(57)【要約】【課題】本発明は、グルコキナーゼ活性化剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。[式中、Ａは、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍ−等（ここにおいて、ｍは０〜２の整数である。）であり、Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、同一または異なって、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−等であり、Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいヘテロアリール基等であり、Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル基等であり、Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいアルキル基等であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子等であり、ｎは、１または２である。］2010159210.tif 000036【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【化１】
2010159210.tif 000035
［式中、Ａは、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ（ＣＨ２）ｍ−、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−であり（ここにおいて、ｍは０〜２の整数である。）；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、同一または異なって、−ＣＯ−、−ＣＳ−、または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり；
Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり；
Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよい飽和へテロ環基であり；
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、または基：−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり（ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって環を形成してもよい。）；
Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル基であり；
Ｒ６は、水素原子、または置換されてもよいアルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい飽和へテロ環基、または置換されてもよいヘテロアリール基であり；
ｎは、１または２である。］
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基であり；
Ｒ２が、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールアルキル基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または基：−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり（ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって環を形成してもよい。）であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいＣ１―６アルキル基であり；
Ｒ６が、水素原子、または置換されてもよいＣ１―６アルキル基であり；
Ｒ７が、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
ｎが２である請求項１または請求項２に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
ｍが０である請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、各々独立して、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり；Ｒ４およびＲ５が、水素原子である請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な縮合複素環誘導体に関する。より詳しくは、グルコキナーゼ活性化剤として有効な縮合複素環誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ(本明細書中、GKと略称することがある) (ATP: D-hexose 6-phosphotransferase EC2.7.1.1)は、哺乳類の4種のヘキソキナーゼのうちの一つであり、別名ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれる。ヘキソキナーゼは、解糖系の最初のステップであるグルコースからグルコース-6-リン酸への反応を触媒する。グルコキナーゼは主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激によるインスリン分泌を規定するグルコースセンサーとして働き、肝臓ではグルコキナーゼの酵素反応が律速となってグリコーゲン合成および糖代謝が調節される。グルコキナーゼ以外の3種のヘキソキナーゼ(Ｉ, ＩＩ, ＩＩＩ)は、1mM以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、グルコキナーゼのグルコースに対する親和性は低く、そのKm値は8-15mMと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖(5mM)から食後血糖上昇(10-15mM)の血糖変化に対応して、グルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝亢進が起こる。
【０００３】
グルコキナーゼ遺伝子改変マウスの結果から、グルコキナーゼがグルコース恒常性維持に重要な役割を果たしていることが証明されている。グルコキナーゼホモ欠損マウスでは生後間もなく重篤な糖尿病症状を示し死亡する。また、グルコキナーゼへテロ欠損マウスも高血糖を示す。一方、正常マウスでは肝臓特異的にグルコキナーゼを過剰発現させると耐糖能が向上する。また、糖尿病モデルマウスにグルコキナーゼを過剰発現させると耐糖能の改善と血糖値の低下が見られる。即ち、グルコキナーゼ活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能不全や糖尿病を発症し、逆にグルコキナーゼ活性の向上はインスリン分泌促進と肝糖代謝促進を引き起こし、耐糖能向上をもたらす。(非特許文献１)
【０００４】
このようにグルコキナーゼ活性の変動は、肝臓および膵臓β細胞を介した哺乳類のグルコース恒常性維持において重要な役割を果たしている。MODY (maturity-onset diabetes of the young)と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、それによるグルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因であることが明らかとなっている。一方、グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食時低血糖症状が見られる(非特許文献２および３)。
上記のように、グルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして機能しグルコース恒常性維持に重要な役割を果たしている。一方、多くの2型糖尿病患者でグルコキナーゼの活性調節による血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進作用および糖放出抑制作用が期待できるので2型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。
【０００５】
近年、グルコキナーゼがラットの摂食中枢(Ventramedial Hypothalamus, VMH)にも限局して発現していることが明らかにされた。VMHに存在する一部の神経細胞はグルコース感受性を有しており、グルコースに対して興奮性のGE(Glucose Excited)-neuronとグルコースに対して抑制性のGI(Glucose Inhibited)-neuronに分類される。VHMのグルコース感知システムには膵臓β細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナーゼを介したメカニズムが想定されており、グルコース濃度の変化に応じて神経の興奮あるいは抑制がおこり、その結果として食欲の亢進および抑制に関与するニューロペプチドが放出されるものと考えられている。実際、ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコキナーゼを競合的に阻害するグルコース類縁物質を脳内へ投与すると過食となる。したがって、グルコキナーゼ活性化物質はグルコキナーゼの中枢性の作用を介して摂食抑制作用ならびに体重増加抑制作用を示す可能性を有する。そのためグルコキナーゼ活性化物質には血糖是正効果のみならず、多くの2型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載からグルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤および/または予防剤として、あるいは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病慢性合併症の治療および/または予防剤として、さらには肥満の治療および/または予防剤として有用である。
【０００６】
一方、テトラヒドロピリド[４，３−ｄ]ピリミジン誘導体としては、下記式Ａで表される化合物が知られている（特許文献１）。
【０００７】
【化１】
2010159210.tif 000002
【０００８】
