(57)【要約】【課題】本発明は、レニン阻害剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩。[式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｄは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子等であり；Ｒ１ｂは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基等であり、Ｒ１ｃは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基等であるか、一緒になって環を形成してもよく； Ｒ２は、置換されてもよいアルキル基等であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基等であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基等である。]2010064982.tif 000193【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
2010064982.tif 000183
［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニルオキシ基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい５員〜７員の環状アミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、または置換されてもよい５〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり；
Ｒ１ｂは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、モノ−もしくはジ−されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基であり（ここにおいて、置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基であり、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基の置換基は、１〜３個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、シアノ、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、およびＣ１−４アルキルカルボニルからなる群から選択される１個の基で置換ある。）、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールカルボニル基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、または下記式
2010064982.tif 000184
で表される基（ここにおいて、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇおよびＲ１ｉは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、飽和へテロ環オキシ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ１ｈは、シアノ基、ハロゲン原子、または基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＯＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、−ＣＨ２ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｒｊ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｊ）ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｒｊは、水素原子、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｂは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい５員〜７員の環状アミノ基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。）であるか（但し、Ａが−Ｏ−、−ＣＯＯ−および−Ｎ（Ｒｊ）ＣＯＯ−の場合は、Ｂは前記アミノ基ではない。）、
あるいはＲ１ｅ、Ｒ１ｈおよびＲ１ｉが、共に水素原子であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇは、一緒になって縮合環を形成する。) であるか、あるいはＲ１ｂおよびＲ１ｃが一緒になって、下記式
2010064982.tif 000185
で表される環を形成し（ここにおいて、
Ｇ１は、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−、酸素原子、−ＣＨ（Ｒ１ｋ）−、または−Ｃ（Ｒ１ｋ）＝であり、
Ｇ２は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、または−ＣＨ＝であり、
Ｇ３は、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−、−ＣＯ−、または酸素原子であり、
Ｇ４は、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、酸素原子、硫黄原子、または存在しない原子であり、
Ｒ１ｋは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１ｍおよびＲ１ｎは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ５−６シクロルケニル基、置換されてもよいＣ２-６アルキニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、シアノ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、または下記式
2010064982.tif 000186
で表される基（ここにおいて、
Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐ、Ｒ１ｑ、Ｒ１ｒおよびＲ１ｓは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基（該基は、５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ、またはＣ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−６アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい。）、Ｃ３−６シクロアルコキシ基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ基、またはＣ１−６アルキルアミノカルボニル基であるか、または
Ｒ１ｏ、Ｒ１ｒおよびＲ１ｓが各々独立して水素原子であり、Ｒ１ｐおよびＲ１ｑが一緒になって縮合環を形成する。）であるか、あるいはＲ１ｍおよびＲ１ｎは、一緒になって下記式
2010064982.tif 000187
で表される基（ここにおいて、Ｄは、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２−，−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−、−ＯＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−、または−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２−であり、Ｒ５は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基、または置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基であり、Ｒ６は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ基、または置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基であり、ｐおよびｑは、各々独立して、同一または異なって、０、１または２である。）である。）；
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよい飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基であるか、あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが、一緒になって下記式
2010064982.tif 000188
で表される基（ここにおいて、Ｍは、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＳＯ２−，−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−、−ＣＨ（Ｒ８）−、または−ＣＨ（Ｒ８）ＣＨ２−であり、Ｒ７は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基、または置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基であり、Ｒ８は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基であり、Ｒ９は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、ｒおよびｓは、各々独立して、同一または異なって、０、１または２である。）である。］
【請求項２】
Ｒ１ａが、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１ｄが、水素原子である請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、
2010064982.tif 000189
で表される置換位置でベンゼン環に置換する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ｂが、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１ｂが、３−メトキシプロピルオキシ基である請求項５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１ｃが、下記式
2010064982.tif 000190
で表される基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇおよびＲ１ｉが、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子あり；
Ｒ１ｈが、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１ｊ）ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ１ｊ）ＳＯ２−であり、
Ｒ１ｊは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｂは、水素原子；Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよいアミノカルボニル、またはＣ３−１０シクロアルキルアミノ（ヒドロキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）；ジ−置換されてもよいアミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル（１〜３個のフッ素原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ６−１０アリールからなる群から選択される同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい。）；または５員〜７員の環状アミノ基（該基は、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）である。）である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが一緒になって、下記式
2010064982.tif 000191
で表される環を形成する請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｇ１が、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−であり、Ｇ２が、−ＣＯ−であり、Ｇ３が、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−であり、およびＧ４が、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−、−ＳＯ２−、酸素原子、または硫黄原子である請求項９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｇ４が、酸素原子である請求項１０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１ｋが、Ｃ１−６アルキル基（該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ（１〜３個のフッ素原子、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、またはＣ１−４アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよい。）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ３−６シクロアルキル（１〜２個のフッ素原子、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、Ｃ３−６シクロアルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（１〜５個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ（１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニルアミノ、モノ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ、４員〜７員の環状アミノカルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（１〜３個のフッ素原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、および５員もしくは６員の飽和へテロ環（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）らなる群から選択される１個の基で置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルケニル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルキニル基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；または５員〜６員のヘテロアリールＣ１−４アルキル基である請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１ｍおよびＲ１ｎが、各々独立して、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ６−１０アリール、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ３−６シクロアルキルは、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ、またはＮ−(ヒドロキシで置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル)−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよい。）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシ（ハロゲン原子で置換されてもよい。）、飽和へテロ環オキシ、Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ３−６シクロアルキルは、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）、Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよい。）、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、５員〜７員の環状アミノ、または５員〜７員の環状アミノカルボニル（１〜３個のフッ素原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）；Ｃ３−６シクロアルキル基；アミノカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されてもよい。）；５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル、またはシアノで置換されてもよい。）；Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。）；および下記式
2010064982.tif 000192
で表される基である請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐ、Ｒ１ｑ、Ｒ１ｒおよびＲ１ｓが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）である請求項１３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１ｍおよびＲ１ｎが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基である請求項１４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルケニル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルキニル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）；Ｃ３−６シクロアルキル基（ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；Ｃ６アリール基（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ６−１０アリール、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）；Ｃ７−１０アラルキル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）；および５員もしくは６員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。  
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である請求項１６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、イソプロピル基である請求項１７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、各々独立して、同一または異なって、水素原子；Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ―（Ｃ１−６アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ―（Ｃ６−１０アリールスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、またはＣ７−１４アラルキルオキシ（１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシで置換されてもよい。）置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルケニル基；Ｃ２−６アルキニル基；Ｃ３−６シクロアルキル基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；Ｃ７−１０アラルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（該基は、Ｃ６−１０アリールオキシで置換されてもよい５員もしくは６員の環状アミノ（該アリールは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、または５員〜７員の環状アミノ（フッ素原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ（該基は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはシアノで置換されてもよい。）、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシで置換されてもよい。）、Ｃ６−１０アリール（ハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ６−１０アリールオキシ（ハロゲン原子またはシアノで置換されてもよい。）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ（５員もしくは６員の飽和ヘテロ環カルボニル、またはフッ素原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）、５員もしくは６員のヘテロアリールオキシ（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）、５員〜７員の環状アミノカルボニル（フッ素原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）；５員もしくは６員の飽和へテロ環基；５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、５員もしくは６員の飽和ヘテロ環アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６−１０アリール、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）；およびＣ６−１０アリールオキシ基（Ｃ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基である請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、各々独立して、同一または異なって、水素原子；ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ６−１０アリール基；Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１０アラルキル基（該アルコキシは、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシで置換されてもよい。）である請求項１９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、各々独立して、同一または異なって水素原子；Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該基は、Ｃ１−４アルコキシ、５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、またはＮ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ（Ｃ１−４アルキルカルボニルは、５員もしくは６員の飽和へテロ環、またはハロゲン原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルケニル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６−１０アリール、またはＮ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ（Ｃ１−４アルキルカルボニルは、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよい。）で置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルキニル基（Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）；Ｃ３−６シクロアルキル基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；Ｃ６−１０アリール基（該基は、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、またはＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）；Ｃ７−１０アラルキル基（該基は、ハロゲン原子、、またはシアノで置換されてもよい。）；
５員もしくは６員の飽和へテロ環基；および５員〜１０員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）である請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのいずれか一方が、水素原子であり、他方が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である請求項２１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な誘導体に関する。より詳しくは、レニン阻害剤として有効なアルキルアミノ誘導体に関する。更にレニン阻害剤として有効なアルキルアミノ誘導体を有効成分とする高血圧治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン-アンジオテンシン（ＲＡ）系は血圧や体内の電解質バランスの維持に重要なホルモンシステムであり、高血圧、鬱血性心不全、腎障害などの循環器系疾患の発症や進展にも重要な役割を演じている。
ＲＡ系の重要なコンポーネントであるレニンは、主に腎臓から血液中に分泌されるアスパラギン酸プロテアーゼであり、肝臓で産生されたアンジオテンシノーゲンを特異的に分解し、アンジオテンシンＩを産生する。アンジオテンシンＩは、肺や血管内皮細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンＩＩに変換される。アンジオテンシンＩＩは血管を収縮させるとともに副腎を刺激してアルドステロンの分泌を促す。アルドステロンは腎臓に作用してナトリウムを貯留させ、カリウムを排泄させる。これらのカスケードが血圧の上昇につながる（非特許文献１）。
【０００３】
近年、心臓、血管、腎臓、副腎、脂肪などの末梢組織や中枢組織などの局所にもＲＡ系のコンポーネントが備わっており、さらに新たなコンポーネントとして(プロ)レニン受容体が局所ＲＡ系の活性化に重要な役割を担っている可能性が指摘されており（非特許文献２）、局所（組織）ＲＡ系の重要性が認識されつつある。短期的な循環調節に係わる循環ＲＡ系に対し、組織ＲＡ系は長期的に心臓、腎臓、血管などの種々の臓器のリモデリングを惹起することにより、心肥大、動脈硬化、腎障害などの臓器障害をもたらす可能性が指摘されている（非特許文献３）。
【０００４】
ＲＡ系を抑制する薬剤としてはＡＣＥ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬(ＡＲＢ)が挙げられるが、これらの薬剤(特に前者)は高血圧のみならず、心不全および糖尿病性腎症などの心血管系疾患および腎疾患の治療薬としても有用性が証明されており、広く臨床応用されている（非特許文献４、非特許文献５）。
ＲＡ系を抑制するステップは複数あるが、その中でもレニンは、ＲＡ系の最上流に位置し、本カスケードを律速していることから、これを阻害することは理論的にきわめて魅力的なアプローチである（非特許文献６、非特許文献７）。実際、近年開発されたレニン阻害薬であるアリスキレンは、高血圧患者を対象とした臨床試験において、血漿レニン活性を顕著に抑制し、他のＲＡ系抑制薬に匹敵する優れた降圧効果を示すことが確認されている（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０）。
【０００５】
エチレンジアミン骨格を部分構造として有する化合物として、例えば、特許文献１には、アミノカルボニル−置換ベンズイミダゾール誘導体が報告されている。
【０００６】
【化１】
2010064982.tif 000002
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基などであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２などであり；Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（該アルキル基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨベンジル、−Ｎ（ベンジル）２などで置換されてもよい。）等である。］
【０００７】
該文献には、下記
【０００８】
【化２】
2010064982.tif 000003
構造の実施例２７８、実施例２９４、実施例３１０および実施例３４２の化合物等が具体的に記載されている。いずれもエチレンジアミン骨格を有する点で本発明の化合物と共通する。しかし、特許文献１の化合物は２位がフェネチル基で置換されたベンズイミダゾールを部分構造として有する点で本発明の化合物と構造が異なる。
【０００９】
一方、特許文献２には、置換−ベンジルオキシ安息香酸アミド誘導体が報告されている。
【００１０】
【化３】
2010064982.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ２は、水素原子またはハロゲンであり；Ｒ３は、水素原子またはハロゲンであり；Ｒ４は、水素原子、塩素、フッ素、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｒ５は、水素原子またはハロゲンであり；Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８アルキル等であり；Ｒ８は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（該基は、アミノ、モノ−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）であり; Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキルである。］
【００１１】
該文献には、下記
【００１２】
【化４】
2010064982.tif 000005
構造の実施例２９の化合物等が具体的に記載されている。該化合物は、エチレンジアミン骨格を有する点で本発明の化合物と共通する。しかし、特許文献２の化合物はフェニルカルボニルのフェニルにベンジルオキシ基が置換されていることを特徴とすると共に、本発明の化合物群のフェニルの置換基と異なる。従って、本発明の化合物と特許文献２の化合物群とは構造が異なる。
【００１３】
また、前記特許文献に記載された化合物群は、レニン阻害剤と異なる用途に関する出願である。従って、本発明の化合物群のように特定の置換基を有するフェニルカルボニル−エチレンジアミン骨格を部分構造として有する化合物群が、レニン阻害剤として有用であることはこれまでに知られていない。
【００１４】
【非特許文献１】Nat Rev Drug Discov. 1(8):p.621-36(2002年)
【非特許文献２】Curr Hypertens Rep. 6(2):p.129-32(2004年)
【非特許文献３】Physiol. Rev. 86:p.747-803,(2006年）
【非特許文献４】Curr Diab Rep. 6(1):p.8-16, (2006年)
【非特許文献５】J Hypertens Suppl.23(1):S9-17, (2005年)
【非特許文献６】J Exp Med. 106(3):p.439-53,(1957年)
【非特許文献７】J Am Soc Nephrol 16:p.592-599,(2005年)
【非特許文献８】Hypertension 42(6):p.1137-43,(2003年)
【非特許文献９】Circulation 111(8):p.1012-8,(2005年)
【非特許文献１０】J Hypertens. 24(Suppl 4):S82.Abstract P4.269,(2006年)
【００１５】
【特許文献１】国際公開  第０１／０１４３４２号  パンフレット
【特許文献２】国際公開  第０６／０９４７６３号  パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、優れたレニン阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある。）が優れたレニン阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１８】
項１：式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１９】
【化５】
2010064982.tif 000006
［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニルオキシ基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい５員〜７員の環状アミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、または置換されてもよい５〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり；
Ｒ１ｂは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、モノ−もしくはジ−されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基であり（ここにおいて、置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、およびＣ１−６アルキルカルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基であり、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基の置換基は、１〜３個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、シアノ、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、およびＣ１−４アルキルカルボニルからなる群から選択される１個の基である。）、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールカルボニル基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、または下記式
【００２０】
【化６】
2010064982.tif 000007
