(57)【要約】【課題】本発明は、レニン阻害剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩。［式中、Ｒ１ａは、置換されてもよいアルキル基等であり；Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいアルキル基等であり；Ｒ２は、置換されてもよいアルキル基等であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、同一または異なって、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合等であり、Ｂは、水素原子、置換されてもよいアルキル基等である。）等であり；ｓは、０等である。］2010208947.tif 000083【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【化１】
2010208947.tif 000082
［式中、Ｒ１ａは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルケニル基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキニルオキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアリールカルボニル基、または置換されてもよいへテロアリールカルボニル基であり；
Ｒ２は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、または置換されてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａは、単結合、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−、または−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｂは、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基である（Ａが−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−および−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−の場合には、Ｒ４とＢが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのいずれか２つが水素原子であり、残りの２つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し；
Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいへテロアリール基であり；
ｓは、０、１または２である。］
【請求項２】
Ｒ１ａが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールアルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールカルボニル基である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１ａが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−６アルキニル基である請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１4アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である請求項５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である請求項６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、イソプロピル基である請求項７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項１〜項８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａは、単結合、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−、または−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｂは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である（Ａが−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−、および−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−の場合には、Ｒ４とＢが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのいずれか２つが水素原子であり、残りの２つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し、ｓおよびＲ４は項１と同じである項１〜項９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａは、単結合であり、Ｂは、水素原子である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なキノロン誘導体に関する。より詳しくは、レニン阻害剤として有効なキノロン誘導体に関する。更にレニン阻害剤として有効なキノロン誘導体を有効成分とする高血圧治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン-アンジオテンシン（ＲＡ）系は血圧や体内の電解質バランスの維持に重要なホルモンシステムであり、高血圧、鬱血性心不全、腎障害などの循環器系疾患の発症や進展にも重要な役割を演じている。
ＲＡ系の重要なコンポーネントであるレニンは、主に腎臓から血液中に分泌されるアスパラギン酸プロテアーゼであり、肝臓で産生されたアンジオテンシノーゲンを特異的に分解し、アンジオテンシンＩを産生する。アンジオテンシンＩは、肺や血管内皮細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンＩＩに変換される。アンジオテンシンＩＩは血管を収縮させるとともに副腎を刺激してアルドステロンの分泌を促す。アルドステロンは腎臓に作用してナトリウムを貯留させ、カリウムを排泄させる。これらのカスケードが血圧の上昇につながる（非特許文献１）。
【０００３】
近年、心臓、血管、腎臓、副腎、脂肪などの末梢組織や中枢組織などの局所にもＲＡ系のコンポーネントが備わっており、さらに新たなコンポーネントとして(プロ)レニン受容体が局所ＲＡ系の活性化に重要な役割を担っている可能性が指摘されており（非特許文献２）、局所（組織）ＲＡ系の重要性が認識されつつある。短期的な循環調節に係わる循環ＲＡ系に対し、組織ＲＡ系は長期的に心臓、腎臓、血管などの種々の臓器のリモデリングを惹起することにより、心肥大、動脈硬化、腎障害などの臓器障害をもたらす可能性が指摘されている（非特許文献３）。
【０００４】
ＲＡ系を抑制する薬剤としてはＡＣＥ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬(ＡＲＢ)が挙げられるが、これらの薬剤(特に前者)は高血圧のみならず、心不全および糖尿病性腎症などの心血管系疾患および腎疾患の治療薬としても有用性が証明されており、広く臨床応用されている（非特許文献４、非特許文献５）。
ＲＡ系を抑制するステップは複数あるが、その中でもレニンは、ＲＡ系の最上流に位置し、本カスケードを律速していることから、これを阻害することは理論的にきわめて魅力的なアプローチである（非特許文献６、非特許文献７）。実際、近年開発されたレニン阻害薬であるアリスキレンは、高血圧患者を対象とした臨床試験において、血漿レニン活性を顕著に抑制し、他のＲＡ系抑制薬に匹敵する優れた降圧効果を示すことが確認されている（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０）。
【０００５】
種々のレニン阻害剤が報告されており、例えば特許文献１および特許文献２では、ピペリジン環を有する誘導体がレニン阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献３では、ピロリジン環を有する誘導体がレニン阻害剤として有効であることが報告されている。これらの文献に開示された化合物は、いずれもピペリジン環およびピロリジン環の３位がカルボニル基またはメチレン鎖を介してアミノ基と結合する部分構造を構造上の特徴とする。しかしながら、３−（キノロンカルボニルアミノ）ピペリジンを基本骨格とする化合物群が、レニン阻害剤として有用であることは、これまでに知られていない。
【０００６】
【非特許文献１】Nat Rev Drug Discov. 1(8):p.621-36(2002年)
【非特許文献２】Curr Hypertens Rep. 6(2):p.129-32(2004年)
【非特許文献３】Physiol. Rev. 86:p.747-803,(2006年）
【非特許文献４】Curr Diab Rep. 6(1):p.8-16, (2006年)
【非特許文献５】J Hypertens Suppl.23(1):S9-17, (2005年)
【非特許文献６】J Exp Med. 106(3):p.439-53,(1957年)
【非特許文献７】J Am Soc Nephrol 16:p.592-599,(2005年)
【非特許文献８】Hypertension 42(6):p.1137-43,(2003年)
【非特許文献９】Circulation 111(8):p.1012-8,(2005年)
【非特許文献１０】J Hypertens. 24(Suppl 4):S82.Abstract P4.269,(2006年)
【０００７】
【特許文献１】国際公開  第０６／０６９７８８号  パンフレット
【特許文献２】国際公開  第０６／０９４７６３号  パンフレット
【特許文献３】国際公開  第０６／０６６８９６号  パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、優れたレニン阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある。）が優れたレニン阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の通りである。
項１：式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１１】
【化１】
2010208947.tif 000002
［式中、Ｒ１ａは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルケニル基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキニルオキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアリールカルボニル基、または置換されてもよいへテロアリールカルボニル基であり；
Ｒ２は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、または置換されてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａは、単結合、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−、または−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｂは、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基である（Ａが−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−および−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−の場合には、Ｒ４とＢが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのいずれか２つが水素原子であり、残りの２つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し；
Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいへテロアリール基であり；
ｓは、０、１または２である。］
【００１２】
項２：Ｒ１ａが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールアルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールカルボニル基である項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１３】
項３：Ｒ１ａが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−６アルキニル基である項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１４】
項４：Ｒ１ａが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１５】
項５：Ｒ１ａが、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１６】
項６：Ｒ１ａが、４−メトキシブチルである項５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１７】
項７：Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基である項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１８】
項８：Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である項７に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【００１９】
項９：Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、同一で、水素原子である項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２０】
項１０：Ｒ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１4アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項１〜項９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２１】
項１１：Ｒ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である項１０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２２】
項１２：Ｒ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項１１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２３】
項１３：Ｒ２が、イソプロピル基である項１２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２４】
項１４：Ｒ４が、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２５】
項１５：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａは、単結合、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−、または−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｂは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である（Ａが−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−、および−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−の場合には、Ｒ４とＢが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのいずれか２つが水素原子であり、残りの２つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し、ｓおよびＲ４は項１と同じである項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２６】
項１６：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａは、単結合であり、Ｂは、水素原子である項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２７】
項１７：式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２８】
【化２】
2010208947.tif 000003
［式中、Ｒ１２ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基であり；
Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃおよびＲ１２ｄは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基あり；
Ｒ２２は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３２ｃおよびＲ３２ｄが、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−Ａ２−Ｂ２
（ここにおいて、Ａ２は、単結合、−（ＣＨ２）ｓ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｏ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−、または−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）−であり、
Ｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である（Ａが−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−、および−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）−の場合には、Ｒ４２とＢが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはＲ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３２ｃおよびＲ３２ｄのいずれか２つが水素原子であり、残りの２つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し；
