(57)【要約】      （修正有）【課題】心筋梗塞の病歴のある患者の死亡の予防、特に突然死による死亡の予防に有効な医薬を提供。【解決手段】エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）との混合物を含有し、前記混合物中のＥＰＡ＋ＤＨＡの含量が２５重量％を上回り、かつＥＰＡ＋ＤＨＡ混合物のＥＰＡ／ＤＨＡ比が約０．９／１．５であり、約０．７ｇ−約１．５ｇ／日の用量で経口投与される必須脂肪酸組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋梗塞の病歴のある患者の死亡を予防するために有効な経口投与用医薬を製造するための、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）との混合物を含有し、前記混合物中のＥＰＡ＋ＤＨＡの含量が２５重量％を上回るような必須脂肪酸の使用。
【請求項２】
医薬が、心筋梗塞の病歴のある患者の突然死による死亡を予防するために有効であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記混合物中のＥＰＡ＋ＤＨＡの含量が約３０重量％−約１００重量％であることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記混合物中のＥＰＡ＋ＤＨＡの含量が約８５重量％であることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
医薬が、約０．７ｇ−約１．５ｇ／日の用量で経口投与される医薬であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ＥＰＡ＋ＤＨＡ混合物のＥＰＡ／ＤＨＡ比が約０．９／１．５であることを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項７】
心筋梗塞の病歴のある患者の死亡を予防するために有効な経口投与用医薬を製造するための、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）を含有し、ＥＰＡまたはＤＨＡの含量が２５重量％を上回るような必須脂肪酸の使用。
【請求項８】
医薬が心筋梗塞の病歴のある患者の突然死による死亡を予防するために有効であることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ＥＰＡまたはＤＨＡの含量が約６０重量％−約１００重量％であることを特徴とする請求項７または８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、心血管事象の予防、特に急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の入院期間から脱した患者の死亡を予防するための、魚油から得られた必須脂肪酸エチルエステル、特に（２０：５ω３）エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）のエチルエステルと（２２：６ω３）ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のエチルエステルとを高濃度混合物として含有する医薬組成物の使用に関する。
【０００２】魚油に含まれているある種の必須脂肪酸が心血管疾患の予防と治療、例えば、血栓症、高コレステロール血症、動脈硬化症、脳梗塞及び高脂血症の治療に治療効果を有することは公知である。例えば、米国特許ＵＳ５，５０２，０７７、ＵＳ５，６５６，６６７及びＵＳ５，６９８，５９４を引用し得る。
【０００３】上記の従来技術から、上記のような疾患の治療におけるω−３ファミリーに属する脂肪酸の有効性、より特定的には（２０：５ω３）エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び（２２：６ω３）ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の有効性が知られている。
