(57)【要約】【課題】トラマドール、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形を含む、放出が改良された医薬組成物を提供する。【解決手段】トラマドール、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形を含む、放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約０％から約３０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約５％から約２２％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１５％から約３８％（重量）以上が放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４０％（重量）以上が放出されるよなインビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す医薬組成物とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日１回投与に適した錠剤の形状の放出が改良された経口投与用医薬組成物であって、
（ｉ）トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるトラマドールの少なくとも１つの形と、医薬的に許容できる少なくとも１つの賦形剤とを含むコア；並びに
（ｉｉ）少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの水溶性ポリマーを含む改良された放出性コーティングであって、少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーの割合がコーティングの乾燥重量の約２０％から約９０％まで変化し、少なくとも１つの該可塑剤がコーティングの乾燥重量の約５％から約３０％まで変化し、少なくとも１つの該水溶性ポリマーがコーティングの乾燥重量の約１０％から約７５％まで変化する、改良された放出性コーティング；
を含み、該組成物はトラマドールの少なくとも１つの形の遅延された放出を提供する、上記医薬組成物。
【請求項２】
患者に経口投与した時に、前記組成物が速放性組成物と本質的に同等なバイオアイオアベオラビリティーを維持しつつ、トラマドールの少なくとも１つの形の速放性組成物よりも統計的に有意に低い平均血漿変動指数を生ずる、請求項１に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項３】
患者に経口投与した時に、前記組成物がトラマドールの少なくとも１つの形の速放性組成物によって生じるよりも低い、トラマドールの少なくとも１つの形の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を生じ、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）および平均最低血漿濃度（Ｃmin）が速放性組成物のそれと本質的に同等である、請求項１又は２に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項４】
患者に経口投与した時に、前記組成物がトラマドールの少なくとも１つの形の平均最大血漿濃度（Ｃmax）を生じ、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）が、トラマドールの少なくとも１つの形の速放性医薬組成物によって生じるそれの約−２０％から＋２５％の範囲内にある、請求項１〜３のいずれか一項に記載された放出が改良された医薬組成物。
【請求項５】
トラマドールの少なくとも１つの形がトラマドール塩酸塩であり、速放性医薬組成物が米国ＦＤＡによって承認された新医薬品申請第Ｎ２０２８１号の主題である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
トラマドール、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるトラマドールの少なくとも１つの形を含む、放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約０％から約３０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約５％から約５５％（重量）までが放出され、１２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約５０％（重量）超が放出され、２４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約８０％（重量）超が放出されるようなインビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載された放出が改良された医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約０％から約３０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約５％から約２２％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１５％から約３８％（重量）までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４０％（重量）超が放出されるようなインビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、請求項６に記載された放出が改良された医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約２％から約１０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１２％から約２０％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約３０％から約３８％（重量）までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４８％から約５６％までが放出され、１０時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約６４％から約７２％までが放出され、１２時間後にトラマドールの少なくとも１つの形の約７６％超が放出されるようなインビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、請求項７に記載された放出が改良された医薬組成物。
【請求項９】
患者に経口投与した時に、前記医薬組成物が、トラマドールの少なくとも１つの形の約８０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度（Ｃmax）を提供する、請求項１〜８のいずれか一項に記載された放出が改良された医薬組成物。
【請求項１０】
患者に経口投与した時に、前記医薬組成物が、約４時間から約１４時間の範囲のトラマドールの少なくとも１つの形の平均最大血漿濃度（Ｔmax）までの時間を提供する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項１１】
患者に経口投与した時に、前記医薬組成物が、約１０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌから約１００００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲の曲線下面積を有する血漿濃度−時間曲線を提供する、放出が改良された医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーがエチルセルロースである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの該水溶性ポリマーがポリビニルピロリドンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの該可塑剤がジブチルセバケートである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーがエチルセルロースであり、少なくとも１つの該水溶性ポリマーがポリビニルピロリドンであり、少なくとも１つの該可塑剤がジブチルセバケートである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項１６】
