(57)【要約】【課題】本発明は、遷移金属を使用することなくカップリング反応により効率的に芳香族アミン化合物を製造する方法を提供する。【解決手段】酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子の存在下に、窒素上に脱離基を有するアミン類及び芳香族マグネシウム化合物を反応させることを特徴とする芳香族アミン化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子の存在下に、窒素上に脱離基を有するアミン類及び芳香族マグネシウム化合物を反応させることを特徴とする芳香族アミン化合物の製造方法。
【請求項２】
前記配位子が、キヌクリジン、N,N-ジアルキルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、ヘキサメチレンテトラミン（HMTA）、4-ピロリジノピリジン、4-ピペリジノピリジン、及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記配位子が、ジオキサン、
【化１】
2010209017.tif 000010
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＯＲ１    （3c）
Ｒ１２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１２  （3d）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１２    （3e）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＯＲ１      （3f）
Ｒ１２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１２    （3g）
Ｒ１２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１２  （3h）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−Ｏ−（ＣＨＲ2）c−ＯＲ１      （3i）
（式中、ａ、ｂ及びcは独立して２又は３を示す。Ｒ１は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ2は同一又は異なって水素原子またはアルキル基を示す。或いは、Ｒ１とＲ2は結合して環を形成していてもよく、又は、２つのＲ2が結合して環を形成してもよい。）
で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記配位子が、DMAP、HMTA、ジオキサン、DME、及びTMEDAからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記窒素上に脱離基を有するアミン類が、式（１）：
Ｒ２Ｎ−Ｘ        （１）
（式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒは同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、或いは２つのＲ基が結合して隣接する窒素原子と共に環を形成してもよく、該環にはヘテロ原子を含んでいてもよく、該環には置換基を有していてもよい。）
で表されるアミン類である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
式（１）においてＸがハロゲン原子である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記芳香族マグネシウム化合物が、式（２）：
Ａｒ−ＭｇＹ          （２）
又は、式（３）：
Ａｒ２Ｍｇ          （３）
（式中、Ａｒは、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族マグネシウム化合物と窒素上に脱離基を有するアミン類とを反応させて芳香族アミン化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族アミン類は、医薬品、機能性材料、農薬等の製造原料などに広く用いられており、その効率的な合成方法が望まれていた。芳香族アミン類の合成方法としては、例えば、遷移金属（Pd、Cu等）触媒の存在下にアミンと芳香族ハライドとをカップリング反応させて炭素−窒素（C-N）を形成する方法（例えば、非特許文献１、２等）、遷移金属（Cu等）触媒の存在下に、脱離基を有するアミンと芳香族金属（Mg、Li、B、Sn、Zn等）試薬をカップリング反応させて炭素−窒素（C-N）を形成する方法（例えば、非特許文献３〜７等）等が報告されている。しかし、これらの合成方法は、いずれも遷移金属を用いて反応させるため、製造される芳香族アミン類に遷移金属が残存する可能性がある。そのため、より純度の高い材料が求められる用途には不都合が生じる。
【０００３】
また、遷移金属触媒を用いずに芳香族アミン類を合成する方法として、例えば、非特許文献８には、N,N-ジアルキル-O-アリールスルホニルヒドロキシルアミンにアリール金属（Mg、Li）試薬を反応させて（求電子的アミノ化反応）、芳香族アミン類を製造する方法が記載されている。しかし、この方法では収率が低くかつ原料の反応性に大きく依存することが確認された。
【０００４】
非特許文献９には、N-クロロベンジルアミン類にアリールマグネシウム試薬を反応させて芳香族アミン類を製造する方法が記載されている。しかし、非特許文献９のｐ３３０６の左カラムには、このアミノ化工程はベンジルN-クロロアミンのみに限定されることが記載されており、アミンの原料としてベンジルアミン構造が必須である。そのため、本方法は原料の基質依存性が高いため汎用性に欠けることが分かる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1599-1626
【非特許文献２】Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2046-2067
【非特許文献３】J. Org. Chem., 2006, 71, 219-224
【非特許文献４】Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6414-6417
【非特許文献５】J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5680-5681
【非特許文献６】J. Org. Chem., 2005, 70, 364-366
【非特許文献７】Org.Lett., 2008, 10(14), 3005-3008
