(57)【要約】【解決手段】（Ａ）グルコン酸銅、硫酸銅及びその水和物から選ばれる銅化合物、（Ｂ）アミノ酸（但し、塩基性アミノ酸及び含硫アミノ酸を除く）又はその塩、（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はポリアクリル酸塩、（Ｄ）非イオン性界面活性剤を含有してなることを特徴とする口腔用組成物。【効果】本発明の銅化合物を含有する口腔用組成物は、歯周病の抑制効果に優れ、かつ銅化合物に由来する苦味や、経時での液分離が殆どなく、使用感及び保存安定性に優れ、歯周病の治療又は予防に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）グルコン酸銅、硫酸銅及びその水和物から選ばれる銅化合物、
（Ｂ）アミノ酸（但し、塩基性アミノ酸及び含硫アミノ酸を除く）又はその塩、
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はポリアクリル酸塩、
（Ｄ）非イオン性界面活性剤
を含有してなることを特徴とする口腔用組成物。
【請求項２】
非イオン性界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の口腔用組成物。
【請求項３】
（Ａ）成分／（Ｂ）成分が質量比で０．０１〜５である請求項１又は２に記載の口腔用組成物。
【請求項４】
更に、非イオン性の水溶性高分子化合物を含有する請求項１、２又は３に記載の口腔用組成物。
【請求項５】
ゲル剤として調製される請求項１乃至４のいずれか１項に記載の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯周病の抑制効果に優れ、かつ使用感や保存安定性が良好な口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
銅化合物は抗菌性を持つことから、口腔内の特定の細菌が原因となる口腔疾患、例えばポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）が原因となる歯周病を予防する口腔用組成物への配合成分として有効であり、特許文献１〜３などが提案されている。
【０００３】
しかし、銅の抗菌性は他の金属イオンや殺菌剤には及ばず、その効果は十分ではなかった。銅化合物の配合量を増加することで効果を高めることはできるが、銅には金属特有の渋味、苦味があり、口腔用組成物に配合して用いるには嗜好性に課題があった。また、銅化合物は組成物中の安定性が悪く、経時保存により変色や液分離が生じ易いという課題もあった。
【０００４】
銅化合物等による嗜好性を改善する方法として、非イオン性の界面活性剤と特定のカルボキシメチルセルロースナトリウムとを組み合わせる方法（特許文献４）、キシリトールと特定のポリフェノールとを組み合わせる方法（特許文献５）、縮合リン酸塩等と水溶性遷移金属化合物との配合による収斂性及び金属味を、アミノ酸やタンパク質を配合することで改善する方法（特許文献６）などが提案されている。
【０００５】
銅の変色や液分離を抑制する方法としては、両性の界面活性剤を組み合わせて配合する方法（特許文献７）、電離基を有するカルボキシルメチルセルロースやカルボキシビニルポリマーなどの増粘剤と亜鉛イオンとの反応により生じる粘度低下や液分離を、特定のキレート剤により抑制する方法（特許文献８）などが提案されている。
【０００６】
しかし、これら技術の効果は十分とは言い難く、銅化合物に由来する嗜好性と保存安定性の課題を同時に解決するには更に検討の余地があった。よって、銅化合物の配合による優れた嗜好性と保存安定性を満足させることは困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平０５−１６３１２５号公報
【特許文献２】特開平０７−１６５５４４号公報
【特許文献３】特開２００６−１７６４１６号公報
【特許文献４】特開２０００−１７８１５０号公報
【特許文献５】特開平１１−１８０８４０号公報
【特許文献６】特開２０００−１５９６４７号公報
【特許文献７】特開平０４−１２８２１７号公報
【特許文献８】特開平０７−２９１８２１号公報
【特許文献９】特開２００８−１５０３２５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、歯周病の抑制効果に優れ、かつ銅化合物由来の嗜好性低下や製剤の保存安定性低下も改善され、良好な使用感及び保存安定性を有し、歯周病の治療又は予防に有効な、銅化合物を含有する口腔用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、グルコン酸銅、硫酸銅及びその水和物から選ばれる銅化合物に、アミノ酸（但し、塩基性アミノ酸及び含硫アミノ酸を除く）又はその塩と、カルボキシビニルポリマー及び／又はポリアクリル酸塩と、非イオン性界面活性剤とを併用して口腔用組成物に配合することにより、歯周病の抑制効果に優れ、かつ、使用感及び経時保存安定性も良好となることを知見し、本発明をなすに至った。
