(57)【要約】【課題】苦痛を伴わず且つ高い安全性で、皮膚内の深部にまで薬剤を浸透させることができるデバイスの提供。【解決手段】電極として陽極を兼ねるマイクロニードル（陽極ニードル）１２と、陰極を兼ねるマイクロニードル（陰極ニードル）１３とを備え、陽極ニードル１２及び陰極ニードル１３が所定の方向に交互に配置されたエレクトロポレーション用デバイス１。エレクトロポレーション用デバイス１において、陽極ニードル１２の先端部１２０ｂ及び陰極ニードル１３の先端部１３０ｂが、皮膚の角質層を貫通する長さを有する差し込み部となっていることが好ましい。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
電極として陽極を兼ねるマイクロニードルと、陰極を兼ねるマイクロニードルとを備えることを特徴とするエレクトロポレーション用デバイス。
【請求項２】
前記陽極を兼ねるマイクロニードル及び陰極を兼ねるマイクロニードルの少なくとも一方を複数備え、陽極を兼ねるマイクロニードル及び陰極を兼ねるマイクロニードルが、所定の方向に交互に配置されていることを特徴とする請求項１に記載のエレクトロポレーション用デバイス。
【請求項３】
前記陽極を兼ねるマイクロニードル及び陰極を兼ねるマイクロニードルの先端部が、皮膚の角質層を貫通する長さを有する差し込み部となっていることを特徴とする請求項１又は２に記載のエレクトロポレーション用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚内の深部へ薬剤を浸透させることができるエレクトロポレーション用デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
エレクトロポレーション（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）は、元来、細胞に電圧を印加し、微小な孔を開け、ここから遺伝子を細胞内に導入して形質転換を行う技術として利用されてきた。そして近年は、薬剤を皮膚や粘膜等の表面から体内へ浸透させる技術として、様々な検討が行われている。エレクトロポレーションを皮膚等の表面で行う場合には、該当箇所に電極を接触させ、電圧を印加することにより、表面から内部へ向けて薬剤が通過できる経路（間隙部）が形成されると考えられ、この経路を介して、薬剤を体内に浸透させることができると考えられている。したがって、薬剤を目的とする部位に直接送達させ易いと考えられるので、エレクトロポレーションを、各種化粧品や医薬品等の薬剤の投与に適用する試みがなされており、そのためのデバイスが種々提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０１／０２８６２４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、エレクトロポレーションを利用する薬剤の投与では、生体に対する安全性の観点から、印加できる電圧には上限があり、体内へ浸透させることができる距離は、必ずしも十分ではなかった。例えば、適用する場所や条件にもよるが、通常印加できる標準的な電圧の上限は１５０Ｖ程度までと考えられ、皮膚等の表面から１００μｍを超えるような深部にまで、薬剤を浸透させることは従来困難であった。
一方、皮膚等の表面から薬剤を通過させる経路を形成するという観点から、マイクロニードル（微小針）を皮膚等の表面から差し込み、機械的に経路を形成させて、ここへ薬剤を供給する方法も考えられる。しかし、マイクロニードルの差し込みには、痛みが伴うため、神経組織が存在する約１００〜２００μｍの深さにまで、マイクロニードルを差し込むことは到底無理であり、このような深部にまで薬剤を浸透させることは従来困難であった。
【０００５】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、苦痛を伴わず且つ高い安全性で、皮膚内の深部にまで薬剤を浸透させることができるデバイスを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するため、
本発明は、電極として陽極を兼ねるマイクロニードルと、陰極を兼ねるマイクロニードルとを備えることを特徴とするエレクトロポレーション用デバイスを提供する。
本発明のエレクトロポレーション用デバイスは、前記陽極を兼ねるマイクロニードル及び陰極を兼ねるマイクロニードルの少なくとも一方を複数備え、陽極を兼ねるマイクロニードル及び陰極を兼ねるマイクロニードルが、所定の方向に交互に配置されていることが好ましい。
