(57)【要約】【課題】膨張ポリマーを使用しない抗過血糖薬の放出制御錠剤を提供する。【解決手段】（ａ）（ｉ）コアの重量に基づき７５〜９５重量％の塩酸メトホルミンと、（ｉｉ）コアの重量に基づき３〜１５重量％の水溶性結合剤と、（ｉｉｉ）コアの重量に基づき２〜２０重量％の吸収増強剤とを含むコアと、（ｂ）任意選択で前記コアを囲む水溶性シールコートと、（ｃ）メトホルミンの放出を制御するように、前記コアまたは前記任意選択的シールコートによって囲まれるコアを覆う修飾ポリマー膜とを含む、放出制御錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（ｉ）コアの重量に基づき７５〜９５重量％の塩酸メトホルミンと、
（ｉｉ）コアの重量に基づき３〜１５重量％の水溶性結合剤と、
（ｉｉｉ）コアの重量に基づき２〜２０重量％の吸収増強剤とを含むコアと、
（ｂ）任意選択で前記コアを囲む水溶性シールコートと、
（ｃ）ＵＳＰ２型装置で９００ｍｌの模擬腸液（ｐＨ７．５のリン酸緩衝液）中３７℃で７５ｒｐｍで試験したとき、
２時間後に０〜２５％の前記メトホルミンが放出され、
４時間後に１０〜４５％の前記メトホルミンが放出され、
８時間後に３０〜９０％の前記メトホルミンが放出され、
１２時間後に５０％以上の前記メトホルミンが放出され、
１６時間後に６０％以上の前記メトホルミンが放出され、
２０時間後に７０％以上の前記メトホルミンが放出される
ように前記メトホルミンの放出を制御するように、前記コアまたは前記任意選択的シールコートによって囲まれるコアを覆う修飾ポリマー膜とを含む、放出制御錠剤。
【請求項２】
ＵＳＰ２型装置で９００ｍｌの模擬腸液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）中３７℃で７５ｒｐｍで試験したとき、
２時間後に０〜１５％の前記メトホルミンが放出され、
４時間後に２０〜４０％の前記メトホルミンが放出され、
８時間後に４５〜９０％の前記メトホルミンが放出され、
１２時間後に６０％以上の前記メトホルミンが放出され、
１６時間後に７０％以上の前記メトホルミンが放出され、
２０時間後に８０％以上の前記メトホルミンが放出される
という溶解プロフィルを示す、請求項１に記載の放出制御錠剤。
【請求項３】
水溶性結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の放出制御錠剤。
【請求項４】
水溶性結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項３に記載の放出制御錠剤。
【請求項５】
前記修飾ポリマー膜が水不溶性セルロース誘導体である、請求項１に記載の放出制御錠剤。
【請求項６】
水不溶性セルロース誘導体が酢酸セルロースである、請求項５に記載の放出制御錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、抗過血糖薬を含む放出制御単位投薬製剤に関する。より詳細には、本発明は、メトホルミンやブホルミンなどのビグアニド、または塩酸メトホルミンや米国特許第３，９５７，８５３号および第４，０８０，４７２号（参考として本明細書に組込む）に記載のメトホルミン塩など医薬的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術において、医薬の治療血清レベルを維持し、患者が服薬遵守を怠ることにより引き起こされる摂取されない薬物量の効果を最小限にするために、放出制御および放出延長医薬投薬形を提供すべく多くの技術が使用されてきた。
【０００３】
従来技術には、半透膜により囲まれた浸透圧的に活性な薬物コアを有する放出延長錠剤がある。これらの錠剤は、胃液や腸液などの液体が、コーティング膜へ浸透し、活性成分が溶解されるように作用し、よって、それはコーティング膜の通路を通して放出され得るか、または活性成分が浸透液に不溶性の場合、ヒドロゲルなどの膨張剤により通路を通って押され得る。これらの浸透圧的錠剤系のいくつかの代表例は、米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号、第４，０３４，７５８号、第４，０７７，４０７号および第４，７８３，３３７号に見出すことができる。米国特許第３，９５２，７４１号は、活性剤が、半透膜により囲まれたコアから、十分な圧力が膜内に発生して膜の弱い部分で膜を破壊または破裂させた後にのみ放出される、浸透圧装置を教示する。
【０００４】
上記に引用した特許に記載の基本的な浸透圧装置は、活性成分の放出がより制御されるように時間をかけて改良されてきた。例えば、米国特許第４，７７７，０４９号および第４，８５１，２２９号は、コアを囲む半透壁を含む浸透圧投薬形を記載する。コアは、活性成分および調節剤を含み、ここで、調節剤は、活性成分が、律動的に半透膜の通路を通って放出されるようにする。さらなる改良としては、活性コアを囲む半透膜の修飾、例えば、膜を形成する成分の特性の変更、すなわち米国特許第５，１７８，８６７号、第４，５８７，１１７号および第４，５２２，６２５号、または活性コアを囲むコーティングの数の増加、すなわち、第５，６５０，１７０号および第４，８９２，７３９号が含まれる。
