(57)【要約】【課題】柔軟性および生体適合性があり、生物学的接着剤または生物学的シーラントの特性がまったく変化しない、完全合成の生物学的接着剤または生物学的シーラントを提供すること。【解決手段】ポリアミン、親水性溶媒および増粘剤を含む第一成分；ならびに、脂肪族ポリエステルマクロマーを含む第二成分を含む二成分生体吸収性組成物、ならびに上記二成分生体吸収性組成物を組織へ適用する工程を包含する方法、および上記二成分生体吸収性組成物を組織の欠損へ適用する工程を包含する、組織の欠損を密閉する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリアミン、親水性溶媒および増粘剤を含む第一成分；ならびに、
脂肪族ポリエステルマクロマーを含む第二成分
を含む二成分生体吸収性組成物。
【請求項２】
前記増粘剤が多糖類を含む、請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項３】
前記増粘剤がポリアクリル酸、ポリ（アクリル酸ナトリウム）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、アルギン酸ナトリウム、グアルゴム、カルボキシメチルグアルナトリウム、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンニャクグルコマンナン、オート麦デンプン、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、キサンタンガム、カードランおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項４】
前記増粘剤がカルボキシメチルセルロースを含む、請求項３に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項５】
前記親水性溶媒が水、生理食塩水およびｐＨ緩衝溶液からなる群から選択される、請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項６】
前記ポリアミンがエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、リジン、スペルミン、スペルミジン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、ヘキサメチレンジアミンの異性体、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ビス−ヘキサメチレントリアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、シクロヘキサンジアミンの異性体、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４，４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、トルエンジアミン、フェニレンジアミン、イソホロンジアミン、フェナルキレンポリアミン、アミノ官能性ポリアルキレンオキシド、ポリペプチドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項７】
前記ポリアミンがＮ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンを含む、請求項６に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項８】
前記ポリアミンが約０．００１重量／重量％〜約１０重量／重量％の濃度である、請求項６に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項９】
前記ポリアミンがアミノ酸を含む、請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項１０】
前記脂肪族ポリエステルマクロマーは、以下の式：
【化７】
2010158521.tif 000015
の化合物であり、ここで、
Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；
Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつ１０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そして、
ｎは２〜１０である、
請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項１１】
前記脂肪族ポリエステルマクロマーは、以下の式：
【化８】
2010158521.tif 000016
の化合物であり得、ここで、
Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；
Ａは脂肪族二酸から誘導される基であり；
Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そして、
ｎは１〜１０である、
請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項１２】
前記脂肪族ポリエステルマクロマーは以下の式：
【化９】
2010158521.tif 000017
の化合物であり、ここで、
Ｚは、多官能性化合物から誘導される基であり；
Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；
Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；
Ｒは各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；
ｎは１〜１０であり；そして、
ｍは２〜６である、
請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項１３】
Ａがアジピン酸から誘導される基である、請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項１４】
Ｒがポリアルキレングリコールから誘導される基である、請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項１５】
Ｒがポリエチレングリコールから誘導される基である、請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項１６】
ＲがＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ９００からなる群から選択される化合物から誘導される基である、請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物を組織へ適用する工程を包含する方法。
【請求項１８】
前記第一成分および第二成分がインサイチュで反応し、架橋ポリウレタンを生成する、請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物を含む、組織の欠損を密閉するための組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の二成分生体吸収性組成物を含む、外科用移植物を組織に接着するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００５年５月５日に出願された米国特許出願第１１／１２３，６９０号の一部継続出願である。この米国特許出願第１１／１２３，６９０号の全開示が、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、外科用接着剤またはシーラント（ｓｅａｌａｎｔ）としてもまた使用可能である、生体吸収性組成物を形成する際の使用に適した化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術）
近年、縫合を接着による結合で置き換えること、または縫合を接着による結合で増強することにますますの興味が生じてきている。この興味の増加の理由としては、（１）修復が達成され得る際の潜在的な速さ；（２）完全な閉鎖をもたらし、それにより流体の浸出を防止する、結合物質の能力；および（３）組織を過度に変形させることなく、結合を形成させる可能性、が挙げられる。
【０００４】
しかし、この分野における研究は、外科用接着剤が外科医に受け入れられるために、外科用接着剤は多くの特性を有しなければならないことを明らかにしてきた。外科用接着剤は、高い初期粘着力、および生体組織へ迅速に結合する能力を示さなければならない；結合の強度は、結合の破壊の前に組織の不全を引き起こすほど十分に高くあるべきである；上記接着剤は架橋を、代表的には、浸透性の柔軟な架橋を形成すべきである；そして、上記接着剤の架橋および／またはその代謝生成物は、局所的な組織毒性効果または発がん性効果を引き起こすべきでない。
【０００５】
組織用接着剤または組織用シーラントとして有用であるいくつかの材料は、現在入手可能である。現在入手可能である接着剤の１つの種類は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は、シアノアクリレート接着剤の有用性を限定し得る高い曲げ弾性率を有し得る。現在入手可能である組織用シーラントの別の種類は、ウシおよび／またはヒトの供給源に由来する成分を利用する。例えば、フィブリンシーラントが入手可能である。しかし、天然材料と同様に、上記材料において変動性が観察され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
柔軟性および生体適合性があり、生物学的接着剤または生物学的シーラントの特性がまったく変化しない、完全合成の生物学的接着剤または生物学的シーラントを提供することが所望される。上記接着剤またはシーラントが十分に低い粘度である場合、所望される分野に適用されることもまた所望される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
ポリアミン、親水性溶媒および増粘剤を含む第一成分；ならびに、
脂肪族ポリエステルマクロマーを含む第二成分
を含む二成分生体吸収性組成物。
【０００８】
（項目２）
前記増粘剤が多糖類を含む、上記項目に記載の二成分生体吸収性組成物。
【０００９】
（項目３）
前記増粘剤がポリアクリル酸、ポリ（アクリル酸ナトリウム）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、アルギン酸ナトリウム、グアルゴム、カルボキシメチルグアルナトリウム、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンニャクグルコマンナン、オート麦デンプン、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、キサンタンガム、カードランおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００１０】
（項目４）
前記増粘剤がカルボキシメチルセルロースを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００１１】
