(57)【要約】【課題】本発明は、薬学的組成物、方法、およびデバイスに一般に関する。より具体的には、本発明は、医療用移植物に伴う感染の可能性を減少させる組成物および方法を提供することを課題とする。【解決手段】上記課題は、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシリン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、および／または白金錯体を放出し、それにより移植材料に伴う感染の発生率を阻止するかまたは減少させる、医療用移植物を提供することによって解決された。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、薬学的組成物、方法、およびデバイスに一般に関し、より具体的には医療用移植物に伴う感染の可能性を減少させる組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
医療用移植物に伴う感染は、主要なヘルスケア問題を示す。例えば、急性医療施設に入院する患者の５％は、院内感染を発症する。病院内感染（院内感染）は、米国における死亡原因の１１番目であり、毎年２０億ドル超が出費されている。院内感染は、米国において年１９，０００人の死亡の直接原因であり、５８，０００人超の他者に寄与する。
【０００３】
院内感染の最も一般的な４つの原因は：尿路感染（２８％）；外科手術部位感染（１９％）；気道感染（１７％）；および血流感染（１６％で増加中）である。これらの感染の有意なパーセンテージが、フォーリーカテーテル（尿路感染）；手術用ドレーン、メッシュ、縫合糸、人工関節、人工血管（創傷感染）；気管内チューブおよび気管開口チューブ（気道感染）；および血管輸液カテーテル（血流感染）など移植された医療用移植物の細菌コロニー形成に関連している。いずれの病原菌も医療用移植物を感染し得るが、ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、腸球菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、グラム陰性好気性杆菌、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが一般的な原因である。一旦医療用移植物に細菌によるコロニー形成が生じると、それを頻繁に交換しなければならず、患者の罹患率が増加し、ヘルスケアシステムに対する費用が増加する。しばしばｍ感染した医療デバイスは、重大な罹患または死亡にも至り得る、散在性感染源となる。
【０００４】
この重要な臨床問題と戦う意図で、デバイスは抗菌剤でコーティングされてきた。代表的な例としては、米国特許第５，５２０，６６４号（「Ｃａｔｈｅｔｅｒ  Ｈａｖｉｎｇ
ａ  Ｌｏｎｇ−Ｌａｓｔｉｎｇ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」）、米国特許第５，７０９，６７２号（「Ｓｉｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ／Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」）、米国特許第６，３６１，５２６号（「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｙｍｐａｎｏｓｔｏｍｙ  Ｔｕｂｅｓ」）、米国特許第６，２６１，２７１号（「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ  ｍｅｄｉｃａｌ  ａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」）、米国特許第５，９０２，２８３号（「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ」）、米国特許第５，６２４，７０４号（「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔ」）および米国特許第５，７０９，６７２号（「Ｓｉｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ／Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」）が挙げられる。
【０００５】
しかしながら、これらのデバイスの１つの難点は、抗菌コーティングに対する耐性菌によるコロニー形成を生じ得ることである。このことによって、少なくとも２つの明瞭な臨床問題が生じ得る。第１に、上記デバイスは、局所性感染または散在性感染の発症をもたらす体内感染源となる。第２に、感染が発症すると、この感染は、医療デバイスのコーティングに用いられた抗菌剤で治療することができない。微生物の抗菌剤耐性株の発現により、感染患者のみならずその耐性株が発現したヘルケア施設にとって重大なヘルスケア問題を残す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、関連感染の可能性を減少させた医療用移植物が当該分野に必要である。本発明は、医療用移植物の感染の可能性を減少させ、さらに他の関連する利点を提供するような医療デバイス（ならびにこのような医療デバイスを作製するための組成物および方法）を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の簡単な概要）
端的に言えば、本発明は、医療用移植物に伴う感染の可能性を予防し、減少または阻止する組成物および方法を提供する。さらに具体的には、本発明の一局面において、化学療法剤を放出する医療用移植物または医療デバイスを提供し、前記化学療法剤は、医療用移植物または医療デバイス上に存在するか、またはそれに伴う外来性生物（例えば、細菌、真菌、またはウィルス）の増殖または伝染を減少、阻止、または予防する。例えば、本発明の一局面において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体を放出する医療用移植物または医療デバイスを提供する。種々の実施形態において、医療用移植物は、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体を含んでなる組成物により全体または一部がコーティングされる。
【０００８】
本発明の他の局面は、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体により医療用移植物（例えば、移植材料のコーティング）を塗布することを含む、医療用移植物を作製する方法を提供する。ある一定の実施形態において、癌治療剤に用いられる場合、所望の治療剤が薬剤の典型的な用量未満および／または濃度未満の用量および／または濃度で医療用移植物上にコーティングされ、そして／または医療用移植物から放出される。
【０００９】
例えば、カテーテル（例えば、血管用カテーテルおよび透析用カテーテル）、心臓弁、心臓用ペースメーカー、移植可能な電気除細動器、移植片（例えば、血管移植片）、耳用、鼻用、または喉用移植材料、泌尿器科用移植材料、気管内挿入チューブまたは気管開口チューブ、ＣＮＳシャント、整形外科用移植材料、および眼科用移植材料を含む広範な種々の医療用移植物が、本明細書中に提供される方法を用いて作製できる。ある一定の実施形態内において、カテーテル（例えば、血管用カテーテルおよび透析用カテーテル）心臓弁、心臓用ペースメーカー、移植可能な電気除細動器、移植片（例えば、血管移植片）、耳用、鼻用、または喉用移植材料、泌尿器科用移植材料、気管内挿入チューブまたは気管開口チューブ、ＣＮＳシャント、整形外科用移植材料、または眼科用移植材料が、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の用量および／または濃度でフルオロピリミド（例えば、５−ＦＵ）を放出する。
【００１０】
本発明のさらなる局面内において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出するカテーテルを提供する。一実施形態において、前記カテーテルは、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、カテーテルは、薬剤がカテーテル上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記カテーテルは、ポリウレタンまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）であるポリマーを有する。関連実施形態において、前記カテーテルは、血管用カテーテルまたは透析用カテーテルである。さらなる他の実施形態において、前記カテーテルは、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該カテーテル上に存在する薬剤を放出する。
【００１１】
本発明のさらなる局面内において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出する心臓弁を提供する。一実施形態において、前記心臓弁は、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、心臓弁は、薬剤が心臓弁上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記心臓弁は、ポリウレタンまたはＰＬＧであるポリマーを有する。関連実施形態において、前記心臓弁は、人工弁である。さらに他の実施形態において、前記心臓弁は、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該心臓弁上に存在する薬剤を放出する。
【００１２】
本発明のさらなる局面内において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出する心臓用ペースメーカーを提供する。一実施形態において、前記心臓用ペースメーカーは、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、心臓用ペースメーカーは、薬剤が心臓用ペースメーカー上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記心臓用ペースメーカーは、ポリウレタンまたはＰＬＧであるポリマーを有する。さらに他の実施形態において、前記心臓用ペースメーカーは、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該心臓用ペースメーカー上に存在する薬剤を放出する。
【００１３】
本発明のさらなる局面内において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出する移植可能な電気除細動器を提供する。一実施形態において、前記移植可能な電気除細動器は、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、移植可能な電気除細動器は、薬剤が移植可能な電気除細動器上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記移植可能な電気除細動器は、ポリウレタンまたはＰＬＧであるポリマーを有する。さらに他の実施形態において、前記移植可能な電気除細動器は、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該移植可能な電気除細動器上に存在する薬剤を放出する。
【００１４】
本発明のさらなる局面内において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出する移植片を提供する。一実施形態において、前記移植片は、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、移植片は、薬剤が移植片上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記移植片は、ポリウレタンまたはＰＬＧであるポリマーを有する。関連する実施形態において、移植片は、血管移植片または血液透析アクセス移植片である。さらに他の実施形態において、前記移植片は、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該移植片上に存在する薬剤を放出する。
【００１５】
本発明のさらなる局面内において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出する耳用、鼻用、または喉用移植材料を提供する。一実施形態において、前記耳用、鼻用、または喉用移植材料は、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、耳用、鼻用、または喉用移植材料は、薬剤が耳用、鼻用、または喉用移植材料上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記耳用、鼻用、または喉用移植材料は、ポリウレタンまたはＰＬＧであるポリマーを有する。関連実施形態において、耳用、鼻用、または喉用移植材料は、鼓膜切開術用チューブまたは空洞ステントである。さらに他の実施形態において、前記耳用、鼻用、または喉用移植材料は、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該耳用、鼻用、または喉用移植材料上に存在する薬剤を放出する。
【００１６】
本発明のさらなる局面内において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出する泌尿器科用移植材料を提供する。一実施形態において、前記泌尿器科用移植材料は、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、泌尿器科用移植材料は、薬剤が泌尿器科用移植材料上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記泌尿器科用移植材料は、ポリウレタンまたはＰＬＧであるポリマーを有する。関連実施形態において、泌尿器科用移植材料は、泌尿器用カテーテル、尿管ステント、尿道ステント、膀胱括約筋、または陰茎移植材料である。さらに他の実施形態において、前記泌尿器科用移植材料は、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該泌尿器科用移植材料上に存在する薬剤を放出する。
【００１７】
本発明のさらなる局面内において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出する気管内挿入チューブまたは気管開口チューブを提供する。一実施形態において、前記気管内挿入チューブまたは気管開口チューブは、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、気管内挿入チューブまたは気管開口チューブは、薬剤が気管内挿入チューブまたは気管開口チューブ上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記気管内挿入チューブまたは気管開口チューブは、ポリウレタンまたはＰＬＧであるポリマーを有する。さらに他の実施形態において、前記気管内挿入チューブまたは気管開口チューブは、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該気管内挿入チューブまたは気管開口チューブ上に存在する薬剤を放出する。
【００１８】
本発明のさらなる局面内において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出するＣＮＳシャントを提供する。一実施形態において、前記ＣＮＳシャントは、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、ＣＮＳシャントは、薬剤がＣＮＳシャント上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記ＣＮＳシャントは、ポリウレタンまたはＰＬＧであるポリマーを有する。関連実施形態において、ＣＮＳシャントは、心室胸膜シャント、ＶＡシャントまたはＶＰシャントである。さらに他の実施形態において、前記ＣＮＳシャントは、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該ＣＮＳシャント上に存在する薬剤を放出する。
【００１９】
本発明のさらなる局面において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出する整形外科用移植材料を提供する。一実施形態において、前記整形外科用移植材料は、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、整形外科用移植材料は、薬剤が整形外科用移植材料上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記整形外科用移植材料は、ポリウレタンまたはＰＬＧであるポリマーを有する。関連実施形態において、整形外科用移植材料は、人工関節または固定化用医療デバイスである。さらに他の実施形態において、前記整形外科用移植材料は、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該整形外科用移植材料上に存在する薬剤を放出する。
【００２０】
本発明のさらなる局面内において、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体よりなる群から選択される薬剤を放出する眼科用移植材料を提供する。一実施形態において、前記眼科用移植材料は、フルオロピリミジンを放出し、さらに他の実施形態において該フルオロピリミジンは５−ＦＵである。他の実施形態において、眼科用移植材料は、薬剤が眼科用移植材料上のポリマーから放出されるポリマーをさらに含んでなる。ある一定の実施形態において、前記眼科用移植材料は、ポリウレタンまたはＰＬＧであるポリマーを有する。関連実施形態において、眼科用移植材料は、眼内レンズまたはコンタクトレンズである。さらに他の実施形態において、前記眼科用移植材料は、癌治療に使用される典型的な用量未満および／または濃度未満の濃度で該眼科用移植材料上に存在する薬剤を放出する。
【００２１】
本発明の他の局面において、ポリマーおよびアントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体を含んでなる組成物を提供し、前記アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシリン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体は、１０−４Ｍ未満、１０−５Ｍ未満、１０−６Ｍ未満、または１０−７Ｍ未満のいずれかの濃度で前記組成物に存在する。
【００２２】
また、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体で被覆されている医療用移植物を患者に導入するステップを含んでなる、医療用移植物に伴う感染を減少、または阻止する方法を提供する。
【００２３】
上記の種々の実施形態内において、前記アントラサクリンは、ドキソルビシンまたはミトキサントロンであり、フルオロピリミジンは５−フルオロウラシルであり、葉酸アンタゴニストはメトトレキサートであり、およびポドフィロトキシンはエトポシドである。さらなる実施形態において、組成物はポリマーをさらに含んでなる。
【００２４】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照すると明白になろう。さらに、ある一定の方法または組成物（例えば、化合物または薬剤およびこのような化合物または薬剤などを製造する方法）を詳細に記載する種々の参考文献が本明細書中に記載されており、したがってそれらの全体が参照として援用される。ＰＣＴ出願が参照される場合、基礎となっている、または引用されている米国出願もまた、それらの全体を参照として援用されることもまた解される。
【００２５】
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体を放出する、医療用移植物。
（項目２）
前記移植物が、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体を含む組成物により全体的または部分的に覆われるかまたはコーティングされる、項目１に記載の医療用移植物。
（項目３）
前記アントラサイクリンが、ドキソルビシンまたはミトキサントロンである、項目１または２に記載の医療用移植物。
（項目４）
前記フルオロピリミジンが、５−フルオロウラシルである、項目１または２に記載の医療用移植物。
（項目５）
前記葉酸アンタゴニストが、メトトレキサートである、項目１または２に記載の医療用移植物。
（項目６）
前記ポドフィロトキシンが、エトポシドである、項目１または２に記載の医療用移植物。
（項目７）
前記組成物が、ポリマーをさらに含む、項目２に記載の医療用移植物。
（項目８）
前記ポリマーが、生分解性ポリマーまたは非生分解性ポリマーである、項目７に記載の医療用移植物。
（項目９）
前記ポリマーが、ポリウレタンである、項目７に記載の医療用移植物。
（項目１０）
前記ポリマーが、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である、項目７に記載の医療用移植物。
（項目１１）
前記フルオロピリミジンが、５−フルオロウラシルである、項目７から１０のいずれか一項に記載の医療用移植物。
（項目１２）
前記医療用移植物が、脈管カテーテル、人工心臓弁、心臓用ペースメーカー、移植可能な電気除細動器、血管移植片、耳用移植物、鼻用移植物、または喉用移植物、泌尿器科用移植物、気管内挿入チューブまたは気管開口チューブ、透析用カテーテル、ＣＮＳシャント、整形外科用移植物、および眼科用移植物である、項目１または２に記載の医療用移植物。
（項目１３）
ポリマーと、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体とを含む組成物であって、該アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体が、１０−４Ｍ未満の濃度で該組成物に存在する、組成物。
（項目１４）
前記アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体が、１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、または１０−７Ｍのうちのいずれか１つ未満の濃度で前記組成物中に存在する、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記フルオロピリミジンが、５−フルオロウラシルである、項目１３または１４に記載の組成物。
（項目１６）
医療用移植物に伴う感染を減少させるかまたは阻止する方法であって、該方法は、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体で覆われているかまたはコーティングされている医療用移植物を、患者に導入する工程を包含する、方法。
（項目１７）
前記フルオロピリミジンが、５−フルオロウラシルである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
医療用移植物に伴う感染を減少させるかまたは阻止する方法に使用するための項目１に記載の医療用移植物。
（項目１９）
前記組成物が、ポリマーをさらに含む、項目１８に記載の医療用移植物。
（項目２０）
前記ポリマーが、生分解性ポリマーまたは非生分解性ポリマーである、項目１９に記載の医療用移植物。
（項目２１）
前記ポリマーが、ポリウレタンである、項目１９に記載の医療用移植物。
（項目２２）
前記ポリマーが、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である、項目１９に記載の医療用移植物。
（項目２３）
前記フルオロピリミジンが、５−フルオロウラシルである、項目１９から２２のいずれか一項に記載の医療用移植物。
（項目２４）
医療用移植物に伴う感染を減少させるかまたは阻止するための医療用移植物の調製のための項目１３に記載の組成物の使用。
（項目２５）
前記ポリマーが、生分解性ポリマーまたは非生分解性ポリマーである、項目２４に記載の使用。
（項目２６）
前記ポリマーが、ポリウレタンである、項目２４に記載の使用。
（項目２７）
前記ポリマーが、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である、項目２４に記載の使用。
（項目２８）
前記フルオロピリミジンが、５−フルオロウラシルである、項目２４から２７のいずれか一項に記載の使用。
（項目２９）
医療用移植物を作製する方法であって、該方法は、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸アンタゴニスト、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、または白金錯体により医療用移植物覆うかまたはコーティングする工程を包含する、方法。
（項目３０）
前記フルオロピリミジンが、５−フルオロウラシルである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記医療用移植物が、浸漬または含浸により覆われるか、またはコーティングされる、項目２９に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、ポリウレタンサンプルからの５−フルオロウラシルの放出プロフィールに対するパルミチン酸の効果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明を記述する前に、以後用いられるある一定の用語の定義を記述することがその理解の助けとなるであろう。
【００２８】
「医療用移植物」とは、身体に移植または挿入される医療デバイスまたは対象物を言う。代表的な例としては、血管用カテーテル、人工心臓弁、心臓用ペースメーカー、移植可能な電気除細動器、血管移植片、耳用、鼻用、または喉用移植材料、泌尿器科用移植材料、気管内挿入チューブまたは気管開口チューブ、透析用カテーテル、ＣＮＳシャント、整形外科用移植材料、および眼科用移植材料が挙げられる。
【００２９】
本明細書中に用いられる用語の「約」または「本質的になる」とは、示された構造、値、または範囲の±１５％を言う。本明細書中に列挙された表示数字範囲は、範囲内の任意の整数および適用できる場合（例えば、濃度）は、その整数の十分の一および百分の一など（他に指定されない限り）、その小数部を含むことを理解すべきである。
【００３０】
端的に言えば上記のとおり、本発明は、医療用移植物において感染の可能性を減少させる医療用移植物（ならびに医療用移植物を製造する組成物および方法）を開示する。より具体的には、上記のとおり、感染は医療デバイスなどの異物の移植の通常の合併症である。異物は、微生物が付加し、コロニーを形成する上で理想的な場を供する。また、異物の周囲の微小環境における感染に対する宿主防御の欠損があることも仮定される。これらの因子によりたいていの場合、医療用移植物が特に感染に対して影響を受けやすくなり、不可能ではないとしても、このような感染の根絶が困難になる。
【００３１】
移植材料交換の必要性の有無にかかわらず、感染結果となる医療用移植物の故障により、罹患率、死亡率およびヘルスケアシステムへの費用が高くなる。医療用移植物感染を引き起こすことのできる病原菌は広い範囲であることから、移植可能な医療デバイス上の種々の細菌および真菌の増殖を阻止できる療法はまだ実現されておらず、それに対する大きな必要性が存在している。本発明は、移植可能な医療デバイスから放出でき、極めて低用量で有効な抗菌活性を有する薬剤を提供することによってこの必要性を満たす。さらに、これらの薬剤は、化学療法剤に対する耐性発現に関して、さらなる利点を有し、コーティングに利用される薬物は、その後の感染と戦うために用いられる薬物ではないであろう（すなわち、細菌耐性が発生した場合、抗生物質としては使用されない薬剤に対する耐性となるであろう）。
【００３２】
（Ｉ）薬剤；（ＩＩ）組成物および処方物；（ＩＩＩ）医療デバイス；および（ＩＶ）臨床適用を以下に、より詳細に考察する。
【００３３】
（Ｉ．  薬剤）
端的に言えば、広範な種々の薬剤（本明細書において「治療剤」または「薬物」とも言う）を、キャリア（例えば、ポリマー；下記のＩＩ節参照）の有無のいずれにおいても本発明の文脈内で利用できる。（Ａ）アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンおよびミトキサントロン）、（Ｂ）フルオロピリミジン類（例えば、５−ＦＵ）、（Ｃ）葉酸アンタゴニスト類（例えば、メトトレキサート）、（Ｄ）ポドフィロトキシン類（例えば、エトポシド）、（Ｅ）カンプトテシン類、（Ｆ）ヒドロキシ尿素類、および（Ｇ）白金錯体類（例えば、シスプラチン）は以下に、より詳細に考察する。
【００３４】
（Ａ．アントラサイクリン類）
アントラサイクリン類は、Ｒ基が種々の有機基であり得る以下の一般式を有する：
【００３５】
【化１】
2010158545.tif 000002
【００３６】
米国特許第５，５９４，１５８号明細書によれば、好適なＲ基は、以下のとおりである：Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２は、ダウノサミンまたはＨであり；Ｒ３およびＲ４は独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｈまたはこれらから誘導された基のうちの１つであり；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、またはメトキシであり；Ｒ６〜８は、全て水素である。あるいは、Ｒ５およびＲ６は、水素でありならびにＲ７およびＲ８は、アルキルまたは水素、または逆の場合である。
【００３７】
米国特許第５，８４３，９０３号によれば、Ｒ１は、共役ペプチドであってもよい。米国特許第４，２９６，１０５号によれば、Ｒ５は、エーテル結合アルキル基であってもよい。米国特許第４，２１５，０６２号によれば、Ｒ５は、ＯＨまたはエーテル結合アルキル基であってもよい。Ｒ１はまた、ＸがＨまたはアルキル基である−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２−Ｘ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１のような末端にＣ（Ｏ）結合部分を有するアルキル基または分枝状アルキル基など、Ｃ（Ｏ）以外の基によりアントラサクリン環に結合できる（米国特許第第４，２１５，０６２号を参照）。Ｒ２は交互に、Ｙがフェニル環または置換フェニル環などの基である官能基＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｙにより結合されている基であってもよい。Ｒ３は交互に、以下の構造を有することができる：
【００３８】
【化２】
2010158545.tif 000003
【００３９】
式中、Ｒ９は、環の平面内または平面外のＯＨであるか、またはＲ３のような第２の糖部分である。Ｒ１０は、Ｈであっても、または芳香族基、少なくとも１つの環窒素を有する飽和または部分的飽和の５員環または６員環の複素環などの基により第二級アミンを形成してもよい（米国特許第５，８４３，９０３号を参照）。Ｒ１０は交互に、Ｒ１１が、Ｈであるか、またはＲ１２とＣ３〜４員アルキレンを形成する構造−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＲ１１）（Ｒ１２）を有するアミノ酸から誘導できる。Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、フェニル、ベンジルまたはメチルチオあってもよい（米国特許第４，２９６，１０５号）。
【００４０】
代表的なアントラサクリン類は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾールビシン、およびカルビシンである。好適な化合物は、構造を有する：
【００４１】
【化３】
2010158545.tif 000004
【００４２】
他の好適なアントラサイクリン類は、以下の構造を有するアントラマイシン、ミトキサントロン、メノガリル、ノガラマイシン、アクラシノマイシンＡ、オリボマイシンＡ、クロモマイシンＡ３、およびプリカマイシンである：
【００４３】
【化４】
2010158545.tif 000005
【００４４】
他の代表的アントラサイクリン類としては、ＦＣＥ  ２３７６２ドキソルビシン誘導体（Ｑｕａｇｌｉａら、Ｊ．Ｌｉｑ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．１７（１８）：ｐ．３９１１−３９２３、１９９４年）、アンナマイシン（Ｚｏｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８２（１１）：ｐ．１１５１−１１５４、１９９３年）、ルボキシル（Ｒａｐｏｐｏｒｔら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ５８（２）：ｐ．１５３−１６２、１９９９年）、アントラサイクリン二糖ドキソルビシンアナログ（Ｐｒａｔｅｓｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４（１１）：ｐ．２８３３−２８３９、１９９８年）、Ｎ−（トリフルオロアセチル）ドキソルビシンおよび４’−Ｏ−アセチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ドキソルビシン（Ｂｅｒｕｂｅ  ＆  Ｌｅｐａｇｅ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８（６）：ｐ．１１０９−１１１６、１９９８年）、２−ピロリノドキソルビシン（Ｎａｇｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５（４）：ｐ．１７９４−１７９９、１９９８年）、二糖ドキソルビシンアナログ（Ａｒｃａｍｏｎｅら、Ｊ．Ｎａｔ’ｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８９（１６）：ｐ．１２１７−１２２３、１９９７年）、４−デメトキシ−７−Ｏ−［２，６−ジデオキシ−４−Ｏ−（２．３．６−トリデオキシ−３−アミノ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］アドリアマイシノンドキソルビシン二糖アナログ（Ｍｏｎｔｅａｇｕｄｏら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．３００（１）：ｐ．１１−１６，１９９７年）、２−ピロリノドキソルビシン（Ｎａｇｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（２）：ｐ．６５２−６５６、１９９７年）、モルホリニルドキソルビシンアナログ（Ｄｕｒａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８（３）：ｐ．２１０−２１６、１９９６年）、エナミノマロニル−β−アラニンドキソルビシン誘導体（Ｓｅｉｔｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６（９）：ｐ．１４１３−１６、１９９５年）、セファロスポリンドキソルビシン誘導体（Ｖｒｕｄｈｕｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（８）：ｐ．１３８０−５、１９９５年）、ヒドロキシルビシン（Ｓｏｌａｒｙら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ５８（１）：ｐ．８５−９４、１９９４年）、メトキシモルホリノドキソルビシン誘導体（Ｋｕｈｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３（１）：ｐ．１０−１６、１９９３年）、（６−マレイミドカプロイル）ヒドラゾンドキソルビシン誘導体（Ｗｉｌｌｎｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．４（６）：ｐ．５２１−７、１９９３年）、Ｎ−（５，５−ジアセトキシペント−１−イル）ドキソルビシン（Ｃｈｅｒｉｆ  ＆  Ｆａｒｑｕｈａｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１７）：ｐ．３２０８−１４，１９９２年）、ＦＣＥ  ２３７６２メトキシモルホリニルドキソルビシン誘導体（Ｒｉｐａｍｏｎｔｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６５（５）：ｐ．７０３−７、１９９２年）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルドキソルビシン誘導体（Ｄｅｍａｎｔら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．���ｃｔａ  １１１８（１）：ｐ．８３−９０、１９９１年）、ポリデオキシヌクレオチドドキソルビシン誘導体（Ｒｕｇｇｉｅｒｏら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １１２９（３）：ｐ．２９４−３０２、１９９１年）、モルホリニルドキソルビシン誘導体（欧州特許出願公開第４３４９６０号）、ミトキサントロンドキソルビシンアナログ（Ｋｒａｐｃｈｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（８）：ｐ．２３７３−８０、１９９１年）、ＡＤ１９８ドキソルビシンアナログ（Ｔｒａｇａｎｏｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１（１４）：ｐ．３６８２−９、１９９１年）、４−デメトキシ−３’−Ｎ−トリフルオロアセチルドキソルビシン（Ｈｏｒｔｏｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ６（２）：ｐ．１２３−９、１９９０年）、４’−エピドキソルビシン（Ｄｒｚｅｗｏｓｋｉら、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．４０（２）：ｐ．１５９−６５、１９８８年；Ｗｅｅｎｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０（７）：ｐ．９１９−２６、１９８４年）、アルキル化シアノモルホリノドキソルビシン誘導体（Ｓｃｕｄｄｅｒら、Ｊ．Ｎａｔ’ｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０（１６）：ｐ．１２９４−８、１９８８年）、デオキシジヒドロヨードオキソルビシン（欧州特許出願公開第２７５９６６号）、アドリブラスチン（Ｋａｌｉｓｈｅｖｓｋａｙａら、Ｖｅｓｔｎ．Ｍｏｓｋ．Ｕｎｉｖ．、１６（Ｂｉｏｌ．１）：２１−７、１９８８年）、４’−デオキシドキソルビシン（Ｓｃｈｏｅｉｚｅｉら、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．１０（１２）：ｐ．１４５５−９、１９８６年）、４−デメトキシ−４’−ｏ−メチルドキソルビシン（Ｇｉｕｌｉａｎｉら、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１６：ｐ．２８５−７０−２８５−７７、１９８４年）、４−デメチオキシドキソルビシンアナログ（Ｂａｒｂｉｅｒｉら、Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．１０（２）：ｐ．８５−９０、１９８４年）、Ｎ−Ｌ−ロイシルドキソルビシン誘導体（Ｔｒｏｕｅｔら、アントラサクリン類（Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｔｕｍｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）、ｐ．１７９−８１、１９８３年）、３’−デアミノ−３’−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）ドキソルビシン誘導体（米国特許第４，３１４，０５４号）、３’−デアミノ−３’−（４−モルトリニル）ドキソルビシン誘導体（米国特許第４，３０１，２７７号）、４’−デオキシドキソルビシンおよび４’−ｏ−メチルドキソルビシン（Ｇｉｕｌｉａｎｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２７（１）：ｐ．５−１３、１９８１年）、アグリコンドキソルビシン誘導体（Ｃｈａｎ  ＆  Ｗａｔｓｏｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６７（１２）：ｐ．１７４８−５２、１９７８年）、ＳＭ  ５８８７（Ｐｈａｒｍａ  Ｊａｐａｎ  １４６８：ｐ．２０、１９９５年）、ＭＸ−２（Ｐｈａｒｍａ  Ｊａｐａｎ  １４２０：ｐ．１９、１９９４年）、４’−デオキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−４’−ヨードドキソルビシン（欧州特許出願公開第２７５９６６号）、モルホリニルドキソルビシン誘導体（欧州特許出願公開第４３４９６０号）、３’−デアミノ−３’−（４−メトキシ−１−ピペリジ���ルドキソルビシン誘導体（米国特許第４，３１４，０５４号明細書）、ドキソルビシン−１４−バレレート、モルホリノドキソルビシン（米国特許第５，００４，６０６号）、３’−デアミノ−３’−（３’’−シアノ−４’’−モルホリニルドキソルビシン；３’−デアミノ−３’−（３’’−シアノ−４’’−モルホリニル）−１３−ドキソルビシン；３’−デアミノ−３’−（３’’−シアノ−４’’−モルホリニル）ダウノルビシン；３’−デアミノ−３’−（３’’−シアノ−４’’−モルホリニル）−３−ジヒドロダウノルビシン；および３’−デアミノ−３’−（４’’−モルホリニル−５−イミノドキソルビシンおよび誘導体（米国特許第４，５８５，８５９号）、３’−デアミノ−３’−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）ドキソルビシン誘導体（米国特許第４，３１４，０５４号）および３−デアミノ−３−（４−モルホリニル）ドキソルビシン誘導体（米国特許第４，３０１，２７７号）が挙げられる。
【００４５】
（Ｂ．フルオロピリミジンアナログ）
他の局面において、治療剤は、カルモフル、ドキシフルリジン、エミテフル、テガフルおよびフロキシウリジンなど、５−フルオロウラシル、あるいはそのアナログまたはその誘導体のようなフルオロピリミジンアナログである。代表的な化合物は、構造：
【００４６】
【化５】
2010158545.tif 000006
【００４７】
他の好適なフルオロピリミジンアナログとしては、５−ヨードデオキシウリジン（５−ＩｕｄＲ）、５−ブロモデオキシウリジン（５−ＢｕｄＲ）、フルオロウリジン三リン酸（５−ＦＵＴＰ）、およびフルオロデオキシウリジンモノリン酸（５−ｄＦＵＭＰ）など、５−ＦｕｄＲ（５−フルオロ−デオキシウリジン）、あるいはそのアナログまたはその誘導体が挙げられる。代表的な化合物は、構造：
【００４８】
【化６】
2010158545.tif 000007
【００４９】
５−フルオロ−２’−デオキシウリジン          Ｒ＝Ｆ
５−ブロモ−２’−デオキシウリジン            Ｒ＝Ｂｒ
５−ヨード−２’−デオキシウリジン            Ｒ＝Ｉ
