(57)【要約】【課題】ＳＡＲＭである新規のチオフェン誘導体及びその医薬上許容される塩、さらにこれらを有効成分とする選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療及び予防に有用な医薬組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）:2010275304.tif 000060［式中の各記号は明細書に記載のとおりである。］の化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理的に機能的な誘導体及びそれを含有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療及び予防の有用な医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010275304.tif 000057
［式中：
Ｒ１は、式（II）：
【化２】
2010275304.tif 000058
｛式中：
Ｒ４は−（Ｑ１）ｘ−Ｒ６であり；
Ｑ１はアルキレンであり；
ｘは０又は１であり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ５は−（Ｑ２）ｙ１−（Ｑ３）ｙ２−Ｒ７であり；
Ｑ２はアルキレンであり；
Ｑ３は−Ｃ（Ｏ）−、又はＣ（Ｓ）−であり；
ｙ１は０又は１であり；
ｙ２は０又は１であり；
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノであるか、又はＲ１０とＲ１１が一緒となってアルキレンジオキシを形成する（ただし、Ｒ１０又はＲ１１の一方がヒドロキシである場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシであることを除く）｝
で示される基、又は式（III）：
【化３】
2010275304.tif 000059
｛式中：
Ｑ４は置換されていてもよいメチレンであり；
ｎは１〜５であり；
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して−（Ｑ５）ｚ−Ｒ１６であるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって＝Ｏ、又は＝Ｓを形成し；
Ｑ５はアルキレンであり；
ｚは０又は１であり；
Ｒ１６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、又は−ＣＨ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり；
Ｒ１７は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はヒドロキシであり；
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はシアノであり（ただし、Ｒ２０又はＲ２１の一方がヒドロキシである場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシであることを除く）；
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して−（Ｑ６）ｗ−Ｒ２２であり；
Ｑ６はアルキレンであり；
ｗは０又は１であり；
Ｒ２２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、又は−ＣＨ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり；
Ｒ２３は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はヒドロキシであり；
Ｒ２４及びＲ２５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ２６及びＲ２７はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はシアノである（ただし、Ｒ２６又はＲ２７の一方がヒドロキシである場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシであることを除く）｝
で示される基であり；
Ｒ２は、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロゲン、又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシである］
の化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理的に機能的な誘導体、
ただし、以下の化合物：
３−メチル−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
３−エチル−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（ｎ−プロピル）チオフェン；
２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（ｉ−プロピル）チオフェン；
３−（ｔ−ブチル）−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
３−（ｎ−ヘキシル）−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェンを除くものとする。
【請求項２】
アルキルがＣ１−Ｃ６アルキルであり、アルケニルがＣ２−Ｃ６アルケニルであり、アルキニルがＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ハロアルキルがＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、シクロアルキルがＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、アルキレンがＣ１−Ｃ６アルキレンであり、アルコキシがＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
アルキレンがＣ１−Ｃ２アルキレンであり、ハロアルキルがトリフルオロメチルであり、シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がシアノ、ホルミル、ハロゲン、又はハロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がシアノである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がシアノ、ハロゲン、又はハロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がハロゲン、又はハロアルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がブロモ、又はトリフルオロメチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ１がメチレン、又はエチレンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はアルコキシである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がシクロプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、又はメトキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ２がメチレン、又はエチレンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ３が−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、又はアルキルであり、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシであるか、又はＲ１０とＲ１１が一緒となってアルキレンジオキシである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ４がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいメチレンである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ５がメチレンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１６が水素、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１７、又は−ＣＨ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり、ここでＲ１７はヒドロキシであり、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ただし、Ｒ２０及びＲ２１が同時にヒドロキシの場合を除く）である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２０及びＲ２１の一方がハロアルキルであり、他方がヒドロキシである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２０又はＲ２１がトリフルオロメチルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド；
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒド；
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
２−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−３−カルボニトリル；
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（メチル）（２−メチルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ジプロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ジアリルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−プロピルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルアセタミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパナミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルブタナミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパナミド；
３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル；
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン；
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
３−ブロモ−５−［（シアノメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［プロピル（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシプロピル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチル−５−チオオキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパンチオアミド；
３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］（プロピル）アミノ｝チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボニトリル；
５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル；又は
５−（２−シアノピペリジン−１−イル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリルから選択される化合物或いはその塩、溶媒和物、又は生理的に機能的な誘導体。
【請求項２１】
活性な治療用物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスである請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸及び前立腺を含むアンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、大動脈平滑筋細胞増殖、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患又は子宮内膜症である請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスである請求項２６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオフェン誘導体、さらに詳しくは、アンドロゲン受容体活性発現調節能力を有する新規のチオフェン誘導体及びその医薬上許容される塩、並びにその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性発現調節機能を有する物質（ＡＲモジュレーター）が、ネプリライシン（ＮＥＰ）活性発現制御に対し顕著に影響を与えること、そして物質が有するＡＲ活性発現調節能力がＮＥＰ活性発現制御能力と密接に関係していること、具体的には、ＡＲモジュレーターが、神経細胞においてＮＥＰ遺伝子発現およびＮＥＰ酵素活性を制御し、さらに神経細胞におけるアミロイドβタンパク質（Ａβ）の細胞外分泌量を制御することが明らかとなった（特許文献１：ＷＯ  ２００５／０７３３９５）。
【０００３】
従来のＡＲモジュレーターは、ＡＲアゴニスト、ＡＲ部分アゴニスト、ＡＲアンタゴニスト、またはＡＲ部分アンタゴニストとして機能する。例えば、シプロテロン、フルタミド、カソデックス等のＡＲアンタゴニストは、前立腺肥大症及び前立腺癌の治療薬として使用されている。一方、ＡＲアゴニストは、男子性腺機能低下、消耗性疾患、骨粗鬆症及びＡＤＡＭ等の治療薬として使用されている。具体的には、テストステロンプロピオン酸エステル及びメチルテストステロンがアンドロゲン置換療法（ＡＲＴ）として使用されており、これらの疾患及び症状の改善に有効性が認められている。しかしながら、上記ステロイド製剤は、肝機能障害、胃腸障害などの副作用の他に、男性患者（特に、高齢者）へ投与する場合に前立腺に対して過剰に作用するため、アンドロゲン依存性腫瘍、前立腺肥大の発症および症状悪化を促すおそれがある。すなわち、既存の薬剤は、生理的テストステロンレベルを正確に模擬するものではなく、送達メカニズムに関する根本的問題を有する。
【０００４】
したがって、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を介する疾患の治療及び予防において、従来の治療薬（アンドロゲンステロイド製剤）に見られる潜在的副作用がない、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（以下、ＳＡＲＭという）である非ステロイド化合物の治療薬が望まれている。理想的には、ＳＡＲＭは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害に対する治療又は予防において、より小さな副作用で、特に前立腺を損なうことなく、内因性アンドロゲンの有益な効果を全て有するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０５／０７３３９５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、アンドロゲン受容体活性発現調節能力を有する化合物及びその医薬上許容される塩、当該化合物を用いたアミロイドβタンパク質関連疾患を含む選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防に有用な医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定のチオフェン誘導体が、アンドロゲン受容体活性発現能力を有し、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防に有用であること、また、ＳＡＲＭのうち神経細胞においてＡＲアゴニスト活性を有する物質がＡβの細胞外分泌量を抑制することに基づき、アンドロゲン受容体活性発現調節能力を有する該チオフェン誘導体がアミロイドβタンパク質関連疾患のための医薬組成物になりうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］
式（Ｉ） :
【化１】
2010275304.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、式（II）：
【化２】
2010275304.tif 000003
｛式中：
Ｒ４は−（Ｑ１）ｘ−Ｒ６であり；
Ｑ１はアルキレンであり；
ｘは０又は１であり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ５は−（Ｑ２）ｙ１−（Ｑ３）ｙ２−Ｒ７であり；
Ｑ２はアルキレンであり；
Ｑ３は−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
ｙ１は０又は１であり；
ｙ２は０又は１であり；
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノであるか、又はＲ１０とＲ１１が一緒となってアルキレンジオキシを形成する（ただし、Ｒ１０又はＲ１１の一方がヒドロキシである場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシであることを除く）｝
で示される基、又は式（III）：
【化３】
2010275304.tif 000004
｛式中：
Ｑ４は置換されていてもよいメチレンであり；
ｎは１〜５であり；
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して−（Ｑ５）ｚ−Ｒ１６であるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって＝Ｏ、又は＝Ｓを形成し；
Ｑ５はアルキレンであり；
ｚは０又は１であり；
Ｒ１６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、又は−ＣＨ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり；
Ｒ１７は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はヒドロキシであり；
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はシアノであり（ただし、Ｒ２０又はＲ２１の一方がヒドロキシの場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシを除く）；
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して−（Ｑ６）ｗ−Ｒ２２であり；
Ｑ６はアルキレンであり；
ｗは０又は１であり；
