(57)【要約】      （修正有）【課題】前立腺肥大症（ＢＰＨ）の防止及び治療する方法を提供する。【解決手段】下記構造の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはいずれかの組み合わせ。2010209102.tif 000041【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＸで表される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物。
2010209102.tif 000037
【請求項２】
構造式ＩＸで表される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物の薬剤的に認可されている塩。
2010209102.tif 000038
【請求項３】
構造式ＩＸで表される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物の医薬品。
2010209102.tif 000039
【請求項４】
構造式ＩＸで表される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物の異性体、水和物、代謝産物若しくはＮ酸化物。
2010209102.tif 000040
【請求項５】
請求項１乃至４に記載の化合物と薬剤的に認可されている担体若しくは希釈薬とを有する医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前立腺肥大症（ＢＰＨ）の防止及び治療に関する。更に詳しくは、本発明は、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを被験者へと投与することで、男性被験者における前立腺肥大症の発生を治療、予防、抑制、阻害、若しくは削減する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺肥大症（ＢＰＨ）は、前立腺の良性拡張である。ＢＰＨは、複数の臓器にみられる最も一般的な良性の増殖異常であり、成人男性における疾病率の主たる原因である。ＢＰＨの初期発生は、早ければ３０歳から４０歳には始まり、それら年代における疾患率は約１０％である。高齢になると、疾患率は漸次増加する。５０歳の男性の７５％以上にＢＰＨが発生し、９０歳代迄には疾病率が８８％に達する。寿命が延びることは勿論のこと、米国の一般的な高齢化が、ＢＰＨ被験者数の連続的増加に寄与すると予測される。
【０００３】
多くの場合、ＢＰＨは、結果として前立腺にかかる尿道（尿道前立腺部）の一部を段階的に圧迫する。膀胱が完全に空にならず、排尿の際に灼熱痛や同様の不快感を伴い、このことで、患者に頻繁に尿意を覚えさせる。尿流の妨げによって、膀胱の排出口閉塞、及び失禁として既知の状況である、残留尿による制御不能な尿自制のために、尿閉障害は勿論のこと、所望時に排尿を開始することに対する障害を含めた排尿制御が失われ得る。
【０００４】
ＢＰＨには２つの要素が存在する。第１の要素は、前立腺の拡張を原因とするものであり、結果として尿道を圧迫し、膀胱よりの尿の流れを妨げる。第２の要素は、膀胱頚部及び前立腺自体の平滑筋の緊張の増加を原因とするものであり、膀胱が空にならないようにし、α１アドレナリン受容体（α１−Ａｒｓ）によって調節される。
【０００５】
アンドロゲンテストステロン及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は、前立腺におけるＢＰＨ生成に関連する要因である。テストステロンは、５−アルファ−レダクターゼ（５αレダクターゼ）によってＤＨＴへと変換され、アンドロゲンレセプタに対する結合親和力のおかげで、テストステロンと比較して約５倍以上強力である。ＤＨＴは前立腺内で細胞質膜レセプタに結合し、そこでＲＮＡ及びＤＮＡの合成が開始される。この作用は、次にタンパク質合成や前立腺の異常成長を誘発する。哺乳類、特にヒトには、５−アルファ−レダクターゼの２つの異性体が存在する。第１型のアイソエンザイムは、肝臓や皮膚に於いて高く発現し、テストステロンに対し低い親和性を有し、また、より分解試薬的に機能する。一方で、第２型のアイソエンザイムは、主にアンドロゲン標的組織で発現し、テストステロンに対し高い親和性を有し、ＤＨＴへと変換することによってテストステロンのアンドロゲン効果を増幅させる。
【０００６】
アンドロゲン欠乏は、ＢＰＨの妨害兆候を減少させうる。さらには、現代の臨床的な証明では、５−アルファ−レダクターゼの抑制がヒトの男性におけるＢＰＨ兆候を逆転させることが示されている（Strauch, G. ら、 Eur.Urol., Vol. 26, pp. 247-252 (1994)  ; Rhodes, L. ら、 Prostate, Vol. 22, pp. 43-51(1993)）。さらには、５−アルファ−レダクターゼ活性が、通常の前立腺組織と比較して、ＢＰＨ組織よりの細胞中で高くなることが明らかである（Bone, K. , The European Journal of Herbal Medicine, Vol. 4(1), pp. 15-24 (1998)）。
【０００７】
５−アルファ−レダクターゼがどのようにして前立腺の成長を調整するのかについての知識は、結果として、ＢＰＨの合成を制御し、尿閉を妨げる際に用いられるための５−アルファ−レダクターゼ２型選択的阻害剤フィナステリドのような薬剤の開発に結びつく。フィナステリド（ＰＲＯＳＣＡＲ）が、ＤＨＴへのテストステロンの変換を阻害し、前立腺のサイズを減少させることが解っており、最大尿流速及び兆候の減少を導き出す（Strauch ら、1994年  ; Rhodes ら、 1993年  ; Russel ら、 (1994年), Annu. Rev. Biochem. 63: 25-61）。
【０００８】
ＢＰＨと診断された患者は、治療の為に複数のオプションを有している。それらは、待機療法、外科的処置、レーザーによる前立腺の切除、熱療法、および薬剤療法である。大気療法は、ＢＰＨの兆候による苦痛が無い、または最小限であるような男性に選択される手段であり、状況の悪化を確認するための日常的な検査や観察が含まれる。外科的処置は、ＢＰＨの治療として現在認可されており、一般的には、治療が差し控えられており、耐え難い、若しくは著しく強い症状に備えるものである。現在ＢＰＨに苦しむ患者のうち、ごく一部（２−３％）のみが外科的処置を受けている。外科的処置には、経尿道的前立腺切除（ＴＵＲＰ）、前立腺経尿道切開（ＴＵＩＰ）、及び観血療法が含まれる。外科的な処置は、ＢＰＨの兆候を軽くするという点では効果的であるが、一方で結果的に尿道前立腺部に著しい損傷を被ってしまう。レーザーによる前立腺の切除や熱療法も、低侵襲性ではあるが、尿道前立腺部に著しい損傷を被ってしまう。また、ＢＰＨの外科的治療は、高齢の男性人口が増加するにつれて、年間にかかる費用が１０億ドルを越えると試算されている。
【０００９】
ＢＰＨの治療に有用な薬剤は、前立腺を縮小させる、若しくは前立腺細胞の成長を阻害又は遅延させることによって、ＢＰＨを特徴づける前立腺の拡張を治療することを目的として製造されている。フィナステリド（Proscar. RTM.,Merck）は、ＢＰＨ症状の治療に指定されている、そのような一治療法である。フィナステリドは、酵素５−アルファ−レダクターゼ活性２型の競合的阻害剤であり、前立腺内のジヒドロテストステロンへとテストステロンを変換する原因である。別の薬品は、尿道の閉塞を開放するべく前立腺及び膀胱頚部内の筋肉を弛緩させることを目的としている。テラゾシン（Hytrin, Abbott）は、前立腺、尿道、及び膀胱内で、平滑筋の緊張を和らげることで機能するアンドロゲンレセプタブロッキング試薬（α１−ＡＲブロッカー）である。
【００１０】
ＢＰＨは、そのまま放置すれば、健康上の悲惨な結果を導きかねない。ＢＰＨは、結果的に、急性尿閉（完全に排尿不可）、深刻に生命の危険を伴う尿路感染及び敗血症、及び持続性膀胱及び腎臓障害を伴う。ＢＰＨを治療するために、革新的な取り組みが、基礎科学レベル及び臨床レベルの双方で取り急ぎ必要とされている。新規の非侵襲性治療法の開発が、結果として治療を受けようと考えるＢＰＨ患者数の著しい増加を招く。本発明は、このような要求を満たすべく実行される。
【発明の開示】
【発明の効果】
【００１１】
一実施例では、本発明は前立腺肥大症に苦しむ男性被験者の治療の方法に関する。また、方法には、被験者に対し選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)、及び／又はその類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを投与する過程を含む。
【００１２】
別の実施例では、本発明は男性被験者における前立腺肥大症の発生を予防、抑制、阻害、若しくは削減の方法に関する。また、方法には、被験者に対し選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)、及び／又はその類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを投与する過程を含む。
【００１３】
別の実施例では、本発明は脱毛症に苦しむ男性被験者の治療の方法に関する。また、方法には、被験者に対し治療的に効果的な量の５−アルファ−レダクターゼ酵素阻害剤を投与する過程を含み、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)、及び／又はその類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせが含まれる。
【００１４】
本発明は、さらに、５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する方法に関し、方法には酵素と、効果的な５−アルファ−レダクターゼ阻害量の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)、及び／又はその類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせとを接触させる過程が含まれる。
【００１５】
一実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
2010209102.tif 000002
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【００１６】
別の実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
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【００１７】
別の実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
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【００１８】
別の実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
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【００１９】
別の実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
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【００２０】
別の実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
2010209102.tif 000012
【００２１】
別の実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
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【００２２】
別の実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
2010209102.tif 000014
【００２３】
別の実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
2010209102.tif 000015
【００２４】
別の実施例では、ＳＡＲＭはアンドロゲンレセプタのアゴニストである。別の実施例では、ＳＡＲＭはアンドロゲンレセプタのアンタゴニストである。別の実施例では、ＳＡＲＭは５−アルファ−レダクターゼ酵素の阻害剤である。別の実施例では、ＳＡＲＭは５−アルファ−レダクターゼ酵素の競合的阻害剤である。
【００２５】
一実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素は、１型５−アルファ−レダクターゼ酵素である。別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素は、２型５−アルファ−レダクターゼ酵素である。別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素は、テストステロン５−アルファ−レダクターゼ酵素であり、すなわちテストステロン（Ｔ）をジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）へと変換するものである。
