(57)【要約】【課題】四級アンモニウム塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する組成物において、結晶の生成を抑制した安定な製剤を実現し提供すること【解決手段】四級アンモニウム塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩および塩化物イオン供給源を含有することを特徴とする外用薬組成物【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
四級アンモニウム塩を0.05〜2重量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩を0.1〜4重量％および塩化物イオン供給源を0.01〜10重量％含有することを特徴とする外用薬組成物。
【請求項２】
四級アンモニウム塩が、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物およびセチルピリジニウム塩化物からなる群より選ばれる１種以上である、請求項１に記載の外用薬組成物。
【請求項３】
四級アンモニウム塩がベンゼトニウム塩化物である請求項１に記載の外用薬組成物。
【請求項４】
塩化物イオン供給源が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化アンモニウムおよび塩酸からなる群から選ばれる１種以上である請求項１〜３いずれか１項に記載の外用薬組成物。
【請求項５】
塩化物イオン供給源が塩化ナトリウムである請求項１〜３いずれか１項に記載の外用薬組成物。
【請求項６】
剤型が液剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の外用薬組成物。
【請求項７】
四級アンモニウム塩およびクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する外用薬組成物に塩化物イオン供給源を添加する工程を含む、外用薬組成物の安定化方法。
【請求項８】
四級アンモニウム塩が、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物およびセチルピリジニウム塩化物からなる群より選ばれる１種以上である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
四級アンモニウム塩がベンゼトニウム塩化物である請求項７に記載の外用薬組成物。
【請求項１０】
塩化物イオン供給源が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化アンモニウムおよび塩酸からなる群から選ばれる１種以上である請求項７〜９いずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
塩化物イオン供給源が塩化ナトリウムである請求項７〜９いずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤安定性が改善された四級アンモニウム塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する皮膚外用薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９３５年に四級アンモニウム塩に殺菌作用が発見されて以来、現在でも広い分野で殺菌剤として使用されている。四級アンモニウム塩は陽イオン性界面活性剤（逆性石鹸）として分類され、他の界面活性剤と比較して殺菌作用が強力であり、一般的細菌（大腸菌や黄色ブドウ球菌等）について殺菌作用を有する（以上、例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
クロルフェニラミンマレイン酸塩は抗ヒスタミン剤として良く知られており、医療用では外用薬はないが、OTC医薬品では局所の痒みを和らげるために、四級アンモニウム塩とともに外用薬に配合されることがある（例えば、非特許文献２参照）。
【０００４】
これまでに、ベンザルコニウム塩化物とクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する製剤に等張化剤として塩化ナトリウムを添加した点眼剤（例えば、特許文献１の実施例２および実施例３参照）、点鼻薬（例えば、特許文献２の実施例６参照）などの粘膜適用製剤の例が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第00/16771号パンフレット
【特許文献２】特開2003-146908号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】花王ハイジーンソリューション No.7 2004 p.14-15
【非特許文献２】大衆薬辞典  第10版  じほう  2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、四級アンモニウム塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する製剤に塩化物イオン供給源（塩化ナトリウムなど）を添加した皮膚外用薬は知られておらず、これによって製剤安定性が改善されることを示唆した報告も見当たらない。
【０００８】
これまでに、四級アンモニウム塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩に配合変化があることは知られていないが、本発明者らは、当該組成物の製剤検討中に、極めて過酷な条件化での保存において、未知の結晶が析出して安定性に影響を及ぼす可能性があることを見出した。さらに、この現象は粘膜適用製剤のような低濃度で四級アンモニウム塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有するような場合には発現しないことも見出した。
【０００９】
すなわち、本発明の課題は、四級アンモニウム塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する皮膚外用薬組成物において、当該結晶の生成を抑制した安定な製剤を実現し提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、当該結晶がいかなる条件のもとで生成しやすくなるのか、また、どのようにすれば有効に防止できるかを、先ず、ベンゼトニウム塩化物とクロルフェニラミンマレイン酸塩について解明のための研究を鋭意すすめた。
【００１１】
NMR（核磁気共鳴分析）やMASS（質量分析）による分析研究の結果、析出した結晶がマレイン酸ベンゼトニウムであることを突き止めた。この結果をもとに、何らかの理由で四級アンモニウム塩（ベンゼトニウム塩化物）の塩素が分離し、また、クロルフェニラミンマレイン酸塩のマレイン酸が分離置換して、マレイン酸ベンゼトニウムが生成するのではないかという仮説を立てた。
【００１２】
未だに確固たる発生原因は不明ではあるが、当該仮説を検証するための試験を鋭意行った。その結果、四級アンモニウム塩の塩化物イオンが分離しないように、溶液内の塩化物イオン濃度を上げることによって結晶の析出が防止できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）四級アンモニウム塩を0.05〜2重量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩を0.1〜4重量％および塩化物イオン供給源を0.01〜10重量％含有することを特徴とする外用薬組成物、
