(57)【要約】【課題】ゼロヘッドスペース容器中に酸素の安定な分圧（ｐＯ2）を有する多分析物参照溶液を提供すること。【解決手段】溶液は、室温で、長い貯蔵寿命および耐用寿命を有する。これらの参照溶液の成分用の原料物質は、低酸素反応性または非酸素反応性について、選別され選択される。これらの参照溶液は、低酸素反応性を有するかまたは酸素反応性を有しない材料で裏打ちされた容器にて包装される。これらの容器は、積層されるが、好ましくは、内層としてのポリプロピレン、中間層としてのアルミニウム箔、およびこのアルミ箔層を物理的損傷から保護する外層を包含する。さらに、安定な品質管理試薬が記述されており、これは、約５個〜約２０個の分析物を試験するのに実行可能な限り少数の製剤として構成され、ここで、各製剤は、ゼロヘッドスペース容器にある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５個〜約２０個の分析物を制御するための品質管理試薬であって、ここで、該分析物の１個は、ｐＯ2であり、該試薬は、実行可能な限り少数の製剤からなり、ここで、各製剤は、別個のゼロヘッドスペース容器にある；
ここで、該製剤の１個は、全包括レベルを与え、該レベルは、約６．４〜約７．４のｐＨ範囲であり、そして所定範囲±４ｍｍＨｇにある規定値でｐＯ2を制御し、ここで、該値は、約２０ｍｍＨｇ〜約７５ｍｍＨｇであり、また、約１０ｍｇ／ｄＬ〜約８０ｍｇ／ｄＬの範囲から選択される規定値でグルコースを制御し、そしてｔＨｂおよびＣＯ−Ｏｘ画分をシミュレートする染料を含有し、該染料は、約５ｇ／ｄＬ〜約１１ｇ／ｄＬのｔＨｂ濃度をシミュレートする；そして
ここで、該品質管理試薬内の他の製剤は、８０ｍｍＨｇ〜６００ｍｍＨｇから選択される所定範囲±４ｍｍＨｇ内の規定値でｐＯ2を制御するが、グルコース、またはｔＨｂおよびＣＯ−Ｏｘ画分をシミュレートする染料を含有しない、
品質管理試薬。
【請求項２】
前記全包括レベルのｐＯ2値が、約２５ｍｍＨｇ〜約７０ｍｍＨｇである、請求項１に記載の品質管理試薬。
【請求項３】
前記全包括レベルのｐＯ2値が、約３０ｍｍＨｇ〜約６０ｍｍＨｇである、請求項１に記載の品質管理試薬。
【請求項４】
前記ｐＨ範囲が、約６．８〜約７．３であり、前記グルコース濃度が、約３０ｍｇ／ｄＬ〜約６０ｍｇ／ｄＬであり、そして前記染料が、約６ｇ／ｄＬ〜約１０  ｇ／ｄＬのｔＨｂ濃度をシミュレートする、請求項２に記載の品質管理試薬。
【請求項５】
前記ｐＨ範囲が、約７．１〜約７．２であり、前記ｐＯ2値が、約３０ｍｍＨｇ〜約６０ｍｍＨｇであり、そして前記染料が、約７ｇ／ｄＬ〜約９ｇ／ｄＬのｔＨｂ濃度をシミュレートする、請求項４に記載の品質管理試薬。
【請求項６】
約１２個〜約２０個の分析物を制御する、請求項５に記載の品質管理試薬。
【請求項７】
５個の製剤からなる、請求項１に記載の品質管理試薬。
【請求項８】
ｐＨ、ｐＣＯ2、ｐＯ2、電解質、ｔＨｂおよびＣＯ−Ｏｘ画分、および代謝物が、尿素およびクレアチニンを除いて、３つのレベルでモニターされる、請求項１に記載の品質管理試薬。
【請求項９】
２つのレベルでモニターされる分析物が、ヘマトクリット、クレアチニンおよび尿素からなる群から選択される、請求項６に記載の品質管理試薬。
【請求項１０】
全包括レベルを与える前記製剤が、３０ｍｍｏｌ／ＬのＭＯＰＳ、２５ｍｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ2、７５ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、３．４ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ、３ｍｍｏｌ／ＬのＣａＣｌ2、３ｍｍｏｌ／ＬのＬｉ+乳酸塩、２．８ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース、２ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸、０．４９ｇ／ＬのＳＲＢ、０．２５ｇ／ＬのＭｏｒｄａｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ７、０．００３ｇ／ＬのＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  １、０．０５ｇ／Ｌの界面活性剤、および０．５ｇ／Ｌの殺生物剤を含有する、請求項１に記載の品質管理試薬。
【請求項１１】
少なくともｐＨ、ｐＯ2、グルコースおよびｔＨｂを制御する全包括レベルの品質管理試薬を製剤する方法であって、該方法は、６．４〜７．４の範囲のｐＨ、２０ｍｍＨｇ〜７５ｍｍＨｇの範囲のｐＯ2、１０ｍｇ／ｄＬ〜８０ｍｇ／ｄＬの範囲のグルコース濃度、および５ｇ／ｄＬ〜１１ｇ／ｄＬのｔＨｂ濃度に対応する染料濃度を有するように、該全包括レベルを作成することを包含する、
方法。
【請求項１２】
少なくともｐＨ、ｐＯ2、グルコースおよびｔＨｂを制御するあるレベルの品質管理試薬を製剤する方法であって、ここで、該レベルは、８０ｍｍＨｇ〜６００ｍｍＨｇの範囲のｐＯ2を有し、該方法は、該レベルからグルコースを省くことを包含する、
方法。
【請求項１３】
さらに、該レベルから、ｔＨｂおよび／またはＣＯ−Ｏｘ画分をシミュレートするのに使用する染料を省くことを包含する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ゼロヘッドスペース容器中に安定酸素分圧を有する多分析物参照溶液であって、ここで、該容器は、以下を包含する多層積層体から形成される：
（ａ）該容器用の内層であって、該内層は、低酸素反応性を有するかまたは酸素反応性を有しない；
（ｂ）該容器用の中間層であって、該中間層は、アルミニウムである；および
（ｃ）該容器用の外層であって、該外層は、アルミニウムである該中間層を物理的損傷から保護する、
多分析物参照溶液。
【請求項１５】
ゼロヘッドスペース容器中に安定酸素分圧を有する多分析物参照溶液であって、ここで、該安定酸素分圧は、請求項１４に記載の前記容器を使用することにより維持され、該多分析物参照溶液は、低酸素反応性または非酸素反応性について選別され選択された化学物質で、調合される、
多分析物参照溶液。
【請求項１６】
パッケージの内容物にアクセスを与えるためのアクセス装置であって、該アクセス装置は、該パッケージ内に全体的に含まれ、そして該パッケージがプローブにより穿刺されるとき、該パッケージからまたはそこへの空気の漏れを防止することができ、該アクセス装置は、以下を包含する：
（ａ）該プローブの該パッケージ内での配置を可能にする特性または部品；および
（ｂ）該パッケージおよびアクセス装置をプローブにより穿刺したとき、該プローブの周りでシールを与えて、該パッケージからまたはそこへの空気の漏れを防止する部品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許出願第０８／７４０，４１０号（これは、１９９６年１０月２９日に出願された）の部分継続出願であり、この出願は、現在、審査中であり、また、米国暫定特許出願第６０／００６，７４２号（これは、１９９５年１１月２日に出願されたが、現在、放棄されている）から優先権を主張している。これらの２つの米国特許出願からの優先権は、３５ＵＳＣセクション１２０の下に、本願に対して主張されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、主として、臨床用参照溶液−品質管理試薬および標準物質（ｃａｌｉｂｒａｔｏｒｓ）の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、ゼロヘッドスペース容器（好ましくは、可撓性箔積層体容器）中に安定な酸素分圧（ｐＯ2）を有する多分析物参照溶液を調製する方法に関する。この溶液は、室温で安定であり長い貯蔵寿命と使用寿命を有する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
臨床研究所は、患者試料の分析用の種々の機器システムを使用する。例えば、ｐＨ／血液ガス機器は、血液ｐＨ、ｐＣＯ2およびｐＯ2を測定する。ＣＯ−Ｏｘｉｍｅｔｅｒ機器は、典型的には、全ヘモグロビン濃度（ｔＨｂ）、およびヘモグロビン画分−オキシヘモグロビン（Ｏ2Ｈｂ）、カルボキシヘモグロビン（ＣＯＨｂ）、メトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）、還元ヘモグロビン（ＨＨｂ）およびスルフヘモグロビン（ＳＨｂ）（集合的に、「ＣＯ−Ｏｘ画分」と呼ぶ）を測定する。イオン選択性電極（ＩＳＥ）機器は、血液電解質（例えば、Ｎａ＋、Ｃｌ−、Ｃａ＋＋、Ｋ＋、Ｍｇ＋＋およびＬｉ＋）の含量を測定する。また、種々の他のパラメータ（例えば、代謝物（例えば、グルコース、乳酸塩、クレアチニンおよび尿素））は、関連した機器システムにより、臨床研究所で測定できる。
【０００４】
現在利用可能な機器システムは、血液の特性の包括的な検査のために、１つの機器にて、血液ｐＨ、気体、電解質、種々の代謝物およびＣＯ−Ｏｘ画分の測定を組合せ得る。例えば、このような分析物の全ては、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ［Ｍｅｄｆｉｅｌｄ，ＭＡ（ＵＳＡ）］製のＲａｐｉｄｌａｂ（登録商標）８６５重症者管理診断システムにより、測定される。
【０００５】
それらのセンサの応答レベルを設定するためには、標準物質が使用される。このような計測システムの精度および信頼性を検証するためには、対照が使用される。
【０００６】
対照とは、分析すべき試料が存在する同じまたは類似のマトリックス中に含有された既知濃度の分析物を有する溶液である。この対照生成物から生じるアッセイ結果は、このアッセイ方法が予想されるように行われていることを保証するために、予想されるアッセイ結果と比較される。
【０００７】
市販の血液ガス分析システムは、１９６０年代以来、利用されている。最も初期の参照材料は、加圧シリンダー中の気体混合物であったが、これらの材料は、依然として、一般的に使用されている。１９７０年代には、液状参照溶液の開発が始まり、試薬が精密気体混合物で平衡化されてゼロヘッドスペースを備えた可撓性容器で包装された製品に至っており、これらは、安定性を維持するための冷却または保存中に予想されるｐＯ2変化を補償するための計算手段のいずれかを必要としている。
【０００８】
このような分析物用の殆どの品質管理材料は、ガラスアンプル中の蒸気圧計水溶液（溶存気体を含む溶液）からなる。これらのアンプル中の液体上の典型的なガスヘッドスペースは、この製品の寿命中にこの溶液内で起こり得る潜在的酸素消費反応に対して、酸素の蓄積を与える。
【０００９】
それらの容器内にガスヘッドスペースがないと、酸素測定用の参照溶液は、安定性を維持するのが困難となる。本発明者は、該不安定性の原因がいくつかあり得ると断定した。
【００１０】
まず、この不安定性は、溶存酸素とこの標準物質または品質管理試薬の他の成分との間の反応性に帰因し得る。これらの他の成分は、この溶存酸素と反応して、その濃度を低下させるか、あるいは、これらの他の成分は、互いに反応して、酸素を発生し、それにより、また、その酸素濃度を変えるか、いずれかであり得る。第二に、この溶液は、微生物で汚染され得、これは、その代謝のために、この酸素含量を変え得る。第三に、この酸素は、その包装材料を通って浸透するかまたはそれと反応し得、また、この参照材料の反応性に影響を与える。
【００１１】
商業上の流通用に製造される参照材料は、その流通網で遭遇する種々の状態に耐えるように作製しなければならず、また、それらを消費者が使用する時間枠（これは、民間研究所および病院に配送される典型的な検定または品質管理溶液について、通常、少なくとも約６ヶ月、好ましくは、約９ヶ月、さらに好ましくは、およそ１年である）内にて、良好な性能を与えるように、充分に安定でなければならない。さらに、参照溶液は、他の試薬と同様に、取扱が容易で使用に便利であり意図した用途の他の設計要件に合う容器に包装すべきである。このことは、種々の分析機器と共に使用される試薬に当てはまる。血液または他の体液の酸素分圧を測定する機器の使用者は、このような参照材料を必要としており、調節装置と共にシリンダー内にある一般的な精密気体混合物よりも、液状材料が有益である。液状参照溶液は、本来、高圧ガスタンクよりも安価であり、安全であり、そして操作が容易である。
