(57)【要約】【課題】中和塩や副生物等の生成が少ない、簡便で効率的なメチル化キトサン類又はその誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】キトサン類及びその誘導体を、無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアルミニウム塩から選ばれる少なくとも１種の塩の存在下、１５０〜２２０℃でメタノールを用いてメチル化する、メチル化キトサン類及びその誘導体の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
キトサン類を、無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアルミニウム塩から選ばれる少なくとも１種の塩の存在下、１５０〜２２０℃でメタノールを用いてメチル化する、メチル化キトサン類の製造方法。
【請求項２】
無機酸が、リン酸、硫酸、及びホウ酸から選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載のメチル化キトサン類の製造方法。
【請求項３】
無機酸の塩がリン酸のアルカリ金属塩である、請求項１又は２に記載のメチル化キトサン類の製造方法。
【請求項４】
無機酸の塩が水溶性の塩である、請求項１〜３のいずれかに記載のメチル化キトサン類の製造方法。
【請求項５】
キトサン類が非晶化処理を行なったキチンである、請求項１〜４のいずれかに記載のメチル化キトサン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチルキトサン類の簡便で効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キトサンは、カニ、エビ等の甲殻類の殻等から得られるキチンを加水分解（脱アセチル化）することにより製造され、構成糖であるグルコースの２位の水酸基がアミノ基で置換された構造を有している。このキトサンは、天然機能性高分子として、シャンプーやリンス、トリートメント、コンディショナー等の毛髪用化粧料、皮膚用化粧料等の他、分散剤、改質剤、水処理用の凝集剤等の化学品用途としても有用である。
メチルキトサンの製造方法として、例えば特許文献１及び非特許文献１には、キトサンにアルカリ存在下で過剰のハロゲン化メチルを反応させてＮ−メチル化化合物を製造する方法が記載されている。しかしながら、ハロゲン化メチルを反応剤に用いると、化学量論量の塩が発生する。また、このようなメチル化方法では、水酸基のメチル化も起こるため、ハロゲン化メチルを過剰に用いなければならず、そのために大量の中和塩等の副生を避けることができない。
【０００３】
ハロゲン化メチルを用いないアミンのメチル化法として、特許文献２には、アミノアルコール類と脂肪族アルコールとを脱水反応させてＮ−アルキルアミン類を製造するに際し、固体酸化物触媒の存在下で、亜臨界又は超臨界アルコール流体中で反応させ、アミノアルコール類を直接Ｎ-メチル化する方法が記載されている。しかしながら、この方法で用いられる固体酸化物は種々の溶媒に不溶であり、同じく種々の溶媒に不溶なキトサン又はキチン等のキトサン類との反応に用いた場合、反応後の分離が極めて困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公昭２４―２９２６号公報
【特許文献２】特開平１１−２９２８３１号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，８，２４３（１９５２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献２の方法は、ハロゲン化メチルを用いないアミンのＮ-メチル化法として有用であるが、上記のとおり、反応後の分離操作に難点があり、また超臨界アルコール流体中のような高温条件では糖鎖の分解も起こり易いことから、この方法をキトサン類に適用することは困難である。
本発明は、中和塩や副生物等の生成が少ない、簡便で効率的なメチル化キトサン類の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、汎用の中和塩を用いて、高温メタノール中という温和な条件下で反応させることにより、キトサン類のメチル化が極めて良好に進行することを見出した。
