(57)【要約】【課題】種々の生理活性を有することが期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の実用的な製造方法を提供する。【解決手段】イサチン類とシリルエノールエーテルを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させることにより光学活性カルボニル−エン生成物を製造し、得られた光学活性カルボニル−エン生成物をさらに求電子剤（Ｅ＋）と反応させる。本発明において、イサチン類とシリルエノールエーテルの不斉触媒によるカルボニル−エン反応が良好に進行する。また目的物が特に収率良く高い光学純度で得られる、好適な不斉触媒および反応条件を明らかにした。本発明によれば、分離の難しい不純物が含まれず、化学純度の高い生成物を得ることができる。本発明で得られる光学活性カルボニル−エン生成物は、種々の求電子剤との反応が可能であり、構造活性相関に必要な多種の誘導化に好適に利用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2010208975.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表す］で示されるイサチン類と、一般式［２］
【化２】
2010208975.tif 000039
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に低級アルキル基またはフェニル基を表す］で示されるシリルエノールエーテルを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させることにより、一般式［３］
【化３】
2010208975.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同じ置換基を表し、＊はそれぞれ不斉炭素を表し（但し、Ｒ６とＲ７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であること、またはＲ８基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物を製造する方法。
【請求項２】
請求項１において得られた、一般式［３］
【化４】
2010208975.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に低級アルキル基またはフェニル基を表し、＊はそれぞれ不斉炭素を表し（但し、Ｒ６とＲ７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であること、またはＲ８基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物と求電子剤（Ｅ＋）を反応させることにより、一般式［４］
【化５】
2010208975.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＥ（求電子剤からの導入部位）は上記と同じ置換基を表し、＊はそれぞれ不斉炭素を表し（但し、Ｒ６とＲ７が同一の置換基の場合、またはＲ８、Ｒ９とＥの内に同一の置換基がある場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であること、またはＥ基が結合する不斉炭素の立体化学が、ヒドロキシル基が結合する不斉炭素の各絶対配置（ＲまたはＳ）に対してそれぞれＲ、Ｓ、またはＲとＳの混合物であることを表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を製造する方法。
【請求項３】
一般式［５］
【化６】
2010208975.tif 000043
［式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体を表し、Ｒ１５は水素原子またはアミノ基の保護基を表す］で示されるイサチン類と、一般式［６］
【化７】
2010208975.tif 000044
［式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基を表す］で示されるシリルエノールエーテルを「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」の存在下に反応させることにより、一般式［７］
【化８】
2010208975.tif 000045
［式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表し、波線は、Ｒ１６基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物を製造する方法。
【請求項４】
請求項３において得られた、一般式［７］
【化９】
2010208975.tif 000046
［式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体を表し、Ｒ１５は水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表し、波線は、Ｒ１６基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物と求電子剤（Ｅ＋）を反応させることにより、一般式［８］
【化１０】
2010208975.tif 000047
［式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＥ（求電子剤からの導入部位）は上記と同じ置換基を表し、＊はそれぞれ不斉炭素を表し（但し、Ｒ１６、Ｒ１７とＥの内に同一の置換基がある場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｅ基が結合する不斉炭素の立体化学が、ヒドロキシル基が結合する不斉炭素の各絶対配置（ＲまたはＳ）に対してそれぞれＲ、Ｓ、またはＲとＳの混合物であることを表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を製造する方法。
【請求項５】
請求項３または請求項４において、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」であることを特徴とする、請求項３または請求項４に記載の光学活性カルボニル−エン生成物または光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式［３］
【化１１】
2010208975.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に低級アルキル基またはフェニル基を表し、＊はそれぞれ不斉炭素を表し（但し、Ｒ６とＲ７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であること、またはＲ８基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物。
【請求項７】
一般式［７］
【化１２】
2010208975.tif 000049
