(57)【要約】【課題】異なった身体環境における活性な医薬の制御放出を提供する経口用剤形、かかる剤形の調製法および医学におけるかかる剤形の使用法を提供すること。【解決手段】（ｉ）医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む壊食性コア；および（ｉｉ）該コアの周りの壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通してのびるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアと連絡する１またはそれ以上の開口部を含むコーティングを含む経口用剤形であって、医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の該剤形からの放出が、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コアの壊食により、前記開口部から、また前記壊食性コーティングの壊食から起こることを特徴とする経口用剤形。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む壊食性コア；および
（ｉｉ）該コアの周りの壊食性コーティングであって、前記コーティングを完全に貫通してのびるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアと連絡する１またはそれ以上の開口部を含むコーティングを含む経口用剤形であって、医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の該剤形からの放出が、前記壊食性コアの壊食によって前記開口部から、また所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食から起こることを特徴とする経口用剤形。
【請求項２】
壊食性コーティングがｐＨ＞４．５で壊食する請求項１記載の経口用剤形。
【請求項３】
壊食性コーティング材料が、ポリメタクリレートポリマー、同時処理されたポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーおよびそのコポリマー、およびそのブレンドから選択される請求項１記載の経口用剤形。
【請求項４】
壊食性コーティングが０．０５ないし０．５ｍｍの範囲の厚さを有する前記請求項のいずれか１つに記載の経口用剤形。
【請求項５】
開口部のサイズが０．５ｍｍないし８ｍｍの範囲にある前記請求項のいずれか１つに記載の経口用剤形。
【請求項６】
壊食性コーティングが２つの開口部を含む前記請求項のいずれか１つに記載の経口用剤形。
【請求項７】
壊食性コアが多層形態である前記請求項のいずれか１つに記載の経口用剤形。
【請求項８】
壊食性コーティングにおける開口部が剤形の全表面積の１０ないし７０％を構成する前記請求項のいずれか１つに記載の経口用剤形。
【請求項９】
コアが優勢的にヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびラクトースである請求項１〜８のいずれか１つに記載の経口用剤形。
【請求項１０】
医薬的に許容される弱塩基が、本発明の第一の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である請求項１〜９のいずれか１つに記載の経口用剤形。
【請求項１１】
医薬的に許容される弱塩基が、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ａ）またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である請求項１０記載の経口用剤形。
【請求項１２】
（ａ）壊食性錠剤コアを調製し；
（ｂ）ｐＨ依存性壊食性を有する物質でコアをコーティングし；
（ｃ）コーティングに、実質的に前記コーティングを完全に貫通するが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまでを連絡する１またはそれ以上の開口部を形成することを含む、請求項１記載の経口用剤形の調製法。
【請求項１３】
医薬的に許容される弱塩基による治療に対して敏感なヒトまたはヒト以外の哺乳動物における障害の治療および／または予防法であって、医薬的に許容される弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む請求項１記載の経口用剤形を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は異なった身体環境における活性な医薬の制御放出を提供する経口用剤形、かかる剤形の調製法および医学におけるかかる剤形の使用法に関する。
【０００２】
（背景技術）
活性剤の放出速度を制御するためのコーティングの使用はかなり注目を集めてきており、多くの異なったデバイスがかかる目的のために開発されている。例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ０１／０５４３０は、ｐＨに依存した溶解性を示す薬剤、特に中性付近のレベル（約ｐＨ５以上）よりも、低いｐＨレベル（ｐＨ２未満）でより溶解度の高い化合物の送達を可能にするドラッグデリバリーデバイスを記載している。かかるデリバリーデバイスは、使用環境の液体中に浸透せず、溶解しないコーティングの存在を特徴とする。
