(57)【要約】      （修正有）【課題】製剤的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる、心血管系障害の治療に有用である即時放出性医薬製剤を提供する。【解決手段】有効成分としての式（Ｉ）：2010209090.tif 000047［式中、Ｒ１は、１以上のフルオロ置換基により置換されるＣ１−２アルキルを表し、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシを表し、そしてｎは、０、１又は２を表す。］の化合物又はその製剤的に許容される塩と製剤的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる、即時放出性医薬製剤。但し、有効成分が塩の形態以外であるとき、該製剤は、１つの有効成分と水の溶液、１つの有効成分とジメチルスルホキシドの溶液、並びに、５：５：９０のエタノール：ＰＥＧ６６０  １２−ヒドロキシステアレート：水の混合物中の１つの有効成分の溶液、を単独には含有しない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としての式（Ｉ）：
【化１】
2010209090.tif 000046
［式中：
Ｒ１は、１以上のフルオロ置換基により置換されるＣ１−２アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシを表し；そして
ｎは、０、１又は２を表す］
の化合物又はその製剤的に許容される塩と製剤的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる、即時放出性医薬製剤［但し、有効成分が塩の形態以外であるとき、該製剤は、
・１つの有効成分と水の溶液；
・１つの有効成分とジメチルスルホキシドの溶液；又は
・５：５：９０のエタノール：ＰＥＧ６６０  １２−ヒドロキシステアレート：水の混合物中の１つの有効成分の溶液;
を単独に含むことはない］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩と製剤的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる、請求項１に記載の即時放出性医薬製剤。
【請求項３】
有効成分が：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）である、請求項１又は２に記載の即時放出性医薬製剤。
【請求項４】
有効成分が：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）の結晶塩である、請求項１、２又は３に記載の製剤。
【請求項５】
有効成分が、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）又はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）のエタンスルホン酸付加塩、ｎ−プロパンスルホン酸付加塩、ベンゼンスルホン酸付加塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩、又はｎ−ブタンスルホン酸付加塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
有効成分がＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）のベンゼンスルホン酸塩であり、５．９、４．７３、４．０９及び４．０８Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
有効成分がＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）のヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩であり、１８．３、９．１、５．６、５．５、４．１３、４．０２、３．８６、３．６９及び３．６３Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
組成物が、固形即時放出性医薬製剤、注射用即時放出性医薬製剤、又は液体即時放出性経口医薬製剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤の医薬品としての使用。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤の、心血管系障害の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１１】
心血管系障害を該障害に罹患しているか又はそのリスクがある患者を治療する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤の治療有効量を該患者へ投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特別な医薬品の送達をもたらす新規の即時放出性医薬製剤（immediate release pharmaceutical formulation）、そのような製剤の製造、並びにそのような製剤の、血栓症の治療又は予防における使用に関する。
【０００２】
所望の治療応答を生じるのに必要とされる時間枠内で薬物の十分な血漿濃度を提供するには、経口及び／又は非経口投与後に即時放出されるように医薬活性化合物を製剤化することがしばしば望ましい。
【０００３】
即時放出性が特に望ましい場合としては、例えば、速やかな治療応答が必要とされる症例や（例えば、急性問題の処置において）、又は胃腸管への経口送達では必要とされる時間枠内で十分な全身性の取込みを提供することができような非経口投与の症例である。
【０００４】
血栓症の治療又は予防の症例において、即時放出性製剤は、十分量の薬物が相対的に短い時間の内に血漿に提供されて、迅速な作用の発現を可能にすることを確実にするのに必要であり得る。即時放出性製剤はまた、典型的には、修飾放出性製剤（modified release
formulation）より開発するのが容易であり、患者へ投与される用量の変動に関してより多くの柔軟性を提供することができる。即時放出性製剤が優れているのは、多用量が必要とされないときや、延長された時間にわたり血漿濃度を一定レベルに保つことが必要でない場合である。
【０００５】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７（ＷＯ０２／４４１４５，最先優先日：２０００年１２月１日、２００１年１１月３０日出願、２００２年６月６日公開）は、トロンビンのようなトリプシン様プロテアーゼの競合阻害剤であるか、又はそれである化合物へ代謝されるいくつかの化合物を開示する。以下の３つの化合物は、具体的に開示されているものである：
（ａ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）：
【０００６】
【化１】
2010209090.tif 000002
【０００７】
（この化合物を、以下、化合物Ａと呼ぶ）；
（ｂ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）：
【０００８】
【化２】
2010209090.tif 000003
【０００９】
（この化合物を、以下、化合物Ｂと呼ぶ）；並びに
（ｃ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）：
【００１０】
【化３】
2010209090.tif 000004
【００１１】
（この化合物を、以下、化合物Ｃと呼ぶ）。
このメトキシアミジン化合物、Ａ、Ｂ及びＣは、経口及び／又は非経口投与に続いて、対応のフリーアミジン化合物へ代謝されて、後者の化合物は、強力なトロンビンの阻害剤であることが判明している。このように：
化合物Ａは、プロドラッグ中間体：Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）（この化合物を、以下、化合物Ｇと呼ぶ）を介してＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（この化合物を、以下、化合物Ｄと呼ぶ）へ代謝され；
化合物Ｂは、プロドラッグ中間体：Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）（この化合物を、以下、化合物Ｈと呼ぶ）を介してＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（この化合物を、以下、化合物Ｅと呼ぶ）へ代謝され；そして、
化合物Ｃは、プロドラッグ中間体：Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）（この化合物を、以下、化合物Ｊと呼ぶ）を介してＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（この化合物を、以下、化合物Ｆと呼ぶ）へ代謝される。
【００１２】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＪの合成の方法は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７の実施例１２、４０、２２、３、３９、２１、２及び３１に（それぞれ）記載されている。これらの化合物又はその代謝産物の即時放出性製剤は、まだ文献に記載されていない。我々は、式（Ｉ）の化合物とその塩が、例えば経口又は非経口の投与によって投与するのが容易である即時放出性医薬製剤として製剤化し得ることを見出した。
【００１３】
本発明の第一の側面によれば、有効成分としての式（Ｉ）：
【００１４】
【化４】
2010209090.tif 000005
【００１５】
［式中：
Ｒ１は、１以上のフルオロ置換基により置換されるＣ１−２アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシを表し；そして
ｎは、０、１又は２を表す］
の化合物又はその製剤的に許容される塩と製剤的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる、即時放出性医薬製剤が提供される［但し、該製剤は
・１つの有効成分と水の溶液；
・１つの有効成分とジメチルスルホキシドの溶液；又は
・５：５：９０のエタノール：ＰＥＧ６６０  １２−ヒドロキシステアレート：水の混合物中の１つの有効成分の溶液;
を単独には含有しない］。該製剤を、以下、「本発明の製剤」と呼ぶ。
【００１６】
ＰＥＧ６６０  １２−ヒドロキシステアレートは非イオン性界面活性剤であり、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＫＴＭとしてよりよく知られている。
本発明の第二の側面によれば、化合物Ｈ：Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）が提供され、これは化合物Ｇ及びＪの製造についての下記の記載に類似した方法によって製造することができる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩は、溶媒和物、水和物、混合した溶媒和物／水和物、又は、好ましくは、無水和物のような非溶媒和物の形態であってよい。溶媒和物は、低級（例えば、Ｃ１−４）アルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）、ケトン（アセトンのような）、エステル（酢酸エチルのような）、又はこれらの混合物のような、１以上の有機溶媒のものであってよい。
【００１８】
本発明の１つの特別な側面において、Ｒ１は、ＣＨＦ２又はＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
変数ｎは、好ましくは、０又は２である。
式（Ｉ）のより好ましい化合物には、ｎが０を表すもの、又は、ｎが２を表して、２及び６位に位置する（即ち、ベンゼン環の−ＮＨ−ＣＨ２−基への付加点に関して２つのオルト位にある）２つのフルオロ原子を提供するものが含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、特に、化合物Ａ、化合物Ｂ又は化合物Ｃである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、酸付加塩である。酸付加塩には、硫酸、硝酸、リン酸、及び、臭酸及び塩酸のようなハロゲン化水素酸のそれのような無機酸付加塩が含まれる。より好ましい酸付加塩には、ジメチルリン酸、サッカリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸のそれ；カルボン酸（マレイン酸、フマル酸、アスパラギン酸、コハク酸、マロン酸、酢酸、安息香酸、テレフタル酸、馬尿酸、１−ヒドロキシ−２−ナフト酸、パモ酸
、ヒドロキシ安息香酸、等のような）のそれ；ヒドロキシ酸（サリチル酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸（Ｌ−（−）−リンゴ酸及びＤ，Ｌ−リンゴ酸を含む）、グルコン酸（Ｄ−グルコン酸を含む）、グリコール酸、アスコルビン酸、乳酸、等のような）のそれ；アミノ酸（グルタミン酸（Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、及びＤ，Ｌ−グルタミン酸を含む）、アルギニン（Ｌ−アルギニンを含む）、リジン（Ｌ−リジン及びＬ−リジン塩酸塩を含む）、グリシン、等のような）のそれ；並びに、特に、スルホン酸（１，２−エタンジスルホン酸、カンファースルホン酸（１Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸及び（＋／−）−カンファースルホン酸を含む）、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸（ｎ−プロパンスルホン酸を含む）、ブタンスルホン酸、ペンタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−キシレンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（１，５−ナフタレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸を含む）、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、３−ヒドロキシエタンスルホン酸、等のような）のそれのような有機酸の酸付加塩が含まれる。
【００２０】
特に好ましい塩には、エタンスルホン酸（エシレート）及びプロパンスルホン酸（例えば、ｎ−プロパンスルホン酸）のようなＣ１−６（例えば、Ｃ１−４）アルカンスルホン酸と、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）及びナフタレンジスルホン酸のような随意に置換された（例えば、１以上のＣ１−２アルキル基で）アリールスルホン酸のそれが含まれる。
【００２１】
酸のフリー塩基に対する好適な化学量論比は、０．４５：１．２５〜１．２５：１（０．５０：１〜１：１を含む）のように、０．２５：１．５〜３．０：１の範囲にある。
本発明のさらなる側面によれば、実質的に結晶型の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製剤が提供される。
【００２２】
我々は、本発明の化合物を８０％より高く結晶性である形態において生成することが可能であることを見出したが、「実質的に結晶性」には、２０％より高い、好ましくは３０％より高い、そしてより好ましくは４０％より高い（例えば、５０、６０、７０、８０又は９０％よりも高い）結晶性であることが含まれる。
【００２３】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物が一部結晶型でも提供される。「一部結晶性」には、５％又は５％〜２０％の結晶性が含まれる。
結晶性の度合い（％）は、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）を使用して当業者により決定することが可能である。固体状態ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び微量熱量測定のような他の技術も使用してよい。
【００２４】
結晶型で製造することができる好ましい式（Ｉ）の化合物には、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸（例えば、ｎ−プロパンスルホン酸）のようなＣ１−６（例えば、Ｃ２−４のようなＣ２−６）アルカンスルホン酸と、ベンゼンスルホン酸及びナフタレンジスルホン酸のような、随意に置換されたアリールスルホン酸の塩が含まれる。
【００２５】
用語「即時放出性」医薬製剤には、薬物の製剤からの放出及び／又は薬物の吸収の速度が、製剤上の操作によって、認め得るほどにも意図的にも遅延されない製剤が含まれる。本事例において、即時放出は、適切な製剤的に許容される希釈剤又は担体によりもたらされる場合があるが、この希釈剤又は担体は、薬物放出及び／又は吸収の速度を認め得る程度には延長しない。このように、上記の用語には、薬物の「修飾（modified）」、「制御」、「持続」、「長期化」、「延長」又は「遅延」放出をもたらすように適合させた製剤が含まれない。
【００２６】
この文脈において、用語「放出」には、製剤から胃腸管、体組織、及び／又は体循環への薬物の供給（又は授与（presentation））が含まれる。胃腸管放出では、放出がｐＨ＝１〜３のようなｐＨ条件下、特に、ｐＨ＝１付近で行われる。本発明の１つの側面において、結晶型の式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩がある本明細書に記載の製剤は、ある範囲のｐＨ条件下で薬物を放出する。本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩がある本明細書に記載の製剤は、ｐＨ＝１〜３、特にｐＨ＝１付近といったｐＨ条件の下で薬物を放出する。このように、本発明の製剤は、それが経口であれ非経口であれ、投与４時間以内（例えば、３時間以内、好ましくは２時間以内、より好ましくは１．５時間以内、そして特に１時間以内（例えば３０分以内））に少なくとも７０％（好ましくは、８０％）の有効成分を放出することができる。
【００２７】
本発明の製剤は、例えば、M. E. Aulton「医薬品：剤形設計の科学（Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design）」（1988）（チャーチル・リビングストン）に記載のような、多様な既知の技術に従って製剤化することができて、本文献の関連した開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
本発明の製剤は、例えば、有効成分を含んでなる即時放出性錠剤、即時放出性カプセル剤、の形態において、又は液体剤形として、経口投与に適しているか、又はそれに適するように標準技術に従って適合させてもよい。これらの製剤タイプは当業者によく知られていて、当該技術分野でよく知られた技術に従って調製することができる。
【００２９】
本発明の経口製剤（例えば、即時放出性錠剤の形態のもの）における使用に適した希釈剤／担体（「充填剤」と呼ばれる場合もある）には、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム（二塩基性リン酸カルシウム二水和物及び二塩基性リン酸カルシウム無水物を含む）、三塩基性リン酸カルシウム、乳糖、微結晶性セルロース、珪化微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、又はコメのような）、ブドウ糖、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、等が含まれる。好ましい希釈剤／担体には、二塩基性リン酸カルシウムと微結晶性セルロースが含まれ、これらは、単独で使用しても、マンニトールのような別の希釈剤／担体と組み合わせて使用してもよい。
【００３０】
即時放出性錠剤の形態をした本発明の製剤は、最終組成物の物理及び／又は化学特性を改善する、及び／又は製造の方法を容易にするために１以上の賦形剤を含んでよい。そうした賦形剤は、経口の薬物送達用の即時放出性製剤の製剤において慣用的であり、以下の１以上が含まれる：１以上の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルアルコール、又は、好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウムのような）；滑り剤（タルク又はコロイド状シリカのような）；１以上の結合剤（ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、酸化ポリエチレン、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低分子量のメチルセルロース（ＭＣ）、低分子量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低分子量のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、又はコメのような）、又は低分子量のカルボキシメチルセルロースナトリウム；好ましい結合剤は、ポリビニルピロリドン又は低分子量のＨＰＭＣである）；１以上のｐＨ調節剤（有機酸（例えば、クエン酸）又はそのアルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、マグネシウムの酸化物、アルカリ又はアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カルシウム又はカリウム）の硫酸塩、メタ重硫酸塩、プロピオン酸塩又はソルビン酸塩のような）；１以上の崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋形成ポリビニルピロリドン、架橋形成カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、又はコメのような）又はアルギン酸塩）；着色剤、芳香剤、張度修飾剤、コーティング剤、又は保存剤。
【００３１】
本発明の最終の即時放出性経口（例えば、錠剤）製剤に存在し得る上記賦形剤のいくつかは、上記機能の１より多くを有する場合があることを理解されたい。
本発明のさらなる側面において、本発明の液体製剤は、経口投与に適するように適合させる。
【００３２】
経口で投与することができる好適な液体製剤には、式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａ、化合物Ｂ又は化合物Ｃ、又はその製剤的に許容される塩が、水のような水性担体と一緒に提示されるものが含まれる。しかしながら、ある特定の製剤は特許請求されないことに留意されたい（特別な側面と特許請求項を参照のこと）。
【００３３】
水性担体を含んでなる本発明の製剤は、抗微生物の保存剤；張度修飾剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール又はブドウ糖）；ｐＨ調整剤（例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムを含む、一般的な無機酸又は塩基）；ｐＨ調節剤（即ち、緩衝剤；例えば、酒石酸、酢酸、又はクエン酸）；界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）又はＳｏｌｕｔｏｌＴＭ）；有効成分を可溶化するのに役立つ可溶化剤（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はポリ塩化ビニル（ＰＶＰ））；又は抗酸化剤のような、１以上の賦形剤をさらに含んでよい。
【００３４】
液体経口製剤は、水性溶媒と一緒になった有効成分の懸濁液剤の形態でも、又は、より好ましくは、水溶液剤（即ち、水を溶媒として含む、活性化合物の溶液剤）でもよい。この文脈において、用語「水溶液剤」には、少なくとも９９％の有効成分が５℃以上、大気圧で溶けている製剤が含まれ、用語「懸濁液剤」は、１％より多い有効成分がそのような条件下で溶けていないことを意味する。懸濁液剤に典型的な分散剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＡＯＴ（ジオクチルスルホスクシネート）、ＰＶＰ、及びＳＤＳである。他の代替品も可能であり得る。
【００３５】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩、水、並びに少なくとも１つの追加薬剤を含んでなる液体経口製剤を提供する。追加薬剤には：
ｉ．ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と随意にまた、エタノール及び／又は酒石酸及び／又はクエン酸及び／又は塩酸；又は
ｉｉ．塩化ナトリウム（これは、製剤中に溶ける）と随意にまた、エタノール；又は