【０００４】実際、ＥＰＡはＰＧＩ３及びＴｘＡ３の前駆物質であり、血小板凝集防止効果及び血栓防止効果を示す。これらの効果は、シクロオキシゲナーゼを阻害する効果（アスピリンと同様の効果）及び／またはこの酵素に対してアラキドン酸と競合し、その結果として公知の血小板凝集物質であるＰＧＥ２及びＴｘＡ２の合成を減少させる効果によって得られる。
【０００５】他方で、ＤＨＡはヒトの脳内脂質の最も重要な成分であり、更に、血小板細胞の構造成分であるため血小板の流動度の増加に間接的に介在し、従って血栓防止活性に重要な役割を果たしている。
【０００６】参照によってその記載内容が本発明に含まれる国際特許出願ＷＯ８９／１１５２１は特に、動物性及び／または植物性の油からＥＰＡ及びＤＨＡ及びそれらのエチルエステルのようなポリ不飽和酸を高含量で含む混合物を抽出する工業的方法を記載している。
【０００７】ＷＯ８９／１１５２１に従って得られた脂肪酸混合物特にＥＰＡ／ＤＨＡ混合物は心血管疾患の治療に特に有効であると報告されている。
【０００８】しかしながら、ヒトに対して現在使用されている治療方法は、心血管事象の予防、より特定的には最初の急性心筋梗塞エピソード後の再発が原因で生じ易い心筋梗塞患者の死亡、特に突然死を予防するためには十分でないことが判明した。
【０００９】従って、特にこのような再発を予防するために有効な薬剤が依然として要望されている。
【００１０】従って本発明の目的は、心筋梗塞の病歴のある患者の心血管事象または突然死による死亡に対して有効な予防医薬を製造するために、高含量のＥＰＡ−エチルエステルまたはＤＨＡ−エチルエステルまたは高濃度のその混合物を含む必須脂肪酸を使用することである。従って本発明の好ましい態様によれば、心筋梗塞の病歴のある患者の突然死に対して有効な予防医薬を製造するために、高含量のＥＰＡ−エチルエステルまたはＤＨＡ−エチルエステルまたは高濃度のその混合物を含む必須脂肪酸の使用が提案される。
【００１１】記載を簡単にするために、以後の記載では“ＥＰＡ−エチルエステル”及び“ＤＨＡ−エチルエステル”を“ＥＰＡ”及び“ＤＨＡ”で表すこともある。
【００１２】本発明によれば高含量のＥＰＡ−エチルエステルまたはＤＨＡ−エチルエステルを含む必須脂肪酸は好ましくは、これらのエステルを２５重量％を上回る割合、特に約６０重量％−約１００重量％の割合で含有する。
【００１３】これらの化合物は公知の方法によって得ることができる。
【００１４】ＥＰＡ−エチルエステル及びＤＨＡ−エチルエステルの高濃度混合物を含む必須脂肪酸中で、このような混合物が２５重量％を上回るＥＰＡ＋ＤＨＡ含量、特に約３０重量％−約１００重量％、好ましくは約８５重量％のＥＰＡ＋ＤＨＡ含量を有しているのが好ましい。
【００１５】ＤＰＡ／ＤＨＡ混合物中で、ＥＰＡは好ましくは約４０重量％−約６０重量％のパーセンテージで存在し、ＤＨＡは好ましくは約２５重量％から約４５−５０重量％の範囲のパーセンテージで存在する。
【００１６】いかなる場合にも、このようなＥＰＡ／ＤＨＡ混合物中の好ましいＥＰＡ／ＤＨＡ比は約０．９／１．５である。
【００１７】薬理学
本発明による治療の有効性は例えば、実質的に以下のごとく設計されたプロトコルを３．５年間継続した臨床試験で、梗塞後死亡率がこのような治療によって予想以上の極めて有意な減少を示したという事実によって証明される：１  “対照”グループ１は、梗塞患者に常用の標準療法で治療した；
２  “処理”グループ２は、“対照”グループに与えた療法に加えて、８５％のＥＰＡ＋ＤＨＡ（１ｇ／日）を投与した；
３  “処理”グループ３は、“対照”グループに与えた療法に加えて、ビタミンＥを投与した；
４  “処理”グループ４は、“対照”グループに与えた療法に加えて、ビタミンＥと８５％のＥＰＡ＋ＤＨＡ（１ｇ／日）とを投与した。