すなわち、本発明は、キトサン類を、無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアルミニウム塩から選ばれる少なくとも１種の塩の存在下、１５０〜２２０℃でメタノールを用いてメチル化する、メチル化キトサン類の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、中和塩や副生物等の廃棄物の生成が少ない、簡便で効率的なメチル化キトサン類の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例３で得られた非晶性キチンの粉末ＸＲＤ測定結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のメチル化キトサン類の製造方法は、キトサン類を、無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアルミニウム塩から選ばれる少なくとも１種の塩の存在下、１５０〜２２０℃でメタノールを用いてメチル化することを特徴とする。
【００１１】
（キトサン類）
本発明では、原料としてキトサン類を用いる。キトサン類とは、キトサン及び／又はキチンをいう。
（キトサン）
キトサンは天然機能性高分子であり、キチンを加水分解（脱アセチル化）することにより製造され、構成糖であるグルコースの２位の水酸基がアミノ基で置換された構造を有している。
キトサンは、入手しやすさから、一般工業用キトサンを用いることができる。本発明で用いるキトサンの分子量や脱アセチル化度に特に制限はない。
【００１２】
（キチン）
キチンは、紅ズワイガニ等のカニ、エビ等の甲殻類の殻、イカの甲、カブトムシ、コオロギ等の昆虫類、キノコ類、微生物の細胞壁等に含まれ、生物体の骨格や外皮の形成に関与している天然高分子であり、自然界に広くかつ豊富に分布している物質である。キチンは、Ｎ−アセチル‐Ｄ−グルコサミンのβ−１，４結合よりなる多糖類であるが、その原料によって幾つかの異なる結晶構造を有することが知られており、それらは粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルにおいて特有の回折パターンを示す。
本発明において原料としてキチンを用いる場合は、反応性を向上させる観点から、予め低結晶化処理したキチンを用いることが好ましい。
【００１３】
（低結晶化処理法）
キチンの低結晶化処理法としては、アルカリ水を使用することなく、機械力で結晶性を低下させる方法が好ましく、強い圧縮せん断力を加える粉砕機による非晶化処理方法が更に好ましく、ボール媒体ミルで処理する方法が特に好ましい。
なお、原料のキチンとして、嵩密度が５０ｋｇ／ｍ3未満又は平均粒径が１ｍｍを超えるものを用いる場合は前処理することが好ましい。前処理としては、例えば、衝撃式の粉砕機や一軸又は二軸の押出機を用いて、原料キチンの結晶構造を破壊して粉末化し、その嵩密度と平均粒径を好ましい範囲に調整し、粉砕機処理における取扱い性を向上させることができる。
【００１４】
低結晶化処理に用いるボール媒体ミルの具体例としては、媒体撹拌ボールミル、遊星ボールミル、振動ボールミル（円形振動ミル、旋動振動ミル、遠心ミル等）、転動ボールミル（ポットミル、チューブミル、コニカルミル等）、遊星ボールミル、媒体撹拌ミルが挙げられる。これらの中では、粉砕効率の観点から、媒体撹拌ボールミル、遊星ボールミル（公転するミル本体と同方向及び逆方向に自転するミルポットで構成）が好ましい。
媒体として用いるボールの材質に特に制限はなく例えば、鉄、ステンレス等の高硬度金属、アルミナ、ジルコニア、ジルコン、チタニア等の高硬度セラミックス等が挙げられる。これらの中では、比較的比重が大きく、耐摩耗性の高いアルミナ、ジルコニア、チタニア等の高硬度セラミックスがより好ましい。
【００１５】
ボールの外径も特に制限はないが、操作性の観点から、好ましくは０．１〜１００ｍｍ、より好ましくは０．５〜５０ｍｍ、更に好ましくは１〜３０ｍｍである。また媒体の形状としては、ボール以外にもロッド状のものやチューブ状のものを用いることもできる。
ボール等の媒体の充填率は、機種にもよるが、粉砕効率の観点から、通常１０〜９７％、好ましくは１０〜９０％、より好ましくは１０〜８０％である。ここで充填率とは、ボール媒体ミルの攪拌部の容積に対するボールの見かけの体積をいう。
