(57)【要約】【課題】  有機溶媒への溶解性が高い５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを提供する。【解決手段】  ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造するに際し、反応溶液の温度を３０℃以下に保持して結晶を析出させることにより、新規な結晶形態を有する  ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１４．９°、１６．９°、２２．５°、２３．４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン。
【請求項２】
２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルとチオ尿素とを有機溶媒中で反応させて得られる反応溶液から、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを、該反応溶液の温度を３０℃以下に保ちながら析出させることを特徴とするＣｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１４．９°、１６．９°、２２．５°、２３．４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１４．９°、１６．９°、２２．５°、２３．４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させることを特徴とする５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）
【０００３】
【化１】
2010208957.tif 000002
【０００４】
で示される５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩（以下、ピオグリタゾン塩酸塩とする場合もある）は、優れた血糖低下作用を示し、且つ毒性が低いため、糖尿病治療薬として実用されている。該ピオグリタゾン塩酸塩は、下記式（３）
【０００５】
【化２】
2010208957.tif 000003
【０００６】
で示される５−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−２−イミノ−２−チアゾリジノン（以下、イミノ体とする場合もある）と塩化水素（塩酸）とを反応させることにより製造することができる（例えば、特許文献１参照）。このピオグリタゾン塩酸塩は、上記の通り、治療薬として使用されるため、高純度のものが要求されているが、溶媒に溶解し難いため、精製することが困難であった。例えば、特許文献１では、高純度のピオグリタゾン、延いては高純度のピオグリタゾン塩酸塩を製造するため、以下の方法が採用されている。
【０００７】
【化３】
2010208957.tif 000004
【０００８】
具体的に説明すると、先ず、上記式（２）で示される２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル（以下、ブロモ体とする場合もある）とチオ尿素とを反応させ、上記式（３）で示されるイミノ体とする。次いで、該イミノ体と塩酸とを反応させ、上記式（１）で示されるピオグリタゾン塩酸塩とする。さらに、該ピオグリタゾン塩酸塩と塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムと反応させ、上記式（４）で示されるピオグリタゾンとする。そして、このピオグリタゾンをジメチルホルムアミド−水混合溶媒中で再結晶して精製する方法が採用されている。この方法によれば、高純度のピオグリタゾンを製造することができる。
【０００９】
しかしながら、上記方法によれば、高い純度のピオグリタゾン塩酸塩とするためには、再度、このピオグリタゾンと塩酸とを反応させる必要があった。また、ピオグリタゾン自体も溶媒に溶解しにくいため、上記方法においては、ジメチルホルムアミドのような溶解力の高い溶媒を使用する必要があった。
【００１０】
一方、特許文献１に記載の方法において、上記式（３）で示されるイミノ体の純度を高くすることができれば、塩酸と反応させるだけで高純度のピオグリタゾン塩酸塩を製造することができる。該方法において、イミノ体の製造方法を詳細に説明すると以下の通りである。先ず、上記式（２）で示されるブロモ体を含むエタノール溶液にチオ尿素及び酢酸ナトリウムを加えて３時間還流させ、次いで、減圧濃縮を行い、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水、及びエーテルを加えて１０分間混合し、得られたイミノ体をさらにメタノールにより再結晶して精製している。
【００１１】
しかしながら、本発明者等らの検討によれば、上記方法においてより高純度のイミノ体を製造しようとした場合、以下の点で改善の余地があることが分かった。すなわち上記式（３）で示されるイミノ体はメタノールに対する溶解性が低いため、大量のメタノールを使用する必要があり、メタノールを用いた再結晶による精製は、工業的な生産においては不利であることが分かった。
【００１２】
また、該イミノ体の前駆体である、上記式（２）で示されるブロモ体を精製することができれば、高純度のイミノ体を製造できると考えられるが、該ブロモ体は、室温下、不安定であり、かつオイル状の化合物となるため、精製に適していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特公平５−６６９５６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
特許文献１に記載の方法に従えば、上記式（３）で示されるイミノ体の精製は工業的には不利であるが、純度の高いイミノ体を簡単な方法で得ることができれば、容易に高純度のピオグリタゾン塩酸塩を製造することができる。例えば、イミノ体の溶媒に対する溶解度を高めることができれば、容易に該イミノ体の精製ができ、延いては、高純度のピオグリタゾン塩酸塩を容易に製造することができると考えられる。
