(57)【要約】【課題】本発明は、注意力低下、学習記憶障害等の認知障害、又は不安亢進における治療剤又は予防剤として好適に使用される医薬組成物を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の医薬組成物は、ベンゾアゼピン化合物又はその塩等のバソプレシン拮抗薬を含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
バソプレッシン拮抗薬を有効成分とし、認知障害又は不安亢進を抑制するために用いられる医薬組成物。
【請求項２】
バソプレッシン拮抗薬が、一般式（１）
【化１】
2010024164.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ２は、水酸基又は基−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示す。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ４は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物が、トルバプタンである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
認知障害が、注意力低下又は学習記憶障害である請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレシン拮抗薬は、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、多発性嚢胞腎、糖尿病、循環不全、心筋梗塞、脳梗塞等の疾患の予防及び／又は治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
【特許文献１】特開平４−１５４７６５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、注意力低下、学習記憶障害等の認知障害、又は不安亢進において、治療又は予防効果を発現し得る医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために、種々の研究を重ねた結果、バソプレシン拮抗薬が注意力低下、学習記憶障害等の認知障害、又は不安亢進を抑制する作用を有していることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
本発明は、下記項１〜項４に示す医薬組成物を提供する。
項１．バソプレッシン拮抗薬を有効成分とし、認知障害又は不安亢進を抑制するために用いられる医薬組成物。
項２．バソプレッシン拮抗薬が、一般式（１）
【０００６】
【化１】
2010024164.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ２は、水酸基又は基−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示す。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ４は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩である項１に記載の医薬組成物。
項３．一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物が、トルバプタンである項２に記載の医薬組成物。
項４．認知障害が、注意力低下又は学習記憶障害である項１に記載の医薬組成物。
【０００８】
本発明で用いられるバソプレシン拮抗薬としては、公知のバソプレシン拮抗薬を広く使用でき、好ましくは一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩が挙げられる。
【０００９】
【化２】
2010024164.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ２は、水酸基又は基−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示す。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ４は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。］
上記一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物及びその塩は、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）タイプ１Ａ（Ｖ１Ａ）受容体及びタイプ２（Ｖ２）受容体へのバソプレシンの結合を競合的又は非競合的に阻害する作用（すなわちＶ１／Ｖ２）、或いはＶ２受容体へのバソプレシンの結合を選択的に競合的又は非競合的に阻害する作用を有する。
【００１１】
上記一般式（１）において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１２】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。
【００１３】
低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を含み、好ましい例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。
【００１４】
低級アルコキシ基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を含み、好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等を挙げることができる。
【００１５】
上記一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物及びその塩の中でも、トルバプタン、モザバプタン及びモザバプタン塩酸塩が好ましく、トルバプタンがより好ましい。
【００１６】
一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物及びその塩は、例えば、ＷＯ９１／０５５４９号公報、ＵＳＰ５２５８５１０明細書、ＵＳＰ５７５３６７７明細書、特開平４−１５４７６５号公報、特開平６−８０６４１号公報等に記載の方法で容易に製造される。
【００１７】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物は、立体異性体及び光学異性体を包含する。
【００１８】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸等の有機酸が挙げられる。
【００１９】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸類；ナトリウムメチラート、カリウムメチラート等のアルカリ金属アルコラート類等を挙げることができる。
【００２０】
更に、溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）形態の化合物も、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物に含まれる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、バソプレシン拮抗薬を通常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤及び／又は賦形剤を用いて調製される。
【００２２】