国際特許出願公開番号ＷＯ９５／３０４２２はアジスロマイシンの一連の制御放出型剤形を記載している。特に、ｐＨ依存性コーティングの使用により、上部胃腸管が高濃度のアジスロマイシンにさらされるのを低減する一連の剤形が記載されている。かかる剤形は、これを通して薬剤の放出が起こる開口部を特徴としない。
【０００３】
米国特許第６０９９８５９号は、浸透活性な薬剤を含有するコアおよび半透膜を含む抗高血糖症薬を送達するための制御放出型錠剤を記載し、ここにおいて、半透過性膜は水および生物学的液体の通過について透過性であり、薬剤の通過について不透過性である。半透膜は抗高血糖症薬を放出するための少なくとも１つの通路を含んでいる。
活性剤の放出速度を制御するためにコーティングを利用するさらなるデバイスが米国特許番号第５００４６１４号において議論されている。この特許は環境液体について実質的に不透過性である外被を備えた錠剤コアを記載している。前記外被は、環境液体中に不溶性または可溶性のいずれかである物質から調製することができる。可溶性物質が使用される場合、コーティングは、活性剤の所望の制御放出の期間が終了する前に環境液体にコアがさらされないために十分な厚さを有するものである。この不透過性外被を貫通して、１またはそれ以上の開口部が作られ、かくして環境液体にコアへの接近経路が提供される。したがって、コートされた錠剤を摂取すると、該外皮を通して胃腸液が開口部に侵入し、コアと接触または浸透し、活性剤が放出される。この結果、活性剤が開口部のみから制御された方法で放出される。好ましい形状は、コートされた錠剤の上面および底面に円形の孔があるようなものである。問題の開口部はコートされた錠剤の表面積の約１０ないし６０パーセントの面積を有する。薬剤の放出速度は開口部の直径ならびにマトリックスコアおよび活性剤の溶解度と直接関連し、様々な薬剤放出特性の可能性がゼロまたはわずかの放出となり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願公開第ＷＯ０１／０５４３０号公報
【特許文献２】国際特許出願公開第ＷＯ９５／３０４２２号公報
【特許文献３】米国特許第６０９９８５９号明細書
【特許文献４】米国特許第５００４６１４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、米国特許第５００４６１４号の実質的に不透過性のコーティングがすべての活性剤、特に医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の制御放出に好適でないという発見に基づく。このような活性剤は著しくｐＨに依存した溶解度を示す。すなわち、小腸の一般的に中性の条件（ｐＨ７付近）におけるその溶解度と比べて、胃において見いだされる領域と関連したｐＨ２付近で溶解度が高い。
本発明者らは、医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の投与について、活性化合物の放出が１またはそれ以上のｐＨ環境において起こるのが望ましい場合、コーティングがｐＨに依存した方法で壊食または溶解するのが有利であることを見いだした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、その最も広義の態様において、本発明は医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む壊食性コアであって、該コアに至る１またはそれ以上の開口部を有するコーティングを有する壊食性コアを含む経口用剤形であって、該コーティングが前もって決定されたｐＨ条件の下で壊食性であるということを特徴とする経口用剤形を提供する。
本発明はさらに、
（ｉ）壊食性コアであって、医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含むコア；および
（ｉｉ）前記コアの周りの壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に貫通してのびるが、前記コアを透過せず、使用環境から前記コアまで連絡する１またはそれ以上の開口部を含む壊食性コーティングを含む経口用剤形であって、該壊食性コーティングからの医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の放出が実質的に前記開口部を通して、所定のｐＨ条件下で前記壊食性コーティングの壊食により起こることを特徴とする経口用剤形を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明の経口用剤形の２種の処方についての時間に対する壊食のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