（２）四級アンモニウム塩が、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物およびセチルピリジニウム塩化物からなる群より選ばれる１種以上である、前記（１）に記載の外用薬組成物、
（３）四級アンモニウム塩がベンゼトニウム塩化物である前記（１）に記載の外用薬組成物、
（４）塩化物イオン供給源が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化アンモニウムおよび塩酸からなる群から選ばれる１種以上である前記（１）〜（３）いずれか１項に記載の外用薬組成物、
（５）塩化物イオン供給源が塩化ナトリウムである前記（１）〜（３）いずれか１項に記載の外用薬組成物、
（６）剤型が液剤である前記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の外用薬組成物、
（７）四級アンモニウム塩およびクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する外用薬組成物に塩化物イオン供給源を添加する工程を含む、外用薬組成物の安定化方法、
（８）四級アンモニウム塩が、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物およびセチルピリジニウム塩化物からなる群より選ばれる１種以上である、前記（７）に記載の方法、
（９）四級アンモニウム塩がベンゼトニウム塩化物である前記（７）に記載の外用薬組成物、
（１０）塩化物イオン供給源が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化アンモニウムおよび塩酸からなる群から選ばれる１種以上である前記（７）〜（９）いずれか１項に記載の方法、ならびに
（１１）塩化物イオン供給源が塩化ナトリウムである前記（７）〜（９）いずれか１項に記載の方法
である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、極めて過酷な条件においても、四級アンモニウム塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する外用薬組成物において、結晶の析出が抑制された安定な外用薬製剤が実現でき有用である。特に、噴射孔面積の小さい噴霧タイプの液剤において、ノズルの閉塞を防止できるため有用な技術となる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明に用いられる四級アンモニウム塩としては、陽イオン性界面活性剤（逆性石鹸）であれば特に限定されないが、例えば、ベンザルコニウム塩化物（塩化ベンザルコニウム）、ベンゼトニウム塩化物（塩化ベンゼトニウム）、セチルピリジニウム塩化物（塩化セチルピリジニウム）などが挙げられ、ベンゼトニウム塩化物が好ましい。ベンザルコニウム塩化物およびベンゼトニウム塩化物は第15改正日本薬局方（以下、単に日局という場合がある）に収載されている。また、セチルピリジニウム塩化物は医薬品添加物規格2003に収載されている。
【００１６】
本発明の組成物における四級アンモニウム塩の含有量は、本発明の組成物中0.05〜2重量％であり、好ましくは、0.05〜1重量％であり、さらにより好ましくは0.1〜0.5重量％である。
【００１７】
本発明に用いられるクロルフェニラミンマレイン酸塩（マレイン酸クロルフェニラミン）は第一世代の抗ヒスタミン剤として、外用・内服等に汎用されている医薬成分であり、第15改正日本薬局方に収載されている。
【００１８】
本発明の組成物におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量は、本発明の組成物中0.1〜4重量％であり、好ましくは、0.1〜2重量％である。より好ましくは、0.2〜1重量％である。
【００１９】
本発明に用いられる塩化物イオン供給源としては、上記の四級アンモニウム塩以外の物質であり、かつ、溶液内の塩化物イオン濃度を上げる物質であれば特に限定されないが、例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化アンモニウム、塩酸などが挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化アンモニウムなどは医薬品添加物辞典2000に収載されており、塩酸は日局に収載されている。塩化物イオン供給源は、従来は等張化、pH調整などのために利用できることは知られているが、四級アンモニウム塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩とを含有する外用薬組成物の安定化に寄与することは知られていない。
【００２０】
本発明の組成物における塩化物イオン供給源の含有量は、本発明の組成物中0.01〜10重量％であり、好ましくは、0.05〜6重量％であり、より好ましくは、0.1〜1重量％である。
【００２１】
本発明の外用薬組成物は、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲内で、アラントイン等の組織修復成分、ジブカインやリドカイン等の局所麻酔成分、ナファゾリン等の血管収縮剤を配合することができる。
【００２２】
本発明の外用薬組成物としては、液剤、乳化物、軟膏、ゲル剤などが挙げられるが、液剤が好ましい。本発明の外用薬組成物は当該分野で公知の方法、例えば、日局に記載の方法により製造することができる。
【００２３】
本発明の外用薬組成物の適用方法は、通常の外用薬組成物に準じればよく、具体的には、適当量を症状にあわせて一日一回〜数回、患部に一様に噴霧または塗布すればよい。
【実施例】
【００２４】
本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
（実施例１）液剤
表１に記載の成分および分量をとり、常法により液剤を得る。
【００２５】
【表１】
2010159251.tif 000002
（実施例２）ゲル剤
表２に記載の成分および分量をとり、常法によりゲル剤を得る。
【００２６】
【表２】
2010159251.tif 000003
（試験例１）結晶の析出確認
ベンゼトニウム塩化物とクロルフェニラミンマレイン酸塩の濃度を変えて溶液を調製し、2℃に冷却後、ベンゼトニウムマレイン酸塩の結晶を少量添加し、2℃で24時間保管した後、結晶の状態を観察した結果を表３に示す。
【００２７】
【表３】
2010159251.tif 000004
表３の結果より、四級アンモニウム塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩の濃度が低いと、結晶は析出しないことが判った。
（試験例２）結晶の析出試験
100mL中、ベンゼトニウム塩化物100mgおよびクロルフェニラミンマレイン酸塩200mgを含有する液剤に種々の濃度になるように塩化ナトリウム（NaCl）を添加した後、2℃、24時間保存して、ベンゼトニウムマレイン酸塩の結晶の析出状況を観察した結果を表４に示す。
【００２８】
【表４】
2010159251.tif 000005
表４の結果より、四級アンモニウム塩（ベンゼトニウム塩化物）から塩化物イオンが分離しないようにするために、塩化物イオン供給源（塩化ナトリウム）を添加して溶液内の塩化物イオン濃度を高くすれば、生成物（マレイン酸ベンゼトニウム）の生成が抑制されることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明により、極めて過酷な条件においても、四級アンモニウム塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する外用薬組成物において、結晶の析出の抑制された安定な外用薬製剤が実現でき有用である。とくに、噴射孔面積の小さい噴霧タイプの液剤において、ノズルの閉塞を防止できるため有用な技術となる。