(57)【要約】【課題】炎症および免疫調節の不規則に特徴がある病気を治療すること。【解決手段】本発明は、次式の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体に関する；これらは、抗炎症活性および免疫調節活性を示す。また、該化合物を含有する医薬組成物、および種々の疾患および病気を治療するのにこれらの化合物を使用する方法も、開示されている。本発明は、カンナビノイドレセプタ配位子に関し、さらに特定すると、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプタに結合する化合物に関する。本発明による化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、炎症および免疫調節の不規則に特徴がある病気を治療する際に、有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年２月６日に出願された米国特許出願第１０／０７２，３５４号（これは、２００１年２月８日に出願された米国仮特許出願第６０／２６７，３７５号から優先権を主張している）の部分継続出願である。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、カンナビノイドレセプタ配位子に関し、さらに特定すると、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプタに結合する化合物に関する。本発明による化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、炎症および免疫調節の不規則に特徴がある病気を治療する際に、有用である。治療され得る疾患の例には、関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドレセプタは、Ｇ−タンパク質結合レセプタの上科に属する。それらは、主に神経細胞のＣＢ１レセプタおよび主に末梢のＣＢ２レセプタに分類される。ＣＢ１レセプタの効果は、主に、中枢神経系に関連しているのに対して、ＣＢ２レセプタは、気道狭窄、免疫調節および炎症に関係した末梢効果を有すると考えられている。そういうものとして、選択的ＣＢ２レセプタ結合剤は、炎症、免疫調節および気道狭窄に関連した疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺や消化管の炎症障害、および気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎））を抑制する際に、治療有用性を有すると予想される（例えば、非特許文献１を参照）。
ＣＢ２レセプタと相互作用しおよび／または特にカンナビノイドレセプタに関連した抗炎症活性を有する種々の化合物が開発され、報告されている。例えば、第５，３３８，７５号、第５，４６２，９６０号、第５，５３２，２３７号、第５，９２５，７６８号、第５，９４８，７７７号、第５，９９０，１７０号、第６，０１３，６４８号および第６，０１７，９１９号を参照せよ。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８），（１９９９），６３５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：
【０００６】
【化３】
2010024251.tif 000002
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＮＨ−、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）アリール、非置換アリールおよび１個〜３個のＸで置換したアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ２は、同一または異なり得、そして１個より多いＲ２が存在しているとき、別個に選択される；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基であり、ここで、Ｒ３は、同一または異なり得、そして１個より多いＲ３が存在しているとき、別個に選択される；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールＮＨ−、ヘテロアリールＮＨ−、シクロアルキルＮＨ−、Ｎ（Ｒ２）２またはＮ（Ｒ２）アリール、１個〜３個のＸで必要に応じて置換した該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、フェニル、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｘは、同一または異なり得、そして１個より多いＸが存在しているとき、別個に選択される；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｌ１は、
【０００７】
【化４】
2010024251.tif 000003
−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＯＲ２−、−Ｃ＝ＮＯＲ５−、−ＳＯ２−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＣＦ２−または−ＣＦ２−である；
Ｌ２は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｒ２）２−、
【０００８】
【化５】
2010024251.tif 000004
−ＣＨＯＲ２−、−Ｃ（Ｒ２）ＯＨ、−Ｃ＝ＮＯＲ５−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−または−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−である；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＯＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２およびＮＲ２アリールからなる群から選択され、ここで、Ｘは、同一または異なり得、そして１個より多いＸが存在しているとき、別個に選択される；
Ｙは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｚは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；または
Ｙ、Ｒ１、ＺおよびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する；但し：
Ｌ２およびＲ４は、一緒になるとき、２個のヘテロ原子の共有結合を有し得ない；
Ｒ２がＨのとき、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−ではあり得ない；そして
Ｙが共有結合であるとき、Ｒ１は、窒素原子とＮ−Ｎ結合を形成できない。
【０００９】
本発明のカンナビノイドレセプタ配位子は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有し、例えば、以下を含めた種々の病気を治療する際に有用である：皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管病、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎。本発明の化合物は、列挙した疾患の１つより多くを治療する際に有用であり得る。
【００１０】
それに加えて、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の疾患を改善する抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩類、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドおよび他の類似の薬剤）と併用して、同時投与できる。本発明の１種またはそれ以上の化合物はまた、１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤＳ（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；１種またはそれ以上のＣＯＸ−２選択性阻害剤（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；１種またはそれ以上のＣＯＸ−１阻害剤（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ）；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ、ラパマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３（ＯＫＴ３）、Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂなど）；生体応答調整物質（ＢＲＭｓ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗癒着分子など）；および他の抗炎症薬（例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカインレセプタアンタゴニスト、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、および炎症性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤）と同時投与または併用できる。本発明の１種またはそれ以上の化合物はまた、Ｃｌａｒｉｎｅｘ、Ｚｙｒｔｅｃ、Ａｌｌｅｇｒａ、Ｂｅｎａｄｒｙｌのような１種またはそれ以上のＨ１アンタゴニスト、および他のＨ１アンタゴニストと同時投与または併用できる。本発明の化合物が同時投与または併用できる他の薬剤には、Ａｎａｐｒｏｘ、Ａｒａｖａ、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ、Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ  Ｓｏｌｕｓｐａｎ、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ、Ｃｏｒｔｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ、Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ、Ｄａｙｐｒｏ、Ｄｅｃａｄｒｏｎ、Ｄｅｐｅｎ、Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｄｉｓａｌｃｉｄ、Ｄｏｌｏｂｉｄ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ、Ｇｅｎｇｒａｆ、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ、Ｉｍｕｒａｎ、Ｉｎｄｏｃｉｎ、Ｌｏｄｉｎｅ、Ｍｏｔｒｉｎ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ、Ｎａｌｆｏｎ、Ｎａｐｒｅｌａｎ、Ｎｅｏｒａｌ、Ｏｒｕｄｉｓ、Ｏｒｕｖａｉｌ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ、Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ、Ｐｒｅｌｏｎｅ、Ｒｅｌａｆｅｎ、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ、Ｔｒｉｌｉｓａｔｅおよび／またはＶｏｌａｔａｒｅｎが挙げられる。これらは、上で指定した薬剤の任意の処方を含む。
【００１１】
多発性硬化症の治療には、本発明の１種またはそれ以上の化合物は、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｒｅｂｉｆおよび／またはＣｏｐａｘｏｎｅと同時投与または併用できる。これらは、上で指定した薬剤の任意の処方を含む。
【００１２】
乾癬の治療には、本発明の１種またはそれ以上の化合物は、ステロイド、メトトレキセート、シクロスポリン、Ｘａｎｅｌｉｎ、Ａｍｉｖｅｒｅ、ビタミンＤ類似物、局所用レチノイド、抗−ＴＮＦ−α化合物、および／またはこの病気について指定された他の薬剤と同時投与または併用できる。これらは、上で指定した薬剤の任意の処方を含む。
【００１３】
喘息の治療には、本発明の１種またはそれ以上の化合物は、Ｓｉｎｇｕｌａｒ、Ａｃｃｏｌａｔｅ、Ａｌｂｕｔｅｒｏｌ、および／またはこの病気について指定された他の薬剤と同時投与または併用できる。これらは、上で指定した薬剤の任意の処方を含む。
【００１４】
炎症性腸疾患の治療には、本発明の１種またはそれ以上の化合物は、スルファサラジン、ブデソニド、メサラミン、および／またはこれらの病気について指定された他の薬剤と同時投与または併用できる。これらは、上で指定した薬剤の任意の処方を含む。
【００１５】
他の局面では、本発明は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体中に治療有効量の式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2010024251.tif 000005
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＮＨ−、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）アリール、非置換アリールおよび１個〜３個のＸで置換したアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ２は、同一または異なり得、そして１個より多いＲ２が存在しているとき、別個に選択される；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｒ３は、同一または異なり得、そして１個より多いＲ３が存在しているとき、別個に選択される；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールＮＨ−、ヘテロアリールＮＨ−、シクロアルキルＮＨ−、Ｎ（Ｒ２）２またはＮ（Ｒ２）アリール、１個〜３個のＸで必要に応じて置換した該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、フェニル、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｘは、同一または異なり得、そして１個より多いＸが存在しているとき、別個に選択される；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｌ１は、
【化２−１】
2010024251.tif 000006
−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＯＲ２−、−Ｃ＝ＮＯＲ５−、−ＳＯ２−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＣＦ２−または−ＣＦ２−であり、そして
Ｌ２は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｒ２）２−、
【化２−２】
2010024251.tif 000007
−ＣＨＯＲ２−、−Ｃ（Ｒ２）ＯＨ、−Ｃ＝ＮＯＲ５−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−または−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−である；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＯＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２およびＮＲ２アリールからなる群から選択され、ここで、Ｘは、同一または異なり得、そして１個より多いＸが存在しているとき、別個に選択される；
Ｙは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｚは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；または
Ｙ、Ｒ１、ＺおよびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する；但し：
Ｌ２およびＲ４は、一緒になるとき、２個のヘテロ原子の共有結合を有し得ない；
Ｒ２がＨのとき、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−ではあり得ない；そして
Ｙが共有結合であるとき、Ｒ１は、窒素原子とＮ−Ｎ結合を形成できない、
化合物。
（項目２）
Ｌ１が、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ５−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）−である；
Ｌ２は、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化２−３】
2010024251.tif 000008
−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または
【化２−４】
2010024251.tif 000009
である
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨＣ２Ｈ６、−ＮＨＣ４Ｈ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２）２、チオフェニル、モルホリニル、シクロプロピル、ベンジル、ナフチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、ＮＨフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、フェニル、Ｎ−シクロペンチルまたはＮ（ＣＨ３）２である；
Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３である；
Ｒ３が、ＯＨである；
Ｒ４は、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、キノリル、ｔ−ブトキシ、アルコキシ、シクロヘキシル、フェニル、トリル、Ｃ３Ｈ７、ピリミジル、メトキシフェニル、モルホリニルフェニルまたはＣＨ３であるが、但し、Ｒ４がｔ−ブトキシのとき、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または
【化２−５】
2010024251.tif 000010
でなければならず、上記の全ては、必要に応じて、１個〜３個のＸで置換されており、ここで、Ｘは、同一または異なり得、そして１個より多いＸが存在しているとき、別個に選択される；
Ｒ５およびＲ６が、別個に、ＨまたはＣＨ３である；
Ｙが、共有結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｚが、共有結合である；または
Ｒ１、Ｙ、Ｒ２およびＺは、窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成する、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
項目２に記載の化合物であって、
Ｘは、ハロゲン、ＯＨまたはシクロプロピルである；
Ｒ３は、ＯＨである；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、ＨまたはＣＨ３である；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＨ３またはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである；
Ｙは、共有結合である；
Ｚは、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｌ１は、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−である；
Ｌ２は、−ＳＯ２−である；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＦ３である；そして
Ｒ４は、フェニル、ピリミジルまたはピリジルであり、該フェニル、ピリミジルまたはピリジル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、ここで、該置換基は、同一または異なり得、そして１個より多い置換基が存在しているとき、別個に選択される、化合物。
（項目４）
前記Ｒ４におけるフェニルが、ＯＣＨ３またはハロゲンで置換されている、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記ハロゲンが、フッ素または塩素である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸおよびＲ４は、以下の表：
【化２−６】
2010024251.tif 000011
【化２−７】
2010024251.tif 000012
【化２−８】
2010024251.tif 000013
【化２−９】
2010024251.tif 000014
【化２−１０】
2010024251.tif 000015
から選択される、化合物。
（項目７）
式：
【化２−１１】
2010024251.tif 000016
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸおよびＲ４は、以下の表：
【化２−１２】
2010024251.tif 000017
【化２−１３】
2010024251.tif 000018
【化２−１４】
2010024251.tif 000019
から選択される、化合物。
（項目８）
式：
【化２−１５】
2010024251.tif 000020
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｘ、Ｒ１およびＲ４は、以下の表：
【化２−１６】
2010024251.tif 000021
【化２−１７】
2010024251.tif 000022
【化２−１８】
2010024251.tif 000023
【化２−１９】
2010024251.tif 000024
から選択される、化合物。
（項目９）
式：
【化２−２０】
2010024251.tif 000025
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＯＣＨ３であり、Ｒ１はＣＨ３である、化合物。
（項目１０）
式：
【化２−２１】
2010024251.tif 000026
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＯＣＦ２Ｈであり、Ｒ１はＣＨ３である、化合物。
（項目１１）
式：
【化２−２２】
2010024251.tif 000027
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＣＨ３であり、Ｒ１はＣＨ３である、化合物。
（項目１２）
式：
【化２−２３】
2010024251.tif 000028
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＣｌであり、Ｒ１はＣＨ３である、化合物。
（項目１３）
式：
【化２−２４】
2010024251.tif 000029
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＣＦ３であり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目１４）
式：
【化２−２５】
2010024251.tif 000030
