(57)【要約】【課題】緑内障および近視を処置するためのベンゾ［Ｇ］キノリン誘導体を提供することと。【解決手段】遊離塩基または酸付加塩の形態の、式Ｉ〔式中、ＡおよびＢは、それぞれＨであるか、または一体となってさらに１個の結合を形成し、Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ２[Ｒ２は、Ｈまたは(Ｃ１〜４)アルキルである。]、ＣＨ２またはＯ−ＣＨ２であり、そしてＲ１は、Ｈまたは(Ｃ１〜４)アルキルである。〕の化合物を提供することにより、上記課題を克服する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩の形態の、式Ｉ
【化１】
2010024243.tif 000006
〔式中、
ＡおよびＢは、それぞれＨであるか、または一体となってさらに１個の結合を形成し、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ２[Ｒ２は、Ｈまたは(Ｃ１〜４)アルキルである。]、ＣＨ２またはＯ−ＣＨ２であり、そして
Ｒ１は、Ｈまたは(Ｃ１〜４)アルキルである。〕
の化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
2010024243.tif 000007
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ１は請求項１において定義したとおりであり、そしてＲ３は(Ｃ１〜４)アルキルである。〕
の化合物において、アルコキシ基をヒドロキシ基に変換する工程、およびかくして得られた式Ｉの化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収する工程を含む方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
緑内障および近視の処置において使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
薬学的担体または希釈剤と共に、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
緑内障および近視の処置のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
緑内障および近視の処置のための薬剤の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
緑内障および近視の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象において、かかる対象に遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態の、式Ｉ
【化１】
2010024243.tif 000002
〔式中、
ＡおよびＢは、それぞれＨであるか、または一体となってさらに１個の結合を形成し、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＯであり、
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ２[Ｒ２は、Ｈまたは(Ｃ１〜４)アルキルである。]、ＣＨ２またはＯ−ＣＨ２であり、そして
Ｒ１は、Ｈまたは(Ｃ１〜４)アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
上記のアルキル基は、好ましくはメチルを表す。
ＡおよびＢがそれぞれＨである場合、Ｘ−Ｙ−ピリミジン置換基は、好ましくは３Ｒの立体配置を表す。
Ｘは、好ましくはＣＨ２である。
Ｙは、好ましくはＯまたはＳ、さらに好ましくはＳである。
【０００４】
Ｒ１は、好ましくはメチル、さらに好ましくは扱われているピリミジンの４位のメチルである。
好ましい実施態様において、ＡおよびＢは、それぞれＨを表し、ＸはＣＨ２であり、ＹはＳを表し、そしてＲ１はメチルである。
【０００５】
さらなる観点において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
2010024243.tif 000003
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ１は上で定義したとおりであり、そしてＲ３は(Ｃ１〜４)アルキルである。〕
の化合物において、アルコキシ基をヒドロキシ基に変換する工程、およびかくして得られた式Ｉの化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収する工程を含む方法を提供する。
【０００６】
反応は、既知の方法にしたがって、例えば臭化水素酸または三臭化ホウ素を用いて、行われ得る。式ＩＩにおいて、Ｒ３は、好ましくはメチルである。
【０００７】
上記の方法にしたがって得られた反応混合物の後処理およびかくして得られた化合物の精製は、既知の手順にしたがって行われ得る。
【０００８】
酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造され得、そしてその逆も可能である。本発明にしたがって使用するための適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩が挙げられる。
【０００９】
ＡおよびＢがそれぞれＨである式ＩＩの出発化合物は、対応する式ＩＩＩａ
【化３】
2010024243.tif 000004
〔式中、Ｒ３は上で定義したとおりである。〕
の化合物から、例えば実施例１において記載したように、製造され得る。
【００１０】
式ＩＩＩａの化合物は、既知であるか、または既知の手順と同様の方法で製造され得る。
【００１１】
ＡおよびＢが一体となってさらに１個の結合を形成する式ＩＩの出発化合物は、対応する式ＩＩＩｂ
【化４】
2010024243.tif 000005
〔式中、Ｒ３は上で定義したとおりである。〕
の化合物から製造され得る。
【００１２】
式ＩＩＩｂの化合物は、既知であるか、または既知の手順と同様の方法で製造され得る。
【００１３】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩(以下、本明細書において「本発明の剤」という。)は、動物試験において貴重な薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。
【００１４】
特に、本発明の剤は、例えば１０〜１００μＭの濃度で、ウサギにおいて眼圧を低下させる効果がある。約２.５ｋｇの雄性ウサギを、頭を自由にさせたまま、ケージに固定する。試験されるべき化合物を有する溶液を、右目に適用し、そしてプラセボ溶液を左目に適用する(それぞれ２滴、すなわち約４０μl)。両目を、Ｎｏｖｅｓｉｎｅ(０.４ ％)およびＦｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ(０.０５ ％)を含有する溶液で最初に麻酔し、そして投与後さまざまな間隔(１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０および２４０分)で測定し、Ｇｏｌｄｂｅｒｇにしたがう圧平眼圧計が使用される。
【００１５】
本発明の剤、特に好適な剤は、眼圧(ＩＯＰ)を低下させるという驚くほど強力な効果および優れた作用の持続を示す。さらに、それらは優れた耐容性(tolerability)を示す。
【００１６】
したがって、本発明の剤は、緑内障および近視の処置において特に有用である。さらに好適な使用は、ＩＯＰを低下させる、緑内障処置である。
【００１７】
