(57)【要約】【課題】粉砕機などを使用せずに、平均粒子径が製剤に適した１５〜４５μｍであるパロキセチン塩酸塩半水和物を製造する方法を提供する。【解決手段】平均粒子径が１５〜４５μｍのパロキセチン塩酸塩半水和物を製造する方法であって、パロキセチン塩酸塩の無水和物、無溶媒和物、溶媒和物またはその乾燥物から選ばれるパロキセチン塩酸塩と、炭素数１〜３の低級アルコールまたはアセトンの水溶液とを、パロキセチン塩酸塩１モルに対して０．５〜１．５倍モル量の塩化水素の存在下、５〜１５℃で混合する工程と、パロキセチン塩酸塩と前記低級アルコールまたはアセトンの水溶液との混合物に水を添加して、前記水溶液における低級アルコールまたはアセトンの濃度を２５〜３０重量％の範囲内に調整する工程とを含む、パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が１５〜４５μｍのパロキセチン塩酸塩半水和物を製造する方法であって、
パロキセチン塩酸塩の無水和物、無溶媒和物、溶媒和物またはその乾燥物から選ばれるパロキセチン塩酸塩と、炭素数１〜３の低級アルコールまたはアセトンの水溶液とを、パロキセチン塩酸塩１モルに対して０．５〜１．５倍モル量の塩化水素の存在下、５〜１５℃で混合する工程と、
パロキセチン塩酸塩と前記低級アルコールまたはアセトンの水溶液との混合物に水を添加して、前記水溶液における低級アルコールまたはアセトンの濃度を２５〜３０重量％の範囲内に調整する工程とを含む、パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法。
【請求項２】
前記パロキセチン塩酸塩と混合させる前記水溶液における低級アルコールまたはアセトンの濃度が３５〜５５重量％である、請求項１に記載のパロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法。
【請求項３】
２５〜３０重量％の範囲内の低級アルコールまたはアセトンの濃度に調整された前記水溶液の量が、パロキセチン塩酸塩１重量部に対して７〜１５重量部である、請求項１または２に記載のパロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法。
【請求項４】
前記低級アルコールが２−プロパノールである、請求項１〜３のいずれかに記載のパロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法。
【請求項５】
パロキセチン塩酸塩が、パロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物の乾燥物である、請求項１〜４のいずれかに記載のパロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤化に適する平均粒子径のパロキセチン塩酸塩半水和物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パロキセチン（paroxetine）は、下記構造式を有する抗うつ剤として有用な医薬品である。
【０００３】
【化１】
2010260826.tif 000002
【０００４】
パロキセチンは、塩酸塩、酢酸塩、メシル酸塩などの医薬的に許容可能な塩の形態が知られている。中でもパロキセチン塩酸塩半水和物は、その安定性および低い吸湿性のため、特に好適に用いられている。
【０００５】
パロキセチン塩酸塩半水和物を製造する方法としては、水を１０％含む２−プロパノールを溶媒とする方法が知られている（たとえば、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），４２（１９８８），１３５−１４３（１３６頁、左欄第１段落）（非特許文献１）を参照）。また、工業用エタノールを溶媒としてパロキセチン塩酸塩を再結晶する方法（たとえば、ＥＰ２２３４０３Ｂ１号明細書（特許文献１）の実施例３（ａ）、英国特許第８５２６４０７号明細書（特許文献２）の実施例４（ａ）を参照））、水を溶媒とする方法（たとえば、特許文献１の実施例２、３（ｂ）、特許文献２の実施例３、４（ｂ）を参照）、さらに、国際公開第０４／０２６８６０号パンフレット（特許文献３）、国際公開第０４／０２６８６１号パンフレット（特許文献４）に記載された方法などが知られている。
