(57)【要約】【課題】  抗菌活性を有する新規なアミノピペリジン誘導体の提供。【解決手段】  哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法において有用な式（Ｉ）のピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体。2010024246.tif 000067【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010024246.tif 000065
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨである、あるいはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨである；
Ｒ１およびＲ１ａは独立に、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ（これは（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（これらはいずれも１または２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよく）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによって置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基（これらは１または２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されていてもよい）であるか；
またはＺ５がＣＲ１ａである場合、Ｒ１ａはシアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよい；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のいずれもＮでない場合、Ｒ１は水素ではない；
Ｒ２は水素、または（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル（これらは１から３の以下から選択される基で置換されていてもよい）である：
アミノ（１または２の（Ｃ１−４）アルキル基によって置換されていてもよい）；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここでアミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル（これはＲ１０によって置換されていてもよい）；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；１，２，４−トリアゾール−５−イル（これはＲ１０によって置換されていてもよい）；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ（これは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）；
Ｒ３は水素である；あるいは、
Ｒ３は、２−、３−または４−位にあり以下のものである：
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アミノカルボニル（ここでアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル（これはＲ１０によって置換されていてもよい）；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；１，２，４−トリアゾール−５−イル（これはＲ１０によって置換されていてもよい）；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；あるいは、（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニル（これらは上記のＲ３についてのいずれの置換基、および／または、０から２の基Ｒ１２によって置換されていてもよく、基Ｒ１２は独立に以下から選択される）：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ（これは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよい）；アミノ（これは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい）によってモノ−またはジ−置換されていてもよい）；アミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ３が３−位にある場合は上記のように置換されていてもよいヒドロキシである；
さらに、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基によってジ置換されている場合は、これらはともにそれぞれ環状エステルまたはアミド結合を形成していてもよい；
Ｒ４は基−Ｕ−Ｒ５であり、ここで、
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２から選択され、そして、
Ｒ５は置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系（Ａ）：
【化２】
2010024246.tif 000066
であり、これは、それぞれの環において４までのヘテロ原子を含み、ここで、
環（ａ）は芳香族および環（ｂ）は非−芳香族である；
Ｘ１はＣまたはＮである；
Ｘ２はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４である；
Ｘ３およびＸ５は独立にＮまたはＣである；
Ｙ１は０から４の原子のリンカー基であり、そのそれぞれの原子は独立に、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択される；
Ｙ２は２から６原子のリンカー基であり、Ｙ２のそれぞれの原子は独立に、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４およびＣＲ１４Ｒ１５から選択される；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に以下から選択される：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（これらはＲ３において対応する置換基について置換されていてもよい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによってモノ−またはジ−置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシ；
それぞれのＲ１３は独立に、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル（これはヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）である；
それぞれのｘは独立に０、１または２である；
ｎは０であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９であるか；
あるいは、ｎは１でありＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＯＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−ＣＲ８Ｒ９である；
この場合、ＣＲ６Ｒ７はＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）であって、ＣＲ８Ｒ９はＣＨ２である；
Ｒ１０は以下から選択される：（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール（これらはいずれも先に定義した基Ｒ１２によって置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここでアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい）；そして、
Ｒ１１は、水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい）である；
あるいは、Ｒ３およびＲ６またはＲ７の一方がカルボキシ基を含み、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、それらはともに環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい；
ここで、複素環は、各環が酸素、窒素およびイオウから選択される４までのヘテロ原子を含み、４から７の環原子を有する、芳香族または非−芳香族の、単環または縮合環であって、該環は非置換であるか、または、３つの基までの以下から選択される基によってＣ−置換されていてもよい：（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３における対応する置換基については置換されていても
よい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基；ここで、上記で定義した単環または縮合環非−芳香族複素環の一部を形成するアミノ基は、以下から選択される置換基によって置換されていてもよい：トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；およびアミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよく、そしてさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）；
アリールは、５までの以下から選択される基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである：（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３において対応する置換基について置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルおよびフェニル（Ｃ１−４）アルコキシ；
アシルは、ホルミルまたは（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基である）
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含む組成物およびその抗菌薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７は、抗菌活性を有するピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９９／３７６３５号
【特許文献２】国際公開第００／２１９４８号
【特許文献３】国際公開第００／２１９５２号
【特許文献４】国際公開第００／４３３８３号
【特許文献５】国際公開第００／７８７４８号
【特許文献６】国際公開第０１／０７４３２号
【特許文献７】国際公開第０１／０７４３３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このたび、本発明者らは抗菌活性を有するアミノピペリジンの新規なグループを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する：
【化１】
2010024246.tif 000002
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、あるいは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨである；
【０００６】
Ｒ１およびＲ１ａは独立に、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ（これは（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（これらはいずれも１または２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよく）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによって置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基（これらは１または２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されていてもよい）であるか；
またはＺ５がＣＲ１ａである場合、Ｒ１ａはシアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよい；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のいずれもＮでない場合、Ｒ１は水素ではない；
【０００７】
Ｒ２は水素、または（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルであって、これらは任意に以下から選択される１から３の基によって置換されていてもよい：
１または２の（Ｃ１−４）アルキル基によって任意に置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここでアミノ基は任意にヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ（これは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよい）；
【０００８】
Ｒ３は水素である；あるいは、
Ｒ３は２−、３−または４−位にあって以下のものである：
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アミノカルボニル（ここでアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよく、そしてさらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；あるいは５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；あるいは（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニルであって、これはＲ３について先に挙げた置換基のいずれかおよび／または０から２の基Ｒ１２によって任意に置換されていてもよく、０から２の基Ｒ１２は独立に以下から選択される：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよい）によって任意に置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい）によって任意にモノ−またはジ置換されていてもよいアミノ；アミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよく、これはさらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい）；あるいはＲ３が３−位にある場合は上記にように任意に置換されていてもよいヒドロキシである；
さらに、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基でジ置換されている場合は、これらはともに、それぞれ環状エステルまたはアミド結合を形成していてもよい；
【０００９】
Ｒ４は基−Ｕ−Ｒ５であってここで、
ＵはＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２から選択され、そして
Ｒ５は任意に置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系（Ａ）：
【化２】
2010024246.tif 000003
であって、これは各環において４つまでのヘテロ原子を含んでおり、ここで、環（ａ）は芳香族であって環（ｂ）は非−芳香族である；
Ｘ１はＣまたはＮである；
Ｘ２はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４である；
Ｘ３およびＸ５は独立にＮまたはＣである；
Ｙ１は０から４原子のリンカー基であり、その各原子は独立にＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択される；
Ｙ２は２から６原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は独立にＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４およびＣＲ１４Ｒ１５から選択される；
Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは独立に以下から選択される：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について任意に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意にモノ−またはジ−置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシ；
【００１０】
各Ｒ１３は独立に以下のものである：Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって任意に置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよく、そしてさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；
【００１１】
各ｘは独立に０、１または２である
【００１２】
ｎは０であってＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９であるか；
あるいは、ｎは１であってＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＯＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−ＣＲ８Ｒ９である；
この場合、ＣＲ６Ｒ７はＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）であって、ＣＲ８Ｒ９はＣＨ２である；
【００１３】
Ｒ１０は以下から選択される：（Ｃ１−４）アルキル；いずれも先に定義した基Ｒ１２によって任意に置換されていてもよい（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール；カルボキシ；アミノカルボニル（ここでアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって任意に置換されていてもよく、そしてさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい）；そして、
【００１４】
Ｒ１１は水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよく、そしてさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって任意に置換されていてもよい）；
【００１５】
あるいは、Ｒ３およびＲ６およびＲ７の一方がカルボキシ基を含み、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、それらはともに環状エステルまたはアミド結合を形成していてもよい）。
【００１６】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法も提供し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳類に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与する工程を含む。
【００１７】
本発明はまた、哺乳類における細菌感染症の治療に用いられる薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用も提供する。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
好ましくはＺ５はＣＨまたはＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４はそれぞれＣＨであるか、あるいは、Ｚ１はＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５はそれぞれＣＨである。
【００２０】
Ｒ１またはＲ１ａが置換アルコキシの場合、それは好ましくは任意にＮ−置換されたアミノ、グアニジノまたはアミジノによって置換された（Ｃ２−６）アルコキシまたはピペリジルによって置換された（Ｃ１−６）アルコキシである。Ｒ１およびＲ１ａアルコキシの好適な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシが含まれる。
【００２１】
好ましくはＲ１およびＲ１ａは独立に、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり；より好ましくは、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。最も好ましくはＲ１はメトキシであってＲ１ａはＨであり、あるいはＺ３がＣＲ１ａの場合はそれはＣ−Ｆであってもよい。
【００２２】
Ｚ５がＣＲ１ａの場合、Ｒ１ａは好ましくは水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは水素である。
【００２３】
好ましくはｎは０である。
【００２４】
Ｒ２は好ましくは、水素；カルボキシ、任意に置換されていてもよいヒドロキシ、任意に置換されていてもよいアミノカルボニル、任意に置換されていてもよいアミノまたは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルによって置換された（Ｃ１−４）アルキル；または（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシによって置換された（Ｃ２−４）アルケニルである。Ｒ２についてのより好ましい基は、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリルであり、最も好ましくは水素である。
【００２５】
Ｒ３の好ましい例には以下のものが含まれる：水素；任意に置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；任意に置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；任意に置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；任意に置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；任意に置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび任意に置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）。より好ましいＲ３基は、水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）である。最も好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００２６】
Ｒ３は３−または４−位にあるのが好ましい。
【００２７】
Ｒ３が３−位にある場合、好ましくはそれは（ＮＲ２）Ｒ４に対してトランスである。
【００２８】
Ｒ３がＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９とともに環状エステルまたはアミド結合を形成する場合は、その結果生じる環は好ましくは五から七員環である。
【００２９】
好ましくはｎ＝０である。
【００３０】
ＡがＣＨ（ＯＨ）の場合、Ｒ−立体化学が好ましい。
【００３１】
好ましくはＡはＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
【００３２】
好ましくはＢはＣＨ２またはＣＯである。
【００３３】
好ましくはＡ−ＢはＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＮＲ１１−ＣＨ２またはＮＲ１１−ＣＯである。
【００３４】
特に好ましい化合物は、ｎ＝０、ＡがＮＨそしてＢがＣＯのもの、またはＡがＣＨＯＨでＢがＣＨ２のものであり、より好ましくはＡはＣＨＯＨのＲ−異性体である。
【００３５】
好ましくはＲ１１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、より好ましくは水素である。
【００３６】
Ｕは最も好ましくはＣＨ２である。
【００３７】
好ましくは複素環（Ａ）においてＹ２は３−５原子を有し、より好ましくは４原子を有し、これはＸ５に結合したＮＲ１３、ＯまたはＳおよびＮを介してＸ３に結合したＮＨＣＯ、またはＸ３に結合したＯまたはＮＨを含む。環（ａ）は好ましくは芳香族窒素を含み、より好ましくは環（ａ）はピリジンである。環（Ａ）の例としては任意に置換されていてもよい以下のものが含まれる：
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル。
【００３８】
Ｒ１３は好ましくは環（ａ）における場合はＨであり、あるいは環（ｂ）にある場合はさらに（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より好ましくは環（ｂ）における場合ＮＲ１３がＸ３に結合している場合はＲ１３はＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００３９】
Ｒ１４およびＲ１５は好ましくは独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから選択される。より好ましくはＲ１５は水素である。
【００４０】
より好ましくは各Ｒ１４は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくはＲ１４は水素、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは０から３の基Ｒ１４は水素以外の置換基である。好ましくはＲ１４が水素でない場合、Ｘ４はＣＲ１４および／またはＣＲ１４はＹ２の成分である。
【００４１】
最も好ましい基Ｒ５には以下のものが含まれる：
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル
６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
５−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。
【００４２】
本明細書において用いる場合、「アルキル」という語には直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。「アルケニル」という語はそれにしたがって解釈されるべきである。
【００４３】
ハロまたはハロゲンにはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００４４】
ハロアルキル部分には１から３のハロゲン原子が含まれる。
【００４５】
特に断りの無い限り、本明細書において用いられる「複素環」という語には、任意に置換されていてもよい芳香族および非−芳香族の、単環および縮合環が含まれ、これは好ましくは各環において酸素、窒素およびイオウから選択される４までのヘテロ原子を含み、これら環は非置換であってもよく、例えば３つの基までの以下から選択される基によってＣ−置換されていてもよい：（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３における対応する置換基については任意に置換されていてもよい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよい）；任意に置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基。
【００４６】
各複素環は好適には４から７、好ましくは５または６の環原子を有する。縮合複素環系は炭素環を含んでいてもよく、１つだけ複素環を含んでいる必要がある。
【００４７】
ヘテロサイクリル基を含む本発明に含まれる化合物は、そのヘテロサイクリル基の性質に応じて２またはそれ以上の互変異性体形態をとることがある。そのような互変異性体形態のすべてが本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
アミノ基が先に定義した単環または縮合環非−芳香族複素環の一部を形成する場合、そのような置換アミノ基における好適な任意の置換基には以下のものが含まれる：Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって任意に置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよく、そしてさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよい）。
【００４９】
本明細書において用いる場合、「アリール」の語には、任意に置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５０】
アリール基は５まで、好ましくは３までの以下から選択される基によって任意に置換されていてもよい：（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３において対応する置換基について任意に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって任意に置換されていてもよい；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシ。
【００５１】
「アシル」という語には、ホルミルおよび（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基が含まれる。
【００５２】
式（Ｉ）の好適な化合物には以下のものが含まれる：
（Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール、
（Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール、
（Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エタノール、
６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン、
７−フルオロ−６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
（Ｒ）−２−｛４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール、
６−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン、
７−ブロモ−６−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン、
７−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン、
（Ｒ）−２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール、
（Ｒ）−２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミド、
およびそれらの医薬上許容される誘導体。
【００５３】
本発明の化合物のなかには水性溶媒および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶されるものもある。このような場合、溶媒和化合物が形成される。本発明はその範囲内に化学量論的溶媒和化合物を含み、これには水和物および凍結乾燥などの工程によって生じ得る様々な量の水を含む化合物が含まれる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を目的とするため、これらはそれぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より好ましくは少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％純粋、特に好ましくは少なくとも９８％純粋（％は重量に対する重量である）において提供されるのが好ましいことが簡単に理解されるであろう。化合物の不純な調製物は医薬組成物において用いられるより純粋な形態を調製するために用いることができる。これらの化合物のあまり純粋でない調製物は少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５％および好ましくは１０から５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むべきである。
【００５５】
本発明による特定の化合物には、実施例において言及されたものおよびその医薬上許容される誘導体が含まれる。
【００５６】
上記の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体には、遊離塩基形態または酸付加塩または四級アンモニウム塩が含まれ、例えば、その鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸）または有機酸（例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸）とのそれらの塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドとしても調製できる。遊離のカルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物はインビボ加水分解性エステルとしても調製することができる。本発明はそのようなすべての誘導体にも及ぶ。
【００５７】
好適な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基の例としては、人体内で簡単に分解して親酸またはその塩を放出するエステルを形成するものが挙げられる。このタイプの好適な基には、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のものが含まれる：
【化３】
2010024246.tif 000004
