(57)【要約】      （修正有）【課題】ウィタノライド類の新規な製造方法の提供。【解決手段】下記式（２）2010159211.tif 000022（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、メチル基等、Ｒ３、Ｒ４は水素原子または水酸基を意味し；水素原子または水酸基を意味し；Ｒ５は、水酸基、糖鎖等を意味する）で表される化合物またはその塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2010159211.tif 000018
（式中、Ｒ１は、水素原子、メチル基またはＣＨ２ＯＨを意味し；Ｒ２は、水素原子またはメチル基を意味し；Ｒ３は、水素原子または水酸基を意味し；Ｒ４は、水素原子または水酸基を意味し；Ｒ５は、水素原子、糖鎖または保護基を意味する。）で表される化合物と触媒とを共存させて、閉環メタセシス反応を行う、下記式（２）
【化２】
2010159211.tif 000019
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は式（１）のＲ１〜Ｒ５と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
前記式（１）で表される化合物またはその塩が、下記式（３）
【化３】
2010159211.tif 000020
（式中、Ｒ２〜Ｒ５は請求項１に記載のＲ２〜Ｒ５と同意義を示す。）で表される化合物と、下記式（４）
【化４】
2010159211.tif 000021
（式中、Ｒ１は請求項１に記載のＲ１と同意義を示し、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表される化合物とを反応させて得られる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記保護基が「−ＴＢＳ」である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記糖鎖が「−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ、」である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記Ｒ１〜Ｒ５が以下の（ａ）〜（ｄ）のいずれかの組合せからなる、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法；
（ａ）Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ、
（ｂ）Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水酸基、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ、
（ｃ）Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝水素原子、および
（ｄ）Ｒ１＝水素原子、Ｒ２＝水素原子、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水素原子、Ｒ５＝−ＴＢＳ。
【請求項６】
前記触媒が第一世代グラブズ触媒である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウィタノライド類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウィタノライド類は、Withania, Acnistus(Dunalia), Physalis, Nicandra, Datura類等に属するナス科の植物より単離されうるδ−ラクトンを有するエルゴスタン系のステロイドである。
【０００３】
ウィタノライド類は、ウィタフェリンＡ、ウィタノライドＤ、ウィタノライドＥ、ソミノン等さまざまな誘導体があり、いくつかのウィタノライド類は、抗腫瘍作用や昆虫に対する摂食阻害作用を有することが知られている。ウィタノライド類は天然から得られる量は非常に微量であり、従来から種々の合成方法が開発されてきた。
【０００４】
具体的には、たとえば、ステロイド性エポキシドを原料とし、フェニルチオラクトン体を合成中間体とするウィタフェリンＡ、およびデオキシウィタフェリンＡの合成方法、（非特許文献１）、α−フェニルチオラクトン体を原料とし、チオフェニル基のアルキル化、アリルスルホキシド−スルフェナート転移反応を利用したウィタフェリンＡ、およびデオキシウィタフェリンＡの合成方法（非特許文献２）、プレグネノロンを原料とし、γカップリング反応、アリルスルホキシド−スルフェナート転位反応を利用したウィタノライドＤの合成方法（非特許文献３）、ステロイド性ジアセテートを原料とし、ヘテロディールスアルダー反応等を利用したウィタノライドＥの合成方法（非特許文献４）、２０−カルボキシアルデヒドを原料とし、フリルカルビノール体を合成中間体としたウィタノライド側鎖の合成方法（非特許文献５）などが開示されている。
【０００５】
しかしながら従来の合成方法は、いずれも工程数が多く、収率も低いため、より効率的なウィタノライド類の製造方法の開発が望まれていた。
【０００６】
【非特許文献１】N. Ikekawa, et al., Chem. Lett., pp.491-494, 1982.
【非特許文献２】N. Ikekawa, et al., Tetrahedron Lett., Vol.23, No.45, pp.4725-4728, 1982.
【非特許文献３】N. Ikekawa, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1., pp.449-454, 1984.
【非特許文献４】P. Grieco, et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 1057-1059.