【０００６】
ところで、製剤化に適したパロキセチン塩酸塩半水和物を得るためには、その平均粒子径を１５〜４５μｍとすることが望まれる。しかしながら、パロキセチン塩酸塩半水和物は粉砕や造粒によって、その平均粒子径を調節することは以下の理由により困難である。すなわち、パロキセチン塩酸塩半水和物はステンレスを腐食するという特性があり、粉砕あるいは造粒という操作においては、高価なハステロイ製の粉砕機や造粒機を必要とし、また、パロキセチン塩酸塩半水和物の最小発火エネルギーが１０．１ｍＪ（１２００ｇ／ｍ３の圧力下）と低いことから、粉砕や造粒の際には、窒素などの不活性ガスの雰囲気下を十分維持して、これらの操作を実施する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＥＰ２２３４０３Ｂ１号明細書
【特許文献２】英国特許第８５２６４０７号明細書
【特許文献３】国際公開第０４／０２６８６０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０２６８６１号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），４２（１９８８），１３５−１４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述した理由により、パロキセチン塩酸塩半水和物の粉砕や造粒は簡便に実施することは困難である。しかしながら、本発明者等が検討したところ、非特許文献１や特許文献１〜４に記載されている方法は、平均粒子径が１５μｍ未満のパロキセチン塩酸塩半水和物が得られたり、得られたパロキセチン塩酸塩半水和物の粒子径が時間とともに大きくなったりする傾向があることが判明し、製剤化に適したパロキセチン塩酸塩半水和物を得るには粉砕または造粒を必要とすることが判明した。
【００１０】
このような状況下、本発明は、粉砕機や造粒機などを使用せずに、平均粒子径が製剤に適した１５〜４５μｍであるパロキセチン塩酸塩半水和物を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、パロキセチン塩酸塩半水和物の製造において、一定量の塩化水素の存在下、炭素数１〜３の低級アルコールまたはアセトンの水溶液と、パロキセチン塩酸塩無水和物、無溶媒和物、溶媒和物またはその乾燥物から選ばれるパロキセチン塩酸塩とを混合することで、パロキセチン塩酸塩の溶解度を調整し、粒子径が過度に大きくなることなく、平均粒子径が製剤に適した１５〜４５μｍの範囲内であるパロキセチン塩酸塩半水和物を製造する方法を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下のとおりである。
【００１２】
本発明は、平均粒子径が１５〜４５μｍのパロキセチン塩酸塩半水和物を製造する方法であって、パロキセチン塩酸塩の無水和物、無溶媒和物、溶媒和物またはその乾燥物から選ばれるパロキセチン塩酸塩と、炭素数１〜３の低級アルコールまたはアセトンの水溶液とを、パロキセチン塩酸塩１モルに対して０．５〜１．５倍モル量の塩化水素の存在下、５〜１５℃で混合する工程と、パロキセチン塩酸塩と前記低級アルコールまたはアセトンの水溶液との混合物に水を添加して、前記水溶液における低級アルコールまたはアセトンの濃度を２５〜３０重量％の範囲内に調整する工程とを含むことを特徴とする。
【００１３】
本発明において、前記パロキセチン塩酸塩と混合させる前記水溶液における低級アルコールまたはアセトンの濃度が３５〜５５重量％であることが好ましい。
【００１４】
本発明において、２５〜３０重量％の範囲内の低級アルコールまたはアセトンの濃度に調整された前記水溶液の量が、パロキセチン塩酸塩１重量部に対して７〜１５重量部であることが、好ましい。
【００１５】