Ｒ４２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり；
ｓ２は、０、１または２である。］
【００２９】
項１８：Ｒ１２ａが、フッ素原子もしくはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル，Ｃ３−６シクロアルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ，水酸基，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，ジフルオロメトキシ，モノフルオロメトキシ，Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ，Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ，およびＣ３−６シクロアルコキシからなる群から選択される１個の基で置換された置換されてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６アルキニル基である項１７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３０】
項１９：Ｒ１２ａが、Ｃ１−４アルコキシで置換された置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項１８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３１】
項２０：Ｒ１２ａが、４−メトキシブチルである項１９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３２】
項２１：Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃおよびＲ１２ｄが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である項１７〜項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【００３３】
項２２：Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃおよびＲ１２ｄが、各々独立して、同一で、水素原子である項２１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３４】
項２３：Ｒ２２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基である項１７〜項２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３５】
項２４：Ｒ２２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項２３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３６】
項２５：Ｒ２２が、イソプロピル基である項２４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３７】
項２６：Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂおよびＲ３２ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、水素原子である。）であり；
Ｒ３２ｃが、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。）である項１７〜項２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３８】
項２７：Ｒ３２ｃが、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、置換されてもよいＣ６−１０アリール基である。）である項２６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３９】
項２８：Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｃおよびＲ３２ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、水素原子である。）であり；
Ｒ３２ｂが、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合、−（ＣＨ２）ｓ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−、または−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）−であり、
Ｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である（Ａ２が−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−、または−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）−の場合には、Ｒ４２とＢ２が一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）である項１７〜項２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４０】
項２９：Ｒ３２ｂにおけるＡ２が、単結合、−（ＣＨ２）ｓ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、または−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−である項２８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４１】
項３０：Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂおよびＲ３２ｃが、各々独立して、同一で、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、水素原子である。）であり；
Ｒ３２ｄが、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合、−（ＣＨ２）ｓ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−、または−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）−であり、
Ｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である（Ａｄ２が−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−、または−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）−の場合には、Ｒ４２とＢ２が一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）である項１７〜項２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４２】
項３１：Ｒ３２ｄにおけるＡ２が、単結合、−（ＣＨ２）ｓ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、または−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−である項３０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４３】
項３２：Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３２ｃおよびＲ３２ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、水素原子である。）である項１７〜項２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４４】
項３３：項１〜項３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００４５】
項３４：項１〜項３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
【００４６】
項３５：項１〜項３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する高血圧症の治療剤。
【００４７】
項３６：レニン阻害剤製造のための、項１〜項３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【００４８】
項３７：高血圧症の治療剤の製造のための、項１〜項３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【００４９】
項３８：治療を必要とする患者に、項１〜項３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧症の治療方法。
【００５０】
以下、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００５１】
本発明化合物は、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症の治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００５３】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
【００５４】
「アルキル基」は、直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル基」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」等が挙げられる。「アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００５５】
「アルケニル基」は、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば「Ｃ３−６アルキニル基」等が挙げられる。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
【００５６】
「アルキニル基」は、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル基」等が挙げられる。具体的には、例えば、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
【００５７】
「シクロアルキル基」は、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」等が挙げられる。「シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
【００５８】
「シクロアルケニル基」は、二重結合を１個含む環状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ５−６シクロアルケニル基」等が挙げられる。具体例としては、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００５９】
「アリール基」は、芳香族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ６−１０アリール」等が挙げられ、好ましくは「Ｃ６アリール基」（フェニル）等が挙げられる。「アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００６０】
「アラルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基を意味する。例えば、「Ｃ７−１４アラルキル基」（Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基）、好ましくは、「Ｃ７−１０アラルキル基」（Ｃ６アリールＣ１−４アルキル基）等が挙げられる。「アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００６１】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、例えば、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。例えば、「ヘテロアリールＣ１−４アルキル」が挙げられる。具体的には、例えば、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【００６３】
「アルコキシ基」としては、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられ、好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」等が挙げられる。「アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
【００６４】
「アルキルチオ基」としては、例えば、「Ｃ１−６アルキルチオ基」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ１−４アルキルチオ基」等が挙げられる。「アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
【００６５】
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルフィニル基」等が挙げられる。「アルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
【００６６】
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」等が挙げられる。「アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００６７】
「アリールチオ基」としては、例えば、「Ｃ６−１０アリールチオ基」等が挙げられる。具体的には、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
【００６８】
「アリールスルフィニル基」としては、例えば、「Ｃ６−１０アリールスルフィニル基」等が挙げられる。具体的には、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニルまたは２−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
【００６９】
「アリールスルホニル基」としては、例えば、「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」等が挙げられる。具体的には、フェニルスルホニル、トシル、１−ナフチルスルホニルまたは２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００７０】
「アルキニルオキシ基」としては、例えば、「アルキニル」部分が前記の「Ｃ３−６アルキニル基」として例示したものが挙げられる。具体的には、２−ブチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ等が挙げられる。
【００７１】
「シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基」等が挙げられる。「シクロアルキルオキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。
【００７２】
「アリールオキシ基」としては、例えば、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」等が挙げられる。具体的には、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００７３】
「アラルキルオキシ基」としては、例えば、「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」（Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルオキシ基）等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」（「フェニルＣ１−４アルキル基」）などが挙げられる。「アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００７４】
「ヘテロアリールオキシ基」としては、前記「アラルキルオキシ基」の「アラルキル」部分が「ヘテロアリール」に置き換わった基を意味する。例えば、「５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基」等が挙げられる。
【００７５】
「アルコキシカルボニル基」は、前記「アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」等が挙げられる。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００７６】
「シクロアルキルオキシカルボニル基」は、前記「シクロアルキルオキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、シクロアルキルオキシ部分としては、前記のシクロアルキルオキシ基として例示したものが挙げられる。
【００７７】
「アルキルカルボニル基」は、前記「アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、「Ｃ１−４アルキルカルボニル」が挙げられる。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
【００７８】
「シクロアルキルカルボニル基」は、前記「シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニル基」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」等が挙げられ、「シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。
【００７９】
