(57)【要約】【課題】爪に有効に浸透できる化合物に対する必要性がある。また技術分野において、有効に爪および／または爪周囲感染症を治療できる化合物に対する必要性もある。本発明により、これらのおよびその他の必性に対処する。【解決手段】本発明は、真菌感染症を治療するのに有用な化合物、より具体的には爪甲真菌症および／または皮膚の真菌感染症の局所治療に関する。本発明は、真菌に対して活性があり、患者と接して配置されると、真菌感染した皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の特定の部分に化合物が到達するのを可能にする特性を有する、化合物に関する。特に本化合物は、爪板への浸透を容易にする生理化学特性を有する。【選択図】図９
2010248265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2010248265.tif 000037
（式中、
Ｂはホウ素であり、
Ｒ１ａは負電荷、塩対イオン、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
Ｍ１は酸素、イオウおよびＮＲ２ａから選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ２ａはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
Ｊ１は（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａ選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
ｎ１は０〜２から選択される整数であり、
Ｗ１はＣ＝Ｏ（カルボニル）、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１、およびＣＲ８ａから選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
ｍ１は０および１から選択される整数であり、
Ａ１はＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバーであり、
Ｄ１はＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバーであり、
Ｅ１はＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバーであり、
Ｇ１はＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
窒素を組み合わせた数（Ａ１＋Ｄ１＋Ｅ１＋Ｇ１）は０〜３から選択される整数であり、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａから選択されるメンバーならびにＲ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ４ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ９ａおよびＲ１０ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成するが、
ただしＭ１が酸素であり、Ｗ１が（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａである場合、Ｒ９ａはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にＲ１０ａと結合して形成するフェニル環でなく、Ｒ１０ａは非置換フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）３、ハロゲン、ＣＦ３、メトキシ、エトキシまたは任意にＲ９ａと結合して形成するフェニル環でなく、Ｒ１１ａはハロゲンまたは任意にＲ１０ａと結合して形成するフェニル環でなく、Ｒ１２ａはハロゲンでなく、
さらにただしＭ１が酸素であり、Ｗ１が（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａである場合、Ｒ６ａまたはＲ７ａのいずれもハロフェニルでなく、
さらにただしＭ１が酸素であり、Ｗ１が（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａであり、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａがＨである場合、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ１２ａはＨでなく、
さらにただしＭ１が酸素であり、ｎ１が１であり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａであり、Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１０ａがＨであり、Ｒ１１ａがＨであり、Ｒ６ａがＨであり、Ｒ７ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨである場合、Ｗ１はＣ＝Ｏ（カルボニル）でなく、
さらにただしＭ１が酸素であり、Ｗ１がＣＲ５ａであり、ｎ１が１であり、Ｊ１がＣＲ８ａであり、ｍ１が１であり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａであり、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａがＨである場合、Ｒ５ａおよびＲ８ａはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しない）
で表される構造を有する化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）、
【化２】
2010248265.tif 000038
（式中、
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、ＲＩ１ａ、およびＲ１２ａはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ９ａおよびＲ１０ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成するが、
ただしＲ９ａはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にＲ１０ａと結合して形成する４〜７員環でなく、
ただしＲ１０ａは非置換フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）３、ハロゲン、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、任意にＲ９と結合して形成する４〜７員環または任意にＲ１１と結合して形成する４〜７員環でなく、
ただしＲ１１ａはハロゲンまたは任意にＲ１０と結合して形成する４〜７員環でなく、
ただしＲ１２ａはハロゲンでない）
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）、
【化３】
2010248265.tif 000039
（式中、
Ｂはホウ素であり、
Ｒｘｌは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
ＲｙｌおよびＲｚｌはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ６ａはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成するが、
ただしＲ９ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａがＨである場合、Ｒ１０ａはＨ、ハロゲン、非置換フェノキシまたはｔ−ブチルでなく、
さらにただしＲ９ａがＨである場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成せず、
さらにただしＲ１１ａがＨである場合、Ｒ９ａおよびＲ１０ａはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しない）
で表される構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤、および
（ｂ）式ＩＩ、
【化４】
2010248265.tif 000040
（式中、
Ｂはホウ素であり、
Ｒｌｂは負電荷、塩対イオン、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
Ｍ２は酸素、イオウ、およびＮＲ２ｂから選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ２ｂはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
Ｊ２は（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２およびＣＲ５ｂから選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
ｎ２は０〜２から選択される整数であり、
Ｗ２はＣ＝Ｏ（カルボニル）、（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２、およびＣＲ８ｂから選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、およびＲ８ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
ｍ２は０および１から選択される整数であり、
Ａ２はＣＲ９ｂおよびＮから選択されるメンバーであり、
Ｄ２はＣＲ１０ｂおよびＮから選択されるメンバーであり、
Ｅ２はＣＲ１ｌｂおよびＮから選択されるメンバーであり、
Ｇ２はＣＲ１２ｂおよびＮから選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、およびＲ１２ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
窒素を組み合わせた数（Ａ２＋Ｄ２＋Ｅ２＋Ｇ２）は０〜３から選択される整数であり、
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂから選択されるメンバーならびにＲ６ｂ、Ｒ７ｂ、およびＲ８ｂから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ６ｂおよびＲ７ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する）
で表される構造を有する化合物
を含む医薬製剤。
【請求項５】
前記化合物が式（ＩＩａ）、
【化５】
2010248265.tif 000041
で表される構造を有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＩＩｂ）、
【化６】
2010248265.tif 000042
（式中、
Ｒ７ｂはＨ、メチル、エチルおよびフェニルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１０ｂはＨ、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオおよび置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーであり、
Ｒ１１ｂはＨ、ＯＨ、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオおよび置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである）
で表される構造を有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＩｃ）、
【化７】
2010248265.tif 000043
（式中、
Ｒ１０ｂはＨ、ハロゲン、ＣＮおよび置換または非置換Ｃ１〜４アルキルから選択されるメンバーである）
で表される構造を有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記化合物が、
【化８】
2010248265.tif 000044
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項９】
Ｒ１ｂが負電荷、Ｈおよび、塩対イオンから選択されるメンバーである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂがＨである、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される１つのメンバーがＨであり、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される別のメンバーが、ハロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびｐ−シアノフェニルオキシから選択されるメンバーである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂがフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、およびｐ−シアノフェニルから独立して選択されるメンバーである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
Ｒｌｂが負電荷、Ｈ、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、Ｒ７ｂがＨであり、Ｒ１０ｂがＦであり、Ｒ１１ｂがＨである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
Ｒｌｂが負電荷、Ｈ、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、Ｒ７ｂがＨであり、Ｒ１０ｂが４−シアノフェノキシであり、Ｒ１１ｂがＨである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが、それらが結合する原子と共に結合してフェニル基を形成する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記化合物が、式（ＩＩｄ）、
【化９】
2010248265.tif 000045
（式中、
Ｂはホウ素であり、
Ｒｘ２は置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒｙ２およびＲｚ２はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである）
で表される構造を有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記賦形剤が薬学的に許容可能な局所キャリアである、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記化合物が前記医薬製剤中に約１％〜約１０％の濃度で存在する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
微生物を死滅させる、または微生物の生育を阻害する方法であって、前記微生物と治療的に有効量の請求項１に記載の化合物とを接触させるステップを含む方法。
【請求項２０】
前記微生物が真菌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記真菌が、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）種、小胞子菌（Ｍｙｃｒｏｓｐｏｒｉｕｍ）種、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、ブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）種、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｏｄｉｏｄｅｓ）種、ヒストプラスマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）種、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ）種、藻菌類（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）種、マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）種、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）種、スキタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）種、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）種、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）種、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）種、フィアロフォラ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）種、クモノスカビ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）種、セドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）種、および接合菌（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）綱から選択されるメンバーである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記真菌が、皮膚糸状菌、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、小胞子菌（Ｍｙｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）、および酵母様真菌から選択されるメンバーである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
微生物を死滅させる、または微生物の生育を阻害する方法であって、前記微生物と請求項４に記載の治療的に有効量の医薬製剤とを接触させるステップを含む方法。
【請求項２４】
前記微生物が真菌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記真菌が、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）種、小胞子菌（Ｍｙｃｒｏｓｐｏｒｉｕｍ）種、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、ブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）種、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｏｄｉｏｄｅｓ）種、ヒストプラスマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）種、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ）種、藻菌類（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）種、マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）種、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）種、スキタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）種、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）種、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）種、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）種、フィアロフォラ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）種、クモノスカビ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）種、セドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）種、および接合菌（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）綱から選択されるメンバーである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記真菌が、皮膚糸状菌、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、小胞子菌（Ｍｙｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）、および酵母様真菌から選択されるメンバーである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
動物における感染症を治療または予防する方法であって、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を前記動物に投与するステップを含む前記方法。
【請求項２８】
前記感染症が、全身感染症、皮膚感染症、および爪または爪周囲感染症から選択されるメンバーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記感染症が、クロロニキア、爪周囲炎、類丹毒、爪甲縦裂症、淋病、プール肉芽腫、幼虫移行症、ハンセン病、オルフ小結節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性爪囲炎、慢性爪囲炎、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲および爪下疣贅、帯状疱疹、爪形成異常（爪肥厚症）、皮膚病、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚炎、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の突発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触湿疹、多形紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張性眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボア症、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、黒色真菌感染症、および渦状癬から選択されるメンバーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記感染症が爪甲真菌症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記動物が、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
動物における感染症を治療または予防する方法であって、治療的に有効量の請求項４に記載の医薬製剤を前記動物に投与するステップを含む前記方法。
【請求項３３】
前記感染症が、全身感染症および爪または爪周囲感染症から選択されるメンバーである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記感染症が、クロロニキア、爪周囲炎、類丹毒、爪甲縦裂症、淋病、プール肉芽腫、幼虫移行症、ハンセン病、オルフ小結節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性爪囲炎、慢性爪囲炎、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲および爪下疣贅、帯状疱疹、爪形成異常（爪肥厚症）、皮膚病、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚炎、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の突発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触湿疹、多形紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張性眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボア症、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、黒色真菌感染症、および渦状癬から選択されるメンバーである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記感染症が爪甲真菌症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記動物が、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリおよびシチメンチョウから選択されるメンバーである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物を合成する方法。
【請求項３８】
請求項４に記載の医薬製剤を合成する方法。
【請求項３９】
爪板の背面層から爪床に化合物を送達する方法であって、前記爪板に浸透させるのに十分な条件下で、前記爪板に浸透できる化合物と前記細胞とを接触させるステップを含み、
前記化合物が約１００〜約２００Ｄａの間の分子量を有し、
前記化合物が約１．０〜約２．６のｌｏｇ  Ｐ値を有し、
前記化合物が約０．１ｍｇ／ｍＬのオクタノール／飽和水を超える水溶性を有し、
それによって前記化合物を送達する前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的のために参照によって全体を本明細書に援用する２００５年２月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／６５４，０６０号明細書に関連する。
【０００２】
発明の背景
爪および／または爪周囲感染症として知られている爪および蹄の感染症は、皮膚科学において重篤な問題を引き起こす。これらの爪および／または爪周囲感染症は、真菌、ウィルス、酵母、細菌、および寄生生物などの原因によって引き起こされうる。爪甲真菌症は、これらの重篤な爪および／または爪周囲感染症の例であり、少なくとも１つの真菌によって引き起こされる。爪および／または爪周囲感染症に対する現行の治療は、一般に医薬品の全身性投与と、爪または蹄の全てまたは一部の外科的除去とそれに続く露出組織の局所治療と、または以下の剤形を爪または蹄上の定位置に保つための包帯の使用を含むことが多い、従来のクリーム、ローション、ゲルまたは溶液の局所塗布の３つのカテゴリーに分類される。これらのアプローチは全て主要な欠点を有する。以下の考察は、特に爪のおよび／または爪周囲の真菌感染症の現行の治療に関わる欠点に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
爪甲真菌症治療のための抗真菌剤の長期全身性（経口）投与は、爪床において治療効果を生み出すために必要とされることが多い。例えば抗真菌化合物ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎｏｚｏｌｅ）による経口治療は、何らかの顕著な治療的利点が実現する前に、典型的に６ヶ月にわたる２００〜４００ｍｇ／日の投与を必要とする。このような長期、高用量の全身性治療法は、顕著な副作用を有しうる。例えばケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎｏｚｏｌｅ）は、肝臓毒性効果を有することが報告されており、精巣に対する副作用のために血中テストステロンレベルを低下させる。患者の服薬遵守は、このような長期の特に重篤な副作用を伴う治療法の問題である。さらにこのタイプの長期経口治療法は、蹄の真菌感染症に罹患したウマまたはその他の反芻動物の治療において不便である。それに応じて、非経口治療に関わるリスクは、それらの使用に対する顕著な阻害要因および相当な患者の服薬不履行を発生させる。
【０００４】
爪の全てまたは一部の外科的除去とそれに続く局所治療もまた、深刻な欠点を有する。外科手術に関わる疼痛および不快感、および望ましくない爪または爪床の美容的外観は、特に女性患者または外見に対しより敏感な患者にとって顕著な問題となる。一般にこのタイプの治療は、ウマなどの反芻動物にとって現実的でない。
【０００５】
局所治療法もまた顕著な問題を有する。クリーム、ローション、ゲルなどの局所剤形は、薬剤を治療的に有効な期間にわたり感染領域と親密な接触に保つことができない。医薬品吸収を増強するために、薬剤の貯留を定位置に保持するために包帯が使用されている。しかし包帯は分厚くて扱いにくく厄介であり、一般に患者の服薬遵守不良をもたらす。
【０００６】
局所抗真菌溶液を形成する親水性および疎水性フィルムもまた開発されている。これらの剤形は薬剤と爪の間に改善された接触を提供するが、フィルムは閉塞性でない。真菌感染症治療のための局所製剤は、主として爪を越えるか通る拡散によって薬剤を標的部位（感染爪床）に送達しようとする。
【０００７】
爪は、化学組成および透過度に関して角質層よりも髪に近い。窒素は爪の主要な構成要素であり、爪のタンパク様性質の証拠となる。成熟爪の総脂質含量は０．１〜１．０％であるのに対し、角質層の脂質は約１０％ｗ／ｗである。爪は角質層よりも１００〜２００倍厚く、抗真菌剤に結合して保持する非常に高い親和力および能力を有する。結果的に、少しでもあるとしたらわずかな薬剤が浸透し、爪を通って標的部位に到達する。これらの理由から、真菌感染症のための局所治療法は一般に効果がなかった。
【０００８】
浸透または透過促進剤として知られている化合物が、薬理学的活性薬剤に対する皮膚またはその他の体膜の透過度に増大を生じることが技術分野でよく知られている。増大する透過度は、薬剤が皮膚を通って透過し血流に入る速度を増大させる。浸透促進剤は、皮膚の医薬品不透過性を克服するのに成功している。しかし厚さが約１０〜１５個の細胞であり、基底層から皮膚表面に向かって遊走する細胞によって自然に形成される皮膚の薄い角質層は、爪よりも浸透しやすい。さらに既知の浸透促進剤は、爪組織を通り抜けて薬剤移行を容易にするのに有用であることが証明されていない。
【０００９】
８−ヒドロキシキノリンおよびアルキルベンゼンスルホン酸の金属キレートを含む細菌および真菌感染症を制御するための抗菌剤組成物は、親油性基が微小核体層に浸透する能力の増大のために有効であることが示されている。しかし該化合物は、皮膚の角化層または角質層を通り抜けて薬学的に活性な抗真菌を運搬する能力を有効に増大させない。米国特許第４，６０２，０１１号明細書、ウェスト（Ｗｅｓｔ）ら、１９８６年７月２２日および米国特許第４，７６６，１１３号明細書、ウェスト（Ｗｅｓｔ）ら、１９８８年８月２３日。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって技術分野において、爪に有効に浸透できる化合物に対する必要性がある。また技術分野において、有効に爪および／または爪周囲感染症を治療できる化合物に対する必要性もある。本発明により、これらのおよびその他の必性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
第１の態様では、本発明は、式Ｉ、
【化１】
2010248265.tif 000003
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Ｂはホウ素である。Ｒ１ａは、負電荷、塩対イオン、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｍ１は、酸素、イオウ、およびＮＲ２ａから選択されるメンバーである。Ｒ２ａは、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｊ１は、（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａから選択されるメンバーである。Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数ｎ１は０〜２から選択される整数である。Ｗ１は、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１、およびＣＲ８ａから選択されるメンバーである。Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数ｍ１は０および１から選択される整数である。Ａ１はＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバーである。Ｄ１はＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバーである。Ｅ１はＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバーである。Ｇ１はＣＲＩ２ａおよびＮから選択されるメンバーである。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数（Ａ１＋Ｄ１＋Ｅ１＋Ｇ１）は、０〜３から選択される整数である。Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａから選択されるメンバーならびにＲ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａから選択されるメンバーは、それらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ３ａおよびＲ４ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ９ａおよびＲ１０ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。態様は、Ｍ１が酸素であり、Ｗ１が（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバーである、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａである場合、Ｒ９ａはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にＲ１０ａと結合して形成するフェニル環でなく、Ｒ１０ａは非置換フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）３、ハロゲン、ＣＦ３、メトキシ、エトキシまたは任意にＲ９ａと結合して形成するフェニル環でなく、Ｒ１１ａはハロゲンまたは任意にＲ１０ａと結合して形成するフェニル環でなく、Ｒ１２ａはハロゲンでないという条件を有する。態様は、Ｍ１が酸素であり、Ｗ１が（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａである場合、Ｒ６ａまたはＲ７ａのいずれもハロフェニルでないというさらなる条件を有する。態様は、Ｍ１が酸素であり、Ｗ１が（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａであり、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａがＨである場合、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ１２ａはＨでないというさらなる条件を有する。態様は、Ｍ１が酸素であり、ｎ１が１であり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａであり、Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１０ａがＨであり、Ｒ１１ａがＨであり、Ｒ６ａがＨであり、Ｒ７ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨである場合、Ｗ１はＣ＝Ｏ（カルボニル）でないというさらなる条件を有する。態様は、Ｍ１が酸素であり、Ｗ１がＣＲ５ａであり、Ｊ１がＣＲ８ａであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａであり、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａがＨである場合、Ｒ５ａおよびＲ８ａはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。
