(57)【要約】      （修正有）【課題】ＤＧＡＴ１阻害活性を有することから、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防に有用な新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）2010116364.tif 000031［式中、Ｒ１は水素原子等を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子を示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってオキソ基を示し、Ｒ４は４−トリフルオロメトキシフェニル基等を示し、Ｒ５はハロゲン原子等で置換されていてもよいフェニル基等を示し、ｍは１乃至３の整数を示し、ｐは１乃至５の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010116364.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン原子、
（２）１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、及び
（３）１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
からなる群より選択される基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってオキソ基を示し；
Ｒ４は、式（ＩＩ）：
【化２】
2010116364.tif 000027
からなる群より選択される基を示し；
Ｒ５は、
（１）同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基を示すか、或いは、
（２）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010116364.tif 000028
からなる群より選択される基を示し；
ｍは１乃至３の整数を示し；
ｐは０乃至４の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）が式（Ｉ−１）：
【化４】
2010116364.tif 000029
［式中、各記号は前記に同じ］で表される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が式（ＩＩ−１）：
【化５】
2010116364.tif 000030
で表される請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｍが１である請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｐが０又は１であり、かつ、Ｒ１が塩素原子、フッ素原子及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基である請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３は、Ｒ２及びＲ３が一緒になって形成するオキソ基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−ピリジニル基、６−フルオロ−２−ピリジニル基、５，６−ジフルオロ−２−ピリジニル基、６−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジニル基及び２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル基からなる群より選択される基である請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−５，６−ジフルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２，６−ジフルオロニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−フルオロニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−フルオロイソニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−フルオロ−２（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
１−エチルプロピル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボキシアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛［（３Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛［（３Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２，４，５−トリフルオロベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−フルオロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−１，３−チアゾール−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−５，６−ジフルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−３−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド、
１−エチルプロピル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−［１−（｛［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−［１−（｛［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド  エナンチオマーＡ
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−クロロベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロブチル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート、
Ｎ−｛１−［（｛７−フルオロ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド、又は
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド
である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症、糖尿病又は肥満症の予防剤及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用なアゼピノン誘導体に関する。この化合物は、Ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  Ｏ−ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｔｙｐｅ  １（以下、「ＤＧＡＴ１」ともいう）阻害作用を有し、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、運動不足や過剰なエネルギー摂取、加齢などの背景により、エネルギーバランスがくずれ、余剰となったエネルギーが主に中性脂肪（トリアシルグリセロール、ＴＧ）として脂肪組織に蓄積され、その結果、体重、体脂肪量が増加した状態である。近年、内臓性脂肪の蓄積を伴う肥満を上流として、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など複数の危険因子が集積する、メタボリックシンドロームの概念が確立し、その診断基準、治療のガイドラインが策定された（非特許文献１）。メタボリックシンドロームは動脈硬化、心血管障害、脳血管障害のリスクを上昇させることから、これらの疾患を予防する上で、肥満症治療の重要性が認識されている。
しかしながら、肥満症治療の必要性が重要視される一方で、現在の肥満症の薬剤治療は非常に限られており、作用がより明確で、副作用の少ない、新たな抗肥満薬の出現が望まれている。
【０００３】
生体内には、ほとんど全ての臓器に存在し、ｄｅ  ｎｏｖｏのＴＧ合成を行う、グリセロールリン酸経路と、主として小腸からの脂肪酸吸収に関与しているモノアシルグリセロール経路の２種類のＴＧ合成経路が存在する。ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ，  ＥＣ２．３．１．２０）は小胞体に存在する膜結合型の酵素であり、ＴＧ合成の２つの経路に共通するＴＧ合成の最終ステップ、すなわちアシルコエンザイムＡのアシル基を１，２−ジアシルグリセロールの３位に転移しＴＧを生成する反応を触媒する（非特許文献２，  非特許文献３）。ＤＧＡＴにはＤＧＡＴ１，  ２の２種類のサブタイプが存在することが明らかになっている。ＤＧＡＴ１、２は異なる遺伝子によりコードされ、両者の間には有意な、遺伝子レベル、アミノ酸レベルでの相同性はない（非特許文献４，  非特許文献５）。ＤＧＡＴ１は小腸、脂肪組織、肝臓などに存在し、小腸においては、脂質の吸収に、脂肪細胞においては、脂肪細胞への脂質の蓄積に、また肝臓においてはＶＬＤＬの分泌や肝臓中への脂質の蓄積に関与していると考えられている（非特許文献３，  非特許文献６）。ＤＧＡＴ１のこれらの機能から、ＤＧＡＴ１阻害剤は、小腸での脂肪吸収抑制、脂肪組織、肝臓への脂肪の蓄積抑制、肝臓からの脂質の分泌の抑制により、メタボリックシンドロームを改善することが期待される。
【０００４】
ＤＧＡＴ１の生理作用及びＤＧＡＴ１阻害の効果をｉｎ  ｖｉｖｏで検討するために、ＤＧＡＴ１を遺伝子レベルで欠損させたＤＧＡＴ１ノックアウトマウスが作製され、その解析が行われている。その結果、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、体脂肪量が野生型マウスより低く、高脂肪食負荷による、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、脂肪肝に対し耐性を示すことが明らかとなっている（非特許文献７，非特許文献８）。またＤＧＡＴ１ノックアウトマウスはエネルギー消費が亢進すること、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの脂肪組織を野生型マウスに移植することにより、高脂肪食負荷誘導の肥満、耐糖能異常に耐性になることなども報告されている（非特許文献９, 非特許文献１０）。これらに対し、逆に、ＤＧＡＴ１を脂肪組織に過剰発現させたマウスでは、高脂肪食負荷による肥満、糖尿病が増悪することが報告されている（非特許文献１１, 非特許文献１２）。
【０００５】
これらの結果から、ＤＧＡＴ１阻害剤は肥満や肥満に伴う２型糖尿病、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患などの治療薬として、有効であると考えられる。
【０００６】
これまでに、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物としては、いくつかの化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる（例えば、特許文献１乃至３参照）。
【０００７】
また、アゼピノン誘導体を有する化合物が特許文献４に開示されている。該特許文献４に開示された化合物は、Ａβペプチドの生成を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈着の形成を防止する作用を有すると記載されているが、アゼピノン誘導体が、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／または予防に有用であることについては、記載も示唆もされていない。
【０００８】
【非特許文献１】日本肥満学会誌、１２、臨時増刊号、２００６
【非特許文献２】Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３，１３４−１７６．２００４
【非特許文献３】Ａｎｎ．Ｍｅｄ．，３６，２５２−２６１，２００４
【非特許文献４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９５，１３０１８−１３０２３，１９９８
【非特許文献５】ＪＢＣ，２７６，３８８７０−３８８７６，２００１
【非特許文献６】ＪＢＣ，２８０，２１５０６−２１５１４，２００５