Ｒ２２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、又は−ＣＨ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり；
Ｒ２３は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はヒドロキシであり；
Ｒ２４及びＲ２５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ２６及びＲ２７はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はシアノである（ただし、Ｒ２６又はＲ２７の一方がヒドロキシである場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシであることを除く）｝
で示される基であり；
Ｒ２は、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロゲン、又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシである］
の化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理的に機能的な誘導体、
ただし、以下の化合物：
３−メチル−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
３−エチル−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（ｎ−プロピル）チオフェン；
２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（ｉ−プロピル）チオフェン；
３−（ｔ−ブチル）−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
３−（ｎ−ヘキシル）−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェンを除くものとする；
【０００９】
［２］
アルキルがＣ１−Ｃ６アルキルであり、アルケニルがＣ２−Ｃ６アルケニルであり、アルキニルがＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ハロアルキルがＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、シクロアルキルがＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、アルキレンがＣ１−Ｃ６アルキレンであり、アルコキシがＣ１−Ｃ６アルコキシである、上記［１］記載の化合物；
【００１０】
［３］
アルキレンがＣ１−Ｃ２アルキレンであり、ハロアルキルがトリフルオロメチルであり、シクロアルキルがシクロプロピルである、上記［２］記載の化合物；
【００１１】
［４］
Ｒ２がシアノ、ホルミル、ハロゲン、又はハロアルキルである、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物；
【００１２】
［５］
Ｒ２がシアノである、上記［４］記載の化合物；
【００１３】
［６］
Ｒ３がシアノ、ハロゲン、又はハロアルキルである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物；
【００１４】
［７］
Ｒ３がハロゲン、又はハロアルキルである、上記［６］記載の化合物；
【００１５】
［８］
Ｒ３がブロモ、又はトリフルオロメチルである、上記［７］記載の化合物；
【００１６】
［９］
Ｑ１がメチレン、又はエチレンである、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物；
【００１７】
［１０］
Ｒ６が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はアルコキシである、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物；
【００１８】
［１１］
Ｒ６がシクロプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、又はメトキシである、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物；
【００１９】
［１２］
Ｑ２がメチレン、又はエチレンである、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物；
【００２０】
［１３］
Ｑ３が−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−である、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物；
【００２１】
［１４］
Ｒ７が水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、又はアルキルであり、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシであるか、又はＲ１０とＲ１１が一緒となってアルキレンジオキシである、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物；
【００２２】
［１５］
Ｑ４がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいメチレンである、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物；
【００２３】
［１６］
Ｑ５がメチレンである、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物；
【００２４】
［１７］
Ｒ１６が水素、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１７、又は−ＣＨ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり、ここでＲ１７はヒドロキシであり、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ただし、Ｒ２０及びＲ２１が同時にヒドロキシの場合を除く）である、上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物；
【００２５】
［１８］
Ｒ２０及びＲ２１の一方がハロアルキルであり、他方がヒドロキシである、上記［１７］記載の化合物；
【００２６】
［１９］
Ｒ２０又はＲ２１がトリフルオロメチルである、上記［１８］記載の化合物；
【００２７】
［２０］
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド；
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒド；
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
２−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−３−カルボニトリル；
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（メチル）（２−メチルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ジプロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ジアリルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−プロピルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルアセタミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパナミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルブタナミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパナミド；
３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル；
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン；
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
３−ブロモ−５−［（シアノメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［プロピル（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシプロピル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチル−５−チオオキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパンチオアミド；
３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］（プロピル）アミノ｝チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボニトリル；
５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル；又は
５−（２−シアノピペリジン−１−イル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリルから選択される化合物或いはその塩、溶媒和物、又は生理的に機能的な誘導体；
【００２８】
［２１］
活性な治療用物質として使用するための、上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物；
【００２９】
［２２］
選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防において使用するための、上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物；
【００３０】
［２３］
選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスである、上記［２２］記載の化合物；
【００３１】
［２４］
選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸及び前立腺を含むアンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、大動脈平滑筋細胞増殖、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患又は子宮内膜症である、上記［２２］記載の化合物；
【００３２】
［２５］
上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物；
【００３３】
［２６］
選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物の使用；及び
【００３４】
［２７］
選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスである、上記［２６］記載の使用；
を提供するものである。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、ＳＡＲＭである新規のチオフェン誘導体及びその医薬上許容される塩、さらにこれらを有効成分とする選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療及び予防に有用な医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
用語は、当該分野にて一般的に理解される意味として用いる。以下の定義は、用語を説明するためのものであり、それらを限定するものではない。
【００３７】
本明細書中の全体において用いる好ましい原子（例えば、炭素）数は、例えば、「Ｃｘ−Ｃｙ」により表され、これは、特定数（ｘないしｙ個）の炭素原子を含有することを意味する。他の好ましい用語及び範囲にも、同様の用法が適用される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を含有するアルケニル基、「Ｃ２−６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子を含有するアルケニル基、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキレン基、及び「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３ないし６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表す。
【００３８】
本明細書に用いられる「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味し、これらは、場合により、本発明に含まれる複数の置換基で置換されていてもよい。かかる「アルキル」の例として、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００３９】
本明細書に用いられる「アルケニル」なる語は、２以上の炭素原子を有し、１以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味し、これらは、場合により、本発明に含まれる複数の置換基で置換されていてもよい。かかる「アルケニル」の例として、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書に用いられる「アルキニル」なる語は、２以上の炭素原子を有し、１以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味し、これらは、場合により、本発明に含まれる複数の置換基で置換されていてもよい。かかる「アルキニル」の例として、Ｃ２−６アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書に用いられる「アルキレン」なる語は、直鎖状又は分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、これらは、場合により、本発明に含まれる複数の置換基で置換されていてもよい。かかる「アルキレン」の例として、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味し、これらは、場合により、本発明に含まれる複数の置換基で置換されていてもよく、場合により、アルキレンリンカーを含み、この場合、それを介して、該シクロアルキルが結合しうる。「シクロアルキル」の例として、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。好ましくは、シクロプロピルである。
【００４３】
本明細書に用いられる「ハロ」又は「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００４４】
本明細書に用いられる「ハロアルキル」なる語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、上記のアルキル基を意味する。「ハロアルキル」の例として、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００４５】
本明細書に用いられる「ヒドロキシ」なる語は基−ＯＨを意味する。
【００４６】
本明細書に用いられる「ホルミル」なる語は基−Ｃ（Ｏ）Ｈを意味する。
【００４７】
本明細書に用いられる「アルコキシ」なる語は基−ＯＲａを意味し、ここで、Ｒａは、上記のアルキルを表す。かかる「アルコキシ」の例として、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキトキシなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書に用いられる「ニトロ」なる語は基−ＮＯ２を意味する。
【００４９】
本明細書に用いられる「シアノ」なる語は基−ＣＮを意味する。
【００５０】
本明細書に用いられる「置換されていてもよい」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ハロアルキル、又はアルコキシなどの基が、本明細書に記載の１以上の置換基で置換されていなくても又は置換されていてもよいことを意味する。かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ホルミル、シアノなどが挙げられる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、多形として公知の特徴である２以上の形態として結晶化することが可能であり、そのような多形形態（多形体）は式（Ｉ）の範囲内である。多形は、一般には、温度、圧力又はそれらの両方の変化に対する反応として生じうる。多形は結晶化過程における変動からも生じうる。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度及び融点のような当該技術分野で公知の種々の物理的特徴により識別されうる。
【００５２】
本明細書に記載の特定の化合物は、１以上のキラル中心を含有し、複数の立体異性体として存在しうる。立体異性体の混合物及び精製されたエナンチオマー又はエナンチオ的／ジアステレオ的に富化された混合物も本発明に包含される。また、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体及びそれらの任意の完全に又は部分的に平衡化した混合物も本発明に包含される。さらに、１以上のキラル中心が反転した対応異性体との混合物としての、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体を含む。特定の光学異性体は、キラル固定相でのクロマトグラフィー又はキラル塩形成及びその後の選択的結晶化による分離のような当該分野にて公知の技術により分離及び回収が可能である。或いは、出発物質として特定の光学異性体を使用することにより、最終生成物として対応する異性体の取得を可能とする。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても式（Ｉ）の化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することにより製造することができる。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、式（Ｉ）の化合物に包含される。
【００５３】
本明細書に用いられる「塩」なる語は、無機酸又は有機酸から調製される本発明の化合物の無毒性塩を意味する。好ましくは、本発明の塩は医薬上許容されるものである。「医薬上許容される」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、適当な利益／危険率に比例する、過度の毒性、刺激、又は他の問題又は合併症がなく、ヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに適することを意味する。医薬上許容される塩には、酸付加塩が含まれうる。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナートヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、リンゴ酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸（エンボナート）塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩が含まれる。医薬上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造において有用であることがあり、これらは本発明のもう１つの態様を構成する。