疑いを避けるために、本明細書において使用される場合、「弱塩基」なる用語は、その共役酸が、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第１９版、１９８０にしたがって１１．５未満のｐＫａを有する任意の塩基を意味する。「医薬的に許容される弱塩基」なる用語も相応して解釈されるべきである。好適には、本発明において使用される医薬的に許容される弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は顕著なｐＨ依存性溶解性を示す。好ましくは、本発明において使用される医薬的に許容される弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、４．５ないし８のｐＨ範囲におけるその溶解度と比較して、１ないし３のｐＨ範囲においてより溶解度が高い。好ましい医薬的に許容される弱塩基または医薬的に許容されるその塩または溶媒和物は、哺乳動物の腸のほぼ中性の条件におけるよりも、哺乳動物の胃において見いだされる酸性条件において溶解度がより高い。
【０００９】
本発明における使用に好適な医薬的に活性な弱塩基は、１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノン（ブプロピオン）、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（オンダンセトロン）、（３Ｓ−トランス）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（パロキセチン）、α１−［［１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール（サルブタモール）およびその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物を包含する。
【００１０】
欧州特許出願公開番号０３０６２２８Ａ１は、抗高血糖症および低脂質血症活性を有すると開示されているある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ０３０６２２８Ａ１で開示されているある特定のチアゾリジンジオンは、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「化合物Ａ」と記載）である。国際特許出願番号ＷＯ９４／０５６５９はその実施例１でマレイン酸塩を含む化合物Ａのある種の塩を開示している。
【００１１】
化合物Ａおよびその医薬的に許容される塩または溶媒和物は有用な医薬特性を有する。特に、化合物Ａまたはその塩または溶媒和物は、糖尿病、糖尿病に関連する症状およびある特定の合併症の治療および／または予防法に有用であることが示される。
本発明における使用に好ましい医薬的に活性な弱塩基は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。本発明における使用に特に好ましい医薬的に活性な弱塩基は化合物Ａのマレイン酸塩である。
【００１２】
本発明における使用にさらに好ましい医薬的に活性な弱塩基はバラシクロビルまたはその医薬的に許容される塩である。バラシクロビルは、アシクロビルのＬ−バリンエステルであり、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルＬ−バリネートである。この化合物の好ましい塩は、バラシクロビル塩酸塩として知られている塩酸塩である。バラシクロビルおよびその塩酸塩は、米国特許第４９５７９２４号（特に実施例ＩＢ参照）、欧州特許番号ＥＰ０３０８０６５Ｂ１（特に実施例ＩＢ参照）、およびＬ．Ｍ．Ｂｅａｕｃｈａｍｐら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、３（３）、１５７−１６４（１９９２）（特に１６２ページ１列参照）において開示されている（これらは全て全体が記載されているかのように出典明示により本発明の一部として参照される）。バラシクロビル塩酸塩の好ましい無水結晶形態は、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／２２２９１（出典明示により本発明の一部とする）に開示され；この無水結晶形態は、例えば実質的にＷＯ９６／２２２９１の図１ないし３の１またはそれ以上のＸ線粉末回折図形を有することにより決定することができる。バラシクロビルおよびその塩酸塩の合成はＷＯ９６／２２２９１に記載されている（例えば、実施例１Ａ／Ｂおよび２Ａ／Ｂおよび４〜７ページ参照）。
【００１３】
バラシクロビルまたはその塩は、哺乳動物、例えばヒトにおけるウイルス感染症、特にヘルペス属のウイルス、例えば、帯状ヘルペスおよび／または１型または２型単純ヘルペスウイルスにより引き起こされるウイルス感染症の治療および／または抑制において使用できる。見本として、用量がバラシクロビル遊離塩基として換算されている次の投与レジメを示す：
（ａ）１型および２型単純ヘルペスウイルス感染のエピソードの治療：約１または２ｇの合計一日量（５００ｍｇで１日につき２回または１ｇを１日に２回投与）を５ないし１０日間；
