(57)【要約】【課題】高いフィルム強度を有するゼラチン硬カプセル及びその製造方法を提供すること。【解決手段】i)100重量部のゼラチンを含む溶液に、重量比が40〜60：60〜40のPEG600およびPEG1500のPEG混合物1〜10重量部を添加すること、ii)上記で得られる混合物に、アセチルグリセリン脂肪酸エステルおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む乳化剤の混合物0.1〜1.2重量部を添加すること、およびiii)上記の得られた混合物を静置し、その粘度を調整し、ならびにそれらから硬カプセルを形成することを含む工程によって、高いフィルム強度を有するゼラチン硬カプセルを製造するための方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)100重量部のゼラチンを含む溶液に、重量比が40〜60：60〜40のPEG600およびPEG1500のPEG混合物、4〜8重量部を添加すること、
ii)上記で得られる混合物に、アセチルグリセリン脂肪酸エステルおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む乳化剤の混合物0.1〜1.2重量部を添加すること、および
iii)上記の得られた混合物を静置し、その粘度を調整し、ならびにそれらから硬カプセルを形成すること、
を含む工程によって、高いフィルム強度を有するゼラチン硬カプセルを製造するための方法。
【請求項２】
PEG600とPEG1500との重量比が、50：50であることを特徴とする、請求項１に記載のゼラチン硬カプセルを製造するための方法。
【請求項３】
アセチルグリセリン脂肪酸エステルの含有量が0.1〜1重量部であり、ならびにラウリル硫酸ナトリウムの含有量が0.05〜0.2重量部であることを特徴とする、請求項１に記載のゼラチン硬カプセルを製造するための方法。
【請求項４】
100重量部のゼラチン、4〜8重量部のPEG混合物、0.1〜1重量部のアセチルグリセリン脂肪酸エステルおよび0.05〜0.2重量部のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の方法によって製造された、高いフィルム強度を有するゼラチン硬カプセル。
【請求項５】
i)100重量部のゼラチンを含む溶液に、重量比が40〜60：60〜40のPEG600およびPEG1500のPEG混合物、2.5〜8重量部を添加すること、
ii)上記で得られる混合物に、アセチルグリセリン脂肪酸エステルおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む乳化剤の混合物0.06〜1.2重量部を添加すること、および
iii)上記の得られた混合物を静置し、その粘度を調整し、ならびにそれらから硬カプセルを形成すること、
を含む工程によって、高いフィルム強度を有するゼラチン硬カプセルを製造するための方法。
【請求項６】
PEG600とPEG1500との重量比が、50：50であることを特徴とする、請求項５に記載のゼラチン硬カプセルを製造するための方法。
【請求項７】
アセチルグリセリン脂肪酸エステルの含有量が0.05〜1重量部であり、ならびにラウリル硫酸ナトリウムの含有量が0.01〜0.2重量部であることを特徴とする、請求項５に記載のゼラチン硬カプセルを製造するための方法。
【請求項８】
100重量部のゼラチン、2.5〜8重量部のPEG混合物、0.05〜1重量部のアセチルグリセリン脂肪酸エステルおよび0.01〜0.2重量部のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項５に記載の方法によって製造された、高いフィルム強度を有するゼラチン硬カプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィルム強度を高めたゼラチン硬カプセルに関する。より詳しくは、本発明は、i)ゼラチン水溶液に、ポリエチレングリコール（PEG）およびアセチルグリセリン脂肪酸エステルを添加すること、およびii)上記のゼラチン混合物を形成し、乾燥することを含む工程によって製造した、フィルムの高い強度および均等なフィルム分布を有するゼラチン硬カプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
ゼラチンは、温度変化によって、ゾルからゲルにその相を可逆的に変化させる。ゼラチンフィルムの含水量は13〜16％であり、ゼラチンカプセルは、医薬品または食品の製造分野で、幅広く用いられる。しかし、従来のゼラチン硬カプセルは、そのカプセルに、粉末物質もしくは粒状物質のような吸湿性薬物を詰めた場合、そのカプセルフィルム中に含まれる水分がその薬物によって吸着されるため、そのカプセルフィルムが柔軟性を失い、亀裂またはひび割れに苦しむという問題がある。
【０００３】