を有する。
【００５０】
フルオロピリミジンアナログの他の代表的な例としては、５−フルオロウラシルのＮ３−アルキル化アナログ（Ｋｏｚａｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９）：ｐ．３１４５−３１４６、１９９８年）、１，４−オキサヘテロエパン部分を有する５−フルオロウラシル誘導体（Ｇｏｍｅｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４（４３）：ｐ．１３２９５−１３３１２、１９９８年）、５−フルオロウラシルおよびヌクレオシドアナログ（Ｌｉ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１７（１Ａ）：ｐ．２１−２７、１９９７年）、シス−およびトランス−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−６−アルコキシウラシル（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｉｌｔら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６８（４）：ｐ．７０２−７、１９９３年）、シクロペンタン  ５−フルオロウラシルアナログ（Ｈｒｏｎｏｗｓｋｉ  ＆  Ｓｚａｒｅｋ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．７０（４）：ｐ．１１６２−９、１９９２年）、Ａ−ＯＴ−フルオロウラシル（Ｚｈａｎｇら、Ｚｏｎｇｇｕｏ  Ｙｉｙａｏ  Ｇｏｎｇｙｅ  Ｚａｚｈｉ  ２０（１１）：ｐ．５１３−１５、１９８９年）、Ｎ４−トリメトキシベンゾイル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンおよび５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（Ｍｉｗａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（４）：ｐ．９９８−１００３、１９９０年）、１−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル（Ｈｏｓｈｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｕｎ．３（９）：ｐ．４７８−８１、１９８０年；Ｍａｅｈａｒａら、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｂａｓｅｌ）３４（６）：ｐ．４８４−９、１９８８年）、Ｂ−３８３９（Ｐｒａｊｄａら、Ｉｎ
Ｖｉｖｏ  ２（２）：ｐ．１５１−４、１９８８年）、ウラシル−１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル（Ａｎａｉら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ４５（３）：ｐ．１４４−７、１９８８年）、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロウラシル（Ｓｕｚｕｋｏら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１（３）：ｐ．３０１−６、１９８７年）、ドキシフルリジン（Ｍａｔｕｕｒａら、Ｏｙｏ  Ｙａｋｕｒｉ  ２９（５）：ｐ．８０３−３１，１９８５年）、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（Ｂｏｌｌａｇ  ＆  Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １６（４）：ｐ．４２７−３２、１９８０年）、１−アセチル−３−Ｏ−トルイル−５−フルオロウラシル（Ｏｋａｄａ、Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２８（１）：ｐ．４９−６６、１９７９年）、５−フルオロウラシル−ｍ−ホルミルベンゼン−スルホネート（特開昭５５０５９１７３号）、Ｎ’−（２−フラニジル）−５−フルオロウラシル（特開昭５３１４９９８５号）および１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル（特開昭５２０８９６８０号）が挙げられる。
【００５１】
これらの化合物は、ピリミジンの代謝拮抗物質として作用することにより治療剤として機能すると考えられている。
【００５２】
（Ｃ．葉酸アンタゴニスト類）
他の局面において、治療剤は、エダトレキサート、トリメトレキサート、ラルチトレキシド、ピリトレキシム、デノプテリン、トムデックス、およびプテロプテリンなど、メトトレキサートあるいはその誘導体またはそのアナログのような葉酸アンタゴニストである。メトトレキサートアナログは、以下の一般構造：
【００５３】
【化７】
2010158545.tif 000008
【００５４】
を有する。
Ｒ基の正体は、有機基、特に米国特許第５，１６６，１４９号および米国特許第５，３８２，５８２号に記載されている基のものから選択できる。例えば、Ｒ１は、Ｎであってもよく、Ｒ２は、ＮまたはＣ（ＣＨ３）であってもよく、Ｒ３およびＲ３’は、Ｈまたはアルキル、例えばＣＨ３、Ｒ４は、単結合またはＲがＨまたはアルキル基であるＮＲであってもよい。Ｒ５，６，８は、Ｈ、ＯＣＨ３であってもよく、またはこれらは交互にハロゲンまたはヒドロ基であり得る。Ｒ７は、一般構造：
【００５５】
【化８】
2010158545.tif 000009
【００５６】
の側鎖であり、式中、メトトレキサートに関してはｎ＝１、プテロプテリンに関してはｎ＝３である。側鎖のカルボキシル基は、エステル化またはＺｎ２＋塩のような塩を形成してもよい。Ｒ９およびＲ１０は、ＮＨ２であり得、またはアルキル置換されてもよい。
【００５７】
代表的な葉酸アンタゴニスト化合物は、構造：
【００５８】
【化９】
2010158545.tif 000010
【００５９】
を有する。
【００６０】
他の代表的な例としては、６−Ｓ−アミノアシルオキシメチルメルカプトプリン誘導体（Ｈａｒａｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３（１０）：ｐ．７９３−６、１９９５年）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）（Ｋａｓｈｉｄａら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１８（１１）：ｐ．１４９２−７、１９９５年）、７，８−ポリメチレンイミダゾ−１，３，２−ジアザホスホリン類（Ｎｉｌｏｖら、Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ  Ｃｏｍｍｕｎ．２：ｐ．６７、１９９５年）、アザチオプリン（Ｃｈｉｆｏｔｉｄｅｓら、Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５６（４）：ｐ．２４９−６４、１９９４年）、メチル−Ｄ−グルコピラノシドメルカプトプリン誘導体（Ｄａ  Ｓｉｌｖａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９（２）：ｐ．１４９−５２、１９９４年）およびｓ−アルキニルメルカプトプリン誘導体（Ｒａｔｓｉｎｏら、Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．１５（８）：ｐ．６５−７、１９８１年）；インドリン環および修飾オルニチンまたはグルタミン酸担持メトトレキサート誘導体（Ｍａｔｓｕｏｋａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４５（７）：ｐ．１１４６−１１５０、１９９７年）、アルキル置換ベンゼン環Ｃ担持メトトレキサート誘導体（Ｍａｔｓｕｏｋａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４４（１２）：ｐ．２２８７−２２９３、１９９６年）、ベンゾキサジンまたはベンゾチアジン部担持メトトレキサート誘導体（Ｍａｔｓｕｏｋａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（１）：ｐ．１０５−１１１、１９９７年）、１０−デアザアミノプテリンアナログ（ＤｅＧｒａｗら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（３）：ｐ．３７０−３７６、１９９７年）、５−デアザアミノプテリンおよび５，１０−ジデアザアミノプテリンアナログ（Ｐｉｐｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（３）：ｐ．３７７−３８４、１９９７年）、インドリン環部担持メトトレキサート誘導体（Ｍａｔｓｕｏｋａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４４（７）：ｐ．１３３２−１３３７、１９９６年）、親油性アミドメトトレキサート誘導体（Ｐｉｇｎａｔｅｌｌｏｒ、Ｗｏｒｌｄ  Ｍｅｅｔ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．、ｐ．５６３−４、１９９５年）、Ｌ−トレオ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオログルタミン酸およびＤＬ−３，３−ジフルオログルタミン酸含有メトトレキサートアナログ（Ｈａｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（１）：ｐ．５６−６５、１９９６年）、メトトレキサートテトラヒドロキナゾリンアナログ（Ｇａｎｇｊｅｅら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．３２（１）：ｐ．２４３−８、１９９５年）、Ｎ−（α−アミノアシル）メトトレキサートアナログ（Ｃｈｅｕｎｇら、Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  ３（１−２）：ｐ．１０１−２、１９９２年）、ビオチンメトトレキサート誘導体（Ｆａｎら、Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  ３（１−２）：ｐ．１３１−２、１９９２年）、Ｄ−グルタミン酸またはＤ−エリトロ、トレオ−４−フルオログルタミン酸メトトレキサートアナログ（ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２（１２）：ｐ．２４００−３、１９９１年）、β，γ−メタノメトトレキサートアナログ（Ｒｏｓｏｗｓｋｙら、��ｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  ２（３）：ｐ．１３３−９、１９９１年）、１０−デアザアミノプテリン（１０−ＥＤＡＭ）アナログ（Ｂｒａａｋｈｕｉｓら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．ｐ．１０２７−３０、１９８９年）、γ−テトラゾールメトトレキサートアナログ（Ｋａｌｍａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．ｐ．１１５４−７、１９８９年）、Ｎ−（Ｌ−α−アミノアシル）メトトレキサート誘導体（Ｃｈｅｕｎｇら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２８（２）：ｐ．７５１−８、１９８９年）、アミノプテリンのメタおよびオルト異性体（Ｒｏｓｏｗｓｋｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１２）：ｐ．２５８２、１９８９年）、ヒドロキシメチルメトトレキサート（独国特許出願公開第２６７４９５号）、γ−フルオロメトトレキサート（ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９（１６）：ｐ．４５１７−２５）、ポリグルタミルメトトレキサート誘導体（Ｋｕｍａｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４６（１０）：ｐ．５０２０−３、１９８６年）、ゲム−ジホスホネートメトトレキサートアナログ（国際公開第８８／０６１５８号）、α−およびγ−置換メトトレキサートアナログ（Ｔｓｕｓｈｉｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４４（１７）：ｐ．５３７５−８７、１９８８年）、５−メチル−５−デアザメトトレキサートアナログ（４，７２５，６８７）、Ｎδ−アシル−Ｎα−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｌ−オルニチン誘導体（Ｒｏｓｏｗｓｋｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１（７）：ｐ．１３３２−７、１９８８年）、８−デアザメトトレキサートアナログ（Ｋｕｅｈｌら、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．４８（６）：ｐ．１４８１−８、１９８８年）、アシビシンメトトレキサートアナログ（Ｒｏｓｏｗｓｋｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０（８）：ｐ．１４６３−９、１９８７年）、高分子プラチノールメトトレキサート誘導体（Ｃａｒｒａｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０（８）：ｐ．１４６３−９、１９８７年）、メトトレキサート−γ−ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（Ｋｉｎｓｋｙら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ９１７（２）：ｐ．２１１−１８、１９８７年）、メトトレキサートポリグルタメートアナログ（Ｒｏｓｏｗｓｋｙら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ、Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．：Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ａｓｐｅｃｔｓ：ｐ．９８５−８、１９８６年）、ポリ−γ−グルタミルメトトレキサート誘導体（Ｋｉｓｌｉｕｋら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ、Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．：Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ａｓｐｅｃｔｓ：ｐ．９８９−９２，１９８６年）、デオキシウリジレートメトトレキサート誘導体（Ｗｅｂｂｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ、Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．：Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ａｓｐｅｃｔｓ：ｐ．６５９−６２，１９８６年）、ヨードアシルリジンメトトレキサートアナログ（Ｄｅｌｃａｍｐら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ、Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．：Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ａｓｐｅｃｔｓ：ｐ．８０７−９、１９８６年）、２，．オメガ−ジアミノアルカノイド酸含有メトトレキサートアナログ（ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５（１５）：ｐ．２６０７−１３、１９８６年）、ポリグルタメートメトトレキサート誘導体（Ｋａｍｅｎ  ＆  Ｗｉｎｉｃｋ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２２（Ｖｉｔａｍ．Ｃｏｅｚｙｍｅｓ、Ｐｔ．Ｇ）：ｐ．３３９−４６、１９８６年）、５−メチル−５−デアザアナログ（Ｐｉｐｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９（６）：ｐ．１０８０−７、１９８６年）、キナゾリンメトトレキサート誘導体（Ｍａｓｔｒｏｐａｏｌｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９（１）：ｐ．１５５−８、１９８６年）、ピラジンメトトレキサートアナログ（Ｌｅｖｅｒ  ＆  Ｖｅｓｔａｌ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２２（１）：ｐ．５−６、１９８５年）、システイン酸およびホモシステイン酸メトトレキサートアナログ（４，４９０，５２９）、γ−ｔ−ブチルメトトレキサートエステル類（Ｒｏｓｏｗｓｋｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８（５）：ｐ．６６０−７、１９８５年）、フッ素化メトトレキサートアナログ（Ｔｓｕｓｈｉｍａら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２３（１）：ｐ．４５−９、１９８５年）、葉酸メトトレキサートアナログ（Ｔｒｏｍｂｅ、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１６０（３）：ｐ．８４９−５３、１９８４年）、ホスホノグルタミン酸アナログ（Ｓｔｕｒｔｚ  ＆  Ｇｕｉｌｌａｍｏｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９（３）：ｐ．２６７−７３、１９８４年）、ポリ（Ｌ−リジン）メトトレキサート共役体（Ｒｏｓｏｗｓｋｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７（７）：ｐ．８８８−９３、１９８４年）、ジリジンおよびトリリジンメトトレキサート誘導体（Ｆｏｒｓｃｈ  ＆  Ｒｏｓｏｗｓｋｙ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９（７）：ｐ．１３０５−９、１９８４年）、７−ヒドロキシメトトレキサート（Ｆａｂｒｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３（１０）：ｐ．４６４８−５２、１９８３年）、ポリ−γ−グルタミルメトトレキサートアナログ（Ｐｉｐｅｒ  ＆  Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１６３（Ｆｏｌｙｌ  Ａｎｔｉｆｏｌｙｌ  Ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅｓ）：ｐ．９５−１００、１９８３年）、３’、５’−ジクロロメトトレキサート（Ｒｏｓｏｗｓｋｙ  ＆  Ｙｕ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６（１０）：ｐ．１４４８−５２、１９８３年）、ジアゾケトンおよびクロロメチルケトンメトトレキサートアナログ（Ｇａｎｇｊｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７１（６）：ｐ．７１７−１９、１９８２年）、１０−プロパルギルアミノプテリンおよびアルキルメトトレキサート同族体（Ｐｉｐｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５（７）：ｐ．８７７−８０、１９８２年）、メトトレキサートのレシチン誘導体（Ｌｉｎら、ＪＮＣＩ  ６６（３）：ｐ．５２３−８、１９８１年）、ポリグルタメートメトトレキサート誘導体（Ｇａｌｉｖａｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７（１）：ｐ．１０５−１０．１９８０年）、ハロゲン化メトトレキサート誘導体（Ｆｏｘ、ＪＮＣＩ  ５８（４）：ｐ．Ｊ９５５−８、１９７７年）、８−アルキル−７，８−ジヒドロアナログ（Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０（１０）：ｐ．Ｊ１３２３−７、１９７７年）、７−メチルメトトレキサートアナログおよびジクロロメトトレキサート（Ｒｏｓｏｗｓｋｙ  ＆  Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（１２）：ｐ．Ｊ１３０８−１１、１９７４年）、親油性メトトレキサートアナログおよび３’、５’−ジクロロメトトレキサート（Ｒｏｓｏｗｓｋｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（１０）：ｐ．Ｊ１１９０−３、１９７３年）、デアザアメトプテリンアナログ（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１８６：ｐ．Ｊ２２７−３４、１９７１年）、ＭＸ０６８（Ｐｈａｒｍａ  Ｊａｐａｎ、１６５８：ｐ．１８、１９９９年）ならびにシステイン酸およびホモシステイン酸メトトレキサートアナログ（欧州特許出願公開第０１４２２２０号）が挙げられる；
これらの化合物は、葉酸の代謝拮抗物質として作用すると考えられている。
【００６１】
（Ｄ．ポドフィロトキシン類）
他の局面において、治療剤はポドフィロトキシン、またはその誘導体またはそのアナログである。このタイプの代表的化合物は、以下の構造：
【００６２】
【化１０】
2010158545.tif 000011
【００６３】
を有するエトポシドまたはテニポシドである。
【００６４】
ポドフィロトキシン類の他の代表的な例としては、Ｃｕ（ＩＩ）−ＶＰ−１６（エトポシド）錯体（Ｔａｗａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（７）：ｐ．１００３−１００８、１９９８年）、ピロールカルボキサミジノ担持エトポシドアナログ（Ｊｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７（５）：ｐ．６０７−６１２、１９９７年）、４β−アミノエトポシドアナログ（Ｈｕ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、１９９２年）、γ−ラクトン環−修飾アリールアミノエトポシドアナログ（Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（２）：ｐ．２８７−９２、１９９４年）、Ｎ−グルコシルエトポシドアナログ（Ａｌｌｅｖｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４（４５）：ｐ．７３１３−１６、１９９３年）、エトポシドＡ−環アナログ（Ｋａｄｏｗら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２（１）：ｐ．１７−２２、１９９２年）、４’−デスヒドロキシ−４’−メチルエトポシド（Ｓａｕｌｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２（１０）：ｐ．１２１３−１８、１９９２年）、振子環エトポシドアナログ（Ｓｉｎｈａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２６（５）：ｐ．５９０−３、１９９０年）およびＥ−環デスオキシエトポシドアナログ（Ｓａｕｌｎｉｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（７）：ｐ．１４１８−２０、１９８９年）が挙げられる。
【００６５】
これらの化合物は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤および／またはＤＮＡ開裂剤として作用すると考えられている。
【００６６】
（Ｅ．カンプトテシン類）
他の局面において、治療剤は、カンプトテシン、またはそのアナログまたはその誘導体である。カンプトテシンは、以下の一般構造
【００６７】
【化１１】
2010158545.tif 000012
【００６８】
を有する。
【００６９】
この構造において、Ｘは、典型的にはＯであるが、２１−ラクタム誘導体の場合においては他の基、例えば、ＮＨであってもよい。Ｒ１は、典型的にはＨまたはＯＨであるが、他の基、例えば、末端ヒドロキシル化Ｃ１−３アルカンであってもよい。Ｒ２は、典型的にはＨまたは（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２のようなアミノ含有基であるが、他の基、例えば、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン（例えば、米国特許第５，５５２，１５６号に開示されているような）またはこれらの基を含有する短アルカンであってもよい。Ｒ３は、典型的にはＨまたはＣ２Ｈ５のような短アルキルである。Ｒ４は、典型的にはＨであるが、他の基、例えば、Ｒ１を有するメチレンジオキシ基であってもよい。
【００７０】
代表的なカンプトテシン化合物としては、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、９−アミノカンプトテシン、２１−ラクタム−２０（Ｓ）−カンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、ＳＮ−３８、９−ニトロカンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシンが挙げられる。代表的な化合物は、構造：
【００７１】
【化１２】
2010158545.tif 000013
【００７２】
Ｒ１        Ｒ２                          Ｒ３
カンプトテシン      Ｈ          Ｈ                            Ｈ
トポテカン        ＯＨ        （ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２            Ｈ
ＳＮ−３８        ＯＨ          Ｈ                            Ｃ２Ｈ５
Ｘ：たいていのアナログではＯ、２１−ラクタムアナログではＮＨ
を有する。
【００７３】
カンプトテシン類は、ここに示される５員環を有する。Ｅと表示された環は、最大活性および最小毒性のために無傷でなければならない（カルボキシレート体ではなくてラクトン体）。
【００７４】
カンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはＤＮＡ開裂剤として機能すると考えられている。
【００７５】
（Ｆ．ヒドロキシ尿素類）
本発明の治療剤は、ヒドロキシ尿素であってもよい。ヒドロキシ尿素類は、以下の一般構造：
【００７６】
【化１３】
2010158545.tif 000014
【００７７】
を有する。
【００７８】
好適なヒドロキシ尿素類は、例えば、米国特許第６，０８０，８７４号に開示され、式中、Ｒ１は：
【００７９】
【化１４】
2010158545.tif 000015
【００８０】
であり、Ｒ２は、１〜４個の炭素を有するアルキル基であり、Ｒ３は、Ｈ、アシル、メチル、エチルの１つ、およびメチルエーテルのようなそれらの混合物である。
【００８１】
他の好適なヒドロキシ尿素類は、例えば、米国特許第５，６６５、７６８号に開示されており、その中でＲ１は、シクロアルケニル基、例えばＮ−［３−［５−（４−フルオロフェニルチオ）−フリル］−２−シクロペンテン−１−イル］Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｒ２は、Ｈまたは１個から４個の炭素を有するアルキル基でありおよびＲ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｈまたはカチオンである。
【００８２】
他の好適なヒドロキシ尿素類は、例えば、米国特許第４，２９９，７７８号に開示されており、その中でＲ１は、１個以上のフッ素原子により置換されているフェニル基であり；Ｒ２は、シクロプロピル基であり；およびＲ３とＸはＨである。
【００８３】
他の好適なヒドロキシ尿素類は、例えば、米国特許第５，０６６，６５８号に開示されており、その中で隣接する窒素と一緒になってＲ２とＲ３とは：
【００８４】
【化１５】
2010158545.tif 000016
【００８５】
を形成し、式中、ｍは、１または２であり、ｎは、０〜２であり、Ｙはアルキル基である。
【００８６】
一局面において、ヒドロキシ尿素は、構造：
【００８７】
【化１６】
2010158545.tif 000017
【００８８】
を有する。
【００８９】
これらの化合物は、ＤＮＡ合成を阻害することにより機能を果たすと考えられている。
【００９０】
（Ｇ．白金錯体）
別の局面において、治療剤は白金化合物である。一般に、好適な白金化合物は、Ｐｔ（ＩＩ）であってもＰｔ（ＩＶ）であってもよく、この基本構造：
【００９１】
【化１７】
2010158545.tif 000018
【００９２】
を有し得、
式中ＸおよびＹは、スルフェート、ホスフェート、カルボキシレート、およびハロゲンなどのアニオン性脱離基であり；Ｒ１およびＲ２は、アルキル、アミン、アミノアルキルであり、いずれもさらに置換されてもよく、基本的には不活性基または架橋基である。Ｐｔ（ＩＩ）錯体に関して、Ｚ１およびＺ２は、存在していない。Ｐｔ（ＩＶ）錯体に関して、Ｚ１およびＺ２は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシレート、エステル、スルフェートまたはホスフェートであり得る。例えば、米国特許第４，５８８，８３１号および米国特許第４，２５０，１８９号を参照されたい。
【００９３】
好適な白金錯体は、複数のＰｔ原子を含み得る。例えば、米国特許第５，４０９，９１５号および米国特許第５，３８０，８９７号を参照されたい。例えば、このタイプ：
【００９４】
【化１８】
2010158545.tif 000019
【００９５】
のビス白金錯体およびトリ白金錯体である。
【００９６】
代表的な白金化合物は、構造：
【００９７】
【化１９】
2010158545.tif 000020
【００９８】
を有するシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、およびミボプラチンである。
【００９９】
他の代表的な白金化合物としては、（ＣＰＡ）２Ｐｔ［ＤＯＬＹＭ］および（ＤＡＣＨ）Ｐｔ［ＤＯＬＹＭ］シスプラチン（Ｃｈｏｉら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓ．２２（２）：ｐ．１５１−１５６、１９９９年）、シス−［ＰｔＣｌ２（４，７−Ｈ−５−メチル−７−オキソ］１，２，４［トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）２］（Ｎａｖａｒｒｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（３）：ｐ．３３２−３３８、１９９８年）、［Ｐｔ（シス−１，４−ＤＡＣＨ）（トランス−Ｃｌ２）（ＣＢＤＣＡ）］・１／２ＭｅＯＨシスプラチン（Ｓｈａｍｓｕｄｄｉｎら、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６（２５）：ｐ．５９６９−５９７１、１９９７年）、４−ピリドキサートジアミンヒドロキシ白金（Ｔｏｋｕｎａｇａら、Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．３（７）：ｐ．３５３−３５６、１９９７年）、Ｐｔ（ＩＩ）・・・Ｐｔ（ＩＩ）（Ｐｔ２［ＮＨＣＨＮ（Ｃ（ＣＨ２）（ＣＨ３））］４）（Ｎａｖａｒｒｏら、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５（２６）：ｐ．７８２９−７８３５、１９９６年）、２５４−Ｓシスプラチンアナログ（Ｋｏｇａら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．１８（３）：ｐ．２４４−２４７、１９９６年）、ｏ−フェニレンジアミンリガンド担持シスプラチンアナログ（Ｋｏｅｃｋｅｒｂａｕｅｒ  ＆  Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ、Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２（４）：ｐ．２８１−２９８、１９９６年）、トランス，シス−［Ｐｔ（ＯＡｃ）２Ｉ２（エン）］（Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（１３）：ｐ．２４９９−２５０７、１９９６年）、エストロゲン様１，２−ジアリールエチレンジアミンリガンド（硫黄含有アミノ酸およびグルタチオンを有する）担持シスプラチンアナログ（Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ、Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２（１）：ｐ．７５、１９９６年）、シス−１，４−ジアミノシクロヘキサンシスプラチンアナログ（Ｓｈａｍｓｕｄｄｉｎら、Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１（４）：ｐ．２９１−３０１、１９９６年）、シス−［Ｐｔ（ＮＨ３）（４−アミノＴＥＭＰ−Ｏ）｛ｄ（ＧｐＧ）｝］の５’配向性異性体（Ｄｕｎｈａｍ  ＆  Ｌｉｐｐａｒｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７（４３）：ｐ．１０７０２−１２、１９９５年）、キレート化ジアミン担持シスプラチンアナログ（Ｋｏｅｃｋｅｒｂａｕｅｒ  ＆  Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４（７）：ｐ．８１９−２３、１９９５年）、１，２−ジアリールエチレンアミンリガンド担持シスプラチンアナログ（Ｏｔｔｏら、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２１（１）：ｐ．３１−８、１９９５年）、（エチレンジアミン）白金（ＩＩ）錯体（Ｐａｓｉｎｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．４：ｐ．５７９−８５、１９９５年）、Ｃｌ−９７３シスプラチンアナログ（Ｙａｎｇら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．５（３）：ｐ．５９７−６０２、１９９４年）、シス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）およびそのアナログシス−１，１−シクロブタンジカルボシラート（２Ｒ）−２−メチル−１，４−ブタンジアミン白金（ＩＩ）およびシス−ジアミン（グリコラート）白金（Ｃｌａｙｃａｍｐ  ＆  Ｚｉｍｂｒｉｃｋ、��．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６（４）：ｐ．２５７−６７、１９８６年；Ｆａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４８（１１）：ｐ．３１３５−９、１９９８年；Ｈｅｉｇｈｅｒ−Ｂｅｒｎａｙｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９（３６）：ｐ．８４６１−６、１９９０年；Ｋｉｋｋａｗａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２（４）：ｐ．２３３−４０、１９９３年；Ｍｕｒｒａｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１（４７）：ｐ．１１８１２−１７、１９９２年；Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３（１）：ｐ．３１−５、１９９３年）、シス−アミン−シクロヘキシルアミン−ジクロロ白金（ＩＩ）（Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（４）：ｐ．７９３−９、１９９４年）、ゲム−ジホスホネートシスプラチンアナログ（仏国特許第２６８３５２９号）、（メゾ−１，２−ビス（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル（ｐｌｅｎｙｌ））エチレンジアミン）ジクロロ白金（ＩＩ）（Ｂｅｄｎａｒｓｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（２３）：ｐ．４４７９−８５、１９９２年）、係留ダンシル基含有シスプラチンアナログ（Ｈａｒｔｗｉｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４（２１）：ｐ．８２９２−３、１９９２年）、白金（ＩＩ）ポリアミン類（Ｓｉｅｇｍａｎｎら、Ｉｎｏｒｇ．Ｍｅｔ．−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍ．Ｍａｔｅｒ．、（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍ．）、ｐ．３３５−６１、１９９０年）、シス−（３Ｈ）ジクロロ（エチレンジアミン）白金（ＩＩ）（Ｅａｓｔｍａｎ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７（２）：ｐ．３１１−１５、１９９１年）、トランス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）およびシス−（Ｐｔ（ＮＨ３）２（Ｎ３−シトシン）Ｃｌ）（Ｂｅｌｌｏｎ  ＆  Ｌｉｐｐａｒｄ、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．３５（２−３）：ｐ．１７９−８８、１９９０年）、３Ｈ−シス−１，２−ジアミノシクロヘキサンジクロロ白金（ＩＩ）および３Ｈ−シス−１，２−ジアミノシクロヘキサンマロナート白金（ＩＩ）（Ｏｓｗａｌｄら、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６４（１）：ｐ．４１−５８、１９８９年）、ジアミノカルボキシラート白金（欧州特許出願公開第２９６３２１号）、トランス−（Ｄ，１）−１，２−ジアミノシクロヘキサンキャリアリガンド担持白金アナログ（Ｗｙｒｉｃｋ  ＆  Ｃｈａｎｅｙ、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２５（４）：ｐ．３４９−５７、１９８８年）、アミノアルキルアミノアントラキノン誘導シスプラチンアナログ（Ｋｉｔｏｖら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３（４）：ｐ．３８１−３、１９８８年）、スピロプラチン、カルボプラチン、イプロプラチンおよびＪＭ４０白金アナログ（Ｓｃｈｒｏｙｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４（８）：ｐ．１３０９−１２、１９８８年）、二座第三級ジアミン含有シスプラチン誘導体（Ｏｒｂｅｌｌら、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １５２（２）：ｐ．１２５−３４、１９８８年）、白金（ＩＩ）、白金（ＩＶ）（Ｌｉｕ  ＆  Ｗ��ｎｇ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｙｉｋｅ  Ｄａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ  ２４（１）：ｐ．３５−４１，１９８６）、シス−ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラート−）白金（ＩＩ）（カルボプラチン、ＪＭ８）およびエチレンジアミンマロナート白金（ＩＩ）（ＪＭ４０）（Ｂｅｇｇら、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ．Ｏｎｃｏｌ．９（２）：ｐ．１５７−６５、１９８７年）、ＪＭ８およびＪＭ９シスプラチンアナログ（Ｈａｒｓｔｒｉｃｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．１０（１）；ｐ．１３９−４５、１９８７年）、（ＮＰｒ４）２（（ＰｔＣＬ４）．シス−（ＰｔＣｌ２−（ＮＨ２Ｍｅ）２））（Ｂｒａｍｍｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６：ｐ．４４３−５、１９８７年）、脂肪族トリカルボン酸白金錯体（欧州特許出願公開第１８５２２５号）、およびシス−ジクロロ（アミノ酸）（ｔ−ブチルアミン）白金（ＩＩ）錯体（Ｐａｓｉｎｉ  ＆  Ｂｅｒｓａｎｅｔｔｉ、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １０７（４）：ｐ．２５９−６７、１９８５年）が挙げられる。これらの化合物は、ＤＮＡに対する結合により、すなわちＤＮＡのアルキル化剤として作用することにより機能を果たすと考えられている。
【０１００】
（ＩＩ．組成物および処方物）
上記のとおり、本明細書に記載されている治療剤は、種々の様式で処方し得、したがってさらにキャリアを含み得る。この点において、多種多様のキャリアがポリマー源または非ポリマー源のいずれかから選択され得る。以下により詳細に考察されているポリマーまたは非ポリマーに基づくキャリアおよび処方物は、限定としてではなく、単に例として提供される。
【０１０１】