【００２６】
一実施例では、本発明は、肥大を誘発するＤＨＴ能力をブロッキングする方法を提供し、それにはアンドロゲンレセプタを化合物Ｉ乃至ＶＩのいずれか若しくは複数、又は化合物Ｉ乃至ＶＩのいずれか若しくは複数を含む化合物と接触させる過程が含まれ、肥大を誘発するＤＨＴ能力をブロッキングする。一実施例では、化合物は化合物ＩＩであり、別の実施例では化合物ＶＩである。
【００２７】
一実施例では、本発明は、肥大を誘発するＤＨＴ能力をブロッキングする方法を提供し、それにはアンドロゲンレセプタを化合物Ｉ乃至ＶＩのいずれか若しくは複数、又は化合物Ｉ乃至ＶＩのいずれか若しくは複数を含む化合物と接触させる過程が含まれ、肥大を誘発するＤＨＴ能力をブロッキングする。一実施例では、化合物は化合物ＩＩであり、別の実施例では化合物ＶＩである。
【００２８】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩは、アンドロゲンレセプタと接触した部分的アゴニスト及び選択的アゴニストであり、また、被験者に投与し、レセプターに結合するため内因性リガンド能力をブロッキングすることでテストステロン及びＤＨＴの分裂アクションを妨げる。一実施例では、化合物とは化合物ＩＩを指す。別の実施例では、化合物とは化合物ＶＩを指す。
【００２９】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩが、アンドロゲン応答性ＤＮＡの副制御因子若しくは副活性化物質の漸増を防止し、またＡＲ依存性細胞（前立腺内腺上皮）の成長を防止する。実施例では、化合物とは化合物ＩＩを指す。別の実施例では、化合物とは化合物ＶＩを指す。
【００３０】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩが、アンドロゲン応答性ＤＮＡの副抑制体の漸増を防止し、またＡＲ依存性細胞（前立腺内腺上皮）の成長を防止する。実施例では、化合物とは化合物ＩＩを指す。別の実施例では、化合物とは化合物ＶＩを指す。
【００３１】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩが、レセプターと結合するための内在リガンド能力をブロッキングすることでテストステロン及びＤＨＴの分裂アクションを防止し、前立腺上皮の増殖を誘発するべくパラクリン法で標識するその他ホルモン及び成長ファクターの変換を誘発する。実施例では、化合物とは化合物ＩＩを指す。別の実施例では、化合物とは化合物ＶＩを指す。
【００３２】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩが、レセプターと結合するための内在リガンド能力をブロッキングすることでテストステロン及びＤＨＴの分裂アクションを防止し、腺上皮のプログラム細胞死を誘発する下流分子のシグナル伝達を誘発する。実施例では、化合物とは化合物ＩＩを指す。別の実施例では、化合物とは化合物ＶＩを指す。
【００３３】
本発明は、ＢＰＨの発生の治療、予防、抑制、阻害、若しくは削減の安全で効果的な方法を提供するものであり、ＢＰＨの兆候及びサインに苦しむ男性被験者を治療するのに特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】１型及び２型の５−アルファ−レダクターゼによるテストステロン代謝における、化合物ＶＩすなわちＳＡＲＭの効果を示す図である。データは、βガラクトシダーゼアッセイよりのＵＶ吸収線に対して規格化されている。
【図２Ａ】ホルモンステータスの異なるマウスにおける精嚢及び肛門挙筋の、前立腺サイズの化合物ＶＩの効果を示す図である。
【図２Ｂ】ホルモンステータスの異なるマウスにおける精嚢及び肛門挙筋の、前立腺サイズの化合物ＶＩの効果を示す図である。
【図２Ｃ】ホルモンステータスの異なるマウスにおける精嚢及び肛門挙筋の、前立腺サイズの化合物ＶＩの効果を示す図である。
【図２Ｄ】ホルモンステータスの異なるマウスにおける精嚢及び肛門挙筋の、前立腺サイズの化合物ＶＩの効果を示す図である。
【図２Ｅ】ホルモンステータスの異なるマウスにおける精嚢及び肛門挙筋の、前立腺サイズの化合物ＶＩの効果を示す図である。
【図２Ｆ】ホルモンステータスの異なるマウスにおける精嚢及び肛門挙筋の、前立腺サイズの化合物ＶＩの効果を示す図である。
【図２Ｇ】ホルモンステータスの異なるマウスにおける精嚢及び肛門挙筋の、前立腺サイズの化合物ＶＩの効果を示す図である。
【図２Ｈ】ホルモンステータスの異なるマウスにおける精嚢及び肛門挙筋の、前立腺サイズの化合物ＶＩの効果を示す図である。
【図２Ｉ】ホルモンステータスの異なるマウスにおける精嚢及び肛門挙筋の、前立腺サイズの化合物ＶＩの効果を示す図である。
【図３】異なる治療期間後の、無処置オスラットの腹側前立腺重量におけるヒドロキシフルタミド、化合物ＶＩＩ、及びフィナステリドの薬理学的効果（ｎ＝５）を示す図である。
【図４】異なる治療期間後の、無処置オスラットの精嚢重量におけるヒドロキシフルタミド、化合物ＶＩＩ、及びフィナステリドの薬理学的効果（ｎ＝５）を示す図である。
【図５】異なる治療期間後の、無処置オスラットの肛門挙筋重量におけるヒドロキシフルタミド、化合物ＶＩＩ、及びフィナステリドの薬理学的効果（ｎ＝５）を示す図である。
【図６】無処置のＳＤラットに於ける、化合物ＶＩＩによる前立腺の減少を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
一実施例では、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)を被験者へと投与することで、男性被験者における前立腺肥大症の発生を治療、防止、抑制、阻害、若しくは減少させるための方法を提供する。別の実施例では、方法にはＳＡＲＭの類似体の投与が含まれる。別の実施例では、方法にはＳＡＲＭの誘導体の投与が含まれる。別の実施例では、方法にはＳＡＲＭの異性体の投与が含まれる。別の実施例では、方法にはＳＡＲＭの代謝産物の投与が含まれる。別の実施例では、方法にはＳＡＲＭの薬剤的に認可されている塩の投与が含まれる。別の実施例では、方法にはＳＡＲＭの水和物の投与が含まれる。別の実施例では、方法にはＳＡＲＭのＮ−酸化物の投与が含まれる。別の実施例では、方法にはＳＡＲＭの医薬品の投与が含まれる。
【００３６】
一実施例では、本発明は、肥大を誘発するＤＨＴ能力をブロッキングする方法を提供し、それにはアンドロゲンレセプタを化合物Ｉ乃至ＶＩのいずれか若しくは複数、又は化合物Ｉ乃至ＶＩのいずれか若しくは複数を含む化合物と接触させる過程が含まれ、肥大を誘発するＤＨＴ能力をブロッキングする。一実施例では、化合物は化合物ＩＩであり、別の実施例では化合物ＶＩである。
【００３７】
一実施例では、本発明は、肥大を誘発するＤＨＴ能力をブロッキングする方法を提供し、それにはアンドロゲンレセプタを化合物Ｉ乃至ＶＩのいずれか若しくは複数、又は化合物Ｉ乃至ＶＩのいずれか若しくは複数を含む化合物と接触させる過程が含まれ、肥大を誘発するＤＨＴ能力をブロッキングする。一実施例では、化合物は化合物ＩＩであり、別の実施例では化合物ＶＩである。
【００３８】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩは、アンドロゲンレセプタと接触した部分的アゴニスト及び選択的アゴニストであり、また、被験者に投与し、レセプターに結合するため内因性リガンド能力をブロッキングすることでテストステロン及びＤＨＴの分裂アクションを妨げる。一実施例では、化合物とは化合物ＩＩを指す。別の実施例では、化合物とは化合物ＶＩを指す。
【００３９】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩが、アンドロゲン応答性ＤＮＡの副制御因子若しくは副活性化物質の漸増（recruitment）を防止し、またＡＲ依存性細胞（前立腺内腺上皮）の成長を防止する。実施例では、化合物とは化合物ＩＩを指す。別の実施例では、化合物とは化合物ＶＩを指す。
【００４０】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩが、アンドロゲン応答性ＤＮＡの副抑制体の漸増を防止し、またＡＲ依存性細胞（前立腺内腺上皮）の成長を防止する。実施例では、化合物とは化合物ＩＩを指す。別の実施例では、化合物とは化合物ＶＩを指す。
【００４１】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩが、レセプターと結合するための内在リガンド能力をブロッキングすることでテストステロン及びＤＨＴの分裂アクションを防止し、前立腺上皮の増殖を誘発するべくパラクリン法で標識するその他ホルモン及び成長ファクターの変換を誘発する。実施例では、化合物とは化合物ＩＩを指す。別の実施例では、化合物とは化合物ＶＩを指す。
【００４２】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩが、レセプターと結合するための内在リガンド能力をブロッキングすることでテストステロン及びＤＨＴの分裂アクションを防止し、腺上皮のプログラム細胞死を誘発する下流分子のシグナル伝達を誘発する。実施例では、化合物とは化合物ＩＩを指す。別の実施例では、化合物とは化合物ＶＩを指す。
【００４３】
一実施例では、化合物Ｉ乃至ＶＩが、筋肉内では選択的アゴニスト、前立腺内では部分的アゴニストである。アンドロゲンのアクションは、アンドロゲンレセプタ（ＡＲ）を介して媒介される。ＡＲは、ＤＮＡ中のアンドロゲン応答分子に対して結合することでアンドロゲン応答遺伝子の発現を制御するリガンド依存転写制御因子である。アンドロゲン応答遺伝子は、アンドロゲン依存型の増殖及びアンドロゲン依存型細胞死に応答可能である。また、細胞の情報伝達カスケードにおける別の遺伝子は、ＡＲを介して、及びＡＲに続いて情報伝達することによって細胞増殖及び抑圧に寄与する（ここでＡＲは、ＡＲ依存ＤＮＡと相互作用することで上方制御されているが、細胞増殖に組み込まれた代替レセプタを介して分裂的である（すなわちＩＧＦ−Ｉ））。前立腺は、アンドロゲン感受性細胞であり、よってテストステロン及びＤＨＴは（ＡＲを介した）前立腺の標準の構造的及び機能的完全性を維持する。しかしながら、Ｔ及びＤＨＴは、また、前立腺内に於いて強力な分裂促進因子であり、ＢＰＨや癌のような前立腺疾患という最終結果を伴って、ＡＲ依存細胞（例えば前立腺上皮組織）の異常成長を導きうる。ＡＲ（化合物Ｉ乃至ＶＩの部分的アゴニストのような）のための、内在リガンドの阻害若しくは去勢によるアンドロゲン担体の除去が、テストステロンやＤＨＴ上に依存する代謝変化を防止する。
【００４４】
一実施例では、本発明はまた、脱毛症に苦しむ男性被験者の治療の方法に関する。また、方法には、被験者に対し治療に効果的な量の５−アルファ−レダクターゼ１型酵素阻害剤及び／又は２型酵素阻害剤を投与する過程を含み、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)が含まれる。別の実施例では、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の類似体が含まれる。別の実施例では、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の誘導体が含まれる。別の実施例では、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の異性体が含まれる。別の実施例では、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の代謝産物が含まれる。別の実施例では、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の薬剤的に認可されている塩が含まれる。別の実施例では、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の水和物が含まれる。別の実施例では、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)のＮ−酸化物が含まれる。
【００４５】
別の実施例では、本発明はまた、５−アルファ−レダクターゼ１型及び／又は２型酵素を阻害する方法を提供し、酵素と効果的な５−アルファ−レダクターゼ抑制量の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)とを積極させる過程を含む。別の実施例では、方法には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の類似体を投与する過程が含まれる。別の実施例では、方法には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の誘導体を投与する過程が含まれる。別の実施例では、方法には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の異性体を投与する過程が含まれる。別の実施例では、方法には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の代謝産物を投与する過程が含まれる。別の実施例では、方法には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の薬剤的に認可されている塩を投与する過程が含まれる。別の実施例では、方法には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)の水和物を投与する過程が含まれる。別の実施例では、方法には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)のＮ−酸化物を投与する過程が含まれる。