（式中、ＡおよびＢは、各々独立してメチレン、ＣＯなどであり、Ｙは、メチレンなどであり、Ｗは、窒素原子などであり、Ｚは、ＯまたはＮＲ２であり、Ｌは単結合であり、ＲＲ１は、炭素環または複素環であり、Ｒ２は水素原子などであり、Ｒ３は、炭素環または複素環であり、Ｒ４は、水素原子、アルキルなどである。）
【０００９】
また、下記式Ｂで表される化合物が知られている（特許文献２）。
【００１０】
【化２】
2010159210.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｘ１は、ＯまたはＮＨであり、Ｌは、単結合などであり、Ｒ１は、炭素環または複素環であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子などであり、Ｒ３およびＲ４は一緒になって炭素環または複素環と縮環してもよいなどである。）
【００１２】
しかしながら、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体の６位に硫黄原子が置換した化合物群に、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有することは知られていない。また、該化合物群は前記特許文献１および２のいずれにも開示されていない。
【００１３】
【非特許文献１】Cell、第83巻、1995年、69-78頁参照
【非特許文献２】Nature Genetics、第356巻、1992年、721-722頁
【非特許文献３】New England Journal Medicine、第338巻、1998年、226-230頁
【００１４】
【特許文献１】国際公開  第０６／１１９５０５号  パンフレット
【特許文献２】国際公開  第０１／０３２６３２号  パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、６位にスルホニル基等を有するテトラヒドロピリド[４，３−ｄ]ピリミジン骨格を有する下記化合物またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある。）が優れたグルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１７】
すなわち本発明は、以下の通りである。
項１：式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００１８】
【化３】
2010159210.tif 000004
【００１９】
［式中、Ａは、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ（ＣＨ２）ｍ−、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−であり（ここにおいて、ｍは０〜２の整数である。）；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、同一または異なって、−ＣＯ−、−ＣＳ−、または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり；
Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり；
Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよい飽和へテロ環基であり；
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、または基：−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり（ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって環を形成してもよい。）；
Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル基であり；
Ｒ６は、水素原子、または置換されてもよいアルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい飽和へテロ環基、または置換されてもよいヘテロアリール基であり；
ｎは、１または２である。］
【００２０】
項２：Ｒ１が、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基であり；
Ｒ２が、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールアルキル基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または基：−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり（ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって環を形成してもよい。）であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいＣ１―６アルキル基であり；
Ｒ６が、水素原子、または置換されてもよいＣ１―６アルキル基であり；
Ｒ７が、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００２１】
項３：ｎが２である項１または項２に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００２２】
項４：ｍが０である項１〜項３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００２３】
項５：Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、各々独立して、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり；Ｒ４およびＲ５が、水素原子である項１〜項４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００２４】
項６：式（Ｉ−１）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００２５】
【化４】
2010159210.tif 000005
【００２６】
［式中、Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基であり；
Ｒ２１は、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールアルキル基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または基：−Ｎ（Ｒ６１）（Ｒ７１）であり（ここにおいて、Ｒ６１およびＲ７１は、一緒になって環を形成してもよい。）；
Ｒ３１は、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ６１が、水素原子、または置換されてもよいＣ１―６アルキル基であり；
Ｒ７１が、水素原子、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。］
【００２７】
項７：Ｒ１１が、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項６に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００２８】
項８：Ｒ１１における５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基が、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾロ[5, 4-b]ピリジル、チアゾロ[4, 5-b]ピラジルおよびチアゾロ[5, 4-ｄ]ピリミジルからなる群から選択される１個のヘテロアリール基である項７に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００２９】
項９：Ｒ１１における５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基が、チアゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ベンズチアゾリルおよびチアゾロ[5, 4-b]ピリジルからなる群から選択される１個のヘテロアリール基である項８に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
項１０：Ｒ１１における５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基が、チアゾリルである項９に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００３０】
項１１：Ｒ２１が、置換されてもよいＣ１―６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項６〜項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００３１】
項１２：Ｒ２１が、置換されてもよいＣ１―６アルキル基である項１１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００３２】
項１３：Ｒ２１が、Ｃ１―６アルキル基である項１２に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００３３】
項１４：Ｒ３１が、水素原子である項６〜項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【００３４】
項１５：項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。
【００３５】
項１６：項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性剤。
【００３６】
項１７：項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び／または予防剤。
【００３７】
以下、式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００３８】
本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。本明細書中、例えば、「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」なる用語は、「Ｃ１−６アルキル基」に各種「置換基」が置換してもよいことを意味する。