【００５４】
本明細書に用いられる「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは生理的に機能的な誘導体）と溶媒との種々の化学量論の複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的においては、溶質の生物活性を妨げるものであるべきではない。適当な溶媒の非限定的な具体例には、水、メタノール、エタノール及び酢酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用する溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の非限定的な具体例には、水、エタノール及び酢酸が含まれる。最も好ましくは、使用する溶媒は水である。
【００５５】
本明細書に用いられる「生理的に機能的な誘導体」なる語は、哺乳動物に投与されると、直接的又は間接的に本発明の化合物或いはその活性代謝産物を与えうる、本発明の化合物の任意の医薬上許容される誘導体を意味する。例えば、血液中の加水分解により、本発明の化合物に変換されうる、各種エステル誘導体等が挙げられる。該方法に関する報文として、T. Higuchi及びV. Stella,「Prodrugs as Novel Delivery Systems」Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series、並びにBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に開示され、該開示を出典明示により本明細書の一部とする。
【００５６】
本明細書に用いられる「有効量」なる語は、例えば研究者又は臨床医により求められている、組織系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹起する薬物又は薬剤の量を意味する。生物学的又は医学的応答は予防応答又は治療応答であるとみなされうる。「治療的有効量」なる語は、そのような量の投与を受けていない対象と比べて、疾患、障害又は副作用の改善した治療、治癒、予防又は軽減、或いは疾患又は障害の進行速度の遅延をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を促進するのに有効な量も含む。療法における使用では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理的に機能的な誘導体の治療的有効量を、化合物原体として投与することが可能である。特に限定するものではないが、通常、式（Ｉ）の化合物として、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が有効量である。
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体は、医薬組成物として提供されうる。
【００５７】
本発明は、１の態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体の有効量と１以上の医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤中のその他の成分に適合可能であり該医薬組成物の対象に有害でないという意味において許容しうるものでなければならない。
【００５８】
本発明は、別の態様において、男性ホルモン依存性疾患（例えば、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱等）、増殖性疾患（例えば、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸及び前立腺を含むアンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、大動脈平滑筋細胞増殖等）、アミロイドーシス（例えば、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー等）、その他のアンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患（例えば、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患、子宮内膜症等）の治療又は予防において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００５９】
本発明の化合物は、核内ホルモン受容体であるアンドロゲン受容体（ＡＲ）の機能をモジュレーションする、ＡＲモジュレーターである。本発明の化合物は、ＡＲの機能又は活性のモジュレーションにより、予防、軽減又は治癒される疾患又は状態のようなＡＲ関連疾患又は状態の治療に有用である。そのようなモジュレーションはある組織内に限定されることが可能であり、或いは治療を受けている対象の全身に広がりうる。
【００６０】
本発明は、さらなる態様において、限定されるものではないが、骨関節症、骨軟骨形成異常の治療又は予防、パジェット病、加齢関連機能低下（ＡＲＦＤ）、ドライアイ、サルコペニア（sarcopenia）、カヘキシー（cachexia）、慢性疲労症候群、急性疲労症候群、慢性筋肉痛の治療又は予防、エイズ、熱傷及び外傷の回復、血小板減少症、貧血、過敏性腸管症候群、心血管疾患、心機能不全、うっ血性心不全、高血圧の治療又は予防、高インスリン血症、インスリン抵抗性、動脈硬化の治療又は予防、神経質、過敏性の治療又は予防、認知機能の改善、多嚢胞卵巣症候群の治療又は予防、避妊の治療又は予防、結核、ハンセン病、家族性地中海熱、気管支拡張症、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、反応性ＡＡアミロイドーシス、免疫細胞性アミロイドーシス、骨髄炎の治療又は予防、ダウン症、脳血管アミロイドーシス、遺伝型アミロイド性脳出血、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、伝幡性海綿状脳症、スクレイピー、成人期発症糖尿病、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシスの治療又は予防、老人性アミロイドーシス、透析アミロイドーシスの治療又は予防を含む、種々の障害の治療又は予防のための本発明化合物の使用を提供する。
【００６１】
本発明は、さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６２】
本発明の化合物は、既知の標準的な合成方法を含む種々の方法により製造されうる。以下のスキームにおける、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、特に明記しない限り、本明細書に定義されるとおりである。例示的な一般的合成方法を以下に示す。
【００６３】
以下のスキームにおいて、合成化学の一般的原理に従い、必要に応じて、感受性又は反応性基の保護基を用いる。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Green 及び P．G．M．Wuts (1991) ，Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）により用いられる。これらの基は、当該分野に既知の方法を用いて、容易に化合物合成段階で除去される。方法の選択並びにそれらの実施の反応条件及び順序は、式（Ｉ）の化合物の製造に合致する。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体であるアミノチオフェン誘導体は、以下の方法により製造されうる（スキーム１）。電子欠乏性の２−ホルミルチオフェンを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンなどの第二級アミンと水などの溶媒中で反応させることにより、対応するアミノチオフェン誘導体が製造されうる。また、電子欠乏性の２−シアノチオフェンを、プロピルアミンなどの第一級アミンと炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、又は、無溶媒での加熱条件下により、対応するアミノチオフェン誘導体が製造されうる。さらに、ヨウ化銅（Ｉ）などの触媒の存在下で直接的なアミド化により、対応するアミノチオフェン誘導体が製造されうる。
【化４】
2010275304.tif 000005
【００６５】
目的化合物である第三級アミノチオフェン誘導体は、第二級アミノチオフェンを水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ヨウ化プロピルなどのアルキルハライドＲ５−Ｘと反応させることにより製造されうる（スキーム２）。同様に、ブロモ酢酸エチルなどのα−ハロエステルを用いて第二級アミノチオフェンをアルキル化することにより製造されうる。また、第二級アミノチオフェンを塩化アセチルなどの酸塩化物で処理することにより、対応するアミド誘導体が製造されうる。
【化５】
2010275304.tif 000006
【００６６】
酢酸エステル誘導体から鹸化により対応するカルボン酸を得、次いでこれを酸塩化物へと変換した後に、各種アミンとカップリングさせることにより、対応するアミド誘導体が製造されうる（スキーム３，方法Ａ）。また、アセトアルデヒド誘導体を、臭化メチルマグネシウムなどのアルキル化剤と反応させることにより、対応する第三級アルコール体が製造されうる（スキーム３，方法Ｂ）。
【化６】
2010275304.tif 000007
【００６７】
本発明の代表的なアンドロゲン受容体モジュレーター化合物、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト及び部分アンタゴニストには以下のものが含まれる：
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド；
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒド；
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
２−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−３−カルボニトリル；
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（メチル）（２−メチルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ジプロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（ジアリルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−プロピルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルアセタミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパナミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルブタナミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパナミド；
３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル；
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン；
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
３−ブロモ−５−［（シアノメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［プロピル（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシプロピル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチル−５−チオオキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパンチオアミド；
３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−ブロモ−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］（プロピル）アミノ｝チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボニトリル；
５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル；
５−（２−シアノピペリジン−１−イル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル。
【００６８】
本発明の化合物の治療的有効量は多数の要因に左右される。例えば、対象の性別、年齢及び体重、治療を要する厳密な状態及びその重症度、製剤の性質並びに投与経路の全てが、考慮すべき要因である。治療的有効量は、最終的には、担当医師又は獣医師の判断に委ねられるべきである。それとは無関係に、衰弱しているヒトの治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般には、１日当たり、対象（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１〜 １００ ｍｇの範囲であるべきである。より一般的には、有効量は、１日当たり１〜１０ ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であるべきである。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合には、１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇとなるであろう。この量は、１日当たりに１回量として、又は合計１日量が同じになるように１日当たりに数回分（例えば、２〜５回分又はそれ以上）の分割量として投与されうる。その塩、溶媒和物又は生理的に機能的な誘導体の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に基づいて比例的に決定されうる。本明細書中に言及されているその他の状態の治療又は予防においても、同様の投与量が適当であると考えられる。
【００６９】
医薬製剤は、単位投与当たり所定量の有効成分を含有する単位剤形として提供されうる。そのような単位は、非限定的な例としては、治療される状態、投与経路並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて０．５ｍｇ〜１ｇの式（Ｉ）の化合物を含有しうる。好ましい単位投与製剤は、有効成分の前記１日量若しくは分割量又はそれらの適当な割合を含有するものである。そのような医薬製剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【００７０】
医薬製剤は、任意の適当な経路、例えば経口（頬側又は舌下を含む）、直腸、鼻腔内、局所（頬側、舌下又は経皮を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）経路による投与に適している。
【００７１】
経口投与に適している医薬製剤としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤又は懸濁剤（各々、水性又は非水性液体を含む）、可食性泡沫又はホイップ、 或いは水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤などが挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤又は徐放性製剤等の放出制御製剤（例えば、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【００７２】
錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合には、活性薬物成分を、医薬上許容される経口無毒性不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と一緒にすることが可能である。
【００７３】
散剤は、一般には、該化合物を適当な微小サイズに粉末化し、適当な医薬担体、例えば可食性炭水化物（例えば、デンプン又はマンニトール）と混合することにより製造されうる。香味剤、保存剤、分散剤及び着色剤を含んでいてもよい。
【００７４】
カプセル剤は、粉末、液体又は懸濁液混合物を調製し、ゼラチン又は何らかの他の適当な殻物質でカプセル化することにより製造されうる。カプセル化の前に、滑剤（glidant）及び滑沢剤（例えば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコール）を該混合物に加えることが可能である。カプセルが摂取された際の医薬のバイオアベイラビリティを改善するために、崩壊剤又は可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム）を加えることも可能である。さらに、場合により又は必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を該混合物中に加えてもよい。
【００７５】
結合剤の例として、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース又はβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが挙げられる。滑沢剤の例として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤の例として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００７６】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又は乾式顆粒圧縮し、滑沢剤及び崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、該化合物（適切には粉末化されたもの）を希釈剤又は塩基と混合することにより製造されうる。場合によって使用しうる成分には、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、第四級塩）、及び／又は吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウム）が含まれる。該粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカジア（acadia）粘質物又はセルロース性若しくは重合性物質の溶液で湿式造粒し、篩いにかけることが可能である。顆粒化の代替手段として、粉末混合物を錠剤機にかけることが可能であり、生じるものは、顆粒に分解する不完全に形成したスラッグである。錠剤形成鋳型への付着を妨げるために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により該顆粒を滑化することが可能である。次いで、滑化混合物を錠剤に圧縮する。また、本発明の化合物を自由流動性不活性担体と一緒にし、顆粒化又は乾式顆粒圧縮工程を経ることなく直接的に錠剤に圧縮することも可能である。セラックのシーリングコート、糖又は高分子物質のコーティング及びろうの光沢コーティングよりなる透明又は不透明な保護コーティングを付与することが可能である。異なる単位剤形を区別するために、これらのコーティングに染料を加えることが可能である。