で表される基（ここにおいて、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇおよびＲ１ｉは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されてもよい飽和へテロ環オキシ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ１ｈは、シアノ基、ハロゲン原子、または基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＯＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、−ＣＨ２ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｒｊ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｊ）ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｒｊは、水素原子、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｂは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい５員〜７員の環状アミノ基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。）であるか（但し、Ａが−Ｏ−、−ＣＯＯ−および−Ｎ（Ｒｊ）ＣＯＯ−の場合は、Ｂは前記アミノ基ではない。）、
あるいはＲ１ｅ、Ｒ１ｈおよびＲ１ｉが、共に水素原子であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇは、一緒になって縮合環を形成する。) であるか、あるいはＲ１ｂおよびＲ１ｃが一緒になって、下記式
【００２１】
【化７】
2010064982.tif 000008
で表される環を形成し（ここにおいて、
Ｇ１は、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−、酸素原子、−ＣＨ（Ｒ１ｋ）−、または−Ｃ（Ｒ１ｋ）＝であり、
Ｇ２は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、または−ＣＨ＝であり、
Ｇ３は、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−、−ＣＯ−、または酸素原子であり、
Ｇ４は、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、酸素原子、硫黄原子、または存在しない原子であり、
Ｒ１ｋは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１ｍおよびＲ１ｎは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ５−６シクロルケニル基、置換されてもよいＣ２-６アルキニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、シアノ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、または下記式
【００２２】
【化８】
2010064982.tif 000009
で表される基（ここにおいて、
Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐ、Ｒ１ｑ、Ｒ１ｒおよびＲ１ｓは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基（該基は、５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ、またはＣ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−６アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい。）、Ｃ３−６シクロアルコキシ基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ基、またはＣ１−６アルキルアミノカルボニル基であるか、または
Ｒ１ｏ、Ｒ１ｒおよびＲ１ｓが各々独立して水素原子であり、Ｒ１ｐおよびＲ１ｑが一緒になって縮合環を形成する。）であるか、あるいはＲ１ｍおよびＲ１ｎは、一緒になって下記式
【００２３】
【化９】
2010064982.tif 000010
で表される基（ここにおいて、Ｄは、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２−，−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−、−ＯＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−、または−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２−であり、Ｒ５は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基、または置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基であり、Ｒ６は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ基、または置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基であり、ｐおよびｑは、各々独立して、同一または異なって、０、１または２である。）である。）；
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよい飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基であるか、あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが、一緒になって下記式
【００２４】
【化１０】
2010064982.tif 000011
で表される基（ここにおいて、Ｍは、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＳＯ２−，−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−、−ＣＨ（Ｒ８）−、または−ＣＨ（Ｒ８）ＣＨ２−であり、Ｒ７は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基、または置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基であり、Ｒ８は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基であり、Ｒ９は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、ｒおよびｓは、各々独立して、同一または異なって、０、１または２である。）である。］
【００２５】
項２：Ｒ１ａが、ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ２−６アルキニル基；およびハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１個の基である項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２６】
項３：Ｒ１ａが、水素原子である項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２７】
項４：Ｒ１ａが、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２８】
項５：Ｒ１ｄが、水素原子またはハロゲン原子である項１〜項４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２９】
項６：Ｒ１ｄが、水素原子である項５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３０】
項７：Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、
【００３１】
【化１１】
2010064982.tif 000012
で表される置換位置でベンゼン環に置換する項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学上許容される塩。
【００３２】
項８：Ｒ１ｂが、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、またはＣ１−６アルキルカルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）で置換されたＣ１−６アルキル基；または１〜３個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、シアノ、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、およびＣ１−４アルキルカルボニルからなる群から選択される１個の基で置換で置換されたＣ１−６アルコキシ基である項１〜項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３３】
項９：Ｒ１ｂが、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基である項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３４】
項１０：Ｒ１ｂが、３−メトキシプロピルオキシ基である項９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３５】
項１１：Ｒ１ｃが、下記式
【００３６】
【化１２】
2010064982.tif 000013
で表される基である項１〜項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３７】
項１２：Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇおよびＲ１ｉが、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子あり；
Ｒ１ｈが、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１ｊ）ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ１ｊ）ＳＯ２−であり、
Ｒ１ｊは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｂは、水素原子；Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよいアミノカルボニル、またはＣ３−１０シクロアルキルアミノ（ヒドロキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）；ジ−置換されてもよいアミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル（１〜３個のフッ素原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ６−１０アリールからなる群から選択される同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい。）；または５員〜７員の環状アミノ基（該基は、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）である。）である項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３８】
項１３：Ａが、単結合または−ＣＯ−である項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３９】
項１４：Ｂが、水素原子；Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよいアミノカルボニル、またはヒドロキシで置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルアミノで置換されてもよい。）；ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和へテロ環）アミノ基；Ｎ−（Ｃ３−６アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和へテロ環）アミノ基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ６−１０アリール）アミノ基；および５員〜７員の環状アミノ基（該基は、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基である項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４０】
項１５：Ａが、単結合であり、Ｂが、水素原子が水素原子である項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４１】
項１６：Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが一緒になって、下記式
【００４２】
【化１３】
2010064982.tif 000014
で表される環を形成する項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４３】
項１７：Ｇ１が、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−であり、Ｇ２が、−ＣＯ−であり、Ｇ３が、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−であり、およびＧ４が、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−、−ＳＯ２−、酸素原子、または硫黄原子である項１６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４４】
項１８：Ｇ４が、酸素原子である項１７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４５】
項１９：Ｒ１ｋが、Ｃ１−６アルキル基（該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ（１〜３個のフッ素原子、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、またはＣ１−４アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよい。）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ３−６シクロアルキル（１〜２個のフッ素原子、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、Ｃ３−６シクロアルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（１〜５個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ（１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニルアミノ、モノ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ、４員〜７員の環状アミノカルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（１〜３個のフッ素原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、および５員もしくは６員の飽和へテロ環（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基で置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルケニル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルキニル基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；または５員〜６員のヘテロアリールＣ１−４アルキル基である項１６〜項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４６】
項２０：Ｒ１ｋが、Ｃ１−６アルコキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項１９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４７】
項２１：Ｒ１ｋが、４−メトキシブチル基である項２０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４８】
項２２：Ｒ１ｋが、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基である項１９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４９】
項２３：Ｒ１ｋが、２−（エチルカルボニルアミノ）エチル基である項２２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５０】
項２４：Ｒ１ｍおよびＲ１ｎが、各々独立して、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ６−１０アリール、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ３−６シクロアルキルは、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ、またはＮ−(ヒドロキシで置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル)−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよい。）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシ（ハロゲン原子で置換されてもよい。）、飽和へテロ環オキシ、Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ３−６シクロアルキルは、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）、Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよい。）、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、５員〜７員の環状アミノ、または５員〜７員の環状アミノカルボニル（１〜３個のフッ素原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）；Ｃ３−６シクロアルキル基；アミノカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されてもよい。）；５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル、またはシアノで置換されてもよい。）；Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。）；および下記式
【００５１】
【化１４】
2010064982.tif 000015
で表される基である項１６〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５２】
項２５：Ｒ１ｍおよびＲ１ｎのいずれか一方が、水素原子であり、他方が、下記式
【００５３】
【化１５】
2010064982.tif 000016
で表される基である項２４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５４】
項２６：Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐ、Ｒ１ｑ、Ｒ１ｒおよびＲ１ｓが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）である項２４または項２５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５５】
項２７：Ｒ１ｍおよびＲ１ｎが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基である項１６〜項２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５６】
項２８：Ｒ１ｍおよびＲ１ｎが、一緒になって下記式
【００５７】
【化１６】
2010064982.tif 000017
で表される基（ここにおいて、Ｄは、酸素原子、−ＮＲ５−、−ＯＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−、または−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２−であり、Ｒ５は、１〜３個のフッ素原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基であり、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ基、またはＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基（該アリールは、ハロゲン原子で置換されてもよい。）あり、ｐおよびｑは、各々独立して、同一または異なって、０、１または２である。）である項１６〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５８】
項２９：Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルケニル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルキニル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）；Ｃ３−６シクロアルキル基（ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；Ｃ６アリール基（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ６−１０アリール、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）；Ｃ７−１０アラルキル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）；および５員もしくは６員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）である項１〜項２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。  
【００５９】
項３０：Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である項２９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６０】
項３１：Ｒ２が、イソプロピル基である項３０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６１】
項３２：Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、各々独立して、同一または異なって、水素原子；Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ―（Ｃ１−６アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ―（Ｃ６−１０アリールスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、またはＣ７−１４アラルキルオキシ（１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシで置換されてもよい。）置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルケニル基；Ｃ２−６アルキニル基；Ｃ３−６シクロアルキル基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；Ｃ７−１０アラルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（該基は、Ｃ６−１０アリールオキシで置換されてもよい５員もしくは６員の環状アミノ（該アリールは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、または５員〜７員の環状アミノ（フッ素原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ（該基は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはシアノで置換されてもよい。）、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシで置換されてもよい。）、Ｃ６−１０アリール（ハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ６−１０アリールオキシ（ハロゲン原子またはシアノで置換されてもよい。）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ（５員もしくは６員の飽和ヘテロ環カルボニル、またはフッ素原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）、５員もしくは６員のヘテロアリールオキシ（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）、５員〜７員の環状アミノカルボニル（フッ素原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）；５員もしくは６員の飽和へテロ環基；５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、５員もしくは６員の飽和ヘテロ環アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６−１０アリール、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）；およびＣ６−１０アリールオキシ基（Ｃ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基である項１〜項３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６２】
項３３：Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、各々独立して、同一または異なって、水素原子；ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ６−１０アリール基；またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１０アラルキル基（該アルコキシは、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシで置換されてもよい。）である項１〜項３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６３】
項３４：Ｒ３ａおよびＲ３ｂのいずれか一方が、水素原子であり、他方が、水素原子、ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１０アラルキル基（該アルコキシは、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシで置換されてもよい。）である項１〜項３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６４】
項３５：Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、共にＣ１−６アルキル基である項３２〜項３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６５】
項３６：Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、各々独立して、同一または異なって水素原子；Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該基は、Ｃ１−４アルコキシ、５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、またはＮ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ（Ｃ１−４アルキルカルボニルは、５員もしくは６員の飽和へテロ環、またはハロゲン原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルケニル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６−１０アリール、またはＮ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ（Ｃ１−４アルキルカルボニルは、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよい。）で置換されてもよい。）；Ｃ２−６アルキニル基（Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）；Ｃ３−６シクロアルキル基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；Ｃ６−１０アリール基（該基は、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、またはＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）；Ｃ７−１０アラルキル基（該基は、ハロゲン原子、、またはシアノで置換されてもよい。）；５員もしくは６員の飽和へテロ環基；および５員〜１０員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）である項１〜項３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６６】
項３７：Ｒ４ａおよびＲ４ｂのいずれか一方が、水素原子であり、他方が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である項１〜項３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６７】
項３８：Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、各々独立して、水素原子である項３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６８】
項３９：Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共にＣ１−６アルキル基である項３６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６９】
項４０：Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、一緒になって下記式
【００７０】
【化１７】
2010064982.tif 000018
で表される基（ここにおいて、Ｍは、酸素原子、−ＮＲ７−、−ＣＨ（Ｒ７）−、または−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ２−であり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基であり、ｒおよびｓは、各々独立して、同一または異なって、０、１または２である。）で表される基である項１〜項３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７１】
項４１：項１〜項４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００７２】
項４２：項１〜項４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
【００７３】
項４３：項１〜項４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する高血圧症の治療剤。
【００７４】
項４４：レニン阻害剤製造のための、項１〜項４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【００７５】
項４５：高血圧症の治療剤の製造のための、項１〜項４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【００７６】
項４６：治療を必要とする患者に、項１〜項４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧症の治療方法。
【００７７】
以下、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００７８】
本発明化合物は、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症の治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されてもよい」または「置換された」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
【００８０】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００８１】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
【００８２】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００８３】
「Ｃ２−６アルケニル基」は、炭素数２〜１０個を有し、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
【００８４】
「Ｃ２−６アルキニル基」は、炭素数２〜６個を有し、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
【００８５】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０個を有し、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
【００８６】
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基」とは、「Ｃ３−６シクロアルキル」が「Ｃ１−４アルキル」に結合した基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００８７】
「Ｃ５−６シクロアルケニル基」は、二重結合を１個含む環状の不飽和炭化水素基を意味する。具体例としては、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００８８】
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール基」（フェニル）等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００８９】
「Ｃ７−１４アラルキル基」とは、「Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基」を意味し、前記「アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ７−１０アラルキル基」（Ｃ６アリールＣ１−４アルキル基）が挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００９０】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、例えば、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
【００９１】
「ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。例えば、「ヘテロアリールＣ１−４アルキル」が挙げられる。具体的には、例えば、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【００９２】
「Ｃ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
【００９３】
「Ｃ３−６アルキニルオキシ基」の「Ｃ３−６アルキニル」部分は、前記「Ｃ３−６アルキニル」と同義である。具体的には、例えば、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、ペンチニルオキシまたはヘキシニルオキシ等が挙げられる。
【００９４】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルチオ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
【００９５】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルフィニル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
【００９６】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル等が挙げられる。
【００９８】
「Ｃ６−１０アリールチオ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６−１０アリールチオ基」の具体的としては、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
【００９９】
「Ｃ６−１０アリールスルフィニル基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同意義である。「Ｃ６−１０アリールスルフィニル基」の具体例としては、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニルまたは２−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
【０１００】
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」の具体的としては、フェニルスルホニル、トシル、１−ナフチルスルホニルまたは２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【０１０１】
「Ｃ１−４アルコキシスルホニル基」の「Ｃ１−４アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１−４アルコキシ基」と同義である。具体例としては、例えば、メトキシスルホニル等が挙げられる。
【０１０２】
「Ｃ３−６シクロアルコキシスルホニル基」の「Ｃ３−６シクロアルコキシ」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルオキシスルホニル等が挙げられる。
【０１０３】
「Ｃ６−１０アリールオキシスルホニル基」の「Ｃ６−１０アリールオキシ」部分は、前記「Ｃ６−１０アリールオキシ基」と同義である。具体例としては、例えば、フェニルオキシスルホニル等が挙げられる。
【０１０４】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。
【０１０５】
「Ｃ５−６シクロアルケニルオキシ基」の「Ｃ５−６シクロアルケニルオキシ」部分は、前記「Ｃ５−６シクロアルケニルオキシ」と同義である。具体例としては、１−シクロペンテニルオキシ等が挙げられる。
【０１０６】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
【０１０７】
「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」（Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルオキシ基）の「Ｃ７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７−１４アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」（「フェニルＣ１−４アルキル基」）などが挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【０１０８】
「ヘテロアリールオキシ基」としては、前記「アラルキルオキシ基」の「アラルキル」部分が「ヘテロアリール」に置き換わった基を意味する。例えば、「５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基」等が挙げられる。
【０１０９】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【０１１０】
「Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、Ｃ３−６シクロアルコキシ部分としては、前記のシクロアルコキシ基として例示したものが挙げられる。
【０１１１】
「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ１−４アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
【０１１２】
「Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」等が挙げられ、「Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。    
【０１１３】
「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」がカルボニル基に結合した基を意味する。「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール基」と同義である。好ましくは、「Ｃ６アリールカルボニル基」（フェニルカルボニル基）が挙げられる。「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフトイル等が挙げられる。
【０１１４】
「ヘテロアリールカルボニル基」は、前記「ヘテロアリール」がカルボニル基に結合した基を意味する。「へテロアリール」部分が前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。具体例としては、例えば、２−ピリジルカルボニル等が挙げられる。
【０１１５】
「Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【０１１６】
「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【０１１７】
「Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノなどが挙げられる。尚、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。
【０１１８】
「Ｃ１−４アルキルチオカルボニルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」のカルボニルがチオカルボニルに置き換わった基を意味する。具体例としては、例えば、メチルチオカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０１１９】
「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ基」とは、前記「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０１２０】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。尚、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。
【０１２１】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが挙げられる。
【０１２２】
「Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、フェニルスルホニルアミノなどが挙げられる。
【０１２３】
「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル基」とは、前記「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基」がカルボニル基に置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノなどが挙げられる。
【０１２４】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【０１２５】
前記「飽和へテロ環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「飽和ヘテロ環基」と６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の１１もしくは１２員の「飽和ヘテロ環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【０１２６】
「飽和へテロ環オキシ基」の「飽和へテロ環」部分は、前記「飽和へテロ環基」と同義である。具体例としては、４−ピラニルオキシなどが挙げられる。
【０１２７】
「飽和へテロ環カルボニル基」は、前記「飽和へテロ環基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、４−ピラニルカルボニルなどが挙げられる。
【０１２８】
「置換されてもよいアミノ基」とは、アミノ基、モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基、および５員〜７員の環状アミノ基を意味する。
【０１２９】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基」は、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」、「ベンジル」、「Ｃ６−１０アリー」、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」、「Ｃ１−４アルキルカルボニル」、「飽和へテロ環」、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル」および「Ｃ６−１０アリールスルホニル」からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１３０】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、
「モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、
「モノ−もしくはジ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基」（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、シクロジペンチルアミノなど）、
「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル）アミノ基」（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノなど）、
「（Ｃ１−６アルキル）（ベンジル）アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノなど）、
「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環アミノ基」（例えば、３−ピロリジニルアミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和へテロ環）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニル）アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和へテロ環）−アミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピラニル）アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピルオキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピルスルホニル−Ｎ−メチル−アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−プロピルスルホニル−Ｎ−メチル−アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ６−１０アリール）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ６−１０アリールスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−メチル−アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボニルアミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−アミノなど）等が挙げられる。
【０１３１】
尚、「モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノ基」における「Ｃ１−６アルキル」部分は、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、またはモノ−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。
【０１３２】
「４員〜７員の環状アミノ基」は、４員〜７員からなる環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員であり、更に好ましくは５員もしくは６員である。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、２−ピロリドン−１−イル等が挙げられる。該環は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６アリールなどで置換されてもよい。
【０１３３】
「５員〜７員の環状アミノ基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
【０１３４】
【化１８】
2010064982.tif 000019
【０１３５】
また、５員もしくは６員の飽和へテロ環とスピロ環を形成してもよい。具体的としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
【０１３６】
【化１９】
2010064982.tif 000020
【０１３７】
「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｄ）水酸基、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ基（フッ素原子、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｇ）Ｃ６アリールオキシ基（該基は、ハロゲン原子、シアノおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。）、
（ｈ）ベンジルオキシ基、
（ｉ）ホルミル基、
（ｊ）Ｃ１−４アルキルカルボニル基、
（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、
（ｌ）フェニルカルボニル基、
（ｍ）ベンジルカルボニル基、
（ｎ）ホルミルカルボニルオキシ基、
（ｏ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、
（ｐ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基、
（ｑ）カルボキシル基、
（ｒ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｓ）Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基、
（ｔ）アミノ基、
（ｕ）モノ−置換されたアミノ基（該基は、
（ｕ１）Ｃ１−６アルキル基、
（ｕ２）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｕ３）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基、または
（ｕ４）ベンジル基、
（ｕ５）Ｃ１−４アルキルカルボニル基、
（ｕ６）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｕ７）飽和へテロ環基、
（ｕ８）Ｃ６−１０アリール基、
（ｕ９）Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、または
（ｕ１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基で置換される。）、
（ｖ）ジ−置換されたアミノ基（該基は、前記（ｕ１）〜（ｕ１０）から選択される同種または異種の２個の基で置換される。）、
（ｗ）５員〜７員の環状アミノ基、
（ｘ）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（ｙ）置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、または
（ｚ）飽和へテロ環基（該環は、例えばＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）等が挙げられる。尚、これらの置換基リストに限定されることはない。すなわち、上記リストに加え、後記で説明する（ａ７００）〜（ａ７２５）、および(ｂ１０１)〜（ｂ１０９）および（ｂ１１１〜１１５）も該置換基のリストに包含される。
【０１３８】
前記「置換されてもよいアミノカルボニル基」とは、「置換されてもよいアミノ」がカルボニルに結合した記を意味する。ここにおいて、「置換されたアミノ」は、モノ−置換されたアミノ基、ジ−置換されたアミノ基または５員〜７員の環状アミノを意味する。      
【０１３９】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、「モノ−もしくはジ−アミノカルボニル」部分が、前記「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の具体例と同じものが挙げられる。
【０１４０】
「５員〜７員の環状アミノカルボニル基」は、Ｃ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。具体例としては、３−フェニルオキシピロリジノカルボニルなどが挙げられる。
【０１４１】
「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ基」は、前記「モノ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノカルボニル基」が１個置換したアミノ基を意味する。具体例としては、メチルアミノカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０１４２】
前記「置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基」の「置換されてもよいアミノカルボニル」部分は、前記「置換されてもよいアミノカルボニル基」と同義である。具体例としては、例えば、アミノカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１４３】
「５員〜７員の環状アミノカルボニルオキシ」の「５員〜７員の環状アミノカルボニル」部分は、前記と同義である。具体例としては、ピロリジノカルボニルオキシなどが挙げられる。
【０１４４】
「置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｚ）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる（ここにおいて、（ｕ）のモノ−置換アミノ基の置換基は、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６アルキル基に限られ、（ｖ）、（ｘ）および（ｙ）についても同様である。）。
【０１４５】
「置換されてもよいＣ２−６アルケニル基」および「置換されてもよいＣ２−６アルキニル基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｓ）およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１個の基等が挙げられる（ここにおいて、前記Ｃ１−４アルキル基は、水酸基で置換されてもよい。）。
【０１４６】
「置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」および「置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基」における置換基としては、例えば、前記（ｘ）、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル基およびＣ６−１０アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、水酸基、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１４７】
「置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基」および「置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニルオキシ基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｓ）およびニトロ基からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１４８】
「置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基」および「置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｈ）、ニトロ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基およびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１４９】
「置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、および「置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、または前記（ｄ）〜（ｈ）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１５０】
「置換されてもよいＣ６−１０アリール基」、「置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基」、「置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基」、「置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」および「置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基」における置換基としては、例えば、
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）ニトロ基、
（ｃ２）シアノ基、
（ｄ２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、例えば、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノなどで置換されてもよい。）、
（ｅ２）水酸基、および
（ｆ２）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
（ｆ２１）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ２２）Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、または
（ｆ２３）ハロゲン原子で置換されてもよいＣ６アリールオキシで置換されてもよい。）、
（ｇ２）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｈ２）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該基は、ハロゲン原子，シアノおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。）、
（ｉ２）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
（ｊ２）スルホニル基、
（ｋ２）Ｃ１−４アルコキシスルホニル基、
（ｌ２）Ｃ３−６シクロアルコキシスルホニル基、
（ｍ２）Ｃ６−１０アリールオキシスルホニル基、
（ｎ２）ベンジルオキシスルホニル基、
（ｏ２）５員もしくは６員の単環式へテロアリールオキシ基（該基は、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）、
（ｐ２）アミノ基（該基は、前記ｕ１〜ｕ１０から選択される同種または異種の１〜２個ので置換されてもよい。）、
（ｑ２）５員〜７員環状アミノ基、
（ｒ２）置換されてもよいアミノカルボニル基、および
（ｓ２）置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基からなる群から選択される基等が挙げられる。
【０１５１】
「置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基」および「置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基」におけるアリール部分の置換基としては、例えば、
（ａ３）ハロゲン原子、
（ｂ３）シアノ基、
（ｃ３）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
（ｄ３）水酸基、
（ｅ３）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
（ｆ３）Ｃ３−６シクロアルコキシ基（１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
（ｇ３）カルボキシ基、
（ｈ３）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｉ３）Ｃ６−１０アリール基（１〜３個のハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｊ３）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｋ３）Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、
（ｌ３）アミノカルボニル基（アミノ部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｎ３）Ｃ１−４アルキルスルホニル基からなる群から選択される基等が挙げられる。
【０１５２】
前記（ａ３）〜（ｎ３）の置換基は、Ｃ７−１４アラルキル基（Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基）におけるＣ１−４アルキル部分に置換してもよい。尚、これらの置換基リストに限定されることはない。すなわち、上記リストに加え、後記で説明する（ｇ１０１）〜（ｇ１１０）も該置換基のリストに包含される。
【０１５３】
「置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」のヘテロアリール部分の置換基としては、「置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【０１５４】
「飽和へテロ環基」および「飽和ヘテロ環」の置換基としては、例えば、
（ａ４）ハロゲン原子、
（ｂ４）水酸基、
（ｃ４）ニトロ基、
（ｄ４）シアノ基、
（ｅ４）Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｆ４）Ｃ１−４アルコキシ基（１〜３個のハロゲン原子などで置換されてもよい。）、
（ｇ４）カルボキシル基、
（ｈ４）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｉ４）Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基、
（ｊ４）アミノ基（Ｃ１−６アルキルで置換されてもよい。）、
（ｋ４）Ｃ６アリール基、
（ｌ４）アミノカルボニル基、
（ｍ４）Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基、
（ｎ４）オキソ基、または
（ｏ４）チオキソ基などが挙げられる。
該「飽和ヘテロ環基」または「飽和ヘテロ環」は、上記置換基において同種または異種の基が２個置換していてもよい。
【０１５５】
式（Ｉ）で表わされる化合物における各定義について、更に詳細に説明する。
【０１５６】
「基：−Ａ−Ｂ」における「Ａ」および「Ｂ」の結合位置について説明する。例えば、「Ａ」が−Ｎ（Ｒ１ｊ）ＣＯ−である場合には、「−Ｎ（Ｒ１ｊ）ＣＯ−Ｂ」であることを意味する。
【０１５７】
「Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈおよびＲ１ｉが、共に水素原子であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇは、一緒になって縮合環を形成する」とは、「Ｒ１ｆ」および「Ｒ１ｇ」が一緒になって、「Ｒ１ｅ」、「Ｒ１ｈ」および「Ｒ１ｉ」が置換したベンゼン環と２環式または３環式の縮合環を形成することを意味する。具体的には、以下の構造で表される群から選択される１の構造を有する環を意味する。尚、下記構造において破線で表される環は、「Ｒ１ｅ」、「Ｒ１ｈ」および「Ｒ１ｉ」が置換したベンゼン環を意味する。更に、実線で表される環は、「Ｒ１ｆ」および「Ｒ１ｇ」が一緒になって前記ベンゼン環と縮合環を形成する環を意味する。
【化２０】
2010064982.tif 000021
【０１５８】
【化２１】
2010064982.tif 000022
【０１５９】
前記部分構造において、「Ｒｘ」は、水素原子；Ｃ１−４アルコキシまたは飽和へテロ環基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ３−６シクロアルキル基；トリフルオロメチル基；およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１個の基である。但し、ＲｘがＣ１−４アルコキシ基の場合は、前記部分構造の窒素原子と直接結合することはない。
【０１６０】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、Ｇ１、Ｇ３およびＧ４の少なくとも２つが、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−、−ＣＨ（Ｒ１ｋ）−である場合、またはＧ３およびＧ４が、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−である場合には、各々の「Ｒ１ｋ」、「Ｒ１ｍ」および「Ｒ１ｎ」は独立する。
【０１６１】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、Ｇ１が−Ｃ（Ｒ１ｋ）＝の場合には、Ｇ２が、−ＣＨ＝である場合に限る。かかる定義は、以下で表わされる定義であることを意味する。尚、破線で表される環は、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４で表される環が縮合したベンゼン環を意味する。
【化２２】
2010064982.tif 000023
【０１６２】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、Ｇ３およびＧ４が、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−である場合には、Ｒ１ｎは、共に一緒になってもよい。すなわち、かかる場合には、下記
【化２３】
2010064982.tif 000024
で表わされる構造を意味する。尚、破線で表される環は、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４で表される環が縮合したベンゼン環を意味する。
【０１６３】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、「Ｒ１ｏ、Ｒ１ｒおよびＲ１ｓが各々独立して水素原子であり、Ｒ１ｐおよびＲ１ｑが一緒になって縮合環を形成する」とは、「Ｒ１ｐ」および「Ｒ１ｑ」が一緒になって、「Ｒ１ｏ」、「Ｒ１ｒ」および「Ｒ１ｓ」が置換したベンゼン環と２環式または３環式の縮合環を形成することを意味する。具体例は、前記「Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈおよびＲ１ｉが、共に水素原子であり、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇは、一緒になって縮合環を形成する」の例示と同様である。
下記式
【化２４】
2010064982.tif 000025
で表される基について説明する。式中、破線部分は、「Ｒ１ｍ」および「Ｒ１ｎ」が置換するベンゼン環の一部を意味する。
【０１６４】
「Ｄ」が、「−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−」の場合には、各々の「Ｒ５」は独立した定義である。「Ｄ」が、酸素原子または硫黄原子であり、ｐおよびｑが０である場合は、Ｒ１ｍおよびＲ１ｎが一緒になって、オキソ基またはチキソ基であることを意味する。「Ｄ」における「−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２−」は、「−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）−」であってもよい。尚、「Ｄ」が、−ＳＯ２−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５−の場合には、「ｐ」および「ｑ」は共に０ではない。
【０１６５】
化２４で表される基の具体例としては、例えば、以下の群で表される構造式が例示される。尚、破線部分は、「Ｒ１ｍ」および「Ｒ１ｎ」が置換する環を意味する。
【０１６６】
【化２５】
2010064982.tif 000026
【０１６７】
下記式
【化２６】
2010064982.tif 000027
で表される基について説明する。
【０１６８】
「Ｍ」が、「−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−」の場合には、各々の「Ｒ７」は独立した定義である。「Ｍ」が、酸素原子または硫黄原子であり、ｒおよびｓが０である場合は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、オキソ基またはチキソ基であることを意味する。「Ｍ」における「−ＣＨ（Ｒ８）ＣＨ２−」は、「−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８）−」であってもよい。尚、「Ｍ」が、−ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−の場合には、「ｒ」および「ｓ」は共に０ではない。
【０１６９】
「Ｒ９」は、Ｍ以外の炭素原子に置換する基である。但し、ｒおよびｓが共に０である場合には、「Ｒ９」は存在しない基である。
【０１７０】
式（Ｉ）で表される化合物における各置換基に関し、さらに他の好ましい態様について以下に説明する。
【０１７１】
下記部分構造：
【化２７】
2010064982.tif 000028
で表される基は、「Ｒ１ａ」が下記
【化２８】