【００１０】
歯周病原因菌ポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）が産生するプロテアーゼ、ジンジパインは、タンパク質のアルギニンＣ末端を特異的に切断するトリプシン様活性を示すシステインプロテアーゼであり、このジンジパインが歯周病の原因となることから、歯周病の治療及び予防を目的としてジンジパイン阻害剤の開発が行われている（特許文献９参照）。
本発明者らは、銅化合物、特にグルコン酸銅もしくは硫酸銅又はその水和物が、歯周病変部位の歯肉溝浸出液（ＧＣＦ）中のトリプシン様活性抑制効果、即ち、ジンジパイン活性抑制効果を有し、かかる銅化合物にアミノ酸又はその塩と、カルボキシビニルポリマー及び／又はポリアクリル酸塩と、非イオン性界面活性剤とを組合せて口腔用組成物に配合することで、これら成分が相乗的に作用して、ＧＣＦ中のトリプシン様活性の高い抑制効果が発揮され、歯周病を効果的に抑制できること、しかも、銅化合物に由来する苦味等が改善され嗜好性が向上するだけでなく、長期保存後の液分離が殆どなく、製剤の経時での保存安定性も改善することを見出したものである。
【００１１】
従って、本発明は、
（Ａ）グルコン酸銅、硫酸銅及びその水和物から選ばれる銅化合物、
（Ｂ）アミノ酸（但し、塩基性アミノ酸及び含硫アミノ酸を除く）又はその塩、
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はポリアクリル酸塩、
（Ｄ）非イオン性界面活性剤
を含有してなることを特徴とする口腔用組成物を提供する。
更に、非イオン性界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
本発明の口腔用組成物は、更に非イオン性の水溶性高分子化合物を含有することが好ましく、また、ゲル剤として好適に調製される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の銅化合物を含有する口腔用組成物は、歯周病の抑制効果に優れ、かつ銅化合物に由来する苦味や、経時での液分離が殆どなく、使用感及び保存安定性に優れ、歯周病の治療又は予防に有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明につき更に詳細に説明する。本発明の口腔用組成物は、（Ａ）グルコン酸銅、硫酸銅及びその水和物から選ばれる銅化合物、（Ｂ）アミノ酸又はその塩、（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はポリアクリル酸塩、（Ｄ）非イオン性界面活性剤を含有する。
【００１４】
（Ａ）成分の銅化合物としては、グルコン酸銅、硫酸銅が用いられ、１種単独でも２種を併用してもよい。グルコン酸銅及び硫酸銅は、それぞれ無水物であっても、水和物であってもよく、例えば硫酸銅５水和物などの結晶水を含む水和物を用いることもできる。
銅化合物の配合量は、組成全体の０．０１〜２％（質量％、以下同様）、特に０．０５〜１％、とりわけ０．１〜１％が好ましい。配合量が０．０１％未満では銅化合物の配合効果が十分発揮されず、２％を超えると使用感の改善効果が満足に得られない場合がある。
【００１５】
（Ｂ）成分のアミノ酸は、塩基性アミノ酸と含硫アミノ酸とを除き、その他のアミノ酸であれば制限なく使用でき、含硫アミノ酸を除く脂肪族アミノ酸、イミノ酸、芳香族アミノ酸及び中性アミノ酸から選ばれる中性アミノ酸、酸性アミノ酸が使用できる。具体的には、中性アミノ酸としてグリシン、アラニン、バリン、セリン、トレオニン、チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、グルタミン、アスパラギン、トリプロファンが、酸性アミノ酸としてグルタミン酸、アスパラギン酸が挙げられ、中でもグリシン、アラニン、プロリン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギンが好ましい。これらアミノ酸としては、塩酸塩などの塩を用いることもできる。
【００１６】
なお、塩基性アミノ酸と含硫アミノ酸は、銅化合物と併用すると銅化合物の安定性や有効性が損なわれるため、本発明の（Ｂ）成分として相応しくない。リジン、アルギニン、ヒスチジンといた塩基性アミノ酸は、等電点が高いため銅イオンとの相溶性が悪く、システイン、メチオニンといった含硫アミノ酸は、硫黄原子の還元作用により銅イオンが還元されるため、いずれも銅化合物の安定性や有効性が損なわれると考えられる。
【００１７】
（Ｂ）成分のアミノ酸又はその塩は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて配合でき、その配合量は組成全体の０．０１〜２％、特に０．１〜１％が好適である。配合量が０．０１％未満では液分離を十分抑制できない可能性があり、２％を超えると銅化合物の配合効果が十分発揮されない場合がある。
