(57)【要約】【課題】サンプル中の対象領域の位置を検証するのに好適な装置および方法を提供すること。【解決手段】画像生成システムは、光学システムと、上記光学システムに対して移動可能なステージとを含む。コンピュータサーバが、上記画像生成システムおよびレビューステーションと通信する。上記画像生成システムは、上記サンプル上の基準マークの空間的位置を配置し、上記マークの公称位置に対する上記マークの空間オフセット値を判定することができる。上記画像生成システムおよび上記レビューステーションそれぞれの座標系を標準化することが可能である。上記方法は、上記サンプル上に基準マークを配置する工程と、上記サンプル内の対象領域を識別する工程とを含む。上記方法は、上記マークに対する上記対象領域の位置を判定する工程をさらに含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本願は、明細書中、３つの米国特許出願を参考として援用する。これらの３つの米国特許出願は、本出願と同じ日、すなわち、１９９９年１０月２９日に出願され、それぞれ、Ｃｙｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ、Ｃｙｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｉｎ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃおよびＣｙｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｉｎ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎという名称であり、代理人ドケット番号ＣＹＭ−０３１、ＣＹＭ−０３２およびＣＹＭ−０３３、米国特許出願第０９／４３０，１１６号、第０９／４３０，１１７号、および第０９／４３０，１９６号として識別される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概して、サンプル内の対象領域の位置を検証する装置および方法に関する。詳細には、本発明は、自動画像システムにおいて、細胞診標本内の対象領域の位置を検証する装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
細胞学は、生物学から派生し、細胞の形成、構造、および機能について論じる。細胞学は、実験室設備で適用されて、細胞学者、細胞検査技師、および他の医学的な専門家が、患者の細胞の標本の視覚的な検査に基づいて、患者の状態についての医学的な診断を行う。典型的な細胞学的技術として、細胞を、女性の子宮頸部からこすり取り、異常な細胞、すなわち、初期の子宮頸ガンにおける前駆物質があるかどうか検出するために解析する、「パパニコラウスミア」検査がある。また、細胞学的技術は、人間の体の他の部分における異常な細胞および疾病を検出するためにも用いられる。
【０００４】
パパニコラウスミア分析の従来の人間によるレビュー過程は、細胞検査技師によるスライド上での顕微鏡サンプルの手動スクリーニングを含む。細胞検査技師は、典型的には低い倍率でスライド上の何万もの細胞を系統的に見て、対象領域を特定し、これに手動で印をつける。病理学者は、その後、確立された基準に対して領域に位置付けられた細胞のサイズ、形状、および密度を比較して、異常細胞を区別するために、各特定された領域を高い倍率で見る。診断的パパニコラウスミアは、この消耗的な検査に伴う退屈さおよび疲労ゆえに、高い偽陰性率を引き起こす。高い偽陰性率のために、多くの異常が検出されないままか、検出が遅れる。
【０００５】
偽陰性結果の約３分の１がスクリーニング誤差に関わるものであった。スクリーニング誤差を減少させるために、コンピュータイメージングがパパニコラウスミア分析の自動化に適用された。完全に人間による読み取りが必要な正常な標本の数を減らせるように、非常に多くの正常な標本の中から異常のありそうな標本を選り分ける予備スクリーニングシステムが開発された。しかし、これらの自動予備スクリーニングシステムも、システムによる不正確な読み取りのために間違った読み取りを起こし得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
第１の実施形態によると、本発明はサンプル内の対象領域の位置を検証する方法を含み、その方法は、サンプル上の基準マークの位置を特定する工程、サンプル内の対象領域を特定する工程、マークに対する対象領域の位置を決定する工程、および再び基準の位置を特定する工程を含む。基準の位置を再び特定する際の寸法誤差が許容値を下回る場合は、対象領域の位置は検証される。サンプル内の対象領域を特定する工程は、サンプルを光学的にスキャンする工程を含み得、許容値は約１０ミクロンと１，０００ミクロンの間にある。
