(57)【要約】【課題】鉄コロイド製剤について牛由来の成分を含まず且つ安定な鉄コロイド製剤を提供するにあたり、種々の問題点を解決したうえで、安全性、安定性及び大量生産性に優れた鉄コロイド製剤を提供すること。【解決手段】硫酸化多糖を含む鉄コロイド製剤であって、コンドロイチン４−硫酸とコンドロイチン６−硫酸の比率（（コンドロイチン４−硫酸）／（コンドロイチン６−硫酸）比）が０．２５〜１．０であり、コンドロイチン４−硫酸の含有量が１８〜４５％であり、且つ分子量５０，０００以下のコンドロイチン硫酸を含有することを特徴とする鉄コロイド製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫酸化多糖を含む鉄コロイド製剤の製造方法であって、コンドロイチン４−硫酸とコンドロイチン６−硫酸の比率（（コンドロイチン４−硫酸）／（コンドロイチン６−硫酸）比）が０．２５〜１．０であり、コンドロイチン４−硫酸の含有量が１８〜４５％であり、且つ分子量５０，０００以下のコンドロイチン硫酸を使用し、コンドロイチン硫酸塩の濃度として１〜５ｗ／ｖ％、且つｐＨが７．５〜８．５に調整された水溶液中にて、鉄化合物をコロイド化し、得られた鉄コロイド溶液を１００〜１２１℃の温度で加熱することを特徴とする鉄コロイド製剤の製造方法。
【請求項２】
得られた鉄コロイド溶液を加熱したのち、所望の鉄イオン含有量に希釈し、バリウムイオンが実質的に溶出しない容器に充填し、且つ加熱滅菌処理することを特徴とする請求項１に記載の鉄コロイド製剤の製造方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の鉄コロイド製剤の製造方法に、更に、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、クロム及びホウ素から選ばれた少なくとも１種の微量元素を加える工程が付加されていることを特徴とする微量元素製剤の製造方法。
【請求項４】
硫酸化多糖を含む鉄コロイド製剤であって、コンドロイチン４−硫酸とコンドロイチン６−硫酸の比率（（コンドロイチン４−硫酸）／（コンドロイチン６−硫酸）比）が０．２５〜１．０であり、コンドロイチン４−硫酸の含有量が１８〜４５％であり、且つ分子量５０，０００以下のコンドロイチン硫酸を含有し、コンドロイチン硫酸塩の濃度として１〜５ｗ／ｖ％、且つｐＨが７．５〜８．５に調整された水溶液中にて、鉄化合物がコロイド化され、得られたコロイド溶液が１００〜１２１℃の温度で加熱されたうえで、所望の鉄イオン含有量に希釈され、バリウムイオンが実質的に溶出しない容器に充填され、且つ加熱滅菌処理されたことを特徴とする鉄コロイド製剤。
【請求項５】
請求項４に記載の鉄コロイド製剤に、更に、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、クロムおよびホウ素から選ばれた少なくとも１種の微量元素を含有することを特徴とする微量元素製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、鉄コロイド製剤に関し、より詳しくは硫酸基含量が１０％以下である硫酸化多糖を含む鉄コロイド製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
【特許文献１】特開２０００−１７８１８１号公報
【特許文献２】特開２００２−１９３８１６号公報
【特許文献３】特開２００２−２５５８３０号公報  病態生理下にある患者に対して、栄養状態の改善を目的として各種の栄養製剤、たとえば糖類製剤、たん白アミノ酸製剤、ビタミン製剤、無機質製剤、これら各栄養成分（栄養素）の適宜混合製剤等が投与されているが、特に鉄をはじめとする微量元素の摂取不足によりその栄養効果について期待されるに至らなかった例が見られている。そこで、鉄コロイドを含有する製剤や、鉄に加え亜鉛等の微量元素を加えた微量元素製剤（特開２０００−１７８１８１号公報（上掲特許文献１）、特開２００２−１９３８１６号公報（上掲特許文献２）、特開２００２−２５５８３０号公報（上掲特許文献３）など）が各種提案、検討されている。