(57)【要約】      （修正有）【課題】収率が高く効率的で毒性の強い原料を使用せず工業的規模で簡便に実施可能な、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造する方法の提供。【解決手段】一般式（１）2010260805.tif 000008で表されるスクシノニトリルと、一般式ＳｍＣｌ２（２）で表される塩化硫黄とを、非プロトン性極性溶媒中で反応させる事を特徴とする、一般式（３）2010260805.tif 000009で表される３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2010260805.tif 000005
で表されるスクシノニトリルと、一般式（２）
【化２】
2010260805.tif 000006
（式中、ｍは１〜２の整数を示す。）
で表される塩化硫黄とを、非プロトン性極性溶媒中で反応させる事を特徴とする、式（３）
【化３】
2010260805.tif 000007
で表される３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【請求項２】
非プロトン性極性溶媒が、アミド系非プロトン性極性溶媒又はプロピレンカーボネートである、請求項１記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【請求項３】
非プロトン性極性溶媒が、アミド系非プロトン性極性溶媒である、請求項１記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【請求項４】
非プロトン性極性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、又はヘキサメチルホスホリックトリアミドあるいはこれらの混合溶媒である、請求項１記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【請求項５】
非プロトン性極性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素あるいはこれらの混合溶媒である、請求項１記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【請求項６】
一般式（２）で表される塩化硫黄又はその混合物が、反応系内で調製されたものである、請求項１乃至５記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【請求項７】
一般式（２）で表される塩化硫黄が、一塩化硫黄である、請求項１乃至６記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬の中間体として有用なイソチアゾール誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イソチアゾール誘導体は医農薬中間体及び、機能性色素、電子材料等の中間体として広く知られており、種々合成検討が行われてきた（非特許文献１、非特許文献２参照）。中でも容易に官能基変換可能な５−シアノイソチアゾールは重要な医農薬中間体として用いられている。従来、５−シアノイソチアゾールを得る方法として、二硫化炭素（ＣＳ２）、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）、塩素（Ｃｌ２）を用いる方法が知られている（特許文献１参照）。しかし、この方法は、収率が低く非効率的であると共に、使用する原料として特殊引火物であるＣＳ２や毒物であるＮａＣＮを用いることから工業的に好ましい製造方法ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ３３４１５４７号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２,（１９７０）３７１９−３７２２．
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，１８７２−１８７３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記従来の技術の持つ欠点を解決した、収率が高く効率的で毒性の強い原料を使用せず工業的規模で簡便に実施可能な、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造する方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記のような状況に鑑み、本発明者が３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、スクシノニトリルと一塩化硫黄を反応させることにより、上記課題を解決できることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００７】
本発明方法により、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、工業的に入手容易なスクシノニトリルを用いて３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを簡便な操作で製造できる。更に、本発明方法では有害な廃棄物も出ないので廃棄物処理が容易で環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００９】
本発明は、下記〔１〕乃至〔７〕項に記載の発明を提供する事により前記課題を解決したものである。
〔１〕一般式（１）
【００１０】
【化１】
2010260805.tif 000002
【００１１】
で表されるスクシノニトリルと、一般式（２）
【００１２】
【化２】
2010260805.tif 000003
【００１３】
（式中、ｍは１〜２の整数を示す。）
【００１４】
で表される塩化硫黄とを、非プロトン性極性溶媒中で反応させる事を特徴とする、式（３）
【００１５】
【化３】
2010260805.tif 000004
【００１６】
で表される３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【００１７】
〔２〕非プロトン性極性溶媒が、アミド系非プロトン性極性溶媒又はプロピレンカーボネートである、〔１〕記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【００１８】
〔３〕非プロトン性極性溶媒が、アミド系非プロトン性極性溶媒である、〔１〕記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【００１９】
〔４〕非プロトン性極性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、又はヘキサメチルホスホリックトリアミドあるいはこれらの混合溶媒である、〔１〕記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【００２０】
〔５〕非プロトン性極性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素あるいはこれらの混合溶媒である、〔１〕記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【００２１】
〔６〕一般式（２）で表される塩化硫黄又はその混合物が、反応系内で調製されたものである、〔１〕乃至〔５〕記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【００２２】
〔７〕一般式（２）で表される塩化硫黄が、一塩化硫黄である、〔１〕乃至〔６〕記載の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法。
【００２３】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２４】
本発明方法は、式（１）で表されるスクシノニトリルと、一般式（２）で表される塩化硫黄とを、非プロトン性極性溶媒中で反応させる事を特徴とする、式（３）で表される３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法である。
【００２５】
まず、本発明方法の原料として用いる、式（１）で表される原料化合物について説明する。
【００２６】
式（１）で表されるスクシノニトリル（原料化合物）は現在工業的に比較的に安価に入手可能なものであり、さらに取り扱い、及び、毒性面からも工業的原材料として好ましい公知化合物である。
【００２７】
続いて、一般式（２）で表される塩化硫黄について説明する。
【００２８】
一般式（２）中のｍは１〜２の整数を示す。
【００２９】
従って、当反応に使用できる一般式（２）で表される塩化硫黄としては、具体的には例えば、一塩化硫黄、二塩化硫黄を挙げることができ、本発明においてはこれら一塩化硫黄、二塩化硫黄の任意の割合での混合物も使用可能である。一般式（２）で表される塩化硫黄は、これが必要な段階で、硫黄と塩素からｉｎ  ｓｉｔｕで（本発明方法の反応系内において）調製したものであってもよく、また、硫黄と塩素から系外で別途調製したものであってもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点からは、一塩化硫黄の使用が好ましい。