【００７７】
経口液状製剤、例えば液剤、シロップ剤及びエリキシル剤は、ある与えられた量が所定量の該化合物を含有するよう単位剤形として製造されうる。シロップ剤は、例えば、該化合物を、適当に香味づけされた水性溶液に溶解することにより製造されうる。一方、エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して製造されうる。懸濁剤は、一般には、該化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより製剤化されうる。安定剤及び乳化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤；香味添加剤（例えば、ハッカ油）又は天然甘味剤、サッカリン又は他の人工甘味剤などを加えてもよい。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理的に機能的な誘導体は、リポソーム送達系の形態（例えば、小単層小胞、大単層小胞及び多重層小胞）として投与することが可能である。リポソームは、種々のリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン）から形成されうる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理的に機能的な誘導体は、該化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達することが可能である。
【００８０】
また、該化合物は、標的化可能な薬物担体としての適当な高分子に結合させることが可能である。そのような高分子には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） 、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリシン（パルミトイル残基で置換されているもの）が含まれうる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な生分解性高分子のクラス、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合させることが可能である。
【００８１】
経皮投与に適している医薬製剤は、長期にわたって対象の表皮との密接な接触を保つように意図された分離したパッチとして提供されうる。例えば、有効成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986) に一般的に記載されているとおり、イオントホレシスにより該パッチから送達されうる。
【００８２】
局所投与に適している医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、パスタ剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤又は油として製剤化されうる。
【００８３】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、該製剤は局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用されうる。軟膏剤として製剤化する場合には、有効成分をパラフィン性又は水混和性軟膏基剤と共に使用することが可能である。或いは、有効成分を水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤でクリーム剤中に製剤化することが可能である。
【００８４】
眼への局所投与に適している医薬製剤には、適当な担体、特に水性溶媒に有効成分が溶解又は懸濁されている点眼剤が含まれる。
【００８５】
口腔への局所投与に適している医薬製剤には、ロゼンジ、トローチ及び口洗剤が含まれる。
【００８６】
担体が固体である場合の鼻腔内投与に適している医薬製剤には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が含まれる。該粉末は、吹入剤を使用することにより、即ち、鼻に密着保持された粉末容器からの鼻腔内通過による迅速な吸入により投与される。鼻噴霧剤又は点鼻剤としての投与のための、担体が液体である場合の適当な製剤には、有効成分の水性又は油性溶液が含まれる。
【００８７】
吸入による投与に適している医薬製剤には、微粒子粉剤又はミストが含まれ、これらは、種々のタイプの加圧式定量エアゾール、ネブライザー又はインサフレーターにより生成されうる。
【００８８】
直腸投与に適している医薬製剤は、坐剤又は浣腸として提供されうる。
【００８９】
膣投与に適している医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫又は噴霧剤として提供されうる。
【００９０】
非経口投与に適している医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図される対象の血液に対して製剤を等張にする溶質を含有しうる水性及び非水性無菌注射溶液；並びに懸濁化剤及び濃稠化剤を含みうる水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。該製剤は、単回投与用又は複数回投与用の容器、例えば密封アンプル及びバイアルとして提供されることが可能であり、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要する凍結乾燥状態で保存されうる。必要に応じて調合される注射溶液及び懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製されうる。
【００９１】
前記で特に挙げた成分に加えて、該製剤は、問題の製剤のタイプに関して当技術分野において通常である他の物質を含みうる。例えば、経口投与に適した製剤は香味剤又は着色剤を含みうる。
【００９２】
本発明の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理的に機能的な誘導体は、単独で、又は前記状態の治療のための他の治療剤と組合せて使用することが可能である。一例として、本発明の骨粗鬆症の組合せ療法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体の投与と、少なくとも１つの他の骨粗鬆症療法の使用とを含むうる。もう１つの例として、本発明の組合せ療法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体と、少なくとも１つの他の骨粗鬆症治療剤、例えば抗骨吸収剤との投与を含む。式（Ｉ）の化合物及びその他の医薬上活性な物質を一緒に又は別々に投与することが可能であり、別々に投与する場合には、投与は同時に又は任意の順序で連続的に行うことが可能である。式（Ｉ）の化合物及びその他の医薬上活性な物質の量並びに投与の相対時期は、所望の組合せ療法効果が達成されるように選ばれる。式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体と他の治療剤との組合せ投与は、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物、又は（２）それぞれがそれらの化合物の一方を含む分離した医薬組成物における、付随的な投与による組合せでありうる。或いは、該組合せは、連続的に別々に投与することが可能であり、この場合、一方の治療剤を最初に投与し、ついでもう一方を投与する（その逆も可能である）。そのような連続的投与は時間的に近づいていても、或いは時間的に離れていてもよい。
【００９３】
もう１つの潜在的な骨粗鬆症治療剤は骨形成（同化）剤である。骨形成剤は、抗吸収剤で達成されうるものより大きな骨無機質密度のようなパラメーターの増加を招きうる。幾つかの場合には、そのような同化剤は柱結合性を増加させ、骨の構造的完全性の上昇を招きうる。
【００９４】
他の潜在的な治療的組合せには、本発明の化合物と、本発明の他の化合物、成長促進剤、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出因子及びその類似体、成長ホルモン及びその類似体、ソマトメジン、αアドレナリン作動性アゴニスト、セロトニン５−ＨＴＤアゴニスト、ソマトスタチン又はその放出を抑制する物質、５α−レダクターゼインヒビター、アロマターゼインヒビター、ＧｎＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、ビスホスホナート、エストロゲン、テストステロン、ＳＥＲＭ、プロゲステロン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、及び／又は核内ホルモン受容体の他のモジュレーターとの組合せが含まれる。
【００９５】
本発明に含まれる化合物は選択的アゴニスト、部分アゴニスト及びアンタゴニストとして使用されるが、混合ステロイド活性を有する化合物も使用されうる。
【００９６】
本発明の化合物は種々の障害及び状態の治療において使用することが可能であり、そのようなものとして、本発明の化合物は、それらの障害又は状態の治療又は予防に有用である種々の他の適当な治療剤と組み合わせて使用することが可能である。非限定的な具体例には、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、抗肥満剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗血栓及び血栓溶解剤、強心配糖体、コレステロール又は脂質低下剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、キナーゼインヒビター、甲状腺模擬体、同化剤、ウイルス療法、認知障害療法、睡眠障害療法、性機能不全療法、避妊剤、細胞毒性剤、放射線療法、抗増殖剤及び抗腫瘍剤との本発明の組合せが含まれる。また、本発明の化合物は、栄養補助剤、例えばアミノ酸、トリグリセリド、ビタミン、ミネラル、クレアチン、ピロ酸（piloicacid）、カルニチン又は補酵素Ｑ１０と組合せることが可能である。
【００９７】
本発明のもう１つの態様は、限定されるものではないが、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防、好ましくは、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスの治療又は予防、より好ましくは、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸及び前立腺を含むアンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、大動脈平滑筋細胞増殖、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患又は子宮内膜症の治療又は予防を含む種々の障害の治療又は予防のための、本発明の化合物の使用である。
【００９８】
特に、本発明の化合物は、単独で又は他の物質との組合せとして、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防において有用である。好ましくは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害は、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患、又はアミロイドーシスである。より好ましくは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害は、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸及び前立腺を含むアンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、大動脈平滑筋細胞増殖、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患又は子宮内膜症である。
【００９９】
本明細書において、使用されている記号及び慣例は、現代の科学文献、例えばJournal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryにおいて用いられているものと合致する。特に、実施例においては以下の略語が用いられうる：
【０１００】
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（規定濃度）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；Ｈｚ（ヘルツ）；ｍｐ（融点）；ｅｑ（モル当量）；ＰＴＬＣ（分取用薄層クロマトグラフィー）；ｔＲ（保持時間）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＬＤＡ（リチウムジイソブチルアミド）；ＭｅＭｇＢｒ（臭化メチルマグネシウム）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｍａ２ＳＯ４（硫酸マグネシウム）；ＨＣｌ（塩酸）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）。
【０１０１】
以下の分析機器を使用して、各種データを計測した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＡＶ３００Ｍ（ＢＲＵＫＥＲ）
ＧＣ−ＭＳ：ＱＰ−５０００（島津製作所）
ＬＣ−ＭＳ：ＬＣＱ（サーモエレクトロン）
【０１０２】
1H-NMRスペクトルについては、化学シフトをピーピーエム（ppm,δ値）で、結合定数はヘルツ（Hz, J値）単位で示した。分離パラメーターは見掛け多重度を示し、s（一重項）、d（二重項）、t（三重項）、q（四重項）、m（多重項）又はbr（ブロード）として表記した。
【実施例】
【０１０３】
以下に実施例、参考例、試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０４】
実施例１
【化７】
2010275304.tif 000008
（１）３，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒド
２Ｍ  ＬＤＡ溶液（２４ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、２−ブロモチオフェン（７．８ｇ，４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温で滴下し約３０分間攪拌した。ドライアイス／アセトンで冷却後、ＤＭＦ（１．８ｇ，０．５ｅｑ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。暫く攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製し、表題化合物（４．１６ｇ，８５％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ7.15（s, 1H）, 9.83（s, 1H）
【０１０５】
（２）３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド
３，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（４．１５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミン（２．２６ｇ、１．３ｅｑ）、トリエチルアミン（３．１０ｇ、２．０ｅｑ）及び水（４０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１８時間還流加熱した。冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製し、表題化合物（２．１５ｇ，４６％）を赤橙色油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.26-0.31（m, 2H）, 0.59-0.66（m, 2H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.01-1.09（m, 1H）, 1.65-1.75（m, 2H）, 3.22（d, J=6.9Hz, 2H）, 3.37（t, J=7.8Hz, 2H）, 5.94（s, 1H）, 9.57（s, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 301（M）, 303（M+2）
【０１０６】
実施例２
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化８】
2010275304.tif 000009
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド（０．７３ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）と硫酸ヒドロキシルアンモニウム（０．２４ｇ，１．２ｅｑ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を加え、１２０℃で２．５時間加熱した。冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ＝約９）に調整し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）により精製し、表題化合物（０．２６ｇ，３６％）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.24-0.29（m, 2H）, 0.59-0.65（m, 2H）, 0.94（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.04-1.14（m, 1H）, 1.61-1.74（m, 2H）, 3.15（d, J=6.6Hz, 2H）, 3.28（t, J=7.8Hz, 2H）, 5.77（s, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 298（M）, 300（M+2）
【０１０７】
実施例３
３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化９】
2010275304.tif 000010
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド（０．５６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアンモニウム（０．１５ｇ，１．２ｅｑ）及びＮＭＰ（３ｍＬ）を加え、１１０℃で１２時間加熱した。冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ＝約９）に調整し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）により精製し、表題化合物（５８ｍｇ，１１％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.26-0.30（m, 2H）, 0.59-0.65（m, 2H）, 0.94（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.03-1.12（m, 1H）, 1.64-1.72（m, 2H）, 3.15（d, J=6.6Hz, 2H）, 3.30（t, J=7.8Hz, 2H）, 5.73（s, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 254（M）, 256（M+2）
