(57)【要約】      （修正有）【課題】複雑さおよび／または高コストの課題を解決した、面積パーセントＨＰＬＣで約０．２％未満の総不純物を有する高純度カンデサルタンシレキセチルの提供。【解決手段】トリチルカンデサルタンシレキセチルを水とメタノールの混合物中で加熱還流することによる脱保護とメタノールとトルエンを使用してカンデサルタンシレキセチルの結晶化し、さらにメタノール中で再結晶化した実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルおよび薬剤学的に許容される担体とを含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
面積パーセントＨＰＬＣで約０．１％未満のカンデサルタンデスエチルを有する実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチル。
【請求項２】
面積パーセントＨＰＬＣで約０．０２％未満のカンデサルタンデスエチルを有する、請求項１に記載の実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチル。
【請求項３】
面積パーセントＨＰＬＣで約０．２％未満の総不純物を有する実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチル。
【請求項４】
実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって：
シレキセチルトリチルカンデサルタンを提供し；
シレキセチルトリチルカンデサルタンを水とメタノールの混合物中で加熱還流することによりシレキセチルトリチルカンデサルタンを脱保護して、カンデサルタンシレキセチルの残渣を得て；
メタノールとトルエンを使用してカンデサルタンシレキセチルの残渣を結晶化し；そして
メタノール中で結晶性カンデサルタンシレキセチルを再結晶化して実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを得ることを含む方法。
【請求項５】
実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを乾燥することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルは面積パーセントＨＰＬＣで約０．１％未満のカンデサルタンデスエチルを有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルは面積パーセントＨＰＬＣで約０．０２％未満のカンデサルタンデスエチルを有する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルは面積パーセントＨＰＬＣで約０．２％未満の総不純物を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法により調製したカンデサルタンシレキセチル。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のカンデサルタンシレキセチルと薬剤学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願第６０／５６８，６４９号（２００４年５月５日出願）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルに関する。
【背景技術】
【０００３】
カンデサルタンは、強力な持続性選択性のＡＴ１サブタイプアンギオテンシンII受容体アンタゴニストである。カンデサルタンは高力価の要件を満足するが、経口投与した時体内に吸収されにくい。この吸収の悪さを克服するために、プロドラッグであるカンデサルタンシレキセチルが開発された。消化管での吸収中に、カンデサルタンシレキセチルは迅速かつ完全に加水分解されてカンデサルタンになる。カンデサルタンの化学名は、２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である。カンデサルタンシレキセチルの化学名は、（±）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートである。カンデサルタンシレキセチルは、白色〜オフホワイトの粉末であり、水とメタノールにわずかしか溶けない。カンデサルタンシレキセチルは分子のエステル部分に不斉中心を有するが、これはラセミ混合物として販売されている。
【０００４】
【化１】
2010116409.tif 000002
【０００５】
アンギオテンシンIIは、アンギオテンシンＩからアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ、キナーゼII）により触媒される反応で生成される。アンギオテンシンIIは、レニン−アンギオテンシン系で主要な昇圧剤であり、これは、血管収縮、アルドステロンの合成と放出の刺激、心臓刺激、およびナトリウムの腎再吸収を含む作用を有する。アンギオテンシンIIは、水分補給、ナトリウム摂取、および他の生理学的状態の変動にもかかわらず血圧を一定に維持することを助ける。アンギオテンシンIIはまた、腎臓によるナトリウム排泄の阻害のような調節作用をしており、ノルエフェドリン再取り込みを阻害しアルドステロン生合成を刺激する。カンデサルタンは、多くの組織（例えば血管平滑筋や副腎）においてアンギオテンシンIIのＡＴ１受容体への結合を選択的に阻止することにより、血管収縮やアンギオテンシンIIのアルドステロン分泌作用を阻止する。ＡＴ１受容体へのアンギオテンシンIIの結合を阻害することによりカンデサルタンは、ＡＴ１受  容体による血管収縮を妨害する。アンギオテンシンIIにより血管収縮を阻止することは、高血圧の患者に有用であることがわかっている。アメリカ合衆国食品医薬品局（United States Food and Drug Administration）は、高血圧の治療のためにカンデサルタンを単独でまたは他の抗高血圧剤と組合せて認可している。
