(57)【要約】【課題】糖1-リン酸化合物のアノマー位の立体異性体を選択的に製造する方法を提供する。【解決手段】  式(I)：R〜X-P(R1)(R2)〔Rは糖化合物から1位水酸基を除いた残基を示し、R1及びR2はアルキル基、アルコキシ基などを示し、Xは酸素原子などを示す〕で表される糖1-リン酸化合物の製造方法であって、式(II)：R-Y（Yはヨウ素原子などを示しYはα結合である）で表される糖化合物と式(III)：X=PH(R1)(R2)で表されるリン化合物とをDMANなどの塩基の存在下に反応させる工程を含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(I)：
R〜X-P(R1)(R2)      (I)
〔式中、Rは糖化合物残基（該糖化合物残基は、糖化合物が単糖化合物である場合には1位の水酸基を除いた残基を示し、糖化合物が単糖化合物以外の糖化合物である場合には糖化合物を構成する複数の糖化合物のうち還元末端の糖化合物における1位の水酸基を除いた残基であり、糖化合物残基は1個又は2個以上の保護基を有していてもよい）を示し、式中の波線は糖化合物残基R及びXの結合がα結合若しくはβ結合、又はそれらの混合物であることを示し、R1及びR2はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、又はアルキルアミノ基（これれらの基は置換基を有していてもよい）を示し、Xは酸素原子、イオウ原子、又はセレン原子を示す〕で表される糖1-リン酸化合物の製造方法であって、下記の一般式(II)：
R-Y      (II)
（Rは上記と同義であり、Yはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、又はスルホ基を示し、上記1位におけるYの結合は実質的にα結合である）で表される糖化合物と、下記の一般式(III)：
X=PH(R1)(R2)      (III)
（式中、X、R1、及びR2は上記と同義である）で表されるリン化合物とを塩基の存在下に反応させる工程を含む方法。
【請求項２】
Yがヨウ素原子である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Xが酸素原子又はイオウ原子である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Xが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるアルコキシ基であるか、又はR1がアルコキシ基であり、R2がアルキルアミノ基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
α異性体の選択的製造方法である請求項５に記載の方法。
【請求項６】
Xが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるシリルオキシ基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
β異性体の選択的製造方法である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の一般式(I)においてXが酸素原子であり、R1がアルコキシ基であり、R2がアルキルアミノ基であるグリコシルホスホロアミダイト化合物の製造方法であって、請求項１に記載の一般式(II)（Yはヨウ素原子を示す）と請求項１に記載の一般式(III)（Xは酸素原子であり、R1はアルコキシ基であり、R2はアルキルアミノ基である）で表されるリン化合物とを塩基の存在下に反応させる工程を含む方法。
【請求項９】
下記の一般式(IV)：
R〜O-PH(=O)OH              (IV)
（式中、Rは上記と同義であり、式中の波線は糖化合物残基R及びOの結合が実質的にβ結合であることを示す）で表されるグリコシル H-ホスホネートモノエステルの製造方法であって、下記の工程：
(a)請求項１に記載の一般式(II)（Yはヨウ素原子を示す）で表される化合物と請求項１に記載の一般式(III)（Xは酸素原子であり、R1及びR2は同一又は異なるシリルオキシ基である）で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて請求項１に記載の一般式(I)においてXが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるシリルオキシ基であり、糖化合物残基R及びOの結合が実質的にβ結合である化合物を製造する工程、及び
(b)上記工程(a)で得られた一般式(I)で表される化合物を加水分解する工程
を含む方法。
【請求項１０】
下記の一般式(V)：
R〜O-P(R1)(R2)→BH3        (V)
（式中、Rは上記と同義であり、式中の波線は糖化合物残基R及びOの結合が実質的にα結合であることを示し、R1及びR2は同一又は異なるアルコキシ基を示す）で表される糖ボラノフォスフェート化合物の製造方法であって、下記の工程：
(a)請求項１に記載の一般式(II)（Yはヨウ素原子を示す）で表される化合物と請求項１に記載の一般式(III)（Xは酸素原子であり、R1及びR2は同一又は異なるアルコキシ基を示す）で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて請求項１に記載の一般式(I)においてXが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるアルコキシ基であり、糖化合物残基R及びOの結合が実質的にα結合である化合物を製造する工程；及び
