(57)【要約】      （修正有）【課題】モルヒネの効率的製造方法に有用な化合物の提供。【解決手段】下記の一般式(I)、(II)、又は(III)：2010024141.tif 000028（R1はC1-6アルキル基を示し、R2は強酸性条件下において実質的に脱離することがないアミノ保護基を示し；R3及びR4はC1-6アルキル基を示す）で表される化合物。好ましくは、R1がメチル基であり、R2が2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基であるような一般式(I)ないし(III)のいずれかで表される化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(I)、(II)、又は(III)：
【化１】
2010024141.tif 000027
（式中、R1はC1-6アルキル基を示し、R2は強酸性条件下において実質的に脱離することがないアミノ保護基を示し；R3及びR4はそれぞれ独立にC1-6アルキル基を示す）
で表される化合物。
【請求項２】
R1がメチル基であり、R2が2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基である請求項１に記載の一般式(I)ないし(III)のいずれかで表される化合物。
【請求項３】
R1がメチル基であり、R2が2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基であり、R3及びR4がメチル基である請求項１に記載の一般式(III)で表される化合物。
【請求項４】
モルヒネ又はその類縁化合物の製造用中間体として用いるための請求項１ないし３のいずれか１項に記載の一般式(I)、(II)、又は(III)で表される化合物。
【請求項５】
モルヒネ又はその類縁化合物がモルヒネ、コデイノン、又はコデインである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式(II)で表される化合物の製造方法であって、請求項１に記載の一般式(III)で表される化合物の水酸基を酸化してケトンに変換した後、酸性条件下で環化する工程を含む方法。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式(I)で表される化合物の製造方法であって、請求項１に記載の一般式(II)で表される化合物を脱水反応に付する工程を含む方法。
【請求項８】
請求項１に記載の一般式(I)で表される化合物の製造方法であって、下記の工程：
(a)請求項１に記載の一般式(III)で表される化合物の水酸基を酸化してケトンに変換した後、酸性条件下で環化して請求項１に記載の一般式(II)で表される化合物を製造する工程；及び
(b)上記工程(a)で得られた請求項１に記載の一般式(II)で表される化合物を脱水反応に付する工程
を含む方法。
【請求項９】
モルヒネ又はその類縁化合物の製造方法であって、下記の工程：
(a)請求項１に記載の一般式(III)で表される化合物の水酸基を酸化してケトンに変換した後、酸性条件下で環化して請求項１に記載の一般式(II)で表される化合物を製造する工程；
(b)上記工程(a)で得られた請求項１に記載の一般式(II)で表される化合物を脱水反応に付する工程；及び
(c)上記工程(b)で得られた一般式(I)で表される化合物のアミノ保護基を脱保護して塩基で処理することにより環化する工程
からなる群から選ばれる少なくとも1つの工程を含む方法。
【請求項１０】
モルヒネ又はその類縁化合物の製造方法であって、下記の工程：
(a)請求項１に記載の一般式(III)で表される化合物の水酸基を酸化してケトンに変換した後、酸性条件下で環化して請求項１に記載の一般式(II)で表される化合物を製造する工程；
(b)上記工程(a)で得られた請求項１に記載の一般式(II)で表される化合物を脱水反応に付する工程；及び
(c)上記工程(b)で得られた一般式(I)で表される化合物のアミノ保護基を脱保護して塩基で処理することにより環化してコデイノンを製造する工程
を含む方法。
【請求項１１】
モルヒネの製造方法であって、請求項１０の工程(a)ないし(c)に加えてさらに下記の工程：
(d)上記工程(c)で得られたコデイノンのケトンを還元する工程、及び脱メチル化する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は効率的なモルヒネの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
モルヒネは癌性疼痛などの強い疼痛を緩和する目的で末期がん患者などに処方される麻薬性鎮痛剤であり、WHOによりモルヒネを用いたがん疼痛治療法が提唱され、依存形成を回避しつつ疼痛管理を行う方法が医療現場に普及したことから、近年その使用量が大幅に増大している。モルヒネはアヘンから抽出されるが、従来より天然物であるアヘンを原料とした製造方法に代えて化学合成によりモルヒネを安価に安定供給する試みがなされている（下記の式中、Meはメチル基を示す。以下、本明細書において同様である）。
【０００３】
【化１】
2010024141.tif 000002
【０００４】
モルヒネの合成方法については種々の報告がなされている（総説としてSynlett, 388, 2005などを参照のこと）。モルヒネ合成において最も重要な点は四級炭素を含む五環性の骨格の効率的構築にあり、この観点から数々の優れた方法が開発されてきた。しかしながら、それらの鍵反応は比較的単純化された基質を用いて達成される場合が多い。その結果、合成の終盤にモルヒネの下部C環アリルアルコール部位を構築するために、煩雑な官能基変換を行う必要がある。例えば、Org. Lett., 8, 5311, 2006に記載されたモルヒネの合成方法ではC環アリルアルコール部位の構築にケトンからエノンへの酸化反応等を含む8工程を要するなど効率の点で問題がある。
【０００５】
