(57)【要約】【課題】  ラタノプロスト点眼液剤の有効成分であるラタノプロストの化学的分解を抑制し、また、樹脂容器に吸着しやすいラタノプロストを、室温保存可能な程度まで安定化させ、さらには、冷蔵及び遮光の必要がない、長期間安定化した、優れたラタノプロスト含有点眼液の提供。【解決手段】  ラタノプロスト、ポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウムを配合した均一、かつ安定なラタノプロスト点眼液剤組成物であり、ポリソルベート８０の含有量が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）、及びエデト酸ナトリウムの含有量が０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）であり、かかる点眼液組成物からなる室温保存が可能であり、遮光保存の必要がない点眼液剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラタノプロスト、ポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウムを配合した均一、かつ安定なラタノプロスト点眼液剤組成物。
【請求項２】
ポリソルベート８０の含有量が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）、及びエデト酸ナトリウムの含有量が０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）である請求項１に記載の点眼液組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載のラタノプロスト点眼液剤組成物からなる室温保存が可能なことを特徴とする点眼液剤。
【請求項４】
請求項１または２に記載のラタノプロスト点眼液剤組成物からなる遮光保存の必要がないことを特徴とする点眼液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラタノプロストを有効成分として含有する点眼液に関わり、詳細には、ポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウムを配合することにより、室温に保存した場合であっても、含有する有効成分であるラタノプロストが均一、かつ安定な状態で存在するラタノプロスト点眼液剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラタノプロストは、化学名が（＋）−イソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートで表わされるプロスタグランジン系化合物であり、緑内障、高眼圧症の治療剤として開発されている薬剤である。
【０００３】
医療用製剤としては、０．００５％ラタノプロスト含有点眼液剤［商品名：キサラタン（登録商標）点眼液：ファイザー株式会社］であり、添加物として、ベンザルコニウム塩化物、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及び等張化剤が配合されている。しかしながら、前記製剤は化学的安定性、光に対する安定性が低いものであり、遮光、且つ、２〜８℃の冷蔵保管することが要求されている（添付文書）。
そのため、保存中の安定性を向上させたラタノプロスト含有点眼液製剤の開発が、種々報告されている。
【０００４】
例えば、特許文献１には、高眼圧症及び緑内障の処置を必要とする対象患者に、有効成分としてラタノプロストを含み、実質的にベンザルコニウム塩化物を含まない点眼用組成物を投与することを含む、高眼圧症および緑内障の処置方法が開示されている。
該特許文献１には、ベンザルコニウム塩化物、ポリソルベート８０、エデト酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウムからなるラタノプロスト含有点眼液剤の調製法が開示されている。
【０００５】
具体的には、ベンザルコニウム塩化物を含まない場合の点眼液におけるラタノプロストの均一性は、ポリソルベート８０を配合することによりに向上（８８．３％から１００．０％）し、０．０１％のベンザルコニウム塩化物を含む場合の点眼液におけるラタノプロストの均一性は、ポリソルベート８０を配合すること、またはポリソルベート８０とエデト酸ナトリウムを配合することより向上（９７．３％から９９．９％）したことが開示されている。
【０００６】
しかしながら、該特許文献には、ポリソルベート８０、またはポリソルベート８０とエデト酸ナトリウムを配合することにより、７時間撹拌後、３０分間静置後の点眼液の均一性が向上したことが開示されているのみであり、その後の点眼液剤及びラタノプロスト自体の化学的安定性、或いは光に対する安定性については全く記載がない。