本発明の一実施形態内において、多種多様のポリマー類が、例えば、生分解性および非生分解性組成物の双方など、上記に考察された１種以上の薬剤を含むためおよび／または送達するために利用され得る。生分解性組成物の代表的な例としては、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、ヒアルロン酸、デンプン、セルロースおよびその誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、アルギン酸塩類、カゼイン、デキストラン類、多糖類、フィブリノーゲン、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（トリメチレンカルボナート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（アルキルカルボナート）およびポリ（オルトエステル類）、ポリエステル類、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タートロン酸）、ポリ無水物類、ポリホスファゼン類、ポリ（アミノ酸類）、このようなポリマー類のコポリマー類およびこのようなポリマー類の混合物（一般に、Ｉｌｌｕｍ，Ｌ．、Ｄａｖｉｄｓ，Ｓ．Ｓ．（編集）「Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｗｒｉｇｈｔ，Ｂｒｉｓｔｏｌ、１９８７年；Ａｒｓｈａｄｙ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １７：ｐ．１−２２、１９９１年；Ｐｉｔｔ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒ．５９：ｐ．１７３−１９６、１９９０年；Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４：ｐ．１５５−０１８０、１９８６年を参照）が挙げられる。非生分解性ポリマー類の代表的な例としては、ポリ（酢酸エチレン−コ−ビニル）（「ＥＶＡ」）コポリマー類、シリコーンゴム、アクリルポリマー類（例えば、ポリアクリル酸、ポリメチルアクリル酸、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート。ポリアルキルシアノアクリレート）、ポリエチレン、ポリプロプレン、ポリアミド類（例えば、ナイロン６，６）、ポリウレタン（例えば、ポリ（エステルウレタン類）、ポリ（エーテルウレタン類）、ポリ（エステル−尿素）、ポリ（カルボナートウレタン類））、ポリエーテル類（例えば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、プルロニック類およびポリ（テトラメチレングリコール））およびビニルポリマー類［例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアセテートフタレート）］が挙げられる。アニオン性（例えば、アルギン酸塩、カラゲニン、カルボキシメチルセルロースおよびポリ（アクリル酸）、またはカチオン性（例えば、キトサン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリエチレンイミン、およびポリ（アリルアミン））（一般に、Ｄｕｎｎら、Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．５０：ｐ．３５３−３６５、１９９３年；Ｃａｓｃｏｎｅら、Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ
Ｓｃｉ．：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：ｐ．７７０−７７４、１９９４年；Ｓｈｉｒａｉｓｈｉら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１６（１１）：ｐ．１１６４−１１６８、１９９３年；ＴｈａｃｈａｒｏｄｉおよびＲａｏ、Ｉｎｔ’ｌ
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１２０：ｐ．１１５−１１８、１９９５年；Ｍｉｙａｚａｋｉら、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１８：ｐ．２５７−２６３、１９９５年を参照のこと）のいずれかのポリマー類もまた開発され得る。特に好ましいポリマーキャリアとしては、ポリ（酢酸エチレン−コ−ビニル）、ポリウレタン、酸、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ無水物類、ポリ（カプロラクトン）またはポリ（乳酸）とポリエチレングリコール（例えば、ＭｅＰＥＧ）とのコポリマー類、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１０２】
他の代表的なポリマー類としては、カルボキシルポリマー類、ポリアセテート類、ポリアクリルアミド類、ポリカルボナート類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリエチレン類、ポリビニルブチラール類、ポリシラン類、ポリ尿素類、ポリウレタン類、ポリオキシド類、ポリスチレン類、ポリスルフィド類、ポリスルホン類、ポリスルホニド類、ポリビニルハライド類、ピロリドン類、ゴム類、熱硬化性ポリマー類、架橋性アクリルおよびメタクリルポリマー類、エチレンアクリル酸コポリマー類、スチレンアクリルコポリマー類、ビニルアセテートポリマー類およびコポリマー類、ビニルアセタールポリマー類およびそのコポリマー類、エポキシ、メラミン、他のアミノ樹脂類、フェノールポリマー類およびそのコポリマー類、水不溶性セルロースエステルポリマー類（セロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースナイトレート、セルロースアセテートフタレート、およびこれらの混合物が挙げられる）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール類、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエーテル類、多糖類、親水性ポリウレタン、ポリヒドロキシアクリレート、デキストラン、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ならびにＮ−ビニルピロリドンのホモポリマー類およびコポリマー類、Ｎ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニルブチロラクタム、Ｎ−ビニルカプロラクタム、極性ペンダント基を有する他のビニル化合物、親水性エステル化基を有するアクリレートおよびメタクリレート、ヒドロキシアクリレート、およびアクリル酸、およびこれらの組合わせ；セルロースエステル類およびエーテル類、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースナイトレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリウレタン、ポリアクリレート、天然および合成エラストマー類、ゴム、アセタール、ナイロン、ポリエステル、スチレンポリブタジエン、アクリル樹脂、塩化ポリビニリデン、ポリカルボナート、ビニル化合物のホモポリマー類およびコポリマー類、塩化ポリビニル、塩化ポリビニルアセテートが挙げられる。
【０１０３】
ポリマー類およびそれらの調製に関する特許の代表例としては、ＰＣＴ特許国際公開第７２８２７号、国際公開第９８／１２２４３号、国際公開第９８／１９７１３号、国際公開第９８／４１１５４号、国際公開第９９／０７４１７号、国際公開第００／３３７６４号、国際公開第００／２１８４２号、国際公開第００／０９１９０号、国際公開第００／０９０８８号、国際公開第００／０９０８７号、国際公開第２００１／１７５７５号および国際公開第２００１／１５５２６号（ならびにそれらの対応する米国出願）、および米国特許第４，５００，６７６号、米国特許第４，５８２，８６５号、米国特許第４，６２９，６２３号、米国特許第４，６３６，５２４号、米国特許第４，７１３，４４８号、米国特許第４，７９５，７４１号、米国特許第４，９１３，７４３号、米国特許第５，０６９，８９９号、米国特許第５，０９９，０１３号、米国特許第５，１２８，３２６号、米国特許第５，１４３，７２４号、米国特許第５，１５３，１７４号、米国特許第５，２４６，６９８号、米国特許第５，２６６，５６３号、米国特許第５，３９９，３５１号、米国特許第５，５２５，３４８号、米国特許第５，８００，４１２号、米国特許第５，８３７，２２６号、米国特許第５，９４２，５５５号、米国特許第５，９９７，５１７号、米国特許第６，００７，８３３号、米国特許第６，０７１，４４７号、米国特許第６，０９０，９９５号、米国特許第６，０９９，５６３号、米国特許第６，１０６，４７３号、米国特許第６，１１０，４８３号、米国特許第６，１２１，０２７号、米国特許第６，１５６，３４５号、米国特許第６，１７９，８１７号、米国特許第６，１９７，０５１号、米国特許第６，２１４，９０１号、米国特許第６，３３５，０２９号、米国特許第６，３４４，０３５号が挙げられ、これらは全て上記のとおり、それらの全体が参考として援用される。
【０１０４】
ポリマー類は、所望の放出特性および／または特定の所望の性質を有する種々の形態で作製され得る。例えば、ポリマー類は、ｐＨのような特定の誘因事象への曝露に際して治療剤を放出し得る（例えば、Ｈｅｌｌｅｒら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｓｅｌｆ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＩＩＩにおいて、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．、アムステルダム、１９８８年、ｐ．１７５−１８８；Ｋａｎｇら、Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．４８：ｐ．３４３−３５４、１９９３年；Ｄｏｎｇら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９：ｐ．１７１−１７８、１９９２年；ＤｏｎｇおよびＨｏｆｆｍａｎ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １５：ｐ．１４１−１５２、１９９１年；Ｋｉｍら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２８：ｐ．１４３−１５２、１９９４年；Ｃｏｒｎｅｊｏ−Ｂｒａｖｏら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３３：ｐ．２２３−２２９、１９９５年；ＷｕおよびＬｅｅ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１０（１０）：ｐ．１５４４−１５４７、１９９３年；Ｓｅｒｒｅｓら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１３（２）：ｐ．１９６−２０１、１９９６年；Ｐｅｐｐａｓ、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｐＨ−  ａｎｄ
Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｇｕｍｙら（編集）、Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙにおいて、Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ、シュトットガルト、１９９３年、ｐ．４１−５５；Ｄｏｅｌｋｅｒ、「Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、１９９３年、Ｐｅｐｐａｓ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ（編集）、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリンを参照）。ｐＨ−感受性ポリマー類の代表例としては、ポリ（アクリル酸）−基材ポリマー類および誘導体（例えば、ポリ（アミノカルボン酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メチルアクリル酸）などのホモポリマー類、このようなホモポリマー類のコポリマー類、上記に考察されたものなどのポリ（アクリル酸）とアクリルモノマー類とのコポリマー類を含む）が挙げられる。他のｐＨ感受性ポリマー類としては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリレート、キトサンおよびアルギン酸塩のような多糖類が挙げられる。さらに他のｐＨ感受性ポリマー類としては、ｐＨ感受性ポリマーおよび水溶性ポリマーの任意の混合物が挙げられる。
【０１０５】
同様に、温度感受性であるポリマー類を作製し得る（例えば、Ｃｈｅｎら、「Ｎｏｖｅｌ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｏｆ  ａ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｇｒａｆｔｅｄ  ｔｏ  ａ  Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｂａｃｋｂｏｎｅ  ｆｏｒ  Ｖａｇｉｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｍ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２２において：ｐ．１６７−１６８、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．、１９９５年；Ｏｋａｎｏ、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｔｉｍｕｌｉ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ
ｆｏｒ  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｍ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２２において：ｐ．１１１−１１２、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．、１９９５年；Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９（３）：ｐ．４２５−４３３、１９９２年；Ｔｕｎｇ、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１０７：ｐ．８５−９０、１９９４年；ＨａｒｓｈおよびＧｅｈｒｋｅ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １７：ｐ．１７５−１８６、１９９１年；Ｂａｅら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．８（４）：ｐ．５３１−５３７、１９９１年；ＤｉｎａｒｖａｎｄおよびＤ’Ｅｍａｎｕｅｌｅ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３６：ｐ．２２１−２２７、１９９５年：ＹｕおよびＧｒａｉｎｇｅｒ、「Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒｍｏ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ  Ｇｅｌｓ：Ｐｏｌｙ  Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ−ｃｏ−ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｒｙｌａｔｅ−ｃｏ−ｎ−Ｎ−ａｌｋｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ」、Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒａｄｕａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、オレゴン州ビーバートン、ｐ．８２０−８２１；ＺｈｏｕおよびＳｍｉｄ、「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｏｆ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅ  Ｓｔａｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｃｏｌｌｅｄｇｅ  ｏｆ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ
Ｆｏｒｅｓｔｒｙ、ニューヨーク州立大学、ニューヨーク州シラキュース、ｐ．８２２−８２３；Ｈｏｆｆｍａｎら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  Ｐｏｒｅ  Ｓｉｚｅｓ
ａｎｄ  Ｗａｔｅｒ‘Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ’ｉｎ  Ｓｔｉｍｕｌｉ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ワシントン大学、ワシントン州シアトル、ｐ．８２８；ＹｕおよびＧｒａｉｎｇｅｒ、「Ｔｈｅｒｍｏ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｓｗｅｌｌｉｎｇ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ：Ｃａｔｉｏｎｉｃ，Ａｎｉｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ａｍｐｈｏｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」、Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒａｄｕａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、オレゴン州ビーバートン、ｐ．８２９−８３０；Ｋｉｍら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９（３）：ｐ．２８３−２９０、１９９２年；Ｂａｅら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．８（５）：ｐ．６２４−６２８、１９９１年；Ｋｏｎｏら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３０：ｐ．６９−７５、１９９４年；Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３２：ｐ．９７−１０２、１９９４年；Ｏｋａｎｏら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３６：ｐ．１２５−１３３、１９９５年；ＣｈｕｎおよびＫｉｍ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３８：ｐ．３９−４７、１９９６年；Ｄ’ＥｍａｎｕｅｌｅおよびＤｉｎａｒｖａｎｄ、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１８：ｐ．２３７−２４２、１９９５年；Ｋａｔｏｎｏら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １６：ｐ．２１５−２２８、１９９１年；Ｈｏｆｆｍａｎ、「Ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｐｅｃｉｅｓ」、Ｍｉｇｌｉａｒｅｓｉら（編集）、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＩＩＩにおいて、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．、アムステルダム、１９８８年、ｐ．１６１−１６７；Ｈｏｆｆｍａｎ、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ」、Ｔｈｉｒｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓにおいて、ユタ州ソルトレークシティー、１９８７年２月２４〜２７日、ｐ．２９７−３０５；Ｇｕｔｏｗｓｋａら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２２：ｐ．９５−１０４、１９９２年；Ｐａｌａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｇｅｈｒｋｅ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １８：ｐ．１−１２、１９９２年；Ｐａａｖｏｌａら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２（１２）：ｐ．１９９７−２００２，１９９５年を参照）。
【０１０６】
熱ゲル化ポリマー類の代表例としては、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ｎ−プロピルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ，ｎ−ジエチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−エチルメチアクリルアミド（ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ））、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−シクロプロピルメタクリルアミド）およびポリ（Ｎ−エチルアクリルアミド）などのホモポリマー類が挙げられる。さらなる熱ゲル化ポリマー類は、上記のモノマー間（３つ以上の間）でコポリマー類を調製することにより、またはこのようなホモポリマー類とアクリルモノマー類などの他の水溶性ポリマー類（例えば、アクリル酸およびメタクリル酸などのその誘導体、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸ブチルなどのその誘導体、アクリルアミド、およびＮ−ｎ−ブチルアクリルアミド）とを組合わせることにより作製され得る。
【０１０７】
熱ゲル化セルロースエーテル誘導体の他の代表例は、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、およびＦ−１２７などのプルロニック類などである。
【０１０８】
例えば、桿状医療デバイス、ペレット、スラブ、微粒子、ミセル、フィルム、鋳型、縫合糸、スレッド、ゲル、クリーム、軟膏、スプレーまたはカプセルなどの多種多様の形態を、本発明のポリマーにより作製し得る（例えば、Ｇｏｏｄｅｌｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４３：ｐ．１４５４−１４６１、１９８６年；Ｌａｎｇｅｒら、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｉｍｅｒｓにおいて、Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｓｅ、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｅ．Ｐ．、Ｎａｋａｇｉｍ，Ａ．（編集）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ｐ．１１３−１３７、１９８０年；Ｒｈｉｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６９：ｐ．２６５−２７０、１９８０年；Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：ｐ．１１８１−１１８５；およびＢａｗａら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １：ｐ．２５９−２６７、１９８５年を参照）。薬剤を、ポリマー中の溶解、ポリマーのマトリックス中への閉塞、共有結合による結合、または微小カプセル中へのカプセル化により取り込み得る。本発明の特定の好ましい実施形態内において、治療組成物は、コーティング、ミクロスフェア（ナノメータからマイクロメータのサイズの範囲）、ペースト、スレッド、種々のサイズのペレットまたは縫合糸、フィルムおよびスプレーなどの非カプセル処方物で提供される。
【０１０９】
本明細書中に提供される薬剤を担持および／または送達するために利用できる他の化合物としては、ビタミンに基づく組成物（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅおよび／またはＫに基づき、ＰＣＴ特許国際公開第９８／３０２０５号および国際公開第００／７１１６３号を参照）およびリポソーム類（米国特許第５，５３４，４９９号、米国特許第５，６８３，７１５号、米国特許第５，７７６，４８５号、米国特許第５，８８２，６７９号、米国特許第６，１４３，３２１号、米国特許第６，１４６，６５９号、米国特許第６，２００，５９８号、およびＰＣＴ特許国際公開第９８／３４５９７号、国際公開第９９／６５４６６号、国際公開第００／０１３６６号、国際公開第００／５３２３１号、国際公開第９９／３５１６２号、国際公開第００／１１７５０８号、国際公開第００／１２５２２３号、国際公開第００／１４９，２６８号、国際公開第００／１５６５４３８号、および国際公開第００／１５８４５５号を参照）が挙げられる。
【０１１０】
好ましくは、本発明の治療組成物は、使用意図に適切な様式で作製される。本発明のある一定の局面内において、治療組成物は、生体適合性であり、数日から数ヵ月の期間にわたり１種以上の薬剤を放出する。さらに、本発明の治療組成物は、好ましくは、数ヵ月間安定であり、滅菌条件下で生産でき、維持できる。
【０１１１】
本発明のある一定の局面内において、治療組成物は、特定の使用に依って５０ｎｍから５００μｍの範囲の任意のサイズで仕上げられ得る。あるいは、このような組成物は、フィルムまたはコーティングへと固化する「スプレー」として容易に適用もされ得る。このようなスプレーは、例えば、０．１μｍから９μｍ、１０μｍから３０μｍおよび３０μｍから１００μｍなど、種々のサイズのミクロスフェアで調製され得る。
【０１１２】
本発明の治療組成物は、種々の「ペースト」またはゲル形態でも調製され得る。例えば、本発明の一実施形態内において、ある温度（例えば、３７℃より高い温度）で液体であり、他の温度（例えば、周囲体温、または３７℃未満の任意の温度）で固体または半固体である治療組成物を提供する。低温（例えば、４℃）で液体であり、体温でゲルであるプルロニックＦ−１２７のようなポリマー類もまた含まれる。このような「熱ペースト類」は、本明細書に提供されている開示を考慮して容易に作製され得る。
【０１１３】
本発明のさらなる他の局面内において、本発明の治療組成物は、フィルムとして形成され得る。好ましくは、このようなフィルムは、一般に厚さが５、４、３、２または１ｍｍ未満、より好ましくは厚さが０．７５ｍｍまたは０．５ｍｍ未満、最も好ましくは５００μｍ未満である。このようなフィルムは、良好な引張強度（例えば、５０Ｎ／ｃｍ２より大きく、好ましくは１００Ｎ／ｃｍ２より大きく、より好ましくは１５０または２００Ｎ／ｃｍ２大きい）、良好な接着性（すなわち、湿気面または湿潤面に容易に接着する）を有して可撓性であることが好ましく、また制御された透過性を有する。
【０１１４】
本発明のある一定の実施形態内において、治療組成物はまた、界面活性剤などの追加の成分（例えば、Ｆ−１２７、Ｌ−１２２、Ｌ−９２、Ｌ−８１、およびＬ−６１などのプルロニック類）を含み得る。
【０１１５】
本発明のさらなる局面において、疎水性化合物を含有し放出するために適合されるポリマー類が提供され、このキャリアは、炭水化物、タンパク質またはポリペプチドと組合わされた疎水性化合物を含有する。ある一定の実施形態内において、ポリマーキャリアは、１種以上の疎水性化合物の領域、ポケットまたは顆粒を含有するか、または含む。例えば、本発明の一実施形態内において、疎水性化合物は、疎水性化合物を含有するマトリックス内に取り込まれ得、次いでこのマトリックスはポリマーキャリア内に取り込まれ得る。この点において、例えば、炭水化物および多糖類（デンプン、セルロース、デキストラン、メチルセルロース、およびヒアルロン酸など）、タンパク質またはポリペプチド類（アルブミン、コラーゲンおよびゼラチンなど）などの種々のマトリックスを利用することができる。他の実施形態内において、疎水性化合物は、疎水性コア内に含まれ得、このコアは親水性殻内に含まれ得る。
【０１１６】
同様に、本明細書に記載されている薬剤を含有し、送達するために利用され得る他のキャリアとしては：ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＣｓｅｒｈａｔｉおよびＨｏｌｌｏ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１０８：ｐ．６９−７５、１９９４年）、リポソーム類（例えば、Ｓｈａｒｍａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：ｐ．５８７７−５８８１、１９９３年；ＳｈａｒｍａおよびＳｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１（６０）：ｐ．８８９−８９６、１９９４年；国際公開第９３／１８７５１号；米国特許第５，２４２，０７３号を参照）、リポソーム／ゲル（国際公開第９４／２６２５４号）、ナノカプセル（Ｂａｒｔｏｌｉら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ７（２）：ｐ．１９１−１９７、１９９０年）、ミセル（Ａｌｋａｎ−Ｏｎｙｕｋｓｅｉら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１（２）：ｐ．２０６−２１２、１９９４年）、移植物（Ｊａｍｐｅｌら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４（１１）：ｐ．３０７６−３０８３、１９９３年；Ｗａｌｔｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：ｐ．２２０１７−２２１２、１９９４年）、ナノ粒子（ＶｉｏｌａｎｔｅおよびＬａｎｚａｆａｍｅ  ＰＡＡＣＲ）、修飾ナノ粒子（米国特許第５，１４５，６８４号）、ナノ粒子（表面修飾）（米国特許第５，３９９，３６３号）、タキソール乳化液／溶液（米国特許第５，４０７，６８３号）、ミセル（界面活性剤）（米国特許第５，４０３，８５８号）、合成リン脂質化合物（米国特許第５，５３４，８９９号）、気体担持分散液（米国特許第５，３０１，６６４号）、フォーム、スプレー、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、分散小胞、粒子エアゾールまたは液滴固体−エアゾールもしくは液体−エアゾール、ミクロ乳化液（米国特許第５，３３０，７５６号）、ポリマー殻（ナノ−およびミクロ−カプセル）（米国特許第５，４３９，６８６号）、表面活性剤中のタキソイドに基づく組成物（米国特許第５，４３８，０７２号）、液体乳化液（Ｔａｒｒら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．４：ｐ．６２−１６５、１９８７年）、ナノスフェア（Ｈａｇａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔｅｍ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２２、１９９５年；Ｋｗｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２（２）：ｐ．１９２−１９５；Ｋｗｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１０（７）：ｐ．９７０−９７４；Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．３２：ｐ．２６９−２７７、１９９４年；Ｇｒｅｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６３：ｐ．１６００−１６０３、１９９４年；Ｂａｚｉｌｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：ｐ．４９３−４９８、１９９４年）および移植物（米国特許第４，８８２，１６８号）が挙げられる。
【０１１７】
本明細書に提供されている薬剤はまた、（例えば、組成物をエチレンオキシドまたは照射により処理することにより）滅菌組成物として処方でき、ヒトへの投与に好適な保存剤または他の好適な賦形剤と共に包装できる。同様に、本明細書に提供されているデバイス（例えば、被覆カテーテル）は、ヒトへの移植に好適に滅菌され、調製され得る。
【０１１８】
（ＩＩＩ．  医療用移植物）
（Ａ．代表的医療用移植物）
多種多様の移植物または医療デバイスは、本明細書に提供されている治療剤を含有し、および／または放出するようにコーティングするか、または他のように構築することができる。代表例としては、心血管用医療デバイス（例えば、肝動脈注入用カテーテル、ペースメーカー、ペースメーカーリードなどの移植可能な静脈カテーテル、静脈ポート、トンネル化静脈カテーテル、慢性的輸液用ラインまたはポート（例えば、米国特許第４，６６２，３８２号、米国特許第４，７８２，８３６号、米国特許第４，８５６，５２１号、米国特許第４，８６０，７５１号、米国特許第５，１０１，８２４号、米国特許第５，２６１，４１９号、米国特許第５，２８４，４９１号、米国特許第６，０５５，４５４号、米国特許第６，３７０，４３４号、および米国特許第６，３７０，４３４号を参照）、移植可能な除細動器（例えば、米国特許第３，６１４，９５４号、米国特許第３，６１４，９５５号、米国特許第４，３７５，８１７号、米国特許第５，３１４，４３０号、米国特許第５，４０５，３６３号、米国特許第５，６０７，３８５号、米国特許第５，６９７，９５３号、米国特許第５，７７６，１６５号、米国特許第６，０６７，４７１号、米国特許第６，１６９，９２３号、および米国特許第６，１５２，９５５号を参照））；神経学的／神経外科的医療デバイス（例えば、心室腹膜シャント、心室動脈シャント、神経刺激器、椎弓切除術後の硬膜線維症を防止するための硬膜パッチおよび硬膜移植物、連続クモ膜下注入用医療デバイス）；胃腸管用医療デバイス（例えば、慢性的留置カテーテル、栄養チューブ、門脈体静脈シャント、腹水用シャント、薬物送達用腹膜移植物、腹膜透析用カテーテル、および外科的癒着を防止するための懸架器または固形移植物）；尿生殖器用医療デバイス（例えば、子宮内医療デバイス（ＩＵＤ）類および子宮内膜肥厚を防止するための医療デバイス、ファローピウス管移植物などの子宮移植物、可逆的滅菌装置、ファローピウス管ステント、失禁用人工括約筋および尿道周囲移植物、尿管ステント、慢性的留置カテーテル、膀胱増強器、または精管吻合用ラップまたは副子、中心静脈用カテーテル（例えば、米国特許第３，９９５、、６２３号、米国特許第４，０７２，１４６号、米国特許第４，０９６，８６０号、米国特許第４，０９９，５２８号、米国特許第４，１３４，４０２号、米国特許第４，１８０，０６８号、米国特許第４，３８５，６３１号、米国特許第４，４０６，６５６号、米国特許第４，５６８，３２９号、米国特許第４，９６０，４０９号、米国特許第５，１７６，６６１号、米国特許第５，９１６，２０８号を参照））；泌尿器用カテーテル（例えば、米国特許第２，８１９，７１８号、米国特許第４，２２７，５３３号、米国特許第４，２８４，４５９号、米国特許第４，３３５，７２３号、米国特許第４，７０１，１６２号、米国特許第４，５７１，２４１号、米国特許第４，７１０，１６９号、および米国特許第５，３００，０２２号を参照）；プロテーゼ心臓弁（例えば、米国特許第３，６５６，１８５号、米国特許第４，１０６，１２９号、米国特許第４，８９２，５４０号、米国特許第５，５２８，０２３号、米国特許第５，７７２，６９４号、米国特許第６．０９６，０７５号、米国特許第６，１７６，８７７号、米国特許第６，３５８，２７８号、および米国特許第６，３７１，９８３号を参照）、人工血管（例えば、米国特許第３，０９６，５６０号、米国特許第３，８０５，３０１号、米国特許第３，９４５，０５２号、米国特許第４，１４０，１２６号、米国特許第４，３２３，５２５号、米国特許第４，３５５，４２６号、米国特許第４，４７５，９７２号、米国特許第４，５３０，１１３号、米国特許第４，５５０，４４７号、米国特許第４，５６２、５９６号、米国特許第４，６０１，７１８号、米国特許第４，６４７，４１６号、米国特許第４，８７８，９０８号、米国特許第５，０２４，６７１号、米国特許第５，１０４，３９９号、米国特許第５，１１６，３６０号、米国特許第５，１５１，１０５号、米国特許第５，１９７，９７７号、米国特許第５，２８２，８２４号、米国特許第５，４０５，３７９号、米国特許第５，６０９，６２４号、米国特許第５，６９３，０８８号、および米国特許第５，９１０，１６８号を参照）、眼科用移植物（例えば、血管新生緑内障用多項式移植物および他の移植物、翼状片用薬物溶出コンタクトレンズ、涙嚢鼻腔吻合術（ｄａｃｒｏｃｙｓｔａｌｒｈｉｎｏｓｔｏｍｙ）不成功用副子、角膜血管新形成用薬物溶出コンタクトレンズ、糖尿病性網膜症用移植物、高リスク角膜移植体用薬物溶出コンタクトレンズ）；耳鼻咽喉科用医療デバイス（例えば、耳小骨用移植物、エウスターキオ管副子または経鼓膜ドレーン（ｔｒａｎｓｔｅｍｐａｎｉｃ  ｄｒａｉｎ）に対する代替物として膠耳または慢性耳炎のためのステント）；形成外科手術用移植物（例えば、乳房移植物またはあご移植物）、カテーテルカフおよび整形外科用移植物（例えば、接合整形外科用プロテーゼ）が挙げられる。
【０１１９】
（  Ｂ．治療剤を有する医療用移植物の作製法）
例えば、（ａ）治療剤または治療用組成物を直接移植物または医療デバイスに付着させることにより（例えば、移植物または医療デバイスにポリマー／薬物フィルムをスプレーすることにより、または移植物または医療デバイスをポリマー／薬物溶液に浸漬することにより、または他の共有結合手段もしくは非共有結合手段により）；（ｂ）ヒドロゲルなどの物質で移植物または医療デバイスをコーティングし、次にそれに治療用組成物（または上記の治療用要素）を吸収させることにより；（ｃ）治療用組成物コーティング糸（または糸に形成したポリマー自体）を移植物または医療デバイスに織り交ぜることにより；（ｄ）移植物または医療デバイスを治療用組成物から構成されるかまたは治療用組成物で被覆されているスリーブまたはメッシュ内へ差し込むことにより；（ｅ）移植物または医療デバイス自体を治療剤または治療用組成物で構築することにより；または（ｆ）治療剤を放出するように、移植物または医療デバイスを別な方法で適合させることなどによって、種々の方法で、本発明の治療用組成物を放出するために、移植物および他の外科的デバイスまたは医療デバイスが、覆われ、コーティングされ、接触され、組合わされ、装填され、充填され、会合されるか、または別の方法で適合され得る。本発明の好ましい実施形態内において、上記組成物は貯蔵時および挿入時に移植物または医療デバイスにしっかりと付着していなければならない。また、治療剤または治療用組成物は、貯蔵時に、挿入前に、または体内への挿入（これが必要な場合）後に体温まで温められた時に、好ましくは分解してはならない。さらに好ましくは、それが治療剤の均一な分布によって、滑らかかつ一様に移植物または医療デバイスの所望の領域をコーティングまたは覆われなければならない。本発明の好ましい実施形態内において、一旦、移植物または治療組成物が配置されたら、治療剤または治療用組成物は、移植物周囲またはデバイス周囲の組織内へ治療用要素の均一な予測できる、持続的な放出を提供しなければならない。血管ステントでは、上記の性質に加えて、上記組成物は、上記ステントを血栓形成性（血栓形成を起こさせる）にしてはならず、血流中の有意な乱れ（コーティングされていない場合、ステント自体よりも生じると予測される）を生じさせてもならない。
【０１２０】
本発明のある一定の実施形態内において、治療剤は、上記デバイスの全体または一部に直接配置できるか（例えば、米国特許第６，０９６，０７０号および米国特許第６，２９９，６０４号）、または上記デバイスの全体または一部に適用される送達システムまたはキャリア（例えば、上記で検討したポリマー、リポソームまたはビタミン）と混合できる（「組成物および処方物」の項で上に挙げた特許、特許出願および引用文献を参照）。
【０１２１】
本発明のある一定の局面内において、治療剤は、非共有付着物を用いて医療用移植物に付着させることができる。例えば、比較的わずかな水溶性または水に不溶性の化合物では、この化合物をある特定の濃度で有機溶媒に溶解させることができる。この適用に選択された溶媒は、ポリマーのデバイス表面の分離または膨張を生じさせない。次に医療用移植物を上記溶液中に浸漬し、取り出して乾燥させることができる（風乾および／または真空乾燥）。あるいは、この薬物溶液を上記移植物の表面にスプレーできる。これは、現在のスプレー被覆技術を用いて達成できる。この被覆法の放出持続期間は比較的短く、それが配置された体液における上記薬物の溶解度の関数である。
【０１２２】
他の局面において、治療剤は、ポリマー移植物の表面を膨張させるかまたは部分的に分離させる能力を有する溶媒に溶解させることができる。溶媒／移植物ポリマーの組合わせに依って、上記移植物は、薬物がポリマーデバイスの表面層内へ拡散できるような時間、薬物溶液内に浸漬できる。あるいは、薬物溶液を、移植物表面の全体または一部にスプレーすることができる。薬物の放出プロフィルは、表面ポリマー層内へのその薬物の溶解度に依存する。この方法を用いることにより、溶媒が医療用移植物の有意な歪みも寸法変化も生じさせないことが確実になる。
【０１２３】
移植物が上記の溶媒法を用いた治療剤の表面層への取り込みを許容しない材料で構成されている場合、デバイス表面に薄いポリマー層が堆積するようなプラズマ重合化法でデバイス表面を処理することができる。このような方法の例としては、デバイスのパリレンコーティングおよびヒドロシクロシロキサンモノマー類、アクリル酸、アクリレートモノマー類、メタクリル酸またはメタクリレートモノマー類などの種々のモノマー類の使用が挙げられる。次に上記の浸漬コーティング法またはスプレーコーティング法を用いて、治療剤を移植物のコーティング表面内に取り込むことができる。
【０１２４】
ある程度の水溶性を有する治療剤では、これら化合物のデバイス上への保持は、比較的短時間である。イオン基を含有する治療剤では、これらの薬剤を疎水性成分を有する反対に荷電した化合物とイオン的に錯体化することが可能である。例えば、アミン基を含有する治療剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などの化合物と錯体化できる。カルボキシル基を含有する化合物は、塩化トリドデシメチアンモニウム（ＴＤＭＡＣ）と錯体化できる。例えば、ミトキサントロンは、２つの２級アミン基を有し、塩化物塩となる。錯体形成のために、この化合物をドデシル硫酸ナトリウムに加えることができる。この錯体を有機溶媒に溶解させることができ、次にこれを浸漬コーティングまたはスプレーコーティングできる。ドキソルビシンはアミン基を有し、したがって、また、ＳＤＳと錯体化し得る。次にこの錯体を浸漬コーティング法またはスプレーコーティング法によって上記デバイスに適用できる。例えば、メトトレキサートは、２つのカルボン酸基を有し、したがって、ＴＤＭＡＣと錯体化でき、次いで医療用移植物上にコーティングできるる。
【０１２５】
イオン性錯体または水素結合を形成する能力を有する治療剤では、上記治療剤とイオン結合または水素結合を形成する能力を有する有機化合物の使用により、上記デバイスからのこれらの薬剤の放出を変化させることができる。上記のとおり、イオン荷電した治療剤と反対に荷電した疎水性化合物との間の錯体は、この錯体を医療用移植物に適用する前に調製できる。他の実施形態において、治療剤とイオン結合または水素結合の相互作用を形成する能力を有する化合物を、製造工程の間にまたはコーティング工程の間に移、植物内に取り込むことができる。あるいは、移植物に適用されるコーティングポリマー内にまたは、治療剤を移植物内へまたは移植物上へ装填する工程の間にこの化合物を取り込むことができる。これらの薬剤としては、脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸）、脂肪族酸、芳香族酸（例えば、安息香酸、サリチル酸）、環式脂肪族酸、脂肪族アルコール（ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール）および芳香族アルコール  アルコ（ａｌｃｏ）多官能性アルコール（例えば、クエン酸、酒石酸、ペンタエリトラトール）、脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン）、炭水化物、糖、スペルミン、スペルミジン、脂肪族アミンおよび芳香族アミン、天然アミノ酸および合成アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質を挙げることができる。例えば、パルミチン酸などの脂肪酸を用いて、移植物からの５−フルオルウラシルの放出を調節させることができる。