2010064982.tif 000029
で表される位置で置換する基が好ましい。かかる場合において置換基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄ好ましい基は以下の通りである。
【０１７２】
「Ｒ１ａ」は、
（ａ５）ハロゲン原子、
（ｂ５）シアノ基、
（ｃ５）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｃ５１）ハロゲン原子、
（ｃ５２）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｃ５３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
（ｄ５）Ｃ２−６アルキニル基、および
（ｅ５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０１７３】
「Ｒ１ａ」は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基がより一層好ましい。
【０１７４】
「Ｒ１ｄ」は、水素原子またはハロゲン原子が好ましく、水素原子がより好ましい。
【０１７５】
「Ｒ１ｂ」は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、またはＣ１−６アルキルカルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）で置換されたＣ１−６アルキル基；または１〜３個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、シアノ、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、またはＣ１−４アルキルカルボニルで置換されたＣ１−６アルコキシ基が好ましい。
【０１７６】
「Ｒ１ｂ」は、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基が好ましく、３−メトキシプロピルオキシ基がより一層好ましい。
【０１７７】
「Ｒ１ｃ」は、下記式
【０１７８】
【化２９】
2010064982.tif 000030
で表される基が好ましい（式中の定義は、前掲と同じである。）。
【０１７９】
前記部分構造（式中の定義は、前掲と同じである。）における好ましい態様について説明する。
【０１８０】
「Ｒ１ｅ」、「Ｒ１ｆ」、「Ｒ１ｇ」および「Ｒ１ｉ」は、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子が好ましく、水素原子がより一層好ましい。
【０１８１】
「Ｒ１ｈ」は、基：−Ａ−Ｂが好ましい。
【０１８２】
「Ａ」は、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１ｊ）ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ１ｊ）ＳＯ２−が好ましく、単結合または−ＣＯ−が好ましい。
【０１８３】
「Ｒ１ｊ」は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基が好ましい。
【０１８４】
「Ｂ」は、
（ａ６）水素原子、
（ｂ６）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｂ６１）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ６２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ６３）ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、
（ｂ６４）５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよいアミノカルボニル、または
（ｂ６５）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ（ヒドロキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｃ６）ジ−置換されてもよいアミノ基（該基は、
（ｃ６１）Ｃ１−６アルキル（１〜３個のフッ素原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｃ６２）５員もしくは６員の飽和へテロ環、
（ｃ６３）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｃ６４）Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい。）、または
（ｄ６）５員〜７員の環状アミノ基（該基は、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基が好ましい。
【０１８５】
「Ｂ」は、水素原子；Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよいアミノカルボニル、またはヒドロキシで置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルアミノで置換されてもよい。）；ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和へテロ環）アミノ基；Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和へテロ環）アミノ基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ６−１０アリール）アミノ基；および５員〜７員の環状アミノ基（該基は、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基がより一層好ましい。
【０１８６】
「Ｂ」は、水素原子がより一層好ましい。
【０１８７】
「Ｒ１ｂ」および「Ｒ１ｃ」は、一緒になって、下記式
【０１８８】
【化３０】
2010064982.tif 000031
で表される環を形成する場合が好ましい。
【０１８９】
該環における「Ｇ１」、「Ｇ２」、「Ｇ３」および「Ｇ４」の好ましい態様について説明する。
【０１９０】
前記部分構造において、「Ｇ１」は、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−、または−Ｃ（Ｒ１ｋ）＝であり、
「Ｇ２」は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、または−ＣＨ＝であり、
「Ｇ３」は、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−、−ＣＯ−、または酸素原子であり、
「Ｇ４」は、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、酸素原子、または硫黄原子で表される環が好ましい。
【０１９１】
前記部分構造で表される環としては、例えば、下記
【化３１】
2010064982.tif 000032
で表される群から選択される環が挙げられる。
【０１９２】
「Ｇ１」は、−Ｎ（Ｒ１ｋ）−であり、「Ｇ２」は、−ＣＯ−であり、「Ｇ３」は、−Ｃ（Ｒ１ｍ）（Ｒ１ｎ）−であり、「Ｇ４」は、酸素原子で表される環がより一層好ましい。
【０１９３】
「Ｒ１ｋ」は、
（ａ７）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ７００）ヒドロキシ、
（ａ７０１）Ｃ１−４アルコキシ（１〜３個のフッ素原子、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、またはＣ１−４アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよい。）、
（ａ７０２）トリフルオロメチル、
（ａ７０３）ジフルオロメチル、
（ａ７０４）Ｃ３−６シクロアルキル（１〜２個のフッ素原子、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ａ７０５）Ｃ３−６シクロアルコキシ、
（ａ７０６）カルボキシル、
（ａ７０７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（１〜５個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
（ａ７０８）Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、
（ａ７０９）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ａ７１０）Ｃ１−６アルキルチオカルボニルアミノ、
（ａ７１１）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ（１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（ａ７１２）Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、
（ａ７１３）Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニルアミノ、
（ａ７１４）モノ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ、
（ａ７１５）ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ、
（ａ７１６）４員〜７員の環状アミノカルボニルオキシ（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ａ７１７）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（１〜３個のフッ素原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
（ａ７１８）Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル、
（ａ７１９）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ａ７２０）Ｃ１−４アルキルカルボニル、
（ａ７２１）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、
（ａ７２２）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ａ７２３）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ａ７２４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、および
（ａ７２５）５員もしくは６員の飽和へテロ環（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基で置換されてもよい。）、
（ｂ７）Ｃ２−６アルケニル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）、
（ｃ７）Ｃ２−６アルキニル基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、または
（ｄ７）５員〜６員のヘテロアリールＣ１−４アルキル基が挙げられる。
【０１９４】
「Ｒ１ｋ」は、「Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基」は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。具体例としては、例えば、３−モノフルオロメトキシ−４−ブチル、４−メトキシ−３，３−ジフルオロ−ブチル等が挙げられる。
【０１９５】
「Ｒ１ｋ」は、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基が好ましく、３−メトキシプロピル基または４−メトキシブチル基がより一層好ましい。
【０１９６】
「Ｒ１ｋ」は、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基が好ましく、２−（エチルカルボニルアミノ）エチル基がより一層好ましい。
【０１９７】
Ｒ１ｍおよびＲ１ｎは、各々独立して、同一または異なって、
（ａ８）水素原子、
（ｂ８）ハロゲン原子、
（ｃ８）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｃ８０１）１〜３個のフッ素原子、
（ｃ８０２）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、
（ｉ）ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ６−１０アリール、
（ｉｉ）１〜３個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ３−６シクロアルキルは、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）、
（ｉｖ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、
（ｖ）５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ、または
（ｖｉ）Ｎ−(ヒドロキシで置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル)−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよい。）、
（ｃ８０３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ８０４）Ｃ３−６シクロアルコキシ、
（ｃ８０５）Ｃ７−１４アラルキルオキシ（ハロゲン原子で置換されてもよい。）、
（ｃ８０６）飽和へテロ環オキシ、
（ｃ８０７）Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ３−６シクロアルキルは、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）、
（ｃ８０８）Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、
（ｃ８０９）Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよい。）、
（ｃ８１０）Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｃ８１１）Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｃ８１２）５員〜７員の環状アミノ、または
（ｃ８１３）５員〜７員の環状アミノカルボニル（１〜３個のフッ素原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｄ８）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｅ８）アミノカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されてもよい。）、
（ｆ８）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル、またはシアノで置換されてもよい。）、および
（ｇ８）Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。）、または
（ｈ８）下記式
【０１９８】
【化３２】
2010064982.tif 000033
で表される基（式中の定義は、項１と同じである。）からなる群から選択される基が好ましい。
【０１９９】
下記式
【０２００】
【化３３】
2010064982.tif 000034
で表される基において、
Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐ、Ｒ１ｑ、Ｒ１ｒおよびＲ１ｓは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、シアノ基およびＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基が好ましい。
【０２０１】
Ｒ１ｍおよびＲ１ｎは、一緒になって下記式
【０２０２】
【化３４】
2010064982.tif 000035
で表される基（Ｄは、酸素原子、−ＮＲ５−、−ＯＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−、または−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２−であり、Ｒ５は、１〜３個のフッ素原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基であり、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−４アルコキシまたはヒドロキシで置換されてもよい飽和へテロ環で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基、またはモノ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ基、またはＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基（該アリールは、ハロゲン原子で置換されてもよい。）あり、ｐおよびｑは、各々独立して、同一または異なって、０、１または２である。）が好ましい。
【０２０３】
Ｒ１ｍおよびＲ１ｎは、共にＣ１−６アルキル基がより一層好ましい。
【０２０４】
式（Ｉ）における好ましい「Ｒ２」は、
（ａ９）Ｃ１−６アルキル基（ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
（ｂ９）Ｃ２−６アルケニル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）、
（ｃ９）Ｃ２−６アルキニル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）
（ｄ９）Ｃ３−６シクロアルキル基（ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｅ９）Ｃ６アリール基（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ６−１０アリール、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）、
（ｆ９）Ｃ７−１０アラルキル基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）、および
（ｇ９）５員もしくは６員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２０５】
「Ｒ２」は、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、特にイソプロピル基が好ましい。
【０２０６】
式（Ｉ）における好ましい「Ｒ３ａ」および「Ｒ３ｂ」は、各々独立して、同一又は異なって、
（ａ１０）水素原子、
（ｂ１０）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｂ１０１）ハロゲン原子、
（ｂ１０２）ヒドロキシ、
（ｂ１０３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ１０４）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｂ１０５）Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｂ１０６）Ｎ―（Ｃ１−６アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｂ１０７）Ｎ―（Ｃ６−１０アリールスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｂ１０８）Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、または
（ｂ１０９）Ｃ７−１４アラルキルオキシ（１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシで置換されてもよい。）置換されてもよい。）、
（ｃ１０）Ｃ２−６アルケニル基、
（ｄ１０）Ｃ２−６アルキニル基、
（ｅ１０）Ｃ３−６シクロアルキル基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｆ１０）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ｆ１０１）ハロゲン原子、または
（ｆ１０２）Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｇ１０）Ｃ７−１０アラルキル基（該基は、
（ｇ１０１）ハロゲン原子、
（ｇ１０２）Ｃ１−４アルキル（該基は、
（ｉ）Ｃ６−１０アリールオキシで置換されてもよい５員もしくは６員の環状アミノ（該アリールは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、または
（ｉｉ）５員〜７員の環状アミノ（フッ素原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｇ１０３）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、
（ｉ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）、
（ｉｖ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはシアノで置換されてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシで置換されてもよい。）、
（ｇ１０４）Ｃ６−１０アリール（ハロゲン原子で置換されてもよい。）、
（ｇ１０５）Ｃ６−１０アリールオキシ（ハロゲン原子またはシアノで置換されてもよい。）、
（ｇ１０７）Ｃ７−１４アラルキルオキシ（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｇ１０８）５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ（５員もしくは６員の飽和ヘテロ環カルボニル、またはフッ素原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）、
（ｇ１０９）５員もしくは６員のヘテロアリールオキシ（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）、
（ｇ１１０）５員〜７員の環状アミノカルボニル（フッ素原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｈ１０）５員もしくは６員の飽和へテロ環基、
（ｉ１０）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
（ｉ１０１）１〜３個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル、
（ｉ１０２）Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、
（ｉ１０３）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環アミノカルボニル、
（ｉ１０４）Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６−１０アリール、および
（ｉ１０３）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、および
（ｊ１０）Ｃ６−１０アリールオキシ基（Ｃ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２０７】
更に好ましい「Ｒ３ａ」および「Ｒ３ｂ」は、各々独立して、同一又は異なって、水素原子；ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ６−１０アリール基；Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１０アラルキル基（該アルコキシは、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシで置換されてもよい。）である。
【０２０８】
より一層好ましい「Ｒ３ａ」および「Ｒ３ｂ」は、いずれか一方が、水素原子であり、他方が、水素原子、ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１０アラルキル基（該アルコキシは、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシで置換されてもよい。）であるか、共にＣ１−６アルキル基である。
【０２０９】
式（Ｉ）における好ましい「Ｒ４ａ」および「Ｒ４ｂ」は、各々独立して、同一または異なって、
（ａ１１）水素原子、
（ｂ１１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｂ１１１）ハロゲン原子、
（ｂ１１２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ１１３）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、
（ｉ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｉｉ）５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。）、
（ｂ１１４）５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
（ｂ１１５）Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ（Ｃ１−４アルキルカルボニルは、５員もしくは６員の飽和へテロ環、またはハロゲン原子で置換されてもよいＣ６−１０アリールで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｃ１１）Ｃ２−６アルケニル基（該基は、
（ｃ１１１）Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６−１０アリール、または
（ｃ１１２）Ｎ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ３−６シクルアルキル）アミノ（Ｃ１−４アルキルカルボニルは、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｄ１１）Ｃ２−６アルキニル基（Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
（ｅ１１）Ｃ３−６シクロアルキル基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｅ１１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ｅ１１１）ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、または
（ｅ１１２）Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）、
（ｆ１１）Ｃ７−１０アラルキル基（該基は、
（ｆ１１１）ハロゲン原子、
（ｆ１１２）シアノで置換されてもよい。）、
（ｇ１１）５員もしくは６員の飽和へテロ環基、および
（ｈ１０）５員〜１０員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２１０】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、一緒になって下記式
【０２１１】
【化３５】
2010064982.tif 000036
で表される基において、Ｍが、酸素原子、−ＮＲ７−、−ＣＨ（Ｒ７）−、または−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ２−であり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基であり、Ｒ９は、酸素原子であり、ｒおよびｓは、各々独立して、同一または異なって、０、１または２で表される基が好ましい。
【０２１２】
より一層好ましい「Ｒ４ａ」および「Ｒ４ｂ」は、いずれか一方が、水素原子であり、他方が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であるか、共にＣ１−６アルキル基である。
【０２１３】
「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【０２１４】
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩が含まれる。また、この水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、あらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【０２１５】
本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物（Ｉ）の化合物に変化する化合物のことを意味する。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体も包含する。
【０２１７】
本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【０２１８】
本発明化合物は、具体的に下記化合物として例示できる。下記表において、例えば、Ｎｏ．１（Ｔ１：Ｑ２１１；Ｔ２：Ｑ１；Ｔ３：Ｑ１０４；Ｔ４：Ｑ２９６）で表される化合物は、下記化合物を意味する。
【０２１９】
【化３６】
2010064982.tif 000037
【０２２０】
【化３７】
2010064982.tif 000038
【０２２１】
【化３８】
2010064982.tif 000039
【０２２２】
【化３９】
2010064982.tif 000040
【０２２３】
【化４０】
2010064982.tif 000041
【０２２４】
【化４１】
2010064982.tif 000042
【０２２５】
【化４２】
2010064982.tif 000043
【０２２６】
【化４３】
2010064982.tif 000044
【０２２７】
【化４４】
2010064982.tif 000045
【０２２８】
前記表における簡略記号は、下記で表される部分構造式からなる群から適宜選択される部分構造を意味する。
【０２２９】
【化４５】
2010064982.tif 000046
【０２３０】
【化４６】
2010064982.tif 000047
【０２３１】
【化４７】
2010064982.tif 000048
【０２３２】
【化４８】
2010064982.tif 000049
【０２３３】
【化４９】
2010064982.tif 000050
【０２３４】
【化５０】
2010064982.tif 000051
【０２３５】
【化５１】
2010064982.tif 000052
【０２３６】
【化５２】
2010064982.tif 000053
【０２３７】
【化５３】
2010064982.tif 000054
【０２３８】
【化５４】
2010064982.tif 000055
【０２３９】
【化５５】
2010064982.tif 000056
【０２４０】
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル基
ＳＥＭ：２−[（トリメチルシリル）エトキシ]メチル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ：プロピル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｂｕ：ブチル基
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔert−ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
【０２４１】
式（I）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式（I）で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法を適宜選択して、組み合わせることにより合成することができる。
【０２４２】
製造法１
式（Ｉ）で表される化合物または薬学上許容される塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０２４３】
【化５６】
2010064982.tif 000057
【０２４４】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ２は、前記項１に記載と同義であり、Ｒ２００は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、または置換されてもよいＣ３−５シクロアルキル基を表し、Ｒ２０１は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基を表し、Ｒ２０２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基を表し、Ｒ２０３は、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−３アルコキシ基を表し、Ｘ２は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、ｍ１００は、０、１、２、または３の整数を表し、Ｙ１は、Ｃｂｚ、ＢｏｃまたはＡｌｌｏｃを表す。]
【０２４５】
１）工程１
Ｘ１が水酸基を表す場合、式（１−３）の化合物は、式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、式（１−２）の化合物と反応させることにより合成することができる。また、場合によっては相関移動触媒を用いることもできる。
【０２４６】
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。
【０２４７】
縮合剤としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２２巻に記載されているものなどが挙げられる。
【０２４８】
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ, Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約-７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【０２４９】
Ｘ１が塩素原子を表す場合、式（１−３）の化合物は、式（１−２）の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下に、式（１−１）の化合物と反応させることにより合成することができる。塩基としては、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。塩基は、Ｘ１が塩素原子である式（１−１）の化合物に対して、通常１〜２０当量用いる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約-１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
【０２５０】
Ｘ１が塩素原子である式（１−１）の化合物は、Ｘ１が水酸基である式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルと反応させて合成することができる。添加物としては、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約-１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。反応終了後、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素系溶媒の存在下、反応溶液を、減圧下濃縮することにより、Ｘ１が水酸基である式（１−１）の化合物を得ることができる。
