(57)【要約】【課題】最終滅菌を提供すること。【解決手段】心臓状態の処置のために、非経口投与に適切な水性の滅菌薬学的組成物であって、この組成物が、塩酸メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩（塩酸エスモロール）、緩衝剤および浸透圧調整剤を含む、組成物、ならびに、その製造方法が開示される。この組成物は、３．５と６．５との間のｐＨを有し、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの塩酸メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩（塩酸エスモロール）、０．０１〜２Ｍの緩衝剤、および１〜５００ｍｇ／ｍｌの浸透圧調整剤、を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓状態の処置のための、非経口投与に適した水性の滅菌薬
学的組成物であって、該組成物は、３．５と６．５との間のｐＨを有し、以下：
ａ．０．１〜５００ｍｇ／ｍｌ  塩酸メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩（塩酸エスモロ
ール）；
ｂ．０．０１〜２Ｍ  緩衝剤；および、
ｃ．１〜５００ｍｇ／ｍｌ  浸透圧調整剤、
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記ｐＨが４．５と５．５との間である、請求項１に記載の
薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の薬学的組成物であって、ここで、
前記緩衝剤が、少なくとも１つの酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩およびグリシンを含み、そし
て前記浸透圧調整剤が、少なくとも１つの塩化ナトリウム、デキストロース、炭
酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、リンガー
液および乳酸加リンガー液を含む、薬学的組成物。
【請求項４】
前記組成物が熱滅菌容器に提供される、請求項１〜３のいず
れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって
、該薬学的組成物が、約５のｐＨを有し、そして約１〜２０ｍｇ／ｍｌの塩酸エ
スモロール、０．０１〜０．５Ｍの緩衝剤および１〜１００ｍｇ／ｍｌの浸透圧
調整剤を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって
、該薬学的組成物が、約５のｐＨを有し、そして約１００〜２５０ｍｇ／ｍｌの
塩酸エスモロールおよび０．５〜２Ｍの緩衝剤および５０〜５００ｍｇ／ｍｌの
浸透圧調整剤を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
プロピレングリコールおよびエタノールを本質的に含まない
、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
心臓状態の処置のための、静脈内投与に適した水性の滅菌薬
学的組成物を調製する方法であって、該方法は、密閉された容器内に３．５と６
．５との間のｐＨを有し、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの塩酸メチル−３−［４−
（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン
酸塩（塩酸エスモロール）、０．０１〜２Ｍの緩衝剤、および１〜５００ｍｇ／
ｍｌの浸透圧調整剤を含む水性の組成物を形成する工程、および該組成物を滅菌
するのに十分な時間の期間、オートクレーブする工程、を包含する、方法。
【請求項９】
前記組成物が４．５と５．５との間のｐＨを有する、請求項
８に記載の方法。
【請求項１０】
オートクレーブする工程が、１１５℃〜１３０℃の範囲の
温度で５〜４０分の範囲の時間の期間、実施される、請求項８または９に記載の
方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
塩酸エスモロールは、哺乳動物における心臓障害の処置または予防のために使用される短時間作用のβ遮断剤である。現今利用可能なβ遮断剤のほとんどは、安定な薬物であり、この薬物は、比較的長い時間の期間、心臓病の患者に投与され得る。しかし、心臓の働きを速やかに弱めるか、または心臓病の発症の間（例えば、心筋梗塞の間、またはその直後）にリズムを改善することに対して重大なケアがしばしば所望される。従来のβ遮断剤は、このような処置のために使用され得るが、その作用の長い持続が、所望されない副作用を導き得る。
【０００２】
塩酸エスモロールは、エステル官能基を含み、そして典型的なβアドレナリン作用性の遮断活性を有する。しかし、塩酸エスモロールが、エステル基の存在のためにインビボで短い持続時間を有する点で従来のβ遮断化合物とは異なる。従って、塩酸エスモロールは、その独特の短い作用活性のために従来のβ遮断剤と比較して有利である。しかし、塩酸エスモロールのエステル基は、その加水分解性の分解に対して非常に感受性であるため水性の環境下で不安定であることが見出される。
【０００３】