(b)上記工程(a)で得られた化合物をボラノ化する工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は糖1-リン酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖化合物のアノマー位 (C1位)にリン酸が結合した化合物 (糖1-リン酸化合物) は、糖鎖の生合成反応の基質として極めて重要である。また、糖-1リン酸構造は、細菌や酵母の細胞壁や莢膜、動物の糖タンパク質の糖鎖部分などに認められ、抗原決定基として機能することが報告されている。このような理由から、糖転移酵素の機能解明のためのプローブとなること、糖転移酵素の阻害剤としての可能性を有すること、及び細菌等に対するワクチンとしての可能性を有するなどの点においてリン酸部位に化学修飾を施した糖1-リン酸アナログが注目されている。しかしながら、糖1-リン酸化合物は化学的に不安定であり、合成が困難であるという問題を有している。特に、グリコシドの2つのアノマー異性体(α体及びβ体)の立体選択的に合成することは極めて困難である。
【０００３】
立体選択的な糖1-リン酸化合物の一般的な合成法として、アノマー位に脱離基を有するグリコシルドナーのSN2型グリコシル化法が知られている（Tetrahedron Lett., 31, pp.327-330, 1990; J. Am. Chem. Soc., 124, pp.2263-2266, 2002; Carbohyd. Res., 223, pp.169-185, 1992）。この方法ではα体のグリコシルドナーからβ体が得られ、β体のグリコシルドナーからはα体が得られるが、原料のグリコシルドナーを立体的に純粋な化合物として得る必要があり、反応時間が長引くことで生成物の異性化を伴うという問題がある。糖2-位水酸基に導入したアシル基による隣接基関与を利用するグリコシル化法(Org. Lett., 9, pp.1227-1230, 2007)を用いると、糖骨格2位の置換基とトランスの位置関係にある糖1-リン酸化合物が得られる。例えばグルコースからはβ体を得ることができ、マンノースからはα体が得られる。この方法は立体選択性や基質の応用範囲などの観点から極めて有用であるが、2位の置換基とシスの位置関係にある糖1-リン酸化合物を合成することができないという問題がある。
【０００４】
また、糖1-リン酸化合物のα、β異性体間の熱力学的安定性の差を利用し、プロトン酸及びルイス酸条件下において熱力学的に安定な異性体へと平衡を偏らせる方法(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, pp.1699-1704, 1998; Org. Lett., 2, pp.2135-2138, 2000; Can. J. Chem., pp.743−747, 2006)が知られている。この方法ではアノマー効果の影響により多く糖骨格の場合にα体が優先して生成する。しかしながら、アノマー異性体間の熱力学的安定性の差が大きくない場合には完全な立体選択性を達成することが困難であり、酸性条件下で不安定な置換基を有する化合物には適用できず、適用できる場合においても異性化の過程で副反応に起因する収率の低下が懸念される。さらに、糖1,2-オルソエステルを経由するSN2反応（Org. Lett., 8, pp.1815-1818, 2006）及び糖1,2-エポキシドを経由するSN2反応(Org. Lett., 1, pp.211-214, 1999)などによる糖1-リン酸化合物の合成も報告されているが、これらの方法では上記のアシル基による隣接基関与を利用するグリコシル化法と同様に1,2-トランス体が得られる。
【０００５】
なお、これらの方法はグリコシルホスフェート誘導体又はグリコシルH-ホスホネート誘導体を合成するための方法であり、グリコシルホスファイト誘導体、グリコシルホスホロアミダイト誘導体などの合成には適用されていない。グリコシルホスファイト誘導体やグリコシルホスホロアミダイト誘導体を立体選択的に合成するための方法として立体的要因などに起因する糖アノマー位水酸基及びそのアルコラートにおけるα/β組成比の偏りを利用した方法が報告されている(J. Org. Chem., 66, pp.6234-6243, 2001; Carbohyd. Res., 242, pp.91-107, 1993; Tetrahedron Lett., 27, pp.6271-6274, 1986; Angew. Chem. Int. Ed., 43, pp.5674-5677, 2004等)。これらの方法はN-アセチルグルコサミン、ガラクトース、及びマンノース誘導体において成功例があり、特にN-アセチルグルコサミン誘導体については、多くの場合良好なα選択性が得られる。しかしながら、これらの手法では糖骨格上の置換基の立体的な要因が重要であることから、上記方法を多様な糖誘導体に適用可能というわけではない。
【非特許文献１】Tetrahedron Lett., 31, pp.327-330, 1990
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc., 124, pp.2263-2266, 2002
【非特許文献３】Carbohyd. Res., 223, pp.169-185, 1992
【非特許文献４】Org. Lett., 9, pp.1227-1230, 2007
【非特許文献５】J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, pp.1699-1704, 1998
【非特許文献６】Org. Lett., 2, pp.2135-2138, 2000
【非特許文献７】Can. J. Chem., pp.743−747, 2006
【非特許文献８】Org. Lett., 8, pp.1815-1818, 2006
【非特許文献９】Org. Lett., 1, pp.211-214, 1999
【非特許文献１０】J. Org. Chem., 66, pp.6234-6243, 2001