【００１２】
第２の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤、および（ｂ）式ＩＩ、
【化２】
2010248265.tif 000004
で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤を提供する。式中、Ｂはホウ素である。Ｒｌｂは、負電荷、塩対イオン、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｍ２は、酸素、イオウ、およびＮＲ２ｂから選択されるメンバーである。Ｒ２ｂはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｊ２は（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２およびＣＲ５ｂから選択されるメンバーである。Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数ｎ２は０〜２から選択される整数である。Ｗ２はＣ＝Ｏ（カルボニル）、（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２、およびＣＲ８ｂから選択されるメンバーである。Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、およびＲ８ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数ｍ２は０および１から選択される整数である。Ａ２はＣＲ９ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｄ２はＣＲ１０ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｅ２はＣＲ１１ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｇ２はＣＲ１２ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、およびＲ１２ｂは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数（Ａ２＋Ｄ２＋Ｅ２＋Ｇ２）は０〜３から選択される整数である。Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂから選択されるメンバーならびにＲ６ｂ、Ｒ７ｂ、およびＲ８ｂから選択されるメンバーは、それらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ３ｂおよびＲ４ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ６ｂおよびＲ７ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１ｌｂおよびＲ１２ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、微生物と治療的に有効量の本発明の化合物とを接触させるステップを含む、微生物を死滅させる方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、微生物と治療的に有効量の本発明の化合物とを接触させるステップを含む、微生物の生育を阻害する方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む、動物において感染症を治療する方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む、動物において感染症を予防する方法を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む、ヒトにおいて全身感染症または爪または爪周囲感染症を治療する方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む、ヒトにおいて爪甲真菌症を治療する方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、化合物を爪板背面層から爪床に送達する方法を提供する。該方法は、前記爪板に浸透させるのに十分な条件下で、前記細胞と爪板に浸透できる化合物とを接触させることにより、化合物を送達するステップを含む。該化合物は約１００〜約２００Ｄａの分子量を有する。該化合物はまた、約１．０〜約２．６のｌｏｇ  Ｐ値も有する。該化合物は約０．１ｍｇ／ｍＬ〜１．０ｇ／ｍＬオクタノール／飽和水の水溶性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】様々な真菌に対するＣＢＯの最小阻害濃度（ＭＩＣ）データの表である。
【図１Ｂ】様々な真菌に対するＣＢＯの最小阻害濃度（ＭＩＣ）データの表である。
【図１Ｃ】様々な真菌に対するＣＢＯの最小阻害濃度（ＭＩＣ）データの表である。
【図２Ａ】真菌の１９の試験株に対するＣ１０、シクロピロクス、テルビナフィン、フルコナゾール、およびイトラコナゾール（比較薬剤）の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す。
【図２Ｂ】真菌の２つの試験株に対するＣ１０、シクロピロクス、テルビナフィン、およびイトラコナゾール（比較薬剤）の最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）を示す。
【図３】１４日間の処置後の爪板サンプルの各部分中の正規化したＣ１０およびシクロピロクス当量の比較を示す。
【図４】１４日間の処置後の綿ボール支持床サンプル中のＣ１０およびシクロピロクス当量比較を示す。
【図５】５日間にわたり毎日塗布されたＣ１０のプラセボ（５０：５０プロピレングリコールおよび酢酸エチル）の結果を示す。生物Ｔ．ルブルム（ｒｕｂｒｕｍ）のカーペット状繁茂が観察された。
【図６】５日間にわたり毎日塗布されたＣ１０の１０％ｗ／ｖ溶液の４０μＬ／ｃｍ２アリコートの結果を示す。Ｔ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）の生育について、（図中に示すセルの順に）１００％、６７％、４６％、５７％、３８％、および７１％の阻害ゾーンが観察された。緑色の矢印は阻害ゾーンの測定を示す。
【図７】５日間にわたり毎日塗布されたＣ１０の１０％ｗ／ｖ溶液の４０μＬ／ｃｍ２アリコートの結果を示す。Ｔ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）の生育について、（図中に示すセルの順に）７４％、８６％、１００％、８２％、１００％および８４％の阻害ゾーンが観察された。
【図８】５日間にわたり毎日塗布された市販のラッカー中の８％ｗ／ｗシクロピロクスの４０μＬ／ｃｍ２アリコートの結果を示す。阻害ゾーンは観察されない。Ｔ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）のカーペット状繁茂。
【図９】５日間にわたり毎日塗布された市販のラッカー中の５％ｗ／ｖアモロルフィンの４０μＬ／ｃｍ２アリコートの結果を示す。阻害ゾーンは観察されない。Ｔ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）のカーペット状繁茂。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
１．定義および略語
本明細書において使用する略語は、一般に化学および生物学的技術分野内でのそれらの従来の意味を有する。
【００２３】
本明細書において「本発明の化合物」とは、本明細書において考察する化合物、これらの化合物の薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを指す。
【００２４】
ＭＩＣまたは最小阻害濃度は、化合物が未処置対照と比較して９０％を超える細胞生育を止める点である。
【００２５】
置換基が左から右に書かれるそれらの従来の化学式によって規定される場合、それらは構造を右から左に記述して得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば−ＣＨ２Ｏ−はまた、−ＯＣＨ２−を示すことも意図される。
【００２６】
本明細書における「ポリ」という用語は、少なくとも２を意味する。例えば多価（ポリバレント）の金属イオンは少なくとも２の原子価を有する金属イオンである。
【００２７】
「部分」は、別の部分に結合する分子のラジカルを指す。
【００２８】
【化３】
2010248265.tif 000005
というシンボルは、結合として利用されか、または結合に対して垂直に示されるかに関わらず、示される部分が分子残部に結合する点を表す。
【００２９】
「アルキル」という用語は、特に断りのない限り、それ自体でまたは別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を含み（すなわちＣ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）、直鎖または分枝鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、完全飽和、単不飽和または多価不飽和であってもよく、二価および多価のラジカルを包含することができる。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体および異性体などの基が挙げられるが、これに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高級の相同体および異性体が挙げられるが、これに限定されるものではない。「アルキル」という用語は、特に断りのない限り、「ヘテロアルキル」などの以下により詳しく定義するアルキルの誘導体を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と称される。
【００３０】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部としてアルカンから誘導される二価のラジカルを意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるがこれに限定されず、以下に「ヘテロアルキレン」として述べられる基をさらに含む。典型的にアルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明で好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００３１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ（またはチオアルコキシ）」という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、またはイオウ原子を通じて分子残部に結合するアルキル基を指す。
【００３２】
「ヘテロアルキル」という用語は、特に断りのない限り、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、規定数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子からなる安定した直鎖または分枝鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味する。例示的な実施態様では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、およびＳよりなる群から選択されことができ、窒素およびイオウ原子群は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基のあらゆる内部位置、またはアルキル基が分子残部に結合する位置に配置されてもよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これに限定されるものではない。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、２個までのヘテロ原子は連続していてもよい。同様に「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるがこれに限定されない、ヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、鎖末端の片方または双方を占有できる（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおもさらにアルキレンおよびヘテロアルキレン結合基では、結合基の式が記述される方向によって結合基のいかなる配向も暗示されない。例えば式、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の双方を表す。
【００３３】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に断りのない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらにヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子残部に結合する位置を占有できる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意図するが、これに限定されない。
【００３５】
「アリール」という用語は、特に断りのない限り、共に縮合したまたは共有結合的に結合した単一環または多環（好ましくは１〜３個の環）であることができる多価不飽和、芳香族、置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、１から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指す。例示的な実施態様では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、窒素およびイオウ原子群は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子残部に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の限定を意図しない例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上述の各アリールおよびヘテロアリール環系の置換基は、以下で述べられる許容可能な置換基の群から選択される。
【００３６】
簡潔のために「アリール」という用語は、その他の用語（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上記定義されたようなアリールおよびヘテロアリール環の双方を含む。したがって「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合するそれらのラジカル（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことが意図され、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子によって置換されたアルキル基を含む（例えばフェノキシメチル、２−ピリジロキシメチル、３−（１−ナフチロキシ）プロピルなど）。
【００３７】
上記各用語（例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）は、示されたラジカルの置換および非置換形態の双方を含むことが意図される。各タイプのラジカルに好ましい置換基を以下に示す。
【００３８】
（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む）アルキルおよびヘテロアルキルラジカルの置換基は、総称的に「アルキル基置換基」と称され、それらは０から（２ｍ’＋ｌ）の範囲の数（式中、ｍ’はこのようなラジカルの炭素原子総数である）で、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、および−ＮＯ２の１つ以上の多様な基から選択されるが、これに限定されるものではない。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、例えば１−３ハロゲンで置換されたアリールなどの置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が例えば１個を超えるＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立して選択され、１個を超えるＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’が存在する場合はこれらの基も同様である。Ｒ’およびＲ’’が同一窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合わさって５−、６−、または７−員環を形成することができる。例えば−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意図されるが、これに限定されるものではない。置換基の上記考察から、当業者は「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）の水素基以外の基に結合する炭素原子をはじめとする基を含むことが意図されることを理解する。
【００３９】
アルキルラジカルについて述べられた置換基と同様、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は総称的に「アリール基置換基」と称される。置換基は、０から芳香族環系上の開放原子価総数範囲内の数で、例えばハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、好ましくは独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が例えば１個を超えるＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立して選択され、１個を超えるＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’が存在する場合はこれらの基についても同様である。
【００４０】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、任意に式、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基によって置換されてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、任意に式、−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換基によって置換されてもよい。このようにして形成された新しい環の単結合の１つは、任意に二重結合によって置換されてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、任意に式、−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−、（式中、ｓおよびｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基によって置換されてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、好ましくは独立して水素または置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００４１】
本明細書における「環」とは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールを意味する。環は縮合した環部分を含む。環中原子数は、典型的に環員数によって定まる。例えば「５〜７−員環」は、環状配置中に５〜７個の原子があることを意味する。環は任意にヘテロ原子を含む。したがって「５〜７−員環」という用語は、例えばピリジニルおよびピペリジニルを含む。「環」という用語は、１個を超える「環」を含む環系をさらに含み、各「環」は独立して上記のように定義される。
【００４２】
本明細書における「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子を含む。例としては、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）イオウ（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、およびホウ素（Ｂ）が挙げられる。
【００４３】
「Ｒ」というシンボルは、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般略記である。
【００４４】
「有効」量の薬剤、製剤、または浸透剤とは、所望の局所性または全身性効果を提供するのに十分な量の活性剤を意味する。「局所性に有効な」、「美容的に有効な」、「薬学的に有効な」または「治療的に有効な」量とは、所望の治療的結果をもたらすのに必要な薬剤量を指す。
【００４５】
「局所性に有効な」とは、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄に塗布すると、塗布部位で局所性にまたは材料中の活性成分の経皮通過の結果として全身的に、所望の薬理学的結果を生じる材料を指す。
【００４６】
「美容的に有効な」とは、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄に塗布すると、塗布部位で局所性にまたは材料中の活性成分の経皮通過の結果として全身的に、所望の美容的結果を生じる材料を指す。
【００４７】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で述べられる化合物上に見られる特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸または塩基を使用して調製される本発明の化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、無希釈で、または適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性形態と十分な量の所望の塩基とを接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、無希釈で、または適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性形態と十分な量の所望の酸とを接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては，塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）などの有機酸の塩もまた挙げられる（例えばベルジュ（Ｂｅｒｇｅ）ら著、「製薬塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１〜１９頁（１９７７年）を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のどちらかに転換できるようにする、塩基性および酸性官能基の双方を含有する。
【００４８】
化合物の中性形態は、好ましくは従来の様式で塩と塩基または酸とを接触させて、親化合物を単離することで再生される。化合物の親形態は、極性溶剤中の溶解性などの特定の物理特性において、様々な塩形態とは異なる。
【００４９】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態にある化合物を提供する。ここで述べられる化合物または錯体のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を被って本発明の化合物を提供する。さらにプロドラッグは生体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）環境で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に転換できる。
【００５０】
特定の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む、溶媒和形態で存在できる。一般に溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。特定の本発明の化合物は、多結晶性または非晶質の形態で存在してもよい。一般に全ての物理的形状は、本発明で意図される使用において同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００５１】
非対称性炭素原子（光学中心）または二重結合、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何学的異性体、および個々の異性体を有する特定の本発明の化合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００５２】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子に、自然に反する割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、該化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射性の有無を問わずに本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５３】
「薬学的に許容可能なキャリア」または「薬学的に許容可能なビヒクル」という用語は、ここで定義されるような有効量の活性剤の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性を妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒である、あらゆる製剤またはキャリア媒体を指す。代表的なキャリアとしては、水、植物性および鉱物性双方の油、クリーム基剤、ローションベース基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤は、懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤などを含む。それらの製剤については、化粧品および局所医薬品の当業者によく知られている。キャリアに関する追加的情報は、参照によって本明細書に援用するレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著、「医薬品の科学と実際（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５年）にある。
【００５４】
「薬学的に許容可能な局所キャリア」および同等の用語は、本明細書に上述したような局所塗布に適した薬学的に許容可能なキャリアを指す。活性剤を懸濁または溶解でき、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄に塗布した際に無毒であり非炎症性特性を有する不活性液体またはクリームビヒクルが、薬学的に許容可能な局所キャリアの例である。この用語は、局所化粧品中での使用が認可されたキャリア材料を包含することも特に意図される。
【００５５】
「薬学的に許容可能な添加剤」という用語は、薬剤配合分野で知られまたは使用されており、活性剤の生物学的活性の有効性を過度に妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒な保存料、抗酸化剤、香料、乳化剤、染料、および賦形剤を指す。局所製剤のための添加剤は技術分野でよく知られ、それらが薬学的に許容可能で上皮細胞またはそれらの機能に有害でない限り、局所組成物に添加されてもよい。さらにそれらは組成物の安定性に悪化を引き起こしてはならない。例えば不活性充填材、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存料、緩衝剤、その他の透過促進剤、およびその他の従来の局所または経皮送達製剤の構成要素が技術分野で知られている。
【００５６】
「改良」、「浸透改良」または「透過改良」という用語は、薬剤が皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄を通って透過する速度を増大させるような、薬剤に対する皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄透過度の増大について述べる。このような促進剤の使用を通じてもたらされる増強された透過効果は、例えば拡散セル装置を使用して、動物またはヒトの皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄を通る薬剤拡散速度を測定して観察できる。拡散セルについては、メリット（Ｍｅｒｒｉｔｔ）ら著、「皮膚透過のための拡散装置（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）」、Ｊ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１（１９８４年）１６１〜１６２頁で述べられる。「透過促進剤」または「浸透促進剤」という用語は、単独でまたは組み合わさって作用して、皮膚、爪、髪または蹄の薬剤に対する透過度を増大する薬剤または薬剤混合物を表す。
【００５７】
「賦形剤」という用語は、所望の用途に有効な薬剤組成物を調合するのに使用されるキャリア、希釈剤および／またはビヒクルを意味することが従来から知られている。
【００５８】
「局所投与」という用語は、薬剤が皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の外面を越えて下にある組織に入るような、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄外面への医薬品塗布を指す。局所投与としては、無傷の皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄への、または皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の損傷、生傷または開放創への組成物の塗布が挙げられる。医薬品の局所投与は、皮膚および周囲組織への薬剤の限定的分布をもたらすことができ、または薬剤が血流によって治療領域から除去されると、薬剤の全身性分布をもたらすことができる。
【００５９】
「経皮送達」という用語は、組成物の局所投与またはその他の塗布から帰結する、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄のバリアを越える薬剤の拡散を指す。角質層はバリアとして機能し、無傷の皮膚にはわずかな医薬品しか浸透できない。対照的に、表皮および真皮は多くの溶質に透過性であるため、擦過または別のやり方で角質層がはぎ取られて表皮が暴露された皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄を通った薬剤の吸収は、より容易に起きる。経皮送達としては、注射または皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄または粘膜のあらゆる部分を通るその他の送達、および残りの部分を通る吸収または透過が挙げられる。無傷の皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄を通る吸収は、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄への塗布前に、適切な薬学的に許容可能なビヒクル中に活性剤を入れることで増強できる。受動的局所投与は、皮膚軟化剤または浸透促進剤と組み合わせて、活性剤を直接に治療部位に塗布することからなってもよい。本発明における用法では、経皮送達は、外皮、すなわち皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄を通るまたは通過する透過による送達を含むことが意図される。
【００６０】
ＩＩ．序文
本発明は、新しいホウ素化合物およびこれらの分子の調製方法を提供する。本発明は、薬剤部分などの機能性部分を構成する類似体としてホウ素化合物をさらに提供し、前記類似体の使用方法を提供する。
【００６１】
ＩＩＩ．化合物
第１の態様では、本発明は、式Ｉ、
【化４】
2010248265.tif 000006
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Ｂはホウ素である。Ｒ１ａは負電荷、塩対イオン、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｍ１は酸素、イオウおよびＮＲ２ａ（式中、Ｒ２ａはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである）から選択されるメンバーである。Ｊ１は（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、指数ｎ１は０〜２から選択される整数である）から選択されるメンバーである。Ｗ１はＣ＝Ｏ（カルボニル）、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１、およびＣＲ８ａ（式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、指数ｍ１は０および１から選択される整数である）から選択されるメンバーである。Ａ１はＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバーである。Ｄ１はＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバーである。Ｅ１はＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバーである。Ｇ１はＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバーである。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数（Ａ１＋Ｄ１＋Ｅ１＋Ｇ１）は０〜３から選択される整数である。Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａから選択されるメンバー、ならびにＲ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ３ａおよびＲ４ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ９ａおよびＲ１０ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。態様は、Ｍ１が酸素であり、Ｗ１が（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａである場合、Ｒ９ａはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にＲ１０ａと結合して形成するフェニル環でなく、Ｒ１０ａは非置換フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）３、ハロゲン、ＣＦ３、メトキシ、エトキシまたは任意にＲ９ａと結合して形成するフェニル環でなく、Ｒ１１ａはハロゲンでまたは任意にＲ１０ａと結合して形成するフェニル環でなく、Ｒ１２ａはハロゲンでないという条件を有する。態様は、Ｍ１が酸素であり、Ｗ１が（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａである場合、Ｒ６ａまたはＲ７ａのいずれもハロフェニルでないというさらなる条件を有する。態様は、Ｍ１が酸素であり、Ｗ１が（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａであり、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａがＨであれば、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ１２ａはＨでないという、さらなる条件を有する。態様は、Ｍ１が酸素であり、ｎ１が１であり、Ｊ１が（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は０である）から選択されるメンバーであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａであり、Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１０ａがＨであり、Ｒ１１ａがＨであり、Ｒ６ａがＨであり、Ｒ７ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨであれば、Ｗ１はＣ＝Ｏ（カルボニル）でないという、さらなる条件を有する。態様は、Ｍ１が酸素であり、Ｗ１がＣＲ５ａであり、Ｊ１がＣＲ８ａであり、Ａ１がＣＲ９ａであり、Ｄ１がＣＲ１０ａであり、Ｅ１がＣＲ１１ａであり、Ｇ１がＣＲ１２ａであり、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａがＨであれば、Ｒ５ａおよびＲ８ａはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないという、さらなる条件を有する。
