(57)【要約】【課題】原料流体の流れをより高度に制御できる微小流路構造を提供する。【解決手段】微小合流路構造３２は合流単位３４を３以上有している。この合流単位３４は、２本以上の流入路と、これらが合流する合流部と、この合流部から下流方向に延出する１本の流出路とから構成されている。微小合流路構造３２の最下流側には１つの合流単位３４が配設されかつその流出路３３ｄは微小合流路構造の出口になっており、  残りの合流単位３４の流出路は、より下流側の合流単位の流入路になっており、  残りの流入路３３ａ、３３ｂは微小合流路構造３２の入口になっている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２本以上の流入路と、これらが合流する合流部と、この合流部から下流方向に延出する１本の流出路とから構成される合流単位を３以上有する微小合流路構造であって、
最下流側には１つの合流単位が配設されかつその流出路は微小合流路構造の出口になっており、
残りの合流単位の流出路は、より下流側の合流単位の流入路になっており、
残りの流入路は微小合流路構造の入口になっていることを特徴とする微小合流路構造。
【請求項２】
前記３つ以上の合流単位が２段以上のピラミッド型に配列されている請求項１に記載の微小合流路構造。
【請求項３】
第１流体と第２流体とを混合するための請求項１又は２に記載の微小合流路構造であって、
２本の流入路を有する３つ以上の合流単位が平面内に配列されたトーナメント型の流路構成を有しており、
第１流体の入口と、第２流体の入口が交互に並んでいる微小合流路構造。
【請求項４】
前記合流単位は、流出路の中心線を対称軸とした線対称構造になっている請求項１〜３のいずれかに記載の微小合流路構造。
【請求項５】
流入路及び流出路の相当直径が、０．０１〜１０ｍｍである請求項１〜４のいずれかに記載の微小合流路構造。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の微小合流路構造の最下流側の流出路に、管型反応器が接続しているマイクロリアクター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２種類以上の液体を一つにするために有用な微小合流路構造、及びこの微小合流路構造を備えたマイクロリアクターに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
マイクロリアクターは、微量な化学物質をフロー方式で反応させる装置である。このマイクロリアクターは、反応の制御が容易であり、また実験室規模で開発された反応を工業規模で実施するときのスケールアップ検討を省力化できるなどのメリットを有しており、通常、２種以上の原料流体（特に原料液体）を混合するためのマイクロミキサーを備えている。
【０００３】
マイクロミキサーとしては、様々な混合方式のものが開発されている（例えば、特許文献１〜５）。特許文献１には、連続相導入流路と分散相導入流路が交差部で合流し、さらに下流側で排出流路と副排出流路に別れる微小流路構造体が開示されている。
【０００４】
特許文献２には、一の供給源から供給された第１流体を櫛歯状に分けられた第１の複数の流路に導き、また他の供給源から供給された第２流体も櫛歯状に分けられた第２の複数の流路に導き、第１及び第２の櫛歯状流路を互いに逆方向から平面内で噛み合わせた後、第１流体と第２流体をこの平面と直交する一方向に流出させ、この直交部分で第１流体と第２流体を接触混合する微小流路構造が開示されている。
【０００５】
特許文献３には原料Ａ〜Ｃの３液を混合するトーナメント型の流路構成が開示されており、より詳細には原料Ａ液と原料Ｂ液とを混合した後、この混合液と原料Ｃを混合する微小流路構造が開示されている。
【０００６】
特許文献４には、２種以上の流体を混合機で混合してから流通反応器で反応させる装置が開示されており、前記混合器としては、Ｙ字型混合器、Ｔ字型混合器、十字型混合器、パイプライン型混合器などが例示されている。
【０００７】
特許文献５には、「少なくとも２本の反応試剤注入流路、反応混合物排出流路、及び該反応試剤注入流路と該反応混合物排出流路との間を連絡する多分岐流路とを含んでなるマイクロミキサーであって、