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２５，８７−９０，２０００
【非特許文献８】ＪＣＩ，１０９，１０４９−１０５５，２００２
【非特許文献９】ＪＣＩ，１１１，１７１５−１７２２，２００３
【非特許文献１０】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５３，１４４５−１４５１，２００４
【非特許文献１１】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，３１８９−３１９５，２００２
【非特許文献１２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４，３３７９−３３８６
【特許文献１】ＷＯ２００４／１００８８１号公報
【特許文献２】ＷＯ２００６／０４４７７５号公報
【特許文献３】ＷＯ２００６／１１３９１９号公報
【特許文献４】米国特許第６，７５９，４０４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ＤＧＡＴ１阻害作用を有するアゼピノン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物がＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
式（Ｉ）
【化１】
2010116364.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、及び
（４）１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
からなる群より選択される基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってオキソ基を示し；
Ｒ４は、式（ＩＩ）
【化２】
2010116364.tif 000003
からなる群より選択される基を示し；
Ｒ５は、
（１）同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジニル基又はチアゾリル基、
（２）式（ＩＩＩ）
【化３】
2010116364.tif 000004
からなる群より選択される基を示し；
ｍは１乃至３の整数を示し；
ｐは１乃至５の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、高脂血症、糖尿病、若しくは肥満症の治療剤又は予防剤に関する。
【００１２】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＤＧＡＴ１阻害剤に関する。
【００１４】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、強力なＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
【００１７】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１８】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２０】
「炭素数３乃至７のシクロアルキル基」とは、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００２１】
本発明に係る式（Ｉ）
【化４】
2010116364.tif 000005
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
【００２２】
Ｒ１は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、及び
（４）１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基
からなる群より選択される基を意味する。
【００２３】
Ｒ１が示す「ハロゲン原子」とは前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２４】
Ｒ１が示す「１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」とは、無置換の低級アルキル基を意味するか、又は１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味する。
該無置換の低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
該１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基とは、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された前記定義の低級アルキル基を意味し、具体的には、例えば、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ１が示す「１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」とは、無置換の低級アルコキシ基を示すか、又は、１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味する。
該無置換の低級アルコキシ基とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基とは、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された前記定義の低級アルコキシ基を意味し、具体的には、例えば、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってオキソ基を示す。
【００２７】
Ｒ４は、式（ＩＩ）：
【化５】
2010116364.tif 000006
からなる群より選択される基を示す。
【００２８】
Ｒ４としては、前記式（ＩＩ）で表される基のうち、式（ＩＩ−１）：
【化６】
2010116364.tif 000007
で表される基が好ましい。
【００２９】
Ｒ５は、
（１）フェニル基、ピリジニル基及びチアゾリル基（該フェニル基、ピリジニル基又はチアゾリル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基で同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい）からなる群より選択される基を示すか、或いは、
（２）式（ＩＩＩ）：
【化７】
2010116364.tif 000008
からなる群より選択される基を示す。
【００３０】
Ｒ５が示す「ハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基で同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい、フェニル基、ピリジニル基又はチアゾリル基」とは、無置換のフェニル基、ピリジニル基又はチアゾリル基を示すか、又はハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基で同一又は異なって１乃至３置換された、フェニル基、ピリジニル又はチアゾリル基を意味する。
【００３１】
該置換基のハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられる。
【００３２】
該置換基の低級アルコキシ基としては、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられる。
【００３３】
ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で同一又は異なって1乃至３置換されたフェニル基としては、例えば、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基等が挙げられる。
【００３４】
ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で同一又は異なって１乃至３置換されたピリジニル基としては、例えば、６−フルオロピリジン−２−イル基、５，６−ジフルオロピリジン−２−イル基、６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、２，６−ジフルオロピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−４−イル基等が挙げられる。
【００３５】
ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で同一又は異なって１乃至３置換されたチアゾリル基としては、例えば、４−クロロチアゾール−２−イル基、４−クロロチアゾール−２−イル基、５−クロロチアゾール−２−イル基、４−メトキシチアゾール−２−イル基、５−メトキシチアゾール−２−イル基、４，５−ジフルオロチアゾール−２−イル基等が挙げられる。
【００３６】
本発明に係る化合物としては、具体的には、例えば、
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−５，６−ジフルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２，６−ジフルオロニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−フルオロニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−フルオロイソニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−フルオロ−２（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
１−エチルプロピル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボキシアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛［（３Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛［（３Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２，４，５−トリフルオロベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−フルオロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−１，３−チアゾール−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−５，６−ジフルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−３−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド、
１−エチルプロピル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−［１−（｛［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−［１−（｛［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート、
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド  エナンチオマーＡ、
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−クロロベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロブチル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート、
Ｎ−｛１−［（｛７−フルオロ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド、又は
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
以上で説明したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ及びｍの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
【００３８】
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
【００３９】
本発明に係る化合物のうち、式（Ｉ−１）：
【化８】
2010116364.tif 000009