【０１２６】
イオン錯体または水素結合を形成する能力を有する治療剤では、この治療剤とイオン結合または水素結合を形成する能力を有するポリマーの使用により、移植物からのこれらの薬剤の放出改変化させることができる。例えば、アミン基を含有する治療剤は、ポリマーのスルホンペンダント基またはカルボキシルペンダント基または末端基とイオン錯体を形成できる。この適用のために使用できるポリマーの例としては、限定はしないが、アクリル酸、メタクリル酸、スチレンスルホン酸ナトリウム、スチレンスルホン酸、マレイン酸または２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸を用いて調製される、ポリマーおよびコポリマーが挙げられる。重合後スルホン化によって修飾されたポリマーもまた、この適用に使用できる。例えば、医療用移植物は、スルホン化フルオロポリマーであるナフィオン（ｎａｆｉｏｎ）を含むポリマーによってコーティングまたは調製できる。次にこの医療デバイスを、アミン含有治療剤を含む溶液内へ浸漬できる。アミン含有治療剤もまた、スプレー被覆法により適用できる。メトトレキサートおよびドキソルビシンは、この適用に使用できる治療剤の例である。
【０１２７】
移植物表面上の細菌の存在により、ｐＨの局所的低下が生じ得ることは公知である。イオン交換基（例えば、カルボキシル基）を含むポリマーでは、これらのポリマーが、細菌の存在の結果、ｐＨの局所的低下に応じて、治療剤の局所的放出増加を有し得る。カルボン酸基を含有する治療剤では、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンまたは第四級アミンを含むペンダント末端基を有するポリマーを使用して、上記治療剤の放出を調節させることができる。
【０１２８】
利用できる官能基を有する治療剤は、幾つかの化学的方法を用いて、医療用移植物表面に共有結合的に付着させることができる。移植物を製造するために使用されるポリマー材料が、利用できる表面官能基を有する場合は、これらを、上記薬剤の共有結合的付着のために用いることができる。例えば、移植物表面がカルボン酸基を含有する場合、これらの基を、活性化カルボン酸基（例えば、酸塩化物、スクシンイミジル誘導体、４−ニトロフェニルエステル誘導体など）に変換できる。次にこれらの活性化カルボン酸基を治療剤（例えば、メトトレキサート、ミトキサントロン）に存在するアミン官能基と反応させることができる。
【０１２９】
適切な官能基を含有しない表面では、プラズマ処理法によって、これらの基をポリマー表面に導入することができる。例えば、カルボン酸基を、プラズマ処理法（例えば、供給気体混合物中の一成分としてＯ２および／またはＣＯ２の使用）によって導入できる。カルボン酸基はまた、気体流中にアクリル酸またはメタクリル酸を使用して導入できる。次にこれらのカルボン酸基を活性化カルボン酸基（例えば、酸塩化物、スクシンイミジル誘導体、４−ニトロフェニルエステル誘導体など）へと変換でき、これを引き続き、治療剤に存在するアミン官能基と反応させることができる。
【０１３０】
移植物表面への直接的共有結合に加えて、利用できる官能基を有する治療剤は、リンカーによって医療用移植物に共有結合的に付着させることができる。これらのリンカーは、分解性であっても、非分解性であってもよい。加水分解的にまたは酵素的に開裂されるリンカーが好ましい。これらのリンカーは、アゾ結合、エステル結合、アミド結合、チオエステル結合、無水物結合、またはホスホエステル結合を含み得る。
【０１３１】
医療用移植物からの治療剤の放出をさらに調節させるために、医療用移植物の部分または全体をさらにポリマーでコーティングしてもよい。このポリマーコーティングは、上記のポリマーを含み得る。上記ポリマーコーティングは、浸漬コーティング法、スプレーコーティング法、またはプラズマ析出法によって適用できる。医療用移植物からの治療剤の放出をさらに調節させるために、所望の場合は、このコーティングを、熱的技術、化学的技術または照射（例えば、可視光、紫外線、ｅ−ビーム、ガンマ照射、Ｘ線照射）技術を用いて、さらに架橋させることができる。
【０１３２】
このポリマーコーティングは、コーティングの屈曲性を増加できる薬剤（例えば、可塑剤−グリセロール、クエン酸トリエチル）、潤滑性を増加できる薬剤（例えば、ヒアルロン酸）、生体適合性または血液適合性を増加できる薬剤（例えば、ヘパリン）をさらに含有することができる。
【０１３３】
上記の方法は、医療用移植物内または医療用移植物上に治療剤を取り込む方法を記載している。さらなる抗菌剤または抗真菌剤を、医療用移植物内または医療用移植物上に取り込むことができる。これらの抗菌剤または抗真菌剤は、上記の医療用移植物内または医療用移植物上に、上記の治療剤の取り込み前、取り込みと同時にまたは取り込み後に医療用移植物内または医療用移植物上に取り込むことができる。使用できる薬剤としては、限定はしないが、銀化合物（例えば、塩化銀、硝酸銀、酸化銀）、銀イオン、銀粒子、ヨウ素、ポビドン／ヨウ素、クロロヘキシジン、２−ｐ−スルファニルアニリノエタノール、４，４’−スルフィニルジアニリン、４−スルファニルアミドサリチル酸、アセジアスルホン、アセトスルホン、アミカシン、アモキシリン、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アパルシリン、アピサイクリン、アプラマイシン、アベカシン、アスポキシリン、アジダムフェニコール、アジトロマイシン、アズトレオナム、バシトラシン、バンベルマイシン、ビアペネム、ブロジモプリム、ブチロシン、カプレオマイシン、カルベニシリン、カルボマイシン、カルモナム、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフィネノキシム、セフミノックス、セフォジザイム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジダイム、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキノン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンＣ、セフラジン、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロモサイクリン、コリスチン、シクラシリン、ダプソン、デメクロサイクリン、ジアチモスルホン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エンビオマイシン、エピシリン、エリスロマイシン、フロモキセフ、フォルチミシン、ゲンタミシン、グルコスルホン  ソラスルホン、グラミシジンＳ、グラミシジン、グレパフロキサシン、グアメサイクリン、ヘタシリン、イミペネム、イセパミシン、ジョサマイシン、カナマイシン、ロイコマイシン、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ルセンソマイシン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メロペネム、メタサイクリン、ミクロノミシン、ミデカマイシン、ミノサイクリン、モキサラクタム、ムピロシン、ナジフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ノルフロキサシン、オレアンドマイシン、オキシテトラサイクリン、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、パニペネム、パロモマイシン、パズフロキサシン、ペニシリンＮ、ピパサイクリン、ピペミジン酸、ポリミキシン、プリミシン、キナシリン、リボスタマイシン、リファミド、リファムピン、リファマイシンＳＶ、リファペンチン、リファキシミン、リストセチン、リチペネム、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロサラマイシン、ロキ���スロマイシン、サラゾスルファジミジン、サンサイクリン、シソミシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、スクシスルホン、スルファクリソイジン、スルファロキシン酸、スルファミドクリソイジン、スルファニリン酸、スルホキソン、テイコプラニン、テマフロキサシン、テモシリン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、チアムフェニコール、チアゾールスルホン、チオストレプトン、チカルシリン、チゲモナム、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、ツベラクチノマイシン、バンコマイシン、アザセリン、カンジシジン、クロルフェネシン、デモスタチン、フィリピン、ファンギクロミン、メパルトリシン、ナイスタチン、オリゴマイシン、シプロフラキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、ロソキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、テマフロアキシン、ロメフロキサシン、ペリマイシンＡまたはツベルシジンなどが挙げられる。
【０１３４】
（ＩＶ．  臨床適用）
本発明のさらなる理解のために、本明細書に提供された組成物、方法および医療デバイスの種々の臨床適用を、下記により詳細に考察する。
【０１３５】
端的に言うと、本発明の一局面内において上記のとおり、医療デバイスまたは移植物に伴う感染を防止、減少、および／または阻止するための方法が提供され、この方法は、化学療法剤を放出する医療用移植物を患者に導入する工程を含み、上記化学療法剤は、外来生物（例えば、細菌、真菌、またはウィルス）の増殖または伝播を減少、阻止、または防止する。本明細書に用いられる、患者における外来生物の増殖または伝播を減少、阻止、または防止する薬剤とは、少なくとも１つの臨床的結果における統計的に有意な様式で、またはそれを判定する診断評価基準として通常の当業者により慣用的に用いられている任意の手段により、外来生物の増殖または伝播を減少、阻止、または防止させることを意味する。好ましい実施形態において、医療用移植物は、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンおよびミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、カンプトテシン、ヒドロキシ尿素、および／または白金錯体（例えば、シスプラチン）により覆われるか、またはコーティングされている。
【０１３６】
本発明の文脈内に利用される特に好ましい薬剤は、１０−４Ｍ未満、１０−５Ｍ未満、１０−６Ｍ未満、または１０−７Ｍ未満のいずれか１つまたはそれらに等しいＭＩＣを有するべきである。さらに、特に好ましい薬剤は、典型的に化学療法適用に用いられる濃度の１０％未満、５％未満、またはさらに１％未満の濃度での使用が好適である（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ著、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、編集者Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、編集者Ａ．Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｇｉｌｍａｎ第１０版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ出版部門、第１０版、２００１年、ｐ．２１４８）。最後に、上記デバイスは、無菌で提供されることが好ましく、ヒトの使用にとって好適である。
【０１３７】
（Ａ．血管カテーテルに伴う感染）
米国において３千万人以上の患者が、毎年輸液療法を受けている。実際、全入院患者の３０％は、入院中に少なくとも１本の血管カテーテルを決められた位置に有している。種々の医療デバイスが、限定はしないが、末梢静脈内カテーテル、中心静脈カテーテル、全非経口栄養カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル（ＰＩＣライン）、全移植血管内アクセス医療デバイス、流れ配向バルーン−付刃肺動脈カテーテル、動脈ライン、および長期中心静脈アクセスカテーテル（Ｈｉｃｋｍａｎライン、Ｂｒｏｖｉａｃカテーテル）などの輸液療法に用いられる。
【０１３８】
あいにく、血管アクセスカテーテルは、種々の細菌により感染しやすく、血流感染の一般的な原因である。１年当たり米国病院における１００，０００症例の血流感染のうち、多くは、血管内医療デバイスの存在に関連する。例えば、血流感染の５５，０００症例は、中心静脈カテーテルにより引き起こされるが、残りの症例のかなりのパーセントは、末梢静脈内カテーテルおよび動脈ラインに関連している。
【０１３９】
血管内医療デバイスの存在に関連する菌血症は、臨床上の懸念は小さくない：このタイプの感染を発生する全患者の５０％は、その結果死亡し（１年に２３，０００人超）、また生存者では、入院が平均２４日長くなる。血流感染に関連する合併症としては、蜂巣炎、膿瘍形成、敗血症性血栓静脈炎、および感染性心内膜炎が挙げられる。したがって、血管内カテーテル感染に伴う罹患率および死亡率を減少させる臨床上の必要性は極めて大きい。
【０１４０】
感染原因細菌侵入の最も一般的な点は、皮膚の挿入部位から医療デバイスに沿った進路である。皮膚フローラはデバイスの外側に沿って拡散し、結局血流に対するアクセスを得る。他の可能な感染源としては、汚染輸液、カテーテルハブ−輸液チューブ接続部の汚染、および病院従業員が挙げられる。感染の発生率は、カテーテルが決められた位置にとどまるのが長くなるにつれて増加し、７２時間以上原位置にとどまるデバイスはいずれも特に感染を受けやすい。最も一般的な病原菌としては、全感染の２／３を占めるコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（表在性ブドウ球菌、エス．サプロフィチカス（Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ））および黄色ブドウ球菌（特にＭＲＳＡ−メチシリン−耐性黄色ブドウ球菌）などの一般的な皮膚フローラが挙げられる。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）は、入院患者の血液から最も一般的な単離される生物である。ＣＮＳ感染は、無痛性であり；汚染（すなわち、移植時に医療デバイスが皮膚からＣＮＳ細菌に曝露）と臨床的疾患発症との間の長期潜伏期間後にしばしば生じる。あいにく、最も臨床上重要なＣＮＳ感染は、多抗生物質耐性の細菌株により引き起こされ、特に治療を困難にさせている。血管アクセスカテーテル関連感染を引き起こすことが知られている他の生物としては、腸球菌（例えば、大腸菌、ＶＲＥ−バンコマイシン−耐性腸球菌）、グラム陰性好気性桿菌、緑膿菌、クレブシエラ種、霊菌、バークホールデリア−セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、シトロバクター−フロインジイ、コリネバクテリア種、およびカンジダ種が挙げられる。
【０１４１】
血管アクセスカテーテル関連感染の大部分の症例は、カテーテルの除去および全身性抗生物質（有効な抗生物質はわずかではあるが）による治療が必要であり、バンコマイシンが薬物選択となる。前述のように、血管アクセスカテーテル関連感染に伴う死亡率は高いが、罹患率および生存者の治療に伴う費用はもまた、極めて重要である。
【０１４２】
したがって、血流感染の発生率を減少できる血管アクセスカテーテルを開発することは極めて重要である。カテーテルが感染されることを予め予測することは不可能であるので、２、３日以上決められた位置にあると予想されるカテーテルのいずれもが、デバイスの細菌コロニー形成の発生率を減じることができる治療剤被覆により利益を得ると考えられる。理想的な治療剤コーティングは、１つ以上の以下の特徴を有すると考えられる：（ａ）上記に掲げた大部分または全ての種を含む広範囲の潜在的病原菌の死滅、コロニー形成の防止または阻止する能力；（ｂ）多抗生物質に耐性である細菌（ＣＮＳおよびＶＲＥなど）の死滅、コロニー形成を防止または阻止する能力；（ｃ）血流感染の治療に使用することが予想され難い治療剤を利用する開発（すなわち、広範囲に作用する抗生物質によりデバイスをコーティングすることは望まれないであろう。なぜならば、その抗生物質に耐性の細菌株がデバイス上に発生した場合、病原菌は潜在的に有用な治療剤に耐性になることが考えられることから、患者の全身治療を危険にさらすことになるであろう）。
【０１４３】
数種のクラスの抗癌剤、すなわち、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンおよびミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−ＦＵ）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）、およびポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、血管カテーテルのコーティングへの取り込みに特に好適である。これらの薬剤は、血管カテーテル感染の最も一般的な原因であるＣＮＳ（表在性ブドウ球菌）および黄色ブドウ球菌に対して高度の抗菌活性を有する。特に好ましい薬剤は、大腸菌および緑膿菌に対しても活性を有するドキソルビシン、ミトキサントロン、および５−フルオロウラシルならびにそれらのアナログおよび誘導体である。２−メルカプトプリン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シスプラチニウム、ツベルシジン、パクリタキセル、およびカンプトテシンなど数種の薬物は血管アクセスカテーテル関連感染を引き起こすことが知られている生物に対して抗菌活性を持たなかったため、抗癌剤は、本発明の実施に必ずしも好適でないことを特記しておくことが重要である。
【０１４４】
（１．中心静脈カテーテル）
本発明の目的のために、用語の「中心静脈カテーテル」とは、身体の大（中心）静脈（例えば、頚、肺、大腿、腸骨、下大静脈、上大静脈、腋窩など）に流体を送達するために使用される任意のカテーテルまたはラインを含むことと理解すべきである。このようなカテーテルの例としては、中心静脈カテーテル、全非経口栄養カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル、流れ−方向バルーン−付刃肺動脈カテーテル、長期中心静脈アクセスカテーテル（ＨｉｃｋｍａｎラインおよびＢｒｏｖｉａｃカテーテルなど）が挙げられる。このようなカテーテルの代表例は、米国特許第３，９９５，６２３号、米国特許第４，０７２，１４６号、米国特許第４，０９６，８６０号、米国特許第４，０９９，５２８号、米国特許第４，１３４，４０２号、米国特許第４，１８０，０６８号、米国特許第４，３８５，６３１号、米国特許第４，４０６，６５６号、米国特許第４，５６８，３２９号、米国特許第４，９６０，４０９号、米国特許第５，１７６，６６１号、米国特許第５，９１６，２０８号に記載されている。
【０１４５】
前述のように、米国において毎年５５，０００症例の血流感染が、中心静脈カテーテルにより引き起こされ、２３，０００人の死亡が生じている。感染の危険性は、特に７２時間以上カテーテルが使用され、カテーテルが決められた位置にとどまるのが長くなるにつれて増加する。また、中心静脈カテーテル感染の重篤な合併症としては、感染性心内膜炎および大静脈の化膿性静脈炎が挙げられる。デバイスが感染すると、これを新部位（ワイヤ上の交換は許容されない）で交換する必要があり、これにより、患者はさらに出血、気胸および血胸など、挿入の機械的合併症を発生する危険性に置かれる。さらに、全身性の抗生物質療法もまた必要である。有効な療法は、デバイス感染の発生率の減少、血流感染の発生率の減少、死亡率の減少、合併症（心内膜炎または化膿性静脈炎）の発生率の減少、中心静脈カテーテルの有効性の延長および／またはカテーテルを交換する必要性を減少させると考えられる。これは、決められた位置に中心静脈カテーテルを有する患者の死亡率および罹患率の低下をもたらすと考えられる。
【０１４６】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、血管カテーテル表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物（類）は：（ａ）カテーテルの血管内部分の外面および／または皮膚を移動するカテーテルのセグメントに適用されるコーティングとして；（ｂ）カテーテルの血管内部分の内面および外面および／または皮膚を移動するカテーテルのセグメントに適用されるコーティングとして；（ｃ）カテーテルの血管内部分を含んでなるポリマー類に取り込まれ；（ｄ）カテーテル周囲の皮下「カフ」の面内に取り込まれるか、または表面に適用される；（ｅ）輸液溶液中に；（ｆ）カテーテルハブ、接合部および／または輸液チューブ内に取り込まれるか、またはコーティングとして適用される；および（ｇ）前述の任意の組み合わせ、の幾つかの様式で中心静脈カテーテルシステムに適用できる。
【０１４７】
中心静脈カテーテルの薬物コーティング、または中心静脈カテーテル内への薬物の取り込みにより、殺菌剤濃度をカテーテル表面上に局所的に達成でき、したがって血管カテーテルの細菌のコロニー形成の発生率（および引き続く血液由来の感染発生）が減少するが、薬物に対する全身曝露は無視できるものになる。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、カテーテル表面への薬物付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０１４８】
中心静脈カテーテルは、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、デバイスサイズ、表面積およびデザインにより変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当業界の適用に応用できる。薬物用量は、単位面積（コーティングされるデバイス部分の）当たりの用量関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、有効薬物の適切な表面濃度を判定できる。中心静脈カテーテルに対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される必要がある：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、上記デバイスを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、中心静脈カテーテル（および輸液システムの他の構成成分）に適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、中心静脈カテーテル（および輸液システムの他の構成成分）に適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。上記デバイスの単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる上記デバイス部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で上記デバイス表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの最少濃度の１０−７〜１０−４Ｍが上記デバイス表面上に維持されるように上記デバイス表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用すべきである。上記デバイス表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−４Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにドキソルビシンが上記デバイス表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１〜３０日の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータが、親化合物と比較した上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１４９】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、上記デバイスを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、中心静脈カテーテル（および輸液システムの他の構成成分）に適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、中心静脈カテーテル（および輸液システムの他の構成成分）に適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。上記デバイスの単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる上記デバイス部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量で上記デバイス表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの最少濃度の１０−５〜１０−６Ｍが上記デバイス表面上に維持されるように上記デバイス表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用すべきである。上記デバイス表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−５Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンが上記デバイス表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１〜３０日の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータが、親化合物と比較した上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１５０】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、上記デバイスを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、中心静脈カテーテル（および輸液システムの他の構成成分）に適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇ（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、中心静脈カテーテルに適用される全薬物量（および輸液システムの他の構成成分）は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。上記デバイスの単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる上記デバイス部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量で上記デバイス表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの最少濃度の１０−４〜１０−７Ｍが上記デバイス表面上に維持されるように上記デバイス表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用すべきである。上記デバイス表面上の薬物濃度は、多種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが、１０−４Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように５−フルオロウラシルが上記デバイス表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１〜３０日の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータが、親化合物と比較した上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１５１】
（ｃ）ポドフィロトキシン類  例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、上記デバイスを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、中心静脈カテーテル（および輸液システムの他の構成要素）に適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、中心静脈カテーテル（および輸液システムの他の構成成分）に適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。上記デバイスの単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる上記デバイス部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で上記デバイス表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシドの濃度の１０−５〜１０−６Ｍが上記デバイス表面上に維持されるように上記デバイス表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用すべきである。上記デバイス表面上の薬物濃度は、多種類の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが、１０−５Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにエトポシドが上記デバイス表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１〜３０日の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータが、親化合物と比較した上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１５２】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）およびポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の併用が、中心静脈カテーテルコーティングの抗菌活性を高めるために利用できることは本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生剤および／または抗真菌剤と組み合わせることができる。上記カテーテルの血栓形成性は、感染の危険性増加を伴うことから、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の組み合わせは、効力を高めるために抗血栓剤および／または抗血小板剤（例えば、ヘパリン、硫酸デキストラン、デナパロイド、レピルジン、ヒルジン、ＡＭＰ、アデノシン、２−クロロアデノシン、アスピリン、フェニルブタゾン、インドメタシン、メクロフェナメート、ヒドロクロロキン、ジピリダモール、イロプロスト、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキサマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ストレプトキナーゼ、および／または組織プラスミノーゲン活性化剤）と組み合わせることができる。
【０１５３】
（２．末梢静脈内カテーテル）
本発明の目的のために、用語の「末梢静脈カテーテル」とは、身体のより小さな（末梢）表在性静脈に流体を送達するために使用される任意のカテーテルまたはラインを含むと理解されるべきである。
【０１５４】
末梢静脈カテーテルは、特にそれらが７２時間未満にわたって決められた位置にある場合、中心静脈カテーテルよりも感染率ははるかに低い。１つの例外は、著しく高い感染率を有する大腿静脈（いわゆる「大腿ライン」）に挿入された末梢カテーテルである。末梢静脈カテーテルに感染を引き起こす生物は、（中心静脈カテーテルについて）上記のものと同一である。
【０１５５】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、末梢血管カテーテル表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物は：（ａ）カテーテルの血管内部分および／または皮膚を横断するカテーテルのセグメントの外面および／または内面に適用されるコーティングとして；（ｂ）カテーテルの血管内部分を含んでなるポリマーに取り込まれ；（ｃ）カテーテル周囲の皮下「カフ」に取り込まれるか、またはその表面に適用される；（ｅ）輸液に溶解して；（ｆ）カテーテルハブ、接合部および／もしくは輸液チュービング内に取り込まれるか、またはそれらのコーティングとして適用される；および（ｇ）前述の任意の組み合わせ、の幾つかの様式で末梢静脈カテーテルシステムに適用できる。
【０１５６】
この実施形態に関する処方および投薬のガイドラインは、中心静脈カテーテルに記載されたものと同一である。
【０１５７】
（３．動脈ラインおよびトランスデューサー）
動脈ラインは、動脈血ガスを吸気し、正確な血圧読み取り値を得て、流体を送達するために用いられる。これらは、末梢動脈（典型的には橈骨動脈）に配置され、数日間決められた位置にあることが多い。動脈ラインは、極めて感染率が高く（動脈ラインの１２〜２０％が感染を受ける）、原因生物は、（中心静脈カテーテルについて）上記のものと同一である。
【０１５８】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは：（ａ）カテーテルの血管内部分および／または皮膚を横断するカテーテルセグメントの外面および／または内面に適用されるコーティングとして；（ｂ）カテーテルの血管内部分を含んでなるポリマー内に取り込まれる；（ｃ）カテーテル周囲の皮下「カフ」に取り込まれるか、またはその表面に適用される；（ｅ）輸液に溶解して；（ｆ）カテーテルハブ、接合部および／もしくは輸液チュービング内に取り込まれるか、またはそれらのコーティングとして適用される；および（ｇ）前述の任意の組み合わせ、の幾つかの様式で動脈ラインに適用されるコーティング中に処方される。
【０１５９】
この実施形態に関する処方および投薬のガイドラインは、中心静脈カテーテルについて記載されたものと同一である。
【０１６０】
（Ｂ．プロテーゼ心臓弁の心内膜炎（ＰＶＥ））
機械製および生物義装具のプロテーゼ心臓弁は、感染を発生する危険性が大きい。実際、患者の３〜６％が、弁置換外科手術の５年以内に弁感染が発生し、プロテーゼ弁の心内膜炎は、心内膜炎の全症例の１５％までを占める。感染を発生する危険性は一様ではない−この危険性は、術後２ヵ月目と３ヵ月目の間の発生率をピークとして外科手術後１年以内が最大となる。機械製弁は、外科手術後特に３ヵ月で感染しやすく、微生物学的には、院内感染が示唆される。したがって、術後数ヵ月以内のコロニー形成および弁感染を防止するために設計された薬物コーティングは、この重要な医療問題の防止において大いに有益であり得る。プロテーゼ弁の心内膜炎の発生率は、外科手術の技術および滅菌技術の著しい進歩にもかかわらずこの４０年間変化していない。
【０１６１】
プロテーゼ心臓弁の代表例としては、米国特許第３，６５６，１８５号、米国特許第４，１０６，１２９号、米国特許第４，８９２，５４０号、米国特許第５，５２８，０２３号、米国特許第５，７７２，６９４号、米国特許第６，０９６，０７５号、米国特許第６，１７６，８７７号、米国特許第６，３５８，２７８号、および米国特許第６，３７１，９８３号に記載されたものが挙げられる。
【０１６２】
弁移植後早期には、プロテーゼ弁縫い付け輪および円環は、まだ内皮化されない。この部位における血小板および血栓の蓄積は、微生物の付着およびコロニー形成のために優れた好都合な場を提供する。細菌は、外科手順自体の間、または術後早期に発生する菌血症の結果（通常は、静脈内カテーテル、心拍出量を測定するカテーテル、縦隔管、胸管または創傷感染の汚染）、接種され得る。ＰＶＥの通常の原因としては、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（表皮ブドウ球菌；３０％）、黄色ブドウ球菌（２３％）、グラム陰性腸球菌（腸内細菌科、緑膿菌；１４％）、真菌（カンジダアルビカンス、アスペルギルス：１２％）、およびジフテリア菌が挙げられる。生物義装具弁のＰＶＥは、主として小葉（および希には円環）に限定されるが、一方、前記円環は、機械製弁のＰＶＥの大部分の症例（８２％）に関与する。
【０１６３】
あいにくと、抗微生物剤療法単独による感染生物の根絶は、困難または不可能であることが多い。この結果、この合併症を発生する多くの患者は、感染弁を交換するために反復心臓切開手術を必要とし、高い罹患率および死亡率をもたらす。感染の医療的処置がたとえ成功しても、生物義装具弁の小葉に対する損傷により、弁の寿命が減少する。黄色ブドウ球菌により引き起こされる感染を発生する患者は５０〜８５％の死亡率および全体で５０〜６５％の再手術率を有するため、これらの患者は特に問題となる。表皮ブドウ球菌により引き起こされる感染もまた、大多数が、現在利用できるβ−ラクタム抗生物質の全てに耐性の生物により引き起こされるため、処置することは難しい。プロテーゼ弁の心内膜炎の他の合併症としては、弁機能不全（狭窄、逆流）、膿瘍形成、塞栓性合併症（例えば、発作、ＣＮＳ、出血、脳炎）、電導異常、および死亡（術後最初の２ヵ月以内に感染を発生する患者の５５〜７５％）が挙げられる。
【０１６４】
有効な治療弁コーティングは、プロテーゼ弁の心内膜炎の発生率を減少させ、死亡率を減少させ、合併症の発生率を減少させ、プロテーゼ弁の有効性を延長させ、および／または弁を交換する必要性を減少させると思われる。このことにより、プロテーゼ心臓弁を有する患者の死亡率および罹患率の低下をもたらす。
【０１６５】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、生物義装具弁または機械製弁の表面に適用させるコーティング中に処方される。薬物は：（ａ）環状輪（特に機械製弁）の表面に適用されるコーティングとして；（ｂ）弁小葉（特に生物義装具弁）の表面に適用されるコーティングとして；（ｃ）環状輪を含んでなるポリマーに取り込ませる；および／または（ｄ）前述の任意の組み合わせ、の幾つかの様式でプロテーゼ弁に適用できる。
【０１６６】
プロテーゼ心臓弁への薬物コーティング、または薬物取り込みは、殺菌剤レベルを弁表面上に局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率および引き続くＰＶＥの発生を減少させながらも、薬物に対する全身曝露を無視できるようにする。薬剤の幾つかに関してポリマーキャリアは、弁環状輪および／または小葉に対する薬物の付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏｄＭｅ６４０ＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルコポリマーまたはメタクリルコポリマー（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート））、ならびにこれらのブレンドなどのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０１６７】
プロテーゼ心臓弁は、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与用量は、デバイスサイズ、表面積およびデザインにより変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当該分野の適用に応用できる。薬物用量は、（コーティングされるデバイス部分の）単位面積当たりの用量関数として算出でき、投与される全薬物用量を測定でき、有効薬物の適切な表面濃度を決定できる。プロテーゼ心臓弁に対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与されるべきである：
（ａ）アントラサイクリン。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、プロテーゼ心臓弁を構成するポリマーに取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、プロテーゼ心臓弁に適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、プロテーゼ心臓弁に適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。弁の単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる弁部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にあるべきである。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で弁表面に適用されるべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの１０−７〜１０−４Ｍという最少濃度が表面上に維持されるように弁表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用されるべきである。弁表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度（すなわち、１０−４Ｍ超である；しかし、幾つかの実施形態については、より低濃度で十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように、ドキソルビシンが弁表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較したこのアナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される、など）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１６８】