【非特許文献１１】Carbohyd. Res., 242, pp.91-107, 1993
【非特許文献１２】Tetrahedron Lett., 27, pp.6271-6274, 1986
【非特許文献１３】Angew. Chem. Int. Ed., 43, pp.5674-5677, 2004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は糖1-リン酸化合物のアノマー位の立体異性体を選択的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、原料化合物としてヨウ化糖などの糖化合物を用いて塩基性条件下にH-ホスホネートジエステル化合物などを反応させることにより、グリコシルホスファイト化合物などの糖1-リン酸化合物のアノマー位の立体異性体を選択的に製造できることを見出した。本発明は上記の知見に基づいて完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
R〜X-P(R1)(R2)      (I)
〔式中、Rは糖化合物残基（該糖化合物残基は、糖化合物が単糖化合物である場合には1位の水酸基を除いた残基を示し、糖化合物が単糖化合物以外の糖化合物である場合には糖化合物を構成する複数の糖化合物のうち還元末端の糖化合物における1位の水酸基を除いた残基であり、糖化合物残基は1個又は2個以上の保護基を有していてもよい）を示し、式中の波線は糖化合物残基R及びXの結合がα結合若しくはβ結合、又はそれらの混合物であることを示し、R1及びR2はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、又はアルキルアミノ基（これれらの基は置換基を有していてもよい）を示し、Xは酸素原子、イオウ原子、又はセレン原子を示す〕で表される糖1-リン酸化合物の製造方法であって、下記の一般式(II)：
R-Y      (II)
（Rは上記と同義であり、Yはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、又はスルホ基を示し、上記1位におけるYの結合は実質的にα結合である）で表される糖化合物と、下記の一般式(III)：
X=PH(R1)(R2)      (III)
（式中、X、R1、及びR2は上記と同義である）で表されるリン化合物とを塩基の存在下に反応させる工程を含む方法が提供される。
【０００９】
本発明の好ましい態様によれば、Yがヨウ素原子である上記；Xが酸素原子又はイオウ原子である上記の方法；及び塩基がプロトン捕捉能の高い有機塩基、好ましくはN,N,N,N-ビスジメチルアミノナフタレンである上記の方法が提供される。
さらに好ましい態様によれば、Xが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるアルコキシ基である上記の方法；Xが酸素原子であり、R1がアルコキシ基、好ましくはシアノエトキシ基であり、R2がアルキルアミノ基、好ましくはジイソプロピルアミノ基である上記の方法；α異性体の選択的製造方法である上記のいずれかの方法が提供される。
また、Xが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるシリルオキシ基、好ましくはトリアルキルシリルオキシ基である上記の方法；及びβ異性体の選択的製造方法である上記の方法が提供される。
【００１０】
別の観点からは、本発明により上記の一般式(I)においてXが酸素原子であり、R1がアルコキシ基であり、R2がアルキルアミノ基であるグリコシルホスホロアミダイト化合物の製造方法であって、上記の一般式(II)（Yはヨウ素原子を示す）と上記の一般式(III)（Xは酸素原子であり、R1はアルコキシ基であり、R2はアルキルアミノ基である）で表されるリン化合物とを塩基の存在下に反応させる工程を含む方法が提供される。この方法の好ましい態様により、上記一般式(I)で表される化合物のアノマー位がα結合である上記の方法が提供される。また、上記の一般式(I)においてXが酸素原子であり、R1がアルコキシ基であり、R2がアルキルアミノ基であり、アノマー位がα結合であるグリコシルホスホロアミダイト化合物も本発明により提供される。
【００１１】
さらに別の観点からは、本発明により下記の一般式(IV)：
R〜O-PH(=O)OH              (IV)
（式中、Rは上記と同義であり、式中の波線は糖化合物残基R及びOの結合が実質的にβ結合であることを示す）で表されるグリコシル H-ホスホネートモノエステルの製造方法であって、下記の工程：
(a)上記の一般式(II)（Yはヨウ素原子を示す）で表される化合物と上記の一般式(III)（Xは酸素原子であり、R1及びR2は同一又は異なるシリルオキシ基、好ましくはトリアルキルシリルオキシ基である）で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて上記の一般式(I)においてXが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるシリルオキシ基であり、糖化合物残基R及びOの結合が実質的にβ結合である化合物を製造する工程、及び
(b)上記工程(a)で得られた一般式(I)で表される化合物を加水分解する工程
を含む方法が提供される。
【００１２】
また、本発明により、下記の一般式(V)：
R〜O-P(R1)(R2)→BH3        (V)
（式中、Rは上記と同義であり、式中の波線は糖化合物残基R及びOの結合が実質的にα結合であることを示し、R1及びR2は同一又は異なるアルコキシ基を示す）で表される糖ボラノフォスフェート化合物の製造方法であって、下記の工程：