（項目５）
前記親水性溶媒が水、生理食塩水およびｐＨ緩衝溶液からなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００１２】
（項目６）
前記ポリアミンがエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、リジン、スペルミン、スペルミジン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、ヘキサメチレンジアミンの異性体、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ビス−ヘキサメチレントリアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、シクロヘキサンジアミンの異性体、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４，４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、トルエンジアミン、フェニレンジアミン、イソホロンジアミン、フェナルキレンポリアミン、アミノ官能性ポリアルキレンオキシド、ポリペプチドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００１３】
（項目７）
前記ポリアミンがＮ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００１４】
（項目８）
前記ポリアミンが約０．００１重量／重量％〜約１０重量／重量％の濃度である、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００１５】
（項目９）
前記ポリアミンがアミノ酸を含む、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００１６】
（項目１０）
前記脂肪族ポリエステルマクロマーは、以下の式：
【００１７】
【化７】
2010158521.tif 000002
の化合物であり、ここで、
Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；
Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつ１０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そして、
ｎは２〜１０である、
上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００１８】
（項目１１）
前記脂肪族ポリエステルマクロマーは、以下の式：
【００１９】
【化８】
2010158521.tif 000003
の化合物であり得、ここで、
Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；
Ａは脂肪族二酸から誘導される基であり；
Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そして、
ｎは１〜１０である、
上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００２０】
（項目１２）
前記脂肪族ポリエステルマクロマーは以下の式：
【００２１】
【化９】
2010158521.tif 000004
の化合物であり、ここで、
Ｚは、多官能性化合物から誘導される基であり；
Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；
Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；
Ｒは各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；
ｎは１〜１０であり；そして、
ｍは２〜６である、
上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００２２】
（項目１３）
Ａがアジピン酸から誘導される基である、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００２３】
（項目１４）
Ｒがポリアルキレングリコールから誘導される基である、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００２４】
（項目１５）
Ｒがポリエチレングリコールから誘導される基である、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００２５】
（項目１６）
ＲがＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ９００からなる群から選択される化合物から誘導される基である、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００２６】
（項目１７）
上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物を組織へ適用する工程を包含する方法。
【００２７】
（項目１８）
前記第一成分および第二成分がインサイチュで反応し、架橋ポリウレタンを生成する、上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物。
【００２８】
（項目１９）
上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物を組織の欠損へ適用する工程を包含する、組織の欠損を密閉する方法。
【００２９】
（項目２０）
上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物と、外科用移植物および組織とを接触させる工程を包含する、該外科用移植物を組織に接着する方法。
【００３０】
（項目１９Ａ）
上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物を含む、組織の欠損を密閉するための組成物。
【００３１】
（項目２０Ａ）
上記項目のうちのいずれかに記載の二成分生体吸収性組成物を含む、外科用移植物を組織に接着するための組成物。
【００３２】
（摘要）
医療用／外科用適用のための接着剤またはシーラントとして有用である生体吸収性組成物を形成し得る化合物が提供される。
【００３３】
（要旨）
本開示は、ポリアミン、親水性溶媒および増粘剤を含む第一成分；ならびに、脂肪族ポリエステルマクロマーを含む第二成分を含む二成分生体吸収性組成物に関する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、上記脂肪族ポリエステルマクロマーは、以下の式：
【００３５】
【化１】
2010158521.tif 000005
であり得、ここで、Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつ１０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そして、ｎは２〜１０である。そのような化合物は固体ではなく、むしろ流動可能または噴霧可能である。
【００３６】
上記脂肪族ポリエステルマクロマーは、以下の式：
【００３７】
【化２】
2010158521.tif 000006
であり得、ここで、Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そして、ｎは１〜１０である。
【００３８】
他の実施形態において、上記脂肪族ポリエステルマクロマーは以下の式：
【００３９】
【化３】
2010158521.tif 000007
であり得、ここで、Ｚは、多官能性化合物から誘導される基であり；Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；ｎは１〜１０であり；そして、ｍは２〜６である。
【００４０】
上記脂肪族ポリエステルマクロマーを架橋するために使用され得るポリアミンとしては、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、リジン、スペルミン、スペルミジン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、ヘキサメチレンジアミンの異性体、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ビス−ヘキサメチレントリアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、シクロヘキサンジアミンの異性体、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４，４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、トルエンジアミン、フェニレンジアミン、イソホロンジアミン、フェナルキレン（ｐｈｅｎａｌｋｙｌｅｎｅ）ポリアミン、アミノ官能性ポリアルキレンオキシド、ポリペプチドおよびこれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、上記ポリアミン架橋剤は、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンである。別の実施形態において、上記ポリアミンはアミノ酸を含む。上記ポリアミンは、約０．００１重量／重量％〜約１０重量／重量％の濃度であり得る。
【００４１】
上記二成分生体吸収性組成物としては親水性溶媒があげられ、親水性溶媒は生理食塩水、水、またはｐＨ緩衝溶液であり得る。二成分生体吸収性組成物中で利用され得る増粘剤としては、ポリアクリル酸、ポリ（アクリル酸ナトリウム）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、アルギン酸ナトリウム、グアルゴム、カルボキシメチルグアルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｇｕａｒ）、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンニャクグルコマンナン（ｋｏｎｊａｃ  ｇｌｕｃｏｍａｎｎａｎ）、オート麦デンプン（ｏａｔ  ｓｔａｒｃｈ）、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、キサンタンガム、カードランおよびこれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、上記増粘剤は多糖であり得る。
【００４２】
上記二成分生体吸収性組成物を組織へ適用するための方法もまた、開示される。
【００４３】
上記化合物および組成物は、例えば、接着剤またはシーラントとして有用であり、組織へ適用され得るか、組織の開口部を封止して空気もしくは体液の漏出を防ぐために使用され得るか、創傷を閉じるために使用され得るか、または組織へ医療用デバイスもしくは人工器官を固定するために使用され得る。
