(57)【要約】      （修正有）【課題】低ペイロードの治療物質を特定部位及び／または長期間（長期間は数ヶ月または数年であり得る）にわたり送達するのに特に適した、徐放性組織適合性インプラントに関する。【解決手段】有効物質、例えば健康生理機能のために必要な微量ミネラルを含浸させた多孔質シリコンインプラント６０を皮下に移植し、微量ミネラルを制御的に放出するためにその後数ヶ月／年にわたり完全に腐蝕させる。第２の実施態様で、インプラント６２は、有効物質を含み、ドアが破れてからの有効物質の長時間に亘る放出に時間差が生じるように厚さの異なる生物侵食性ドア７６，７８で閉じられている孔７２を多数含み得る。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の身体に移植されたとき侵食される、有効物質をシリコンインプラントに随伴されて含むシリコンインプラント。
【請求項２】
インプラントが多孔質シリコンからなることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項３】
多結晶シリコンからなることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項４】
哺乳動物の身体に移植したとき再吸収されることを特徴とする請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項５】
哺乳動物の身体に長期間残っても実質的に完全に再吸収されることを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項６】
有効物質が周期表の元素からなることを特徴とする請求の範囲第１項から第５項のいずれかに記載のシリコンインプラント。
【請求項７】
元素が微量ミネラルであることを特徴とする請求の範囲第６項に記載のシリコンインプラント。
【請求項８】
微量ミネラルがセレン、マンガン、モリブデン、クロム、バナジウム、ヨウ素、フッ素及びコバルト（ビタミンＢ１２）からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第７項に記載のシリコンインプラント。
【請求項９】
元素が図５に同定される必須微量元素であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１０】
元素が治療元素であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１１】
元素がリチウム、金、銀及び白金からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１２】
物質がインプラント材料の容積中に分布していることを特徴とする請求の範囲第１項から第１１項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１３】
物質がインプラント材料の容積の実質的全体に分布していることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１４】
多孔質シリコン領域を少なくとも含むことを特徴とする請求の範囲第１項から第１３項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１５】
実質的に全体が多孔質シリコンからなることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１６】
少なくとも３％、４％もしくは５％の多孔度を有することを特徴とする請求の範囲第１４項または第１５項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１７】
３０％以下の多孔度を有することを特徴とする請求の範囲第１４項または第１５項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１８】
３〜１０％または１０〜６０％の範囲の多孔度を有することを特徴とする請求の範囲第１４項から第１６項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１９】
有効物質のレザバー及び前記レザバーに通じているドアが存在し、前記ドアは体液がレザバー中の有効物質と接触し得るように使用時に腐食されるシリコン材料から作成されることを特徴とする請求の範囲第１項から第１８項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項２０】
レザバーが複数存在することを特徴とする請求の範囲第１９項に記載のシリコンインプラント。
【請求項２１】
レザバーは、その内容物が時間とともに逐次体液と接触するかまたは体液に放出するように構成されていることを特徴とする請求の範囲第１９項または第２０項に記載のシリコンインプラント。
【請求項２２】
随伴するドアを有するレザバーが複数存在し、使用時にレザバーが異なる時間に破れるように腐食時間の異なるドアが複数存在することを特徴とする請求の範囲第１９項から第２１項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項２３】
厚さの異なるドアが複数存在することを特徴とする請求の範囲第２２項に記載のシリコンインプラント。
【請求項２４】
腐食速度の異なるドアが複数存在することを特徴とする請求の範囲第２２項に記載のシリコンインプラント。
【請求項２５】
レザバーのアレーが存在することを特徴とする請求の範囲第１９項から第２４項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項２６】
レザバーが有効物質を含有する孔を含むことを特徴とする請求の範囲第１９項から第２５項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項２７】
レザバーが、インプラントの隣接する非レザバー領域よりも有意に高レベルの有効物質を差別的に含有するインプラント領域を含むことを特徴とする請求の範囲第１９項から第２５項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項２８】
一部がレザバーもしくは各レザバーの境界を規定する第１構成部分及び一部がレザバーもしくは各レザバーの境界を規定する第２構成部分を含むことを特徴とする請求の範囲第１９項から第２７項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項２９】
２つの構成部分が実質的に同一であることを特徴とする請求の範囲第２８項に記載のシリコンインプラント。
【請求項３０】
少なくとも１０のオーダー、好ましくは少なくとも１００のオーダーのレザバーが存在することを特徴とする請求の範囲第１９項から第２９項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項３１】
少なくとも１０００のオーダーのレザバーが存在することを特徴とする請求の範囲第３０項に記載のシリコンインプラント。
【請求項３２】
微細機械加工されていることを特徴とする請求の範囲第１９項から第３１項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項３３】
哺乳動物の皮下生理学的流体により腐食される多孔質または多結晶担体材料、及び前記担体材料に随伴された有効物質を含むことを特徴とするインプラント。
【請求項３４】
担体材料が半導体であることを特徴とする請求の範囲第３３項に記載のインプラント。
【請求項３５】
担体材料がドープもしくは非ドープのシリコン、ゲルマニウム、炭化ケイ素及び窒化ケイ素からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第３４項に記載のインプラント。
【請求項３６】
インプラントが多孔質または多結晶半導体材料からなることを特徴とする請求の範囲第３３項から第３５項のいずれか１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項３７】
有効物質が周期表の元素からなることを特徴とする請求の範囲第３３項から第３６項のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項３８】
元素が微量ミネラルであることを特徴とする請求の範囲第３６項に記載のインプラント。
【請求項３９】
シリコンに代わる、別の半導体材料が使用時に侵食する材料からなることを特徴とする請求の範囲第３６項または請求の範囲第１項から第３５項のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項４０】
添付図面の図４Ａから４Ｃ及び図５を参照して本明細書に実質的に記載されているシリコンインプラント。
【請求項４１】
添付図面の図６、図７、図８または図９を参照して本明細書に実質的に記載されているシリコンインプラント。
【請求項４２】
有効物質を対象者に送達するためのシリコンインプラントの製造方法であって、シリコンバルクを用意し、前記シリコンを移植可能なインプラントに形成し、前記シリコンに有効物質を導入することを特徴とする前記方法。
【請求項４３】
微量ミネラルの溶液をシリコンに適用し、前記微量ミネラルをシリコンに移行させることを特徴とする請求の範囲第４２項に記載の方法。
【請求項４４】
有効物質を熱を用いてシリコンに導入することを特徴とする請求の範囲第４２項または第４３項に記載の方法。
【請求項４５】
シリコンに孔または凹部を微細機械加工することを特徴とする請求の範囲第４２項から第４４項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
更に、有効物質を孔に導入することを特徴とする請求の範囲第４５項に記載の方法。
【請求項４７】
有効物質を含有する領域上に有効物質を保持するために蓋またはドアを設けることを特徴とする請求の範囲第４３項から第４６項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
シリコンの第１構成部分に孔を作成し、シリコンの第２ピースに補助孔を作成し、１つもしくは両方の孔に有効物質を導入し、前記有効物質を含有する閉鎖レザバーを規定すべく孔と共に２つの構成部分を正確に重ね合わせるすることを特徴とする請求の範囲第４５項から第４７項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
インプラント中に多数の孔を好ましくは同時に作成することを特徴とする請求の範囲第４５項から第４８項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
孔を作成するためにフォトリソグラフィー技術を使用することを特徴とする請求の範囲第４９項に記載の方法。
【請求項５１】
シリコンバルクを処理してその少なくとも一部を多孔質とすることを含むことを特徴とする請求の範囲第４２項から第５０項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
シリコンバルクをその容積の実質的全体にわたり多孔質とすることを特徴とする請求の範囲第５１項に記載の方法。