また、窒素原子がトリメチルシリルエチルオキシカルボニル(Teoc)で保護された中間体化合物から酸性条件下において該保護基を脱離してD環を構築する方法が知られている（J. Org. Chem., 51, 2594, 1986; J. Org. Chem., 53, 4694, 1988）。しかしながら、この保護基(Teoc)で保護された中間体化合物を製造するためには保護基の開裂を回避するために酸性条件下での反応（特にB環の構築）を行えず、またその構築法は多段階を要するものであり、効率の面で問題を残している。
【化２】
2010024141.tif 000003
【非特許文献１】Synlett, 388, 2005
【非特許文献２】J. Org. Chem., 71, 449, 2006
【非特許文献３】J. Am. Chem. Soc., 127, 14785, 2005
【非特許文献４】Org. Lett., 8, 5311, 2006
【非特許文献５】J. Org. Chem., 51, 2594, 1986
【非特許文献６】J. Org. Chem., 53, 4694, 1988
【非特許文献７】Tetrahedron Lett., 49, 358, 2008
【非特許文献８】Synlett, 2859, 2007
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題はモルヒネの効率的な製造方法、及びモルヒネの効率的な製造方法に好適に使用可能な製造用中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、Ａ、Ｃ、及びＥ環を有し酸性条件下において安定な保護基で保護された３環系製造中間体を利用することにより酸性条件下においてＢ環を効率的に構築できること、及び得られた４環系化合物から保護基を脱保護して塩基性条件下で環化反応を行うことにより、コデイノンを極めて高い収率で製造できることを見出した。コデイノンからモルヒネへの変換は簡便に高収率で行うことができることから、この方法により極めて効率的かつ高い収率でモルヒネを全合成できる。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)、(II)、又は(III)：
【化３】
2010024141.tif 000004
（式中、R1はC1-6アルキル基を示し、R2は強酸性条件下において実質的に脱離することがないアミノ保護基を示し；R3及びR4はそれぞれ独立にC1-6アルキル基を示す）
で表される化合物が提供される。好ましい態様によれば、R1がメチル基である上記の一般式(I)ないし(III)で表される化合物；R2が2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基である上記の一般式(I)ないし(III)で表される化合物；並びにR3及びR4がメチル基である上記の一般式(III)で表される化合物が提供される。
【０００９】
これらの化合物はモルヒネ又はその類縁化合物、例えばモルヒネ、コデイノン、又はコデインなどの製造用中間体として有用である。従って、本発明により、モルヒネ又はその類縁化合物の製造用中間体として用いるための上記の一般式(I)、(II)、又は(III)で表される化合物、及び上記の一般式(I)、(II)、又は(III)で表される化合物のモルヒネ又はその類縁化合物の製造用中間体としての使用が提供される。
【００１０】
別の観点からは、上記一般式(II)で表される化合物の製造方法であって、上記一般式(III)で表される化合物の水酸基を酸化してケトンに変換した後、酸性条件下で環化する工程を含む方法；上記一般式(I)で表される化合物の製造方法であって、上記一般式(II)で表される化合物を脱水反応に付する工程を含む方法；並びに、上記一般式(I)で表される化合物の製造方法であって、(a)上記一般式(III)で表される化合物の水酸基を酸化してケトンに変換した後、酸性条件下で環化して上記一般式(II)で表される化合物を製造する工程、及び(b)上記工程(a)で得られた一般式(II)で表される化合物を脱水反応に付する工程を含む方法が本発明により提供される。
【００１１】
また、コデイノンの製造方法であって、上記一般式(I)で表される化合物のアミノ保護基を脱保護して塩基で処理することにより環化する工程を含む方法；並びに、コデイノンの製造方法であって、(a)上記一般式(III)で表される化合物の水酸基を酸化してケトンに変換した後、酸性条件下で環化して上記一般式(II)で表される化合物を製造する工程、(b)上記工程(a)で得られた一般式(II)で表される化合物を脱水反応に付する工程、及び(c)上記工程(b)で得られた一般式(I)で表される化合物のアミノ保護基を脱保護して塩基で処理することにより環化する工程を含む方法が本発明により提供される。さらに本発明により、上記工程(a)ないし(c)に加えてコデイノンのケトンを還元する工程、及び脱メチル化する工程を含むモルヒネの製造方法が提供される。
【００１２】
さらに、本発明により、モルヒネ又はその類縁化合物の製造方法であって、上記工程(a)、工程(b)、及び工程(c)からなる群から選ばれる少なくとも1工程を含む方法が本発明により提供される。
【００１３】
また、本発明により、下記の一般式(IV)及び(V)：
【化４】
2010024141.tif 000005
（式中、R1、R2、R3、及びR4は上記と同義である。）が提供される。これらの化合物もモルヒネ又はその類縁化合物の製造用中間体として有用である。特に、上記一般式(IV)で表される化合物は上記一般式(I)で表される化合物の製造用中間体として有用である。また、上記一般式(V)で表される化合物は、上記の製造方法において工程(a)のケトンへの変換により製造される化合物であることから、この化合物を出発原料として用い、工程(a)に替えて上記化合物(V)を酸性条件下で環化して上記一般式(II)で表される化合物を製造する工程を採用することもできる。本発明の範囲には上記の態様も包含される。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により提供される化合物はモルヒネ又はその類縁化合物の製造用中間体として有用であり、これらの化合物を用いることによってモルヒネ又はその類縁化合物を極めて収率よく簡便に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書において示される化学式における立体配置の表記は通常用いられる表記と同じであり、一般式における立体配置は相対配置又は絶対配置を示し、好ましくは絶対配置を示す。式中の波線はその結合がα結合若しくはβ結合のいずれかの結合、又はそれらの両方の結合（この場合には化合物はジアステレオマーの混合物となる）であることを示す。