ｉｉｉ．ｐＨを好適な値（好ましくは、Ｒ２がメトキシ又はエトキシである、化合物Ａ、Ｂ又はＣのような式（Ｉ）の化合物では、３〜８の範囲にある）にするための塩酸及び／又は水酸化ナトリウム；又は
ｉｖ．ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）と随意にまた、中鎖トリグリセリド（ミグリオールのような）；又は
ｖ．β−シクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−デキストリンのような）；
ｖｉ．塩化ナトリウム及び／又はマンニトールのような張度修飾剤。
【００３６】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩 (好ましくは、化合物Ａ、Ｂ又はＣ) 、水、並びに上記（ｉ）〜（ｖｉ）に引用したような少なくとも１つの追加薬剤を含んでなる経口溶液剤を提供する。
【００３７】
別の側面において、本発明は、ポリエチレングリコール、β−シクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのような）、ソルビトール又はエタノールのような可溶化剤を含んでなる、式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ、Ｂ又はＣのような）の水性製剤を提供する。
【００３８】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とエタノールを含んでなる、経口
溶液製剤を提供する。本製剤は、中鎖トリグリセリド（ミグリオールのような）をさらに含んでよい。
【００３９】
なおさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＤＭＡを含んでなる経口溶液製剤を提供する。本製剤は、中鎖トリグリセリド（ミグリオールのような）をさらに含んでよい。
【００４０】
別の側面において、式（Ｉ）の化合物は、結晶性である（特に、化合物Ａの塩；好ましくは、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸（例えば、ｎ−プロパンスルホン酸）のようなＣ１−６（例えば、Ｃ２−４のようなＣ２−６）アルカンスルホン酸の塩、又はベンゼンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸の塩のような、随意に置換されたアリールスルホン酸の塩）。
【００４１】
請求項１に特許請求される特別な液体即時放出性経口医薬製剤が提供され、ここで有効成分は：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）、
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）、
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）、又はその製剤的に許容される塩である。
【００４２】
請求項１に特許請求されるさらに特別な液体即時放出性経口医薬製剤が提供され、ここで有効成分は：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）、又はそのＣ１−６アルカンスルホン酸又は随意に置換されるアリールスルホン酸の塩である。
【００４３】
請求項１に特許請求されるなおさらに特別な液体即時放出性経口医薬製剤が提供され、ここで有効成分は：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）、又はその随意に置換されるアリールスルホン酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩のような）である。
【００４４】
しかしながら、ある特定の製剤は特許請求されないことに留意されたい（特別な側面と特許請求項を参照のこと）。
本発明のさらなる側面において、本発明の製剤は、非経口投与に適するように適合される。用語「非経口」には、胃腸管への経口投与を含まないあらゆる投与の様式が含まれ、皮下、静脈内、動脈内、経皮、経鼻、頬内、皮内、筋肉内、脂肪腫内（intralipomateously）、腹腔内、直腸、舌下、局所、吸入により、又は他のあらゆる非経口経路による投与が含まれる。
【００４５】
非経口的に投与される本発明の好適な製剤には、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩が水のような水性担体と一緒に提示されるものが含まれる。
水性担体を含んでなる本発明の製剤は、抗微生物の保存剤；張度修飾剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール又はブドウ糖）；ｐＨ調整剤（例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムを含む、一般的な無機酸又は塩基）；ｐＨ調節剤（即ち、緩衝剤；例えば、酒石酸、酢酸、又はクエン酸）；界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）又はＳｏｌｕｔｏｌＴＭ）；有効成分を可溶化するのに役立つ可溶化剤（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はポリ塩化
ビニル（ＰＶＰ））；又は抗酸化剤のような、１以上の賦形剤をさらに含んでよい。
【００４６】
非経口製剤は、水性溶媒と一緒になった有効成分の懸濁液剤の形態でも、又は、より好ましくは、水溶液剤（即ち、水を溶媒として含む、活性化合物の溶液剤）でもよい。この文脈において、用語「水溶液剤」には、少なくとも９９％の有効成分が５℃以上、大気圧下で溶けている製剤が含まれ、用語「懸濁液剤」は、１％より多い有効成分がそのような条件下で溶けていないことを意味する。懸濁液剤に典型的な分散剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＡＯＴ、ＰＶＰ、及びＳＤＳであるが、他の代替品も可能である。
【００４７】
本発明の経口及び非経口の製剤に利用する賦形剤の数は、存在する有効成分の性質及び量と、含まれる希釈剤／担体（水性溶媒、又はそれ以外のもの）の量といった、多くの要因に依存する。
【００４８】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩、水、並びに少なくとも１つの追加薬剤を含んでなる非経口製剤を提供する。追加薬剤には：
ｉ．ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と随意にまた、エタノール及び／又は酒石酸及び／又は塩酸；又は
ｉｉ．塩化ナトリウム（これは、製剤中に溶ける）と随意にまた、エタノール；又は
ｉｉｉ．ｐＨを好適な値（好ましくは、Ｒ２が水素である、化合物Ｄ、Ｅ又はＦのような式（Ｉ）の化合物では、３〜８の範囲にある；又は、好ましくは、Ｒ２がメトキシ又はエトキシである、化合物Ａ、Ｂ又はＣのような式（Ｉ）の化合物では、３．５〜８の範囲にある）にするための塩酸及び／又は水酸化ナトリウム；又は
ｉｖ．ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）と随意にまた、中鎖トリグリセリド（ミグリオールのような）；又は
ｖ．β−シクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−デキストリンのような）；
ｖｉ．塩化ナトリウム及び／又はマンニトールのような張度修飾剤。
【００４９】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩 (好ましくは、化合物Ｄ、Ｅ又はＦ) 、水、並びに上記（ｉ）〜（ｖｉ）に引用した少なくとも１つの追加薬剤を含んでなる注射可能溶液剤を提供する。
【００５０】
別の側面において、本発明は、ポリエチレングリコール、β−シクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのような）、ソルビトール又はエタノールのような可溶化剤を含んでなる、式（Ｉ）の化合物（化合物Ｄ、Ｅ又はＦのような）の水性製剤を提供する。
【００５１】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とエタノールを含んでなる、非経口製剤を提供する。本製剤は、中鎖トリグリセリド（ミグリオールのような）をさらに含んでよい。
【００５２】
なおさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＤＭＡを含んでなる非経口製剤を提供する。本製剤は、中鎖トリグリセリド（ミグリオールのような）をさらに含んでよい。
【００５３】
別の側面において、式（Ｉ）の化合物は、結晶性である（特に、化合物Ａの塩；好ましくは、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸（例えば、ｎ−プロパンスルホン酸）のようなＣ１−６（例えば、Ｃ２−４のようなＣ２−６）アルカンスルホン酸の塩、又はベンゼンスルホン酸塩のような、随意に置換されたアリールスルホン酸の塩）。
【００５４】
なお別の側面において、本発明の製剤は、固体の剤形であり、ここでＲ２は、ヒドロキ
シ、メトキシ又はエトキシ（好ましくは、メトキシ）である（式（Ｉ）の化合物は、特に、化合物Ａ、化合物Ｂ、又は化合物Ｃである）。
【００５５】
なお別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物をフリー塩基型で含んでなる非経口製剤（特に、水をベースとする注射可能な溶液剤）を提供する。
さらなる側面において、本発明は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物をフリー塩基型で含んでなる非経口製剤を提供する。
【００５６】
なおさらなる側面において、本発明は、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含んでなるか、又は微結晶性セルロース及びグリコール酸ナトリウムデンプンを含んでなる固体製剤を提供する。
【００５７】
非経口製剤のような、塩を含んでなる本発明の製剤は、適切な予め調製された塩への希釈剤／担体の添加によって調製することができる。
有効成分を含む組成物はまた、本発明の製剤（例えば、非経口投与用の、例えば、水溶液剤のような溶液剤）の即席の調製における使用に適した固体形態で提供してもよい。そうした組成物は、随意にも、上記に定義したような１以上のさらなる賦形剤と、随意にも、上記に定義したような１０％（ｗ／ｗ）までの希釈剤及び／又は担体の存在下に有効成分を含んでなる固体の形態であってよく、この組成物を、以下、「本発明の固形組成物」と呼ぶ。
【００５８】
本発明の固形組成物は、本発明の製剤又は本発明の濃縮製剤（これは、例えば、水溶液剤のように、溶液剤の形態であってよい）からの希釈剤／担体（例えば、溶媒）の除去によって作製することができる。
【００５９】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、担体（微結晶性セルロースのような）、崩壊剤（グリコール酸ナトリウムデンプンのような）、結合剤（ポリビニルピロリドンのような）、及び滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムのような）を含んでなる、経口投与可能な即時放出性製剤を提供する。こうした製剤は、マンニトールのような追加の担体（又は充填剤）も含んでよい。
【００６０】
即時放出性錠剤の形態である本発明の製剤は、当業者に知られた標準技術を使用して、そして標準機器を使用して、有効成分を希釈剤／担体と一緒にすることによって調製することができて、それには、例えば下記に記載のような、湿式又は乾式造粒、直接圧縮／圧密、乾燥、粉砕、混合、打錠、及びコーティング、並びにこれらの方法の組合せが含まれる。本発明の１つの側面において、結晶型の式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を錠剤で製剤化する。
【００６１】
このように、本発明の製剤（例えば、水溶液剤のような溶液剤）の即席の調製における使用に適した、固形組成物の形成の方法が提供され、該方法は、本発明の製剤又は本発明の濃縮製剤からの希釈剤／担体（例えば、溶媒）の除去を含む。
【００６２】
溶媒は、当業者に知られた様々な技術、例えば、蒸発（減圧下であるか、又は他のやり方で）、凍結乾燥、又は、有効成分の完全性を維持しながら溶媒（水のような）を除去するあらゆる溶媒除去（乾燥）方法によって除去してよい。乾燥の１例は、凍結乾燥である。
【００６３】
従って、本発明のさらなる側面によれば、本発明の凍結−乾燥（凍結乾燥）固形組成物が提供される。
本発明の固形組成物の調製において、当業者は、希釈剤／担体の除去に先立つ好適な段
階で適正な追加の賦形剤を加えることができると理解されたい。例えば、水溶液剤の場合、ｐＨは、以下に記載のように調節及び／又は調整してよい。さらに、本発明の固形組成物の形成を支援する目的で、希釈剤／担体（例えば、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖、マンノース又はトレハロース）の除去の方法の間に、適正な追加の賦形剤を加えてよい。
【００６４】
このように、式（Ｉ）の化合物又はその塩の固形組成物には、結晶化の溶媒以外の溶媒（例えば、水）の含量が、（水のような２％未満の非結合溶媒のように）１０％以下である組成物が含まれる。
【００６５】
本発明の製剤は、例えば、滅菌濾過又はオートクレーブ処理によって滅菌して、及び／又は、バイアル、カートリッジ、及びプレ充填シリンジのような一次パッケージへ充填することができる。そうした処理工程は、本発明の固形組成物を形成するために乾燥することに先立って実施してもよい。
【００６６】
投与前に、乾燥した固形組成物は、例えば、水、生理食塩水、グルコース溶液、又は他のあらゆる好適な溶液において、復元及び／又は希釈することができる。
本発明の経口（例えば、即時放出性錠剤）製剤中の希釈剤／担体の量は、利用する有効成分の性質及び量と、製剤中に存在するあらゆる他の構成成分（例えば、さらなる賦形剤）の性質及び量といった多くの要因に依存するが、典型的には、最終組成物の４０％（ｗ／ｗ）まで、好ましくは３０％まで、より好ましくは２０％まで、そして特別には１０％（ｗ／ｗ）までである。本発明のそうした経口製剤中の追加賦形剤の量も、利用する有効成分の性質及び量、並びに、製剤中に存在するあらゆる他の構成成分（例えば、希釈剤／担体、及び／又はさらなる賦形剤）の性質及び量といった要因に依存するが、滑沢剤と滑り剤では、典型的には最終組成物の５％（ｗ／ｗ）までであり、そして結合剤と崩壊剤では、典型的にはその１０％（ｗ／ｗ）までである。
【００６７】
本発明の製剤は、哺乳動物の患者（ヒトを含む）へ投与され、Ｒ２が水素でない式（Ｉ）の化合物は、その後体内で代謝されて、Ｒ２が水素であり、薬理学的に活性である、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００６８】
従って、本発明のさらなる側面によれば、医薬品としての使用のための本発明の製剤が提供される。
特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、特に、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７、並びに国際特許出願ＷＯ０２／１４２７０、ＷＯ０１／８７８７９及びＷＯ００／４２０５９（これらの文献中の関連した開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載の試験において明証され得るように、トロンビンの強力な阻害剤であるか、又は投与に続いて代謝されてそれを生じる。
【００６９】
「トロンビン阻害剤のプロドラッグ」には、投与に続いて代謝されて、投与に続いて実験的に検出可能な量において、トロンビン阻害剤を生じる化合物が含まれる。
「有効成分」及び「活性物質」は、本製剤に存在する医薬剤（トロンビン阻害剤とそのプロドラッグを含む）を意味する。
【００７０】
このように、本発明の製剤は、以下を含む、トロンビンの阻害が必要とされる状態、及び／又は抗凝固療法が適応される状態において有用であることが期待される：
ヒトを含む動物の血液及び／又は組織における血栓症及び凝固能亢進の治療及び／又は予防。凝固能亢進が血栓塞栓性疾患をもたらす場合があることが知られている。言及され得る、凝固能亢進及び血栓塞栓疾患に関連した状態には、Ｖ因子突然変異（Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ）のような遺伝性又は後天性の活性化プロテインＣ抵抗性、及び、抗トロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、ヘパリン補因子ＩＩの遺伝性又は後天性欠乏症が含
まれる。凝固能亢進及び血栓塞栓性疾患に関連していることが知られている他の状態には、循環性の抗リン脂質抗体（ループス抗凝固薬）、ホモシステイン血症、ヘパリン誘導性血小板減少症、及び線溶の障害、並びに凝固症候群（例、播種性血管内凝固（ＤＩＣ））及び血管損傷全般（例えば、外科手術による）が含まれる。
【００７１】
例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患において、凝固能亢進の徴候がないまま望まれない過剰のトロンビンが存在する状態の治療。
言及され得る特別な病態には、静脈血栓症（例えば、ＤＶＴ）及び肺塞栓症、動脈血栓症（例、心筋梗塞、不安定型狭心症、血栓症に基づく卒中、及び末梢動脈血栓症における）、及び、通常、動脈細動（例えば、非弁性動脈細動）の間の心房に由来するか又は経壁的心筋梗塞後の左心室に由来するか、又はうっ血性心不全により引き起こされる全身性塞栓症の治療的及び／又は予防的処置；血栓溶解、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、及び冠バイパス手術の後の再閉塞（即ち、血栓症）の予防；マイクロ手術と血管手術全般後の再血栓症の予防が含まれる。
【００７２】
さらなる適応症には、細菌、多数の外傷、中毒、又は他の機序により引き起こされる播種性血管内凝固の治療的及び／又は予防的処置；血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的な補綴弁や他の医療デバイスのように、血液が異物表面と体内で接触している場合の抗凝固療法；及び、心肺装置を使用する心臓血管手術の間や血液透析時のように、血液が医療デバイスと体外で接触している場合の抗凝固療法；特発性及び成人性呼吸窮迫症候群、放射線や化学療法での治療に後続する肺線維症、敗血症ショック、敗血症、炎症応答（限定されないが、浮腫が含まれる）、冠状動脈疾患のような急性又は慢性のアテローム性動脈硬化症とアテローム硬化斑の形成、脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血、狭心症（不安定型狭心症を含む）、再灌流損傷、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）及び冠動脈バイパス手術後の再狭窄の治療的及び／又は予防的処置が含まれる。
【００７３】
本発明の製剤はまた、以下の１つ以上といった、式（Ｉ）の化合物のものとは異なる作用機序のあるどの抗血栓剤も含んでよい：抗血小板剤のアセチルサリチル酸、チクロピジン及びクロピドグレル；トロンボキサン受容体及び／又はシンテターゼ阻害剤；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；プロスタサイクリン模擬体；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＡＤＰ受容体（Ｐ２Ｔ）アンタゴニスト；及びカルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵ）の阻害剤。
【００７４】
トリプシン及び／又はトロンビンを阻害する式（Ｉ）の化合物は、膵炎の治療にも有用であるかもしれない。
このように、本発明の製剤は、上記状態の治療的及び／又は予防的処置の両方に適応がある。
【００７５】
本発明のさらなる側面によれば、トロンビンの阻害が必要とされる状態の治療の方法が提供され、該方法は、本発明の製剤の治療有効量の、そのような状態に罹患しているか又は罹患しやすいヒトへの投与を含む。
なおさらなる側面において、本発明は、血栓症の治療に使用の医薬品の製造における本発明の製剤を提供する。
【００７６】
本発明のさらなる側面によれば、血栓症の治療の方法が提供され、該方法は、本発明の製剤の、そのような状態に罹患しているか又は罹患しやすいヒトへの投与を含む。
疑念の回避のために言えば、「処置」には、状態の治療的処置、並びに予防が含まれる。
【００７７】
本発明の製剤（経口又は非経口）、濃縮製剤、及び固形組成物中の有効成分の好適な量は、その成分の性質（フリー塩基／塩、等）、経口製剤又は、調製されているか又は調製すべき最終の「即時使用」非経口製剤において必要とされる用量、並びに、製剤の他の構成成分の性質及び量といった、多くの要因に依存する。しかしながら、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩の典型的な１日用量は、当日の経過の間に投与される個別用量の回数にかかわらず、経口投与で０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与で０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある（酸対イオンの重量を除外する）。即時放出非経口製剤の場合、投与は、連続であってよい（例えば、注入による）。好ましい１日経口用量は２０〜５００ｍｇであり、好ましい非経口用量は０．１〜５０ｍｇの範囲にある。
【００７８】
一般法
ＴＬＣは、シリカゲルで実施した。キラルＨＰＬＣ分析は、５ｃｍガードカラム付き４６ｍｍｘ２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを使用して実施した。カラム温度は３５℃に維持した。１．０ｍＬ／分の流速を使用した。Ｇｉｌｓｏｎ  １１５  ＵＶ検出器を２２８ｎｍで使用した。移動相は、ヘキサン、エタノール、及びトリフルオロ酢酸からなり、各化合物についての適正比を収載する。典型的には、生成物を最少量のエタノールに溶かし、これを移動相で希釈した。
【００７９】
以下の製法Ａ〜Ｉでは、ＣＴＣ−ＰＡＬ注入器と５Ｔｍ，４ｘ１００ｍｍ  ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ，Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ１８カラムを取り付けたＨＰ−１１００機器を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを実施した。ＡＰＩ−３０００（Ｓｃｉｅｘ）ＭＳ検出器を使用した。流速は、１．２ｍＬ／分であり、移動相（勾配液）は、１０〜９０％のアセトニトリルと９０〜１０％の４ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（いずれも０．２％ギ酸を含有する）から構成された。他のやり方では、ロイシンエンケファリン（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ７）を内部質量標準として、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ分光器をＥＳＩ陽陰（posneg）イオンスイッチング方式（質量範囲  ｍ／ｚ  １００〜８００）で使用して低解像質量スペクトル（ＬＲＭＳ）を記録し、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ分光器をＥＳ陰イオン化方式（質量範囲  ｍ／ｚ  １００〜１０００）で使用して高解像質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を記録した。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として使用して記録した。
式（Ｉ）の化合物の合成の方法は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７（ＷＯ０２／４４１４５，最先優先日：２０００年１２月１日、２００１年１１月３０日出願、２００２年６月６日公開））に含まれ、そこからの関連情報は本明細書に組み込まれる。
【００８１】
製法Ａ：化合物Ａの製法