「アリールカルボニル基」は、前記「アリール基」がカルボニル基に結合した基を意味する。「アリール」部分としては、例えば、「Ｃ６−１０アリール基」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ６アリール基」（フェニル）等が挙げられる。例えば、「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」が挙げられ、好ましくは、「フェニルカルボニル基」が挙げられる。
【００８０】
「アリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフトイル等が挙げられる。
【００８１】
「ヘテロアリールカルボニル基」は、前記「ヘテロアリール」がカルボニル基に結合した基を意味する。「へテロアリール」部分が前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。具体例としては、例えば、２−ピリジルカルボニル等が挙げられる。
【００８２】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【００８３】
前記「飽和へテロ環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「飽和ヘテロ環基」と６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の１１もしくは１２員の「飽和ヘテロ環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【００８４】
「置換されてもよいアルキル基」および「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（フッ素原子、または水酸基で置換されてもよい。）、
（ｄ）基：−ＯＲ５０（Ｒ５０は、水素原子、フッ素原子，Ｃ３−６シクロアルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロゲン原子，シアノ，Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されてもよいフェニルもしくはベンジルである。）、
（ｅ）基：−ＣＯＲ５０（Ｒ５０は、前記と同じである。）、
（ｆ）基：−ＯＣＯＲ５１（Ｒ５１は、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。）、
（ｇ）基：−ＣＯＯＲ５１（Ｒ５１は、前記と同じである。）、
（ｈ）基：−ＮＲ５３ＣＯＲ５２（Ｒ５２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ５３は、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。）、
（ｉ）基：−ＮＲ５３Ｒ５４（Ｒ５３は、前記と同じであり、Ｒ５４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはベンジルであるか、あるいはＲ５３およびＲ５４が一緒になって環を形成する。）、
（ｊ）基：−ＣＯＮＲ５３Ｒ５４（Ｒ５３およびＲ５４は、前記と同じである。）、または
（ｋ）基：−ＯＣＯＮＲ５３Ｒ５４（Ｒ５３およびＲ５４は、前記と同じである。）が挙げられる。
【００８５】
前記において、「Ｒ５３およびＲ５４が一緒になって環を形成する」とは、基：−ＮＲ５３Ｒ５４、基：−ＣＯＮＲ５３Ｒ５４および基：−ＯＣＯＮＲ５３Ｒ５４において、ＮＲ５３Ｒ５４部分の窒素原子が、Ｒ５３およびＲ５４と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環等の窒素原子を形成することを意味する。
【００８６】
前掲の（ｄ）〜（ｋ）で表される定義において、例えば、
基：−ＯＲ５０（ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシなど）、
基：−ＣＯＲ５０（ホルミル、メチルカルボニルなど）、
基：−ＯＣＯＲ５１（メチルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシなど）、
基：−ＣＯＯＲ５１（カルボキシ、メトキシカルボニルなど）、
基：−ＮＲ５３ＣＯＲ５２（メトキシカルボニルアミノなど）、
基：−ＮＲ５３Ｒ５４（アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノなど）、
基：−ＣＯＮＲ５３Ｒ５４（アミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、ベンジルアミノなど）、
基：−ＯＣＯＮＲ５３Ｒ５４（アミノカルボニルオキシなど）が具体的に例示される（Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、前記と同じ意味である。）。
【００８７】
好ましくは、前記（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）からなる群から選択される基等が挙げられる。
【００８８】
「置換アルキル基」の具体例としては、３−（トリフルオロメチル）プロピル、３−（トリフルオロメトキシ）プロピル；２−アミノカルボニルエチル；２−（メチルカルボニルアミノ）エチル；２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル；モノ−シクロプロピルアミノカルボニルメチル、ベンジルアミノメチル、２−（アミノカルボニル）−２’−メチル−プロピル等が挙げられる。
【００８９】
「置換アルコキシ基」における「置換アルキル」部分の具体例としては、前記「置換アルキル基」の具体例等が挙げられる。
【００９０】
「置換アルケニル基」および「置換アルキニル基」における置換基としては、例えば、
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）ニトロ基、
（ｃ２）シアノ基、
（ｄ２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、水酸基で置換されてもよい。）、
（ｅ２）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｆ２）基：−ＯＲ５０、
（ｇ２）基：−ＣＯＲ５０、
（ｈ２）基：−ＯＣＯＲ５１、または
（ｉ２）基：−ＣＯＯＲ５１等が挙げられる（Ｒ５０およびＲ５１は、前掲と同じである。）。
【００９１】
「置換されてもよいシクロアルキル基」および「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」における置換基としては、例えば、
（ａ３）ハロゲン原子、
（ｂ３）シアノ基、
（ｃ３）水酸基、
（ｄ３）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ３）Ｃ１−４アルキル基、
（ｆ３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、例えば、
（ｆ３１）ハロゲン原子、
（ｆ３２）Ｃ１−４アルキル、
（ｆ３３）水酸基、
（ｆ３４）Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。)、または
（ｇ３）基：−ＣＯＮＲ５３Ｒ５４等が挙げられる（Ｒ５３およびＲ５４は、前掲と同じである。）。
【００９２】
「置換シクロアルキルオキシ基」の具体例としては、前記「置換シクロアルキル基」の具体例が酸素原子と直接結合した基等が挙げられる。
【００９３】
「置換されてもよいシクロアルケニル基」における置換基としては、例えば、
（ａ４）ハロゲン原子、
（ｂ４）ニトロ基、
（ｃ４）シアノ基、
（ｄ４）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｅ４）基：−ＯＲ５０、
（ｆ４）基：−ＣＯＲ５０、
（ｇ４）基：−ＯＣＯＲ５１、または
（ｈ４）基：−ＣＯＯＲ５１等が挙げられる（Ｒ５０およびＲ５１は、前掲と同じである。）。
【００９４】
「置換されてもよいアルキルカルボニル基」および「置換シクロアルキルカルボニル基」における置換基としては、例えば、
（ａ５）ハロゲン原子、
（ｂ５）ニトロ基、
（ｃ５）シアノ基、
（ｄ５）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（ｅ５）基：−ＯＲ５０等が挙げられる（Ｒ５０は、前掲と同じである。）。
【００９５】
「置換されてもよいアルキルチオ基」、「置換されてもよいアルキルスルフィニル基」、「置換されてもよいアルキルスルホニル基」および「置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、または−ＯＲ５０（Ｒ５０は、前掲と同じである。）などが挙げられる。
【００９６】
「置換されてもよいアミノ基」における置換基としては、
（ａ６）メチル基（該基は、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基で置換されてもよい。）、
（ｂ６）Ｃ２−６アルキル基［該基は、例えば、
（ｂ６１）ハロゲン原子、
（ｂ６２）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、または
（ｂ６３）水酸基で置換されてもよい。] 等が挙げられる。
【００９７】
また、該アミノの２個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン（該ピロリジンはさらに水酸基で置換されてもよい。）、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または、ピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、メチル、エチルで置換されてもよい）等の、窒素原子および酸素原子を同一または異なって少なくとも１個を含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成していてもよい。
【００９８】
具体例としては、モノメチルアミノ；ジメチルアミノ；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ；（３−メトキシプロピル）アミノ；３−トリフルオロベンジルアミノ；シクロプロピルアミノ；４−フロロフェニルアミノ；モルホリノ；２−ピロリドン−１−イル等が挙げられる。
【００９９】
「置換されてもよいアミノスルホニル基」および「置換されてもよいアミノカルボニル基」における置換基としては、前記「置換されたアミノ基」の置換基の例示と同じである。「置換されたアミノスルホニル基」としては、例えば、ジメチルアミノスルホニル、モルホリノスルホニル等が挙げられる。「置換されたアミノカルボニル基」としては、例えば、ジメチルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、（２−ピロリドン−１−イル）−カルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチルアミノカルボニル、（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノカルボニル、（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノカルボニル等が挙げられる。
【０１００】
「置換されてもよいアリール基」および「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基としては、例えば、
（ａ７）ハロゲン原子、
（ｂ７）ニトロ基、
（ｃ７）シアノ基、
（ｄ７）Ｃ１−４アルキル基（該基は、例えば、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノなどで置換されてもよい。）、
（ｅ７）Ｃ６−１０アリール基（該基は、例えば、
（ｅ７１）ハロゲン原子、
（ｅ７２）カルボキシ、
（ｅ７３）シアノ、
（ｅ７４）カルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、または
（ｅ７５）フッ素原子、水酸基、またはカルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。)、
（ｆ７）基：−ＯＲ５０、
（ｇ７）基：−ＣＯＲ５０、
（ｈ７）基：−ＯＣＯＲ５１、
（ｉ７）基：−ＣＯＯＲ５１、
（ｊ７）基：−ＮＲ５３ＣＯＲ５２、
（ｋ７）基：−ＮＲ５３Ｒ５４、
（ｌ７）基：−ＣＯＮＲ５３Ｒ５４、または
（ｍ７）基：−ＳＯ２Ｒ５０等が挙げられる（Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、前掲と同じである。）。
【０１０１】
「置換されてもよいアラルキル基」におけるアリール部分の置換基としては、
（ａ８）ハロゲン原子、
（ｂ８）ニトロ基、
（ｃ８）シアノ基、
（ｄ８）Ｃ１−４アルキル基（該基は、例えば、ハロゲン原子、水酸基またはアミノなどで置換されてもよい。）、
（ｅ８）フェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）
（ｆ８）基：−ＯＲ５０、
（ｇ８）基：−ＣＯＲ５０、
（ｈ８）基：−ＯＣＯＲ５１、
（ｉ８）基：−ＣＯＯＲ５１、
（ｊ８）基：−ＮＲ５３ＣＯＲ５２、
（ｋ８）基：−ＮＲ５３Ｒ５４、
（ｌ８）基：−ＣＯＮＲ５３Ｒ５４、または
（ｍ８）基：−ＳＯ２Ｒ５０等が挙げられる（Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、前掲と同じである。）。
【０１０２】
「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」のヘテロアリール部分の置換基としては、「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【０１０３】
「飽和へテロ環基」および「飽和ヘテロ環」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子などで置換されてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されてもよい。）、基：−ＣＯＯＲ５０、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ６アリール基、アミノカルボニル基、オキソ基またはチオキソ基などが挙げられる。好ましくは、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ等が挙げられる。該基は、前記置換基において同種または異種の基が２個置換していてもよい。
【０１０４】
定義「Ｒ１ａ」における置換基としては、例えば、
（ａ９）Ｃ３−６アルキニル基、または
（ｂ９）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｃ９０）Ｃ３−６シクロアルキル（フッ素原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｃ９１）Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｃ９２）水酸基、
（ｃ９３）トリフルオロメチル、
（ｃ９４）トリフルオロメトキシ、
（ｃ９５）ジフルオロメトキシ、
（ｃ９６）モノフルオロメトキシ、
（ｃ９７）Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、
（ｃ９８）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、または
（ｃ９９）Ｃ３−６シクロアルコキシで置換されてもよい。）等が挙げられる。
【０１０５】
前記「Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基」は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。具体例としては、例えば、４−メトキシ−３−フルオロ−ブチル（Ｑ９１）、４−メトキシ−３，３−ジフルオロ−ブチル（Ｑ８５）等が挙げられる。すなわち、この場合において「Ｃ１−４アルコキシ基」が、１〜３個のフッ素原子で置換される基（例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびモノフルオロメトキシなど）は除かれる。定義「Ｒ１２ａ」の置換基も、前記と同様である。
【０１０６】
定義「Ｒ１ａ」における「置換されたＣ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、３−ペンチニル（Ｑ７９）、４−ヘキシニル（Ｑ８４）、３−ヘキシニル（Ｑ９２）；３−（シクロプロピル）プロピル（Ｑ７５）、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロピル（Ｑ７７）、３−（シクロペンチル）プロピル（Ｑ７８）、（３−イソプロピルオキシシクロブチル）メチル（Ｑ８３）；４−(メトキシ)ブチル（Ｑ７３）、３−（イソプロピルオキシ）プロピル（Ｑ８１）、４−（シクロプロピルメチルオキシ）ブチル（Ｑ８６）、３−（エトキシ）プロピル（Ｑ８９）、（２−メトキシエトキシ）メチル（Ｑ９０）；４−（ヒドロキシ）ブチル（Ｑ６９）；４−（トリフルオロメチル）ブチル（Ｑ７０）；４−（トリフルオロメトキシ）ブチル（Ｑ７１）；４−（ジフルオロメトキシ）ブチル（Ｑ７２）；４−（モノフルオロメトキシ）ブチル（Ｑ８８）；３−（メチルカルボニルアミノ）プロピル（Ｑ７４）；２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル（Ｑ６８）；４−（シクロプロピルオキシ）ブチル（Ｑ８７）等が挙げられる。
【０１０７】
定義「Ｒ１ｂ」、「Ｒ１ｃ」および「Ｒ１ｄ」における置換基としては、例えば、
（ａ１０）水素原子、
（ｂ１０）ハロゲン原子、
（ｃ１０）カルボキシ基、
（ｄ１０）シアノ基、
（ｅ１０）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（ｆ１０）５員〜１０員の単環式ヘテロアリール基、
（ｇ１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｈ１０）Ｃ６−１０アリールスルホニル基、
（ｉ１０）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ｉ１０１）１〜３個のフッ素原子、
（ｉ１０２）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｉ１０３）１〜２個のフッ素原子で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基で置換されてもよい。）、
（ｊ１０）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（該基は、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（ｋ１０）Ｃ６−１０アリールオキシ基（１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
（ｌ１０）Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
（ｍ１０）置換されてもよいアミノ基、
（ｎ１０）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（ｏ１０）置換されてもよいアミノスルホニル基、または