【００１２】
ｐＯ2を測定する機器で使用される参照溶液は、過去において製造されているものの、それらは、不安定であり、高価であり、複雑であるか、またはその内容物にアクセスするには信頼できない手段であった。いくつかの参照溶液は、分析機器で使用したとき、酸素レベルの低下速度が履歴性能（ｈｉｓｔｏｒｉｃ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）に基づいて予測できることを考慮すると、この機器が予想酸素レベル（該レベルは、この製品の年代から計算可能である）を計算できるようにすることにより、その有用性が延長された［Ｃｏｎｌｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，４２：６−−Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓ２８１（１９９６）］。一部の開発者は、それが熱密封性（例えば、ＵＳ  ５，４０５，５１０−Ｂｅｔｔｓ）または低気体浸透性（ＵＳ  ４，１１６，３３６−Ｓｏｒｅｎｓｅｎ）または気密（ＵＳ  ４，１６３，７３４−Ｓｏｒｅｎｓｅｎ）であるゆえに選択したプラスチック材料の内層を取り入れた。この内層が不活性なはずであると開示したものもあるが、いかにしてこのような内層を選択するかについての可能性を提供しておらず（ＵＳ  ４，６４３，９７６−Ｈｏｓｋｉｎｓ）、および／または血液ガス目的に適当な精度レベルで酸素を維持できなかった。
【００１３】
今日、市場に出ている殆どの血液ガス／電解質／代謝物／ＣＯ−Ｏｘｉｍｅｔｒｙ／ヘマトクリット品質管理（ＱＣｓ）は、ガラスアンプで供給されており、これは、手で壊して分析者に提供しなければならない。Ｒｕｔｈｅｒ．Ｈ．の米国特許第５，６２８，３５３号（これは、１９９７年５月１３日に登録された）は、自動化装置を記述しており、これは、厚い壁を備えた内径の小さい金属チューブを押し付けることにより、ガラスアンプルを壊して開き、アンプルの底に入り、次いで、このアンプルの内容物を分析機器へと吸引する。このような自動化アンプルブレーカーは、機械的に複雑であり、摩耗および故障リスクを受ける可動部品を必要とし、そして破壊されたアンプルガラスの小片からの妨害および閉塞を受け得る。
【００１４】
１９８０年代では、Ｋｅｖｉｎ  Ｊ．Ｓｕｌｌｉｖａｎは、ガラスアンプルに代わるもの（可撓性ゼロヘッドスペースパッケージ中の血液ガス試薬を有する最初の市販製品）を開示した［米国特許第４，２６６，９４１号；第４，３７５，７４３号；および第４，４７０，５２０号］。いずれのヘッドスペースもなしで、被覆したアルミニウムチューブを、４０〜５０ｍＬの血液ガスＱＣ溶液で満たした。これらのチューブを加圧缶に封入して、気体がなくなるのを防止し、そしてこれらのＱＣ溶液を血液ガス分析機器の試料経路へと流す力の源泉を供給した。Ｓｕｌｌｉｖａｎの包装設計の１個の容器は、約３０本のアンプルの代わりになった。Ｓｕｌｌｉｖａｎの包装は、使用者が多数のアンプルを開く作業および壊れたガラスに付随した危険を軽減した。Ｓｕｌｌｉｖａｎの包装の欠点には、冷却する必要、１年未満の寿命、僅かに３個の分析物のリスト、およびバネ負荷バルブの複雑性およびコストが含まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第４，２６６，９４１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，３７５，７４３号明細書
【特許文献３】米国特許第４，４７０，５２０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、後述するとおりの特徴を達成することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明によれば、詳細に後述するとおりの構成を採用することにより、上記課題が解決される。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、後述するとおりの効果が達成される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１ａ】図１ａは、本発明の４側面多層パッケージの側面図である。
【図１ｂ】図１ｂは、この包装の３個の層を示す断面図である。
【図１ｃ】図１ｃは、図１ａのパッケージの第一末端図である。
【図１ｄ】図１ｄは、３側面中心継ぎ目パッケージの正面図である。
【図２】図２は、本発明の方法で使用されるアクセス装置の側面図である。
【図３】図３は、プローブの側面図であり、これは、その箔積層体に穴を開け、そして図２のアクセス装置に嵌る。
【図４ａ】図４ａは、本発明の箔積層体容器と共に使用できるクランプ留め位置づけ装置の線図である。
【図４ｂ】図４ｂは、図４ａの装置の上面図である。
【図４ｃ】図４ｃは、図４ａの装置の側面図である。
【図５】図５は、本発明の新規な包装に含まれる典型的な製剤の予測貯蔵寿命を示すアレニウス線図である。
【図６】図６は、耐用寿命研究をグラフで示しており、ここで、代表的な自動化品質管理製剤のｐＯ2は、長時間にわたって測定され、ここで、その穿刺プローブからこの箔積層体パウチの流体選択バルブへと溶液を運搬するのに使用される配管は、Ｎｙｌｏｎ（登録商標）［ＤｕＰｏｎｔ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ，ＵＳＡ］またはＨｙｔｒｅｌ（登録商標）６３５６［ＤｕＰｏｎｔ］のいずれかであった。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、ガラスアンプルの限界（例えば、その液体の上のヘッドスペースによる気体値の室温に対する感受性、およびそれらを壊して開いたときに形成される鋭い縁部またはアンプル開放中に裂け得る鋭いガラス小片から生じる厄介な問題）を克服するだけでなく、上記Ｓｕｌｌｉｖａｎのゼロヘッドスペース包装の限界も克服する。本発明の安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液は、ゼロヘッドスペースを備えた容器（好ましくは、可撓性箔積層体容器）で包装され、そして約１〜３年の寿命にわたって、室温で安定である。
【００２１】
酸素測定のための参照溶液（酸素参照溶液）用の保存容器のさらに別の欠点は、保存中での流体の完全性を維持しつつ、使用のためにこの流体にアクセスするのに、開口部またはバルブが必要なことであった。バルブ構造に利用できる材料およびこのバルブを組み込むためにその障壁層を破る必要性は、流体の安定性を弱め得る。本発明の方法で使用される好ましい箔積層体容器のために本明細書中で開示されたアクセス装置は、その問題を解決する。一体型バルブが簡潔であるために、費用削減および多大な信頼性が得られるはずである。
【００２２】
さらに、本発明のゼロヘッドスペース中に安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液は、このような容器１個が、現在、市場に出ている３０個またはそれ以上のアンプルの箱に相当し得る点で、費用削減が得られる。さらに、本発明の５レベル品質管理（ＱＣ）試薬（これは、５個〜約２０個の分析物を制御するのに有用である）中に製剤を合併した点で、費用削減が得られる。ｐＨ／血液ガス／電解質／代謝物／全ヘモグロビン（ｔＨｂ）／ヘマトクリットおよびＣＯ−Ｏｘｉｍｅｔｒｙ分析物を制御する製剤の数を少なくしたことにより、分析機器システムに対して、時間が節約されるので、さらに多くの患者試料が分析できるようになり、結果的に、アッセイ費用を最小にする。
【００２３】
（発明の要旨）
本発明の１目的は、ＱＣおよび標準物質送達の自動化を可能にしつつ、全血分析機器と共に使用されるＱＣおよび標準物質用の保存容器として、ガラスアンプルの欠点を克服することにあった。１局面では、本発明は、血液分析物を測定する機器用の対照として使用される酸素参照溶液用の保存容器としてのガラスアンプルの問題を克服する。本明細書中では、酸素参照溶液用の新規な可撓性パッケージが開示されている。
【００２４】
このパッケージは、積層フィルムから製造され、低い酸素反応性を有するかまたは酸素反応性がない内層（好ましくは、ポリプロピレン）、中間層としてのアルミ箔、およびこのアルミ箔層を物理的損傷（例えば、摩耗または腐食）から保護する外層を包含する。その継ぎ目は熱密封されるのに対して、この積層した層を破ることなく、このバッグの内壁には、その保存期間後にこの溶液へのアクセスを可能にするための任意のアクセス装置が装着される。この箔積層体包装は、機械的に簡単にできる。
【００２５】
安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液を容器から血液分析機器へと運搬するための好ましい配管もまた、開示されている。このような配管は、可撓性であり、そして比較的に気体不浸透性であって、１０〜１００、好ましくは、７０〜９４、さらに好ましくは、８０〜８４のデュロメーター（ショアーＤスケール）を有する。このような配管には、ポリアミド縮合重合体が好ましく、ポリエステル／ポリエーテルブロック共重合体またはポリエステルエラストマーは、さらに好ましく、Ｎｙｌｏｎ（登録商標）［ＤｕＰｏｎｔ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ（ＵＳＡ）］およびＨｙｔｒｅｌ８２３８（登録商標）［ＤｕＰｏｎｔ］は、特に好ましい。
【００２６】
本発明の他の目的は、ゼロヘッドスペース容器中で安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液を提供することであり、ここで、これらの溶液は、室温で、少なくとも６ヶ月、好ましくは、少なくとも９ヶ月、さらに好ましくは、少なくとも約１年、さらにより好ましくは、１年より長く、さらにより好ましくは、２年から３年まで、安定である。他の分析物のうち酸素測定に使用されるゼロヘッドスペース環境で多分析物参照溶液の最も不安定な成分は、通常、ｐＯ2である。このような多分析物参照溶液のｐＯ2を所定範囲内で維持する方法が提供されている。これらの方法の中心は、酸素反応性である物質を有する参照溶液中にて、この酸素の接触を最小にする原理である。
【００２７】
本発明の好ましい箔積層体包装（これは、本発明の安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液を含有する）の裏打ちは、酸素とのその低い反応性について、選択される。この箔積層体（好ましくは、泊積層体パウチ）の好ましいポリプロピレン裏打ちは、それが酸素に対して実質的に不活性であるように、選択された。
【００２８】
さらに、本発明の安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液の他の成分用の原料物質（特に、有機原料物質）もまた、低酸素反応性について、選別される。一部の原料物質は、このような多分析物参照溶液のｐＯ2を不安定にするのに充分に酸素反応性である不純物を含有することが分かった。
【００２９】
さらに、本発明の目的は、安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液のパネルを提供することであり、これは、実行可能な限り少数の容器中で、約５個〜約２０個の分析物（例えば、５個の箔積層体中の品質管理試薬（５レベルＱＣ試薬））を制御し、ここで、各ゼロヘッドスペース容器中には、異なる製剤が存在する。非常に多くの重要な分析物を実行可能な限り少数の容器中で配合することの鍵は、（１）全包括レベル（ａｌｌ−ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ  ｌｅｖｅｌ）で、低ｐＨ／低ｐＯ2／低グルコース／低ｔＨｂ製剤を使用すること；および（２）グルコースから、また、ｔＨｂおよび／またはＣＯ−Ｏｘ画分をシミュレートするのに必要な染料から、中ｐＯ2および高ｐＯ2参照溶液を分離することにある。
【００３０】
本発明の多分析物参照溶液に対して低いと考えられるｐＨ範囲は、約６．４〜約７．４である。低ｐＯ2範囲の例には、約２０ｍｍＨｇ〜約７５ｍｍＨｇがある。中ｐＯ2〜高ｐＯ2の例には、約８０ｍｍＨｇ〜約６００ｍｍＨｇがある。典型的な低グルコース濃度は、約１０ｍｇ／ｄＬ〜約８０ｍｇ／ｄＬである。典型的な低染料濃度は、約５ｇ／ｄＬ〜約１１ｇ／ｄＬのｔＨｂ濃度に対応する。
