(57)【要約】【課題】医薬の中間体として有用なγ-ツヤプリシンを、安価でかつ簡便に、収率良く得る方法を提供する。【解決手段】（１）Ｎ,Ｎジメチルホルムアミド溶媒中で、シクロペンタジエンとナトリウムアミドとを反応させてナトリウムシクロペンタジエニリドを調製し、このナトリウムシクロペンタジエニリドにイソプロピル化剤を反応させてイソプロピルシクロペンタジエンの混合物を得る第１工程、（２）上記イソプロピルシクロペンタジエンの混合物にジクロロケテンを反応させて、7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体の混合物を得る第２工程、及び（３）上記7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体の混合物を塩基性条件下で加溶媒分解し、得られる粗生成物から晶析によりγ-ツヤプリシンを分離する第３工程、からなるγ-ツヤプリシンの製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の（１）〜（３）の工程：
（１）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で、シクロペンタジエンとナトリウムアミドとを反応させてナトリウムシクロペンタジエニリドを調製し、このナトリウムシクロペンタジエニリドにイソプロピル化剤を反応させてイソプロピルシクロペンタジエンの混合物を得る第１工程、
（２）上記イソプロピルシクロペンタジエンの混合物にジクロロケテンを反応させて、7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体の混合物を得る第２工程、
（３）上記7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体の混合物を塩基性条件下で加溶媒分解し、得られる粗生成物から晶析によりγ-ツヤプリシンを分離する第３工程、
からなるγ-ツヤプリシンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の中間体として有用なγ-ツヤプリシンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
γ-ツヤプリシン[５−イソプロピルトロポロン]は、青森ヒバや台湾ヒノキの精油中に含まれる天然物であり、抗菌・抗カビ作用を持つトロポロン類縁体ある。また、抗潰瘍剤であるエグアレンナトリウムの製造中間体である。このγ-ツヤプリシンの製造方法に関しては、次に示すような製造方法が報告されている。すなわち、（１）氷酢酸中、２−クロロ−５−イソプロピルトロポンをリン酸とともに還流してγ-ツヤプリシンを合成する方法が報告され（非特許文献１）、また、この２−クロロ−５−イソプロピルトロポンを、４−イソプロピルアニソールを出発原料にして合成する方法が提案されている（特許文献１）。この方法は、多段階（５工程）であり、超低温反応を含んでいる。更に、危険な試薬を使用するために、操作的に危険を伴う。また、４−イソプロピルアニソールが高価である。
【０００３】
更に、（２）シクロペンタジエンとグリニヤル試薬（エチルマグネシウムブロミド）をテトラヒドロフラン溶媒中、溶媒還流温度で反応させた後、イソプロピルトシレートを反応させてイソプロピルシクロペンタジエンを得、これにジクロロケテンを付加反応させてから塩基性条件下で加溶媒分解し、この粗加溶媒分解生成物を酸性にしてトロポロン化合物を析出させ、更にカラムクロマトグラフィーによりγ-ツヤプリシンとその異性体であるβ-ツヤプリシンを分離して、γ-ツヤプリシンを得る方法が報告されている（非特許文献２）。カラムクロマトグラフィーを工業的に実施する上では、生産性及び生産コストに問題が生じる。例えば、大量の溶媒を使用したり、吸着剤の再生、処理等煩雑な操作が必要となる等、精製コストが高くなり、工業的には好ましくない。
【０００４】
また、（３）ヒノキチオール（β−ツヤプリシン）の製造方法として、シクロペンタジエンとアルカリ金属とからシクロペンタジエニル金属を調製する工程、該シクロペンタジエニル金属とイソプロピル化剤とを反応させて、イソプロピルシクロペンタジエンを取得する工程、該イソプロピルシクロペンタジエン中の５−イソプロピルシクロペンタジエンを１−イソプロピルシクロペンタジエンへ選択的に異性化する工程、該１−イソプロピルシクロペンタジエンとジハロケテンとを反応させてケテン付加体を得る工程、該ケテン付加体を分解する工程からなるヒノキチオールの製造方法が提案されている（特許文献２）。
【０００５】
また、（４）トロポロン化合物特にβ−ツヤプリシンの製造法として、置換もしくは非置換のシクロペンタジエンとジクロロケテンとを付加反応させて、7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン化合物を得、これを塩基の存在下分解しトロポロン化合物を製造するとき、上記化合物を塩基の存在下分解する前に減圧蒸留精製する工程、及び塩基の存在下分解して得た粗トロポロン化合物を蒸留と晶析により精製する工程を行ってトロポロン化合物を製造する方法が提案されている（特許文献３）。更に、シクロペンタジエン類とジクロロケテンとを反応して得たジクロロケテン付加体を加溶媒分解して得られた粗トロポロン化合物を、特定の溶解度パラメーターの溶媒を用いて晶析する粗トロポロン化合物の精製方法が提案されている（特許文献４）