本発明のエレクトロポレーション用デバイスは、前記陽極を兼ねるマイクロニードル及び陰極を兼ねるマイクロニードルの先端部が、皮膚の角質層を貫通する長さを有する差し込み部となっていることが好ましい。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、苦痛を伴わず且つ高い安全性で、皮膚内の深部にまで薬剤を浸透させることができる。そして、薬剤の浸透性に優れるので、従来よりも優れた薬効が得られる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明のデバイスを例示する概略平面図である。
【図２】図１に例示するデバイスのＩＩ−ＩＩ線における概略断面図である。
【図３】図１に例示するデバイスの図１とは反対側の裏面の概略平面図である。
【図４】中空構造を有するニードルを備えた本発明の他のデバイスを例示する概略平面図である。
【図５】図４に例示するデバイスのＶ−Ｖ線における概略断面図である。
【図６】図４に例示するデバイスの押圧部材の概略平面図である。
【図７】実施例１における薬剤の分布状態を示す撮像データである。
【図８】実施例２における薬剤の分布状態を示す撮像データである。
【図９】比較例１における薬剤の分布状態を示す撮像データである。
【図１０】比較例２における薬剤の分布状態を示す撮像データである。
【図１１】比較例３における薬剤の分布状態を示す撮像データである。
【図１２】比較例３で使用した従来のエレクトロポレーション用デバイスを例示する概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は（ａ）のＸＩＩ−ＸＩＩ線における断面図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明のエレクトロポレーション用デバイス（以下、デバイスと略記する）は、電極として陽極を兼ねるマイクロニードル（以下、陽極ニードルと略記する）と、陰極を兼ねるマイクロニードル（以下、陰極ニードルと略記する）とを備えることを特徴とする。マイクロニードルが電極を兼ねることで、マイクロニードルを皮膚内へ差し込んだ状態で、皮膚内へ電圧を印加でき、皮膚内の深部へも薬剤を容易に浸透させることができる。
以下、図面を参照しながら、本発明について詳細に説明する。
【００１０】
（第一の実施形態）
図１〜３は、本発明のデバイスを例示する概略図であり、図１は平面図、図２は図１のＩＩ−ＩＩ線における断面図、図３は図１とは反対側の裏面の平面図である。
デバイス１は、五つの陽極ニードル１２と四つの陰極ニードル１３を備える。図１においては、陽極ニードル１２には「＋」の符号、陰極ニードル１３には「−」の符号をそれぞれ付して表示している。また、基材１０の表面１０ａには、接合層１６を介して第一の導電部材１４と第二の導電部材１５とが、互いに接触することなく離間して配置されている。
第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５は、それぞれ別々に、接続端子１８を介して電線１９の一端に電気的に接続され、これら電線１９の他端は、電源１７に接続されている。電源１７は交流電源及び直流電源のいずれでも良い。
【００１１】
陽極ニードル１２は、第一の導電部材１４の表面側から、第一の導電部材１４、接合層１６及び基材１０を貫通して設けられており、その先端が、基材１０の裏面１０ｂより突出している。また、陰極ニードル１３は、第二の導電部材１５の表面側から、第二の導電部材１５、接合層１６及び基材１０を貫通して設けられており、その先端が、基材１０の裏面１０ｂより突出している。
【００１２】
基材１０は、シート状又はプレート状であり、絶縁性を有する。
基材１０の厚さは特に限定されないが、０．２〜３ｍｍであることが好ましく、０．４〜１．５ｍｍであることが好ましい。下限値以上とすることで強度を一層高めることができ、上限値以下とすることで取り扱い性が一層良好となり、デバイスの厚さを薄くできる。
基材１０の材質は、絶縁性であれば特に限定されないが、各種樹脂類が好適であり、シリコーン系樹脂；塩化ビニル樹脂；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリウレタン；アクリル樹脂；ポリテトラフロオロエチレン等のフッ素樹脂等が例示できる。
【００１３】
接合層１６は、第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５を、基材１０に接着固定するものであり、これら導電部材の裏面に、ほぼ全面に渡って積層されている。
接合層１６の厚さは特に限定されず、材質に応じて適宜調整すれば良いが、通常は０．０８〜０．８ｍｍであることが好ましく、０．１〜０．４ｍｍであることがより好ましい。下限値以上とすることで、第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５を一層安定して固定でき、上限値以下とすることで取り扱い性が一層良好となり、デバイスの厚さを薄くできる。
なお、接合層１６は、必ずしも第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５の裏面全面に積層されていなくても良い。
