(57)【要約】      （修正有）【課題】トリハロアセト酢酸エステルを入手しやすい原料から温和な条件で簡易に且つ収率よく製造できる方法の提供。【解決手段】下記式（１）2010275228.tif 000012（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。Ｚは炭素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ｎは、Ｚが炭素原子の場合は１であり、Ｚが硫黄原子の場合は２である）で表されるトリハロアセチル基を有する酸無水物に、ケテンＣＨ２＝Ｃ＝Ｏを反応させ、次いで、Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ2は炭素原子を有する有機基を示す）で表されるヒドロキシル基含有化合物を反応させて、トリハロアセト酢酸エステルを合成する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2010275228.tif 000008
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。Ｚは炭素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ｎは、Ｚが炭素原子の場合は１であり、Ｚが硫黄原子の場合は２である）
で表されるトリハロアセチル基を有する酸無水物に、下記式（２）
【化２】
2010275228.tif 000009
で表されるケテンを反応させ、次いで、下記式（３）
【化３】
2010275228.tif 000010
（式中、Ｒ2は隣接する酸素原子との結合部位に炭素原子を有する有機基を示す）
で表されるヒドロキシル基含有化合物を反応させて、下記式（４）
【化４】
2010275228.tif 000011
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ2は前記に同じ）
で表されるトリハロアセト酢酸エステルを生成させることを特徴とするトリハロアセト酢酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬その他の精密化学品の中間原料等として有用なトリハロアセト酢酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリハロアセト酢酸エステルの製造法として、トリクロロ酢酸クロライドとケテンとを反応させ、次いでアルコールを反応させることによりトリクロロアセト酢酸エステルを製造する方法が知られている（非特許文献１）。しかし、この方法は、液化亜硫酸ガスを溶媒として使用するため、特殊な耐圧反応器を必要とする。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，３３６９−３３７４，１９６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、トリハロアセト酢酸エステルを入手しやすい原料から温和な条件で簡易に且つ収率よく製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、トリハロアセチル基を有する酸無水物とケテンとを反応させ、次いでアルコール等のヒドロキシル基含有化合物を反応させると、対応するトリハロアセト酢酸エステルが温和な条件で簡易に且つ収率よく製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【化１】
2010275228.tif 000002
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。Ｚは炭素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ｎは、Ｚが炭素原子の場合は１であり、Ｚが硫黄原子の場合は２である）
で表されるトリハロアセチル基を有する酸無水物に、下記式（２）
【化２】
2010275228.tif 000003
で表されるケテンを反応させ、次いで、下記式（３）
【化３】
2010275228.tif 000004
（式中、Ｒ2は隣接する酸素原子との結合部位に炭素原子を有する有機基を示す）
で表されるヒドロキシル基含有化合物を反応させて、下記式（４）
【化４】
2010275228.tif 000005
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ2は前記に同じ）
で表されるトリハロアセト酢酸エステルを生成させることを特徴とするトリハロアセト酢酸エステルの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、トリハロアセト酢酸エステルを、入手しやすい原料から、温和な条件下、簡易に且つ収率よく製造することができる。従って、特殊な耐圧反応器を必要としない。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の製造方法では、前記式（１）で表されるトリハロアセチル基を有する酸無水物に、前記式（２）で表されるケテンを反応させ、次いで、前記式（３）で表されるヒドロキシル基含有化合物を反応させて、前記式（４）で表されるトリハロアセト酢酸エステルを生成させる。
【０００９】
前記式（１）中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。Ｚは炭素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ｎは、Ｚが炭素原子の場合は１であり、Ｚが硫黄原子の場合は２である。
【００１０】
前記Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。なかでも、前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
【００１１】
