(57)【要約】      （修正有）【課題】１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−４−メチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ペンタン−２−オール誘導体の製造方法を提供。【解決手段】（ａ）適切な溶媒中でエステルを適切な還元剤と反応させてジオールを形成する工程、（ｂ）適切な酸化的分解条件下でジオールを反応させて式(IV)のケトンを形成する工程及び（ｃ）適切な溶媒中で式(IV)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(IA)の化合物を形成する工程を含む製造方法。2010209100.tif 000394【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(IA)の化合物：
【化１】
2010209100.tif 000345
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、下記において定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）適切な溶媒中で下記式(II)のエステルを適切な還元剤と反応させて下記式(III)のジオールを形成する工程；
【化２】
2010209100.tif 000346
（ｂ）適切な酸化的分解条件下で式(III)のジオールを反応させて下記式(IV)のケトンを形成する工程；
【化３】
2010209100.tif 000347
（ｃ）適切な溶媒中で式(IV)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(IA)の化合物を形成する工程；
【化４】
2010209100.tif 000348
を含む方法。
（上記式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基であり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ5アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が、それらが共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ8スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニルであり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり；かつ
Ｒ5は、任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、アロイルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ3シラニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
【請求項２】
下記式(IA)の化合物：
【化５】
2010209100.tif 000349
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１で定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ'）適切な溶媒中、下記式(Ｘ)のトリフルオロアセトアミドを、Ｒ2とＲ3を有する臭化ビニルマグネシウム化合物と反応させて下記式(XI)のトリフルオロメチレノンを与える工程；
【化６】
2010209100.tif 000350
（ｂ'）適切な溶媒中、式(XI)のトリフルオロメチレノンを、有機金属試薬Ｒ1Ｍ（ＭはLi又はMgＸである）と銅塩CuＸ（ＸはCl、Br、又はＩである）から生成した適切な有機銅試薬と反応させて下記式(IV)のケトンを形成する工程；
【化７】
2010209100.tif 000351
（ｃ）適切な溶媒中で式(IV)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(IA)の化合物を形成する工程；    
【化８】
2010209100.tif 000352
を含む方法。
【請求項３】
下記式(IA)の化合物：
【化９】
2010209100.tif 000353
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１で定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ''）適切な溶媒中で下記式(II)のエステルを適切な還元剤と反応させて下記式(III)のジオールを形成する工程；
【化１０】
2010209100.tif 000354
（ｂ''）適切な酸化的分解条件下で式(III)のジオールを反応させて下記式(IV)のケトンを形成する工程；
【化１１】
2010209100.tif 000355
（ｃ''）適切な溶媒中、式(IV)のケトンを、適切なイオウイリドのような適切なエポキシ化試薬と反応させて下記式(Ｖ)のエポキシドを形成する工程；
【化１２】
2010209100.tif 000356
（ｄ1''）適切な溶媒中、式(Ｖ)のエポキシドを適切な金属アセチリド試薬Ｍ-PG（Ｍは適切な金属であり、PGは適宜の保護基である）と反応させて、保護されたアルキン中間体を得た後、保護基を除去して下記式(XXXI)のアルキンを形成する工程；
【化１３】
2010209100.tif 000357
又は
（ｄ2''）適切な溶媒中、式(IV)のケトンを適切なプロパルギル化試薬と反応させて下記式(XXXI)のアルキンを形成する工程；
【化１４】
2010209100.tif 000358
（ｅ''）適切な触媒、塩基及び溶媒の存在下、式(XXXI)のアルキンを、下記式のような任意に置換及び保護されたアニリン又はアミノピリジン（式中、Ｒ'は請求項１で定義したとおりのＲ5置換基であり、ＡはＣ又はＮであり、ＸはＩ又はBrであり、PGはＨ又は適切な保護基である）と反応させて下記式(XXXIV)のアルキンを形成する工程；
【化１５】
2010209100.tif 000359
及び
（ｆ1''）適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で式(XXXIV)のアルキンを環化して式(IA)の化合物を形成する工程；
【化１６】
2010209100.tif 000360
又は
（ｆ2''）適切な溶媒中における式(XXXIV)の化合物の適切な酸との反応によってN-脱保護してアミン塩を形成後、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で前記アミン塩を環化して式(IA)の化合物を形成する工程；
【化１７】
2010209100.tif 000361
を含む方法。
【請求項４】
下記式(IB)の化合物：
【化１８】
2010209100.tif 000362
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、下記において定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）適切な塩基の存在下、任意に置換されていてもよい下記式(XV)のフェノールを下記式(XVI)の塩化アクリロイルと反応させた後、この中間体エステルを適切なルイス酸との処理によって環化して下記式(XVII)のラクトンを形成する工程；
【化１９】
2010209100.tif 000363
（ｂ）式(XVII)のラクトンを適切なアミンＨＮＲ'Ｒ''と反応させた後、この中間体フェノールを適切な塩基の存在下でヨウ化メチルと処理して下記式(XVIII)のアミドを形成する工程；
【化２０】
2010209100.tif 000364
（ｃ）適切な溶媒中で式(XVIII)のアミドを適切な有機金属試薬Ｒ6Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(XIX)のケトンを形成する工程；
【化２１】
2010209100.tif 000365
（ｄ）適切な溶媒中で式(XIX)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(IB)の化合物を形成する工程；
【化２２】
2010209100.tif 000366
を含む方法。
（式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）;又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＣ1-Ｃ5アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり；
Ｒ5は、任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）;又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ6は、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）;又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ6は、トリフルオロメチルではありえない）
【請求項５】
下記式(IB)の化合物：
【化２３】
2010209100.tif 000367
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、請求項４で定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ'）適切な溶媒中、下記式(XXXVI)のアミドを、Ｒ2とＲ3を有する臭化ビニルマグネシウム化合物と反応させて下記式(XXXVII)のエノンを与える工程；
【化２４】
2010209100.tif 000368
（ｂ'）適切な溶媒中、式(XXXVII)のエノンを、有機金属試薬Ｒ1Ｍ（ＭはLi又はMgＸである）と銅塩CuＸ（ＸはCl、Br、又はＩである）から生成した適切な有機銅試薬と反応させて下記式(XX)のケトンを形成する工程；
【化２５】
2010209100.tif 000369
及び
（ｃ'）適切な溶媒中、式(XX)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)の化合物を形成する工程；
【化２６】
2010209100.tif 000370
を含む方法。
【請求項６】
下記式(IB)の化合物：
【化２７】
2010209100.tif 000371
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、請求項４で定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ''）適切な溶媒混合物中で下記式(IV)のケトンを適切な塩基と反応させて下記式(XXIX)の酸を与える工程；
【化２８】
2010209100.tif 000372
（ｂ''）適切なカップリング条件下で式(XXIX)の酸を適切なアミンＮＨＲ''Ｒ'''と反応させて（次の反応で-ＮＲ''Ｒ'''が脱離基として作用するように）、下記式(XXX)のアミドを形成する工程；
【化２９】
2010209100.tif 000373
（ｃ'）適切な溶媒中、式(XXX)のアミドを、適切な有機金属試薬Ｒ6Ｍと反応させて下記式(XX)のケトンを与える工程；
【化３０】
2010209100.tif 000374
及び
（ｄ''）適切な溶媒中、式(XX)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(IB)の化合物を形成する工程；
【化３１】
2010209100.tif 000375
を含む方法。
【請求項７】
下記式(IC)の化合物：
【化３２】
2010209100.tif 000376
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、下記において定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）適切な溶媒中で下記式(II)のエステルを適切な還元剤と反応させて下記式(III)のジオールを形成する工程；
【化３３】
2010209100.tif 000377
（ｂ）式(III)のジオールを適切なアルキル又はアリールスルホニルクロライド試薬と（次工程でＲ'ＳＯ2Ｏが脱離基として作用するように）反応させた後、結果の中間体を適切な塩基と反応させて下記式(Ｖ)のエポキシドを与える工程；
【化３４】
2010209100.tif 000378
（ｃ）適切な塩基の存在下で式(Ｖ)のエポキシドを適宜の求核試薬Ｒ5Ｈと反応させて式(IC)の化合物を与える工程；
【化３５】
2010209100.tif 000379
を含む方法。
（式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＣ1-Ｃ5アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソであり；
Ｒ5は、飽和又は部分的に飽和の炭素環式環と縮合したヘテロアリール基（任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ6は、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、カルボキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である）
【請求項８】
下記式(IC)の化合物：
【化３６】
2010209100.tif 000380
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、請求項７で定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ'）適切な溶媒中で下記式(II)のエステルを適切な還元剤と反応させて下記式(III)のジオールを形成する工程；
【化３７】
2010209100.tif 000381
（ｂ'）適切な酸化的分解条件下で式(III)のジオールを反応させて下記式(IV)のケトンを形成する工程；
【化３８】
2010209100.tif 000382
（ｃ'）適切な溶媒中、式(IV)のケトンを、適切なイオウイリドのような適切なエポキシ化試薬と反応させて下記式(Ｖ)のエポキシドを与える工程；
【化３９】
2010209100.tif 000383
及び
（ｄ'）適切な塩基の存在下で式(Ｖ)のエポキシドを適宜の求核試薬Ｒ5Ｈと反応させて式(IC)の化合物を与える工程；
【化４０】
2010209100.tif 000384
を含む方法。
【請求項９】
下記式(ID)の化合物：
【化４１】
2010209100.tif 000385
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、下記において定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）適切な塩基の存在下で下記式(XXXVIII)のシアノ化合物を適切なアルケンと反応させて下記式(XXXIX)のアルケンを与える工程；
【化４２】
2010209100.tif 000386
（ｂ）式(XXXIX)のアルケンを適切な還元剤と反応させて下記式(XXXX)のアルデヒドを与える工程；
【化４３】
2010209100.tif 000387
（ｃ）式(XXXX)のアルデヒドを適切な還元剤と反応させて下記式(XXXXI)のアルコールを与える工程；
【化４４】
2010209100.tif 000388
（ｄ）適切な塩基の存在下で式(XXXXI)のアルコールを適切なアルキル化剤と反応させて下記式(XXXXII)のエーテルを与える工程；
【化４５】
2010209100.tif 000389
（ｅ）適切な酸化的分解条件下で式(XXXXII)のエーテルを反応させて下記式(XXXXIII)のアルデヒドを与える工程；
【化４６】
2010209100.tif 000390
（ｆ）式(XXXXIII)のアルデヒドを適切な求核性トリフルオロメチル化試薬と反応させて下記式(XXXXIV)のトリフルオロメチルアルコールを与える工程；
【化４７】
2010209100.tif 000391
（ｇ）式(XXXXIV)のトリフルオロメチルアルコールを適切な酸化試薬と反応させて下記式(XXXXV)のトリフルオロメチルケトンを与える工程；
【化４８】
2010209100.tif 000392
及び
（ｈ）適切な溶媒中で式(XXXXV)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(ID)の化合物を形成する工程；
【化４９】
2010209100.tif 000393
を含む方法。
（式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＣ1-Ｃ5アルキルであり、その一方又は両方が独立的にヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）で置換されており；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソであり；
Ｒ5は、任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ6は、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイドミメチックス又はリガンド、該化合物の製造方法、その医薬組成物での使用、及びそのグルココルチコイド受容体機能の調節における使用、グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療における使用、及び他の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコステロイドの１分類であるグルココルチコイドは、免疫系及び多臓器系に深い効果を及ぼす内因性ホルモンである。それらは、IL-1、IL-2、IL-6、及びTNFのような炎症性サイトカインの阻害、プロスタグランジン及びロイコトリエンを含むアラキドン酸代謝物の阻害、Ｔ-リンパ球の消耗、及び内皮細胞上における付着分子の発現の低減によって、種々の免疫及び炎症作用を抑制する(非特許文献１及び２)。これら効果に加え、グルココルチコイドは、肝臓内におけるグルコース産生及びタンパク質の異化を刺激し、電解質と水のバランスの役割を果たし、カルシウム吸収を減少させ、かつ破骨細胞機能を阻害する。
【０００３】
内因性グルココルチコイドの抗炎症及び免疫抑制活性は、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニゾロンを含む合成グルココルチコイド誘導体の開発を刺激してきた(非特許文献３及び４)。これらは、リウマチ性関節炎、若年性関節炎のようなリウマチ性疾患、及び強直性脊椎炎、乾癬及び天疱瘡を含む皮膚科学的疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触皮膚炎を含むアレルギー障害、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む肺疾患状態、及びクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性慢性活動性肝炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液包炎を含む他の免疫及び炎症性疾患の治療で広範な用途を見いだした(非特許文献５及び６)。それらは、臓器移植における拒絶反応防止を助けるためにも使用されている。
【０００４】
不運なことに、グルココルチコイドを使用すると、所望の治療効果に加え、多くの副作用が伴い、重大かつ生命を脅かすこともありうる。この副作用としては、流体と電解質のバランスの変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋衰弱、糖尿病の発症又は悪化、及び骨粗しょう症が挙げられる。従って、特に慢性疾患を治療するときは、強力な抗炎症効果を維持しながら低減した副作用プロフィルを示す化合物が特に望ましい。
グルココルチコイドの効果は、グルココルチコイド受容体によって細胞レベルで媒介される(非特許文献７)。グルココルチコイド受容体は、リガンドと結合するときに、遺伝子発現に影響を及ぼす転写因子として機能しうる構造的に関連する細胞内受容体の分類のメンバーである(非特許文献８)。ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーとしては、ミネラルコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体が挙げられる。グルココルチコイドについて上述した効果に加え、この受容体ファミリーに作用するホルモンは、身体ホメオスタシス、ミネラル代謝、ストレス反応、及び性徴の発達に深遠な影響を及ぼす。最新技術をさらに述べるため、非特許文献９が参照によって全体的に本明細書に取り込まれる。
【０００５】
有益な抗炎症効果と望ましくない副作用を斟酌した分子メカニズムが提案されている(例えば、非特許文献１０、１１及び１２)。多くの代謝及び心血管の副作用は、トランス活性化と呼ばれるプロセスの結果であると考えられる。トランス活性化では、リガンド結合グルココルチコイド受容体の核への転位後、副作用に関連する遺伝子、例えば、グルコース産生増加の場合のホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)のプロモーター領域内のグルココルチコイド応答要素(GREs)に結合する。その結果これら遺伝子の転写速度が高まり、最終的に観察される副作用をもたらすと考えられる。抗炎症効果は、トランス抑制と呼ばれるプロセスによると考えられる。一般に、トランス抑制は、多くの炎症及び免疫媒介物の下方制御につながるNF-kB及びAP-1-媒介経路の阻害から生じるDNA結合とは無関係のプロセスである。さらに、多くの観察される副作用は、現在利用可能なグルココルチコイドと他のステロイド受容体、特にミネラルコルチコイド及びプロゲステロン受容体との交差反応性に起因しうると考えられる。
【０００６】
従って、高度に選択性であり、かつ結合すると、トランス活性化経路とトランス抑制経路を引き離し、副作用プロフィルが低減した治療薬を提供しうる、グルココルチコイド受容体用リガンドを発見することができる。トランス活性化とトランス抑制に及ぼす効果を決定するための検定システムは既に記述されている(例えば、非特許文献１３)。グルココルチコイド受容体の選択性は、この受容体の結合親和力を、上述したものも含む他のステロイドファミリー受容体の結合親和力と比較することによって決定できる。
グルココルチコイドは、糖新生と呼ばれるプロセスによる肝臓内でのグルコースの産生をも刺激し、このプロセスはトランス活性化事象によって媒介されると考えられる。グルコース産生の増加はII型糖尿病を悪化させうるので、グルココルチコイド媒介グルコース産生を選択的に阻害する化合物は、この適応症で治療用途を有しうる(非特許文献１４)。
【０００７】
グルココルチコイド受容体用の新規なリガンドは科学及び特許文献に記述されている。例えば、特許文献１は、炎症疾患の治療で使用の可能性があるトリフェニルプロパンアミド化合物について開示している。特許文献２は、代謝及び炎症性疾患の治療に役立つ可能性がある、グルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとして非ステロイド系化合物について記載している。特許文献３は、免疫、自己免疫、及び炎症性疾患の治療に役立つ可能性がある、グルココルチコイド受容体の四環式モジュレーターについて記載している。特許文献４は、グルココルチコイド及び他のステロイド受容体のモジュレーターとして種々の非ステロイド系化合物について記載している。特許文献５は、糖尿病の治療で役立つ可能性がある非ステロイド系の肝臓選択性グルココルチコイドアンタゴニストについて記載している。特許文献６は、抗炎症効果と代謝効果を分離した抗炎症活性を有する非ステロイド系化合物を開示している。特許文献７は、ゲスターゲンとアンドロゲン活性が入り混じった非ステロイド系の環状に置換したアシルアニリドについて記載している。特許文献８は、黄体ホルモン活性を有するアシルアニリドについて述べ、特許文献９は、抗アンドロゲン特性を有するアシルアニリドを開示している。特許文献１０は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターであるアミドについて記載している。
【０００８】
結合検定でグルココルチコイド受容体と相互作用することが分かる化合物は、アゴニスト又はアンタゴニストでありうる。該化合物のアゴニスト特性は、上述したトランス活性化又はトランス抑制検定で評価できた。炎症性疾患及び免疫疾患で利用可能なグルココルチコイド薬物によって示される効力とその副作用を考えると、ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーを超える選択性を有する新規なグルココルチコイド受容体アゴニストが必要であり、かつトランス活性化とトランス抑制活性の分離する必要が残っている。或いは、該化合物がアンタゴニスト活性を有することが分かるだろう。上述したように、グルココルチコイドは肝臓内のグルコース産生を刺激する。グルココルチコイド過剰によって誘発されるグルコース産生の増加は、現存する糖尿病を悪化させ、或いは潜在性糖尿病を誘発しうる。従って、アンタゴニストであることが分かっているグルココルチコイド受容体のリガンドは、とりわけ糖尿病の治療又は予防に有用だろう。
先行出願、特許文献１１〜１４は、それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】PCT国際公開番号WO 99/33786
【特許文献２】PCT国際公開番号WO 00/66522
【特許文献３】PCT国際公開番号WO 99/41256
【特許文献４】米国特許第5,688,810号
【特許文献５】PCT国際公開番号WO 99/63976
【特許文献６】PCT国際公開番号WO 00/32584
【特許文献７】PCT国際公開番号WO 98/54159
【特許文献８】米国特許第4,880,839号
【特許文献９】EP 253503
【特許文献１０】PCT国際公開番号WO 97/27852
【特許文献１１】米国出願第60/367,798号（2002年3月26日提出）
【特許文献１２】米国出願第60/431,817号（2002年12月12日提出）
【特許文献１３】米国出願第60/442,404号（2003年1月24日提出）
【特許文献１４】米国出願公開第2004/0023999号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572
【非特許文献２】P.J. Barnesら, Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441
【非特許文献３】L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding
【非特許文献４】R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54
【非特許文献５】J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding
【非特許文献６】R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174
【非特許文献７】R.H. Oakley及びJ. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80
【非特許文献８】R.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895
【非特許文献９】Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001
【非特許文献１０】S. Heckら, EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095
【非特許文献１１】H.M. Reichardtら, Cell, 1998, 93, pp. 531-541
【非特許文献１２】F. Troncheら, Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538
【非特許文献１３】C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9
【非特許文献１４】J.E. Freidmanら, J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩に関する。
【化１】
2010209100.tif 000002
【００１２】
式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基であり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ5アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が、それらが共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ8スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニルであり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり；かつ
Ｒ5は、任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
【００１３】
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ3シラニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
本発明の別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ヘテロサイクリル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が、それらが共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4がＣＨ2であり；かつ
Ｒ5が、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、イミダゾロピリダジニル、イミダゾロピラジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾロピリジニル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
【００１５】
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、又はトリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい、式(IA)の化合物、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００１６】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１又は２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立的にメチル又はエチルであり、或いはＲ2とＲ3が、それらが共通に結合している炭素原子と一緒にスピロシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ4がＣＨ2であり；かつ
Ｒ5が、ピリジル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にメチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルフォリニルカルボニル、モルフォリニル、ピペリジニル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル若しくはアリール又はトリフルオロメチルで一又は二置換されていてもよい）である、式(IA)の化合物、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００１７】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；かつ
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルである、式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ5が、ピリジル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、式(IA)の化合物、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００１８】
本発明の別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ヘテロサイクリル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、モルフォリニル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が、それらが共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4がＣＨ2であり；かつ
【００１９】
Ｒ5が、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、イミダゾロピリダジニル、イミダゾロピラジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾロピリジニル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アシル、ジアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、モルフォリニル、ピロリジニル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００２０】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１又は２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルフォリニルメチル、ジメチルアミノメチル、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、チエニル、ナフタレニル、モルフォリニル、ピペリジニル、シアノ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホン二酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、シアノ、クロロ、ブロモ、又はフルオロから選択される１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にメチル又はエチルであり、或いはＲ2とＲ3が、それらが共通に結合している炭素原子と一緒にスピロシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ4がＣＨ2であり；かつ
Ｒ5が、ピリジル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ベンゾフラニル、チエノピリダジニル、フラノピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、メチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルフォリニルカルボニル、モルフォリニル、ピペリジニル、フェノキシ、ピロリジニル、アセチル、ピバロイル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリール又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、シアノ、ハロゲン、メチル、ジメチルアミノ、モルフォリニル、ピロリジニル、又はピペリジニルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００２１】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；かつ
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルである、式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ5が、ピリジル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ベンゾフラニル、チエノピリダジニル フラノピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００２２】
本発明の式(IA)の代表化合物を本明細書に表IAとして添付する。表IA中、列Ａは標準的命名法による化合物名であり、列Ｂは対応する化学構造である。
式(IA)の好ましい化合物として以下の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩が挙げられる：
4-シクロヘキシル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-ピリミジン-5-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5,7-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
【００２３】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5,7-ジクロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
【００２４】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(5-エトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-ベンジルオキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-ベンジルオキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-[5-(メチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]ペンタン-2-オール；
【００２５】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-メチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
7-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-7-イウムクロライド；
6-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イウムクロライド；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-オキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-インダゾール-1-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-[4-((Z)プロペニル)-3-ビニルピラゾール-1-イルメチル]ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；
4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オール；
【００２６】
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル-2,4-ジメチルペンタン-2-オール；
4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル-2,4-ジメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルブチル)フェノール；
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)フェノール；
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルブチル)フェノール；
【００２７】
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸アミド；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸アミド；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル；
N-{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}アセトアミド；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
【００２８】
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[4-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸-2-トリメチルシラニルエチルエステル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸；
2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピペリジン-1-イルメタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン；
1-{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}ピペリジン-4-オン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシエチル)アミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ジメチルアミノエチル)アミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン；
({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酢酸メチルエステル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド；
4-({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酪酸メチルエステル；
({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酢酸；
4-({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酪酸；
2-[4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
【００２９】
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド；
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン；
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルヘキサン-2-オール；
2-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-スルホン酸ジメチルアミド；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
【００３０】
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-2,4-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[4-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[4-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メタンスルホニルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-o-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-m-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-ビフェニル-3-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
【００３１】
4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-ビフェニル-3-イル-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(6-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-6-オン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,3a-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-6-オン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,7-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-4,6-ジオン；
6-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-6-オン；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-メチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-6-オン；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(6-メトキシ-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,7-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-4,6-ジオン；
6-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1,7-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
2-[4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
【００３２】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イルメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イルメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}フェニルメタノン；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル}フェニルメタノン；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}フラン-2-イルメタノン；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル}フラン-2-イルメタノン；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；
4-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェニルペンタンニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ピリジン-4-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[3-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4,4-ジメチル-5-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピリジン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-(6,8-ジメチルキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ピリジン-2-カルボニトリル；
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]キノリン-2-オール；
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル；
2-(2-クロロ-8-メチルキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジクロロキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[3-(2-クロロ-8-メチルキノリン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(2,6-ジクロロキノリン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
【００３３】
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[3-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-5-フルオロフェノール；
2-(5,7-ジメチルキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチルキノリン-8-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(2,5-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
【００３４】
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-メチル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-(2,5-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(2,5-ジメトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-アミノ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-フェニルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
【００３５】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(5-ピロリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4'-メトキシ-3'-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-2-カルボニトリル；
2-(5-ジエチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[5-(イソプロピルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-[5-(イソプロピルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(5-ジエチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ペンタン-2-オール；
2-[5-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ジエチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-[5-(イソプロピルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-4-メチルペンタン-2-オール；
3'-{3-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル}-4'-メトキシビフェニル-2-カルボニトリル；
2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3'-{3-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル}-4'-ヒドロキシビフェニル-2-カルボニトリル；
4'-ヒドロキシ-3'-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-2-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イルメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-[5-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル]ペンタン-2-オール；
【００３６】
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(5-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イルメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-クロロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-モルフォリン-4-イルメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル；
1-{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}エタノン；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(6H-ピロロ[2,3-g]キノキサリン-7-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸アミド；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸；
