(57)【要約】【課題】優れた解熱剤医薬組成物を見出すこと。【解決手段】ロキソプロフェンナトリウムとケトチフェンとを含有する解熱剤組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分がロキソプロフェンナトリウムとフマル酸ケトチフェンとの組み合わせであり、ロキソプロフェンナトリウムとフマル酸ケトチフェンを含有する解熱剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とケトチフェンとを含有する解熱剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤は、解熱剤として広範囲に使用されている。この中でも、例えば本邦では、ロキソプロフェン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン、フェノプロフェン又はプラノプロフェン等は、感冒などの急性上気道炎の解熱にも投与されている。
【０００３】
一方、抗ヒスタミン剤は感冒などの上気道炎に伴う鼻汁等を抑えるためにも投与され、非ステロイド解熱消炎鎮痛剤と併用されることもある。
【０００４】
フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とケトチフェンとの公知併用例としては、
１）ロキソプロフェンとケトチフェンとの併用で鼻閉症状を有する患者の嗅覚改善に優れた効果のある旨の記載（特許文献１参照）、
２）イブプロフェン、リン酸コデイン、フマル酸ケトチフェン、無水カフェインの配合剤Ａと、これにフマル酸ケトチフェンを除いた配合剤Ｂとの比較の結果、ＡがＢに較べ鎮咳効果が優れる旨の記載（特許文献２参照）が挙げられる。
また、本発明に関連すると思われるその他の公知併用例としては、
３）ロキソプロフェンと、抗ヒスタミン剤のマレイン酸カルビノキサミンとの併用で、解熱作用が増強（特許文献３参照）する旨の開示が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開2001-199882号公報
【特許文献２】特開平10-45595号公報
【特許文献３】特開2000-143505号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、ロキソプロフェンが、どの抗ヒスタミン剤と併用しても解熱作用が増強するわけではなく、さらにまた、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とケトチフェンとの併用により解熱作用が増強したという報告は存在しない。
【０００７】
そこで本発明者らは、非ステロイド解熱消炎鎮痛剤と併用して解熱作用が顕著に増強する薬剤の組合せを見出すべく、研究を行った。
【０００８】
その結果、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とケトチフェンとの併用により解熱効果が増強されることを見出して本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、
（１）フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とケトチフェンとを含有する解熱剤組成物であり、好適には、
（２）ロキソプロフェン及び／又はイブプロフェンと、ケトチフェンとを含有す
る解熱剤組成物であり、またさらに
（３）感冒剤に用いることを特徴とする、（１）又は（２）記載の解熱剤組成物
である。
【００１０】
ケトチフェンとは、ケトチフェンまたはその薬理上許容される塩を示す。
【００１１】
ここで、薬理上許容される塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げられ、好適にはフマル酸塩が挙げられる。
【００１２】
フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤としては、例えば、フェニルプロピオン酸骨格を持つ解熱作用、消炎作用及び／又は鎮痛作用を持つ薬剤のことで、例えば、アルミノプロフェン、イブプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、チアプロフェン（酸）、ナブメトン、ナプロキセン、フェノプロフェン（カルシウム）、プラノプロフェン、フルルビプロフェン又はロキソプロフェン（ナトリウム）が挙げられ、好適には、アルミノプロフェン、イブプロフェン、チアプロフェン（酸）、フェノプロフェン（カルシウム）、プラノプロフェン又はロキソプロフェン（ナトリウム）が挙げられ、さらに好適には、イブプロフェン又はロキソプロフェン（ナトリウム）が挙げられる。
【００１３】
ロキソプロフェンとは、ロキソプロフェン、その薬理上許容される塩及び／又はその水和物をしめす。
【００１４】
ここで、その薬理上許容される塩とは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、好適にはナトリウム塩が挙げられる。
【００１５】
これらのうち、好適にはロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のフェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とケトチフェンとを含有する解熱剤組成物は、優れた解熱効果があり、有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤のうち、イブプロフェン又はロキソプロフェン等は第十四改正日本薬局方に収載されており、容易に入手しうる。
【００１８】
フマル酸ケトチフェンは医薬品として市販されており、（株）ワイ・アイ・シーより入手し得る。
【００１９】
本発明の解熱薬が固形製剤の場合において含有される、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤の重量％は通常、０．０１乃至３０％であり、好適には、０．１乃至１０％であり、また、ケトチフェンの重量％は通常、０．０００１乃至０．５％であり、好適には、０．００１乃至０．２％である。
【００２０】
本発明の解熱薬が液剤の場合において含有される、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤の含有量は通常、０．１乃至１００mg/mLであり、好適には、１乃至５０mg/mLであり、また、ケトチフェンの含有量は通常、０．００１乃至２mg/mLであり、好適には、０．０１乃至１mg/mLである。
【００２１】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じてカフェイン類、鎮咳薬、去痰薬、ビタミン類、生薬などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００２２】
本発明の解熱剤の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００２３】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００２４】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００２５】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００２６】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
６錠中(mg)    ６錠中(mg)     ６錠中(mg)
------------------------------------------------------------------------------
イブプロフェン                       −           450           225
ロキソプロフェンナトリウム          180            −            90
フマル酸ケトチフェン                  2             2             2
酸化マグネシウム                    400           300           400
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム    140           140           140
結晶セルロース                      120           120           120
コーンスターチ                      140           140           140
ヒドロキシプロピルセルロース         60            60            60
クロスカルメロースナトリウム         15            15            15
ステアリン酸マグネシウム             25            25            25
トリアセチン                          6             6             6
乳糖                               適量          適量          適量
------------------------------------------------------------------------------
合計                           1400          1400          1400
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
【００２８】
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
３包中(mg)    ３包中(mg)     ３包中(mg)
------------------------------------------------------------------------------
イブプロフェン                        −           450          225
ロキソプロフェンナトリウム           180            −           90
