(57)【要約】【課題】オキシアミノ基またはアミノ基を有する高分子量のポリオキシアルキレン誘導体を効率及び純度良く、簡便に得ることができる新たな製造方法を提供すること。【解決手段】水酸基を有するポリオキシアルキレン誘導体とフタルイミド誘導体をアゾ系試薬及びホスフィン系試薬の存在下に反応させる工程（Ａ）と、１級のアミノ基を有する化合物を用いて、工程（Ａ）で得られた化合物のフタルイミド基の脱保護を行う工程（Ｂ）と、吸着または抽出によりフタルイミド誘導体由来の不純物、脱保護試薬を除去する工程（Ｃ）からなるポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を連続して行う、下式（１）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。
【化１】
2010248504.tif 000026
（式中、Ｚは２〜８個の活性水素を持つ化合物の残基であり、Polymer1及びPolymer2は独立して炭素数２〜４のオキシアルキレン基の重合体を示し、Polymer1及びPolymer2についてはさらに側鎖を有していてもよく、式（１）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の全体の分子量は、１，０００〜１６０，０００であり、Ｒは炭素数1〜２０の炭化水素基または保護されている官能基を示し、Ｘはオキシアミノ基またはアミノ基を示し、ａ及びｂは、それぞれ独立して０≦ａ≦８、１≦ｂ≦８、かつ２≦ａ＋ｂ≦８であり、ｎは１または０である。）
工程（Ａ）：下式（２）で示される水酸基を有するポリオキシアルキレン誘導体とフタルイミド誘導体をアゾ系試薬及びホスフィン系試薬の存在下、反応させる工程、
【化２】
2010248504.tif 000027
（式中、Ｚ、Polymer1、Polymer2、Ｒ、ａ、ｂ、ｎは前記と同じものを示す。）；
工程（Ｂ）：１級のアミノ基を有する有機塩基からなる脱保護試薬を用いて、工程（Ａ）で得られた化合物のフタルイミド基の脱保護を行う工程；
工程（Ｃ）：（Ｃ１）または（Ｃ２）の工程を用いてフタルイミド誘導体由来の不純物及び脱保護試薬を除去する工程：
工程（Ｃ１）：有機溶媒中にて吸着剤を用いる吸着工程；
工程（Ｃ２）：有機溶媒と無機塩の水溶液とを用いる抽出工程。
【請求項２】
工程（Ａ）が、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体に含まれる水分の脱水工程を含み、当該脱水工程は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体を溶解した有機溶媒を還流させる工程であり、当該有機溶媒を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜１０重量倍用い、有機溶媒使用量の５〜７５重量％を共沸温度以上で還流留去する請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
工程（Ａ）で用いられるフタルイミド誘導体がヒドロキシフタルイミドまたはフタルイミドであり、当該フタルイミド誘導体を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して１〜２０当量用いる請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
工程（Ａ）で用いられるアゾ系試薬がアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、当該アゾ系試薬を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して１〜２０当量用いる請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
工程（Ａ）で用いられるホスフィン系試薬がトリフェニルホスフィンであり、当該ホスフィン系試薬を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して１〜２０当量用いる請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
工程（Ｂ）で用いられる脱保護試薬がエチレンジアミン、ジエチレントリアミンまたはトリス（２−アミノエチル）アミンであり、当該脱保護試薬を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して３〜２００当量用いる請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
工程（Ｃ１）で用いられる有機溶媒がトルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから選択され、当該有機溶媒を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の３〜２０重量倍用いる請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
工程（Ｃ１）で用いられる吸着剤が酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び二酸化ケイ素のいずれかを含む吸着剤であり、当該吸着剤の量が式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の０．１〜５重量倍である請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
工程（Ｃ２）で用いられる有機溶媒がトルエン、クロロホルム及びジクロロメタンから選択され、当該有機溶媒を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の３〜２０重量倍用いる請求項１記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（Ｃ２）で用いられる水溶液が１〜２５重量％のアルカリ金属無機塩の水溶液であり、当該水溶液を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜２０重量倍用いる請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好適には生体関連物質を修飾する用途に使用されるオキシアミノ基またはアミノ基を有するポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子工学の発展により、近年、ホルモンやサイトカインなどの細胞間情報伝達物質、抗体、酵素などの生体関連物質を用いた医薬品の開発・研究が盛んに行われている。これらの生体関連物質は、通常生体内へ投与されると腎臓における糸球体濾過や肝臓や脾臓などにおけるマクロファージの取り込みにより生体内から消失するため、血中半減期が短く、十分な薬理効果を得ることが難しい。この問題を解決するため、生体関連物質をリポソームやポリマーミセル中へ封入したり、糖鎖やポリエチレングリコールなどの両親媒性高分子やアルブミンなどによる化学修飾したりすることにより、分子量の増大や水和層の形成により生体内挙動を改善する試みがなされている。また、ポリオキシアルキレンでの修飾により、毒性や抗原性の低下や難水溶性薬剤の溶解性向上などの効果も得られる。
【０００３】
近年、生体関連物質をポリオキシアルキレン修飾する場合、生体関連物質の活性点をつぶさず、生体関連物質の目的とした場所に、目的とした数のポリオキシアルキレンを選択的に修飾する技術が盛んに研究されている。またより少ない数のポリオキシアルキレンでより大きな水和層を得るために、ポリオキシアルキレン誘導体の分子量の高分子化が進んでいる。その中でもアルデヒドまたはケトン基に選択的に反応し、比較的安定であるオキシム結合を形成するオキシアミノ基を有する高分子量のポリオキシアルキレン誘導体が求められている。
【０００４】
特許文献１にはＰＥＧヒドラゾン及びＰＥＧオキシム結合形成試薬及びそれらのタンパク質誘導体に関する記載がなされており、特許文献２には部位選択的反応に用いられるオキシアミノ基を有するポリオキシアルキレン誘導体に関する記載がなされている。また、特許文献３にはペプチドにトランスグルタミナーゼを導入し、それを媒介としたオキシアミノ基を有するポリオキシアルキレン誘導体との結合に関する記載がなされている。
特許文献１、２及び３に記載されているオキシアミノ基を有するポリオキシアルキレン誘導体の製造方法は、まず、第一段階でオキシアルキレンを重合して得られたポリオキシアルキレンの末端水酸基を活性化エステルやアミン等に官能基化することが必要である。第二段階では官能基化されたポリオキシアルキレンと保護されたオキシアミノ基を有する低分子化合物を反応により結合させる。第三段階で保護されたオキシアミノ基の脱保護を行うことで目的物を得ている。このように最低でも三段階の工程が必要となり、またそれぞれの段階でカラムクロマトグラフィー、ゲルろ過、透析等の精製を行うことから歩留まりは大きく低下し、さらに製造時間も長くなることから工業的生産は不向きである。
【０００５】
特許文献４に記載されているポリオキシアルキレン誘導体は、光延反応を用いてポリオキシアルキレンの末端水酸基にオキシフタルイミドを導入し、カラムクロマトグラフィー精製後、ヒドラジンを大量に用いて脱保護する製法で得られている。先に述べたようにカラムクロマトグラフィー精製による歩留まりの低下、扱いにくい無機塩基であるヒドラジンを大量に用いることから、工業的生産は困難である。さらに高分子量のポリオキシアルキレンを用いた場合には純度の低下が起こることも確認されている。
【０００６】