【発明の効果】
【００４４】
本発明によって、柔軟性および生体適合性があり、生物学的接着剤または生物学的シーラントの特性がまったく変化しない、完全合成の生物学的接着剤または生物学的シーラントが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、適用（０日目）から適用４週間後までの本開示の接着剤の強度損失プロフィールを描くグラフである。
【図２】図２は、二重シリンジアプリケーターと組み合わせた二成分生体吸収性組成物の一実施形態を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
（詳細な説明）
本開示は、組織用接着剤またはシーラントとして使用され得る、二成分生体吸収性組成物を形成するのに適した化合物に関する。
【００４７】
本開示の組成物は、２つのジヒドロキシ化合物を連結している脂肪族二酸を含む成分を含有する（時として、本明細書中では「脂肪族ポリエステルマクロマー」として言及される）。繰り返しが１０回までの脂肪族ポリエステルマクロマーが存在し得る。本化合物は、使用の際に相対する温度において固体ではなく、むしろ流動可能である。流動可能な物質は、測定可能な粘度を有する。例えば、本化合物は、約０℃〜約４０℃の温度で約１０００センチポアズ〜約３０００００センチポアズ（「Ｃｐ」）の粘度を有し得る。
【００４８】
本化合物を形成する際に利用され得る適した脂肪族二酸、例えば、二酸に適した約２個〜約８個の炭素原子を有する脂肪族二酸としては、限定はされないが、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸およびこれらの化合物が挙げられる。
【００４９】
利用され得る適したジヒドロキシ化合物としては、例えば、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコールなどを含むポリオールが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記ジヒドロキシ化合物は、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのブロックコポリマーまたはランダムコポリマー）であり得る。
【００５０】
１つの実施形態において、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）はジヒドロキシ化合物として利用され得る。約２００〜約１０００、代表的には約４００〜約９００の範囲の分子量を有するＰＥＧを利用することが所望され得る。適したＰＥＧは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ９００の名称の下で様々な供給者から市販される。
【００５１】
任意の方法が、上記脂肪族ポリエステルマクロマーを形成するために使用され得る。いくつかの実施形態において、上記脂肪族ポリエステルマクロマーは、適した溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中でアジポイルクロリドをＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ６００）およびピリジンと混合することにより形成され得る。上記溶液は、約４時間〜約１８時間の範囲の時間にわたって、適した温度である約−７０℃〜約２５℃に維持され得る。その後、反応混合物は、沈殿するピリジン塩酸塩副生成物を除去するためにろ過され、その結果得られる脂肪族ポリエステルマクロマー（ここではＰＥＧ／アジペート化合物）は、エーテルまたは石油エーテルを添加することにより溶液から沈殿し得、適した手段（ろ過を含み得る）により収集され得る。本化合物を作製するのに適した他の方法は、当業者には明らかである。
【００５２】
代表的には、結果として生じる脂肪族ポリエステルマクロマーは以下の式：
【００５３】
【化４】
2010158521.tif 000008
であり、ここで、Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そして、ｎは１〜１０である。いくつかの有用な実施形態において、上記Ａ基は、アジピン酸から誘導される基であり得、Ｒは、１０００未満の分子量を有するポリエチレングリコールから誘導される基であり得る。これらの化合物の分子量および粘度は、使用される特定の酸、使用される特定のジヒドロキシ化合物、および存在する繰り返し単位の数といった多くの要素に依存する。一般的に、これらの化合物の粘度は、２５℃、２０．２５ｓ−１の剪断速度で約３００Ｃｐ〜約１００００Ｃｐであり得る。
【００５４】
これらの化合物は、多くの適用に対して有用である。例えば、これらの化合物は、架橋可能な化合物を産生し、優れた組織用接着剤またはシーラントとして役立つゲルマトリクスを形成するために使用され得る。
【００５５】
接着剤またはシーラントの適用に対して、上記脂肪族ポリエステルマクロマーをエンドキャップし、反応性末端基を提供することが所望される。適した反応性末端基としては、アミン反応性末端基、例えば、イソシアネート基、イソチオシアネート、ジイミダゾール、イミドエステル、ヒドロキシコハク酸イミドエステル、およびアルデヒドが挙げられる。特に興味深いのは、イソシアネート基である。脂肪族ポリエステルマクロマーをエンドキャップし、反応性末端基を提供するための方法は、当業者の理解し得る範囲内である。
【００５６】
例えば、上記脂肪族ポリエステルマクロマーは脂肪族ジイソシアネートまたは芳香族ジイソシアネートと反応し得、ジイソシアネート官能性化合物を生成し得る。上記脂肪族ポリエステルマクロマーをエンドキャップするのに適したイソシアネートとしては、芳香族イソシアネート、脂肪族イソシアネートおよび脂環式イソシアネートが挙げられる。例としては、限定はされないが、芳香族ジイソシアネート（例えば、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）またはテトラメチルキシリレンジイソシアネート）；脂肪族ジイソシアネート（例えば、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジメチルジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート）；および脂環式ジイソシアネート（例えば、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル  １，３−フェニレンジイソシアネートまたはＢａｙｅｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅから市販されるＤＥＳＭＯＤＵＲＳ（登録商標））が挙げられる。
【００５７】
ジイソシアネートで脂肪族ポリエステルマクロマーをエンドキャップするための方法は、当業者の理解し得る範囲内である。例えば、上記脂肪族ポリエステルマクロマーは、適したジイソシアネート（例えば、トルエンジイソシアネート）と組み合わされ得、約５５℃〜約７５℃の範囲の適した温度、代表的には約６５℃に加熱され得る。次いで、生じるジイソシアネート官能性化合物は、石油エーテルを用いて熱抽出することにより精製される。
【００５８】
本開示の上記ジイソシアネート官能性化合物は以下の式：
【００５９】
【化５】
2010158521.tif 000009
であり得、ここで、Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そして、ｎは１〜１０である。いくつかの実施形態において、Ｘは、トルエン、ヘキサメチレン、テトラメチレン、リジン、エチル化リジンイソホロン、キシレン、ジフェニルメタン、ジフェニルジメチルメタン、ジベンジルジイソシアネート、オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレン、または、必要に応じてこれらの混合物もしくはこれらの組み合わせから誘導され得る。ジイソシアネート官能性化合物のＮＣＯ含有量は、約３％〜約６％、代表的には約３．５％〜約５％に変わり得る。これらのジイソシアネート官能性化合物の粘度は、使用される特定のジイソシアネート、使用される特定の二酸、使用される特定のジヒドロキシ化合物および存在する繰り返し単位の数といった多くの要素に依存する。一般的にこれらの化合物の粘度は、約１５００Ｃｐ〜約５００００Ｃｐであり得る。
【００６０】
複数の異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが単一の反応でエンドキャップされ得ることが理解されるべきである。例えば、上記式の脂肪族ポリエステルマクロマー（ここでｎは３である）が調製され得、別個に調製されていた上記式の脂肪族ポリエステルマクロマー（ここでｎは５である）と組み合わされ得る。ついで、脂肪族ポリエステルマクロマーの混合物は、単一の反応でエンドキャップされ得、反応性基を提供し得る。生じる生成物は、上で示された式のジイソシアネート官能性化合物の混合物である。
【００６１】
本開示の別の局面において、上記官能性ポリエステルマクロマーは、分枝剤（ｂｒａｎｃｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として作用する多官能性化合物とさらに反応し得る。適した分枝剤としては、例えば、多官能性酸、多官能性無水物、多官能性アルコール、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記多官能性化合物は、３個〜６個のヒドロキシル基を有するポリオール、３個〜６個のカルボキシル基を有するポリカルボン酸、または合計３個〜６個のヒドロキシル基およびカルボキシル基を有するヒドロキシ酸であり得る。
【００６２】
多官能性化合物として利用され得る代表的なポリオールとしては、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，４−ブタントリオール、ペンタエリトリトール、１，２，６−ヘキサントリオール、ソルビトール、１，１，４，４−テトラキス（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン、トリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌレート（ｉｓｏｃｙａｎｕｒａｔｅ）、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、ポリグリコール酸トリオール、ポリジオキサノントリオール、ジペンタエリトリトール、または、必要に応じてこれらの混合物が挙げられる。利用され得る他の多官能性化合物としては、２個〜３個の炭素を有するアルキレンオキシド（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシド）をポリオール開始剤と縮合させることにより誘導されるトリオールが挙げられる。そのような多官能性化合物は、代表的には、約４００〜約３０００の範囲の高分子量を有する。
【００６３】