水におけるエスモロールの安定性は、置換活性脂肪族のメチルエステル基の酸／塩基加水分解の速度によって媒介される。従来、塩酸エスモロールの分解速度は、緩衝液として酢酸塩を使用し、できるだけ５．０に近いｐＨで維持し、溶液中のエスモロールの濃度を最小にし、そして使用される緩衝液の濃度を最小にすることによって減少している。先行技術の処方物は、妥当に長い貯蔵寿命を維持するが、オートクレーブによる痛烈な分解を欠点として持つ。結果として、先行技術の処方物は、無菌的に調製される。特許文献１および特許文献２を参照のこと。特許文献１は、水性の緩衝溶液中にエスモロールを含むバイアルパッケージングに適したそのまま使える（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）処方物を開示する。特許文献３は、エスモロールの溶解度を増加するために添加されるプロピレングリコールおよびエタノールと共に、水性の緩衝溶液中にエスモロールを含むアンプルパッケージングに適切な濃縮処方物を開示する。投与の前に、このアンプル処方物は、等張溶液（例えば、デキストロース、乳酸加リンガー液、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムを含む溶液）を用いて適切な投薬量レベルまで希釈される。
しかし、希釈／無菌操作の間に生成物の微生物学的汚染は、バイアル体裁およびアンプル体裁共に、あり得る。従って、最終滅菌（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）が、微生物学的バーデンを減少する方法として、規制当局によって典型的に好まれ、そして最終の生成物の安全性を確実にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，８５７，５５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１０７，６０９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１０７，６０９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、心臓状態の処置のための、非経口投与に適した水性の滅菌薬学的組成物に関する。この組成物は、塩酸メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩（塩酸エスモロール）、緩衝剤および浸透圧調整剤を含む。さらに本発明は、容器内でのその製造方法に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）  心臓状態の処置のための、非経口投与に適した水性の滅菌薬学的組成物であって、該組成物は、３．５と６．５との間のｐＨを有し、以下：
ａ．０．１〜５００ｍｇ／ｍｌ  塩酸メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩（塩酸エスモロール）；
ｂ．０．０１〜２Ｍ  緩衝剤；および、
ｃ．１〜５００ｍｇ／ｍｌ  浸透圧調整剤、
を含む、薬学的組成物。
（項目２）  前記ｐＨが４．５と５．５との間である、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）  項目１または２に記載の薬学的組成物であって、ここで、
前記緩衝剤が、少なくとも１つの酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩およびグリシンを含み、そして前記浸透圧調整剤が、少なくとも１つの塩化ナトリウム、デキストロース、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、リンガー液および乳酸加リンガー液を含む、薬学的組成物。
（項目４）  前記組成物が熱滅菌容器に提供される、項目１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目５）  項目１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、約５のｐＨを有し、そして約１〜２０ｍｇ／ｍｌの塩酸エスモロール、０．０１〜０．５Ｍの緩衝剤および１〜１００ｍｇ／ｍｌの浸透圧調整剤を含む、薬学的組成物。
（項目６）  項目１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、約５のｐＨを有し、そして約１００〜２５０ｍｇ／ｍｌの塩酸エスモロールおよび０．５〜２Ｍの緩衝剤および５０〜５００ｍｇ／ｍｌの浸透圧調整剤を含む、薬学的組成物。
（項目７）  プロピレングリコールおよびエタノールを本質的に含まない、項目１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目８）  心臓状態の処置のための、静脈内投与に適した水性の滅菌薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、密閉された容器内に３．５と６．５との間のｐＨを有し、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの塩酸メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩（塩酸エスモロール）、０．０１〜２Ｍの緩衝剤、および１〜５００ｍｇ／ｍｌの浸透圧調整剤を含む水性の組成物を形成する工程、および該組成物を滅菌するのに十分な時間の期間、オートクレーブする工程、を包含する、方法。
（項目９）  前記組成物が４．５と５．５との間のｐＨを有する、項目８に記載の方法。