アントラサイクリンの別の例としてミトキサントロンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、プロテーゼ心臓弁を構成するポリマーに取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、プロテーゼ心臓弁に適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、プロテーゼ心臓弁に適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。弁の単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる弁部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２あたり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にあるべきである。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量で弁表面に適用されるべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの１０−５〜１０−６Ｍという最少濃度が弁表面上に維持されるように弁表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用すべきである。弁表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度（すなわち、１０−５Ｍ超である；しかし、幾つかの実施形態については、より低レベルで十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンが弁表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータは、親化合物と比較したこのアナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される、など）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１６９】
（ｂ）フルオロピリミジン。例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、プロテーゼ心臓弁を構成するポリマーに取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、プロテーゼ心臓弁に適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇ（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、プロテーゼ心臓弁に適用される全薬物用量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。弁の単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる弁部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量で弁表面に適用されるべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの１０−４〜１０−７Ｍという最少濃度が弁表面上に維持されるように弁表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用されるべきである。プロテーゼ心臓弁表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度（すなわち、１０−４Ｍ超である；しかし、幾つかの実施形態については、より低濃度で十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように５−フルオロウラシルが弁表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータは、親化合物と比較したこのアナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される、など）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１７０】
（ｃ）ポドフィロトキシン。例としてポドフィロトキシンエトポシドを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、プロテーゼ心臓弁を構成するポリマーに取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、プロテーゼ心臓弁に適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、プロテーゼ心臓弁に適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。弁の単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる弁部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にあるべきである。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量でプロテーゼ心臓弁表面に適用されるべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシドの１０−５〜１０−６Ｍという濃度が弁表面上に維持されるように弁表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用されるべきである。弁表面上の薬物濃度は、種々の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度（すなわち、１０−５Ｍ超である；しかし、幾つかの実施形態については、より低濃度で十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにエトポシドが弁表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータは、親化合物と比較したこのアナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される、など）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１７１】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の組合せは、プロテーゼ心臓弁コーティングの抗細菌活性を高めるために利用できることが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生物質および／または抗真菌剤と組み合わせることができる。プロテーゼ心臓弁の血栓形成性は、感染の危険性増加を伴うことから、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために抗血栓剤および／または抗血小板剤（例えば、ヘパリン、デキストラン硫酸、ダナパロイド（ｄａｎａｐａｒｏｉｄ）、レピルジン（ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ）、ヒルジン、ＡＭＰ、アデノシン、２−クロロアデノシン、アスピリン、フェニルブタゾン、インドメタシン、メクロフェナメート、ヒドロクロロキン、ジピリダモール、イロプロスト、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキサマブ、エプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、ストレプトキナーゼ、および／または組織プラスミノーゲンアクチベーター）と組み合わせることができる。
【０１７２】
（Ｃ．心臓ペースメーカー感染）
全体的にみて、心臓ペースメーカーの５％超少々が、移植後感染する。心臓ペースメーカーは：（ａ）パルス発生器ポケットおよび／またはリードの皮下部分に関与する感染、ならびに（ｂ）経静脈血管内電極および／または発生器ユニットに関与する感染、の２つの一般的な様式で感染を受けやすい。ペースメーカーおよびペースメーカーリードを記載する特許の代表例としては、米国特許第４，６６２，３８２号、米国特許第４，７８２，８３６号、米国特許第４，８５６，５２１号、米国特許第４，８６０，７５１号、米国特許第５，１０１，８２４号、米国特許第５，２６１，４１９号、米国特許第５，２８４，４９１号、米国特許第６，０５５，４５４号、米国特許第６，３７０，４３４号、および米国特許第６，３７０，４３４号が挙げられる。
【０１７３】
ペースメーカー感染の最も通常のタイプは、配置後短期間で皮下発生器ユニットまたはリードワイヤに関係する。このタイプの感染は、配置時の皮膚フローラによる外科手術部位の汚染結果であると考えられる。表皮ブドウ球菌（症例の６５〜７５％）、黄色ブドウ球菌、連鎖球菌、コリネバクテリウム、ざ瘡プロプリオニバクテリウム、腸内細菌科およびカンジダ種が、この種の感染の原因であることが多い。この点での感染処置は、比較的直接的であり、デバイスの感染部分を除去し、患者を抗生物質で処置し、新たなペースメーカーを異なる部位に挿入する。あいにくと、発生器ポケットの感染はその後、心外膜電極に拡がって心膜炎、縦隔炎および菌血症のようなより重篤な合併症を引き起こし得る。
【０１７４】
経静脈電極の血管内部分の感染により、より重要な臨床問題が持ち出される。この感染は、ペーシング装置の血管内部分および心臓内部分へとこのデバイスに沿ったこのデバイスの皮下部分の感染により引き起こされると考えられる。この感染は、後期に（処置後１〜６ヵ月）現れる傾向があり、敗血症、心内膜炎、肺炎、気管支炎、肺塞栓症、心臓疣贅形成、さらに死亡をももたらし得る。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（感染の５６％）、黄色ブドウ球菌（２７％）、腸内細菌科（６％）、緑膿菌（３％）およびカンジダアルビカンス（２％）は、ペースメーカー感染におけるこの重篤な形態の最も一般的な原因である。この感染形態の処置は、より複雑である。この発生器および電極は、除去しなければならず（多くは外科的に）、抗生物質の期間延長が必要であり、新たなペースメーカーシステム全体を挿入しなければならない。この状態に伴う死亡率は、極めて高率となり得、抗生物質単独で治療される場合、４１％、電極除去と抗生物質とで治療される場合、２０％であり得る。
【０１７５】
有効な心臓ペースメーカーコーティングは、皮下感染の発生率およびその後の心臓の心膜および心内膜に対する感染の追跡を減少させる。このことにより、臨床的に全感染率を減少させ、敗血症、心内膜炎、肺炎、気管支炎、肺塞栓症、心臓疣形成、さらに死亡などのより重度の合併症の発生率も減少させる。また有効なコーティングにより、ペースメーカーの有効性を延長でき、また、交換を必要とするペースメーカー数を減少でき、これらの移植片を有する患者の死亡率および罹患率が低下することになる。
【０１７６】
好ましい実施形態において、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンおよびミトキサントロン）、フルオロピリミジン（例えば、５−ＦＵ）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）、および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、心臓ペースメーカーの構成要素の表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物は：（ａ）発生器ユニットの表面に適用されるコーティングとして；（ｂ）リードワイヤの皮下部分の表面に適用されるコーティングとして；（ｃ）皮下挿入部位周囲の皮下「カフ」内に組み込まれるか、またはこの表面に適用される；（ｄ）心外膜電極の表面に適用されるコーティングとして；（ｅ）経静脈電極の表面に適用されるコーティングとして；および／または（ｆ）前述の任意の組合わせ、の幾つかの様式でペースメーカーに適用できる。
【０１７７】
心臓ペースメーカーの薬物コーティング、または心臓ペースメーカー内への薬物取り込みによって、薬物の殺菌レベルをペースメーカー表面上で、局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率および引き続く感染性合併症の発生を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものになる。薬剤の幾つかにとってポリマーキャリアは、発生器ユニット、リードおよび電極への薬物付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０１７８】
心臓ペースメーカーは、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、デバイスサイズ、表面積、デザインおよびペースメーカーのコーティング部分により変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当該分野の適用に応用できる。薬物用量は、（コーティングされるデバイス部分の）単位面積当たりの用量の関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、活性薬物の適切な表面濃度を判定できる。心臓ペースメーカーに対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される必要がある：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、ペースメーカー構成要素を構成するポリマー類に組み込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、ペースメーカーに適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または組み込まれるペースメーカー部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量でペースメーカー表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの最少濃度の１０−７〜１０−４Ｍが表面上に維持されるようにペースメーカー表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−４Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにドキソルビシンがペースメーカー表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される、など）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１７９】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用すると、ポリマー被覆として適用されるとしても、ペースメーカーを構成するポリマー類に組み込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または組み込まれるペースメーカー部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量でペースメーカー表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの最少濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるようにペースメーカー表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。ペースメーカー表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−５Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンがペースメーカー表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される、など）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１８０】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、ペースメーカーを構成するポリマー類に組み込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇ（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または組み込まれるペースメーカー部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量でペースメーカー表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの最少濃度の１０−４〜１０−７Ｍが維持されるようにペースメーカー表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが、１０−４Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように５−フルオロウラシルがペースメーカー表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される、など）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１８１】
（ｃ）ポドフィロトキシン類  例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用すると、ポリマーコーティングとして適用できるとしても、心臓ペースメーカーを構成するポリマー類に組み込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または組み込まれるペースメーカー部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量でペースメーカー表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシドの濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるようにペースメーカー表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、種々の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが、１０−５Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにエトポシドがペースメーカー表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される、など）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１８２】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド））の併用が、ペースメーカーコーティングの抗菌活性を高めるために利用できることは本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド））は、効力を高めるために従来の抗生物質および／または抗真菌剤と組合わせることができる。経静脈電極の血管内部分の血栓形成性は、感染の危険性増加を伴うことから、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド））は、効力を高めるために抗血栓剤および／または抗血小板剤（例えば、ヘパリン、硫酸デキストラン、デナパロイド、レピルジン、ヒルジン、ＡＭＰ、アデノシン、２−クロロアデノシン、アスピリン、フェニルブタゾン、インドメタシン、メクロフェナメート、ヒドロクロロキン、ジピリダモール、イロプロスト、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキサマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ストレプトキナーゼ、および／または組織プラスミノーゲンアクチベーター）と組合わせることができる。
【０１８３】
（Ｄ．  移植可能な電気除細動器（Ｃａｒｄｉｏｖｅｒｔｅｒ−Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ）（ＩＣＤ）の感染）
全体的にみて、移植可能な電気除細動器の約５〜１０％が、移植後感染する（外科的配置が必要な場合、この率は最も高い）。心臓ペースメーカーと同様に移植可能な電気除細動器は：（ａ）デバイス（皮下電極および拍動発生器ユニット）の皮下部分に関与する感染、および（ｂ）胸腔内構成要素（心拍センシング電極、ＳＶＣコイル電極および心外膜電極）に関与する感染、の２つの一般的な様式で感染を受けやすい。ＩＣＤおよび関連構成要素の代表例は、米国特許第３，６１４，９５４号、米国特許第３，６１４，９５５号、米国特許第４，３７５，８１７号、米国特許第５，３１４，４３０号、米国特許第５，４０５，３６３号、米国特許第５，６０７，３８５号、米国特許第５，６９７，９５３号、米国特許第５，７７６，１６５号、米国特許第６，０６７，４７１号、米国特許第６，１６９，９２３号、および米国特許第６，１５２，９５５号に記載されている。
【０１８４】
大部分の感染は、配置後短期間で現れ、皮膚フローラによる外科手術部位の汚染結果であると考えられる。表在性ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、連鎖球菌、コリネバクテリウム、プロプリオニバクテリウム叢、腸内細菌およびカンジダ種は、この種の感染の原因であることが多い。不幸にも、治療は全システムの除去および抗生物質療法の長期化を伴うことが多い。
【０１８５】
有効なＩＣＤのコーティングは、皮下感染、敗血症および心外膜炎などの感染関連副作用の発生率を減少させる。また有効なコーティングによって、ＩＣＤの有効性が延長でき、また、交換を必要とする患者数を減少でき、これらの移植片に伴う死亡率および罹患率が低下することになる。
【０１８６】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、ＩＣＤの構成要素の表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物は：（ａ）脈動発生器ユニットの表面に適用されるコーティングとして；（ｂ）リードワイヤの皮下部分の表面に適用されるコーティングとして；（ｃ）皮下挿入部位周囲の皮下「カフ」内に組み込まれるか、またはこの表面に適用される；（ｄ）ＳＶＣコイル電極の表面に適用されるコーティングとして；（ｅ）心外膜の電極表面に適用されるコーティングとして；および／または（ｆ）前述の任意の組合わせ、の幾つかの様式で適用できる。
【０１８７】
プロテーゼ心臓弁への薬物コーティング、または薬物取り込みは、薬物の殺菌レベルをＩＣＤ表面上で、局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率および引き続く感染性合併症の発生を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、発生器ユニット、リードおよび電極への薬物付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０１８８】
移植可能な電気除細動器は、心臓ペースメーカーに見られたものと同様、デザイン特徴を多く有するので、コーティングＩＣＤ類においてドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよびエトポシドに関する投薬ガイドラインは、心臓ペースメーカーに関する上記のものと同一である。
【０１８９】
（Ｅ．  人工血管（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｇｒａｆｔ）感染）
合成人工血管の感染率は、１〜５％の範囲であり、鼠径部（大腿大動脈移植片および大腿膝窩移植片など）を横断する移植片において最も高い。感染は、隣接汚染組織または血液性接種から感染の拡大から生じ得るが、感染の最も一般的な原因は、術中の汚染である。実際、全症例の半分以上が術後最初の３ヵ月以内に現れる。最も一般的な感染原因としては、黄色ブドウ球菌（患者の２５〜３５％）、腸内細菌科、緑膿菌、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が挙げられる。
【０１９０】
人工血管感染から発生する合併症としては、敗血症、皮下感染、偽動脈瘤形成、移植血栓形成、出血、敗血性塞栓または血栓塞栓症および移植血栓形成が挙げられる。治療は、事実上全症例において全身性抗生物質と組合わせて移植片の除去を必要とする。外科手術はしばしば、多段様式（感染移植片の完全切除、隣接感染組織の病巣清掃術、健康な動脈スタンプの展開、非感染経路による再灌流）で実施しなければならず、この条件に伴う罹患率および死亡率がさらに付加される。例えば、大動脈移植片が感染すると、死亡率が３７％であり、生存者における足切断率が２１％であり；鼠径部下の移植片に関するその率は、それぞれ１８％と４０％である。
【０１９１】
人工血管の代表例は、米国特許第３，０９６，５６０号、米国特許第３，８０５，３０１号、米国特許第３，９４５，０５２号、米国特許第４，１４０，１２６号、米国特許第４，３２３，５２５号、米国特許第４，３５５，４２６号、米国特許第４，４７５，９７２号、米国特許第４，５３０，１１３号、米国特許第４，５５０，４４７号、米国特許第４，５６２，５９６号、米国特許第４，６０１，７１８号、米国特許第４，６４７，４１６号、米国特許第４，８７８，９０８号、米国特許第５，０２４，６７１号、米国特許第５，１０４，３９９号、米国特許第５，１１６，３６０号、米国特許第５，１５１，１０５号、米国特許第５，１９７，９７７号、米国特許第５，２８２，８２４号、米国特許第５，４０５，３７９号、米国特許第５，６０９，６２４号、米国特許第５，６９３，０８８号、および米国特許第５，９１０，１６８号に記載されている。
【０１９２】
有効な人工血管のコーティングは、敗血症、出血、血栓形成、塞栓形成、切断さらに死亡のような合併症の発生率を減少させる。また有効なコーティングは、交換を必要とする人工血管数を減少でき、これらの移植片を有する患者の死亡率および罹患率が低下することになる。
【０１９３】
好ましい実施形態において、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンおよびミトキサントロン）、フルオロピリミジン（例えば、５−ＦＵ）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）、および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、人工血管の構成要素の表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物は：（ａ）移植片の外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）移植片の内（管腔）面に適用されるコーティングとして；および／または（ｃ）両面の全部または部分に適用されるコーティングとして、幾つかの様式で適用できる。
【０１９４】
人工血管の薬物コーティング、または人工血管内への薬物取り込みは、薬物の殺菌レベルを人工血管表面上で、局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率および引き続く感染性合併症の発生を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、薬物の付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ
Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０１９５】
人工血管は、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、デバイスサイズ、表面積、デザインおよびコーティング移植片の部分により変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当該分野の適用に応用できる。薬物用量は、（コーティングされるデバイス部分の）単位面積当たりの用量の関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、活性薬物の適切な表面濃度を判定できる。人工血管に対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される必要がある：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、人工血管構成要素を構成するポリマー類（ＤａｃｒｏｎまたはＴｅｆｌｏｎなど）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる人工血管部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で人工血管表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの最少濃度の１０−７〜１０−４Ｍが表面上に維持されるように人工血管表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−４Ｍ超である）を超えることを保証する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにドキソルビシンが人工血管表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１９６】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、人工血管を構成するポリマー類（ＤａｃｒｏｎまたはＴｅｆｌｏｎなど）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる人工血管部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量で人工血管表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの最少濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるように人工血管表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−５Ｍ超である）を超えることを保証する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンが人工血管表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１９７】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、人工血管を構成するポリマー類（ＤａｃｒｏｎまたはＴｅｆｌｏｎなど）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇ（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる人工血管部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量で人工血管表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの最少濃度の１０−４〜１０−７Ｍが維持されるように人工血管表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが、１０−４Ｍ超である）を超えることを保証する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように５−フルオロウラシルが人工血管表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１９８】
（ｃ）ポドフィロトキシン類  例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、人工血管を構成するポリマー類（ＤａｃｒｏｎまたはＴｅｆｌｏｎなど）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる人工血管部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で人工血管表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシドの濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるように人工血管表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが、１０−５Ｍ超である）を超えることを保証する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにエトポシドが人工血管表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０１９９】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の併用が、人工血管被覆の抗菌活性を高めるために利用できることは本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生剤および／または抗真菌剤と組合わせることができる。人工血管の血栓形成性は、感染の危険性増加を伴うことから、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために抗血栓剤および／または抗血小板剤（例えば、ヘパリン、硫酸デキストラン、デナパロイド、レピルジン、ヒルジン、ＡＭＰ、アデノシン、２−クロロアデノシン、アスピリン、フェニルブタゾン、インドメタシン、メクロフェナメート、ヒドロクロロキン、ジピリダモール、イロプロスト、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキサマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ストレプトキナーゼ、および／または組織プラスミノーゲン活性化剤）と組合わせることができる。
【０２００】
（Ｆ．  耳用、鼻用および喉用移植材料に伴う感染）
耳用、鼻用および喉用に関与する細菌感染は、子供および大人両者に一般的に発生する。持続的感染に二次的な慢性閉塞症の管理に関して、移植医療用チューブの使用は、頻用の治療形態である。特に慢性中耳炎は、鼓膜切開術用チューブの外科的移植により治療されることが多く、慢性副鼻腔炎外科的排膿法および空洞ステントの配置により治療されることが多い。
【０２０１】
（鼓膜切開術用チューブ）
急性中耳炎は、最も一般的な細菌感染であり、外科的療法に関する最も頻繁な適応症であり、聴力損失の筆頭原因であり、子供における言語障害発生の一般的な原因である。５才以下の子供におけるこの病態を治療する費用は、米国一国で年５０億ドルと推定される。実際、全ての子供の８５％は、少なくとも１つの中耳炎のエピソードを有し、年に６０万人が外科的療法を必要とする。中耳炎の有病率は増加しており、重度の症例では、外科的療法が、保守的な管理よりもコスト効率がよい。
【０２０２】
急性中耳炎（中耳の細菌感染）はエウスターキオ管機能不全を特徴とし、中耳クリアランス機構の欠損に導く。中耳炎の最も一般的な原因は、肺炎連鎖球菌（３０％）、インフルエンザ菌（２０％）、カタル球菌（１２％）、化膿連鎖球菌（３％）、および黄色ブドウ球菌（１．５％）である。終末結果は、細菌、白血球および流体の蓄積であり、エウスターキオ管を通して排出する能力を欠いて、中耳圧が増す結果となる。多くの症例で、抗生物質療法が十分な治療であり、この病態は解決する。しかしながら、かなりの患者数でこの病態は再発することが多いか、または完全には解決しない。滲出液を有する再発中耳炎または慢性中耳炎においては、鼓膜を越えて圧勾配を生じる流体および細菌の連続的堆積があり、疼痛および聴力障害を引き起こす。鼓膜の穿孔術（典型的には鼓膜切開術用チューブの配置を伴う）は、前記圧勾配を軽減し、中耳の排出を促進する（エウスターキオ管を通す代わりに外耳を通して−「エウスターキオ管のバイパスの形成」）。
【０２０３】
鼓膜切開術用チューブの外科的配置は、慢性中耳炎のために最も広く用いられる治療である。なぜならば、治癒的ではないが、聴力を改善し（次いで言語発達を改善する）、急性中耳炎の発生率を減少させる。鼓膜切開術用チューブの配置は、米国において最も一般的な外科的処置の１つであり、１年当たり１３０万回の外科的配置が行われている。幼い小児の殆ど全ておよびより年長の小児の高い割合が、配置のために全身麻酔を必要とする。全身麻酔は、小児において重要な副作用のより高い発生率を有する（および処置に伴う最大の単独危険性および費用となる）ことから、小児が曝露する麻酔数を制限することが望ましい。鼓膜切開術用チューブ挿入の一般的な合併症としては、慢性耳漏（肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、またはカンジダ属によることが多い）、肉芽組織形成と感染とによる異物反応、閉塞（通常、肉芽組織、細菌および／または血餅により塞がる）、鼓膜穿孔、鼓膜硬化症、鼓膜萎縮症（退縮、アテレクターゼ）、およびコレステリン腫が挙げられる。
【０２０４】
有効な鼓膜切開術用チューブのコーティングは、挿入を容易にし、必要な限り正しい位置にとどまり、麻酔なしで病室で容易に除去され、感染に抵抗し、チューブ内の肉芽組織の形成（閉塞のみならず、麻酔下でチューブの外科的除去が必要になるようなチューブの「タックダウン」に到り得る）が防止されると思われる。また、有効な鼓膜切開術用チューブは、慢性耳漏（肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、またはカンジダによることが多い）などの合併症を減少させ；開通性（肉芽組織、細菌および／または血餅による閉塞を防止する）を維持し；および／または鼓膜穿孔、鼓膜硬化症、鼓膜萎縮症およびコレステリン腫を減少させると思われる。したがって、肉芽組織により塞がれることなく、決まった位置に傷跡を残さず、感染を受けにくい（それによってチューブを除去する／交換する必要性を減じる）チューブの開発は、重要な医療の進歩となるであろう。
【０２０５】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、鼓膜切開術用チューブの表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物（類）は：（ａ）鼓膜切開術用チューブの外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）鼓膜切開術用チューブの内（管腔）面に適用されるコーティングとして；（ｃ）両面の全体または部分に適用されるコーティングとして；および／または（ｄ）鼓膜切開術用チューブを含んでなるポリマー中に取り込まれる、幾つかの様式で適用できる。
【０２０６】
鼓膜切開術用チューブの薬物コーティング、または鼓膜切開術用チューブ内への薬物取り込みは、殺菌剤濃度をチューブ表面上、局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率（および引き続く中耳感染の発生）を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかではポリマーキャリアは、鼓膜切開術用チューブ表面に対する薬物の付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ
ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨｙｄｒｏＭｅ６４０ＴＭ［ＣＴ
ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０２０７】
鼓膜切開術用チューブには以下の２つの一般的なデザインがある：正しい位置にとどまるのが１年未満であることが多いが、鼓膜の永続的穿孔の発生率が低い（１％）グロメット形状チューブ、および数年間正しい位置にとどまるが、永続的穿孔がより高率（５％）であるＴ−チューブ。鼓膜切開術用チューブは、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、デバイスサイズ、表面積およびデザインにより変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当業界の適用に応用できる。薬物用量は、単位面積（コーティングされるデバイス部分の）当たりの用量関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、有効薬物の適切な表面濃度を判定できる。鼓膜切開術用チューブに対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される必要がある：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、鼓膜切開術用チューブの構成要素を構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる鼓膜切開術用チューブ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で鼓膜切開術用チューブ表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの最少濃度の１０−７〜１０−４Ｍが表面上に維持されるように鼓膜切開術用チューブ表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−４Ｍ超である）を超えることを保証する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにドキソルビシンが鼓膜切開術用チューブ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２０８】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、鼓膜切開術用チューブを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる鼓膜切開術用チューブ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量で鼓膜切開術用チューブ表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの最少濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるように鼓膜切開術用チューブ表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−５Ｍ超である）を超えることを保証する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンが鼓膜切開術用チューブ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２０９】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、鼓膜切開術用チューブを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇを超えてはならない（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる鼓膜切開術用チューブ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量で鼓膜切開術用チューブ表面に適用すべきである。異なるポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの１０−４〜１０−７Ｍの最少濃度が維持されるように鼓膜切開術用チューブ表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度（すなわち、１０−４Ｍ超であるが；幾つかの実施形態についてはより低い薬物レベルで十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように５−フルオロウラシルが鼓膜切開術用チューブ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整されること（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与されるなど）が本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２１０】