【００４６】
選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)は、アンドロゲンレセプタのための非ステロイド配位子のアンドロゲン及びタンパク同化アクティビティを示す、アンドロゲンレセプタ標的因子(ＡＲＴＡ)の類（class）である。それら新規の因子は、性腺機能低下症、サルコペニア、赤血球新生、ＥＤ、性欲減退、骨粗鬆症、及び不妊症のような男女のホルモン関連コンディションの治療に有用である。さらには、ＳＡＲＭは、経口テストステロン代償療法、前立腺癌の治療、前立腺癌の画像診断、及び女性の性的衝動の維持に有用である。
【００４７】
一実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
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2010209102.tif 000017
【００４８】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式１の化合物の、類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００４９】
一実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、X基をOに置換した化学式１の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、G基をOに置換した化学式１の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、Z基をNO2に置換した化学式１の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、Z基をCNに置換した化学式１の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がY基をCF3に置換した化学式１の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ基をNHCOCH3に置換した化学式１の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ基をFに置換した化学式１の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がT基をOHに置換した化学式１の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がR1基をCH3に置換した化学式１の化合物である。
【００５０】
一実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
2010209102.tif 000018
2010209102.tif 000019
【００５１】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式２の化合物の、類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００５２】
一実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、X基をOに置換した化学式２の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、G基をOに置換した化学式２の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、Z基をNO2に置換した化学式２の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、Z基をCNに置換した化学式２の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がY基をCF3に置換した化学式２の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ基をNHCOCH3に置換した化学式２の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ基をFに置換した化学式２の化合物である。
【００５３】
一実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
2010209102.tif 000020
2010209102.tif 000021
【００５４】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式３の化合物の、類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００５５】
一実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、X基をOに置換した化学式３の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、G基をOに置換した化学式３の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、T基をOHに置換した化学式３の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、R1基をCH3に置換した化学式３の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、Z基をNO2に置換した化学式３の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、Z基をCNに置換した化学式３の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がY基をCF3に置換した化学式３の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ1基をNHCOCH3に置換した化学式３の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ1基をFに置換した化学式３の化合物である。
【００５６】
置換基Z及びYは、それら置換基群を有する環状部（以後、A環と記載）のいずれの位置に在っても良い。別の実施例では、置換基ＺがＡ環のパラ位に存在する。別の実施例では、置換基YがＡ環のメタ位に存在する。別の実施例では、置換基ＺがＡ環のパラ位に存在し、置換基YがＡ環のメタ位に存在する。
【００５７】
置換基Q1及びQ2は、それら置換基群を有する環状部（以後、B環と記載）のいずれの位置に在っても良い。別の実施例では、置換基Q1がB環のパラ位に存在する。別の実施例では、置換基Q2がHである。別の実施例では、置換基Q1がB環のパラ位に存在し、置換基Q2がHである。別の実施例では、置換基Q1がNHCOCH3でB環のパラ位に存在し、置換基Q2がHである。
【００５８】
一実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
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【００５９】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式４の化合物の、類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００６０】
一実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、X基をOに置換した化学式４の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、G基をOに置換した化学式４の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、Z基をNO2に置換した化学式４の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、Z基をCNに置換した化学式４の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がY基をCF3に置換した化学式４の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ基をNHCOCH3に置換した化学式４の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ基をFに置換した化学式４の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、T基をOHに置換した化学式４の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、R1基をCH3に置換した化学式４の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、R2基をCH3に置換した化学式４の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ基をFに、R2基をClに置換した化学式４の化合物である。
【００６１】
置換基Z、Y及びR3は、それら置換基群を有する環状部（以後、A環と記載）のいずれの位置に在っても良い。別の実施例では、置換基ＺがＡ環のパラ位に存在する。別の実施例では、置換基YがＡ環のメタ位に存在する。別の実施例では、置換基ＺがＡ環のパラ位に存在し、置換基YがＡ環のメタ位に存在する。
【００６２】
置換基Q及びR2は、それら置換基群を有する環状部（以後、B環と記載）のいずれの位置に在っても良い。別の実施例では、置換基QがB環のパラ位に存在する。別の実施例では、置換基QがNHCOCH3であり、置換基QがB環のパラ位に存在する。
【００６３】
ここで考えられているとおり、整数m及びnが１よりも大きい時、置換基R2及びR3がある特定の置換基に限定されることはなく、先に列挙された置換基のいかなる組み合わせであっても良い。
【００６４】
一実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
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2010209102.tif 000025
【００６５】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式５の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式５の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式５の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式５の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式５の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式５の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式５の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式５の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式５の化合物の、類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００６６】
一実施例では、Z基をNO2に置換した化学式５の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、Z基をCNに置換した化学式５の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がY基をCF3に置換した化学式５の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ基をNHCOCH3に置換した化学式５の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がQ基をFに置換した化学式５の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物が、Q基をFに、またR2基をCH3に置換した化学式５の化合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭ化合物がR2基をClに置換した化学式５の化合物である。