以上のように、オキシアミノ基を有するポリオキシアルキレンを製造する場合、従来の製法では製造工程が多く、さらにカラムクロマトグラフィーなどによる精製を行うことから、歩留まりの低下などの問題が生じていた。さらに高分子量のオキシアミノ基を有するポリオキシアルキレンについては高純度で得ることが難しく、生体関連物質の修飾剤に適するものが効率的に得られていないのが現状である。
【０００７】
このように、生体関連物質を修飾する用途に効果的に用いることができ、且つ工業的に製造容易な、高純度のオキシアミノ基を有する高分子量のポリオキシアルキレン誘導体の出現が待望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平７−１９６９２５号公報
【特許文献２】国際公開第９６／０４１８１３号パンフレット
【特許文献３】特表２００７−５０１８１１号公報
【特許文献４】米国特許第６，８２５，３３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、オキシアミノ基またはアミノ基を有する高分子量のポリオキシアルキレン誘導体を効率及び純度良く、簡便に得ることができる新たな製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、高純度かつ製造容易なオキシアミノ基またはアミノ基を有する高分子量のポリオキシアルキレン誘導体の製法を発明した。
本発明は、ポリオキシアルキレン誘導体とフタルイミド誘導体との反応から、当該反応で得られた化合物のフタルイミド基の脱保護までを１ポットで連続して行い、引き続き、反応物を精製することを特徴とするものである。
【００１１】
すなわち、本発明は以下に示すとおりである。
［１］下記工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を連続して行う、下式（１）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。
【００１２】
【化１】
2010248504.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｚは２〜８個の活性水素を持つ化合物の残基であり、Polymer1及びPolymer2は独立して炭素数２〜４のオキシアルキレン基の重合体を示し、Polymer1及びPolymer2についてはさらに側鎖をもっていてもよく、式（１）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の全体の分子量は、１，０００〜１６０，０００であり、Ｒは炭素数1〜２０の炭化水素基または保護されている官能基を示し、Ｘはオキシアミノ基またはアミノ基を示し、ａ及びｂは、それぞれ独立して０≦ａ≦８、１≦ｂ≦８、かつ２≦ａ＋ｂ≦８であり、ｎは１または０である。）
工程（Ａ）：下式（２）で示される水酸基を有するポリオキシアルキレン誘導体とフタルイミド誘導体をアゾ系試薬及びホスフィン系試薬の存在下、反応させる工程
【００１４】
【化２】
2010248504.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｚ、Polymer1、Polymer2、Ｒ、ａ、ｂ、ｎは前記と同じものを示す。）；
工程（Ｂ）：１級のアミノ基を有する有機塩基からなる脱保護試薬を用いて、工程（Ａ）で得られた化合物のフタルイミド基の脱保護を行う工程；
工程（Ｃ）：（Ｃ１）または（Ｃ２）の工程を用いてフタルイミド誘導体由来の不純物及び脱保護試薬を除去する工程：
工程（Ｃ１）：有機溶媒中にて吸着剤を用いる吸着工程；
工程（Ｃ２）：有機溶媒と無機塩の水溶液とを用いる抽出工程。
［２］工程（Ａ）が、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体に含まれる水分の脱水工程を含み、当該脱水工程は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体を溶解した有機溶媒を還流させる工程であり、当該有機溶媒を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜１０重量倍用い、有機溶媒使用量の５〜７５重量％を共沸温度以上で還流留去する上記［１］記載の製造方法。
［３］工程（Ａ）で用いられるフタルイミド誘導体がヒドロキシフタルイミドまたはフタルイミドであり、当該フタルイミド誘導体を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して１〜２０当量用いる上記［１］記載の製造方法。
［４］工程（Ａ）で用いられるアゾ系試薬がアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、当該アゾ系試薬を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して１〜２０当量用いる上記［１］記載の製造方法。
［５］工程（Ａ）で用いられるホスフィン系試薬がトリフェニルホスフィンであり、当該ホスフィン系試薬を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して１〜２０当量用いる上記［１］記載の製造方法。
［６］工程（Ｂ）で用いられる脱保護試薬がエチレンジアミン、ジエチレントリアミンまたはトリス（２−アミノエチル）アミンであり、当該脱保護試薬を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して３〜２００当量用いる上記［１］記載の製造方法。
［７］工程（Ｃ１）で用いられる有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから選択され、当該有機溶媒を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の３〜２０重量倍用いる上記［１］記載の製造方法。
［８］工程（Ｃ１）で用いられる吸着剤が酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び二酸化ケイ素のいずれかを含む吸着剤であり、当該吸着剤の量が式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の０．１〜５重量倍である上記［１］記載の製造方法。
［９］工程（Ｃ２）で用いられる有機溶媒がトルエン、クロロホルム及びジクロロメタンから選択され、当該有機溶媒を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の３〜２０重量倍用いる上記［１］記載の製造方法。
［１０］工程（Ｃ２）で用いられる水溶液が１〜２５重量％のアルカリ金属無機塩の水溶液であり、当該水溶液を式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜２０重量倍用いる上記［１］記載の製造方法。
［１１］式（１）で示されるポリオキシアルキレン誘導体のＺがエチレングリコールの水酸基を除いた残基であり、Polymer1がオキシエチレン基の重合体で、Ｚと−Ｏ−で結合しており、Ｒがメチル基であり、ａ、ｂ及びｎがそれぞれ、ａ＝１、ｂ＝１、ｎ＝０である上記［１］記載の製造方法。
［１２］式（１）で示されるポリオキシアルキレン誘導体のＺがエチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ヘキサグリセリンまたはペンタエリスリトールの水酸基を除いた残基であり、Polymer２がオキシエチレン基の重合体で、Ｚと−Ｏ−で結合しており、ａ及びｂが、ａ＝０、２≦ｂ≦８であり、かつｎがｎ＝１である上記［１］記載の製造方法。
［１３］式（１）で示されるポリオキシアルキレン誘導体のＺがグリセリンの水酸基を除いた残基であり、Polymer1及びPolymer２がオキシエチレン基の重合体で、Ｚと−Ｏ−で結合しており、Ｒがメチル基であり、ａ及びｂが、１≦ａ≦２、１≦ｂ≦２、かつａ＋ｂ＝３であり、ｎが１または０である上記［１］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、好適には生体関連物質を修飾する用途に使用されるオキシアミノ基またはアミノ基を有する高分子量のポリオキシアルキレン誘導体（１）の工業的に有用な新規製法である。従来の多段階的な、製造工程の多い製法と比べ、製造工程を連続的に施すことによって、精製工程を大幅に省略、簡略化することができる。また、従来の製法ではカラムクロマトグラフィー、ゲルろ過、透析等の精製を用いることから、製造歩留まりが大きく低下していたが、吸着処理や抽出を効果的に用いることで歩留まりを大きく向上させ、効率良く製造することができる。
【００１７】
また本発明により得られるオキシアミノ基を有する高分子量のポリオキシアルキレン誘導体（１）はアルデヒドまたはケトン基と選択的に反応するため、生体関連物質の活性点をつぶさず、生体関連物質の目的とした場所に、目的とした数のポリオキシアルキレンを生体関連物質の活性を低下させることなく導入することができる。
【００１８】
本発明で言う「生体関連物質」とは、生体に関連する物質を意味し、例えば生体を構成する物質、生体に対して生理活性を有する物質（生理活性物質）が挙げられる。