該コア中の少なくとも１つの該医薬的に許容できる賦形剤が、少なくとも１つの潤滑剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの流動促進剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウムであり、少なくとも１つの結合剤がポリビニルアルコールであり、少なくとも１つの流動促進剤がコロイド状二酸化シリコンである、請求項１６記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項１８】
（ｉ）トラマドール塩酸塩、ポリビニルアルコール、コロイド状二酸化シリコンおよびステアリルフマル酸ナトリウムを含むコア、および
（ｉｉ）エチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびジブチルセバケートを含むコーティング、
を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載された放出が改良された医薬組成物。
【請求項１９】
前記トラマドールの少なくとも１つの形がトラマドール塩酸塩であり、該トラマドール塩酸塩が約５０ｍｇから約４００ｍｇの量で存在する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項２０】
該組成物が錠剤の形である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が遅延した放出性を有し、それによって実質的に胃腸間の上部での薬物の薬物放出が防がれる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の放出が改良された医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、少なくとも１つのトラマドールの形の１時間で約０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす遅延した放出性を有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の放出が改良された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、参考として本明細書に組み入れた２００２年２月２１日出願の米国仮出願第６０／３５７，８５１号に対して優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は経口投与用の放出が改良された製剤、それらの製剤の製造法およびそれらの医学的使用に関する。具体的には、本発明はトラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形の放出が改良された医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
米国特許第３，６５２，５８９に最初に記載されたトラマドールは、鎮痛性シクロアルカノール置換フェノールエステルで、シクロアルキル環に塩基性アミン基を有し、化学名はトランス−（±）−２−[（ジメチルアミノ）メチル] −(３−メトキシフェニル)シクロヘキサノールである。臨床データは、トラマドールには呼吸抑制、便秘、耐性および乱用傾向のようなオピオイド拮抗薬の通常の副作用がないが、顔面潮紅および発汗を生じうることを示唆することから、トラマドールは完全なオピオイド様または非オピオイド様のいづれでもない機構によって、鎮痛作用を生じると考えられている。非オピオイドおよびオピオイド活性の組み合わせのために、トラマドールは非常にユニークな鎮痛剤であり、経口製剤を調製する多くの試みがなされている。
【０００４】
中等度から重度の疼痛の治療に、トラマドール、より具体的にはその塩酸塩を含む錠剤、カプセル、ドロップおよび坐薬の形の従来の製剤または速放性製剤が長年商業的に利用可能で、使用されている。トラマドールの速放性製剤の臨床上の有効性は多数の単回投与および多回投与試験で確認されており、疼痛の病因によって、７０％から９０％の患者で満足な鎮痛が得られている。トラマドールの速放性製剤は産科、婦人科、眼科、腹部および口腔外科手術で有効性が証明されている。また、トラマドールの速放性製剤は、背部痛、変形性関節症、癌性疼痛、神経障害性疼痛および整形外科疼痛を含む様々な病因の慢性疼痛の患者での長期臨床試験で検討されている。
【０００５】
しかしながら、トラマドールの速放性製剤は制御されたトラマドールの放出を提供しない。例えば、トラマドールの速放性製剤は、米国で、トラマドール塩酸塩の錠剤として、ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）と云う商品名でＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から商業的に入手できる。第５３版Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９９９．ｐ２２５５には、ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）製品のトラマドールの最高血漿濃度は単回経口投与（１００ｍｇ）後、約１．６時間、多回経口投与（１００ｍｇ  ｑ．ｉ．ｄ）後、約２．３時間で生じると記載されている。トラマドールの消失半減期が短いため、慢性疼痛において、鎮痛剤の至適濃度を維持するためには、４から６時間毎にトラマドールの速放性製剤を患者に投与する必要がある。
【０００６】
トラマドールの速放性製剤に要求される投与回数に関する困難を克服するために、放出性を改良したトラマドールの製剤化の多くの試みがなされている。例えば米国特許第５，３９５，６２６，５，４７４，７８６，５，６４５，８５８，５，４７８，５７７，５，５９１，４５２，６，２５４，８８７，５，６０１，８４２，５，５８０，５７８，５，６３９，４７６，５，８１１，１２６，５，８４９，２４０，５，８９１，４７１，５，９６５，１６３，５，９５８，４５２，５，９６５，１６１，５，４７８，５７７，５，５８０，５７８，５，６４８，０９６，５，６７２，３６０，５，８１１，１２６，５，８７９，７０５，５，９６８，５５１，５，９８０，９４１，６，０６８，８５８，６，０７７，５３２，６，０７７，５３３および６，２５４，８８７号参照。このような放出性を改良したトラマドールの製剤は、胃腸管内でトラマドールの放出を制御することを目的とし、トラマドールが特定の予め定めた速度で放出される目的の結果が得られる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的はトラマドールの少なくとも１つの形を含む放出性が改良された医薬組成物を調製することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、該組成物が、有効な鎮痛を提供する、患者への経口投与に適している、トラマドールの少なくとも１つの形を含む放出性が改良された医薬組成物を調製することである。
【０００９】
本発明の更なる目的および他の目的は、次の本発明の要約およびその態様の詳細な記述から、当業者には明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の１つの態様に従って、トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形を、医薬的に許容できる少なくとも１つの賦形剤と組み合わせて含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、患者に経口投与した時に、その組成物が、速放性組成物と本質的に同等なバイオアイオアベオラビリティーを維持しつつ、トラマドールの少なくとも１つの形の速放性組成物よりも統計的に有意に低い平均血漿変動指数を生ずる、放出が改良された医薬組成物が提供される。
【００１１】
本発明の他の態様に従って、トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形を、医薬的に許容できる少なくとも１つの賦形剤と組み合わせて含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、患者に経口投与した時に、トラマドールの少なくとも１つの形の速放性組成物によって生じるよりも低い、トラマドールの少なくとも１つの形の平均最大血漿濃度を生じ、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）および平均最低血漿濃度（Ｃmin）が速放性組成物のそれと本質的に同等である、放出が改良された医薬組成物が提供される。
【００１２】