【００１４】
接合層１６は、第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５を、基材１０に接着固定できるものであれば特に限定されない。例えば、接着剤でも良いし、基材の両面に接着剤が塗布されたり、基材に接着剤が含浸された両面接着テープ等でも良い。ここで基材としては、前記基材１０と同様の各種樹脂類からなるものや不織布が例示できる。また、接着剤としては、アクリル系接着剤、ゴム系接着剤、シリコーン系接着剤、ウレタン系接着剤が例示できる。
接合層１６は、二層以上の複数層とするなど、複数種類を組み合わせて構成しても良い。このようにすることで、第一の導電部材１４又は第二の導電部材１５と、基材１０との組み合わせに応じて、より高い接着力を発揮させることが可能となる場合がある。
接合層１６は、第一の導電部材１４を固定するものと第二の導電部材１５を固定するものとが、互いに接触しない場合には、導電性及び絶縁性のいずれでも良いが、互いに接触する場合には絶縁性とする。通常は、絶縁性のものが好ましい。
【００１５】
第一の導電部材１４は、屈曲部と分岐部を有する略Ｗ字状の導電性シートであり、五つの陽極ニードル１２を電気的に接続するものである。
第二の導電部材１５は、屈曲部を有する略Ｕ字状の導電性シートであり、四つの陰極ニードル１３を電気的に接続するものである。
なお、図２において、第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５の断面表示（斜線表示）されていない部位は、断面表示されている部位よりも紙面奥側にあるのであって、第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５が互いに接触することなく離間して配置されていることは、図１に示す平面図からも明らかである。
第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５は、ここに示すものに限定されず、その他の形状でも良い。
【００１６】
第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５の厚さは、特に限定されないが、接合層１６の厚さと同様であることが好ましい。下限値以上とすることで強度を一層高めることができ、上限値以下とすることで取り扱い性が一層良好となり、デバイスの厚さを薄くできる。
第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５の材質は、導電性を有するものであれば特に限定されない。好ましいものとして具体的には、金、銀、銅、白金、アルミニウム、チタン等の金属類；ステンレス等の合金類、塩化銀等の金属塩類が例示できる。
【００１７】
陽極ニードル１２は、略円板状の頭部１２ａと、頭部１２ａの一方の平坦面から立設された胴体部１２ｂとを備えた針状の形状である。陰極ニードル１３も同様に、略円板状の頭部１３ａと胴体部１３ｂとを備えた針状の形状である。
【００１８】
陽極ニードル１２において、基材の裏面１０ｂから突出している胴体部１２ｂの先端部１２０ｂは、皮膚への差し込み部位である。前記先端部１２０ｂの中心軸方向の長さＬ１は、デバイス１を装着する皮膚面の部位に応じて調整すれば良いが、通常は、角質層を貫通する長さであることが好ましく、角質層の下の表皮にとどまる長さであることがより好ましく、（角質層の厚さ）＋（５〜１０μｍ）程度の長さであることが特に好ましい。これは、角質層よりもその下の表皮の方が、エレクトロポレーションの効果が得られ易いからである。また、前記Ｌ１が長過ぎると、皮膚内の深部にまで前記先端部１２０ｂが到達し、痛みを伴うことがある。
陰極ニードル１３において、基材の裏面１０ｂから突出している胴体部１３ｂの先端部１３０ｂも、前記先端部１２０ｂと同様に皮膚への差し込み部位であり、その中心軸方向の長さＬ２は、前記Ｌ１と同様である。
【００１９】
例えばヒトの場合、角質層の厚さは、体の部位ごとに異なり個人差もあるが、概ね顔では７〜１１μｍ程度、腕では９〜１７μｍ程度、腿では１２〜２０μｍ程度、踵では５０〜１２２μｍ程度である。そこで、前記Ｌ１及びＬ２は、これらの数値を考慮して、適宜所望の値に調整すると良い。
【００２０】
前記先端部１２０ｂ及び１３０ｂのそれぞれの角度θ１及びθ２は、皮膚への差し込みに支障が無い限り特に限定されないが、１５〜３５°であることが好ましい。下限値以上とすることで先端部１２０ｂ及び１３０ｂの強度を一層高めることができ、上限値以下とすることで先端部１２０ｂ及び１３０ｂの皮膚への差し込みが一層容易となる。なお、ここで前記θ１及びθ２は、陽極ニードル１２の胴体部１２ｂ及び陰極ニードル１３の胴体部１３ｂの、中心軸を含む長手方向断面における、先端部１２０ｂ及び１３０ｂが形成している角度である。
【００２１】