該少なくとも２本の反応試剤注入流路は、互いに対し側方から合流して合流点を形成し、該合流点は該多分岐流路と連絡しており、
該多分岐流路は、複数の並列した縦方向流路とそれらをその上流側末端において横方向に連絡する横方向流路とからなる櫛状流路の複数を、上流側の櫛状流路の縦方向流路の下流側末端がこれに隣接する下流側の櫛状流路の横方向流路に開くように配列してなるものであり、
上流側の櫛状流路の縦方向流路がこれに隣接する下流側の櫛状流路の縦方向流路を画する側壁の上流側端面に直面して開いているものであるマイクロミキサー」が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００５−２７９５２３号公報
【特許文献２】特開２００４−９９４４３号公報
【特許文献３】特開２００６−２４１０６５号公報
【特許文献４】特開２００７−５５９５３号公報
【特許文献５】特開２００７−５０３４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ところで化学反応としては、２種以上の原料を化合させて目的物を得る合成反応が無数に知られており、この合成反応の中には目的物が原料と接触することでさらに変化するような反応、例えば、目的物が分解する反応、目的物が多段反応の途中に該当する反応なども多数知られている。このように目的物が不安定な反応系では、反応温度を下げて、目的物のさらなる変化を抑制することが多いが、低温反応は生産性、製造コストなどの面で望ましくない。
【００１０】
本発明者らは、マイクロリアクターによる反応の制御によって、目的物のさらなる変化を抑制して目的物の収率向上を目指している。しかし本発明者らの検討によれば、従来のマイクロミキサーでは原料流体の流れ制御が不十分であることが判明し、さらなる改善の余地があることが判った。
【００１１】
本発明は上記の様な事情に着目してなされたものであって、その目的は、原料流体の流れをより高度に制御できる微小流路構造、及びこの微小流路構造を管型反応器と組み合わせたマイクロリアクターを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、各入口から供給される流体を分岐することなく多段階的に合流させる微小合流路構造を形成すれば、各入口に対応する各流体の層が複数並走する多層流を形成できること、そして２種以上の原料流体を多層流にすれば目的物のさらなる変化を抑制して目的物の収率を向上できることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明に係る微小合流路構造は合流単位を３以上有している。この合流単位は、２本以上の流入路と、これらが合流する合流部と、この合流部から下流方向に延出する１本の流出路とから構成されている。微小合流路構造の最下流側には１つの合流単位が配設されかつその流出路は微小合流路構造の出口になっており、
残りの合流単位の流出路は、より下流側の合流単位の流入路になっており、
残りの流入路は微小合流路構造の入口になっている。
【００１４】
前記３つ以上の合流単位は、２段以上のピラミッド型に配列されているのが望ましい。例えば、第１流体と第２流体とを混合するために２本の流入路を有する３つ以上の合流単位を平面内に配列する場合、トーナメント型の流路構成にすることが推奨される。このトーナメント型流路構成では、第１流体の入口と、第２流体の入口が交互に並んでいるのが望ましい。
【００１５】
前記合流単位は、好ましくは、流出路の中心線を対称軸とした線対称構造になっている。流入路及び流出路の相当直径は、例えば、０．０１〜１０ｍｍである。
【００１６】
本発明には、前記微小合流路構造の最下流側の流出路に、管型反応器が接続しているマイクロリアクターも含まれる。