また、本発明で言う「工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を連続して行う」とは、工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を１ポットで連続して行い、単離せずに次の工程を行うことである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書の下記式（１）のポリオキシアルキレン誘導体（以下、ポリオキシアルキレン誘導体（１）ということがある）においてPolymer1、Polymer２は、それぞれ独立して、炭素数２〜４のオキシアルキレン基の重合体を示す。オキシアルキレン基を具体的にいうと、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシ−１−エチルエチレン基、オキシ−１、２−ジメチルエチレン基、オキシテトラメチレン基などの炭素数２〜４、好ましくは炭素数２〜３のものなどが挙げられる。オキシアルキレン基は、Polymer1、Polymer２において同一であっても異なっていてもよく、またはランダム状に付加していてもブロック状に付加していてもよく、側鎖を持っていてもよい。一般に、アルキレン基の炭素数の少ない方がより親水性が高く、好ましくはオキシエチレン基、オキシプロピレン基であり、より好ましくはオキシエチレン基である。
【００２０】
【化３】
2010248504.tif 000004
【００２１】
Polymer１、Polymer２は、オキシアルキレン基の重合体を示すが、その重合体とＲまたはＸとの間にリンカーを有していても良い。リンカーは両者と共有結合を形成しうる基であれば特に制限は無いが、好ましくはアルキレン基、フェニレン基、及び、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基を含んだアルキレン基等の炭素数１〜８、好ましくは１〜６のもの、などが挙げられる。
【００２２】
Polymer１、Polymer２の分子量は、通常１，０００〜８０，０００であり、好ましくは５，０００〜６０，０００であり、更に好ましくは１０，０００〜４０，０００である。ただし、ポリオキシアルキレン誘導体（１）の全体の分子量は１６０，０００を超えることはない。
【００２３】
ポリオキシアルキレン誘導体（１）の分子量は、通常１，０００〜１６０，０００であり、好ましくは５，０００〜８０，０００であり、更に好ましくは１０，０００〜６０，０００である。
【００２４】
式（１）のポリオキシアルキレン誘導体においてＸは、オキシアミノ基、アミノ基であり、好ましくはオキシアミノ基である。これらの官能基は生体関連物質のカルボキシル基、アルデヒド基、ケトン基と反応が可能である。
【００２５】
式（１）のポリオキシアルキレン誘導体においてＺで示される「２〜８個の活性水素を持つ化合物の残基」とは、エチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ヘキサグリセリン、ペンタエリスリトール等の多価アルコールの全ての水酸基を除いた残基であり、好ましくはエチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールの水酸基を除いた残基であり、さらに好ましくはエチレングリコールの水酸基を除いた残基である。
【００２６】
本明細書において、Ｒは、炭素数１〜２０の炭化水素基または保護されている官能基である。具体的な炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等のアルキル基、ベンジル基、ブチルフェニル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜７の炭化水素基で、より好ましくはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基、または、ベンジル基であり、更に好ましくはメチル基である。
【００２７】
また具体的な保護されている官能基としては、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、チオール基、水酸基が挙げられる。具体的なアミノ基の保護基としてはｔ−ブチルカーバーメート基、ベンジル基、トリチル基等が挙げられるが、好ましくはｔ−ブチルカーバーメート基である。具体的なカルボキシル基の保護基としてはｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられるが、好ましくはベンジル基である。具体的なアルデヒド基の保護基としては３〜９個の炭素原子を含むアセタール基等が挙げられるが、好ましくはジエチルアセタール基である。具体的なチオール基、水酸基の保護基としてはｔ−ブチル基、ベンジル
基、トリチル基及びｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられるが、好ましくはｔ−ブチル基、ベンジル基であり、さらに好ましくはｔ−ブチル基である。
【００２８】
これらの保護基は、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ  ｅｔ  ａｌ  １９９１年）等に記載があるような一般的な製法を用いて官能基を保護することができ、さらに脱保護を行うことができる。
【００２９】
式（１）中、ａはオキシアルキレン基の重合体であるPolymer１のポリマー鎖の数を示し、ａ＝０〜８、好ましくは０〜６、さらに好ましくは０〜２である。ｂはオキシアルキレン基の重合体であるPolymer２のポリマー鎖の数を示し、ｂ＝１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４である。ｎはオキシアルキレン基の重合体であるPolymer２の有無を示し、ｎ＝０の場合、Polymer２が存在しないことを示し、ｎ＝１の場合、Polymer２は存在する。
ａ＋ｂは２〜８であり、好ましくは２〜４、さらに好ましくは２である。
直鎖のポリオキシアルキレン誘導体の場合、ａ＝ｂ＝１、ｎ＝０である。ポリオキシアルキレンのポリマー鎖を複数有し、さらに官能基を複数有するポリオキシアルキレン誘導体の場合、ａ＝０、ｂ＝２〜８、ｎ＝１である。さらにグリセリンの水酸基を除いた残基をＺとし、官能基Ｘを１または２個有するポリオキシアルキレン誘導体の場合、１≦ａ≦２、１≦ｂ≦２、かつａ＋ｂ＝３であり、ｎ＝１または０である。
【００３０】
ポリオキシアルキレン誘導体（１）は、下記式（２）のポリオキシアルキレン誘導体（以下、ポリオキシアルキレン誘導体（２）ということがある）を原料に用いて、以下の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）工程を連続して行うことで製造される。
【００３１】
【化４】
2010248504.tif 000005
【００３２】
工程（Ａ）は脱水（Ａ１）、希釈（Ａ２）、反応（Ａ３）の順に行われる。
【００３３】
工程（Ａ）の脱水（Ａ１）は、式（２）で示される水酸基を有するポリオキシアルキレン誘導体に含まれる水分を除去するために行う。脱水は、例えば、有機溶媒による共沸脱水除去により行われる。脱水工程に用いる有機溶媒としては、反応系中の水分を共沸脱水除去できる非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、トルエン、キシレンまたはシクロヘキセンであり、さらに好ましくはトルエンである。
有機溶媒の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜１０重量倍、好ましくは２〜６重量倍、さらに好ましくは３〜５重量倍である。また、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール等の酸化防止剤を加えても良い。
式（２）のポリオキシアルキレン誘導体を有機溶媒に溶解後、有機溶媒使用量の５〜７５重量％、好ましくは１０〜５０重量％の溶媒量を共沸温度以上で３０分以上、３時間以内で還流、留去する。留去量が少ないか、または還流時間が３０分より短いと脱水が不十分となり、反応（Ａ３）にて残存水分が副反応を起し、純度が低下する恐れがある。
【００３４】
工程（Ａ）の希釈（Ａ２）は、反応に適した反応溶媒を添加し、反応（Ａ３）での反応を効率良く進行させるために行う。希釈に用いられる反応溶媒としては有機溶媒が好ましく、有機溶媒としては、非プロトン性溶剤であれば特に制限されないが、脱水処理された溶媒が好ましく、その中でも好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドであり、更に好ましくはクロロホルムである。有機溶媒の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜５０重量倍、好ましくは２〜２０重量倍、さらに好ましくは３〜１０重量倍である。含水量が低い溶媒を使用するのは前述した副反応を抑制するためである。
脱水（Ａ１）後、系中を希釈に用いる有機溶媒の沸点以下に冷却し、窒素気流下にて溶媒を投入し、均一化のため１０分以上撹拌を行う。
【００３５】
工程（Ａ）の反応（Ａ３）で用いられるフタルイミド誘導体はｐＫａ１３以下であるフタルイミド誘導体であれば特に制限されないが、好ましくはヒドロキシフタルイミド、フタルイミドであり、さらに好ましくはヒドロキシフタルイミドである。フタルイミド誘導体の使用量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して１〜２０当量、好ましくは１．２５〜１０当量、さらに好ましくは１．５〜５当量である。
【００３６】
反応（Ａ３）で用いられるアゾ系試薬としては１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジメチル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン、などが挙げられ、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、さらに好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである。反応（Ａ３）で用いられるアゾ系試薬の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して１〜２０当量、好ましくは１．２５〜１０当量、さらに好ましくは１．５〜５当量である。