ボールミルによる低結晶化処理に要する時間は、ボールミルや媒体の種類、キチンの処理量等によって異なるが、好ましくは５分〜２４時間、より好ましくは０．５〜５時間である。また、低結晶化処理の際の発熱による変性や劣化を抑制するために好ましくは５〜１００℃に制御し、必要に応じて窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００１６】
（メタノール）
本発明におけるメタノールの使用量は、メチル基の導入予定量を考慮して適宜決定することができる。メタノールの使用量は、反応性、操作性の観点から、キトサン類又はその誘導体に対して１〜１００重量倍が好ましく、２〜４０重量倍がより好ましく、５〜２０重量倍が更に好ましい。
【００１７】
（無機酸の塩）
本発明においては、無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアルミニウム塩から選ばれる少なくとも１種の塩を用いる。該無機酸の塩の中では、硫酸、リン酸、及びホウ酸から選ばれる無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアルミニウム塩から選ばれる少なくとも１種の塩が好ましく、水溶性を有する塩がより好ましい。ここで「水溶性を有する塩」とは、２５℃の水１００ｇに５ｇ以上が溶解する塩を意味する。
【００１８】
水溶性を有する硫酸塩の具体例としては、硫酸ナトリウム、硫酸セシウム等の硫酸アルカリ金属塩、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム等の硫酸アルカリ土類金属塩、硫酸アルミニウム等が挙げられる。水溶性を有するリン酸塩の具体例としては、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム等のリン酸アルカリ金属塩、リン酸マグネシウム等のリン酸アルカリ土類金属塩、ピロリン酸ナトリウム等のピロリン酸アルカリ金属塩等が挙げられる。
水溶性を有するホウ酸塩の具体例としては、ホウ酸カリウム、ホウ酸ナトリウム等のホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム等のホウ酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。
【００１９】
上記の無機酸の塩は、反応性の観点から、水溶液として中性から弱塩基性領域となるものが好ましく、具体的にはｐＨが６．５〜１０．０となるものがより好ましく、６．７〜９．５となるものが更に好ましく、特にリン酸のナトリウム塩、リン酸のセシウム等のリン酸アルカリ金属塩が好ましい。
【００２０】
無機酸の塩の使用量は触媒量で十分であるが、具体的には、キトサン類及びその誘導体に対して１〜３０重量％程度が好ましく、５〜２５重量％がより好ましい。
このように、無機酸の塩の使用量が触媒量でも反応が進行することから、生成物の用途によっては反応終了後に無機酸の塩を除去する必要がない。しかし、水溶性の無機酸の塩を用いれば、反応終了後に未反応メタノールを留去、回収し、更に生成物を水洗又は含水イソプロパノール、含水アセトン等で洗浄することにより、容易に無機酸の塩を除去回収することができる。
【００２１】
（反応条件）
本発明において、反応は１５０〜２２０℃の範囲で行われるが、反応時間の短縮及び着色抑制等の観点から、１７０〜２１５℃が好ましく、１９０〜２１０℃がより好ましい。
反応時の圧力は、メタノールの仕込み量等によって変化するが、上記温度範囲であれば、ゲージ圧で通常０．８〜４．０ＭＰａ、好ましくは０．８〜２．５ＭＰａである。
特許文献２で開示されているようなメタノールの亜臨界又は超臨界条件領域で処理すると、キトサン類又はその誘導体の分解が原因と考えられる着色副生物が大量に生じる。しかしながら、本発明における高温メタノールの反応温度領域及び反応圧力領域において、前記の無機酸の塩を用いれば、着色副生成物の生成を抑え、キトサン類又はその誘導体のメチル化が極めて良好に進行する。
【００２２】
本発明におけるキトサン類又はその誘導体とメタノールとの反応は、反応容器としてオートクレーブ等の耐圧容器を用いて行うことができる。また、加温されている耐圧の管型反応容器中に、本発明の無機酸の塩を溶解させた含水メタノール中にキトサン類又はその誘導体を分散させ、そのスラリー状の分散液を流通させて反応させることも可能である。
