(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、アラニルグルタミンを含有する造粒粉末、顆粒または錠剤およびそれらの製造方法を提供することにある。【解決手段】  アラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを含有する造粒粉末もしくは顆粒または該造粒粉末もしくは該顆粒を含有する錠剤等を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを含有する造粒粉末または顆粒。
【請求項２】
アラニルグルタミンと、リン酸カルシウムとを含有する造粒粉末または顆粒。
【請求項３】
アラニルグルタミンの含有量が、造粒粉末もしくは顆粒の質量に対して、30〜75質量%である、請求項1または2記載の造粒粉末または顆粒。
【請求項４】
アラニルグルタミンが結晶であり、該結晶の体積平均粒子径が5〜200μmである、請求項1〜3のいずれかに記載の造粒粉末または顆粒。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれかに記載の造粒粉末または顆粒を含有する錠剤。
【請求項６】
請求項1〜4のいずれかに記載の造粒粉末または顆粒を、錠剤質量の50%以上含有する錠剤。
【請求項７】
錠剤硬度が30〜150Nである、請求項5または6記載の錠剤。
【請求項８】
アラニルグルタミンをリン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムと混合する工程、および得られた混合物を湿式造粒する工程を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の造粒粉末または顆粒の製造方法。
【請求項９】
アラニルグルタミンをリン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムと混合する工程、得られた混合物を湿式造粒する工程、および得られた造粒粉末または顆粒を打錠する工程を含む、請求項5〜7のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アラニルグルタミンを含有する造粒粉末、顆粒または錠剤およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アラニルグルタミンは、エネルギー源や創傷治癒の促進等のL-グルタミンと同様の効果を示し、L-グルタミンに代わる輸液等の医療栄養の成分として利用されている(非特許文献1)。
アラニルグルタミンの形態としては、輸液のほか、飲料、粉末、顆粒、錠剤等の経口摂取用の形態が考えられるが、服用時の飲み込みやすさの観点から、容積の小さい剤型である、造粒された粉末、顆粒または錠剤が好ましい。
【０００３】
錠剤は、携帯が容易であり、摂取時に量を計測せずとも一定量を服用することが出来る剤型であるので好ましい。また、粉末または顆粒であっても、経口摂取の適正量を袋に入れた形態とすることで、携帯が容易であり、摂取時に量を計測せずとも一定量を服用することが出来るので好ましく、経口摂取の適正量を袋に入れた形態とするために、充填のしやすさや、袋からの取り出しやすさの観点から、造粒された粉末または顆粒が好ましい。
【０００４】
しかしながら、これまで、アラニルグルタミンを含有する造粒粉末または顆粒や、アラニルグルタミンを含有する錠剤は知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ファインケミカル6月号、日本国、2005年、34巻、6号、p.25
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、アラニルグルタミンを含有する造粒粉末または顆粒、錠剤およびそれらの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は以下の(1)〜(9)に関する。
(1) アラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを含有する造粒粉末または顆粒。
(2) アラニルグルタミンと、リン酸カルシウムとを含有する造粒粉末または顆粒。
(3) アラニルグルタミンの含有量が、造粒粉末もしくは顆粒の質量に対して、30〜75質量%である、前記(1)または(2)記載の造粒粉末または顆粒。
(4) アラニルグルタミンが結晶であり、該結晶の体積平均粒子径が5〜200μmである、前記(1)〜(3)のいずれかに記載の造粒粉末または顆粒。
(5) 前記(1)〜(4)のいずれかに記載の造粒粉末または顆粒を含有する錠剤。
(6) 前記(1)〜(4)のいずれかに記載の造粒粉末または顆粒を、錠剤質量の50%以上含有する錠剤。
(7) 錠剤硬度が30〜150Nである、前記(5)または(6)記載の錠剤。
(8) アラニルグルタミンをリン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムと混合する工程、および得られた混合物を湿式造粒する工程を含む、前記(1)〜(4)のいずれかに記載の造粒粉末または顆粒の製造方法。
(9) アラニルグルタミンをリン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムと混合する工程、得られた混合物を湿式造粒する工程、および得られた造粒粉末または顆粒を打錠する工程を含む、前記(5)〜(7)のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、アラニルグルタミンを含有する造粒粉末、顆粒または錠剤、およびそれらの製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の造粒粉末または顆粒は、アラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを含有する造粒粉末または顆粒であり、好ましくはアラニルグルタミンと、リン酸カルシウムとを含有する造粒粉末または顆粒である。
