(57)【要約】【課題】新規な置換ベンズアゾール様化合物、薬学的に受容可能な担体と組合せた該新規化合物の組成物、および治療または予防における単独でまたは少なくとも１種の追加治療薬と組み合わせていずれかでの該新規化合物の使用方法を提供すること。【解決手段】ヒトまたは動物被験体におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する式（Ｉ）の新規置換ベンズ−アゾール化合物、組成物および方法が提供されている。これらの新規化合物、組成物は、Ｒａｆキナーゼ媒介疾患（例えば、癌）を治療するために、単独で、または少なくとも１種の追加薬剤と併用して、いずれかで、使用され得る。本発明の化合物は、癌の治療に有用であり、これらの癌には、癌腫（例えば、肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、膀胱癌または結腸癌）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）および腺腫（例えば、絨毛結腸腺腫）が挙げられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規な置換ベンズアゾール様化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、薬学的に受容可能な担体と組合せた該新規化合物の組成物、および該の治療または予防における単独でまたは少なくとも１種の追加治療薬と組み合わせていずれかでの該新規化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼは、Ｒａｓ／分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達モジュールの不可欠な成分であり、このモジュールは、外因性細胞刺激に応答して複雑な転写プログラム（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｇｒａｍ）を制御する。Ｒａｆ遺伝子は、高度に保存されたセリン−スレオニン特異的プロテインキナーゼをコードし、このキナーゼは、ｒａｓ癌遺伝子に結合することが知られている。これらは、レセプターチロシンキナーゼ、ｐ２１  ｒａｓ、Ｒａｆプロテインキナーゼ、Ｍｅｋ１（ＥＲＫアクチベータまたはＭＡＰＫＫ）キナーゼならびにＥＲＫ（ＭＡＰＫ）キナーゼからなると考えられているシグナル伝達経路の一部であり、これは、最終的にリン酸化転写因子である。この経路において、Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓによって活性化され、そして、二重に活性のあるスレオニン／チロシンキナーゼである、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ（Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼称される）の２つアイソフォームをリン酸化および活性化する。両方のＭｅｋのアイソフォームは、分裂促進因子活性化キナーゼ１および分裂促進因子活性化キナーゼ２（ＭＡＰＫ。これらはまた、細胞外リガンド調節キナーゼ１および細胞外リガンド調節キナーゼ２、あるいは、Ｅｒｋ１およびＥｒｋ２と呼ばれている）を活性化する。このＭＡＰＫは、ＭＡＰＫは、転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、そのようにすることで、それらの転写プログラムを開始する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼの関与が、多くの細胞機能（例えば、増殖、分化、生存、発癌性形質転換、およびアポトーシス）に影響を与え、そしてこれらを調節する。
【０００３】
多くのシグナル伝達経路における、Ｒａｆの本質的な役割および位置の両方は、哺乳動物細胞における調節解除したＲａｆ変異体および優性阻害性のＲａｆを使用する研究から、ならびに生化学的および遺伝学的なモデル生物を利用した研究から実証されてきた。多くの場合において、細胞性チロシンリン酸化を刺激するレセプターによるＲａｆの活性化は、Ｒａｓの活性に依存し、このことは、ＲａｓがＲａｆの上流で機能していることを示している。活性化において、ついで、Ｒａｆ−１は、Ｍｅｋ１をリン酸化かつ活性化し、下流のエフェクター、例えば、ＭＡＰＫ（分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ）に対するシグナルの伝播を生じる（非特許文献１）。このＲａｆセリン／スレオニンキナーゼは、動物細胞の増殖に関与する主要なＲａｓエフェクターであると考えられている（非特許文献２）。
【０００４】
Ｒａｆキナーゼは、３つの別個のアイソフォーム、つまり、Ｒａｆ−１（ｃ−Ｒａｆ）、Ａ−Ｒａｆ、およびＢ−Ｒａｆを有しており、これらは、Ｒａｓと相互作用して、ＭＡＰＫキナーゼ経路を活性化するそれらの能力、組織分布、細胞内局在によって識別される（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓによって活性化されて、そして、二重特異性のスレオニン／チロシンキナーゼである分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼの２つのアイソフォーム（これは、Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼称される）をリン酸化および活性化する。両方のＭｅｋアイソフォームは、分裂促進因子活性化キナーゼ１および２（ＭＡＰＫ、これらはまた、細胞外リガンド調節キナーゼ１および２、すなわちＥｒｋ１およびＥｒｋ２と称される）を活性化する。このＭＡＰＫは、転写因子の細胞質性タンパク質およびＥＴＳファミリーを含む多くの基質をリン酸化する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼの関与は、多くの細胞性機能（例えば、増殖、分化、生存、細胞周期の進行およびアポトーシス）に影響を与え、そして、調節する。
【０００５】
Ｒａｓのうちの１つの変異の活性化は、全腫瘍における約２０％において観察され、そして、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が、全腫瘍の約３０％において活性化される（非特許文献６）（非特許文献７）。最近の研究によって、皮膚母斑におけるＢ−Ｒａｆ変異は、メラニン細胞新形成の開始における重要なステップであることが示された（非特許文献８）。さらに、殆どの最近の研究は、Ｂ−Ｒａｆのキナーゼドメインにおける変異を活性することで、約６６％の黒色腫、１２％の結腸癌腫、および１４％の肝臓癌を生じることを明らかにした（非特許文献９）（非特許文献１０）（非特許文献１１）。
【０００６】
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路におけるＲａｆキナーゼレベルでのインヒビターは、過剰発現または変異したレセプターチロシンキナーゼ、活性化した細胞内チロシンキナーゼを伴う腫瘍、異常発現したＧｒｂ２（Ｓｏｓ交換因子によるＲａｓの刺激を可能にするアダプタータンパク質）を伴う腫瘍、ならびにＲａｆ自体の活性化変異を含む腫瘍に対する治療剤として潜在的に有効であり得る。初期の臨床試験な足跡において、Ｂ−Ｒａｆインヒビターも阻害するＲａｆ−１キナーゼのインヒビターは、癌の治療における治療剤としての有望な兆しを示してきた（非特許文献１２；非特許文献１３）。
【０００７】
ＲＮＡアンチセンス技術の適用による細胞株におけるＲａｆ発現の分布は、Ｒａｓ媒介腫瘍形成性およびＲａｆ媒介腫瘍形成性の両方を抑制することを示している（非特許文献１４；非特許文献１５）。
【０００８】
数個のＲａｆキナーゼインヒビターは、インビトロアッセイおよび／またはインビボアッセイにおける腫瘍細胞増殖の阻害の効力を示していることが記載される（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７）。他の特許および特許出願は、白血病の処置についてのＲａｆキナーゼインヒビターの使用（例えば、特許文献７、および特許文献６、ならびに公開された米国特許出願第２００２０１３７７７４号；同第２００２００８２１９２号；同第２００１００１６１９４号；および同第２００１０００６９７５号を参照）を示唆し、または、乳癌についてのＲａｆキナーゼインヒビターの使用（例えば、特許文献２、特許文献４、特許文献５、特許文献７および、特許文献６、ならびに公開された米国特許出願  ２００１００１４６７９号を参照）を示唆している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，３９１，６３６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３５８，９３２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０３７，１３６号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７１７，１００号明細書
【特許文献５】米国特許第６，４５８，８１３号明細書
【特許文献６】米国特許第６，２０４，４６７号明細書
【特許文献７】米国特許第６，２６８，３９１号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｒｅｗｓら、（１９９３）Ｃｅｌｌ  ７４：２１５
【非特許文献２】Ａｖｒｕｃｈら、（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：２７９
【非特許文献３】Ｍａｒｉａｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３５１：２８９−３０５，２０００
【非特許文献４】Ｗｅｂｅｒら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：１６９−１７６，２０００
【非特許文献５】Ｐｒｉｔｃｈａｒｄら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５：６４３０−６４４２，１９９５
【非特許文献６】Ｂｏｓら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９：４６８２−４６８９，１９８９
【非特許文献７】Ｈｏｓｈｉｎｏら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：８１３−８２２，１９９９
【非特許文献８】Ｐｏｌｌｏｃｋら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：１−２，２００２
【非特許文献９】Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ  ４１７：９４９−９５４，２００２
【非特許文献１０】Ｙｕｅｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２：６４５１−６４５５，２００２
【非特許文献１１】Ｂｒｏｓｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２：６９９７−７０００，２００２
【非特許文献１２】Ｃｒｕｍｐ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ８：２２４３−２２４８，２００２
【非特許文献１３】Ｓｅｂａｓｔｉｅｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ８：２２４９−２２５３，２００２
【非特許文献１４】Ｋｏｌｃｈら，Ｎａｔｕｒｅ  ３４９：４１６−４２８，１９９１
【非特許文献１５】Ｍｏｎｉａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２（６）：６６８−６７５，１９９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、後述するとおりの特徴を達成することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記目的を達成するために、本発明は、以下の手段を提供する：
（項目１）  式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ：
【化１】
2010275317.tif 000002
ここで、Ｘ１およびＸ２は、別個に、＝Ｎ−、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−からなる群から選択されるが、但し、もし、Ｘ１が、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であるなら、Ｘ２は、＝Ｎ−であり、または、もし、Ｘ２が、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であるなら、Ｘ２は、＝Ｎ−であり、Ｘ１およびＸ２の両方が＝Ｎ−になることはない；Ｙは、ＯまたはＳである；
Ｙは、ＯまたはＳである；
Ａ１は、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである；
Ａ２は、置換または非置換のヘテロアリールである；
Ｒ１は、ＯまたはＨであり、そしてＲ２は、ＮＲ５Ｒ６またはヒドロキシルである；またはＲ１は、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する；ここで、上記破線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルである；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される；またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
（項目２）  Ｘが、ＮＲ４である、項目１に記載の化合物。
（項目３）  Ｒ４が、水素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）  Ｒ４が、メチルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）  Ｙが、Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目６）  Ａ１が、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）  Ａ２が、置換または非置換のピリジルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）  Ｒ１が、Ｏであり、そして上記破線が、単結合または二重結合を表わす、項目１に記載の化合物。
（項目９）  Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、水素であり、そしてＲ６が、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）  Ｒ１が、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）  Ｒ３が、低級アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）  Ｒ３が、メトキシである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）  Ｒ４が、低級アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）  Ｒ４が、メチルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）  Ｒ１が、Ｏであり、Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、Ｈであり、そしてＲ６が、メチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）  式（ＩＩ）の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ：
【化２】
2010275317.tif 000003
ここで、Ｙは、ＯまたはＳである；
Ａ１は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである；
Ａ２は、置換または非置換のヘテロアリールである；
Ｒ１は、Ｏであり、そしてＲ２は、ＮＲ５Ｒ６である；またはＲ１は、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する；ここで、上記破線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
Ｒ４は、水素または低級アルキルである；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される；またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
（項目１７）  Ｒ４が、水素である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）  Ｒ４が、メチルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）  Ｙが、Ｏである、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）  Ａ１が、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルからなる群から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目２１）  Ａ２が、置換または非置換のピリジルである、項目１６に記載の化合物。
（項目２２）  Ｒ１が、Ｏであり、そして上記破線が、単結合または二重結合を表わす、項目１６に記載の化合物。
（項目２３）  Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、水素であり、そしてＲ６が、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目２４）  Ｒ１が、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、項目１６に記載の化合物。
（項目２５）  Ｒ１が、Ｏであり、Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、Ｈであり、そしてＲ６が、メチルである、項目１６に記載の化合物。
（項目２６）  Ｒ３が、低級アルコキシである、項目１６に記載の化合物。
（項目２７）  Ｒ３が、メトキシである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）  Ｒ４が、低級アルキルである、項目１６に記載の化合物。
（項目２９）  Ｒ４が、メチルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）  式（ＩＩＩ）の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ：
【化３】
2010275317.tif 000004
ここで、Ｘは、ＮＲ４、ＯまたはＳである；
Ａ１は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである；
Ａ２は、置換または非置換のヘテロアリールである；
Ｒ１は、Ｏであり、そしてＲ２は、ＮＲ５Ｒ６である；またはＲ１は、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する；ここで、上記破線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
Ｒ４は、水素または低級アルキルである；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される；またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
（項目３１）  Ｘが、ＮＲ４である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）  Ｒ４が、水素である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）  Ｒ４が、メチルである、項目３０に記載の化合物。
（項目３４）  Ａ１が、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルからなる群から選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目３５）  Ａ２が、置換または非置換のピリジルである、項目３０に記載の化合物。
（項目３６）  Ｒ１が、Ｏであり、そして上記破線が、単結合または二重結合を表わす、項目３０に記載の化合物。
（項目３７）  Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、水素であり、そしてＲ６が、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目３８）  Ｒ１が、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、項目３０に記載の化合物。
（項目３９）  Ｒ３が、低級アルコキシである、項目３０に記載の化合物。
（項目４０）  Ｒ３が、メトキシである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）  Ｒ４が、低級アルキルである、項目３０に記載の化合物。
（項目４２）  Ｒ４が、メチルである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）  Ｒ１が、Ｏであり、Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、Ｈであり、そしてＲ６が、メチルである、項目３０に記載の化合物。
（項目４４）  式（ＩＶ）の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ：
【化４】
2010275317.tif 000005
ここで、Ｘは、ＮＲ４、ＯまたはＳである；
Ｙは、ＯまたはＳである；
Ａ１は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである；
Ｒ１は、Ｏであり、そしてＲ２は、ＮＲ５Ｒ６である；またはＲ１は、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する；ここで、上記破線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
Ｒ４は、水素または低級アルキルである；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される；またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
（項目４５）  Ｘが、ＮＲ４である、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）  Ｒ４が、水素である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）  Ｒ４が、メチルである、項目４５に記載の化合物。
（項目４８）  Ｙが、Ｏである、項目４４に記載の化合物。
（項目４９）  Ａ１が、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルからなる群から選択される、項目４４に記載の化合物。
（項目５０）  Ｒ１が、Ｏであり、そして上記破線が、単結合または二重結合を表わす、項目４４に記載の化合物。
（項目５１）  Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、水素であり、そしてＲ６が、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、項目４４に記載の化合物。
（項目５２）  Ｒ１が、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、項目４４に記載の化合物。
（項目５３）  Ｒ３が、低級アルコキシである、項目４４に記載の化合物。
（項目５４）  Ｒ３が、メトキシである、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）  Ｒ４が、低級アルキルである、項目４４に記載の化合物。
（項目５６）  Ｒ４が、メチルである、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）  Ｒ１が、Ｏであり、Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、Ｈであり、そしてＲ６が、メチルである、項目４４に記載の化合物。
（項目５８）  式（Ｖ）の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ：
【化５】
2010275317.tif 000006
ここで、Ｘは、ＮＲ４、ＯまたはＳである；
Ａ１は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである；
Ｒ１は、Ｏであり、そしてＲ２は、ＮＲ５Ｒ６である；またはＲ１は、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する；ここで、上記破線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
Ｒ４は、水素または低級アルキルである；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される；またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する、
化合物。
（項目５９）  Ｘが、ＮＲ４である、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）  Ｒ４が、水素である、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）  Ｒ４が、メチルである、項目５９に記載の化合物。
（項目６２）  Ａ１が、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イルおよび（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルからなる群から選択される、項目５８に記載の化合物。
（項目６３）  Ｒ１が、Ｏであり、そして上記破線が、単結合または二重結合を表わす、項目５８に記載の化合物。
（項目６４）  Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、水素であり、そしてＲ６が、水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される、項目５８に記載の化合物。
（項目６５）  Ｒ１が、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する、項目５８に記載の化合物。
（項目６６）  Ｒ３が、低級アルコキシである、項目５８に記載の化合物。
（項目６７）  Ｒ３が、メトキシである、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）  Ｒ４が、低級アルキルである、項目５８に記載の化合物。
（項目６９）  Ｒ４が、メチルである、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）  Ｒ１が、Ｏであり、Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、Ｈであり、そしてＲ６が、メチルである、項目５８に記載の化合物。
（項目７１）  薬学的に受容可能な担体と共に投与したときにヒトまたは動物被験体におけるＲａｆ活性を阻害するために有効な量の項目１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物を含有する、組成物。
（項目７２）  さらに、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤を含有する、項目７１に記載の組成物。
（項目７３）  上記癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、項目７２に記載の組成物。
（項目７４）  ヒトまたは動物被験体におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法であって、上記ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の項目１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７５）  ヒトまたは動物被験体における癌疾患を治療する方法であって、上記ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の項目１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７６）  さらに、上記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤を投与する工程を包含する、項目７５に記載の方法。
（項目７７）  上記癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、項目７６に記載の方法。
（項目７８）  ヒトまたは動物被験体におけるホルモン依存性癌疾患を治療する方法であって、上記ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の項目１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７９）  上記ホルモン依存性癌が、乳癌または前立腺癌である、項目７８に記載の方法。
（項目８０）  さらに、上記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤を投与する工程を包含する、項目７８に記載の方法。
（項目８１）  上記癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、項目８０に記載の方法。
（項目８２）  ヒトまたは動物被験体における血液癌疾患を治療する方法であって、上記ヒトまたは動物被験体に、ヒトまたは動物被験体におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の項目１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目８３）  さらに、上記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤を投与する工程を包含する、項目８２に記載の方法。
（項目８４）  上記癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキマブおよびトラスツマブから選択される、項目８３に記載の方法。
（項目８５）  癌を治療する際に使用する、項目１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物。
（項目８６）  癌を治療する医薬を製造する際の、項目１、１６、３０、４４または５８に記載の化合物の使用。
【００１３】
（発明の要旨）
溶解性を高める部分を有する新規な置換ベンズアゾール化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩またはエステルまたはそれらのプロドラッグは、式（Ｉ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている：
【００１４】
【化６】
2010275317.tif 000007
ここで、Ｘ１およびＸ２は、別個に、＝Ｎ−、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−からなる群から選択されるが、但し、もし、Ｘ１が、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であるなら、Ｘ２は、＝Ｎ−であり、または、もし、Ｘ２が、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であるなら、Ｘ２は、＝Ｎ−であり、Ｘ１およびＸ２の両方が＝Ｎ−になることはない；
Ｙは、ＯまたはＳである；
Ａ１は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである；
Ａ２は、置換または非置換ヘテロアリールである；
Ｒ１は、ＯまたはＨであり、そしてＲ２は、ＮＲ５Ｒ６またはヒドロキシルである；またはＲ１は、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する；ここで、該点線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルである；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される；またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する。
【００１５】
他の実施形態では、新規な置換ベンズアゾール化合物は、式（ＩＩ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている：
【００１６】
【化７】
2010275317.tif 000008
ここで、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりである。
【００１７】
他の実施形態では、新規な置換ベンズアゾール化合物は、式（ＩＩＩ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている：
【００１８】
【化８】
2010275317.tif 000009
ここで、Ｘ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである。
【００１９】
他の実施形態では、新規な置換ベンズアゾール化合物は、式（ＩＶ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている：
【００２０】
【化９】
2010275317.tif 000010
ここで、Ｘ１、Ｙ、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである。
【００２１】
さらに他の実施形態では、新規な置換ベンズアゾール化合物は、式（Ｖ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている：
【００２２】
【化１０】
2010275317.tif 000011
ここで、Ｘ１、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである。
【００２３】
他の局面では、本発明は、そのような治療が必要なヒトまたは動物被験体におけるＲａｆ関連疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、該被験体における腫瘍の成長を低下または阻止する量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００２４】
さらに他の局面では、本発明は、そのような治療が必要なヒトまたは動物被験体におけるＲａｆ関連疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤と併用して、該被験体における腫瘍の成長を低下または阻止する量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００２５】
さらに他の局面では、本発明は、治療組成物を提供し、該治療組成物は、癌の治療で通例使用されるように、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤と併用して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の少なくとも１種の化合物を含有する。
【００２６】
本発明の化合物は、癌の治療に有用であり、これらの癌には、癌腫（例えば、肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、膀胱癌または結腸癌）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）および腺腫（例えば、絨毛結腸腺腫）が挙げられる。
【００２７】
本発明は、さらに、発明の詳細な説明で記述した組成物、使用方法および製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、後述するとおりの効果が達成される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の１局面によれば、新規な置換ベンズアゾール化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩またはエステルまたはそれらのプロドラッグは、式（Ｉ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている：
【００３０】
【化１１】
2010275317.tif 000012
ここで、Ｘ１およびＸ２は、別個に、＝Ｎ−、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−からなる群から選択されるが、但し、もし、Ｘ１が、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であるなら、Ｘ２は、＝Ｎ−であり、または、もし、Ｘ２が、−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であるなら、Ｘ２は、＝Ｎ−であり、Ｘ１およびＸ２の両方が＝Ｎ−になることはない；