【００３１】
このような試薬を調製する方法は、これらの方法により調製される試薬と同様に、開示されている。さらに、５個の製剤から構成されるこのような品質管理試薬（５レベルＱＣ試薬）の代表的な実施態様が開示されている。
【００３２】
本明細書中では、臨床分野にて、本発明のゼロヘッドスペース容器中で安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液を使用することが例示されているものの、それらはまた、酸素分析が必要な他の分野のうちとりわけ、環境分野および生物工学分野で使用され得る。例えば、本発明の溶液は、発酵分析で有用である。
【００３３】
（略語および商標）
ＡＱＣ  −  自動化品質管理試薬
Ｂｒｉｊ  ７００（登録商標）  −  ０．０１％のＢＨＡおよび０．００５％のクエン酸（防腐剤として）を有するポリオキシエチレン１００ステアリルエーテル［ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ，ＵＳＡ）製の界面活性剤］
ＣＤＣ  −  Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（以前は、Ｃｉｂａ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
ＣＯＨｂ  −  カルボキシヘモグロビン
ＣＯ−Ｏｘ  −  それぞれ、全ヘモグロビンおよびヘモグロビン画分（例えば、Ｏ2Ｈｂ、ＭｅｔＨｂ、ＣＯＨｂ、ＳＨｂおよびＨＨｂ）を測定するための機器および方法のためのＣＯ−ＯｘｉｍｅｔｅｒおよびＣＯ−Ｏｘｉｍｅｔｒｙ
Ｃｏｓｍｏｃｉｌ  ＣＱ（登録商標）  −  ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩、２０％［Ｚｅｎｅｃａ  Ｂｉｏｃｉｄｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ，ＵＳＡ）製の殺生物剤］
Ｄａｎｔｏｇａｒｄ（登録商標）  −  水中の３２％の１，３−ビス（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチルヒダントインおよび７．５％のヒドロキシメチル−５，５−ジメチルヒダントイン［Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）製の殺生物剤］
ＥＤＴＡ  −  エチレンジアミン四酢酸
Ｈｃｔ  −  ヘマトクリット
ＨＤＰＥ  −  高密度ポリエチレン
ＨＥＰＥＳ  −  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸［３７℃で７．３１のｐＫａ］
ＨＨｂ  −  還元ヘモグロビン
ＨＩＤＡ  −  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸
ＩＳＥ  −  イオン選択性電極
ＬＬＤＰＥ  −  線状低密度ポリエチレン
Ｍ２８８  −  Ｍｏｄｅｌ  ２８８  Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ  Ａｎａｌｙｚｅｒ［Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：Ｍｅｄｆｉｅｌｄ，ＭＡ（ＵＳＡ）］
ＭｅｔＨｂ−メトヘモグロビン
ＭＩＴ  −  メチルイソチアゾロン［Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＧｍＢＨ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ，ＵＳＡ）製の殺生物剤］
ＭＯＰＳ  −  ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸［３７℃で７．０１のｐＫａ］
Ｍ．Ｙｅｌｌｏｗ  ７  −  Ｍｏｒｄａｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ７
Ｏ2Ｈｂ  −  オキシヘモグロビン
Ｐ．Ｂ．Ｖｉｏｌｅｔ  −  Ｐａｔｅｎｔ  Ｂｌｕｅ  Ｖｉｏｌｅｔ
ＰＥ  −  ポリエチレン
ｐＣＯ2  −  二酸化炭素の分圧
ｐＯ2  −  酸素の分圧
ＰＰ  −  ポリプロピレン
ＰｒｏＣｌｉｎ  ３００（登録商標）  −  ９４％の変性グリコール中の３％アルキルカルボキシレートを伴う２．３％の５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンおよび０．７％の２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン［Ｒｈｏｍ  ＆  Ｈａａｓ  Ｃｏ．（Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）製の殺生物剤］
ＰＳＩ  −  １平方インチあたりのポンド数
ＰＶＣ  −  ポリ塩化ビニル
ＰＶＦ  −  ポリフッ化ビニル
ＱＣ  −  品質管理
Ｓａｒａｎ（登録商標）  −  ポリ塩化ビニル［Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ，ＵＳＡ）］
ＳＨｂ  −  スルホヘモグロビン
ＳＲＢ  −  スルホローダミンＢ（染料；ＣＡＳ  ＃３５２０−４２−１）
ｔＨｂ  −  全ヘモグロビン
ＴＴＦ  −  故障までの時間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｆａｉｌｕｒｅ）。
【００３４】
（発明の詳細な説明）
（箔積層体包装）
１局面では、本発明は、酸素参照溶液用の新規な可撓性包装に関する。全血分析機器で使用される典型的な酸素参照溶液は、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムの塩、ｐＨ緩衝液、重炭酸ナトリウム、カルシウムキレート化剤、界面活性剤、および殺生物剤を含有し、これらは、充填前には、二酸化炭素／酸素気体混合物で、部分真空下にて、平衡化されている。典型的な酸素分圧は、約３０ｍｍＨｇから約７００ｍｍＨｇまでであるが、２０００ｍｍＨｇ程度の高い分圧（すなわち、常態よりも高い分圧）は、０程度の分圧（酸素は存在しない）と同様に、使用できる。
【００３５】
本明細書中で記述した包装は、その包装材料として多層フィルムを使用することにより、この酸素参照溶液を安定化する。さらに、このパッケージは、この溶液を除去するための独特のアクセス装置を包含する。このアクセス装置は、この容器の外側に露出していない。その代わりに、それは、この容器内に密封されており、その結果、このアクセス装置をこのパッケージの継ぎ目内またはこの容器の壁を通って密封することとは対照的に、その使用前の保存中に、このシールの回りで漏れが発生することはない（この場合、それは、密封されていると予想される）。
【００３６】
本明細書中で記述した箔積層体包装は、新規である。第一に、この包装材料は、その内層が酸素と反応性でないことについて、選択される。第二に、その層の厚さは、以前の可撓性パッケージの厚さとは異なる。第三に、本明細書中で記述したパッケージは、任意の新規なバルブまたはアクセス装置を有し、これは、漏れの量を少なくして、この容器の内容物の完全性を良好に維持する。第四に、この技術領域の全ての従来技術は、そのパッケージの全周の回りに１個の連続シールの保証を備えた４側面バッグに基づいていたのに対して、本明細書中では、３側面中心シールパウチが開示されており、これは、適当な場所で、そこを通って密封するための積層体の２個の層を有し、他の場所で、その４個の層を有し、また、１バックあたり６個の応力点（ここで、積層体が３６０°で折り畳まれ、従って、気体交換を可能にする薄いチャンネルが得られると予想され得る）を有する。
【００３７】
本発明の箔積層体包装は、その内容物を温度および大気圧の変化に対して非感受性とするために、この酸素参照溶液の上に気体のいずれかのヘッドスペースなしで、真空下にて、充填される。適当な充填容量は、１０ｍＬと１０００ｍＬの間、好ましくは、約２０〜２５０ｍＬである。
【００３８】
この多層箔積層体包装は、「フィルム」の表題の表題にて、以下で詳細に記述する。このアクセス装置は、同様に、「アクセス装置」の表題にて、以下で詳細に記述する。
【００３９】
（安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液）
他の局面では、本発明は、ゼロヘッドスペース容器（好ましくは、本明細書中で記述した可撓性箔積層体包装）にて、安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液を調製する方法に関する。「安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液」との語句は、本明細書中では、ｐＯ2＋１個またはそれ以上の分析物用の標準物質または対照として使用される参照溶液を意味するように定義されており、ここで、該参照溶液のｐＯ2は、所定範囲内で維持される。このような範囲の代表例には、規定値±４ｍｍＨｇ、あるいは、規定値±２％、好ましくは、±１％である。
【００４０】
安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液の例には、以下が挙げられる：（１）ｐＯ2、ｐＨおよびｐＣＯ2を検定または制御する安定なｐＯ2を有する血液ガス参照溶液；（２）ｐＯ2、ｐＨ、ｐＣＯ2および電解質（例えば、Ｎａ+、Ｃｌ-、Ｋ+、Ｃａ++、Ｌｉ+およびＭｇ++）を検定または制御する血液ガスおよび電解質参照溶液；（３）ｐＯ2、ｐＨ、ｐＣＯ2および代謝物（例えば、グルコース、乳酸塩、ビリルビン、尿素およびクレアチニン）を検定または制御する血液ガス／電解質および代謝物参照溶液；（４）血液ガス／電解質／代謝物およびｔＨｂ参照溶液；（５）血液ガス／電解質／代謝物／ｔＨｂおよびＣＯ−Ｏｘ画分参照溶液；（６）酸素測定に使用される参照溶液であって、ｐＨ、ＣＯ2、電解質、代謝物、ｔＨｂ、ＣＯ−Ｏｘ画分およびＨｃｔから選択される１個またはそれ以上の他の分析物を検定または制御する参照溶液。
【００４１】
本発明の安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液により検定または制御されるｐＯ2範囲としては、０ｍｍＨｇと１０００ｍｍＨｇの間の範囲、２０〜７００ｍｍＨｇの範囲および３０〜５００ｍｍＨｇの範囲が典型的である。血液ガスを検査する本発明の多分析物参照溶液により検定または制御される代表的なｐＯ2範囲は、０〜１５０ｍｍＨｇの間の範囲、５〜１００ｍｍＨｇの範囲、および１５〜７５ｍｍＨｇの範囲がある。
【００４２】
１〜約３年の所望の寿命にわたって、安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液のｐＯ2を所定範囲内で維持するための方法は、「安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液を調製する方法」の表題にて、以下で詳細に記述されている。
【００４３】
本発明の代表的な５レベルＱＣ試薬は、「代表的なＱＣおよび標準物質試薬の分析物レベルおよび製剤」の副題にて、以下で記述されている。重要な全包括的レベル（以下にレベル３で例示される）は以下にその副題で記述する。
【００４４】
（安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液を調製する方法）
他の測定のうち、酸素測定に使用されるゼロヘッドスペース容器中の多分析物参照溶液の最も不安定な成分は、通常、ｐＯ2である。このような多分析物参照溶液のｐＯ2を所定範囲内（すなわち、例えば、規定値±４ｍｍＨｇ、あるいは、±２％、好ましくは、±１％）で維持する方法が提供されている。
【００４５】
ゼロヘッドスペース容器中の多分析物参照溶液中のｐＯ2の安定性を維持する方法の中心は、このような溶液中の酸素の酸素反応性材料との接触を最小にすることである。以下に詳述するように、本発明の安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液用の箔積層体包装の裏打ちは、酸素とのその低い反応性について、選択される。ＰＰは、本発明の可撓性ゼロヘッドスペース包装に好ましい裏打ち材料である。