また、キトサン類及びその誘導体やメタノールの量を調整すれば、樹脂等の混錬に用いられる、いわゆるニーダー等の混合機を反応容器として用いることもできる。
本発明においては、反応容器中にキトサン類又はその誘導体、無機酸の塩、メタノールを加えた後、攪拌しながら所望の温度領域まで加温して反応を行うが、予め窒素等の不活性ガスで十分に置換した後反応させると、反応時の着色が抑制されるため好ましい。
【００２３】
本発明において、メチル基は、キトサン類又はその誘導体の分子中のグルコサミン単位におけるアミノ基だけに導入されてもよく、残余の水酸基に導入されてもよいが、通常アミノ基におけるＮ−メチル化反応が優先する。
キトサン類又はその誘導体の分子中のグルコサミン誘導体単位あたりの置換度（メチル基の平均付加モル数）は、反応時間や反応温度、メタノール量、及び無機酸の塩の使用量等の反応条件を調整することにより、任意に調製することができる。例えば、該置換度が１．０〜２．５、好ましくは１．１〜２．４のメチル化物を効率的に製造することができる。
【実施例】
【００２４】
以下の実施例及び比較例において、メチル化キトサンのメチル化の置換度の算出、キチンの結晶化度の測定は以下のとおり行った。
（１）メチル化の置換度（メチル基の平均付加モル数）の算出
ピリジン溶媒中でメトキシアセチルクロリドを用いて、メチル化キトサン中の水酸基のメトキシアセチル化を行い、得られたメトキシアセチル化物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ社製のＮＭＲ測定装置（Unity Inova300）を用いて測定し、３．２〜４．６ｐｐｍ（重クロロホルム溶媒中、ＴＭＳ基準）に観察されるメトキシアセチル基由来のメチルプロトン及びメチレンプロトンシグナルと、メチル化されたメチル基由来のメチルプロトンシグナルとの積分比から、メチル化キトサンのメチル化の置換度を算出した。
【００２５】
（２）非晶化の確認
非晶化処理を行なったキチンの確認は、株式会社リガク製の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）測定装置「Rigaku RINT 2500VC X-RAY diffractometer」を用いて、以下の条件で行なった。
＜測定条件＞Ｘ線源：Ｃｕ／Ｋα−ｒａｄｉａｔｉｏｎ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：１２０ｍＡ、測定範囲：回折角（２θ）５〜４５°、Ｘ線スキャンスピード：１０°／ｍｉｎ、測定用サンプル：面積３２０ｍｍ2×厚さ１ｍｍのペレットを圧縮し作製。
【００２６】
実施例１
小型オートクレーブ（容量：３０ｍｌ）中に、キトサン（和光純薬工業株式会社製、特級試薬「キトサン１００」）０．５０ｇ、リン酸ナトリウム（リン酸二水素ナトリウム／リン酸水素二ナトリウム（それぞれシグマアルドリッチ社製、１級）を７．６１／１（質量／質量）の比で混合、調製したもの）０．１ｇ、メタノール１０ｍｌ（８．６ｇ）を加え、窒素置換後脱気した。その後、攪拌しながらオイルバス中で２０５℃まで加温したところ、オートクレーブ内の圧力は１．４ＭＰａ（ゲージ圧）を示した。そのまま８時間攪拌した後、室温まで冷却し、反応生成物をオートクレーブから取り出した。
未反応メタノールを留去後、含水イソプロパノール（含水量：１５重量％）を添加、撹拌、ろ過という一連の操作を繰り返してリン酸ナトリウムを除去し、アセトン洗浄後、水分を除去し、減圧下乾燥して、メチル化キトサン０．５０ｇを淡茶色固体として得た。
メトキシアセチル化後の1Ｈ−ＮＭＲ分析から、メチル化キトサン中のアミノ基のメチル化率は８０モル％であり、反応は良好に進行していた。また、該メチル化キトサンのメチル化の置換度は、グルコサミン単位あたり１．９であった。なお、アミノ基だけでなく水酸基もメチル化されていたが、水酸基のメチル化率は６５モル％であり、Ｎ−メチル化がＯ−メチル化に優先していた。
【００２７】
実施例２
実施例１において、リン酸ナトリウムの代わりに、リン酸セシウム（炭酸セシウム／85％リン酸（それぞれシグマアルドリッチ社製）を1.77/1（質量／質量）の比で混合・イオン交換し、乾燥させて得た。）０．１ｇを用いた以外は、実施例１と同様にして反応を行った。
