(57)【要約】【課題】薬学的に有効量のランタン化合物；および少なくとも１つの咀嚼型薬学的に許容し得る賦型剤を含む咀嚼型ランタン製剤の提供。【解決手段】  本発明は、薬学的に有効量のランタン化合物；および少なくとも１つの咀嚼型薬学的に許容し得る賦型剤を含む咀嚼型ランタン製剤に関する。本発明は、また、ａ）このランタン化合物と少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤とをミキサー中で粉末ブレンドして混合物を形成し；あるいはｂ）このランタン化合物と賦型剤とを粉末ブレンドし、得られる組み合わせ物をスラッグ材料に圧縮するか、あるいは得られる組み合わせ物をストランド材料にローラー圧縮し、そしてこの製造された材料をミル掛けして自由流動性混合物とし；そしてｃ）この混合物を錠剤に圧縮するか、あるいは生成する混合物を適当な容器に充填する段階を含む方法により製造される、薬学的に有効量のランタン化合物を含む錠剤または粉末の医薬製剤にも関する。【選択図】 なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に有効量のランタン化合物および少なくとも１つの薬学的に許容し得る咀嚼型の
賦型剤を含む、錠剤の咀嚼型ランタン製剤。
【請求項２】
前記錠剤が約２００ｍｇより大きい元素状ランタンを含有する請求項１に記載の咀嚼型
製剤。
【請求項３】
前記錠剤が約２５０ｍｇより大きい元素状ランタンを含有する請求項１に記載の咀嚼型
製剤。
【請求項４】
前記錠剤が約２５０ｍｇの元素状ランタンを含有する請求項１に記載の咀嚼型製剤。
【請求項５】
前記錠剤が約５００ｍｇより大きい元素状ランタンを含有する請求項１に記載の咀嚼型
製剤。
【請求項６】
前記錠剤が約５００ｍｇの元素状ランタンを含有する請求項１に記載の咀嚼型製剤。
【請求項７】
前記錠剤が約７５０ｍｇより大きい元素状ランタンを含有する請求項１に記載の咀嚼型
製剤。
【請求項８】
前記錠剤が約７５０ｍｇの元素状ランタンを含有する請求項１に記載の咀嚼型製剤。
【請求項９】
前記錠剤が約１０００ｍｇより大きい元素状ランタンを含有する請求項１に記載の咀嚼
型製剤。
【請求項１０】
前記錠剤が約１０００ｍｇの元素状ランタンを含有する請求項１に記載の咀嚼型製剤。
【請求項１１】
前記錠剤が約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの元素状ランタンを含有する請求項１に記載
の咀嚼型製剤。
【請求項１２】
前記ランタン化合物が炭酸ランタンである請求項１から１１のいずれか一項に記載の咀
嚼型製剤。
【請求項１３】
前記ランタン化合物が一般式
Ｌａ2（ＣＯ3）3・ｘＨ2Ｏ
（式中、ｘは３〜８の値を有する）
の炭酸ランタンである請求項１から１１のいずれか一項に記載の咀嚼型製剤。
【請求項１４】
ｘが３〜７の値を有する請求項１３に記載の咀嚼型製剤。
【請求項１５】
ｘが３〜６の値を有する請求項１３に記載の咀嚼型製剤。
【請求項１６】
ｘが３〜５の値を有する請求項１３に記載の咀嚼型製剤。
【請求項１７】
ｘが４〜５の値を有する請求項１３に記載の咀嚼型製剤。
【請求項１８】
賦型剤が希釈剤及びブレンド流動剤−潤滑剤からなる群から選択される請求項１に記載
の咀嚼型製剤。
【請求項１９】
デキストレート、コーンシロップ、オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、グルコース、リカ
シン、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、マンニトール、イソマルトース、
ポリデキストロース、デキストリン、でんぷん、フルクトース、キシリトール、マルトデ
キストリン、マルチトール、イソマルト、ラクトース、ソルビトール、微結晶性セルロー
ス、スクロースベースの希釈剤−結合剤、粉砂糖、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシ
ウム三水和物、加水分解されたでんぷん、デキストロースイノシトール、加水分解された
シリアル固形物、アミロースおよびグリシンからなる群から選択される少なくとも１つの
希釈剤を含む請求項１８に記載の咀嚼型製剤。
【請求項２０】
デキストレート、でんぷん、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セル
ロース、スクロースベースの希釈剤−結合剤、粉砂糖、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カ
ルシウム三水和物、加水分解されたでんぷん、デキストロース、イノシトール、加水分解
されたシリアル固形物、アミロースおよびグリシンからなる群から選択される少なくとも
１つの希釈剤を含む請求項１８に記載の咀嚼型製剤。
【請求項２１】
デキストレート、でんぷん、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セル
ロース、スクロースベースの希釈剤−結合剤、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム
三水和物、加水分解されたでんぷん、デキストロース、イノシトール、およびアミロース
からなる群から選択される少なくとも１つの希釈剤を含む請求項１８に記載の咀嚼型製剤
。
【請求項２２】
デキストレート、フルクトース、キシリトール、エリスリトール、マルトデキストリン
、デキストロース、マルチトール、イソマルトおよびグルコースからなる群から選択され
る少なくとも１つの希釈剤を含む請求項１８に記載の咀嚼型製剤。
【請求項２３】
希釈剤がデキストレートである請求項１８に記載の咀嚼型製剤。
【請求項２４】
すべての成分の全重量基準で約１０％〜約９０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１から１１のいずれか一項に記載の咀嚼型製剤。
【請求項２５】
すべての成分の全重量基準で約１０％〜約９０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１２に記載の咀嚼型製剤。
【請求項２６】
すべての成分の全重量基準で約１０％〜約９０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１３に記載の咀嚼型製剤。
【請求項２７】
すべての成分の全重量基準で約４０％〜約８０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１から１１のいずれか一項に記載の咀嚼型製剤。
【請求項２８】
すべての成分の全重量基準で約４０％〜約８０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１２に記載の咀嚼型製剤。