【０１０８】
実施例４
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【化１０】
2010275304.tif 000011
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド（０．７０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチル（０．９０ｇ，２．０ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７ｍｇ，１０ｍｏｌ％）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、１２０℃で６時間加熱した。冷却した反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液後、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、表題化合物（０．１３ｇ，１９％）を暗橙色油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.28-0.33（m, 2H）, 0.61-0.67（m, 2H）, 0.97（t, J=7.4Hz, 3H）, 1.09-1.14（m, 1H）, 1.67-1.77（m, 2H）, 2.27（d, J=6.6Hz, 2H）, 3.41（t, J=7.8Hz, 2H）, 6.13（s, 1H）, 9.74（d, J=0.9Hz, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 291（M）
【０１０９】
実施例５
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル
【化１１】
2010275304.tif 000012
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒドを用い、実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.26-0.31（m, 2H）, 0.60-0.67（m, 2H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.03-1.10（m, 1H）, 1.66-1.74（m, 2H）, 3.19（d, J=6.6Hz, 2H）, 3.35（t, J=7.6Hz, 2H）, 5.95（s, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 288（M）
【０１１０】
実施例６
【化１２】
2010275304.tif 000013
（１）２，５−ジブロモチオフェン−３−カルバルデヒド
３−チオフェンカルボキシアルデヒド（５．２０ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）と酢酸（４０ｍＬ）を加え、臭素（５．３ｍＬ，２．２ｅｑ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。さらに、６５℃で２時間反応した後、室温まで冷却し、得られた反応混合物を水に注いで、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製し、表題化合物（７．３３ｇ，５９％）を油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：7.32（s, 1H）, 9.77（s, 1H）
【０１１１】
（２）２，５−ジブロモチオフェン−３−カルボニトリル
２，５−ジブロモチオフェン−３−カルバルデヒド（１．０３ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解し、硫酸ヒドロキシルアンモニウム（０．６２７ｇ，１ｅｑ）を添加して、１００℃で２時間加熱した。冷却後、ＮａＨＣＯ３水溶液を注入して、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣（１．０９ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．５５２ｍＬ，２ｅｑ）を滴下後、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を注入して暫く攪拌した後、ＮａＨＣＯ３を添加して中和した。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して得られた溶媒を減圧留去することにより、粗製の表題化合物（０．９９１ｇ，９７％）を結晶として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：7.11（s, 1H）
GC/MS：m/z 265（M）, 267（M+2）, 269（M+4)
【０１１２】
（３）２−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−３−カルボニトリル
２，５−ジブロモチオフェン−３−カルボニトリル（４）（０．９９１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミン（０．８４０ｇ，２ｅｑ）、トリエチルアミン（３．１２ｍＬ，３ｅｑ）及び水（１２ｍＬ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。さらに、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミン（１．１９ｇ，２．８ｅｑ）を追加して、１２５℃で３０．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注いで、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により精製し、表題化合物（０．３９ｇ，３５％）を油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.28-0.31（m, 2H）, 0.59-0.65（m, 2H）, 0.95（t, J= 7.5 Hz, 3H）, 1.09-1.14（m, 1H）, 1.69-1.76（m, 2H）, 3.32(d, J= 6.6Hz, 2H), 3.46-3.51（m, 2H）, 6.73（s,1H）
MS（ESI）：m/z 299（MH）, 301（MH+2）
【０１１３】
実施例７
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボニトリル
【化１３】
2010275304.tif 000014
２−ブロモ−５−［（２−シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−３−カルボニトリル（０．３６６ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチル（０．７０３ｇ，３．０ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）を加え、１２０℃で３．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注いで、ｔ−ブチルメチルエーテルで分液した、有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製し、表題化合物（０．１９６ｇ，５５．７％）を油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.32-0.35（m, 2H）, 0.63-0.69（m, 2H）, 0.98（t, J=7.4Hz, 3H）, 1.11-1.18（m, 1H） 1.71-1.83（m, 2H）, 3.39-3.42（m, 2H）, 3.55-3.61（m, 2H）, 7.16（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 289（MH）
【０１１４】
実施例８
３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【化１４】
2010275304.tif 000015
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにピロリジンを用い、実施例１及び実施例２の方法にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ2.09-2.11（m, 4H）, 3.27-3.32（m, 4H）, 5.67（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 257（MH）, 259（MH+2）
【０１１５】
実施例９
３−ブロモ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【化１５】
2010275304.tif 000016
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりに２−メチルピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.20（ｄ, J=6.9Hz, 3H）, 1.58-1.82（m, 6H）, 3.03-3.12（m, 1H）, 3.27-3.33（m, 1H）, 3.84-3.88（m, 1H）, 5.86（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 285（MH）, 287（MH+2）
【０１１６】
実施例１０
３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【化１６】
2010275304.tif 000017
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.58-1.74（m, 6H), 3.20-3.24（m, 4H）, 5.91（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 271（MH）, 273（MH+2）
【０１１７】
実施例１１
３−ブロモ−５−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【化１７】
2010275304.tif 000018
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりに３，５−ジメチルピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.70-0.85（m, 1H）, 0.94（s, 3H）, 0.96（s, 3H）, 1.76-1.86（m, 3H）, 2.46（t, J=12.3Hz, 2H）, 3.41-3.46（m, 2H）, 5.92（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 299（MH）, 301（MH+2）
【０１１８】
実施例１２
３−ブロモ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【化１８】
2010275304.tif 000019
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりに４−メチルピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.95（d, J=7.0Hz, 3H）, 1.30-1.77（m, 5H）, 2.90-2.99（m, 2H）, 3.48-3.54(m, 2H), 5.91（d, J=4.8Hz, 1H）
MS（ESI）：m/z 285（MH）, 287（MH+2）
【０１１９】
実施例１３
３−ブロモ−５−［（メチル）（２−メチルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化１９】
2010275304.tif 000020
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−イソブチルアミンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.93（s, 3H）, 0.95（ s, 3H）, 2.03-2.13（m, 1H）, 3.00（s, 3H）, 3.08（d, J=7.5 Hz, 2H）, 5.73（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 273（MH）, 275（MH+2）
【０１２０】
実施例１４
３−ブロモ−５−（ジプロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル
【化２０】
2010275304.tif 000021
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジプロピルアミンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.94（t, J=7.5Hz, 6H）, 1.56-1.72（m, 4H), 3.21（t, J=7.5Hz, 4H）, 5.71（s, 1H)
MS（ESI）：m/z 287（MH）, 289（MH+2）
【０１２１】
実施例１５
３−ブロモ−５−（ジアリルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル
【化２１】
2010275304.tif 000022
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジアリルアミンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ3.88-3.91（m, 4H）, 5.20-5.31（m, 4H）, 5.71-5.84（m, 3H）
MS（ESI）：m/z 283（MH）, 285（MH+2）
【０１２２】
実施例１６
５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル
【化２２】
2010275304.tif 000023
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにビス（２−メトキシエチル）アミンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ3.35（s, 6H）, 3.35-3.60（m, 8H）, 5.82（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 319（MH）, 321（MH+2）
【０１２３】
実施例１７
３−ブロモ−５−（２−エチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【化２３】
2010275304.tif 000024
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりに２−エチルピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.95（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.56-1.78（m, 8H）, 3.07-3.15（m, 1H）, 3.31-3.37（m, 1H）, 3.49-3.53（m, 1H）, 5.82（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 299（MH）, 301（MH+2）
【０１２４】
実施例１８
３−ブロモ−５−（２−プロピルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【化２４】
2010275304.tif 000025
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりに２−プロピルピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.92-0.99（m, 3H）, 1.24-1.73（m, 10H）, 3.07-3.17（m, 1H）, 3.32-3.35（m, 1H）, 3.56-3.62（m, 1H）, 5.82（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 313（MH）, 315（MH+2）
【０１２５】
実施例１９
【化２５】
2010275304.tif 000026
（１）３−ブロモ−５−（プロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル
３，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニトリル（４．９３ｇ，１８．３ｍｍｏＬ）、ｎ−プロピルアミン（１２ｍＬ）をステンレス製オートクレーブに加え、８５〜９５℃で６時間加熱した。室温まで冷却後、水を注入して、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）により精製後、得られた結晶をヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテル混合溶液（５／２，ｖ／ｖ）で洗浄することにより、表題化合物（１．７８ｇ，３０％）を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：0.98-1.02（m, 3H）, 1.62-1.74（m, 2H）, 3.08-3.15(m, 2H), 4.69（brs, 1H）, 5.89（s, 1H）
MS（ESI）： 245（MH）, 247（MH+2）
【０１２６】
（２）Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルアセタミド
３−ブロモ−５−（プロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル（０．１７３ｇ，０．７０６ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン（０．３２９ｇ，４．６ｅｑ）及び無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、氷冷下でアセチルクロリド（０．４１７ｇ，７．５ｅｑ）を滴下した。室温で１８時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、酢酸エチルを加えて、さらに３０分間攪拌した。次いで、有機層を分液し、５％塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶性残渣を、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物（０．１３４ｇ，６６％）を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.00-1.07（m, 3H）, 1.77-1.84（m, 2H）, 2.41（s, 3H）, 3.81（t, J=7.8Hz,2H）, 6.50（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 287（MH）, 289（MH+2）