【０００７】
方法はまた、サンプル内の複数の対象領域を特定する工程、および順番に複数の対象領域のランク付けを行う工程を含み得る。サンプルは、画像システムのステージ上に装着可能なガラススライドに置かれた細胞診標本であり得、サンプル内の対象領域が異常細胞であり得る。方法によると、対象領域の位置が検証されなければ、システムは信頼できないものとしてサンプルを却下する。対象領域の位置を特定する際に、任意に、方法はサンプル内で特定された対象領域の最も近い部分に可視の指標を配置する工程を含み得る。
【０００８】
別の実施形態によると、サンプル内の対象領域の位置を検証する方法は、サンプル上に基準マークの位置を特定する工程、マークの位置に基準座標値を割り当てる工程、サンプル内の対象領域を特定する工程、対象領域の位置に座標値を割り当てる工程、およびそのマークの位置を空間的に特定し、それによって基準座標値に対してマークの空間的オフセット値を決定する工程を含み得、空間的オフセット値が許容値を下回る場合は、対象領域の位置が検証される。第１の基準マークの位置を特定する工程は、光学機器の視野範囲において、マークを中心に位置付けることで達成され得る。
【０００９】
方法は、さらに対象領域の座標値をメモリに格納する工程、レビューステーションにサンプルを移動させる工程、基準マークの位置を特定する工程、およびマークの位置に基づいてレビューステーションの座標系を設定する工程を含み得る。
【００１０】
本発明による、自動細胞学的画像システムに装着されたスライド上の細胞診標本内の対象領域の位置を検証する別の方法は、画像システムの光経路内にスライドを配置する工程、画像システムの視野範囲内でスライド上の基準マークを中心にする工程、マークの位置に基準座標値を割り当てる工程、基準座標値をメモリ内に格納する工程、標本内の対象領域を特定するために標本をスキャンする工程、画像システムの視野範囲内で対象領域を中心にする工程、対象領域に座標値を割り当てる工程、基準座標値位置に戻す工程、２回目の空間的にマークの位置を特定する工程、および２回目のマークの位置の特定から生じる座標値と基準座標値を比較し、これによってマークの空間的オフセット値を決定する工程を含む。空間的オフセット値が許容値を下回る場合は、対象領域の位置が検証される。
【００１１】
本発明はまた、サンプルをイメージする画像システムにおいて使用するデバイスを含み、そのデバイスは、その上にサンプルと、少なくとも２つの基準マークとを配置するのに適応した領域を有するスライドであり、その領域は少なくとも部分的に、少なくとも２つのマークで境界づけられる。サンプルは、細胞診標本であり得、少なくとも２つのマークの各々の位置は所定の許容値内である。デバイスはまた、スライド上にサンプル領域内の当該部位の位置で配置される指標を含み得、サンプル領域内の当該部位が異常細胞の位置を示す。
【００１２】
本発明はさらに、サンプル内の対象領域の位置を検証する画像システムを含み、その画像システムは光学システムと光学システムに対して移動可能なステージとを含み、光学システムとステージの少なくとも一方は光学システムの光経路においてサンプルを位置付けするように動作可能である。画像システムは、サンプル上の基準マークの位置を空間的に特定し、正常位置に対してマークの空間的なオフセット値を決定することが可能である。サンプルは、スライド上に置かれた細胞診標本であり得る。
【００１３】
本発明はまた、サンプルを観察し、サンプル内の対象領域の位置を検証する装置を含み、その装置は、第１の光学システムと第１の光学システムに対して移動可能なステージとを有する画像システムであって、その光学システムとステージの少なくとも一方は第１の光学システムの光経路に、サンプルの位置付けをするように動作可能である画像システムと、画像システムと通信するコンピュータサーバと、およびそのサーバと通信するレビューステーションとを含む。そのレビューステーションは第２の光学システムを含む。第１の光学システムおよび第２の光学システムは空間的にサンプル上の基準マークの位置を特定し、第１の光学システムおよび第２の光学システムの各々の座標系を標準化するように動作可能である。
【００１４】
本発明は、添付請求項に詳細に記載される。本発明の上記およびさらなる利点は、添付図面とともに行われる以下の説明を参照することによってより理解され得る。
（項目１）  サンプル中の対象領域の位置を検証する方法であって、