【非特許文献５】T. Honda, et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 2930-2934.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ウィタノライド類を効率的に合成することができる新規な製造方法を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、ステロイド骨格の側鎖部分に閉環メタセシス反応を適用することにより、効率的に側鎖上にラクトン環を形成させ、ウィタノライド類を容易に製造できることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下を含む。
〔１〕下記式（１）
【化１】
2010159211.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素原子、メチル基またはＣＨ２ＯＨを意味し；Ｒ２は、水素原子またはメチル基を意味し；Ｒ３は、水素原子または水酸基を意味し；Ｒ４は、水素原子または水酸基を意味し；Ｒ５は、水素原子、糖鎖または保護基を意味する。）で表される化合物と触媒とを共存させて、閉環メタセシス反応を行う、下記式（２）
【化２】
2010159211.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は式（１）のＲ１〜Ｒ５と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
〔２〕前記式（１）で表される化合物またはその塩が、下記式（３）
【化３】
2010159211.tif 000004
（式中、Ｒ２〜Ｒ５は〔１〕に記載のＲ２〜Ｒ５と同意義を示す。）で表される化合物と、下記式（４）
【化４】
2010159211.tif 000005
（式中、Ｒ１は〔１〕に記載のＲ１と同意義を示し、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表される化合物とを反応させて得られる、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕前記保護基が「−ＴＢＳ」である、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕前記糖鎖が「−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ、」である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の製造方法。
〔５〕前記Ｒ１〜Ｒ５が以下の（ａ）〜（ｄ）のいずれかの組合せからなる、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の製造方法；
（ａ）Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ、
（ｂ）Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水酸基、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ、
（ｃ）Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝水素原子、および
（ｄ）Ｒ１＝水素原子、Ｒ２＝水素原子、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水素原子、Ｒ５＝−ＴＢＳ。
〔６〕前記触媒が第一世代グラブズ触媒である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の製造方法。
〔７〕下記工程１〜８；
【化５】
2010159211.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は〔１〕に記載のＲ１〜Ｒ５と同意義を示す。）を含む、〔１〕〜〔６〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、前記式（１）で表される化合物に閉環メタセシス反応を適用するものであるので効率的かつ高収率に式（２）で表される化合物またはその塩を製造することができる。また、本発明の製造方法は、温和な条件で反応を進めることができ、単離も容易であるため、工業的な利用にも優れている。
【００１１】
［発明の実施の形態］
本発明は、触媒を利用した閉環メタセシス反応により下記式（１）
【化６】
2010159211.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素原子、メチル基またはＣＨ２ＯＨを意味し；Ｒ２は、水素原子またはメチル基を意味し；Ｒ３は、水素原子または水酸基を意味し；Ｒ４は、水素原子または水酸基を意味し；Ｒ５は、水素原子、糖鎖または保護基を意味する。）で表される化合物から、下記式（２）
【化７】
2010159211.tif 000008
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は式（１）のＲ１〜Ｒ５と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩（ウィタノライド類）を合成する新規な製造方法を提供するものである。
【００１２】
本明細書において、「糖鎖」とは、グルコースなどの各種の糖がグリコシド結合によって結合した基のことをいう。
【００１３】
前記式（１）および式（２）で表される化合物のＲ５が糖鎖の場合、該糖鎖は、「−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ」が好ましい。なお、「ｇｌｃ」とはグルコースを意味し、「−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ」とは、一のグルコースの１位と式中の３位の炭素原子に結合した酸素原子とが結合し、該グルコースの６位と他のグルコースの１位とが１，６結合した基を意味する。
【００１４】
本明細書における保護基には、水酸基の保護基として一般的に利用されるものが挙げられる。このような保護基として具体的には、たとえばｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基などのシリルエーテル系保護基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのエーテル系保護基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基などのアセタール系保護基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基などのアシル系保護基などが挙げられる。