【０１２７】
実施例２０
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパナミド
【化２６】
2010275304.tif 000027
アセチルクロリドの代わりにプロパノイルクロリドを用い、実施例１９にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.04（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.26（t, J=7.2Hz, 3H）, 1.75-1.82（m, 2H）, 2.62（m, 2H), 3.80（t, J=8.1Hz,2H), 6.50（s,1H)
MS（ESI）：m/z 301（MH）, 303（MH+2）
【０１２８】
実施例２１
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルブタナミド
【化２７】
2010275304.tif 000028
アセチルクロリドの代わりにブタノイルクロリドを用い、実施例１９にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.100-1.07（m, 6H）, 1.72-1.84（m, 4H）, 2.62（m, 2H）, 3.80（t, J=8.1 Hz, 2H）, 6.50（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 315（MH）, 317（MH+2）
【０１２９】
実施例２２
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパナミド
【化２８】
2010275304.tif 000029
アセチルクロリドの代わりに２−メチルプロパノイルクロリドを用い、実施例１９にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.04（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.24（s, 3H）, 1.26（s, 3H）, 1.76-1.84（m, 2H）, 2.59-3.10（m, 1H）, 3.84（t, J=7.8Hz, 2H）, 6.53（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 315（MH）, 317（MH+2）
【０１３０】
実施例２３
３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化２９】
2010275304.tif 000030
３−ブロモ−５−（プロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加え、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（４９０ｍｇ，２０ｅｑ）を添加した。室温で３時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、表題化合物（１１５ｍｇ，５８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.72-1.00（m, 5H）, 1.65-1.79（m, 2H）, 3.36（t, J=8.4Hz, 2H）, 4.12（q, J=7.3Hz,2H）, 5.95（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 327（MH）, 329（MH+2）
【０１３１】
実施例２４
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル
【化３０】
2010275304.tif 000031
３−ブロモ−５−（プロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル（１．４３ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５６ｍＬ）に溶解し、氷冷下で６０％ＮａＨ（０．２８０ｇ，１．２ｅｑ）を添加して３０分間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル（０．７７４ｍＬ，１．２ｅｑ）を加えて、室温まで自然昇温しながら２時間攪拌した。反応混合物を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮することにより、粗製の表題化合物（２．０２ｇ，１００％）を結晶として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.97（t, J=7.7Hz, 3H）, 1.23（t, J=3.7Hz, 3H）, 1.62-1.73（m, 2H）, 3.31（t, J=7.6Hz, 2H）, 3.99（s, 2H）, 4.23（q, J=7.3Hz, 2H）, 5.77（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 331（MH）, 333（MH+2）
【０１３２】
実施例２５
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド
【化３１】
2010275304.tif 000032
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解した。次いで、４０％メチルアミン水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、表題化合物（７０ｍｇ，７４％）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.97（t, J=7.3Hz, 3H）, 1.64-1.77（m, 2H）, 2.85（d, J=4.6Hz, 3H）, 3.31（t, J=7.8Hz, 2H）, 3.90（s, 2H）, 5.83（s, 1H）, 6.13（br.s, 1H）
MS（ESI）：m/z 316（MH）, 318（MH+2）
【０１３３】
実施例２６
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン
【化３２】
2010275304.tif 000033
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル（２．０２ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）とメタノール（６．５ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＮａＯＨ（６．５ｍＬ，１．１ｅｑ）を滴下して室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いで、水層をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで、水層を塩酸で酸性（ｐＨ＝約１）に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮することにより、粗製の表題化合物（１．３４ｇ，７２％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.97（t, J=7.4Hz, 3H）, 1.63-1.77（m, 2H）, 3.31（t, J=7.6Hz, 2H）, 4.1（s, 2H）, 5.79（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 303（MH）, 305（MH+2）
【０１３４】
実施例２７
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド
【化３３】
2010275304.tif 000034
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン（０．７１６ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（１４ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（１．４ｍＬ，８．２ｅｑ）を添加して、８０〜８５℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で激しく攪拌しながら、２５％アンモニア水（１４ｍＬ）を滴下した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶することにより、表題化合物（０．５７０ｇ，８０％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.98（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.66-1.78（m, 2H）, 3.31-3.36（m, 2H）, 3.92（s, 2H）, 5.60（br.s, 1H）, 5.86（s, 1H）, 5.93（br.s, 1H）
MS（ESI）：m/z 302（MH）, 304（MH+2）
【０１３５】
実施例２８
３−ブロモ−５−［（シアノメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化３４】
2010275304.tif 000035
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド（０．２７０ｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、１３５〜１４０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注いで、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）により精製し、表題化合物（０．１２８ｇ，５０％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.00（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.70-1.82（m, 2H）, 3.34（t, J=7.5Hz, 2H）, 4.16（s, 2H）, 6.02（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 284（MH）, 286（MH+2）
【０１３６】
実施例２９
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド
【化３５】
2010275304.tif 000036
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン（０．３００ｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（０．６ｍＬ，８．４ｅｑ）を添加して、８０〜８５℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下で激しく攪拌しながら、４０％ジメチルアミン水溶液（４ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶することにより、表題化合物（０．２７９ｇ，８５％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.95（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.62-1.72（m, 2H）, 2.99（s, 3H）, 3.04（s, 3H）, 3.31（t, J=7.5Hz, 2H）, 4.06（s, 2H）, 5.74（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 330（MH）, 332（MH+2）
【０１３７】
実施例３０
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化３６】
2010275304.tif 000037
３，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニトリル（３．２２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−１，３−ジオキソラン（１．８６ｇ，１．５ｅｑ）、ＮａＨＣＯ３（２．９５ｇ，２．９ｅｑ）及びＮＭＰ（３．５ｍＬ）を加え、１２０℃で４．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、表題化合物（０．６２６ｇ，１９％）を橙色結晶として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ3.36（q, J=3.3Hz, 2H）, 3.91-4.07（m, 4H）, 4.86（br.s,1H）, 5.08（t, J=3.3Hz, 1H）, 5.97（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 289（MH）, 291（MH+2）
【０１３８】
実施例３１
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化３７】
2010275304.tif 000038
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（０．５１７ｇ，１．７９ｍｍｏＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解して、氷冷下で６０％ＮａＨ（０．１０８ｇ，１．５ｅｑ）を添加して、室温で１時間攪拌した。次いで、ヨウ化プロピル（１．７５ｇ，５．８ｅｑ）を滴下し、室温で１時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、表題化合物（０．５１５ｇ，８７％）を油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.94（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.59-1.74（m, 2H）, 3.29-3.34（m, 2H）, 3.45（d, J=3.6Hz, 2H）, 3.86-4.03（m, 4H）, 5.04（t, J=3.6Hz, 1H）, 5.86（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 331（MH）, 333（MH+2）
【０１３９】
実施例３２
３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化３８】
2010275304.tif 000039
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（０．４４３ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）を加え、５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加して、５０〜５５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、表題化合物（０．２２０ｇ，５７％）を油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.97（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.62-1.75（m, 2H）, 3.33（t, J=7.5Hz, 2H）, 4.07（s, 2H）, 5.73（s, 1H）, 9.67（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 287（MH）, 289（MH+2）
【０１４０】
実施例３３
３−ブロモ−５−［プロピル（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化３９】
2010275304.tif 000040
３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（０．０９４６ｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（０．２６９ｇ，５．４ｅｑ）を添加して、ドライアイス／アセトンで−７８℃まで冷却した。次いで、ＴＭＳＣＦ３（８０ｕＬ，１．６ｅｑ）を加え、反応温度を室温まで自然昇温しながら３時間攪拌した。反応混合物にエタノール（２ｍＬ）を加えて、室温で３０分間攪拌し、水を注入して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）により精製し、表題化合物（０．０８６９ｇ，７４％）を油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.93-1.06（m, 3H）, 1.62-1.77（m, 2.6H）, 3.09-3.65（m, 4.4H）, 4.36&4.73（2brs, 1H）, 5.80&5.89（2s, 1H）
MS（ESI）：m/z 357（MH）, 359（MH+2）
【０１４１】
実施例３４
３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシプロピル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化４０】
2010275304.tif 000041
３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（０．０９２５ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（０．６６１ｍＬ，６．１ｅｑ）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、表題化合物（０．０２３２ｇ，２４％）を油状物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.94（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.24（d, J=6.3Hz, 3H）, 1.60-1.75（m, 2H）, 1.87（d, J=3.9Hz, 1H）, 3.19-3.32（m, 4H）, 4.13-4.18（m, 1H）, 5.79（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 303（MH）, 305（MH+2）
【０１４２】
実施例３５
【化４１】
2010275304.tif 000042
（１）（±）−６−エチル−２−ピペリジノン
反応器に３．０Ｍ臭化エチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液（５０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却し、グルタルイミド（５．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）を滴下した。反応温度を室温まで徐々に上げた後、室温でさらに一夜攪拌した。反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．３２ｇ，１．２ｅｑ）を加えた後、ｐＨ３〜４を保つように６Ｎ塩酸をゆっくりと添加した。５時間攪拌した後、１０％水酸化ナトリウム溶液で中和して分液し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９／１）により精製し、表題化合物（３．６３ｇ，６５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.94（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.27-1.40（m, 1H）, 1.49-1.57（m, 2H）, 1.62-1.71（m, 1H）, 1.86-1.95（m, 2H）, 2.28-2.38（m, 2H）, 3.28-3.31（m, 1H）, 6.26（brs, 1H）