［式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体を表し、Ｒ１５は水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表し、波線は、Ｒ１６基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の生理活性を有することが期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする光学活性コンボルタミジン誘導体は、種々の生理活性を有することが期待される。本発明に関連する従来技術として、イサチン類と炭素求核剤を不斉触媒の存在下に反応させる方法が報告されている。炭素求核剤として、アリールホウ素またはアルケニルホウ素を反応させる方法（非特許文献１）、アルキル亜鉛を反応させる方法（非特許文献２）およびアセトンを反応させる方法（非特許文献３）等がある。しかしながら、本発明で対象とするシリルエノールエーテルを炭素求核剤とする反応（特に、光学活性カルボニル−エン生成物の実用的な製造方法が提供できる好適な不斉触媒および反応条件）は未だ報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ），２００３年，第４２号，ｐ．５４８９−５４９２
【非特許文献２】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ），２００６年，第４５号，ｐ．３３５３−３３５６
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），２００５年，第７０巻，ｐ．７４１８−７４２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、種々の生理活性を有することが期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の実用的な製造方法を提供することにある。非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３で導入された炭素求核部位は、その後の官能基変換反応が限られており、構造活性相関における構造の最適化に好適な（多種の誘導体が製造可能な）製造方法とは言えなかった。
【０００５】
一方、シリルエノールエーテルを炭素求核剤とする反応で得られる光学活性カルボニル−エン生成物は、再び求核剤と成り得るシリルエノールエーテル部位を有するため、種々の求電子剤と反応させることができ、これらの反応を連続的に行うことにより多種の光学活性コンボルタミジン誘導体を製造することができる。しかしながら、背景技術に記載した通り、所望の不斉カルボニル−エン反応は未だ報告されておらず、特に、目的とする光学活性カルボニル−エン生成物が収率および光学純度において実用的なレベルで製造できる不斉触媒および反応条件を明らかにする必要があった。さらに、引き続く光学活性カルボニル−エン生成物と求電子剤の反応も全く明らかにされていない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式［１］で示されるイサチン類と、一般式［２］で示されるシリルエノールエーテルを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させることにより、一般式［３］で示される光学活性カルボニル−エン生成物が製造できることを見出した。さらに、得られた一般式［３］で示される光学活性カルボニル−エン生成物と求電子剤（Ｅ＋）を反応させることにより、一般式［４］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体が製造できることも見出した。
【０００７】
一般式［１］で示されるイサチン類としては、芳香環上のＲ２とＲ４が共に水素原子であり、Ｒ１とＲ３がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体であり、窒素原子上のＲ５が水素原子またはアミノ基の保護基であるものが好ましく、大量規模での入手が容易である。一般式［２］で示されるシリルエノールエーテルとしては、ｓｐ２炭素原子上のＲ６とＲ７が共に水素原子であり、ｓｐ３炭素原子上のＲ８とＲ９がそれぞれ独立に水素原子、アルキル基または置換アルキル基であり、ケイ素原子上のＲ１０、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基であるものが好ましく、大量規模での入手が安価である。「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」としては、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が好ましく、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」が特に好ましく、所望の反応が良好に進行する。
【０００８】
本発明の製造方法で得られる一般式［３］で示される光学活性カルボニル−エン生成物は新規化合物であり、種々の生理活性を有することが強く期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の前駆体に成り得る。該エン生成物の中でもＲ２とＲ４が共に水素原子であり、Ｒ１とＲ３がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体であり、Ｒ５が水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ６とＲ７が共に水素原子であり、Ｒ８とＲ９がそれぞれ独立に水素原子、アルキル基または置換アルキル基であり、Ｒ１０、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基であるものが好ましく、大量規模での製造が可能で、種々の生理活性を有することが極めて強く期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の前駆体に成り得る。
【０００９】
この様に、光学活性コンボルタミジン誘導体の有用な製造方法を見出し、本発明に到達した。
【００１０】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明７］を含み、種々の生理活性を有することが期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の実用的な製造方法を提供する。
【００１１】
［発明１］
一般式［１］
【００１２】
【化１】
2010208975.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表す］で示されるイサチン類と、一般式［２］
【００１４】
【化２】
2010208975.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に低級アルキル基またはフェニル基を表す］で示されるシリルエノールエーテルを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させることにより、一般式［３］
【００１６】
【化３】
2010208975.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同じ置換基を表し、＊はそれぞれ不斉炭素を表し（但し、Ｒ６とＲ７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であること、またはＲ８基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物を製造する方法。
【００１８】
［発明２］
発明１において得られた、一般式［３］
【００１９】
【化４】
2010208975.tif 000005