【請求項５３】
多結晶シリコンのバルクまたは多結晶シリコンの層もしくは領域を用意するかまたは作成することを特徴とする請求の範囲第４２項から第５０項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
有効物質を対象者に送達するための半導体インプラントの製造方法であって、半導体バルクを用意し、前記半導体を移植可能なインプラントに形成し、前記半導体に有効物質を導入することを特徴とする前記方法。
【請求項５５】
半導体がシリコン及びゲルマニウムからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第５４項に記載の方法。
【請求項５６】
半導体に微量ミネラルを添加することを特徴とする請求の範囲第５４項または第５５項に記載の方法。
【請求項５７】
シリコン材料は必ずしもシリコンではなく、別の半導体であり得ることを特徴とする請求の範囲第５４項から第５６項のいずれか１項または請求の範囲第４２項から第５３項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
本明細書に実質的に記載されていることを特徴とする半導体インプラントの製造方法。
【請求項５９】
有効物質を対象者に送達するためのインプラントの製造方法であって、インビボで侵食され得る材料の多孔質部材を処理し、前記部材からインプラントを作成し、前記インプラントに有効物質を導入することを特徴とする前記方法。
【請求項６０】
複数のレザバー、前記レザバー中に設けられている複数の有効物質チャージ、及び前記レザバーに隣接して設けられている複数のバリヤー領域またはドアを有するインプラントであって、前記ドアは移植したときに異なる時間に侵食され、使用時にレザバー内容物の放出に時間差が生ずるようにドアが逐次破れるように構成されていることを特徴とする前記インプラント。
【請求項６１】
ドアが半導体材料からなることを特徴とする請求の範囲第６０項に記載のインプラント。
【請求項６２】
実質的に全部のインプラントが半導体材料からなることを特徴とする請求の範囲第６０項または第６１項に記載のインプラント。
【請求項６３】
インプラントが全体を通して同一の半導体材料からなることを特徴とする請求の範囲第６２項に記載のインプラント。
【請求項６４】
少なくとも５個のレザバーが存在することを特徴とする請求の範囲第６０項から第６３項のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項６５】
少なくとも１０個のレザバーが存在することを特徴とする請求の範囲第６４項に記載のインプラント。
【請求項６６】
少なくとも５０個のレザバーが存在することを特徴とする請求の範囲第６４項に記載のインプラント。
【請求項６７】
少なくとも１００個のレザバーが存在することを特徴とする請求の範囲第６４項に記載のインプラント。
【請求項６８】
少なくとも１００のオーダーのレザバーが存在することを特徴とする請求の範囲第６４項に記載のインプラント。
【請求項６９】
有効物質を対象者に送達する方法であって、前記対象者にインプラントを移植し、破れるべく使用時に経験する腐蝕流体に対する露出時間が異なるようにインプラントの異なる領域を配置し、前記領域を逐次破ってインプラントの前記した異なる領域内またはその後方に保持されている有効物質の異なるレザバーを逐次放出することによりインプラントの異なる領域が異なる時間に侵食されるように構成することを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項７０】
生理学的に活性な物質を対象者に送達するためのインプラントの製造における腐食性もしくは再吸収性シリコンまたは他の半導体材料の使用。
【請求項７１】
シリコンまたは半導体の材料中に随伴されている物質を放出するために、または物質のレザバーに対するドアを開放するためにインプラントにおける腐食性もしくは再吸収性シリコンまたは他の半導体材料の使用。
【請求項７２】
インプラントがサンプル表面を有する多孔質シリコンサンプルからなり、元素がサンプル表面から０．３５〜１０００μｍの深さに１〜９０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第６項、第７項、第９項、第１０項または第１１項に記載のシリコンインプラント。
【請求項７３】
元素がサンプル表面から０．３５〜１００μｍの深さに１〜５０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第７２項に記載のシリコンインプラント。
【請求項７４】
元素がサンプル表面から０．３５〜１００μｍの深さに１〜１０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第７２項に記載のシリコンインプラント。
【請求項７５】
元素がサンプル表面から２０〜３０μｍの深さに１〜１０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第７２項に記載のシリコンインプラント。
【請求項７６】
更に、半導体バルクを処理してその少なくとも一部を多孔質とするステップを含むことを特徴とする請求の範囲第５４項に記載の方法。
【請求項７７】
有効物質を導入するステップが、
（ａ）有効物質を半導体の多孔質部分と接触させるステップ、
（ｂ）有効物質を溶融相とするステップ、
（ｃ）溶融した有効物質を半導体の多孔質部分に導入するステップ
を含むことを特徴とする請求の範囲第７６項に記載の方法。
【請求項７８】
有効物質の多孔質半導体への導入を多孔質半導体に熱を加えることにより促進することを特徴とする請求の範囲第７７項に記載の方法。
【請求項７９】
更に、多孔質半導体材料に導入した有効物質を熱分解するステップを含むことを特徴とする請求の範囲第７７項に記載の方法。
【請求項８０】
半導体材料に導入した有効物質を酸化剤と反応させるステップを含むことを特徴とする請求の範囲第７７項に記載の方法。
【請求項８１】
半導体がシリコンであることを特徴とする請求の範囲第７６項〜第８０項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
含浸物質を多孔質半導体材料と接触させるステップを含む多孔質半導体材料に含浸物質を含浸させる方法であって、更に
（ａ）含浸物質を溶融相とするステップ、
（ｂ）溶融した含浸物質を多孔質半導体材料に導入するステップ
を含むことを特徴とする前記方法。
【請求項８３】
含浸物質の多孔質半導体への導入を多孔質半導体に熱を加えることにより促進することを特徴とする請求の範囲第８２項に記載の方法。
【請求項８４】
更に、半導体材料に導入した含浸物質を熱分解するステップを含むことを特徴とする請求の範囲第８２項に記載の方法。
【請求項８５】
半導体材料に導入した含浸物質を酸化剤と反応させるステップを含むことを特徴とする請求の範囲第８２項に記載の方法。
【請求項８６】
含浸物質が金属塩からなることを特徴とする請求の範囲第８２項〜第８５項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
含浸物質が２つ以上の金属塩からなることを特徴とする請求の範囲第８６項に記載の方法。
【請求項８８】
金属塩が硝酸マンガン、硝酸クロム、硝酸銀または硝酸カルシウムであることを特徴とする請求の範囲第８６項に記載の方法。
【請求項８９】
金属塩が１つ以上の遷移金属または希土類金属の塩であることを特徴とする請求の範囲第８６項に記載の方法。
【請求項９０】
塩が硝酸塩、アルコキシド、β−ジケトン、または混合アルコキシド／β−ジケトンであることを特徴とする請求の範囲第８６項に記載の方法。
【請求項９１】
塩が８００℃未満の融点を有することを特徴とする請求の範囲第８６項に記載の方法。
【請求項９２】
塩が４００℃未満の融点を有することを特徴とする請求の範囲第８６項に記載の方法。
【請求項９３】
塩が０〜１５０℃の融点を有することを特徴とする請求の範囲第８６項に記載の方法。
【請求項９４】
多孔質半導体材料が多孔質シリコンであることを特徴とする請求の範囲第８２項〜第９３項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
多孔質シリコンが３から６０％の範囲の多孔度を有することを特徴とする請求の範囲第９４項に記載の方法。
【請求項９６】
含浸物質を含浸させた多孔質シリコンのサンプルであって、前記サンプルはサンプル表面及び含浸元素からなる含浸物質を有し、前記含浸元素がサンプル表面から０．３５〜１０００μｍの深さに１〜９０原子％の濃度で存在することを特徴とする前記サンプル。
【請求項９７】
含浸元素がサンプル表面から０．３５〜１００μｍの深さに１〜５０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第９６項に記載のサンプル。
【請求項９８】
含浸元素がサンプル表面から０．３５〜１００μｍの深さに１〜１０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第９６項に記載のサンプル。
【請求項９９】
含浸元素がサンプル表面から２０〜３０μｍの深さに１〜１０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第９６項に記載のサンプル。
【請求項１００】
含浸元素が金属からなることを特徴とする請求の範囲第９６項から第９９項のいずれか１項に記載のサンプル。
【請求項１０１】
金属がマンガン、クロム、銀またはカルシウムであることを特徴とする請求の範囲第１００項に記載のサンプル。
【請求項１０２】
金属が遷移金属または希土類金属であることを特徴とする請求の範囲第１００項に記載のサンプル。
【請求項１０３】
有効物質が実質的に金属塩から構成されることを特徴とする請求の範囲第７７項から第８１項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
有効物質が実質的に２つ以上の金属塩の混合物から構成されることを特徴とする請求の範囲第７７項から第８１項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
有効物質が２９３゜Ｋ及び７６０ｍｍＨｇで固体であることを特徴とする請求の範囲第７７項から第８１項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
含浸物質が実質的に金属塩から構成されることを特徴とする請求の範囲第８２項から第８６項のいずれか１項または請求の範囲第８８項から第９３項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
含浸物質が実質的に２つ以上の金属塩の混合物から構成されることを特徴とする請求の範囲第８７項に記載の方法。
【請求項１０８】
含浸物質が２９３゜Ｋ及び７６０ｍｍＨｇで固体であることを特徴とする請求の範囲第８２項から第８５項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
