(57)【要約】      （修正有）【課題】投与形態中の高含量、低含量の双方の活性成分に当てはまるべき製薬学的投与形態であり、活性物質がジホスホン酸または生理学的に適合するその塩であり、かつ活性物質が一様に、かつ、ほとんど完全に３０分以内に放出され、温度ストレス後でも溶解率の低下がないほど、十分安定な製薬学的投与形態を提供する。【解決手段】活性物質として、イバンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、リセドロネート、パミドロネート、またはアレンドネートなどのジホスホン酸または生理学的に適合するその塩を含有し、その活性物質が、（場合によっては製薬学的佐剤を共に含む）顆粒の形態で内相に存在し、外相が、投与形態の総重量に対し５重量％未満のステアリン酸の形態の潤滑剤を含有する、固体の製薬学的投与形態。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質としてジホスホン酸、あるいは生理学的に適合するその塩または水和物を含有する、固体の製薬学的投与形態であって、その活性物質が、場合によっては製薬学的佐剤と共に顆粒の形態で内相にあり、外相が、投与形態の総重量に対し５重量％未満のステアリン酸の形態の潤滑剤を含有する投与形態。
【請求項２】
外相に、投与形態の総重量に対し０．１〜３重量％のステアリン酸を含有する、請求項１記載の投与形態。
【請求項３】
外相に、投与形態の総重量に対し０．９〜３重量％のステアリン酸を含有する、請求項１記載の投与形態。
【請求項４】
外相に、投与形態の総重量に対し１．５〜２．７重量％のステアリン酸を含有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の投与形態。
【請求項５】
活性物質が、イバンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、リセドロネート、パミドロネート、またはアレンドネート、あるいはその対応する遊離酸である、請求項１〜４のいずれか１項記載の投与形態。
【請求項６】
活性物質が、０．２５〜１００mg／単位用量の割合で存在する、請求項１〜５のいずれか１項記載の投与形態。
【請求項７】
活性物質が、０．５〜５０mg／単位用量の割合で存在する、請求項１〜５のいずれか１項記載の投与形態。
【請求項８】
崩壊剤の形態の追加の製薬学的佐剤を、外相に含有する、請求項１〜７のいずれか記載の投与形態。
【請求項９】
崩壊剤が、架橋したポリビニルピロリドン（クロスポビドン（米国薬局方国民医薬品集））である、請求項８記載の投与形態。
【請求項１０】
製薬学的佐剤と共に活性物質を、公知の方法で顆粒に転化し、５重量％未満のステアリン酸潤滑剤および場合によりその他の佐剤を、得られた内相に添加して、その混合物を、カプセルに充填するか、または圧縮して錠剤を形成する、請求項１〜９記載の固体の製薬学的投与形態を製造する方法。
【請求項１１】
外相中のステアリン酸およびその他の佐剤の全てを、その顆粒と個別に混合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
最初にステアリン酸を、外相用のその他の佐剤と混合し、その後得られた混合物を、該顆粒と混合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
以下に（詳細には実施例に）記載の製薬学的投与形態およびその製造。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質としてジホスホン酸または生理学的に適合するその塩、および外相中に潤滑剤としてステアリン酸を含有する、固体の製薬学的投与形態に関する。本発明は、前記投与形態を調製する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ジホスホン酸の製薬学的投与形態は、カルシウム代謝疾患の処置として公知である。これらの活性物質を含有する薬物は、高カルシウム血症を処置するため、および骨転移からもたらされる腫瘍性骨溶解（tumour osteolysis）を処置するためにも用いられる。それらは、骨粗しょう症およびその結果生じた疼痛の処置への使用にも成功することが可能である。
【０００３】
この種の疾患を処置するための活性物質は、長期にわたって投与しなければならないことがしばしばあり、経口での適用は、通常、患者がより許容するために非常に有利である。
【０００４】
経口の投与形態は、数種のジホスホン酸およびその塩の例で公知である。例えば、EP-B0275468、EP-B0625355（両者ともベーリンガー・マンハイム社）およびWO93/21907（レイラスＯｙ社（Leiras Oy））は、クロドロン酸（ジクロロメチレンジホスホン酸）またはその塩を含有する製薬学的調製物を開示している。WO93/09785（プロクター・アンド・ギャンブル・ファーマシューティカルズ社）は、リセドロネート（３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸の塩）の経口の投与形態を開示している。WO93/21907およびWO93/09785は、５または５．５を超えるpHでのみ溶解するコーティングと共に提供される経口の投与形態を記載している。目的は、その投与形態が胃を通って移行し、活性成分が腸管においてのみ溶出されることを確実にすることである。