【０００５】
莫大な量の研究が、放出制御または放出持続組成物、特に浸透圧投薬形について実施されてきたが、抗過血糖薬を使用した放出制御または放出持続組成物の領域の研究はほとんど実施されていない。
【０００６】
塩酸メトホルミンなどの抗過血糖薬を使用する放出制御または放出持続製剤に関する限られた研究は、抗過血糖薬と、投薬形からの薬物放出を制御する膨張剤またはゲル化剤の組合せに限定されている。この限定された研究は、ＷＯ９６／０８２４３の教示、およびメトホルミンＨＣｌを含むＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社から市販で入手可能な製品であるＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）製品により例示される。
【０００７】
「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５０版、１９９６年版、ｐ．７５３に、食物は、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）投薬形により送達されるメトホルミンの程度を減少させ、その吸収を僅かに遅延させることが報告されている。この減少は、８５０ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含む１個のＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）錠剤を食物と共に投与した後において、絶食条件下で投与した類似の錠剤と比較して、約４０％低いピーク濃度および２５％低い血漿中ＡＵＣおよびピーク血漿中濃度到達時間が３５分間延長することにより示される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の一目的は、薬物のバイオアベイラビリティーが食物の存在により減少しない、抗過血糖薬用の放出制御または放出持続製剤を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、膨張ポリマーを使用しない抗過血糖薬用の放出制御または放出持続製剤を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、連続的かつ非律動的な治療レベルの抗過血糖薬を、該処置の必要な動物またはヒトに１２〜２４時間かけて提供できる、放出制御または放出持続製剤を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、投与の約８〜１２時間後にピーク血漿レベルが得られる抗過血糖薬用の放出制御または放出持続製剤を提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、均一な浸透圧コアのみを有し、浸透圧コア成分が、通常の錠剤圧縮技術を使用して製造できる、放出制御または放出持続医薬錠剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記の目的は、
（ａ）（ｉ）抗過血糖薬、
（ｉｉ）任意選択で結合剤、および
（ｉｉｉ）任意選択で吸収増強剤を含むコアと、
（ｂ）コアを囲む半透膜コーティングと、
（ｃ）半透膜の少なくとも１つの通路とを含む、放出制御投薬形により満たされる。
本発明の投薬形は、治療レベルの抗過血糖薬を１２〜２４時間提供でき、食物と共に摂取してもバイオアベイラビリティーの減少を示さない。事実、抗過血糖薬のバイオアベイラビリティーの僅かな増加が、本発明の放出制御投薬形を食物と共に投与した場合に観察される。好ましい実施形態において、投薬形は、１日１回、理想的には食事と共にまたは食事後に、最も好ましくは、夕食と共にまたは夕食後に投与され、１日中治療レベルの薬物が得られ、ピーク血漿レベルが投与の８〜１２時間後に得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】米国薬局方ＸＸＩＩＩに記載の方法、装置２で７５ｒｐｍで試験した、実施例１に記載の製剤の、模擬腸液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）および模擬胃液（ＳＧＦ）中での溶解プロフィルを示すグラフである。
【図２】米国薬局方ＸＸＩＩＩに記載の方法、装置２で７５ｒｐｍで試験した、実施例２に記載の製剤の、模擬腸液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）および模擬胃液（ＳＧＦ）中での溶解プロフィルを示すグラフである。
【図３】米国薬局方ＸＸＩＩＩに記載の方法、装置２で７５ｒｐｍで試験した、実施例３に記載の製剤の、模擬腸液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）および模擬胃液（ＳＧＦ）中での溶解プロフィルを示すグラフである。