【０００６】
上記の（２）〜（４）の製造方法に見るように、γ-ツヤプリシンが属するトロポロン化合物の製造では、従来、シクロペンタジエンを出発原料とし、これにイソプロピル化剤を反応させてイソプロピルシクロペンタジエンを得、更にジクロロケテンを反応させてケテン付加体を得、これを加溶媒分解して得た粗トロポロン化合物の混合物を精製してトロポロン化合物混合物となし、これから目的のトロポロン化合物を分離している。上記のイソプロピルシクロペンタジエンを得るとき、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、シクロペンタジエンとナトリウムアミドとを反応させてナトリウムシクロペンタジエニリドを得、これにイソプロピル化剤を反応させることにより、イソプロピルシクロペンタジエンの平衡混合物を収率良く、また再現性よく得ることは知られていない。また、粗トロポロン化合物を蒸留や晶析により精製することは知られているが、この粗トロポロン化合物の混合物から、γ-ツヤプリシンを晶析により分離することは知られていない。
【０００７】
また、ナトリウムシクロペンタジエニリドの調製法としては、（ｉ）液体アンモニア中での金属ナトリウムとシクロペンタジエンとの反応（非特許文献３）、（ii）ジメトキシエタンやジグライム等の有機溶媒中での金属ナトリウムとシクロペンタジエンとの反応（非特許文献４）、（iii）テトラヒドロフラン溶媒中での水素化ナトリウムとシクロペンタジエンとの反応（特許文献５）などが知られている。しかして、シクロペンタジエンとナトリウムアミドとを反応させてナトリウムシクロペンタジエニリドを得ることは知られていないし、この反応をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で行うことも知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平3‐193743号公報
【特許文献２】米国特許第6310255号明細書
【特許文献３】特開2001−97915号公報
【特許文献４】特開2002−255887号公報
【特許文献５】特開昭54-63063号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Journal of Organic Chemistry, 1978年、43巻、 3621頁
【非特許文献２】Tetrahedron、1971年、27巻、4889頁
【非特許文献３】Izv. Vyssh. Vchebn. Zaved., Khim. Khim. Technol.、1970年、19巻、1511頁
【非特許文献４】Tetrahedron、1965年、21巻、2313頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記の事情に鑑み、γ-ツヤプリシンを、安価かつ簡便に、収率良く製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、鋭意検討を行った結果、ナトリウムアミドを使用することにより、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で、シクロペンタジエンからナトリウムシクロペンタジエニリドを円滑に調製できることを見出し、またこの方法で調製したナトリウムシクロペンタジエニリドにイソプロピル化剤を反応させて、収率良くまた再現性良くイソプロピルシクロペンタジエン混合物を得ることができ、更に、この混合物を使用して製造した粗生成物から晶析操作により高純度のγ-ツヤプリシンを分離できることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、次の（１）〜（３）の工程：
（１）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で、シクロペンタジエンとナトリウムアミドとを反応させてナトリウムシクロペンタジエニリドを調製し、このナトリウムシクロペンタジエニリドにイソプロピル化剤を反応させてイソプロピルシクロペンタジエンの混合物を得る第１工程、
（２）上記イソプロピルシクロペンタジエンの混合物にジクロロケテンを反応させて、7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体の混合物を得る第２工程、
（３）上記7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体の混合物を塩基性条件下で加溶媒分解し、得られる粗生成物から晶析によりγ-ツヤプリシンを分離する第３工程、