【００１５】
前記式（１）および式（２）で表される化合物のＲ５が保護基の場合、該保護基は、シリルエーテル系保護基が好ましく、シリルエーテル系保護基のうちでは、ＴＢＳ基が好ましい。
【００１６】
前記式（１）および（２）で表される化合物の置換基としては、以下の（ａ）〜（ｄ）のいずれかの組合せが好ましい；
（ａ）Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ、
（ｂ）Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水酸基、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ、
（ｃ）Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝水素原子、および
（ｄ）Ｒ１＝水素原子、Ｒ２＝水素原子、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水素原子、Ｒ５＝−ＴＢＳ。
【００１７】
前記式（１）、式（２）および後述する式（３）で表される化合物における２２位の立体配置は限定されないが、Ｒ体が好ましい。
【００１８】
前記閉環メタセシス反応で利用される触媒は特に限定されないが、たとえば第一世代グラブス触媒； 
【化８】
2010159211.tif 000009
（式中、Ｃｙはシクロヘキシル基を意味する。）、第二世代グラブス触媒；
【化９】
2010159211.tif 000010
（式中、Ｃｙはシクロヘキシル基を意味する。）またはシュロック触媒などが挙げられる。これらのうちでは、第一世代グラブス触媒が好ましい。
【００１９】
前記式（１）で表される化合物に前記触媒を用いることにより、温和な条件、高収率で前記式（２）で表される化合物を合成することができる。
【００２０】
前記「塩」とは、本明細書中に記載された化合物のナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、またはトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン塩などの有機塩基塩を意味する。
【００２１】
本明細書において、「閉環メタセシス反応」とは、分子内の２種類のオレフィンから二重結合の切断、生成を経て環状オレフィンを生成する触媒反応のことをいう。
【００２２】
前記閉環メタセシス反応は溶媒中で行うことができる。溶媒は、無極性溶媒が好ましい。無極性溶媒のうちではＣＨ２Ｃｌ２、トルエンまたは１，２−ジクロロエタンが好ましく、これらのうちではＣＨ２Ｃｌ２がより好ましい。
【００２３】
前記閉環メタセシス反応の反応温度は、通常１５〜４０℃であり、より好ましくは室温で行うことができる。また、前記閉環メタセシス反応の反応時間は、通常１〜２４時間であり、４〜６時間が好ましい。
【００２４】
前記式（１）で表される化合物に閉環メタセシス反応を適用することにより効率的かつ高収率に前記式（２）で表される化合物またはその塩を製造することができる。また、本発明の製造方法は、温和な条件で反応を進めることができ、単離も容易であるため、工業的な利用にも優れている。
【００２５】
本発明の別の態様としては、下記式（３）
【化１０】
2010159211.tif 000011
（式中、Ｒ２は、水素原子またはメチル基を意味し；Ｒ３は、水素原子または水酸基を意味し；Ｒ４は、水素原子または水酸基を意味し；Ｒ５は、水素原子、糖鎖または保護基を意味する。）で表される化合物と、下記式（４）
【化１１】
2010159211.tif 000012
（式中、Ｒ１は、水素原子、メチル基またはＣＨ２ＯＨを意味し；Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表される化合物とを反応（エステル化）させることによる、下記式（１）
【化１２】
2010159211.tif 000013
（式中、Ｒ２〜Ｒ５は、前記式（３）に記載のＲ２〜Ｒ５を示し、Ｒ１は、前記式（４）に記載のＲ１と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法を提供することである。
【００２６】
前記式（３）で表される化合物のＲ５が糖鎖の場合、該糖鎖は、「−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ」が好ましい。
【００２７】
前記式（３）で表される化合物のＲ５が保護基の場合、該保護基は、シリルエーテル系保護基が好ましく、シリルエーテル系保護基のうちでは、ＴＢＳ基が好ましい。
【００２８】
前記式（３）および（４）で表される化合物の置換基としては、以下の（ａ）〜（ｄ）のいずれかの組合せが好ましい；
（ａ）Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ、
（ｂ）Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水酸基、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ、
（ｃ）Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水酸基、Ｒ５＝水素原子、および
（ｄ）Ｒ１＝水素原子、Ｒ２＝水素原子、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝水素原子、Ｒ５＝−ＴＢＳ。
【００２９】
前記式（４）で表される化合物におけるハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが挙げられ、これらのうちではＣｌが好ましい。
【００３０】
式（３）で表される化合物に式（４）で表される化合物を反応させる前記エステル化反応には、塩基を用いることができる。塩基として好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンや、ピリジン類などが挙げられ、これらのうちではＤＩＰＥＡがより好ましい。
【００３１】
前記エステル化反応には溶媒を使用することができる。溶媒は、無極性溶媒が好ましく、無極性溶媒のうちではＣＨ２Ｃｌ２、トルエンまたはＴＨＦがより好ましい。
【００３２】
前記エステル化反応の反応温度は、通常０〜３０℃であり、好ましくは室温である。また、前記エステル化反応の反応時間は、通常１〜１０時間であり、２〜４時間がより好ましい。
【００３３】