【０００６】
特許文献１は実施例７を開示し、１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）「１，１’ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートを、ＤＭＦ中の２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸をシクロヘキシル−１−ヨードエチルカーボネートと反応させてシレキセチルトリチルカンデサルタンを生成し、メタノール性塩酸で脱保護してカンデサルタンシレキセチルを、カラムクロマトグラフィー後に４７％の収率で生成した。
【０００７】
特許文献２は、実質的に水が反応に参加しない実質的に無水条件下で鉱酸を使用する、シレキセチルトリチルカンデサルタンの脱保護を開示する。カンデサルタンシレキセチルの精製は、カンデサルタンシレキセチルを結晶化する前に、酢酸エチル、エタノール、アセトンおよびヘキサンのような溶媒を用いる種々の抽出工程を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，１９６，４４４号
【特許文献２】米国特許第５，５７８，７３３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
先行技術の複雑さおよび／または高コストは、純粋なカンデサルタンシレキセチルを得るための新規方法に対するニーズを生み出した。本発明は、先行技術により提示された問題に対する解答を与える。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、面積パーセントＨＰＬＣで約０．２％未満の総不純物を有する実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを包含する。本発明はまた、面積パーセントＨＰＬＣで約０．１％未満のカンデサルタンデスエチル、好ましくは面積パーセントＨＰＬＣで約０．０２％未満のカンデサルタンデスエチルを有するカンデサルタンシレキセチルを包含する。
【００１１】
本発明の１つの実施態様は、実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって、シレキセチルトリチルカンデサルタンを提供し；シレキセチルトリチルカンデサルタンを水とメタノールの混合物中で加熱還流することによりシレキセチルトリチルカンデサルタンを脱保護して、カンデサルタンシレキセチルの残渣を得て；メタノールとトルエンを使用してカンデサルタンシレキセチルの残渣を結晶化し；そしてメタノール中で結晶性カンデサルタンシレキセチルを再結晶化して実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを得ることを含む方法を包含する。場合によりこの方法はさらに、実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを乾燥することをさらに含んでよい。
【００１２】
この方法は、面積パーセントＨＰＬＣで約０．１％未満のカンデサルタンデスエチル、好ましくは面積パーセントＨＰＬＣで約０．０２％未満のカンデサルタンデスエチルを有する実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを与えうる。あるいはこの方法は、面積パーセントＨＰＬＣで約０．２％未満の総不純物を有する実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを与えうる。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、本発明の実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルと薬剤学的に許容される担体とを含む医薬組成物を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを包含する。本発明は、面積パーセントＨＰＬＣで約０．１％未満のカンデサルタンデスエチル、好ましくは面積パーセントＨＰＬＣで約０．０２％未満のカンデサルタンデスエチルを有するカンデサルタンシレキセチルを包含する。本発明はまた、面積パーセントＨＰＬＣで約０．２％未満の総不純物を有する実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを包含する。
【００１５】
本明細書において用語「実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチル」は、約０．２重量％以下の不純物を有するカンデサルタンシレキセチルを意味する。好ましくは用語「実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチル」とは、０．１重量％以下のＣＮＳ−デセチルを有するカンデサルタンシレキセチルを意味する。さらに好ましくは用語「実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチル」は、０．０２重量％以下のＣＮＳ−デセチルを有するカンデサルタンシレキセチルを意味する。不純物ＣＮＳ−デセチルは以下の構造を有する：