【請求項２９】
すべての成分の全重量基準で約４０％〜約８０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１３に記載の咀嚼型製剤。
【請求項３０】
すべての成分の全重量基準で約３０％〜約６０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１から１１のいずれか一項に記載の咀嚼型製剤。
【請求項３１】
すべての成分の全重量基準で約３０％〜約６０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１２に記載の咀嚼型製剤。
【請求項３２】
すべての成分の全重量基準で約３０％〜約６０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１３に記載の咀嚼型製剤。
【請求項３３】
すべての成分の全重量基準で約４０％〜約６０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１から１１のいずれか一項に記載の咀嚼型製剤。
【請求項３４】
すべての成分の全重量基準で約４０％〜約６０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１２に記載の咀嚼型製剤。
【請求項３５】
すべての成分の全重量基準で約４０％〜約６０重量％の量でデキストレートを希釈剤と
して含む請求項１３に記載の咀嚼型製剤。
【請求項３６】
マグネシウムステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、コロイド状無
水シリカ、水素化植物油、グリセリルベヘネートおよびグリセリルモノステアレートから
なる群から選択されるブレンド流動剤−潤滑剤を含む請求項１８に記載の咀嚼型製剤。
【請求項３７】
以下のステップを含む方法により製造される、薬学的に有効量のランタン化合物を含む
錠剤又は粉末の医薬製剤：
ａ．ランタン化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤とをミキサー中で
粉末ブレンドして混合物を形成し；あるいは
ｂ．ランタン化合物と賦型剤とを粉末ブレンドし、得られる配合物をスラッグ材料に圧
縮するか、あるいは得られる配合物をストランド材料にローラー圧縮し、そしてこの製造
された材料をミル掛けして、自由流動性混合物とし；そして
ｃ．この混合物を錠剤に圧縮するか、あるいは生成する混合物を適当な容器に充填する
。
【請求項３８】
ランタン化合物をスラッグ材料に圧縮するか、あるいはストランド材料にローラー圧縮
し、そしてこの製造された材料をミル掛けして自由流動性混合物とし、次に賦型剤とブレ
ンドする段階を含み、得られる配合物を錠剤に圧縮するか、あるいは得られる混合物を適
当な容器に充填する方法により製造される、薬学的に有効量のランタン化合物を含む、錠
剤又は粉末の医薬製剤。
【請求項３９】
以下のステップを含む方法により製造される、薬学的に有効量のランタン化合物を含む
咀嚼型錠剤の医薬製剤：
ａ．ランタン化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤とをミキサー中で
粉末ブレンドして混合物を形成し；そして
ｂ．この混合物を錠剤に圧縮する。
【請求項４０】
請求項１から３９のいずれか一項に記載の治療上有効量のランタン製剤を、これを必要
とする患者に投与することを含む、高リン酸塩血症の治療方法。
【請求項４１】
請求項１から３９のいずれか一項に記載の治療上有効量のランタン製剤の、これを必要
とする高リン酸塩血症患者を治療するための使用。
【請求項４２】
ランタン化合物の錠剤製剤の製造方法であって、以下のステップ：
ａ．ランタン化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤とをミキサー中で
粉末ブレンドして混合物を形成し；そして
ｂ．この混合物を錠剤に圧縮する
ステップを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
高リン酸塩血症は、透析装置を用いる慢性腎不全患者、及び末期段階の腎疾患（ＥＳＲ
Ｄ）の約７０％の患者の特別な問題である。この病気は、重篤な骨問題と主要器官の転移
性の石灰化を生じる可能性があり、顕著な罹患率と死亡率を伴う。慣用の透析は血液中の
リン酸塩のレベルを低下させることができず、レベルは時間で上昇する。上昇したリン酸
塩レベルは、食事制限とリン酸塩結合剤の組み合わせを用いて処置される。
【０００２】
慢性腎不全の患者のもう一つの問題は二次的な副甲状腺機能亢進症である。慢性腎不全
の患者においても二次的な副甲状腺機能亢進症を回避し、処置することが重要である。
【０００３】
腎不全の患者における高リン酸塩血症を処置するために、ある形態の炭酸ランタンが使
用されてきた（例えば、ＪＰ１８７６３８４を参照）。米国特許第５，９６８，９７６号
は、高リン酸塩血症を治療するために炭酸ランタンの特定の水和物の医薬組成物の製造お
よび使用を述べている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
腎問題のために、末期段階の腎疾患または慢性腎臓病の患者は液体の摂取を制限するこ
とが必要である。それゆえ、液体を全くまたは制限された量でしか使わずに摂取可能なラ
ンタン化合物の製剤に対する必要性が存在する。また、咀嚼型製剤に対する必要性も存在
する。また特に、可能な限り無水の条件下で患者にとって味の良い製剤に対する必要性も
存在する。また、錠剤に圧縮可能な製剤に対する必要性も存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、
ａ）薬学的に有効量のランタン化合物；および
ｂ）少なくとも１つの咀嚼型の薬学的に許容し得る賦型剤を含む咀嚼型ランタン製剤に
関する。
【０００６】
本発明は、
ａ）薬学的に有効量のランタン化合物；および
ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤を含み、この製剤が哺乳類、例えばヒ
ト、ネコ、イヌなどに対して味の良いランタン製剤に関する。
【０００７】
本発明は、
ａ）薬学的に有効量のランタン化合物；および
ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤を含む、ふりかけ型ランタン製剤に関
する。
【０００８】
本発明は、治療上有効量のランタン化合物を味の良い製剤で投与することを含む、患者
の高リン酸塩血症をコントロールするための方法に関する。
【０００９】
本発明は、患者の高リン酸塩血症をコントロールするための方法であって、治療上有効