【００１８】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分の配合比は、（Ａ）／（Ｂ）が質量比で０．０１〜５、特に０．１〜１が好ましい。配合比率が０．０１未満では銅化合物由来の有効性（トリプシン様活性抑制効果）が十分に発揮されず、５を超えると液分離や使用感の改善効果が満足に得られない場合がある。
【００１９】
（Ｃ）成分のカルボキシビニルポリマー及びポリアクリル酸塩は、アニオン性の水溶性高分子化合物である。
ポリアクリル酸塩としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム等のポリアクリル酸のアルカリ金属塩、ポリアクリル酸モノエタノールアミン、ポリアクリル酸ジエタノールアミン、ポリアクリル酸トリエタノールアミン等のポリアクリル酸のアミン塩、ポリアクリル酸のアンモニウム塩などの１種又は２種以上が使用できる。
【００２０】
カルボキシビニルポリマー及びポリアクリル酸塩としては、０．２％水溶液の粘度（２５℃）が、ＢＨ型粘度計（東機産業（株）製、ローターＮｏ．３〜７、回転数２０ｒｐｍ、測定時間２分）で測定した時に２，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、特に２０，０００〜６０，０００ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。
【００２１】
なお、カルボキシビニルポリマーは、必要に応じて塩基性物質で中和し、その中和度でゲル性状を調整して使用できる。中和に使用する物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基やトリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、イソプロパノールアミンなどを用いることができる。
【００２２】
このようなカルボキシビニルポリマーとしては、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製のカーボポール９８０、９８１、２９８４、５９８４、１３８２、住友精化社製のアクペックＨＶ−５０１Ｅ、ＨＶ−５０４Ｅ、ＨＶ−５０５Ｅ、日本純薬社製のジュロンＰＷ−１１０、ＰＷ−１１１、日本触媒社製のアクアリックＡＳ等の市販品を使用できる。ポリアクリル酸ナトリウムとしては、日本純薬社製のレオジック２５０Ｈ、２５２Ｌ、日本触媒社製のアクアリックＭＨなどの市販品を使用できる。
【００２３】
（Ｃ）成分としては、カルボキシビニルポリマー又はポリアクリル酸塩を配合しても、カルボキシビニルポリマー及びポリアクリル酸塩を配合してもよく、その配合量は、組成物中０．１〜３％、特に０．５〜２％が好ましい。配合量が０．１％未満では液分離が起こりやすくなる場合があり、３％を超えると銅化合物由来の有効性が低下する場合がある。
【００２４】
（Ｄ）成分の非イオン性界面活性剤としては、多価アルコールと脂肪酸がエステル結合でつながっている多価アルコール型、高級アルコールやアルキルフェノール等の水酸基を持つ疎水性原料に主として酸化エチレン（エチレンオキサイド）が付加したタイプ、脂肪酸や多価アルコール脂肪酸エステルに酸化エチレンを付加したタイプのポリエチレングリコール型のものが好適である。
【００２５】
多価アルコール型は、多価アルコールとしてはショ糖、ソルビタン、又はポリグリセリンが好適であり、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられ、中でもショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。
【００２６】
ショ糖脂肪酸エステルは、脂肪酸炭素数が１０〜２２、特に１２〜１８のものが好ましい。エステル化可能な脂肪酸の数は、最大６つあるが、１つの脂肪酸をエステル化したモノエステルの割合が５０％以上、好ましくは７０％以上のものが好ましい。このようなショ糖脂肪酸エステルは市販品を用いることができ、例えば、三菱化学フーズ社製の、サーフホープＪ−１８１１、Ｊ−１８１５、Ｊ−１８１６、Ｊ−１２１６、Ｊ−１４１６などがある。
【００２７】
ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンの重合度が４〜２０、特に６〜１０のものが好ましい。脂肪酸の炭素数は８〜２２、特に１０〜１８で、脂肪酸エステルはモノエステルが好ましい。
このようなポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、日光ケミカルズ社製のＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  １−ＳＶ、Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｌ、Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＳＶ、阪本薬品工業社製の、ＭＬ−７５０、ＭＬ−５００、ＭＯ−７Ｓ、ＭＳＷ−７Ｓ、ＳＹグリスターＤＭＬ−３などが挙げられる。