{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-アミノメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ブチル]フェノール；
【００３７】
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-(6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-フェニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1-{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}-2,2-ジメチルプロパン-1-オン；
2-[5-(1-tert-ブチル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル]-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1-{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}プロパン-1-オン；
1-{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}-2-メチルプロパン-1-オン；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
4-チオフェン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-4-オール；
【００３８】
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-ピリジン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-フェノキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(3-フェニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-フェノキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(3-フェニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[3-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-5-フルオロフェノール；
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-ブロモ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
【００３９】
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-4-オール；
4-チオフェン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
4-チオフェン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
4-チオフェン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
4'-メトキシ-3'-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-2-カルボニトリル；
4'-メトキシ-3'-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-3-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-ピリジン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-ピリジン-3-イルフェニル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-ピリジン-3-イルフェニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-ピリジン-2-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(5-メタンスルフィニル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
7-[3-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸アミド；
7-[3-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸ジメチルアミド；
【００４０】
2-(1-ベンゼンスルホニル-5-ピリジン-3-イル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-{2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ベンゾニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピリジン-4-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピリジン-3-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピリミジン-5-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-{2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ベンズアミド；
2-[5-(4-ジメチルアミノフェニル)-1H-インドール-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-メタンスルホニル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-5-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
7-フルオロ-2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボン酸；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボン酸アミド；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボン酸アミド；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボニトリル；
2-(4-エチル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[3-(4-エチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(2-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
【００４１】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ブチル]フェノール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ブチル]フェノール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(2-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ブチル]ベンゾニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-(5-エトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル)-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
【００４２】
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-ブロモ-2-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-フェニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オール；
トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イルエステル；
2-[5-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ジエチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-ヒドロキシ-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-7-オン；
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
【００４３】
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ナフタレン-1-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(2'-クロロ-4-メトキシビフェニル-3-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4'-メトキシ-3'-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-2-カルボニトリル；
4-(2'-クロロ-4-メトキシビフェニル-3-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[3-(3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；及び
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール。
【００４４】
式(IA)のさらに好ましい化合物として以下の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩が挙げられる：
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
【００４５】
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5,7-ジクロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
【００４６】
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-[4-((Z)プロペニル)-3-ビニルピラゾール-1-イルメチル]ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；
4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
【００４７】
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸アミド；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸アミド；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル；
N-{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}アセトアミド；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[4-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸-2-トリメチルシラニルエチルエステル；
2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピペリジン-1-イルメタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン；
1-{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}ピペリジン-4-オン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシエチル)アミド；
【００４８】
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド；
({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酢酸メチルエステル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド；
4-({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酪酸メチルエステル；
({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酢酸；
4-({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酪酸；
2-[4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド；
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン；
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルヘキサン-2-オール；
2-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
【００４９】
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-2,4-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[4-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-o-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-m-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
【００５０】
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-ビフェニル-3-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-ビフェニル-3-イル-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ピリジン-4-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-o-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-m-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピリジン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-(6,8-ジメチルキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ピリジン-2-カルボニトリル；
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル；
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル；
2-(2,6-ジクロロキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[3-(2-クロロ-8-メチルキノリン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
【００５１】
2-[3-(2,6-ジクロロキノリン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[3-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-5-フルオロフェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチルキノリン-8-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(2,5-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-メチル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
【００５２】
4-(2,5-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(2,5-ジメトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-アミノ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；及び
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール。
【００５３】
式(IA)の最も好ましい化合物として、下記式の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩が挙げられる：
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
【００５４】
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5,7-ジクロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
【００５５】
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；
4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル；
N-{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}アセトアミド；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
【００５６】
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[4-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；
2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピペリジン-1-イルメタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシエチル)アミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド；
({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酢酸メチルエステル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド；
4-({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酪酸メチルエステル；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド；
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド；
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン；
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド；
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
【００５７】
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルヘキサン-2-オール；
2-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-2,4-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[4-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-o-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-m-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
【００５８】
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-ビフェニル-3-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-o-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-m-トリルペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-(6,8-ジメチルキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ピリジン-2-カルボニトリル；
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル；
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル；
2-[3-(2,6-ジクロロキノリン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
【００５９】
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ブチル]フェノール；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-[3-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-5-フルオロフェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチルキノリン-8-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
【００６０】
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(2,5-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-メチル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-(2,5-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；
4-(2,5-ジメトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-アミノ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；及び
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール。
【００６１】
本発明は、下記式(IA)の化合物の製造方法であって、
【化２】
2010209100.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前記定義どおりである）、以下の工程：
（ａ）適切な溶媒中、下記式(II)のエステルを適切な還元剤と反応させて下記式(III)のジオールを形成する工程；
【化３】
2010209100.tif 000004
【００６２】
（ｂ）適切な酸化的分解条件下で式(III)のジオールを反応させて下記式(IV)のケトンを形成する工程；
【化４】
2010209100.tif 000005
及び
（ｃ）適切な溶媒中、式(IV)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程；
【化５】
2010209100.tif 000006
又は
（ａ'）適切な溶媒中、下記式(Ｘ)のトリフルオロアセトアミドをＲ2及びＲ3を有する臭化ビニルマグネシウムと反応させて下記式(XI)のトリフルオロメチレノンを与える工程；
【化６】
2010209100.tif 000007
【００６３】
（ｂ'）式(XI)のトリフルオロメチレノンを、有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸである）と銅塩CuＸ（ＸはCl、Br、又はＩである）から生成した適切な有機銅試薬と反応させて下記式(IV)のケトンを形成する工程；
【化７】
2010209100.tif 000008
及び
上述したとおりの工程（ｃ）を実施する工程；
を含む方法にも関する。
【００６４】
本発明は、下記式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩にも関する。
【化８】
2010209100.tif 000009
式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）;又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＣ1-Ｃ5アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソであり；
【００６５】
Ｒ5は、任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）;又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ6は、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
【００６６】
Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）;又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ6は、トリフルオロメチルではありえない。
【００６７】
本発明の別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＣ1-Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4がＣＨ2であり；
Ｒ5が、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾロピリミジニル、イミダゾロピリダジニル、イミダゾロピラジニル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
【００６８】
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル-Ｃ1-Ｃ3アルキル、フェニル-Ｃ1-Ｃ3アルキル、フェニル-Ｃ1-Ｃ3ハロアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル-Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル-Ｃ2-Ｃ3アルケニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である、式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００６９】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１又は２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり;
Ｒ2及びＲ3がそれぞれメチルであり；
Ｒ4がＣＨ2であり；
Ｒ5が、ピリジル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にメチル、フェニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノアミノカルボニル、モルフォリニルカルボニル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキルメチル-、又はベンジル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はヒドロキシである、式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００７０】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；かつ
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的にＣ1-Ｃ3アルキルである、式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００７１】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１又は２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；
Ｒ2及びＲ3がそれぞれメチルであり；
Ｒ4がＣＨ2であり；
Ｒ5が、ピリジル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にメチル、フェニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノアミノカルボニル、モルフォリニルカルボニル、ピリジニル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキルメチル-、又はベンジル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はヒドロキシである、式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００７２】
本発明の式(IB)の化合物の上記局面では、Ｒ6が水素でないことが好ましい。
本発明の式(IB)の代表化合物を本明細書に表IBとして添付する、表IB中、列Ａは標準的命名法による化合物名であり、列Ｂは対応する化学構造である。
式(IB)の好ましい化合物として、以下の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩が挙げられる：
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,4-ジメチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘプタン-4-オール；
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5,5-トリメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘプタン-4-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-シクロブチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
【００７３】
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,6,6-トリメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘプタン-4-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサ-1-エン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサ-1-イン-3-オール；
1-フルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2,2-ジフルオロ-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサ-1-エン-3-オール；
1,1,1-トリフルオロ-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチルヘキサン-3-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-キノリン-4-イルペンタン-2-オール；
2-[4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]-4-フルオロフェノール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
【００７４】
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；及び
2-[2-ジフルオロメチル-2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル。
【００７５】
さらに好ましい式(IB)の化合物として、以下の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩が挙げられる：
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,4-ジメチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
【００７６】
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘプタン-4-オール；
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5,5-トリメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘプタン-4-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-キノリン-4-イルペンタン-2-オール；
2-[4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]-4-フルオロフェノール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
【００７７】
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；及び
2-[2-ジフルオロメチル-2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル。
【００７８】
最も好ましい式(IB)の化合物として、以下の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩が挙げられる：
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5,5-トリメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘプタン-4-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール；
2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-キノリン-4-イルペンタン-2-オール；
2-[4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]-4-フルオロフェノール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
【００７９】
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール；
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール；及び
2-[2-ジフルオロメチル-2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル。
【００８０】
本発明は、下記式(IB)の化合物の製造方法をさらに提供する。式(IB)の化合物：
【化９】
2010209100.tif 000010
（式中、Ｒ1は任意に置換されていてもよい2-メトキシフェニル基であり、かつＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は上記定義どおりである）の一製造方法は、以下の工程：
（ａ）適切な塩基の存在下、任意に置換されていてもよい下記式(XXII)のフェノールを下記式(XIII)の塩化アクリロイルと反応させた後、中間体エステルを適切なルイス酸との処理によって環化して下記式(XIV)のラクトンを形成する工程；
【化１０】
2010209100.tif 000011
（ｂ）式(XIV)のラクトンを適切なアミンＮＨＲ'Ｒ''と反応させた後、中間体フェノールを適切な塩基の存在下でヨウ化メチルと処理して下記式(XV)のアミドを形成する工程；
【化１１】
2010209100.tif 000012
【００８１】
（ｃ）適切な溶媒中で式(XV)のアミドを適切な有機金属試薬Ｒ6Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(XVI)のケトンを形成する工程；
【化１２】
2010209100.tif 000013
（ｄ）適切な溶媒中で式(XVI)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)の化合物を形成する工程；
【化１３】
2010209100.tif 000014
を含む。
【００８２】
式(IB)の化合物の第２の製造方法は以下の工程：
（ａ'）適切な溶媒中、下記式(XVII)のアミドを、Ｒ2とＲ3を有する下記式(XVIII)の臭化ビニルマグネシウムと反応させて下記式(XIX)のエノンを与える工程；
【化１４】
2010209100.tif 000015
（ｂ'）適切な溶媒中、式(XIX)のエノンを、有機金属試薬Ｒ1Ｍ（ＭはLi又はMgＸである）と銅塩CuＸ（ＸはCl、Br、又はＩである）から生成した適切な有機銅試薬と反応させて下記式(XX)のケトンを形成する工程；
【化１５】
2010209100.tif 000016
及び
（ｃ’）適切な溶媒中で式(XX)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、ＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)の化合物を形成する工程；
【化１６】
2010209100.tif 000017
を含む。
【００８３】
本発明は、下記式(IC)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩に関する。
【化１７】
2010209100.tif 000018
【００８４】
式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）;又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＣ1-Ｃ5アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソであり；
Ｒ5は、飽和又は部分的に飽和の炭素環式環と縮合したヘテロアリール基（任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
【００８５】
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ6は、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、カルボキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
【００８６】
Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である。
【００８７】
本発明の別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的にＣ1-Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4がＣＨ2であり；
【００８８】
Ｒ5が、５〜７員飽和炭素環式環と縮合したN-連結ヘテロアリール（任意かつ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル-Ｃ1-Ｃ3アルキル、フェニル-Ｃ1-Ｃ3アルキル、フェニル-Ｃ1-Ｃ3ハロアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル-Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル-Ｃ2-Ｃ3アルケニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である、式(IC)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００８９】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１又は２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；
Ｒ2及びＲ3がそれぞれメチルであり；
Ｒ4がＣＨ2であり；
Ｒ5が、５〜７員飽和炭素環式環に縮合したN-連結ピロール、ピラゾール、又はイミダゾール（任意かつ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にメチル、フェニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノアミノカルボニル、モルフォリニルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、又はトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキルメチル-、又はベンジル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はヒドロキシである、式(IC)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００９０】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的にＣ1-Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4がＣＨ2であり；
Ｒ5が、５〜７員飽和炭素環式環と縮合したN-連結ヘテロアリール（任意かつ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル-Ｃ1-Ｃ3アルキル、フェニル-Ｃ1-Ｃ3アルキル、フェニル-Ｃ1-Ｃ3ハロアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル-Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル-Ｃ2-Ｃ3アルケニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である、式(IC)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００９１】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１又は２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シアノ、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、シアノ又はハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3がそれぞれメチルであり；
Ｒ4がＣＨ2であり；
Ｒ5が、５〜７員飽和炭素環式環に縮合したN-連結ピロール、ピラゾール、又はイミダゾール（任意かつ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にメチル、フェニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノアミノカルボニル、モルフォリニルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、又はトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキルメチル-、又はベンジル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はヒドロキシである、式(IC)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００９２】
本発明の式(IC)の代表化合物を表ICとして添付する。表IC中、列Ａは標準的命名法による化合物名であり、列Ｂは対応する化学構造である。
式(IC)の好ましい化合物として、以下の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩が挙げられる：
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;及び
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン。
【００９３】
式(IC)のさらに好ましい化合物として、以下の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩が挙げられる：
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;及び
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン。
【００９４】
式(IC)の最も好ましい化合物として、以下の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩が挙げられる：
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;及び
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン。
本発明は、さらに下記式(IC)の化合物の製造方法を提供する。
【化１８】
2010209100.tif 000019
式(IC)の化合物を製造するための一合成順序を以下に示す。
【化１９】
2010209100.tif 000020
式(IC)の化合物を製造する第２の方法を以下に示す。
【化２０】
2010209100.tif 000021
【００９５】
本発明は、下記式(ID)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩にも関する。
【化２１】
2010209100.tif 000022
式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＣ1-Ｃ5アルキルであり、その一方又は両方が独立的にヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）で置換されており；
【００９６】
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソであり；
Ｒ5は、任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
【００９７】
Ｒ6は、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一又は二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である。
【００９８】
本発明の別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＣ1-Ｃ3アルキルであり、その一方又は両方が独立的にヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシで置換されており；
Ｒ4がＣＨ2であり；
Ｒ5が、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾロピリミジニル、イミダゾロピリダジニル、イミダゾロピラジニル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、任意独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一又は二置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
【００９９】
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル-Ｃ1-Ｃ3アルキル、フェニル-Ｃ1-Ｃ3アルキル、フェニル-Ｃ1-Ｃ3ハロアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル-Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル-Ｃ2-Ｃ3アルケニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である、式(ID)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【０１００】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１又は２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；
Ｒ2及びＲ3がそれぞれメチル（一方又は両方が独立的にヒドロキシ又はメトキシで置換されている）であり；
Ｒ4がＣＨ2であり；
Ｒ5が、ピリジル、インドリル、アザインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル基（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的にメチル、フェニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノアミノカルボニル、モルフォリニルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキルメチル-、トリフルオロメチル、又はベンジル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ6の各置換基は、独立的にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はヒドロキシである、式(ID)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【０１０１】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニル（それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；かつ
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立的にＣ1-Ｃ3アルキルであり、それぞれ任意独立的にヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシで置換されていてもよい、式(ID)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【０１０２】
本発明の式(ID)の代表化合物を本明細書に表IDとして添付する。表ID中、列Ａは標準的命名法による化合物名であり、列Ｂは対応する化学構造である。
式(ID)の好ましい化合物として以下の化合物：
1,1,1-トリフルオロ-5-メトキシ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；及び
5,5,5-トリフルオロ-2-メチル-2-フェニル-4-キノリン-4-イルメチルペンタン-1,4-ジオール、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩が挙げられる。
【０１０３】
本発明は、さらに下記式(ID)の化合物の製造方法を提供する。
【化２２】
2010209100.tif 000023
式(ID)の化合物の一製造方法は中間体アルデヒドを経由する方法であり、以下に示す。
【化２３】
2010209100.tif 000024
【０１０４】
本発明の別の局面では、本発明の化合物を、有効な量、好ましくは医薬的に有効な量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩と、医薬的に許容しうる賦形剤又は担体とを含んでなる医薬組成物に調製する。
本発明は、患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法であって、前記患者に、有効な量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療方法であって、前記患者に、医薬的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法をさらに提供する。
さらに、本発明は、II型糖尿病、肥満症、循環器病、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体腫瘍、及び緑内障から選択される病気状態又は状況の治療が必要な患者を治療する方法であって、前記患者に、有効な量の医薬的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法をも提供する。
【０１０５】