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に低級アルキル基またはフェニル基を表し、＊はそれぞれ不斉炭素を表し（但し、Ｒ６とＲ７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であること、またはＲ８基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物と求電子剤（Ｅ＋）を反応させることにより、一般式［４］
【００２１】
【化５】
2010208975.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＥ（求電子剤からの導入部位）は上記と同じ置換基を表し、＊はそれぞれ不斉炭素を表し（但し、Ｒ６とＲ７が同一の置換基の場合、またはＲ８、Ｒ９とＥの内に同一の置換基がある場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であること、またはＥ基が結合する不斉炭素の立体化学が、ヒドロキシル基が結合する不斉炭素の各絶対配置（ＲまたはＳ）に対してそれぞれＲ、Ｓ、またはＲとＳの混合物であることを表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を製造する方法。
【００２３】
［発明３］
一般式［５］
【００２４】
【化６】
2010208975.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体を表し、Ｒ１５は水素原子またはアミノ基の保護基を表す］で示されるイサチン類と、一般式［６］
【００２６】
【化７】
2010208975.tif 000008
【００２７】
［式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基を表す］で示されるシリルエノールエーテルを「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」の存在下に反応させることにより、一般式［７］
【００２８】
【化８】
2010208975.tif 000009
【００２９】
［式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表し、波線は、Ｒ１６基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物を製造する方法。
【００３０】
［発明４］
発明３において得られた、一般式［７］
【００３１】
【化９】
2010208975.tif 000010
【００３２】
［式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体を表し、Ｒ１５は水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表し、波線は、Ｒ１６基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物と求電子剤（Ｅ＋）を反応させることにより、一般式［８］
【００３３】
【化１０】
2010208975.tif 000011
【００３４】
［式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＥ（求電子剤からの導入部位）は上記と同じ置換基を表し、＊はそれぞれ不斉炭素を表し（但し、Ｒ１６、Ｒ１７とＥの内に同一の置換基がある場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｅ基が結合する不斉炭素の立体化学が、ヒドロキシル基が結合する不斉炭素の各絶対配置（ＲまたはＳ）に対してそれぞれＲ、Ｓ、またはＲとＳの混合物であることを表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を製造する方法。
【００３５】
［発明５］
発明３または発明４において、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」であることを特徴とする、発明３または発明４に記載の光学活性カルボニル−エン生成物または光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法。
【００３６】
［発明６］
一般式［３］
【００３７】
【化１１】
2010208975.tif 000012
【００３８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に低級アルキル基またはフェニル基を表し、＊はそれぞれ不斉炭素を表し（但し、Ｒ６とＲ７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であること、またはＲ８基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物。
【００３９】
［発明７］
一般式［７］
【００４０】
【化１２】
2010208975.tif 000013
【００４１】
［式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体を表し、Ｒ１５は水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表し、波線は、Ｒ１６基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す］で示される光学活性カルボニル−エン生成物。
【発明の効果】
【００４２】
本発明において、イサチン類とシリルエノールエーテルの不斉触媒によるカルボニル−エン反応が良好に進行することを見出した。さらに、目的とする光学活性カルボニル−エン生成物が収率良く高い光学純度で得られる、好適な不斉触媒および反応条件を明らかにした。また、分離の難しい不純物が含まれず、化学純度の高い生成物を得ることができる。本発明で得られる光学活性カルボニル−エン生成物は、引き続く種々の求電子剤との反応が可能であり、構造活性相関に必要な多種の誘導化に好適に利用できる。
【００４３】
この様に、本発明は、種々の生理活性を有することが期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の実用的な製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明の光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００４５】
先ずは、光学活性カルボニル−エン生成物の製造方法について詳細に説明する。一般式［１］で示されるイサチン類のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基等）、低級ハロアルキル基（フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等）、低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）、低級ハロアルコキシ基（フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等）、低級アルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等）、低級アルキルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等）、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等）、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基（ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等）、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表す。“低級”とは、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を意味する。“ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基”としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で同時に保護することもできる）。