【００４０】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
【００４１】
「アルキル基」は、直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル基」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」等が挙げられる。「アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００４２】
「シクロアルキル基」は、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」等が挙げられる。「シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
【００４３】
「アルケニル基」は、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば「Ｃ２−６アルケニル基」等が挙げられる。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、またはメチルブテニル等が挙げられる。
【００４４】
「アリール基」は、芳香族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ６−１０アリール」等が挙げられ、好ましくは「Ｃ６アリール基」（フェニル）等が挙げられる。「アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００４５】
「アラルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基を意味する。例えば、「Ｃ７−１４アラルキル基」（Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基）等が挙げられる。「アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、チアゾロ[5, 4-b]ピリジル、チアゾロ[4, 5-b]ピラジル、またはチアゾロ[5, 4-d]ピリミジル等が挙げられる。
【００４７】
定義「Ｒ１」および「Ｒ１１」における「置換されてもよいヘテロアリール基」としては、前記「ヘテロアリール基」の例示から、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、ベンズチアゾリル、トリアゾリル、チアゾロ[5, 4-b]ピリジル、チアゾロ[4, 5-b]ピラジル、またはチアゾロ[5, 4-d]ピリミジルなどが具体的に例示される。該基における結合手の位置は、結合できる可能な位置であればよい。例えば、「ピリジル」とは、１−ピリジル、２−ピリジルおよび３−ピリジルが包含される。
【００４８】
「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。例えば、「ヘテロアリールＣ１−４アルキル」が挙げられる。具体的には、例えば、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【００４９】
「アルコキシ基」としては、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられ、好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」等が挙げられる。「アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
【００５０】
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」等が挙げられる。「アルコキシカルボニル基」の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキカルボニルシ、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００５１】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、またはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。窒素原子を含有する場合において、該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【００５２】
前記「飽和へテロ環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「飽和ヘテロ環基」と６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の「飽和ヘテロ環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【００５３】
「置換されてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｄ）基：−ＯＲ８０（Ｒ８０は、水素原子、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルキルである。）、
（ｅ）基：−ＣＯＲ８０（Ｒ８０は、前記と同じである。）、
（ｆ）基：−ＯＣＯＲ８０（Ｒ８０は、前記と同じである。）、
（ｇ）基：−ＣＯＯＲ８０（Ｒ８０は、前記と同じである。）、
（ｈ）基：−ＮＲ８２ＣＯＲ８１（Ｒ８１は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ８２は、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。）、
（ｉ）基：−ＮＲ８２Ｒ８３（Ｒ８２は、前記と同じであり、Ｒ８３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはベンジルであるか、あるいはＲ８２およびＲ８３が一緒になって環を形成する。）、
（ｊ）基：−ＣＯＮＲ８２Ｒ８３（Ｒ８２およびＲ８３は、前記と同じである。）、または
（ｋ）基：−ＯＣＯＮＲ８２Ｒ８３（Ｒ８２およびＲ８３は、前記と同じである。）が挙げられる。
【００５４】
前記において、「Ｒ８２およびＲ８３が一緒になって環を形成する」とは、基：−ＮＲ８２Ｒ８３、基：−ＣＯＮＲ８２Ｒ８３および基：−ＯＣＯＮＲ８２Ｒ８３において、ＮＲ８２Ｒ８３部分の窒素原子が、Ｒ８２およびＲ８３と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環（該環は、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）等の窒素原子であることを意味する。
【００５５】
前掲の（ｄ）〜（ｋ）で表される定義において、例えば、
基：−ＯＲ８０（ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシなど）、
基：−ＣＯＲ８０（ホルミル、メチルカルボニルなど）、
基：−ＯＣＯＲ８０（メチルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシなど）、
基：−ＣＯＯＲ８０（カルボキシ、メトキシカルボニルなど）、
基：−ＮＲ８２ＣＯＲ８１（メチルカルボニルアミノなど）、
基：−ＮＲ８２Ｒ８３（アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノなど）、
基：−ＣＯＮＲ８２Ｒ８３（アミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニルなど）、
基：−ＯＣＯＮＲ８２Ｒ８３（アミノカルボニルオキシなど）が具体的に例示される（Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ８３は、前記と同じ意味である。）。
【００５６】
「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としては、例えば、
（ａ２）シアノ基、
（ｂ２）Ｃ１−４アルキル基、または
（ｃ２）基：−ＣＯＮＲ８２Ｒ８３等が挙げられる（Ｒ８２およびＲ８３は、前掲と同じである。）。
【００５７】
「置換アルケニル基」における置換基としては、例えば、
（ａ３）ハロゲン原子、
（ｂ３）シアノ基、
（ｃ３）Ｃ１−４アルキル基、または
（ｄ３）フェニル基等が挙げられる。
【００５８】
「置換アルケニル」の具体例としては、例えば、２−フェニルビニルなどが例示される。
【００５９】
「置換されてもよいアリール基」および「置換されてもよいアラルキル基」における置換基としては、例えば、
（ａ４）ハロゲン原子、
（ｂ４）シアノ基、
（ｃ４）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。例えば、トリフルオロメチルなど。）、
（ｄ４）基：−ＯＲ８０、
（ｆ４）基：−ＣＯＲ８０、
（ｇ４）基：−ＯＣＯＲ８０、
（ｈ４）基：−ＣＯＯＲ８０、
（ｉ４）基：−ＮＲ８２ＣＯＲ８１、
（ｊ４）基：−ＮＲ８２Ｒ８３、
（ｋ４）基：−ＣＯＮＲ８２Ｒ８３、
（ｌ４）基：−ＮＲ８２ＳＯ２Ｒ８３、
（ｍ４）基：−ＳＯ２Ｒ８０、または
（ｎ４）基：−ＳＯ２ＮＲ８２Ｒ８３等が挙げられる（Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８２およびＲ８３は、前掲と同じである。）。
【００６０】
前掲の（ｌ４）〜（ｎ４）で表される定義において、例えば、
基：−ＮＲ８２ＳＯ２Ｒ８３（メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノなど）、
基：−ＳＯ２Ｒ８０（メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニルスルホニルなど）、
基：−ＳＯ２ＮＲ８２Ｒ８３（メチルアミノスルホニルなど）が具体的に例示される（Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２およびＲ８３は、前記と同じ意味である。）。
【００６１】
「置換されてもよいへテロアリール基」および「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」におけるヘテロアリール部分の置換基としては、
（ａ５）ハロゲン原子、
（ｂ５）ニトロ基、