【０００３】  他方、近年狂牛病の発生から、牛海綿状脳症（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ（ＢＳＥ））の感染が問題となっている。もともと体内にあるタンパク質である正常型のプリオン（ｐｒｉｏｎ）が異常型になって病原体となり、感染症を引き起こすのがプリオン病で、牛の狂牛病（ＢＳＥ）、羊のスクレイピー、人のクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）などがある。そこで、牛由来の蛋白質であるプリオン（ｐｒｉｏｎ）を避ける、いわゆる牛由来の原材料を使用しない食品、医薬品への変更が求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  前項記載の従来技術の背景下に、本発明は、鉄コロイド製剤について牛由来の成分を含まず且つ安定な鉄コロイド製剤を提供するにあたり、種々の問題点を解決したうえで、安全性、安定性及び大量生産性に優れた鉄コロイド製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  鉄コロイド製剤は、鉄イオンの補給のために安定な鉄コロイドを調製する必要があるが、例えば鉄以外の亜鉛、銅、ヨウ素等を配合するに適切な液性を有した製剤であることが好ましい。鉄コロイドを含有する製剤としては、既に高カロリー輸液用の微量元素製剤（商品名「エレメンミック注」、「エレメイト注」（共に味の素ファルマ社製））が医療機関に提供されている。【０００６】  鉄コロイド製剤において、鉄はｐＨ２．０以上の水溶液では容易に水酸化鉄、さらに酸化鉄となり沈澱を生じてしまう。一方、鉄コロイドにその他の微量元素を配合する場合、銅と亜鉛またはヨウ素とはｐＨ４．５以下で複雑な酸化還元反応を起こし、各元素複合型の沈澱を生じる。さらに亜鉛および銅はｐＨ６．０以上では酸化物の沈澱を生じる。【０００７】  このように、鉄コロイド溶液は、特に鉄以外の微量元素を水溶液中で安定化するためには、その液性を至適な範囲（ｐＨ４．５〜６．０）に保つ必要がある。特に鉄の安定化のために鉄を鉄コロイドとする必要があるが安定な鉄コロイドとする安定剤（添加剤）として、古くはデキストリン及びデキストラン、さらにコンドロイチン硫酸、酸化糖、デキストリン及びクエン酸が検討されている。【０００８】  生体内での鉄の放出、分布の観点からコンドロイチン硫酸を使用したもの（商品名「ブルタール」）、酸化糖を使用したもの（商品名「フェジン」）、デキストリン及びクエン酸を使用したもの（商品名「グルフェルコン」）が提供されている。他方、高カロリー輸液（アミノ酸、電解質、高濃度のブドウ糖含有）に混合して投与される鉄コロイドを含む微量元素製剤は、高カロリー輸液中での他成分との配合変化がないことが必須となり、コンドロイチン硫酸をはじめとする硫酸化多糖が優れた安定剤として利用できることが知られている（「病院薬学」５、３０−３６、１９７９）。【０００９】  本発明者は、牛や鯨を由来（原料）としない硫酸化多糖としてコンドロイチン硫酸を選択し、これを用いて、鉄コロイドの調製法、コンドロイチン硫酸の異なるタイプのコロイド化能に関わる要因を種々検討し、例えばサメや豚由来のコンドロイチン硫酸であっても、特定の条件を満たした硫酸化多糖を用いることにより、安定な鉄コロイドが調製可能なこと、またこの安定な鉄コロイドは例えば高カロリー輸液中に混合しても安定な鉄コロイドであり、延いてはこの安定な鉄コロイドを含む微量元素製剤を提供できることを見い出し、このような知見に基づいて本発明を完成した。【００１０】  すなわち、本発明は、次に掲げる態様を含む。【００１１】  （１）硫酸化多糖を含む鉄コロイド製剤であって、コンドロイチン４−硫酸とコンドロイチン６−硫酸の比率（（コンドロイチン４−硫酸）／（コンドロイチン６−硫酸）比）が０．２５〜１．０であり、コンドロイチン４−硫酸の含有量が１８〜４５％であり、且つ分子量５０，０００以下のコンドロイチン硫酸を含有する鉄コロイド製剤。