Ｙは、ＯまたはＳである；
Ａ１は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルである；
Ａ２は、置換または非置換ヘテロアリールである；
Ｒ１は、ＯまたはＨであり、そしてＲ２は、ＮＲ５Ｒ６またはヒドロキシルである；またはＲ１は、Ｒ２と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する；ここで、該破線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルである；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、および置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される；またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する。
【００３１】
他の実施形態では、新規な置換ベンズアゾール化合物は、式（ＩＩ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグで提供されている：
【００３２】
【化１２】
2010275317.tif 000013
ここで、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりである。
【００３３】
他の実施形態では、新規な置換ベンズアゾール化合物は、式（ＩＩＩ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、互変異性体およびプロドラッグで提供されている：
【００３４】
【化１３】
2010275317.tif 000014
ここで、Ｘ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである。
【００３５】
他の実施形態では、新規な置換ベンズアゾール化合物は、式（ＩＶ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、互変異性体およびプロドラッグで提供されている：
【００３６】
【化１４】
2010275317.tif 000015
ここで、Ｘ１、Ｙ、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである。
【００３７】
さらに他の実施形態では、新規な置換ベンズアゾール化合物は、式（Ｖ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、互変異性体およびプロドラッグで提供されている：
【００３８】
【化１５】
2010275317.tif 000016
ここで、Ｘ１、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである。
【００３９】
他の局面では、本発明は、Ｒａｆ関連疾患（例えば、癌）に罹っているヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供する。それゆえ、本発明は、そのような治療が必要なヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、単独でまたは他の抗癌剤と併用して、いずれかで、上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４０】
他の局面では、本発明は、そのような治療が必要なヒトまたは動物被験体におけるＲａｆ関連疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、該被験体における腫瘍の成長を低下または阻止するために有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００４１】
さらに他の局面では、本発明は、そのような治療が必要なヒトまたは動物被験体におけるＲａｆ関連疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤と併用して、該被験体における腫瘍の成長を低下または阻止するために有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を投与する工程を包含する。本発明の方法で使用するために、併用療法で使用される多数の適当な抗癌剤が考慮されている。実際、本発明は、以下のような多数の抗癌剤の投与（これらに限定されないが）を考慮している：アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生体ミメティック；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗体；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌剤、トキシンおよび／または放射性核種と抱合したモノクローナル抗体；生体応答調節剤（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａなど］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２など］など）；養子免疫治療剤；造血成長因子；腫瘍細胞の分化を誘発する薬剤（例えば、オール−トランス−レチン酸など）；遺伝子治療試薬；アンチセンス治療試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管形成阻害剤など。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の開示化合物と同時投与するのに適当な化学療法化合物および抗癌療法の多数の他の例は、当業者に公知である。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、アポトーシスを誘導または刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘導する薬剤としては、放射線（例えば、Ｗ）；キナーゼインヒビター（例えば、上皮増殖因子レセプター［ＥＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血管増殖因子レセプター［ＶＧＦＲ］キナーゼインヒビター、線維芽細胞増殖因子レセプター［ＦＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血小板由来増殖因子レセプター［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼインヒビター、およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼインヒビター（例えば、ＳＴＩ−５７１、Ｇｌｅｅｖｅｃ、およびＧｌｉｖｅｃ））；アンチセンス分子；抗体［例えば、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎおよびＲｉｔｕｘａｎ］；抗エストロゲン［例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗アンドロゲン［例えば、フルタミド、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フィナステリド、アミノグルテタミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈａｍｉｄｅ）、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）インヒビター［例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８、および非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）］；ならびに癌化学療法薬物［例えば、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、Ｍｙｒｏｔａｒｇ、ＶＰ−１６、シスプラチン、５−ＦＵ、Ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ、Ｔａｘｏｔｅｒｅまたはタキソール］；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスプリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｒｉｎｅ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
他の局面において、本発明は、ヒトまたは動物の被験体への投与（単独でかまたは他の抗癌剤と一緒にかのいずれか）に適切な、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの少なくとも１つの化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと共に含有する、薬学的組成物を提供する。
【００４４】
他の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるような、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物の製造方法を提供する。
【００４５】
なお他の局面において、本発明は、酵素ｒａｆキナーゼのインヒビターである化合物を提供する。この酵素は、ｐ２１ｒａｓの下流エフェクターであるので、本発明のインヒビターは、ｒａｆキナーゼ経路の阻害が示されるヒトまたは獣医学の使用（例えば、ｒａｆキナーゼによって媒介される腫瘍および／または癌性細胞増殖の処置において）のための薬学的組成物において、有用である。特に、これらの化合物は、ヒトまたは動物の処置（例えば、マウス癌）において有用である。なぜなら、これらの癌の進行は、ｒａｓタンパク質のシグナル伝達カスケードに依存し、従って、ｒａｆキナーゼ活性を阻害することによる、このカスケードの妨害による処置に対して感受性であるからである。従って、本発明の化合物は、固形腫瘍（例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱、または結腸の癌）、骨髄障害（例えば、骨髄白血病）または線腫（例えば、絨毛結腸線種））を処置する際に有用である。
【００４６】
「Ｒａｆインヒビター」とは、本明細書中において、本明細書中以下で一般的に記載されるＲａｆ／Ｍｅｋ濾過アッセイにおいて測定される場合に、Ｒａｆキナーゼ活性に関して、約１００μＭ以下、およびより代表的には、約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物をいうために使用される。本発明の化合物が阻害されることが示されるＲａｆキナーゼの好ましいアイソフォームとしては、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）が挙げられる。「ＩＣ５０」とは、酵素（例えば、Ｒａｆキナーゼ）の活性を最大の半分のレベルまで低下させる、インヒビターの濃度である。本発明の代表的な化合物は、Ｒａｆに対する阻害活性を示すことが発見された。本発明の化合物は、本明細書中に記載されるＲａｆキナーゼアッセイにおいて測定される場合に、好ましくは、約１０μＭ以下、より好ましくは、約５μＭ以下、なおより好ましくは、約１μＭ以下、そして最も好ましくは、約２００ｎＭ以下の、Ｒａｆに関するＩＣ５０を示す。
【００４７】
本明細書中で使用する「ベンズアゾール」との用語は、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾールを包含する。
【００４８】
「アルキル」との語句は、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を意味する。それゆえ、この語句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を含む。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、これには、例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）および他のもの。この語句はまた、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル）を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されている。それゆえ、この語句アルキル基は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基には、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基および環状アルキル基が挙げられる。
【００４９】
本明細書中で使用する「低級アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を有する置換または非置換の両方の直鎖または分枝アルキル基を包含する。代表的な低級アルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三級ブチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。低級アルキル基は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／またはシアノ基などで置換され得る。ハロ−置換およびヒドロキシ−置換低級アルキルの代表例には、クロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ヒドロキシエチルなどが挙げられる。他の適当な置換低級アルキル部分には、例えば、アラルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルが挙げられる。
【００５０】
本明細書中で使用する「低級アルコキシ」とは、Ｒが低級アルキルであるＲＯ−を意味する。低級アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書中で使用する「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を意味する。「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換したアルキルラジカルを意味する。「ハロ低級アルキル」とは、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換した低級アルキルラジカルを意味する。「ハロアルコキシ」とは、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換したアルコキシラジカルを意味する。「ハロ低級アルコキシ」とは、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換した低級アルコキシラジカルを意味する。
【００５２】
「アミノ」とは、本明細書中では、−ＮＨ２基を意味する。「アルキルアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、ＲおよびＲ’が、それぞれ別個に、水素または低級アルキルから選択されるものを意味する。「アリールアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、アリールであり、そしてＲ’が、水素、低級アルキルまたはアリールであるものを意味する。「アラルキルアミノ」とは、本明細書中では、−ＮＲＲ’基であって、ここで、Ｒが、低級アラルキルであり、そしてＲ’が、水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルであるものを意味する。
【００５３】
「アルコキシアルキル」との用語は、−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２基を意味し、ここで、ａｌｋ１は、アルキルまたはアルケニルであり、そしてａｌｋ２は、アルキルまたはアルケニルである。「低級アルコキシアルキル」との用語は、アルコキシアルキルであって、ａｌｋ１が低級アルキルまたは低級アルケニルであり、そしてａｌｋ２が低級アルキルまたは低級アルケニルであるものを意味する。「アリールオキシアルキル」との用語は、−アルキル−Ｏ−アリール基を意味する。「アラルコキシアルキル」との用語は、−アルキレニル−Ｏ−アラルキルであって、ここで、アラルキルは、低級アラルキルである。
【００５４】
「アルコキシアルキルアミノ」との用語は、本明細書中では、−ＮＲ−（アルコキシアルキル）基を意味し、ここで、Ｒは、典型的には、水素、低級アラルキルまたは低級アルキルである。「アミノ低級アルコキシアルキル」との用語は、本明細書中では、そのアルコキシアルキルが低級アルコキシアルキルであるアミノアルコキシアルキルである。
【００５５】
「アミノカルボニル」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基を意味する。「置換アミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、そしてＲ’は、水素または低級アルキルである。「アリールアミノカルボニル」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、アリールであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキルまたはアリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、低級アラルキルであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである。
【００５６】
「アミノスルホニル」とは、本明細書中では、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を意味する。「置換アミノスルホニル」とは、本明細書中では、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、そしてＲ’は、水素または低級アルキルである。「アラルキルアミノスルホニルアリール」との用語は、本明細書中では、−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキル基を意味し、ここで、このアラルキルは、低級アラルキルである。
【００５７】
「カルボニル」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００５８】
「カルボニルオキシ」とは、一般に、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基を意味する。このような基には、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒが挙げられ、ここで、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたは低級アラルキルである。「カルボニルオキシシクロアルキル」との用語は、一般に、本明細書中では、「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」の両方を意味し、すなわち、ここで、Ｒは、それぞれ、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。「アリールカルボニルオキシ」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール基を意味し、ここで、アリールは、単環式または多環式のカルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである。「アラルキルカルボニルオキシ」との用語は、本明細書中では、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキル基を意味し、ここで、このアラルキルは、低級アラルキルである。
【００５９】
「スルホニル」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ２−基を意味する。「アルキルスルホニル」とは、−ＳＯ２Ｒ−の構造の置換スルホニルを意味し、ここで、Ｒは、アルキルである。本発明の化合物で使用されるアルキルスルホニル基は、典型的には、その骨格構造内に１個〜６個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。それゆえ、本発明の化合物で使用される典型的なアルキルスルホニル基には、例えば、メチルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、メチルである）、エチルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、エチル）、プロピルスルホニル（すなわち、ここで、Ｒは、プロピルである）などが挙げられる。「アリールスルホニル」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ２−アリール基を意味する。「アラルキルスルホニル」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ２−アラルキル基を意味し、ここで、このアラルキルは、低級アラルキルである。「スルホンアミド」との用語は、本明細書中では、−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【００６０】
本明細書中で使用する「カルボニルアミノ」との用語は、二価基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、このカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキル基で置き換えることができる。このような基には、カルバミン酸エステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒのような部分が挙げられ、ここで、Ｒは、直鎖または分枝低級アルキル、シクロアルキル、またはアリールまたは低級アラルキルである。「低級アルキルカルボニルアミノ」との用語は、アルキルカルボニルアミノであって、Ｒがその骨格内で１個〜約６個の炭素原子を有する低級アルキルであるものを意味する。「アリールカルボニルアミノ」との用語は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基であって、ここで、Ｒがアリールであるものを意味する。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」との用語は、カルボニルアミノであって、ここで、Ｒが低級アラルキルであるものを意味する。本明細書中で使用する「アミノカルボニル」との用語は、二価基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味し、ここで、このカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、上記のように、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキル基で置き換えることができる。
【００６１】
本明細書中で使用する「グアニジノ」または「グアニジル」との用語は、グアニジンＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から誘導した部分を意味する。このような部分には、正式二重結合を備えた窒素原子で結合したもの（そのグアニジンの「２」位置、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−）および正式単結合を備えた窒素原子のいずれかで結合したもの（そのグアニジンの「１」位置および／または「３」位置、例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が挙げられる。これらの窒素原子のいずれかの水素原子は、適当な置換基（例えば、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキル）で置き換えることができる。
【００６２】
本明細書中で使用する「アミジノ」との用語は、Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（このラジカルは、「Ｎ１」窒素である）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（このラジカルは、「Ｎ２」窒素である）部分を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルであり得る。
【００６３】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の複素環または炭素環アルキル置換基を意味する。典型的なシクロアルキル置換基は、３個〜８個の骨格（すなわち、環）原子を有し、ここで、各骨格原子は、炭素またはヘテロ原子のいずれかである。「ヘテロシクロアルキル」との用語は、本明細書中では、その環構造に、１個〜５個、さらに典型的には、１個〜４個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を意味する。本発明の化合物で使用される適当なヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウである。代表的なヘテロシクロアルキル部分には、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。カルボシクロアルキル基とは、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基と併用するとき、「多環式」との用語は、本明細書中では、縮合および非縮合アルキル環式構造を意味する。
【００６４】
本明細書中で使用する「置換複素環」または「複素環基」または複素環との用語は、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含有する任意の３員環または４員環、または窒素、酸素またはイオウからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環を意味する；ここで、この５員環は、０個〜２個の二重結合を有し、そしてこの６員環は、０個〜３個の二重結合を有する；ここで、この窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；ここで、この窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る；これには、上記複素環のいずれかがベンゼン環または上で別個に定義した他の５員または６員複素環に縮合された任意の二環式基が挙げられる。「複素環」との用語は、それゆえ、窒素がヘテロ原子である環だけでなく、部分的および還元に飽和の環が挙げられる。好ましい複素環には、例えば、以下が挙げられる：ジアザビニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリルおよびベンゾチエニル。
【００６５】
複素環部分は、以下から別個に選択される種々の置換基で非置換または一置換または二置換できる：ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、ここで、Ｒは、低級アルキルまたは低級アルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキル。
【００６６】
これらの複素環基は、本明細書中の開示と関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、種々の位置で結合され得る。
【００６７】
【化１６】
2010275317.tif 000017
【００６８】
【化１７】
2010275317.tif 000018
ここで、Ｒは、本明細書中で記述したように、Ｈまたは複素環置換基である。
【００６９】
代表的な複素環には、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリル  ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフチピリジニル、インダゾリルおよびキノリジニルが挙げられる。
【００７０】
「アリール」とは、３個〜１４個の骨格炭素原子またはヘテロ原子を有する必要に応じて置換した単環式および多環式芳香族基を意味し、これには、炭素環アリール基および複素環アリール基が挙げられる。炭素環アリール基とは、その芳香環の全て環原子が炭素であるアリール基である。「ヘテロアリール」との用語は、本明細書中では、芳香環に環原子として１個〜４個のヘテロ原子を有するアリール基を意味し、その環原子の残りは、炭素原子である。アリール置換基と併用するとき、「多環式アリール」との用語は、本明細書中では、少なくとも１個の環構造が芳香族である縮合および非縮合環構造（例えば、ベンゾジオキソゾロ（これは、フェニル基、すなわち、
【００７１】
【化１８】
2010275317.tif 000019
、ナフチルなどに縮合した安息香酸構造を有する））を意味する。本発明の化合物で置換基として使用される代表的なアリール部分には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリルなどが挙げられる。
【００７２】
「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化合物で使用されるアラルキル基は、そのアラルキル基のアルキル部分に取り込まれた１個〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物で使用される適当なアラルキル基には、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。
【００７３】
代表的なヘテロアリール基には、例えば、以下で示したものが挙げられる。これらのヘテロアリール基は、本明細書中の開示と関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、さらに置換でき、また、種々の位置で結合され得る。
【００７４】
【化１９】
2010275317.tif 000020
代表的なヘテロアリールには、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、トリアゾリル  ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾキサゾリルが挙げられる。
【００７５】
「ビアリール」との用語は、２個のアリール基（これらは、互いに縮合していない）が結合した基または置換基を意味する。代表的なビアリール化合物には、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいビアリール基には、以下が挙げられる：２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジル−アミノ］アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ−［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニルベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルメチル−アミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシフェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニル）メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニルフェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）４−メトキシベンゼンおよび［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロール。
【００７６】
「ヘテロアリールアリール」との用語は、それらのアリール基の１個がヘテロアリール基であるビアリール基を意味する。代表的なヘテロアリールアリール基には、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）−フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいヘテロアリールアリール基には、以下が挙げられる：５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニルピリジン、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロプ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））−メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチルチオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン、（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］アミド、２−（フェニルメチルチオ）ピリジンおよびベンジルイミダゾール。
【００７７】
「ヘテロアリールヘテロアリール」との用語は、それらのアリール基の両方がヘテロアリール基であるビアリール基を意味する。代表的なヘテロアリールヘテロアリール基には、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいヘテロアリールヘテロアリール基には、以下が挙げられる：２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル））アミンおよびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミン。
【００７８】
「必要に応じて置換した」または「置換した」とは、水素を一価または二価ラジカルが置き換えることを意味する。適当な置換基には、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどが挙げられる。
【００７９】
この置換基は、それ自体、置換できる。その置換基に置換された基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキルであり得、ここで、Ｒは、典型的には、水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。
【００８０】
置換した置換基が直鎖基を含むとき、この置換は、その鎖内で起こり得る（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）か、または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）で起こり得るか、いずれかであり得る。置換した置換基は、直鎖、分枝または環状配置の共有結合炭素原子またはヘテロ原子であり得る。
【００８１】
本明細書中で使用する「カルボキシ保護基」との用語は、その化合物の他の官能部位が関与している反応を実行しつつ、そのカルボン酸官能基を遮断または保護するのに通例使用されるカルボン酸保護エステル基の１個でエステル化されたカルボニル基を意味する。それに加えて、カルボキシ保護基は、固体支持体に結合でき、それにより、その化合物は、加水分解方法により開裂して対応する遊離酸を放出するまで、そのカルボキシレートとして、この固体支持体に結合したままである。代表的なカルボキシ保護基には、例えば、低級アルキルエステル、第二級アミドなどが挙げられる。
【００８２】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、式Ｉの化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式Ｉの化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、またはその塩基または酸官能基をそれぞれ適当な有機または無機酸または塩基と別々に反応させることにより、調製できる。代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、その塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化され得る。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００８３】
薬学的に受容可能な酸塩を形成するのに使用され得る酸の例には、無機酸（例えば、塩酸、硫酸およびリン酸）および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸）が挙げられる。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、またはカルボン酸部分を適当な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）またはアンモニア、または有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることにより、別々に調製できる。薬学的に受容可能な塩には、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）ベースのカチオンだけでなく、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン（これには、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００８４】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なエステル」との用語とは、インビボで加水分解するエステルを意味し、これらには、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸）から誘導されたものが挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００８５】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当なプロドラッグであって、合理的な有益性／リスク比と釣り合いかつそれらの目的用途に有効なプロドラッグを意味するだけでなく、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形状も意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００８６】