元素がサンプル表面から１０〜１００μｍの深さに１〜５０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第７３項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１１０】
元素がサンプル表面から１０〜１００μｍの深さに１〜１０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第７４項に記載のシリコンインプラント。
【請求項１１１】
元素がサンプル表面から１０〜１００μｍの深さに１〜５０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第９７項に記載のサンプル。
【請求項１１２】
元素がサンプル表面から１０〜１００μｍの深さに１〜１０原子％の濃度で存在することを特徴とする請求の範囲第９８項に記載のサンプル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質を投与するためのインプラントに関する。本発明の１実施態様は特に、限定的ではないが、微量栄養素、微量元素または微量ミネラルを投与するためのインプラントに適用され得る。
【背景技術】
【０００２】
薬物は、通常錠剤、カプセル剤またはエアゾル剤の摂取により経口的に、または皮下、筋肉内または静脈注射により、またはインプラントを介して投与されることが非常に多い。経口固体剤型は市場の４０〜５０％、非経口剤型は〜３３％、他のより「新規な」剤型（ＮＤＦ）は数％のみを占めている。それにもかかわらず、薬物の治療比を高め、患者の服用違反を避けることができるＮＤＦの潜在性は非常に高いと思われる。患者の９５％がその結果に気づいているにもかかわらず、服用違反は依然として重大な問題である。一般的な例は、抗生物質治療が不完全にしか進まなかったり、抗うつ剤を非常に短期間しか使用しなかったり、避妊ピルの服用を忘れたりすることである。
【０００３】
皮下に移植され、薬物を長期間にわたり制御的に送達するインプラントは公知である。これらのインプラントは、通常高分子材料系を主成分としている。制御薬物送達のためのインプラントには２つの基本的タイプ、すなわち「レザバー」（貯蔵）構造及び「モノリシック」（一体）構造がある。「レザバー」デバイスは、制御層の下に薬物デポ剤を放出するために身体により腐蝕または吸収される層を複数有する。制御層及び薬物層を交互に順次配置することにより、薬物は長期間にわたり放出され得る。「モノリシック」デバイスでは、放出速度がゆっくりした腐蝕及び拡散過程により制御されるように薬物は全体にわたって分布している。
【０００４】
問題として、インビボで接触すると直ぐに望ましくないほど高量の薬物がポリマーカプセルの内表面から放出される所謂「バースト効果」が挙げられる。別の問題は、（幾つかの用途のために）薬物を数ヶ月もしくは数年にわたり持続的に送達し得る高純度で費用効率的なホストが常に必要とされていることである。
【０００５】
他の公知のインプラントとして、薬物がその孔中に保持されている不活性セラミックインプラントが挙げられ、前記薬物は微孔の曲がりくねった路を経てセラミックインプントを離れ、これにより該薬物の放出が遅くなり、薬物放出が制御され得る。
【０００６】
本発明は、低ペイロードの治療物質を特定部位及び／または長期間（長期間は数ヶ月または数年であり得る）にわたり送達するのに特に適した、徐放性組織適合性インプラントに関する。有効物質はインプラントの部位に送達されるが、有効物質は身体により広範囲に吸収され得、別の部位でも効果を発揮し得る。従来の移植材料（ポリマーまたはセラミックス）を使用する多くの薬物送達システムを制限する重大な要因は達成可能な「ペイロード」にあった。新しい遺伝子操作したより有効な薬物（ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ断片）の出現と共に、小型化送達システムは患者の安全性が確保される設計ならばますます魅力的となりつつある。インビボ投与に対する安全性の問題の例は、大きなオンチップ液体レザバーに電子「ゲート」が結合しないことである。前記問題は、再吸収可能なホスト材料に薬物送達のアレーを使用するかまたは薬物を配合することにより解決され得る。
【０００７】
本発明はまた、多孔質シリコンを含めた多孔質半導体材料の含浸に関する。有利には、インプラントは１つ以上の有効物質を含浸させた多孔質半導体材料からなる。また、前記物質をできるだけ高濃度で且つ多孔質半導体材料の表面からできるだけ深く存在させることが有利である。例えばＲ．Ｈｅｒｉｎｏ著の「多孔質シリコンの含浸(Impregnation of porous silicon)」と題する論文［ＥＭＩＳ  ｄａｔａｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ｐｏｒｏｕｓ  ｓｉｌｉｃｏｎ，ｐ．６６（１９７７）］、またはＤ．Ａｎｄｓａｇｅｒ，Ｊ．Ｈｉｌｌｉａｒｄ，Ｊ．Ｍ．Ｈｅｔｒｉｃｋ，Ｌ．Ｈ．Ａｂｕ  Ｈａｓｓａｎ，Ｍ．Ｐｉｌｓｃｈ及びＭ．Ｈ．Ｎａｙｆｅｎ著の「金属吸収物質の沈着による多孔質シリコンフォトルミネセンスの消光(Quenching of porous silicon photoluminescence by deposition of
metal adsorbates)」と題する論文［Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．，７４，ｐ．４７８３（１９９３）］に記載されているような従来の含浸方法の問題は、含浸深さが非常に浅く、通常３００ｎｍ以下で数原子％であることである。
【０００８】
第１の態様によれば、本発明は移植対象者に投与すべき物質を含むシリコンインプラントに関する。
【０００９】
好ましくは、前記インプラントは多孔質シリコンからなる。多孔質シリコンは、少なくとも２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくはそれ以上の多孔度（多孔度は容量基準の空隙率である）を有し得る。多孔質シリコンは、上記した２つの数値間の範囲の多孔度を有し得る。
【００１０】
前記インプラントはシリコンの被覆、領域または層を有し得るかまたは断面の実質的全体にわたりシリコンであり得る。前記インプラントは、シリコン上に材料層、例えばヒドロキシアパタイトの被覆を有し得る。材料の被覆層はインプラントを移植したときに生理学的効果を有し得る。
【００１１】
シリコンは多結晶シリコンであってもよい。
【００１２】
前記物質は、固相シリコン材料中に実質的に均一に分布され得る。多孔質シリコンの場合、前記物質は多孔質網状組織及び／またはシリコン骨格中に分布され得る。骨格材料中に物質が分布されると、物質の放出速度がよりうまく制御されると予測される。なぜならば、物質の放出速度がシリコン材料の侵食速度に直接関係するであろうからである。物質が孔内に保持されている場合、放出速度は（骨格が侵食する前に）物質が孔からいかに迅速に逃げることができるかに依存する。これは望ましく、許容され得る場合もあり、またそうでない場合もある。多結晶シリコンの場合、物質は結晶及び／または粒界中に分布され得る。
【００１３】
シリコン、特に多孔質シリコンが薬物または微量栄養素の送達ビヒクルとして役立ち得る非常に良好な性質を有することは認められている。多孔質シリコンのインプラント中の物質送達ビヒクルとしての適性を裏付ける証拠は実験的に得られている。本研究者が実施した研究で、多孔質シリコンは再吸収性または生体侵食性であり、長期間多孔質シリコンインプラントを薬物／物質を送達するための実際的な方法とするのに十分に遅い速度で哺乳動物の身体により再吸収または侵食されることが分かった。
【００１４】
高多孔質シリコンが構造的及び化学的に不安定であることは長い間公知であり、光学−電子分野の研究者は光学−電子用途のために高多孔質シリコンをより安定とするためにかなり苦労してきた。皮肉なことに、多孔質シリコンの安定性／不活性の欠乏がインプラントによる物質の制御送達に利用される。
【００１５】
試験から、高多孔度（例えば、８０％）シリコンは中多孔度（例えば、５０％）シリコンよりも速く再吸収され、また中多孔度（例えば、５０％）シリコンはバルクシリコン（再吸収されるとしても殆ど再吸収されない）よりも速く再吸収されることが分かる。よって、孔径及び多孔質シリコン中の骨格に対する孔の総容積を調節することにより、シリコン材料をより速くまたはより遅く再吸収するように変更することが可能である。
【００１６】
微細孔質シリコン（孔径＜２ｎｍ）、中間孔質シリコン（孔径２〜５０ｎｍ）及び巨大孔質シリコン（孔径＞５０ｎｍ）すべてが侵食に適した担体材料である。
【００１７】
シリコンは安価であり、非常に純粋な形態で入手可能である（例えば、電子業界ではクリーンで純粋なシリコンウェーハが既に要求されている）。更に、異なる分野であり、また非常に低濃度（微量栄養素に対して要求されるよりも低い濃度）であるが、シリコン結晶に非常に広範囲の元素をドープする方法は既に公知である。
【００１８】
送達機構として有効物質を多孔質シリコンインプラントに存在させることは、高量で送達する必要のない物質を送達するために特に好適であると予想される。多孔質シリコンインプラントは、約０．５×０．５×４ｍｍ（または、＞０〜２ｍｍ×＞０〜２０ｍｍ×＞０〜２０ｍｍの範囲）の大きさを有し得る。各インプラントは１ｍｇ未満、数ｍｇ、または数十もしくは数百ｍｇの重量を有し得、各錠剤に数十もしくは数百μｇの物質、場合により数ｍｇまでの物質の「ドライペイロード」をドープすることが有利であり得る（または、前記物質を担持することができる）。これは、多量栄養素または多量薬物を送達するためには不十分であるが、μｇ〜ｍｇの範囲の量を必要とする物質を送達するためには十分である。
【００１９】
多孔質シリコンが治療または有効物質用担体として好適である１つの分野が、微量栄養素または微量ミネラルの対象者への投与である。
【００２０】
身体が必要とする数種の微量ミネラル（例えば、セレン、クロム、マンガン及びモリブデン）は身体中に非常に低濃度でしか存在しない。微量ミネラルの所要量は＜０．１ｍｇ／日であり得、なお不足していることは公知である（例えば、ヨウ化セレン）。このことは、経口摂取した微量ミネラルの少量（その量は大きく変動する）しか吸収されず、よって生体利用されないので、しばしば見られる。完全に吸収される移植シリコン錠剤により微量ミネラルを送達することは、不足の問題に対する魅力的な解決法である。更に、インプラント中に物質を配合することにより、物質を特定部位に（例えば、ヨウ素を甲状腺またはその近くに）送達することが可能である。
シリコンそれ自体が必須微量元素であり、勿論多孔質シリコンインプラントが他の有効物質を担持していなくとも該インプラントがシリコンを送達するために使用され得る。
【００２１】
インプラントは１つ以上の有効物質を有し得る。２、３、４、５もしくはそれ以上の微量元素を有する多必須微量元素インプラントが提供され得る。
【００２２】