本発明の造粒粉末または顆粒は、例えば、アラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを含有する混合物を造粒することで得られる。
【００１０】
本発明の錠剤は、例えば前記アラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを含有する造粒粉末または顆粒を含有する錠剤である。本発明の錠剤は、例えば前記アラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを含有する造粒粉末または顆粒を圧縮成形機等で成形することにより製造される。
【００１１】
本発明におけるアラニルグルタミンは、アラニンとグルタミンがアミド結合したジペプチドであり、構成アミノ酸はL体だけ、D体だけ、およびL体とD体の組み合わせのいずれでもよく、好ましくはL-アラニル-L-グルタミンがあげられる。本発明におけるアラニルグルタミンは、例えば、針状結晶、針状の結晶粉末等の形態である。純度は98%以上であることが好ましく、乾燥減量は0.2%以下であることが好ましい。アラニルグルタミンの製造方法は特に限定されず、例えば特開平6-234715号公報、国際公開第2006/104186号パンフレット等に記載の製造法によって製造することができる。また、アラニルグルタミンは例えば協和発酵バイオ株式会社、株式会社協和ウエルネス等から購入することもできる。
【００１２】
本発明におけるアラニルグルタミンの結晶は、体積平均粒子径が5〜200μmであることが好ましい。上記した製造法によって製造した、あるいは市販のアラニルグルタミンがこのような結晶でない場合、例えば以下の晶析法により所望の結晶を得ることができる。
具体的には、アラニルグルタミンを溶解して得られる水溶液に、該水溶液の約2〜5倍容量、好ましくは3〜4倍容量のメタノールを、20〜70℃、好ましくは50〜70℃の温度下で該水溶液に添加した後、10〜30℃、好ましくは15〜25℃に冷却する方法をあげることができる。
【００１３】
また晶析時には、アラニルグルタミンの結晶を種晶として添加してもよく、アラニルグルタミンを含有する水溶液に該水溶液の0.3〜0．5倍容量のメタノールを添加した後、該水溶液に含まれるアラニルグルタミンの1〜5重量％のアラニルグルタミンの結晶を添加し、その後再び総計で元の水溶液の4倍容量になるまでメタノールを添加する方法をあげることができる。
晶析時には、無機塩を添加することが好ましい。無機塩としては塩化ナトリウム、塩化アンモニウムが好ましく、塩化ナトリウムがより好ましい。無機塩として塩化ナトリウムを使用する場合、アラニルグルタミン含有溶液への添加濃度としては40〜140g/Lが好ましい。
【００１４】
本発明におけるアラニルグルタミンは、上記したアラニルグルタミンをそのまま用いてもよいし、粉砕して用いてもよい。粉砕方法は、外力による圧縮、衝撃またはせん断や、粒子自身の慣性力による衝突または摩擦のいずれの原理を用いてもよく、例えばボールミル(具体的には、転動ボールミル、遊星ミル等)、ローラーミル(具体的には、堅式ローラーミル、ロールクラッシャー、高圧ロールプレス等)、高速回転ミル(具体的には、ハンマーミル、ピンミル、ケージミル等)、ジェットミル等があげられる。
【００１５】
本発明のアラニルグルタミンの見かけ密比容積は、1.0〜2.5mL/gであることが好ましい。本発明のアラニルグルタミンは、粉砕することで見かけ密比容積を1.0〜2.5mL/gとしたL-アラニル-L-グルタミンであることが好ましい。なお、本発明における見かけ密比容積は、アラニルグルタミンの結晶100gを、250mLガラス製メスシリンダー(目盛り：2mL刻み)に静かに流し込んだ後、連続する二つの測定値間の差が直前の測定値に対して2%未満となるまで50回または1分間ずつタップを繰り返し、そのときの最終かさ体積を求めて測定される見かけ密比容積(mL/g)を意味する。
【００１６】
本発明の造粒粉末または顆粒中のアラニルグルタミンの量は、該造粒粉末または該顆粒の質量に対して、30〜75質量%であることが好ましく、40〜65質量%であることがより好ましく、45〜55質量%であることがさらに好ましい。
本発明におけるリン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとしては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、リン酸カルシウムとしては、例えば、リン酸三カルシウム(別名第三リン酸カルシウム)、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等があげられ、好ましくはリン酸三カルシウムあげられ、微粒二酸化ケイ素としては、例えば食品添加物規格適合の微粒二酸化ケイ素、医薬添加物規格適合の含水二酸化ケイ素を包含する。
【００１７】
本発明の造粒粉末または顆粒中の、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムの量は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されないが、該造粒粉末または該顆粒の質量に対して、0.1〜20質量%であることが好ましく、0.5〜5質量%であることがより好ましい。なお、リン酸カルシウムまたはステアリン酸カルシウムを食品に用いる場合、カルシウムとしての使用基準である1質量%以下とすることが好ましい。
【００１８】
本発明の造粒粉末または顆粒は、所望により糖類、甘味剤、酸味料、結合剤、抗酸化剤、着色剤、香料、崩壊剤等を含有していてもよい。