【０１４３】
（２）２−（３−ブロモ−５−ヨードチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソラン
３，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１０．５ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２２ｍＬ，１０ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７４ｍｇ、触媒量）及びトルエン（１５０ｍＬ）を加え、１時間還流加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮して、粗製２−（３，５−ジブロモチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソラン（１２．６ｇ）を橙色液体として得た。
粗製２−（３，５−ジブロモチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソラン（４．７１ｇ，１５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却し、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（９．６ｍＬ，１．０ｅｑ）を滴下した。約３０分後、ヨウ素（４．２ｇ，１．１ｅｑ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を滴下し、反応温度を室温まで徐々に上げた後、室温でさらに一夜攪拌した。反応混合物に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）により精製し、表題化合物（３．６８ｇ，６８％）を黄色液体として得た。
1H-NMR（300MHz,CDCl3）：δ4.02-4.15（m, 4H）, 6.08（s, 1H）,7.10（s, 1H）
【０１４４】
（３）３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
６−エチル−２−ピペリジノン（０．３８ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２２ｍｇ，５ｍｏｌ％）、リン酸カリウム（１．０５ｇ，２．０ｅｑ）を加え、系内を窒素置換した。窒素気流下に２−（３−ブロモ−５−ヨードチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソラン（０．９０ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２８μＬ、１０ｍｏｌ％）とジオキサン（３ｍＬ）を加えて、８０℃で２８時間攪拌した。放冷後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライトろ過後、減圧濃縮して橙色液体（１．３０ｇ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、アミド誘導体（０．３３ｇ）を位置異性体との混合物として得た。
【０１４５】
この粗製アミド体（０．３３ｇ）を８０％酢酸（１２ｍＬ）に加え、室温で１時間攪拌後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮して橙色粘性物（０．３０ｇ）を得た。これを硫酸ヒドロキシルアミン（９３ｍｇ，１．２ｅｑ）と共に、ＮＭＰ（４ｍＬ）中、１１０℃で１時間攪拌した。冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ＝約９）に調整し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥した。次いで、減圧濃縮して得られた残留物と無水酢酸（３ｍＬ）を３時間還流加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、暫く攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物（０．２３ｇ，２９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.03（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.66-1.75（m, 1H）, 1.85-2.14（m, 5H）, 2.64-2.73（m, 2H）, 4.03-4.08（m, 1H）, 6.48（s,1H）
GC-MS（EI）：m/z 312（M）, 314（M+2）
【０１４６】
実施例３６
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−チオオキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【化４２】
2010275304.tif 000043
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（０．２９ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）とローソン試薬（０．１９ｇ，０．５ｅｑ）及びジオキサン（７ｍＬ）を１．５時間還流加熱した。放冷後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、表題化合物（０．２２ｇ，７１％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.97-1.03（m,3H）, 1.72-2.12（m, 6H）, 3.16-3.31（m, 2H）, 4.14-4.20（m, 1H）, 6.88（s, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 328（M）, 330（M+2）
【０１４７】
実施例３７
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパンチオアミド
【化４３】
2010275304.tif 000044
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにＮ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパナミドを用い、実施例３６にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.97（t, J=7.2Hz, 3H）, 1.30（t, J=6.9Hz, 3H）, 1.74-1.81（m, 2H）, 2.67（brs, 2H）, 4.15（t, J=8.1Hz, 2H）, 6.87（s, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 316（M）, 318（M+2）
【０１４８】
実施例３８
【化４４】
2010275304.tif 000045
（１）２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ピペリジン
２−ピペリジンメタノール（４．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、イミダゾール（６．０ｇ，２．２ｅｑ）を添加した。次いで、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．６ｇ，１．１ｅｑ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物にクロロホルム（１００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で順次洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮することにより、粗製の表題化合物（８．４８ｇ，９２％）を黄色液体として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.05（s, 6H）, 0.89（s, 9H）, 1.02-1.14（m, 1H）, 1.26-1.62（m, 4H）, 1.76-1.81（m, 1H）, 2.56-2.67（m, 2H）, 3.06-3.11（m, 1H）, 3.38-3.43（m, 1H）,3.51-3.56（m, 1H）
【０１４９】
（２）３−ブロモ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド
３，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１１．５ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）、２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ピペリジン（１４．７０ｇ，１．５ｅｑ）、トリエチルアミン（１８ｍＬ，３．０ｅｑ）及びＤＭＦ（９０ｍＬ）を加え、１１０℃で５０時間攪拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）により精製し、表題化合物（７．２７ｇ）を位置異性体混合物として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ0.01（s, 6H）, 0.82（s, 9H）, 1.61-1.91（m, 6H）, 3.10-3.19（m, 1H）, 3.46-3.50（m, 1H）, 3.72-3.75（m, 2H）, 3.81-3.87（m, 1H）, 6.02（s,1H）, 9.56（s, 1H）
【０１５０】
（３）３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
３−ブロモ−５−［（シクロプロピル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに３−ブロモ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒドを用い、実施例２にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, DMSO-d6）：δ1.44-1.85（m, 6H）, 3.09-3.18（m, 1H）, 3.42-3.69（m, 4H）, 4.85（t, J=5.4Hz, 1H）, 6.28（s, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 300（M）, 301（M+2）
【０１５１】
実施例３９
３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【化４５】
2010275304.tif 000046
３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル（０．３９ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、酸化亜鉛（０．５３ｇ，５．０ｅｑ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を氷水で冷却し、Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルフィンイミドクロリド（０．４２ｇ，１．５ｅｑ）のジクロロメタン溶液（８ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えた後、セライトろ過し、水とクロロホルムでセライト層を洗浄した。ろ液を分液し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物（０．１９ｇ，５０％）をクリーム色粉末として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.26-1.31（m, 1H）, 1.62-1.95（m, 4H）, 2.32-2.37（m, 1H）, 3.26（dt, J=3.3Hz, 12.3Hz, 1H）, 3.47-3.53（m, 1H）, 4.23（d, J=5.1Hz, 1H）, 5.91（s,  1H）, 9.66（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 299（MH）, 301（MH+2）
【０１５２】
実施例４０
３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
【化４６】
2010275304.tif 000047
３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリルを用い、実施例３３にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.60-2.20（m, 6H）, 3.27-3.52（m, 2H）, 3.87-3.92（m, 1H）, 4.33-4.43（m, 1H）, 5.88&6.00（2s, 1H）
MS（ESI）：m/z 369（MH）, 371（MH+2）
【０１５３】
実施例４１
３−ブロモ−５−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
【化４７】
2010275304.tif 000048
３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリルを用い、実施例３４にしたがって表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.23&1.28（2d, J=6.3Hz, 3H）, 1.64-2.14（m, 7H）, 3.17-3.49（m, 3H）, 4.21-4.27（m, 1H）, 5.86&5.98（2s, 1H）
MS（ESI）：m/z 315（MH）, 317（MH+2）
【０１５４】
実施例４２
３−ブロモ−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］（プロピル）アミノ｝チオフェン−２−カルボニトリル
【化４８】
2010275304.tif 000049
３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に硫酸ヒドロキシルアミン（８ｍｇ，１．０ｅｑ）と酢酸ナトリウム三水和物（２３ｍｇ，１．７ｅｑ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、２時間還流加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ，８０％）を黄褐色固体として得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.59-2.11（m, 6H）, 3.22-3.27（m, 1H）, 3.38-3.49（m, 1H）, 4.35-4.39（m, 0.65H）, 4.90-4.94（m, 0.35H）, 5.95（s, 1H）, 6.80（d, J=6.3Hz, 0.35H）, 7.43（d, J=4.8Hz, 0.65H）
MS（ESI）：m/z 314（MH）, 316（MH+2）
【０１５５】
実施例４３
【化４９】
2010275304.tif 000050
（１）５−［２−（アセトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド
３−ブロモ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド（３．０２ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）とジオキサン（１８ｍＬ）を加え、氷水で冷却後、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１４ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド（１．９３ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５６】
得られた化合物の全量と無水酢酸（１０ｍＬ）を反応器に加え、ピリジン（０．５４ｍＬ）を加えた後、室温で一夜攪拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、暫く攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物（１．５３ｇ，  ７３％）を橙色粘性物として得た。
1H-NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.59-1.82（m, 6H）, 1.97（s, 3H）, 3.19-3.29（m, 1H）, 3.50-3.54（m, 1H）, 4.08-4.19（m, 2H）, 4.43-4.49（m, 1H）,6.08（s, 1H）, 9.61（s, 1H）
【０１５７】
（２）５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボニトリル
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに５−［２−（アセトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを用い、実施例４にしたがって５−［２−（アセトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒドを得た。次いで、実施例２、実施例３９及び実施例３３にしたがって反応を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）：δ1.64-1.90（m, 6H）, 2.85（brs, 1H）, 3.26-3.53（m, 2H）, 3.92-3.98（m, 1H）, 4.35-4.44（m,1H）, 6.06&6.16（2s, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 358（M）
【０１５８】
実施例４４
３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリルの光学分割
実施例４０にしたがって得た、ラセミ化合物である３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリルについて、ジアステレオマー分離をＯＤＳカラムで行った。次いで、それぞれのエナンチオマーをキラルカラムで分取することにより、４種類の光学異性体を得た。  
【０１５９】
３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル（７７．１ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解してＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＭ  ２ｃｍｘ２５ｃｍ，溶出溶媒：水／アセトニトリル＝１／１  ｖ／ｖ，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ，注入量：５００〜８００ｕＬ）に付し、ジアステレオマー異性体［Ａ成分（ｔＲ＝２５．７ｍｉｎ）：４４．６ｍｇ，５７．８％，Ｂ成分（ｔＲ＝２６．９ｍｉｎ）：２４．１ｍｇ，３１．３％）］を得た。
