(57)【要約】      （修正有）【課題】様々な不斉合成反応の触媒等として有用な金属錯体を形成し得る新規なホスフィン化合物及びその製造方法並びに該化合物を配位子とした金属錯体を提供する。【解決手段】２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物は、ジアルキル（２−ハロゲノフェニル）ホスフィン−ボラン化合物をカップリング反応に付して、ジホスフィン−ボラン中間体を得た後、該中間体を脱ボラン化反応に付すことにより得ることができる。さらに、このビフェニル化合物を配位子とする金属錯体は、不斉合成反応の触媒として用いた場合に高いエナンチオ選択性及び反応活性を示し、各種不斉合成反応に幅広く適用することができる。ビフェニル化合物を配位子とし、金、銀及び銅からなる群から選ばれる遷移金属原子（好ましくは金）と共に形成された金属錯体は、抗癌剤にも有用である。また、癌転移を抑制するためにも使用されることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ａ−１）で表されることを特徴とする２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物。
【化１】
2010208993.tif 000013
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示す。Ｒ3は一価の置換基を示す。ｎは０〜４の整数を示す。）
【請求項２】
下記一般式（１）で表される請求項１記載の２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物。
【化２】
2010208993.tif 000014
（式中、Ｒ1は、置換されてもよい炭素数２〜１０のアルキル基を示す。Ｒ2は、Ｒ1よりも炭素数の少ない、置換されてもよいアルキル基を示す。Ｒ3は一価の置換基を示す。ｎは０〜４の整数を示す。）
【請求項３】
Ｒ1がｔ−ブチル基であり、Ｒ2がメチル基である請求項２記載の２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物。
【請求項４】
請求項１記載の２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物の製造方法であって、
下記一般式（Ａ−２）で表されるジアルキル（２−ハロゲノフェニル）ホスフィン−ボラン化合物をカップリング反応に付して、下記一般式（Ａ−３）で表されるジホスフィン−ボラン中間体を得た後、
該ジホスフィン−ボラン中間体を脱ボラン化反応に付すことを特徴とする２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物の製造方法。
【化３】
2010208993.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは前記一般式（Ａ−１）と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【化４】
2010208993.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは前記一般式（Ａ−１）と同じ。）
【請求項５】
請求項２記載の２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表されるジアルキル（２−ハロゲノフェニル）ホスフィン−ボラン化合物をカップリング反応に付して、下記一般式（３）で表されるジホスフィン−ボラン中間体を得た後、
該ジホスフィン−ボラン中間体を脱ボラン化反応に付すことを特徴とする２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物の製造方法。
【化５】
2010208993.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは前記一般式（１）と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【化６】
2010208993.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは前記一般式（１）と同じ。）
【請求項６】
請求項１記載の２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物を配位子とすることを特徴とする金属錯体。
【請求項７】
前記２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物が請求項２記載の２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物であり、不斉合成触媒として用いられる請求項６記載の金属錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物及びその製造方法に関する。該ビフェニル化合物は、不斉合成触媒や抗癌剤として有用な金属錯体の配位子として使用することができる。また、本発明は、該ビフェニル化合物を配位子とする金属錯体に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン原子上に不斉中心を有する光学活性なホスフィン配位子は、遷移金属錯体を用いる触媒的不斉合成反応において重要な役割を果たしている。リン原子上に不斉中心を有する光学活性なホスフィン配位子としては、特許文献１に、１，２−ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体が提案されている。
【０００３】