【００３７】
反応（Ａ３）で用いられるホスフィン系試薬としてはジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−ヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応（Ａ３）で用いられるホスフィン系試薬の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して１〜２０当量、好ましくは１．２５〜１０当量、さらに好ましくは１．５〜５当量である。
【００３８】
希釈（Ａ２）後、フタルイミド誘導体、ホスフィン系試薬を投入し、最後にアゾ系試薬をゆっくり仕込み反応（Ａ３）を行う。反応温度については特に制限されないが、好ましくは室温である。また反応時間は５分以上が好ましく、５分未満であると反応率が低くなる恐れがある。
【００３９】
工程（Ｂ）は工程（Ａ）から連続して行う脱保護工程である。
【００４０】
本明細書において、工程（Ｂ）で用いられる１級のアミノ基を有する脱保護試薬は１級のアミノ基を有するアミン低分子化合物であれば特に制限されないが、好ましくは二つ以上の１級のアミノ基を有する多価アミン化合物である。具体的にはエチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリス（２−アミノエチル）アミン、トリエチレンテトラミンなどの有機塩基が挙げられ、好ましくはエチレンジアミンである。１級のアミノ基を有する脱保護試薬の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１つの水酸基に対して、Ｘ＝オキシアミノ基の場合は、３〜３０当量、好ましくは４〜１５当量、さらに好ましくは５〜１０当量であり、Ｘ＝アミノ基の場合は、５〜２００当量、好ましくは１０〜１５０当量、さらに好ましくは２５〜１００当量である。
反応（Ａ３）後、窒素気流下にて系中に１級のアミノ基を有する化合物を投入し、脱保護反応（Ｂ）を行う。反応温度については特に制限されないが、好ましくは１０〜８０℃であり、さらに好ましくは３０〜６０℃である。また反応時間は１時間以上であり、１時間より短いと反応率が低い恐れがある。
【００４１】
脱保護工程（Ｂ）において、多価アミン化合物を用いることで副生するフタルイミド誘導体由来の不純物はアミノ基を複数有することとなるため、次工程の吸着（Ｃ１）や抽出（Ｃ２）にてフタルイミド誘導体由来の不純物を容易に除去することが可能となる。
【００４２】
また工程（Ｂ）は工程（Ａ）で用いた溶媒を水やアルコールに置換して、脱保護を行うこともできる。
【００４３】
溶媒を置換する方法としては特に制限はされないが、好ましくは減圧留去、抽出であり、より好ましくは減圧留去である。置換する溶媒としては、好ましくは水、メタノール、エタノールであり、より好ましくは水、メタノールである。置換する溶媒の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜３０重量倍、好ましくは２〜２０重量倍、さらに好ましくは３〜１０重量倍である。溶媒置換後の脱保護反応における脱保護試薬、反応温度、反応時間に関しては上記と同様である。
反応（Ａ３）後、減圧にて溶媒を留去し、新たな溶媒を仕込み、均一化のため１０分以上撹拌を行う。その後、脱保護試薬を投入し、脱保護反応（Ｂ）を行う。
【００４４】
工程（Ｃ）は、工程（Ｃ１）の吸着または（Ｃ２）の抽出を用いてフタルイミド誘導体由来の不純物、脱保護試薬などを除去する精製工程である。どちらの工程を用いても精製できるが、工程（Ｂ）において脱保護試薬量を大量に用いた場合は、工程（Ｃ２）の抽出を用いることが好ましい。
【００４５】
工程（Ｃ１）は希釈（Ｃ１−１）、吸着（Ｃ１−２）、晶析（Ｃ１−３）の順に行われる。
【００４６】
工程（Ｃ１）の希釈（Ｃ１−１）は系中の粘度を低下させ、吸着（Ｃ１−２）での吸着効率、歩留まり向上のために行う。希釈（Ｃ１−１）は、通常有機溶媒を用いて行われる。用いられる有機溶媒は非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、好ましくはトルエンである。これらの溶媒は１種単独で使用することもでき、２種以上を組み合せて使用することもできる。有機溶媒の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の３〜２０重量倍、好ましくは４〜１５重量倍、さらに好ましくは５〜１０重量倍である。
脱保護工程（Ｂ）後、系中で用いている有機溶媒及び希釈用の溶媒の沸点以下に冷却し、窒素気流下にて希釈用の有機溶媒を投入し、均一化のため１０分以上撹拌を行う。
【００４７】
工程（Ｃ１）の吸着（Ｃ１−２）は脱保護工程（Ｂ）で過剰量添加した残存脱保護試薬、及び副生したフタルイミド誘導体由来の不純物、また系中に残存するアゾ系試薬、ホスフィン系試薬などを除去するために行う。吸着（Ｃ１−２）で用いられる吸着剤は塩基吸着能を有する水酸化アルミニウム、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化ケイ素等を含有する吸着剤などが挙げられ、好ましくは酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、二酸化ケイ素、及びそれらの複合化合物から選ばれる少なくとも１種を含む吸着剤である。これらの吸着剤の市販品としては、Ａｌ（ＯＨ）３・ｘＨ２Ｏ（１≦ｘ≦４）を含むキョーワード２００、２ＭｇＯ・６ＳｉＯ２・ｙＨ２Ｏ（１≦ｙ≦７）を含むキョーワード６００、Ａｌ２Ｏ３・９ＳｉＯ２・Ｈ２Ｏを含むキョーワード７００、Ｍｇ０．７Ａｌ０．３Ｏ１．１５を含むキョーワード２０００（以上、協和化学工業（株）製、商品名）などが挙げられる。好ましくはＡｌ２Ｏ３・９ＳｉＯ２・Ｈ２Ｏである。吸着剤は１種単独で使用することもでき、２種以上を組み合せて使用することもできる。これら吸着剤の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の０．１〜５重量倍、好ましくは０．２〜３重量倍、さらに好ましくは０．３〜２重量倍である。
希釈（Ｃ１−１）後、吸着剤を有機溶媒に分散した吸着剤スラリーを系中に投入し、吸着（Ｃ１−２）を行う。吸着剤スラリーは、吸着剤を、希釈（Ｃ１−１）で用いた前出の溶媒に分散したものである。吸着温度については特に制限されないが、好ましくは３０〜８０℃、さらに好ましくは４０〜６０℃である。また吸着時間は１５分〜３時間、好ましくは３０分〜１．５時間である。温度が３０℃以下、時間が１５分未満であると不純物の除去が不十分となる恐れがある。また温度が８０℃を超え、時間が３時間を超えるとポリオキシアルキレン誘導体の分解などの副反応の原因となる恐れがある。また吸着（Ｃ１−２）は繰り返し行うことで精製効率が向上する。回数は特に制限されないが、好ましくは１〜４回、さらに好ましくは２〜３回である。５回以上に回数が増えると最終の歩留まりが低下する恐れがある。
【００４８】
吸着に用いた吸着剤の除去はろ過にて行う。ろ過については特に制限されないが、好ましくは、ろ過助剤を用いる。このとき、最終の歩留まりが低下しないように、有機溶媒を用いて十分にケーキの洗浄を行う。
【００４９】
工程（Ｃ１）の晶析（Ｃ１−３）は吸着（Ｃ１−２）で除去することができず残存した不純物を除去するために行う。晶析（Ｃ１−３）で溶解に用いられる良溶媒は非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、好ましくはトルエン、酢酸エチルであり、さらに好ましくは酢酸エチルである。これらの溶媒は１種単独で使用することもでき、２種以上を組み合せて使用することもできる。また晶析に用いられる貧溶媒はヘキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはヘキサンである。晶析（Ｃ１−３）で用いられる良溶媒の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜５０重量倍、好ましくは２．５〜２５重量倍、さらに好ましくは４〜１５重量倍である。また貧溶媒の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜５０重量倍、好ましくは２．５〜２５重量倍、さらに好ましくは４〜１５重量倍である。
吸着（Ｃ１−２）後、系中に貧溶媒を投入し、窒素気流下にて晶析（Ｃ１−３）を行う。晶析温度は０〜４０℃であり、好ましくは１０〜３０℃である。温度が４０℃を超えるとポリオキシアルキレン誘導体が溶解して歩留まりが低下する恐れがある。また晶析時間は１５分以上が好ましい。晶析時間が１５分未満であると不純物の除去が不十分になる恐れがある。晶析（Ｃ１−３）は繰り返し行うことで精製効率が上がり、回数は特に制限されないが、好ましくは１〜５回、さらに好ましくは２〜４回である。
【００５０】
得られた結晶は減圧にて乾燥する。
【００５１】
工程（Ｃ２）は抽出（Ｃ２−１）、脱水（Ｃ２−２）、晶析（Ｃ２−３）の順に行われる。
【００５２】
工程（Ｃ２）の抽出（Ｃ２−１）は脱保護工程（Ｂ）で過剰量添加した残存脱保護試薬、及び副生したフタルイミド誘導体由来の不純物などを除去するために行う。抽出（Ｃ２−１）に用いられる有機溶媒は非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。有機溶媒の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の３〜２０重量倍、好ましくは４〜１５重量倍、さらに好ましくは５〜１０重量倍である。
