)を添加し、混合物をさらに１００℃で７.０時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、エーテルで３回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させる。1H-NMR(δ, ppm):2.35(s, 3H), 6.68(s, 1H), 7.75(s, 1H)。
【０２６３】
この置換スルホニルクロライドを適当なアミンと反応させる。例えばメチルアミンとの反応により、２−アミノ−５−クロロ−４,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドが形成される。
【０２６４】
実施例５１
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化７４】
2010241830.tif 000191
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例３−１９)(１.０ｇ、１.８２mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(３００mg、２.１７mmol)およびヨードメタン(１１６μl、１.８６mmol)を添加する。得られた懸濁液を５０℃で１時間撹拌する。反応混合物に、水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮する。残渣を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ)で精製し、表題化合物を得る(７２８mg、７１％収率)。
【０２６５】
NMR(400MHz, CDCl3, δ):2.74((s, 6H), 3.05-3.18(m, 4H), 3.84-3.93(m, 4H), 3.88(s, 3H), 6.43(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.87(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.49(d, 1H), 9.27(s, 1H)。Ｒｆ：０.２３(ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１)。
【０２６６】
実施例５２
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化７５】
2010241830.tif 000192
【０２６７】
７−フルオロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンの製造
クロロスルホニルイソシアネート(１.２mL、１３.５mmol)のニトロエタン(１０mL)溶液に、４−フルオロアニリン(１.０ｇ、８.９７mmol)を０℃で滴下し、反応混合物を３０分撹拌する。溶液に、塩化アルミニウム(１.３ｇ、９.８７mmol)を０℃で添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、わずかに灰色の固体を得る(８０３.９mg、４１％)。
【０２６８】
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):7.22-7.28(m, 1H), 7.45-7.57(m, 1H), 7.60(m, 1H), 11.15-11.30(m, 1H)。Ｒｆ：０.４３(ＭｅＯＨ：ＡｃＯＥｔ＝１：５)。
【０２６９】
７−フルオロ−２−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンの製造
７−フルオロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−λ６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン(５.１９ｇ、２４.０mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、水素化ナトリウム(１.０４ｇ、２６.０mmol)およびヨードメタン(１.５mL、２４.０mmol)を連続して添加し、混合物を１時間、７０℃で撹拌する。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、水およびヘキサンで連続して洗浄し、わずかに灰色の固体を得る(５.３８ｇ、９４％)。
【０２７０】
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):3.32(s, 3H), 7.44(dd, 1H), 7.75(ddd, 1H), 7.94(dd, 1H)。Ｒｆ(ＭｅＯＨ：ＡｃＯＥｔ＝１：５)：０.２１。Ｒｆ：０.３９(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)。
【０２７１】
２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
６.７９ｇの７−フルオロ−２−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン(２９.５mmol)を２０％水性水酸化ナトリウムに溶解し、得られた溶液を１００℃で１３.５時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水に注ぐ。７８mLの５Ｍ  ＨＣｌ水性を添加し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄して、わずかに紫色の固体を得る(３.９６ｇ、６５％)。
【０２７２】
NMR(400MHz, CDCl3, δ):2.60(d, 3H), 4.55-4.82(m, 3H), 6.74(dd, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 7.45(dd, 1H)。Ｒｆ：０.４１(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)。
【０２７３】
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ピリミジンと２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの反応を、実施例７Ｂの記載と同様の方法で行う。
【０２７４】
NMR(400MHz, CDCl3, δ):2.67(d, 3H), 4.56(m, 1H), 7.36-7.45(m, 1H), 7.68(dd, 1H), 8.39(s, 1H), 8.42(dd, 1H), 9.26(s, 1H)。Ｒｆ  ０.５９(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)。
【０２７５】
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
置換アニリンの導入を、実施例７Ａの記載と同様の方法で行う。
【０２７６】
NMR(400MHz, CDCl3, δ):2.65(d, 3H), 3.09-3.16(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.50(q, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 7.25-7.33(m, 2H), 7.69(dd, 1H), 7.95(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 8.70(s, 1H)。Ｒｆ  ０.３０(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０２７７】