（項目１０）  オートクレーブする工程が、１１５℃〜１３０℃の範囲の温度で５〜４０分の範囲の時間の期間、実施される、項目８または９に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、安定な非経口組成物を提供する。この組成物は、塩酸エスモロールならびに薬学的に受容可能な緩衝剤および溶液の張度を調整する浸透圧調整剤を含む。この組成物は、密閉された容器にパッケージングされ、そしてオートクレーブを介して最終滅菌に供されて、処方物の微生物学的バーデンを減少する。先行技術の塩酸エスモロール処方物は、オートクレーブに耐え得ることができない。本発明は、加水分解的な分解および他の有害な化学反応に安定であり、そして薬学的に受容可能な貯蔵寿命を有する。
【０００７】
本願の文脈で使用される場合、「安定に」とは、患者への投与に適切な状態または状況を維持することをいう。本発明に従う処方物は、室温で少なくとも１２か月間維持される場合、安定であることが見出され、そして一般的に室温で１２〜２４か月間安定である。
【０００８】
本願の文脈で使用される場合、「滅菌」組成物とは、滅菌の状態にもたらされており、そして引き続いて微生物学的汚染に曝されていない（つまり、この滅菌組成物を保管する容器が汚されていない）組成物をいう。滅菌組成物は、一般的に、米国食品医薬品局の現行のＧｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（「ｃＧＭＰ」）規制に従って医薬製造業者によって調製される。
【０００９】
この生成物は、注入のために滅菌、そのまま使える処方物の形態を取り得る。このことが、注入前に、濃縮されたエスモロールの低容量非経口処方物を注入希釈剤に希釈する不便さを防止し、そして無菌操作の間の微生物学的汚染、および任意の潜在的な計算または希釈エラーの危険を排除する。濃縮物から調製されないこのような処方物は、本質的にプロピレングリコールおよびエタノールが存在しない。この生成物はまた、投与の前に希釈されなければならない濃縮処方物の形態を取り得る。
【００１０】
本発明の水性の滅菌薬学的組成物は、患者への非経口投与に適する。例えば、この組成物は、ボーラス注射または静脈内注入の形態で投与され得る。非経口投与に適した経路としては、静脈内、皮下、真皮内、筋肉内、関節内、および鞘内が挙げられる。本発明のそのまま使える処方物は、好ましくは、静脈内注入によって投与される。
【００１１】
本発明に従う適切な容器は、当該分野で公知である。容器としては、バイアル体裁、注射器体裁、バッグ体裁、ボトル体裁およびアンプル体裁が挙げられる。容器は、ガラスから、またはポリマー材料から製造され得る。そのまま使える処方物は、代表的にバイアル、注射器、バッグおよびボトルにパッケージングされ、一方濃縮された処方物は、代表的にアンプルにパッケージングされる。
【００１２】
組成物のｐＨはその安定性に非常に影響を及ぼす。ｐＨは、３．５と６．５との間、好ましくは、４．５と５．５との間、より好ましくは約５．０であるべきである。ｐＨは、当該分野で公知のように水酸化ナトリウムまたは塩酸の添加によって調整され得る。
【００１３】
塩酸エスモロールは、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの範囲の量で本発明の組成物中に存在する。そのまま使える処方物は、０．１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌを含み得る。濃縮された処方物は、１００〜５００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１００〜２５０ｍｇ／ｍｌを含み得る。
【００１４】
適切な緩衝剤は、当該分野で公知であり、そして、０．０１〜２Ｍの範囲の濃度でこの組成物中に存在する。そのまま使える処方物は、代表的に０．０１〜０．５Ｍ、好ましくは０．０２〜０．１Ｍの緩衝剤濃度を有する。濃縮された処方物は、代表的に０．５〜２Ｍの緩衝剤濃度を有する。緩衝剤としては、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩およびグリシンが挙げられる。好ましい緩衝剤は、酢酸ナトリウムおよび氷酢酸の組合せを含む。
【００１５】
適切な浸透圧調整剤は、当該分野で公知であり、１〜５００ｍｇ／ｍｌの範囲の量でこの組成物に存在する。浸透圧調整剤としては、塩化ナトリウム、デキストロース、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、リンガー液および乳酸加リンガー液が挙げられる。好ましいものは、塩化ナトリウムおよびデキストロースである。そのまま使える処方物は、１〜１００ｍｇ／ｍｌの浸透圧調整剤；好ましくは４〜６０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、より好ましくは４〜１０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム；または塩化ナトリウムを含むか、または含まない２５〜６０ｍｇ／ｍｌの範囲の量のデキストロースを含み得る。デキストロースは、好ましくは、塩化ナトリウムと組み合わせて５％（重量／重量）より大きくないレベルで本発明の組成物に存在する。濃縮された処方物は、５０〜５００ｍｇ／ｍｌの浸透圧調整剤を含み得る。
【００１６】
本発明に従う組成物は、低容量非経口（ＳＶＰ）投薬量形態および高容量非経口（ＬＶＰ）投薬量形態に調製され得る。この投薬量形態は、任意の適切な容器に保管され得る。適切な容器としては、例えば、１ｍｌから５００ｍｌの範囲のサイズを有するガラスバイアルもしくはポリマーバイアル、アンプル、注射器またはバッグが挙げられる。ＳＶＰそのまま使える溶液は、代表的に１〜１００ｍＬ体裁でアンプルおよびバイアルへ充填される。さらに、注射器は、そのまま使えるＳＶＰのための容器として使用され得る。これは、「予め充填された注射器（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇ）」として販売される。ＬＶＰ体裁は、バッグまたはボトルに含まれ得る。