（ｉ）３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３，５−ジクロロアニソール（７４．０ｇ，４１９ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の金属マグネシウム（１４．２ｇ，５８５ミリモル、０．５Ｎ  ＨＣｌで予め洗浄した）へ２５℃で滴下した。この添加の後で、１，２−ジブロモエタン（３．９ｇ，２０．８ミリモル）を滴下した。生じた濃褐色の混合物を還流で３時間加熱した。この混合物を０℃へ冷やし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を１分量で加えた。この混合物をジエチルエーテル（３ｘ４００ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で分画した。合わせた有機抽出物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、オイルを得た。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２ｘ）により、副題化合物（３８．９ｇ，５４％）を黄色いオイルとして得た。
【００８２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)。
【００８３】
（ｉｉ）３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド（２２．８ｇ，１３４ミリモル；上記の工程（ｉ）を参照のこと）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。三臭化ホウ素（１５．８ｍＬ，１６７ミリモル）を１５分にわたり滴下した。この反応混合物を２時間撹拌した後で、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。次いで、この溶液をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物（５．２ｇ，２５％）を得た。
【００８４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.68 (s, 1H)。
【００８５】
（ｉｉｉ）３−クロロ−５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
２−プロパノール（２５０ｍＬ）及び３０％  ＫＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．５ｇ，４８ミリモル；上記の工程（ｉｉ）を参照のこと）の溶液を加熱して還流させた。撹拌しながら、この反応混合物へＣＨＣｌＦ２を２時間泡立てて入れた。反応混合物を冷やし、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物（４．６ｇ，４６％）を得た。  
【００８６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60 (t, JH-F= 71.1 Hz, 1H)。
【００８７】
（ｉｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（４．６ｇ，２２．３ミリモル；上記の工程（ｉｉｉ）を参照のこと）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。ＺｎＩ２（１．８ｇ，５．６ミリモル）とシアン化トリメチルシリル（２．８ｇ，２７．９ミリモル）を加え、この反応混合物を温めて室温とし、１５時間撹拌した。この混合物を真空で一部濃縮して、副題化合物を液体として得て、これをさらなる精製も特性決定もせずに以下の工程（ｖ）にそのまま使用した。
【００８８】
（ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＮＨ）ＯＥｔ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（６．８２ｇ，推定２２．３ミリモル；上記の工程（ｉｖ）を参照のこと）をＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）へ滴下した。この反応混合物を１５時間撹拌してから、真空で一部濃縮して、副題化合物を液体として得て、これをさらなる精製も特性決定もせずに工程（ｖｉ）に使用した。
【００８９】
（ｖｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＮＨ）ＯＥｔ（６．２４ｇ，推定２２．３ミリモル；上記の工程（ｖ）を参照のこと）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）を加え、この反応物を４０℃で６５時間撹拌し、冷やしてから、真空で一部濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。次いで
、この反応混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を固形物として得て、これをさらなる精製も特性決定もせずに工程（ｖｉｉ）に使用した。
【００９０】
（ｖｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
２−プロパノール（１７５ｍＬ）及び２０％  ＫＯＨ（３５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ（６．２５ｇ，推定２２．３ミリモル；上記の工程（ｖｉ）を参照のこと）の溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で一部濃縮して、ほとんどの２−プロパノールを除去した。残存する混合物を１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で酸性にし、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、固形物を得た。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物のアンモニウム塩を得た。次いで、このアンモニウム塩をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７５ｍＬ）の混合物に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、副題化合物（３．２ｇ，工程（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）で５７％）を得た。
【００９１】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, JH-F = 71.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H)。
【００９２】
（ｖｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）及びＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（１２５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（３．２ｇ，１２．７ミリモル；上記の工程（ｖｉｉ）を参照のこと）及びＬｉｐａｓｅ  ＰＳ「Ａｍａｎｏ」（約２．０ｇ）の混合物を還流で４８時間加熱した。この反応混合物を冷やし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで処理し、副題化合物（ａ）及び（ｂ）のアンモニウム塩を得た。塩としての化合物（ａ）をＨ２Ｏに溶かし、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物（ａ）（１．２ｇ，３７％）を得た。
【００９３】
副題化合物（ａ）について：
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, JH-F = 71.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H)。
【００９４】
（ｉｘ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１．１ｇ，４．４ミリモル；上記の工程（ｖｉｉｉ）を参照のこと）及びＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（国際特許出願ＷＯ００／４２０５９を参照のこと、２．６ｇ，５．７ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へ０℃でＰｙＢＯＰ（２．８ｇ，５．３ミリモル）及びコリジン（１．３ｇ，１０．６ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で２時間、次いで室温でさらに１５時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、はじめにＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９：１）で、次いでＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）で溶出させ、そして最後にＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）で溶出させる、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフ処理して（３ｘ）、副題化合物（１．０ｇ，３７％）を白い固形物として得た。
【００９５】
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体の混合物) δ 7.79-7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.48 (m, 5H), 6.89 及び 6.91 (t, JH-F = 71.1 Hz, 1H), 5.12 及び 5.20 (s, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 3.97-4.55 (m, 6H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 0.09 (s, 9H)。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１（Ｍ＋１）＋。
【００９６】
（ｘ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．４０ｇ，０．６５ミリモル；上記の工程（ｉｘ）を参照のこと）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、０．５０ｇ（６．０ミリモル）の塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを加えた。この混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。収量：０．４１ｇ（９１％）。
【００９７】
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) : δ 7.83 (bt, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.4-4.2 (b, 1H), 4.17-4.1 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.67
(m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m,1H), 0.97 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
【００９８】
（ｘｉ）化合物Ａ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（０．４０ｇ，０．６２ミリモル；上記の工程（ｘ）を参照のこと）を５ｍＬのＴＦＡに溶かし、３０分間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残渣を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３（水溶液）の間に分画した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。生成物を水／アセトニトリルより凍結乾燥させた。精製は必要でなかった。収量：０．２８ｇ（８５％）。
【００９９】
1H-NMR (600 MHz; CDCl3) :δ 7.89 (bt, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (m,1H), 6.99 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.80
(bs, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.40 (m, 1H)。
【０１００】
13C-NMR (125 MHz; CDCl3): (カルボニル及び／又はアミジン炭素、回転異性体) δ 172.9, 170.8, 152.7, 152.6。
ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ５（Ｍ−Ｈ）−の計算値：４９５．１２４２、実測値：４９５．１２４７。
【０１０１】
製法Ｂ：化合物Ｂの製法
（ｉ）２，６−ジフルオロ−４［（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メチル］ベンゾニトリル
（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メタン（７．２６ｇ，０．０５８４モル）を１００ｍＬの乾燥ＴＨＦにアルゴン下で溶かし、−７８℃へ冷やした。ヘキサン中のブチルリチウム（１６ｍＬ，１．６Ｍ，０．０２５６モル）を撹拌しながら滴下した。この混合物を１５分間撹拌した。その間に、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（４．０ｇ，０．０２５ミリモル）の溶液をアルゴン下に−７８℃へ冷やし、前者の溶液をカニューレにより後者の溶液へ３５分間にわたり加えた。３０分後、
冷却浴を外し、反応物が室温に達したときに、それを４００ｍＬの水へ注いだ。ＴＨＦを蒸発させ、残る水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。収量：２．０ｇ（３０％）。
【０１０２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H, ジアステレオマー), 4.91 (s, 1H, ジアステレオマー), 2.88 (s, 3H, ジアステレオマー), 2.52 (s, 3H, ジアステレオマー), 2.49 (s, 3H, ジアステレオマー), 2.34 (s, 3H, ジアステレオマー), 1.72 (ブロード, 1H)。
【０１０３】
（ｉｉ）２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４［（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メチル］ベンゾニトリル（２．１７ｇ，８．３２ミリモル；上記の工程（ｉ）を参照のこと）を９０ｍＬのＴＨＦに溶かし、３．５ｍＬの濃硫酸を加えた。この混合物を室温に３日間放置し、引き続き４５０ｍＬの水へ注いだ。ＥｔＯＡｃで３回の抽出に続き、合わせたエーテル相を重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。収量：１．３６ｇ（９８％）。ホルミル基の位置を１３Ｃ  ＮＭＲにより確定した。フッ素化炭素からの１６２．７ｐｐｍのシグナルは、フッ素原子由来のｉｐｓｏ及びｍｅｔａカップリングにそれぞれ対応するほぼ２６０Ｈｚ及び６．３Ｈｚ程度の２つのカップリング定数がある予測されたカップリングパターンを明示した。
【０１０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.33 (m, 2H)。
【０１０５】
（ｉｉｉ）２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（１．３６ｇ，８．１３ミリモル；上記の工程（ｉｉ）を参照のこと）を２５ｍＬのメタノールに溶かし、氷浴で冷やした。ホウ水素化ナトリウム（０．３０７ｇ，８．１２ミリモル）を撹拌しながら少量ずつ加え、この反応物を６５分間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。エーテル層をさらなる重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。粗生成物がすぐに結晶し、さらに精製せずに使用することができた。収量：１．２４ｇ（９０％）。
【０１０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.10 (ブロード, 1H)。
【０１０７】
（ｉｖ）４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジルメタンスルホネート
６０ｍＬの塩化メチレン中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（１．２４ｇ，７．３２ミリモル；上記の工程（ｉｉｉ）を参照のこと）及び塩化メタンスルホニル（０．９３ｇ，８．１ミリモル）の氷冷溶液へ撹拌しながらトリエチルアミン（０．８１ｇ，８．１ミリモル）を加えた。０℃で３時間後、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌで２回、水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。生成物は、さらに精製せずに使用することができた。収量：１．６１ｇ（８９％）。
【０１０８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)。
【０１０９】
（ｖ）４−アジドメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
１０ｍＬの水と２０ｍＬのＤＭＦ中の４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジルメタンスルホネート（１．６１ｇ，６．５１ミリモル；上記の工程（ｉｖ）を参照のこと）及びアジ化ナトリウム（０．７２ｇ，０．０１１１モル）の混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、生成物を２００ｍＬの水へ注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を水で５回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。少量の試料をＮＭＲ目的のために蒸発させて、生成物を結晶させた。残りを慎重に、但し、完全に乾燥さ
せずに蒸発させた。収量（理論的には１．２６ｇ）は、ＮＭＲと分析用ＨＰＬＣに基づいて、ほとんど定量的であると推定された。
【０１１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 2H), 4.46 (s, 2H)。
【０１１１】
（ｖｉ）４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
この反応は、J. Chem. Res. (M) (1992) 3128 に記載の手順に従って行なった。２０ｍＬの水中５２０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ（水分５０％）の懸濁液へ２０ｍＬの水中のホウ水素化ナトリウム（０．８３４ｇ，０．０２２１モル）の溶液を加えた。いくらかのガスの発生が生じた。４−アジドメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．２６ｇ，６．４９ミリモル；上記の工程（ｖ）を参照のこと）を５０ｍＬのＴＨＦに溶かし、この水性混合物へ氷浴で１５分にわたり加えた。この混合物を４時間撹拌し、その後で２０ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。このＣｅｌｉｔｅをさらに水で濯ぎ、合わせた水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、引き続き、２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ性にした。続いて塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。収量：０．８７ｇ（８０％）。
【０１１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.51 (ブロード, 2H)。
【０１１３】
（ｖｉｉ）２，６−ジフルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル
４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．８７６ｇ，５．２１ミリモル；上記の工程（ｖｉ）を参照のこと）の溶液を５０ｍＬのＴＨＦに溶かし、１０ｍＬのＴＨＦ中の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ，５．２２ミリモル）を加えた。この混合物を３．５時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分画した。有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌと水で３回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。生成物は、さらに精製せずに使用することができた。収量：１．３８ｇ（９９％）。
【０１１４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m,2H), 4.95 (ブロード, 1H), 4.43 (ブロード, 2H), 1.52 (s, 9H)。
【０１１５】
（ｖｉｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）
２０ｍＬのエタノール中の２，６−ジフルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル（１．３８ｇ，５．１６ミリモル；上記の工程（ｖｉｉ）を参照のこと）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．０８ｇ，０．０１５５モル）及びトリエチルアミン（１．５７ｇ，０．０１５５モル）の混合物を室温で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と塩化メチレンの間に分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。生成物は、さらに精製せずに使用することができた。収量：１．４３ｇ（９２％）。
【０１１６】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.14 (m, 2H), 4.97 (ブロード, 1H), 4.84 (ブロード, 2H), 4.40 (ブロード, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０１１７】
（ｉｘ）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）ｘＨＯＡｃ
この反応は、Judkins et al, Synth. Comm. (1998) 4351 に記載の手順に従って行なった。１００ｍＬの酢酸中のＢｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）（１．３２ｇ，４．３７ミリモル；上記の工程（ｖｉｉｉ）を参照のこと）、無水酢酸（０．４７７ｇ，４．６８ミリモル）、及び４４２ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ（水分５０％）を５気圧で３．５時間水素化した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、エタノールで濯ぎ、蒸発させ
た。残渣をアセトニトリル及び水と数滴のエタノールより凍結乾燥させた。この副題生成物は、さらに精製せずに使用することができた。収量：１．４９ｇ（９９％）。
【０１１８】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。
【０１１９】
（ｘ）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