(a)上記の一般式(II)（Yはヨウ素原子を示す）で表される化合物と上記の一般式(III)（Xは酸素原子であり、R1及びR2は同一又は異なるアルコキシ基を示す）で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて上記一般式(I)においてXが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるアルコキシ基であり、糖化合物残基R及びOの結合が実質的にα結合である化合物を製造する工程；及び
(b)上記工程(a)で得られた化合物をボラノ化する工程
を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法により多様な糖1-リン酸化合物を効率的かつ高収率に製造することができる。特に、本発明の方法は糖1-リン酸化合物のアノマー位の立体異性体を選択的に製造することができるという特徴を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
上記一般式(I)においてR1及びR2はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、又はアルキルアミノ基を示す。R1及びR2は同一でも異なっていてもよい。また、これらの基は1個又は2個以上の置換基を有していてもよく、2個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００１５】
R1及びR2が示すアルキル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基のいずれであってもよい。アルキル基の炭素数は特に限定されないが、炭素数1〜20程度、好ましくは炭素数1〜12程度である。アルキル基は1個又は2個以上の不飽和結合（二重結合又は三重結合）を含んでいてもよく、2個以上の不飽和結合を含む場合には、それらは共役していても非共役であってもよい。二重結合と三重結合を適宜組合わせて含んでいてもよい。鎖状又は環状アルキル基を構成する炭素原子の1個又は2個以上がヘテロ原子で置き換えられていてもよい。ヘテロ原子としては、例えば窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子などが挙げられる。
【００１６】
アルキル基は任意の位置に1個又は2個以上の置換基を有していてもよく、2個以上の置換基を有する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。例えば、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、フェニル基などのアリール基、又はピリジル基などのヘテロアリール基などを有していてもよく、これらの置換基はさらに別の置換基を有していてもよい。置換基を有するアルキル基の例としては、例えばベンジル基やシアノエチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシ基又はアルキルアミノ基など）のアルキル部分についても同様である。R1及びR2が示すアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、又はtert-ブチル基などが好ましいが、これらに限定されることはない。
【００１７】
R1及びR2が示すアリール基としては、単環式又は縮合多環式芳香族基を用いることができる。アリール基の環構成原子の個数は特に限定されないが、例えば5個ないし20個程度であり、好ましくは5個ないし10個程度である。アリール環を構成する炭素原子のうちの1個又は2個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、2個以上のヘテロ原子を環構成原子として含む場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロ原子としては窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子などが挙げられる。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アリール基は上記のアルキル基について説明した置換基やアルキル基などを置換基として有していてもよい。R1及びR2が示すアリールオキシ基のアリール部分についても同様である。
【００１８】
R1及びR2が示すアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、イソブトキシ基、又はtert-ブトキシ基などが挙げられるが、これらに限定されることはない。アルコキシ基は上記のアルキル基について説明した置換基を有していてもよく、例えば、シアノ基などの置換基を有していることが好ましい場合がある。
【００１９】
R1及びR2が示すシリルオキシ基としては、アリール基及び／又はアルキル基で置換されたシリルオキシ基を用いることができる。例えばトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、ジメチルフェニルシリルオキシ基、トリフェニルシリルオキシ基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。R1及びR2が示すアルキルアミノ基としては、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を用いることができるがジアルキルアミノ基が好ましい。アルキルアミノ基のアルキル基としてはR1及びR2におけるアルキル基を用いることができる。ジアルキルアミノ基における2個のアミノ基は同一でも異なっていてもよい。
【００２０】