（ｂ）１型および２型単純ヘルペスウイルス感染（例えば陰部ヘルペス）の再発の抑圧：患者によって、約１カ月ないし１０年間、約２５０ないし１ｇの合計一日量（例えば１日５００ｍｇを２回）。ＷＯ９７／２５９８９（出典明示により本発明の一部として参照される）に開示されているように、バラシクロビルまたはその塩はまた、ヒトにおける陰部ヘルペスの再発の抑制において、約２００ｍｇないし約１０００ｍｇ（例えば、２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは１０００ｍｇ）のバラシクロビルまたはその塩（遊離塩基として計算）の一日量で１回、有効な治療期間、例えば、約２ヶ月から約１０年まで使用できる。
（ｃ）水痘帯状ヘルペスウイルス感染（帯状ヘルペス、例えば帯状疱疹）の治療：約３ｇの合計一日量（１日１ｇで３回）を７日間投与；
（ｄ）サイトメガロウイルス感染の抑圧：合計一日量約８ｇ（２ｇで１日に４回投与）；移植患者については、この一日量を危険な期間中、３ないし６ヶ月間投与し；ＨＩＶ陽性の患者については、生活の質を向上されるために通常必要とされるように、例えば２年以上一日量が投与される。
【００１４】
好適には、医薬的に許容される弱塩基は、１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノン（ブプロピオン）、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（オンダンセトロン）および（３Ｓ−トランス）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（パラキセチン）、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルＬ−バリネート（バラシクロビル）、化合物Ａおよびその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物（以下、「本発明の第一化合物」）からなる群から選択される。好適には、医薬的に許容される弱塩基は１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノン（ブプロピオン）またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。好適には、医薬的に許容される弱塩基は１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（オンダンセトロン）またはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物である。好適には、医薬的に許容される弱塩基は（３Ｓ−トランス）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（パロキセチン）またはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物である。さらに好適には、医薬的に許容される弱塩基は、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルＬ−バリネート（バラシクロビル）である。最も好適には、医薬的に許容される弱塩基は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１５】
本発明における使用に典型的な医薬的に活性な弱塩基は、本発明の第一化合物、特に化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。かかる化合物およびその医薬的に許容される塩は、著しくｐＨに依存した溶解度を示す。すなわち、小腸の一般に中性な条件（ｐＨ７付近）におけるその溶解度と比較して、胃における領域のｐＨ２付近でより溶解度が高い。
発明の第一化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物は、詳細に記載されている有用な医薬特性を有している（例えば英国および米国薬局方、レミントン製薬科学（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ））。
【００１６】
本発明の経口用剤形は、弱塩基が必要とされることがわかっている障害を治療するために、本発明の第一化合物と類似した溶解特性を有する他の医薬的に活性な弱塩基を投与するためにも使用できる。
コーティングが壊食性であることについての上記の記載は、環境液体と接触して、コーティングが部分的または完全に崩壊するか、または溶解するか、溶けるか、または多孔質になり、該液体がコアと接触できるようになる状態を包含する。好適には、コーティングは部分的に崩壊する。好適には、コーティングは完全に崩壊する。好適には、コーティングは溶解する。好適には、コーティングは多孔質になる。
【００１７】
同様に、コアが壊食性であることについての記載は、環境液体と接触して、コアが部分的に、または完全に崩壊するか、または溶解するか、または多孔質になり、該液体がコアと接触できるようになる状態を包含する。好適には、コアは部分的に崩壊する。好適には、コアは完全に崩壊する。好適には、コアは溶解する。好適には、コアは多孔質になる。