【００１６】
R1、R3、及びR4が示すC1-6アルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組合わせからなるアルキル基を用いることができるが、好ましくは直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を用いることができ、さらに好ましくは直鎖状又は分枝鎖状のC1-4アルキル基を用いることができる。特に好ましくはメチル基又はエチル基を用いることができ、最も好ましいのはメチル基である。
【００１７】
R2は強酸性条件下において実質的に脱離することがないアミノ保護基を示す。アミノ保護基については、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。強酸性条件は特に限定されないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸の存在下で実質的に脱離しない保護基を選択することが好ましい。上記の保護基としては、酸性条件以外の反応条件、例えば塩基性条件下や他の試薬の存在下において容易に脱離可能な保護基であることが好ましい。例えば、2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基(DNs)、2-ニトロベンゼンスルホニル基(Ns)、4-ニトロベンゼンスルホニル基(Ns)、アリルオキシカルボニル基(Alloc)、2,2,2-トリクロロエチルカルボニル基(Troc)、9-フルオレニルメチル基（Fmoc）、又は2-クロロエチルカルボニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。特に好ましくは2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基を用いることができる。
【００１８】
本発明の方法のうち典型的かつ好ましい方法の一例をスキームに示す。以下、これらの方法について具体的に説明するが、本発明の方法は下記の方法に限定されることはなく、また、下記スキームに示された特定の反応条件や試薬に限定されることもない。
【化５】
2010024141.tif 000006
【００１９】
上記一般式(III)で表される化合物の水酸基を酸化してケトンに変換した後、酸性条件でケタールを開裂させて環化することにより、上記一般式(II)で表される化合物を製造することができる。上記一般式(II)で表される化合物において、波線で示された水酸基はα結合若しくはβ結合、またはそれらの両方のいずれかの立体配置を有する。上記スキームには、本発明の特に好ましい態様としてR1、R3、及びR4がメチル基であり、R2が2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基(DNs)の場合を示す。環化反応の第一工程は水酸基をケトンに酸化する反応であり、この反応は、例えばデス・マーチン・ペルヨージナン(DMP)などを用いて収率よく行うことができる。もっとも、酸化剤はDMPに限定されることはなく、適宜の酸化剤を選択することができることは当業者に容易に理解されることである。
【００２０】
得られたケトン化合物を単離した後、あるいは単離することなく、酸処理に付してケタールを開裂させることによりB環を効率よく構築することができる。ケタールの開裂は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸の存在下に行うことができ、特に好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下で反応を行うことができる。上記の酸化反応及びケタール開裂による環化反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下で行うことができ、前者の反応は例えばジクロルメタンなどの溶媒中、後者は水の存在下でトルエンなどの溶媒の存在下に行うことができ、一般的には室温から60℃程度の範囲の温度で行うことができる。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、上記スキーム中には合理的に想定される反応機構を示した。
【００２１】
B環の構築後、得られた一般式(II)で表される化合物（一般的にはジアステレオマー混合物として得られる）を脱水することにより上記一般式(I)で表される化合物を製造することができる。脱水反応は、例えば水酸基にメタンスルホニルクロリドやp-トルエンスルホニルクロリドなどを塩基の存在下で反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン化合物を用いることが好ましい。この反応は、例えばジクロルメタンなどの不活性溶媒の存在下に行うことができ、通常は氷冷下から50℃程度の加温下、好ましくは室温から50℃の範囲で行うことができる。
【００２２】
得られた一般式(I)で表される化合物の保護基を脱離することによりD環が閉環したコデイノンを得ることができる。保護基としてDNsを用いる場合には、保護基の除去のために塩基の存在下でチオール化合物、例えばHSCH2COOHなどの試薬を用いることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン化合物を用いることができる。この反応はジクロルメタンなどの不活性溶媒の存在下に行うことができ、一般的にはアルゴンなどの不活性ガスの存在下で室温ないし40℃程度の温度、好ましくは室温下に反応を行うことができる。この反応では、コデイノンのほか構造異性体であるネオピノンが副生成物として得らる場合があるが、ネオピノンを酸で処理することによりコデイノンに効率よく変換できることは当業者に周知である。この変換反応には、酸として例えば塩酸を用いることができ、酢酸エチルなどの不活性溶媒の存在下に反応を行うことが好ましい。