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＣｌであり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目１５）
式：
【化２−２６】
2010024251.tif 000031
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＣＦ３であり、Ｒ１はＣＨ３である、化合物。
（項目１６）
式：
【化２−２７】
2010024251.tif 000032
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＣｌであり、Ｒ１はＮ（ＣＨ３）２である、化合物。
（項目１７）
式：
【化２−２８】
2010024251.tif 000033
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＯＣＦ３であり、Ｒ１はＣＨ３である、化合物。
（項目１８）
式：
【化２−２９】
2010024251.tif 000034
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＯＣＦ３であり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目１９）
式：
【化２−３０】
2010024251.tif 000035
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＣＨ３であり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目２０）
式：
【化２−３１】
2010024251.tif 000036
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｘはシクロプロピルであり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目２１）
式：
【化２−３２】
2010024251.tif 000037
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＨであり、Ｒ１はＣＨ３である、化合物。
（項目２２）
式：
【化２−３３】
2010024251.tif 000038
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＨであり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目２３）
式：
【化２−３４】
2010024251.tif 000039
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＣｌであり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目２４）
式：
【化２−３５】
2010024251.tif 000040
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＣＦ３であり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目２５）
式：
【化２−３６】
2010024251.tif 000041
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｘはシクロプロピルであり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目２６）
式：
【化２−３７】
2010024251.tif 000042
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、ＸはＣｌであり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目２７）
式：
【化２−３８】
2010024251.tif 000043
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｘはシクロプロピルであり、Ｒ１はＣＨ３である、化合物。
（項目２８）
式：
【化２−３９】
2010024251.tif 000044
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｘはシクロプロピルであり、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
（項目２９）
式：
【化２−４０】
2010024251.tif 000045
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｘはシクロプロピルであり、Ｒ１はＣＨ３である、化合物。
（項目３０）
項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物と１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
（項目３１）
項目７に記載の１種またはそれ以上の化合物と１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
（項目３２）
患者におけるカンナビノイドＣＢ２レセプタを刺激する方法であって、ＣＢ２レセプタを有する該患者に、項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物のＣＢ２レセプタ刺激有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３３）
癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法であって、このような治療が必要な患者に、項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３４）
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜症、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管病、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、大腸炎、冠動脈疾患、黒色腫、移植拒絶、移植片対宿主病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症またはグッドパスチャー症候群を治療する方法であって、このような治療が必要な患者に、項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３５）
関節リウマチ、多発性硬化症、季節性アレルギー性鼻炎および慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、このような治療が必要な患者に、項目３２に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３６）
項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物と１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを混ぜ合わせることにより製造される、医薬組成物。
（項目３７）
医薬組成物を製造するプロセスであって、項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物と１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを混ぜ合わせる工程を包含する、プロセス。
（項目３８）
間接リウマチを治療する方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物、または関節リウマチ治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物とを同時投与する工程を包含する、方法。
（項目３９）
間接リウマチを治療する方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、または関節リウマチ治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目７に記載の１種またはそれ以上の化合物とを同時投与する工程を包含する、方法。
（項目４０）
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフェタミン、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフェタミン、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
間接リウマチを治療する組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物、または関節リウマチ治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物とを含有する、組成物。
（項目４３）
間接リウマチを治療する組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物、または関節リウマチ治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目７に記載の１種またはそれ以上の化合物とを含有する、組成物。
（項目４４）
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフェタミン、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、項目４２に記載の組成物。
（項目４５）
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフェタミン、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、項目４３に記載の組成物。
（項目４６）
多発性硬化症を治療する方法であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物とを同時投与する工程を包含する、方法。
（項目４７）
多発性硬化症を治療する方法であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目７に記載の１種またはそれ以上の化合物とを同時投与する工程を包含する、方法。
（項目４８）
多発性硬化症を治療する組成物であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物とを含有する、組成物。
（項目４９）
多発性硬化症を治療する組成物であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目７に記載の１種またはそれ以上の化合物とを含有する、組成物。
（項目５０）
乾癬を治療する方法であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物とを同時投与する工程を包含する、方法。
（項目５１）
乾癬を治療する方法であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目７に記載の１種またはそれ以上の化合物とを同時投与する工程を包含する、方法。
（項目５２）
前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフェタミン、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフェタミン、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目１に記載の１種またはそれ以上の化合物とを含有する、組成物。
（項目５５）
乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬治療用の他の種類の化合物からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物と、項目７に記載の１種またはそれ以上の化合物とを含有する、組成物。
（項目５６）
前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフェタミン、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、項目５４に記載の組成物。
（項目５７）
前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフェタミン、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、項目５５に記載の組成物。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（詳細な説明）
他に規定されていなければ、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって適用される。
【００１７】
任意の変数（例えば、Ｒ２）が任意の構成要素中で１回より多く現れるとき、各出現例におけるその定義は、他のあらゆる出現例でのその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合に限り、許容できる。
【００１８】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。本発明で好ましいアルキル基は、低級アルキル基である。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００１９】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖アルケニルに１個またはそれ以上のアルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中に２個〜６個の炭素原子を有することを意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００２０】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００２１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００２２】
「ハロアルキル」または「ハロゲン化アルキル」とは、１個またはそれ以上のハロ原子置換基を有するアルキルを意味する。非限定的な例には、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨＣｌ２および−ＣＨＣｌ−ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。
【００２３】
「ヘテロアルキル」とは、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する上で定義した直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、これらは、同一または異なり得、そして別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される。
【００２４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、フェニルエチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。このアラルキルは、そのアルキルを介して、隣接部分に連結されている。
【００２５】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００２６】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式縮合環系を意味し、これは、３個〜１０個の環炭素原子、好ましくは、３個〜７個の環炭素原子、さらに好ましくは、３個〜６個の環炭素原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００２７】
「シクロヘテロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式縮合環系を意味し、これは、３個〜１０個の環炭素原子、好ましくは、３個〜７個の環炭素原子、さらに好ましくは、３個〜６個の環炭素原子を含有し、ここで、このシクロヘテロアルキルは、Ｏ、ＳまたはＮから別個に選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、炭素環構造を遮断するが、但し、これらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含有しない。このシクロヘテロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである。
【００２８】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用する「溶媒和物」との用語は、１種またはそれ以上の溶媒分子と共に溶質イオンまたは分子からなる凝集体（例えば、このようなイオンを含有する水和物）を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用する「組成物」および「処方」との用語は、特定成分を含有する生成物だけでなく、直接的または間接的に、この特定成分の組合せから得られる任意の生成物を意味する。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」とは、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有するシクロアルキルを意味する。
【００３２】
「アリール」とは、６個〜１４個の炭素原子を含有する芳香族の一環式または多環式の環系を意味する。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。このアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、５〜１０個の原子の単環式またはベンゾ縮合ヘテロ芳香族基であり、これは、１〜９個の炭素原子および１個またはそれ以上のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択される。環窒素のＮ−オキシドもまた、環窒素がＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されて四級アミンを形成する化合物と同様に、含まれる。単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基には、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）は、考慮される。
【００３４】
「アルコキシ」とは、酸素で結合したアルキルラジカル（すなわち、１個〜９個の炭素原子を有するアルコキシ基）を意味する。
【００３５】
「オキシム」とは、ＣＨ（：ＮＯＨ）ラジカルを含む基を意味する。
【００３６】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液中で加水分解することによって、インビボで上式の親化合物に急速に変換される化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供され、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００３７】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００３８】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００３９】
リンカー基（例えば、Ｌ１、Ｌ２、ＹおよびＺ）は、二価である。
【００４０】
式Ｉの好ましい実施態様では、
Ｌ１は、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ５−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）−である；
Ｌ２は、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【００４１】
【化６】
2010024251.tif 000046
−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または
【００４２】
【化７】
2010024251.tif 000047
である；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨＣ２Ｈ６、−ＮＨＣ４Ｈ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２）２、チオフェニル、モルホリニル、シクロプロピル、ベンジル、ナフチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、ＮＨフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、フェニル、Ｎ−シクロペンチルまたはＮ（ＣＨ３）２である；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である；
Ｒ３は、ＯＨである；
Ｒ４は、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、キノリル、ｔ−ブトキシ、アルコキシ、シクロヘキシル、フェニル、トリル、Ｃ３Ｈ７、ジメチルピリジル、トリフルオロメトキシフェニル、モルホリニルフェニルまたはＣＨ３であるが、但し、Ｒ４がｔ−ブトキシのとき、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または
【００４３】
【化８】
2010024251.tif 000048
でなければならず、上記の全ては、必要に応じて、１個〜３個のＸで置換されており、ここで、Ｘは、同一または異なり得、そして１個より多いＸが存在しているとき、別個に選択される；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、ＨまたはＣＨ３である；
Ｙは、共有結合、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｚは、共有結合である；または
Ｒ１、Ｙ、Ｒ２およびＺは、窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成する。
【００４４】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｘは、ハロゲン、ＯＨまたはシクロプロピルである；
Ｒ３は、ＯＨである；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、ＨまたはＣＨ３である；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＨ３またはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである；
Ｙは、共有結合である；
Ｚは、−ＳＯ２−または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｌ１は、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−である；
Ｌ２は、−ＳＯ２−である；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＦ３である；そして
Ｒ４は、フェニル、ピリミジルまたはピリジルであり、該フェニル、ピリミジルまたはピリジル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、ここで、該置換基は、同一または異なり得、そして１個より多い置換基が存在しているとき、別個に選択される；