【００１７】
ポリマー容器は、好ましくは、可撓性であり、そしてポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含み得るかまたは含み得ない。好ましい容器は、ＰＶＣを含まない（例えば、米国特許第５，８４９，８４３号および同第５，９９８，０１９号に開示される容器）。ポリマー容器は、第２のパッケージングシステムとしてさらに湿気防壁と共に提供されて、貯蔵の間の水分の損失を防止し、そして処方物の安定性をさらに確実にし得る。好ましい湿気防壁は、アルミニウム外袋（ｏｖｅｒｐｏｕｃｈ）である。
【００１８】
容器内に本発明の組成物を充填する手順およびその後の処理は、当該分野で公知である。これらの手順が使用されて、しばしば健康管理に必要とされる滅菌薬学的薬物生成物を生成する。このような処理技術は、好ましくは、滅菌処理を使用して、調製後にエスモロール処方物に存在し得る任意の微生物を破壊するかまたは除去する。例えば、最終滅菌が使用されて、エスモロール処方物を含む最終の密閉されたパッケージ内の全ての生存している微生物を破壊し得る。オートクレーブは、一般的に使用されて、最終パッケージング中の薬物生成物の最終熱滅菌を達成する。
【００１９】
製薬産業における最終生成物の最終滅菌を達成するための代表的なオートクレーブサイクルは、１２１℃で１５分間である。本発明の塩酸エスモロール組成物は、１１５〜１３０℃の範囲の温度で５〜４０分の範囲の時間の期間、受容可能な安定度でオートクレーブされ得る。オートクレーブは、好ましくは１１９℃〜１２２℃の範囲の温度で、１０〜３６分の範囲の時間の期間で実施される。
【００２０】
あるいは、本発明に従う滅菌薬学的組成物は、無菌処理技術を使用して調製され得る。無菌充填が通常使用されて、熱滅菌に耐えられない薬物生成物を調製するが、成分の全てが無菌である。滅菌は、滅菌材料および制御された作業環境を使用することによって維持される。全ての容器および装置は、充填前に好ましくは熱滅菌によって、滅菌される。次いで、この容器（例えば、バイアル、アンプル、バッグ、ボトル、または注射器）が、無菌条件下で充填される。
【００２１】
以下の実施例は、さらに本発明を説明するが、もちろん、とにかく、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００２２】
（実施例１）
以下は、１０ｍｇ／ｍｌの塩酸エスモロール溶液を含む本発明のそのまま使える注入バッグの調製物を記載する。この組成物の各成分の濃度は以下である：
【００２３】
【表１】
2010024249.tif 000002
混ぜる、濾過する、そして充填するための器具およびガラス製品を、適切に洗浄し、そして脱熱する。フィルターアセンブリ（チューブアセンブリを充填している）および他の部品および器具を滅菌する。
【００２４】
最終容量の８０％の注射用冷却水を、較正された混合タンクに収集する。塩化ナトリウムをこのタンクに加え、そして溶液を塩化ナトリウムが溶解するまで撹拌する。次いで、氷酢酸および酢酸ナトリウムをこのタンクに加える。この溶液をさらに、全ての賦形剤が溶解するまで撹拌する。このタンクを注射用水で最終容量の９０％まで調整し、そして混合する。約２Ｌのこの溶液（緩衝溶液）を、スラリー溶液の調整に使用するために取り除く。塩酸エスモロールを計量して、そして２Ｌのこの緩衝溶液に加えてスラリー溶液を形成する。次いでこのスラリーを、混合タンクに加え、そしてこの溶液を混合する。次いで、この溶液を１Ｎの水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いてｐＨ５．０に調整する。この溶液を、注射用水で最終容量にし、そして混合する。
【００２５】
次いで、この溶液を、２５０ｍｌの非ＰＶＣ可撓性バッグ（Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販される、ＩｎｔｒａＶｉａＴＭ可撓性プラスチック容器（ＰＬ２４０８−３  非ＰＶＣ多層プラスチックフィルム）（１つの標準的なＰＬ１４６（登録商標）ＰＶＣ膜チューブ、１つのＰＬ  ２４０９−３多層プラスチック同時押し出し投与ポートチューブ、１つのＰＬ１４１  ＰＶＣ青色先端の閉止具（投与ポート保護具）を備える容器）に充填する。これらのバッグを、アルミニウムフォイル外袋内に密閉する。次いでこの生成物を、オートクレーブ滅菌器内に装填し、そして１２１℃で３６分間滅菌する。
【００２６】
この滅菌生成物を、検査および関連試験に供する。上で調製したこのバッグ生成物を、選択して、そして安定性試験に出す。各安定性時間で、各溶液のバッグを、ｐＨ、効力、浸透圧重量モル濃度、物理的外観および粒子状物体について試験する。薬物の濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって決定する。この結果を、以下のようにまとめる：
【００２７】
【表２】
2010024249.tif 000003
（実施例２）
実施例１を以下の処方で繰り返す：
【００２８】
【表３】
2010024249.tif 000004
（実施例３）
実施例１を以下の処方で繰り返す：
【００２９】
【表４】
2010024249.tif 000005
本明細書中で引用される全ての参考文献（公報、特許出願、および特許を含む）は、各参考文献が、個々にそして特に参考として援用されることを示し、本明細書中にその全体が示されるように、同程度に参考として本明細書によって援用される。