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【００４０】
【化９】
2010116364.tif 000010
【００４１】
［式中、Ｘ１は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］
【００４２】
（工程１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）とＢｏｃ２Ｏとを反応させることにより、化合物（２）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至８当量、好ましくは、１乃至４当量である。
Ｂｏｃ２Ｏの量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは、１乃至２当量である。
本工程において用いられる溶媒は、本反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、水、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が好ましい。
反応温度は、通常０度乃至８０度、好ましくは１０度乃至５０度である。
反応時間は、通常１乃至８時間、好ましくは１乃至３時間である。
このようにして得られる化合物（２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４３】
（工程２）
本工程は、化合物（２）を分子内で環化させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルホスホリルクロリド、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる塩基の量は、化合物（２）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
当該縮合補助剤の量は、化合物（２）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至２当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば水、ＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば水、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等またはその混合溶媒が好ましい。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは１乃至１２時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至８０度である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４４】
（工程３）
本工程は、塩基の存在下、化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵ、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ペントキシド等が挙げられる。これらのうち、炭酸カリウム、ナトリウム  tert-ペントキシド等が好ましい。
当該塩基の量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは、１乃至１．５当量である。
Ｘ１は、脱離基を示し、当該脱離基としては、化合物（３）と化合物（４）との反応で、化合物（５）を生成するものであれば、いかなるものでもよいが、具体的には、例えば、ハロゲン原子等が挙げられる。
用いられる化合物（４）の量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至２当量、好ましくは、１乃至１．３当量である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、０度乃至室温である。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４５】
（工程４）
本工程は、化合物（５）の有するＢｏｃ基を除去することにより、化合物（６）を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニックシンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、クロロホルム等に溶解した化合物（５）に、ＴＦＡを加えることにより、化合物（６）を製造することができる。
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４６】
（工程５）
本工程は、化合物（６）と化合物（７）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
本工程における反応は、アミド形成反応であり、化合物（６）を化合物（７）とを用いて、工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００４７】
また、本発明に係る化合物のうち、前記式（Ｉ）において、Ｒ５がＲ５１（Ｒ５１は、（１）１乃至３のハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジニル基又はチアゾリル基を示すか、或いは、２，２，２−トリフルオロエチル基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基を示す）である場合の式（Ｉ−２）：
【化１０】
2010116364.tif 000011
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【化１１】
2010116364.tif 000012
【００４８】
（工程６）
本工程は、化合物（Ｉ−１）の有するＢｏｃ基を除去することにより、化合物（８）を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニックシンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、クロロホルム等に溶解した化合物（Ｉ−１）に、ＴＦＡを加えることにより、化合物（８）を製造することができる。
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４９】
（工程７）
本工程は、化合物（８）を化合物（９）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルホスホリルクロリド、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる塩基の量は、化合物（９）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
当該縮合補助剤の量は、化合物（９）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至２当量である。
用いられる化合物（８）の量は、化合物（９）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常、１乃至１０当量、好ましくは、１乃至２当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは１乃至１２時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至８０度である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００５０】
また、本発明に係る化合物のうち、前記式（Ｉ）において、Ｒ５が１−エチルプロポキシ基である式（Ｉ−３）：
【化１２】
2010116364.tif 000013
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【化１３】
2010116364.tif 000014
【００５１】
（工程８）
本工程は、１−エチルプロピル  １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１０）とヨウ化メチルとを反応させることにより、化合物（１１）を製造する方法である。
本工程において用いられるヨウ化メチルの量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、５乃至１０当量である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、４乃至２４時間である。
反応温度は、通常室温乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、室温乃至４０度である。
反応溶媒は、本工程における反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（１１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５２】
（工程９）
本工程は、化合物（１１）と化合物（８）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（１１）は、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、室温乃至５０度である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物のうち、式（Ｉ−４）：
【化１４】
2010116364.tif 000015
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【化１５】
2010116364.tif 000016
［式中、各記号は前記に同じ］
【００５３】
（工程１０）
本工程は、塩基及びヨードトリメチルシランの存在下、化合物（１２）とヨウ素とを反応させることにより、化合物（１３）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、エチルジイソプロピルアミン、２，４，６−コリジン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
本工程において用いられるヨードトリメチルシランの量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至３当量である。
本工程において用いられるヨウ素の量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応時間は、通常３０分乃至３時間、好ましくは、３０分乃至２時間である。
反応温度は、通常−４０度乃至０度、好ましくは、−２０度乃至０度である。
反応溶媒は、本工程において反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（１３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５４】
（工程１１）
本工程は、化合物（１３）とアジ化ナトリウムとを反応させることにより化合物（１４）を製造する方法である。
本工程において用いられるアジ化ナトリウムの量は、化合物（１３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは２乃至５当量である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、室温乃至５０度である。
反応溶媒は、本工程における反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５５】
（工程１２）
本工程は、化合物（１４）を還元することにより、化合物（１５）を製造する方法である。
本工程における還元反応は、当業者に周知の方法が用いられるが、例えば、水素雰囲気下で、パラジウム炭素を用いた還元反応が挙げられる。
用いられるパラジウム炭素の量は、化合物（１４）１重量に対して、通常０．０１乃至２重量、好ましくは、０．１乃至０．５重量である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
反応温度は、通常０度乃至５０度、好ましくは、０度乃至室温である。
反応溶媒は、本工程における反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５６】
（工程１３）
本工程は、化合物（１５）の有するアミノ基にＢｏｃ基を導入することにより、化合物（１６）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程１と同様の用法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５７】