特許文献２には、２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体が提案されている。このピラジン誘導体は、ピラジン骨格に由来して電子求引性が極めて高く、またそれによってホスフィン部位のリン原子の電子密度が低くなっているという特徴を有する。このピラジン誘導体を配位子とした金属錯体は、このような特徴が活かされる反応の触媒として用いるのが効果的である。
【０００４】
一方、リン原子上に不斉中心を有する光学活性なホスフィン配位子を用いた金属錯体は、不斉合成反応の触媒としてのみならず、抗癌剤としても有用であることが知られている（例えば特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−３１９２８８号公報
【特許文献２】特開２００７−５６００７号公報
【特許文献３】国際公開第２００７／１３９１７６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来知られていたホスフィン配位子を用いた場合よりさらに有用な金属錯体を形成し得るホスフィン化合物、及びその製造方法、並びに該ホスフィン化合物を配位子とした金属錯体を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記一般式（Ａ−１）で表されることを特徴とする２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物を提供するものである。
【０００８】
【化１】
2010208993.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示す。Ｒ3は一価の置換基を示す。ｎは０〜４の整数を示す。）
【０００９】
また、本発明は、前記２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物の好ましい製造方法であって、下記一般式（Ａ−２）で表されるジアルキル（２−ハロゲノフェニル）ホスフィン−ボラン化合物をカップリング反応に付して、下記一般式（Ａ−３）で表されるジホスフィン−ボラン中間体を得た後、該ジホスフィン−ボラン中間体を脱ボラン化反応に付すことを特徴とする２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物の製造方法を提供するものである。
【００１０】
【化２】
2010208993.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは前記一般式（Ａ−１）と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００１１】
【化３】
2010208993.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは前記一般式（Ａ−１）と同じ。）
【００１２】
また、本発明は、前記２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物を配位子とすることを特徴とする金属錯体を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、不斉合成反応の触媒や抗癌剤として有用な金属錯体を形成し得る新規な２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物を提供することができる。また、本発明の製造方法によれば、このビフェニル化合物を容易に製造することができる。さらに、このビフェニル化合物を配位子とする金属錯体は、不斉合成反応の触媒として用いた場合に高いエナンチオ選択性及び反応活性を示し、各種不斉合成反応に幅広く適用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
前記の一般式（Ａ−１）で表される本発明のビフェニル化合物において、Ｒ1及びＲ2は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示す。一般式（Ａ−１）における二つのＲ1は、互いに同一でもよく或いは異なっていてもよい。二つのＲ2についても同様である。アルキル基としては、非環式アルキル基と脂環式アルキル基が挙げられる。
【００１５】
非環式アルキル基には、直鎖状アルキル基と分岐状アルキル基がある。直鎖状アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基等の炭素数１〜１０のものが挙げられる。分岐状アルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソヘプチル基、イソヘキシル基、１,１,３,３−テトラメチルブチル基等の炭素数３〜１０のものが挙げられる。
【００１６】
脂環式アルキル基には、単環式アルキル基と複環式アルキル基がある。単環式アルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜１０のものが挙げられる。複環式アルキル基としては、アダマンチル基等の炭素数４〜１０のものが挙げられる。
【００１７】
これらのアルキル基は、少なくとも一個の一価の置換基で適宜置換されていてもよい。置換基としては、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子等が挙げられる。
【００１８】