【００６７】
化合物ＩＶの為に記載されているように、置換基Z、Y及びR3は、A環のいずれの位置に在っても良い。置換基Q及びR2は、B環のいずれの位置に在っても良い。さらには、上述の通り、整数m及びnが１よりも大きい時、置換基R2及びR3がある特定の置換基に限定されることはなく、先に列挙された置換基のいかなる組み合わせであっても良い。
【００６８】
一実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
2010209102.tif 000026
【００６９】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式６の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式６の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式６の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式６の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式６の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式６の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式６の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式６の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式６の化合物の、類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００７０】
一実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
2010209102.tif 000027
【００７１】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式７の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式７の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式７の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式７の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式７の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式７の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式７の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式７の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式７の化合物の、類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００７２】
一実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
2010209102.tif 000028
【００７３】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式８の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式８の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式８の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式８の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式８の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式８の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式８の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式８の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式８の化合物の、類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００７４】
一実施例では、ａ）ＢＰＨを治療、阻害、抑制する、又はｂ）脱毛症を治療する、及び／又は５−アルファ−レダクターゼ酵素を阻害する、及び／又はアンドロゲンレセプタをアンタゴナイズするＳＡＲＭ化合物が、次の化学式で示される。
2010209102.tif 000029
【００７５】
一実施例ではＳＡＲＭは化学式９の化合物の類似体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式９の化合物の誘導体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式９の化合物の異性体であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式９の化合物の代謝産物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式９の化合物の薬剤的に認可されている塩であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式９の化合物の医薬品であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式９の化合物の水和物であり、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式９の化合物のＮ−酸化物であり、また、別の実施例ではＳＡＲＭは化学式９の化合物の、類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物のいずれかの組み合わせである。
【００７６】
本発明の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）中の置換基Rは、ここではアルキル基、ハロアルキル基、ジハロアルキル基（dihaloalkyl）、トリハロアルキル基、CH2F基、CHF2基、CF3基、CF2CF3基、アリル基、フェニル基、ハロゲン基、アルケニル基、若しくはOH基のようなものが該当する。
【００７７】
“アルキル”基とは、直鎖型、分枝型及び環状の飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施例では、アルキル基は１乃至１２個の炭素を有する。ある実施例では、アルキル基が１乃至７個の炭素を有する。ある実施例では、アルキル基が１乃至６個の炭素を有する。ある実施例では、アルキル基が１乃至４個の炭素を有する。アルキル基は、ハロゲン基、水酸基、アルコキシカルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、 チオ基、及びチオアルキル基から選択される一つ若しくは複数の置換基と置換されても良く、されなくとも良い。
【００７８】
“アルケニル”基は、一つ若しくは複数の二重結合を有する直鎖型、分枝型及び環状の不飽和炭化水素を指す。アルケニル基は一つの二重結合、二つの二重結合、三つの二重結合などを有していて良い。アルケニル基の例としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基（butenyl）、シクロヘキセニル基などが挙げられる。アルケニル基は、ハロゲン基、水酸基、アルコキシカルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、 チオ基、及びチオアルキル基から選択される一つ若しくは複数の置換基と置換されても良く、されなくとも良い。
【００７９】
“ハロアルキル”基は、既述のアルキル基であって、F、Cl、Br、若しくはIのような一つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されているものを指す。
【００８０】
“アリル”基とは、少なくとも一つの炭素環式芳香族基若しくは複素環式芳香族基を有する芳香族基を指しており、それらは、ハロゲン基、ハロアルキル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、 チオ基、及びチオアルキル基より選択された一つ若しくは複数の置換基と置換されても良く、されなくとも良い。アリル環の実施例としては、これに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、thiazolyl、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びそれらに類似するものがある。
【００８１】
“ヒドロキシル”基とは、OH基を指す。“アルケニル”基は、炭素２重結合に対し、少なくとも一つの炭素を有するものである。ハロゲン基とは、F、Cl、Br、若しくはIを指す。
【００８２】
“アリルアルキル”基とは、アリル基に対するアルキル結合を指し、ここではアルキル、アリル双方に関しては、上述のとおりである。アリルアルキル基の例としてはベンジル基が挙げられる。
【００８３】
ここで考察されているように、本発明は、前立腺肥大の防止／治療のための、男性被験者へのＳＡＲＭ投与に関する。一実施例では、本発明の方法にはＳＡＲＭの類似体の投与が含まれる。別の実施例では、本発明の方法にはＳＡＲＭの誘導体の投与が含まれる。別の実施例では、本発明の方法にはＳＡＲＭの異性体の投与が含まれる。別の実施例では、本発明の方法にはＳＡＲＭの代謝産物の投与が含まれる。別の実施例では、本発明の方法にはＳＡＲＭの薬剤的に認可されている塩の投与が含まれる。別の実施例では、本発明の方法にはＳＡＲＭの医薬品の投与が含まれる。別の実施例では、本発明の方法にはＳＡＲＭの水和物の投与が含まれる。別の実施例では、本発明の方法にはＳＡＲＭのＮ−酸化物の投与が含まれる。
【００８４】
ここで定められているとおり、用語“異性体”は、これに限定するものではないが、光学異性体及びその類似体、構造異性体及びその類似体、配座異性体及びその類似体等を含む。
【００８５】
ある実施例では、本発明はＳＡＲＭの様々な光学異性体の使用を包含する。本発明のＳＡＲＭが少なくとも一つのキラル中心を有することは当業者にとって既知である。従って、本発明の方法で用いられるＳＡＲＭは、光学的に活性若しくはラセミ体で存在して良く、単離されてもよい。複数の化合物が多形性を示しても良い。本発明に複数のラセミ体、光学活性体、多形体、若しくは立体異性体形状、及びその混合物が含まれて良いことはおわかりであろう。これらは、既述のアンドロゲンに関連するコンディションの治療において有用な特性を有している。ある実施例では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｒ）異性体である。別の実施例では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｓ）異性体である。別の実施例では、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。別の実施例では、ＳＡＲＭは、同量の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体を含むラセミ混合物である。当技術分野では、（例えば、再結晶によるラセミ体の分解、キラル合成による光学的に活性な出発物質の合成、若しくはキラル的定常状態な位相を用いるクロマトグラフィー的な分離による）光学的に活性な形状の生成方法は既知である。
【００８６】
本発明は、例えばクエン酸や塩酸のような有機酸若しくは無機酸を有するアミノ置換化合物の“薬剤的に認可されている塩”を含む。本発明は又、既述の化合物のアミノ置換基のＮ−酸化物を含む。薬剤的に認可されている塩はまた、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基で処理されることにより、フェノール類より調整されても良い。また、フェノール類のエステルが、例えば酢酸や安息香酸エステルのような脂肪酸カルボン酸及び芳香族カルボン酸とともに生成されてもよい。
【００８７】
本発明は更に、ＳＡＲＭ化合物の誘導体を含む。用語“誘導体”には、これに限定するものではないが、エーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体等が含まれる。加えて、本発明はさらにＳＡＲＭ化合物の水和物も含む。用語“水和物”には、これに限定するものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれる。