他の元素は、治療目的で臨床上広く使用されている。例えば、うつ病に対してリチウム、抗菌性に対して金及び銀、新生物疾患に対して白金が使用されている。これらの元素は、対象者の生理機能において所望の「正常」ミネラル含量を達成する程多く投与され得ないが、微量ミネラルのレベルを可能ならば特定の局所での治療レベルに高められ得る。血流中の前記治療元素の用量レベルは、通常μｇ／ｌの範囲であり、これは多孔質シリコンインプラントの能力の範囲内である。前記インプラントは、前記元素（微量元素、有効物質中の元素、または周期表の幾つかの他の元素）がサンプル表面から０．３５〜１０００μｍの深さに１〜９０原子％の濃度で含浸されている多孔質シリコンサンプルからなり得る。より好ましくは、前記元素はサンプル表面から１〜１０００μｍの深さに１〜９０原子％の濃度で存在し得る。より好ましくは、前記元素はサンプル表面から１０〜１０００μｍの深さに１〜９０原子％の濃度で存在し得る。更に好ましくは、前記元素はサンプル表面から３０〜１０００μｍの深さに濃度で存在し得る。元素が哺乳動物の身体にゆっくり放出されることがしばしば有利である。このような遅い放出を促進するためには、多孔質シリコンの表面から比較的深いところに高濃度の元素を存在させることが有利である。
【００２３】
治療薬または必須微量元素（または、他の元素）は非要素形態で送達され得る。例えば、金属イオンが患者の身体で利用され得る金属の塩が有効物質であり得る。物質が生理学的に有用な形態で送達される限り、侵食性材料（化合物形態または元素形態）中に担持させる方法は重要でない。
【００２４】
制御量の薬物／微量栄養素／微量ミネラルを１ヶ月間、２ヶ月もしくは３ヶ月、１年、可能ならば数年間送達し得るインプラントを移植することは、患者が正しく食べたり、正しく錠剤を服用することに頼る方法に比して非常に有利である。特に、治療すべき疾患により患者が治療薬を規則正しく服用する困難さが増す場合にそうである。シリコンインプラントがゆっくり分解するように製造され得るという事実から、インプラントを長期間放置することが可能となる。徐放レベルの薬物送達が要求される場合、シリコンインプラントは長期間徐放的に実質的に一定（または、所定目的のために十分に一定）レベルの薬物またはミネラルを送達するように設計され得る。微量元素を送達するためにインプラントを使用することは、胃腸管疾患を患っているヒトや幾つかの元素を経口的に吸収することができないヒトにとって魅力的である。たとえ患者が経口的に治療可能であったとしても、ヒトの消化管で達成される吸収レベルは大きく変動し、同一レベルの経口栄養補助食品でも吸収されるミネラルの量は異なり得る。皮下吸収の場合ヒトによる差が有意に少なく、よってより容易に制御され得る。
【００２５】
しかしながら、実質的にすべての薬物、特に大型の有機物質の特徴は耐熱性に欠けることである。シリコンインプラントを高温ドーピング法を用いて製造するならば、幾つかの分子を機能的状態で吸収するためのインプラントの構造シリコン材料を得ることができないことがある。しかしながら、このことは治療元素（例えば、Ｌｉ、Ｓｅ等）にとって問題でない。
【００２６】
勿論、インプラントの深部及び／または多孔質骨格の固相に薬物を進入させるために熱ドライブイン以外の方法を使用することができる。本発明者らは、真空蒸発を使用したり、物質を主に各層の表面に付着させてインプラントを層状に構築したり、または実際に侵食性インプラントのバルク全体に物質を分布するために適当な方法を使用することができた。
【００２７】
薬物の放出速度を制御するために公知のモノリシック薬物放出インプラントの幾何学的形状を使用することができ、シリコンインプラントからの物質の放出を制御するために類似の幾何学的設計方法を使用することができる。これは、インプラントの溶解速度を制御するために多孔質シリコンの多孔度及び孔径を調節することに付加され得る。インプラントは深さにより異なる多孔度を有し得る。
【００２８】
勿論、シリコンインプラントが必ずしも純粋なシリコンまたは実質的に純粋なシリコンの侵食可能な担体材料から構成されなくてもよい。シリコン研究で炭化ケイ素や窒化ケイ素も同様の性質を有すると予想され得ることが示された。実際、一般論として、所望の腐蝕性（数ヶ月または数年にわたり通常一定速度で腐蝕する）を有し、放出レベルで非毒性であり、許容できない有害作用を持たないシリコン主成分の化合物は、担体材料として純粋な（または、実質的に純粋な）シリコンの好適代替物であろうが、なお現在のところシリコンが好ましい。
【００２９】
第２の態様によれば、本発明は、移植対象者に対して投与すべき物質を含む多孔質または多結晶インプラントに関し、前記インプラントは実質的に元素から製造される。
【００３０】
好ましくは、前記インプラントは多孔質または多結晶半導体から製造される。
【００３１】
本発明者らが実施したインビボ試験で多孔質シリコンは皮下に移植したときに腐蝕することが分かったが、本発明者らは模擬体液（ＳＢＦ）を用いてインビトロ試験を実施し、多孔質シリコン及び多結晶シリコンがＳＢＦにおいて同様に挙動することが分かった。
【００３２】
シリコン、特に多孔質シリコン及び／または多結晶シリコンが身体において制御的に生体侵食される好適材料であること並びに前記シリコンが身体（または、局所域）に薬物／物質を放出するために使用可能であることを更に説明する。インプラントはシリコン本体に規定される複数の薬物ペイロード域を有し得、前記シリコン本体は使用時に身体により再吸収されるように構成された複数のバリヤー領またはドアを有し、前記バリヤー領域は、第１バリヤー領域に隣接する薬物ペイロード域中の薬物ペイロードが身体に放出されてから第２薬物ペイロード域に隣接する第２バリヤー領域が第２薬物ペイロードが放出され得るように十分に再吸収され、よって少なくとも第１及び第２バリヤー領域の分解に時間差が設けられて第１及び第２薬物ペイロードが逐次放出されるように使用時に少なくとも第１バリヤー領域が侵食または再吸収されるような形状及び大きさを有することを特徴とする。
【００３３】
第１及び第２薬物ペイロードは同一の薬物を含んでいても、または異なる薬物を含んでいてもよい。
【００３４】
各バリヤー領域が異なる時間に腐蝕されるように構成され、各薬物ペイロード域から薬物ペイロードが異なる時間に放出されるように構成された３つ以上のバリヤー領域が存在し得る。
【００３５】
前記バリヤー領域は多孔質シリコン、例えば中間孔質シリコンまたは微細孔質シリコンからなり得る。前記バリヤー領域は多結晶シリコンから構成され得る。シリコンの侵食速度は、多孔度（多孔度が高い材料はより速く腐蝕する）、孔径（同じ多孔度の場合小さい孔径の方がより速く腐蝕する）、及びバリヤーの厚さを調節することにより制御され得る。
【００３６】
複数の薬物ペイロードを有する１つのインプラントの代わりに、薬物ペイロードが異なる時間に放出されるように構成した薬物ペイロード及びバリヤー領域を有する別個のインプラントを複数用いることが望ましいことがある。
【００３７】
インプラントは錠剤からなり得る。錠剤は、それぞれが薬物ペイロードを含む薬物ペイロードレザバーのアレーからなり得る。錠剤は縦方向を有し得、各薬物ペイロードに関連するバリヤー領域は縦方向に離間され得る。前記インプラントは、各薬物ペイロードが放出されるように縦方向を横断する方向に、好ましくは直角に腐蝕されるように構成され得る。インプラントは縦方向に延びる表面部分を有し得、薬物ペイロード域は腐蝕させるために体液による攻撃時間を変える必要があるバリヤー領域により表面部分から離してもよい。各バリヤー領域の腐蝕時間の差は、バリヤー領域の厚さを変えることによりもたらされ得る。代替または追加として、インプラントのシリコン材料はバリヤー領域毎に異なる腐蝕性を有し得る（例えば、異なる多孔度を有する多孔質シリコンから製造され得る）。
【００３８】
本発明の第３態様によれば、含浸物質を多孔質半導体材料と接触させるステップを含む多孔質半導体材料を含浸物質で含浸させる方法が提供され、その方法は、更に
（ａ）含浸物質を溶融相とするステップ、及び
（ｂ）溶融した含浸物質を多孔質半導体材料に導入するステップ
を含む。
【００３９】
幾つかの用途、特に医療用途では、多孔質半導体サンプルの表面から少なくとも数百ｎｍの深さに物質を含浸させる方法が有利である。含浸させる物質を溶融相とすることにより深い含浸が達成され得ることが判明した。
【００４０】
好ましくは、多孔質半導体材料の含浸方法は、更に多孔質半導体材料に導入した含浸物質を熱分解するステップを含む。
【００４１】
有利には、多孔質半導体材料の含浸方法は、半導体材料に導入した含浸物質を酸化剤（例えば、酸素）と反応させるステップを含む。
【００４２】
含浸物質は、含浸物質を半導体の内部に導入してから熱分解することにより多孔質半導体に固定され得る。或いは、含浸物質は、酸化剤（例えば、酸素）と反応させることにより多孔質半導体に固定され得る。
【００４３】
本明細書中、用語「サンプル表面」は（多孔質シリコンを含めた）多孔質半導体のサンプルをその周囲から隔離する表面を意味する。前記用語は、該表面が多孔質半導体をその周囲から隔離する表面の一部を構成しない限り、孔を規定する表面を意味しない。
【００４４】
本発明の第４の態様によれば、含浸物質を含浸させた多孔質シリコンのサンプルが提供され、前記サンプルはサンプル表面及び含浸元素からなる含浸物質を有し、前記含浸元素がサンプル表面から０．３５〜１０００μｍの深さに１〜９０原子％の濃度で存在することを特徴とする。
【００４５】
本発明の実施態様を添付図面を参照しながら例として説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１Ａ】図１Ａは、移植から０週後にモルモットから外植したチタンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、移植から１週後にモルモットから外植したチタンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、移植から４週後にモルモットから外植したチタンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、移植から１２週後にモルモットから外植したチタンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図２Ａ】図２Ａは、移植から０週後にモルモットから外植した多孔質シリコンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、移植から１週後にモルモットから外植した多孔質シリコンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、移植から４週後にモルモットから外植した多孔質シリコンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、移植から１２週後にモルモットから外植した多孔質シリコンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図３Ａ】図３Ａは、移植から０週後にモルモットから外植した、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を部分被覆した多孔質シリコンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、移植から１週後にモルモットから外植した、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を部分被覆した多孔質シリコンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、移植から４週後にモルモットから外植した、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を部分被覆した多孔質シリコンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、移植から１２週後にモルモットから外植した、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を部分被覆した多孔質シリコンインプラントの走査型電子顕微鏡写真（倍率３，０００倍）である。