ａ）該サンプル上の基準マークの位置を特定する工程と、
ｂ）該サンプル内の対象領域を識別する工程と、
ｃ）該対象領域の該マークに対する位置を判定する工程と、
ｄ）該基準の位置を再度特定する工程であって、工程ａ）に対する工程ｄ）中の該基準の位置特定の寸法誤差が許容誤差値未満である場合に該対象領域の位置を検証する、工程と、
を包含する方法。
（項目２）  前記サンプル内の対象領域を識別する工程は、前記サンプルに光学走査を行う工程を包含する、項目１に記載の方法。
（項目３）  前記許容誤差値は約１０ミクロン〜１０００ミクロンである、項目１に記載の方法。
（項目４）  前記サンプル内の複数の対象領域を識別する工程と、
該複数の対象領域を順序付ける工程と、
をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目５）  前記サンプルは、スライド上に配置された細胞診標本を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）  前記サンプル内の対象領域は異常細胞を含む、項目５に記載の方法。
（項目７）  前記サンプルは、ステージ上に取り付けられる、項目１に記載の方法。
（項目８）  前記対象領域の位置が検証されない場合、前記サンプルを却下する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目９）  前記サンプル内で識別された対象領域の近隣に視認可能なインジケータを配置する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目１０）  サンプル中の対象領域の位置を検証する方法であって、
ａ）該サンプル上の基準マークの位置を特定する工程と、
ｂ）該マークの位置に基準座標値を割り当てる工程と、
ｃ）該サンプル内の対象領域を識別する工程と、
ｄ）該対象領域の位置に座標値を割り当てる工程と、
ｅ）該マークの位置を空間的に特定することにより、該マークの該基準座標値に対する空間オフセット値を判定する工程と、
を包含し、
該空間オフセット値が許容誤差値未満である場合、該対象領域の位置が検証される、
方法。
（項目１１）  前記基準マークの位置をはじめに特定する工程は、光学機器の視野において該マークを中心に位置付ける工程を包含する、項目１０に記載の方法。
（項目１２）  前記対象領域の座標値をメモリに格納する工程をさらに包含する、項目１０に記載の方法。
（項目１３）  ａ）前記サンプルをレビューステーションに転送する工程と、
ｂ）前記基準マークの位置を特定する工程と、
ｃ）該マークの位置に基づいて該レビューステーションの座標系を設定する工程と、
をさらに包含する、項目１０に記載の方法。
（項目１４）  自動化細胞画像生成システムに挿入されたスライド上の細胞診標本中の対象領域の位置を検証する方法であって、
ａ）該画像生成システムの光路内に該スライドを配置する工程と、
ｂ）該画像生成システムの視野内の該スライド上の基準マークを中心に位置付ける工程と、
ｃ）基準座標値を該マークの位置に割り当てる工程と、
ｄ）該基準座標値をメモリに格納する工程と、
ｅ）該標本を走査して、該標本内の対象領域を識別する工程と、
ｆ）該画像生成システムの視野内の該対象領域を中心に位置付ける工程と、
ｇ）該対象領域に座標値を割り当てる工程と、
ｈ）該基準座標値の位置に戻る工程と、
ｉ）該マークの位置を空間的に特定する工程と、
ｊ）該基準座標値と、工程ｉ）から得られた座標値とを比較することにより、該マークの空間オフセット値を判定する工程と、
を包含し、
該空間オフセット値が許容誤差値未満である場合、該対象領域の位置を検証する、
方法。
（項目１５）  サンプルを画像生成するための画像生成システムにおいて用いられ、かつ、該サンプルを載置できるようになっている領域を有するスライドを含むデバイスであって、該スライドは、その上部に少なくとも２つの基準マークを有し、該領域は、該少なくとも２つのマークによって少なくとも部分的に境界付けられる、デバイス。
（項目１６）  前記サンプルは細胞診標本を含む、項目１５に記載のデバイス。
（項目１７）  前記少なくとも２つのマークのそれぞれの位置は、所定の許容誤差値以内である、項目１５に記載のデバイス。
（項目１８）  前記サンプル領域内の対象領域の位置における前記スライド上に配置されたインジケータをさらに備える、項目１５に記載のデバイス。
（項目１９）  前記サンプル領域中の対象領域は、異常細胞の位置を示す、項目１８に記載のデバイス。
（項目２０）  サンプル中の対象領域の位置を検証する画像生成システムであって、