量のランタン化合物を咀嚼型製剤で投与することを含む前記方法に関する。
【００１０】
本発明は、患者の高リン酸塩血症をコントロールするための方法であって、治療上有効
量のランタン化合物をふりかけ型製剤で投与することを含む前記方法に関する。
【００１１】
本発明は、以下のステップを含む方法により製造される、薬学的に有効量のランタン化
合物を含む錠剤または粉末の医薬製剤に関する：
ａ）ランタン化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤とをミキサー中で
粉末ブレンドして混合物を形成し；そして
ｂ）この混合物を錠剤に圧縮するか、あるいは得られる混合物を適当な容器に充填する
。
【００１２】
本発明は、以下のステップを含む方法により製造される、薬学的に有効量のランタン化
合物を含む錠剤または粉末の医薬製剤に関する：
ａ）ランタン化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤とをミキサー中で
粉末ブレンドして混合物を形成し；あるいは
ｂ）ランタン化合物と賦型剤とを粉末ブレンドし、得られる配合物をスラッグ材料に圧
縮するか、あるいは得られる配合物をストランド材料にローラー圧縮し、そしてこの製造
された材料をミル掛けして自由流動性混合物とし；そして
ｃ）この混合物を錠剤に圧縮するか、あるいは生成する混合物を適当な容器に充填する
。
【００１３】
本発明は、ランタン化合物をスラッグ材料に圧縮するか、あるいはストランド材料にロ
ーラー圧縮し、そしてこの製造された材料をミル掛けして自由流動性混合物とし、次に賦
型剤とブレンドする段階を含み、得られる配合物を錠剤に圧縮するか、あるいは得られる
混合物を適当な容器に充填する方法により製造される、薬学的に有効量のランタン化合物
を含む錠剤または粉末の医薬製剤に関する。
【００１４】
好ましい態様においては、このような製剤は、また、咀嚼型であり、および／またはふ
りかけ型および／または味覚美味型であり、そしてこの炭酸ランタンは所望の水和状態に
ある。
【００１５】
本発明は、薬学的に有効量のランタン化合物を含む咀嚼型錠剤の医薬製剤に関し、以下
のステップ：
ａ）ランタン化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤とをミキサー中で
粉末ブレンドして混合物を形成し；そして
ｂ）この混合物を錠剤に圧縮する
ステップを含む方法により製造される。
【００１６】
本発明は、ランタン化合物の製剤を製造するための方法に関し、以下のステップ：
ａ）ランタン化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤とをミキサー中で
粉末ブレンドして混合物を形成する
ステップを含む。
【００１７】
本発明は、ランタン化合物の錠剤製剤を製造するための方法に関し、以下のステップ：
ａ）ランタン化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦型剤とをミキサー中で
粉末ブレンドして混合物を形成し；そして
ｂ）この混合物を錠剤に圧縮する
ステップを含む。
【００１８】
一つの態様においては、本発明は、本発明の製剤を得るための方法を指向する。本発明
の製剤中に存在するランタン化合物の水和状態は、この製品の生物学的性質に関連すると
いうことを特記すべきである。したがって、このランタン化合物の安定な水和状態を維持
することが望ましい。例えば、出発ランタン化合物がこの明細書で定義されるような炭酸
ランタンである場合には、製剤工程時に水和レベルを一定に維持することが望ましい。こ
れは、患者にとって受け入れ可能な錠剤または粉末を得ることへの更なる課題となる。あ
るランタン化合物、例えば炭酸ランタンが劣った流動特性を有するということを挙げるこ
とは重要である。炭酸ランタンの場合のように、患者に受け入れられ、そして味覚美味型
の投与サイズを維持する一方で、高薬物装填を有する製剤を調製する場合、これらの劣っ
た流動特性も更なる課題となる。特定の水和状態を有する薬物については、水または溶剤
による造粒および乾燥は、薬物の水和状態に影響を及ぼし得るので、必ずしも当を得たも
のでない。ある場合には、他の方法、例えばローラー圧縮／スラッグ化／ミル掛け／圧縮
が流動を改善するのに使用され得る。ローラー圧縮／スラッグ化／ミル掛け／圧縮が好適
でない場合には、錠剤を製造するのに、直接圧縮が使用可能である。再度、この薬物が劣
った流動特性を有し、そして投与量が高い場合には、直接圧縮は劣った流動により困難で
ある可能性がある。薬物が低投与量（例えば１００ｍｇ／錠剤以下）の場合には、流動性
の問題を改善するのに高比率の賦型剤を使用することができるが、薬物が高率で存在する
炭酸ランタン水和物に対しては、この錠剤が好適なサイズであることを確実にするように
、賦型剤の添加量を制限しなければならない。したがって、このランタン化合物の水和状
態を所望の範囲内に維持することを可能にする製剤方法の必要性が存在する。更なる実施
形態においては、この方法は湿式造粒段階の使用を必要としない。更なる実施形態におい
ては、本発明の製剤方法は乾燥段階を伴わない。
【００１９】
一つの実施形態においては、本発明は、限定されるものではないが、透析を受ける患者
および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の患者を含む腎不全患者における高リン酸塩血症を治療す
るための方法であって、治療上有効量のランタン化合物を投与することを含む前記方法に
関する。
【００２０】
一つの実施形態においては、本発明は、慢性腎臓病患者を治療するための方法であって
、治療上有効量のランタン化合物を投与することを含む前記方法に関する。
【００２１】
もう一つの実施形態においては、本発明は、慢性腎不全の患者における副甲状腺機能亢
進症をコントロールするための方法であって、治療上有効量のランタン化合物、好ましく
は炭酸ランタンを投与することを含む前記方法に関する。
【００２２】
更にもう一つの実施形態においては、本発明は、慢性腎不全の患者における副甲状腺機
能亢進症を治療するための方法であって、治療上有効量のランタン化合物、好ましくは炭
酸ランタンを投与することを含む前記方法に関する。
【００２３】
もう一つの実施形態においては、このランタン化合物をこのような製剤で投与して、ラ
ンタンの血漿レベルが低くなるように、例えば先行技術で行われるように１日当たり３ｇ
の用量（例えば、１ｇを１日３回）に対して、Ｃmax、ＴmaxおよびＡＵＣが好ましくはそ
れぞれ１．５ｎｇ／ｍｌ未満、約１２時間、および５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満の平均濃度
曲線により提供される程度に少なくとも良好となるようにする。更に好ましい実施形態に