前記エステル化反応を利用することにより、効率的に閉環メタセシス反応の前駆体である前記式（１）で表される化合物を製造することができる。
【００３４】
本発明の別の態様は、トランスデヒドロアンドロステロンまたはその誘導体を原料としたウィタノライド類の製造方法である。
該製造方法は、たとえば、以下のスキームＡに沿って実施することができる。
【化１３】
2010159211.tif 000014
【００３５】
前記スキームＡにおいて、Ｒ１は、水素原子、メチル基またはＣＨ２ＯＨを意味し、Ｒ２は、水素原子またはメチル基を意味し、Ｒ３は、水素原子または水酸基を意味し、Ｒ４は、水素原子または水酸基を意味し、Ｒ５は、水素原子、糖鎖または保護基を意味する。
【００３６】
前記スキームＡにおける第一工程は、化合物（５）の３位の水酸基にＲ５を導入する工程である。
【００３７】
Ｒ５として糖鎖を導入する場合、該糖鎖は、「−１ｇｌｃ６−１ｇｌｃ」が好ましい。また、糖鎖の導入は、たとえば第４版実験科学講座２６巻ｐｐ２６７−３５４（伊藤幸成、小川智也著、日本化学会編（丸善）１９９２）に記載の方法により行うことができる。
【００３８】
Ｒ５として保護基を導入する場合、該保護基は、その後の反応に影響を与えなければ特に限定されないが、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基またはｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基などのシリルエーテル系保護基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのエーテル系保護基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基などのアセタール系保護基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基などのアシル系保護基を導入することができる。これらのうちでは、シリルエーテル系保護基が好ましく、シリルエーテル系保護基のうちでは、ＴＢＳ基が好ましい。
【００３９】
第一工程における保護基の導入は、たとえば「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" （第2版、John Wiley & Sons 1991）」に記載の方法により行うことができる。
【００４０】
具体的には例えば、式（５）で表される化合物にＲ５−Ｌ（式中、Ｒ５は前記と同意義を示し、Ｌは脱離基を意味する。）を加えることにより式（６）で表される化合物を合成することができる。脱離基として好ましくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＯＴｆ）基である。
【００４１】
前記スキームＡにおける第二工程は、化合物（６）の１７位のカルボニル基をオレフィンに変換する工程であり、たとえば、対応するリンイリドを用いたウィッティッヒ反応により得ることができる。リンイリドとしては、Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ（Ｒ３）ＣＨ３Ｂｒ−（式中、Ｒ３は水素原子または保護された水酸基を意味する。）が好ましく、Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＣＨ３Ｂｒ−がより好ましい。また、第二工程では、ｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基を用いることができる。
【００４２】
第二工程で使用される溶媒としては、ＴＨＦまたはエーテル（ジエチルエーテル）などの無極性溶媒などが挙げられ、これらのうちではＴＨＦを好ましく用いることができる。
【００４３】
第二工程の反応温度は、通常０〜１００℃である。また、反応時間は、通常１２〜４８時間であり、好ましくは２２〜２６時間である。反応は還流させて行うことが好ましい。
【００４４】
前記スキームＡにおける第三工程は、化合物（７）を化合物（８）に変換する工程であり、たとえば、ホルムアルデヒドやパラホルムアルデヒドを利用したエン反応を用いることにより得ることができる。
【００４５】
第三工程では、ジメチルアルミニウムクロリド（Ｍｅ２ＡｌＣｌ）やジエチルアルミニウムクロリド（Ｅｔ２ＡｌＣｌ）を試薬として用いることができる。
【００４６】
第三工程で使用される溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの無極性溶媒などが挙げられ、これらのうちでは、ＣＨ２Ｃｌ２を好ましく用いることができる。
【００４７】
第三工程の反応温度は、通常−７８〜０℃であり、−７８〜−４０℃が好ましい。また、反応時間は、通常１０分〜２時間であり、好ましくは２０分〜４０分である。
【００４８】
前記スキームＡにおける第四工程は、化合物（８）の１６位−１７位間の二重結合を触媒を利用した水素添加反応により単結合に還元し、化合物（９）を合成する工程である。水素源として、好ましくは、水素ガスを用いることができる。また、触媒は通常パラジウム触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒、白金触媒を用いることができる。これらのうちではパラジウム触媒が好ましく、パラジウム触媒のうちでは、パラジウムカーボン（Ｐｄ／Ｃ）が好ましい。
【００４９】
第四工程では、極性溶媒、無極性溶媒のいずれも使用できる。無極性溶媒のうちでは、ＴＨＦ、トルエンまたはＣＨ２Ｃｌ２、を好ましく用いることができる。
【００５０】
第四工程の反応温度は、通常１５〜４０℃であり、室温が好ましい。また、反応時間は、通常２〜１０時間であり、好ましくは４〜６時間である。
【００５１】
前記スキームにおける第五工程は、化合物（９）に酸化剤を加えて化合物（１０）を合成する工程である。アルコールからアルデヒドに酸化することができれば、酸化剤は特に限定されないが、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）やピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）が好ましく、これらのうちではＰＤＣがより好ましい。また、反応には、モレキュラーシーブを添加することもできる。
【００５２】
第五工程で使用される溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンまたはＴＨＦなどの無極性溶媒が挙げられ、これらのうちでは、ＣＨ２Ｃｌ２を好ましく用いることができる。
【００５３】
第五工程の反応温度は、通常１５〜４０℃であり、室温が好ましい。また、反応時間は、通常１〜５時間であり、好ましくは２〜４時間である。
