(57)【要約】      （修正有）【課題】薬理活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、その調製方法、それを含有する組成物、ならびに神経系の障害および精神障害の治療におけるその使用する方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩及び医薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。2010248239.tif 000181【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１】
2010248239.tif 000178
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルにより置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリルであり；
Ｘは、結合またはＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；
ｎは０、１または２であり；
ここに、Ｒ２基の該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルまたは−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基（ここに、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであるか、あるいは−ＮＲ５Ｒ６は、窒素含有ヘテロサイクリル基であってもよく、ここに、該Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏまたはトリフルオロメチルから選択される１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）の、同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）の、同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよい］；
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が非置換シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が非置換シクロブチルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ２が：
水素；
−ＣＯ２Ｒ４または−ＣＯＮＲ５Ｒ６基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル；
−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロサイクリル；
−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル；
１個または２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６またはシアノ基により置換されていてもよい−Ｘ−アリール；
１個または２個の＝Ｏ、ハロゲンまたはＲ４基により置換されていてもよい−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル；
１個または２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６または＝Ｏ基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール；
Ｃ１−６アルキルスルホニルまたは−ＮＲ５ＣＯＲ６基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール；
Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール；
１個または２個の＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４またはハロゲン基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル；
１個または２個の＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４またはハロゲン基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４または−ＣＯＲ５Ｒ６基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロサイクリル；
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｒ４または−ＣＯＮＲ５Ｒ６基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール；
１個または２個の＝ＯまたはＲ４基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリル；
−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル；または
１個または２個のＣ１−６アルキル、＝Ｏ、シアノまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリール、
である、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ２が：
１個または２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６またはシアノ基により置換されていてもよい−Ｘ−アリール；
１個または２個の＝Ｏ、ハロゲンまたはＲ４基により置換されていてもよい−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル；
１個または２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６または＝Ｏ基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール；
１個または２個の＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４またはハロゲン基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル；または
１個または２個の＝ＯまたはＲ４基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリル、
である、請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ２が：
１個または２個のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６またはシアノ基により置換されていてもよい−Ｘ−アリール；
１個または２個の＝Ｏまたはハロゲン基により置換されていてもよい−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル；
非置換−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリル；
ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール；または
ヘテロサイクリル基が＝Ｏ基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、
である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が：
１個または２個のフッ素、メトキシ、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＮＨＣＯＭｅまたはシアノ基により置換されていてもよい−フェニル；
１個または２個の＝Ｏまたはフッ素基により置換されていてもよい−フェニル−ピロリジニル；
非置換−ピペリジニル−ＣＯ−モルホリニル；
ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）により置換されていてもよい−２−ピリジニルまたは−２−ピラジニル；または
ピロリジニル基が＝Ｏ基により置換されていてもよい−２−ピリジニル−Ｎ−ピロリジニル、
である、請求項６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が４−メチルアミノカルボニルピリジン−２−イルである、請求項７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｘが結合または−ＣＨ２−である、請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｘが結合である、請求項９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｙが、結合、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜６、９または１０いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｙが結合である、請求項１１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシ基により置換されてもよい、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールである、請求項１〜５または９〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、ハロゲン、シアノまたはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよい、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルであるか、あるいは−ＮＲ５Ｒ６が、＝Ｏ基により置換されていてもよいヘテロサイクリル基を含有する窒素である、請求項１〜５または９〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである、請求項１４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１６】
ｎが０または１である、請求項１〜１５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１７】
ｎが１であり、Ｒ３がハロゲン原子またはシアノ基である、請求項１６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１８】
ｎが０である、請求項１６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１９】
式Ｅ１〜Ｅ２８８で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
５−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；または
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン；
またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２１】
６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
治療において用いるための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
神経系の疾患の治療に用いるための請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
神経系の疾患の治療用の医薬の製造における、請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
神経系の疾患の治療方法であって、該治療を必要とする宿主に、有効量の請求項１〜２１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２７】
神経系の疾患の治療に用いるための、請求項１〜２１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2010248239.tif 000179
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を式Ｒ２’−Ｌ１（式中、Ｒ２’は、Ｒ２に関する請求項１の記載と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010248239.tif 000180
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ１’−Ｌ２（式中、Ｒ１’は、Ｒ１に関する請求項１の記載と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン原子である）で示される化合物と反応させること；または
（ｃ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を式Ｒ１’＝Ｏ（式中、Ｒ１’は、Ｒ１に関する請求項１の記載と同意義であるか、またはそれに変換可能な基である）で示されるケトンと反応させること；または
（ｄ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；および
（ｅ）式（Ｉ）で示される他の化合物に相互変換すること、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、その調製方法、それを含有する組成物、ならびに神経系の障害および精神障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＰ２００１２２６２６９およびＷＯ００／２３４３７（Takeda Chem Ind Ltd）は、肥満症の治療に有用であることを特許請求されている一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＤＥ２２０７４３０、米国特許第４，２１０，７４９号およびＦＲ２１７１８７９（Pennwalt Corp)およびＧＢ１２６８２４３(Wallace and Tiernan Inc）は、すべて、麻薬（例えば、モルホリンまたはコデイン）に対するアンタゴニスト、ならびに抗ヒスタミンおよび抗コリン剤であることを特許請求されている、一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０２／１４５１３（Takeda Chem Ind Ltd）は、注意力欠如症候群、カルコレプシーまたは不安症の治療に有用であることが特許請求されている、ＧＰＲ１２活性を有する一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０２／０２５３０（Takeda Chem Ind Ltd）は、高血圧、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の治療に有用であることが特許請求されている、ＧＰＲ１４アンタゴニストとしての一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０１／０３６８０（Isis Innovation Ltd）は、移植用の細胞の調製に、加えて、糖尿病のような疾患の阻害に効果的な薬剤として特許請求されている、一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ００／２１９５１（SmithKline Beecham plc）は、抗精神病剤として特許請求されている、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての一連のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０１／８７８３４（Takeda Chem Ind Ltd）は、肥満症の治療に有用であることが特許請求されている、ＭＣＨアンタゴニストとしての一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０２／１５９３４（Takeda Chem Ind Ltd）は、神経変性障害の治療に有用であることが特許請求されている、ウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとしての一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、主に哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、交感神経上を除く周辺組織においても僅かに発現される（Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化により、ヒスタミン作動性およびコリン作動性神経を含む種々の異なる神経群からの神経伝達物質の放出が阻害される(Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137）。加えて、インビトロおよびインビボ研究により、Ｈ３アンタゴニストが、認識力に関連する脳領域内、例えば、大脳皮質および海馬での神経伝達物質の放出を促進しうることが示されている（Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.）。さらに、多くの文献の報告により、５種選択タスク、物体認識、高架式十字迷路法、新規タスクの取得および受動回避を含む齧歯類のモデルにおいて、Ｈ３アンタゴニスト（例えば、チオペルアミド（thioperamide）、クロペンプロピット（clobenpropit）、シプロキシファン（ciproxifan）およびＧＴ−２３３１）の認識増強特性が示されている（Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155）。これらのデータは、新規Ｈ３アンタゴニストおよび／または逆アゴニスト、例えば今回のシリーズが、神経系疾患における認識機能障害、例えばアルツハイマー病および関連する神経変性障害の治療に有用でありうることを示唆している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2010248239.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルにより置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリルであり；
Ｘは、結合またはＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；
ｎは０、１または２であり；
【０００５】
Ｒ２基の該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルまたは−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基（ここに、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであるか、あるいは−ＮＲ５Ｒ６は窒素含有ヘテロサイクリル基であってもよく、ここに、該Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏまたはトリフルオロメチルからなる群から選択される、同じでもあっても異なっていてもよい１個またはそれ以上の（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される同じでもあっても異なっていてもよい１個またはそれ以上の（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい；
］
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその誘導体を提供する。
【０００６】
本発明の一の特別な態様において：
Ｒ２が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリルであり；および
Ｙが、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＯまたはＳＯ２であり；および
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであるいか、あるいは−ＮＲ５Ｒ６は、窒素含有ヘテロサイクリル基である；
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０００７】
上記した式（Ｉ）で示される特定の群の化合物は、Ｒ２が、−Ｘ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリールまたは−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリルであり、該ヘテロサイクリル基が、炭素原子を介してＸに結合している化合物である。
【０００８】
アルキル基は、単独または他の基の一部であっても、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイル基も同様に解釈すべきである。アルキル基は、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルである。「ハロゲン」なる用語は、本明細書において用いられる場合、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基である。
【０００９】
「アリール」なる用語は、単環式カルボサイクリック芳香環（例えば、フェニル）および二環式カルボサイクリック芳香環（例えば、ナフチル）またはカルボサイクリックベンゾ縮合環（例えば、フェニル環に縮合したＣ３−８シクロアルキル、例えばジヒドロインデニルまたはテトラヒドロナフタレニル）を含む。
【００１０】
「ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜７員の単環式飽和または部分的に不飽和の脂肪族環またはベンゼン環に縮合した４〜７員の飽和または部分的に不飽和の脂肪族環を意図する。単環の適当な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジノンおよびテトラヒドロ−オキサゼピニルが挙げられる。ベンゾ縮合ヘテロサイクリック環の適当な例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルおよびジヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００１１】
「窒素含有ヘテロサイクリル」なる用語は、窒素原子を含有する上記したいずれかのヘテロサイクリル基を意味する。
【００１２】
「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子ｓを含有する、５〜７員の単環式芳香族または縮合８〜１１員の二環式芳香環を意味する。かかる単環式芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。かかる縮合芳香環の適当な例としては、ベンゾ縮合芳香環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルが挙げられる。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１は、非置換−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。また、好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）基により置換されている−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。
最も好ましくは、Ｒ１は、非置換シクロブチルまたはシクロペンチルであり、特に非置換シクロブチルである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ２は、
水素；
−ＣＯ２Ｒ４または−ＣＯＮＲ５Ｒ６基により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはプロピル）；
−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−Ｘ−シクロヘキシル−Ｙ−モルホリニル）；
１個または２個のハロゲン（例えば、フッ素、ヨウ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６またはシアノ基により置換されていてもよい、−Ｘ−アリール（例えば、−Ｘ−フェニル）；
１個または２個の＝Ｏ、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＲ４基により置換されていてもよい、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−Ｘ−フェニル−Ｙ−ピペラジニル、−Ｘ−フェニル−Ｙ−ピロリジニルまたは−Ｘ−フェニル−Ｙ−モルホリニル）；
【００１５】
１個または２個のハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６または＝Ｏ基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−Ｘ−ピリジニル、−Ｘ−ピラジニル、−Ｘ−ピリミジニル、−Ｘ−ピリダジニル、−Ｘ−キノリニル、−Ｘ−ピロロピリジニル、−Ｘ−フロピリジニル、−Ｘ−ナフチリジニル、−Ｘ−チアゾリルまたは−Ｘ−チエニル）；
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）または−ＮＲ５ＣＯＲ６基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール（例えば、−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−フェニル）；
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−ピラゾリル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−オキサジアゾリル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−オキサゾリルまたは−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−ピラジニル）；
【００１６】
−１個またはそれ以上の＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＲ４またはハロゲン（例えば、塩素または臭素）基により置換されていてもよい、Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−モルホリニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−ピロリジニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−ピペリジニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−チオモルホリニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−テトラヒドロピラニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−イミダゾリジニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−テトラヒドロ−オキサゼピニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−アゼチジニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−オキサゾリジニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−イソチアゾリジニル、−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−モルホリニル、−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−ピペリジニル、−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−ピロリジニル、−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−チオモルホリニル、−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−オキサゾリジニル、−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−アゼチジニル、−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−テトラヒドロピラニルまたは−Ｘ−ピリダジニル−Ｙ−モルホリニル）または；
【００１７】
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４または−ＣＯＲ５Ｒ６基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロサイクリル（例えば、−Ｘ−ピペリジニルまたは−Ｘ−ピロリジニル）；
ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）、Ｒ４または−ＣＯＮＲ５Ｒ６基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール（例えば、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−フェニルまたは−Ｘ−ピロリジニル−Ｙ−フェニル）；
−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−テトラヒドロピラニル、
【００１８】
１個または２個の＝ＯまたはＲ４基により置換されていてもよい、−Ｘ−ピロリジニル−Ｙ−テトラヒドロピラニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−ジヒドロベンゾフラニル、−Ｘ−ピロリジニル−Ｙ−モルホリニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−モルホリニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−チオモルホリニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−ジヒドロイソインドール、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−ピペラジニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−ピロリジニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−ピペリジニルまたは−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−ジヒドロベンゾチオピラニル）；
−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−シクロヘキシル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−シクロプロピル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−シクロブチルまたは−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−シクロペンチル）；または
１または２個のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、シアノまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−イソキノリニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−キノリニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−イソオキサゾリル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−ベンゾチアゾリル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−チオフェニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−フラニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−ピラジニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−ピリジル）；