１００ｍＬのＴＨＦと１ｍＬの水中のＢｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）ｘＨＯＡｃ（１．５６ｇ，５．４９ミリモル；上記の工程（ｉｘ）を参照のこと）の溶液へｐ−ニトロフェニル炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（１．６７ｇ，５．８９ミリモル）を加えた。２０ｍＬの水中の炭酸カリウム（１．５７ｇ，０．０１１４モル）の溶液を５分にわたり滴下した。この混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水と塩化メチレンの間に分画した。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１でのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．７１ｇ（７３％）の純粋な化合物を得た。
【０１２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (m, 2H), 4.97 (ブロード, 1H), 4.41 (ブロード, 2H), 4.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。
【０１２１】
（ｘｉ）Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（１．００９ｇ，２．３５ミリモル；上記の工程（ｘ）を参照のこと）をＨＣｌ（ｇ）で飽和した５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かした。この混合物を１０分間放置し、蒸発させ、１８ｍＬのＤＭＦに溶かしてから、氷浴で冷やした。Ｂｏｃ−Ａｚｅ−ＯＨ（０．４５０ｇ，２．２４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１．２４ｇ，２．３５ミリモル），そして最後にジイソプロピルエチルアミン（１．１５８ｇ，８．９６ミリモル）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌してから、３５０ｍＬの水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：３）でのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０９７ｇ（９６％）の所望の化合物を得た。
【０１２２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。
【０１２３】
（ｘｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（０．２５６ｇ，０．５００ミリモル；上記の工程（ｘｉ）を参照のこと）をＨＣｌ（ｇ）で飽和した２０ｍＬのＥｔＯＡに溶かした。この混合物を１０分間放置し、蒸発させて、５ｍＬのＤＭＦに溶かした。Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．１２０ｇ，０．４７５ミリモル；上記の製法Ａ（ｖｉｉｉ）を参照のこと）、ＰｙＢＯＰ（０．２６３ｇ，０．４９８ミリモル）、そして最後にジイソプロピルエチルアミン（０．２４５ｇ，１．８９ミリモル）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌してから、３５０ｍＬの水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ＥｔＯＡｃでのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、０．１８４ｇ（６０％）の所望の副題化合物を得た。
【０１２４】
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体の混合物) δ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H,
主要回転異性体), 7.27 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, 主
要回転異性体), 6.86 (t, 1H, 副次回転異性体), 5.15 (s, 1H,主要回転異性体), 5.12 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.06 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.72 (m, 1H, 主要回転異性
体), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.04 (m, 1H, 副次回転異性体), 3.95 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.62 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.22 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.10 (m, 1H, 副次回転異性体), 1.07 (m, 2H), 0.07 (m, 9H)。
【０１２５】
（ｘｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
４ｍＬのアセトニトリル中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（６４ｍｇ，０．０９９ミリモル；上記の工程（ｘｉｉ）を参照のこと）及び塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（５０ｍｇ，０．６０ミリモル）の混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分画した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。生成物は、さらに精製せずに使用することができた。収量：５８ｍｇ（８７％）。
【０１２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (bt, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, 5H), 6.51, t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (ブロード, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.01, s, 9H)。
【０１２７】
（ｘｉｖ）化合物Ｂ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（５８ｍｇ，０．０８６ミリモル；上記の工程（ｘｉｉｉ）を参照のこと）を３ｍＬのＴＦＡに溶かし、氷浴で冷やして、２時間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を炭酸ナトリウム水溶液と水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。残渣を水とアセトニトリルより凍結乾燥させて、４２ｍｇ（９２％）の表題化合物を得た。
【０１２８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (bt, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.29 (ブロード, 1H),
4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (ブ
ロード, 1H)．13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニル及び／又はアミジン炭素) δ 172.1, 169.8, 151.9。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５３３／５３５  ｍ／ｚ。
【０１２９】
製法Ｃ：化合物Ｃの製法
（ｉ）（２−モノフルオロエチル）メタンスルホネート
２−フルオロエタノール（５．０ｇ，７８．０ミリモル）の磁気撹拌ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液へ窒素下に０℃でトリエチルアミン（２３．７ｇ，２３４ミリモル）と塩化メタンスルホニル（１０．７ｇ，９３．７ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で１．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物（９．７ｇ，８８％）を黄色いオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１３０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.76 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H)。
【０１３１】
（ｉｉ）３−クロロ−５−モノフルオロエトキシベンズアルデヒド
３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．２ｇ，５２．５ミリモル；上記の製法Ａ（ｉｉ）を参照のこと）及び炭酸カリウム（９．４ｇ，６８．２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ（２−モノフルオロエチル）メタンスルホネート（９．７ｇ，６８．２ミリモル；上記の工程（ｉ）を参照のこと）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液を窒素下に室温で滴下した。この混合物を１００℃まで５時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この反応物を０℃へ冷やし、氷冷２Ｎ  ＨＣｌへ滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。この褐色のオイルを、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、副題化合物（７．６ｇ，７１％）を黄色いオイルとして得た。
【０１３２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.87 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3 Hz, 1H)。
【０１３３】
（ｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ
３−クロロ−５−モノフルオロエトキシベンズアルデヒド（７．６ｇ，３７．５ミリモル；上記の工程（ｉｉ）を参照のこと）及びヨウ化亜鉛（３．０ｇ，９．３８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３１０ｍＬ）溶液へシアン化トリメチルシリル（７．４ｇ，７５．０ミリモル）を窒素下に０℃で滴下した。この混合物を０℃で３時間、そして室温で一晩撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物（１０．６ｇ，９４％）を褐色のオイルとして得て、これをさらなる精製も特性決定もせずに使用した。
【０１３４】
（ｉｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
濃塩酸（１００ｍＬ）をＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（１０．６ｇ，５．８ミリモル；上記の工程（ｉｉｉ）を参照のこと）へ加え、この溶液を１００℃で３時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応物をさらに０℃へ冷やし、３Ｎ  ＮａＯＨ（約３００ｍＬ）でゆっくり塩基性にし、で洗浄し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物（８．６ｇ，９８％）を薄黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１３５】
Ｒｆ＝０．２８（９０：８：２  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H)
。
【０１３６】
（ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）及びＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（２５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８．６ｇ，３４．５ミリモル；上記の工程（ｉｖ）を参照のこと）及びＬｉｐａｓｅ  ＰＳ「Ａｍａｎｏ」（４．０ｇ）の溶液を窒素下に７０℃で３日間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通す濾過により酵素を除去した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９０：８：２）で溶出させる
シリカゲルのクロマトグラフィーにより、副題化合物（ａ）のトリエチルアミン塩を黄色いオイルとして得た。さらに、副題化合物（ｂ）のトリエチルアミン塩（４．０ｇ）を得た。副題化合物（ｂ）の塩をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物（ｂ）（２．８ｇ，３２％）を黄色いオイルとして得た。
【０１３７】
副題化合物（ｂ）のデータ：
Ｒｆ＝０．２８（９０：８：２  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H)
。
【０１３８】
（ｖｉ）化合物Ｃ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８１８ｍｇ，３．２９ミリモル；上記の工程（ｖ）を参照のこと）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へ窒素下に０℃でＨＡｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）・２ＨＣｌ（１．４３ｇ，４．２７ミリモル、国際特許出願ＷＯ００／４２０５９を参照のこと）、ＰｙＢＯＰ（１．８９ｇ，３．６８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ，８．２３ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を、はじめはＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（１５：１）で、次はＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）で溶出させるシリカゲルで２回クロマトグラフ処理して、表題化合物（８８０ｍｇ，５４％）を得た。
【０１３９】
Ｒｆ＝０．６０（１０：１  ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体の複雑な混合物) δ 7.58-7.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.08-5.13 (m, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.99-4.51 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 2.10-2.75 (m, 2H)。
【０１４０】
13C-NMR (150 MHz; CD3OD): (カルボニル及び／又はアミジン炭素) δ 173.3, 170.8, 152.5。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４９３  ｍ／ｚ。
【０１４１】
化合物Ｄ：（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ）の製法
化合物Ｄ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．０４５ｇ，０．０７４ミリモル；上記の製法Ａ（ｉｘ）を参照のこと）を３ｍＬのＴＦＡに溶かし、１時間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残渣を水／アセトニトリルより凍結乾燥させて、０．０４３ｇ（１００％）の副題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。
【０１４２】
1H-NMR (400 MHz; CD3OD) 回転異性体：δ 7.8-7.75 (m, 2H), 7.55-7.5 (m, 2H), 7.35 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.31 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.19 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 1H, 副次回転異性体), 6.89 (t, 1H, 主要回転異性体),
6.87 (t, 1H, 副次回転異性体), 5.22 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.20 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.13 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.80 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.37 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.19 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.07 (m, 1H,
副次回転異性体), 3.98 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.70 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.
55 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.29 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.15 (m, 1H, 副次回転
異性体)。
【０１４３】
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (カルボニル及び／又はアミジン炭素、回転異性体) δ 172.6, 172.5, 172.0, 171.7, 167.0。
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５（Ｍ−１）−，４６７（Ｍ＋１）＋。
【０１４４】
化合物Ｅ：（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ））の製法
化合物Ｅ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（８１ｍｇ，０．１２７ミリモル；上記の製法Ｂ（ｘｉｉ）を参照のこと）を０．５ｍＬの塩化メチレンに溶かし、氷浴で冷やした。ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、この反応物を７５分間放置した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣を水及びアセトニトリルより凍結乾燥させた。ＣＨ３ＣＮ：０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ（３５：６５）での分取用ＲＰＬＣにより粗生成物を精製して、３９ｍｇ（５５％）の表題化合物をそのＨＯＡｃ塩として得た。純度：９９％。
【０１４５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD 回転異性体の混合物) δ 7.5-7.4 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.28 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.2-7.1 (m, 3H) 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.86 (t, 副次回転異性体), 5.15 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.14 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.07 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.72 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.16 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.03
(m, 1H, 副次回転異性体), 3.95 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.63 (m, 1H, 副次回転異
性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.21 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.07 (m, 1H, 副次回転異性体), 1.89 (s, 3H)。
【０１４６】
13C-NMR (75 MHz; CD3OD): (カルボニル及び／又はアミジン炭素、回転異性体の混合物) δ 171.9, 171.2, 165.0, 162.8, 160.4。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５０３／５０５  ｍ／ｚ。
【０１４７】
化合物Ｆ：（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−ＰａｂｘＴＦＡ）の製法
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（９４０ｍｇ，３．７８ミリモル；上記の製法Ｃ（ｖ）を参照のこと）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へ窒素下に０℃でＨＡｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）・ＨＣｌ（２．２１ｇ，４．９１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（２．１６ｇ，４．１５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．２２ｇ，９．４５ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を、はじめはＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（１５：１）で、次はＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）で溶出させるシリカゲルで２回クロマトグラフ処理して、副題化合物（４５０ｍｇ，２０％）を砕けやすい白色のフォームとして得た。
【０１４８】
融点：８０〜８８℃。
Ｒｆ＝０．６０（１０：１  ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体の複雑な混合物) δ 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 5.08-5.13 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.95-4.55 (m, 8H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.11 (m, 2H), 0.08 (s, 9H)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝６０７  ｍ／ｚ。
【０１４９】
（ｉｉ）化合物Ｆ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．３５７ｇ，０．５８９ミリモル；上記の工程（ｉ）を参照のこと）を１０ｍＬのＴＦＡに溶かし、４０分間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残渣を水／アセトニトリルより凍結乾燥させて、０．３３ｇ（９３％）の表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。
【０１５０】
1H-NMR (600 MHz; CD3OD) 回転異性体: δ 7.8-7.7 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.08 (s,