ａ）光学システムと、
ｂ）該光学システムに対して移動可能なステージであって、該光学システムおよび該ステージのうち少なくとも１つは、該光学システムの光路中の該サンプルを位置決めするように動作可能である、ステージと、
を備え、
該画像生成システムは、該サンプル上に基準マークの位置を空間的に特定し、該マークの公称位置に対する該マークの空間オフセット値を判定することが可能である、画像生成システム。
（項目２１）  前記サンプルは、スライド上に配置された細胞診標本である、項目２０に記載の画像生成システム。
（項目２２）  サンプルの観察および該サンプル中の対象領域の位置の検証を行うための装置であって、
ａ）画像生成システムであって、
ｉ）第１の光学システムと、
ｉｉ）該第１の光学システムに対して移動可能なステージであって、該光学システムおよび該ステージのうち少なくとも１つは、該第１の光学システムの光路中に該サンプルを位置決めするように動作可能である、ステージと、
を含む画像生成システムと、
ｂ）該画像生成システムと通信するコンピュータサーバと、
ｃ）該サーバと通信し、第２の光学システムを備えるレビューステーションであって、該第１の光学システムおよび該第２の光学システムは、該サンプル上の基準マークの位置を空間的に特定し、該第１の光学システムおよび該第２の光学システムの各座標系を標準化するように動作可能である、レビューステーションと、
を備える、装置。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明によって使用するスライドの１実施形態を示す概略図である。
【図２】図２は、本発明のシステムの１実施形態を示す全体概略図である。
【図３】図３は、本発明の装置の１実施形態を示すより詳細な概略図である。
【図４】図４は、サンプルにおける対象領域の位置を検証する本発明による方法で、操作の工程を示す概略フローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
図１は、本発明の顕微鏡スライド１０の平面図である。スライド１０は、その上に細胞診標本１４等のサンプルの堆積物（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）に適合された標本領域１２を有する。スライド１０は、許容寸法および面取りされた端部を有し、画像化機器等の自動較正機器におけるスライド１０の操作および使用を容易にする。１実施形態において、スライド１０はガラスから製造され、約１インチの幅、約３インチの長さ、および約０．０４インチの厚さを有する。
【００１７】
スライド１０は、その上に配置された少なくとも１つの基準マーク１６を有し、その上に配置される２つ以上のマーク１６を有してもよい。標本領域１２は、２つのマーク１６によって少なくとも部分的に境界づけられ得る。代替的に、基準マークと呼ばれ得るマーク１６は、画像システムの顕微鏡またはカメラ等の光学器械の視野において可視であり、基準として、または測定較正の目的で用いられ得る。１実施形態において、スライドは、第１、第２、および第３の基準マーク１６を含み得、これらはスライド１０上の非共線点に存在する。１実施形態において、基準マーク１６は、それぞれ、約０．０１０インチの直径を有し、約＋／−０．０１５インチの位置公差を有する。マーク１６は、シルクスクリーンプロセスによってスライド１０に付与され得る。
【００１８】
有界標本領域１２は、約１平方インチの領域を有し得る。スライド１０の一方の末端部１８は、標本１４のマーキングおよび特定を容易にするためにその上でフロストされる（ｆｒｏｓｔ）か、または被覆され得る。フロストされた末端部１８は、約１平方インチの領域を有し得る。まばらな標本を走査することを容易にするために、細胞が保持される領域を規定するフロスト環２０も提供され得る。さらに、それぞれのスライド１０のフロストされた末端部１８の一方の角２２は、他の角よりも大きな程度で面取りされ得、イメージング機器に取付けられている間、スライド１０の正確な配向を保証する。
【００１９】
スライド１０上に置かれる標本は、好適には、細胞診標本であるが、別のタイプの標本でもよい。本発明の１実施形態において、細胞診標本は頚部のパパニコラウスミアから作成される。パパニコラウスミア標本は、好適には、単層プレパラートであり、頚部細胞が単層でスライド上に置かれ、イメージングおよび分析を容易にする。単層標本を作成するための機器は、米国特許第５，１４３，６２７号において記載され、この特許の記載は、参考のため、その全体を本明細書中で援用する。
【００２０】
