(57)【要約】      （修正有）【課題】１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体の製造中間体である２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体（５）及びその製造方法を提供する。【解決手段】一般式（５）2010248144.tif 000076で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体を、ジフルオロスチレン誘導体または２−（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸エステル誘導体から製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（５）
【化１】
2010248144.tif 000055
（式中、Ｒ１およびＲ２は、おのおの独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、保護されていてもよい水酸基またはハロゲン原子を表し、Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換されていてもよい炭素数７から１１のアラルキル基を表し、Ｘは水素原子、フッ素原子または水酸基を表し、Ｚは水素原子を表す。またはＸとＺは結合する炭素原子と一体となってカルボニル基を形成してもよい。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体。
【請求項２】
Ｘがフッ素原子または水酸基、あるいはＸとＺが結合する炭素原子と一体となってカルボニル基を形成していてもよい請求項１に記載の２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子、置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基またはフッ素原子、Ｒ２が水素原子である請求項１〜２のいずれかに記載の２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素原子である請求項３に記載の２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体。
【請求項５】
一般式（１ｃ）
【化２】
2010248144.tif 000056
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。Ｒ３は置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換されていてもよい炭素数７から１１のアラルキル基を表し、Ｙはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体を、触媒存在下、ビニル化することを特徴とする、一般式（５ａ）
【化３】
2010248144.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項６】
触媒がパラジウム触媒である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
ビニルトリフルオロホウ酸カリウムを用いてビニル化することを特徴とする請求項５〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
Ｙが臭素原子である請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
一般式（５ａ）
【化４】
2010248144.tif 000058
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体を、脱保護反応を行うことを特徴とする、一般式（５ｂ）
【化５】
2010248144.tif 000059
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１０】
一般式（６）
【化６】
2010248144.tif 000060
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される３，４−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式（３）
【化７】
2010248144.tif 000061
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表し、２つのＲ３は同一または相異なっていてもよい。）で表されるシュウ酸ジエステルと反応させることを特徴とする、一般式（５ｃ）
【化８】
2010248144.tif 000062
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項１１】
一般式（５ｃ）
【化９】
2010248144.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体を還元することを特徴とする、一般式（５ｄ）
【化１０】
2010248144.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１における一般式（５ｃ）
【化１１】
2010248144.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体を、一般式（６）
【化１２】
2010248144.tif 000066
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される３，４−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式（３）
【化１３】
2010248144.tif 000067
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表し、２つのＲ３は同一または相異なっていてもよい。）で表されるシュウ酸ジエステルと反応させて得ることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（６）
【化１４】
2010248144.tif 000068
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される３，４−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式（３）
【化１５】
2010248144.tif 000069
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表し、２つのＲ３は同一または相異なっていてもよい。）で表されるシュウ酸ジエステルと反応させた後、反応系中でそのまま還元することを特徴とする、一般式（５ｄ）
【化１６】
2010248144.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項１４】
水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することを特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
一般式（６）
【化１７】
2010248144.tif 000071
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される３，４−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式（４）
【化１８】
2010248144.tif 000072
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表す。）で表されるグリオキシル酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式（５ｄ）
【化１９】
2010248144.tif 000073
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項１６】
塩基がリチウムジイソプロピルアミドである請求項１０、１２、１３、１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
一般式（５ｄ）
【化２０】
2010248144.tif 000074
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の水酸基をフッ素化することを特徴とする、一般式（５ａ）
【化２１】
2010248144.tif 000075
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項１８】
三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄または三フッ化Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄を用いてフッ素化することを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ１が水素原子、置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基またはフッ素原子、Ｒ２が水素原子である請求項５〜１８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が水素原子である請求項１９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液晶材料の製造中間体として有用な２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，７，８−トリフルオロナフタレン−２，６−ジイル基を有する化合物は液晶材料として有用であり（特許文献１）、その製造中間体として、１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体（特許文献２）が用いられている。従来の１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体の製造方法として、フェニル酢酸誘導体とエチレンとの反応により１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オンを得、次いで酸化、フッ素化後に１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体を得る方法が記載されている（特許文献２）。また、フェニル酢酸誘導体とアセチレン等価体との反応により７，８−ジフルオロ−２−ナフトール誘導体を得る方法も開示されている（特許文献３）。しかしながら、本発明の２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体を用いた１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体の製造方法はこれまでに報告されていない。
従来の１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体の製造方法は、工程数が長く、かつ反応により副生成物が生じることから、総収率が低く製造コストが高くなるという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−１５１９２８号公報
【特許文献２】特開２００４−１３７２５８号公報
【特許文献３】特開２００８−３１０８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、安価に１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体を製造できる製造中間体およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、本発明の２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体（５）が、１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体の重要製造中間体であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、一般式（５）
【０００６】
【化１】
2010248144.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、おのおの独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、保護されていてもよい水酸基またはハロゲン原子を表し、Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換されていてもよい炭素数７から１１のアラルキル基を表し、Ｘは水素原子、フッ素原子または水酸基を表し、Ｚは水素原子を表す。またはＸとＺは結合する炭素原子と一体となってカルボニル基を形成してもよい。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体に関する。
また本発明は、一般式（１ｃ）
【０００８】
【化２】
2010248144.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。Ｒ３は置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基または置換されていてもよい炭素数７から１１のアラルキル基を表し、Ｙはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体を、触媒存在下、ビニル化することを特徴とする、一般式（５ａ）
【００１０】
【化３】
2010248144.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式（５ａ）
【００１２】
【化４】
2010248144.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体を、脱保護反応を行うことを特徴とする、一般式（５ｂ）
【００１４】
【化５】
2010248144.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式（６）