【００２３】
得られたコデイノンのケトンを還元することによりコデインに変換することができ、さらにコデインのメトキシ基を水酸基に変換することにより目的物であるモルヒネを製造することができるが、これらの反応も当業者に周知である。本発明の方法により製造可能なモルヒネの類縁化合物としては、下記に示したコデイノンやコデインのほか、ヘロイン、ジヒドロコデイン、ナロキソン、ナロルフィンなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。コデイノンからこれらの類縁化合物への変換方法は当業者に周知である。
【化６】
2010024141.tif 000007
【００２４】
一般式(III)で表される化合物は、例えば、以下のスキームに示した方法に従って、A環に対応する上側ユニットとC環に対応する下側ユニットとを光延反応によりエーテル結合させ、得られたエーテル化合物を分子内ヘック反応により環化してE環を構築し、必要に応じてアミノ保護基をR2に変換することにより製造することができる（スキーム中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を示し、TBSはtert-ブチルジメチルシリル基を示す）。
【００２５】
【化７】
2010024141.tif 000008
【００２６】
【化８】
2010024141.tif 000009
【００２７】
A環に対応する上側ユニットは、例えば以下のスキームに示した方法により製造することができる（スキーム中、MOMはメトキシメチル基を示す）。
【化９】
2010024141.tif 000010
【００２８】
また、C環に対応する下側ユニットは、例えば以下のスキームに示した方法により製造することができる。
【化１０】
2010024141.tif 000011
【００２９】
本明細書の実施例には、上記スキームにおける各反応をさらに具体的に示した。従って、当業者はこれらのスキームに示した一般的な説明及び実施例の具体的説明を参照し、必要に応じて適宜の試薬や反応条件を選択し、さらにこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、一般式(I)ないし(III)で表される化合物、及び目的物であるモルヒネ又はその類縁化合物を容易に製造することができる。なお、一般式(III)で表される化合物の製造方法はこれらの一般的説明に示された方法及び実施例の具体的説明の細部に限定されることはなく、当業者が任意の方法を採用できることは言うまでもない。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。下記の実施例においてAcはアセチル基を示す。
例１
【化１１】
2010024141.tif 000012
2-シクロヘキセン-1-オン(1)3.06 g(30.0 mmol)をトルエン60 mlに溶かし、この中にPb(OAc)4 28.0 g(60.0 mmol)を加え、加熱還流させた。4時間後、エーテル、1 M HCl水溶液を加え、セライト濾過により固形物を取り除いた。有機層をH2Oで洗浄後、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 3:1)で精製し、アセテート2 3.80 g(収率82%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 6.97(m, 1 H), 6.07(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 5.37(dd, J = 4.6 Hz, 13.7 Hz, 1 H), 2.58(m, 2 H), 2.29(m, 1 H), 2.19(s, 3 H), 2.16(m, 1 H)
【００３１】
【化１２】
2010024141.tif 000013
アセテート2 1.02 g(6.61 mmol)とDMAP 162 mg(1.32 mmol)をピリジン8 mlと四塩化炭素22 mlに溶かし、その中にI2 2.51 g(9.92 mmol)を加えた。室温で30分撹拌した後、3 M HCl水溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和Na2S2O3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 2:1)で精製し、α-ヨードエノン3 1.67 g(収率90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69(dd, J = 2.8 Hz, 4.9 Hz, 1 H), 5.47(dd, J = 5.5 Hz, 13.7 Hz, 1 H), 2.58(m, 2 H), 2.26(m, 2 H), 2.18(s, 3 H)
【００３２】
【化１３】
2010024141.tif 000014
α-ヨードエノン3 14.1 g(50.2 mmol)をテトラヒドロフラン100 mlとpH 7.41リン酸緩衝液150 mlに溶かし、その中にリパーゼAK 3.5 gを加えた。室温で6時間撹拌した後、エーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、粗生成物としてアルコール4とアセテート5の混合物14.1 gを得た。
【００３３】
【化１４】
2010024141.tif 000015
アルコール4とアセテート5の混合物14.1 gをジクロロメタン200 mlに溶かし、0 ℃冷却下で2,6-ルチジン 5.85 ml(50.2 mmol)とTBSOTf (tert-ブチルジメチルシリル  トリフルオロメタンスルホン酸エステル) 5.76 ml(25.1 mmol)を加えた。0 ℃で30分撹拌した後、1 M HCl水溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出した後、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 10:1)で精製し、TBSエーテル6 7.89 g(収率45%)とアセテート5 7.17 g(収率51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66(t, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.30(dd, J = 4.8 Hz, 10.8 Hz, 1 H), 2.51(m, 2 H), 2.18(m, 2 H), 0.90(s, 9 H), 0.16(s, 3 H), 0.08(s, 3 H)