【００１５】
したがって、本発明の目的は、高純度で、かつ溶媒への溶解性の高い新規な結晶形の５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（イミノ体）を提供し、さらに、そのイミノ体の製造方法を提供することにある。さらに、得られたイミノ体を使用することにより、高純度のピオグリタゾン塩酸塩を容易に製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った。具体的には、２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルとチオ尿素とを反応して得られる５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（イミノ体）において、高純度であり、溶媒への溶解性の高い結晶構造を有するイミノ体の合成方法を検討した。その結果、該イミノ体を合成する際に、反応溶液の温度を特定の温度以下に保持して析出するイミノ体が、高純度であり、溶媒への溶解度が高いものであることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１７】
即ち、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１４．９°、１６．９°、２２．５°、２３．４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンである。なお、以下、上記結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（イミノ体）をII型結晶イミノ体とする場合もある。
【００１８】
また、本発明は、２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルとチオ尿素とを有機溶媒中で反応させて得られる反応溶液から、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを、該反応溶液の温度を３０℃以下に保ちながら析出させることを特徴とするＣｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１４．９°、１６．９°、２２．５°、２３．４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（II型結晶イミノ体）の製造方法である。
【００１９】
さらに、本発明は、上記製造方法により得られたＣｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１４．９°、１６．９°、２２．５°、２３．４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（II型結晶イミノ体）と塩化水素とを反応させることを特徴とする５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（イミノ体）は、新規な結晶構造を有し、高純度のものである。このイミノ体は、従来の結晶形と比較して、有機溶媒に対する溶解性が良好であり、少量の有機溶媒で溶解できるため、精製を容易に行うことが可能である。したがって、特に高純度の原料を必要とされる医薬品等の中間体に最適である。
【００２１】
また、本発明の方法によれば、有機溶媒への溶解度の高い上記新規な結晶のイミノ体を容易に製造することができる。そのため、本発明の方法により得られた５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを塩化水素と反応させることにより、高純度のピオグリタゾン塩酸塩を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実施例１において製造された本発明の５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンのＸ線回折チャートである。
【図２】実施例１において製造された本発明の５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの赤外線吸収スペクトルである。
【図３】実施例１において製造された本発明の５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンＤＳＣ曲線である。
【図４】比較例１において製造されたＩ型５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンのＸ線回折チャートである。
【図５】比較例１において製造されたＩ型５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの赤外線吸収スペクトルである。
【図６】比較例１において製造されたＩ型５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンのＤＳＣ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下本発明を詳しく説明する。
【００２４】
（II型結晶イミノ体）
本発明の結晶化合物である、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（イミノ体）は、所定の結晶構造を有する。即ち、該イミノ体は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１４．９°、１６．９°、２２．５°、２３．４°に特徴的なピークを有する化合物（II型結晶イミノ体）である。この場合、Ｘ線回折角の測定誤差は、０．２°程度まで許容される。このII型結晶イミノ体のＸ線回折測定結果を図１に示す。また、図２にII型結晶イミノ体の赤外線吸収スペクトルを示し、図３にＤＳＣ（示差走査熱量測定）の結果を示す。
【００２５】