【００１６】
【化６】
2010248144.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される３，４−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式（３）
【００１８】
【化７】
2010248144.tif 000008
【００１９】
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表し、２つのＲ３は同一または相異なっていてもよい。）で表されるシュウ酸ジエステルと反応させることを特徴とする、一般式（５ｃ）
【００２０】
【化８】
2010248144.tif 000009
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式（５ｃ）
【００２２】
【化９】
2010248144.tif 000010
【００２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体を還元することを特徴とする、一般式（５ｄ）
【００２４】
【化１０】
2010248144.tif 000011
【００２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式（６）
【００２６】
【化１１】
2010248144.tif 000012
【００２７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される３，４−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式（３）
【００２８】
【化１２】
2010248144.tif 000013
【００２９】
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表し、２つのＲ３は同一または相異なっていてもよい。）で表されるシュウ酸ジエステルと反応させた後、反応系中でそのまま還元することを特徴とする、一般式（５ｄ）
【００３０】
【化１３】
2010248144.tif 000014
【００３１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式（６）
【００３２】
【化１４】
2010248144.tif 000015
【００３３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される３，４−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式（４）
【００３４】
【化１５】
2010248144.tif 000016
【００３５】
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表す。）で表されるグリオキシル酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式（５ｄ）
【００３６】
【化１６】
2010248144.tif 000017
【００３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式（５ｄ）
【００３８】
【化１７】
2010248144.tif 000018
【００３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の水酸基をフッ素化することを特徴とする、一般式（５ａ）
【００４０】
【化１８】
2010248144.tif 000019
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）で表される２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００４２】
本発明により、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体（５）を簡便に製造でき、かつそれを用いて、液晶材料製造中間体である１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下に、本発明を詳細に説明する。
前記一般式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５で表される置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル等を例示することができる。これらのアルキル基は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基またはハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、メトキシメチル基、２−エトキシエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロメチル基、３−フルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基等を例示することができる。Ｒ３は収率が良い点で、メチル基、エチル基を用いるのが望ましい。
【００４４】
Ｒ１およびＲ２で表される置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を例示することができる。これらのアルコキシ基は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基またはハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシメトキシ基、（２−メトキシエトキシ）メトキシ基、１−メトキシシクロヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、ベンジルオキシメトキシ基、４−メトキシベンジルオキシメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ基等を例示することができる。
【００４５】
Ｒ１およびＲ２で表される保護されていてもよい水酸基の保護基としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等のアセタール系保護基、アリル基、プロパルギル基、４−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基等のエーテル系保護基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル系保護基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のエステル系保護基、メトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基等のカーボネート系保護基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のスルホネート系保護基等を例示することができる。
Ｒ１およびＲ２で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。Ｒ１は収率が良い点でフッ素原子が望ましい。
【００４６】
Ｒ３およびＲ５で表される置換されていてもよい炭素数７から１１のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等を例示することができる。これらのアラルキル基の芳香環上は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基またはハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、４−メトキシベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−メチルベンジル基等を例示することができる。
Ｙは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子であるが、収率が良い点で臭素原子を用いることが望ましい。
【００４７】
次に、本発明の製造方法について詳しく述べる。
本発明の一般式（５）の化合物、より具体的には式（５ａ）、式（５ｂ）、式（５ｃ）および式（５ｄ）の化合物の製造方法、およびそれらを製造中間体とする１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体（９）を製造する工程は、下記スキームに示すとおりである。
【００４８】
【化１９】
2010248144.tif 000020
【００４９】
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＹは前記と同じ意味を表し、Ｒ７は置換されていてもよい炭素数１から７のアシル基を表す。）
【００５０】
工程１は、ジフルオロベンゼン誘導体（２）とシュウ酸ジエステル（３）とを、塩基存在下反応させ、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体（１ａ）を製造する工程である。
【００５１】
工程１の原料であるジフルオロベンゼン誘導体（２）は、使用に際して合成してもよいが（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４６，ｐ．３９３−４０６，１９９０）、市販品を入手することもできる。
【００５２】
工程１の原料であるシュウ酸ジエステル（３）は、使用に際して市販のシュウ酸より合成してもよいが（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ．ｅｄ．，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ＆Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，ｐｐ．３６９−４２８，１９９９）、市販品を入手することもできる。
【００５３】
工程１の反応で用いることのできる塩基としては、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等を例示することができる。収率が良い点で、リチウムジイソプロピルアミドを用いることが望ましい。
【００５４】
工程１の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等を例示することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフランが望ましい。
【００５５】
ジフルオロベンゼン誘導体（２）とシュウ酸ジエステル（３）とのモル比は、１：１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
ジフルオロベンゼン誘導体（２）と塩基とのモル比は、１：１から１：３が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
反応温度は、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−７８℃から室温の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００５６】
工程２は、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体（１ａ）を還元し、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体（１ｂ）を製造する工程である。
【００５７】
工程２の還元反応で用いることのできる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等を例示することができる。反応の収率が良い点で、水素化ホウ素ナトリウムを用いることが望ましい。
【００５８】
工程２の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸、水等を例示することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。
【００５９】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体（１ａ）と還元剤とのモル比は、１：０．２から１：５が望ましく、収率が良い点で１：０．２５から１：２がさらに望ましい。
反応温度は、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−７８℃から室温の範囲が望ましい。
【００６０】
また、工程２の還元反応を例えばパラジウム炭素などの金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下または水素供与体の存在下に行うこともできる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、パラジウムアルミナ、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、ロジウムアルミナ等を例示することができるが、汎用触媒であるパラジウム炭素が収率が良い点で望ましい。溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することができる。水素供与体としては、シクロヘキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸、デカリン、ギ酸アンモニウム等を例示することができる。金属触媒の添加量はいわゆる触媒量でよく、原料（１ａ）に対して０．１〜１モル％程度用いれば十分である。水素ガスの圧力は常圧から１０気圧程度の低圧で反応を行うことができる。反応温度に特に制限はなく、室温から１００℃の間から適宜選ばれた温度で実施することができる。水素供与体は原料に対して等量以上用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００６１】
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
また、工程１の反応終了後、生成物である２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体（１ａ）を単離することなく、次いで工程２を行い、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体（１ｂ）を製造しても問題はない。