【００８８】
本発明は、更にＳＡＲＭ化合物の代謝産物を含む。用語“代謝産物”は、新陳代謝や代謝プロセスにより別の物質より精製された複数の物質を意味する。
【００８９】
本発明は更にＳＡＲＭ化合物の医薬品を含む。用語“医薬品”は、ここに定義されているように、医療用（医薬成分）に適した組成物を意味する。
【００９０】
選択型アンドロゲン修飾因子化合物の生物学的活性
【００９１】
ここで考察されているように、ＢＰＨの防止及び治療に効果的なＳＡＲＭは、アンドロゲンレセプタアゴニスト（ＡＲアゴニスト）若しくはアンドロゲンレセプタアンタゴニスト（ＡＲアンタゴニスト）として分類される。
【００９２】
ＡＲは、内在性アンドロゲン（男性ホルモン）による活性を介して男性の性的成長及び機能の誘発を媒介する、リガンド活性化転写調節タンパク質である。アンドロゲンホルモンは、精巣及び副腎皮質によって生体内で生成されるステロイドである。アンドロゲンステロイドは、筋肉や骨の質量、前立腺の成長、精子の形成、及び男性の毛髪パターンなどの男性の性的特徴の成長及び維持を含む複数の生理的過程で重要な役割を果たす（Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23: 857-75(1994)）。内在ステロイド性のアンドロゲンは、テストステロンやジヒドロテストステロン（“ＤＨＴ”）を含む。別のステロイド性アンドロゲンは、シピオネート、プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、シクロフェニルプロピオン酸、イソカルボネート、エナンタート、及びデカンネートエステル、及び、７−メチル−ノルテストステロン（“ＭＥＮＴ”）のような合成アンドロゲン、及びその酢酸エステル（Sundaramら、"7Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT) : The Optimal Androgen For Male Contraception,"Ann. Med. , 25: 199-205 (1993) ("Sundaram")）のような、テストステロンのエステルを含む。
【００９３】
レセプタアゴニストは、レセプタと結合し、活性化させる物質である。レセプタアンタゴニストは、レセプタに結合し、非活性化させる物質である。ある実施例では、ＢＨＰの治療及び予防に有用であるＳＡＲＭがＡＲアゴニストであり、故にＡＲへの結合及び活性化に有用である。別の実施例では、ＢＰＨの治療及び防止に有用なＳＡＲＭがＡＲアンタゴニストであり、故にＡＲの結合及び非活性化に有用である。本発明の化合物がＡＲアゴニストであるのかアンタゴニストであるのかに関する決定の為のアッセイは当技術分野で既知である。例えば、前立腺や精嚢のような組織を含めたＡＲの成長を維持、及び／又は刺激するために、ＡＲアゴニスト活性は、重量測定し、ＳＡＲＭ化合物の能力をモニタリングすることで決定されうる。ＡＲアンタゴニスト活性は、ＡＲ含有組織の成長を阻害するＳＡＲＭ化合物の能力をモニタリングすることで決定されて良い。
【００９４】
別の実施例では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、部分的なＡＲアゴニスト／アンタゴニストとして分類されても良い。ＳＡＲＭは、複数の組織内ではＡＲアゴニストであり、ＡＲ反応性遺伝子の転写（筋肉タンパク同化効果）を増加させる。別の組織では、化合物は、ＡＲ上でのテストステロン／ＤＨＴの競合的阻害剤として働く。
【００９５】
本発明の化合物は、可逆的若しくは不可逆的にアンドロゲンレセプタと結合する。一実施例では、ＳＡＲＭ化合物はアンドロゲンレセプタに可逆的に結合し、別の実施例では不可逆的に結合する。本発明の化合物は、官能基（親和標識）を有していても良く、アンドロゲンレセプタ（すなわち共有結合）のアルキル化が可能となる。よって、このケースでは、化合物がレセプタに不可逆的に結合し、内在性リガンドＤＨＴやテストステロンのようにステロイドによって置換されることが無い。
【００９６】
ここで実証されているように、本発明のＳＡＲＭ化合物は、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤である。よって、一実施例では、本発明は、５−アルファ−レダクターゼ酵素の阻害方法を提供し、ここに記載されているように、効果的な５−アルファ−レダクターゼ阻害量の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせを有する酵素と接触する過程を含む。一実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であると示されているＳＡＲＭ化合物は、化学式Ｉの化合物である。別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であると示されているＳＡＲＭ化合物は、化学式ＩＩの化合物である。別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であると示されているＳＡＲＭ化合物は、化学式ＩＩＩの化合物である。
別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であると示されているＳＡＲＭ化合物は、化学式ＩＶの化合物である。別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であると示されているＳＡＲＭ化合物は、化学式Ｖの化合物である。別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であると示されているＳＡＲＭ化合物は、化学式ＶＩの化合物である。別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であると示されているＳＡＲＭ化合物は、化学式ＶＩＩの化合物である。別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であると示されているＳＡＲＭ化合物は、化学式ＶＩＩＩの化合物である。別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であると示されているＳＡＲＭ化合物は、化学式ＩＸの化合物である。
【００９７】
本発明の一実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素は、テストステロン５−アルファ−レダクターゼ酵素である。テストステロン５−アルファ−レダクターゼ酵素とは、テストステロン（Ｔ）をジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する酵素である。ヒトアンドロゲンレセプタに対して、５倍の親和性で結合するＤＨＴは、多くの組織で、アンドロゲン効果のメディエータである。ＤＨＴは、前立腺組織の増殖を引き起こし、過剰のＤＨＴレベルが過剰な細胞増殖に伴って生じ、次に前立腺拡張によって達成される。本発明のＳＡＲＭ化合物を有するテストステロン５−アルファ−レダクターゼの阻害を実行することによって、ＤＨＴの組成が減らされても良く、望ましくは前立腺の拡張がブロックされても良い。
【００９８】
肝臓や皮膚において主に発現する５−アルファ−レダクターゼ１型アイソザイム及び前立腺で主に発現する２型アイソザイムという、２種類のイソ型が存在する。ここで実証されているように、本発明のＳＡＲＭは１型及び２型の５−アルファ−レダクターゼの双方を阻害する点で効果的である。よって、一実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であることが示されているＳＡＲＭ化合物は、５−アルファ−レダクターゼ酵素１型の強力な阻害剤である。別の実施例では、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であることが示されているＳＡＲＭ化合物は、５−アルファ−レダクターゼ酵素２型の強力な阻害剤である。
【００９９】
別の実施例では、ここで実証されているように、５−アルファ−レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であることが示されているＳＡＲＭ化合物は、５−アルファ−レダクターゼ酵素の競合的阻害剤である。
【０１００】
ここで定義されている用語“接触”は、本発明のＳＡＲＭが、試験管、フラスコ、組織培養、チップ、アレイ、プレート、マイクロプレート、毛細管などで、酵素を含有するサンプル内に導入され、ＳＡＲＭが酵素に結合可能な温度若しくは時間でインキュベートされることを意味している。ＳＡＲＭやその他の特定結合成分を有するサンプルを接触させる方法は、当業者に既知であり、実行されるべきアッセイプロトコルのタイプによって選択されて良い。またインキュベーション方法は標準的なものであって当業者に既知である。
【０１０１】
別の実施例では、用語“接触”が、本発明のＳＡＲＭ化合物が治療を受けている被験者に対して投与され、ＳＡＲＭ化合物がアンドロゲンレセプタとin vivoで接触可能とされていることを示している。
【０１０２】
上述されているように、テストステロンやＤＨＴのようなアンドロゲンホルモンは、男性の毛髪の成長や維持を含めた多くの生理的プロセスの中で重要な役割を果たす。ここで実証されているように、本発明のＳＡＲＭ化合物による５−アルファ−レダクターゼ阻害剤の阻害は、男性の発毛に影響を与える。よって、本発明には脱毛症に苦しむ男性被験者の治療の方法に関する。また、方法には、被験者に対し治療的に効果的な量の５−アルファ−レダクターゼ酵素阻害剤を投与する過程を含み、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)、及び／又はその類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせが含まれる。
【０１０３】
ここで用いられる、用語“治療”には、障害remitative療法が含まれる。
【０１０４】
本発明は男性被験者における前立腺肥大症の発生を予防、抑制、阻害、若しくは削減するための成分及び薬剤成分の使用を提供する。成分には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)、及び／又はその類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせが、適切な担体や希釈液を含めた医薬品として含まれる。
【０１０５】
更に、本発明は脱毛症に苦しむ男性被験者の治療のための成分及び薬剤成分の使用を提供する。成分には、治療的に効果的な量の５−アルファ−レダクターゼ酵素阻害剤が含まれており、前記阻害剤には、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(ＳＡＲＭ)、及び／又はその類似体、誘導体異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせが含まれる。
【０１０６】
本発明は、前立腺肥大症（ＢＰＨ）の防止、予防、抑制、阻害、若しくは削減するための安全で効果的な方法を提供し、とりわけ、ＢＰＨに苦しむ被験者におけるＢＰＨに関連する症状や兆候を軽減させるための有用である。本発明は更に脱毛症に苦しむ被験者における脱毛症を治療する安全で効果的な方法を提供する。一実施例では被験者が哺乳類であり、別の実施例ではヒトである。別の実施例では被験者が男性である。
【０１０７】
医薬品組成物
【０１０８】
ここで用いられている用語“医薬品組成物”は、ここでは、医薬的に認可されている担体若しくは希釈薬を有する、“治療に効果的な量”の活性成分、すなわちＳＡＲＭ化合物のことである。ここで用いられている用語“治療に効果的な量”とは、所与の状況及び投与療法に治療上の効果を示す量である。
【０１０９】
ＳＡＲＭ薬剤を含む医薬品組成物が、例えば、非経口、paracancerally、transmucosally、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、intraperitonealy、脳室内、脳内、膣内、若しくはintratumorallyの様に、当業者に既知の方法で被験者に投与されうる。
【０１１０】
一実施例では、医薬品組成物が経口で投与され、そのことから経口投与に適した形態、すなわち固体若しくは液体の薬剤が処方される。経口での処方に適した個体形状としては、タブレット、カプセル、糖衣錠、顆粒、ペレット剤などがある。経口での処方に適した液体形状としては、水溶液, 懸濁液、分散、乳濁液、オイル等がある。本発明の一実施例では、ＳＡＲＭ化合物はカプセルとして処方される。この実施例によれば、本発明の成分には、ＳＡＲＭ活性化合物や不活性な担体若しくは希釈液とは別に、堅いゼラチンカプセルが含まれる。
【０１１１】
さらに別の実施例では、医薬品組成物が、液体製剤の静脈内、動脈内、若しくは筋肉内注射によって投与される。好適な液体製剤には、水溶液, 懸濁液、分散、乳濁液、オイル等がある。一実施例では、医薬品組成物が静脈内に投与されるので、それに適した形態で処方される。別の実施例では、医薬品組成物が動脈内に投与されるので、それに適した形態で処方される。別の実施例では、医薬品組成物が筋肉内に投与されるので、それに適した形態で処方される。