上記II型結晶イミノ体は、下記の実施例において詳細に説明するが、特許文献１の方法で得られる５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（以下、このイミノ体をＩ型結晶イミノ体とする場合もある）と比較して、有機溶媒に対する溶解性が飛躍的に改善されている。具体的には、室温において、II型結晶イミノ体は、Ｉ型結晶イミノ体よりも約１／９の量のメタノールでも溶解させることができる。そのため、少量の溶媒で再結晶することができ、容易に純度を高めることができるため、原薬であるピオグリタゾン塩酸塩の原料として有効に使用することができる。
【００２６】
（II型結晶イミノ体の製造方法）
上記II型結晶イミノ体は、特に制限されるものではないが、以下の方法で製造することが好ましい。具体的には、２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル（ブロモ体）とチオ尿素とを有機溶媒中で反応させて得られた反応溶液から、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（イミノ体）を、該反応溶液温度を３０℃以下に保ちながら析出させることにより、II型結晶イミノ体を製造することができる。反応溶液を上記温度で析出させたイミノ体がII型結晶イミノ体である。以下、順を追って説明する。
【００２７】
本発明のII型結晶イミノ体の製造方法において、出発原料として使用されるブロモ体は、公知の方法、例えば、特許文献１に記載された方法で製造することができる。具体的には、４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}アニリンを臭化水素酸存在下にジアゾ化し、さらに銅触媒、アクリル酸メチル存在下に反応させる（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ Ａｒｙｌａｔｉｏｎ）ことにより製造することができる。
【００２８】
上記の方法で得られたブロモ体の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の純度は、一般的に４０〜８０％程度となっており、この純度のものをそのまま反応に用いることができる。なお、本発明においては、ブロモ体、および不純物を含む全生成物に、ＨＰＬＣの純度を乗じたものをブロモ体の純分換算量（収量）とし、全生成物の収量と区別するものとする。また、下記に詳述するイミノ体においても、イミノ体の純分換算量を求め、収率を求めるものとする。
【００２９】
本発明のII型結晶イミノ体の製造方法において、反応溶媒として用いられる有機溶媒は、通常、アルコール類（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール等）、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの高極性溶媒を使用することができる。これらの中でも、特に、毒性及び沸点が低く、反応で生じた塩がイミノ体中に残留しにくい点を考慮すると、メタノール、エタノールが好ましい。
【００３０】
これら有機溶媒の使用量は、使用する有機溶媒の種類によって多少異なるが、通常、ブロモ体の純分１ｇに対して、３ｍｌ〜２０ｍｌの使用量が好ましく、バッチ収量を考慮すると５〜１０ｍｌがより好ましい。
【００３１】
上記ブロモ体とチオ尿素とは、ほぼ定量的に反応する。一般的に、チオ尿素の使用量が多いほど反応速度が上昇するが、得られるイミノ体中に残存するチオ尿素の量を低減し、さらに、イミノ体の収率、及び純度を考慮すると、チオ尿素の使用量は、ブロモ体の純分１モルに対して、０．８〜５．０モルであることが好ましく、特に１．０〜３．０モルとすることが好ましい。
【００３２】
また、ブロモ体とチオ尿素との反応は、反応進行に伴い副生する臭化水素酸を捕捉するため、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの存在下で行うこともできる。これらの使用量は、ブロモ体の純分１モルに対して、０．８〜５．０モルとすることが好ましく、特に１．０〜３．０モルとすることが好ましい。
【００３３】
本発明において、ブロモ体とチオ尿素とを有機溶媒中で反応させる際の温度（反応温度）は、特に制限されるものではないが、２０℃以上、使用する有機溶媒の沸点以下とすることが好ましく、特に６０℃以上、該有機溶媒の沸点以下とすることが好ましい。また、ブロモ体とチオ尿素との反応は、公知の手段で攪拌して行うことが好ましい。さらに、反応時間は、反応溶液からＨＰＬＣでイミノ体の生成状況を確認して適宜決定してやればよいが、上記条件によれば、通常、３０分〜５時間程度である。
【００３４】
本発明の製造方法において、最大の特徴は、上記反応後（ブロモ体とチオ尿素とを有機溶媒中で反応させた後）、得られた反応溶液の温度を３０℃以下に保持して、直接、イミノ体を析出させることにある。この条件下で析出したイミノ体がII型結晶イミノ体となる。反応溶液の温度が３０℃を超える温度でイミノ体を析出させると、従来のＩ型結晶イミノ体と同じ結晶構造を有するイミノ体が製造されるため好ましくない。一方、II型結晶イミノ体を析出させる際の反応溶液の温度の下限は、より低温である方が望ましいが、工業的な生産を考慮すると、０℃であることが好ましい。工業的な生産と、II型結晶イミノ体の生産効率を考慮すると、反応溶液の温度は１０℃以上２５℃以下に保持することが好ましい。
【００３５】
該反応溶液を３０℃以下に保持し、直接、イミノ体の結晶を析出させることにより、従来の方法とは、異なる結晶形態のイミノ体（II型結晶イミノ体）を製造することができる。なお、このII型結晶イミノ体が製造できる理由は明らかではないが、３０℃以下の温度に保持した反応溶液から、直接、イミノ体を析出させることが、結晶構造の決定に大きな影響を与えているものと考えられる。つまり、反応溶液に含まれるその他の成分と、反応溶液の温度がII型結晶イミノ体を製造するのに影響していると考えられる。
【００３６】