「癌」との用語は、Ｒａｆキナーゼを阻害することにより有益に治療できる癌を意味し、これには、固形癌、例えば、癌腫（例えば、肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、膀胱癌または大腸癌）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）および腺腫（例えば、絨毛大腸腺腫）が挙げられる。
【００８７】
本発明の例証的な実施形態では、Ａｒ１は、例えば、フェニルであり得、これは、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され得る：ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、および置換または非置換アミノ、イミノ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシル低級アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなど。本発明の他の例証的な実施形態では、Ａｒ２は、例えば、ピリジルであり得、これは、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され得る：ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、および置換または非置換アミノ、イミノ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシル低級アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなど。
【００８８】
本発明の代表的な実施形態では、本発明の化合物には、例えば、以下が挙げられる：４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（フェニルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサアミド、４−｛［６−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル、４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキアミド、４−（｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、３−｛［６−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（メチルオキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−５−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−４［（｛４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、５−（｛２−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−ピペリジン−３−イルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、および４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）−メチル］ピリジン−２−カルボキサミド、（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾチアゾール−５−イルオキシ｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾキサゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド、および実施例で示した他の代表的な化合物。
【００８９】
他の局面では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を調製する方法に関し、また、このような方法で有用な合成中間体に関する。
【００９０】
本発明の化合物は、非対称的に置換した炭素原子を含有する。このような非対称的に置換した炭素原子は、特定の非対称的に置換した炭素原子で立体異性体の混合物を含有するか単一の立体異性体を含有する本発明の化合物を生じ得る。結果として、本発明の化合物の単一ジアステレオマーだけでなく、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物も、本発明に包含される。本明細書中で使用する「Ｓ」および「Ｒ」立体配置との用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０（１９７６）で定義されたとおりである。αおよびβとの用語は、環状化合物の環位置について使用される。その参照面のα−側は、それより低い数の位置で好ましい置換基が存在している側である。その参照面の反対側に存在している置換基は、β記述子が割り当てられる。この用法は、環状ステレオペアレント（ｓｔｅｒｅｏｐａｒｅｎｔｓ）の用法（ここで、「α」とは、「その平面より下」を意味し、そして絶対配置を示す）とは異なることに注意すべきである。本明細書中で使用するαおよびβ立体配置との用語は、ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ  ＩＮＤＥＸ  ＧＵＩＤＥ−ＡＰＰＥＮＤＩＸ  ＩＶ（１９８７）ｐａｒａｇｒａｐｈ  ２０３で定義されている。
【００９１】
本発明はまた、以下で詳述するように、本発明の化合物を調製する方法に関し、また、このような方法で有用な合成中間体に関する。
【００９２】
（合成方法）
ベンズイミダゾール核を含有する本発明の化合物は、当業者によく知られている多数の方法により、調製され得る。１方法では、適当に官能化したジアミンは、種々のチオイソシアネートとカップリングされて、中間体チオ尿素を形成し得る。そのベンズイミダゾール部分を形成するための環化は、例えば、以下のスキームのように、カルボジイミドまたはハロゲン化アルキルでの処理のような公知の条件下にて、起こり得る。
【００９３】
【化２０】
2010275317.tif 000021
【００９４】
【化２１】
2010275317.tif 000022
あるいは、これらのジアミンは、カルボニルジイミダゾールおよび塩化ホスホリルと連続的に反応され、続いて、適当なアミンでカップリングされ得る。
【００９５】
【化２２】
2010275317.tif 000023
このオキサゾール構造を含む化合物は、同様に、上記方法に従って、または他の公知の一般手順に従って、調製され得る。Ｈａｖｉｖら、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１：１７１９）は、オキサゾール核を組み立てる手順を記述しており、ここで、ヒドロキシアニリンは、キサントゲン酸エチルカリウムで処理される。得られたスルフリルベンゾキサゾールは、次いで、塩素化され、そしてアミンとカップリングされ得る。
【００９６】
【化２３】
2010275317.tif 000024
ベンゾチアゾール核を含む化合物はまた、公知方法に従って、調製され得る。オルト−ハロチオイソシアネートは、アミンと反応されて、チオ尿素を形成し得る。次いで、ＮａＨで還元すると、このチアゾール環が形成できる。
【００９７】
【化２４】
2010275317.tif 000025
ベンゾチアゾールは、一般に、例えば、以下の合成経路により、本発明に従って、置換され得る：
【００９８】
【化２５】
2010275317.tif 000026
ベンゾキサゾールは、一般に、以下の経路により、合成され得る：
【００９９】
【化２６】
2010275317.tif 000027
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、癌細胞の成長を阻止する際に有用である。これらの化合物は、単独で、または薬学的に受容可能な担体または賦形剤と併用して、使用され得る。適当な薬学的に受容可能な担体または賦形剤には、例えば、加工剤および薬剤送達調節剤および向上剤（例えば、リン酸カルシウム。ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニル−ピロリドン、低溶融ワックス、イオウ交換樹脂など）だけでなく、それらの任意の２種またはそれ以上の組合せが挙げられる。他の適当な薬学的に受容可能な賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）で記述され、それは、本明細書に参考として援用される。
【０１００】
本発明の化合物の有効量は、一般に、本明細書中で記述したアッセイのいずれかにより、当業者に公知の他のＲａｆキナーゼアッセイにより、または癌の症状の阻止または軽減を検出することにより、Ｒａｆ活性を検出可能に阻害するのに十分な任意の量を包含する。
【０１０１】
単一剤形を生じるために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療するホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の「有効量」は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を包含する種々の因子に依存することが、理解される。所定の状況に対する治療有効量は、通例の実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
【０１０２】
本発明の目的のために、治療有効用量は、一般に、１回の用量または分割した用量でホストに投与される全毎日用量であり、例えば、毎日、０．００１〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、さらに好ましくは、毎日、１．０〜３０ｍｇ／体重１ｋｇの量であり得る。単位投薬組成物は、この毎日用量を構成するその約数のこのような量を含有し得る。
【０１０３】
本発明の化合物は、望ましいように、通常の非毒性の薬学的に受容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投薬処方で、経口的、非経口的、舌下的、エアロゾル適用または噴霧により、直腸的、または局所的に投与され得る。局所投与はまた、経皮投与（例えば、経皮パッチまたはイオン泳動装置）の使用を包含し得る。本明細書中で使用する非経口的との用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術を包含する。
【０１０４】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水溶液または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−プロパンジオール溶液）であり得る。使用され得る適当なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、通常使用される。この目的のためには、任意のブレンドの不揮発性油が使用され得、これには、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製で有用である。
【０１０５】
この薬剤の直腸投与用の座剤は、その薬剤を適当な非刺激性賦形剤（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールであって、これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出する）と混合することにより、調製できる。
【０１０６】
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられ得る。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような固形剤形はまた、通常実行されるように、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム））を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。錠剤および丸薬は、さらに、腸溶性被覆と共に調製できる。
【０１０７】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤（これらは、当該技術分野で通常使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含有する）が挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳濁剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味料、香味料および香料）を含有し得る。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与できる。当該技術分野で公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質から誘導される。リポソームは、モノラメラまたはマルチラメラ水和液状結晶（これらは、水性媒体中に分散されている）により、形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性で生理学的に受容可能かつ代謝可能な脂質が使用できる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有できる。好ましい脂質には、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）がある。リポソームを形成する方法は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ
Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３以下（１９７６）を参照。
【０１０９】
本発明の化合物は、単一の活性医薬品として投与できるものの、それらはまた、癌の治療で使用される１種またはそれ以上の他の薬剤と併用できる。癌を治療するために本発明の化合物と併用して有用な代表的な薬剤には、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、アントラサイクリン、リツキマブ、トラスツマブだけでなく、他の癌化学療法薬が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物と併用される上記化合物は、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）４７版（１９９３）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で示された治療量で使用されるか、またはこのような治療有効量は、当業者に公知である。
【０１１１】
本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨された最大臨床投薬量またはそれより低い用量で、投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投薬レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に依存して、所望の治療応答を得るために、変えられ得る。その配合は、別々の組成物として、または両方の薬剤を含有する単一剤形として、投与できる。配合として投与するとき、これらの治療薬は、別々の組成物（これらは、同時または異なる時点で、投与される）として処方できるか、または単一組成物として投与できる。
【０１１２】
抗エステロゲン（例えば、タモキシフェン）は、細胞周期の停止を誘発することにより、乳癌の成長を阻止し、これには、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用が必要である。最近では、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化は、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状況を変え、その結果、細胞周期を停止する際のその阻害活性が弱められ、それにより、抗エステロゲン耐性に寄与することが明らかになっている（Ｄｏｎｏｖａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４０８８８，２００１）。Ｄｏｎｏｖａｎらで報告されているように、ＭＥＫ阻害剤で治療することによるＭＡＰＫ情報伝達の阻害は、ホルモン性の難治乳癌細胞系でのｐ２７リン酸化状況を変え、そうすることで、ホルモンの感受性を回復した。従って、１局面では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、ホルモン依存性の癌（例えば、乳癌および前立腺癌）の治療において、通常の抗癌剤を使ってこれらの癌で通例見られるホルモン耐性を無効にするのに使用され得る。
【０１１３】
血液癌（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））では、染色体の転位置が、構成的に活性化したＢＣＲ−ＡＢ１チロシンキナーゼの原因である。罹患した患者は、Ａｂ１キナーゼ活性の阻害の結果として、Ｇｅｅｖｅｃ、すなわち、小分子チロシンキナーゼ阻害剤に応答性である。しかしながら、病気が進行した多くの患者は、最初はＧｌｅｅｖｅｃに応答するが、次いで、Ａｂ１キナーゼドメインにおける耐性を授与された突然変異体が原因で、後に再発する。インビトロ研究から、ＢＣＲ−Ａｖ１は、Ｒａｆキナーゼ経路を使用してその効果を誘発することが立証された。それに加えて、同じ経路で１種より多いキナーゼを阻害すると、耐性を授与された突然変異体に対する追加保護が得られる。従って、本発明の他の局面では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、少なくとも１種の追加薬剤に対する耐性を無効にするか防止するために、血液癌（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））の治療において、少なくとも１種の追加薬剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ）と併用される。
【０１１４】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解できるが、これらは、例として提供されており、本発明を限定するとは解釈されない。
【０１１５】
本発明の化合物で使用される代表的な側鎖は、一般に、以下の手順に従って、調製され得る：
【実施例】
【０１１６】
（実施例１）
（４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
以下のようにして、化合物４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを合成した：
【０１１７】
【化２７】
2010275317.tif 000028
（工程１；４−［（４−アミノ−３−ニトロフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
４−アミノ−３−ニトロフェノール（１当量）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２当量）の混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、２時間攪拌した。この混合物に、（４−クロロ（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）およびカリウムカーボネート（１．２当量）を加え、そして９０℃で、３日間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカゲル（ヘキサン中の２％トリエチルアミン／５０％酢酸エチル）で精製すると、橙色固形物として、４−［（４−アミノ−３−ニトロフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドが得られた。この生成物は、良好なＮＭＲを生じた。ＨＰＬＣ、３．３９分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２８９。
【０１１８】
（工程２；４−［（３，４−ジアミノフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
メタノール中の［４−（３−アミノ−４−ニトロフェノキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−と触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、その生成物であるアミンを得た。ＨＰＬＣ、２．５分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２５９。
【０１１９】
（工程３；４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中で４−［（３，４−ジアミノフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１当量）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチアシアネート（１当量）を含有する混合物を、室温で、１６時間攪拌して、対応するチオ尿素を得た。得られた混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（２当量）を加え、その混合物を、さらに１０時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。ＨＰＬＣで精製すると、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４６２。
【０１２０】
（実施例２〜１０８）
実施例１で記述した手順に従って、以下の表１で示した化合物（実施例２〜１０８）を調製した。
【０１２１】
【表１−１】
2010275317.tif 000029
【０１２２】
【表１−２】
2010275317.tif 000030
【０１２３】
【表１−３】
2010275317.tif 000031
【０１２４】
【表１−４】
2010275317.tif 000032
【０１２５】
【表１−５】
2010275317.tif 000033
【０１２６】
【表１−６】
2010275317.tif 000034
【０１２７】
【表１−７】
2010275317.tif 000035
【０１２８】
【表１−８】
2010275317.tif 000036
【０１２９】
【表１−９】
2010275317.tif 000037
【０１３０】
【表１−１０】
2010275317.tif 000038
【０１３１】
【表１−１１】
2010275317.tif 000039
【０１３２】
【表１−１２】
2010275317.tif 000040
【０１３３】
【表１−１３】
2010275317.tif 000041
（実施例１０９）
（（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ｝（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
（工程１；２−ブロモ−５−メトキシベンゾチアゾールの合成）
５−メトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾール（１当量）のクロロホルム攪拌懸濁液に、０℃で、１時間にわたって、臭素（３．６当量）のクロロホルム（０．７５Ｍ）溶液を滴下した。その混合物を３０分間攪拌した後、それを水にゆっくりと加え、さらに２０分間攪拌した。この混合物を濾過して、クリーム色固形物を除去した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させると、褐色固形物が残った。この褐色固形物をエーテルに溶解し、そして濾過した。その残留物をエーテルで洗浄し、その濾液および洗浄液を合わせ、蒸発させ、クロマトグラフィー（４：１のヘキサンおよび酢酸エチル）にかけて、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２４４。
【０１３４】
（工程２；（４−ブロモフェニル）（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）アミンの合成）
２−ブロモ−５−メトキシベンゾチアゾール（１当量）、４−ブロモアニリン（２当量）およびイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を含有する混合物を、ＮＭＰ中にて、２２０℃で、マイクロ波にかけた。得られた混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。シリカゲルで精製すると、所望生成物が得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３３５。
【０１３５】
（工程３；２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾチアゾール−５−オールの合成）
（４−ブロモフェニル）（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）アミンおよび臭化水素酸（４８％）の混合物を、１５０℃で、６分間にわたって、マイクロ波にかけて、所望生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３２１。
【０１３６】
（工程４；（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾチアゾール−５−イルオキシ｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾチアゾール−５−オール（１当量）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４当量）を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、３０分間攪拌した。この混合物に、（４−クロロ（２−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルボキサミド（１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を加え、そして１５０℃で、６分間にわたって、マイクロ波にかけた。次いで、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Ｐｒｅｐ  ＬＣで精製すると、所望生成物が得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５５。
【０１３７】
実施例１０９で記述した手順に従って、以下の表２で示した実施例１１０〜１１９の各々を合成した：
【０１３８】
【表２】
2010275317.tif 000042
（実施例１２０ａ）
（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
以下のようにして、化合物４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを合成した：
【０１３９】
【化２８】
2010275317.tif 000043
（工程１；４−｛［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル］オキシ｝−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの合成）
４−［（４−アミノ−３−ニトロフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１当量）の塩化メチレン溶液をトリフルオロ酢酸無水物（１当量）で処理し、そして０℃で、１０分間攪拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３８５．２。
【０１４０】
トルエン、アセトニトリルおよび水酸化ナトリウム溶液（５０％）の混合物中のトリフルオロアセトアミド（１当量）の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（１当量）および硫酸ジメチル（１．２当量）を加えた。その二相混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして蒸発させた。この混合物を酢酸エチルに吸収させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するのに続いて、１：１のヘキサンおよび酢酸エチル中の２％トリエチルアミンで溶出する）で精製して、赤色がかった橙色固形物として、Ｎ−メチル−４−｛［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３０３．１。
【０１４１】
ニトロメチルアニリンのメタノール溶液を炭素上５％パラジウムで処理し、そして室温で、（黄色が消失するまで）、水素雰囲気下にて、１５分間攪拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、０．３６ｇの上記ジアミンである４−｛［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７３．３。
【０１４２】
（工程２；４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
上記ジアミンである４−｛［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１当量）のメタノール溶液を４−ブロモフェニル−イソチオシアネート（１当量）で処理し、そして６０℃〜６５℃で、２時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨウ化メチル（１当量）を加え、そして６０℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、酢酸エチルに吸収し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。ヘキサンおよび酢酸エチルと１：１の塩化メチレンおよびアセトンまたは塩化メチレン中の５％メタノールのいずれかとの勾配溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーにより、半白色粉末として、生成物が得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２．３。
【０１４３】
（実施例１２０ｂ）
（４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの代替合成）
（工程１；Ｎ−メチル｛４−［４−（メチルアミノ）−３−アミノフェノキシ］（２−ピリジル）｝カルボキサミドの合成）
【０１４４】
【化２９】
2010275317.tif 000044
４−アミノ−３−ニトロフェノール５（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．５８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中にて、室温で、２時間攪拌した。この混合物に、（４−クロロ（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド４（１．０９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、そして９０℃で、一晩攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮しそして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカゲル（これは、ヘキサン中の５０％酢酸エチル中の２％トリエチルアミンを使用する）で精製すると、１．３ｇ（収率７２％）の［４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドが橙色固形物として得られた：
【０１４５】
【化３０】
2010275317.tif 000045
５００ｍＬ三ッ口丸底フラスコ（これには、機械攪拌機を取り付けた）に、ニトロアニリン６（１０．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、そして冷却浴を停止させつつ、１６時間にわたって、ＴＦＡＡ（９．５ｍＬ、１４．１ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を加えた２。ＴＬＣにより反応が完結したと判断した後３、ＴＢＡＣｌ（５．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）４および硫酸ジメチル（６．７ｍＬ、８．９ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、５０％  ＮａＯＨ水溶液（１４０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を氷浴で冷却し、そして室温で、１．５時間にわたって、激しく攪拌した３，５，６。次いで、その反応物を氷浴に注ぎ、得られた相を分配し、そして分離した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗残留物を再結晶して（１：３のエタノール−水）、微細な赤色針状物として、８．３６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ、７９％）の７を得た：
【０１４６】
【化３１】
2010275317.tif 000046
ニトロアニリン７（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液に、２０分間にわたって、Ｎ２を散布し、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をＨ２でパージし、そしてＨ２雰囲気下にて、室温で、一晩維持した。反応物をＮ２でパージし、セライトで濾過した。集めた固形物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、８として、４．３５ｇ（１６．０ｍｍｏｌ、９７％）の灰白色固形物を得た：
【０１４７】
【化３２】
2010275317.tif 000047
（工程２；（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５イルオキシ｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
【０１４８】
【化３３】
2010275317.tif 000048
２５０ｍＬ丸底フラスコに４−ブロモフェニルイソチオシアネート１（２．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ジアミン８（２．７４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を充填し、その反応物を、室温で、一晩維持した。塩化鉄（ＩＩＩ）（２．４３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた赤色反応混合物を一晩攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、そしてセライトで濾過した。層分離し、その水相をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で中和した（ｐＨ＝７）。得られた水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、その混合物をセライトで濾過した。相分離し、その水相を再度抽出し、そして濾過した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その粗残留物を熱トルエン中での倍散により精製して、１として、２．２２ｇ（４．９５ｍｍｏｌ、４９％）の黄褐色固形物を得た：
【０１４９】
【化３４】
2010275317.tif 000049
（実施例１２１〜３８４）
実施例１２０ａで記述した手順に従って、以下の表３で示した化合物（実施例１２１〜３８４）を調製した。
【０１５０】
（表３）
【０１５１】
【表３−１】
2010275317.tif 000050
【０１５２】
【表３−２】
2010275317.tif 000051
【０１５３】
【表３−３】
2010275317.tif 000052
【０１５４】
【表３−４】
2010275317.tif 000053
【０１５５】
【表３−５】
2010275317.tif 000054
【０１５６】
【表３−６】
2010275317.tif 000055
【０１５７】
【表３−７】
2010275317.tif 000056
【０１５８】
【表３−８】
2010275317.tif 000057
【０１５９】
【表３−９】
2010275317.tif 000058
【０１６０】
【表３−１０】
2010275317.tif 000059
【０１６１】
【表３−１１】
2010275317.tif 000060
