(57)【要約】      （修正有）【課題】腐食性物質や、有害な物質を用いることなく、比較的低温で工業的に有利に４−アルキルレゾルシノールおよび４−アルケニルレゾルシノールを製造す方法を提供する。【解決手段】レゾルシノールと、アルケニルハライドＲ２−Ｘ［Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルコキシル基、フェニル基、又は炭素数３〜１２の鎖状、分岐又は環状アルケニル基、Ｘはハロゲンを示す。］とを、塩基存在下で反応させて一般式（１）の４−アルケニルレゾルシノールを製造する。また、そのアルケニル基を還元して下記一般式（２）の４−アルキルレゾルシノールを製造する。2010024193.tif 000006［式中、Ｒ２は、前記定義と同じである。］2010024193.tif 000007［式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルコキシル基、フェニル基、又は炭素数３〜１２の鎖状、分岐又は環状アルキル基を示す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レゾルシノールと、アルケニルハライドＲ２−Ｘ［Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルコキシル基、フェニル基、又は複素環で置換されていてもよい炭素数３〜１２の鎖状、分岐又は環状アルケニル基、Ｘはハロゲンを示す。］とを、塩基存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（１）で表される４−アルケニルレゾルシノールの製造方法。
【化１】
2010024193.tif 000004
［式中、Ｒ２は、前記定義と同じである。］
【請求項２】
請求項１記載の方法において、反応を水性溶媒中で行うことを特徴とする４−アルケニルレゾルシノールの製造方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、反応を水中で行うことを特徴とする４−アルケニルレゾルシノールの製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れかに記載の方法において、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物であることを特徴とする４−アルケニルレゾルシノールの製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れかに記載の方法において、アルケニルハライドをレゾルシノールに対して０．５倍モル当量以上２倍モル当量未満の範囲で用いることを特徴とする４−アルケニルレゾルシノールの製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載の方法により４−アルケニルレゾルシノールを製造し、次いで該４−アルケニルレゾルシノールのアルケニル基を還元することを特徴とする下記一般式（２）で表される４−アルキルレゾルシノールの製造方法。
【化２】
2010024193.tif 000005
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルコキシル基、フェニル基、又は複素環で置換されていてもよい炭素数３〜１２の鎖状、分岐又は環状アルキル基を示す。］
【請求項７】
請求項６記載の方法において、４−アルケニルレゾルシノールの還元を、パラジウム触媒下、接触還元により行うことを特徴とする４−アルキルレゾルシノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アルキルレゾルシノール及び４−アルケニルレゾルシノールの製造方法、特に、レゾルシノールを出発原料とし、腐食性の高い物質や、有害または有毒な物質を用いることなく、比較的低温で、工業的に有利に４−アルキルレゾルシノールおよび４−アルケニルレゾルシノールを製造可能な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−アルキルレゾルシノールは医薬品や化粧品の成分あるいはその中間体として、また、樹脂の添加剤や原料として、工業的に用いられている。
例えば、４−アルキルレゾルシノールは、ニキビ原因菌に対する抗菌作用（特許文献１）、フケ原因菌に対する抗菌作用（特許文献２）、美白作用（特許文献３〜４）など、医薬品や化粧品において有用な効果を有することが知られており、４−ｎ−ブチルレゾルシノールは美白剤として既に化粧品に実用化されている。また、４−ｎ−へキシルレゾルシノールは回虫や十二指腸虫の駆虫剤として使用されている。また、４−アルケニルレゾルシノールも、美白作用を有することが知られている（特許文献５）。
【０００３】
４−アルキルレゾルシノールの製造方法としては、例えば特許文献４および特許文献６などに記載されている様に、飽和カルボン酸または飽和カルボン酸ハロゲン化物とレゾルシノールとを、塩化亜鉛または塩化アルミニウム等のルイス酸存在下でフリーデル・クラフツ反応させ、生成した４−アシルレゾルシノールを亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法が広く知られている。
しかしながら、この製造方法では、腐食性の高い塩化亜鉛または塩化アルミニウムをフリーデル・クラフツ反応剤として、また、有害なハロゲン化合物やニトロ化合物を反応溶媒として、さらには、有毒な水銀を還元反応の触媒として用いなければならないという問題がある。
【０００４】
特許文献７には、アルミナを触媒とし、レゾルシノールとｎ−へキサノールとを液相中、２００〜４００℃で反応させて４−ｎ−へキシルレゾルシノールを直接的に製造する方法が記載されている。
しかし、この方法では、長時間の高温条件が必要であり、副生成物も多い。