陽極ニードル１２及び陰極ニードル１３の材質は、電極として使用し得るものであれば特に限定されないが、人体に対する安全性の高いものが好ましい。好ましい材質として具体的には、金、銀、白金等の金属類；ステンレス等の合金類が例示できる。
【００２２】
隣接する陽極ニードル１２と陰極ニードル１３との中心軸間の距離Ｄは、電圧を印加できる範囲内において適宜調整すれば良い。通常は、２〜２０ｍｍであることが好ましい。下限値以上とすることで良好に電圧を印加でき、上限値以下とすることでデバイスを小型化できると共に、陽極ニードル１２及び陰極ニードル１３の数を容易に増やすことができる。
【００２３】
デバイス１においては、互いに直交する二方向（平面視にて、基材１０の縦方向及び横方向と約４５°の角度を為す方向）に、陽極ニードル１２と陰極ニードル１３が交互に配置されており、これら二方向において隣接する陽極ニードル１２と陰極ニードル１３との中心軸間の距離Ｄは、ほぼ一定となっている。陽極ニードル及び陰極ニードルをこのように配置することで、デバイス１装着部において、皮膚の表面方向により広範囲に渡って均一に電圧を印加できる。その結果、広範囲に渡って均一に皮膚内の深部に薬剤を浸透させる一層高い効果が得られる。このような効果は、デバイス１において、陽極ニードル１２と陰極ニードル１３の配置位置を互いに入れ替えたデバイスでも得られる。
【００２４】
本発明においては、図１に示すデバイス１に限らず、陽極ニードル及び陰極ニードルの少なくとも一方が複数である場合には、陽極ニードル及び陰極ニードルを一方向に交互に配置することで、皮膚表面の前記配置方向において、広範囲に渡って均一に電圧を印加できる。そして、このような交互配置を、複数方向に対して行うことで、均一に電圧を印加できる範囲を拡大できる。例えば、二方向に対して前記交互配置を行い、この時の二方向が為す角度を９０°に近付けるほど、均一に電圧を印加できる範囲を拡大できる。さらに、このような複数方向に対して交互配置した単位を複数単位備えることで、一層高い効果が得られる。
なお、隣接する陽極ニードル同士の中心軸間の距離と、隣接する陰極ニードル同士の中心軸間の距離は、隣接する陽極ニードルと陰極ニードルとの中心軸間の距離よりも大きいことが好ましい。このようにすることで、均一に電圧を印加できる範囲を一層拡大できる。
【００２５】
図１では、陽極ニードルと陰極ニードルの数の差が１であるデバイスを示しているが、本発明はこれに限定されない。ただし、皮膚の表面方向により広範囲に渡って均一に電圧を印加するためには、前記ニードルの数の差は、３以下であることが好ましく、２以下であることがより好ましく、１又は０であることが特に好ましい。
【００２６】
デバイス１を皮膚表面へ装着し、陽極ニードル１２の先端部１２０ｂと陰極ニードル１３の先端部１３０ｂをそれぞれ皮膚内へ差し込み、電源１７から第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５へ電圧を印加することにより、複数の陽極ニードル１２及び陰極ニードル１３すべてに電圧を印加でき、エレクトロポレーションを行うことができる。この時、マイクロニードルを皮膚内へ差し込んだ状態で、皮膚内へ電圧を印加できるので、前記先端部１２０ｂ及び１３０ｂの差し込み部位から、皮膚内の深部に向けて間隙部が細胞間に形成されると考えられ、薬剤を皮膚内の深部へ容易に浸透させることができる。薬剤は、皮膚の対象部位に供給する必要があるが、その時期は、エレクトロポレーションの前後いずれでも良い。
【００２７】
（第二の実施形態）
本発明においては、陽極ニードル及び陰極ニードルとして、中空構造を有し、先端より薬剤を注入できるものを使用しても良い。このようなデバイスを使用することで、エレクトロポレーションと、対象部位への薬剤の供給とを共に行うことができる。したがって、薬剤を供給してから、該供給部位においてエレクトロポレーションを行う場合や、エレクトロポレーションを行いながら、対象部位に薬剤を供給する場合に、このようなデバイスは好適である。図４〜６は、このようなニードルと、薬剤を注入するための押圧部材を備えたデバイスを例示する概略図であり、図４は押圧部材を除いた状態での平面図、図５は図４のＶ−Ｖ線における断面図、図６は押圧部材の平面図である。なお、図４〜６において、図１〜３に示すものと同様の構成要素には、図１〜３の場合と同様の符号を付し、その詳細な説明は省略する。これは、以降の図においても同様である。
【００２８】
ここに示すデバイス２は、陽極ニードル２２及び陰極ニードル２３を備える。陽極ニードル２２は、頭部２２ａ及び胴体部２２ｂを一貫して貫通する中空部２２ｃを備えること以外は、図１〜３における陽極ニードル１２と同様である。そして、陰極ニードル２３も、頭部２３ａ及び胴体部２３ｂを一貫して貫通する中空部２３ｃを備えること以外は、図１〜３における陰極ニードル１３と同様である。
【００２９】