1H, 主要回転異性体), 7.04 (s, 1H, 副次回転異性体), 6.99 (s, 1H, 主要回転異性体), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H, 副次回転異性体), 5.18 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.14
(s, 1H, 主要回転異性体), 5.08 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.80 (m, 1H, 主要回転異
性体), 4.73 (m, 1H),  4.65 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.35 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.21 (多重項の二重項、2H), 4.12 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.06 (m, 1H, 副次回
転異性体), 3.99 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.69 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.53 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.29 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.14 (m, 1H, 副次回転異性体)
。
【０１５１】
13C-NMR (150 MHz; CD3OD): (カルボニル及び／又はアミジン炭素) δ 172.8, 172.1, 167.4。
ＥＳＩ−ＭＳ＋：（Ｍ＋１）＝４６３（ｍ／ｚ）。
【０１５２】
化合物Ｇ：（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ））の製法
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ，Ｔｅｏｃ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．１４８ｇ，０．２４ミリモル；上記の製法Ａ、工程（ｉｘ）を参照のこと）を９ｍＬのアセトニトリルに溶かし、０．１０１ｇ（１．４５ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミンを加えた。この混合物を７０℃で２．５時間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、蒸発させた。この粗生成物（０．１４５ｇ；７５％純粋）を、さらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０１５３】
（ｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ，Ｔｅｏｃ）（０．１４５ｇ，０．２３ミリモル；上記の工程（ｉ）を参照のこと）を０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と９ｍＬのＴＦＡに溶かした。この反応を６０分間進行させた。ＴＦＡを蒸発させ、分取用ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。目的の分画をプールし、凍結乾燥（２ｘ）させて、７２ｍｇ（２つの工程で収率６２％）の表題化合物を得た。
【０１５４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２（Ｍ−１）−；４８４（Ｍ＋１）＋。
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.58 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.89 (t,
1H 主要回転異性体), 6.86 (t, 1H 副次回転異性体), 5.18 (s, 1H 主要回転異性体; and m, 1H 副次回転異性体), 5.12 (s, 1H 副次回転異性体), 4.77 (m, 1H 主要回転異性体),4.42 (m, 2H), 4.34 (m, 1H 主要回転異性体), 4.14 (m, 1H 主要回転異性体), 4.06 (m, 1H 副次回転異性体), 3.95 (m, 1H 副次回転異性体), 2.66 (m, 1H 副次回転異性体),
2.50 (m, 1H 主要回転異性体), 2.27 (m, 1H 主要回転異性体), 2.14 (m, 1H 副次回転
異性体)。
【０１５５】
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (カルボニル及び／又はアミジン炭素、回転異性体) δ 172.4, 172.3, 172.0, 171.4 152.3, 152.1。
【０１５６】
化合物Ｈ：Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）の製法
【０１５７】
【化５】
2010209090.tif 000006
【０１５８】
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ２−Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）
Ｂｏｃ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＯＨ（１．１４ｇ，５．６ミリモル）を４５ｍＬのＤＭＦに溶かした。４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ，５．９５モル、上記の実施例１（ｘｉｖ）を参照のこと）、ＰｙＢＯＰ（３．１０ｇ，５．９５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（３．９５ｍＬ，２２．７ミリモル）を加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ（それぞれ７５ｍＬ）の間に分画した。水相を２ｘ５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３／１））により、副題化合物（１．５２ｇ，７７％）をオイルとして得て、これを冷蔵庫中で結晶させた。
【０１５９】
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.19 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.73
(m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０１６０】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ２−Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）ｘＨＣｌ
Ｂｏｃ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ２−Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）（０．７０７ｇ，２．０１ミリモル、上記の工程（ｉ）を参照のこと）をＨＣｌ（ｇ）で飽和した６０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かした。室温で１５分間撹拌した後で、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１）に溶かし、凍結乾燥させて、副題化合物（０．５６７ｇ，９８％）をオフホワイトの非結晶粉末として得た。
【０１６１】
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.49 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.12 (m,
1H), 3.94 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.47 (m, 1H)。
ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．０（Ｍ＋１）＋。
【０１６２】
（ｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ２−Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．４０ｇ，１．４２ミリモル、上記の実施例１（ｖｉｉｉ）を参照のこと）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かし、Ｈ−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ２−Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）ｘＨＣｌ（０．４３ｇ，１．５０ミリモル，上記の工程（ｉｉ）を参照のこと）とＰｙＢＯＰ（０．７７９ｇ，１．５０ミリモル）に続き、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ，５．７ミリモル）を加え
た。室温で２時間撹拌した後で、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）の間に分画した。水相を２ｘ７５ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４／１））により、副題化合物（０．５６ｇ，８１％）をオイルとして得た。
【０１６３】
1H-NMR (400 MHz; CD3OD) 回転異性体: δ 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.26 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.86 (t, 1H, 副次回転異性体), 5.14 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.11 (m, 1H, 副次
回転異性体), 5.04 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.71 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.2-3.9 (m, 1H; 及び 1H, 副次回転異性体), 2.62 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.21 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.09 (m, 1H, 副次回転異性体)。
【０１６４】
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (カルボニル炭素) δ 171.9, 171.8。
ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．０，４８５．９（Ｍ−１）−，４８６．０，４８７．９（Ｍ＋１）＋。
【０１６５】
（ｉｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−ＮＨＣＨ２−Ｐｈ（２，６−ジＦ，４−ＣＮ）（０．５５５ｇ，１．１４ミリモル、上記の工程（ｉｉｉ）より）を１０ｍＬのＥｔＯＨ（９５％）に溶かした。この溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン（０．２３８ｇ，３．４２ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ，３．４４ミリモル）を加えた。室温で１４時間撹拌した後で、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機相を塩水とＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ３ＣＮ：０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃを溶出液として用いる分取用ＲＰＬＣにより粗生成物を精製して、凍結乾燥の後で、表題化合物（０．４２９ｇ，７２％）を非結晶粉末として得た。
【０１６６】
1H-NMR (400 MHz; CD3OD) 回転異性体: δ 7.35-7.1 (m, 5H), 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.85 (t, 1H, 副次回転異性体), 5.15 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.12 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.08 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.72 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.12 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.04
(m, 1H, 副次回転異性体), 3.94 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.62 (m, 1H, 副次回転異
性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.22 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.10 (m, 1H, 副次回転異性体)。
【０１６７】
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (カルボニル及びアミジンの炭素、回転異性体) δ 172.4,
171.9, 171.0, 152.3, 151.5。
ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７．１，５１９．０（Ｍ−１）−，５１９．１，５２１．０（Ｍ＋１）＋。
【０１６８】
化合物Ｊ：（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ））の製法
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）
Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）（国際特許出願ＷＯ９７／０２２８４を参照のこと、９２ｍｇ，０．１９７ミリモル）をＨＣｌ（ｇ）で飽和した１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、１０分間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（５０ｍｇ，０．１８８ミリモル；上記の製法Ｃ
（ｖ）を参照のこと）、ＰｙＢＯＰ（１０９ｍｇ，０．２０９ミリモル）、そして最後に２ｍＬのＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ，０．７５ミリモル）と混合した。この混合物を２時間撹拌してから、５０ｍＬの水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフ処理した。収量：１００ｍｇ（８７％）。
【０１６９】
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体の混合物) δ 7.85-7.75 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 7H), 7.11 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.08 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.05-6.9 (m, 2H), 6.13 (bt, 1H), 5.25-5.05 (m, 3H), 4.77 (m, 1H, CD3OH シグナルにより一部隠れている), 4.5-3.9 (m, 7H), 2.64 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.47 (m, 1H, 主要回転異
性体), 2.25 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.13 (m, 1H, 副次回転異性体)。
【０１７０】
（ｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）
塩酸ヒドロキシルアミン（６５ｍｇ，０．９４ミリモル）とトリエチルアミン（０．３１９ｇ，３．１６ミリモル）を８ｍＬのＴＨＦ中で混合し、４０℃で１時間音波処理した。Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）（９６ｍｇ，０．１５６ミリモル；上記の工程（ｉ）を参照のこと）を８ｍＬ強のＴＨＦとともに加えた。この混合物を４０℃で４．５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ３ＣＮ：０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ（４０：６０）での分取用ＲＰＬＣにより粗生成物を精製した。収量：３０ｍｇ（３８％）。純度：９９％。
【０１７１】
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体の混合物) δ 7.6-7.55 (m, 2H), 7.35-7.3 (m, 2H), 7.12 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.09 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.05-6.9 (m, 2H), 6.15 (多重項の三重項, 1H), 5.15 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.13 (s, 1H, 主要回
転異性体), 5.08 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.77 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.5-4.2 (m, 5H), 4.08 (m, 1H, 主要回転異性体), 3.97 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.66 (m, 1H,
副次回転異性体), 2.50 (m, 1H 主要回転異性体), 2.27 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.14 (m, 1H, 副次回転異性体)。
【０１７２】
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (カルボニル及び／又はアミジン炭素、回転異性体の混合
物) δ 172.8, 172.2, 171.4, 159.1, 158.9, 154.2。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４９７／４９９  ｍ／ｚ。
【０１７３】
方法１及び２：化合物Ａの塩の製法
方法１：塩調製の一般法
以下の一般法を利用して、化合物Ａの塩を調製した：２００ｍｇの化合物Ａ（上記の製法Ａを参照のこと）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。この溶液へ、５ｍＬのＭｅＯＨに溶かした適切な酸（１．０モル当量）の溶液を加えた。室温で１０分間撹拌した後で、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残留した固形材料を８ｍＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（１：１）に再び溶かした。凍結乾燥により、いずれの場合も無色の非結晶材料を得た。
【０１７４】
利用した酸：
（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸
リンゴ酸
シクロヘキシルスルファミン酸
リン酸
ジメチルリン酸
ｐ−トルエンスルホン酸
Ｌ−リジン
Ｌ−リジン塩酸塩
サッカリン酸
メタンスルホン酸
塩酸
【０１７５】
適正な特性決定データを表１に示す。
表１
【０１７６】
【表１】
2010209090.tif 000007
【０１７７】
この方法で生じた塩は、いずれも非結晶性であった。
【０１７８】
方法２
上記の方法１の記載に類似した技術を使用して、以下の酸より化合物Ａのさらなる非結晶塩を作製した：
臭酸（１：１塩）
塩酸（１：１塩）
硫酸（１：０．５塩）
１，２−エタンジスルホン酸（１：０．５塩）
１Ｓ−カンファースルホン酸（１：１塩）
（＋／−）−カンファースルホン酸（１：１塩）
エタンスルホン酸（１：１塩）
硝酸（１：１塩）
トルエンスルホン酸（１：１塩）
メタンスルホン酸（１：１塩）
ｐ−キシレンスルホン酸（１：１塩）
２−メシチレンスルホン酸（１：１塩）
１，５−ナフタレンスルホン酸（１：０．５塩）
ナフタレンスルホン酸（１：１塩）
ベンゼンスルホン酸（１：１塩）
サッカリン酸（１：１塩）
マレイン酸（１：１塩）
リン酸（１：１塩）
Ｄ−グルタミン酸（１：１塩）
Ｌ−グルタミン酸（１：１塩）
Ｄ，Ｌ−グルタミン酸（１：１塩）
Ｌ−アルギニン（１：１塩）
Ｌ−リジン（１：１塩）
Ｌ−リジン塩酸塩（１：１塩）
グリシン（１：１塩）
サリチル酸（１：１塩）
酒石酸（１：１塩）
フマル酸（１：１塩）
クエン酸（１：１塩）
Ｌ−（−）−リンゴ酸（１：１塩）
Ｄ，Ｌ−リンゴ酸（１：１塩）
Ｄ−グルコン酸（１：１塩）
【０１７９】
方法３：非結晶の化合物Ａ・エタンスルホン酸塩の製法
化合物Ａ（２０３ｍｇ；上記の製法Ａを参照のこと）をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、この溶液へエタンスルホン酸（１当量、９５％，３５μＬ）を加えた。この混合物を数分間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。生じたオイルをイソオクタンにスラリー化させ、固形材料が得られるまで、蒸発乾固させた。最後に、この物質をイソオクタンに再スラリー化させ、溶媒を再び蒸発させると、白い、乾燥した非結晶固形物が生じた。この物質を４０℃で一晩真空乾燥させた。
【０１８０】
方法４〜９：結晶性の化合物Ａ・エタンスルホン酸塩の製法
方法４：非結晶材料の結晶化
非結晶性の化合物Ａ・エタンスルホン酸塩（１７．８ｍｇ；上記の方法３を参照のこと）をメチルイソブチルケトン（６００μＬ）にスラリー化させた。１週間後、結晶性の針状物を観察し、これを濾過して取り、空気乾燥させた。
【０１８１】
方法５〜７：結晶化反応（反溶媒（anti-solvent）なし）
方法５
化合物Ａ（２７７ｍｇ；上記の製法Ａを参照のこと）をメチルイソブチルケトン（３．１ｍＬ）に溶かした。エタンスルホン酸（１当量、９５％，４８μＬ）を加えた。非結晶性エタンスルホン酸塩の沈殿がすぐに起こった。さらにメチルイソブチルケトン（６ｍＬ）を加え、このスラリーを超音波で処理した。最後に、第三分量のメチルイソブチルケトン（３．６ｍＬ）を加えてから、このスラリーを撹拌しながら（磁気撹拌子）一晩放置した。翌日、この物質は結晶性の針状物へ変換していた。このスラリーを濾過して取り、メチルイソブチルケトン（０．５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させた。
【０１８２】
方法６
化合物Ａ（２３６ｍｇ；上記の製法Ａを参照のこと）を室温でメチルイソブチルケトン（７ｍＬ）に溶かした。エタンスルホン酸（１当量、４１μＬ）を、バイアル中で、２ｍＬのメチルイソブチルケトンと混合した。化合物Ａの溶液に、結晶性の化合物Ａ・エタンスルホン酸塩（上記の方法４及び５を参照のこと）を種入れした。次いで、エタンスルホン酸のメチルイソブチルケトン溶液の２５０μＬを４５分にわたり少量ずつ加えた。この溶液に再び種入れし、温度を３０℃へ上げた。次いで、５００μＬのメチルイソブチルケトン溶液をほぼ１時間にわたり加えた。生じたスラリーを一晩放置した後で、最終量のメチルイソブチルケトン／酸溶液を２０分にわたり加えた。バイアルを１．５ｍＬのメチルイソブチルケトンで濯ぎ、これをスラリーへ加えた。さらに６時間後、結晶を濾過して取り、メチルイソブチルケトン（２ｍＬ）で洗浄し、４０℃の減圧で乾燥させた。ほぼ８７％の収率に相当する、全量２５８ｍｇの結晶塩を得た。