【００２８】
ポリエチレングリコール型としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油などが挙げられ、中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましい。
【００２９】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、エチレンオキサイドの平均付加モル数が５〜１００、好ましくは２０〜１００のものを用いることができる。
このようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては市販のものを用いることができ、例えば、日光ケミカルズ社製のＨＣＯ−５、ＨＣＯ−１０、ＨＣＯ−２０、ＨＣＯ−３０、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００などが挙げられる。
【００３０】
ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、エチレンオキサイドの平均付加モル数が２〜５０、特に６〜４０で、アルキル基の炭素数が１２〜２２、特に１２〜１８のものを用いることができる。
このようなポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、日光ケミカルズ社製のＢＬ−２、ＢＬ−２１、ＢＣ−２、ＢＣ−７、ＢＣ−１５、ＢＣ−２５、ＢＳ−２０、ＢＯ−１０Ｖ、ＢＢ−１０、日本エマルジョン社製のＥＭＡＬＥＸ１１５、５２０、６２５、７３０、７５０、ＢＨＡ−３０などがある。
【００３１】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、エチレンオキサイドの平均付加モル数が５〜３０、特に１０〜２０であり、脂肪酸の炭素数が１２〜２２、特に１４〜１８ものが好ましく、脂肪酸のモノエステルが好ましい。
このようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、日光ケミカルズ社製のＴＳ−１０ＭＶ、ＴＳ−３０Ｖ、ＴＯ−１０ＭＶなどが挙げられる。
【００３２】
これら非イオン性界面活性剤は、１種又は２種以上を使用できるが、特に使用感改善効果の高い多価アルコール型のショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いることが好ましい。
【００３３】
なお、非イオン性界面活性剤の配合量は、組成全体の０．０１〜３％、特に０．１〜１．５％が好ましい。配合量が０．０１％未満であったり、３％を超えると、非イオン性界面活性剤による使用感改善効果が満足に得られない場合がある。
【００３４】
更に、本発明の口腔用組成物には、（Ｅ）水溶性の非イオン性高分子化合物を配合することが好ましく、これにより歯周病の抑制効果及び使用感の改善効果がより向上する。
非イオン性の水溶性高分子化合物としては、セルロース系又はビニル系の非イオン性高分子物質が好適に使用できる。具体的には、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましい。これら水溶性非イオン性高分子物質は、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、２％水溶液の粘度（２０℃）が単一円筒形回転粘度計（（株）トキメック製ＴＶＢ−２０Ｌ型、ローターＮｏ．Ｌ、Ｍ２又はＭ４を使用、回転数６０ｒｐｍ、測定時間４分）で測定した時に５０〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、特に４、０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓのものが好適である。
このようなヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、信越化学工業社製のメトローズ（ＭＥＴＲＯＳＥ）９０ＳＨ−１００、９０ＳＨ−４０００、９０ＳＨ−１５０００、９０ＳＨ−１０００００などが挙げられる。
【００３６】
ポリビニルピロリドンとしては、Ｋ値が１５〜１２０、特に６０〜９０のものが好ましい。Ｋ値とは、日本薬局方第二部医薬品各条、ポピドンの項に記載された測定法により求められる特性値である。
このようなポリビニルピロリドンとしては、アイエスピー・ジャパン社製のポピドンＫ−１５、ポピドンＫ−３０、ポピドンＫ−６０、ポピドンＫ−９０、Ｋ−１２０、日本触媒社製のポリビニルピロリドンＫ−３０、ポリビニルピロリドンＫ−８５、ポリビニルピロリドンＫ−９０などが挙げられる。
【００３７】
（Ｅ）成分の水溶性の非イオン性高分子物質を配合する場合、その配合量は組成全体の０．１〜３％、特に０．５〜１．５％が好ましい。配合量が０．１％より少ないと歯周病の抑制効果が十分向上せず、３％を超えると使用感向上効果が満足に得られない場合がある。