からなるγ-ツヤプリシンの製造方法である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、医薬等又はその中間体として有用なγ-ツヤプリシンを、安価かつ簡便に、収率良く製造することができる。すなわち、ナトリウムシクロペンタジエニリドは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で、ナトリウムアミドとシクロペンタジエンの反応により調製でき、またこれにイソプロピル化剤を反応させることによりイソプロピルシクロペンタジエンの混合物を収率良く、また再現性良く製造でき、更に7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体の混合物の加溶媒分解粗生成物から晶析によりγ-ツヤプリシンを分離したので、γ-ツヤプリシンを安価かつ簡便に、収率良く製造できる利点がある。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のγ-ツヤプリシンの製造方法を、スキームで示し、また各工程について説明する。
【００１５】
【化１】
2010248137.tif 000002
(式中、Ｒはハロゲン原子、メタンスルホニル基、アリールスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基を示す。)
【００１６】
第１工程：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で、シクロペンタジエンとナトリウムアミドとを反応させてナトリウムシクロペンタジエニリドを調製し、このナトリウムシクロペンタジエニリドにイソプロピル化剤（構造式Ｉ）を反応させてイソプロピルシクロペンタジエン（構造式II）の混合物（異性体の混合物）を得る工程である。その際、調製したナトリウムシクロペンタジエニリドの反応液に、イソプロピル化剤（構造式Ｉ）を添加して反応させることができる。
ここで用いるイソプロピル化剤は、次の一般式：
【００１７】
【化２】
2010248137.tif 000003
（式中、Ｒはハロゲン原子、メタンスルホニル基、アリールスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基を示す。）
【００１８】
で示される化合物である。例えば、２−クロロプロパン、２−ブロモプロパン、２−ヨードプロパン、イソプロピルメタンスルホネート、イソプロピルベンゼンスルホネート、イソプロピルトシレート、イソプロピルトリフルオロメタンスルホネート等が挙げられるが、好ましくは２−ブロモプロパンである。
【００１９】
前述した特許文献２には、塩基として水酸化カリウム、イソプロピル化剤として２−ブロモプロパンを使用したイソプロピルシクロペンタジエンの製造方法が記載され、反応溶媒にジメチルスルホキシドを使用してカリウムシクロペンタジエニリドと２−ブロモプロパンとを反応させると５−イソプロピルシクロペンタジエンが選択的に生成し、これを選択的に１−イソプロピルシクロペンタジエンへ異性化することが記載され、更にこの反応をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で行うと、２−イソプロピルシクロペンタジエンが若干優位に生成することが記載されている（１−イソプロピルシクロペンタジエン／２−イソプロピルシクロペンタジエン＝４１／５８）。
【００２０】
そこで、シクロペンタジエンのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に水酸化カリウムを加え反応させ、この反応液を２−ブロモプロパン中に滴下してイソプロピルシクロペンタジエンの混合物を製造したところ、水酸化カリウムのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドへの溶解が影響したためか、カリウムシクロペンタジエニリドの調製に要する反応時間にバラツキが生じ、その結果収率にバラツキが観察された。ところが、本発明によれば、塩基としてナトリウムアミドを用いることにより、ナトリウムシクロペンタジエニリドの調製がスムースに進行し、またその後のイソプロピル化剤（Ｉ）との反応によりイソプロピルシクロペンタジエン（II）の平衡混合物を収率良く、また再現性良く得ることができる。また、上記のナトリウムシクロペンタジエニリドとイソプロピル化剤との反応をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行うには、前述の（ｉ）〜（iii）のナトリウムシクロペンタジエニリド調製法では、それぞれの溶媒をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに置換する必要があるため、製造工程が煩雑になる。
【００２１】
本発明の第１工程において、ナトリウムアミドに対するシクロペンタジエンのモル比は、１〜２の範囲である。ナトリウムアミドに対するイソプロピル化剤のモル比は１〜５であり、好ましくは１〜２の範囲である。ナトリウムアミドに対するＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのモル比は１〜１０であり、好ましくは５〜７の範囲である。反応は−７８℃〜溶媒還流温度で行われ、好ましい反応温度は−５℃〜４０℃の範囲である。イソプロピルシクロペンタジエン（II）は蒸留精製しても良いが、反応を酸性水溶液でクエンチした後、ヘキサン、へプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒で抽出し、その抽出液をそのまま次工程で使用する方が好ましい。