【０１６２】
【表３−１２】
2010275317.tif 000061
【０１６３】
【表３−１３】
2010275317.tif 000062
【０１６４】
【表３−１４】
2010275317.tif 000063
【０１６５】
【表３−１５】
2010275317.tif 000064
【０１６６】
【表３−１６】
2010275317.tif 000065
【０１６７】
【表３−１７】
2010275317.tif 000066
【０１６８】
【表３−１８】
2010275317.tif 000067
【０１６９】
【表３−１９】
2010275317.tif 000068
【０１７０】
【表３−２０】
2010275317.tif 000069
【０１７１】
【表３−２１】
2010275317.tif 000070
【０１７２】
【表３−２２】
2010275317.tif 000071
【０１７３】
【表３−２３】
2010275317.tif 000072
【０１７４】
【表３−２４】
2010275317.tif 000073
【０１７５】
【表３−２５】
2010275317.tif 000074
【０１７６】
【表３−２６】
2010275317.tif 000075
【０１７７】
【表３−２７】
2010275317.tif 000076
【０１７８】
【表３−２８】
2010275317.tif 000077
（実施例３７２）
（４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
以下のようにして、化合物４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミドを合成した：
【０１７９】
【化３５】
2010275317.tif 000078
（工程１；４−クロロピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの合成）
４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライド（１当量）を無水テトラヒドロフランに懸濁した。次いで、その反応物を窒素下にて攪拌しつつ、この反応物に１Ｍカリウム第三級ブトキシドの溶液２当量を滴下した。３〜４時間後、またはＨＰＬＣにより反応が完結したと判明したとき、この反応物を減圧下にて蒸発させ、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これらの有機抽出物を減圧下にて蒸発させて、黄色オイルとして、上記第三級ブチルエステルを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２１４．０。
【０１８０】
（工程２；４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの合成）
ジメチルホルムアミドの溶液に、固形白色粉末の無水ＫＨＭＤＳ（２当量）を懸濁した。その激しく攪拌している溶液に、不活性雰囲気下にて、赤色結晶性４−アミノ−３−ニトロフェノール（１当量）を充填し、その不均一溶液を２時間攪拌させた。次いで、４−クロロピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルのジメチルホルムアミド溶液（１当量）を滴下した。その反応物に、酸スカベンジャーとして、無水炭酸カリウム粉末（１．２当量）を充填した。紫色の粘稠な混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完結したことが判明するときまで、１２〜１５時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応物を減圧下にて蒸発させ、そして過剰の酢酸エチルおよび水で希釈した。その水層の抽出は、酢酸エチルで行った。それらの有機層を合わせ、そして水に続いてブラインで４回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチルの１：１混合物の溶離液を使用する）で精製して、所望生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３３２。
【０１８１】
（工程３；４−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの合成）
窒素下にて、上記アミンの無水塩化メチレン溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１当量）をゆっくりと滴下した。１０〜１５分後、またはＨＰＬＣにより反応が完結したことが判明するまで、その反応を過剰の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。その生成物を水層から塩化メチレンで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。それらの抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、黄色固形物として、表題生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２８。
【０１８２】
（工程４；４−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの合成）
４−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチル（１当量）および炭酸ナトリウム（４当量）のジメチルホルムアミド溶液を、２０℃で、窒素下にて、３０分間攪拌した後、その反応物に、ヨードメタン（２当量）をゆっくりと滴下した。２〜３時間後、またはＨＰＬＣにより反応が完結したと判明したとき、この反応物を減圧下にて蒸発させた。その粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、橙色固形物として、表題生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２。
【０１８３】
（工程５；４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの合成）
４−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルのエタノール溶液を、室温で、攪拌した。ＨＰＬＣにより変換が完結するまで、その反応物に、１Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくりと滴下した。その反応物を減圧条件下にて蒸発させ、次いで、酢酸エチルで抽出し、そして塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、続いて、水およびブラインで洗浄した。それらの有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、橙色固形物として、生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４６。
【０１８４】
（工程６；４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの合成）
４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチル（１当量）および炭素上１０％パラジウムのメタノール溶液を、室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。１〜２時間にわたって、またはＨＰＬＣにより反応が完結したと判明するまで、その反応物に水素をフラッシュした。この反応物に、１５分間にわたって、窒素をフラッシュした後、その反応物をセライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰メタノールで洗浄したのに続いて、減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３１６。
【０１８５】
（工程７；４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの合成）
工程６から得たジアミン（１当量）およびイソチオシアン酸４−ブロモフェニル（１当量）の無水テトラヒドロフラン溶液を、窒素下にて、２０℃で、２〜３時間にわたって、またはＨＰＬＣにより反応が完結したと判明するまで、攪拌した。この溶液を１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（３当量）で処理した。攪拌している溶液を、窒素下にて、２〜３時間にわたって、またはＨＰＬＣにより反応が完結したと判明するまで、５０℃まで加熱した。その反応物を減圧下にて蒸発させ、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。その水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、後に、減圧下にて蒸発させた。その粗製物質を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後、褐色粉末として、生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４９５。
【０１８６】
（工程８；４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イル−オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸の合成）
工程７の生成物のトリフルオロ酢酸溶液を、室温で、３〜４時間にわたって、またはＨＰＬＣにより反応が完結したと判明するまで、水２滴で処理した。その反応物を減圧下にて蒸発させて、赤橙色オイルとして、定量収率で、生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３９。
【０１８７】
（工程９；４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
上記物質（１当量）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２当量）、過剰のジイソプロピルエチルアミンおよびエチルアミン（１当量）で処理した。その反応物を、窒素下にて、１２〜１５時間攪拌したままにした。この反応物を減圧下にて蒸発させ、そして酢酸エチルで希釈した。その酢酸エチル層を水で１回洗浄し、次いで、減圧下にて蒸発させた。その粗製物質を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、そして凍結乾燥後、ＴＦＡ塩として回収した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４６６。
【０１８８】
（実施例３７３〜４４７）
実施例３７２で記述した手順に従って、以下の表４で示した化合物（実施例３７３〜４４７）を調製した。
【０１８９】
（表４）
【０１９０】
【表４−１】
2010275317.tif 000079
【０１９１】
【表４−２】
2010275317.tif 000080
【０１９２】
【表４−３】
2010275317.tif 000081
【０１９３】
【表４−４】
2010275317.tif 000082
【０１９４】
【表４−５】
2010275317.tif 000083
【０１９５】
【表４−６】
2010275317.tif 000084
【０１９６】
【表４−７】
2010275317.tif 000085
【０１９７】
【表４−８】
2010275317.tif 000086
【０１９８】
【表４−９】
2010275317.tif 000087
（実施例４５０）
（（４−クロロ−フェニル）−｛５−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−アミン）の調製）
（工程１；４−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）＝プリジン−２−カルボニトリルの合成）
【０１９９】
【化３６】
2010275317.tif 000088
炭酸カリウム（９．００ｇ）を、加熱しつつ、真空中にて乾燥し、窒素下にて、室温まで冷却した。４−アミノ−３−ニトロフェノール（３．３５５ｇ）、４−クロロ−２−シアノピリジン（３．００ｇ）およびＤＭＳＡＯ（３０ｍＬ、無水）を加えた。その系を、１０３℃まで加熱しつつ、窒素下にて攪拌し、この温度で、１時間保持した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、氷／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、その沈殿物を集め、洗浄し（Ｈ２Ｏ）、溶解し（ＥｔＯＡｃ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして固形物までストリッピングした。これを懸濁し（Ｅｔ２Ｏ）、集め、空気乾燥して、４．１０１５ｇ（７３．５％）の第二クロップを集めた（０．５４６７ｇｍ、１０％）。Ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋１）。
【０２００】
（工程２；Ｎ−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−ニトロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成）
【０２０１】
【化３７】
2010275317.tif 000089
炭酸カリウム（１．６ｇ）を、加熱しつつ、真空中にて乾燥し、室温まで冷却し、そして４−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）＝プリジン−２−カルボニトリル（２．００５ｇｍ）と共に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に窒素下で懸濁した。これを０℃まで冷却し、そしてＴＦＡＡ（２．０ｍＬ）をニートで加えた。その出発物質は、添加を行うと、急速に溶液になった。０℃で１０分後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、洗浄し（Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、そしてストリップして、黄色発泡体を得た。Ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。その生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２０２】
炭酸カリウム（１．８５８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ；これは、化合物２（約７．８ｍｍｏｌｅ）を含有する）懸濁液に、窒素下にて、ヨードメタン（０．５３ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、抽出し（Ｅｔ２Ｏ、３×１５０ｍＬ）、合わせた抽出物を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（炭酸カリウム）、濾過し、そしてストリッピングして、橙色オイル（７．４９２２ｇ）を得た。Ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）。
【０２０３】
（工程３；４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリルの合成）
【０２０４】
【化３８】
2010275317.tif 000090
Ｎ−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−ニトロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド（４４０ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＯＨ（１ｍＬ、１Ｎ水溶液）を滴下した。４０分後、その混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして０℃まで冷却した。明橙色結晶を集め、洗浄し（Ｈ２Ｏ）、そして空気乾燥して、３１１．１ｍｇ（９４％）を得た。Ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋１）。
【０２０５】
（工程４；４−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリルの合成）
【０２０６】
【化３９】
2010275317.tif 000091
炭素上パラジウム（４６ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を、窒素下にて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液を、窒素下にて、室温で、４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（３１１ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に加えた。その雰囲気を水素に変え、その系を、１ａｔｍの水素下にて、１時間にわたって、激しく攪拌した。次いで、この雰囲気を窒素に変え、その混合物を濾過し（セライト）、その濾液を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。Ｍ／ｚ＝２４２１（Ｍ＋１）。
【０２０７】
化合物５のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、４−イソチオシアン酸クロロフェニル（２００ｍｇ）を加えた。その溶液を、還流状態で、２時間攪拌した。ヨードメタン（７１マイクロリットル）を加え、そして６７℃で、攪拌を一晩継続した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、乾燥状態まで蒸発させ、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル上の０．５％ＮＨ４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９４．５％ジクロロメタン）にかけて、Ｒｆ＝０．２９の化合物（３２５ｍｇ）を単離した。これをジクロロメタン／エーテルから結晶化して、１２７ｍｇを得た。Ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）。
【０２０８】
【化４０】
2010275317.tif 000092
（工程５；（４−クロロ−フェニル）−｛５−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−アミンの合成）
【０２０９】
【化４１】
2010275317.tif 000093
４−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル（６０．０ｍｇ）のエチレンジアミン（０．５０ｍＬ）懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（４５４ｍｇ）を加えた。その系を、室温で、７２時間振盪し、次いで、氷／ＮａＨＣＯ３上に注いだ。その固形生成物を集め、洗浄し（Ｈ２Ｏ）、空気乾燥して、５９．８ｍｇを得た。Ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋１）。
【０２１０】
（実施例４５１）
（（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾキサゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
（工程１；２−アミノ−４−メトキシフェノールの合成）
メタノール中の４−メトキシ−２−ニトロフェノールと触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、２−アミノ−４−メトキシフェノールを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１４０。
【０２１１】
（工程２；５−メトキシベンゾキサゾール−２−チオールの合成）
２−アミノ−４−メトキシフェノール（１当量）およびＯ−エチルキサントゲン酸、ピリジン中のカリウム塩（１．１当量）を含有する混合物を、２時間還流した。得られた混合物を氷／水（これは、塩酸を含有する）に注いで、黄褐色固形物として、５−メトキシベンゾキサゾール−２−チオールを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８２。
【０２１２】
（工程３；２−クロロ−５−メトキシベンゾキサゾールの合成）
５−メトキシベンゾキサゾール−２−チオールを含有する混合物を、塩化チオニル中にて、ＤＭＦを滴下しつつ、加熱した。得られた混合物を濃縮し、そし酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルカラムで精製すると、白色固形物として、２−クロロ−５−メトキシベンゾキサゾールが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８４。
【０２１３】
（工程４；（４−ブロモフェニル）（５−メトキシベンゾキサゾール−２−イル）アミンの合成）
２−クロロ−５−メトキシベンゾキサゾール（１当量）、４−ブロモアニリン（２当量）およびジイソプロピルルエチルアミンを含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、還流した。得られた混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。シリカゲルで精製すると、（４−ブロモ−フェニル）（５−メトキシベンゾキサゾール−２−イル）アミンが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３１８。
【０２１４】
（工程５；２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾキサゾール−５−オールの合成）
（４−ブロモフェニル）（５−メトキシベンゾキサゾール−２−イル）アミンおよび臭化水素酸（４８％）の混合物を、１５０℃で、６分間にわたって、マイクロ波にかけて、２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾキサゾール−５−オールを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３０５。
【０２１５】
（工程６；（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾキサゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ベンゾキサゾール−５−オール（１当量）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４当量）を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、３０分間攪拌した。この混合物に、（４−クロロ（２−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルボキサミド（１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を加え、そして１５０℃で、６分間にわたって、マイクロ波にかけた。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Ｐｒｅｐ  ＬＣで精製すると、所望生成物が得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３９。
【０２１６】
実施例４４９〜４５１で記述した手順に従って、以下の表５で示した化合物（実施例４５２〜４８１）を調製した。
【０２１７】
【表５−１】
2010275317.tif 000094
【０２１８】
【表５−２】
2010275317.tif 000095
【０２１９】
【表５−３】
2010275317.tif 000096
【０２２０】
【表５−４】
2010275317.tif 000097
（実施例４８２）
（［４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
（工程１；４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成）
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチル（１当量）に、４−（ジメチルアミノ）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、その混合物を濃縮し、そこに、テトラヒドロフランおよび１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。その反応混合物から、４−（２−｛［４−ジメチルアミノ）フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルから粉砕した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４０３。
【０２２１】
（工程２；［４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、［４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４９８。
【０２２２】
（実施例４８３）
（［４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
（工程１；４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成）
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチル（１当量）に、４−ブロモ−３−メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの形成は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２。
【０２２３】
（工程２；［４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、［４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５４９。
【０２２４】
（実施例４８４）
（［４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
（工程１；４−｛２−［（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成）
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチル（１当量）に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。４−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの形成は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−｛２−［（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４４６。
【０２２５】
（工程２；［４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、［４−（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５４２。
【０２２６】
（実施例４８５）
（［４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成）
（工程１；４−｛２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成）
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチル（１当量）に、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの形成は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５６。
【０２２７】
（工程２；［４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、［４−（２−｛［４−ブロモ−３−フルオロフェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５６７。
【０２２８】
（実施例４８６）
（４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
（工程１；４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成）
メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレート（１当量）に、４−メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキシレートの形成は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３７４。
【０２２９】
（工程２；４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、４−｛１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４７０。
【０２３０】
（実施例４８７）
（［４−（２−［［４−エチルフェニル）アミノ−１−メチル  ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
（工程１；４−｛２−［（４−エチルフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成）
メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレート（１当量）に、４−エチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−｛［４−エチルフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキシレートの形成は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−エチルフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３８８。
【０２３１】
（工程２；［４−（２−｛［４−エチルフェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−エチルフェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、［４−（２−｛［４−エチルフェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニル−エチル）カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８４．
（実施例４８８）
（４−（２−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ−１−メチル−１−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成）
（工程１；４−｛２−［（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成）
メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレート（１当量）に、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキシレートの形成は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１６。
【０２３２】
（工程２；［４−（２−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピペリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、［４−（２−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）−カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５１２。
【０２３３】
（実施例４８９）
（［４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成）
（工程１；４−｛２−［（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成）
メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレート（１当量）に、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキシレートの形成は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４６２。
【０２３４】
（工程２；［４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピペリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、［４−（２−｛［４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル］アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５５８。
【０２３５】
実施例４８２〜４８９の１つで記述した方法により、右欄に示したようにして、表６で以下で列挙した化合物４９０〜６２６の各々を合成した。
【０２３６】
（表６）
【０２３７】
【表６−１】
2010275317.tif 000098
【０２３８】
【表６−２】
2010275317.tif 000099
【０２３９】
【表６−３】
2010275317.tif 000100
【０２４０】
【表６−４】
2010275317.tif 000101
【０２４１】
【表６−５】
2010275317.tif 000102
【０２４２】
【表６−６】
2010275317.tif 000103
【０２４３】
【表６−７】
2010275317.tif 000104
【０２４４】
【表６−８】
2010275317.tif 000105
【０２４５】
【表６−９】
2010275317.tif 000106
【０２４６】
【表６−１０】
2010275317.tif 000107
【０２４７】
【表６−１１】
2010275317.tif 000108
【０２４８】
【表６−１２】
2010275317.tif 000109
【０２４９】
【表６−１３】
2010275317.tif 000110
【０２５０】
【表６−１４】
2010275317.tif 000111
【０２５１】
【表６−１５】
2010275317.tif 000112
【０２５２】
【表６−１６】
2010275317.tif 000113
【０２５３】
【表６−１７】
2010275317.tif 000114
【０２５４】
【表６−１８】
2010275317.tif 000115
【０２５５】
【表６−１９】
2010275317.tif 000116
【０２５６】
【表６−２０】
2010275317.tif 000117
【０２５７】
【表６−２１】
2010275317.tif 000118
【０２５８】
【表６−２２】
2010275317.tif 000119
（実施例６２７）
（工程１；［４−（２−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
４−（クロロメチル）ベンゾイルクロライド（１当量）のアセトン溶液に、０℃で、チオシアン酸ナトリウム（１当量）のアセトン溶液をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）のアセトン溶液に濾過した。Ｎ−アシルチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。その混合物を濃縮し、そしてテトラヒドロフランに溶解し、そこに、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。次いで、その有機層を乾燥し、濃縮して、［４−（２−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４４９。
【０２５９】
（工程２；Ｎ−メチル｛４−［１−メチル−２−（｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝カルボニルアミノ）ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］（２−ピリジル）｝カルボキサミドの合成）
［４−（２−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニルアミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）のテトラヒドロフラン溶液に、メチルピペラジン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−メチル｛４−［１−メチル−２−（｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝カルボニルアミノ）ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］（２−ピリジル）｝カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５１２。