R-は糖化合物残基を示す。該糖化合物残基は、糖化合物が単糖化合物である場合にはアノマー位(1位)の水酸基を除いた残基を示す。糖化合物が単糖化合物以外の糖化合物である場合には、糖化合物を構成する複数の糖化合物のうち還元末端の糖化合物におけるアノマー位(1位)の水酸基を除いた残基を示す。糖化合物残基を構成する糖化合物は水酸基のほか、アミノ基（アルキル基やアセチル基などの置換基を有していてもよい）などの官能基を有していてもよい。糖化合物残基を構成する糖化合物の水酸基やアミノ基などの官能基は適宜の保護基を有していてもよい。保護基の種類は特に限定されないが、一般的には、アセチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、トリメチルシリル基、Tert-ブチルジメチルシリル基、エーテル保護基など適宜の保護基を1種又は2種以上組合わせて用いることができる。糖化合物の保護基についてはGreenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。一般式(I)において、式中の波線は該糖化合物残基におけるR及びXの結合がα結合若しくはβ結合、又はそれらの混合物であることを示す。アノマーとしてはα結合又はβ結合のいずれかの純粋な形態のアノマーが好ましく、α結合の糖化合物がより好ましいが、β結合の糖化合物が好ましい場合もある。
【００２１】
糖化合物残基を構成する糖化合物の種類は特に限定されず、単糖化合物又は二糖以上のオリゴ糖又は多糖類のいずれであってもよい。例えば、アロース、タロース、グロース、グルコース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、イドース、フルクトース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース、アピオース、エリトロース、トレオース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、コリオース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、リブロース、キシルロース、エリトルロース、ジヒドロキシアセトン、コージビオース、ニゲロース、マルトース、イソマルトース、ソホロース、ラミナリビオース、セロビオース、メリビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、スクロース、デオキシリボース、フコース、ラムノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、N-アセチルガラクトサミン、N-アセチルマンノサミン、N-アセチルラクトサミン、アスコルビン酸、グルクロノラクトン、グルコノラクトン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、セルロース、ペクチン、グルコマンナン、又はイズロン酸など、あるいはその立体異性体などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【００２２】
Xとしては酸素原子が好ましい。Yが示すスルホ基はアルキル基やアリール基などで置換されていてもよく、アルキル基又はアリール基としては上記のR1及びR2について説明したものを好ましく用いることができる。Yとしてはヨウ素原子が好ましい。
【００２３】
本発明の方法は、上記の一般式(I)で表される化合物を製造するにあたり、一般式(II)：R-Yで表される化合物（アノマー位におけるヨウ素原子の結合は実質的にα結合である）で表される糖化合物と、一般式(III)で表されるリン化合物とを反応させる工程を含むことを特徴としている。一般式(II)で表される化合物としてヨウ化糖化合物を用いる場合について下記に反応スキームを示すが、この反応は一例であり、本発明の範囲は下記のスキームに記載された反応に限定されることはない。スキーム中、一般式(I)及び(II)で表される糖化合物についてはアノマー部とその周囲のみを模式的に示した。
【００２４】
【化１】
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【００２５】
原料化合物として用いるヨウ化糖化合物は対応の糖化合物をヨウ素化することにより容易に製造することができる。ヨウ素化反応では糖化合物のアノマー効果により本発明において原料として用いるα異性体のみが生成するので、原料化合物の入手は一般的に容易である。例えば、Carbohyd. Res., 320, pp.61-69, 1999に記載された方法などを用いることができる。Yとして他のハロゲン原子又はスルホ基を用いる場合についても同様である。本発明の方法では、実質的に純粋な形態のα異性体を用いることが好ましいが、β異性体を少量含む原料を用いて反応を行っても一般的には差し支えない。
【００２６】
塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれを用いてもよいが、一般的には有機アミンなどの有機塩基を用いることが好ましい。塩基を2種以上組合わせて用いてもよい。有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、n-ブチルアミン、N,N,N,N-ビスジメチルアミノナフタレン(DMAN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、又は1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などの有機塩基を用いることができる。無機塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを用いることができる。これらの塩基のうち、有機塩基を用いることが好ましく、有機アミン化合物を用いることがより好ましい。特に好ましい塩基はプロトン捕捉能の高い有機アミン化合物であり、最も好ましいのはDMANである。DBUなどの強塩基を用いる場合には塩基の使用量を適宜調節して用いることができる。
【００２７】