【非特許文献８】Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17(1978) No.9, p687
【非特許文献９】Synlett 2006, No. 19, pp3304-3308
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、遷移金属を使用することなくカップリング反応により効率的に芳香族アミン化合物を製造する方法を提供することを目的とする。特に、芳香族マグネシウム化合物と脱離基を有するアミン類とを反応させて高収率で芳香族アミン化合物を製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上述した如き課題に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）、ジメトキシエタン（DME）等の配位能を有する化合物の存在下に、芳香族マグネシウム化合物と窒素上に脱離基を有するアミン類（例えば、N-ハロゲン化合物）を反応させることにより、極めて高収率でN-Cカップリング成績体、即ち芳香族アミン化合物を製造できることを見出した。かかる知見に基づき、さらに検討を加えた結果、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下の芳香族アミン化合物の製造方法を提供する。
【０００８】
項１．  酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子の存在下に、窒素上に脱離基を有するアミン類及び芳香族マグネシウム化合物を反応させることを特徴とする芳香族アミン化合物の製造方法。
【０００９】
項２．  前記配位子が、キヌクリジン、N,N-ジアルキルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、ヘキサメチレンテトラミン（HMTA）、4-ピロリジノピリジン、4-ピペリジノピリジン、及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。
【００１０】
項３．  前記配位子が、ジオキサン、
【００１１】
【化１】
2010209017.tif 000002
【００１２】
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＯＲ１    （3c）
Ｒ１２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１２  （3d）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１２    （3e）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＯＲ１      （3f）
Ｒ１２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１２    （3g）
Ｒ１２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１２  （3h）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−Ｏ−（ＣＨＲ2）c−ＯＲ１    （3i）
（式中、ａ、ｂ及びcは独立して２又は３を示す。Ｒ１は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ2は同一又は異なって水素原子またはアルキル基を示す。或いは、Ｒ１とＲ2は結合して環を形成していてもよく、又は、２つのＲ2が結合して環を形成してもよい。）
で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。
【００１３】
項４．  前記配位子が、DMAP、HMTA、ジオキサン、DME、及びTMEDAからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。
【００１４】
項５．  前記窒素上に脱離基を有するアミン類が、式（１）：
Ｒ２Ｎ−Ｘ        （１）
（式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒは同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、或いは２つのＲ基が結合して隣接する窒素原子と共に環を形成してもよく、該環にはヘテロ原子を含んでいてもよく、該環には置換基を有していてもよい。）
で表されるアミン類である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【００１５】
項６．  式（１）においてＸがハロゲン原子である請求項５に記載の製造方法。
【００１６】
項７．  前記芳香族マグネシウム化合物が、式（２）：
Ａｒ−ＭｇＹ          （２）
又は、式（３）：
Ａｒ２Ｍｇ          （３）
（式中、Ａｒは、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の方法によれば、上記所定の配位子の存在下で、芳香族マグネシウム化合物と脱離基を有するアミン類とを反応さることにより、高収率で芳香族アミン化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の芳香族アミン化合物の製造方法は、酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子の存在下に、窒素上に脱離基を有するアミン類及び芳香族マグネシウム化合物を反応させることを特徴とする。即ち、該アミン類が芳香族マグネシウム化合物の求核攻撃を受けて窒素上の脱離基が芳香族基で置換される反応、いわゆる求電子的置換反応を経て進行する。
【００１９】
窒素上に脱離基を有するアミン類
窒素上に脱離基を有するアミン類としては、窒素上に少なくとも１つの脱離基を有するアミン類であればよく、本発明の製法に悪影響を与えない範囲で広範なアミン類を用いることができる。該アミン類は、窒素上に１又は２個の脱離基を有するものが挙げられ、好ましくは窒素上に１個の脱離基を有するものである。また、該アミン類は、該脱離基を有する窒素を１個又は２個以上有していてもよい。好ましくは１個である。
【００２０】