【００４６】
さらに、安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液を調製する本発明の方法は、低酸素反応性または酸素反応性を有しないことについて選別された成分で、このような参照溶液製剤を調製することを包含する。代表的な原料選別工程は、以下で提供する。低酸素反応性または酸素反応性を有しないことについて、有機物質を選別することは、特に重要である。以下で示すように、一部の原料物質は、ゼロヘッドスペース容器中のこのような多分析物参照溶液のｐＯ2を不安定にするのに充分に酸素反応性である不純物を含有することが分かった。
【００４７】
さらに、実行可能な限り多くの重症者管理分析物を検出するために、最小数のゼロヘッドスペース容器にて、安定なｐＯ2を有する多分析物参照溶液を調製する方法が提供されている。以下では、このような製剤の例を述べる。再度、低酸素反応性は、安定な製剤を調製するのに重要である。全包括レベルを調合することが重要であり、ここで、このｐＯ2は、低ｐＨ（例えば、ｐＨ  ７．１３または７．１５）で、および低グルコース濃度（例えば、４６または５０ｍｇ／ｄＬ）および低染料濃度で、低い（例えば、３０ｍｍＨｇ、４０ｍｍＨｇまたは５０ｍｍＨｇ）。
【００４８】
さらに、このような試薬の他のレベルに関して、中ｐＯ2および高ｐＯ2を検査する製剤を、グルコースから、また、ｔＨｂおよび／またはＣＯ−Ｏｘ画分をシミュレートするのに必要な染料から分離することは、重要である。代表的な製剤を以下に提供する。
【００４９】
（代表的なＱＣおよび標準物質試薬の分析物レベルおよび製剤）
分析機器の試験時間を最大にし費用を最小にするように、本発明の多分析物参照溶液パネル［すなわち、好ましい品質管理（ＱＣ）試薬］用の最小数の製剤を調製することが望ましい。しかしながら、本発明の包装でヘッドスペースがないことにより、従来のガラスアンプル包装（これは、容量ごとの基準で、溶液中よりもヘッドスペース中にて、大体、３２倍多くの酸素を有する）とは異なり、本発明の包装が酸素の蓄積を有しないという点で、最大数の分析物を検査する製剤の数を最小にするという目標は、困難となる。酸素の蓄積がないと、これらの溶液中の有機物質（例えば、グルコース、およびヘモグロビンをシミュレートするのに使用する染料）、またはこのような原料物質中の不純物は、溶液中に存在する酸素と反応して、それにより、溶液中のｐＯ2が低下する。
【００５０】
非常に多くの重要な分析物を実行可能な限り少数の容器中で配合することの鍵は、（１）全包括レベルで（本明細書中ではレベル３が代表する）、低ｐＨ／低ｐＯ2／低グルコース／低ｔＨｂ製剤を使用すること；および（２）グルコースおよび染料から、中ｐＯ2および高ｐＯ2参照溶液を分離することにある。５レベル品質管理試薬の典型的な製剤を、以下で提供する。このような５レベルＱＣは、約５個〜約２０個の分析物、好ましくは、約１２個〜約２０個の分析物（これは、ｐＨ、ｐＯ2、ｐＣＯ2、電解質、代謝物、ヘマトクリット、ｔＨｂおよびＣＯ−Ｏｘ画分を含有する）を組み合わせる。このようなＱＣ試薬の全包括レベルは、以下の分析物レベルを制御する：
（１）低ｐＨ（約６．４〜約７．４、さらに好ましくは、約６．８〜約７．３、さらにより好ましくは、約７．１〜約７．２）；
（２）約２０ｍｍＨｇ〜約７５ｍｍＨｇ、さらに好ましくは、約２５ｍｍＨｇ〜約７０ｍｍＨｇ、さらにより好ましくは、約３０ｍｍＨｇ〜約６０ｍｍＨｇのｐＯ2；および
（３）約１０ｍｇ／ｄＬ〜約８０ｍｇ／ｄＬ、さらに好ましくは、約３０ｍｇ／ｄＬ〜約６０ｍｇ／ｄＬの低グルコース濃度；および
（４）約５ｇ／ｄＬ〜約１１ｇ／ｄＬ、好ましくは、約６ｇ／ｄＬ〜約１０ｇ／ｄＬ、さらに好ましくは、約７ｇ／ｄＬ〜約９ｇ／ｄＬのヘモグロビン濃度に対応する低染料濃度。
【００５１】
以下の表１は、本発明の代表的な５レベル自動品質管理試薬（「５レベルＡＱＣ」）用の典型的な分析物レベルを示す。
【００５２】
【表１】
2010101908.tif 000002
さらに、これらの参照溶液の分析物レベルは、分析物としてのｔＨｂだけでなく、他のＣＯ−Ｏｘ画分（表１で示したＯ2Ｈｂ、ＣＯＨｂ、ＭｅｔＨｂ、ＳＨｂおよびＨＨｂ）も含むことが好ましい。従って、以下のように、代表的な全包括レベル（レベル３）により、１６個の分析物が制御される：
血液ガス        ｐＨ、ｐＣＯ2、ｐＯ2
電解質          Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++、Ｃｌ-
代謝物          グルコース、乳酸塩、ビリルビン
ＣＯ−Ｏｘ      ｔＨｂ、Ｏ2Ｈｂ、ＣＯＨｂ、ＭｅｔＨｂ、ＨＨｂ。
【００５３】
表２は、５レベルＡＱＣを調製するのに使用できる代表的な製剤を示す。Ｈｃｔ、クレアチニンおよび尿素だけは２レベルでモニターするのが好ましいものの、他の分析物は、５個の製剤にて、３レベルでモニターされる。
【００５４】
【表２】
2010101908.tif 000003
（典型的な好ましい全包括レベル（レベル３）製剤）
５レベルＡＱＣの好ましい全包括レベル（ここで、レベル３と称する）製剤は、約５個〜約２０個、好ましくは、約１２個〜約１８個、さらに好ましくは、約１４個〜約１６個の分析物を制御する。以下は、１４個の成分を含有する典型的な好ましい製剤である：
【００５５】
【表２０】
2010101908.tif 000004
加速安定性研究は、その好ましい全包括レベル（レベル３）製剤について、以下で開示する。
【００５６】
以下の分析物レベルは、好ましい全包括レベル（レベル３）製剤から得た：
【００５７】
【表２１】
2010101908.tif 000005
加速安定性研究を実行して室温での予想寿命に対するアレニウスプロットを作成するために、そのロット全体から得たバッグをランダムに選択し、そして適当な時間間隔にて、高温で、応力を加えた。使用した方法は、以下で記述する方法と類似していた。ｐＯ2（最も安定性の低い分析物）に対する結果を、表３で示す。
【００５８】
【表３】
2010101908.tif 000006
以下の表は、推定寿命を誘導するためのアレニウス計算を示す。
【００５９】
【表４】
2010101908.tif 000007
代表的なレベル３製剤について、相関係数として０．９４を用いて、８７５週間（すなわち、１７年間）の予定室温寿命が見積もられた。大ざっぱなやり方（これは、１０℃の反応温度の上昇あたりの反応速度の最小変化が、２倍の増加であるという事実に頼っている）を使用して、さらに控えめな見積もりを行うことができる。４５℃で２ヶ月目の故障に基づいて、本発明者は、２５℃で、少なくとも８ヶ月まで、故障は起こらないと推定している。しかしながら、本発明者は、１０℃上昇あたりの反応速度の増加が、３倍未満のいずれかであることは殆どありそうにないと考えている。従って、本発明者は、代表的なレベル３製剤の寿命の現実的であるが依然として控えめな見積もりが、少なくとも１８ヶ月であると考えられている。
【００６０】
（製剤の調製）
本発明の製剤を調製するには、上で挙げた気体レベルを達成するために、全ての溶液は、適当な気体を用いた蒸気圧測定（ｔｏｎｏｍｅｔｒｙ）を必要としている。気体値は、レベル４および５について、上で常に挙げられているとは限らないものの、蒸気圧測定は、依然として、これらの気体センサに対するヒステリシスおよびドリフト効果を最小にする気体レベルを達成するために、望ましい。
【００６１】
この蒸気圧測定は、２５℃または３７℃または５０℃のような温度で実施でき、もちろん、温度の選択は、この蒸気圧測定気体の組成に影響を与える。さらに重要なことには、蒸気圧測定は、大気圧以下（好ましくは、３００〜５００ｍｍＨｇの範囲）で実行すべきであり、その結果、もし、これらの溶液を高地（ここでは、大気圧は、通常よりも低い）、または温暖環境で使用するなら、気体放出が起こらない。明らかに、この蒸気圧測定温度が高くなる程、この蒸気圧計で許容される圧力が高くなる。適当な条件の一例は、４５０ｍｍＨｇで３７℃であり、この場合、レベル２ＱＣ用の気体組成は、１０％のＣＯ2、２５％のＯ2および６５％のＮ2である。
【００６２】
本発明の製剤に好ましい典型的な染料は、表２（上記）で挙げている。これらの染料は、Ｌｉ，Ｊ．，ＥＰ  ０７４３  ５２３  Ａ２（これは、１９９６年１１月２０日に公開された）で開示されている。
【００６３】
（緩衝液）
ＨＥＰＥＳおよびＭＯＰＳは、本発明の製剤に好ましい緩衝液である。ＭＯＰＳは、特に好ましい緩衝液である。他の適当な緩衝液システム（ナトリウム塩誘導体を含めて）は、Ｇｏｏｄら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５：４６７〜４７７（１９６６）およびＦｅｒｇｕｓｏｎら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０４：３００〜３１０（１９８０）により、記述されている。
【００６４】
（貯蔵寿命および耐用寿命）
本発明の１目的は、本発明のＱＣおよび標準物質製剤の貯蔵寿命および耐用寿命を延ばすことにある。許容できる貯蔵寿命（すなわち、閉じたパッケージの寿命）は、約１年である。好ましい貯蔵寿命は、約１〜２年であり、約１〜３年は、さらに好ましい。
【００６５】
許容できる耐用寿命（すなわち、開いたパッケージの寿命）は、約２週間、好ましくは、約２週間〜約１ヶ月、さらに好ましくは、約２週間〜約２ヶ月である。この耐用寿命は、以下で記述するように、このアクセス装置から血液分析機器へと参照溶液を案内するための配管材料を適当に選択することにより、延長される。
【００６６】
本発明者は、いかにして、これらの製剤が、ｐＯ2を不安定化することにより、貯蔵寿命に影響を与えるかについて、重要な要素を発見した。１つの研究は、非常に簡単な製剤（これは、（この蒸気圧測定気体中のＣＯ2を中和するための）重炭酸ナトリウムと、（この溶液がこの蒸気圧計および充填剤中で正常に挙動するように、適当な表面張力を形成するための）Ｂｒｉｊ  ７００界面活性剤とだけを含有する）と、完成した１０成分製剤とを比較した。このデータは、表５および６で要約する。
【００６７】
【表５】
2010101908.tif 000008
【００６８】
【表６】
2010101908.tif 000009
このアレニウス予測に対する相関性は、２成分製剤について、０．９９９９９であり、また、１０成分製剤について、０．９９９９（ｒ）であった。８個の追加化学物質（無機化合物であるＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ2、ＮａＯＨ、および有機化合物であるクエン酸、グルコース、ＭＯＰＳ（ｐＨ緩衝液）、およびＰｒｏＣｌｉｎ  ３００（殺生物剤））を添加することにより、そのｐＯ2は、この簡単な２成分製剤と比較して、５〜６倍不安定になったことが分かる。２５℃に対する貯蔵寿命見積もりは、この２成分製剤に対する３４ヶ月から、この１０成分製剤に対する６ヶ月まで低下した。それゆえ、これらの８個の化学物質の一部または全部は、この可撓性バッグ中の水溶液中の酸素と反応して、貯蔵寿命の早期喪失を引き起こした。
【００６９】
従って、本発明者による研究により、成分間の相互作用もまた不安定化できることを理解して、多くの成分（各々は、潜在的に、酸素と反応できる）を有するゼロヘッドスペースパッケージ中で安定なｐＯ2を達成することは困難であることが明らかとなった。具体的には、試験結果により、グルコース、およびヘモグロビンをシミュレートする染料は、酸素と反応できることが示唆されている。これらの化学物質の酸素反応性は、本発明者がＱＣレベル４および５の化学物質をＱＣレベル１および２から分離することを好む１つの理由である。しかしながら、本発明者は、このＱＣ全包括レベル（レベル３）が、他の９個の分析物と共にこれらの３個の分析物を含有することを認めているが、全包括レベル３製剤は、以下の理由から、うまく機能するはずであると断定した：
１．ｐＨ  ７．１５では、グルコースは、２つのさらに高いｐＨレベルにおけるよりも安定である；
２．グルコースおよびＨｂ−シミュレート染料のレベルは、全く低い；および
３．そのｐＯ2は、低い。実際、この低いレベルでの真のｐＯ2は、大体、測定したｐＯ2の半分である。