本発明はコーティングの壊食がｐＨ依存性であることを規定するが、コアは、ｐＨに依存しない方法での壊食により医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を放出することができる。しかしながら、特定の要求に適合するために、コアはｐＨ依存性壊食またはコアの崩壊を許容して、医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物をそのマトリックスから放出させる物質であってもよい。
【００１８】
最も好適には、医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は腸よりも胃において溶解度が高い。コアは、両条件下で実質的に同じ程度まで壊食可能であるように処方される。
コーティング中の開口部がその一体性および放出速度の制御を維持するように、コーティングのｐＨ依存性壊食が所定の閾値を有すること、すなわち、コーティングは腸以外では実質的に壊食しないのが望ましい。従って、コーティングの壊食は、これが溶解する所定の所定のｐＨ閾値を有すると予想される。好ましくは、コーティングはｐＨ＞４．５で壊食する。さらに好ましくは、コーティングは４．５ないし８のｐＨ範囲において壊食する。最も好ましくは、コーティングは５ないし７のｐＨ範囲で壊食する。
【００１９】
本発明は、腸のｐＨ条件において壊食する場合に特に有用である。したがって、本発明はさらに、医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩を含む壊食性コアを含む経口用剤形を提供し、該コアは、コアに至る１またはそれ以上の開口部を有するコーティングを有し、該コーティングが哺乳動物の腸において一般的なｐＨ条件下で壊食性であることにより特徴づけられる。
低いｐＨレベルでの放出は、壊食性コーティング中の開口部を通した活性剤の拡散に実質的に限定されるので、ｐＨ＞４．５で壊食するコーティングの使用は、胃と関連する酸性条件中に放出される薬剤の量を限定するであろうことは理解されるであろう。従って、本発明は、４．５から８までｐＨ範囲よりも、１から３までのｐＨ範囲で溶解度がより高い化合物について、胃におけるドースダンピング（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）の問題を取り扱うことが必要である。剤形は、低いｐＨ環境を離れ、次により高いｐＨ環境に遭遇する、例えば、胃から腸に移動すると、コーティングは溶解し始め、壊食して、錠剤コアを全て露出させる。コートの壊食中、薬剤を放出するために利用可能な表面積は増大する。腸における薬剤溶解度の減少、ひいては薬剤吸着率の減少は、錠剤コアの全表面積が壊食にさらされているため、表面積が増大するために、相殺することができる。結果として、両環境においてさらにバランスのとれた薬剤放出特性が得られる。
【００２０】
本発明の概念の適用において、医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は従来の経口錠剤または徐放性マトリックス（膨潤可能および非膨潤可能なシステムのどちらも包含する）中に組み入れることができる。マトリックスは、ｐＨに依存した壊食性を有する物質、例えばポリメタクリレートコポリマーなどのｐＨ＞４．５で可溶性のコーティングでコートされたコアに形成される。米国特許第５００４６１４号に開示されているような従来技術を使用して、次にコーティングに開口部を穿孔することができる。
【００２１】
本発明のさらに別の態様によると：
（ａ）壊食性錠剤コアを調製する；
（ｂ）ｐＨに依存した壊食性を有する物質でコアをコーティングする；
（ｃ）コーティングに１またはそれ以上の開口部を形成する（前記開口部は前記コーティングを実質的に完全に貫通するが、前記コアを透過せず、使用環境から前記コアまで連絡する）ことを含む、本発明の経口用剤形の調製法が提供される。
【００２２】
剤形のコア（「錠剤コア」ともいう）を含む圧縮された塊を形成するために好適な成分を圧縮することによりコアを調製することができる。これは、従来の錠剤賦形剤および処方圧縮法を用いて調製することができる。かくして、コアは典型的には活性剤を、希釈剤、バインダーおよび滑剤などの満足できる加工および圧縮特性を賦与する賦形剤と共に含む。デバイスのコアの一部を形成し得る追加の賦形剤は、壊食剤、矯味矯臭剤、着色剤、放出修飾剤および／または可溶化剤、例えば界面活性剤、ｐＨ修飾剤および複合体形成ビヒクルを包含する。
【００２３】
コアに好適な物質は、壊食性ポリメチルメタクリレート樹脂、例えば。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０ＤなどのＥｕｄｒａｇｉｔシリーズ、サッカロース、例えばラクトースおよびマルトース、ならびにセルロースエステル、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロースを包含する。好適には、コアは主にヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびラクトースである。さらに好適には、コアは本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素およびリン酸マグネシウムからなる。