【００３４】
【化１５】
2010024141.tif 000016
ケトン6 7.83 g(22.2 mmol)とCeCl3・7H20 10.8 g(28.9 mmol)をメタノール111 mlに溶かし、0 ℃冷却下でNaBH4 1.09 g(28.9 mmol)を少量ずつゆっくり加えた。0 ℃で30分撹拌した後、1 M HCl水溶液で中和し、減圧下メタノールを除去した。ジクロロメタンで抽出した後、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジクロロメタン = 1:1)で精製し、アルコール77.76 g(収率99%)を得た。キラルカラムHPLCを用いた測定により、アルコール7の光学純度を100% eeと決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.50(t, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.10(dd, J = 4.1 Hz, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.97(ddd, J = 4.1 Hz, J = 4.1 Hz, J = 9.8 Hz, 1 H), 2.76(d, J = 4.1 Hz, 1 H), 2.21(m, 1 H), 2.05(m, 1 H), 1.85(m, 1 H), 1.67(m, 1 H), 0.91(s, 9 H), 0.11(s, 3 H), 0.11(s, 3 H)
【００３５】
【化１６】
2010024141.tif 000017
ビニルカルバミン酸ベンジルエステル1.58 g(8.90 mmol)を含むテトラヒドロフラン11 ml溶液を凍結脱気し、アルゴン雰囲気下(9-BBN)2 1.08 g(4.45 mmol)を加えた。室温で30分撹拌した後、アルコール7 1.97 g(5.56 mmol)とPdCl2dppf・CH2Cl2 227 mg(0.28 mmol)を含む3 M NaOH水溶液5.6 mlとテトラヒドロフラン11 mlを凍結脱気した溶液に加えた。室温で2時間撹拌した後、エーテルとリン酸緩衝液で希釈し、0 ℃で30% H2O水溶液を滴下した。有機層と水層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した後Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 3:1)で精製し、カルバミン酸エステル8 1.85 g(収率82%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35(m, 5 H), 5.59(br, 1 H), 5.38(br, 1 H), 5.09(s, 2 H), 3.85(br, 1 H), 3.75(ddd, J = 3.6 Hz, J = 3.6 Hz, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.35(m, 2 H), 2.80(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.41(m, 1 H), 2.17(m, 2 H), 1.97(m, 1 H), 1.75(m, 1 H), 1.54(m, 1 H), 0.91(s, 9 H), 0.10(s, 6 H)
【００３６】
【化１７】
2010024141.tif 000018
アルコール8 1.60 g(3.94 mmol)とフェノール9 1.33 g(3.94 mmol)を含むテトラヒドロフラン19.7 ml溶液に、アルゴン雰囲気下nBu3P 1.97 ml(7.88 mmol)とアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD) 3.58 ml(7.88 mmol)を加えた。室温で30分撹拌した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 3:1)で精製し、アリールエーテル10 2.75 g(収率96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34(m, 5 H), 6.99(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.83(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.81(br, 1 H), 5.07(s, 2 H), 4.91(br, 1 H), 4.57(br, 1 H), 4.54(t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.02(br, 1 H), 3.82(s, 3 H), 3.46(m, 1 H), 3.34(s, 3 H), 3.34(s, 3 H), 3.27(m, 1 H), 3.06(d, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.46(m, 1 H), 2.33(m, 1 H), 2.25(m, 2 H), 2.05(m, 1 H), 1.64(m, 1 H), 0.75(s, 9 H), -0.14(s, 3 H), -0.18(s, 3 H)
【００３７】
【化１８】
2010024141.tif 000019