本工程は、文献（例えばTetrahedron 61, 10827 (2005)等）に記載されている方法を参考にすることもできる。
【０２５１】
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−３）から化合物（Ｉ）を製造することができる。
【０２５２】
３）工程３
製造法１記載の工程１と同様な方法によって、化合物（１−１）から化合物（１−５）を製造することができる。
【０２５３】
４）工程４
化合物（１−３）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−５）を化合物（１−６）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミンもしくは１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、またはｔ-ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。また、Ｘ２が塩素原子もしくは臭素原子である場合、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム等の添加剤を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
５）工程５
製造法１記載の工程４と同様な方法によって、化合物（１−４）から化合物（１−２）を製造することができる。また、化合物（１−６）のＲ２が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である場合、文献（J. Org. Chem. 71, 6522 (2006)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（１−４）から化合物（１−２）を製造することができる。
６）工程６
文献（例えばJ. Org. Chem. 61, 3849 (1996)、J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)、J. Org. Chem. 63, 370 (1998)、J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物（１−４）から化合物（１−２）を製造することができる。具体的には、以下の製造例が挙げられる。
化合物（１−２）は、不活性溶媒中、酢酸の存在下または非存在下、化合物（１−７）、化合物（１−８）、および化合物（１−９）から１つ選択される化合物と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたはシアノボロ水素化ナトリウム等の水素化ホウ素化合物を用いた、化合物（１−４）との還元アミノ化反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、または１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。水素化ホウ素化合物は、化合物（１−４）に対して、通常１〜３当量用いる。反応温度は、約-１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
【０２５４】
製造法２
式（１−１）で表される化合物のうち、式（２−９）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２５５】
【化５７】
2010064982.tif 000058
【０２５６】
［式中、Ｒ１a、Ｒ１ｄ、Ｒ1ｋ、Ｒ1ｍ、およびＲ1ｎは、前記記載と同義であり、Ｒ１００およびＲ１０１は、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｘ３およびＸ４は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す。］
１）工程１
化合物（２−２）は、濃硫酸の存在下、不活性溶媒中、化合物（２−１）と硝酸を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、酢酸、もしくはプロピオン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
２）工程２
化合物（２−３）は、パラジウム炭素または水酸化パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物（２−２）を水素添加することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
３）工程３
化合物（２−５）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２−３）を化合物（２−４）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または水等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約-１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
４）工程４
化合物（２−６）は、不活性溶媒中、化合物（２−５）を塩基で処理することにより製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
５）工程５
化合物（２−８）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２−６）を化合物（２−７）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、またはｔ-ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。また、Ｘ４が塩素原子もしくは臭素原子である場合、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、もしくはヨウ化カリウム等の添加剤を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約３０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
６）工程６
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２−８）から化合物（２−９）を製造することができる。
【０２５７】
製造法３
製造法２における式（２−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２５８】
【化５８】
2010064982.tif 000059
【０２５９】
［式中、Ｒ１a、Ｒ１００、Ｒ1ｄ、Ｒ1ｍ、およびＲ1ｎは、前記記載と同義であり、Ｒ１０２は、Ｃ１−６アルキル基を表を表す。］
１）工程１
化合物（３−２）は、ホスフィンおよび縮合剤の存在下、不活性溶媒中、化合物（２−２）と化合物（３−１）を反応させることにより製造することができる。ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン等が挙げられ、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、縮合剤としては、アゾジカルボキリックアシッドジイソプロピルエステル等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
２）工程２
例えば、下記に示す製造法（ｉ．またはｉｉ．）によって実施することができる。
ｉ．化合物（２−６）は、不活性溶媒中、鉄および化合物（３−２）を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水、酢酸、またはメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒でもよい。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
ｉｉ．化合物（２−６）は、パラジウム炭素または水酸化パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物（３−２）を水素添加することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
【０２６０】
製造法４
式（１−１４）で表される化合物のうち、式（２６−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２６１】
【化５９】
2010064982.tif 000060
【０２６２】
［式中、Ｒ１a、Ｒ1ｄ、Ｒ1ｋ、Ｒ1ｍ、Ｒ1ｎ、およびＸ４は、前記記載と同義であり、Ｘ５は、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、Ｒ１０３は、Ｃ１−３アルキル基を表す。］
１）工程１
化合物（４−２）は、クラウンエーテルの存在下あるいは非存在下、水素化ナトリウム存在下、不活性溶媒中、化合物（４−１）と化合物（３−１）を反応させることにより製造することができる。クラウンエーテルとしては、１５−クラウン等が挙げられ、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
製造法３記載の工程２と同様な方法によって、化合物（４−２）から化合物（４−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法２記載の工程５と同様な方法によって、化合物（４−３）から化合物（４−４）を製造することができる。
４）工程４
化合物（４−５）は、一酸化炭素雰囲気下、メタノールもしくはエタノール、有機塩基、補助配位子および酢酸パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物（４−４）を反応させることにより製造することができる。補助配位子としては、ジフェニルホスフィノプロパン等が挙げられる。有機塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約７０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（４−５）から化合物（４−６）を製造することができる。
【０２６３】
製造法５
製造法２における式（２−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２６４】
【化６０】
2010064982.tif 000061
【０２６５】
［式中、Ｒ１a、Ｒ1e、Ｒ1ｍ、Ｒ1ｎ、Ｒ１００、Ｒ１０１、およびＸ３は、前記記載と同義である。］
１）工程１  
文献（例えばChem. Pharm. Bull. 46, 1716 (1998)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物（２−３）から化合物（２−６）を製造することができる。
【０２６６】
製造法６
式（１−１）で表される化合物のうち、式（６−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２６７】
【化６１】
2010064982.tif 000062
【０２６８】
［式中、Ｒ１a、Ｒ1ｄ、Ｒ1ｋ、Ｒ1ｍ、Ｒ1ｎ、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｘ３、およびＸ４は、前記記載と同義であり、Ｒ１０４は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
１）工程１
文献（例えばSynth. Commun. 27, 2943 (1997)、J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 691 (1988) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（６−１）から化合物（６−２）を製造することができる。
２）工程２および工程３
文献（例えばWO2005/082872 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（６−２）から化合物（６−４）を製造することができる。
３）工程４
製造法２記載の工程５と同様な方法によって、化合物（６−４）から化合物（６−５）を製造することができる。
４）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−５）から化合物（６−６）を製造することができる。
【０２６９】
製造法７
式（１−１）で表される化合物のうち、式（７−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２７０】
【化６２】
2010064982.tif 000063
【０２７１】
［式中、Ｒ１a、Ｒ1ｄ、Ｒ1ｋ、Ｒ1ｍ、Ｒ１００、Ｒ１０４、およびＸ４は、前記記載と同義であり、Ｒ１０５は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
１）工程１
文献（例えばJ. Am. Chem. Soc. 123, 6989 (2001)、J. Org. Chem. 70, 4360 (2005),Synth. Commun. 29, 591 (1999) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（６−１）から化合物（７−１）を製造することができる。
２）工程２  
製造法３記載の工程２と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（７−２）を製造することができる。
３）工程３  
製造法１記載の工程４と同様な方法によって、化合物（７−２）から化合物（７−３）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−３）から化合物（７−４）を製造することができる。
【０２７２】
製造法８
式（１−１）で表される化合物のうち、式（８−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２７３】
【化６３】
2010064982.tif 000064
【０２７４】
［式中、Ｒ１a、Ｒ1ｄ、Ｒ1ｋ、Ｒ1ｍ、Ｒ1ｎ、およびＸ４は、前記記載と同義であり、Ｘ７は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１０５およびＲ１０６は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
１）工程１  
文献（例えばPharmazie 59, 93-98 (2004)、Chimia 47, 19-21 (1993)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−１）から化合物（８−３）を製造することができる。
２）工程２
製造法２記載の工程１と同様な方法によって、化合物（８−３）から化合物（８−４）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばJ. Am. Chem. Soc. 129, 14860-14861 (2007)、Pharmazie 61, 901-907 (2006)、Organic & Biomolecular Chemistry 4, 3960-3965 (2006)、WO06/041830等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−４）から化合物（８−５）を製造することができる。
４）工程４
製造法２記載の工程５と同様な方法によって、化合物（８−５）から化合物（８−６）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（８−６）から化合物（８−７）を製造することができる。
【０２７５】
製造法９
式（１−１）で表される化合物のうち、式（９−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２７６】
【化６４】
2010064982.tif 000065
【０２７７】
［式中、Ｒ1ｄ、Ｒ1ｋ、Ｒ1ｍ、Ｒ1ｎ、およびＧ４は、前記記載と同義であり、Ｘ８は、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、Ｒ１０７は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
【０２７８】
１）工程１  
化合物（９−２）は、不活性溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下、化合物（９−１）をＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、およびＮ−ヨードスクシンイミドから１つ選択される化合物と反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、酢酸またはプロピオン酸等の有機酸等が挙げられる。反応温度は、約２０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（９−２）から化合物（９−３）を製造することができる。
【０２７９】
製造法１０
式（１−１）で表される化合物のうち、式（１０−７）および式（１０−８）で表される化合物またはこれらの塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２８０】
【化６５】
2010064982.tif 000066
［式中、Ｒ1ｄ、Ｒ1ｋ、Ｒ1ｍ、Ｒ1ｎ、およびＧ４は、前記記載と同義であり、Ｒ１０９は、アルキル基を表し、Ｒ１１０およびＲ１１１は、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１０８は、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｚ１は、
【０２８１】
【化６６】
2010064982.tif 000067
（式中、Ｒ３００は、水素原子もしくはＣ１−４アルキル基であるか、もしくは２つのＲ３００が一緒になって、１、２−フェニレンを形成し、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、およびＲ３０６は、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−２アルキル基であり、ｍは、０または１の整数を表し、Ｍ＋はカリウムイオン、ナトリウムイオン、もしくはアンモニウムイオンを表す。）を表す。］
１）工程１
化合物（１０−３）は、不活性溶媒中、Ｐｄ触媒および無機塩基存在下、化合物（１０−１）と化合物（１０−２）と反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。Ｐｄ触媒としては、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド、または[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体等が挙げられる。不活性溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、または１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。通常は、水およびエーテル系溶媒の混合溶液が使用される。反応温度は、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択される。
２）工程２
文献（例えばEur. J. Org. Chem. EN 5, 1075 (2004)、ＷＯ０７/３９１４２、J. Org. Chem. 67, 8424 (2002)、Organic Letters 4, 107 (2002)、Organic Letters 3, 393 (2001)、Tetrahedron 58, 465 (2002)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物（１０−１）から化合物（１０−５）を製造することができる。以下に製造例を挙げる。
化合物（１０−５）は、不活性溶媒中、Ｐｄ触媒および塩基の存在下、化合物（１０−１）とＺ１がＢ（ＯＨ）２である化合物（１０−４）との反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、水、またはテトラヒドロフラン、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、通常は、水とエーテル系溶媒の混合溶液が使用される。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム等が挙げられる。Ｐｄ触媒は、パラジウムジフェニルホスフィノジクロライド、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等が挙げられる。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
３）工程３
化合物（１０−６）は、パラジウム炭素または水酸化パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物（１０−５）を水素添加することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
４）工程４および工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１０−３）から化合物（１０−７）を、また化合物（１０−６）から化合物（１０−８）を製造することができる。
【０２８２】
製造法１１
式（１−１）で表される化合物のうち、式（１１−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２８３】
【化６７】
2010064982.tif 000068
【０２８４】
［式中、Ｒ1ｄ、Ｒ1ｋ、Ｒ1ｍ、Ｒ1ｎ、Ｒ１０８、およびＧ４は、前記記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばSynth. Commun. 24, 887 (1994)、Organic Letters 9, 1711 (2007)、Tetrahedron Lett. 40, 8193 (1999)、Tetrahedron Lett. 45, 1441 (2004)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１０−１）から化合物（１１−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１１−１）から化合物（１１−２）を製造することができる。
【０２８５】
製造法１２
式（１−１）で表される化合物のうち、式（１２−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２８６】
【化６８】
2010064982.tif 000069
【０２８７】
［式中、Ｒ1ａ、Ｒ1ｃ、およびＲ1ｄは、前記記載と同義であり、Ｒ１１２は、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒ１１３は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、シアノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、またはＣ１−４アルキルカルボニル基を表し、ｍ１０１は、０、１、２、または３の整数を表し、Ｘ９は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す。］
【０２８８】
１）工程１
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１２−１）から化合物（１２−２）を製造することができる。
【０２８９】
２）工程２
製造法２記載の工程５と同様な方法によって、化合物（１２−２）から化合物（１２−４）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１２−４）から化合物（１２−５）を製造することができる。
【０２９０】
製造法１３
式（１−１）で表される化合物のうち、式（１３−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２９１】
【化６９】
2010064982.tif 000070
【０２９２】
［式中、Ｒ1ａ、Ｒ１１３、Ｘ９、Ｚ１、ｍ１０１、およびＲ1ｍは、前記記載と同義であり、Ｒ１１５は、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、および置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基を表し、Ｒ１１４は、Ｃ１−６アルキル基を表す。］
【０２９３】
１）工程１
製造法２記載の工程５と同様な方法によって、化合物（１３−１）から化合物（１３−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１０記載の工程２と同様な方法によって、化合物（１３−２）から化合物（１３−４）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−４）から化合物（１３−５）を製造することができる。
【０２９４】
製造法１４
式（１−１）で表される化合物のうち、式（１４−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２９５】
【化７０】
2010064982.tif 000071
【０２９６】
［式中、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１３、Ｒ１１４、Ｒ１１５、Ｚ１、ｍ１０１、およびＲ1ｄは、前記記載と同義であり、Ｘ１１は、塩素原子、ヨウ素原子、または臭素原子を表す。］
【０２９７】
１）工程１
製造法９記載の工程１と同様な方法によって、化合物（１４−１）から化合物（１４−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１０記載の工程２と同様な方法によって、化合物（１４−２）から化合物（１４−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法１０記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１４−３）から化合物（１４−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１４−４）から化合物（１４−５）を製造することができる。
【０２９８】
製造法１５
式（１−１）で表される化合物のうち、式（１５−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２９９】
【化７１】
2010064982.tif 000072
【０３００】
［式中、Ｒ１１３、Ｒ１１４、Ｒ１１５、ｍ１０１、Ｘ１１、およびＲ1ｄは、前記記載と同義である。］
【０３０１】
１）工程１
文献（例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15, 3006-3011(2005)、ＷＯ０７/０９９２００、ＷＯ０５/０７５４２４、Chemistry-A European Journal 13, 6249-6254(2007)、Organic Letters 7, 95-98 (2005)、J. Org. Chem. 69, 3620 (2004)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物（１４−２）から化合物（１５−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１５−１）から化合物（１５−２）を製造することができる。
【０３０２】
製造法１６
式（１−１）で表される化合物のうち、式（１６−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３０３】
【化７２】
2010064982.tif 000073
【０３０４】
［式中、Ｒ１０９、Ｒ１１３、Ｒ１１４、Ｒ１１５、ｍ１０１、Ｚ１、およびＲ1ｍは、前記記載と同義である。］
【０３０５】
１）工程１
製造法１０記載の工程１と同様な方法によって、化合物（１６−１）から化合物（１６−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１６−２）から化合物（１６−３）を製造することができる。
【０３０６】
製造法１７
式（１−２）で表される化合物のうち、式（１７−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３０７】
【化７３】
2010064982.tif 000074
【０３０８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、およびｍ１００は、前記記載と同義である。］
【０３０９】
１）工程１
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（１７−１）から化合物（１７−２）を製造することができる。
２）工程２〜工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１７−２）から化合物（１７−４）を製造することができる。
３）工程４
製造法１記載の工程１と同様な方法によって、化合物（１７−４）から化合物（１７−５）を製造することができる。また、化合物（１７−５）は、不活性溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、およびトリエチルアミンの存在下、化合物（１７−４）と塩化アンモニウムとの反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
４）工程５
化合物（１７−６）は、不活性溶媒中、化合物（１７−５）とボラン−ジメチルスルフィド錯体との反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約５０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
５）工程６〜工程７
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１７−６）から化合物（１７−８）を製造することができる。
【０３１０】
製造法１８
式（１−２）で表される化合物のうち、式（１７−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３１１】
【化７４】
2010064982.tif 000075
【０３１２】
［式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、およびｍ１００は、前記記載と同義である。］
【０３１３】
１）工程１
製造法１７記載の工程５と同様な方法によって、化合物（１８−１）から化合物（１８−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−２）から化合物（１８−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（１８−３）から化合物（１８−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−４）から化合物（１７−８）を製造することができる。
【０３１４】
製造法１９
式（１−２）で表される化合物のうち、式（１９−９）で表される化合物または薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３１５】
【化７５】
2010064982.tif 000076
【０３１６】
［式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、前記記載と同義である。］
【０３１７】
１）工程１〜工程３
文献（例えばOrganic Letters 7, 4137 (2005)、WO08/048914等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−１）から化合物（１９−５）を製造することができる。
２）工程４〜工程７
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−５）から化合物（１９−９）を製造することができる。
【０３１８】
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991)に記載の方法）。
【０３１９】
例えば、水酸基の保護基としては、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【０３２０】
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【０３２１】
式（I）で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
【０３２２】
本発明の化合物は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。
【０３２３】
本発明化合物は、そのレニンに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、一次および二次肺性高血圧症、二次高アルドステロン血症、一次および二次肺性高アルドステロン血症、腎不全、例えば、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、糸球体硬化症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎血管高血圧症、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼内圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
【０３２４】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
【０３２５】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明化合物またはそれらの薬学上許容される塩を、0.1〜1000 mg/日、好ましくは1〜300 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０３２６】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０３２７】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、ＳＹＲ−３２２等）が挙げられる。      
【０３２８】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）が挙げられる。
【０３２９】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０３３０】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０３３１】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【０３３２】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
【０３３３】
参考例１
メチル 4-ブロモ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンゾエート
【０３３４】
【化７６】
2010064982.tif 000077
【０３３５】
メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート (14.45 g)のアセトニトリル (100 ml)溶液に炭酸カリウム (12.97 g)、1-ブロモ-3-メトキシプロパン (10.53 g)を加えて加熱還流した。3時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝５/１)により精製することで表題の化合物(17.47 g)を白色固体として得た。
【０３３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 HZ, 1H), 7.49 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.15-2.08 (m 2H). 