（ｃ）ポドフィロトキシン類  例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、鼓膜切開術用チューブを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇを超えてはならない（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる鼓膜切開術用チューブ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で鼓膜切開術用チューブ表面に適用すべきである。異なるポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシドの濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるように鼓膜切開術用チューブ表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度（すなわち、１０−５Ｍ超であるが；幾つかの実施形態についてはより低い薬物レベルで十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにエトポシドが鼓膜切開術用チューブ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整されること（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与されるなど）が本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２１１】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の併用が、鼓膜切開術用チューブ被覆の抗菌活性を高めるために利用できることは本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生剤および／または抗真菌剤と組み合わせることができる。
【０２１２】
（空洞ステント）
空洞は、それらが配置された骨の名をとって名付けられる頭骨に含まれる４対の中空領域（篩骨、上顎、前頭および蝶形骨）である。全ては、骨に直接接着している呼吸性粘膜により内張されている。上部気道感染またはアレルギー性鼻炎などの感染性侵襲後、副鼻腔炎の化膿形態が発現し得る。時折、分泌物は、絨毛機能の変更または空洞を流れる開口（小孔）の閉塞により空洞内に保持され得る。不完全な排出により、空洞は典型的にインフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌、モラクセラカタル性、ベイヨネラ属、ペプトコッカス属、ざ瘡菌および一定の真菌種により感染しやすくなる。
【０２１３】
抗生物質、鼻内ステロイドスプレーおよびうっ血除去薬などの最初の治療が無効である場合、感染空洞の外科的排出を実施することが必要になり得る。外科的療法は、解剖学的閉塞を除去するための小孔の坐滅組織切除法および粘膜部分の除去を含むことが多い。時折、ステント（小孔開口部の管腔を物理的に保持する円筒形チューブ）を後に残して、術後膨張の存在下でも排出が維持されることを確保する。典型的に、ステンレススチール製またはプラスチック製のステントは、除去前の数日間または数週間正しい位置にとどまる。
【０２１４】
あいにくと、前記ステントは、肉芽組織により感染または過成長して無効になり得る。有効な空洞ステントのコーティングは、挿入を容易にし、必要な限り正しい位置にとどまり、麻酔なしで病室で容易に除去され、感染に抵抗し、ステント内の肉芽組織の形成（閉塞を導き得るのみならず、外科的除去が必要になるようステントを「タックダウン」し得る）が防止される。したがって、肉芽組織により塞がれることなく、決まった位置に傷跡を残さず、感染を受けにくくなる空洞ステントの開発は、有益となる。
【０２１５】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、空洞ステントの表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物（類）は：（ａ）空洞ステントの外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）空洞ステントの内（管腔）面に適用されるコーティングとして；（ｃ）両面の全部または部分に適用されるコーティングとして；および／または（ｄ）空洞ステントを構成するポリマー中に取り込まれる、幾つかの様式で適用できる。
【０２１６】
空洞ステントへの薬物コーティング、または空洞ステント内への薬物取り込みにより、殺菌剤レベルをチューブ表面上、局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率（および引き続く副鼻腔炎の発現）を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、空洞ステント表面への薬物付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０２１７】
空洞ステントは、同一の細菌からの同一の合併症および感染への傾向があるので、空洞ステントをコーティングする上でのドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドに関する投薬ガイドラインは、鼓膜切開術用チューブに関する上記のものと同一である。
【０２１８】
（Ｇ．  泌尿器科用移植材料に伴う感染）
移植医療デバイスは、その他の身体系よりも尿路に使用される頻度が高く、最も高い感染率のいくつかを有する。実際、大多数の泌尿器用医療デバイスは、長期間正しい位置にとどまる場合感染し、院内感染の最も一般的な原因である。
【０２１９】
（泌尿器用（フォーリー）カテーテル）
４００万個から５００万個の膀胱用カテーテルが、毎年米国において入院患者に挿入されている。カテーテル挿入期間は、臨床上重要な感染を発生する患者にとって重要な危険因子であり−患者がカテーテルを挿入している感染率は、１日当たり５〜１０％増加する。単純な膀胱炎は、短期コースの抗生物質（カテーテル除去を伴うまたは伴わない）により治療できるが、重篤な合併症が頻繁に起こり、著しく重篤であり得る。感染は腎臓までに上って、瘢痕性で長期の腎損傷をもたらし得る急性腎盂腎炎を引き起こし得る。恐らく最大の懸念は、治療が極めて困難で、敗血症性ショックおよび死亡（患者の５０％まで）をもたらし得るグラム陰性敗血症（この危険性は、カテーテル挿入患者で３倍高く、全症例の３０％を占める）を発生する１〜２％の危険性である。したがって、カテーテル挿入患者において尿路感染の発生率を減少させることができる改善された泌尿器用カテーテルの製造に対する重要な医療的必要性が存在している。
【０２２０】
感染の最も一般的な原因は、腸または会陰に典型的に見られる細菌であり、それらは、カテーテルを辿って正常な無菌膀胱にアクセスし得る。細菌は、カテーテルが挿入される際に膀胱内に運ばれ得、カテーテルを囲む滲出物シースを経由して侵入でき、および／またはカテーテルチューブ内の腔内に進み得る。数種の細菌は、カテーテルに接着でき、増殖のための保護部位を提供する生物膜を形成する。短期のカテーテル挿入では、単一の生物感染が最も一般的であり、典型的には大腸菌、腸球菌、緑膿菌、クレブシエラ属、プロテウス属、エンテロバクター属、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌および腐性ブドウ球菌による。長期間カテーテル挿入されている患者は、前記の生物全てならびにプロビデンシア−スチュアルティ（ｓｔｕａｒｔｉｉ）、モルガネラ−モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）およびカンジダにより引き起こされる複数微生物感染を受けやすい。全身的または局所的な抗生物質の使用は、単に薬剤耐性菌の選択をもたらしがちであるので、概して無効であることが判っている。
【０２２１】
有効な泌尿器用カテーテルのコーティングは、膀胱に容易に挿入でき、感染に抵抗でき、カテーテルにおける生物膜形成を防止し得る。有効なコーティングは、尿路感染、腎盂腎炎、および／または敗血症の発生を防止または減少させる。好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、泌尿器用カテーテルの表面に適用されるコーティングに処方される。薬物（類）は：（ａ）泌尿器用カテーテルの外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）泌尿器用カテーテルの内（管腔）面に適用されるコーティングとして；（ｃ）両面の全体または部分に適用されるコーティングとして；および／または（ｄ）泌尿器用カテーテルを構成するポリマー中に取り込まれる、幾つかの様式で適用できる。
【０２２２】
泌尿器用カテーテルへの薬物コーティング、または泌尿器用カテーテル内への薬物取り込みは、殺菌剤レベルをチューブ表面上、局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率（および引き続く尿路感染および菌血症の発生）を減少させて、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、泌尿器用カテーテル表面への薬物付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０２２３】
泌尿器用カテーテル（例えば、フォーリーカテーテル、恥骨上のカテーテル）は、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、デバイスサイズ、表面積およびデザインにより変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当業界の適用に応用できる。薬物用量は、単位面積（コーティングされるデバイス部分の）当たりの用量の関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、有効薬物の適切な表面濃度を判定できる。泌尿器用カテーテルに対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される必要がある：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、泌尿器用カテーテル構成要素を構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇを超えてはならない（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる泌尿器用カテーテル部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で泌尿器用カテーテル表面に適用すべきである。異なるポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの１０−７〜１０−４Ｍの最少濃度が表面上に維持されるように泌尿器用カテーテル表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度（すなわち、１０−４Ｍ超であるが；幾つかの実施形態についてはより低い濃度で十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにドキソルビシンが泌尿器用カテーテル表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１時間〜１ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整されること（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与されるなど）が本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２２４】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、泌尿器用カテーテルを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇを超えてはならない（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる泌尿器用カテーテル部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量で泌尿器用カテーテル表面に適用すべきである。異なるポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの１０−５〜１０−６Ｍの最少濃度が維持されるように泌尿器用カテーテル表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用すべきである。表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度（すなわち、１０−５Ｍ超であるが；幾つかの実施形態については、より低い薬物レベルで十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンが泌尿器用カテーテル表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１時間〜１ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整されること（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与されるなど）が本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２２５】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるかどうか、泌尿器用カテーテルを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇを超えてはならない（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる泌尿器用カテーテル部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量で泌尿器用カテーテル表面に適用すべきである。異なるポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの１０−４〜１０−７Ｍの最少濃度が維持されるように泌尿器用カテーテル表面からの薬物の放出速度と組み合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度（すなわち、１０−４Ｍ超であるが、幾つかの実施形態についてはより低い薬物レベルで十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように５−フルオロウラシルが泌尿器用カテーテル表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１時間〜１ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータは、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整されること（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与されるなど）が本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２２６】
（ｃ）ポドフィロトキシン類  例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、泌尿器用カテーテルを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる泌尿器用カテーテル部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で泌尿器用カテーテル表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、１０−５〜１０−６Ｍのエトポシドの濃度が維持されるように泌尿器用カテーテル表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが、１０−５Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるよ
うにエトポシドが泌尿器用カテーテル表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１時間〜１ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与されるなど）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２２７】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）およびポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の併用が、泌尿器用カテーテルのコーティングの抗菌活性を高めるために利用できることは本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）およびポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生剤および／または抗真菌剤と組合わせることができる。
【０２２８】
（尿管ステント）
尿管ステントは、移動を防ぐためにいずれかの末端に側面およびコイルに沿った孔を有する中空チューブである。尿管ステントは、閉塞（石または悪性疾患によって生じる）を除去するため、石の通過を促進するため、または尿管癒着または術後漏出もしくは外傷の治癒を可能にするために使用される。尿管ステントは、膀胱を経て内視鏡でもしくは腎臓を経て経皮的に配置される。微生物の生物膜は、尿管ステントの９０％にまで形成され、３０％は重要な菌血症を発現し、ステントが決まった位置に長く存在するとその発生率が増加する。緑膿菌が最も一般的な病原体であるが、腸球菌、黄色ブドウ球菌およびカンジダ属も感染を引き起こす。有効な治療は、抗生物質療法に加えてステント除去を必要とすることが多い。
【０２２９】
あいにくと、尿管ステントは、尿中塩類により感染を受けるかまたは覆われて無効になり得る。有効な尿管ステントのコーティングは、容易に挿入でき、必要な限り適切な位置にとどまることができ、容易に除去でき、感染に抵抗でき、尿中塩類形成を防止できる。したがって、肉芽組織により塞がれることなく、決まった位置に傷跡を残さず、感染の受けにくい尿管ステントの開発は、有益であると思われる。
【０２３０】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、尿管ステントの表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物（類）は：（ａ）尿管ステントの外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）尿管ステントの内（管腔）面に適用されるコーティングとして；（ｃ）両面の全体または部分に適用されるコーティングとして；および／または（ｄ）尿管ステントを含んでなるポリマー中に取り込まれる、幾つかの様式で適用できる。
【０２３１】
尿管ステントの薬物コーティング、または尿管ステント内への薬物取り込みにより、殺菌剤濃度を尿管ステント表面上、局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率（および引き続く尿路感染および菌血症の発生）を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬剤の幾つかにとってポリマーキャリアは、尿管ステント表面への薬物付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ
８５Ａ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨｙｄｒｏＭｅ６４０ＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０２３２】
尿管ステントは、同一の細菌からの同一の合併症および感染を受けやすいため、尿管ステントをコーティングする上でドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよびエトポシドに関する投薬指針は、泌尿器用カテーテルに関する上記のものと同一である。しかしながら、泌尿器用カテーテルに関する上記の処方物とは異なって、薬物放出は、２週から２４週の期間にわたって生じる必要がある。
【０２３３】
（尿道ステント）
尿道ステントは、再発性尿道狭窄症、排尿−外括約筋共同運動障害および良性前立腺肥大による膀胱出口閉塞の治療のために使用される。ステントは、典型的には自己拡張し、金属の超合金、チタン、ステンレス鋼またはポリウレタンから構成される。感染は大部分が、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、緑膿菌、腸球菌、黄色ブドウ球菌、セラチア属およびカンジダ属によることが多い。感染ステントの治療では、全身抗生物質療法および医療デバイスの除去を必要とすることが多い。
【０２３４】
有効な尿道ステントのコーティングは、容易に挿入でき、必要な限り適切な位置にとどまることができ、容易に除去でき、感染に抵抗でき、尿中塩類形成を防止できる。したがって、肉芽組織により塞がれることなく、決まったいちに傷跡を残さず、感染を受けにくい尿道ステントの開発は、有益であると思われる。
【０２３５】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、尿道ステントの表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物（類）は：（ａ）尿道ステントの外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）尿道ステントの内（管腔）面に適用されるコーティングとして；（ｃ）両面の全体または部分に適用されるコーティングとして；および／または（ｄ）尿道ステントを含んでなるポリマー中に取り込まれる、幾つかの様式で適用できる。
【０２３６】
尿道ステントの薬物コーティング、または尿道ステント内への薬物取り込みは、殺菌剤濃度を尿道ステント表面上、局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率（および引き続く腎盂腎炎および／または菌血症の発生）を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬剤の幾つかにとってポリマーキャリアは、尿道ステント表面に対する薬物の付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨｙｄｒｏＭｅ６４０ＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０２３７】
尿道ステントは、同一の細菌からの同一の合併症および感染を受けやすくなるので、尿道ステントをコーティングする上でドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよびエトポシドに関する投薬指針は、泌尿器用カテーテルに関する上記のものと同一である。しかしながら、泌尿器用カテーテルに関する上記の処方物とは異なって、薬物放出は、２週から２４週の期間にわたって生じる必要がある。
【０２３８】
（プロテーゼ膀胱括約筋）
プロテーゼ膀胱括約筋は、失禁を治療するために使用され、一般に尿道周囲の移植物からなる。プロテーゼ膀胱括約筋の配置は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓなど）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、エンテロコッカス属、セラチア属およびカンジダ属により感染を（通常は、手術後の最初の６ヶ月中に）併発し得る。感染は、発熱、紅斑、硬変および手術部位からの排膿を特徴とする。通常の感染経路は、手術時における切開によるものであり、プロテーゼ膀胱括約筋の３％までが、最良の無菌外科手術法にもかかわらず感染する。これとの戦いを助けるために、抗生物質溶液による術中の潅注がしばしば使用される。
【０２３９】
プロテーゼ膀胱括約筋の感染治療は、上記デバイスの完全除去および抗生物質治療を必要とし；上記デバイスの交換は、感染が消えた３〜６ヵ月後まで延長しなければならないことが多い。有効なプロテーゼ膀胱括約筋のコーティングは、感染に抵抗し、その再介入の発生率を減少させる。
【０２４０】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、プロテーゼ膀胱括約筋の表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物は：（ａ）プロテーゼ膀胱括約筋の外面に適用されるコーティングとして；および／または（ｂ）プロテーゼ膀胱括約筋を含むポリマー中に取り込まれて、幾つかの様式で適用できる。
【０２４１】
プロテーゼ膀胱括約筋の薬物コーティング、またはプロテーゼ膀胱括約筋内への薬物取り込みにより、殺菌剤レベルを局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率（および引き続く尿道炎および／または創傷感染の発生）を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、プロテーゼ膀胱括約筋表面への薬物付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが、特に興味深い。
【０２４２】
プロテーゼ膀胱括約筋は、泌尿器用カテーテルを用いた場合に生じるのと同一の細菌による感染を引き起こしやすいので、プロテーゼ膀胱括約筋をコーティングする上でドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよびエトポシドに関する投薬ガイドラインは、泌尿器用カテーテルに関する上記のものと同一である。しかしながら、泌尿器用カテーテルに関する上記の処方物とは異なって、薬物放出は、２週から２４週の期間にわたって生じる。
【０２４３】
（陰茎移植物）
陰茎移植物は、勃起不全を治療するために使用され、一般に可撓性ロッド、蝶番取り付けロッドまたはポンプ付可膨張性医療デバイスである。陰茎移植物の配置は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓなど）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、エンテロコッカス属、セラチア属およびカンジダ属による感染を（通常は手術後の最初の６ヶ月以内に）併発し得る。上記デバイスの型または挿入経路は、感染の発生率に影響を及ぼさない。感染は、発熱、紅斑、硬変および手術部位からの排膿を特徴とする。通常の感染経路は、手術時における切開によるもので、陰茎移植物の３％までが、最良の無菌外科手術法にもかかわらず感染する。これとの戦いを助けるために、抗生物質溶液による術中の潅注がしばしば使用される。
【０２４４】
陰茎移植物の感染治療は、上記デバイスの完全除去および抗生物質治療を必要とし；上記デバイスの交換は、感染が消えた３〜６ヵ月後まで延長しなければならないことが多い。有効な陰茎移植物のコーティングは、感染に抵抗し、その再介入の発生率を減少させる。
【０２４５】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、陰茎移植物の表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物は：（ａ）陰茎移植物の外面に適用されるコーティングとして；および／または（ｂ）陰茎移植物を含むポリマー中に取り込まれて、幾つかの様式で適用できる。
【０２４６】
陰茎移植物の薬物コーティング、または陰茎移植物内への薬物取り込みにより、殺菌剤レベルを局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率（および引き続く局所感染の発生およびデバイスの故障）を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、陰茎移植物表面への薬物付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。
【０２４７】
陰茎移植物は、泌尿器用カテーテルを用いた場合に生じるのと同一の細菌による感染を引き起こしやすいので、陰茎移植物をコーティングする上でドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよびエトポシドに関する投薬ガイドラインは、泌尿器用カテーテルに関する上記のものと同一である。しかしながら、泌尿器用カテーテルに関する上記の処方物とは異なって、薬物放出は、２週から２４週の期間にわたって生じる。
【０２４８】
（  Ｈ．  気管内チューブおよび気管開口チューブに伴う感染）
気管内チューブおよび気管開口チューブは、換気補助が必要な場合、気道を維持するために使用される。気管内チューブは、急性状況において気道を確立するために使用される傾向があり、一方、気管開口チューブは、長期換気が必要な場合、または上気道において固定閉塞がある場合に使用される。入院患者において、院内肺炎は、年に３０万回発生し、院内感染（尿路感染後）の２番目に最も一般的な原因であり、ＩＣＵ患者における最も一般的な感染である。集中治療室において、院内肺炎は、５０％超の致死率を有する頻度の多い死亡原因である。生存者は、病院内で平均２週間長く過ごし、年間治療費用は、２０億ドルに近い。
【０２４９】
細菌性肺炎は、挿管を必要とする患者において過度の罹患率および死亡率の最も一般的な原因である。選択的に挿管される（すなわち、選択的外科手術に関する）患者において院内肺炎を発生するのは１％未満である。しかしながら、ＡＲＤＳ（成人呼吸困難症候群）を有する重篤な病気の患者は、院内肺炎を発生する危険性は５０％より大きい。新規な生物が、挿管された患者の口腔咽頭部にコロニーを形成し、飲み込まれで胃を汚染し、吸引されて下気道に接種され、ついには気管内チューブを汚染すると考えられている。細菌は上記チューブに付着し、生物層を形成し、エアロゾル化され、肺内遠位に運ばれ得る細菌源としての供給を増幅させる。慢性的気管開口チューブはまた、肺炎を引き起こすことが知られている病原細菌によりコロニーを形成することが多い。人工呼吸された患者の肺炎の最も一般的な原因は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（１７％）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（１８％）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（９％）、エンテロバクター属（９％）およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａ（５％）である。治療は抗生物質による攻撃的療法を必要とする。
【０２５０】
有効な気管内チューブおよび気管開口チューブのコーティングは、感染に抵抗し、チューブにおける生物膜形成を防止する。有効なコーティングは、肺炎、敗血症、および死亡の発生率を防止または減少させる。好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、気管内チューブおよび気管開口チューブの表面に適用されるコーティング中に処方される。Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する活性により、メトトレキサートもまた、この実施形態に有用であり得る。シスプラチンおよびヒドロキシ尿素は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して多少の活性を有するので、これらはまた、この実施形態を実施する上で多少の有用性があり得る。薬物は：（ａ）気管内チューブおよび気管開口チューブの外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）気管内チューブおよび気管開口チューブの内（管腔）面に適用されるコーティングとして；（ｃ）両面全体または部分に適用されるコーティングとして；および／または（ｄ）気管内チューブおよび気管開口チューブを含むポリマー中に取り込まれて、幾つかの様式で適用できる。
【０２５１】
気管内チューブおよび気管開口チューブの薬物コーティング、または気管内チューブおよび気管開口チューブ内への薬物取り込みにより、殺菌剤レベルをカテーテル表面上に局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率（および引き続く肺炎および敗血症の発生）を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、気管内チューブおよび気管開口チューブ表面への薬物付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））、ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが、特に興味深い。
【０２５２】
気管内チューブおよび気管開口チューブは、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、デバイスのサイズ、表面積およびデザインにより変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当該分野における適用に応用できる。薬物用量は、（コーティングされるデバイス部分の）単位面積当たりの用量の関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、有効薬物の適切な表面濃度を判定できる。気管内チューブまたは気管開口チューブに対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、気管内チューブおよび気管開口チューブ構成要素を構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲である。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる気管内チューブおよび気管開口チューブ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で気管内チューブおよび気管開口チューブ表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの最少濃度の１０−７〜１０−４Ｍが表面上に維持されるように気管内チューブまたは気管開口チューブ表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度を超える（すなわち、幾つかの実施形態についてはより低濃度で十分であるが；１０−４Ｍ超である）ことを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにドキソルビシンが気管内チューブおよび気管開口チューブ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１時間〜１ヵ月の範囲の期間、気管内チューブから有効な濃度で放出されるが、気管開口チューブからの放出は、１日から３ヵ月の範囲である。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２５３】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、気管内チューブまたは気管開口チューブを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる気管内チューブまたは気管開口チューブ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量で気管内チューブまたは気管開口チューブ表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの最少濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるように気管内チューブまたは気管開口チューブ表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度を超える（すなわち、幾つかの実施形態についてはより低濃度で十分であるが；１０−５Ｍ超である）ことを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンが気管内チューブまたは気管開口チューブ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１時間〜１ヵ月の範囲の期間、気管内チューブから有効な濃度で放出されるが、気管開口チューブからの放出は、１日から３ヵ月の範囲である。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２５４】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、気管内チューブおよび気管開口チューブを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇ（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる気管内チューブまたは気管開口チューブ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量で気管内チューブまたは気管開口チューブ表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの最少濃度の１０−４〜１０−７Ｍが維持されるように気管内チューブまたは気管開口チューブ表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが、１０−４Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように、５−フルオロウラシルが気管内チューブまたは気管開口チューブ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１時間〜１ヵ月の範囲の期間、気管内チューブから有効な濃度で放出されるが、気管開口チューブからの放出は、１日から３ヵ月の範囲となる。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２５５】
（ｃ）ポドフィロトキシン類  例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、気管内チューブまたは気管開口チューブを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲である。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる気管内チューブおよび気管開口チューブ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で気管内チューブまたは気管開口チューブ表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシドの濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるように気管内チューブまたは気管開口チューブ表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度を超える（すなわち、幾つかの実施形態についてはより低濃度で十分であるが、１０−５Ｍ超である）ことを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにエトポシドが気管内チューブまたは気管開口チューブ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１時間〜１ヵ月の範囲の期間、気管内チューブから有効な濃度で放出されるが、気管開口チューブからの放出は、１日から３ヵ月の範囲となる。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２５６】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）およびポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の併用が、気管内チューブまたは気管開口チューブのコーティングの抗菌活性を高めるために利用できることは、本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生物質および／または抗真菌剤と組合わせることができる。
【０２５７】
（Ｉ．透析用カテーテルに伴う感染）
１９９７年において、米国における末期腎疾患患者は３０万人超であった。これらのうち、６３％は血液透析、９％が腹膜透析および３８％が腎移植により治療された。血液透析は、典型的には合成架橋移植片（通常、前腕または足におけるＰＴＦＥ動静脈間置移植片；５０％）または中心静脈カテーテル（３２％）を経由して、外科的創製動静脈瘻管（ＡＶＦ；１８％）として血管系への信頼できるアクセスを必要とする。腹膜透析は、二重カフおよびトンネル化腹膜透析カテーテルを経由して腹膜を通しての透析液の規則的交換を必要とする。使用される透析形態に関係なく、感染は、心疾患後の腎不全患者における死亡原因の２位（全死亡の１５．５％）である。かなり多数ののこれらの感染は、透析法自体に続発性である。
【０２５８】
（血液透析アクセス用移植片）