（ｐ１０）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１０８】
該基の具体例としては、例えば、メチル（Ｑ３）、トリフルオロメチル（Ｑ４）；５−オキサゾリル(Ｑ２５)；メチルスルホニル（Ｑ２０）；フェニルスルホニル（Ｑ２３）；メチルオキシ（Ｑ５）、イソプロピルオキシ（Ｑ６）、ジフルオロメチルオキシ（Ｑ８）、トリフルオロメトキシ（Ｑ９）、２，２，２−トリフルオロエトキシ（Ｑ１０）、プロピルオキシ（Ｑ１１）、３−メトキシプロピルオキシ（Ｑ１２）、シクロプロピルメチルオキシ（Ｑ１３）；シクロプロピルオキシ（Ｑ７）、２−フルオロシクロプロピルオキシ（Ｑ３８）、２，２−ジフルオロシクロプロピルオキシ（Ｑ５９）；４−フルオロフェニルオキシ（Ｑ１４）；ベンジルオキシ（Ｑ１５）；２−ピロリドン−１−イル（Ｑ２１）；ジメチルアミノカルボニル（Ｑ１８）、モルホリノカルボニル（Ｑ１９）；ジメチルアミノスルホニル（Ｑ２２）、モルホリノスルホニル（Ｑ２４）；エトキシカルボニル（Ｑ１７）等が挙げられる。
【０１０９】
定義「Ｒ２」における置換基としては、例えば、
（ａ１１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されてもよい。）、または
（ｂ１１）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよい。）等が挙げられる。
【０１１０】
該基の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル（Ｑ１４６）、２−（シクロブチル）エチル（Ｑ１４７）、２，２’−ジフルオロ−イソプロピル（Ｑ１４８）；２−フルオロシクロプロピル（Ｑ１４９）等が挙げられる。
【０１１１】
「Ａが−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−および−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−の場合には、Ｒ４とＢが一緒になって結合して環を形成する」の具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。該環は、前掲の「飽和へテロ環基」と同じ置換基で置換されてもよい。尚、Ａが「−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−」の場合には、「ＣＯＮ（Ｒ４）」のＲ４とＢが一緒になって結合して環を形成する。具体例としては、４−ヒドロキシピペリジノ；２−メトキシモルホリノ；４−ホルミル−ピペリジノ；４−メトキシカルボニルピペリジノ；４−アミノカルボニルピペリジノ；４−Ｎ−メチルアミノピペリジノ；３−フェニルピロリジノ；４−ジメチルアミノピペリジノ等が挙げられる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物において、Ａが−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−の場合には、Ｒ４は、各々独立して異なってもよい。前記の具体例としては、Ａが「−（ＣＨ２）ｓＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）−」などが挙げられる。
【０１１３】
「Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのいずれか二つが水素原子であり、いずれか二つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成する」とは、前記定義の残りの二つが、該定義が置換するピペリジン環と架橋環を形成することを意味する。該定義、ならびに「Ｒ３２a、Ｒ３２ｂ、Ｒ３２cおよびＲ３２ｄのいずれか二つが水素原子であり、残りの二つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成する」の具体例としては、以下の構造式で例示される基等が挙げられる。
【０１１４】
【化３】
2010208947.tif 000004
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物において、定義「Ｒ３ａ」、「Ｒ３ｂ」、「Ｒ３ｃ」および「Ｒ３ｄ」における「置換されてもよいアルキル基」としては、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基，基：−ＯＲ５０，基：−ＣＯＲ５０，基：−ＯＣＯＲ５１，基：−ＣＯＯＲ５１，基：−ＮＲ５３ＣＯＲ５５，基：−ＮＲ５３Ｒ５５、基：−ＣＯＮＲ５３Ｒ５５、基：−ＯＣＯＮＲ５３Ｒ５５および置換基群αからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基等が挙げられる（Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、およびＲ５３は、前掲と同じであり、Ｒ５５は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、またはＣ３−６シクロアルキルもしくはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ５３とＲ５５は一緒になって環を形成してもよい。但し、基：−Ａ−ＢにおいてＡが単結合の場合には、アルキル基の炭素数が３以上の場合に限る。）。尚、式（ＩＩ）の場合も同様である。
【０１１６】
前記に例示した群から選ばれる異種の２個の置換基で「置換されたアルキル基」としては、例えば下記式で表される化合物が挙げられる。
【０１１７】
【化４】
2010208947.tif 000005
【０１１８】
置換基群αとしては、例えば、下記式で表される化合物群から選択される１個の基などが挙げられる。
【０１１９】
【化５】
2010208947.tif 000006
【０１２０】
前記「置換されてアルキル基」において、基：−ＣＯＯＲ５１で置換されたＣ１−６アルキル基には、Ｃ１−６アルキル鎖の１個の炭素原子がＣ３−６シクロアルキル環を構成する基も含まれる。具体例としては、例えば、下記式で表される化合物が挙げられる。
【０１２１】
【化６】
2010208947.tif 000007
【０１２２】
前記「置換されたアルキル基」において、置換基群αまたはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基には、Ｃ１−６アルキル鎖の１個の炭素原子がＣ３−６シクロアルキル環を構成する基も含まれる。具体例としては、例えば、下記式で表される化合物が挙げられる。
【０１２３】
【化７】
2010208947.tif 000008
【０１２４】
また、前記「置換されたアルキル基」において、置換基群αで置換されたＣ１−６アルキル基には、置換基群αの環とＣ１−６アルキル基がスピロを構成する基も含まれる。具体例としては、例えば、下記式で表される化合物が挙げられる。
【０１２５】
【化８】
2010208947.tif 000009
【０１２６】
「Ｒ５３とＲ５５は一緒になって環を形成する」とは、前掲の「Ｒ５３およびＲ５４が一緒になって環を形成する」と同義である。
【０１２７】
本明細書に特に記載のない場合は、定義「Ｒ３ａ」〜「Ｒ３ｄ」において、
「置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基」は、ハロゲン原子，シアノ，Ｃ１−４アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、または１個の水酸基もしくはアミノで置換されてもよい。），基：−ＣＯＮＲ５３Ｒ５４，基：−ＳＯ２Ｒ５０および基：−ＯＲ５０からなる群から選択される１〜３個の基、または１個のＣ６-１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、カルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、カルボキシ、シアノ、あるいはフッ素原子，水酸基，またはカルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基であり；
「置換されてもよいＣ６−１０アリール基」は、ハロゲン原子，シアノ，Ｃ１−４アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、または１個の水酸基もしくはアミノで置換されてもよい。）および基：−ＯＲ５０からなる群から選択される１〜３個の基、または１個のＣ６-１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、カルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、カルボキシ、シアノ、あるいはフッ素原子，水酸基，またはカルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよいＣ６−１０アリール基であり；
「置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基」は、ハロゲン原子，シアノ，Ｃ１−４アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、または１個の水酸基もしくはアミノで置換されてもよい。）および基：−ＯＲ５０からなる群から選択される１〜３個の基、または１個のＣ６-１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、カルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、カルボキシ、シアノ、あるいはフッ素原子，水酸基，またはカルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
「置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基」は、ハロゲン原子，水酸基，シアノ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，オキソおよびアミノからなる群から選択される１個の基で置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が挙げられる（Ｒ５０、Ｒ５３およびＲ５４は、前記と同じである。）。
【０１２８】
式（ＩＩ）の化合物において、定義「Ｒ３２ｃ」における「Ｂ２」の「置換されてもよいＣ６−１０アリール基」は、Ｃ６アリール基（フェニル基）が好ましい。置換基としては、基：−ＯＲ５０からなる群から選択される１〜３個の基、または１個のＣ６アリール基（該基は、ハロゲン原子、カルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、カルボキシ、シアノ、あるいはフッ素原子，水酸基，またはカルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）が好ましい（Ｒ５０は、前掲と同じである。）。
【０１２９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物は、以下に示す絶対配置を有する化合物が好ましい（式中の記号は前掲と同じ意味である。）。
【化９】
2010208947.tif 000010
【０１３０】
「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【０１３１】
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、あらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【０１３２】
本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物（Ｉ）の化合物に変化する化合物のことを意味する。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体も包含する。
【０１３４】
本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【０１３５】
本発明化合物の好ましい例として、下記の化合物が例示出来る。なお、下記表中の例示化合物において、記載の簡略化のために、部分構造として以下の略号を用いることもある。
【０１３６】
【化１０】
2010208947.tif 000011
【０１３７】
【化１１】
2010208947.tif 000012
【０１３８】
【化１２】
2010208947.tif 000013
【０１３９】
【化１３】
2010208947.tif 000014
【０１４０】
【化１４】
2010208947.tif 000015
【０１４１】
【化１５】
2010208947.tif 000016
【０１４２】
【化１６】
2010208947.tif 000017
【０１４３】
【化１７】
2010208947.tif 000018
【０１４４】
【化１８】
2010208947.tif 000019
【０１４５】
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル基
ＳＥＭ：２−[（トリメチルシリル）エトキシ]メチル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ：プロピル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｂｕ：ブチル基
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔert−ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
【０１４６】
式（I）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式（I）で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法を適宜選択して、組み合わせることにより合成することができる。
【０１４７】
製造法１
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１４８】
【化１９】
2010208947.tif 000020
【０１４９】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ３ｄおよびＲ２は、前記項１に記載と同義であり、Ｒ１１７は、フッ素原子もしくはＣ１−３アルコキシで置換されてもよいＣ１−３アルキル基、またはフッ素原子もしくはＣ１−３アルコキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基であり、Ｒ１１８は、Ｃ１−２アルキル基であり、Ｒ１１９は、フッ素原子もしくはＣ１−３アルコキシで置換されてもよいＣ１−５アルキル基、またはフッ素原子もしくはＣ１−３アルコキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基を表し、Ｒ１２０は、フッ素原子もしくはＣ１−３アルコキシ基を表し、ｍ１０４は、０、１、２、または３の整数を表し、Ｘ１は、水酸基または塩素原子を表し、Ｘ２は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Ｙ１は、Ｃｂｚ、ＢｏｃまたはＡｌｌｏｃを表す。]
【０１５０】
１）工程１
Ｘ１が水酸基を表す場合、式（１−３）の化合物は、式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、式（１−２）の化合物と反応させることにより合成することができる。また、場合によっては相関移動触媒を用いることもできる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。縮合剤としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２２巻に記載されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチルもしくはジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・塩酸塩、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、２，２’-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類を組み合わせたもの、Ｎ, Ｎ’-ビス（２−オキソ-３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィン類を組み合わせたもの、または、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ, Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約-７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【０１５１】
Ｘ１が塩素原子を表す場合、式（１−３）の化合物は、式（１−２）の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下に、式（１−１）の化合物と反応させることにより合成することができる。塩基としては、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。塩基は、Ｘ１が塩素原子である式（１−１）の化合物に対して、通常１〜２０当量用いる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約-１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
【０１５２】
Ｘ１が塩素原子である式（１−１）の化合物は、Ｘ１が水酸基である式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルと反応させて合成することができる。添加物としては、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約-１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。反応終了後、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素系溶媒の存在下、反応溶液を、減圧下濃縮することにより、Ｘ１が水酸基である式（１−１）の化合物を得ることができる。
化合物（１−３）の置換基である、Ｒ３a、Ｒ３bおよびＲ３cは、製造法２〜製造法１８に記載された製造方法を用いて、製造法２〜製造法１８に示された置換基に変換することもできる。
【０１５３】
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−３）から化合物（Ｉ）を製造することができる。
【０１５４】
３）工程３