【０００５】
先行技術で記載されるジホスホン酸またはその塩の固体投与形態は、活性物質および選択された製薬学的佐剤を含有し、より詳細には調製物がカプセル充填機または錠剤成形圧縮機で容易に処理され得ることを確実にするために、活性成分は内相において、選択された製薬学的佐剤は外相において適合性がなければならない。例えば、EP-B0275468は、顆粒中に、活性成分が８０〜９５％の高割合、充填剤含量が２〜１０％、および潤滑剤含量が０〜５％で、それに潤滑剤（好ましくはステアリン酸マグネシウムおよび滑石が１〜５％の割合）の形態の外相を添加したクロドロネート含有薬物を記載している。
【０００６】
カプセルまたは錠剤またはその他の固体投与形態の開発の際は、通常、外相の佐剤に特に注意が払われる。
【０００７】
外相の適切な潤滑剤の選択および割合は、開発下の投与形態の物理的性質に大きな影響を有するため、特に重要である。その選択および割合は、カプセルまたは錠剤を充たす物質が適切な機器において困難を伴わずに長期にわたって処理され得るかどうか、または錠剤が機器の圧縮成形型にこびりつくかどうかを決定する。そのため十分な潤滑剤が、外相に添加されなければならない。しかし、潤滑剤の割合が高すぎると、その他の有害作用が存在する場合がある。例えば、顆粒が非常に撥水性になるために、得られた薬物が緩徐にしか崩壊せず、所望の溶解率（実際には３０分後に活性物質が完全に溶出）に達しない場合がある。
【０００８】
以下の公知の潤滑剤は、外相に用いることが可能である：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、滑石、ステアリルフマル酸ナトリウム、マクロゴール、または脂肪酸のグリセリンおよびステアリン酸との水素化エステル。
【０００９】
例えば、クロドロネートの経口の投与形態を記載するEP-B0275468では、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石を、外相において潤滑剤として共に使用している。EP-B0625355（ベーリンガー・マンハイムGmbH社）は、クロドロネートの投与形態の外相での唯一の潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムを開示している。WO93/21907（レイラスＯｙ社、クロドロネート）の実施例１は、外相における潤滑剤として滑石およびステアリン酸マグネシウム、ならびに内相における潤滑剤としてステアリン酸の使用を記載している。WO93/09785（プロクター・アンド・ギャンブル社、リセドロネート）の実施例３は、錠剤の核に対し５．８重量％の割合でのステアリン酸潤滑剤を開示している。
【００１０】
しかし、特に活性物質の割合が低い場合には、３０分後に８５％の溶解率（活性物質の一様でほとんど完全な溶出を示す）が得られないこと、または他にも室温を上回る加熱によるストレスの後に溶解率が急激に低下することから、その潤滑剤およびその濃度が最適ではないことが見出されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そのため、本発明の目的は、活性物質がジホスホン酸または生理学的に適合するその塩であり、かつ活性物質が一様に、かつ、ほとんど完全に３０分以内に放出され、温度ストレス後でも溶解率の低下がないほど、十分安定な製薬学的投与形態を開発することである。これは、その投与形態中の高含量、低含量の双方の活性成分に当てはまるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、投与形態の総重量に対し５重量％未満（例えば０．１〜４．９重量％）のステアリン酸潤滑剤を外相に含有する固体投与形態が、３０分後に少なくとも８５％の溶解率を有し、その率が、４０〜５０℃の温度に数週間暴露された後でも変化しないことが見出されている。これは、その投与形態中の低含量、高含量の双方の活性成分に当てはまる。
【００１３】
投与形態の総重量に対し５重量％未満の外相中のステアリン酸潤滑剤により、一方では錠剤またはカプセル充填剤が処理機器にこびりつかないほど十分な潤滑作用がもたらされ、他方では顆粒化した活性物質が撥水性とならない結果となる。
【００１４】
そのため、本発明のこの様相は、活性物質がジホスホン酸または生理学的に適合するその塩であり、（場合によっては製薬学的佐剤を共に含む）顆粒形態の活性物質が内相に存在し、外相が投与形態の総重量に対し５重量％未満の割合でステアリン酸の形態での潤滑剤を含有する、固体の製薬学的投与形態に関する。
【００１５】
外相は、投与形態の総重量に対し好ましくは０．１〜３重量％、特に０．９〜３重量％の割合でステアリン酸を含有する。特に好ましくは、ステアリン酸を投与形態の総重量に対し１．５〜２．７重量％の割合で添加し、その場合溶出率は少なくとも９０％となる（米国薬局方の後パドル法で決定）。
【００１６】
顆粒化した活性物質は、製薬学的に許容される佐剤および／またはラクトース、デンプン、グルコース、マンニトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または当該技術分野のこの目的で公知のその他の物質のような添加剤を含有することが可能である。
【００１７】