【図４】絶食条件下での、実施例１に記載の製剤のインビボでのメトホルミン血漿プロフィル、および市販で入手可能なメトホルミンＨＣｌ製品ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示すグラフである。
【図５】絶食条件下での、実施例２に記載の製剤のインビボでのメトホルミン血漿プロフィル、および市販で入手可能なメトホルミンＨＣｌ製品ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示すグラフである。
【図６】摂食条件下での、実施例２に記載の製剤のインビボでのメトホルミン血漿プロフィル、および市販で入手可能なメトホルミンＨＣｌ製品ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示すグラフである。
【図７】摂食条件下（朝食後）での、実施例３に記載の製剤のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルおよび市販で入手可能なメトホルミンＨＣｌ製品ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示すグラフである。
【図８】摂食条件下（夕食後）での、実施例３に記載の製剤のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルおよび市販で入手可能なメトホルミンＨＣｌ製品ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書で使用した抗過血糖薬なる語は、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の制御または管理に有用な薬物を意味する。好ましくは、抗過血糖薬は、メトホルミンまたはブホルミンなどのビグアニド、または塩酸メトホルミンなどの医薬的に許容されるその塩である。
【００１６】
結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ワックス等の任意の従来から既知の医薬的に許容される結合剤でよい。前記結合剤の混合物も使用できる。好ましい結合剤は、平均分子量が２５，０００から３，０００，０００である、ポリビニルピロリドンなど水溶性のものである。結合剤は、コアの全重量の約０から約４０％、好ましくは、コアの全重量の約３％から約１５％を占める。
【００１７】
コアは、任意選択で、吸収増強剤を含むことができる。吸収増強剤は、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸またはその混合物など、当分野で一般に周知の任意の型の吸収増強剤でよい。いくつかの好ましい吸収増強剤の例は、カプリン酸、オレイン酸およびそのモノグリセリドなどの脂肪酸、硫酸ラウリルナトリウム、タウロコール酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、クエン酸、フィチン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）およびエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）などのキレート剤である。コアは、コアの全重量に対して０から約２０％、最も好ましくはコアの全重量の約２％から約１０％の吸収増強剤を含む。
【００１８】
抗過血糖薬、好ましくは医薬的に許容される水溶性ポリマーである結合剤、および吸収増強剤を含む本発明のコアは、好ましくは、コア成分を湿式造粒し、潤滑剤を加えて顆粒をロータリー式打錠機で錠剤へと圧縮することにより形成される。コアは、コア成分を乾式造粒し、潤滑剤を加えて顆粒を圧縮することにより、または直接的圧縮により形成してもよい。
【００１９】
潤滑剤、色素、ダイなどの他の一般に既知の添加剤もコアに含め得る。
【００２０】
均一なコアを、半透膜で、好ましくは修飾ポリマー膜でコーティングして、本発明の放出制御錠剤を形成する。半透膜は、水および生物学的液体などの外部液体の通過に対しては浸透性であり、コアの抗過血糖薬の通過に対しては不浸透性である。半透膜の形成に有用な材料は、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、およびセルロースアセテートブチレートである。他の適切なポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，００８，７１９号、第４，０３６，２２８号および第４，１１２１０号に記載され、これを参考として本明細書に組込む。最も好ましい半透膜材料は、イーストマンファインケミカルから市販のアセチル含量が３９．３〜４０．３％のセルロースアセテートである。
【００２１】