該脱離基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のハロゲン原子（特にフッ素原子）で置換されていても良いアルキル（特にＣ１〜Ｃ３アルキル）スルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、キシレンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基；アセトキシ基，トリフルオロアセトキシ基，ベンゾイルオキシ基等のアシロキシル基が例示される。好ましい脱離基として、ハロゲン原子が挙げられ、特に好ましくは塩素原子である。
【００２１】
窒素上に脱離基を有するアミン類としては、例えば、式（１）：
Ｒ２Ｎ−Ｘ        （１）
（式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒは同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、或いは２つのＲ基が結合して隣接する窒素原子と共に環を形成してもよく、該環にはヘテロ原子を含んでいてもよく、該環には置換基を有していてもよい。）
で表されるアミン類が挙げられる。
【００２２】
Ｘで示される脱離基としては上記のものが挙げられる。好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【００２３】
Ｒで示される置換されていてもよいアルキル基のアルキル基としては、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、デシル等のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基が挙げられる。該アルキル基は、本反応に悪影響を与えない範囲で、置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アリール基（例えばフェニル基）、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。
【００２４】
Ｒで示される置換されていてもよいアルケニル基のアルケニル基としては、Ｃ２〜２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルケニル基が挙げられる。具体的には、ビニル、アリル、クロチル、メタリル、プレニル、ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル等のＣ１〜１０のアルケニル基が挙げられる。該アルケニル基は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アリール基（例えばフェニル基）、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。
【００２５】
Ｒで示される置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、単環又は２環以上のアリール基が挙げられる。具体例として、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基、ピレニル基等が挙げられる。該アリール基は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。
【００２６】
Ｒで示される置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール基としては、単環又は２環以上のヘテロアリール基が挙げられる。ヘテロ原子として、例えば酸素、窒素、硫黄等が挙げられる。具体例として、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基等が例示される。該ヘテロアリール基は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。
【００２７】
２つのＲ基が結合して隣接する窒素原子と共に環を形成する場合、該環としては、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられる。該環は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アリール基（例えばフェニル基）、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。
【００２８】
窒素上に脱離基を有するアミン類は、公知の方法により製造することができる。例えば、脱離基（Ｘ）がハロゲン原子であるアミン類は、Ｎ−Ｈ構造を有するアミン類を、ハロゲン化試薬を用いてＮ−Ｘ構造を有するアミンに変換して製造することができる。ハロゲン化試薬としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド（NCS）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（NBS）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（NIS）等のＮ−ハロコハク酸イミド、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、塩素酸ナトリウム、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、NCS、塩素である。ハロゲン化試薬は、Ｎ−Ｈ構造を有するアミン類のＮ−Ｈ構造１モルに対して、通常１〜３モル程度用いればよい。
【００２９】
また、脱離基が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、又はアシロキシル基であるアミン類は、ヒドロキシルアミノ基（Ｎ−ＯＨ構造）を有する化合物に、対応するスルホニルハライド、アシルハライド等を反応させて製造することができる。
【００３０】
芳香族マグネシウム化合物
芳香族マグネシウム化合物としては、広く芳香族のｓｐ２炭素とマグネシウムの結合を有する化合物であれば特に限定はない。芳香族マグネシウム化合物として、例えば、置換されていてもよいアリールマグネシウム化合物、置換されていてもよいヘテロアリールグネシウム化合物等が挙げられる。
【００３１】
芳香族マグネシウム化合物として、例えば、式（２）：
Ａｒ−ＭｇＹ          （２）
（式中、Ａｒは、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物が挙げられる。式（２）はさらにＬｉＹ’（式中、Ｙ’はハロゲン原子を示す。）との塩（錯体）を形成していても良い。
【００３２】
或いは、又は、式（３）：
Ａｒ２Ｍｇ          （３）
（式中、Ａｒは前記に同じ。）
で表される化合物を用いても良い。式（３）はさらにエーテル化合物（１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等）と錯体を形成していてもよい。