上記の適応に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、使用される化合物、宿主、投与様式および処置される病状の重症度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ(動物の体重)の１日投与量で得られることが示されている。大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示１日投与量は、１日あたり簡便には４回までの分割投与で、または徐放形態で投与された、約５〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０〜約１００ｍｇの化合物の範囲である。
【００１８】
本発明の剤は、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。かかる塩は、慣用的方法で製造され得、そして遊離の化合物と同じオーダーの活性を示す。
【００１９】
したがって、本発明は、例えば緑内障および近視の処置における、医薬として使用するための本発明の剤を提供する。
【００２０】
本発明は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、本発明の剤を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用的方法で製剤化され得る。単位投与形態は、例えば、約０.２５〜約５０ｍｇの本発明の剤を含有する。
【００２１】
本発明の剤は、任意の慣用的経路、例えば非経腸的、たとえば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、または経腸的、好ましくは経口的、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で投与され得る。
【００２２】
さらに好ましくは、それらは、目に、約０.０００１〜２％、好ましくは約０.００１〜０.５％、さらに好ましくは約０.０１〜０.１％の眼科用溶液で局所的に適用される。
【００２３】
眼用ビヒクルは、化合物が、目の角膜および内部領域への化合物の浸透を可能にするのに十分な時間、眼表面と接触して維持されるようにするようなものである。
【００２４】
薬学的に許容される眼用ビヒクルは、例えば軟膏油、植物油、または封入材料(encapsulating material)であり得る。
【００２５】
前記にしたがって、本発明は、また、緑内障および近視の処置における医薬として使用するための本発明の剤を提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、緑内障および近視の処置のための薬剤の製造のための、本発明の剤の使用を提供する。
【００２７】
いっそうさらなる観点において、本発明は、緑内障および近視の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象において、かかる対象に治療上有効量の本発明の剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２８】
本発明は、また、作業実施例において開示された任意の化合物に関する。本発明は、さらに、以下に開示された任意の独立および／従属請求項に関する。
【００２９】
下記の実施例は本発明を例示する。温度は摂氏度で与えられ、補正されていない。
【実施例】
【００３０】
実施例１
[３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３β−{４−メチル−１,３−ピリミジン−２イル}チオメチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン
ａ)  [３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３β−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン
１００ｍｌのトルエン中の５.７８ｇ(２０ｍＭ)の[３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリンに、１２ｍｌのＳＤＢＡ(トルエン中７０％、４２ｍＭ)をアルゴン下で室温にて１時間以内に滴下する。次いで、１０ｍｌのＮａＯＨ(３０％)を、氷冷した反応混合液に滴下する。沈澱した結晶を濾取し、水およびトルエンで洗浄し、そして乾燥する。得られる標題の化合物は、１４８℃の融点を有する；[α]２０Ｄ＝−１２０°(エタノール中ｃ＝０.４２５)。
【００３１】
ｂ)  [３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３β−メシルオキシメチル−６−メトキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン
１２ｍｌ(１５３ｍＭ)のメタンスルホクロライドを、１５０ｍｌのピリジン中の２０ｇ(７６.５ｍＭ)のａ)で得られた化合物の溶液に、室温にて滴下する。温度を、氷冷することにより４５℃以下に維持する。室温で２時間撹拌した後に、溶液を０℃にて飽和ＫＨＣＯ３でｐＨ７〜８に調節し、そして酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過および蒸発による濃縮の後に、ベージュ色の結晶として標題の化合物を得、これを次の工程に直接使用する。
【００３２】
ｃ)  [３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３β−{４−メチル−１,３−ピリミジン−２イル}チオメチル−６−メトキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン
６０ｍｌのジメチルホルムアミド中の６ｇ(１７.７ｍＭ)のｂ)で得られた化合物および３.４ｇ(２７ｍＭ)の２−メルカプト−４−メチル−１,３−ピリミジンの溶液を、６ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨと混合し、そして６５℃で１８時間撹拌する。得られた懸濁液を蒸発により濃縮する。粗生成物が結晶化する。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥する。１０％エタノールおよび０.０１％ＮＨ３を含む酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーにより、ベージュ色の結晶として標題の化合物を得る。
【００３３】
ｄ)  [３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３β−{４−メチル−１,３−ピリミジン−２イル}チオメチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン
２５０ｍｌの塩化メチレン中の４.０６ｇ(１１ｍＭ)のｃ)で得られた生成物の溶液に、４０ｍｌの三臭化ホウ素(塩化メチレン中１Ｍ)を−４０℃の温度にてゆっくりと滴下する。懸濁液を室温にて２時間撹拌し、ＮＨ３で中和し、そして１５０ｍｌの塩化メチレンおよび１００ｍｌのイソプロパノールの混合液で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過および蒸発による濃縮後に、標題の化合物が結晶化する。対応する塩酸塩は、メタノール／エタノール １：１から、蒸発中に結晶化する。融点２５４℃；[α]２０Ｄ＝−９０°(エタノール／水 １：１中ｃ＝０.５４０)。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３ＯＳ(ＨＣｌ)、ＭＷ＝３９１.９７。