【０３３７】
参考例２
メチル 2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート
【０３３８】
【化７７】
2010064982.tif 000078
【０３３９】
参考例１の化合物 (12.06 g)を1,2-ジメトキシエタン (60 ml)、水 (30 ml)に溶かし、炭酸ナトリウム (8.12 g)、2-フルオロフェニルボロン酸 (7.10 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (8.68 g)を加え加熱還流した。5時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液をセライトろ過した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝５/１)により精製することで表題の化合物(10.53 g)を黄色油状化合物として得た。
【０３４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.69 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.98-1.92 (m, 2H).
【０３４１】
参考例３
メチル 5-ブロモ-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート
【０３４２】
【化７８】
2010064982.tif 000079
【０３４３】
参考例２の化合物 (9.36 g)をジメチルホルムアミド (20 ml)に溶かし、N-ブロモスクシンイミド (7.85 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝５/１)により精製することで表題の化合物(9.53 g)を無色油状化合物として得た。
【０３４４】
MS (ESI+) 397（M++1, 50%）, 399 （M++1, 50%）. 
【０３４５】
参考例４
メチル 2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-[(1E)-プロプ-1-エン-1-イル]ビフェニル-4-カルボキシレート
【０３４６】
【化７９】
2010064982.tif 000080
【０３４７】
参考例３の化合物 (9.53 g)を1,2-ジメトキシエタン (40 ml)、水 (20 ml)に溶かし、トランス-プロペニルボロン酸 (4.12 g)、炭酸ナトリウム (5.09 g)、パラジウムジフェニルホスフィノジクロライド・ジクロロメタン錯体 (3.92 g)を加え３時間加熱還流を行った。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝３/１)により精製することで表題の化合物(8.53 g)を薄黄色油状化合物として得た。
【０３４８】
MS (ESI+) 359（M++1, 100%）.
【０３４９】
参考例５
メチル 2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-カルボキシレート
【０３５０】
【化８０】
2010064982.tif 000081
【０３５１】
参考例４の化合物 (8.53 g)をメタノール (120 ml)に溶かし、パラジウム-炭素 (14.3 g)を加え、水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝５/１)により精製することで表題の化合物(6.65 g)を白色固体として得た。
【０３５２】
MS (ESI+) 361（M++1, 100%）.
【０３５３】
参考例６
2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-カルボン酸
【０３５４】
【化８１】
2010064982.tif 000082
【０３５５】
参考例５の化合物 (6.65 g)をメタノール (25 ml)、テトラヒドロフラン (25 ml)に溶かし、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 (36.9 ml)を加え50 ℃で5時間撹拌した。応混合物を減圧濃縮し、5%硫酸水素カリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物（6.10 g）を白色固体として得た。
【０３５６】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI+) 347（M++1, 100%）.
【０３５７】
参考例７
ベンジル[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]カルバメート
【０３５８】
【化８２】
2010064982.tif 000083
【０３５９】
ベンジル [(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]カルバメート (20.0 g)をトルエン (200 ml)に溶かし、氷冷下、ボラン-ジメチルスルフィド錯体 (13.5 ml)を滴下し、70 ℃で10時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、2Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液 (200 ml)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応溶液を氷水 (100 ml)に注加し酢酸エチルで2度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物（18.0 g）を淡黄色油状として得た。
【０３６０】
MS (ESI+) 209（M++1, 100%）.
【０３６１】
参考例８
ベンジル tert-ブチル (2R)-プロパン-1,2-ジイルビスカルバメート
【０３６２】
【化８３】
2010064982.tif 000084
【０３６３】
参考例７の化合物 (18.0 g)をジクロロメタン (200 ml)に溶かし、-30 ℃にてジ-tert-ブチル ジカーボネート (19.8 g)を加え室温で5時間撹拌した。反応溶液を氷-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 ml)に注下し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/テトラヒドロフラン＝６/１)により精製することで表題の化合物(10.74 g)を白色結晶として得た。
【０３６４】
MS (ESI+) 309（M++1, 100%）.
【０３６５】
参考例９
tert-ブチル [(2R)-2-アミノプロピル]カルバメート
【０３６６】
【化８４】
2010064982.tif 000085
【０３６７】
参考例８の化合物 (10.76 g)をメタノール (120 ml)に溶かし、20%水酸化パラジウム (2.0 g)を加え水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物(6.04 g)を淡赤色油状として得た。
【０３６８】
MS (ESI+) 175（M++1, 100%）.
【０３６９】
参考例１０
tert-ブチル {(2R)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]プロピル}カルバメート
【０３７０】
【化８５】
2010064982.tif 000086
【０３７１】
参考例６の化合物 (100 mg)をジクロロメタン (2 ml)に溶かし、オキサリルクロライド (38.7 μl)、ジメチルホルムアミド (5.0 μl)を加え室温で6時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加え減圧濃縮した。残渣に参考例９の化合物 (93.8 mg)、トリエチルアミン (80.5 μl)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝ ２/１）で精製し、表題の化合物 (133 mg)を無色油状化合物として得た。
【０３７２】
MS (ESI+) 545（M++1, 100%）.
【０３７３】
参考例１１
tert-ブチル [2-(イソプロピルアミノ)エチル]カルバメート
【０３７４】
【化８６】
2010064982.tif 000087
【０３７５】
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート（409 mg）をエタノール (10 ml)に溶かし、アセトン (562 μl)、酢酸 (153 μl)を加え室温で撹拌した。8時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (1.08 g)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物 (438 mg)を無色油状化合物として得た。
【０３７６】
MS (ESI+) 203（M++1, 100%）.
【０３７７】
参考例１２
tert-ブチル {2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]エチル}カルバメート
【０３７８】
【化８７】
2010064982.tif 000088
【０３７９】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(79.1 mg)を合成した。
【０３８０】
MS (ESI+) 532 (M++1, 100%）.
【０３８１】
参考例１３
tert-ブチル N-イソプロピル-D-バリネート
【０３８２】
【化８８】
2010064982.tif 000089
【０３８３】
参考例１１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(1.89 g)を合成した。
【０３８４】
MS (ESI+) 216（M++1, 100%）.
【０３８５】
参考例１４
tert-ブチル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N-イソプロピル-D-バリネート
【０３８６】
【化８９】
2010064982.tif 000090
【０３８７】
参考例１３の化合物 (1.89 g)を1,4-ジオキサン (10 ml)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 ml)、クロロぎ酸ベンジル（2.10 g）を加え室温で16時間攪拌した。70 ℃で5時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝５/１) により精製し、表題の化合物 (1.55 g)を白色固体として得た。
【０３８８】
MS (ESI+) 350（M++1, 100%）.
【０３８９】
参考例１５
N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N-イソプロピル-D-バリン
【０３９０】
【化９０】
2010064982.tif 000091
【０３９１】
参考例１４の化合物(1.55 g)のジオキサン(10 ml)溶液に４N塩酸/ジオキサン溶液(10 ml)を加えて70℃で2時間撹拌した後、減圧濃縮することで、表題の化合物(1.25 g)を白色個体として得た。
【０３９２】
MS (ESI+) 294（M++1, 100%）.
【０３９３】
参考例１６
ベンジル [(1R)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロピル]イソプロピルカルバメート
【０３９４】
【化９１】
2010064982.tif 000092
【０３９５】
参考例１５の化合物 (1.25 g)をジメチルホルムアミド (15 ml)に溶かし、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール (985 mg)、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩 (1.23 g)、トリエチルアミン (897 μl)、塩化アンモニウム (344 mg)を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物(1.26 g)を薄黄色油状として得た。
【０３９６】
MS (ESI+) 293（M++1, 100%）.
【０３９７】
参考例１７
ベンジル [(1R)-1-(アミノメチル)-2-メチルプロピル]イソプロピルカルバメート
【０３９８】
【化９２】
2010064982.tif 000093
【０３９９】
参考例１６の化合物 (1.26 g)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶かし、ボラン-ジメチルスルフィド錯体 (814 μl)を加え加熱還流した。７時間後、室温にて反応溶液に10％水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物（1.15 g）を淡黄色油状として得た。
【０４００】
MS (ESI+) 279（M++1, 100%）.
【０４０１】
参考例１８
tert-ブチル{(2R)-2-[{（ベンジルオキシ）カルボニル}(イソプロピル)アミノ]-3-メチルブチル} カルバメート
【０４０２】
【化９３】
2010064982.tif 000094
【０４０３】
参考例１７の化合物 (1.15 g)をテトラヒドロフラン (7 ml)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (7 ml)、ジ-tert-ブチル ジカーボネート (1.40 g)を加え室温で17時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝２/１)により精製することで表題の化合物(107 mg)を無色油状として得た。
【０４０４】
MS (ESI+) 379（M++1, 100%）.
【０４０５】
参考例１９
tert-ブチル [(2R)-2-(イソプロピルアミノ)-3-メチルブチル]カルバメート
【０４０６】
【化９４】
2010064982.tif 000095
【０４０７】
参考例１８の化合物 (107 mg)をメタノール (5 ml)に溶かし、10%パラジウム-炭素 (60mg)を加え水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物(66.7 mg)を無色油状として得た。
【０４０８】
MS (ESI+) 245（M++1, 100%）.
【０４０９】
参考例２０
tert-ブチル {(2R)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]-3-メチルブチル}カルバメート
【０４１０】
【化９５】
2010064982.tif 000096
【０４１１】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(10.8 mg)を合成した。
【０４１２】
MS (ESI+) 573 (M++1, 100%）.
【０４１３】
参考例２１
ベンジル [(1R)-2-アミノ-1-フェニルエチル]カルバメート
【０４１４】
【化９６】
2010064982.tif 000097
【０４１５】
参考例１７と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(20.6 g)を合成した。
【０４１６】
MS (ESI+) 271（M++1, 100%）.
【０４１７】
参考例２２
ベンジル tert-ブチル [(1R)-1-フェニルエタン-1,2-ジイル]ビスカルバメート
【０４１８】
【化９７】
2010064982.tif 000098
【０４１９】
参考例１８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(12.5 g)を合成した。
【０４２０】
MS (ESI+) 371（M++1, 100%）.
【０４２１】
参考例２３
tert-ブチル [(2R)-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート
【０４２２】
【化９８】
2010064982.tif 000099
【０４２３】
参考例１９と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(6.79 g)を合成した。
【０４２４】
MS (ESI+) 237（M++1, 100%）.
【０４２５】
参考例２４
tert-ブチル [(2R)-2-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルエチル]カルバメート
【０４２６】
【化９９】
2010064982.tif 000100
【０４２７】
参考例１１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(452 mg)を合成した。
【０４２８】
MS (ESI+) 279（M++1, 100%）.
【０４２９】
参考例２５
tert-ブチル {(2R)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]-2-フェニルエチル}カルバメート
【０４３０】
【化１００】
2010064982.tif 000101
【０４３１】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(16.5 mg)を合成した。
【０４３２】
MS (ESI+) 573 (M++1, 100%）.
【０４３３】
参考例２６
ベンジル [(1R)-2-アミノ-1-ベンジルエチル]カルバメート
【０４３４】
【化１０１】
2010064982.tif 000102
【０４３５】
参考例１７と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(19.2 g)を合成した。
【０４３６】
MS (ESI+) 285（M++1, 100%）.
【０４３７】
参考例２７
ベンジル tert-ブチル [(2R)-3-フェニルプロパン-1,2-ジイル]ビスカルバメート
【０４３８】
【化１０２】
2010064982.tif 000103
【０４３９】
参考例１８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(11.84 g)を合成した。
【０４４０】
MS (ESI+) 385（M++1, 100%）.
【０４４１】
参考例２８
tert-ブチル [(2R)-2-アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート
【０４４２】
【化１０３】
2010064982.tif 000104
【０４４３】
参考例１９と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(3.61 g)を合成した。
【０４４４】
MS (ESI+) 251（M++1, 100%）.