【００５４】
前記スキームＡにおける第六工程は、化合物（１０）を化合物（４）に変換する工程であり、たとえば、グリニャー反応を用いることにより得ることができる。グリニャー試薬として、
【化１４】
2010159211.tif 000015
（式中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を意味し、Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）を用いることができる。ハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが挙げられ、これらのうちではＣｌが好ましい。
【００５５】
第六工程で使用される溶媒としては、ＴＨＦ、トルエンまたはエーテル（ジエチルエーテル）などの無極性溶媒などが挙げられ、無極性溶媒のうちではＴＨＦを好ましく用いることができる。
【００５６】
第六工程の反応温度は、通常−７８〜０℃であり、−７８〜−４０℃が好ましい。また、反応時間は、通常１０分〜１時間であり、好ましくは２０分〜４０分である。
【００５７】
前記スキームＡにおける第七工程は、化合物（４）を化合物（１）に変換する工程であり、たとえば、下記構造を有する酸ハライド；
【化１５】
2010159211.tif 000016
（式中、Ｒ１は前記と同意義を示し、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
を塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。反応条件等の詳細は化合物（１）の製造方法で示したとおりである。
【００５８】
前記スキームＡにおける第八工程は、化合物（１）から化合物（２）を合成する工程であり、閉環メタセシス反応により得ることができる。反応条件等の詳細は化合物（２）の製造方法で示したとおりである。
【００５９】
化合物（２）のＲ５が水素原子の場合、該水素原子は、化合物（５）の水素原子でもよく、第一工程のＲ５として保護基を導入し、その後のいずれかの工程の前または後に行われる脱保護反応により生じる水素原子でもよい。
【００６０】
化合物（２）のＲ５が保護基の場合、第一工程のＲ５として保護基を導入してもよく、その後のいずれかの工程の前または後に保護基を導入してもよい。
【００６１】
化合物（２）のＲ５が糖鎖の場合、第一工程のＲ５として糖鎖を導入してもよく、第一工程のＲ５として保護基を導入し、その後のいずれかの工程の前または後に行われる脱保護反応により遊離した水酸基に糖鎖を導入してもよい。
【００６２】
また、Ｒ５が保護基である場合、脱保護反応は、たとえば「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" （第2版、John Wiley & Sons 1991）」に記載の方法により行うことができる。また、遊離した水酸基と前記糖鎖との結合は、たとえば第４版実験科学講座２６巻ｐｐ２６７−３５４（伊藤幸成、小川智也著、日本化学会編（丸善）１９９２）に記載の方法により行うことができる。
【００６３】
前記スキームＡに沿った合成方法を利用することにより、入手容易で安価な出発原料を用いて、従来より短い工程数、かつ高収率でウィタノライド類を製造することができる。
【実施例】
【００６４】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は実施例に何ら限定されるものではない。
【００６５】
実施例におけるデータ測定は下記の機器類を用いて行った。
融点は、柳本微量融点測定装置を用いて測定した。測定値は全て未補正である。また、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、ＪＡＳＣＯ  ＦＴ／ＩＲ−６６０を用いて測定した。水素、および炭素核磁気共鳴スペクトル（Ｈ１−ＮＭＲ、Ｃ１３−ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ  ＦＸ２７０、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ３００、Ｖａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹ  ｐｕｌｓ５００核磁気共鳴装置を用いて測定した。なお、化学シフトはｐｐｍ値で示し、シグナルの分裂様式は次の略号を使用した。ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ，ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ，ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ，ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ，ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，ｂｒ＝ｂｒｏａｄ。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで示した。低分解能Ｍａｓｓスペクトル測定には島津ＧＣＭＳ−ＱＰ５００型、ＪＥＯＬ  Ｄ−２００、ＬＥＯＬ  ＡＸ５０５（７０ｅＶｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｌｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ）を使用した。
また、実施例で使用される試薬は、特に言及がない限り市販の試薬を使用した。
［実施例１］
下記スキームＢに沿って、化合物（２ａ）を製造した。
【化１６】
2010159211.tif 000017
【００６６】
第一工程：３−（ｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（化合物（６ａ））の合成
アルゴン雰囲気下、市販のトランスデヒドロアンドロステロン（化合物（５ａ））（１．４４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ 製品番号Ｄ４０００）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．１０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）とＴＢＳＯＴｆ（１．７２ｍＬ，  ７．５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈した反応液を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、白色固体物質（ｍｐ１５１−１５３℃）として化合物（６ａ）（１．９０ｇ，４．７１ｍｍｏｌ，９４％）を得た。得られた化合物（６ａ）のＮＭＲ等の測定結果を以下に示す。