製造法１記載の工程７と同様な方法によって、化合物（１−４）から化合物（１−２）を製造することができる。また、化合物（１−５）のＲ２が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である場合、文献（J. Org. Chem. 71, 6522 (2006)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（１−４）から化合物（１−２）を製造することができる。
【０１５５】
４）工程４
文献（例えばJ. Org. Chem. 61, 3849 (1996)、J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)、J. Org. Chem. 63, 370 (1998)、J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物（１−４）から化合物（１−２）を製造することができる。具体的には、以下の製造例が挙げられる。
化合物（１−２）は、不活性溶媒中、酢酸の存在下または非存在下、化合物（１−８）、化合物（１−９）、および化合物（１−１０）から１つ選択される化合物と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたはシアノボロ水素化ナトリウム等の水素化ホウ素化合物を用いた、化合物（１−４）との還元アミノ化反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、または１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。水素化ホウ素化合物は、化合物（１−４）に対して、通常１〜３当量用いる。反応温度は、約-１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
【０１５６】
５）工程５
製造法１記載の工程４と同様な方法によって、化合物（１−６）から化合物（１−２）を製造することができる。
【０１５７】
６）工程６
製造法１記載の工程１と同様な方法によって、化合物（１−１）から化合物（１−７）を製造することができる。
【０１５８】
７）工程７
化合物（１−３）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−７）を化合物（１−５）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミンもしくは１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、またはｔ-ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。また、Ｘ２が塩素原子もしくは臭素原子である場合、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム等の添加剤を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
【０１５９】
製造法２
式（１−４）で表される化合物のうち、式（２−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１６０】
【化２０】
2010208947.tif 000021
［式中、Ｙ１は、前記記載と同義であり、Ｙ２は、Ｃｂｚ、ＢｏｃまたはＡｌｌｏｃを表し、Ｒ１００は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０１６１】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２−１）から化合物（２−２）を製造することができる。化合物（２−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２−２）から化合物（２−３）を製造することができる。
【０１６２】
製造法３
式（１−４）で表される化合物のうち、式（３−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１６３】
【化２１】
2010208947.tif 000022
［式中、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ｘ３は、塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ１０１は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｒ１０２は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、またはＣ３−６シクロアルキルもしくはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１０３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であるか、あるいはＲ１０２およびＲ１０３は一緒になって環を形成する。］
【０１６４】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２−１）から化合物（３−２）を製造することができる。化合物（２−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２〜工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３−２）から化合物（３−５）を製造することができる。
３）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３−５）から化合物（３−６）を製造することができる。
【０１６５】
製造法４
式（１−４）で表される化合物のうち、式（４−３）および式（４−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１６６】
【化２２】
2010208947.tif 000023
［式中、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ｒ１０４は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基であり、Ｒ１０５は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１０４とＲ１０５が一緒になって結合して環を形成し、Ｘ４は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表表す。］
【０１６７】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２−１）から化合物（４−２）を製造することができる。化合物（２−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（４−２）から化合物（４−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（４−２）から化合物（４−５）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（４−５）から化合物（４−６）を製造することができる。
【０１６８】
製造法５
式（１−４）で表される化合物のうち、式（５−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１６９】
【化２３】
2010208947.tif 000024
［式中、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ｒ１０６は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｒ１０７は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０１７０】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（５−１）から化合物（５−２）を製造することができる。化合物（５−１）は、文献（例えばＷＯ９７/１８８１３、ＷＯ０２/１０１７２、Tetrahedron Letters 46, 7495 (2005)、ＷＯ０２/０２５２５等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（５−２）から化合物（５−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（５−３）から化合物（５−４）を製造することができる。
【０１７１】
製造法６
式（１−４）で表される化合物のうち、式（６−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１７２】
【化２４】
2010208947.tif 000025
［式中、Ｙ１、Ｙ２およびＲ１０６は、前記記載と同義であり、Ｒ１０８は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｒ１０９は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０１７３】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（５−１）から化合物（６−１）を製造することができる。化合物（５−１）は、文献（例えばＷＯ９７/１８８１３、ＷＯ０２/１０１７２、Tetrahedron Letters 46, 7495 (2005)、ＷＯ０２/０２５２５、J. Org. Chem. 70, 6956(2005)等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、J. Org. Chem. 57, 7194 (1992)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−１）から化合物（６−２）を製造することができる。
３）工程３〜工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−２）から化合物（６−４）を製造することができる。
４）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−４）から化合物（６−５）を製造することができる。
【０１７４】
製造法７
式（１−４）で表される化合物のうち、式（７−４）、式（７−６）、および式（７−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１７５】
【化２５】
2010208947.tif 000026
［式中、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ｘ５は、水酸基または塩素原子を表し、Ｒ１１０およびＲ１１１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０１７６】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、Chem. Pharm. Bull. 40, 102 (1992)、J. Med. Chem. 26, 507 (1983)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（７−３）を製造することができる。化合物（７−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−３）から化合物（７−４）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−３）から化合物（７−５）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−５）から化合物（７−６）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、J. Org. Chem. 61, 3849 (1996)、J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)、J. Org. Chem. 63, 370 (1998)、J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（７−７）を製造することができる。
６）工程６
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−７）から化合物（７−８）を製造することができる。
【０１７７】
製造法８
式（１−４）で表される化合物のうち、式（８−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１７８】
【化２６】
2010208947.tif 000027
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｘ３、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
【０１７９】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、Synthetic Communications 34, 219 (2004) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（８−１）を製造することができる。化合物（７−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２〜工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（８−１）から化合物（８−３）を製造することができる。
３）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（８−３）から化合物（８−４）を製造することができる。
【０１８０】
製造法９
式（１−４）で表される化合物のうち、式（９−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１８１】
【化２７】
2010208947.tif 000028
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
【０１８２】
１）工程１〜工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−１）から化合物（９−３）を製造することができる。
２）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（９−３）から化合物（９−４）を製造することができる。
【０１８３】
製造法１０
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１０−４）および式（１０−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１８４】
【化２８】
2010208947.tif 000029
［式中、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
【０１８５】
１）工程１
文献（例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599 (2005) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（１０−２）を製造することができる。化合物（７−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599 (2005) 等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１０−２）から化合物（１０−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１０−３）から化合物（１０−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１０−３）から化合物（１０−５）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１０−５）から化合物（１０−６）を製造することができる。
【０１８６】
製造法１１
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１１−３）および式（１１−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１８７】
【化２９】
2010208947.tif 000030
［式中、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
【０１８８】
１）工程１
文献（例えば ＷＯ０１／０５７０４４ 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（７−１）と化合物（１１−１）を反応させることにより化合物（１１−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１１−２）から化合物（１１−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１１−２）から化合物（１１−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１１−４）から化合物（１１−５）を製造することができる。
【０１８９】
製造法１２
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１２−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１９０】
【化３０】
2010208947.tif 000031
［式中、Ｒ１０４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ｒ１１２は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基であり、ここにおいて、Ｒ１０４およびＲ１１２は一緒になって環を形成してもよく、ｍ１００aは、０または１であり、ｍ１００ｂは、１または２である。］
【０１９１】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１２−１）から化合物（１２−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１２−２）から化合物（１２−３）を製造することができる。
【０１９２】
製造法１３
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１３−４）および式（１３−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１９３】
【化３１】
2010208947.tif 000032
［式中、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ａ１００は、−ＳＯ２−、または−ＣＯ−であり、Ｂ１００は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表し、ｍ１０１は、０、または１の整数を表す。］