ヨードベンゼン10 1.98 g(2.73 mmol)とPd2(dba)3 250 mg(0.27 mmol)とP(o-tol)3 166 mg(0.55 mmol)を含むアセトニトリル18.2 ml溶液に、アルゴン雰囲気下Et3N 1.13 ml(8.19 mmol)を加え、加熱還流させた。2時間後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 3:1)で精製し、カルバミン酸エステル11 1.64 g(収率100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33(m, 5 H), 6.71(s, 2 H), 5.97(d, J = 10.1 Hz,  1 H), 5.69(m, 1 H), 5.05(s, 2 H), 4.75(br, 1 H), 4.56(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.96(dd, J = 7.3 Hz, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.82(s, 3 H), 3.35(s, 3 H), 3.31(s, 3 H), 3.21(m, 1 H), 3.13(m, 1 H), 2.88(d, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.25(m, 1 H), 2.29(m, 1 H), 1.98(m, 2 H), 0.89(s, 9 H), 0.13(s, 6 H)
【００３８】
【化１９】
2010024141.tif 000020
カルバミン酸エステル11 1.20 g(2.01 mmol)を含むテトラヒドロフラン10.0 ml溶液に、アルゴン雰囲気下にリチウムアルミニウムハイドライド(LAH) 226 mg(6.02 mmol)を少量ずつ加え、加熱還流させた。1時間後、エーテルで希釈し、0 ℃でH2O、3 M NaOH水溶液を滴下した。セライト濾過により固形物を除いた後、濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン10.0 mlと飽和NaHCO3水溶液10.0 mlに溶かし、2,4-ジニトロベンゼンスルホニルクロリド(DNsCl) 643 mg(2.41 mmol)を加えた。室温で30分撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、粗生成物としてスルホンアミド12 1.77 gを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.43(s, 1 H), 8.04(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.75(s, 2 H), 5.98(d, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.75(m, 1 H), 4.56(t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.89(m, 1 H), 3.82(s, 3 H), 3.37(s, 3 H), 3.35(m, 1 H), 3.33(s, 3 H), 2.98(m, 1 H), 2.92(s, 3 H), 2.86(d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.27(m, 1 H), 2.06(m, 3 H), 0.89(s, 9 H), 0.12(s, 6 H)
【００３９】
【化２０】
2010024141.tif 000021
粗生成物として得たスルホンアミド12 1.77 g(22.2 mmol)をメタノール10.0 mlに溶かし、CSA 140 mg(0.60 mmol)を加えた。3時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:1)で精製し、アルコール13 905 mg(収率76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.44(s, 1 H), 8.07(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.02(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 5.83(m, 1 H), 4.53(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.37(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.85(s, 3 H), 3.85(m, 1 H), 3.37(s, 3 H), 3.35(m, 1 H), 3.32(s, 3 H), 2.97(m, 1 H), 2.92(s, 3 H), 2.87(d, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.65(br, 1 H), 2.41(m, 1 H), 2.15(m, 2 H), 1.97(m, 1 H)
【００４０】
【化２１】
2010024141.tif 000022
アルコール13 402 mg(0.677 mmol)をジクロロメタン6.7 mlに溶かし、デス・マーチン・ペルヨージナン 430 mg(1.02 mmol)を加えた。40 ℃で10分撹拌した後、飽和Na2S2O3水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、粗生成物としてβ,γ-不飽和ケトン14 442 mgを得た。
【００４１】
【化２２】
2010024141.tif 000023