である。
【００１９】
好ましくは、Ｘは、結合または−ＣＨ２−であり、最も好ましくは、Ｘは結合である。
好ましくは、Ｙは、結合、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、最も好ましくは、Ｙは、結合またはＣＯであり、特に結合である。
好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２シクロプロピル）、アリール（例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素）により置換されていてもよいフェニル、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）基により置換されていてもよい、ヘテロサイクリル（例えば、モルホリニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピラジニル）である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはプロピル）、−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）、ヘテロサイクリル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニル）またはハロゲン（例えば、フッ素）により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、シアノまたはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）基であるか、あるいは−ＮＲ５Ｒ６は、１または２個の＝Ｏ基により置換されていてもよい窒素含有ヘテロサイクリル基（例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル）である。
【００２１】
より好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロペンチル）または−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）である。
【００２２】
特に好ましくは、Ｒ２は：
水素；
−ＣＯ２Ｒ４（例えば、−ＣＯ２Ｅｔまたは−ＣＯ２Ｈ）または−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（シクロペンチル）、−ＣＯＮ（Ｈ）（フェニル）、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−ピペリジニルまたは−ＣＯ−モルホリニル）基により置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはプロピル）；
【００２３】
１または２個のハロゲン（例えば、フッ素、ヨウ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＯ２Ｒ４（例えば、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｍｅ）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｅｔ）２（メトキシ基により置換されていてもよい）、−ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｐｒ）（シアノ基により置換されていてもよい）または−ＣＯＮ（Ｈ）（−ＣＨ２−シクロプロピル）、−ＮＲ５ＣＯＲ６（例えば、−ＮＨＣＯＭｅ）、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＳＯ２Ｎ（Ｅｔ）２）またはシアノ基により置換されていてもよい、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−シクロヘキシル−ＣＯ−モルホリニル）；
置換されていてもよい−Ｘ−アリール（例えば、−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニル）；
【００２４】
１または２個の＝Ｏ、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＲ４（例えば、フェニル（フッ素原子により置換されていてもよい）またはピリジル）基により置換されていてもよい、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−フェニル−ピロリジニル、−フェニル−ＣＯ−ピロリジニル、−フェニル−ＣＯ−モルホリニル、−フェニル−ＳＯ２−モルホリニル、−ＣＨ２−フェニル−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＨ２−フェニル−ＣＯ−モルホリニルまたは−ＣＨ２−フェニル−ＣＯ−ピペラジニル）；
【００２５】
１または２個のハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４（例えば、ヒドロキシ）、−ＣＯ２Ｒ４（例えば、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｍｅ）、−ＣＯＲ４（例えば、ＣＯＭｅ）、−ＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）（Ｍｅ））、−ＮＲ５ＣＯＲ６（例えば、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯ−ｉ−Ｐｒ、−ＮＨＣＯ−ピロリジニル、−ＮＨＣＯ−ピペリジニル、−ＮＨＣＯ−モルホリニルまたは−ＮＨＣＯ−テトラヒドロピラニル）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｅｔ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＮ（Ｅｔ）２（メトキシ基により置換されていてもよい）、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ）（メトキシにより置換されていてもよい）、−ＣＯＮ（Ｈ）（−ＣＨ２シクロプロピル）、−ＣＯＮ（Ｈ）（シクロブチル）、−ＣＯＮ（Ｈ）（シクロペンチル）、−ＣＯＮ（Ｈ）（シクロプロピル）または−ＣＯＮ（Ｈ）（テトラヒドロピラニル））または＝Ｏ基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ピラジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−キノリニル、−ＣＨ２−キノリニル、−ピロロピリジニル、−フロピリジニル、−ナフチリジニル、−チアゾリルまたは−チエニル）；
【００２６】
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）または−ＮＲ５ＣＯＲ６（例えば、−ＮＨＣＯＭｅ）基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール（例えば、−ピラジニル−フェニル）；
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−ピリジニル−ピラゾリル、−ピリジニル−オキサジアゾリル、−ピリジニル−オキサゾリルまたは−ピリジニル−ピラジニル）；
【００２７】
１または２個の＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＲ４（例えば、ヒドロキシ）またはハロゲン（例えば、塩素または臭素）基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−ピリジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ピリジニル−ＣＯ−ピロリジニル、−ピリジニル−ＣＯ−ピペリジニル、−ピリジニル−ＣＯ−チオモルホリニル、−ピリジニル−イミダゾリジニル、−ピリジニル−ＣＯ−テトラヒドロ−オキサゼピニル、−ピリジニル−ＣＯ−アゼチジニル、−ピリジニル−オキサゾリジニル、−ピリジニル−イソチアゾリジニル、−ピラジニル−モルホリニル、−ピラジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ピラジニル−ＣＯ−ピペリジニル、−ピラジニル−ＣＯ−ピロリジニル、−ピラジニル−チオモルホリニル、−ピラジニル−オキサゾリジニル、−ピラジニル−ＣＯ−アゼチジニル、−ピラジニル−ピペリジニル、−ピラジニル−ピロリジニル、−ピリジニル−ピロリジニル、−ピリジニル−ピペリジニル、−ピリジニル−ＳＯ２−モルホリニルまたは−ピリダジニル−ＣＯ−モルホリニル）；
【００２８】
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、−ＣＯ２Ｒ４（例えば、−ＣＯ２−ｔ−Ｂｕ）−ＣＯＲ４（例えば、−ＣＯＣＨ２シクロプロピル）または−ＣＯＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮ（ｉ−Ｐｒ）２、−ＣＯＮ（Ｅｔ）２、−ＣＯＮ（ｉ−Ｐｒ）（Ｅｔ）（メトキシ基により置換されていてもよい）、−ＣＯＮ（Ｈ）（ｉ−Ｐｒ）または−ＣＯＮ（Ｈ）（４−フルオロフェニル）基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロサイクリル（例えば、−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ピロリジニルまたは−ＣＨ２−ピロリジニル）；
【００２９】
ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）、Ｒ４（例えば、フェニルまたはモルホリニル）または−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、＝Ｏ基により置換されていてもよい−ＣＯ−ピロリジニル）基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール（例えば、−ピペリジニル−ＣＯ−フェニル、−ピロリジニル−ＣＯ−フェニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−ピペリジニル−ＳＯ２−フェニル、ピロリジニル−ＳＯ２−フェニル、−ＣＨ２−ピペリジニル−ＣＯ−フェニル、−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＯ−フェニル、−ＣＨ２−ピペリジニル−ＳＯ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ピロリジニル−ＳＯ２−フェニル）；
【００３０】
１または２個の＝ＯまたはＲ４（例えば、ピラジニル）基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−ピペリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−ピペリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニル、−ピロリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ジヒドロベンゾフラニル、−ピロリジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ピペリジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＨ２−ピペリジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ピペリジニル−ＣＯ−チオモルホリニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ジヒドロイソインドール、−ピペリジニル−ＣＯ−ピペラジニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ピロリジニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ピペリジニルまたは−ピペリジニル−ＣＯ−ジヒドロベンゾチオピラニル）；
−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ピペリジニル−ＣＯ−シクロヘキシル、−ピペリジニル−ＣＯ−シクロプロピル、−ピペリジニル−ＣＯ−シクロブチルまたは−ピペリジニル−ＣＯ−シクロペンチル）；または
【００３１】
１または２個のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、シアノまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（−ＣＨ２シクロプロピル）、−ＣＯ−アゼチジニルまたは−ＣＯ−モルホリニル）基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−ピペリジニル−ＣＯ−イソキノリニル、−ピペリジニル−ＣＯ−キノリニル、−ピペリジニル−ＣＯ−イソオキサゾリル、−ピペリジニル−ＳＯ２−イソオキサゾリル、−ピペリジニル−ＣＯ−ベンゾチアゾリル、−ピペリジニル−ＣＯ−チオフェニル、−ピペリジニル−ＣＯ−フラニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ピラジニル、−ピペリジニル−ピラジニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ピリジニルまたは−ピペリジニル−ピリジニル）
である。
【００３２】
より好ましくは、Ｒ２は：
ＣＯＮＲ５Ｒ６基により置換されていてもよい、−Ｘ−アリール（例えば、フェニル）；
−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−Ｘ−フェニル−Ｙ−モルホリニルまたは−Ｘ−フェニル−Ｙ−ピロリジニル）；
ＣＯＮＲ５Ｒ６基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、ピラジニルまたはピリジニル）；
１または２個の＝Ｏ基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−モルホリニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−ピロリジニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−ピペリジニル、−Ｘ−ピリジニル−Ｙ−チオモルホリニル、−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−モルホリニル、−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−ピペリジニルまたは−Ｘ−ピラジニル−Ｙ−ピロリジニル）；または
−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−テトラヒドロピラニル、−Ｘ−ピペリジニル−Ｙ−モルホリニルまたは−Ｘ−ピロリジニル−Ｙ−モルホリニル）；
である。
【００３３】
さらにより好ましくは、Ｒ２は：
１または２個のハロゲン（例えば、フッ素、ヨウ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＯ２Ｒ４（例えば、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｍｅ）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｅｔ）２（メトキシ基により置換されていてもよい）、−ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｅｔ）（シアノ基により置換されていてもよい）または−ＣＯＮ（Ｈ）（−ＣＨ２−シクロプロピル）、−ＮＲ５ＣＯＲ６（例えば、−ＮＨＣＯＭｅ）、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＳＯ２Ｎ（Ｅｔ）２）またはシアノ基により置換されていてもよい、−Ｘ−アリール（例えば、−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニル）；
【００３４】
１または２個の＝Ｏ、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＲ４（例えば、フェニル（フッ素原子により置換されていてもよい）またはピリジル）により置換されていてもよい、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−フェニル−ピロリジニル、−フェニル−ＣＯ−ピロリジニル、−フェニル−ＣＯ−モルホリニル、−フェニル−ＳＯ２−モルホリニル、−ＣＨ２−フェニル−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＨ２−フェニル−ＣＯ−モルホリニルまたは−ＣＨ２−フェニル−ＣＯ−ピペラジニル）；
【００３５】
１または２個のハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４（例えば、ヒドロキシ）、−ＣＯ２Ｒ４（例えば、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｍｅ）、−ＣＯＲ４（例えば、ＣＯＭｅ）、−ＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）（Ｍｅ））、−ＮＲ５ＣＯＲ６（例えば、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯ−ｉ−Ｐｒ、−ＮＨＣＯ−ピロリジニル、−ＮＨＣＯ−ピペリジニル、−ＮＨＣＯ−モルホリニルまたは−ＮＨＣＯ−テトラヒドロピラニル）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｅｔ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＮ（Ｅｔ）２（メトキシ基により置換されていてもよい）、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ）（メトキシ基により置換されていてもよい）、−ＣＯＮ（Ｈ）（−ＣＨ２シクロプロピル）、−ＣＯＮ（Ｈ）（シクロブチル）、−ＣＯＮ（Ｈ）（シクロペンチル）、−ＣＯＮ（Ｈ）（シクロプロピル）または−ＣＯＮ（Ｈ）（テトラヒドロピラニル））または＝Ｏ基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ピラジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−キノリニル、−ＣＨ２−キノリニル、−ピロロピリジニル、−フロピリジニル、−ナフチリジニル、−チアゾリルまたは−チエニル）；
【００３６】
１または２個の＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＲ４（例えば、ヒドロキシ）またはハロゲン（例えば、塩素または臭素）基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−ピリジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ピリジニル−ＣＯ−ピロリジニル、−ピリジニル−ＣＯ−ピペリジニル、−ピリジニル−ＣＯ−チオモルホリニル、−ピリジニル−イミダゾリジニル、−ピリジニル−ＣＯ−テトラヒドロ−オキサゼピニル、−ピリジニル−ＣＯ−アゼチジニル、−ピリジニル−オキサゾリジニル、−ピリジニル−イソチアゾリジニル、−ピラジニル−モルホリニル、−ピラジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ピラジニル−ＣＯ−ピペリジニル、−ピラジニル−ＣＯ−ピロリジニル、−ピラジニル−チオモルホリニル、−ピラジニル−オキサゾリジニル、−ピラジニル−ＣＯ−アゼチジニル、−ピラジニル−ピペリジニル、−ピラジニル−ピロリジニル、−ピリジニル−ピロリジニル、−ピリジニル−ピペリジニル、−ピリジニル−ＳＯ２−モルホリニルまたは−ピリダジニル−ＣＯ−モルホリニル）；または
【００３７】
１または２個の＝ＯまたはＲ４（例えば、ピラジニル）基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−ピペリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−ピペリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニル、−ピロリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ジヒドロベンゾフラニル、−ピロリジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ピペリジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＨ２−ピペリジニル−ＣＯ−モルホリニル、−ピペリジニル−ＣＯ−チオモルホリニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ジヒドロイソインドール、−ピペリジニル−ＣＯ−ピペラジニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ピロリジニル、−ピペリジニル−ＣＯ−ピペリジニルまたは−ピペリジニル−ＣＯ−ジヒドロベンゾチオピラニル）；
である。
【００３８】
最も好ましくは、Ｒ２は：
１または２個のハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ））、−ＮＲ５ＣＯＲ６（例えば、−ＮＨＣＯＭｅ）またはシアノ基により置換されていてもよい、−Ｘ−アリール（例えば、−フェニル）；
１または２個の＝Ｏまたはハロゲン（例えば、フッ素）基により置換されていてもよい−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−フェニル−ピロリジニル）；
非置換−Ｘ−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−ピペリジニル−ＣＯ−モルホリニル）；
【００３９】
−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ））基により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−２−ピリジニルまたは−２−ピラジニル）；
該ヘテロサイクリル基が、＝Ｏ基（例えば、−２−ピリジニル−Ｎ−ピロリジノン）により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−２−ピリジニル−Ｎ−ピロリジニル）、
である。
【００４０】
特に好ましくは、Ｒ２は、−ＣＯＮＲ５Ｒ６基（例えば、４−メチルアミノカルボニルピリジン−２−イル）により置換されていてもよい、−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−２−ピリジニル）である。
好ましくは、ｎは、０または１であり、より好ましくは、０である。
ｎが１である場合、Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン（例えば、ヨウ素）原子またはシアノ基である。
【００４１】
本発明の化合物は、以下に示す実施例Ｅ１〜Ｅ２８８またはその医薬上許容される塩を含む。
本発明のより好ましい化合物は：
５−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；および
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン
またはその医薬上許容される塩を含む。
【００４２】
本発明の特に好ましい化合物は、６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミドまたはその医薬上許容される塩である。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、酸、例えば慣用的な医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩の形態であってもよい。したがって、式（Ｉ）で示される化合物の塩、溶媒和物および水和物は、本発明の一の態様を形成する。
【００４４】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体形態で存在することができる。本発明は、それらの化合物のすべての幾何異性体および光学異性体およびラセミ体を含む混合物を範囲内に含むことは理解されるだろう。また、互変異性体もまた本発明の一の形態を形成する。
【００４５】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2010248239.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは上記と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ２’−Ｌ１（式中、Ｒ２’はＲ２に関する上記と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）であるか、または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
【００４６】
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010248239.tif 000004
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ１’−Ｌ２（Ｒ１’はＲ１に関する上記と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｌ２は、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；または
【００４７】
（ｃ）上記式（ＩＩＩ）で示される化合物を、式Ｒ１’＝Ｏ（式中、Ｒ１’は、Ｒ１に関する上記と同意義であるか、またはそれに変換可能な基である）で示されるケトンと反応させること；または
【００４８】
（ｄ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護すること；および
【００４９】
（ｅ）式（Ｉ）で示される他の化合物に相互変換すること；
を含む方法を提供する。
【００５０】
脱離基Ｌ１がｓｐ３混成軌道炭素に結合している場合、例えば、Ｒ２’−Ｌ１は、ハロゲン化アルキルである場合、方法（ａ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば２−ブタノン中、所望により触媒、例えばヨウ化カリウムの存在下、適当な温度、例えば還流温度での適当な塩基、例えば炭酸カリウムの使用を含む。
【００５１】
脱離基Ｌ１がｓｐ２混成軌道炭素に結合している場合、例えば、Ｒ２’−Ｌ１はハロゲン化アリールである場合、方法（ａ）は、典型的には、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばピリジン中、適当な温度、例えば還流温度での銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の使用を含む。
【００５２】
脱離基Ｌ１が活性化ｓｐ２混成軌道炭素に結合している場合、例えば、Ｒ２’−Ｌ１がハロゲン化ヘテロアリール、例えば、２−クロロピリジンまたは２−クロロピラジンである場合、方法（ａ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジエチルスルホキシド中、適当な温度での適当な塩、例えば水素化ナトリウムの使用を含む。別法として、適当な温度で、ｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドも用いることができる。
【００５３】
脱離基Ｌ１が活性化ｓｐ２混成軌道炭素原子に結合している場合、例えば、Ｒ２’−Ｌ１がハロゲン化アリール、例えば３，４−ジフルオロ−ベンゾニトリルである場合、方法（ａ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばジエチルスルホキシド中、適当な温度での適当な塩基、炭酸カリウムの使用を含む。
【００５４】
Ｌ１がｓｐ３混成軌道炭素原子に結合したヒドロキシル基である場合、例えば、Ｒ２’−Ｌ１はアルコールである場合、方法（ａ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中での、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの使用、ついで、アゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレートの適当な温度、例えば室温での添加を含む。
【００５５】
方法（ｂ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば２−ブタノン中、所望により、触媒、例えばヨウ化カリウムの存在下、適当な温度、例えば還流温度での適当な塩基、例えば炭酸カリウムの使用を含む。
【００５６】
方法（ｃ）は、適当には、所望により酸、例えば酢酸の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当な温度、例えば室温での還元条件（例えば、ボロヒドリド、例えば、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムでの処理）を含む。
【００５７】
方法（ｄ）において、保護基およびその除去方法の例は、T. W. Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」 (J. WileyおよびSons, 1991）に見られる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは、要すれば、加水分解ｉ（例えば、酸、例えばジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）により、または還元的（例えば、ベンジル基の水素化分解または２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の酢酸中亜鉛を用いる還元的除去）に除去することができる。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）または酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸での加水分解により除去することができる固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリーフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）を含む。
【００５８】
方法（ｅ）は、慣用的な相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子置換、エステル加水分解、アミド結合形成または遷移金属媒介カップリング反応を用いて行われる。相互変換法として有用な遷移金属媒介カップリング反応の例は、以下のものを含む：有機求電子基、例えばハロゲン化アリールおよび有機金属試薬との間のパラジウム触媒カップリング反応、例えば、ボロン酸（Ｓｕｚｕｋｉクロス−カップリング反応）；有機求電子基、例えばハロゲン化アリールおよび求核基、例えばアミンおよびアミド間のパラジウム触媒アミノ化およびアミド化反応；有機求電子基（例えば、ハロゲン化アリール）および求核基、例えばアミド間の銅触媒アミド化反応；およびフェノールおよびボロン酸の間の銅媒介カップリング反応。
【００５９】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は下記スキームに従って調製することができる。
【化４】
2010248239.tif 000005
【００６０】
工程（ｉ）は、典型的には、例えば、Ｐ１がＢｏｃである場合、脱保護反応を含み、脱保護反応は、式（ＩＶ）で示される化合物と、酸、例えば、ジオキサン中塩酸またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸との反応を含む。