本発明は、炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気の治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、有効な量の医薬的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施態様では、炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気は、(i)肺疾患、(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患、(iii)アレルギー疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚疾患、(vi)腎臓病、(vii)肝臓病、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼病、(xi)耳、鼻、及び咽喉(ENT)領域の病気、(xii)神経疾患、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍病、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病、(xvii)重症状態のショック、(xviii)交換療法、及び(xix)炎症起源の疼痛から選択される。本発明の別の好ましい実施態様では、炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気は、Ｉ型糖尿病、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血に付随する症候群から選択される。
【０１０６】
本発明は、さらに上述した病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療方法であって、患者に、（ａ）有効な量の医薬的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；及び（ｂ）医薬的に許容しうるグルココルチコイドを逐次的又は同時に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、さらに試料内のグルココルチコイド受容体機能の検定方法であって、(ａ)試料を選択量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩と接触させる工程；及び(ｂ)試料内のグルココルチコイド受容体に結合している本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩の量を検出する工程を含む方法を提供する。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩は、放射標識、蛍光標識、化学発光標識、発色団、及びスピン標識から選択される検出可能マーカーで標識される。
【０１０７】
本発明は、試料又は患者内のグルココルチコイド受容体分布の画像処理方法であって、(ａ)検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を試料に接触させ、或いは患者に投与する工程；(ｂ)画像を得るための画像処理手段を用いて、試料又は患者内のグルココルチコイド受容体に結合している、検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩の空間分布と量を検出する工程；及び(ｃ)試料内のグルココルチコイド受容体に結合している、検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩の空間分布と量の画像を表示する工程を含む方法をも提供する。本発明の好ましい実施態様では、画像処理手段は、ラジオシンチグラフィー、核磁気共鳴像法(MRI)、コンピューター断層撮影法(CTスキャン)、又はポジトロン放出断層撮影法(PET)から選択される。
本発明は、試料内のグルココルチコイド受容体機能のインビトロ診断決定用キットであって、(ａ)診断的に有効な量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；及び(ｂ)診断キットの使用説明書を含むキットをも提供する。
【０１０８】
〔表の簡単な説明〕
表IAは、式(IA)の代表化合物を列挙する。
表IBは、式(IB)の代表化合物を列挙する。
表ICは、式(IC)の代表化合物を列挙する。
表IDは、式(ID)の代表化合物を列挙する。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
〔使用する用語と慣例の定義〕
ここで具体的に定義しない用語は、本開示と文脈に照らして本技術の当業者によって与えられるであろう意味が与えられるものとする。しかし、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、反対の意味に明記しない限り、以下の用語は示した意味を有し、以下の慣例が固守される。
Ａ．化学的な命名法、用語、及び慣例
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は成分(moieties)では、炭素原子の数は、該基に先行して特定されることが多く、例えば、Ｃ1-Ｃ10アルキルは、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。いずれの炭素含有基にも適用される用語“低級”は、該基に妥当なように（すなわち、環式基は環を構成するために少なくとも３個の炭素原子を持たなければならない）１〜８個の炭素原子を含有する基を意味する。一般に、２個以上のサブ基を含む基では、最後の命名基が該基の結合点であり、例えば、“アルキルアリール”は、式Alk-Ar-の一価基を意味し、“アリールアルキル”は、式Ar-Alk-の一価基を意味する（式中、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である）。さらに、二価基が妥当な場合に一価基を示す用語の使用は、それぞれの二価基を示すものと、また逆も同様に解釈すべきである。特に指定のない限り、用語の慣習的な定義が支配し、すべての式及び基で慣習的に安定な原子価が仮定かつ達成されている。
【０１１０】
用語“アルキル”又は“アルキル基”は、分岐若しくは直鎖飽和脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)等のような基によって例示される。“Alk”と略記されうる。
用語“アルケニル”又は“アルケニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等のような基によって例示される。
用語“アルキニル”又は“アルキニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等のような基によって例示される。
【０１１１】
用語“アルキレン”又は“アルキレン基”は、指定数の炭素原子を有する分岐若しくは直鎖飽和脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等のような基によって例示され、本明細書では代わりにかつ同等に-(アルキル)-と示すことがある。
用語“アルケニレン”又は“アルケニレン基”は、指定数の炭素原子と少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等のような基によって例示され、本明細書では代わりにかつ同等に-(アルキレニル)-と示すことがある。
用語“アルキニレン”又は“アルキニレン基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等のような基によって例示され、本明細書では代わりにかつ同等に-(アルキニル)-と示すことがある。
【０１１２】
用語“アルコキシ”又は“アルコキシ基”は、式AlkＯ-（式中、Alkはアルキル基である）の一価基を意味する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ等のような基によって例示される。
用語“アリールオキシ”、“アリールオキシ基”は、式ArＯ-（式中、Arはアリール基である）の一価基を意味する。この用語は、フェノキシ、ナフトキシ等のような基によって例示される。
用語“オキソ”は、式（=Ｏ）の二重結合した二価酸素基を意味し、例えば“オキソ”で置換されているアルキル基の一例は、式Alk-Ｃ(Ｏ)-Alk（式中、各Alkはアルキルである）の基である。
用語“アルキルカルボニル”、“アルキルカルボニル基”、“アルカノイル”、又は“アルカノイル基”は、式AlkＣ(Ｏ)-（式中、Alkはアルキル又は水素である）の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニル”、“アリールカルボニル基”、“アロイル”又は“アロイル基”は、式ArＣ(Ｏ)-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
【０１１３】
用語“アシル”又は“アシル基”は、式ＲＣ(Ｏ)-（式中、Ｒは水素又は有機置換基から選択される置換基である）の一価基を意味する。典型的な置換基として、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。それ自体で、この用語は、アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基を含む。
用語“アシルアミノ”又は“アシルアミノ基”は、式ＲＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)-（式中、各Ｒは水素又は置換基から選択される置換基である）の一価基を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”又は“アルコキシカルボニル基”は、式AlkＯ-Ｃ(Ｏ)-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
用語“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”は、式Ｒ2ＮＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、各Ｒは独立的に水素又は低級アルキルである）の一価基を意味する。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”は、式ＲＯＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Ｒは低級アルキルである）の一価基を意味する。
用語“アルキルカルボニルアミノ”又は“アルキルカルボニルアミノ基”又は“アルカノイルアミノ”又は“アルカノイルアミノ基”は、式AlkＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルキルカルボニルアミノ基として、アセトアミド(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-)が挙げられる。
【０１１４】
用語“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”は、式AlkＮＨＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“アミノ”又は“アミノ基”は、-ＮＨ2基を意味する。
用語“アルキルアミノ”又は“アルキルアミノ基”は、式(Alk)ＮＨ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルキルアミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
用語“ジアルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ基”は、式(Alk)(Alk)Ｎ-（式中、各Alkは独立的にアルキルである）の一価基を意味する。典型的なジアルキルアミノ基として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
用語“置換アミノ”又は“置換アミノ基”は、式ＮＲ2-（式中、各Ｒは独立的に水素又は指定置換基から選択される置換基である（しかし両Ｒが水素ではありえない））の一価基を意味する。典型的な置換基として、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”は式AlkＯＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“ウレイド”又は“ウレイド基”は、Ｒ2ＮＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、各Ｒは独立的に水素又はアルキルである）の一価基を意味する。
【０１１５】
用語“ハロゲン”又は“ハロゲン基”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
用語“ハロ”は、該基の１個以上の水素原子がハロゲン基で置換されていることを意味する。
用語“ハロアルキル”又は“ハロアルキル基”は、その１個以上の水素原子がそれぞれ独立的にハロゲン原子で置換されている分岐若しくは直鎖飽和脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、クロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等のような基によって例示される。
用語“スルファニル”、“スルファニル基”、“チオエーテル”、又は“チオエーテル基”は、式-Ｓ-の二価基を意味する。
用語“アルキルチオ”又は“アルキルチオ基”は、式AlkＳ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的な基として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
用語“スルホニル”又は“スルホニル基”は、式-ＳＯ2-の二価基を意味する。
用語“スルホニルアミノ”又は“スルホニルアミノ基”は、式-ＳＯ2ＮＲ-（式中、Ｒは水素又は置換基である）の二価基を意味する。
用語“アミノスルホニル”又は“アミノスルホニル基”は、式ＮＲ2ＳＯ2-（式中、Ｒはそれぞれ独立的に水素又は置換基である）の一価基を意味する。
【０１１６】
用語“炭素環”又は“炭素環基”は、炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族3-〜15-員単環式又は多環式の一価又は二価基を意味し、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、炭素環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。該用語は、シクロアルキル（スピロシクロアルキルを含む）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレン等を含む。
【０１１７】
用語“シクロアルキル”又は“シクロアルキル基”は、炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族飽和3-〜15-員単環式又は多環式一価基を意味し、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
用語“シクロアルケニル”又は“シクロアルケニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族3-〜15-員単環式又は多環式一価基を意味し、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルケニル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルケニル基として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
【０１１８】
用語“シクロアルキニル”又は“シクロアルキニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族8-〜15-員単環式又は多環式一価基を意味し、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは8-〜10-員単環式又は12-〜15-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキニル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキニル基として、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
用語“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”は、炭素原子と水素原子のみから成る安定な飽和脂肪族3-〜15-員単環式又は多環式二価基を意味し、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキレン基として、シクロペンチレン等が挙げられる。
【０１１９】
用語“シクロアルケニレン”又は“シクロアルケニレン基”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族5-〜15-員単環式又は多環式二価基を意味し、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルケニレン環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルケニレン基として、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
用語“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族8-〜15-員単環式又は多環式二価基を意味し、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは8-〜10-員単環式又は12-〜15-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキニレン環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキニレン基として、シクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレン等が挙げられる。
【０１２０】
用語“アリール”又は“アリール基”は、単一の環（例えば、フェニル若しくはフェニレン）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル若しくはアントラニル）を有する６〜14個の炭素原子の芳香族炭素環式一価又は二価基を意味する。特に指定のない限り、アリール環は、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なアリール基として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。“Ar”と略記しうる。
用語“ヘテロアリール”又は“ヘテロアリール基”は、環中に窒素、酸素、及びイオウから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、安定な芳香族5-〜14-員単環式又は多環式の一価又は二価基を意味し、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環であり、ここで、いずれのイオウヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、かついずれの窒素ヘテロ原子も任意に酸化又は四級化されていてもよい。特に指定のない限り、ヘテロアリール環は、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的かつ好ましいヘテロアリール基として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、 テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリンニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニル等が挙げられる。
【０１２１】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロ環基”、“ヘテロサイクリル”、又は“ヘテロサイクリル基”は、環中に窒素、酸素、及びイオウから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、安定な非芳香族5-〜14-員単環式又は多環式の一価又は二価の環を意味し、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環であり、ここで、いずれのイオウヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、かついずれの窒素ヘテロ原子も任意に酸化又は四級化されていてもよい。特に指定のない限り、ヘテロサイクリル環は、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的かつ好ましいヘテロ環として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
【０１２２】
用語“式(Ｉ)の化合物”及び同等の表現は、式(IA)の化合物、式(IB)の化合物、式(IC)の化合物、及び式(ID)の化合物を、文脈から許されるように、それぞれ個々に、又はいくつか組み合わせて、又はそれらすべてを包含することを意味する。
用語“本発明の化合物”及び同等の表現は、本明細書で述べるとおりの式(Ｉ)の化合物を包含し、文脈から許される場合、その互変異性体、プロドラッグ、塩、特に医薬的に許容しうる塩、並びに溶媒和化合物及び水和物を包含することを意味する。一般的かつ好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を表す式は、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物が該化合物の式によって逐語的に包含されると考えられる場合でさえ、不安定な化合物は除外するものと解釈する。同様に、中間体に対する言及は、それ自体を請求していてもいなくても、文脈から許される場合、その塩及び溶媒和化合物を包含することを意味する。明瞭にするため、文脈から許される特定の例が本文で示されることがあるが、これら例は単に例示であり、文脈から許される他の例を排除することを意図しない。
【０１２３】
用語“任意の”又は“任意に”は、その後に述べる事象又は事情が起こっても起こらなくてもよく、かつその記述は該事象又は事情が起こった場合の例及びそれが起こらなかった例を包含することを意味する。例えば、“任意に置換されていてもよいアリール”は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、かつこの記述は置換されているアリール基と、置換のないアリール基の両者を包含する。
用語“安定な化合物”又は“安定な構造”は、反応混合物から役立つ程度の純度に単離すること、及び有効な治療薬又は診断薬への処方を生き抜くのに十分頑強である化合物を意味する。例えば、“ダングリング原子価”を持つであろう、或いはカルボアニオンである化合物は、本発明で想定される化合物ではない。
【０１２４】
用語“置換される”は、基又は成分の原子上の１個以上の、具体的に指名され或いは指名されない水素原子が、該原子の普通の原子価を超えず、かつ該置換が安定な化合物をもたらすことを条件に、指示した置換基群から選択される基と交換されることを意味する。置換基への結合が、環内の２つの原子を結びつける結合を横切ることが示される場合、このような置換基は、該環上のいずれの原子にも結合しうる。置換基が、このような置換基を該化合物の残基につなげる原子を指示せずに列挙されているときは、このような置換基は、該置換基内のいずれの原子によっても結合されうる。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルであるとき、特に指定のない限り、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基は、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基内のいずれの原子によっても本発明の化合物の残基に結合されうる。一般的に、いずれかの構成又は化合物内で１回より多く置換基又は基が現れる場合、各存在についてのその定義は、他の存在毎にその定義から独立している。従って、例えば、ある基が０〜２個のＲ5で置換されると示されている場合、該基は、任意に２個までのＲ5基で置換されることがあり、各存在におけるＲ5は、Ｒ5として可能な定義リストから独立的に選択される。しかし、置換基及び／又は変量のこのような組合せは、該組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許される。
特有の実施態様では、用語“約(about)”又は“約(approximately)”は、与えられた値又は範囲の20％以内、好ましくは10％以内、さらに好ましくは５％以内を意味する。
本明細書で述べる各反応の収率は、理論的な収量のパーセンテージとして表す。
【０１２５】
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和化合物の用語と慣例
用語“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”は、その薬理学的効果を発現する前に少なくともいくらかの生変換を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合した誘導体又は担体を意味する。一般に、このようなプロドラッグは代謝的に切断可能な基を有し、かつ例えば血液内での加水分解によって迅速にインビボ変換して親化合物を与え、通常、親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性改善、患者の受け入れとコンプライアンス改善、バイオアべイラビリティー改善、作用持続時間の延長、臓器選択性改善、製剤形態改善（例えば、水溶性向上）、及び／又は副作用（例えば、毒性）低減の目的で処方される。一般に、プロドラッグ自体は生物活性が弱いか又は無く、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991,特に第５章: “プロドラッグの設計と応用”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widderら (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特にpp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995,特に１巻かつpp.172-178及びpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi及びV. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975;及び Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている方法のような技術的に公知の方法で親化合物から容易に調製することができる。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、用語“医薬的に許容しうるプロドラッグ”は、ゾンデ医学的判断の範囲内で、不相応な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、かつその意図した用途に有効であり、可能な場合は双性イオンの形態である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
用語“塩”は、親化合物のイオン性形態、又は親化合物と、親化合物の酸性塩若しくは塩基性塩を生じさせるのに好適な酸若しくは塩基との間の反応生成物を意味する。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法で、塩基性若しくは酸性成分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、塩は、適切な溶媒又はいろいろ組み合わせた溶媒中、遊離の塩基性又は酸性の親化合物を、化学量論量又は過剰な所望の塩形成用無機若しくは有機酸又は塩基と反応させることによって調製される。
【０１２７】
用語“医薬的に許容しうる塩”は、ゾンデ医学的判断の範囲内で、不相応な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、通常、水若しくは油に溶け、又は分散性であり、かつその意図した用途に有効である、本発明の化合物の塩を意味する。この用語は、医薬的に許容しうる酸付加塩と医薬的に許容しうる塩基付加塩を包含する。本発明の化合物が遊離塩基と塩形態の両者で有用な場合、実際には、塩形態の使用は塩基形態の使用に等しい。好適な塩のリストは、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19（参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている。
【０１２８】
用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などのような有機酸と共に形成された、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的又はそれ以外でも望ましくなくない当該塩を意味する。
【０１２９】
用語“医薬的に許容しうる塩基付加塩”は、アンモニア、又はアンモニウム若しくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等のような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩のような無機塩基と共に形成された、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的又はそれ以外でも望ましくなくない当該塩を意味する。特に好ましくはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。医薬的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩として、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などのような一級、二級、及び三級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【０１３０】
用語“溶媒和化合物”は、化合物と１つ以上の溶媒分子の物理的な会合物、或いは溶質（例えば、式(Ｉ)の化合物）と溶媒、例えば、水、エタノール、又は酢酸によって形成された可変化学量論の複合物を意味する。この物理的な会合物は、水素結合を含め、異なる程度のイオン結合と共有結合を含みうる。ある例では、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれている場合、溶媒和化合物は分離可能である。一般に、選択される溶媒は溶質の生物活性を妨げない。溶媒和化合物は、溶液相及び分離可能溶媒和化合物の両者を包含する。代表的な溶媒和化合物として、水和物、エタノレート(ethanolates)、メタノレート(metahnolates)等が挙げられる。
用語“水和物”は、溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和化合物を意味する。
以下で論じるような本発明の化合物は、その遊離塩基又は酸、その塩、溶媒和化合物、及びプロドラッグを含み、かつ明白に述べ或いは示さないが、その構造中に酸化されたイオウ原子又は四級化された窒素原子、特に医薬的に許容しうる形態を含みうる。このような形態、特に医薬的に許容しうる形態は、添付の特許請求の範囲に包含されること意図している。
【０１３１】
Ｃ．異性体用語と慣例
用語“異性体”は、同じ数と種類の原子を有し、それゆえに同じ分子量を有するが、空間的な原子の配列又は配置が異なる化合物を意味する。この用語は、立体異性体と幾何異性体を包含する。
用語“立体異性体”又は“光学異性体”は、少なくとも１個のキラル原子又は垂直の非対称面を生じさせる制限された回転を有し（例えば、特定のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物）、かつ平面偏光を回転させうる安定な異性体を意味する。本発明の化合物には不斉中心及び立体異性を生じさせうる他の化学構造が存在するので、本発明は立体異性体とその混合物を想定する。本発明の化合物及びその塩は不斉炭素原子を含むので、単一の立体異性体、ラセミ体、並びにエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在しうる。典型的に、このような化合物はラセミ混合物として調製されるだろう。しかし、所望により、このような化合物を純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、或いは立体異性体に富んだ混合物として調製又は単離することができる。さらに詳細に後述するように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含有する光学活性な出発原料からの合成によって、或いはエナンチオマー生成物の混合物を調製後、ジアステレオマー混合物への転換後分離若しくは再結晶、クロマトグラフ法、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフカラム上でのエナンチオマーの直接分離のような分離又は分割によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は商業的に入手可能であり、或いは後述する方法で調製して技術的に周知な方法で分割される。
【０１３２】
用語“エナンチオマー”は、相互に重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体を意味する。
用語“ジアステレオ異性体”又は“ジアステレオマー”は相互に鏡像でない立体異性体を意味する。
用語“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”は等しい割合で個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語“非ラセミ混合物”は等しくない割合で個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語“幾何異性体”は、二重結合の回り（例えば、シス-2-ブテンとトランス-2-ブテン）又は環式構造内（例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタンとトランス-1,3-ジクロロシクロブタン）で回転の自由が制限されていることから生じる安定な異性体を意味する。炭素-炭素二重（オレフィン性）結合、Ｃ=Ｎ二重結合、環式構造などが本発明の化合物には存在しうるので、本発明はこれら二重結合の回り及びこれら環式構造内における置換基の配置に起因する種々の安定な各幾何異性体及びその混合物を想定する。置換基及び異性体はシス／トランス慣例を用い、或いはＥ又はＺシステムを用いて命名され、用語“Ｅ”は高順位置換基が二重結合の反対側にあることを意味し、かつ用語“Ｚ”は高順位置換基が二重結合の同じ側にあることを意味する。Ｅ及びＺ異性の通しの議論は、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992（参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に提供されている。以下の実施例のいくつかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体、及びＥ/Ｚ異性体の混合物に相当する。Ｅ及びＺ異性体の決定は、Ｘ線結晶学、1Ｈ ＮＭＲ、及び13Ｃ ＮＭＲのような分析法によって行うことができる。
【０１３３】
本発明のいくつかの化合物は、１つより多くの互変異性形態で存在しうる。上述したように、本発明の化合物はこのようなすべての互変異性体を包含する。
化合物の生物学的及び薬理学的活性が該化合物の立体化学に敏感であることは技術的に周知である。従って、例えば、エナンチオマーは、多くの場合、代謝、タンパク質結合性などを含む薬物動態学的特性、及び示される活性のタイプ、活性の程度、毒性などを含む薬理学的特性の相異を含む著しく異なった生物学的活性を示す。従って、本技術の当業者は、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに比べて富んでいるか或いは他方のエナンチオマーから分離されている場合、より活性であるか又は有益な効果を示しうることを認めるだろう。さらに、本技術の当業者は、本発明の化合物のエナンチオマーをどうやって分離し、濃厚にし、又は選択的に調製するかが、この開示及び先行技術の知識から分かるだろう。
従って、薬物のラセミ形態を使用しうるが、多くの場合、等量の鏡像異性的に純粋な薬物を投与するより効力が低く；実際、一方のエナンチオマーは薬理学的に不活性であり、単に希釈剤としてしか役立たない場合がある。例えば、イブプロフェンは、以前はラセミ体として投与されていたが、イブプロフェンのＳ-異性体だけが抗炎症薬として有効であることが分かった（しかし、イブプロフェンの場合、Ｒ-異性体は不活性であるが、Ｓ-異性体にインビボ転換されるので、この薬物のラセミ形態の作用速度は純粋なＳ-異性体より遅い）。さらに、エナンチオマーの薬理学的活性は、別個の生物学的活性を有するかもしれない。例えば、Ｓ-ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬であるが、Ｒ-ペニシラミンは毒性である。実際に、純化した個々の異性体がラセミ混合物に比べて速い皮膚浸透速度を有すると報告されているように、純化したエナンチオマーはラセミ体を超える利点を有することがある。米国特許第5,114,946号及び第4,818,541号を参照されたい。
【０１３４】
従って、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーより薬理学的に活性であり、毒性が低く、或いは体内で好ましい性質を有する場合、当該エナンチオマーを優先的に投与することが治療的に有益だろう。この方法では、治療を受ける患者がさらされる薬物の総用量は少なく、かつ毒性の可能性があるエナンチオマー又は他方のエナンチオマーのインヒビターの用量が少ないだろう。
純粋なエナンチオマー又は所望のエナンチオマー過剰(ee)若しくはエナンチオマー的に純粋な混合物の調製は、１種以上の多くの方法、（ａ）エナンチオマーの分離若しくは分割、又は（ｂ）本技術の当業者に公知のエナンチオ選択的合成、又はその組合せによって達成される。これら分割法は、一般的にキラル認識に依存し、例えば、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト複合体生成、キラル補助手段を用いる分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的動的分割、又は自発性エナンチオ選択的結晶化が挙げられる。このような方法は、一般的にChiral Separation Techniques: A Practical Approach(第2版), G. Subramanian(ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley及びR.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。さらに、エナンチオマー過剰若しくは純度の定量化で同様に周知な方法、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ、又はＮＭＲ、及び絶対配置と立体配座の割当て、例えばＣＤ/ＯＲＤ、Ｘ線結晶学、又はＮＭＲがある。
一般に、化学構造又は化合物の個々の幾何異性体若しくは立体異性体、又はラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ、化合物名又は構造中に特定の立体化学又は異性形態が具体的に示されていない限り、すべての互変異性形態と異性形態及び混合物を意図している。通常、ラセミ混合物が分割される場合、一方のエナンチオマーが好ましい。
【０１３５】
Ｄ．製剤投与及び診断及び治療用語と慣例
用語“患者”は、ヒトと非ヒト哺乳類の両者を包含する。
用語“有効な量”は、本発明の化合物が投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。状況によって、用語有効な量は、医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を包含し、或いは同義でありうる。
用語“医薬的に有効な量”又は“治療的に有効な量”は、本発明の化合物が必要な患者にそれを投与するとき、該化合物が役立つ病気状態、状況、又は障害の治療を果たすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探究している組織、系、又は患者の生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分だろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、投与に用いる組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、治療の持続時間、治療する病気状態又は障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と組み合わせて或いは同時に使用する薬物、及び患者の年齢、体重、通常の健康状態、性、食事療法のような因子によって変わる。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示に関心を持っている本技術の当業者は、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
【０１３６】
用語“診断的に有効な量”は、本発明の化合物を診断方法、装置、又は検定で使用するとき、所望の診断効果或いは該診断方法、装置、又は検定に必要な所望の生物学的活性を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、診断方法、装置、又は検定において、研究者又は臨床医が探究している患者内或いはインビトロ若しくはインビボ組織又は系内での生物学的又は医学的反応を含みうる生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分だろう。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、使用する診断方法、装置、又は検定、投与に用いる組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、投与の持続時間、本発明の化合物と組み合わせて或いは同時に使用する薬物及び化合物、並びに、患者が診断投与の対象である場合、該患者の年齢、体重、通常の健康状態、性、食事療法のような因子によって変わる。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示に関心を持っている本技術の当業者は、このような診断的に有効な量を日常的に決定することができる。
【０１３７】
用語“調節する”は、化合物の、例えば、グルココルチコイド受容体に結合してグルココルチコイド受容体機能性反応を刺激又は阻害することによって、グルココルチコイド受容体の機能を変える能力を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“モジュレーター”は、グルココルチコイド受容体機能を調節する化合物を意味する。そのようなモジュレーターとして、限定するものではないが、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アンタゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“アゴニスト”は、グルココルチコイド受容体に結合すると、グルココルチコイド受容体機能を増強し或いは高める化合物を意味する。そのようなアゴニストとして、部分アゴニストと完全アゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“完全アゴニスト”は、予備の（非占有）グルココルチコイド受容体が存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘起する化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“部分アゴニスト”は、グルココルチコイド受容体を飽和させるのに十分な濃度で存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘起できない化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“アンタゴニスト”は、グルココルチコイド受容体機能を直接又は間接的に阻害又は抑制する化合物を意味する。そのようなアンタゴニストとして、部分アンタゴニストと完全アンタゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“完全アンタゴニスト”は、予備の（非占有）グルココルチコイド受容体が存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の阻害反応を誘起する化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“部分アンタゴニスト”は、グルココルチコイド受容体を飽和させるのに十分な濃度で存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の阻害反応を誘起できない化合物を意味する。
用語“治療する”又は“治療”は、患者の病気状態の治療を意味し、かつ以下のことを包含する：
(ｉ)特に、該患者が遺伝的又は他の点でその病気状態にかかり易いがまだその病気状態を有していると診断されていない場合に、患者にその病気状態が生じるのを予防すること；
(ii)患者のその病気状態を阻害又は緩和する、すなわちその進行を抑え又は遅らせること；又は
(iii)患者のその病気状態を軽減、すなわち病気状態の退行又は治癒をもたらすこと。
【０１３８】
〔式(IA)、式(IB)、式(IC)、及び式(ID)の化合物を製造するための一般的な合成方法〕
本発明は、式(IA)、式(IB)、式(IC)、及び式(ID)の化合物の製造方法をも提供する。すべてのスキームで、特に指定のない限り、下記式中のＲ1〜Ｒ5は上述した本発明の式(Ｉ)中のＲ1〜Ｒ5の意味を有するものとし；かつ妥当な場合、下記式中のＲ1〜Ｒ6は上述した本発明の式(IA)、式(IB)、式(IC)、及び式(ID)の化合物中のＲ1〜Ｒ6の意味を有するものとする。本発明の化合物の調製で使用する中間体は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に周知な方法で容易に調製される。
最適な反応条件及び反応時間は使用する特有の反応物によって変わりうる。特に指定のない限り、本技術の当業者は溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。実験例セクションで具体的手順を提供する。典型的に、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（TLC）でモニターし、所望により、中間体及び生成物はシリカゲル上クロマトグラフィー及び／又は再結晶で精製される。
【０１３９】
式(IA)、式(IB)、式(IC)、及び式(ID)の化合物は、下記スキームＩで概要を述べる方法で調製することができる。
【化２４】
2010209100.tif 000025
【０１４０】
スキームＩに示されるように、THF又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤で式(II)のエステル中間体（式中、Ｒ'はMe又はEtである）を還元して式(III)の1,2-ジオールを生成する。1,2-ジオールの酸化的分解は技術的に周知であり、例えばメタノールのような適切な溶媒中、過ヨウ素酸又は四酢酸鉛で行ってケトン(IV)を与えうる。THF又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中、適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ、例えばグリニャール試薬（ＭはMgBr又はMgCl）又は有機リチウム試薬（ＭはLi）とケトン(IV)の反応が式(Ｉ)の所望化合物を与える。このような有機リチウム試薬又はグリニャール試薬は技術的に周知であり、例えば、グリニャール試薬は、ジエチルエーテル又はTHFのような適切な溶媒中、無水条件下で対応するハライド（Ｒ5Ｒ4Ｘ、ＸはBr又はCl）をマグネシウム金属と反応させることによって容易に調製される。上記有機リチウム試薬は、ジエチルエーテル又はTHFのような適切な溶媒中、無水条件下でＲ5Ｒ4Ｈ（Ｒ5はヘテロアリール）をリチウムジイソプロピルアミド（LDA）のようなアルキルリチウム試薬と反応させることによって容易に調製される。
或いは、ケトン(IV)を適切な試薬と反応させてエポキシド(Ｖ)を与える。エポキシド(Ｖ)と所望のＲ5Ｈ又はＲ5Ｍ（ＭはNa又はLi）との反応が式(Ｉ)の所望生成物を与える。この反応は、DMFのような適切な溶媒中でＲ5Ｈとエポキシド(Ｖ)を加熱し、或いはエタノール中のナトリウムエトキシドのような適切な塩基の存在する溶媒中でＲ5Ｈとエポキシド(Ｖ)を一緒に加熱し、或いはDMF又はDMSOのような適切な溶媒中でＲ5Ｍとエポキシド(Ｖ)を反応させることによって起こりうる。このような有機金属試薬は、Ｒ5ＨをNaH、LiHと処理することによって、或いはTHF、DMF、又はDMSOのような適切な溶媒中、当業者に周知の他の試薬又は方法で製造することができる。
【０１４１】
スキームIIは、式(IA)の化合物を得るために使用しうる別のアプローチの概要を示す。
【化２５】
2010209100.tif 000026
【０１４２】
スキームIIでは、トリフルオロピルビン酸エチルを置換アリルグリニャールと反応させてオレフィン(VI)を与える。“フリーデル-クラフツアルキル化”として技術的に周知な、AlCl3のような適切なルイス酸の存在下でのオレフィン(VI)と2,3-ジヒドロベンゾフランの反応がエステル(VII)を与える。THFのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウム(LAH)のような適切な還元剤によるエステル(VII)の還元が1,2-ジオール(VIII)を与える。1,2-ジオール(VIII)の酸化的分解は、例えばメタノールのような適切な溶媒中、過ヨウ素酸ナトリウム又は四酢酸鉛で行ってケトン(IX)を与えうる。ケトン(IX)の適切なハロゲン(Cl2、Br2、又はＩ2)又はハロゲン化試薬、例えばN-ブロモスクシンイミド(NBS)との反応がケトン(Ｘ)を与える。ケトン(IX)又は(Ｘ)の適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩ）との処理が、式(Ｉ)の所望化合物（式中、Ｒ1は任意に置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラニル基であり、Ｒ1はメチル基である）を与える。
【０１４３】
式(IA)の化合物は、下記スキームIIIで概要を述べる方法でも調製することができる。
【化２６】
2010209100.tif 000027
このアプローチでは、無水トリフルオロ酢酸とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基性条件下でカップリングさせてトリフルオロアセトアミド(XI)(Weinrebアミド)を与える。Weinrebアミド(XI)を臭化ビニルマグネシウム（Ｒ2とＲ3を有する）と反応させてトリフルオロメチレノン中間体(XII)を与える。トリフルオロメチレノン中間体(XII)を、銅塩と処理してグリニャール試薬又は有機リチウム試薬から誘導される有機銅試薬と反応させて1,4-付加生成物(IV)を与える。このトリフルオロケトン中間体(IV)を有機金属試薬Ｒ4Ｒ5Ｍ(スキームＩで述べたとおり)と反応させて式(IA)の所望化合物を与える。
【０１４４】
Ｒ4〜Ｒ5が任意に置換されていてもよいベンゾイミダゾール-2-イルメチル基である式(IA)の化合物は、下記スキームIVで概要を示す手順で調製することができる。
【化２７】
2010209100.tif 000028
【０１４５】
スキームIVに示されるように、THFのような適切な溶媒中リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の強塩基の存在下でトリフルオロメチルケトン(IV)を酢酸エチルと反応させる。この中間体エステルを例えば水性塩基による処理で加水分解してカルボン酸中間体(XIII)を与える。このカルボン酸中間体(XIII)を、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)のような適切な溶媒中、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)との処理によって、技術的に周知の標準的なカップリング条件下、任意に置換されていてもよいフェニレンジアミンとカップリングさせて化合物(XIV)を与える。技術的に周知の方法による閉環、例えば、ポリリン酸との処理による酸触媒閉環によって、式(IA)の所望化合物を与える。
【０１４６】
式(IB)の化合物は、下記スキームＶに示す手順で調製することができる。
【化２８】
2010209100.tif 000029
【０１４７】
スキームＶでは、置換フェノール(XV)を塩化アクリロイル(XVI)（Ｒ2とＲ3を有する）と反応させて中間体エステルを与え、この中間体エステルを二硫化炭素のような適切な溶媒中、三塩化アルミニウムのようなルイス酸との処理によって環化してラクトン(XVII)を与える。ラクトン(XVII)を、結果として生じるアミド(XVIII)中の-ＮＲ''Ｒ'''が次の反応で脱離基として働くようにモルフォリンのような適切なアミンＨＮＲ''Ｒ'''で処理する。生成される中間体フェノールを、例えば、水酸化カリウムのような適切な塩基の存在下でヨウ化メチルとの反応によって保護して保護されたフェノール(XVIII)（この場合、メトキシ基を有する）を形成する。次に、THF又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中、アミド(XVIII)を有機金属試薬（Ｒ6Ｍ）、例えばグリニャール試薬（ＭがMgBr又はMgCl）又は有機リチウム試薬（ＭがLi）と反応させてケトン(XIX)を与える。ケトン(XIX)のスキームＩの最終工程で述べたようなＲ5Ｒ4Ｍとの反応が式(IB)の所望化合物（式中、Ｒ1が任意に置換されていてもよいメトキシフェニル基である）を与える。
【０１４８】
種々のＲ1に適する、より一般的手順では、スキームIIIで述べた方法と同様の方法を使用することができる。下記スキームVIに示されるように、Ｒ6を有するWeinrebアミドを使用すると、スキームIIIで述べた方法を利用して所望のケトン(XX)及び式(IB)の化合物を調製することができる。
【化２９】
2010209100.tif 000030
【０１４９】
スキームＩ、III、及びIVの中間体、並びにスキームVIのケトン(XX)を調製するための代替法を下記スキームVIIに示す。