（ｃ５）シアノ基、
（ｄ５）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ｄ５１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｄ５２）水酸基、
（ｄ５３）基：−ＮＲ８２Ｒ８３、
（ｄ５４）基：−ＣＯＯＲ８３、
（ｄ５５）基：−ＣＯＮＲ８２Ｒ８３、または
（ｄ５６）基：−ＯＲ８１で置換されていてもよい。）
（ｅ５）基：−ＯＲ８４、
（ｆ５）基：−ＣＯＲ８０、
（ｇ５）基：−ＯＣＯＲ８０、
（ｈ５）基：−ＣＯＯＲ８０、
（ｉ５）基：−ＣＯＣＯＯＲ８０、
（ｊ５）基：−ＮＲ８２ＣＯＲ８１、
（ｋ５）基：−ＮＲ８２Ｒ８４、
（ｌ５）基：−ＣＯＮＲ８２Ｒ８３、
（ｍ５）基：−ＮＲ８２ＳＯ２Ｒ８３、
（ｎ５）基：−ＳＲ８４、
（ｏ５）基：−ＳＯ２Ｒ８０、または
（ｐ５）基：−ＳＯ２ＮＲ８２Ｒ８３等が挙げられる（Ｒ８４は、水素原子、あるいは水酸基，カルボキシル，Ｃ１−４アルコキシカルボニル，または基：−ＮＲ８２Ｒ８３で置換されてもよいＣ１−４アルキルであり、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２およびＲ８３は、前掲と同じである。）。
【００６２】
Ｒ１における「置換されてもよいへテロアリール基」および「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」における置換基としては、（ａ５）、（ｄ５）、（ｅ５）、（ｈ５）、（ｎ５）および(ｐ５)からなる群から選択される１〜３個の同種または異種の基が好ましい。
【００６３】
Ｒ１における「置換されたヘテロアリール」の具体例としては、例えば、５−フルオロ−チアゾール−２−イル；５−ニトロ−チアゾール−２−イル；４−（ヒドロキシメチル）−チアゾール−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）−チアゾール−２−イル、４−（エトキシカルボニルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−チアゾール−２−イル、５−（１−メチル−ピペラジニル）メチル−チアゾール−２−イル；４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−カルボキシル−チアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、５−カルボキシル−チアゾール−２−イル；５−アミノ−チアゾール−２−イル、５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニル−オキサジアゾール−２−イル、５−カルボキシル−オキサジアゾール−２−イル、５−カルボキシル−オキサジオアゾール−２−イル、５−ヒドロキシメチル−オキサジアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニル−チアジアゾール−２−イル、５−カルボキシル−チアジアゾール−２−イル、５−ヒドロキシメチル−チアジアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニルメチルチオ−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、５−エトキシカルボニルメチルチオ−ピリジン−２−イル、５−カルボキシルメチルチオ−ピリジン−２−イル、５−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、５−カルボキシル−ピリジン−２−イル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ-[１,３]チアゾロ[５,４-ｂ]ピリジン−２−イル等が挙げられる。
【００６４】
「飽和へテロ環基」および「飽和ヘテロ環」の置換基としては、例えば、前記「置換されてもよいヘテロアリール基」において例示された置換基等が挙げられる。該基は、前記置換基において同種または異種の基を１〜３個有してもよい。
【００６５】
定義「Ａ」と「Ｒ１」の結合位置に関して、例えば、「Ａ」が「−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍ−」の場合には、「−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１」を意味する。
【００６６】
定義「Ｒ２」における「基：−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）」としては、例えば、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、フェニルアミノ、ジメチルアミノ等が挙げられる。「Ｒ６およびＲ７は、一緒になって環を形成してもよい」としては、例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基などが例示される。
【００６７】
「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００６８】
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、あらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【００６９】
本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物（Ｉ）の化合物に変化する化合物のことを意味する。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体も包含する。
【００７１】
本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【００７２】
本発明化合物としては、下記の化合物が例示出来る。
【００７３】
【化５】
2010159210.tif 000006
【００７４】
【表１】
2010159210.tif 000007
【００７５】
本発明化合物は、GK活性化作用を有することから、糖尿病、特に2型糖尿病の治療ならびに予防薬として有用である。また糖尿病の合併症である、腎症、網膜症、神経障害、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症の治療ならびに予防薬として有用である。さらに過食を抑制することにより、肥満、メタボリックシンドロームの治療ならびに予防薬としても有用である。
【００７６】
本願発明における「糖尿病」とは、空腹時血糖が126mg/dL以上あるいは75gブドウ糖負荷試験2時間後の血糖値において、200mg/dL以上の状態を意味する。耐糖能異常とは75g ブドウ糖負荷試験2時間後の血糖値おいて140〜200mg/dLであるものをいう。
【００７７】
メタボリックシンドロ−ムとは耐糖能異常，高脂血症，高血圧を合併する動脈硬化易発症状態をいう。具体的には、現在の基準においては、男性および女性でそれぞれウエスト85cmおよび90cmであり、かつ以下の３項目のうち2項目以上に該当する必要がある。
１．中性脂肪値  150mg/dL以上、HDL(高密度リポ蛋白)コレステロール値  40mg/dL未満のどちらか（または両方）に該当する場合
２．最高血圧  130mmHg以上、最低血圧  85mmHg以上のどちらか（または両方）に該当する場合
３．空腹時血糖値110mg/dL以上
【００７８】
これらの予防・治療剤の投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
本発明化合物を前記治療剤（医薬）として用いる場合、本発明化合物の含有量は、医薬全体の０．１〜１００重量％である。
本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、これらを糖尿病などの治療薬として成人（約６０ｋｇ）に経口投与する場合、本発明化合物として、約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ投与することが好ましい。これらの量は１日１回〜数回に分けて投与することができる。
本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬は、食前投与、食間投与または食後投与のいずれでもよい。
【００７９】
本発明で用いられる製剤は、活性成分として本発明化合物以外の薬学上許容される成分を含有していてもよい。この成分としては、例えば、賦形剤、安定剤などが挙げられる。これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏、点眼剤などが用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。
【００８０】
具体的には、錠剤の製造法は、本発明の化合物をそのまま、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、結合剤（例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型するかまたは、本発明の化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造することもできる。注射剤の製造法は、本発明化合物の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または本発明化合物の一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
【００８１】
経口用製剤担体としては、例えば、デンプン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。
【００８２】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００８３】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１，ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７，ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、ＳＹＲ−３２２等）が挙げられる。
【００８４】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤（例、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）が挙げられる。