（式中Ｒａは水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒｂは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルである；あるいは、ＲａおよびＲｂはともに任意に１または２のメトキシ基によって置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成する；Ｒｃはメチルまたはエチル基によって任意に置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ＲｄおよびＲｅは独立に（Ｃ１−６）アルキルを表す；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルを表す；Ｒｇは水素または任意に３までのハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニルを表す；Ｑは酸素またはＮＨである；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキルである；Ｒｉは水素、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって任意に置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル；あるいはＲｈおよびＲｉはともに（Ｃ１−６）アルキレンを形成する；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表す；そしてＲｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す）。
【００５８】
好適なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなど）；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基（例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルなど）；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルなど）；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基（例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルなど）；ラクトン基（例えばフタリジルおよびジメトキシフタリジルなど）が挙げられる。
【００５９】
さらに好適な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル−形成基は以下の式のものである：
【化４】
2010024246.tif 000005
（式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである）。
【００６０】
Ｒは好ましくは水素である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は対応するＮ−オキシドとして調製することもできる。
【００６２】
特定の式（Ｉ）の化合物は光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる割合の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。本発明はすべてのそのような形態を含み、特に純粋な異性体形態を含む。例えば、本発明には、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異性体の立体配置である化合物が含まれるが、Ｒ−異性体が好適である。様々な異性体形態は常套方法によって互いに分離または分解することができ、あるいは、あらゆる所与の異性体は常套の合成方法または立体特異的または不斉合成によって得ることができる。
【００６３】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される誘導体の調製方法が提供され、該方法は式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させる工程：
【化５】
2010024246.tif 000006
（式中、ｎは式（Ｉ）について定義された通りである；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、およびＲ３’は式（Ｉ）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、およびＲ３について定義された通りであるかそれらに変換可能な基である；
Ｑ１はＮＲ２’Ｒ４’またはそれに変換可能な基であり、ここでＲ２’およびＲ４’は式（Ｉ）においてＲ２およびＲ４について定義した通りであるかそれらに変換可能な基であり、そしてＱ２はＨまたはＲ３’であるかあるいはＱ１およびＱ２はともに任意に保護されたオキソ基を形成する；
（ｉ）ＸがＡ’−ＣＯＷ、ＹがＨおよびｎが０；
（ｉｉ）ＸがＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９、ＹがＨおよびｎが０；
（ｉｉｉ）Ｘがオキシラン、ＹがＨおよびｎが０；
（ｉｖ）ＸがＮ＝Ｃ＝ＯおよびＹがＨおよびｎが０；
（ｖ）ＸおよびＹの一方がＣＯ２Ｒｙおよび他方がＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ；
（ｖｉ）ＸがＣＨＲ６Ｒ７およびＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ９；
（ｖｉｉ）ＸがＣＲ７＝ＰＲｚ３およびＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびｎ＝１；
（ｖｉｉｉ）ＸがＣ（＝Ｏ）Ｒ７およびＹがＣＲ９＝ＰＲｚ３およびｎ＝１；
（ｉｘ）ＹがＣＯＷおよびＸがＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷおよびｎ＝０または１あるいはｎ＝１の場合ＸはＣＯＷおよびＹはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷ；
（ｘ）ＸがＮＨＲ１１’およびＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ８およびｎ＝１；
（ｘｉ）ＸがＮＨＲ１１’およびＹがＣＲ８Ｒ９Ｗおよびｎ＝１；
（ｘｉｉ）ＸがＮＲ１１’ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１’ＳＯ２ＣＨ２ＷおよびＹがＨおよびｎ＝０；
（ｘｉｉｉ）ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＷおよびＹがＨおよびｎ＝０；
（ｘｉｖ）ＸがＷまたはＯＨおよびＹがＣＨ２ＯＨおよびｎが１；
（ｘｖ）ＸがＮＨＲ１１’およびＹがＳＯ２ＷあるいはＸがＮＲ１１’ＳＯ２ＷおよびＹがＨ、およびｎが０；
（ｘｖｉ）ＸがＷおよびＹがＣＯＮＨＲ１１’；
ここで、Ｗは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリル；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキル；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキル；Ａ’およびＮＲ１１’は式（Ｉ）について定義された通りのＡおよびＮＲ１１またはそれらに変換可能な基；およびオキシランは：
【化６】
2010024246.tif 000007
であり、ここで、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）について定義された通りである；）
【００６４】
そしてその後任意にまたは必要的にＱ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に変換する工程；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’；をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１に変換する工程；Ａ−Ｂをその他のＡ−Ｂに変換する工程、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換する工程、および／または、その医薬上許容される誘導体を形成する工程を含む。
【００６５】
変法（ｉ）ではまず、Ａ−ＢがＡ’−ＣＯである式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００６６】
変法（ｉｉ）ではまず、Ａ−ＢがＣＨＲ６−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００６７】
変法（ｉｉｉ）ではまず、Ａ−ＢがＣＲ６（ＯＨ）−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００６８】
変法（ｉｖ）ではまず、Ａ−ＢがＮＨ−ＣＯである式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００６９】
変法（ｖ）ではまず、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００７０】
変法（ｖｉ）ではまず、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＣＲ９ＯＨである式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００７１】
変法（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）ではまず、Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００７２】
変法（ｉｘ）ではまず、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯである式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００７３】
変法（ｘ）ではまず、Ａ−ＢがＮＲ１１−ＣＨＲ８である式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００７４】
変法（ｘｉ）ではまず、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００７５】
変法（ｘｉｉ）ではまず、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＯまたはＮＲ１１’−ＳＯ２およびｎ＝１である式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００７６】
変法（ｘｉｉｉ）ではまず、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２である式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００７７】
変法（ｘｉｖ）ではまず、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００７８】
変法（ｘｖ）ではまず、ＡＢがＮＲ１１ＳＯ２である化合物が生じる。
【００７９】
変法（ｘｖｉ）ではまず、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＯである式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００８０】
変法（ｉ）および（ｉｘ）において、反応は標準的なアミドまたはウレア形成反応であって、例えば以下のものを伴う：
【００８１】
１．カルボン酸の活性化（例えば、以下のものへの活性化、酸塩化物、混合無水物、活性化エステル、Ｏ−アシル−イソウレアまたはその他の種）、およびアミンでの処理（Ogliaruso、M.A.;Wolfe、J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai、S.) Suppl. B:  The Chemistry of Acid Derivatives、Pt. 1 (John Wiley および Sons、1979)、pp 442-8; Beckwith、A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai、S.) Suppl. B:  The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky、J.) (John Wiley および Sons、1970)、p 73 ff）。酸およびアミンは好ましくは、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの活性化剤の存在下で反応させる；あるいは、
【００８２】
２．特定の以下の方法：
ａ．修飾Ｃｕｒｔｉｕｓ反応手順による酸からアミン成分への系内での変換（Shioiri、T.、Murata、M.、Hamada、Y.、Chem. Pharm. Bull. 1987、35,2698)。
ｂ．中性条件下での酸成分から酸塩化物への系内での変換(Villeneuve、G. B.;Chan、T. H.、tetrahedron. Lett. 1997、38、6489)。
【００８３】
Ａ’は例えば、保護されたヒドロキシメチレンとすればよい。
【００８４】
変法（ｉｉ）は当業者に周知の方法を用いた標準的付加反応である。該方法は好ましくは、極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で、有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で行うとよい。
【００８５】
変法（ｉｉｉ）におい、カップリングはアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で室温で触媒として１当量の過塩素酸リチウムの存在下で行うことができ（general method of J.E. Chateauneuf et al、J. Org. Chem.、56、5939-5942、1991)あるいはより好ましくはジクロロメタン中のイッテルビウムトリフレートとともに行う。場合によっては４０℃から７０℃の上昇温度が好適なこともある。あるいは、ピペリジンを塩基、例えば１当量のブチルリチウムで処理してもよく、その結果得られる塩を不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、オキシランと、好ましくは８０℃などの上昇温度で反応させる。キラルエポキシドを用いると単一のジアステレオマーが得られる。あるいはジアステレオマーの混合物を分取ＨＰＬＣまたはキラル酸から形成された塩の結晶化を経る常套の分割によって分離することができる。
【００８６】
変法（ｉｖ）はイソシアナートとアミンとの反応からの標準的ウレア形成反応であり、当業者に周知の方法によって行われる（例えば、March、J;Advanced Organic Chemistry、Edition 3 (John Wiley および Sons、1985)、p802-3を参照されたい）。該方法は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で行う。
【００８７】
変法（ｖ）においては工程は二段階である：第一に、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ナトリウムアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いた、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中での縮合；第二に、無機酸、好ましくは水性有機溶媒中のＨＣｌを用いた０から１００℃での加水分解。類似の経路がＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent、J. Am. Chem. Soc. 68、2688-2692 (1946)に記載されている。類似のＣｌａｉｓｅｎ法はSoszko et. al.、Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk.、(1962)、10、15.に記載されている。
【００８８】
変法（ｖｉ）において、反応は塩基、好ましくは有機金属または金属水素化物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下で、好ましくは非プロトン性溶媒中、好ましくはＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中で−７８から２５℃で行う。（類似の方法は、Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100、576に記載されている）。
【００８９】
変法（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）において塩基を用いる場合はそれは好ましくはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えばＮａＯＥｔ、ナトリウムアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジ−イソプロピルアミドである。類似の方法は、ＵＳ３９８９６９１およびM.Gates et. al. (1970) J. Amer.Chem.Soc.、92、205、および Taylor et al. (1972) JACS 94、6218．に記載されている。
【００９０】
ＹがＣＨＯである変法（ｘ）において、反応は例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた標準的還元的アルキル化である(Gribble、G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette、L. A.) (John Wiley および Sons、1995)、p 4649)。
【００９１】
変法（ｘｉ）は当業者に周知の標準的アルキル化反応であり、例えば、アルコールまたはアミンをハロゲン化アルキルで塩基の存在下で処理する（例えば、March、J;Advanced Organic Chemistry、Edition 3 (John Wiley および Sons、1985)、p364-366 および p342-343を参照されたい）。該方法は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で行う。
【００９２】
変法（ｘｉｉ）において反応はアルキル化であり、その例は、J. Med. chem. (1979) 22(10) 1171-6．に記載されている。式（ＩＶ）の化合物はＸがＮＨＲ１１’である対応する化合物から、酸ＷＣＨ２ＣＯＯＨの適当な誘導体、例えば、酸塩化物によるアシル化またはスルホン酸ＷＣＨ２ＳＯ３Ｈの適当な誘導体、例えば、塩化スルホニルによるスルホン化によって調製することができる。
【００９３】
変法（ｘｉｉｉ）において、反応は当業者に周知の標準的なスルホンアミド形成反応である。これは例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応である。
【００９４】
ＸがＷ、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである、変法（ｘｉｖ）においてＹにおけるヒドロキシ基は好ましくはＯＭ基に変換され、ここでＭはアルコールの塩基による処理によるアルカリ金属である。塩基は好ましくは、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムなどの無機塩基である。ＸがＯＨの場合、Ｙにおけるヒドロキシ基はミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下で活性化される（Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995)、623）。あるいは、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ２ＯＨ基は、ジクロロカルボジイミド（ＤＣＣ）による活性化により直接反応できる（Chem. Berichte 1962、95、2997 または Angewante Chemie 1963 75,377）。
【００９５】
変法（ｘｖ）において反応は有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジン（Fuhrman et.al.、J. Amer. Chem. Soc.;67、1245、1945に記載されたようなもの）の存在下で行われる。Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗ中間体は必要なアミンから、例えば、同じ著者らであるFuhrman et.al.、J. Amer. Chem. Soc.;67、1245、1945に記載の方法のようにしてＳＯ２Ｃｌ２との反応から形成される。
【００９６】
変法（ｘｖｉ）において脱離基Ｗは好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、反応は「Ｂｕｃｈｗａｌｄ」反応として知られるパラジウム触媒法である（J. Yin および S. L. Buchwald、Org.Lett.、2000、2、1101）。
【００９７】
カルボニル基ＡまたはＢからＣＨＯＨへの還元は当業者に周知の還元剤、例えば、水性エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはエーテル溶液中の水素化リチウムアルミニウムを用いて簡単に行うことができる。これはＥＰ５３９６４、ＵＳ３８４５５６およびJ. Gutzwiller et al、J. Amer. Chem. Soc.、1978、100、576．に記載の方法と類似である。
【００９８】
カルボニル基ＡまたはＢは、例えば、１３０℃から１６０℃で、水酸化カリウムの存在下でエチレングリコール中のヒドラジンなどの還元剤での処理によってＣＨ２へと還元される。
【００９９】
カルボニル基ＡまたはＢと有機金属試薬の反応により、Ｒ６またはＲ８がＯＨでありＲ７またはＲ９がアルキルである基が生じる。
【０１００】
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は当業者に周知の酸化剤、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメートまたはピリジニウムジクロメートによってカルボニル基へと酸化される。
【０１０１】
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨまたはＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９は、無水酢酸などの酸無水物による処理により脱水されて基ＣＲ７＝ＣＲ９となる。
【０１０２】
ＣＨＲ７ＣＨＲ９への還元によるＣＲ７＝ＣＲ９の変換方法は当業者に周知であり、例えば、触媒として炭素上のパラジウムでの水素付加を用いて行われる。ＣＲ７＝ＣＲ９を変換してＡ−Ｂ基ＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９またはＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨを得る方法は当業者に周知であり、例えば、エポキシ化およびそれに続く金属水素化物による還元、水和、ハイドロボレーションまたはオキシマーキュレーション（oxymercuration）によって行われる。
【０１０３】
アミドカルボニル基は対応するアミンへ、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いて還元される。
【０１０４】
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、活性化および置換、例えば、アジ化水素酸を用いたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でジフェニルホスホリルアジドおよび塩基による処理によってアジドへと変換され、そしてアジド基は次いで水素付加によってアミノへと還元される。
【０１０５】
ＮＲ２  Ｒ４へと変換可能なＱ１の例は、ＮＲ２’Ｒ４’またはハロゲンである。ハロゲンは常套のアルキル化によってアミンＨＮＲ２’Ｒ４’によって置換される。
【０１０６】
Ｑ１Ｑ２が一緒に保護されたオキソ基を形成する場合、これはエチレンジオキシなどのアセタールであり、これは次いで酸処理によって除去されて式（ＶＩ）の化合物が生じる：
【化７】
2010024246.tif 000008
（式中、可変部は式（Ｉ）について記載された通りである）。
【０１０７】
式（ＶＩ）のケトンは、変法（ｘ）について先に記載した常套の還元的アルキル化によってアミンＨＮＲ２’Ｒ４’と反応する。
【０１０８】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５へと変換可能な基Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’の例には、ＣＲ１ａ’が含まれ、ここでＲ１ａ’はＲ１ａへと変換可能な基である。Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’およびＺ５’は好ましくはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５である。
【０１０９】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’およびＲ２’は好ましくはＲ１ａ、Ｒ１およびＲ２である。Ｒ１’は好ましくはメトキシである。Ｒ２’は好ましくは水素である。Ｒ３’はＲ３またはより好ましくは水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ４’はＲ４またはより好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
【０１１０】
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の相互変換は常套手段による。任意に保護されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物において、残りの分子を破壊することなく除去し得る好適な常套のヒドロキシ保護基には、アシルおよびアルキルシリル基が含まれる。Ｎ−保護基は常套方法によって除去される。
【０１１１】
例えば、Ｒ１’メトキシはＲ１’ヒドロキシへとリチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland et al、J. Amer. Chem. Soc.、1973,7829に記載の一般方法）またはＨＢｒでの処理によって変換される。ヒドロキシ基の、ハライドなどの脱離基および保護されたアミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはそれらに変換可能な基を有する好適なアルキル誘導体によるアルキル化によって、変換／脱保護の後に、任意にＮ−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換されたＲ１アルコキシが生じる。
【０１１２】
Ｒ３アルケニルは、例えば、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンなどの好適な試薬を用いたハイドロボレーション、エポキシ化および還元またはオキシマーキュレーションによってヒドロキシアルキルへと変換される。
【０１１３】
Ｒ３１，２−ジヒドロキシアルキルは、四酸化オスミウムまたは当業者に周知のその他の試薬を用いてＲ３’アルケニルから調製できる（Advanced Organic Chemistry、Ed. March、J.、John Wiley および Sons、1985、p 732-737およびそこで引用されている参考文献を参照されたい）し、またはエポキシ化に続いて加水分解することによっても調製できる（Advanced Organic Chemistry、Ed. March、J. John Wiley および Sons、1985、p 332,333およびそこで引用されている参考文献を参照されたい）。
【０１１４】
Ｒ３ビニルは標準的ホモロゲーション(homologation)、例えば、ヒドロキシエチルへの変換、次いでアルデヒドへの酸化、そしてＷｉｔｔｉｇ反応を行うことによって鎖延長できる。
【０１１５】
エポキシドを含むＲ３’基のシアン化物アニオンによる開裂によって、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＮ基が生じる。
【０１１６】
エポキシドを含むＲ３’基のアジドアニオンによる開裂によってアジド誘導体が生じ、これを還元してアミンにすることができる。アミンからカルバメートへの変換の後、塩基により閉環すると２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基が生じる。
【０１１７】
Ｒ３基を含む置換２−オキソ−オキサゾリジニルは、対応するアルデヒドからグリシンアニオン同等物との常套反応、次いでその結果得られるアミノアルコールの環化によって調製される（M. Grauert et al、Ann. Chem.、1985、1817;Rozenberg et al、Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、1994、33(1)、91）。その結果得られた２−オキソ−オキサゾリジニル基は、カルボキシ基を含み、それは標準的手順によってその他のＲ１０基へと変換される。
【０１１８】
Ｒ３中のカルボキシ基は、対応するアルコールＣＨ２ＯＨの、水／メタノール中でのクロム酸および硫酸を用いたＪｏｎｅｓ’酸化によって調製される（E.R.H. Jones et al、J. Chem. Soc.、1946、39）。その他の酸化剤もこの変換に用いることができる。例えば、ルテニウムトリ塩化物（G.F. Tutwiler et al、J. Med. Chem.、1987、30(6)、1094）、クロミウムトリオキシド−ピリジン（G. Just et al、Synth. Commun.、1979、9(7)、613）、過マンガン酸カリウム（D.E. Reedich et al、J. Org. Chem.,1985、50(19)、3535）、およびピリジニウムクロロクロメート（D. Askin et al、Tetrahedron Lett.、1988、29(3)、277）により触媒された過ヨウ素酸ナトリウムである。
【０１１９】
あるいはカルボキシ基は二段階工程において形成することもできる。まず、例えば塩化オキサリルで活性化されたジメチルスルホキシドを用いたアルコールの対応するアルデヒドへの酸化（N.Cohen et al、J. Am. Chem. Soc.、1983、105、3661）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（R.M.Wengler、Angew. Chim. Int. Ed. Eng.、1985、24(2)、77）を用いてもよく、あるいはテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（perruthenate）を用いて酸化してもよい。(Ley et al、J. Chem.Soc. Chem Commun.,1987、1625）。アルデヒドを次に以下のもののような酸化剤を用いて対応する酸へと別々に酸化するとよい：酸化銀（ＩＩ）（R.Grigg et al、J. Chem. Soc. Perkin1,1983、1929）、過マンガン酸カリウム（A.Zurcher、Helv. Chim. Acta.、1987、70 (7)、1937）、ルテニウムトリ塩化物によって触媒されたナトリウムペリオデート（T.Sakata et al、Bull. Chem. Soc. Jpn.、1988、61(6)、2025）、ピリジニウムクロロクロメート（R.S.Reddy et al、Synth. Commun.、1988、18(51)、545）またはクロムトリオキシド（R.M.Coates et al、J. Am. Chem. Soc.,1982、104、2198）。
【０１２０】
Ｒ３ＣＯ２Ｈ基は対応するジオール、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの、アセトニトリル−炭素テトラ塩化物−水溶媒系（V.S.Martin et al、Tetrahedron Letters、1988、29(22)、2701）でのルテニウムトリ塩化物により触媒された過ヨウ素酸ナトリウムを用いた酸化的切断によっても調製できる。
【０１２１】
Ｒ３におけるその他のカルボキシ基合成経路は当業者に周知である。
【０１２２】
シアノまたはカルボキシ基を含むＲ３基はまた、アルコールから好適な脱離基、例えば、パラ−トルエン塩化スルホニルでの反応による対応するトシレートへの変換によっても調製できる（M.R. Bell、J. Med. Chem.,1970、13、389）、またはトリフェニルホスフィンを用いたヨウ化物、ヨウ素、およびイミダゾールでもよい（G. Lange、Synth. Commun.、1990、20、1473）。第二段階は脱離基のシアン化物アニオンによる置換である（L.A. Paquette et al、J. Org. Chem.,1979、44(25)、4603;P.A. Grieco et al、J. Org. Chem.、1988、53(16)、3658）。最後にニトリル基の酸加水分解により所望の酸が生じる（H.Rosemeyer et al、Heterocycles、1985、23 (10)、2669）。加水分解は塩基、例えば、水酸化カリウムによって行ってもよく（H.Rapoport、J. Org. Chem.,1958、23、248）あるいは酵素的に行ってもよい（T. Beard et al、Tetrahedron Asymmetry、1993、4 (6)、1085）。
【０１２３】
Ｒ３シスまたはトランスヒドロキシはvan Deale et al.、Drug Development Research 8:225-232 (1986) または Heterocycles 39(1)、163-170 (1994)の方法によって導入すればよい。トランスヒドロキシについては、好適な方法は、Ｎ−保護されたテトラヒドロピリジンをエポキシドへと、メタクロロ安息香酸による処理によって変換し、その後エポキシドを好適なアミンＮＲ２’Ｒ４’で開裂する方法である。
【０１２４】
Ｒ３におけるその他の官能基は、ヒドロキシ、カルボキシまたはシアノ基の常套の変換によって得られる。
【０１２５】
テトラゾール類はナトリウムアジドとシアノ基との反応によって簡便に調製され（例えば、 F. Thomas et al、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1996、6(6)、631;K. Kubo et al、J. Med. Chem.、1993、36、2182を参照されたい）あるいは、アジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンとシアノ基との反応後、酸加水分解することによっても調製される（P.L. Ornstein、J. Org. Chem.、1994、59、7682 および J. Med. Chem、1996、39 (11)、2219）。