【００６２】
工程３は、ジフルオロベンゼン誘導体（２）とグリオキシル酸エステル（４）とを、塩基存在下にて反応させ、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体（１ｂ）を製造する工程である。
【００６３】
工程３の原料であるグリオキシル酸エステル（４）は、使用に際して市販のグリオキシル酸より合成してもよいが（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ．ｅｄ．，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ＆Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，ｐｐ．３６９−４２８，１９９９）、市販品を入手することもできる。
【００６４】
工程３の反応で用いることのできる塩基としては、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等を例示することができる。収率が良い点で、リチウムジイソプロピルアミドを用いることが望ましい。
【００６５】
工程３の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等を例示することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフランが望ましい。
【００６６】
ジフルオロベンゼン誘導体（２）とグリオキシル酸エステル（４）とのモル比は、１：１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
ジフルオロベンゼン誘導体（２）と塩基とのモル比は、１：１から１：３が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
反応温度は、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−７８℃から室温の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００６７】
工程４は、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体（１ｂ）の水酸基をフッ素化することにより、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体（１ｃ）を製造する工程である。
【００６８】
工程４のフッ素化反応に用いることのできるフッ素化剤としては、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ硫黄、三フッ化Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄、フッ化水素酸、四フッ化硫黄、メタンスルホニルフルオリド、ｐ−トルエンスルホニルフルオリド、四フッ化セレン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物−フッ化カリウム、塩化メタンスルホン酸−フッ化カリウム、メタンスルホン酸無水物−フッ化カリウム、塩化ｐ−トルエンスルホン酸−フッ化カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルアミン、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン等を例示することができる。反応における収率が良い点から、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄、三フッ化Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄が望ましい。
【００６９】
また、工程４では収率向上のために添加剤を加えてもよい。添加剤として、フッ化水素酸、フッ化水素酸ピリジニウム塩、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を例示できる。
【００７０】
工程４の反応で用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等を例示することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。
【００７１】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体（１ｂ）とフッ素化剤とのモル比は、１：１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：１から１：３がさらに望ましい。
反応温度は、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で０℃から８０℃の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００７２】
工程５は、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体（１ｃ）を、触媒存在下、ビニル化することにより、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体（５ａ）を製造する工程である。
【００７３】
工程５のビニル化反応で用いることのできるビニル化試薬としては、臭化ビニルマグネシウム、塩化ビニルマグネシウム、塩化ビニル亜鉛、トリブチルビニルスズ、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、ビニルホウ酸、ビニルホウ酸無水物、ビニルホウ酸２−メチル−２，４−ペンタンジオールエステル、ビニルホウ酸ピナコールエステル、トリエトキシビニルシラン等を例示することができる。収率が良い点で、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムを用いることが望ましい。
【００７４】
工程５の反応で用いることのできる触媒としては、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、ルテニウム触媒、白金触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒等を列挙することができる。これらの金属触媒は、「金属」、「担持金属」、「金属の塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩または酸化物等の金属塩」、「オレフィン錯体、ホスフィン錯体、アミン錯体、アンミン錯体またはアセチルアセトナート錯体等の錯化合物」を用いることができる。さらにこれらの金属、金属塩および錯化合物と三級ホスフィン配位子を組み合わせて用いることもできる。収率が良い点で、パラジウム触媒を用いることが望ましい。
【００７５】
パラジウム触媒としては、パラジウム黒、パラジウムスポンジ等のパラジウム金属が例示でき、また、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭素、パラジウム／シリカ、パラジウム／Ｙ型ゼオライト等の担持パラジウム金属も例示できる。また、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム等の金属塩を例示できる。さらに、π−アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウムアセチルアセトナート、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（クロロホルム付加物）、ジクロロジアンミンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム等の錯化合物を例示できる。経済的な点で、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いるのが望ましい。
【００７６】
これらのパラジウム触媒は単独で用いても良いが、さらに三級ホスフィンと組み合せて用いても良い。用いることのできる三級ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリオクチルホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が例示できる。収率が良い点で、トリフェニルホスフィンを用いることが望ましい。
【００７７】
また、工程５では、収率向上のため塩基を添加しても良い。添加する塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、ブチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン等の無機塩基または有機塩基が例示できる。収率が良い点で、炭酸カリウム、炭酸セシウムを用いることが望ましい。
【００７８】
工程５の反応で用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、水等を例示することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。
【００７９】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体（１ｃ）とビニル化試薬とのモル比は、１：１から１：５が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
金属触媒、三級ホスフィンの使用量は特に制限はないが、反応基質に対していわゆる触媒量を用いて実施することができる。塩基の使用量は特に制限はないが、反応基質に対して１〜５０等量用いることが収率が良い点で望ましい。
反応温度は、−７８℃から溶媒還流温度の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で室温から１００℃の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００８０】
工程６は、３，４−ジフルオロスチレン誘導体（６）とシュウ酸ジエステル（３）とを、塩基存在下にて反応させ、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体（５ｃ）を製造する工程である。
【００８１】
工程６の原料である３，４−ジフルオロスチレン誘導体（６）は、使用に際して対応する芳香族ハロゲン化物のビニル化反応で合成することができる（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４７，ｐ．６０９１−６０９４，２００６）。
工程６の反応で用いることのできる塩基としては、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等を例示することができる。収率が良い点で、リチウムジイソプロピルアミドを用いることが望ましい。
【００８２】
工程６の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等を例示することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフランが望ましい。
【００８３】
３，４−ジフルオロスチレン誘導体（６）と、シュウ酸ジエステル（３）とのモル比は、１：１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
３，４−ジフルオロスチレン誘導体（６）と塩基とのモル比は、１：１から１：３が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
反応温度は、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−７８℃から室温の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００８４】
工程７は、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体（５ｃ）を還元し、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体（５ｄ）を製造する工程である。
【００８５】
工程７の還元反応で用いることのできる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等を例示することができる。反応の収率が良い点で、水素化ホウ素ナトリウムを用いることが望ましい。
【００８６】
工程７の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸、水等を例示することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。
【００８７】
２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体（５ｃ）と還元剤とのモル比は、１：０．２から１：５が望ましく、収率が良い点で１：０．２５から１：２がさらに望ましい。
反応温度は、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−７８℃から室温の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
また、工程６の反応終了後、生成物である２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エステル誘導体（５ｃ）を単離することなく、次いで工程７を行い、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体（５ｄ）を製造しても問題はない。
【００８８】
工程８は、３，４−ジフルオロスチレン誘導体（６）とグリオキシル酸エステル（４）とを、塩基存在下にて反応させ、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体（５ｄ）を製造する工程である。
【００８９】
工程８の反応で用いることのできる塩基としては、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等を例示することができる。収率が良い点で、リチウムジイソプロピルアミドを用いることが望ましい。
【００９０】
工程８の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等を例示することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフランが望ましい。