【００７０】
それゆえ、本発明者は、レベル３の独特の特性により、６個よりもむしろ５個の容器中でのＱＣの包装が可能となって一定時間にアッセイすべきさらに多くの患者試料を有する顧客には有利であることを発見した。
【００７１】
（ゼロヘッドスペース包装とアンプルとのｐＯ2安定性の直接比較）
ガラスアンプル中の通常の多分析物ＱＣ製剤（これは、米国特許第５，６３７，５０５号の表Ａでの製剤と類似している）と、本発明のゼロヘッドスペース箔積層体パッケージの同じ製剤とを比較するために、研究を実施した。この箔積層体包装工程でほぼ同じｐＣＯ2およびｐＯ2値を達成するために、この箔積層体パウチを、適当な気体での部分真空下にて蒸気圧測定したＱＣ溶液で満たし、次いで、これらの溶液をゼロヘッドスペース積層体パウチへとポンプ上げして、以下で示すように低温殺菌した。次いで、上記方法に従って、限定加速安定性研究を実施した。これらの研究により、以下の比較を行うことが可能となった。
【００７２】
【表７】
2010101908.tif 000010
６つの倍率の間では、１４倍という低い値と、それより３倍大きい値（４２倍）との間には、相当な開きがあることが分かる。このデータから、比較的に不活性なゼロヘッドスペースパッケージ中でｐＯ2安定性を維持することは、その溶液容量の少なくとも半分のヘッドスペースを有するパッケージ中でｐＯ2安定性を維持することより、少なくとも一定規模（ａｎ  ｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｍａｇｎｉｔｕｄｅ）で困難であると結論できる。
【００７３】
（原料選別試験）
本発明の製剤の成分に対する代表的な選別試験は、この節の研究により、示される。水浴中にて、５０℃で、ガラス容器中にて、脱イオン水を平衡化することにより、同じ規定レベルのｐＯ2を有する溶液を同時に調製した。この水浴の温度は、高温での応力サイクル中に酸素が出ていくのを回避するために、少なくとも、以下の加速試験で使用するつもりの温度と同程度に高くしなければならない。
【００７４】
特に、１つまたは２つの主要な誘因とは対照的に、数個の些細な誘因が存在し得る場合には、個々の成分の酸素消費を拡大するために、それらの正常な使用レベルよりも上に、その濃度を高めるのが望ましい。この研究では、本発明者は、濃度を５倍高めた。
【００７５】
本発明者は、「貯蔵寿命および耐用寿命」の表題にて上で記述した研究での２成分製剤に添加した８個の化学物質を単離した。これらの８個の化学物質は、無機化合物であるＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ2、ＮａＯＨ、および有機化合物であるクエン酸、グルコース、ＭＯＰＳ（ｐＨ緩衝液）およびＰｒｏＣｌｉｎ  ３００（殺生物剤）である。しかしながら、中性ｐＨ範囲（６〜８）で試験するために、一部の化学物質は、一緒に試験しなければならなかった（すなわち、ＭＯＰＳとＮａＯＨ、およびクエン酸と重炭酸ナトリウム）。効率的にするために、これらの３個の塩化物塩は、これらの無機化合物が酸化反応を遅くする重要な誘因ではありそうにないという予測に基づいて、共に試験した。既に述べた８個の化学物質に加えて、本発明者はまた、代替ｐＨ緩衝液であるＨＥＰＥＳ、および２個の染料、ＳＲＢおよびＭｏｒｄａｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ７も試験した。
【００７６】
ガラスビン中の予め暖めた脱イオン水に化学物質を添加し、そして逆さにすることにより、混合した。全ビン中の全ての化学物質を溶解したとき、その溶液を、３側面で密封したバッグに注ぎ、続いて、直ちに、その液体レベルの下の第四側面を密封した。４４時間／６５℃の低温殺菌工程後、これらのバッグの半分を室温で放置しつつ、他の半分には、５０℃で、１２日間にわたって、応力を加え、続いて、室温まで冷却した。対照および応力バッグを、２個のモデル２８８ｓ上にて、１回の実験で、ｐＯ2について試験した。以下の結果を得た：
【００７７】
【表８】
2010101908.tif 000011
これらの結果から、以下のことが明らかとなる：
１．グルコースおよびＭｏｒｄａｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ７は、最も著しく酸素反応性がある；
２．ＰｒｏＣｌｉｎ  ３００は、中程度に酸素反応性である；
３．ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、および３個の塩化物塩は、比較的に非反応性である；および
４．ＳＲＢおよびクエン酸／重炭酸塩／Ｂｒｉｊ混合物についての結果は、バック間の変化が過大であったために、確実ではなかった。しかしながら、さらに、実質的に類似の選別を行うことにより、ＳＲＢは、中程度に反応性であること、およびクエン酸、重炭酸ナトリウムおよびＢｒｉｊは、比較的に反応性しにくいことが明らかとなった。
【００７８】
Ｍｏｒｄａｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ７に関して、上では、著しく酸素反応性であることが明らかになったが、本発明の製剤では、他の黄色染料または（例えば、他の源から得た）酸素反応性の低いＭｏｒｄａｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ７を使用することが好ましいと結論づけることができる。ｔＨｂが、検査する唯一のＣＯ−Ｏｘｉｍｅｔｒｙであるとき、赤色染料が充分である。ＳＲＢは、赤色染料であり、選別した特定のＳＲＢは、中程度に反応性であることが分かった。さらに低い酸素反応性を有するＳＲＢまたは他の赤色染料について、他の源から得たＳＲＢまたは他の赤色染料を選別することが好まれ得る。しかしながら、表４の加速安定性結果から、上で選別したＳＲＢおよびＭｏｒｄａｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ７染料を含有するレベル３製剤は、１年よりずっと長い貯蔵寿命を有することが明らかである。このような製剤の貯蔵寿命は、さらに低い酸素反応性を有する染料を選別してその中に組み込むことにより、さらに延長され得る。
【００７９】
（ｐＯ2不安定性に対するグルコースの効果）
下記の研究において、ｐＯ2安定性に対するグルコースの強力な不安定化効果が認められた。この研究は、ｐＨ  ６．８で１５０ｍｍＨｇのｐＯ2標準物質中にて１．８ｇ／Ｌで使用した２個のグルコース源（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．［Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，ＮＹ（ＵＳＡ）］製のもの、およびＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．［Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ（ＵＳＡ）］のもの）と、いずれのグルコースの添加しなかった同じ標準物質とを比較した。これらの溶液に対して、限定加速安定性試験を行って、以下の結果を得た。
【００８０】
【表９】
2010101908.tif 000012
以下のことが分かる：
１．両方の温度にて、両方のグルコース源は、少なくとも、そのｐＯ2減少を２倍にする；および
２．２個のグルコース源の間の差は、比較的に僅かである。
【００８１】
それゆえ、これらの結果は、上記の原料選別に関する節で報告した結果と、極めてよく一致する。さらに、その源が比較的に軽微な役割しか果たしていないと思われるので、これは、その酸素反応性がグルコースに固有である（このことは、本発明者がこの研究に着手する前には、明らかではなかった）ことを示唆している。
【００８２】
グルコースについて、以下の少なくとも３つの周知の分解機構がある：
１．もし、グルコースオキシダーゼが存在するなら、酸素とのと反応により、グルコン酸を形成する；
２．もし、ヘキソキナーゼが存在するなら、ＡＴＰとの反応により、グルコース−６−リン酸を形成する；および
３．アルカリ転位により、まず、フルクトースを形成し、その後、マンノースを形成する。
これらの最初の２つは、血中グルコースレベルを測定するために、臨床化学アッセイで広く使用されている。３番目は、弱い塩基性ｐＨにおいてさえ起こり、グルコースアッセイに関連して使用される品質管理でのグルコース不安定性に対する最も一般的な経路である。
【００８３】
これらの３つの一般的な反応のいずれも、本発明の製剤中でのグルコースと酸素との間の推定反応を説明しない。何故なら、そのうち１つだけが酸素を反応物として挙げており、その場合にも、その必須酵素は、本発明者の製剤では存在していない。さらに、グルコース減少モル数と酸素減少モル数との間の化学量論は、述べられておらず、また、１：１の関係は、発見されていなかった。
【００８４】
【表１０】
2010101908.tif 000013
そのグルコース損失は、その酸素損失よりも相当に大きいことが分かる。余分なグルコース損失は、酸素を消費しない反応に依るにちがいない。
【００８５】
（フィルム）
この容器に使用されるフィルムは、多層化され、その内層には、低い酸素反応性を有するかまたは酸素反応性がない材料（好ましくは、ポリプロピレン（ＰＰ））を使用し、その中間層には、アルミ箔を使用し、そしてこのアルミニウム層を保護する外層（好ましくは、ポリエステル）を使用する。この外層は、単に、このアルミニウム層に対して保護を与え、摩耗および腐食を防止する。それゆえ、例えば、ナイロン層、または簡単なラッカー被覆でさえ、適当な代替物となる。［ナイロンは、高強度の弾性合成材料の一群であり、その長鎖分子は、繰り返しアミド基ＣＯＮＨを含有する。「ナイロン」との用語は、Ｅ．Ｉ．ｄｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ＆  Ｃｏ．Ｉｎｃ．にて、その発明者により作り出された］。しかしながら、この外層は、ＰＰの融点（これは、約１７０℃である）よりも高い融点を有するべきである。
【００８６】
このアルミニウム層の重要なパラメータは、ピンホールが存在しない程度に充分に厚い（それにより、酸素の物理的な漏れが防止される）が、自動化機械上のパウチに容易に形成できて、充填した後、その内容物を取り除くときに、容易に潰すことにより、過度な力なしに、この内容物を放出する程度に充分に薄いことである。
【００８７】
そのＰＰ内層は、いくつかの理由のために、重要である。第一に、それは、融解して、このパッケージを閉じるシールを形成しなければならない。第二に、それは、酸素と反応しないものでなければならない。本発明の目的のために、この包装材料を従来使用されていたものと区別するのは、この第二の因子である。
【００８８】
本発明者の知る限りにおいて、この積層体は、科学的、医学的、分析的な目的のために、気体を溶解した高精度溶液を含有する包装製品には、決して、商業的には使用されていなかった。このＰＰ裏打ち積層体が、化学製品用の酸素障壁として使用されることは、他に知られていない。酸素標準物質の以前の製造業者（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）は、フィルムを積層して標準物質を包装したが、その密封内層として、ポリエチレンを使用した。このＰＰ裏打ち積層体は、主として、食品用に使用されており、このポリプロピレン密封層が高い融点である（それにより、この材料は、蒸気オートクレーブまたは類似の設備にて、殺菌に適当となる）ために、選択された。
【００８９】