【００６２】
例示的な実施態様では、化合物は、式（Ｉａ）、
【化５】
2010248265.tif 000007
で表される構造を有する。式中、Ｂはホウ素である。Ｒ１ａは負電荷、塩対イオン、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｒ６ａはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ９ａおよびＲ１０ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。この実施態様はＲ９ａがハロゲン、メチル、エチルまたは任意にＲ１０ａと結合して形成する４〜７員環でないという条件を有する。この実施態様はＲ１０ａが非置換フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）３、ハロゲン、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、任意にＲ９ａと結合して形成する４〜７員環、または任意にＲ１１ａと結合して形成する４〜７員環でないという条件を有する。この実施態様はＲ１１ａがハロゲンまたは任意にＲ１０ａと結合して形成する４〜７員環でないという条件を有する。この実施態様はＲ１２ａがハロゲンでないという条件を有する。
【００６３】
例示的な実施態様では、化合物は、式（Ｉｂ）、
【化６】
2010248265.tif 000008
で表される構造を有する。式中、Ｂはホウ素である。Ｒｘｌは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。ＲｙｌおよびＲｚｌはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ６ａはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。この実施態様は、Ｒ９ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａがＨである場合、Ｒ１０ａはＨ、ハロゲン、非置換フェノキシまたはｔ−ブチルでないという条件を有する。この実施態様は、Ｒ９ａがＨである場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。この実施態様は、Ｒ１１ａがＨである場合、Ｒ９ａおよびＲ１０ａはそれらが結合する原子と一緒になって結合してフェニル環を形成しないというさらなる条件を有する。
【００６４】
別の態様では、本発明は、式ＩＩ、
【化７】
2010248265.tif 000009
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Ｂはホウ素である。Ｒｌｂは負電荷、塩対イオン、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｍ２は酸素、イオウおよびＮＲ２ｂから選択されるメンバーである。Ｒ２ｂはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｊ２は（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２およびＣＲ５ｂから選択されるメンバーである。Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数ｎ２は０〜２から選択される整数である。Ｗ２はＣ＝Ｏ（カルボニル）、（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２、およびＣＲ８ｂから選択されるメンバーである。Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、およびＲ８ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数ｍ２は０および１から選択される整数である。Ａ２はＣＲ９ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｄ２はＣＲ１０ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｅ２はＣＲ１ｌｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｇ２はＣＲ１２ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、およびＲ１２ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数（Ａ２＋Ｄ２＋Ｅ２＋Ｇ２）は、０〜３から選択される整数である。Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂから選択されるメンバーならびにＲ６ｂ、Ｒ７ｂ、およびＲ８ｂから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ３ｂおよびＲ４ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ６ｂおよびＲ７ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。
【００６５】
例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、ＥがＣＲ１１ｂであり、ＧがＣＲ１２ｂである場合、Ｒ９ｂはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にＲ１０ｂと結合して形成するフェニル環から選択されるメンバーでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ１０ｂは非置換フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）３、ハロゲン、ＣＦ３、メトキシ、エトキシまたは任意にＲ９ｂと結合して形成するフェニル環から選択されるメンバーでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ１１ｂはハロゲンから選択されるメンバーでなく、または任意にＲ１０ｂと結合してフェニル環を形成するという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ１２ｂはハロゲンでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ６ｂはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ７ｂはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂであり、およびＲ９ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１１ｂがＨである場合、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、およびＲ１２ｂはＨでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、ｎ２が１であり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂであり、Ｒ９ｂがＨであり、Ｒ１０ｂがＨであり、Ｒ１１ｂがＨであり、Ｒ６ｂがＨであり、Ｒ７ｂがＨであり、Ｒ１２ｂがＨである場合、Ｗ２はＣ＝Ｏ（カルボニル）でないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２がＣＲ５ｂであり、Ｊ２がＣＲ８ｂであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂであり、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、およびＲ１２ｂがＨである場合、Ｒ５ｂおよびＲ８ｂはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないという条件を有する。
【００６６】
例示的な実施態様では、化合物は、構造式（ＩＩａ）、
【化８】
2010248265.tif 000010
に従う。
【００６７】
別の例示的な実施態様では、化合物は、式（ＩＩｂ）、
【化９】
2010248265.tif 000011
で表される構造を有する。式中、Ｒ７ｂはＨ、メチル、エチル、およびフェニルから選択されるメンバーである。Ｒ１０ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。Ｒ１１ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。
【００６８】
別の例示的な実施態様では、Ｒｌｂは負電荷、Ｈ、および塩対イオンから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂはＨである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される１つのメンバーはＨであり、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される別のメンバーは、ハロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびｐ−シアノフェニルオキシから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂはフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、およびｐ−シアノフェニルから独立して選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、Ｒｌｂは負電荷、Ｈ、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、Ｒ７ｂはＨであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１ｂはＨである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂはそれらが結合する原子と共に、結合してフェニル基．を形成する。別の例示的な実施態様では、Ｒ１ｂは、負電荷、Ｈ、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、Ｒ７ｂはＨであり、Ｒ１０ｂは４−シアノフェノキシであり、Ｒ１ｌｂはＨである。
【００６９】
別の例示的な実施態様では、化合物は、式（ＩＩｃ）、
【化１０】
2010248265.tif 000012
で表される構造を有する。式中、Ｒ１０ｂはＨ、ハロゲン、ＣＮおよび置換または非置換Ｃ１〜４アルキルから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、化合物は、
【化１１】
2010248265.tif 000013
から選択されるメンバーである調合物を有する。
【００７０】
別の例示的な実施態様では、化合物は、式（ＩＩｄ）、
【化１２】
2010248265.tif 000014
で表される構造を有する。式中、Ｂはホウ素である。Ｒｘ２は置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒｙ２およびＲｚ２はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
【００７１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、水と共に水和物、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールと共に溶媒和化合物、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどのアミノ化合物と共に付加物、ギ酸、酢酸などの酸と共に付加物、エタノールアミン、キノリン、アミノ酸などと共に錯体を形成できる。
【００７２】
ホウ素含有小分子の調製
以下の例示的なスキームは、本発明のホウ素含有分子を調製する方法を例示する。これらの方法は、提示化合物の製造に限定されず、本明細書に述べられる化合物および錯体などの多様な分子を調製するのに使用できる。本発明の化合物はまた、スキーム中で明示的に図示されないが、十分に当業者の技能の範囲内である方法によって合成することができる。化合物は、既知の中間体の容易に入手できる材料を使用して調製できる。
【００７３】
以下のスキームでは、シンボルＸはブロモまたはヨードを表す。シンボルＹは、Ｈ、低級アルキル、およびアリールアルキルから選択される。シンボルＺは、Ｈ、アルキル、およびアリールから選択される。シンボルＰＧは保護基を表す。シンボルＡ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、式（Ｉ）または（ＩＩ）中の対応するシンボルを指すのに使用できる。例えばシンボルＡは、各式の条件に従って、式（Ｉ）のＡ１または式（ＩＩ）のＡ２を指すことができる。
【００７４】
調製ストラテジー＃１
スキーム１、ステップ１および２では、化合物１または２がアルコール３に転換される。ステップ１では、化合物１が適切な溶剤中の還元剤によって処理される。適切な還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−硫化ジメチルなどのボラン錯体と、それらの組み合わせなどが挙げられる。水素化アルミニウムリチウム、または水素化ホウ素ナトリウムもまた、還元剤として使用できる。還元剤は、化合物１または２に対して０．５〜５当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は０℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、反応完了時間は１〜２４時間の範囲である。
【００７５】
ステップ２では、適切な溶剤中で化合物２のカルボニル基が還元剤で処理される。適切な還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−硫化ジメチルなどのボラン錯体、それらの組み合わせなどが挙げられる。水素化アルミニウムリチウム、または水素化ホウ素ナトリウムもまた還元剤として使用できる。還元剤は、化合物２に対して０．５〜５当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、メタノール、エタノール、およびプロパノールなどの低級アルコールと、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、および１，２−ジメトキシエタン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、０℃から使用する溶剤の沸点の範囲である。反応完了時間は１〜２４時間の範囲である。
【００７６】
ステップ３では、化合物３の水酸基が、中性または塩基性条件下で安定性の保護基によって保護される。保護基は、典型的にメトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラン−２−イル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリブチルシリル、それらの組み合わせなどから選択される。メトキシメチルの場合、化合物３は、塩基存在下で、１〜３当量のクロロメチルメチルエーテルによって処理される。適切な塩基としては、水素化ナトリウムと、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの第三級アミンと、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基と、それらの組み合わせなどが挙げられる。塩基は、化合物３に対して１〜３当量の範囲の量で使用できる。反応温度は０℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、好ましくは０〜４０℃である。反応完結時間は１〜４８時間の範囲である。
【００７７】
テトラヒドロピラン−２−イルの場合、化合物３は、１〜１０モル％の酸触媒の存在下で１〜３当量の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランによって処理される。適切な酸触媒としては、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、塩化水素、硫酸、それらの組み合わせなどが挙げられる。適切な溶剤としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、およびアセトニトリル、およびそれらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は０℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、好ましくは０〜４０℃であり、１〜４８時間で完了する。
【００７８】
トリアルキルシリルの場合、化合物３は１〜３当量の塩基の存在下で１〜３当量のクロロトリアルキルシラン（ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｌｋｙｌｓｉｌｙａｎｅ）によって処理される。適切な塩基としては、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの第三級アミン、およびそれらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は０℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、好ましくは０〜４０℃である。反応完結時間は１〜４８時間の範囲である。
【００７９】
ステップ４では、化合物４が、ハロゲン金属交換反応を通じてボロン酸（５）に転換される。化合物４は、化合物４に対して１〜３当量のｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、または塩化イソプロピルマグネシウムなどのアルキル金属試薬によって処理され、化合物４に対して１〜３当量のホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、またはホウ酸トリブチルなどのホウ酸トリアルキルの添加がそれに続く。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、それらの組み合わせなどが挙げられる。アルキル金属試薬はまた、ホウ酸トリアルキルの存在下で添加されてもよい。ブチルリチウムの添加は、−１００および０℃、好ましくは−８０〜４０℃で実施される。塩化イソプロピルマグネシウムの添加は−８０〜４０℃、好ましくは−２０〜３０℃で実施される。ホウ酸トリアルキルの添加後、反応が典型的に１５〜３０℃である室温になるまで置く。ホウ酸トリアルキルの存在下でアルキル金属試薬を添加した場合、添加後に反応混合物が室温になるまで置く。反応完結時間は１〜１２時間の範囲である。化合物５は単離しなくてもよく、精製なしにまたはワンポットで次のステップのために使用してもよい。
【００８０】
ステップ５では、酸性条件下で化合物５の保護基が除去されて、式（Ｉ）および（ＩＩ）化合物が得られる。適切な酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。酸は、化合物５に対して０．１〜２０当量の範囲の量で使用できる。保護基がトリアルキルシリルである場合、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの塩基性試薬もまた使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は０℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは１０〜４０℃の範囲であり、反応完了時間は０．５〜４８時間の範囲である。
【化１３】
2010248265.tif 000015
【００８１】
調製ストラテジー＃２
スキーム２、ステップ６では、遷移金属が触媒するクロスカップリング反応を通じて、化合物２がボロン酸（６）に転換される。化合物２は、必要に応じて適切なリガンドおよび塩基を使用して、遷移金属触媒存在下において、１〜３当量のビス（ピナコラート）二ホウ素または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランによって処理される。適切な遷移金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセトアセトネート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、それらの組み合わせなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して１〜５モル％の範囲の量で使用できる。適切なリガンドとしては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、それらの組み合わせなどが挙げられる。リガンドは、化合物２に対して１〜５当量の範囲の量で使用できる。適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムフェノキシド、トリエチルアミン、それらの組み合わせなどが挙げられる。塩基は、化合物２に対して１〜５当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｆｏｘｉｄｅ）、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は２０℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは５０〜１５０℃の範囲であり、反応完了時間は１〜７２時間の範囲である。
【００８２】
次にピナコールエステルを酸化的に分割して、化合物６を得る。ピナコールエステルは過ヨウ素酸ナトリウムによって処理され、酸による処理がそれに続く。過ヨウ素酸ナトリウムは、化合物６に対して２〜５当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、それらの組み合わせなどが挙げられる。適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は０℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは０〜５０℃の範囲である。反応完結時間は１〜７２時間の範囲である。
【００８３】
ステップ７では、化合物６のカルボニル基が適切な溶剤中の還元剤によって処理され、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が得られる。適切な還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−硫化ジメチル、それらの組み合わせなどのボラン錯体が挙げられる。水素化アルミニウムリチウム、または水素化ホウ素ナトリウムもまた還元剤として使用できる。還元剤は、化合物６に対して０．５〜５当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、メタノール、エタノール、およびプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、および１，２−ジメトキシエタン、それらの組み合わせなどの低級アルコールが挙げられる。反応温度は０℃から使用する溶剤の沸点の範囲であり、反応完結時間は１〜２４時間の範囲である。
【化１４】
2010248265.tif 000016
【００８４】
調製ストラテジー＃３
スキーム３、ステップ８では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を化合物３から一段階で調製できる。化合物３をホウ酸トリアルキルと混合し、次にアルキル金属試薬で処理する。適切なアルキル金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、それらの組み合わせなどが挙げられる。適切なホウ酸トリアルキルとしては、トリメチルホウ酸塩、トリイソプロピルホウ酸塩、トリブチルホウ酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられる。ブチルリチウムの添加は−１００〜０℃、好ましくは−８０〜−４０℃で実施される。添加後、反応混合物が室温になるまで置く。反応完結時間は１〜１２時間の範囲である。ホウ酸トリアルキルは、化合物３に対して１〜５当量の範囲の量で使用できる。アルキル金属試薬は、化合物３に対して１〜２当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応完結時間は１〜１２時間の範囲である。代案としては、化合物３とホウ酸トリアルキルの混合物を１〜３時間還流して、エステル交換時に形成されたアルコール分子をアルキル金属試薬添加前に蒸留して除去できる。
【化１５】
2010248265.tif 000017
【００８５】
調製ストラテジー＃４
スキーム４、ステップ１０では、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して、化合物７のメチル基をブロム化させる。Ｎ−ブロモスクシンイミドは、化合物７に対して０．９〜１．２当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロベンゼン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度２０℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは５０〜１５０℃の範囲である。反応完結時間は１〜１２時間の範囲である。
【００８６】
ステップ１１では、化合物８のブロモメチレン基がベンジルアルコール３に転換される。化合物８は酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムによって処理される。これらの酢酸塩は、化合物８に対して１〜１０当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、２０℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは５０〜１００℃の範囲である。反応完結時間は１〜１２時間の範囲である。得られた酢酸塩を塩基性条件下で化合物３に加水分解する。適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、それらの組み合わせなどが挙げられる。塩基は、化合物８に対して１〜５当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は２０℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは５０〜１００℃の範囲である。反応完結時間は１〜１２時間の範囲である。代案としては、上と同様の条件下で化合物８を化合物３に直接に転換できる。
【００８７】
ステップ３から５は、化合物３を式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に転換させる。
【化１６】
2010248265.tif 000018
【００８８】
調製ストラテジー＃５
スキーム５、ステップ１２では、化合物２は塩基の存在下で塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムまたは臭化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムによって処理されて、酸加水分解がそれに続き、化合物９を得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、それらの組み合わせなどが挙げられる。（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム塩は、化合物２に対して１〜５当量の範囲の量で使用できる。塩基は、化合物２に対して１〜５当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エーテル、トルエン、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、０℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは０〜３０℃の範囲である。反応完結時間は１〜１２時間の範囲である。形成したエノールエーテルを酸性条件下で加水分解する。適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが挙げられる。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は２０℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは５０〜１００℃の範囲である。反応完結時間は１〜１２時間の範囲である。
【００８９】
ステップ２から５は、化合物９を式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に転換させる。
【化１７】
2010248265.tif 000019
【００９０】
調製ストラテジー＃６
スキーム６では、化合物（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）が、対応するアルコール、Ｒ１ＯＨとの混合によって化合物（Ｉ）（式中、Ｒ１はアルキルである）に転換される。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。アルコール（Ｒ１ＯＨ）はまた、溶剤としても使用できる。反応温度は２０℃から使用する溶剤の沸点、好ましくは５０〜１００℃の範囲である。反応完結時間は１〜１２時間の範囲である。
【化１８】
2010248265.tif 000020
【００９１】
調製ストラテジー＃７
スキーム７では、化合物（Ｉａ）がそのアミノアルコール錯体（Ｉｂ）に転換される。化合物（Ｉａ）は、ＨＯＲ１ＮＲ１ａＲ１ｂによって処理される。アミノアルコールは、化合物（Ｉａ）に対して１〜１０当量の範囲の量で使用できる。適切な溶剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は２０℃から使用する溶剤の沸点の間、好ましくは５０〜１００℃の範囲である。反応完結時間は１〜２４時間の範囲である。
【化１９】
2010248265.tif 000021
【００９２】
上述したのと類似の方法によって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を水和物および溶媒和化合物に転換できる。
【００９３】
ＩＶ．微生物の生育を阻害するまたは微生物を死滅させる方法
別の態様では、本発明は、微生物と式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物とを接触させるステップを含む、微生物の生育を阻害するまたは微生物を死滅させる方法、または双方を提供する。微生物は、真菌、酵母、ウィルス、細菌、および寄生生物から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、微生物は、動物の内部または表面にある。例示的な実施態様では、動物は、ヒト、畜牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、動物はヒトである。
【００９４】