【０１１２】
さらに、別の実施例では、医薬品化合物が局所的に人体表面に投与され、それに適した形態で処方される。局所的な投与に適するのは、ジェル、軟膏、クリーム、ローション、点滴剤等がある。局所的な投与のためには、ＳＡＲＭ薬剤、若しくは塩、エステル、Ｎ−酸化物等の様な生理学的に耐容性を呈する誘導体が、医薬品担体を利用するか利用しないで、生理学的に許容された希釈剤内で、水溶液、懸濁液、若しくは乳濁液として調整され、適用される。
【０１１３】
さらに別の実施例では、医薬品組成物が、直腸坐薬若しくは尿道坐薬のような坐薬として投与される。さらに別の実施例では、医薬品組成物が、ペレット剤の皮下埋め込みによって投与される。更に他の実施例では、ペレット剤が、一定時間にわたるＳＡＲＭ薬剤の制御された開放のために提供される。
【０１１４】
別の実施例では、活性化合物がとりわけリポゾームのような分泌小疱内に送られても良い（Langer、 Science 249: 1527-1533ページ (1990)  ;感染病及び癌治療でのリポゾームにおけるTreatら、Lopez-Berestein 及び、Fidler (編集 )、Liss、New York、同書353-365ページ(1989)  ;Lopez-Berestein、同書317-327ページ参照）。
【０１１５】
ここで用いられている用語“薬剤的に認められている担体若しくは希釈剤”は、当業者に周知のものである。担体若しくは希釈剤は、固体の処方のためには固体の担体若しくは希釈剤が、液体の処方のためには液体の担体若しくは希釈剤が、混合物の処方には混合物が用いられる。
【０１１６】
これに限定するものではないが、固体の担体若しくは希釈剤には、ガム、でんぷん(例えばコーンスターチ、pregeletanizedスターチ)、糖(例えば乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖)、セルロース(例えば微晶質セルロース)、アクリル酸塩(例えば、ポリメチレンアクリル酸塩)、炭酸カルシウム、参加マグネシウム、滑石、又はそれらの混合物が含まれる。
【０１１７】
液状の処方のためには、薬剤的に認可された担体が、水溶性、もしくは水溶性ではない溶液、懸濁液、乳濁液、若しくはオイルであってよい。非水溶性の溶媒例としては、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルがある。水溶性の担体には、水、アルコール/水溶液、乳液、およびマグネシウムや培養液を含む懸濁液が含まれる。オイルの例としては、ピーナッツオイル、大豆油、ミネラルオイル、オリーブオイル、ひまわりオイル、及び魚の肝油等のような石油、動物、植物由来のもの、若しくは合成されたものがある。
【０１１８】
（皮下注射、静脈注射、動脈注射、若しくは筋肉注射のための）非経口媒介（parenteral vehicles ）には、食塩水、リンガーブドウ糖、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガーオイル及び固定油が含まれる。静脈内溶媒には、液体及び栄養素の補充薬、リンガーブドウ糖に基づく電解質補充薬等が含まれる。例としては、界面活性剤及びその他の医薬品として認可されている免疫賦活剤の添加を伴う水やオイル、及び伴うことのない水やオイルなどの無菌液がある。一般的には、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連の糖水溶液、及びプロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコールが、とりわけ注射用溶液に適した液体担体である。オイルの例としては、ピーナッツオイル、大豆油、ミネラルオイル、オリーブオイル、ひまわりオイル、及び魚の肝油等のような石油、動物、植物由来のもの、若しくは合成されたものがある。
【０１１９】
加えて、化合物は更に、結合剤(アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン等)、崩壊剤(コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、２酸化ケイ素、croscarmelose、ナトリウム、クロスポビドン、グアールガム、デンプングリコール酸エステルナトリウム)、様々のpH、イオン強度のバッファ (トリス-HCI、アセテート、リン酸塩)、界面に対する吸収を防止するためのアルブミンもしくはゼラチンのような添加物、洗剤(トウィーン20、トウィーン80、Pluronic F68、胆汁酸塩)、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム)、浸透エンハンサー、可溶化剤(グリセリン、ポリエチレングリコール)、抗酸化剤(アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール)、安定剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、粘度上昇薬剤(カルボマー、コロイド状２酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム)、甘味料（sweetner） (アスパルテーム、クエン酸)、防腐剤(チメロサール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類)、潤滑剤(ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、Ｆｌｏｗ−ＡＩＤＳ (コロイド状二酸化ケイ素)、可塑剤(フタル酸ジエチル、トリエチルクエン酸塩)、乳化剤(カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、ポリマーコーティング(ポロキサマ若しくはポロキサミン)、コーティング及びフィルム形成薬剤(エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩)及び／又は免疫賦活剤を含む。
【０１２０】
一実施例では、ここで提供される医薬品組成物は、調整された放出組成物、すなわちＳＡＲＭ化合物が投与された後に一定期間を置いて放出される組成物である。調節され持続性のある放出組成物は、親油性持効性製剤の製剤形態を含む（脂肪酸、ワックス、オイル等）。別の実施例では、組成物は、即効性の放出組成物、すなわちＳＡＲＭ化合物のすべてが投与の後即時に放出される組成物である。
【０１２１】
さらに別の実施例では、医薬品組成物が調節された放出システムへと運搬されても良い。例えば、薬剤は、静脈注入、埋没式の浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポゾーム、若しくはその他の投与様式で投与されて良い。一実施例では、ポンプが適用されてよい。(Langer、Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987)、  Buchwaldら、 Surgery 88: 507 (1980)、 Saudekら、 N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)を参照)。別の実施例では、高分子化合物物質が用いられても良い。さらに別の実施例では、調節された放出システムが治療上のターゲット、すなわち脳に近接して配置されても良く、全身適用量割合のみが要求される（Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 既出、 vol. 2, pp. 115-138 (1984)参照）。その他調節された放出システムが、Langerの報告等で議論されている（Science 249: 1527-1533 (1990)）。
【０１２２】
また、ポリ乳酸、polglycolic酸、ヒドロゲル等のような高分子化合物の粒子状の薬剤内へ、若しくはその上へ、又はリポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層若しくは多層状の小胞、血球影、若しくはスフェロプラスト上へと、組成物が活性物質を取り込んでも良い。そのような組成物が、物理的な状態、溶解度、安定性、in vivo放出速度、及びin vivo排除速度に影響を与えてよい。
【０１２３】
また、本発明に含まれるのは、ポリマーコーティングされた粒子状薬剤（ポロキサマー若しくはpoloxamine）、及び、組織特異レセプタ、配位子、若しくは抗原に対し配向された抗体、又は組織特異レセプタの配位子に結合している化合物である。
【０１２４】
また、本発明に含まれるのは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン若しくはポリプロリンのような水溶性ポリマーの共有結合性接続によって修飾された化合物である。修飾された化合物は、対応する修飾されていない化合物と比較して、静脈注射の後血液中で実質的に長い半減期を示すことが知られている（Abuchowski ら、1981年;   Newmarkら、1982年;   Katreら 1987年）。そのような修飾が、水溶液中の化合物の溶解度を増加させ、凝集を排除し、化合物の物理的及び化学的な安定度を向上させ、また、化合物の免疫原性及び反応性を減少させるかもしれない。結果として、所望とするin vivoな生命学的活性が、そのような頻度の低い外転を行い、修飾されていない化合物を用いる場合よりも少量のポリマー化合物の投与によって達成されて良い。
【０１２５】
活性化要素を含有する医薬品組成物の調整法は当技術分野で知られており、例えば、ミキシング、顆粒化、及びタブレット形成過程などからなる。活性化した治療成分が、医薬品として認可され、活性化成分との適合性を有する医薬品添加物と共に混合される。経口投与のために、ＳＡＲＭ薬剤、若しくは、塩、エステル、Ｎ−酸化物等のような生理学に許容された誘導体が、賦形剤、安定剤、若しくは不活性な希釈剤のように、当該目的のために通常の方法で添加物と共に混合され、また、錠剤、コーチング錠、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール若しくはオイル溶液等のように、投与に適した形態へと通常の方法で変換される。例えば、通常の方法で、またこの目的に適するように、安定剤等のような物質と共に用いられることが望ましいならば、非経口的な投与のために、ＳＡＲＭ薬剤、若しくは、塩、エステル、Ｎ−酸化物等のような生理学に許容された誘導体が、溶液、懸濁液、若しくは乳濁液へと変換される。
【０１２６】
活性成分は、中和された薬剤的に認可されている塩の形態で前記組成物へと処方されてもよい。薬剤的に認可されている塩には、酸付加塩（ポリペプチド若しくは抗体分子の遊離アミノ基と共に形成される）が含まれ、それは塩酸若しくはリン酸のような無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等のような有機酸と共に形成される。遊離カルボキシル基より形成される塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、若しくは水酸化第二鉄のような無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-メチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基に由来する。
【０１２７】
医薬での使用のためには、ＳＡＲＭの塩が薬剤的に認可されている塩であって良い。しかしながらその他の塩が、本発明の化合物もしくは薬剤的に認可されている塩の調整にとって有用であっても良い。本発明の化合物の好ましい薬剤的に認可された塩は酸付加塩を含み、それは例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸若しくはリン酸のような薬剤的に認可されている酸の溶液を有する本発明による化合物の溶液を混合することで形成されても良い。
【０１２８】
ここで定義されている用語“接触”は、本発明のＳＡＲＭが、試験管、フラスコ、組織培養、チップ、アレイ、プレート、マイクロプレート、毛細管などで、酵素を含有するサンプル内に導入され、ＳＡＲＭが酵素に結合可能な温度若しくは時間でインキュベートされることを意味している。ＳＡＲＭやその他の特定結合成分を有するサンプルを接触させる方法は、当業者に既知であり、実行されるべきアッセイプロトコルのタイプによって選択されて良い。またインキュベーション方法は標準的なものであって当業者に既知である。
【０１２９】
別の実施例では、用語“接触”が、本発明のＳＡＲＭ化合物が治療を受けている被験者に対して投与され、ＳＡＲＭ化合物がアンドロゲンレセプタとin vivoで接触可能とされていることを示している。
【０１３０】
ここでは、用語“治療”には、障害に限定可能な治療は勿論のこと、予防をも含んでいる。ここで、用語“減少”、“抑制”、及び“阻害”は、一般的な解釈では「減少」の意である。ここでは、用語“再発”は、緩解期後に再度疾患にかかることを意味する。
【０１３１】