【００９１】
３，４−ジフルオロスチレン誘導体（６）とグリオキシル酸エステル（４）とのモル比は、１：１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
３，４−ジフルオロスチレン誘導体（６）と塩基とのモル比は、１：１から１：３が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
反応温度は、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−７８℃から室温の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００９２】
工程９は、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体（５ｄ）の水酸基をフッ素化することにより、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体（５ａ）を製造する工程である。
【００９３】
工程９のフッ素化反応に用いることのできるフッ素化剤としては、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ硫黄、三フッ化Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄、フッ化水素酸、四フッ化硫黄、メタンスルホニルフルオリド、ｐ−トルエンスルホニルフルオリド、四フッ化セレン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物−フッ化カリウム、塩化メタンスルホン酸−フッ化カリウム、メタンスルホン酸無水物−フッ化カリウム、塩化ｐ−トルエンスルホン酸−フッ化カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルアミン、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン等を例示することができる。反応における収率が良い点から、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄、三フッ化Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄が望ましい。
【００９４】
また、工程９では収率向上のために添加剤を加えてもよい。添加剤として、フッ化水素酸、フッ化水素酸ピリジニウム塩、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を例示できる。
【００９５】
工程９の反応で用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等を例示することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。
【００９６】
２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体（５ｄ）とフッ素化剤とのモル比は、１：１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：１から１：３がさらに望ましい。
反応温度は、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で０℃から８０℃の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００９７】
工程１０は、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エステル誘導体（５ａ）のエステル部位を脱保護することにより、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸誘導体（５ｂ）を製造する工程である。
【００９８】
エステル部位の保護基の脱保護反応には、公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ．ｅｄ．，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ＆Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，ｐｐ．３６９−４５３，１９９９）を利用することができる。置換基Ｒ３によって望ましい反応条件が異なる。
【００９９】
置換基Ｒ３がメチル基、エチル基、イソプロピル基のような一級または二級アルキル基の場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、シアン化ナトリウムなどの塩基または塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸誘導体（５ｂ）を収率よく得ることができる。反応は常温から１００℃程度で実施することができる。
【０１００】
置換基Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチル基のような三級アルキル基の場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸やｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸誘導体（５ｂ）を収率よく得ることができる。反応は常温から１００℃程度で実施することができる。
【０１０１】
また、置換基Ｒ３がベンジル基のようなアラルキル基の場合は、例えばパラジウム炭素などの金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下または水素供与体の存在下に、ベンゼン、キシレン、トルエン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中、加水素分解反応を実施することにより、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸誘導体（５ｂ）を収率よく得ることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、パラジウムアルミナ、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、ロジウムアルミナ等を例示することができるが、汎用触媒であるパラジウム炭素が収率が良い点で望ましい。水素供与体としては、シクロヘキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸、デカリン、ギ酸アンモニウム等を例示することができる。金属触媒の添加量はいわゆる触媒量でよく、原料（５ａ）に対して０．１〜１モル％程度用いれば十分である。水素ガスの圧力は常圧から１０気圧程度の低圧で反応を行うことができる。反応温度に特に制限はなく、室温から１００℃の間から適宜選ばれた温度で実施することができる。水素供与体は原料に対して等量以上用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【０１０２】
また、置換基Ｒ３が２，２，２−トリクロロエチル基の場合は、亜鉛の存在下、テトラヒドロフラン、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸誘導体（５ｂ）を収率よく得ることができる。亜鉛の添加量は、原料（５ａ）に対して１〜１０等量用いれば十分である。反応は常温で実施することができる。
【０１０３】
これらいずれの場合においても、反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【０１０４】
工程１１は、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸誘導体（５ｂ）と、酸無水物（１０）または酸塩化物（１１）を反応させることにより、２−アシロキシ−１，７，８−トリフルオロナフタレン誘導体（８）を製造する工程である。
【０１０５】
工程１１の原料である酸無水物（１０）は、使用に際して対応するカルボン酸より合成してもよいが（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．５９９−６１１，１９２０）、市販品を入手することもできる。
【０１０６】
工程１１の原料である酸塩化物（１１）は、使用に際して対応するカルボン酸より合成してもよいが（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１１０，ｐ．６５２８−６５３５，１９８８）、市販品を入手することもできる。
【０１０７】
工程１１の反応に塩基を加えてもよい。使用することのできる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を例示することができ、これらの塩基のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。
【０１０８】
工程１１の反応で用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等を例示することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。
【０１０９】
２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸誘導体（５ｂ）と、酸無水物（１０）または酸塩化物（１１）とのモル比は、１：１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：２から１：４がさらに望ましい。
２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸誘導体（５ｂ）と塩基とのモル比は、１：１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：２から１：４がさらに望ましい。
反応温度は、−７８℃から１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で室温から溶媒還流温度の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【０１１０】
工程１２は、２−アシロキシ−１，７，８−トリフルオロナフタレン誘導体（８）のアシル基を脱保護することにより、１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体（９）を製造する工程である。
【０１１１】
アシル基の脱保護反応には、公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ．ｅｄ．，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ＆Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，ｐｐ．１４９−１７９，１９９９）を利用することができる。
【０１１２】
アシル基の脱保護反応には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、シアン化ナトリウム、アンモニア、グアニジンなどの塩基、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸、または水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール誘導体（９）を収率よく得ることができる。反応は常温から１００℃程度で実施することができる。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【実施例】
【０１１３】
次に、本発明を実施例及び参考例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例において、１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ２５０（２５０ＭＨｚおよび２３５ＭＨｚ）を用いて測定した。
１Ｈ−ＮＭＲの測定条件は、下記のとおりである。
測定溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）または重アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）を用い、内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて測定した。
１９Ｆ−ＮＭＲの測定条件は、下記のとおりである。
測定溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）または重アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）を用い、内部標準物質としてベンゾトリフルオリドを用いて測定した。
【０１１４】
実施例−１
下記反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【０１１５】
【化２０】
2010248144.tif 000021
【０１１６】
２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の９０％テトラヒドロフラン水溶液（２．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、塩化パラジウム（８．９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて１５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、２．４Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌し、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（５０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（２２４ｍｇ，収率：８７％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３７．９（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｆ），−１４０．９（ｄｄ，Ｊ＝２１，２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１８２．０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１１７】