【００３８】
本発明の口腔用組成物は、練歯磨、潤製歯磨、液体歯磨等の歯磨剤、洗口剤、ゲル剤、軟膏剤、口中清涼剤、うがい用錠剤、口腔用パスタ、ガム等の各種剤型に調製することができるが、特に歯磨剤及びゲル剤、とりわけゲル剤として好適に調製される。これら製剤は、上記必須成分に加えて、必要によりその剤型に応じたその他の成分を本発明の効果を損ねない範囲で配合することができ、通常の方法で調製することができる。
【００３９】
その他の成分としては、例えば歯磨類の場合には、各種研磨剤、湿潤剤、粘結剤、界面活性剤、甘味料、香料、着色剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、その他の有効成分などを配合でき、ゲル剤の場合には、湿潤剤、粘結剤、界面活性剤、甘味料、香料、着色剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、アルコール、油性成分、その他の有効成分などを配合できる。
【００４０】
研磨剤としては、沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、ゼオライト、ジルコノシリケート、第２リン酸カルシウム・２水和物及び無水物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸カリウム、酸化チタン、ハイドロキシアパタイト、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる（配合量；通常、組成物全体に対して５〜５０％）。
【００４１】
湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。湿潤剤を配合する場合、その配合量は通常１０〜５０％である。
【００４２】
粘結剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸誘導体、キサンタンガム、ジェランガム、アラビアガム等のガム類、ゼラチン、寒天等の天然物が挙げられる。これら粘結剤を配合する場合、その配合量は通常０．１〜５％である。
【００４３】
界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤の他に、アニオン性界面活性剤、及びカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤を配合し得る。
アニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ−ミリストイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸ナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルフォン酸ナトリウムなどが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム、アルキルベンジルアンモニウム塩等が挙げられる。両性の界面活性剤としては、酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン、レシチンなどが挙げられる。
これら任意成分として界面活性剤を配合する場合、その配合量は通常０．０１〜２％である。
【００４４】
なお、本発明では、アニオン性界面活性剤、特にラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩は使用感を低下する傾向があるため配合しないほうが好ましい。アニオン性界面活性剤を配合する場合、その配合量は０．５％以下、特に０．１％以下が好ましく、無配合とすることがとりわけ好ましい。
【００４５】
甘味料としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ステビアエキス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルヒドロカルコン、ペリラルチン等が挙げられる。
着色剤としては、青色１号、黄色４号、二酸化チタン等が挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等の安息香酸又はその塩などが挙げられる。香料としては、ｌ−メントール、カルボン、アネトール、リモネン等のテルペン類又はその誘導体やペパーミント油等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などが挙げられる。
【００４６】
アルコールとしては、エタノール等の炭素数３以下の低級アルコールが挙げられる。アルコールを配合する場合、その配合量は通常１〜２０％である。
【００４７】