別の実施形態において、半透膜は、上記ポリマーとフラックス増強剤から形成できる。フラックス増強剤は、コアへ吸収される液体の容量を増加させて、その投薬形で、通路および／または多孔性膜を通り実質的に全ての抗過血糖薬の施薬を可能にする。フラックス増強剤は、水溶性材料または腸溶性材料でよい。フラックス増強剤として有用である好ましい材料のいくつかの例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロプレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーおよびその混合物である。好ましいフラックス増強剤は、ＰＥＧ４００である。
【００２２】
フラックス増強剤はまた、メトホルミンまたはその医薬的に許容される塩などの水溶性の薬物、または腸条件下で可溶性の薬物である。フラックス増強剤が薬物である場合、この投薬形は、フラックス増強剤として選択される薬物の即時放出を与えるというさらなる利点を有する。
【００２３】
フラックス増強剤は、コーティングの全重量の０から約４０％、最も好ましくは、コーティングの全重量の約２％から約２０％を占める。フラックス増強剤は、溶解するか、または半透膜から浸出して、半透膜の経路を形成し、液体がコアに侵入し活性成分を溶解させる。
【００２４】
半透膜はまた、可塑剤などの一般に既知の添加剤を用いて形成され得る。いくつかの一般に既知の可塑剤は、アジペート、アゼレート、エンゾエート、シトレート、ステアレート、イソエブケート、セバケート、トリエチルシトレート、トリ−ｎ−ブチルシトレート、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、クエン酸エステル、および「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、第１０巻（１９６９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ刊に記載のものを含む。好ましい可塑剤は、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ブドウ実油、オリーブ油、ゴマ油、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセリンソルビトール、ジエチロキサレート、ジエチルマレート、ジエチルフマレート、ジブチルスクシネート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、グリセロールトリブチレート等である。個々の可塑剤に応じて、コーティングの全重量に対して０から約２５％、好ましくは約２％から約１５％の量の可塑剤を使用できる。
【００２５】
本明細書で使用する通路なる語は、開口、オリフィス、穴、孔、弱い領域、または侵食し投薬形からの抗過血糖薬の放出用の浸透圧通路を形成するゼラチン栓などの侵食性要素を含む。通路の詳細な記載は、第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，０３４，７５８号、第４，０７７，４０７号、第４，７８３，３３７号および第５，０７１，６０７号などの米国特許に見ることができる。
【００２６】
一般に、コア周辺の膜コーティングは、コアおよびコーティングの全重量に基づき約１％から約５％、好ましくは約２％から約３％を占める。
【００２７】
別の実施形態において、本発明の投薬形はまた、即時放出に利用可能な有効量の抗過血糖薬を含むことができる。即時放出用の有効量の抗過血糖薬を、投薬形の半透膜上にコーティングするか、または半透膜に取り込むことができる。
【００２８】
好ましい実施形態において、投薬形は以下の組成を有する。
好ましい          最も好ましい
コア：
薬物                    ５０〜９８％        ７５〜９５％
結合剤                    ０〜４０％          ３〜１５％
吸収増強剤                ０〜２０％          ２〜１０％
コーティング：
半透膜ポリマー          ５０〜９９％        ７５〜９５％
フラックス増強剤          ０〜４０％          ２〜２０％
可塑剤                    ０〜２５％          ２〜１５％
【００２９】
本発明に従って調製した投薬形は、７５ｒｐｍでＵＳＰ２型装置で、９００ｍｌの模擬腸液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）で３７℃で試験した場合、以下の溶解プロフィルを示す。
好ましい          最も好ましい
時間（時間）
２                        ０〜２５％        ０〜１５％
４                      １０〜４５％      ２０〜４０％
８                      ３０〜９０％      ４５〜９０％
１２                    ５０％以上        ６０％以上
１６                    ６０％以上        ７０％以上
２０                    ７０％以上        ８０％以上
【００３０】