【００１８】実際、プロトコル２で“処理した”患者グループは、“対照”グループ１に比較して、死亡率が合計で約２０％減少し、突然死による死亡率が約４０％減少し、その他の心血管事象による死亡率が顕著に減少した。逆に、グループ３では対照グループ１に比較して有意な結果は得られなかったが、グループ４の合計死亡率は対照グループに比較して約１９％減少し、処理グループ２で得られた結果と同様の結果を示した。上記の臨床結果から、本発明の医薬組成物の使用が心筋梗塞の病歴のある患者の死亡を予防するヒトの治療方法で確実に有効であることが当業者には容易に理解されよう。
【００１９】従って、本発明は、心筋梗塞から回復した患者の死亡を予防するために、このような患者に高含量のＥＰ−エチルエステルまたはＤＨＡ−エチルエステルまたは高濃度のそれらの混合物を含む必須脂肪酸を含有する医薬を治療有効量で投与する方法を提供する。公知のように心臓病患者の重要な死亡原因の１つは突然死であり、米国では毎年４５０，０００人以上の患者が突然死で死亡している。
【００２０】このような患者の約８０％、特に心室拍出率の低い急性心筋梗塞から回復した患者は突然死または梗塞再発の危険性が高い。
【００２１】上記の臨床結果は、本発明が患者の突然死、特に急性心筋梗塞から回復した患者の突然死の予防に有効な新規な治療ツールを提供することを示す。
【００２２】従って好ましい実施態様では、本発明はまた、心筋梗塞から回復した患者の突然死を予防するために、高含量のＥＰＡ−エチルエステルまたはＤＨＡ−エチルエステルまたは高濃度のそれらの混合物を含む必須脂肪酸を含有する医薬を治療有効量で投与する方法を提供する。
【００２３】本発明の必須脂肪酸は、ＥＰＡ−エチルエステルまたはＤＨＡ−エチルエステルまたはそれらの混合物を例えば２５重量％を上回る高含量で含有し得る。しかしながら、ＥＰＡ−エチルエステル及びＤＨＡ−エチルエステルは好ましくは、ＥＰＡ＋ＤＨＡの含量が２５重量％を上回る値、特に約３０重量％−約１００重量％、好ましくは約８５重量％であるような混合物として存在する。
【００２４】得られた臨床結果に基づいた本発明の好ましい実施態様によれば、８５重量％の力価のＥＰＡ＋ＤＨＡ混合物を含有する必須脂肪酸を経口投与によって患者に投与する場合、その用量は、約０．７ｇ−約１．５ｇ／日の範囲であり、好ましくは約１ｇ／日である。所望の血中レベルを維持するために、上記の用量をＥＰＡ＋ＤＨＡ混合物（またはＥＰＡ−エチルエステル単独またはＤＨＡ−エチルエステル単独）を含有する物質の形態で１日あたり複数回に分割して投与してもよくまたは好ましくは１日１回で投与してもよい。患者の年齢、体重及び全体状態に従って物質の投与量を医師が随意に調整し得ることは明らかである。
【００２５】本発明の薬効物質を当業界で公知の方法に従って例えば医薬組成物の形態に調製し得る。好ましい投与経路は経口投与であるが、非経口経路のような代替的投与経路も医師が随意に採用し得る。
【００２６】以下の実施例は経口投与に好適な製剤を示すが、本発明の範囲はこれらの製剤に限定されない。
【００２７】ゼラチンカプセル
以下の組成を有しており１カプセルあたり１ｇの有効成分（ＥＰＡ＋ＤＨＡ、８５％力価）を含有するカプセルを公知の製薬技術に従って調製する。
【００２８】製剤１
ＥＰＡ−エチルエステル５２５ｍｇ／カプセル
ＤＨＡ−エチルエステル３１５ｍｇ／カプセル
ｄ−アルファトコフェロール４ＩＵ／カプセル
ゼラチン２４６ｍｇ／カプセル
グリセロール１１８ｍｇ／カプセル
赤色酸化鉄２．２７ｍｇ／カプセル
黄色酸化鉄１．２７ｍｇ／カプセル
【００２９】製剤２
ポリ不飽和脂肪酸のエチルエステル１０００ｍｇ
エチルエステル中の
ω−３ポリ不飽和エステル
（エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ））の含量８５０ｍｇ
ｄ−１−αトコフェロール０．３ｍｇ
ゼラチンスクシネート２３３ｍｇ
グリセロール６７ｍｇ
ｐ−オキシ安息香酸ナトリウム１．０９ｍｇ
プロピルｐ−オキソ安息香酸ナトリウム０．５４ｍｇ