【０００５】
特許文献８には、特定金属の酸化物および水酸化物から選ばれる一種以上を触媒として用い、アルコールを超臨界状態にしてレゾルシノールと反応させて４−アルキルレゾルシノールを製造する方法が記載されている。
しかし、この方法は超臨界状態とするために、高温・高圧条件（例えば３５０℃以上、５ＭＰａ以上）が必要であり、そのための装置が必要であるとともに危険を伴うという問題がある。
【０００６】
その他にも、４−アルキルレゾルシノールあるいは４−アルケニルレゾルシノールの製造方法が多く報告されているが、上記の様な問題があったり、副生成物が多く精製が困難であったり、著しく収率が低いなどの理由から、工業的な製造コストが非常に高くなるという問題がある（特許文献９〜１１、非特許文献１〜６）。
【０００７】
【特許文献１】特許第２８７５３７４号公報
【特許文献２】特許第２８０１９６０号公報
【特許文献３】特開平５−４９０５号公報
【特許文献４】特公平６−５１６１９号公報
【特許文献５】特開２００８−１９２０８号公報
【特許文献６】米国特許第２０９３７７８号明細書
【特許文献７】英国特許第１５８１４２８号明細書
【特許文献８】特開２００２−１６７３４４号公報
【特許文献９】米国特許第１８５８０４２号明細書
【特許文献１０】米国特許第４０９３６６７号明細書
【特許文献１１】米国特許第４１０８９０９号明細書
【０００８】
【非特許文献１】Recl. Trav. Chim Pays-Bas, 50巻, 1931年, 848ページ
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc., 59巻, 1937年, 104ページ
【非特許文献３】Phytochemistry, 21巻, 7号, 1982年, 1733ページ
【非特許文献４】Tetrahedron Lett., 25巻, 48号, 1984年, 5581ページ
【非特許文献５】Gazz. Chim. Ital., 105巻, 1975年, 1245ページ
【非特許文献６】Tetrahedron, 25巻, 1969年, 1407ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、腐食性の高い物質や、有害または有毒な物質を用いることなく、比較的低温で工業的に有利に４−アルキルレゾルシノールおよび４−アルケニルレゾルシノールを製造することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的を達成するために本発明者らは鋭意研究を続け、その結果、レゾルシノールとアルケニルハライドとを塩基存在下で反応させて、４−アルケニルレゾルシノールを工業的に有利に製造できることを見出した。さらに、この４−アルケニルレゾルシノールを還元することにより、対応する４−アルキルレゾルシノールも工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、レゾルシノールと、アルケニルハライドＲ２−Ｘ［Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルコキシル基、フェニル基、又は複素環で置換されていてもよい炭素数３〜１２の鎖状、分岐又は環状アルケニル基、Ｘはハロゲンを示す。］とを、塩基存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（１）で表される４−アルケニルレゾルシノールの製造方法を提供する。
【００１２】
【化３】
2010024193.tif 000002
［式中、Ｒ２は、前記定義と同じである。］
【００１３】
また、本発明は、前記方法において、反応を水性溶媒中で行うことを特徴とする４−アルケニルレゾルシノールの製造方法を提供する。
また、本発明は、前記方法において、反応を水中で行うことを特徴とする４−アルケニルレゾルシノールの製造方法を提供する。
また、本発明は、前記方法において、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物であることを特徴とする４−アルケニルレゾルシノールの製造方法を提供する。
また、本発明は、前記方法において、アルケニルハライドをレゾルシノールに対して０．５倍モル当量以上２倍モル当量未満の範囲で用いることを特徴とする４−アルケニルレゾルシノールの製造方法を提供する。
また、本発明は、前記方法により前記一般式（１）の４−アルケニルレゾルシノールを製造し、次いで該４−アルケニルレゾルシノールのアルケニル基を還元することを特徴とする下記一般式（２）で表される４−アルキルレゾルシノールの製造方法を提供する。
【００１４】
【化４】
2010024193.tif 000003
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルコキシル基、フェニル基、又は複素環で置換されていてもよい炭素数３〜１２の鎖状、分岐又は環状アルキル基を示す。］
また、本発明は、前記方法において、４−アルケニルレゾルシノールの還元を、Ｐｄ−Ｃ触媒下、接触還元により行うことを特徴とする４−アルキルレゾルシノールの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の製造方法によれば、レゾルシノールから腐食性の高い物質や、有害または有毒な物質を用いることなく、比較的低温で工業的に有利に４−アルキルレゾルシノールおよび４−アルケニルレゾルシノールを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
４−アルケニルレゾルシノールの製造方法
本発明においては、出発原料であるレゾルシノールに、アルケニルハライドＲ２−Ｘを塩基存在下に反応させて、前記一般式（１）の４−アルケニルレゾルシノールを得る。