【００６１】
工程（ｉｉ）は、還元条件下方法（ｃ）に記載のものと類似の方法で行うことができる。
【００６２】
工程（ｉｉｉ）は、方法（ａ）に記載のものと類似の方法で行うことができる。
【００６３】
工程（ｉｖ）は、典型的には、式（ＩＩＩ）で示される化合物を与える脱保護反応を含み、工程（ｉ）に記載のように行うことができる。
【００６４】
Ｒ２が−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリールまたは−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリルであり、Ｘが結合である、式（ＶＩ）で示される化合物は、下記スキームに従って調製することができる。
【化５】
2010248239.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびｎは上記と同意義であり、Ｐ１は適当な保護基、例えばＢｏｃである］
【００６５】
工程（ｉ）は、パラジウム触媒クロス−カップリン条件下、例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセンジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを、触媒系として用い、適当な塩基、例えば酢酸カリウムと組み合わせて、適当な溶媒、例えば、ジオキサン中、適当な温度、例えば、還流温度で行うことができる。
【００６６】
工程（ｉｉ）は、酸化条件下、例えば、酢酸アンモニウムの存在下、適当な溶媒系、例えばアセトンおよび水中、適当な温度、例えば、室温で過ヨウ化ナトリウムを用いて行うことができる。
【００６７】
工程（ｉｉｉ）は、銅塩、例えば、酢酸銅の存在下、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと組み合わせて、モレキュラーシーブと一緒に、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適当な温度、例えば、室温で行うことができる。
【００６８】
式（ＩＶ）で示される化合物は、ＷＯ０２／４０４７１の記載３に記載の方法と類似の方法で調製することができる。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、Bioorg.Med.Chem.Lett.; 10; 22; 2000; 2553-2556に記載のように調製することができる。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対してアフィニティーを有し、そのアンタゴニストおよび／または逆アンタゴニストであり、アルツハイマー病、痴呆、年齢による記憶機能障害、軽度認識障害、認知障害、癲癇、ニューロパシー痛、炎症性の痛み、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中およびナルコレプシーを含む睡眠障害；統合失調症（特に統合失調症の認知障害）、注意欠陥多動性障害、鬱病および依存症を含む精神障害；および肥満症、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害他の疾患を含む神経系の疾患の治療において使用できると考えられている。
【００７０】
かくして、また本発明は、上記疾患、特に認識機能障害、例えばアルツハイマー病および関連神経変性障害の治療または予防における治療物質として用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７１】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類における上記障害の治療または予防方法であって、対象に治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
他の態様において、本発明は、上記障害の治療において用いる医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００７３】
治療において用いる場合、式（Ｉ）で示される化合物は、一般的に、標準的な医薬組成物に処方される。かかる組成物は標準的な方法を用いて調製することができる。
【００７４】
かくして、本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、上記障害の治療において用いるための医薬組成物を提供する。
【００７５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の治療剤、例えば、ヒスタミンＨ１アンタゴニストまたはアルツハイマー病の修飾または対症治療として有用である医薬と組み合わせて用いることができる。他の治療剤の適当な例としては、修飾コリン作用性伝達、例えば５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として知られている。化合物を他の治療剤と組み合わせて用いる場合、化合物は、別個または同時に慣用的な方法により投与することができる。
【００７７】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤との組み合わせを提供する。
【００７８】
上記に関連する組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で用いるために提供することができ、上記した組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを一緒に含む医薬処方は、発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、連続してまたは同時に、あるいは別個にまたは組み合わせ医薬処方で投与することができる。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同じ病態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、個々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合とは異なる。適当な投与量は、当業者には容易に明らかになるだろう。
【００８０】
適当には、常温および大気圧で混合することにより調製することができる、本発明の医薬組成物は、通常には、経口、非経口または直腸投与用に用いられ、例えば、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射または注入用溶液または懸濁液あるいは座剤の形態であってもよい。経口投与組成物が一般的には好ましい。
【００８１】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、錠剤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬手順でよく知られた方法に従ってコートすることができる。
【００８２】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用直前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、および所望により慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００８３】
非経口投与に関して、液体単位財形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製する。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用に溶解し、滅菌濾過し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。有利には、添加剤、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤をビヒクルに溶解させる。安定性を増強するために、組成物を、バイアルに充填するまえに冷凍し、減圧下で水を除去する。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除いては実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌バイアルに懸濁させる前に、エチレンオキシドに暴露して滅菌する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を、化合物の均質な分散を促進するために組成物中に含ませる。
【００８４】
組成物は、投与する方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有する。上記した障害の治療において用いる化合物の投与量は、障害の重症度、患者の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的に推奨されるものとして、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には１．０〜２００ｍｇであってもよく、かかる投与量は、１日１回以上、例えば１日２または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月にわたってもよい。
【実施例】
【００８５】
以下の記載および実施例は、本発明の化合物の調整法を説明する。
記載１
７−ベンジルオキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）
７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（PCT Int. Appl. (2002), WO 02/40471）（７９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化カリウムを、２−ブタノン（２０ｍｌ）中に溶解した。臭化ベンジル（５３６μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。固体を濾過し、ついで、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、および粗油を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ１）（１．０６ｇ、１００％）を得た、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４４（５Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１＆２．４Ｈｚ），３．４９（４Ｈ，ｍ），２．８４（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【００８６】
記載２
７−ベンジルオキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ２）
７−ベンジルオキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）（１．０６ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ついで、ジクロロメタンと共に２回蒸発させた。残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸイオン交換カラム（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に付して、メタノールで、ついで、．８８０のアンモニア／メタノールの混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で減少させ、残渣を、０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して標題化合物（Ｄ２）（７０２ｍｇ、９３％）を得た、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
記載３
７−（４−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３）
【化６】
2010248239.tif 000007
７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ０２／４０４７１）（５．２７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．３０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化カリウムを、ブタノン（１００ｍｌ）中に懸濁させた。ブタノン（５０ｍｌ）中に溶解した４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（５．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２４時間還流温度で撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾過し、ついで、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物（Ｄ３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４４［（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２ｔＢｕ］＋
【００８８】
記載４
４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４）
【化７】
2010248239.tif 000008
７−（４−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３）（６．３５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと共に２回蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｄ４）を得た。
【００８９】
記載５
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン（Ｄ５）
【化８】
2010248239.tif 000009
モルホリン（０．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の６−クロロニコチノイルクロライド（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。２時間後、反応物を室温に冷却し、粗混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に付して、メタノールで洗浄した。メタノール性フラクションを減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ５）を得た。
【００９０】
記載６〜３１
下記表に示す適当なハロゲン化アリールおよびアミンから、記載５（Ｄ５）に記載の方法を用いて、記載６〜３１（Ｄ６〜Ｄ３１）を調製し、さらに特徴付けを行うことなく用いた：
【００９１】
【表１】
2010248239.tif 000010
【００９２】
【表２】
2010248239.tif 000011
【００９３】
記載３２
５−ブロモ−２−（１−ピペリジニル）ピリミジン（Ｄ３２）
【化９】
2010248239.tif 000012
ピペリジン（５．１ｍｌ、５１．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．０ｍｌ、６４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。室温にて２４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎの塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ３２）を得た。
【００９４】
記載３３〜３５
記載３３〜３５（Ｄ３３〜Ｄ３５）を、ピペリジンの代わりに表に示す適当なアミンを用いて記載３２（Ｄ３２）に記載の方法と類似の方法を用いて調製した：
【００９５】
【表３】
2010248239.tif 000013
【００９６】
記載３６〜３７
モルホリンの代わりに表に示す適当なアミンを用いて記載５（Ｄ５）に記載の方法と類似の方法を用いて調製した：
【００９７】
【表４】
2010248239.tif 000014
【００９８】
記載３８
５−ブロモ−２−ピリミジンカルボニトリル（Ｄ３８）
【化１０】
2010248239.tif 000015
シアン化ナトリウム（２．３０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶解し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（６．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温にて１８時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合し、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ３８）を得た。
【００９９】
記載３９
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ３９）
【化１１】
2010248239.tif 000016
７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（PCT Int. Appl. (2002), WO 02/40471）（８．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール中に溶解し、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間室温にて撹拌した後、６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（Ｄ１０）（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間還流温度で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。氷／水を粗残渣に加え、得られた沈殿を濾過により回収した。固体沈殿物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物（Ｄ３９）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８），７．１６（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．８１（３Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ），３．５７（４Ｈ，ｂｒ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），２．８９（４Ｈ，ｂｒ），１．４９（９Ｈ，ｓ）
【０１００】
記載４０
Ｎ−メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ４０）
【化１２】
2010248239.tif 000017
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ３９）（３．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（３５ｍｌ）中の４Ｍの塩化水素溶液で処理した。反応混合物を室温にて６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｄ４０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
記載４１
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−８−ヨウド−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ４１）
【化１３】
2010248239.tif 000018
エタノール（３０ｍｌ）中の３３％のメチルアミン中の７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（PCT Int. Appl. (2002), WO 02/40471）（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。水（３０ｍｌ）中のヨウ化ナトリウム（４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物の表面下に加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルでおよび水で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｄ４１）を得た；（７．０ｇ、９０％）、１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），３．４０（４Ｈ，ｍ），２．７０（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）。
【０１０２】
記載４２
１，１−ジメチルエチル７−ヨウド−８−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ４２）
【化１４】
2010248239.tif 000019
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、ジエチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−８−ヨウド−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ４１）（１．９４ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１０分後、６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（Ｄ１０）（８５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標題生成物（Ｄ４２）を得た。
【０１０３】
記載４３
Ｎ−メチル−６−（８−ヨウド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ４３）
【化１５】
2010248239.tif 000020
記載４３（Ｄ４３）を、１，１−ジメチルエチル７−ヨウド−８−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ４２）から、記載２（Ｄ２）に記載の方法と類似の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
記載４４
１，１−ジメチルエチル７−ヨウド−８−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ４４）
【化１６】
2010248239.tif 000021
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、５７６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−８−ヨウド−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ４１）（４．６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１５分後、臭化ベンジル（２．０４ｇ、１．４ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（Ｄ４４）を得た。
【０１０５】
記載４５
７−ヨウド−８−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ４５）
【化１７】
2010248239.tif 000022
記載Ｄ４５（Ｄ４５）を、１，１−ジメチルエチル７−ヨウド−８−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ４４）から、記載２（Ｄ２）に記載の方法と類似の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
記載４６
１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−ピロリジノン（Ｄ４６）
【化１８】
2010248239.tif 000023
工程１：３−クロロピラジン１−オキシド
氷酢酸（２６ｍｌ）中のクロロピラジン（９．６ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）および過酸化水素溶液（３０％、１６ｍｌ）の混合物を、７０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×７０ｍｌ）、水（３×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色固体を得、これを無水エタノールから再結晶して、標題化合物（０．４５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２７−８．２６（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０３−８．０２（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１０７】
工程２：２，３−ジクロロピラジン
３−クロロピラジン１−オキシド（Ｄ４６、工程１）（２．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１０ｍｌ）に６０℃でゆっくりと加えた。添加を完了すると、混合物を６０分間加熱還流した。混合物を冷却し、氷および固体酢酸ナトリウム（５ｇ）に注いだ。氷が溶けてしまうまで撹拌し、ついで、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：２０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３２（２Ｈ，ｓ）
【０１０８】
工程３：１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−ピロリジノン
水素化ナトリウム（油中６０％、６７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のピロリジノン（０．１２ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下０℃で加えた。混合物を室温に１．５時間かけて加温した。乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２，３−ジクロロピラジン（Ｄ４６、工程２）（２５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１０ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
記載４７
２，５−ジクロロピラジン（Ｄ４７）
【化１９】
2010248239.tif 000024
工程１：５−クロロ−２−ピラジンアミン
アミノピラジン（１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−クロロスクシニミド（１５．３６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）でアルゴン雰囲気下０℃で処理した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、室温に加温した。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を合し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：９）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１．４０ｇ）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ）。
【０１１０】
工程２：２，５−ジクロロピラジン
５−クロロ−２−ピラジンアミン（Ｄ４７、工程１）（２．４１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（２４ｍｌ）に溶解し、氷−アセトン浴に注ぎ、水（１８ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（２．６３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）溶液を１時間にわたって滴下した。混合物を氷浴で冷却し、１時間撹拌した。混合物を１時間にわたって室温に加温し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：９）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３３ｇ）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４０（２Ｈ，ｓ）。
【０１１１】
記載４８
２，５−ジブロモピラジン（Ｄ４８）
【化２０】
2010248239.tif 000025
工程１：５−ブロモ−２−ピラジンアミン
アミノピラジン（５．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（５．１１ｍｌ、６３．２ｍｍｏｌ）を加えた。クロロホルム（５０ｍｌ）中の臭素（３．２４ｍｌ、６３．２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下した。混合物を３０分間撹拌し、水（５０ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：４）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３２ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
工程２：２，５−ジブロモピラジン
５−ブロモ−２−ピラジンアミン（Ｄ４８、工程１）（３１７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸（４８％水溶液）（２ｍｌ）の冷却（氷−アセトン浴）溶液に加えた。５分間撹拌した後、臭素（０．２８ｍｌ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、水中の硝酸ナトリウム（３１４ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下した。混合物を３０分間撹拌し、３０分にわたって室温に加温した。水（７ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．６ｇ）の溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４９（２Ｈ，ｓ）
【０１１３】
記載４９
Ｎ−メチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｄ４９）
【化２１】
2010248239.tif 000026
工程１：１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（６．４ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、５℃に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（PCT Int. Appl. (2002), WO 02/4047１）（４０ｇ、０．１５ｍｏｌ）に１５分にわたって加えた。１５分後、混合物を室温に加温し、６０分間撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（３１．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を水（５００ｍｌ）および氷（５００ｍｌ）に注ぎ、氷が溶けてしまうまで撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水により洗浄し、酢酸エチル（１５００ｍｌ）中に溶解した。酢酸エチル層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３５．０７ｇ）を得た。
【０１１４】