スライド１０には、バーコード２４だけでなく、分析結果を正しい患者と適合させるために必要な、例えば、スライド上の標本が取得された患者の特定またはスライドを提供した医師の情報を含む表示（ｉｎｄｉｃｉａ）２６が付けら得る。スライド表示２６は、１つ以上の英数字文字を含む多様な形式のいずれかを有し得る。スライド１０上に人の目で読取り可能な表示をつけることが一般的に望ましく、それによって、固定され、染色された標本を検査する細胞学者が標本および標本が作成された関連サンプルを容易に特定し得る。さらに、標本は、多くの場合、長期間保管され、保持される。従って、使用できなくなるか、または、役に立たなくなり得る表示標準を用いることを回避することが一般的に望ましい。スライド表示は、スライド１０に接着された粘着ラベル上に付与され得、次の固定および染色等のプロセスが表示または接着剤を退化させ得る。標本スライド１０は、多くの場合、スライドファイルの引出しに保管されるので、スライド１０をファイルの引出しから取出すことを必要とせずに読取ることができるように、スライド表示２６は、フロストされた末端部１８の広幅寸法または狭幅寸法に沿って配向されることが一般的に望ましい。
【００２１】
図２は、本発明の、装置３０の１実施形態の模式図を示す。装置３０は、少なくとも１つのイメージ処理システム３２、コンピュータサーバ３４、および少なくとも１つのレビューステーション３６を含む。サーバ３４は、イメージ処理システム３２およびレビューステーション３６の両方と通信し、イメージ処理システム３２とレビューステーション３６との間の動作およびデータフローを調整する。
【００２２】
図３は、本発明のイメージ処理システム３２の１実施形態の、より詳細な図示である。イメージ処理システム３２は、第１の光学システム３８、およびそれに対して可動なスライドステージ４０を含む。レビューステーション３６は、第２の光学システム４４を含み、サーバ３４を介して、イメージ処理システム３２と接続される。内部コンピュータシステム４６は、第１の光学システム３８を制御し、サーバ３４と通信する。
【００２３】
第１の光学システム３８は、ＣＣＤカメラ４８等の電子カメラ４８、および顕微鏡５０を含む。顕微鏡５０は、好適には、自動顕微鏡である。自動顕微鏡５０は、オートフォーカスメカニズム５４等の、顕微鏡５０の光学経路５１に配置されたスライド１０の領域の、迅速かつ精密なイメージングを提供する機能を含み得る。第１の光学システム３８は、１つ以上のレンズシステム５２を含み得る。照明器４２は、スライド１０上に配置された標本１４の照明を提供し得、通常、ステージ４０の下からスライド１０を照らし得る。
【００２４】
ステージ４０は、内部コンピュータシステム４６からの適切なコマンドに応答して、標本スライド１０を顕微鏡５０の光学経路５１内に搬送し、かつ光学経路５１内で搬送する。１実施形態において、ロボットスライド操縦器６４は、コンピュータシステム４６からの適切なコマンドに基づいて、標本内の細胞をイメージングするために、標本スライド１０をスライド保持カセットから可動ステージ４０へ移動させ、イメージング後、カセットに戻し得る。スライドホルダ６５は、固定かつ取り外し可能にスライド１０をステージ４０上の精確な位置および配向に繰り返し位置付ける。ステージ４０は、１つ以上のステージモーター５６によって動力化され得、駆動され得る。ステージ４０は、軸受け５８上に取付けられ得、その結果、顕微鏡５０の基部５９に取付けられる。１実施形態において、図３において示されるように、ステージ４０はｘ−ｙ面で可動である。
【００２５】
１実施形態において、可動ステージ４０と通信するインターフェース制御器６０は、顕微鏡５０の光学経路５１および視野に対して精確に制御されたスライド１０の移動を提供し得る。インターフェース制御器６０は、コンピュータシステム４６からのコマンドを適切な信号に変換することによって、ステージモーター５６を制御し、モーター５６がステージ４０を所定の位置に移動するようにする。位置エンコーダ６２は、ステージ４０の精確な位置を検出し得、ステージの動きまたは位置を表わすパルスをコンピュータシステム４６に生成する。当業者に公知のように、イメージングステーション調整システムにおいて、ステージ４０の位置を特定するために、これらのパルスはコンピュータシステム４６によって復号され得る。
【００２６】
１実施形態において、イメージ処理システム３２はバーコードリーダー６６を含み、これは、スライド１０がロボットスライド操縦器６４によって可動ステージ４０に搬送されるか、または手動で装着されると、バーコード２４を含むスライドの領域を観察するため配置される。１実施形態において、イメージ処理システム３２は、潜在的に異常細胞が配置され得る標本内の対象領域に、小点、マーク、または他の可視記号を自動的に配置するマーカ６８を含む。