一般式（Ａ−１）で表される本発明のビフェニル化合物において、Ｒ3は、一価の置換基を示す。Ｒ3が複数ある場合は、それらは互いに同一でもよく或いは異なっていてもよい。Ｒ3で表される一価の置換基の例としては、電子供与基が挙げられる。電子供与基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基、ジメチルアミノ基等のアミノ基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ3で表される一価の置換基の例としては、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基も挙げられる。該アルキル基の具体例としては、Ｒ1及びＲ2として例示したもののうちの炭素数１〜６のものが挙げられる。これらのアルキル基も、少なくとも一個の一価の置換基で適宜置換されていてもよい。置換基としては、Ｒ1及びＲ2の置換基として前記に例示したものが挙げられる。
【００２０】
前記一般式（Ａ−１）で表される本発明のビフェニル化合物には、下記一般式（１）で表されるリン原子上に不斉中心を有し光学活性を示すものが含まれるほか、Ｒ1とＲ2とが同一で光学活性を示さないもの、Ｒ1とＲ2とが異なるがラセミ体であるため見かけ上は光学活性を示さないものも含まれる。中でも、下記一般式（１）で表されるものは、不斉合成触媒として用いられる金属錯体の配位子として優れた性能を発揮する。
【００２１】
【化４】
2010208993.tif 000005
（式中、Ｒ1は、置換されてもよい炭素数２〜１０のアルキル基を示す。Ｒ2は、Ｒ1よりも炭素数の少ない、置換されてもよいアルキル基を示す。Ｒ3は一価の置換基を示す。ｎは０〜４の整数を示す。）
【００２２】
一般式（１）において、特にＲ1は、立体障害性を有する嵩高い置換基であることが好ましい。この観点から、Ｒ1が非環式のアルキル基の場合、一級アルキル基よりも二級アルキル基が好ましく、二級アルキル基よりも三級アルキル基が好ましい。また、Ｒ1が脂環式のアルキル基であることも好ましい。好ましいアルキル基としてはｔｅｒｔ−ブチル基やアダマンチル基が挙げられる。
【００２３】
一方、一般式（１）においてＲ2は、Ｒ1よりも炭素数の少ない、置換されていてもよいアルキル基を示す。Ｒ1とＲ2の炭素数の差は少なくとも１であることが必要である。一般式（１）で表されるビフェニル化合物を、不斉合成触媒用金属錯体の配位子として用いた場合、高度な不斉空間が形成されることを考慮すると、Ｒ1とＲ2の立体障害性に大きな差があることが好ましい。つまり、Ｒ1が立体障害性を有する嵩高い置換基、つまり極大基であるのに対して、Ｒ2は極小基であることが好ましい。従ってＲ1とＲ2は炭素数の差は大きいほど好ましい。具体的には、Ｒ1とＲ2の炭素数の差は２以上、特に３以上、とりわけ４以上であることが好ましい。Ｒ2が極小基であることに鑑みれば、Ｒ2は同じ炭素数の脂環式アルキル基と非環式アルキル基では、非環式アルキル基の方が好ましい。さらに、同じ炭素数の非環式アルキル基の中では、分岐状アルキル基より直鎖状アルキル基の方が好ましい。最終的には、Ｒ2として最も好ましい基はメチル基であると言える。しかし、一般的には、Ｒ2として用い得る基はＲ1との関係で相対的に決定される。Ｒ1とＲ2の好ましい組み合わせとしては、例えばＲ1＝ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ2＝メチル基の組み合わせが挙げられる。
【００２４】
また、一般式（１）におけるＲ3は電子供与基であることが、より好ましい。Ｒ3を持たないビフェニル骨格に対してＲ3を導入すると、ビフェニル化合物のベンゼン環、さらにはリン原子の電子密度が変化する。これによって、ビフェニル化合物を金属錯体にして不斉合成触媒として用いたときの反応活性をさらに増大させることができる。Ｒ3は、通常はジアルキルホスフィノ基に対してオルト位及び／又はパラ位、好ましくはパラ位に導入される。
【００２５】
一般式（１）で表されるビフェニル化合物の特に好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
（Ｒ，Ｒ）−２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ビフェニル、（Ｓ，Ｓ）−２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ビフェニル、（Ｒ，Ｒ）−２，２’−ビス（アダマンチルメチルホスフィノ）ビフェニル、（Ｓ，Ｓ）−２，２’−ビス（アダマンチルメチルホスフィノ）ビフェニル、（Ｒ，Ｒ）−２，２’−ビス（１，１，３，３−テトラメチルブチルメチルホスフィノ）ビフェニル、（Ｓ，Ｓ）−２，２’−ビス（１，１，３，３−テトラメチルブチルメチルホスフィノ）ビフェニル
【００２６】
一般式（Ａ−１）で表される本発明の２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物の好ましい製造方法について以下に説明する。尚、以下では、一般式（１）で表されるビフェニル化合物に基づいて説明する。
【００２７】
本発明の製造方法においては、先ず、下記一般式（２）で表されるジアルキル（２−ハロゲノフェニル）ホスフィン−ボラン化合物を用意する。
【００２８】
【化５】
2010208993.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは前記一般式（１）と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００２９】
一般式（２）においてＸで表されるハロゲン原子の具体例としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。一般式（２）で表されるホスフィン−ボラン化合物は、例えば下記反応式（ｉ）に従って合成することができる。
【００３０】
【化６】
2010208993.tif 000007
【００３１】