実施例−２
下記の反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【０１１８】
【化２１】
2010248144.tif 000022
【０１１９】
２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（５９４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３２０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の９０％テトラヒドロフラン水溶液（４．０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下、塩化パラジウム（７．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を放冷後、２．４Ｍ塩酸（５．０ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌し、酢酸エチル（５．０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（５０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（３６２ｍｇ，収率：７４％）を無色油状物として得た。
【０１２０】
実施例−３
下記の反応式に従い、２−フルオロ−２−（２，３，４−トリフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸エチルを合成した。
【０１２１】
【化２２】
2010248144.tif 000023
【０１２２】
２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（１５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（１９０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下室温で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７．８ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、５％フッ化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、ジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ４）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２８ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（１０：１）］により精製し、２−フルオロ−２−（２，３，４−トリフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸エチル（１０２ｍｇ，収率：７８％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１７，１１Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｑ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３１．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２１，９．４，４．７Ｈｚ，１Ｆ），−１３６．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２１，９．４，２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１６０．０（ｄｄ，Ｊ＝２１，２１Ｈｚ，１Ｆ），−１８１．３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．４，１Ｆ）．
【０１２３】
実施例−４
下記の反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【０１２４】
【化２３】
2010248144.tif 000024
【０１２５】
２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（３２７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（３１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下室温で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７．８ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を放冷後、５％フッ化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、ジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ４）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（３：１）］により精製し、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（９６．５ｍｇ，収率：３５％）を淡黄色油状物として得た。また、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（７６．５ｍｇ，回収率：２３％）も回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｑ，Ｊ＝２．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３９．８（ｄｄ，Ｊ＝１９，２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１５９．４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１７９．１（ｂｒｄ，１Ｆ）．
【０１２６】
実施例−５
下記の反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【０１２７】
【化２４】
2010248144.tif 000025
【０１２８】
２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（３２７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１３４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の９０％テトラヒドロフラン水溶液（２．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下室温で、塩化パラジウム（８．９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水（３．０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（５０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（３：１）］により精製し、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（６３．０ｍｇ，収率：２３％）を橙色油状物として得た。
【０１２９】
実施例−６
下記の反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸を合成した。
【０１３０】
【化２５】
2010248144.tif 000026
【０１３１】
２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（８５．５ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）の５０％メタノール水溶液（３．０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（８４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間３０分攪拌した。反応混合物に２．４Ｍ塩酸（２．０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸（７５．５ｍｇ，収率：定量的）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，１６，１１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３７．６（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｆ），−１４０．１（ｄｄ，Ｊ＝２１，２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１８１．９（ｂｒｓ，１Ｆ）．
【０１３２】
実施例−７
下記の反応式に従い、２−フルオロ−２−（２，３，４−トリフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸を合成した。
【０１３３】
【化２６】
2010248144.tif 000027
【０１３４】
２−フルオロ−２−（２，３，４−トリフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸エチル（５２．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３．０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に２．４Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２−フルオロ−２−（２，３，４−トリフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸（４４．４ｍｇ，収率：９５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１８，１３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝４５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３０．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２１，９．４，４．７Ｈｚ，１Ｆ），−１３５．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２１，９．４，２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１５９．７（ｄｄ，Ｊ＝２１，２１Ｈｚ，１Ｆ），−１８１．１（ｂｒｓ，１Ｆ）．
【０１３５】
実施例−８
下記の反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸を合成した。
【０１３６】
【化２７】
2010248144.tif 000028
【０１３７】
２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（５４．８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（１０２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に２．４Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した後、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸（４９．０ｍｇ，収率：定量的）を橙色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３９．１（ｄｄ，Ｊ＝１９，２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１５９．１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１７８．８（ｂｒｄ，１Ｆ）．
【０１３８】
実施例−９
下記の反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エチルを合成した。
【０１３９】
【化２８】
2010248144.tif 000029
【０１４０】
ジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ，０．１７７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６５Ｍ，１．０ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１５分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、２，３−ジフルオロ−５−ビニルアニソール（２６２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、滴下終了後さらに１時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル（０．２３ｍＬ，１．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、−７８℃にて１５分間攪拌した。反応混合物に０．７６Ｍ塩酸（１．６ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した後、ジエチルエーテル（５．０ｍＬｘ１，３．０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２７５ｍｇ，収率：６６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１７，１１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３６．１（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｆ），−１５９．７（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１４１】
