(57)【要約】【課題】オートクレーブ処理でき、一方で依然として作成８時間後の放射化学的純度が９５％より高いという規格に適合する、１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液を提供すること。【解決手段】本発明は、放射線分解の低減やオートクレーブ処理能力など、１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）−溶液の１またはそれ以上の物理的／化学的特徴を改良する方法に関する。その方法は、ａ）１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）−溶液の用意、および、ｂ）弱酸をベースとする少なくとも１種の緩衝剤の１８Ｆ−フルオロ−２−デオキシ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）−溶液への添加、の各段階を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物理的／化学的特徴（即ち、放射化学的安定性）が改良された２−［１８Ｆ
］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（本明細書で１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−
グルコースまたは１８Ｆ−ＦＤＧとも記載される）−溶液を得るための方法、およびかく
して得られる（滅菌）１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液に関する。
【０００２】
近年、核医学の分野において、化合物１８Ｆ−ＦＤＧは、心臓学および神経学における
重要な使用の他に、従来の手段では検出不可能な癌組織を検出する能力、または該疾患の
誤診を訂正する能力を示してきた。これは、細胞が悪性化するときに細胞内で生じる根本
的変化を利用するためである；癌細胞はグルコースを効率的にエネルギーに変換する能力
を失う。結果的に、それらは、２０ないし５０倍までもの、より多くのグルコースを必要
とする。
【０００３】
１８Ｆ−ＦＤＧは、通常、十分に自動化された合成機の補助により調製される。この化
合物は患者に注射される必要があるので、この化合物を含有する溶液は、注射前に滅菌さ
れることが必要である。しかしながら、この化合物の放射化学的純度は、標準的なオート
クレーブ処理段階の間に激烈に低下し、かくしてこの化合物は、欧州および米国薬局方に
より命じられる規格に適合しなくなる。加えて、放射性同位元素の放射線分解および半減
期の両方のために、１８Ｆ−ＦＤＧは、合成後、急速に放射化学的純度を失う。このこと
は、この化合物を使用できる期間を限定している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の目的は、オートクレーブ処理でき、一方で依然として作成８時間後の放射化学
的純度が９５％より高いという規格に適合する、１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコー
ス（ＦＤＧ）−溶液を提供することである。加えて、合成後、溶液中の１８Ｆ−ＦＤＧの
放射線分解の影響を低減させることも本発明の目的である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）−溶液の物理的／化学的特徴の１つまたはそれ以上の改良法であって、
ａ）１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）−溶液を用意すること、および、
ｂ）弱酸をベースとする少なくとも１種の緩衝剤を１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）−溶液に添加すること、
の各段階を含む方法。
（項目２）
改良された物理的／化学的特徴が１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液のオートクレーブ処理される能力であり、かくして該溶液を医学的適用に適するようにする、項目１に記載の方法。
（項目３）
改良された物理的／化学的特徴が、１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液の放射線分解の低減である、項目１に記載の方法。
（項目４）
弱酸をベースとする緩衝剤が、クエン酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
クエン酸塩緩衝剤のｐＨが５．５より低く、好ましくはｐＨ２ないし５．５である、請求項４に記載の方法。
（項目６）
酢酸塩緩衝剤のｐＨが３．０ないし５．５である、項目４に記載の方法。
（項目７）
アスコルビン酸塩緩衝剤のｐＨが３．０ないし５．５である、項目４に記載の方法。
（項目８）
１１０℃ないし１４５℃の温度で１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液をオートクレーブ処理することによる、滅菌１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）−溶液の調製方法。
（項目９）
１３０℃ないし１４０℃の温度で１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液をオートクレーブ処理することによる、滅菌１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）−溶液の調製方法。