【００８５】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００８６】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【００８７】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【００８８】
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００８９】
式（I）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式（Ｉ）で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法を適宜選択して、組み合わせることにより合成することができる。
【００９０】
製造法１
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００９１】
【化６】
2010159210.tif 000008
【００９２】
（式中、Ｒ９はＣ１−６アルキル基であり、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｎ、Ｘ１〜Ｘ３は項１と同じである。）
【００９３】
Ｌ１で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例えば、p-トルエンスルホニルオキシ基など）等が挙げられるが、化合物（６）中のＬ１としては塩素原子が好ましい。
【００９４】
（工程１）本工程は化合物（１）に種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物（２）を反応させて、化合物（３）を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはクロロホルムである。
化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−２０℃〜約１２０℃、好ましくは、約０〜約６０℃である。
【００９５】
（工程２）本工程は上記工程１で得られた化合物（３）に種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物（４）を反応させて、化合物（５）を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはナトリウムエトキシドである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはエタノールである。
化合物（４）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。反応温度は、通常、約０℃〜約２００℃、好ましくは、約５０〜約１２０℃である。
【００９６】
（工程３）本工程は上記工程２で得られた化合物（５）をハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン)と反応させることにより化合物（６）を得る工程である。
本反応は無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン等が挙げられる。
用いられるハロゲン化剤の量は、化合物（５）１モルに対して、通常、０．５〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。反応温度は、通常、約０℃〜約２００℃、好ましくは、約５０〜約１２０℃である。
【００９７】
（工程４）本工程は上記工程３で得られた化合物（６）に種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物（７）を反応させた後、所望により、Ｒ１-Ｒ３におけるアミノ基、水酸基、カルボキシル基の保護基を脱保護し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。
本工程における反応は、例えば金属触媒存在下に行われる。用いられる金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(ＩＩ)等が挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはカリウムｔ-ブトキシドである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはトルエンである。
用いられる金属触媒の量は、化合物（６）１モルに対して、通常、０．００５〜１０モル、好ましくは０．０１〜１モルである。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。反応温度は、通常、約０℃〜約２００℃、好ましくは、約５０〜約１２０℃である。
【００９８】
製造法２
また、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば下記に示される方法によっても製造することができる。
【００９９】
【化７】
2010159210.tif 000009
【０１００】
（式中、Ｐ１はアミノ基の保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ａ、Ｌ１、ｎ、Ｘ１〜Ｘ３は項１と同じである。）
【０１０１】
Ｐ１で示される「アミノ基の保護基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、アセトキシメトキシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基及びアラニル基等が挙げられる。
【０１０２】
（工程５）本工程は化合物（１）のアミノ基に保護基Ｐ１を導入することにより、化合物（７）を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)  に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０１０３】
（工程６）本工程は上記工程５で得られた化合物（７）に種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物（４）を反応させて、化合物（８）を得る工程である。本反応における化合物の当量数、反応温度、反応溶媒等の条件は、前記工程２と同様である。
【０１０４】
（工程７）本工程は上記工程６で得られた化合物（８）をハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン)と反応させることにより化合物（９）を得る工程である。
【０１０５】
（工程８）本工程は上記工程７で得られた化合物（９）と化合物（７）を反応させて、化合物（８）を得る工程である。本反応における化合物の当量数、反応温度、反応溶媒等の条件は、前記工程４と同様である。
【０１０６】
（工程９）本工程は上記工程８で得られた化合物（１０）のアミノ基の保護基P１を、脱保護することにより、化合物（１１）を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)  に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０１０７】
（工程１０）本工程は上記工程９で得られた化合物（１１）に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物（２）を反応させた後、所望により、Ｒ１およびＲ2におけるアミノ基、水酸基、カルボキシル基の保護基を脱保護し、一般式［Ｉ］で表される化合物を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランである。
化合物（２）の使用量は、化合物（１１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。塩基の使用量は、化合物（１１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−２０℃〜約１２０℃、好ましくは、約０〜約６０℃である
【０１０８】
原料化合物（１）、（２）、（４）、（７）は市販化合物を購入して用いるか、若しくは市販化合物から公知の方法により製造したものを用いることができる。
【０１０９】
上記の各工程において使用される化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、前述の本発明化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【０１１０】
上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであり、例えば例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有機塩基類である。
【０１１１】
上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであり、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-2-ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類であり、これらの溶媒は単独あるいは2種類以上混合して用いられる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【０１１２】
上記の各工程における反応温度は、反応や原料化合物若しくは使用される溶媒の種類等によって適時選択されるべきであり、通常-100℃〜200℃であるが、好ましくは-70℃〜100℃である。
【０１１３】
上記の各工程における反応時間は、反応や原料化合物若しくは使用される溶媒の種類等によって適時選択されるべきであり、通常10分〜48時間であるが、好ましくは30分〜24時間である。
【０１１４】
上記の各工程において得られた化合物において、分子内の官能基は、公知の方法、例えばComprehensive Organic Transformations(Richard C. Larock著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)  に記載の方法等を組み合わせることにより、目的の官能基へと変換することができる。
【０１１５】