本発明におけるパロキセチン塩酸塩は、パロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物の乾燥物であることが、好ましい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、粉砕機などを使用せずに、平均粒子径が製剤に適した１５〜４５μｍの範囲内であるパロキセチン塩酸塩半水和物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明において用いられるパロキセチン塩酸塩は、結晶状態、無結晶状態の固体状でもよいが、結晶状態のものが好ましい。本発明の製造方法に結晶状態のパロキセチン塩酸塩を用いると、より純度の高いパロキセチン塩酸塩半水和物が得られる。パロキセチン塩酸塩としては、パロキセチン塩酸塩無水和物でも無溶媒和物でもよい。無水和物としては、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），４２（１９８８），１３５−１４３（非特許文献１）に記載されたＦｏｒｍＩＩ、国際公開第９６／２４５９５号パンフレット、特公平６−４７５８７号公報、ＥＰ２２３４０３Ｂ１号明細書（特許文献１）およびＥＰ０８１２８２７Ａ１号明細書などに記載された各種の無溶媒和物や、溶媒和物でもよい。
【００１８】
本発明において用いられるパロキセチン塩酸塩として、実用的には、２−プロパノールから析出した２−プロパノールを含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の２−プロパノール溶媒和物の乾燥物（２−プロパノール含有量が１４〜３重量％）が特に好適である。なお、たとえば、ＥＰ０８１２８２７号明細書の実施例２５に記載された２−プロパノールから析出した、２−プロパノールを含有するパロキセチン塩酸塩無水和物・２−プロパノール溶媒和物のような、結晶析出後の懸濁液からろ別などによって分離して得た湿潤状態、すなわち未だ溶媒を乾燥除去しきっていないものも好適に用いられ得る。
【００１９】
本発明のパロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法ではまず、一定量の塩化水素の存在下、上述したようにパロキセチン塩酸塩無水和物、無溶媒和物、溶媒和物またはその乾燥物から選ばれるパロキセチン塩酸塩と、炭素数１〜３の低級アルコールまたはアセトンの水溶液とを混合する。具体的には、まず、前記低級アルコールまたはアセトンの水溶液に塩化水素または塩酸を加えた溶液を調製し、当該溶液の温度を５〜１５℃の範囲内に調節した後、これをパロキセチン塩酸塩と混合する。
【００２０】
本発明で用いられる炭素数１〜３の低級アルコールとしては、たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノールが挙げられる。中でも、パロキセチン塩酸塩の溶解性や、医薬品として使用する場合の安全性などの観点から、２−プロパノール、エタノール、アセトンのいずれかが好ましい。実用性の観点から、２−プロパノールが特に好ましい。なお、上述した２種類以上の混合溶媒であってもよい。
【００２１】
前記水溶液における炭素数１〜３の低級アルコールまたはアセトンの濃度は、製造されるパロキセチン塩酸塩半水和物の平均粒子径および変換速度の観点より、パロキセチン塩酸塩と混合する際は、３５〜５５重量％の範囲内であることが好ましく、３５〜４０重量％の範囲内であることがより好ましい。
【００２２】
また、前記水溶液に加える塩化水素は、ガス状のものまたは塩酸のように溶媒に溶解させた形態いずれでもよいが、取扱いの観点より、塩酸を使用することが好ましい。なお、この場合には、通常濃塩酸と言われている約３５％濃度の塩酸を使用する。
【００２３】
塩化水素の使用量としては、着色の防止、ろ液へのロス削減の観点より、パロキセチン塩酸塩１モルに対して０．５〜１．５倍モル量、好ましくは０．９〜１．１倍モル量である。すなわち、パロキセチン遊離塩基に対する塩化水素の量は１．５〜２．５倍モル量、好ましくは１．９〜２．１倍モル量である。
【００２４】
前記水溶液とパロキセチン塩酸塩との混合は、パロキセチン塩酸塩を前記水溶液に添加することが望ましい。前記水溶液に添加されたパロキセチン塩酸塩は溶解しつつパロキセチン塩酸塩半水和物に変換され、スラリー状態になる。添加の際の内温としては、パロキセチン塩酸塩半水和物への変換、製造されるパロキセチン塩酸塩半水和物の平均粒子径の観点から、５〜１５℃の範囲内であり、好ましくは７〜１２℃の範囲内である。