【化３０】
2010209100.tif 000031
【０１５０】
スキームVIIに示されるように、クネベナーゲル縮合として技術的に知られる反応で、Ｒ1とＲ2を有するケトン(XXI)をシアノ酢酸エステル(XXII)（Ｒ'はMe又はEt）と縮合させてオレフィン(XXIII)を与える。CuIのような銅塩の存在下、オレフィン(XXIII)をＲ1Ｍ（ＭはMgBr、MgCl、又はLi）のような適切な有機金属試薬と反応させてエステル(XXIV)を与える。塩化ナトリウムのような適切な試薬の存在下、かつDMSOと水のような適切な溶媒混合物中、エステル(XXIV)の加水分解に付随して、生じた酸の脱カルボキシル化によって対応するニトリル(XXV)が得られる。ニトリル(XXV)の還元、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)のような適切な還元剤による処理によってアルデヒド(XXVI)を与える。フッ化テトラブチルアンモニウムのような適切なフッ素源の存在下、アルデヒド(XXVI)をトリメチル(トリフルオロメチル)シランで処理してアルコール(XXVII)を与える。技術的に周知の方法、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、Dess-Martinペルヨージナン(periodinane)試薬との処理によってアルコール(XXVII)を酸化してケトン(IV)を得る。
【０１５１】
或いは、THF又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中、アルデヒド(XXVI)を適切な有機金属試薬Ｒ6Ｍ、例えばグリニャール試薬（ＭがMgBr又はMgCl）又は有機リチウム試薬（ＭがLi）と反応させてアルコール(XXVII)を与える。引き続き技術的に周知の方法でアルコール(XXVII)を酸化してケトン(XX)を与える。
さらに、スキームVIIのケトン(XX)は、下記スキームVIIIに示されるようにケトン(IV)から調製することができる。
【化３１】
2010209100.tif 000032
【０１５２】
スキームVIIIでは、水とエタノールの混合物のような適切な溶媒混合物中、NaOHのような適切な塩基の存在下でケトン(IV)を分解して酸(XXIX)を与える。酸(XXIX)をモルフォリンのような適切なアミンＨＮＲ''Ｒ'''で処理すると、次の反応で-ＮＲ''Ｒ'''が脱離基として働く。生成したアミド(XXX)を、THF又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中、有機金属試薬（Ｒ6Ｍ）、例えばグリニャール試薬（ＭがMgBr又はMgCl）又は有機リチウム試薬（ＭがLi）と反応させてケトン(XX)を与える。或いは、THFのような適切な溶媒中、酸(XXIX)を水素化アルミニウムリチウム(LAH)のような適切な還元剤で処理してアルコール(XXXI)を与える。本技術の当業者に知られる方法、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でのDess-Martinペルヨージナン試薬との処理によってアルコール(XXXI)を酸化してアルデヒド(XXVI)を与える。
スキームVIIで前述したように、THF又はジエチルエーテルのような溶媒中、アルデヒド(XXVI)の適切な有機金属試薬Ｒ6Ｍ（ＭはMgBr、MgCl、又はLi）との反応によってアルコール(XXVIII)が得られ、Swern酸化又はDess-Martinペルヨージナンとの処理のような方法でアルコール(XXVIII)を酸化してケトン(XX)を与える。
【０１５３】
Ｒ4-Ｒ5が任意に置換されていてもよいインドール-2-イルメチル基である式(IA)の化合物は、下記スキームIXで概要を述べる手順で合成することができる。
【化３２】
2010209100.tif 000033
【０１５４】
スキームIXに示されるように、DMSOのような適切な溶媒中、ケトン(IV)をイオウイリドと反応させてエポキシド(Ｖ)を与える。DMSOのような適切な溶媒中、トリメチルシリルアセチリドリチウム（ＭがLi）のような適切なアセチリド試薬によるエポキシド(Ｖ)の開環後、適切な溶媒中での適切なフッ素源による脱保護でアルキン(XXXI)を与える。適切な触媒、塩基及び溶媒（例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、CuI、トリエチルアミン、及びDMF）の存在下、任意に置換されていてもよいアニリン又はニトロベンゼン（ＸはOTf、Ｉ又はBr）のような適切なカップリング相手とアルキン(XXXI)を処理してアルキン(XXXII)を与える。酢酸のような適切な溶媒中、鉄のような適切な金属還元剤で中間体(XXXII)を還元してアニリン(XXXIII)を与える。トリフルオロアセチルのような適切な保護基によるアニリン(XXXIII)の保護は技術的に周知であり、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、無水トリフルオロ酢酸との処理で達成しうる。その結果生じる中間体をメタノールのような適切な溶媒中、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンのような適切な塩基で環化してトリフルオロアセチル保護インドールを与え、アシル基のインサイツ脱保護を受けて式(IA)の化合物を与える。
【０１５５】
或いは、Ｒ4-Ｒ5が任意に置換されていてもよいインドール-2-イルメチル基である式(IA)の化合物は、下記スキームＸに示される手順で調製することができる。
【化３３】
2010209100.tif 000034
【０１５６】
THFのような適切な溶媒中、プロパルギルアルミニウムセスキブロミドのような適切なプロパルギル化試薬でケトン(IV)を処理してアルキン(XXXI)を与える。適切な触媒、塩基及び溶媒（例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、CuI、トリエチルアミン、及びDMF）の存在下、ホモプロパルギルアルコール(XXXI)を、任意に置換されていてもよく、かつ保護されているアミノピリジン又は任意に置換されていてもよく、かつ保護されているアミノピリミジン又は任意に置換されていてもよくかつ保護されているアミノピリダジン（Ａ、Ｗ、Ｙ、及びＺから選択される１又は２個の原子は窒素であり、かつ残りの原子は炭素であり、ＸはＩ又はBrであり、PGはＨ又はBOC(tert-ブトキシカルボニル)である）と反応させてアルキン(XXXIV)を与える。N-メチルピロリジノン(NMP)のような適切な溶媒中、カリウムtert-ブトキシドのような適切な塩基との処理によって、PGがＨであるアルキン(XXXIV)を、対応する任意に保護されていてもよい式(IA)のアザインドール又はジアザインドールに変換する。或いは、アルキン(XXXIV)のN-BOC保護基を酢酸エチルのような適切な溶媒中でHClのような適切な酸で処理して除去して対応するアミン塩を与えることができ、NMP中、カリウムtert-ブトキシドの存在下で環化して式(IA)の化合物を与える。
【０１５７】
さらに、Ｒ1が任意に置換されていてもよいアリール基である式(Ｉ)の化合物を下記スキームXIに示される順序で式(Ｉ)の化合物（Ｒ1がさらに任意に官能化されていてもよい）に変換させうる。
【化３４】
2010209100.tif 000035
【０１５８】
スキームXIに概要が示されているように、Ｒ1が任意に置換されていてもよいアリール基である式(Ｉ)の化合物（置換基の１つは、Cl、Br、Ｉ、又はOTfのような適切なカップリング基である）を、DME、メタノール、及びDMFの混合物のような適切な溶媒又は溶媒混合物中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような適切な触媒の存在下、炭酸カリウムのような適切な塩基と共に適切な温度、かつアルゴンのような適切な大気環境下で、ホウ素酸又はホウ素酸エステルのような適切なカップリング相手と処理して、Ｒ1がさらに任意に官能化されていてもよい式(Ｉ)の化合物を与える。或いは、DME中、炭酸カリウムと共にかつ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下100℃で加熱するような適切な条件下、ビス(ピナコラト)ジボロンのような適切なカップリング相手と反応させることによって、Ｒ1が任意に置換されていてもよいアリール基（Cl、Br、Ｉ、又はOTfのような適切な基を含有する）である式(Ｉ)の化合物を対応するホウ素酸エステル(XXXV)に変換させる。引き続き、適切なハロゲン化アリールで処理することによって、また前述した適切なカップリング条件下で、Ｒ1が任意に官能化されていてもよい式(Ｉ)の化合物に式(XXXV)のホウ素酸エステルを変換させうる。上記二法の選択は、カップリング相手を商業的に入手できるか又は合成できるかによって決まり、当業者はこの選択を自由裁量で決定することができる。
【０１５９】
下記スキームXIIに示されるように、Ｒ4Ｒ5がシアノ置換アザインドール-2-イルメチル又はシアノ置換インドール-2-イルメチルである式(IA)の化合物は、Ｒ4Ｒ5が任意に官能化されていてもよい式(IA)の化合物に変換させうる。
【化３５】
2010209100.tif 000036
【０１６０】
Ｒ4Ｒ5がシアノ置換アザインドール-2-イルメチル（Ｘが窒素でＹが炭素、又はＸが炭素でＹが窒素）又はシアノ置換インドール-2-イルメチル（ＸとＹが炭素）である式(IA)の化合物は、適切な有機金属試薬、例えばＲ'Ｍ（ＭはMgI、MgBr、MgCl、又はLiであり、Ｍはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロサイクリルである）で処理して対応するケトンに変換させうる。THFのような適切な溶媒中、ボラン・メチルスルフィド錯体のような適切な還元剤でシアノ基を還元して１級アミン成分を有する式(IA)の化合物を与える。さらに、シアノ基を有する式(IA)の化合物を、HClのような酸触媒の存在下でメタノールのようなアルコールで処理して対応するエステルを与える。結果のエステルは、THF、水、及びメタノールの混合物のような適切な溶媒混合物中、水酸化リチウムのような適切な塩基との処理で加水分解して、カルボン酸成分を含有する式(IA)の化合物を与えうる。生成した式(IA)のカルボン酸は、本技術の当業者に周知の標準的なペプチドカップリング条件を用いてアミドに変換させうる。この変換は、DMF又はアセトニトリルのような適切な溶媒中、N,N-ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下で適切なアミンＨＮＲ''Ｒ'''及び1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のような適切な活性化試薬との処理で行うことができる。或いは、エステル基を有する式(IA)の化合物をTHFのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム(LAH)のような適切な還元剤との処理で還元して、アルデヒド基を含有する式(IA)の所望化合物を与えうる。該アルデヒドは、還元的アミノ化として技術的に周知な方法で対応するアミンに変換させうる。この官能基間変換は、1,2-ジクロロエタンのような適切な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤と、酢酸のような適切な酸の存在下でのアルデヒドと適切なアミンＨＮＲ''Ｒ'''の反応によって達成することができる。
【０１６１】
式(ID)の化合物は、下記スキームXIIIに示される手順に従って調製することができる。
【化３６】
2010209100.tif 000037
【０１６２】
スキームXIIIでは、DMSOのような適切な溶媒中、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)のような適切な塩基の存在下でニトリル(XXXVIII)を臭化アリルで処理して対応するニトリル(XXXIX)を与える。ジクロロメタンのような適切な溶媒中、DIBALのような適切な還元剤でニトリル(XXXIX)を還元してアルデヒド(XL)を与える。THFのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム(LAH)のような適切な還元剤とアルデヒド(XL)を反応させてさらに還元してアルコール(XLI)を与える。DMFのような適切な溶媒中、水素化ナトリウム(NaH)のような適切な塩基の存在下でヨウ化メチルとアルコール(XLI)を反応させてエーテル(XLII)を与える。オゾンによる処理のような技術的に周知の酸化的分解法でエーテル(XLII)をアルデヒド(XLIII)に変換させる。フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)のようなフッ素源の存在下、トリメチル(トリフルオロメチル)シランのような適切な求核トリフルオロメチル化試薬とアルデヒド(XLIII)を反応させてアルコール(XLIV)を与える。Dess-Martinペルヨージナン試薬のような適切な酸化試薬で引き続きアルコール(XLIV)を酸化してトリフルオロメチルケトン(XLV)を与える。THFのような適切な溶媒中、適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（ＭはLi又はMgＸ、ＸはCl、Br、又はＩ）とケトン(XLV)を反応させて式(ID)の化合物を与える。
【０１６３】
この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下に実施例を示す。これら実施例はこの発明の実施態様を説明する目的のためであり、本技術の当業者は、特に試薬又は条件を個々の化合物の必要に応じて変更できることが分かるので、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。従って、実施例は、本発明の特定の化合物又は本発明の化合物を合成するために使用しうる中間体の合成を例示しているが、当業者には明かなように、本出願で開示する１以上の方法によって、本出願で開示するすべての化合物を製造することができる。使用する出発原料は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者が商業的に入手可能な原料から容易に調製される。
【０１６４】
〔実験例〕
実施例1：(3-ヨードピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル及び(4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化３７】
2010209100.tif 000038
T.A. Kelly et al., J. Org. Chem., 1995, 60, p. 1875に記載されている手順に従って表題生成物を調製した。
【０１６５】
実施例2：(2-ブロモピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化３８】
2010209100.tif 000039
2-ブロモ-3-メチルピリジン(25.0mL,213mmol)を、800mLの水中の過マンガン酸カリウム(87.7g,555mmol)の溶液に加え、混合物を還流させながら撹拌した。5時間後、600mLの水を蒸留して除去し、残りの懸濁液をろ過した。残留物を50mLずつの熱水で２回洗浄し、混ぜ合わせたろ液を濃HClで酸性にした。白色沈殿をろ過し、真空乾燥器内で乾燥させて6.8gの2-ブロモニコチン酸を得た(収率62%)。
140mLの無水tert-ブタノール中の2-ブロモニコチン酸(15.0g,74.0mmol)とトリエチルアミン(11.4mL,81.4mmol)の溶液にジフェニルホスホリルアジドを加えた。反応混合物を2時間還流させながら撹拌し、室温に冷まし、真空中濃縮した。残留物を150mLの酢酸エチルに溶かし、50mLずつの水で3回、50mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で3回、及び50mLずつの食塩水で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。静置すると残留物が結晶化して15.3gの表題生成物を得た(収率76%)。
【０１６６】
実施例3：4-アミノ-3-ヨード-2-メチルピリジン及び4-アミノ-3-ヨード-6-メチルピリジンの合成
【化３９】
2010209100.tif 000040
100mLの酢酸中の2-メチル-4-ニトロピリジン-N-オキシド(3.80g,24.6mmol)の溶液を大フラスコ内で鉄粉(6.89g,124mmol)とゆっくり加熱した(注意：褐色になると反応が非常に発熱するようになる)。残留スラリーを2時間80℃で加熱した。真空中で過剰の酢酸を除去し、残留物を20%の水酸化ナトリウム水溶液に取り、100mLのクロロホルム(CHCl3)を加え、CELITE(登録商標)ろ過助剤を介して混合物をろ過した。水相を200mLずつのクロロホルムで2回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中濃縮した。粗生成物(2.2g,収率83%)をさらに精製せずに使用した。
10mLの水中のKI(1.96g,11.9mmol)とI2(1.87g,7.36mmol)の溶液を、5mLの水中の2-メチルピリジン-4-イルアミン(1.00g,9.25mmol)と炭酸ナトリウム(683mg,6.44mmol)の還流溶液に加えた。混合物を2時間加熱還流させ、室温に冷まし、20mLの酢酸エチル(EtOAc)で処理した。相を分け、水層を20mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%酢酸エチル→100%酢酸エチル、勾配)の結果残留物が4-アミノ-3-ヨード-6-メチルピリジン(第１溶出：226mg,収率11%)及び4-アミノ-3-ヨード-2-メチルピリジン(第２溶出：116mg；収率5%)。
【０１６７】
実施例4：4-アミノ-3-ブロモ-2,6-ジメチルピリジンの合成
【化４０】
2010209100.tif 000041
50mLの酢酸中の4-ニトロ-2,6-ジメチルピリジン-N-オキシド(11.0g,65.4mmol)の溶液を小量ずつの鉄粉(21.8g,390mmol)と、混合物を迅速に撹拌し、徐々に50℃に加熱しながら処理した(注意：この温度で反応は非常の発熱するようになる)。発熱が終了後、混合物をさらに１時間80℃で加熱した。その結果凝固した混合物を50mLの水で処理し、CELITE(登録商標)ろ過助剤を介して懸濁液をろ過した。ろ液を溶液のpHが塩基性(>12)になるまで約200mLの6Nの水酸化ナトリウム溶液で処理した。結果の緑色懸濁液を300mLずつのクロロホルムで3回抽出した。抽出液を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して黄色がかった結晶を得た(5.70g,収率71%)。
5mLの酢酸中の2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミン(2.00g,16.4mmol)の溶液を、10分間にわたって水浴中、室温で、2mLの酢酸中の臭素(0.84mL,16.3mmol)の溶液で１滴ずつ処理した。１時間後、残留スラリーを40mLの20%水酸化ナトリウム溶液で処理し、100mLずつのジクロロメタン(CH2Cl2)で３回抽出した。混ぜ合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。結果の固体(出発原料-所望生成物-ジブロモ副生物(1:3:1))を100mLの熱ヘキサンに溶かし、加熱ろ過して不溶性出発原料を除去した。ろ液を室温に冷ますと、微細な白色針晶として表題生成物を与えた(1.30g,収率40%)。
【０１６８】
実施例5：4-アミノ-3-ブロモ-6-シアノ-2-メチルピリジンの合成
【化４１】
2010209100.tif 000042
【０１６９】
4-ニトロピコリン-N-オキシド(10.0g,64.9mmol)と硫酸ジメチル(6.39mL,64.5mmol)を窒素ガス(N2)雰囲気下で6時間70℃に加熱した。室温に冷ますと凝固した暗褐色混合物を20mLの水に溶かし、激しく撹拌しながら-10℃に冷却し、20mLの水中のKCN(5.04g,77.4mmol)の溶液で一滴ずつ処理した。混合物を一晩で室温に戻した。結果の黒色の不均一混合物を50mLの酢酸エチルと50mLの水に溶かした。相を分け、水層を50mLずつの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→50%酢酸エチル、勾配)により褐色固体として生成物を得た(2.80g,収率27%)。
50mLのエタノールと15mLの塩化アンモニウム(NH4Cl)飽和水溶液の混合物中の2-シアノ-6-メチル-4-ニトロピリジン(1.9g,11.6mmol)をインジウム粉末(7.00g,60.9mmol)と3日間60℃に加熱した。20mLの水を加え、CELITE(登録商標)ろ過助剤を介してスラリーをろ過し、このパッドをメタノールで洗浄した。ろ液を真空中濃縮して揮発性有機物を除去し、20mLずつのジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル→100%酢酸エチル、勾配)で黄褐色固体として生成物を得た(580mg,収率27%)。
4-アミノ-3-ブロモ-2,6-ジメチルピリジンの調製で述べた手順に従って4-アミノ-6-メチルピリジン-2-カルボニトリルを収率57%で表題生成物に変換させた。
【０１７０】
実施例6：5-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボニトリルの合成
【化４２】
2010209100.tif 000043
【０１７１】
5-アミノピリジン-2-カルボニトリル(2.38g,20mmol)を6mLの氷酢酸に溶かした。水浴で室温を維持しながら2.5mLの氷酢酸中の臭素(1mL,20mmol)の溶液を30分にわたって一滴ずつ加えた。生成スラリーを室温で1時間撹拌し、50mLの20%水酸化ナトリウム水溶液で処理し、160mLずつのジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンからの結晶化で精製して5-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボニトリルを得た(1.42g,収率35%)。
【０１７２】
実施例7：(6-シアノ-4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化４３】
2010209100.tif 000044
【０１７３】
(4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.2g,10mmol)を100mLのジメトキシエタンに室温で溶かした。m-クロロペルオキシ安息香酸(77質量%,3.36g,15mmol)を加え、反応を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中濃縮し、再び400mLの酢酸エチルに溶かし、200mLずつの炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)溶液で２回洗浄した。相を分け、水層を100mLずつの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。酢酸エチル-ヘキサンからの結晶化で(4-ヨード-1-オキシピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(2.65g,収率79%)。
(4-ヨード-1-オキシピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.65g,7.6mmol)、トリメチルシリルシアニド(4mL,30mmol)、トリエチルアミン(2.6mL,18.9mmol)、及び40mLの無水アセトニトリルの混合物を90℃で2.5時間加熱した。混合物を真空中濃縮し、500mLのジクロロメタンで希釈し、水層が塩基性になるまで炭酸ナトリウム(Na2CO3)飽和水溶液で処理した。相を分けた後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(2:98→8:92酢酸エチル-ヘキサン、勾配)で(6-シアノ-4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(185mg,収率7%)。
【０１７４】
実施例8：(2-シアノ-3-ヨードピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化４４】
2010209100.tif 000045
【０１７５】
(3-ヨードピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.2g,10mmol)を100mLのジメトキシエタンに室温で溶かした。m-クロロペルオキシ安息香酸(77質量%,3.36g,15mmol)を加え、反応を室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残留物を400mLの酢酸エチルに溶かし、200mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。相を分け、水層を100mLずつの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。酢酸エチル-ヘキサンからの結晶化で(3-ヨード-1-オキシピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(1.95g,収率58%)。
30mLの無水アセトニトリル中の(3-ヨード-1-オキシピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.95g,5.79mmol)、トリメチルシリルシアニド(3mL,23mmol)、及びトリエチルアミン(2mL,14.5mmol)の混合物を2.5時間90℃で加熱還流させた。真空中で溶媒を除去した。残留物を500mLのジクロロメタンで希釈し、水層が塩基性になるまで炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。相を分け、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(2:98→8:92酢酸エチル-ヘキサン、勾配)により(2-シアノ-3-ヨードピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(1.22g,収率61%)。
【０１７６】
実施例9：5-アミノ-6-ブロモ-2-メトキシピリジンの合成
【化４５】
2010209100.tif 000046
【０１７７】
60mLの酢酸中の2-メトキシ-5-アミノピリジン(10g,0.081mol,1.0当量)と酢酸ナトリウム(6.6g,0.081mol,1.0当量)の撹拌混合物を臭素(12.9g,0.081mol,1.0当量)で一滴ずつ処理した。20分後、反応混合物を1000mLの10%水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ250mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ蒸発乾固させた。SiO2上クロマトグラフィー(ジクロロメタン中20%ヘキサン)により5-アミノ-6-ブロモ-2-メトキシピリジン(6.5g,収率40%)を紫色固体として得た。
【０１７８】
実施例10；(4-ヨード-6-フェニルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化４６】
2010209100.tif 000047
【０１７９】
Pd(PPh3)4(354mg,1.58mmol)、2-クロロ-5-ニトロピリジン(5.00g,31.5mmol)、及びフェニルホウ素酸(4.61g,37.8mmol)の混合物を脱気し、窒素ガスで３回充填した。混合物を40mLのDMEと2Mの炭酸カリウム(80.0mmol)水溶液で処理し、加熱還流させた。4時間後、反応混合物を室温に冷まし、100mLの酢酸エチルと50mLの水で希釈した。相を分け、水層を100mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を100mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中0%→50%酢酸エチル、勾配)により4.60gの5-ニトロ-2-フェニルピリジン(収率73%)を得た。
25mLのメタノールと25mLの酢酸エチルの混合物中の5-ニトロ-2-フェニルピリジン(4.60g,23.0mmol)とBOC無水物(15.0g,68.9mmol)の溶液をパラジウム(炭素上10%,500mg)で処理した。生成混合物を3.4×105Pa(50psi)の水素ガス(H2)下、室温で振とうさせた。18時間後、混合物を20mLのジクロロメタンで希釈し、CELITE(登録商標)ろ過助剤のパッドを介してろ過し、真空中濃縮した。生成固体を酢酸エチルと摩砕し、ろ過し、乾燥させて5.54gの(6-フェニルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た(収率89%)。
100mLの無水ジエチルエーテル中の(6-フェニルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.54g,20.5mmol)とTMEDA(6.49mL,43.0mmol)の溶液をn-BuLiで-78℃にて処理した。-78℃で15分後、混合物を-10℃に温め、さらに3時間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、10mLのTHFと100mLのジエチルエーテルの混合物中のヨウ素溶液を一滴ずつ添加した。-78℃で2時間後、混合物を0℃に温め、400mLの塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機層を100mLずつのチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で５回洗浄した。混ぜ合わせた水層を200mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中0%→70%酢酸エチル、勾配)が900mgの表題生成物を黄色油を与え、経時的に凝固した(収率11%)。
【０１８０】
実施例11：(4'-ヨード-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化４７】
2010209100.tif 000048
【０１８１】
2-クロロ-5-ニトロピリジン(10g,63.3mmol)を150mLのTHFに溶かした。20mLのピペリジンを加え、結果の混合物を室温で18時間撹拌した。多量の沈殿を有する反応混合物を200mLの水と100mLのジエチルエーテルで希釈した。層を完全に混合してから分けた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。明黄色固体を再び35mLのジクロロメタンに溶かし、生成物が沈殿し始めるまで、激しく撹拌しながらヘキサンを加えた。ろ過で明黄色固体を収集し、乾燥させて12.5gの5'-ニトロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニルを得た。
Parrシェーカーボトル中で125mLのメタノールに5'-ニトロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル(12.5g,60.4mmol)を懸濁させ、16gのジ-tert-ブチル二炭酸塩を添加後、500mgの酸化白金を加えた。結果の混合物を3.8×105Pa(55psi)の水素ガス下で2時間振とうさせた後、アルゴン下で一晩撹拌した。16時間後、混合物をケイソウ土のパッドでろ過し、真空中濃縮した。粗残留物をヘキサンと摩砕し、ろ過した。シリカゲル上クロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→ジクロロメタン中30%酢酸エチル,勾配)により6.9g(収率41.2%)の(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。
((4-ヨード-6-フェニルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製で述べたのと同じ方法で3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルから表題生成物を調製した。
【０１８２】
実施例12：4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヨード-2-メトキシピリジンの合成
【化４８】
2010209100.tif 000049
【０１８３】
4-アミノ-2-クロロピリジン(15g,117mmol,1.0当量)を100mLのTHFに溶かした。メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(1.0M,234mL,234mmol,2.0当量)を加え、生成溶液を16時間還流させた。反応混合物を500mLの迅速に撹拌する炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注いだ。500mLの酢酸エチルを加え、層を分けた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)により表題化合物を黄色固体として得た(2.1g)。
4-アミノ-2-メトキシピリジン(2.1g,16.9mmol,1.0当量)を35mLの酢酸エチルに溶かした。BOC無水物(5.4g,25.4mmol,1.5当量)を加え、生成溶液を3時間還流させた。反応を冷却し、真空中濃縮した。残留物を100mLのヘキサンと摩砕してオフホワイトの沈殿を得、これを収集し、減圧下で乾燥させて表題生成物を得た(1.8g)。
100mLの無水ジエチルエーテル中の4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-メトキシピリジン(1.8g,8.03mmol,1.0当量)の溶液を2.79mLのN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(18.5mmol,2.3当量)で不活性雰囲気下にて処理した。結果の溶液を-78℃に冷却し、n-BuLi(2.5M,7.2mL,18.0mmol,2.24当量)で処理し、-7℃に温めた。反応を-7℃〜0℃で3時間撹拌し、-78℃に冷却し、30mLの無水THF中のヨウ素溶液(3.05g,12mmol)で処理した。結果混合物を室温で16時間撹拌した。200mLの塩化アンモニウム飽和溶液と100mLのジエチルエーテルを加えた。相を分け、有機層を100mLのチオ硫酸ナトリウム(10%水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→ジクロロメタン中5%メタノール,勾配)により表題生成物(650mg,収率23%)を白色ろうとして得た。
【０１８４】
実施例13：5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヨード-2-(イソプロポキシ)ピリジン
【化４９】
2010209100.tif 000050
【０１８５】
100mLの無水THF中の2-クロロ-5-ニトロピリジン(15g,95mmol)と28mLのイソプロピルアルコール(366mmol)の混合物を固体が溶けるまで撹拌した。結果の溶液を氷浴内で冷却し、一滴ずつカリウムtert-ブトキシド(THF中1M,115mL,115mmol)で45分かけて処理した。反応を75mLの塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、100mLの酢酸エチルで希釈した。相を分け、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。この残留物をヘキサンと摩砕し、室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中濃縮して15.7gの暗橙色油を得、さらに精製せずに次工程で使用した。
5-ニトロ-2-イソプロポキシピリジン(15.7g,86mmol)を125mLのメタノールに溶かし、Parrボトルに移した。パラジウム(炭素上10%,1.57g)とBOC無水物(28.2g,129mmol)を加えた。結果混合物をParrシェーカーにて3.4×105Pa(50psi)の水素ガス下で一晩振とうさせた。混合物を5gのCELITE(登録商標)ろ過助剤で処理し、CELITE(登録商標)ろ過助剤のパッドを介してろ過し、真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル(9:1))によりピンク色固体を得た(16.1g)、この固体をジクロロメタンに溶かし、ヘキサンで処理し、ろ過して13.7gの表題生成物を白色固体として得た。
200mLの無水ジエチルエーテル中の13.7gの5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(イソプロポキシ)ピリジン(54.3mmol)と18.1mLのN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(120mmol)の溶液を-78℃に冷却し、不活性雰囲気下にてn-BuLi(ヘキサン中2.5M,48mL,120mmol)で処理した。混合物を-8℃浴に1時間入れてからゆっくり室温に戻した。40分後、フラスコを-8℃に冷却し、4時間撹拌した。次いで混合物を-78℃に冷却し、100mLの無水THF中のヨウ素(19.0g,75mmol)溶液で処理し、浴を11℃に温めながら、結果混合物を16時間撹拌した。迅速に撹拌する塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)中に反応混合物を注ぎ、100mLの水と300mLのジエチルエーテルで希釈した。相を分け、水層を200mLのジエチルエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を200mLずつのチオ硫酸ナトリウム(10%水溶液)で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中10%→50%酢酸エチル,勾配)により油として表題生成物を得、静置して凝固させた(13g,収率63%)。
【０１８６】
実施例14：4-アミノ-3-ブロモピリダジン及び4-アミノ-5-ブロモピリダジンの合成
【化５０】
2010209100.tif 000051
【０１８７】
ドライアイス冷却器を備えた200mLの三つ口フラスコ中、50mLのアンモニアを濃縮した。Fe(NO3)3の結晶を添加後、-78℃で少しずつカリウム(468mg,12.0mmol)を加えた。冷浴を除去し、強烈な暗青色混合物を明灰色スラリーが得られるまで穏やかに還流させた。-78℃に冷却後、0.35mL(4.80mmol)のピリダジンを加え、混合物を10分間撹拌した。固体KMnO4(2.65g,16.8mmol)を少しずつ加え、冷浴を除去し、混合物を10分間撹拌した。1.2gの固体塩化アンモニウムで慎重に反応をクエンチした。20mLのメタノールを加え、フード内で放置してアンモニアを蒸発させた。CELITE(登録商標)ろ過助剤を介して黒色混合物をろ過し、ろ液を真空中濃縮し、結果の黒色固体をSiO2(100%CH2Cl2→CH2Cl2中10%MeOH,勾配)上で精製してピリダジン-4-イルアミンを茶色がかった固体として得た(380mg；収率83%)。
4-アミノ-3-ブロモ-2,6-ジメチルピリジンの調製と同様の方法でピリダジン-4-イルアミンの臭素化を行った。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル→100%酢酸エチル,勾配後、酢酸エチル中2%メタノール)により4-アミノ-3-ブロモピリダジン(第１溶出：収率15%)と4-アミノ-5-ブロモピリダジン(第２溶出：収率5%)を黄褐色固体として得た。
【０１８８】
実施例15：5-アミノ-4-ブロモピリミジンの合成
【化５１】
2010209100.tif 000052
【０１８９】
250mLのジエチルエーテル中の5-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(5.0g,30.5mmol)の溶液を水酸化ナトリウム溶液(20.0g,0.50mol,60mLの水中)とパラジウム(炭素上10%,400mg)で処理した。混合物を室温でParrシェーカーにて3.4×105Pa(50psi)の水素ガス下で20時間振とうさせた。CELITE(登録商標)ろ過助剤を介して混合物をろ過した。相を分け、水層を100mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物の酢酸エチルからの結晶化によりピリミジン-5-イルアミンを白色結晶性固体として得た(2.8g；収率95%)。
4-アミノ-3-ブロモ-2,6-ジメチルピリジンの調製と同様に方法でピリミジン-5-イルアミンの臭素化を行った。結果の粗生成物(300mg,収率35%)は純粋であると考え、さらに精製せずに使用した。
或いは、以下の手順に従って5-アミノ-4-ブロモピリミジンを合成することもできる。すなわち、250mLのMeOH中の4,6-ジクロロ-5-アミノピリミジン(21g,128mmol)を連続的にギ酸アンモニウム(45g,714mmol)とパラジウム(炭素上10%,1g,0.943mmol)で0℃にて処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、CELITE(登録商標)ろ過助剤を介してろ過した。ろ液を濃縮して黄色固体を得た。100mLの水と250mLの酢酸エチルを加えた。有機相を分け、水層を250mLずつの酢酸エチルで８回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮してオフホワイト結晶を得た(8.1g,67%)。
150mLのジクロロメタンと30mLのメタノール中の5-アミノピリミジン(3.0g,31.5mmol)の撹拌溶液を0℃に冷却した。10分間かけて三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム(13.5g,34.7mmol)を少しずつ添加した。0℃で15分間及び室温で90分間撹拌を続けた。反応混合物を、溶液がpH 8になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。有機層を分け、水層を30mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。オフホワイト固体(2.8g；51%)を得、さらに精製せずに使用した。
【０１９０】
実施例16：4-アミノ-5-ヨードピリミジンの合成
【化５２】
2010209100.tif 000053
【０１９１】
20mLの酢酸中の4-アミノピリミジン(0.970g,10.3mmol)の溶液を一塩化ヨウ素(1.67g,10.3mmol,1.01当量)で処理して多量のN-ヨード中間体の沈殿を得た。結果の混合物をアルゴン下で3時間還流させ、水浴で約10℃に冷ました。生じた沈殿を集め、乾燥させて表題化合物を黄色がかった固体として得た(1.4g,収率62%)。
実施例17：2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ヨード-2-イソプロピルピリミジン-5-イル)アセトアミドの合成
【化５３】
2010209100.tif 000054
【０１９２】
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの撹拌溶液(29.2mL,220mmol)にエチルニトロアセテート(11.7mL,105mmol)をゆっくり添加した。結果の赤みを帯びた混合物を室温で2時間維持し、100℃の油浴で90分間加熱し、室温に冷ました。混合物を真空中濃縮して揮発性有機物を除去し、結果の残留物を60℃で1時間加熱した。赤みを帯びた橙色液体を得(18g,ほぼ100%の収率)、さらに精製せずに次工程で使用した。
50mLの無水エタノール中の3-ジメチルアミノ-2-ニトロアクリル酸エチルエステル(3.8g,20mmol)の撹拌溶液にイソプロピルアミジン塩酸塩(3.1g,25mmol)を添加後、トリエチルアミン(2.5mL,25mmol)を加えた。結果混合物を90℃で6時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を真空中濃縮し、粗生成物をSiO2(ジクロロメタン中3%メタノール)で精製して3.1gの茶色がかった油を得た(収率84%)。
10mLのジクロロメタン中の2-イソプロピル-5-ニトロ-3H-ピリミジン-4-オン(1.55g,8.5mmol)とトリエチルアミン(1.4mL,10mmol)の懸濁液を氷浴で冷却した。5mLのジクロロメタン中のオキシ塩化リン(1.9mL,20mmol)の溶液を5分間かけてゆっくり加え、結果の混合物を90分間撹拌した。結果混合物をジクロロメタンで希釈し、氷でクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して0.7gの茶色がかった油を得(収率41%)、さらに精製せずに使用した。
10mLの無水アルコールと5mLの氷酢酸中の4-クロロ-2-イソプロピル-5-ニトロピリミジン(0.7g,3.5mmol)の撹拌溶液を鉄粉で処理し、混合物を90℃で20分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を200mLのジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して450mgの明るい茶色がかった油を得、さらに精製せずに使用した(収率75%)。
10mLのHI溶液(40%水溶液)中の4-クロロ-2-イソプロピルピリミジン-5-イルアミン(450mg,2.6mmol)の撹拌溶液をNaI(1.97g,13.1mmol)で処理した。結果混合物を室温で2時間撹拌し、ジクロロメタン上に注いだ。相を分けた。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、及び水で連続的に洗浄し、ろ過かつ真空中濃縮して600mgの茶色がかった油を得、さらに精製せずに使用した(収率87%)。
4mLの無水ジクロロメタン中の4-ヨード-2-イソプロピルピリミジン-5-イルアミン(600mg,2.28mmol)の撹拌溶液を2mLのジクロロメタン中の無水トリフルオロ酢酸(0.43mL,3mmol)の溶液で処理した。15分後、混合物を真空中濃縮して静置すると凝固した0.8gの茶色がかった油を得、さらに精製せずに使用した(定量的収率)。
【０１９３】
実施例18：4-ブロモ-6-フェニルピリダジン-3-イルアミンの合成
【化５４】
2010209100.tif 000055
M. Bourotte, N. Pellegrini, M. Schmitt, and J.-J. Bourguignon, Syn. Lett., 2003, 10, pp. 1482-1484に記載されている手順に従って4-ブロモ-6-フェニルピリダジン-3-イルアミンを調製した。
【０１９４】
実施例19：(4-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化５５】
2010209100.tif 000056
【０１９５】
15mLの無水tert-ブタノール中の6-トリフルオロメチルニコチン酸(1.0g,5.23mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(1.36mL,6.3mmol)、及びトリエチルアミン(1.83mL,13.1mmol)の溶液を窒素ガス下で5時間加熱還流させた。反応を室温に冷まし、真空中濃縮した。150mLの水を加え、混合物を150mLずつの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を150mLの水、150mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製混合物をSiO2(ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製して表題生成物を得た(0.90g,収率66%)。
25mLの無水ジエチルエーテル中の(6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.90g,3.43mmol)とN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(1.29mL,8.55mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で-78℃に冷却した。結果混合物を一滴ずつn-BuLi(ヘキサン中2.5M,3.42mL,8.55mmol)で5分間で処理し、混合物を-10℃に温めた。30分後、混合物を-78℃に冷却し、5mLの無水THF中のI2(1.14g,4.5mmol)の溶液を迅速に加えた。結果混合物を室温に温め、1時間撹拌し、50mLの水でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製混合物をSiO2(ジクロロメタン中10%酢酸エチル)で精製して表題化合物を得た(150mg,収率11.3%)。
【０１９６】
実施例20：(4-ヨード-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化５６】
2010209100.tif 000057
(4-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製と同様の方法で2,6-ジメトキシニコチン酸から表題生成物を調製した。
【０１９７】
実施例21：(6-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化５７】
2010209100.tif 000058
(4-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製と同様の方法で6-クロロニコチン酸から表題生成物を調製した。
【０１９８】
実施例22：(2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化５８】
2010209100.tif 000059
(4-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製と同様の方法で2,6-ジクロロニコチン酸から表題生成物を調製した。
【０１９９】
実施例23：(4-ヨード-5-メチルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化５９】
2010209100.tif 000060
(4-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製と同様の方法で5-メチルニコチン酸から表題生成物を調製した。
【０２００】
実施例24：(2-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化６０】
2010209100.tif 000061
(4-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製と同様の方法で2-フルオロニコチン酸から表題生成物を調製した。
【０２０１】
実施例25：N-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2010209100.tif 000062
【０２０２】
200mLのジクロロメタン中の4-ブロモ-2-ヨードアニリン(8.5g,28.5mmol)を連続的に塩化ベンゼンスルホニル(15mL,117.5mmol)とトリエチルアミン(25mL,179.6mmol)で処理した。4日後、混合物を100mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、100mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を50mLの食塩水、60mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルと摩砕して5.74g(収率35%)のN,N-ビスベンゼンスルホニル-(4-ブロモ-2-ヨードアニリン)を得た。
30mLのTHF中の臭化テトラブチルアンモニウム(THF中1M,11mL)の溶液をN,N-ビスベンゼンスルホニル-(4-ブロモ-2-ヨードアニリン)(5.78g,10mmol)で数回に分けて処理した。18時間後、混合物を40mLの酢酸エチルと40mLの1N HClで希釈した。相を分け、水層を40mLずつの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を20mLずつの1N HClで２回、20mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、及び20mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して3.95g(収率90%)の表題化合物を固体として得、さらに精製せずに使用した。
【０２０３】
実施例26：トリフルオロメタンスルホン酸3-フルオロ-2-ニトロフェニルエステルの合成
【化６２】
2010209100.tif 000063
【０２０４】
25mLの無水DMSO中のカリウムtert-ブトキシド(1.23g,11mmol)の溶液を室温で30分間撹拌し、1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(1.59g,10mmol)で処理した。18時間後、混合物を150mLの1N硫酸水溶液で希釈し、50mLずつのジエチルエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物を50mLのトリフルオロ酢酸に溶かした。室温で30分後、混合物を真空中濃縮し、50mLの1N水酸化ナトリウム水溶液で処理し、30mLずつのジエチルエーテルで３回抽出した。水層を1N硫酸水溶液で酸性にし、50mLずつのジクロロメタンで２回抽出した。混ぜ合わせたジクロロメタン層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して1.3gの3-フルオロ-2-ニトロフェノールを橙色油として得た(収率61%)。
15mLの無水ジクロロメタン中の3-フルオロ-2-ニトロフェノール(1.13g,7.2mmol)とピリジン(0.65mL,8mmol)に溶液を氷浴で冷却し、3mLの無水ジクロロメタン中の無水トリフラート(1.33mL,7.9mmol)の溶液で処理した。4時間後、反応混合物を100mLのジクロロメタンで希釈し、30mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、30mLずつの1N硫酸水溶液で２回、及び30mLずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して2gの表題生成物を明褐色油として得た(収率96%)。