抽出（Ｃ２−１）に用いられる水溶液は１〜２５重量％のアルカリ金属無機塩の水溶液であり、アルカリ金属無機塩としては特に制限はないが、好ましくはアルカリ金属ハロゲン塩、より好ましくは塩化ナトリウムである。水溶液の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜２０重量倍、好ましくは２〜１５重量倍、さらに好ましくは３〜１０重量倍である。
脱保護工程（Ｂ）後、抽出に用いる有機溶媒を投入し、均一化のため１０分以上撹拌し、そこに水溶液の添加を行う。抽出工程の混合、分層時間は特に制限されないが、好ましくは１分〜６時間であり、より好ましくは１０分〜３時間である。また抽出温度は特に制限されないが、好ましくは１０〜８０℃、より好ましくは２０〜６０℃である。抽出（Ｃ２−１）は繰り返し行うことで精製効率が向上する。回数は特に制限されないが、好ましくは１〜４回、さらに好ましくは２〜３回である。５回以上に回数が増えると最終の歩留まりが低下する恐れがある。
【００５３】
工程（Ｃ２）の脱水（Ｃ２−２）は抽出（Ｃ２−１）で有機層に残存した水分を除去するために行う。脱水（Ｃ２−２）に用いられる脱水剤は特に制限されないが、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは無水硫酸マグネシウムである。脱水剤の量は、式（２）で示されるポリオキシアルキレン誘導体の１〜１００重量％、好ましくは３〜５０重量％、さらに好ましくは５〜３０重量％である。
抽出（Ｃ２−１）後、脱水剤を投入し、撹拌を行う。撹拌時間は特に制限されないが、好ましくは５分〜４時間であり、より好ましくは１０分〜２時間である。また脱水温度は特に制限されないが、好ましくは１０〜６０℃、より好ましくは２０〜４０℃である。
【００５４】
脱水に用いた脱水剤の除去はろ過にて行う。ろ過については特に制限されないが、好ましくはろ過助剤を用いる。このとき、最終の歩留まりが低下しないように、有機溶媒を用いて十分にケーキの洗浄を行う。
【００５５】
工程（Ｃ２）の晶析（Ｃ２−３）は抽出（Ｃ２−１）で除去することができず残存した不純物を除去するために行う。晶析に用いる溶媒や温度、時間に関しては上記の晶析（Ｃ１−３）と同様である。
【００５６】
上記のような一連の簡便な製法にて、式（２）の水酸基を生体関連物質と結合しうるオキシアミノ基またはアミノ基に変換することができる。
【００５７】
本発明により、オキシアミノ基、アミノ基を有する高分子量のポリオキシアルキレン誘導体（１）を高純度で効率よく、製造歩留まりを大きく向上させ、工業的に製造することができる。また本発明により得られる高純度なポリオキシアルキレン誘導体（１）はアルデヒドまたはケトン基に選択的に反応するため、生体関連物質の活性を低下させることなく生体関連物質にポリオキシアルキレンを導入することができる。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。なお、例中の化合物の分析、同定には1Ｈ-ＮＭＲ、ＨＰＬＣを用いた。
【００５９】
＜1Ｈ-ＮＭＲの分析方法＞
1Ｈ-ＮＭＲ分析では、日本電子データム（株）製ＪＮＭ−ＥＣＰ４００を用いた。ＮＭＲ測定値における積分値は理論値である。
【００６０】
＜ＨＰＬＣの分析方法＞
［式（１）のＸがオキシアミノ基の場合］
オキシアミノ基を有するポリオキシアルキレン誘導体２０ｍｇを０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）２ｍＬに溶解した。次にテレフタル酸アルデヒドのメタノール溶液（４５ｍｇ／ｍＬ）を６８μＬ、さらにシアノ化水素ホウ素ナトリウム水溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を１２８μＬ加えて溶解し、７５℃で３時間撹拌反応させた。ＨＰＬＣ測定で用いる溶離液のギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）で平衡化させたゲルろ過カラム（ＰＤ−１０、アマシャムバイオサイエンス社製）に反応溶液全量を添加し、さらに溶離液を加え、最初に溶出する高分子量体分画をＨＰＬＣ測定用バイアルに採取した。ＨＰＬＣ測定を以下の条件で行った。
ＨＰＬＣ装置：  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステム(Ｗａｔｅｒｓ社製)
カラム：  陰イオン交換クロマトグラフィ用カラム  Ａｓａｈｉｐａｋ  ＥＳ−５０２Ｎ（昭和電工（株）製）
流速：        １．０ｍＬ／分
分析時間：    ２０分
カラム温度：  ３０℃
注入量：      ２０μＬ
検出器：      示差屈折率検出器（ＲＩ）
移動相：      ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）
【００６１】
［式（１）のＸがアミノ基の場合］
アミノ基を有するポリオキシアルキレン誘導体５０ｍｇをＨＰＬＣ測定で用いる溶離液のリン酸ナトリウム緩衝液１０ｇに溶解し、測定サンプルを調製した。ＨＰＬＣ測定を以下の条件で行った。
ＨＰＬＣ装置：  Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣシステム(Ｗａｔｅｒｓ社製)
カラム：  陽イオン交換クロマトグラフィ用カラム  ＴＳＫ−ｇｅｌ  ＳＰ−５ＰＷ（東ソー（株）製）
流速：        ０．５ｍＬ／分
分析時間：    ２０分
カラム温度：  ４０℃
注入量：      ２０μＬ
検出器：      示差屈折率検出器（ＲＩ）
移動相：      リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．５）
【００６２】
（実施例１）
ポリオキシアルキレン誘導体（１）の合成（Ｒ＝メチル基、Polymer1＝ポリオキシエチレン基、Ｘ＝オキシアミノ基、Ｚ＝エチレングリコールの水酸基を除いた残基、ａ＝１、ｂ＝１、ｎ＝０の場合）
【００６３】
（実施例１−１）
分子量約５，０００の場合
【００６４】
【化５】
2010248504.tif 000006
【００６５】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットルの四つ口フラスコに、モノメトキシポリオキシエチレン（ｐ１）を２００ｇ（０．０４ｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、ヒドロキシフタルイミド１９．６ｇ（０．１２ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３１．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２４．３ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
これにエチレンジアミン１９．２ｇ（０．３２ｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。これにトルエン２．０ｋｇ、吸着剤（Ａｌ２Ｏ３・９ＳｉＯ２・Ｈ２Ｏ、商品名キョーワード７００、協和化学工業（株）製）５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌し、吸着処理を行い、その後濾過した。４０℃、微減圧下で約２．０ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これにｎ−へキサン２．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン１．５ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥し、下記化合物（ｐ２）１８０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40-4.00(454H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、3.39(3H, s, -CH3)
ＨＰＬＣ：９９％
フタルイミド化率：＞９９％（エチレンジアミン添加前に1Ｈ-ＮＭＲにて算出）
δ3.38 ppmのメトキシ基由来のピークの積分値を３とし、7.70-7.85 ppmのフタルイミド基由来のピークの積分値を４で割り、百分率とした値。
【００６６】
【化６】
2010248504.tif 000007
【００６７】
（実施例１−２）
分子量約４０，０００の場合
【００６８】
【化７】
2010248504.tif 000008
【００６９】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、モノメトキシポリオキシエチレン（ｐ３）を２００ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、ヒドロキシフタルイミド２．４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