（工程１４）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１６）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（１７）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５８】
（工程１５）
本工程は、化合物（１７）の有するＢｏｃ基を除去することにより、化合物（１８）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５９】
（工程１６）
本工程は、化合物（１８）と化合物（７）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物のうち、式（Ｉ−５）：
【化１６】
2010116364.tif 000017
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【化１７】
2010116364.tif 000018
【００６０】
（工程１７）
本工程は、化合物（Ｉ−４）の有するＢｏｃ基を除去することにより、化合物（１９）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００６１】
（工程１８）
本工程は、化合物（１９）と化合物（９）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−５）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物のうち、式（Ｉ−６）：
【化１８】
2010116364.tif 000019
で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【化１９】
2010116364.tif 000020
【００６２】
（工程１９）
本工程は、化合物（１１）と化合物（１９）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−６）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００６３】
本発明に係るアゼピノン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、前記（Ｉ）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
【００６４】
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
【００６５】
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【００６６】
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
【００６７】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
【００６８】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、これを用いた高脂血症、糖尿病、肥満症の治療および／又は予防剤を提供する。
【００６９】
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【００７０】
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００７１】
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【００７２】
本発明の化合物は、高脂血症、糖尿病、肥満症等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
【００７３】
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【００７４】
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【００７５】
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
【００７６】
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
【００７７】
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
【００７８】
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
【００７９】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
【００８０】
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
【００８１】
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【００８３】
【表１】
2010116364.tif 000021
【００８４】
【表２】
2010116364.tif 000022
【００８５】
【表３】
2010116364.tif 000023
【００８６】
【表４】
2010116364.tif 000024
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、高脂血症、糖尿病又は肥満症に関連する疾患又は症状だけでなく、高脂血症、糖尿病又は肥満症の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。
【００８９】
従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、以下の（ａ）乃至（ｉ）が例示でき、これらを別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のＤＧＡＴ１阻害剤
（ｂ）グルコキナーゼ活性化剤
（ｃ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｄ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｅ）インスリン
（ｆ）ソマトスタチン
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｈ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤
（ｊ）グルコース取り込み促進薬
【００９０】
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【００９１】
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００９２】
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ（２００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
【００９３】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
【００９４】
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
Ｓｅｐｔ：セプテット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ  ：カルテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【００９５】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝カルバメートの合成
参考例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメート（３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、−１５℃でナトリウム−ｔｅｒｔ−ペントキサイド（１．３ｇ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３．２ｇ）を加え、−１５℃で３０分攪拌した。さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３２０ｍｇ）を加え、−１５℃で３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え，酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．３ｇ）を黄色固体として得た。
（工程２）（３Ｒ）−３−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオンの合成
工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝カルバメート（３．２ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をクロロホルムで希釈し飽和重曹水を加え、その溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、表題化合物（２．６ｇ）を黄色固体として得た。このものは精製することなく次の工程に用いた。
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
工程２で得られた（３Ｒ）−３−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオン（２．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（１．４ｇ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１．０ｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．３ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え，酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．３ｇ）を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（１０Ｈ，ｍ），２．７７−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５．３−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
参考例２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメートを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物の分析データは実施例１と同じ
実施例３
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−フルオロベンズアミドの合成
（工程１）１−アミノ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝シクロプロパンカルボキシアミドの合成
実施例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート（３．３ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をクロロホルム／メタノール＝９／１の混合溶液で希釈し飽和重曹水を加え、その溶液をクロロホルム／メタノール＝９／１で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、表題化合物（２．６ｇ）を白色固体として得た。このものは精製することなく次の工程に用いた。
（工程２）Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−フルオロベンズアミドの合成