多官能性化合物として使用され得る代表的なポリカルボン酸は、ヘミメリト酸、トリメリト酸、トリメシン酸、ピロメリト酸、ベンゼンテトラカルボン酸、ベンゾフェノンテトラカルボン酸、１，１，２，２−エタンテトラカルボン酸、１，１，２−エタントリカルボン酸、１，３，５−ペンタントリカルボン酸および１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸が挙げられる。
【００６４】
上記多官能性化合物として適する代表的なヒドロキシ酸としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、３−ヒドロキシグルタル酸、粘液酸、トリヒドロキシグルタル酸および４−（β−ヒドロキシエチル）フタル酸が挙げられる。そのようなヒドロキシ酸は、３個以上のヒドロキシル基およびカルボキシル基の組み合わせを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、上記多官能性化合物は、生じる分枝官能性化合物の分解プロフィールを変えるために、少なくとも１つの生体吸収性基を含み得る。上記多官能性化合物と組み合わされ得る生体吸収性基としては、例えば、グリコリド、グリコール酸、ラクチド、乳酸、カプロラクトン、ジオキサノン、トリメチレンカーボネートおよびこれらの組み合わせから誘導される基が挙げられる。例えば、１つの実施形態において、上記多官能性化合物は、ジオキサノンおよびグリコリドと組み合わせたトリメチロールプロパンを含み得る。多官能性化合物へ生体吸収性基を追加するための方法は公知である。上記多官能性化合物が改変され、生体吸収性基を含む場合、上記生体吸収性基は、上記多官能性基と生体吸収性基とを合わせた量の約５０パーセント〜約９５パーセント、代表的には上記多官能性基と生体吸収性基とを合わせた量の約７パーセント〜約９０パーセントの範囲の量で存在し得る。
【００６６】
上記多官能性化合物は、約５０〜約５０００、代表的には約１００〜約３０００の範囲の重量平均分子量を有し得、そして、代表的には約２個〜約６個の範囲の官能基を有する。
【００６７】
上記官能性二酸化合物と上記多官能性化合物を反応させるための方法は、当業者の理解し得る範囲内である。いくつかの実施形態において、多官能性化合物は、必要に応じて、触媒（例えば、オクタン酸スズ）の存在下で、約５０℃〜約８０℃、代表的には約６０℃〜約７０℃の範囲の温度で、約２４時間〜約９６時間、代表的には約４８時間〜約７２時間の範囲の時間にわたって、ジイソシアネート官能性化合物と組み合わされ得る。
【００６８】
そうして、生じる分枝官能性化合物は以下の式：
【００６９】
【化６】
2010158521.tif 000010
であり得、ここで、Ｚは、必要に応じて生体吸収性基を含む多官能性化合物から誘導される基であり；Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、かつジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；ｎは１〜１０であり；そして、ｍは２〜６である。これらの分枝ジイソシアネート官能性化合物の粘度は、使用される特定の分枝剤、使用される特定のジイソシアネート、使用される特定の二酸、使用される特定のジヒドロキシ化合物および存在する繰り返し単位の数といった多くの要素に依存する。一般的にこれらの化合物の粘度は、２５℃かつ９．９８ｓ−１の剪断速度で約３０００Ｃｐ〜約３０００００Ｃｐであり得、いくつかの実施形態においては２５℃かつ９．９８ｓ−１の剪断速度で約１５０００Ｃｐ〜約１０００００Ｃｐであり得、さらに他の実施形態においては２５℃かつ９．９８ｓ−１の剪断速度で約３００００Ｃｐ〜約７００００Ｃｐであり得る。
【００７０】
当業者が認識するように、様々な範囲の官能性を有する化合物の混合物は、ジイソシアネート官能性化合物を多官能性化合物と反応させた結果生じる。例えば、ジイソシアネート官能性化合物１つは、上記多官能性化合物と反応し得、イソシアネート官能基を有する化合物１つを提供する；または、ジイソシアネート官能基化合物２つは、多官能性化合物１つと反応し得、イソシアネート官能基を２つ有する化合物を提供する；または、ジイソシアネート官能基を３つ有する化合物は、多官能性化合物１つと反応し得、イソシアネート官能性を３つ有する化合物を提供する；または、多官能性化合物２つは、ジイソシアネート官能性化合物１つと反応し得、イソシアネート官能性を有しない化合物を提供する。当業者は、形成し得る他の可能性のある反応生成物を想定する。
【００７１】
複数のジイソシアネート官能性化合物が単一の反応で多官能性化合物と反応し得ることが理解されるべきである。例えば、上述の式の脂肪族ポリエステルマクロマー（ここでｎは３である）が調製され得、別個に調製されていた上述の式の脂肪族ポリエステルマクロマー（ここでｎは５である）と組み合わされ得る。次いで、脂肪族ポリエステルマクロマーの混合物は、単一の反応でエンドキャップされ得、反応性基を提供し得る。次いで、生じるジイソシアネート官能性化合物の混合物は、多官能性化合物と反応し得る。別の例として、上述の式の脂肪族ポリエステルマクロマー（ここでｎは３である）が調製され得、エンドキャップされ得、そして、上述の式の脂肪族ポリエステルマクロマー（ここでｎは５である）が別個に調製され得、エンドキャップされ得る。次いで、二つのジイソシアネート官能性化合物が混合され得る。次いで、生じるジイソシアネート官能性化合物の混合物は単一の反応で多官能性化合物と反応し得る。
【００７２】
インサイチュで組織へ適用する際、これまでに記載された官能性化合物および分枝官能性化合物は架橋し、優れた組織用接着剤またはシーラントとして役立つゲルマトリクスを形成する。標準的には、上記架橋反応は、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で約１５秒〜約２０分、またはより代表的には１分〜１０分の範囲の時間にわたって実施される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、化合物、例えば、インサイチュで上記シーラントまたは接着剤を架橋させるための架橋剤と組み合わされ得る。例えば、上記架橋剤はアミン官能基を含有し得、このアミン官能基はイソシアネートプレポリマー（ポリエステルマクロマー）と反応し得、架橋ポリウレタンを生成し得る。適した架橋剤としては、限定はされないが、アミノ官能性架橋剤、例えば、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、リジン、スペルミン、スペルミジン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、ヘキサメチレンジアミンの異性体、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ビス−ヘキサメチレントリアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、シクロヘキサンジアミンの異性体、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４，４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、トルエンジアミン、フェニレンジアミン、イソホロンジアミン、フェナルキレン（ｐｈｅｎａｌｋｙｌｅｎｅ）ポリアミン、アミノ官能性ポリアルキレンオキシド、ポリペプチドおよびこれらの組み合わせが挙げられ得る。架橋組成物は、脂肪族ポリエステルマクロマーと同時に組織へ適用され得、架橋シーラントまたは架橋接着剤を生成し得る。他の実施形態において、上記架橋組成物は組織表面を「前処置する」ために使用され得、ここで、上記脂肪族ポリエステルマクロマーは上記組織へ後に適用され得、インサイチュで上記組成物を架橋し得る。架橋組成物は、液体状態または固体状態であり得る。上記架橋組成物はまた、約０．００１重量／重量％〜約１０重量／重量％の濃度で、実施形態においては約０．０５重量／重量％〜約５重量／重量％の濃度で種々の溶媒と組み合わされ得る。実施形態において、架橋組成物は約０．２重量／重量％の濃度で生理食塩水中にある。
【００７４】
これまでに記載された化合物は、単独で使用され得るか、または組成物中へ調合され得る。上記組成物を形成するために利用される成分の濃度は、使用される特定の成分の種類および分子量、生体適合性組成物の最終用途への適用（例えば、接着剤またはシーラント）を含む多くの要素に依存する。一般的に、上記組成物は、上記官能性ポリエステルマクロマーの約０．５％〜約１００％を含有し得る。上記官能性ポリエステルマクロマーが分枝剤と反応していた場合、上記組成物は約０．５重量％〜約１０重量％の分枝剤を含有し得る。
【００７５】
本開示の化合物の粘度が特定的適用に対してあまりに高すぎると考えられる場合、化合物に加えて溶媒を含む溶液または乳濁液が調合され得る。利用され得る適した溶媒としては、例えば、極性溶媒（例えば、水、エタノール、トリエチレングリコール、グリム（例えば、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ポリエチレングリコール、メトキシ−ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン）、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジイソブチルケトン、ジアセトンアルコール、エチルアミルケトン、乳酸エチルなど、およびこれらの混合物が挙げられる。他の実施形態において、例えば、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、これらの混合物などの溶媒が利用され得る。
【００７６】
使用される溶媒の量は、使用される特定の反応性化合物および組成物の目的の最終用途を含む多くの要素に依存する。一般的に、上記溶媒は、組成物全体の約１重量％〜５０重量％であり得る。１つ以上の溶媒の使用は、約１００Ｃｐ〜約１５００Ｃｐの粘度を有する乳濁液を産生し得る。そのような乳濁液は、任意の適した噴霧デバイスを用いて都合良く噴霧され得る。
【００７７】
上記化合物がイソシアネート官能基を含み、かつ上記溶媒がヒドロキシル基を含む場合、上記溶媒は、所望されないプレゲル化（ｐｒｅ−ｇｅｌｌｉｎｇ）を避けるために、使用直前に上記化合物と都合良く混合される。
【００７８】
本開示に従う組成物は、必要に応じて、１つ以上の触媒を含み得る。触媒の添加により、本開示の組成物の硬化時間は減少し得る。利用され得る触媒としては、ルイス酸、三級アミン触媒、四級アミン触媒などが挙げられる。
【００７９】
添加され得る適した三級アミン触媒としては、限定はされないが、トリエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ペンタメチルジエチレントリアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１−メチル−４−ジメチルアミノエチル−ピペラジン、３−メトキシ−Ｎ−ジメチル−プロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、ジエチルエタノールアミン、Ｎ−ココモルホリン（ｃｏｃｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルイソプロピル−プロピレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ジエチルアミノプロピルアミンおよびジメチル−ベンジルアミンが挙げられる。