これにエチレンジアミン３．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。これにトルエン２．０ｋｇ、吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌し、吸着処理を行い、その後濾過した。４０℃、微減圧下で約２．０ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これにｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ４）１７４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40-4.00(3, 636H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、3.39(3H, s,-CH3)
ＨＰＬＣ：９８％
【００７０】
【化８】
2010248504.tif 000009
【００７１】
（実施例２−１）
ポリオキシアルキレン誘導体（１）の合成（Ｒ＝ｔ−ブチル基、Ｚ＝エチレングリコールの水酸基を除いた残基、Polymer1＝ポリオキシエチレン基、Ｘ＝オキシアミノ基、ａ＝１、ｂ＝１、ｎ＝０、分子量約４０，０００の場合）
【００７２】
【化９】
2010248504.tif 000010
【００７３】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、モノｔ−ブトキシポリエチレンオキシド（ｐ８）を２００ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、ヒドロキシフタルイミド２．４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
これにエチレンジアミン３．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。これにトルエン２．０ｋｇ、吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌し、吸着処理を行い、その後濾過した。４０℃、微減圧下で約２．０ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これにｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ９）１７４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.00(3, 636H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、1.21(9H, s, -C(CH3)3)
ＨＰＬＣ：９４％
【００７４】
【化１０】
2010248504.tif 000011
【００７５】
（実施例２−２）
抽出工程を有したポリオキシアルキレン誘導体（１）の合成（Ｒ＝ｔ−ブチル基、Ｚ＝エチレングリコールの水酸基を除いた残基、Polymer1＝ポリオキシエチレン基、Ｘ＝オキシアミノ基、ａ＝１、ｂ＝１、ｎ＝０、分子量約４０，０００の場合）
【００７６】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、モノｔ−ブトキシポリエチレンオキシド（ｐ８）を２００ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、ヒドロキシフタルイミド２．４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応後、減圧にてクロロホルムを留去し、トルエン６００ｇを加え、さらにイオン交換水１．０ｋｇを加え、室温にて１５分間、混合撹拌を行った。分層後、水層を回収し、そこにエチレンジアミン３．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間反応させた。これに塩化ナトリウム２５０ｇを添加、溶解し、ジクロロメタン１．０ｋｇを加え、室温にて１５分間、混合撹拌を行った。分層後、有機層を回収し、４０℃、微減圧下で約１．０ｋｇの留分を抜き取り、酢酸エチル１．０ｋｇを加え、１０分撹拌した。無水硫酸マグネシウム５０ｇを添加し、４０℃で脱水後、ろ過を行い、ろ液にｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ９）１７６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.00(3, 636H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、1.21(9H, s, -C(CH3)3)
ＨＰＬＣ：９３％
【００７７】
（実施例３）
ポリオキシアルキレン誘導体（１）の合成（Ｒ＝メチル基、Polymer1＝ポリオキシエチレン基、Ｘ＝オキシアミノ基、Ｚ＝グリセリンの水酸基を除いた残基、ａ＝２、ｂ＝１、ｎ＝０、分子量約４０，０００の場合）
【００７８】
【化１１】
2010248504.tif 000012
【００７９】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、上記化合物（ｐ１０）を２００ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、ヒドロキシフタルイミド２．４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時
間反応させた。
これにエチレンジアミン３．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。これにトルエン２．０ｋｇ、吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌し、吸着処理を行い、その後濾過した。４０℃、微減圧下で約２．０ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これにｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ１１）１６９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.00(3, 636H, m, -CH2O(CH2CH2O)m-, CHO(CH2CH2O)m-)、3.39(6H, s, -CH3)
ＨＰＬＣ：９３％
【００８０】
【化１２】
2010248504.tif 000013
【００８１】
（実施例４）
ポリオキシアルキレン誘導体（１）の合成（Polymer２＝ポリオキシエチレン基、Ｘ＝オキシアミノ基、Ｚ＝ペンタエリスリトールの水酸基を除いた残基、ａ＝０、ｂ＝４、ｎ＝１、分子量約２０，０００の場合）
【００８２】
【化１３】
2010248504.tif 000014
【００８３】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、上記化合物（ｐ１２）を２００ｇ（０．０１ｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、ヒドロキシフタルイミド１３．１ｇ（０．０８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２１．０ｇ（０．０８ｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート１６．２ｇ（０．０８ｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
【００８４】
これにエチレンジアミン１４．４ｇ（０．２４ｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。これにトルエン２．０ｋｇ、吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌してろ過した。ろ液にさらに吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）を５０ｇ加え、吸着処理工程を再度行った。４０℃、微減圧下で約２．０ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これにｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ１３）１６８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.10(1, 818H, m, C-CH2O(CH2CH2O)mCH2-)
ＨＰＬＣ：９８％
【００８５】
【化１４】
2010248504.tif 000015
【００８６】
（実施例５−１）
ポリオキシアルキレン誘導体（１）の合成（Ｒ＝メチル基、Polymer１＝ポリオキシエチレン基、Ｘ＝アミノ基、Ｚ＝エチレングリコールの水酸基を除いた残基、ａ＝１、ｂ＝１、ｎ＝０、分子量約４０，０００の場合）
【００８７】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、モノメトキシポリオキシエチレン（ｐ３）を２００ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、フタルイミド２．２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
これにエチレンジアミン３．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。これにトルエン２．０ｋｇ、吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌し、吸着処理を行い、その後濾過した。４０℃、微減圧下で約２．０ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これにｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ１４）１７１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.00(3, 636H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、3.39(3H, s, -CH3)、3.14(2H, ｔ, -CH２NH２)