おいては、ＣmaxおよびＡＵＣは、１．１ｎｇ／ｍｌ未満、および３２ｎｇ・時間／ｍｌ
未満であり、最も好ましい実施形態においては、ＣmaxおよびＡＵＣは０．５ｎｇ／ｍｌ
未満、および２０ｎｇ・時間／ｍｌ未満である。Ｔmax値は用量により本質的に影響を受
けず、そしてＣmaxおよびＡＵＣ値は投与量と共に直線的に変わる。これらのパラメータ
ーはすべて極めて慣用的な意味を有する。
【００２４】
もう一つの実施形態においては、本発明は、高リン酸塩血症を治療する方法であって、
これを必要とする患者にこのような炭酸ランタン製剤を投与することを含む前記方法に関
する。
【００２５】
好ましいランタン化合物は炭酸ランタン化合物を含む。炭酸ランタン化合物は炭酸ラン
タンのすべての形態を指す。
【００２６】
好ましい実施形態においては、本発明は、一般式
Ｌａ2（ＣＯ3）3・ｘＨ2Ｏ
の炭酸ランタンに関する。式中、ｘは３〜８の、３〜７の、３〜６の、好ましくは３〜５
の、更に好ましくは３〜４の、更に好ましくは３〜４．５の、好ましくは４〜５の、最も
好ましくは３．４の値を有し、最も好ましくはｘは４の平均値を有する。胃腸管の中への
投与による高リン酸塩血症を治療するための薬剤の製造については、引用により本明細書
に組み込まれている、米国特許第５，９６８，９７６号を参照のこと。このランタン化合
物の水和レベルは、当技術分野でよく知られた方法、例えば熱分析（ＴＧＡ）により測定
可能である。
【００２７】
一つの態様においては、本発明の製剤で使用される賦型剤は、腎損傷の患者への投与に
好適である。更なる態様においては、この賦型剤は、希釈剤、結合剤、および潤滑剤／滑
剤を含む。他の薬剤、例えば崩壊剤、着色剤、風味剤／甘味剤をこの製剤に添加すること
が可能であるということが理解される。
【００２８】
希釈剤は、デキストレート、コーンシロップ、オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、グルコ
ース、リカシン、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、マンニトール、イソマ
ルトース、ポリデキストロース、デキストリン、でんぷん、フルクトース、キシリトール
、マルトデキストリン、マルチトール、イソマルト、ラクトース、ソルビトール、微結晶
性セルロース（アビセルなど）、スクロースベースの希釈剤−結合剤（Ｎｕｔａｂ、Ｄｉ
−ＰａｃまたはＳｕｇａｒｔａｂなど）、粉砂糖、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシ
ウム三水和物、加水分解されたでんぷん（ＥｍｄｅｘまたはＣｅｌｕｔａｂなど）、デキ
ストロース（Ｃｅｒｅｌｏｓｅなど）、イノシトール、加水分解されたシリアル固形物（
ＭａｌｔｒｏｎｓまたはＭｏｒ−Ｒｅｘなど）、アミロースまたはグリシンから選択可能
である。
【００２９】
希釈剤は、デキストレート、でんぷん、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、微
結晶性セルロース（アビセルなど）、スクロースベースの希釈剤−結合剤（Ｎｕｔａｂ、
Ｄｉ−ＰａｃまたはＳｕｇａｒｔａｂなど）、粉砂糖、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カ
ルシウム三水和物、加水分解されたでんぷん（ＥｍｄｅｘまたはＣｅｌｕｔａｂなど）、
デキストロース（Ｃｅｒｅｌｏｓｅなど）、イノシトール、加水分解されたシリアル固形
物（ＭａｌｔｒｏｎｓまたはＭｏｒ−Ｒｅｘなど）、アミロースまたはグリシンから選択
可能である。
【００３０】
更なる実施形態においては、希釈剤は、デキストレート、でんぷん、ラクトース、マン
ニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース（アビセルなど）、スクロースベースの希
釈剤−結合剤（Ｎｕｔａｂ、Ｄｉ−ＰａｃまたはＳｕｇａｒｔａｂなど）、硫酸カルシウ
ム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、加水分解されたでんぷん（ＥｍｄｅｘまたはＣｅ
ｌｕｔａｂなど）、デキストロース（Ｃｅｒｅｌｏｓｅなど）、イノシトール、またはア
ミロースから選択可能である。
【００３１】
更なる実施形態においては、希釈剤は、デキストレート、フルクトース、キシリトール
、エリスリトール、マルトデキストリン、デキストロース、マルチトール、イソマルトま
たはグルコースから選択可能である。
【００３２】
更なる実施形態においては、希釈剤はデキストレートである。
【００３３】
更なる実施形態においては、潤滑剤／滑剤およびブレンド／流動剤は、例えばマグネシ
ウムステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、コロイド状無水シリカ、
水素化植物油、グリセリルベヘネートまたはグリセリルモノステアレートから選択可能で
ある。
【００３４】
更なる実施形態においては、潤滑剤／滑剤およびブレンド／流動剤は、例えばマグネシ
ウムステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、シリカまたはコロイド状無水シリ
カから選択可能である。
【００３５】
一つの態様においては、本発明は、
配合                            重量％での範囲（約  −約   ）
ランタン（元素状）                          ５−５０          
希釈剤
（例えば、デキストレート（水和））          １０−９０        
ブレンド剤／流動剤−潤滑剤
（例えば、コロイド状無水シリカ
および／またはマグネシウムステアレート）    ０．１−６．０    
を含む咀嚼型製剤を指向する。
【００３６】
更なる態様においては、本発明は、
配合                            重量％での範囲（約  −約   ）
ランタン（元素状）                         １０−４０        
希釈剤
（例えば、デキストレート（水和））          ４０−８０        
ブレンド剤／流動剤−潤滑剤
（例えば、コロイド状無水シリカ
および／またはマグネシウムステアレート）    ０．１−５．０    
を含む製剤を指向する。
【００３７】
更なる態様においては、本発明は、
配合                            重量％での範囲（約  −約   ）
ランタン（元素状）                         ２０−３０        
希釈剤
（例えば、デキストレート（水和））          ３０−６０        