【００１２】  （２）コンドロイチン硫酸が魚類または／および豚由来であり、静脈注射可能である上記（１）記載の鉄コロイド製剤。【００１３】  （３）鉄コロイドにさらに亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、クロムおよびホウ素から選ばれた少なくとも１種の微量元素を含有する上記（１）または（２）記載の鉄コロイド製剤。【００１４】  （４）０．２２μｍ以上の鉄コロイドが含まれない上記（１）〜（３）のいずれかに記載の鉄コロイド製剤。【００１５】  （５）コンドロイチン硫酸塩の濃度が１〜５ｗ／ｖ％で且つｐＨを７．５〜８．５に調整された水溶液中にて、鉄化合物がコロイド化された鉄コロイドを含有する上記（１）〜（４）のいずれかに記載の鉄コロイド製剤。【００１６】  （６）硫酸化多糖を含む鉄コロイド製剤の製造方法であって、コンドロイチン４−硫酸とコンドロイチン６−硫酸の比率（（コンドロイチン４−硫酸）／（コンドロイチン６−硫酸）比）が０．２５〜１．０であり、且つ分子量５０，０００以下のコンドロイチン硫酸を、コンドロイチン硫酸塩の濃度として１〜５ｗ／ｖ％且つｐＨを７．５〜８．５に調整された水溶液中にて、塩化鉄をコロイド化することをする鉄コロイド製剤の製造方法。【００１７】  （７）鉄コロイド溶液を１００〜１２１℃の温度で加熱したうえで、所望の鉄イオン含有量に希釈しバリウムイオンが実質的に溶出しない容器に充填し、且つ加熱滅菌処理することを特徴とする上記（６）記載の鉄コロイド製剤の製造方法である。
【発明の効果】
【００１８】  本発明により、例えば病態生理下にある患者に投与可能な鉄コロイド製剤について、溶液あるいは注射剤でＢＳＥの感染を心配することなく安全性の高い鉄コロイド製剤を供給でき、この製剤は経時的な安定性および生産性に優れている優れた製品特性を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】  以下、本発明を詳細に説明する。【００２０】  コンドロイチン硫酸は、魚や動物の粘質性分泌液から得られるムコ多糖類の一種で軟骨に比較的多く存在する。コンドロイチン硫酸は、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンとＤ−グルクロン酸またはＬ−イズロン酸がβ−グルコシド結合した二糖を構成単位とする、分子量５，０００〜８０，０００の多糖体を基本骨格とする硫酸化多糖である。コンドロイチン硫酸は、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのＣ４位に硫酸基が結合したコンドロイチン４−硫酸（コンドロイチン硫酸−Ａタイプともいう）、またＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのＣ６位に硫酸基が結合したコンドロイチン６−硫酸（コンドロイチン硫酸−Ｃタイプともいう）、Ｄ−グルクロン酸の代わりにＬ−イズロン酸を含みＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのＣ４位に硫酸基が結合したデルマタン硫酸（コンドロイチン硫酸−Ｂタイプともいう）の各タイプが知られており、これらはいずれも構成単位当たり硫黄がほぼ１原子（６．４ｗ／ｗ％）含まれている。コンドロイチン硫酸における硫酸基含量は、その含量が高い場合は溶血性が懸念され、比較的低含量に調整されている。コンドロイチン硫酸の各タイプの鉄コロイドの生成やその安定化にはそれぞれ異なる挙動を示すとともに、各タイプはそれぞれ影響し合い鉄コロイドを形成すると考えられる。各タイプのなかで、コンドロイチン硫酸−Ａのタイプが鉄コロイド生成に重要な役割を発揮し、分子量の違いについても複合的にコロイド形成に影響する。【００２１】  コンドロイチン硫酸は、コンドロイチン４−硫酸とコンドロイチン６−硫酸の比率（（コンドロイチン４−硫酸）／（コンドロイチン６−硫酸）比）は０．２５〜１．