ＨＰＬＣ：９６％
【００８８】
【化１５】
2010248504.tif 000016
【００８９】
（実施例５−２）
抽出工程を有したポリオキシアルキレン誘導体（１）の合成（Ｒ＝メチル基、Polymer１＝ポリオキシエチレン基、Ｘ＝アミノ基、Ｚ＝エチレングリコールの水酸基を除いた残基、ａ＝１、ｂ＝１、ｎ＝０、分子量約４０，０００の場合）
【００９０】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、モノメトキシポリオキシエチレン（ｐ３）を２００ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、フタルイミド２．２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応後、減圧にてクロロホルムを留去し、メタノール８００ｇを加え、１０分撹拌後、エチレンジアミン３．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間反応させた。これにジクロロメタン１．０ｋｇを加え、１０分撹拌後、２０重量％塩化ナトリウム水溶液６００ｇを添加し、室温にて１５分間、混合撹拌を行った。分層後、有機層を回収し、さらに同量の２０重量％塩化ナトリウム水溶液を用いて抽出を行った。有機層を回収し、４０℃、微減圧下で約１．０ｋｇの留分を抜き取り、酢酸エチル１．０ｋｇを加え、１０分撹拌した。無水硫酸マグネシウム５０ｇを添加し、４０℃で脱水後、ろ過を行い、ろ液にｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後、ｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ１４）１６９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.00(3, 636H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、3.39(3H, s, -CH3)、3.14(2H, ｔ, -CH２NH２)
ＨＰＬＣ：９５％
【００９１】
（実施例６）
ポリオキシアルキレン誘導体（１）の合成（Ｒ＝ｔ−ブチル基、Polymer1＝ポリオキシエチレン基、Ｘ＝アミノ基、Ｚ＝エチレングリコールの水酸基を除いた残基、ａ＝１、ｂ＝１、ｎ＝０、分子量約４０，０００の場合）
【００９２】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、モノｔ−ブトキシポリエチレンオキシド（ｐ８）を２００ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、フタルイミド２．２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
これにエチレンジアミン３．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。これにトルエン２．０ｋｇ、吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌し、吸着処理を行い、その後濾過した。４０℃、微減圧下で約２．０ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これにｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ１５）１７９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.00(3, 636H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、3.14(２H, ｔ, -CH2NH2)、1.21(9H, s, -C(CH3)3)
ＨＰＬＣ：９５％
【００９３】
【化１６】
2010248504.tif 000017
【００９４】
（実施例７）
ポリオキシアルキレン誘導体（１）の合成（Ｒ＝メチル基、Polymer1＝ポリオキシエチレン基、Ｘ＝アミノ基、Ｚ＝グリセリンの水酸基を除いた残基、ａ＝２、ｂ＝１、ｎ＝０、分子量約４０，０００の場合）
【００９５】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、上記化合物（ｐ１０）を２００ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、フタルイミド２．２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
これにエチレンジアミン３．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。これにトルエン２．０ｋｇ、吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌し、吸着処理を行い、その後濾過した。４０℃、微減圧下で約２．０ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これにｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ１６）１７３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.00(3, 636H, m, -CH2O(CH2CH2O)m-, CHO(CH2CH2O)m-)、3.39(6H, s, -CH3)、3.14(2H, ｔ, -CH２NH２)
ＨＰＬＣ：９４％
【００９６】
【化１７】
2010248504.tif 000018
【００９７】
（実施例８）
ポリオキシアルキレン誘導体（１）の合成（Polymer２＝ポリオキシエチレン基、Ｘ＝アミノ基、Ｚ＝ペンタエリスリトールの水酸基を除いた残基、ａ＝０、ｂ＝４、ｎ＝１、分子量約２０，０００の場合）
【００９８】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、上記化合物（ｐ１２）を２００ｇ（０．０１ｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水クロロホルム１．０ｋｇを加え、フタルイミド１１．８ｇ（０．０８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２１．０ｇ（０．０８ｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート１６．２ｇ（０．０８ｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
これにエチレンジアミン１４．４ｇ（０．２４ｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。これにトルエン２．０ｋｇ、吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌してろ過した。ろ液にさらに吸着剤（キョーワード７００、協和化学工業（株）製、商品名）を５０ｇ加え、吸着処理工程を再度行った。４０℃、微減圧下で約２．０ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これにｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２．０ｋｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン１．０ｋｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ１７）１６７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.10(1, 818H, m, C-CH2O(CH2CH2O)mCH2-)、3.14(8H, ｔ, -CH２NH２)
ＨＰＬＣ：９７％
【００９９】
【化１８】
2010248504.tif 000019
【０１００】
（比較例１）
特許文献１（特開平７−１９６９２５号公報）の実施例と同様の製法にて化合物（ｐ２）の合成を行った。実施例では原料に化合物（ｐ５）モノメトキシポリオキシエチレンのトシレート体を用いているが、入手困難なため、化合物（ｐ５）の合成を含め合成した。
【０１０１】
（比較例１−１）
化合物（ｐ５）モノメトキシポリオキシエチレンのトシレート体（分子量５，０００）の合成
【０１０２】
【化１９】
2010248504.tif 000020
【０１０３】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、モノメトキシポリエチレンオキシド（ｐ１）を１００ｇ（０．０２ｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約１２０ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４５℃まで冷却し、トリエチルアミン４．０ｇ（０．０４ｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタンスルフォニルクロライド５．５ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え、４５℃で３時間反応させた。