本発明による投与形態は、外相にその他の製薬学的佐剤（より詳細には崩壊剤であり、公知の崩壊剤は全て使用可能）を含有することも可能である。より詳細には、架橋性ポリビニルピロリドン（クロスポビドン（米国薬局方国民医薬品集））は、本発明の目的の崩壊剤として良好に働いている。
【００１８】
以下のビスホスホン酸塩は、遊離酸あるいは製薬学的に適合する塩または水和物（特にナトリウム塩）の形態で本発明により使用し得る活性物質である：
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸塩  （アレンドロネート）、
（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸塩  （クロドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン〕ビスホスホン酸塩  （ＥＢ−１０５３）、
（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸塩  （エチドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン〕ビスホスホン酸塩  （イバンドロネート）、
〔（シクロヘプチルアミノ）−メチレン〕ビスホスホン酸塩  （インカドロネート）、
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホスホン酸塩  （ネリドロネート）、
〔３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン〕ビスホスホン酸塩  （オルパドロネート）、
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸塩  （パミドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチレン〕ビスホスホン酸塩  （リセドロネート）、
〔〔（４−クロロフェニル）チオール〕メチレン〕ビスホスホン酸塩  （チルドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン〕ビスホスホン酸塩  （ＹＨ５２９）、
〔１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン〕ビスホスホン酸塩  （ゾレドロネート）。
【００１９】
イバンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、リセドロネート、パミドロネート、またはアレンドロネート、あるいはその遊離酸は、本発明による好ましい活性物質である。これらの物質およびその製造は公知であり、例えば以下の参考文献に記載される：米国特許第4705651号（アレンドロネート）、米国特許第4927814号（イバンドロネート）、米国特許第3468935号、3400147号、3475486号（エチドロネート）、O. T. Quimby et al., J. Org. Chem. 32, 4111 (1967)（クロドロネート）、米国特許第4505321号（リセドロネート）、ならびに米国特許第4134969号および3962432号（パミドロネート）。
【００２０】
本発明による投与形態の活性物質の割合は、その投与形態の総重量に対し９５重量％以下であることが可能である。その投与形態の総重量に対し０．２〜３０重量％の活性物質含量が、特に好ましい。本発明による方法を用いて、特に好ましくは０．２５〜１００mg／単位用量、特に５０mg／単位用量以下の活性物質を含有する経口投与形態を生成することが可能である。用語「単位用量」は、別々の投与形態、即ち別個の錠剤またはカプセルを意味する。
【００２１】
本発明により特に好ましいのは、活性物質がイバンドロン酸（１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−１，１−ジホスホン酸）または生理学的に適合するその塩（例えばナトリウム塩）である投与形態である。
【００２２】
本発明による投与形態を調製するために、成分を乾式混合する。好ましくはデンプンのりまたはポリビニルピロリドンＫ２５のような従来の結合剤を共に含む（場合によっては製薬学的に許容される添加剤および佐剤（内相の賦形剤）を添加した）活性物質を湿式顆粒化する。その後、その湿式顆粒を乾燥およびスクリーニングする。
【００２３】
その後、外相を混合物に添加する。最初に外相成分（ステアリン酸および佐剤）を共に混合して、さらなる段階で顆粒に添加するか、または外相のステアリン酸およびいかなるその他の佐剤を、別個に直接顆粒に添加する、のいずれかである。
【００２４】
本発明による混合物は、自動装置を用いて容易に処理して、その後圧縮して錠剤を形成するか、または従来のゼラチンカプセルに充填することが可能である。そのように調製した錠剤を、例えばWO97/39755に記載のような従来のフィルムでコーティングしてもよい。
【００２５】
したがって、本発明は、活性物質がジホスホン酸または生理学的に適合するその塩であり、ここで活性物質を公知の方法により製薬学的佐剤で処理し顆粒を得て、５重量％未満のステアリン酸潤滑剤を得られた内相に添加し（場合によってはさらに佐剤を混合物に添加して）、混合物をカプセルに充填するかまたは圧縮して錠剤を形成する、固体の製薬学的投与形態を製造する方法にも関する。
【００２６】