なお本明細書で用語「ピラミッド」は単位要素を三次元的に組んだ形状に限定されず、二次元内に組んだ形状も包含し、トーナメント型流路を含む意味で使用する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の微小流路構造によれば、各入口から供給される流体は分岐することなく多段階的に合流してくため、各入口に対応する各流体の層が複数並走する多層流を形成する。多層流を形成すると、一旦生成した目的物と原料との接触を抑制できるため、目的物の分解を低減できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は本発明の微小合流器及び微小合流路の一例を示す概略分解斜視図である。
【図２】図２は、図１に示す微小合流路で形成される多層流を示す概念図である。
【図３】図３は本発明の微小合流器及び微小合流路の他の例を示す概略分解斜視図である。
【図４】図４は本発明の微小合流路のさらに他の例を示す概略平面図である。
【図５】図５は本発明の微小合流路の別の例を示す概略平面図である。
【図６】図６は本発明の微小合流路のさらに別の例を示す概略平面図である。
【図７】図７は本発明の微小合流路の他の例を示す概略斜視図である。
【図８】図８は本発明の微小合流路のさらに他の例を示す概略平面図である。
【図９】図９は実施例１の計算結果を表示した斜視図である。
【図１０】図１０は実施例２の計算結果を表示した斜視図である。
【図１１】図１１は実施例３の計算結果を表示した斜視図である。
【図１２】図１２は比較例１の計算結果を表示した平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、図示例を参照しつつ、本発明をより詳細に説明する。なお各図では、同じ構成部分については同一の符号を付して重複説明を避ける。
図１は本発明の微小合流路構造（微小合流器）の一例を説明するための概略分解斜視図である。この微小合流器１０１は、２種類の液体（Ａ原料成分を含む液体（原料液Ａ）、Ｂ原料成分を含む液体（原料液Ｂ））を合流させて合流液Ｘを調製するために使用され、概略、液体を合流するための微小合流路構造３２を有するインナーパネル１２を、２種の液体を供給するための導入口２１ａ、２２ａと合流液Ｘを排出するための排出口２５ａが形成されたアウターパネル１１、１３で挟着することによって形成されている。
【００２０】
前記微小合流路構造３２は、より詳細には、インナーパネル１２に形成した貫通溝３１を２枚のアウターパネル１１、１３で閉空間化した概略トーナメント型の流路構成になっており、勝ち抜き方向に向けて流体が合流していく。すなわち２本の流路（流入路）３３が合流して一本の流路（流出路）３３になるまでの流路構成を一単位（以下、「合流単位」という）３４としたとき、最上流側で複数（図示例では４つ）の合流単位３４が並設されており、これら並列する合流単位３４はトーナメント型流路の第１段（第１列）を構成している。なおこの第１段の合流単位の流入路３３ａ、３３ｂは、微小合流路構造３２自体の液の受け入れ口（入口）になっており、片方の流入路３３ａからは原料液Ａが供給され、他方の流入路３３ｂからは原料液Ｂが供給される。また前記微小合流路構造３２では、合流単位３４が複数の段（列）に組まれており、第ｎ段の合流単位３４の流出路が２本一組となって次の段（第ｎ＋１段）合流単位３４の流入路を形成している。そのため段（列）が進むにつれて流路（流出路）の本数が減り、最終的に（図示例では第３段で）１本の流出路３３ｄに集約される。
【００２１】
なお原料液Ａは、一方のアウターパネル２１に開口する導入口２１ａから導入され、この入口２１ａに連通しかつインナーパネル１２に形成された貫通口２１ｂを通過した後、他方のアウターパネルの内面に形成された分岐溝２３ａに案内される。この分岐溝２３ａは複数の溝出口２３ｂを有しており、各溝出口２３ｂは微小合流路構造３２の第１段の合流単位３４の片方の流路３３ａと連通しており、このルートを通って原料液Ａが微小合流路構造３２に分割供給される。
【００２２】
原料液Ｂは、原料液Ａと概略同様にして、微小合流路構造３２の第１段の合流単位３４の残りの流路３３ｂに供給される。具体的には、原料液Ｂは、原料液Ａとは別に設けられた他の導入口２１ｂから導入され、アウターパネル１１の内面に形成された分岐溝２４ａ、この分岐溝に形成された溝出口２４ｂを通過して、第１段の合流単位の流路３３ｂに供給される。
【００２３】