Ｒ1における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、これらが２以上結合した基が挙げられる。脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル基等の炭素数１〜２０のアルキル基（好ましくは、炭素数１〜１０のアルキル基）；ビニル、１−プロペニル基等の炭素数２〜２０のアルケニル基（好ましくは、炭素数２〜１０のアルケニル基）；１−プロピニル基等の炭素数２〜２０のアルキニル基（好ましくは、炭素数２〜１０のアルキニル基）等が挙げられる。脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；シクロヘキセニル基等のシクロアルケニル基；アダマンチル、ノルボルニル基等の橋かけ環式基等が挙げられる。芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチル基等が挙げられる。これらの炭化水素基が２以上結合した基としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル基等のアラルキル基；メチルフェニル基等のアルキル基置換フェニル基等が挙げられる。
【００１２】
前記炭化水素基が有していてもよい置換基としては、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基；クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜４のハロアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等の炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基；アセチル、プロピオニル、ベンゾイル基等の炭素数１〜１０のアシル基；シアノ基；ニトロ基等が挙げられる。
【００１３】
式（１）において、Ｚが炭素原子の場合、式（１）で表される化合物は対称酸無水物であっても、非対称酸無水物（混成酸無水物）であってもよいが、対称酸無水物がより好ましい。
【００１４】
式（１）において、Ｚが硫黄原子の場合、Ｒ1は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基；フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ナフチル基等の置換基を有していてもよいアリール基（芳香族炭化水素基）が好ましい。
【００１５】
式（１）で表される化合物の代表的な例として、無水トリクロロ酢酸、無水クロロジフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、酢酸トリフルオロ酢酸無水物、モノクロロ酢酸トリフルオロ酢酸無水物、ジクロロ酢酸トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸トリフルオロ酢酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸トリフルオロ酢酸無水物などが挙げられる。
【００１６】
なお、式（１）で表される化合物の代わりに、その合成原料となりうる成分を反応器に供給し、ケテン及びヒドロキシル基含有化合物と反応させてもよい。例えば、式（１）で表される化合物の代わりに、下記式（５）
【化５】
2010275228.tif 000006
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。Ｍはアルカリ金属を示す）
で表されるトリハロ酢酸アルカリ金属塩と、下記式（６）
【化６】
2010275228.tif 000007
（式中、Ｘ4はハロゲン原子を示す。Ｚは炭素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ｎは、Ｚが炭素原子の場合は１であり、Ｚが硫黄原子の場合は２である）
で表される化合物とを反応原料として反応器に供給することができる。
【００１７】
Ｍにおけるアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる。Ｘ4におけるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素原子などが挙げられる。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ、Ｒ1、ｎは前記と同じである。
【００１８】
式（５）で表されるトリハロ酢酸アルカリ金属塩の代表的な例として、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸カリウムなどが挙げられる。また、式（６）で表される化合物の代表的な例として、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。
【００１９】
式（５）で表されるトリハロ酢酸アルカリ金属塩と式（６）で表される化合物とを用いる場合、その使用割合は、例えば、前者／後者（モル比）＝３０／７０〜７０／３０、好ましくは４０／６０〜６０／４０の範囲である。
【００２０】
本発明において、ケテンの使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して１モル以上用いる。大過剰量のケテンを使用してもよい。
【００２１】
前記式（３）で表されるヒドロキシル基含有化合物において、Ｒ2は隣接する酸素原子との結合部位に炭素原子を有する有機基を示す。該有機基としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環式基、これらが２以上、連結基を介して又は介することなく結合した基等が挙げられる。
【００２２】
炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、これらが２以上結合した基が挙げられる。脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル基等の炭素数１〜２０のアルキル基（好ましくは、炭素数１〜１０のアルキル基）；ビニル、１−プロペニル基等の炭素数２〜２０のアルケニル基（好ましくは、炭素数２〜１０のアルケニル基）；１−プロピニル基等の炭素数２〜２０のアルキニル基（好ましくは、炭素数２〜１０のアルキニル基）等が挙げられる。脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；シクロヘキセニル基等のシクロアルケニル基；アダマンチル、ノルボルニル基等の橋かけ環式基等が挙げられる。芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチル基等が挙げられる。これらの炭化水素基が２以上結合した基としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル基等のアラルキル基；メチルフェニル基等のアルキル基置換フェニル基等が挙げられる。