錠剤およびカプセルのサイズは、好ましくは０．２５〜１００mg／単位用量の活性物質濃度を与えるように選択する。これは、活性物質の生物学的効能およびそれを増大させ得るいかなる佐剤に応じて、本発明による投与形態のサイズを決定する。
【００２７】
外相に５重量％未満のステアリン酸を含有する、本発明により製造される投与形態は、自由流動性で注入可能な組成物をもたらし、圧縮またはカプセルに充填する際に、成形型または成形道具に付着しない。
【００２８】
外相に同量のステアリン酸マグネシウム潤滑剤を用いた比較テストでは、５６％というインビトロ溶出率が３０分後に見出された。追加として、乾燥した食器棚で４０〜５０℃で数週間これらのカプセルに熱ストレスを加え、再び溶出率を測定したところ、３０分値は３０％未満に低下した。
【００２９】
追加として、本発明を以下の実施例に記載するが、本発明はそれにより限定されることはない。
【００３０】
比較実施例１：
１．８重量％のステアリン酸マグネシウム潤滑剤を含有する５．０mgカプセルの製造
【００３１】
【表１】
2010116408.tif 000002
【００３２】
活性物質の量は、５．０mgの遊離酸と同等であった。
処理：
予備混合物を、活性物質（項目１）およびラクトース２００（項目２）から生成した。その後、ポリビニルピロリドン結合剤（項目４）を用いて、予備混合物を、ラクトースＤ３０（項目３）のような追加の佐剤と共に湿式顆粒化した。その後、追加のラクトース（項目５）を、乾燥およびスクリーニングの後の顆粒と混合した。その後、外相の添加剤（項目６および７）を、別個に混合物に添加した。
得られた物質を、適当な機器でカプセルに充填した。工程間管理の一部としてカプセルをテストしたところ、製造直後は５６％という３０分後のインビトロ溶出率を有した。溶出率は、米国薬局方の後パドル法で決定した。
【００３３】
比較実施例２：
０．９１重量％のステアリン酸マグネシウム潤滑剤を含有する５．０mgカプセルの製造
【００３４】
【表２】
2010116408.tif 000003
【００３５】
活性物質の量は、５．０mgの遊離酸と同等であった。
カプセルは、比較実施例１と同様に製造した。
３０分後のインビトロ溶出の結果は、５６％であった。
乾燥した食器棚で４０〜５０℃で数週間、比較実施例１および２のカプセルに熱ストレスを加え、その後再び溶出率を決定した。これは、３０％未満という３０分値に低下した
【実施例】
【００３６】
実施例１：
０．９および１．８重量％のステアリン酸潤滑剤を含有する本発明による５．０mgカプセルの製造
【００３７】
【表３】
2010116408.tif 000004
【００３８】
カプセル充填材を、比較実施例１および２と同様に製造した。これらの実施例と同様に、添加剤６および７で外相を構成させた。
乾燥およびスクリーニングの後、材料をサイズ０のカプセルに充填した。
３０分後のインビトロ溶出の結果は、
ａ）４．０mgステアリン酸を含有するバッチで９０％、
ｂ）８．０mgステアリン酸を含有するバッチで１０１％であった。
本実施例１のカプセルも、乾燥オーブンで５０℃で数週間熱ストレスを加えた。その後、溶解率を決定したところ、熱ストレス前と同様であった。
【００３９】
実施例２：
２．５重量％のステアリン酸潤滑剤を含有する本発明による２０mg錠剤の製造
【００４０】
【表４】
2010116408.tif 000005
【００４１】
活性物質の量は、２０．０mgの遊離酸と同等であった。
処理：
活性物質を佐剤（項目２、３、および４）と混合して、水で湿式顆粒化した。外相を構成する混合物（項目５および６）を、乾燥およびスクリーニングの後顆粒に添加した。その後、圧縮の準備が整った材料を、圧縮して錠剤を形成させた。
得られた錠剤で、製造直後のインビトロ溶出率をテストした。３０分後の値は１０２％であった。
【００４２】
実施例３：
２．５重量％のステアリン酸潤滑剤を含有する本発明による５０mg錠剤の製造
【００４３】
【表５】
2010116408.tif 000006
【００４４】
活性物質の量は、５０．０mgの遊離酸と同等であった。
処理：
活性物質を佐剤（項目２、３、および４）と混合して、水で湿式顆粒化した。外相の構成物（項目５および６）を、乾燥およびスクリーニングの後顆粒と別個に混合した。その後、加圧の準備が整った材料を、圧縮して錠剤を形成させた。
４０℃以下の種々の温度で安定性をテストする際、種々の時間間隔の後溶出率を繰り返し決定した。４０℃の温度では２６週間後でも、最初の溶出率との観察可能な差はなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月19日(2010.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形単位用量形態の医薬組成物であって、該用量形態が、用量形態中に０．２５〜１００mgの量で存在しているジホスホン酸又は生理学的に適合し得るその塩を活性物質として含む内相、及びステアリン酸を該用量形態の５重量％未満の量で含有する外相を含む医薬組成物。
【請求項２】
該用量形態の外相が、ステアリン酸を該用量形態の０．１〜３重量％含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該用量形態の外相が、ステアリン酸を該用量形態の０．９８〜３重量％含む、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
