(57)【要約】      （修正有）【課題】(1R,5R,6S)-p-ニトロベンジル-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-カルバペネム-3-カルボキシラート(MAP)のII型結晶の調製方法の提供。【解決手段】I型結晶の(1R,5R,6S)-p-ニトロベンジル-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-カルバペネム-3-カルボキシラート(MAP)を、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンに溶解させた後、この溶液に、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタンまたはシクロヘキサンを滴下して結晶化させる。【効果】結晶型を得るために別途の冷却過程を行うことなく、簡単な方法で大量生産が可能な、高純度且つ高い歩留まりのMAPのII型結晶が得ることができる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶型Iの(1R, 5R, 6S)-p-ニトロベンジル-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-カルバペネム-3-カルボキシラート(MAP)を、ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトンに溶解させた後、この溶液に、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン又はシクロヘキサンを滴下して結晶化させる工程を含む、X線粉末回折分析において6.98、10.24、10.62、11.16、15.02、15.50、16.72、20.20、20.72、21.26、22.20、22.66、25.06、25.64、26.02、26.38、28.00、29.98、31.06、35.40、36.80、39.42、45.26、45.80及び49.04の2θの回折角を有するMAPのII型結晶の調製方法。
【請求項２】
請求項1において、
上記ジクロロメタンまたはクロロホルムが、I型結晶のMAPの重量に対し2乃至10倍の容積量で使用されることを特徴とする調製方法。
【請求項３】
請求項1において、
上記アセトンが、I型結晶のMAP重量に対し2乃至10倍の容積量で使用されることを特徴とする調製方法。
【請求項４】
請求項1乃至3のいずれか一つにおいて、
上記ジエチルエーテルまたはイソプロピルエーテルが、ジクロロメタンまたはクロロホルムを使用する場合、I型結晶のMAPの重量に対し2乃至10倍の容積量で使用され、アセトンを使用する場合、I型結晶のMAPの重量に対し2乃至20倍の容積量で使用されることを特徴とする調製方法。
【請求項５】
請求項1乃至3のいずれか一つにおいて、
上記ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタンまたはシクロヘキサンが、ジクロロメタンまたはクロロホルムを使用する場合、I型結晶のMAPの重量に対し1乃至10倍の容積量で使用され、アセトンを使用する場合、I型結晶のMAP重量に対し、2乃至20倍の容積量で使用されることを特徴とする調製方法。
【請求項６】
請求項1において、
上記I型結晶のMAPが、ジクロロメタンまたはクロロホルムに5℃乃至60℃の温度で溶解されることを特徴とする調製方法。
【請求項７】
請求項1において、
上記I型結晶のMAPが、アセトンに30℃乃至60℃の温度で溶解されることを特徴とする調製方法。
【請求項８】
請求項1、6または7において、
上記ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタンまたはシクロヘキサンが、ジクロロメタンまたはクロロホルムを使用する場合、20℃乃至30℃の温度で滴下され、アセトンを使用する場合、30℃乃至60℃の温度で滴下されることを特徴とする調製方法。
【請求項９】
請求項1において、
上記ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタンまたはシクロヘキサンが、0.1乃至3時間滴下されることを特徴とする調製方法。
【請求項１０】
請求項1において、
滴下後、20℃乃至30℃の温度で0.5乃至3時間、攪拌する工程をさらに含むことを特徴とする調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム誘導体の中間体として有用な(1R, 5R, 6S)-p-ニトロベンジル-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-カルバペネム-3-カルボキシラート(MAP)のII型結晶の新規の調製方法に関するものである。より具体的に、本発明は、結晶型を得るため、別途の冷却過程を行うことなく、簡単な方法で高純度の大量生産が可能なMAPのII型結晶の調製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記の化学式１の構造を有するMAPは、カルバペネム系抗生剤の合成中間体として使用される化合物である。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