腎不全患者は、特に感染を受けやすくさせる機能障害性免疫応答を有する。血液透析アクセス用移植片の感染は、早期（１ヶ月以内；手術の合併症と考えられる）および後期（１ヶ月後；アクセス医療に関連すると考えられる）のいずれかを特徴とする。２年の期間にわたって、ＡＶＦの約２％は感染するが、ＰＴＦＥ移植片の１１〜１６％は、少なくとも１回の機会で感染する。感染は、隣接汚染組織または血液性接種からの感染の拡大から生じ得るが、感染の最も一般的な原因は、手術中汚染である。感染の最も一般的な原因としては、黄色ブドウ球菌、腸内細菌科、緑膿菌、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が挙げられる。
【０２５９】
血液透析アクセス用移植片感染から発生する合併症としては、敗血症、皮下感染、偽性動脈瘤形成、心内膜炎、骨髄炎、敗血症性関節炎、出血、敗血症または血栓塞栓症、移植片血栓症および敗血症性死亡（全感染の２〜４％）が挙げられる。治療はしばしば、全身の抗生物質と組合わせて移植片の一部または全部の除去を必要とする。
【０２６０】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、合成血液透析アクセス用移植片の構成要素表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物（類）は：（ａ）前記移植片の外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）前記移植片の内（管腔）面に適用されるコーティングとして；および／または（ｃ）両面の全部または一部に適用されるコーティングとして、幾つかの様式で適用できる。ＡＶＦに関して、薬物は、手術時に瘻管の外周に置かれた外科的移植材料内に処方されるであろう。
【０２６１】
血液透析アクセス用移植片の薬物コーティング、または血液透析アクセス用移植片内への薬物取り込みは、殺菌剤濃度を移植片表面上に局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率および引き続く感染性合併症の発生を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、薬物の付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））、コラーゲン、ＰＬＧならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０２６２】
有効な血液透析アクセス用移植片コーティングは、敗血症、出血、血栓形成、塞栓形成、心内膜炎、骨髄炎、およびさらに死亡などの合併症の発生率を減少させるであろう。有効なコーティングはまた、交換を必要とする血液透析アクセス用移植片数を減少させると思われ、これらの移植材料を有する患者にとって死亡率および罹患率の低下をもたらす。
【０２６３】
有効な血液透析アクセス用移植片は、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、デバイスサイズ、表面積、デザインおよびコーティング移植片部分により変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当該分野の適用に応用できる。薬物用量は、（コーティングされるデバイス部分の）単位面積当たりの用量関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、有効薬物の適切な表面濃度を判定できる。血液透析アクセス用移植片数に対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される必要がある：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、血液透析アクセス用移植片構成要素（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）を構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる血液透析アクセス用移植片部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で血液透析アクセス用移植片表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの最少濃度の１０−７〜１０−４Ｍが表面上に維持されるように血液透析アクセス用移植片表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−４Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにドキソルビシンが血液透析アクセス用移植片表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与されるなど）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２６４】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、血液透析アクセス用移植片を構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる血液透析アクセス用移植片部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量で血液透析アクセス用移植片表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの最少濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるように血液透析アクセス用移植片表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低い薬物濃度で十分であるが；１０−５Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンが血液透析アクセス用移植片表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２６５】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、血液透析アクセス用移植片を構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇ（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる血液透析アクセス用移植片部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量で血液透析アクセス用移植片表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの最少濃度の１０−４〜１０−７Ｍが維持されるように血液透析アクセス用移植片表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用するべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低い薬物濃度で十分であるが、１０−４Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように５−フルオロウラシルが血液透析アクセス用移植片表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与されるなど）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２６６】
（ｃ）ポドフィロトキシン類。例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、血液透析アクセス用移植片を構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる血液透析アクセス用移植片部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で血液透析アクセス用移植片表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシドの１０−５〜１０−６Ｍの濃度が維持されるように血液透析アクセス用移植片表面から薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度を超える（すなわち、幾つかの実施形態については低い薬物濃度で十分であるが、１０−５Ｍ超である）ことを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにエトポシドが血液透析アクセス用移植片表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータは、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２６７】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）およびポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の併用が、血液透析アクセス用移植片コーティングの抗菌活性を高めるために利用できることは本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生剤および／または抗真菌剤と組合わせることができる。血液透析アクセス用移植片の血栓形成性は、感染の危険性増加を伴うことから、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために抗血栓剤および／または抗血小板剤（例えば、ヘパリン、硫酸デキストラン、デナパロイド、レピルジン、ヒルジン、ＡＭＰ、アデノシン、２−クロロアデノシン、アスピリン、フェニルブタゾン、インドメタシン、メクロフェナメート、ヒドロクロロキン、ジピリダモール、イロプロスト、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキサマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ストレプトキナーゼ、および／または組織プラスミノーゲン活性化剤）と組合わせることができる。
【０２６８】
（中心静脈カテーテル）
種々の中心静脈カテーテルは、限定はしないが、Ｌｉｆｅｓｉｔｅ（Ｖａｓｃａ社、マサチューセッツ州チュークスベリー所在）およびＤｉａｌｏｃｋ（Ｂｉｏｌｉｎｋ社、マサチューセッツ州ミドルボロー所在）のような全体的に移植されるカテーテルなどの血液透析における使用に利用できる。中心静脈カテーテルは感染を受けやすく、その目的の実施形態は上に記載されている。
【０２６９】
（腹膜透析用カテーテル）
腹膜透析用カテーテルは、典型的には二重カフであり、腹膜へのアクセスを提供するトンネル化カテーテルである。最も一般的な腹膜透析用カテーテルのデザインは、Ｔｅｎｃｋｈｏｆｆカテーテル、Ｓｗａｎ  Ｎｅｃｋ  ＭｉｓｓｏｕｒｉカテーテルおよびＴｏｒｏｎｔｏ  Ｗｅｓｔｅｒｎカテーテルである。腹膜透析用カテーテルにおいて、腹膜は、溶質が濃度勾配下で交換できる半透膜として作用する。
【０２７０】
腹膜透析感染は、典型的には腹膜炎または出口部位／トンネル感染（すなわち、カテーテル感染）のいずれかに分類される。出口部位／トンネル感染は、発赤、硬変または出口部位もしくはカテーテルの皮下部分からの膿性排出を特徴とする。腹膜炎は、腹痛、吐き気、発熱および感染の全身的徴候を引き起こすより重篤な感染である。あいにく、腹膜透析用カテーテルは、おそらく両タイプの感染において役割を果たす。出口部位／トンネル感染では、カテーテル自体が感染する。腹膜炎では、感染は、カテーテル内腔を通して皮膚から、またはカテーテル外面（カテーテルの周囲経路）上を腹膜内へと移動する細菌の結果であることが多い。腹膜カテーテル関連感染は、典型的には黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、大腸菌、ビリダンス属連鎖球菌、腸内細菌科、コリネバクテリウム属、ブランハメラ属、アクチノバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌および真菌によって引き起こされる。
【０２７１】
腹膜炎の治療は、透析液の迅速な内外交換、全身抗生物質（静脈内投与および／または腹膜内投与）を包含し、カテーテルの除去を必要とすることが多い。合併症は、入院、他の形態の透析への切り換えをする必要性（３０％）および死亡率（２％；感染が腸球菌、黄色ブドウ球菌または複数微生物による場合、より高い）を含む。
【０２７２】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、合成腹膜透析アクセス用移植片の構成要素表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物（類）は：（ａ）前記移植片の外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）前記移植片の内（管腔）面に適用されるコーティングとして；（ｃ）表在性カフに適用される被覆として；（ｄ）深部カフに適用されるコーティングとして；（ｅ）前記移植片を含んでなるポリマー中に取り込まれ；および／または（ｆ）これらの表面の組合わせに適用される被覆として、幾つかの様式で適用できる。
【０２７３】
薬物の腹膜透析用移植片への薬物コーティング、または薬物取り込みにより、殺菌剤濃度を前記移植表面上に局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率および引き続く感染性合併症の発生を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。幾つかの薬物にとってポリマーキャリアは、薬物の付着のために必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０２７４】
有効な腹膜透析用移植片コーティングは、入院、腹膜炎、敗血症、さらに死亡などの合併症の発生率を減少させるであろう。有効なコーティングはまた、交換を必要とする腹膜透析用移植片数を減少させ、これらの移植材料を有する患者の死亡率および罹患率の低下をもたらす。
【０２７５】
腹膜透析用移植片は、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、デバイスサイズ、表面積、デザインおよびコーティング移植片部分により変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当業者の適用に応用できる。薬物用量は、（コーティングされるデバイス部分の）単位面積当たりの用量関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、活性薬物の適切な表面濃度を判定できる。腹膜透析用移植片に対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される必要がある：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、腹膜透析用移植片の構成要素を構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲である。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる腹膜透析用移植片部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で腹膜透析用移植片表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの最少濃度の１０−７〜１０−４Ｍが表面上に維持されるように腹膜透析用移植片表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−４Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにドキソルビシンが腹膜透析用移植片表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２７６】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、腹膜透析用移植片を構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる腹膜透析用移植片部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量で腹膜透析用移植片表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの最少濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるように腹膜透析用移植片表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきであ
る。表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低濃度で十分であるが；１０−５Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンが腹膜透析用移植片表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２７７】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、腹膜透析用移植片を構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇ（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる腹膜透析用移植片部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量で腹膜透析用移植片表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの最少濃度の１０−４〜１０−７Ｍが維持されるように腹膜透析用移植片表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用するべきである。表面薬物濃度は、多数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度を超える（すなわち、幾つかの実施形態についてはより低濃度で十分であるが、１０−４Ｍ超である）ことを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように５−フルオロウラシルが腹膜透析用移植片表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２７８】
（ｃ）ポドフィロトキシン類  例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、腹膜透析用移植片を構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲である。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる腹膜透析用移植片部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で腹膜透析用移植片表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシド濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるように腹膜透析用移植片表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、多種類の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度を超える（すなわち、幾つかの実施形態についてはより低濃度で十分であるが、１０−５Ｍ超である）ことを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにエトポシドが腹膜透析用移植片表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜６ヵ月の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２７９】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）およびポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の併用が、腹膜透析用移植片コーティングの抗菌活性を高めるために利用できることは本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生物質および／または抗真菌剤と組合わせることができる。
【０２８０】
（Ｊ．  中枢神経系（ＣＮＳ）シャントの感染）
脳における脳脊髄液（ＣＳＦ）の水頭、または蓄積は、先天性奇形、感染、出血、または悪性疾患から生じる、しばしば遭遇する神経外科的状態である。非圧縮性流体は脳に圧を及ぼして、脳損傷を導くかまたは治療されない場合は死亡にも至る。ＣＮＳシャントは、ＣＳＦの流れを脳から他の身体区分に転送し、流体圧を軽減するために脳室に置かれた、導管である。脳室ＣＳＦは、胸膜（脳室胸膜シャント）、頚静脈、大静脈（ＶＡシャント）、胆嚢および腹膜（ＶＰシャント；最も一般的）などの多くの排出位置にプロテーゼシャントにより転送される。
【０２８１】
あいにくと、ＣＮＳシャントは、比較的感染を発生しやすいが、この発生率は、２０年前の２５％から術式の改善の結果、現在では１０％に低下している。全シャント合併症の約２５％は、シャントの感染発生により、これらは、脳室炎、脳室分画、髄膜炎、硬膜下蓄膿症、腎炎（ＶＡシャントによる）、てんかん発作、皮質外膜薄化、精神障害または死亡などの重要な臨床問題に導き得る。大部分の感染は、発熱、吐き気、嘔吐、倦怠感、もしくは頭痛または意識変容などの脳圧増加兆候を呈する。ＣＮＳシャント感染を引き起こす最も一般的な生物は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（６７％；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓは最も頻度よく単離される生物である）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（１０〜２０％）、ヴィリダンス型連鎖球菌、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス属、コリネバクテリウム属、大腸菌、クレブシエラ属、プロテウス属およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａである。大多数の感染は、術中または術後期間におけるシャントの操作における生物の接種に起因すると考えられている。その結果、大部分の感染は、術後最初の２，３週目に臨床的に示す。
【０２８２】
感染の多くは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓにより引き起こされるので、免疫系から生物を保護し、感染の根絶を困難にさせる細菌産生「粘液」によるカテーテル被覆が見られることは希ではない。したがって、大部分の感染治療は、全身および／または脳室内抗生物質療法に加えてシャント除去（および水頭を軽減するために、しばしば一時的外部脳室シャントの配置）を必要とする。シャントが治療時に適所にとどまる場合、不良な治療結果を生じる傾向がある。多くの抗生物質が効果的に血液脳関門を通過しないという事実により、抗生物質療法は複雑化する。
【０２８３】
有効なＣＮＳシャントのコーティングは、脳室炎、脳室分画、髄膜炎、硬膜下蓄膿症、腎炎（ＶＡシャントによる）、てんかん発作、皮質外膜薄化、精神障害または死亡などの合併症の発生率を減少させる。有効なコーティングはまた、交換を必要とするＣＮＳシャント数を減少し、これらの移植物を有する患者の死亡率および罹患率の低下をもたらす。
【０２８４】
好ましい実施形態において、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンおよびミトキサントロン）、フルオロピリミジン（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）、および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、ＣＮＳシャントの構成要素の表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物は：（ａ）上記シャントの外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）上記シャントの内（管腔）面に適用されるコーティングとして；および／または（ｃ）両面部分の全部または一部に適用されるコーティングとして、の幾つかの様式で適用できる。
【０２８５】
ＣＮＳシャントの薬物コーティング、またはＣＮＳシャント内への薬物の取り込みにより、殺菌剤濃度をシャント表面上に局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率および引き続く感染性合併症の発生を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、薬物の付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが、特に興味深い。
【０２８６】
ＣＮＳシャントは、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、デバイスのサイズ、表面積、デザインおよびコーティングシャント部分により変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当該分野の適用に応用できる。薬物用量は、（コーティングされるデバイス部分の）単位面積当たりの用量の関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、有効薬物の適切な表面濃度を判定できる。ＣＮＳシャントに対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、ＣＮＳシャント構成要素を構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えるべきではない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲である。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれるＣＮＳシャントの表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量でＣＮＳシャント表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの最少濃度の１０−７〜１０−４Ｍが表面上に維持されるようにＣＮＳシャント表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度を超える（すなわち、幾つかの実施形態についてはより低濃度で十分であるが；１０−４Ｍ超である）ことを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにドキソルビシンがＣＮＳシャント表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜１２週の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２８７】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、ＣＮＳシャントを構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれるＣＮＳシャント部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量でＣＮＳシャント表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの最少濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるようにＣＮＳシャント表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度を超える（すなわち、幾つかの実施形態についてはより低濃度で十分であるが；１０−５Ｍ超である）ことを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンがＣＮＳシャント表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜１２週の範囲期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２８８】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、ＣＮＳシャントを構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇ（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれるＣＮＳシャント部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量でＣＮＳシャント表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの最少濃度の１０−４〜１０−７Ｍが維持されるようにＣＮＳシャント表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、多種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度を超える（すなわち、幾つかの実施形態についてはより低濃度で十分であるが、１０−４Ｍ超である）ことを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように５−フルオロウラシルがＣＮＳシャント表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜１２週の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して上記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２８９】
（ｃ）ポドフィロトキシン類  例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、ＣＮＳシャントを構成するポリマー類（ダクロンまたはテフロン（登録商標）など）に取り込まれるとしても、または担体ポリマーなしで適用されるとしても、適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれるＣＮＳシャント部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量でＣＮＳシャント表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシドの濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるようにＣＮＳシャント表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、種々の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度（すなわち、１０−５Ｍを超えるが、幾つかの実施形態については低濃度で十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにエトポシドがＣＮＳシャント表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜１２週の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドの類縁体および誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記類縁体または誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０２９０】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の併用が、ＣＮＳシャントコーティングの抗菌活性を高めるために利用できることは本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生剤および／または抗真菌剤と組合わせることができる。
【０２９１】
（（ｇ）脳室外排出（ＥＶＤ）医療デバイスおよび脳圧（ＩＣＰ）モニタリング医療デバイス）
ＥＶＤおよびＩＣＰモニタリング医療デバイスは、水頭の管理にも用いられる。薬物被覆ＥＶＤモニタリング医療デバイスおよび薬物コーティングＩＣＰモニタリング医療デバイスの開発のための治療薬、用量、コーティングおよび放出動態は、ＣＮＳシャントに記載されたものと同一である。
【０２９２】
（Ｋ．  整形外科用移植材料の感染）
腰、膝、肘、肩、手首、中手骨、および中足骨プロテーゼなどのプロテーゼ関節のような移植された整形外科用移植材料は、移植材料の感染結果、合併症に罹りやすい。整形外科用移植材料の感染は、疼痛、不動性、プロテーゼ自体の不成功、プロテーゼの減損／除去、再手術、罹患手足の喪失またはさらに死亡など、種々の後遺症を有する。各感染を治療する費用は、第一次関節形成術自体の費用の３倍もしくは４倍（５万ドル／症例超）を超える。内部および外部固定用医療デバイス、プレートおよびスクリューなどの他の整形外科用移植材料のハードウェアもまた、このような感染および感染関連合併症に罹りやすい。本治療としては、抗生物質と組合わせて、それ自体固有の危険性が伴う感染プロテーゼを除去するための複数手術が挙げられる。
【０２９３】
整形外科用プロテーゼの感染率は、術後１ヵ月目が最も高く、その後連続的に低下する。例として、２年間のプロテーゼ関節感染の発生率を合わせると、１，０００個の関節当たり約５．９％であり；２年目から１０年目では１，０００個の関節当たり２．３％に下がる。また、感染率は関節に依って変わる。膝プロテーゼは、腰の２倍の頻度で感染する。肩プロテーゼ感染は、０．５％から３％、肘では１２％まで、手首では１．５％から５．０％まで、足首では１．４％から２．４％までの範囲である。
【０２９４】
感染には３つの主要な機構がある。移植時に、直接または創傷の空中汚染物による移植材料（プロテーゼ、固定プレート、スクリュー−任意の移植可能な整形外科用医療デバイス）のコロニー形成が最も一般的である。第２の様式は、創傷感染、潰瘍または空洞路などの隣接感染病巣から拡散する。第３の様式は、全身菌血症時の血液性接種であり、恐らく全移植材料感染の約７％を占める。
【０２９５】
危険因子は複数である。宿主は、全身状態、疾患、局所状態の結果、または宿主の防御能力を低下させる薬物治療の結果、易感染性となり得る。また、患者が手術前、術中の創傷合併、またはリウマチ様関節炎を有していた場合、感染に対する素因がある。第一次プロテーゼ交換法と比較して、反復術式は、感染の危険性が８倍上昇することが報告されているように感染の可能性を増加させる。深部感染の存在は、プロテーゼ感染の危険性を６倍増加させる。種々の疾患もまた、感染の危険性を増加させる。例えば、リウマチ様関節炎患者は、恐らく免疫適格性を低下させる薬物治療の結果、感染危険性の可能性がより高くなり、一方、乾癬患者は、恐らく微生物の侵入を可能にする皮膚バリヤーの低下により媒介されてより高率となる。
【０２９６】
移植材料自体、および決められた位置を確保するセメントは、あまり理解されていない局所的免疫無防備状態を引き起こし得る。種々の移植材料が、それら自体の固有の感染率を有する。例えば、金属−金属の蝶番プロテーゼ膝は、金属−プラスチック膝の２０倍の感染危険性を有する。
【０２９７】
移植医療デバイスは、早期に最も感染しやすい。ウサギモデルでは、感染を引き起こすのに必要なのは、移植時に接種された２，３の黄色ブドウ球菌だけであるが、術後３週目での菌血性（血液性）接種は、実質的により困難であり、かなり多くの細菌を必要とする。このことから、移植時の早期に開始される抗生物質による戦略の重要性が強調される。
【０２９８】
全プロテーゼ関節炎症の６５パーセントが、グラム陽性球菌（黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ベータ−溶連菌、ビリダンス属連鎖球菌）および腸球菌により引き起こされる。しばしば複数株のブドウ球菌が、単一のプロテーゼ感染に存在し得る。他の生物としては、好気性グラム陰性桿菌、腸内細菌科、緑膿菌および嫌気性菌（ペプトストレプトコッカス属およびバクテロイデス属種）が挙げられる。多微生物感染は、感染の１２％を占める。
【０２９９】
感染移植材料の診断は、可変性の高い症状；発熱、全身倦怠感、腫脹、紅斑、関節痛、移植材料のゆるみ、またはさらに急性敗血症のため困難である。激発症状は、典型的には黄色ブドウ球菌および化膿性ベータ−溶連菌などのより悪性の生物により引き起こされる。慢性の無痛性推移は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌が典型的である。
【０３００】
感染整形外科用移植材料は、抗生物質の使用延長および該感染デバイスを除去するための外科手術を必要とする。外科手術は、感染組織、軟組織、骨、セメントの病巣清掃術、および感染移植材料の除去を必要とする。抗生物質の使用延長期間（微生物根絶を確保するために複数週、複数月、時には１年）後、交換用プロテーゼを移植することは可能である。何人かの著者は、抗生物質含浸のセメントの使用を主張しているが、抗生物質耐性；特にメチシリン耐性を発生する危険性に関する懸念を言及している。骨の損失が広範囲である場合、関節固定術が実施されることが多く、幾つかの症例においては切断術が必要である。感染が根絶されても、患者は厳密には理学的に易感染性のままであり、かなりの疼痛があり、再感染の高い危険性を保有し得る。
【０３０１】
したがって、抵抗性があり、または感染率を減じることができる整形外科用移植材料を開発することは、臨床上著しく重要である。有効な整形外科用移植材料のコーティングは、関節およびハードウェア感染の発生率が減少し；プロテーゼの不成功、敗血症、切断およびさらに死亡の発生率を低下させ；また、交換を必要とする整形外科用移植材料数を減少させると思われ、これらの移植材料を有する患者の罹患率の低下をもたらすであろう。
【０３０２】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドは、整形外科用移植材料の構成要素表面に適用されるコーティング中に製剤化される。薬物（類）は：（ａ）前記プロテーゼの骨肉外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）前記プロテーゼの内（管腔）面に適用されるコーティングとして；（ｃ）両面の全てまたは一部に適用されるコーティングとして；（ｄ）整形外科ハードウェア（プレート、スクリューなど）の表面に適用されるコーティングとして；（ｅ）前記プロテーゼ関節（例えば、関節面および他の表面コーティング）およびハードウェア（例えば、ポリアクチ酸スクリューおよびプレート）を含んでなるポリマー中に取り込まれ；および／または（ｆ）整形外科用移植材料を決まった位置に固定するために使用されるセメントの構成要素に取り込まれる、幾つかの様式で適用できる。
【０３０３】
整形外科用移植材料の薬物コーティング、または整形外科用移植材料内への薬物取り込みは、殺菌剤濃度を前記移植表面上に局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率および引き続く感染性合併症の発生を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマー担体は、薬物の付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマー担体は、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨｙｄｒｏＭｅｄ６４０ＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  ＣＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥＴＭ［ＣＴ  ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））ならびにこれらの混合物などのポリマー担体が特に興味深い。
【０３０４】
目的の薬物はまた、医療デバイス上のリン酸カルシウムコーティングまたはヒドロキシアパタイトコーティングに取り込むことができる。
【０３０５】