該用量形態の外相が、ステアリン酸を該用量形態の１．５〜２．７重量％含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
該活性物質が、イバンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、リセドロネート、パミドロネート、アレンドロネート及びそれらの対応する遊離酸からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
活性物質が、０．５〜５０mgの量で用量形態中に存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
用量形態の外相が、崩壊剤を含有する、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
該崩壊剤が、架橋したポリビニルピロリドンである、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
該固形単位用量形態が、タブレット及びカプセルからなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
固形単位用量形態の医薬組成物を製造する方法であって、
結合剤とジホスホン酸又は生理学的に適合しうるその塩とを水とともに顆粒化して顆粒を形成すること；
該顆粒を５％未満のステアリン酸と混合して、内相と外相とを有する混合物であって、該混合物の内相が該顆粒を含有し、該混合物の外相が、該混合物の５重量％未満の量でステアリン酸を含む混合物を形成すること；
該ステアリン酸と該顆粒を混合する前にステアリン酸に少なくとも１種の佐剤を添加すること；及び
該混合物から固形単位用量形態を形成すること
を含む製造方法。
【請求項１１】
該混合物の外相が、少なくとも１種の佐剤を含有し、該佐剤が、顆粒に個別に添加される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１種の佐剤を、結合剤及びジホスホン酸又は生理学的に適合し得る塩と一緒に顆粒化し、該佐剤が、ラクトース、デンプン、グルコース、マンニトール、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質としてジホスホン酸または生理学的に適合するその塩、および外相中に潤滑剤としてステアリン酸を含有する、固体の製薬学的投与形態に関する。本発明は、前記投与形態を調製する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ジホスホン酸の製薬学的投与形態は、カルシウム代謝疾患の処置として公知である。これらの活性物質を含有する薬物は、高カルシウム血症を処置するため、および骨転移からもたらされる腫瘍性骨溶解（tumour osteolysis）を処置するためにも用いられる。それらは、骨粗しょう症およびその結果生じた疼痛の処置への使用にも成功することが可能である。
【０００３】
この種の疾患を処置するための活性物質は、長期にわたって投与しなければならないことがしばしばあり、経口での適用は、通常、患者がより許容するために非常に有利である。
【０００４】
経口の投与形態は、数種のジホスホン酸およびその塩の例で公知である。例えば、EP-B0275468、EP-B0625355（両者ともベーリンガー・マンハイム社）およびWO93/21907（レイラスＯｙ社（Leiras Oy））は、クロドロン酸（ジクロロメチレンジホスホン酸）またはその塩を含有する製薬学的調製物を開示している。WO93/09785（プロクター・アンド・ギャンブル・ファーマシューティカルズ社）は、リセドロネート（３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸の塩）の経口の投与形態を開示している。WO93/21907およびWO93/09785は、５または５．５を超えるpHでのみ溶解するコーティングと共に提供される経口の投与形態を記載している。目的は、その投与形態が胃を通って移行し、活性成分が腸管においてのみ溶出されることを確実にすることである。
【０００５】
先行技術で記載されるジホスホン酸またはその塩の固体投与形態は、活性物質および選択された製薬学的佐剤を含有し、より詳細には調製物がカプセル充填機または錠剤成形圧縮機で容易に処理され得ることを確実にするために、活性成分は内相において、選択された製薬学的佐剤は外相において適合性がなければならない。例えば、EP-B0275468は、顆粒中に、活性成分が８０〜９５％の高割合、充填剤含量が２〜１０％、および潤滑剤含量が０〜５％で、それに潤滑剤（好ましくはステアリン酸マグネシウムおよび滑石が１〜５％の割合）の形態の外相を添加したクロドロネート含有薬物を記載している。
【０００６】
カプセルまたは錠剤またはその他の固体投与形態の開発の際は、通常、外相の佐剤に特に注意が払われる。
【０００７】
外相の適切な潤滑剤の選択および割合は、開発下の投与形態の物理的性質に大きな影響を有するため、特に重要である。その選択および割合は、カプセルまたは錠剤を充たす物質が適切な機器において困難を伴わずに長期にわたって処理され得るかどうか、または錠剤が機器の圧縮成形型にこびりつくかどうかを決定する。そのため十分な潤滑剤が、外相に添加されなければならない。しかし、潤滑剤の割合が高すぎると、その他の有害作用が存在する場合がある。例えば、顆粒が非常に撥水性になるために、得られた薬物が緩徐にしか崩壊せず、所望の溶解率（実際には３０分後に活性物質が完全に溶出）に達しない場合がある。