【００２７】
レビューステーション３６は、サーバ３４を介して、イメージ処理システム３２に接続され、遠隔で配置され得る。レビューステーション３６は、第２の光学システム４４を含む。第２の光学システム４４は、第１の光学システム３８の任意の機能およびすべての機能を含み得る。１実施形態において、第２の光学システム４４は顕微鏡５０を含み、これは可動ステージと接続され、かつイメージ処理システム３２によって特定された対象領域を視覚検査する人間のオペレータによって用いられるように適合される。
【００２８】
動作中、イメージ処理システム３２は標本１４の予備評価を行うために、細胞診標本１４が配置されるスライド１０の初期観察およびスクリーニングを実行する。イメージ処理システム３２は、次に続く細胞工学者または病理学者による観察のために、最も問題となる可能性のあるスライド上の対象領域の位置を特定する。パパニコラウスミアスクリーンにおける偽陰性の読出しを避けるために、この予備スクリーニングにおけるイメージ処理システム３２によって特定される領域の位置は、許容し得る誤差範囲内に精確に入っている必要がある。走査プロセスの間、スライドが間違って操作されるか、または配置されると、特定された領域の位置の誤差およびそれに続くレビューステーション３６で読違いの原因となる。
【００２９】
本発明により、スライド１０上の基準マーク１６は、スライド１０が正しく装着されたことを検証するために、および標本内の特定された対象領域の位置の信頼性を検証するために用いられる。２つまたは３つの基準マーク１６が付けられ、その上に標本１４が配置されたスライド１０は、スライドホルダ６５によって可動ステージ４０上に固定して配置され、かつ保持される。次に、自動顕微鏡５０は、第１の基準マーク１６を検索する。基準マーク１６の公称位置は、コンピュータシステム４６に予めプログラミングされる。コンピュータシステム４６は、制御信号をインターフェース制御器６０に送信することによって基準マーク１６を検索し、ステージ４０を第１の基準マーク１６の推定位置に移動させる。応答して、ステージモーター５６は、ステージ４０を顕微鏡５０の視野内で、所望の基準マーク１６まで移動させる。通常、観察されるスライド１０の一部は、顕微鏡５０の視野を構成する。第１の基準マーク１６は、その後、顕微鏡５０の視野内で自動的に中心に位置付けられ得、公差のために重要でない誤差および他の重要でない誤差の原因となる。
【００３０】
コンピュータシステム４６は、例えば（０，０）等の基準座標値を第１の基準マークの空間位置に割当て、基準座標値およびステージ位置をメモリに記憶し得る。第１の基準マーク１６に対する第２の基準マーク１６の相対位置も、コンピュータシステム４６に予めプログラミングされる。従って、第１の基準マーク１６の位置がわかると、コンピュータシステム４６は第２の基準マーク１６の位置を特定する。コンピュータシステム４６は、モーター５６がステージ４０を第２の基準マーク１６の公称位置に移動するようにし、その後、第２の基準マーク１６が顕微鏡５０の視野内で自動的に中心に位置付けられ得る。コンピュータシステム４６は、例えば、（ｘ＿１，ｙ＿１）等の別の基準座標値を第２の基準マークの空間位置に割当て、その基準座標値をそのメモリに記憶する。基準座標値（０，０）および（ｘ＿１，ｙ＿１）は、２次元座標系を規定し、これと関連する標本１４内の選択された領域は、その後、特定され得る。１実施形態において、スライド１０は２つより多い基準マークを有し、イメージ処理システム３２は、第３の基準マーク１６およびスライド１０上の任意の他の基準マーク１６を捜し得、同様にそれらのそれぞれの位置を、中心に位置付け、かつ、記録する。
【００３１】
次いで、画像処理システム３２は、通常、数万もの細胞を含む標本１４全体を走査して、極度に大きいおよび／または暗い細胞核（ｄａｒｋ  ｎｕｃｌｅｉｉ）を備えた細胞などのサンプル内の潜在的なほとんどの対象領域を測定する。走査プロセスの間、コンピュータシステム４６は、スライド１０の種々のエリアが顕微鏡５０の光路５１内に位置決めされるように、モータ５６がステージ４０を移動させる適切な制御信号を生成することによって、移動可動なステージ４０を操作する。ステージ４０が、コンピュータシステム４６からの信号に応答してモータ５６によって移動される際、顕微鏡５０のレンズシステム５２によって目視される画像も移動されて、スライド１０の別の部分が目視されるようになる。画像処理システム３２は、移動可能なステージ４０を移動させることによって標本１４を走査し、これにより、顕微鏡５０の視野が標本１４全体にわたるようになる。ステージ４０は移動されて、顕微鏡５０の視野が走査エリア全体にわたって移動されるようになり得る。