【０２０５】
実施例27：トリフルオロメタンスルホン酸4-シアノ-2-メチル-6-ニトロフェニルエステルの合成
【化６３】
2010209100.tif 000064
【０２０６】
50mLの無水ジクロロメタン中の4-ブロモ-2-メチルフェノール(5.6g,30mmol)とピリジン(6.1mL,75mmol)の氷冷溶液を5mLの無水ジクロロメタン中の塩化アセチル(2.8mL,26mmol)の溶液で処理した。2時間後、反応混合物を真空中濃縮した。結果残留物を砕氷で処理し、150mLのジクロロメタンで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して6.9gの4-ブロモ-2-メチルフェニルアセテートを明褐色油として得た(定量的収率)。
75mLの無水ジメチルアセトアミド中の4-ブロモ-2-メチルフェニルアセテート(6.9g,30mol)の溶液をシアン化亜鉛(3g,25.6mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.5g,3.9mmol)で処理した。反応混合物を100℃で2時間加熱し、室温に冷まし、300mLの冷水で処理した。生成沈殿をろ過し、水洗し、空気乾燥させた。SiO2上クロマトグラフィー(100%ジクロロメタン)により5.2gの4-シアノ-2-メチルフェニルアセテートを無色油として得(収率99%)、静置して凝固させた。
75mLのメタノール中の4-シアノ-2-メチルフェニルアセテート(5.2g,29.7mmol)の撹拌溶液を、25mLの水中の炭酸カリウム(30mmol,4.15g)の溶液で室温にて処理した。30分後、混合物を真空中濃縮し、1N硫酸で処理した。生成沈殿をろ過し、水洗し、乾燥させて3.1gの4-ヒドロキシ-3-メチルベンゾニトリルを白色固体として得た(収率78%)。
60mLの無水アセトニトリル中の4-ヒドロキシ-3-メチルベンゾニトリル(3.1g,23.3mmol)の撹拌溶液を-30℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(3.4g,25.6mmol)で少しずつ処理した。60分後、反応混合物を100mLの水で希釈した。その結果生成した明黄色沈殿をろ過し、水洗し、乾燥させて3.9gの4-ヒドロキシ-3-メチル-5-ニトロベンゾニトリルを得た(収率94%)。
トリフルオロメタンスルホン酸3-フルオロ-2-ニトロフェニルエステルの調製で述べた手順に従って4-ヒドロキシ-3-メチル-5-ニトロベンゾニトリルを表題生成物に変換させた。
【０２０７】
実施例28：3-フルオロ-6-メチル-2-ニトロフェノールの合成
【化６４】
2010209100.tif 000065
【０２０８】
21mLの水中の濃硫酸の7mLの熱溶液を5-フルオロ-2-メチルフェニルアミン(5g,40mmol)に加えた。混合物を氷浴内で30分間冷却し、10mLの水中の窒化ナトリウム(3.38g,48mmol)の溶液で10分間処理した。0℃で45分間撹拌後、反応を20mLの冷水で希釈し、0.3gの尿素で処理した。結果混合物を15gの無水硫酸ナトリウムを含有する10mLの水中の11mLの濃硫酸の撹拌溶液に10分間かけて130℃で添加した。130℃でさらに5分後、反応を室温に冷まし、100mLずつのジクロロメタンで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を50mLずつの水で２回洗浄し、真空中濃縮した。赤色を帯びた油を250mLのジエチルエーテルに溶かし、50mLずつの10%水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。混ぜ合わせた水性水酸化ナトリウム抽出液を50mLずつのジエチルエーテルで２回洗浄した。塩基性層を1Nの希HClで酸性にし、100mLずつのジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせたジクロロメタン層を50mLずつの食塩水でで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して明るい赤色を帯びた液体を得た。粗生成物をSiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製して5gの5-フルオロ-2-メチルフェノールを明るい茶色がかった油として得た(収率99%)。
20mLの無水アセトニトリル中の5-フルオロ-2-メチルフェノール(640mg,5mmol)の撹拌溶液を-30℃〜-40℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(740mg,5.5mmol)で処理した。45分後、反応混合物を100mLの冷水で希釈し、50mLずつのジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を25mLずつの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮して赤色を帯びた結晶性固体を得た。SiO2上のクロマトグラフィー(ヘキサン中5%酢酸エチル)により0.58gの表題生成物を明黄色固体として得た(収率68%)。
実施例26で述べた手順に従い、表題化合物を対応するトリフルオロメタンスルホン酸塩に変換させた。
【０２０９】
実施例29：4-アミノ-3-フルオロ-5-ヨードベンゾニトリルの合成
【化６５】
2010209100.tif 000066
【０２１０】
50mLの無水ジクロロメタン中の4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミン(10.9g,57.4mmol)とピリジン(9.4mL,115mmol)の溶液を塩化アセチル(3.33mL,63.1mmol)で0℃にて処理した。0℃で10分、室温で10分後、混合物を真空中濃縮し、残留物を300mLの1N硫酸水溶液で処理した。有機層を真空中濃縮して12.9gのN-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセトアミドを明るい灰色がかった固体として得た(収率97%)。
125mLの無水ジメチルアセトアミド中のN-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセトアミド(12.9g,55.4mmol)の溶液をシアン化亜鉛(5.53g,47.1mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.2g,4.5mmol)の存在下で100℃にて3時間加熱した。混合物を300mLの冷水で希釈し、生成固体をろ過し、水洗し、乾燥させた。ろ液を100mLずつの酢酸エチルで３回抽出し、混ぜ合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。結果の残留物を、ろ過から得た固体と混ぜ合わせた。この混ぜ合わせた物質をシリカゲルカラム(100%ジクロロメタン後100%酢酸エチル)に通してろ過して8.5gのN-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)アセトアミドを明るいクリーム色の固体として得た(収率86%)。
20mLの氷酢酸と15mLの無水酢酸の混合物中の過ホウ酸ナトリウム(4.2g,27.3mmols)とタングステン酸ナトリウム(450mg,1.4mmol)の溶液を15mLの水中のヨウ化カリウム(2.3g,13.9mmols)の溶液で処理した。混合物を7.5mLの濃硫酸で15分間処理した。15mLの氷酢酸中のN-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)アセトアミド(1.79g,10mmols)の懸濁液を加え、結果混合物を50℃で加熱した。1時間後、混合物を300mLの砕氷中に注ぎ、100mLのチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で処理後100mLの亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理した。混合物を100mLずつのジクロロメタンで３回抽出し、混ぜ合わせた有機層を50mLずつの炭酸水素ナトリウム溶液で３回、50mLずつの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮して明るい茶色がかった固体を得た。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル)により400mgの表題生成物を明るい茶色がかった固体として得た(収率15%)。
【０２１１】
実施例30：2-フルオロ-6-ヨード-4-メチルフェニルアミンの合成
【化６６】
2010209100.tif 000067
【０２１２】
5mLのメタノール中の2-フルオロ-4-メチルフェニルアミン(1.25g,10mmol)の溶液を25mLのメタノールと3mLの過酸化水素の混合物中のヨウ素(1.27g,5mmol)の溶液で15分間室温で処理した。18時間後、反応混合物を30mLのチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、50mLずつのジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を30mLずつの亜硫酸水素ナトリウム飽和溶液で２回、50mLずつの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル)により1.1gの表題生成物を明るい茶色がかった油を得た(収率44%)。
【０２１３】
実施例31：2-ヨード-4-トリフルオロメチルフェニルアミンの合成
【化６７】
2010209100.tif 000068
2-フルオロ-6-ヨード-4-メチルフェニルアミンの合成で示したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
【０２１４】
実施例32：2-ヨード-4-ニトロフェニルアミンの合成
【化６８】
2010209100.tif 000069
2-フルオロ-6-ヨード-4-メチルフェニルアミンの合成で示したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
【０２１５】
実施例33：N-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)アセトアミドの合成
【化６９】
2010209100.tif 000070
2-フルオロ-6-ヨード-4-メチルフェニルアミンの合成で示したのと同様の方法で表題化合物を調製した。
【０２１６】
実施例34：2-エチル-6-ニトロフェノールの合成
【化７０】
2010209100.tif 000071
【０２１７】
80mLの無水アセトニトリル中の2-エチルフェノール(2.44g,20mmol)の溶液をテトラフルオロホウ酸ニトロニウム(2.93g,22mmols)で少しずつ5分かけて-30℃〜-40℃で処理した。20分後、混合物を氷でクエンチし、冷水で処理し、100mLずつのジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を30mLずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)により2.0gの2-エチル-6-ニトロフェノールを黄色油として得た(収率60%)。
実施例26で述べた手順に従って表題化合物を対応するトリフルオロメタンスルホン酸塩に変換させた。
【０２１８】
実施例35：2-メチル-6-ニトロフェノールの合成
【化７１】
2010209100.tif 000072
2-エチル-6-ニトロフェノールの合成で示したのと同様の方法で表題化合物を調製し、実施例26で述べた手順に従って対応するトリフルオロメタンスルホン酸塩に変換させた。
【０２１９】
実施例36：4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)安息香酸メチルエステルの合成
【化７２】
2010209100.tif 000073
【０２２０】
4-ヨード安息香酸メチルエステル(5.24g,20.0mmol)の硫酸溶液を1.43mLの濃硝酸一滴ずつで0℃にて処理した。室温で5時間後、反応混合物を40℃に1時間加熱した。結果の橙色溶液を100gの氷に加え、200mLの酢酸エチルで処理し、30分間振とうさせ、ろ過した。相を分け、水層を200mLの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(100%酢酸エチル)に通して2.0gの4-ヨード-3-ニトロ安息香酸メチルエステルを黄色固体として得た(収率33%)。
25mLの無水アルコールと15mLの氷酢酸中の4-ヨード-3-ニトロ安息香酸メチルエステル(2.0g,6.50mmol)の溶液を鉄粉(3.6g,65.0mmol)で処理し、混合物を80℃で加熱した。1時間後、反応混合物をシリカのパッドを介してろ過し、エタノールで洗浄し、真空中濃縮した。残留物を炭酸カリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して1.6gの3-アミノ-4-ヨード安息香酸メチルエステルを白色固体として得た(収率88%)。
40mLのジクロロメタン中の3-アミノ-4-ヨード安息香酸メチルエステル(1.59g,5.74mmols)の溶液を無水トリフルオロ酢酸(3mL,21mmol)と室温で反応させた。30分後、反応混合物を真空中濃縮して、残留物を冷水に取り、ろ過し、乾燥させて2.1gの表題生成物をオフホワイトの固体として得た(定量的収率)。
【０２２１】
実施例37：2-メチル-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンの合成
【化７３】
2010209100.tif 000074
圧力管中-78℃でプロピン(0.60mL,11.4mmol)を濃縮した。2mLのDMF、6mLのトリエチルアミン、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(80.2mg,0.114mmol)、及びCuI(43.0mg,0.227mmol)中の(4-ヨード-6-フェニルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(900mg,2.27mmol)の溶液を加え、封管し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を-78℃に冷却し、封管を開き、20mLの酢酸エチルと10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。相を分け、水層を10mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物をSiO2上(ヘキサン中0→40%酢酸エチル,勾配)で精製して670mgの(6-フェニル-4-プロパ-1-イニルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(収率96%)を得た。33mLのメタノールと11mLの水の混合物中の(6-フェニル-4-プロパ-1-イニルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(670mg,2.17mmol)の溶液をDBU(2.0mL,13.4mmol)で処理した。結果混合物を60℃で加熱した。24時間後、混合物を真空中濃縮し、50mLの水を加え、混合物を超音波処理し、結果の固体をろ過した。固体をP2O5上で真空中乾燥させて450mgの表題生成物を黄色固体として得(収率99%)、さらに精製せずに使用した。
【０２２２】
実施例38：1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの合成
【化７４】
2010209100.tif 000075
【０２２３】
12mLのトリエチルアミンと3.0mLの無水DMFの混合物中の(2-ブロモピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.09mg,4.00mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(2.83mL,20.0mmol)、CuI(75.8mg,0.400mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(141mg,0.200mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応を50mLのジエチルエーテルで希釈し、50mLの塩化ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。有機層を20mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出し、混ぜ合わせた水層を20mLずつのジエチルエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を20mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中20%→30%酢酸エチル,勾配)により500mgの(2-トリメチルシラニルエチニルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(収率43%)を得た。
5mLのTHF中の(2-トリメチルシラニルエチニルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(500mg,1.72mmol)の混合物を室温にてTBAF(THF中1M,10.3mL)で処理した。混合物を8時間加熱還流させ、室温に冷まし、100mLのジエチルエーテルで希釈し、100mLの水でクエンチした。水層を50mLずつのジエチルエーテルで３回抽出し、混ぜ合わせた有機層を500mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(100%CH2Cl2→CH2Cl2中10%MeOH,勾配)により160mgの表題生成物を黄褐色固体として得た(収率79%)。
【０２２４】
実施例39：2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンの合成
【化７５】
2010209100.tif 000076
【０２２５】
圧力管中-78℃でプロピン(6.3mL,124mmol)を濃縮した。15mLのDMF、60mLのトリエチルアミン、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(877mg,1.25mmol)、及びCuI(472mg,2.49mmol)中の(3-ヨードピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(7.98g,24.9mmol)の溶液を加え、封管し、室温で一晩撹拌した。200mLの酢酸エチルと100mLの塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、相を分け、水層を100mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中25%→40%酢酸エチル,勾配)により5.65gの(3-プロパ-1-イニルピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(収率98%)を得た。
(3-プロパ-1-イニルピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.65g,24.3mmol)を30.4mLの4M HCl(ジオキサン中)で処理した。化合物が完全に溶けるまで混合物を超音波処理した。15時間後、混合物を真空中濃縮した。結果の褐色固体(4.10g)を65mLの1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)に溶かし、室温にてtert-BuOK(7.08g,63.2mmol)で処理した。18時間後、300mLの酢酸エチルと300mLの水を加えた。相を分け、水層を100mLずつの酢酸エチルで５回抽出した。混ぜ合わせた有機層を20mLずつの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%メタノール)により2.85gの表題生成物を黄色固体として得た(収率89%)。
【０２２６】
実施例40：2,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
【化７６】
2010209100.tif 000077
【０２２７】
圧力管中、20mLのDMF中のヨードピリジン(1.80g,8.18mmol)の溶液を2-ブチン(1.5mL,19.1mmol)、Pd(dppf)2Cl2・CH2Cl2(357mg,0.438mmol)、塩化リチウム(367mg,8.71mmol)、及び炭酸ナトリウム(1.82g,17.2mmol)で処理した。封管し、90℃に加熱した。24時間後、管を冷却し、開封した。結果の混合物を20mLの酢酸エチルと20mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。相を分け、水層を50mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2→CH2Cl2中10%MeOH,勾配)により表題生成物を褐色固体として得た(920mg,収率77%)。
【０２２８】
実施例41：2-メチル-5-メチルスルファニル-1H-インドールの合成
【化７７】
2010209100.tif 000078
【０２２９】
10mLのDMF中の5-ブロモ-2-メチル-1H-インドール(1.5g,7.14mmol)の溶液に鉱油中の60%水素化ナトリウム(189mg,7.9mmol)を加えた。水素ガス発生が止んだら、混合物を10分間撹拌してから1mL(7.83mmol)の塩化ベンゼンスルホニルで処理した。反応をTLC(酢酸エチル-ヘキサン(5:95))でモニターして出発原料よりわずかに極性の低い新たな主生成物を得た。2時間後、混合物を50mLの塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、50mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を25mLずつの食塩水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、活性炭(NORIT ATM)で処理し、ケイソウ土を通してろ過し、真空中濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル-ヘキサン(1:99→2:98→3:97)を用いてシリカゲル上クロマトグラフ処理して1.71g(収率68.4%)の1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-メチル-1H-インドールを清澄油として得た。
4mLのTHF中の1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-メチル-1H-インドール(350mg,0.99mmol)の冷却溶液に440μL(1.10mmol)のn-BuLi(ヘキサン中2.5M溶液)を添加後、二硫化ジメチル(100μL,1.11mmol)を加えた。混合物を撹拌して室温に温めてから塩化アンモニウムでクエンチし、15mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を15mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル-ヘキサン(1:99→2:98)を用いてシリカゲル上クロマトグラフ処理して156mg(収率44.3%)の1-ベンゼンスルホニル-2-メチル-5-メチルスルファニル-1H-インドールを清澄油として得た。
10mLのエタノール中の1-ベンゼンスルホニル-2-メチル-5-メチルスルファニル-1H-インドール(156mg,0.49mmol)の溶液に10mLの10%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。18時間混合物を加熱還流させた。混合物を10mLの食塩水で希釈し、20mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を10mLずつの10%水酸化ナトリウム水溶液で２回、20mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で２回、20mLずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル-ヘキサン(1:99→2:98→3:97→5:96)を用いてシリカゲル上クロマトグラフ処理して62mg(収率71.2%)の2-メチル-5-メチルスルファニル-1H-インドールを得た。
【０２３０】
実施例42：1-ベンゼンスルホニル-2-メチル-5-フェニル-1H-インドールの合成
【化７８】
2010209100.tif 000079
【０２３１】
20mLのトルエン、10mLのエタノール、及び5mLの2M炭酸ナトリウム中の1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-メチル-1H-インドール(810mg,2.31mmol)、フェニルホウ素酸(850mg,6.97mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(55mg,0.029mmol)の混合物を4時間加熱還流させた。反応をTLC(酢酸エチル-ヘキサン(5:95),2×展開；及びトルエン-ヘキサン(1:1))でモニターすると、わずかに極性の高い生成物を示した。混合物を冷却し、12%水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、15mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を15mLずつの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製混合物をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル-ヘキサン(1:99→2:98→3:97)を用いてシリカゲル上クロマトグラフ処理して731mg(収率91%)の1-ベンゼンスルホニル-2-メチル-5-フェニル-1H-インドールを得た。
実施例41で述べたようにフェニルスルホニル基を除去して2-メチル-5-フェニル-1H-インドールを得た。
【０２３２】
実施例43：1-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1H-インドール-5-スルホン酸ジメチルアミドの合成
【化７９】
2010209100.tif 000080
【０２３３】
5mLのジエチルエーテルと2mLのTHF中の1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-メチル-1H-インドール(505mg,1.44mmol)の冷却(-78℃)溶液に650μL(1.63mmol)のn-BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液)を添加した。混合物を10分撹拌してから二酸化イオウ(SO2)ガスを溶液全体に泡だてると沈殿が生じた。混合物を室温に戻し、ろ過して468mgの硫酸リチウムを得た。この物質を10mLのTHFに溶かしてからN-クロロスクシンイミド(200mg,1.49mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌してから4mL(8mmol)のTHF中のジメチルアミンの2M溶液を加えた。 混合物を1時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、10mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機物を10mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して365mgの1-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1H-インドール-5-スルホン酸ジメチルアミドを得た。
実施例41で述べたようにフェニルスルホニル基を除去して2-メチル-1H-インドール-5-スルホン酸ジメチルアミドを得た。
【０２３４】
実施例44：4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化８０】
2010209100.tif 000081
【０２３５】
2.0LのTHF中のリフルオロピルビン酸エチル(124.84g,0.734mol)の溶液を、内部温度を-60℃未満に維持しながら塩化メチルアリルマグネシウム(THF中0.5M,1.90L,0.954mol)で4時間にわたって処理した。反応混合物を一晩で室温に戻し、真空中濃縮してTHFを除去し、1Lの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、1Lずつのジエチルエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を100mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。60mmHgでの減圧蒸留により100.1gの2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エオニック酸エチルエステルを清澄油として得た(沸点97℃〜103℃,収率60%)。
500mLのジクロロエタン中の2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エオニック酸エチルエステル (100g,442mmol)と2,3-ジヒドロベンゾフラン(57.7g,480mmol)の溶液を、内部温度を10℃未満に維持しながらAlCl3(87.8g,660mmol)で処理した。反応を室温に一晩で温め、1Lの冷却1N HClでクエンチした。混合物を1Lずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を1Lの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、1Lの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をSiO2(ヘキサン中10%ジエチルエーテル)上で精製した。生成固体を熱ヘキサンで再結晶させて39.5gの4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルを白色固体として得た(収率26%)。
230mLのTHF中のLAH(4.52g,119mmol)の懸濁液を40mLのTHF中の4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステル(27.5g,79.4mmol)の溶液で0℃にて30分間処理した。一晩撹拌後、反応を0℃に冷却し、3mLの水でクエンチし、3mLの4M水酸化ナトリウム溶液で処理した。10分後、混合物をさらなる18mLの水で処理し、結果混合物を4時間で室温に戻した。混合物をろ過し、フィルターケークを100mLずつのジエチルエーテルで５回洗浄した。ろ液を真空中濃縮して24.0gの4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールを油として得た(収率99%)。
360mLのメタノール中の4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール(24.0g,78.9mmol)とNaIO4(84.3g,394 mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果の混合物をCELITE(登録商標)ろ過助剤のパッドを介してろ過し、フィルターケークを100mLずつのメタノールで３回洗浄した。ろ液を真空中濃縮し、ヘキサンに取り、再びろ過し、真空中濃縮して21.4gの4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンを無色油として得(定量的収率)、精製せずに使用した。
200mLの酢酸中の4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン(20.8g,76.2mmol)の溶液を酢酸中の塩素ガス(Cl2)の溶液(酢酸中で塩素ガスを泡立てて調製,約1.19M)で処理した。反応を1H-NMRでモニターした。出発原料の生成物に対する比率は、それぞれのケトン(出発原料：δ＝3.32ppm；生成物：δ＝3.32ppm)のCH2シグナルの積分に基づいて決定した。NMR比に基づいてCl2溶液の濃度を再計算し、さらなる分量のCl2溶液を加えた(NMRが出発原料の完全な消費を示すまでこのプロセスを繰り返した)。混合物を500mLの水でクエンチし、固体炭酸水素ナトリウム(約500g)を１時間で慎重に添加した。混合物を500mLの酢酸エチル上に注いだ。相を分け、水層を500mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を100mLずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して表題生成物を得(定量的収率)、精製せいずに使用した。
【０２３６】
実施例45：4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化８１】
2010209100.tif 000082
【０２３７】
10mLのDMF中のマグネシウム削りくず(204mg,8.40mmol)と塩化トリメチルシリル(2.13mL,16.8 mmol)の混合物を10mLのDMF中の4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン(1.23g,4.00mmol)で0℃にて処理した。結果の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過かつ真空中濃縮した。残留物を20mLのTHFに懸濁させ、TBAF(THF中1M,4.0mL)で室温にて処理した。15分後、反応を25mLの塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、50mLのジエチルエーテルで希釈した。相を分け、水層を50mLずつのジエチルエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(100%ヘキサン→ヘキサン中10%ジエチルエーテル,勾配)により550mgの表題生成物を得た(収率48%)。
【０２３８】
実施例46：5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチルヘキサン-3-オンの合成
【化８２】
2010209100.tif 000083
【０２３９】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(4.88g,18.6mmol)の溶液を室温にて水酸化ナトリウム溶液(エタノール中30%の水という混合物中4M,40mL)で処理した。混合物を1時間80℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を100mLの水で希釈し、100mLずつのジエチルエーテルで３回抽出した。水層を150mLの酢酸エチルで処理し、結果の混合物を溶液がpH 2になるまで6M HClで一滴ずつ処理した。相を分け、水層を100mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して3.92gの3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル酪酸を油として得、静置して凝固させ、さらに精製せずに使用した(定量的収率)。
15mLのジクロロメタン中の3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル酪酸(3.80g,18.0mmol)の混合物をSOCl2(1.98mL,27.1mmol)で0℃にて処理した。30分後、10mLのジクロロメタン中のモルフォリン(2.36mL,27.1mmol)とピリジン(4.4mL,54.2mmol)の混合物を0℃にて反応混合物に加えた。さらに90分後、60mLの2M HCl水溶液を添加し、相を分け、水層を50mLずつのジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して5.03gの3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-モルフォリン-4-イルブタン-1-オンを油として得、さらに精製せずに使用した(定量的収率)。
2mLのTHF中の3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1-モルフォリン-4-イルブタン-1-オン(200mg,0.716mmol)の溶液をi-PrLi(ペンタン中0.7M,1.28mL)で-78℃にて処理した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、室温に戻し、1mLのメタノールと5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、50mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(100%ヘキサン→ヘキサン中25%酢酸エチル,勾配)により80.4mgの表題生成物を得た(収率48%)。
【０２４０】
実施例47：4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化８３】
2010209100.tif 000084
【０２４１】
グリニャール試薬の溶液(THF中での2-(3-ブロモフェニル)-[1,3]ジオキサンとマグネシウム削りくずの反応から生成,0.25M,52.6mL,13.1mmol)をヨウ化銅(I)(2.5g,13.1mmol)で0℃にて処理した。45分後、1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタ-3-エン-2-オン(2g,13.1mmol)を加え、反応混合物をゆっくり室温に戻し、一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をヘキサンと摩砕し、ろ過した。ろ液を真空中濃縮して1.78gの粗生成物を得、精製せずに使用した。
【０２４２】
実施例48：(1-フルオロビニル)ジメチルフェニルシランの合成
【化８４】
2010209100.tif 000085
【０２４３】
アルゴン下で撹拌され、かつ氷上で冷却(内部温度＜10℃)された200mLの無水THF中の、小片にカットした4.4gのリチウムワイヤーの懸濁液にジメチルフェニル-クロロシランを1時間かけて5mlずつ添加した。約0.75時間後、シリルリチウム試薬の深赤色が現れた。混合物を氷上でさらに5時間撹拌した(内部温度を5℃〜10℃に維持した)。混合物をドライアイス/アセトン浴上で冷却し、反応混合物と試薬シリンダーに連結したバルーンを三方弁で充填することによって1,1-ジフルオロエチレンを導入した。10回バルーンを1,1-ジフルオロエチレンで充填して反応混合物の中に空けた。混合物を室温に戻した(おそらく未反応1,1-ジフルオロエチレン由来の沸騰が観察された)。混合物を200mLのヘキサンで希釈し、コットンウール栓を介してろ過した。ろ液を水洗し、乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。Vigreuxカラムを介して減圧下で４回分別蒸溜して4.6gの生成物を得た。
【０２４４】
実施例49：1-(1-フルオロシクロプロピル)-3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-1-オンの合成
【化８５】
2010209100.tif 000086
【０２４５】
ジクロロメタン中の12mLの2M塩化オキサリル溶液を19mLのジクロロメタンで希釈し、ドライアイス/アセトン浴上で冷却した。この溶液に16mLのジクロロメタン中の3.6mLのDMSOを一滴ずつ加えた。10分後、12mLのジクロロメタン中の3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-1-オール(3.6g,19.8mmol)の溶液を混合物のに加え、15分間撹拌した。次いで14mLのトリエチルアミンを加え、冷浴を除き、反応混合物を室温に戻し、水でクエンチしてヘキサンで希釈した。有機層を分け、水洗し、乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン→ヘキサンs-ジクロロメタン(9:1),勾配)で精製して1.2gの3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドを油として得た。
窒素下、氷上で冷却した5mLのTHF中の3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブチルアルデヒド(1.2g,6.6mmol)と(1-フルオロビニル)メチルジフェニルシランの混合物に1mLのTBAF (THF中1M)を加えた。混合物を室温に戻し、一晩放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンに取った。ヘキサンに溶ける物質をシリカゲル上で分別して(溶出液：ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル(98:2))、シリル化生成物と共に他のシランを含有するフラクション(3.1g)を得た。このフラクションを5mLのTHFに溶かし、10mLのTBAF溶液(THF中1M)を加えた。混合物を20分間室温で放置し、ヘキサン-酢酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をシリカゲル上で分別して(溶出液：ヘキサン-酢酸エチル(99:1→9:1勾配))1.73gの粗製2-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-5-メチルヘキサ-1-エン-3-オールを油として得、さらに精製せずに使用した。
窒素ガス下で撹拌して氷上で冷却した上記粗製2-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-5-メチルヘキサ-1-エン-3-オール(1.73 g,7.65mmol)にジエチル亜鉛(トルエン中1.1M,8.0mL)を加えた。5分後、1.0mLのジヨードメタンを20分間一滴ずつ添加し、混合物を撹拌して室温に戻してから室温で4日間撹拌した。反応混合物に0.5mLの水を添加後、酢酸エチルを加えた。結果の混合物をケイソウ土を通してろ過し、真空中溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で分別して(ヘキサン-ジクロロメタン(1:1)→ジクロロメタン勾配)1-(1-フルオロシクロプロピル)-3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-1-オールを油として得た。
2.2mLの2M塩化オキサリル溶液(ジクロロメタン中)を2.5mLのジクロロメタンで希釈し、ドライアイス/アセトン浴上で冷却した。この溶液に2.5mLのジクロロメタン中の0.7mLのDMSOの溶液を一滴ずつ加えた。10分後、2mLのジクロロメタン中の上記粗製1-(1-フルオロシクロプロピル)-3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-1-オール(0.72g,3.0mmol)の溶液を加え、混合物を15分間撹拌した。4mLのトリエチルアミンを加え、冷浴を除去し、混合物を室温に戻してから水でクエンチし、ヘキサンで希釈した。有機層を分け、水洗し、乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製して(溶出液：ヘキサン→ヘキサン-ジクロロメタン(4:1)勾配)0.37gの表題生成物を油として得た。
【０２４６】
実施例50：1-(1-フルオロシクロプロピル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-1-オン
【化８６】
2010209100.tif 000087
【０２４７】
40mLのDMSO中の6-フルオロ-4,4-ジメチルクロマン-2-オンの溶液に5mLの水中の5.5gの水酸化ナトリウムの溶液を5分かけて添加した(発熱反応)。20分後、15分かけてヨウ化メチル(20g)を少しずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をヘキサンで希釈し、水洗し、乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して12.4gのエステルを得、さらに精製せずに使用した。
アルゴン下で撹拌した100mLのTHF中のLAH(1.64g)の懸濁液に、10mLのTHF中の上記3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル酪酸メチルエステルの溶液を30分かけて一滴ずつ添加した(激しい反応)。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を200mLのジエチルエーテルで希釈し、さらに3mLの水(慎重に添加)と3mLの酢酸を加えてクエンチした。ケイソウ土を通して混合物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒を蒸発させて10.8gの3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-1-オールを得、さらに精製せずに使用した。
40mLのジクロロメタン中の3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-1-オール(3.30g,15.5mmol)の溶液をクロロクロム酸ピリジニウム(4.2g,19.5mmol)で5分かかて少しずつ処理した。混合物を3時間撹拌し、CELITE(登録商標)ろ過助剤のパッドを介してろ過し、パッドをヘキサンで洗浄した。ろ液を真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%ジクロロメタン,勾配)により2.5gの3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドを油として得た(収率77%)。
5mLのTHF中の3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブチルアルデヒド(1.1g,5.2mmol)と上記(1-フルオロビニル)ジメチルフェニルシラン(2.2g,12.2mmol)の溶液に0.6mLのフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは生成物への部分的変換を示した。フッ化セシウム(0.22g)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。2mLの水と2mLの酢酸を加え、混合物を60℃で2時間加熱していずれのシリル化生成物の脱シリル化をも果たした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をシリカゲル上で分別して(溶出液：ヘキサン-ジクロロメタン(3:1→1:3勾配)0.798g(収率59.5%)の2-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチルヘキサ-1-エン-3-オールを油として得、さらに精製せずに使用した。
窒素下で撹拌し、かつ氷上で冷却した2-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチルヘキサ-1-エン-3-オールに8.0mLのジエチル亜鉛(トルエン中1.1M)を加えた。5分後、1.0mLのジヨードメタンを20分かけて一滴ずつ加え、混合物を撹拌し、室温に戻してから室温で2日間撹拌した。次いで0.5mLの水を添加後、酢酸エチルを加え、ケイソウ土を通して混合物をろ過した。生成物を真空中濃縮し、残留物をシリカゲル上で分別して(ヘキサン-ジクロロメタン(1:1)→ジクロロメタン,勾配)0.8gの1-(1-フルオロシクロプロピル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-1-オールを油として得、さらに精製せずに使用した。
6mLの2M塩化オキサリル溶液(ジクロロメタン中)を5mLのジクロロメタンで希釈し、ドライアイス/アセトン浴上で冷却した。この溶液に5mLのジクロロメタン中の1.5mLのDMSOの溶液を一滴ずつ加えた。10分後、4mLのジクロロメタン中の粗製1-(1-フルオロシクロプロピル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-1-オール(0.8g,3mmol)の溶液を加え、混合物を15分間撹拌した。4mLのトリエチルアミンを加え、冷浴を除き、反応混合物を室温に戻し、水でクエンチし、ヘキサンで希釈した。有機層を分け、水洗し、乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製して(溶出液：ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル(10:1),勾配)0.68gの表題生成物を油として得、さらに精製せずに使用した。
【０２４８】
実施例51：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化８７】
2010209100.tif 000088
【０２４９】
アセトニトリル中の1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オン(5.3g,16.7mmol)の撹拌溶液に70mLの水中のNaIO4(10.7g,50mmol)の溶液をゆっくり加えた。10分後、RuCl3(50mg,0.24mmol)を加え、室温で30分間撹拌を続けた。混合物を真空中濃縮し、生じた灰色がかった固体をろ過し、水洗し、乾燥させて5.4gの表題生成物を得、さらに精製せずに使用した(収率93%)。
【０２５０】
実施例52：1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化８８】
2010209100.tif 000089
【０２５１】
25mLのメタノール中の4-(2-メトキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール(1.5g,5.3mmol)の溶液に2.4gの酢酸鉛(IV)(Pb(OAc)4)を加え、数時間後TLCが反応の完了を示すまで反応混合物を撹拌した。ケイソウ土床を通して反応混合物をろ過し、ろ液を真空中濃縮して1.12g(収率83.8%)の1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを得た。
【０２５２】
実施例53：4-(2-ベンジルオキシ-5-tert-ブチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化８９】
2010209100.tif 000090
【０２５３】
200mLのジエチルエーテル中の4-tert-ブチルフェノール(15g,100mmol)と11.12mLの塩化3-メチルブタ-2-エノイルの0℃の冷却溶液に添加ロートで13.9mLのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温に温め、TLCが反応の完了を示すまで撹拌した。ケイソウ土を通して反応混合物をろ過し、ジエチルエーテル層を２回水洗し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して23gの3-メチルブタ-2-エン酸4-tert-ブチルフェニルエステルを褐色油として得、静置して部分的に結晶化させた。
50mLの二硫化炭素(CS2)中の3-メチルブタ-2-エン酸4-tert-ブチルフェニルエステル(23g,99mmol)の溶液に19.8gの塩化アルミニウム(AlCl3)を1時間かけて少しずつ添加した(非常に激しい反応)。数時間撹拌後、TLCが反応の完了を示した。窒素気流下で反応混合物を濃縮し、残留物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。残留物をシリカゲルパッド上で精製して(0%→5%酢酸エチル-ヘキサン)8.1gの6-tert-ブチル-4,4-ジメチルクロマン-2-オンを油として得た。
60mLのTHF中1.99gのLAHの0℃の冷却懸濁液に、10mLのTHF中の6-tert-ブチル-4,4-ジメチルクロマン-2-オン(8.1g,34.9mmol)の溶液を添加ロートで添加した。反応混合物を室温に温め、TLCが反応の完了を示すまで撹拌した。1時間、反応混合物を氷浴内で冷却し、最小量の水で慎重にクエンチした。反応混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ケイソウ土を通してろ過した。ろ液を真空中濃縮し、残留物をヘキサンに取り、固形物をろ過で単離して5gの4-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)フェノールを得た。
10mLのDMF中の4-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)フェノール(2g,8.5mmol)と1.1mLの臭化ベンジルの溶液に1.75gの炭酸カリウム(K2CO3)を加え、TLCが反応の完了を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応混合物を氷で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を混ぜ合わせ、４回水洗し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。残留物をCOMBIFLASH(登録商標)装置で精製して(0%→30%酢酸エチル-ヘキサン)1.7gの3-(2-ベンジルオキシ-5-tert-ブチルフェニル)-3-メチルブタン-1-オールを油として得た。
20mLのジクロロメタン中の3-(2-ベンジルオキシ-5-tert-ブチルフェニル)-3-メチルブタン-1-オール(1.7g,5.2mmol)の溶液に3.27gのDess-Martinペルヨージナンを加え、TLCが反応の完了を示すまで反応を撹拌した。2時間後、反応混合物をシリカのパッドに通し、5%酢酸エチル-ヘキサンで溶出して1.67gの3-(2-ベンジルオキシ-5-tert-ブチルフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドを油として得た。