一般式(II)で表される糖化合物に対する塩基の量は特に限定されないが、例えば、糖化合物に対して1〜20 当量程度、好ましくは2〜10 当量程度である。一般式(III)で表されるリン化合物に対する一般式(II)で表される糖化合物の使用量も特に限定されないが、例えば、リン化合物に対して1ないし20当量程度、好ましくは数当量ないし10当量程度である。反応溶媒としては、例えば非プロトン溶媒を好ましく用いることができる。例えば、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ジエチルエーテルや1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素溶媒などを用いることができるが、これらに限定されることはない。反応は一般的には氷冷下ないし50℃程度の加温下で行うことができ、好ましくは氷冷下ないし室温程度で行うことができる。反応時間は数分ないし数日程度である。
【００２８】
本発明の反応では一般的には主生成物としてアノマー異性体のうちα異性体が選択的に得られるので、α異性体を選択的に製造するために本発明の方法を好ましく用いることができる。また、R1及びR2としてトリアルキルシリルオキシ基、例えばトリメチルシリルオキシ基を用いる場合には一般式(I)においてR1及びR2がトリアルキルシリルオキシ基である不安定中間体を経て、加水分解された生成物としてH-ホスホネートモノエステルを得ることができるが、この生成物はβ選択的に得られる。従って、反応条件及び出発原料などを適宜選択することにより、アノマー異性体のいずれかを選択的に製造することができる。
【００２９】
より具体的には、好ましい置換基の組み合わせとして、
Xが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、又はシアノエトキシ基などのアルコキシ基である場合；
Xが酸素原子であり、R1がアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、又はシアノエトキシ基などのアルコキシ基であり、R2がアルキルアミノ基、好ましくはジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、又はイソプロピルアミノ基である場合
などが挙げられる。これらの組み合わせはα異性体の選択的製造に有用である。
【００３０】
また、別の好ましい組み合わせとして、
Xが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるシリルオキシ基、好ましくはトリアルキルシリルオキシ基、例えばトリメチルシリルオキシ基である場合
を挙げることができる。この組み合わせはβ異性体の選択的製造に有用である。
【００３１】
この反応を利用して、上記の一般式(IV)：R〜O-PH(=O)OH（式中、Rは上記と同義であり、式中の波線は糖化合物残基R及びOの結合が実質的にβ結合であることを示す）で表されるグリコシル H-ホスホネートモノエステルの効率的に製造することができる。より具体的には、上記の一般式(II)（Yはヨウ素原子を示す）で表される化合物と上記の一般式(III)（Xは酸素原子であり、R1及びR2は同一又は異なるシリルオキシ基、好ましくはトリアルキルシリルオキシ基である）で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて上記の一般式(I)においてXが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるシリルオキシ基であり、糖化合物残基R及びOの結合が実質的にβ結合である化合物を製造し、得られた化合物を加水分解することによりβ選択的に目的物を製造することができる。加水分解は水及びTEAB (炭酸水素トリエチルアンモニウム)などの存在下に氷冷下ないし室温下で速やかに進行する。
【００３２】
また、本発明の方法を用いて、上記の一般式(I)においてXが酸素原子であり、R1がアルコキシ基であり、R2がアルキルアミノ基であるグリコシルホスホロアミダイト化合物を製造することができる。この方法は、上記の一般式(II)（Yはヨウ素原子を示す）と上記の一般式(III)（Xは酸素原子であり、R1はアルコキシ基であり、R2はアルキルアミノ基である）で表されるリン化合物とを塩基の存在下に反応させることにより行うことができ、アノマー位がα結合である目的物を高収率で得ることができる。
【００３３】
また、本発明の方法を用いて、糖1-リン酸化合物の効率的な製造に有用な糖ボラノホスフェート化合物を効率的に製造することができ、特にα異性体である糖ボラノホスフェート化合物を選択的に高収率で製造することができる。例えば、上記の一般式(V)：R〜O-P(R1)(R2)→BH3（式中、Rは上記と同義であり、式中の波線は糖化合物残基R及びOの結合が実質的にα結合であることを示し、R1及びR2は同一又は異なるアルコキシ基を示す）で表される糖ボラノフォスフェート化合物は、上記の一般式(II)（Yはヨウ素原子を示す）で表される化合物と上記の一般式(III)（Xは酸素原子であり、R1及びR2は同一又は異なるアルコキシ基を示す）で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて上記一般式(I)においてXが酸素原子であり、R1及びR2が同一又は異なるアルコキシ基であり、糖化合物残基R及びOの結合が実質的にα結合である化合物を製造した後、得られた化合物をボラノ化することにより製造することができる。ボラノ化反応は、例えばH-ホスホネートジエステルからボラノ化する方法(Tetrahedron, 56, pp.4811-4815, 2000)に準じて行うことができる。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、Meはメチル基を示し、Etはエチル基を示し、Bnはベンジル基を示し、TMSはテトラメチルシリル基を示す。