油性成分としては、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、パラフィンワックス、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、スクワレン等の炭化水素油、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウロレイン酸、オレイン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸等の脂肪酸、アマニ油、ゴマ油、サフラワー油、大豆油、トウモロコシ油、ナタネ油、綿実油、オリーブ油、椿油、ひまし油、カカオ脂、パーム油、ヤシ油等の植物油、牛脂、豚脂、馬脂、羊脂の動物油等が挙げられる。この中でも、滞留性の点から炭化水素油が好ましく、より好ましくは流動パラフィン、軽質流動パラフィンである。油性成分を配合する場合、その配合量は通常０．１〜１０％である。
【００４８】
有効成分としては、上記銅化合物の他に、アスコルビン酸塩、トコフェロールエステル等のビタミン類、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム等の酵素、オウバクエキス、オウゴンエキス、チョウジエキス等の生薬成分、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等の殺菌剤、塩化ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、オルソリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、乳酸アルミニウム、キトサン等の無機塩類や有機塩類などが挙げられる。なお、これら有効成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で有効量とすることができる。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、以下の例において配合量はいずれも質量％である。
【００５０】
〔実施例、比較例〕
表１〜３に示す組成の口腔用組成物（ゲル剤）を常法により調製し、容量４０ｇのアルミニウムチューブに充填した。下記方法により液分離、使用感、有効性の評価を行った。結果を表１〜３に示す。
【００５１】
１．液分離の評価
液分離の評価は、ゲル剤を６０℃で２週間保存する過酷試験により実施した。ゲル剤は３本ずつ保存し、液分離の度合いを下記評価基準により評価し、その平均値により下記判定基準により判定をした。
【００５２】
＜液分離の評価基準＞
０点：液分離は全く観察されない。
１点：押し出した時、口元だけに僅かに液分離が認められる。
２点：押し出した時、口元だけに液分離が認められる。
３点：押し出した時、全体に僅かに液分離が認められる。
４点：押し出した時、全体に液分離が認められる。
＜液分離の判定基準＞
◎  ：平均値が０点以上１点未満
○  ：平均値が１点以上２点未満
△  ：平均値が２点以上３点未満
×  ：平均値が３点以上
【００５３】
２．使用感の評価
使用感の評価は、専門家３名により、ゲル剤約０．５ｇを指で下顎歯肉へ塗布した後、１分後の使用感を下記評価基準により評価し、その平均値により下記判定基準により判定をした。
【００５４】
＜使用感の評価基準＞
０点：苦みを殆ど感じない。
１点：苦みを僅かに感じる。
２点：苦みを感じるが使用できる。
３点：使用に耐えがたい苦みを感じる。
４点：使用に耐えがたい苦みを強く感じる。
＜使用感の判定基準＞
◎  ：平均値が０点以上１点未満
○  ：平均値が１点以上２点未満
△  ：平均値が２点以上３点未満
×  ：平均値が３点以上
【００５５】
３．有効性評価
有効性は、ビーグル犬を用い、歯周病変部位の歯肉溝浸出液（ＧＣＦ）中のトリプシン様活性の阻害作用により評価した。この活性は、主に歯周病原因菌であるポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）が産生する組織破壊酵素に起因し、歯周病との関連性が高いことが知られている。
【００５６】
具体的評価法としては、固形飼料（商品名、ＤＳ−１Ａ、オリエンタル酵母社製）を水で、飼料：水が質量比で７：５の割合で練状にした飼料で飼育することで歯周病を誘発したビーグル犬（５歳齢、雌）を用いた。下顎３歯（Ｐ３、Ｐ４、Ｍ１）を被験部位とし、表１，２に示す組成のゲル剤を処置した（ｎ＝３）。処置は、３時間毎に３回、各被験部位にゲル剤約０．５ｍＬをシリンジで塗布することで行った。処置前及び全処置終了３時間後のＧＣＦ中のトリプシン様活性を測定し*1)、活性阻害効果を下記式により求め、その平均値から下記の判定基準により判定した。
なお、ＧＣＦ採取量は、ＧＣＦ採取前後のＧＣＦコレクション  ストリップス（ぺリオペーパー（登録商標）、ヨシダ社製）の質量差から求めた。
【００５７】
トリプシン様活性阻害効果（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００
Ａ＝（薬剤処置前の活性）／（薬剤処置前の採取ＧＣＦ質量）
Ｂ＝（薬剤処置後の活性）／（薬剤処置後の採取ＧＣＦ質量）
【００５８】
＜有効性の判定基準＞
◎  ：平均値が９０％以上