本発明において、上記方法で析出させたII型結晶イミノ体は、公知の方法、ろ過や遠心分離などの固液分離方法により分離することができる。また、必要に応じて、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することもできる。
【００３７】
上記のようにして製造され、単離されるII型結晶イミノ体は、従来の方法で製造されるＩ型結晶イミノ体と比較して、純度が高く、また有機溶媒に対する溶解性も高い。そのため、精製がより簡単となり、ピオグリタゾン塩酸塩の原料として好適に使用できる。
【００３８】
（ピオグリタゾン塩酸塩の製造方法）
上記方法により得られたII型結晶イミノ体は、結晶構造が従来のＩ型結晶イミノ体と異なるだけである。そのため、Ｉ型結晶イミノ体と同じく、塩化水素と反応させることにより、ピオグリタゾン塩酸塩とすることができる。具体的には、II型結晶イミノ体を水、または有機溶媒中で得られた反応溶液を冷却することによって析出させることによりピオグリタゾン塩酸塩の結晶を製造することができる。
【００３９】
II型結晶イミノ体と塩化水素との反応溶媒は、特に制限されるものではなく、極性溶媒中、または水中で反応させればよい。塩化水素は、取扱いを考慮すると、該極性溶媒、水に溶解させたものを使用することが好ましい。この際、塩化水素溶液の濃度は、一般的に塩化水素濃度が０．１Ｎ〜６．０Ｎのものを使用すればよい。
【００４０】
該保護体と塩化水素の反応は、両者を混合することにより実施することができるが、その他の反応条件としては、通常、撹拌下、５０〜１００℃の反応温度で３〜２０時間反応させればよい。反応の終了は、高速液体クロマトグラフィーで確認することができる。
【００４１】
前記条件によりイミノ体と塩化水素とを反応させることにより得られたピオグリタゾン塩酸塩は、溶媒に対する溶解性が低いため、ろ過等の操作により、容易に反応溶液中から該化合物を分離して単離することができる。得られたピオグリタゾン塩酸塩は、非常に高純度のものであるが、必要に応じて、水、エタノール等で洗浄を行い、さらに、再結晶等による精製を行うこともできる。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
【００４３】
先ず、II型結晶イミノ体の評価方法、分析方法、および純度の測定方法について説明する。
【００４４】
（１）II型結晶イミノ体の溶解性評価
１００ｍｇの５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン結晶（イミノ体結晶）をナスフラスコに入れ、室温下、メタノールを適量加えた後、５分間当てた攪拌を行った。不溶物が存在していた場合は、さらにメタノールを加え同様の操作を行い、目視にて全量が溶解した時のメタノール量を簡易的な溶解度の指標とした。
【００４５】
（２）結晶の分析方法
（２）−１  Ｘ線分粉末回折分析（ＸＲＤ測定）
Ｘ線粉末回折分析を、１．５４０６オングストロームの波長を有するＣｕＫα放射線を使用して、Ｒｉｇａｋｕ社製ＲＩＮＴ１２００Ｘ線粉末回折計において実施した。電圧は４０ｋＶ、電流を４０ｍＡに設定した。サンプリング幅は０．０２０にセットし、スキャンスピードは１．０°／ｍｉｎに設定した。開始角は１０°、終了角は５０°の範囲で測定を行った。サンプルはホルダー内に均一に押し込むことによって分析に備えた。
【００４６】
（２）−２  示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）
ＤＳＣ測定を、セイコーインスツル社製ＥＸＳＴＡＲ６０００を用いて実施した。およそ１０ｍｇのサンプルを正確に秤量し、炉の中に挿入した。各サンプルを１０℃／ｍｉｎの速度で、２０℃から２５０℃の最終温度まで加熱して、ＤＳＣ曲線を得た。
【００４７】
（２）−３  赤外分光分析
赤外分光分析をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｎｅＦＴ−ＩＲＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにおいて実施した。各スペクトルは４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で、４回のスキャン回数、分光器分解能４．００ｃｍ−１の条件で測定した。
【００４８】
（２）−４  イミノ体の純度測定
５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（イミノ体）の純度の測定は、液体クロマトグラフィー、カラム：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−Ａ（内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）検出波長：２６９ｎｍを用いて測定した。
【００４９】
製造例  
２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル（ブロモ体）の製造方法
４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン（１８０．０ｇ）、メタノール１５００ｍＬを２Ｌフラスコに仕込み、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ、１８．０ｇ）存在下、室温、１気圧で接触還元を行った。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残留油状物をアセトン（１５００ｍＬ）−メタノール（６００ｍＬ）に溶解させ、４７％ＨＢｒ水溶液（４５６ｇ）を加えた。ついで冷却し、ＮａＮＯ３の水溶液９０ｍＬを５℃以下で滴下した。５℃で３０分間攪拌した後、アクリル酸メチル（３３６ｇ）を加えて３８℃に加熱し、激しく攪拌を継続しながら酸化第一銅（６．０ｇ）を少量ずつ加えた。窒素ガスの発生終了を確認した後反応混合物を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル、２０％アンモニア水を加え有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去してブロモ体の油状物２２２．０ｇ（純分量１１３．２ｇ）を得た。