【００４６】
一般式［１］で示されるイサチン類のＲ５は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表す。アルキル基は、炭素数が１から１２のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖、分枝または環式を採ることができる。置換アルキル基は、アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することができる。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。“低級”と“ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基”は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に記載したものと同じである。“不飽和基”が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体またはＺ体の両方の幾何異性を採ることができる。また、“不飽和基”、“芳香環基”、“芳香環オキシ基”および“脂肪族複素環基”には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。これらの置換基の中には、副反応に関与するものもあるが、好適な反応条件を採用することにより所望の反応を良好に行うことができる。アミノ基の保護基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に記載したものと同じである。
【００４７】
一般式［１］で示されるイサチン類の中でも容易に製造でき工業的な利用も可能な、Ｒ２とＲ４が共に水素原子で、Ｒ１とＲ３がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体で、且つＲ５が水素原子またはアミノ基の保護基のものが好ましく、光学活性カルボニル−エン生成物の製造に好適である。
【００４８】
一般式［２］で示されるシリルエノールエーテルのＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ５に記載したものと同じである。芳香環基は、炭素数が１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭化水素基、またはピロリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることができる。置換芳香環基は、芳香環基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することができる。係る置換基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ５に記載したものと同じである。
【００４９】
一般式［２］で示されるシリルエノールエーテルのＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に低級アルキル基またはフェニル基を表す。低級アルキル基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に記載したものと同じである。
【００５０】
一般式［２］で示されるシリルエノールエーテルの中でも安価に製造でき工業的な利用も可能な、Ｒ６とＲ７が共に水素原子で、Ｒ８とＲ９がそれぞれ独立に水素原子、アルキル基または置換アルキル基で、且つＲ１０、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基（ＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基およびトリイソプロピルシリル基が好ましく、トリイソプロピルシリル基が特に好ましい）のものが好ましく、光学活性カルボニル−エン生成物の製造に好適である。
【００５１】
一般式［２］で示されるシリルエノールエーテルの使用量は、一般式［１］で示されるイサチン類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から７モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
【００５２】
「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」としては、一般式［９］
【００５３】
【化１３】
2010208975.tif 000014
【００５４】
［式中、Ｘ−＊−Ｘは光学活性ＳＥＧＰＨＯＳ誘導体（図Ａ）、光学活性ＢＩＮＡＰ誘導体（図Ｂ）、光学活性ＢＩＰＨＥＰ誘導体（図Ｃ）、光学活性Ｐ−Ｐｈｏｓ誘導体（図Ｄ）、光学活性ＰｈａｎｅＰｈｏｓ誘導体（図Ｅ）、光学活性１，４−Ｅｔ２−ｃｙｃｌｏ−Ｃ６Ｈ８−ＮＵＰＨＯＳ（図Ｆ）または光学活性ＢＯＸ誘導体（図Ｇ）等を表し、ＹはＮｉ、Ｐｄ、ＰｔまたはＣｕを表し、ＺはＳｂＦ６、ＣｌＯ４、ＢＦ４、ＯＴｆ（Ｔｆ；ＣＦ３ＳＯ２）、ＡｓＦ６、ＰＦ６またはＢ（３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３）４を表す］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」
【００５５】
【化１４】
2010208975.tif 000015
【００５６】
【化１５】
2010208975.tif 000016
【００５７】
【化１６】
2010208975.tif 000017
【００５８】
【化１７】
2010208975.tif 000018
【００５９】
【化１８】
2010208975.tif 000019
【００６０】
【化１９】
2010208975.tif 000020
【００６１】
【化２０】
2010208975.tif 000021
【００６２】
または、一般式［１０］
【００６３】
【化２１】
2010208975.tif 000022
【００６４】
［式中、Ｒは水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す］で示されるＢＩＮＯＬ−Ｔｉ錯体等が挙げられる。
【００６５】
その中でも「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が好ましく、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」が特に好ましい（光学活性な配位子としては代表的なものを挙げており、ＣＡＴＡＬＹＴＩＣ ＡＳＹＭＭＥＴＲＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｉｎｃ．に記載されたものを適宜使用することができる。また、Ｚとしては、ＳｂＦ６、ＢＦ４、ＯＴｆおよびＢ（３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３）４が好ましく、ＳｂＦ６、ＯＴｆおよびＢ（３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３）４が特に好ましい）。