本発明の錠剤の製造において、様々な従来から周知の溶媒を使用して、顆粒を調製し、本発明の錠剤に外部コーティングを施すことができる。さらに、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９９５年版に開示された、様々な希釈剤、添加剤、潤滑剤、ダイ、色素、分散剤等を使用して、本発明の製剤を最適化し得る。
【００３１】
（好ましい実施形態の説明）
実施例１
８５０ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含み、以下の処方を有する放出制御錠剤を、以下のように調製する。
Ｉ  コア
メトホルミンＨＣｌ            ９０．５４％
ポビドン１、ＵＳＰ               ４．３８％
三塩基リン酸ナトリウム          ４．５８％
ステアリン酸マグネシウム        ０．５％
１およその分子量＝５０，０００；動粘性係数（２０℃での１０％ｗ／ｖ溶液）＝５．５〜８．５ｍ  Ｐａ  ｓ。
【００３２】
（ａ）造粒
メトホルミンＨＣｌを、４０メッシュのふるいを通すことにより塊をとり、清浄なポリエチレン系容器に集める。ポビドン、Ｋ−３０、および三塩基リン酸ナトリウムを精製水に溶かす。その後、塊をとったメトホルミンＨＣｌを、上面噴霧流動床造粒機に加え、ポビドンと三塩基リン酸ナトリウムの結合溶液を以下の条件下で噴霧することにより造粒する：流入空気温度５０〜７０℃；微粒化空気圧１〜３バール；および噴霧速度１０〜１００ｍｌ／分。
【００３３】
結合溶液が枯渇した後、顆粒を乾燥時の減少が２％以下となるまで、造粒機で乾燥させる。乾燥した顆粒を１８メッシュのふるいの等価物を具備したコミル（Ｃｏｍｉｌ）を通過させる。
【００３４】
（ｂ）錠剤化
ステアリン酸マグネシウムを、４０メッシュのステンレス鋼ふるいを通過させ、約５分間メトホルミンＨＣｌ顆粒とブレンドする。ブレンドした後、顆粒を、１５／３２”の丸い標準的な凹面穿孔機（平面の下部穿孔機、約１ｍｍの圧入ピンをもつ上部穿孔機）を具備したロータリー式打錠機で圧縮する。
【００３５】
（ｃ）シールコーティング（任意選択）
コア錠剤を、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）材料または他の適切な水溶性材料で、最初にオパドライ材料を、好ましくはオパドライクリア（Ｃｌｅａｒ）を精製水に溶かすことにより、シールコーティングする。その後、オパドライ溶液を、コア錠剤に以下の条件下で、コーティングパンを使用して噴霧する。排気温度３８〜４２℃、微粒化圧２８〜４０プサイ、噴霧速度１０〜１５ｍｌ／分。コア錠剤を、約２％のコーティング理論レベルが得られるまで、シーリング溶液でコーティングする。
【００３６】
ＩＩ  放出持続コーティング
セルロースアセテート（３９８−１０）２      ８５％
トリアセチン                                ５％
ＰＥＧ４００                              １０％
２アセチル含量３９．３〜４０．３％
【００３７】
（ｄ）放出持続コーティング
セルロースアセテートを、ホモジナイザーで撹拌しながらアセトンに溶かす。ポリエチレングリコール４００およびトリアセチンを、セルロースアセテート溶液に加え、透明な溶液が得られるまで撹拌する。次いで、透明なコーティング溶液を、以下の条件を使用して、流動床のシールコーティングされた錠剤に噴霧する。製品の温度１６〜２２℃、微粒化圧約３バール、噴霧速度１２０〜１５０ｍｌ／分。次いで、シールしたコア錠剤を、約３％のコーティング理論レベルが得られるまでコーティングする。
【００３８】
得られた錠剤を、米国薬局方ＸＸＩＩＩに記載の方法、装置２＠７５ｒｐｍに従って、模擬腸液（ｐＨ７．５）および模擬胃液（ＳＧＦ）中で試験すると、以下の放出プロフィルを有することが判明した。
時間（時間）        放出％（ＳＧＦ）        放出％（ｐＨ７．５）
２                  ９                      １２
４                  ２７                    ３２
８                  ６２                    ８２
１２                ８２                    １００
１６                ８８                    １０５
２０                ９２                    １０８
【００３９】
本実施例で調製した放出持続製品のｐＨ７．５およびＳＧＦ中での放出プロフィルを図１に示す。
【００４０】
図４は、本実施例で調製した放出持続製品のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示す。図４で、薬物メトホルミンＨＣｌを含む市販で入手可能な医薬製品のＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルも示される。
【００４１】