メトキシアセチル化後の1Ｈ−ＮＭＲ分析から、メチル化キトサン中のアミノ基はほぼ完全にメチル化されており、反応は極めて良好に進行していた。また、該メチル化キトサンのメチル化の置換度はグルコサミン単位あたり２．３であった。
【００２８】
実施例３
（１）キチンの非晶化処理
実施例１において、遊星型ボールミル容器（フリッチュジャパン社製、遊星型ボールミル、容量：５００ｍｌ、容器材質：ジルコニア、ボール材質：ジルコニア、ボール径：１０ｍｍ、ボール使用数：１０個、ボール充填率：１１％）に、２０．１ｇのキチン粉末（和光純薬工業株式会社製、１級試薬、α型）を加え、該容器内を窒素で置換し、回転数４００ｒｐｍで３０分処理した後に１０分間放冷させる操作を５回繰り返した。
ボールミル処理後、該容器からキチン粉末を取り出し、粉末Ｘ線スペクトルを測定した結果、原料キチン由来の回折パターンは完全に消失しており、非晶化されていることが確認できた。図１に得られた非晶性キチンの粉末ＸＲＤ測定結果を示す。
（２）非晶性キチンを用いたメチル化
小型オートクレーブ（容量：３０ｍｌ）中に、上記（１）で得られた非晶性キチン粉末０．５０ｇ、リン酸２ナトリウム（シグマアルドリッチ社製、１級試薬）０．１ｇ、メタノール１０ｍｌ（８．６ｇ）を加え、窒素置換後脱気した。その後、撹拌しながらオイルバス中で２０５℃まで加温し、そのまま８時間攪拌した後、室温まで冷却し、反応生成物をオートクレーブから取り出した。
未反応メタノールを留去後、実施例１と同様にして含水イソプロパノール（含水量：１５重量％）とアセトンを用いて、リン酸ナトリウム及び水分を除去し、減圧下乾燥して、メチル化キチン０．５０ｇを淡茶色固体として得た。
メトキシアセチル化後の1Ｈ−ＮＭＲ分析から、メチル化の置換度は、（Ｎ−アセチル）グルコサミン単位あたり１．８であった。
【００２９】
実施例４
実施例３において、キチンの非晶化処理を行わずに、原料キチン粉末をそのまま用いた以外は、実施例３と同様にして反応を行った結果、メチル化の置換度は、（Ｎ−アセチル）グルコサミン単位あたり１．２であった。
【００３０】
参考例１〜２
実施例１で用いたリン酸ナトリウム、及び実施例２で用いたリン酸セシウムを使用して、それぞれ５質量％水溶液を室温で調製した。リン酸ナトリウム及びリン酸セシウムはどちらも水溶性であり、どちらも完全に溶解していることを目視で確認した。
【００３１】
比較参考例１
硝酸カリウム６．７４ｇとリン酸二水素アンモニウム６．１３ｇを蒸留水６５ｇに溶解させた水溶液を、シリカ粉体２０ｇ（富士シリシア化学株式会社製、サイリシア３５０）と混練し、１２０℃で乾燥後、空気中で５００℃２時間焼成した（Ｓｉ／Ｋ／Ｐ原子比＝５／１／０．８）。このシリカ粉体を圧縮成型した後、外径０．５〜２ｍｍに破砕した修飾シリカ粉体を得た。得られた修飾シリカ粉体の水溶液（５質量％、１質量％、及び０．１質量％の水溶液）の調製を室温で試みたが、いずれの場合も固体が完全に溶解することはなかった。
【００３２】
参考例３〜４
実施例１で用いたリン酸ナトリウム５０ｍｇを、含水イソプロパノール（含水量：１５重量％）１０ｇに加え、室温で激しく撹拌した結果、固体は完全に消失した（但し、溶液は、液／液の２層に分離した）。
実施例２で用いたリン酸セシウムについても同様であった。
【００３３】
比較参考例２
比較参考例１で用いた修飾シリカ粉体５．０ｍｇを、含水イソプロパノール（含水量；１５重量％）１００ｇに加え、室温で激しく撹拌したが、固体は消失しなかった。
【００３４】
上記の実施例１〜４及び参考例から、本発明方法によれば、キトサン類のメチル化が容易に進行し、また用いた無機酸の塩も、極性溶媒による洗浄、ろ過等により、キトサン類又はその誘導体から容易に分離可能であることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明によれば、中和塩や副生物等の廃棄物の生成が少ない、簡便で効率的なメチル化キトサン類及びその誘導体の製造方法を提供することができる。得られたメチル化キトサン類は、シャンプーやリンス、トリートメント、コンディショナー等の毛髪用化粧料、皮膚用化粧料等の他、分散剤、改質剤、水処理用の凝集剤等の化学品用途としても有用である。
【図１】
2010209251.tif 000002