【００２５】
前記水溶液とパロキセチン塩酸塩とを混合する際の前記水溶液の使用量としては、パロキセチン塩酸塩１重量部に対して、５〜１１重量部であることが好ましく、７〜９重量部であることがより好ましい。前記水溶液の使用量がパロキセチン塩酸塩に対してこのような範囲であると、スラリーの流動性が良好になり、水和物へ変換しやすくなる傾向にあるためであり、平均粒子径が時間とともに大きくなる傾向をより抑制することができる。
【００２６】
また、パロキセチン塩酸塩を添加する場合の添加時間としては、原料、溶媒の使用量にもよるが、パロキセチン塩酸塩半水和物への変換の際のスラリーの流動性の観点より、通常０．５時間以上、好ましくは２〜６時間である。
【００２７】
パロキセチン塩酸塩の前記水溶液への添加は、攪拌させながら行うことが好ましく、パロキセチン塩酸塩からパロキセチン塩酸塩半水和物への変換の際にスラリーの流動性が変化するため、一定の速度で攪拌することが好ましい。攪拌動力としては、原料、溶媒の使用量にもよるが、通常０．２〜０．８ｋＷ／ｍ3、好ましくは０．３〜０．６ｋＷ／ｍ3の範囲である。
【００２８】
なお、パロキセチン塩酸塩半水和物への変換においては、種結晶としてパロキセチン塩酸塩半水和物の結晶を添加してもよい。種結晶はパロキセチン塩酸塩を加える前に添加してもよいし、途中で添加してもよい。種結晶を使用する場合、その使用量としては、パロキセチン塩酸塩に対して、通常０．１〜１．０重量％の範囲である。
【００２９】
本発明のパロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法においては、前記水溶液とパロキセチン塩酸塩とを混合させた後、混合物を熟成させることが好ましい。このような熟成を行うことで、結晶変換が確実に起こり、平均粒子径が揃うというような利点がある。熟成は、上述した５〜１５℃の範囲内の温度で、通常０．５〜３時間行う。
【００３０】
次に、パロキセチン塩酸塩と前記水溶液との混合物に水を添加して、前記水溶液における炭素数１〜３の低級アルコールまたはアセトンの濃度を２５〜３０重量％の範囲内に調整し、パロキセチン塩酸塩半水和物の回収率を向上させる。ここで、調整後の前記低級アルコールまたはアセトンの濃度が２５重量％未満である場合には、不純物が析出して品質が低下したり、含水率が上がり乾燥時間が延びる傾向にあるためであり、また、３０重量％を超える場合には、ろ液へのロスが増加したり、平均粒子径が大きくなる傾向にあるためである。
【００３１】
水の添加方法については特に制限されないが、内温のコントロールを容易にする観点からは、滴下が好ましい。また、水を添加する際のパロキセチン塩酸塩と前記水溶液との混合物の温度としては、パロキセチン塩酸塩半水和物への変換の際のスラリーの流動性、製造されるパロキセチン塩酸塩半水和物の平均粒子径の観点より、好ましくは５〜１５℃、より好ましくは７〜１２℃である。水は攪拌しながら一定速度で滴下することが好ましい。
【００３２】
本発明のパロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法において、２５〜３０重量％の範囲内の前記低級アルコールまたはアセトンの濃度に調整された前記水溶液の量は、製造されるパロキセチン塩酸塩半水和物の平均粒子径および回収率の観点から、パロキセチン塩酸塩１重量部に対して７〜１５重量部であることが好ましく、１０〜１２重量部であることがより好ましい。
【００３３】
水を添加後、パロキセチン塩酸塩半水和物を十分に析出させるために、０〜５℃の温度にまで冷却して、０．５〜２時間の熟成を行うことが好ましい。
【００３４】
析出したパロキセチン塩酸塩半水和物は、ろ別するなど慣用の方法で分離し、洗浄され、乾燥する。このようにして、平均粒子径が１５〜４５μｍ、好ましくは２０〜４０μｍのパロキセチン塩酸塩半水和物が製造される。
【００３５】
次に本発明を実施例に基づいて更に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
【００３６】
＜実施例１＞