米国特許出願公開番号2004/0023999の実施例4と同様の手順で3-(2-ベンジルオキシ-5-tert-ブチルフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドを4-(2-ベンジルオキシ-5-tert-ブチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンに変換させた。
【０２５４】
実施例54：4-(2-ベンジルオキシ-5-イソプロピルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化９０】
2010209100.tif 000091
4-(2-ベンジルオキシ-5-tert-ブチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンの合成で述べたのと同様の方法で4-イソプロピルフェノールから4-(2-ベンジルオキシ-5-イソプロピルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンを調製した。
【０２５５】
実施例55：7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-1,1-ジメチル-ブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸ジメチルアミドの合成
【化９１】
2010209100.tif 000092
【０２５６】
8mLのTHF中の5-ブロモ-7-[2-(2,2-ジメチル-4-トリフルオロメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-1,1-ジメチルエチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン(4.0g,9.4mmol)の溶液を-78℃にてn-BuLi(ヘキサン中2.5M,4.2mL,10.5mmol)で処理した。15分後、過剰のSO2ガスを混合物中で泡立て、出発原料の消失について反応をモニターした。次に、反応混合物を窒素気流下で濃縮し、THFで希釈し、N-クロロスクシンイミド(1.48g,11.1mmol)で処理した。混合物を15分間撹拌し、三等分した。8mLのTHF中の塩化スルホニルの原料溶液(混合物の1/3)をジメチルアミン(THF中2M,10mL,20mmol)で処理した。30分後、混合物を20mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、10mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を10mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で３回、10mLずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製物質をシリカゲル上で精製して(ヘキサン中3%→30%酢酸エチル,勾配)1.18g(収率83%)の7-[2-(2,2-ジメチル-4-トリフルオロメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-1,1-ジメチル-エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸ジメチルアミドを得、さらに精製せずに使用した。
20mLのメタノール中の1.18g(2.61mmol)の7-[2-(2,2-ジメチル-4-トリフルオロメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-1,1-ジメチル-エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸ジメチルアミドと303mg(1.59mmol)のp-トルエンスルホン酸一水和物の混合物を3日間加熱還流させた。混合物を冷まし、15mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、15mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を15mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、15mLずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をエーテルと摩砕して845mg(収率78%)の表題化合物を白色固体として得た。
米国特許出願公開番号2004/0029932（参照によって本明細書に取り込まれる）に開示されている方法に従って7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-1,1-ジメチル-ブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸ジメチルアミドを対応するトリフルオロメチルケトンに変換させた。
【０２５７】
実施例56：7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-1,1-ジメチルブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸アミドの合成
【化９２】
2010209100.tif 000093
【０２５８】
7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-1,1-ジメチルブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸ジメチルアミドの調製と同様の方法で5-ブロモ-7-[2-(2,2-ジメチル-4-トリフルオロメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-1,1-ジメチルエチル]-2,3-ジヒドロベンゾフランから7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-1,1-ジメチルブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸アミドを調製した。
【０２５９】
実施例57：7-(4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-3-オキソブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸 1-ジメチルアミノメタ-(E)-イリデンアミドの合成
【化９３】
2010209100.tif 000094
【０２６０】
30mLのジクロロメタン中の7-(4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-3-オキソブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸アミド(870mg,2.47mmol)の溶液をジクロロメタンをN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(580mg,4.86mmol)と反応させた。30分後、混合物を真空中濃縮乾固させた。結果の固体をジエチルエーテルと摩砕し、収集して950mgの表題化合物を得た(収率94%)。
【０２６１】
実施例58：1,1-ジフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化９４】
2010209100.tif 000095
【０２６２】
12mLのMeCNと4mLの水中の1,1-ジフルオロ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オン(840mg,2.8mmol)の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(1.79g,8.4mmol)を添加後、塩化ルテニウム(III)水和物の結晶を加えた。チオールエーテルが見えなくなるまでTLCで反応をモニターした。1時間後、反応を真空中濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、炭素で処理し、ろ過かつ真空中濃縮して910mg(収率98%)の表題化合物を白色固体として得た。
【０２６３】
実施例59：4-メトキシ-3-メチル-3-フェニルブチルアルデヒドの合成
【化９５】
2010209100.tif 000096
【０２６４】
40mLのDMSO中の2-フェニルプロピオニトリル(4.04g,30.79mmol)の溶液に34mL(34mmol)のトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)の1M溶液(THF中)を5分間で添加した。10分後、臭化アリル(6mL,69.33mmol)を一滴ずつ加えた(発熱)。混合物を氷水浴で冷却した。混合物を20分間撹拌すると、固形塊になった。さらに20mLのDMSOを添加した。10分後、混合物を200mLの塩化アンモニウムで希釈し、100mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を75mLずつの食塩水で６回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して5.25g(収率99.5%)の2-メチル-2-フェニルペンタ-4-エンニトリルを黄色油として得、さらに精製せずに使用した。
150mLのジクロロメタン中の2-メチル-2-フェニルペンタ-4-エンニトリル(5.25g,30.65mmol)の溶液にジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)の1M溶液(38mL,38mmol)を15分間で添加した。反応をTLCでモニターし；1時間後、TLC(酢酸エチル-ヘキサン(1:9))がわずかに極性の低い生成物を示した。反応を氷冷1N HCl水溶液に注ぎ、ジクロロメタン層を分けた。水層を50mLずつのジクロロメタンで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を50mLの食塩水、50mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、50mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ケイソウ土を通してろ過し、真空中濃縮して4.6g(収率86.1%)の2-メチル-2-フェニルペンタ-4-エナールを得、さらに精製せずに使用した。
100mLのTHF中の2-メチル-2-フェニルペンタ-4-エナール(4.6g,26.4mmol)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(LAH)(2.6g,68.51mmol)を数回に分けて添加した。混合物を室温で3時間撹拌してから2時間還流させた。反応を酢酸エチル-ヘキサンによるTLCでモニターすると、新しい極性の高い生成物を示した。反応を冷まし、過剰のLAHを一滴ずつの水で慎重にクエンチした。混合物を1N HCl水溶液で希釈し、100mLのヘキサン及び100mLずつの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を50mLの1N HCl水溶液、50mLずつの食塩水で２回、50mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、50mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。ヘキサンを用いて試料を装填してからて1%→15%酢酸エチル-ヘキサンで溶出して粗製物質をシリカゲル上クロマトグラフ処理して3.2g(68.8)の2-メチル-2-フェニルペンタ-4-エン-1-オールを得た。
17mLのDMF中の2-メチル-2-フェニルペンタ-4-エン-1-オール(3.2g,18.15mmol)の溶液に水素化ナトリウム(1.25g,31.25mmol,鉱油中60%)を添加した。発泡が止むまで混合物を撹拌してからヨウ化メチル(6mL,96mmol)を加えた。2時間後、混合物を50mLの塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、50mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を30mLの塩化アンモニウム飽和水溶液、25mLずつの食塩水で５回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して3.4g(収率98.4%)の(1-メトキシメチル-1-メチルブタ-3-エニル)ベンゼンを得、さらに精製せずに使用した。
メタノール-ジクロロメタン中の(1-メトキシメチル-1-メチルブタ-3-エニル)ベンゼン(1.67g,8.77mmol)の冷却(-78℃)溶液に、溶液が青色に変わるまでオゾンガスを泡立てた。過剰のオゾンを酸素で混合物からパージしてから硫化ジメチル(5mL,68mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。混合物を真空中濃縮して過剰の硫化ジメチルを除去し、20mLの塩化アンモニウムで希釈し、15mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を15mLの食塩水で洗浄し、ろ過かつ真空中濃縮して、1H-NMRでジメチルアセタールに相当する油を得た。この粗生成物を40mLのアセトンで希釈し、p-TsOH(300mg,1.57mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応を1H-NMRでモニターすると、アルデヒドとジメチルアセタールの存在を示した。反応を4時間還流させ、TLC(酢酸エチル-ヘキサン(1:9))でモニターしてから冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、15mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を10mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、10mLずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して1.45g(収率85.9%)の4-メトキシ-3-メチル-3-フェニルブチルアルデヒドを得た。
実施例 26 of米国特許収率公開番号2004/0023999の実施例26で既に記載されているように4-メトキシ-3-メチル-3-フェニルブチルアルデヒドを1,1,1-トリフルオロ-5-メトキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オンに変換させた。
【０２６５】
実施例60：1-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イルエタノンの合成
【化９６】
2010209100.tif 000097
【０２６６】
200mLのTHF中のベンゾ[1,3]ジオキソール-4-カルボアルデヒド(10g,66.7mmol)の溶液に-78℃にて添加ロートを介して43.7mLの1.6M MeLi溶液(ジエチルエーテル中)を添加した。反応をゆっくり室温に戻し、一晩撹拌した。一定分量のTLCは反応の完了を示した。反応を-78℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、真空中濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して11g(収率99.4%)の1-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イルエタノールを褐色油として得、静置して結晶化させた。
100mLのTHF中の1-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イルエタノール(11g,66.3mmol)の溶液に17.26gの二酸化マンガン(MnO2)を一度に加え、反応をTLCでモニターした。数時間後、TLCが何らかの生成物を示したが、有意なアルコールが残っていた。さらに二酸化マンガンを加えて溶液を撹拌した。するとTLCは、ほとんどが生成物であるが有意量のアルコールを示した。ケイソウ土を通して反応混合物をろ過し、ろ液を真空中濃縮して油を得、静置すると大部分が結晶化した。20mLのジクロロメタン中の9.24mLの塩化オキサリルの溶液に-60℃で20mLのジクロロメタン中の15mLのDMSOを加えた。10分後、20mLのジクロロメタン中の上記アルコール/ケトン混合物(53mmol)の溶液を添加し、15分後に44.3mLのトリエチルアミンを加えた。反応を一晩で室温にゆっくり戻した。反応混合物を氷上に注ぎ、有機層を５回、100mLずつの水、次に食塩水で洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機層を真空中濃縮して黄褐色固体を得、この固体をヘキサンと摩砕し、ろ過で収集し、乾燥させて9.33g(収率85.8%)の1-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イルエタノンを得た。
米国特許出願公開番号2004/0023999の実施例26に従って1-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イルエタノンを4-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンに変換させた。
【０２６７】
実施例61：2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルヘキサン酸エチルエステルの合成
【化９７】
2010209100.tif 000098
【０２６８】
50mLのDMSO中の2-フェニルプロピオニトリル(5g,38mmol)の溶液に42mLのナトリウムビス(トリメチルsilyl)アミド(NaHMDS)の1M THF溶液を加えた。15分後、反応を0℃に冷却し、4.6mLのヨウ化エチルを添加した。反応を30分間撹拌した。TLCが反応の完了を示したとき、反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、４回水洗し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して6.1gの2-メチル-2-フェニルブチルニトリルを油として得た。
50mLのジクロロメタン中の2-メチル-2-フェニルブチロニトリル(6.1g,38.3mmol)の溶液に室温で注射器を介して57mLの1M DIBAL(ジクロロメタン中)を添加した。反応を30分間撹拌すると、一定分量のTLCが反応の完了を示した。反応混合物を100mLの1N HCl中に慎重に注ぎ、層を分けた。有機層を真空中濃縮してジエチルエーテルに取り、水層と混ぜ合わせ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して(ヘキサン中0%→2%酢酸エチル)4.2gの2-メチル-2-フェニルブチルアルデヒドを無色油として得た。
30mLのTHF中の(ジエトキシホスホリル)エトキシ酢酸エチルエステル(7.4g,27.6mmol)の溶液に0℃にて16mLの1.8M LDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中)を添加した。反応混合物を30分間撹拌してから30mLのTHF中の2-メチル-2-フェニルブチルアルデヒド(4.2g,25.9mmol)の溶液を注射器で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に戻し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して8.3gの2-エトキシ-4-メチル-4-フェニルヘキサ-2-エン酸エチルエステルのE及びZ異性体の2:1混合物を橙色油として得た。
25mLのHOAc中の2-エトキシ-4-メチル-4-フェニルヘキサ-2-エン酸エチルエステル(8.3g,30mmol)の溶液に116.5mLの1M硫酸水溶液を添加した。反応混合物を室温で数時間撹拌した。TLCが反応しないことを示した場合、反応混合物を100℃の油浴内に置き、一晩撹拌した。TLCが結論に到達しない場合、さらに2mLの1M硫酸水溶液と20mLのHOAcを加えた。1時間後、一定分量のTLCは、主オレフィン異性体(より極性の点)が消費され、少量の異性体点が残存することを示した(生成物は少量の異性体と共に斑点をつけうる)。反応混合物を室温に戻し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、４回分の水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して2.5gの橙色油を得た。1H-NMRは少量異性体とアルデヒドの1:1混合物であることを示した。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出液を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して褐色液体を残した。1H-NMRは有意な酢酸エチルとHOAc及びケト酸として所望生成物を示した。このケト酸溶液を200mLのエタノールに取り、1mLの濃HClで処理し、一晩加熱還流させた。するとTLCが新しい極性の低い斑点を示した。反応混合物を室温に戻して真空中濃縮した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して4.3gの4-メチル-2-オキソ-4-フェニルヘキサン酸エチルエステルを橙色油として得た。
50mLのTHF中の4-メチル-2-オキソ-4-フェニルヘキサン酸エチルエステル(4.3g,17.3mmol)と3.6mLのトリフルオロメチルトリメチルシランの溶液に1.5mL(0.1当量)の1M TBAF溶液を加え、TLCでケトエステルの消耗が示されるまで、約30分反応を室温で撹拌した。残りのTBAF(17.5mL)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。するとTLCが反応の完了を示した。反応混合物を真空中濃縮し、残留物を1N HClで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して褐色油を得た。この油をヘキサンに取り(外観が曇った)、活性炭加え、ケイソウ土を通して結果溶液をろ過し、真空中濃縮して3.8g(収率83%)の2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルヘキサン酸エチルエステルのジアステレオマー混合物を明緑色油として得た。
米国特許出願公開番号2004/0023999の実施例１に従ってエステルのジアステレオマー混合物を対応するトリフルオロメチルケトンに変換させた。
【０２６９】
実施例62：1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化９８】
2010209100.tif 000099
【０２７０】
4-メチルアニソール(20g,183.5mmol)と1.7mLの濃硫酸の黄色溶液に19.17mLの3-クロロ-2-メチルプロパンを添加ロートで添加した。反応が温かくなり、暗紫色になった。20分後、固体が沈殿し始めた。一定分量のTLCはいくらかの出発アニソールが残り、新しいわずかに極性の低い斑点の形成を示した。反応混合物を一晩撹拌すると、TLCが反応の完了を示した。反応混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して油を得た。反応をヘキサンに取り、-78℃に冷却し、ろ過で収集し、温めて油として14gの2-(2-クロロ-1,1-ジメチルエチル)-1-メトキシ-4-メチルベンゼンを得た。ろ液を真空中濃縮して生成物と出発アニソールの4:1混合物を15.5g得た。
水浴内アルゴン下の30mLの無水ジエチルエーテル中のマグネシウム削りくず(1.87g)の懸濁液に、内部反応温度が27℃を超えないように1.62mLのジブロモエタンを注射器でゆっくり加えた。20mLのジエチルエーテル中の2-(2-クロロ-1,1-ジメチルエチル)-1-メトキシ-4-メチルベンゼン(4g,18.9mmol)及びさらなるジブロモエタン(1.62mL)の溶液を、内部温度を25℃未満に維持する速度にて添加ロートで添加した。反応混合物が緑色になり、微細な沈殿が生じた。1時間後、反応混合物を-78℃に冷却し；反応混合物の底に固体が凝集して撹拌が停止した。手動で反応混合物を回旋させながら4mLのジエチルエーテル中の3.98mLの無水トリフルオロ酢酸の溶液を添加ロートで反応混合物に加えた。反応混合物を室温に温め、-40℃を超えたときに撹拌を再開した。一定分量のTLCは新しいわずかに極性の高い斑点と出発原料を示した。反応混合物を冷1N HCl上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウムを乾燥させ、真空中濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して(0%→5%酢酸エチル-ヘキサン)1.7g(収率41%)の1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを清澄油として得た。
【０２７１】
実施例63：1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化９９】
2010209100.tif 000100
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成で述べた同様の手順で1-メトキシ-2,4-ジメチルベンゼンから表題生成物を調製した。
【０２７２】
実施例64：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化１００】
2010209100.tif 000101
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成で述べた同様の手順で1-メトキシ-2,4-ジメチルベンゼンから表題生成物を調製した。
【０２７３】
実施例65：4-(2-ベンジルオキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン
【化１０１】
2010209100.tif 000102
【０２７４】
-78℃の50mLのTHF中の3-(2-ベンジルオキシ-5-ブロモフェニル)-3-メチルブタン-1-オール(3g,8.6mmol)の溶液に7.56mLのn-BuLi(ヘキサン中2.5M溶液)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。次に、1.55mLの二硫化ジメチルを加え、反応混合物を室温に温めた。20分後、TLCが新しいわずかに極性の高い斑点(主要)を示し、ほとんど他の斑点はなかった。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して2.84gの3-(2-ベンジルオキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-3-メチルブタン-1-オールを油として得た。
-60℃の15mLのジクロロメタン中の1.57mLの塩化オキサリルの溶液に5mLのジクロロメタン中の2.55mLのDMSOの溶液を加えた。10分後、5mLのジクロロメタン中の3-(2-ベンジルオキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-3-メチルブタン-1-オール(2.84g,8.9mmol)の溶液を添加し(急速に固体が沈殿した)、15分後に7.5mLのトリエチルアミンを加えると反応混合物は固体で非常に濃厚になった。反応混合物を室温に温め、TLCでモニターした。1時間後、一定分量のTLCが反応の完了を示したので、水を反応混合物に添加して生じた層を分けた。水層をジクロロメタンで洗浄し、有機層を混ぜ合わせ、４回水洗し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して黄色油を得た。残留物をSiO2上で精製して(0%→10%酢酸エチル-ヘキサン)2.2g(収率78.7%)の3-(2-ベンジルオキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドを無色油として得、静置する緩徐に結晶化した。
実施例 26 of 米国特許出願公開番号2004/0023999の実施例26のようにと同様に3-(2-ベンジルオキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドを4-(2-ベンジルオキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールに変換させた。
上記Swern条件を用いて4-(2-ベンジルオキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールを4-(2-ベンジルオキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンに酸化した。
【０２７５】
実施例66：1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オンの合成
【化１０２】
2010209100.tif 000103
【０２７６】
封管中の4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン(1.00g,2.8mmol)、ピリミジン-5-ホウ素酸(529mg,4.3mmol)及び炭酸カリウム(787mg)の混合物に20mLのMeOH-DME-DMF(3:2:1)を添加した。室温で10分間撹拌後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(329mg)を加え、反応混合物を40分間120℃で加熱した。室温に冷ました後、粗製混合物を酢酸エチル助剤を有するコットンプラグでろ過した。ろ液を真空中濃縮してほとんどのメタノールを除去し、160mLの酢酸エチルに再び溶かし、80mLの1N水酸化ナトリウム水溶液、80mLの水、80mLの食塩水でそれぞれ洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。20%→30%酢酸エチル-ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して620mg(収率62%)の表題化合物を得た。
【０２７７】
実施例67：5-{7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル}ピリミジンの合成
【化１０３】
2010209100.tif 000104
【０２７８】
5mLの無水DMSO-THF(1:1)中の1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オン(620mg,1.8mmol)の溶液に、2.64mLのヨウ化トリメチルスルホキソニウム(7.50mLの無水DMSO中で30分間NaH(242mg,鉱油中60%の分散系)とヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1.33g,6.0mmol)の反応によって調製した原料溶液)を5分かけて一滴ずつ添加した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を40mLの水中に注ぎ、ジエチルエーテル(総量200mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して651mg(収率99%)の表題化合物を淡黄色油として得、さらに精製せずに使用した。
【０２７９】
実施例68：5-クロロ-7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフランの合成
【化１０４】
2010209100.tif 000105
【０２８０】
3mLの無水DMSO中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(343mg,1.56mmol)の溶液をNaH(鉱油中60%,66.0mg,1.65mmol)で少しずつ処理し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を1mLの無水DMSO中の4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン(400mg,1.30mmol)の溶液に5分間で移し、結果の混合物を一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、20mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して380mg(収率91%)の表題生成物を黄色油として得た。粗生成物は十分純粋であり、さらに精製せずに使用した。
【０２８１】
実施例69：7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフランの合成
【化１０５】
2010209100.tif 000106
【０２８２】
7.7mLの無水DMSO中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1.36g,6.1mmol)の懸濁液に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散系,246mg)を加えた。結果溶液を室温で30分間撹拌してから6.5mLの無水DMSO中の1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オン(1.63g,6.2mmol)の溶液に一滴ずつ加えた。2時間後、100mLの水を加え、結果混合物を100mLずつのジエチルエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で２回、及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して表題化合物を1.64g(収率95%)得、さらに精製せずに使用した。
【０２８３】
実施例70：7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフランの合成
【化１０６】
2010209100.tif 000107
【０２８４】
30mLのアセトニトリルと10mLの水中の7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン(535mg,1.9mmol)の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(1.03g,4.8mmol)を添加後、塩化ルテニウム(III)を加えた。2時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮し、黄褐色固体として表題化合物568mg(収率95%)を得、さらに精製せずに使用した。
【０２８５】
実施例71：6-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-ジフルオロメチル-6-メチルヘプタ-1-イン-4-オールの合成
【化１０７】
2010209100.tif 000108
【０２８６】
3.5mLの無水THF中、アルミニウム箔(108mg,4.00mmol)と塩化水銀(約1mg,0.01mmol)を激しく20分間撹拌した。臭化プロパルギル(トルエン中80%,0.45mL,4.00mmol)をゆっくり加え(反応混合物は温かくなる)、結果の混合物を40℃で1時間撹拌した。暗灰色のプロパルギルアルミニウムセスキブロミド溶液を、0℃にて10mLの無水THF中の4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン(380mg,1.32mmol)の溶液に加え、反応をゆっくり室温に戻して一晩撹拌した。混合物を真空中濃縮し、氷と水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮して420mgの表題生成物を油(収率97%)として得、さらに精製せずに使用した。
【０２８７】
実施例72：6-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イン-4-オールの合成
【化１０８】
2010209100.tif 000109
【０２８８】
20mLの無水THF中、アルゴン雰囲気下で混合物を室温にて1時間激しく撹拌することによってアルミニウム箔(1.16g,14.4mmol)と塩化水銀(12mg,触媒量)からアルミニウムアマルガムを調製した。温度を30℃〜40℃に維持している撹拌懸濁液に、25mLの無水THF中の臭化プロパルギル(4.80mL,トルエン中80wt.%,43.1mmol)の溶液をゆっくり添加し、添加後、暗灰色の溶液が得られるまで40℃で撹拌を続けた(約1時間)。-78℃の100mLの無水ジエチルエーテル中の4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン(5.6g,14.2mmol)の溶液にプロパルギルアルミニウムセスキブロミド溶液を添加した。反応混合物をこの温度で3時間撹拌してから室温に戻し、室温で12時間撹拌した。 反応混合物を20mLの氷-水中に注ぎ、30mLずつのジエチルエーテルで４回抽出した。混ぜ合わせた抽出液を20mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィーにより(100%ヘキサン→ヘキサン中40%酢酸エチル,勾配)2.5gの表題化合物を油として得た(収率50%)。
【０２８９】
実施例73：6-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イン-4-オールの合成
【化１０９】
2010209100.tif 000110
【０２９０】
40mLの無水THFをアルミニウム箔(1.25g,4.6mmol)と塩化水銀(100mg,0.37mmol)の混合物に添加した。結果の混合物を激しく1時間撹拌し、氷浴内で冷却し、臭化プロパルギル(トルエン中80質量％溶液,62.9mmol,7mL)で処理した。反応混合物を0℃で1時間、室温で30分間撹拌した。
10mLの無水ジエチルエーテルと10mLの無水THFの混合物中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オン(5.4g,15.4mmol)の溶液を有機アルミニウム試薬で-78℃にて処理した。-78℃で１時間及び室温で１時間後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチを水で希釈した。水層を100mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して6.3gの表題生成物を固体として得、さらに精製せずに使用した(定量的収率)。
【０２９１】
実施例74：{4-[6-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]ピリジン-3-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１１０】
2010209100.tif 000111
4mLの無水トリエチルアミンと1mLの無水DMF中の6-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イン-4-オール(300mg,0.84mmol)、(4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(270mg,0.84mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)触媒(29.6mg,0.04mmol)及びヨウ化銅(I)(16mg,0.08mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を30mLのジエチルエーテルで希釈し、20mLの塩化アンモニウム飽和水溶液と20mLの食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。ヘキサン-酢酸エチル(5:1→1:1)を用いるシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで250mgの表題化合物を泡として得た(収率54%)。
【０２９２】
実施例75：N-{4-[6-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]-2-イソプロピルピリミジン-5-イル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの合成
【化１１１】
2010209100.tif 000112
【０２９３】
0.8mLの無水アセトニトリルと0.25mLの無水トリエチルアミン中のクロロジヒドロベンゾフランアルキン(185mg,0.533mmol)、ヨードピリミジン(144mg,0.4mmol)、ヨウ化銅(I)(9.5mg,0.05mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(17.5mg,0.025mmol)の混合物を室温で撹拌した。1時間後、LC-MSは出発アルキンがないことを示したが、所望化合物に対応するM+H＝578の主ピークとM+H＝691におけるダイマーの微量ピークを示した。ヘキサン中0%〜25%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製反応混合物を精製して表題化合物を茶色がかった油として得た(120mg,収率52%),M+H＝577。
【０２９４】
実施例76：6-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イン-4-オールの合成
【化１１２】
2010209100.tif 000113
【０２９５】
トリフルオロメタンスルホン酸3-フルオロ-2-ニトロフェニルエステル(149mg,0.52mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20mg,0.028mmol)、ヨウ化銅(I)(14mg,0.074mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(200mg,0.54mmol)、0.25mLの無水トリエチルアミン、0.5mLの無水アセトニトリル、及び0.5mLの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で30分間撹拌した。結果混合物を6-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イン-4-オール(145mg,0.48mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン中50%ヘキサン)96mgの表題生成物を明黄色油として得た(収率45%)。
【０２９６】
実施例77：4-[4-ヒドロキシ-6-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]-3-メチル-5-ニトロベンゾニトリル
【化１１３】
2010209100.tif 000114
【０２９７】
0.8mLの無水トルエンと0.3mLの無水トリエチルアミンの混合物中のトリフルオロメタンスルホン酸4-シアノ-2-メチル-6-ニトロフェニルエステル(217mg,0.7mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(24.6mg,0.035mmol)、ヨウ化銅(I)(13.3mg,0.7mmol)、及び6-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イン-4-オール(273mg,0.7mmol)の混合物を10分間マイクロ波内60℃で加熱した。反応混合物をSiO2のカラムに適用して(ヘキサン中50%酢酸エチル)165mgの表題生成物を明黄色油として得た(収率43%)。
【０２９８】
実施例78：2-(1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化１１４】
2010209100.tif 000115
【０２９９】
1mLのDMFと0.7mLのトリエチルアミン中の6-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イン-4-オール(170mg,0.49mmol)、N-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)ベンゼンスルホンアミド(220mg,0.50mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20mg,0.03mmol)、及びヨウ化銅(I)(10mg,0.05mmol)の混合物を70℃に加熱した。45分後、混合物を冷却し、7mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、7mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を7mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で２回、７mLずつの食塩水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上、酢酸エチル-ヘキサン(0-30%勾配)で溶出して精製し、126mg(収率39%)の表題化合物を得た。
【０３００】
実施例79：4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール
【化１１５】
2010209100.tif 000116
5mLのメタノール-水(4:1)中の{4-[6-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]ピリジン-3-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(250mg,0.46mmol)の溶液にDBU(0.7mL,4.6mmol)を加え、反応混合物を65℃に2時間加熱した。溶液を真空中濃縮しし、水から生成物を沈殿させた。沈殿をろ過し、乾燥させて176mgの表題化合物を白色固体として得た(収率86%)。
【０３０１】
実施例80：4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(2-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化１１６】
2010209100.tif 000117
1mLの無水ジオキサン中のN-{4-[6-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]-2-イソプロピルピリミジン-5-イル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(58mg,0.1mmol)の溶液にテトラメチルグアニジン(0.05mL,0.4mmol)を加え、1時間100℃に維持した油浴中で反応混合物を撹拌かつ加熱した。ジクロロメタン中の5%メタノールで溶出するシリカゲル上の分取TLCにより精製して表題化合物を明るいクリーム色の固体として得た(25mg,収率52%) M+H = 482。
【０３０２】
実施例81：2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリルの合成
【化１１７】
2010209100.tif 000118
【０３０３】
6mLの無水エタノール中の4-[4-ヒドロキシ-6-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]-3-メチル-5-ニトロベンゾニトリル(165mg,0.3mmol)の撹拌溶液を4mLの氷酢酸と鉄粉(335mg,6mmol)で処理した。結果混合物を90℃で30分間加熱し、室温に冷まし、200mLのジクロロメタンで希釈し、CELITE(登録商標)ろ過助剤のパッドを通してろ過した。ろ液を50mLずつの炭酸ナトリウム飽和水溶液で３回及び25mLずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して140mgの3-アミノ-4-[4-ヒドロキシ-6-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]-5-メチルベンゾニトリルを明るい茶色がかった油として得た(収率90%)。
5mLの無水ジクロロメタン中の3-アミノ-4-[4-ヒドロキシ-6-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]-5-メチルベンゾニトリル(140mg,0.27mmol)の撹拌溶液を氷浴内で冷却し、無水トリフルオロ酢酸(0.075mL,0.54mmol)で処理した。5分後、混合物を真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィーにより(100%ジクロロメタン)155mgのN-{5-シアノ-2-[4-ヒドロキシ-6-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]-3-メチルフェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを明るい茶色がかった油として得た(収率93%)。
0.6mLの無水DMSO中のN-{5-シアノ-2-[4-ヒドロキシ-6-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]-3-メチルフェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(154mg,0.25mmol)の溶液を1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.094mL,0.75mmol)の存在下でマイクロ波内、140℃で10分間加熱した。反応を1Nの硫酸と10mLの砕氷の混合物でクエンチした。生じた沈殿をろ過し、水洗して乾燥させた。分取TLCクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中15%酢酸エチル)により23mgの表題生成物をオフホワイト固体として得た(収率18%)。
【０３０４】
実施例82：1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化１１８】
2010209100.tif 000119
【０３０５】
6mLの無水エタノールと2mLの氷酢酸中の6-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イン-4-オール(1.05g,2.4mmol)の撹拌溶液を鉄粉(800mg,14.3mmol)で処理した。結果混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、ジエチルエーテルで希釈し、CELITE(登録商標)ろ過助剤のパッドを通してろ過し、真空中濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、無水炭酸カリウムで処理し、ろ過かつ真空中濃縮して900mgの1-(2-アミノ-3-フルオロフェニル)-6-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イン-4-オールを明るい茶色がかった油として得(収率92%)、さらに精製せずに使用した。
10mLの無水ジオキサン中の1-(2-アミノ-3-フルオロフェニル)-6-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イン-4-オール(900mg,2.2mmol)の溶液をジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(250mg,0.36mmol)で処理し、混合物を100℃で60時間加熱した。粗製反応混合物をSiO2上で精製して(ヘキサン中20%ジクロロメタン)700mgの表題生成物を黄色油として得た(収率78%)。
【０３０６】
実施例83：4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-ピリジン-2-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【化１１９】
2010209100.tif 000120
【０３０７】
2-(1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール(30mg,0.046mmol)、2-トリブチルスタナニルピリジン(72mg,0.196mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10mg)の混合物を2時間加熱還流させた。混合物を冷まし、ジエチルエーテルで希釈し、数滴のDBUを加え、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル-ヘキサン(35:65)で溶出する分取TLCにより粗製物質をシリカゲル上で部分的に精製して、副生物としてスズが混入している一部精製生成物を得た。
5mLのメタノールと5mLの10%水酸化ナトリウム水溶液中の上記2-(1-ベンゼンスルホニル-5-ピリジン-2-イル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール(30.1mg,0.046mmol,上記から理論的に最大)の混合物を加熱還流させた。4時間後、混合物を7mLの食塩水で希釈し、5mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mL ずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、5mLの食塩水、5mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で２回及び5mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン(1:1)を用いるシリカゲル分取TLCで粗製物質を精製した。分取TLCプレートから得た物質をジエチルエーテル-ヘキサンから真空中濃縮して10mg(収率42%)の表題化合物を得た。
【０３０８】
実施例84：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピリジン-3-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【化１２０】
2010209100.tif 000121
【０３０９】