【００８０】
適した四級アミン触媒としては、例えば、低級アルキルアンモニウムハライドおよびそれらの誘導体（例えば、ヒドロキシ置換−、クロルヒドリン置換−、およびエポキシ置換低級アルキルトリメチルアンモニウムハライド（例えば、置換プロピルトリメチルアンモニウムクロライド））が挙げられる。利用され得る四級アミンとしては、ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド、クロロヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド、およびエポキシプロピル−トリメチルアンモニウムクロライドが挙げられる。上記化合物の特定の例としては、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド、２，３−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド、および２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライドが挙げられる。
【００８１】
他の実施形態において、架橋反応において使用するための触媒としては、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン、オクタン酸スズなどが挙げられる。
【００８２】
使用される触媒の量は、架橋される化合物１ｋｇあたり約０．５ｇ〜約５０ｇの範囲であり得る。１つの実施形態において、触媒の量は、架橋される化合物１ｋｇあたり約０．５ｇ〜約１０ｇの範囲である。
【００８３】
水はまた、硬化時間を減少させるために上記組成物へ添加され得る。添加される場合、所望されないまたは時期尚早の架橋を避けるために、水は上記組成物の使用時間に、または使用時間に近い時間に導入されるべきである。一般的に、水の量は、組成物全体を基として約１重量％〜約５０重量％であり得る。さらに、他の親水性溶液は、硬化時間を減少させるために本開示の組成物と組み合わされ得る。他の親水性溶液としては、生理食塩水およびｐＨ緩衝溶液が挙げられる。
【００８４】
特定の実施形態において、水は種々の触媒、架橋剤または他の添加剤（例えば増粘剤）と組み合わされ得る。例えば、二成分生体吸収性組成物は、一つの成分として親水性溶媒（例えば、生理食塩水）を含み得、第二成分は、脂肪族ポリエステルマクロマーを含み得る。上記親水性溶媒は、生体吸収性組成物の硬化時間を増加させ得る。これらの二成分を同時に噴霧するか、または適用する場合、上記二成分は同様の粘度を有することが有用であり得る。このことを達成するための１つの方法は、親水性溶媒成分への増粘剤の添加であり得る。適した増粘剤としては、限定はされないが、ポリアクリル酸、ポリ（アクリル酸ナトリウム）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、アルギン酸ナトリウム、グアルゴム、カルボキシメチルグアルナトリウム、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンニャクグルコマンナン、オート麦デンプン、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、キサンタンガム、カードラン、種々の多糖およびこれらの組み合わせが挙げられる。増粘剤は、約０．０１重量／重量％〜約５．０重量／重量％の濃度で、いくつかの実施形態においては約１．０重量／重量％〜約３．０重量／重量％の濃度で、さらなる実施形態においては約１．２重量／重量％〜約２．０重量／重量％の濃度で親水性溶媒へ添加され得る。１つの実施形態において、上記増粘剤は、約１．５重量／重量％であり得る。逆に、ずり減粘剤といった添加剤は、上記ポリマー第二成分の粘度を減少させるためにポリマー第二成分へ添加され得る。架橋剤はまた、（ＮＣＯ官能性マクロマーの早すぎるゲル化を防ぐために）水相と組み合わされ得る；適した架橋剤としては、これまでに考察されたものが挙げられる。
【００８５】
様々な任意の材料（限定はされないが、界面活性剤、抗菌剤、着色剤、保存料、造影剤（例えば、ヨウ素もしくは硫酸バリウム、またはフッ素）、または医薬が挙げられる）もまた、本開示の生体吸収性組成物へ添加され得る。いくつかの実施形態において、本組成物は、必要に応じて１つ以上の生物活性剤を含み得る。用語「生物活性剤」は、本明細書中で使用される場合、その最も広範な意味で使用され、臨床用途を有する任意の物質または物質の混合物を包含する。結果として、生物活性剤はそれ自体が薬理学的活性を有していてもいなくともよい（例えば、染料）。あるいは、生物活性剤は、治療効果もしくは予防効果を提供する任意の薬剤、組織の成長、細胞の成長、細胞の分化に影響を与えるもしくは関与する化合物、生物学的作用（例えば、免疫応答）を生じさせることが可能であり得る化合物であり得、または１つ以上の生物学的プロセスにおいて任意の他の役割を果たし得る。
【００８６】
本開示に従って利用され得る生物活性剤の分類の例としては、抗菌剤、鎮痛薬、解熱薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、心臓血管薬、診断薬、交感神経様作用剤、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、抗痙攣薬、ホルモン剤、成長因子、増殖因子、筋弛緩剤、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬、抗新生物薬、免疫原性剤、免疫抑制剤、胃腸薬、利尿薬、ステロイド、脂質、リポ多糖類、多糖類および酵素が挙げられる。また、生物活性剤の組み合わせが用いられ得ることも意図される。
【００８７】
本組成物中に生物活性剤として含まれ得る適した抗菌剤としては、トリクロサン（２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテルとしても知られる）、クロルヘキシジンおよびその塩（酢酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジングルコネート、塩酸クロルヘキシジンおよび硫酸クロルヘキシジンを含む）、銀およびその塩（酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、プロテイン銀、およびスルファジアジン銀を含む）、ポリミキシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド（例えば、トブラマイシンおよびゲンタマイシン）、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、ミコナゾール；キノロン（例えば、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、エノキサシンおよびシプロフロキサシン）；ペニシリン（例えば、オキサシリンおよびピプラシル（ｐｉｐｒａｃｉｌ））、ノノキシノール９、フシジン酸、セファロスポリンならびにこれらの組み合わせが挙げられる。加えて、抗菌性タンパク質および抗菌性ペプチド（例えば、ウシまたはアカゲザルのラクトフェリンおよびラクトフェリシンＢ（ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｃｉｎ  Ｂ））は、本組成物中に生物活性剤として含まれ得る。
【００８８】
本組成物中に生物活性剤として含まれ得る他の生物活性剤としては、局所麻酔薬；非ステロイド系避妊薬；副交感神経様作用薬；精神治療薬；精神安定剤；充血緩和剤；鎮静催眠薬；ステロイド；スルホンアミド；交感神経様作用薬；ワクチン；ビタミン；抗マラリア薬；抗偏頭痛薬；抗パーキンソン病薬（例えば、Ｌ−ドパ）；抗痙攣薬；抗コリン作用薬（例えば、オキシブチニン）；鎮咳薬；気管支拡張薬；心臓血管薬（例えば、血管拡張薬およびニトログリセリン）；アルカロイド；鎮痛剤；麻酔薬（例えば、コデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルヒネなど）；非麻酔薬（例えば、サリシレート、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなど）；オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンおよびナロキソン）；抗がん剤；鎮痙薬；制吐薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬（例えば、ホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、プレドニソン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾンなど）；プロスタグランジンおよび細胞傷害性薬物；エストロゲン；抗菌剤；抗生物質；抗真菌剤；抗ウィルス薬；抗凝固剤；鎮痙薬；抗うつ薬；抗ヒスタミン薬；ならびに、免疫学的薬剤が挙げられる。
【００８９】
本組成物に含まれ得る適した生物活性剤の他の例としては、ウィルスおよび細胞；ペプチド；ポリペプチドおよびタンパク質、これらのアナログ、ムテイン、および活性フラグメント、例えば、免疫グロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンフォカイン、モノカイン、ケモカイン）；血液凝固因子；造血因子；インターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６）、インターフェロン（β−ＩＦＮ、α−ＩＦＮおよびγ−ＩＦＮ）；エリトロポイエチン；ヌクレアーゼ；腫瘍壊死因子；コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）；インスリン；抗腫瘍剤および腫瘍抑制剤；血液タンパク質；ゴナドトロピン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧなど）；ホルモンおよびホルモンアナログ（例えば、成長ホルモン）；ワクチン（例えば、腫瘍性抗原、細菌性抗原、およびウィルス性抗原）；ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子；成長因子（例えば、神経成長因子、インスリン様成長因子）；タンパク質インヒビター、タンパク質アンタゴニスト、およびタンパク質アゴニスト；核酸（例えば、アンチセンス分子、ＤＮＡ、ＲＮＡ）、オリゴヌクレオチドおよびリボザイム）が挙げられる。
【００９０】
天然に存在するポリマー（タンパク質（例えば、コラーゲン）および様々な天然に存在する多糖類（例えば、グリコサミノグリカン）の誘導体を含む）は、必要に応じて本開示の組成物中へ生物活性剤として組み込まれ得る。
【００９１】
単一の生物活性剤が本組成物を形成するために利用され得る。または、代替の実施形態においては、生物活性剤の任意の組み合わせが本組成物を形成するために利用され得る。
【００９２】