【０００８】
以下の公知の潤滑剤は、外相に用いることが可能である：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、滑石、ステアリルフマル酸ナトリウム、マクロゴール、または脂肪酸のグリセリンおよびステアリン酸との水素化エステル。
【０００９】
例えば、クロドロネートの経口の投与形態を記載するEP-B0275468では、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石を、外相において潤滑剤として共に使用している。EP-B0625355（ベーリンガー・マンハイムGmbH社）は、クロドロネートの投与形態の外相での唯一の潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムを開示している。WO93/21907（レイラスＯｙ社、クロドロネート）の実施例１は、外相における潤滑剤として滑石およびステアリン酸マグネシウム、ならびに内相における潤滑剤としてステアリン酸の使用を記載している。WO93/09785（プロクター・アンド・ギャンブル社、リセドロネート）の実施例３は、錠剤の核に対し５．８重量％の割合でのステアリン酸潤滑剤を開示している。
【００１０】
しかし、特に活性物質の割合が低い場合には、３０分後に８５％の溶解率（活性物質の一様でほとんど完全な溶出を示す）が得られないこと、または他にも室温を上回る加熱によるストレスの後に溶解率が急激に低下することから、その潤滑剤およびその濃度が最適ではないことが見出されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そのため、本発明の目的は、活性物質がジホスホン酸または生理学的に適合するその塩であり、かつ活性物質が一様に、かつ、ほとんど完全に３０分以内に放出され、温度ストレス後でも溶解率の低下がないほど、十分安定な製薬学的投与形態を開発することである。これは、その投与形態中の高含量、低含量の双方の活性成分に当てはまるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、投与形態の総重量に対し５重量％未満（例えば０．１〜４．９重量％）のステアリン酸潤滑剤を外相に含有する固体投与形態が、３０分後に少なくとも８５％の溶解率を有し、その率が、４０〜５０℃の温度に数週間暴露された後でも変化しないことが見出されている。これは、その投与形態中の低含量、高含量の双方の活性成分に当てはまる。
【００１３】
投与形態の総重量に対し５重量％未満の外相中のステアリン酸潤滑剤により、一方では錠剤またはカプセル充填剤が処理機器にこびりつかないほど十分な潤滑作用がもたらされ、他方では顆粒化した活性物質が撥水性とならない結果となる。
【００１４】
そのため、本発明のこの様相は、活性物質がジホスホン酸または生理学的に適合するその塩であり、（場合によっては製薬学的佐剤を共に含む）顆粒形態の活性物質が内相に存在し、外相が投与形態の総重量に対し５重量％未満の割合でステアリン酸の形態での潤滑剤を含有する、固体の製薬学的投与形態に関する。
【００１５】
本発明は、特に、固形単位用量形態の医薬組成物であって、該用量形態が、活性物質としてジホスホン酸又は生理学的に適合し得るその塩を含有する内相（該活性物質は、約０．２５〜約１００mgの量で該用量形態中に存在する）及びステアリン酸を該用量形態の５重量％より少ない量含む外相を含む、医薬組成物に関する。
【００１６】
外相は、投与形態の総重量に対し好ましくは０．１〜３重量％、特に０．９〜３重量％の割合でステアリン酸を含有する。特に好ましくは、ステアリン酸を投与形態の総重量に対し１．５〜２．７重量％の割合で添加し、その場合溶出率は少なくとも９０％となる（米国薬局方の後パドル法で決定）。
【００１７】
顆粒化した活性物質は、製薬学的に許容される佐剤および／またはラクトース、デンプン、グルコース、マンニトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または当該技術分野のこの目的で公知のその他の物質のような添加剤を含有することが可能である。
【００１８】
本発明による投与形態は、外相にその他の製薬学的佐剤（より詳細には崩壊剤であり、公知の崩壊剤は全て使用可能）を含有することも可能である。より詳細には、架橋性ポリビニルピロリドン（クロスポビドン（米国薬局方国民医薬品集））は、本発明の目的の崩壊剤として良好に働いている。
【００１９】
以下のビスホスホン酸塩は、遊離酸あるいは製薬学的に適合する塩または水和物（特にナトリウム塩）の形態で本発明により使用し得る活性物質である：
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸塩  （アレンドロネート）、
（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸塩  （クロドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン〕ビスホスホン酸塩  （ＥＢ−１０５３）、