【００６７】
1H-NMR (270MHz) (CDCl3):δ 5.35 (1H, d, J=5.1Hz), 3.52-3.45 (1H, m), 2.51-1.06 (19H, m), 1.03 (3H, s), 0.89 (12H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (67.5MHz) (CDCl 3):δ 221.03, 141.76, 120.37, 72.41, 51.79, 50.31, 47.51, 42.76, 37.29, 36.69, 35.81, 32.00, 31.50, 31.44, 30.80, 25.90, 21.86, 20.33, 19.43, 18.21, 13.52, -4.61; IR (KBr ): 2928, 2857, 1748, 1668 cm-1; MS (EI):m/z 345 (M+-57); HMRS Calcd for C21H33O2Si: 345.2250 (M+-57), found: 345.2271; [α]25.3D =+6.10 (c = 1.00, CHCl3)
【００６８】
第二工程：ｔ−ブチル−（１７−エチリデン−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３イルオキシ）−ジメチルシラン（化合物（７ａ））の合成
アルゴン雰囲気下、エチルトリフェニルホスホニウム臭化物（２０．８７ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６．３４ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この溶液に化合物（６ａ）（５．８２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え１５時間加熱還流した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン＝１：４）で精製し、白色固体物質（ｍｐ１２７−１３０℃）として化合物（７ａ）（５．０８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，８５％）を得た。得られた化合物（７ａ）のＮＭＲ等の測定結果を以下に示す。
【００６９】
1H-NMR (270MHz) (CDCl3):δ 5.32 (1H, d, J=5.4Hz), 5.13 (H, tq, J=2.2, 7.0Hz), 3.52-3.41 (1H, m), 3.47-1.02 (19H, m), 0.99 (3H, s), 0.87 (15H, m), 0.04 (6H, s); 13C-NMR (67.5MHz) (CDCl 3):δ 150.28, 141.58, 121.02, 113.45, 72.59, 56.57, 50.24, 44.05, 42.83, 37.34, 37.02, 36.64, 32.09, 31.76, 31.44, 25.94, 24.49, 21.22, 19.40, 18.25, 16.61, 13.13, -4.59; IR (KBr ): 3032, 2938, 1771, 1668 cm-1; MS (EI):m/z 357 (M+-57); HMRS Calcd for C23H37OSi: 357.2614 (M+-57), found: 357.2581; [α]28.1D=-45.19 (c=1.00, CHCl3)  
【００７０】
第三工程：２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−１３−メチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−プロパン−１−オール（化合物（８ａ））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（７ａ）（１．２４ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でパラホルムアルデヒド（１．８０ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）とジメチルアルミニウムクロライド（２８．８ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３時間撹拌した後、飽和重曹水で反応を停止した。反応液をセライトろ過し、ジクロロメタンで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、白色固体物質（ｍｐ１５４−１５７℃）として化合物（８ａ）（０．９６０ｇ，２．１５ｍｍｏｌ，７２％）を得た。得られた化合物（８ａ）のＮＭＲ等の測定結果を以下に示す。
【００７１】
1H-NMR (270MHz) (CDCl3):δ 5.41 (1H, s), 5.32 (1H, d, J=5.1Hz), 3.62-3.39 (3H, m), 2.39-1.07 (19H, m), 1.03-1.00 (6H, m), 0.87 (9H, s), 0.80 (3H, s), 0.04 (6H, s); 13C-NMR (67.5MHz) (CDCl 3):δ 157.59, 141.85, 122.99, 120.93, 72.57, 66.54, 57.39, 50.81, 47.01, 42.84, 37.32, 36.83, 35.37, 34.88, 32.07, 31.61, 31.23, 30.58, 25.93, 20.79, 19.35, 18.24, 18.07, 16.20, -4.59; IR (KBr): 3389, 3031, 2939, 1668, 1618 cm-1 ; MS (EI):m/z 387 (M+-57); HMRS Calcd for C24H39O2Si: 387.2720 (M+-57), found: 387.2712; [α]28.1D=-50.67 (c=1.00, CHCl3)  
【００７２】
第四工程：２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］プロパン−１−オール（化合物（９ａ））の合成