次いで、Ａ，Ｂ成分のそれぞれの光学異性体についてキラルカラムを用いて、ＨＰＬＣ分取（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ２ｃｍｘ２５ｃｍ，溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９５／５  ｖ／ｖ，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）に付し、成分Ａから成分Ａ−１（ｔＲ＝１３．５ｍｉｎ）と成分Ａ−２（ｔＲ＝１４．９ｍｉｎ）、並びに成分Ｂから成分Ｂ−１（ｔＲ＝１５．２ｍｉｎ）と成分Ｂ−２（ｔＲ＝２２．５ｍｉｎ）の４種の光学異性体を得た。
【０１６０】
成分Ａ−１：結晶（２０．５ｍｇ，２６．６％，ｍ．ｐ．１２２−１２３℃）
成分Ａ−２：結晶（２０．７ｍｇ，２６．８％，ｍ．ｐ．１０４−１０６℃）
成分Ｂ−１：アモルファス（９．６０ｍｇ，１２．５％）
成分Ｂ−２：アモルファス（９．２０ｍｇ，１１．９％）
【０１６１】
ジアステレオマー（成分Ａ）
1H-NMR（300MHz, CD3OD）：δ1.45-1.78（m, 5H）, 2.06（d, 1H, J=13.2Hz）, 3.20-3.45（m, 3H）, 3.75-3.78（m, 1H）, 4.31-4.41（m, 1H）, 5.99（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 369（MH）, 371（MH+2）
ジアステレオマー（成分Ｂ）
1H-NMR（300MHz, CD3OD）：δ1.52-1.76（m, 6H）, 3.20-3.29（m, 2H）, 3.41-3.47（m, 1H）, 3.82-3.86（m, 1H）, 4.31-4.41(m, 1H), 5.99（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 369（MH）, 371（MH+2）
【０１６２】
実施例４５
５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボニトリル
【化５０】
2010275304.tif 000051
実施例２３にしたがって得た、３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）を反応器に仕込み、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（１４７ｍｇ，５．０ｅｑ）、ヨウ化銅（２９ｍｇ，１．０ｅｑ）を加え、１１０〜１２０℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６）により精製し、表題化合物（２８ｍｇ，５８％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（270MHz, CDCl3）：δ0.98（t, J=8.1Hz, 3H）, 1.67-1.81（m, 2H）, 3.38(t, J=8.1Hz, 2H）, 3.82-3.92（m, 2H）, 6.11（s, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 302（M）
【０１６３】
実施例４６
５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル
【化５１】
2010275304.tif 000052
実施例２３にしたがって得た、３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（１．５ｍＬ）を反応器に仕込み、窒素雰囲気下でＭｅ４Ｓｎ（９０ｍｇ，２．０ｅｑ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加えて、７５〜８０℃で７時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、表題化合物（３０ｍｇ，４６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR（270MHz, CDCl3）：δ0.95（t, J=7.4Hz, 3H）, 1.61-1.80（m, 2H）, 2.30（s, 3H）, 3.32(t, J=7.8Hz, 2H）, 3.82（q, J=8.6Hz, 2H）, 5.80（s, 1H）
GC-MS（EI）：m/z 263（M）
【０１６４】
実施例４７
５−（２−シアノピペリジン−１−イル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル
【化５２】
2010275304.tif 000053
実施例３９にしたがって得た、３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（５ｍＬ）を反応器に仕込み、硫酸ヒドロキシルアンモニウム（６０ｍｇ，１．２ｅｑ）を加えて、室温で１時間攪拌し、次いで、無水酢酸（０．１ｍＬ, ３．６ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で１時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物（６４ｍｇ，７２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR（270MHz, CDCl3）：δ1.26-2.36（m, 6H）, 3.09-3.15（m, 1H）, 3.41-3.47（m, 1H）, 4.53（br.s, 1H）, 6.16（s, 1H）
MS（ESI）：m/z 296（MH）, 298（MH+2）
【０１６５】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体のモジュレーターであるか又はそうであると考えられる。これら化合物のアンドロゲン受容体を介する活性については、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用いて測定した。
【０１６６】
参考例１
応答性レポーター遺伝子と選抜マーカー遺伝子とを含むプラスミドの作製
ラットプロバシン遺伝子プロモーターのARE配列にSac Iのリンカー配列を連結した配列番号６で示される配列からなるオリゴヌクレオチドと配列番号７で示されるその相補配列を有するオリゴヌクレオチド
（5’-CTAGTAAAGTACTCCAAGAACCTATTTGAGCT-3’および
5’-CAAATAGGTTCTTGGAGTACTTTACTAGAGCT-3’）をそれぞれ合成し、それぞれのオリゴヌクレオチドの末端をT4ポリヌクレオチドカイネースでリン酸化した。リン酸化したオリゴヌクレオチドを混和し80℃、10分保温したのち、除冷して2本鎖DNAを作製した。得られたDNAをフェノール・クロロホルム・イソアミルアルコール（PCI）で精製した後、一部をライゲーションキット（宝酒造社製）で反応し、3％ Nusive GTGアガロースを用いた電気泳動に供した。分子量マーカーとの比較で、上記オリゴヌクレオチドの配列を２〜４回繰り返した配列を持つ反応産物のバンド部分のDNAをゲルから回収した。得られたDNAを(2-4)×ARE DNAと呼ぶ。
【０１６７】
マウスメタロチオネインI遺伝子のTATA box近傍の塩基配列とリーダー配列（Genbank Accession No.J00605）に由来する塩基配列からなる配列番号８及び９で示される2本のオリゴヌクレオチド
（5’-GATCTCGACTATAAAGAGGGCAGGCTGTCCTCTAAGCGTCACCACGACTTCA-3’および
5’-AGCTTGAAGTCGTGGTGACGCTTAGAGGACAGCCTGCCCTCTTTATAGTCGA-3’）をアニーリングさせて2本鎖DNAとし、これにT4ポリヌクレオチドカイネースを作用させてその両末端をリン酸化した（以下、該DNAをTATA DNAと記す。）。一方、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むプラスミドpGL3（プロメガ社製）を制限酵素Bgl IIおよびHind IIIで消化した後、これにBacterial alkaline phosphatase(BAP)を加えて65℃で1時間保温した。次いで、該保温液を低融点アガロース（AgaroseL；ニッポンジーン社製）を用いた電気泳動に供し、pGL3由来のルシフェラーゼ遺伝子を含むBgl II-Hind III断片のDNAを回収した。該DNA約100ngと、前記のTATA DNA 1μｇとを混合し、T4リガーゼで結合させることによりプラスミドpGL3−TATAを作製した。
【０１６８】
次に、pGL3-TATAを制限酵素Sac Iで消化した後、BAPを加えて65℃で1時間保温した。該保温液を低融点アガロースゲル電気泳動に供し、バンド部分のゲルからDNAを回収した。該DNA約100ngと、上記(2-4)×ARE DNA約1μｇとを混合してT4リガーゼを反応させた後、該反応液中のDNAをDH5αコンピテントセル（TOYOBO社製）へ導入した。アンピシリン耐性を示した大腸菌のコロニー数個からそれぞれの保有するプラスミドのDNAを調製し、これらを制限酵素Kpn IおよびBgl IIで消化して該消化液をアガロースゲル電気泳動で分析した。pGL3-TATAのSac I部位にARE DNAが3コピー導入された構造を有するプラスミドをpGL3-TATA-3×AREと名付けた。
【０１６９】
参考例２
アンドロゲン受容体発現プラスミドの作製
ヒト由来の標準型アンドロゲン受容体のアミノ酸配列をコードする塩基配列を有するcDNAを取得するために、配列番号１で示される塩基配列からなるフォワードプライマー及び配列番号２で示される塩基配列からなるリバースプライマーをDNA合成機（アプライドバイオシステムズ社製モデル394）を用いて合成した。
【０１７０】
ヒトProstate cDNA 10ng（クロンテック社製クイッククローンcDNA no.7123-1）を鋳型にし、上記プライマーをそれぞれ10pmol、LA-Taqポリメラーゼ（宝酒造社製）及び該酵素に添付されたバッファーを用いて、反応液量を50ulとした後PCRを行った。該PCRは、PCRsystem9700（アプライドバイオシステムズ社製）を用いて、95℃1分間次いで68℃3分間の保温を1サイクルとしてこれを35サイクルという条件で行った。
【０１７１】
PCR後、反応液全量を低融点アガロース（アガロースL：ニッポンジーン）を用いたアガロースゲル電気泳動に供した。エチジウムブロマイド染色により、既知の塩基配列から予想される大きさのDNAが増幅されていることを確認した後、該DNAを回収した。回収されたDNAの一部とダイターミネーターシークエンスキットFS（アプライドバイオシステムズ社製）とを用いてダイレクトシークエンス用のサンプルを調製し、これを、オートシークエンサー（アプライドバイオシステムズ社製、モデル3700）を用いた塩基配列解析に供した。その結果、回収されたDNAは、配列番号３で示されるアミノ酸配列をコードする塩基配列を有することが確認された。
【０１７２】
上記のようにして回収されたDNA約100 ngを鋳型にして、配列番号４で示される塩基配列を有するフォワードプライマー及び配列番号５で示される塩基配列を有するリバースプライマーを用いてPCRを行うことにより、コザックのコンセンサス配列の直後にヒト標準型アンドロゲンレセプターのアミノ酸配列をコードする塩基配列が連結されてなる構造を有するDNAをPCRにより増幅した。即ち、鋳型とするDNA 0.1ugを鋳型とし、上記プライマー各10 pmol 、LA-Taq ポリメラーゼ（宝酒造社製）及び該酵素に添付された反応バッファーを用いて、反応液量を50ulとした後にPCRを行った。該PCRは、PCRsystem9700（アプライドバイオシステムズ社製）を用いて、95℃1分間次いで68℃3分間の保温を1サイクルとしてこれを20サイクルという条件で行われた。PCR後、反応液全量を低融点アガロースゲルによる電気泳動法に供することにより分離回収した。回収されたDNAの約1 ugを、DNA bluntingキット（宝酒造社製）で処理してその末端を平滑化した後、これに次いでT4ポリヌクレオチドカイネースを反応させることにより、その末端をリン酸化した。得られたDNAをフェノール処理した後、さらにエタノール沈殿により精製した。精製されたDNAの全量を以下の発現プラスミド作製用のインサートDNAとして用いた。
【０１７３】
プラスミドpRc/RSV（Invitrogen社製）を制限酵素Hind IIIで消化した後、当該消化物にBAPを加えて65℃で１時間保温した。保温後の混合物をフェノール処理した後、さらにエタノール沈殿により精製した。精製されたDNAをBluntingキット（宝酒造社製）で処理してその末端を平滑化した後、これを低融点アガロース(ニッポンジーン社製；アガロースL)を用いた電気泳動に供し、バンド部分のゲルからDNAを回収した。回収されたDNA約100 ngと、上記インサートDNA全量とを混合し、これにT4リガーゼを添加して反応させた。得られた反応液を用いて大腸菌DH5αコンピテントセルを形質転換した。アンピシリン耐性を示した大腸菌のコロニー数個からそれぞれが保有するプラスミドのDNAを調製し、調製されたDNAの塩基配列をABIモデル3700型オートシークエンサーを用いてダイターミネーター法で決定した。決定された塩基配列と、前述のダイレクトシークエンスで得られた塩基配列とを比較して、翻訳領域の塩基配列が完全に一致していることが確認されたプラスミドを選択し、これをpRc/RSV-hARコザックと名づけた。
【０１７４】
試験例１
レポータージーンアッセイ法による被験物質のアンドロゲン受容体アゴニスト活性の測定
アンドロゲンアゴニスト活性を有する化合物を、アンドロゲン受容体活性発現調節能力の測定用細胞を用いてレポータージーンアッセイ法により同定した。
【０１７５】
ヒト由来のCHP212細胞に、ラットのプロバシン遺伝子プロモーターのARE配列を3回繰り返した3×ARE配列の下流にホタルルシフェラーゼ遺伝子が接続され、上流にTATA box配列を含む塩基配列を有するプラスミドpGL3-TATA-3×AREのDNA（参考例１参照）及びプラスミドpRC/RSV-hARコザックのDNA（参考例２参照）を導入して作製された安定形質転換細胞を、DMEM培地（ナカライテスク社製又は和光純薬製）にチャコールデキストラン処理済みFBSが終濃度10％となるよう加えられた培地を用いて、ルシフェラーゼ発光測定用兼培養用96穴プレート（コーニングコースター社製＃3917）に約1×105細胞／穴ずつ播種した後、該細胞へDMSOに溶解させたDHT（即ち、アンドロゲンレセプターアゴニスト）を添加した。尚、DHTの終濃度が試験区毎に10倍ずつ高くなるように、また、全試験区の培養液中の最終DMSO量が0.1%に揃うように溶解液を調製し添加した。DHTが添加されていない系として、溶媒（DMSO）のみを加えた対照区を設けた。
これらの細胞を培養し、DHT添加から24時間後に培地を除き、ルシフェラーゼ発光試薬Steady-Gloを50uL添加した。10分間振とうした後、EnVision 2103 Multilabel Reader（パーキンエルマー社）にてルシフェラーゼ活性を測定した。アンドロゲン受容体活性調節能力の測定用細胞において、細胞に添加されたDHT濃度の増加に伴うルシフェラーゼ活性の上昇が認められた。
【０１７６】
上記方法と同様にして、ＤＨＴに代えて被験物質を各試験区に添加して試験することにより、アンドロゲン受容体に対する被験物質のアゴニスト活性の測定を実施した。結果を以下の表１に記載する。
【０１７７】
【表１】
2010275304.tif 000054
【０１７８】
表１より、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に対し優れたアゴニスト活性を示すことがわかる。
【０１７９】
試験例２
本発明の化合物についてのＳ９代謝安定性試験（ヒト、ラット、マウス）
本発明の化合物について、Ｓ９代謝安定性試験（ヒト、ラット、マウス）を実施した。
【０１８０】
検量線試料及び内部標準(I.S.；レセルピン)添加ブランク試料の調製
MINISORP(75x12) NUNC-IMMUNO tubeを使用して、0.5uM I.S.添加反応停止液(500uL)と10mmo/L NADPH溶液(50uL)を混合した。次いで、S9混合液(445uL)と純水(5uL)を加えて、I.S.添加ブランク試料を調製した。同様にして、S9混合液(445uL)と100uM被験物質溶液(5uL)を加えて、検量線試料を調製した。
【０１８１】
代謝安定性測定試料の調製
MINISORP(75x12) NUNC-IMMUNO tubeにS9混合液を1068uL分注した。氷水中、100uM被験物質溶液(12uL)を加えて、プレインキュベーションを37℃で5分間行った。これを450uL分取して、0.5M I.S.添加反応停止液(500uL)と10mmol/L NADPH溶液(50uL)を加えて、未反応試料（反応時間；0min）とした。分取後の残量に、10mmol/L NADPH溶液(70uL)を加えて、インキュベーションを37℃で30分間行い、500uLを分取した後、0.5uM I.S.添加反応停止液(500uL)を加えて、反応試料（反応時間；30min）を調製した。
【０１８２】
前処理
各試料を遠心分離（2700rpm, 10min, r.t.）した後、予め、水／メタノール＝1/1(v/v) 150uLを分注しておいた96穴ディープウェルプレート(1.1mL容)で、上清(150uL)を希釈した。次いで、マルチスクリーンソルビナート96穴プレート（親水性）の下に96穴ヌンクプレート(0.5mL容)を取り付けて、試料の上清(150uL)を添加した。遠心（1900rpm, 2min, r.t.）後、下記のHPLC運転条件にてLC/MS/MS分析を実施した。
HPLC運転条件
・高速液体クロマトグラフシステム:  Ultra Performance LC システム（Waters Corp.）
・分析カラム                    :  ACQUITY UPLC BEH C18 50mm L. x 2.1 mm I.D., 1.7um（Waters Corp.）
・カラム温度                    :  40℃
・移動相                        :  A; H2O/MeCN/AcOH = 90/10/1(v/v/v)
B; H2O/MeCN/AcOH = 20/80/1(v/v/v)
・グラジエント                                    
2010275304.tif 000055
・流量                          : 0.30mL/min
・Run Time                      : 3min
・オートサンプラー温度          : 設定温度4℃
【０１８３】
Ｓ９代謝安定性試験（ヒト、ラット、マウス）の測定結果を残存率(%)として、以下の表２に記載する。
【０１８４】
【表２】
2010275304.tif 000056
【０１８５】
表２より、本発明の化合物は、優れた代謝安定性を示すことがわかる。特に、ヒトにおいて代謝安定性が優れている。
【産業上の利用可能性】
【０１８６】
本発明の化合物（Ｉ）は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防に有用であり、さらに、代謝安定性に優れていることから、有用なアンドロゲン受容体アゴニスト及びそれらを有効成分とする医薬組成物として提供することができる。
【配列表】
2010275304000001.app