【０２６０】
（実施例６２８）
（工程１；Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛２−｛４−［（４−メチルピペラジニル）−メチルフェニル｝−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドの合成）
｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）のテトラヒドロフラン溶液に、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロライド（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）を加えた。Ｎ−アシル化は、０．５時間で完結する。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、その粗生成物に、メチルピペラジン（４当量）およびテトラヒドロフランを加え、そして室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、酢酸に溶解し、そして３時間にわたって、６０℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛２−｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチル−フェニル｝−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４７０。
【０２６１】
（実施例６２９）
（工程１；２−クロロ−４−（３−ピリジル）ピリミジンの合成）
２，４−ジクロロピリミジン（１当量）のテトラヒドロフランおよび水（３：１）の溶液に、０．５時間にわたって、窒素を泡立たせた。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５当量）に続いて、ピリジン−３−ボロン酸（１当量）および炭酸ナトリウム（３当量）を加え、その混合物を、窒素下にて、１６時間にわたって、６０℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルで精製すると、２−クロロ−４−（３−ピリジル）ピリミジンが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝１９０。
【０２６２】
（工程２；２−ニトロ−４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニルアミンの合成）
４−アミノ−３−ニトロ−フェノール（１当量）および２−クロロ−４−（３−ピリジル）ピリミジン（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、１５０℃で、１０分間にわたって、マイクロ波にかけた。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、２−ニトロ−４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニルアミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３０９。
【０２６３】
（工程３；４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成）
メタノール中の２−ニトロ−４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニルアミンと触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７９。
【０２６４】
（工程３；｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝−Ｎ−［５−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズイミダゾール−２−イル］カルボキサミドの合成）
４−（クロロメチル）ベンゾイルクロライド（１当量）のアセトン溶液に、０℃で、チオシアン酸ナトリウム（１当量）のアセトン溶液をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、４−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（１当量）のアセトン溶液に濾過した。Ｎ−アシルチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。その混合物を濃縮し、そしてテトラヒドロフランに溶解し、そこに、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。次いで、その有機層を乾燥し、濃縮して、［４−（クロロメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズイミダゾール−２−イル］カルボキサミドを得た。それをテトラヒドロフランに溶解し、メチルピペラジン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、｛４−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝−Ｎ−［５−（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズイミダゾール−２−イル］カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２０。
【０２６５】
（実施例６３０）
（工程１；４−エチル−１−［（４−ニトロフェニル）メチルピペラジンの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（クロロメチル）−１−ニトロベンゼン（１当量）に、エチルピペラジン（３当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。濃縮し、そしてシリカのプラグに通すと、４−エチル−１−［（４−ニトロフェニル）メチルピペラジンが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２４９。
【０２６６】
（工程２；４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］フェニルアミンの合成）
メタノール中の４−エチル−１−［（ニトロフェニル）メチルピペラジンと触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとを含有する混合物を水素化して、４−［（４−エチル−ピペラジニル）メチル］フェニルアミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２１９。
【０２６７】
（工程３；４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］ベンゼンイソチオシアネートの合成）
アセトン中の４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］フェニルアミンに、０℃で、炭酸水素ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］ベンゼンイソチオシアネートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６１。
【０２６８】
（工程４；［４−［（２−｛［４−エチルピペラジニル）メチル］フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
メタノール中の４−［（４−エチルピペラジニル）メチル］ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を加え、そして１６時間にわたって、６０℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、［４−［（２−｛［４−エチルピペラジニル）メチル］フェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４９９。
【０２６９】
（実施例６３１）
（工程１；４−エチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１当量）に、エチルピペラジン（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加え、そして８０℃で、１６時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカのプラグに通して、４−エチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２３５。
【０２７０】
（工程２；４−（４−エチルピペラジニル）フェニルアミンの合成）
メタノール中の４−エチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンと触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとを含有する混合物を水素化して、４−（４−エチルピペラジニル）フェニルアミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２０５。
【０２７１】
（工程３；４−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンイソチオシアネートの合成）
アセトン中の４−（４−エチルピペラジニル）フェニルアミンに、０℃で、炭酸水素ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンイソチオシアネートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２４７。
【０２７２】
（工程３；［４−（２−｛［４−エチルピペラジニル）フェニル］アミノ）−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
メタノール中の４−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を加え、そして１６時間にわたって、６０℃まで加熱した。分取精製により、［４−（２−｛［４−エチルピペラジニル）フェニル］−アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８５。
【０２７３】
（実施例６３２）
（工程１；４−（２−ブロモエチル）−１−ニトロベンゼンの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（２−ブロモエチル）−１−ニトロベンゼン（１当量）に、モルホリン（３当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。濃縮し、そしてシリカのプラグに通すと、４−［２−（４−ニトロフェニル）エチルモルホリンが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２３６。
【０２７４】
（工程２；４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミンの合成）
メタノール中の４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］モルホリンと触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとを含有する混合物を水素化して、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２０６。
【０２７５】
（工程３；４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンイソチオシアネートの合成）
アセトン中の４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミンに、０℃で、炭酸水素ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンイソチオシアネートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５２。
【０２７６】
（工程４；Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］アミノ｝−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドの合成）
メタノール中の４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。
次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして３時間にわたって、６０℃まで加熱した。濃縮に続いて分取クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］アミノ｝−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８６。
【０２７７】
（実施例６３３）
（工程１；［（４−ニトロフェニル）エチル］ベンジルアミンの合成）
１−（４−ニトロフェニル）エタン−１−オン（１当量）およびフェニルメチルアミン（１当量）のメタノール溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を加えた。得られた混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取精製すると、［（４−ニトロフェニル）エチル］ベンジルアミンが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５６。
【０２７８】
（工程２；［（４−アミノフェニル）エチル］ベンジルアミンの合成）
メタノール中の［（４−ニトロフェニル）エチル］ベンジルアミンと触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとを含有する混合物を、黄色が消失するまで水素化して、［（４−アミノフェニル）エチル］ベンジルアミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２２６。
【０２７９】
（工程３；４−｛［ベンジルアミノ］エチル｝ベンゼンイソチオシアネートの合成）
アセトン中の［（４−ニトロフェニル）エチル］ベンジルアミンに、０℃で、炭酸水素ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４−｛［ベンジルアミノ］エチル｝ベンゼンイソチオシアネートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６８。
【０２８０】
（工程４；Ｎ−メチル（４−｛１−メチル−２−２［（４−｛［ベンジルアミノ］エチル｝−フェニル）アミノ）ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（２−ピリジル））カルボキサミドの合成）
メタノール中の［４−（３，４−ジアミノフェノキシ）（２−ピリジル））］−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）の溶液に、４−｛［ベンジルアミノ］エチル｝ベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして３時間にわたって、６０℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−メチル（４−｛１−メチル−２−２−［（４−｛［ベンジルアミノ］エチル｝フェニル）アミノ）ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（２−ピリジル））−カルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝５０６。
【０２８１】
（実施例６３４）
（工程１；（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチルアミンの合成）
５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１当量）の塩化メチレン溶液をトリフルオロ酢酸（１当量）で処理し、そして０℃で、１０分間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。トルエン、アセトニトリルおよび水酸化ナトリウム溶液（５０％）の混合物中のこのトリフルオロアセトアミド（１当量）の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（１当量）および硫酸ジメチル（１．２当量）を加えた。その二相混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして蒸発させた。この混合物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する）にかけて精製して、（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチルアミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１７０。
【０２８２】
（工程２；｛４−［４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１当量）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２当量）を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、２時間攪拌した。この混合物に、（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を加え、そして９０℃で、１６時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカゲルで精製すると、Ｎ−メチル｛４−［３−（メチルアミノ）−４−ニトロ−フェノキシ］（２−ピリジル））カルボキサミドが得られた。それをメタノールに溶解し、そして触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して、｛４−［４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７２。
【０２８３】
（工程３；（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−６−イルオキシ）−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
｛４−［４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチル−カルボキサミド（１当量）のメタノール溶液を４−ブロモフェニルイソチオシアネート（１当量）で処理し、そして６０℃で、２時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（１当量）を加え、そして６０℃で、一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−６−イルオキシ）−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２。
【０２８４】
（実施例６３５）
（工程１；（（５−アミノベンズイミダゾール−２−イル）（４−ブロモフェニルアミン）の合成）
４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミンのメタノール溶液を４−ブロモフェニルイソチオシアネート（１当量）で処理し、そして６０℃で、２時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（１当量）を加え、そして６０℃で、一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、（４−ブロモフェニル）（５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル）アミンを得た。その生成物をメタノールに溶解し、そして触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して、（（５−アミノベンズイミダゾール−２−イル）（４−ブロモフェニルアミン）を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３０２。
【０２８５】
（工程２；［４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ｝ベンズイミダゾール−５−イル｝アミノ）−（２−ピリジル−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
（（５−アミノベンズイミダゾール−２−イル）（４−ブロモフェニルアミン（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム（２当量）を加え、その混合物を、２２０℃で、８分間にわたって、マイクロ波にかけた。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。分取クロマトグラフィーにかけると、［４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ｝ベンズイミダゾール−５−イル｝アミノ）（２−ピリジル−Ｎ−メチルカルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３７。
【０２８６】
（実施例６３６）
（工程１；（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
ジクロロメタン中の４−ブロモフェニル酢酸（１当量）（これは、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する）に、０℃で、塩化オキサリル（１．２当量）を加えた。次いで、得られた混合物を室温にし、そして２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そこに、テトラヒドロフランおよび［４−（３，４−ジアミノフェノキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）を加え、そして２時間攪拌した。Ｎ−アシル化生成物の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、その混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸に溶解し、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。分取クロマトグラフィーにかけると、（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５１。
【０２８７】
（実施例６３７）
（工程１；４−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジル−オキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸の合成）
メタノール中の｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）に、４−イソチオシアナト安息香酸（１当量）を加え、そして６０℃で、３時間攪拌した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして３時間にわたって、６０℃まで加熱し、溶媒を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、４−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１７。
【０２８８】
（工程２；Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−アミノ−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドＣＨＩＲ−１６４２７７の合成）
テトラヒドロフラン中の４−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝−アミノ）安息香酸（１当量）に、モルホリン（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）およびＨＢＴＵ（２当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。分取クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−メチル［４−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−アミノ−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２９。
【０２８９】
（実施例６３８）
（工程１；３−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸の合成）
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）に、３−イソチオシアナト安息香酸（１当量）を加え、そして６０℃で、３時間攪拌した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして３時間にわたって、６０℃まで加熱し、溶媒を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、３−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１７。
【０２９０】
（工程２；Ｎ−メチル［３−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−アミノ−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の３−（｛１−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ））］ベンズイミダゾール−２−イル｝−アミノ）安息香酸（１当量）に、モルホリン（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）、およびＥＤＣＩ（２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。分取クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−メチル［３−（１−メチル−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−フェニル］アミノ−ベンズイミダゾール−５−オキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２９。
【０２９１】
実施例６２７〜６３８の１つで記述した方法により、右欄に示したようにして、表７で以下で列挙した化合物６３９〜６９８の各々を合成した。
【０２９２】
【表７−１】
2010275317.tif 000120
【０２９３】
【表７−２】
2010275317.tif 000121
【０２９４】
【表７−３】
2010275317.tif 000122
【０２９５】
【表７−４】
2010275317.tif 000123
【０２９６】
【表７−５】
2010275317.tif 000124
【０２９７】
【表７−６】
2010275317.tif 000125
【０２９８】
【表７−７】
2010275317.tif 000126
【０２９９】
【表７−８】
2010275317.tif 000127
【０３００】
【表７−９】
2010275317.tif 000128
【０３０１】
【表７−１０】
2010275317.tif 000129
（実施例６９９）
（工程１；｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
濃硝酸（２２当量）の攪拌溶液に、０〜１０℃で、０．５時間にわたって、２ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン（１当量）を加え、さらに０．５時間攪拌した。次いで、この反応混合物に、０〜１０℃で、０．５時間にわたって、濃硫酸（０．０６当量）を滴下し、そして２０℃で、０．５時間攪拌した。次いで、それを砕氷に注ぎ、分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、５，６−ジニトロ−２ｈ−ベンゾール［ｄ］１，３−ジオキソランを得た。ＭＳ：ＭＨ＋２１２。
【０３０２】
（工程２；メチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）アミンの合成）
メチルアミンのエーテルおよびエタノール（１．５：１）攪拌溶液に、５，６−ジニトロ−２ｈ−ベンゾール［ｄ］１，３−ジオキソランを加え、そして室温で、２４時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、メチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３．４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））アミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋１９６。
【０３０３】
（工程３；２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノールの合成）
メタノールの攪拌溶液に、室温で、金属ナトリウム（４．８当量）をゆっくりと加え、続いて、メチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））アミン（１当量）を加え、そして２時間攪拌した。次いで、その混合物を０．５時間還流し、そして水で希釈した。それを室温まで冷却した後、分離した固形物を濾過し、そして乾燥して、赤色固形物として、２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノールを得た。ＭＳ：ＭＨ＋１９８。
【０３０４】
（工程４；｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノール（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド攪拌溶液に、カリウム−ｔ−ブトキシド（１．２当量）を加え、そして固化するまで、室温で、攪拌し続いた。次いで、そこに、（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）および無水炭酸カリウム（１当量）を加え、得られた混合物を５０℃まで加熱し、それにより、この固形物は液化した。次いで、それを、１２時間にわたって、１１０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を留去し、そして酢酸エチルを使用して、ソックスレー装置にて、４８時間にわたって、得られた固形物を抽出した。この酢酸エチルから生成物が結晶したとき、その有機層を０℃まで冷却して、｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋３３２。
【０３０５】
（工程５；４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成）
メタノール中の４−［３−アミノ−６−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチル（１当量）に、４−クロロベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。４−（２−｛［４−クロロフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの形成は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−クロロフェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２４。
【０３０６】
（工程６；［４−（２−｛［４−クロロフェニル）アミノ−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（２−｛［４−（クロロフェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、［４−（２−｛［４−クロロフェニル］アミノ−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２２。
【０３０７】
（実施例７００）
（工程１；４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸）
メタノール中の４−［３−アミノ−６−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチル（１当量）に、４−ブロモ−３−メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルの形成は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８２。
【０３０８】
（工程２；［４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−（２−［４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、［４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル］アミノ−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝５７９。
【０３０９】
（実施例７０１）
（工程１；４−｛３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−チオウレイド］−４−メチルアミノ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸の合成）
メタノール中の４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチル（１当量）に、３−イソプロピルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。対応するチオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして２時間にわたって、６０℃まで加熱した。４−｛３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−チオウレイド］−４−メチルアミノ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボキシレートの形成は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。そこに、塩化メチレン中にて、トリフルオロ酢酸を加え、そして室温で、一晩攪拌した。得られた４−（２−｛［４−ブロモ−３−メチルフェニル−アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸を、分取クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３７。
【０３１０】
（工程２；４−［２−（３−イソプロピル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸）２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドの合成）
テトラヒドロフラン中の４−｛３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−チオウレイド］−４−メチルアミノ−フェノキシル−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）に、２−ピロリジニルエチルアミン（２当量）、ＥＤＣＩ（２当量）、ＨＯＡＴ（２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにかけると、４−［２−（３−イソプロピル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸）２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドが得られた。ＭＨ＋＝４９９。
【０３１１】
（実施例７０２）
（工程１；３−クロロ−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリジンの合成）
２−ブロモ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１当量）のテトラヒドロフランおよび水（３：１）溶液に、０．５時間にわたって、窒素を泡立たせた。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５当量）に続いて、３−クロロ−４−ピリジンボロン酸水和物（１当量）および炭酸ナトリウム（３当量）を加え、その混合物を、窒素下にて、１６時間にわたって、９０℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルで精製すると、３−クロロ−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリジンが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２４８。