【図４Ａ】図４Ａは、数千個のインプラントを形成するために微細機械加工されるシリコンウェーハの概略図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、２つのインプラントの構造を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、２つのインプラントの構造を示す。
【図５】本発明により投与され得る元素の表を示す。必須微量元素である及び／または不足の問題を有するとして記号で示した元素はインプラントに好ましく配合される元素である。
【図６】再吸収可能な錠剤上に複数の薬物ペイロードが設けられている本発明の別の実施態様を示す。
【図７】別の多錠剤インプラントを示す。
【図８】別の多錠剤インプラントを示す。
【図９】別の多錠剤インプラントを示す。
【図１０】４つのモルモット群の各群についての毎日の平均（±標準誤差）体温を示す。
【図１１】４つのモルモット群の各群についての毎日の平均（±標準誤差）体重を示す。
【図１２】７日の制御期間及びその後の１、４、１２及び２６週間のモルモットの平均（＋標準誤差）体温の比較を示す。
【図１３】７日の制御期間及びその後の１、４、１２及び２６週間のモルモットの平均（＋標準誤差）体重の比較を示す。
【００４７】
図１Ａ〜１Ｄは、１２週の試験期間中モルモットに皮下移植したチタンインプラントではその表面が殆ど変化を示さず、該チタンインプラントが生物学的不活性であることを示す。
【００４８】
図２Ａ〜２Ｄは、多孔質（多孔度３０％）シリコン皮下インプラントを０、１、４及び１２週目に検査したとき該インプラントの多孔質表面が実質的に変化していることを示す。多孔質シリコンが、バルクシリコン本体（その上に多孔質シリコンが形成されている）上の多孔質シリコンの層がその場で完全に侵食される程度にかなり腐蝕している。
【００４９】
インビトロ試験で使用したディスクは下記するように作成した。
【００５０】
（ａ）チタンディスク
純度９９．６＋％のチタン箔を、厚さ０．５mm及び直径１１．５ｍｍの打抜きディスクの形態でＧｏｏｄｆｅｌｌｏｗ  Ｍｅｔａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄから購入した。その後、前記ディスク（の両面）を１２μｍのダイアモンド粉を用いて研磨して、打抜き過程により導入されたかえりを除去し、両面上の表面の粗度を均等にした。次いで、１０個のディスクを超音波撹拌したアセトン浴において２０分間清浄した後、一度に化学エッチングした。ディスクを、（表面損傷を除くために）Ｈ２Ｏ（３５ｍｌ）、ＨＮＯ３（１０ｍｌ）及び４０％ＨＦ（５ｍｌ）の撹拌溶液中で等方的に２分間エッチングした。エッチング過程をＤＩ水で停止し、ディスクをＤＩ水で十分に濯いだ後、濾紙上で乾燥した。
【００５１】
（ｂ）バルクシリコンディスク
幅１２ｍｍのディスクを、直径〜５”（１００ｍｍ）のＣＺウェーハ（Ｎ＋、リンドープした０．０１０４．０．０１５６Ωｃｍ抵抗率、０．５ｍｍ厚さ、（１００）配向）から特注ドリルビットを用いてのこで切り落とした。ディスクを“ｍｅｔｈｓ”中、次いで酢酸エチル中、次いで超音波撹拌したアセトン浴において清浄した。ＨＮＯ３（２５ｍｌ）＋４０％ＨＦ（５ｍｌ）＋酢酸（５ｍｌ）の「研磨エッチング」を用いて、ディスクの端を滑らかにし、のこ損傷を除去し、両面の表面粗度を均等にした。１０個のディスクを連続撹拌しながら一度に５分間エッチングし、その後ＤＩ  Ｈ２Ｏで停止し、濯ぎ、濾紙上で乾燥した。
【００５２】
（ｃ）多孔質シリコンディスク
化学的に研磨したバルクＳｉディスクを、両面及び端部を多孔質とし得る特注電解セルを用いて順次１回に１つずつ陽極酸化した。ディスクの一端を白金“クロック−クリップ”により保持し、カソードを形成する円筒状Ｐｔるつぼ中の電解液にステッピングモータにより制御しながら該ディスクを上下させた。各ディスクを４０％ＨＦ水溶液を用いてポテンシオスタット的に（すなわち、１．０Ｖの一定電圧で）１０分間陽極酸化した。この種の配置では多くの電流がメニスカスを介して流れる。ここでは、前記メニスカスをディスクの中心までゆっくり上昇させ、半陽極酸化したディスクを取り出し、乾燥し、次いで逆にし、他の半分も同様に陽極酸化する方法を採用した。この方法により、十分に陽極酸化したディスクを〜３０μｍ厚さの多孔質シリコン被覆で完全に被覆した。前記ディスクをＤＩ  Ｈ２Ｏで濯ぎ、濾紙上で乾燥した。
【００５３】
（ｄ）滅菌
すべてのディスクは、圧力流下１３４℃で１０分間オートクレーブ処理する滅菌前空気中で保存した。
【００５４】
図３Ａ〜３Ｄは、ヒドロキシアパタイトを被覆した多孔質（多孔度３０％）シリコンの同等の腐蝕／再吸収を示す。腐蝕速度は、被覆した多孔質シリコンの場合遅いようである。シリコンを他の材料で被覆すると、使用した被覆材料に依存して早期段階での腐蝕が遅くなったり速くなったりする。これは、最初に物質を高量投与後低量（多分長期間）投与するか、または最初に低量投与（または投与せず）後高量投与するために使用することができる。
【００５５】
図２及び３は、哺乳動物において多孔質シリコンが徐々に腐蝕することを示す。
【００５６】
試験は、シリコンインプラントがモルモットに対して重大な問題を引き起こさなかったことを確認するためにも実施した。この試験は、生物学的に許容され得る材料としてのシリコン、特に多孔質シリコンが皮下部位において生存可能であることをも示す。病理学的試験結果は、本明細書の一部をなす「多孔質シリコンインプラントのインビボ試験」及び「評価点」と題する以下の段落に示す。
【００５７】
上記した１２週試験の後に、２６週試験を実施した。この試験でも全く一致した結果が示された。すなわち、多孔質シリコンは着実に腐蝕し、インプラントが腐蝕しても被験者に有害な影響を与えなかった。肉眼で見えるほどの炎症応答はなく、有意な線維性瘢痕は形成されず、腐蝕したシリコンの排出は問題でなかった。
【００５８】
ポリマーの腐蝕は薬物の送達機構として公知であり、試験されているので、検討した試験に裏付けられた本発明は十分に実現可能である。しかしながら、長期間のインビボ薬物送達のために半導体錠剤を使用するという思想は完全に新規である。
【００５９】
図４は、数千個のインプラント錠剤４２を作成するために機械加工されるシリコンディスク４０を示す。数百もしくは数千個の錠剤が直径８インチ（２００ｍｍ）のウェーハから作成され得ると考えられる。
【００６０】
前記ウェーハを、深さ全体が多孔質になるように処理し、ばらばらの錠剤に分割した。次いで、皮下挿入及び許容性を高めるために錠剤を滑らかとした。図示するような細長い錠剤は針を用いて注射するのに適している。細長い錠剤の丸みを帯びた端部４４がこれを助け得る。錠剤は、図４Ｂに示すような形状を取り得る。
【００６１】
図４Ｃに示す別の構成では、直径２０〜２５ｍｍのディスク４６が示されている。この錠剤は外科的に皮下移植される。
【００６２】
インプラント４２，４６は体内で完全に侵食し、外科的に取り出す必要はないことに理解されたい。
【００６３】
図５は、シリコンインプラントに配合するのに好適な元素を示し、シリコン材料の腐蝕／再吸収に応じて活性物質（元素）が送達される。必須微量元素として示されている元素、最も好ましくは不足しがちな必須微量成分として示されている元素を１つ以上含むインプラントが提供されると予想される。
【００６４】
勿論、特定疾患のために治療元素または物質を投与することも考えられる。
【００６５】
また、過剰の元素または過剰の物質に関する問題の場合には、インプラントは、過剰物質が正しく機能するのを防ぐために遮断薬、または過剰物質と結合するかまたは反応させるために或る物質を投与して、有効な過剰物質を低減するために使用することができる。例えば、ケイ酸の形態のシリコンはアルミニウム排泄を効果的に促進し得ることが提案されている。
【００６６】
鉄のような元素を本発明により投与できない理論的理由はないが、インプラントを移植し得るように十分高量のＦｅをシリコン錠剤に配合することは実際困難であり得る。
【００６７】
シリコン微量ミネラル錠剤に好ましく配合される元素には、Ｖｎ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｓｅ、Ｍｏ（栄養要件）、Ｌｉ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｔ（治療効果）が含まれる。
【００６８】
シリコン以外に、有効物質用担体として使用するための他の好適な生物腐蝕性半導体には、ゲルマニウム、炭化ケイ素及び窒化ケイ素が含まれる。半導体材料は任意にドープされていてもよい。炭化ケイ素は抗血栓形成性を有し得、窒化ケイ素は整形外科的用途を有し得る。
【００６９】
薬物／望ましい物質をインプラントに配合する方法が物質の有効性を低下させない限り、またシリコンを分解したときに分子及び元素が活性である形態で放出される限り、分子及び元素が送達され得ない理由はない。
【００７０】
ミネラル／微量元素の場合、微量ミネラル錠剤を製造する１つの方法は以下の通りである：
（１）多孔質シリコンの作成−例えば、低濃度の中間孔（例えば、多孔度３０％）を導入するためにシリコンウェーハ全体を陽極酸化することによる。これは、公知方法（例えば、部分的な電気化学的溶解を達成するためにＨＦを使用する多孔質シリコンの作成を記載している米国特許第５，３４８，６１８号明細書参照。この明細書の開示内容は援用により本明細書に含まれるとする。）によりＨＦ酸及び電位を用いて実施される；
（２）錠剤を滑らかとする（鋭い端部は望ましくない）ためにシリコン半導体業界（または他の技術）で一般的なウェーハダイシング及びウエットエッチングを用いる；
（１）及び（２）の順序を逆にしてもよい。
（３）錠剤の含浸  −  例えば、含浸すべきミネラル（錠剤は２種以上のミネラルを含み得る）の水溶液中に錠剤を浸漬し、その後熱ドライブイン方法（例えば、８００℃のオーブン中に飽和錠剤を３０分間置く）を用いてミネラルに入れる；
（４）（所要により）錠剤をきれいにする。
【００７１】
物質をインプラントに配合する別の方法は、ミネラル塩を表面上に置き、不活性雰囲気（例えば、アルゴン）中でミネラルが溶融し、多孔質構造を湿らすまで加熱することからなる。次いで、インサート／ウェーハを冷却し、過剰物質を水中で洗い落としてもよい。その後、熱ドライブイン操作を実施してもよい。
【００７２】
ミネラルを単に孔中に残すよりもミネラルを多孔質構造の固相に進入させることが好ましい。こうすると、ミネラルの溶解速度が十分に制御され、ポリマーを主成分とする系で一般的な「バースト効果」の問題が解消される。