陽極ニードル２２及び陰極ニードル２３において、中空部２２ｃ及び２３ｃは、先端部２２０ｂ及び２３０ｂから皮膚の差し込み部位へ薬剤を注入するための注入路である。中空部２２ｃ及び２３ｃの内径は、互いに同じでも異なっていても良く、薬剤の注入を妨げない限り特に限定されない。通常は、陽極ニードル１２の胴体部１２ｂ及び陰極ニードル１３の胴体部１３ｂのそれぞれの最大外径に対して、２５〜７５％のサイズであることが好ましい。
【００３０】
基材１０の表面１０ａ上には、第一の導電部材１４を囲うように、第一の導電部材１４の周縁部に沿って所定の高さを有する第一の隔壁１０１が立設され、第二の導電部材１５を囲うように、第二の導電部材１５の周縁部に沿って所定の高さを有する第二の隔壁１０２が立設されている。
【００３１】
また、デバイス２は、第一の隔壁１０１及び第二の隔壁１０２の内側にそれぞれ、陽極ニードル２２の頭部２２ａ及び陰極ニードル２３の頭部２３ａに接触する薬剤層２０２を備え、さらに、薬剤層２０２を押圧する押圧部材２０１を備える。
【００３２】
薬剤層２０２は、投与する薬剤を含有する層であり、薬剤自体でも良いし、基材に薬剤を保持させたものでも良い。薬剤層２０２の好ましいものとしては、薬剤含有液、織布や不職布等の基材に薬剤含有液を含有させたもの、ゲルに薬剤を含有させたもの等が例示できる。
薬剤層２０２の非押圧時の厚さは特に限定されず、薬剤の使用量等に応じて任意に調整できる。
【００３３】
押圧部材２０１は、デバイス２において着脱可能に設けられている。
押圧部材２０１においては、デバイス２への装着時に、デバイス２の外側へ向く上面２０１ａの略中央部には、押圧力の印加部位である凸部２０１１が設けられている。そして、デバイス２への装着時に、薬剤層２０２に対向配置される下面２０１ｂには、第一の隔壁１０１内に挿入可能な形状の第一の押圧部２０１２と、第二の隔壁１０２内に挿入可能な形状の第二の押圧部２０１３が、それぞれ凸設されている。
【００３４】
押圧部材２０１は、デバイス２へ装着した状態で、上下動（図５中の矢印方向への移動）が可能とされており、押圧部材２０１を押圧する（図５中の矢印下方向へ力を印加する）ことで、第一の押圧部２０１２及び第二の押圧部２０１３が、第一の隔壁１０１内及び第二の隔壁１０２の内の薬剤層２０２に押圧力を印加する。これにより、薬剤層２０２中の薬剤が、陽極ニードル２２の中空部２２ｃ及び陰極ニードル２３の中空部２３ｃを経由して、先端部２２０ｂ及び２３０ｂから供給される。
【００３５】
第一の隔壁１０１及び第二の隔壁１０２は、基材１０上で第一の導電部材１４と第二の導電部材１５との間で、薬剤層２０２を分離するものであり、陽極ニードル２２及び陰極ニードル２３の短絡（ショート）を防止する。
第一の隔壁１０１及び第二の隔壁１０２の高さは、特に限定されず、薬剤層２０２の厚さに応じて適宜調整すれば良く、互いに同じでも異なっていても良い。
第一の隔壁１０１及び第二の隔壁１０２が、ここに示すように、それぞれ第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５に接触せずに設けられている場合には、これら隔壁の材質は、薬剤層２０２を分離できる強度を有するものであれば、導電性及び絶縁性のいずれでも良い。そして、第一の隔壁１０１及び第二の隔壁１０２は、互いに接触していても良いし、接触していなくても良い。
一方、少なくとも、第一の隔壁１０１が第一の導電部材１４に接触しているか、又は第二の隔壁１０２が第二の導電部材１５に接触し、さらにこれら隔壁が互いに接触している場合（図示略）には、これら隔壁の材質は絶縁性であることが必要であり、これら隔壁が互いに接触していない場合には、これら隔壁の材質は、導電性及び絶縁性のいずれでも良い。
そして、第一の隔壁１０１及び第二の隔壁１０２の材質は、目的に応じて、各種樹脂類、金属類等から適宜選択すれば良い。
第一の隔壁１０１及び第二の隔壁１０２は、陽極ニードル２２及び陰極ニードル２３が短絡しないように、基材表面１０ａに接着剤等を使用して固定されていても良いし、基材１０と一体成形されていても良い。
【００３６】
押圧部材２０１は、陽極ニードル２２及び陰極ニードル２３の短絡を防止するように構成することが必要であり、少なくとも第一の押圧部２０１２及び第二の押圧部２０１３を除く部位の材質が絶縁性であり、全体の材質が絶縁性であることが好ましい。そして、薬剤層２０２を安定して押圧できる強度を有する材質を選択すれば良く、好ましいものとして基材１０の材質と同様のものが例示できる。
凸部２０１１、第一の押圧部２０１２及び第二の押圧部２０１３の高さや、これらが設けられていない部位の押圧部材２０１の厚さは、特に限定されない。
凸部２０１１、第一の押圧部２０１２及び第二の押圧部２０１３は、押圧部材の上面２０１ａ又は下面２０１ｂに接着剤等を使用して固定されていても良いし、押圧部材２０１と一体成形されていても良い。
凸部２０１１は必須のものではないが、これが設けられていることにより、薬剤層２０２を全域に渡って均等に押圧できる。