【００２２】
第２工程：上記で得たイソプロピルシクロペンタジエン（II）の混合物にジクロロケテンを反応させて、7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体（構造式III）の混合物を得る工程である。ジクロロケテンは、ジクロロ酢酸クロライドとトリエチルアミンから発生させることができる。第1工程で使用したナトリウムアミドに対するジクロロ酢酸クロライドとトリエチルアミンのモル比は０．５〜２であり、好ましくは０．９〜１．２の範囲である。反応は第1工程の抽出液をそのまま使用し、−７８℃〜溶媒還流温度で行われ、好ましい反応温度は−５℃〜２０℃の範囲である。得られた粗7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体（III）は、蒸留精製するのが好ましい。
【００２３】
第３工程：上記で得た7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体（III）の混合物を塩基性条件下で加溶媒分解し、得られる粗生成物から晶析によりγ-ツヤプリシン（構造式IV）を分離する工程である。この分解反応は、アセトン−酢酸−水混合溶媒中で行われ、反応液還流温度で7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体（III）に対するモル比１〜５の範囲のトリエチルアミンを滴下する。滴下後、溶媒還流温度で１〜１０時間攪拌する。反応終了後、通常の後処理を施し、得られた粗生成物にヘキサン、へプタン、含水メタノール、含水エタノールなどの溶媒を添加し溶解し、この溶液に種晶（γ-ツヤプリシン）を加え、０℃〜室温で攪拌した後に、析出したγ-ツヤプリシンを濾取する。晶析に使用する溶媒の量は7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体（III）の混合物の３〜１０倍量である。溶媒を添加した際に不溶物が観察されたときには、デカンテーションにより上澄みを取ってもよい。
【実施例１】
【００２４】
（１）イソプロピルシクロペンタジエン（II）の混合物の製造
シクロペンタジエン（１４．０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７６．３ｇ）溶液に１５℃以下でナトリウムアミド（７．３ｇ、９２．７％純度）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に２−ブロモプロパン（４１．７ｇ）を１０ ℃以下で滴下した後、１時間攪拌した。反応液に１０%塩酸水溶液（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加えた後、ｎ−ヘキサン（２５０ｍＬ）にて抽出した。ｎ−ヘキサン抽出液を水（１００ｍＬで２回）洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、イソプロピルシクロペンタジエン（II）の混合物のｎ−ヘキサン溶液を得た。
【００２５】
（２）7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体（III）の混合物の製造
上記のイソプロピルシクロペンタジエン（II）の混合物のｎ−ヘキサン溶液に、ジクロロ酢酸クロライド（１７．３ｍＬ）を加えた。５℃以下でトリエチルアミン（２６．５ｍＬ）を１時間２０分間で滴下した後、１時間３０分間攪拌した。反応液に１０％塩酸水溶液（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた後、有機層を分液した。有機層を水（５０ｍＬで２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬで１回）、飽和食塩水（５０ｍＬで1回）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を蒸留して、7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体（III）の混合物（２３．８ｇ：沸点１０５〜１０７℃/５ｍｍＨｇの留分）を得た。
【００２６】
（３）γ-ツヤプリシン（IV）の製造
上記の7,7-ジクロロビシクロ[3.2.0]-ヘプト-2-エン-6-オン誘導体（III）の混合物（４２．０ｇ）のアセトン（１３９ｇ）溶液に酢酸（１１．３ｇ）と水（２２．６ｇ）を加えた後、トリエチルアミン（６６．８ｍＬ）を還流温度で１時間１６分間かけて滴下した後、同温で5時間攪拌した。反応液を放冷し、水（１４０ｍＬ）と１０％塩酸水溶液（１４ｍＬ）を加えた。トルエン（１４０ｍＬで２回）抽出し、合わせた抽出液を水（７０ｍＬで２回）洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣にｎ−ヘキサン（１６０ｍＬ）を加え、約５０℃で攪拌した後、放冷した。溶液部をデカンテーションにて分取した後、種晶（γ-ツヤプリシン）を加えて室温で攪拌した。析出結晶を濾取した後、乾燥してγ-ツヤプリシン（IV）（８．２ｇ、ＧＣ純度９９％以上）を得た。