【００６６】
これらの錯体は公知の方法により調製することができ（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），２００４年，第４５巻，ｐ．１８３−１８５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（英国），２００４年，第１５巻，ｐ．３８８５−３８８９、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ国），２００５年，第４４巻，ｐ．７２５７−７２６０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），２００６年，第７１巻，ｐ．９７５１−９７６４、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（米国），１９９９年，第１２１巻，ｐ．６８６−６９９、ｎａｔｕｒｅ（英国），１９９７年，第３８５巻，ｐ．６１３−６１５等）、単離した錯体は当然、それ以外に、反応系中で予め調製し単離せずに用いることもできる。これらの錯体には水やアセトニトリル等の有機溶媒が配位（溶媒和）したものを用いることもできる。
【００６７】
また、一般式［１１］
【００６８】
【化２２】
2010208975.tif 000023
【００６９】
［式中、Ｘ−＊−Ｘ、ＹおよびＺは一般式［９］と同じものを表す］で示される「光学活性な配位子を有するカチオン性２核の遷移金属錯体」も、一般式［９］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」と同様に用いることができる場合がある。
【００７０】
光学活性な配位子の立体化学［（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）等］としては、目的とする光学活性カルボニル−エン生成物の立体化学に応じて適宜使い分けることができる。光学活性な配位子の光学純度としては、目標とする光学活性カルボニル−エン生成物の光学純度に応じて適宜設定すれば良く、通常は９５％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上を用いれば良く、９７％ｅｅ以上が好ましく、９９％ｅｅ以上が特に好ましい。これらの光学活性な配位子の中でも、ＳＥＧＰＨＯＳ誘導体およびＢＩＮＡＰ誘導体が両エナンチオマーを比較的安価に入手することができ、かつ不斉触媒に誘導した時の活性も極めて高いため好適であり、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＢＩＮＡＰおよびＴｏｌ−ＢＩＮＡＰが好ましく、ＳＥＧＰＨＯＳおよびＴｏｌ−ＢＩＮＡＰが特に好ましい。
【００７１】
「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の使用量は、一般式［１］で示されるイサチン類１モルに対して０．４モル以下を用いれば良く、０．３から０．００００１モルが好ましく、０．２から０．０００１モルが特に好ましい。
【００７２】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系等が挙げられる。その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系およびエーテル系が好ましく、芳香族炭化水素系およびハロゲン化炭化水素系が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また、本工程の製造方法は反応溶媒の非存在下に行うこともできる。
【００７３】
反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるイサチン類１モルに対して０．３Ｌ以上を用いれば良く、０．４から１００Ｌが好ましく、０．５から７５Ｌが特に好ましい。
【００７４】
反応温度は、−１５０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、−１２５から＋１２５℃が好ましく、−１００から＋１００℃が特に好ましい。
【００７５】
反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、不斉触媒および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により反応の進行状況をモニターし、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００７６】
後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示される光学活性カルボニル−エン生成物を得ることができる。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。反応終了液に含まれる不斉触媒を直接、ショートカラムで取り除き、濾洗液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、比較的簡便な操作で高純度品を得ることができる。
【００７７】
一般式［３］で示される光学活性カルボニル−エン生成物の＊は、それぞれ不斉炭素を表す（但し、Ｒ６とＲ７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）。
【００７８】
一般式［３］で示される光学活性カルボニル−エン生成物の波線は、Ｒ６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であること、またはＲ８基の立体化学がシリルオキシ基に対してＥ、Ｚ、またはＥとＺの混合物であることを表す。
【００７９】
一般式［３］で示される光学活性カルボニル−エン生成物は新規化合物であり、該エン生成物の中でも一般式［７］で示される光学活性カルボニル−エン生成物が好ましい。
【００８０】
次に、光学活性カルボニル−エン生成物と求電子剤（Ｅ＋）の反応による光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００８１】
求電子剤（Ｅ＋）としては、特に制限はないが、ブレンステッド酸、カルボニル化合物、イミン化合物、求電子的ハロゲン化剤、求電子的酸素原子導入剤等が挙げられる。図−１には、代表的な求電子剤（代表的なものを挙げており、“第５版 実験化学講座、日本化学会、丸善”に記載されたものを適宜使用することができる）と、光学活性カルボニル−エン生成物との反応により得られる目的生成物の構造式を示した。後者の構造式は、一般式［４］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体のＥ（求電子剤からの導入部位）のみを示した。
【００８２】
【化２３】
2010208975.tif 000024
【００８３】