【０１２６】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、R.M. Soll、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1993、3(4)、757 および W.A. Kinney、J. Med. Chem.、1992、35(25)、4720）は以下の手順によって調製できる：−（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０，１，２）である化合物を、トリエチルアミン、炭素テトラブロミド−トリフェニルホスフィンで処理してまず、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＢｒを得る；（２）この中間体をデヒドロブロム化して対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得る（この第二段階についてはD. Grおよびjean et al、Tetrahedron Lett.、1994、35(21)、3529を参照されたい）；（３）ブロモエチンの４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンとのパラジウム−触媒カップリング（Liebeskind et al、J. Org. Chem.、1990、55、5359）；（４）エチン部分の−ＣＨ２ＣＨ２−への、水素および木炭上のパラジウム触媒の標準的条件下での還元（Howard et al、Tetrahedron、1980、36、171を参照されたい）；そして最後に（４）メチルエトキシエステルの酸加水分解により対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基が生じる（R.M. Soll、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1993、3(4)、757）。
【０１２７】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから、標準的ペプチドカップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールによる脱水によって調製される（P.L. Ornstein et al、J. Med Chem、1996、39(11)、2232）。
【０１２８】
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは同様に、対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから、標準的ペプチドカップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールによる脱水によって調製される（P.L. Ornstein et al、J. Med. Chem.、1996、39(11)、2232）。
【０１２９】
ヒドロキサム酸基は対応する酸から、標準的アミドカップリング反応、例えば、N.R. Patel et al、Tetrahedron、1987、43(22)、5375によって調製される。
【０１３０】
２，４−チアゾリジンジオン基はアルデヒドから２，４−チアゾリジンジオンとの縮合そしてそれに続く水素付加によるオレフィン二重結合の除去によって調製される。
【０１３１】
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール類のニトリル類からの調製は、Y. Kohara et al、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1995、5(17)、1903に記載されている。
【０１３２】
１，２，４−トリアゾール−５−イル基は対応するニトリルから、酸性条件下でのアルコールとの反応、次いでヒドラジンとの反応、そしてＲ１０−置換活性化カルボン酸との反応により調製される（J.B. Polya in ”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Edition 1、p762、Ed A.R. Katritzky および C.W. Rees、Pergamon Press、Oxford、1984 および J.J. Ares et al、J. Heterocyclic Chem.、1991、28(5)、1197を参照されたい)。
【０１３３】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上の他の置換基は常套方法により相互変換される。例えば、ヒドロキシはエステル化、アシル化またはエーテル化によって誘導体化される。ヒドロキシ基は、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルへと、脱離基の変換および所望の基による置換または適当な酸化または活性化された酸、イソシアナートまたはアルコキシイソシアナートとの反応によって変換される。一級または二級ヒドロキシ基はアルデヒドまたはケトンへとそれぞれ酸化され、好適な試薬、例えば、有機金属試薬によりアルキル化されて適宜二級または三級アルコールが生じる。カルボキシレート基は、好適な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムによるこの酸のエステルの還元によってヒドロキシメチル基へと変換される。
【０１３４】
ピペリジン上のＮＨ２置換基は、ＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物についてはアシル誘導体Ｒ５ＣＯＷまたはＲ５ＳＯ２Ｗによるアミドまたはスルホンアミド形成などの常套手段によりＮＲ２Ｒ４へと変換され、ＵがＣＨ２である場合は、塩基の存在下でのアルキルハロゲン化物Ｒ５ＣＨ２−ハロゲン化物によるアルキル化、アシル化／アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷによる還元またはアルデヒドＲ５ＣＨＯによる還元的アルキル化によってＮＲ２Ｒ４へと変換される。
【０１３５】
Ｒ３と、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一方がカルボキシ基を含み、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒に環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい。この結合は式（ＩＶ）の化合物およびピペリジン部分のカップリングにおいて自然に形成されるか、あるいは標準的ペプチドカップリング剤の存在下で形成される。
【０１３６】
特定の状況では相互変換は干渉することをが理解される。例えば、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’またはＲ４’の変換において、あるいは式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物のカップリングにおいて、ＡまたはＢにおけるＡまたはＢヒドロキシ基およびピペリジン置換基ＮＨ２は、例えばヒドロキシについてはカルボキシまたはシリルエステル基として、そしてピペリジンＮＨ２についてはアシル誘導体として、保護が要求される。
【０１３７】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は既知の化合物であるか（例えば、Smith et al、J. Amer. Chem. Soc.、1946、68、1301を参照されたい）、または同様にして調製される。
【０１３８】
ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗである式（ＩＶ）の化合物は、Ahmed El Hadri et al、J. Heterocyclic Chem.、1993、30(3)、631．に記載の経路と類似の経路によって調製される。したがって、ＸがＣＨ２ＳＯ２ＯＨである式（ＩＶ）の化合物は、対応する４−メチル化合物とＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させ、次いで亜硫酸ナトリウムで処理することによって調製される。脱離基Ｗは別の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に常套方法によって変換される。
【０１３９】
式（ＩＶ）のイソシアナートは、４−アミノ誘導体、例えば４−アミノ−キノリン、およびホスゲン、またはホスゲン同等物（例えばトリホスゲン）から便宜に調製されるか、あるいは、より便宜には４−カルボン酸からジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いた「ｏｎｅ−ｐｏｔ」Ｃｕｒｔｉｕｓ反応により調製される（T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35、2698-2704 (1987)を参照されたい）。
【０１４０】
４−アミノ誘導体は市販されているか、あるいは対応する４−クロロまたは４−トリフルオロメタンスルホネート誘導体からアンモニア（O.G. Backeberg et. al.、J. Chem Soc.、381、1942）またはプロピルアミン塩酸塩（R. Radinov et. al.、Synthesis、886、1986）による処理によって常套方法により調製される。
【０１４１】
式（ＩＶ）の４−アルケニル化合物は、対応する４−ハロゲノ−誘導体から例えばＨｅｃｋ合成（例えば、Organic Reactions、1982、27、345に記載されている）により常套方法によって調製される。
【０１４２】
式（ＩＶ）の化合物の４−ハロゲノ誘導体は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法によって調製される。４−クロロキノリンは対応するキノリン−４−オンからオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５との反応により調製される。４−クロロキナゾリンは対応するキナゾリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５との反応により調製される。キナゾリノンおよびキナゾリンは、T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds、6、324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載の標準的経路によって調製される。
【０１４３】
式（ＩＶ）の化合物の４−カルボキシ誘導体は市販されているか、あるいは当業者に周知のカルボキシヘテロ芳香族類の常套の調製方法によって調製される。例えば、キナゾリンはT.A. Williamson in Heterocyclic Compounds、6、324 (1957) Ed. R.C. Elderfield.に記載の標準的経路によって調製される。これらの４−カルボキシ誘導体は常套手段、例えば、ハロゲン化アシルまたは無水物への変換により、活性化される。
【０１４４】
ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Volume 3、Ed A.J. Boulton および A. McKillopに記載のものと類似の経路によって調製され、そしてナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Volume 2、Ed A.J. Boulton および A. McKillop．に記載のものと類似の経路によって調製される。
【０１４５】
式（ＩＶ）の化合物の４−オキシラン誘導体は、４−カルボン酸から、まずオキサリルクロリドによる酸塩化物への変換、次いでトリメチルシリルジアゾメタンとの反応によるジアゾケトン誘導体の生成により便宜に調製される。次いで５Ｍ塩酸との反応により、クロロメチルケトンが生じる。水性メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによる還元により、クロロヒドリンが生じ、これが塩基、例えばエタノール−テトラヒドロフラン中の水酸化ナトリウムでの処理によって閉環してエポキシドが生じる。
【０１４６】
あるいはまた好ましくは、４−オキシラン誘導体はブロモメチルケトンから調製でき、これは当業者に周知の別の経路によって４−ヒドロキシ化合物から得ることができる。例えば、ヒドロキシ化合物は、標準的条件下でのトリフルオロメタンスルホニック無水物との反応により対応する４−トリフルオロメタンスルホナートへと変換される（K. Ritter、Synthesis、1993,735を参照されたい）。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換は、W. Cabri et al、J. Org. Chem、1992、57 (5)、1481の手順にしたがって、パラジウム触媒下でのブチルビニルエーテルとのＨｅｃｋ反応により達成される（あるいは、同じ中間体はトリフルオロメタンスルホナートまたは類似のクロロ誘導体と、（１−エトキシビニル）トリブチルスズとのＳｔｉｌｌｅカップリング、T. R. Kelly、J. Org. Chem.、1996、61,4623．によっても達成される）。アルキルオキシビニルエーテルは次いで対応するブロモメチルケトンへと、水性テトラヒドロフラン中でのＮ−ブロモスクシンイミドによる処理により変換される。これはＪ. F. W. Keana、J. Org. Chem.、1983、48、3621 および T. R. Kelly、J. Org. Chem.、1996、61,4623と類似の手順による。
【０１４７】
４−ヒドロキシ誘導体はアミノ芳香族から、メチルプロピオレートとの反応、およびそれに続く環化によって調製され、この方法は N. E. Heindel et al、J. Het. Chem.、1969、6、77に記載の方法と類似である。例えば、、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、この方法を用いて４−ヒドロキシ−６−メトキシ［１，５］ナフチリジンへと変換される。
【０１４８】
もし（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン［’ＤＩＰ−塩化物’］などのキラル還元剤を水素化ホウ素ナトリウムの代わりに用いる場合、プロキラルクロロメチルケトンがキラルクロロヒドリンへと通常はｅｅ値８５−９５％で変換される（C. Bolm et al、Chem. Ber. 125、1169-1190、(1992）を参照されたい）。キラルエポキシドの再結晶により、母液において光学純度が上昇した物質が得られる（典型的にはｅｅ９５％）。
【０１４９】
（Ｒ）−エポキシドは、ピペリジン誘導体と反応すると、ベンジル位が（Ｒ）−立体化学である単一のジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物が生じる。
【０１５０】
あるいは、エポキシドは４−カルボキシアルデヒドからヨウ化トリメチルスルホニウムを用いたＷｉｔｔｉｇ法によって調製される（G.A. Epling および K-Y Lin、J. Het. Chem.、1987、24、853-857を参照）かまたは、４−ビニル誘導体のエポキシ化によって調製される。
【０１５１】
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体から、マロン酸ジエチルエトキシメチレンとの反応によって４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を生じさせ、次いでその酸を加水分解した後、キノリン中での熱的脱炭酸によって調製される（４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸について記載した例、J. T. Adams et al.、J.Amer.Chem.Soc.、1946、68、1317）。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは４−クロロ誘導体へと、オキシ塩化リン中での加熱によって変換されるか、あるいは、それぞれメタン塩化スルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニック無水物との有機塩基の存在下での反応により４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体へと変換される。４−アミノ１，５−ナフチリジンは４−クロロ誘導体から、ピリジン中でのｎ−プロピルアミンとの反応により得られる。
【０１５２】
同様に、６−メトキシ１，５−ナフチリジン誘導体は３−アミノ−６−メトキシピリジンから調製される。
【０１５３】
１，５−ナフチリジンは当業者に周知のその他の方法によって調製することができる（例えば、P.A. Lowe in ”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Volume 2、p581-627、Ed A.R. Katritzky および C.W. Rees、Pergamon Press、Oxford、1984を参照されたい）。
【０１５４】
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは当業者に周知の方法にしたがって調製される（A.R. Osborn および K. Schofield、J. Chem. Soc. 2100 (1955)を参照されたい）。例えば、２−アミノアセトフェノンは、亜硝酸ナトリウムおよび酸によってジアゾ化されて４−ヒドロキシシンノリンが生じ、１，５−ナフチリジンについて記載したようにクロロおよびアミノ誘導体への変換を伴う。
【０１５５】
式（Ｖ）の化合物について、好適なアミンは対応する４−置換ピペリジン酸またはアルコールから調製される。第一の例において、酸含有置換基を含むＮ−保護されたピペリジンは、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位を経て、中間体イソシアナートはアルコールとの反応によりカルバメートへと変換される。アミンへの変換はアミン保護基除去に用いられている当業者に周知の標準的方法によって達成される。例えば、酸置換Ｎ−保護されたピペリジンはＣｕｒｔｉｕｓ転位、例えば、ジフェニルホスホリルアジドによる処理および加熱を経、そして、中間体イソシアナートは２−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応してトリメチルシリルエチルカルバメートが生じる（T.L. Capson & C.D. Poulter、Tetrahedron Lett.、1984、25、3515）。これはテトラブチルアンモニウムフルオリドによる処理での切断を経て、４−アミン置換Ｎ−保護ピペリジンが生じる。
【０１５６】
第二の例において、アルコール含有置換基を含むＮ−保護されたピペリジンはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（例えば、Mitsunobu、Synthesis、(1981)、1において概説されている）、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下でスクシンイミドとの反応により、フタルイミドエチルピペリジンが生じる。フタロイル基の除去、例えば、メチルヒドラジンでの処理により、式（Ｖ）のアミンが生じる。
【０１５７】
Ｒ５ＣＨ２−ハロゲン化物、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷおよびＲ５ＳＯ２ＷまたはアルデヒドＲ５ＣＨＯは市販されているか、あるいは便宜に調製される。アルデヒドはＲ５−エステルの水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジ−イソブチルアンモニウムによる部分的還元によって調製されるか、あるいはより好ましくは水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムトリエチルによりアルコールへと還元され（Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis、2nd ed.、Wiley、N.Y.、1997;JOC、3197、1984;Org. Synth. Coll.、102、1990;136、1998;JOC、4260、1990;TL、995、1988;JOC、1721、1999;Liebigs Ann./Recl.、2385、1997;JOC、5486、1987を参照）、その後、二酸化マンガン（ＩＩ）によってアルデヒドへと酸化される。アルデヒドはまた、カルボン酸から二段階で、例えば、イソブチルクロロホーメートとの反応による混合炭酸塩への変換、次いで水素化ホウ素ナトリウムによる還元により（R. J. Alabaster et al.、Synthesis、598、1989）ヒドロキシメチル置換ヘテロ芳香族または芳香族が生じ、そしてピリジニウムジクロメートまたは二酸化マンガン（ＩＩ）などの標準的酸化剤によって酸化することにより調製される。アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷはＲ５−エステルの活性化によって調製される。ブロミドなどのＲ５ＣＨ２−ハロゲン化物は、アルコールＲ５ＣＨ２ＯＨから、ＤＣＭ／トリエチルアミン中のトリ臭化リンによる反応によって調製される。
【０１５８】
あるいは、アルデヒドＲ５ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ５ＳＯ２Ｗは、Ｒ５Ｈ複素環の好適な試薬での処理によって生じる。例えば、ベンズオキサジノン、またはより好ましくはそのＮ−メチル化誘導体は、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸のいずれかの中のヘキサミンによってホルミル化される。ここで修飾Ｄｕｆｆ手順を用いる（O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62,494-497 (1997)）。４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンもまた、ジクロロメチルメチルエーテルおよびアルミニウム塩化物を用いてホルミル化され、もっぱら６−ホルミル誘導体を生じる。クロロスルホン酸とのＲ５Ｈ複素環の反応により、スルホン酸誘導体が生じる（Techer et. al.、C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C;270、1601、1970に類似の方法による）。
【０１５９】
アルデヒドＲ５ＣＨＯは、Ｒ５ハロゲンまたはＲ５トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体の、オレフィンへの変換、次いで標準的方法による酸化的切断によって生じる。例えば、パラジウム触媒下でのブロモ誘導体とパラジウム触媒下でのトランス−２−フェニルボロン酸との反応によりスチレン誘導体が生じ、これをオゾン分解すると、所望のＲ５ＣＨＯが生じる（Stephenson、G. R.、Adv. Asymmetric Synth.(1996)、275-298.  Publisher: Chapman & Hall、 London）。
【０１６０】
Ｒ５複素環は市販されているか、あるいは常套方法によって調製される。例えば、ベンズオキサジノンが望まれる場合は、ニトロフェノールを例えば、ブロモ酢酸エチルによってアルキル化し、そしてその結果得られるニトロエステルを酢酸中のＦｅによって還元する（あるいはＺｎ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌまたはＨ２Ｐｄ／ＣまたはＨ２ＲａｎｅｙＮｉ）。その結果得られるアミンは自然に環化して所望のベンズオキサジノンとなる。あるいは、ニトロフェノールを還元してアミノフェノールとし、これを塩化クロロアセチルと反応させる（X. Huang および C. Chan、Synthesis 851 (1994)の方法）またはＤＭＳＯ中のブロモ酢酸エチルと反応させる（Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24、55-60 (1989)の方法）。同様の一般経路を適用してベンゾチアジンオンを調製できる（例えば、F. Eiden および F. Meinel、Arch. Pharm. 312、302-312 (1979)、H. Fenner および R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)を参照されたい）。様々な経路を用いて鍵となる(key)対応するアルデヒドからベンゾチアジンオンのアザアナログを調製することができる。例えば、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドが５−フルオロ−２−ピコリンから（E. J. Blanz、F. A. French、J. R. DoAmaral および D. A. French、J. Med. Chem. 1970、13、1124-1130）、ピリジル環上にチアジンオン環を構築し、次いでメチル置換基に実施例に記載のように官能性を持たせることによって得られる。このアザ置換父のジオキシンアナログ、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドはＫｏｊｉｃ酸から、ピロンからピリドンへのアミノ分解、次いで後述の実験データに記載のようにしてジオキシン環と環紋させる(annelating)ことによって得られる。ピリドチアジン−３−オン、ピリドオキサジン−３−オン、およびピリドジオキシン環系を有するその他のアザ置換パターンもまた実施例に記載のようにして得られる。オルト−アミノチオフェノールは便宜に調製され、その亜鉛複合体として反応する（例えば、V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984）を参照されたい）。ベンズオキサゾロンは対応するアミノフェノールから、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応により調製される。ベンズオキサゾロンと五硫化二リン（diphosporus pentasulfide）との反応により、対応する２−チオンが生じる。チアジンおよびオキサジンは、対応するチアジノンまたはオキサジノンの、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤による還元によって調製される。
【０１６１】
アミンＲ２’Ｒ４’ＮＨは市販されているか、あるいは便宜に調製される。例えば、アミンＲ５ＣＨ２ＮＨ２は、ブロモメチル誘導体から、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のナトリウムアジドとの反応、ついでパラジウム−炭素上でのアジドメチル誘導体の水素付加によって調製される。別法では、カリウムフタルイミド／ＤＭＦを用いてフタルイミドメチル誘導体を得て、次いでＤＣＭ中のヒドラジンと反応させて一級アミンを遊離にする。
【０１６２】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は式（ＩＶ）、および（Ｖ）の中間体に対して、その反応後の変換について前述したのと同様にして、それらが反応して式（Ｉ）の化合物を生じる前に行うことができる。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物の調製についての詳細は実施例において説明する。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、単一で、または、少なくとも２、例えば５から１０００の化合物、より好ましくは１０から１００の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製してもよい。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチまたは当業者に公知の方法による液相または固相化学のいずれかを用いた複数並行合成によって調製される。
【０１６５】
したがって本発明のさらなる態様では、少なくとも２の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーを提供する。
【０１６６】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の新規な中間体も本発明の一部をなす。
【０１６７】
本発明による抗菌化合物は、その他の抗菌薬と類似の、人間用医薬または獣用医薬での使用に便宜な投与用に製剤される。
【０１６８】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口の使用に適した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類の細菌感染症の治療用に用いられる。
【０１６９】
組成物はいかなる経路による投与用に製剤してもよい。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、トローチ剤、クリームまたは液体調製物、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態とすることができる。
【０１７０】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏および点眼薬または点耳薬、含浸包帯およびエアロゾルとして提供され、適当な従来からの添加剤、例えば、保存料、薬剤浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリーム中の緩和薬を含んでいてもよい。
【０１７１】
製剤はまた、適合性の従来からの担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含んでいてもよい。そのような担体は製剤の約１％から約９８％存在してもよい。通常は製剤の約８０％までを形成する。
【０１７２】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量提供形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンまたあはポリビニルポロリドン、充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。錠剤は通常の薬学プラクティスで周知の方法にしたがってコーティングしてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、使用時に水または好適な媒体によって再構成される乾燥製品として提供してもよい。そのような液体調製物は通常の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまた水素化食用油、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア、非水性媒体（これは食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存料、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、そして所望であれば通常の香味料または着色料を含んでいてもよい。
【０１７３】
坐薬は通常の坐薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含んでいてもよい。
【０１７４】
非経口投与用の、液体単位用量形態は化合物と滅菌媒体（水が好ましい）を用いて調製される。化合物は用いる媒体および濃度に応じて、媒体中に懸濁させても溶解させてもよい。溶液の調製において化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌してから好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封すればよい。
【０１７５】
好ましくは、局所麻酔薬、保存料、または緩衝剤などの薬剤は媒体に溶解させる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後に凍結して減圧下で水分除去してもよい。乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封して、付随の注射用の水のバイアルを使用時に液体を再構成するために提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物を媒体に溶解せずに懸濁し、ろ過によって滅菌を行うことができない以外は実質的に同様に調製される。化合物は滅菌媒体に懸濁する前にエチレンオキシドにさらして滅菌することができる。好ましくは、化合物を均一に分布させるために組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませるとよい。
【０１７６】
組成物は、投与方法に応じて活性物質を０．１重量％以上、好ましくは１０−６０重量％含んでいるとよい。組成物が用量単位から構成される場合は、各単位は好ましくは活性成分を約５０−５００ｍｇ含んでいるとよい。成人の治療用に用いられる用量は好ましくは、投与経路および投与頻度に応じて１日当たり１００から３０００ｍｇ、例えば１日当たり１５００ｍｇとすればよい。そのような用量は１日当たり１．５から５０ｍｇ／ｋｇに対応する。好ましくは用量は１日当たり５から２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、前述の投与範囲で投与した場合、毒性効果はみられなかった。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物において単一の治療薬としてもよいし、その他の抗菌薬と組合せてもよい。もしその他の抗菌薬がβ−ラクタムである場合は、β−ラクタマーゼ阻害剤も用いるとよい。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物はグラム陰性およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲の生物に対して活性である。
【０１８０】
本明細書において引用する、特許および特許出願を含むがそれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物の内容が完全に記載されているかのように引用により本明細書中に含まれる。
【０１８１】
以下の実施例は特定の式（Ｉ）の化合物の調製および特定の式（Ｉ）の化合物の様々な細菌生物に対する活性を例示するものである。
【０１８２】
実施例における略語は以下の通り：
ＲＴ＝室温
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＡＰＣＩ＋＝大気圧化学イオン化質量分析
【実施例】
【０１８３】
実施例１  （Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノールジシュウ酸塩
【化８】
2010024246.tif 000009
【０１８４】
（ａ）６−メトキシキノリン−４−カルボン酸