実施例−１０
下記の反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【０１４２】
【化２９】
2010248144.tif 000030
【０１４３】
２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍＬ）に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。反応混合物に、１３％塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２８ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（２：１）］により精製し、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル［２２３ｍｇ，収率：８１％，回転異性体比（２：１）］を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１８，１１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，０．３３Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，０．６７Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１４０．８４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６７Ｆ），−１４０．８５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．３３Ｆ），−１５９．９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１４４】
実施例−１１
下記の反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【０１４５】
【化３０】
2010248144.tif 000031
【０１４６】
ジイソプロピルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６１Ｍ，３．１ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、２，３−ジフルオロ−５−ビニルアニソール（８５０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、滴下終了後さらに１時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル（０．６８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、−７８℃にて１５分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）とエタノール（５．０ｍＬ）を順次加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した後、酢酸エチル（５．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（９０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（２：１）］により精製することで、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル［６５８ｍｇ，収率：４８％，回転異性体比（２：１）］を黄色油状物として得た。また、２，３−ジフルオロ−５−ビニルアニソール（８５０ｍｇ，回収率：２４％）も回収した。
【０１４７】
実施例−１２
下記の反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【０１４８】
【化３１】
2010248144.tif 000032
【０１４９】
ジイソプロピルアミン（０．４２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６１Ｍ，１．８５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、２，３−ジフルオロ−５−ビニルアニソール（５１０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、滴下終了後さらに１時間攪拌した。反応溶液にグリオキシル酸エチルのトルエン溶液（０．５Ｍ，０．６０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、−７８℃にて１５分、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に、１３％塩化アンモニウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（３．０ｍＬ）、飽和食塩水（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４５ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（２：１）］および分取薄層クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ，ヘキサン―酢酸エチル（２：１）］により精製し、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル［３８．６ｍｇ，収率：４．７％，回転異性体比（２：１）］を黄色油状物として得た。 
【０１５０】
実施例−１３
下記の反応式に従い、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【０１５１】
【化３２】
2010248144.tif 000033
【０１５２】
２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（２２３ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、三フッ化Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（０．３１ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷やした飽和炭酸水素水溶液（２．０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間攪拌した後、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（３：１）］により精製し、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（１９２ｍｇ，収率：８５％）を黄色油状物として得た。
【０１５３】
参考例−１
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチルを合成した。
【０１５４】
【化３３】
2010248144.tif 000034
【０１５５】
ジイソプロピルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｍ，３．１ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（９６５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、滴下終了後さらに１時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル（０．６８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、−７８℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に、１Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（９０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２９０ｍｇ，収率：２０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０，１．８，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．８，８．０，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３６．８（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｆ），−１３５．４（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１５６】
参考例−２
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチルを合成した。
【０１５７】
【化３４】
2010248144.tif 000035
【０１５８】
ジイソプロピルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６５Ｍ，３．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼン（１．０６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、滴下終了後さらに１時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル（０．６８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、−７８℃にて１５分間攪拌した。反応混合物に１３％塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて２０分間攪拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（９０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（１０：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（７５３ｍｇ，収率：４８％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２６．５（ｄｄ，Ｊ＝２１，９．４Ｈｚ，１Ｆ），−１３１．９（ｄｄ，Ｊ＝２１，９．４Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．３（ｄｄ，Ｊ＝２１，２１Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１５９】
参考例−３
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチルを合成した。
【０１６０】
【化３５】
2010248144.tif 000036
【０１６１】
ジイソプロピルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６１Ｍ，３．１ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、５−ブロモ−２，３−ジフルオロアニソール（９６５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、滴下終了後さらに１時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル（０．６８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、−７８℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に、１．２Ｍ塩酸（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５．０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．４０ｇ，収率：８７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３４．８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１６２】
参考例−４
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【０１６３】
【化３６】
2010248144.tif 000037
【０１６４】
２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２９０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍＬ）に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に、１３％塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２８ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル［２７６ｍｇ，収率：９５％，回転異性体比（２：１）］を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５，２．０，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．０，８．３，１Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，０．３３Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，０．６７Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３６．８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１３７．４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１６５】