【０００７】
また、特許文献２には、プロスタグランジンの化学的安定性を高めるために、ポリエトキシ化されたソルビトールのアルカン酸エステルを含有する薬学的組成物が開示されている。
しかしながら、ラタノプロスト、ポリソルベート８０、抗酸化剤としてのエデト酸ナトリウム等の記載はあるが、ラタノプロスト点眼液についての検討はなされておらず、具体的な開示はない。また、抗酸化剤は酸化速度を低下させ、製品の保存期間を延ばす助けをすることが記載されているが、ラタノプロスト含有点眼液剤についての具体的な開示はなされていない。
【０００８】
非特許文献１には、前記キサラタン点眼液中に含有されるラタノプロストの安定性についての検討が報告されている。
使用期限の目安である１ヶ月以内であれば室温でも安定であり、遮光袋に入れて保管することができることが開示されている。また、２５℃、５０％ＲＨ、白色光２，５００ｌｕｘ（２０日間）、ポリエチレン容器で保管してもラタノプロスト含量に変化がないことが開示されている。さらに、遮光保存すれば、室温であっても３ケ月間変化は認められなかったことと、３０℃、７５％ＲＨ、開封後毎日１滴ずつ滴下、暗所で保存した場合、６週間後に、含量がわずかに低下したものの、４週間まで未開封のものと比較して差はなく、６週間後、１３瓶中１瓶に微粒子を認めたことが開示されている。
しかしながら、本発明で添加するエデト酸ナトリウムの使用については記載されているものではない。
【０００９】
また、特許文献３には、ラタノプロスト、ベンザルコニウム塩化物等の保存剤、及び、エデト酸又はその塩を含有する水性医薬組成物が開示されている。
この水性医薬組成物は、エデト酸ナトリウムの添加により、４０℃、１週間後の保存により、不溶性異物の出現が６０％以上抑制されることと、この効果はエデト酸ナトリウムの添加濃度にかかわらず得られることが開示されている。しかしながら、本発明で使用するエデト酸ナトリウムとポリソルベート８０等の界面活性剤との組合せについては、記載されているものではない。
【００１０】
さらに特許文献４には、ラタノプロストを有効成分とする点眼液剤において、ポリソルベート８０を含むことを特徴とする、経時的な安定性が向上した点眼液剤が開示されている。すなわち、ポリソルベート８０を添加することにより、点眼液中のラタノプロストの残存率の低下が抑制され、経時的な安定性が向上することが開示されている。
具体的には、点眼液中のラタノプロストの残存率は、ポリエチレン容器中、４０℃、２週間の保存条件下で、ポリソルベート８０の無添加では９７．３％であったものが、ポリソルベート８０を０．０５％（ｗ／ｖ）添加することにより９９．６％に向上し、また、４０℃、４週間の保存条件下では、ポリソルベート８０の無添加で８６．１％であったものが、ポリソルベート８０の添加により９９．３％に向上し、６０℃、２週間の保存条件下では、ポリソルベート８０の無添加での残存率が７６．２％であったものが、ポリソルベート８０を添加することにより９２．５％に向上したことが開示されている。
しかしながら、本発明で使用するエデト酸ナトリウムとの併用についての検討はなされておらず、残存率が向上するか否かについては記載がない。
【００１１】
また、特許文献５には、ラタノプロストを有効成分とした点眼液に、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを配合することにより、室温保存を可能とした均一、かつ安定な点眼液が開示されている。
具体的には、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを配合することにより、有効成分の樹脂製容器への吸着を抑制することができ、室温保存可能な安定性に優れた点眼液が得られることと、キサラタン点眼液と対比では、ポリエチレン容器中、１種類又は２種類のモノステアリン酸ポリエチレングリコールの存在下、６０℃、４週間で、ラタノプロストの残存率が９６〜１０１．０％であることが開示されている。
しかしながら、本発明で含有させるエデト酸ナトリウムの使用については、一切開示されているものではない。
【００１２】
【特許文献１】特表２００６−５０３９１３号公報
【特許文献２】特開２００８−５２８４９０号公報
【特許文献３】特開２００８−２４７８２８号公報
【特許文献４】特開２００８−０４０７２７号公報
【特許文献５】特開２００９−０４０７４９号公報
【非特許文献１】医薬ジャーナル、Vol.42(6), p.1725（2006）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、上記の現状を鑑み、ラタノプロスト含有点眼液剤の有効成分であるラタノプロストについて、化学的な分解を抑制し、また、樹脂容器に吸着しやすいラタノプロストを、室温保存可能な程度まで安定化させ、さらには、冷蔵及び遮光下で保存することが必要ない、長期間安定化した、優れたラタノプロスト含有点眼液を提供することを課題とする。