種々の業者から得たフィルムを、その中に保存した溶液の溶存気体濃度を維持する際の有効性について、評価した。フィルムは、Ｋａｐａｋ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ；部品番号５０７０３）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎ  Ｃｏ．（Ｍｏｕｎｔ  Ｖｅｒｎｏｎ，ＯＨ；部品番号Ｍ−８３０９、Ｍ−８３５９、Ｍ−８３６０）、Ｊａｍｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｃｏｒｐ．（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ；部品番号ＪＲ  ４１２３、ＪＲ  ４４００）、Ｔｅｃｈｎｉｐａｑ，Ｉｎｃ．（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｌａｋｅ，ＩＬ；「Ｄｕｌｌ  Ｆｏｉｌ  Ｌａｍｉｎａｔｅ」）、Ｌａｗｓｏｎ  Ｍａｒｄｏｎ  Ｆｌｅｘｉｂｌｅ，Ｉｎｃ．（Ｓｈｅｌｂｙｖｉｌｌｅ，ＫＹ；仕様番号１３３６２および１５３９２）、Ｓｍｕｒｆｉｔ  Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ（Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ，ＩＬ；ＬＣ  Ｆｌｅｘ  ７０４５９、７０４６４）、およびＲｏｌｌｐｒｉｎｔ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ａｄｄｉｓｏｎ，ＩＬ；ＲＰＰ  ＃２６−１０４５）から得た。４側面バッグは、３側面予備密封バッグと共に購入したか、またはＴｏｓｓ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ）製のモデル０１６１７衝撃熱密封機を用いて形成したか、いずれかであった。この３側面密封バッグを、種々の参照溶液で満たし、直ちに、この液体で密封して、このパッケージの内側にヘッドスペースがないようにした。ある場合には、このバッグ内に保存した参照溶液中の酸素分圧の安定性を高めるために、充填し密封したバッグを、約５０℃と１２１℃の間の高温で、その温度に依存して１５分間〜７日間の範囲の時間にわたって、熱処理した。
【００９０】
図１ａは、密封バッグ１を示し、このバックの内部にあるアクセス装置５の１つの可能な位置が示されている。このバッグの密封部分６もまた、示されている。図１ｂは、好ましいフィルムの３個の層（ポリプロピレン内層２、アルミニウム中間層３、およびポリエステル外層４）を示す。
【００９１】
一部の充填バッグは、室温で放置した；他は、種々の時間にわたって、高温で保存した。この試験および引き続いた試験の報告を簡単にするために、本発明者は、比較の基準として、５５℃で１週間の保存を使用した。そのインキュベーターから試験バッグを取り除いた後、室温まで冷却し、そして同じ実験にて、対照バッグと共に、２個の重症者管理分析機器［一般に、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｅｄｆｉｅｌｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）により製造された２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓから選択された；２７８は、しばしば、２８８と共に使用された］で試験した。特に、一連の６回の研究において、そのｐＯ2結果を調べた。試薬組成およびパッケージ表面−容量比のような条件の差のために、そのｐＯ2の差は、直接的には比較できない。従って、全ての結果は、相対評点に変換し、この場合、最も安定な積層体には、１．００の評点を割り当て、他の全ての積層体には、ΔｐＯ2比を基準にして、評点を割り当てた。この変換を用いて、以下の結果が得られた：
【００９２】
【表１１】
2010101908.tif 000014
好ましい積層体および最も好ましい積層体は、以下で示す厚さの内部ＰＰライナー、以下で示すアルミニウム中間層、およびポリエステル外層を有する。（この外層の厚さおよび材料選択は、最も重要性が低く、ある程度変えることができる）。許容できるフィルム厚さもまた、示されている。ミル（１／１０００インチ）で示した層の概算厚み：
【００９３】
【表１２】
2010101908.tif 000015
他の許容できる層は、この内層について、０．５〜２ミルのポリエステル、この外層について、０．２〜２ミルの厚さのナイロンかまたはラッカー被覆か、いずれかを含有する。ポリエチレンが内層として許容できることは、発見されていなかった。
【００９４】
これらのフィルム層のいずれかが厚すぎると、好ましくない特性が生じる。すなわち、この積層体は、堅くなりすぎて、製造中に形成し充填するのが困難となり、また、使用中に、このパウチ／バッグからこの液体内容物を排水するのが困難となる。さらに、もし、このアルミニウム層が薄すぎるなら、ピンホールを生じる公算が大きく、これは、気体の漏れを引き起こし得る。もし、この密封層が薄すぎるなら、強力なシールに必要な高圧下にて、このシールでの熱密封の瞬間に、全体的に位置ずれし得、それにより、酸素と反応する裸のアルミニウムを露出する。
【００９５】
安定性試験により、このＰＰ裏打ちフィルムは、このポリエチレンフィルムよりも好ましいことが明らかとなった。製品の貯蔵寿命を予測するアレニウス法は、インビトロ診断および製薬工業において、充分に確立されている（Ｃｏｎｎｅｒｓら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ」、ＮＹ：Ｗｉｌｅｙ，１９８６；Ｐｏｒｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＆  Ｃａｐｏｎｅ，ＭＤ＆ＤＩ  ４５−５０，１９８４年４月；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＆  Ｓｃｏｔｔ，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ，３７：３，３９８〜４０２，１９９１；Ｋｉｒｋｗｏｏｄ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ，３３，７３６〜７４２，１９７７年１２月）。製品は、種々の時間にわたって、高温で保存され、それに続いて、室温で再平衡化され、そして臨床特性（例えば、成分または測定分析物の活性）について、非応力対照に対して、試験される。所定分析物の変化速度（さらに便利には、故障までの時間）は、しばしば、時間に対するｌｏｇ（Ｃ／Ｃｏ）をプロットすることにより、各温度について決定され、これは、最も一般的な一次反応に対して、一次関数である。ｌｏｇ（故障までの時間）と、その絶対温度の逆数（１／Ｋ）との間で、線形の関係があるために、この高温データから、プロットが作成でき、得られた線は、最高推奨保存温度に延長されて、その温度での故障までの時間が予測できる。このようにして、実際の貯蔵寿命が予め予測できる。
【００９６】
ポリエチレン裏打ちバッグを用いて早期に予測した貯蔵寿命では、酸素参照溶液を満たした仕上げパッケージを、３５℃、４５℃および５５℃で、その保存温度に依存して（低い保存温度では、長い時間を用いる）、４日間〜８週間の範囲の時間にわたって、保存した。各試験条件は、２個の血液ガス分析機器［Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．（ＣＤＣ）（上記）により製造された２００シリーズ］で試験した４個のバッグを含んでいた。故障までの時間（ＴＴＦ）は、ｐＯ2の２％変化として、規定した。
【００９７】
【表１３】
2010101908.tif 000016
１／Ｋの関数としてｌｏｇ（ｔｔｆ）をプロットすることに基づいて、上記データを回帰分析することにより、このポリエチレン裏打ちバッグに保存した酸素参照溶液の３ヶ月の予測２５℃貯蔵寿命が得られる。その相関係数ｒは、０．９８である。
【００９８】
そのポリプロピレン研究では、酸素参照溶液を含有する仕上げパッケージを、３５℃、４０℃、４５℃および５５℃で、その保存温度に依存して（低い保存温度では、長い時間を用いる）、１〜９週間の範囲の時間にわたって、保存した。各試験条件は、２個の血液ガス分析機器［ＣＤＣ製の２００シリーズ（上記）］で試験した３個のバッグを含んでいた。その一次モデルを使用して、故障までの時間を測定し、この場合、故障は、ｐＯ2の２％変化として、規定した。
【００９９】
【表１４】
2010101908.tif 000017
４個のＴＴＦを用いて、アレニウスプロットを作成し（図５を参照）、この場合、故障までの時間（週）（ＴＴＦ）は、温度の逆数１／Ｋ（これは、図５では、Ｔとして示されている）の関数として、示される。（１／Ｋは、ケルビン温度の逆数である）。２５℃への線形外挿は、０．０６６ｍｍＨＧ／週の平均ｐＯ2変化について、６１週間（すなわち、１４ヶ月）である。この予測の信頼性は、４点間の線形性の高い関係によって確認され、相関係数ｒは、０．９９である。１．００の評点は、全ての点が直線上に入ることを意味する；０．００の評点は、ｌｏｇ  ｔｔｆと１／Ｋとの間に関係が存在しないことを意味する。（例示したアレニウスプロットに対する等式は、ｌｏｇ  ｙ＝−１９．４８＋６３３９ｘであることが分かったことに注目）。
【０１００】
ポリプロピレン裏打ちバッグ中の酸素参照溶液の得られた予測貯蔵寿命は、ポリエチレン裏打ちバッグで保存された酸素参照溶液に対して予測された貯蔵寿命よりも４〜５倍の改善に相当している。それはまた、「Ｃａｌ  Ｂ」（これは、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．［Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ（ＵＳＡ）］により、販売された）として知られている当該技術製品の最近の状況よりも、ほぼ１０倍の改善に相当している。そのシステムに付随しているＧＥＭ（登録商標）Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ａｎａｌｙｚｅｒのソフトウエアは、このＣａｌ  Ｂ標準物質をその予想商用使用期間にわたって使用できるようにするために、製造以来ずっと経過した週ごとに、その初期割り当てｐＯ2から、０．５８ｍｍＨｇのｐＯ2を自動的に差し引いている。もし、この計算のためではなく、本発明者の２％基準を使用するなら、その貯蔵寿命は、僅かに７週間になり、これは、明らかに、この製品の商用用途のための時間としては、短すぎる。さらに、実際のＣａｌ  Ｂの貯蔵寿命である６ヶ月は、その全カートリッジの貯蔵寿命を僅か６ヶ月に制限し、これは、インビトロ診断用製品の最低実用貯蔵寿命であると言える。他方、１４ヶ月は、明らかに、許容できる貯蔵寿命である。
【０１０１】
ＰＰ裏打ち積層体の使用を妨げる他の要因には、その高い堅さおよび高い融点がある。ＰＰデュロメーター硬度は、ショアーＤスケール（ＡＳＴＭ  Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ：Ｄ  ２２４０−９１  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）で、ＰＥに対する僅か４４〜４８と比較して、７０〜８０である。堅さは、高い表面：容量比（これは、貯蔵寿命を改善する）を妨げ、そして成形／充填／密封機の自動化をさらに困難にする。ＰＥに対する僅か１３７．５℃と比較して、ＰＰの融点が高い（１７１℃）ことから、これらのバッグを密封するのに、さらに多くのエネルギー、時間、またはそれらの両方が必要となる。
【０１０２】
この包装方法での他の変更は、可能である。例えば、パッケージの表面積とこのパッケージ内の溶液および気体の容量との比を小さくする他の形状のパッケージ（例えば、共に密封した２個の円形フィルム断片）は、このフィルムに対するこの溶液および気体の露出をさらに少なくし、その酸素分解をさらに少なくする。本明細書中で開示された包装はまた、酸素のほかに他の気体を含有する蒸気圧策定（ｔｏｎｏｍｅｔｅｒｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）した溶液を保護するのに、効果的である。さらに、種々の形状の包装（例えば、３側面シールまたは側面継ぎ目；４側面密封したもの；ガセット付きパッケージ；または「スタンド−アップ」パウチ）が使用できる。（例えば、図１ｃ（これは、４側面密封したものを示す）と図１ｄ（これは、これは、３側面シールを示す）とを比較せよ）。これらの異形パッケージは、この包装方法の有用性に影響を与え、単なる設計上の代替物ではない。他の異形は、この技術分野の専門家に明らかとなる。
【０１０３】
（アクセス装置）