ここでは、用語“投与”は、本発明のＳＡＲＭ化合物を被験者に接触させることを意味する。ここでは、投与は、in vitroすなわち試験管内、若しくはin vivoすなわちヒトのような生体細胞若しくは組織内で実行される。一実施例では、本発明は被験者に対する本発明の化合物の投与を包含している。
【０１３２】
一実施例では、本発明の方法は唯一の活性成分としてＳＡＲＭ化合物の投与を含む。しかし、本発明の精神には、また、ここに記載されているようにＢＰＨの治療方法であって、一つ若しくは複数の治療薬剤と組み合わせてＳＡＲＭ化合物を投与する過程を含むものである。これに限定する物ではないが、薬剤には、ＬＨＲＨ 類似体、可逆的 抗アンドロゲン、抗女性ホルモン剤、抗癌性薬品、5-αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、若しくは他の核ホルモンレセプタを介して作用する薬剤がある。
【０１３３】
そのような訳で、一実施例では、本発明は、ＬＨＲＨ類似体と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物及び医薬品組成物を提供する。別の実施例では、本発明は、可逆的抗アンドロゲンと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物及び医薬品組成物を提供する。別の実施例では、本発明は、抗エストロゲン剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物及び医薬品組成物を提供する。別の実施例では、本発明は、抗癌剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物及び医薬品組成物を提供する。別の実施例では、本発明は、５−αレダクターゼ阻害剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物及び医薬品組成物を提供する。別の実施例では、本発明は、アロマターゼ阻害剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物及び医薬品組成物を提供する。別の実施例では、本発明は、黄体ホルモンと結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物及び医薬品組成物を提供する。別の実施例では、本発明は、別の核ホルモンレセプタを介して作用する薬剤と結合した、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を含む組成物及び医薬品組成物を提供する。
【０１３４】
次の実施例は、本発明の実施例をより完全に示すためのものである。しかし、本発明の精神をこれに限定するものではない。
【実施例】
【０１３５】
実施例１
化合物ＶＩとヒト５−アルファ−レダクターゼとの間の相互作用
2010209102.tif 000030
【０１３６】
テストステロンは、酵素５−アルファ−レダクターゼによって、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）へと還元され得る。ＤＨＴはヒトアンドロゲンレセプタに対して、５倍以上の親和力を有して結合しており、多くの組織内でアンドロゲン効果のメディエータであると考えられている。多くのin vitro及びin vivoシステムで、化合物ＶＩがテストステロン効果を模倣するので、化合物ＶＩは５−アルファ−レダクターゼと作用するか否か決定すべくテストされる。この研究は、（１）化合物ＶＩが５−アルファ−レダクターゼのための基質であるか、及び（２）化合物ＶＩが５−アルファ−レダクターゼを介したテストステロンのＤＨＴへの変換に効果を有するかを決定した。
【０１３７】
方法：
【０１３８】
ＣＯＳ１（American Type Culture Collection, Manassas, VA）細胞は、６０，０００セル／ウェルの密度で１２枚のウェルプレートに置かれ、ヒト５−アルファ−レダクターゼ（Dr. David W. Russell, Southwestern Medical Center, Dallas, TX製のもの）のため、発現ベクターと共に一過性に形質移入された。LipofectAMINE PLUSTM試薬（Invitrogen, Carlsbad, CA）は、形質移入に用いられた。pCMV-SPORT-βgal プラスミドは、同時形質移入され、形質移入効率をモニタした。４８時間の形質導入の後、テストステロンM（４μＭ）及び／または化合物ＶＩ（２若しくは２００μＭ）が培地へと加えられ、摂氏３７度でインキュベートされた。培地の一定分量が２時間後に取り除かれ、反応が冷却されたアセトニトリルの添加によって停止された（体積比１：１）。保温器内のテストステロン及び化合物ＶＩ濃度は、ＨＰＬＣによって逆相カラム（pLBondaPak C18,3. 9 x 300 mm, Waters Corporation, Milord, MA）及び流速１．５ｍｌ／ｍｉｎの脱イオン水中の３８％アセトニトリルの移動相を用いて決定される。分析物は、２５４ｎｍのＵＶ吸光度で検出された。検量線は、反応の完了時におけるインキュベートでテストステロン若しくは化合物ＶＩの濃度を計算するべく、ピーク領域を用いて準備された。反応の後、細胞が溶解し、培養上清がβガラクトシターゼを決定し、ウェル間の等しい形質移入効率を確実なものとする。
【０１３９】
結果：１型若しくは２型の５−アルファ−レダクターゼを有する化合物ＶＩ（２μＭ）のインキュベーションが、この酵素によって（図１）代謝されないことを示した。化合物ＶＩの濃度は、２時間のインキュベーション時間では変化せず、化合物ＶＩがこれら酵素の基質ではないことを示した。それら酵素の存在の下、各々３４％若しくは３５％減少した、１型若しくは２型の５−アルファ−レダクターゼでインキュベートされるとき、テストステロン（４μＭ）は、素早くＤＨＴへと変換された。ＤＨＴへのテストステロンの変換は、化合物ＶＩの存在によって阻害され、そのことは化合物ＶＩ（２若しくは２００μＭ）の存在の下観察される１０％に満たないテストステロン濃度の減少となる。それらのデータは、化合物ＶＩが、５−アルファ−レダクターゼ１型若しくは２型の競合的阻害剤であり、処置されていない動物や片側睾丸摘出術を受けた動物のアプリカントによって先に見られたような前立腺や精嚢上での化合物ＶＩの阻害的効果を有することを示している。
【０１４０】
化合物ＶＩは基質ではないが、１型若しくは２型の競合的阻害剤として機能する。
【０１４１】
実施例２
ラットの様々なホルモンステータスにおける、化合物ＶＩの薬理学的活性及び組織選択性
【０１４２】
選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）には、様々な潜在的治療アプリケーションが含まれており、それには、男性生殖機能不全、骨粗鬆症、筋萎縮障害、性欲、及び避妊等が含まれる。出願人による先の研究で、化合物ＶＩは去勢されたオスのラットにおける強力で効果的な選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）であることが示された。出願人は、化合物ＶＩ及びテストステロンプロピオン酸塩（ＴＰ）の薬理学的な効果と組織選択性との比較を行うために、ホルモンステータスの異なるオスのラットで前臨床試験を完了させた。通常の精巣機能を有するオスラット（外科的処置を受けておらず無処置）が、通常の血中濃度のテストステロンを有する動物における化合物ＶＩの効果を検査する目的で含まれた。片側睾丸摘出手術を受けたオスのラット（精巣の一つが取り除かれている）が、微量なアンドロゲンの欠乏を伴う動物における、化合物ＶＩの効果を計算する目的で含まれた。両側睾丸摘出手術を受けたオスのラット（双方の精巣が取り除かれている）が、アンドロゲンの欠乏を伴う動物における、化合物ＶＩの効果を計算する目的で含まれた。
【０１４３】
方法：
【０１４４】
化合物ＶＩは、Memphis, TNのテネシー大学においてDuane Miller教授の研究室で合成され、特徴付けられた。オスのSDラットはHarlan Biosciences (Indianapolis, IN)より購入した。動物は適宜食料及び水分を接種可能な状態で、１２時間周期で昼夜を転換させて準備された。すべての動物実験は、Ohio州立大学のAnimal Care及びUse委員会によって再度検証、認可され、アニマルケア研究室則に従った。重さ１８７〜２１４グラムの未成熟なオスSDラットは、ランダムに５匹ずつ９つのグループに分けられた。薬物治療開始１日前に、グループ４乃至６、及び７乃至９が、各々、陰嚢正中線切開によって片側性若しくは両側性の睾丸摘出手術を受けた。グループ１乃至３は外科的処置を受けなかった。動物実験で投与されるすべての薬剤は、ポリエチレングリコール３００（PEG 300）の溶液として新しく調整された。グループ４及び７は、溶媒のみ（すなわちPEG 300）で処置された。グループ３、６、及び９のラットは、皮下浸透圧ポンプ（Model 2002, Durect Corporation, Palo Alto, CA）の埋め込みによって、プロピオン酸テストステロン（ＴＰ, 0.5 mg/一日）を投与された。グループ２、５、及び８のラットは、皮下浸透圧ポンプの埋め込みによって、化合物ＶＩ（0.5 mg/一日）を投与された。１４日間の薬物治療の後、ラットは計量され、麻酔をかけられて殺された。腹側の前立腺、精嚢、及び肛門挙筋が採取され、計量された。血液サンプルは、腹大動脈の静脈穿刺によって採取された。血漿サンプルは、テストステロン、ＦＳＨ、ＬＨ、及びオステオカルシンのために解析された。テストステロン濃度は、AniLytics Inc.（Gaithersburg, MD）によって測定された。ＦＳＨ及びＬＨレベルは、ナショナルホルモン及びペプチドプログラム（A F Parlow教授、UCLA, CA）によって測定された。血漿オステオカルシンレベルは、Biomedical Technologies Inc（Stoughton, MA）製の市販のラットオステオカルシンＥＩＡキットを用いて決定された。腹部前立腺、精嚢、及び肛門挙筋が除去され、重量が測定された。浸透圧ポンプが動物体内より取り外され、ポンプ動作を補正するべくチェックされた。すべての器官の重量が体重に対して規格化され、ｐ＜０．０５のα値を有するシングルファクタ分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用い、グループ間の統計的に著しい相違のために解析された。前立腺や精嚢の重量は、アンドロゲン活性の評価指数として用いられており、肛門挙筋重量がタンパク同化活性を評価することに用いられた。いずれの部位でも適用可能である、完全な血球数もしくは血清の化学的プロファイリングによるパラメータの統計学的解析が、ｐ＜０．０５のα値を有するシングルファクタ分散分析によって実行された。
【０１４５】
結果：
【０１４６】
プラズマテストステロンレベルは、処置グループとは無関係に去勢されたラットでは著しく低かった（表１）。片側睾丸摘出術の結果、プラズマテストステロン濃度が、わずかではあるが、統計的に減少を見せた。外因性ＴＰ（０．５ｍｇ／日）をレシーブした去勢されたオスラットは、媒介処理されまた化合物ＶＩで処理された対照標準と比較して、高いプラズマテストステロン濃度を有していた。しかしながら、いずれのグループにおいても、片側睾丸摘出術をされた動物ではプラズマテストステロンレベルに著しい違いは無かった。化合物ＶＩによる治療は、無損傷、片側睾丸摘出術、若しくは去勢されたオスラットの場合、テストステロンレベルに影響を与えることは無いが、化合物ＶＩは薬剤的に関連した適用量の内在性アンドロゲン生成にほとんど効果がない。
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【０１４７】
血漿ＦＳＨ及びＬＨレベル（表２及び３）は、両側睾丸摘出術を受けた（すなわち去勢された）動物内で著しく増加した。片側睾丸摘出術を受けた動物に於ける血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルは、処置を受けていない動物と比較して著しい違いを見せず、片側睾丸摘出術は血漿テストステロンレベル若しくはそれを制御する下垂体ホルモンに効果がないという観察を実証した。ＴＰを用いた治療は、去勢されたオスラットに於いてＦＳＨ及びＬＨレベルの著しい減少を招き、ＴＰが下垂体ホルモンの生成を抑制することを示した。しかしながら、化合物ＶＩは、血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルに何の効果も有さなかった。これらのデータは、化合物ＶＩが複数のホルモン生成に効果を有することがなく、ゆえに、無処置の動物で用いられるためのＴＰには有効であることを示した。ＦＳＨ若しくはＬＨレベルの著しい差異は、無処置もしくは片側睾丸摘出術中を受けた動物中には見られなかった。
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【０１４８】