現在、多くのカルバペネム系化合物の合成の研究が行われており、その中でイミペネムが臨床使用されている。イミペネムは、優れた抗菌活性を有しているが、ヒト腎デヒドロペプチターゼ−1(DHP-1)に対する抵抗性が低く、生体内で不活性化されやすいため、DHP-1阻害剤の一種であるシラスタチンと併用して配合、処方されて使用されている。しかし、この場合でも配合処方において併用されるDHP-1阻害剤が、生体内の他の組織に対して副作用を示す可能性が高いという問題点が依然として残る。
【０００５】
このため、最近はβメチル基を有するカルバペネム系化合物に対する研究がより活発に行われており、こうした理由から、βメチルカルバペネム誘導体の核心の中間体であるMAPの結晶型の開発がより要望されている。
【０００６】
例えば、日本国特許第3080417号には、上記化学式1のMAPの合成方法、MAPのI型結晶の調製方法及びMAP誘導体を用い、カルバペネム系化合物を合成する方法などが開示されている。
【０００７】
上記特許に開示された内容によると、p-ニトロベンジル-(1R, 5R, 6S)-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-2-オキソ-カルバペネム-3-カルボキシラートを、−20℃乃至40℃でメチレン塩化物、アセトニトリル、又はジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中にて、ジイソプロピルアミン及びトリエチルアミンのような塩基の存在下、クロロりん酸ジフェニル及びブロモりん酸ジフェニルの等のジフェニルハロりん酸と約30分乃至24時間反応させて、MAPを無定形の状態に調製する。反応が終了すると、反応液を濃縮後精製し、所望のMAPを粉末として得る。また、このように得たMAPの無定形粉末を、酢酸エチルに加温溶解後、常温冷却するか、又はMAPの無定形粉末を、ジクロロメタンに溶解して適量を濃縮した後、ここにノルマルヘキサンを加えることで、融点136℃乃至137℃の無色の針状形態のMAPのI型結晶を得ることができる。上記特許に開示されたMAPのI型結晶は、X線粉末回折分析で、6.8、10.05、11.0、13.2、14.85、15.3、16.55、17.9、20.05、20.75、21.1、21.7、22.6、24.9、25.5、26.25、29.8及び31.0の2θ回折角を有し、これに該当するX線粉末回折スペクトルを図1に示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、結晶型を得るために別途の冷却過程を行うことなく、簡単な方法で大量生産が可能な、高純度且つ高い歩留まりの(1R, 5R, 6S)-p-ニトロベンジル-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-カルバペネム-3-カルボキシラート(MAP)のII型結晶の新規の調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明においては、I型結晶の(1R, 5R, 6S)-p-ニトロベンジル-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-カルバペネム-3-カルボキシラート(MAP)を、ジクロロメタン、クロロホルム、又はアセトンに溶解した後、この溶液に、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン又はシクロヘキサンを滴下して結晶化させるステップを含む、X線粉末回折分析において6.98、10.24、10.62、11.16、15.02、15.50、16.72、20.20、20.72、21.26、22.20、22.66、25.06、25.64、26.02、26.38、28.00、29.98、31.06、35.40、36.80、39.42、45.26、45.80及び49.04の2θ回折角を有するMAPのII型結晶の調製方法を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によると、結晶型を得るために別途の冷却過程を行うことなく、簡単な方法で大量生産が可能な、高純度且つ高い歩留まりの(1R, 5R, 6S)-p-ニトロベンジル-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-カルバペネム-3-カルボキシラート(MAP)のII型結晶を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図1は、MAPのI型結晶に対するX線回折スペクトルである。