工程２：５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジンカルボン酸
２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１１０ｍｌ）を、アセトン（４８０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ４９、工程１）（２９．３８ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温にて２５分間撹拌した。混合物を２Ｍの塩酸で酸性化し、ついで、水（２Ｌ）中に注いだ。得られた白色固体を濾過により回収し、水で洗浄し、酢酸エチル（１Ｌ）に溶解した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２７．３ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１１５】
工程３：１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジンカルボン酸（Ｄ４９、工程２）（３７．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温にて１８時間撹拌した。メチルアミン（テトラヒドロフラン中の２Ｍの溶液）（１００ｍｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル：クロロホルム（１：１）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２５．８ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
工程４：Ｎ−メチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド
ジクロロメタン（８００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ４９、工程３）（４４．２６ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２７０ｍｌ、１．１ｍｏｌ）中の４Ｍの塩化水素の撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を室温にて６０分間撹拌した。さらにジオキサン（３０ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）中の４Ｍの塩化水素を加え、混合物を６０分間撹拌した。得られた白色固体を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄した。固体を水（２Ｌ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出物をセライトにより濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、合したジクロロメタンおよびメタノール洗浄液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（２５．１ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
記載５０〜５２
表に示した適当なハロゲン化アリールおよびアミンから、記載５（Ｄ５）に記載の方法を用いて記載５０〜５２（Ｄ５０−Ｄ５２）を調製し、さらに特徴付けることなく用いた：
【０１１８】
【表５】
2010248239.tif 000027
【０１１９】
記載５３
（２Ｅ）−１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパン−１−オン（Ｄ５３）
【化２２】
2010248239.tif 000028
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝エタノン（Ｅ２１４）（１８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドジエチルアセチル（０．２５ｍｌ）およびキシレン（４ｍｌ）の混合物を８時間加熱還流した。残渣をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｄ５３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
記載５４
６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボヒドラジド（Ｄ５４）
【化２３】
2010248239.tif 000029
塩化チオニル（２ｍｌ）および６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｅ１９６ｂ）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中のヒドラジン水和物（１．５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ついで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｄ５４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
記載５５
ｃｉｓ−４−（４−モルホリニルカルボニル）シクロヘキサノール（Ｄ５５）
【化２４】
2010248239.tif 000030
ジクロロメタン（６ｍｌ）中のｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（７２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８１６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、モルホリン（１．３ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて１８時間撹拌した後、粗反応物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に適用し、メタノールで、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ５５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
記載５６
２−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン（Ｄ５６）
【化２５】
2010248239.tif 000031
２，６−ジクロロピラジン（２．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、カリウムリン酸塩（１０．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をクロロホルム中に溶解し、セライトにより濾過した。濾液を水で洗浄し、ついで、分離した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例１
７−ベンジルオキシ−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ１）
【化２６】
2010248239.tif 000032
７−ベンジルオキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ２）（２５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の２．５％の酢酸に０℃で溶解し、シクロブタノン（１１．２ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３１．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合した抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサンでトリチュレートし、濾過して、標題生成物（Ｅ１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
実施例２
７−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ２）
【化２７】
2010248239.tif 000033
７−ベンジルオキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ２）およびシクロペンタノンから、実施例１に記載の方法を用いて標題化合物（Ｅ２）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例３
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）
【化２８】
2010248239.tif 000034
７−ベンジルオキシ−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ１）（９．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解した。パラジウム（１．５ｇ、炭素ペースト上１０％）を加え、反応混合物を室温にて水素雰囲気下（１気圧）、５時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、標題生成物（Ｅ３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例４
３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ４）
【化２９】
2010248239.tif 000035
７−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ２）から、実施例３（Ｅ３）の方法を用いて標題化合物（Ｅ４）を調製した；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．５３−６．４７（２Ｈ，ｍ），３．３１−２．５０（９Ｈ，ｍ）１．８８−１．４３（８Ｈ，ｍ）。
【０１２７】
実施例５ａ
４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ５ａ）
【化３０】
2010248239.tif 000036
３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ４）（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．３１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、室温にて１６時間テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中で撹拌した。混合物を酢酸で酸性化し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に適用し、メタノールで、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（Ｅ５ａ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例５
３−シクロペンチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ５）
【化３１】
2010248239.tif 000037
４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ５ａ）（５９３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。溶液を室温にて１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に適用し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄し、合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（Ｅ５）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
実施例６〜１２
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）または３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ４）のいずれかおよび表に示す適当なアルコールから、実施例５ａ（Ｅ５ａ）に記載の方法と類似の方法、ついで、実施例５（Ｅ５）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例６〜１２（Ｅ６〜１２）を調製した：
【０１３０】
【表６】
2010248239.tif 000038
【０１３１】
実施例１３
４−｛１−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノイル｝−ベンゾニトリル（Ｅ１３）
【化３２】
2010248239.tif 000039
４−シアノ安息香酸（１４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン（１．８ｍｍｏｌ／ｇ、５５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、室温にてジクロロメタン（５ｍｌ）中１５分間撹拌した。３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に適当にし、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン、ついで、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（Ｅ１３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
実施例１４〜４２
実施例１３（Ｅ１３）に記載の方法と類似の方法を用いて、表に示す適当なアミンおよび酸を用いて実施例１４〜４２（Ｅ１４〜Ｅ４２）を調製した：
【０１３３】
【表７】
2010248239.tif 000040
【０１３４】
【表８】
2010248239.tif 000041
【０１３５】
【表９】
2010248239.tif 000042
【０１３６】
【表１０】
2010248239.tif 000043
【０１３７】
実施例４３
１−［４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロペンチル−メタノン（Ｅ４３）
【化３３】
2010248239.tif 000044
３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、６２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で撹拌した。シクロペンタンカルボニルクロライド（８０μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、ついで、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題生成物（Ｅ４３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例４４〜５１
表に示す適当なアミンおよびカルボニルクロライドから、実施例４３（Ｅ４３）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例４４〜５１（Ｅ４４〜Ｅ５１）を調製した：
【０１３９】
【表１１】
2010248239.tif 000045
【０１４０】
実施例５２
４−｛１−｛４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン（Ｅ５２）
【化３４】
2010248239.tif 000046
３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で、ジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、６２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と撹拌した。モルホリンカルバモイルクロライド（７０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、ついで、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（Ｅ５２）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
実施例５３〜６０
実施例５２（Ｅ５２）に記載の方法と類似の方法を用いて、表に示す適当なアミンおよびカルボニルクロライドから実施例５３〜６０（Ｅ５３〜Ｅ６０）を調製した：
【０１４２】
【表１２】
2010248239.tif 000047
【０１４３】
実施例６１
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（Ｅ６１）
【化３５】
2010248239.tif 000048
トルエン（４０ｍｌ）中に溶解した３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の２０％のホスゲン溶液（１２．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温にて３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗残渣（１．９１ｇ）を得た。ついで、粗生成物（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のジエチルアミン（２０７μＬ、２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、１．４１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン、ついで、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（Ｅ６１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
実施例６２〜６５
実施例６１（Ｅ６１）に記載の方法と類似の方法を用いて、３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）および表に示す適当なアミンから実施例６２〜６５（Ｅ６２〜Ｅ６５）を調製した：
【０１４５】
【表１３】
2010248239.tif 000049
【０１４６】
実施例６６
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（Ｅ６６）
【化３６】
2010248239.tif 000050
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（６０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン、ついで、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（Ｅ６６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例６７
４−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（Ｅ６７）
【化３７】
2010248239.tif 000051
３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）および４−フルオロフェニル−イソシアネートから、実施例６６（Ｅ６６）に記載の方法を用いて実施例６７を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
実施例６８
２−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド（Ｅ６８）
【化３８】
2010248239.tif 000052
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジエチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。０．５時間後、２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応物を冷却し、粗混合物をＳＣＸカートリッジイオン交換（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に適当し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で減少させて、標題化合物（Ｅ６８）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
実施例６９〜７１
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および表に示す適当なクロライドから、実施例６８（Ｅ６８）に記載の方法を用いて実施例６９〜７１（Ｅ６９〜Ｅ７１）を調製した
【０１５０】
【表１４】
2010248239.tif 000053
【０１５１】
実施例７２
３−シクロブチル−７−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ７２）
【化３９】
2010248239.tif 000054
３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で、ジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、６２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と撹拌した。メタンスルホニルクロライド（４３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物により溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（Ｅ７２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例７３〜７８
実施例７２（Ｅ７２）に記載の方法と類似の方法を用いて、表に示した適当なアミンおよび塩化スルホニルから実施例７３〜７８（Ｅ７３〜Ｅ７８）を調製した：
【０１５３】
【表１５】
2010248239.tif 000055
【０１５４】
実施例７９
３−シクロブチル−７−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ７９）
【化４０】
2010248239.tif 000056
炭酸カリウム（７７８ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）を、ブタノン（９ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（８６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ臭化ベンジル（０．２５ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２５ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を１８時間還流温度で撹拌し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（０．２５：２．２５：９７．５、ついで１：９：１０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ７９）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例８０〜８７
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および表に示される適当なハライドから、実施例に８０（Ｅ８０）に記載の一般方法を用いて実施例８０〜８７（Ｅ８０〜Ｅ８７）を調製した：
【０１５６】
【表１６】
2010248239.tif 000057
【０１５７】
実施例８８
４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸メチルエステル（Ｅ８８）
【化４１】
2010248239.tif 000058
４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４）（２．８３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（１．６ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中に溶解した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３．８５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ８８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例８９
４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸（Ｅ８９）
【化４２】
2010248239.tif 000059
４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸メチルエステル（Ｅ８８）（３．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ））を、メタノール（９０ｍｌ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中に溶解した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去し、ついで、ｐＨ６（２Ｎの塩酸）に酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（Ｅ８９）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例９０
１−［４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−フェニル］−１−ピロリジン−イル−メタノン（Ｅ９０）
【化４３】
2010248239.tif 000060
４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸（Ｅ８９）（０．２０１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ））、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（４４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびジエチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物中に溶解した。室温にて０．５時間撹拌した後、ピロリジン（４１μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。粗反応物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に適用し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ９０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例９１〜９３
実施例９０（Ｅ９０）に記載の方法と類似の方法を用いて、４−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸（Ｅ８９）および表に示す適当なアミンから実施例９１〜９３（Ｅ９１〜Ｅ９３）を調製した：
【０１６１】
【表１７】
2010248239.tif 000061
【０１６２】
実施例９４
３−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸メチルエステル（Ｅ９４）
【化４４】
2010248239.tif 000062
実施例８８（Ｅ８８）と類似の方法で、７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ０２／４０４７１）および３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから、記載３（Ｄ３）、記載４（Ｄ４）および実施例８８（Ｅ８８）に上記した方法を用いて実施例９４（Ｅ９４）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
３−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸（Ｅ９５）
【化４５】
2010248239.tif 000063
３−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸メチルエステル実施例９４（Ｅ９４）から、実施例８９（Ｅ８９）に記載の方法を用いて実施例９５（Ｅ９５）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例９６
１−［３−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−フェニル］−１−ピロリジン−イル−メタノン（Ｅ９６）
【化４６】
2010248239.tif 000064
ピロリジンおよび３−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸（Ｅ９５）から、実施例９０（Ｅ９０）に記載の方法を用いて実施例９６（Ｅ９６）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例９７〜９９
３−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシメチル）−安息香酸（Ｅ９５）および表に示す適当なアミンから、実施例９６（Ｅ９６）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例９７〜９９（Ｅ９７〜Ｅ９９）を調製した：
【０１６５】
【表１８】
2010248239.tif 000065
【０１６６】
実施例１００
６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｅ１００）
【化４７】
2010248239.tif 000066
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジエチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。０．５時間後、６−クロロニコチニルニトリル（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に６時間加熱した。反応物を冷却し、粗混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に適用し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で減少させて、標題化合物（Ｅ１００）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例１０１〜１２０
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および適当な表に示す芳香族クロライドから、実施例１００（Ｅ１００）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例１０１〜１２０（Ｅ１０１〜Ｅ１２０）を調製した：
【０１６８】
【表１９】
2010248239.tif 000067
【０１６９】
【表２０】
2010248239.tif 000068
【０１７０】
実施例１２１
６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（Ｅ１２１）
【化４８】
2010248239.tif 000069