【０３１２】
注記：上記ハロピリジンとニトロフェニルボロン酸との間のスズキ反応については、同じ手順を使用した。
【０３１３】
ボロン酸は、もし市販されていないなら、以下の手順を使用して、合成した。
【０３１４】
（工程１ａ；２−フルオロピリジンボロン酸の合成）
火炎乾燥フラスコにトルエンおよびテトラヒドロフラン（４：１）を充填し、次いで、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１当量）およびホウ酸トリイソプロピル（１．２当量）を充填し、そのフラスコを−７０℃まで冷却した。次いで、０．５時間にわたって、ｎ−ブチルリチウム（１．２当量）を滴下し、その混合物を、−７０℃で、０．５時間攪拌した。次いで、この混合物を−２０℃にし、そこに、２Ｎ塩酸を加えた。２−フルオロビリジンボロン酸の形成は、その混合物を室温まで温めると、ＬＣ／ＭＳで見えた。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２−フルオロピリジンボロン酸を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１４１。
【０３１５】
（工程２；３−（３−クロロ（４−ピリジル）−４−メチルフェニルアミンの合成）
酢酸中で３−クロロ−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリジンを含有する混合物に、Ｆｅ粉末（５当量）を加え、得られた混合物を、室温で、６時間攪拌した。次いで、そこに、飽和炭酸ナトリウムを加えて、それを中性ｐＨにし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカのプラグに通して、３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルフェニルアミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２１８。
【０３１６】
（工程３；３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルベンゼンイソチオシアネートの合成）
アセトン中の３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルフェニルアミンに、０℃で、炭酸水素ナトリウム（２当量）およびチオホスゲン（２当量）を加えた。その混合物を室温にし、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルベンゼンイソチオシアネートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
【０３１７】
（工程４；｛４−（２−｛［３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
メタノール中の３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）に、｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）を加え、得られた混合物を、室温で、１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、対応するチオ尿素の形成を示した。次いで、メチノール中にて、そこに、塩化第二鉄（１．５当量）を加え、そして３時間攪拌した。次いで、その反応混合物を、その容量の半分まで濃縮し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムで、中性ｐＨにした。次いで、それを酢酸エチルで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、その粗製物を熱メタノールで倍散して、｛４−（２−｛［３−（３−クロロ（４−ピリジル））−４−メチルフェニル］アミノ）−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４９８。
【０３１８】
（実施例７０３）
（工程１；｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
濃硝酸（２２当量）の攪拌溶液に、０〜１０℃で、０．５時間にわたって、２ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン（１当量）を加え、さらに０．５時間攪拌した。次いで、この反応混合物に、０〜１０℃で、０．５時間にわたって、濃硫酸（０．０６当量）を滴下し、そして２０℃で、０．５時間攪拌した。次いで、それを砕氷に注ぎ、分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、５，６−ジニトロ−２ｈ−ベンゾール［ｄ］１，３−ジオキソランを得た。ＭＳ：ＭＨ＋２１２。
【０３１９】
（工程２；メチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）アミンの合成）
メチルアミンのエーテルおよびエタノール（１．５：１）攪拌溶液に、５，６−ジニトロ−２ｈ−ベンゾール［ｄ］１，３−ジオキソランを加え、そして室温で、２４時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、メチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３．４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））アミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋１９６。
【０３２０】
（工程３；２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノールの合成）
メタノールの攪拌溶液に、室温で、金属ナトリウム（４．８当量）をゆっくりと加え、続いて、メチル（６−ニトロ（２ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル））アミン（１当量）を加え、そして２時間攪拌した。次いで、その混合物を０．５時間還流し、そして水で希釈した。それを室温まで冷却した後、分離した固形物を濾過し、そして乾燥して、赤色固形物として、２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノールを得た。ＭＳ：ＭＨ＋１９８。
【０３２１】
（工程４；｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノール（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド攪拌溶液に、カリウム−ｔ−ブトキシド（１．２当量）を加え、そして固化するまで、室温で、攪拌し続いた。次いで、そこに、（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）および無水炭酸カリウム（１当量）を加え、得られた混合物を５０℃まで加熱し、それにより、この固形物は液化した。次いで、それを、１２時間にわたって、１１０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を留去し、そして酢酸エチルを使用して、ソックスレー装置にて、４８時間にわたって、得られた固形物を抽出した。この酢酸エチルから生成物が結晶したとき、その有機層を０℃まで冷却して、｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋３３２。
【０３２２】
（工程５；｛４−［３−アミノ−６−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
｛４−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロフェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドのメタノール溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化した。その触媒を濾過により除き、そして溶媒を濃縮して、｛４−［３−アミノ−６−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋：３０２。
【０３２３】
（工程６；（４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ）］−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
｛４−［３−アミノ−６−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（１当量）のメタノール溶液に、４−ブロモ−３−メチルベンゼンイソチオシアネート（１当量）を加え、そして６０℃で、２時間攪拌した。チオ尿素の形成は、ＬＣ／ＭＳで追跡した。次いで、そこに、ヨードメタン（１当量）を加え、そして３時間にわたって、６０℃まで加熱した。その混合物を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、（４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ）］−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋４９６。
【０３２４】
（実施例７０４）
（（５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（３−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
【０３２５】
【化４２】
2010275317.tif 000130
（工程１；メチル−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−カルボキシレートの合成）
メチル−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシレート（１当量）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２当量）を含有する混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、室温で、２時間攪拌した。この混合物に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を加え、そして８０℃で、１６時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。シリカで精製すると、メチル−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−カルボキシレートが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７４。
【０３２６】
（工程２；メチル５−［４−アミノフェノキシ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成）
メタノール中のメチル−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−カルボキシレートと触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとを含有する混合物を水素化して、メチル５−［４−アミノフェノキシ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２４４。
【０３２７】
（工程３；メチル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成）
メチル−５−［４−アミノフェノキシ］ピリジン−３−カルボキシレート（１当量）の塩化メチレン溶液を無水トリフルオロ酢酸（１当量）で処理し、そして０℃で、１０分間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、メチル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェノキシ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４０。
【０３２８】
（工程４；メチル５−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］−ピリジン−３−カルボキシレートの合成）
メチル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボキシレートの酢酸および無水酢酸（ｌ：１）溶液に、０℃で、硝酸を加え、続いて、硫酸を加えた。その反応をＬＣで追跡し、一旦、完結すると、それを、酢酸エチルの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、５−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］−ピリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３８５。
【０３２９】
（工程５；メチル４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成）
トルエン、アセトニトリルおよび水酸化ナトリウム溶液（５０％）の混合物中のメチル５−［３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］−ピリジン−３−カルボキシレート（１当量）の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（１当量）および硫酸ジメチル（１．２当量）を加えた。その二相混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして蒸発させた。この混合物を酢酸エチルにとり、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３０３。
【０３３０】
（工程６；５−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成）
４−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを含有する混合物を１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して、５−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７３。
【０３３１】
（工程７；５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成）
５−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１当量）のメタノール（８ｍｌ）溶液を４−ブロモフェニルイソチオシアネート（１当量）で処理し、そして６０℃〜６５℃で、２時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ヨウ化メチル（１当量）を加え、そして６０℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、酢酸エチルにとり、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下にて蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２。
【０３３２】
（工程８；（５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（３−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝ピリジン−３−カルボン酸メチルの溶液に、メチルアミンを加え、得られた混合物を、室温で、１６時間攪拌した。次いで、それを濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、（５−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−（３−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２。
【０３３３】
実施例６９９〜７００の１つで記述した方法により、右欄に示したようにして、表８で以下で列挙した化合物７０５〜７４６の各々を合成した。
【０３３４】
（表８）
【０３３５】
【表８−１】
2010275317.tif 000131
【０３３６】
【表８−２】
2010275317.tif 000132
【０３３７】
【表８−３】
2010275317.tif 000133
【０３３８】
【表８−４】
2010275317.tif 000134
【０３３９】
【表８−５】
2010275317.tif 000135
【０３４０】
【表８−６】
2010275317.tif 000136
実施例７０２〜７０３の１つで記述した方法により、右欄に示したようにして、以下の表で列挙した化合物７４７〜７８２の各々を合成した。
【０３４１】
（表９）
【０３４２】
【表９−１】
2010275317.tif 000137
【０３４３】
【表９−２】
2010275317.tif 000138
【０３４４】
【表９−３】
2010275317.tif 000139
【０３４５】
【表９−４】
2010275317.tif 000140
【０３４６】
【表９−５】
2010275317.tif 000141
（実施例７８３）
（［４−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）］アミノ｝−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
【０３４７】
【化４３】
2010275317.tif 000142
（工程１；２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロピリジンの合成）
ＮＭＰ中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０当量）およびジメチルアミン（ＥｔＯＨ中で２Ｍ、４．６当量）を、１００℃で、２時間加熱した。次いで、その溶液をＨ２Ｏにゆっくりと注いだ。形成された濾液を濾過し、そして乾燥して、２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロピリジンを得た。
【０３４８】
（工程２；２−（ジメチルアミノ）−５−アミノピリジンの合成）
エタノール中の２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロピリジン（１当量）および炭素上５％パラジウム（０．３当量）の混合物を室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。反応容器を脱気し、そして窒素で３回パージした。その反応混合物を、水素雰囲気下にて、一晩置いた。その反応物を通って窒素をフラッシュし、次いで、この反応物をセライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰のエタノールで洗浄した後、減圧下にて、蒸発により溶媒を除去して、２−（ジメチルアミノ）−５−アミノピリジンを得た。
【０３４９】
【化４４】
2010275317.tif 000143
（工程３；２−（ジメチルアミノ）−５−イソチオシアネートピリジンの合成）
２−（ジメチルアミノ）−５−アミノピリジン（１．０当量）をアセトンにとり、そして０℃まで冷却した。チオホスゲン（１．６当量）を滴下し、その反応物を、０℃で、３０分間攪拌した後、減圧下にて蒸発させることにより、過剰のホスゲンおよびアセトンを除去した。
【０３５０】
（工程４；［４−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）］アミノ｝−１−メチルベンズイミダゾール−５−イルオキシ）（２−ピリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成）
｛４−［３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチル−カルボキサミド（１．１当量）のメタノール溶液を２−（ジメチルアミノ）−５−イソチオシアネートピリジン（１．０当量）で処理し、そして６０℃で、２時間攪拌した。ヨウ化メチル（１当量）を加え、そして６０℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１８．３。
【０３５１】
（実施例７８４）
（工程１）
【０３５２】
【化４５】
2010275317.tif 000144
１（１当量）および１０％炭素上パラジウム（０．１当量）の酢酸エチル溶液を、室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。その反応物を、２〜３時間にわたって、またはＨＰＬＣにより反応が完結したと判明するまで、水素でフラッシュした。この反応物に水素を１５分間フラッシュした後、セライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰の酢酸エチルおよび塩化メチレンで洗浄した後、合わせた有機溶液を、減圧下にて蒸発することにより除去して、固形物２として、生成物を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２０７。
【０３５３】
（工程２）
【０３５４】
【化４６】
2010275317.tif 000145
２（１当量）および炭酸ナトリウム（１．５当量）のアセトン溶液を、窒素下にて、氷浴中で、攪拌した。３０分間にわたって、チオホスゲン（１．５当量）を滴下した。その反応物を、氷浴中にて、さらに３０分間攪拌した後、除去し、そして室温まで温めた。この反応物を、室温で、１．５時間攪拌した後、その反応溶液を、真空下にて濃縮した。その粗生成物にトルエンを加え、そして真空下にて除去して、いずれの残留チオホスゲンも共沸除去し、そして生成物３を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２４９。
【０３５５】
（工程３）
【０３５６】
【化４７】
2010275317.tif 000146
３（１．０当量）および４（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液を、室温で、一晩濾過した。塩化第二鉄（１．２当量）を加え、得られた反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、真空下にて、濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして濾過した。層分離し、その水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和した（ｐＨ＝７）。得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、所望生成物５を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８７。
【０３５７】
（工程４）
【０３５８】
【化４８】
2010275317.tif 000147
５（１当量）、６（１当量）および炭酸ナトリウム（１．２当量）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３：１）溶液を、その溶液に１０分間にわたってアルゴンを泡立たせることにより、脱気した。その反応溶液にＰｄ（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＭｅＣｌ２（０．１当量）を加え、この反応物を密封した。この反応物を、１００℃で、一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を水層から分離した。この水層を酢酸エチルでもう一度洗浄した。これらの有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、所望生成物７を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４６９。
【０３５９】
（工程５）
【０３６０】
【化４９】
2010275317.tif 000148
反応フラスコを火炎乾燥し、そして窒素下にて冷却した。その反応フラスコに８（１．０当量）のＴＨＦ溶液を加え、続いて、ホウ酸トリイソプロピル（１．２当量）を加えた。この反応溶液をドライアイス／アセトン浴に置いて、約−７２℃で攪拌した。４０分間にわたって、Ｎ−ブチルリチウム（１．５当量、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。この反応溶液を、ドライアイス／アセトン浴中にて、さらに３０分間攪拌した。次いで、この反応溶液を飽和ＮａＣｌ／ドライアイス浴に移して、約−２５℃で攪拌し、そして２０分間攪拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ（２．０当量）を加えた。次いで、この反応溶液を浴から除去して、攪拌し、そして室温まで温めた。その有機層および水層を分離した。この水層を酢酸エチルで１回洗浄した。これらの有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、所望生成物９を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１４１。
【０３６１】
実施例７８３または７８４の１つで記述した方法により、右欄に示したようにして、以下の表で列挙した化合物７８５〜８０２の各々を合成した。
【０３６２】
（表１０）
【０３６３】
【表１０−１】
2010275317.tif 000149
【０３６４】
【表１０−２】
2010275317.tif 000150
【０３６５】
【表１０−３】
2010275317.tif 000151
（実施例８０３）
【０３６６】
【化５０】
2010275317.tif 000152
（工程１；４−［２−（３−イソプロピル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド）
４−［２−（３−イソプロピル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（１当量）（これは、先に記述した実施例３を使用して調製した）、Ｋ２ＣＯ３（５当量）を含有する混合物（アセトニトリルおよび水の５：１中で０．２Ｍ）に、注射器を経由して、α−トルエンスルホニルクロライド（１当量）を加えた。得られた不均一混合物を、室温で、１時間攪拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、粘稠なオイルを得た。クロマトグラフィーで精製すると、４−［２−（３−イソプロピル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋５９９。
【０３６７】
実施例８０３で記述した手順から、以下の表で示した化合物（実施例８０４〜８１２）を調製した。
【０３６８】
（表１１）
【０３６９】
【表１１−１】
2010275317.tif 000153
【０３７０】
【表１１−２】
2010275317.tif 000154
（実施例８１３）
【０３７１】
【化５１】
2010275317.tif 000155
（工程１；４−｛２−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド）
ｔ−ブタノール（０．１Ｍ）中の４−［２−（３−エチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル−オキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１当量）（これは、先に記述した実施例２を使用して、調製した）、アジ化ベンジル（１当量）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（０．０５当量）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０１当量）を加えた。得られた混合物を、室温で、１時間攪拌した。次いで、その混合物を水で希釈し、その固形物を吸引濾過により集めた。ＭＳ：ＭＨ＋５３１。
【０３７２】
（実施例８１４）
【０３７３】
【化５２】
2010275317.tif 000156
（工程１；６−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成）
６−ニトロインドール（１当量）のジクロロメタン（０．３Ｍ）およびＤＭＦ（３．１Ｍ）攪拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２当量）を加え、続いて、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１当量）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、このジクロロメタンをロートバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）で除去し、残りの溶液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を、１０％クエン酸溶液、塩化ナトリウム飽和溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ントで乾燥した。次いで、真空中にて、酢酸エチルを除去した。次いで、エチルエーテルを加え、そして褐色固形物を吸引濾過で集めて、６−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：ＭＨ＋２６３。
【０３７４】
【化５３】
2010275317.tif 000157
（工程２；６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成）
６−ニトロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１当量）をメタノール（０．１Ｍ）に溶解し、この溶液に、窒素下にて、メタノール中の炭素上パラジウム（０．１当量）を加えた。次いで、水素雰囲気を入れ、そして得られた混合物を、室温で、３時間攪拌した。次いで、その反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、白色固形物として、６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：ＭＨ＋２３５。
【０３７５】
【化５４】
2010275317.tif 000158
（工程３；６−イソチオシアネート−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成）
６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１当量）、炭酸ナトリウム（１０当量）およびジクロロメタン：水（容量比で３：１）の攪拌懸濁液に、０℃で、チオホスゲン（１．１当量）を加えた。得られた混合物を、０℃で、２時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、有機物を分離し、そして水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去して、橙色オイルとして、６−イソチオシアネート−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
【０３７６】
【化５５】
2010275317.tif 000159
（工程４；４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成）
４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１当量）のメタノール（０．１Ｍ）溶液に、窒素下にて、炭素上パラジウム（０．１当量）を加えた。その雰囲気を水素（１ａｔｍ）と交換し、得られた懸濁液を、室温で、２時間攪拌した。その混合物をセライトで濾過し、そして６−イソチオシアネート−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１当量）に加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。メタノール中の塩化鉄（ＩＩＩ）（２当量）を加えると、その溶液は、深紅色に変わった。この溶液を、室温で、３時間攪拌した。次いで、真空中にて、メタノールを除去した；得られたオイルを水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中にて溶媒を除去した。得られたオイルにトルエンを加え、そして還流状態まで加熱し、溶液を室温まで冷却し、そして３日後、吸引濾過により固形物を集めて、４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得た。ＭＳ：ＭＨ＋４１５。
【０３７７】
（実施例８１５）
【０３７８】
【化５６】
2010275317.tif 000160
（工程１；４−｛１−メチル−２−［１−（４−モルホリン−４−イル−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチル−アミドの合成）
４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１当量）（これは、実施例１を使用して、予め調製した）、ＥＤＣＩ（２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）、ＤＩＥＡ（４当量）を含有する混合物に、ＴＨＦを加えた。その混合物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。クロマトグラフィーで精製すると、４−｛１−メチル−２−［１−（４−モルホリン−４−イル−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドが得られた。ＭＳ：ＭＨ＋５７０。
【０３７９】
実施例８１５で記述した手順から、以下の表で示した化合物（実施例８１６〜８１９）を調製した。
【０３８０】
（表１２）
【０３８１】
【表１２】
2010275317.tif 000161
（実施例８２０）
【０３８２】
【化５７】
2010275317.tif 000162
（工程１；４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の合成）
４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルエステルのトリフルオロ酢酸攪拌溶液を、室温で、３〜４時間にわたって、またはＨＰＬＣにより反応が完結したと判明するまで、水２滴で処理した。その反応物を減圧下にて蒸発させて、赤橙色オイルとして、生成物を得た。エチルエーテルを加え、超音波処理し、そして濾過すると、淡ピンク色固形物として、生成物が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．７１分。
【０３８３】
（工程２；４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドの合成）
４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）の無水ＴＨＦ懸濁液に、ＥＤＣ−ＨＣ１（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。この懸濁液を１０分間攪拌し、それから、２，２−ジメチルオキサゾリジン（１．１当量）を加え、その溶液を一晩攪拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その水層を酢酸エチルで洗浄し、それらの有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．１分。
【０３８４】
（工程３；４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド）
４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（１当量）および炭素上１０％パラジウム（０．１当量）のメタノール溶液を、室温で攪拌し、そして窒素でフラッシュした。１〜２時間にわたって、またはＨＰＬＣにより反応が完結したと判明するまで、その反応物に水素をフラッシュした。この反応物に、１５分間にわたって、窒素をフラッシュした後、その反応物をセライトパッドで濾過した。このセライトパッドを過剰メタノールで洗浄した後、それを全て、減圧下にて蒸発することにより除去して、淡黄色固形物として、生成物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．５分。
【０３８５】
（工程４；４−［１−メチル−２−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド）
フラスコに、３−（トリフルオロメチルチオ）フェニルイソチオシアネート（１当量）、４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（１当量）およびＭｅＯＨを充填した。その反応物を、室温で、一晩維持した。塩化鉄（１．５当量）を加え、得られた赤色反応混合物を一晩攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてセライトで濾過した。層分離し、その水相をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で中和した。得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出し、その混合物をセライトで濾過した。相分離し、その水相を再度抽出し、そして濾過した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その粗残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．７分。