このような医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【００２３】
錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
【００２４】
更に、錠剤は、必要に応じて通常の被覆物質を用いて被覆し、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００２５】
丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。
【００２６】
坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。
【００２７】
注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知のものを広く用いられているものを使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルベタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。この場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等、及び／又は他の医薬品を含有させてもよい。
【００２８】
医療製剤に含有される有効成分（バソプレシン拮抗薬）の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医療製剤医薬組成物中に有効成分を０．１〜９５重量％程度、好ましくは１〜７０重量％程度含有させるのが好ましい。
【００２９】
本発明に係る医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。
【００３０】
本明細書で使用される「有効量」は、臨床治療において日常的に使用されているバソプレシン拮抗薬の量のことである。一般的な有効量は、成人一人１日あたり（body per day）、バソプレシン拮抗薬が０．０５〜５０００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜２５００ｍｇ程度である。
【００３１】
上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、成人一人１日あたり（body per day）に対して０．１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは０．５〜５００ｍｇ程度、より好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇを１回〜数回に分けて投与される。
【００３２】
上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の医薬組成物は、注意力低下、学習記憶障害等の認知障害、又は不安亢進における治療剤又は予防剤として好適に使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００３５】
薬理試験１（行動薬理試験）
１．試験方法
中等度及び重症の慢性低ナトリウム血症モデルを、覚醒雄性ＳＤラットに浸透圧ミニポンプを用いてペプチド性バソプレシンＶ２受容体アゴニストである[deamino-Cys1,D-Arg8]-バソプレシン（以下、「ＤＤＡＶＰ」という）を皮下持続投与（０．３ｎｇ／ｈ及び１ｎｇ／ｈ）し、併せて液体飼料の給餌により水負荷することで作製した。ＤＤＡＶＰの最初の投与から０日目、５日目、９日目及び１３日目に尾静脈より約０．３ｍＬ採血し、血漿ナトリウム濃度を測定した。症状が安定する試験５日目より各種行動薬理試験を実施した。
【００３６】
まず、Irwin observation test 法を用いて、低ナトリウム血症におけるラットの一般症状を３８項目にわたって観察した。
【００３７】
オープンフィールド試験では、高さ４０ｃｍの壁に囲まれた１００ｃｍ×１００ｃｍのオープンフィールドを２０ｃｍ四方の２５区域に区切り、上方より照明を行う装置を用い、５分間にラットが全区画及び中央部区画を横切った回数、総歩行距離及び立ち上がり回数を自動解析装置にて測定した。
【００３８】
高架式十字迷路試験では、床から５０ｃｍの高さに位置する、幅１０ｃｍ×長さ５０ｃｍの２本のオープンアームと、それと直角に交わる２本のクローズドアーム（高さ２５ｃｍの黒色アクリル製の壁で覆われている）から成る装置を用いて、ラットを迷路の中央に乗せた直後から５分間の各アームへの進入回数、同滞在時間及び各アームでの移動距離を自動解析装置にて測定した。
【００３９】
ローターロッド試験では、まず６ｒｐｍで回転するローターロッドトレッドミル上に１分以上止まることができるようにラットに歩行訓練を行い、その後、３分間で６〜６０回転まで加速するように設定されたローターロッドトレッドミル上にラットを載せてから落下するまでの時間を測定した。
【００４０】
受動的回避学習試験では、まずトレーニングとして明室と暗室の２つの部屋を電気式落下扉にて仕切られたチャンバーの明室にラットを入れ、ラットが暗室に移動するとすぐに扉を閉じて３秒間、２ｍＡの電気ショックを与えた。２４時間後、同様にラットを明室に入れ、暗室に移動するまでの時間を測定し、トレーニング時の移動時間と、測定時の移動時間の差を算出した（上限１８０秒）。
【００４１】
２．試験結果及び考察
ＤＤＡＶＰ持続投与と液体飼料摂取により、中等度（血漿ナトリウム濃度：約１２５ｍＥｑ／Ｌ）及び重度（血漿ナトリウム濃度：約１１７ｍＥｑ／Ｌ）の低ナトリウム血症が発現した（図１）が、いずれにおいても一般症状（Irwin observation test における観察）に異常は認められなかった。
【００４２】
自発運動（指標：オープンフィールド試験及び高架式十字迷路における総移動距離、図２及び図３）、及び運動機能（指標：ローターロッド試験における装置上滞在時間）にも差が見られなかった。
【００４３】
しかし、このように一見無症候な状態においても、低ナトリウム血症ラットでは、オープンフィールド試験においては中央部滞在時間の短縮及び立ち上がり行動の減少が見られ（図２）、さらには高架式十字迷路試験においてオープンアーム滞在時間が短縮された（図３）ことから、不安の亢進が示唆された。
【００４４】
さらに、受動的回避学習試験において、低ナトリウム血症ラットでは、暗室へ移動するまでの時間（明室滞在時間）が明らかに短縮しており（図４）、学習記憶障害が内在することが示唆された。
【００４５】
薬理試験２（不安・学習記憶障害に対する改善効果試験）
上記薬理試験１において、バソプレシンＶ２受容体拮抗薬（トルバプタン）を経口投与（初回０．２５ｍｇ／ｋｇより開始し、２日毎に０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇに順次漸増）することによって、トルバプタンの漸増経口投与による不安亢進及び学習記憶障害が改善されることを確認することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、ＤＤＡＶＰ投与からの日数と血漿ナトリウム濃度との関係を示すグラフである。
【図２】図２は、薬理試験１におけるオープンフィールド試験の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、薬理試験１における高架式十字迷路試験の結果を示すグラフである。
【図４】図４は、薬理試験１における受動的回避学習試験の結果を示すグラフである。
【図１】
2010024164.tif 000005
【図２】
2010024164.tif 000006
【図３】
2010024164.tif 000007
【図４】
2010024164.tif 000008