【００３３】
置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、単環又は２環以上のアリール基が挙げられる。具体例として、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基、ピレニル基等が挙げられる。該アリール基は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。
【００３４】
置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール基としては、単環又は２環以上のヘテロアリール基が挙げられる。ヘテロ原子として、例えば酸素、窒素、硫黄等が挙げられる。具体例として、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基等が例示される。該ヘテロアリール基は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。
【００３５】
Ｙで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子又は臭素原子である。
【００３６】
Ｙ’で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子又は臭素原子である。
【００３７】
芳香族マグネシウム化合物は、公知の方法により製造することができる。例えば、上記式（２）で表される化合物は、溶媒（THF、ジエチルエーテル等）中、芳香族ハライド化合物にマグネシウムを反応させて調製することができる。また、芳香族ハライド化合物をリチウム試薬（例えば、金属リチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等）で還元して芳香族リチウム化合物とし、これにハロゲン化マグネシウム（ＭｇＹ１２、式中Ｙ１はハロゲン原子を示し、特に塩素原子又は臭素原子である。）を反応させて、芳香族マグネシウム化合物とすることもできる。また、芳香族ハライド化合物に、iPrMgCl・LiCl等のアルキルマグネシウム化合物を反応させて、直接芳香族マグネシウム化合物を調製することもできる（非特許文献９を参照）。また、上記式（３）で表される化合物は、例えば、Journal of Organometallic Chemistry, 292 (1985) 325-333、Organometallics 2001, 20, 1569-1574等の記載に準じて調製することができる。
【００３８】
配位子
酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子は、上記の窒素上に脱離基を有するアミン類及び芳香族マグネシウム化合物のカップリング反応を促進する働きを有する。該配位子としては、分子内に、エーテル結合単位（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、第３アミンの構成単位（Ｃ−Ｎ（−Ｃ）２）、ピリジン環等の含窒素ヘテロ芳香環等から選ばれる２以上を有しているものが好ましい。上記式中、Ｃは炭化水素の炭素原子を意味する。
【００３９】
配位子の具体例としては、キヌクリジン、N,N-ジアルキルアミノピリジン（特に、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、ヘキサメチレンテトラミン（HMTA）、4-ピロリジノピリジン、4-ピペリジノピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)等が挙げられる。これらは、立体が規制された構造を有し窒素原子の配位能が高くなっているため、単座配位であってもマグネシウムに強く配位して反応を促進していると考えられる。例えば、これらの化合物のｐＫb（水中）は１〜６程度であり、好適には２〜５程度である。
【００４０】
配位子の他の具体例としては、ジオキサン、
【００４１】
【化２】
2010209017.tif 000003
【００４２】
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＯＲ１    （3c）
Ｒ１２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１２  （3d）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１２    （3e）
（式中、ａは２又は３を示す。Ｒ１は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ2は同一又は異なって水素またはアルキル基を示す。或いは、Ｒ１とＲ2は結合して環を形成していてもよく、２つのＲ2が結合して環を形成してもよい。）
で表される化合物が挙げられる。これらの化合物は、マグネシウムに２座配位すると考えられる。
【００４３】
Ｒ１で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ６（特にＣ１〜Ｃ３）のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルである。ａは好ましくは２である。Ｒ２で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ６（特にＣ１〜Ｃ３）のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルである。ａは好ましくは２である。
【００４４】
式（3a）で表される化合物として、好ましくはN-メチルモルホリンである。
【００４５】
式（3b）で表される化合物として、好ましくはN,N’-ジメチルピペラジンである。
【００４６】
式（3c）で表される化合物として、好ましくはジメトキシエタン（DME）である。
【００４７】
式（3d）で表される化合物として、好ましくはN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）である。Ｒ１とＲ2が結合して環を形成した化合物としては、式(3d1)：
【００４８】
【化３】
2010209017.tif 000004
【００４９】
（式中、ｎは０、１又は２を示し、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物が挙げられる。好ましくはｎが１、Ｒ１がメチルである化合物である。また、２つのＲ2が結合して環を形成した化合物としては、式(3d2)：
【００５０】
【化４】
2010209017.tif 000005
【００５１】
（式中、ｍは０、１又は２を示し、Ｒ１は前記に同じ。）