これまでに記載された官能性化合物および分枝官能性化合物の存在に起因して、本組成物は架橋し、優れた組織用接着剤またはシーラントとして役立つゲルマトリクスを形成する。標準的には、上記架橋反応は、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１５秒〜約２０分の範囲の時間、またはより代表的には３０秒〜１０分の範囲の時間にわたって行われる。本開示の組成物の架橋を達成するための正確な反応条件は、上記化合物の官能基、エンドキャップ化の程度、官能化の程度、触媒の存在、もしある場合には存在する特定の溶媒などを含む様々な要素に依存する。
【００９３】
架橋組成物は、医療的／外科手術的役割において、縫合糸、ステープル、クランプなどの代わりに、またはそれらと組み合わせて使用され得る。１つの実施形態において、本組成物は、物理学的な圧力をもたらし得る従来のツールの代わりに、繊細な組織（例えば肺組織）を密閉、または１つに接着するために使用され得る。本組成物はまた、空気および／または流体の漏出口を封止するため、ならびに手術後の癒着を防止するため、および組織中の空隙および／または欠損を充填するためにも使用され得る。
【００９４】
上記生体吸収性組成物が薬物またはタンパク質の送達を意図されている場合、本開示の化合物の量は、生体吸収性組成物中の薬物またはポリマーの初期保持力およびその後のその放出を促進するように調節され得る。そのような調節をするための方法および手段は、当業者には容易に明らかである。
【００９５】
本開示の組成物は、多くの異なるヒトおよび動物への医療的適用（限定はされないが、創傷閉鎖（外科的切開および他の創傷を含む）を含む）のために使用され得る。接着剤は、縫合糸、ステープル、テープおよび／または包帯の代用品か、または補足のいずれかとして組織を１つにつなげるために使用され得る。本組成物の使用により、現在の操作の間に標準的に必要とされる縫合糸を排除し得るか、または縫合糸の数を実質的に減少させ得、そしてステープルおよび特定の種類の縫合糸を除去するというその後の必要性を除き得る。したがって、本明細書中に記載される組成物は、縫合糸、クランプまたは他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織の損傷を引き起こし得る繊細な組織での使用に特に適し得る。
【００９６】
２つの組織の端部の結合を実施するために、２つの端部が接合され、本開示の組成物が２つの接合された端部へ適用される。上記組成物は迅速に架橋する（一般的には、１分未満かかる）。そうして、本開示の組成物は創傷へ適用され得、固まり得、それにより創傷を閉鎖し得る。
【００９７】
科学者共同体の内部では、用語「肉（ｆｌｅｓｈ）」の使用法と用語「組織」の使用法との間で、ある特定の違いが明確にされ得るが、上記用語は、一般的な基材に対して言及しているので、本明細書中では互換性を持って使用され得る。ここで、当業者は、本生体吸収性組成物が患者の処置のために医療分野の範囲内で上記一般的な基材上で利用されることを理解する。本明細書中で使用される場合、「組織」は、限定はされないが、皮膚、骨、神経、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、乳房、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頚部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚および／または腹水の組織を含み得る。
【００９８】
本明細書中に記載される組成物はまた、シーラントとしても使用され得る。シーラントとして使用される場合、本開示の化合物は、外科的処置の間およびその後の両方において、出血または流体の漏出を防ぐまたは抑える生体吸収性組成物を形成するために手術において使用され得る。本開示の化合物はまた、肺の手術に伴う空気の漏出を防ぐためにも適用され得る。本明細書中の化合物は、組織中の任意の欠損を密閉し、かつ任意の流体または空気の移動を封鎖するのに少なくとも十分な量で所望される領域へ直接適用され得る。上記組成物はまた、縫合糸またはステープルの列における血液または他の流体の漏出を防ぐまたは制御するためにも使用される。
【００９９】
本組成物はまた、再建手術の間に植皮片を接着させ、組織弁を位置付けするために使用され得る。あるいは、本組成物は、歯周の手術において組織弁を閉鎖するために使用され得る。
【０１００】
本開示の組成物の適用は、任意の従来の手段によりなされ得る。これらは、滴下、はけ塗り、もしくは組織表面上での上記組成物の他の直接的操作、または表面上への上記組成物の噴霧を含む。開腹手術（ｏｐｅｎ  ｓｕｒｇｅｒｙ）において、手または鉗子などでの適用が企図される。内視鏡手術において、上記組成物は、トロカールのカニューレを通して送達され得、そして当該技術において公知である任意のデバイスにより当該部位で広げられ得る。
【０１０１】
実施形態において、上記二成分生体吸収性組成物は、二重シリンジと組み合わせて静的ミキサー（ｓｔａｔｉｃ  ｍｉｘｅｒ）を用いて組織へ適用され得る。例えば、図２は二重シリンジ１０を示しており、ここで、架橋溶液、親水性溶媒および増粘剤はシリンジの１つのチャンバー１２の中であり、脂肪族ポリエステルマクロマーを含む第二成分はもう１つのチャンバー１４の中である。プランジャー１６は、手動で使用態勢が整えられ、上記成分は二重シリンジを出て行き、静的ミキサー１７へ入って行く。静的ミキサー１７の中に入ると、上記二成分は接触され、混合される。接触されると、２つのチャンバーからの上記二成分は、架橋し得、３０秒〜約１０分以内に組織用シーラントまたは接着剤１８を形成し得る。接着剤またはシーラントは、上記二成分が完全に架橋システムを形成する前に組織「ｔ」へ適用されるべきである。例えば、架橋は静的ミキサーを出る際に始まり得、組織「ｔ」へ適用する際に完了し得る。示される通り、上記二成分シリンジ１０は手動で押されるが、空気および気体補助スプレー缶を含む他の物理的手段が使用され得ることが企図される。また、他の種類の物理的混合システム（例えば、動的ミキサー（ｄｙｎａｍｉｃ  ｍｉｘｅｒ）を含む）が使用され得ることも企図される。
【０１０２】
他の実施形態において、特に、本開示の組成物が動物の体内の欠損を充填するために空隙充填剤またはシーラントとして利用される場合、架橋の条件および範囲をより正確に制御することが有利であり得る。例えば、動物の組織中の空隙を充填するために使用する前に、上記組成物を部分的に架橋することが所望され得る。そのような場合、本開示の組成物は上記空隙または欠損へ適用され得、固められ得、それにより空隙または欠損を充填し得る。
【０１０３】
別の実施形態において、本開示は、組織へ医療用デバイスを接着する本開示の化合物を用いるための方法に関する。医療用デバイスは移植物を含む。他の医療用デバイスとしては、限定はされないが、ペースメーカー、ステント、シャントなどが挙げられる。一般的には、動物組織の表面へデバイスを接着するために、本開示の組成物はデバイス、組織表面またはその両方へ適用され得る。次いで、上記デバイスおよび組織表面は、それらの間で本組成物と接触する。上記組成物が架橋して固まるとき、上記デバイスおよび組織表面は効果的にお互いと接着する。
【０１０４】
本組成物はまた、手術後の癒着を防ぐために使用され得る。このような適用では、治癒の過程の間の外科手術部位での癒着の形成を防ぐ目的で、本開示の組成物が適用され、硬化し、内部組織の表面上の層を形成する。
【０１０５】
結果として得られる生体吸収性組成物は、多数の有利な特性を有する。本開示の生体吸収性組成物は、安全であり、組織への増強された接着性を保有し、生分解可能であり、増強された止血能力を有し、コストが安く、かつ準備および使用が容易である。生体吸収性組成物を形成するために利用される化合物の選択を変更することにより、生体吸収性組成物の強度および弾性は、ゲル化時間が制御され得るように制御され得る。
【０１０６】
本明細書中の化合物は、上記生体吸収性組成物としてコンプライアンスをもったゲルマトリクスを形成し、上記ゲルマトリクスは、所望される位置での組織の端部または移植された医療用デバイスの静止した状態での位置決め（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）を確実にし、全体的な必要とされる外科手術／適用時間を減少させる。結果として生じる生体吸収性組成物は、ゲルマトリクス形成の際、膨張をほとんどまたは全く示さず、それによって、整列された組織端部および／または医療用デバイスの位置について位置的に完全な状態（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を保つ。上記生体吸収性組成物は強力な粘着性結合を形成する。上記生体吸収性組成物は、生体組織を接着するために必要なたわみ性を維持しながら、優れた物理的性能および強度を示す。この強度およびたわみ性は、外科手術での組織の端部を移動させること無しに、ある程度の組織の移動を可能にする。
【０１０７】
当業者が本明細書中の特徴を実施することがより一層可能であり得ることを目的として、以下の実施例が、限定はされないが、本開示の特徴を例示するために提供される。
【実施例】
【０１０８】
（実施例１）
９１．２８グラムのＰＥＧ６００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、オーブンで乾燥させ窒素で冷却したきれいな（本明細書中で「乾燥した」）０．５リットルの一つ口フラスコに添加した。１７５グラム（１９６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）をこのフラスコに添加してＰＥＧ６００を溶解し、次いで１３．６グラムの無水ピリジン（ＥＭＤ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）をこのフラスコに添加した。溶解したら、この溶液を乾燥した目盛り付き添加漏斗に添加した。１９．０４２グラムの蒸留塩化アジポイル（ＡｄＣｌ）（９８％、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、乾燥した１リットルの二つ口フラスコに少しずつ添加し、次いで、これに１８８グラム（２１１ｍｌ）のＴＨＦを静止窒素下で添加した。
【０１０９】
ＴＨＦ中のＡｄＣｌを含むフラスコを氷中で５分間冷却し、その後、ＰＥＧ／ピリジン／ＴＨＦ溶液を、５００ｒｐｍに設定して攪拌しながら滴下した。ＰＥＧ／ピリジン／ＴＨＦ溶液の添加を９０滴／分の速度で進行させ、この添加は、約２時間後に完了した。混合を一晩、約１６時間〜約２０時間続けた。可溶性画分を、ＲｅａｃｔＩＲＴＭ  ４０００  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を使用して赤外分光法によりインサイチュで測定した。ＲｅａｃｔＩＲプローブを、二つ口フラスコの一方の口に挿入した。利用したバックグラウンドは空気であった。得られた分光計走査により、３：２の比でのＰＥＧ／ＡｄＣｌの存在を確認した。
【０１１０】