例示的な実施態様では、微生物は、真菌および酵母から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、真菌または酵母は、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）種、小胞子菌（Ｍｙｃｒｏｓｐｏｒｉｕｍ）種、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、ブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）種、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｏｄｉｏｄｅｓ）種、ヒストプラスマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）種、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ）種、藻菌類（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）種、マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）種、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）種、スキタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）種、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）種、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）種、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）種、フィアロフォラ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）種、クモノスカビ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）種、セドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）種、および接合菌（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）綱から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、真菌または酵母は、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ブラストミセス・デルマティティディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｌｂｉｃａｎｓ）（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、フルコナゾール感応性および抵抗性株の双方）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ・パラシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｏｄｉｏｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）（Ｅ．ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）（Ｆ．ｓｏｌａｎｉ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、マラセジア・フルフール（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、マラセジア・パキデルマチス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）（Ｍ．ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）、マラセジア・シンポディアリス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）（Ｍ．ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）、オードアン小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉｉ）（Ｍ．ａｕｄｏｕｉｎｉｉ）、イヌ小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）（Ｍ．ｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）（Ｍ．ｇｙｐｓｅｕｍ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）および藻菌類（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）種、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ））、断髪性白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）（Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、真菌または酵母は、渦状白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ）、Ｔ．ビオラセウム（Ｔ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、Ｔ．シェーンライニ（Ｔ．ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ）、Ｔ．ベルコースム（Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、Ｔ．ソウダネンセ（Ｔ．ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）、Ｍ．エクイヌム（Ｍ．ｅｑｕｉｎｕｍ）、カンジダ・ギリエルモンジィ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、マラセジア・グロボサ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｇｌｏｂｏｓａ）、Ｍ．オブツーサ（Ｍ．ｏｂｔｕｓｅ）、Ｍ．レストリクタ（Ｍ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａ）、Ｍ．スルーフィア（Ｍ．ｓｌｏｏｆｆｉａｅ）、および黄色コウジ菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、真菌または酵母は、皮膚糸状菌、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、小胞子菌（Ｍｙｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）および酵母様真菌から選択されるメンバーである。
【００９５】
例示的な実施態様では、微生物は細菌である。例示的な実施態様では、細菌はグラム陽性細菌である。別の例示的な実施態様では、グラム陽性細菌はブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種（プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、放射菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）種、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種、およびストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、細菌はグラム陰性細菌である。別の例示的な実施態様では、グラム陰性細菌は、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）種、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）種、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）種、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）種、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）種、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｍｅｌｌａ）種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）種、パスツーレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）種、ストレプトバシラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、スピロヘータ種、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）種、およびヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）種から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、細菌は、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、表在性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティー（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｅｒｉａ）、クロストリジウム・ペルフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｍｅｎａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、イスラエル放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｉｉ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、斑点熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウシ流産菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ）、アグロバクテリウム・ツメファシエンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）、および野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）から選択されるメンバーである。
【００９６】
例示的な実施態様では、微生物は、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種を含む抗酸性細菌と、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種（プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）も）、およびクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種を含む桿菌と、放射菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）種およびストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種を含む糸状菌と、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）種、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）種、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）種、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）種、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｍｅｌｌａ）種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）種、パスツーレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）種、およびストレプトバシラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種などの桿菌と、スピロヘータ種、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）種と、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）種およびクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）種を含む細胞内細菌とから選択されるメンバーである細菌である。
【００９７】
例示的な実施態様では、微生物はウィルスである。例示的な実施態様では、ウィルスは、肝炎Ａ−Ｂ、ヒトライノウィルス、黄熱病ウィルス、ヒト呼吸コロナウィルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、呼吸器合胞体ウィルス、インフルエンザウィルス、パラインフルエンザウィルス１−４、ヒト免疫不全症ウィルス１（ＨＩＶ−１）、ヒト免疫不全症ウィルス２（ＨＩＶ−２）、単純ヘルペスウィルス１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウィルス２（ＨＳＶ−２）、ヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウィルス、エプスタイン・バーウィルス（ＥＢＶ）、ポリオウィルス、コクサッキーウィルス、エコーウィルス、風疹ウィルス、神経皮膚炎ウィルス、痘瘡ウィルス、パポバウイルス、狂犬病ウィルス、デングウィルス、西ナイルウィルス、およびＳＡＲＳウィルスから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、ウィルスはピコルナウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パラミクソウイルス科、オルソミクソウイルス科、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科、およびヘパドナウイルス科から選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、ウィルスは以下の表に含まれるウィルスから選択されるメンバーである。
【００９８】
【表１】
2010248265.tif 000022
【００９９】
【表２】
2010248265.tif 000023
【０１００】
別の例示的な実施態様では、微生物は寄生生物である。例示的な実施態様では、寄生生物は、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、マウスマラリア原虫（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）、熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、小児リーシュマニア（Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ）、シャーガスリーシュマニア（Ｌ．ｃｈａｇａｓｉ）、メキシコリーシュマニア（Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ）、アマゾンリーシュマニア（Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、ベネズエラリーシュマニア（Ｌ．ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ）、熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃｓ）、大型リーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、小型リーシュマニア（Ｌ．ｍｉｎｏｒ）、エチオピアリーシュマニア（Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、ビアナブラジルリーシュマニア（Ｌ．Ｂｉａｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ガイアナリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ）、パナマリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）、ペルーリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｐｅｒｕｖｉａｎａ）、ローデシアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ランブル鞭毛虫（Ｇ．ｌａｍｂｄａ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ニューモシステイス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、およびクリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）から選択されるメンバーである。
【０１０１】
Ｖ．感染症を治療または予防する方法
別の態様では、本発明は、感染症を治療または予防する方法、またはその双方を提供する。方法は、前記感染症を治療または予防するのに十分な治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む。例示的な実施態様では、本発明の化合物は式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う。別の例示的な実施態様では、動物は、ヒト、畜牛、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、動物はヒトである。別の例示的な実施態様では、動物はヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、感染症は、全身感染症、皮膚感染症、および爪または爪周囲感染症から選択されるメンバーである。
【０１０２】
Ｖ．ａ）爪および／または爪周囲感染症を治療または予防する方法
別の態様では、本発明は、爪および／または爪周囲感染症を治療または予防する方法を提供する。方法は、前記感染症を治療または予防するのに十分な治療的に有効量の本発明の化合物を動物に投与するステップを含む。別の例示的な実施態様では、方法は、本発明の化合物を皮膚と、爪と、髪と、蹄と、鉤爪と、爪、髪、蹄、および鉤爪を取り囲む皮膚とから選択されるメンバーである部位に投与するステップを含む。
【０１０３】
Ｖ．ａ）１）爪甲真菌症
爪甲真菌症は、酵母、皮膚糸状菌、またはその他のカビによって引き起こされる爪の疾患であり、全爪障害のおよそ５０％に相当する。足指爪感染症は爪甲真菌症発生率のおよそ８０％の割合を占めるのに対し、指爪は症例の約２０％で冒される。皮膚糸状菌は、特に足指爪の爪甲真菌症において、爪板侵襲の最も頻繁な原因である。皮膚糸状菌によって引き起こされる爪甲真菌症は、爪白癬と称される。紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）が、最も頻繁に単離される皮膚糸状菌であり、毛瘡白癬菌（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）がそれに続く。末端爪下の爪甲真菌症が爪白癬の最も一般的な症状であり、爪下皮（爪の遊離末端下部の肥厚表皮）を主要侵入部位として、経時的に進行して爪床および爪板を巻き込む。変色、爪甲剥離症、ならびに爪下の壊死組織片および爪板形成異常の蓄積、が疾患を特徴づける。疾患は罹患者の生活の質に悪影響を及ぼし、その愁訴は、見苦しい爪や履物の不快感から、二次的細菌感染症を含むより重篤な合併症に至る。
【０１０４】
抗生物質（例えばナイスタチンおよびアンホテリシンＢ）と、ミコナゾール、クロトリマゾール、フルコナゾール、エコナゾール、およびスルコナゾールなどのイミダゾール抗真菌剤と、テルビナフィンおよびナフチフィンのアリルアミン誘導体やベンジルアミンブテナフィンなどの非イミダゾール真菌剤の経口および局使用をはじめとする、真菌感染症を治療するための多くの方法が知られている。
【０１０５】
しかし爪甲真菌症は、ほとんどの治療法に対して抵抗性であることが立証されている。爪真菌感染症は、従来の局所治療によってアクセス困難な領域に存在し、抗真菌剤は爪板に容易に浸透して爪下の感染症部位に到達することができない。したがって爪甲真菌症は、伝統的に抗真菌剤の経口投与によって治療される。しかしこのような薬剤、特にイトラコナゾールおよびケトコナゾールなどのより強力な抗真菌剤によって引き起こされる副作用の可能性のために、これは明らかに望ましくない。爪甲真菌症治療の代案の方法は、局所的活性抗真菌で治療する前の爪の除去による。このような治療方法は同様に望ましくない。全身性抗真菌剤は長期間の使用を必要とし、顕著な副作用の可能性がある。局所剤は、主として爪塊中へのおよびそれを通る抗真菌剤の浸透不良のために、通常わずかな利点しかなかった。
【０１０６】
例示的な実施態様では、本発明は、爪甲真菌症を治療または予防する方法を提供する。該方法は、爪甲真菌症を治療または予防するのに十分な治療的に有効量の本発明の医薬製剤を動物に投与するステップを含む。別の例示的な実施態様では、方法は、本発明の医薬製剤を皮膚と、爪と、髪と、蹄と、鉤爪と、爪、髪、蹄、および鉤爪を取り囲む皮膚とから選択されるメンバーである部位に投与するステップを含む。別の例示的な実施態様では、医薬製剤は式（ＩＩｂ）で表される構造を有する化合物を含む。別の例示的な実施態様では、ＲｌｂはＨである。別の例示的な実施態様では、ＲＩ０ｂおよびＲ１１ｂはＨである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される１つのメンバーはＨであり、別のＲ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択されるメンバーはハロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびｐ−シアノフェニルオキシから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂはフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、およびｐ−シアノフェニルから独立して選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、ＲｌｂはＨであり、Ｒ７ｂはＨであり、Ｒ１０ｂはＦであり、Ｒ１１ｂはＨである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂはそれらが結合する原子と共に結合してフェニル基を形成する。
【０１０７】
Ｖ．ａ）２）その他の爪および爪周囲感染症
例示的な実施態様では、本発明は、哺乳類において爪または爪周囲感染症を治療または予防する方法を提供する。この方法は、治療的に有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することで、爪または爪周囲感染症を治療または予防するステップを含む。例示的な実施態様では、爪または爪周囲感染症は、クロロニキア（Ｃｈｌｏｒｏｎｙｃｈｉａ）と、爪周囲炎と、類丹毒と、爪甲縦裂症と、淋病と、プール肉芽腫と、幼虫移行症と、ハンセン病と、オルフ（Ｏｒｆ）小結節と、搾乳者小結節と、疱疹性ひょう疽と、急性細菌性爪囲炎と、慢性爪囲炎と、スポロトリクム症と、梅毒と、皮膚疣状結核と、野兎病と、スナノミ症と、爪周囲および爪下疣贅と、帯状疱疹と、爪形成異常（爪肥厚症）と、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚炎、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の突発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触湿疹、多形紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎などの爪に影響する皮膚病とから選択されるメンバーである。
【０１０８】
爪のおよび爪周囲の用途で有用な本発明の化合物および医薬製剤は、特に爪の不揃い、スプーン状爪、ボー線、爪の縦線、嵌入爪甲の治療のために美容分野でも有用である。
【０１０９】
例示的な実施態様では、感染症は、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄、髪、耳および目の感染症であり、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張性眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボア症、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、黒色真菌感染症、および渦状癬から選択されるメンバーである。
【０１１０】
Ｖ．ｂ）全身性疾患を治療する方法
別の態様では、本発明は、全身性疾患を治療する方法を提供する。方法は、動物と本発明の化合物とを接触させるステップを含む。全身性疾患の治療の送達方法は、経口、静脈内または経皮であることができる。
【０１１１】
例示的な実施態様では、感染症は全身性であり、カンジダ症、アスペルギルス症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、分芽菌症、パラコクシジオイドミコーシス、接合菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択されるメンバーである。
【０１１２】
Ｖ．ｃ）ウィルスが関与する疾患を治療する方法
本発明の化合物は、ウィルスが関与する動物およびヒト双方の疾患治療のために有用である。例示的な実施態様では、疾患はＡ、Ｂ、Ｃ型肝炎、黄熱病、呼吸器合胞体、インフルエンザ、ＡＩＤＳ、単純ヘルペス、水痘、水痘帯状疱疹、およびエプスタイン・バー疾患から選択されるメンバーである。
【０１１３】
Ｖ．ｄ）寄生生物が関与する疾患を治療する方法
本発明の化合物は、寄生生物が関与する動物およびヒト双方の疾患治療のために有用である。例示的な実施態様では、疾患はマラリア、シャーガス病、レーシュマニア症、アフリカ睡眠病（アフリカヒトトリパノソーマ症）、ジアルジア症、トキソプラズマ症、アメーバ症、およびクリプトスポリジウム症から選択されるメンバーである。
【０１１４】
ＶＩ．爪浸透方法
蹄または爪板を通る活性剤の浸透不良、および／または、ケラチン（爪および髪中の主要タンパク質）への過剰な結合が、市販のラッカー中の８％ｗ／ｗシクロピロクス、および臨床試験で失敗したその他の局所治療の有効性不良の理由であると考えられる。軽症の爪甲真菌症では、病原性真菌は爪板中のみに存在する。中等度から重症の症例では病原性真菌は、爪板および爪床中に存在を確立する。感染症が爪板から除去されているが、爪床からは除去されていない場合、真菌病原体は爪板に再感染できる。したがって爪甲真菌症を有効に治療するには、感染症を爪板および爪床から排除しなくてはならない。そのためには活性剤が浸透して、爪板および爪床に実質的にくまなく広まらなくてはならない。
【０１１５】
感染領域にくまなく広まった後に活性剤が有効であるためには、それは真菌病原体が生物学的に利用できなくてはならず、薬剤が不活性化するほどケラチンと密接におよび／または優先的に結合することはできない。
【０１１６】
爪板の形態学の理解は、爪板への浸透を容易にする活性剤の特定の物理化学特性を示唆する。所望の物理化学特性については、詳しく記述されている。試験された本発明の化合物は爪板に浸透でき、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、およびその他の種に対しても活性であった。さらに試験された化合物は、５％ケラチン粉末の存在下でも紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）に対して活性であった。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、爪板の背面層から爪床に化合物を送達する方法を提供する。この方法は、爪に浸透するのに十分な条件下で、細胞と爪板に浸透できる化合物とを接触させるステップを含む。化合物は約１００〜約２００Ｄａの分子量を有する。化合物はまた、約１．０〜約２．６のｌｏｇ  Ｐ値も有する。化合物はさらに約０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｇ／ｍＬオクタノール／飽和水の水溶性を有し、それによって前記化合物を送達する。
【０１１８】
好ましい実施態様では、本発明の化合物の物理化学特性は、爪板に相当な浸透を提供するのに有効である、分子量、ｌｏｇ  Ｐ、および水への溶解度などをはじめとするが、これに限定されるものではない、爪板を通る化合物の移行を予測する量によって記述される。
【０１１９】
２００Ｄａ未満の分子量の化合物は、爪甲真菌症の市販の治療法よりも優れた様式で、爪板に浸透する。発明の一実施態様では、化合物は１３０〜２００の分子量を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約１４０〜約２００Ｄａの分子量を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約１７０〜約２００Ｄａの分子量を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約１５５〜約１９０Ｄａの分子量を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約１６５〜約１８５Ｄａの分子量を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約１４５〜約１７０Ｄａの分子量を有する。さらに別の実施態様では、分子量は１５１．９３または１６８．３９Ｄａのどちらかである。
【０１２０】
本発明の一実施態様では、化合物は約−３．５〜約２．５のＬｏｇ  Ｐ値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約−１．０〜約２．５のＬｏｇ  Ｐ値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約−１．０〜約２．０のＬｏｇ  Ｐ値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約−０．５〜約２．５のＬｏｇ  Ｐ値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約−０．５〜約１．５のＬｏｇ  Ｐ値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約０．５〜約２．５のＬｏｇ  Ｐ値を有する。別の例示的な実施態様では、化合物は約１．０〜約２．５のＬｏｇ  Ｐ値を有する。さらに別の例示的な実施態様では、化合物は１．９または２．３のＬｏｇ  Ｐ値を有する。
【０１２１】
本発明によって、２．５未満のＬｏｇ  Ｐ値、２００Ｄａ未満の分子量で、なおも爪板に浸透できる化合物もまたもまた考察される。
【０１２２】
本発明の一実施態様では、化合物はオクタノール飽和水中に約０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｇ／ｍＬの水溶性を有する。本発明の一実施態様では、化合物は０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約０．１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約５ｍｇ／ｍＬ〜１ｇ／ｍＬの水溶性を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約１０ｍｇ／ｍＬ〜５００ｇ／ｍＬの水溶性を有する。本発明の別の実施態様では、化合物は約８０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。
【０１２３】
例示的な実施態様では、本発明はＬｏｇ  Ｐ値が上記範囲から選択されて分子量が上記範囲から選択される、爪板になおも浸透できる化合物を提供する。
【０１２４】
例示的な実施態様では、本発明は分子量が上記範囲から選択されて水溶性が上記範囲から選択される、爪板になおも浸透できる化合物を提供する。
【０１２５】
例示的な実施態様では、本発明はｌｏｇ  Ｐが上記範囲から選択されて水溶性が上記範囲から選択される、爪板になおも浸透できる化合物を提供する。
【０１２６】
例示的な実施態様では、本発明は分子量が上記範囲から選択されてｌｏｇ  Ｐが上記範囲から選択されて水溶性が上記範囲から選択される、爪板になおも浸透できる化合物を提供する。
【０１２７】
活性成分による爪の浸透は、製剤の極性によってもたらされてもよい。しかし製剤の極性は、活性成分の分子量またはＬｏｇ  Ｐなどのその他の要因のいくつかと同程度の影響を爪浸透に有することは期待されない。製剤中の浸透増強剤の存在は、浸透増強剤を含有しない同様の製剤と比べて、活性剤の浸透を増大する可能性が高い。
【０１２８】
最適物理化学特性がある分子のいくつかの例を下の表に示す。
【０１２９】
【表３】
2010248265.tif 000024
【０１３０】
下記の化合物３は、分子量がシクロピロクスと同様の化合物の例であり、シクロピロクスと同様に爪板浸透が不良である。
【０１３１】
【表４】
2010248265.tif 000025
【０１３２】
好ましい実施態様では、上記構造的に記述される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む局所製剤は、２００Ｄａ未満の総分子量を有して２．５未満のＬｏｇ  Ｐを有し、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）に対する最小阻害濃度は５％ケラチン存在下で実質的に変化しない。
【０１３３】
本発明はなおさらに、哺乳類において、皮膚糸状菌、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、小胞子菌（Ｍｙｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）またはエピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）種、またはカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種を含む酵母様真菌によって少なくとも一部は媒介されるウィルス性感染症を治療する方法に関するものであり、該方法は、前記ウィルス性感染症と診断された、または前記ウィルス性感染症を発症するリスクがある哺乳類に、薬学的に許容可能な希釈剤と治療的に有効量の本明細書で記述される化合物または１つ以上のこのような化合物の混合物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一実施態様では感染症は爪甲真菌症である。
【０１３４】
本発明で考察される化合物は、広いスペクトルの抗真菌活性を有してもよいので、その他の皮膚の真菌感染症に対して使用される候補になるかもしれない。
【０１３５】
本発明のこの態様で提供される方法は、爪および蹄への浸透、ならびに爪および爪周囲の病状の治療に有用である。
【０１３６】
ＶＩＩ．医薬製剤
別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤、および（ｂ）本発明の化合物を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤、および（ｂ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤、および（ｂ）式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。
【０１３７】
別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤、および（ｂ）式ＩＩ、
【化２０】
2010248265.tif 000026
で表される構造を有する化合物を含む医薬製剤である。