（項目１０）
１３４℃の温度で１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液をオートクレーブ処理することによる、滅菌１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）−溶液の調製方法。
（項目１１）
該オートクレーブ処理プロセスが１ないし３０分間実施される、項目８に記載の方法。
（項目１２）
該オートクレーブ処理プロセスが１ないし１０分間実施される、項目８に記載の方法。
（項目１３）
該オートクレーブ処理プロセスが２ないし５分間実施される、項目８に記載の方法。
（項目１４）
項目１の方法によって得られる、物理的／化学的特徴が改良された１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液。
（項目１５）
項目８の方法によって得られる、滅菌フルデオキシグルコース（ＦＤＧ）−溶液。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明に至る研究において、１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液を緩衝することが、物理的／化学的
特徴（即ち、放射化学的安定性）に強い効果があることが判明した。驚くべきことに、弱
酸をベースとする緩衝剤が、１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液の物理的／化学的特徴（即ち、放射化
学的安定性）を、この溶液をオートクレーブ処理して、少なくとも９５％の放射化学的純
度を維持することを可能にする程度まで、改良することが判明した。
【０００６】
本発明によると、このことは、以下の各段階を含む方法により達成される：
ａ）１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）−溶液を用意すること
、および、
ｂ）弱酸をベースとする少なくとも１種の緩衝剤を１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液に添加すること
。
弱酸緩衝剤は、生理的に許容し得るものであるべきであり、好ましくは、クエン酸塩緩
衝剤、酢酸塩緩衝剤、アスコルビン酸塩緩衝剤またはこれらの緩衝剤の組合せである。
【０００７】
１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液の物理的／化学的特徴の改良は、クエン酸塩緩衝剤のｐＨが５．５より低い、特に２ないし５．５のときに得られる。酢酸塩緩衝剤については、これらの特徴は、３．０ないし５．５のｐＨ価で得られる。アスコルビン酸塩緩衝剤は、酢酸塩緩衝剤と同様のｐＨ範囲である３．０ないし５．５で使用される。
【０００８】
１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液のオートクレーブ処理は、１１０℃ないし１５０℃、好ましくは
１３０℃ないし１４０℃、より好ましくは１３４℃の温度で実施する。これらの温度は、
１８Ｆ放射性同位元素の安定性と半減期を考慮して最適であることが判明した。１８Ｆ−
ＦＤＧ−溶液のオートクレーブ処理プロセスは、１ないし３０分間、好ましくは１ないし
１０分間、より好ましくは２ないし５分間実施する。これらの範囲は、１０９．８分間と
いう比較的短い１８Ｆ放射性同位元素の半減期を考慮して最適化された。
【０００９】
続く実施例で本発明をさらに明らかにする。それは、例示説明目的のみのために与えら
れ、本発明の範囲を限定していない。
【実施例】
【００１０】
実施例
実施例１
ｐＨ範囲４．５ないし５．５での１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液のオートクレーブ処理
本実施例では、塩水中の非緩衝溶液と比較して、弱酸で緩衝された１８Ｆ−フルオロ−
デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液の放射化学的純度を研究するために、３回の試験
を実施した。
【００１１】
作成後すぐに、１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液を、ＡＲＴ（活性参照時（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｔｉｍｅ））（ｔ＝０）の放射能濃度３ｍＣｉ／ｍｌに、塩水で希釈する。作成２時間後、１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液０．５ｍｌを有する容器を調製し、緩衝剤（１０ｍＭ）０．１ｍｌと混合し、オートクレーブ処理した。
表１は、様々に緩衝された１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液の、１３４℃で５分間オートクレーブ処理した後の放射化学的純度を示す。測定は、オートクレーブ処理後すぐに、ＫＡＶＯ  ＳｔｅｒｉｍａｓｔｅｒＴＭ  を使用して実行した。
【００１２】
表１
ｐＨ範囲４．５ないし５．５での１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液のオートクレーブ処理
【表１】
2010248244.tif 000002
【００１３】
試験した全緩衝剤は、非緩衝参照サンプルであるＮａＣｌ／ｐＨ６．２よりも高い放射