工程１で得られた１−アミノ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝シクロプロパンカルボキシアミド（２．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に４−フルオロ安息香酸（７７０ｍｇ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（８４０ｍｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．１ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え，酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２．５ｇ）を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９０−０．９２（１Ｈ，ｍ），１．０２−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３１（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０２（２Ｈ，ｍ），４．９６−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４，
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミドの合成
安息香酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．２４−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．６５（９Ｈ，ｍ），７．７７−７．９０（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピリジン−２−カルボキシアミドの合成
２−ピリジンカルボン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９５−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３１（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０１（２Ｈ，ｍ），４．９７−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｓ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．６２（１Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシアミドの合成
３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．７６−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．８９−０．９１（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．２８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．９７−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−フルオロピリジン−２−カルボキシアミドの合成
６−フルオロピリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９５−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３０（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．００（２Ｈ，ｍ），４．９８−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｓ），７．９０−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１７（２Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−５，６−ジフルオロピリジン−２−カルボキシアミドの合成
５，６−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９２−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３１（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．００（２Ｈ，ｍ），４．９７−５．００（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．１６（１Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシアミドの合成
６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９４−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．３３（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０１（２Ｈ，ｍ），４．９８−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（１Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２，６−ジフルオロニコチンアミドの合成
２，６−ジフルオロニコチン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９３−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．３５（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０４（２Ｈ，ｍ），４．９９−５．００（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．４３（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−フルオロニコチンアミドの合成
６−フルオロニコチン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９２−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．３４（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．９９−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．２７−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．１９−８．２１（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．７０−８．７３（１Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−フルオロイソニコチンアミドの合成
２−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９３−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．０７（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．３４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０２（２Ｈ，ｍ），５．００−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．３６（１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−フルオロ−２（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．８８−０．９１（１Ｈ，ｍ），０．９９−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．３８（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．９９−５．１１（２Ｈ，ｍ），５．３６−５．３８（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．８９，（３Ｈ，ｍ），９．０９−９．１１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−メトキシベンズアミドの合成
４−メトキシベンゼンカルボン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．８９−０．９１（１Ｈ，ｍ），０．９９−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３１（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．０１−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．３４−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．９６（６Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−クロロベンズアミドの合成
４−クロロベンゼンカルボン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９０−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．０２−１．０３（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３１（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０２（２Ｈ，ｍ），４．９６−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．１０（１Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシアミドの合成
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．８２（１Ｈ，ｓ），０．９０（１Ｈ，ｓ），１．１６−１．２４（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．３８（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．００（２Ｈ，ｍ），４．９０−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．３５−５．３９（１Ｈ，ｍ），７．３３．７．３７（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキシアミドの合成
５−フルオロピリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例３（工程２）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９１−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．３３（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０８（２Ｈ，ｍ），４．９３−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｓ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０３−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
１−エチルプロピル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
１−エチルプロピル  １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（６１ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（１８８ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒留去後、残渣のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、実施例３（工程１）で得られた１−アミノ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（４２ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３３ｍｇ）を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４−１．５７（１４Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１２．７Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．６２−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．２０−５．２３（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６１４［Ｍ＋Ｈ］＋        