反応式（ｉ）においては、先ず出発物質である２−ハロゲノアニリンをジアゾ化してジアゾニウム塩とする。この出発物質としては市販品を使用することができる。ジアゾ化の反応は、常法に従って行うことができ、例えば亜硝酸ナトリウムの存在下で行われる。このジアゾニウム塩は、テトラフルオロホウ酸塩として単離することができる。次に、得られたジアゾニウム塩をジアルキルホスフィン−ボランと反応させる。
【００３２】
ジアゾニウム塩と反応させるジアルキルホスフィン−ボランは、特開２００１−２５３８８９号公報に記載の方法等の公知の方法によって調製することができる。ジアルキルホスフィン−ボランは、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で脱プロトン化する。脱プロトン化には、例えばブチルリチウムが用いられる。脱プロトン化された状態のジアルキルホスフィン−ボランを、前記のジアゾニウム塩に作用させる。この反応は、極低温環境下ないし室温下で速やかに進行する。この反応によって、反応系内には一般式（２）で表されるホスフィン−ボラン化合物が生成する。
【００３３】
尚、反応式（ｉ）においては、一般式（２）で表されるホスフィン−ボラン化合物として、一般式（２）におけるｎが０のもの（即ち置換基Ｒ3を持たないもの）を示した。ｎが１〜４のもの（即ち置換基Ｒ3を１〜４個持つもの）の場合、Ｒ3は出発物質の段階で容易に導入することができる。Ｒ3の導入は常法に従って行うことができる。
【００３４】
本発明の製造方法においては、上述の一般式（２）で表されるホスフィン−ボラン化合物をカップリング反応に付して、下記一般式（３）で表されるジホスフィン−ボラン中間体を得る。
【００３５】
【化７】
2010208993.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは前記一般式（１）と同じ。）
【００３６】
カップリング反応は、例えば、従来知られている銅化合物を用いたベンゼン化合物のカップリング反応を応用して行うことができる。銅化合物としては塩化銅、
臭化銅等を用いることができる。銅化合物は一般式（２）で表されるホスフィン−ボラン化合物１モルに対して通常１〜３モルの範囲で用いられる。カップリング反応は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下で行われる。反応時間は１〜５０時間とすることができる。反応温度は−１００〜１００℃とすることができる。
【００３７】
次に、一般式（３）で表されるジホスフィン−ボラン中間体を脱ボラン化反応に付して、一般式（１）で表される本発明のビフェニル化合物を得る。
【００３８】
脱ボラン化反応は、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン等の有機溶媒中、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピロリジン、ジエチルアミン等の塩基の存在下で行うことができる。反応時間は１〜２４時間とすることができる。反応温度は０〜１００℃とすることができる。
【００３９】
以上、本発明の２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物の好ましい製造方法について、一般式（１）で表されるビフェニル化合物に基づいて説明した。以上の説明に準じ、一般式（２）で表される化合物に代えて前記一般式（Ａ−２）で表される化合物を用い、前記一般式（Ａ−３）で表される中間体を経れば、一般式（Ａ−１）で表される本発明のビフェニル化合物を得ることが可能である。
【００４０】
前記一般式（Ａ−１）で表される本発明のビフェニル化合物は、配位子として、遷移金属と共に錯体を形成することができる。本発明のビフェニル化合物の中でも前記一般式（１）で表されるものを配位子とした金属錯体は、不斉合成触媒として有用なものである。不斉合成としては、例えば不斉水素化反応、有機ボロン酸を用いた電子不足オレフィンへの不斉１，４−付加反応、不斉ヒドロシリル化反応、不斉マイケル反応等が挙げられる。
【００４１】
一般式（１）で表されるビフェニル化合物は、ビフェニル骨格の２つのベンゼン環が有するそれぞれのホスフィン部位のリン原子上に不斉中心を有する。さらに、該ビフェニル化合物は、ジアルキルホスフィノ基の嵩高さに起因する立体障害によって、フェニル基間の単結合の回転が制限されるという軸不斉の要素も有する。このように、一般式（１）で表されるビフェニル化合物は、リン原子上に不斉中心を有し且つ軸不斉の要素を有することに特徴がある。この特徴によって、該ビフェニル化合物を配位子として有する遷移金属錯体を触媒として用いると高いエナンチオ選択性を実現することができる。これに対し、不斉合成触媒の配位子として従来知られているホスフィン化合物（例えば特許文献１及び２参照）は、リン原子上の不斉中心のみを有し、軸不斉の要素は持っていない。また、不斉水添触媒に用いる配位子として、ビナフチル骨格のＢＩＮＡＰが広く知られている（例えば特開昭５５−６１９３７号公報参照）ところ、ＢＩＮＡＰは軸不斉であるが、リン原子上に不斉中心を持っていない。
【００４２】
一般式（１）で表されるビフェニル化合物は、ビフェニル骨格に起因して剛直性の高いものとなり、２つのホスフィン部位と遷移金属とで形成される挟角が大きくなる。その結果、該ビフェニル化合物を配位子として有する遷移金属錯体を触媒として用いると、還元的脱離を容易に進行させることができる。
【００４３】
また、一般式（１）で表されるビフェニル化合物は、ビフェニル骨格に置換基Ｒ3を有することができる。本発明の製造方法によれば、様々なＲ3を容易に導入することができる。不斉合成反応の基質に応じて適宜なＲ3を導入して、ビフェニル化合物におけるベンゼン環及びリン原子の電子密度を変化させることにより、不斉合成触媒に用いたときに適切な触媒活性を示すようにコントロールすることができる。これによって、一般式（１）で表されるビフェニル化合物を配位子として有する金属錯体は、幅広い種類の不斉合成反応へ適用することができる。