化合物（８ａ）（１．５２ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３４ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（２５６ｍｇ）を加えたのち水素を充填させ、室温で１２．５時間撹拌させた。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体物質（ｍｐ１５９−１６１℃）として化合物（９ａ）（１．２７ｇ，２．８２ｍｍｏｌ，８３％）を得た。得られた化合物（９ａ）のＮＭＲ等の測定結果を以下に示す。
【００７３】
1H-NMR (270MHz) (CDCl3):δ 5.30 (1H, d, J=5.1Hz), 3.59 (1H, dd, J=3.5, 10.5Hz), 3.46 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J=7.0, 10.5Hz), 2.25-1.05 (19H, m), 1.02 (3H, d, J=4.3Hz), 0.98 (3H, s), 0.867 (9H, s), 0.68 (3H, s), 0.04 (6H, s);  13C-NMR (67.5MHz) (CDCl 3):δ 141.59, 121.07, 72.63, 68.03, 56.54, 52.45, 50.20, 42.82, 42.43, 39.66, 38.75, 37.39, 36.58, 32.08, 31.93, 27.72, 25.93, 24.38, 21.05, 19.42, 18.25, 16.75, 11.92, -4.59; IR (KBr): 3306, 2936, 2882, 2857, 1669 cm-1 ; MS (EI):m/z 389 (M+-57); HMRS Calcd for C24H41O2Si: 389.2876 (M+-57), found: 389.2871; [α]24.4D=-37.87 (c=1.00, CHCl3)  
【００７４】
第五工程：２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−プロピオンアルデヒド（化合物（１０ａ））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（９ａ）（５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３８ｍＬ）にモルキュラーシーブス４Ａ（２０６ｍｇ）とピリジニウムジクロメート（２．１１ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌させた。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製し、白色固体物質（ｍｐ１２７−１３１℃）として化合物（１０ａ）（２４１ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ，４８％）を得た。得られた化合物（１０ａ）のＮＭＲ等の測定結果を以下に示す。
【００７５】
1H-NMR (270MHz) (CDCl3):δ 9.58 (1H, d, J=3.2Hz), 5.32 (1H, d, J=5.1Hz), 3.48-3.46 (1H, m), 2.36-1.17 (18H, m), 1.12 (3H, d, J=4.6), 1.00 (3H. s), 0.87 (9H, s), 0.73 (3H, s), 0.06 (6H, s); 13C-NMR (67.5MHz) (CDCl 3):δ 204.94, 141.49, 120.91, 72.53, 56.01, 51.92, 51.01, 50.16, 49.45, 42.93, 42.78, 39.47, 37.35, 32.04, 31.87, 31.84, 27.02, 25.90, 24.63, 20.97, 19.39, 18.21, 13.55, 12.19, -4.61; IR (KBr): 2936, 2898, 2856, 2819, 1730, 1670 cm-1 ; MS (EI):m/z 387 (M+-57); HMRS Calcd for C24H39O2Si: 387.2720 (M+-57), found: 387.2742; [α]24.9D=-42.36 (c=1.00, CHCl3)  
【００７６】
第六工程：２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−ヘクス−５−エン−３−オール（化合物（４ａ））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（１０ａ）（５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３８ｍＬ）に、−７８℃でアリルマグネシウムクロライド（１．６３ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分撹拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させた。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製し、白色固体物質（ｍｐ１５０−１５４℃）として化合物（４ａ）（２３５ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ，８９％）（ジアステレオマー比＝１：１）を得た。得られた化合物（４ａ）のＮＭＲ等の測定結果を以下に示す。
【００７７】
低極性側：
1H-NMR (270MHz) (CDCl3):δ 5.80-5.77 (1H, m), 5.30 (1H, d, J=5.1Hz), 5.12-5.06 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J=5.1, 8.6Hz), 3.52-3.45 (1H, m), 2.25-1.02 (21H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, d, J=5.1Hz), 0.87 (9H, s), 0.66 (3H, s), 0.04 (6H, s); 13C-NMR (67.5MHz) (CDCl 3):δ 141.57, 135.74, 121.09, 117.37, 72.62, 72.47, 56.67, 52.62, 50.16, 42.82, 42.28, 40.13, 40.09, 39.81, 37.37, 36.56, 32.08, 31.96, 31.88, 27.70, 25.94 24.20, 21.09, 19.42, 18.25, 11.74, 11.69, -4.60; IR (KBr): 3607, 3077, 2935, 2898, 2857, 1640 cm-1; MS (EI):m/z 429 (M+-57); HMRS Calcd for C27H45O2Si: 429.3189 (M+-57), found: 429.3174; [α]24.5D =-28.11 (c=1.00, CHCl3)  