実施例１９
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボキシアミドの合成の合成
実施例３（工程１）で得られた１−アミノ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（６ｍｇ）を加え、５５℃で一晩攪拌した。反応液を薄層カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４−１．０７（２Ｈ，ｂｒｍ），１．３０（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．５４（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８８（１Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．２１−５．２４（１Ｈ，ｂｒｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４９−７．７５（７Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛［（３Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］カルバメートの合成
４−（ブロモメチル）ビフェニルを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．８４−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），３．０１−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．８８−４．９２（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１４−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛［（３Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］カルバメートの合成
４−（ブロモメチル）ビフェニルを用いて、実施例２と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物の分析データは実施例２０と同じ。
実施例２２
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．８４−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），３．０１−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．８８−４．９２（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１７−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３，
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例２と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物の分析データは実施例２２と同じ。
実施例２４，
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−フルオロベンズアミドの合成
２−フルオロベンゼンカルボン酸および実施例２２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９４−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．０２−１．０３（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．３２（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０１（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９３−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１７−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−フルオロベンズアミドの合成
２−フルオロベンゼンカルボン酸および実施例２３で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物の分析データは実施例２４と同じ。
実施例２６
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２，４，５−トリフルオロベンズアミドの合成
２，４，５−トリフルオロベンゼンカルボン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９３−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．０１−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．３４（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．０２（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．９３−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．１５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５６−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．９３−８．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−メトキシベンズアミドの合成
４−メトキシベンゼンカルボン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９１−０．９５（１Ｈ，ｍ），０．９８−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．２７（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．９９，（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９１−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（３Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピリジン−２−カルボキシアミドの合成
ピリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９７−１．０１（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．２８（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．９９，（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９２−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１２−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９４−７．９８（３Ｈ，ｍ），８．６１−８．６３（１Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−フルオロベンズアミドの合成
４−フルオロベンゼンカルボン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９２−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．０１−１．０３（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．３１（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９１−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１３−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（３Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
４−クロロ−Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミドの合成
４−クロロベンゼンカルボン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９２−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．００−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．３１（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．９１−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．１３−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシアミドの合成
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．８５−０．８９（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２３（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．３７（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．８８（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１６−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
Ｎ−｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシアミドの合成
３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．７７−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．８８−０．９１（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．２７（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２７（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９１−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１５−７．１９，（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−１，３−チアゾール−２−カルボキシアミドの合成
１，３−チアゾール−２−カルボン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９８−１．０１（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．２７（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０４（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９２−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１３−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０３（３Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４，