本発明の他の態様に従って、トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形を、医薬的に許容できる少なくとも１つの賦形剤と組み合わせて含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、患者に経口投与した時に、その組成物が、平均最大血漿濃度（Ｃmax）とトラマドールの少なくとも１つの形の速放性医薬組成物によって生じるＡＵＣの約−２０％から＋２５％の範囲内の血漿濃度対時間曲線（ＡＵＣ）下面積の両方を有する、トラマドールの少なくとも１つの形の平均最大血漿濃度（Ｃmax）を生じる、放出が改良された医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明の１つの態様において、トラマドールの少なくとも１つの形はトラマドール塩酸塩であり、該速放性医薬組成物は米国ＦＤＡによって承認された新医薬品申請第２０２８１、７５９６３，７５９８０，７５９７４，７６００３，７５９６８，７５９８３，７６１００，７５９８６，７５９６０，７５９８２，７５９７７，７５９８１または７５９６２号の主題である。
【００１４】
本発明の他の態様に従って、トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形を、医薬的に許容できる少なくとも１つの賦形剤と組み合わせて含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約０％から約３０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約５％から約２２％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１５％から約３８％（重量）までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４０％（重量）超が放出されるようなインビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、医薬組成物が提供される。
【００１５】
本発明の他の態様に従って、トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形を、医薬的に許容できる少なくとも１つの賦形剤と組み合わせて含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約２％から約１０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１２％から約２０％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約３０％から約３８％（重量）までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４８％（重量）から約５６％（重量）までが放出され、１０時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約６４％から約７２％（重量）までが放出され、１２時間後にトラマドールの少なくとも１つの形の約７６％（重量）超が放出されるような、インビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明の他の態様に従って、
（ｉ）トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形と、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
（ｉｉ）少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むコーティングとを含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物が提供される。
【００１７】
本発明の他の態様に従って、
（ｉ）トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
（ｉｉ）少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むコーティングであって、少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーの割合がコーティングの乾燥重量の約２０％から９０％まで変化し、少なくとも１つの該可塑剤がコーティングの乾燥重量の約５％から３０％まで変化し、少なくとも１つの該水溶性ポリマーがコーティングの乾燥重量の約１０％から７５％まで変化するコーティングとを含む、放出が改良された医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明の他の態様に従って、
（ｉ）トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
（ｉｉ）少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むコーティングとを含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約０％から約３０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約５％から約２２％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１５％から約３８％（重量）までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４０％（重量）超が放出されるようなインビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、医薬組成物が提供される。
【００１９】
本発明の他の態様に従って、
（ｉ）トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
（ｉｉ）少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むコーティングとを含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約２％から約１０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１２％から約２０％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約３０％から約３８％（重量）までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４８％から約５６％（重量）までが放出され、１０時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約６４％から約７２％（重量）までが放出され、１２時間後にトラマドールの少なくとも１つの形の約７６％（重量）超が放出されるような、インビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明の他の態様に従って、
（ｉ）トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
（ｉｉ）少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むコーティングであって、少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーの割合がコーティングの乾燥重量の約２０％から９０％まで変化し、少なくとも１つの該可塑剤がコーティングの乾燥重量の約５％から３０％まで変化し、少なくとも１つの該水溶性ポリマーがコーティングの乾燥重量の約１０％から７５％まで変化するコーティングとを含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約０％から約３０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約５％から約２２％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１５％から約３８％（重量）までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４０％（重量）超が放出されるようなインビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、医薬組成物が提供される。
【００２１】
本発明の他の態様に従って、
（ｉ）トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