【００３２】
電子カメラ４８は、目視されるスライド１０のエリアの電子画像を取り込むように、顕微鏡５０の光路５１内に位置決めされる。一実施形態において、カメラの視野は、幅６４０ピクセル×長さ４８０ピクセルである。各ピクセルは、約０．７４ミクロンのオーダーである。次いで、カメラ４８は、コンピュータシステム４６が画像エリアに映る細胞の分析を実行できるように、電子画像をコンピュータシステム４６に供給する。電子画像は、好適には、コンピュータシステム４６内の画像プロセッサ７０によって処理され得る電子信号によって表される。
【００３３】
コンピュータシステム４６は必要な分析を実行して、悪性の細胞または前悪性の細胞が標本内に含まれるかを外観に基づいて判定する。コンピュータシステム４６は、細胞核の形状またはサイズあるいはエリア内の細胞密度など、画像内の何らかの特性を選択および測定しようとする特性抽出アルゴリズムに依存し得る。例えば、通常、核のサイズが大きいことは、細胞の異常を示し得る。事前にプログラムされた基準に基づいて、コンピュータシステム４６は、細胞異常などの特定の目的の特性を最も含みそうな標本１４内のエリアの識別を行う。通常、コンピュータシステム４６は、細胞診標本内に約１０〜約３０の対象領域を識別するが、対象領域の数は０〜１００またはこれより多くと変化し得る。
【００３４】
対象領域が識別された後、コンピュータシステム４６は、各エリアが通常の良性の細胞ではなく、通常の前悪性の細胞または悪性の細胞内に最も見られそうな特徴をどの程度有するかに基づいて、識別されたエリアをランク付けする。次いで、コンピュータシステム４６は、基準座標値によって規定される座標システム内の座標値を、各識別されたエリアに割り当てて、これにより、第一の基準点および第二の基準点に対して各エリアの相対的位置を決定する。次いで、コンピュータシステム４６は、各対象領域の座標値を含むファイルをメモリ内に格納する。画像処理システム３２は、サーバ３４を用いてこのデータを伝達もする。一実施形態において、マーカー６８は、各識別された対象領域の位置におけるスライド上に目視可能な符号をつけて、レビューステーション３６において、病理学者が潜在的に悪性の細胞を識別することを援助する。
【００３５】
識別された対象領域の位置が正確であるかを検証するために、コンピュータシステム４６は、スライドが走査された後に基準マーク１６の空間オフセット値を決定する。コンピュータシステム４６は、第一の基準マークおよび第二の基準マークの実際の座標値をメモリから呼び出す。次いで、コンピュータシステム４６は、適切な制御信号を送信して、ステージを、第一の基準マークに関して測定された基準座標値に対応する位置に移動させ、次いで、第二の基準マークに関して測定された基準座標値に対応する第二の位置に移動させる。コンピュータシステム４６は、第一の基準マーク１６が第一の位置に配置され、第二の基準マーク１６が第二の位置に配置されることを予期する。いかなるメカニカルシステムにおいても固有の誤差のマージンがあるため、基準マーク１６は、通常、何らかの小さな空間オフセット値によって変位する。空間オフセット値が所定の許容値より高い場合、スライドが走査中のステージに対して移動して、システムが位置を見失ったり、または識別された対象領域の格納された位置の有効性を疑問視する何らかの他の誤差が生じる。したがって、スライドが、信頼できない走査結果であるとして却下される。一実施形態において、許容値は、約＋／−１０ミクロンから約＋／−１０００ミクロンの範囲にある。
【００３６】
基準マークは、種々の理由から空間的オフセットであり得る。オフセットの原因は、走査プロセスの開始時のスライドの不正確なローディングまたは位置決め、あるいは、走査プロセスの間のスライドのスリップまたは振動（ｊａｒｒｉｎｇ）など、移動可能なステージ４０に対するスライド１０の移動を含み得る。誤差の他の原因は、走査の間の移動可能なステージの位置の過剰なバックラッシュ、任意の種類の物理的マニュアルの介入、または画像処理システム３２内の超過のメカニカル振動を含み得る。
【００３７】
空間オフセット値が許容可能な許容値内である場合、スライドが検証されて、レビューステーション３６において、細胞検査技師または病理学者によってさらなるレビュー用に許容され得る。上述の検証プロセスは、各スライド１０に関して別々に行われる。スライド１０上の基準マーク１６の空間オフセット値が許容値より低い場合、許容可能な誤差マージン内にある対象領域の位置は信頼できると検証される。したがって、スライド１０はレビューステーション３６に伝送される。