6mLのトルエン、3mLのエタノール、及び1.5mLの2Mの炭酸ナトリウム水溶液中の2-(1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール(100mg,0.156mmol)、ピリジン-3-ホウ素酸(80mg,0.65mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25mg,0.022mmol)の混合物を加熱還流させた。反応をTLC(酢酸エチル-ヘキサン(6:4))でモニターした。混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、10mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を10mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン(勾配10-60%)を用いて粗製物質をシリカゲル上で精製して88mg(収率88%)の物質を得た。ジエチルエーテル-ヘキサンから再結晶させて76mg(収率76%)の2-(1-ベンゼンスルホニル-5-ピリジン-3-イル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オールを得た。
5mLのTHF中の上記2-(1-ベンゼンスルホニル-5-ピリジン-3-イル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール(71mg,0.11mmol)の溶液に、THF中の臭化テトラブチルアンモニウム(0.5mL,0.5mmol)の1M溶液を加え、混合物80℃で加熱した。18時間後、混合物を真空中濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、5mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの1N水酸化ナトリウム水溶液で２回、5mLの食塩水及び5mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して（メタノール-ジクロロメタン(0:100→0.5:99.5→1:99)で溶出）46mg(収率83%)の表題化合物を得た。
【０３１０】
実施例85：1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【化１２１】
2010209100.tif 000122
【０３１１】
3.0mLのDME-MeOH-DMF(1:1.5:0.5)中の4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール(188mg,0.4mmol)、ピリジン3-ホウ素酸1,3-プロパンジオール環状エステル(89mg,0.6mmol)、炭酸カリウム(K2CO3；166 mg,1.2mmol)、及びPd(PPh3)4(46.2mg,0.04mmol)の混合物を120℃で20分間マイクロ波処理し、室温に冷まし、20mLの酢酸エチルで希釈し、ケイソウ土を通してろ過した。ろ液を5mLの1.0M水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空中濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して90mg(収率48%)の表題化合物を白色固体として得た。
【０３１２】
実施例86：1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【化１２２】
2010209100.tif 000123
【０３１３】
3mLのTHF中の4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール(188mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)、DCyBPP((2-ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(28mg,0.08mmol)、及びKF(93mg,1.6mmol)の混合物を室温にてフェニルホウ素酸(74mg,0.6mmol)で処理した。反応混合物を120℃で20分間マイクロ波処理し、室温に冷まし、20mLの酢酸エチルで希釈し、ケイソウ土を通してろ過した。ろ液を5mLの1.0M水酸化ナトリウム水溶液、水、及び5mLの食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して75mg(収率40%)の表題化合物を白色固体として得た。
【０３１４】
実施例87：2-(3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化１２３】
2010209100.tif 000124
【０３１５】
0.5mLのDMF中の塩化トリクロロアセチル(0.045mL,0.403mmol)の溶液を0.5mLのDMF中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール(33.0mg,0.081mmol)の溶液で室温にて処理した。2日後、反応を2mLの氷水と2mLの冷却1N水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。結果の混合物を5mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィーにより(100%ジクロロメタン→ジクロロメタン中10%メタノール,勾配)20.0mgの表題生成物を得た(56%収率)。
【０３１６】
実施例88：2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【化１２４】
2010209100.tif 000125
【０３１７】
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル(300mg,0.65mmol)を10mLのメタノールに室温で溶かした。HClガスを2分間導入した。混合物を一晩加熱還流させた。真空中で溶媒を除去した。残留物を50mLの酢酸エチルで希釈し、30mLの炭酸ナトリウム飽和溶液で中和した。有機層を分けた。水層を50mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(2%トリエチルアミンで不活化したSiO2。CH2Cl2→CH2Cl2-MeOH(95:5)で溶出)表題化合物を得た(263mg,収率82%)。
【０３１８】
実施例89：2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸の合成
【化１２５】
2010209100.tif 000126
【０３１９】
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル(100mg,0.2mmol)を2mLのTHF-MeOH-水(3:1:1)に溶かした。水酸化リチウム一水和物(25mg,0.6mmol)を添加した。反応を室温で4時間撹拌した。混合物を5mLの水で希釈し、6N HCl溶液を用いてpHを約２に調整した。有機層を50mLずつの酢酸エチルで３回抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去して表題化合物を得た(13.5mg,収率14%)。
【０３２０】
実施例90：1-{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}エタノンの合成
【化１２６】
2010209100.tif 000127
【０３２１】
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル(100mg,0.22mmol)を6mLのTHFに溶かした。溶液を-78℃に冷却した。ヨウ化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M,1.2mL,3.6mmol)を加えた。反応を一晩撹拌し、温度を室温に戻した。10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で反応をクエンチし、50mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を混ぜ合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(CH2Cl2→95:5CH2Cl2-MeOHで溶出)表題化合物を得た(36mg,収率35%)。
【０３２２】
実施例91：1-{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}-2-メチルプロパン-1-オンの合成
【化１２７】
2010209100.tif 000128
【０３２３】
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル(50mg,0.11mmol)を3mLのTHFに溶かした。塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2M,0.15mL,0.3mmol)を添加後、CuBr(7mg,0.05mmol)を加えた。反応を還流させながら(75℃)30分間撹拌した。混合物を室温に冷ました。1mLの水、次いで3滴の濃HClで反応をクエンチした。混合物を10分間撹拌し、pHが８になるまで炭酸ナトリウム飽和溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。真空中で溶媒を除去した。残留物を分取HPLCで精製して(中程度の極性条件)表題化合物を得た(39mg,収率70%)。
【０３２４】
実施例92：2-(5-アミノメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化１２８】
2010209100.tif 000129
【０３２５】
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル(100mg,0.22mmol)を3mLのTHFに溶かし、ボラン-ヨウ化メチル(10M,0.065mL,0.648mmol)を加えた。反応を1時間加熱還流させてから室温に冷ました。1mLの6N HCl溶液を添加した。反応を一晩加熱還流させた。反応を室温に冷まし、50mLの酢酸エチルで希釈してから、pHが12になるまで炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。有機層を分け、水層を50mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。残留物を分取HPLCで精製して(極性条件)表題化合物を得た(49mg,収率49%)。
【０３２６】
実施例93：4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化１２９】
2010209100.tif 000130
【０３２７】
35.0mLのTHF中の出発エステル(0.995g,2.00mmol)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(2.40mL,2.40mmol)を0℃で一滴ずつ加えた。反応を室温に戻してから2時間撹拌した。TLC分析(5%MeOH-CH2Cl2,0.5%NH4OH)はある生成物斑点の出現とすべての出発原料の消費を示した。溶液を50mLのTHFで希釈し、水-THF溶液(3.0mLの水と50mLのTHF)でクエンチした。これに硫酸マグネシウムを加え、生成スラリーを30分間撹拌した。ケイソウ土を通して懸濁液をろ過し、THFを蒸発させて表題化合物を黄色泡として得た(0.882g,収率94.0%)。
【０３２８】
実施例94：2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボアルデヒドの合成
【化１３０】
2010209100.tif 000131
【０３２９】
25mLのアセトン中の実施例93(0.882g,1.88mmol)のアルコールの溶液に酸化マンガン(IV)(3.99g,9.41mmol)を加えた。黒色懸濁液を室温で1時間撹拌した。ケイソウ土を通して溶液をろ過し、真空中でアセトンを蒸発させて表題化合物(0.625g,収率74.0%)を黄色泡として得た。
【０３３０】
実施例95：4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イルメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【化１３１】
2010209100.tif 000132
【０３３１】
3.0mLのジクロロエタン中の実施例94のアルデヒド(0.050g,0.107mmol)と0.078mLの酢酸の溶液に0℃のモルフォリン(0.233mL,2.68mmol)を添加した。反応を室温で30分間撹拌した。この黄色溶液に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(0.057mg,0.268mmol)を添加してから室温で14時間撹拌し続けた。反応混合物を10mLの酢酸エチルと2mLの3%水酸化アンモニウム溶液で希釈した。この二相系を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を20mLずつの水で３回及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中で溶媒を除去して黄色油を得た。この粗製物質をフラッシュカラムに適用し、5% MeOH-CH2Cl2、0.5% NH4OHで溶出して表題化合物(0.018g,収率32.0%)を白色泡として得た。
【０３３２】
実施例96：3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒド
【化１３２】
2010209100.tif 000133
【０３３３】
4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール(160mg,0.36mmol)、2mLのエタノール、1mLの水、及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(200mg,0.8mmol)の混合物を室温で14時間撹拌してから真空中濃縮してエタノールを除去した。残留物を酢酸エチルと水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去して134mg(収率95%)の表題化合物を得た。
【０３３４】
実施例97：1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【化１３３】
2010209100.tif 000134
【０３３５】
氷浴内で3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒド(50mg,0.13mmol)、3mLのジクロロエタン、及び酢酸(0.1mL,1.6mmol)の溶液にモルフォリン(0.28mL,3.20mmol)を１バッチで添加した。溶液を室温に温め、0.5時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(68g,0.32mmol)を一度に加え、反応を室温で3.0時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、3mLの3%水酸化アンモニウム溶液を加えた。二相系を分液ロートに移し、水層を除去して酢酸エチルで逆抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン-メタノールでフラッシュクロマトグラフィーカラムから生成物を溶出させ、真空中で溶媒を蒸発させて表題化合物を得た(27mg,収率45%)。
【０３３６】
実施例98：7-[3-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸アミドの合成
【化１３４】
2010209100.tif 000135
【０３３７】
10mLのメタノールと3mLの10%水酸化ナトリウム水溶液中の7-[3-(1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホン酸1-ジメチルアミノメタ(E)-イリデンアミド(167mg,0.22mmol)の混合物を加熱還流させた。24時間後、混合物を10mLの食塩水で希釈し、10mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、5mLの食塩水、5mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で３回及び5mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン(0-50%勾配)を用いて粗製物質をシリカゲル上クロマトグラフ処理してからジエチルエーテル-ヘキサンと摩砕して79mg(収率64%)の表題化合物を得た。
【０３３８】
実施例99：2-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化１３５】
2010209100.tif 000136
【０３３９】
5mLのメタノールと5mLの10%水酸化ナトリウム水溶液中の2-(1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール(30mg,0.046mmol)の混合物を加熱還流させた。18時間後、混合物を食塩水で希釈し、7mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で３回、5mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で３回及び5mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製物質を分取TLCで精製して(1mm,シリカゲル,酢酸エチル-ヘキサン(3:7))15mg(収率63%)の表題化合物を得た。
【０３４０】
実施例100：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(5-メタンスルフィニル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化１３６】
2010209100.tif 000137
【０３４１】
10mLのメタノール中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール(25mg,0.053mmol)の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(150mg,0.70mmol)を添加した。1時間後、混合物を食塩水で希釈し、10mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を7mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上分取TLCで精製して19.8mg(収率77%)の表題化合物を得た。
【０３４２】
実施例101：2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オールの合成
【化１３７】
2010209100.tif 000138
【０３４３】
-78℃に冷却した2mLのTHF中の2-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(80.0mg,0.605mmol)の溶液に0.70mLのn-BuLi(ヘキサン中1.6M)を加えた。5分後、tert-BuOK(THF中1M,0.75mL)を加え、混合物を室温に1時間温めた。混合物を-78℃に冷却し、上記1-(1-フルオロシクロプロピル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-1-オン(150mg,0.600mmol)を0.5mLのTHF中の溶液として加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌し、室温に戻した。5mLの酢酸エチルを加え、有機相を水洗し、乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。分取層クロマトグラフィーにより(展開剤：ジクロロメタン-エタノール(95:5))100mgの表題化合物を油として得、静置して凝固させた(収率45%)。
【０３４４】
実施例102：2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-キノリン-4-イルペンタン-2-オールの合成
【化１３８】
2010209100.tif 000139
【０３４５】
ドライアイス/アセトン上で冷却したTHF中の4-メチルキノリン(69mg,0.482mmol)の溶液に0.4mLのジイソプロピルアミドリチウム(ヘキサン中1.5M)を添加した。混合物を-20℃〜-30℃の冷却浴内に15分間置いてから-78℃に冷却した。1-(1-フルオロシクロプロピル)-3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-1-オン(49mg,0.206mmol)を0.5mLのTHF中の溶液として一滴ずつ加えた。冷浴を除去し、混合物を1時間撹拌した。0.5mLの水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分け、水洗し、乾燥させ、ろ過かつ真空で溶媒を蒸発させた。分取層クロマトグラフィー(展開剤：酢酸エチル-ヘキサン(2:1))による残留物のフラクションが油として表題化合物(0.019g,収率24%)(レピジンよりわずかに極性が低い)を与え、ヘキサン中で静置すると結晶化した。融点：152℃〜155℃。
【０３４６】
実施例103：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化１３９】
2010209100.tif 000140
【０３４７】
2mLのTHF中の2-メチルフロ[3,2-c]ピリジン(T. Kitamura, K. Tsuda, and Y. Fujiwara, Tetrahedron Lett. 1998, 39, pp. 5375-5376による手順に従って調製した)(26.0mg,0.195mmol)の溶液をジイソプロピルアミドリチウム(LDA；シクロヘキサン中1.5M,195μL)を-78℃で一滴ずつ添加した。混合物を30分間撹拌し(色が黄色から橙赤色に変化した)、1mLのTHF中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(81.5mg,0.293mmol)の溶液で緩徐に処理した。反応を-78℃で4.5時間撹拌し、5mLの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、20mLの酢酸エチルで希釈した。相を分け、水層を10mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン,5%→50%勾配)により36.0mg(収率45%)の表題生成物を清澄油として得た。
【０３４８】
実施例104：4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オールの合成
【化１４０】
2010209100.tif 000141
【０３４９】
2mLのTHF中のチエノ[3,2-c]ピリジン(J.H. Wikel, M.L. Denney, and R.T.J. Vasileff, Heterocyclic Chem. 1993, 30, pp. 289-290による手順に従って調製した)(152mg,1.12mmol)の溶液を450μLのn-BuLi(ヘキサン中2.5M)一滴ずつで-78℃にて処理した。結果の黒っぽい反応混合物を30分間撹拌し、0.5mLのTHF中の5-クロロ-7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン(180mg,0.561mmol)の溶液で処理した。反応を一晩で室温に戻し、5mLの塩化アンモニウム飽和溶液と10mLの酢酸エチルの混合物でクエンチした。相を分け、水層を10mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン,20%〜30%勾配)により33.5mg(収率13%)の表題生成物を黄色泡として得た。
【０３５０】
実施例105：5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オールの合成
【化１４１】
2010209100.tif 000142
【０３５１】
4mLのTHF中の2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(69mg,0.52mmol)の溶液を610μLのn-BuLi(ヘキサン中2.5M)で-78℃にて処理した。5分後、tert-BuOK(THF中1M,1.0mL)を加え、混合物を1.5時間室温に温めた。橙色の反応混合物を-78℃に冷却し、2mLのTHF中の5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチルヘキサン-3-オン(110mg,0.436mmol)を一滴ずつ添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、室温に戻し、10mLの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、20mLの酢酸エチルで希釈した。相を分け、水層を10mLずつの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィーにより(CH2Cl2中MeOH,勾配,0%→10%)71.4mg(収率43%)の生成物を白色固体として得た。
【０３５２】
実施例106：4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オールの合成
【化１４２】
2010209100.tif 000143
【０３５３】
4mLのDMF中の1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(33.0mg,0.279mmol)の溶液をNaH(鉱油中60%,16.8mg,0.419mmol)で室温に処理した。30分後、5-クロロ-7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン(188mg,0.558mmol)を加え、結果混合物を一晩撹拌した。反応を5mLの酢酸エチルで希釈し、5mLの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。水層を5mLの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をジエチルエーテルと摩砕して55.0mg(収率45%)の表題生成物を白色固体として得た。
【０３５４】
実施例107：1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オンの合成
【化１４３】
2010209100.tif 000144
【０３５５】
0.4mLの無水エタノール中の7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン(59.2mg,0.21mmol)と1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン(56.0mg,0.41mmol)の懸濁液に0.077mLのナトリウムエトキシド溶液(エタノール中21wt%)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。結果の混合物を半飽和の炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して(35%酢酸エチル-ヘキサンで溶出)58.4mg(収率66%)の表題化合物を白色固体として得た。融点：145℃〜146℃。
【０３５６】
実施例108：1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オンの合成
【化１４４】
2010209100.tif 000145
【０３５７】
0.75mLの無水エタノール中の7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン(101mg,0.33mmol)と1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン(74.9mg,0.56mmol)の懸濁液にナトリウムエトキシド(エタノール中21wt.%溶液,103μL)を加えた。85℃で16時間加熱後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して(50%〜60%酢酸エチル-ヘキサンで溶出)80.0mg(収率58%)の表題化合物を白色固体として得た。融点：207℃〜-208℃。
【０３５８】
実施例109：1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オンの合成
【化１４５】
2010209100.tif 000146
【０３５９】
1.0mLの無水エタノール中の5-{7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル}ピリミジン(56.0mg,0.15mmol)と1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン(41.6mg,0.31mmol)の懸濁液にナトリウムエトキシド溶液(0.057mL,エタノール中21wt.%)を加えた。反応混合物を85℃で15分間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をシリカゲル上で濃縮し(乾燥装填のため)、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(40%〜70%酢酸エチル-ヘキサンで溶出)42.0mg(収率55%)の表題化合物を白色固体として得た。融点：213℃〜214℃。
【０３６０】
実施例110：2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル
【化１４６】
2010209100.tif 000147
【０３６１】
米国特許出願公開番号2004/0023999の実施例4と同様の方法で1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルに変換させた。
米国特許出願公開番号2004/0023999の実施例4に従って2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルスルファニルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルを2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルに酸化した。
【０３６２】
実施例111：2-[4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルの合成
【化１４７】
2010209100.tif 000148
【０３６３】
米国特許出願公開番号2004/0023999の実施例4と同様の方法を用いて4-(2-ベンジルオキシ-5-tert-ブチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンを2-[4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルに変換させた。
【０３６４】
実施例112：2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルの合成
【化１４８】
2010209100.tif 000149
【０３６５】
2-[4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルの合成で述べた同様の手順を用いて4-(2-ベンジルオキシ-5-イソプロピルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンを2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルに変換させた。
【０３６６】
実施例113：2-[4-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル及び2-[4-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリルの合成
【化１４９】
2010209100.tif 000150
【０３６７】
実施例53の3-(2-ベンジルオキシ-5-tert-ブチルフェニル)-3-メチルブタン-1-オールのアルキル化で述べた同様の方法で2-[4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルをアルキル化して2-[4-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル及び2-[4-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリルを得た。
【０３６８】
実施例114：2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル及び2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリルの合成
【化１５０】
2010209100.tif 000151
【０３６９】
実施例53の3-(2-ベンジルオキシ-5-tert-ブチルフェニル)-3-メチルブタン-1-オールのアルキル化で述べた同様の方法で2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルをアルキル化して2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル及び2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリルを得た。
【０３７０】
実施例115：2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリルの合成
【化１５１】
2010209100.tif 000152
【０３７１】
米国特許出願公開番号2004/0023999の実施例8のように1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリルに変換させた。
【０３７２】
実施例116：2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリルの合成
【化１５２】
2010209100.tif 000153
【０３７３】
米国特許出願公開番号2004/0023999の実施例8のように2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリルを2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリルに変換させた。
【０３７４】
実施例117：2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボン酸の合成
【化１５３】
2010209100.tif 000154
【０３７５】
10mLのメタノール中の2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボン酸エチルエステル(220mg,0.470mmol)の溶液を3mLの水中の水酸化カリウム(85mg,1.5mmol)の溶液で処理した。結果の混合物を室温で4時間撹拌し、6時間還流させ、室温に戻して真空中濃縮した。残留物を冷却1N硫酸で処理し、30mLずつのジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して190mgの表題生成物を明るいクリーム色の固体として得た(収率89%)。
【０３７６】
実施例118：2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボン酸アミドの合成
【化１５４】
2010209100.tif 000155
【０３７７】
2mLのアセトニトリル中の2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボン酸(170mg,0.375mmol)の溶液を105mLのトリエチルアミンとTBTU(133mg,0.413mmol)で処理した。15分後、53.6mLの水酸化アンモニウム溶液を加えた。結果の反応混合物を水洗し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。SiO2上クロマトグラフィーにより(ヘキサン中50%酢酸エチル)170mgの表題生成物をオフホワイトの固体として得た(定量的収率)。
【０３７８】
実施例119：2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボニトリルの合成
【化１５５】
2010209100.tif 000156
【０３７９】
1mLのDMF中の2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボン酸アミド(95mg,0.21mmol)の溶液を塩化シアヌル(46mg,0.25mmol)で処理した。3時間後、混合物を炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して33mgの表題生成物をオフホワイトの固体として得た(収率36%)。
(+)-及び(-)-エナンチオマーの分割は、CHIRALCETM ODカラム上のキラルHPLCにより、15%〜25%のイソプロパノール-ヘキサンで溶出して達成した。
【０３８０】
生物学的特性の評価
蛍光偏光競合結合性検定により、ステロイド受容体に対する結合性について本発明の化合物を評価した。検定で用いる組換えグルココルチコイド受容体(GR)複合体の調製の詳細な説明は、米国特許出願公開番号2003/0017503（参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている。テトラメチルローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンプローブの調製は、標準的な文献手順を用いて行った(M. Ponsら, J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273)。
【０３８１】
Ａ．グルココルチコイド受容体競合結合性検定
ステップ１．蛍光プローブの特徴づけ
まず、蛍光プローブの最大励起及び発光の波長を測定すべきである。このようなプローブの例は、ローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンである。
プローブのステロイド受容体に対する親和性は滴定実験で決定した。検定緩衝液中プローブの蛍光偏光値は、上述した励起及び発光最大値を用いてSLM-8100蛍光光度計で測定した。発現ベクターライセートの一定分量を加え、偏光値の変化がさらに観察されなくなるまで、各添加後に蛍光偏光を測定した。非線形最小二乗回帰分析を用いて該プローブに対するライセートの結合性について得られた偏光値から該プローブの解離定数を計算した。
【０３８２】
ステップ２．プローブ結合のインヒビターのスクリーニング
この検定は、昆虫発現系から調製したヒトグルココルチコイド受容体(GR)複合体に対する結合性について、蛍光偏光(FP)を用いてテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。検定緩衝液は、10mM TES、50mM KCl、20mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04%w/vCHAPS、10%v/vグリセロール、1mM ジチオスレイトール、pH7.4だった。試験化合物を純粋なDMSO中1mMに溶かしてから、10%v/v DMSOで補充した検定緩衝液にさらに10×検定濃度に希釈した。試験化合物を連続的に96-ウェルポリプロピレンプレート内10% DMSO含有緩衝液中10×検定濃度に希釈した。96-ウェル黒色Dynex微量定量プレート内で以下の検定成分を各ウェルに順次添加して結合反応混合物を調製した：15μLの10×試験化合物溶液、検定緩衝液中1:170に希釈した85μLのGR-含有バキュロウィルスライセート、及び50μLの15nM TAMRA-標識デキサメタゾン。正の対照は試験化合物を含有しない反応混合物であり：負の対照（ブランク）は、0.7μM〜2μMのデキサメタゾンを含有する反応混合物だった。結合反応物を１時間室温でインキュベートしてから、ローダミン561二色性鏡が取り付けられ、550nm励起及び580nm発光に設定したLJL Analystで蛍光偏光を解読した。4-パラメーターロジスティック方程式へのFPシグナルデータの反復非線形曲線フィッティングによってIC50値を決定した。
【０３８３】
グルココルチコイド受容体に結合することが分かっている化合物は、プロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、及び無機質コルチコイド受容体に対する結合性を評価して該化合物のGR選択性を評価した。PR及びMRのプロトコルは、以下を除き上記GR法と同一である：PR昆虫細胞ライセートは１:7.1に希釈し、MRライセートは１:9.4に希釈する。PRプローブは、検定中最終濃度５nMで用いるTAMRA-標識ミフェプリストンであり、かつ負の対照(ブランク)は、0.7μM〜2μMでミフェプリストンを含有する反応だった。
ERプロトコルは、上記プロトコルと同様であるが、PanVeraキット受容体、フルオレッセイン-標識プローブを用いる。検定成分は、上記と同量で調製し、最終検定濃度はERでは15nM、ES2プローブでは１nMにする。さらに、成分の添加順序は上記検定から変更する：まずプローブをプレートに加え、次いで受容体と試験化合物を加える。フルオレッセイン505二色性鏡を取り付け、485nmの励起及び530nmの発光に設定したLJL Analystでプレートを解読する。
グルココルチコイド受容体に結合することが分かっている化合物は、発明の背景で引用した検定法(C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J.Ｃlin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9)又は後述する検定法によってトランス活性化とトランス抑制の分離について評価しうる。
【０３８４】
Ｂ．グルココルチコイド受容体細胞検定
１．線維芽細胞内でのアロマターゼの誘発(トランス活性化の細胞検定)
グルココルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドであるデキサメタゾンは、ヒト包皮線維芽細胞内でアロマターゼの発現を誘発する。アロマターゼの活性は、培養基内におけるテストステロンのエストラジオールへの転化率によって測定する。GRへの結合を示す化合物は、ヒト包皮線維芽細胞内におけるそのアロマターゼ活性を誘発する能力について評価する。
ヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No.CRL-2429, 名称CCD112SK)は、使用５日前に96ウェルプレート上に１ウェル毎に50,000細胞を10%木炭ろ過したFBS(ClonetechＣat No. SH30068)及びゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)で補充したIscove's Modified Dulbecco's Media(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)に塗布する。実験日に、ウェル内の培地を新鮮な培地と交換する。細胞を試験化合物で10-5M〜10-8Mの最終濃度まで処理し、300ng/mLの最終濃度までテストステロンで処理する。各ウェルは総量100μLである。試料は二通り作製する。対照ウェルは以下を含む：(a)テストステロンのみを受け入れるウェル、及び(b)テストステロンと2μMのデキサメタゾンを受け入れてアロマターゼの最大誘発を与えるウェル。プレートを37℃で一晩中(15〜18時間)インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を収集する。エストラジオール用ELISAキット(ALPCO製，American Laboratory Productsから入手, Cat. No. 020-DR-2693)を用い、製造業者の説明書に従って上清中のエストラジオールを測定する。エストラジオールの量は各ウェル内のELISAシグナルに反比例する。試験化合物によるアロマターゼ誘発の程度は、デキサメタゾンに対する相対的なパーセンテージとして表される。試験化合物のEC50値は、非線形曲線フィッティングで導かれる。
【０３８５】
２．線維芽細胞内でのIL-6産生の阻害(トランス抑制の細胞検定)
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症誘発性サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を産生する。IL-6の産生によって測定されるこの炎症反応は、グルココルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドであるデキサメタゾンによって効率的に阻害することができる。GRに対する結合性を示す化合物は、ヒト包皮線維芽細胞内におけるそのIL-6産生を阻害する能力について評価する。
ヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No.ＣRL-2429)を96ウェルプレート上、10%の木炭ろ過したFBS(Clonetech Cat. No. SH30068)及びゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)で補充したIscove's Modified Dulbecco's Media(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 12440-053)内に、5,000細胞／ウェルで使用の前日に塗布する。次の日、ウェル内の培地を新鮮な培地と交換する。細胞をウェル当たり200μLの総量中1ng/mLの最終濃度までIL-1(rhIL-1α, R&D Systems Cat. No. 200-LA)と処理し、かつ試験化合物と最終濃度10-5M〜10-8Mまで処理する。試料は二通り作製する。バックグラウンド対照ウェルは試験化合物又はIL-1を受け入れない。正の対照ウェルはIL-1のみを受け入れ、かつ最大(つまり100%)量のIL-6産生を表す。プレートを37℃で一晩中(15〜18時間)インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を収集する。上清中のIL-6レベルは、IL-6用ELISAキット(MedSystems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria, Cat. No. BMS213TEN)を用い、製造業者の説明書に従って決定する。試験化合物によるIL-6の阻害の程度は、正の対照に対するパーセンテージで表される。試験化合物のIC50値は、非線形曲線フィッティングによって導かれる。
グルココルチコイド受容体に結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の評価は、いずれの検定法によっても決定することができる。
【０３８６】
３．ラット肝癌細胞内でのチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘発の調節
ラット肝癌細胞内でのチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)の誘発におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
H4-II-E-C3細胞を一晩中96ウェルプレート(20,000細胞/100μL/ウェル)内、10%の熱失活FBSと1%の可欠アミノ酸を含有するMEM培地内でインキュベートした。次の日、細胞を指示濃度のデキサメタゾン又は試験化合物(DMSO中に溶解,最終DMSO濃度0.2%)で18時間刺激した。対照細胞は0.2%のDMSOで処理した。18時間後、細胞を0.1%Triton X-100含有緩衝液に溶解させ、基質としてチロシンとα-ケトグルタレートを用いる測光検定でTAT活性を測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を肝癌細胞に適用する直前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8Mの濃度範囲)を該細胞に添加して予備刺激した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
【０３８７】
４．HeLa細胞内でのMMTV-Luc誘発の調節
HeLa細胞内でのMMTV-(マウス乳腺癌ウイルス)プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
ルシフェラーゼ遺伝子(Norden, 1988)の前にクローン化されたMMTV-LTR(転写開始部位に対して-200〜+100)の断片を含有するpHHLuc-プラスミドと、構成的に選択的抗生物質GENETICIN(登録商標)に対して抵抗性を発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)を、HeLa細胞に安定して共-形質移入した。MMTV-プロモーターを最もよく誘発するクローンを選択し、さらなる実験で用いた。
フェノールレッドのない、3%CCS(木炭処理した子ウシ血清)で補充したDMEM培地内で細胞を一晩培養してから96ウェルプレートに移した(15,000細胞/100μL/ウェル)。次の日、DMSOに溶かした試験化合物又はデキサメタゾン(最終濃度0.2%)を添加してMMTV-プロモーターの活性化を刺激した。対照細胞はDMSOだけで処理した。18時間後、細胞を細胞溶解試薬(Promega, Cat. No. E1531)で溶解させ、ルシフェラーゼ検定試薬(Promega, Cat. No. E1501)を添加し、ルミノメーター(BMG, Offenburg)でグロールミネッセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してMMTV-プロモーターを予備刺激した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
【０３８８】
５．U937細胞内でのIL-8産生の調節
U-937細胞内でのLPS-誘発IL-8分泌のGR-媒介阻害におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
U-937細胞を2〜4日間、10%CCS(木炭処理した子ウシ血清)を含有するRPMI1640培地内でインキュベートした。細胞を96ウェルプレートに移し(40,000細胞/100μL/ウェル)、デキサメタゾン又は試験化合物(DMSOに溶解,最終濃度0.2%)の存在又は非存在下1μg/mLのLPS(PBSに溶解)で刺激した。対照細胞は0.2% DMSOで処理した。18時間後、“OptEIA ヒトIL-8セット”(Pharmingen, Cat. No. 2654KI)を用いて細胞上清中のIL-8濃度をELISAで測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してLPS-誘発IL-8分泌を阻害した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
【０３８９】
６．HeLa細胞内でのICAM-Luc発現の調節
HeLa細胞内でのICAM-プロモーターのTNF-α-誘発活性化の阻害におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
ルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたヒトICAM-プロモーター(転写開始部位に対して-1353〜-9, Ledebur and Parks, 1995)の1.3kb断片を含有するプラスミドと、構成的に抗生物質GENETICIN(登録商標)に対して抵抗性を発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)を、HeLa細胞に安定して共-形質移入した。ICAM-プロモーターを最もよく誘発するクローンを選択し、さらなる実験で用いた。細胞を、3%CCSで補充したDMEM培地内96ウェルプレート(15,000細胞/100μL/ウェル)に移した。次の日、10ng/mLの組換えTNF-α(R&D System, Cat. No. 210-TA)の添加によってICAM-プロモーターの活性化を誘発した。同時に細胞を試験化合物又はデキサメタゾン(DMSOに溶解,最終濃度0.2%)で処理した。対照細胞はDMSOだけで処理した。18時間後、細胞を細胞溶解試薬(Promega, Cat. No. E1531)で溶解させ、ルシフェラーゼ検定試薬(Promega, Cat. No. E1501)を添加し、ルミノメーター(BMG, Offenburg)を用いてグロールミネッセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してICAM-プロモーターのTNF-α-誘発活性化を阻害した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
一般に、上記検定での好ましい力価範囲は、0.1nM〜10μM、さらに好ましい力価範囲は、0.1nM〜1μM、最も好ましい力価範囲は0.1nM〜100nMである。
【０３９０】
上記検定の１種以上で本発明の代表的な化合物を試験したところ、グルココルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性を示した。例えば、式(IA)の本発明の以下の化合物は、GR結合検定で強力な活性を示した：
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【０３９１】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5,7-ジクロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール;
2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-[4-((Z)プロペニル)-3-ビニルピラゾール-1-イルメチル]ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール;
4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オール;
【０３９２】
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド;