【０４４５】
参考例２９
tert-ブチル [(2R)-2-(イソプロピルアミノ)-3-フェニルプロピル]カルバメート
【０４４６】
【化１０４】
2010064982.tif 000105
【０４４７】
参考例１１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(58.0 mg)を合成した。
【０４４８】
MS (ESI+) 293（M++1, 100%）.
【０４４９】
参考例３０
tert-ブチル {(2R)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]-3-フェニルプロピル}カルバメート
【０４５０】
【化１０５】
2010064982.tif 000106
【０４５１】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(46.0 mg)を合成した。
【０４５２】
MS (ESI+) 621 (M++1, 100%）.
【０４５３】
参考例３１
tert-ブチル [(2R)-2-({[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)-3-フェニルプロピル]カルバメート
【０４５４】
【化１０６】
2010064982.tif 000107
【０４５５】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(43.4 mg)を合成した。
【０４５６】
MS (ESI+) 579 (M++1, 100%）.
【０４５７】
参考例３２
N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-メチル-D-バリン
【０４５８】
【化１０７】
2010064982.tif 000108
【０４５９】
参考例１４と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(1.57 g)を合成した。
【０４６０】
MS (ESI+) 266（M++1, 100%）.
【０４６１】
参考例３３
ベンジル [(1R)-1-(アミノカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]カルバメート
【０４６２】
【化１０８】
2010064982.tif 000109
【０４６３】
参考例１６と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(1.07 g)を合成した。
【０４６４】
MS (ESI+) 265（M++1, 100%）.
【０４６５】
参考例３４
ベンジル [(1R)-1-(アミノメチル)-2,2-ジメチルプロピル]カルバメート
【０４６６】
【化１０９】
2010064982.tif 000110
【０４６７】
参考例１７と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(1.13 g)を合成した。
【０４６８】
MS (ESI+) 251（M++1, 100%）.
【０４６９】
参考例３５
ベンジル tert-ブチル [(2R)-3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル]ビスカルバメート
【０４７０】
【化１１０】
2010064982.tif 000111
【０４７１】
参考例１８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(816 mg)を合成した。
【０４７２】
MS (ESI+) 351（M++1, 100%）.
【０４７３】
参考例３６
tert-ブチル [(2R)-2-アミノ-3,3-ジメチルブチル]カルバメート
【０４７４】
【化１１１】
2010064982.tif 000112
【０４７５】
参考例１９と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(555 mg)を合成した。
【０４７６】
MS (ESI+) 217（M++1, 100%）.
【０４７７】
参考例３７
tert-ブチル [(2R)-2-({[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)-3,3-ジメチルブチル]カルバメート
【０４７８】
【化１１２】
2010064982.tif 000113
【０４７９】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(52.9 mg)を合成した。
【０４８０】
MS (ESI+) 545 (M++1, 100%）.
【０４８１】
参考例３８
tert-ブチル [(2R)-2-(イソプロピルアミノ)-3,3-ジメチルブチル]カルバメート
【０４８２】
【化１１３】
2010064982.tif 000114
【０４８３】
参考例１１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(126 mg)を合成した。
【０４８４】
MS (ESI+) 259（M++1, 100%）.
【０４８５】
参考例３９
tert-ブチル {(2R)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]-3,3-ジメチルブチル}カルバメート
【０４８６】
【化１１４】
2010064982.tif 000115
【０４８７】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(141 mg)を合成した。
【０４８８】
MS (ESI+) 587 (M++1, 100%）.
【０４８９】
参考例４０
tert-ブチル (2-アミノ-2-メチルプロピル)カルバメート
【０４９０】
【化１１５】
2010064982.tif 000116
【０４９１】
2-メチルプロパン-1,2-ジアミン (22.1 g)をクロロホルム (1 L)に溶かしジ-tert-ブチル ジカーボネート (10.5 g)のクロロホルム (100 ml)溶液を5 ℃で滴下し、室温で18時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し表題の化合物 (6.20 g)を白色結晶として得た。
【０４９２】
MS (ESI+) 189 (M++1, 100%）.
【０４９３】
参考例４１
tert-ブチル [2-({[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルプロピル]カルバメート
【０４９４】
【化１１６】
2010064982.tif 000117
【０４９５】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物 (109 mg)を合成した。
【０４９６】
MS (ESI+) 517 (M++1, 100%）.
【０４９７】
参考例４２
ベンジル N2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-D-a-アスパラギネート
【０４９８】
【化１１７】
2010064982.tif 000118
【０４９９】
参考例１６と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物 (2.53 g)を合成した。
【０５００】
MS (ESI+) 357（M++1, 100%）.
【０５０１】
参考例４３
ベンジル [(1R)-1-(アミノメチル)-3-ヒドロキシプロピル]カルバメート
【０５０２】
【化１１８】
2010064982.tif 000119
【０５０３】
参考例１７と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。
【０５０４】
MS (ESI+) 239 (M++1, 100%）.
【０５０５】
参考例４４
ベンジル tert-ブチル [(2R)-4-ヒドロキシブタン-1,2-ジイル]ビスカルバメート
【０５０６】
【化１１９】
2010064982.tif 000120
【０５０７】
参考例１８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物 (189 mg)を合成した。
【０５０８】
MS (ESI+) 339（M++1, 100%）.
【０５０９】
参考例４５
ベンジル tert-ブチル ((2R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン-1,2-ジイル)ビスカルバメート
【０５１０】
【化１２０】
2010064982.tif 000121
【０５１１】
参考例４４の化合物（189 mg）をジメチルホルムアミド (2 ml)に溶かしイミダゾール (56.9 mg)、ＴＢＳＣｌ (101 mg)を加え18時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝３/１)により精製することで表題の化合物(170 mg)を無色油状として得た。
【０５１２】
MS (ESI+) 453（M++1, 100%）.
【０５１３】
参考例４６
tert-ブチル ((2R)-2-アミノ-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)カルバメート
【０５１４】
【化１２１】
2010064982.tif 000122
【０５１５】
参考例１９と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(109 mg)を合成した。
【０５１６】
MS (ESI+) 319（M++1, 100%）.
【０５１７】
参考例４７
tert-ブチル [(2R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(イソプロピルアミノ)ブチル]カルバメート
【０５１８】
【化１２２】
2010064982.tif 000123
【０５１９】
参考例１１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(106 mg)を合成した。
【０５２０】
MS (ESI+) 361（M++1, 100%）.
【０５２１】
参考例４８
tert-ブチル {(2R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ブチル}カルバメート
【０５２２】
【化１２３】
2010064982.tif 000124
【０５２３】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物 (62.0 mg)を合成した。
【０５２４】
MS (ESI+) 689 (M++1, 100%）.
【０５２５】
参考例４９
tert-ブチル {(2R)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]-4-ヒドロキシブチル}カルバメート
【０５２６】
【化１２４】
2010064982.tif 000125
【０５２７】
参考例４８の化合物(62.0 mg)をテトラヒドロフラン (1.0 ml)に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオライド (1.0 M THF溶液) (0.13 ml)を加え3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/３)により精製することで表題の化合物(40.0 mg)を無色油状として得た。
【０５２８】
MS (ESI+) 575（M++1, 100%）.
【０５２９】
参考例５０
ベンジル [(1R)-1-(アミノメチル)-3-メチルブチル]カルバメート
【０５３０】
【化１２５】
2010064982.tif 000126
【０５３１】
参考例１７と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(19.2 g)を合成した。
【０５３２】
MS (ESI+) 251（M++1, 100%）.
【０５３３】
参考例５１
ベンジル tert-ブチル [(2R)-4-メチルペンタン-1,2-ジイル]ビスカルバメート
【０５３４】
【化１２６】
2010064982.tif 000127
【０５３５】
参考例１８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(12.6 g)を合成した。
【０５３６】
MS (ESI+) 351（M++1, 100%）.
【０５３７】
参考例５２
tert-ブチル [(2R)-2-アミノ-4-メチルペンチル]カルバメート
【０５３８】
【化１２７】
2010064982.tif 000128
【０５３９】
参考例１９と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(7.43 g)を合成した。
【０５４０】
MS (ESI+) 217（M++1, 100%）.
【０５４１】
参考例５３
tert-ブチル [(2R)-2-(イソプロピルアミノ)-4-メチルペンチル]カルバメート
【０５４２】
【化１２８】
2010064982.tif 000129
【０５４３】
参考例１１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(399 mg)を合成した。
【０５４４】
MS (ESI+) 259（M++1, 100%）.
【０５４５】
参考例５４
tert-ブチル {(2R)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]-4-メチルペンチル}カルバメート
【０５４６】
【化１２９】
2010064982.tif 000130
【０５４７】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(50.8 mg)を合成した。
【０５４８】
MS (ESI+) 587 (M++1, 100%）.
【０５４９】
参考例５５
N2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-D-アロイソロイシンアミド
【０５５０】
【化１３０】
2010064982.tif 000131
【０５５１】
参考例１６と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(42.14 g)を合成した。
【０５５２】
MS (ESI+) 265（M++1, 100%）.
【０５５３】
参考例５６
ベンジル [(1R,2S)-1-(アミノメチル)-2-メチルブチル]カルバメート
【０５５４】
【化１３１】
2010064982.tif 000132
【０５５５】
参考例１７と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(35.6 g)を合成した。
【０５５６】
MS (ESI+) 251（M++1, 100%）.
【０５５７】
参考例５７
ベンジル tert-ブチル [(2R,3S)-3-メチルペンタン-1,2-ジイル]ビスカルバメート
【０５５８】
【化１３２】
2010064982.tif 000133
【０５５９】
参考例１８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(33.3 g)を合成した。
【０５６０】
MS (ESI+) 351（M++1, 100%）.
【０５６１】
参考例５８
tert-ブチル [(2R,3S)-2-アミノ-3-メチルペンチル]カルバメート
【０５６２】
【化１３３】
2010064982.tif 000134
【０５６３】
参考例１９と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(17.1 g)を合成した。
【０５６４】
MS (ESI+) 217（M++1, 100%）.
【０５６５】
参考例５９
tert-ブチル [(2R,3S)-2-(イソプロピルアミノ)-3-メチルペンチル] カルバメート
【０５６６】
【化１３４】
2010064982.tif 000135
【０５６７】
参考例１１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(309 mg)を合成した。
【０５６８】
MS (ESI+) 259（M++1, 100%）.
【０５６９】
参考例６０
tert-ブチル {(2R,3S)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]-3-メチルペンチル}カルバメート
【０５７０】
【化１３５】
2010064982.tif 000136
【０５７１】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(24.5 mg)を合成した。
【０５７２】
MS (ESI+) 587 (M++1, 100%）.
【０５７３】
参考例６１
Na-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-O-(tert-ブチル)-D-チロシンアミド
【０５７４】
【化１３６】
2010064982.tif 000137
【０５７５】
参考例１６と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(4.79 g)を合成した。
【０５７６】
MS (ESI+) 371（M++1, 100%）.
【０５７７】
参考例６２
ベンジル [(1R)-2-アミノ-1-(4-tert-ブトキシベンジル)エチル]カルバメート
【０５７８】
【化１３７】
2010064982.tif 000138
【０５７９】
参考例１７と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(4.25 g)を合成した。
【０５８０】
MS (ESI+) 357（M++1, 100%）.
【０５８１】
参考例６３
ベンジル tert-ブチル [(2R)-3-(4-tert-ブトキシフェニル)プロパン-1,2-ジイル]ビスカルバメート
【０５８２】
【化１３８】
2010064982.tif 000139
【０５８３】
参考例１８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(1.14 g)を合成した。
【０５８４】
MS (ESI+) 457 n(M++1, 100%）.
【０５８５】
参考例６４
A: tert-ブチル [(2R)-2-アミノ-3-(4-tert-ブトキシフェニル)プロピル]カルバメート
B:tert-ブチル [(2R)-3-(4-tert-ブトキシフェニル)-2-(メチルアミノ) プロピル] カルバメート
【０５８６】
【化１３９】
2010064982.tif 000140
【０５８７】
参考例１９と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(695 mg)を混合物として合成した。
【０５８８】
MS (ESI+) Ａ：323（M++1, 100%）, Ｂ：336（M++1, 100%）.
【０５８９】
参考例６５
A：tert-ブチル [(2R)-3-(4-tert-ブトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)プロピル]カルバメート
【０５９０】
【化１４０】
2010064982.tif 000141
【０５９１】
参考例１１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(645 mg)を混合物として合成した。
【０５９２】
MS (ESI+) Ａ：365（M++1, 100%）, Ｂ：336（M++1, 100%）.
【０５９３】
参考例６６
A: tert-ブチル {(2R)-3-(4-tert-ブトキシフェニル)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]プロピル}カルバメート
B: tert-ブチル {(2R)-3-(4-tert-ブトキシフェニル)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル] カルボニル}(メチル) アミノ] プロピル}カルバメート
【０５９４】
【化１４１】
2010064982.tif 000142
【０５９５】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(24.5 mg)を合成した。
【０５９６】
MS (ESI+) Ａ：693 (M++1, 100%）.
Ｂ：665 (M++1, 100%）.
【０５９７】
参考例６７
N-[(1R)-2-アミノ-1-(4-ヒドロキシベンジル)エチル]-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
【０５９８】
【化１４２】
2010064982.tif 000143
【０５９９】
参考例６６のＡ(201 mg)のジオキサン(2 ml)溶液に４N塩酸/ジオキサン溶液(2 ml)を加え2時間撹拌した後、減圧濃縮することで表題の化合物(172 mg)を白色個体として得た。
【０６００】
MS (ESI+) 537（M++1, 100%）.
【０６０１】
参考例６８
tert-ブチル [(2R)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート
【０６０２】
【化１４３】
2010064982.tif 000144
【０６０３】
参考例１８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(147 mg)を合成した。
【０６０４】
MS (ESI+) 637（M++1, 100%）.
【０６０５】
参考例６９
tert-ブチル {(2R)-3-(4-エトキシフェニル)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]プロピル}カルバメート
【０６０６】
【化１４４】
2010064982.tif 000145
【０６０７】
参考例６８の化合物（59.0 mg）をアセトン (2 ml)に溶かし炭酸カリウム (25.6 mg)、ヨードエタン (14.3 μl)を加え18時間加熱還流した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝３/１)により精製することで表題の化合物(56.7 mg)を無色油状として得た。
【０６０８】
MS (ESI+) 665（M++1, 100%）.
【０６０９】
参考例７０
N-[(1R)-2-アミノ-1-(4-ヒドロキシベンジル)エチル]-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-メチル-5-プロピルビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
【０６１０】
【化１４５】
2010064982.tif 000146
【０６１１】
参考例６６のＢ(27.0 mg)のジオキサン(2 ml)溶液に４N塩酸/ジオキサン溶液(2 ml)を加え2時間撹拌した後、減圧濃縮することで表題の化合物(16.0 mg)を白色個体として得た。
【０６１２】
MS (ESI+) 509（M++1, 100%）.
【０６１３】
参考例７１
tert-ブチル [(2R)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル]カルバメート
【０６１４】
【化１４６】
2010064982.tif 000147
【０６１５】
参考例１８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(14.1 mg)を合成した。
【０６１６】
MS (ESI+) 608（M++1, 100%）.
【０６１７】
参考例７２
tert-ブチル [(2R)-2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]-3-(4-{3-[(2-メトキシベンジル)オキシ]プロポキシ}フェニル)プロピル]カルバメート
【０６１８】
【化１４７】
2010064982.tif 000148
【０６１９】
参考例７１の化合物(14.1mg)をアセトニトリル (1.5 ml)に溶かし、炭酸カリウム (4.8 mg)、文献記載の方法 (WO2004089915, WO2004204455)で合成したＸＸＸ (7.8 mg)を加え60 ℃で5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝３/１)により精製することで表題の化合物(10.2 mg)を無色油状として得た。
【０６２０】
MS (ESI+) 787（M++1, 100%）.