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジエチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。０．５時間後、６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（Ｄ１０）（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応物を冷却し、粗混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に適用し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で減少させて、標題化合物（Ｅ１２１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．４Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），２．８７−２．７７（８Ｈ，ｍ），２．３６（４Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
実施例１２１（別法１）
６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（Ｅ１２１）
【化４９】
2010248239.tif 000070
水素化ナトリウム（０．３３１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散液）を、ジエチルスルホキシド（１５ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。０．５時間後、６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（Ｄ１０）（２．３４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をｋうあえ、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ついで、酢酸エチルおよび水間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄した。ついで、合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ついで、濾過した。混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５、ついで、１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１２１）を得、ついで、トルエンから再結晶した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．４Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），２．８７−２．７７（８Ｈ，ｍ），２．３６（４Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
実施例１２１（別法２）
６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（Ｅ１２１）
【化５０】
2010248239.tif 000071
酢酸（２４０μＬ）を含有するジクロロメタン（１２ｍｌ）中のＮ−メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ４０）（１．０４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）混合物を、０℃で、シクロブタノン（４００μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、ついで、室温にて１時間撹拌した。ついで、混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．１１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、室温にて１６時間撹拌した。溶液を、２Ｎの水酸化ナトリウムで注意深く塩基性化し、３０分間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで抽出した。合した抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン、ついで、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１２１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例１２２
５−（３−シクロブチル−２、３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｅ１２２）
【化５１】
2010248239.tif 000072
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、３３２ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、ジエチルホルムアミド（４ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（１．６４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。０．５時間後、ジエチルホルムアミド（８ｍｌ）中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１２２）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
実施例１２３ａ
５−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（Ｅ１２３ａ）
【化５２】
2010248239.tif 000073
５−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｅ１２２）（８８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム（４ｍｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温にて０．５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。ついで、反応混合物をｐＨ５（２Ｎの塩酸）に酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（Ｅ１２３ａ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例１２３
１−［５−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン（Ｅ１２３）
【化５３】
2010248239.tif 000074
工程１：５−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボニルクロライド
塩化チオニル（５ｍｌ）を、ゆっくりと、５−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（Ｅ１２３ａ）（４８５ｍｇ）に加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、さらに１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、トルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これをさらに特付けることなく用いた。
【０１７６】
工程２：１−［５−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン
モルホリン（０．１７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（３９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（１．８８ｇ、３．２ｍｍｏｌ／ｇ、６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、室温にて２４時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１２３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
実施例１２４および１２６〜１２７
実施例１２３、工程１および表に示す適当なアミンから、実施例１２３、工程２に記載の方法と類似の方法を用いて実施例１２４および１２６〜１２７（Ｅ１２４およびＥ１２６〜Ｅ１２７）を調製した：
【０１７８】
【表２１】
2010248239.tif 000075
【０１７９】
実施例１２５
５−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド（Ｅ１２５）
【化５４】
2010248239.tif 000076
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例１２３、工程１の生成物（１．５９ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）で処理し、室温にて１８時間撹拌した。混合物を減圧下で減少し、得られた粗物質をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に適用し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。ついで、塩基性フラクションを減少させ、粗生成物を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（０．２：１．８：９８、ついで、０．４：３．６：９６）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１２５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９１（１Ｈ，ｄ，１．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，１．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒカルテット，４．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｄ，５．１Ｈｚ），２．９３（４Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６２（２Ｈ，ｍ）
【０１８０】
実施例１２８
３−シクロブチル−７−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ１２８）
【化５５】
2010248239.tif 000077
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（４３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（４０２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。室温で０．５時間撹拌した後、ヨウドベンゼン（０．４５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間加熱還流した。反応物を冷却し、濾過し、ついで、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチルで溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（０．２５：２．２５：９７．５〜１：９：９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１２８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例１２９〜１３８
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および表に示す適当な芳香族ハライドから、実施例１２８（Ｅ１２８）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例１２９〜１３８（Ｅ１２９〜Ｅ１３８）を調製した：
【０１８２】
【表２２】
2010248239.tif 000078
【０１８３】
実施例１３９
７−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ１３９）
【化５６】
2010248239.tif 000079
記載２（Ｄ２）およびシクロヘキサノンから実施例１に記載の方法を用いて実施例１３９（Ｅ１３９）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１４０
３−シクロブチル−７−｛［２−（１−ピペリジニル）−５−ピリミジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１４０）
【化５７】
2010248239.tif 000080
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（１８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。０．５時間室温で撹拌した後、５−ブロモ−２−（１−ピペリジニル）ピリミジン（Ｄ３２）（０．６６９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチルで溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（０．２５：２．２５：９７．５〜１：９：９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１４０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例１４１〜１４３
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および表に示す適当な臭化物から、実施例１４０（Ｅ１４０）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例１４１〜１４３（Ｅ１４１〜Ｅ１４３）を調製した：
【０１８６】
【表２３】
2010248239.tif 000081
【０１８７】
実施例１４４
３−シクロブチル−７−｛［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１４４）
【化５８】
2010248239.tif 000082
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ピリミジン（ＰＣＴＩｎｔ．Ａｐｐｌ．ＰＣＴ（２００２）、ＷＯ０２／６２４２３）から実施例１４０（Ｅ１４０）に記載の方法を用いて実施例１４４（Ｅ１４４）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例１４５〜１４７
３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）および表に示す適当な酸から、実施例１３（Ｅ１３）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例１４５〜１４７（Ｅ１４５〜Ｅ１４７）を調製した：
【０１８９】
【表２４】
2010248239.tif 000083
【０１９０】
実施例１４８〜１５０
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および表に示す適当なアルコールから、実施例５ａ（Ｅ５ａ）の方法、ついで、実施例５（Ｅ５）の方法を用いて実施例１４８〜１５０（Ｅ１４８〜Ｅ１５０）を調製した：
【０１９１】
【表２５】
2010248239.tif 000084
【０１９２】
実施例１５１〜１５３
表に示す適当なアミンおよびモルホリンカルバモイルクロライドから、実施例５２に記載の方法を用いて実施例１５１〜１５３（Ｅ１５１〜Ｅ１５３）を調製した：
【０１９３】
【表２６】
2010248239.tif 000085
【０１９４】
実施例１５４〜１５６
表に示す適当なアミンおよび４−シアノベンゾイルクロライドから、実施例４３（Ｅ４３）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例１５４〜１５６（Ｅ１５４〜Ｅ１５６）を調製した：
【０１９５】
【表２７】
2010248239.tif 000086
【０１９６】
実施例１５７〜１５９
氷に示す適当なアミンおよびテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から、実施例１３（Ｅ１３）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例１５７〜１５９（Ｅ１５７〜Ｅ１５９）を調製した：
【０１９７】
【表２８】
2010248239.tif 000087
【０１９８】
実施例１６０
６−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジンカルボニトリル（Ｅ１６０）
【化５９】
2010248239.tif 000088
３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器中で１０分間、１８０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（０．２５：２．２５：９７．５〜１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１６０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例１６１〜１６６
３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）および氷に示す適当な塩化物から、実施例１６０（Ｅ１６０）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例１６１〜１６６（Ｅ１６１〜Ｅ１６６）を調製した：
【０２００】
【表２９】
2010248239.tif 000089
【０２０１】
実施例１６７ａ
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］ブタン酸エチル（Ｅ１６７ａ）
【化６０】
2010248239.tif 000090
４−ブロモ酪酸エチル（２ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（５０ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。２４時間還流温度で撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、メタノール：ジクロロメタン（５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１６７ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
実施例１６７ｂ
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］ブタン酸（Ｅ１６７ｂ）
【化６１】
2010248239.tif 000091
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］ブタン酸エチル（Ｅ１６７ａ）（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍｌ）中に希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウム（７．９ｍｌ）で処理した。還流温度で２４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に適用し、水、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で減少させて、標題化合物（Ｅ１６７ｂ）をアンモニウム塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
実施例１６７
３−シクロブチル−７−｛［４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブチル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１６７）
【化６２】
2010248239.tif 000092
工程１：３−シクロブチル−７−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−オキソブチル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］ブタン酸（Ｅ１６７ｂ）（０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて２．５時間撹拌した後、反応混合物減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、粗残渣をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
【０２０４】
工程２：３−シクロブチル−７−｛［４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブチル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１６７）
ピペリジン（０．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−シクロブチル−７−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−オキソブチル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１６７、工程１）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。室温にて５日間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１６７）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例１６８〜１７０
実施例１６７工程１から、ピペリジンの代わりに表に示す適当なアミンを用いて実施例１６７工程２の方法と類似の方法を用いて実施例１６８〜１７０（Ｅ１６８〜Ｅ１７０）を調製した：
【０２０６】
【表３０】
2010248239.tif 000093
【０２０７】
実施例１７１〜１７６
実施例１２３、工程１および表に示す適当なアミンから、実施例１２３工程２（Ｅ１２３）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例１７１〜１７６（Ｅ１７１〜Ｅ１７６）を調製した：
【０２０８】
【表３１】
2010248239.tif 000094
【０２０９】
実施例１７７ａ
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピリミジンカルボニトリル（Ｅ１７７ａ）
【化６３】
2010248239.tif 000095
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｅ３）（１．８１ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃で撹拌しながら加えた。混合物を５分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（１．６８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分にわたって室温に加温した。ピリジン（８ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ピリミジンカルボニトリル（Ｄ３８）（２．３０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．２：１．８：９８）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１７７ａ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例１７７ｂ
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピリミジンカルボン酸（Ｅ１７７ｂ）
【化６４】
2010248239.tif 000096
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピリミジンカルボニトリル（Ｅ１７７ａ）（１．２２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、１０％の水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で処理し、９０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＳＣＸイオン交換カラム（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に適用し、水、メタノール、ついで、０．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｅ１７７ｂ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１７７
３−シクロブチル−７−｛［２−（４−モルホリニルカルボニル）−５−ピリミジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１７７）
【化６５】
2010248239.tif 000097
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピリミジンカルボン酸（Ｅ１７７ｂ）（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジミダゾール（１８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下室温にて５時間撹拌した。混合物をモルホリン（０．１９ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：１．５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１７７）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
実施例１７８〜１８６
実施例１７７ｂ（Ｅ１７７ｂ）および表に示す適当なアミンから、実施例１７７（Ｅ１７７）に記載の方法を用いて実施例１７８〜１８６（Ｅ１７８〜Ｅ１８６）を調製した：
【０２１３】
【表３２】
2010248239.tif 000098
【０２１４】
実施例１８７ａ
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピリジンカルボン酸（Ｅ１８７ａ）
【化６６】
2010248239.tif 000099
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ２０６）から、実施例１７７ｂ（Ｅ１７７ｂ）に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物（Ｅ１８７ａ）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例１８７〜１９５
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピリジンカルボン酸（Ｅ１８７ａ）および表に示す適当なアミンから、実施例１７７（Ｅ１７７）の方法と類似の方法を用いて実施例１８７〜１９５（Ｅ１８７〜Ｅ１９５）を調製した：
【０２１６】
【表３３】
2010248239.tif 000100
【０２１７】
実施例１９６ａ
６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
【化６７】
2010248239.tif 000101
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルから、Ｅ１２２に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例１９６ｂ
６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｅ１９６ｂ）
【化６８】
2010248239.tif 000102
実施例１９６ａ（Ｅ１２６ａ）から、実施例１２３ａ（Ｅ１２３ａ）に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例１９６
６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−シクロプロピル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１９６）
【化６９】
2010248239.tif 000103
カルボニルジミダゾール（１４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｅ１９６ｂ）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。室温にて３時間撹拌し、シクロプロピルアミン（０．１５ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸイオンカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に適用し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｅ１９６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
実施例１９７〜２０２
６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｅ１９６ｂ）および表に示す適当なアミンから、１９６（Ｅ１９６）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例１９７〜２０２（Ｅ１９７〜Ｅ２０２）を調製した：
【０２２１】
【表３４】
2010248239.tif 000104
【０２２２】
実施例２０３〜２０５
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および表に示した適当な芳香族ヨウ化物から、実施例１２８（Ｅ１２８）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例２０３〜２０５（Ｅ２０３〜２０５）を調製した：
【０２２３】
【表３５】
2010248239.tif 000105
【０２２４】
実施例２０６
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ２０６）
【化７０】
2010248239.tif 000106
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｅ３）および５−ヨウド−２−ピリジンカルボニトリル（Biochemical Journal, 1973, 131(4), 625）から、Ｅ１７７ａに記載の方法に従って標題化合物（Ｅ２０６）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例２０７〜２０８
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および適当な表に示した芳香族塩化物から、実施例１００（Ｅ１００）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例２０７〜２０８（Ｅ２０７〜２０８）を調製した：
【０２２６】
【表３６】
2010248239.tif 000107
【０２２７】
実施例２０９
Ｎ−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝アセトアミド（Ｅ２０９）
【化７１】
2010248239.tif 000108
鉄くず（４５１ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を、酢酸：無水酢酸溶液の混合物（１：１、１０ｍｌ）中の３−シクロブチル−７−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０８）（５５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８にした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、ついで、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２０９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