式中、Ｂはホウ素である。Ｒｌｂは負電荷、塩対イオン、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｍ２は酸素、イオウ、およびＮＲ２ｂから選択されるメンバーである。Ｒ２ｂはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｊ２は（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２およびＣＲ５ｂから選択されるメンバーである。Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数ｎ２は０〜２から選択される整数である。Ｗ２はＣ＝Ｏ（カルボニル）、（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２、およびＣＲ８ｂから選択されるメンバーである。Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、およびＲ８ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。指数ｍ２は０および１から選択される整数である。Ａ２はＣＲ９ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｄ２はＣＲ１０ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｅ２はＣＲ１ｌｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｇ２はＣＲ１２ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、およびＲ１２ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素を組み合わせた数（Ａ２＋Ｄ２＋Ｅ２＋Ｇ２）は、０〜３から選択される整数である。Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂから選択されるメンバーならびにＲ６ｂ、Ｒ７ｂ、およびＲ８ｂから選択されるメンバーはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ３ｂおよびＲ４ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ６ｂおよびＲ７ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂはそれらが結合する原子と一緒になって任意に結合して４〜７員環を形成する。
【０１３８】
例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、ＥがＣＲ１１ｂであり、ＧがＣＲ１２ｂである場合、Ｒ９ｂはハロゲン、メチル、エチルまたは任意にＲ１０ｂと結合して形成するフェニル環から選択されるメンバーでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ１０ｂは非置換フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）３、ハロゲン、ＣＦ３、メトキシ、エトキシまたは任意にＲ９ｂと結合して形成するフェニル環から選択されるメンバーでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ１１ｂはハロゲンまたは任意にＲ１０ｂと結合して形成するフェニル環から選択されるメンバーでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ１２ｂはハロゲンでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ６ｂはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ７ｂはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂである場合、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂはハロフェニルでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２が（ＣＲ３ｂＲ４ｂ）ｎ２（式中、ｎ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は１である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂであり、およびＲ９ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１１ｂがＨである場合、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、およびＲ１２ｂはＨでないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、ｎ２が１であり、Ｊ２が（ＣＲ６ｂＲ７ｂ）ｍ２（式中、ｍ２は０である）から選択されるメンバーであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂであり、Ｒ９ｂがＨであり、Ｒ１０ｂがＨであり、Ｒ１１ｂがＨであり、Ｒ６ｂがＨであり、Ｒ７ｂがＨであり、Ｒ１２ｂがＨである場合、Ｗ２はＣ＝Ｏ（カルボニル）でないという条件を有する。別の例示的な実施態様では、態様は、Ｍ２が酸素であり、Ｗ２がＣＲ５ｂであり、Ｊ２がＣＲ８ｂであり、Ａ２がＣＲ９ｂであり、Ｄ２がＣＲ１０ｂであり、Ｅ２がＣＲ１１ｂであり、Ｇ２がＣＲ１２ｂであり、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、およびＲ１２ｂがＨである場合、Ｒ５ｂおよびＲ８ｂはそれらが結合する原子と一緒になってフェニル環を形成しないという条件を有する。
【０１３９】
例示的な実施態様では、医薬製剤は、構造式（ＩＩａ）、
【化２１】
2010248265.tif 000027
で表される化合物を有する。
【０１４０】
別の例示的な実施態様では、医薬製剤は、式（ＩＩｂ）、
【化２２】
2010248265.tif 000028
で表される構造を有する化合物を有する。式中、Ｒ７ｂはＨ、メチル、エチル、およびフェニルから選択されるメンバーである。Ｒ１０ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。Ｒ１１ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。
【０１４１】
別の例示的な実施態様では、Ｒｌｂは負電荷、Ｈ、および塩対イオンから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂはＨである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される１つのメンバーはＨであり、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される別のメンバーは、ハロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびｐ−シアノフェニルオキシから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂはフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、およびｐ−シアノフェニルから独立して選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、Ｒｌｂは負電荷、Ｈ、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、Ｒ７ｂはＨであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１ｂはＨである。別の例示的な実施態様では、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂはそれらが結合する原子と共に、結合してフェニル基を形成する。別の例示的な実施態様では、Ｒ１ｂは、負電荷、Ｈ、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、Ｒ７ｂはＨであり、Ｒ１０ｂは４−シアノフェノキシであり、Ｒ１１ｂはＨである。
【０１４２】
別の例示的な実施態様では、医薬製剤は、式（ＩＩｃ）、
【化２３】
2010248265.tif 000029
で表される構造を有する化合物を有する。式中、Ｒ１０ｂはＨ、ハロゲン、ＣＮおよび置換または非置換Ｃ１〜４アルキルから選択されるメンバーである。別の例示的な実施態様では、化合物は、
【化２４】
2010248265.tif 000030
から選択されるメンバーである調合物を有する。
【０１４３】
別の例示的な実施態様では、医薬製剤は、式（ＩＩｄ）、
【化２５】
2010248265.tif 000031
で表される構造を有する化合物を有する。式中、Ｂはホウ素である。Ｒｘ２は置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒｙ２およびＲｚ２はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
【０１４４】
本発明の医薬製剤は、選択された投与経路に適応した多様な形態をとることができる。当業者は、本明細書で述べられる化合物を組み込んだ無毒医薬製剤を調製するのに用いてもよい様々な合成方法を認識する。当業者は、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱物油、植物油、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの本発明の化合物の溶媒和化合物を調製するのに使用してもよい、無毒で薬学的に許容可能な多種多様な溶剤を認識する。
【０１４５】
本発明の組成物は、従来の無毒で薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬単位製剤で、経口、局所、非経口的に、吸入またはスプレーによってまたは直腸内投与されてもよい。最良投与法が、方法の組み合わせであってもよいことがさらに理解される。錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形態の経口投与が特に好ましい。本命明細書で用いられる非経口という用語は、皮下注射、皮内、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、脊髄、くも膜下腔内注射などの注射または点滴技術を含む。
【０１４６】
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、好ましくは例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤などの経口使用に適した形態である。
【０１４７】
経口使用が意図される組成物は、技術分野で医薬製剤製造のために知られているあらゆる方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、薬学的に上品で美味な製剤を提供するための甘味料、着香剤、着色剤、および保存料よりなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒で薬学的に許容可能な賦形剤と共に、混合材料中に活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばコーンデンプン、またはアルギン酸などの造粒および崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石などの潤滑剤であってもよい。錠剤は未被覆であってもよく、またはそれらは既知の技術によって被覆されて、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させることで、より長期にわたる持続性作用を提供してもよい。例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を用いてもよい。
【０１４８】
経口使用のための製剤は、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１４９】
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と共に、混合材料中に活性物質を含有する。このような賦形剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤と、例えばレシチンなどの天然のリン脂質、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸およびヘキシトールから誘導される酸化エチレンと部分エステルとの縮合物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される酸化エチレンと部分エステルとの縮合物であってもよい、分散または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１つ以上の保存料、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味料を含有してもよい。
【０１５０】
油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油中、または液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁して調合されてもよい。油性懸濁液は、例えば蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。上述したような甘味料、および着香剤を添加して美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【０１５１】
水添加による水性懸濁液調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存料と共に、混合材料中に活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。例えば甘味料、着香および着色剤などの追加的賦形剤もまた存在してよい。
【０１５２】
本発明の医薬製剤はまた、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、例えばオリーブ油または落花生油などの植物油、または例えば液体パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ガム、例えばダイズ、レシチンなどの天然リン脂質、および脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの無水物、および例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物であってもよい。エマルジョンはまた、甘味料および着香剤を含有してもよい。
【０１５３】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料を用いて調合してもよい。このような製剤はまた、粘滑薬、保存料、および着香および着色剤を含有してもよい。医薬製剤は、無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述の適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って調合してもよい。無菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いてもよい許容可能なビヒクルおよび溶剤の例は、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに無菌の不揮発性油が、溶剤または懸濁媒体として従来法で用いられている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドをはじめとするあらゆる無刺激不揮発性油を用いてもよい。さらにオレイン酸などの脂肪酸が、注射薬の調製において用途がある。
【０１５４】
本発明の組成物はまた、例えば薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬剤と、常温で固体であるが直腸温度で液体であるため直腸内で溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合して調製できる。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１５５】
あるいは、組成物を無菌媒体中で非経口的に投与できる。薬剤は、使用するビヒクルおよび濃度次第で、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。有利なことに、局所麻酔薬、保存料、および緩衝剤などのアジュバントがビヒクル中に溶解できる。
【０１５６】
ヒトでない動物への投与のために、治療的化合物を含有する組成物を動物の飼料または飲料水に加えてもよい。また動物が適切な量の化合物をその食餌中に摂取するように、動物飼料および飲料水製品を調合することが都合よい。化合物を飼料または飲料水への添加のためのプレミックスとして組成物中に与えることがさらに好ましい。組成物はまた、ヒトのための食物または飲料栄養補給剤として添加できる。
【０１５７】
上述の病状の治療において、１日あたり体重１ｋｇあたり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、より好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの投薬レベルが有用である。単一剤形を製造するためにキャリア材料と合わせてもよい活性成分の量は、治療する病状および特定の投与様式次第で変動する。投薬単位形態は、一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１５８】
投薬頻度もまた、使用する化合物および治療する特定の疾患次第で変動してもよい。しかしほとんどの障害の治療では、毎日４回以下の投与計画が好ましい。しかしあらゆる特定患者のための具体的用量レベルは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬剤の組み合わせ、および治療を受ける特定疾患の重症度をはじめとする多様な要因に左右されるものと理解される。
【０１５９】
好ましい本発明の化合物は、経口生体利用能、低毒性、低血清タンパク質結合、および望ましい生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）および生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）半減期をはじめとするが、これに限定されるものではない望ましい薬理学特性を有する。ＣＮＳ障害を治療するのに使用される化合物では血液脳バリアの浸透が必要であるのに対し、末梢性障害を治療するのに使用される化合物では低い脳レベルが好ましいことが多い。
【０１６０】
アッセイを使用して、これらの望ましい薬理学特性を予測してもよい。生体利用能を予測するために使用されるアッセイとしては、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を越える輸送が挙げられる。培養した肝細胞に対する毒性を使用して、化合物の毒性を予測してもよい。ヒトにおける化合物の血液脳バリアの浸透は、化合物を静脈内投与した実験動物の脳レベルから予測してもよい。
【０１６１】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。このようなアッセイについては、オラブコヴァ（Ｏｒａｖｃｏｖａ）らによるレビュー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６年）、６７７巻、１〜２７頁）で述べられる。
【０１６２】
化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）半減期は、クンツ（Ｋｕｈｎｚ）およびギーシェン（Ｇｉｅｓｃｈｅｎ）によって述べられるミクロソームの半減期アッセイ（（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８年）、２６巻、１１２０〜１１２７頁）から予測してもよい。
【０１６３】
治療における使用のために必要とされる組成物の量は、選択される特定化合物のみによってではなく、投与経路、治療する病状の性質、および患者の年齢と病状によっても変動し、究極的に担当医または臨床医学者の判断による。
【０１６４】
ＶＩＩ．ａ）局所製剤
好ましい実施態様では、本発明の方法は、本明細書で述べられる化合物の局所塗布を通じて使用でき、用いられる。
【０１６５】
本発明の組成物は、ポリマー、増粘剤、緩衝液、中和剤、キレート剤、保存料、界面活性剤または乳化剤、抗酸化剤、ワックスまたは油、皮膚軟化剤、日焼け止め、および溶剤または混合溶剤系をはじめとするが、これに限定されるものではない、流体または半固形ビヒクルを含む。溶剤または混合溶剤系は主として薬剤を溶解することに関与するので、構成において重要である。最良の溶剤または混合溶剤系はまた、製剤への不良溶剤の添加にもかかわらず、溶液中に臨床的に妥当なレベルの薬剤を保持できる。主題発明において有用な局所組成物は、多種多様な製品タイプにすることができる。これらとしては、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、フォーム、ムース、およびクレンザーが挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの製品タイプは、粒子、ナノ粒子、およびリポソームをはじめとするが、これに限定されるものではない、いくつかのタイプのキャリアシステムを含むことができる。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加できる。配合および投与のための技術は、前出のレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著、「医薬品の科学と実際（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」にある。製剤は、身体中の所望の標的部位への送達を最大化するように選択できる。
【０１６６】
皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄表面に、摩擦なしに塗布するための製剤であるローションは、典型的にその中で超微粒子固体、ワックス、または液体が分散する、液体または半液体製剤である。ローションは、より良い分散体を生じる懸濁剤、ならびに例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル−セルロースなど、活性剤を局在化させて皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄との接触を保つのに有用な化合物を典型的に含有する。
【０１６７】
本発明に従った送達のための活性剤を含有するクリームは、粘稠な液体または水中油または油中水のどちらかの半固形エマルジョンである。クリーム基剤は、水洗可能であり、油相、乳化剤、および水相を含有する。油相は、一般にワセリンまたはセチル−またはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールと、必須でないが通常、容積が油相を上回って一般に保湿剤を含有する水相とを含む。クリーム製剤中の乳化剤は、前出のレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著、「医薬品の科学と実際（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」で解説されるように、一般に非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。
【０１６８】
ゲル製剤もまた、本発明との関連で使用できる。局所薬剤製剤の当業者によって理解されるように、ゲルは半固形である。単相ゲルは、典型的に水性であるが溶剤または溶剤混合物であってもよいキャリア液体に、実質的にくまなく均一に分布する有機巨大分子を含有する。
【０１６９】
半固形製剤である軟膏は、典型的にペトロラタムまたはその他の石油誘導体を基剤とする。当業者によって理解されるように、使用する具体的軟膏基剤は特定製剤のために選択された活性剤の最適送達を提供するものであり、好ましくは例えば皮膚軟化などのその他の所望の特性もまた提供する。その他のキャリアまたはビヒクル同様、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性、および非感作性でなくてはならない。レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著、「医薬品の科学と実際（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第１９版、（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９５年）、１３９９〜１４０４頁で解説されるように、軟膏基剤は、油性基剤、乳化性基剤、エマルジョン基剤、および水溶性基剤の４つのクラスに分類される。油性軟膏基剤としては、例えば植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固形炭化水素が挙げられる。乳化性軟膏基剤はまた吸収性軟膏基剤としても知られており、わずかまたは皆無の水を含有し、例えばヒドロキシステアリンスルファート、無水ラノリン、および親水性ワセリンが挙げられる。エマルジョン軟膏基剤は油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのどちらかであり、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。さらに詳しくは、前出のレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著、「医薬品の科学と実際（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」を参照できる。
【０１７０】
本発明の有用な製剤はまた、スプレーを包含する。スプレーは、一般に、送達のために皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄上に吹き付けることができる水性および／またはアルコール溶液中の活性剤を提供する。このようなスプレーとしては、送達に続いて投与部位において活性剤溶液の濃縮を提供するように調合されたものが挙げられ、例えばスプレー溶液は、主としてその中に薬剤または活性剤を溶解できるアルコールまたはその他の類似揮発性液体から構成できる。皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄への送達時にキャリアは蒸発し、投与部位に濃縮された活性剤が残る。
【０１７１】
局所医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相キャリアを含んでもよい。このようなキャリアの例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１７２】
局所医薬組成物はまた、適切な乳化剤を含んでもよく、それは水中油または油中水の混合および懸濁を増強するまたは容易にする薬剤を指す。本明細書で使用される乳化剤は、単一乳化剤からなってもよく、または非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤または２つ以上のこのような界面活性剤の配合物であってもよい。本明細書での使用に好ましいのは、非イオン性またはアニオン性乳化剤である。このような表面活性剤については、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１７５  Ｒｏｃｋ  Ｒｏａｄ，Ｇ１ｅｎ  Ｒｏｃｋ，ＮＪ．０７４５２，ＵＳＡが出版する年報である「マカッチャンの洗剤および乳化剤（ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ）」北米版、１９８０年で述べられる。
【０１７３】
本明細書での使用に好ましいのは、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化ろう、モノステアリン酸グリセリンなどの高分子量アルコールである。その他の例は、ジステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン（スパン（ＳＰＡＮ）６０）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、モノパルミチン酸ソルビタン、ジオレイン酸スクロース、ステアリン酸スクロース（クロデスタ（ＣＲＯＤＥＳＴＡ）Ｆ−１６０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＢＲＩＪ  ３０）、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ  ７２）、ポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ  ７２１）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ  ４５）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ツイーン（ＴＷＥＥＮ）６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ツイーン（ＴＷＥＥＮ）８０）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０）、およびオレイン酸ナトリウムである。コレステロールおよびコレステロール誘導体もまた外用エマルジョン中で用いて、ｗ／ｏエマルジョンを促進してもよい。
【０１７４】
特に適した非イオン性乳化剤は、Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．が出版するポールＬ．リンドナー（Ｐａｕｌ  Ｌ．Ｌｉｎｄｎｅｒ）著、「エマルジョン群およびエマルジョン（Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）」、ケネス・リサント（Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｌｉｓｓａｎｔ）編、１９７４年、１８８〜１９０頁によって述べられる方法による判定で、親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）がｗ／ｏ系では約３〜６、ｏ／ｗ系では８〜１８のものである。本明細書での使用により好ましいのは、約８〜約１８のＨＬＢを有する系を生じる１つ以上の非イオン性界面活性剤である。
【０１７５】
このような非イオン性乳化剤の例としては、ＨＬＢ４．９を有するポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル商品名である「ＢＲＩＪ  ７２」、ＨＬＢ１５．５を有するポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテルの商品名である「ＢＲＩＪ  ７２１」、ＨＬＢ９．７を有するポリオキシエチレンラウリルエーテルの商品名である「Ｂｒｉｊ  ３０」、ＨＬＢ８．０を有する乳化ろうの商品名である「ポーラワックス（Ｐｏｌａｗａｘ）」、のＨＬＢ４．７を有するモノステアリン酸ソルビタンの商品名である「スパン（Ｓｐａｎ）６０」、ＨＬＢ１４．５を有するスクロースステアリン酸商品名である「クロデスタ（Ｃｒｏｄｅｓｔａ）Ｆ−１６０」が挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの材料は全て、ルーガー・ケミカルズ・インコーポレーテッド（Ｒｕｇｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、クロダ（Ｃｒｏｄａ）、ＩＣＩアメリカズ・インコーポレーテッド（ＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｉｎｃ．）、スペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＢＡＳＦから入手できる。本発明の局所製剤が少なくとも１つの乳化剤を含有する場合、各乳化剤は約０．５〜約２．５重量％、好ましくは０．５〜２．０％、より好ましくは１．０％または１．８％の量で存在する。好ましくは、乳化剤はステアレス（ｓｔｅａｒｅｔｈ）２１（約１．８％）およびステアレス（ｓｔｅａｒｅｔｈ）２（約１．０％）の混合物を含む。
【０１７６】
局所医薬組成物はまた、適切な皮膚軟化剤を含んでもよい。皮膚軟化剤は乾燥の予防または軽減、ならびに皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の保護のために使用される材料である。有用な皮膚軟化剤の例としては、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリルアルコールなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。多種多様な適切な皮膚軟化剤が知られており、本明細書において使用できる。例えばどちらもその内容全体を参照によって本願明細書に引用する、サガリン（Ｓａｇａｒｉｎ）著、「化粧品、科学および技術（Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、第２版第１巻、３２〜４３頁（１９７２年）、および１９９０年４月２４日に（Ｄｅｃｋｎｅｒ）らに付与された米国特許第４，９１９，９３４号明細書を参照されたい。これらの材料は、ニュージャージー州アービントンのルーガー・ケミカルズ・カンパニー（Ｒｕｇｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｉｒｖｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ））から入手できる。
【０１７７】
本発明の局所製剤が少なくとも１つの皮膚軟化剤を含有する場合、各皮膚軟化剤は、約０．１〜１５％、好ましくは０．１〜約３．０、より好ましくは０．５、１．０、または２．５重量％の量で存在する。好ましくは、皮膚軟化剤は１／５／２の比率のセチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、およびステアリルアルコール混合物である。皮膚軟化剤はまた、１／２の比率のセチルアルコールおよびステアリルアルコール混合物であってもよい。
【０１７８】
局所医薬組成物はまた、酸化を阻害することが知られている物質である適切な抗酸化剤を含んでもよい。本発明に従った使用に適した抗酸化剤の例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸エステル（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク脂、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、ジラウリルチオジプロピオネート、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、およびビタミンＥなどのトコフェロール、これらの化合物の薬学的に許容可能な塩およびエステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、抗酸化剤はブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、それらの薬学的に許容可能な塩またはエステル、またはそれらの混合物である。最も好ましくは、抗酸化剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。これらの材料は、ニュージャージー州アービントンのルーガー・ケミカルズ・カンパニー（Ｒｕｇｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｉｒｖｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ））から入手できる。
【０１７９】
本発明の局所製剤が、少なくとも１つの抗酸化剤を含有する場合、存在する抗酸化剤の総量は約０．００１〜０．５重量％、好ましくは０．０５〜約０．５重量％、より好ましくは０．１％である。
【０１８０】