（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸塩  （エチドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン〕ビスホスホン酸塩  （イバンドロネート）、
〔（シクロヘプチルアミノ）−メチレン〕ビスホスホン酸塩  （インカドロネート）、
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホスホン酸塩  （ネリドロネート）、
〔３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン〕ビスホスホン酸塩  （オルパドロネート）、
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸塩  （パミドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチレン〕ビスホスホン酸塩  （リセドロネート）、
〔〔（４−クロロフェニル）チオール〕メチレン〕ビスホスホン酸塩  （チルドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン〕ビスホスホン酸塩  （ＹＨ５２９）、
〔１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン〕ビスホスホン酸塩  （ゾレドロネート）。
【００２０】
イバンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、リセドロネート、パミドロネート、またはアレンドロネート、あるいはその遊離酸は、本発明による好ましい活性物質である。これらの物質およびその製造は公知であり、例えば以下の参考文献に記載される：米国特許第4705651号（アレンドロネート）、米国特許第4927814号（イバンドロネート）、米国特許第3468935号、3400147号、3475486号（エチドロネート）、O. T. Quimby et al., J. Org. Chem. 32, 4111 (1967)（クロドロネート）、米国特許第4505321号（リセドロネート）、ならびに米国特許第4134969号および3962432号（パミドロネート）。
【００２１】
本発明による投与形態の活性物質の割合は、その投与形態の総重量に対し９５重量％以下であることが可能である。その投与形態の総重量に対し０．２〜３０重量％の活性物質含量が、特に好ましい。本発明による方法を用いて、特に好ましくは０．２５〜１００mg／単位用量、特に５０mg／単位用量以下の活性物質を含有する経口投与形態を生成することが可能である。用語「単位用量」は、別々の投与形態、即ち別個の錠剤またはカプセルを意味する。
【００２２】
本発明により特に好ましいのは、活性物質がイバンドロン酸（１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−１，１−ジホスホン酸）または生理学的に適合するその塩（例えばナトリウム塩）である投与形態である。
【００２３】
本発明の組成物を製造するために、該工程は、結合剤及びジホスホン酸又は生理学的に適合し得るその塩と水とを顆粒化する顆粒の形成；
該顆粒と、約５％未満のステアリン酸を混合する、内相と外相を有する混合物の形成（ここで、該混合物の内相は、該顆粒を含有し、該混合物の外相は、ステアリン酸を該混合物の約５重量％未満の量で含有する）；及び
該混合物からの、固形単位用量形態の形成
を含む。
【００２４】
本発明による投与形態を調製するために、成分を乾式混合する。好ましくはデンプンのりまたはポリビニルピロリドンＫ２５のような従来の結合剤を共に含む（場合によっては製薬学的に許容される添加剤および佐剤（内相の賦形剤）を添加した）活性物質を湿式顆粒化する。その後、その湿式顆粒を乾燥およびスクリーニングする。
【００２５】
その後、外相を混合物に添加する。最初に外相成分（ステアリン酸および佐剤）を共に混合して、さらなる段階で顆粒に添加するか、または外相のステアリン酸およびいかなるその他の佐剤を、別個に直接顆粒に添加する、のいずれかである。
【００２６】
本発明による混合物は、自動装置を用いて容易に処理して、その後圧縮して錠剤を形成するか、または従来のゼラチンカプセルに充填することが可能である。そのように調製した錠剤を、例えばWO97/39755に記載のような従来のフィルムでコーティングしてもよい。
【００２７】
したがって、本発明は、活性物質がジホスホン酸または生理学的に適合するその塩であり、ここで活性物質を公知の方法により製薬学的佐剤で処理し顆粒を得て、５重量％未満のステアリン酸潤滑剤を得られた内相に添加し（場合によってはさらに佐剤を混合物に添加して）、混合物をカプセルに充填するかまたは圧縮して錠剤を形成する、固体の製薬学的投与形態を製造する方法にも関する。
【００２８】
錠剤およびカプセルのサイズは、好ましくは０．２５〜１００mg／単位用量の活性物質濃度を与えるように選択する。これは、活性物質の生物学的効能およびそれを増大させ得るいかなる佐剤に応じて、本発明による投与形態のサイズを決定する。
【００２９】
外相に５重量％未満のステアリン酸を含有する、本発明により製造される投与形態は、自由流動性で注入可能な組成物をもたらし、圧縮またはカプセルに充填する際に、成形型または成形道具に付着しない。