【００２４】
典型的には、活性剤と賦形剤をよく混合した後、圧縮して固体コアにする。デバイスのコアは、湿式造粒法、乾式造粒法または直接打錠法により形成することができる。コアは、任意の所望のあらかじめ選択された形状、例えば、両凸、半球、近半球、円形、楕円形、一般的なだ円体または多面形、例えば、三角プリズム形に製造することができる。「近半球」なる用語は、米国特許第５００４６１４号に記載されたように解釈される。好適には、コアは両凸形、例えば２つのドーム形の相対する面を有するものに処方される。加えて、コアは多層（例えば二層または三層）形に製造することができる。
コア内に存在する医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の量は、典型的な製薬上の要件、たとえば、医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物について既知の投与量に基づいて決定すべき事項であり、本発明のプロセスにより制限されない。
【００２５】
特に、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物が本発明にしたがって使用される場合、適当な用量範囲は２ないし１２ｍｇである。従って、好適な剤形は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含む。
特定の剤形は２ないし４ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含む。
特定の剤形は４ないし８ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含む。
特定の剤形は８ないし１２ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含む。
１つの剤形は２ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含む。
好ましい剤形は４ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含む。
好ましい剤形は８ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含む。
【００２６】
コアは任意の医薬的に許容されるコーティング方法により、適当なｐＨ依存性壊食性材料でコートすることができる。例としては、米国特許第５００４６１４号に記載されているコーティング法およびフィルムコーティング、シュガーコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、圧縮コーティング、静電コーティングが挙げられる。典型的な方法は、回転しているパンコータでまたは流動床コータ中で、所望のコーティング厚が達成されるまで、錠剤コア上にコーティングをスプレーすることを含む。好適には、錠剤表面の周りに約４ないし８ｍｇ／ｃｍ２または５〜７ｍｇ／ｃｍ２の乾燥ポリマーを加えるためにコーティングが提供される。典型的には、この結果、重量が３〜１０重量％または５〜１０重量％（コアに対して）増加する。好適には、コーティングは０．０５ないし０．５ｍｍの範囲の層厚を有する。
【００２７】
本発明におけるｐＨ依存性壊食性コーティングとしての使用に好適な物質およびそのブレンドは、種々のポリメタクリレートポリマー、同時処理されたポリビニルアセテートフタレート、酢酸セルローストリメリテート、酢酸セルロースフタレート、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーおよびそのコポリマーを含む。
コーティング材料は、胃酸中、すなわちｐＨ１．５〜２で不溶性であり、小腸、すなわちｐＨ５．５付近、または大腸、すなわちｐＨ７付近で可溶性または壊食性であるように適当に選択される。これを達成するために、典型的には、コーティング材料は４．５以上のｐＨにおいて壊食性である。
【００２８】
好適には、塗料は以下から選択される：
ｐＨ４．８で溶解する酢酸セルローストリメリテート（ＣＡＴ）
ｐＨ５．０で溶解するポリビニルアセテートフタレート、
ｐＨ５．２で溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、
ｐＨ５．４で溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、
Ａｃｒｙｌ−ｅｚｅ（ｐＨ５．５で溶解）、
Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ｐＨ５．８で溶解）、
ｐＨ６．０で溶解するセルロースアセテートフタレート、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ（ｐＨ５．５で溶解）、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（ｐＨ６．０で溶解）、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ（ｐＨ６．８で溶解）および