が挙げられ、好ましくはｍが１、Ｒ１がメチルである化合物である。
【００５２】
式（3e）で表される化合物として、好ましくは2-メトキシ-（N,N-ジメチル）エチルアミンである。
【００５３】
配位子の他の具体例としては、
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＯＲ１      （3f）
Ｒ１２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１２    （3g）
Ｒ１２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１２  （3h）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−Ｏ−（ＣＨＲ2）c−ＯＲ１    （3i）
（式中、ｂ及びcは２又は３を示し、Ｒ１、Ｒ2及びａは前記に同じ。）
で表される化合物が挙げられる。これらの化合物は、マグネシウムに３座配位すると考えられる。
【００５４】
Ｒ１で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ６（特にＣ１〜Ｃ３）のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルである。Ｒ２で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ６（特にＣ１〜Ｃ３）のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルである。ａ及びｂは好ましくは２である。
【００５５】
式（3f）で表される化合物として、好ましくはジグライムである。
【００５６】
式（3g）で表される化合物として、好ましくはビス[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エーテルである。
【００５７】
式（3h）で表される化合物として、好ましくはN,N,N’,N’,N’’-ペンタメチルジエチレントリアミン（PMDTA）である。
【００５８】
式（3i）で表される化合物として、好ましくはトリグライムである。
【００５９】
上記のうち好ましい配位子としては、DMAP、DABCO、HMTA、ジオキサン、上記（3a）〜（3e）で表される化合物（特に、DME、TMEDA）である。特に好ましくは、DMAP、ジオキサン、DME、TMEDAである。
【００６０】
反応条件
本発明の製造方法では、通常、溶媒中で、酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子の存在下に、窒素上に脱離基を有するアミン類及び芳香族マグネシウム化合物を反応させる。典型的には、例えば、下記式で表すことができる。
【００６１】
【化５】
2010209017.tif 000006
【００６２】
（式中、Ｒ、Ｘ、Ａｒ及びＹは前記に同じ。）
本反応で用いうる溶媒としては、上記の配位子をそのまま溶媒として用いることが可能である。しかし、経済性、取り扱い性の観点から、溶媒として汎用される溶媒を用いて、上記の配位子を所定量添加して反応させることが好ましい。溶媒としては、本反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、o-ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン（THF）、テトラヒドロピラン、tert-ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル系溶媒が挙げられる。上記の溶媒中で、好ましくはTHF、トルエン、ジオキサン、DMEである。
【００６３】
反応液中における窒素上に脱離基を有するアミン類の濃度は、通常、０．１〜３．０モル／L程度、好ましくは０．３〜２．０モル／L程度である。この範囲において反応は好適に進行する。
【００６４】
芳香族マグネシウム化合物の使用量は、窒素上に脱離基を有するアミン類に含まれる脱離基を有する窒素原子１モルに対し、通常１〜３モル程度、好ましくは１〜２モル程度、より好ましくは１〜１．５モル程度である。なお、該アミン類が分子内に脱離基を有する窒素原子を１個有する場合は、芳香族マグネシウム化合物の使用量は該アミン類１モルに対して、通常１〜３モル程度、好ましくは１〜２モル程度、より好ましくは１〜１．５モル程度である。
【００６５】
酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子の使用量は特に限定はなく広範は範囲から選択することができる。原料の窒素上に脱離基を有するアミン類に対し、触媒量から量論量、さらに反応溶媒に相当する量を用いても良い。具体的には、配位子の使用量は、窒素上に脱離基を有するアミン類１モルに対して、０．０５モル以上、好ましくは０．１〜５０モル、より好ましくは０．１〜１０モルである。特に経済性を考慮すれば、０．２〜３モルが好適である。
【００６６】
本反応の典型的な反応操作としては特に限定はないが、反応系において、芳香族マグネシウム化合物と窒素上に脱離基を有するアミン類が反応する際には、酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子が共存していることが好ましい。例えば、窒素上に脱離基を有するアミン類及び該配位子を含む溶液中に、芳香族マグネシウム化合物を添加する方法が挙げられる。また、芳香族マグネシウム化合物及び該配位子を含む溶液中に、窒素上に脱離基を有するアミン類を添加する方法が挙げられる。
【００６７】
本反応における反応温度は特に限定はなく、通常−７８〜８０℃の範囲を広く選択できる。好ましくは−７８〜３０℃である。反応時間は、通常、１〜４８時間、特に１〜１２時間である。反応は、無水かつ不活性ガス（窒素、アルゴン等）雰囲気下で行うことが好ましい。
【００６８】
本反応終了後は公知の後処理操作により、目的のカップリング成績体である芳香族アミン化合物（例えば、上記式（４）で表される化合物）を取得する。通常、反応液を酸でクエンチして、有機溶媒で抽出、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、トリチュレーション等で単離又は精製される。本発明の方法によれば、高収率かつ高選択的に目的とする芳香族アミン化合物を製造することができる。
【実施例】
【００６９】
以下、実施例及び比較例を示して本発明を更に詳細に説明する。
【００７０】
製造例１（N-クロロピペリジンの製造）