【００３８】
レビューステーション３６において、一度走査されたスライド１０は、レビューするために、病理学者に関する別の準備スクリーニングを行う細胞検査技師であったり、最終スクリーニングを行う病理学者であったりし得る人間の操作者によって提出される。どちらにしても、画像処理システム３２は、人間の操作者のために、人間の操作者が見る必要がある標本内のエリアを電子的に限定する。
【００３９】
レビューステーション３６は、通常、サーバ３４にアクセスし得、顕微鏡および移動可能なステージに接続された、内部コンピュータシステムを有する。人間の操作者は、顕微鏡にスライド１０のバーコードを読ませ、次いで、スライド１０上の第一の基準マークおよび第二の基準マークを物理的に探すことによって、スライド１０を処理し始める。人間の操作者がスライド上に基準マーク１６を見つけると、操作者は、顕微鏡の視野内の中心にマーク１６を置き、第一の基準マーク１６の座標を（０、０）に設定する。次いで、サーバは、画像処理システム３２によるスライドに関して対象領域に、割り当てられた座標を提供する。
【００４０】
人間の操作者は、顕微鏡が第一の割り当てられた座標に行くように指示する。第一の割り当てられた座標に対応したエリアを検査した後、操作者は、次のボタンを押して、顕微鏡が次の割り当てられた座標に行くようにコマンド信号を送信する。このようにして、操作者は、画像処理システム３０によるレビュー用に選択された位置の全範囲を網羅する。人間の操作者が細胞検査技師であり、この細胞検査技師が細胞または細胞の集団を目的であると考える場合、特定のエリアをさらに識別し得る。細胞検査技師が目的の最後の位置をレビューした後、完了ボタンを押す。これらのエリアはレビューするために、対象領域が悪性の細胞を含むか否かに関する最終判定を行う病理学者によって提出される。あるいは、レビューステーションにおける人間の操作者は、画像処理システム３２によってサーバ３４内に格納される座標に対応したエリアのそれぞれをレビューし、各エリアに関する最終判定を行う、病理学者自身であり得る。レビューの後、レビューステーション３６は、必要に応じて、基準マーク１６を再度見つけて、スライドが移動しなかったこと、および他の座標システムの機能不全がスライド１０のレビューの間に生じなかったことを検証し得る。
【００４１】
一実施形態において、複数の画像処理システム３２およびレビューステーション３６は、通常のサーバ３６を介して、座標内で用いられ得る。スライド１０が一つの画像処理システム３２から別の画像処理システムに移動されたり、一つの画像処理システム３２から複数の遠隔ステーション３４のうちの一つに移動される際、スライド上の対象領域の位置に関する情報が格納されて、複数の画像処理システム３２およびレビューステーション３６の間で共有され得る。これにより、適切なエリアが病理学者によってレビューされるこれらの機器のいずれかを、高い信頼度で交換可能に用いることが可能である。
【００４２】
つまり、図４は、本発明による、サンプルにおける対象領域の位置を検証するためのプロセスにおける動作の工程のサマリーの模式的なフローチャートである。第一の工程は、サンプル上の基準マークの位置を特定する工程を含む。基準マークは、スライド上に印刷された基準マークであり得、上述したように、このスライド上に細胞診標本が堆積される。第二の工程は、サンプル内の対象領域を識別する工程を含む。例えば、標本スライドは、必要に応じて自動顕微鏡によって走査され得て、潜在的に悪性の細胞を含むエリアを識別する。第三の工程は、基準マークに対して対象領域の位置を決定する工程を含む。第四の工程は、基準マークの位置を再度特定する工程を含む。第五の工程は、基準マークの位置特定の際の寸法の誤差が許容値より小さいか否かを判定する工程を含む。小さい場合には、サンプルがレビューステーションに伝送され、小さくない場合には、サンプルは却下される。
【００４３】
本発明を特定の好適および例示の実施形態を参照しながら特に示したり説明してきた。しかし、形態および詳細における種々の変更が、上掲の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の意図および範囲から逸脱しない場合に、本発明において行われ得ることが当業者によって理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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