（ｉｉ）少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むコーティングであって、少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーの割合がコーティングの乾燥重量の約２０％から９０％まで変化し、少なくとも１つの該可塑剤の割合がコーティングの乾燥重量の約５％から３０％まで変化し、少なくとも１つの該水溶性ポリマーの割合がコーティングの乾燥重量の約１０％から７５％まで変化するコーティングとを含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約２％から約１０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１２％から約２０％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約３０％から約３８％（重量）までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４８％から約５６％（重量）までが放出され、１０時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約６４％から約７２％（重量）までが放出され、１２時間後にトラマドールの少なくとも１つの形の約７６％（重量）超が放出されるような、インビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、医薬組成物が提供される。
【００２２】
本発明の他の態様に従って、トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組み合わせて含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、患者に投与された時に、その医薬組成物が約８０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌのトラマドールの少なくとも１つの形の平均最大血漿濃度（Ｃmax）を提供する、放出が改良された医薬組成物が提供される。
【００２３】
本発明の他の態様に従って、トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組み合わせて、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、患者に投与された時に、その医薬組成物が約４時間から約１４時間の範囲の、トラマドールの少なくとも１つの形の平均最大血漿濃度（Ｔmax）までの時間を提供する、医薬組成物が提供される。
【００２４】
本発明の他の態様に従って、トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組み合わせて含む、１日１回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、患者に投与された時に、その医薬組成物が約１０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌから約１００００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲の曲線下面積（ＡＵＣ）を有する血漿濃度−時間曲線を提供する、医薬組成物が提供される。
【００２５】
本発明のある態様において、医薬組成物中に、中等度から中等度に重度の疼痛の管理に有効な量のトラマドールの少なくとも１つの形が存在する。
【００２６】
本発明のある態様において、該医薬組成物はトラマドールの少なくとも１つの形を、約２５ｍｇから約８００ｍｇ以上を含む。
【００２７】
本発明のある態様において、該医薬組成物はトラマドールの少なくとも１つの形を、約５０ｍｇから約４００ｍｇ以上を含む。
【００２８】
本発明のある態様において、該医薬組成物はトラマドールの少なくとも１つの形を、約１００ｍｇから約３００ｍｇ以上を含む。
【００２９】
本発明のある態様において、トラマドールの少なくとも１つの形はトラマドール塩酸塩である。
【００３０】
本発明のある態様において、該コアは顆粒、回転楕円体、マイクロスフェア、ビーズ、シーズ、ペレット、マイクロタブレット、錠剤、カプセルおよびその組み合わせからなる群から選ばれた形である。
【００３１】
本発明のある態様において、該コアは錠剤の形である。
【００３２】
本発明のある態様において、放出性が改良された医薬組成物は１日１回の投与に適している。
【００３３】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該医薬的に許容できる賦形剤は、少なくとも１つの放出速度を制御する医薬的に許容できる担体、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの潤滑剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの充填剤およびその組みあわせからなる群から選ばれる。
【００３４】
本発明のある態様において、少なくとも１つの医薬的に許容できる該賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤である。
【００３５】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該希釈剤はラクロース、微結晶性セルロース、マニトールおよびその組み合わせからなる群から選ばれる。
【００３６】
本発明のある態様において、少なくとも１つの医薬的に許容できる該賦形剤は、少なくとも１つの潤滑剤である。
【００３７】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該潤滑剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルベヘネート、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム塩およびその組み合わせからなる群から選ばれる。
【００３８】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウム塩である。
【００３９】
本発明のある態様において、少なくとも１つの医薬的に許容できる該賦形剤は、少なくとも１つの結合剤である。
【００４０】
本発明のある態様において、少なくとも該結合剤は改質澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびその組み合わせからなる群から選ばれる。
【００４１】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該結合剤はポリビニルアルコールである。
【００４２】
本発明のある態様において、少なくとも１つの医薬的に許容できる該賦形剤は、少なくとも１つの充填剤である。
【００４３】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該充填剤はラクロース、微結晶性セルロース、およびその組み合わせからなる群から選ばれる。
【００４４】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該充填剤は微結晶性セルロースである。
【００４５】
医薬の技術分野において、放出性が改良された医薬組成物には少なくとも３つの型がある；即ち遅延性、徐放性および遅延性であり徐放性である医薬組成物である。遅延性医薬組成物は胃腸管の上部での薬物の放出を防ぐためにデザインされることが多い。この型の医薬組成物を調製するために使われる改良された放出性コーティングは通常、医薬の技術分野で腸溶性コーティングと呼ばれている。徐放性医薬組成物はある期間に亘って、薬物の放出を延ばすためにデザインされ、その結果は持続したまたは制御された放出性コーティングによって達成される。
【００４６】
本発明のある態様において、放出性が改良された医薬組成物は徐放性医薬組成物である。
【００４７】
本発明のある態様において、少なくとも１つの医薬的に許容できる該賦形剤は、少なくとも１つの放出速度を制御する医薬的に許容できる担体である。
【００４８】
本発明のある態様において、少なくとも１つの放出速度を制御する医薬的に許容できる該担体は、トラマドールの少なくとも１つの形と共にマトリックスに組み込んでもよく、および／または放出速度を制御するコーティングとして施してもよい。
【００４９】
本発明のある態様において、該マトリックスは、トラマドールの少なくとも１つの形の、改良した放出を提供するコーティングを有する正常な放出マトリックスである。
【００５０】
本発明のある態様において、少なくとも１つの放出速度を制御する医薬的に許容できる該担体は、少なくとも１つの徐放性の医薬的に許容できる担体である。
【００５１】
本発明のある態様において、少なくとも１つの徐放性の医薬的に許容できる担体は、少なくとも１つの固体の徐放性の医薬的に許容できる担体である。
【００５２】
本発明のある態様において、少なくとも１つの固体の徐放性の医薬的に許容できる担体は、少なくとも１つの固体の徐放性の医薬的に許容できるポリマーである。
【００５３】
本発明のある態様において、少なくとも１つの固体の徐放性の医薬的に許容できる該ポリマーは、少なくとも１つの親水性水溶性ポリマー、少なくとも１つの疎水性非水溶性ポリマーおよびその組み合わせからなる群から選ばれる。
【００５４】