さらに好ましくは、前記フェニルは、ＯＣＨ３またはハロゲンで置換されている。
【００４５】
本発明の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し得、従って、全ての異性体（ジアステレオマーおよび回転異性体を含めて）は、本発明の一部と考えられる。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）で、（＋）−異性体および（−）−異性体を含む。異性体は、光学的に純粋な出発物質または光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式Ｉの化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、通常の技術を使用して、調製できる。当業者は、式Ｉのある種の化合物について、一方の異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示し得ることを認識している。
【００４６】
式Ｉの化合物は、非溶媒和形状および溶媒和形状（水和形状を含めて）で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形状は、本発明の目的のために、非溶媒和形状と等価である。
【００４７】
塩基性基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形状と同等である。
【００４８】
本発明のある種の化合物（例えば、Ｒ２が水素でありその水素がＮに共有結合した化合物）は、酸性である。本発明の酸性化合物は、無機酸および有機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジンおよび他のアミンなど）で形成される塩も、考慮される。
【００４９】
本発明の化合物は、一般に、当該技術分野で公知の方法（例えば、下記の方法）により、調製される。
【００５０】
その手順および図式では、以下の略語が使用される：水性（ａｑ）、無水（ａｎｈｙｄ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ジブロモジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、２−プロパノール（ＩＰＡ）、残基（ＬＧ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）、Ｎ−ヨードコハク酸アミド（ＮＩＳ）、Ｍｅｒｃｋ−シリカプレート上の分離用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）、フェニル（Ｐｈ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジン（Ｐｙ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）、無水トリフリック酸（Ｔｆ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）、モル（Ｍ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（ブライン）。
【００５１】
（一般図式Ｉ）
（アリール−ビス−スルホン化合物の調製）
反応条件は、垂直矢印および斜め矢印の左側に示している。
【００５２】
【化９】
2010024251.tif 000049
（反応の説明−一般図式Ｉ）
工程１では、無水トリフルオロ酢酸は、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解され、そして室温で、１〜５時間にわたって、ベンジルアミンと反応される。ＭｓＯＨ（２当量）が加えられ、続いて、ＤＢＤＭＨが加えられて、この反応混合物は、室温で、一晩攪拌され、そして水性ワークアップにかけられる。その粗生成物は、Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンの混合物から再結晶されるか、クロマトグラフィーにより精製される。
【００５３】
工程２では、工程１の生成物は、ＴＨＦに溶解され、ドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却され、そしてメチルリチウムで処理され、次いで、ｎ−ＢｕＬｉで処理される。得られるジアニオンは、フッ化スルホニルまたはジスルフィドで捕捉され得る。もし、ジスルフィドが捕捉剤であるなら、得られる生成物は、室温で、１〜６時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭＣＰＢＡで酸化される。その生成物は、クロマトグラフィーまたは結晶化により精製され得る。
【００５４】
工程３では、工程２の生成物は、ＴＨＦに溶解され、そして−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉで処理されて、ジアニオンを形成し、これは、適当な求電子試薬で捕捉される。
【００５５】
あるいは、工程３では、工程２の生成物は、ＴＨＦに溶解され、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉで処理されて、ジアニオンを形成し、これは、ヨウ素で捕捉されて、そのヨード置換化合物を提供する。この生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。そのヨード生成物は、種々の求核試薬（アミン、アルコールおよびチオールを含めて）で求核芳香族置換することにより、類似の生成物に変換できる。
【００５６】
工程４では、工程３の生成物は、適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦ）に溶解され、水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム）が加えられる。この反応混合物は、室温で、０．５〜２４時間攪拌される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００５７】
工程５では、工程４の生成物および第三級アミン塩基の組合せは、室温で、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン）に溶解され、冷却され、そして適当な求電子試薬が加えられる。この反応混合物は、−７８℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００５８】
工程６では、工程５の生成物は、適当な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＣＨＣｌ２）に溶解され、そして適当な塩基（例えば、ＮａＨまたはトリエチルアミン）で処理される。求電子試薬が加えられ、この反応混合物は、０℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００５９】
（一般図式ＩＩ）
（メチレン結合化合物の調製）
【００６０】
【化１０】
2010024251.tif 000050
（反応−一般図式ＩＩの説明）
工程１では、無水トリフルオロ酢酸は、適当な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解され、そして室温で、ベンジルアミンで処理され、次いで、１〜５時間攪拌される。メタンスルホン酸（２当量）が加えられ、続いて、ジブロモジメチルヒダントインが加えられて、この反応混合物は、室温で、一晩攪拌され、そして水性ワークアップにかけられる。その生成物は、クロマトグラフィーまたは結晶化により精製され得る。
【００６１】
工程２では、工程１の生成物は、ＴＨＦに溶解され、ドライアイス／アセトン浴（−７８℃）で冷却され、そしてメチルリチウムで処理され、次いで、ｎ−ＢｕＬｉで処理される。そのジアニオンは、次いで、アルデヒド（ｉ）を含有するＴＨＦ溶液で処理される。得られる混合物は、室温まで暖められ、そして１０時間攪拌される。その生成物は、クロマトグラフィーにより精製される。
【００６２】
工程３では、工程２から得られるアルコール生成物は、塩化メチレンに溶解され、そして１０倍過剰のトリメチルシランで処理され、次いで、僅かに過剰の三フッ化ホウ素エーテラートで処理される。得られる混合物は、室温で、４時間攪拌され、そしてクロマトグラフィーにより精製される。
【００６３】
工程４では、工程３の生成物は、適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノールまたはＴＨＦ）に溶解され、そして水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）が加えられる。この反応混合物は、室温で、０．５〜２４時間攪拌される。
【００６４】
工程５では、工程４の生成物は、適当な不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン）および第三級アミン塩基の混合物に溶解され、そして適当な求電子試薬が加えられる。この反応混合物は、−７８℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。
【００６５】
工程６では、工程５の生成物は、適当な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２）に溶解され、そして適当な塩基（例えば、ＮａＨまたはトリエチルアミン）で処理される。求電子試薬が加えられ、この反応混合物は、０℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。
【００６６】
工程２で使用されるアルデヒド（ｉ）は、以下の２手順の１つにより、調製した；１）４−置換ベンズアルデヒドの位置選択的なオルトリチエーション、および置換フェニルジスルフィドでのクエンチに続いて、メタクロロ過安息香酸でのそのスルホンへの酸化。２）チオフェノール、フェノールまたはアニリンによるオルト−フルオロベンズアルデヒドからのフッ素の塩基促進置換。
【００６７】
（一般図式ＩＩＩ）
（ケトンおよびオレフィン結合化合物の調製）
【００６８】
【化１１】
2010024251.tif 000051
（反応−一般図式ＩＩＩの説明）
工程１では、図式ＩＩでの工程２の生成物である第二級アルコールは、室温で１８時間攪拌することにより、適当な不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中にて、そのカルボニルにＰＣＣで酸化される。工程２では、そのケトンは、乾燥メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの塩基処理により得られたイリドで処理されて、そのエキソメチレン生成物が得られる。工程３では、そのトリフルオロアセトアミド基は、塩基で加水分解でき、そして種々のアシル化試薬、スルホニル化試薬、アルキル化試薬および他の求電子試薬と反応される。
【００６９】
そのケトン生成物は、ピリジン中のヒドロキシルアミン塩酸塩で処理でき、そして８０℃で、２４時間加熱できる。この混合物は、室温まで冷却され、減圧下にて、溶媒が除去される。ワークアップおよび精製すると、そのオキシムが得られる。
【００７０】
（一般図式ＩＶ）
（酸素結合化合物の調製）
【００７１】
【化１２】
2010024251.tif 000052
（反応−一般図式ＩＶの説明）
工程１では、２−ブロモ−４−クロロフェノールおよび４−フルオロベンゾニトリルは、適当な塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）に溶解される。この反応混合物は、０．５〜７日間加熱される。好ましい温度は、６０℃より高い。この反応混合物は、適当な抽出溶媒（例えば、ジエチルエーテル）で希釈され、そして水で洗浄される。溶媒が除去され、その生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００７２】
工程２では、工程１の生成物は、ジボランのＴＨＦ溶液に溶解される。その反応物は、還流状態で、１〜２４時間攪拌され、次いで、水でクエンチされ、そしてＥｔＯＡｃとａｑ  ＮａＯＨとの間で分配される。溶媒が蒸発され、その生成物は、ジエチルエーテル中でＨＣｌ塩を形成することにより、精製される。
【００７３】
工程３では、工程２の生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁され、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）が加えられる。その反応混合物は、冷却され、そしてＴＦＡＡが加えられる。この反応混合物は、０．５〜８時間攪拌され、次いで、水性ワークアップにかけられる。その粗生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００７４】
工程４では、工程３の生成物は、ＴＨＦに溶解され、そしてメチルリチウムで処理され、次いで、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉで処理されて、ジアニオンを形成し、これは、適当な求電子試薬で捕捉される。この反応混合物は、適当なプロトン源（例えば、ａｑ  ＮＨ４Ｃｌまたはリン酸緩衝液）でクエンチされ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００７５】
工程５では、工程４の生成物は、適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノールまたはＴＨＦ）に溶解され、水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）が加えられる。この反応混合物は、室温で、０．５〜２４時間攪拌される。
【００７６】
工程６では、工程５の生成物は、適当な不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン）および第三級アミン塩基の混合物に溶解され、そして適当な求電子試薬が加えられる。この反応混合物は、−７８℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。
【００７７】
工程７は、工程６の生成物は、適当な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＣＨＣｌ２）に溶解され、そして適当な塩基（例えば、ＮａＨまたはトリエチルアミン）で処理される。求電子試薬が加えられ、この反応混合物は、０℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。
【００７８】
（一般図式Ｖ）
（イオウ連結化合物の調製）
【００７９】
【化１３】
2010024251.tif 000053
工程１では、１−クロロ−４−フルオロベンゼンは、ａｎｈｙｄ  ＴＨＦに溶解され、そして−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉで処理されて、アニオンを形成し、これは、適当な求電子試薬で捕捉される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００８０】
工程２では、工程１の生成物は、適当な極性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＡ）に溶解される。求核部分（例えば、ＯＨ、ＮＨＲまたはＳＲ）を含む安息香酸が加えられ、２当量またはそれ以上の適当な塩基（例えば、水酸化カリウムまたは水素化リチウム）が加えられる。この反応混合物は、０℃と１５０℃の間の範囲の温度で、１〜２４時間攪拌され得る。この反応混合物は、水と適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）との間で分配される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００８１】
工程３では、工程２の生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解される。ペンタフルオロフェノールおよびＥＤＣｌが加えられる。この反応混合物は、室温で、０．５〜２４時間攪拌され、次いで、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配される。溶媒が蒸発される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００８２】
工程４では、工程３の生成物は、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解される。アミン塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミン）が加えられ、続いて、第一級アミンまたは第二級アミンが加えられる。この反応混合物は、次いで、水性ワークアップおよび単離にかけられ、その生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００８３】
工程５では、もし、工程２の求核部分が酸化可能官能性を含むなら、工程４の生成物は、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解され、そしてＭＣＰＢＡが加えられる。この反応混合物は、０．５〜４８時間攪拌され得、次いで、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃ）と塩基水溶液（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）との間で分配される。溶媒が蒸発され、その生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００８４】
（一般図式ＶＩ）
（付加脱離化学反応）
【００８５】
【化１４】
2010024251.tif 000054
（反応−一般図式ＶＩの説明）
工程１では、無水トリフルオロ酢酸は、適当な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解され、そして室温で、１〜５時間にわたって、ベンジルアミンと反応される。メタンスルホン酸（２当量）が加えられ、続いて、Ｎ−ヨードコハク酸アミドが加えられる。この反応混合物は、室温で、一晩攪拌され、次いで、水性ワークアップにかけられる。その粗生成物は、イソプロパノールおよび水から再結晶される。
【００８６】
工程２では、ＣｕＣｌは、氷酢酸に溶解される。フラスコは、０℃まで冷却され、そして攪拌しつつ、４０分間にわたって、ＳＯ２が泡立たされる。別のフラスコにて、２−フルオロ−４−クロロアニリンは、氷酢酸および濃ＨＣｌに溶解される。得られる溶液は、０℃まで冷却され、そしてＮａＮＯ２の水溶液で処理される。この反応混合物は、０℃で、３０分間攪拌され、その内容物は、ＳＯ２を含むフラスコに加えられ、激しく気体が発生する。この反応物は、次いで、室温まで暖められる。その生成物は、この反応混合物を氷片上に注ぐことにより、次いで、得られる固形物を濾過することにより、単離される。
【００８７】
工程３では、工程２の生成物は、アセトンに溶解される。ＫＦ（２当量）の水溶液が加えられ、その反応混合物は、室温で、１２〜２４時間攪拌される。この反応混合物は、適当な溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔ２Ｏ）で抽出され、溶媒が蒸発されて、その生成物を得る。
【００８８】
工程４では、工程１の生成物は、ＴＨＦに溶解され、そしてＴＭＥＤＡが加えられる。そのフラスコは、Ｎ２ブランケット下に置かれ、そして０℃まで冷却される。イソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液が加えられ、その反応混合物は、１〜４時間攪拌される。得られる溶液は、工程３の生成物を含むフラスコ（これは、氷浴で冷却した）に加えられる。この反応混合物は、１〜３時間攪拌される。この反応物は、ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチされ、そしてＥｔＯＡｃで抽出される。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００８９】
工程５では、工程４の生成物は、適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノールまたはＴＨＦ）に溶解され、そして水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）が加えられる。この反応混合物は、室温で、０．５〜２４時間攪拌される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００９０】
工程６では、工程５の生成物は、適当な不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはアセトニトリル）および第三級アミン塩基に溶解され、そして無水トリフリック酸が加えられる。この反応混合物は、−７８℃と室温との間で、０．５〜４８時間攪拌される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００９１】
工程７では、工程６の生成物は、適当な不活性溶媒（例えば、ジオキサン）に溶解され、そしてチオールが加えられる。塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはＮａＨＭＤＳ）が加えられ、その反応混合物は、５０℃と１００℃の間の適当な温度で、４〜２４時間攪拌される。この反応混合物は、水でクエンチされ、そして適当な溶媒で抽出される。この溶媒が蒸発され、その粗生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００９２】
工程８では、工程７の生成物は、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解される。Ｎａ２ＨＰＯ４および尿素−過酸化水素錯体が加えられ、続いて、ＴＦＡＡが加えられる。この反応混合物は、４〜１６時間還流され、次いで、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配される。この溶媒が蒸発され、その粗生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００９３】
当業者は、上記図式で記述されたものと類似の反応が、存在している置換基が記述された反応条件に影響されない限り、式Ｉの他の化合物に対して実行されることを認識している。上記方法の出発物質は、市販されているか、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で周知の手順により調製される。式１の代表的な化合物は、表１で以下に示す。ＣＢは、共有結合を意味する。
【００９４】
【表１−１】
2010024251.tif 000055
【００９５】
【表１−２】
2010024251.tif 000056
【００９６】
【表１−３】
2010024251.tif 000057
【００９７】
【表１−４】
2010024251.tif 000058
【００９８】
【表１−５】
2010024251.tif 000059
【００９９】
【表１−６】
2010024251.tif 000060
【０１００】
【表１−７】
2010024251.tif 000061
【０１０１】
【表１−８】
2010024251.tif 000062
【０１０２】
【表１−９】
2010024251.tif 000063
【０１０３】
【表１−１０】
2010024251.tif 000064
【０１０４】
【表１−１１】
2010024251.tif 000065
【０１０５】
【表１−１２】
2010024251.tif 000066
【０１０６】
【表１−１３】
2010024251.tif 000067