【０１９４】
１）工程１〜工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−１）から化合物（１３−３）を製造することができる。
２）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１３−３）から化合物（１３−４）を製造することができる。
３）工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−３）から化合物（１３−５）を製造することができる。
４）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１３−５）から化合物（１３−６）を製造することができる。
【０１９５】
製造法１４
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１４−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１９６】
【化３２】
2010208947.tif 000033
［式中、Ｒ１０４、Ｒ１１２、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（６−１）から化合物（１４−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１４−１）から化合物（１４−２）を製造することができる。
【０１９７】
製造法１５
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１５−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１９８】
【化３３】
2010208947.tif 000034
［式中、Ｒ１０４、Ｒ１１２、Ｒ１０８、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
【０１９９】
１）工程１〜工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（６−２）から化合物（１５−２）を製造することができる。
２）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１５−２）から化合物（１５−３）を製造することができる。
【０２００】
製造法１６
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１６−４）および式（１６−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２０１】
【化３４】
2010208947.tif 000035
［式中、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、ｍ１００ｃは、０〜４の整数であり、Ｒ１１３は、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基，基：−ＯＲ５０，基：−ＣＯＲ５０，基：−ＯＣＯＲ５１，基：−ＣＯＯＲ５１，基：−ＮＲ５３ＣＯＲ５５，基：−ＮＲ５３Ｒ５５、基：−ＣＯＮＲ５３Ｒ５５、基：−ＯＣＯＮＲ５３Ｒ５５、または置換基群α（Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５および置換基群αは前掲と同じである。）を表す。］
【０２０２】
１）工程１
文献（例えばTetrahedron: Asymmetry 17, 993 (2006) 、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１６−１）から化合物（１６−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばTetrahedron: Asymmetry 8, 3685 (1997) 、J. Org. Chem. 61, 6033 (1996)、特開平８−１２６０５、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１６−２）から化合物（１６−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１６−３）から化合物（１６−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１６−３）から化合物（１６−５）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１６−５）から化合物（１６−６）を製造することができる。
【０２０３】
製造法１７
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１７−３）および式（１７−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２０４】
【化３５】
2010208947.tif 000036
［式中、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、ｍ１０２は、０、または１の整数を表す。］
【０２０５】
１）工程１
文献（例えば ＷＯ０１／０５７０４４ 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１７−１）と化合物（１１−１）を反応させることにより化合物（１７−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１７−２）から化合物（１７−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１７−２）から化合物（１７−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１７−４）から化合物（１７−５）を製造することができる。
【０２０６】
製造法１８
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１８−５）および式（１８−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２０７】
【化３６】
2010208947.tif 000037
［式中、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、ｍ１０３は、０、または１の整数を表し、Ｒ１１４は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０２０８】
１）工程１
文献（例えばTetrahedron Letters 43, 4275 (2002)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−１）から化合物（１８−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−２）から化合物（１８−４）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１８−４）から化合物（１８−５）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−４）から化合物（１８−６）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１８−６）から化合物（１８−７）を製造することができる。
【０２０９】
製造法１９
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１９−１３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２１０】
【化３７】
2010208947.tif 000038
［式中、Ｒ１１５は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０２１１】
１）工程１〜工程８
文献（例えばＷＯ０６/０３９３２５等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−１）から化合物（１９−１１）を製造することができる。
２）工程９〜工程１０
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−１１）から化合物（１９−１３）を製造することができる。
【０２１２】
製造法２０
式（１−４）で表される化合物のうち、式（２０−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２１３】
【化３８】
2010208947.tif 000039
［式中、Ｒ２は前記項１と同じであり、Ｒ１１６は、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。］
【０２１４】
１）工程１〜工程５
文献（例えばBioorganic & Medicinal Chemistry 13, 59 (2005)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２０−１）から化合物（２０−７）を製造することができる。
２）工程６
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２０−７）から化合物（２０−８）を製造することができる。
【０２１５】
製造法２１
式（１−４）で表される化合物のうち、式（２２−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２１６】
【化３９】
2010208947.tif 000040
［式中、ｍ１００a、Ｒ１１２、Ａ１００、Ｂ１００、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
１）工程１
製造法１３記載の工程２と同様な方法によって、化合物（２１−１）から化合物（２１−２）を製造することができる。化合物（２１−１）は、製造法１２に記載された製造方法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−２）から化合物（２１−３）を製造することができる。
【０２１７】
製造法２２
Ｘ１が水酸基である式（１−１）で表される化合物のうち、式（２２−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２１８】
【化４０】
2010208947.tif 000041
【０２１９】
［式中、Ｒ１a、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、前記記載と同じであり、Ｒ５０１は、メチルまたはエチルを表し、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｘ６は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す。］
【０２２０】
１）工程１
化合物（２２−３ａ）は、不活性溶媒中、化合物（２２−１）および化合物（２２−２）を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。文献（例えばChem. Rev. 105, 559 (2005)、J. Med. Chem. 49, 2526 (2006) 等）に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物（２２−１）から化合物（２２−３ａ）を製造することもできる。尚、化合物（２２−３ａ）は、互変異性体である化合物（２２−３ｂ）の場合もあり得る。
２）工程２
化合物（２２−５）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２２−３ａ）と化合物（２２−４）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、Ｎ, Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約２０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
３）工程３
化合物（２２−７）は、不活性溶媒中、化合物（２２−６）を塩基で処理することにより製造することができる。塩基としては、水酸化カリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、もしくは１、４−ジオキサン等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択される。
【０２２１】
製造法２３
式（２２−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によっても製造することができる。
【０２２２】
【化４１】
2010208947.tif 000042
【０２２３】
［式中、Ｒ１a、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、前記記載と同じである。］
【０２２４】
１）工程１〜工程４
文献（例えばJ Chem. Rev. 105, 559 (2005) 等）に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物（２３−１）から化合物（２３−６）を製造することができる。
２）工程５
製造法２２記載の工程３と同様な方法によって、化合物（２３−６）から化合物（２２−６）を製造することができる。
【０２２５】
製造法２４
式（１−４）で表される化合物のうち、式（２４−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２２６】
【化４２】
2010208947.tif 000043
［式中、Ｒ１１２、ｓおよびＹ２は、前記記載と同じであり、Ｒ５０２は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表し、Ｒ５０３は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基などを表す。］
１）工程１
文献（例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1621, 16 (2006)、ＷＯ９９/０５４３２１等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−１）から化合物（２４−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２４−２）から化合物（２４−３）を製造することができる。
【０２２７】
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc．(1991)に記載の方法）。
【０２２８】
例えば、水酸基の保護基としては、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【０２２９】
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【０２３０】
式（I）で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
【０２３１】
本発明の化合物は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、前記で例示した無機酸塩または有機酸塩の例示と同じである。
【０２３２】
本発明化合物は、そのレニンに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、一次および二次肺性高血圧症、二次高アルドステロン血症、一次および二次肺性高アルドステロン血症、腎不全、例えば、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、糸球体硬化症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎血管高血圧症、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼内圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
【０２３３】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
【０２３４】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1000 mg/日、好ましくは1〜300 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０２３５】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０２３６】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１，ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７，ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、ＳＹＲ−３２２等）が挙げられる。
【０２３７】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤（例、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）が挙げられる。
【０２３８】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０２３９】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０２４０】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【０２４１】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
【０２４２】
参考例１
tert-ブチル (3R)-3-(イソプロピルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２４３】
【化４３】
2010208947.tif 000044
【０２４４】
入手可能なtert-ブチル (3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート（63.0 g）をメタノール（300 ml）及びアセトン (93 ml) に溶かし、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (100 g)をゆっくり加えて50℃で8時間加熱撹拌した。反応混合物に水（500 ml）を加えてから、メタノールを減圧留去した。炭酸カリウム水溶液を加えて液性をpH11とし、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して表題の化合物 (83.75 g)を無色液体として得た。
【０２４５】
MS (ESI+) 243（M++1, 100%）.