上記の問題を解決するために、ゼラチンフィルムの組成物にPEGを添加することが提案されている。
【０００４】
特開平3-80930号公報「ゼラチンフィルムの組成物」は、平均分子量200〜20,000のポリエチレングリコールを含むゼラチンフィルムの組成物について開示している。それらの中で、200、300、400、600、1000、1500、1540、4000、6000および20000からなる群より選ばれた少なくとも1種のPEGが開示されている。しかし、ゼラチンカプセル中の含水量減少を防止することについて、PEGのいずれの分子量が、選択上適切であるかについては記載されていない。
【０００５】
日本国特許第3,320,802号は、ゼラチンに関して1〜10重量％のポリビニルアセチルジエチルアミノアセテートおよび1〜10重量％のPEGを含む、ゼラチン硬カプセルフィルムの組成物を開示している。このゼラチンフィルムの組成物は、吸湿性薬物を含む場合に、ゼラチンフィルムの含水量減少を防止するために用いることができる。さらにこのゼラチンフィルムの組成物は、最小限の亀裂またはひび割れしか与えず、そのことは薬物の漏出を防
いでいる。
【０００６】
日本薬局方では、分子量400、1500、4000、6000、20000のサイズに従って、5種類のPEGが記載されている。日本国医薬品添加物規格では、5種類のPEGとして200、300、600、1000、1540が記載されている。しかしながら、日本国特許第3,320,802号は、その開示の中で、PEG4000が適切であること以外に、それらの中でどのPEGが好ましく用いられるかについては具体的に開示していない。
【０００７】
他方、日本国特許第3,594,111号は、ゼラチン水溶液にPEG1540を添加することによる浸漬法に従った硬カプセルの製造方法を開示している。その開示では、該方法は、i)ゼラチン水溶液に、ゼラチンに対して10〜50重量％のPEG1540を添加すること、およびii)浸漬法によって、ゼラチン硬カプセルを形成することを含む。この開示では、ゼラチンに添加されるPEGは、PEG1540のみである。
【０００８】
ゼラチン硬カプセルは、凝固点が25〜28℃であるゼラチンの特性を利用して製造される。均等なフィルムの分布を有し、亀裂またはひび割れを最小限にする均一なフィルムを得るために、ゼラチン溶液に添加するPEGの凝固点は、ゼラチンの凝固点と同一またはそれに類似すべきことが要求される。そのことは、浸漬した後、ゼラチン混合溶液の流れが、モールドピン（moldpin）で一定であることを可能にする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
日本薬局方および日本国医薬品添加物規格に記載された10種のPEGは、凝固点および粘度など異なる物理的性質を有するため、均等なフィルム分布および最小限の亀裂またはひび割れを有するゼラチン硬カプセルを得るために、適切なPEGの選択が要求される。
【００１０】
しかしながら、吸湿性薬物を挿入する場合に、フィルム強度を増大し、含水量の減少を防止することを達成するために、どのグレードのPEGがゼラチンベースと相性がよいかについては、いまだに開示されていない。
【００１１】
本発明者らは、ゼラチンに適切なPEG混合物を添加することによるゼラチン硬カプセルを開発した。これにより吸湿性薬物を挿入する場合に、そのフィルム強度が増大する。さらに、このゼラチン硬カプセルは、吸湿性薬物を挿入するときに、亀裂またはひび割れが最小限である均等なフィルム分布を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的は、
i)100重量部のゼラチンを含む溶液に、重量比が40〜60：60〜40のPEG600およびPEG1500のPEG混合物1〜10重量部を添加すること、
ii)上記で得られる混合物に、アセチルグリセリン脂肪酸エステルおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む乳化剤の混合物0.1〜1.2重量部を添加すること、および
iii)上記の得られた混合物を静置し、その粘度を調整し、ならびにそれらから硬カプセルを形成すること
を含む工程によって、高いフィルム強度を有するゼラチン硬カプセルを製造するための方法を提供することである。
【００１３】
さらに、PEG600およびPEG1500の重量比は、50：50であることが好ましく、上記のPEG混合物の含有量が4〜8重量部であることが好ましい。
【００１４】
また、アセチルグリセリン脂肪酸エステルの含有量が0.1〜1重量部であることが好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムの含有量が0.05〜0.2重量部であることが好ましい。
【００１５】