【００１４】
本発明者は、上記した先行技術ではラタノプロスト含有点眼製剤における、ラタノプロストの長期間の安定性はある程度改良されているものの、さらなる改善が必要と考え、鋭意研究を行った。
その結果、ラタノプロストを含有する点眼液製剤において、添加剤としてポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウムを併用して配合することにより、長時間に渡り、ラタノプロストが安定であるとの新規事実を見出し、その結果、本発明のラタノプロスト点眼液剤組成物を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
すなわち、本発明は、基本的には以下の構成からなる。
（１）ラタノプロスト、ポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウムを配合した均一、かつ安定なラタノプロスト点眼液剤組成物。
（２）ポリソルベート８０の含有量が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）、及びエデト酸ナトリウムの含有量が０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）である上記（１）に記載の点眼液剤組成物。
（３）上記（１）又は（２）に記載のラタノプロスト点眼液剤組成物からなる室温保存が可能であることを特徴とする点眼液剤。
（４）上記（１）又は（２）に記載のラタノプロスト点眼液剤組成物からなる遮光保存が必要でないことを特徴とする点眼液剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明が提供するラタノプロスト点眼液剤組成物は、含有する有効成分であるラタノプロストが均一、かつ安定な状態で長期間存在する利点を有している。
したがって、かかる点眼液組成物からなるラタノプロスト点眼液製剤は、従来の製剤にみられる遮光条件下で、且つ、２〜８℃の冷蔵保管必要がなく、治療対象者に多大の負担をかけることがない。
【００１７】
また、本発明が提供するラタノプロスト点眼液剤組成物は、例えばプラスチック容器への吸着がなく、分解物の抑制の生成も抑制されることから、その結果残存率も良好なものとなり、かかる点眼液組成物からなるラタノプロスト点眼液製剤は、より安全な点眼製剤として提供できる利点を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、上記したように、その基本はラタノプロスト、ポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウムを配合した均一、かつ安定なラタノプロスト点眼液剤組成物であり、かかる点眼液組成物からなる点眼液剤であり、室温保存が可能であり、また遮光保存の必要がない点眼液剤である。
【００１９】
本発明が提供するラタノプロスト点眼液剤組成物におけるラタノプロストの配合量は、医療の現場における治療上の観点からみて、０．００５％（ｗ／ｖ）が好ましい。
しかしながら、この配合量に限定されるものではなく、治療上その配合量を適宜増減させることも可能であり、その配合量に合わせて含有させるポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウム配合量を選定すればよい。
【００２０】
本発明においては、配合するポリソルベート８０は、ラタノプロストに対する溶解剤として、または緩衝作用を付与する非イオン性界面活性剤として用いられる。
かかるポリソルベート８０の配合量は、薬理学的に許容される量であれば特に限定されないが、点眼液剤全量に対し、０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは、０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは、０．１５％（ｗ／ｖ）である。
【００２１】
一方、ポリソルベート８０と共に配合されるエデト酸ナトリウムは、薬理学的に許容される量であれば特に限定されないが、点眼液剤全量に対し、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは、０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは、０．０５％（ｗ／ｖ）である。
【００２２】
本発明が提供する点眼液剤組成物においては、ポリソルベート８０とエデト酸ナトリウムが併用して添加される。