【００３０】
外相に同量のステアリン酸マグネシウム潤滑剤を用いた比較テストでは、５６％というインビトロ溶出率が３０分後に見出された。追加として、乾燥した食器棚で４０〜５０℃で数週間これらのカプセルに熱ストレスを加え、再び溶出率を測定したところ、３０分値は３０％未満に低下した。
【００３１】
追加として、本発明を以下の実施例に記載するが、本発明はそれにより限定されることはない。
【００３２】
比較実施例１：
１．８重量％のステアリン酸マグネシウム潤滑剤を含有する５．０mgカプセルの製造
【００３３】
【表１】
2010116408.tif 000007
【００３４】
活性物質の量は、５．０mgの遊離酸と同等であった。
処理：
予備混合物を、活性物質（項目１）およびラクトース２００（項目２）から生成した。その後、ポリビニルピロリドン結合剤（項目４）を用いて、予備混合物を、ラクトースＤ３０（項目３）のような追加の佐剤と共に湿式顆粒化した。その後、追加のラクトース（項目５）を、乾燥およびスクリーニングの後の顆粒と混合した。その後、外相の添加剤（項目６および７）を、別個に混合物に添加した。
得られた物質を、適当な機器でカプセルに充填した。工程間管理の一部としてカプセルをテストしたところ、製造直後は５６％という３０分後のインビトロ溶出率を有した。溶出率は、米国薬局方の後パドル法で決定した。
【００３５】
比較実施例２：
０．９１重量％のステアリン酸マグネシウム潤滑剤を含有する５．０mgカプセルの製造
【００３６】
【表２】
2010116408.tif 000008
【００３７】
活性物質の量は、５．０mgの遊離酸と同等であった。
カプセルは、比較実施例１と同様に製造した。
３０分後のインビトロ溶出の結果は、５６％であった。
乾燥した食器棚で４０〜５０℃で数週間、比較実施例１および２のカプセルに熱ストレスを加え、その後再び溶出率を決定した。これは、３０％未満という３０分値に低下した
【実施例】
【００３８】
実施例１：
０．９および１．８重量％のステアリン酸潤滑剤を含有する本発明による５．０mgカプセルの製造
【００３９】
【表３】
2010116408.tif 000009
【００４０】
カプセル充填材を、比較実施例１および２と同様に製造した。これらの実施例と同様に、添加剤６および７で外相を構成させた。
乾燥およびスクリーニングの後、材料をサイズ０のカプセルに充填した。
３０分後のインビトロ溶出の結果は、
ａ）４．０mgステアリン酸を含有するバッチで９０％、
ｂ）８．０mgステアリン酸を含有するバッチで１０１％であった。
本実施例１のカプセルも、乾燥オーブンで５０℃で数週間熱ストレスを加えた。その後、溶解率を決定したところ、熱ストレス前と同様であった。
【００４１】
実施例２：
２．５重量％のステアリン酸潤滑剤を含有する本発明による２０mg錠剤の製造
【００４２】
【表４】
2010116408.tif 000010
【００４３】
活性物質の量は、２０．０mgの遊離酸と同等であった。
処理：
活性物質を佐剤（項目２、３、および４）と混合して、水で湿式顆粒化した。外相を構成する混合物（項目５および６）を、乾燥およびスクリーニングの後顆粒に添加した。その後、圧縮の準備が整った材料を、圧縮して錠剤を形成させた。
得られた錠剤で、製造直後のインビトロ溶出率をテストした。３０分後の値は１０２％であった。
【００４４】
実施例３：
２．５重量％のステアリン酸潤滑剤を含有する本発明による５０mg錠剤の製造
【００４５】
【表５】
2010116408.tif 000011
【００４６】
活性物質の量は、５０．０mgの遊離酸と同等であった。
処理：
活性物質を佐剤（項目２、３、および４）と混合して、水で湿式顆粒化した。外相の構成物（項目５および６）を、乾燥およびスクリーニングの後顆粒と別個に混合した。その後、加圧の準備が整った材料を、圧縮して錠剤を形成させた。
４０℃以下の種々の温度で安定性をテストする際、種々の時間間隔の後溶出率を繰り返し決定した。４０℃の温度では２６週間後でも、最初の溶出率との観察可能な差はなかった。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2010116408.tif 000012
2. Detailed Description of Invention
2010116408.tif 000013
2010116408.tif 000014
2010116408.tif 000015
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2010116408.tif 000018
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2010116408.tif 000024
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2010116408.tif 000026
2010116408.tif 000027
1.Claims
2010116408.tif 000028
2010116408.tif 000029
2010116408.tif 000030
1. Abstract
2010116408.tif 000031
2. Representative Drawing
None