【０１８３】
方法７
化合物Ａ（２．３６ｇ；上記の製法Ａを参照のこと）をメチルイソブチルケトン（９０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ化合物Ａ・エタンスルホン酸塩（上記の方法４〜６を参照のこと）の種結晶（１０ｍｇ）を加えてから、エタンスルホン酸（４０μＬ）を２分量で加えた。次いで、さらなる種結晶（１２ｍｇ）と２分量のエタンスルホン酸（２ｘ２０μＬ）を加えた。このスラリーをメチルイソブチルケトン（１５ｍＬ）で希釈した後で、エタンスルホン酸の添加を続けた。全量３３０μＬのエタンスルホン酸を１時間にわたり少量ずつ加えた。少量の種結晶を加え、最後に、このスラリーを撹拌しながら一晩放置した。翌日、結晶を濾過して取り、メチルイソブチルケトン（２ｘ６ｍＬ）で洗浄し、４０℃の減圧下で乾燥させた。乾燥の後で、８９％の収率に相当する、全量２．５７ｇの白い結晶生成物を得た。
【０１８４】
方法８及び９：結晶化反応（反溶媒あり）
方法８
化合物Ａ（１６３ｍｇ；上記の製法Ａを参照のこと）をイソプロパノール（１．２ｍＬ）に溶かした。この溶液を３５℃へ加熱した。エタンスルホン酸（２８μＬ）を加えた。次いで、酢酸エチル（４．８ｍＬ）を加え、この溶液に結晶性の化合物Ａ・エタンスルホン酸塩（上記の方法４〜７を参照のこと）を種入れした。結晶化がほとんど瞬時に始まった。このスラリーを３５℃で約８０分間放置した後で、周囲温度（２１℃）へ冷やした。２時間後、結晶を濾過して取り、酢酸エチル（３ｘ０．４ｍＬ）で３回洗浄し、４０℃の減圧で乾燥させた。ほぼ８２％の収率に相当する、全量１７０ｍｇの結晶性の表題生成物を得た。
【０１８５】
方法９
化合物Ａ（２０．０ｇ；上記の製法Ａを参照のこと）をイソプロパノール（１４６．６ｍＬ）に４０℃で溶かし、この溶液へエタンスルホン酸（３．４６ｍＬ，９５％，１当量）を加えた。生じた澄明の溶液へ化合物Ａ・エタンスルホン酸塩の種結晶（５０ｍｇ；上記の方法４〜８を参照のこと）を加えた。次いで、酢酸エチル（２３４ｍＬ）を１０分にわたり加えた。生じたやや不透明の溶液にもう一度（７０ｍｇ）種入れし、撹拌しながら４０℃で１時間放置して、結晶化が始まることを可能にした。この後で、全量３５２ｍＬの酢酸エチルを１時間にわたり一定速度で加えた。すべての酢酸エチルを加えた後で、このスラリーを１時間放置して、その後で２時間にわたり２１℃へ冷やした。結晶化を２１℃で１時間継続させた後で、結晶を濾過して取り、酢酸エチル（５０ｍＬ＋６０ｍＬ）で２回洗浄し、最後に、４０℃の減圧で一晩乾燥させた。ほぼ９０％の収率に相当する、全量２１．６ｇの白い結晶塩を得た。
【０１８６】
化合物Ａ・エタンスルホン酸塩は、ＮＭＲにより以下のように特性決定した：２３ｍｇ
の塩を重水素メタノール（０．７ｍＬ）に溶かした。１Ｄ（１Ｈ，１３Ｃ及び選択ＮＯＥ）及び２Ｄ（ｇＣＯＳＹ、ｇＨＳＱＣ、及びｇＨＭＢＣ）ＮＭＲ実験の組合せを使用した。すべてのデータは、以下に示すこの塩の理論構造によく一致していた。この分子は、メタノール中に２つのコンホメーションで存在する。Ｈ５（優勢な配座異性体）に帰属されるピークとＨ５’（他の配座異性体）に帰属されるピークの積分に基づいて、この２つの配座異性体間の比が７０：３０であることを見出した。Ｈ２２は、これらのプロトンが溶媒ＣＤ３ＯＤと速やかに交換するので、観察し得なかった。
【０１８７】
【化６】
2010209090.tif 000008
【０１８８】
位置１に対応するプロトン及び炭素の共鳴は、いずれもその位置にある２つのフッ素核とのスピンカップリングにより分離している。このカップリング定数は、２ＪＨＦ＝７３Ｈｚと１ＪＣＦ＝２６３Ｈｚである。
【０１８９】
１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲの化学シフト帰属とプロトン−プロトン相関を表２に示す。
表２
【０１９０】
【表２】
2010209090.tif 000009
【０１９１】
【表３】
2010209090.tif 000010
【０１９２】
ａ４９．０ｐｐｍでの溶媒共鳴に対する。
ｂ３．３０ｐｐｍでの溶媒共鳴に対する。
ｃｓ＝一重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重項。
ｄｇＣＯＳＹ実験で入手した。
ｅこの共鳴は、２つのフッ素核とのカップリングによる三重項である。１ＪＣＦ＝２６３Ｈｚ。
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ８Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値：６０５．１２８４，実測値：６０５．１２９６。
【０１９３】
化合物Ａ・エタンスルホン酸塩の結晶（上記の実施例４〜９の１以上により入手した）をＸＲＰＤにより解析し、その結果を以下（表３）に作表し、図１に示す。
表３
【０１９４】
【表４】
2010209090.tif 000011
【０１９５】
【表５】
2010209090.tif 000012
【０１９６】
ＤＳＣは、約１３１℃の外挿融解開始温度を伴う吸熱を示した。ＴＧＡは、融点付近で約０．２％（ｗ／ｗ）の重量減少を示した。低溶媒含量の試料について繰り返したＤＳＣ解析は、約１４４℃の融解開始温度を示した。
【０１９７】
方法１０：非結晶性の化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩の製法
化合物Ａ（１９９ｍｇ；上記の製法Ａを参照のこと）をエタノール（２ｍＬ）に溶かした。ベンゼンスルホン酸（１当量、９０％，７０ｍｇ）をバイアル中でエタノール（１ｍＬ）に溶かした。この酸のエタノール溶液を化合物Ａの溶液へ加え、バイアルを１ｍＬのエタノールで濯いでから、これをその混合物へ加えた。この混合物を数分間撹拌してから、エタノールを蒸発させると、オイルが生じた。酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、溶媒を再び蒸発乾固させた。非結晶固体が生じた。
【０１９８】
方法１１〜１３：結晶性の化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩の製法
方法１１：非結晶性材料の結晶化
非結晶性の化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩（２０．７ｍｇ；上記の方法１０を参照のこと）を酢酸エチル（６００μＬ）にスラリー化させた。５日後、このスラリー中に結晶
性の針状物を観察した。
【０１９９】
方法１２及び１３：結晶化反応
方法１２
化合物Ａ（１２８ｍｇ；上記の製法Ａを参照のこと）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に上記の方法１１からのスラリーを種入れした。次いで、ベンゼンスルホン酸（１当量、９０％，４５ｍｇ）を加えた。ベンゼンスルホン酸塩の沈殿が瞬時に起こった。このスラリーへイソプロパノール（０．８ｍＬ）を加え、この混合物に再び種入れした。２日後、この物質は結晶性の針状物へ変換していた。このスラリーを濾過して取り、酢酸エチル（３ｘ０．２ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空で少しの間乾燥させた。全量ほぼ１４０ｍｇの白い固形物を得た。
【０２００】
方法１３
化合物Ａ（２４６ｍｇ；上記の製法Ａを参照のこと）をイソプロパノール（１．５２ｍＬ）に溶かした。ベンゼンスルホン酸（８８ｍｇ，９０％）を加えた。この澄明な溶液へ酢酸エチル（３ｍＬ）を加えてから、この混合物に種入れして、結晶化を開始させた。１時間後、さらに酢酸エチル（２．７７ｍＬ）を加えた。最後に、このスラリーを一晩結晶させた後で、この結晶を濾過して取り、酢酸エチル（３ｘ０．３ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空で乾燥させた。ほぼ８６％の収率に相当する、全量２７９ｍｇの塩を得た。
【０２０１】
化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩は、ＮＭＲにより以下のように特性決定した：２０ｍｇの塩を重水素メタノール（０．７ｍＬ）に溶かした。１Ｄ（１Ｈ，１３Ｃ及び選択ＮＯＥ）及び２Ｄ（ｇＣＯＳＹ、ｇＨＳＱＣ、及びｇＨＭＢＣ）ＮＭＲ実験の組合せを使用した。すべてのデータは、以下に示すこの塩の理論構造によく一致していた。この分子は、メタノール中に２つのコンホメーションで存在する。Ｈ１２（優勢な配座異性体）に帰属されるピークとＨ１２’（他の配座異性体）に帰属されるピークの積分に基づいて、この２つの配座異性体間の比が７０：３０であることを見出した。Ｈ２２は、これらのプロトンが溶媒ＣＤ３ＯＤと速やかに交換するので、観察し得なかった。
【０２０２】
【化７】
2010209090.tif 000013
【０２０３】
位置１に対応するプロトン及び炭素の共鳴は、いずれもその位置にある２つのフッ素核とのスピンカップリングにより分離している。このカップリング定数は、２ＪＨＦ＝７４Ｈｚと１ＪＣＦ＝２６０Ｈｚである。
【０２０４】
１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲの化学シフト帰属とプロトン−プロトン相関を表４に示す。
表４
【０２０５】
【表６】
2010209090.tif 000014
【０２０６】
【表７】
2010209090.tif 000015
【０２０７】
ａ４９．０ｐｐｍでの溶媒共鳴に対する。
ｂ３．３０ｐｐｍでの溶媒共鳴に対する。
ｃｓ＝一重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重項。
ｄｇＣＯＳＹ実験で入手した。
ｅこの共鳴は、２つのフッ素核とのカップリングによる三重項である。１ＪＣＦ＝２６０Ｈｚ。
ｆ共鳴１０２及び１０３の間の重複により、連結性を決定することは困難である。
ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ８Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値：６５３．１２８４，実測値：６５３．１３１２。
【０２０８】
化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩の結晶（上記の実施例１１〜１３の１以上により入手した）をＸＲＰＤにより解析し、その結果を以下（表５）に作表し、図２に示す。
表５
【０２０９】
【表８】
2010209090.tif 000016
【０２１０】
【表９】
2010209090.tif 000017
【０２１１】
ＤＳＣは、約１５２℃の外挿融解開始温度を伴う吸熱を示した。ＴＧＡは、融点付近で約０．１％（ｗ／ｗ）の重量減少を示した。
【０２１２】
方法１４：非結晶性の化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩の製法
化合物Ａ（１８６ｍｇ；上記の製法Ａを参照のこと）をイソプロパノール（１．３９ｍＬ）に溶かし、ｎ−プロパンスルホン酸（１当量、９５％，３９μＬ）を加えた。酢酸エチル（５．６ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させると、乾燥した非結晶固体が生じた。
【０２１３】
方法１５及び１６：結晶性の化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩の製法
方法１５：非結晶性材料の結晶化
非結晶性の化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩（２０ｍｇ；上記の方法１４を参照のこと）をイソプロパノール（６０μＬ）に溶かし、酢酸イソプロピル（１８０μＬ）を加えた。３日後、結晶性の針状物を観察した。
【０２１４】
方法１６：結晶化反応
化合物Ａ（２２９ｍｇ；上記の製法Ａを参照のこと）をイソプロパノール（１．４３ｍ
Ｌ）に溶かした。ｎ−プロパンスルホン酸（１当量、９５％，４８μＬ）を加えた。酢酸エチル（２ｍＬ）を加えてから、この溶液に上記の方法１５からの結晶塩を種入れした。さらに酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、このスラリーを一晩放置して結晶させた。この結晶を濾過して取り、酢酸エチル（３ｘ０．３ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空で乾燥させた。
【０２１５】
化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩は、ＮＭＲにより以下のように特性決定した：１３ｍｇの塩を重水素メタノール（０．７ｍＬ）に溶かした。１Ｄ（１Ｈ，１３Ｃ）及び２Ｄ（ｇＣＯＳＹ）ＮＭＲ実験の組合せを使用した。すべてのデータは、以下に示すこの塩の理論構造によく一致していた。この分子は、メタノール中に２つのコンホメーションで存在する。Ｈ１２（優勢な配座異性体）に帰属されるピークとＨ１２’（他の配座異性体）に帰属されるピークの積分に基づいて、この２つの配座異性体間の比が６５：３５であることを見出した。Ｈ２２は、これらのプロトンが溶媒ＣＤ３ＯＤと速やかに交換するので、観察し得なかった。
【０２１６】
【化８】
2010209090.tif 000018
【０２１７】
位置１に対応するプロトン及び炭素の共鳴は、いずれもその位置にある２つのフッ素核とのスピンカップリングにより分離している。このカップリング定数は、２ＪＨＦ＝７４Ｈｚと１ＪＣＦ＝２６０Ｈｚである。
【０２１８】
１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲの化学シフト帰属とプロトン−プロトン相関を表６に示す。
表６
【０２１９】
【表１０】
2010209090.tif 000019
【０２２０】
【表１１】
2010209090.tif 000020
【０２２１】
ａ４９．０ｐｐｍでの溶媒共鳴に対する。
ｂ３．３０ｐｐｍでの溶媒共鳴に対する。
ｃｓ＝一重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重項。
ｄｇＣＯＳＹ実験で入手した。
ｅこの共鳴は、２つのフッ素核とのカップリングによる三重項である。１ＪＣＦ＝２６０Ｈｚ。
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ８Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値：６１９．１４４１，実測値：６１９．１４３６。
【０２２２】
化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩の結晶（上記の実施例１５及び１６の１以上により入手した）をＸＲＰＤにより解析し、その結果を以下（表７）に作表し、図３に示す。
表７
【０２２３】
【表１２】
2010209090.tif 000021
【０２２４】
【表１３】
2010209090.tif 000022
【０２２５】
ＤＳＣは、約１３５℃の外挿融解開始温度を伴う吸熱を示した。ＴＧＡは、融点付近で重量の減少を示さなかった。
【０２２６】
方法１７
方法１７−Ａ：非結晶性の化合物Ａ・ｎ−ブタンスルホン酸塩の製法
非結晶性の化合物Ａ（２７７ｍｇ）をＩＰＡ（１．７７ｍｌ）に溶かし、ブタンスルホン酸（ほぼ１当量、７０μＬ）を加えた。酢酸エチル（６ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させ
ると、乾燥した非結晶固体を生じた。
【０２２７】
方法１７−Ｂ：結晶性の化合物Ａ・ブタンスルホン酸塩の製法
非結晶性の化合物Ａ・ブタンスルホン酸塩（７１．５ｍｇ；上記の製法を参照のこと）を酢酸エチル（５００μｌ）に一晩スラリー化させた。結晶を濾過して取り、空気乾燥させた。
【０２２８】
化合物Ａ・ブタンスルホン酸塩は、ＮＭＲにより以下のように特性決定した：２１．６ｍｇの塩を重水素ジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）に溶かし、１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲ分光法で検討した。
【０２２９】
このスペクトルは、同じ化合物の他の塩に非常に似ていて、以下に示す構造によく一致する。スペクトル中のほとんどの共鳴は、Ｃ９−Ｎ１０結合の周りのゆっくりとした回転により２つのピークのセットとして存在し、これにより、溶液中に同時に存在する２つのアトロプ異性体（atropisomers）を生じる。このことは、同じ化合物の他の塩にも見られる。
【０２３０】
【化９】
2010209090.tif 000023
【０２３１】
位置１の２つのフッ素核は、その位置でのプロトンと炭素について別個の共鳴を生じる。このカップリング定数は、２ＪＨＦ＝７３Ｈｚと１ＪＣＦ＝２５８Ｈｚである。
プロトン及び炭素の化学シフトを表８に示す。２２及び２４位のプロトンは、化学交換のために検出されない。これらのプロトンに対応するプロトンスペクトルには、８〜９ｐｐｍの間に非常に広いハンプ（こぶ）がある。
【０２３２】
表８
化合物Ａ・ｎ−ブタンスルホン酸塩の１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲの化学シフト帰属（重水素ジメチルスルホキシド中、２５℃）
【０２３３】
【表１４】
2010209090.tif 000024
【０２３４】
【表１５】
2010209090.tif 000025
【０２３５】
ａ４９．０ｐｐｍでの溶媒共鳴に対する。
ｂ３．３０ｐｐｍでの溶媒共鳴に対する。
ｃｓ＝一重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重項。
ｄこの共鳴は、２つのフッ素核Ｆ１とのカップリングによる三重項である。１ＪＣＦ＝２５８Ｈｚ。
ｅメタ−プロトンとの４ＪＨＨカップリングは、完全には解像されない。
ｎａ＝適用せず、ｎｄ＝決定せず。
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ８Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値：６３３．１５９７，実測値：６３３．１６００。
【０２３６】
化合物Ａ・ｎ−ブタンスルホン酸塩の結晶（上記の方法１７−Ｂの記載のように入手した）をＸＲＰＤにより解析し、その結果を以下（表９）に作表し、図４に示す。
表９
【０２３７】
【表１６】
2010209090.tif 000026
【０２３８】
【表１７】
2010209090.tif 000027
【０２３９】
ＤＳＣは、約１１８℃の外挿融解開始温度を伴う吸熱を示し、ＴＧＡは、０．０４％の重量損失を示した。
【０２４０】
方法１８：化合物Ｂの塩の製法
方法１８−Ａ：塩調製の一般法
以下の一般法を利用して、化合物Ｂの塩を調製した：２００ｍｇの化合物Ｂ（上記の製法Ｂを参照のこと）を５ｍＬのＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）に溶かした。この溶液へ、１．０ｍＬのＭＩＢＫに溶かした適切な酸（表１０に示すように、１．０又は０．５モル当量）の溶液を加えた。室温で１０分間撹拌した後で、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残留した固形材料を約８ｍＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（１：１）に再び溶かした。凍結乾燥により、いずれの場合も無色の非結晶材料を得た。
【０２４１】
利用した酸：
エシレート（エタンスルホン酸）
ベシレート（ベンゼンスルホン酸）
シクロヘキシルスルファミン酸
硫酸
ブロミド
ｐ−トルエンスルホン酸
２−ナフタレンスルホン酸
ヘミ硫酸
メタンスルホン酸
硝酸
塩酸
【０２４２】
適正な特性決定データを表１０に示す。
表１０：
【０２４３】
【表１８】
2010209090.tif 000028
【０２４４】
この実施例で生じた塩は、いずれも非結晶性であった。
【０２４５】
方法１８−Ｂ
以下の酸について上記の方法１８−Ａの記載に類似した技術を使用して、より化合物Ｂのさらなる非結晶塩を作製した：
１，２−エタンジスルホン酸（０．５塩）
１Ｓ−カンファースルホン酸
（＋／−）−カンファースルホン酸
ｐ−キシレンスルホン酸
２−メシチレンスルホン酸
サッカリン
マレイン酸
リン酸
Ｄ−グルタミン酸
Ｌ−アルギニン
Ｌ−リジン
Ｌ−リジン＊ＨＣｌ
【０２４６】
方法１８−Ｃ：非結晶性の化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製法
非結晶性の化合物Ｂ（１１０．９ｍｇ）を２．５ｍＬの２−プロパノールに溶かし、０．５当量の１，５−ナフタレン−ジスルホン酸四水和物（１ｍＬの２−プロパノールに溶かした）を加えた。この試料を一晩撹拌した。ごく少量の粒子（非結晶性）又は油滴を顕微鏡法により観察した。この試料を蒸発乾固させた。
【０２４７】
方法１８−Ｄ：結晶性の化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製法
この結晶化実験は、周囲温度で行なった。非結晶性の化合物Ｂ（０．４グラム）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、０．５当量の１，５−ナフタレン−ジスルホン酸四水和物（１．３５グラム、エタノール中１０％）を加えた。次いで、この溶液がやや濁るまで、ヘプタン（０．７ｍＬ）を加えた。約１５分後、溶液が濁った。約３０分後、薄いスラリーを得て、追加のヘプタン（１．３ｍＬ）を加えた。次いで、このスラリーを、熟成のために一晩放置した。濃いスラリーを希釈するために、エタノール及びヘプタン（それぞれ、１．５ｍＬ及び１．０ｍＬ）の混合物を加えた。約１時間後、スラリーを濾過し、エタノール及びヘプタン（１．５：１）の混合物で、そして最後に純粋なヘプタンで結晶を洗浄した。結晶を周囲温度で１日乾燥させた。乾燥した結晶は０．３９５ｇの重さであった。
【０２４８】
方法１８−Ｅ：結晶性の化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製法
非結晶性の化合物Ｂ（１．００９グラム）を２０ｍＬの２−プロパノール＋２０ｍＬの酢酸エチルに溶かした。２０ｍＬの２−プロパノールに溶かした、３５１．７ｍｇの１，５−ナフタレン−ジスルホン酸四水和物を１滴ずつ滴下した。約５分のうちに沈殿が起こった。このスラリーを一晩撹拌してから、濾過した。
【０２４９】
方法１８−Ｆ：結晶性の化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製法
４３０．７ｍｇの１，５−ナフタレン−ジスルホン酸塩を３０ｍＬの１−プロパノールに溶かした。この溶液を沸騰するまで加熱して、先の物質を溶かした。この溶液を結晶化のために周囲温度で一晩放置してから、結晶を濾過して取った。
【０２５０】
方法１８−Ｇ：結晶性の化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製法
方法１８−Ｆからの母液を蒸発させ、残った固形物（６１．２ｍｇ）を６ｍＬのアセトニトリル／１−プロパノール（２：１の比）に溶かした。この溶液を周囲温度で一晩放置して結晶させてから、この結晶を濾過して取った。
【０２５１】
方法１８−Ｈ：結晶性の化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製法
方法１８−Ｃからの試料を約２ｍＬのメタノールに溶かした。エタノール（約３ｍＬ）を周囲温度で反溶媒として加え、種を加えた。結晶化が起こらなかったので、溶媒を蒸発させ（その量の約半分）、新たな分量のエタノール（約２ｍＬ）と種を加えた。周囲温度で撹拌しているときに、夜の間に結晶粒子が生じた。
【０２５２】
方法１８−Ｉ：結晶性の化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製法
非結晶性の化合物Ｂ（１０４．１ｍｇ）を２−プロパノールに溶かし、２−プロパノールに溶かした、１当量の１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物を加えた。全部で、２−プロパノールの量は、約２．５ｍＬであった。この溶液を４４℃で約８０分間撹拌すると、沈殿が生じた。この粒子は、偏光顕微鏡法によれば、結晶性であった。この試料を濾過した。
【０２５３】
方法１８−Ｊ：結晶性の化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製法
化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩（５６．４ｍｇ）を１．５ｍＬのメタノールに溶かした。メチルエチルケトン（３ｍＬ）を加えた。この溶液へ種を加えると、結晶化が始まった。結晶を濾過して取り、メチルエチルケトンで洗浄し、空気乾燥させた。
【０２５４】
方法１８−Ｋ：結晶性の化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製法