【００７３】
錠剤の溶解速度が分かっており、錠剤の経時的な挙動、錠剤のドーピングレベル及び均一性が分かっていると、長時間にわたり投与される物質の用量を制御することができる。
【００７４】
図６は、多レザバーシリコン錠剤６０の概略断面図である（一定縮尺でない）。錠剤６０は、界面６５において第２部分６４に、例えば医用接着剤により（または、ウェーハ結合により）連結した第１部分６２を含む。この例では、第１及び第２部分は相互に鏡像であり、同一である（対称である）。錠剤の半分６２または６４は、側辺すなわちリム部分６６及び上（または、下）壁部分６８を有する。錠剤の半分を、完成錠剤に組立てたときに薬物７２を含む多数のレザバー７０を有するように微細機械加工した。レザバーはシリコンの島状壁７４で隔離されている。（リム部分６６、上／下部分６８及び島状壁７４を含めた）錠剤６０は、移植したとき身体により腐食、吸収される再吸収性多孔質シリコンから製造される。２つの部分６２及び６４が実質的に同一であるという事実から、機械加工する形は１つだけなので製造コストが下がる。
【００７５】
図６に示す具体例では、距離Ｄ４が最短であり、領域Ｄ４の壁が最初に多孔質シリコンが腐食されて破れ、よってレザバーＲ１の内容物が最初に放出される。次に、前記領域において次に薄い壁部分７６が腐食して破れることによりレザバーＲ２及びＲ３の内容物が放出される。次に、壁部分７８が腐食してレザバーＲ４及びＲ５の内容物が放出される。以後同様である。
【００７６】
バリヤー壁の厚さを変えることにより、レザバーが順次開くにつれて薬物を徐放的に制御的且つ持続的に放出することが可能である。
【００７７】
距離Ｄ１、Ｄ２及びＤ３は、「蓋」厚さＤ４がリム厚さＤ２よりも十分に薄いようにする。よって、レザバーの深さを微細機械加工して、シリコンウェーハの周囲端の近くよりも外のレザバーの放出時間を制御する。同様に、Ｄ３は、隣接レザバー間の島状壁７４（１つのレザバーが体液に対して開放された後に島状壁の腐蝕が起こる）ではなく、最初に腐食される「蓋」厚さであるように隣接レザバー間で十分広い。
【００７８】
勿論、錠剤の周辺表面を腐蝕する代わりにまたはそれに加えて、隣接レザバー間の分割壁を腐蝕させてレザバーを段階的に開放することが好ましい。
【００７９】
薬物材料のレザバーは任意の形態の有効物質、例えば液体薬物、粉末薬物または固体薬物を保持し得ると考えられる。薬物は複合有機分子であり得、または前記した微量栄養分または微量ミネラルであり得る。
【００８０】
薬物のレザバーは、微量ミネラル錠剤、または他の錠剤／インプラントを含み得る。レザバー孔は、同一または異なる有効物質を含有し得る及び／または異なる／同一の速度で腐蝕され得る複数の侵食性薬物／元素送達錠剤／インプラントを含み得る。従って、レザバーに対するドアは、錠剤に生理学的に接近し得るように別々に侵食され、前記錠剤は数日間、数週間または数月間にわたり制御的に有効物質を放出する。レザバー中に数個の錠剤、数十個または数百の錠剤が存在し得る。
【００８１】
レザバーは、必ずしも再吸収性多孔質シリコン材料のバルク中に機械加工した孔であるする必要はなく、壁に比して有効物質を差別的に含浸させた領域であり得る（または、他の方法で壁領域に比して異なるレベルの有効物質を有する領域であり得る）。従って、インプラントは、（多分別個の部分品から作成されるが、実際には孔を持たない）充実体であり得る。しかしながら、現在、孔のアレーを微細機械加工することが最良であろうと考えられている。
【００８２】
壁領域は、レザバーの内容物の放出時を遅らすための時延手段であると見做され得る。
【００８３】
シリコン技術は、実際本発明で有用な属性である薬物ペイロードを区画化するために理想的に適していると考えられる。基本的なアイデアは、多数（例えば、１０２〜１０４）の独立レザバーをＳｉの再吸収性ブロックに微細機械加工して薬物放出速度を制御する新しい方法を提供することである。各レザバーからの放出時間は、インビボで次第に侵食される微孔質「蓋」の上部(overlying)厚さにより予め決められる。
【００８４】
図６の例は、２つのＳｉウェーハ全体を直角に陽極酸化し、次いで両ウェーハ中のフォトリソグラフィーにより規定した孔のアレーを深ドライエッチングし、最後にレザバーを充填後両方を結合することにより作成され得る。放出速度は、容量分布及びアレー内の蓋厚さ分布により決定される。この場合、「蓋」を介する高分子量薬物（典型的な薬物であり得る）の拡散時間を侵食時間に比較して非常に長くする。これは、蓋トポグラフィー（幅＜２ｎｍの微孔を使用）または孔表面化学（例えば、親水性薬物では疎水性）により達成される。或いは、薬物堆積物は、生理学的流体がレザバーに流れるまで固体形態である。
【００８５】
図６の構成は、マルチレザバーの時差放出インプラントを提供するための１つの方法である。同様の効果が、非常にゆっくり腐蝕する材料からなる蓋７３及びより速く腐蝕する材料からなるベース７５が示されている図７のインプラント７１により達成され得る。蓋７１とベース７３の間の平らな界面により、インプラントは容易に組立てられる。深さ７７により、レザバーの放出時間が制御される。
【００８６】
図７のレザバーの１つは多数の微量ミネラル多孔質シリコン錠剤７９を含有するように図示されている。勿論、蓋７３は、ベースと同一速度で腐蝕する材料（例えば、同一材料）で作成され得る。
【００８７】
図８は、構成及び平らな下面８６を示す。蓋のプロフィールは、特定のレザバーに隣接する領域の蓋及びベースが通常同時に突破されるようにベースの「ドア」と整合している。
【００８８】
図９は、ベース及び蓋９２を有するインプラント９０を示す。ベース９１は、通常同じ深さのレザバー９３及び通常同じ深さのバリヤー領域９４を有する。蓋９２は、レザバーに時差をもって逐次突破されるように構成されるステップド／プロフィールド上面輪郭を有する（ベースではなく、蓋がまず腐蝕する）。
【００８９】
移植されるマルチレザバーは完全に再吸収可能であり、外科的に除去する必要はないが、本発明は腐蝕性ドアを有する非腐蝕性インプラントにも適用され得る。インプラントの非腐蝕性部分はバルクシリコーンであり得る。
【００９０】
上記したタイプの送達システムは、従来の「モノリシック」ポリマーシステムよりも送達速度を非常に良好に制御し、予測できる。後者の場合、薬物の放出速度は、少なくとも徐放されている間曲がりくねった孔網状構造を介する拡散によりしばしば決定される。
【００９１】
図６〜９の具体例により達成される技術的効果は、シリコン以外に他の腐蝕性材料を用いて達成され得ることも認められる。実際、１態様で、本発明は多レザバーの段階的薬物放出インプラントの構築のためのシリコン材料に限定されない。任意の好適材料が使用され得る。
【００９２】
別の態様によれば、本発明は、複数のレザバー、前記レザバー上に設けられた複数の有効物質チャージ、及び前記レザバーに隣接して設けられている複数のバリヤー領域またはドアを有するインプラントに関し、前記ドアの移植したときの侵食時間は異なり、レザバーの内容物の放出に時間差が生ずるように使用時にドアが逐次破れるように構成されていることを特徴とする。
【００９３】
最高１０個のレザバー、数十のレザバー、場合により数百のレザバーもしくはそれ以上のレザバーが存在し得る。
【００９４】
また、本発明はインプラント中の有効物質の放出に時間差を設ける方法に関する。
【００９５】
シリコンが余り急速に再吸収しないことも重要である。少なくとも１ヶ月、最も好ましくは少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年もしくはそれ以上取り替える必要のないインプラントが好ましい。
【００９６】
インプラント材料中に埋め込んだ薬物を放出するためにインプラントの侵食を使用する場合の問題は、インプラントの表面積が経時的に変化し（または、経時的に変化し得る）、よって薬物送達も経時的に変化することである。例えば、球は小さくなる。この問題は、外部表面の収縮を補うために内部表面が広がるようにインプラントを幾何学的に設計することにより部分的に解消され得る。
【００９７】
多孔質シリコン及び多結晶シリコンにより現在実現され得る代替または相補的方法は、薬物／有効物質をインプラントの異なる領域に異なる濃度で存在させ得ることである。これは、多孔性シリコン本体の深さ全体の孔径を調節するかまたは粒界の粒径／数を調節することにより達成され得る。粒界の数／粒径は、多結晶シリコン本体の深さ全体で調節され得る。よって、露出表面積の減少のバランスを取るために薬物／微量ミネラル濃度が中心に向かって増加しているために、多孔質シリコン錠剤は再吸収されるにつれて経時的に実質的に一定速度で薬物を送達することが可能である。
【００９８】
実質的に２次元の形状（例えば、ディスク）は表面積の変化をさほど受けず、（図４Ｂ及びＣに示す）細長い線形状も同様である。
【００９９】
微孔質シリコン内に保持され得る物質の量に影響を及ぼす多孔度（多孔度が大きくなると、物質の含有能力も大きくなる）に加えて、孔径もインプラントの溶解速度に影響を及ぼし得る。従って、多孔質シリコンインプラントの内部領域は外部領域よりも速く腐蝕するように構成され得、これにより露出表面積の損失が補償される。
【０１００】
多くの国では手術または治療によるヒトまたは動物の身体の治療方法の特許をまだ取ることはできないが、幾つかの国（例えば、米国）では特許を取ることができる。特許を受けることができる国で上記発明に対してパリ条約優先権が確実に主張できるように、本発明は、シリコンインプラントを移植し、疾患を改善または緩解させるかまたは前記疾患の発症を予防すべく前記インプラントを腐蝕または再吸収させて有効物質を放出させることによるヒトまたは動物の身体の疾患の処置、治療または予防方法をも提供する。前記インプラントは、通常皮下移植される。
【０１０１】
更に、前記技術は、治療物質をたぶん身体の局所に放出するために使用され得る。治療物質は「有効物質」である。
【０１０２】
シリコン構造、特に多孔質シリコン及び多結晶シリコン構造が重大な有害作用を呈することなく長期間（数ヶ月）にわたり身体により分解され得ると、有効物質（例えば、ミクロ栄養分及び薬物）送達インプラントが製造され得ることが認められる。移植の有害作用を示さない証拠から、本発明者らは成功が合理的に予測され得た。それは推測を越える。
【０１０３】
現在、インプラントに対する薬物ペイロードの物理的サイズを制限すると、実際の使用を微量ミネラルまたは高レベルを必要としない他の物質（例えば、遺伝子操作したタンパク質、ペプチド、及び遺伝子断片、及び他のＤＮＡ物質）の送達に限定することが考えられる。しかしながら、実際に巨大薬物の送達インプラントが製造されるならば、本発明は必ずしも前記分野に限定されない。
【０１０４】
「有効物質」は、全体的に有効なものを指す。望ましくない細胞に対して毒性の毒素／望ましくない生理学的過程を干渉する毒素であり得る。例えば、抗ガン剤は、その目的は癌細胞を殺すことであるが、「有効」と見做される。
【０１０５】