表題の化合物をW.E. Doering および J.D. Chanley、J. Amer. Chem. Soc.、1946、68、586に記載の方法を改変して調製した。キノン（キニンから、トルエン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとベンゾフェノンとの反応から得た）（２２５ｇ、０．７０ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１リットル）および水（１０ｍｌ）の混合物をカリウムｔ−ブトキシド（１７０ｇ、１．５ｍｏｌ）で処理した。混合物を３０℃で攪拌し、３日間空気を通した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合ジエチルエーテルおよび酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させ、開始物質を回収した（およそ１００ｇ）。水相を５Ｍ塩酸で酸性にしてｐＨ５とした。沈殿をろ過により回収し、水およびメタノールで洗浄し、次いで乾燥させて６−メトキシキノリン−４−カルボン酸を黄色固体として得た（６４．６ｇ、４６％）。
【０１８５】
δＨ（ｄ−６ＤＭＳＯ）１．９４−１．５２（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．１５（３Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｍ）、３．３７−２．９２（５Ｈ、ｍ）、５．３４−５．０６（２Ｈ、ｍ）、６．２３−５．９  （１Ｈ、ｍ）
【０１８６】
（ｂ）［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン
ジクロロメタン中の６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）の溶液をオキサリルクロリド（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）ととものに１時間還流下で加熱し、蒸発させて乾燥させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の残渣をヘキサン（５０ｍｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液で処理し、室温で１８時間攪拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、溶液を室温で３時間攪拌した。それを炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、クロロメチルケトン（４．２ｇ）を得た。クロロメチルケトン（２０ｇ）のバッチを、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（４０ｇ）で室温で１８時間還元し、次いでジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘキサンで溶出してクロロアルコール（１６．８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、水（１３ｍｌ）中で水酸化ナトリウム（２６ｇ）と１．５時間反応させた。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘキサンで溶出して表題の化合物を固体として得た（１０．４ｇ）（キラルＨＰＬＣにより８４％ｅｅ）。
【０１８７】
エーテル−ペンタンからの再結晶により母液を得た（７．０ｇ）（９０％ｅｅ）。
【０１８８】
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）
絶対立体化学は、１−ｔ−ブチルピペラジンとの反応により得た生成物由来のＭｏｓｈｅｒ’ｓエステルのＮＭＲ研究により（Ｒ）であると確認された。
【０１８９】
（ｃ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルピペリジン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の、［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（実施例１ｂ）（８．０７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（４．４４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン塩酸塩（１１．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．７２、４８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に２６時間加熱し、次いで冷却し、ろ過して蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。２−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して粘性物質を得た（１１．１１ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０２（ＭＨ＋）
【０１９０】
（ｄ）（Ｒ）−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ化合物（１ｃ）（１１．１１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷してトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。溶液を室温で１．５時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、再蒸発させた後、残渣を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の塩化水素の４Ｍ溶液で処理した。その結果得られた固体を粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄した。これを熱メタノール中に溶解し、溶液を濃縮し、そしてジクロロメタンで希釈することによって再結晶させ、トリ塩酸塩を得た（９．４ｇ）。これを水に溶解し、塩基性にしてｐＨ９とし、そして蒸発させて乾燥させた。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタン（計６００ｍＬ）で数回抽出した。抽出物をろ過して蒸発させて遊離塩基を半固体泡状物として得た（６．４５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ＋）
【０１９１】
（ｅ）表題の化合物
ジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の（１ｄ）（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化３Å分子ふるい（１ｇ）および２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。その結果得られた溶液を室温で５時間攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られたスラリーを室温でさらに１０時間攪拌した。反応混合物を水（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）に分配した。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、その結果得られた油を、メタノールおよびジクロロメタングラジエントを用いたシリカゲルでの精製にかけ、表題の化合物の遊離塩基を無色油として得た（３５ｍｇ、２３％）。
【０１９２】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．４０−２．６５（８Ｈ、ｍ）、２．７９−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．２０−３．３５（１Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、４．２５（４Ｈ、ｓ）、５．３０−５．４５（１Ｈ、ｄｄ）、６．７６−６．８５（３Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．３９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）
【０１９３】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の油（３５ｍｇ）の溶液を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のシュウ酸（１４ｍｇ）に添加してジシュウ酸塩を得た。表題の化合物を遠心分離によって分離し、ジエチルエーテルで洗浄して次いで減圧下で乾燥させた。
【０１９４】
実施例２  （Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノールジシュウ酸塩
【化９】
2010024246.tif 000010
【０１９５】
（ａ）６−メトキシ１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン
メタノール（１０００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０．４４ｍｏｌ）をメチルプロピオレート（４０ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）とともに４８時間撹拌し、次いで蒸発させて生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、次いでジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させた（４４．６ｇ、４８％）。温ＤｏｗｔｈｅｒｍＡ（５０ｍｌ）中の不飽和エステル（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、還流下のＤｏｗｔｈｅｒｍＡに３分以上かけて添加し、さらに２０分の還流後、混合物を冷却してエーテル中に注いだ。沈殿をろ過して白色固体を得た（６．２６ｇ、７０％）。
【０１９６】
（ｂ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中のナフチリジン（２ａ）（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を氷冷し、トリフルオロメタンスルホニック無水物（１０．５ｍｌ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させてシリカ（ジクロロメタン）で精製した。
【０１９７】
（ｃ）ブロモメチル−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中のトリフレート（２ｂ）（１３．２ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（２２ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．９７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）とともに６０℃に３時間加熱し、次いで蒸発させてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（ジクロロメタン）、黄色固体を得た（１０．７ｇ、９５％）。これをテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）に溶解し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（７．４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）で１時間処理した。蒸発およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によりケトンを得た（１０．４２ｇ、９８％）。
【０１９８】
（ｄ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール
トルエン中のブロモメチルケトン（２ｃ）（６．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（（＋）−ＤＩＰ−塩化物）（１２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌し、次いでジエタノールアミン（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加して、混合物を３時間撹拌して、ろ過および蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により白色固体を得た（４．７３ｇ、７３％）。
【０１９９】
（ｅ）（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中のアルコール（２ｄ）（４．８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）とともに１時間攪拌し、次いで蒸発させてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）、固体を得た（３．１４ｇ、９２％）、（キラルＨＰＬＣにより９１％ｅｅ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０３（ＭＨ＋）
【０２００】
（ｆ）（Ｒ）−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール
これは実施例（１ｃ、ｄ）の方法によりオキシラン（２ｅ）から同様の総収率で調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）
【０２０１】
（ｇ）表題の化合物
これをアミン（２ｆ）および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒドから、実施例１と同様の還元的アルキル化手順によって調製したところ、表題の化合物の遊離塩基を油として得た（２２３ｍｇ、４９％）。
【０２０２】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．６０（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、４．２５（４Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｄｄ）、６．８０−６．９０（３Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ＋）
【０２０３】
ジシュウ酸塩は実施例１と同じ方法によって調製した。
【０２０４】
実施例３  （Ｒ）−２−｛４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノールジシュウ酸塩
【化１０】
2010024246.tif 000011
【０２０５】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボキシアルデヒドをアルデヒド成分として用いて表題の化合物を実施例１と同様にして調製した。粗反応混合物をメタノールおよびジクロロメタングラジエントを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題の生成物の遊離塩基を無色油として得た（４８ｍｇ、３３％）。
【０２０６】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．４０−２．６５（８Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．２１（１Ｈ、ｍ）、３．７４（２Ｈ、ｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、５．４０−５．４４（１Ｈ、ｄｄ）、５．９４（２Ｈ、ｓ）、６．７７（２Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．３９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３６（ＭＨ＋）
【０２０７】
ジシュウ酸塩は実施例１と同じ方法によって調製した。
【０２０８】
実施例４  （Ｒ）−２−｛４−［（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノールジオキソレート
【化１１】
2010024246.tif 000012
【０２０９】
ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボキシアルデヒドをアルデヒド成分として用いて、実施例１と同様に表題の化合物を調製した。粗反応混合物をメタノールおよびジクロロメタングラジエントを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題の生成物の遊離塩基を無色油として得た（３０ｍｇ、１９％）。
【０２１０】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．４０−２．６５（８Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．２４−３．２８（１Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、５．４６−５．４１（１Ｈ、ｄｄ）、６．９７−７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．３９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ＋）
【０２１１】
ジシュウ酸塩は実施例１と同じ方法によって調製した。
【０２１２】
実施例５  ６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンジシュウ酸塩
【化１２】
2010024246.tif 000013
【０２１３】
（ａ）（４−ホルミル−２−ニトロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（６．９ｇ）およびブロモ酢酸エチル（５．０ｍｌ）の溶液を無水炭酸カリウム（１０ｇ）で処理し、混合物を６０℃に１８時間加熱し、蒸発させて乾燥させた。残渣を水およびエーテルに分配し、およびエーテル層を０．５Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて油を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル／ジクロロメタン）、油を得た（１．９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋）
【０２１４】
（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
酢酸（４０ｍｌ）中のエステル（５ａ）（１．９ｇ）を鉄粉（４．２ｇ）で処理し、そして混合物を６０℃で０．７５時間攪拌し、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。それを炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機画分をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル）、白色固体を得た（０．８８ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７６（Ｍ−Ｈ）−
【０２１５】
（ｃ）表題の化合物
クロロホルム（３ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中のアミン（１ｄ）（３００ｍｇ）およびカルボキシアルデヒド（５ｂ）（１７７ｍｇ）の溶液を、３Å分子ふるいで処理し、混合物を還流下で３．５時間加熱した。冷却した溶液をメタノール（３ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ）で処理し、０．５時間後、水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（メタノール／酢酸エチル中１０％アンモニア）、表題の化合物の遊離塩基を泡状物として得た（０．２４ｇ）。
【０２１６】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．６０（８Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｓ）、３．７２（２Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、５．４３（１Ｈ、ｄｄ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、６．９２（２Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ＋）
【０２１７】
ジシュウ酸塩は実施例１と同じ方法によって調製した。
【０２１８】
実施例６  ６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンジシュウ酸塩
【化１３】
2010024246.tif 000014
【０２１９】
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル（６．７４ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に懸濁し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）、次いで水（２０ｍｌ）を添加した。溶液を２．５時間攪拌し、蒸発させて半分の体積にし、そして２Ｍ塩酸で酸性にした。生成物を収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た（６．２ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０８（Ｍ−Ｈ）−
【０２２０】
（ｂ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍｌ）中の酸（６ａ）を０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（４．０２ｍｌ）を滴下し、そして溶液を０℃で２時間攪拌した後、それをろ過して氷／水（５０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３．１４ｇ）の攪拌溶液に注いだ。混合物を０℃で１時間攪拌し、そして室温まで昇温させた。それを２Ｍ塩酸で酸性にし、蒸発させて体積を半分にし、その結果得られた生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体を得た（４．５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【０２２１】
（ｃ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
クロロホルム（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のアルコール（６ｂ）（３．５ｇ）の攪拌溶液を二酸化マンガン（７．８ｇ）で１８時間処理し、そしてろ過し、蒸発させて白色固体を得た（２．５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【０２２２】
（ｄ）表題の化合物
ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中のアミン（１ｄ；９４％ｅｅ）（０．４０ｇ）およびカルボキシアルデヒド（６ｃ）（０．２５１ｇ）の溶液を、３Å分子ふるいで処理し、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１４８ｍｇ）で少しずつ処理し、そして３時間後に溶液をろ過し、蒸発させて乾燥させた。水およびクロロホルム中の生成物を２Ｍ塩酸で酸性にし、次いで炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（メタノール／ジクロロメタン）、表題の化合物の遊離塩基を泡状物として得た（０．３４ｇ）。
【０２２３】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．８０−２．６０（８Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．３５（２Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、５．３７（１Ｈ、ｄｄ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）
【０２２４】
ジシュウ酸塩は実施例１と同じ方法によって調製した。
【０２２５】
実施例７  ４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化１４】
2010024246.tif 000015
【０２２６】
（ａ）４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
ピリジン（１２０ｍｌ）中のトリフレート（２ｂ）（８．０ｇ）およびプロピルアミン塩酸塩（１５．８ｇ）の溶液を還流下で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、混合物を０．０５Ｍ塩酸（６００ｍｌ）に溶解させ、そしてジクロロメタンで洗浄した。混合物を４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（ジクロロメタン中２−５％メタノール）橙色固体を得た（３．６ｇ、６３％）。
【０２２７】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：４．０５（３Ｈ，ｓ）、５．２５（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．３９（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：１７６（ＭＨ＋）
【０２２８】
（ｂ）４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン
無水クロロホルム（４５ｍｌ）中の４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（７ａ）（２．１ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．６２ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３．２８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで蒸発させて残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）に溶解した。４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン塩酸塩（３．３４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８９ｇ）を添加し、混合物を一晩７０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、そして残渣を水（１２０ｍｌ）と混合した。固体をろ過し、乾燥させた（３．８９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０２（ＭＨ＋）
【０２２９】
（ｃ）４−アミノ−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノカルボニルピペリジン
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ化合物（７ｂ）（３．８８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、実施例（１ｄ）に記載のようにトリフルオロ酢酸および塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）で処理した。粗塩酸塩を水に溶解し、ジクロロメタンで二回洗浄し、塩基性にしてｐＨ９とし、そして蒸発させて乾燥させた。１０％メタノール／ジクロロメタンでの抽出により遊離塩基を得た（３．４５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ＋）
【０２３０】
（ｄ）表題の化合物
ジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の、アミン（７ｃ）（０．１５ｇ）、カルボキシアルデヒド（６ｃ）（０．１０ｇ）および３Å分子ふるいの混合物を室温で１８時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０４９ｇ）を添加し、混合物をさらに２４時間攪拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（メタノール／ジクロロメタン）、表題の化合物の遊離塩基を固体として得た（８３ｍｇ）。
【０２３１】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．５５（２Ｈ、ｍ）、２．０（２Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｍ）、３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．４０（２Ｈ、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）７．３０（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．６５（１Ｈ、ｄ）、９．１０（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）
【０２３２】
シュウ酸塩を実施例１と同様の方法によって調製した。
【０２３３】
実施例８  ７−フルオロ−６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンジシュウ酸塩
【化１５】
2010024246.tif 000016
【０２３４】
（ａ）５−アミノ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
これは２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから、ニトロ化（酢酸中濃硝酸、４０℃）、次いで１０％パラジウム／炭素上でのエタノール中の水素付加によって調製した。
【０２３５】
（ｂ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル
これはXian Huang および Cheng-Chu Chan、Synthesis、851 (1984)の一般方法によって調製した。０℃のクロロホルム（２０ｍｌ）中のアミン（８ａ）（１ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウム塩化物（１．５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（２．２２ｇ）の混合物を、クロロホルム（５ｍｌ）中でクロロアセチル塩化物（０．６３２ｍｌ）で処理し、次いで５℃で１時間攪拌し、次いで５５℃に５時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥させ、水で処理し、ろ過して固体を得、これをエタノールから再結晶させて白色固体（０．３５ｇ）を得た。さらに（０．２４ｇ）を母液のシリカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム、次いでメタノール／ジクロロメタン）後に得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９１（Ｍ−Ｈ）−
【０２３６】
（ｃ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸
カルボニトリル（８ｂ）（０．２ｇ）を、水酸化ナトリウム（０．１６７ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中で還流下で７２時間加熱した。それを２Ｍ塩酸で酸性にし、そして生成物を回収して減圧下で乾燥させて白色固体を得た（０．１８ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１０（Ｍ−Ｈ）−
【０２３７】
（ｄ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
これは実施例（６ｂ）に記載の方法によってカルボン酸（８ｃ）（１．７ｇ）から調製し、固体を得た（０．７ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９６（Ｍ−Ｈ）−
【０２３８】
（ｅ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
これは実施例（６ｃ）に記載の方法によってアルコール（８ｄ）（０．７ｇ）から調製し、固体を得た（０．５１ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【０２３９】
（ｆ）表題の化合物
これは実施例（６ｄ）に記載の方法によって、カルボキシアルデヒド（８ｅ）（１１７ｍｇ）およびアミン（１ｄ）（０．１５ｇ）から調製し、表題の化合物の遊離塩基を泡状物として得た（０．１２６ｇ）。
【０２４０】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．６０（８Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）、５．４０（１Ｈ、ｄｄ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）
【０２４１】
ジシュウ酸塩は実施例１と同じ方法によって調製した。
【０２４２】
実施例９  ６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンジシュウ酸塩
【化１６】
2010024246.tif 000017
【０２４３】
これは実施例５と同じ還元的アルキル化手順によってアミン（２ｆ）およびアルデヒド（５ｂ）から調製し、表題の化合物の遊離塩基を油として得た（１６５ｍｇ、５５％）。
【０２４４】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．６０（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、４．５８（２Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｄｄ）、６．９０（３Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）
【０２４５】
この物質を実施例１の方法によってジシュウ酸塩に変換した。
【０２４６】
実施例１０  （Ｒ）−２−｛４−［（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノールジシュウ酸塩