【００３０】
これらの一般式（２）で表される塩化硫黄は公知化合物である。
【００３１】
当反応における、一般式（２）で表される塩化硫黄の使用モル比は、一般式（１）で表される原料化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（１）で表されるスクシノニトリル（原料化合物）に対して当量以上、好ましく一般式（１）で表される原料化合物に対して通常２．０〜２０．０当量、好ましくは４．０〜８．０当量の範囲であれば良い。一塩化硫黄の替わりに塩化チオニルを用いることは、反応が進行しない場合があるので望ましくない。
【００３２】
当反応においては非プロトン性極性溶媒を用いる。用いうる非プロトン性極性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミノ、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド系非プロトン性極性溶媒や、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン（ＴＭＳＯ４）等の硫黄含有非プロトン性極性溶媒、他にプロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒を用いて行うことができる。反応性、後処理の簡便さ等の観点からアミド系非プロトン性極性溶媒の使用が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を用いるのが、より好ましい。溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
【００３３】
溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、式（１）で表される原料化合物１モルに対して０．０１〜１０Ｌ、好ましくは０．１〜１．０Ｌ、より好ましくは０．１〜０.５Ｌの範囲を例示できる。
【００３４】
当反応の反応温度は、７０℃〜溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは８０℃〜１３０℃の範囲が良い。
【００３５】
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは５時間〜２０時間がよい。
【００３６】
当反応によれば、特別な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で高収率に一般式（３）で表される３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールが生成する。得られる一般式（３）で表される３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールは、医農薬等の中間原料として有用な化合物である。
【実施例】
【００３７】
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
【００３８】
実施例１：３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた３００ｍｌの四口フラスコに、スクシノニトリル１．３０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン８．１０ｍｌ（８４．０ｍｍｏｌ）、一塩化硫黄１０．４ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら２０〜２５℃で加えた。その後１００℃に昇温し、６時間攪拌した。反応液を２５℃まで放冷したのち、氷水にあけ、トルエンにて反応生成物を抽出した。このトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法で分析した結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は７０％であった。尚、トルエン溶液で得られた３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールは、一部を単離しスペクトル測定により構造確認した。
１３Ｃ−ＮＭＲ ７５ＭＨｚ（ＣＨＣｌ３-ｄ１,δ）：１０８．２，１３０．９，１３１．０，１４９．８．  ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ−１］＋，１８０［Ｍ＋１］＋．
【００３９】
実施例２：３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計を備えた３００ｍｌの四口フラスコに、スクシノニトリル５．７０ｇ（７１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３５．５ｍｌ（０．４６０ｍｏｌ）、硫黄３６．５ｇ（１．１４ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら２５℃以下で塩素４０．４ｇ（０．５７０ｍｏｌ）を吹き込んだ。その後１００℃に昇温し、６時間攪拌した。反応液を２５℃まで放冷したのち、氷水にあけ、トルエンにて反応生成物を抽出した。このトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法で分析した結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は６４％であった。
【００４０】
比較例１：３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造（非プロトン性極性溶媒を用いない方法）
攪拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた３００ｍｌの四口フラスコに、スクシノニトリル１．３０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）、一塩化硫黄１０．４ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら２０〜２５℃で加えた。その後１００℃に昇温し、６時間攪拌したが３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールは得られなかった。
【００４１】
比較例２：３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの合成（非特許文献２記載の方法）
５０ｍｌのフラスコにスクシノニトリル１．７６ｇ（２２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロライド０．４２８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を入れ、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、攪拌しながら２０〜３０℃でニ塩化硫黄２９．３ｇ（２２０ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、室温で２４時間攪拌したが、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールは得られなかった。
【００４２】
比較例３：３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの合成（非特許文献２記載の方法）
５０ｍｌのフラスコにスクシノニトリル１．７６ｇ（２２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロライド０．４２８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を入れ、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、攪拌しながら２０〜３０℃でニ塩化硫黄２９．３ｇ（２２０ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、２４時間還流しながら攪拌したが、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールは得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として工業的入手可能な一般式（１）で表されるスクシノニトリルを用いることが可能で、毒性の高い原料や高価な触媒あるいは遷移金属、または特殊な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下、工業的規模で目的とする３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを高収率、且つ簡便な操作で製造できる。さらに、触媒もしくは遷移金属に由来する有害な廃棄物も出ないので廃棄物処理が容易で環境にも優しく工業的な利用価値が高い。