原料液Ａと原料液Ｂは、前記微小合流路構造３２で合流され、最終的に１本の流路３３ｄに集約される。この最後の流出路３３ｄは微小合流路構造３２の出口であり、この出口３３ｄからの合流液Ｘは、中間部２５ｂを経て、微小合流器１０１の排出口２５ａから排出される。この排出口２５ａには、図示しない管型反応器が接続しており、Ａ成分とＢ成分が反応することによってＣ成分を生成する（Ｃ成分を含む液を液体Ｃという）。
【００２４】
上記のような微小合流器１０１を用いると、別々の入口３３ａ、３３ｂから微小合流路構造３２に供給された原料液Ａ、原料液Ｂを分岐することなく多段階的に合流させることができ、各入口３３ａ、３３ｂに対応する各流体の層が複数並走する多層流を形成することができる。図２は、前記微小合流路構造３２で形成される多層流を示す概念図である。すなわち最上流側（入口側）の第１段の合流単位３４によって４本の流出路（合流路）が形成され、各流出路（合流路）では図２（ａ）に示すように原料液Ａと原料液Ｂが２層になった層状流が形成される。そして第２段の合流単位３４によって図２（ｂ）に示すように原料液Ａと原料液Ｂが交互に４層になった層状流（多層流）が形成され、第３段の合流単位３４によって図２（ｃ）に示す交互８層の層状流（多層流）が形成される。このような多層流を形成すると、Ａ成分とＢ成分とが反応してＣ成分が生成したとき、このＣ成分を含む液（液体Ｃ）が原料液Ａや原料液Ｂと接触する確率を低減できる。そのためたとえＣ成分が原料液Ａや原料液Ｂに対して不安定であっても、Ｃ成分のさらなる変化を抑制できる。
【００２５】
微小合流器は、微小合流路構造３２を複数有していてもよく、複数の微小合流路構造３２は積み重ねられていても、平面方向に並べられていてもよい。図３は微小合流路構造３２の複数を積み重ねて有する微小合流器の一例を示す概略斜視図である。この微小合流器１０２は、微小合流路構造３２（貫通溝３１）を形成した２枚のインナーパネル１２を中間パネル１４を介して重ね合わせることで、微小合流路構造３２を積み重ねている。なお各微小合流路構造３２で調製された合流液Ｘは、それぞれの中間部２５ｂに導かれた後でさらに合流して一つの排出口２５ａから排出される。
【００２６】
一方、微小合流路構造３２の複数を平面方向に並べる場合は、図１のインナーパネル１２において複数の微小合流路構造３２（貫通溝３１）を形成すればよい。図４は、平面方向に並べた微小合流路構造３２の一例を示す概略平面図である。この例では、２つの微小合流路構造３２、３２が、互いの出口３３ｄ、３３ｄを突き合わせるようにして同一平面内で対向している。それぞれの微小合流路構造３２、３２の出口３３ｄ、３３ｄから流出する合流液Ｘは、中間部２５ｂでさらに合流した後、この中間部２５ｂと連通する排出口（図示せず）から排出される。
【００２７】
上記合流単位３４の形状は特に限定されないが、流出路を中心とする対称構造を有しているのが望ましい。対称性が高くなるほど、多層流がより精度よく形成される。特に好ましい合流単位３４は、流出路の中心線を対称軸とした線対称構造になっており、上記各図示例の合流単位３４は、いずれも概略Ｔ字形状の線対称構造になっている。線対称構造としては、Ｔ字形状の他、例えば、概略矢印形状、概略Ｙ字形状などが挙げられる。前記概略Ｔ字形状、概略矢印形状、及び概略Ｙ字形状では、中央が流出路であり、両側が流入路となる。図５は概略矢印形状の合流単位３４ｐを有する微小合流路構造３２ｐの一例を示す概略平面図であり、図６は概略Ｙ字形状の合流単位３４ｑを有する微小合流路構造３２ｑの一例を示す概略平面図である。
【００２８】
また複数の合流単位３４が全て同一平面内に存在する必要はなく、例えば、一部（特に一部の段（列））の合流単位を、他の合流単位と異なる面内に形成してもよい。図７は一部の段（列）の合流単位が異なる面内に形成された微小合流路構造３２ｒの一例を示す概略斜視図である。図７の例では、最上流側の第１段（列）の合流単位３４ｃがｘｙ面内に形成され、次の第２段（列）の合流単位３４ａ、３４ｂがｘｚ面内に形成され、最後の第３段（列）の合流単位がｘｙ面内に形成されている。
【００２９】