本発明においてＲ２で示される「アルケニル」とは、炭素数３〜１２の少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味する。該アルケニル基は、直鎖状、分岐状、環状の何れでもよい。また、アルケニル基は炭素数１〜３のアルコキシ基、ベンゼン環、又は複素環で置換されていてもよい。
【００１７】
アルケニルハライドとしては、アリル位がハロゲンで置換されたアルケニルハライドが挙げられ、例えば、３−クロロ−１−プロペン、３−ブロモ−１−プロペン、３−ヨード−１−プロペン、１−クロロ−２−ブテン、１−ブロモ−２−ブテン、１−ヨード−２−ブテン、１−クロロ−２−ペンテン、１−ブロモ−２−ペンテン、１−ヨード−２−ペンテン、１−クロロ−２−ヘキセン、１−ブロモ−２−ヘキセン、１−ヨード−２−ヘキセン、１−クロロ−２−ヘプテン、１−ブロモ−２−ヘプテン、１−ヨード−２−ヘプテン、１−クロロ−２−オクテン、１−ブロモ−２−オクテン、１−ヨード−２−オクテン、３−クロロ−２−メチル−１−プロペン、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン、３−ヨード−２−メチル−１−プロペン、１−クロロ−３−メチル−２−ブテン、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン、１−ヨード−３−メチル−２−ブテン、３−クロロ−１−フェニル−１−プロペン、３−ブロモ−１−フェニル−１−プロペン、３−ヨード−１−フェニル−１−プロペン、３−クロロ−２−メトキシプロペン、３−ブロモ−２−メトキシプロペン、３−ヨード−２−メトキシプロペン、１−クロロ−５−メトキシ−２−ペンテン、１−ブロモ−５−メトキシ−２−ペンテン、１−ヨード−５−メトキシ−２−ペンテン、３−クロロ−１−ブテン、３−ブロモ−１−ブテン、３−ヨード−１−ブテン、４−クロロ−２−ペンテン、４−ブロモ−２−ペンテン、４−ヨード−２−ペンテン、３−クロロシクロヘキセン、３−ブロモシクロヘキセン、３−ヨードシクロヘキセン、３−クロロ−５−メトキシ−１−ペンテン、３−ブロモ−５−メトキシ−１−ペンテン、３−ヨード−５−メトキシ−１−ペンテン、３−クロロ−３−メチル−１−ブテン、３−ブロモ−３−メチル−１−ブテン、３−ヨード−３−メチル−１−ブテン、４−クロロ−２，４−ジメチル−２−ペンテン、４−ブロモ−２，４−ジメチル−２−ペンテン、４−ヨード−２，４−ジメチル−２−ペンテン、１−クロロ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン、１−ブロモ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン、１−ヨード−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン等が挙げられる。
【００１８】
このうち、好適なアルケニルハライドとして、Ｒ３−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＨ２−Ｘで示される基本構造を有するアリルハライド［Ｒ３〜Ｒ５はそれぞれ所望のＲ２−Ｘに対応して設定される基］が挙げられ、例えば、３−クロロ−１−プロペン、３−ブロモ−１−プロペン、１−クロロ−２−ブテン、１−ブロモ−２−ブテン、１−クロロ−２−ペンテン、１−ブロモ−２−ペンテン、１−クロロ−２−ヘキセン、１−ブロモ−２−ヘキセン、３−クロロ−２−メチル−１−プロペン、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペンが好ましい。
【００１９】
アルケニルハライドは、レゾルシノールに対して０．５倍モル当量以上２倍モル当量未満、さらには１〜１．５倍モル当量とすることが好ましい。アルケニルハライドが少なすぎると反応が不十分となり、多すぎると副生成物が著しく増大して精製が困難となる。
【００２０】
反応に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルメチルアンモニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属；トリエチルエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノネン等のアミン類等；及びこれらの混合物が挙げられる。
このうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物や、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が好ましい。
塩基の量としては、例えば、レゾルシノールに対して０．１〜５倍モル当量とすることができるが、収率の点から、好ましくは０．５〜２倍モル当量、さらに好ましくは０．８〜１．２倍モル当量である。
【００２１】
本アルケニル化反応は、反応溶媒を用いて液相中で行うことが好ましい。反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されない。例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；水；及びこれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくは水、アルコール系溶媒であり、特に好ましくは水である。無溶媒で反応を行うことも可能であるが、副生成物が増大し、収率が低下することがある。
【００２２】
本アルケニル化反応は、水又は含水アルコールなどの水性溶媒中で好適に行うことができ、特に水中で効率的に進行する。近年の合成反応においては、環境適合性の点から水中での反応が強く望まれている。本発明の方法はこのような要請にも応えることができるものである。