ＣＢは、共有結合であり、このことは、置換基が存在しないことを意味する。
【０１０７】
好ましい実施態様では、次式の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示されている：
【０１０８】
【化１５】
2010024251.tif 000068
ここで、Ｘ、Ｒ１およびＲ４は、以下の表で示される：
【０１０９】
【表２−１】
2010024251.tif 000069
【０１１０】
【表２−２】
2010024251.tif 000070
【０１１１】
【表２−３】
2010024251.tif 000071
【０１１２】
【表２−４】
2010024251.tif 000072
他の好ましい実施態様では、次式の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示されている：
【０１１３】
【化１６】
2010024251.tif 000073
ここで、Ｘ、Ｙ−Ｒ１およびＲ４は、以下の表で示される：
【０１１４】
【表３】
2010024251.tif 000074
【０１１５】
【化１７】
2010024251.tif 000075
【０１１６】
【化１８】
2010024251.tif 000076
【０１１７】
【化１９】
2010024251.tif 000077
本発明の化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を示し、例えば、以下を含む種々の病気の治療に有用である：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、乾癬、アレルギー、肺や消化管の炎症障害（例えば、クローン病）、および気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎）。この有用性は、以下のアッセイでの活性により証明されるように、明らかにされる。
【０１１８】
潜在的なカンナビノイドレセプタ配位子を、組換えカンナビノイドレセプタへの結合について、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と競合する性能についてスクリーニングした。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で調製したストックから、Ｄｉｌｕｅｎｔ  Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．１、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、０．３６％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−６３８５））で連続希釈した。アリコート（１０μｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。組換えヒトカンナビノイドＣＢ２レセプタ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＃ＲＢ−ＨＣＢ２）または組換えヒトカンナビノイドＣＢ１レセプタ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＃ＲＢ−ＨＣＢ１）の膜調製物を、Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で、０．３ｍｇ／ｍｌに希釈した。このマイクロタイタープレートの各ウェルに、アリコート（５０μｌ）を加えた。これらの結合反応は、このマイクロタイタープレートの各ウェルに［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ＃ＮＥＴ  １０５１；特異活性＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えることにより、開始した。各１００μｌ反応混合物は、１％ＤＭＳＯおよび０．０３６％メチルセルロースを含有する結合緩衝液中に、０．４８ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０、１５μｇの膜タンパク質を含有していた。室温で２時間インキュベーションしたのに続いて、これらの反応物を、ＴｏｍＴｅｃ  Ｍａｒｋ  ３Ｕ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）を備えた０．５％ポリエチレンイミン被覆ＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６，Ｐａｃｋａｒｄ）で濾過した。このフィルタープレートを、結合緩衝液で５回濾過し、１８０°回転し、次いで、結合緩衝液で５回再洗浄した。結合放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーションカウンタにて、３０μｌのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチラントを添加することにより、定量化した。得られたデータの非線形回帰分析は、Ｐｒｉｓｍ  ２．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、実行した。
【０１１９】
本発明のカンナビノイドレセプタ配位子は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有し、例えば、以下を含めた種々の病気を治療するのに有用である：皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管病、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎。本発明の化合物は、列挙した疾患の１つより多くを治療するのに有用であり得る。
【０１２０】
それに加えて、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の疾患を改善する抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩類、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドおよび他の類似の薬剤）と併用して、同時投与できる。本発明の１種またはそれ以上の化合物はまた、１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤＳ（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；１種またはそれ以上のＣＯＸ−２選択性阻害剤（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；１種またはそれ以上のＣＯＸ−１阻害剤（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ）；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ、ラパマイシンなど）；生体応答調整物質（ＢＲＭｓ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗癒着分子など）；および他の抗炎症薬（例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカインレセプタアンタゴニスト、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、および炎症性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤）と同時投与または併用できる。本発明の化合物が同時投与または併用できる他の薬剤には、Ａｎａｐｒｏｘ、Ａｒａｖａ、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ、Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ  Ｓｏｌｕｓｐａｎ、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ、Ｃｏｒｔｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ、Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ、Ｄａｙｐｒｏ、Ｄｅｃａｄｒｏｎ、Ｄｅｐｅｎ、Ｄｅｐｏ-Ｍｅｄｒｏｌ、Ｄｉｓａｌｃｉｄ、Ｄｏｌｏｂｉｄ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ、Ｇｅｎ
ｇｒａｆ、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ、Ｉｍｕｒａｎ、Ｉｎｄｏｃｉｎ、Ｌｏｄｉｎｅ、Ｍｏｔｒｉｎ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ、Ｎａｌｆｏｎ、Ｎａｐｒｅｌａｎ、Ｎｅｏｒａｌ、Ｏｒｕｄｉｓ、Ｏｒｕｖａｉｌ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ、Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ、Ｐｒｅｌｏｎｅ、Ｒｅｌａｆｅｎ、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ、Ｔｒｉｌｉｓａｔｅおよび／またはＶｏｌａｔａｒｅｎが挙げられる。これらは、上で指定した薬剤の任意の処方を含む。
【０１２１】
多発性硬化症の治療には、本発明の１種またはそれ以上の化合物は、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｒｅｂｉｆおよび／またはＣｏｐａｘｏｎｅと同時投与または併用できる。これらは、上で指定した薬剤の任意の処方を含む。
【０１２２】
１種より多い活性剤（これらの活性剤は、別々の投薬処方中にある）を使う併用治療には、これらの活性剤は、別々にまたは併用して、投与できる。それに加えて、１成分の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時または投与に続いて、なされ得る。
【０１２３】
本発明はまた、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物と１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の通常の投薬形状で、投与できる。式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、通常の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤および通常の技術を使用して、調製できる。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で適合性の充填剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。あらゆる投与経路が考慮され、これには、非経口、経皮、皮下、筋肉内、舌下、吸入、直腸および局所が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
それゆえ、適当な投与単位形状には、経口形状（例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、カシュ剤、顆粒および溶液または懸濁液、舌下および口内投与形状）、エアロゾル、移植片、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、眼内または直腸投与形状が挙げられる。
【０１２５】
固形組成物を錠剤形状に調製するとき、例えば、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が加えられて、式Ｉの微粉化または非微粉化化合物を形成し、そして製薬ビヒクル（例えば、シリカ、ゼラチンデンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなど）と混合できる。これらの錠剤は、スクロース、種々の重合体または他の適当な物質で被覆できる。錠剤は、例えば、イオン樹脂を使用することにより、長期活性または遅延活性を有するように、また、所定量の活性成分を連続的または所定間隔で放出するように、処理できる。
【０１２６】
例えば、この活性成分を希釈剤（例えば、グリコールまたはグリコールエステル）と混合することにより、そして得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセルに取り込むことにより、ゼラチンカプセル形状の製剤が得られる。
【０１２７】
シロップまたはエリキシル剤の形状の製剤は、例えば、甘味料、メチルパラベンおよびプロピルパラベン（消毒薬として）、香料および適当な着色剤と一緒に、この活性成分を含有できる。
【０１２８】
水分散性粉剤または顆粒は、例えば、甘味料および／または香料だけでなく、分散剤、湿潤剤または懸濁剤（例えば、ポリビニルピロリドン）と混合して、この活性成分を含有できる。
【０１２９】
直腸投与は、座剤（これは、例えば、直腸温で融ける結合剤（例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコール）を使って、調製され得る）により、行われ得る。
【０１３０】
非経口投与、鼻内投与または眼内投与は、例えば、水性懸濁液、等張性直塩水または滅菌注射可能液（これは、薬理学的に適合性の分散剤および／または可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール）を含有する）を使用することにより、行われ得る。
【０１３１】
それゆえ、静脈注射用の水溶液を調製するには、共溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはグリコール（例えば、エチレングリコールまたはプロピレングリコール））と親水性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）とを使用することが可能である。筋肉内注射可能な油性溶液は、例えば、この活性成分をトリグリセリドまたはグリセロールエステルで可溶化することにより、調製できる。
【０１３２】
局所投与は、例えば、クリーム、軟膏またはゲルを使用することにより、行うことができる。
【０１３３】
経皮投与は、マルチラミネート形状でパッチを使用することにより、またはレザバ（これは、この活性成分および適当な溶媒を含有する）を使って、行うことができる。
【０１３４】
吸入による投与は、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは任意の他の生体適合性推進剤ガスと共に、例えば、エアロゾル（これは、ソルビタントリオレエートまたはオレイン酸を含有する）を使用することにより、行うことができる；また、この活性成分を単独でまたは粉末形状の賦形剤と共に含有するシステムを使用することも、可能である。
【０１３５】
この活性成分はまた、必要に応じて、１種またはそれ以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたは小球体（例えば、リポソーム）として、処方できる。
【０１３６】
移植片は、長期にわたる治療の場合に使用できる長期放出形状に入る。それらは、油性懸濁液の形状または等張媒体中の小球体の懸濁液の形状で、調製できる。
【０１３７】
上で挙げた疾患または病気を治療するための式Ｉの化合物の毎日用量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．００１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。７０ｋｇの平均体重には、従って、その投薬レベルは、約０．１〜約７００ｍｇの薬剤／日であり、これは、単一用量または２〜４回の分割用量で与えられる。しかしながら、その正確な用量は、臨床医により決定され、また、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、健康状態および応答に依存している。
【実施例】
【０１３８】
（実施例Ｉ）
【０１３９】
【化２０】
2010024251.tif 000078
化合物１。ＴＦＡＡ（６７ｍＬ、０．４７４ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そして氷水浴で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（５６．４ｇ、０．４６５ｍｏｌ）の溶液を加え、この氷浴を取り除いた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を氷浴で冷却し、そしてＭｓＯＨ（８０ｍＬ、１．２３ｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＢＤＭＨ（６５ｇ、０．２２７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌したままにし、次いで、１Ｍ  ａｑ  ＮａＨＳＯ３でクエンチした。その有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物１３０ｇを得た。その粗生成物をＥｔ２Ｏおよびから再結晶して、固形物として、４６ｇ（３２％）の中間体化合物１を得た。
【０１４０】
【化２１】
2010024251.tif 000079
化合物２。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物１（１２．３５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１６５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中の１．４Ｍ、３０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５分間攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、２６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１０分後、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルフルオライド（８．６４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）（これは、標準方法で調製した）を加えた。１０分後、その冷却浴を取り除き、この反応混合物を、４５分間にわたって、室温まで暖め、次いで、ｐＨ７リン酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）でクエンチした。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物をｓｇｃ（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、固形物として、１０．３９ｇ（６５％）の化合物２を得た。
【０１４１】
【化２２】
2010024251.tif 000080
化合物３。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物２（１１．０９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、２４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、４０分間攪拌した。ビス−４−メトキシフェニルジスルフィド（８．７６ｇ／３１．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、次いで、−１５℃と−３０℃の間で、５時間攪拌し、次いで、ｐＨ７．０リン酸ナトリウム緩衝液（１．０Ｍ、１２０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層を、追加ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をａｑ  Ｎａ２ＳＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物（１３．８ｇの黄色発泡体）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭＣＰＢＡ（１８．５ｇ、約１０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、追加ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。その氷浴を取り除き、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、層分離した。その有機層をａｑ  ＮａＨＳＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をｓｇｃ（３０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、７．２１ｇ（４５％）の化合物３を得た。
【０１４２】
【化２３】
2010024251.tif 000081
化合物４。化合物３（４．４７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ  ａｑ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、その氷浴を取り除いた。この反応混合物を、室温で、６時間攪拌し、次いで、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（１．０Ｍ  ａｑ、１０ｍＬ）を加え、層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２％〜１０％のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２勾配の移動相）により精製して、３．２３ｇ（８７％）の化合物４を得た。
【０１４３】
【化２４】
2010024251.tif 000082
化合物Ｉ。化合物４（３．０８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（５６９μＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、１時間１５分間攪拌した。クエン酸（０．５Ｍ、４０ｍＬ）および追加ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層分離した。その有機層を、クエン酸、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（４０％〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、固形物として、３．４４ｇ（９６％）の化合物Ｉを得た。
【０１４４】
【化２５】
2010024251.tif 000083
化合物ＩＩ。化合物４（２７．５ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２２６μＬ）およびＤＩＰＥＡ（１２μＬ）に溶解した。１，２−ジクロロエタン（１Ｍ、７５μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）に溶解したプロピオニルクロライドの溶液を加え、その反応混合物を、室温で、一晩振盪した。この反応混合物に、トリス（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（４．１ｍｍｏｌ  Ｎ／ｇ、約６０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに１時間振盪した。その粗生成物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、そしてシリカゲルＳｅｐＰａｋ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）で濾過した。得られた濾液を濃縮して、９ｍｇ（２９％）の化合物ＩＩを得た。