合流単位３４の数は、３以上であればよく、好ましくは５以上、特に７以上である。合流単位３４を複数の段（列）に組んで微小合流路を構築する場合、段の数は特に限定されず、例えば、２段以上（好ましくは３段以上）であってもよい。
【００３０】
また上記図示例では、原料液（原料液Ａ、原料液Ｂ）は、常に最上流側の段（列）の合流単位３４から微小合流路構造３２に流入していたが、原料液の一部は、途中の段（列）（好ましくは、最下流側の段（列）よりも１段（列）以上上流側の段（列））の合流単位３４から微小合流路構造３２に流入してもよい。いわゆる不戦勝又はシードを許容するトーナメント型の流路構成がこのような例に該当し、例えば、図８に示すような微小合流路構造３２ｓは本例の一つである。
【００３１】
さらに各合流単位３４の流入路は２本に限定されず、３本以上（例えば、４本）であってもよい。３本以上の合流単位を複数の段（列）に組む場合、例えば、ピラミッド型に組むことができる。ピラミッド型とは、各合流単位が複数の段（列）に配設されており、下流側に向かうにつれて段（列）を構成する合流単位の数が少なくなり、最下流側では合流単位が１つになるような構造をいう。
【００３２】
３本以上の流入路を有する複数の合流単位３４を、不戦勝やシードを許容しつつ組み上げて微小合流路構造３２を構築する場合、様々な組み方が可能であるが、少なくとも最下流側には１つの合流単位３４が配設されかつその流出路は微小合流路構造３２の出口になっており（第１条件）、残りの合流単位３４の流出路は、より下流側の合流単位３４の流入路になっている（第２条件）。そして第２条件で他の合流単位３４の流出路を兼ねることなく余った（残った）流入路は、微小合流路構造３２の入口になる（第３条件）。このような第１〜３条件を満たす流路構成にすれば、一旦合流した液は、分岐することなくさらなる合流を重ねていくため、多層流を形成できる。
【００３３】
本発明の微小合流路構造３２では、別々の入口３３ａ、３３ｂから入った同一種の原料液が、合流後に隣り合わないように、原料液を供給することが望ましい。例えば、トーナメント方式で２種の原料液（原料液Ａ、原料液Ｂ）を合流させていく場合、原料液Ａ用の入口３３ａと原料液Ｂ用の入口３３ｂを交互に並べるのが望ましい。
２種の原料液を合流させていく場合、全ての合流が終わった液では、４層以上（例えば、６層以上、特に８層以上）の層状流になっているのが望ましい。
【００３４】
原料液の種類も２つに限定されず、３以上（例えば４）であってもよい。本発明の微小合流路構造３２は、流体同士の合流、特に液体同士の合流に有用である。
微小合流路３２を構成する流路３３の断面形状は、円形、楕円形、四角形（特に正方形）、五角形以上の多角形のいずれであってもよい。流路３３の相当直径（等価直径）は、例えば、０．０１〜１０ｍｍ、好ましくは０．０５〜５ｍｍ、さらに好ましくは０．１〜３ｍｍである。なお相当直径とは、流路を等価な円管流路に置き換えた場合の直径を指し、次式であらわされる。
相当直径（ｍ）＝４×流れの断面積（ｍ2）／浸辺長（ｍ）
【００３５】
微小合流器は、微小合流路構造３２の形状に応じて様々な形状のものが使用でき、例えば、管状貫通路を微小合流路構造３２の形状に組み合わせた微小合流器を使用できるが、好ましくは、微小合流路構造３２の平面形状に対応する貫通溝３１を有する一枚又は複数枚のインナーパネルを適宜積層し、原料液を導入するための導入口２１ａ、２１ｂと、合流液を排出するための排出口２５ａを適宜形成したアウターパネルで前記インナーパネルを挟着した微小合流器が好ましい。導入口２１ａ、２１ｂや排出口２５ａは、片側のアウターパネルに形成する必要はなく、両方のアウターパネル間で適宜分配してもよい。
【００３６】
本発明の微小合流器は、管型反応器と接続してマイクロリアクターとして使用できる。特に反応生成物が原料液に対して不安定である場合（多段反応の途中で反応を止める場合を含む）に、本発明の微小合流器は有用である。本発明の微小合流器によれば、２種以上の原料液を多層流にすることができるため、一旦生成した目的物と原料との接触を抑制でき、目的物の分解を低減できる。