【０２４６】
参考例２
エチル 4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２４７】
【化４４】
2010208947.tif 000045
【０２４８】
アニリン (3.72 g)をトルエン (40 ml)に溶かし、エトキシメチレンマロン酸ジエチル (9.51 g)を加えて100℃で10時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、トルエンを減圧留去後、反応混合物をジフェニルエーテル（40 ml）に溶かして240℃に昇温して1時間加熱撹拌した。反応混合物を60℃まで放冷し、ヘキサン（40 ml）を加えて60℃で1時間加熱撹拌した。析出した固体をろ取してヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することで表題の化合物 (1.60 g)を白色固体として得た。
【０２４９】
MS (ESI+) 218（M++1, 55%）.
【０２５０】
参考例３
エチル 8-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２５１】
【化４５】
2010208947.tif 000046
【０２５２】
２−フルオロアニリン (5.00 g)とエトキシメチレンマロン酸ジエチル (9.73 g)を混合し120℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、固化した反応混合物を加温したジフェニルエーテル（50 ml）に溶かし、240℃に昇温して1時間加熱撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取しヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することで表題の化合物 (2.01 g)を白色固体として得た。
【０２５３】
MS (ESI+) 236（M++1, 68%）.
【０２５４】
参考例４
エチル 7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２５５】
【化４６】
2010208947.tif 000047
【０２５６】
参考例３と同様の方法で、表題の化合物 (2.60 g)を合成した。
【０２５７】
MS (ESI+) 236（M++1, 45%）.
【０２５８】
参考例５
エチル 6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２５９】
【化４７】
2010208947.tif 000048
【０２６０】
参考例３と同様の方法で、表題の化合物 (1.30 g)を合成した。
【０２６１】
MS (ESI+) 236（M++1, 50%）.
【０２６２】
参考例６
エチル 7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２６３】
【化４８】
2010208947.tif 000049
【０２６４】
参考例３と同様の方法で、表題の化合物 (0.86 g)を合成した。
【０２６５】
MS (ESI+) 232（M++1, 100%）.
【０２６６】
参考例７
エチル 7-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２６７】
【化４９】
2010208947.tif 000050
【０２６８】
参考例３と同様の方法で、表題の化合物 (4.33 g)を合成した。
【０２６９】
MS (ESI+) 252（M++1, 100%）.
【０２７０】
参考例８
エチル 1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２７１】
【化５０】
2010208947.tif 000051
【０２７２】
参考例２の化合物 (0.87 g)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)に溶かし、55%水素化ナトリウム (209 mg)を加えて60℃に昇温した。20分後に、ヨウ化カリウム（797 mg）を加え、1-クロロ-4-メトキシブタン (740 mg)を滴下して80℃に昇温して8時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、トルエンを加えて反応溶媒を減圧留去した。残渣に水を加えて酢酸エチル(100 ml)で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の粗生成化合物 (1.15 g)を得た。
【０２７３】
MS (ESI+) 304（M++1, 53%）.
【０２７４】
参考例９
エチル 8-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２７５】
【化５１】
2010208947.tif 000052
【０２７６】
参考例３の化合物 (2.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド (50 ml)溶液に、炭酸セシウム (8.30 g)、1-クロロ-4-メトキシブタン(1.15 g)、およびヨウ化ナトリウム(1.30 g)を加えて80℃で6時間加熱撹拌した。反応混合物に1-クロロ-4-メトキシブタン(1.04 g)を追加し、さらに80℃で6時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に飽和食塩水(200 ml)を注入し、酢酸エチル(100 ml)で２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝ 4/1~0/1）で精製することで表題の化合物 (1.49 g)を得た。
【０２７７】
MS (ESI+) 322（M++1, 100%）.
【０２７８】
参考例１０
エチル 7-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２７９】
【化５２】
2010208947.tif 000053
【０２８０】
参考例４の化合物を用いて、参考例９と同様の方法で、表題の化合物 (1.10 g)を合成した。
【０２８１】
MS (ESI+) 322（M++1, 100%）.
【０２８２】
参考例１１
エチル 6-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２８３】
【化５３】
2010208947.tif 000054
【０２８４】
参考例５の化合物を用いて、参考例９と同様の方法で、表題の化合物 (1.45 g)を合成した。
【０２８５】
MS (ESI+) 322（M++1, 60%）.
【０２８６】
参考例１２
エチル 7-メチル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２８７】
【化５４】
2010208947.tif 000055
【０２８８】
参考例６の化合物を用いて、参考例９と同様の方法で、表題の化合物 (0.48 g)を合成した。
【０２８９】
MS (ESI+) 318（M++1, 100%）.
【０２９０】
参考例１３
エチル 7-クロロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２９１】
【化５５】
2010208947.tif 000056
【０２９２】
参考例７の化合物を用いて、参考例９と同様の方法で、表題の化合物 (1.24 g)を合成した。
【０２９３】
MS (ESI+) 338（M++1, 100%）.
参考例１４
エチル 7-フルオロ-1-(3-メトキシプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０２９４】
【化５６】
2010208947.tif 000057
【０２９５】
参考例４ (2.50 g)のN,N-ジメチルホルムアミド (100 ml)溶液に、炭酸セシウム (6.90 g)、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(2.44 g)を加えて80℃で8時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に飽和食塩水(200 ml)を注入し、酢酸エチル(100 ml)で２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝ 4/1~0/1）で精製することで表題の化合物 (1.20 g)を得た。
【０２９６】
MS (ESI+) 308（M++1, 100%）.
【０２９７】
参考例１５
1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０２９８】
【化５７】
2010208947.tif 000058
【０２９９】
参考例８ (1.15 g)をエタノール（20 ml）及びテトラヒドロフラン（20 ml）に溶かし、10%水酸化ナトリウム水溶液 (4.8 ml)を加えて50℃で6時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、エタノールを減圧留去後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えてpH2にした。酢酸エチル(200 ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物（0.84 g）を得た。
【０３００】
MS (ESI+) 276（M++1, 66%）.
【０３０１】
参考例１６
8-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０３０２】
【化５８】
2010208947.tif 000059
【０３０３】
参考例９の化合物を用いて、参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (1.01 g)を合成した。
【０３０４】
MS (ESI+) 294（M++1, 100%）.
【０３０５】
参考例１７
7-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０３０６】
【化５９】
2010208947.tif 000060
【０３０７】
参考例１０の化合物を用いて、参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (723 mg)を合成した。
【０３０８】
MS (ESI+) 294（M++1, 100%）.
【０３０９】
参考例１８
6-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０３１０】
【化６０】
2010208947.tif 000061
【０３１１】
参考例１１の化合物を用いて、参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (1.41 g)を合成した。
【０３１２】
MS (ESI+) 294（M++1, 58%）.
【０３１３】
参考例１９
7-メチル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０３１４】
【化６１】
2010208947.tif 000062
【０３１５】
参考例１２の化合物を用いて、参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (0.37 mg)を合成した。
【０３１６】
MS (ESI+) 290（M++1, 100%）.
【０３１７】
参考例２０
7-クロロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０３１８】
【化６２】
2010208947.tif 000063
【０３１９】
参考例１３の化合物を用いて、参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (0.88 g)を合成した。
【０３２０】
MS (ESI+) 310（M++1, 100%）.
【０３２１】
参考例２１
7-フルオロ-1-(3-メトキシプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０３２２】
【化６３】
2010208947.tif 000064
【０３２３】
参考例１４の化合物を用いて、参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (960 mg)を合成した。
【０３２４】
MS (ESI+) 280（M++1, 65%）.
【０３２５】
参考例２２
tert-ブチル (3R)-3-(イソプロピル{[1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２６】
【化６４】
2010208947.tif 000065
【０３２７】
参考例１５（325 mg）をジクロロメタン (10 ml)に溶かし、オキサリルクロライド (97 μl)、DMF（2滴）を加え室温で1時間撹拌した。反応溶液にトルエン（10 ml）を加え減圧濃縮すした。上記粗生成物をジクロロメタン (10 ml)に溶かし、参考例１ (121 mg)とトリエチルアミン (139 μl)を混ぜたジクロロメタン溶液 (5 ml)を滴下して、25℃で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム（50 ｍl）で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 30/1）で精製し、表題の化合物 (152 mg)を白色アモルファスとして得た。
【０３２８】
MS (ESI+) 500（M++1, 100%）.