局所医薬組成物はまた、適切な保存料を含んでもよい。保存料は医薬製剤に添加されて抗微生物剤として作用する化合物である。非経口製剤中で有効であり許容可能であるとして技術分野で知られている保存料としては、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、およびそれらの様々な混合物が挙げられる。例えばヴァルハウザー（Ｗａｌｌｈａｕｓｓｅｒ），Ｋ．Ｈ．著、Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ、２４：９〜２８頁（１９７４年）（Ｓ．Ｋｒａｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ）を参照されたい。好ましくは、保存料はメチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらの混合物から選択される。これらの材料は、ペンシルベニア州フィラデルフィアのイノレックス・ケミカルズ・カンパニー（Ｉｎｏｌｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ））、またはスペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手できる。
【０１８１】
本発明の局所製剤が少なくとも１つの保存料を含有する場合、存在する保存料の総量は約０．０１〜約０．５重量％、好ましくは約０．１〜０．５％、より好ましくは約０．０３〜約０．１５である。好ましくは、保存料は５／１の比率のメチルパラベンおよびプロピルパラベン（ｐｒｏｐｌｙｂａｒｂｅｎ）の混合物である。保存料としてアルコールが使用される場合、量は通常１５〜２０％である。
【０１８２】
局所医薬組成物はまた適切なキレート剤を含んで、脂質二重層を透過しない金属カチオンと錯体形成してもよい。適切なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、および８−アミノ−２−［（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシキノリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、テトラカリウム塩（ＱＵＩＮ−２）が挙げられる。好ましくは、キレート剤はＥＤＴＡおよびクエン酸である。これらの材料は、スペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手できる。
【０１８３】
本発明の局所製剤が少なくとも１つのキレート剤を含有する場合、存在するキレート剤の総量は約０．００５％〜２．０重量％、好ましくは約０．０５％〜約０．５重量％、より好ましくは約０．１重量％である。
【０１８４】
局所医薬組成物はまた、薬学的に許容可能な範囲内で製剤のｐＨを調節するのに使用される適切な中和剤を含んでもよい。中和剤の例としては、トロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。このような材料は、カリフォルニア州ガーディナのスペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ））から入手できる。
【０１８５】
本発明の局所製剤が少なくとも１つの中和剤を含有する場合、存在する中和剤の総量は約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは０．１重量％〜約５．０重量％、より好ましくは約１．０重量％である。中和剤は一般に、製剤を所望のｐＨにするのに必要なあらゆる量で添加される。
【０１８６】
局所医薬組成物はまた、適切な増粘剤を含んでもよい。これらの構成要素は、薬剤ポリマーとの相互作用を通じてポリマー含有溶液の粘度を増大できる拡散性化合物である。カルボポル・ウルトレズ（ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ＵＬＴＲＥＺ）１０を増粘剤として使用してもよい。これらの材料は、オハイオ州クリーブランドのノベオン・ケミカルズ（Ｎｏｖｅｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ））から入手できる。
【０１８７】
本発明の局所製剤が少なくとも１つの増粘剤を含有する場合、存在する増粘剤の総量は約０．２５％〜約５．０重量％、好ましくは約０．２５％〜約１．０重量％、およびより好ましくは約０．４％〜約０．６重量％である。
【０１８８】
局所医薬組成物はまた、適切な爪浸透促進剤を含んでもよい。爪浸透促進剤の例としては、メルカプタン化合物、亜硫酸塩および亜硫酸水素塩、角質溶解剤、および界面活性剤が挙げられる。本発明で使用するのに適した爪浸透促進剤については、その内容全体を参照によって本願明細書に引用する、マルホトラ（Ｍａｌｈｏｔｒａ）ら著、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、９１：２、３１２〜３２３頁（２００２年）で詳細に述べられる。
【０１８９】
局所医薬組成物はまた、１つ以上の適切な溶剤を含んでもよい。あらゆる固体物質（溶質）があらゆる液体物質（溶剤）中に溶解する能力は、溶質および溶剤の物理特性に左右される。溶質および溶剤が同様の物理特性を有する場合、溶質の溶剤中の溶解性は最大になる。これが「似たもの同士はよく溶ける」という伝統的理解を生み出す。溶剤は一極端において非極性の親油性油として、もう一極端では極性親水性溶剤として特徴づけることができる。油性溶剤がファンデルワールス相互作用によってその他の非極性物質を溶解するのに対し、水およびその他の親水性溶剤は、イオン性、双極子、または水素結合相互作用によって極性物質を溶解する。全ての溶剤は、最小極性、すなわちデカンなどの炭化水素から、水である最大極性溶剤に至る連続体に沿って列挙できる。溶質は同等の極性を有する溶剤中で、その最大の溶解性を有する。したがって最小の水溶解度を有する薬剤では、極性のより小さい溶剤が改善された溶解性を提供し、溶質とほぼ同等の極性を有する溶剤が最大溶解性を提供する。ほとんどの薬剤は中間極性を有するので、極性が水よりも顕著に小さいプロピレングリコールまたはエタノールなどの溶剤中で溶解性が最大になる。薬剤が、水（例えば０．１％ｗ／ｗ）よりもプロピレングリコール（例えば８％ｗ／ｗ）中でより大きな溶解性を有するならば、プロピレングリコールへの水の添加は、純粋なプロピレングリコールと比較して、溶剤混合物への薬剤溶解性の最大量を減少させるはずである。良溶剤への不良溶剤の添加は、良溶剤中の最大溶解性と比較して、混合物への最大溶解性を減少させる。
【０１９０】
化合物を局所製剤に組み込む場合、製剤中の活性成分の濃度は、選択された溶剤および／またはキャリア中の活性成分の溶解性によって制限されるかもしれない。非親油性薬剤は、薬学的に許容可能な溶剤および／またはキャリア中で典型的に非常に低い溶解性を示す。例えば本発明のいくつかの化合物の水中での溶解性は、０．０００２５％ｗｔ／ｗｔ未満である。本発明の同一化合物の溶解性は、プロピレングリコールまたはミリスチン酸イソプロピルのいずれかの中で、約２％ｗｔ／ｗｔ未満であることができる。本発明の一実施態様では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を溶解するのに使用される溶剤である。本製剤中で有用な本発明の化合物は、ＤＧＭＥ中で約１０％ｗｔ／ｗｔ〜約２５％ｗｔ／ｗｔの溶解性を有すると考えられる。別の実施態様では、ＤＧＭＥ水補助溶剤系が使用されて、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を溶解する。ＤＧＭＥの溶剤能力は水が添加されると低下するが、ＤＧＭＥ／水補助溶剤系は、約０．１％〜約５％ｗｔ／ｗｔ活性成分の所望の濃度を維持するようにデザインできる。好ましくは、活性成分は塗布された局所製剤中に、約０．５％〜約３％ｗｔ／ｗｔ、およびより好ましくは約１％ｗｔ／ｗｔで存在する。ＤＧＭＥは揮発性が水よりも低いので、塗布に際して局所製剤が蒸発するにつれて、活性剤はクリーム製剤中でより可溶性になる。この溶解性の増大は、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄の表面における薬剤の沈殿よって引き起こされる生体利用能低下の可能性を低下させる。
【０１９１】
局所投与に適した、または美容的塗布に適したローションなどの液体形態は、緩衝液、懸濁および分散剤、増粘剤、浸透促進剤などが添加された適切な水性または非水性ビヒクルを含んでもよい。クリームまたはペーストなどの固形形態は、例えば以下の成分のいずれでも含んでもよい。水、油、界面活性剤添加基材としてのアルコールまたはグリース、ポリエチレングリコールなどのポリマー、増粘剤、固形物など。液体または固体製剤は、リポソーム、ミクロソーム、マイクロスポンジなどの増強された送達技術を含んでもよい。
【０１９２】
さらに化合物は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放系を使用して送達できる。様々な徐放材料が確立されており、当業者によく知られている。
【０１９３】
本発明の実施に従った局所治療計画は、１日１回から数回、組成物を塗布部位において皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄に直接に塗布するステップを含む。
【０１９４】
本発明の製剤は、細菌感染症、座瘡、炎症などに関わる病状または症状を治療、改善または予防するのに使用できる。
【０１９５】
例示的な実施態様では、医薬製剤は単純溶液を含む。例示的な実施態様では、単純溶液はアルコールを含む。例示的な実施態様では、単純溶液はアルコールおよび水を含む。例示的な実施態様では、アルコールは、エタノール、エチレングリコール、プロパノール、ポリプロピレングリコール、イソプロパノールまたはブタノールである。別の例示的な実施態様では、単純溶液は約１０％のポリプロピレングリコールおよび約９０％のエタノール、約２０％のポリプロピレングリコールおよび約８０％のエタノール、約３０％のポリプロピレングリコールおよび約７０％のエタノール、約４０％のポリプロピレングリコールおよび約６０％のエタノール、約５０％のポリプロピレングリコールおよび約５０％のエタノール、約６０％のポリプロピレングリコールおよび約４０％のエタノール、約７０％のポリプロピレングリコールおよび約３０％のエタノール、約８０％のポリプロピレングリコールおよび約２０％のエタノール、約９０％のポリプロピレングリコールおよび約１０％のエタノールから選択されるメンバーである。
【０１９６】
例示的な実施態様では、医薬製剤はラッカーである。ラッカーの製造についてより詳しくは、前出のレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の著作を参照されたい。
【０１９７】
例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約０．５％〜約１５％の濃度で存在する。例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約０．１％〜約１２．５％の濃度で存在する。例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約１％〜約１０％の濃度で存在する。例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約１％〜約５％濃度で存在する。例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約２％〜約８％の濃度で存在する。例示的な実施態様では、化合物は前記医薬製剤中に約４％〜約９％の濃度で存在する。
【０１９８】
ＶＩＩ．ｂ）追加的活性剤
以下は、本発明の局所医薬製剤に添加できる化粧品および医薬品の例である。以下の薬剤は既知の化合物であり、商業的に容易に入手できる。
【０１９９】
抗炎症薬剤の例としては、ビサボロール、メンソレータム、ダプソン、アロエ、ヒドロコルチゾンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２００】
ビタミンの例としては、ビタミンＢ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤなどと、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダプレネなどのビタミン誘導体などとが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２０１】
抗老化剤の例としては、ナイアシンアミド、レチノールおよびレチノイド誘導体、ＡＨＡ、アスコルビン酸、リポ酸、補酵素Ｑ１０、βヒドロキシ酸、サリチル酸、銅結合ペプチド、ジメチルアミノエチル（ＤＡＥＡ）などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２０２】
日焼け止めおよびまたは日光皮膚炎緩和剤の例としては、ＰＡＢＡ、ホホバ、アロエ、パディメート−Ｏ、メトキシケイ皮酸、プロキサミンＨＣｌ、リドカインなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。サンレス・タンニング剤の例としては、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２０３】
乾癬治療薬および／または座瘡治療薬の例としては、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、コールタール、硫化セレン、酸化亜鉛、ピリチオン（亜鉛および／またはナトリウム）、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダプレネなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２０４】
角質化を制御または緩和するのに有効な薬剤としては、トレチノイン、タザロテン、およびアダプレネが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２０５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物／活性剤、および任意にこれらの追加的薬剤の少なくとも１つを含む組成物は、局所的に投与されるためのものである。主要な用途では、これは本発明の化合物およびあらゆるその他の活性剤が、皮膚、爪、髪、鉤爪または蹄に作用して、治療することをもたらす。あるいは、局所的に塗布された活性剤のいずれでも、経皮経路によって全身的に送達されてもよい。
【０２０６】
このような組成物中では、例えば抗炎症薬剤、ビタミン、抗老化剤、日焼け止め、および／または座瘡治療薬などの追加的な美容的または薬学的に有効な薬剤は、通常、微量構成要素であり（約０．００１％〜約２０重量％または好ましくは約０．０１％〜約１０重量％）、残部は所望の剤形を形成するのに役立つ、様々なビヒクルまたはキャリアおよび加工助剤である。
【０２０７】
ＶＩＩ．ｃ）試験
本局所製剤中で使用するのに好ましい化合物は、特定の薬理学特性を有する。このような特性の例としては、低毒性、低血清タンパク質結合、および望ましい生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）および生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）半減期が挙げられるが、これに限定されるものではない。アッセイを使用してこれらの望ましい薬理学特性を予測してもよい。生体利用能を予測するために使用されるアッセイとしては、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を越える輸送が挙げられる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。このようなアッセイについては、オラブコヴァ（Ｏｒａｖｃｏｖａ）らによるレビュー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６年）、６７７巻、１〜２７頁）で述べられている。化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）半減期は、クンツ（Ｋｕｈｎｚ）およびギーシェン（Ｇｌｅｓｃｈｅｎ）によって述べられているミクロソームの半減期アッセイ（（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８年）、２６巻、１１２０〜１１２７頁）から予測してもよい。
【０２０８】
このような化合物の毒性および治療的有効性は、例えばＬＤ５０（集団の５０％の致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％の治療的有効量）を判定するための細胞培養または実験動物における標準薬学的手順によって判定できる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０の比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲を策定するのに使用できる。このような化合物の投薬量は、好ましくは毒性がわずかまたは皆無のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。用いられる剤形および利用される投与経路次第で、投薬量はこの範囲内で変動できる。正確な配合、投与経路、および投薬量は、個々人の医師が患者の病状を考慮して選択できる。（例えばフィングル（Ｆｉｎｇｌ）ら著、１９７５年、「治療学の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、第１章、１頁を参照されたい。）
【０２０９】
ＶＩＩ．ｄ）投与
本発明の方法で使用されるあらゆる化合物について、本明細書で開示されるように、最初に細胞培養アッセイから治療的有効量を推定できる。例えば動物モデルにおいて用量を策定して、細胞培養中で判定されるようなＥＣ５０（５０％増大に有効な用量）、すなわち細菌細胞生育の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲を得ることができる。このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に判定できる。
【０２１０】
一般に本明細書で述べられる方法によって中間体から調製される化合物は、同様の役割を果たす薬剤について受け入れられているいずれかの投与様式によって、治療的にまたは美容的に有効な量で投与される。しかしあらゆる特定患者に対する具体的用量レベルは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬剤の組み合わせ、治療を受ける特定疾患の重症度、および処方する医師の判断をはじめとする多様な要因に左右されるものと理解される。薬剤は１日１回から２回、または１日３回から４回まで投与できる。
【０２１１】
投薬量および間隔は個々に調節して、細菌細胞生育阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供できる。全身性投与のための通常の患者投薬量は０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜５００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、なおもより好ましくは１００〜２００ｍｇ／日の範囲である。患者体表面積に関して述べると、通常の投薬量は５０〜９１ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。
【０２１２】
製剤中の化合物の量は、当業者によって用いられる全ての範囲内で変動できる。典型的には、製剤は重量％（ｗｔ％）で全製剤を基準として約０．０１〜１０重量％の薬剤を含有し、残りの部分は１つ以上の適切な製薬賦形剤である。好ましくは、化合物は約０．１〜３．０重量％、より好ましくは約１．０重量％のレベルで存在する。
【０２１３】
本発明を続く実施例によってさらに例示する。実施例は、本発明の範囲を定義または限定することを意図しない。
【実施例】
【０２１４】
プロトンＮＭＲをバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＡＳ  ３００分光計上で記録し、化学シフトはテトラメチルシランからδ（ｐｐｍ）の低磁場として報告する。質量スペクトルはマイクロマス・クアトロ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ）ＩＩ上で判定される。
【０２１５】
実施例１
１からの３の調製
１．１  カルボン酸の還元
窒素下の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１の溶液（２３．３ｍｍｏｌ）に、ＢＨ３ＴＨＦ  溶液（１．０Ｍ、５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を氷浴で再度冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下して添加して過剰なＢＨ３を分解した。得られた混合物を泡が放出されなくなるまで撹拌し、次に１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮して残留物を水（２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ロータリー蒸発からの残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０．７ｍｍｏｌの３を得た。
【０２１６】
１．２  結果
上記方法によって調製された構造３の例示的な化合物を以下に示す。
【０２１７】
１．２．ａ  ２−ブロモ−５−クロロベンジルアルコール
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、および４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１８】
１．２．ｂ  ２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ、Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
実施例２
２からの３の調製
２．１．アルデヒドの還元
メタノール（３０ｍＬ）中の２の溶液（Ｚ＝Ｈ、１０．７ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（５．４０ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去して９．９ｍｍｏｌの３を得た。
【０２２０】
２．２  結果
上記方法によって調製された構造３の例示的な化合物を以下に示す。
【０２２１】
２．２．ａ  ２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２２】
２．２．ｂ  ２−ブロモ−４−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、５．４８（ｔ，１Ｈ）、および４．５０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２３】
２．２．ｃ  ５−（４−シアノフェノキシ）−１−インダノール
融点５０〜５３℃。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度９９．７％および２２０ｎｍで９９．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｑ，１Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、および１．８５〜１．７４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２４】
２．２．ｄ  ２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベンジルアルコール
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．２０（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ，ｌＨ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２５】
この方法によって生成できる化合物の追加的な例としては、２−ブロモ−４−（３−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール、２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアルコール、２−ブロモ−４−フェノキシベンジルアルコール、２−ブロモ−５−（３，４−ジシアノフェノキシ）ベンジルアルコール、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチルアルコール、２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール、および１−ブロモ−２−ナフタレンメタノールが挙げられる。
【０２２６】
実施例３
３からの４の調製
３．１  保護的アルキル化
化合物３（２０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。窒素下のこの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ、３１．０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびクロロメチルメチルエーテル（２ｍＬ、２５．８５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を順番に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水、次にＮａＣｌ飽和水で洗浄した。ロータリー蒸発後の残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１７．６ｍｍｏｌの４を得た。
【０２２７】
３．２  結果
上記方法によって調製された構造４の例示的な化合物を以下に示す。
【０２２８】
３．２．ａ  ２−ブロモ−５−クロロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４  ＆  ０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４  ＆  ２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、および３．３０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２９】
３．２．ｂ  ２−ブロモ−５−フルオロ−１−［１−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ−６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３０】
３．２．ｃ  ２−ブロモ−５−フルオロ−１−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３１】
３．２．ｄ  ２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．４２（ｓ，３Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
３．２．ｅ  ２−ブロモ−５−シアノ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．４３（ｓ，３Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２、４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３３】
３．２．ｆ  ２−ブロモ−５−メトキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３４】
３．２．ｇ  １−ベンジル−１−（２−ブロモフェニル）−１−（メトキシメトキシ）エタン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．０９（ｍ，６Ｈ）、６．９６〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、３．３６〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、および１．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３５】
３．２．ｈ  ２−ブロモ−６−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４３（ｓ，３Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．２、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３６】
３．２．ｉ  ２−ブロモ−４−（４−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、および３．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３７】
３．２．ｊ  ２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．１９（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３８】
３．２．ｋ  ２−ブロモ−５−（２−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４１（ｓ，３Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、６．８〜６．９（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３９】
３．２．ｌ  ２−ブロモ−５−フェノキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４０（ｓ，３Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．９ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４０】
この方法によって生成できる追加的な化合物としては、２−ブロモ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−メチル−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−（メトキシメトキシメチル）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、１−ブロモ−２−（メトキシメトキシメチル）ナフタレン、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−フェニル−１−（２−ブロモフェニル）−１−（メトキシメトキシ）エタン、２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−（３−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−フェノキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼンが挙げられる。
【０２４１】
実施例４
５を経由した４からのＩの調製
４．１  金属化およびホウ素化
窒素下の−７８℃の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４の溶液（１７．３ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ（１１．７ｍＬ）を滴下して添加すると溶液が褐色になった。次にＢ（ＯＭｅ）３（１．９３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を一度に注入し、冷却浴を除去した。混合物を３０分間撹拌しながら徐々に加温して、次に水浴で２時間撹拌した。６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）添加後、混合物を室温で一晩撹拌すると、ＴＬＣ分析による分析で約５０％の加水分解が生じた。溶液をロータリー蒸発させて、残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解した。溶液を１時間還流し、ＴＬＣ分析による分析で示されるように加水分解を完了した。ロータリー蒸発からの残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄して乾燥させ、次に蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純度８０％の固体を得た。固体をヘキサンでの洗浄によってさらに精製し７．２ｍｍｏｌのＩを得た。
【０２４２】
４．２  結果
構造Ｉの例示的な化合物の分析データを下に示す。
【０２４３】
４．２．ａ  ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１）
融点１４２〜１５０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋１，陽性）および１６７（Ｍ−１，陰性）。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：９９％純度。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、および４．９６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４４】
４．２．ｂ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２）
融点８３〜８６℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋１，陽性）および１３３（Ｍ−１，陰性）。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：９５．４％純度。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、および４．９７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４５】
４．２．ｃ  ５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、５．１７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
４．２．ｄ  ６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，１−ベンゾオキサボロール（ｂｅｎｚｏｘａｂｏｒｉｎｅ）（Ｃ４）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
４．２．ｅ  ５、６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ５）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．９４（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４８】
４．２．ｆ  ５−シアノ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ６）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．０３（ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
４．２．ｇ  １、３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ７）
融点１０２〜１０４℃。ＭＳ  ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１６５．３（Ｍ＋１）および１６２．９（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５０】