【００３７】
デバイス２は、上記の点以外は、図１〜３に示すデバイス１と同様である。
デバイス２を皮膚表面へ装着し、陽極ニードル２２の先端部２２０ｂと陰極ニードル２３の先端部２３０ｂをそれぞれ皮膚内へ差し込み、電源１７から第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５へ電圧を印加することにより、エレクトロポレーションを行うことができる。そして、デバイス１を使用した場合と同様に、薬剤を皮膚内の深部へ容易に浸透させることができる。薬剤の供給時期は、エレクトロポレーションの前中後いずれでも良い。
【００３８】
本発明のデバイスは、これまでに説明したものに限定されず、本発明の効果を妨げない範囲内において、一部構成を変更、追加又は削除したものでも良い。例えば、陽極ニードル、陰極ニードル、第一の導電部材、第二の導電部材等の数、配置形態、形状等は、目的に応じて適宜調整すれば良い。
【００３９】
本発明のデバイスは、小型化、薄型化が可能なので、用途に応じて薬剤と組み合わせるなどして、キットを構成するのに好適である。
【００４０】
本発明のデバイスを使用して、陽極ニードルと陰極ニードルとを皮膚内へ差し込んで電圧を印加し、該差し込み部位から薬剤を皮膚内へ浸透させることができる。
この時、エレクトロポレーションにより、皮膚内の深部に向けて間隙部が細胞間に形成されると考えられ、この間隙部を介して薬剤を皮膚内の深部へ容易に浸透させることができる。
本発明のデバイスは、ヒトだけなく、動物全般に適用できる。
【００４１】
印加する電圧は、生体に対して安全な範囲内であれば特に限定されない。通常は、３０〜１５０Ｖであることが好ましい。下限値以上とすることで薬剤を皮膚内の深部へ浸透させる一層高い効果が得られ、上限値以下とすることで生体に対する安全性を向上させることができる。
【００４２】
電圧を印加する時のパルス数は、デバイスの装着部位や目的に応じて適宜調整すれば良い。そして、電圧を印加する時間は、パルス数等の印加条件に応じて適宜調整すれば良い。
【００４３】
薬剤を皮膚内に浸透させるためには、薬剤を皮膚の対象部位に供給する必要がある。
薬剤を供給する時期は、エレクトロポレーションの前中後いずれでも良い。
具体的には、薬剤を供給してから、該供給部位にデバイスを装着してエレクトロポレーションを行う場合や、皮膚の対象部位にデバイスを装着して、エレクトロポレーションを行いながら、該対象部位に薬剤を供給する場合には、細胞間の間隙部の形成と、該間隙部を介しての薬剤の浸透とが並行して進行すると考えられる。エレクトロポレーションを行いながら、該対象部位に薬剤を供給する場合には、図２に示すデバイス２のような、薬剤の供給も行うことができるデバイスを使用することが好ましい。
また、皮膚の対象部位にデバイスを装着して、エレクトロポレーションを行ってから、該対象部位に薬剤を供給する場合には、予め形成済みの細胞間の間隙部を介して、薬剤が浸透すると考えられる。
【００４４】
薬剤の供給は、デバイスを使用しない場合、塗布、擦り込み、滴下等、公知の手法で行えば良い。
【００４５】
薬剤は、皮膚内に投与されて活性を発現するものであれば特に限定されない。具体的には、医薬品、化粧品又は医薬部外品等の有効成分として使用し得るものが例示できる。そして、低分子化合物及び高分子化合物のいずれでも良く、通常は分子量が小さい方が皮膚内への浸透効果が高い。また、薬剤において、親水性及び疎水性のいずれが好ましいかは、エレクトロポレーションの条件ごとに異なり、一概には言えないので、適宜選択することが好ましい。通常は、角質層で電圧を印加する場合には、疎水性が高い薬剤が好ましい。
【００４６】
薬剤は、本発明の効果を妨げない範囲内において、その他の成分と併用して投与しても良い。
その他の成分としては、ｐＨ調整剤、保湿剤、保存剤、香料、色素等が例示できる。
薬剤及びその他の成分は、いずれも一種を単独で使用しても良いし、二種以上を併用しても良い。二種以上を併用する場合には、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択すれば良い。
【００４７】
皮膚内へ効率的に薬剤を投与する方法としては、例えば、イオントフォレシスを利用する方法が知られている。しかし、イオントフォレシスでは、直流電圧を印加して、電極と薬剤との間の電荷の受け渡しにより薬剤を浸透させるため、使用できる薬剤は、化合物全体としてイオン性を有し、且つ分子量が小さい化合物に限定される。
これに対して、本発明のデバイスを使用する投与方法は、エレクトロポレーションを利用するものであり、交流電圧又は直流電圧を印加して、細胞間に間隙部を形成させ、該間隙部を介して薬剤を浸透させるので、イオントフォレシスを利用する場合とは、薬剤の浸透形態が全く異なる。そして、分子量の大きい化合物や、非イオン性の化合物も薬剤として好適に使用でき、薬剤の適用範囲が広い。
【００４８】