【００２３】
前記複素環式基における複素環としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜４個有する３〜１５員の芳香族性又は非芳香族性の複素環が挙げられる。該複素環の例として、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピリジン環、キノリン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環などが挙げられる。
【００２４】
前記の炭化水素基や複素環式基が有していてもよい置換基としては、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基；クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜４のハロアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等の炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基；アセチル、プロピオニル、ベンゾイル基等の炭素数１〜１０のアシル基；シアノ基；ニトロ基等が挙げられる。
【００２５】
前記連結基としては、例えば、エーテル結合（−Ｏ−）、チオエーテル結合（−Ｓ−）、エステル結合（−ＣＯＯ−）、アミド結合（−ＣＯＮＨ−）、ウレア結合、ウレタン結合、カルボニル基（−ＣＯ−）等が挙げられる。
【００２６】
前記有機基の炭素数は、例えば１〜２０程度であり、好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜５である。
【００２７】
式（３）で表されるヒドロキシル基含有化合物の代表的な例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール等の脂肪族アルコール；シクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコール、アダマンタノール等の脂環式アルコール；ベンジルアルコール等の芳香族アルコール；フェノール、ヒドロキシピリジン等のフェノール性水酸基含有化合物などが挙げられる。これらの中でも、アルコール、特に脂肪族アルコールが好ましい。
【００２８】
式（３）で表されるヒドロキシル基含有化合物の使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、例えば１〜５モル程度であるが、大過剰量使用してもよい。
【００２９】
本発明において、反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒；これらの混合溶媒などが挙げられる。これらの中でも、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素が好ましい。
【００３０】
反応温度は、例えば、−７８℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜６０℃、さらに好ましくは−２０℃〜４０℃である。ケテンを反応させる際の反応温度と、式（３）で表される化合物を反応させる際の反応温度は、同一であっても異なっていてもよい。反応は、回分式、半回分式、連続式などの何れの方式により行ってもよい。
【００３１】
反応により、前記式（４）で表されるトリハロアセト酢酸エステルが生成する。
【００３２】
反応終了後、例えば、濾過、濃縮、抽出、洗浄（水洗、酸又はアルカリ洗浄等）、蒸留、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離精製手段を用いることにより、目的のトリハロアセト酢酸エステルを得ることができる。
【００３３】
本発明の方法により得られたトリハロアセト酢酸エステルは、医薬、農薬その他の精密化学品の中間原料などとして有用である。
【実施例】
【００３４】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００３５】
実施例１（クロロジフルオロアセト酢酸エチルの製造）
ナスフラスコにジクロロメタン（２０ｍＬ）と１０ｍｍｏｌの無水クロロジフルオロ酢酸を入れ、０℃〜−１０℃の条件下（氷＋食塩で冷却）、撹拌しながら、およそ３０分間ケテンを吹き込んだ。その後、直ちに５ｍＬのエタノールを注入し、５分間撹拌した。ガスクロマトグラフィーによりクロロジフルオロアセト酢酸エチルの収率を求めたところ（内標法；内標＝ｎ−ドデカン）、７４％であった。
【００３６】
実施例２（トリクロロアセト酢酸エチルの製造）
ナスフラスコに１０ｍｍｏｌの無水トリクロロ酢酸を入れ、室温下、撹拌しながら、およそ３０分間ケテンを吹き込んだ。その後、直ちに５ｍＬのエタノールを注入し、５分間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製したところ、トリクロロアセト酢酸エチルとトリクロロ酢酸エチルの混合物が得られた。1Ｈ−ＮＭＲの積分比を用いた計算によりトリクロロアセト酢酸エチルの収率を求めたところ、２８％であった。
【００３７】
実施例３（トリフルオロアセト酢酸エチルの製造）
ナスフラスコにジクロロメタン（２０ｍＬ）と１０ｍｍｏｌの無水トリフルオロ酢酸を入れ、０℃〜−１０℃の条件下（氷＋食塩で冷却）、撹拌しながら、およそ３０分間ケテンを吹き込んだ。その後、直ちに５ｍＬのエタノールを注入し、５分間撹拌した。ガスクロマトグラフィーによりトリフルオロアセト酢酸エチルの収率を求めたところ（内標法；内標＝トルエン）、５８％であった。
【００３８】
実施例４（トリフルオロアセト酢酸エチルの製造）
ナスフラスコにトリフルオロ酢酸ナトリウム（１０ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（１０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃〜−１０℃の条件下（氷＋食塩で冷却）、撹拌しながら、およそ３０分間ケテンを吹き込んだ。その後、直ちに５ｍＬのエタノールを注入し、５分間撹拌した。ガスクロマトグラフィーによりトリフルオロアセト酢酸エチルの収率を求めたところ（内標法；内標＝トルエン）、３２％であった。