【化１７】
2010024246.tif 000018
【０２４７】
表題の化合物を実施例１と同様にして、アルデヒド成分として６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボキシアルデヒドを用いて調製した。粗反応混合物をメタノールおよびジクロロメタングラジエントを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物の遊離塩基を無色油として得た（４８ｍｇ、３１％）。
【０２４８】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．２５−２．５７（８Ｈ、ｍ），２．７９−２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．２２−３．２７（１Ｈ、ｍ）、３．８１（２Ｈ、ｓ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、５．４０−５．４５（１Ｈ、ｄｄ）、５．９６（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．３９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．７５（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）
【０２４９】
この物質を実施例１の方法によってジシュウ酸塩に変換した（１３３ｍｇ）。
【０２５０】
実施例１１  ５−フルオロ−６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−３−メチル−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オンジシュウ酸塩
【化１８】
2010024246.tif 000019
【０２５１】
（ａ）５−フルオロ−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン
カルボニルジイミダゾール（７．６ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−フルオロフェノール（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１４時間後、溶液を５ＭＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をシリカ栓でろ過し、蒸発させて白色固体を得た（４．０ｇ、６６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１５４（ＭＨ＋）
【０２５２】
（ｂ）５−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン
テトラヒドロフラン／水（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中の（１１ａ）（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化カリウム（０．５１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．７ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで６０℃に４時間加熱した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタンと水に分配した。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて、残渣をシリカでのクロマトグラフィーにかけた。溶出は酢酸エチル／ジクロロメタングラジエントで行い、白色固体を得た（０．９１ｇ、８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）
【０２５３】
（ｃ）５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−６−カルボキシアルデヒド
メタンスルホン酸（６ｍｌ）中の（１１ｂ）（０．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液をヘキサメチレンテトラミン（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）で注意深く処理し、１１０℃に１時間加熱した。混合物を氷／水に添加し、酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た（０．７８ｇ、７３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９６（ＭＨ＋）
【０２５４】
（ｄ）表題の化合物
これは実施例５と同様の還元的アルキル化手順によって、アミン（１ｄ）（０．２１ｇ）およびアルデヒド（１１ｃ）（０．１５ｇ）から調製し、表題の化合物の遊離塩基を油として得た（１５１ｍｇ）。
【０２５５】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．５５（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、５．４５（１Ｈ、ｄｄ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、８．７５（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）
【０２５６】
この物質を実施例１の手順によってジシュウ酸塩に変換した（１４７ｍｇ）。
【０２５７】
実施例１２  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドシュウ酸塩
【化１９】
2010024246.tif 000020
【０２５８】
（ａ）２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（２．０３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍｌ）で８０℃にてスラリーにした。過マンガン酸カリウム（２．７０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を水溶液（５０ｍｌ）として１時間以上かけて添加した。混合物をさらに２時間加熱し、その後反応混合物を１０％水酸化カリウム水溶液で塩基性にした。その結果得られた沈殿をろ過により取りだし、水で洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。混合ろ過物を濃塩酸で酸性にし、その結果得られた固体をろ過によって分離し減圧下で乾燥させた。これによって所望の化合物が白色固体として得られた（１．５０ｇ、６７％）。
【０２５９】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）：４．３２−４．２４（４Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、７．５２−７．４７（２Ｈ、ｍ）
【０２６０】
（ｂ）表題の化合物
アミン（１ｄ）（１２７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、カルボン酸（１２ａ）（７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られた混合物を室温で１０時間攪拌し、その後揮発性物質を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性物質を再び減圧下で除いた。その結果得られた固体をメタノールジクロロメタン溶媒グラジエントを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。これにより所望のアミドを無色固体として得た（７６ｍｇ、３９％）。
【０２６１】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．６３−１．７２（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．３５−２．６２（３Ｈ、ｍ）、２．８７−２．９２（２Ｈ、ｄｄ）、３．２９−３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、４．０３（１Ｈ、ｍ）、４．２７−４．３１（４Ｈ、ｍ）、５．４８−５．５１（１Ｈ、ｄｄ）、５．９７（１Ｈ、ｄ）、６．８９（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３６−７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）
【０２６２】
この固体（７６ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の溶液を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のシュウ酸（１５ｍｇ）に添加し、モノシュウ酸塩を得た。表題の化合物を遠心分離によって分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。
【０２６３】
実施例１３  ６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−３−メチル−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−チオンジフマル酸塩
【化２０】
2010024246.tif 000021
【０２６４】
（ａ）３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン
３−メチル−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を五硫化二リン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を激しく撹拌しながら１４０℃に２時間加熱した。固体を冷却し、次いでトルエンで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。トルエン抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配した。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、所望の化合物を白色固体として得た（１．７７ｇ、８０％）。
【０２６５】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）：３．５１（３Ｈ、ｓ）、７．２３−７．１１（４Ｈ、ｍ）
【０２６６】
（ｂ）３−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−６−カルボキシアルデヒド
チオン（１３ａ）（５２７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（８１７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解し、そして還流下で２０時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣を氷／水（２０ｍｌ）で処理した。その結果得られた混合物を４０分間攪拌し、次いで炭酸ナトリウムで塩基性にした。固体をろ過によって分離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出は酢酸エチルおよびヘキサン溶媒グラジエントを用いた。これにより所望の生成物を白色固体として得た（１３６ｍｇ、２０％）。
【０２６７】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）：３．６４（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．８８−７．８１（２Ｈ、ｍ）、９．９２（１Ｈ、ｓ）
【０２６８】
（ｃ）表題の化合物
アミン（１ｄ）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）に溶解した。この溶液に、活性化３Å分子ふるい（１ｇ）およびカルボキシアルデヒド（１３ｂ）（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られた溶液を５０℃で６時間加熱し、次いで溶液を氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られたスラリーを室温でさらに１０時間攪拌した。反応混合物を水（２ｍｌ）の添加によってクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）に分配した。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を再び減圧下で除去し、その結果得られた油をメタノール／ジクロロメタングラジエントを用いたシリカゲルでの精製にかけた。これにより表題の化合物の遊離塩基を無色油として得た（７１ｍｇ、３０％）。
【０２６９】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４７−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．８７−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２.１４−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．７１（３Ｈ、ｍ）、３．００−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、５．５５−５．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．３１−７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．６４（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）
【０２７０】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のこの油（７１ｍｇ）の溶液にメタノール：ジクロロメタン（１：１、１０ｍｌ）中のフマル酸（３４ｍｇ）を添加し、ジフマル酸塩を得た。表題の化合物を濃縮によって分離し、減圧下で乾燥させた。
【０２７１】
実施例１４  ６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−３−メチル−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オンジシュウ酸塩
【化２１】
2010024246.tif 000022
【０２７２】
（ａ）３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−６−カルボキシアルデヒド
３−メチル−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（３．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、還流下で２０時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を氷冷水（６０ｍｌ）で処理した。その結果得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで炭酸ナトリウムで塩基性にした。固体をろ過により分離し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出は酢酸エチルおよびヘキサン溶媒グラジエントで行った。これにより、アルデヒドを白色固体として得た（１．０７ｇ、４５％）。
【０２７３】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：３．４８（３Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、９．９５（１Ｈ、ｓ）
【０２７４】
（ｂ）表題の化合物
アミン（１ｄ）（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびカルボキシアルデヒド（１４ａ）（７１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）に溶解した。この溶液に、新たに活性化した３Å分子ふるい（１ｇ）を添加した。その結果得られた溶液を室温で５時間攪拌し、そして冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られたスラリーを室温でさらに１０時間攪拌した。反応混合物を水（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）に分配した。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を再び減圧下で除去し、その結果得られた油を、メタノールおよびジクロロメタングラジエントを用いたシリカゲルでの精製にかけた。これにより表題の化合物の遊離塩基を無色油として得た（５２ｍｇ、２８％）。
【０２７５】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．４５−２．５９（８Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８７（２Ｈ、ｍ）、３.２４−３．２８（１Ｈ、ｍ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、５．４２−５．４５（１Ｈ、ｄｄ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７.２４（１Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ＋）
【０２７６】
これを実施例１の方法によってジシュウ酸塩に変換した。
【０２７７】
実施例１５  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホン酸｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドシュウ酸塩
【化２２】
2010024246.tif 000023
【０２７８】
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−塩化スルホニル
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（７．０ｇ）をクロロスルホン酸（１５ｍｌ）に０℃で２０分以上かけて注意深く少しずつ添加し、溶液を冷却しながら１時間攪拌し、次いで４５℃に２時間加熱した。それを回収し、ゆっくりと氷冷水に注いだ。生成物を回収し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た（７．０ｇ）。
【０２７９】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：３．５７（２Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、８．９４（１Ｈ、ｂｒｓ）
【０２８０】
（ｂ）  表題の化合物
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）中のアミン（１ｄ）（０．１０ｇ）をジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ）で処理し、そして塩化スルホニル（１５ａ）（０．０９２ｇ）を０℃で少しずつ添加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、蒸発させて乾燥させた。炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（メタノール／ジクロロメタン）、遊離塩基を泡状物として得た（０．１２ｇ）。
【０２８１】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．５５−２．６０（８Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、５．３８（１Ｈ、ｄｄ）、５．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．７５（１Ｈ、ｄ）、８．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５２９（ＭＨ＋）
【０２８２】
これを実施例１の方法と類似の方法でシュウ酸塩に変換した。
【０２８３】
実施例１６  ６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンジシュウ酸塩
【化２３】
2010024246.tif 000024
【０２８４】
ジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中のアミン（２ｆ）（０．１５ｇ）およびカルボキシアルデヒド（６ｃ）（０．１０５ｇ）の溶液を３Å分子ふるいで処理し、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ）で少しずつ処理し、３時間後、溶液をろ過して、蒸発させて乾燥させた。水およびクロロホルム中の生成物を２Ｍ塩酸で酸性にし、次いで炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（メタノール／ジクロロメタン）、遊離塩基を泡状物として得た（０．１３ｇ）。
【０２８５】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．４５−２．１０（５Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｔ）、２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．８３（１Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、５．７２（１Ｈ、ｄｄ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ＋）
【０２８６】
これを実施例１の方法によってジシュウ酸塩に変換した。
【０２８７】
実施例１７  ４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−スルホン酸｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドシュウ酸塩
【化２４】
2010024246.tif 000025
【０２８８】
（ａ）４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−塩化スルホニル
これは４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピンから実施例（１５ａ）の方法によって調製した。
【０２８９】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：２．７６（２Ｈ、ｔ）、３．５８（２Ｈ、ｔ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）
【０２９０】
（ｂ）表題の化合物
これは、アミン（２ｆ）および塩化スルホニル（ａ）から実施例（１５ｂ）の方法によって調製した。
【０２９１】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｍ）、２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．５５（２Ｈ、ｔ）、２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｍ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．６０−７．７５（４Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、８．５０（１ｈ、ｂｓ）、８．７５（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５４４（ＭＨ＋）
【０２９２】
これを実施例１と類似の方法によってシュウ酸塩に変換した。
【０２９３】
実施例１８  （Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛４−［（６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノールジシュウ酸塩
【化２５】
2010024246.tif 000026
【０２９４】
表題の化合物を実施例１と同様にして、アルデヒド成分として６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボキシアルデヒドを用いて調製した。粗反応混合物をメタノールおよびジクロロメタングラジエントを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して表題の生成物の遊離塩基を無色油として得た（１２０ｍｇ、４０％）。
【０２９５】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．４０−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．００（２Ｈ、ｍ）２．２０−２．６０（４Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｓ）、５．４５（１Ｈ、ｄｄ）、６．１０（２Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）
【０２９６】
実施例１と同じ方法でジシュウ酸塩を調製した。
【０２９７】
実施例１９  （Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノールジシュウ酸塩
【化２６】
2010024246.tif 000027
【０２９８】
（ａ）２−（２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノール
２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−オール（６．４９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）中で攪拌した。これに１−ブロモエタン−２−オール（３．９１ｍｌ、５５．２０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。その結果得られた溶液を１００℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そしてクロロホルム（２ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。有機相を混合し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより所望の生成物が得られ、これをさらに精製せずに用いた（５．２６ｇ）。
【０２９９】
（ｂ）６−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
ピリジン（１９ａ）（６．５２ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウムを添加した（１．１２ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ）。次いで銅粉（０．６２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）および硫酸銅（１．８７ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られたスラリーをアルゴン下でで１００℃で１２時間攪拌した後、それを水（２ｍｌ）でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、メタノール−ジクロロメタン溶媒グラジエントを用いたシリカゲルでの精製にかけた。これにより所望の化合物を褐色半固体として得た（４８０ｍｇ、１４％）。
【０３００】
（ｃ）６−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
ピリジン（１９ｂ）（１９２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を炭素テトラ塩化物（１０ｍｌ）に溶解した。その結果得られた溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２４９ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を還流しながら加熱し、２００Ｗ卓上ランプで照射した。照射を１時間続けた後、反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン溶媒グラジエントを用いたシリカゲルで精製した。これにより所望の化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ；４％）。
【０３０１】
（ｄ）表題の化合物
アミン（１ｄ）（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１９ｃ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られた懸濁液を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール−ジクロロメタングラジエンを用いたシリカゲルで精製した。これにより所望の化合物を無色油として得た（７ｍｇ；３６％）。
【０３０２】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．５５−１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．６５（７Ｈ、ｍ）、２．８５−２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、４．２２−４．２７（２Ｈ、ｍ）、４.２６−４．３５（２Ｈ、ｍ）、５．５７−５．６０（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７.２６（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ＋）
【０３０３】
これを実施例１の方法により、ジシュウ酸塩に変換した。
【０３０４】
実施例２０  ７−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−１−Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オンジシュウ酸塩
【化２７】
2010024246.tif 000028
【０３０５】
方法Ａ
（ａ）６−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
トリエチルアミン（０．７６ｍｌ）を含有するジクロロメタン（１０ｍｌ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ）（A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590 -2594 (1951）に記載のように調製したもの）の溶液をメルカプト−酢酸メチルエステル（０．４４１ｍｌ）で処理し、溶液を室温で１時間攪拌し、蒸発させて乾燥させた。炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）蒸発させて、固体を得た（１．０ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）
【０３０６】
（ｂ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸（５０ｍｌ）中のエステル（２０ａ）（１．０ｇ）を鉄粉（１０ｇ）で処理し、混合物を攪拌し、６０℃に１時間加熱し、冷却してろ過した。ろ過物を蒸発させ、炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、温クロロホルムで抽出した。それを乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させて白色固体を得た（０．８５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）
【０３０７】
（ｃ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸
エステル（２０ｂ）（２．８ｇ）を実施例（６ａ）の方法によって、テトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムで加水分解して固体を得た（２．５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０９（Ｍ−Ｈ−）
【０３０８】
（ｄ）７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
カルボン酸（２０ｃ）（２．４８ｇ）を実施例（６ｂ）の方法により、イソブチルクロロホルメートおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、クロロホルム−メタノール（９：１）からの再結晶後に固体を得た（１．３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９７（ＭＨ＋）
【０３０９】
（ｅ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド
アルコール（２０ｄ）（１．２２ｇ）を実施例（６ｃ）の方法により、二酸化マンガンで酸化して固体を得た（０．７ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９３（Ｍ−Ｈ−）
【０３１０】
方法Ｂ
（ｄ）７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエステル（２０ｂ）（１４ｇ、０．０６２５ｍｏｌｅ）を０℃に冷却し、Ｓｕｐｅｒ−水素化物（水素化ホウ素リチウムトリエチル）（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２１８ｍＬ、０．２１８ｍｏｌｅ）を滴下して処理した。その結果得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去して物質を得（８ｇ、６５％）、これはさらに精製しなかった。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
（ｅ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド
アルコール（２０ｄ−方法Ｂ）（８ｇ、４０ｍｍｏｌｅ）を１：１ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（３６ｇ、０．４ｍｏｌｅ）とともに６０℃で２４時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮して固体を得た（３．５ｇ、４４％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
（ｆ）表題の化合物
実施例（６ｄ）の方法により、アルデヒド（２０ｅ）（０．０９８ｇ）をアミン（１ｄ）と反応させて遊離塩基を泡状物として得た（０．１５ｇ）。
【０３１３】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）：１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．９６（２Ｈ、ｂｒ．ｄ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）２．４５−２．８０（３Ｈ、ｍ）、３．１５（２Ｈ、ｔ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、５．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．６８（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ＋）
【０３１４】
ジシュウ酸塩を実施例１と同じ方法によって調製した。
【０３１５】
実施例２１  ６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−２−（Ｒ／Ｓ）−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンジシュウ酸塩
【化２８】
2010024246.tif 000029
【０３１６】
（ａ）２−（Ｒ／Ｓ）−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−４−メルカプト−安息香酸エチルエステル亜鉛塩（２：１）（６．４ｇ）（３，３’−ジニトロ−４，４’−ジスルファネジイル−ジ−安息香酸ジエチルエステル(M. Fuson J. Org. Chem. 13、690 (1948)）から、ジオキサン中で、ＨＣｌを含有する酢酸中の亜鉛との反応により室温で調製したもの）を実施例（８ｂ）の方法により塩化クロロアセチルと反応させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム）後に、固体を得た（２．０ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５２（ＭＨ＋）
【０３１７】
（ｂ）２−（Ｒ／Ｓ）−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
エステル（２１ａ）（２．３ｇ）を実施例（６ａ）の方法によってテトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムにより加水分解して固体を得た（１．９５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２２（Ｍ−Ｈ−）
【０３１８】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−２−（Ｒ／Ｓ）−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
カルボン酸（２１ｂ）（１．９５ｇ）を実施例（６ｂ）の方法により、イソブチルクロロホルメートおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応させて固体を得た（１．１９ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０８（Ｍ−Ｈ−）
【０３１９】
（ｄ）２−（Ｒ／Ｓ）−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（２１ｃ）（１．１５ｇ）を実施例（６ｃ）の方法により、二酸化マンガンで酸化して固体を得た（０．９５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０６（Ｍ−Ｈ−）
【０３２０】
（ｅ）表題の化合物
アルデヒド（２１ｄ）（０．１３ｇ）を実施例（６ｄ）の方法により、アミン（１ｄ；９０％ｅｅ）と反応させて、遊離塩基を泡状物として得た（０．１０ｇ）。
【０３２１】
δＨ（ＣＤＣｌ３）：１．４５（３Ｈ、ｄ）、１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．７０（６Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｑ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、５．４１（１Ｈ、ｄｄ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７８（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９３（ＭＨ＋）
【０３２２】
ジシュウ酸塩を実施例１と同じ方法によって調製した。
【０３２３】
実施例２２  ７−フルオロ−６−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【化２９】
2010024246.tif 000030
【０３２４】
（ａ）２，４−ジフルオロ−安息香酸、エチルエステル
乾燥エタノール（２００ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−安息香酸（１９．３ｇ）の溶液をガス状塩酸で０．２５時間処理し、次いで還流しながら４時間加熱した。蒸発させた後、白色固体を得た（２２．７ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８７（ＭＨ＋）
【０３２５】
（ｂ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸、エチルエステル
濃硝酸／硫酸（４ｍｌ／４ｍｌ）混合物中の（２２ａ）（５．３３ｇ）の溶液を０℃で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水に分配した。ジクロロメタン抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させ、白色固体を得た（５．０ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）
【０３２６】
（ｃ）２−フルオロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−安息香酸、エチルエステル
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（２２ｂ）（２．８２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（２ｍｌ）で処理し、次いで０℃でメチルチオグリコレート（１ｍｌ）で処理した。０℃で３時間後、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた。溶出は酢酸エチル／ヘキサングラジエントで行い、黄色固体を得た（２．０５ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１８（ＭＨ＋）
【０３２７】
（ｄ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸、エチルエステル
酢酸（５０ｍｌ）中の（２２ｃ）（１．３５ｇ、４．３ｍｏｌ）の溶液を鉄（２．４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３．５時間加熱した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒでろ過し、酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を水で数回洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させて白色固体を得た（１．０２ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２５６（ＭＨ＋）
【０３２８】
（ｅ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン／水（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中の（２２ｄ）（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウム（０．３４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で７．５時間攪拌した。混合物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性にし、蒸発させて乾燥させて白色固体を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ２２６（Ｍ−Ｈ）
【０３２９】
（ｆ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の酸（２２ｅ）（〜４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．７ｍｌ、５．０３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで０℃でイソブチルクロロホルメート（０．６ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、混合物をろ過して激しく攪拌した氷／水（〜１０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に入れた。０．２５時間後、混合物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。乾燥および蒸発させて油を得た（０．８９ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１４（ＭＨ＋）
【０３３０】
（ｇ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（２００ｍｌ／２０ｍｌ）中の（２２ｆ）（０．８９ｇ）の溶液を二酸化マンガン（１．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４０℃で１６時間加熱した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒでろ過し、蒸発させて褐色固体（０．８ｇ）を得、これをシリカでのクロマトグラフィーにかけて精製した。溶出は酢酸エチル／ヘキサングラジエントで行って白色固体を得た（０．５５ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１２（ＭＨ＋）
【０３３１】
（ｈ）表題の化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（２ｆ）（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、室温でアルデヒド（２２ｇ）（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）および粒状Ｎａ２ＳＯ４（およそ２００ｍｇ）を添加した。３６時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮した。残りの残渣を乾燥エタノールに溶解し、ＮａＢＨ４（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）と反応させた。室温で１２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の混合物に溶解させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５％ＮＨ４ＯＨ含有）により、表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．３４ｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
実施例２３  （Ｒ）−２−｛４−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール
【化３０】
2010024246.tif 000031
【０３３３】
（ａ）７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンからV. Daukas、P. Gaidelis、R. Martinkus、S. Urboniene、Chemija、1999、10 (1)、59の手順にしたがって調製したもの）、（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でアルゴン下でジクロロメチルメチルエーテル（０．２５ｍｌ）で処理した。ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のテトラ塩化チタン（０．４５ｍｌ）を０．２５時間以上かけて添加した。冷却槽を除去し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。乾燥および蒸発させて褐色油を得、これをシリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、透明油を得た（０．１２ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ＋）
【０３３４】
（ｂ）表題の化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（２ｆ）（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、室温でアルデヒド（２３ａ）（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）および粒状Ｎａ２ＳＯ４（およそ２００ｍｇ）を添加した。３６時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮した。残った残渣を乾燥エタノールに溶解し、ＮａＢＨ４（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）と反応させた。室温で１２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５％ＮＨ４ＯＨ含有）により、表題の化合物を白色固体として得た（０．３４ｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
実施例２４  （Ｒ）−２−｛４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール
【化３１】
2010024246.tif 000032
【０３３６】
（ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（Ｋｏｊｉｃ酸から、D. Erol、J. Med. Chem.、1994、29、893の方法により調製したもの）（９．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、濃（８８０）アンモニア水溶液（１００ｍｌ）、およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を還流しながら一晩加熱した。混合物を室温まで冷却してろ過した。その結果得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた（５．９ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）
【０３３７】
（ｂ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ）を含有する水（２２０ｍｌ）中の（２４ａ）（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭（１ｇ）上の１０％パラジウムで４時間水素付加した。混合物をろ過し、蒸発させて白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．９ｇ）および１，２−ジブロモエタン（０．６ｍｌ、７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃に一晩加熱した。冷却した混合物をシリカ上で蒸発させ、クロマトグラフィーにかけ、溶出は酢酸エチル中の１０−３０％メタノールで行って、白色固体を得た（２５０ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）
【０３３８】
（ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２４ｂ）（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を二酸化マンガン（６５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。3日後、混合物をろ過し、蒸発させ、白色固体を得た（１５０ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）
【０３３９】
（ｄ）表題の化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（２ｆ）（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、室温でアルデヒド（２４ｃ）（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）および粒状Ｎａ２ＳＯ４（およそ２００ｍｇ）を添加した。３６時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮した。残った残渣を乾燥エタノールに溶解させ、ＮａＢＨ４（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）と反応させた。室温で１２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５％ＮＨ４ＯＨ含有）により表題の化合物を白色固体として得た（０．２５ｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
実施例２５  （Ｒ）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エタノール
【化３２】
2010024246.tif 000033
【０３４１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（２ｆ）（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、室温で５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボキシアルデヒド（ＷＯ９８／０８８４０号にしたがって調製したもの、０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）および粒状Ｎａ２ＳＯ４（およそ２００ｍｇ）を添加した。３６時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮した。残った残渣を乾燥エタノールに溶解させ、ＮａＢＨ４（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）と反応させた。室温で１２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、および残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５％ＮＨ４ＯＨ含有）により、表題の化合物を白色固体として得た（０．３７ｇ、８３％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｂｒｍ、２Ｈ）
【０３４３】
実施例２６  （Ｒ）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エタノール
【化３３】
2010024246.tif 000034
【０３４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（１ｄ）（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）のモノ塩酸塩の攪拌溶液に、室温で５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボキシアルデヒド（ＷＯ９８／０８８４０に記載の方法によって調製したもの、０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）、および粒状Ｎａ２ＳＯ４（およそ２００ｍｇ）を添加した。３６時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮した。残った残渣を乾燥エタノールに溶解させ、ＮａＢＨ４（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）と反応させた。室温で１２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５％ＮＨ４ＯＨ含有）にかけ、表題の化合物を白色固体として得た（０．３１ｇ、６９％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｂｒｍ、２Ｈ）
【０３４６】
実施例２７  ６−［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン、および、
６−［（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【化３４】
2010024246.tif 000035
【０３４７】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸塩
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１５．０ｇ、１８０ｍｍｏｌｅ）を、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液（５０ｍＬ）に添加し、溶液を０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩（３９．８ｇ、１８２ｍｍｏｌｅ）を１５分以上かけて激しく攪拌しながら少しずつ添加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、室温まで昇温させ、さらに１８時間攪拌した。反応溶液をＥｔ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液に分配した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して油（３１．８０ｇ、９６％）を得、これはさらに精製する必要は無かった。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（２７ａ）（１５．０ｇ、８１．９ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のメタクロロ過安息香酸（１８．３６ｇ、１０６．４ｍｍｏｌｅ）の溶液で処理し、これは０℃で３０分以上かけて添加した。溶液を室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。反応溶液を５％Ｋ２ＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ減圧下で濃縮しオフホワイトの固体を得た。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）白色固体を得た（１２．８０ｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（±）−トランス−４−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩
エステル（２７ｂ）（１３．２４ｇ、６６．５ｍｍｏｌｅ）をベンジルアミン（１４．５３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌｅ）と混合し、１１５℃に加熱しながら攪拌した。反応物を１１５℃で８時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を順次にＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色固体を得た（１９．３１ｇ、９５％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
この位置異性体の混合物をクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ）（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅシリカゲル６０Ａ；１２ｕ，１００ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ；７０：３０：０．５ヘキサン：ＴＨＦ：ジエチルアミン；５００ｍＬ／分；ｕｖ検出２５４ｎｍ；インジェクション当たり４．５ｇ混合物）。生成物である、ｔｅｒｔ−ブチル（±）−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル（±）−トランス−４−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸塩、（ＮＭＲにより確認）が、３：１の割合でそれぞれ保持時間８．４分および６．５分で得られた。
【０３５０】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（±）−トランス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエステル（２７ｃ）（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌｅ）の溶液を炭素上の１０％パラジウム（触媒）で処理してＰａｒｒボトル中で４０ｐｓｉで６時間水素付加した。溶液をセライト（登録商標）栓でろ過し、フィルターパッドをＥｔＯＨで洗浄した。ろ過物を濃縮して黄色油を得た（０．３５ｇ、９９％）。さらなる精製は不要であった。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアミン（２７ｄ）（０．３５ｇ、１．６２ｍｍｏｌｅ）の溶液を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（６ｃ）（０．３４ｇ、１．７８ｍｍｏｌｅ）で処理した。溶液を５分間超音波処理し、周囲温度で５時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．５２ｇ、２．４３ｍｍｏｌｅ）を添加し、溶液を周囲温度で２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｈ２Ｏ、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してオフホワイトの固体を得た。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）白色固体を得た（０．３１ｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５２】
（ｆ）（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（２７ｅ）（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）の溶液を４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。溶液を３０分間攪拌し、次いで濃縮した。ＭｅＯＨを添加し、溶液を再び濃縮して過剰のＨＣｌを除いた。残った固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＭＰ−炭酸塩樹脂（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌｅ）で処理した。溶液を次いでろ過し、濃縮して白色固体を得た（０．２４ｇ、１００％）。さらなる精製は不要であった。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
（ｇ）表題の化合物
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアミン（２７ｆ）（０．２３ｇ、０．７８４ｍｍｏｌｅ）の溶液をオキシラン（１ｂ）（０．１５８ｇ、０．７８４ｍｍｏｌｅ）およびＬｉＣｌＯ４（０．０８３ｇ、０．７８４ｍｍｏｌｅ）で処理し、１００℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水（３Ｘ）およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油を得た。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）表題の化合物を１：１ジアステレオマー混合物として黄褐色固体として得た（０．２１７ｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
１：１混合物の個々のジアステレオマーをＨＰＬＣで分離した（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、２５０ｘ２０ｍｍ  ＩＤ；７５：２５：０．１−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン；１７．５ｍＬ／分；ｕｖ検出２１４＆２５４ｎｍ；保持時間１１．６分および１７．９分）。
【０３５５】
実施例２８  ７−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
【化３５】
2010024246.tif 000036
【０３５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（２ｆ）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）およびアルデヒド（２０ｅ）（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を３Å分子ふるいで処理し、混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）を少しずつ添加し、その結果得られた混合物をさらに３時間攪拌し、次いでろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３に分配した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、次いでＮａＨＣＯ３で塩基性にした。ＣＨＣｌ３での抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、および減圧下での濃縮により得た残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。表題の化合物を泡状物として得た（０．０４ｇ、２７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
実施例２９  ７−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４−オン、ジ酢酸塩
【化３６】
2010024246.tif 000037
【０３５８】
（ａ）メチル−３−（４−ホルミル−２−ニトロフェニルスルファニル）プロピオン酸塩
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（２．６０ｇ、０．０１４ｍｏｌｅ）およびメチル−３−メルカプトプロピオン酸塩（１．９２ｇ、０．０１６ｍｏｌｅ）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、０．０１６ｍｏｌｅ）を添加した。周囲温度で１６時間の攪拌後、反応を氷水でクエンチした。沈殿した生成物を吸引ろ過により回収し、水でよく洗浄し、そして減圧下で乾燥させて明黄色固体を得た（３．６５ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
（ｂ）４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−カルボキシアルデヒド
氷ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のエステル（２９ａ）（３．６５ｇ、０．０１４ｍｏｌｅ）の溶液に鉄粉（７．９ｇ、０．１４１ｇ原子）を添加した。６０℃で１２時間の加熱後、温混合物をろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＣｌ水溶液に分配し、そして有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：４：１、２：１、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、明黄色固体を得た（０．５５３ｇ、２０％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】
（ｃ）表題の化合物
アルデヒド（２９ｂ）（０．１０４ｇ、０．５０ｍｍｏｌｅ）および（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（１ｄ）（０．１６２ｇ、０．５４ｍｍｏｌｅ）の溶液を１：１ＭｅＯＨ／ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中で周囲温度で２４時間攪拌した。中間体イミンをＮａＢＨ４（０．０９３ｇ、２．４６ｍｍｏｌｅ）で処理し、反応物をさらに１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＣｌ水溶液に分配し、そして有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：１：９から１：４ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、含１％氷ＡｃＯＨ）による精製により、表題の化合物を非晶質黄色固体として得た（３７．４ｍｇ、１５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
実施例３０  ６−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、ジ塩酸塩