ブレンド剤／流動剤−潤滑剤
（例えば、コロイド状無水シリカ
および／またはマグネシウムステアレート）    ０．１−５．０    
を含む咀嚼型製剤を指向する。
【００３８】
更なる態様においては、本発明は、
配合                            重量％での範囲（約  −約   ）
ランタン（元素状）                         ２０−３０        
希釈剤
（例えば、デキストレート（水和））          ３０−５０        
ブレンド剤／流動剤−潤滑剤
（例えば、コロイド状無水シリカ
および／またはマグネシウムステアレート）    ０．１−５．０    
を含む製剤を指向する。
【００３９】
更なる態様においては、本発明は、
配合                            重量％での範囲（約  −約   ）
ランタン（元素状）                         １０−３０        
希釈剤
（例えば、デキストレート（水和））          ２４−６０        
ブレンド剤／流動剤−潤滑剤
（例えば、コロイド状無水シリカ
および／またはマグネシウムステアレート）    ０．１−５．０    
を含む製剤を指向する。
【００４０】
更なる態様においては、本発明は、
配合                            重量％での範囲（約  −約   ）
ランタン（元素状）                         ２０−３０        
希釈剤
（例えば、デキストレート（水和））          ４０−６０        
ブレンド剤／流動剤−潤滑剤
（例えば、コロイド状無水シリカ
および／またはマグネシウムステアレート）    ０．１−５．０    
を含む製剤を指向する。
【００４１】
更なる態様においては、本発明は、
配合                            重量％での範囲（約  −約   ）
ランタン（元素状）                         ２０−２７        
希釈剤
（例えば、デキストレート（水和））          ４２−５８        
ブレンド剤／流動剤−潤滑剤
（例えば、コロイド状無水シリカ
および／またはマグネシウムステアレート）    ０．１−４．０    
を含む咀嚼型製剤を指向する。
【００４２】
慣用の適用可能な剤形、例えばビーズ、圧潰された錠剤、粉末、篩掛けされた顆粒で製
造される場合、これらの製剤はふりかけ型でもあり、すべて味の良いものである。錠剤を
かむのがつらい患者に対しては、この製剤は必要ならばスプーン上、あるいは食物上にふ
りかけ可能である。
【００４３】
錠剤は、当技術分野でよく知られた方法により被覆され得る。
【００４４】
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはヒドロキノ
ンを本発明の製剤に組み込んで、貯蔵寿命を増強し得る。
【００４５】
別法としては、投与は中断なしの投与計画で行われ得る；このような投与計画は長期の
投与計画、例えば永久的な投与計画であり得る。
【００４６】
一つの態様において、本発明は、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇおよび１０００
ｍｇから選択される量の元素状ランタンを含有する錠剤の医薬製剤であって、
ａ）ランタン化合物と賦型剤とをミキサー中で乾式混和して混合物を形成し；そして
ｂ）単一押し抜きまたは回転式錠剤マシンを用いて、この混合物を錠剤に圧縮する
ステップを含む方法により製造される前記製剤を指向する。
【００４７】
成人用の通常の投与量は、例えば一日当たり７５０ｍｇ−３０００ｍｇであり得る。こ
の用量を分割し、各食事と共に例えば２５０−１０００ｍｇ、例えば一日３回取ることが
できる。常時最適な血清のリン酸塩レベルに達するまで、血清血漿レベルは週ごとにモニ
ターすることが可能である。
【００４８】
ランタンは原子番号５７の希土類元素である。ランタンの性質によって、この薬剤は有
用なリン酸塩結合剤として良好な候補である。これはリンを炭酸塩の形で結合するための
高親和性を有し、そして胃腸での吸収を制限する低溶解性を有する。加えて、このリン酸
塩の結合はｐＨに無関係であり、ＬＤ50基準で低毒性潜在性を有し、味は良好であり、存
在量が豊富であり、そして血清電解質濃度に限定された影響しか及ぼさない(Hutchison、
AJら(1998) Perit. Dial. Int. 18 (Suppl 2): S38。
【００４９】
本発明の製剤の投与量および投与期間は、特別な被験者の要求に依って変わることが理
解されるであろう。正確な投与計画は、特に因子、例えば体重、年齢および症状（あるな
らば）を考慮する医師または獣医師により決定される。この製剤は、所望ならば、１つま
たはそれ以上の更なる活性成分を組み込み得る。
【００５０】
更なる実施形態においては、本発明は、高リン酸塩血症に罹っている非ヒト動物、例え
ば愛玩動物の治療のためにランタン化合物を獣医用に使用する方法であって、薬学的に許
容し得る量のランタン化合物をこのような治療を必要とするこのような動物、例えば愛玩
動物に投与するステップを含む前記方法に関する。
【００５１】
特に薬剤が不快な味または臭いを有する場合には．動物が錠剤、ピルまたは薬用食品を
摂るのをいやがるので、動物による薬剤の経口使用は、通常はかなり困難なものであった
。例えば錠剤として経口投与する場合、いつもの餌と混合する場合でも、動物が薬剤をし
ばしば拒否し、そして治療効果を得ることができなくするか、あるいは力ずくで（しかし
限定され、通常不充分で一貫性のない程度でしかない）適用しなければならない。
【００５２】
愛玩動物への薬剤の経口投与の成功は限定的であった。例えば、米国特許第５，８２４
，３３６号は、愛玩動物用の美味型の抗寄生虫組成物の必要性を記載しており、イヌにと
って美味型フルベンダゾールの咀嚼型錠剤組成物を特に指向している。
【００５３】
特に、ネコの所有者のための獣医学ハンドブックは、通常、ピルを粉末に崩壊すること
に対して警告している。例えば、「Cat Owner’s Home Veterinary Handbook」by Carlso
n D.G.ら(1983,First Edition, Howell Book House Inc.)においては、粉末が耐容性の劣
る不快な味を出すということからこの点が強調されている。更には、ハンドブックは、ネ
コの配給飼料に添加されるように特に意図された薬剤は、ビール酵母、チーズまたは強い
魚油を添加することにより隠蔽可能であるということを助言している。この参照文献の研
究は、錠剤および液体製剤をネコに直接に投与することができる更に手のこんだ方法、特