本発明のある態様において、改良された放出コーティングは、半透過性である。
【００５５】
本発明のある態様において、改良された放出コーティングは、少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーを含む。
【００５６】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーは、エチルセルロースである。
【００５７】
本発明のある態様において、該改良された放出コーティングは、更に少なくとも１つの水溶性ポリマーを含む。
【００５８】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。
【００５９】
本発明のある態様において、改良された該放出コーティングは、更に少なくとも１つの可塑剤を含む。
【００６０】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該可塑剤は、ジブチルセバケートである。
【００６１】
本発明のある態様において、少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーは、エチルセルロースであり、少なくとも１つの該水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドンであり、少なくとも１つの該可塑剤は、ジブチルセバケートである。
【００６２】
本発明のある態様において、放出性が改良された該放出性医薬組成物は、錠剤の形である。
【００６３】
本発明の他の態様において、
（ｉ）トラマドール、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせ、ポリビニルアルコール、二酸化シリコンおよびステアリルフマル酸ナトリウム塩からなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形を含むコアと、
（ｉｉ）エチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびジブチルセバケートを含むコーティングであって、エチルセルロースの割合がコーティングの乾燥重量の約２０％から約９０％まで変化し、ジブチルセバケートの割合がコーティングの乾燥重量の約５％から約３０％まで変化し、ポリビニルピロリドンの割合がコーティングの乾燥重量の約１０％から約７５％まで変化するコーティングとを含む、放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約０％から約３０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約５％から約２２％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１５％から約３８％（重量）までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４０％（重量）超が放出されるような、インビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、医薬組成物が提供される。
【００６４】
本発明の他の態様において、
（ｉ）トラマドール、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせ、ポリビニルアルコール、二酸化シリコンおよびステアリルフマル酸ナトリウム塩からなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形を含むコアと、
（ｉｉ）エチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびジブチルセバケートを含むコーティングであって、エチルセルロースの割合がコーティングの乾燥重量の約２０％から約９０％まで変化し、ジブチルセバケートの割合がコーティングの乾燥重量の約５％から約３０％まで変化し、ポリビニルピロリドンの割合がコーティングの乾燥重量の約１０％から約７５％まで変化するコーティングとを含む、放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約２％から約１０％までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１２％から約２０％までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約３０％から約３８％までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４８％から約５６％までが放出され、１０時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約６４％から約７２％までが放出され、１２時間後にトラマドールの少なくとも１つの形の約７６％超が放出されるようなインビトロの溶解特性（ＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法により、３７℃で９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定）を示す、医薬組成物が提供される。
【００６５】
本発明のある態様において、該医薬組成物は更にトラマドールの少なくとも１つの形を含む速放性コーティングでコーティングされる。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】ロット番号２１５９，２１６２および２１６５に従って製剤化した、１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠のインビトロの溶解特性の比較を示す。
【図２】ロット番号２１５９，２１６２および２１６５に従って製剤化したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇ×２）の１日１回投与後の、平均血漿トラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間経過の、Ｕｌｔｒａｍ（５０ｍｇ×２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【図３】ロット番号２１５９，２１６２および２１６５に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇ×２）の１日１回投与後の、平均血漿デスメチルトラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間経過の、Ｕｌｔｒａｍ（５０ｍｇ×２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【図４】ロット番号２１６２に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇ×２）の１日１回、５日間投与後の、１日目の平均血漿トラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の、Ｕｌｔｒａｍ（５０ｍｇ×２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【図５】ロット番号２１６２に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇ×２）の１日１回、５日間投与後の、５日目の平均血漿トラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の、Ｕｌｔｒａｍ（５０ｍｇ×２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【図６】ロット番号２１６２に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇ×２）の１日１回、５日間投与後の、１日目の平均血漿デスメチルトラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の、Ｕｌｔｒａｍ（５０ｍｇ×２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【図７】ロット番号２１６２に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇ×２）の１日１回、５日間投与後の、５日目の平均血漿デスメチルトラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の、Ｕｌｔｒａｍ（５０ｍｇ×２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【図８】ロット番号２１６２に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇ×２）の１日１