４．２．ｈ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−メチル−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ８）
融点１２４〜１２８℃。ＭＳ  ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１４８．９（Ｍ＋１）および１４６．９（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５１】
４．２．ｉ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ９）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６３（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５２】
４．２．ｊ  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１０）
融点１１０〜１１４℃。ＭＳ  ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１５０．９（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５３】
４．２．ｋ  １，３−ジヒドロ−２−オキサ−１−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（Ｃ１１）
融点１３９〜１４３℃。ＭＳ  ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１８４．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５４】
４．２．ｌ  ７−ヒドロキシ−２，１−オキサボロラノ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｃ１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ５．００（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１３４（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ６ＢＮＯ２＝１３５。
【０２５５】
４．２．ｍ  １，３−ジヒドロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１３）
融点１１０〜１１７．５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５１（Ｍ−１，陰性）。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：１００％純度。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔｄ，１Ｈ）、および４．９５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５６】
４．２．ｎ  ３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１４）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋１，陽性）。ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで純度９９．５％、２５４ｎｍで９５．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９６〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，１Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ）、および１．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５７】
４．２．ｏ  ３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１５）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで純度９３．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．３５〜７．１４（ｍ，７Ｈ）、５．３８（ｄｄ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，１Ｈ）、および２．７７（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５８】
４．２．ｐ  １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．０６（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，７．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
４．２．ｑ  ５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．９５（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０２６０】
４．２．ｒ  ６−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１８）
融点１４８〜１５１℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５０（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで９８．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）および４．９９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６１】
４．２．ｓ  ６−（３−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１９）
融点１４６〜１４９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５０（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで９７．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、および４．９８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６２】
４．２．ｔ  ６−（４−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２０）
融点１１９〜１３０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５９（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで９８．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、および４．９６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６３】
４．２．ｕ  ６−フェノキシ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２１）
融点９５〜９９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２２５（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで９８．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、および４．９６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６４】
４．２．ｖ  ５−（４−シアノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９０（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２６５】
４．２．ｗ  ５−（２−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９５（ｓ，２Ｈ）、７．０〜７．２（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６６】
４．２．ｘ  ５−フェノキシ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９１（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
４．２．ｙ  ５−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．０８（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、３．１〜３．５（ｍ，４Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０２６８】
４．２．ｚ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ５−［４−（モルホリノカルボニル）フェノキシ］−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．３〜３．７（ｍ，８Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
４．２．ａａ  ５−（３、４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９７（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０２７０】
４．２．ａｂ  ６−フェニルチオ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２８）
融点１２１〜１２４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２４１（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度９９．６％および２２０ｎｍで９９．６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、および４．９８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７１】
４．２．ａｃ  ６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ２９）
融点９７〜１０１℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３０９（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、および４．９７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７２】
４．２．ａｄ  ５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３０）
融点８５〜９５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３０２（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度９６．６％および２２０ｎｍで８９．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、および３．１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７３】
４．２．ａｅ  ６−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３１）
融点１２６〜１２９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５５（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度９８．４％および２２０ｎｍで９８．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、および３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７４】
４．２．ａｆ  ６−（４−メトキシフェニルチオ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３２）
融点９５〜１００℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋）、２７３（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２７１（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで９９．２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、および３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７５】
４．２．ａｇ  ６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３３）
融点１８０〜１９２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３０３（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度９６．８％および２２０ｎｍで９５．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、および３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７６】
４．２．ａｈ  ６−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、および３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７７】
４．２．ａｉ  ５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３５）
融点１１３〜１１８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２０１（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、および５．０６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７８】
４．２．ａｊ  ４−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３６）
出発原料２を与える４−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールの間のカップリング反応については、イガラシ（Ｉｇａｒａｓｈｉ），Ｓ．ら著、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２０００年）、４８（１１）、１６８９〜１６９７頁を参照されたい。
【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）４．８４（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８０】
４．２．ａｋ  ５−（３−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３７）
出発原料２を与える３−フルオロベンゾニトリルおよび置換フェノールの間のカップリングについては、リー（Ｌｉ），Ｆ．ら著、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３年）、５（１２）、２１６９〜２１７１頁を参照されたい。
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）４．９３（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８２】
４．２．ａｌ  ５−（４−カルボキシフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３８）
Ｃ１７で得られた５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（４３０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加し、混合物を３時間還流した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、それに続くジイソプロピルエーテルで粉砕して標的化合物（３７ｍｇ、８％）を得た。
【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−４）δ（ｐｐｍ）４．９４（ｓ，２Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、１２．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
４．２．ａｍ  １−ヒドロキシ−５−［４−（テトラゾール−１−イル）フェノキシ］−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（２００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２日間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、それに続く酢酸エチルで粉砕して標的化合物（５５ｍｇ、２３％）を得た。
【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９５（ｓ，２Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例５
６を経由した２からのＩの調製
５．１  触媒的ホウ素化、還元、および環化
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２（１０．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）二ホウ素（２．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５０ｍｇ、３モル％）、および酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、次に過ヨウ素酸ナトリウム（５．５６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分の撹拌後、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をエーテルで処理して６．３ｍｍｏｌの対応するボロン酸を得た。得られたボロン酸（０．５９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．２１７ｍｍｏｌのＩを得た。
【０２８７】
５．２  結果
構造Ｉの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
【０２８８】
５．２．ａ  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキザボロール（ＣＡ０）
この化合物の分析データを４．２．ｊに列挙する。
【０２８９】
実施例６
３からのＩの調製
６．１  ワンポットホウ素化および環化
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３（４．８８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．３５ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍｏｌ／Ｌ、６．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃で１５分間かけて滴下して添加し、混合物を室温に戻しながら２時間撹拌した。反応を２ＮのＨＣｌでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタンで処理して０．４１ｍｍｏｌのＩを得た。
【０２９０】
６．２  結果
構造Ｉの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
【０２９１】
６．２．ａ  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１０）
この化合物の分析データを４．２．ｊに列挙する。
【０２９２】
実施例７
３からのＩの調製
７．１  ワンポットホウ素化および蒸留による環化
トルエン（２０ｍＬ）中の３（４．８８ｍｍｏｌ）の溶液にホウ酸トリイソプロピル（２．２ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を加熱して１時間還流した。溶剤、発生したイソプロピルアルコール、および過剰なホウ酸トリイソプロピルを減圧下で除去した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して添加し、混合物を室温に戻しながら１時間撹拌した。反応を２ＮのＨＣｌでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５４ｍｍｏｌのＩを得た。
【０２９３】
７．２  結果
構造Ｉの例示的な化合物の分析データを以下に示す。
【０２９４】
７．２．ａ  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ２，１−ベンゾオキサボロール（Ｃ１０）
この化合物の分析データを４．２．ｊに列挙する。
【０２９５】
実施例８
７からの８の調製
８．１  ブロム化
四塩化炭素（２００ｍＬ）中の７の溶液（４９．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．８１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＮ．Ｎ−アゾイソブチロニトリル（４１４ｍｇ、５モル％）を添加して、混合物を加熱して３時間還流した。水を添加して混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、粗製メチル−ブロム化中間体８を得た。
【０２９６】
実施例９
８からの３の調製
９．１  ヒドロキシル化
粗製８（４９．５ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（２０．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を添加して混合物をエーテルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。残留物にメタノール（１５０ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約３分の１の容積に濃縮した。水および塩酸を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、それに続くジクロロメタンで粉砕して２１．８ｍｍｏｌの３を得た。
【０２９７】
９．２  結果
上記方法によって調製された構造３の例示的な化合物を以下に示す。
【０２９８】
９．２．ａ  ２−ブロモ−５−シアノベンジルアルコール
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ、Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９９】
この方法によって製造できる追加的の例化合物としては、２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコールが挙げられる。
【０３００】
実施例１０
２からの９の調製
１０．１  反応
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２（２０．０ｍｍｏｌ）、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム塩化物（８．４９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８３ｇ、２４．０ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応を６ＮのＨＣｌでクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（×２）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した。残留物にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌを添加して、混合物を加熱して８時間還流した。水を添加して混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、１６．６ｍｍｏｌの９を得た。
【０３０１】
実施例１１
ステップ１３の調製方法
１１．１  反応
適切なアルコール溶剤（Ｒ１−ＯＨ）中のＩの溶液を窒素雰囲気下で還流させ、次に蒸留してアルコールを除去し対応するエステルを得た。
【０３０２】
実施例１２
ＩａからのＩｂの調製
１２．１  反応
トルエン中のＩａの溶液にアミノアルコールを添加して、沈殿固体を収集してＩｂを得た。
【０３０３】
１２．２  結果
（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３７ｍＬ）に８０℃で溶解し、エタノールアミン（０．２０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に冷却し、次に氷浴して濾過し、Ｃ４０を白色粉末（６００．５ｍｇ、９４％）として得た。
【０３０４】
１２．２ａ（Ｃ４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｂｒ，２Ｈ）、６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０５】
実施例１３
製剤
以下の３つのラッカー製剤のいずれかのおよび１つの溶剤製剤中の治療的に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物を使用して、本発明の化合物を患者に投与できる。ラッカー製剤が良好な耐久性を提供する一方、溶剤製剤は使いやすさを提供する。これらの化合物まはまた、スプレー製剤、ペイントオンラッカー、ドロップ、またはその他を使用して適用できる。
１．２０％プロピレングリコール、７０％エタノール、１０％の本発明化合物。
２．７０％エタノール、２０％ポリ（ビニルメチルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸モノブチルエステル）、１０％の本発明化合物。
３．５６％エタノール、１４％の水、１５％ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、５％セバシン酸ジブチル、１０％の本発明化合物。
４．５５％エタノール、１５％酢酸エチル、１５％ポリ（酢酸ビニル）、５％セバシン酸ジブチル、１０％の本発明化合物。
【０３０６】
これらの製剤の調製は技術分野でよく知られており、前出のレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著、「医薬品の科学と実際（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」などの参考文献にある。
【０３０７】
実施例１４
抗真菌ＭＩＣ試験
尿素ブロス（ナカムラ（Ｎａｋａｍｕｒａ）ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０００年、４４（８）ｐ．２１８５〜２１８６頁）中でインキュベートしたマラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）種を除いて、全てのＭＩＣ試験は、酵母および糸状菌類の抗菌剤試験のための米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）指針（ファーラー（Ｐｆａｌｌｅｒ）ら著、ＮＣＣＬＳ出版物Ｍ３８−Ａ−糸状菌のブロス希釈抗糸状菌感受性試験ための参照方法：承認済み基準（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｒｏｔｈ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  Ｆｕｎｇｉ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）、Ｗａｙｎｅ，ＰＡ：ＮＣＣＬＳ；２００２（第２２巻１６号）に従った。ＭＩＣ試験の結果を図１に示す。
【０３０８】
実施例１５
ケラチンアッセイ
多くの抗真菌剤は、それらの抗真菌効力を低下させるのみならず、それらの爪への浸透を制限するかもしれないケラチンと強力に結合する。タツミ（Ｔａｔｓｕｍｉ）がＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４６（１２）：３７９７〜３８０１頁（２００２年）で述べる方法によって、化合物のケラチン粉末への親和性を判定した。
【０３０９】
５％ケラチンの存在または不在下における、Ｔ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）に対するいくつかの本発明の化合物のＭＩＣデータの比較を図１に示す。
【０３１０】
実施例１６
（Ｃ１０）活性の抗真菌スペクトル
（Ｃ１０）は、局所抗真菌治療としての使用のために開発中の新規化合物である。この試験の目的は、以下を含む真菌の１９試験株に対する（Ｃ１０）の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を判定することであった。アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、フルコナゾール感応性および抵抗性株の双方）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ・パラシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）（Ｅ．ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）（Ｆ．ｓｏｌａｎｉ）、マラセジア・フルフール（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、マラセジア・パキデルマチス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）（Ｍ．ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）、マラセジア・シンポディアリス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）（Ｍ．ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）、オードアン小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉｉ）（Ｍ．ａｕｄｏｕｉｎｉｉ）、イヌ小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）（Ｍ．ｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）（Ｍ．ｇｙｐｓｅｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）、断髪性白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）（Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）。異なる濃度の（Ｃ１０）への曝露後に、真菌生育を評価した。さらに５％ケラチン粉末の存在下におけるＴ．ルブルム（ｒｕｂｒｕｍ）に対する（Ｃ１０）のＭＩＣ、およびＴ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）および毛瘡白癬菌（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）に対する（Ｃ１０）の最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）もまた判定した。シクロピロクスおよび／またはテルビナフィンおよび／またはフルコナゾールおよび／またはイトラコナゾールを比較物質として使用し、同様にして試験した。これらの試験は、ＮＡＥＪＡファーマシューティカル・インコーポレーテッド（ＮＡＥＪＡ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）で行われた。
【０３１１】
材料および方法
（Ｃ１０）は、米国カリフォルニア州パロアルトのアナコール・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド（Ａｎａｃｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ  Ａ１ｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ））から得た。ＡＴＣＣ株は、米国ヴァージニア州マナッサスのＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から得た。シクロピロクス−オラミンは、米国ミズーリ州セントルイスのシグマアルドリッチ・カンパニー（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ））から得た。テルビナフィン、フルコナゾールおよびイトラコナゾールはカナダ国アルバータ州エドモントンのＮＡＥＪＡファーマシューティカル・インコーポレーテッド（ＮＡＥＪＡ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．（Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＡＢ，Ｃａｎａｄａ））で合成され、これらの標準物質の実験手順および分析データはＮＡＥＪＡアーカイブに保管されている。
【０３１２】
尿素ブロス（ナカムラ（Ｎａｋａｍｕｒａ）ら、２０００年）中でインキュベートしたマラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）種を除いて、全てのＭＩＣ試験は、酵母および糸状菌類の抗菌剤試験のための米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）指針（ファーラー（Ｐｆａｌｌｅｒ）ら、２００２年）に従った。マイクロブロス希釈法を使用して、真菌の１９の試験株に対する（Ｃ１０）の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）活性を試験した。簡単に述べると、化合物をＤＭＳＯに溶解し、滅菌水で希釈して作業ストックを得た。９６−ウェルプレート内で作業ストックの２倍連続希釈を調製して、培地を添加した。培地はＲＰＭＩ、ＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ、変性ＲＰＭＩ、または変性尿素ブロスであった。プレートに真菌懸濁液を接種して、酵母では０．５〜２．５×１０３細胞／ｍＬまたは糸状菌類では０．４〜５×１０４ＣＦＵ／ｍＬの最終接種サイズを得て、次に３５℃で２４〜１６８時間インキュベートした。ＤＭＳＯの最終濃度は５％を越えなかった。ＭＩＣは、薬剤フリーの対照と比べて９０％超の生育減少をもたらす最低濃度として定義された。ＭＦＣは、薬剤フリーの対照と比べて９０％を越える真菌を殺傷する最低濃度として定義された。