【０１４５】
【化２６】
2010024251.tif 000084
化合物ＩＩＩ。化合物４（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２７０μＬ）に溶解した。トルエン（１．０Ｍ、６５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）に溶解したフェニルイソシアネートの溶液を加え、その反応混合物を、室温で、一晩振盪した。この反応混合物に、トリス（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（４．１ｍｍｏｌ  Ｎ／ｇ、約６０ｍｇ）を加え、その反応混合物を、室温で、さらに４０分間振盪した。ＥｔＯＡｃを加え、この反応混合物を、シリカゲルＳｅｐＰａｋ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）で濾過した。得られた濾液を濃縮して、１８ｍｇ（５７％）の化合物ＩＩＩを得た。
【０１４６】
（実施例ＩＩ）
（Ｓｃｈ  ３５６０３６、Ｓｃｈ  ４１４３１９およびＳｃｈ  ４４２６８０の調製）
【０１４７】
【化２７】
2010024251.tif 000085
化合物５。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物１（４０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（５３５ｍＬ）に溶解し、そして−７５℃（内部温度）まで冷却した。その内部温度を−６０℃より低く保つ速度で、メチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中の１．４Ｍ、１０５ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間攪拌し、その反応物の内部温度を−６５℃より低く維持する速度で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、６２ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０分間攪拌し、１時間にわたって、添加漏斗を経由して、ａｎｈｙｄ
ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解したビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド（４２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を３時間攪拌し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、層分離した。その水層を５００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、１Ｍ
ａｑ  ＫＯＨ、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発させて、固形物５４．１ｇを得た。その粗生成物（５２．３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）に溶解し、そして２℃（内部温度）まで冷却した。その内部温度を１５℃より低く保ちつつ、１時間２０分間にわたって、ＭＣＰＢＡ（６０％、１８４ｇ）を少しずつ加えた。ＮａＯＨ（１Ｍ  ａｑ、５００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、層分離した。その水層を、追加ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＭＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、固形物（６５ｇ）を得た。その粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンからの倍散により部分的に精製して、固形物３３．３ｇを得、これを、引き続いて、ｓｇｃ（２０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固形物として、３０ｇ（５７％）の化合物５を得た。
【０１４８】
【化２８】
2010024251.tif 000086
化合物６。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物５（４４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却した。−６０℃より低い内部反応温度を維持する速度で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、９２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。ａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した２−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（２２．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を、一晩攪拌したままにし、そして室温まで暖めた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ａｑ塩化アンモニウム（３００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、発泡体（６２ｇ）を得た。その生成物を、ｓｇｃ（２０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、移動相）により精製して、９．１ｇ（１５％）の化合物６を得た。
【０１４９】
【化２９】
2010024251.tif 000087
化合物７。化合物６（６．７７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、一晩攪拌したままにした。この反応混合物を濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発すると、発泡体５．６６ｇが得られ、これを、ｓｇｃ（１０％のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、４．２７ｇの化合物７（７７％）を得た。
【０１５０】
【化３０】
2010024251.tif 000088
化合物ＩＶ。化合物７（２．６６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９８ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（０．４９９ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発すると、発泡体３．０ｇが得られ、これを、ｓｇｃ（４０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、２．７７ｇ（８９％）の化合物ＩＶを得た。
【０１５１】
【化３１】
2010024251.tif 000089
【０１５２】
【化３２】
2010024251.tif 000090
化合物Ｖ  Ｓｃｈ４１４３１９。化合物７（２６．１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。無水トリフリック酸（１０．４５ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３時間攪拌した。この反応物を水でクエンチし、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、発泡体４２ｇを得た。その粗生成物をｓｇｃ（３３％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、２９．７ｇ（８８％）の化合物Ｖを得た。
【０１５３】
【化３３】
2010024251.tif 000091
【０１５４】
【化３４】
2010024251.tif 000092
化合物ＶＩ。化合物Ｖ（３００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（７２０ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および炭素上５％パラジウム（４８０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｐａｒｒ装置上で、５２ｐｓｉの水素ガス下にて、一晩振盪した。この反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた物質を、ＥｔＯＡｃとａｑ  ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をｓｇｃ（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２５７ｍｇ（９１％）の化合物ＶＩを得た。
【０１５５】
（実施例ＩＩＩ）
（Ｓｃｈ４１４４２８の調製）
【０１５６】
【化３５】
2010024251.tif 000093
化合物８。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物５（３５．７ｇ、９１ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（３６０ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却した。その内部温度を−６５℃より低く維持する速度で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、７６ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間攪拌した。ａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオライド（１９．４７ｇ、９９．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２．５時間攪拌し、次いで、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、層分離した。そのａｑ層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、オイル６０．７ｇを得、これを、ｓｇｃ（１５％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、１４．４ｇ（２８％）の化合物８を得た。
【０１５７】
【化３６】
2010024251.tif 000094
化合物９。化合物８（２１．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４７ｍＬ）に溶解し、そしてａｑ水酸化リチウム（１．０Ｍ、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間後、追加ＬｉＯＨ（２０ｍＬ）を加え、その反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。そのａｑ層を追加ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、発泡体１７．６ｇを得、その粗生成物をｓｇｃ（１％〜３％のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、１２．２ｇ（６９％）の化合物９を得た。
【０１５８】
【化３７】
2010024251.tif 000095
化合物ＶＩＩ。化合物９（１０．７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）およびトリエチルアミン（８ｍＬ）の混合物に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。無水トリフリック酸（３．８０ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２時間攪拌した。この反応物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３でクエンチし、層分離した。その水素層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃにより精製して、９．８８ｇ（７３％）の化合物ＶＩＩを得た。
【０１５９】
（実施例ＩＶ）
（Ｓｃｈ４２５７４２の調製）
化合物５。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物１（３９．２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴中で冷却した。メチルリチウムの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ、８２．７ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、５３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５分間攪拌し、そしてＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解したビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド（４６．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで暖めた。この反応物を水でクエンチし、そして濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固形物４９．２ｇ（９５％）を得た。この物質（４９．２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。ＭＣＰＢＡ（６０％、９０ｇ）を少しずつ加えた。１時間後、この氷浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と１０％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４６．３ｇ（８５％）の化合物５を得た。
【０１６０】
【化３８】
2010024251.tif 000096
化合物１０。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物５（２１．５５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却した。メチルリチウムの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ、３２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、２０．３ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１０分間攪拌した。ＴＨＦに溶解したビス−（２−フルオロフェニル）ジスルフィドの溶液（１４．２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、２時間攪拌した。その氷浴を取り除き、この反応混合物を室温まで暖め、そして一晩攪拌したままにした。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２３．２ｇの固形物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。数回に分けて、ＭＣＰＢＡ（６０％、３０．３ｇ）を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。この氷浴を取り除く、その反応混合物を一晩攪拌したままにした。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と５％  ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３との間で分配した。その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１０．８４ｇ（４４％）の化合物１０を得た。
【０１６１】
【化３９】
2010024251.tif 000097
化合物１１。化合物１０（１１．８８ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、そしてａｑ水酸化リチウム（１．０Ｍ、４００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、次いで、３時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、９．３４ｇ（９９％）の化合物１１を得た。
【０１６２】
【化４０】
2010024251.tif 000098
化合物ＶＩＩＩ。化合物１１（０．６３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ）の混合物に溶解し、そして氷浴で冷却した。無水トリフリック酸（０．５５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１時間攪拌した。その氷浴を取り除き、この反応混合物を、さらに３時間攪拌した。この反応物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、ｓｇｃ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．５３ｇ（６６％）の化合物ＶＩＩＩを得た。
【０１６３】
【化４１】
2010024251.tif 000099
（実施例Ｖ）
（Ｓｃｈ４４３９０８の調製）
【０１６４】
【化４２】
2010024251.tif 000100
水酸化カリウム（３．１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロフェノール（９．５２ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５ｍＬ）に加え、その反応混合物を、１００℃と１１０℃の間で、１週間攪拌した。この反応混合物を、室温で、さらに２日間攪拌した。ロータリーエバポレーターで、溶媒を部分的に除去し、得られた混合物を、水と３：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン溶液との間で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、その粗生成物をｓｇｃ（２０％〜３０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により精製して、１１．９６ｇ（８１％）のオイルを得た。
【０１６５】
【化４３】
2010024251.tif 000101
化合物１２。上記工程の生成物（５．９０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に置き、ボランのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えると、発熱が起こった。一旦、その反応混合物が室温に戻ると、還流状態まで加熱して、還流状態で一晩攪拌した。ＴＨＦ中の追加ボラン（１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、還流状態で、さらに２６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却させた。水（５５ｍＬ）を加え、この反応混合物を部分的に濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃとａｑ
ＮａＯＨ（１．０Ｍ）との間で分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６．２ｇのオイルを得た。Ｅｔ２Ｏを加えると、固形物として、化合物１２（５．２ｇ、７８％）が沈殿した。
【０１６６】
【化４４】
2010024251.tif 000102
化合物１３。化合物１２（５．１３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．５ｍＬ）の混合物に懸濁した。この混合物を氷浴中で冷却し、そしてＴＦＡＡ（２．３５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間２０分間攪拌し、その氷浴を取り除いた。この反応混合物を、室温で、さらに１時間２０分間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そしてａｑクエン酸（０．５Ｍ）、飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物（５．２２ｇ）をｓｇｃ（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、化合物１３を得た。
【０１６７】
【化４５】
2010024251.tif 000103
化合物１４。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物１３（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却した。メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中の１．４Ｍ、２．３ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１．３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。ＴＨＦに溶解した２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオライド（１．１０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を４時間攪拌した。た。この反応混合物をｐＨ７リン酸ナトリウム緩衝液（１．０Ｍ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃを加えた。層分離し、その水層を追加ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、７６ｍｇの化合物１４を得た。
【０１６８】
【化４６】
2010024251.tif 000104
化合物１５。化合物１４（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン７００μＬに溶解し、そしてＬｉＯＨ（１．０Ｍ、３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と１．０Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ−シリカプレート、３％の（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）／ＣＨ２ＣＩ２）により精製して、所望化合物１５（２１ｍｇ、４５％）を得た。
【０１６９】
【化４７】
2010024251.tif 000105
化合物ＩＸ。化合物１５（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６６μＬ）およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ）に溶解した。そのフラスコを氷／水浴で冷却し、ＭｓＣｌ（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間３０分間攪拌した。得られた混合物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１０ｍｇ（５０％）の化合物ＩＸを得た。