参考例−５
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【０１６６】
【化３７】
2010248144.tif 000038
【０１６７】
２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（５７２ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２．０ｍＬ）に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（７５．７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応混合物に、１３％塩化アンモニウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した後、酢酸エチル（５．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（３．０ｍＬ）、飽和食塩水（３．０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４５ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル［４６４ｍｇ，８１％，回転異性体比（２：１）］を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒｓ，０．３３Ｈ），５．５５（ｂｒｓ，０．６７Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３１．８（ｄｄ，Ｊ＝２１，９．４Ｈｚ，１Ｆ），−１３３．６（ｄｄ，Ｊ＝２１，９．４Ｈｚ，１Ｆ），−１５９．０（ｄｄ，Ｊ＝２１，２１Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１６８】
参考例−６
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【０１６９】
【化３８】
2010248144.tif 000039
【０１７０】
２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．４０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５．０ｍＬ）に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した後、酢酸エチル（５．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（９０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（２：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル［９５６ｍｇ，収率：６８％，回転異性体比（３：２）］を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，０．３３Ｈ），５．５２（ｂｒｓ，０．６７Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３７．０７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．３３Ｆ），−１３７．０６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６７Ｆ），−１５８．８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１７１】
参考例−７
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【０１７２】
【化３９】
2010248144.tif 000040
【０１７３】
ジイソプロピルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃にて、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６５Ｍ，３．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（９６５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、滴下終了後さらに１時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル（０．６８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、−７８℃にて１５分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）とエタノール（５．０ｍＬ）を順次加え、０℃にて１５分間攪拌した。反応混合物に、１３％塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬｘ１，５．０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（９０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル［１．０５ｇ，収率：７１％，回転異性体比（２：１）］を黄色油状物として得た。
【０１７４】
参考例−８
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【０１７５】
【化４０】
2010248144.tif 000041
【０１７６】
ジイソプロピルアミン（１．４０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６５Ｍ，６．１ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼン（２．１１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、滴下終了後さらに１時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル（１．３６ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、−７８℃にて１５分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、エタノール（５．０ｍＬ）を順次加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に、１３％塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加え、室温にて２０分間攪拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（９０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル［２．７１ｇ，収率：８７％，回転異性体比（２：１）］を無色油状物として得た。
【０１７７】
参考例−９
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【０１７８】
【化４１】
2010248144.tif 000042
【０１７９】
ジイソプロピルアミン（１．４０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６５Ｍ，６．１ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、５−ブロモ−２，３−ジフルオロアニソール（２．２３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（９．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、滴下終了後さらに１時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル（１．３６ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、−７８℃にて１５分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）を順次加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に、９％塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（９０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（２：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル［３．３２ｇ，収率：定量的，回転異性体比（２：１）］を淡紫色油状物として得た。
【０１８０】
参考例−１０
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【０１８１】
【化４２】
2010248144.tif 000043
【０１８２】
ジイソプロピルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｍ，３．１ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（９６５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、滴下終了後さらに同温度にて１時間攪拌した。得られた反応溶液にグリオキシル酸エチルのトルエン溶液（０．５Ｍ，１．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、−７８℃にて１５分、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（９０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル［２６９ｍｇ，収率：１８％，回転異性体比（２：１）］を黄色油状物として得た。
【０１８３】
参考例−１１
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【０１８４】
【化４３】
2010248144.tif 000044
【０１８５】
２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（２９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃にて、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．２６ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６．０ｍＬｘ１，３．０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（４：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（１９９ｍｇ，収率：６７％）を黄色油状物として得た。また、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（６３．９ｍｇ，回収率：２２％）も回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝４６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３４．３（ｂｒｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｆ），−１３６．７（ｂｒｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｆ），−１８２．０（ｂｒｓ，１Ｆ）．
【０１８６】
参考例−１２
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【０１８７】
【化４４】
2010248144.tif 000045
【０１８８】
２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（２．１４ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃にて、６５％フッ化水素ピリジン溶液（０．７５ｍＬ）、三フッ化Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（１．６０ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、室温にて３０分間攪拌し、クロロホルム（１５ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（１．６６ｇ，収率：７７％）を黄色油状物として得た。
【０１８９】
参考例−１３
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【０１９０】
【化４５】
2010248144.tif 000046
【０１９１】