また、溶媒として水を用いれば、少量の溶媒でレゾルシノールや無機塩基を溶解状態で効率的に反応させることができ、反応設備も省スペース化できるという点でも工業的に非常に有利である。
【００２３】
反応温度は、０〜２００℃の範囲で行うことができるが、好ましくは室温（２０℃）から１００℃の範囲である。また、反応は加圧下で行うこともできるが、通常は大気圧下で行えばよい。
【００２４】
４−アルキルレゾルシノールの製造
さらに、本発明においては、このようにして得られた４−アルケニルレゾルシノールのアルケニル基を還元することにより、前記一般式（２）の４−アルキルレゾルシノールを得る。
還元反応としては、一般的な炭素−炭素二重結合の還元反応を用いることができる。このうち最も一般的なのは接触水素添加反応であり、触媒としては白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等の貴金属触媒、ニッケル、銅−クロム系触媒等が挙げられる。具体的には、例えば、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、触媒としてパラジウム-炭素を用い、水素ガス雰囲気下、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的を達する。この場合、アルケニルレゾルシノールからほぼ１００％の収率で対応するアルキルレゾルシノールを得ることができる。
【００２５】
本発明の製造方法において反応終了後の反応混合物には、４−アルケニルレゾルシノール又は４−アルキルレゾルシノールのほかに、未反応の原料、副反応による生成物が含まれることもある。各種の用途に必要な純度まで、４−アルケニルレゾルシノール又は４−アルキルレゾルシノールを精製することができる。精製の方法は、特に限定されず、蒸留、抽出、晶析等の通常工業的に使用できる方法が適用できる。
【実施例】
【００２６】
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（１）
水酸化ナトリウム（和光純薬製、試薬特級） (4.64 g, 0.116 mol) を水 (25 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール（関東化学製、試薬特級） (12.77 g, 0.116 mol) を一括で加え、60℃で5分間撹拌して溶解させた。60℃にて3-クロロ-2-メチル-1-プロペン（東京化成製、純度95.0%以上） (11.29 ml, 0.116 mol) を素早く滴下後、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル (50 ml) を加えて有機層と水層（１番目）に分配した。この有機層に1N水酸化ナトリウム (30 ml) を加えて有機層と水層（２番目）に分配した。この操作をさらに５回繰り返した。得られた有機層および水層（１番目〜７番目）を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析して、目的物が含まれることが確認された水層（３番目〜７番目）に酢酸エチル (50 ml) および12N 塩酸 (10 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黒褐色オイル状の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (9.86 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.72 (3H, S), 3.29 (2H, s), 4.83 (1H, s), 4.89 (1H, s), 5.41 -5.68 (2H, m), 6.35 ? 6.39 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=9.2 Hz).
【００２８】
実施例２  4-イソブチルレゾルシノールの製造（１）
実施例１の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (9.86 g) をエタノール (50 ml) に溶解させ、5%Pd-C（50%含水品）（エヌ・イー  ケムキャット製、BNA-Type） (951 mg) を加えて水素置換後、室温にて9時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮して褐色オイル (9.82 g) を得た。この褐色オイルを減圧蒸留（0.2 kPa, 122 - 124℃）して淡黄色オイル (8.68 g) を得た。この淡黄色オイルをエタノール (7 ml) に溶解させ、撹拌下の水 (140 ml) に滴下し、4-イソブチルレゾルシノールの種晶を接種後、氷冷下1時間撹拌した。析出した結晶を濾取、洗浄して白色ウェット晶 (8.27 g) を得た。この白色ウェット晶をn-ヘキサン (45 ml) に懸濁させ、室温にて30分間撹拌した。結晶を濾取、洗浄、減圧乾燥して白色粉末状の4-イソブチルレゾルシノール (5.92 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.91 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.86 (1H, 9重線, J=6.8 Hz), 2.39 (2H,d, J=6.8 Hz), 4.74 (1H, s), 4.77 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.35 (1H, dd, J=2.5, 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.2 Hz).