ｐＨ７．２で溶解するシェラック。
【００２９】
必要ならば、可塑剤または粘着防止剤の添加により壊食性コーティングを修飾することができる。この目的のために適当な材料は、グリセリド、例えばグリセリルモノステアレートなどのワックス状材料を包含する。
コーティングにおいて形成される開口部の典型的な大きさは、円形の場合は、錠剤の全体的な大きさおよび所望の放出速度に応じて、直径０．５ｍｍから８ｍｍの範囲、例えば直径１、２、４または４ｍｍである。開口部は、任意の都合の良い幾何学的形状であって良いが、丸みを帯びた形状、例えば実質的に円形または楕円形が一般的に好ましい。放出速度を個別の剤形で均一にすることができるなら、文字または図形のような、さらに手のこんだ形も形成することができる。円形でない開口部の典型的な大きさは、円形開口部についてすでに記載されたものと同等の面積、例えば、約０．１９〜約５０．３ｍｍ２まで範囲である。
【００３０】
本発明の目的に関して、「開口部」なる用語は、穴、間隙、オリフィス、通路、出口などと同義である。
開口部は、米国特許第５００４６１４号において開示された方法により形成することができる。典型的には、開口部は例えばドリルビットまたはレーザー光線を使って、穿孔することにより、または切り口を除去するパンチにより形成することができる。開口部の形成は、デフォルトで露出したコアの小さい部分を取り除くことができる。放出速度制御装置として、空洞を間隙下に意図的に形成することも可能であり、該空洞は、平らな表面よりも大きなコアの初期表面積を露出させる。デバイスが所望の使用環境中に置かれた場合に、コアが直ちに環境流体へ露出されるように、開口部は壊食性コーティング全体を貫通してのびるのが好適である。
【００３１】
剤形が投与された場合に、孔形成剤、すなわち、胃中で溶解してコーティング中に孔を形成する物質を含有するコーティングを形成することにより、開口部をその場で形成することも可能である。従って、
（ｉ）医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む壊食性コア；
（ｉｉ）当該のコアを取り巻く壊食性コーティングであって、１ないし３のｐＨ範囲において壊食可能な孔形成剤を含み、前記コーティングを実質的に完全に貫通してのびるが、前記コアを透過せず、使用環境から前記コアまで連絡するコーティングを含む経口用剤形であって；
該剤形からの医薬的に活性な弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の放出が、前記壊食性コアの壊食により、また所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により、前記開口部を通して起こることを特徴とする経口用剤形も提供される。
【００３２】
米国特許第５００４６１４号において、開口部は好ましくは、錠剤の全表面積、両凸形錠剤の上側および下側表面積の約１０〜６０％である。本発明において、開口部は全表面積の０．２５〜７０％、例えば１０〜７０％である。
別法として、コートされた錠剤の全表面積と比較しての開口部の面積を参照することにより、開口部の効果を制御する速度を特徴づけることが有用であり得る。さらに、特に開口部の縁部を切り落とすことによりコアが壊食する場合、効果を制御する速度は開口部の全外周と関連し得る。
【００３３】
２つの開口部、例えば両凸形錠剤の各第一表面上の１つずつは、同じ全面積の１つの開口部よりも少し速い速度でコアから活性剤を放出するということは予想外な発見である。しかしながら、２つの開口部からの放出速度のばらつきは、対応する１つの開口部からの放出速度のばらつきよりも小さい。従って、本発明の好ましい具体例において、コアのコーティングには、コアに至る２、または２以上の間隙がある。さらに好ましくは、該コアを取り巻く壊食性コーティングには、前記コーティングを実質的に完全に貫通してのびるが、前記コアを透過せず、使用環境から前記コアまで連絡する、２、または２以上の開口部がある。
【００３４】
１またはそれ以上の開口部が提供される場合、開口部は経口用剤形の同じ表面上、または異なる表面上に位置し得る。好適には、経口用剤形は２つの開口部、それぞれの相対する面上に１つずつ有する。好適には、経口用剤形は、各相対する表面上に１つずつ、２つの開口部を有する。好適には、経口用剤形は２つの相対する主表面を有する錠剤であって、各表面は該コーティングを貫通する１つの開口部を有する。
投与前の開口部を介した汚染を防止するために、コア材料の防護として、開口部の形成後に、コア、または剤形のいずれかに通常のシールコーティングを提供することが望ましい。該シールコートは、壊食性コーティングのサブコートまたはオーバーコートであり得る。
【００３５】
前記変数および露出したコアの表面積を調節することにより、異なる身体環境下での匹敵する放出速度を得、かくして患者に対してさらに一定の投薬を達成するために、異なる環境状態における放出速度をあわせることができる。