○  ：平均値が５０％以上９０％未満
△  ：平均値が１０％以上５０％未満
×  ：平均値が１０％未満
【００５９】
*1)トリプシン様活性測定法
５ｍｍｏｌ／Ｌシステインを含む２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５）を反応バッファー*2)とし、ＧＣＦ抽出液*3)１０μＬと、反応バッファーにより１０μｍｏｌ／Ｌに調製した基質（Ｂｚ−Ａｒｇ−ＭＣＡ：カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン−４−メチルクマリル−７−アミド、ペプチド研究所製）１４０μＬを混合し、３７℃で６０分間反応させた。反応により生成したＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）の蛍光強度を励起波長３９０ｎｍ、測定波長４６０ｎｍで測定し（フルオロスキャン  アセント、大日本製薬社製）、ＧＣＦ中のトリプシン様活性とした。蛍光強度が強いほどトリプシン様活性が高く、評価したゲル剤の歯周病抑制効果が低いことになる。
【００６０】
*2)反応バッファー：１００ｍＬ中の質量
Ｌ−システイン（シグマ  アルドリッチ社製）：          ０．０７８８ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物（和光純薬工業社製）：  ０．３１２ｇ
１Ｎ  水酸化ナトリウム（和光純薬工業社製）：          適量（ｐＨ７．５に調整）
蒸留水：                                              残
（全量を１００ｍＬにメスアップ）
【００６１】
*3)ＧＣＦ抽出液
ＧＣＦコレクション  ストリップスを各被験部位の歯周ポケットに３０秒間挿入することで、ＧＣＦを採取し、１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ６．０）１００μＬに浸漬し、十分に撹拌することで、ＧＣＦを抽出した。
【００６２】
【表１】
2010208987.tif 000002
【００６３】
＊１  硫酸銅・５水和物：関東化学社製
＊２  グリシン：湘南和光社製
＊３  カルボキシビニルポリマー：Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製、カーボポール９８０
＊４  ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油：日光ケミカルズ社製、ＨＣＯ−６０
【００６４】
【表２】
2010208987.tif 000003
【００６５】
＊＊１  硫酸銅・５水和物：関東化学社製
＊＊２  グルコン酸銅：富田製薬社製
＊＊３  グリシン：味の素社製
＊＊４  アラニン：湘南和光社製
＊＊５  フェニルアラニン：湘南和光社製
＊＊６  セリン：湘南和光社製
＊＊７  プロリン：湘南和光社製
＊＊８  アスパラギン酸：湘南和光社製
＊＊９  アスパラギン：湘南和光社製
＊＊１０  カルボキシビニルポリマー：
Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製、カーボポール９８０
＊＊１１  ポリアクリル酸ナトリウム：日本純薬社製、レオジック２５０Ｈ
＊＊１２  ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油：日光ケミカルズ社製、ＨＣＯ−６０
＊＊１３  ＰＯＥ（２０）ソルビタンステアリン酸エステル：
日光ケミカルズ社製、ＴＳ−１０ＭＶ
＊＊１４  モノラウリン酸デカグリセリル：
日光ケミカルズ社製  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｌ
＊＊１５  ショ糖ステアリン酸エステル：
三菱化学フーズ社製、サーフホープＪ−１８１６
＊＊１６  ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル：日光ケミカルズ社製、ＢＬ−９ＥＸ
【００６６】
表１，２の結果から、本発明にかかわる（Ａ）〜（Ｄ）成分を含有することで、液分離及び使用感が改善され、かつ、銅化合物由来のＧＣＦ中のトリプシン様活性抑制効果、即ち、歯周病予防効果が高く発揮されることがわかった。これらの効果は、組成物中にアニオン性界面活性剤のラウリル硫酸ナトリウムを含有しない組成ではより高く、また、（Ａ）成分／（Ｂ）成分の質量比が０．１〜１のときにより高くなることがわかった。更に、非イオン性界面活性剤としては、多価アルコール型のポリグリセリン脂肪酸エステル（モノラウリン酸デカグリセリル）、あるいはショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル）の使用感改善効果が高かった。
【００６７】
【表３】
2010208987.tif 000004
【００６８】