例１
【化２】
2010024213.tif 000003
【００３５】
モレキュラーシーブス3Aにて乾燥させた、化合物1 (10 μL, 0.11 mmol)とDMAN (53.6 mg, 0.25 mmol)のアセトニトリル (1.0 mL)溶液に対し、化合物2 (Chem. Ber., 113, pp.3075-3085, 1980又はCarbohyd. Res., 320, pp.61-69, 1999に準じて合成)の0.1 M アセトニトリル溶液 (1.0 mL)を加えた。これを25 ℃にて48時間撹拌した後ジクロロメタン (3 mL)にて希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 mL)を加えた。この溶液をさらにジクロロメタン (20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL)にて洗浄した。水層をジクロロメタン (15 mL)にて再度抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。固形物をろ過にて除去した溶液を減圧濃縮して化合物3を得た。粗生成物の立体異性体比を31P NMRにて決定した。粗生成物に対しBH3・THF (0.99 M THF溶液; 0.5 mL)を加えて室温にて15分間激しく撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。反応溶液をジクロロメタン (25 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL)にて3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、固形物をろ過にて除去して溶液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー [ヘキサン-酢酸エチル (5:1, v/v)]による精製を経て化合物4を無色の油状化合物 として得た(26.8 mg, 41%)。
化合物4
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.10 (m, 20H), 5.84 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 7.7 Hz), 4.96-4.43 (m, 8H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.81-3.60, 1.2 to -0.2 (br). 
31P NMR (CDCl3) δ 121.4-116.5 (br). 
同様にして反応条件を変更して表1に示す結果を得た。
【００３６】
【表１】
2010024213.tif 000004
【００３７】
例２
【化３】
2010024213.tif 000005
モレキュラーシーブス3Aにて乾燥させた化合物1 (92μl, 1.0 mmol)とジイソプロピルエチルアミン (42μL, 0.25 mmol)のアセトニトリル (1.0 mL)溶液に化合物5(Synlett, pp.499-501, 1996; J. Org. Lett., 3, pp.2081-2084, 2001に準じて合成)の0.1 M アセトニトリル溶液 (1.0 mL)を加えた。この混合物を25 ℃にて30分撹拌した後ジクロロメタン (20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL)にて洗浄した。水層をジクロロメタン (15 mL)にて再度抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。固形物をろ過にて除去した溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物の立体異性体比を31P NMRにて決定した。粗生成物にBH3・THF(0.99MTHF溶液; 0.5 mL)を加えて室温にて15分間激しく撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた。反応溶液をヘキサン(25 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (25 mL)にて3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、固形物をろ過にて除去して溶液を減圧濃縮して無色油状化合物 を得た(24.9 mg, 1H NMRより主成分は化合物8)。
化合物8 (αアノマー)
1H NMR (CDCl3) δ 5.52 (dd, J = 3.0 Hz, 7.4 Hz), 3.75-3.30 (m), 1.2 to -0.2 (br). 0.2 to -0.2 (m).
31P NMR (CDCl3) δ 120.0-116.0 (br). 
同様にして原料化合物として化合物6及び7（Chem. Ber., 113, pp.3075-3085, 1980又はCarbohyd. Res., 320, pp.61-69, 1999に準じて合成）を用いて、それぞれ化合物9及び10を得た。
【００３８】
【表２】
2010024213.tif 000006
【００３９】
化合物9（αアノマー）
1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.23 (m), 5.83 (dd, J = 3.3 Hz, 7.7 Hz), 4.97-4.42 (m), 4.13-4.09 (m), 4.02 (m), 3.92-3.87 (m), 3.71-3.54 (m), 1.2 to -0.2 (br). 
31P NMR (CDCl3) δ  122.0-117.0 (br). 