実施例５３：
【表１１７】
2010241830.tif 000193
【表１１８】
2010241830.tif 000194
【表１１９】
2010241830.tif 000195
【表１２０】
2010241830.tif 000196
【表１２１】
2010241830.tif 000197
【表１２２】
2010241830.tif 000198
【表１２３】
2010241830.tif 000199
【表１２４】
2010241830.tif 000200
【表１２５】
2010241830.tif 000201
【表１２６】
2010241830.tif 000202
【表１２７】
2010241830.tif 000203
【表１２８】
2010241830.tif 000204
【表１２９】
2010241830.tif 000205
【表１３０】
2010241830.tif 000206
【表１３１】
2010241830.tif 000207
【表１３２】
2010241830.tif 000208
【表１３３】
2010241830.tif 000209
【表１３４】
2010241830.tif 000210
【表１３５】
2010241830.tif 000211
【表１３６】
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【表１３７】
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【表１３８】
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【表１３９】
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【表１４０】
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【表１４１】
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【表１４２】
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【表１４３】
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【表１４４】
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【表１４５】
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【表１４６】
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【表１４７】
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【表１４８】
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【表１４９】
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【表１５０】
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【表１５１】
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【表１５２】
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【表１５３】
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【表１５４】
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【表１５５】
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【表１５６】
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【表１５７】
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【表１５８】
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【表１５９】
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【表１６０】
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【表１６１】
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【表１６２】
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【表１６３】
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【表１６４】
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【表１６５】
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【表１６６】
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【表１６７】
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【表１６８】
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【表１６９】
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【表１７０】
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【表１７１】
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【表１７２】
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【表１７３】
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【表１７４】
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【表１７５】
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【表１７６】
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【表１７７】
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【表１７８】
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【表１７９】
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【表１８０】
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【表１８１】
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【表１８２】