２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（２．７１ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１８ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（１．３７ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間攪拌した後、クロロホルム（２０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（９０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（５：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（１６７ｍｇ，収率：６１％）を黄色油状物として得た。また、２−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（４８７ｍｇ，回収率：１８％）も回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２９．０（ｄｄｄ，Ｊ＝２１，１２，４．７Ｈｚ，１Ｆ），−１３１．０（ｄｄｄ，Ｊ＝２１，１２，４．７Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．３（ｄｄ，Ｊ＝２１，２１Ｈｚ，１Ｆ），−１８２．４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．７，１Ｆ）．
【０１９２】
参考例−１４
下記の反応式に従い、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【０１９３】
【化４６】
2010248144.tif 000047
【０１９４】
２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（３．３２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（１．７０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、室温で１５分間攪拌した後、クロロホルム（２０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（９０ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（３：１）］により精製し、２−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フルオロ酢酸エチル（２．７２ｇ，収率：８２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝４６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３４．７（ｄｄ，Ｊ＝１９，４．６Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．３（ｄｄ，Ｊ＝１９，１．３Ｈｚ，１Ｆ），−１８０．２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１９５】
参考例−１５
下記の反応式に従い、酢酸１，７，８−トリフルオロナフタレン−２−イルを合成した。
【０１９６】
【化４７】
2010248144.tif 000048
【０１９７】
２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸（７５．５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（７．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０７５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を順次加え、加熱還流下にて１８時間攪拌した。反応混合物を室温に放冷後、０．５８Ｍ塩酸（４．２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬｘ１，３．０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２８ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（３：１）］により精製し、酢酸１，７，８−トリフルオロナフタレン−２−イル（７３．０ｍｇ，収率：８７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３４．５（ｄｄ，Ｊ＝５２，４．７Ｈｚ，１Ｆ），−１３９．５（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．７Ｈｚ，１Ｆ），−１４５．３（ｄｄ，Ｊ＝５２，１６Ｈｚ，１Ｆ）．
【０１９８】
参考例−１６
下記の反応式に従い、酢酸１，７，８−トリフルオロナフタレン−２−イルを合成した。
【０１９９】
【化４８】
2010248144.tif 000049
【０２００】
２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（５．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２４ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２１ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を順次加え、加熱還流下にて１２時間３０分攪拌した。反応混合物を室温に放冷後、１．１Ｍ塩酸（２．２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を、水（３．０ｍＬ）、飽和食塩水（３．０ｍＬ）にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を中圧カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２７４ｇ，ヘキサン―酢酸エチル（３：１）］により精製することで、酢酸１，７，８−トリフルオロナフタレン−２−イル（２１４ｍｇ、収率：８９％）を白色固体として得た。
【０２０１】
参考例−１７
下記の反応式に従い、酢酸１，６，７，８−テトラフルオロナフタレン−２−イルを合成した。
【０２０２】
【化４９】
2010248144.tif 000050
【０２０３】
２−フルオロ−２−（２，３，４−トリフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸（４４．４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（２．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７３．３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０４５ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下にて１２時間３０分間攪拌した。反応混合物を室温に放冷後、１．１Ｍ塩酸（２．２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン―酢酸エチル（４：１）］により精製し、酢酸１，６，７，８−テトラフルオロナフタレン−２−イル（２０．１ｍｇ，収率：４１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３３．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２０，６．５，４．１Ｈｚ，１Ｆ），−１３３．９（ｄｄｄ，Ｊ＝５４，５．３，４．１Ｈｚ，１Ｆ），−１３９．９（ｄｄｄ，Ｊ＝５４，１７，６．５Ｈｚ，１Ｆ），−１５９．２（ｄｄｄ，Ｊ＝２０，１７，５．３Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２０４】
参考例−１８
下記の反応式に従い、酢酸１，７，８−トリフルオロ−６−メトキシナフタレン−２−イルを合成した。
【０２０５】
【化５０】
2010248144.tif 000051
【０２０６】
２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−６−ビニルフェニル）−２−フルオロ酢酸（４９．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（２．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７３．３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０４５ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に放冷後、１．１Ｍ塩酸（２．２ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌した後、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン―酢酸エチル（２：１）］により精製し、酢酸１，７，８−トリフルオロ−６−メトキシナフタレン−２−イル（１７．６ｍｇ，収率：３３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３５．１（ｄｄ，Ｊ＝５２，５．４Ｈｚ，１Ｆ），−１４３．７（ｄｄ，Ｊ＝５２，１６Ｈｚ，１Ｆ），−１５７．７（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．４Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２０７】
参考例−１９
下記の反応式に従い、１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトールを合成した。
【０２０８】
【化５１】
2010248144.tif 000052
【０２０９】
酢酸１，７，８−トリフルオロナフタレン−２−イル（１８１ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（２０８ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１３％塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出した。あわせた有機層を水（３．０ｍＬ）、飽和食塩水（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２８ｇ），ヘキサン―酢酸エチル（２：１）］により精製し、１，７，８−トリフルオロ−２−ナフトール（１４３ｍｇ，収率：９５％）を白色固体として得た。ｍ．ｐ．９５−９７．５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１４０．１（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．７Ｈｚ，１Ｆ），−１４８．１（ｄｄ，Ｊ＝４７，１６Ｈｚ，１Ｆ），−１５１．５（ｄｄ，Ｊ＝４７，４．７Ｈｚ，１Ｆ）．１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ−１４２．７（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．０Ｈｚ，１Ｆ），−１４９．７（ｄｄ，Ｊ＝４９，４．０Ｈｚ，１Ｆ），−１５０．５（ｄｄ，Ｊ＝４９，１６Ｈｚ，１Ｆ）．ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）ｍ／Ｚ１９８（Ｍ，１００），１６９（２６），１５０（６０），９９（１７）．
【０２１０】
参考例−２０
下記の反応式に従い、１，６，７，８−テトラフルオロ−２−ナフトールを合成した。
【０２１１】
【化５２】
2010248144.tif 000053
【０２１２】
酢酸１，６，７，８−テトラフルオロナフタレン−２−イル（２０．１ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）に、炭酸カリウム（５５．２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に４．０Ｍ塩酸（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５．０ｍＬｘ１，３．０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン―酢酸エチル（３：２）］により精製し、１，６，７，８−テトラフルオロ−２−ナフトール（１６．８ｍｇ，収率：定量的）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ−１４０．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２０，３．８，３．６Ｈｚ，１Ｆ），−１４５．４（ｄｄｄ，Ｊ＝５１，１６，３．８Ｈｚ，１Ｆ），−１４９．２（ｄｄｄ，Ｊ＝５１，４．８，３．６Ｈｚ，１Ｆ），−１６３．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２０，１６，４．８Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２１３】
参考例−２１
下記の反応式に従い、１，７，８−トリフルオロ−６−メトキシ−２−ナフトールを合成した。
【０２１４】
【化５３】
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【０２１５】
酢酸１，７，８−トリフルオロ−６−メトキシナフタレン−２−イル（１７．６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３．０ｍＬ）に、炭酸カリウム（９．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に４．０Ｍ塩酸（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５．０ｍＬｘ１，３．０ｍＬｘ２）で抽出した。あわせた有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５０ｍｍ）、ヘキサン―酢酸エチル（３：２）］により精製し、１，７，８−トリフルオロ−６−メトキシ−２−ナフトール（１３．３ｍｇ，収率：８９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ−１４８．８（ｄｄ，Ｊ＝４９，１５Ｈｚ，１Ｆ），−１４９．７（ｄｄ，Ｊ＝４９，４．４Ｈｚ，１Ｆ），−１６０．７（ｄｄ，Ｊ＝１５，４．４Ｈｚ，１Ｆ）．
【産業上の利用可能性】
【０２１６】
本発明の２−（２，３−ジフルオロ−６−ビニルフェニル）酢酸誘導体は、液晶材料の製造中間体として有用である。