【００２９】
実施例３  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（２）
水酸化カリウム（和光純薬製、試薬特級） (5.09 g, 純度85%で換算した場合 77.2 mmol) を水 (20 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール (10.00 g, 90.8 mmol) を一括で加え、室温で10分間撹拌して溶解させた。室温にて3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (8.84 ml, 90.8 mmol) を素早く滴下後、室温で17時間撹拌した。反応液に酢酸エチル (50 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層に2N水酸化ナトリウム (20 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この操作を３回繰り返した。得られた有機層および水層（１番目〜５番目）を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析して、目的物が含まれることが確認された水層（２番目〜５番目）に酢酸エチル (50 ml) および12N 塩酸 (10 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黒褐色オイル状の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (8.73 g) を得た。
【００３０】
実施例４  4-イソブチルレゾルシノールの製造（２）
実施例３の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (8.73 g) をエタノール (20 ml) に溶解させ、5%Pd-C（50%含水品） (813 mg) を加えて水素置換後、室温にて3時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮して褐色オイル (8.87 g) を得た。この褐色オイルをエタノール (6 ml) に溶解させ、撹拌下の水 (100 ml) に滴下し、4-イソブチルレゾルシノールの種晶を接種後、氷冷下30分間撹拌した。析出した結晶を濾取、洗浄して黄土色ウェット晶 (9.71 g) を得た。この黄土色ウェット晶をn-ヘキサン (60 ml) に懸濁させ、室温にて30分間撹拌した。結晶を濾取、洗浄、減圧乾燥して淡黄色粉末状の4-イソブチルレゾルシノール (6.37 g) を得た。
【００３１】
実施例５  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（３）
水酸化ナトリウム (7.26 g, 0.182 mol) を水 (20 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール (10.00 g, 90.8 mmol) を一括で加え、室温で10分間撹拌して溶解させた。60℃にて3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (8.84 ml, 90.8 mmol) を素早く滴下後、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル (50 ml) を加えて有機層と水層（１番目）に分配した。この有機層に2N水酸化ナトリウム (20 ml) を加えて有機層と水層（２番目）に分配した。この操作を１回繰り返した。得られた有機層および水層（１番目〜３番目）を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析して、目的物が含まれることが確認された水層（１番目〜３番目）に酢酸エチル (50 ml) および12N 塩酸 (6.7 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黒褐色オイル状の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (6.31 g) を得た。
【００３２】
実施例６  4-イソブチルレゾルシノールの製造（３）
実施例５の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (6.31 g) をエタノール (13 ml) に溶解させ、5%Pd-C（50%含水品） (599 mg) を加えて水素置換後、室温にて4時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮して褐色オイル (6.45 g) を得た。この褐色オイルをエタノール (6 ml) に溶解させ、撹拌下の水 (80 ml) に滴下し、4-イソブチルレゾルシノールの種晶を接種後、氷冷下1時間撹拌した。析出した結晶を濾取、洗浄して黄土色ウェット晶 (5.56 g) を得た。この黄土色ウェット晶をn-ヘキサン (50 ml) に懸濁させ、室温にて30分間撹拌した。結晶を濾取、洗浄、減圧乾燥して黄色粉末状の4-イソブチルレゾルシノール (2.16 g) を得た。
【００３３】
実施例７  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（４）
水酸化ナトリウム (1.82 g, 45.4 mmol) を水 (20 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール (10.00 g, 90.8 mmol) を一括で加え、室温で10分間撹拌して溶解させた。室温にて3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (8.84 ml, 90.8 mmol) を素早く滴下後、室温で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチル (30 ml) を加えて有機層と水層（１番目）に分配した。この有機層に5N水酸化ナトリウム (10 ml) を加えて有機層と水層（２番目）に分配した。この操作を３回繰り返した。得られた有機層および水層（１番目〜５番目）を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析して、目的物が含まれることが確認された水層（２番目〜５番目）に酢酸エチル (30 ml) および12N 塩酸 (12.5 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黒褐色オイル状の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (8.01 g) を得た。