ピペリジン（４．２５８g，５０mmol）のメチルt-ブチルエーテル溶液（１５０ml）に，０℃で，t-ブタノール（１．８５３g，２５mmol），酢酸（３．００２g，５０mmol）及び次亜塩素酸ナトリウム溶液（７５mL，５０mmol，５w／w％）を加えて，同温で３時間撹拌した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムを用いて乾燥し，標記化合物（４．２５５g,収率７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．４５（brs，２Ｈ），１．７１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（brs，４Ｈ）
製造例２（3-エトキシカルボニル-N-クロロピペリジンの製造）
ピペリジンに代えて3-エトキシカルボニルピペリジンを用いること以外は、製造例１と同様にして標記化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．２６（t，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（brs，１Ｈ）１．７３-１．８２（m，２Ｈ），１．９２（brs，１Ｈ），２．７０-２．８０（m，１Ｈ），２．８７（brs，１Ｈ），３．０２（brs，１Ｈ），３．３３（brs，１Ｈ），３．５６（brs，１Ｈ），４．１５（q，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１
［エントリー７］N-（４-メチルフェニル）ピペリジンの調製
N-クロロピペリジン（５９．６mg，０．５０mmol）及びN，N，N’，N’-テトラメチルエチレンジアミン（１４５．２mg，１．２５mmol）のTHF溶液（２ml）に，アルゴン雰囲気下，−７８℃で，４-メチルフェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液（１mL，０．６２５mmol，０．６２５M）を添加した。同温で４時間撹拌した後，反応混合物に−７８℃で塩酸エーテル溶液を添加した後，室温に昇温し塩酸水溶液を加えた。ヘキサンをもちいて水層を３回洗浄した。水層を０℃に冷却し，水酸化カリウム水溶液を添加した。ジエチルエーテルを用いて水層を３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると淡黄色液体としてN-（４-メチルフェニル）ピペリジンを得た（８０．０mg，収率９１％，＞９９％純度（ＧＣ分析））。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．５２-１．５９（m，２Ｈ），１．６６-１．７５（m，４Ｈ），２．２６（s，３H），３．０８（t，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），６．８４-６．８８（m，２Ｈ），７．０５（d，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
［エントリー１〜６，８〜１６］
表１に記載の原料及び反応条件を用いて、エントリー７と同様にしてエントリー１〜６，８〜１６の化合物を製造した。
【００７１】
表１の結果より、反応系に所定の配位子（TMEDA等）を添加することにより、カップリング反応の収率及び選択制が劇的に向上することが確認された。
【００７２】
【表１】
2010209017.tif 000007
【００７３】
実施例２
［エントリー２］N-（２-ナフチル）ピペリジンの調製
N-クロロピペリジン（１１９．６mg，１．００mmol）及びN，N，N’，N’-テトラメチルエチレンジアミン（１７４．３mg，１．５０mmol）のTHF溶液（２．５ml）に，アルゴン雰囲気下，−４０℃で，２-ナフチルマグネシウムブロミドのTHF溶液（１．２３mL，１．２５mmol，１．０２M）を添加した。同温で６時間撹拌した後，反応混合物に−４０℃で塩酸エーテル溶液を添加した後，室温に昇温し塩酸水溶液を加えた。ヘキサンをもちいて水層を３回洗浄した。水層を０℃に冷却し，水酸化カリウム水溶液を添加した。ジエチルエーテルを用いて水層を３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると淡黄色液体としてN-（２-ナフチル）ピペリジンを得た（１９６．７mg，収率９３％，＞９９％純度（ＧＣ分析））。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．５７-１．６５（m，２Ｈ），１．７２-１．８１（m，４Ｈ），３．２５（t，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），７．１２（d，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３-７．３０（m，２Ｈ），７．３７（td，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６-７．７２（m，３Ｈ）
［エントリー１，３，４］
表２に記載の原料及び反応条件を用いて、エントリー２と同様にしてエントリー１，３，４の化合物を製造した。
【００７４】
【表２】
2010209017.tif 000008
【００７５】
実施例３（N-フェニルピペリジンの調製）
フェニルリチウムのジブチルエーテル溶液（０．３３mL，０．６２５mmol，１．８９M）にアルゴン雰囲気下，０℃で臭化マグネシウム（１１５．１mg，０．６２５mmol）を添加した。続いてN，N，N’，N’-テトラメチルエチレンジアミン（８７．２mg，０．７５mmol）及びN-クロロピペリジン（５９．８mg，０．５０mmol）を添加した。同温で１０時間撹拌した後，反応混合物に０℃で塩酸水溶液を加えた。ヘキサンをもちいて水層を３回洗浄した。水層を０℃に冷却し，水酸化カリウム水溶液を添加した。ジエチルエーテルを用いて水層を３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると淡黄色液体としてN-フェニルピペリジンを得た（６２．９mg, 収率７８％，９７％純度（ＧＣ分析））。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．５２-１．６１（m，２Ｈ），１．６７-１．７５（m，４Ｈ），３．１５（t，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），６．７８-６．８４（m，１Ｈ），６．９１-６．９８（m，２Ｈ），７．２１-７．２８（m，２Ｈ）
【００７６】
【化６】
2010209017.tif 000009
【００７７】
上記の結果より、芳香族リチウムを芳香族マグネシウムに変換し、かつTMEDA等の配位子を添加することにより、カップリング反応の収率が劇的に向上することが確認された。