にネコを保持し、口を開き、そして剤形をネコの口の中に入れて、摂取を確認する方法も
述べている。
【００５４】
愛玩動物において食事をコントロールすることは更に困難であり、それゆえリン酸塩の
取り込みをコントロールすることはヒトの被験者と比べて比較的困難であることも認識さ
れている。
【００５５】
愛玩動物の嗅覚（味と強く相関）はヒトの被験者と比べて特に鋭いことも周知である。
従って、例えばイヌおよびネコを含む愛玩動物において高リン酸塩血症を治療し、そして
関連する高カルシウム血症をコントロールするために容易に使用可能である美味型薬剤に
対する必要性がある。高齢のネコにおいて腎疾患が頻繁に診断されるので、この病状に対
する改善された薬剤がこの種に対して急遽必要とされる。
【００５６】
愛玩動物を含む動物に、ランタン化合物を高リン酸塩血症の軽減に有効な美味型量で投
与することができることが見出された。更には、特に動物の飼料に入れる場合、このよう
な動物においてランタン化合物が美味型の度合いによって、消費を助長するのに特別な被
覆、マスキング材および投与手順を必要としない剤形でこのような化合物を投与すること
が可能となるということが見出された。特に、飼料との混和物用の粒状の形態の場合、高
リン酸塩血症の軽減に有効な量でネコにランタン化合物を投与することができることを見
出した。
【００５７】
従って、一つの態様においては、本発明は、愛玩動物において高リン酸塩血症を治療す
るための方法であって、薬学的に許容し得る量のランタン化合物をこのような治療を必要
とする愛玩動物に投与するステップを含む前記方法を指向する。
【００５８】
投与計画時、投与は、１日当たり１回以上、例えば１日当たり１回、２回、３回または
４回行われ得る。
【００５９】
別段の定義のない限り、この明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、
本発明が属する分野の当業者により普通に理解されるのと同一の意味を有する。この明細
書において挙げられたすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、引用に
より全体で本明細書に組み込まれている。抵触の場合には、定義を含めて、この明細書が
制限されることになる。加えて、この材料、方法、および実施例は単に例示的なものであ
り、限定的であるようには意図されていない。
【００６０】
更なる詳述なしで、当業者は、先行の説明を用いて本発明を最大の程度に利用したと考
えられる。それゆえ、次の好ましい実施形態は、この開示の残りを単に例示するだけのも
のであり、いかなる方法であれ限定するものでないというように解釈されるべきである。
【００６１】
実施例１
炭酸ランタン水和物咀嚼型錠剤（２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇおよび１０００
ｍｇ）の調製
【００６２】
この製造方法は、篩い掛けし、そして活性成分を賦型剤とブレンドし、続いて直接圧縮
することを伴う。より具体的には、このステップは２５０ｍｇおよび５００ｍｇの配合Ａ
の錠剤に対しては次の通りである：
ａ）炭酸ランタン、デキストレートおよびコロイド状二酸化ケイ素を少なくとも１６メ
ッシュのスクリーンから好適なブレンド機の中に通し、そして約２０分間ブレンドする。
ｂ）タルク（随意の）とマグネシウムステアレートを３０メッシュのスクリーンに通し
、そしてブレンド機に添加し、そして約５分間ブレンドする。
ｃ）標準のツールを用いてこのブレンドを標的の圧縮重量まで圧縮する。
【００６３】
実施例で一般に述べられるように次の錠剤を作製した。
【表１Ａ】
2010248247.tif 000002
【表１Ｂ】
2010248247.tif 000003
【００６４】
実施例２
製剤Ａにより行われる試験の要約
１．いくつかの試験の要約
５つの第ＩＩ相／第ＩＩＩ相試験のうちでランダム化された患者におけるいくつかの試
験内で、表示された時点において得られる血漿中のランタンの平均濃度の範囲を表２に要
約する。
【表２】
2010248247.tif 000004
【００６５】
この平均血漿ランタンレベルの範囲と上限範囲値は、第ＩＩ相／第ＩＩＩ相試験にわた
って類似であり、最高平均レベルは＜１ｎｇ／ｍｌである。この範囲の値は以前の試験に
おいて測定されたＣmaxの値と類似して低かった。
【００６６】
２．この試験は、慣用の非カルシウムの抗高リン酸塩血症処置、炭酸ランタン（ＬＣ）
の一次および安全性薬理学を評価する。
【００６７】
方法
水酸化アルミニウム（ＡＨ）および比較物としてカルシウム塩を用いて、ＬＣのインビ
トロのリン酸塩結合有効性を胃腸のｐＨ３、５および７において評価する。インビボ食事
リン酸塩結合を、ＡＨ、炭酸カルシウム（ＣＣ）およびセベラマーヒドロクロリド（ＳＨ
）（１０００ｍｇ結合剤／ｋｇ／日）と比較し、尿のリン酸塩排せつを一次終点として用
いて、５／６の腎摘出されたラットに６週間毎日投与する。ＣＮＳ、心臓血管、呼吸器官
およびＧＩ系に及ぼすＬＣの望まれない薬理学的な影響に対する潜在性をマウス、ラット
およびイヌにおいて２０００ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で評価する。
【００６８】
結果
インビトロでＬＣはＡＨと等効力であり、ＣＣまたは酢酸カルシウムよりも高効力であ
る。ＬＣはｐＨ３において最も有効（９７．５％のリン酸塩が結合）であるが、ｐＨ５お
よび７においても良好な効力を有する。５／６腎摘出されたラットにおいては、ＬＣはＡ
Ｈと等効力であり、このモデルにおける食事リン酸塩結合の敏感なマーカーの尿のリン酸
塩排せつを低減させる点でＣＣまたはＳＨよりも高効力である。２０００ｍｇ／ｋｇまで
の投与量において、ＬＣは、マウス、ラットまたはイヌにおいて血清カルシウム、ビタミ
ンＤまたはＰＴＨレベルに直接の影響を及ぼさず、そして心臓血管、呼吸器官あるいはＧ
Ｉの系に悪い薬理学的作用を及ぼさない。マウスまたはイヌにおいてはＣＮＳ機能への急
性または長期の影響はＩｒｗｉｎおよび神経毒性のスクリーニングで起こらない。マウス
においては、ＬＣは、前または抗けいれん性活性を持たず、運動機能活性に影響を及ぼさ
ない。
【００６９】
この試験は、ＬＣが水酸化アルミニウムに類似の効力、および副作用の安全性薬理学に
対する低い潜在性を持つ、選択的かつ効力のあるリン酸塩結合剤であるということを示す
。
【００７０】
３．この前臨床試験を行って、慣用の炭酸ランタン（ＬＣ）の長期毒性を調べる。
【００７１】
方法
マウス、ラットおよびイヌにおけるＬＣによる単回および多数回投与の経口およびｉｖ
毒性試験は、２０００ｍｇ／ｋｇ／日（経口的）までの用量（×１７の１日３回１０００
ｍｇのヒト投与量）および１ｍｇ／ｋｇ／日（ｉｖ）の用量を使用する。血漿ＬＣレベル