【００１６】
【化２】
2010116409.tif 000003
【００１７】
本発明はまた、実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを得るための方法を包含する。この方法は、不純物を含まない実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを有利に与える。この方法は、シレキセチルトリチルカンデサルタンを水とメタノールの混合物中で加熱還流することによりトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護して、カンデサルタンシレキセチルの残渣を得て；水とトルエンの混合物から残渣を結晶化して結晶性カンデサルタンシレキセチルを得て；そして第２の溶媒系で結晶性カンデサルタンシレキセチルを再結晶化して実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを得ることを含む。本明細書において用語「結晶化」または「再結晶化」は、出発物質がカンデサルタンシレキセチルの残渣、カンデサルタンシレキセチルの固体、またはその結晶型であっても、同義で使用される。
【００１８】
典型的には脱保護工程は、水とメタノールを含む脱保護溶媒混合物中でトリチルカンデサルタンシレキセチルを加熱還流することを含む。場合により脱保護溶媒混合物は、トルエンおよび／またはギ酸をさらに含む。シレキセチルトリチルカンデサルタンは、清澄な溶液が得られるまで加熱還流される。次に溶媒が留去され、脱保護カンデサルタンシレキセチルの残渣が得られる。溶媒は約３０ＥＣ〜約７０ＥＣの温度、好ましくは約５０ＥＣの温度で、かつ約３０ｍｂａｒの減圧下で除去される。本明細書において用語「残渣」は、脱保護反応により得られる生成物を意味する。残渣カンデサルタンシレキセチルは固体状であるかまたは油状である。
【００１９】
再結晶化工程中、カンデサルタンシレキセチル残渣は最少量のメタノールとトルエンに溶解され；次に溶液は、結晶性カンデサルタンシレキセチル沈殿物が現れるまでゆっくり冷却される。結晶化は、シード添加、エッチング、冷却、または当業者に公知の一般的な他の方法により誘導されうる。場合により結晶化または再結晶化工程中、溶液は攪拌されて良い。次に第１の結晶化で得られた結晶性カンデサルタンシレキセチルは乾燥される。乾燥工程は結晶性カンデサルタンシレキセチルを、場合により減圧下で一定の重量が得られるまで加熱することにより行われて良い。典型的には乾燥は、約４５ＥＣ〜約６５ＥＣの温度、好ましくは約５０ＥＣ〜約６０ＥＣの温度で行われる。減圧とは、行う場合は、特に限定されないが約３０ｍｂａｒを含む。
【００２０】
一般に結晶化のための溶媒混合物はメタノールとトルエンとを、約２０重量％メタノール対約８０重量％トルエンの比で含み、好ましくはメタノール対トルエンの比は約１０重量％メタノール対約９０重量％トルエンの溶媒混合物である。さらに好ましくはメタノール対トルエンの重量比は、約５重量％メタノール対約９５重量％トルエンである。
【００２１】
結晶性カンデサルタンシレキセチルの再結晶化は、結晶性カンデサルタンシレキセチルをメタノールに溶解し、再結晶化して実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルを得ることを含む。場合により、再結晶化中に溶液は攪拌されて良い。
【００２２】
場合によりこの方法は乾燥工程をさらに含み、ここで第２の再結晶化後に、実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルは適当な温度かつ適当な時間に渡り乾燥されて、重量が一定の実質的に純粋な乾燥カンデサルタンシレキセチルが得られる。一般に乾燥温度は、結晶性カンデサルタンシレキセチルの重量が変動しなくなるまで、好ましくない溶媒を除去するのに充分であるべきだ。例えば乾燥温度は約５０ＥＣ〜６５ＥＣであって良く、好ましくは乾燥温度は約５０ＥＣである。場合により乾燥工程は、減圧下（特に限定されないが約８ｍｂａｒを含む）で行われる。
【００２３】
本発明の方法を使用して得られる結晶性カンデサルタンシレキセチル（ＣＮＳ）は、AstraZeneca L.P.（Wilmington, デラウェア州）のＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標）として得られる市販のカンデサルタンシレキセチルと比較された。本発明の方法を使用して調製されたカンデサルタンシレキセチル、すなわち試料１と２（それぞれ実施例１と２に対応する）は、市販のカンデサルタンシレキセチル（試料４）と比較して不純物がより少ない。結果を表１に要約する。不純物はＨＰＬＣ分析を使用して各不純物の相対保持時間（ＲＲＴ）により測定されている。表１に例示されるように、本発明の精製された試料（０．０２％）は、市販の試料（０．１３％）より少ないＣＮＳ−デセチルを含有する。実際、市販のカンデサルタンシレキセチルは、６倍多い不純物と少ないカンデサルタンシレキセチルを有する。
【００２４】
【表１】
2010116409.tif 000004
【００２５】