実施例２１０ａ
３−シクロブチル−７−［（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２１０ａ）
【化７２】
2010248239.tif 000109
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（５３０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５℃で加えた。０．５時間後、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロ−１，３−チアゾール（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．２５：２．２５：９７．５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２１０ａ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例２１０
Ｎ−｛２−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アセトアミド（Ｅ２１０）
【化７３】
2010248239.tif 000110
鉄粉（１６２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍｌ）および無水酢酸（１ｍｌ）中の３−シクロブチル−７−［（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２１０ａ）（１６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、ついで、冷却し、氷に注いだ。溶液をｐＨ８に塩基性化し（炭酸水素ナトリウム）、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。減圧下で濃縮し、続いて、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．３：２．７：９７）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２１０）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
実施例２１１
３−シクロブチル−７−［（５−ニトロ−２−チエニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２１１）
【化７４】
2010248239.tif 000111
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロチオフェン（４７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７６５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：８：３００）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２１１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例２１２
Ｎ−｛５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−チエニル｝アセトアミド（Ｅ２１２）
【化７５】
2010248239.tif 000112
３−シクロブチル−７−［（５−ニトロ−２−チエニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２１１）から、実施例２１０（Ｅ２１０）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例２１２（Ｅ２１２）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例２１３ａ
３−シクロブチル−７−｛［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２１３ａ）
【化７６】
2010248239.tif 000113
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および５−ブロモ−２−メトキシピリジンから、実施例１２８（Ｅ１２８）に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例２１３
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｅ２１３）
【化７７】
2010248239.tif 000114
３−シクロブチル−７−｛［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２１３ａ）（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、塩化水素（５ｍｌ）を含有するエタノール溶液に溶解した。反応混合物を１８時間還流温度で撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２１３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
実施例２１４
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝エタノン（Ｅ２１４）
【化７８】
2010248239.tif 000115
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および１−（６−クロロピリジンｎ−３−イル）エタノンから、実施例１００（Ｅ１００）に記載の方法を用いて実施例２１４（Ｅ２１４）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例２１５
３−シクロブチル−７−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２１５）
【化７９】
2010248239.tif 000116
メタノール（３ｍｌ）中の（２Ｅ）−１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパン−１−オン（Ｄ５３）（１９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．４ｍｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に付し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノール（１：９）により溶出した。合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（Ｅ２１５）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
実施例２１６
３−シクロブチル−７−｛［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２１６）
【化８０】
2010248239.tif 000117
トリエチルオルトアセテート（３ｍｌ）および６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボヒドラジド（Ｄ５４）（１８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．１：５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２１６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
実施例２１７
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ２１７）
【化８１】
2010248239.tif 000118
３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）（２５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（１５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、銅粉末（１２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１分間１５０℃で加熱した。反応混合物を、２−ピロリジノン（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）で希釈し、さらに２０分間２００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に付し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノールの混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮し、得られた残渣を．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２１７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
実施例２１８
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピペリジノン（Ｅ２１８）
【化８２】
2010248239.tif 000119
３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）および２−ピペリジノンから、実施例２１７（Ｅ２１７）に記載の方法を用いて実施例２１８（Ｅ２１８）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例２１９
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−アゼチジノン（Ｅ２１９）
【化８３】
2010248239.tif 000120
カルボン酸セシウム（６７８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）中の２−アゼチジノン（３０８ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、マイクロ波反応器で１分間１５０℃で加熱し、ついで、３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）（２９４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０２ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を加え、得られた混合物を、マイクロ波反応器で１時間１８０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に付し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（０．５：２．５：９７．５）により精製して、標題化合物（Ｅ２１９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
実施例２２０
３−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ２２０）
【０２４１】
2010248239.tif 000121
３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）および１，３−オキサゾリジン−２−オンから、実施例２１９（Ｅ２１９）に記載の方法を用いて実施例２２０（Ｅ２２０）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例２２１
３−シクロブチル−７−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２２１）
【化８４】
2010248239.tif 000122
ジオキサン（２ｍｌ）中の３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）（２９４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ピラゾール（５８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１，１０フェナントロリン（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で２０分間１８０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２２１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例２２２
３−シクロブチル−７−｛［５−（３，５−ジエチル−４−イソオキサゾリル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２２２）
【化８５】
2010248239.tif 000123
２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびエチレングリコールジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）（２５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３，５ジエチル−４−イソキサゾイルボロン酸（１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を、１４時間還流温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２２２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例２２３
６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ２２３）
【化８６】
2010248239.tif 000124
Ｎ−メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ４０）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の２．５％の酢酸中に溶解し、シクロペンタノン（０．０９ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２．０４ｍｍｏｌ／ｇ、４９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１４時間撹拌し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に付し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノール．合した塩基性フラクションの混合物で洗浄し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．２５：２．２５：９７．５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２２３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
実施例２２４
Ｎ−メチル−６−｛［３−（２−メチルシクロペンチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ２２４）
【化８７】
2010248239.tif 000125
Ｎ−メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ４０）および２−メチルシクロペンタノンから、実施例２２３に記載の方法を用いて実施例２２４（Ｅ２２４）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
実施例２２５
６−［（３−シクロブチル−８−ヨウド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ２２５）
【化８８】
2010248239.tif 000126
Ｎ−メチル−６−（８−ヨウド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ４３）（４２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中の２．５％の酢酸中に溶解し、シクロブタノン（０．１１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２．０ｍｍｏｌ／ｇ、１ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に適用し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：２．２５：９７．５）の混合物で溶出する、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２２５）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
実施例２２６
３−シクロブチル−７−ヨウド−８−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２２６）
【化８９】
2010248239.tif 000127
７−ヨウド−８−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ４５）およびシクロブタノンから、実施例２２５（Ｅ２２５）に記載の方法を用いて実施例２２６（Ｅ２２６）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例２２７
３−シクロブチル−７−｛［６−メチル−４−（メチルオキシ）−２−キノリニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２２７）
【化９０】
2010248239.tif 000128
乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（５８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチル−４−（メチルオキシ）キノリン（ＷＯ９９／５５６７７）（５６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で、１５０℃で２×３０分間（３００Ｗ）加熱した、冷却した反応混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）間で分配した。合した有機層をブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２２７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例２２８〜２３０
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および表に示す適当な芳香族ハライドから、実施例２２７に記載の方法と類似の方法を用いて実施例２２８〜２３０（Ｅ２２８〜Ｅ２３０）を調製した：
【０２５０】
【表３７】
2010248239.tif 000129
【０２５１】
実施例２３１
６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２，３−ピリジン二カルボン酸ジエチル（Ｅ２３１）
【化９１】
2010248239.tif 000130
乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（１．５ｇ）、ジエチル６−クロロ−２，３−ピリジンジカルボキシレート（１．５８ｇ；Kenji Niiyama et al. Bioorg. Med. Chem Lett. 12, 21, 2002, 3041-305４）および炭酸セシウム（４．４ｇ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を、水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（３×１００ｍｌ）間で分配し、合した有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を蒸発させて、油を得、これを、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２３１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例２３２
６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２，３−ピリジン二カルボン酸二ナトリウム（Ｅ２３２）
【化９２】
2010248239.tif 000131
水（３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．６６ｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）中の６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２，３−ピリジン二カルボン酸ジエチル（Ｅ２３１）（１．６９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物室温にて４時間激しく撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、標題化合物を無色固体（Ｅ２３２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例２３３
２−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン（Ｅ２３３）
【化９３】
2010248239.tif 000132
無水酢酸（２ｍｌ）６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２，３−ピリジン二カルボン酸二ナトリウム（Ｅ２３２）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）中の懸濁液を撹拌し、１２０℃で２０分間加熱した。冷却した混合物を、減圧下で濃縮し、アセトアミド（０．１ｇ）を残渣に加え、混合物を１６０℃０．５時間加熱した。冷却した混合物を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡黄色固体をエーテル（５ｍｌ）でトリチュレートし、濾過して、標題化合物（Ｅ２３３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例２３４
２−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（Ｅ２３４）
【化９４】
2010248239.tif 000133
過塩素酸マグネシウム（０．８９ｇ）を、クロロホルム：メタノール（１：１；２０ｍｌ）の混合物中の２−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［３、４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン（Ｅ２３３）（０．７２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物中に、アルゴン雰囲気下０℃で加えた。ボロヒドリドナトリウム（１１３ｍｇ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ２に調節し、さらに０．５時間撹拌し、ついで、水酸化ナトリウム（２Ｎ）でｐＨ１１にした。ついで、混合物を、ジクロロメタンで抽出し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２３４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例２３５
２−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（Ｅ２３５）
【化９５】
2010248239.tif 000134
トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）中の２−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（Ｅ２３４）（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．１ｍｌ）の混合物を、室温にて１時間激しく撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例２３６
６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンアミン（Ｅ２３６）
【化９６】
2010248239.tif 000135
３−シクロブチル−７−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０８）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。パラジウム（２０ｍｇ、炭素ペースト上の１０％）を加え、反応混合物を室温にて水素雰囲気下（１気圧）で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｅ２３６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例２３７
モルホリン−４−カルボン酸［６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ−ピリジン−３−イル−アミド（Ｅ２３７）
【化９７】
2010248239.tif 000136
モルホリン−４−カルボニルクロライド（０．１５ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンアミン（Ｅ２３６）（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に適用し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例２３８〜２４０
６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンアミン（Ｅ２３６）および表に示す適当なカルボニルクロライドまたは酸クロライドから、実施例２３７（Ｅ２３７）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例２３８〜２４０を調製した：
【０２５９】
【表３８】
2010248239.tif 000137
【０２６０】
実施例２４１
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［６−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（Ｅ２４１）
【化９８】
2010248239.tif 000138
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（２５２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン（１．７ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、室温にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中で１５分間撹拌した。６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンアミン（Ｅ２３６）（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌を続けた。反応混合物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に適用し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノールで洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（Ｅ２４１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例２４２
３−シクロブチル−７−［５−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ２４２）
【化９９】
2010248239.tif 000139
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（１２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，６−ジメトキシ−ピリミジン（１４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（７２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を、マイクロ波反応器で、３００Ｗで９００秒間１８０℃で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ついで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．２：１．８：９８）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
実施例２４３〜２４９
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および表に示すアリールクロライドから、実施例２４２（Ｅ２４２）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例２４３〜２４９（Ｅ２４３〜Ｅ２４９）を調製した：
【０２６３】
【表３９】
2010248239.tif 000140
【０２６４】
実施例２５０
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−５−メチル−２−ピロリジノン（Ｅ２５０）
【化１００】
2010248239.tif 000141
３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）（２９４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）１，１０フェナントロリン（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−ピロリジノン（１３９ｍｇ１．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）中に溶解した。ヨウ化銅（Ｉ）（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器で、１５分間１７５℃で加熱した。混合物を冷却し、セライトにより濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を、ジクロロメタン〜．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１３７ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例２５１
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−３−メチル−２−イミダゾリジン（Ｅ２５１）
【化１０１】
2010248239.tif 000142