カルボニル化合物のＲ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基または低級アルコキシカルボニル基を表す。アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ５に記載したものと同じである。芳香環基および置換芳香環基は、一般式［２］で示されるシリルエノールエーテルのＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９に記載したものと同じである。低級アルコキシカルボニル基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に記載したものと同じである。目的生成物のＲ２３は、水素原子またはＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２を表す。＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ２１とＲ２２が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ２１基が結合する不斉炭素の立体化学が、ヒドロキシル基が結合する不斉炭素（インドリン骨格の３位）の各絶対配置（ＲまたはＳ）に対してそれぞれＲ、Ｓ、またはＲとＳの混合物であることを表す。
【００８４】
イミン化合物のＲ２４およびＲ２５は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基または低級アルコキシカルボニル基を表す。アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基および低級アルコキシカルボニル基は、上記のカルボニル化合物のＲ２１およびＲ２２に記載したものと同じである。Ｒ２６は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表す。アルキル基、置換アルキル基およびアミノ基の保護基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ５に記載したものと同じである。目的生成物のＲ２７は、水素原子またはＳｉＲ１０Ｒ１１Ｒ１２を表す。＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ２４とＲ２５が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ２４基が結合する不斉炭素の立体化学が、ヒドロキシル基が結合する不斉炭素（インドリン骨格の３位）の各絶対配置（ＲまたはＳ）に対してそれぞれＲ、Ｓ、またはＲとＳの混合物であることを表す。
【００８５】
求電子剤（Ｅ＋）の中でも、ブレンステッド酸、カルボニル化合物、求電子的ハロゲン化剤および求電子的酸素原子導入剤が好ましく、カルボニル化合物、求電子的ハロゲン化剤および求電子的酸素原子導入剤が特に好ましい。これらの求電子剤と光学活性カルボニル−エン生成物の反応は、ルイス酸やルイス塩基等の反応促進剤の存在下に行うこともでき、効果的な場合がある。また、求電子的酸素原子導入剤との反応においては、中間体であるエポキシド体が得られる場合もある（図−１の括弧内構造式を参照）。
【００８６】
求電子剤（Ｅ＋）の使用量は、一般式［３］で示される光学活性カルボニル−エン生成物１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１００モルが好ましく、０．９から７５モルが特に好ましい。
【００８７】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、ジメチルスルホキシドおよび水が好ましく、ｎ−ヘキサン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、酢酸および水が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また、本工程の製造方法は反応溶媒の非存在下に行うこともできる。
【００８８】
反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の使用量は、一般式［３］で示される光学活性カルボニル−エン生成物１モルに対して０．３Ｌ以上を用いれば良く、０．４から１００Ｌが好ましく、０．５から７５Ｌが特に好ましい。
【００８９】
反応温度は、−１００から＋１５０℃の範囲で行えば良く、−９０から＋１２５℃が好ましく、−８０から＋１００℃が特に好ましい。
【００９０】
反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、求電子剤（Ｅ＋）、反応促進剤の有無および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により反応の進行状況をモニターし、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００９１】
後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする一般式［４］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を得ることができる。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。反応終了液を直接、（または、必要に応じて濃縮し、残渣を）カラムクロマトグラフィーで精製することにより、比較的簡便な操作で高純度品を得ることができる。
【００９２】
一般式［４］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体の中には新規化合物も数多く含まれるが、特に求電子的ハロゲン化剤または求電子的酸素原子導入剤との反応で得られる該誘導体は、種々の有用な生理活性を有するだけでなく、求電子剤からの導入部位がさらなる脱離基としても利用できるため、極めて重要な化合物である（本発明の好適な態様の１つである）。
【００９３】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。［実施例２］および［実施例３］は［実施例１］と同様に行い、［実施例１］から［実施例３］の結果を表−１に纏めた。基質濃度の表示については、基準となる原料基質１モルに対して反応溶媒を０．５Ｌ、１Ｌ、２Ｌ用いた場合、それぞれ２Ｍ、１Ｍ、０．５Ｍと表示した。略記号は以下の通りとする。ＴＩＰＳ；トリイソプロピルシリル基、Ｂｎ；ベンジル基。
【００９４】
［実施例１］
塩化メチレン２ｍＬに、下記式
【００９５】
【化２４】
2010208975.tif 000025
【００９６】
で示される（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ２８．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ６７．６ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［９］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ６）」が反応系中で生成）。下記式
【００９７】
【化２５】
2010208975.tif 000026
【００９８】
で示されるイサチン類３０．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（溶媒使用量３ｍＬ）と、下記式
【００９９】
【化２６】
2010208975.tif 000027
【０１００】