いくつかの好適な実施態様を参照して本発明を説明したが、明細書を考慮すれば他の実施態様も当業者には明らかであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製と脱保護法を詳述する以下の例を参照してさらに規定される。本発明の精神を逸脱することなく、材料と方法の両方で多くの変更態様が可能であることは当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００２６】
各試料をＨＰＬＣを使用して分析して、不純物とカンデサルタンシレキセチルの含量を分析した。使用したＨＰＬＣ設定は、カラムと充填剤がLuna C18 ４．６×２５０ｍｍ、５μｍであった。溶出液は、第１の溶出液対第２の溶出液が７０％対３０％の２つの溶出液の混合物であった。第１の溶出液はアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸であり、第２の溶出液は水中の０．１％トリフルオロ酢酸であった。検出器は２１５ｎｍに設定し、流速は１ｍｌ／分に調節した。
【００２７】
実施例１：実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルの合成
シレキセチルトリチルカンデサルタン（５０．０ｇ，５８．６２ｍｍｏｌ）、水（２．６４ｇ，２．５当量）、およびメタノール（５００ｍｌ，１０当量容量）の懸濁物を約１６．５時間に渡り還流して清澄な溶液を得た。３０ｍｂａｒで４０ＥＣで溶媒を留去して固体残渣を得た（５１．７ｇ）。残渣を６０ＥＣでトルエン／メタノール（９５：５ｗ／ｗ，１２５ｇ）の混合物に溶解し、２０〜２３ＥＣに冷却し、約１５時間攪拌した。沈殿物が出現し、これをろ過して集め、トルエン／メタノール（９５：５ｗ／ｗ，２５ｇ）の冷（４℃）混合物で洗浄し、５０ＥＣで３０ｍｂａｒで２時間乾燥して、粗固体カンデサルタンシレキセチル（３２．４１ｇ，９０．５％）を得た。
【００２８】
粗カンデサルタンシレキセチル（３２．０ｇ）を５０ＥＣでメタノール（１６０ｇ，５ｗ）に溶解し、溶液をろ過し、２０〜２５ＥＣで約１５時間攪拌した。固体をろ過して除去し、メタノール（３２ｇ）で洗浄して湿産物（２５ｇ）を得、それを５０ＥＣで約１時間に渡り乾燥して２１．１ｇの白色固体（６６％）を得た。固体をＨＰＬＣで測定して純度９９．８２％のカンデサルタンシレキセチルとして同定した。
【００２９】
実施例２：実質的に純粋なカンデサルタンシレキセチルの合成
トルエン（１８０ｍｌ）中のシレキセチルトリチルカンデサルタン（３０．０ｇ，０．０３５ｍｏｌ）とギ酸（１．６ｇ，０．０３５ｍｏｌ）の溶液、およびメタノール（１８０ｍｌ）を還流した。約１０時間後、６０ＥＣで３０ｍｂａｒで溶媒を留去した。生じた油状残渣をトルエン／メタノール９０：１０（ｗ／ｗ，７３ｇ）の混合物に溶解し、混合物を４ＥＣ〜７ＥＣで約２０時間に渡り冷却した。固体をろ過して集め、トルエン／メタノール（９０：１０ｗ／ｗ、１５ｇ）の混合物で洗浄し、一定の重量になるまで６０ＥＣで３０ｍｂａｒで乾燥して、カンデサルタンシレキセチルを白色の粉末（１６．８８ｇ，７８．６％）として得た。
【００３０】
粗カンデサルタンシレキセチル（５．０ｇ）を１９〜２２ＥＣでメタノール（２５ｇ）に溶解して清澄な溶液を得た。約１０分で沈殿物が生成し始めた。混合物を１９〜２２ＥＣで約６０時間攪拌した。固体をろ過して集め、冷メタノール（２．５ｇ）で洗浄し、５０ＥＣで８ｍｂａｒで乾燥して、一定重量のカンデサルタンシレキセチルを白色固体（４．２０ｇ，８４．０％）として得た（これはＨＰＬＣにより純度９９．８３％であった）。
【００３１】
実施例３：特許文献２（米国特許第５，５７８，７３３号）の再現
シレキセチルトリチルカンデサルタン（４．０ｇ）を２０〜２５ＥＣでジクロロメタン（ＤＣＭ，１５．４ｇ，１１．６ｍｌ）に溶解し、メタノール（７．３ｇ，９．２ｍｌ）を加え、そして溶液を５ＥＣに冷却した。次にメタノール（１．９ｇ，２．４ｍｌ）中のＨＣｌ（気体、０．２１ｇ）の溶液を１５分に渡って滴下して加えた。混合物を５ＥＣで約３．５時間（ＴＬＣ対照）攪拌し、酢酸エチル（７．６ｍｌ）と水（７．６ｍｌ）を加えた。次にこの混合物のｐＨを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で６．５に調整し、酢酸エチル（４ｍｌ）と２０％当量の塩化ナトリウム（４ｍｌ）を加えた。水溶液を分離し、酢酸エチル（８ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、２０％当量塩化ナトリウム（４ｍｌ）と酢酸エチル（４ｍｌ）に再分散させた。有機層を分離し、濃縮して残渣（４．４ｇ）を得た。エタノール（２０ｍｌ）を残渣に加え、残渣を蒸発乾固させて半固体残渣を得た。半固体残渣にエタノール（１０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌して細かい懸濁物を得た。アセトン（８ｍｌ）を懸濁物に加え、懸濁物を２０〜２５ＥＣで約３時間に渡り攪拌し、そしてヘキサン（３６ｍｌ）を加えた。溶液を２０〜２５ＥＣで約１時間に渡り攪拌し、次に４〜８ＥＣで約２時間攪拌した。固体をろ過して集め、アセトン／ヘキサン（１：９ｖ／ｖ，１０ｍｌ）の冷混合物で洗浄し、３０ＥＣで１０ｍｂａｒで乾燥して、一定重量のカンデサルタンシレキセチルを白色固体（０．９４ｇ，３２％）として得た（これはＨＰＬＣにより純度９８．０１％であった）（ＣＮＳ−デセチル不純物０．２４％）。