上記の各工程において得られる生成物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等のような常法に従って単離、精製を行うことができる。
【０１１６】
上記の各工程において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、カルボニル基等を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１１７】
上記の各工程において保護、脱保護が必要な場合、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０１１８】
また、本発明の化合物は反応条件により塩、遊離酸又は遊離塩基の形で得られるが、これらの化合物は常法により所望の塩、遊離酸又は遊離塩基の形に変換することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は結晶であってもよく、これらは公知の結晶化法等により得ることができる。
【０１２０】
本発明の化合物に、光学異性体、立体異性体、回転異性体、位置異性体が含まれる場合において、これらは光学活性な原料化合物からの合成、又は光学分割法、優先晶出法等の分離手法など公知の方法により得ることができる。
【実施例】
【０１２１】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
【０１２２】
化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）、高速液体クロマトグラフィー質量分析（LCMS）により行った。
【０１２３】
水素核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）は、BurkerもしくはJEOL製FT-NMR測定装置を用いて測定した。テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。1H-NMRに用いられる略号としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重の二重線、ｔは三重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、およびJは結合定数を意味する。質量分析は、大気圧化学イオン化法(APCI)もしくはエレクトロスプレーイオン化法（ESI）で行った。
【０１２４】
参考例１：エチル  1-（イソプロピルスルホニル）-4-オキソピペリジン-3-カルボシキレートの製造：
【０１２５】
【化８】
2010159210.tif 000010
【０１２６】
エチル  4-オキソピペリジン-3-カルボシキレート塩酸塩（２０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４１ｍｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）懸濁液に、氷冷攪拌下イソプロピルスルホニルクロリド（１６．５ｇ）をゆっくりと滴下した。氷冷下３０分攪拌した後、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を５％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表記化合物の粗精製物（２７ｇ）を得た。得られた粗精製物は、精製することなく次反応に用いた。
【０１２７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.31(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.44-2.50(2H,m), 3.23(1H, septlet, J = 6.8 Hz), 3.54(2H, t, J = 5.9Hz), 4.01-4.04(2H, m), 4.24(2H, q, J = 7.2 Hz), 12.10(1H, s)
【０１２８】
参考例２：6-（イソプロピルスルホニル）-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-オールの製造：
【０１２９】
【化９】
2010159210.tif 000011
【０１３０】
参考例１で得られた化合物（２７ｇ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液にホルムアミジン酢酸塩（１２ｇ）およびナトリウムエトキシド（１４．４ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水を加え、１０％クエン酸水溶液で酸性とした。クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶を濾取し、表記化合物（２１ｇ）を得た。
【０１３１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.41(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.84-2.89(2H,m), 3.29(1H, septlet, J = 6.8 Hz), 3.66(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.35(2H, s), 8.07(1H, s), 12.53(1H, br)
【０１３２】
参考例３：4-クロロ-6-（イソプロピルスルホニル）-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジンの製造：
【０１３３】
【化１０】
2010159210.tif 000012
【０１３４】
参考例２で得られた化合物（２１ｇ）をオキシ塩化りん（４０ｍｌ）に加え、１００℃で３時間過熱攪拌した。反応液を氷冷した後、クロロホルム（５００ｍｌ）および５％水酸化ナトリウム水溶液（１２００ｍｌ）の混合液にゆっくりと滴下した。有機層を５％炭酸カリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:0/100から50/50）で精製した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶を濾取し、表記化合物（１３．４ｇ）を得た。
【０１３５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.41(6H, d, J = 6.8 Hz), 3.10(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32(1H, septlet, J = 6.8 Hz), 3.73(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.53(2H, s), 8.82(1H, s)
【０１３６】
参考例４：ジエチル  4-オキソピペリジン-1, 3-ジカルボシキレートの製造：
【０１３７】
【化１１】
2010159210.tif 000013
【０１３８】
エチル  4-オキソピペリジン-3-カルボシキレート塩酸塩（２０ｇ）およびトリエチルアミン（２１．４４ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）懸濁液に、氷冷攪拌下クロロ炭酸エチル（１０．９７ｇ）をゆっくりと滴下した。氷冷下１時間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を５％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表記化合物の粗精製物（２６ｇ）を得た。得られた粗精製物は、精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.25-1.35(6H, m), 2.36-2.41(2H, m), 3.59-3.64(2H, m), 4.08-4.28(6H, m), 12.07(1H, s)
【０１３９】
参考例５：エチル  4-ヒドロキシ- 7, 8-ジヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-6（5H）-カルボキシレートの製造：
【０１４０】
【化１２】
2010159210.tif 000014
【０１４１】
参考例４で得られた化合物を参考例２と同様に反応、処理し、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.32(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17(1H, s), 2.97-3.03(2H, m), 3.80-3.85(2H, m), 4.23(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.64(2H, s), 8.80(1H, br)
【０１４２】
参考例６：エチル  4-クロロ- 7, 8-ジヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-6（5H）-カルボキシレートの製造：
【０１４３】
【化１３】
2010159210.tif 000015
【０１４４】
参考例５で得られた化合物を参考例３と同様に反応、処理し、表記化合物を得た。
【０１４５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.30(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17(1H, s), 2.76-2.82(2H, m), 3.73-3.78(2H, m), 4.20(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44(2H, s), 8.09(1H, br)
【０１４６】
参考例７：エチル  4-（1, 3-チアゾール-2-イルアミノ）- 7, 8-ジヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-6（5H）-カルボキシレートの製造：
【０１４７】
【化１４】
2010159210.tif 000016
【０１４８】