３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）（２９４ｍｇ０．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−イミダゾリジノン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）炭酸セシウム（３６４ｍｇ１．１ｍｍｏｌ）キサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）中に懸濁させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。ついで、反応物を、直接、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、５ｇ）に適用し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。塩基性フラクションを減少させ、粗物質を、自動逆相クロマトグラフィーに付して、標題生成物（１０４ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例２５２
（４Ｒ）−１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン（Ｅ２５２）
【化１０２】
2010248239.tif 000143
３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）および（４Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝−２−ピロリジノン（Tetrahedron, 2000, 56(39), 7705-7713）から、Ｅ２５１に記載の方法を用いて実施例２５２（Ｅ２５２）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例２５３
Ｎ−メチル−６−｛［３−（３−メチルシクロペンチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ２５３）
【化１０３】
2010248239.tif 000144
Ｎ−メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ４０）および３−メチルシクロペンタノンを、実施例２２３に記載の方法を用いて実施例２５３（Ｅ２５３）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例２５４
５−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ２５４）
【化１０４】
2010248239.tif 000145
Ｎ−メチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｄ４９）およびシクロペンタノンから、実施例２２３に記載の方法を用いて実施例２５４（Ｅ２５４）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例２５５
Ｎ−メチル−５−｛［３−（３−メチルシクロペンチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］オキシ｝−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ２５５）
【化１０５】
2010248239.tif 000146
Ｎ−メチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｄ４９）および３−メチルシクロペンタノンから、実施例２２３に記載の方法を用いて実施例２５５（Ｅ２５５）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例２５６
１−｛３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ２５６）
【化１０６】
2010248239.tif 000147
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（１０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％、２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４０分にわたって室温に加温した。乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−ピロリジノン（Ｄ４６）（１０３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温にて２時間撹拌し、８０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＳＣＸカラムに付して、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。塩基性フラクションを合し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．２：１．８：９８）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８６ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例２５７
７−［（５−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２５７）
【化１０７】
2010248239.tif 000148
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（１８４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％、３６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に３０分間加温した。乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の２，５−ジクロロピラジン（Ｄ４７）（１３９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温にて５時間撹拌した。混合物をＳＣＸカラム中に付して、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノール（１：９）で洗浄した。塩基性フラクションを合し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２６８ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例２５８
１−｛５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ２５８）
【化１０８】
2010248239.tif 000149
７−［（５−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２５７）（１３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピロリジノン（０．０６ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を一緒にジオキサン（３ｍｌ）中に加え、マイクロ波反応器で３０分間１７５℃で加熱した。混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸカラムに付し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。塩基性フラクションを合し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．２：１．８：９８）の混合物で溶出して、標題化合物（６４ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２７３】
実施例２５９
７−［（５−ブロモ−２−ピラジニル）オキシ］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２５９）
【化１０９】
2010248239.tif 000150
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および２，５−ジブロモピラジン（Ｄ４８）から、実施例２５７（Ｅ２５７）の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例２６０
３−｛５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ２６０）
【化１１０】
2010248239.tif 000151
７−［（５−ブロモ−２−ピラジニル）オキシ］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２５９）およびオキサゾリジノンから、実施例２５８（Ｅ２５８）の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例２６１
３−シクロブチル−７−［５−（１，１−ジオキソ−−２−イソチアゾリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２６１）
【化１１１】
2010248239.tif 000152
３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（１１６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（Evans, Brian J.; Takahashi Doi, Joyce; Musker, W. Kenneth; J.Org.Chem.; 55; 9; 1990; 2580-2586）炭酸カリウム（２３８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を、一緒に乾燥ジオキサン（３ｍｌ）中に加え、マイクロ波反応器で２０分間１４０℃で加熱した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノール（１：９）で溶出するＳＣＸカラムに付した。塩基性フラクションを合し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１４５ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例２６２
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−イミダゾリジノン（Ｅ２６２）
【化１１２】
2010248239.tif 000153
３−シクロブチル−７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０７）および２−イミダゾリジノンから、実施例２６１の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例２６３
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ２６３）
【化１１３】
2010248239.tif 000154
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジンカルボン酸（Ｅ１２３ａ）（１６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジミダゾール（２３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温にて１．５時間撹拌した。混合物を．８８０アンモニア（０．１４ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、（０．５：４．５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例２６４
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−３−（メチルオキシ）ベンズアミド（Ｅ２６４）
【化１１４】
2010248239.tif 000155
工程１：１，１−ジメチルエチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）（Bioorg.Med.Chem.Lett.; 10; 22; 2000; 2553-2556）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１．４１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（０．２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、一緒に乾燥ジオキサン中に溶解し、得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：９）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（１．６０ｇ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７４［（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２ｔＢｕ］＋。
【０２７９】
工程２：（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸
１，１−ジメチルエチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２６４、工程１）（１．６０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）中に溶解し、過ヨウ化ナトリウム（２．７５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．７３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）および水（２５ｍｌ）で処理し、得られた混合物を１８時間室温にて撹拌した。アセトンを減圧下で蒸発させて除去し、得られた水層を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．０６ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９２［（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２ｔＢｕ］＋。
【０２８０】
工程３：１，１−ジメチルエチル７−（｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（Ｅ２６４、工程２）（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、連続して、バニリン酸メチル（３１３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ、１．０ｇ）、酢酸銅（４６７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｍｌ、８．６０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトにより濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、（０．１：９．９）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２８［（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２ｔＢｕ］＋
【０２８１】
工程４：４−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−（メチルオキシ）安息香酸
１，１−ジメチルエチル７−（｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２６４、工程３）（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）で処理し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。混合物を２Ｍの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．１５ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１４［（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２ｔＢｕ］＋。
【０２８２】
工程５：１，１−ジメチルエチル７−｛［４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
４−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−（メチルオキシ）安息香酸（Ｅ２６４、工程４）（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、１，１’−カルボニルジミダゾール（８５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物をメチルアミン（０．５３ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）で処理し、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル：ペンタン）により精製して、標題化合物（０．１０ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２７［（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２ｔＢｕ］＋。
【０２８３】
工程６：Ｎ−メチル−３−（メチルオキシ）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）ベンズアミド
１，１−ジメチルエチル７−｛［４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２６４、工程５）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール中に溶解し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で溶出するＳＣＸカラムに付した。塩基性フラクションを合し、減圧下で濃縮して、標題化合物（７８ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程７：４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−３−（メチルオキシ）ベンズアミド
Ｎ−メチル−３−（メチルオキシ）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）ベンズアミド（Ｅ２６４、工程６）（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、シクロブタノン（０．０４ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理し、得られた混合物を１５分間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノール（１：９）の混合物で溶出するＳＣＸカラムに付した。塩基性フラクションを合し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５．８８０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例２６５
２−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｅ２６５）
【化１１５】
2010248239.tif 000156
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）中に溶解し、氷浴で冷却し、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（油中６０％）（６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５分間撹拌し、臭化銅（Ｉ）（２７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、３０分にわたって室温に加温した。ピリジン（２ｍｌ）中の２−ヨウドベンゾニトリル（９４８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を２．５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．２：１．８：９８）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例２６６
３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンズアミド（Ｅ２６６）
【化１１６】
2010248239.tif 000157
工程１：１，１−ジメチルエチル７−（｛２−（メチルオキシ）−５−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（Ｅ２６４、工程２）および３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルから、実施例２６４工程３に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２８［（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２ｔＢｕ］＋。
【０２８７】
工程２：３−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−４−（メチルオキシ）安息香酸
１，１−ジメチルエチル７−（｛２−（メチルオキシ）−５−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２６６、工程１）から、実施例２６４工程４に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１４［（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２ｔＢｕ］＋。
【０２８８】
工程３：１，１−ジメチルエチル７−｛［５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
３−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−４−（メチルオキシ）安息香酸（Ｅ２６６、工程２）およびメチルアミンから、実施例２６４、工程５に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２７［（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２ｔＢｕ］＋。
【０２８９】
工程４：Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）ベンズアミド
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２６６、工程３）から、実施例２６４工程６に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
工程５：３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンズアミド
Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）ベンズアミド（Ｅ２６６、工程４）から、実施例２６４工程７に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例２６７
３−クロロ−４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ２６７）
【化１１７】
2010248239.tif 000158
工程１：１，１−ジメチルエチル７−（｛２−クロロ−４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（Ｅ２６４、工程２）から、実施例２６４工程３に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（２１１ｍｇ、２９％）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８８（４Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．７８−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．１２（Ｈ，ｍ），７．８４（Ｈ，ｍ），８．１４（Ｈ，ｓ）。
【０２９２】
工程２：３−クロロ−４−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］安息香酸
１，１−ジメチルエチル７−（｛２−クロロ−４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸（Ｅ２６７、工程１）から、実施例２６４工程４に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ−）、ｍ／ｅ４１６および４１８［Ｍ−Ｈ］。
【０２９３】
工程３：１，１−ジメチルエチル７−（｛２−クロロ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
３−クロロ−４−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］安息香酸（Ｅ２６７、工程２）およびメチルアミンから、実施例２６４工程５に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（８２ｍｇ、５２％）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ４３１および４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程４：３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）ベンズアミド
１，１−ジメチルエチル７−（｛２−クロロ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２６７、工程３）から、実施例２６４工程６に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（５４ｍｇ、９４％）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３３１および３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程５：３−クロロ−４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）ベンズアミド（Ｅ２６７、工程４）およびシクロブタノンから、実施例２６４工程７に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（３６ｍｇ、５７％）ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３８５および３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例２６８
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（Ｅ２６８）
【化１１８】
2010248239.tif 000159
工程１：１，１−ジメチルエチル７−（｛２−メチル−４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（PCT Int. Appl. (2002), WO 02/40471）および４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルから、実施例１２８に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（２１１ｍｇ、２９％）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｍ），２．８６（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．７１−６．８１（３Ｈ，ｍ），７．０８（Ｈ，ｍ），７．８０（Ｈ，ｍ），７．９４（Ｈ，ｓ）。
【０２９７】
工程２：４−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−メチル安息香酸
１，１−ジメチルエチル７−（｛２−メチル−４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２６８、工程１）から、実施例２６４工程４に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（２４７ｍｇ、９４％）；ＭＳ（ＥＳ−）、ｍ／ｅ３９６［Ｍ−Ｈ］。
【０２９８】
工程３：１，１−ジメチルエチル７−（｛２−メチル−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
４−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−メチル安息香酸（Ｅ２６８、工程２）およびメチルアミンから、実施例２６４工程５に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（１３６ｍｇ、５３％）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
工程４：Ｎ，３−ジエチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）ベンズアミド
１，１−ジメチルエチル７−（｛２−メチル−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２６８、工程３）から、実施例２６４工程６に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（９０ｍｇ、８８％）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程５：４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド
Ｎ，３−ジエチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）ベンズアミド（Ｅ２６８、工程４）（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（５０μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）から、実施例２６４工程７に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（７１ｍｇ、６７％）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例２６９
３−シクロブチル−８−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボニトリル（Ｅ２６９）
【化１１９】
2010248239.tif 000160
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３−シクロブチル−７−ヨウド−８−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２２６）（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（５６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過し、水、ついで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例２７０
３−シクロブチル−７−［（２−フルオロフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２７０）
【化１２０】
2010248239.tif 000161
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および２−フルオロヨウドベンゼンから、実施例１２８に記載の方法を用いて実施例２７０（Ｅ２７０）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例２７１
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロベンゾニトリル（Ｅ２７１）