管型反応器は、直線状、Ｕ字状、コイル状、及びこれらを適宜組み合わせたもののいずれであってもよい。管型反応器の相当直径（等価直径）は、例えば、０．０１〜３０ｍｍ、好ましくは０．０５〜１０ｍｍ、さらに好ましくは０．１〜３ｍｍである。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００３８】
実施例１
Ｔ字型合流単位を４−２−１の３段（列）に組んだ図１の微小合流路３２において時刻ｔにおける多層流の状態を、汎用熱流動解析ソフトウェア（商品名：ＲＦＬＯＷ、開発販売元：（株）アールフロー）を用いてシミュレートした。シミュレーションの前提条件は以下の通りである。
【００３９】
（１）表示
表示用粒子（仮想粒子（密度が０、体積が０であって、流体計算に影響を及ぼさない粒子））を全ての入口から同時に流し始め（時刻ｔ＝０）、所定時間経過したときの粒子の分布状態を表示させる。なお液体Ａの入口からは黒色の表示用粒子を流し、液体Ｂの入口からは白色の表示用粒子を流す。
【００４０】
（２）微小合流路の形状
図９の通りの形状。
流体入口面積：３×１０-7ｍ2
【００４１】
（３）流体
設定流体：ニュートン流体
流体密度：９１０ｋｇ／ｍ3
流体粘度：０．０００８Ｐａ・ｓ
流体入口線速度：０．０００５ｍ／ｓ
【００４２】
（４）その他
重力加速度：９．８ｍ／ｓｅｃ2（Ｚ軸マイナス方向）
熱解析機能：不使用（流動のみ使用）
結果を図９に示す。
【００４３】
実施例２
合流単位を矢印形状に変える以外は、実施例１と同様にした。微小合流路の正確な設定形状は、図１０の通りとした（流体入口面積：３×１０-7ｍ2）。
結果を図１０に示す。
【００４４】
実施例３
合流単位をＹ字形状に変える以外は、実施例１と同様にした。微小合流路の正確な設定形状は、図１１の通りとした（流体入口面積：３×１０-7ｍ2）。
結果を図１１に示す。
図９〜１１に示されるようにいずれの形状の合流単位でも層状流が崩れることなく維持され、合流を繰り返すことで、層数が増大している。
【００４５】
比較例１
１つのＴ字型合流単位からなる微小合流路を用いる以外は、実施例１と同様にした。微小合流路の正確な設定形状は、図１２の通りとした（流体入口面積：３×１０-7ｍ2）。
結果を図１２に示す。
【００４６】
実施例４
図１に示す微小合流器１０１（流路３３の相当直径：０．５ｍｍ）の排出口２５ａにポリテトラフルオロエチレン製流通型管型反応器（相当直径：０．５ｍｍ、コイル管）を接続した。第１の導入口２１ａからは、３−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ブト−１−エニルトリメチルシリルエーテル７．６５ｇ（０．０２７９モル）をトルエン１１．４０ｇに加えた溶液（第１の原料液）を供給し、第２の導入口２１ｂからはクロロスルホニルイソシアネート４．１２ｇ（０．０２９１モル）をトルエン１７．３８ｇに加えた溶液（第２の原料液）を供給した。原料液の供給速度はシリンジポンプ（ＨＡＲＶＡＲＤ社製「ＰＨＤ２０００−ＰＰ」）でコントロールし、第１の原料液及び第２の原料液のいずれも流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで連続供給した。第１及び第２の原料液は、微小合流路１０１を温度１５℃で合流しながら通過した後、管型反応器を流れ、温度１５℃で反応して（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−１−クロロスルホニル−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン（本明細書では、Ｎ−クロロスルホニル−β−ラクタム化合物という）が生成した。
【００４７】
硫化水素２．３ｇ、ジエチルアミン６．４ｇ、水４．０ｇ、及びトルエン７．７ｇを温度５℃で強攪拌し、この強攪拌液に管型反応器を出た反応液を加えた後、さらに一時間強攪拌することで反応生成物を還元した。二層分離し、トルエン層を水洗することによって（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン（本明細書では、Ｎ−無置換−β−ラクタム化合物という）のトルエン溶液を得た。
【００４８】