得られた物質を濾紙（Ｓｃｈｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＃１５７３，１／２）で重力濾過して、副生成物であるピリジン塩酸塩を除去した。この塩副生成物を少量のＴＨＦで室温で洗浄し、次いで再度濾過した。その濾液をＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーター（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で濃縮した。約３／４のＴＨＦを除去し、その後、得られた物質を、４００ｒｐｍで攪拌している８００ｍｌの無水エチルエーテル（試薬等級、ＡＣＳ，９９．０％，ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）中で沈殿させた。この混合物を３０分間攪拌した。この攪拌を止め、そしてこの混合物を分離させ、その後、その上清および沈殿物を瓶に移した。生成物である３：２の比のＰＥＧ／アジペート（本明細書中で時々ｄＰＥＧと称される）を一晩減圧乾燥させた。
【０１１１】
さらなるＰＥＧ／アジペートを上記方法を使用して、ただし２：１（ＰＥＧ：アジペート）の比で生成した。
【０１１２】
（実施例２）
ＰＥＧアジペートのイソシアネート末端キャップ。乾燥した５００ｍｌの三つ口フラスコの外側に、機械攪拌機アセンブリおよび乾式凝縮器を取り付けた。これらの装置を、相対湿度２％の乾燥した部屋で組み立てた。上記実施例１で生成した５７．０グラムのＰＥＧ／アジペートをこのフラスコに移した。３９グラムのジイソシアン酸トルエン（ＴＤＩ）（技術等級８０％、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をこのフラスコに添加し、そして得られた混合物を、静止窒素下で一晩（１６時間〜２０時間）１１０ｒｐｍで攪拌し、そして６５℃で加熱した。翌日、その温度を６０℃まで低下させ、次いで約１５０ｍｌの石油エーテル（ＡＣＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、そして２５０ｒｐｍで２０分〜３０分間混合した。次いで、このフラスコを熱源から取り除き、そしてその上清をデカンテーションした。上記プロセスを３回繰り返した。このプロセスの４回目の繰り返しの際に、溶媒を添加し、そして約３０秒間攪拌し、この時点でその上清をデカンテーションし、そしてその沈殿物を瓶に移した（合計約６０グラム）。次いで、この物質を室温で減圧乾燥させた。
【０１１３】
粘度を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＤＶ  ＩＩＩコーンおよびプレート粘度計ならびにＲｈｅｏｃａｌｃ  Ｖ２．５ソフトウェア（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｓ，Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ，ＭＡ製）を使用して計算した。ＮＣＯ含有量を、ＴｉｔｒｏＬｉｎｅ  Ａｌｐｈａ  Ａｕｔｏｔｉｔｒａｔｏｒ（Ｓｃｈｏｔｔ  Ｇｅｒａｅｔｅ  ＧｍｂＨ，Ｍａｉｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）での、ＡＳＴＭ  Ｄ２５７２−９１の変更を使用する滴定により決定した。抽出前の物質の平均ＮＣＯ含有量は、約１７．９％であった。抽出後の物質の平均ＮＣＯ含有量は約４．２％であった。ＮＣＯで末端キャップしたＰＥＧ／アジペートの存在を、ＦＴＩＲおよびＮＭＲにより確認した。
【０１１４】
（実施例３）
分解可能な分枝剤を調製した。外側に機械攪拌機アセンブリを取り付けた、きれいな乾燥した２５０ｍｌの三つ口フラスコに、０．０１１グラムのオクタン酸スズ（Ｂｒａｎｄ  Ｎｕ  Ｌａｂｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ  ＣＴ）、８．０グラムのトリメチロールプロパン（ＴＭＰ）（９７％、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および３０．６６グラムのｐ−ジオキサノン（ＵＳ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）を添加した。この混合物を５０ｒｐｍで混合し、そして静止窒素下に一晩置いた。翌朝、この反応混合物は、２４℃の液体であった。この反応混合物を約１１０℃で約６時間加熱し、その後、７．０グラムのグリコリド（ＵＳ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）を添加し、そして温度を１６０℃までゆっくりと上昇させた。１６０℃で１時間後、その温度を１２５℃まで約１時間１５分かけて低下させ、その時間の後、この反応混合物を瓶に移し、そして一晩（約１５時間）置いた。
【０１１５】
次いで、４０グラムの反応混合物を２００ｍｌの一つ口フラスコに添加し、これを次に、減圧下７５℃で２４時間加熱し、そして２５０ｒｐｍで攪拌した。約２６時間後、この反応混合物を２００ｍｌの一つ口フラスコに移し、そして２００ｒｐｍで攪拌しながらエチルエーテル中で２０分間還流した。その上清をデカンテーションし、そしてその還流手順を２回繰り返して、残留しているオクタン酸スズを除去した。得られた物質であるＴＭＰ／ジオキサノン／グリコリド分枝剤を瓶に移し、そして乾燥させた。
【０１１６】
（実施例４）
実施例２のＮＣＯで末端キャップしたＰＥＧ／アジペートを実施例３の分枝剤と合わせた。１６．５９グラムのＮＣＯ末端キャップＰＥＧ／アジペート（実施例２、４．２％のＮＣＯ含有量および約３９００の分子量を有する）を、機械攪拌機アセンブリを備える２５０ｍｌの三つ口フラスコに添加した。実施例３で生成した、０．８５７グラムのＴＭＰ／ジオキサノン／グリコリド分枝剤をこのフラスコに添加し、これを静止窒素下５０ｒｐｍで攪拌しながら６５℃で加熱した。この反応を約６５時間進行させ、この時点で、物質をビーカーに移した。このビーカーを１時間減圧乾燥させ、次いで、その物質をイソシアネート含有量について滴定により試験し、約２．６％のＮＣＯ含有量を有することがわかった。
【０１１７】
（実施例５）
実施例２において上に記載される手順に従って調製したＮＣＯ末端を有するＰＥＧ／アジペート、および実施例３において上に記載される手順に従って調製したＴＭＰ／ジオキサノン／グリコリド分枝剤を利用する接着剤を、実施例４において上に記載される手順に従って得た。さらなる接着剤を、実施例３の分枝剤の代わりにＴＭＰを分枝剤として使用して調製した。調製した接着剤およびそれらの成分を、以下の表１に要約する。粘度を、上記実施例２に記載される手順に従って得、そしてＮＣＯ含有量を、上記実施例４に記載される手順に従って決定した。
【０１１８】
【表１】
2010158521.tif 000011
接着剤Ａ〜Ｅについての基材であるｄＰＥＧは、３：２（ＰＥＧ６００：塩化アジポイル）の比の塩化アジポイルおよびＴＤＩで鎖長を伸長されたＰＥＧ６００であった。接着剤Ｆは、２：１（ＰＥＧ６００：塩化アジポイル）の比の塩化アジポイルおよびＴＤＩで鎖長を伸長されたＰＥＧ６００であった。ＴＭＰとは、トリメチロールプロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｏｔ＃１０６２８ＣＡ）であり、ｄＴＭＰとは、ＴＭＰおよびジオキサノンおよびグリコリドである。０．１５グラムのビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（ＢｍｈＰ）を、接着剤Ａの調製における分枝工程中に添加した。
【０１１９】
（実施例６）
（破裂試験）
ステープル、実施例５において上で生成した接着剤、およびこれらの組み合わせを、破裂試験に供した。この破裂試験は、２５ｍｍの端端吻合デバイス（Ｕ．Ｓ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｎｏｒｗａｒｋ，ＣＴ製）および新鮮なイヌ結腸の試験サンプルを利用して、実施例５の接着剤がこの端端吻合デバイスに挿入されたステープルを補足する能力またはこれらのステープルの代わりとなる能力を試験した。
【０１２０】
要約すると、破裂試験の手順は以下のとおりであった。目的の吻合部位を最初に隔離し、そしてサンプルを切断した。充分な組織をステープル線の近位および遠位に維持して（各側に約４ｃｍ）、サンプルが止血クランプ内に適切に固定されるようにした。皮下針を、圧力変換器をインラインで備えるシリンジポンプからサンプルの遠位端に挿入し、そしてステープル線を中心とするように針をクランプのハンドルの方に向けて、クランプ内に配置した。次いで、このサンプルを三角形の試験タンクに入れ、そしてフルオレセインナトリウム流体ラインをこの皮下針に取り付けた。破壊が確認されるまで、フルオレセインナトリウム溶液をこのサンプルに５ｃｃ／分の速度で注入し、そしてピーク圧力を記録した。
【０１２１】
ステープルのみ。吻合を、Ｓｔｅｉｃｈｅｎら（「Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｓｕｔｕｒｅｓ  ｉｎ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｍａｌｌ  ＆  Ｌａｒｇｅ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ＆  Ｒｅｃｔｕｍ」，Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，ＣＴ：Ｃｉｎｅ´−Ｍｅｄ，Ｉｎｃ．（２００４）７２−７６）に従って、２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して実施した。破裂圧試験を上記のように実施した。ステープルのみで封止した吻合についての破裂圧は、０．７ｐｓｉ〜１．３ｐｓｉ（ｎ＝１０）であった。
【０１２２】
ステープルおよび接着剤Ｃ。アンビルを接合した後であるがステープルの発射前に、接着剤Ｃのビーズ（約０．２ｍＬ）を組織の器具側に、２列のステープルのおよそ間に適用させたことを除いて、吻合を、Ｓｔｅｉｃｈｅｎらに従って、２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して実施した。発射後、器具を取り除き、そして接着剤を５分間硬化させ、その後、破裂試験を実施した。ステープルおよび接着剤Ｃで封止した吻合についての破裂圧は、１．４９ｐｓｉ〜２．１ｐｓｉ（ｎ＝２）であった。
【０１２３】
弱めた（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）吻合。３つのステープルを２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーから取り除いた。この３つとは、材料の縁部に隣接する２つ、およびこの材料に隣接するがこの材料の中心により近い１つである。吻合を、Ｓｔｅｉｃｈｅｎらに従って、２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して実施し、吻合の弱めた部分が腸の腸間膜側ではない側にくることを確実にした。弱めた吻合についての破裂圧は、０．３ｐｓｉ（ｎ＝１０）であった。
【０１２４】