【００４４】
錯体を形成することができる遷移金属としては、例えば、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケル、鉄等が挙げられる。好ましい金属はロジウムである。一般式（Ａ−１）で表される２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物を配位子として用い、ロジウムと共に錯体を形成させる方法としては、例えば実験化学講座第４版（日本化学会編、丸善株式会社発行 第１８巻３２７〜３５３頁）に記載されている方法に従えばよい。具体的には、一般式（１）で表される２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物と、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウムテトラフルオロホウ酸塩と反応させることにより、ロジウム錯体を製造することができる。
【００４５】
以下に得られるロジウム錯体を具体的に例示する。尚、以下の具体例において、（１）は一般式（１）で表されるビフェニル化合物を示し、codは１，５−シクロオクタジエン、nbdはノルボルナジエンを示す。
［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）−（１））（cod）］ＢＦ4、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）−（１））（cod）］ＢＦ4、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）−（１））（nbd）］ＢＦ4、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）−（１））（nbd）］ＢＦ4、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）−（１））（cod）］ＰＦ6、
［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）−（１））（cod）］ＰＦ6
【００４６】
また、前記一般式（Ａ−１）で表される本発明のビフェニル化合物を配位子とし、金、銀及び銅からなる群から選ばれる遷移金属原子（好ましくは金）と共に形成された金属錯体は、抗癌剤にも有用である。この金属錯体は、本発明のビフェニル化合物をＬで表したとき、〔ＭＬ2〕+Ｘ-で表される。
【００４７】
本発明のビフェニル化合物を配位子として用いた抗癌剤が適用される癌の種類は、特に限定されるものではなく、例えば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血病、真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱腫、肉腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫等が挙げられ、さらに悪性腫瘍ばかりでなく良性腫瘍にも適用され得る。また、この抗癌剤は、癌転移を抑制するために使用されることができ、特に、術後の癌転移抑制剤としても有用である。
【００４８】
本発明のビフェニル化合物を配位子として用いた抗癌剤の使用においては、種々の形態でヒトまたは非ヒト動物に、本発明の抗癌剤を投与することができ、投与形態としては、経口投与でもよいし、静脈内、筋肉内、皮下または皮内等への注射、直腸内投与、経粘膜投与等の非経口投与でもよい。経口投与に適する製剤形態としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、点鼻剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、あるいは、軟膏、クリーム、粉状塗布剤、液状塗布剤、貼付剤等の経皮吸収剤等が挙げられる。さらに、製剤形態としては、埋め込み用ペレットや公知の技術により持続性製剤が挙げられる。
【実施例】
【００４９】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、あくまで例示であって、本発明の適用範囲はこれらに限定されない。
【００５０】
〔製造例１〕（Ｒ）−２−（ボラナト（ｔ−ブチル）メチルホスフィノ）ブロモベンゼンの合成
下記反応式に従い以下の手順で（Ｒ）−２−（ボラナト（ｔ−ブチル）メチルホスフィノ）ブロモベンゼンを合成した。
【００５１】
【化８】
2010208993.tif 000009
【００５２】
２００ｍＬの４つ口フラスコに濃塩酸９．５ｍＬ、純水６５ｍＬ、２−ブロモアニリン６．０ｇ（３５ｍｍｏｌ）を仕込み、加熱して溶解させた。０℃に冷却した後、予め純水７．５ｍＬに溶解させた亜硝酸ナトリウム２．４６ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）の水溶液を約１０分かけて滴下した。初め、粥状であった反応液は３０分攪拌を行うことで淡黄色透明液となった。次いで、４２質量％ＨＢＦ4水溶液１２．５ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）を約５分かけて滴下したところ、直ちに淡黄色結晶が析出した。３０分攪拌した後、グラスフィルターにてろ過、純水３０ｍＬで洗浄し、さらにメタノール８ｍｌとエーテル３２ｍｌの混合溶液にて洗浄した。その後、減圧乾燥を行い２−ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩４．５ｇを白色結晶として得た（収率４８％）。