フマル酸ケトチフェン                   2             2            2
酸化マグネシウム                     400           400          400
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム     140           140          140
精製白糖                            1400          1400         1400
ステビア抽出生成物                    15            15           15
トウモロコシデンプン                1200          1000         1100
ポリソルベート８０                    80            80           80
ステアリン酸マグネシウム              25            25           25
乳糖                                適量          適量         適量
------------------------------------------------------------------------------
合計                            4500          4500         4500
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
【００２９】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
6カプセル中(mg)  6カプセル中(mg)  6カプセル中(mg)
-------------------------------------------------------------------------------
イブプロフェン                       −             450            225
ロキソプロフェンナトリウム          180              −             90
フマル酸ケトチフェン                  2               2              2
酸化マグネシウム                    400             400            400
トウモロコシデンプン                600             400            500
ポリソルベート８０                   50              50             50
ステアリン酸マグネシウム             25              25             25
乳糖                               適量            適量           適量
カプセル                            480             480            480
-------------------------------------------------------------------------------
合計                           2500            2500           2500
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
【００３０】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
60mL中(mg)    60mL中(mg)    60mL中(mg)
------------------------------------------------------------------------------
イブプロフェン                       −             450          225
ロキソプロフェンナトリウム          180              −           90
フマル酸ケトチフェン                  2               2            2
安息香酸ナトリウム                  240             240          240
クエン酸                             60              60           60
白糖                               1500            1500         1500
濃グリセリン                       1800            1800         1800
ポリビニルアルコール                120             120          120
エタノール（95%）                   500            9000         4500
塩酸                               適量            適量         適量
水酸化ナトリウム                   適量            適量         適量
精製水                             適量            適量         適量
------------------------------------------------------------------------------
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。
【００３１】
（試験例1）解熱効果
（１）被験物質
被験物質は、試験前日もしくは当日に0.5％トラガント液で懸濁液にして調製した。前日に調製した場合は、使用時まで冷蔵庫に保管する。被験物質の投与液量は、体重１Kgあたり2.5mLとし、対照群には同量の0.5％トラガント液を投与した。
【００３２】
（２）動物
Wister-Imamichi雄性ラット５週齢（動物繁殖研究所より購入）を、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御された環境制御飼育装置（日本クレア製）内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに５〜６匹入れ、飼料（マウス・ラット飼育用F-2、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて、５〜９日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別して絶食（約２０時間、水は自由摂取）させる。
【００３３】
（３）方法
(a)イーストによる発熱の誘発
イースト液は、ビール酵母（イースト、シグマ化学）に生理食塩液（大塚製薬）を加えて２５％濃度に調製し、試験前日にラットの背部皮下にイースト液を２．０ｍＬ投与して発熱を誘発させる。
(b)群分け
イースト投与約２０時間後に、サーミスタ温度計（MGAＩＩＩ 日本光電工業製）を直腸内に約５Cm挿入して体温を測定する。イースト非投与群の体温も同様に測定する。イースト非投与群（５匹）の平均直腸温より１．５℃以上発熱したイースト投与ラットを選び、発熱温が平均化するように群分けする（１群５匹）。
(c)被験物質の解熱作用
被験物質は、(b)の体温測定約１時間後に経口投与し、投与後１．０および２．０時間後の直腸温を測定する。この測定値から、イースト非投与群の平均直腸温を差し引いた値を発熱強度とする。対象群も同様にして直腸温を測定する。
【００３４】
発熱抑制率は次式より求める。
抑制率（％）＝［１−Ａ／Ｂ］×１００
Ａ：被験物質投群の平均発熱強度
Ｂ：対照群の平均発熱強度
【００３５】
（４）試験結果
(a)被験物質（単剤）の無作用量
各被験物質において薬効が現れない用量を、無作用量として予め調べた（表５）。
（表５）
被験物質                    無作用量（mg/Kg）       発熱抑制率（％）
------------------------------------------------------------------------------
フマル酸ケトチフェン            １．０               −９．２
(b)被験物質（イブプロフェン及びロキソプロフェン単剤と併用剤）のＩＤ50
イブプロフェン及びロキソプロフェンナトリウム単剤（いずれも0.33、1.0、3.3mg/Kg）の用量と抑制率との回帰により算出したＩＤ50、イブプロフェン及びロキソプロフェンナトリウム（いずれも0.33、1.0、3.3mg/Kg）とフマル酸ケトチフェンの無作用量（1mg/Kg）との配合物質の用量と抑制率との回帰から算出したＩＤ50を表６、表７に示す。
【００３６】
（表６）
被験物質（mg/Kg）                          ＩＤ50(mg/Kg)           ＩＤ50比
------------------------------------------------------------------------------
イブプロフェン単剤                           １．３                １．０
イブプロフェン＋フマル酸ケトチフェン(1.0)    ０．６８              ０．５２
【００３７】
（表７）
被験物質（mg/Kg）                          ＩＤ50(mg/Kg)          ＩＤ50比
------------------------------------------------------------------------------
ロキソプロフェンナトリウム単剤               ０．９４              １．０
ロキソプロフェンナトリウム 
＋  フマル酸ケトチフェン(1.0)            ０．８３              ０．８８
【００３８】
ケトチフェンと、イブプロフェン又はロキソプロフェンナトリウムとを組み合わせることにより、解熱効果の増強が認められた。