で示されるシリルエノールエーテル４２．９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、−４０℃で４時間攪拌した。反応終了液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１０１】
【化２７】
2010208975.tif 000028
【０１０２】
で示される光学活性カルボニル−エン生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，（ＣＨ３）４Ｓｉ）δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１８Ｈ），１．０３−１．１２（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
上記で得られた光学活性カルボニル−エン生成物全量（０．１ｍｍｏｌとする）に、塩化メチレン１ｍＬと１０％塩酸エタノール溶液２滴を加え、室温で５分間攪拌した。反応終了液を直接、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製することにより、下記式
【０１０３】
【化２８】
2010208975.tif 000029
【０１０４】
で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を２９．４ｍｇ得た。トータル収率は８１％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ）により９７％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＲＭＳを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，（ＣＨ３）４Ｓｉ）δ２．１０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ９Ｂｒ２Ｎ１Ｎａ１Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８３．８８４７，Ｆｏｕｎｄ：３８３．８８３０．
［実施例３］の９９％ｅｅ品の比旋光度は［α］Ｄ２４＋６４．２（ｃ＝０．４１ ｉｎ ＣＨ３ＯＨ）であった。
【０１０５】
【表１】
2010208975.tif 000030
【０１０６】
［実施例４］
［実施例１］から［実施例３］と同様に行うことにより得られた、下記式
【０１０７】
【化２９】
2010208975.tif 000031
【０１０８】
で示される光学活性カルボニル−エン生成物２６．０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（溶媒使用量１ｍＬ）に、ｍ−クロロ過安息香酸２２．４ｍｇ（純度７７％とする、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了液を直接、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製することにより、下記式
【０１０９】
【化３０】
2010208975.tif 000032
【０１１０】
で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を含むフラクションを分取した。ＨＲＭＳを下に示す。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２９Ｂｒ２Ｎ１Ｎａ１Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋：５５６．０１３０，Ｆｏｕｎｄ：５５６．０１５５．
［実施例５］
塩化メチレン２ｍＬに、下記式
【０１１１】
【化３１】
2010208975.tif 000033
【０１１２】
で示される（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ−ＰｄＣｌ２７．９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ６７．６ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［９］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ６）」が反応系中で生成）。下記式
【０１１３】
【化３２】
2010208975.tif 000034
【０１１４】
で示されるイサチン類３９．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（溶媒使用量１ｍＬ）と、下記式
【０１１５】
【化３３】
2010208975.tif 000035
【０１１６】
で示されるシリルエノールエーテル４２．９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で３時間攪拌した。反応終了液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製することにより、下記式
【０１１７】
【化３４】
2010208975.tif 000036
【０１１８】
で示される光学活性カルボニル−エン生成物を５９．１ｍｇ得た。収率は９７％であった。比旋光度は［α］Ｄ２４ −６．３５（ｃ＝５．９０ ｉｎ ＣＨＣｌ３）であった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＲＭＳを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，（ＣＨ３）４Ｓｉ）δ０．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１８Ｈ），１．０３−１．１１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，６Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｂｒ２Ｎ１Ｎａ１Ｏ３Ｓｉ１［Ｍ＋Ｎａ］＋：６３０．０６５１，Ｆｏｕｎｄ６３０．０６７６．
上記で得られた光学活性カルボニル−エン生成物全量（０．０９７ｍｍｏｌ）に、エタノール２ｍＬと１０％塩酸エタノール溶液２滴を加え、室温で５分間攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製することにより、下記式
【０１１９】
【化３５】
2010208975.tif 000037
【０１２０】
で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を４４．０ｍｇ得た。収率は１００％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ）により＞９９％ｅｅであった。比旋光度は［α］Ｄ２４ ＋３８．６（ｃ＝４．３９ ｉｎ ＣＨＣｌ３）であった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＲＭＳを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，（ＣＨ３）４Ｓｉ）δ２．１５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，６Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ１Ｎａ１Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７３．９３１６，Ｆｏｕｎｄ：４７３．９３０９．