【００５３】
よく乾燥した３０ｍＬシュレンク管に（Ｓ）−ｔ−ブチルメチルホスフィン−ボラン２３６ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を仕込み、Ａｒ置換した後に脱水ＴＨＦ６ｍＬを加え攪拌して溶解させた。−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ）１．５ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２０分攪拌した後、前記の２−ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩６５０ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を少量づつ添加した。暗赤紫色透明液を２時間かけて室温へ昇温し、さらに室温で２時間攪拌を行った。食塩水と酢酸エチルを加えて有機層を分液し、食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、（Ｒ）−２−（ボラナト（ｔ−ブチル）メチルホスフィノ）ブロモベンゼンを６０ｍｇを白色結晶として得た（収率１１％）。得られた化合物の分析結果を以下に示す。
【００５４】
（分析結果）
融点 90〜92℃
[α]25D -28.7 (c 0.515, CHCl3) 
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ： 0.20-1.05 (m, 3H), 1.19 (d, J=14.3 Hz, 9H), 1.91 (d, 9.7 Hz, 3H), 7.32 (t, 8.7 Hz, 1H), 7.40 (t, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, 9.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, 12.6,12.9 Hz, 1H)
31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ：38.3
APCI-MS：m/z 275, 273 (M++H)
【００５５】
〔実施例１〕（Ｒ，Ｒ）−２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニルの合成
下記反応式に従い以下の手順で（Ｒ，Ｒ）−２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ビフェニルを合成した。
【００５６】
【化９】
2010208993.tif 000010
【００５７】
よく乾燥した１０ｍＬシュレンク管に、製造例１で得られた（Ｒ）−２−（ボラナト（ｔ−ブチル）メチルホスフィノ）ブロモベンゼン２３１ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を仕込み、Ａｒ置換した後に脱水テトラヒドロフラン４ｍｌを加え攪拌して溶解させた。−７８℃へ冷却した後、ｓｅｃ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）０．８５ｍｌをゆっくり加えた。３０分後ＣｕＣｌ2１８０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した後、茶褐色のスラリー溶液を２時間かけて室温へ昇温し、さらに室温で終夜攪拌を行った。純水を加えて反応を停止させ、エーテル、２８質量％アンモニア水を加えて分液した。水層にエーテルを加えて分液した後、得られた有機層を合わせて純水、食塩水で洗浄を行った。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ，Ｒ）−２，２’−ビス（ボラナト（ｔ−ブチル）メチルホスフィノ）ビフェニル５７ｍｇを無色の結晶として得た（収率３５％）。得られた化合物の分析結果を以下に示す。
【００５８】
（分析結果）
融点 152〜153℃
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：-0.70-0.40 (m, 6H), 1.07 (d, J=13.2 Hz, 18H), 1.67 (d, 8.9 Hz, 6H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.54-7.56 (m, 2H)
31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ：25.0
APCI-MS：m/z 386 (M+)
【００５９】
よく乾燥した１０ｍＬシュレンク管に、前記の（Ｒ，Ｒ）−２，２’−ビス（ボラナト（ｔ−ブチル）メチルホスフィノ）ビフェニル３９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）３３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を仕込み、Ａｒ置換した後に脱水トルエン０．５ｍＬを加え攪拌して溶解させた。次いで、６０℃で２時間攪拌し、ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、溶液を濃縮した。残存した白色固体に脱気したヘキサンを３ｍＬ加えて、可溶成分を別に用意したＡｒ置換済みの２０ｍＬシュレンク管へ移した。同じ操作をさらに数回行い、得られたヘキサン溶液を濃縮した。残存した白色固体をメタノールより再結晶をおこない、目的物である（Ｒ，Ｒ）−２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ビフェニル２５ｍｇを白色結晶として得た（収率７０％）。得られた化合物の分析結果を以下に示す。