【００３４】
実施例８  4-イソブチルレゾルシノールの製造（４）
実施例７の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (8.01 g) をエタノール (16 ml) に溶解させ、5%Pd-C（50%含水品） (403 mg) を加えて水素置換後、室温にて4時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮して褐色オイル (7.53 g) を得た。この褐色オイルを減圧蒸留（0.2 kPa, 120 - 129℃）して薄茶色オイル (6.48 g) を得た。この薄茶色オイルをエタノール (6 ml) に溶解させ、撹拌下の水 (100 ml) に滴下し、4-イソブチルレゾルシノールの種晶を接種後、氷冷下1時間撹拌した。析出した結晶を濾取、洗浄して黄色ウェット晶 (4.27 g) を得た。この黄色ウェット晶をn-ヘキサン (50 ml) に懸濁させ、室温にて30分間撹拌した。結晶を濾取、洗浄、減圧乾燥して淡黄色粉末状の4-イソブチルレゾルシノール (2.92 g) を得た。
【００３５】
実施例９  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（５）
水酸化カリウム (5.99 g, 純度85%で換算した場合 90.8 mmol) を水 (20 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール (10.00 g, 90.8 mmol) を一括で加え、室温で10分間撹拌して溶解させた。60℃にて3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (8.84 ml, 90.8 mmol) を素早く滴下後、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル (50 ml) を加えて有機層と水層（１番目）に分配した。この有機層に2N水酸化ナトリウム (20 ml) を加えて有機層と水層（２番目）に分配した。この操作を３回繰り返した。得られた有機層および水層（１番目〜５番目）を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析して、目的物が含まれることが確認された水層（２番目〜５番目）に酢酸エチル (30 ml) および12N 塩酸 (10 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黒褐色オイル状の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (9.09 g) を得た。
【００３６】
実施例１０  4-イソブチルレゾルシノールの製造（５）
実施例９の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (9.09 g) をエタノール (18 ml) に溶解させ、5%Pd-C（50%含水品） (444 mg) を加えて水素置換後、室温にて4時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮して褐色オイル (8.51 g) を得た。この褐色オイルを減圧蒸留（0.2 kPa, 120 - 124℃）してオレンジ色オイル (7.41 g) を得た。このオレンジ色オイルをエタノール (6 ml) に溶解させ、撹拌下の水 (100 ml) に滴下し、4-イソブチルレゾルシノールの種晶を接種後、氷冷下1時間撹拌した。析出した結晶を濾取、洗浄して黄色ウェット晶 (7.26 g) を得た。この黄色ウェット晶をn-ヘキサン (60 ml) に懸濁させ、室温にて30分間撹拌した。結晶を濾取、洗浄、減圧乾燥して白色粉末状の4-イソブチルレゾルシノール (3.94 g) を得た。
【００３７】
実施例１１  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（６）
水酸化カリウム (4.80 g, 純度85%で換算した場合 72.7 mmol) を水 (20 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール (10.00 g, 90.8 mmol) を一括で加え、室温で10分間撹拌して溶解させた。60℃にて3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (8.84 ml, 90.8 mmol) を素早く滴下後、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル (50 ml) を加えて有機層と水層（１番目）に分配した。この有機層に2N水酸化ナトリウム (20 ml) を加えて有機層と水層（２番目）に分配した。この操作を３回繰り返した。得られた有機層および水層（１番目〜５番目）を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析して、目的物が含まれることが確認された水層（２番目〜５番目）に酢酸エチル (30 ml) および12N 塩酸 (10 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黒褐色オイル状の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (9.37 g) を得た。
【００３８】
実施例１２  4-イソブチルレゾルシノールの製造（６）
実施例１１の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (9.37 g) をエタノール (18 ml) に溶解させ、5%Pd-C（50%含水品） (481 mg) を加えて水素置換後、室温にて4時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮して褐色オイル (8.67 g) を得た。この褐色オイルを減圧蒸留（0.2 kPa, 120 - 124℃）して黄色オイル (7.51 g) を得た。この黄色オイルをエタノール (6 ml) に溶解させ、撹拌下の水 (100 ml) に滴下し、4-イソブチルレゾルシノールの種晶を接種後、氷冷下1時間撹拌した。析出した結晶を濾取、洗浄して白色ウェット晶 (7.15 g) を得た。この白色ウェット晶をn-ヘキサン (60 ml) に懸濁させ、室温にて30分間撹拌した。結晶を濾取、洗浄、減圧乾燥して白色粉末状の4-イソブチルレゾルシノール (4.10 g) を得た。