本明細書中、「侵食」、「腐蝕」、「再吸収」という用語が本明細書中で使用されていることに注目されたい。腐蝕のメカニズムは十分に公知でないが、侵食、腐蝕が起こることは認められている。「生物学的侵食」、「生物学的再吸収」、「生分解」も他の使用可能な用語である。現在、シリコン／担体材料が細胞に吸収されるかまたは細胞外にとどまっているかが重要であると見做されていない。本発明では、使用される「腐蝕」という用語間の正確な生物学的区別に限定することを必ずしも意図していない。
【０１０６】
多孔質半導体材料の含浸
本発明の１態様に従った多孔質シリコンサンプルの多数の金属（マンガン、銀及びクロム）または前記金属の化合物（例えば、酸化物）による含浸を示すために実験を実施した。金属塩を多孔質シリコンサンプルの表面上に置いた。塩の温度を、塩が溶融するまで上昇した。次いで、溶融した塩を多孔質シリコンのバルクに導入した。熱を加えると、塩が分解して金属または金属酸化物が生じた。
【０１０７】
出発材料は、３〜５Ωｃｍのｎ型（１００）シリコンであった。これを、５０／５０容量比のエタノール及び４０重量％のフッ化水素酸の混合物において陽極酸化した。陽極酸化電流は１００ｍＡｃｍ−２であり、陽極酸化時間は５分であった。こうして、厚さ３０ミクロン、重量分析により測定して３８％の多孔度を有する多孔質シリコンフィルムが得られた。この方法により作成した（非陽極酸化のバルクシリコン上に担持されている）多孔質シリコンのサンプルを分割して、約２×２ｃｍの大きさのピースを複数作成した。
【０１０８】
選択した金属塩は、硝酸マンガン（ＩＩ）、硝酸クロム（ＩＩ）及び硝酸銀（ＩＩ）であった。本発明の１態様に従う一般的方法を採用した。硝酸塩を多孔質シリコンサンプルの表面上に置いた。多孔質シリコンのサンプルを、多孔質面を上向きにしてグラファイトブロック上に置いた。前記表面上に、大量の金属硝酸塩粉末を置いた。その上にシリコンウェーハを置いたグラファイトブロックをＣＶＤ反応装置に装入した。反応装置を組立て、大気から閉鎖した。ＣＶＤ反応装置にアルゴン（不活性雰囲気を作成するため）または水素（還元雰囲気を作成するため）を流した。
【０１０９】
その後、金属硝酸塩の溶融が観察されるまでサンプル温度を上げた。数個のサンプルでは、この初期の温度期間後温度を更に上げ、塩は泡を発生しながら分解するのが観察された。高温でしばらく置いた後、サンプルを室温に冷却し、ＣＶＤ反応装置から取り出した。次いで、この方法により作成した多数のサンプルを脱イオン水で洗浄し、乾燥した。洗浄後、金属含量を開裂端部上でＥＤＸにより分析した。
【０１１０】
各含浸方法毎に、含浸前に多孔質シリコンのサンプルの重量を測定した。含浸後、サンプルを脱イオン水で洗浄し、重量を再度測定した。試験した３種の硝酸塩の各々で、重量の増加が観察された。３種の硝酸塩はすべて水にかなり可溶性であるので、重量の増加から、多孔質シリコンサンプルに加えた熱により硝酸塩は多分金属または金属の酸化物に侵食されたことが示唆される。
【０１１１】
上記した一般的方法に一致する硝酸マンガン（ＩＩ）に対する方法を以下記載する。多孔質シリコン表面１ｃｍ２あたり約０．５ｇの粉末を与えるのに十分な硝酸マンガン粉末を多孔質シリコンサンプルの表面上に置く。７００ｃｍ３／分の流速で不活性ガス（アルゴン）をＣＶＤ反応装置中に１０分間流した。この時点で、その上にウェーハを置いたグラファイトブロックの温度は５０℃に上昇した。硝酸マンガンの溶融が観察され、温度はこの値（５０℃）で１時間維持した。次いで、温度を１５０℃に上昇し、この値を更に１時間維持した。この段階で、溶融塩からのガスの発生が観察された。次いで、温度を室温に冷却し、サンプルを取出した。次いで、サンプルを脱イオン水中に約５分間浸漬することにより洗浄した。こうすると、多孔質シリコンの表面上に残存している大部分の塩が除去されることが観察された。その後、前記サンプルを分割して、元素分析用サンプルを得た。
【０１１２】
硝酸マンガンで処理した多孔質シリコンサンプルを水で洗浄して、表面上にある過剰の未反応塩を除去した。しかしながら、多孔質シリコン基板上で塩が溶融したことを明らかに示す区域は残っていた。サンプルの開裂部分（開裂は多孔質シリコンとバルクシリコンの境界またはその付近で生じた）の元素分析を使用して、マンガンの含浸度を調べた。マンガンに関するすべての例において、実験で使用した基板では金属または多分金属酸化物が多孔質層の底部に３０μｍの深さに達していた。マンガンは、溶融塩が存在している区域の下にのみ観察された。孔の底部の下の組成でも、ＥＤＸで容易に検出し得るのに十分な量であり、１原子％よりも多いことが示唆された。ＥＤＸの方法は１原子％より多い金属濃度を検出することができることに注目すべきである。硝酸マンガンによる処理の場合、上記方法を水素雰囲気及びアルゴン雰囲気中で実施した。いずれの雰囲気においても、同等の深さで同等の濃度のマンガン原子が観察された。
【０１１３】
前記した一般的方法に一致する硝酸クロム（ＩＩ）に対する方法は上に記載した硝酸マンガン（ＩＩ）の方法と同一であった。ただし、グラファイトブロックを９０℃に加熱して溶融させ、１時間後この温度を１５０℃に上げ、この値を更に１時間維持した。前記した一般的方法に一致する硝酸銀（Ｉ）に対する方法も上に記載した硝酸マンガン（ＩＩ）の方法と同一であった。ただし、グラファイトブロックを２５０℃に加熱して溶融させ、１時間後この温度を４５０℃に上げ、この値を更に１時間維持した。
【０１１４】
硝酸クロム及び硝酸銀で処理したサンプルについてＥＤＸ分析を同様に実施した。処理した多孔質シリコンサンプルを水で洗浄して、表面上に残っている過剰の未反応塩を除去した。サンプルの開裂部分（開裂は多孔質シリコンとバルクシリコンの境界またはその付近で生じた）の元素分析を使用して、塩の含浸度を調べた。（硝酸クロムで処理したサンプルの場合）酸化クロムは実験で使用した基板では多孔質層の底部に３０μｍの深さに達していた。（硝酸銀で処理したサンプルの場合）銀は実験で使用した基板では多孔質層の底部に３０μｍの深さに達していた。硝酸クロム及び硝酸銀で処理したサンプルの場合と異なり、銀は多孔質構造全体に分布しており、溶融物の下の区域だけに限定されなかった。孔の底部の組成でも、ＥＤＸで容易に検出し得るに十分な量であり、１原子％よりも多いことが示唆された。
【０１１５】
マンガンに対する含浸方法を周囲空気中で実施した。すなわち、硝酸マンガンを多孔質シリコンフィルムの表面上に置いた。フィルムを一般的実験室熱板上に置いた。サンプルを熱板上で５６℃に７０分間、１５０℃に７０分間加熱した。こうして、多孔質シリコン層の表面上にブラックフィルムが形成された。このフィルムのＥＤＸ分析から、層全体に１％を越える量のマンガンが示された。数ミクロンの深さでより高濃度（数原子％）のバンドもあった。
【０１１６】
本明細書に記載されている方法と類似の方法を、金属塩以外の含浸物質を多孔質半導体（多孔質シリコン材料は多孔質半導体の亜群である）に導入するために使用することができる。含浸物質は（本明細書に記載の金属硝酸塩を含めた）金属塩及び／または有効物質であり得る。含浸物質は周期表の元素であり得る。本明細書に記載の方法と同一または類似の方法で含浸させたサンプル表面を有する多孔質シリコンのサンプルを、本明細書の他のところに記載したインプラントの構成部分として使用することができる。
【０１１７】
多孔質シリコンインプラントのインビトロ試験
本試験の目的は、モルモットの皮下部位に移植したときの多孔質シリコンの生体親和性を評価して、移植可能なデバイスに使用するための材料の適性を試験した。試験を１、４、１２及び２６週にわたり実施した。
【０１１８】
実験は、医用デバイスの生物学的評価のための国際基準、パート６（ＩＳＯ  １０９９３−６）に詳述されている方法に従って実施した。
【０１１９】
試験標本はディスク（直径１０ｍｍ×厚さ０．３ｍｍ）の形状であった。表面特性の操作は、生物活性（すなわち、組織付着を促進する）タイプの１標本（以下、「多孔質シリコン」と呼ぶ）、生物不活性（すなわち、生存組織と相互作用を生じない））タイプの１標本（以下、「バルクシリコン」と呼ぶ）、及びヒドロキシアパタイトを予備被覆した生物活性タイプの１標本（以下、「被覆した多孔質シリコン」と呼ぶ）を作成することを目的とした。１、４及び１２週研究では１動物あたり１個の各標本タイプ及び１個の対照（試験標本と同じ大きさのチタンディスク）を使用した。２６週研究では１動物あたり２個の多孔質シリコンサンプル及び２個のチタンサンプルを使用した。
【０１２０】
１、４及び１２週試験では、全部で３０匹のモルモット（各週試験につき１０匹のモルモット）を使用した。２６週試験では、更に５匹のモルモットを使用して、モルモットの総数を３５匹とした。１、４、１２及び２６週の期間前に７日間の試験のパイロット相を設けた。パイロット研究は、３匹のモルモット（１、４及び１２週群の各群から１匹）で実施した。パイロット研究は成功し（すなわち、インプラントに対して肉眼で見える程の反応は生じなかった）、研究を計画通り完全実施した。
【０１２１】
実験前、動物を実験動物ハウス（ＥＡＨ）環境で少なくとも５日間順化させた。この期間後、同定目的で、また実験中体温をモニターできるように各動物にトランスポンダー（Ｂｉｏｍｅｄｉａ  Ｄａｔａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を移植した。トランスポンダーは、背部のその後のシリコン標本または対照標本の移植を妨げない部位に１２ゲージ針を用いて皮下に移植した。注入部分の体毛を剃り、局部麻酔した。
【０１２２】
４〜７日後、動物を全身麻酔（１．５〜２．５％ハロタン）し、４個の試験標本を移植した。動物の背部を剃り、皮膚を切開した。皮下ポケットを、該ポケットの底が切開線から少なくとも１５ｍｍとなるように鈍的剥離して作成した。１個のインプラントを各ポケットに配置し、インプラントを互いに少なくとも５ｍｍ離した。４個のインプラントが配置され得るように４個のポケットを作成した。適当な縫合材料を用いて切り口を閉じた。
【０１２３】
体温を（７日間のパイロット研究を含めた）研究期間中手術後１日２回（トランスポンダーを用いて）測定した。インプラントの各部位を綿密に検査し、反応の程度を調べた。各インプラント部位の直径を測定して、膨潤を調べ、赤みを採点した（０＝正常、周りの皮膚との差違なし；１＝数個の明るい赤色斑点；２＝均一に明るく赤色化したかまたは複数の暗赤色斑点；３＝インプラント部位全体にわたり暗赤色）。当該研究期間（１、４、１２または２６週）終了後、動物に過剰量のペントバルビタールを投与して動物を殺した。インプラント部位を精査し、各部位の標準組織切片を取り、ヘマトキシリン及びエオシンで染色し、Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｐｌａｎ光学顕微鏡写真機を用いて各種病理学的特徴を評価した。急性炎症及び線維症を含めた組織応答を反映する広範囲の病理学的特徴を、各特徴にスコアを割り当てることにより等級付けた。評価点を時間及びインプラント部位に関して比較することにより、シリコン材料を客観的に比較した。評価した各病理学的特徴に対する評価点を割り当てる際に使用した基準を表Ａ〜Ｄに要約する。各インプラント部位の標本タイプは無作為に選び、実験及び評価は盲検で実施した。
【０１２４】
各標本タイプ及び各時間のスコアまたは値を、適当なノンパラメトリック検定を用いて対照標本と比較した。分散の多元分析を、可能ならば群間の差に対するアドホック試験と一緒に使用した。
【０１２５】