参考例６で得られた化合物（６ｇ）のトルエン（９０ｍｌ）懸濁液に窒素気流下、２−アミノチアゾール（３．２３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１４ｇ）、4, 5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9, 9-ジメチルキサンテン（０．７２ｇ）、カリウム  tert-ブトキシド（３．６２ｇ）を加え、１００℃で４時間過熱攪拌した。反応混合物を氷冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:50/50から0/100）で精製し、表記化合物（４．４ｇ）を得た。
【０１４９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.31(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.91-2.98(2H, m), 3.78-3.85(2H, m), 4.23(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53(2H, br), 7.00(1H, brs), 7.48(1H, d, J = 3.4 Hz), 8.47(1H, br), 8.75(1H, br)
【０１５０】
参考例８：N-1, 3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０１５１】
【化１５】
2010159210.tif 000017
【０１５２】
参考例７で得られた化合物（４．２ｇ）を４８％臭化水素酸（４０ｍｌ）に加え、１００℃で６時間過熱攪拌した。反応液を氷冷後、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、アルカリ性とした。析出結晶を濾取し、水洗後、アセトニトリルで洗浄し、表記化合物（３ｇ）を得た。
【０１５３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  ：2.81(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.22(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.03(2H, s), 7.16(1H, d, J = 3.8 Hz), 7.47(1H, d, J = 3.8 Hz), 8.65(1H, s)
【０１５４】
実施例１：6-（イソプロピルスルホニル）-N-1, 3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０１５５】
【化１６】
2010159210.tif 000018
【０１５６】
参考例３で得られた化合物（０．４ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液に窒素気流下、２−アミノチアゾール（０．２１８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．１３３ｇ）、4, 5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9, 9-ジメチルキサンテン（０．０８４ｇ）、カリウム  tert-ブトキシド（０．２４５ｇ）を加え、１００℃で４時間過熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:50/50から0/100）で精製し、表記化合物（０．３２８ｇ）を得た。
【０１５７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.37(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.98-3.05(2H, m), 3.25(1H, septlet, J = 6.8 Hz), 3.71(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.42(2H, s), 7.00(1H, br), 7.44-7.51(1H, m), 8.75(1H, br)
【０１５８】
以下、実施例1と同様に反応、処理し、実施例２〜７の化合物を得た。
【０１５９】
実施例２：6-（イソプロピルスルホニル）-N-[1, 3]チアゾロ[5, 4-b]ピリジン-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１６０】
【化１７】
2010159210.tif 000019
【０１６１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) = 1.41(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.93-3.12(2H, m), 3.26-3.39(1H, m), 3.73(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.51(2H, s), 7.28-7.42(1H, m), 7.89-7.97(1H, m), 8.38-8.52(1H, m), 8.84(1H, br)
【０１６２】
実施例３：6-（イソプロピルスルホニル）-N-ピリジン-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１６３】
【化１８】
2010159210.tif 000020
【０１６４】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) = 1.41(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.98-3.03(2H, m), 3.31(1H, septlet, J = 6.8 Hz), 3.71(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.46(2H, s), 6.99-7.06(2H, m), 7.72-7.77(1H, m), 8.27-8.31(1H, m), 8.46-8.51(1H, m), 8.70(1H, s)
【０１６５】
実施例４：6-（イソプロピルスルホニル）-N-（5-メトキシカルボニルピリジン-2-イル）-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１６６】
【化１９】
2010159210.tif 000021
【０１６７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) = 1.41(6H, d, J = 6.8 Hz), 3.03(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.32(1H, septlet, J = 6.8 Hz), 3.72(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.95(3H, s), 4.48(2H, s), 7.21(1H, br), 8.32(1H, dd, J = 4.2, 8.8 Hz), 8.62(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.73(1H, s), 8.91(1H, d, J = 4.2 Hz)
【０１６８】
実施例５：6-（イソプロピルスルホニル）-N-ピラジン-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１６９】
【化２０】
2010159210.tif 000022
【０１７０】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ (ppm) = 1.41(6H, d, J = 6.8 Hz), 3.04(2H, d, J = 5.8 Hz), 3.32(1H, septlet, J = 6.8 Hz), 3.73(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.47(2H, s), 6.91(1H, br), 8.25-8.27(1H, m), 8.32-8.34(1H, m), 8.73(1H, s), 9.84(1H, s)
【０１７１】
実施例６：6-（イソプロピルスルホニル）-N-ピリミジン-4-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１７２】
【化２１】
2010159210.tif 000023
【０１７３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) =1.42(6H, d, J = 6.8 Hz), 3.05(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.32(1H, septlet, J = 6.8 Hz), 3.72(2H, t, J = 5.8 Hz),  4.48(2H, s), 7.21(1H, br), 8.53(1H, dd, J = 1.3, 5.9 Hz), 8.64(1H, d, J = 5.9 Hz), 8.76(1H, s), 8.86(1H, d, J = 1.3 Hz)
【０１７４】
実施例７：N-1, 3-ベンゾチアゾール-2-イル-6-（イソプロピルスルホニル）-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１７５】
【化２２】
2010159210.tif 000024
【０１７６】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) =1.39(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.98-3.06(2H, m), 3.22-3.34(1H, m), 3.72(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.50(2H, s), 7.26-7.43(2H, m), 7.63(1H, br), 7.75(1H, br), 8.79(1H, br)
【０１７７】
実施例８：6-（イソプロピルスルホニル）-N-（5-カルボキシピリジン-2-イル）-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１７８】
【化２３】
2010159210.tif 000025
【０１７９】