弱めた吻合および接着剤Ｃまたは接着剤Ｅ。３つのステープルを２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーから取り除いた。この３つとは、材料の縁部に隣接する２つ、およびこの材料に隣接するがこの材料の中心により近い１つである。アンビルを接合した後であるがステープルの発射前に、接着剤Ｃのビーズ（約０．２ｍＬ）を組織の器具側に、２列のステープルのおよそ間に適用させたことを除いて、吻合を、Ｓｔｅｉｃｈｅｎらに従って、２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して実施した。上記のように、吻合の弱めた部分は、腸の腸間膜側ではない側にあった。器具を取り除き、そして接着剤を５分間硬化させ、その後、破裂試験を実施した。全てではなくいくつかのステープルと組み合わせた接着剤Ｃの破裂圧は、２．１ｐｓｉ〜５．９ｐｓｉ（ｎ＝２）であった。
【０１２５】
接着剤Ｅを接着剤Ｃの代わりに利用したことを除いて同じ手順を実施して、弱めた吻合を形成した。接着剤Ｅの破裂圧は、１．１２ｐｓｉ（ｎ＝１）であった。
【０１２６】
接着剤Ｅ単独でステープルなし。全てのステープルを、２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡから取り除いた。次いで、器具を発射する前に、接着剤Ｅ（約０．２ｍＬ）のビーズを組織の器具側に、２列のステープルが存在するべき箇所のおよそ間に適用させて、吻合をＳｔｅｉｃｈｅｎらに従って実施した。器具を発射したら、この器具をわずかに開いて組織の圧縮を減少させたが、完全には開かなかった。これは、接着剤の５分間の硬化時間中に吻合端部を一緒にしておくために行った。５分間の硬化後、この吻合を破裂試験を使用して試験した。接着剤Ｅの破裂圧は、１．４８ｐｓｉ（ｎ＝１）であった。
【０１２７】
（実施例７）
（メッシュ引き離し試験）
この実施例の目的は、接着剤と一緒にポリプロピレンメッシュを使用するヘルニア修復を模倣することであった。約０．１ｍｌの接着剤を、縫合糸ループが通った１６ｍｍ直径の円形メッシュ片に乗せた。次いで、このメッシュを腹膜の上に配置し、そして即座に、１滴の生理食塩水で処理した。数分後、このメッシュを組織から引き離し、そしてこのメッシュを除去するために必要とされる張力を、Ｍｏｄｅｌ  ＢＧ１０プレミアムシリーズ力ゲージ（Ｍａｒｋ−１０，Ｃｏｐｉａｇｕｅ，ＮＹ製）を使用して測定し、次いで記録した。利用した接着剤、硬化時間、引っ張り力（グラム単位）、およびこれらの試験についての所見を、以下の表２に記載する。
【０１２８】
【表２】
2010158521.tif 000012
（実施例８）
（腹腔大動脈移植片）
端側吻合を腹膜大動脈に、拡張ＰＴＦＥ管状移植片を使用して作製した。この移植片を、不連続な縫合糸で６目縫った。０．２ｍＬの接着剤Ｅを、１６ゲージのカニューレを介して、ビーズとして吻合の周りに適用させた。この接着剤を生理食塩水ですすぎ、そして６分間硬化させ、その後、大動脈からクランプを外し、そして漏出を確認した。
【０１２９】
接着剤を６分間硬化させたら、大動脈のクランプを除去して、吻合を通る完全な血流を可能にした。クランプを除去した直後には、目に見える漏出はなく、そして１０分後に移植片を操作してさえも、漏出は依然として存在しなかった。この吻合を通る出血は、いずれの時点でも全く観察されなかった。
【０１３０】
（実施例９）
（インビトロ強度損失試験）
２つの剛性発泡体試験ブロックを水に浸漬し、その後、試験のために接着剤を適用した。０．０５ｍｌの接着剤Ｂを、シリンジを使用して１つの試験ブロックに適用した、２番目の試験ブロックを、第一のブロックの接着剤が適用された箇所に合わせ、そして２０グラムの分銅をこの構築物の上で５分間釣り合わせた。１時間後、サンプルを、水を満たしたガラス瓶に２４時間入れた。これらのサンプルを、ＭＴＳ  Ｓｉｎｔｅｃｈ  １／Ｇ器具を使用して、張力特性について試験した。第一のサンプルを、このサンプルをＳｉｎｔｅｃｈ１／Ｇにねじ作用グリップを使用して設置することにより試験し、そして破壊されるまで２インチ／分（約５０．８ｍｍ／分）の負荷を与えて、時間０のデータを得た。残りのサンプルをＳｏｒｒｅｎｓｏｎ緩衝液に沈め、そして１週間、２週間、および４週間の様々な時間にわたって３７℃の浴に入れ、その後、試験した。インビトロバス内での１週間後、２週間後および４週間後の張力データ結果を、上記のように、ＭＴＳ  Ｓｉｎｔｅｃｈ  １／Ｇ器具を用いて得、そして時間０のデータと比較して、強度損失を評価した。
【０１３１】
破壊時のピーク負荷を各サンプルについて記録した。強度損失プロフィールを以下の表３および添付の図１に示す。
【０１３２】
【表３】
2010158521.tif 000013
これらの材料は、各期間の後に強度損失を示し、最大の損失は、第一週の後に生じた。１．７９ｇの初期強度が存在し、４週間後に強度が８６％損失した。図１は、適用（０日目）から適用後４週間までの接着剤の強度損失プロフィールを図示するグラフである。強度損失が４週間にわたって観察された傾向と同じ傾向に沿って続くならば（図１を参照のこと）、強度の全損失は、適用後約５．２４週間後であると予測され得る。
【０１３３】
（実施例１０）
（細胞傷害性試験）
接着剤Ａおよび接着剤Ｆの細胞傷害性を試験した。１．５ｍＬの各接着剤を、２０ｍＬのＭＥＭ溶液（改変イーグル培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）に直接注入した。細胞傷害性を、ＩＳＯ１０９９３−５指針に従って試験した。要約すると、試験の結果を５スケール等級システムで提供し、０、１、２、３、または４の評点が得られる。０の評点は、毒性反応が観察されなかったことを示し、そして４の評点は、強い毒性反応が観察されたことを示す。０、１、または２の評点を非毒性評点とみなし、３の評点を弱〜中程度の毒性とみなし、そして４の評点を強い毒性とみなす。０、１、または２の評点を合格評点とみなし、すなわち、そのサンプルは細胞傷害性応答を生じない。
【０１３４】
接着剤Ｆは、細胞傷害性等級２を有し、一方で、ＢｍｈＰと組み合わせた接着剤Ａは、細胞傷害性等級０を有した。
【０１３５】
（実施例１１）
（重ね剪断試験）
接着剤Ｃ、Ｄ、およびＥを、それぞれ重ね剪断試験に供した。要約すると、室温のブタ胃組織を、パンチを使用して１５×４５ｍｍ片に切断した。この組織を生理食塩水ですすぎ、そして拭き取って、過剰な水分を除去した。次いで、０．１ｍＬの接着剤をこれらの組織片のうちの１つの端部に適用させた。この接着剤を広げて、この組織片の端部の１５×１５ｍｍの領域を覆った。別の組織片を、この接着剤により覆われた領域の上に置いた。２０グラムの分銅をこの接着領域の上に３０秒間置いた。この分銅を取り除き、そして接着剤をさらに４．５分間硬化させ、合計５分間の硬化時間にした。接着剤Ｃ、Ｄ、およびＥのそれぞれについて１つずつ、３つの別々の組織構築物を調製した。
【０１３６】
各組織構築物について、これらの試験片のうちの１つの自由端を接地クランプに入れ、他方の組織の自由端を計数器上に設置した第二のクランプに入れた。Ｍｏｄｅｌ  ＢＧ１０プレミアムシリーズ力ゲージを接地クランプに取り付け、そしてこの試験片を引き離すために必要とされる力を記録した。
【０１３７】
接着剤Ｃは、１１００グラムの重ね剪断を示し、接着剤Ｄは、１２６２グラムの重ね剪断を示し、そして接着剤Ｅは、１３２２グラムの重ね剪断を示した。
【０１３８】
（実施例１２）
２：１のモル比のＰＥＧ６００：塩化アジポイル（ＭＷ１８３．０３）を調製した。ＰＥＧ６００（１０００．７ｇ）を６５℃で５時間窒素乾燥させ、そしてさらに１６時間、３５℃に温度を低下させた。次いで、ＰＥＧ６００を、機械攪拌機アセンブリを備える３Ｌのジャケット付き反応フラスコに、窒素下２０℃で添加し、４００ＲＰＭで少なくとも１０分間攪拌した。塩化アジポイル（１５２．６ｇ）を、６０〜８０滴／分の速度で滴下した。この反応を２０℃で４時間続け、次いで、窒素を吹き込みながら少なくとも１６時間、３５℃まで温度を上昇させ、その後、反応温度を２５℃まで低下させた。約７５０ｇの物質を２ＬのＴＨＦに溶解し、そして４ＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに移した。酸化アルミニウム（６５０ｇ）を添加し、そして１時間攪拌し、その後デカンテーションし、そして加圧濾過した（０．４５μｍの細孔を有する濾紙を使用）。次いで、ＰＥＧアジペートの入った容器をＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）に取り付け、次いでエチルエーテルを添加した（過剰なＴＨＦを除去するため）。次いで、濃縮したＴＨＦ溶液をエーテル中で混合しながら沈殿させ、そして約３０分後にエーテルをデカンテーションし、そして１Ｌの新しいエチルエーテルを添加した。物質を再度混合し、そしてエーテルをデカンテーションした。次いで、物質（ＰＥＧアジペート）をさらに３０分間攪拌し、デカンテーションし、そして減圧下でガラス瓶に移した。次いで、上記実施例２に記載された方法と類似の方法（主要な差異は、１１２ｇのＰＥＧアジペートを４３ｇのＴＤＩに添加したことであった）を使用して、ＰＥＧアジペートをイソシアネートで末端キャップした。この反応物を静止窒素下で６時間まで攪拌した。一旦、石油エーテルと反応させて、上清を１０回デカンテーションした。抽出後の物質のＮＣＯ含有量は、約４．１％であった。次いで、この物質を、ＴＭＰを分枝剤として使用して分枝させた。
【０１３９】
（実施例１３）
（重ね剪断試験）
１０個の二重シリンジ（静止ミキサーを備える）に、約１．５ｍｌの実施例１２の物質（本明細書中で、接着剤Ｈと称する）を１つのシリンジバレルに充填し、そして１．５ｍｌの生理食塩水中０．２％ビス（３−アミノプロピル）アミンを他方のシリンジバレルに充填した。別の１０個の二重シリンジに、約１．５ｍｌの接着剤Ｈを１つのシリンジバレルに充填し、そして１．５ｍｌの生理食塩水中１．５％カルボキシメチルセルロース溶液中０．２％ビス（３−アミノプロピル）アミンを他方のシリンジバレルに充填した。サンプルを、２．５インチ（約６３．５ｍｍ）の１６要素静止ミキサーを使用して手で分配した。これらのシリンジからのサンプルの各々を、実施例１１の重ね剪断試験に供した。結果を以下の表４に要約する。
【０１４０】
【表４】
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本明細書中に開示される実施形態に対して、種々の改変がなされ得ることが理解される。例えば、ジイソシアネート官能性脂肪族ポリエステルマクロマーが、ポリウレタンを調製するために使用され得、そして接着剤またはシーラント以外の用途のために使用され得る。別の例として、分枝ジイソシアネートで官能基化された脂肪族ポリエステルマクロマーが架橋され得、そして種々の用途（固体の生分解性移植物が挙げられるが、これに限定されない）において有用な固体物品に成形され得る。従って、上記説明は限定と解釈されるべきではなく、単に、好ましい実施形態の例示と解釈されるべきである。当業者は、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内の他の改変を予測する。
【図１】
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【図２】
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