【００３９】
実施例１３  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（７）
水酸化カリウム (7.19 g, 純度85%で換算した場合 0.109 mol) を水 (20 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール (10.00 g, 90.8 mmol) を一括で加え、室温で10分間撹拌して溶解させた。60℃にて3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (8.84 ml, 90.8 mmol) を素早く滴下後、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル (50 ml) を加えて有機層と水層（１番目）に分配した。この有機層に2N水酸化ナトリウム (20 ml) を加えて有機層と水層（２番目）に分配した。この操作を２回繰り返した。得られた有機層および水層（１番目〜４番目）を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析して、目的物が含まれることが確認された水層（２番目〜４番目）に酢酸エチル (30 ml) および12N 塩酸 (6.7 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黒褐色オイル状の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (7.51 g) を得た。
【００４０】
実施例１４  4-イソブチルレゾルシノールの製造（７）
実施例１３の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (7.51 g) をエタノール (15 ml) に溶解させ、5%Pd-C（50%含水品） (360 mg) を加えて水素置換後、室温にて4時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮して褐色オイル (6.37 g) を得た。この褐色オイルを減圧蒸留（0.2 kPa, 120 - 124℃）してオレンジ色オイル (5.68 g) を得た。このオレンジ色オイルをエタノール (6 ml) に溶解させ、撹拌下の水 (100 ml) に滴下し、4-イソブチルレゾルシノールの種晶を接種後、氷冷下1時間撹拌した。析出した結晶を濾取、洗浄して淡黄色ウェット晶 (6.22 g) を得た。この淡黄色ウェット晶をn-ヘキサン (60 ml) に懸濁させ、室温にて30分間撹拌した。結晶を濾取、洗浄、減圧乾燥して白色粉末状の4-イソブチルレゾルシノール (3.91 g) を得た。
【００４１】
実施例１５  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（８）
水酸化ナトリウム (3.63 g, 90.8 mmol) およびレゾルシノール (10.00 g, 90.8 mmol) をメタノール (20 ml) に60℃にて溶解させ、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (8.84 ml, 90.8 mmol) を素早く滴下後、60℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル (50 ml) と水 (30 ml) を加えて有機層と水層（１番目）に分配した。この有機層に2N水酸化ナトリウム (20 ml) を加えて有機層と水層（２番目）に分配した。この操作を３回繰り返した。得られた有機層および水層（１番目〜５番目）を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析して、目的物が含まれることが確認された水層（２番目〜５番目）に酢酸エチル (30 ml) および12N 塩酸 (10 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黒褐色オイル状の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (6.24 g) を得た。
【００４２】
実施例１６  4-イソブチルレゾルシノールの製造（８）
実施例１５の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (6.24 g) をエタノール (6 ml) に溶解させ、5%Pd-C（50%含水品） (317 mg) を加えて水素置換後、室温にて4時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮して褐色オイル (5.87 g) を得た。この褐色オイルを減圧蒸留（0.2 kPa, 115 - 124℃）してオレンジ色オイル (4.01 g) を得た。このオレンジ色オイルをエタノール (4 ml) に溶解させ、撹拌下の水 (100 ml) に滴下し、4-イソブチルレゾルシノールの種晶を接種後、氷冷下1時間撹拌した。析出した結晶を濾取、洗浄して淡黄色ウェット晶 (2.89 g) を得た。この淡黄色ウェット晶をn-ヘキサン (30 ml) に懸濁させ、室温にて30分間撹拌した。結晶を濾取、洗浄、減圧乾燥して白色粉末状の4-イソブチルレゾルシノール (1.99 g) を得た。
【００４３】
実施例１７  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（９）
水酸化ナトリウム (3.63 g, 90.8 mmol) およびレゾルシノール (10.00 g, 90.8 mmol) をエタノール (20 ml) に60℃にて懸濁させ、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (8.84 ml, 90.8 mmol) を素早く滴下後、60℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル (50 ml) と水 (30 ml) を加えて有機層と水層（１番目）に分配した。この有機層に2N水酸化ナトリウム (20 ml) を加えて有機層と水層（２番目）に分配した。この操作を２回繰り返した。得られた有機層および水層（１番目〜４番目）を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析して、目的物が含まれることが確認された水層（２番目〜４番目）に酢酸エチル (30 ml) および12N 塩酸 (6.7 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黒褐色オイル状の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (6.16 g) を得た。