回、５日間投与後の、１日目の平均血漿デスメチルトラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の、Ｕｌｔｒａｍ（５０ｍｇ×２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【図９】ロット番号２１６２と２１６５に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇ×３）の１日１回、５日間投与後の、５日目の平均血漿トラマドール濃度の、Ｕｌｔｒａｍ（５０ｍｇ×２）ｔ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【図１０】ロット番号２１６２と２１６５に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇ×３）の１日１回、５日間投与後の、１日目の平均血漿デスメチルトラマドール濃度の、Ｕｌｔｒａｍ（５０ｍｇ×２）ｔ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【図１１】ロット番号２１６２と２１６５に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇ×３）の１日１回、５日間投与後の、１日目の平均血漿デスメチルトラマドール濃度の、Ｕｌｔｒａｍ（５０ｍｇ×２）ｔ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【図１２】ロット番号１から４に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  １００ｍｇ  ＥＲ錠のインビトロ溶解特性を示す。
【図１３】実施例４に従って製剤化した、２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠のインビトロ溶解特性を示す。
【図１４】ロット番号５から７に従って製剤化した、２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠のインビトロ溶解特性を示す。
【図１５】本発明の態様に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  １００ｍｇ  ＥＲ錠（２×１００ｍｇ１日１回）とトラマドールＨＣｌ  ２００ｍｇ  ＥＲ錠（１×２００ｍｇ１日１回）の経口投与後の平均トラマドール血漿濃度−時間特性の比較を示す。
【図１６】本発明の態様に従って製剤化した、トラマドールＨＣｌ  １００ｍｇ  ＥＲ錠（２×１００ｍｇ１日１回）とトラマドールＨＣｌ  ２００ｍｇ  ＥＲ錠（１×２００ｍｇ１日１回）の経口投与後の平均Ｍ１血漿濃度−時間特性の比較を示す。
【図１７】１０時間の一夜絶食後に、本発明の態様に従って製剤化した、２つの１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠または本発明の態様に従って製剤化した２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の投与後の平均血漿トラマドール濃度−時間特性の時間経過を示す。
【図１８】１０時間の一夜絶食後に、本発明の態様に従って製剤化した、２つの１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠または本発明の態様に従って製剤化した、２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の投与後の、平均血漿Ｍ１濃度−時間特性の時間経過を示す。
【図１９】１０時間の一夜絶食後に、本発明の態様に従って製剤化した、２つの１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠または本発明の態様に従って製剤化した、２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の投与後の、平均血漿Ｍ５濃度−時間特性の時間経過を示す。
【図２０】絶食下または摂食下で、本発明の態様に従って製剤化した、２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の単回投与後の、平均血漿トラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間経過を示す。
【図２１】絶食下または摂食下で、本発明の態様に従って製剤化した、２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の単回投与後の、平均血漿Ｍ１濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間経過を示す。
【図２２】絶食下または摂食下で、本発明の態様に従って製剤化した、２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の単回投与後の、平均血漿Ｍ５濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間経過を示す。
【図２３】トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠およびプラセボについての、関節炎疼痛強度ＶＡＳスコア（主要評価項目）における、ベースラインから異なる試験時点までのＬＳ平均変化の比較。
【図２４】トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠およびプラセボについての、関節炎疼痛強度ＶＡＳスコア（主要評価項目）における、ベースラインから異なる試験時点までのＬＳ平均変化の比較。
【図２５】各副次的評価項目関する、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠およびプラセボについての、ベースラインから１２週目までのＬＳ平均変化の比較。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
（好ましい実施形態の詳細な記載）
本発明は、制御された放出医薬組成物からなり、ある態様では、トラマドールの少なくとも１つの形を含む錠剤であり、該医薬組成物はコアとコーティングを含む。
【００６８】
コアは、トラマドール、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形（１つの態様では、トラマドール塩酸塩である）と、少なくとも医薬的に許容できる賦形剤（１つの態様では、潤滑剤、結合剤および／または充填剤、およびオプションで流動促進剤並びに他の医薬的に許容できる賦形剤）とを含む。
【００６９】
本発明に用いられるトラマドールの少なくとも１つの形は医薬技術における従来のトラマドールの任意の形であってもよい。本発明に用いられるトラマドールの少なくとも１つの形はトラマドールであってもよい。本発明に用いられるトラマドールの少なくとも１つの形は、例えば（＋）−トラマドールおよび（−）−トラマドールのような個別の光学活性トラマドールの鏡像異性体であってもよい。本発明に用いられるトラマドールの少なくとも１つの形は、医薬的に許容できるトラマドールの塩であってもよい。本発明によるトラマドールの少なくとも１つの形として用いられる適切な医薬的に許容できる塩は、例えば医薬的に許容できる酸付加塩のような、従来から当技術分野で知られているものである。本発明によるトラマドールの少なくとも１つの形として用いられる適切な医薬的に許容できる酸付加塩は、塩酸塩、臭酸塩、沃酸塩、サッカリネート塩等であってもよい。１つの態様では、トラマドールの少なくとも１つの形はトラマドール塩酸塩である。
【００７０】
本発明に用いられる少なくとも１つの潤滑剤は、医薬技術において従来から使用されている任意の潤滑剤であってもよい。本発明に用いられる少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルベヘネート、タルク、鉱油（ＰＥＧ中）、ステアリルフマル酸ナトリウム塩等である。１つの態様では、少なくとも１つの潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウム塩である。
【００７１】
本発明に用いられる少なくとも１つの結合剤は、医薬技術において従来から使用されている任意の結合剤であってもよい。本発明に用いられる少なくとも１つの結合剤は、改質澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性ポリマーであってもよい。１つの態様では、少なくとも１つの該結合剤はポリビニルアルコールである。
【００７２】
本発明に用いられる少なくとも１つの充填剤は、医薬技術において従来から使用されている任意の充填剤であってもよい。本発明に用いられる少なくとも１つの該充填剤は、ラクトース、結晶性セルロース等であってもよい。１つの態様では、少なくとも１つの該充填剤は結晶性セルロースである。