【００７８】
高極性側：
1H-NMR (270MHz) (CDCl3):δ 5.85-5.80 (1H, m), 5.32 (1H, d, J=5.4Hz), 5.17-5.14 (2H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.51-3.43 (1H, m), 2.27-1.01 (21H, m), 0.99 (3H, s), 0.93 (3H, d, J=7.0Hz), 0.88 (9H, s), 0.70 (3H, s), 0.05 (6H, s)
【００７９】
第七工程：１−｛１−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−エチル｝−ブト−３−エニルエステル（化合物（１ａ））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（４ａ）（低極性化合物）（１１１ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７ｍＬ）に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）とアクリル酸クロリド（７４．４μＬ，０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間反応させた。反応液をジクロロメタンで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製し、白色固体物質（ｍｐ１１３−１１７℃）として化合物（１ａ）（１０９ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ，８８％）を得た。得られた化合物（１ａ）のＮＭＲ等の測定結果を以下に示す。
【００８０】
1H-NMR (270MHz) (CDCl3):δ 6.32 (1H, dd, J=1.6, 17.0Hz), 6.09 (1H, dd, J=10.4, 17.4Hz), 5.80 (1H, dd, J=1.8, 10.1Hz), 5.70-5.68 (1H, m), 5.27 (1H, d, J=4.9Hz), 5.08-4.99 (3H, m), 3.52-3.45 (1H, m), 2.38-1.04 (20H, m), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 0.97 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.65 (3H, s), 0.03 (6H, s); 13C-NMR (67.5MHz) (CDCl 3):δ 165.81, 141.43, 134.11, 130.17, 128.95, 121.10, 117.44, 75.41, 72.56, 56.59, 52.49, 50.13, 42.26, 39.73, 38.70, 37.35, 36.88, 36.53, 32.05, 31.91, 31.81, 28.03, 25.91, 24.21, 21.04, 19.40, 18.21, 12.69, 11.62, -4.60; IR (KBr): 2935, 2861, 1721, 1641 cm-1 ; MS (EI):m/z 483 (M+-57); HMRS Calcd for C30H47O3Si: 483.3295 (M+-57), found: 483.3267; [α]24.7D=-34.13 (c=0.68, CHCl3)  
【００８１】
第八工程：６−｛１−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−エチル｝−５，６−ジヒドロピラン−２−オン（化合物（２ａ））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（１ａ）（１０９ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１１ｍＬ）に第一世代グラブス触媒（１３３ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ製品番号０９５８７）を加え、室温で５．５時間撹拌させ、反応液の溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、白色固体物質（ｍｐ２１３−２１７℃）として目的化合物（２ａ）（６１ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ，５９％）（第一工程〜第八工程のトータル収率８．８％）を得た。得られた化合物（２ａ）のＮＭＲ等の測定結果を以下に示す。
【００８２】
1H-NMR (270MHz) (CDCl3):δ 6.89 (1H, td, J=2.0, 9.7Hz), 5.98 (1H, dd, J=2.1, 9.7Hz), 5.28 (1H, d, J=5.1Hz), 4.48 (1H, m), 3.48-3.45 (1H, m), 2.61-2.50 (1H, m), 2.25-1.19 (19H, m), 1.05 (3H, d, J=6.5Hz), 0.98 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.67 (3H, s), 0.04 (6H, s); 13C-NMR (67.5MHz) (CDCl 3):δ 164.91, 145.84, 141.44, 121.13, 121.01, 80.04, 72.54, 56.45, 51.14, 48.00, 42.77, 42.13, 39.54, 39.50, 37.28, 36.47, 32.03, 31.90, 31.76, 27.62, 27.35, 25.89, 24.09, 21.01, 19.37, 18.19, 13.18, 11.67, -4.64; IR (KBr): 2936, 2900, 2882, 2857, 1702 cm-1 ; MS (EI):m/z 455 (M+-57); HMRS Calcd for C28H43O3Si:455.2982 (M+-57), found: 455.2989; [α]24.7D=-58.51 (c=0.92, CHCl3)