β,γ-不飽和ケトン14 442 mgをトルエン6.7 mlに溶かし、50% トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液2.3 mlを加えた。50 ℃で3時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:2)で精製し、ジアステレオマーの混合物としてアルコール15 282 mg(収率77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45(m, 2 H), 8.45(m, 2/3 H), 8.13(d, J = 8.3 Hz, 1/3 H), 8.04(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 7.09(dd, J = 11.0 Hz, J = 4.4 Hz, 1/3 H), 7.06(dd, J = 11.0 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.73(d, J = 8.3 Hz, 4/3 H), 6.70(d, J = 8.3 Hz, 4/3 H), 6.24(d, J = 11.0 Hz, 1/3 H), 6.14(d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.83(s, 1 H), 4.78(s, 1/3 H), 3.87(s, 3 H), 3.85(s, 3/3 H), 3.62(m, 4/3 H), 3.48(m, 4/3 H), 3.14(m, 4/3 H), 3.04(m, 4/3 H), 2.94(s, 3/3 H), 2.92(s, 3 H), 2.88(m, 2 H), 2.85(m, 2/3 H), 2.53(d, J = 9.2 Hz, 4/3 H),
2.21(m, 4/3 H), 2.12(m, 4/3 H)
【００４２】
【化２３】
2010024141.tif 000024
ジアステレオマー混合物であるアルコール15 3.2 mg(0.0059 mmol)とトリエチルアミン(Et3N) 4.1 μl(0.0295 mmol)を含むジクロロメタン0.2 ml溶液にメタンスルホニルクロリド(MsCl) 1.3 μlを加え、室温で10分撹拌した。室温から50 ℃に昇温し、30分撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、ジエノン16 2.5 mg(80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.44(s, 1 H), 8.07(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 7.28(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 6.76(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.70(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.41(d, J = 4.6 Hz, 1 H), 5.98(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 5.00(s, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.59(d, J = 20.2 Hz, 1 H), 3.43(d, J = 20.2 Hz, 1 H), 3.42(m, 1 H), 3.11(m, 1 H), 2.91(s, 3 H), 2.16(m, 2 H)
【００４３】
【化２４】
2010024141.tif 000025
ジエノン16 4.0 mg(0.0076 mmol)とトリエチルアミン 3.2 μl(0.0227 mmol)を含むジクロロメタン0.2 ml溶液に、アルゴン雰囲気下HSCH2CO2H 0.8 μl(0.0091 mmol)を加えた。室温で5分撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、さらに30分撹拌した。クロロホルムで抽出した後、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、ネオピノン(17)とコデイノン(18) の混合物1.8 mg(収率80%)を得た。
【００４４】
【化２５】
2010024141.tif 000026
ネオピノン(17)とコデイノン(18) の混合物1.8 mg(0.0061 mmol)を4 M HCl酢酸溶液に溶かした。室温で30分撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加えて中和した。ジクロロメタンで抽出した後、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、粗生成物としてコデイノン(18) 1.8 mgを得た。得られたコデイノン(18) 1.8 mgをメタノール0.2 mlに溶かし、NaBH4 0.3 mgを加え、室温で10分撹拌した。H2Oを加え、ジクロロメタンで抽出した後、Na2SO4で乾燥した。濾過後濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、コデイン(19) 1.8 mg(99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.57(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.72(d, J = 11.0 Hz, 1 H), 5.29(d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.91(d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.18(s, 1 H), 3.85(s, 3 H), 3.36(m, 1 H), 3.05(d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.87(br, 1 H), 2.67(s, 1 H), 2.60(s, 1 H), 2.42(s, 3 H), 2.38(s, 1 H), 2.30(s, 1 H), 2.07(s, 1 H), 1.88(d, J = 10.8 Hz, 1 H)