平均体温及び平均体重のデータを、それぞれ図１０及び図１１にグラフの形で示す。すべての３群（１、４及び１２週）の動物では、手術後７日間体温の有意な上昇（図９）及び体重増加の有意な低下（図１０）があった。２６週の動物群では、同様の変化が観察されなかった。その後、体温は確実に低下し、体重は確実に増加するようであり、インプラントに対する慢性的な炎症反応が生じなかったことが示された。体温及び体重増加に対する一時的な影響は、外科処置のためであり、インプラントの種類と無関係である。
【０１２６】
組織学的評価を実施するとき、各実験動物に対する試験部位及び対照部位の割付けは知らされておらず、組織学的検査は盲検的に実施した。評価後、結果をデコードした。各インプラントタイプに対する動物数、組織学的特徴及び時点の評価点の要約を表Ｅ〜Ｈに示す。一般に、剖検試験で、３つの時点のいずれでも有意な病理学的変化は認められなかった。特に、すべてのインプラントが各移植部位から容易に抽出され、周りの結合組織に対する繊維性拘束の証拠は見られなかった。最も早い時点で、各部位は軽〜中程度の血管新生を伴う明らかな急性炎症を示した。２６週で、試験した２０部位のうち３部位がマクロファージ、リンパ球及び所々に異物巨細胞のカフから構成される移植部位の近傍に軽〜中程度の慢性炎症／線維症を示した。各場合で、前記変化は殆どもっぱら移植部位に限定された。組織学的所見は、剖検で記録した特徴と完全に一致していた。４つの病理学的クラス（表Ｅ〜Ｈ）の各々のスコアを、時間（すなわち、１週対４週対１２週対２６週）及びインプラントのタイプ（各シリコンタイプのスコアをチタン対照と比較した）に関して比較した。統計分析の詳細を表Ｉ及びＪに示す。
【０１２７】
１週目の急性炎症は、４週目及び１２週目に比して有意に高かったが、４、１２及び２６週目で差は見られなかった（表Ｉ）。１週目及び４週目での組織変性は１２週目と比較したとき有意に高かったが、１週目と４週目との間に差はなかった。いずれの週においても試験サンプルと対照サンプルの間で組織変性／壊死の点で有意な差はなかった。１週目及び４週目での新血管／肉芽組織形成は１２週目及び２６週目と比較したとき有意に高かったが、１週目と４週目との間に有意差はなかった。４週目での慢性炎症は１週目、１２週目及び２６週目と比較したとき有意に高く、１２週目での慢性炎症は１週目と比較したとき有意に高かった。一般に、前記した有意な所見は、以下に要約する３つの切開時点で観察された病理学的変化の３つの明確なパターンと一致していた。
【０１２８】
移植後の１週目のすべての部位で、材料を移植するための外科処置により生ずる損傷に対する直接的応答を反映する特徴を示した。多くの部位が、移植部位の組織の好中球及びマクロファージによる浸潤を伴う中程度の急性炎症を示した。これらの変化は、大部分の部位で結合組織の浮腫、巣状出血、移植部位の縁の増殖性毛細血管係蹄による壊死及び早期侵襲を伴っていた。いずれの部位でも、前記変化はインプラントの縁を越えて上の周囲皮膚または下の骨格筋にまで広がっていなかった。
【０１２９】
非常に少数の部位が移植後４週目に持続性の低レベルの急性炎症を示したが、大部分の部位は、１週目に記載した特徴の進行に一致した特徴を示し、シリコンインプラントに対して反応するよりもむしろ手術後の組織を修復しようとしていた。多くの部位が、弛緩性肉芽組織により包囲された出血部分、新血管の活性な増殖及び活性な線維芽細胞の限定集団を示した。少数例で、修復特徴が移植部位を越えて広がっていたが、この場合でも周囲の組織構造に対して重大な分裂を生起しなかった。
【０１３０】
１２週までに、組織学的特徴は４週目に観察された肉芽（修復）組織応答の成熟を示した。多くの移植部位はマクロファージ、リンパ球及び所々の繊維芽細胞による有意な侵潤をなお示したが、明らかな繊維性瘢痕及び血管増殖の明確な減少は認められなかった。更に、いずれの場合も持続性の病理学的変化は移植部位を越えて広がっていなかった。
【０１３１】
通常、２６週後、移植部位のいずれも試験または標準インプラントに対する有意な組織反応を殆ど示さなかった。マクロファージ、リンパ球及び所々の異物巨細胞のカフからなる移植部位のすぐ近くで軽〜中程度の慢性炎症を示す部位は、連続的な軟らかい結合組織に影響を与えず、隣接構造のゆがんだ繊維症を有していなかった。
【０１３２】
移植から２６週後に主要内臓を剖検でも検査し、代表的なブロックを通常の組織病理的検査のために採取した。剖検時に行った観察と同様に、主要内臓の組織学的検査で、シリコンまたはチタンインプラントまたは実験集団中の既存の疾患に起因するであろう病理学的変化は見られなかった。
【０１３３】
各インプラントのタイプについてのスコアの評価後分析は、多孔質シリコン（非被覆）標本のチタン対照と比較した４週目及び１２週目の有意な高いレベルの慢性炎症／線維症を示した（表Ｊ）。観察された組織反応の種類は、多孔質シリコンインプラントのタイプの生物活性特性を反映しているようであり、この材料が組織増殖を促進し、生物学的系と相互作用することが示唆される。いずれの時点でも他の生物学的特徴またはインプラントのタイプに関して他に統計的に有意な差はなかった。
【０１３４】
本研究の結果は、試験インプラント材料または標準インプラント材料で反応は殆どもしくは全くなかったことを明らかに示す。病理学的特徴の有意差は外科処置から予想される変化を表し、インプラント材料の種類に無関係である。
【０１３５】
多変量解析により強調される４週目及び１２週目での多孔質シリコンの慢性炎症スコアの有意差は、生体適合性の点で生物学的に有意でないようである。この結論は２６週研究の結果により確認される。
【０１３６】
評価点
表Ａ〜Ｄは、病理中の急性炎症反応、組織変性、浮腫形成、出血及び皮膚壊死；新血管及び肉芽組織形成；及び持続性（慢性）炎症及び組織線維症を評価するために使用した採点基準を示す。
【０１３７】
表Ｅ〜Ｈは、それぞれ移植から１、４、１２及び２６週目の病理学的スコアを示す。
【０１３８】
表Ｉは、生体適合性研究の統計分析を示す。表Ｉの場合、各時点での各組織カテゴリーのスコアの平均点を示す。表Ｉでは、有意差の欄の２つの列間の線は２つの群の有意差（ｐ＜０．０５，Ｋｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ分析）を示す。
【０１３９】
表Ｊは、生体適合性研究の統計分析を示す。表Ｊの場合、各期間について組織学的カテゴリーによる各インプラントのタイプのスコアの平均点を示す。表Ｊ中、“＊”はシリコンタイプとチタン対照との差が有意であることを示す（ｐ＜０．０５；Ｆｒｉｅｄｍａｎ分析）。ＢＳｉ＝バルクシリコン、ＰＳｉ＝多孔質シリコン、ＣｏＰＳｉ＝被覆した多孔質シリコン。
【０１４０】
図１０〜１３は、生体適合性研究からの生理学的パラメータを示す。図１０は、４つのモルモット群の各群についての毎日の平均（±標準誤差）体温を示す。図１１は、４つのモルモット群の各群についての毎日の平均（±標準誤差）体重を示す。図１２は、モルモットの平均（＋標準誤差）体温の、手術前の７日間の制御期間（−１週、ｎ＝３０）と動物の各群を選択する前の４時点（１週、ｎ＝３５；４週、ｎ＝２４１；１２週、ｎ＝１４１；２６週、ｎ＝５）との比較を示す。図１２中の二重星印“＊＊”は、対照期間と比較したｐ＜０．０１を示す。１動物の体温トランスポンダーは誤動作した。よって、この動物のデータは抜かした。図１３は、モルモットの平均（＋標準誤差）体重の、手術前の７日間の制御期間（−１週、ｎ＝３０）と動物の各群を選択する前の４時点（１週、ｎ＝３５；４週、ｎ＝２５；１２週、ｎ＝１５；２６週、ｎ＝５）との比較を示す。図１２中の二重星印“＊＊”は、制御期間と比較したｐ＜０．０１を示す。
【０１４１】
【表１】
2010179112.tif 000003
【０１４２】
【表２】
2010179112.tif 000004
【０１４３】
【表３】
2010179112.tif 000005
【０１４４】
【表４】
2010179112.tif 000006
【０１４５】
【表５】
2010179112.tif 000007
【０１４６】
【表６】
2010179112.tif 000008
Ｔｉ＝チタン対照、
ＢＳｉ＝バルクシリコーン、
ＰＳｉ＝多孔質シリコン、
ＣｏＰＳｉ＝ヒドロキシアパタイトを被覆した多孔質シリコン。
【０１４７】
【表７】
2010179112.tif 000009
【０１４８】
【表８】
2010179112.tif 000010
Ｔｉ＝チタン対照、
ＢＳｉ＝バルクシリコーン、
ＰＳｉ＝多孔質シリコン、
ＣｏＰＳｉ＝ヒドロキシアパタイトを被覆した多孔質シリコン。
【０１４９】
【表９】
2010179112.tif 000011
【０１５０】
【表１０】
2010179112.tif 000012
Ｔｉ＝チタン対照、
ＢＳｉ＝バルクシリコーン、
ＰＳｉ＝多孔質シリコン、
ＣｏＰＳｉ＝ヒドロキシアパタイトを被覆した多孔質シリコン。
【０１５１】
【表１１】
2010179112.tif 000013
【０１５２】
【表１２】
2010179112.tif 000014
Ｔｉ＝チタン対照、
ＰＳｉ＝多孔質シリコン、
Ｎ／Ａ＝適用不可、対照（非移植動物）。
【０１５３】
【表１３】
2010179112.tif 000015
【０１５４】
【表１４】
2010179112.tif 000016
【図５】
2010179112.tif 000017
【図６】
2010179112.tif 000018
【図７】
2010179112.tif 000019
【図８】
2010179112.tif 000020
【図９】
2010179112.tif 000021
【図１０】
2010179112.tif 000022
【図１１】
2010179112.tif 000023
【図１２】
2010179112.tif 000024
【図１３】
2010179112.tif 000025
【図１Ａ】
2010179112.tif 000026
【図１Ｂ】
2010179112.tif 000027
【図１Ｃ】
2010179112.tif 000028
【図１Ｄ】
2010179112.tif 000029
【図２Ａ】
2010179112.tif 000030
【図２Ｂ】
2010179112.tif 000031
【図２Ｃ】
2010179112.tif 000032
【図２Ｄ】
2010179112.tif 000033
【図３Ａ】
2010179112.tif 000034
【図３Ｂ】
2010179112.tif 000035
【図３Ｃ】
2010179112.tif 000036
【図３Ｄ】
2010179112.tif 000037
【図４Ａ】
2010179112.tif 000038
【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
2010179112.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月7日(2010.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の身体に移植されたとき侵食される、有効物質をシリコンインプラントに随伴されて含むシリコンインプラント。
【外国語明細書】
2010179112000001.pdf