【００６０】
（分析結果）
融点 106〜108℃
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ： 0.74 (m, 18H), 1.25 (s, 6H), 7.15 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.50 (m, 2H)
31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ：-23.9
【００６１】
〔実施例２〕（Ｓ，Ｓ）−（２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ビフェニル）（１，５−シクロオクタンジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートの合成
下記反応式に従い以下の手順で（Ｓ，Ｓ）−（２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ビフェニル）（１，５−シクロオクタンジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートを合成した。
【００６２】
【化１０】
2010208993.tif 000011
【００６３】
実施例１で得られた（Ｒ，Ｒ）−２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ビフェニル２７．６ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）と、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＢＦ4２８．４ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を添加した後、脱気したＴＨＦ０．５ｍＬを加えた。室温で３０分攪拌を行うと、オレンジ色の結晶が析出した。溶媒を濃縮した後、エーテル３ｍＬを加え、ろ過を行った。少量のエーテルで洗浄した後に、減圧乾燥を行い、（Ｓ，Ｓ）−（２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ビフェニル）（１，５−シクロオクタンジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート４２．３ｍｇのオレンジ色の結晶を得た（収率９２％）。
【００６４】
（分析結果）
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ：0.84 (d, J=14.6 Hz, 18H), 1.65 (d, 6.0 Hz, 6H), 2.22-2.26 (m, 4H), 2.46-2.51 (m, 4H), 4.73-4.74 (m, 2H), 5.40-5.42 (m, 4H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 4H)
31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ：17.20 (d, 141 Hz)
【００６５】
〔実施例３〕デヒドロアミノ酸の不斉還元
下記反応式に従い、実施例２で得られた（Ｓ，Ｓ）−（２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ビフェニル）（１，５−シクロオクタンジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートを不斉水添触媒として用い、以下の手順でデヒドロアミノ酸の不斉還元反応を行った。
【００６６】
【化１１】
2010208993.tif 000012
【００６７】
１００ｍＬのガラス製オートクレーブにデヒドロアミノ酸〔２−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−フェニル−２−プロペン酸メチルエステル〕２１８ｍｇ（０．９９４ｍｍｏｌ）、不斉水添触媒として実施例２で得られた（Ｓ，Ｓ）−（２，２’−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ビフェニル）（１，５−シクロオクタンジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート６．６３ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換を３回行い、予め脱気した脱水メタノール２ｍＬを加え攪拌して溶解させた。次いで、水素で５回置換し、水素圧を２気圧として反応を開始した。室温で２時間攪拌を行ったところ、容器内の水素の消費が停止したため反応終了とした。反応液を濃縮した後、残存した白色結晶を酢酸エチルに溶解して、シリカゲルカラムに通した。得られた溶出液についてＨＰＬＣにて分析を行ったところ、（Ｒ）−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−フェニル−２−プロピオン酸メチルエステルが９３％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）で得られていることが判った。また、1Ｈ ＮＭＲによって分析を行ったところ、化学収率は９９％以上であった。尚、ＨＰＬＣ分析の条件は以下の通りである。
Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ヘキサン：２−プロパノール＝９：１
各エナンチオマーの保持時間：（Ｒ体）ｔ1＝１３．３ｍｉｎ，（Ｓ体）ｔ2＝１９．３ｍｉｎ