化学的純度をもたらした。最良の結果をもたらした緩衝剤は、ｐＨ４．５のクエン酸塩緩
衝剤である。オートクレーブ処理しなかったサンプルと比較して、３回の実験のうち１回
のみが１％の放射化学的純度の低下を示した（試験１）。
【００１４】
低ｐＨ範囲（ｐＨ２−３）での１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液のオートクレーブ処理
本実施例では、弱酸でｐＨ２−３に緩衝された１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコー
ス（ＦＤＧ）−溶液の放射化学的純度を研究するために、２回の試験を実施した。
【００１５】
作成後すぐに、１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液を、ＡＲＴ
（１２：００時）の放射能濃度３ｍＣｉ／ｍｌに、塩水で希釈する。作成２時間後、１８
Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液０．５ｍｌを有する容器を調製し
、緩衝剤（１００ｍＭ）０．１ｍｌと混合し、オートクレーブ処理した。
表２は、様々に緩衝された１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液
の、１３４℃で５分間オートクレーブ処理した後の放射化学的純度を示す。
【００１６】
表２
低ｐＨ範囲（ｐＨ２−３）での１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液のオートクレーブ処理
【表２】
2010248244.tif 000003
【００１７】
試験した３種全部の緩衝剤は、非緩衝参照サンプルであるＮａＣｌ／ｐＨ６．２よりも
高い放射化学的純度をもたらした。参照サンプル（放射化学的純度が９％低下）と比較し
て、弱酸で緩衝されたサンプルについて、ほんの２−３％の放射化学的純度の低下が観察
された。全緩衝剤（アスコルビン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩）について、非オートク
レーブ処理サンプル（表１）と比較して、有意な放射化学的純度の低下は測定されなかっ
た。
【００１８】
実施例３
１８Ｆ−ＦＤＧの放射線分解
１８Ｆ−ＦＤＧの放射線分解を約８．５時間にわたり測定した。放射能濃度は、ＡＲＴ
（ｔ＝０）で３ｍＣｉ／ｍｌであった。
２つの緩衝剤を試験し、０．９％ＮａＣｌ／ｐＨ６．９中の参照サンプルと比較した。第１の緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤ｐＨ４．５であり、第２の緩衝剤は、アスコルビン酸塩緩衝剤ｐＨ４．５であった。期間中に、サンプルの放射化学的純度の測定を５回実行した。結果を表３に示す。
【００１９】
表３
１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液の放射線分解
【表３】
2010248244.tif 000004
【００２０】
試験した両緩衝剤中の放射線分解は、０．９％ＮａＣｌサンプルと比較して低減した。
アスコルビン酸塩緩衝剤を使用したときに最大の放射線分解の低減が観察された。８．５
時間後に、ほんの２％の活性の低減が観察された。この低減は、クエン酸塩緩衝剤および
０．９％ＮａＣｌでは、各々４％および６％であった。結論として、１８Ｆ−ＦＤＧは、
アスコルビン酸塩またはクエン酸塩緩衝剤の添加後、これらの緩衝剤を添加しないときよ
りも安定である。
【００２１】
実施例４
１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液のオートクレーブ処理と放射
線分解
サンプルをオートクレーブ処理した後、１８Ｆ−ＦＤＧの放射線分解を約７．５時間にわたり測定した。２つの緩衝剤を試験し、０．９％ＮａＣｌ／ｐＨ６．９中の参照サンプルと比較した。第１は、クエン酸塩緩衝剤ｐＨ４．５であり、第２は、アスコルビン酸塩緩衝剤ｐＨ４．５であった。期間中に、サンプルの放射化学的純度の測定を３回実行した。結果を表４に示す。
【００２２】
表４
１８Ｆ−フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）−溶液のオートクレーブ処理と放射
線分解
【表４】
2010248244.tif 000005
【００２３】
弱酸緩衝剤の添加後、１８Ｆ−ＦＤＧはオートクレーブ処理条件下で安定である。この
緩衝剤を添加しないと、サンプルの放射化学的純度は、９０％未満に劇的に低下する。ク
エン酸塩緩衝剤は、アスコルビン酸塩と比較して、より良好な１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液の安
定性をもたらす。さらに、試験した両緩衝剤中のオートクレーブ処理後の放射線分解は、
ＮａＣｌサンプルと比較して低減した。アスコルビン酸塩緩衝剤を使用したときに最大の
放射線分解の低減が観察された。７．５時間後に、ほんの１％の活性の低減が観察された
。この低減は、クエン酸塩緩衝剤およびＮａＣｌサンプルでは、各々２％および３％であ
った。結論として、１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液は、アスコルビン酸塩またはクエン酸塩緩衝剤
の添加後に、オートクレーブ処理中にこれらの緩衝剤が存在しないときよりも安定である
。オートクレーブ処理後、両緩衝剤中で、１８Ｆ−ＦＤＧ−溶液の放射線分解は低減した
。