２−プロパノール７５ｇと水１２５ｇの混合溶液に３５％塩酸７．１３ｇを加え、１０．２〜１０．９℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）２５ｇ（６８．３３ミリモル）を２時間かけて添加した。１０．４℃で１時間攪拌し、１０．３〜１０．４℃で水７５ｇを２時間かけて滴下した。１０．２〜１０．３℃で１時間撹拌し、０．３〜１．０℃で１時間熟成した。０．３℃でろ過し、０．３℃の２−プロパノール５ｇと水２０ｇの混合溶液で洗浄した。結晶を浴温５０℃以下で乾燥し、パロキセチン塩酸塩半水和物２４．０９ｇを得た。結晶形は粉末Ｘ線回折で公知のものと一致した。収率は９４．１％で、以下の条件で測定された平均粒子径は３１．４μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝９．８、Ｄ５０＝３１．４、Ｄ９０＝１１５．７（μｍ）であった。
【００３７】
（粒子径測定条件）
・使用試薬：Ｓｐａｎ８５（ソルビタントリオレエート）
ヘキサン（ＨＰＬＣ用）
・分散媒（０．１％Ｓｐａｎ８５）の調製：Ｓｐａｎ８５  ３ｍＬをヘキサン３０００ｍＬに加えて良く混和し分散媒とする。
・試料の前処理：なし
・操作：本品をオブスキュレーションが１０．０〜２０．０％となるように分散媒ユニットに加える。１０分後、以下の条件で測定を行い、積算分布曲線より、１０％径、５０％径及び９０％径を求める。
・装置：レーザー回折式粒度分布測定装置  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ製）
・分散ユニット：Ｈｙｄｒｏ２０００ＳＭ
・分散ユニットの撹拌速度：３０００ｒｐｍ
・サンプル屈折率：実数部；１．６７０、虚数部；０．００１
・分散媒屈折率：１．３８０
・解析モデル：Ｇｅｎｅｒａｌ ｐｕｒｐｏｓｅ
Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ；Ｎｏｒｍａｌ
Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｈａｐｅ；Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ
・解析範囲：０．０２０〜２０００．０００μｍ
・サンプル測定時間：１２秒
・バックグラウンド測定時間：１２秒
・超音波：照射なし
・繰り返し回数：３回（１回の試料投入で３回測定）
・測定の前後は系内をメタノールで洗浄した。
【００３８】
＜実施例２＞
２−プロパノール１１２５．０ｇと水１８７５．０ｇの混合溶液に３５％塩酸１０６．７８ｇ（塩化水素換算１．０２５モル）を加え、８．８〜１０．８℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）３７５．０ｇ（１．０２５モル）を２時間かけて添加した。９．７〜９．８℃で１時間攪拌し、水１１２５．０ｇを２時間かけて滴下した。次に９．９〜１０．５℃で１時間撹拌後、１．７〜４．５℃で１時間熟成した。１．７℃でろ過し、１．７℃の２−プロパノール７５．０ｇと水３００．０ｇの混合溶液で洗浄した。結晶を浴温５５℃以下で乾燥し、パロキセチン塩酸塩半水和物３６５．１１ｇを得た。結晶形は粉末Ｘ線回折で公知のものと一致した。収率は９５．０％で、実施例１と同様に測定された平均粒子径は３２．３μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝９．８、Ｄ５０＝３２．３、Ｄ９０＝１０５．６（μｍ）であった。
【００３９】
＜実施例３＞
２−プロパノール７５ｇと水１２５ｇの混合溶液に３５％塩酸７．１３ｇ（塩化水素換算０．０６８モル）を加え、７．３〜７．７℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）２５ｇ（０．０６８モル）を４時間かけて添加した。７．５℃で１時間攪拌し、７．５〜７．６℃で水７５ｇを２時間かけて滴下した。次に７．３〜７．６℃で１時間撹拌後、０．１〜５．０℃で１時間熟成した。０．１℃でろ過し、０．１℃の２−プロパノール５ｇと水２０ｇの混合溶液で洗浄した。結晶を浴温５０℃以下で乾燥し、パロキセチン塩酸塩半水和物２４．２ｇを得た。結晶形は粉末Ｘ線回折で公知のものと一致した。収率は９４．４％で、実施例１と同様に測定された平均粒子径は２５．３μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝８．３、Ｄ５０＝２５．３、Ｄ９０＝９０．０（μｍ）であった。