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−６−フルオロピリジン−２−カルボキシアミドの合成
６−フルオロピリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９５−０．９９（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３０（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９１−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１２−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１５（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−５，６−ジフルオロピリジン−２−カルボキシアミドの合成
５，６−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９４−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０４（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９１−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１３−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．１２−８．１７（１Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
６−クロロ−Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−３−フルオロピリジン−２−カルボキシアミドの合成
６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９４−０．９９（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．２９，（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．００（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９３−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１３−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９７（２Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
Ｎ−｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミドの合成
安息香酸を用いて、実施例２４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９３−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．０２−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．３１（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９１−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１２−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．４１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
１−エチルプロピル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
実施例２２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートを用いて、実施例３  工程１および実施例１８と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−１．５９（１４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（１Ｈ，ｍ），3.25-3.35 (1H, br m)，４．６６（１Ｈ，ｓ），4.91-5.17 (4H, m)，７．０８−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｂｒｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
参考例３で得られたｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物ラセミ体を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．４９，（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６４（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９０−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド  エナンチオマーＡ及びＢの合成
実施例３９で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメートを用いて、実施例４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をラセミ体として得た。
得られたラセミ体をキラルカラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：エタノール、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．４９，（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．８２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
Ｎ−［１−（｛［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシアミド  エナンチオマーＡ及びＢの合成
参考例４で得られたｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートを用いて、実施例１引き続き実施例１６と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をラセミ体として得た。
得られたラセミ体をキラルカラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：エタノール、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），７０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
Ｎ−［１−（｛［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ベンズアミド  エナンチオマーＡ及びＢの合成
参考例４で得られたｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートを用いて、実施例１引き続き実施例４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をラセミ体として得た。
得られたラセミ体をキラルカラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６９，（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４，８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート  エナンチオマーＡ及びＢの合成
参考例５で得られたｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、ついで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール、０．１％ジエチルアミン、１０ｍｌ／ｍｉｍ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８４−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド  エナンチオマーＡの合成
実施例４３で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート  エナンチオマーＢを用いて実施例４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−４−クロロベンズアミドの合成
実施例４３で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝カルバメート  エナンチオマーＢを用いて実施例１５と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５８（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｓ），７．６３−７．７７（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロブチル｝カルバメート  エナンチオマーＡ及びＢの合成
参考例５で得られたｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートおよび１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸を用いて、実施例２２と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、ついで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：エタノール、１０ｍｌ／ｍｉｍ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．２４−２．３３（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．４８（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．１５−７．３７（９Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート  エナンチオマーＡ及びＢの合成
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸を用いて、実施例４６と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、ついで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール、１０ｍｌ／ｍｉｍ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．４７（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．１６−７．１９，（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
Ｎ−｛１−［（｛７−フルオロ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド  エナンチオマーＡ及びＢの合成