非結晶性の化合物Ｂ（１６１，０ｍｇ）を３．５ｍＬの１−ブタノールに溶かし、この溶液を４０℃まで加熱した。別のビーカー中で、５７．４ｍｇのナフタレンジスルホン酸四水和物を３ｍＬの１−ブタノールに溶かした。この酸溶液の数滴を化合物Ｂの溶液へ加えた。次いで、この溶液へ種を加え、２時間後、先の酸溶液の残りを（４０℃で）ゆっくり加えた。次いで、温度をゆっくり室温へ下げて、この実験物を撹拌しながら一晩放置した。スラリーを濾過し、１−ブタノールで洗浄し、４４℃の真空で２時間乾燥させた。収率は、８３％であった。
【０２５５】
特性決定
上記の方法１８−Ｄにより入手した、化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶をＮＭＲにより以下のように特性決定した：２１．３ｍｇの塩を重水素メタノールに溶かし、０．７ｍＬをＮＭＲ分光法で検討した。１Ｄ（１Ｈ，１３Ｃ及び選択ＮＯＥ）及び２Ｄ（ｇＣＯＳＹ、ｇＨＳＱＣ、及びｇＨＭＢＣ）ＮＭＲ実験の組合せを使用した。すべてのデータは、以下に示す推定（proposed）構造によく一致する。すべての炭素と炭素へ付いたプロトンを帰属させる。ヘテロ原子へ付いたプロトンは、溶媒由来の重水素に交換され、検出されない。１Ｄ  １Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル中のほとんどの共鳴は、２つのピークのセットとして存在する。この理由は、Ｃ９−Ｎ１０結合の周りのゆっくりとした回転であり、これにより、溶液中に同時に存在する２つのアトロプ異性体を生じる。１Ｄ  ＮＯＥ実験は、このことの証拠になる。１つのアトロプ異性体の共鳴が照射されると、その飽和状態が他のアトロプ異性体の対応ピークへ移動する。１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の対イオンに対応する共鳴は、アトロプ異性を示さない。
【０２５６】
【化１０】
2010209090.tif 000029
【０２５７】
この分子には４つのフッ素原子が存在する。それらは、いくつかのプロトン及び炭素に対して別個の共鳴を生じる。位置１に対応するプロトン及び炭素の共鳴は、いずれもその位置にある２つのフッ素核とのスピンカップリングにより分離している。このカップリング定数は、２ＪＨＦ＝７３Ｈｚと１ＪＣＦ＝２６３Ｈｚである。さらに、Ｈ１９に対応するプロトン共鳴は、１８位のフッ素核とのスピンカップリングにより、３ＪＨＦ＝６．９Ｈｚの歪んだ二重項となっている。Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９及びＣ２０に対応する炭素共鳴も、これらのフッ素核とのカップリングを明示する。Ｃ１７及びＣ２０の共鳴は、それぞれ２ＪＣＦ＝１９Ｈｚ及び３ＪＣＦ＝１１Ｈｚの三重項である。Ｃ１８共鳴は、カップリング定数が１ＪＣＦ＝２５１Ｈｚ及び３ＪＣＦ＝８Ｈｚである、二重項の二重項である。Ｃ１９共鳴は、多重項である。
【０２５８】
１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の対イオンと母化合物に対応する共鳴の積分強度を比較すると、単一の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩対イオンが２分子の母化合物と結晶した、化学量論的な関係が示される。
【０２５９】
１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲの化学シフトの帰属とプロトン−プロトン相関性を表１１に示す。
表１１
【０２６０】
【表１９】
2010209090.tif 000030
【０２６１】
【表２０】
2010209090.tif 000031
【０２６２】
ａ４９．０ｐｐｍでの溶媒共鳴に対する。
ｂ３．３０ｐｐｍでの溶媒共鳴に対する。
ｃｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項。
ｄｇＣＯＳＹ実験で入手した。
ｅこの共鳴は、２つのフッ素核Ｆ１とのカップリングによる三重項である。１ＪＣＦ＝２６３Ｈｚ。
ｆこの共鳴は、２つのフッ素核Ｆ１８へのカップリングによる三重項である。２ＪＣＦ＝１９Ｈｚ。
ｇこの共鳴は、２つのフッ素核Ｆ１８へのカップリングによる二重項の二重項である。１ＪＣＦ＝２５１Ｈｚ及び３ＪＣＦ＝８Ｈｚ。
ｉこの共鳴は、２つのフッ素核Ｆ１８へのカップリングによる多重項である。
ｋこの共鳴は、２つのフッ素核Ｆ１８へのカップリングによる三重項である。３ＪＣＦ＝１１Ｈｚ。
ｎメタプロトンとの４ＪＨＨカップリングは、完全には解像されない。
ｎａ＝適用せず、ｎｄ＝決定せず。
【０２６３】
化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶（上記の方法１８−Ｉにより入手した）をＸＲＰＤにより解析し、その結果を以下（表１２）に作表し、図５に示す。
表１２
【０２６４】
【表２１】
2010209090.tif 000032
【０２６５】
ＤＳＣは、約１８３℃の外挿融解開始温度を伴う吸熱を示し、ＴＧＡは、２５〜１１０℃の間で０．３％の重量損失を示した。
【０２６６】
略号
Ａｃ＝アセチル
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化（ＭＳ関連）
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳ関連）
ａｑ．＝水性
Ａｚｅ（及び（Ｓ）−Ａｚｅ）＝（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシレート（他に特定されなければ）
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ＝ブロード（ＮＭＲ関連）
ＣＩ＝化学イオン化（ＭＳ関連）
ｄ＝日（複数）
ｄ＝二重項（ＮＭＲ関連）
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ｄｄ＝二重項の二重項（ＮＭＲ関連）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＤＶＴ＝深在性静脈血栓症
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．＝当量
ＥＳ＝エレクトロスプレー
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーインターフェイス
Ｅｔ＝エチル
エーテル＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩］
ＨＣｌ＝塩酸、塩化水素ガス、又は塩酸塩（文脈による）
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ｍ＝多重項（ＮＭＲ関連）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分（複数）
ＭＳ＝質量分析法
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐａｂ＝パラ−アミジノベンジルアミノ
Ｈ−Ｐａｂ＝パラ−アミジノベンジルアミン
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持カーボン
Ｐｈ＝フェニル
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｑ＝四重項（ＮＭＲ関連）
ＱＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ｓ＝一重項（ＮＭＲ関連）
ｓｏｌｕｔｏｌ＝ＰＥＧ６６０  １２−ヒドロキシステアリン酸塩（非イオン性界面活性剤）
ｔ＝三重項（ＮＭＲ関連）
ＴＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩］
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ＝２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ＝熱重量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
頭字語のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、その通常の意味を有する：ノルマル、二級、イソ、及び三級。
【０２６７】
本発明を以下の実施例により例示する。
実施例１
化合物Ａ    ３０μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この組成物を１日１回５日間胃管栄養によりイヌへ経口供与した。１５０μモル／ｋｇの用量により、初回投薬後は１１８〜２５４μＭ（１１８〜２５４μモル／Ｌ）、そして５回目の投薬後は１８６〜２８６μＭ（１８６−２８６μモル／Ｌ）の範囲の最高血漿濃度を得た。
【０２６８】
実施例２
化合物Ａ    ４０μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この組成物を１日１回５日間胃管栄養によりラットへ経口供与した。４００μモル／ｋｇの用量により、初回投薬後は３．１７〜６．９１μＭ（３．１７〜６．９１μモル／Ｌ）、そして５回目の投薬後は３．０１〜１０．５μＭ（３．０１〜１０．５μモル／Ｌ）の範囲の最高血漿濃度を得た。
【０２６９】
実施例３
化合物Ａ    ８０μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この組成物を１日１回５日間胃管栄養によりラットへ経口供与した。８００μモル／ｋｇの用量により、初回投薬後は７．００〜２３．９μＭ（７．００〜２３．９μモル／Ｌ）、そして５回目の投薬後は１０．３〜３２．８μＭ（１０．３〜３２．８μモル／Ｌ）の範囲の最高血漿濃度を得た。
【０２７０】
実施例４
化合物Ａ    ２５０μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも１０００倍高い。
【０２７１】
実施例５
化合物Ａ    ２１μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ２０／１０／７０（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ２０／１０／７０（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも１００倍高い。
【０２７２】
実施例６
化合物Ａ    ５１μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ２０／１０／７０（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
この水は、５０μモル／ｍＬの酒石酸を含有した。
化合物Ａを酸性化ＰＥＧ４００／エタノール／水  ２０／１０／７０（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤のｐＨは、３．６であった。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも２５０倍高い。
【０２７３】
実施例７
化合物Ａ    ４４μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ３０／５／６５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ３０／５／６５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも２００倍高い。
【０２７４】
実施例８
化合物Ａ    ８８μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ３０／５／６５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
この水は、５０μモル／ｍＬの酒石酸を含有した。
ＨＣｌ（ｐＨ３．６へ）    適量
化合物Ａを酸性化ＰＥＧ４００／エタノール／水  ３０／５／６５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤のｐＨをＨＣｌの添加により３．６へ設定した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも４００倍高い。
【０２７５】
実施例９
化合物Ａ    １２０μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４０／５／５５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ４０／５／５５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも６００倍高い。
【０２７６】
実施例１０
化合物Ａ    １９８μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４０／５／５５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
この水は、５０μモル／ｍＬの酒石酸を含有した。
ＨＣｌ（ｐＨ３．８へ）    適量
化合物Ａを酸性化ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４０／５／５５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤のｐＨをＨＣｌの添加により３．８へ設定した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも１０００倍高い。化合物Ａのこの担体中の製剤は、＜−１５℃で少なくとも３ヶ月間安定である。
【０２７７】
実施例１１
化合物Ａ    １３６μモル
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／水  ４０／６０（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
ＨＣｌ（ｐＨ３．７へ）    適量
化合物Ａをヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／水  ４０／６０（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤のｐＨをＨＣｌの添加により４．７へ設定した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも７００倍高い。
【０２７８】
実施例１２
化合物Ａ    ７６μモル
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／水  ２８／７２（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ａをヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／水  ２８／７２（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも４００倍高い。
【０２７９】
実施例１３
化合物Ａ    ４０μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌＴＭ／水  ５０／５／５／４０（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌＴＭ／水  ５０／５／５／４０（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも８０倍高い。
【０２８０】
実施例１４
化合物Ａ    ４０μモル
ＰＥＧ４００／水  ４０／６０（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００に溶かすことに続いて、少なくとも１時間穏やかに撹拌することによって製剤を調製し、その後、水を加えて最終容量とした。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも２００倍高い。
【０２８１】
実施例１５
化合物Ａ    ５２μモル
ＰＥＧ４００／水  ３５／６５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
この水は、５０μモル／ｍＬの酒石酸を含有した。
化合物ＡをＰＥＧ４００に溶かすことに続いて、少なくとも１時間穏やかに撹拌することによって製剤を調製し、その後、水を加えて最終容量とした。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも２５０倍高い。
【０２８２】
実施例１６
化合物Ａ    ５８μモル
ＰＥＧ４００／水  ５０／５０（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００に溶かすことに続いて、少なくとも１時間穏やかに撹拌することによって製剤を調製し、その後、水を加えて最終容量とした。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも３００倍高い。
【０２８３】
実施例１７
化合物Ａ    ８８μモル
ＰＥＧ４００／水  ６７／３３（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００に溶かすことに続いて、少なくとも１時間穏やかに撹拌することによって製剤を調製し、その後、水を加えて最終容量とした。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも４００倍高い。
【０２８４】
実施例１８
化合物Ａ    ９２μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４５／１／５４（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ４５／１／５４（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも４５０倍高い。
【０２８５】
実施例１９
化合物Ａ    １５９μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４５／１／５４（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
この水は、５０μモル／ｍＬの酒石酸を含有した。
ＨＣｌ（ｐＨ４．２へ）    適量
化合物Ａを酸性化ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４５／１／５４（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤のｐＨをＨＣｌで４．２へ設定した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも８００倍高い。
【０２８６】
実施例２０
化合物Ａ    １０１μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４５／２／５３（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ４５／２／５３（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも５００倍高い。
【０２８７】
実施例２１
化合物Ａ    １６７μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４５／２／５３（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
この水は、５０μモル／ｍＬの酒石酸を含有した。
ＨＣｌ（ｐＨ４．３へ）    適量
化合物Ａを酸性化ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４５／２／５３（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤のｐＨをＨＣｌの添加により４．３へ設定した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも８００倍高い。
【０２８８】
実施例２２
化合物Ａ    ４６μモル
ＤＭＡ／水  ５０／５０（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ａを上記担体に溶かすことに続いて、少なくとも１時間穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なく
とも２３０倍高い。
【０２８９】
実施例２３
化合物Ａ    ２９μモル
ＤＭＡ／水  ２５／７５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ａを上記担体に溶かすことに続いて、少なくとも１時間穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも１５０倍高い。
【０２９０】
実施例２４
化合物Ａ    ５μモル
ＨＣｌ    １０μモル
水    １ｍＬへ
ＨＣｌ／ＮａＯＨ（ｐＨ３．６へ）    適量
化合物Ａを２倍等モル量のＨＣｌより少ない容量に溶かすことに続く、穏やかな撹拌と１ｍＬへの希釈によって製剤を調製した。最終溶液のｐＨを３．６へ調整した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも２０倍高い。
【０２９１】
実施例２５
化合物Ａ    １０μモル
水    １ｍＬへ
ＨＣｌ（ｐＨ１．０へ）    適量
ＮａＯＨ（ｐＨ３．０へ）    適量
化合物Ａを水に溶かすことによって製剤を調製し、ＨＣｌを加えてｐＨ１とした後で、この溶液剤を穏やかに撹拌した。最終溶液のｐＨをＮａＯＨで３．０へ調整した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも４０倍高い。この製剤を動態比較試験においてラットへ経口で与えた。
【０２９２】
実施例２６
化合物Ａ    １００μモル
ミグリオール    ０．２５ｇ／化合物Ａ  １ｇ
ＤＭＡ    １ｍＬへ
化合物Ａを１ｍＬ  ＤＭＡ／ミグリオールに溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも４０００倍高い。
【０２９３】
実施例２７
化合物Ａ    １００μモル
ミグリオール    ０．２５ｇ／化合物Ａ  １ｇ
エタノール    １ｍＬへ
化合物Ａを１ｍＬ  エタノール／ミグリオールに溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも４０００倍高い。
【０２９４】
実施例２８
化合物Ａ    １３０μモル
エタノール    １ｍＬへ
化合物Ａを１ｍＬ  エタノールに溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。本物質は、この製剤において１週間より長く安定である。
【０２９５】
実施例２９
ナノ粒子を調製するために、エタノール中約１００ｍＭの化合物Ａのストック溶液を使用した。これには、この物質の量に基づいて計算した２５％（ｗ／ｗ）のミグリオールも含まれた。水中０．２％（ｗ／ｗ）ＰＶＰ及び０．２５ｍＭ  ＳＤＳからなる安定化溶液でこの溶液剤を１／１０へ希釈した。ナノ粒子調製の間のきわめて重要な変数とみなされる混合は、迅速で即時であった。この薬物溶液を超音波処理の間に安定化溶液へ速やかに注入した。水溶液中での１／１０希釈の後で、約１５０ｎｍのナノ粒子を実現した。室温で約６時間後、粒子サイズは不変であった。
【０２９６】
実施例３０
化合物Ａ    ４μモル
生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ａを生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤をラットへ経口で与え、１時間後、化合物Ｄの血漿濃度は、０．５６μモル／Ｌであった。この溶液剤をラットへ皮下で与え、１時間後、化合物Ｄ及びＡの血漿濃度は、それぞれ０．２４μモル／Ｌ及び０．６μモル／Ｌであった。
【０２９７】
実施例３１
化合物Ｂ    ４μモル
生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ｂを生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤をラットへ経口で与え、１時間後、化合物Ｂ及び化合物Ｅの血漿濃度は、それぞれ０．０７μモル／Ｌ及び０．６５μモル／Ｌであった。この溶液剤をラットへ皮下で与え、１時間後、化合物Ｂ及びＥの血漿濃度は、それぞれ０．４μモル／Ｌ及び０．３μモル／Ｌであった。
【０２９８】
実施例３２
化合物Ｃ    ４μモル
生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ｃを生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤をラットへ経口で与え、１時間後、化合物Ｃ及びＦの血漿濃度は、それぞれ０．２μモル／Ｌ及び０．５μモル／Ｌであった。この溶液剤をラットへ皮下で与え、１時間後、化合物Ｃ及びＦの血漿濃度は、それぞれ０．３５μモル／Ｌ及び０．５μモル／Ｌであった。