【００４０】
＜実施例４＞
２−プロパノール７５ｇと水１２５ｇの混合溶液に３５％塩酸７．１３ｇ（塩化水素換算０．０６８モル）を加え、９．７〜１０．１℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）２５ｇ（０．０６８モル）を４時間かけて添加した。１０．０℃で１時間攪拌し、１０．１〜１０．３℃で水７５ｇを２時間かけて滴下した。次に１０．０℃で１時間撹拌後、０．１〜２．０℃で１時間熟成した。０．１℃でろ過し、０．１℃の２−プロパノール５ｇと水２０ｇの混合溶液で洗浄した。結晶を浴温５０℃以下で乾燥し、パロキセチン塩酸塩半水和物２４．１８ｇを得た。結晶形は粉末Ｘ線回折で公知のものと一致した。収率は９４．４％で、実施例１と同様に測定された平均粒子径は２８．０μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝９．９、Ｄ５０＝２８．０、Ｄ９０＝８６．０（μｍ）であった。
【００４１】
＜実施例５＞
２−プロパノール２８．５ｋｇと水４７．５ｋｇの混合溶液に３５％塩酸２．７１ｋｇ（塩化水素換算２６．０モル）を加え、７．２〜８．１℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）９．５ｋｇ（２６．０モル）を４時間かけて添加した。７．３〜７．７℃で１時間攪拌し、７．６〜８．５℃で水２８．５ｋｇを３時間で滴下した。次に８．２〜８．５℃で１時間撹拌後、２．８〜５．０℃で１時間熟成した。２．８℃でろ過し、２．２℃の２−プロパノール１．９ｋｇと水７．６ｋｇの混合溶液で洗浄した。結晶を浴温２７．４〜４０．０℃で乾燥し、パロキセチン塩酸塩半水和物９．１ｋｇを得た。結晶形は粉末Ｘ線回折で公知のものと一致した。収率は９３．５％で、実施例１と同様に測定された平均粒子径は１９．４μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝７．０、Ｄ５０＝１９．４、Ｄ９０＝５１．９（μｍ）であった。
【００４２】
＜実施例６＞
２−プロパノール２８．５ｋｇと水４７．５ｋｇの混合溶液に３５％塩酸２．７１ｋｇ（塩化水素換算２６．０モル）を加え、９．８〜１０．６℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）９．５ｋｇ（２６．０モル）を４時間かけて添加した。１０．３〜１０．４℃で１時間攪拌し、１０．４〜１１．０℃で水２８．５ｋｇを３時間かけて滴下した。次に１０．４〜１０．７℃で１時間撹拌後、３．０〜５．０℃で１時間熟成した。３．０℃でろ過し、３．０℃の２−プロパノール１．９ｋｇと水７．６ｋｇの混合溶液で洗浄した。結晶を浴温４０℃以下で乾燥し、パロキセチン塩酸塩半水和物９．２ｋｇを得た。結晶形は粉末Ｘ線回折で公知のものと一致した。収率は９４．３％で、実施例１と同様に測定された平均粒子径は３４．８μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝１２．２、Ｄ５０＝３４．８、Ｄ９０＝１０３．２（μｍ）であった。
【００４３】
＜実施例７＞
アセトン７５ｇと水１２５ｇの混合溶液に３５％塩酸７．１３ｇ（塩化水素換算０．０６８モル）を加え、７．０〜７．３℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）２５ｇ（０．０６８モル）を２時間かけて添加した。７．２℃で１時間攪拌し、７．１〜７．３℃で水７５ｇを２時間かけて滴下した。次に６．７〜７．０℃で１時間撹拌後、０〜５℃で１時間熟成した。０℃でろ過し、０℃のアセトン５ｇと水２０ｇの混合溶液で洗浄した。結晶を浴温６０℃以下で乾燥し、パロキセチン塩酸塩半水和物２３．６８ｇを得た。結晶形は粉末Ｘ線回折で公知のものと一致した。収率は９２．４％で、実施例１と同様に測定された平均粒子径は３６．５μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝１２．１、Ｄ５０＝３６．５、Ｄ９０＝１１３．５（μｍ）であった。