【０１７０】
（実施例ＶＩ）
（Ｓｃｈ４１２８５１の調製）
【０１７１】
【化４８】
2010024251.tif 000106
【０１７２】
【化４９】
2010024251.tif 000107
化合物１６（０．１１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌｅｓ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＢＢｒ３溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ、０．６６ｍＬ）を加え、その氷浴を取り除いた。その反応混合物を、室温で、４８時間攪拌し、次いで、−７８℃で、水でクエンチした。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、得られた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、窒素下にて、溶媒を除去して、粗生成物０．０９ｇを得た。この生成物をＰＴＬＣ（５％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により単離して、化合物Ｘ（０．０１ｇ、８．８％）を得た。
【０１７３】
【化５０】
2010024251.tif 000108
（実施例ＶＩＩ）
（Ｓｃｈ４１４０９３の調製）
【０１７４】
【化５１】
2010024251.tif 000109
化合物１７は、実施例ＶＩの手順を使用して、化合物１８に変換した。
【０１７５】
【化５２】
2010024251.tif 000110
【０１７６】
【化５３】
2010024251.tif 000111
化合物１８（０．３４ｇ、０．６４ｍｍｏｌｅｓ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．８４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５℃まで冷却した。その溶液に、無水ブロモジフルオロメタンを導入し、そして１５〜２０分間泡立たせた。その反応の進行は、ＴＬＣでモニターし、完了すると、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、０．３６ｇのオイルを得た。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．３１ｇ（８３％）の化合物１９を得た。
【０１７７】
【化５４】
2010024251.tif 000112
化合物１９は、実施例ＩＩの手順を使用して、化合物ＸＩに変換した。
【０１７８】
【化５５】
2010024251.tif 000113
（実施例ＶＩＩＩ）
（Ｓｃｈ４１６５８０の調製）
【０１７９】
【化５６】
2010024251.tif 000114
化合物２０。化合物２（５．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１０分間にわたって、ｎ−ＢｕＬｉ（１３ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を３０分間攪拌した。カニューレを経由して、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．１０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を一度に加えた。その反応を、−７８℃で、４時間進行させた。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（約２５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ａｑ  ＮａＨＳＯ４（約１００ｍＬ）、水（約１００ｍＬ）およびブライン（約１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。その有機層をａｎｈｙｄ  ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、固形物を得た。この固形物をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりさらに精製すると、固形物として、５．３２ｇ（８４％）の化合物２０が得られた。
【０１８０】
【化５７】
2010024251.tif 000115
化合物ＸＩＩ。化合物２０（２．０６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。その反応を、１８時間進行させた。次いで、減圧下にて蒸発することにより、溶媒を除去した。得られた白色固形物を、水（約１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（約４００ｍＬ）との間で分配した。その水層を、さらに、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（約５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ａｎｈｙｄ  ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させると、オイルとして、１．２２ｇ（７４％）の２−［（４−（１（Ｓ）−アミノエチル）フェニル］スルホニル−５−メチキシ安息香酸ｔ−ブチルが得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。粗２−［（４−（１（Ｓ）−アミノエチル）フェニル］スルホニル−５−メチキシ安息香酸ｔ−ブチル（１．２２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２２μＬ、３７９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（２４２μＬ、３５７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、室温まで暖め、引き続いて、３時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ（約５０ｍＬ）、水（３×約５０ｍＬ）およびブライン（約５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。その有機溶液をａｎｈｙｄ
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物を得た。その粗生成物をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により引き続いて精製して、固形物として、１．４１ｇ（９６％）の化合物ＸＩＩを得た。
【０１８１】
（実施例ＩＸ）
（Ｓｃｈ４１４３７９の調製）
【０１８２】
【化５８】
2010024251.tif 000116
化合物２１。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物５（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の１．０Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。２−フルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、−７８℃で、３時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。塩化メチレン（３０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粉末として、３３０ｍｇ（６２％）の化合物２１を得た。
【０１８３】
【化５９】
2010024251.tif 000117
化合物２２。化合物２１（１０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（４０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＢＦ３・ＥｔＯＡｃ（２０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去した後、その粗生成物をＰＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、６．０ｍｇ（６２％）の化合物２２を得た。
【０１８４】
【化６０】
2010024251.tif 000118
化合物ＸＩＩＩ。化合物２２（１２ｍｇ）を、室温で、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。ＭａＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加え、層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（１４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、そして抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、１０ｍｇ（８６％）の化合物ＸＩＩＩを得た。
【０１８５】
（実施例Ｘ）
（Ｓｃｈ４１４３８９およびＳｃｈ４１５２０９の調製）
【０１８６】
【化６１】
2010024251.tif 000119
化合物２３。化合物２１（３３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。セリット（４５０ｍｇ）を加え、続いて、ＰＣＣ（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その固形物を濾過により除去し、その有機層を、ａｑ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粉末として、３１０ｍｇ（９４％）の化合物２３を得た。
【０１８７】
【化６２】
2010024251.tif 000120
化合物ＸＩＶ。化合物２３（１５ｍｇ）を、室温で、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加え、層分離した。そのａｑ層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温までゆっくりと暖め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、そして抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、９ｍｇ（６２％）の化合物ＸＩＶを得た。
【０１８８】
【化６３】
2010024251.tif 000121
化合物２４。オーブンで乾燥したメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（４３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＬＨＤＭＳ（ヘキサン中の１．０Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中にて、０℃で、２０分間攪拌し、次いで、室温まで暖め、そして１０分間攪拌した。化合物２３（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、その有機溶液をブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、２６０ｍｇ（８７％）の化合物２４を得た。
【０１８９】
【化６４】
2010024251.tif 000122
化合物ＸＶ。化合物２４（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（３ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で、２時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（２００μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（４００μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、１６０ｍｇ（８２％）の化合物ＸＶを得た。
【０１９０】
（実施例ＸＩ）
（Ｓｃｈ４２０４１１の調製）
【０１９１】
【化６５】
2010024251.tif 000123
化合物２６。化合物２５（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（２：１、３０ｍＬ）の混合物と共に、３時間攪拌した。次いで、その反応混合物をブライン（４０ｍＬ）に注いだ。層分離した。そのａｑ層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣｌ（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（０．７３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を希ａｑ  ＮａＯＨで抽出し、そしてブラインで洗浄した。次いで、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、発泡体として、１．１５ｇ（７２％）の化合物２６を得た。
【０１９２】
【化６６】
2010024251.tif 000124
化合物ＸＶＩ。化合物２６（５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。１−アダマンタンアミン（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩振盪した。次いで、この反応混合物をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５樹脂（３００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ／ｇの装填量）にかけ、再度、一晩振盪した。この樹脂を、濾過により除去した。その濾液をＭＰカーボネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ／ｇの装填量）に４時間かけた。その樹脂を、濾過により除去をし、その濾液を濃縮して、粉末として、３３ｍｇ（７０％）の化合物ＸＶＩを得た。
【０１９３】
（実施例ＸＩＩ）
（Ｓｃｈ４１３５７８およびＳｃｈ４１４７０６の調製）
【０１９４】
【化６７】
2010024251.tif 000125
化合物２７。化合物５（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（５３ｍｇ、６０％、１．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、Ｎ２雰囲気下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を、−７８℃で、４０分間攪拌した。１２（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を、−７８℃で、３時間攪拌し、次いで、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物（６４０ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。この粗生成物（６０ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ）、ＰｔＢｕ３（１滴）、ＮａＯｔＢｕ（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロアニリン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密封管内で保ち、そして２０時間にわたって、１２０℃まで加熱した。冷却後、塩化メチレン（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粉末として、１８ｍｇ（３０％）の化合物２７を得た。
【０１９５】
【化６８】
2010024251.tif 000126
化合物ＸＶＩＩ。化合物２７（１２ｍｇ）を、室温で、メタノール（２ｍＬ）に加えた。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、層分離した。そのａｑ層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、６．０ｍｇ（５２％）の化合物ＸＶＩＩを得た。
【０１９６】
【化６９】
2010024251.tif 000127
化合物２８。化合物５（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（５３ｍｇ、６０％、１．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そしてＮ２雰囲気下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その温度を、−７８℃で、４０分間維持した。１２（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、−７８℃で、３時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物（６４０ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。この粗生成物（６０ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨ（５ｍｇ、６０％、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロフェノール（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を密封管内で保ち、そして一晩にわたって、１２０℃まで加熱した。冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粉末として、１９ｍｇ（３１％）の化合物２８を得た。
【０１９７】
【化７０】
2010024251.tif 000128
化合物ＸＶＩＩＩ。化合物２８（１５ｍｇ、２９μｍｏｌ）を、室温で、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、層分離した。そのａｑ層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（４０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、７．０ｍｇ（４８％）の化合物ＸＶＩＩを得た。
【０１９８】
（実施例ＸＩＩＩ）
（Ｓｃｈ４２５０８４の調製）
【０１９９】
【化７１】
2010024251.tif 000129
化合物２９。Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、５．４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間攪拌し、追加ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１４．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−２０℃で、１時間攪拌し、次いで、−２０℃で、２０時間にわたって、冷蔵庫に入れた。この混合物を−４０℃まで冷却し、ビス（２−フルオロフェニル）ジスルフィド（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、−３５℃で、３時間攪拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてオイルに濃縮した。ｓｇｃ（３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、固形物として、１．５５ｇ（６２％）の化合物２９が得られた。
【０２００】
【化７２】
2010024251.tif 000130
化合物３０。化合物１の溶液（１．２２ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、メチルリチウム（３．２５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．４Ｍエーテル）を加えた。１０分後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、２．８３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した化合物２９（１．４４ｇ、４．５５ｍｏｌｅｓ）の溶液を加えた。得られた混合物を、−７０℃で、２．５時間攪拌し、水でクエンチし、０℃まで暖め、次いで、２．５×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてオイルに濃縮した。ｓｇｃ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、ゴム状物として、化合物３０（１．４ｇ、５８％）が得られた。
【０２０１】
【化７３】
2010024251.tif 000131
化合物３１。化合物３０（０．６ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（３．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート（０．３２ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物を得た。ＰＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３））により精製すると、固形物として、化合物３１（０．４７ｇ、８９％）が得られた。
【０２０２】
【化７４】
2010024251.tif 000132
化合物３２。化合物３１（０．４７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、室温で、ＭＣＰＢＡ（１．５６ｇ（５６％）、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、その反応物を、５％ａｑ  ＮａＨＳＯ３、ａｑ  ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物として、化合物３１（０．４ｇ、８２％）を得た。
【０２０３】
【化７５】
2010024251.tif 000133
化合物３３。化合物３２（１．７８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ａｑ  ＬｉＯＨ（９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩攪拌した。減圧下にて、溶媒を除去し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、そしてブライン１０ｍＬで洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてオイルに濃縮し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２０４】
【化７６】
2010024251.tif 000134