【０３２９】
参考例２３
tert-ブチル (3R)-3-[{[8-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３０】
【化６５】
2010208947.tif 000066
【０３３１】
参考例１６の化合物を用いて、参考例２２と同様の方法で、表題の化合物 (480 mg)を合成した。
【０３３２】
MS (ESI+) 518（M++1, 95%）.
【０３３３】
参考例２４
tert-ブチル (3R)-3-[{[7-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３４】
【化６６】
2010208947.tif 000067
【０３３５】
参考例１７の化合物を用いて、参考例２２と同様の方法で、表題の化合物 (680 mg)を合成した。
【０３３６】
MS (ESI+) 518（M++1, 95%）. 
【０３３７】
参考例２５
tert-ブチル (3R)-3-[{[7-エトキシ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３８】
【化６７】
2010208947.tif 000068
【０３３９】
参考例２２と同様の方法で、表題の化合物 (8 mg)を合成した。
【０３４０】
MS (ESI+) 544（M++1, 100%）.
【０３４１】
参考例２６
tert-ブチル (3R)-3-[{[6-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３４２】
【化６８】
2010208947.tif 000069
【０３４３】
参考例１８の化合物を用いて、参考例２２と同様の方法で、表題の化合物 (341 mg)を合成した。
【０３４４】
MS (ESI+) 518（M++1, 95%）. 
【０３４５】
参考例２７
tert-ブチル (3R)-3-[{[7-メチル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３４６】
【化６９】
2010208947.tif 000070
【０３４７】
参考例１９の化合物を用いて、参考例２２と同様の方法で、表題の化合物 (0.11 g)を合成した。
【０３４８】
MS (ESI+) 514（M++1, 100%）.
【０３４９】
参考例２８
tert-ブチル (3R)-3-[{[7-クロロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３５０】
【化７０】
2010208947.tif 000071
【０３５１】
参考例２０の化合物を用いて、参考例２２と同様の方法で、表題の化合物 (0.43 g)を合成した。
【０３５２】
MS (ESI+) 534（M++1, 100%）.
【０３５３】
参考例２９
tert-ブチル (3R)-3-[{[7-フルオロ-1-(3-メトキシプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３５４】
【化７１】
2010208947.tif 000072
【０３５５】
参考例２１の化合物を用いて、参考例２２と同様の方法で、表題の化合物 (310 mg)を合成した。
【０３５６】
MS (ESI+) 504（M++1, 95%）.
【０３５７】
実施例１
N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【０３５８】
【化７２】
2010208947.tif 000073
【０３５９】
参考例２２ (152 mg)をジオキサン(3 ml)に溶かし、４N塩酸/ジオキサン溶液（3 mL）を加え、25 ℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、クロロホルム/ヘキサン（1/4）で固化することで表題の化合物（95 mg）を白色アモルファスとして得た。
【０３６０】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.16 (s, 1H), 7.80-7.2 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.55-3.24 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 5H), 1.54-1.40 (m, 3H), 1.23-1.09 (m, 6H). 
【０３６１】
MS (ESI+) 400（M++1, 100%）.
【０３６２】
実施例２
8-フルオロ-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【０３６３】
【化７３】
2010208947.tif 000074
【０３６４】
参考例２３の化合物を用いて、実施例１と同様の方法で、表題の化合物 (181 ｍg)を合成した。
【０３６５】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.20-8.00（m, 2H）, 7.65（dd, 1H, J = 14.7 and 7.5 Hz）, 7.45-7.35（m, 1H）, 4.50-4.20 (m, 2H), 3.90-3.55 (m, 3H), 3.44-2.95 (m, 6H), 2.85-2.50 (m, 2H), 1.95-1.62 (m, 5H), 1.60-1.05 (m, 9H).
【０３６６】
MS (ESI+) 418（M++1, 100%）.
【０３６７】
実施例３
7-フルオロ-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【０３６８】
【化７４】
2010208947.tif 000075
【０３６９】
参考例２４の化合物を用いて、実施例１と同様の方法で、表題の化合物 (120 ｍg)を合成した。
【０３７０】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.35-8.10（m, 2H）, 7.65（d, 1H, J = 11.1 Hz）, 7.26（t, 1H, J = 8.1 Hz）, 4.45-4.10 (m, 2H), 3.95-3.50 (m, 3H), 3.40-2.90 (m, 6H), 2.85-2.50 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.60-0.95 (m, 9H).
【０３７１】
MS (ESI+) 418（M++1, 100%）.
【０３７２】
実施例４
6-フルオロ-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【０３７３】
【化７５】
2010208947.tif 000076
【０３７４】
参考例２６の化合物を用いて、実施例１と同様の方法で、表題の化合物 (120 ｍg)を合成した。
【０３７５】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.20（s, 1H）, 7.95-7.80 (m, 2H), 7.75-7.60（m, 1H）, 4.45-4.25（m, 2H）, 3.90-3.50 (m, 3H), 3.40-2.90 (m, 6H), 2.85-2.50 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.60-1.00 (m, 9H).
【０３７６】
MS (ESI+) 418（M++1, 95%）.
【０３７７】
実施例５
7-メチル-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
【０３７８】
【化７６】
2010208947.tif 000077
【０３７９】
参考例２７ (0.11 g)を塩化メチレン(１ ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸（0.3 mL）を加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで表題の化合物（116 mg）を黄色アモルファスとして得た。
【０３８０】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ8.32（d, 1H, J = 8.4 Hz）, 7.91（s, 1H,）, 7.30（s, 1H,）, 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.31-3.46 (m, 7H), 3.03 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 4H), 2.01-1.94 (m, 5H), 1.67 (m, 2H) , 1.28-1.16 (m, 6H).
【０３８１】
MS (ESI+) 414（M++1, 85%）.
【０３８２】
実施例６
7-クロロ-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【０３８３】
【化７７】
2010208947.tif 000078
【０３８４】
参考例２８の化合物を用いて、実施例１と同様の方法で、表題の化合物 (380 ｍg)を合成した。
【０３８５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ8.36（d, 1H, J = 8.4 Hz）, 7.92（s, 1H,）, 7.48（s, 1H,）, 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.17-4.13 (m, 3H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 5H), 1.69 (m, 2H) , 1.32-1.29 (m, 6H).
【０３８６】
MS (ESI+) 434（M++1, 100%）.
【０３８７】
実施例７
7-エトキシ-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【０３８８】
【化７８】
2010208947.tif 000079
【０３８９】
参考例２５の化合物を用いて、実施例１と同様の方法で、表題の化合物 4 ｍg)を合成した。
【０３９０】
MS (ESI+) 444（M++1, 100%）.
【０３９１】
実施例８
7-フルオロ-N-イソプロピル-1-(3-メトキシプロピル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【０３９２】
【化７９】
2010208947.tif 000080
【０３９３】
参考例２９の化合物を用いて、実施例１と同様の方法で、表題の化合物 (310 ｍg)を合成した。
【０３９４】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.24（t, 1H, J = 7.5 Hz）, 8.09（s, 1H）, 7.62（d, 1H, J = 10.8 Hz）, 7.26（t, 1H, J = 7.5 Hz）, 4.45-4.20 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 3H), 3.40-3.15 (m, 5H), 3.15-2.90 (m, 1H), 2.85-2.50 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.50-1.00 (m, 7H).
【０３９５】
MS (ESI+) 404（M++1, 100%）.
【０３９６】
In vitro レニン 阻害作用測定試験
50 μgの組換えヒトレニンを0.1 M NaCl、1 mM EDTAおよび0.1 mg/mL BSAを含む0.1 M HEPES buffer pH7.4中で基質、被験化合物とともに37℃で1時間反応させた。基質としてはArg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg、もしくはDABCYL-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANSを最終濃度4 μMとなるように添加した。励起波長340nm、蛍光波長500nmにおける蛍光強度の上昇を、蛍光プレートリーダを用いて検出し、複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50％阻害する化合物濃度をIC50値として算出した。
【０３９７】
【表１】
2010208947.tif 000081
【産業上の利用可能性】
【０３９８】
本発明の化合物は高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、一次および二次肺性高血圧症、二次高アルドステロン血症、一次および二次肺性高アルドステロン血症、腎不全、例えば、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、糸球体硬化症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎血管高血圧症、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼内圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０３９９】
配列番号：１に記載のアミノ酸配列は、レニン阻害作用測定試験で用いるアミノ酸配列である。
【０４００】
配列番号：２に記載のアミノ酸配列は、レニン阻害作用測定試験で用いるアミノ酸配列である。
【配列表】
2010208947000001.app