表３の結果から、非イオン性界面活性剤の配合量は０．１〜１．５％がより好ましく、また、本発明にかかわるゲル剤に更に非イオン性の水溶性高分子物質であるヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルピロリドンを配合すると、使用感及び有効性改善効果がより向上することがわかった。
【００６９】
＊＊＊１  硫酸銅・５水和物：関東化学社製
＊＊＊２  グリシン：湘南和光社製
＊＊＊３  カルボキシビニルポリマー：
Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製、カーボポール９８０
＊＊＊４  ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油：日光ケミカルズ社製、ＨＣＯ−６０
＊＊＊５  ヒドロキシプロピルメチルセルロース：
信越化学工業社製、メトローズ９０ＳＨ−４０００
＊＊＊６  ポリビニルピロリドン：アイエスピー・ジャパン社製、ポピドンＫ−９０
【００７０】
〔実施例３６〕ゲル剤
硫酸銅５水和物（関東化学社製）                                    ０．２
モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン              ０．３
（日光ケミカルズ社製、商品名ＴＳ−１０ＭＶ）
ショ糖ラウリン酸エステル                                          ０．５
（三菱化学フーズ社製、商品名サーフホープＪ−１２１６）
カルボキシビニルポリマー                                          １．５
（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製、カーボポール９８０）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                                ０．３
（信越化学工業社製、メトローズ９０ＳＨ−４０００）
ポリビニルピロリドン                                              ０．５
（アイエスピー・ジャパン社製、ポピドンＫ−９０）
グリシン（湘南和光社製）                                          ０．５
グリセリン                                                      １０．０
水酸化ナトリウム                                                  ０．２５
香料                                                              １．０
水                                                              バランス  
合計                                                          １００．０％
【００７１】
〔実施例３７〕歯磨剤
無水ケイ酸                                                      １５．０
ラウリル硫酸ナトリウム                                            １．０
ポリアクリル酸ナトリウム                                          １．２
（日本純薬社製、レオジック２５０Ｈ）
グルコン酸銅（富田製薬社製）                                      ０．１
ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル                      ０．３
（日光ケミカルズ社製、商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＢＳ−２０）
グリシン（湘南和光社製）                                          ０．２
サッカリンナトリウム                                              ０．１
ソルビトール                                                    １０．０
香料                                                              １．０
水                                                              バランス  
合計                                                          １００．０％