０の範囲、好ましくは０．３５〜１．０の範囲のものが好適である。また、コンドロイチン硫酸には、前述の各タイプをはじめとする多種のタイプが含まれるなか、鉄コロイド製剤にはコンドロイチン４−硫酸が１８〜４５％、好ましくは２１％〜４０％含有されるとの特性が前記比率とともに鉄コロイド形成には重要となる。さらに、コンドロイチン硫酸の分子量は５０，０００以下のもの、より好ましくは５，０００〜３０，０００のものに調製されたものを使用することにより安定な鉄コロイドの製造が可能となる。好ましい諸特性を有するコンドロイチン硫酸を使用して鉄コロイドを調製すると、そのコロイド粒子は０．２２μｍ以下となり経時的にコロイド粒子が凝集することなく長期間の保存に耐えられる製剤となる。また、静脈注射用製剤を製造する場合は、その製造工程において無菌ろ過の工程を組込むことが容易となり、無菌製剤の製造に適した製剤となり得る。【００２２】  以上のコンドロイチン硫酸の諸特性を適切な範囲に特定することにより、牛や鯨を由来としないコンドロイチン硫酸であっても鉄コロイド製剤を調製することができる。【００２３】  鉄コロイドにさらに亜鉛をはじめとする微量元素を加えることにより、前掲の高カロリー輸液用の微量元素製剤を調製することができる。その加える元素や至適な添加量については、前掲特許文献１〜３に記載のものを援用することができる。【００２４】  なお、魚類のなかで前述のコンドロイチン硫酸の好ましい諸特性��精製しやすい原料としては、サメが好ましく、より好ましくは若いサメで、部位は胸部軟骨あるいはヒレを原料とするのがよい。特にサメのヒレを原料として調製されたコンドロイチン硫酸が好適に使用し得る。【００２５】  本発明の鉄コロイドの製造方法としては、特定の範囲のコンドロイチン硫酸の濃度下において、鉄の供給源をコロイド化するのがよい。前記コンドロイチンの濃度としては、容器に充填する最終濃度より高く設定した溶液中で鉄の供給源、例えば塩化第二鉄を粉末状態で添加することがよい。【００２６】  その濃度には適切な範囲が存在し、濃度範囲とともに特定のｐＨ域にて調製されたコロイド粒子を含む鉄コロイド製剤は、コロイド粒子が小さく且つ長期保存が可能となる。【００２７】  本発明の鉄コロイド製剤に使用し得る鉄化合物としては、塩化鉄、クエン酸鉄、ピロリン酸鉄、グルコン酸鉄、硫酸鉄等を挙げることができるが、塩化第一鉄や塩化第二鉄等の塩化鉄を使用するのが好ましく、生体での利用性等とコロイドの安定性の見地からより好ましくは塩化第二鉄を鉄化合物として使用するのがよい。
【実施例】
【００２８】  以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。【００２９】実施例１＜サメ由来のコンドロイチン硫酸（コンドロイチン４−硫酸２８．３％、分子量２．５万、Ａ／Ｃ比＝０．５１）を用いたコンドロイチン硫酸鉄の調製＞
下記第１表に示した原料を秤量し、コンドロイチン硫酸ナトリウムが３．９１ｗ／ｖ％濃度溶液となるように溶解した。この溶液を３０〜３５℃に保ち、充分に撹拌しながら、これに２３．６５ｗ／ｖ％塩化第二鉄と５．９４５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウムをｐＨが７．５〜８．５の間を維持するようにコントロールして注入し、コンドロイチン硫酸鉄液を調製した。最終ｐＨを７．６に調整し、暗紫色のコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を得た。この液を４倍希釈したものは０．２２μｍのフィルターで容易にろ過出来た。【００３０】
【表１】
2010159294.tif 000002
【００３１】実施例２＜サメ由来のコンドロイチン硫酸（コンドロイチン４−硫酸２３．０％、分子量１万、Ａ／Ｃ比＝０．４１）を用いたコンドロイチン硫酸鉄の調製＞