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【表１８３】
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【表１８４】
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【表１８５】
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【表１８６】
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【表１８７】
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【表１８８】
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【表１８９】
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【表１９０】
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【表１９１】
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【表１９２】
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【表１９３】
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【表１９４】
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【表１９５】
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【表１９６】
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【表１９７】
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【表１９８】
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【表１９９】
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【表２００】
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【表２０１】
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【表２０２】
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【表２０３】
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【表２０４】
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【表２０５】
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【０２７８】
実施例５４：無細胞ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイ
ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイを、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＦＲＥＴ)に基づいて行う。８０nM  ＺＡＰ−７０を８０nM  Ｌｃｋ(リンパ性Ｔ細胞タンパク質チロシンキナーゼ)および４μM  ＡＴＰと、ＺＡＰ−７０キナーゼ緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１０μM  Ｎａ３ＶＯ４、１mM  ＤＴＴ、１mM  ＭｎＣｌ２、０.０１％ＢＳＡ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０)中、１時間、室温でシリコン処理したポリプロピレン試験管中でインキュベートする。次いで、選択的Ｌｃｋ阻害剤ＰＰ２(１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；Alexis Biochemicals)を添加し(最終濃度１.２μM)、さらに１０分インキュベートする。１０μLのこの溶液を、基質としての１０μL  ビオチニル化ペプチドＬＡＴ−１１(１μM)および２０μLの阻害剤の連続希釈と混合し、４時間、室温でインキュベートする。キナーゼ反応を、検出緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、０.０１％ＢＳＡ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０)中の１０μLの１０mM  ＥＤＴＡ溶液の添加により終了させる。５０μL  ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体(Ｅｕ−ＰＴ６６；最終濃度０.１２５nM)；および５０μL  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン(ＳＡ−ＡＰＣ；最終濃度４０nM)の検出緩衝液を添加する。１時間、室温でインキュベーション後、蛍光をVictor2 Multilabel Counter(Wallac)で６６５nmで測定する。背景値(低コントロール)を試験サンプルおよびＡＴＰの非存在下で得て、すべての値から減算する。試験サンプルの非存在下で得られた値を、１００％(高コントロール)と取る。試験化合物の存在下で得られた阻害を、高コントロールの阻害割合として計算する。５０％阻害(ＩＣ５０)をもたらす化合物の濃度を、用量−応答曲線から計算する。このアッセイにおいて、本発明の薬剤は、１０nMから２μM、好ましくは１０nMから１００nMの範囲のＩＣ５０値を得る。
【０２７９】
組み換えＺＡＰ−７０キナーゼを下記の通り得る：完全長ヒトＺＡＰ−７０をコードする核酸(GenBank #L05148)をJurkat  ｃＤＮＡライブラリーからＲＴ−ＰＣＲにより増幅させ、pBluescript KSベクター(Stratagene, California, USA)にクローン化する。ＺＡＰ−７０  ｃＤＮＡインサートの信頼性を、完全配列分析により確認する。次いで、このドナープラスミドを使用して、Ｎ−末端ヘキサヒスチジンタグの付加により特徴付けしたｐＶＬ１３９２(Pharmingen, California, USA)を利用した組み換えバキュロウイルス移入ベクターの構築に使用する。ＡｃＮＰＶウイルスＤＮＡとの共トランスフェクションに続き、１０個の非依存性ウイルス単離体が、プラーク精製により誘導され、小規模で増幅し、続いて組み換えＺＡＰ−７０発現を、市販の抗ＺＡＰ−７０抗体(Clone 2F3.1, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY, USA)を使用したウェスタンブロットで分析する。１個の組み換えプラークのさらなる増幅により、力価測定されたウイルスストックを調整し、無血清SF900 II培地(Life Technologies, Basel, Switzerland)で、定義された最適条件下増殖するＳｆ９細胞の感染に使用する。
【０２８０】
ＺＡＰ−７０タンパク質は、感染させたＳｆ９細胞の融解物から、Ｎｉ−ＮＴＡカラム(Qiagen, Basel, Switzerland)での親和性クロマトグラフィーにより単離できる。
組み換えＨｉｓタグＺＡＰ−７０は、PanVera LLC, Madison, Wisconsin, USAからも入手可能である。