一方、本発明は、100重量部のゼラチン、1〜10重量部のPEG混合物、0.1〜1重量部のアセチルグリセリン脂肪酸エステルおよび0.05〜0.2重量部のラウリル硫酸ナトリウムを含む、上記の製造方法によって製造されたゼラチン硬カプセルも提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、適切なPEG混合物をゼラチンに添加することにより、吸湿性物質を挿入してもそのフィルム強度が強化されたゼラチン硬カプセルを提供することができる。さらに、本発明のゼラチン硬カプセルは、吸湿性物質を挿入したときでも亀裂またはひび割れが最小限である均等なフィルム分布を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、i)平均分子量200〜20,000を有するPEGの中からPEGを選択すること、ii)選択したPEGを用いて、適切なPEG混合物を調製すること、iii)ゼラチン水溶液に、可塑剤としてのアセチルグリセリン脂肪酸エステル（acetylglycerinefattyacidester）とともに、上記のPEG混合物を添加すること、およびiv)ゼラチン硬カプセルを得るために、上記のゼラチン混合物を形成し、乾燥することを含む工程によって製造した、低湿度条件においても最小限の亀裂またはひび割れを有するゼラチン硬カプセルに関する。
【００１８】
ゼラチン溶液に添加されるべき適切なPEGを選択するために、分子量に基づくPEGの物理的性質が調査された。PEGの凝固点および粘度は、「医薬品賦形剤ハンドブック」に記載されている。表1は、PEGの凝固点および粘度のデータを示す。
【００１９】
【表１】
2010159296.tif 000002
【００２０】
PEGの凝固点および粘度のデータ
表1に示すように、PEGの分子量の増加に従って、PEGの凝固点および粘度は増大する。PEG4000、6000、20000は、53℃よりも高い凝固点を有することから、ゼラチンとこれらのPEGとを混合するために、ゼラチン混合物の浸漬温度が53℃を超えるようにしなければならないことが求められる。通常の浸漬温度が50℃未満である事実を考慮すれば、これらのPEGは、ゼラチンとの不適合性により、ゼラチンカプセルを製造するために用いることができない。
【００２１】
他方、PEG200、300、400もまた、それらの高い吸湿性の性質によりフィルム強度を改善するために用いることができない。これはカプセルの著しい軟性およびフィルムを乾燥することの遅れをもたらすからである。
【００２２】
したがって、PEGの凝固点および粘度という物理的性質を考慮すれば、フィルム強度を改善するための適切なPEGは、PEG600およびPEG1500であるべきである。より好ましいPEGは、これらのPEGの混合物であろう。
【００２３】
凝固点のみを考慮する場合、PEG600はゼラチンの凝固点と近いため好ましい。しかし、PEG600はいくらか吸湿性を有するため、PEG600のみの添加だけでは、上記の亀裂またはひび割れの問題を解決することができない。一方、PEG1000と比較して相対的に低い粘度のため、フィルムを製造する目的にはPEG1500は有利である。しかし、製造操作中に、比較的高い凝固点はゼラチン溶液の流れを妨げるため、PEG1500の添加のみでは、一様でないフィルム分布をもたらすことがある。
【００２４】
したがって、フィルム強度を高めるために、適切な比にあるPEG600およ1500の混合物が適切なPEGであると結論される。そのことは、各々のPEGのみを添加することによって起きる上記の問題を解決する。PEG600とPEG1500との好ましい重量比は、40〜60：60〜40であり、好ましくは50：50である。さらに、ゼラチンフィルムの機械的強度を高めるために、可塑剤としてアセチルグリセリン脂肪酸エステル（acetylglycerinefattyacidester）を添加してもよい。アセチルグリセリン脂肪酸エステルもまたゼラチンフィルムの柔軟性および滑りを高める機能を有する。
【００２５】
PEGの性質および本発明で用いる乳化剤を、以下に説明する。
【００２６】
PEG1500は、室温でペースト状である。PEG600は、20℃を超えると粘稠性の液体状態であり、20℃未満でペースト状である。アセチルグリセリン脂肪酸エステルは、油相では透明な液体状態である。
【００２７】
さらに、PEG600およびPEG1500の重量比は、50：50であることが好ましく、前記PEG混合物の含有量は4〜8重量部であることが好ましい。PEG混合物の含有量が4重量部未満の場合、カプセルの亀裂またはひび割れを防止する性質は満足できるものとなり得ない。PEG混合物の含有量が8重量部を超える場合、そのカプセルのフィルム分布が満足できるものとなり得ない。さらに、アセチルグリセリン脂肪酸エステルが0.3〜0.8重量部であることが好ましく、その上、ラウリル硫酸ナトリウムが0.05〜0.2重量部であることが好ましい。
【００２８】
本発明のゼラチン硬カプセルの製造方法を以下に説明する。
【００２９】