【０３１３】
結果および結論
真菌１９株に対する（Ｃ１０）および基準化合物のＭＩＣの結果を図２に示す。真菌２株に対するＡＮ２６９０のＭＦＣの結果を表２に示す。（Ｃ１０）は、試験した全ての真菌に対して０．２５〜２μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ値を有した。培地への５％ケラチン粉末の添加は、Ｔ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）に対するＭＩＣに影響しなかった。（Ｃ１０）はそれぞれ８および１６μｇ／ｍＬのＭＦＣ値で、Ｔ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）および毛瘡白癬菌（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）に対して殺真菌活性を有した。基準化合物はＮＣＣＬＳによって定義される範囲内のＭＩＣ値を有した。
【０３１４】
実施例１７
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる本発明の化合物の溶解性、安定性、およびＬｏｇ  Ｐ判定
以下の方法によって、Ｃ１０の溶解性、室温安定性、およびＬｏｇ  Ｐを判定した。
【０３１５】
試薬および標準物質：
エタノール：アルコール度数２００度ＡＣＳ等級（米国ニュージャージー州ギブスタウンのＥＭサイエンス（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）））；オクタノール：オクチルアルコール（米国ニュージャージー州ギブスタウンのＥＭサイエンス（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）））；アセトニトリル：ＨＰＬＣ等級（米国ミネソタ州マスキーゴンのバーディック＆ジャクソン（Ｂｕｒｄｉｃｋ  ＆  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇｏｎ，ＭＩ，ＵＳＡ）））；酢酸アンモニウム：ロット３２７２Ｘ４９６２１（米国ニュージャージー州フィリップスバーグのマリンクロット（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ，ＵＳＡ）））；Ｃ１０：ロットＡ０３２−１０３（米国カリフォルニア州パロアルトのアナコール・ファーマシューティカルズ（Ａｎａｃｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）））；ｐ−ニトロフェノール（ＰＮＰ）：ロットＯＧＮＯｌ（米国オレゴン州ポートランドのＴＣＩアメリカ（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ，ＵＳＡ）））；水：脱イオン水（米国マサチューセッツ州ビルリカのミリポア・システムズ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ））から）。
【０３１６】
溶解性
双方の溶剤の混合物を最大１２時間にわたり激しく撹拌して、Ｎ−オクタノールおよび水を相互にプレ飽和させ、混合物が分離するまで置いた。プレ飽和ｎ−オクタノールまたは水に、ＤＭＳＯ中の１０μＬの２０、４０、２００、１０００および５０００μｇ／ｍＬのＣ１０を添加して、各溶剤中の溶解性を判定した。サンプルを１０秒間ボルテックスした後、サンプルを約３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。外観検査して、サンプルが透明であるかまたは管の底にペレットが形成したかを判定した。
【０３１７】
Ｌｏｇ  Ｐ
最終濃度の２倍のＣ１０（１０μＬの５０００μ／ｍＬ）を０．５ｍＬのプレ飽和ｎ−オクタノールに添加して混合した。等容積（０．５ｍＬ）のプレ飽和水を添加してボルテックス混合し、次に三連で約２５℃において回転振盪機上で１時間、および２４時間混合した。約２０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、有機層および水層を分離させた。２５μＬのオクタノール（最上）層を取り出して、あらかじめラベルした管に入れた。２５μＬの水層（最下）を取り出して、オクタノール汚染を避けるように注意してあらかじめラベルした管に入れた。
【０３１８】
室温安定性
Ｃ１０（１０μＬの５０００μｇ／ｍＬ）を三連で０．５ｍＬのｎ−オクタノールおよび０．５ｍＬの水の双方に添加した。サンプルを混合した。０時間目および２４時間目にサンプルを約−２０℃に保存した。分析のために２５μＬのサンプルを使用した。
【０３１９】
抽出手順Ｃ１０
オクタノールサンプルには２５μＬエタノール、２５μＬ水、および内部標準含有３００μＬアセトニトリルを添加した。水サンプルには２５μＬのエタノール、２５μＬのオクタノール、および内部標準［６μＬのＰＮＰ添加の６０ｍＬのアセトニトリル（１０００μｇ／ｍＬ）］含有３００μＬアセトニトリルを添加した。標準物質には２５μＬオクタノール、２５μＬ水、および内部標準含有３００ｐＬアセトニトリルを添加した。サンプルを１０秒間ボルテックスした。２００μＬの有機層を清潔な不活性化自動サンプラーバイアル中に移した。
【０３２０】
計算
Ｃ１０定量化のために１／濃度加重直線回帰を使用した。全積分はアプライドバイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）のアナリスト（Ａｎａｌｙｓｔ）バージョン１．３を使用して、ピーク領域で実施した。Ｃ１０では、分析物と内部標準ＰＮＰとのピーク領域比を全ての定量化で使用した。
【０３２１】
以下に詳述する式に従って、分配係数（Ｐ）を計算した。
Ｐ＝［サンプル濃度］オクタノール／［サンプル濃度］水
Ｌｏｇ  Ｐ＝ｌｏｇ１０（分配係数）
【０３２２】
結果：
表１７Ａに示すように、オクタノールおよび水双方の中のＣ１０の溶解性は、試験された濃度範囲全体にわたり非常に良好である。
【０３２３】
【表５】
2010248265.tif 000032
【０３２４】
表１７ＢはＣ１０について１時間および２４時間後のｌｏｇ  Ｐ判定の結果を示す。１時間後の平均ｌｏｇ  Ｐは１．９７（ｎ＝３）であった。２４時間後、オクタノールおよび水層の双方の中の濃度は同一のままであった。２４時間後の平均ｌｏｇ  Ｐは１．９３（ｎ＝３）であった。
【０３２５】
【表６】
2010248265.tif 000033
【０３２６】
室温において連続混合なしで２４時間にわたるＣ１０の安定性試験を開始した。表１７Ｃは、Ｃ１０が純粋な水およびオクタノール中で２４時間にわたって安定していることを示す。
【０３２７】
【表７】
2010248265.tif 000034
【０３２８】
実施例１８
ヒト爪中へのＣ１０浸透の判定
ホイ（Ｈｕｉ）ら著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９１（１）：１８９〜１９５頁（２００２年）のプロトコル（「ホイ・プロトコル」）に基づいて、２つの爪浸透試験を実施した。この試験の目的は、生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でビヒクルのヒト爪板中へのＣ１０の浸透および分布を判定し、市販のラッカー、ペンラック（Ｐｅｎｌａｃ）（登録商標）中の８％ｗ／ｗシクロピロクスと比較することである。
【０３２９】
材料および方法
被験物質および投与製剤
市販のラッカー中の８％ｗ／ｗシクロピロクスは、ペンシルベニア州バーウィンのデルミック（Ｄｅｒｍｉｃｋ（Ｂｅｒｗｙｎ，ＰＡ））によって製造された。化学物質の放射化学純度および比活性は、それぞれ＞９５％および１２．５ｍＣｉ／ｍｍｏｌと判定された。
【０３３０】
試験は２群から構成された。投与製剤の組成（重量％）は次のとおりである。
【０３３１】
【表８】
2010248265.tif 000035
【０３３２】
ヒト爪
成人ヒト屍体から健康なヒト指爪プレートを収集して、０〜４℃で閉鎖容器内に保存した。実験前に爪プレートを生理食塩水で穏やかに洗浄して、あらゆる汚染を除去し、次にそれらを生理食塩水で濡らした布帛上に３時間のせて水分補給した。爪サンプルを無作為に選択して４群に分けた。
【０３３３】
投与および表面洗浄手順
用量調製：
１４Ｃ−Ｃ１０（Ａ群）、および１４Ｃ−シクロピロクス（Ｃ群）では、各群の放射能はそれぞれおよそ０．１９±０．０１および０．２２±０．０３μＣｉ／１０μＬ溶液であった。
【０３３４】
【表９】
2010248265.tif 000036
【０３３５】
洗浄手順
表面洗浄を朝、次の投与の１０分前に開始し、次のようにして綿棒で円を描くようにして爪表面を洗浄した。
無水エタノールで濡らした綿棒、次に
無水エタノールで濡らした綿棒、次に
５０％アイボリー（ＩＶＯＲＹ）液体石鹸で濡らした綿棒、次に
蒸留水で濡らした綿棒、次に
蒸留水で濡らした最後の綿棒。
【０３３６】
綿棒を折り取ってシンチレーションガラスバイアル内に入れ、各爪の各サイクルからの洗浄サンプルをプールして収集した。３．０ｍＬメタノールのアリコートを各バイアル内に入れて、試験材料を抽出した。液体シンチレーションカウンター内で、各サンプルの放射能を測定した。
【０３３７】
インキュベーションシステム
ペンシルベニア州ヘラータウンのパーメギア・インコーポレーテッド（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｌｌｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ））からのテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）ワンチャンバー拡散セルを使用して、各爪を保持した。生理学的条件を近似するために、０．１ｍＬの生理食塩水で濡らした小型綿ボールをチャンバー内に入れて爪床とし、爪板に水分を提供した。３日毎に注入口を通じて０．１ｍＬの生理食塩水をチャンバー内に注入して、綿ボールを湿潤に保った。爪板をレセプター（直径１．０ｃｍ、高さ０．５ｃｍ）内側の棚状突起にのせた。爪の腹側（内側）表面を下向きにして、湿潤綿ボールにのせて保持した。セルを飽和リン酸ナトリウム溶液で充填した大型ガラス貯蔵タンク内のプラットフォームにのせて、細胞を４０％の一定湿度に保った。
【０３３８】
試料採取器具
爪試料採取器具は、爪試料台およびドリルの２つの部分を有した。爪試料台は、銅爪ホルダー、３つの調整装置、および爪粉末捕捉からなる。３つの調整装置は垂直方向の動きを可能にする。第１の粗調節（最上部）は、銅セルを変更して捕捉から粉末サンプルを採取するためのものである。その他の２つの調節（下部）は、試料採取工程のためのものである。第２の粗調節は２５ｍｍの動きを可能にし、微調節は０．２０ｍｍの動きを提供する。爪粉末捕捉は銅セルとカッターの間に位置する。捕捉の内側形状は逆漏斗であり、漏斗の終端は真空吸引器につながっている。円形濾紙を漏斗の内側に入れることで、試料採取工程中に爪粉末サンプルを濾紙上に捕捉した。
【０３３９】
試料採取手順
インキュベーション段階完了後、試料採取工程のために爪板を拡散セルから清潔な銅爪ホルダーに移した。腹側（爪床）表面が今度は上向きになり、背面（外面）投与表面が下向きになるように爪板を裏返した。銅爪ホルダーは試料台上で開口を有した。試料採取工程開始時に粗調節を調節して、爪板がカッター先端にちょうど触るまで試料台の位置を動かした。次にドリルを始動させ、微調節を回して試料台を押してドリルに近づけ、爪コアサンプルを除去した。上記工程後、爪の腹側（爪床）表面中心から、深さおよそ０．４０〜０．５０ｍｍおよび直径７．９ｍｍの爪微粉砕サンプルを収集した。
【０３４０】
粉末爪サンプルをガラスシンチレーションバイアル内に収集し、秤量した。コネチカット州メリデンのパッカード・インストゥルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ））からの５．０ｍＬのパッカード・ソリュエン（Ｐａｃｋａｒｄ  ｓｏｌｕｅｎｅ）−３５０のアリコートをシンチレーションバイアルに添加して粉末を溶解した。投与領域を含む爪中心の上、中間、および背面層を試料領域と同一直径に切断し、次に５．０ｍＬのパッカード・ソリュエン（Ｐａｃｋａｒｄ  ｓｏｌｕｅｎｅ）−３５０と共にガラスシンチレーションバイアル内に入れた。爪の残りの部分もまた、５．０ｍＬのパッカード・ソリュエン（Ｐａｃｋａｒｄ  ｓｏｌｕｅｎｅ）−３５０と共にガラスシンチレーションバイアル内に入れた。
【０３４１】
除去した爪サンプル量をドリル穿孔および粉末コア採取前後の爪板重量の差によって測定した。
【０３４２】
放射能測定
全ての放射能測定は、イリノイ州ダウナーズグローブのパッカード・インストゥルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｄｏｗｎｅｒ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ））からのモデル１５００液体シンチレーションカウンターによって行った。器具の操作説明書に詳述されるように、クエンチングおよび非クエンチング標準物質の密封サンプルを使用して、カウンターを精度について検査した。１４Ｃ計数効率は９５％以上であった。全爪サンプルをパッカード・ソリュエン（Ｐａｃｋａｒｄ  ｓｏｌｕｅｎｅ）−３５０で前処理し、４０℃で４８時間インキュベートして、コネチカット州メリデンのパッカード・インストゥルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ））からの１０ｍＬのシンチレーションカクテル（ヒオニック・フルオール（ＨＩＯＮＩＣ−ＦＬＵＯＲ））の添加がそれに続いた。その他のサンプル（標準用量、表面洗浄、および床材料）は、カリフォルニア州コスタメサのＩＣＮバイオメディカルズ（ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ））からのユニバーサルＥＳ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＥＳ）シンチレーションカクテルと直接に混合した。背景対照および試験サンプルを放射能について各３分間計数した。
【０３４３】
データ分析
全てのサンプルカウント（ｄｐｍで表される）を電子化されたスプレッドシート（マイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ））に手動で転記した。爪、床材料、および洗浄サンプル中の試験化学当量の個々のおよび平均（±Ｓ．Ｄ．）量は、各時点におけるｄｐｍ、μＣｉ、％投与量、およびｍｇ当量として提示される。１４Ｃ−標識試験化学物質の濃度を各［１４Ｃ］−試験化学物質の比活性に基づく値から計算した。局所製剤中の非標識試験化学物質の濃度情報は製造元から得た。試験化学当量の総濃度は、１４Ｃ−標識試験化学物質濃度および非標識試験化学物質濃度の合計である。各爪サンプル中の総試験化学当量の値をサンプル放射能に基づく値、および総ｍｇ試験化学当量と試験化学物質放射能との比率から計算した。データをサンプル重量で除してさらに正規化した。各２群からの爪サンプルの統計的有意性をスチューデントｔ−検定によって分析した。
【０３４４】
用語
腹側／中間中心：表面から深さおよそ０．３〜０．５ｍｍで内表面（爪床に面する）中心からドリル穿孔された粉末爪サンプル。領域は爪板の投与部位の下にあるが、投与表面（背面爪表面）を含まない。
【０３４５】
背面／中間中心：投与部位隣接領域。
【０３４６】
爪残部：投与されていない爪の残りの部分。
【０３４７】
支持床：拡散セルのテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）チャンバー内に置かれて爪板に水分を提供し、また爪板を通って浸透する化学物質を受け入れる綿ボール。
【０３４８】
表面材洗浄：投与部位表面のエタノール（またはその他の有機溶剤）および石鹸／水洗浄。
【０３４９】
リング：爪板上にのせて用量部位から爪板の残りの部分上、または細胞チャンバー内部への漏出を防止するプラスチックリング。
【０３５０】
セル洗浄：拡散セル内部のエタノール（またはその他の有機溶剤）および石鹸／水洗浄。
【０３５１】
結果
爪サンプルの特性
双方の群（Ａ群およびＣ群）で、全爪板の厚さ、カッターによって取り除かれた腹側表面コアサンプルの深さ、全爪厚さの百分率、および粉末爪サンプルの実際の重量を収集した。２群の間に統計学的差は見られない（Ｐ＞０．０５）。
【０３５２】
爪中の重量正規化Ｃ１０およびシクロピロクス当量
図３は、要約した爪サンプルの各部分（層）中の正規化薬剤当量を示す。重量正規化後に、背面／中間中心、腹側／中間中心、および残部爪サンプルのＣ１０当量の濃度は、シクロピロクス当量の濃度よりも顕著に高い（ｐ≦０．００２）。
【０３５３】
綿ボール爪支持床中のＣ１０およびシクロピロクス当量
図４は、要約した支持床綿ボールサンプル中のＣ１０およびシクロピロクス当量を示す。爪板サンプル中の重量正規化Ｃ１０当量と同様に、Ａ群の綿ボールサンプルあたりのＣ１０当量の絶対量（１４日間の投与後）は、Ｃ郡中のシクロピロクスよりも顕著に高い（ｐ≦０．００４）。これらの２つの試験化学物質の差は２５０倍であった。
【０３５４】
１４日間の処置後の［１４Ｃ］−Ｃ１０および［１４Ｃ］−シクロピロクスの放射能の質量平衡
表５は、要約した洗浄、爪サンプル、および支持床綿ボールサンプルからの放射性回収率を示す。炭素−１４の累積放射能回収率は、Ａ群および基Ｃ群における塗布用量のそれぞれ８８±９．２１および８９±１．５６％であった。８８％の放射標識材料が計測された。
【０３５５】
結論
本試験では、４種の異なる投与および洗浄方法による、アナコール（Ａｎａｃｏｒ）局所製剤中の［１４Ｃ］−Ｃ１０、および［１４Ｃ］−シクロピロクス（市販のラッカー中８％ｗ／ｗ）のヒト爪中への浸透速度が試験された。
【０３５６】
結果は、［１４Ｃ］−シクロピロクスと比較して、より大量の［１４Ｃ］−Ｃ１０が爪のより深い部分に浸透することを示す。表３および４は、１４日間の投与期間後に、Ａ群の爪層および綿ボール支持床の腹側／中間の中心の［１４Ｃ］−Ｃ１０当量が、基Ｃ群よりも統計学的により高い（ｐ≦０．００２）ことを示す。
【０３５７】
実施例１９
ヒト爪中へのＣ１０浸透の判定
本試験の目的は、実寸大実験において、メドファーム（ＭｅｄＰｈａｒｍ）のターチャブ（ＴｕｒＣｈｕｂ）（登録商標）モデル（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｐｈａｒｍ．ｃｏ．ｕｋ、特にｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｐｈａｒｍ．ｃｏ．ｕｋ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｓｋｉｎ％２０ａｎｄ％２０ｎａｉｌ％２０ｄｅｃ％２０２００３．ｐｄｆ、２００６年２月１４日閲覧を参照されたい）を使用して、単純ビヒクル中のＣ１０の爪周囲吸収を評価して比較することであった。Ｃ１０を含む６回の反復試験を行い、製剤Ｙ（市販のラッカー中８％ｗ／ｗのシクロピロクス）およびＺ（ロセリル（Ｌｏｃｅｒｙｌ）、市販のラッカー中５％ｗ／ｖのアモロルフィン）を参照製剤として使用した。
【０３５８】
これらの実験では以下の材料を使用した。これらの材料はいかなる修正もなしに使用した。
【０３５９】
５０：５０プロピレングリコール：酢酸エチル中の用量４０μＬ／ｃｍ２の試験化合物Ｃ１０を総持続期間５日間にわたって全厚爪サンプルに毎日塗布した。双方の参照製剤もまた、同一用量で塗布した。
【０３６０】
ターチャブ（ＴｕｒＣｈｕｂ）（登録商標）阻害ゾーン実験
阻害ゾーン測定を使用して、全厚ヒト爪を通る浸透後に、プラセボ、ビヒクル中の試験品Ｃ１０、および参照製剤ＹおよびＺを紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）生育に対するそれらの阻害について試験した。
【０３６１】
製剤の有効性試験
図５〜９は、ターチャブ（ＴｕｒＣｈｕｂ）阻害ゾーンアッセイから得られた結果を示す。Ｃ１０が全厚爪を通って浸透し、標的生物Ｔ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）に対するその効果を誘発できる強力な抗真菌剤であることが観察できる。参照製剤ＹおよびＺまたはＣ１０のプラセボでは、阻害ゾーンは観察されなかった。Ｃ１０を使用する実験をもう一度反復して結果が確認され、図６および７からＣ１０が１回目の実験で１００％、６７％、４６％、５７％、３８％、および７１％、２回目の実験で７４％、８６％、１００％、８２％、１００％、および８４％の阻害ゾーンを示すことが観察できる。爪から生育が観察される最初の点までを測定した。
【０３６２】
試験システムとしてメドファーム（ＭｅｄＰｈａｒｍ）のターチャブ（ＴｕｒＣｈｕｂ）阻害ゾーンアッセイを使用して得られた結果から、試験品Ｃ１０は強力な抗真菌剤であることが分かり、市販の参照製剤ＹおよびＺに対してより優れた結果が実証された。これらの実験から、化合物は全厚爪バリアに浸透して抗真菌活性を示すようである。
【０３６３】
実施例２０
ヒト爪中へのＣ１０浸透の判定：用量反応
ヒト爪中への浸透の最適用量反応範囲は、１％〜１５％と判定された。最適用量反応を判定する実験を次のようにして行った。
【０３６４】
同一屍体由来の爪上で異なる試験化合物濃度での試験を行った。屍体爪を一晩水分補給して４つの等サイズの正方形に切断し、個々のポロキサマー支持材にのせた。試験品をラッカー中で１％、２．５％、５％、７．５％、１０％、および１５％ｗ／ｖに調合した。４０μＬ／ｃｍ２の用量を爪片の中心に塗布して、爪を２４時間静置した。爪をポロキサマー支持材から取り除いた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して、ポロキサマー支持材を化合物の量について分析した。
【０３６５】
ここで述べられる実施例および実施態様はあくまで例示を目的とし、それらを踏まえた様々な変更または変形が当業者に提案されて、本願明細書の趣旨および範囲、および添付の特許請求の範囲に包含されるものと理解される。本願明細中で引用した全ての公報、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために参照によって全体を本明細書に援用する。
【図１Ａ】
2010248265.tif 000046
【図１Ｂ】
2010248265.tif 000047
【図１Ｃ】
2010248265.tif 000048
【図２Ａ】
2010248265.tif 000049
【図２Ｂ】
2010248265.tif 000050
【図３】
2010248265.tif 000051
【図４】
2010248265.tif 000052
【図５】
2010248265.tif 000053
【図６】
2010248265.tif 000054
【図７】
2010248265.tif 000055
【図８】
2010248265.tif 000056
【図９】
2010248265.tif 000057
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月5日(2010.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物。
【化１】
2010248265.tif 000058
（式中、
Ｒｌｂは負電荷、Ｈ、および塩対イオンから選択されるメンバーであり、
Ｒ７ｂはＨ、メチル、エチル、およびフェニルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１０ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーであり、
Ｒ１１ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーであり、
ただし、前記化合物は、下記群から選ばれるメンバーではない。）
【化２】
2010248265.tif 000059
【請求項２】
Ｒ７ｂはＨから選択されるメンバーであり、
Ｒ１０ｂは置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーであり、
Ｒ１１ｂはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７ｂはＨから選択されるメンバーであり、
Ｒ１０ｂは置換フェノキシであり、
Ｒ１１ｂはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）下記式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物又はその塩と、
【化３】
2010248265.tif 000060
（式中、
Ｒ７ｂはＨ、メチル、エチル、およびフェニルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１０ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーであり、
Ｒ１１ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、メチル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーである。）
（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬製剤。
【請求項７】
前記化合物が、下記式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物又はその塩である、請求項６に記載の医薬製剤。
【化４】
2010248265.tif 000061
（式中、
Ｒ７ｂはＨであり、
Ｒ１０ｂは置換フェノキシ、置換または非置換フェニルアルキルオキシ、置換または非置換フェニルチオ、および置換または非置換フェニルアルキルチオから選択されるメンバーであり、
Ｒ１１ｂはＨである。）
【請求項８】
Ｒ１０ｂは置換フェノキシである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記化合物が、５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記化合物が、５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記賦形剤が、薬学的に許容可能な局所キャリアである、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ラッカー、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、およびスプレーから選択されるメンバーである、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
軟膏である、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
乳化剤、皮膚軟化剤、抗酸化剤、保存料、キレート剤、中和剤、粘度増加剤、浸透促進剤、抗炎症剤、ビタミン、抗老化剤、日焼け止め、および座瘡治療薬から選択されるメンバーを１以上さらに含む、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
増粘剤、ゲル相キャリア、爪浸透促進剤、および粘度増加剤からなる群から選択されるメンバーを１以上さらに含む、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
キレート剤を含む、請求項６〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記キレート剤が、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、および８−アミノ−２−［（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシキノリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、テトラカリウム塩（ＱＵＩＮ−２）からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸である、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記キレート剤が０．００５％〜２．０％の量で存在する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
抗酸化剤を含む、請求項６〜１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸エステル（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク脂、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、ジラウリルチオジプロピオネート、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、およびビタミンＥなどのトコフェロールなど、これらの化合物の薬学的に許容可能な塩およびエステルからなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記抗酸化剤が約０．００１〜０．５ｗｔ、好ましくは０．０５〜０．５ｗｔ％、より好ましくは０．１％である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
石油または石油誘導体を含む、請求項６〜２３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化ろう、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタ、モノラウリン酸ジエチレングリコール、モノパルミチン酸ソルビタン、ジオレイン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテル、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、およびオレイン酸ナトリウムから選択されるメンバーを含む、請求項６〜２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンを含む、請求項６〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
ろうを含む、請求項６〜２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
アルコールを含む、請求項６〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
アルコールおよび水を含む、請求項６〜２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
エタノールおよびプロピレングリコールから選択されるメンバーを１以上含む、請求項６〜２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
約２０％のプロピレングリコール、約７０％のエタノール、および約１０％の化合物を含む、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
約７０％のエタノール、約２０％のポリ（ビニルメチルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸モノブチルエステル）、および約１０％の化合物を含む、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
約５６％のエタノール、約１４％の水、約１５％のポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、約５％のセバシン酸ジブチル、約１０％の化合物を含む、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
約５５％のエタノール、約１５％の酢酸エチル、約１５％のポリ（酢酸ビニル）、約５％のセバシン酸ジブチル、約１０％の化合物を含む、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記化合物が、製剤中に約０．５％〜約１５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項６〜３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記化合物が、製剤中に約０．１％〜約１２．５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項６〜３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記化合物が、製剤中に約１％〜約５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項６〜３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記化合物が、製剤中に約２％〜約８％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項６〜３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記化合物が、製剤中に約４％〜約９％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項６〜３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記化合物が、水との水和物、アルコールとの溶媒和物、アミノ化合物の付加物、酸の付加物から選択されるメンバーである形態で存在する、請求項６〜３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
投与の部位が、皮膚、爪、髪、爪を取り囲む皮膚、または髪を取り囲む皮膚である、請求項６〜４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ、およびシチメンチョウからなる群から選択される動物に投与される、請求項６〜４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記動物がヒトである、請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記化合物または製剤が美容的に有効量である、請求項６〜４３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記化合物または製剤が治療的に有効量である、請求項６〜４３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである化合物またはその塩。
【請求項４７】
（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤と、
（ｂ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールまたはその塩、を含む、医薬製剤。
【請求項４８】
５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである化合物またはその塩。
【請求項４９】
（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤と、
（ｂ）５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールまたはその塩、を含む、医薬製剤。
【外国語明細書】
2010248265000001.pdf