【００５０】
実施例１
（II型結晶イミノ体の製造方法）
製造例で得られた２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル１８６．３ｇ（純分量９５．０ｇ）、チオ尿素３６．９ｇ、酢酸ナトリウム３９．７ｇ、メタノール６５０ｍＬを１Ｌフラスコに仕込み、６５℃で３時間還流を行った。反応後、反応溶液の温度が２５℃になるまで急速に冷却を行い、２５℃で１時間保持し、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を析出させた。反応溶液をろ過し、白色の５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を得た。純度９８．５％、収率８２．５％であった。
【００５１】
この結晶を試料として、粉末Ｘ線回折（以下、ＸＲＤと称す）を測定すると、図１に示すＸ線回折チャートが得られ、この結晶は２θ＝１４．９°、１６．９°、２２．５°、２３．４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物であることが分かった。また、図２に赤外線吸収スペクトル（ＩＲスペクトル）、図３に示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示した。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（II型結晶イミノ体）であることが分かった。
【００５２】
（溶解性評価）
得られた結晶のメタノールへの溶解性を上記方法で確認したところ、該結晶１００ｍｇは、メタノール１０ｍＬで溶解させることが可能であった。
【００５３】
（再結晶操作）
得られた結晶１０ｇをメタノール５０ｍＬで還流させたところ溶解した。冷却を行ったところ、５０℃で結晶化し、純度９９．３％、収率９０．３％のＩ型結晶イミノ体を得ることができた。この得られた結晶をピオグリタゾン塩酸塩の原料とした場合、ピオグリタゾン塩酸塩の純度をより高めることができることは明らかである。
【００５４】
実施例２
（ピオグリタゾン塩酸塩の製造方法）
実施例１で得られた５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（II型結晶  純度９８．５％）６５．０ｇ、精製水５００ｇ、濃塩酸５．７ｇを１Ｌフラスコに仕込み４時間還流を行った。得られた反応液を室温まで冷却し、終夜攪拌を行った。反応液をろ過することによりピオグリタゾン塩酸塩の白色結晶６５．５ｇを得た。純度９８．７％  収率９１．２％であった。
【００５５】
実施例３
（II型結晶イミノ体の製造方法）
製造例で得られた２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル１８０.５ｇ（純分量９５．０ｇ）、チオ尿素５５．２ｇ、酢酸ナトリウム５９．６ｇ、エタノール６５０ｍＬを１Ｌフラスコに仕込み、２．５時間還流を行った。反応後、反応溶液の温度が２５℃になるまで急速に冷却を行い、２５℃で１時間保持し、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を析出させた。反応溶液をろ過し、白色の５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を得た。純度９８．２％、収率７９．７％であった。
【００５６】
この結晶を試料としてＸＲＤを測定すると、この結晶は２θ＝１４．９°、１６．９°、２２．５°、２３．４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物であることが分かった。これらの結果から、この結晶は５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンのII型結晶イミノ体であることが分かった。
【００５７】
また、実施例１と同じく、溶解性の評価を行った結果、結晶１００ｍｇを１０ｍｌのメタノールで溶解することができた。
【００５８】
実施例４
（II型結晶イミノ体の製造方法）
２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル１８０.５ｇ（純分量９５．０ｇ）、チオ尿素３６．９ｇ、酢酸ナトリウム３９．７ｇ、エタノール６５０ｍＬを１Ｌフラスコに仕込み、２．５時間還流を行った。反応後、急速に冷却を行ったところ、反応溶液の温度が１５℃で５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶が大量に析出した。５℃まで冷却を行った後、１時間５℃で保持し、反応溶液をろ過し、白色の５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を得た。純度９７．６％、収率７９．７％であった。
【００５９】
この結晶を試料としてＸＲＤを測定すると、この結晶は２θ＝１４．９°、１６．９°、２２．５°、２３．４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物であることが分かった。これらの結果から、この結晶は５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンのII型結晶イミノ体であることが分かった。
【００６０】
また、実施例１と同じく、溶解性の評価を行った結果、結晶１００ｍｇを１０ｍｌのメタノールで溶解することができた。
【００６１】
比較例１
（特許文献１に記載の方法によるＩ型結晶の製造）