【０３８６】
（実施例８２１）
【０３８７】
【化５８】
2010275317.tif 000163
（工程１；４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルエステルの合成）
丸底フラスコに、４−フルオロフェニルイソチオシアネート（１当量）、４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（１当量）およびＭｅＯＨを充填した。その反応物を、室温で、一晩攪拌したまま維持した。塩化鉄（１．５当量）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてセライトで濾過した。層分離し、その水相をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で中和した。得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出し、その混合物をセライトで濾過した。相分離し、その水相を再度抽出し、そして濾過した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その粗残留物を熱トルエン中での倍散により精製して、所望生成物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．６（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．１２分。
【０３８８】
（工程２；４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸の合成）
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸第三級ブチルエステルのトリフルオロ酢酸攪拌溶液を、室温で、３〜４時間にわたって、またはＨＰＬＣにより反応が完結したと判明するまで、水２滴で処理した。その反応物を減圧下にて蒸発させ、次いで、その残留物にエーテルを加え、これを、次いで、３０分間超音波処理した。濾過しエーテルで洗浄すると、定量収率で所望の酸が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．７４分。
【０３８９】
（工程３；｛５−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−アミンの合成）
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１当量）の無水ＴＨＦ懸濁液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。この懸濁液を１０分間攪拌し、それから、フェニレンジアミン（１．１当量）を加え、その溶液を一晩攪拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その水層を酢酸エチルで洗浄し、それらの有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物に酢酸を加え、続いて、酢酸ナトリウム（１．１当量）を加えた。この混合物を、７０℃で、３時間加熱し、それから、その溶液を濃縮し、その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ
４５１．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．９２分。
【０３９０】
（側鎖の合成）
（エーテル置換フェニレンジアミン）
【０３９１】
【化５９】
2010275317.tif 000164
（４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロフェニルアミン）
フラスコに、４−アミノ−３−ニトロフェノール１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）および２−ブタノンを充填する。１，３−ジブロモプロパン２（１．５当量）を加え、その混合物を、８０℃で、１８時間加熱する。冷却した後、この混合物を濾過し、濃縮し、そして水を加える。次いで、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出し、その有機層を濃縮し、固形物を回収し、ペンタンで洗浄して、所望生成物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．７４分。
【０３９２】
【化６０】
2010275317.tif 000165
（２−ニトロ−４−（３−ピロリジンイルプロポキシ）フェニルアミン）
４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロフェニルアミン１（１当量）を、ＭｅＣＮ中のピロリジン２（５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）およびＢｕ４ＮＩ（０．１当量）と共に、４８時間にわたって、７０℃まで加熱した。その反応混合物を冷却し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水で洗浄した。その有機層を濃縮して、所望生成物３を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．５１分。
【０３９３】
【化６１】
2010275317.tif 000166
（４−（３−ピロリジニルプロポキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン）
２−ニトロ−４−（３−ピロリジンイルプロポキシ）フェニルアミン１のＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし（×３）、次いで、水素雰囲気下にて、１８時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄して、２を得る。ＬＣＭＳ  ２３６．２、Ｒｔ  ０．９４分。
【０３９４】
（３−フルオロ−４−アミノ置換フェニレンジアミン）
【０３９５】
【化６２】
2010275317.tif 000167
１．２−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−フェニルアミンの合成：
Ｎ−メチルピペラジン（１．０当量）、ＮＭＰ、トリエチルアミン（３．０当量）および５，６−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（１．０当量）の溶液を、９０℃で、１時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、水に注ぎ、そして１時間放置した。得られた固形物を集め、乾燥し、さらに精製することなく、使用した。ＭＨ＋２５５．３。
【０３９６】
２．３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成：
２−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−フェニルアミンのＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし（×３）、次いで、水素雰囲気下にて、１８時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄して、所望のジアミンを得る。ＬＣＭＳ  ２２５．３、Ｒｔ  ０．４５分。
【０３９７】
（４−アミノ置換フェニレンジアミン（ａ））
【０３９８】
【化６３】
2010275317.tif 000168
（５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンの合成）
Ｎ−メチルピペラジン（１．０当量）、ＮＭＰ、トリエチルアミン（３．０当量）および５−フルオロ−２−ニトロフェニルアニリン（１．０当量）の溶液を、９０℃で、１時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、水に注ぎ、そして１２時間放置した。得られた固形物を集め、乾燥し、さらに精製することなく、使用した。ＭＨ＋＝２３７．３。
【０３９９】
（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成）
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンのＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし（×３）、次いで、水素雰囲気下にて、１８時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄して、所望のジアミンを得る。ＬＣＭＳ  ２０７．３、Ｒｔ  ０．２５分。
【０４００】
（４−アミノ置換フェニレンジアミン（ｂ））
【０４０１】
【化６４】
2010275317.tif 000169
１．５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンの合成：
Ｎ−シクロペンチルピペラジン（１．０当量）、ＮＭＰ、トリエチルアミン（３．０当量）および５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）の溶液を、９０℃で、１時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、水に注ぎ、そして１２時間放置した。得られた固形物を集め、乾燥し、さらに精製することなく、使用した。ＭＨ＋＝２９１．４。
【０４０２】
２．４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成：
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミンのＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加える。反応容器を窒素で繰り返しパージし（×３）、次いで、水素雰囲気下にて、１８時間攪拌する。その生成物をセライトプラグで濾過し、そのプラグをＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄して、所望のジアミンを得る。ＭＨ＋＝２６１．３。
【０４０３】
（実施例８２２）
【０４０４】
【化６５】
2010275317.tif 000170
（工程１；４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成）
４−クロロ−ピリジン−２−カルボニルクロライド（１当量）のジクロロメタン溶液を０℃まで冷却し、それから、トリエチルアミン（２当量）を加え、続いて、ジメチルアミン（２当量、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。その溶液を室温まで温め、そして一晩攪拌したままにした。次いで、それを１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ、１．８２分；ＭＳ：ＭＨ＋＝１８５．６。
【０４０５】
（工程２；４−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成）
４−アミノ−３−ニトロフェノール（１当量）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２当量）を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、２時間攪拌した。この混合物に、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を加え、次いで、それを、９０℃で、３日間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を使う）で精製すると、黄色シロップとして、所望生成物が得られた。ＨＰＬＣ、１．６９分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３０３．１。
【０４０６】
（工程３；４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成）
４−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１当量）の塩化メチレン溶液を無水トリフルオロ酢酸（１当量）で処理し、そして０℃で、１０分間攪拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３９９．０。
【０４０７】
トルエン、アセトニトリルおよび水酸化ナトリウム溶液（５０％）の混合物中のトリフルオロアセトアミド（１当量）の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（１当量）および硫酸ジメチル（１．２当量）を加えた。その二相混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルに吸収させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）で精製して、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ、２．１４分；ＭＳ：ＭＨ＋＝３１７．３。
【０４０８】
（工程４；４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成）
４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドのメタノール溶液を炭素上１０％パラジウムで処理し、そして水素雰囲気下にて、室温で、３時間攪拌した。その混合物を窒素でパージし、次いで、セライトで濾過し、その濾液を濃縮して、ジアミンを得た。ＨＰＬＣ、１．１７分；ＭＳ：ＭＨ＋＝２８７．１。
【０４０９】
（工程５；４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成）
４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１当量）のメタノール溶液を２，６−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（１当量）で処理し、そして一晩攪拌した。その反応混合物に、ヨウ化メチル（１当量）を加え、そして６０℃で、一晩攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、蒸発させ、その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ、１．６６分；ＭＳ：ＭＨ＋＝４２４．１。
【０４１０】
本明細書中で記述した方法により、右欄に示したようにして、以下の表で列挙した化合物８２３〜９８４の各々を合成した。
【０４１１】
【表１３−１】
2010275317.tif 000171
【０４１２】
【表１３−２】
2010275317.tif 000172
【０４１３】
【表１３−３】
2010275317.tif 000173
【０４１４】
【表１３−４】
2010275317.tif 000174
【０４１５】
【表１３−５】
2010275317.tif 000175
【０４１６】
【表１３−６】
2010275317.tif 000176
【０４１７】
【表１３−７】
2010275317.tif 000177
【０４１８】
【表１３−８】
2010275317.tif 000178
【０４１９】
【表１３−９】
2010275317.tif 000179
【０４２０】
【表１３−１０】
2010275317.tif 000180
【０４２１】
【表１３−１１】
2010275317.tif 000181
【０４２２】
【表１３−１２】
2010275317.tif 000182
【０４２３】
【表１３−１３】
2010275317.tif 000183
【０４２４】
【表１３−１４】
2010275317.tif 000184
【０４２５】
【表１３−１５】
2010275317.tif 000185
【０４２６】
【表１３−１６】
2010275317.tif 000186
【０４２７】
【表１３−１７】
2010275317.tif 000187
【０４２８】
【表１３−１８】
2010275317.tif 000188
【０４２９】
【表１３−１９】
2010275317.tif 000189
【０４３０】
【表１３−２０】
2010275317.tif 000190
【０４３１】
【表１３−２１】
2010275317.tif 000191
（実施例９８５：オキシム系列の合成：４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム）
（工程１；［４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノールの合成）
【０４３２】
【化６６】
2010275317.tif 000192
火炎乾燥した５００ｍＬ三ッ口丸底フラスコ（これは、Ｎ２パージした）に、ＬＡＨ（２．３２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、そして内部反応温度を５℃以下に保持しつつ、ｔ−ブチルエステル１（１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液をゆっくりと加えた。その反応物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、３０分間攪拌した。反応が完結したと判断した後、その混合物を、水（２．３ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（２．３ｍＬ）および水（７．２ｍＬ）を連続滴に滴下して、処理した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、集めた有機物を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルに吸収し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、橙色固形物として、２を得た：
【０４３３】
【化６７】
2010275317.tif 000193
（工程２；４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボアルデヒドの合成）
【０４３４】
【化６８】
2010275317.tif 000194
２５０ｍＬ反応チューブに、ベンジルアルコール１（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（４．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を充填した。この反応チューブを、２時間攪拌しつつ、１２０℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、セライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨで連続的に洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、橙色固形物として、９３６ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ、９４％）の２を得た：
【０４３５】
【化６９】
2010275317.tif 000195
（工程３；４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシムの合成）
【０４３６】
【化７０】
2010275317.tif 000196
５０ｍＬ丸底フラスコに、１（６８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１９１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を充填した。得られた反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を濃縮し、シリカゲルに吸収し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、橙色固形物として、２を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．０６分。
【０４３７】
（工程４；４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシムの合成）
【０４３８】
【化７１】
2010275317.tif 000197
反応チューブに、１（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびリンドラー触媒（２４５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液を充填し、密封し、そしてＰａｒｒ振盪機に入れた。その反応物をＨ２（６０ｐｓｉ）で加圧し、そして１時間維持した。この反応物をセライトで濾過し、残留している固形物をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、褐色半固形物として、２を得、これを、さらに精製することなく、取り出した。
【０４３９】
（工程５；４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシムの合成）
【０４４０】
【化７２】
2010275317.tif 000198
５ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモフェニルイソチオシアネート（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジアミン１（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を充填した。得られた反応物を、室温で、一晩維持した。その反応物に、ヨウ化メチル（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩攪拌した。この反応物を濃縮し、そして得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．８７分。
【０４４１】
（実施例９８６：Ｏ−メチル−オキシム系列の合成：４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボアルデヒド  Ｏ−メチル−オキシム）
（工程１；４−（４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボアルデヒド  Ｏ−メチル−オキシムの合成）
【０４４２】
【化７３】
2010275317.tif 000199
２５ｍＬ丸底フラスコに、１（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、メトキシルアミンＨＣｌ（２０２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）懸濁液を充填した。得られた反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗生成物を濃縮し、シリカゲルに吸収し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、橙色固形物として、２を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．４０分。
【０４４３】
（工程２；４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボアルデヒド  Ｏ−メチル−オキシムの合成）
【０４４４】
【化７４】
2010275317.tif 000200
反応チューブに、１（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびリンドラー触媒（１９２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液を充填し、そしてＰａｒｒ振盪機に入れた。その反応物をＨ２（６０ｐｓｉ）で加圧し、そして１時間維持した。この反応物をセライトで濾過し、残留している固形物をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、褐色半固形物として、２を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に進めた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．５６分。
【０４４５】
（工程３；４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボアルデヒド  Ｏ−メチル−オキシムの合成）
【０４４６】
【化７５】
2010275317.tif 000201
５ｍＬ丸底フラスコに、４−トリフルオロメチルチオ−フェニルイソチオシアネート（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジアミン１（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を充填した。得られた反応物を、室温で、一晩維持した後、ヨウ化メチル（８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、この反応物を濃縮し、そして得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．４２分。
【０４４７】
（実施例９８７）
【０４４８】
【化７６】
2010275317.tif 000202
４−ブロモフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９８６、工程３で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．１５分。
【０４４９】
（実施例９８８）
【０４５０】
【化７７】
2010275317.tif 000203
４−エチルフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９８６、工程３で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．１５分。
【０４５１】
（実施例９８９）
【０４５２】
【化７８】
2010275317.tif 000204
４−ブロモ−２−トリフルオロ−メトキシフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９８６、工程３で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．３８分。
【０４５３】
（実施例９９０）
【０４５４】
【化７９】
2010275317.tif 000205
２，４−ジメチルフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９８６、工程３で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２、（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．０７分。
【０４５５】
（実施例９９１：ベンジルアルコール系列の合成：｛４−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノール）
（工程１；［４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノールの合成）
【０４５６】
【化８０】
2010275317.tif 000206
ニトロアニリン１（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液に、２０分間にわたって、窒素を散布し、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物にＨ２を充填し、そしてＨ２雰囲気下にて、室温で、一晩維持した。この反応物にＮ２を散布し、そしてセライトで濾過した。集めた固形物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、２を得、これを、さらに精製することなく、取り出した。
【０４５７】
（工程２；｛４−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノールの合成）
【０４５８】
【化８１】
2010275317.tif 000207
５ｍＬ丸底フラスコに４−クロロフェニルイソチオシアネート（３４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジアミン１（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を充填し、その反応物を、室温で、一晩維持した。塩化鉄（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、その赤色反応混合物を一晩攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層分離し、その水相をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で中和した（ｐＨ＝７）。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．２７分。
【０４５９】
（実施例９９２）
【０４６０】
【化８２】
2010275317.tif 000208
４−フルオロフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０５８、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．０４分。
【０４６１】
（実施例９９３）
【０４６２】
【化８３】
2010275317.tif 000209
４−ブロモ−３−メチルフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９９１、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．７９分。
【０４６３】
（実施例９９４）
【０４６４】
【化８４】
2010275317.tif 000210
４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９９１、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．０８分。
【０４６５】
（実施例９９５）
【０４６６】
【化８５】
2010275317.tif 000211
４−メチルチオフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９９１、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．４６分。
【０４６７】
（実施例９９５）
【０４６８】
【化８６】
2010275317.tif 000212
３−エチルフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９９１、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．５７分。
【０４６９】
（実施例９９６）
【０４７０】
【化８７】
2010275317.tif 000213
４−トリフルオロメチルチオ−フェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９９１、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．２１分。
【０４７１】
（実施例９９７）
【０４７２】
【化８８】
2010275317.tif 000214
３−ヨードフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９９１、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．５７分。
【０４７３】
（実施例９９８）
【０４７４】
【化８９】
2010275317.tif 000215
３−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例９９１、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．０８分。
【０４７５】
（実施例９９９：４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド）
（アニリド系列（４−Ｂｒおよび３−ｉＰｒウエスト−エンズ）の合成手順）
（４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミドの合成）
【０４７６】
【化９０】
2010275317.tif 000216
１（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）懸濁液を室温で、３０分間振盪した。アニリンを加え、その反応物を一晩振盪した。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．７５分。
【０４７７】
（実施例１０００）
【０４７８】
【化９１】
2010275317.tif 000217
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．０７分。
【０４７９】
（実施例１００１）
【０４８０】
【化９２】
2010275317.tif 000218
４−ブロモアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．３９分。
【０４８１】
（実施例１００２）
【０４８２】
【化９３】
2010275317.tif 000219
３，４−ジメチルアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．３９分。
【０４８３】
（実施例１００３）
【０４８４】
【化９４】
2010275317.tif 000220
３−トリフルオロメチルアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．１２分。
【０４８５】
（実施例１００４）
【０４８６】
【化９５】
2010275317.tif 000221
３−クロロアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．２８分。
【０４８７】
（実施例１００５）
【０４８８】
【化９６】
2010275317.tif 000222
３−エチルアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．１６分。
【０４８９】
（実施例１００６）
【０４９０】
【化９７】
2010275317.tif 000223
４−メチルアニリンを使用して、実施例１０６７で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．１５分。
【０４９１】
（実施例１００７）
【０４９２】
【化９８】
2010275317.tif 000224
３−イソプロピルアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．９８分。
【０４９３】
（実施例１００８）
【０４９４】
【化９９】
2010275317.tif 000225
３−第三級ブチルアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．３２分。
【０４９５】
（実施例１００９）
【０４９６】
【化１００】
2010275317.tif 000226
３−トリフルオロメトキシアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．１５分。
【０４９７】
（実施例１０１０）
【０４９８】
【化１０１】
2010275317.tif 000227
３−ビフェニルアミンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．２８分。
【０４９９】
（実施例１０１１）
【０５００】
【化１０２】
2010275317.tif 000228
４−ブロモアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．６５分。
【０５０１】
（実施例１０１２）
【０５０２】
【化１０３】
2010275317.tif 000229
３−トリフルオロメチルアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．７４分。
【０５０３】
（実施例１０１３）
【０５０４】
【化１０４】
2010275317.tif 000230
３−ヨードアニリンを使用して、実施例９９９で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．８１分。
【０５０５】
（実施例１０１４：４−［１−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド）
（工程１；３−フェノキシフェニルイソチオシアネートの合成）
【０５０６】
【化１０５】
2010275317.tif 000231