【００４４】
実施例１８  4-イソブチルレゾルシノールの製造（９）
実施例１７の4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの粗生成物 (5.16 g) をエタノール (6.5 ml) に溶解させ、5%Pd-C（50%含水品） (327 mg) を加えて水素置換後、室温にて4時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮して褐色オイル (5.57 g) を得た。この褐色オイルを減圧蒸留（0.2 kPa, 118 - 126℃）してオレンジ色オイル (5.38 g) を得た。このオレンジ色オイルをエタノール (6 ml) に溶解させ、撹拌下の水 (100 ml) に滴下し、4-イソブチルレゾルシノールの種晶を接種後、氷冷下1時間撹拌した。析出した結晶を濾取、洗浄して淡黄色ウェット晶 (3.76 g) を得た。この淡黄色ウェット晶をn-ヘキサン (50 ml) に懸濁させ、室温にて30分間撹拌した。結晶を濾取、洗浄、減圧乾燥して白色粉末状の4-イソブチルレゾルシノール (2.86 g) を得た。
【００４５】
実施例１９  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（１０）
水酸化ナトリウム (3.63 g, 90.8 mmol) を水 (20 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール (10.00 g, 90.8 mmol) を一括で加え、室温で10分間撹拌して溶解させた。60℃にて3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (17.7 ml, 0.182 mol) を素早く滴下後、60℃で3時間撹拌した。反応液を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析した結果、多様な副生成物が大量に生成して目的物の生成が僅かであったため、反応処理を中止した。
このように、過剰なアルケニルハライドは収率を著しく低下させる。また、アルケニルハライドが少なすぎると収率が低下する。本発明者らの検討によれば、アルケニルハライドはレゾルシノールに対して０．５倍モル当量以上２倍モル当量未満、さらには１〜１．５倍モル当量とすることが好適である。
【００４６】
比較例１  直接的アルキル化（１）
水酸化ナトリウム (726 mg, 18.2 mmol) を水 (4 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール (2.00 g, 18.2 mmol) を一括で加え、60℃で2分間撹拌して溶解させた。60℃にて1-クロロ-2-メチルプロパン（東京化成製、純度98.0%以上） (1.91 ml, 18.2 mmol) を素早く滴下後、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル (10 ml) および12N 塩酸 (2 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して茶色固体 (2.12 g) を得た。この茶色固体をシリカゲルカラムクマトグラフィー (シリカゲル  30 g, n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１) にて精製を行い、黄土色固体のレゾルシノール (1.95 g) を得た。
【００４７】
比較例２  直接的アルキル化（２）
水酸化ナトリウム (726 mg, 18.2 mmol) を水 (4 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール (2.00 g, 18.2 mmol) を一括で加え、室温で10分間撹拌して溶解させた。室温にて1-クロロ-2-メチルプロパン (1.91 ml, 18.2 mmol) を素早く滴下後、室温で15時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル (10 ml) および12N 塩酸 (2 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して茶色固体 (2.500 g) を得た。この茶色固体をシリカゲルカラムクマトグラフィー (シリカゲル  30 g, n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１) にて精製を行い、黄土色固体のレゾルシノール (1.93 g) を得た。
【００４８】
比較例１〜２のように、レゾルシノールにアルキルハライドを反応させて直接的に４−アルキルレゾルシノールを得ようと試みたが、反応は進行せず、原料であるレゾルシノールが回収されたに過ぎなかった。
【００４９】
比較例３  4-（2-メチルアリル）レゾルシノールの製造（１１）
水酸化ナトリウム (3.63 g, 90.8 mmol) を水 (20 ml) に室温にて溶解後、レゾルシノール (10.00 g, 90.8 mmol) を一括で加え、室温で10分間撹拌して溶解させた。室温にてβ-メタリルアルコール（東京化成製、純度98.0%以上） (7.70 ml, 90.8 mmol) を素早く滴下後、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル (50 ml) を加えて有機層と水層（１番目）に分配した。この有機層に2N水酸化ナトリウム (20 ml) を加えて有機層と水層（２番目）に分配した。この操作を１回繰り返した。得られた有機層および水層（１番目〜３番目）を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分析したところ、目的物は確認されず原料であるレゾルシノールのみが確認された。水層（１番目〜３番目）に酢酸エチル (50 ml) および12N 塩酸 (15 ml) を加えて有機層と水層に分配した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して褐色固体のレゾルシノール (9.87 g) を回収した。
【００５０】
このように、アルケニルハライドの代わりにアルケニルアルコールを用いた場合には、アルケニル化反応は全く進行せず、原料であるレゾルシノールが回収されたに過ぎなかった。