化合物３４。化合物３３（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中のＭｓＣｌ（０．０６１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩攪拌し、次いで、２×１０ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オイルを得た。このオイルを、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を使用して、ＰＴＬＣにより精製して、固形物として、化合物３４（０．１３７ｇ、６５％）を得た。
【０２０５】
【化７７】
2010024251.tif 000135
化合物ＸＩＸ。化合物３３（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．２９６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗化合物ＸＩＸを得た。その粗生成物を、３３％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するＰＴＬＣにより精製して、固形物（０．３２ｇ、６２％）として、化合物ＸＩＸを得た。
【０２０６】
（実施例ＸＩＶ）
（Ｓｃｈ４４５５７８、Ｓｃｈ４４５５７９およびＳｃｈ４４６１２２の調製）
【０２０７】
【化７８】
2010024251.tif 000136
化合物ＸＸ。化合物３３（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（０．０２ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。その攪拌を、１０時間継続した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、固形物（０．０４８ｇ、６５％）として、化合物ＸＸを得た。
【０２０８】
【化７９】
2010024251.tif 000137
化合物ＸＸＩ。化合物３３（０．０３３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、−５℃で、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（０．００５７ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その有機物を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた粗製物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、固形物（０．００９ｇ、２５％）として、化合物ＸＸＩを得た。
【０２０９】
【化８０】
2010024251.tif 000138
化合物ＸＸＩＩ。化合物３３（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５ｍＬ）として、シクロペンチルイソシアネート（０．０１３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。減圧下にて、溶媒を除去し、その粗生成物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）にかけて、化合物ＸＸＩＩ（０．０４ｇ、６５％）を得た。
【０２１０】
（実施例ＸＶ）
（Ｓｃｈ４７９３９５の調製）
【０２１１】
【化８１】
2010024251.tif 000139
化合物ＸＸＩＩＩ。化合物ＸＩＸ（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、８０℃で、７２時間加熱した。追加Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．２５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で、さらに１６時間加熱した。減圧下にて、溶媒を除去し、その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、固形物（０．０９６ｇ、３７％）として、化合物ＸＸＩＩＩを得た。
【０２１２】
（実施例ＸＶＩ）
（Ｓｃｈ４１８０２７およびＳｃｈ４４１８４７の調製）
【０２１３】
【化８２】
2010024251.tif 000140
化合物３５。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３０（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびセリット（０．４ｇ）の混合物に、室温で、ピリジニウムクロロクロメート（０．１９４ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間攪拌し、セリットで濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＰＴＬＣにより精製して、化合物３５（０．４ｇ、１００％）を得た。
【０２１４】
【化８３】
2010024251.tif 000141
化合物３６。化合物３５（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、室温で、１８時間にわたって、ＭＣＰＢＡ（１．２９ｇ（５６％）、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を５％  ａｑ  ＮａＨＳＯ３、５％  ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を使用するＰＴＬＣにより精製して、化合物３６（０．３４ｇ、８０％）を得た。
【０２１５】
【化８４】
2010024251.tif 000142
化合物３７。化合物３６は、実施例ＩＩで記述した手順と類似の手順を使用して、化合物３７に変換した。
【０２１６】
【化８５】
2010024251.tif 000143
化合物３８。メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（０．２１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ＬＨＭＤＳ（０．９ｍＬ、１Ｍ溶液ＴＨＦ、０．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、２０分間攪拌し、次いで、室温で、１０分間攪拌した。化合物３６（０．１７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加え、室温で、１０時間にわたって、攪拌を継続した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。その有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を使用するＰＴＬＣにより精製して、固形物（０．０９ｇ、５４％）として、化合物３８を得た。
【０２１７】
【化８６】
2010024251.tif 000144
化合物ＸＸＩＶ。化合物３８は、実施例ＩＩで記述した手順と類似の手順を使用して、化合物ＸＸＩＶに変換した。
【０２１８】
【化８７】
2010024251.tif 000145
化合物ＸＸＶ。化合物３７（０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下にて、溶媒を除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗化合物ＸＸＶを得、これを、ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）により精製して、固形物（０．０１ｇ、３３％）として、化合物ＸＸＶを得た。
【０２１９】
（実施例ＸＶＩＩ）
（Ｓｃｈ３５５３６５の調製）
【０２２０】
【化８８】
2010024251.tif 000146
化合物３９。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物２（４．００ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（４１ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、８．２５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、２５分間攪拌した。ビス−４−クロロフェニルジスルフィド（３．１０ｇ／１０．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で、３時間攪拌し、次いで、−７８℃と−１０℃の間で、３時間攪拌した。その反応混合物を、ｐＨ７．０リン酸ナトリウム緩衝液（１．０Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物（５．４４ｇの発泡体）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭＣＰＢＡ（７．２４ｇ）を加えた。その氷浴を取り除き、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２水溶液を加え、層分離した。その有機層をａｑ  ＮａＨＳＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をｓｇｃ（３５％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、１．８６ｇ（３２％）の化合物３９を得た。
【０２２１】
【化８９】
2010024251.tif 000147
化合物４０。化合物３９（１．５２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ  ａｑ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩攪拌したままにし、その時点で、室温まで暖めた。溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２およびａｑ  ＮａＯＨを加え、層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．８５ｇ（６８％）の化合物４０を得た。
【０２２２】
【化９０】
2010024251.tif 000148
化合物ＸＸＶＩ。化合物４０（１４３ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、そしてスルファミド（０．１２８、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、２４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却させ、そして濃縮した。この反応混合物をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、５４ｍｇ（３２％）の化合物ＸＸＶＩを得た。
【０２２３】
（実施例ＸＶＩＩＩ）
【０２２４】
【化９１】
2010024251.tif 000149
化合物４１。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、１−クロロ−４−フルオロベンゼン（７．３６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦに溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２２．５ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０分間攪拌した。２−フルオロベンゼンスルホニルフルオライド（１０．３ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩攪拌したままにし、その時点で、室温まで暖めた。飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固形物として、化合物４１（２．５５ｇ、１６％）を得た。
【０２２５】
【化９２】
2010024251.tif 000150
化合物４２。４−メルカプト安息香酸（０．５４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（オイル中の６０％懸濁液、０．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２０分間攪拌した。この氷浴を取り除き、この反応混合物を１時間攪拌した。そのフラスコを再度０℃まで冷却し、そしてＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解した化合物４１（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温まで暖め、そして一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして５％  ａｑ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をｓｇｃ（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固形物（１．０４ｇ、７１％）として、化合物４２を得た。
【０２２６】
【化９３】
2010024251.tif 000151
化合物４３。ペンタフルオロフェノール（０．９１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および化合物４２（１．０４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＥＤＣｌを加えた。その反応物を一晩攪拌し、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層分離し、その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をｓｇｃ（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固形物として、０．９ｇ（６２％）の化合物４３を得た。
【０２２７】
【化９４】
2010024251.tif 000152
化合物ＸＸＶＩＩ。化合物４３（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。モルホリン（４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％  ａｑ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をｓｇｃ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、９８ｍｇ（７７％）の化合物ＸＸＶＩＩを得た。
【０２２８】
【化９５】
2010024251.tif 000153
化合物ＸＸＶＩＩＩ。化合物ＸＸＶＩＩ（７２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そしてＭＣＰＢＡ（約５０％、０．１１ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この反応混合物をａｑ  Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固形物として、６１ｍｇ（７９％）の化合物ＸＸＸＶＩＩＩを得た。
【０２２９】
（実施例ＸＩＸ）
【０２３０】
【化９６】
2010024251.tif 000154
化合物４４。丸底フラスコに、シクロプロピルベンゼン（４８．５ｇ、４１０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５１０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（３８．９ｇ、４７４ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸１０５ｍＬに溶解した臭素（６６．３ｇ、４１４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間にわたって、滴下した。その反応混合物を、０℃と１０℃の間の温度で、５時間攪拌した。次いで、その反応物を、一晩にわたって、室温まで暖めた。ヘキサン（１３００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物が黄色から透明に変わるまで、ＮａＨＳＯ３（１Ｍ）水溶液を加えた。層分離した。その有機層を、水、１Ｍ  ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相としてヘキサンを使用するｓｇｃにより精製して、１７ｇのｐ−クロロプロピルブロモベンゼン（２１％）（化合物４４）を得た。
【０２３１】
【化９７】
2010024251.tif 000155
化合物４５。フラスコを、Ｎ２ブランケット下で、火炎乾燥した。化合物４４（１０．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．２７Ｍ、２２．３５ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を、注射器を経由して、滴下した。その反応混合物を１０分間攪拌した。水と混合したとき反応混合物試料のｐＨが１より低くなるまで、この反応混合物にＳＯ２を泡立たせた。この反応混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌した。その氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで暖めた。この反応混合物を、室温で、さらに３０分間攪拌した。この反応混合物を濃縮して、固形物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）およびＮ−クロロコハク酸アミド（１０．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、４時間攪拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、１３．３ｇの粗ｐ−シクロプロピルベンゼンスルホニルクロライド（化合物４５）を得た。
【０２３２】
【化９８】
2010024251.tif 000156
化合物４６。粗化合物４５（１３．３ｇ）をアセトン２００ｍＬおよび水６０ｍＬに溶解した。フッ化カリウム（７．１２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、９．８０ｇ（９７％）の粗ｐ−シクロプロピルベンゼンスルホニルフルオライド（化合物４６）を得た。
【０２３３】
【化９９】
2010024251.tif 000157
化合物４７。フラスコを、Ｎ２ブランケット下で、火炎乾燥した。化合物１（４４．２９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）を加えた。このフラスコを−７８℃まで冷却し、そして４０分間にわたって、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．７７Ｍ、１５４ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で、１．５時間攪拌し、次いで、カニューレを経由して、１．５時間にわたって、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した粗ｐ−シクロプロピルベンゼンスルホニルフルオライド（２７．２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液に移した。この反応混合物を１時間攪拌した。水を加え、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた、層分離し、その有機層を、ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（２５％〜３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配移動相）により精製して、２４．５ｇ（４５％）の化合物４７を得た。
【０２３４】
【化１００】
2010024251.tif 000158
化合物４８。フラスコを、Ｎ２ブランケット下にて、火炎乾燥した。化合物４７（１６．３３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。注射器を経由して、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．３Ｍ、３５．７ｍＬ、８２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、１．５時間攪拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した２，２’−ジチオジピリジン（８．８９ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を２時間攪拌した。その冷却浴を取り除き、この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで暖めた。この反応混合物を氷水浴で冷却し、その反応物を水１０ｍＬでクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、移動相として１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製して、１５．４９ｇ（７４％）の化合物４８を得た。
【０２３５】
【化１０１】
2010024251.tif 000159
化合物４９。化合物４８（１５．４９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解し、そのフラスコを室温水浴に入れた。ＭＣＰＢＡ（２２．０ｇ、約７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌したままにした。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１０％  ａｑ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用するｓｇｃにより精製した。固形物として、化合物４９（９．４ｇ、５７％）を単離した。
【０２３６】
【化１０２】
2010024251.tif 000160
化合物５０。化合物４９（１０．１６ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン３００ｍＬに溶解し、そして１．０Ｍ  ａｑ  ＬｉＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層分離し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、９．０ｇの粗化合物５０を得た。
【０２３７】
【化１０３】
2010024251.tif 000161
化合物ＸＸＩＸ。粗化合物５０（７．７４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、そのフラスコを−７８℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した無水トリフリック酸（５．９７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって、滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌した。その冷却浴を取り除き、この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで暖めた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、移動相として１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製して、８．６１ｇ（８５％）の化合物ＸＸＩＸを得た。
【０２３８】