【図２】図2は、本発明の実施例1で調製されたMAPのII型結晶に対するX線回折スペクトルである。
【図３】図3は、本発明の実施例2で調製されたMAPのII型結晶に対するX線回折スペクトルである。
【図４】図4は、本発明の実施例3で調製されたMAPのII型結晶型に対するX線回折スペクトルである。
【図５】図5は、本発明の実施例4で調製されたMAPのII型結晶に対するX線回折スペクトルである。
【図６】図6は、本発明の実施例5で調製されたMAPのII型結晶に対するX線回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の(1R, 5R, 6S)-p-ニトロベンジル-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-カルバペネム-3-カルボキシラート(MAP)のII型結晶の調製方法は、MAPのI型結晶を、ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトンなどの特定の良溶媒(good solvent)に溶解させた後、この溶液に、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン又はシクロヘキサンなどの特定の結晶溶媒(又は非溶媒(anti-solvent))を滴下して結晶化することを特徴としている。
【００１３】
本発明の方法で調製するMAPのII型結晶は、X線粉回折分析において、6.98、10.24、10.62、11.16、15.02、15.50、16.72、20.20、20.72、21.26、22.20、22.66、25.06、25.64、26.02、26.38、28.00、29.98、31.06、35.40、36.80、39.42、45.26、45.80及び49.04の2θの回折角を有することを特徴としている。
【００１４】
本発明の結晶化に使用されるMAPのI型結晶は、周知の調製方法、例えば、日本国特許第3080417号に例示されている通常の方法によって調製された周知の物質であるため、本発明は、I型結晶の調製方法に対し、特に制限を設けない。
【００１５】
本発明の調製方法において、溶質(MAPの型I結晶)：良溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトンなど)の比率、溶解の条件及び結晶化の条件などは、使用される良溶媒の種類によって異なり、具体的に例を挙げると以下の通りである。
(1)良溶媒としてジクロロメタンまたはクロロホルムを使用する場合
MAPのI型結晶を上記良溶媒に溶解させるため、ジクロロメタンまたはクロロホルムを、5℃乃至60℃の温度でMAPのI型結晶の重量に対し2倍乃至10倍の容積量(ml/g)、好ましくは10℃乃至40℃の温度でMAPのI型結晶の重量に対し3倍乃至8倍の容積量、より好ましくは20℃乃至30℃でMAPのI型結晶の重量に対し3倍乃至6倍の容積量でMAPのI型結晶と混合する。
【００１６】
次に、上記溶液に、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタンまたはシクロヘキサンなどの結晶溶媒を滴下して結晶化する。この時、結晶溶媒として、ジエチルエーテルまたはイソプロピルエーテルを使用する場合、その使用量は、MAPのI型結晶の重量に対し2倍乃至10倍の容積量、好ましくは4倍乃至5倍の容積量である。一方、結晶溶媒として、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタンまたはシクロヘキサンを使用する場合、その使用量は、MAPのI型結晶の重量に対し1倍乃至10倍の容積量、好ましくは2倍乃至5倍の容積量である。上記結晶溶媒は、溶液に0.1乃至3時間に亘って滴下することが好ましく、0.5乃至1時間に亘って滴下することがより好ましい。結晶溶媒を一度に加える場合には、MAPのII型結晶が生成されない場合もある。また、滴下する際に、温度を20℃乃至30℃、好ましくは23℃乃至28℃に保持しながら0.5乃至3時間、好ましくは1乃至2時間、攪拌することが好ましい。このような結晶溶媒の滴下条件及び攪拌条件などは、所望の高い歩留まり、高純度のMAPのII型結晶を得るのに重要な作用をすることができる。
【００１７】
(2)良溶媒としてアセトンを使用する場合
MAPのI型結晶を上記良溶媒に溶解させるため、アセトンを、30℃乃至60℃の温度で、MAPのI型結晶の重量に対し2乃至10倍の容積量、好ましくは40℃乃至60℃の温度でMAPのI型結晶の重量に対し3乃至8倍の容積量、より好ましくは45℃乃至55℃の温度でMAPのI型結晶の重量に対し4乃至6倍の容積量でMAPのI型結晶と混合する。
【００１８】