製造例で得られた２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル７３．０ｇ（純分量３７．２ｇ）、チオ尿素１４．２ｇ、酢酸ナトリウム１５．３ｇ、エタノール５００ｍＬを１Ｌフラスコに仕込み、３時間還流を行った。反応後、空冷したところ反応溶液の温度が５５℃で結晶が析出した。反応液を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水およびエーテルを加え１０分間攪拌し、析出している５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を得た。メタノール２．５Ｌを使用して還流後、再結晶を行うことにより、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの黄色結晶を得た。純度９６．１％、収率８０．３％であった。
【００６２】
得られた結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図４に示すＸ線回折チャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝１３．２０°、１９．２８°、２１．９４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物であることが分かった。また、図５に赤外線吸収スペクトル（ＩＲスペクトル）、図６にＤＳＣを示した。これらの結果から、この結晶は、上記実施例１〜３とは異なる結晶形態のイミノ体（Ｉ型結晶イミノ体）であることが判明した。
【００６３】
実施例１と同じく、この結晶のメタノールへの溶解性を確認したところ、この結晶１００ｍｇはメタノール９０ｍｌで溶解させることができた。
【００６４】
比較例２
（ピオグリタゾン塩酸塩の製造方法）
比較例１で得られた５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン結晶（Ｉ型結晶イミノ体）６５．０ｇ、精製水５００ｇ、濃塩酸５．７ｇを１Ｌフラスコに仕込み４時間還流を行った。得られた反応液を室温まで冷却し、終夜攪拌を行った。生じた結晶をろ過することによりピオグリタゾン塩酸塩の白色結晶６５．６ｇを得た。純度９７．０％  収率９１．３％であった。
【００６５】
比較例３
製造例で得られた２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル１８６．３ｇ（純分量９５．０ｇ）、チオ尿素３６．９ｇ、酢酸ナトリウム３９．７ｇ、メタノール６５０ｍＬを１Ｌフラスコに仕込み、３時間還流を行った。反応後、空冷したところ反応溶液の温度が５５℃で結晶が析出した。反応液を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水およびエーテルを加え１０分間攪拌し、析出している５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を得た。メタノール１Ｌを使用してリスラリーを行うことにより、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの黄色結晶を得た。純度９６．６％、収率８８．２％であった。
【００６６】
得られた結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図４に示すＸ線回折チャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝１３．２０°、１９．２８°、２１．９４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物であることが分かった。また、図５に赤外線吸収スペクトル（ＩＲスペクトル）、図６にＤＳＣを示した。これらの結果から、この結晶は、上記実施例１〜３とは異なる結晶形態のイミノ体（Ｉ型結晶イミノ体）であることが判明した。
【００６７】
実施例１と同じく、この結晶のメタノールへの溶解性を確認したところ、この結晶１００ｍｇはメタノール９０ｍｌで溶解させることができた
比較例４
製造例で得られた２−ブロモ−３−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル１５８.３ｇ（純分量９５．０ｇ）、チオ尿素５５．２ｇ、酢酸ナトリウム５９．６ｇ、エタノール６５０ｍＬを１Ｌフラスコに仕込み、２．５時間還流を行った。反応後、反応溶液の温度を４０℃で１時間維持し、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を析出させた。反応液を室温まで冷却した後、ろ過することにより、黄白色の５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を得た。純度９５．５％、収率９０．１％であった。
【００６８】
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、この結晶は２θ＝１３．２０°、１９．２８°、２１．９４°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物であり、比較例１と同じＩ型結晶であることが分かった。
【００６９】
実施例１と同じく、この結晶のメタノールへの溶解性を確認したところ、この結晶１００ｍｇはメタノール９０ｍｌで溶解させることができた。
【図２】
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【図３】
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【図６】
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【図１】
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【図４】
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【図５】
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