【０６２１】
参考例７３
ベンジル (2-アミノ-2-メチルプロピル)カルバメート
【０６２２】
【化１４８】
2010064982.tif 000149
【０６２３】
2-メチルプロパン-1,2-ジアミン (4.00 g)をトルエン (40 ml)に溶かし、氷冷下、クロロぎ酸ベンジル（3.20 g）のトルエン（12 ml）溶液を加えた。室温で12時間撹拌後、ろ過し、ろ液にジクロロメタン(6 ml)を加えろ過した。ろ液を減圧濃縮することで表題の化合物 (4.12 g)を白色固体として得た。
【０６２４】
MS (ESI+) 223 (M++1, 100%）.
【０６２５】
参考例７４
ベンジル tert-ブチル (2-メチルプロパン-1,2-ジイル)ビスカルバメート
【０６２６】
【化１４９】
2010064982.tif 000150
【０６２７】
参考例１８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(5.36 g)を合成した。
【０６２８】
MS (ESI+) 323 (M++1, 100%）.
【０６２９】
参考例７５
tert-ブチル (2-アミノ-1,1-ジメチルエチル)カルバメート
【０６３０】
【化１５０】
2010064982.tif 000151
【０６３１】
参考例１９と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(2.46 g)を合成した。
【０６３２】
MS (ESI+) 189 (M++1, 100%）.
【０６３３】
参考例７６
tert-ブチル ((2R)-2-(イソプロピルアミノ)-1,1-ジメチルエチル)カルバメート
【０６３４】
【化１５１】
2010064982.tif 000152
【０６３５】
参考例１１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(2.96 g)を合成した。
【０６３６】
MS (ESI+) 231 (M++1, 100%）.
【０６３７】
参考例７７
tert-ブチル {2-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]-1,1-ジメチルエチル}カルバメート
【０６３８】
【化１５２】
2010064982.tif 000153
【０６３９】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(220 mg)を合成した。
【０６４０】
MS (ESI+) 559 (M++1, 100%）.
【０６４１】
参考例７８
メチル 4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
【０６４２】
【化１５３】
2010064982.tif 000154
【０６４３】
4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸 (30.0 g)をメタノール(600 ml)に溶かし、濃硫酸（10 ml）を滴下し、その後還流下20時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物に水（200 ml）を加えて、メタノールを減圧留去し、酢酸エチル（300 ml）で2回抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することで表題の化合物（32.0 g）を得た。 
【０６４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.77 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H),7.03-6.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
【０６４５】
参考例７９
メチル 4-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
【０６４６】
【化１５４】
2010064982.tif 000155
【０６４７】
メチル 4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート（32.0 g）を酢酸(180 ml)に溶かし、濃硫酸（0.45ml）を加えて65 ℃まで加熱した。その後70%濃硝酸（12.4 g）の酢酸(60 ml)溶液をゆっくりと滴下し、65 ℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して氷水(500 ml)中に注ぎ、トルエン(800 ml)で2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）により精製することで表題の化合物(15.0 g)を得た。
【０６４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.8 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
【０６４９】
参考例８０
メチル 5-アミノ-4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
【０６５０】
【化１５５】
2010064982.tif 000156
【０６５１】
メチル 4-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(58.0 g) をメタノール(600 ml)に溶かし、10%パラジウム／炭素（50%wet. : 11.60g）を加え、水素雰囲気下、25℃で8時間激しく撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、メタノールで洗浄してろ液を減圧濃縮することで表題の化合物（53.0 g）を得た。
【０６５２】
MS (ESI+) 236 (M++1, 100%).
【０６５３】
参考例８１
メチル 2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレート
【０６５４】
【化１５６】
2010064982.tif 000157
【０６５５】
メチル 5-アミノ-4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(53.0 g) をクロロホルム(200 ml)及びテトラヒドロフラン(200 ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液（27.60 g/240 ml）を加えて激しく撹拌した。氷浴で冷却して2-ブロモイソブチリルブロミド（65.5 g）をゆっくり滴下して30分間撹拌し、室温に昇温して2.5時間撹拌した。反応終了後、クロロホルム(300 ml)で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することでメチル 5-[(2-ブロモ-2-メチルプロパノイル)アミノ]-4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートを得た。この粗生成物をN,N,-ジメチルホルムアミド(500 ml)で希釈し、炭酸カリウム（60.53 g）を加えて、50℃で5時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却して、固体をろ過で除いた。ろ液に酢酸エチル（500 ml）を加え、１N塩酸（500 ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することで粗生成物を取得し、酢酸エチル／ヘキサン（5／1, 200 ml）で晶析することで表題の化合物 (48.5 g)を得た。
【０６５６】
MS (ESI+) 304 (M++1, 31%).
【０６５７】
参考例８２
メチル 4-(4-メトキシブチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレート 
【０６５８】
【化１５７】
2010064982.tif 000158
【０６５９】
参考例８１の化合物(10.04 g)のジメチルホルムアミド (60 ml)溶液に炭酸セシウム (16.18 g)、ヨウ化リチウム (6.65 g)、1-クロロ-4-メトキシブタン (5.68 g)を加えて80℃で加熱攪拌した。6時間後、反応溶液をセライトろ過し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層水で2回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝５/１)により精製することで表題の化合物(9.64 g)を得た。
【０６６０】
MS (ESI+) 390 (M++1, 100%).
【０６６１】
参考例８３
4-(4-メトキシブチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸
【０６６２】
【化１５８】
2010064982.tif 000159
【０６６３】
参考例６と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(8.99 g)を合成した。
【０６６４】
MS (ESI+) 376 (M++1, 100%).
【０６６５】
参考例８４
メチル 4-(2-{[(ベンジルオキシ) カルボニル] アミノ}エチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレート
【０６６６】
【化１５９】
2010064982.tif 000160
【０６６７】
参考例８１の化合物を用いて、参考例８２の合成法に従い表題の化合物を得た。
【０６６８】
MS (ESI+) 413 (M++1, 100%).
【０６６９】
参考例８５
4-(2-{[(ベンジルオキシ) カルボニル] アミノ}エチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸
【０６７０】
【化１６０】
2010064982.tif 000161
【０６７１】
参考例８４の化合物を用いて、参考例６の合成法に従い表題の化合物を得た。
【０６７２】
MS (ESI+) 413 (M++1, 100).
【０６７３】
参考例８６
ベンジル{2-[6-{[{2-[(tert-ブトキシカルボニル) アミノ] エチル}(イソプロピル) アミノ]カルボニル}-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル]エチル}カルバメート
【０６７４】
【化１６１】
2010064982.tif 000162
【０６７５】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(834 mg)を合成した。
【０６７６】
MS (ESI+) 651 (M++1, 100%).
【０６７７】
参考例８７
tert-ブチル {2-[{[4-(2-アミノエチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]エチル}カルバメート
【０６７８】
【化１６２】
2010064982.tif 000163
【０６７９】
参考例１９と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(681 mg)を合成した。
【０６８０】
MS (ESI+) 517 (M++1, 100%).
【０６８１】
参考例８８
tert-ブチル {2-[{[2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]エチル}カルバメート
【０６８２】
【化１６３】
2010064982.tif 000164
【０６８３】
参考例８７の化合物 (681 mg)をテトラヒドロフラン (5 ml)に溶かしトリエチルアミン (357 μl)、塩化プロピオニル (133 μl)を氷冷下で加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/１)により精製することで表題の化合物(351 mg)を白色固体として得た。
【０６８４】
MS (ESI+) 573（M++1, 100%）.
【０６８５】
参考例８９
tert-ブチル [(2R)-2-(イソプロピル{[4-(4-メトキシブチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバメート
【０６８６】
【化１６４】
2010064982.tif 000165
【０６８７】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(156 mg)を合成した。
【０６８８】
MS (ESI+) 574 (M++1, 100%).
【０６８９】
参考例９０
tert-ブチル [2-(イソプロピル{[4-(4-メトキシブチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバメート
【０６９０】
【化１６５】
2010064982.tif 000166
【０６９１】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(288 mg)を合成した。
【０６９２】
MS (ESI+) 560 (M++1, 100%).
【０６９３】
参考例９１
ベンジル tert-ブチル (2R)-プロパン-1,2-ジイルビスカルバメート
【０６９４】
【化１６６】
2010064982.tif 000167
【０６９５】
参考例１４と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(901 mg)を合成した。
【０６９６】
MS (ESI+) 309（M++1, 100%）.
【０６９７】
参考例９２
ベンジル [(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]カルバメート 塩酸塩
【０６９８】
【化１６７】
2010064982.tif 000168
【０６９９】
参考例６７と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(633 mg)を合成した。
【０７００】
MS (ESI+) 245（M++1, 100%）.
【０７０１】
参考例９３
ベンジル [(1R)-2-(イソプロピルアミノ)-1-メチルエチル]カルバメート
【０７０２】
【化１６８】
2010064982.tif 000169
【０７０３】
参考例１１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(477 mg)を合成した。
【０７０４】
MS (ESI+) 251（M++1, 100%）.
【０７０５】
参考例９４
ベンジル [(1R)-2-(イソプロピル{[4-(4-メトキシブチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチルエチル]カルバメート
【０７０６】
【化１６９】
2010064982.tif 000170
【０７０７】
参考例１０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(194 mg)を合成した。
【０７０８】
MS (ESI+) 608 (M++1, 100%).
【０７０９】
実施例１
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
【０７１０】
【化１７０】
2010064982.tif 000171
参考例１０の化合物(83.3 mg)の1,4-ジオキサン(2 ml)溶液に４N塩酸/ジオキサン溶液(2 ml)を加えて25℃で2時間撹拌した後、減圧濃縮することで、表題の化合物(62.7 mg)を白色個体として得た。
H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (brs, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.15-7.04 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 3H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.44-2.32 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 5H), 1.18-1.08 (m, 6H), 0.90-0.85 (m, 3H).
MS (ESI+) 445（M++1, 100%）.
【０７１１】
実施例２
N-[(1R)-2-アミノ-1-フェニルエチル]-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
【０７１２】
【化１７１】
2010064982.tif 000172
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(16.0 mg)を合成した。    
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (brs, 3H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 6H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.07-3.96 (m, 3H), 3.78-3.66 (m, 3H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.48-2.31 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.54-1.49 （m, 2H）, 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80-0.75 (m, 3H).
MS (ESI+) 507（M++1, 100%）.
【０７１３】
実施例３
N-(2-アミノエチル)-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
【０７１４】
【化１７２】
2010064982.tif 000173
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(34.2 mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) δ 7.38-7.31 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.16-7.12 （m, 1H）, 6.96 (s, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.59-2.45 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI+) 431（M++1, 100%）.
【０７１５】
実施例４
N-[(1R)-2-アミノ-1-ベンジルエチル]-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
【０７１６】
【化１７３】
2010064982.tif 000174
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(16.0 mg)を合成した。    
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (brs, 3H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 6H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.07-3.96 (m, 3H), 3.78-3.66 (m, 3H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.48-2.31 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.54-1.49 （m, 2H）, 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80-0.75 (m, 3H).
MS (ESI+) 507（M++1, 100%）.
【０７１７】
実施例５
N-[(1R)-2-アミノ-1-(4-{3-[(2-メトキシベンジル)オキシ]プロポキシ}ベンジル)エチル]-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-メチル-5-プロピルビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
【化１７４】
2010064982.tif 000175
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(9.9 mg)を合成した。    
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (brs,3H), 7.40-7.19 (m, 9H), 6.95-6.85 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 3H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.64 (m, 3H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 0.87-0.62 (m, 3H).
MS (ESI+) 687（M++1, 100%）.
【０７１８】
【表１】
2010064982.tif 000176
【０７１９】
【表２】
2010064982.tif 000177
【０７２０】
実施例１６
N-(2-アミノエチル)-N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシアミド 塩酸塩
【０７２１】
【化１７５】
2010064982.tif 000178
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(318 mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.14-8.07 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.66-3.50 (m, 4H), 3.32-3.09 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 3H).
MS (ESI+) 473（M++1, 100%）.
【０７２２】
実施例１７
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]-N-イソプロピル-4-(4-メトキシブチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシアミド 塩酸塩
【０７２３】
【化１７６】
2010064982.tif 000179
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(129 mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (brs, 3H), 7.58-7.38 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.55-1.49 (m, 8H), 1.44-1.38 (m, 5), 1.20-1.11 (m, 3H), 1.09-1.02 (m, 3H).
MS (ESI+) 474（M++1, 100%）.
【０７２４】
実施例１８
N-(2-アミノエチル)-N-イソプロピル-4-(4-メトキシブチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシアミド 塩酸塩
【０７２５】
【化１７７】
2010064982.tif 000180
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(204 mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (brs, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.70-3.47 (m, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.53-1.52 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
MS (ESI+) 460（M++1, 100%）.
【０７２６】
実施例１９
N-[(2R)-2-アミノプロピル]-N-イソプロピル-4-(4-メトキシブチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシアミド 塩酸塩
【０７２７】
【化１７８】
2010064982.tif 000181
参考例９４の化合物(194 mg)をメタノール(5 ml)に溶かし、10％パラジウム−炭素(260 mg)を加え水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。セライトろ過し、溶媒を留去後、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝ 1/3）で精製し無色油状化合物(79.3 mg)を得た。得られた化合物の1,4-ジオキサン(2 ml)溶液に４N塩酸/ジオキサン溶液(2 ml)を加えて減圧濃縮することで、表題の化合物(80.8 mg)を白色個体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (brs, 3H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.53-1.48 (m, 6H), 1.44-1.39 (m, 3H), 1.29-1.24 (m, 3H), 1.20-1.17 (m, 3H), 1.05-1.00 (m, 3H).
MS (ESI+) 474（M++1, 100%）.
【０７２８】
In vitro レニン 阻害作用測定試験
50 ngの組換えヒトレニンを0.1 M NaCl、1 mM EDTAおよび0.1 mg/mL BSAを含む0.1 M HEPES buffer pH7.4中で基質、被験化合物とともに37℃で1時間反応させた。基質としてはArg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg、もしくはDABCYL-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANSを最終濃度4 μMとなるように添加した。励起波長340nm、蛍光波長500nmにおける蛍光強度の上昇を、蛍光プレートリーダを用いて検出し、複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50％阻害する化合物濃度をIC50値として算出した。
【０７２９】
【表３】
2010064982.tif 000182
【産業上の利用可能性】
【０７３０】
本発明の化合物は高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、原発性および二次性肺高血圧症、原発性および二次性アルドステロン血症、腎血管性高血圧症、原発性および二次性腎疾患、例えば、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症（腎硬化症）、ネフローゼ症候群、腎不全、左室肥大、左室線維化、左室拡張不全、左心室不全、心房細動、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋症、脳卒中、血管再建術後の再狭窄、糖尿病性網膜症、認知障害、例えば、アルツハイマー病、脳血管性認知症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０７３１】
配列番号：１に記載のアミノ酸配列は、レニン阻害作用測定試験で用いるアミノ酸配列である。
【０７３２】
配列番号：２に記載のアミノ酸配列は、レニン阻害作用測定試験で用いるアミノ酸配列である。
【配列表】
2010064982000001.app