【００７３】
本発明に用いられる少なくとも１つの該流動促進剤は、医薬技術において従来から使用されている任意の流動促進剤であってもよい。１つの態様において、本発明に用いられる少なくとも１つの該流動促進剤は、コロイド状二酸化シリコンである。コロイド状二酸化シリコンは、例えばＤｅｇｕｓｓａによって供給されるＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）が適するであろう。同様のコロイド状二酸化シリコンは他の供給業者からも入手できる。好適には、用いられるコロイド状二酸化シリコンはＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００である。
【００７４】
上記の結合剤、潤滑剤、充填剤、流動促進剤および存在してもよい他の医薬的に許容できる賦形剤は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ：Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｒｅ  Ｔｈａｎ  ６０００  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｂｙ  Ｔｒａｄｅ  Ｎａｍｅ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ，  ＭＩｃｈａｅｌ  ａｎｄ  Ｉｒｅｎｅ  Ａｓｈ  （Ｅｄｓ．）；  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｔｄ．；  Ａｌｄｅｒｓｈｏｔ，  Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，  Ｅｎｇｌａｎｄ，  １９９５のような関連文献に見出せる。
【００７５】
コア中の成分の相対的な量は好ましくは次の通りである。コア中の該トラマドールの少なくとも１つの形の割合は、コアの乾燥重量の約７０％および約９８％の間で変化してもよい。コア中の少なくとも１つの該潤滑剤の割合はコアの乾燥重量の約０．５％および約１０％の間で変化してもよい。コア中の少なくとも１つの結合剤または少なくとも１つの充填剤の割合は、コアの乾燥重量の約１％および約２５％の間で変化してもよい。
【００７６】
コアの製造方法は次の通りにできる。
該トラマドールの少なくとも１つの形を、１つの態様では造粒機（流動床造粒機である必要はない）で、少なくとも１つの結合剤と造粒する。少なくとも１つの該結合剤を先ず適切な溶媒（１つの態様では水）に溶解または分散する。ついで、その少なくとも１つの結合剤の溶液または懸濁液を、造粒機（１つの態様では流動床造粒機）中のトラマドールの少なくとも１つの形に噴霧する。例えばＧｌａｔｔ（Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＡｅｒｏｍａｔｉｃ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって製造されている流動床造粒機をこの操作に用いることができる。造粒を実施するのに、代替法として従来の混合器または高せん断混合器を用いることができる。必要ならば、トラマドールの少なくとも１つの形を造粒段階に先立って、充填剤と混合することができる。一度乾燥した顆粒は、他の医薬的に許容できる賦形剤（特に少なくとも１つの潤滑剤）のみならず、少なくとも１つの流動促進剤および加工性を改善するのに適した医薬的に許容できる他の任意の賦形剤と混合できる。顆粒の混合物（１つの態様では少なくとも１つの潤滑剤との）およびオプションで少なくとも１つの流動促進剤を錠剤にプレスする。替わりに、トラマドールの少なくとも１つの形と少なくとも１つの潤滑剤を造粒機中（１つの態様では流動床造粒機中）で混合し、少なくとも１つの潤滑剤の融点まで加熱して顆粒を作ることができる。ついで、この混合物を少なくとも１つの充填剤と混合し、錠剤に圧縮する。また、トラマドールの少なくとも１つの形と少なくとも１つの潤滑剤（１つの態様ではポリビニルアルコール）を造粒機中（１つの態様では流動床造粒機中）で混合し、ついで得られた顆粒を錠剤にプレスすることも可能である。錠剤は標準的な技術で得られ、１つの態様では適切なパンチ（ｐｕｎｃｈ）に適合した（回転）プレス（例えばＭａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））上で得られる。得られた錠剤は以降、錠剤コアと云う。
【００７７】
錠剤コアは、ついでトラマドールの少なくとも１つの形の制御された放出を達成するためにデザインされた、半透過性コーティングでコーティングされる。
【００７８】
コーティングは、少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの水溶性ポリマーと共に、少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーを含む。
【００７９】
本発明に用いられる少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーは、医薬技術で使用される従来の任意の非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーであってもよい。本発明に用いられる少なくとも１つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーは、エチルセルロースのようなセルロースエーテル、セルロースアセテートのようなセルロースエステル、ポリビニルアルコール等であってもよい。１つの態様では、少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーはエチルセルロースである。エチルセルロースは、例えばＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙによって供給されるＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）が適している。同様なエチルセルロースは他の供給業者からも入手できる。好適には、用いられるエチルセルロースはＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）ＰＲ，より好適には、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）ＰＲ１００である。
【００８０】
本発明に用いられる少なくとも１つの該可塑剤は医薬技術で使用される従来の任意の可塑剤であってもよい。本発明に用いられる少なくとも１つの該可塑剤はクエン酸エステルのようなエステル、ヒマシ油のような油、ポリエチレングリコールのような各種分子量のポリアルキレングリコールであってもよい。１つの態様では、少なくとも１つの可塑剤はジブチルセバケートである。
【００８１】
本発明に用いられる少なくとも１つの該水溶性ポリマーは、医薬技術で使用される従来の任意の水溶性ポリマーであってもよい。１つの態様では、少なくとも１つの該水溶性ポリマーはポリビニルピロリドンである。少なくとも１つのポリビニルピロリドンは、例えばＢＡＳＦ  ＡＧによって供給されるＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）が適している。同様なポリビニルピロリドンは、他の供給業者からも入手できる。好適には、用いられるポリビニルピロリドンはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）９０Ｆである。
【００８２】
例えば、アクリル酸誘導体（Ｒｏｈｍ  ＰｈａｒｍａからＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）の商品名で入手できる）、着色剤等のような、他の医薬的に許容できる賦形剤をコーティングの中に用いることができる。
【００８３】
コーティング中の成分の相対的な量は、好適には次の通りである。コーティング中の少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー（１つの態様ではエチルセルロースである）の割合はコーティング中で、コーティングの乾燥重量の約２０％から約９０％の間で変化してもよい。コーティング中で、少なくとも１つの該水溶性ポリマー（１つの態様ではポリビニルピロリドンである）の割合は、コーティングの乾燥重量の約１０％から７５％の間で変化してもよい。コーティング中で、少なくとも１つの該可塑剤（１つの態様ではジブチルセバケートである）の割合はコーティングの乾燥重量の約５％から約３０％の間で変化してもよい。成分の相対的割合、特に、少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーの少なくとも１つの該水溶性ポリマーに対する割合は、所望の放出特性（より遅い放出が望まれる場合は、一般的に、少なくとも１つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーの量を多くして得られる）に依存して変化できる。