糖類としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば単糖類、二糖類、糖アルコール、オリゴ糖等があげられ、好ましくは二糖類、糖アルコールがあげられる。
【００１９】
単糖類としては、例えばグルコース、キシロース、ガラクトース、果糖等があげられる。二糖類としては、例えばトレハロース、ショ糖、乳糖、パラチノース等があげられる。糖アルコールとしては、例えばマルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等があげられる。オリゴ糖としては、例えばラフィノース、イヌロオリゴ糖(チコリオリゴ糖)、パラチノースオリゴ糖等があげられる。
【００２０】
糖類の形状は特に制限されないが、微結晶または微粒子の形態が好ましく、その平均粒子径は、例えば1〜100μm、好ましくは5〜80μm、より好ましくは10〜60μm、特に好ましくは30〜50μmである。本発明の造粒粉末もしくは顆粒または錠剤中で糖類が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
甘味剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等があげられる。本発明の造粒粉末もしくは顆粒または錠剤中で甘味剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２１】
酸味料としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等があげられる。本発明の造粒粉末もしくは顆粒または錠剤中で酸味料が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
結合剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、ゼラチン、プルラン等があげられる。本発明の造粒粉末もしくは顆粒または錠剤中で結合剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２２】
抗酸化剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、トコフェロール、アスコルビン酸、塩酸システイン、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル等があげられる。本発明の造粒粉末もしくは顆粒または錠剤中で抗酸化剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
着色剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限はされないが、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号、カロチノイド色素、トマト色素等があげられる
。本発明の造粒粉末もしくは顆粒または錠剤中で着色剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２３】
香料としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、レモンフレーバー、レモンライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、アップルフレーバー等があげられる。本発明の造粒粉末もしくは顆粒または錠剤中で香料が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
崩壊剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン等があげられる。本発明の造粒粉末もしくは顆粒または錠剤中で崩壊剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２４】
本発明の錠剤は、前記の本発明の造粒粉末または顆粒のみを含有していても、前記の本発明の造粒粉末または顆粒とは別に、所望により前記の糖類、甘味剤、酸味料、結合剤、抗酸化剤、着色剤、香料、崩壊剤等とを含有していてもよく、また、前記の本発明の造粒粉末または顆粒とは別に、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等を含有してもよい。
【００２５】
本発明の錠剤において、前記の本発明の造粒粉末または顆粒が、該錠剤中に占める割合は、40〜99.5質量%であることが好ましく、50〜99質量%であることがより好ましい。
本発明の製造方法は、前記の本発明の造粒粉末または顆粒の製造方法の1つであり、アラニルグルタミンをリン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムと混合する工程、および得られた混合物を湿式造粒する工程を含む。
【００２６】
本発明において、アラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを混合する方法は特に限定しないが、水平円筒型や傾斜円筒型やV型や二重円錐型や生立方体型の回転型混合機を用いても、リボン型混合機やスクリュー型混合機や回転円盤型混合機や流動化型混合機といった固定型混合機を用いてもよい。また、アラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを造粒するには、所望により前記の糖類、甘味剤、酸味料、結合剤、抗酸化剤、着色剤、香料、崩壊剤等を造粒時に投入して一緒に造粒してもよい。
【００２７】
アラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを造粒する場合の、造粒方法は特に限定しないが、例えば、流動層造粒法が好ましく、流動層造粒機内にアラニルグルタミンと、リン酸カルシウム、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムとを投入し、水もしくは結合剤溶液で造粒する造粒方法がより好ましい。また、結合剤を結合剤溶液として用いる場合には、結合剤溶液中の結合剤の濃度は、一般に0.1〜50質量%であるのが好ましく、0.5〜20質量%であるのがより好ましい。
【００２８】
本発明の錠剤は、(i)本発明の造粒粉末または顆粒に、上述した該錠剤の各構成成分を粉末のまま混合するか、(ii)まず該構成成分の一部または全部を造粒した後、本発明の造粒粉末または顆粒と残りの構成成分とともに混合するか、(iii)該構成成分の一部または全部と本発明の造粒粉末または顆粒を造粒した後、残りの構成成分を混合し、次いで(i)〜(iii)のいずれかで得られた混合物を打錠機で圧縮成形することにより錠剤を製造する製造方法で製造することができ、好ましくは、(i)本発明の造粒粉末または顆粒に、上述した該錠剤の各構成成分を粉末のまま混合し、次いで得られた混合物を打錠機で圧縮成形することにより錠剤を製造する製造方法で製造する。
【００２９】
打錠機は、特に限定されず、例えばロータリー打錠機、油圧プレス機等の打錠機を用いることができる。
本発明の錠剤に、前記の本発明の造粒粉末または顆粒とは別に含有する、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等は、打錠工程で、前記の本発明の造粒粉末または顆粒と混合する、いわゆる内部滑沢として添加しても、杵臼にあらかじめ極微量の、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸またはその金属塩、ショ糖脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等を塗布した杵臼を有する打錠機を用いて圧縮成形する、いわゆる外部滑沢として添加してもよい。
【００３０】
本発明の錠剤中で、前記の本発明の造粒粉末または顆粒とは別に含有する、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸またはその金属塩、ショ糖脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等が占める割合は、0.01〜20質量%であることが好ましく、0.3〜5質量%であることがより好ましい。
【００３１】
本発明の錠剤の形状は、特に制限されないが、例えば丸錠、三角錠、砲丸錠等が好ましい。本発明の錠剤の大きさは、特に制限されないが、例えば質量で0.1〜2g、直径で0.3〜2.0cmであるのが好ましい。
本発明の錠剤は、例えばかけ、くずれ等が生じない硬度を有しているのが好ましい。錠剤の硬度は、一般的に錠剤硬度計で錠剤の直径方向の破壊強度として測定されるが、その値は20〜200Nであるのが好ましく、30〜150Nであるのがより好ましく、40〜100Nであるのが特に好ましい。錠剤の硬度は、市販の錠剤破壊強度測定機、例えば、富山産業製TH-203CP型等により測定できる。
【００３２】
本発明の錠剤は、防湿性、保存安定性等の向上のため、例えば糖、糖アルコール等によりコーティングされた糖衣錠またはコーティング錠であってもよい。
本発明の造粒粉末や顆粒や錠剤は、食品、医薬品等として、摂取することができ、日々の栄養摂取を目的に錠剤食品の形態で摂取する場合、アラニルグルタミンとしての摂取量は100mg〜10gであることが好ましい。本発明の錠剤では、アラニルグルタミンを、錠剤中に50質量%以上含有させることで服用する錠剤数を減らすことが可能であり、好ましくは60質量%以上含有させて、服用する錠剤数をさらに減らすことが可能であり、1日に服用する錠剤の個数は、1〜20個となるようにすることが好ましい。
【００３３】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３４】
アラニルグルタミン顆粒
アラニルグルタミン(協和発酵バイオ社製、見かけ粗比容積7.1、見かけ密比容積3.5)を粉砕した。見かけ粗比容積5.1、見かけ密比容積2.2となった。該アラニルグルタミン粉末450g、リン酸カルシウム(第三リン酸カルシウム(太平化学産業社製))7.5gおよびマルチトール(マビット50M(林原社製))1035gを混合し、流動層造粒機を用いて5%プルラン水溶液150g(プルラン(林原社製)として7.5g)を噴霧して造粒し、顆粒を得た。16号フルイ(1000μm)を通過する顆粒の収率は99.3%であった。
比較例1
実施例1と同様にアラニルグルタミンを粉砕した。該アラニルグルタミン粉末450gおよびマルチトール1042.5g(マビット50M(林原社製))を混合し、流動層造粒機を用いて5%プルラン水溶液150g(プルランとして7.5g)を噴霧して造粒し、顆粒を得た。16号フルイ(1000μm)を通過する顆粒の収率は93.3%であった。
【００３５】
実施例1では、良好にアラニルグルタミンが造粒され、収率も良好であったのに対して、比較例1では、粗大粒子が多く発生し、収率が悪かった。
【実施例２】
【００３６】
アラニルグルタミン錠剤
実施例1と同様にアラニルグルタミンを粉砕した。該アラニルグルタミン粉末750g、リン酸カルシウム(第三リン酸カルシウム)30gおよびマルチトール(マビット50M(林原社製)）675gを混合し、流動層造粒機を用いて5%プルラン水溶液150g(プルランとして7.5g)を噴霧して造粒し、顆粒を得た。16号フルイ(1000μm)を通過する顆粒の収率は97.2%であった。
【００３７】
得られた顆粒に対して、ステアリン酸カルシウムを2質量%添加し、直径8mm、錠剤重量230mg、打錠圧650Kgf（6373N）で打錠した。打錠は良好に行われ、得られた錠剤の硬度は8Kgf（78N）であった。
実施例2では、良好にアラニルグルタミンの錠剤が得られた。一方、比較例1で得られた顆粒は、流動性が悪く、打錠に用いる顆粒としては不適であった。