【００４０】
例３
モレキュラーシーブス4Aにて乾燥させた化合物11 (215 mg, 1.0 mmol)とN,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン(DMAN, 53.3 mg, 0.25 mmol)のトルエン(1.0 mL)溶液に化合物2 の0.1 M トルエン溶液 (1.0 mL)を加えた。この混合物を室温にて48時間撹拌した後ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL)にて洗浄した。水層をジクロロメタン (15 mL)にて再度抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。固形物をろ過にて除去した溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー [ヘキサン-酢酸エチル-トリエチルアミン (84:16:1, v/v/v)]で精製して化合物13を得た。無色の油状化合物 (53.8 mg, 73%)。
化合物13
1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.14 (m), 5.49-5.41 (m), 4.98-4.42 (m), 4.00-3.55 (m), 2.54-2.40 (m), 1.32-1.15 (m). 
31P NMR (CDCl3) δ 153.6 (s), 152.8 (s), 151.4 (s), 150.4 (s).
同様にして、化合物6及び12から化合物１４及び15を得た。
【００４１】
【表３】
2010024213.tif 000007
【００４２】
化合物14
1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.23 (m), 5.50-5.44 (m), 5.01-4.59 (m), 4.48-4.38 (m), 4.15-3.44 (m), 2.41-2.23 (m), 1.28-1.12 (m). 
31P NMR (CDCl3) δ 152.7 (s), 152.5 (s), 151.5 (s), 150.2 (s).
化合物15
1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.24 (m), 5.48-5.40 (m), 5.03-4.66 (m), 4.12-3.54 (m), 2.61-2.56 (m), 2.48-2.40 (m), 2.31-2.24 (m)1.34-1.05 (m). 
31P NMR (CDCl3) δ 151.9 (s), 151.8 (s), 151.7 (s), 150.0 (s).
【００４３】
例４
【化４】
2010024213.tif 000008
【００４４】
モレキュラーシーブス4Aにて乾燥させた化合物16 (235 L, 1.0 mmol)とDMAN (53.4 mg, 0.25 mmol)のトルエン (1.0 mL)溶液に化合物2 の0.1 M トルエン溶液 (1.0 mL)を加えた。この混合物を室温にて2時間撹拌した後、1 M TEAB水溶液 (3 mL)を加えた。反応系の発泡が収まった後、反応混合物をジクロロメタン (20 mL)にて希釈し、有機層を1 M TEAB水溶液にて洗浄した。水層をジクロロメタン (15 mL)にて再度抽出し、有機層を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物の立体異性体比を31P NMRにて決定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー [ジクロロメタン-メタノール-トリエチルアミン (100:3:1, v/v/v)]による精製を経て化合物18を無色の油状化合物として得た(44.8 mg, 64%)。
化合物18
1H NMR (CDCl3) d 12.16 (br), 8.16 (s), 8.11 (s), 6.00 (s), 5.96 (s), 5.87 (dd, J = 3.2 Hz, 8.7 Hz), 5.15 (t, J = 8.4 Hz).
同様にして化合物17から化合物19を得た。
【００４５】
【表４】
2010024213.tif 000009
【００４６】
化合物19
1H NMR (CDCl3) δ 8.01-7.77 (m), 7.53-7.20 (m), 5.88-5.83 (m), 5.73-5.64 (m), 5.52 (t, J = 8.8 Hz), 4.63 (dd, J = 2.8 Hz, 12.1 Hz), 4.40 (dd, J = 4.4 Hz, 12.1 Hz), 4.26-4.21 (m), 2.65 (q), 1.07 (t).
31P NMR (CDCl3) δ 1.78 (s).
【００４７】
例５（比較例）
モレキュラーシーブス3Aにて乾燥させた化合物1 (92μL, 1.0 mmol)とDMAN (53.0 mg, 0.25 mmol)のアセトニトリル-d3 (0.50 mL)溶液に化合物20 (3.1μL, 50μmol)を加え、振り混ぜて均一な溶液とした。この溶液中の反応を室温にて1H NMR及び31P NMRを用いて観測した。約3時間後の反応系の観測において化合物１及び化合物20が消費されていないことを確認した。同様にして、化合物1及び化合物21を反応させ、約24時間後の反応系の観測において、化合物1及び化合物21が消費されていないことを確認した。従って、本発明の反応は求核種が問うアノマー位のグリコシドの場合に特有の反応であると考えられる。
【００４８】
【化５】
2010024213.tif 000010