好ましくは、本発明の経口用剤形の溶解速度は、例えば、壊食性コーティングおよび開口部の寸法の慣例的な調節により決められ、放出速度は、投与された場合に剤形が経験する異なるｐＨ環境において実質的に均一となる。溶解速度は、適当なｐＨの溶液中でのインビトロ試験により評価することができる。例えば、胃と腸における溶解度を比較する場合、試験はまずｐＨ１．５で行い、それぞれ空腹状態および食事をとった状態の仮想の患者の腸へ内容物が排出される前の胃中での滞留について想定される時間として、２時間または４時間後にｐＨ６．８にする。
【００３６】
本発明はさらに、医薬的に許容される弱塩基による治療が可能なヒトまたはヒト以外の哺乳動物における障害を治療および／または予防するための方法であって、医薬的に許容される弱塩基またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む本発明の経口用剤形を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
好ましい具体例において、本発明は、糖尿病、糖尿病と関連する症状およびそのある特定の合併症を治療および／または予防する方法であって、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む本発明の剤形を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明において使用される場合、「医薬的に許容される」なる用語は、ヒトおよび獣医学的用途の両方において用いられる化合物、組成物および成分を含む。例えば、「医薬的に許容される塩」なる用語は、獣医学的に許容される塩を含む。特に、好適な化合物Ａの医薬的に許容される塩形態は、欧州特許番号０３０６２２８および国際特許出願公開番号ＷＯ９４／０５６５９に記載されているものを包含する。
適当な医薬的に許容される溶媒和物は水和物を含む。
前記治療において有害な毒物学的効果はない。
【００３８】
本明細書に記載された特許および特許出願を包含するが、これらに限定されない全ての刊行物は、全体が記載されているかのように、出典明示により本発明の一部として参照される。
以下の実施例において、錠剤コアは、通常の手段により、活性成分を賦形剤と共に混合し、圧縮して錠剤コアを形成することにより形成した。これらの実施例は、本発明を限定するのではなく、例示するためのものであり、化合物Ａは本発明に関する使用に好適な弱塩基の単なる一例である。
【実施例１】
【００３９】
次の処方にしたがって、圧縮して、１５０ｍｇの７ｍｍ標準的凹形錠剤を形成することにより、コアを形成した：
重量％
化合物Ａ（マレイン酸塩として）    ７．１
ＨＰＭＣ                        ３０．０
ラクトース                      ６０．９
コロイド状二酸化ケイ素            ０．５
ステアリン酸マグネシウム          １．５
錠剤コアは、ｐＨ５．５で可溶性のポリメタクリレート樹脂でコートして、合計重量１６０ｍｇにした。
コートされたコアの２つの主表面のそれぞれにコーティングを貫通して直径３．０ｍｍの開口部を穿孔して、コアの表面を露出させた。
【実施例２】
【００４０】
次の処方にしたがって、圧縮して、１５０ｍｇの７ｍｍ標準的凹形錠剤を形成することにより、コアを形成した：
重量％
化合物Ａ（マレイン酸塩として）    ７．１
ＨＰＭＣ                        ２０．０
ラクトース                      ７０．９
コロイド状二酸化ケイ素            ０．５
ステアリン酸マグネシウム          １．５
錠剤コアは、ｐＨ５．５で可溶性のポリメタクリレート樹脂でコートして、合計重量１６０ｍｇにした。
コートされたコアの２つの主表面のそれぞれにコーティングを貫通して直径３．５ｍｍの開口部を穿孔して、コアの表面を露出させた。
開口部が大きく、ＨＰＭＣ含量が低いために、実施例２の剤形はｐＨ１．５および６．８でさらに速い化合物Ａの放出速度を示した。
【００４１】
溶解試験
図１は、実施例１および２の処方の溶解速度を示す（ｐＨ１．５で始めて、腸へ内容物排出される前の食事をとった胃中の滞留について想定される時間として４時間後にｐＨ６．８に移す）。この溶解試験の媒体は、まず胃の環境においてみられるｐＨを模倣するために、塩化ナトリウムと塩酸の水性溶液（ｐＨ１．５）である。この媒体を次に、腸中のｐＨを模倣するために、４時間後にドデシル硫酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムとトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの水溶液を添加することによりｐＨ６．８に滴定した。図１は、壊食性コートについて、実施例２の処方については約８時間後、実施例１の処方については約１２時間後に放出が実質的に完了すること、すなわち、９０％を超える放出が達成されることを示す。この期間に、放出速度は両処方について、両ｐＨで実質的に均一である。
同じ溶液において、絶食状態における胃内容排出を模倣するために２時間で移して試験すると、同じ結果が得られた。
【図１】
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