また、皮膚内へ薬剤を投与する方法としては、中空構造又は非中空構造のマイクロニードルを単独使用して皮膚へ差し込み、該差し込み部位へ薬剤を供給する方法や、エレクトロポレーションを単独利用して、皮膚表面で電圧を印加し、薬剤を皮膚表面から皮膚内へ浸透させる方法が知られている。しかし、マイクロニードルを単独使用する方法では、ピストン部等の薬剤押圧手段を使用しない場合、薬剤の皮膚内への浸透距離は、マイクロニードルを皮膚内へ差し込む深さで概ね決定される。そして、ニードルの差し込みに伴う痛みを考慮すると、例えば、５０μｍ程度の深さまで差し込むことは問題ないが、１００μｍ程度の深さまで差し込むことは困難である。したがって、薬剤の浸透距離は、限定的になってしまう。一方、エレクトロポレーションを単独利用する方法では、薬剤の浸透距離は、印加する電圧で概ね決定される。そして、生体への安全性を考慮すると、例えば、１００Ｖ程度の電圧を印加することは問題ないが、２００Ｖ程度の電圧を印加することは困難である。
これに対して、本発明のデバイスを使用する投与方法は、皮膚内へ差し込むマイクロニードルを電極として使用し、エレクトロポレーションを行うことで、薬剤の皮膚内への浸透距離を大幅に拡大する相乗効果を有し、薬剤を従来よりも皮膚内の深部へ浸透させることができる。
【実施例】
【００４９】
以下、具体的実施例により、本発明についてより詳細に説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に、何ら限定されるものではない。
以下に示す方法で薬剤を投与し、皮膚内への薬剤の分布状態を比較した（実施例１〜３、比較例１〜３）。
【００５０】
［実施例１］
（デバイス）
図１〜３に示すデバイス１を使用して、薬剤を投与した。デバイスについての詳細は以下の通りである。陽極ニードル１２及び陰極ニードル１３としては、材質が共にステンレスで、角度θ１とθ２が共に２８°、胴体部１２ｂと１３ｂの非テーパ部（先端側を除く外径が一定の部位）の外径が０．２３ｍｍ、先端部１２０ｂと１３０ｂの最大の外径が０．２ｍｍのものを使用し、先端部の長さＬ１とＬ２を共に０．４ｍｍ、陽極ニードル１２と陰極ニードル１３との中心軸間の距離Ｌを４ｍｍとした。基材１０としては、材質がシリコーン系樹脂で、縦１５ｍｍ、横１５ｍｍ、厚さ０．７ｍｍのものを使用した。接合層１６としては、塩化ビニル樹脂上にゴム系粘着剤が塗布された、厚さが０．２ｍｍの塩化ビニル樹脂両面テープ上に、さらに厚さが０．１ｍｍの両面接着テープ（ナイスタック（登録商標）ニチバン社製）が積層されたものを使用し、その塩化ビニル樹脂両面テープを基材１０側に配置した。第一の導電部材１４及び第二の導電部材１５としては、共に材質が銀で、厚さが０．１ｍｍのものを使用した。
【００５１】
（薬剤の投与）
ヘアレスラットから腹部の皮膚を摘出し、デバイスを装着して、１００ミリ秒、１００パルスの条件で１００Ｖの電圧を１０秒間印加した（差し込みエレクトロポレーション）。
次いで、デバイスを外した後、デバイスを装着していた部位に、薬剤としてＦＩＴＣで標識したデキストラン（分子量約４０００、以下、ＦＩＴＣ標識デキストランと略記する）を１ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する水溶液を１ｍＬ塗布し、そのまま８時間静置した。そして、共焦点レーザ走査型顕微鏡（ＣＳＭ）を使用して、前記ＦＩＴＣ標識デキストランを検出し、その皮膚内への分布状態を観察した。この時取得した、薬剤塗布後８時間の段階での撮像データを図７に示す。図７中、紙面上方側が皮膚表面側に該当する。そして、白色部分が、薬剤の検出部である。これは、以降の撮像データでも同様である。
図７より、薬剤は、最も深いところで皮膚表面から１２８μｍの距離まで浸透していることが確認できた。
【００５２】
［実施例２］
印加する電圧を１５０Ｖとしたこと以外は、実施例１と同様に薬剤を投与した。この時取得した、薬剤塗布後８時間の段階での撮像データを図８に示す。
図８より、薬剤は、実施例１の場合よりもさらに深いところまで浸透していることが確認できた。
【００５３】
［実施例３］
ヘアレスラットの腹部から摘出した皮膚に薬剤を塗布し、該塗布部位にデバイスを装着して電圧を印加したこと以外は、実施例１と同様に薬剤を投与した。薬剤塗布後８時間の段階での撮像データを取得したところ、薬剤の浸透距離は、実施例１の場合とほぼ同等であった。
【００５４】
［比較例１］
実施例１と同様にヘアレスラットから腹部の皮膚を摘出し、薬剤を塗布して、そのまま８時間静置した。そして、実施例１と同様に薬剤を検出した。この時取得した、薬剤塗布後８時間の段階での撮像データを図９に示す。
図９より、薬剤は、最も深いところで皮膚表面から５０μｍの距離まで浸透していることが確認できた。
【００５５】
［比較例２］
電圧を印加しなかったこと以外は、実施例１と同様にして薬剤を投与し、検出した。この時取得した、薬剤塗布後８時間の段階での撮像データを図１０に示す。