【化１２１】
2010248239.tif 000162
ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｅ３）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノール（１：９）の混合物で溶出するＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に付して、合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｅ２７１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
実施例２７２
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロ安息香酸（Ｅ２７２）
【化１２２】
2010248239.tif 000163
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロベンゾニトリル（Ｅ２７１）（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）の混合物中に溶解し、水酸化ナトリウム（１５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。ついで、反応物を酢酸（０．３９ｍｌ、６．７５ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（２：１８：８０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
実施例２７３
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ２７３）
【化１２３】
2010248239.tif 000164
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロ安息香酸（Ｅ２７２）（１６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４３８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）、ついで、テトラヒドロフラン中の２Ｍのメチルアミン溶液（２ｍｌ）で処理した。反応物を室温にて４時間撹拌し、ＳＣＸイオン交換カラム（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に付し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノールの混合物で洗浄し、塩基性フラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得たＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例２７４
３−シクロブチル−７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２７４）
【化１２４】
2010248239.tif 000165
工程１：１，１−ジメチルエチル７−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
３，４−ジフルオロニトロベンゼン（６６４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ０２／４０４７１）（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を１３０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ついで、水：ブライン（１：１）の混合物で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０３［Ｍ−ＣＯＯｔＢｕ］＋
【０３０７】
工程２：１，１−ジメチルエチル７−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
エタノール（２５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２７４、工程１）（１．３７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％パラジウム）（３００ｍｇ）を加え、反応物を室温にて水素雰囲気下（１気圧）で３時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７３［Ｍ−Ｍ−ＣＯＯｔＢｕ］＋
【０３０８】
工程３：１，１−ジメチルエチル７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２７４、工程２）（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびヨードホルム（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物を１時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８４［Ｍ−ＣＯＯｔＢｕ］＋
【０３０９】
工程４：７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
１，１−ジメチルエチル７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２７４、工程３）から、記載２（Ｄ２）に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
工程５：３−シクロブチル−７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２７４、工程４）から、実施例１（Ｅ１）に記載の方法と類似の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例２７５
１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ２７５）
【化１２５】
2010248239.tif 000166
３−シクロブチル−７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２７４）から、実施例２５８（Ｅ２５８）に記載の方法と類似の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
実施例２７６
Ｎ−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド（Ｅ２７６）
【化１２６】
2010248239.tif 000167
工程１：１，１−ジメチルエチル７−｛［４−（アセチルアミノ）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２７４、工程２）（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（５０μＬ、０．７４ｍｌ）を加え、反応物を室温にて１６時間撹拌した。ついで、反応物をジクロロメタンで希釈し、３Ｎのクエン酸水溶液、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで、水およびジクロロメタンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１３［Ｍ−Ｈ］−
【０３１３】
工程２：Ｎ−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド
１，１−ジメチルエチル７−｛［４−（アセチルアミノ）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２７６、工程１）から、実施例２７４工程４〜５に記載の方法と類似の２工程法により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１４】
実施例２７７
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および表に示す適当なヨウ化物得から、実施例１２８（Ｅ１２８）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例２７７（Ｅ２７７）を調製した：
【０３１５】
【表４０】
2010248239.tif 000168
【０３１６】
実施例２７８
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピリジンカルボン酸（Ｅ１８７ａ）および表に示す適当なアミンから、実施例１７７（Ｅ１７７）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例２７８（Ｅ２７８）を調製した：
【０３１７】
【表４１】
2010248239.tif 000169
【０３１８】
実施例２７９
３−シアノ−４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ２７９）
【化１２７】
2010248239.tif 000170
工程１：３−シアノ−４−（メチルオキシ）安息香酸
３−シアノ−４−（メチルオキシ）安息香酸メチルから、実施例２６４工程４の方法を用いて標題化合物を調製した；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３２（１Ｈ，ｄ），８．２９−８．２７（１Ｈ，ｄｄ），７．０６−７．０４（１Ｈ，ｄ），４．０３（３Ｈ，ｓ）。
【０３１９】
工程２：３−シアノ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンズアミド
３−シアノ−４−（メチルオキシ）安息香酸（Ｅ２７９、工程１）から、実施例２６４工程５の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程３：３−シアノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンズアミド（Ｅ２７９、工程２）（３４６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液）（９．１１ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水を滴下して処理し、ついで、室温に加温した。混合物を２Ｍの塩酸（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ジクロロメタン（１：１）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８６ｍｇ）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
工程４：１，１−ジメチルエチル７−（｛２−シアノ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
３−シアノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ２７９、工程３）および（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（Ｅ２６４、工程２）から、実施例２６４工程３の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２２［（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２ｔＢｕ］＋。
【０３２２】
工程５：３−シアノ−Ｎ−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）ベンズアミド
１，１−ジメチルエチル７−（｛２−シアノ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２７９、工程４）から、実施例２６４工程６の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
工程６：３−シアノ−４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）ベンズアミド（Ｅ２７９、工程５）から、実施例２６４工程７の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例２８０
３−シクロブチル−７−｛［６−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリダジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２８０）
【化１２８】
2010248239.tif 000171
工程１：４−［（６−クロロ−３−ピリダジニル）カルボニル］モルホリン
オキシ塩化リン（２ｍｌ）中の６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジンカルボン酸（A.E Mourad et al J. Het. Chem 1992; 29 (6), 1583-1592；０．５ｇ）の混合物を、２時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、ＴＨＦ（５ｍｌ）を残渣に加えた。ついで、溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）を、ついで、モルホリン（１．８７ｍｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、ついで、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程２：３−シクロブチル−７−｛［６−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリダジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
乾燥アセトン（３ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｅ３）（８４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、４−［（６−クロロ−３−ピリダジニル）カルボニル］モルホリン（Ｅ２８０、工程１）（７０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で２×１５分間（３００Ｗ）、マイクロ波反応器で加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：１９０）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０３２６】
実施例２８１〜２８２
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｅ３）および６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジンカルボン酸から、表に示す適当なアミンを用い、実施例２８０に記載の２工程法を用いて実施例２８１〜２８２（Ｅ２８１〜２８２）を調製した：
【０３２７】
【表４２】
2010248239.tif 000172
【０３２８】
実施例２８３
３−シクロブチル−７−｛［４−（４−モルホリニル）−４−オキソブチル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２８３）
【化１２９】
2010248239.tif 000173
工程１：４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］ブタン酸
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］ブタン酸エチル（Ｅ１６７ａ）（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、２Ｎの水酸化ナトリウム（１０．０ｍｌ）で処理した。１時間還流温度で撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に適用し、水、ついで、メタノールで洗浄した。有機フラクションを減圧下で減少させて、標題化合物（Ｅ２８３）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
工程２：３−シクロブチル−７−｛［４−（４−モルホリニル）−４−オキソブチル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］ブタン酸（Ｅ２８３、工程１）（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌｅ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレンＨＬ（０．５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．７ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、４５分間撹拌した。モルホリン（０．０５６ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温で３時間撹拌した。粗反応物混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に付して、水、メタノール、ついで、．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄し、合した塩基性フラクションを減圧下で減少させた。得られた残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（０．５：４．５：９５〜１：９：９０）の混合物ｔで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２８３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例２８４〜２８５
３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）および表に示す適当な酸から、実施例１３（Ｅ１３）に記載の方法と類似の方法を用いて実施例２８４〜２８５（Ｅ２８４〜２８５）を調製した：
【０３３１】
【表４３】
2010248239.tif 000174
【０３３２】
実施例２８６
３−シクロブチル−７−［（１−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジエチル−４−モルホリニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２８６）
【化１３０】
2010248239.tif 000175
３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンから、実施例６１（Ｅ６１）に記載の方法を用いて実施例２８６（Ｅ２８６）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例２８７
３−シクロブチル−７−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−モルホリニルカルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２８７）
【化１３１】
2010248239.tif 000176
【０３３４】
３−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）およびｃｉｓ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−シクロヘキサノール（Ｄ５５）から、実施例５ａ（Ｅ５ａ）に記載の方法を用いて実施例２８７（Ｅ２８７）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
本明細書に示された、限定するものではないが、特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０３３６】
実施例２８８
３−シクロブチル−７−｛［６−（４−モルホリニル）−２−ピラジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２８８）
【化１３２】
2010248239.tif 000177
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール（Ｅ３）および４−（６−クロロ−２−ピラジニル）モルホリン［Zagulyaeva, O.A., J. Org. Chem. USSR, EN, 14; 1978; 377-380］から、実施例２４２（Ｅ２４２）に記載の方法と類似の方法で実施例（Ｅ２８８）を調製した。；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は、以下の方法に従って調製することができる：
【０３３８】
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の生成
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードするＤＮＡ（Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107）を、ホールディングベクター、ｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（InVitrogen）にクローン化し、そのｃＤＮＡを、プラスミドＤＮＡを酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１で制限消化することによりこのベクターから単離し、同様の酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（InVitrogen）に連結させた。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（登録商標）システム（トランス遺伝子発現を、誘導物質の非存在下で停止させ、存在下で進行させるシステム）を、米国特許第：５，３６４，７９１；５，８７４，５３４；および５，９３５，９３４号に記載のように行った。連結したＤＮＡを、コンピテントＤＨ５α Ｅ． ｃｏｌｉ 宿主細菌細胞に形質転換し、Zeocin（登録商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈにおいて存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有するＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）アガーに５０μｇ／ｍｌで平板培養した。再び連結したプラスミドを含有するコロニーを、制限分析により同定した。ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌細胞の培養物（２５０ｍｌ）から、哺乳類細胞に形質転換するためのＤＮＡを調製し、ＤＮＡ調製キット（Qiagen Midi-Prep）を用いて業者（Qiagen）の説明通りに単離した。
【０３３９】
前もってｐＳｗｉｔｃｈ調製プラスミド（InVitrogen）でトランスフェクトしたｃｈｏ Ｋ１ 細胞を、使用する２４時間前に、１０％ｖ／ｖの透析したウシ胎児血清、Ｌ−グルタミンおよびハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補足したＨａｍｓ Ｆ１２（GIBCOBRL, Life Technologies）培地を含有する完全培地中のＴ７５フラスコあたり２×１０６細胞で播種した。プラスミドＤＮＡを、リポフェクタミンを用いて、業者（InVitrogen）の指示に従って細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後、細胞を、Ｚｅｏｃｉｎ（登録商標）（５００μｇ／ｍｌ）を補足した完全培地で平板培養した。
【０３４０】
精選の１０〜１４日後、１０ｎＭのミフェプリストン（InVitrogen）を培地に加えて受容体の発現を誘発した。誘発の１８時間後、細胞を、エチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；InVitrogen）を用いてフラスコから取り出し、リン酸塩緩衝化セイライン（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、最小必須培地（ＭＥＭ）を含有し、フェノールレッド不含の、イーグル塩および３％のＦｏｅｔａｌ Ｃｌｏｎｅ ｌｌ（Hyclone）を補足したソーティング培地に懸濁した。約１×１０７の細胞を、ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対してウサギポリクローナル抗体（４ａ）で染色し、６０分間氷上でインキュベートし、ついで、ソーティング培地で２回洗浄することにより、受容体発現に関して試験した。細胞を、Ａｌｅｘａ ４８８蛍光マーカー（Molecular Probes）とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と氷上で６０分間インキュベートすることにより、受容体結合抗体を検出した。さらにソーティング培地で２回洗浄した後、細胞を５０μｍのＦｉｌｃｏｎ（登録商標）（BD Biosciences）で濾過し、ついで、自動細胞析出装置を備えたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ フローサイトメーターで分析した。対照細胞は、同様の方法で処理した非誘発細胞である。確実に染色した細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（登録商標）を含有する完全培地を含有する９６−ウェルプレートに単一の細胞として仕分け、抗体により受容体発現を分析し、リガンド結合研究を行った。一のクローン、３Ｈ３が、膜調製のために選択された。
【０３４１】
（ｉｉ）培養した細胞からの膜調製物
すべての工程を４℃で、かつ試薬を前もって冷却して行った。細胞ペレットを、１０−４Ｍのロイペプチン（Leupeptin）（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（Bbacitracin）（Sigma B0125）、１ｍＭのエチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）および２×１０−６ＭのペプスタインＡ（ pepstain A）（Sigma）を補足した、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含有する１０倍の量の緩衝液Ａ２に懸濁する。ついで、１リットルのガラスワーリング・ブレンダーでの２×１５秒バーストにより細胞を均質化し、ついで、５００ｇで２０分間遠心分離した。ついで、上清を４８，０００ｇで３０分間遠心分離に付した。このペレットを、４倍の量のＡ２に、５秒間渦流により懸濁し、ついで、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０〜１５ストローク）で均質化した。この時点で、調製物を、ポリプロピレンチューブに分けて−７０℃で保護した。
【０３４２】
本発明の化合物を、インビトロでの生物学的活性に関して、以下のアッセイに従って試験した：
（Ｉ）ヒスタミンＨ３結合アッセイ
アッセイする各々の化合物を、白壁で透明な底の９６ウェルプレートに添加した：
（ａ）１０μｌの試験化合物（または１０ｍＭの最終濃度で１０μｌのヨウドフェンプロピット（iodophenpropit）（公知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト））を、１０％のＤＭＳＯ中に必要な濃度に希釈した；
【０３４３】
（ｂ）１０μｌの１２５Ｉ４−［３−（４−ヨウドフェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリウム（ヨウドプロキシファン）（Amersham；１．８５ＭＢｑ／μｌまたは５０μＣｉ／ｍｌ；比活性度、約２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（ＴＲＩＳ）（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのエチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ））中に２００ｐＭに希釈し、最終濃度２０ｐＭとした；および
【０３４４】
（ｃ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ型ＷＧＡ−ＰＶＴを、１００ｍｇ／ｍｌで、アッセイ緩衝液中に懸濁し、ついで、膜（上記した方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液中に希釈して、ウェルあたり７．５μｇ蛋白質および０．２５ｍｇのビーズを含有する最終用量８０μｌにすることにより、８０μのｌビーズ／膜混合物を調製した−混合物は、室温にて６０分間ローラーで予備混合した。
【０３４５】
プレートを、５分間振盪させ、ついで、室温にて３〜４時間静置し、ついで、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで、１分標準化トリチウムカウントプロトコールで読み取った。データを、４−パラメータのロジスティック方程式を用いて分析した。
【０３４６】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ
アッセイする各々の化合物を、白壁で透明な底の９６ウェルプレートに添加した：
（ａ）１０μｌの試験化合物（または非特異的結合対照としての１０μｌのグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）（Ｓｉｇｍａ））を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ＮａＯＨ）中に必要な濃度に希釈した；
【０３４７】
（ｂ）６０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物を、小麦胚芽レクチン−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを、１００ｍｇ／ｍｌで、アッセイ緩衝液中に懸濁し、ついで、膜（上記方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液中に希釈して、ウェルあたり１０μｇの蛋白質および０．５ｍｇのビーズを含有する６０μｌの最終容量とした−混合物は、プレートに添加する直前にローラーで４℃で３０分間予備混合し、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Sigma；アッセイ緩衝液中に希釈した）を加えた；
プレートを、３０分間振盪させて、室温でインキュベートし、アンタゴニストと受容体／ビーズを平衡化させ、ついで：
【０３４８】
（ｃ）最終濃度０．３μＭの１０μｌのヒスタミン（Ｔｏｃｒｉｓ）；および
（ｄ）アッセイ緩衝液中に１．９ｎＭに希釈して最終濃度０．３８ｎＭとした２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオトリホスフェート、トリエチルアミン塩（Amersham；放射活性濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；特異活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
を加えた。
【０３４９】
ついで、プレートを室温にて３０分振盪器でインキュベートし、ついで、５分間１５００ｒｐｍで遠心分離した。遠心分離が完了して３〜６時間後に、プレートを、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで、１分標準化トリチウムカウントプロトコールで読み取った。データを、４−パラメータのロジスティック方程式を用いて分析した。基底活性は、最小、すなわち、ヒスタミンをウェルに加えずに得られるものを用いた。
【０３５０】
結果
実施例Ｅ１〜３、Ｅ５〜１４９、Ｅ１５１〜２３０、Ｅ２３３〜２３５、Ｅ２３７〜２５６、Ｅ２５８、Ｅ２６０〜２７０、Ｅ２７３およびＥ２７５〜２８８の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイで試験し、６．５〜１０．５ｐＫｂの範囲で拮抗作用を示した。より特別には、実施例１、５２、１２１、１２５および２１７の化合物は、９．０〜１０．５ｐＫｂの範囲で拮抗作用を示した。さらにより特別には、実施例１２１の化合物は、９．５ｐＫｂを超える範囲で拮抗作用を示した。