実施例２
８５０ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含み、以下の処方を有する放出制御錠剤は、以下のように調製する：
Ｉ  コア
メトホルミンＨＣｌ          ８８．５５５％
ポビドン３、ＵＳＰ             ６．３６８％
硫酸ラウリルナトリウム        ４．５７７％
ステアリン酸マグネシウム      ０．５％
３およその分子量＝１，０００，０００、動粘性係数（２０℃での１０％ｗ／ｖ溶液）＝３００〜７００ｍ  Ｐａ  ｓ。
【００４２】
（ａ）造粒
メトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムを、４０メッシュのふるいを通すことにより塊をとり、清浄なポリエチレン系容器に集める。ポビドン、Ｋ−９０Ｆを精製水に溶かす。その後、塊をとったメトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムを、上面噴霧流動床造粒機に加え、ポビドンの結合溶液を用いて以下の条件下で噴霧することにより造粒する。流入空気温度５０〜７０℃、微粒化空気圧１〜３バール、噴霧速度１０〜１００ｍｌ／分。
【００４３】
一旦結合溶液が枯渇すれば、顆粒を乾燥時の減少が２％以下となるまで、造粒機で乾燥させる。乾燥した顆粒を１８メッシュのふるいの等価物を具備したコミル（Ｃｏｍｉｌ）に通過させる。
【００４４】
（ｂ）錠剤化
ステアリン酸マグネシウムを、４０メッシュのステンレス鋼ふるいを通過させ、約５分間メトホルミンＨＣｌ顆粒とブレンドする。ブレンドした後、コーティングした顆粒を、１５／３２”の丸い標準的な凹面穿孔機（平面の下部穿孔機、約１ｍｍの圧入ピンをもつ上部穿孔機）を具備したロータリー式打錠機で圧縮する。
【００４５】
（ｃ）シールコーティング（任意選択）
コア錠剤を、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）材料または他の適切な水溶性材料で、最初にオパドライ材料を、好ましくはオパドライクリア（Ｃｌｅａｒ）を精製水に溶かすことにより、シールコーティングする。その後、オパドライ溶液を、コア錠剤に以下の条件下で、コーティングパンを使用して噴霧する。排気温度３８〜４２℃、微粒化圧２８〜４０プサイ、噴霧速度１０〜１５ｍｌ／分。コア錠剤を、約２％のコーティング理論レベルが得られるまで、シーリング溶液でコーティングする。
【００４６】
ＩＩ  放出持続コーティング
セルロースアセテート（３９８−１０）４      ８５％
トリアセチン                                  ５％
ＰＥＧ  ４００                              １０％
４アセチル含量  ３９．３〜４０．３％
【００４７】
（ｄ）放出持続コーティング
セルロースアセテートを、ホモジナイザーで撹拌しながらアセトンに溶かす。ポリエチレングリコール４００およびトリアセチンを、セルロースアセテート溶液に加え、透明な溶液が得られるまで撹拌する。次いで、透明なコーティング溶液を、以下の条件を使用して、流動床コーターのシールコーティングされた錠剤に噴霧する。生成物の温度１６〜２２℃、微粒化圧約３バール、噴霧速度１２０〜１５０ｍｌ／分。シールしたコア錠剤を、約３％のコーティング理論レベルが得られるまでコーティングする。
【００４８】
得られた錠剤を、米国薬局方ＸＸＩＩＩに記載の方法、装置２＠７５ｒｐｍに従って、模擬腸液（ｐＨ７．５）および模擬胃液（ＳＧＦ）中で試験すると、以下の放出プロフィルを有することが判明した。
時間（時間）      放出％（ＳＧＦ）            放出％（ｐＨ７．５）
２                １３                        １２
４                ２９                        ２７
８                ５５                        ５２
１２              ７２                        ７１
１６              ８１                        ８３
２０              ８７                        ９１
【００４９】
本実施例で調製した放出持続製品のｐＨ７．５およびＳＧＦ中での放出プロフィルを図２に示す。
【００５０】
図５は、絶食条件下での、本実施例で調製した放出持続製品のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示す。図５はまた、絶食条件下での、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）製品のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示す。
【００５１】