この場合の併用添加におけるポリソルベート８０の配合量は、点眼液剤全量に対し、好ましくは、０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）、エデト酸ナトリウムは、好ましくは、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）の配合量である。特に好ましくは、ポリソルベート８０は点眼液剤全量に対し、０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）、エデト酸ナトリウムは、好ましくは、０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）の配合量である。
【００２３】
特に両者の配合比率は、ポリソルベート８０とエデト酸ナトリウムがその配合％（ｗ／ｖ）比率において、１：１〜２０：１の範囲内にあるのが好ましい。
本発明は、特にポリソルベート８０とエデト酸ナトリウムを併用して配合することにより、含有されるラタノプロストの化学的安定性、並びに光に対する安定性が向上するものである点に特徴があり、そのなかでも両者の配合比率が上記の範囲内にある場合に、特に安定性が優れたものとなる。
【００２４】
本発明の点眼液剤には、上記以外に添加剤として、通常点眼液剤に使用可能な添加剤を配合することができる。例えば、緩衝剤、防腐剤、等張化剤、ｐＨ調整剤などを挙げることができる。
【００２５】
緩衝剤としては、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂などが挙げられる。好ましくは、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムである。
【００２６】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールなどを挙げることができる。なかでも、好ましくは塩化ナトリウムである。
【００２７】
防腐剤としては、ベンザルコニウム塩化物、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロルヘキシジングルコン酸塩などを挙げることができる。なかでも、好ましくはベンザルコニウム塩化物であり、その配合量は０．０２％以下程度が好ましい。
【００２８】
また、ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸などを挙げることができる。なかでも、好ましくは、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない。
【実施例】
【００２９】
以下に、本発明について、参考例及び実施例を挙げて詳細に説明するが、下記実施例は本発明の権利範囲を限定するものではない。
なお、以下の参考例、実施例において、ポリソルベート８０は花王株式会社製のものを、エデト酸ナトリウムはナカライテスク株式会社製のものを使用した。
また、配合量における「％」は、「％（ｗ／ｖ）」である。
【００３０】
参考例１：ポリソルベート８０の配合による安定性試験
ポリエチレン容器に、添加剤として、ベンザルコニウム塩化物０．０１％、リン酸水素ナトリウム水和物１．２％、リン酸二水素ナトリウム水和物０．７５％及び塩化ナトリウム０．３％を基本部分とし、さらに、ポリソルベート８０（０．０４％、０．０７％及び０．１５％）を配合した種々のラタノプロスト０．００５％含有点眼液剤を調製した。
上記点眼液剤と市販のキサラタン点眼液を６０℃で１週間及び２週間保存した時の安定性を対比させた。
【００３１】
残存量を測定し、その結果を下記表１に示した。
６０℃で２週間保存した時のキサラタン点眼液の残存率８１．５％に対し、ポリソルベート８０を添加した場合、濃度依存的に安定性が悪くなることが判明した。
すなわち、安定性は、ポリソルベート８０を０．０４％配合した場合には、残存率８４．４％であり、０．０７％配合した場合には残存率８０．０％であり、０．１５％配合した場合には、残存率は６４．９％と、ポリソルベート８０の単独配合では、濃度依存的に安定性が低下することが判明した。
【００３２】
【表１】
2010275259.tif 000002
【００３３】
参考例２：エデト酸ナトリウムとの配合による安定性試験
ポリエチレン容器に、添加剤として、ポリソルベート８０  ０．１５％、ベンザルコニウム塩化物０．０１％、リン酸水素ナトリウム水和物１．２％、リン酸二水素ナトリウム水和物０．７５％及び塩化ナトリウム適量（浸透圧比０．９〜１．０に調整する量）を基本部分とし、さらに、エデト酸ナトリウム（０．０１％及び０．０５％）、並びに他の安定化剤としてアミノエチルスルホン酸０．７％、及びイプシロンアミノカプロン酸１％のいずれかを添加して種々のラタノプロスト０．００５％含有点眼液剤を調製した。