コンドロイチン硫酸ナトリウムとして（コンドロイチン４−硫酸２３．０％、分子量１万、Ａ／Ｃ比＝０．４１）のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用した以外は実施例１におけると同じ調製法で、暗紫色のコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を得た。この液を４倍希釈したものは０．２２μｍのフィルターで容易にろ過出来た。【００３２】実施例３＜サメ由来のコンドロイチン硫酸（コンドロイチン４−硫酸２１％、分子量２万、Ａ／Ｃ比＝０．３５）を用いたコンドロイチン硫酸鉄の調製＞
コンドロイチン硫酸ナトリウムとして（コンドロイチン４−硫酸２１．０％、分子量２万、Ａ／Ｃ比＝０．３５）のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用した以外は実施例１におけると同じ調製法で、暗紫色のコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を得た。この液を４倍希釈したものは０．２２μｍのフィルターでろ過出来た。【００３３】比較例１＜サメ由来のコンドロイチン硫酸（コンドロイチン４−硫酸１５．５％、分子量４万、Ａ／Ｃ比＝０．２２）を用いたコンドロイチン硫酸鉄の調製＞
コンドロイチン硫酸ナトリウムとして（コンドロイチン４−硫酸１５．５％、分子量４万、Ａ／Ｃ比＝０．２２）のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用した以外は実施例１におけると同じ調製法で、暗紫色のコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を得た。この液を４倍希釈したものは０．２２μｍのフィルターでほとんどろ過出来なかった。【００３４】参考例１＜牛由来のコンドロイチン硫酸ナトリウムを用いたコンドロイチン硫酸鉄の調製＞
コンドロイチン硫酸ナトリウムとして牛由来のそれを用いた以外は実施例１におけると同じ調製法で、暗紫色のコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を得た。この液を４倍希釈したものは０．２２μｍのフィルターを容易にろ過出来た。【００３５】＜ろ過試験成績＞
下記第２表に、このようにして得られた５種類のコンドロイチン硫化鉄コロイド液のろ過試験成績をまとめて示す。【００３６】
【表２】
2010159294.tif 000003
【００３７】実施例４＜ガラスアンプル入り微量５元素製剤＞
下記第３表に示す組成のガラスアンプル入り製剤を調製した。同表に示す成分のうち、塩化第二鉄とコンドロイチン硫酸ナトリウムは実施例１で得られたコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を用い、この液に注射用蒸留水を加えて攪拌しながら、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅およびヨウ化カリウムを加えて溶かした後、水酸化ナトリウムでｐＨを４．５〜６．０に調整した。このように調製した微量元素製剤をＢａＯ含量が０．１％以下の実質的にＢａＯが含まれていないガラスアンプル２０本に各２ｍＬ宛充填し、高圧蒸気滅菌装置にて滅菌してアンプル入りの製剤とした。【００３８】
【表３】
2010159294.tif 000004
【００３９】実施例５：ガラスアンプル入り微量４元素製剤
下記第４表に示す組成のガラスアンプル入り製剤を調製した。同表に示す成分のうち、塩化第二鉄とコンドロイチン硫酸ナトリウムは実施例１で得られたコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を用い、この液に注射用蒸留水を加えて攪拌しながら、硫酸亜鉛、硫酸銅およびヨウ化カリウムを加えて溶かした後、水酸化ナトリウムでｐＨを４．５〜６．０に調整した。このように調製した微量元素製剤をＢａＯ含量が０．１％以下の実質的にＢａＯが含まれていないガラスアンプル２０本に各２ｍＬ宛充填し、高圧蒸気滅菌装置にて滅菌してアンプル入りの製剤とした。【００４０】
【表４】
2010159294.tif 000005