は透析患者におけるレベルの２０，０００倍までである。この試験は、イヌにおいては１
年までの、そしてげっ歯類においては２年の期間（寿命曝露）の範囲である。５／６腎摘
出のラットにおける試験は毒性プロフィールに及ぼす腎損傷のいかなる影響も評価した。
この試験は、臨床評価、ＥＣＧ、検眼、血液学、尿分析、血清化学、血漿および組織ＬＣ
曝露、および４０を超える組織の組織病理学的試験を含む。遺伝毒性、生殖毒性および発
癌性を評価するための完全プログラムも行う。
【００７２】
結果
ＬＣは耐容性が極めて良好であり、寿命試験において外観、生長または生存に影響を及
ぼさない。げっ歯類の胃中の適応変化（イヌにおいては観察されない）が高経口投与量に
おいて唯一見出されたことである。損傷を受けた腎機能ラットは、正常なラットに匹敵す
る組織曝露を有し、ＬＣに極めて良好に耐容する。組織形態計測では、直接の骨毒性に対
する潜在性を示さない。石灰化に及ぼすいくつかの間接の影響は、高用量における過度の
食事結合により引き起こされるリン酸塩欠乏によるものである。ランタンは遺伝毒性また
は発癌性でなく、生殖のいかなる段階にも悪影響を及ぼさない。
【００７３】
４．この試験を行って、慣用の炭酸ランタン（ＬＣ）を他の治療法（カルシウムもしく
はアルミニウムの塩、またはセベラマーヒドロクロリド）と比較する。
【００７４】
方法
この２年の多施設におけるランダム化された非盲検の平行群治験は、１〜３週の洗い出
し期間、６週の投薬調整相および長期の維持相からなる。血清リンが＞５．９ｍｇ／ｄＬ
（＞１．９ミリモル／Ｌ）の血液透析患者は、ＬＣ（３７５−３０００ｍｇ／日の元素状
ランタン）またはこれらの予備試験のリン酸塩結合剤のいずれかを受ける。この試験の主
な狙いは、安全性と耐容性を２年にわたって評価することである。この主効力終点は≦５
．９ｍｇ／ｄＬの血清リンのコントロールである。
【００７５】
結果
合計で、６４７人の患者がＬＣを受け、そして６４２人が標準の治療（カルシウム剤：
７８％；セベラマー：１６％）を受ける。平均の全処置曝露は標準治療についてはＬＣよ
りも高い（４２２．２±２５８．５対３０４．１±２５３．８日）。処置から発生する副
作用は、標準治療群においてＬＣ群よりも大きな頻度で起こり、高カルシウム血症（１０
．４対３．４％）、下痢（２７．４対１９．８％）、腹痛（２０．９対１４．１％）およ
び消化不良（１４．８対８．２％）を含む。重度の副作用も標準処置群においては更に高
頻度である（６５．４対５１．０％）。しかしながら、これは群間の処置曝露の差異によ
り複雑化しているように思われる。血漿ランタンは処置の間ずっと極めて低く留まってい
る（平均レベル：０．５−０．６ｎｇ／ｍＬ）。両方の群における患者の類似の比率は、
維持治療の間有効なリンコントロールを有する（４６．３％対４１．３％；２年の標準治
療対ＬＣ）。
【００７６】
ＬＣは、長期にわたって他の現行のリン酸塩結合剤のように少なくとも耐容性が良好で
あり、２年の期間にわたり血清リン酸塩コントロールの維持に類似の有効性を呈する。
【００７７】
５．この試験は、ランダム化された非盲検の多施設治験における慣用の炭酸ランタン（
ＬＣ）の有効性、安全性および耐容性を炭酸カルシウム（ＣＣ）のそれらと比較するもの
である。
【００７８】
方法
１〜３週の洗い出し期間の後、高リン酸塩血症（＞１．８０ミリモル／Ｌ［５．６ｍｇ
／ｄＬ］の血清リン）の血液透析患者をランダム化して、ＬＣ（３７５−３０００ｍｇ／
日ランタン；ｎ＝５３３）またはＣＣ（１５００−９０００ｍｇ／日 カルシウム；ｎ＝
２６７）を受けさせる。次に、５週内に最適なリン酸塩コントロール（＜１．８０ミリモ
ル／Ｌの血清リン）をもたらすいずれかの薬剤の維持用量に患者を投薬調整する。投薬調
整後コントロールされた血清リンレベルを有するＬＣ−およびＣＣ処置した患者は両方と
も２０週間以上維持処置を受ける。
【００７９】
結果
ＬＣとＣＣにより処置された類似の比率の患者において、血清リンレベルのコントロー
ルを達成する（９週：６７．９％対６５．８％；２５週：６５．８％対６３．９％）。Ｌ
Ｃには、９週においてＣＣよりもカルシウム×リン積の著しく大きい減少（−１．８０対
−１．３５ミリモル２／Ｌ２；Ｐ＝０．００９）と、２５週において数字的に大きい減少
（−１．５９対−１．２６ミリモル２／Ｌ２）を伴う。ＬＣについてはランタンの血漿レ
ベルは処置の間極めて低い：２５週で投与される最高ランタン用量において０．４９ｎｇ
／ｍＬである。副作用は重症度において一般に軽度または中程度であり、ＬＣを受ける患
者の７７．７％およびＣＣを受ける患者の７９．８％で起こる。高カルシウム血症は、Ｌ
Ｃを受ける患者（０．４％）と比較してＣＣを受ける患者においては実質的に高い頻度（
２０．２％）で起こる。
【００８０】
ＬＣは、末期腎疾患の患者における血清リンのコントロールにおいてＣＣに等価の有効
性を示す。ＬＣは耐容性が良好であり、高カルシウム血症のリスクがＣＣよりも低い。
【００８１】
６．この試験は、慣用のＬＣを炭酸カルシウム（ＣＣ）と比較した、前の６ケ月のラン
ダム化された臨床治験の６ケ月の非盲検の延長からの結果を報告する。
【００８２】
方法
初期の治験におけるランダム化された処置の６ケ月後、ＣＣを６ケ月受ける患者を５週
のＬＣによる投薬調整（ＣＣ／ＬＣ群）に切り替えて、血清リンを≦１．８ミリモル／Ｌ
（５．６ｍｇ／ｄＬ）においてコントロールする。このランダム化された治験において初
期にＬＣを受ける患者は、確立された維持用量でＬＣを受け続ける（ＬＣ／ＬＣ群；全処
置期間、４９週）。
【００８３】
結果
合計で５１８人の患者が延長試験に入った：ＣＣ／ＬＣ群では１８５人、ＬＣ／ＬＣ群
では３３３人である。全体で３７５人の患者（７２．４％）がこの試験を完了した：ＣＣ
／ＬＣ群では１１３人（６１．１％）、ＬＣ／ＬＣ群では２６２人（７８．７％）である
。両方の群において血清リンレベルを２４週にわたってほぼ１．８ミリモル／Ｌ（５．６
ｍｇ／ｄＬ）で維持する：平均終点値はＬＣ／ＬＣ群において１．７６ミリモル／Ｌであ
り、そしてＣＣ／ＬＣ群において１．８３ミリモル／Ｌであった。この延長期間の終わり
に、ＣＣ／ＬＣ群の５８．３％と比較して、血清リンをＬＣ／ＬＣ群の６３．３％にコン
トロールする。最も普通の処置から発生する副作用は胃腸に関するものであり、試験処置
に関連すると考えられるものがＬＣ／ＬＣ患者の１７％およびＣＣ／ＬＣ患者の３１％に
より報告されている。高カルシウム血症の発症は、ＬＣ／ＬＣ群の患者の０．３％および
ＣＣ／ＬＣ群の患者の２．７％により報告されている。
【００８４】
ＬＣは耐容性が良好であり、少なくとも１年の期間有効である。短期治験においてＬＣ
について観察される高カルシウム血症の低下した発生率を１年間維持する。
【００８５】
７．大規模なランダム化された１年治験において、骨パラメーターに対する慣用の炭酸