上記点眼液剤及び市販のキサラタン点眼液を６０℃で１週間及び２週間保存した時の安定性を対比させた。
【００３４】
残存量を測定し、その結果を下記表２に示した。
６０℃で１週間及び２週間保存した時のキサラタン点眼液の残存率８１．５％に対し、特にエデト酸ナトリウム０．０１％を添加したものが残存率９４．８％とより安定であることが判明した。より好ましくは、残存率９６．９％であるエデト酸ナトリウム０．０５％を配合したものであった。
また、他の安定化剤よりエデト酸ナトリウムを配合した方が安定であった。
【００３５】
【表２】
2010275259.tif 000003
【００３６】
実施例１：
精製水にリン酸二水素ナトリウム水和物１．４％、リン酸水素ナトリウム水和物０．６３％、塩化ナトリウム０．３％、ベンザルコニウム塩化物０．０１％、ポリソルベート８０  ０．０４％、エデト酸ナトリウム０．１％、及びラタノプロスト０．００５％を添加し、添加物が完全に溶解するまで攪拌後、さらに精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この溶液をポリエチレン容器に充填し、点眼液剤とした。
【００３７】
実施例２〜５：
実施例１と同様にして、ラタノプロストとともに表３に示す種々の添加剤（配合量：％）を精製水に溶解させて０．００５％ラタノプロスト点眼液剤組成物を調製した。
なお、表中には実施例１の配合も一緒に示した。
【００３８】
【表３】
2010275259.tif 000004
【００３９】
安定性試験１：
実施例１〜５の点眼液製剤、及び比較例として、医療現場で使用されているキサラタン点眼液を、４０℃で１カ月、並びに６０℃で２週間保存したときのラタノプロストの残存率（％）を、前記点眼液剤の中のラタノプロスト濃度をＨＰＬＣにより測定し、検量線を用いて算出した。
その結果を、下記表４に示した。
なお、表中においては、実施例１〜５についてポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウムの配合量を一緒に示した。
【００４０】
【表４】
2010275259.tif 000005
【００４１】
表４に示した結果からも判明するように、本発明のラタノプロスト点眼液製剤は、比較対象としてのキサラタン点眼液と比較し、４０℃で１ケ月保存では、ポリソルベート８０の濃度が低い実施例１の残存率は低いものであった。
実施例１〜３の結果からも判明するように、ポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウムの併用において、エデト酸ナトリウムを同量添加した３例においては、ポリソルベート８０の濃度に依存して残存率の向上が認められた。
一方、実施例３〜５の結果からも判明するように、ポリソルベート８０を同量添加した３例においては、エデト酸ナトリウムの濃度に依存した残存率の向上が認められていた。
これらの結果から、ポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウムの併用において、特に両者の配合比率は、ポリソルベート８０とエデト酸ナトリウムがその配合％（ｗ／ｖ）比率において、１：１〜２０：１の範囲内にあるのが好ましいことが理解される。
【００４２】
安定性試験２：
実施例４のラタノプロスト点眼液製剤、及び比較対象としてのキサラタン点眼液について、４０℃で６ケ月の長期保存条件下での残存率を安定性試験１と同様に検討した。
その結果、残存率は以下のとおりであった。
実施例４の点眼液製剤：１０２．２％
キサラタン点眼液    ：８７．８％
【００４３】
安定性試験３：
実施例４のラタノプロスト点眼液製剤、及び比較対象としてのキサラタン点眼液について、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ照射条件下での残存率を安定性試験１と同様に検討した。
その結果、残存率は以下のとおりであった。
実施例４の点眼液製剤：１００．７％
キサラタン点眼液    ：８２．６％
【００４４】
上記の安定性試験１〜３の結果から判明するように、ラタノプロストを有効成分とする点眼液剤の調製において、ポリソルベート８０及びエデト酸ナトリウムを同時に配合することにより、製剤の均一性、経時的な長期安定性及び光安定性が向上することが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
以上記載したように、本発明が提供するラタノプロスト点眼液剤組成物からなるラタノプロスト点眼液剤は、保存時又は容器の開封後も均一性、経時的な長期安定性及び光安定性が優れているものであり、その医療産業上有用は多大なものである。