参考例３で得られたｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートを用いて、実施例２２および実施例３７と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、ついで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール、１０ｍｌ／ｍｉｍ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９３−０．９９，（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．４７（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．２７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（６Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．９３−８．９８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９
Ｎ−｛１−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ベンズアミド  エナンチオマーＡ及びＢの合成
参考例６で得られたｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートを用いて実施例３９および実施例４０と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、ついで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール、１０ｍｌ／ｍｉｍ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．８１−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．３４（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０６（１Ｈ，ｂｒｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｂｒｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２４−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．８２−７．９８（６Ｈ，ｍ），８．９０−８．８６（１Ｈ，ｂｒｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ），６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
次に参考例を以下に示す。
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメートの合成
（工程１）（２Ｓ）−４−（２−アミノフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソエチル酢酸の合成
Ｄ−キヌレニン（５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）−水（３０ｍＬ）の混合懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（４．８ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸水溶液、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、析出した固体をろ取・乾燥し、表題化合物（７．１ｇ）を黄色固体として得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ［（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメートの合成
（２Ｓ）−４−（２−アミノフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソエチル酢酸（２）（７．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３．９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４．８ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え生じた沈殿物を濾取し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で洗浄、乾燥後、表題化合物（５．４ｇ）を白色固体として得た。
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメートの合成
Ｌ−キヌレニンを用いて、参考例１と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得た。
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートの合成
（工程１）３−アジド−７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの合成
７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン４．５ｇのジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、−１５℃でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン（１１．４ｍＬ）及びヨードトリメチルシラン（６．８ｍＬ）を加え、同温で１５分攪拌後、ヨウ素（９．６ｇ）を加え−１５℃で３０分攪拌した。５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥させ、３−ヨード−７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを白色固体として得た。本粗生成物のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（２．４ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、生じた沈殿物をろ取し、水で洗浄後乾燥し、３−アジド−７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５．９ｇ）を白色固体として得た。
このものは精製することなく次の工程に用いた。
（工程２）３−アミノ−７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの合成
３−アジド−７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５．９ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）−クロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで洗浄し、３−アミノ−７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５．３６ｇ）を白色固体として得た。
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートの合成
３−アミノ−７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５００ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）−メタノール（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｍｌ）、ジｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート  （０．７２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、１０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去しｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメート（８８８ｍｇ）を無色油状物として得た。
このものは精製することなく次の工程に用いた。
参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートの合成
７−（トリフルオロメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを用いて、参考例３と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートの合成
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを用いて、参考例３と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメートの合成
６−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを用いて、参考例３と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た
【００９７】
式（Ｉ）で表される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。
＜ヒトDGAT1遺伝子のクローニングと酵母での発現＞
ヒトDGAT1遺伝子はヒトｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ  （Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）より、以下のプライマーを用いて、ＰＣＲ法にて増幅した。
ＤＧＡＴ１Ｆ  ：  ５’−ＡＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＧＧＣＡＧＣＴＣ−３’
ＤＧＡＴ１Ｒ  ：  ５’−ＣＡＧＧＣＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣ−３’
増幅したヒトＤＧＡＴ１遺伝子を、酵母発現ベクター、ｐＰＩＣＺＡ  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入した。得られた発現プラスミドを、酵母（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｒｉｓ）に電気穿孔法にて導入し、組み換え酵母を作製した。組み換え酵母を０．５％  ｍｅｔｈａｎｏｌ存在下で７２時間培養し、細胞を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．５、２５０ｍＭ  ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ中でガラスビーズを用いて破砕した後、遠心分離にて、膜画分を調整し、酵素源として用いた。
＜ＤＧＡＴ１阻害活性試験＞
以下の組成の反応液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  Ｓｕｃｒｏｓｅ、４０μＭ  Ｄｉｏｅｌｉｎ、１５μＭ  ［１４Ｃ］−ｏｌｅｏｙｌ−ＣｏＡ）に試験物質、ＤＧＡＴ１を発現した酵母膜画分０．２５μｇを加え、１００μｌの容量で、室温３０分間インキュベートした。反応液に２−ｐｒｏｐａｎｏｌ／ｈｅｐｔａｎ／Ｈ２Ｏ  （８０／２０／２）  １００μｌを加えよく攪拌した後、２００μｌのｈｅｐｔａｎeを加えさらに攪拌した。遠心分離後、ｈｅｐｔａｎ層をとり、ｅｔｈａｎｏｌ／０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ  （５０：５：４５）を加えて攪拌した後、再度遠心し、ｈｅｐｔａｎe層を回収した。得られたｈｅｐｔａｎe層を乾固した後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）  １００μｌを加え、液体シンチレーションカウンターで、放射活性を測定した。阻害活性は以下の式により算出した。なお、膜画分非添加の放射活性をバックグラウンドとした。
阻害率＝１００−（試験化合物添加時の放射活性―バックグラウンド）／（試験化合物非添加時の放射活性―バックグラウンド）Ｘ１００
上記記載の方法により、本発明に係る化合物のＤＧＡＴ１阻害活性を以下に示す。
【００９８】
【表５】
2010116364.tif 000025
【００９９】
本発明に係る化合物は上記表に示したように、ＩＣ５０を指標として、優れたＤＧＡＴ１阻害活性を有している。
【産業上の利用可能性】
【０１００】
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、強力なＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。