次に、上記溶液に、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタンまたはシクロヘキサンなどの結晶溶媒を滴下して結晶化する。この時、結晶溶媒として、ジエチルエーテル又はイソプロピルエーテルを使用する場合、その使用量は、MAPのI型結晶の重量に対し2乃至20倍の容積量、好ましくは8乃至12倍の容積量である。結晶溶媒として、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタンまたはシクロヘキサンを使用する場合、その使用量は、MAPのI型結晶の重量に対して2乃至20倍の容積量、好ましくは9乃至13倍の容積量である。上記結晶溶媒は、溶液に0.1乃至3時間に亘って滴下することが好ましく、0.5乃至1時間に亘って滴下することがより好ましい。結晶溶媒を一度に加える場合には、MAPのII型結晶が生成されない場合もある。また、滴下する際の温度は、アセトンに溶解した温度、つまり、30℃乃至60℃の温度を保持することが好ましく、特に45℃乃至55℃の温度に保持することが好ましい。滴下が終わると、常温(20℃乃至30℃)に調節した状態で、0.5乃至3時間、好ましくは1ないし2時間、攪拌する。
【００１９】
上記の過程によって結晶を得た後、通常の方法によって結晶を濾過し乾燥させ、所望のMAPのII型結晶を得る。この時、乾燥時間を短縮するため、真空乾燥することが好ましく、通常、35℃乃至40℃の温度で4乃至24時間、好ましくは8乃至12時間乾燥することができる。
【００２０】
以下、本発明を下記の実施例に基づいて、より具体的に説明する。しかし、下記の実施例は、本発明に対する理解を助けるためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００２１】
＜実施例1＞
常温で、I型結晶のMAP50gを、ジクロロメタン200mlと混合してI型結晶のMAPを完全に溶解した後、この溶液にイソプロピルエーテル200mlを30分間滴下した。20℃乃至25℃で1時間攪拌した後、真空濾過器を使用して濾過し、結晶を分離した。イソプロピルエーテルを20ml使用して洗浄した後、上記により得た結晶を40℃で真空乾燥し、40.2g、純度99.9％の結晶を得た。最後に、上記生成物をX線粉末回折分光法(XRD)で測定した結果、図2に示したようにMAPのII型結晶であることが確認された。
＜実施例2＞
常温で、I型結晶のMAP50gを、ジクロロメタン200mlと混合してI型結晶のMAPを完全に溶解した後、この溶液にシクロヘキサン100mlを30分間滴下した。20乃至25℃で1時間攪拌した後、真空濾過器を使用して濾過し、結晶を分離した。シクロヘキサンを10ml使用して洗浄した後、上記により得た結晶を40℃で真空乾燥し30.4g、純度99.6％の結晶を得た。最後に、上記生成物をXRDで測定した結果、図3に示したようにMAPのII型結晶であることが確認された。
＜実施例3＞
常温で、I型結晶のMAP50gを、ジクロロメタン200mlと混合してI型結晶のMAPを完全に溶解した後、この溶液にノルマルヘプタン100mlを25分間滴下した。20乃至25℃で1時間攪拌した後、真空濾過器を使用して濾過し、結晶を分離した。ノルマルヘプタンを20ml使用して洗浄した後、上記により得た結晶を40℃で真空乾燥し37.5g、純度99.8％の結晶を得た。最後に、上記生成物をXRDで測定した結果、図4に示したようにMAPのII型結晶であることが確認された。
＜実施例4＞
常温で、I型結晶のMAP50gを、クロロホルム180mlと混合してI型結晶のMAPを完全に溶解した後、この溶液にイソプロピルエーテル200mlを25分間滴下した。20乃至25℃で1時間攪拌した後、真空濾過器を使用して濾過し、結晶を分離した。イソプロピルエーテルを20ml使用して洗浄した後、上記により得た結晶を40℃で真空乾燥し36.5g、純度99.8％の結晶を得た。最後に、上記生成物をXRDで測定した結果、図5に示したようにMAPのII型結晶であることが確認された。
＜実施例5＞
45℃乃至50℃で、I型結晶のMAP50gをアセトン200mlと混合して溶解した。上記温度を保持しながら、ノルマルヘキサン200mlを40分間滴下した。温度を20℃乃至25℃に冷却してから、1時間攪拌した後、真空濾過器を使用して濾過し結晶を分離した。ノルマルヘキサン20mlを使用して洗浄した後、上記により得た結晶を40℃で真空乾燥し45.5g、純度99.8％の結晶を得た。最後に、上記生成物をXRDで測定した結果、図6に示したように、MAPのII型結晶であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明は、上記特定の実施例に関連付けて説明したが、添付の特許の請求範囲によって定義される本発明の範囲内において、本発明の多様な変形及び変化が可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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