図１０より、薬剤は、最も深いところで皮膚表面から５３μｍの距離まで浸透していることが確認できた。
【００５６】
［比較例３］
図１２に示す従来のエレクトロポレーション用デバイスを使用したこと以外は、実施例１と同様にして薬剤を投与し、検出した。すなわち、エレクトロポレーションは従来法で行った。
【００５７】
図１２は、本比較例で使用したエレクトロポレーション用デバイスを例示する概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は（ａ）のＸＩＩ−ＸＩＩ線における断面図である。
ここに示すデバイス９は、電圧を印加する電極としてマイクロニードルではなく、屈曲部と分岐部を有する略Ｗ字状の第一の導電性シート９４と、屈曲部を有する略Ｕ字状の第二の導電性シート９５を備える点が、図１に示すデバイス１と異なる。
デバイス９においては、基材９０の表面９０ａから裏面９０ｂに貫通して形成された溝９０ｃを介して、第一の導電性シート９４が基材９０に織り込まれ、その表面９０ａ側の露出面が陽極シート９２を形成している。また同様に、溝９０ｃを介して、第二の導電性シート９５が基材９０に織り込まれ、その表面９０ａ側の露出面が陰極シート９３を形成している（図示略）。そして、隣接する陽極シート９２と陰極シート９３との中心間の距離Ｓは、デバイス１における、隣接する陽極ニードル１２と陰極ニードル１３との中心軸間の距離Ｄと同様である。したがって、基板９０の表面９０ａ側から見た陽極シート９２及び陰極シート９３の配置形態は、これら電極の形状が異なる点以外は、図１に示すデバイスの陽極ニードル１２及び陰極ニードル１３と同様である。
第一の導電性シート９４及び第二の導電性シート９５は、それぞれ別々に、接続端子１８を介して電線１９の一端に接続され、これら電線１９の他端は、電源１７に接続されている。そして、基材９０の裏面９０ｂ側には、絶縁性の接合シート９６が、裏面９０ｂ上、第一の導電性シート９４上、又は第二の導電性シート９５上に積層され、第一の導電性シート９４及び第二の導電性シート９５が、基材９０に固定されている。
デバイス９において、基材９０は、デバイス１の基材１０と同様の材質であり、ここでは、塩化ビニル樹脂で、厚さが０．２ｍｍのものを使用した。また、第一の導電性シート９４（陽極シート９２）及び第二の導電性シート９５（陰極シート９３）は、デバイス１の陽極ニードル１２及び陰極ニードル１３と同様の材質であり、ここでは共に銀で、厚さが０．１ｍｍのものを使用した。また、接合シート９６は、デバイス１の接合層１６と同様の材質であり、ここでは実施例１と同様のものを使用した。そして、隣接する陽極シート９２と陰極シート９３との中心間の距離Ｓは４ｍｍであり、陽極シート９２及び陰極シート９３は、平面視にて共に一辺が２ｍｍの略正方形状である。
【００５８】
本比較例で取得した、薬剤塗布後８時間の段階での撮像データを図１１に示す。
図１１より、薬剤は、最も深いところで皮膚表面から５８μｍの距離まで浸透していることが確認できた。
【００５９】
実施例１〜３、比較例１〜３における薬剤の投与方法と、最大浸透距離を表１に示す。
【００６０】
【表１】
2010253199.tif 000003
【００６１】
上記結果から明らかなように、薬剤の浸透距離を比較すると、実施例１〜３は、比較例２〜３よりも格段に長くなっていた。比較例１に対して、比較例２は３μｍ、比較例３は８μｍ長いのに対し、実施例１及び２は７８μｍ、実施例２はそれ以上長くなっていた。このように、実施例１〜３は、比較例３と比較例４の効果を足し合わせたものより大きい効果を有し、比較例３と比較例４の結果から想定される程度を超える相乗効果を有していた。また、実施例１及び３の結果から明らかなように、エレクトロポレーションと薬剤塗布の順序が入れ替わっても、薬剤の浸透距離に大差は認められず、同様に優れた効果を示した。
このように、電極を兼ねるマイクロニードルを使用して、皮膚内でエレクトロポレーションを行うことにより、従来よりも格段に大きい薬剤の浸透効果が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、医薬品、化粧品、医薬部外品等を使用する、医療分野、美容分野等で利用可能である。
【符号の説明】
【００６３】
１，２・・・エレクトロポレーション用デバイス、１２，２２・・・陽極ニードル、１３，２３・・・陰極ニードル、１２０ｂ，２２０ｂ・・・陽極ニードルの先端部、１３０ｂ，２３０ｂ・・・陰極ニードルの先端部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図１２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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