ランタン（ＬＣ）または炭酸カルシウム（ＣＣ）を用いた長期治療の影響の安全性と有効
性を評価する。
【００８６】
方法
血液透析または連続した外来腹膜透析を受ける慢性腎不全患者をランダム化（１：１）
して、ＬＣ（３７５０ｍｇ／日までのランタン；ｎ＝４９）またはＣＣ（９０００ｍｇ／
日までのカルシウム；ｎ＝４９）のいずれかを５０週間受けさせる。安全性分析は副作用
、生命徴候および血漿ランタンを含む。有効性評価は血清リンと副甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｈ）を含む。
【００８７】
結果
９８人の患者は、すべて包括解析（intent-to-treat）の有効性および安全性の集団に
含めた。副作用プロフィールはＬＣとＣＣについて類似であったが、高カルシウム血症副
作用（＞２．６５ミリモル／Ｌの血清カルシウム）はＬＣ（６％）についてはＣＣ（３５
％）よりも低頻度であった。ＬＣまたはＣＣの治療の間に生命徴候が臨床的に関連する変
化はなかった。血漿ランタンレベルは、ベースラインにおいてはＬＣ−およびＣＣ処置の
患者（範囲、０．３１−０．１１ｎｇ／ｍＬ）においては類似であり、終点においてはＬ
Ｃ処置の患者（＜０．０３−１．９５ｎｇ／ｍＬ）においてはＣＣ処置の患者（すべて＜
０．０３ｎｇ／ｍＬ）よりも高かった。血漿ランタンは、ＬＣ処置の患者においては試験
の初期で定常状態に達し、そして８および５２週の間で類似であった。ＬＣとＣＣは血清
リンの類似のコントロールをもたらした。ベースラインの平均（±ＳＤ）値は、ＬＣおよ
びＣＣについてそれぞれ１．７２±０．３９および１．８７±０．５２ミリモル／Ｌであ
り、そして終点値は１．７９±０．４７および１．６５±０．５４ミリモル／Ｌであった
。血清ＰＴＨは、ＬＣについては１年にわたって安定に留まったが、ＣＣについては減少
した。
【００８８】
ＬＣは等しく良好な耐容性のようであり、そしてＣＣに同等の有効性を示したが、高カ
ルシウム血症のリスクは処置の１年にわたって大きく減少した。他の長期試験のように、
長期のＬＣ治療は血漿ランタン蓄積を生じなかった。
【００８９】
８．この試験は、華僑（ethnic Chinese)の人々における慣用の炭酸ランタン（ＬＣ）
の有効性および安全性を評価した。５００ｍｇのランタンをもたらすＬＣ錠剤を評価した
。これらの高強度の錠剤は、患者のコンプライアンスに影響する重要な問題である全ピル
負荷を低減させることができる。
【００９０】
方法
この試験は、１〜３週のスクリーニングおよび洗い出し相、ＬＣによる４週の非盲検の
用量投薬調整相、ならびに、患者をランダム化（１：１）してＬＣまたはプラセボを受け
る４週の二重盲検の維持相の３部を含むものであった。ＬＣは、２５０または５００ｍｇ
のランタンをもたらす咀嚼型錠剤として投与した。前のリン酸塩結合剤の洗い出しの後で
、＞５．６ｍｇ／ｄＬ（１．８ミリモル／Ｌ）の血清リンレベルを有する男性および女性
の血液透析患者を含めた。この試験は１０３人の患者を登録した。この主な有効性終点は
、二重盲検処置の最終週において得られる血清リンレベルとした。≦５．６ｍｇ／ｄＬ（
１．８ミリモル／Ｌ）の血清リンへのコントロールは、主な二次有効性終点であった。他
の二次的有効性尺度は、投薬調整時の血清リンのプロフィール、および血清副甲状腺ホル
モン、カルシウムおよびカルシウム×リン積レベルを含むものであった。ＬＣの安全性お
よび耐容性のプロフィールは、各試験来診において副作用と生命徴候をモニターすること
により評価した。完全な生物化学的および血液学的なスクリーニングも行い、そしてラン
タンの血漿レベルは試験を通して測定した。
【００９１】
９．腎骨形成異常（ＲＯＤ）は、著しい患者罹患率と関連した高リン酸塩血症の重要な
合併症である。アルミニウムベースのリン酸塩結合剤は骨毒性と関連し、従ってＲＯＤの
現行の困難を増大させるものであった。この試験は、慣用の炭酸ランタン（ＬＣ）に対す
る類似の毒性がないことを実証し、骨に及ぼす長期の効果を炭酸カルシウム（ＣＣ）のそ
れと比較するように設計した。
【００９２】
方法
合計９８人の患者をランダム化して、ＬＣ（ｎ＝４９）またはＣＣ（ｎ＝４９）のいず
れかにより１年間処置した。テトラサイクリンでラベルした骨生検は、ベースラインおよ
び１年の非盲検処置の後に採取し、そして完全な組織学分析を行った。骨アルカリ性ホス
ファターゼ活性、ならびに血清副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）およびカルシトリオールのレ
ベルも測定した。
【００９３】
結果
ベースラインおよび１年の処置後の骨生検は、３３人のＬＣ−および３０人のＣＣ処置
の患者から入手可能であった。いずれの群もアルミニウム様の骨毒性を示さなかった。１
年後、ベースラインにおいて骨軟化症または筋脱力症の骨を有する５／７のＬＣ−および
３／７のＣＣ処置の患者、ならびにベースラインにおいて高ターンオーバーＲＯＤを有す
る４／５のＬＣ−および３／６ＣＣの処置患者は、重篤なタイプのＲＯＤから改善された
。ＬＣ群では１人の患者のみが筋脱力症の骨に進行し、それに対してＣＣ群では６人が進
行した。処置群の間、あるいは試験の終了時では（対ベースライン）、骨アルカリ性ホス
ファターゼ活性または血清カルシトリオールレベルの著しい差異はなかった。血清ＰＴＨ
レベルはＬＣ群中で安定に留まり、ＣＣ群中ではデータ範囲の変動は大きかったが、減少
が見られた。
【００９４】
１年にわたって、ＬＣにより処理された透析患者は、ＣＣ処置の患者と比較してより重
篤なタイプのＲＯＤから大きな改善を示した。ＬＣ処置の患者においては、骨状態の他の
パラメーターは著しい変化を示さなかった。したがって、ＬＣは、ＲＯＤを処理する場合
、慣用のリン酸塩結合剤よりも利点を有し得る。
【００９５】
先行の実施例は、本発明の一般的あるいは特定的に述べられた反応試剤および／または
操作条件を先行の実施例で使用されたものに置き換えることにより類似の成功をもって繰
り返し可能である。
【００９６】
前出の説明から、当業者ならば、本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、
そしてその精神と範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変化と改変を行って、これ
を種々の使用および条件に適合させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】図１は血清中のランタン（７２時間の最大耐容の用量において与えられるランタン）の平均濃度を示す。
【図２】図２は尿中の無機リンの平均濃度を示す。
【図１】
2010248247.tif 000005
【図２】
2010248247.tif 000006