PEG600およびPEG1500を重量比50：50に秤量し、混合した後、この混合物を精製水に溶解する（混合溶液A）。精製水、ラウリル硫酸ナトリウムおよびアセチルグリセリン脂肪酸エステルを混合し、均一にする（混合溶液B）。次いで、混合溶液Aおよび混合溶液Bをゼラチン水溶液に加える。その後、上記混合物を攪拌し、少量の酸化チタンおよび着色剤を添加する。最後に、得られた混合物を粘度の調整のために静置し、熟成させ、カプセルを形成させる。
【００３０】
以下の実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。しかし、実施例は説明を目的とするものと解すべきであり、いかなる方法によっても、本発明の範囲を限定するものと解されるべきではない。
【実施例】
【００３１】
［実施例１］
・本発明のゼラチン硬カプセルの製造
25Lの精製水に12.5kgのPEG600（濃度：25％）および12.5kgのPEG1500（濃度：25％）を加え、60℃で完全に溶解するまで攪拌した。その結果、混合液を製造した（混合溶液A）。別の容器に、12.5Lの精製水を60℃で加えた。次いで、0.5kgのラウリル硫酸ナトリウム（濃度：3.3％）を加え、高速攪拌機を用いて3000rpmで均一化し、さらに2.0kgのアセチルグリセリン脂肪酸エステル（濃度：13.3％）を加え、高速攪拌機を用いて2時間均一化した。その結果、混合液を製造した（混合溶液B）。ゼラチン水溶液（濃度：32％）に、100重量部のゼラチン含有量に対して、乾燥分含量基準で5重量部の混合溶液Aを加えた。次いで、ゼラチン水溶液（濃度：32％）に、ゼラチン含量100重量部に対して乾燥分含量基準で0.4重量部の混合溶液Bを加えた。上記の混合物を60rpmで2時間攪拌した後、ゼラチン溶液とAおよびBの混合溶液とを均一にした。次いで、1.5重量部の酸化チタンを加えた。粘度を調整した後、上記の混合物を密閉して4時間熟成させた。得られた混合溶液をカプセル製造機に投入し、サイズ2の白色カプセルを製造した。
【００３２】
［比較例１］
・対照グループのゼラチン硬カプセルの製造
混合溶液AおよびBの代わりに混合溶液Aのみを加えた他は、実施例1と同様の方法で、ゼラチン硬カプセルを製造した。しかし、カプセルを製造するために、0.1重量部のラウリル硫酸ナトリウムを加えた。
【００３３】
［比較例２］
・対照グループのゼラチン硬カプセルの製造
混合溶液Aの代わりにPEG600のみを加えた他は、比較例1と同様の方法で、ゼラチン硬カプセルを製造した。
【００３４】
［比較例３］
・対照グループのゼラチン硬カプセルの製造
混合溶液Aの代わりにPEG1500のみを加えた他は、比較例1と同様の方法で、ゼラチン硬カプセルを製造した。
【００３５】
［比較例４］
・市販のゼラチン硬カプセルの準備
1.5重量部の酸化チタンを含有している、サイズ2の商業的に市販されているゼラチン硬カプセルを準備した。
【００３６】
［実施例２］
・空カプセルの衝撃試験
実施例1および比較例1〜4で製造したカプセルを、カプセルの含水量を調整するために、50℃の乾燥器内で保存した。50gのハンマーが10cmの高さから落ちたときの亀裂の割合を調べるために、上記のカプセルを衝撃試験機（発明者により製造）に置いた。カプセルの亀裂状態は、目視検査で検出した。表2は、カプセルの亀裂の結果を示す。
【００３７】
【表２】
2010159296.tif 000003
【００３８】
カプセルの亀裂の結果
表2に示されるように、PEG600およびPEG1500の混合物を添加することは、ゼラチンカプセルのフィルム強度を高め、亀裂を防ぐ（比較例1）。さらに、PEG混合物にアセチルグリセリン脂肪酸エステルを追加的に添加することは、ゼラチンカプセルのフィルム強度をより高める（実施例1）。したがって、本発明によるゼラチン硬カプセルは、商業的に市販されているカプセルまたはPEGのみを添加したカプセルと比較して、亀裂の防止に優れることが分かる。
【００３９】
［実施例３］
・フィルム分布試験
実施例1および比較例1〜4で製造したカプセルを、フィルム分布試験の試験材料として用いた。フィルム分布の結果を表3に示す。
【００４０】
【表３】
2010159296.tif 000004
【００４１】
フィルム分布の結果
表3に示されるように、PEG600のみを添加することは、ゼラチン溶液を静置することによってのみならず、モールドピンにおいてゼラチン溶液の硬化を遅らせることによって、カッティングラインでカプセルの厚いフィルム分布をもたらす。さらに、フィルムの厚さの標準偏差も大きい（比較例2）。さらに、PEG1500のみを添加することは、ゼラチン溶液の流れを妨げることによることのみならず、モールドピンにおいてゼラチン溶液の硬化を促進することによって、カプセルの薄いフィルム分布をもたらす。またフィルムの厚さの標準偏差も大きい（比較例3）。しかし、PEG600およびPEG1500の混合物は、フィルム分布の問題を解決する。したがって、実施例1のカプセルのフィルム分布は、市販の製品と比較して類似または同様であることが可能である。