血漿オステオカルシンレベルにおける、片側睾丸摘出術、両側睾丸摘出術、ＴＰ、化合物ＶＩの効果が、実験された（表４）。オステオカルシンは、内在性骨形成速度を評価するのに用いられる特殊な造骨細胞マーカーである。賦形剤治療を実行された（すなわち実験対照標準）動物の中では、無処置、片側睾丸摘出術、及び去勢された動物間の、オステオカルシンレベル中に著しい差異は存在しない。しかしながら、化合物ＶＩを用いる治療は、片側睾丸摘出術及び去勢された動物では、血漿オステオカルシンレベルを著しく増加させる。ＴＰは血漿オステオカルシンレベルには、効果を有しない。これらのデータは、テストステロン、ＦＳＨ、若しくはＬＨの血漿濃度に何の効果も有さず、オスの動物中で化合物ＶＩが骨生成速度を増加させることを実証している。
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【０１４９】
無処置の動物では、精嚢や肛門挙筋のサイズが統計的に著しい変化を見せることが無いにもかかわらず（表５及び図２参照）、化合物ＶＩが前立腺のサイズを対照動物に見られるサイズの７９％にまで減少させる。化合物ＶＩの薬理的効果及び組織選択性は、片側睾丸摘出術を受けた動物中で顕著である。化合物ＶＩは、前立腺及び精嚢のサイズを対照動物に見られるサイズの各々７５％及び７９％まで減少させ、肛門挙筋のサイズを対照動物に見られるサイズの各々１０８％まで増加させる。観察によって、化合物ＶＩが前立腺及び精嚢内で部分的アゴニストとして機能し、肛門挙筋では完全なアゴニストとして機能することが実証された。逆の薬理学的効果は観測されなかった。
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【０１５０】
化合物ＶＩは、無処置、片側睾丸摘出術、及び去勢されたオスラットにおいて、強力で組織選択性薬理学的効果を実証した。化合物ＶＩは、無処置及び片側睾丸摘出術を受けた前立腺重量に関し著しい減少を示したが、去勢された動物における前立腺重量の増加に関しては、ＴＰよりは効果的ではない。同様の薬理学的効果が精嚢（アンドロゲン効果のマーカーとして一般的に考えられている別の器官）でも記録されているが、化合物ＶＩが無処置の動物中の精嚢重量に関しては効果を有しないと言うことは除外して考えられている。化合物ＶＩの治療は、片側睾丸摘出術及び去勢された動物中の肛門挙筋重量の著しい増加を導き出した。これらの効果はＴＰに見られる効果よりも大きかった。これらのデータによって、化合物ＶＩの組織選択型薬理学的効果が実証された。重要なのは、ＦＳＨ、ＬＨ、及びテストステロンの血漿濃度において、著しい変化が見られなくとも、これらの効果が観測されると言うことである。化合物ＶＩは、オステオカルシンの血漿濃度を増加させた。要約すると、それらのデータによって、化合物ＶＩはオスの動物中で最適な薬理学的プロフィールを誘発し、生物が経口利用可能であり、組織選択的なＳＡＲＭの新規分類の第１メンバーとしてそれを識別する。
【０１５１】
実施例３
【０１５２】
無処置のオスラットにおける、化合物ＶＩＩ（下記の構造式ＶＩＩで表される化合物）、ヒドロキシ−フルタミド（flutamide）、及びフィナステリドの薬理学的活性及び組織選択性
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【０１５３】
化合物ＶＩＩは、去勢されたオスラットにおける選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子（ＳＡＲＭ）である。それは、タンパク同化組織内でアゴニストとして振る舞い、一方でアンドロゲン細胞内では部分的アゴニストとして振る舞う。無処置のオスラットに対して一日あたり０．５ｍｇの投与が実行される時、化合物ＶＩＩが肛門挙筋重量に影響を与えることなく、賦形剤治療を施された無処置の動物の６３％まで前立腺重量を著しく減少させた。無処置のオスラットで実証された組織選択性化合物ＶＩＩは、２つの実行可能なメカニズムで説明されてよく、それは、１）内在性テストステロンの存在下で、化合物ＶＩＩがＤＨＴ依存アンドロゲン組織内で部分的アゴニストとして単純に振る舞う、若しくは、２）化合物ＶＩＩがまた５−アルファ−レダクターゼ阻害剤であり、その上、アンドロゲン組織内ではその部分的アゴニスト活性であるということである。
【０１５４】
オスのＳＤラットはHarlan Biosciences (Indianapolis, IN)より購入した。動物は適宜食料及び水分を接種可能な状態で、１２時間周期で昼夜を転換させて準備された。重さ１８９〜２２６グラムのオスＳＤラットは、ランダムに５匹ずつのグループに分けられた。無処置のオスラットが、ヒドロキシ−フルタミド（０．５、１、５、１０、若しくは２５ｍｇ／ｋｇ）、フィナステリド（５ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＶＩＩ（０．５、１、５、１０、若しくは２５ｍｇ／ｋｇ）若しくは賦形剤で、３、６、若しくは９日間治療される。薬剤は、ＤＭＳＯ:ＰＥＧ（体積比２０：８０）内で溶解され、毎日皮下注射され、投与量は、動物の体重を考慮して調整され、毎日測定された。去勢されたラットのグループ（ｎ＝５）も、時間毎の実験対照標準として含まれた。各治療期間の終了までに、最終投与後８時間以内に実験対照の動物が殺され、アンドロゲン組織及びタンパク同化組織（腹側前立腺、精嚢、及び肛門挙筋）が採取、重量測定され、前立腺は、ＤＨＴ及びテストステロンの組織濃度を解析するべく−８０℃で凍結、保存され、血液サンプルが血清マーカーの測定のために採取、使用された。臓器重量は体重を用いて規格化された。パーセンテージ変化が無処置動物に対する比較で決定された。すべてのパラメータの統計学的解析が、ｐ＜０．０５のα値を有するシングルファクタ分散分析（single-factor ANOVA ）によって実行された。
【０１５５】
結果：
【０１５６】
図３乃至５は、異なる治療期間の後の、すべての処置グループにおける器官重量変化を示すものである。全適用量（０．５、１、５、１０、若しくは２５ｍｇ／ｋｇ）におけるヒドロキシフルタミドは、３日間の治療で、前立腺、精嚢、及び肛門挙筋の湿重量を著しく減少させる。しかしながら、それら器官のいずれにも、典型的な適用量と反応量との関係性が見られなかった。それらグループでは、同時に、前立腺、精嚢、及び肛門挙筋が各々６０％、５０％、及び８５％まで著しく減少した。それら投与グループのいずれの２つの間にも著しい相違は無かった。同時に、去勢したものは、前立腺、精嚢、及び肛門挙筋を、各々４５％、３０％及び７１％まで著しく減少させた。化合物ＶＩＩによる治療グループでは、典型的な適用量と反応量との関係性を見ることは出来なかった。同様の結果が、３日間の治療の後、ほとんどの投与グループで見られた（０．５、１、５、１０、若しくは２５ｍｇ／ｋｇ）。一般的には、化合物ＶＩＩは、肛門挙筋重量に影響することなく、前立腺及び精嚢の重量を８０％から７０％へと減少させる。
【０１５７】
去勢後６日で、前立腺、精嚢、及び肛門挙筋重量はさらに通常レベルの２２％、２４％、及び６５％まで減少した。しかしながら、ヒドロキシフルタミド治療をされた動物における、器官重量変化は、３日間の治療後に見られるパターンに従わなかった。ヒドロキシフルタミド治療をされた動物のうち、投与量の低いグループ（０．５、１、５、若しくは１０ｍｇ／ｋｇ）では、いずれの器官重量にもこれ以上の変化は見られなかった。これに対し、それら投与量の器官重量は無処置動物に見られるレベルへと戻った。最も多い投与量（２５ｍｇ／ｋｇ）の場合のみ、前立腺、精嚢、及び肛門挙筋が各々５４％、４１％、及び６５％へと減少した。しかし、明白な投与−反応関係はそれらヒドロキシフルタミド処置群には見られなかったが、最も投与量の多い群は、他のより投与量の低い群とは著しい違いを見せ始めた。化合物ＶＩＩで処置された動物中では、前立腺、精嚢、及び肛門挙筋における変化が３日後の処置後の測定で同一であり、投与−反応関係は見られなかった。より多い投与量（５、１０、２５ｍｇ／ｋｇ）では、前立腺、精嚢、及び肛門挙筋重量に著しい変化が見られ、それは前立腺では７０から８０％、精嚢では４５から６８％の間であった。重大なことは、それら投与量のいずれであっても、肛門挙筋重量に変化をもたらすことであり、化合物ＶＩＩの組織選択的薬理学的活性及びＢＨＰの治療に於ける潜在的価値を実証する。フィナステリド（５ｍｇ／ｋｇ）は、前立腺や精嚢重量を６７％および４７％まで減少させるが、肛門挙筋重量では著しい変化が見られなかった。
【０１５８】
去勢後９日後、前立腺、精嚢、及び肛門挙筋重量は、さらに各々１５％、１４％、及び６２％まで減少する。フィナステリド（５ｍｇ／ｋｇ）処理された動物に見られる臓器重量の変化は、３日間若しくは６日間の処置の後に見られた値と同じであった。前立腺及び精嚢重量は、５５％および２９％まで減少し、肛門挙筋重量は著しい変化を見せなかった。化合物ＶＩＩ処置群では、前立腺及び精嚢重量を減少させる効果の増加が、低投与量群に見られた（０．５、１．５ｍｇ／ｋｇ）。しかしながら、高投与量群（５、１０、２５ｍｇ／ｋｇ）のすべてに於ける減少は投与量依存を示しておらず、前立腺及び精嚢重量は各々５０％及び４５％まで著しく減少した。また、肛門挙筋重量における著しい変化は９日間の処置後ほとんどの適用量群で確認できなかったが、最も高い投与量群（２５ｍｇ／ｋｇ）では著しい増加（１１２％）が見られた。最終的には、ヒドロキシフルタミドによる治療が、９日間の処置後、複数の投与量−反応関係を示した。６日間の治療後に見られる場合とは異なって、中程度の減少が低投与量（０．５、１、５、１０ｍｇ／ｋｇ）前立腺、精嚢、及び肛門挙筋内にみられ、変化は投与量に依存していた。２５ｍｇ／ｋｇの投与量が、時間のタイミングが先であるものと比較して同一レベルである、すべての臓器重量においてその効果を持続させる。
【０１５９】
要約すると、投与量が多い（２５ｍｇ／ｋｇ）のヒドロキシフルタミドは、３、６、及び９日間の処置の後に、前立腺、精嚢、及び肛門挙筋の臓器重量を著しく減少させた。しかしながら、変化に於ける多少のばらつきが低投与量群（０．５、１、５、１０ｍｇ／ｋｇ）にみられ、典型的な投与量−反応関係は９日間の処置後も見られなかった。５ｍｇ／ｋｇ投与量のフィナステリドは、３、６、及び９日間の処置の後に、同様に拡張するべく、前立腺及び精嚢重量を著しく減少させ、その一方では、肛門挙筋重量には影響しない。化合物ＶＩＩは、３、６、及び９日間の処置の後に、無処置の動物に於ける前立腺及び精嚢重量を減少させ得り、３日若しくは６日の場合には典型的な投与量依存変化が見られないが、９日の処置の後低投与量（０．５、１、５ｍｇ／ｋｇ）では投与量依存変化が見られる。しかしながら、化合物ＶＩＩは、３、６、及び９日間の処置の後、いずれの投与量でも肛門挙筋を著しく減少させなかったが、２５ｍｇ／ｋｇの投与量の場合９日間の治療後１２％だけ肛門挙筋を増加させた。アンドロゲン組織に於ける化合物ＶＩＩの効果は、ヒドロキシフルタミドに於けるそれと同様であり、肛門挙筋に於ける効果はフィナステリドのそれと類似する。
【０１６０】
実施例４
【０１６１】
化合物ＶＩＩによる無処置のＳＤラット内の前立腺の減少
【０１６２】
２０匹の無処置のオスＳＤラットは、体重が各々約１００−１７５グラムであり、５匹ずつランダムに４グループに分離された。動物は、次の処置群毎に、溶媒（１０％アタノール及び９０％ポリエチレングリコール）若しくは化合物ＶＩＩ（溶媒に溶解されている）を用い経口胃管栄養法で処置され、各グループは、１群；０ｍｇ／ｋｇ（溶媒のみ）、２群；化合物ＶＩＩ、３０ｍｇ／ｋｇ、３群；化合物ＶＩＩ、１００ｍｇ／ｋｇ、４群；化合物ＶＩＩ、３００ｍｇ／ｋｇである。各動物は、一日に一回投与を、継続的に７日間受け続けた。８日目、動物は実験の為に殺され、各動物より摘出した腹側前立腺が解剖され、重量測定された。前立腺重量（ｇ）は体重（ｇ）に対して規格化され、結果は図６に示された。１０ｍｇ／ｋｇの化合物ＶＩＩで処置された動物は、０ｍｇ／ｋｇ実験対照標準群（１群）における０．１２８％に関連して、著しく減少した前立腺重量−体重比、０．６２％を示した。すべての処置群において、化合物ＶＩＩは前立腺重量（体重に対して規格化されている）を、実験対照標準（ｐ＜０．０１）と比較して４８．４％以上劇的に減少させた。さらには、投与量を一日あたり１０ｍｇ／ｋｇと、１００倍に増加させても、前立腺に於ける萎縮はそれほど増加しない（１０００ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇとを比較する）。結果的に、化合物ＶＩＩが前立腺サイズの減少に効果的に関与し得り、よってより低い薬剤投与量で前立腺肥大症に関する兆候を最小化しうる。
【０１６３】
当業者であれば、本願発明が既述の特定実施例に限定されることがないことがおわかりであろう。本願発明の範囲は付随する特許請求の範囲によって定められる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
2010209102.tif 000046
【図２Ｅ】
2010209102.tif 000047
【図２Ｆ】
2010209102.tif 000048
【図２Ｇ】
2010209102.tif 000049
【図２Ｈ】
2010209102.tif 000050
【図２Ｉ】
2010209102.tif 000051
【図３】
2010209102.tif 000052
【図４】
2010209102.tif 000053
【図５】
2010209102.tif 000054
【図６】
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