管型反応器の長さを変えて反応器内の原料液の滞留時間を調整しつつ、反応液を還元した後のトルエン溶液中の目的化合物（Ｎ−無置換−β−ラクタム化合物）の収率をモニタリングした。滞留時間を４２秒とした時に、最も良い収率（６４．３モル％）で目的化合物が得られた。なお第１及び第２の原料液（合流液）の管型反応器内の滞留時間は、管型反応器の容積を原料液（合流液）の単位時間当たりの流量で除すことによって求めた。また反応収率は、目的化合物（Ｎ−無置換−β−ラクタム化合物）のモル数を原料（３−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ブト−１−エニルトリメチルシリルエーテル）のモル数で除すことによって求めた。目的化合物（Ｎ−無置換−β−ラクタム化合物）のモル数は、ガスクロマトグラフ分析によって決定した。
【００４９】
実施例５
微小合流路１０１と管型反応器の通過温度を０℃とする以外は実施例４と同様に反応を行った。この条件においては、滞留時間を７０秒としたときに、最も良い反応収率（７１．２モル％）でＮ−無置換−β−ラクタム化合物が得られた。
【００５０】
実施例６
流速を１ｍＬ／ｍｉｎとする以外は実施例５と同様に反応を行った。この条件においては、滞留時間を２７秒としたときに、最も良い反応収率（６７．３モル％）でＮ−無置換−β−ラクタム化合物が得られた。
【００５１】
比較例２
１つのＴ字型合流単位（相当直径：０．５ｍｍ）からなる微小合流路を用いる以外は実施例４と同様にした。Ｎ−無置換−β−ラクタム化合物の反応収率は４９．０モル％であった。
【００５２】
比較例３
クロロスルホニルイソシアネート１０．５５ｇ（０．０７４５モル）とトルエン４４．５０ｇをフラスコに入れ、気相部を窒素ガスで置換し、液温を１５℃にした。フラスコ内の撹拌を開始し、液温１５℃を維持しながら、３−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ブト−１−エニルトリメチルシリルエーテル１９．６１ｇ（０．０７１４モル）をフラスコに約１時間かけて滴下し、さらに４２秒間撹拌を継続した。
【００５３】
硫化水素７．６２ｇ、ジエチルアミン１６．３６ｇ、水１０．３４ｇを温度５℃で強攪拌し、この強攪拌液に前記反応液を加えた後、さらに５℃で一時間強攪拌することで反応生成物を還元した。二層分離し、トルエン層を水洗することによってＮ−無置換−β−ラクタム化合物のトルエン溶液を得た（反応収率：１１．１モル％）。
【００５４】
比較例４
３−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ブト−１−エニルトリメチルシリルエーテル添加時の液温及び反応温度を−７０℃にし、３−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ブト−１−エニルトリメチルシリルエーテルの滴下終了後の撹拌時間を６時間にする以外は比較例３と同様にした。Ｎ−無置換−β−ラクタム化合物の反応収率は６２．９モル％であった。
実施例４〜６及び比較例２〜４の結果を表１に整理する。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
表１より明らかなように合流を繰り返す微小合流路を採用した実施例４〜６は、Ｔ字型合流路（比較例２）よりも反応生成物（Ｎ−クロロスルホニル−β−ラクタム化合物）の分解を抑制でき、反応生成物（Ｎ−クロロスルホニル−β−ラクタム化合物、Ｎ−無置換−β−ラクタム化合物）の収率を向上できる。また通常のバッチ式反応では−７０℃の極低温反応を採用することで達成できていた反応収率（比較例４）が、本発明の微小合流路を採用すれば氷温から常温程度の範囲で達成できる。
【符号の説明】
【００５７】
３２、３２ｐ、３２ｑ、３２ｒ、３２ｓ…微小合流路構造
３３、３３ｃ…流路
３３ａ、３３ｂ…流入路（入口）
３３ｄ…流出路（出口）
３４、３４ａ、３４ｂ、３４ｃ、３４ｐ、３４ｑ…合流単位
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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