【００４４】
＜比較例１＞
水１１０ｇに３５％塩酸２．８５ｇ（０．０２７モル）を加え、１．４〜２．２℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）１０ｇ（０．０２７３モル）を０．５時間かけて添加した。１．５〜１．６℃で２時間攪拌し、１．５〜１．６℃で１時間熟成した。１．６℃でろ過し、結晶を浴温５０℃以下で乾燥し、パロキセチン塩酸塩の結晶９．７６ｇを得た。収率は９５．２％であったが、粉末Ｘ線回折装置で測定したところ、水和物へ結晶変換していなかった。参考までに実施例１と同様に平均粒子径を測定したところ、１１．８μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝４．１、Ｄ５０＝１１．８、Ｄ９０＝２９．４（μｍ）であった。
【００４５】
＜比較例２＞
２−プロパノール３０ｇと水３０ｇの混合溶液に３５％塩酸２．８５ｇ（０．０２７モル）を加え、０．５〜１．０℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）１０ｇ（０．０２７３モル）を０．５時間かけて添加した。０．５〜０．６℃で１時間攪拌し、０．５〜１．９℃で水５０ｇを１時間かけて滴下した。０〜１．９℃で１時間撹拌し、０℃で２時間熟成した。０℃でろ過したが、ろ過性が悪く、ろ液に目的物を多くロスした。結晶を浴温５０℃以下で乾燥し、パロキセチン塩酸塩半水和物８．０８ｇを得た。収率は７８．５％で、実施例１と同様に測定された平均粒子径は１０．２μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝２．４、Ｄ５０＝１０．２、Ｄ９０＝３０９．９（μｍ）であった。
【００４６】
＜比較例３＞
２−プロパノール７５ｇと水１２５ｇの混合溶液に３５％塩酸７．１３ｇ（０．０６８モル）を加え、１９．４〜１９．８℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）２５ｇ（０．０６８３モル）を２時間かけて添加した。１９．７〜１９．８℃で１時間攪拌し、１９．８〜２０．５℃で水７５ｇを２時間かけて滴下した。２０．１〜２０．３℃で１時間撹拌し、０〜１．８℃で１時間熟成した。０℃でろ過し、０℃の２−プロパノール５ｇと水２０ｇの混合溶液で洗浄した。結晶を浴温５０℃以下で乾燥し、パロキセチン塩酸塩半水和物２４．１８ｇを得た。収率は９４．４％で、実施例１と同様に測定された平均粒子径は５９．２μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝１８．２、Ｄ５０＝５９．２、Ｄ９０＝１９２．２（μｍ）であった。
【００４７】
＜比較例４＞
２−プロパノール７５ｇと水１２５ｇの混合溶液に３５％塩酸７．１３ｇ（０．０６８モル）を加え、２９．２〜２９．８℃でパロキセチン塩酸塩無水和物２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約２．５重量％を含む）２５ｇ（０．０６８３モル）を２時間かけて添加した。２９．８〜２９．９℃で１時間攪拌し、２９．９℃で水７５ｇを２時間かけて滴下した。２９．９℃で１時間撹拌し、０〜０．８℃で１時間熟成した。０℃でろ過し、０℃の２−プロパノール５ｇと水２０ｇの混合溶液で洗浄した。結晶を浴温５５℃以下で乾燥し、パロキセチン塩酸塩半水和物２４．２１ｇを得た。収率は９４．５％で、実施例１と同様に測定された平均粒子径は８３．９μｍであった。粒度分布は、Ｄ１０＝２７．８、Ｄ５０＝８３．９、Ｄ９０＝３３０．９（μｍ）であった。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の方法によれば、粉砕機などを使用せずに、平均粒子径が製剤に適した１５〜４５μｍであるパロキセチン塩酸塩半水和物を製造することができるので、有利な方法であるといえる。