図６は、摂食条件下での、本実施例で調製した放出持続製品のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示す。図６はまた、摂食条件下での、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）製品のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示す。
【００５２】
図５および６は、本発明に従って調製した投薬形は、摂食および絶食条件下の両方において、一貫したバイオアベイラビリティーを示すが、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）のバイオアベイラビリティーは、食物の存在下で減少することを明らかに示す。
【００５３】
実施例３
８５０ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含み、実施例２と同じ処方を有する放出制御錠剤を、追加の孔をコーティングした錠剤の平面側上に開ける以外は、実施例２の通りに調製する。追加の孔は、約１ｍｍの直径を有していた。
【００５４】
得られた錠剤を、米国薬局方ＸＸＩＩＩに記載の方法、装置２＠７５ｒｐｍに従って模擬腸液（ｐＨ７．５）および模擬胃液（ＳＧＦ）中で試験すると、以下の放出プロフィルを有することが判明した。
時間（時間）      放出％（ＳＧＦ）      放出％（ｐＨ７．５）
２                １３                  １４
４                ２７                  ２８
８                ５０                  ６３
１２              ６７                  ８４
１６              ８４                  ９５
２０              ９７                  １０２
【００５５】
本実施例で調製した放出持続製品のｐＨ７．５およびＳＧＦ中での放出プロフィルを図３に示す。
【００５６】
図７は、朝食直後に投与した場合の、本実施例で調製した放出持続製品のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示す。図７はまた、朝食直後に投与したＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）製品のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示す。
【００５７】
図８は、夕食直後に投与した場合の、本実施例で調製した放出持続製品のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示す。図８はまた、夕食直後に投与したＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）製品のインビボでのメトホルミン血漿プロフィルを示す。
【００５８】
表１は、図４〜８で示される、バイオアベイラビリティー比較データ、試験／対照標準比の要約であり、ここで、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）製品は、ｎ＝６をもつ２元交差バイオ研究における対照標準製品である。
表１
処方        図      研究        ＡＵＣ        Ｃｍａｘ      Ｔｍａｘ
実施例１    ４    絶食          ０．２０２    ０．１２      ２．１５
実施例２    ５    絶食          ０．３６９    ０．２１４    １．７３
実施例２    ６    摂食（朝食）  ０．６２８    ０．３０５    １．９４
実施例３    ７    摂食（朝食）  ０．７９７    ０．５２８    １．８２
実施例３    ８    摂食（夕食）  ０．８５０    ０．７５１    ２．００
【００５９】
表１および図４〜８で報告された結果は、本発明に従って調製した投薬形は、食物の存在下での、特に、夕食と共に、または夕食の直後に摂取した場合における、抗過血糖薬のバイオアベイラビリティーの増加を示すことを示す。
【００６０】
本発明を開示する目的で、本発明のある好ましい実施形態および代替実施形態について述べてきたが、開示された実施形態に対する変更を、当業者なら思いつくであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の精神および範囲から逸脱しない、本発明の全ての実施形態およびその変更形態を包含するものである。
【図１】
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【図２】
2010159290.tif 000003
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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