【０２９９】
実施例３３
化合物Ｄ（トリフルオロ酢酸塩）    ５μモル
生理食塩水（９ｍｇ／ｍｌ）    １ｍＬへ
化合物Ｄの塩を１ｍＬの生理食塩水に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３００】
実施例３４
化合物Ｄ（トリフルオロ酢酸塩）    ７５μモル
ＥｔＯＨ    ０．０５ｍＬ
生理食塩水（９ｍｇ／ｍｌ）    １ｍＬへ
化合物Ｄの塩を１ｍＬの生理食塩水／エタノール溶液に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３０１】
実施例３５
化合物Ｄ（トリフルオロ酢酸塩）    ４μモル
ＥｔＯＨ    ０．０２ｍＬ
生理食塩水    １ｍＬへ
化合物Ｄの塩を１ｍＬの生理食塩水／エタノール溶液に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤をラットへ皮下で与え、１時間後、化合物Ｄの血漿濃度は、０．５５μモル／Ｌであった。
【０３０２】
実施例３６
化合物Ｅ（酢酸塩）    ４μモル
ＥｔＯＨ    ０．０２ｍＬ
生理食塩水    １ｍＬへ
化合物Ｅの塩を１ｍＬの生理食塩水／エタノール溶液に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤をラットへ皮下で与え、１時間後、化合物Ｅの血漿濃度は、０．７５μモル／Ｌであった。
【０３０３】
実施例３７
化合物Ｆ（トリフルオロ酢酸塩）    ４μモル
ＥｔＯＨ    ０．０２ｍＬ
生理食塩水    １ｍＬへ
化合物Ｆの塩を１ｍＬの生理食塩水／エタノール溶液に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤をラットへ皮下で与え、１時間後、化合物Ｆの血漿濃度は、０．９２μモル／Ｌであった。
【０３０４】
実施例３８
化合物Ｅ（酢酸塩）    ２２ｍｇ
生理食塩水（９ｍｇ／ｍｌ）    １ｍＬへ
化合物Ｅの塩を１ｍＬの生理食塩水に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３０５】
実施例３９
化合物Ｆ（トリフルオロ酢酸塩）    ２２ｍｇ
生理食塩水（９ｍｇ／ｍｌ）    １ｍＬへ
化合物Ｆの塩を１ｍＬの生理食塩水に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３０６】
実施例４０
化合物Ａ（エシレート塩として）    １４ｍｇ
水    １ｍＬへ
エシレート塩としての化合物Ａの過剰量を３ｍＬの水に溶かすことに続いて、穏やかに一晩撹拌することによって溶液剤を調製した。この溶液剤の濾過後の最終濃度を２．７のｐＨで１４ｍｇ／ｍｌまでモニターした。
【０３０７】
実施例４１
化合物Ａ（エシレート塩として）    ３３ｍｇ
リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝３．１  Ｉ＝０．１）    １ｍＬへ
エシレート塩としての化合物Ａの１１２ｍｇを３ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝液に溶かすことに続いて、穏やかに一晩撹拌することによって溶液剤を調製した。この溶液剤の濾過後の最終濃度を２．７のｐＨで３３ｍｇ／ｍｌまでモニターした。
【０３０８】
実施例４２
化合物Ａ（エシレート塩として）    １．６ｍｇ
リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝６．９  Ｉ＝０．１）    １ｍＬへ
エシレート塩としての化合物Ａの２０ｍｇを３ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝液に溶かすことに続いて、穏やかに一晩撹拌することによって溶液剤を調製した。この溶液剤の濾過後の最終濃度を６．５のｐＨで１．６ｍｇ／ｍｌまでモニターした。
【０３０９】
実施例４３
以下の凍結乾燥製剤は、上記の実施例１〜２９の１以上に記載の技術に従って作製することができる：
ａ．
化合物Ａ    １０μモル
マンニトール    １０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＣｌ（ｐＨ１．０へ）    適量
ＮａＯＨ（ｐＨ３．０へ）    適量
ｂ．
化合物Ｄ    １０μモル
マンニトール    １０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＣｌ（ｐＨ１．０へ）    適量
ＮａＯＨ（ｐＨ３．０へ）    適量
ｃ．
化合物Ｅ    １０μモル
マンニトール    １０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＣｌ（ｐＨ１．０へ）    適量
ＮａＯＨ（ｐＨ３．０へ）    適量
ｄ．
化合物Ｆ    １０μモル
マンニトール    １０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＣｌ（ｐＨ１．０へ）    適量
ＮａＯＨ（ｐＨ３．０へ）    適量
ｅ．
化合物Ｂ    １０μモル
マンニトール    １０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＣｌ（ｐＨ１．０へ）    適量
ＮａＯＨ（ｐＨ３．０へ）    適量
ｆ．
化合物Ｃ    １０μモル
マンニトール    １０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＣｌ（ｐＨ１．０へ）    適量
ＮａＯＨ（ｐＨ３．０へ）    適量
ｇ．
化合物Ａ（エシレート塩として）    １４ｍｇ
マンニトール    １０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＣｌ（ｐＨ１．０へ）    適量
ＮａＯＨ（ｐＨ３．０へ）    適量
ｈ．
化合物Ａ（ベシレート塩として）    １４ｍｇ
マンニトール    １０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＣｌ（ｐＨ１．０へ）    適量
ＮａＯＨ（ｐＨ３．０へ）    適量
【０３１０】
上記の溶液剤は、例えば０．２２μｍの膜フィルターに通して、随意に滅菌濾過する。溶液剤（無菌又は他のもの）を適切な容器（例、バイアル）に充填し、標準装置を使用して、製剤を凍結乾燥させる。バイアルは、窒素気体下の凍結乾燥装置において密封してよい。
【０３１１】
実施例４４
【０３１２】
【表２２】
2010209090.tif 000033
【０３１３】
賦形剤と薬物を混合し、水に溶かしたポリビニルピロリドン  Ｋ９０とともに造粒した。次いで、この顆粒を乾燥オーブン中で乾燥させた。この顆粒にフマル酸ステアリルナトリウムの滑沢剤を塗り、傍心（excenter）プレスを使用して錠剤へ圧縮した。
【０３１４】
３つの個別錠剤について、ＵＳＰ溶解装置２（パドル＋バスケット１）を５０ｒｐｍ及び３７℃で使用して、９００ｍｌの媒質中での薬物放出を試験した。使用した溶解媒質は、０．１Ｍ塩酸（ｐＨ１）と０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）であった。Ｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの光ファイバーシステムを使用して、０．１Ｍ  ＨＣｌを溶解媒体として使用するときは２２０ｎｍを分析波長として、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を溶解媒体として使用するときは２６０ｎｍを分析波長としてインライン定量を実施した。いずれの媒質でも、基準波長として３５０ｎｍを使用した。放出値は、分析の最初の２時間は１５分ごとに、次いで、分析の残りでは１時間ごとに測定した。この結果を以下の表に提示する。
［１特注の網目ワイヤー製の四角いバスケットであり、その上部の狭い側面の１つに鋼鉄棒の端をはんだ付けする。この棒を溶解容器のカバーに通して、容器の中心より３．２ｃｍのところで２つのＴｅｆｌｏｎナットにより固定する。バスケットの底の下端をパドル上１ｃｍであるように調整する。バスケットをフロー流れに沿って向けて、試験下の錠剤をその先端に置く］。
【０３１５】
【表２３】
2010209090.tif 000034
【０３１６】
実施例４５
【０３１７】
【表２４】
2010209090.tif 000035
【０３１８】
賦形剤と薬物を混合し、水に溶かしたポリビニルピロリドン  Ｋ９０とともに造粒した。次いで、この顆粒を乾燥オーブン中で乾燥させた。この顆粒にフマル酸ステアリルナトリウムの滑沢剤を塗り、傍心プレスを使用して錠剤へ圧縮した。
【０３１９】
実施例４６
【０３２０】
【表２５】
2010209090.tif 000036
【０３２１】
賦形剤と薬物を混合し、水に溶かしたポリビニルピロリドン  Ｋ９０とともに造粒した。次いで、この顆粒を乾燥オーブン中で乾燥させた。この顆粒にフマル酸ステアリルナトリウムの滑沢剤を塗り、傍心プレスを使用して錠剤へ圧縮した。
【０３２２】
実施例４７
【０３２３】
【表２６】
2010209090.tif 000037
【０３２４】
賦形剤と薬物を混合し、水に溶かしたポリビニルピロリドン  Ｋ９０とともに造粒した。次いで、この顆粒を乾燥オーブン中で乾燥させた。この顆粒にフマル酸ステアリルナトリウムの滑沢剤を塗り、傍心プレスを使用して錠剤へ圧縮した。
【０３２５】
実施例４８
化合物Ａ    １６μモル
ＰＥＧ４１４    １ｍＬへ
化合物Ａを酸性化ＰＥＧ４１４に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３２６】
実施例４９
化合物Ａ    １６μモル
ＰＥＧ３００    １ｍＬへ
化合物Ａを酸性化ＰＥＧ３００に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３２７】
実施例５０
化合物Ａ    １６μモル
ＰＥＧ２００    １ｍＬへ
化合物Ａを酸性化ＰＥＧ２００に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３２８】
実施例５１
化合物Ｇ    ４μモル
生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ｇを生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３２９】
実施例５２
化合物Ｊ    ４μモル
生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ｊを生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３３０】
実施例５３
化合物Ｈ    ４μモル
生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ｈを生理食塩水／エタノール／ｓｏｌｕｔｏｌ  ９０／５／５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３３１】
実施例５４
【０３３２】
【表２７】
2010209090.tif 000038
【０３３３】
上記の実施例４７に従って、製剤を調製することができる。
【０３３４】
実施例５５
【０３３５】
【表２８】
2010209090.tif 000039
【０３３６】
上記の実施例４７に従って、製剤を調製することができる。
【０３３７】
実施例５６
【０３３８】
【表２９】
2010209090.tif 000040
【０３３９】
上記の実施例４７に従って、製剤を調製することができる。
【０３４０】
実施例５７
化合物Ａ    ２４μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ２５／１０／６５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ２５／１０／６５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも１００倍高い。この製剤は、フリーザー中で少なくとも２ヶ月間安定である。
【０３４１】
実施例５８
化合物Ａ    ８００μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／１０／４０（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／１０／４０（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも２０００倍高い。
【０３４２】
実施例５９
化合物Ａ    ５００μモル
クエン酸    ２００μモル
ＨＣｌ（ｐＨ３．６へ）    適量
ＰＥＧ４００／エタノール／９ｍｇ／ｍｌ  ＮａＣｌ  ４０／１０／５０（ｗ／ｗ）％
１ｍＬへ
化合物ＡをＰＥＧ４００／エタノール／水  ４０／１０／５０（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも１５００倍高い。
【０３４３】
実施例６０
化合物Ａ    ２４μモル
クエン酸    ５μモル
ＨＣｌ（ｐＨ３．２へ）    適量
エタノール／水  １２／８８（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ａをエタノールに溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製し、その後クエン酸と水を加えて最終容量とし、ｐＨを３．２へ設定した。化合物Ａの溶解度は、水単独に比較してこの担体において少なくとも１００倍高い。この製剤は、フリーザー中で少なくとも１ヶ月間安定である。
【０３４４】
実施例６１
化合物Ａ    ２μモル
クエン酸    ５μモル
ＨＣｌ（ｐＨ３．６へ）    適量
９ｍｇ／ｍｌ  ＮａＣｌ    １ｍＬへ
化合物Ａとクエン酸を生理食塩水に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。ｐＨを３．６へ設定した。この製剤は、フリーザー中で少なくとも３ヶ月間安定である。
【０３４５】
実施例６２
化合物Ａ（ベシレート塩として）    １４０μモル
クエン酸    ５μモル
ＨＣｌ（ｐＨ３．６へ）    適量
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４０／５／５５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
クエン酸を含有するＰＥＧ４００／エタノール／水  ４０／５／５５（ｗ／ｗ）％に化合物Ａを溶かすことに続いて、穏やかに撹拌し、ｐＨを３．６へ設定することによって製剤を調製した。この製剤は、フリーザー中で少なくとも１ヶ月間安定である。
【０３４６】
実施例６３
化合物Ａ（ベシレート塩として）    ６５μモル
クエン酸    ５μモル
ＨＣｌ（ｐＨ３．３へ）    適量
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ２０／５／７５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
クエン酸を含有するＰＥＧ４００／エタノール／水  ２０／５／７５（ｗ／ｗ）％に化合物Ａを溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製し、ｐＨを３．２へ設定した。
【０３４７】
実施例６４
化合物Ｄ（酢酸塩として）    ２５μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４０／５／５５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
酒石酸：成分Ａ（Ｄの酢酸塩）等モル量＋５ｍＭ過剰
ＨＣｌ（ｐＨ３．６へ）    適量
化合物Ｄを酸性化ＰＥＧ４００／エタノール／水  ４０／５／５５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。この溶液剤のｐＨをＨ
Ｃｌの添加により３．６へ設定した。化合物Ｄのこの担体中の製剤は、＜−１５℃で少なくとも２ヶ月安定である。
【０３４８】
実施例６５
化合物Ａ    ５０ｍｇ
ＨＰＭＣ（１５０００Ｃｐｓ）    ５ｍｇ
Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５    ２０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＰＭＣを温水に懸濁させ、溶かしたＳｏｌｕｔｏｌを激しい撹拌の間に加えた。この溶液を冷蔵し、激しい撹拌下に化合物Ａを加えると、よく分散した懸濁液を生じた。
【０３４９】
実施例６６
化合物Ａ（ベシレート塩として）    ５０ｍｇ
ＨＰＭＣ（１５０００Ｃｐｓ）    ５ｍｇ
Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５    ２０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＰＭＣを温水に懸濁させ、溶かしたＳｏｌｕｔｏｌを激しい撹拌の間に加えた。この溶液を冷蔵し、激しい撹拌下に化合物Ａ（ベシレート）を加えると、よく分散した懸濁液を生じた。
【０３５０】
実施例６７
化合物Ｄ（酢酸塩として）    ２μモル
クエン酸    ５μモル
ＨＣｌ（ｐＨ３．６へ）    適量
９ｍｇ／ｍｌ  ＮａＣｌ    １ｍＬへ
化合物Ａとクエン酸を生理食塩水に溶かし、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。ｐＨを３．６へ設定した。この製剤は、フリーザー中で少なくとも３ヶ月間安定である。
【０３５１】
実施例６８
ナノ粒子を調製するために、エタノール中約１００ｍＭの化合物Ｂのストック溶液を使用した。これには、この物質の量に基づいて計算した２５％（ｗ／ｗ）のミグリオールも含まれた。水中０．２％（ｗ／ｗ）ＰＶＰ及び０．２５ｍＭ  ＳＤＳからなる安定化溶液でこの溶液剤を１／１０へ希釈した。きわめて重要な混合段階は、迅速で即時であった。この薬物溶液を超音波処理の間に安定化溶液へ速やかに注入した。水溶液中での１／１０希釈の後で、約１１０ｎｍのナノ粒子を入手した。室温で約６時間後、粒子サイズは不変であった。
【０３５２】
場合によっては、エタノールの代わりにＤＭＡを使用してよく、Ｍｉｇｌｙｏｌを除外して、希釈をより大きく（１／２０）してもよい。異なる組合せによって、１００〜３００ｎｍのサイズ範囲の粒子を入手することができる。
【０３５３】
実施例６９
化合物Ｂ    ２００μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＢをＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ｂ（０．５ｍｇ／ｍＬ）のこの担体中の製剤は、＜−１５℃で少なくとも１ヶ月安定である。
【０３５４】
実施例７０
化合物Ｂ    ２３０μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ６０／５／３５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＢをＰＥＧ４００／エタノール／水  ６０／５／３５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。
【０３５５】
実施例７１
化合物Ｂ    ５０ｍｇ
ＨＰＭＣ（１５０００Ｃｐｓ）    ５ｍｇ
Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５    ２０ｍｇ
水    １ｍＬへ
ＨＰＭＣを温水に懸濁させ、溶かしたＳｏｌｕｔｏｌを激しい撹拌の間に加えた。この溶液を冷蔵し、激しい撹拌下に化合物Ｂを加えると、よく分散した懸濁液を生じた。
【０３５６】
実施例７２
化合物Ｅ（酢酸塩として）    ３９μモル
９ｍｇ／ｍｌＮａＣｌ    １ｍＬへ
化合物Ｅを９ｍｇ／ｍｌ  ＮａＣｌに穏やかに撹拌することによって溶かすことによって、製剤を調製した。この製剤において得たｐＨは、８〜９である。
【０３５７】
実施例７３
化合物Ｃ    ４００μモル
ＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物ＣをＰＥＧ４００／エタノール／水  ５０／５／４５（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ｃ（０．５ｍｇ／ｍＬ）のこの担体中の製剤は、室温以下で少なくとも１ヶ月安定である。
【０３５８】
実施例７４
化合物Ｃ    １６μモル
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／水  ２０／８０（ｗ／ｗ）％    １ｍＬへ
化合物Ｃをヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／水  ２０／８０（ｗ／ｗ）％に溶かすことに続いて、穏やかに撹拌することによって製剤を調製した。化合物Ｃのこの担体中の製剤は、＜８℃で少なくとも２週間安定である。
【０３５９】
実施例７５
化合物Ｆ（トリフルオロ酢酸塩として）    ３８μモル
９ｍｇ／ｍｌＮａＣｌ    １ｍＬへ
化合物Ｆを９ｍｇ／ｍｌ  ＮａＣｌに穏やかに撹拌することによって溶かすことによって、製剤を調製した。この製剤において得たｐＨは、３〜４である。化合物Ｆのこの担体中の製剤は、室温以下で少なくとも２週間安定である。
【０３６０】
実施例７６
実施例４４の一般法に従って、錠剤を調製した。
【０３６１】
【表３０】
2010209090.tif 000041
【０３６２】
放出データ
５００ｍｌの媒質と７５ｒｐｍを使用すること以外は、実施例４４の一般法に従って測定した。
【０３６３】
【表３１】
2010209090.tif 000042
【０３６４】
実施例７７
実施例４４の一般法に従って、錠剤を調製する。
【０３６５】
【表３２】
2010209090.tif 000043
【０３６６】
化合物Ａのベシレート塩の量が５０〜３００ｍｇの範囲にある他の製剤を調製することができる；他の成分の比は、実施例７７と同様である。
【０３６７】
実施例７８
実施例４４の一般法に従って、錠剤を調製する。
【０３６８】
【表３３】
2010209090.tif 000044
【０３６９】
１００ｍｇ又は２００ｍｇの化合物Ｂのヘミナフタレン１，５−ジスルホン酸塩の量を使用する他の製剤も調製することができる；他の成分の比は、実施例７８と同様である。
本発明の特別な側面を以下のように提供する：
１．式（Ｉ）：
【０３７０】
【化１１】
2010209090.tif 000045
【０３７１】
［式中：
Ｒ１は、１以上のフルオロ置換基により置換されるＣ１−２アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシを表し；そして
ｎは、０、１又は２を表す］
の化合物又はその製剤的に許容される塩を有効成分として、及び製剤的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる、即時放出性医薬製剤［但し、該製剤は：
・１つの有効成分と水の溶液；
・１つの有効成分とジメチルスルホキシドの溶液；または
・５：５：９０のエタノール：ＰＥＧ６６０  １２−ヒドロキシステアレート：水の混合物中の１つの有効成分の溶液；
を単独に含むことはない］。
【０３７２】
２．有効成分が：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）である、側面１に記載の即時放出性医薬製剤。
【０３７３】
３．有効成分が：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）、又はその製剤的に許容される塩である、側面１に記載の固形即時放出性医薬製剤。
【０３７４】
４．有効成分がＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）、又はそのＣ１−６アルカンスルホン酸塩もしくは随意に置換されるアリールスルホン酸塩である、側面１に記載の固形即時放出性医薬製剤。
【０３７５】
５．有効成分が：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂである、側面１に記載の注射用即時放出性医薬製剤。
【０３７６】
６．側面１に記載の製剤の医薬品としての使用。
７．側面１に記載の製剤の、心血管系障害の治療用医薬品の製造における使用。
８．心血管系障害を前記障害に罹患しているか又はそのリスクがある患者において治療する方法であって、側面１に記載の医薬製剤の治療有効量を該患者へ投与することを含む、前記方法。
【０３７７】
９．側面１に記載の即時放出性製剤を作製する方法。
１０．化合物：Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）。
【０３７８】
また、本明細書に記載の方法及び／又は実施例のいずれでも入手可能な製剤も提供される。