【０２８１】
ＬＡＴ−１１(Ｔ細胞の活性化のためのリンカー)：ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイの基質として使用するビオチニル化ペプチドＬＡＴ−１１(Biotin-EEGAPDYENLQELN)を、ペプチド合成の既知の方法に準じて製造する。Ａｓｎの含量約０.５mmol／ｇであるＦｍｏｃ−Ａｓｎ(Ｔｒｔ)−オキシメチル−４−フェノキシメチル−コ(ポリスチレン−１％−ジビニル−ベンゼン)のＮ−αＦｍｏｃ基をＤＭＦ中２０％ピペリジンを使用して開裂する。その側鎖において保護されているＦｍｏｃ−アミノ酸のアミノ基[Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)、Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)、Ａｓｎ(Ｔｒｔ)、Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)およびＴｙｒ(ｔＢｕ)]あたり４当量を、ＤＩＰＣＤＩおよびＨＯＢｔのＤＭＦ溶液を使用して結合させる。ペプチド鎖の完全な集合の後、末端Ｆｍｏｃ−保護基をピペリジンのＤＭＦ溶液で前記の通り除去する。Ｌ(＋)−ビオチニル−アミノヘキサン酸を、次いで、末端アミノ基にＤＩＰＣＤＩおよびＨＯＢｔのＤＭＦ溶液を使用して、４当量の試薬を使用して、４日間、ＲＴで結合させる。ペプチドを樹脂支持体から除去し、全側鎖保護基を、２時間、ＲＴで、５％ドデシルメチルスルフィドおよび５％水のＴＦＡ溶液を使用して同時に除去する。樹脂粒子を濾取し、ＴＦＡで洗浄し、生成物を１０から２０容量のジエチルエーテルの添加により合わせた濾液から沈殿させ、エーテルで洗浄し、乾燥させる。生成物を、アセトニトリルの２％水性リン酸溶液の勾配を使用した、Ｃ−１８広孔シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。純粋化合物を含むフラクションを回収し、アニオン交換樹脂(Biorad, AG4-X4酢酸形)を通して濾過し、凍結乾燥させて表題化合物を得る。MS:1958.0(M-H)-1
【０２８２】
実施例５６：足場非依存性腫瘍細胞増殖アッセイ
マウス乳癌４Ｔ１細胞(５×１０３)を、９６ウェルUltra low Attachmentプレート(#3474, Corning Inc.)に、１００μLの１０％ＦＢＳ含有ダルベッコ改変イーグル培地中に播種する。細胞を２時間培養し、阻害剤を、０.１％ＤＭＳＯの最終濃度で種々の濃度で添加する。４８時間後、細胞増殖を、水溶液テトラゾリウム塩ＷＳＴ８を使用する細胞計数キット８(Wako Pure Chemical)でアッセイする。２０μLの試薬を各ウェルに添加し、細胞をさらに２時間培養する。光学密度を４５０nmで測定する。増殖の５０％阻害をもたらす化合物の濃度を測定する。
【０２８３】
実施例５９  ヌードマウス異種移植片モデルにおけるインビボ活性：
雌または雄ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス(５−８週例、日本チャ−ルス・リバー株式会社、横浜、日本)を滅菌条件下に自由に摂取できる水および餌と共に置く。腫瘍を、マウスの左または右脇腹に、腫瘍細胞(ヒト上皮細胞系ＭＩＡ  ＰａＣａ−２；European Collection of Cell Cultures(ECACC), Salisbury, Wiltshire, UK, Catalogue Number 85062806；６５歳白人男性からの細胞系；未分化ヒト膵臓癌細胞系)を、Forene(登録商標)麻酔(アボットジャパン、東京、日本)下に皮下注射することにより誘導する。試験化合物での処置を、平均腫瘍容量が約１００mm３に達したときに開始する。腫瘍増殖を１週間２回、および、最後の処置１日後、２垂直軸の長さを測定することにより測定する(Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982参照)。抗腫瘍効果を、処置した動物の平均腫瘍容量増加を、非処置動物(コントロール)の平均腫瘍容量増加で割り、１００倍した後、デルタＴ／Ｃ[％]として示す。腫瘍回復は、処置動物の腫瘍容積増加の平均の変化を、処置開始時の平均腫瘍容積で割り、１００倍した後、回復[％]として示す。試験化合物を、休薬日ありまたはなしで毎日経口で投与する。
【０２８４】
細胞系ＭＩＡ  ＰａＣａ−２の代わりに、他の細胞系も同じ方法で使用でき、例えば：
−４Ｔ１  乳癌細胞系(ATCC Number CRL-2539;Cancer. 88(12 Supple), 2979-2988, 2000もまた参照)を、雌ＢＡＬＢ／ｃマウス(乳房脂肪体に注射)。
【０２８５】
これらの試験に基づき、本発明の式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼの阻害に応答する増殖性疾患に対して治療効果を示す。
【０２８６】
実施例６０：錠剤
５０mgの活性成分、例えば実施例１から１３１に記載の式Ｉの化合物の１個を含み、下記の組成を有する錠剤を、慣用法で製造する：
組成：
【表２０６】
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【０２８７】
製造：活性成分を小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状ケイ酸と混合し、混合物を篩う。小麦デンプンの別の一部を、水浴上で、５倍量の水とペーストにし、粉末混合物をそのペーストと、わずかに可塑性の塊が得られるまで練る。
【０２８８】
可塑性の塊を約３mmメッシュサイズの篩いを通し、乾燥させ、得られた乾燥顆粒を再び篩う。次いで、小麦デンプンの残り、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れ、混合物を圧縮して、１４５mgで割線を有する錠剤に整形する。
【０２８９】
実施例６１：軟カプセル
各々５０mgの活性成分、例えば実施例１から１３１に記載の式Ｉの化合物の１個を含み、下記の組成を有する５０００個の軟ソフトゼラチンカプセルを、慣用法で製造する：
組成
【表２０７】
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【０２９０】
製造：微粉状活性成分をLauroglykol(登録商標(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式粉砕機で約１から３μmの粒子サイズに挽く。混合物の０.４１９ｇ分を、次いで、カプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに分配する。
【０２９１】
生物学的結果：
【表２０８】
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【表２０９】
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【表２１０】
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【表２１１】
2010241830.tif 000287
【表２１２】
2010241830.tif 000288
【表２１３】
2010241830.tif 000289
【表２１４】
2010241830.tif 000290
【表２１５】
2010241830.tif 000291
【表２１６】
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