{2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-イル}モルフォリン-4-イルメタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸ジメチルアミド;
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-イル}モルフォリン-4-イルメタノン;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸アミド;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸アミド;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル;
N-{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}アセトアミド;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[4-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸-2-トリメチルシラニルエチルエステル;
2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピペリジン-1-イルメタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド;
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン;
1-{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}ピペリジン-4-オン;
【０３９３】
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシエチル)アミド;
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン;
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド;
({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酢酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド;
4-({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酪酸メチルエステル;
({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酢酸;
4-({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酪酸;
2-[4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド;
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン;
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン;
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルヘキサン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
【０３９４】
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-2,4-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-ビフェニル-3-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-ビフェニル-3-イル-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【０３９５】
2-[4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ピリジン-4-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピリジン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[3-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
2-(6,8-ジメチルキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ピリジン-2-カルボニトリル;
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル;
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル;
2-(2,6-ジクロロキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(2-クロロ-8-メチルキノリン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
2-[3-(2,6-ジクロロキノリン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[3-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-5-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチルキノリン-8-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【０３９６】
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(3-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,5-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-メチル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
4-(2,5-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,5-ジメトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,4-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2-アミノ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;及び
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール,
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【０３９７】
さらに、上記検定の１種以上で式(IA)の本発明の以下の化合物を試験したところ、グルココルチコイド受容体機能の強力なアゴニストとしての活性を示した:
4-ピリミジン-5-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
【０３９８】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5,7-ジクロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【０３９９】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(7-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール;
4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4-ジメチル-1-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル;
N-{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}アセトアミド;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[4-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
【０４００】
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド;
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン;
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド;
({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酢酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド;
4-({2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニル}アミノ)酪酸メチルエステル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド;
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン;
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
{2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}モルフォリン-4-イルメタノン;
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルヘキサン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
7-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシ-2,4-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
【０４０１】
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-ビフェニル-3-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(4-ジメチルアミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[3-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
2-(6,8-ジメチルキノリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ピリジン-2-カルボニトリル;
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル;
2,6-ジクロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル;
2-[3-(2,6-ジクロロキノリン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
【０４０２】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[3-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-5-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチルキノリン-8-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(3-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,5-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-メチル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
4-(2,5-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,5-ジメトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,4-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2-アミノ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【０４０３】
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-フェニルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4'-メトキシ-3'-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-2-カルボニトリル;
2-(5-ジエチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[5-(イソプロピルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ペンタン-2-オール;
3'-{3-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル}-4'-ヒドロキシビフェニル-2-カルボニトリル;
4'-ヒドロキシ-3'-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-2-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イルメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イルメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-クロロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-モルフォリン-4-イルメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル;
【０４０４】
1-{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}エタノン;
2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸アミド;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5-アミノメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-フェニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1-{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}プロパン-1-オン;
1-{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}-2-メチルプロパン-1-オン;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-チオフェン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-4-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-ピリジン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-フェノキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(3-フェニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-ピリジン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-フェノキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
【０４０５】
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
4-ピリジン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[3-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
2-[3-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-5-フルオロフェノール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-ブロモ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-4-オール;
4-チオフェン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-チオフェン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-チオフェン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4'-メトキシ-3'-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-2-カルボニトリル;
4'-メトキシ-3'-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-ピリジン-3-イル-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
【０４０６】
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-ピリジン-3-イルフェニル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-ピリジン-2-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(5-メタンスルフィニル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
3-{2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ベンゾニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピリジン-4-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピリジン-3-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピリミジン-5-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[5-(4-ジメチルアミノフェニル)-1H-インドール-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-4-カルボニトリル;
2-(4-エチル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(2-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(2-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
【０４０７】
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(2-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5-エトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル)-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-ブロモ-2-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-フェニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オール;
トリフルオロメタンスルホン酸 2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イルエステル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
【０４０８】
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン;
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ナフタレン-1-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2'-クロロ-4-メトキシビフェニル-3-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4'-メトキシ-3'-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]ビフェニル-2-カルボニトリル;
4-(2'-クロロ-4-メトキシビフェニル-3-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[3-(3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;及び
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【０４０９】
上記検定の１種以上で式(IB)の本発明の以下の化合物を試験したところ、グルココルチコイド受容体機能のアゴニストとしての活性を示した：
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5,5-トリメチル-4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘプタン-4-オール;
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
2-(1-フルオロシクロプロピル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール;
2-[4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]-4-フルオロフェノール;
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルペンタン-2-オール;
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,5-ジメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,2,5-トリメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,5-ジメチル-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ヘキサン-3-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1-ジフルオロ-4-メチル-2-(6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;及び
2-[2-ジフルオロメチル-2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【０４１０】
上記検定の１種以上で式(IC)の本発明の以下の化合物を試験したところ、グルココルチコイド受容体機能のアゴニストとしての活性を示した：
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン;及び
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,5,6,7-テトラヒドロインドール-4-オン、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【０４１１】
上記検定の１種以上で式(ID)の本発明の以下の化合物を試験したところ、グルココルチコイド受容体機能のアゴニストとしての活性を示した：
5,5,5-トリフルオロ-2-メチル-2-フェニル-4-キノリン-4-イルメチルペンタン-1,4-ジオール、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【０４１２】
本発明は、患者に本発明の化合物を投与することを含む、患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法をも提供する。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する目的が病気状態又は状況を治療することである場合、投与は、好ましくは治療的又は医薬的に有効な量の医薬的に許容しうる本発明の化合物を含む。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する目的が診断又は他の目的（例えば、治療に対する患者の適合性又は本発明の化合物の種々の副治療用量に対する感受性を決定すること）のためである場合、投与は好ましくは有効な量、すなわち、所望の効果又は程度の調節を得るために必要な量の本発明の化合物を含む。
【０４１３】
７．骨芽細胞細胞系MG-63からのオステオカルシン産生の阻害
1%ペニシリンとストレプトマイシン(Gibco-Invitrogen, Cat. No. 15140-122)、10μg/mLのビタミンＣ(Sigma, Cat. No. A-4544)及び1%木炭ろ過した子ウシ血清(HyClone, Cat. No. SH30068.02)で補充した200μLの培地99% D-MEM/F-12(Gibco-Invitrogen, Cat. No. 11039-021)中で使用前日にヒト骨肉腫MG-63細胞(ATCC, Cat. No. CRL-1427)を20,000細胞／ウェルにて96ウェルプレート上に塗布する。次の日、ウェルを新鮮な培地と交換する。最終濃度10nMまでのビタミンＤ(Sigma, Cat. No. D1530)と10-6M〜10-9Mの濃度の試験化合物で１ウェル当たり総量200μLで細胞を処理する。試料は二通り作製する。バックグラウンド対照ウェルはビタミンＤ又は化合物を受けない。正の対照ウェルはビタミンＤのみを受け、化合物は受けず、最大(100%)量のオステオカルシン産生を示す。プレートを37℃のインキュベーターで48時間インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を収集する。GlypeオステオカルシンELISAキット(Zymed, Cat. No. 99-0054)で製造業者のプロトコロルに従って上清中のオステオカルシンの量を決定する。試験化合物によるオステオカルシンの阻害は、正の対照に対するパーセンテージで表される。試験化合物のIC50値は非線形曲線フィッティングによって導かれる。
【０４１４】
式(IA)の以下の化合物は、オステオカルシンのビタミンＤ刺激産生を阻害する：
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(4,6-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸シアノメチルアミド;
{2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル}ピロリジン-1-イルメタノン;
1,1,1-トリフルオロ-4,4-ジメチル-5-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-[5-(エチルメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-モルフォリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-ピリミジン-5-イル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
2-[3-(5-ジメチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(5-ピリジン-3-イル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-(5-ピペリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オール;
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;及び
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【０４１５】
治療的使用方法
上述したように、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体機能の調節に有用である。その調節では、これら化合物は、グルココルチコイド受容体機能によって媒介され、或いはグルココルチコイド受容体機能の調節から利益を得るであろう病気状態又は状況の治療において治療用途がある。
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を調節するので、本化合物は、非常に有用な抗炎症及び抗アレルギー、免疫抑制、抗増殖活性を有し、かつ本化合物は、特に病気状態及び状況の治療用の後述するような医薬組成物の形態の薬物として患者に使用することができる。
【０４１６】
本発明のアゴニスト化合物は、炎症、アレルギー、及び／又は増殖プロセスを伴う以下の病気状態又は徴候の治療用薬物として患者に使用できる。
(i)肺疾患：いずれかの起源の慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)；成人呼吸窮迫症候群(ARDS)；気管支拡張症；いろいろな起源の気管支炎；すべての型の拘束性肺疾患、特にアレルギー性胞隔炎；すべての型の肺浮腫、特に毒性肺浮腫；いずれかの起源のすべての型の間質性肺疾患、例えば放射線性肺炎；及びサルコイドーシスと肉芽腫症、特にベック病；
(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患：すべての型のリウマチ性疾患、特にリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；他の起源の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節炎症状(関節症)；外傷性関節炎；いずれかの起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル(Still)病、及びフェルティ症候群；
(iii)アレルギー疾患：すべての型のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、花粉症、昆虫刺傷、薬物、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(過敏症)、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触皮膚炎；
(iv)脈管疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、及び結節性紅斑；
(v)皮膚疾患：特に子供のアトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色ひこう疹；種々の病毒、例えば、放射線、化学品、日焼けなどによって引き起こされる紅斑性疾患；水泡性皮膚症；苔癬様複合体の病気(diseases of the lichenoid complex)；そう痒症(例えば、アレルギー起源の)；脂漏性皮膚炎；酒さ；尋常性天疱瘡；多形水疱性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症で起こるような脱毛症；及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫；
(vi)腎臓病：ネフローゼ症候群；及びすべてのタイプの腎炎、例えば糸球体腎炎；
(vii)肝臓病：急性肝臓細胞崩壊；いろいろな起源、例えばウイルス性、毒性、薬物誘発急性肝炎；及び慢性的な進行性及び／又は慢性的な間欠性肝炎；
(viii)胃腸疾患：炎症性腸疾患、例えば、局部性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎；胃炎；消化性食道炎(逆流性食道炎)；及び他の起源の胃腸炎、例えば非熱帯性スプルー；
(ix)肛門疾患：肛囲湿疹；裂傷；痔疾；及び特発性直腸炎；
(x)眼病：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎(neuritis nervi optici)；脈絡膜炎；及び交感性眼炎；
(xi)耳、鼻、及び咽喉(ENT)領域の病気：アレルギー性鼻炎又は花粉症；例えば接触湿疹、感染などによって引き起こされる外耳炎；及び中耳炎；
(xii)神経疾患：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；脳卒中；及び種々の型の発作、例えば点頭痙攣；
(xiii)血液疾患：後天性溶血性貧血；及び特発性血小板減少症；
(xiv)腫瘍病：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；特に乳腺、気管支、及び前立腺癌における広範な転移；
(xv)内分泌性疾患：内分泌性眼障害；内分泌性眼窩疾患(endocrine orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルヴァン甲状腺炎(Thyroiditis de Quervain);橋本甲状腺炎；バセドー病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；及びグレーブ病(Grave disease)；
【０４１７】
(xvi)臓器及び組織移植と移植片対宿主病；
(xvii)重症状態のショック、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii)以下の病気での交換療法：先天性一次性副腎不全症、例えば副腎性器症候群；後天性一次副腎不全症、例えば、アジソン病、自己免疫性副腎炎、後感染、腫瘍、転移など；先天性二次副腎不全症、例えば先天性下垂体機能不全；及び後天性二次副腎不全症、例えば、後感染、腫瘍、転移など；
(xix)炎症起源の疼痛、例えば、腰痛；及び
(xx)Ｉ型糖尿病(インスリン依存型糖尿病)、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法、及び顆粒球輸血付随症候群を含む種々の他の病気状態又は状況。
【０４１８】
さらに、本発明の化合物は、合成グルココルチコイドで治療されていた、或いは治療されている、或いは治療されるであろう上述していない他のいずれの病気状態又は状況の治療にも使用することができる（例えば、H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998(参照によってその全体が本明細書に取り込まれる)参照）。上述した適応症(i)〜(xx)のほとんど又はすべてがH.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinienに詳述されている。さらに、本発明の化合物を用いて、上で列記し、或いは発明の背景を含む本明細書で言及又は議論した障害以外の他の障害を治療することもできる。
本発明のアンタゴニスト化合物は、完全アンタゴニストであれ、部分アンタゴニストであれ、限定するものではないが、以下の病気状態又は適応症の治療用薬物として患者に使用することができる：II型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病)；肥満症；循環器病；高血圧症；動脈硬化症；精神病及びうつ病のような神経疾患；副腎及び下垂体腫瘍；緑内障；及びACTH分泌腫瘍様下垂体腺腫に基づいたクッシング症候群。特に、本発明の化合物は、肥満症、及び高血圧症、アテローム性動脈硬化症、その他の循環器病のような調節解除された脂肪酸代謝に関連するすべての病気状態及び適応症の治療に有用である。GRアンタゴニストである本発明の化合物を用いて、炭水化物代謝と脂肪酸代謝の両方をアンタゴナイズすることができるだろう。従って、本発明のアンタゴニスト化合物は、高い炭水化物、タンパク質、及び脂質代謝に関与し、かつ筋肉虚弱のような異化（タンパク質代謝の一例として）につながる病気状態及び状況を含むであろうすべての病気状態及び状況の治療に有用である。
【０４１９】
診断的使用方法
本発明の化合物は、診断用途及び競合結合性検定での標準物質として商業的及び他の目的で使用することもできる。このような用途では、本発明の化合物は、本技術の当業者には周知であり、かつ以下の文献に概要が示されているように、化合物自体の形態で使用でき、或いは放射性同位体、ルミネッセンス、又は蛍光プローブを得るために放射性同位体、ルミネッセンス、又は蛍光標識などを取り付けて修飾してもよい：Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 第6版, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０４２０】
一般的投与及び医薬組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬品技術で周知の手順で調製することができ、かつ少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、単独で投与してもよく、或いは本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施態様では本化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を高め、阻害活性を高め、アジュバント療法等を与える等アジュバントと組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は、それ自体を基礎として使用することができ、或いは本発明の他の活性物質と共に使用することができ、任意に、他の薬理学的に活性な物質と共に使用してもよい。一般に、この発明の化合物は、治療的又は医薬的に有効な量で投与されるが、診断又は他の目的ではより少ない量で投与してよい。
特に、本発明の化合物は、グルココルチコイド又はコルチコステロイドとの併用で有効である。上で指摘したように、種々の免疫性及び炎症性障害の標準的な療法は、免疫反応及び炎症反応を抑制する能力を有するコルチコステロイドの投与を含む(A.P. Truhanら, Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), pp. S27-S29)。しかし、コルチコステロイドの使用は治療的に有益であるが、特に持続的及び／又は高用量のステロイド使用では、穏やかなものから生命を脅かす可能性のあるものまで多くの副作用を伴う。従って、望ましくない副作用を避けるため、より少ない有効用量のコルチコステロイドの使用を可能にする（“ステロイド節約型効果”と呼ばれる）方法及び組成物が非常に望ましい。本発明の化合物は、所望の治療効果を達成しながら、グルココルチコイド又はコルチコステロイドの低用量及び少頻度投与の使用を可能にすることによって、このようなステロイド節約型効果を与える。
【０４２１】
本発明の化合物の投与は、純粋形態又は適切な医薬組成物で、医薬組成物の投与のいずれの一般に認められている態様を用いても行うことができる。従って、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性及び硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾール剤などのような固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形で、好ましくは正確な用量の単一投与に適した単位剤形で、例えば、経口的、頬側に（例えば、舌下に）、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、経膣的、又は直腸に投与することができる。医薬組成物は、通常、医薬担体又は賦形剤と、活性物質として本発明の化合物を含み、さらに、他の薬用物質、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はその組合せを含むことができる。このような医薬的に許容しうる賦形剤、担体、又は添加剤及び種々の態様又は投与用医薬組成物の製造方法は、本技術の当業者には周知である。最新技術は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第5版, Lea and Febiger, 1990によって立証され、それぞれ、最新技術をより良く記述するため参照によって本明細書にその全体が取り込まれる。
【０４２２】
本技術の当業者が予想するように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形態は、有効な製剤に必要とされる適切な物理的性質(例えば、水溶性)を有する形態が選択される（例えば、塩）。
頬側（舌下）投与に好適な医薬組成物としては、香味基剤、通常スクロース中の本発明の化合物と、アカシア又はトラガカントを含むロゼンジ剤、及びゼラチンのような不活性基剤中の本化合物と、グリセリン又はスクロースとアカシアを含む香錠が挙げられる。
非経口投与に好適な医薬組成物は、本発明の化合物の無菌水性製剤を含む。これら製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内、又は皮内注射によっても行うことができる。注射用医薬製剤は、通常注射用無菌食塩水、リン酸緩衝食塩水、疎水性懸濁液、又は技術的に公知の他の注射用担体を基礎とし、かつ一般に無菌で血液との等張性が与えられる。従って、注射用医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩水、合成モノ-又はジグリセリドのような不揮発性油、オレイン酸のような脂肪酸などを含む無毒の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射用液又は懸濁液として提供される。このような注射用医薬製剤は、公知技術に従い、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を用いて調製される。注射用組成物は、通常0.1〜５％w/wの本発明の化合物を含有する。
【０４２３】
本化合物の経口投与用固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。このような経口投与では、本発明の化合物を含有する医薬的に許容しうる組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、αデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石粉、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトレート、没食子酸プロピル等のような普通に利用される賦形剤のいずれかを取り入れて生成される。このような固体医薬製剤は、技術的に周知なように、限定するものではないが、小腸のpHを変えることに基づいた剤形からのpH感受性放出、錠剤又はカプセル剤の緩徐浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での保持、腸管の粘膜内面への該剤形の生体付着、又は該剤形からの活性薬物の酵素的放出を含む機構のいくつかによる、胃腸管への該薬物の遅延性又は持続性送達を与えるための製剤を含みうる。
本化合物の経口投与用液体剤形として、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられ、任意に、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような担体中医薬アジュバントを含有してよい。これら組成物は、湿潤、乳化、懸濁、甘味、香味、及び芳香剤のようなさらなるアジュバントを含有することもできる。
【０４２４】
本化合物の局所剤形として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、噴霧剤、吸入剤、眼軟膏、眼又は耳点滴薬、含浸手当用品及びエアゾール剤が挙げられ、保存剤、薬物の浸透を助けるための溶媒及び軟膏やクリーム中の緩和剤のような適切な通常の添加剤を含むことができる。局所適用は、通常の医療的考慮により、１日１回又は複数回でよい。さらに、本発明で好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって鼻腔内形態で投与することができる。本製剤は、クリーム又は軟膏基剤のような適合しうる通常の担体及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体は、該製剤の約１％から約98％までのように存在してよく、さらに普通は、それらは該製剤の約80％までを形成する。
経皮投与も可能である。長期間レシピエントの表皮と密接した状態を保つように適合させた分離性パッチとして経皮投与に好適な医薬組成物を提供することができる。経皮送達システムの形態で投与するため、当然、薬用量投与はその投与計画全体を通して断続的ではなく連続的である。このようなパッチは、好適には、接着剤中に溶解及び／又は分散し、或いはポリマー中に分散している、任意に緩衝していてもよい水溶液中に本発明の化合物を含む。活性化合物の好適な濃度は、約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。
【０４２５】
吸入による投与では、本発明の化合物は、噴霧ガスを要しないポンプスプレー装置から、或いは適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを用いて加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレーの形態で都合よく送達される。いかなる場合でも、計量した量を送達するためのバルブを与えることによって、エアゾールスプレー用量単位を決定し、その結果の計量用量吸入器(MDI)を用いて再現性がありかつ制御された方法で本発明の化合物を投与することができる。このような吸入器、ネブライザー、又は噴霧装置は、例えばPCT国際公開番号WO 97/12687(特にその図６,市販のRESPIMAT(登録商標)ネブライザーの基礎)；WO 94/07607；WO 97/12683；及びWO 97/20590で技術的に公知であり、これら文献はここに引用され、それぞれその全体が参照によって本明細書に取り込まれる。
直腸投与は、脂肪、ココア、バター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、いろいろな分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等のような低融解の水溶性又は水不溶性固体と本化合物を混合した単位用量座剤を利用して達成することができる。活性化合物は、通常少量成分であり、約0.05〜10質量％で、残りが基剤成分であることが多い。
【０４２６】
上記医薬組成物のすべてで、本発明の化合物は許容しうる担体又は賦形剤と共に処方される。当然、用いる担体又は賦形剤は、組成物の他成分と適合しうるという意味で許容されなければならず、かつ患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体又は液体でよく、或いは両者でよく、好ましくは本発明の化合物と共に単位用量組成物として、例えば、0.05質量％〜95質量％の活性成分を含有しうる錠剤として処方される。このような担体又は賦形剤としては、不活性な充填剤又は希釈剤、結合剤、潤沢剤、崩壊剤、溶解抑制剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ-ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。潤沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
一般に、治療的に有効な１日の用量は、約0.001mg〜約15mg/kg(体重)/日の本発明の化合物、好ましくは約0.1mg〜約10mg/kg(体重)/日、最も好ましくは約0.1mg〜約1.5mg/kg(体重)/１日である。例えば、70kgの人への投与では、用量範囲は、約0.07mg〜約1050mg/日の本発明の化合物、好ましくは約7.0mg〜約700mg/日、最も好ましくは約7.0mg〜約105mg/日である。最適な投薬レベル及びパターンを決定するためには、ある程度の日常的な用量最適化が必要だろう。
医薬的に許容しうる担体及び賦形剤は、前述のすべての添加剤などを包含する。
【０４２７】
医薬製剤の実施例
2010209100.tif 000157
細かく粉砕した活性物質、ラクトース、及びいくらかのコーンスターチを一緒に混ぜ合わせる。混合物をふるい、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練り、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを一緒にふるい、混ぜ合わせる。混合物を圧縮して適当な形と大きさの錠剤を作る。
【０４２８】
2010209100.tif 000158
細かく粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混ぜ合わせ、混合物をふるい、残りのコーンスターチと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させ、ふるう。ナトリウム-カルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムを加え、混ぜ合わせ、混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤を形成する。
【０４２９】
2010209100.tif 000159
活性物質、コーンスターチ、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを完全に混ぜ合わせ、水で湿らせる。この湿潤塊を１mmメッシュサイズのふるいに通し、約45℃で乾燥させ、顆粒を同じふるいに通す。ステアリン酸マグネシウムを混合後、直径６mmの凸状の錠剤コアを錠剤製造機内で圧縮する。このようにして作った錠剤コアを公知の方法で基本的に糖とタルクから成る被覆材でコーティングする。完成コーティング錠をろうで磨く。
【０４３０】
2010209100.tif 000160
物質とコーンスターチを混ぜ合わせ、水で湿らせる。湿潤塊をふるい、乾燥させる。乾燥顆粒をふるい、ステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせる。完成混合物を１号サイズの硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０４３１】
2010209100.tif 000161
活性物質をそれ自体のpH又は任意に5.5〜6.5でもよいpHで水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張性にする。得られた溶液を発熱物質なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプル内に移してから滅菌かつ融合封印する。アンプルは５mg、25mg、及び50mgの活性物質を含む。
【０４３２】
2010209100.tif 000162
硬い脂肪を融かす。その中に40℃で、粉砕した活性物質を均一に分散させる。混合物を38℃に冷まし、わずかに冷却した座剤鋳型内に注ぐ。
【０４３３】
2010209100.tif 000163
計量バルブを備えた通常のエアゾール容器に懸濁液を移す。好ましくは、１スプレー当たり50μLの懸濁液が送達される。所望により活性物質をより多い用量で計量してもよい（例えば、0.02質量％）。
【０４３４】
2010209100.tif 000164
【０４３５】
2010209100.tif 000165
【０４３６】
2010209100.tif 000166
【０４３７】
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実施例Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫでは、個々の成分を一緒に混合して普通の方法で吸入用散剤を製造する。
【０４３８】
【化１５６】
2010209100.tif 000168
【０４３９】
【化１５７】
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【０４４０】
【化１５８】
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【０４４１】
【化１５９】
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【０４４２】
【化１６０】
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【０４４３】
【化１６１】
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【０４４４】
【化１６２】
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【０４４５】
【化１６３】
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【０４４６】
【化１６４】
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【化１６５】
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【０４４８】
【化１６６】
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【化１７０】
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【化１７９】
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