【化１０４】
2010024251.tif 000162
【０２３９】
【化１０５】
2010024251.tif 000163
化合物ＸＸＸ。実施例１１の手順を使用して、化合物４７から、化合物ＸＸＸを調製した。
【０２４０】
【化１０６】
2010024251.tif 000164
【０２４１】
【化１０７】
2010024251.tif 000165
化合物ＸＸＸＩ。化合物ＸＸＩＸ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のカリウム塩をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＮａ２ＨＰＯ４（０．１３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に溶解し、そして尿素−過酸化水素錯体（８５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸を加え（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、その反応混合物を、４時間還流し、次いで、室温で、一晩攪拌したままにした。追加の尿素−過酸化水素錯体（８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（０．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。層分離し、その有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上ＰＴＬＣにより精製して、３４ｍｇ（６４％）の化合物ＸＸＸＩを得た。
【０２４２】
【化１０８】
2010024251.tif 000166
【０２４３】
【化１０９】
2010024251.tif 000167
化合物ＸＸＸＩＩ。２５ｍＬフラスコに、化合物Ｖ（０．５０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（１７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチルアセトアミドを加え、その反応混合物を、Ｎ２ブランケット下に置き、そして１１０℃まで加熱した。この反応混合物を、１１０℃で、４時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を、２Ｍ水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、０．４９ｇのオイルが得られ、これを、２０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配移動相を使用するｓｇｃにより精製して、化合物ＸＸＸＩＩ（０．２０ｇ）を得た。
【０２４４】
【化１１０】
2010024251.tif 000168
化合物ＸＸＸＩＩＩ。Ｎ２ブランケット下にて、Ｓｃｈｌｅｎｃｋフラスコに、化合物Ｖ（０．５１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジ−ベンジリジンアセトン）ジパラジウム（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（３６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド（２０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（２．５ｍＬ）を加え、続いて、ベンゾフェノンイミン（２１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、Ｎ２下にて、一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌを加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた物質を濾過し、そして濃縮して、０．３７ｇのオイルを得た。その粗生成物を、２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配移動相を使用するｓｇｃにより精製し、続いて、ＭｅＯＨ／４５％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製して、生成物として、０．１１ｇのオイルを得た。
【０２４５】
【化１１１】
2010024251.tif 000169
化合物ＸＸＸＩＶ。Ｎ２ブランケット下にて、Ｓｃｈｌｅｎｃｋフラスコに、化合物Ｖ（２６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウム第三級ブトキシド（１０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および２−（ジ−第三級ブチルホスフィノ）ビフェニル（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびシクロプロピルアミン（０．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌを加え、層分離した。その有機層を１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を濾過し蒸発させると、オイルが得られ、これを、移動相として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製した。発泡体として、化合物ＸＸＩＶ（１０９ｍｇ）が得られた。
【０２４６】
【化１１２】
2010024251.tif 000170
化合物ＸＸＸＶ。実施例ＸＩＸの手順に従って、化合物５から、化合物ＸＸＸＶを調製した。
【０２４７】
【化１１３】
2010024251.tif 000171
【０２４８】
【化１１４】
2010024251.tif 000172
化合物ＸＸＸＶＩ。実施例ＸＩＸの手順に従って、化合物ＸＸＸＶから、化合物ＸＸＸＶＩを調製した。
【０２４９】
【化１１５】
2010024251.tif 000173
【０２５０】
【化１１６】
2010024251.tif 000174
化合物ＸＸＸＶＩＩ。化合物ＸＸＸＶ（０．３１２ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして１．０Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨを加えた（１０ｍＬ）。その反応混合物を、８０℃と８４℃の間の温度で、６日間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、部分的に濃縮した。その水層を１Ｍ  ａｑ  Ｈ２ＳＯ４で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．２９ｇのオイルを得た。その粗生成物を、移動相として２５％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製した。化合物ＸＸＶＩＩを含む画分を、移動相として３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するｓｇｃにより再精製して、固形物として、０．０５ｇ（１５％）の化合物ＸＸＸＶＩＩを得た。
【０２５１】
【化１１７】
2010024251.tif 000175
化合物ＸＸＸＶＩＩＩ。化合物ＸＸＸＩＩを調製するのに使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＶから、化合物ＸＸＸＶＩＩＩを調製した。
【０２５２】
【化１１８】
2010024251.tif 000176
化合物ＸＸＸＩＸ。化合物ＸＸＸＩＩ（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアセトン（１．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および尿素−過酸化水素錯体（０．１６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＳｉＯ２上ＰＴＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＸＸＸＩＸ（７５ｍｇ、７３％）を得た。
【０２５３】
【化１１９】
2010024251.tif 000177
化合物ＸＸＸＸ。実施例ＩＩの手順に従って、化合物２から、化合物ＸＸＸＸを調製した。
【０２５４】
【化１２０】
2010024251.tif 000178
化合物ＸＸＸＸＩ。化合物１６を化合物Ｘに変換するのに使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＸから、化合物ＸＸＸＸＩを調製した。
【０２５５】
【化１２１】
2010024251.tif 000179
化合物ＸＸＸＸＩＩ。化合物ＸＸＸＸＩ（０．１５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解した。ヨウ化カリウム（０．２２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（４９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、週末にわたって、室温で、攪拌したままにした。ＥｔＯＡｃを加え、この反応混合物を飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、移動相として３％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するｓｇｃより精製して、８３ｍｇ（５１％）の化合物ＸＸＸＸＩＩを得た。
【０２５６】
【化１２２】
2010024251.tif 000180
化合物ＸＸＸＸＩＩＩ。化合物ＸＸＸＸＩ（０．１０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した、水素化ナトリウム（７ｍｇ、約１．２当量）およびブロモメチルシクロプロパン（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、５０℃で、４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、層分離した。その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃより精製して、１５ｍｇ（１４％）の化合物ＸＸＸＸＩＩＩを得た。
【０２５７】
【化１２３】
2010024251.tif 000181
化合物ＸＸＸＸＩＶ。求電子試薬としてヨウ化エチルを使用し、その反応物をワークアップ前に室温で一晩攪拌して、化合物ＸＸＸＸＩＩＩに使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＸＩＶを調製した。
【０２５８】
【化１２４】
2010024251.tif 000182
化合物ＸＸＸＸＶ。化合物ＸＸＸＸＩ（０．４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨ（６２ｍｇ、約２．２当量）を加えた。その反応混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化ナトリウム（０．５２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルメチルエーテル（８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、１１０℃で、５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却させた。ＥｔＯＡｃおよび飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌを加え、層分離した。その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、続いて、移動相として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにかけると、０．２１ｇ（４８％）の化合物ＸＸＸＸＶが得られた。
【０２５９】
【化１２５】
2010024251.tif 000183
化合物ＸＸＸＸＶＩ。化合物５０（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）および酢酸（７ｍｇ）に溶解した。アセトン（６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６ｍｇ、０．１６９）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩、攪拌させたままにした。ＥｔＯＡｃを加え、この反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃを使用するＳｉＯ２上ＰＴＬＣにより精製した。得られた生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌを加えて、白色沈殿物を形成させた。溶媒を除去し、その沈殿物をＷｔ２Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥して、固形物として、３２ｍｇ（４９％）の化合物ＸＸＸＸＶＩを得た。
【０２６０】
【化１２６】
2010024251.tif 000184
化合物ＸＸＸＸＶＩＩ。カルボニル源としてシクロペンタノンを使用して、化合物ＸＸＸＸＶＩに使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＸＶＩＩを調製した。
【０２６１】
【化１２７】
2010024251.tif 000185
化合物ＸＸＸＸＶＩＩＩ。カルボニル源としてシクロヘキサノンを使用して、化合物ＸＸＸＸＶＩに使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＸＶＩＩＩを調製した。
【０２６２】
【化１２８】
2010024251.tif 000186
化合物ＸＸＸＸＩＸ。カルボニル源としてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを使用して、化合物ＸＸＸＸＶＩに使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＸＩＸを調製した。
【０２６３】
【化１２９】
2010024251.tif 000187
化合物Ｌ。化合物ＸＸＶＩＩＩ（０．１０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、ボランのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に溶解した。その反応混合物を４時間還流し、次いで、室温まで冷却した。その溶液を濃縮した。メタノール（５ｍＬ）および１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を、室温で、５時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。得られた溶液をａｑ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＰＴＬＣにより精製した。この工程から単離した生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中のＨＣｌを加えて、沈殿を形成させた。溶媒を除去し、その沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥して、固形物として、２２ｍｇ（２１％）の化合物Ｌを得た。
【０２６４】
【化１３０】
2010024251.tif 000188
実施例１１の手順に従って、化合物２から、化合物５１を調製した。
【０２６５】
【化１３１】
2010024251.tif 000189
化合物ＬＩ。化合物ＸＸＸＸＶＩを調製するのに使用した手順に従って、化合物５１から、化合物ＬＩを調製した。
【０２６６】
【化１３２】
2010024251.tif 000190
化合物ＬＩＩ。カルボニル源として３−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを使用して、化合物ＸＸＸＸＶＩを調製するのに使用した手順に従って、化合物５１から、化合物ＬＩＩを調製した。
【０２６７】
【化１３３】
2010024251.tif 000191
化合物ＬＩＩＩ。カルボニル源としてベンズアルデヒドを使用して、化合物ＸＸＸＸＶＩを調製するのに使用した手順に従って、化合物５１から、化合物ＬＩＩＩを調製した。
【０２６８】
【化１３４】
2010024251.tif 000192
化合物５２。初期求電子試薬としてベンゼンスルホニルフルオライドを使って、実施例ＩＩの手順を使用して、化合物２から、化合物５２を調製した。
【０２６９】
【化１３５】
2010024251.tif 000193
化合物ＬＩＶ。Ｎ２ブランケット下にて、化合物５２（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（０．１６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、トルエン１１ｍＬに溶解した。その反応混合物を、８０℃で、Ｎ２下にて、一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、この反応混合物を、２Ｍ  ａｑ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃを使用するｓｇｃにより精製した。得られた物質をＥｔＯＡｃを溶解し、そしてＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの溶液を加えた。溶媒を蒸発させて、固形物として、１４５ｍｇ（４２％）の化合物ＬＩＶを得た。
【０２７０】
【化１３６】
2010024251.tif 000194
化合物ＬＶ。化合物ＸＸＸＶ（０．９２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、そして１．０Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を、１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として２５％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製した。オイルとして、化合物ＬＶ（０．８２ｇ、９０％）を単離した。
【０２７１】
【化１３７】
2010024251.tif 000195
【０２７２】
【化１３８】
2010024251.tif 000196
化合物ＬＶＩ。実施例ＩＩの手順に従って、化合物５０を、化合物ＬＶＩに変換した。
【０２７３】
【化１３９】
2010024251.tif 000197
【０２７４】
【化１４０】
2010024251.tif 000198
化合物５３。２−フルオロ−４−クロロアニリン（２２．９０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、そして攪拌しながら、濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、１０分間にわたって、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解したＮａＮＯ２の溶液（２７．２ｇ、０．４ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。別にフラスコにて、ＣｕＣｌ（５００ｍｇ）をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。このフラスコを０℃まで冷却し、そして４０分間にわたって、この溶液に、ＳＯ２ガスを泡立たせた。この「アニリン」フラスコの内容物を、２０分間にわたって、第二フラスコの内容物に加えると、気体が激しく発生した。その添加が完了した後、その氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで暖めた。この反応混合物を氷片５００ｇに注ぎ、得られた固形物を集め、洗浄し、そして乾燥して、２６．１ｇ（７３％）の化合物５３を得た。
【０２７５】
【化１４１】
2010024251.tif 000199
化合物５４。化合物５３（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をアセトン（８０ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化カリウム（２．０３ｇ、３５ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。それを、ロートバップで部分的に濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。溶媒を蒸発させると、オイルとして、化合物５４（２．６０ｇ、７０％）が得られた。
【０２７６】
【化１４２】
2010024251.tif 000200
化合物５５。化合物１を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、α−メチルベンジルアミンから、化合物５５を調製した。ＤＢＤＭＨの代わりにＮ−ロドコハク酸アミドを使用し、その生成物を、イソプロパノール／水から再結晶した。
【０２７７】
【化１４３】
2010024251.tif 000201
化合物５６。化合物５５（４．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＭＥＤＡ（５．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコをＮ２ブランケット下に置き、そして０℃まで冷却した。注射器を介して、６分間にわたって、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。得られた溶液を、カニューレを経由して、氷浴中で、１５分間にわたって、化合物５３（１５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移した、この反応混合物を、０℃で、１．５時間攪拌したままにした。ａｑ  ＮＨ４Ｃｌを加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製した。固体化合物５６（３．５ｇ、６８％）が得られた。
【０２７８】
【化１４４】
2010024251.tif 000202
化合物５７。実施例１１で記述した手順と類似の加水分解手順およびスルホニル化手順を使用して、化合物５６を化合物５７に変換した。
【０２７９】
【化１４５】
2010024251.tif 000203
化合物５８。化合物５７（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍＬに溶解し、そして２−メルカプトイミダゾール（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、１８ｍｇ）を加え、その反応混合物を、１００℃で、８時間攪拌した。この反応混合物を氷でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２移動相を使用するｓｇｃにより精製して、生成物として、１８ｍｇ（１５％）の化合物５８を得た。
【０２８０】
【化１４６】
2010024251.tif 000204
化合物ＬＶＩＩ。化合物ＸＩＸを化合物ＸＸＩに酸化するのに使用した手順と類似の手順を使用して、化合物５７を、化合物ＸＸＸＸＸＶＩＩに酸化した。
【０２８１】
本明細書中で開示した実施態様および実施例に対して、種々の変更を行い得ることが分かる。従って、上記記述は、限定ではなく、単に、好ましい実施態様の例示と見なすべきである。当業者は、本発明の範囲内および添付の請求の範囲の精神に入る種々の変更を想定している。