３−フェノキシアニリン（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（４．０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、チオホスゲン（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を３０分間維持した。この反応は、ＴＬＣ（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、完結したと判明した。この反応物を濃縮し、トルエンで共沸し、そしてさらに精製することなく、取り出した。
【０５０７】
（工程２；４−［１−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成）
【０５０８】
【化１０６】
2010275317.tif 000232
１ドラムのバイアルに、３−フェノキシフェニルイソチオシアネート（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジアミン１（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を充填し、その反応物を、室温で、一晩振盪した。ヨウ化メチル（８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩振盪した。この反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．４０分。
【０５０９】
（実施例１０１５）
【０５１０】
【化１０７】
2010275317.tif 000233
４−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．７６分。
【０５１１】
（実施例１０１６）
【０５１２】
【化１０８】
2010275317.tif 000234
３−トリフルオロメチルチオフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．６５分。
【０５１３】
（実施例１０１７）
【０５１４】
【化１０９】
2010275317.tif 000235
工程１のように調製した４−１−イソチオシアナト−４−メタンスルホニル−ベンゼンを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．８６分。
【０５１５】
（実施例１０１８）
【０５１６】
【化１１０】
2010275317.tif 000236
工程１のように調製した４−（２−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９．６（ＭＨ＋）、ｔＲ＝４．２２分。
【０５１７】
（実施例１０１９）
【０５１８】
【化１１１】
2010275317.tif 000237
工程１のように調製した２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．６（ＭＨ＋）、ｔＲ＝４．４２分。
【０５１９】
（実施例１０２０）
【０５２０】
【化１１２】
2010275317.tif 000238
工程１のように調製した２−フェニルスルファニル−フェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．８５分。
【０５２１】
（実施例１０２１）
【０５２２】
【化１１３】
2010275317.tif 000239
工程１のように調製した４−イソチオシアナト−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ  ４８３．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．３５分。
【０５２３】
（実施例１０２２）
【０５２４】
【化１１４】
2010275317.tif 000240
２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．５０分。
【０５２５】
（実施例１０２３）
【０５２６】
【化１１５】
2010275317.tif 000241
４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．８９分。
【０５２７】
（実施例１０２４）
【０５２８】
【化１１６】
2010275317.tif 000242
フェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．８４分。
【０５２９】
（実施例１０２５）
【０５３０】
【化１１７】
2010275317.tif 000243
工程１のように調製した２−フェノキシ−フェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．３７分。
【０５３１】
（実施例１０２６）
【０５３２】
【化１１８】
2010275317.tif 000244
２−メチル−フェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．９９分。
【０５３３】
（実施例１０２７）
【０５３４】
【化１１９】
2010275317.tif 000245
２−ジフルオロメトキシ−フェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．１３分。
【０５３５】
（実施例１０２８）
【０５３６】
【化１２０】
2010275317.tif 000246
２−ヨードフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．０７分。
【０５３７】
（実施例１０２９）
【０５３８】
【化１２１】
2010275317.tif 000247
２，６−ジイソプロピル−フェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１０１４、工程２で記述したようにして、合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．２７分。
【０５３９】
（実施例１０３０）
（４−［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド）
【０５４０】
【化１２２】
2010275317.tif 000248
無水ジオキサン（２ｍＬ）中のジアミン１（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたって、１００℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、そのＴＦＡ塩として、２を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．１、ｔＲ＝２．１６分。
【０５４１】
（実施例１０３１）
（４−［１−メチル−２−（４−メチルベンジルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド）
【０５４２】
【化１２３】
2010275317.tif 000249
４−メチルベンジルチオイソシアネートを使用して、実施例１２０ｂにより調製した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．９１分。
【０５４３】
（実施例１０３２）
（４−［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド）
【０５４４】
【化１２４】
2010275317.tif 000250
アミド−１−（３−アミノプロピル）ピロリジンを使用して、実施例３７１により調製した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．９７分。
【０５４５】
（実施例１０３３）
（（４−ブロモフェニル）−［１−メチル−５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾールイミダゾール−２−イル］−アミン）
【０５４６】
【化１２５】
2010275317.tif 000251
酸１（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を、２００℃で、２０分間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、その粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣで直接精製して、ＴＦＡ塩として、２を得た：
【０５４７】
【化１２６】
2010275317.tif 000252
（実施例１０３４）
【０５４８】
【化１２７】
2010275317.tif 000253
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．９１分。
【０５４９】
（実施例１０３５）
（｛４−［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾールイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノール）
【０５５０】
【化１２８】
2010275317.tif 000254
ＬＡＨ（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）攪拌懸濁液に、−７８℃で、ｔ−ブチルエステル１（４９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液を加えた。その反応物を、３時間にわたって、室温まで温めた。ＬＣＭＳにより反応が完結したと判断した後、水（３０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＦ（２７０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で、一晩激しく攪拌した。その粗混合物をセライトで濾過し、残留している固形物をＥｔＯＡｃでリンスした。合わせた有機部分を濃縮し、得られた残留物の一部を逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、アルコール２を得た：
【０５５１】
【化１２９】
2010275317.tif 000255
；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．１、ｔＲ＝１．４９分。
【０５５２】
（実施例１０３６：（４−ブロモフェニル−［１−メチル−５−（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン）
（ベンジルアミンの一般手順）
（工程１；４−［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド）
【０５５３】
【化１３０】
2010275317.tif 000256
塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、乾燥ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、−７８℃で、３０分間維持した。次いで、アルコール１の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を導入し、得られた反応物を、−７８℃で、３０分間、次いで、−５０℃で、４５分間維持した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、１時間にわたって、室温まで温めた。この反応物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで分配した。層分離し、その水性部分をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残留物を、さらに精製することなく、次の工程に進めた。
【０５５４】
（工程２；（４−ブロモフェニル）−［１−メチル−５−（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン）
【０５５５】
【化１３１】
2010275317.tif 000257
アルデヒド１のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、メチルアミン（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中で２．０Ｍ）を加え、その反応物を、室温で、２日間維持した。この反応物を、酢酸（ｐＨ＝３〜４）を加えることにより酸性化し、過剰のＮａＢＨ３ＣＮを加えた。この反応物を２日間維持し、次いで、濃縮した。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液で分配した。層分離し、その水性部分をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、Ｎ−メチルアミン２を得た：
【０５５６】
【化１３２】
2010275317.tif 000258
ｔＲ＝１．８５分。
【０５５７】
適当なアミンを使用して、実施例１０３６と同じ上記方法により、以下で表にしたベンジルアミンを調製した。
【０５５８】
（表１４）
【０５５９】
【表１４−１】
2010275317.tif 000259
【０５６０】
【表１４−２】
2010275317.tif 000260
【０５６１】
【表１４−３】
2010275317.tif 000261
（実施例１０５３）
（［５−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−ブロモフェニル）−アミン）
【０５６２】
【化１３３】
2010275317.tif 000262
オキシム１（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＬＡＨ（９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、冷却浴を除去し、その反応物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応物を、水（０．１ｍＬ）、１０重量％ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。得られたスラリーを、室温で、１時間攪拌し、そしてセライトで濾過した。残留している固形物をＥｔＯＡｃでリンスし、その有機部分を合わせ、そして濃縮した。その粗残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、ベンジルアミン２を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．８７分。
【０５６３】
（実施例１０５４）
（｛４−［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル−メチル］−カルバミン酸メチルエステル）
【０５６４】
【化１３４】
2010275317.tif 000263
ベンジルアミン１（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロギ酸メチル（６μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、２０分間、次いで、室温で、２時間維持した。この反応混合物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、カルバミン酸メチル２を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．９６分。
【０５６５】
（実施例１０５５）
（Ｎ−｛４−［２−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝アセトアミド）
【０５６６】
【化１３５】
2010275317.tif 000264
ベンジルアミン１（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を、室温で、一晩維持し、そして逆相ＨＰＬＣで直接精製して、ＴＦＡ塩として、アセトアミド２を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．７８分。
【０５６７】
（実施例１０５６：４−［２−（３−エチルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−イル）−プロピル］−アミド）
（Ｎ−（３−アミノプロピル）−ピロリジノンアミドの一般的な調製）
（工程１：４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド）
【０５６８】
【化１３６】
2010275317.tif 000265
酸塩化物１（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中にて、Ｎ−メチルモルホリン（４．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノプロピル）−ピロリジノン２（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を一晩維持し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で分配した。その水性部分をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（０．５ｍｍＨｇ、１７０〜２００℃）で精製して、３を得た。
【０５６９】
（工程２：４−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−イル）−プロピル］−アミド）
【０５７０】
【化１３７】
2010275317.tif 000266
適当な置換基を使用して、実施例１２０ｂにより調製した。アミド３は、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）により精製できる。それはまた、ＭｅＣＮから再結晶することにより、さらに精製できる。
【０５７１】
（工程３：４−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−イル）−プロピル］−アミド）
【０５７２】
【化１３８】
2010275317.tif 000267
実施例１２０ｂにより調製した。
【０５７３】
（工程４：４−［２−（３−エチルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−イル）−プロピル］−アミド）
【０５７４】
【化１３９】
2010275317.tif 000268
実施例１２０ｂにより調製して、ＴＦＡ塩として、ベンズイミダゾール２を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．２２分。
【０５７５】
（実施例１０５７）
【０５７６】
【化１４０】
2010275317.tif 000269
実施例１０５６により調製した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．１５分。
【０５７７】
（実施例１０５８）
【０５７８】
【化１４１】
2010275317.tif 000270
実施例１０５６により調製した：ＬＣＭＳ  ｔＲ＝５８５．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．５５分。
【０５７９】
（実施例１０５９）
【０５８０】
【化１４２】
2010275317.tif 000271
実施例１０５６により調製した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．５０分。
【０５８１】
指示した実施例の手順に従って、以下の追加化合物を調製した：
（表１５）
【０５８２】
【表１５−１】
2010275317.tif 000272
【０５８３】
【表１５−２】
2010275317.tif 000273
【０５８４】
【表１５−３】
2010275317.tif 000274
【０５８５】
【表１５−４】
2010275317.tif 000275
【０５８６】
【表１５−５】
2010275317.tif 000276
（フェノール性ベンズイミダゾールの一般的な調製）
（３−アミノ−４−メチルアミノフェノール）
【０５８７】
【化１４３】
2010275317.tif 000277
実施例１２０ｂにより、ニトロアニリン１から、ジアミン２を調製した。
【０５８８】
（実施例１０９５）
（２−（３−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール）
【０５８９】
【化１４４】
2010275317.tif 000278
実施例１２０ｂにより、ベンズイミダゾール２を調製した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．０７分。
【０５９０】
（実施例１０９６）
【０５９１】
【化１４５】
2010275317.tif 000279
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．２２分。
【０５９２】
（実施例１０９７）
【０５９３】
【化１４６】
2010275317.tif 000280
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．１３分。
【０５９４】
（実施例１０９８）
【０５９５】
【化１４７】
2010275317.tif 000281
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．３９分。
【０５９６】
（実施例１０９９）
（対称ビス−ベンズイミダゾールの調製）
（工程１：４，４’−ジメチルアミノ−３，３’’−ジニトロジフェニルエーテル）
【０５９７】
【化１４８】
2010275317.tif 000282
実施例１２０ｂで記述した方法を使用して、ジフェニルエーテル２を調製した：
【０５９８】
【化１４９】
2010275317.tif 000283
（工程２：４，４’−ジメチルアミノ−３，３’−ジアミノジフェニルエーテル）
【０５９９】
【化１５０】
2010275317.tif 000284
実施例１２０ｂにより、テトラミン２を調製した：
【０６００】
【化１５１】
2010275317.tif 000285
（実施例１１００）
（ビス−５−［２−（３−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］エーテル）
【０６０１】
【化１５２】
2010275317.tif 000286
実施例１２０ｂにより調製した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．２７分。
【０６０２】
（実施例１１０１）
【０６０３】
【化１５３】
2010275317.tif 000287
実施例１２０ｂにより調製した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．７８分。
【０６０４】
（実施例１１０２）
【０６０５】
【化１５４】
2010275317.tif 000288
実施例１２０ｂにより調製した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６６１．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．８３分。
【０６０６】
（実施例１１０３）
【０６０７】
【化１５５】
2010275317.tif 000289
実施例１２０ｂにより調製した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．７３分。
【０６０８】
（実施例１１０４）
【０６０９】
【化１５６】
2010275317.tif 000290
実施例１２０ｂにより調製した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．９８分。
【０６１０】
（実施例１１０５）
（ベンゾ誘導体の調製）
（２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フルオロニトロベンゼン）
【０６１１】
【化１５７】
2010275317.tif 000291
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１５．９ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（１６．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、乾燥ＮＭＰ（５０ｍＬ）中にて、３日間攪拌した。その反応溶液をＭＴＢＥに注ぎ、得られた沈殿物を濾過により集めた。これらの固形物をＭＴＢＥ（３×）で洗浄し、そして母液をＭＴＢＥ（３×）で抽出した。合わせた有機部分を水（３×）で洗浄し、そして濃縮して、黄色固形物を得、これを、最初の沈殿物クロップと合わせた。合わせた粗固形物を熱トルエンから再結晶することにより精製し、それらの結晶をＭＴＢＥで洗浄した：
【０６１２】
【化１５８】
2010275317.tif 000292
（実施例１１０６）
（２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシニトロベンゼン）
【０６１３】
【化１５９】
2010275317.tif 000293
実施例１２０ｂで使用した手順と類似の手順を使用して、２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシニトロベンゼン２を調製した。
【０６１４】
（実施例１１０７）
（２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシアニリン）
【０６１５】
【化１６０】
2010275317.tif 000294
実施例１２０ｂに記載したように、２−（Ｎ−フタルイミド）−４−ニトロベンゼン１の還元によって２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシアニリン２を得た。
【０６１６】
（実施例１１０８）
（Ｎ−［２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシ−フェニル］−ホルムアミド）
【０６１７】
【化１６１】
2010275317.tif 000295
ギ酸（０．１２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって、６０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、アニリン１（３８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、その反応物を一晩維持した。この反応物を濃縮し、得られた粗残留物を、次の工程で、直接使用した。
【０６１８】
（実施例１１０９）
（Ｎ−メチル−［２−（Ｎ−フタルイミド）−４−フェノキシ］−アニリン）
【０６１９】
【化１６２】
2010275317.tif 000296
ホルムアミド１の溶液をＢＨ３−ＤＭＳ溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２．０Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍＬ）で処理し、その反応物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。その溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で分配し、そして層分離した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ＳｉＯ２に吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色残留物として、２を得た。
【０６２０】
（実施例１１１０）
（Ｎ１−メチル−４−フェノキシベンゼン−１，２−ジアミン）
【０６２１】
【化１６３】
2010275317.tif 000297
フタルイミド１（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩維持し、次いで、セライトで濾過した。その濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×）でリンスし、それらの有機部分を合わせ、そして濃縮して、ジアミン２を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に進めた：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．７７分。
【０６２２】
（実施例１１１１）
（（４−ブロモフェニル）−（１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミンの合成）
【０６２３】
【化１６４】
2010275317.tif 000298
実施例１２０ｂにより、ベンズイミダゾール２を調製した：
【０６２４】
【化１６５】
2010275317.tif 000299
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．３６分。
【０６２５】
（実施例１１１２）
【０６２６】
【化１６６】
2010275317.tif 000300
１のＭｅＣＮ溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、そして凍結乾燥した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、塩化ビニル２を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ
４３４．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．４８分。
【０６２７】
（実施例１１１３）
（４−［２−（３−フラン−３−イル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド）
【０６２８】
【化１６７】
2010275317.tif 000301
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を、室温で、２０分間攪拌した。ヨウ化アリール１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−フリルボロン酸（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を脱気し、そしてＡｒでパージした。その反応物を、２時間にわたって、１００℃まで加熱した；ＬＣＭＳでは、変換は示されなかった。この反応物を、Ａｒ下にて、室温まで冷却し、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加えた。この反応物を１００℃まで加熱し、そして一晩維持した。この反応物を室温まで冷却し、ＬＣＭＳにより、完全な変換が示された。この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、得られた混合物をセライトで濾過した。残留している固形物を水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたリンス液を分配し、そして分離した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機部分をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、２を得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．３５分。
【０６２９】
（実施例１１１４）
【０６３０】
【化１６８】
2010275317.tif 000302
実施例１２０ｂにより、調製した。
【０６３１】
（実施例１１１５）
【０６３２】
【化１６９】
2010275317.tif 000303
実施例１２０ｂにより、調製した。
【０６３３】
（実施例１１１６）
（Ｒａｆ／Ｍｅｋろ過アッセイ）
（緩衝液）
アッセイ緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ
洗浄緩衝液：２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム、５００ｍＭ  ＮａＣｌ
停止緩衝液：３０ｍＭ  ＥＤＴＡ
（材料）
Ｒａｆ、活性：Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１４−３５２
Ｍｅｋ、不活性：Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１４−２０５
３３Ｐ−ＡＴＰ：ＮＥＮ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＮＥＧ  ６０２ｈ
９６ウェルアッセイプレート：Ｆａｌｃｏｎ  Ｕ字型ポリプロピレンプレート  ＃３５−１１９０
ろ過装置：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＡＶＭ  ０９６  ＯＲ
９６ウェルろ過プレート：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ  １  ＃ＭＡＩＰ
ＮＯＢ
シンチレーション流体：Ｗａｌｌａｃ  ＯｐｔｉＰｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」  ＃１２００−４３９
（アッセイ条件）
Ｒａｆ  約１２０ｐＭ
Ｍｅｋ  約６０ｎＭ
３３Ｐ−ＡＴＰ  １００ｎＭ
反応時間４５〜６０分、室温
（アッセイプロトコル）
ＲａｆおよびＭｅｋを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ
ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中に、最終濃度の２倍で合わせ、ポリプロピレンアッセイプレート（Ｆａｌｃｏｎ  Ｕ字型ポリプロピレン９６ウェルアッセイプレート＃３５−１１９０）に１ウェルあたり１５μｌで分注した。バックグラウンドレベルは、Ｒａｆを含まずＭｅｋおよびＤＭＳＯを含むウェル中で決定する。
【０６３４】
Ｒａｆ／Ｍｅｋの入ったウェルに、１００％  ＤＭＳＯ中に希釈した１０×ｒａｆキナーゼインヒビター試験化合物（３μｌ）を添加した。ｒａｆキナーゼ活性反応を、１ウェルあたり１２μｌの、アッセイ緩衝液に希釈した２．５×３３Ｐ−ＡＴＰを添加することによって始めた。４５〜６０分後、この反応を、７０μｌの停止試薬（３０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を添加して止めた。ろ過プレートを、７０％エタノールで５分間前もって湿らせ、次いで洗浄緩衝液でのろ過によってリンスした。サンプル（９０μｌ）を、反応ウェルからろ過プレートに移した。ろ過プレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅろ過装置を用い、洗浄緩衝液で６回洗浄した。このろ過プレートを乾燥させ、そして１ウェルあたり１００μｌのシンチレーション流体（Ｗａｌｌａｃ  ＯｐｔｉＰｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」  ＃１２００−４３９）を添加した。次いで、ＣＰＭをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０リーダーを用いて決定する。
【０６３５】
（実施例１１１７）
（アッセイ２：ビオチン化Ｒａｆのスクリーニング）
（インビトロＲａｆスクリーニング）
Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼの種々のアイソフォームの活性を、ＡＴＰ、ＭＥＫ基質を提供し、そしてＭＥＫ残基へのリン酸部分の移動を評価することによって測定し得る。Ｒａｆの組換えアイソフォームを、ヒトＲａｆ組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたｓｆ９昆虫細胞から精製することにより得た。組換えキナーゼ不活性ＭＥＫをＥ．ｃｏｌｉで発現させ、そして精製後にＢｉｏｔｉｎで標識した。各アッセイについて、試験化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈し、次いでＡＴＰ（１ｕＭ）の入った反応緩衝液中で、Ｒａｆ（０．５ｎＭ）およびキナーゼ不活性ビオチン−ＭＥＫ（５０ｎＭ）と混合した。続いて、反応物を室温で２時間インキュベートし、０．５Ｍ  ＥＤＴＡを添加して止めた。停止した反応混合物を、ニュートラダビン（ｎｅｕｔｒａｄａｖｉｎ）でコーティングしたプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、１時間インキュベートした。リン酸化産物を、ＤＥＬＦＩＡ時間分解型蛍光システム（Ｗａｌｌａｃ）で、１次抗体としてウサギ抗ｐ−ＭＥＫ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）抗体そして２次抗体としてユーロピウム標識化抗ウサギ抗体を用いて測定した。時間により分解された蛍光を、Ｗａｌｌａｃ  １２３２  ＤＥＬＦＩＡ蛍光光度計で読み取った。各化合物についての５０％阻害（ＩＣ５０）濃度を、ＸＬ  Ｆｉｔデータ分析ソフトフェアを用いて、非線形回帰によって計算した。
【０６３６】
実施例１１１６および１１１７の手順を用いることにより、実施例１〜１０９４の化合物が、５μＭ未満のＩＣ５０でｒａｆキナーゼ阻害活性を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０６３７】
上述したとおり、本発明の１つの好ましい実施形態では、上記式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグなどが提供される。
本発明の好ましい実施形態が説明され記述されているものの、本明細書中にて、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができることが理解できる。