実施例４で得られた化合物（０．１２５ｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に１N水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、８０℃で過熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水を加え、５％クエン酸水溶液で酸性とした。析出結晶を濾取し、水洗後、アセトニトリルで洗浄し、表記化合物（０．１１３ｇ）を得た。
【０１８０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 1.28(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.87(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.51(1H, septlet, J = 6.8 Hz), 3.65(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.52(2H, s), 8.22-8.27(2H, m), 8.64(1H,s), 8.82-8.85(1H, m), 9.67(1H, br)
【０１８１】
実施例９：6-（プロピルスルホニル）-N-1, 3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１８２】
【化２４】
2010159210.tif 000026
【０１８３】
参考例８で得られた化合物（０．０６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に、プロピルスルホニルクロリド（０．０５４ｇ）を氷冷攪拌下滴下し、氷冷下で1時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応混合液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。  有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール:100/0から90/10）で精製し、表記化合物（０．０２５ｇ）を得た。
【０１８４】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) = 1.08(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.82-1.94(2H, m), 3.00-3.06(4H, m), 3.68(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.39(2H, s), 6.93-7.02(1H, m), 7.42-7.48(1H, m), 8.74(1H, br)
【０１８５】
以下、実施例９と同様に反応、処理し、実施例１０〜１６の化合物を得た。
【０１８６】
実施例１０：6-（シクロプロピルスルホニル）-N-1, 3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１８７】
【化２５】
2010159210.tif 000027
【０１８８】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ (ppm) =  1.01-1.06(2H, m), 1.24-1.28(2H, m), 2.32-2.39(1H, m), 3.03-3.09(2H, m), 3.70(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.42(2H, s), 6.98(1H, br), 7.43-7.48(1H, m), 8.75(1H, br)
【０１８９】
実施例１１：6-（ブチルスルホニル）-N-1, 3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１９０】
【化２６】
2010159210.tif 000028
【０１９１】
MS-APCI：m/z：354（[M+H]+） 
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ (ppm) =0.97(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.52(2H, m), 1.78-1.86(2H, m), 3.00-3.06(4H, m), 3.68(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.39(2H, s), 6.93-7.00(1H, m), 7.43-7.48(1H, m), 8.74(1H, br)
【０１９２】
実施例１２：6-（イソブチルスルホニル）-N-1, 3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１９３】
【化２７】
2010159210.tif 000029
【０１９４】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ (ppm) =1.14(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.27-2.37(1H, m), 2.88(2H, d, J = 6.5 Hz), 3.01-3.07(2H, m), 3.65(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.37(2H, s), 6.94-7.02(1H, m), 7.42-7.49(1H, m), 8.74(1H, br)
【０１９５】
実施例１３：6-（ベンジルスルホニル）-N-1, 3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１９６】
【化２８】
2010159210.tif 000030
【０１９７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ (ppm) = 2.82-2.90(2H, m), 3.45-3.47(2H, m), 4.16(2H, br), 4.34(2H, s), 6.94-7.01(1H, m), 7.31-7.38(5H, m), 7.42-7.47(1H, m), 8.72(1H, br)
【０１９８】
実施例１４：6-（ベンゼンスルホニル）-N-1, 3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミン
【０１９９】
【化２９】
2010159210.tif 000031
【０２００】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ (ppm) = 3.03(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.47(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.14(2H, s), 6.97-7.04(1H, m), 7.44-7.47(1H, m), 7.51-7.65(3H, m), 7.77-7.82(2H, m), 8.72(1H, br)
【０２０１】
実施例１５：6-[（2-フェニルビニル）スルホニル]-N-1, 3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０２０２】
【化３０】
2010159210.tif 000032
【０２０３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ (ppm) = 3.04-3.09(2H, m), 3.61-3.66(2H, m), 4.31(2H, s), 6.72(1H, d, J = 15.4 Hz), 6.97(1H, br), 7.39-7.53(6H, m), 7.59(1H, d, J = 15.4 Hz), 8.73(1H, br)
【０２０４】
薬理試験
GK活性化の測定
被検薬剤のGK活性化能の測定は、ホルマザン基質の4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(2,4-dinitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate (WST-3) と発色試薬の phenazine methosulfate (PMS) を用いて、glucoseを基質としGKにより産生されるglucose-6-phosphateをglucose-6-phosphate dehydrogenaseにより脱水素する際にNADP(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)より転換されるNADPH量をその吸光度変化として測定した。
本アッセイで使用するrecombinant human liver GK (hGK) は、N末にHN-tagをつけて全長をE.coliに発現させ、キレートカラム(Ni-NTA)で精製したものを使用した。
【０２０５】
酵素反応は96穴の平底プレートを用い、30℃で測定を行った。反応混合液として、50 mM Tris-HCl pH7.4, 100 mM KCl, 5 mM MgCl2, 5 mM ATP, 0.5 mM NADP, 0.35 mM WST-3, 0.015 mM PMS, 0.1 mg/ml BSA, 0.2 U/ml glucose-6-phosphate dehydrogenase, 3 mM glucose (いずれも終濃度) を調製した。上記プレートに反応混合液80 mlを分取し、DMSOに溶解させた被検薬剤もしくはコントロールとしてDMSOの希釈液を10 ml (DMSOの終濃度は0.1%) 加えた。ついで酵素溶液としてhGK（終濃度 0.3 ug/ml) を10 ml加えて反応を開始させた。
【０２０６】
反応開始30分後に0.01% SDSを含むリン酸bufferで反応停止し、430 nmの波長で吸光度を測定した。化合物のGK活性化能は、hGKを添加しないときの吸光度をブランクとして差し引き、DMSOコントロールの活性値を100%として算出した。被検薬剤のGK活性化能の指標はGK活性化能(％)として下記の式から算出した。
【０２０７】
【数１】
2010159210.tif 000033
【０２０８】
本発明化合物は前記薬理試験から、優れたGK活性化能を有する。
【表２】
2010159210.tif 000034
【産業上の利用可能性】
【０２０９】
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。