整形外科用移植材料は、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、移植材料サイズ、表面積、デザインおよびコーティング移植材料部分により変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当業界の適用に応用できる。薬物用量は、単位面積（被覆されるデバイス部分の）当たりの用量関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、有効薬物の適切な表面濃度を判定できる。整形外科用移植材料に対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される必要がある：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、整形外科用移植材料の構成要素を構成するポリマー類に取り込まれるとしても、または担体ポリマーなしで適用されるとしても、適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる整形外科用移植材料部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で整形外科用移植材料表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの最少濃度の１０−７〜１０−４Ｍが表面上に維持されるように整形外科用移植材料表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度（すなわち、１０−４Ｍを超えるが、幾つかの実施形態については低濃度で十分である。）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにドキソルビシンが整形外科用移植材料表面から放出される。前記のとおり、移植材料の感染性汚染の危険性は、最初の３日が最大となる。したがって、特に好ましい実施形態において、大部分（または全ての）薬物が感染を防止するために、最初の７２時間にわたって放出され、その後は通常の治癒にまかせられる。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンの類縁体および誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記類縁体または誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０３０６】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、整形外科用移植材料を構成するポリマー類に取り込まれるとしても、または担体ポリマーなしで適用されるとしても、適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる整形外科用移植材料部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量で整形外科用移植材料表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの最少濃度の１０−５〜１０−６Ｍが維持されるように整形外科用移植材料表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度（すなわち、１０−５Ｍを超えるが、幾つかの実施形態については低濃度で十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにミトキサントロンが整形外科用移植材料表面から放出される。前記のとおり、移植材料の感染性汚染の危険性は、最初の３日にわたって最大となる。したがって、特に好ましい実施形態において、大部分（または全ての）の薬物が感染を防止するために、最初の７２時間にわたって放出され、その後は通常の治癒にまかせられる。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンの類縁体および誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータは、親化合物と比較して前記類縁体または誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０３０７】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用して、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、整形外科用移植材料を構成するポリマー類に取り込まれるとしても、または担体ポリマーなしで適用されるとしても、適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇ（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる整形外科用移植材料部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量で整形外科用移植材料表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの最少濃度の１０−４〜１０−７Ｍが維持されるように整形外科用移植材料表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用するべきである。表面薬物濃度は、多種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度（すなわち、１０−４Ｍを超えるが、幾つかの実施形態については低濃度で十分である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるように５−フルオロウラシルが整形外科用移植材料表面から放出される。前記のとおり、移植材料の感染性汚染の危険性は、最初の３日にわたって最大となる。したがって、特に好ましい実施形態において、大部分（または全ての）の薬物が感染を防止するために、最初の７２時間にわたって放出され、その後は通常の治癒にまかせられる。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルの類縁体および誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記類縁体または誘導体の相対効力に従って調整される（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０３０８】
（ｃ）ポドフィロトキシン類  例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、整形外科用移植材料を構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる整形外科用移植材料部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積の１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で整形外科用移植材料表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシドの１０−５〜１０−６Ｍの濃度が維持されるように整形外科用移植材料表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、種々の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低薬物レベルで十分であるが、１０−５Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間維持されるようにエトポシドが整形外科用移植材料表面から放出される。前記のとおり、移植材料の感染性汚染の危険性は、最初の３日にわたって最大となる。したがって、特に好ましい実施形態において、大部分（または全ての）の薬物が、感染を防止するために最初の７２時間にわたって放出される一方で、その後は通常の治癒にまかせられる。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整する（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与されるなど）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０３０９】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）およびポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の併用が、整形外科用移植材料コーティングの抗菌活性を高めるために利用できることは本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）および／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生剤および／または抗真菌剤と組合わせることができる。
【０３１０】
（Ｌ．  他の医療デバイスおよび移植材料に伴う感染）
移植材料は、多種多様の目的で医療と手術の実施に一般的に用いられる。いくつか挙げると、これらは、排出チューブ、胆管用Ｔ−チューブ、クリップ、縫合糸、メッシュ、バリア（癒着防止用）、吻合デバイス、導管、潅注液、パッキング剤、ステント、ステープル、下大静脈フィルタ、塞栓形成剤、ポンプ（治療剤送達用）、止血移植材料（スポンジ）、組織充填剤、美容移植材料（乳房移植材料、顔面移植材料、プロテーゼ）、骨移植片、皮膚移植片、子宮内デバイス（ＩＵＤ）、結紮糸、チタン移植材料（特に歯科における）、胸部チューブ、鼻腔チューブ、経皮給送チューブ、人工肛門形成デバイス、骨ろう、およびペンローズドレイン、ヘアプラグ、イヤリング、鼻環、および他の穿孔関連移植材料、ならびに麻酔液のような移植材料が含まれる。体内に配置されるといずれの異物も感染を発生する危険性にある−特に移植直後の時期において。
【０３１１】
これら移植材料の薬物コーティング、投薬、表面濃度および放出動態は、整形外科用移植材料に関する上記の実施形態と同一である。さらに患者の管理に使用される感染された溶液／液体により伝達される感染を防止するために、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシルおよび／またはエトポシドを、医療に使用される溶液（保存液、潅注液、生理食塩水、マンニトール、グルコース溶液、脂質、栄養液、および麻酔液）に加えることができる。
【０３１２】
（Ｍ．  眼科用移植材料に伴う感染）
眼内医療デバイス移植材料の主な感染は、白内障手術のための眼内レンズ移植に伴う眼内炎およびコンタクトレンズ使用に二次的な角膜感染である。
【０３１３】
（眼内レンズの感染）
米国において移植された眼内レンズ数は、この１０年間で急激に増加している。現在、１００万枚超の眼内レンズは、大部分（９０％）が後眼房に配置されて毎年移植される。眼内炎は、眼内レンズ配置における最も一般的な感染性合併症であり、手術の約０．３％（１年当たり３，０００症例）が発生する。大部分は手術汚染により、手術４８時間以内に発症する。
【０３１４】
眼内炎の最も一般的な原因は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（原理的にはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、腸球菌、およびＰｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓである。病態症状としては、視朦、眼痛、頭痛、羞明、および角膜浮腫が挙げられる。白内障手術に伴う眼内炎の治療としては、硝子体切除術ならびに全身および／または硝子体内抗生物質療法による治療が挙げられる。大部分の症例は、レンズの除去を必要としないが、合併症症例において視力が、永続的に冒される可能性があり、および／またはレンズは後日除去して交換しなければならない。有効な眼内レンズコーティングは、眼内炎の発生率を減少し、また、交換を必要とする眼内レンズ数を減少すると思われ、これらの移植材料を有する患者の罹患率の低下をもたらすと考えられる。
【０３１５】
好ましい実施形態において、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシル、および／またはエトポシドは、眼内レンズの構成要素の表面に適用されるコーティング中に処方される。薬物（類）は：（ａ）前記レンズの外面に適用されるコーティングとして；（ｂ）前記レンズの内（管腔）面に適用されるコーティングとして；（ｃ）前記レンズの両面の全体または一部に適用されるコーティングとして；および／または（ｄ）前記レンズを構成するポリマー類中に取り込まれる、幾つかの様式で適用できる。
【０３１６】
眼内レンズへの薬物コーティング、または薬物の取り込みにより、殺菌剤濃度をレンズ表面上に局所的に達成でき、したがって細菌のコロニー形成の発生率および引き続く感染性合併症の発生を減少させるが、薬物に対する全身曝露は無視できるものにする。薬物の幾つかにとってポリマーキャリアは、薬物の付着にとって必要ではないが、幾つかのポリマーキャリアは、この実施形態における使用に特に好適である。ポリウレタン類（例えば、ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＩ  ８５Ａ［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨｙｄｒｏＭｅ６４０（登録商標）［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＳＬＩＰ  Ｃ（登録商標）［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥ（登録商標）［ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ］）、アクリルまたはメタクリルコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、セルロース誘導ポリマー類（例えば、ニトロセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー類（例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））ならびにこれらの混合物などのポリマーキャリアが特に興味深い。
【０３１７】
眼内レンズは、種々の形状およびサイズで作製されるので、正確な投与量は、レンズサイズ、表面積、デザインおよびコーティングレンズ部分により変えられる。しかしながら、ある一定の原理が当業界の適用に応用できる。薬物用量は、単位面積（コーティングされるレンズ部分の）当たりの用量関数として算出でき、投与される全薬物量を測定でき、活性薬物の適切な表面濃度を判定できる。眼内レンズに対する薬物の適用方法に関係なく、単独または併用して用いられる好ましい抗癌剤は、以下の投薬ガイドラインに従って投与される必要がある：
（ａ）アントラサイクリン類。例としてアントラサイクリンのドキソルビシンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、眼内レンズ構成要素を構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるドキソルビシンの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる眼内レンズ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ドキソルビシンは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で眼内レンズ表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でドキソルビシンを放出するので、上記投薬パラメータは、ドキソルビシンの最少濃度の１０−７〜１０−４Ｍが表面上に維持されるように眼内レンズ表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているドキソルビシン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低薬物レベルで十分であるが；１０−４Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間、維持されるようにドキソルビシンが眼内レンズ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜１２週の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ドキソルビシンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整する（例えば、ドキソルビシンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ドキソルビシンの半分の効力の化合物は、上記パラメータの２倍で投与されるなど）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０３１８】
アントラサイクリンの他の例としてミトキサントロンを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、眼内レンズを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるミトキサントロンの全用量は、５ｍｇ（０．０１μｇから５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、０．１μｇから１ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる眼内レンズ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜２０μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、ミトキサントロンは、０．０５μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の用量で眼内レンズ表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でミトキサントロンを放出するので、上記投薬パラメータは、ミトキサントロンの最少１０−５〜１０−６Ｍの濃度が維持されるように眼内レンズ表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面上の薬物濃度は、複数種の細菌および真菌に対し致死量であると知られているミトキサントロン濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低薬物レベルで十分であるが；１０−５Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間、維持されるようにミトキサントロンが眼内レンズ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜１２週の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）ミトキサントロンのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整する（例えば、ミトキサントロンの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、ミトキサントロンの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０３１９】
（ｂ）フルオロピリミジン類  例としてフルオロピリミジンの５−フルオロウラシルを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、眼内レンズを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用される５−フルオロウラシルの全用量は、２５０ｍｇ（１．０μｇから２５０ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１０μｇから２５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる眼内レンズ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、５−フルオロウラシルは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５０μｇ／ｍｍ２の用量で眼内レンズ表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度で５−フルオロウラシルを放出するので、上記投薬パラメータは、５−フルオロウラシルの最少１０−４〜１０−７Ｍの濃度が維持されるように眼内レンズ表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、多種の細菌および真菌に対し致死量であると知られている５−フルオロウラシル濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低薬物レベルで十分であるが、１０−４Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間、維持されるように５−フルオロウラシルが眼内レンズ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜１２週の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）５−フルオロウラシルのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整する（例えば、５−フルオロウラシルの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、５−フルオロウラシルの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０３２０】
（ｃ）ポドフィロトキシン類  例としてポドフィロトキシンのエトポシドを利用すると、ポリマーコーティングとして適用されるとしても、眼内レンズを構成するポリマー類に取り込まれるとしても、またはキャリアポリマーなしで適用されるとしても、適用されるエトポシドの全用量は、２５ｍｇ（０．１μｇから２５ｍｇまでの範囲）を超えてはならない。特に好ましい実施形態において、適用される全薬物量は、１μｇから５ｍｇまでの範囲にするべきである。単位面積当たりの用量（すなわち、薬物が適用および／または取り込まれる眼内レンズ部分の表面積の関数としての薬物量）は、表面積１ｍｍ２当たり０．０１μｇ〜１００μｇの範囲内にある必要がある。特に好ましい実施形態において、エトポシドは、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２の用量で眼内レンズ表面に適用すべきである。種々のポリマーコーティングおよび非ポリマーコーティングは、異なる速度でエトポシドを放出するので、上記投薬パラメータは、エトポシドの１０−５〜１０−６Ｍの濃度が維持されるように眼内レンズ表面からの薬物の放出速度と組合わせて利用すべきである。表面薬物濃度は、種々の細菌および真菌に対し致死量であると知られているエトポシド濃度（すなわち、幾つかの実施形態については低薬物レベルで十分であるが、１０−５Ｍ超である）を超えることを確保する必要がある。好ましい実施形態において、抗感染活性が、数時間から数ヵ月の範囲の期間、維持されるようにエトポシドが眼内レンズ表面から放出される。特に好ましい実施形態において、薬物は、１週〜１２週の範囲の期間、有効な濃度で放出される。同様な機能活性を有する（以前に記載された）エトポシドのアナログおよび誘導体は、本発明の目的に利用でき；次に上記投薬パラメータを、親化合物と比較して前記アナログまたは誘導体の相対効力に従って調整する（例えば、エトポシドの２倍効力の化合物は、上記パラメータの半分で投与され、エトポシドの半分の効力の化合物は、上記パラメータなどの２倍で投与される）ことが本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。
【０３２１】
（ｄ）併用療法。アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）の併用が、眼内レンズコーティングの抗菌活性を高めるために利用できることは本明細書に提供された考察に基づいて容易に明白となるはずである。同様にアントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、フルオロピリミジン類（例えば、５−フルオロウラシル）、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、効力を高めるために従来の抗生剤および／または抗真菌剤と組合わせることができる。
【０３２２】
（コンタクトレンズの使用に派生的な角膜感染）
コンタクトレンズは、主として屈折異常の矯正に用いられるが、白内障手術後にも用いられ（Ａｐｈａｋｉｅレンズ）、および「バンデージ（ｂａｎｄａｇｅ）」レンズは、角膜外傷後に用いられる。２千４百万人超の人々が、コンタクトレンズを装用し、その多くの人々は、コンタクトレンズ関連感染から生じる潰瘍性角膜炎を患う。これらの感染は、代表的には事実上細菌性であり、角膜損傷／欠陥に派生的であり、主としてグラム陽性球菌およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａにより引き起こされる。
【０３２３】
コンタクトレンズの薬物コーティングは、眼内レンズに関する上記の実施形態と同一である。さらに感染洗浄／保存液により伝達される感染を防止するために、ドキソルビシン、ミトキサントロン、５−フルオロウラシル、および／またはエトポシドを、コンタクトレンズ保存液に添加し得る。
【０３２４】
前記薬剤のいずれか、またはそれらの誘導体およびアナログは、本発明の精神および範囲から逸脱することなく上記組成物を変化させるために利用され得ることは当業者にとって容易に明白であるはずである。
【実施例】
【０３２５】
（実施例１  マイクロタイターブロス希釈法によるＭＩＣ判定）
（Ａ．種々のグラム陰性菌および陽性菌のＭＩＣアッセイ）
ＭＩＣアッセイを本質的に、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｄ．１９９６．Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ  ｉｎ  ｌｉｑｕｉｄ  ｍｅｄｉａ，ｐ．５２−１１１、Ｌｏｍａｎ，Ｖ編、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ
ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第４版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに記載されたとおりに実施した。簡単に言えば、種々の化合物を、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｕｓおよびＳ．ａｕｒｅｕｓの単離体に対する抗菌活性に関して、９６ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート（Ｆａｌｃｏｎ  １１７７）およびＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロスを用いて好気性条件下、３７℃で２４時間インキュベートしてＭＩＣ（最小阻止濃度アッセイ）について試験した。（Ｔｏｄｄ  Ｈｅｗｉｔｔブロスを用いたＣ７２１（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ試験媒体（ＨＴＭ）を用いたＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ以外、大部分の試験はＭＨＢを用いた）。試験は三連で実施した。この結果を下の表１に提供する。
【０３２６】
（表１）
【０３２７】
【表１】
2010158545.tif 000021
【０３２８】
（Ｂ．抗生物質耐性菌のＭＩＣ）
以下の化合物、ミトキサントロン、シスプラチン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エトポシド、２−メルカプトプリン、ドキソルビシン、６−メルカプトプリン、カンプトセシン、ヒドロキシウレアおよびシタラビンの種々の濃度について、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓの臨床単離体およびバンコマイシン耐性ｐｅｄｉｏｃｏｏｃｕｓ臨床単離体に対する抗菌活性を上記のとおりＭＩＣアッセイについて試験した。増殖阻害（＜１．０×１０−３のＭＩＣ値）を示した化合物としては、ミトキサントロン（両株）、メトトレキサート（バンコマイシン耐性ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）、５−フルオロウラシル（両株）、エトポシド（両株）および２−メルカプトプリン（バンコマイシン耐性ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）が挙げられた。
【０３２９】
（実施例２）
（カテーテル−浸漬コーティング−非分解性ポリマー）
２０ｇ  ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＩ  ８５Ａ（ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）を５０℃で攪拌しながら１００ｍＬ  ＤＭＡＣ：ＴＨＦ（４０：６０）中に溶解することにより、コーティング溶液を調製する。一旦溶解したら、ポリマー溶液を室温に冷却する。２０ｍｇミトキサントロンを２ｍＬのポリウレタン溶液に添加する。均質な混合物が得られるまで溶液を攪拌する。ポリウレタン７フレンチチューブ（Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ
７  Ｆｒｅｎｃｈ  ｔｕｂｉｎｇ）を、ポリマー／薬物溶液中に浸漬し、次いで引き出す。コーティングチューブを風乾（８０℃）する。次いで、サンプルを減圧下で乾燥して、さらにコーティング中の残留溶媒を減少させる。
【０３３０】
（実施例３）
（カテーテル−浸漬コーティング−分解性ポリマー）
２ｇ  ＰＬＧ（５０：５０）を１０ｍＬ  ジクロロメタン：メタノール（７０：３０）中に溶解することにより、コーティング溶液を調製する。一旦溶解したら、２０ｍｇミトキサントロンをポリマー溶液に添加する。一旦この溶液が均質溶液になったら、ポリウレタン７フレンチチューブを、この溶液に浸漬し、次いで引き出す。コーティングチューブを風乾する。次いで、サンプルを減圧下で乾燥して、さらにコーティング中の残留溶媒を減少させる。
【０３３１】
（実施例４）
（カテーテル−浸漬コーティング−薬物のみ）
１ｍＬメタノールを、２０ｍｇミトキサントロンに加える。ポリウレタン７フレンチチューブを、この溶液に浸漬し、次いで引き出す。コーティングチューブを風乾する。次いで、サンプルを減圧下で乾燥して、さらにコーティング中の残留溶媒を減少させる。
【０３３２】
（実施例５）
（カテーテル−浸漬コーティング−薬物含浸）
０．６ｍＬメタノールを、２０ｍｇミトキサントロンに加える。１．４ｍＬ  ＤＭＡＣをゆっくりと加える。ポリウレタン７フレンチチューブをこの溶液に浸漬する。種々の時間（２分、５分、１０分、２０分、３０分）後、チューブを引き出した。コーティングチューブを風乾（８０℃）する。次いで、サンプルを減圧下で乾燥して、さらにコーティング中の残留溶媒を減少させる。
【０３３３】
（実施例６）
（鼓膜切開術用チューブ−浸漬コーティング−非分解性ポリマー）
２０ｇ  ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＩ  ８５Ａ（ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）を５０℃で攪拌しながら１００ｍＬ  ＤＭＡＣ：ＴＨＦ（５０：５０）中に溶解することによりコーティング溶液を調製する。一旦溶解したら、ポリマー溶液を室温に冷却する。２０ｍｇミトキサントロンを２ｍＬのポリウレタン溶液に添加する。均質な混合物が得られるまで溶液を攪拌する。ステンレススチール製鼓膜切開術用チューブを、ポリマー／薬物溶液に浸漬し、次いで引き出す。コーティングチューブを風乾（８０℃）する。次いで、サンプルを減圧下で乾燥して、さらにコーティング中の残留溶媒を減少させる。
【０３３４】
（実施例７）
（カテーテル−浸漬コーティング−非分解性ポリマー）
２０ｇ  ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＩ  ８５Ａ（ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）を５０℃で攪拌しながら１００ｍＬ  ＴＨＦ中に溶解することにより、コーティング溶液を調製する。一旦溶解したら、ポリマー溶液を室温に冷却する。２０ｍｇのエトポシドを２ｍＬのポリウレタン溶液に添加する。均質な混合物が得られるまで溶液を攪拌する。ポリウレタン７フレンチチューブを、ポリマー／薬物溶液に浸漬し、次いで引き出す。コーティングチューブを風乾（８０℃）する。次いで、サンプルを減圧下で乾燥して、さらにコーティング中の残留溶媒を減少させる。
【０３３５】
（実施例８）
（カテーテル−浸漬コーティング−分解性ポリマー）
２ｇ  ＰＬＧ（５０：５０）を１０ｍＬ  ジクロロメタン：メタノール（７０：３０）中に溶解することにより、コーティング溶液を調製する。一旦溶解したら、２０ｍｇエトポシドをポリマー溶液に添加する。一旦この溶液が均質溶液になったら、ポリウレタン７フレンチチューブを、この溶液に浸漬し、次いで引き出す。コーティングチューブを風乾する。次いで、サンプルを減圧下で乾燥して、さらにコーティング中の残留溶媒を減少させる。
【０３３６】
（実施例９）
（カテーテル−浸漬コーティング−薬物のみ）
１ｍＬ  ＴＨＦを２０ｍｇエトポシドに加える。ポリウレタン７フレンチチューブを、この溶液に浸漬し、次いで引き出す。コーティングチューブを風乾する。次いで、サンプルを減圧下で乾燥して、さらにコーティング中の残留溶媒を減少させる。
【０３３７】
（実施例１０）
（カテーテル−浸漬コーティング−薬物含浸）
０．６ｍＬメタノールを２０ｍｇエトポシドを含有する１．４ｍＬ  ＤＭＡＣに加える。ポリウレタン７フレンチチューブをこの溶液に浸漬する。種々の時間（２分、５分、１０分、２０分、３０分）後、チューブを引き出した。コーティングチューブを風乾（８０℃）する。次いで、サンプルを減圧下で乾燥して、さらにコーティング中の残留溶媒を減少させる。
【０３３８】
（実施例１１）
（鼓膜切開術用チューブ−浸漬コーティング−非分解性ポリマー）
コーティング溶液は、２０ｇ  ＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘ  ＡＩ  ８５Ａ（ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）を５０℃で攪拌しながら１００ｍＬ  ＤＭＡＣ：ＴＨＦ（５０：５０）中に溶解することにより調製する。一旦溶解したら、ポリマー溶液を室温に冷却する。２０ｍｇエトポシドを２ｍＬのポリウレタン溶液に添加する。均質な混合物が得られるまで溶液を攪拌する。ステンレススチール製鼓膜切開術用チューブを、ポリマー／薬物溶液に浸漬し、次いで引き出す。コーティングチューブを風乾（８０℃）する。次いで、サンプルを減圧下で乾燥して、さらにコーティング中の残留溶媒を減少させる。
【０３３９】
（実施例１２）
（ポリマーコーティングデバイスに対するドキソルビシンの共有結合）
酸素プラズマ前処理工程有りおよび無しで、ポリウレタン７フレンチチューブ片を、５％（ｗ／ｗ）ポリ（エチレン−コアクリル酸）のＴＨＦ溶液に浸漬する。このサンプルを４５℃で３時間乾燥した。次いで、コーティングチューブを、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および２０ｍｇ／ｍＬドキソルビシンを含んだ水：メタノール（３０：７０）溶液中に浸漬した。種々の時間（１５分、３０分、６０分、１２０分）後、チューブを溶液から取り出し、６０℃で２時間乾燥し、その後２４時間減圧乾燥する。
【０３４０】
（実施例１３）
（デバイス表面に対するドキソルビシンの共有結合）
酸素プラズマ前処理工程を受けたポリウレタン７フレンチチューブ片を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および２０ｍｇ／ｍＬドキソルビシンを含んだ水：メタノール（３０：７０）溶液中に浸漬する。種々の時間（１５分、３０分、６０分、１２０分）後、チューブを溶液から取り出し、６０℃で２時間乾燥し、その後２４時間減圧乾燥する。
【０３４１】
（実施例１４）
（５−フルオロウラシルのポリウレタンカテーテル中への含浸）
１００ｍｇの５−フルオロウラシルを２０ｍｌ無水メタノール中に溶解することにより溶液を調製した。ポリウレタンカテーテルチューブを、この溶液中に１６時間浸漬した。このカテーテルチューブを５０℃で１６時間減圧乾燥した。
【０３４２】
（実施例１５）
（ミトキサントロンのポリウレタンカテーテル中への含浸）
２０ｍｇのミトキサントロン−２ＨＣｌを２０ｍｌ無水メタノール中に溶解することにより溶液を調製した。ポリウレタンカテーテルチューブを、この溶液中に１６時間浸漬した。このカテーテルチューブを５０℃で１６時間減圧乾燥した。
【０３４３】
（実施例１６）
（ドキソルビシンのポリウレタンカテーテル中への含浸）
２０ｍｇのドキソルビシン−ＨＣｌを２０ｍｌ無水メタノール中に溶解することにより溶液を調製した。ポリウレタンカテーテルチューブを、この溶液中に１６時間浸漬した。このカテーテルチューブを５０℃で１６時間減圧乾燥した。
【０３４４】
（実施例１７）
（５−フルオロウラシルによるポリウレタン浸漬コーティング）
１２５ｍｇの５−フルオロウラシルおよび２．５ｇのＣｈｒｏｎｏｆｌｅｘ  ＡＬ８５Ａ（ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）を５５℃で５０ｍｌのＴＨＦに溶解することにより溶液を調製した。この溶液を室温に冷却した。ポリウレタンカテーテルを一端で加重し、溶液に浸漬して次いで直ちに取り出した。各浸漬工程間で１分間の乾燥間隔でこの工程を３回繰り返した。カテーテルチューブを５０℃で１６時間減圧乾燥した。
【０３４５】
（実施例１８）
（５−フルオロウラシルおよびパルミチン酸によるポリウレタン浸漬コーティング）
１２５ｍｇの５−フルオロウラシル、６２．５ｍｇのパルミチン酸および２．４３７ｇのＣｈｒｏｎｏｆｌｅｘ  ＡＬ８５Ａ（ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）を５５℃で５０ｍｌのＴＨＦに溶解することにより溶液を調製した。この溶液を室温に冷却した。ポリウレタンカテーテルは一端で加重し、溶液に浸漬してから直ちに取り出した。各浸漬工程間で１分間の乾燥間隔でこの工程を３回繰り返した。カテーテルチューブを５０℃で１６時間減圧乾燥した。
【０３４６】
（実施例１９）
（ナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ）およびミトキサントロンによるカテーテル浸漬コーティング）
カテーテルを一端で加重し、５％ナフィオン溶液（Ｄｕｐｏｎｔ）中に浸漬してから直ちに取り出す。各浸漬工程間で１分間の乾燥間隔でこの工程を３回繰り返した。カテーテルチューブを室温で２時間乾燥した。４０ｍｌの脱イオン水中、１ｍｇのミトキサントロン−２ＨＣｌにより溶液を調製した。カテーテルチューブを５分間この溶液に浸漬してから、脱イオン水で洗浄し、室温で乾燥した。
【０３４７】
（実施例２０）
（ナフィオンおよびドキソルビシンによるカテーテル浸漬コーティング）
カテーテルを一端で加重し、５％ナフィオン溶液（Ｄｕｐｏｎｔ）中に浸漬してから直ちに取り出した。各浸漬工程間に１分間の乾燥間隔でこの工程を３回繰り返した。カテーテルチューブを室温で２時間乾燥した。４０ｍｌの脱イオン水中、１ｍｇのドキソルビシン−２ＨＣｌにより溶液を調製した。カテーテルを５分間この溶液に浸漬してから、脱イオン水で洗浄し、室温で乾燥した。
【０３４８】
（実施例２１）
（放出用緩衝液の調製）
放出用緩衝液は、８．２２ｇ塩化ナトリウム、０．３２ｇリン酸ナトリウム一塩基（一水和物）および２．６０ｇリン酸ナトリウム二塩基（無水）をビーカーに加えることにより調製した。１Ｌ  ＨＰＬＣグレード水を加え、上記塩類が溶解するまでこの溶液を攪拌した。必要ならば、溶液のｐＨは、０．１Ｎ  ＮａＯＨまたは０．１Ｎリン酸を用いてｐＨ７．４±０．２に調整した。
【０３４９】
（実施例２２）
（カテーテルからの治療剤放出プロフィルを判定するための放出試験）
治療剤負荷のカテーテルサンプルを、１５ｍＬ培養チューブに入れた。１５ｍＬ放出用緩衝液（実施例２１）を培養チューブに加えた。このチューブをテフロン（登録商標）内張りねじ込みキャップで密封し、３７℃オーブン中の回転輪上に置いた。種々の時点で、緩衝液を培養チューブから取り出し、新鮮な緩衝液と交換する。次に取り出された緩衝液を、この緩衝液に含まれた治療剤量について分析する。
【０３５０】
（実施例２３）
（放出用緩衝液中の治療剤のＨＰＬＣ分析）
以下のクロマトグラフィ条件が、放出媒体中の治療剤量を定量するために用いられた：
【０３５１】
【表２】
2010158545.tif 000022
【０３５２】
（実施例２４）
（ポリウレタンフィルムからの５−フルオロウラシル放出プロフィルに対するパルミチン酸の効果）
２５％（ｗ／ｖ）Ｃｈｒｏｎｏｆｌｅｘ  ＡＬ  ８５Ａ（ＣＴ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）溶液は、ＴＨＦ中で調製した。５０ｍｇの５−フルオロウラシルを、４本の各ガラスシンチレーションバイアルに秤量した。種々の量のパルミチン酸を各バイアルに加えた。２０ｍＬのポリウレタン溶液を各シンチレーションバイアルに加えた。固体の全てが溶解するまでサンプルを３７℃で回転させた。次にサンプルを、放出ライナー片上でキャスティング用ナイフを用いてフィルムとしてキャストした。サンプルを風乾してから、一晩真空乾燥した。これらのサンプルの一部を放出試験を実施するために（実施例２２）使用した。図１は、５−フルオロウラシルの放出プロフィルに対するパルミチン酸の効果を示している。
【０３５３】
（実施例２５）
（細菌の種々の株に対する薬物含浸カテーテル試験用の放射拡散アッセイ）
一晩の細菌培養物を、１〜５倍に希釈して最終容量が５ｍｌの新鮮なＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロスにした。次に１００μｌの希釈細菌培養物を、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレート上に拡げた。薬物の有無による試験材料（例えば、カテーテルチューブ）をプレートの中央に置いた。例えば、カテーテルは、典型的には長さ１ｃｍで直径が３ｍｍ（ポリウレタン、シリコンまたは他の好適な材料から作製し得る）であり、浸漬コーティングもしくは薬物含浸コーティングの使用により薬物が充填されている。このプレートを３７℃で１６〜１８時間インキュベートした。次いで試験材料周囲の透明ゾーンを測定し（カテーテルから細菌増殖が阻止されている所までの距離）、これは細菌増殖防止の程度を示した。試験され得る種々の細菌株としては、限定はしないが、以下の：Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｃ４９８  ＵＢ１００５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  Ｈ１８７、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  Ｃ６２２  ＡＴＣＣ  ２５９２３、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  Ｃ６２１が挙げられる。
【０３５４】
幾つかの濃度（２．５ｍｇ／ｍＬおよび５．０ｍｇ／ｍＬ）で５−フルオロウラシルによりコーティングされた１ｃｍのポリウレタンカテーテルを、Ｓ．ａｕｒｅｕｓに対する効果について調べた。２．５ｍｇ／ｍＬの５−フルオロウラシル溶液でコーティングされ、上記のようにＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレート上に置かれたカテーテル周囲の阻止ゾーンは、３５×３９ｍｍであり、５．０ｍｇ／ｍＬの５−フルオロウラシル溶液でコーティングされたカテーテルについては３０×３７ｍｍであった。薬物なしのカテーテルは、阻止ゾーンを示さなかった。これらの結果は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの増殖を阻害する際の、カテーテル上にコーティングされた５−フルオロウラシルの効力を証明している。
【０３５５】
上述から、本発明の具体的な実施形態は、例証目的のために本明細書に記載されているが、種々の改変が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなし得ることが、認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって以外は、限定されるものではない。
【図１】
2010158545.tif 000023