このアクセス装置は、このパッケージの内側に装着される。装着は、例えば、接着剤、熱結合、超音波溶接などによって、利用可能ないずれかの技術を用いて、達成できる。このアクセス装置は、このパッケージの任意の部品であり、この容器の内容物を長期の保存期間後の一定期間にわたって使用するとき、特に有用である。以前の方法では、バルブは、この容器の外側からアクセス可能になるように、この容器の縁部にまたはこの容器の壁を通って、密封されている。しかしながら、本明細書中で使用するパッケージでは、このアクセス装置は、このパッケージ内で、その内壁に全体的に密封され、この容器のシールまたは壁を破らない。
【０１０４】
図１ａ、１ｃおよび１ｄは、このアクセス装置に対する典型的な位置を示す。図２は、典型的なアクセス装置の詳細を示し、７は、この容器の壁の密封されたアクセス装置の一部であり、８は、その送達チャンネルの外部であり、９は、この送達チャンネルの内部であり、そして１０は、この送達チャンネルの密封部分であり、これは、そのプローブにより穿刺され、これは、次いで、この送達チャンネルの内部と固く合わせられ、それにより、この容器からの漏れを防止する。図３は、典型的なプローブを示し、このプローブはバッグを穿刺し、そして、このバッグの内側にあるアクセス装置内に適合させるために使用され、１１は、このプローブに相当し、そして１２は、この送達チャンネルの密封部分を穿刺するこのプローブの鋭利末端に相当する。このプローブは、クランプ留め装置１３（図４ａ、４ｂおよび４ｃを参照）に組み込まれており、この装置は、円形開口部１４を有し、これは、アクセス装置１５の半円形裏面（これは、このプローブをこの送達チャンネルと整列する）と適合する。このプローブは、この酸素参照溶液をアッセイで使用できる装置へと流すことを可能にする他の部品に接続される。このパッケージを穿刺するとき、このプローブは、この壁に穴を開けて、このアクセス装置の送達チャンネルとの密封を形成する。このパッケージを穿刺する前に、このアクセス装置は、この容器の（多少）不浸透性の壁内にて、全体的に隔離される。この方法は、外部環境への拡散経路を与えないという点で、他のバルブおよびアクセス装置よりも有利である。明らかに、このアクセス装置およびプローブの設計には、変更を加えることができ、これは、当業者に明らかである。
【０１０５】
このアクセス装置はまた、この容器の壁とよく密封するように、ＰＰから製造される。このアクセス装置の記述は、好ましいアクセス装置のいくつかの変更を考慮している。例えば、このアクセス装置は、このパッケージの形状を安定化するという追加の利点を与えるために、このパッケージの両方の壁に密封され得る。このアクセス装置は、この容器の内側の任意の位置（例えば、角部（クランプの装着を容易にするために）、またはこの容器の縁部から離れた位置）で、密封できる。さらに、もし、このアクセス装置を位置づけるために、ある手法が含まれるなら、このアクセス装置は、この容器に装着する必要がない。例えば、もし、このアクセス装置が包埋磁石を含むべきなら、このアクセス装置を捕捉し配置するために、外部磁石の適用が使用できる。この位置づけ特徴には、他の形状（円錐、湾入など）が使用され得る。穿刺後のこのシールを改良するために、この送達チャンネルの内壁には、リングが成形できる。このプローブの移動距離は、この容器の隣接した壁を穿刺しないように、限定できる。
【０１０６】
（配管）
本発明の包装のアクセス装置は、酸素参照溶液の耐用寿命を延ばす。一旦、この包装を開くと、このアクセス装置は、酸素拡散を最小にして、それにより、この参照溶液の耐用寿命を長くするように、設計されている。さらに、酸素拡散を最小にするために、可撓性で比較的に気体不浸透性の配管が使用される。
【０１０７】
この配管は、このパッケージから、この穿刺プローブ（図３）を通って、その分析機器へと、酸素参照溶液を運搬する。例えば、図３では、このような配管は、その３個の円筒形領域のうちの第二のものに固く嵌る直径を有し、ここで、その第三の円筒形領域は、穿刺プローブ（１１）と交差する配管（これは、図３にて、破線で図示されている）の内径と同じ直径を有する。
【０１０８】
このような配管のデュロメーター（ショア−Ｄスケール）は、１０〜１００、好ましくは、７０〜９４、さらに好ましくは、８０〜８４の範囲であるのが好ましい。必要なデュロメーター特性を有する縮合重合体が好ましく、ポリアミド縮合重合体は、特に好ましく、ポリエステル／ポリエーテルブロック共重合体またはポリエステルエラストマーは、さらに好ましい。特に好ましい配管には、Ｎｙｌｏｎ（登録商標）［ＤｕＰｏｎｔ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ（ＵＳＡ）］およびＨｙｔｒｅｌ（登録商標）８２３８［ＤｕＰｏｎｔ］がある。
【０１０９】
以下では、代表的な実験が記述されており、ここで、配管材料は、本発明の方法において使用するための安定性について、試験できる。シリコーン、フロオロポリマーおよび可塑化ポリ塩化ビニルは、それにより、適当な配管材料ではないと断定した。
【０１１０】
（耐用寿命−−配管材料の選択）
貯蔵寿命（これは、しばしば、包装または内容物と酸素との反応のために、ｐＯ2により限定される）と同様に、耐用寿命もまた、しばしば、ｐＯ2により限定されるが、それは、異なる機構（拡散）による。本発明の箔積層体包装のアクセス装置設計の有効性は、ｐＯ2拡散を最小にする。この研究は、２種の可撓性配管材料（Ｈｙｔｒｅｌ  ６３５６［ＤｕＰｏｎｔ］およびＺｙｔｅｌ  ４２  Ｎｙｌｏｎ［ＤｕＰｏｎｔ］）を使用した。その配管は、（上述のような）図３のプローブ（これは、この箔積層体パウチのアクセス装置と適合する）から、その分析機器（ＣＤＣ製のＭ２８８モデル、上記）へと、酸素参照溶液を案内するのに、使用した。
【０１１１】
４０ｍｍＨｇのｐＯ2を有する以下の製剤について、開放バッグの耐用寿命試験を行った：
【０１１２】
【表２２】
2010101908.tif 000018
そのｐＯ2平衡点は、３７℃で測定したとき、２２℃でおよそ１９０ｍｍＨｇである。このバッグ内のさらに低いｐＯ2により、大気からこのバッグへ（それにより、この試験溶液へと）と酸素が拡散する駆動力が高まる。２個のＭ２８８［ＣＤＣ、上記］を用いて、２８日間にわたって、６個のバッグを試験した。結果は、以下の表および図６で要約する。
【０１１３】
【表１５】
2010101908.tif 000019
許容できるｐＯ2変化に対する合理的な許容限度は、この低いｐＯ2にて、±４ｍｍＨｇである。６個のバッグの全ては、この範囲内で機能したが、Ｎｙｌｏｎ配管を装着したバッグは、平均して、この試験期間にわたって、ｐＯ2の上昇が少なかったことが分かる。
【０１１４】
Ｎｙｌｏｎ配管を装着したバッグでのｐＯ2のさらに高い安定性に関する本発明者の最も適切な説明は、Ｎｙｌｏｎが、Ｈｙｔｒｅｌ  ６３５６よりも高いデュロメーター（すなわち、硬度）を有することにある。Ｓｈｏｒｅ  Ｄスケール（ＡＳＴＭ表記、上記）を使用すると、Ｚｙｔｅｌ  ４２  Ｎｙｌｏｎ（Ｄｕｐｏｎｔ）は、Ｈｙｔｒｅｌ  ６３５６に対する６３と比較して、８２と見積もられている。デュロメーターが高いことは、このナイロンの分子が、共に、さらに堅く充填されており、この材料をさらに強固にすると共に、その間隙空間を通って気体分子が拡散するのを困難にする。従って、Ｚｙｔｅｌ  ４２  Ｎｙｌｏｎ、および多分、他のナイロンは、好ましい配管材料である。また、Ｈｙｔｒｅｌ  ８２３８は、必要なデュロメーターを有し、好ましい配管材料である。
【０１１５】
配管材料を用いて、さらに別の実験を実行し、ここで、水溶液は、酸素を含まない気体混合物で蒸気圧測定し、注射器を用いて、１００μＬを含むのに充分な試験配管部分へと吸引し、この配管中で６０秒間保持し、次いで、そのポンプローラーを手で回すことにより、その隔離バルブを超えて、モデル２８８分析機器［ＣＤＣ、上記］へと吸引した。得られたｐＯ2の読み取り値は、この配管からこの水溶液へと酸素が拡散する度合いの指標として供した。このようにして、１５種より多い配管材料を試験した。これらの結果から、ポリエステル／ポリエーテルブロック共重合体（特に、Ｚｙｔｅｌ  ４２  ＮｙｌｏｎおよびＨｙｔｅｌ  ８２３８）が好ましい配管材料であることが明らかとなった。他の好ましい配管材料には、Ｓａｒａｎ（登録商標）［ポリ塩化ビニリデン；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ（ＵＳＡ）］がある。シリコーン、フルオロポリマーおよび可塑化ポリ塩化ビニルは、配管材料として適当ではないことが分かった。
【０１１６】
（酸素とポリプロピレンとの反応性）
酸素は、ポリエチレンよりずっと、ＰＰとの反応性が低い。ＰＰが、本発明の箔積層体の内層として使用するのに望ましい材料であるのは、この低い反応性のためである。過去には、開発者は、この内層の酸素浸透性を気にしていたが、しかしながら、このことは、この種の参照溶液に対する反応性程には重要な属性ではないことが判明した。
【０１１７】
ＰＰおよびＰＥの両方は、合理的な密封性を与えるが、ＰＰは、高い融点を有する。さらに、両方の材料は、液体の漏れに対して、同等の保護を与える。しかしながら、ポリエチレンでは、この重合体と酸素との間の反応性が高いため、それにより、その酸素レベルを低くする。この酸素レベルの低下の大きな原因となったのは、このポリエチレンフィルムを通る浸透性ではない。この議論は、以下の番号を付けた点に基づいている：
１．この酸素参照溶液中のｐＯ2レベルは、大体、２００ｍｍＨｇで、相当であると思われるものの、モルで言うと、それは、０．２７ｍｍｏｌ／Ｌにすぎない。ｍｍＨｇ分圧からｍｍｏｌ／Ｌ酸素濃度へと変換する計算は、相応に簡単であり、そして直接的であるが、酸素は、この文献では、めったにモル単位で記載されていない。むしろ、それが、ｍｍＨｇまたはｋＰａのような分圧単位でない場合、それは、ｍｇ／ＬまたはｍＬ／ｄＬのような濃度単位で見られる。しかしながら、この酸素損失の問題をそのモルの視野から接近すると、僅かに０．０００５ｍｍｏｌ／Ｌ（２％）の反応が、製品の故障を引き起こすことが分かる。紫外線（ＵＶ）分光研究により、高温では、水溶性でＵＶ吸収性の物質が、その密封層から、このバッグの内容物へと抽出されることが明らかとなった。このことは、ＰＰ裏打ちバッグおよびＰＥ裏打ちバッグの両方に当てはまる。最後に、（ｐＯ2の減少による）製品の故障には、０．００５ｍｍｏｌ／Ｌの反応物しか要しないのに対して、４インチ×６インチバッグ中の１００ｍＬ試薬を用いると、４ミルＰＰフィルム中にて、僅かに０．１％の添加剤（これは、５００の分子量を有する）は、０．０５ｍｍｏｌ／Ｌの酸化可能反応物を与え、これは、ｐＯ2の２％低下を説明するのに必要な量の１０倍である。それゆえ、この化学量論は、僅か１０％の抽出効率を仮定したとしても、合理的である。
【０１１８】
２．異なる供給メーカーから得たＰＰ密封層は、上記の表１１で立証したように、高温に晒されるとき、その中に密封した酸素標準物質中のｐＯ2変化において、著しく異なる。さらに、いくつかの供給メーカーのいずれかから得たポリプロピレンロールストック（ｒｏｌｌ  ｓｔｏｃｋ）の浸透性は、変性して配向ポリプロピレンにしていなければ、そのバルク重合体の特性であるので、類似していると予想できる。（配向したＰＰがアルミニウム箔に積層されることは、知られていない）。それゆえ、浸透性の相違が、表１１で示したｐＯ2デルタの相違を説明できるとは思われない。しかしながら、種々のＰＰ供給メーカーは、その基本ＰＰ樹脂に対して、相当に多様な添加剤を使用していることが知られているため（これらの添加剤は、ほぼ常に、専有されている（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ））、種々の樹脂間の添加剤の相違が、ｐＯ2デルタの差異の相当部分を説明することは、極めてありそうである。異なる添加剤、または異なる濃度の同じ添加剤でさえ、より大きいまたは小さい程度で、この標準物質中の酸素と反応するからである。
【０１１９】