反応後、発生したトリエチルアミン塩を濾別し、濾液に酢酸エチル４００ｇを加え室温に冷却した後、ｎ−へキサン６００ｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル８００ｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン６００ｇを加えて結晶化し、濾取した結晶をｎ−へキサン６００ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して目的物（ｐ５）８８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS）δ(ppm)：3.40-3.80(454H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、3.38(3H, s, -CH3)、4.53(2H, m, -CH2-OSO2-)、4.24(2H, q, -OSO2-CH2-CF3)
【０１０４】
（比較例１−２）
化合物（ｐ６）モノメトキシポリオキシエチレンのｔ−ブトキシカルボニルアミノオキシ体（分子量５，０００）の合成
【０１０５】
【化２０】
2010248504.tif 000021
【０１０６】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、冷却管を付した５００ｍＬ四つ口フラスコに、（比較例１−１）で得られた化合物（ｐ５）８０ｇ（１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン４００ｍＬを加え、撹拌、溶解し、ｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート２１．２ｇ（０．１６ｍｏｌ）、トリエチルアミン２０．２ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加え、４５℃（還流）で反応を一晩進行させた。
反応後、反応液に冷ジエチルエーテル１リットルを加えて結晶化し、濾取した結晶を冷ジエチルエーテル６００ｍＬで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して目的物（ｐ６）６０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS）δ(ppm)：3.40-3.80(454H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、3.38(3H, s, -CH3)、1.44(9H, s, -C(CH3)3)
【０１０７】
（比較例１−３）
化合物（ｐ２）モノメトキシポリオキシエチレンのオキシアミン体（分子量５，０００）の合成
【０１０８】
【化２１】
2010248504.tif 000022
【０１０９】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、冷却管を付した３００ｍＬ四つ口フラスコに、（比較例１−２）で得られた化合物（ｐ６）６０ｇ（１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（３：７）混合物に溶解し、室温にて１時間反応を行った。反応後、溶液を濃縮し、得られた溶液をＬＨ−２０カラムのゲルろ過（メタノール／ジクロロメタン（５：１））にて精製した。精製溶液にｎ−へキサンを加えて結晶化し、結晶を濾取して真空下で乾燥して目的物（ｐ２）２６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.00(454H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、3.38(3H, s, -CH3)
ＨＰＬＣ：９５％
【０１１０】
（比較例２）
特許文献４（米国特許第６,８２５,３３１号公報）の実施例を参考とし、分子量５，０００のポリオキシエチレンにて実施を行った。
【０１１１】
（比較例２−１）
化合物（ｐ７）モノメトキシポリオキシエチレンのフタルイミド体（分子量５，０００）の合成
【０１１２】
【化２２】
2010248504.tif 000023
【０１１３】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、冷却管を付した２リットル四つ口フラスコに、モノメトキシポリエチレンオキシド（ｐ１）を５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１５００ｍＬを加え溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３．５ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５．５ｇ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．５ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で反応を一晩進行させた。
反応後、反応溶液を濃縮し、得られた溶液をシリカゲルカラム［特許文献４の実施例の条件：ジクロロメタン単独からジクロロメタン／メタノール（９７：３）までグラジェントをかけて行う］にて精製を行った。しかし、原料が分子量５，０００の高分子量体であるため、上記実施例の条件で目的物を流出させるのは困難であった。そこで溶離液をジクロロメタン／メタノール（９３：７）までグラジェントをかけたところ目的物が得られた。しかし、未反応のモノメトキシポリエチレンオキシド（ｐ１）も同時に流出しており、これらの分離は困難であった。精製溶液にｎ−へキサンを加えて結晶化し、結晶を濾取して真空下で乾燥して目的物（ｐ７）３６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS）δ(ppm)：3.40-3.80(454H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、3.38(3H, s, -CH3)、7.70-7.85(4H, m, Ph)
フタルイミド化率：８９％（1Ｈ-ＮＭＲにて算出）
δ3.38 ppmのメトキシ基由来のピークの積分値を３とし、7.70-7.85 ppmのフタルイミド基由来のピークの積分値を４で割り、百分率とした値。
【０１１４】
（比較例２−２）
化合物（ｐ２）モノメトキシポリオキシエチレンのオキシアミン体（分子量５，０００）の合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、冷却管を付した１リットル四つ口フラスコに、（比較例２−１）で得られた化合物（ｐ７）２５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、０．５Ｍヒドラジン酢酸溶液５００ｍＬ（ヒドラジン一水和物：ピリジン：酢酸＝０．１２４：４：１）を加え溶解し、室温にて３０分間反応を行った。特許文献４の実施例ではオキシアミン体として単離せず、そのままアルデヒド化合物と反応を行っていることから、単体の収率及び純度が不明である。高分子化合物から低分子化合物を除去する一般的な精製法として挙げられる晶析を用いて精製を行った。結晶を濾取して真空下で乾燥して目的物（ｐ２）２２ｇ
を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D２O）δ(ppm)：3.40−4.00(454H, m, -O(CH2CH2O)mCH2-)、3.38(3H, s, -CH3)
ＨＰＬＣ：８７％
【０１１５】
【表１】
2010248504.tif 000024
【０１１６】
表１に示すように、本発明の製造方法（実施例１−１）で得られるオキシアミノ基を有するポリオキシアルキレン誘導体（ｐ２）のオキシアミノ化率は、比較例１ではゲルろ過、比較例２ではシリカゲルカラムで工程中に精製を行っているが、それ以上の高純度であった。特許文献４の実施例どおりに行った比較例２−１の反応においてはフタルイミド化率が低い結果となった。高分子量体となることで高分子末端の官能基の反応性が低下すると考えられるため、試薬量が不十分であったと示唆される。
本発明においては反応中間体のフタルイミド化率が非常に良好であり、また脱保護工程においても大きな純度の低下なしに目的物を得ることができる。そのため、本発明においては目的物の単離目的としたゲルろ過やカラムクロマトグラフィー等の精製を用いることなく、簡易的な吸着処理、晶析にて低分子化合物を除去するだけで、高純度のオキシアミノ基を有するポリオキシアルキレン誘導体を得ることができる。
【０１１７】
【表２】
2010248504.tif 000025
【０１１８】
化合物（ｐ２）の収率を比較した表２の結果が示すように、本発明の製造方法は一連の工程で最終製品（ｐ２）まで製造することができ、また精製工程での大きな歩留まりの低下がないため、比較例に挙げた製造方法と比べ、高い収率で目的物を得ることができる。比較例１、比較例２、共にゲルろ過、シリカゲルカラム精製にて大きく収率が低下していることが分かる。本発明の収率は比較例１と比較すると約３倍であった。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明はオキシアミノ基、アミノ基を有する高分子量のポリオキシアルキレン誘導体（１）を高純度で効率よく、製造歩留まりを大きく向上させ、工業的に製造することができる有用な製法である。