【化３７】
2010024246.tif 000038
【０３６２】
（ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４３ｍｏｌｅ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシドの溶液（３３ｍＬ、０．１３ｍｏｌｅ）を室温で添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却し、臭素（７．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌｅ）をゆっくりと添加した。そして反応物を０℃で３０分間攪拌し、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、物質（３０ｇ、９６％）を得、さらに精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
（ｂ）エチル（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸塩
ヒドロキシピリジン（３０ａ）（３０ｇ、０．１４ｍｏｌｅ）をアセトン（２００ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌｅ）を添加し、その後ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を還流しながら１０時間加熱し、そして室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿を吸引ろ過により除去し、ろ過物を減圧下で濃縮して物質（３８ｇ、８９％）を得、さらに精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
（ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロピリジン（３０ｂ）（３８ｇ、０．１２５ｍｏｌｅ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして鉄粉（２０ｇ、０．３６ｍｏｌｅ）を添加した。混合物を機械的に攪拌し、９０℃で５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶させた（１５ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６５】
（ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモピリジン（３０ｃ）（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を添加し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）溶液を添加した。反応物を還流しながらアルゴン下で一晩加熱し、そして室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を順次にＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。固体残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）で精製して固体を得た（２．５ｇ、３８％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６６】
（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
ピリジン（３０ｄ）（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。淡青色が現れるまで攪拌しながらオゾンを溶液に通し、過剰のオゾンを溶液に１５分間酸素を通して除いた。ジメチルスルフィド（１．７６ｍＬ、２４ｍｍｏｌｅ）を溶液に添加し、反応物を−７８℃で３時間、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕した。回収した固体をＥｔ２Ｏの添加により洗浄し、乾燥させて固体を得た（７００ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
（ｆ）表題の化合物
（Ｒ）−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール（２ｆ）（２５４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）、アルデヒド（３０ｅ）、（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）、および触媒量の４Å分子ふるいをＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、混合物を一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：２混合物（５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液（１．０Ｍ、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌｅ）を添加し、沈殿した固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥させて表題の化合物を得た（７５ｍｇ、１７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．３９（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ、２Ｈ）
【０３６９】
実施例３１  ６−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン、塩酸塩
【化３８】
2010024246.tif 000039
【０３７０】
（ａ）メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸塩
ＤＭＦ（４８ｍｌ）中のエチル２−メルカプト酢酸塩の溶液（１．４７３ｍｌ）を氷冷し、水素化ナトリウム（５４０ｍｇ、油中６０％分散）で処理した。１時間後、メチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸塩（３ｇ）（T. R. Kelly および F. Lang、J. Org. Chem. 61、1996、4623-4633）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて約１０ｍｌになるまで蒸発させた。白色固体をろ過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄して固体を得た（０．９５ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０３７１】
（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中のエステル（３１ａ）（７８８ｍｇ）の溶液を、０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）を２時間以上かけて滴下して処理し、一晩攪拌した。およそ３ｍｌになるまで蒸発させた後、水（５ｍｌ）を添加し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４にした。沈殿した固体をろ過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥させて固体を得た（６３６ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］−，５％）、１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）
【０３７２】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
ＴＨＦ（２４ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３９６ｍｌ）中のカルボン酸（３１ｂ）（５００ｍｇ）の溶液を−１０℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート（０．３３９ｍｌ）を添加した。２０分後、この温度で懸濁液をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒでろ過し、水（８ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液に注ぎ、混合物を３０分間攪拌し、ｐＨを希ＨＣｌで７に下げた。溶媒を蒸発させて残渣を水で粉砕した。固体をろ過し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た（３４６ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−，５０％）１６５（１００％）
【０３７３】
（ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアルコール（３１ｃ）（３３０ｍｇ）の溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で攪拌した。さらに１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に二酸化マンガンを添加した。計２０時間後、混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒでろ過し、ろ過物を蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で粉砕し、ろ過して固体を得た（１８０ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−，９５％）、１６５（１００％）
【０３７４】
（ｅ）表題の化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）および乾燥メタノール（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（２ｆ）（０．２３４ｇ、０．７７ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、室温でアルデヒド（３１ｄ）（０．１００ｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）、および粒状Ｎａ２ＳＯ４（およそ２００ｍｇ）を添加した。１２時間後、ＮａＢＨ４（０．０８ｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を４時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。撹拌しながら、エーテル（０．５ｍＬ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を滴下した。生成物を吸引ろ過により回収し、酢酸エチル、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて表題の化合物のモノ塩酸塩をオフホワイトの固体として得た（０．１５０ｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７５】
実施例３２  （Ｒ）−２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール、塩酸塩
【化３９】
2010024246.tif 000040
【０３７６】
（ａ）６−（（Ｅ）−スチリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（３０ｄ）（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の溶液（１．０Ｍ、１．５４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌｅ）を０℃で滴下した。反応物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（０．０６ｍＬ）を滴下し、混合物を５分間攪拌し、１５％水酸化ナトリウム（０．０６ｍＬ）を添加し、次いでＨ２Ｏ（０．１８ｍＬ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、そしてＥｔ２Ｏで希釈し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ過物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）で精製して生成物を得た（２００ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７７】
（ｂ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
ＯｓＯ４（水中４％溶液、０．２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（５３９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のピリドオキサジン（３２ａ）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）の溶液に添加した。反応物を室温で５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。混合物をクロロホルムで抽出し、混合有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）で精製して生成物を得た（６５ｍｇ、４７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７８】
（ｃ）表題の化合物
（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（２ｆ）（１１１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌｅ）、アルデヒド（３２ｂ）（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）、および無水Ｎａ２ＳＯ４粉末（触媒量）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で混合し、混合物を一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１：２ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物（３ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液（１．０Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌｅ）を添加し、沈殿した固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た（４０ｍｇ、２５％）。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．８５（ｍ、６Ｈ）、３．３０−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８０】
実施例３３  ７−ブロモ−６−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
【化４０】
2010024246.tif 000041
【０３８１】
（ａ）メチル６−アミノ−３，５−ジブロモピリジン−２−カルボン酸塩
クロロホルム（５７０ｍｌ）中のメチル６−アミノ−３−ブロモピリジン−２−カルボン酸塩（２０．６２ｇ）（T. R. Kelly および F. Lang、J. Org. Chem. 61、1996、4623-4633）の溶液を２時間以上かけてクロロホルム（１１５ｍｌ）中の臭素（４．６２ｍｌ）を滴下して処理し、１６時間攪拌した。溶液を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により固体を得た（１３．５ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０９、３１１、３１３（ＭＨ＋、７０％）、２９５、２９７、２９９（１００％）
【０３８２】
（ｂ）メチル７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸塩
これは（３３ａ）（１２．７５ｇ）から、メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸塩（実施例３１ａ）と同様に調製した。収量５．８５ｇ。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０３、３０５（ＭＨ＋、３０％）、２７１、２７３（１００％）
【０３８３】
（ｃ）７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
これは（３３ｂ）から３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（実施例３１ｂ）と同様に調製した（７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２８７、２８９（［Ｍ−Ｈ］−、３％）、２４３、２４５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）
【０３８４】
（ｄ）７−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
これは（３３ｃ）から６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン（実施例３１ｃ）と同様に調製した（８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７５、２７７（ＭＨ＋、２０％）、２５７、２５９（１００％）
【０３８５】
（ｅ）７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（３３ｄ）（５１８ｍｇ）、二酸化マンガン（８７０ｍｇ）、ＴＨＦ（４５ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（４５ｍｌ）の混合物をアルゴン下で６０℃に加熱した。さらに４時間後（８７０ｍｇ）および２０時間後（６００ｍｇ）に二酸化マンガンを添加した。計３０時間後、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒでのろ過および溶媒の蒸発により生成物を得た（３２０ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２７１、２７３（［Ｍ−Ｈ］−、４０％）、１５２（１００％）
【０３８６】
（ｆ）表題の化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（１ｄ）（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ）の溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４（１００ｍｇ）およびアルデヒド（３３ｅ）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ）で処理した。その結果得られた溶液を室温で１４時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）を添加した。その結果得られたスラリーを室温でさらに１０時間攪拌し、そして水（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）に分配した。有機相を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その結果得られた油をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題の化合物を無色油として得た（３５ｍｇ、３５％）。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、５．２１−５．３０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．２９−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、２．２９−２．６１（ｍ、４Ｈ）、１．５０−２．５（ｍ、８Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５９、５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８８】
実施例３４  ７−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
【化４１】
2010024246.tif 000042
【０３８９】
（ａ）５−フルオロ−２−ピコリンＮ−オキシド
５−フルオロ−２−ピコリンの調製はJ. Blanz、F. A. French、J. R. DoAmaral および D. A. French、J. Med. Chem. 1970、13、1124-1130に基いて行った。エタノール（１０５ｍｌ）および５０％フルオロホウ酸（４４．５ｍｌ）中の５−アミノ−２−ピコリン（１２．５ｇ）を−５℃で攪拌し、４５分間以上かけてｎ−ブチル亜硝酸塩（３１．２５ｍｌ）を滴下して処理した。溶液をこの温度に３時間維持し、エーテル（１００ｍｌ、−２０℃に予め冷却しておいたもの）で処理し、固体をろ過し、すばやくフラスコに移し、ヘキサン（−２０℃に予め冷却しておいたもの）でカバーした。およそ２０℃に昇温させ、３日間放置した後、ヘキサンをデカントし、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を塩基性（ｐＨ１０）になるまで添加した。混合物をろ過し、ろ過物をジクロロメタン（１０ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥させ、蒸発させて２００ｍｌとし、ｍ−クロロ過安息香酸（２６．５ｇ）で処理した。１６時間攪拌した後、溶液を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水溶液をジクロロメタン（１０ｘ２００ｍｌ）で再抽出した。有機画分を乾燥させ、蒸発させて残渣をクロマトグラフィーにかけ（１５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）生成物を得た（５．５ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１２８（ＭＨ＋、１００％）
【０３９０】
（ｂ）５−フルオロ−４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシド
ピコリンＮ−オキシド（３４ａ）（２．１２ｇ）を、発煙硝酸（７．１ｍｌ）および濃硫酸（７．１ｍｌ）の氷冷混合物で処理し、３５−４０℃に１時間、６５−７０℃に５．５時間加熱し、冷却して氷（４５ｇ）を添加した。１０Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨ１０にし、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機画分を乾燥および蒸発させて黄色固体を得た（２．１６ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１７３（ＭＨ＋、３０％）、１２７（１００％）
【０３９１】
（ｃ）５−エトキシカルボニルメチルチオ−４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシド
ジオキサン（１５．６ｍｌ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．５１ｇ）をアルゴン下で水素化ナトリウム（５５０ｍｇ、油中６０％分散）で処理し、４時間攪拌した。ピコリンＮ−オキシド（３４ｂ）（２．１６ｇ）を添加し、３日間攪拌を続けた。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物をクロロホルム（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機画分を乾燥させ、そして蒸発させて黄色固体を得た（３．３１ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋、８０％）、１２５（１００％）
【０３９２】
（ｄ）２−アセトキシメチル−５−エトキシカルボニルメチルチオ−４−ニトロピリジン
無水酢酸（４３ｍｌ）中のピコリンＮ−オキシド（３４ｃ）（３．３１ｇ）の溶液を８０℃に６時間加熱し、蒸発させ、キシレン（１００ｍｌ）を添加して蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（溶出ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により生成物を得た（１．０３ｇ）。
【０３９３】
（ｅ）７−アセトキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
氷酢酸（２７．５ｍｌ）中のニトロピリジン（３４ｄ）（１．０３ｇ）の溶液を鉄粉（１．７５ｇ）で処理し、６０℃で３時間攪拌し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒでろ過し、蒸発させて乾燥させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３００ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機画分を乾燥させて蒸発させた。残渣を酢酸（３０ｍｌ）に再溶解し、１００℃に２４時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィーにかけ（溶出ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）、生成物を得た（３４０ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２３７（［Ｍ−Ｈ］−、９０％）、１９５（１００％）
【０３９４】
（ｆ）７−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
ジオキサン（９ｍｌ）中のエステル（３４ｅ）（３４０ｍｇ）の溶液を０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３．７ｍｌ）を２時間以上かけて滴下して処理し、１８時間攪拌して、蒸発させた。水（１０ｍｌ）を添加し、白色固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて固体を得た（２３１ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０３９５】
（ｇ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒド
アルコール（３４ｆ）（２２６ｍｇ）、二酸化マンガン（６００ｍｇ）、ＴＨＦ（２２．５ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（２２．５ｍｌ）の混合物をアルゴン下で６５℃に１８時間加熱した。ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒでのろ過および溶媒の蒸発によりオフホワイトの固体を得た（１７３ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０３９６】
（ｈ）表題の化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（１ｄ）（７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）の溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４（１００ｍｇ）およびアルデヒド（３４ｇ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）で処理した。その結果得られた溶液を室温で１４時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌｅ）を添加した。その結果得られたスラリーを室温でさらに１０時間攪拌し、次いで水（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）に分配した。有機相を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その結果得られた油をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題の化合物を無色油として得た（３５ｍｇ、２８％）。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．７０−５．８０（ｄｄ、１Ｈ）、５．２１−５．３０（ｄｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３−２．９０（ｄ、１Ｈ）、２．１８−２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５０−２．０５（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９８】
実施例３５  （Ｒ）−２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール、ジ塩酸塩
【化４２】
2010024246.tif 000043
【０３９９】
（ａ）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）中のメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸塩（３１ａ）（１．０ｇ）の溶液をエーテル（１４ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理し、混合物を還流しながら１８時間加熱した。それを冷却してわずかに過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム、そしてクロロホルムおよび無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を３０分間攪拌してろ過した。溶液を蒸発させて乾燥させて半固体を得た（０．４８２ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ＋）
【０４００】
（ｂ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアルコール（３５ａ）（０．４８２ｇ）を二酸化マンガン（１．２ｇ）とともに１８時間攪拌し、混合物をろ過した。ろ過物を蒸発させ、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（溶出はメタノールジクロロメタン（１：５０））黄色固体を得た（０．２４ｇ）。
【０４０１】
（ｃ）表題の化合物
（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（１ｄ）塩酸塩（１７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌｅ）、アルデヒド（３５ｂ）（９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌｅ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０７１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で混合し、混合物を一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３に分配した。有機層を塩水で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１：２ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物（５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液（１．０Ｍ、１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌｅ）を添加し、沈殿した固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た（１４６ｍｇ、５３％）。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０３】
実施例３６  ７−フルオロ−６−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン、モノトリフルオロ酢酸塩
【化４３】
2010024246.tif 000044
【０４０４】
（ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のアルデヒド（２２ｇ）（０．２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に室温でＮ２下で４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．３１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。３６時間後、反応混合物を濃縮した。残った残渣を乾燥イソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌｅ）と反応させた。室温で１２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄色固体を得た（０．４ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０５】
（ｂ）７−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
カルバメート（３６ａ）を室温でＮ２下で６ＮＨＣｌで処理した。３０時間後、１．０Ｎ  ＮａＯＨを添加して反応物をｐＨ＝７とし、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりオフホワイトの固体を得た（０．２７ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
（ｃ）表題の化合物