３．浸透性よりも反応性の方が重要であることを支持する最も説得力のある証拠は、これらの２つの効果を隔離する実験から得られる。３側面密封ＰＰ裏打ちバッグの一様な集団に、その酸素分圧がおよそ２００ｍｍＨｇとなるように、蒸気圧測定した酸素検定溶液で満たした。同じバッグの対照群を、普通に満たし、直ちに、Ｔｏｓｓ衝撃密封機で密封した。２つの試験群は、充填および密封直前にこのバッグに添加したポリエチレンまたはポリプロピレンのいずれかの５個の小片（これは、このバッグにちょうど適合するように、切断した）を有していた。上記安定性試験のようにして、全部の３群からの一部のバッグを室温で放置したのに対して、他のもの（ランダムに選択した）は、５５℃で、１、２および３週間保存した。バッグを冷却して、室温で、少なくとも２４時間にわたって、平衡化させ、次いで、対照条件と試験条件との間で、操作中にて、交互にして、通常の様式（すなわち、２個の２００シリーズ血液ガス分析機器［ＣＤＣ，Ｍｅｄｆｉｅｌｄ，ＭＡ（ＵＳＡ）］で３回（ｉｎ  ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ））、試験した。以下の結果が得られた：
【０１２０】
【表１７】
2010101908.tif 000020
ｐＯ2に対するポリエチレンの効果は、劇的である（ポリプロピレンよりもずっと大きく）、かつ著しい（さらに２９ｍｍＨｇの低下は、最大ＳＤ（６ｍｍＨｇ）のほぼ５倍である）。これらのプラスチックシートは、このバッグ内に完全に含まれているので、浸透性は、この相違を説明できない。
【０１２１】
本発明の前述の実施態様の記述は、例示および説明の目的のために、提示されている。それらは、全てを網羅している訳ではなく、または開示された形状に本発明を限定することを意図しておらず、明らかに、上記教示に照らして、多くの改変および変更が可能である。当業者が、考慮した特定の用途に合うような種々の改変を用いて、種々の実施態様で、本発明を使用できるように、これらの実施態様は、本発明の原理およびその実用的な応用を説明するために、選択され記述されている。本発明の範囲は、添付の請求の範囲により規定されるように意図している。
【０１２２】
本明細書中で引用した参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態によれば、以下の試薬などが提供される。
（項１）  約５個〜約２０個の分析物を制御するための品質管理試薬であって、ここで、該分析物の１個は、ｐＯ2であり、該試薬は、実行可能な限り少数の製剤からなり、ここで、各製剤は、別個のゼロヘッドスペース容器にある；
ここで、該製剤の１個は、全包括レベルを与え、該レベルは、約６．４〜約７．４のｐＨ範囲であり、そして所定範囲±４ｍｍＨｇにある規定値でｐＯ2を制御し、ここで、該値は、約２０ｍｍＨｇ〜約７５ｍｍＨｇであり、また、約１０ｍｇ／ｄＬ〜約８０ｍｇ／ｄＬの範囲から選択される規定値でグルコースを制御し、そしてｔＨｂおよびＣＯ−Ｏｘ画分をシミュレートする染料を含有し、該染料は、約５ｇ／ｄＬ〜約１１ｇ／ｄＬのｔＨｂ濃度をシミュレートする；そして
ここで、該品質管理試薬内の他の製剤は、８０ｍｍＨｇ〜６００ｍｍＨｇから選択される所定範囲±４ｍｍＨｇ内の規定値でｐＯ2を制御するが、グルコース、またはｔＨｂおよびＣＯ−Ｏｘ画分をシミュレートする染料を含有しない、
品質管理試薬。
（項２）  前記全包括レベルのｐＯ2値が、約２５ｍｍＨｇ〜約７０ｍｍＨｇである、上記項１に記載の品質管理試薬。
（項３）  前記全包括レベルのｐＯ2値が、約３０ｍｍＨｇ〜約６０ｍｍＨｇである、上記項１に記載の品質管理試薬。
（項４）  前記ｐＨ範囲が、約６．８〜約７．３であり、前記グルコース濃度が、約３０ｍｇ／ｄＬ〜約６０ｍｇ／ｄＬであり、そして前記染料が、約６ｇ／ｄＬ〜約１０ｇ／ｄＬのｔＨｂ濃度をシミュレートする、上記項２に記載の品質管理試薬。
（項５）  前記ｐＨ範囲が、約７．１〜約７．２であり、前記ｐＯ2値が、約３０ｍｍＨｇ〜約６０ｍｍＨｇであり、そして前記染料が、約７ｇ／ｄＬ〜約９ｇ／ｄＬのｔＨｂ濃度をシミュレートする、上記項４に記載の品質管理試薬。
（項６）  約１２個〜約２０個の分析物を制御する、上記項５に記載の品質管理試薬。
（項７）  ５個の製剤からなる、上記項１に記載の品質管理試薬。
（項８）  ｐＨ、ｐＣＯ2、ｐＯ2、電解質、ｔＨｂおよびＣＯ−Ｏｘ画分、および代謝物が、尿素およびクレアチニンを除いて、３つのレベルでモニターされる、上記項１に記載の品質管理試薬。
（項９）  ２つのレベルでモニターされる分析物が、ヘマトクリット、クレアチニンおよび尿素からなる群から選択される、上記項６に記載の品質管理試薬。
（項１０）  全包括レベルを与える前記製剤が、３０ｍｍｏｌ／ＬのＭＯＰＳ、２５ｍｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ2、７５ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、３．４ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ、３ｍｍｏｌ／ＬのＣａＣｌ2、３ｍｍｏｌ／ＬのＬｉ+乳酸塩、２．８ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース、２ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸、０．４９ｇ／ＬのＳＲＢ、０．２５ｇ／ＬのＭｏｒｄａｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ７、０．００３ｇ／ＬのＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  １、０．０５ｇ／Ｌの界面活性剤、および０．５ｇ／Ｌの殺生物剤を含有する、上記項１に記載の品質管理試薬。
（項１１）  少なくともｐＨ、ｐＯ2、グルコースおよびｔＨｂを制御する全包括レベルの品質管理試薬を製剤する方法であって、該方法は、６．４〜７．４の範囲のｐＨ、２０ｍｍＨｇ〜７５ｍｍＨｇの範囲のｐＯ2、１０ｍｇ／ｄＬ〜８０ｍｇ／ｄＬの範囲のグルコース濃度、および５ｇ／ｄＬ〜１１ｇ／ｄＬのｔＨｂ濃度に対応する染料濃度を有するように、該全包括レベルを作成することを包含する、
方法。
（項１２）  少なくともｐＨ、ｐＯ2、グルコースおよびｔＨｂを制御するあるレベルの品質管理試薬を製剤する方法であって、ここで、該レベルは、８０ｍｍＨｇ〜６００ｍｍＨｇの範囲のｐＯ2を有し、該方法は、該レベルからグルコースを省くことを包含する、
方法。
（項１３）  さらに、該レベルから、ｔＨｂおよび／またはＣＯ−Ｏｘ画分をシミュレートするのに使用する染料を省くことを包含する、上記項１２に記載の方法。
（項１４）  ゼロヘッドスペース容器中に安定酸素分圧を有する多分析物参照溶液であって、ここで、該容器は、以下を包含する多層積層体から形成される：
（ａ）該容器用の内層であって、該内層は、低酸素反応性を有するかまたは酸素反応性を有しない；
（ｂ）該容器用の中間層であって、該中間層は、アルミニウムである；および
（ｃ）該容器用の外層であって、該外層は、アルミニウムである該中間層を物理的損傷から保護する、
多分析物参照溶液。
（項１５）  ゼロヘッドスペース容器中に安定酸素分圧を有する多分析物参照溶液であって、ここで、該安定酸素分圧は、上記項１４に記載の前記容器を使用することにより維持され、該多分析物参照溶液は、低酸素反応性または非酸素反応性について選別され選択された化学物質で、調合される、
多分析物参照溶液。
（項１６）  室温で、規定値±４ｍｍＨｇで、ゼロヘッドスペース容器内の多分析物参照溶液中の酸素分圧を維持する方法であって、ここで、該容器は、多層積層体から形成され、該方法は、以下により該容器を作製することを包含する：
（ａ）該容器用の内層を選択することであって、該内層は、低酸素反応性を有するかまたは酸素反応性を有しない；
（ｂ）該容器用の中間層を選択することであって、該中間層は、アルミニウムである；および
（ｃ）該容器用の外層を選択することあって、該外層は、アルミニウムである該中間層を物理的損傷から保護する、
方法。
（項１７）  前記内層が、ポリプロピレンである、上記項１６に記載の方法。
（項１８）  前記酸素分圧が、室温で、少なくとも６ヶ月間にわたって、前記規定値±４ｍｍＨｇで維持される、上記項１７に記載の方法。
（項１９）  前記規定値が、２０ｍｍＨｇと７００ｍｍＨｇの間であり、そして前記分圧が、室温で、少なくとも６ヶ月間にわたって、前記規定値±４ｍｍＨｇで維持される、上記項１６に記載の方法。
（項２０）  前記酸素分圧が、２０ｍｍＨと７００ｍｍＨｇの間（これらの数値を含めて）である、上記項１６に記載の方法。
（項２１）  前記酸素分圧が、３０ｍｍＨと５００ｍｍＨｇの間（これらの数値を含めて）である、上記項１６に記載の方法。
（項２２）  ポリプロピレンである前記内層が、およそ１．５ミルと５ミルの間の厚さを有し、アルミニウムである前記中間層が、およそ０．３ミルと１ミルの間の厚さを有し、そして前記外層が、およそ０．１〜２ミルの厚さを有する、上記項１７に記載の方法。
（項２３）  前記ポリプロピレン層が、約２〜５ミルの厚さを有し、そして前記アルミニウム層が、約０．５〜０．７ミルの厚さを有する、上記項２２に記載の方法。
（項２４）  前記ポリプロピレン層が、約４ミルの厚さを有し、前記アルミニウム層が、約０．５ミルの厚さを有し、そして前記外層が、ラッカー被覆、ポリエステルまたはナイロンのいずれかである、上記項２３に記載の方法。
（項２５）  前記外層が、ポリエステルである、上記項１７に記載の方法。
（項２６）  前記容器が、アクセス装置を包含し、該アクセス装置が、全体的に、該容器内に位置しており、該容器の積層した層を破らず、かつ該容器が密封されている容器縁部を妨害しない、上記項１６に記載の方法。
（項２７）  前記アクセス装置が、前記容器の１個またはそれ以上の壁に接続されている、上記項２６に記載の方法。
（項２８）  前記容器が、３側面中心密封パウチ内に形成されている、上記項２６に記載の方法。
（項２９）  前記多分析物参照溶液が、ｐＯ2および以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の分析物を検定または制御する、上記項１６に記載の方法：ｐＨ、ｐＣＯ2、電解質、代謝物、ｔＨｂ、ＣＯ−Ｏｘ画分およびヘマトクリット。
（項３０）  前記代謝物が、グルコース、乳酸塩、ビリルビン、尿素およびクレアチニンからなる群から選択される、上記項２９に記載の方法。
（項３１）  さらに、前記多分析物参照溶液を、低酸素反応性または非酸素反応性について選別され選択された化学物質で、調合することを包含する、上記項１６に記載の方法。
（項３２）  前記化学物質が、有機物である、上記項３１に記載の方法。
（項３３）  前記酸素分圧が、２０ｍｍＨと７００ｍｍＨｇの間（これらの数値を含めて）である、上記項３２に記載の方法。
（項３４）  前記酸素分圧が、３０ｍｍＨと５００ｍｍＨｇの間（これらの数値を含めて）である、上記項３２に記載の方法。
（項３５）  前記アクセス装置が、プローブで穿刺され、該プローブが、１０〜１００の範囲のデュロメーターを有する配管により、分析物に接続されている、上記項２６に記載の方法。
（項３６）  前記配管が、７０〜９４の範囲のデュロメーターを有する、上記項３５に記載の方法。
（項３７）  前記配管が、８０〜８４の範囲のデュロメーターを有する、上記項３５に記載の方法。
（項３８）  前記配管が、ポリアミド縮合重合体である、上記項３５に記載の方法。
（項３９）  前記配管が、ポリエステル／ポリエーテルブロック共重合体またはポリエステルエラストマーである、上記項１５に記載の方法。
（項４０）  パッケージの内容物にアクセスを与えるためのアクセス装置であって、該アクセス装置は、該パッケージ内に全体的に含まれ、そして該パッケージがプローブにより穿刺されるとき、該パッケージからまたはそこへの空気の漏れを防止することができ、該アクセス装置は、以下を包含する：
（ａ）該プローブの該パッケージ内での配置を可能にする特性または部品；および
（ｂ）該パッケージおよびアクセス装置をプローブにより穿刺したとき、該プローブの周りでシールを与えて、該パッケージからまたはそこへの空気の漏れを防止する部品。
【図６】
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
2010101908.tif 000028
【図４ｂ】
2010101908.tif 000029
【図４ｃ】
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【図５】
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