乾燥ＤＭＦ中のアミン（３６ｂ）（０．２７ｇ、０．９ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、室温でＮ２下でオキシラン（１ｂ）（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を過塩素酸リチウム（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌｅ）を室温で少しずつ添加して処理した。反応混合物を攪拌し、８０℃に３６時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２％ＮＨ４ＯＨ含有）で精製した。逆相分取ＨＰＬＣ（グラジエント溶出：５から９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ含有）によりさらに精製し、表題の化合物を得た（０．０５ｇ、１２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０７】
実施例３７  ６−｛｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、塩酸塩
【化４４】
2010024246.tif 000045
【０４０８】
（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（１ｄ）塩酸塩（１８９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌｅ）、アルデヒド（３０ｅ）（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌｅ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０７８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、混合物を一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を室温で３０分間攪拌した。６．０Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、反応物をさらに５分間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を１：３ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物（５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液（１．０Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌｅ）を添加し、沈殿した固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥させて表題の化合物を得た（１００ｍｇ、３６％）。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．７５（ｍ、６Ｈ）、２．４０−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１０】
実施例３８  （Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール、ジ塩酸塩
【化４５】
2010024246.tif 000046
【０４１１】
（ａ）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）中のメチルエステル（２０ｂ）（１．０ｇ）の溶液を、エーテル（１４ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理し、混合物を還流しながら１８時間加熱した。それを冷却し、わずかに過剰の２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、次いでクロロホルムおよび無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を３０分間攪拌し、ろ過した。溶液を蒸発させて乾燥させ、油を得た（０．７０ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ＋）
【０４１２】
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン−クロロホルム（１：１）（５０ｍｌ）中のアルコール（３８ａ）（０．７０ｇ）を二酸化マンガン（１．２ｇ）とともに１８時間攪拌し、混合物をろ過した。ろ過物を蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。溶出はクロロホルムで行い、黄色固体を得た（０．２０５ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）
【０４１３】
（ｃ）表題の化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）および乾燥メタノール（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（１ｄ）塩酸塩（０.１４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、室温でトリエチルアミン（６０μＬ、０．５２ｍｍｏｌｅ）、アルデヒド（３８ｂ）（０．０６５ｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）、および粒状Ｎａ２ＳＯ４（およそ２００ｍｇ）を添加した。１２時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮し、そしてアセトニトリルと３回共沸混合した。残った残渣を乾燥メタノールに溶解し、ＮａＢＨ４（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）と反応させた。室温で１２時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈した。攪拌しながら、エーテル（０．８ｍＬ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を滴下した。生成物を吸引ろ過により回収し、酢酸エチル、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて表題の化合物を黄褐色固体として得た（０．１４５ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１４】
実施例３９  （Ｒ）−２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール、ジ塩酸塩
【化４６】
2010024246.tif 000047
【０４１５】
（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（２ｆ）（１８６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌｅ）、アルデヒド（３５ｂ）（９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌｅ）、および無水Ｎａ２ＳＯ４粉末（触媒量）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で混合し、混合物を一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：２混合物（５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液（１．０Ｍ、１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌｅ）を添加し、沈殿した固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た（１３５ｍｇ、４９％）。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．９１（ｍ、５Ｈ）、３．３１−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、１Ｈ）、２．４０−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１７】
実施例４０  （Ｒ）−２−｛４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
【化４７】
2010024246.tif 000048
【０４１８】
（ａ）５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジオール
この化合物は、Dallacker、F;Fechter、P;Mues、V Journal Z. Naturforsch、1979、34b、1729-1736の手順にしたがって、２−フルアルデヒドから調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１９０／１９２（ＭＨ＋）
【０４１９】
（ｂ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（４００ｍｌ）中のジオール（４０ａ）（３４ｇ）および炭酸カリウム（５１ｇ）を１，２−ジブロモエタン（１６ｍＬ）で処理し、混合物を８５℃で一晩加熱し、蒸発させた。残渣を水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。溶出はメタノール−ジクロロメタン（１：５０）で行って淡黄色固体を得た（４．９２ｇ；１３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１６／２１８（ＭＨ＋）
【０４２０】
（ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ブチルエステル
ブロミド（４０ｂ）（１．１４ｇ）をブタノール中で室温でスラリーにし、一酸化炭素ガス流で１０分間脱気した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．５０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）、パラジウムジ塩化物（３０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１３９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一酸化炭素雰囲気下で１２時間１００℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配した。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を再び減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチルおよびヘキサン溶媒グラジエントを用いたシリカゲルでの精製にかけた。これにより所望の生成物を無色油として得た（０．４３６ｇ、５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３８（ＭＨ＋）
【０４２１】
（ｄ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−メタノール
エステル（４０ｃ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム溶液（１Ｍ、３．６８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで水（２ｍＬ）の添加によりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配した。有機相を混合し、そして濃縮して所望の化合物を得、さらに精製せずに用いた（３２０ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）
【０４２２】
（ｅ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアルコール（４０ｄ）（０．６７ｇ）を二酸化マンガン（１．５ｇ）とともに一晩攪拌し、ろ過し、蒸発させ、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。溶出はメタノール−ジクロロメタン（１：５０）で行って無色油を得た（０．４９ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）
【０４２３】
（ｆ）表題の化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（１ｄ）モノ塩酸塩（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、室温でアルデヒド（４０ｅ）（０．０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌｅ）、および粒状Ｎａ２ＳＯ４（およそ１００ｍｇ）を添加した。３６時間後、反応物を燒結ガラス漏斗でろ過し、ろ過物を濃縮した。残った残渣を乾燥エタノールに溶解し、およびＮａＢＨ４（０．０２ｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）と反応させた。室温で１２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５％ＮＨ４ＯＨ含有）により表題の化合物を白色固体として得た（０．１７ｇ、６９％）。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２５】
以下の実施例１００−１０８は、対応するカルボキシアルデヒドから調製した。カルボキシアルデヒドは市販の開始物質から標準的方法、実施例１の方法に類似の方法によって調製した。実施例１０９は、実施例１８から炭素上のＰｄでの水素付加によって調製した。
【０４２６】
【化４８】
2010024246.tif 000049
【表１−１】
2010024246.tif 000050
【表１−２】
2010024246.tif 000051
【０４２７】
【化４９】
2010024246.tif 000052
【表２】
2010024246.tif 000053
【０４２８】
実施例１１３  ６−（｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【０４２９】
【化５０】
2010024246.tif 000054
【０４３０】
（ａ）２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン
固体２−アミノニコチン酸（１９９ｇ、１．４４ｍｏｌｅ）を少しずつ４時間以上かけてルゴン下で攪拌しながらＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（３Ｌ、３ｍｏｌｅ）に添加した。氷浴を用いて温度を３０℃未満に制御した。添加が完了した後、反応物を還流しながら１６時間加熱し、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ中１５％ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）を順次添加することにより注意深くクエンチした。その結果得られた濃い懸濁液を１時間攪拌し、次いでセライト（登録商標）のパッドでろ過した。フィルターパッドをＴＨＦ（１Ｌ）ですすぎ、ろ過物を濃縮して乾燥させて表題の化合物を淡黄色蝋様固体として得た（１５６ｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．１６（ｔ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）
【０４３１】
（ｂ）２−アミノ−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジンヒドロブロミド
ＨＯＡｃ（２．５Ｌ）中の２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（１１３ａ）（１５６ｇ、１．２５７ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、周囲温度で臭素（６４．１ｍＬ、１．２５７ｍｏｌｅ）を１時間以上かけて滴下した。添加中に懸濁液が形成し始めた。発熱を３６℃までに氷浴で制御した。添加後、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。黄色沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて表題の化合物を得た（２８９ｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、遊離塩基）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）
【０４３３】
（ｃ）２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド
４８％ＨＢｒ水溶液（２．９Ｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジンヒドロブロミド（１１３ｂ）（２８９ｇ、１．０２ｍｏｌｅ）の懸濁液を還流しながら１２時間加熱した。加熱中に完全な溶液が生じた。反応混合物を冷却し、結晶性沈殿が形成した。これをろ過し、そして酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥させて表題の化合物を得た（３０５ｇ、８６％）。
【０４３４】
（ｄ）メチル（±）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸塩
アルゴン下で攪拌した氷−アセトン浴で３℃に冷却した、ＤＭＦ（２Ｌ）およびＴＨＦ（２Ｌ）中のマロン酸ジメチル（２２４ｇ、１．７ｍｏｌｅ）の溶液に、ＮａＨ（６０％Ｎｕｊｏｌ分散、６９．２ｇ、１．７ｍｏｌｅ）を少しずつ１．５時間以上かけて添加した。アニオン溶液を１５分間およそ５℃で攪拌し、次いで２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１１３ｃ）（２００ｇ、０．５６ｍｏｌｅ）を少しずつ１５分以上かけて添加した。反応混合物を一晩攪拌しながら昇温させて周囲温度とし、次いで８０℃に２時間加熱した。反応物を次に冷却してろ過し、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。この固体を次いで２Ｌ水中で１５分間激しく攪拌し、再びろ過し、空気乾燥させ表題の化合物を得た（１１３ｇ、７１％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３５】
（ｅ）６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
ＣＨ３ＯＨ（１０Ｌ）中のメチル（±）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸塩（１１３ｄ）（１７０ｇ、０．５９６ｍｏｌｅ）の懸濁液に、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（２．５Ｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、還流しながら５時間加熱し、周囲温度に冷却した。懸濁液を１．０Ｍ  ＨＣｌ（３．０Ｌ）で酸性にし、次いで攪拌し、そして還流しながら一晩加熱した。反応スラリーを冷却し、ろ過し、そして固体を水で洗浄し、減圧乾燥させて表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（水和物１２２ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ純度、９４％
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３６】
（ｆ）６−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１１３ｅ）（４．６ｇ、２０．３ｍｍｏｌｅ）およびトリブチル（ビニル）スズ（７．７ｇ、２４．４ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素で脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）を溶液に添加した。反応物を窒素下で一晩１０５℃に加熱し、そして室温まで冷却し、燒結ガラス漏斗でろ過した。ろ過物をＮＨ４ＯＨで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（２．１ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３７】
（ｇ）７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシアルデヒド
６−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１１３ｆ）（０．４６ｇ、２．６ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。淡青色が現れるまで、攪拌しながらオゾンを溶液に通し、次いで過剰のオゾンを、酸素を溶液に１５分間通すことによって除いた。ジメチルスルフィド（０．３０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を−７８℃で３時間攪拌し、一晩室温まで昇温させた。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５％ＮＨ４ＯＨ含有）により表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．２１ｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３８】
（ｈ）表題の化合物
ジクロロエタン（１０ｍＬ）および乾燥エタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノール（２ｆ）（０．３４ｇ、１．１３ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、室温で７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシアルデヒド（１１３ｇ）（０．２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌｅ）および粒状Ｎａ２ＳＯ４（およそ１００ｍｇ）を添加した。７２時間後、反応物を濃縮した。残った残渣を乾燥エタノールに溶解し、ＮａＢＨ４（０．０４３ｇ、１．１３ｍｍｏｌｅ）と反応させた。室温で１２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５％ＮＨ４ＯＨ含有）にかけ、表題の化合物を白色固体として得た（０．１１ｇ、２１％）。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４０】
以下の実施例１５０および１５１は、実施例７と類似の方法により、カルボキシアルデヒド５ｂおよび１４ａを用いて調製した。
【０４４１】
実施例１８０は、６−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−イルアミン（４−トリフルオロメトキシアニリンから、メチルプロピオレートへの添加、還流下のＤｏｗｔｈｅｒｍにおける環化、トリフルオロメタンスルホニック無水物との反応およびｎ−プロピルアミンとの加熱から調製したもの）から、実施例７ｂ−ｄの方法によって調製した。実施例１８１はアルデヒド１４ａおよび［３−（４−アミノ−キノリン−６−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例（１ａ）から、濃臭化水素酸によるメチルエーテルから対応するフェノールへの切断、濃塩酸／メタノールを用いたエステル化、フェノールの（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルによるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムを用いたアルキル化、メチルエステルから対応する酸への水酸化ナトリウム水溶液による加水分解、酸のｔｅｒｔ−ブタノール中のジフェニルホスホリルアジドによるＣｕｒｔｉｕｓ転位、により［６−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−キノリン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、次いでトリフルオロ酢酸による標準的処理をして調製したもの）から、実施例７ｂ−ｄの方法、次いで水素付加により調製した。
【０４４２】
【化５１】
2010024246.tif 000055
【表３】
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【０４４３】
【化５２】
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【表４】
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【０４４４】
実施例１８６  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミドジ塩酸塩
【化５３】
2010024246.tif 000059
【０４４５】
表題の化合物の遊離塩基を実施例１８９の方法により、４−アミノ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン（１ｄ）を用いて調製した（３４％）。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．４５−１．６（１Ｈ、ｍ）、１．６−１．７５（１Ｈ、ｍ）、２．０１（２Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｄ）、２．３６（１Ｈ、ｔ）、２．５２（１Ｈ、ｔ）、２．６０（１Ｈ、ｄｄ）、２．８５−２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．３１（１Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｄ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．９−４．０５（１Ｈ、ｍ）、５．４６（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．３−７．４（２Ｈ、ｍ）、７．７−７．８（２Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、８．８３（１Ｈ、ｄ）、９．５７（１Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｓ）
【０４４７】
遊離塩基を実施例１８９の方法によりジ塩酸塩に変換した。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９２（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０４４８】
実施例１８７  ７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミドジ塩酸塩
【化５４】
2010024246.tif 000060
【０４４９】
表題の化合物の遊離塩基を実施例１８９の方法により４−アミノ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン（１ｄ）および７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（３３ｃ）を用いて調製した（３２％）。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２５−１．５（１Ｈ、ｍ）、１．５−１．８（１Ｈ、ｍ）、１．８５−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｔ）、２．４７（１Ｈ、ｔ）、２．５９（１Ｈ、ｄｄ）、２．８６（２Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｄ）、３．２８（１Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｄ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）、３．８−４．０（４Ｈ、ｍ）、５．４６（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄ），７．９１（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．８２（１Ｈ  ｄ）、
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５７０および５７２（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０４５１】
遊離塩基を実施例１８９の方法により、ジ塩酸塩に変換した。
【０４５２】
実施例１８８  ７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミドジ塩酸塩
【化５５】
2010024246.tif 000061
【０４５３】
表題の化合物の遊離塩基を実施例１８９の方法により、４−アミノ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン（２ｆ）および７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（３３ｃ）を用いて調製した（２７％）。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．４−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．０−２．２（２Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｄｔ）、２．４−２．６（２Ｈ、ｍ）、２．８７（１Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｄ）、３．１１（１Ｈ、ｄｄ）、３．３４（１Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｄ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）、３．８−４．１（４Ｈ、ｍ）、５．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５７１および５７３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０４５５】
遊離塩基を実施例１８９の方法により、ジ塩酸塩に変換した。
【０４５６】
実施例１８９  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミドジ塩酸塩
【化５６】
2010024246.tif 000062
【０４５７】
ジクロロメタン（２ｍｌ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）］エチル−４−アミノピペリジン（実施例２ｆ）（１００ｍｇ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（３１ｂ）（７０ｍｇ）およびピリジン（０．０２７ｍｌ）の溶液を氷冷し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０６ｍｇ）で処理した。１時間以上かけて室温へ昇温した後、混合物を１８時間攪拌し、クロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。クロマトグラフィーを行った。溶出は、クロロホルム／メタノール／０．８８アンモニア水溶液１９：１：０．１で行い、表題の化合物の遊離塩基を得た（１２９ｍｇ）。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５−１．９（２Ｈ、ｍ）、２．０−２．１（２Ｈ、ｍ）、２．３３（１Ｈ、ｄｔ）、２．４−２．６（２Ｈ、ｍ）、２．８７（１Ｈ、ｄ）、３．１１（１Ｈ、ｄｄ）、３．３４（１Ｈ、ｄ）、３．５５（２Ｈ、ｓ）、３．９５−４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．８４−７．８６（２Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ  ｄ）、８．７０（１Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｄ）
【０４５９】
この物質のクロロホルム溶液をエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（０．６５ｍｌ）で処理し、蒸発させて乾燥させ、表題の化合物を得た（１１５ｍｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０４６０】
以下の実施例１９０は、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸から、実施例１２ｂの方法により調製した。実施例１９１および１９２は、類似の方法により、酸６ａおよび２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸から調製した。実施例２００−２０４は実施例１５と類似の方法により調製した。ただし実施例２０４ではアミン実施例２ｆを用いた。
【０４６１】
【化５７】
2010024246.tif 000063
【表５】
2010024246.tif 000064
塩に対するキーワード
ＡＹ      ジシュウ酸塩
Ｇ        シュウ酸塩
ＤＺ      メシレート
Ｍ        トリフルオロ酢酸塩
Ｂ        ジ塩酸塩
【０４６２】
生物活性
様々な生物に対する被験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：
S. aureus Oxford、S. aureus WCUH29、S. pneumoniae1629、S. pneumoniae N1387、
S. pneumoniae ERY 2、H. influenzae Q1、E.faecalis 1.
【０４６３】
上記のグラム陽性およびグラム陰性細菌の１または複数に対して、実施例１−４、６−１０、１６，１８，１９、２２−４０、１８６−１８９は０．１２５μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する；５、１１−１５、１７、２０、２１、１０１、１０２、１０５、１０６、１０９−１１０、１９１、１９２、２０３、２０４は２μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する；１００、１０３、１０４、１０７、１１１−１１３、１５０、１９０、２００−２０２は３２μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する。