【００８４】
コーティングのプロセスは次の通りにできる。エチルセルロース、ジブチルセバケートおよびポリビニルピロリドンを変性アルコールのような溶媒にプロペラ攪拌器を用いて完全な溶解が達成するまで溶解する。得られた溶液を穿孔コーティングパンを用いて錠剤コアに噴霧する。
【００８５】
コーティング／錠剤コアの重量比は例えば約１／３０と約３／１０の間、好ましくは約１／１０である。
【００８６】
錠剤はトラマドールの少なくとも１つの形の量を約２５ｍｇから約８００ｍｇ以上を含む。
【００８７】
従って本発明は、トラマドール、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも１つの形を含む、放出が制御された医薬組成物であって、その組成物が２時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約０％から約３０％（重量）までが放出され、４時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約５％から約２２％（重量）までが放出され、６時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約１５％から約３８％（重量）までが放出され、８時間後に、トラマドールの少なくとも１つの形の約４０％（重量）超が放出されるような溶解特性を示す医薬組成物を提供する。
【００８８】
本発明のある態様では、放出が制御された医薬組成物は徐放性錠剤であって、その錠剤は
（ｉ）トラマドール塩酸塩、ポロリビニルアルコール、コロイド状二酸化シリコンおよびジステアリルフマル酸ナトリウム塩を含むコアと
（ｉｉ）エチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびジブチルセバケートを含むコーティングとを含む。
【００８９】
本発明の好ましい態様の詳細を次の実施例で説明するが、この実施例に制限されないことを理解すべきである。
【実施例１】
【００９０】
例１：１００ｍｇ  トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠
次の１００ｍｇ  トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠製剤を調製した。
【表１】
2010155864.tif 000002
【００９１】
錠剤コアの調製
トラマドール塩酸塩とコロイド状二酸化シリコンを混合し、１．０ｍｍのスクリーンを通した。ポリビニルアルコールを純水に溶解した。トラマドール塩酸塩とコロイド状二酸化シリコンの混合粉末を、流動床造粒機Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１中で、ポリビニルアルコールの水性溶液と造粒し，ついで乾燥した。造粒後、顆粒をステアリルフマル酸ナトリウム塩と混合し、ついで１．０ｍｍのスクリーンを通した。混合物をＭａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａｐｒｅｓｓを用いて錠剤コアに圧縮した。
【表２】
2010155864.tif 000003
【００９２】
コーティングの調製
エチルアルコールとイソプロパノールを秤量し、混合した。ジブチルセバケートとエチルセルロースを加え、プロペラ攪拌器Ｃｏｆｒａｍｏ  ＲＺＲ１を用いて攪拌しながらエチルアルコールとイソプロパノールに溶解した。エチルセルロースとジブチルセバケートを完全に溶解させた。ポリビニルピロリドンを加えた。すべての成分が溶解するまで溶液を攪拌した。溶液を＃７ノズルを有するＢｅｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌの高圧ホモジェナイザーＭｉｎｉ  ＤｅＢｅｅ  ２０００を通した。錠剤コアは多孔コーティングパン（ｃｏａｔｉｎｇ ｐａｎ）Ｏ’Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔ  ＩＩＩ  ３６”Ｐａｎ  ，Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ中で、コーティング溶液を用いてコーティングした。
【００９３】
コーティングのパラメーター
入口温度：            ４８．５−４９．５℃
出口温度：            ３８．５−３９．５℃
床温度：              ３７．５−３８．５℃
噴霧速度：            ３００ｇ／分
噴霧空気／パターン：  ２５／２５ｐｓｉ
ガン／床の距離：      ６”
ガン間距離：          ６”
パン速度：            １２．０ｒｐｍ
【００９４】
コ−ティング量
直径：                  ６ｍｍ
厚さ：                  ４．６５ｍｍ
カップ（ｃｕｐ）高さ：  １．０２ｍｍ
表面：                  １１２ｍｍ2
割合：                  １００％
量：                    １６ｍｇ
【００９５】
溶解方法
ロット番号（♯）２１５９，２１６２および２１６５に従って製剤化した１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠のインビトロの溶解試験を実施した。トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠のインビトロの溶解特性を測定するために、本明細書で実施したすべてのインビトロの溶解試験に次の溶解条件を用いた。
【００９６】
装置：                          ＵＳＰバスケット（１０メッシュ）
溶解媒体：                      ０．１Ｎ  ＨＣｌ
容量（容器）：                  ９００ｍｌ
浴温度：                        ３７℃（±０．５℃）
波長：                          ２７１ｎｍ
フローセル（Flow  cell）厚さ：  １ｃｍ
回転速度：                      ７５ｒｐｍ
全試験時間：                    ９００分
試料採取間隔：                  ３０分
【００９７】
【表３】
2010155864.tif 000004
【００９８】
図１はロット番号２１５９，２１６２および２１６５に従って製剤化した１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠のインビトロの溶解特性を比較する。
【００９９】
試験番号４０１（Ｂ９９−４０１ＰＫ−ＴＲＡＰ０３）
正常で健常な喫煙しない男性ボランティアで、トラマドールＨＣｌ徐放性錠（２×１００ｍｇ）の３つの製剤とＵｌｔｒａｍ（登録商標）錠（５０ｍｇｑ．ｉ．ｄ）の４期、単回投与、非盲検、絶食下、バイオアベイラビリティー比較パイロット試験を行った。
【０１００】
このパイロット試験は、絶食下で、Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）錠（５０ｍｇｑ．ｉ．ｄ）に対して、３つの新しいトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（２×１００ｍｇ）のバイオアベイラビリティーを評価した。
【０１０１】
このパイロット試験は、１６名の正常で健常な喫煙しない男性ボランティアと２名の予備ボランティアでのバランスのとれた無作為化、４期、４治療、４連続クロスオーバーデザインである。
【０１０２】
１８名の被験者がこの試験に参加した。１４名の被験者が試験を終了した；１４名の被験者が評価可能であった。すべての被験者は喫煙者でなく、年令が１８歳から４５歳の間（両数字を含む）で、男性と女性の望ましい体重表によって計算された被験者の身長と骨格に関する理想体重の±１５％以内の体重を有した。
【０１０３】
試験時期は１週間のウオッシュアウト期間で隔てられた。薬物含量の分析のための血液採取は０．０時（投与前）、各薬物投与後１．０，２．０，３．０，４．０，６．０，８．０，１０．０，１２．０，１６．０，２０．０，２４．０，３０．０および４８．０時に行った。薬物含量分析のための採血は０．０時（投与前）、対照薬物投与後１．０，２．０，３．０，４．０，５．０（投与前）、６．０，７．０、８．０，９．０、１０．０，１１．０（投与前）、１２．０，１３．０、１４．０、１５．０（投与前）、１６．０，１７．０，１８．０、２０．０，２４．０、３０．０、３６．０および４８．０時に行った。
治療Ａ：  トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  ２００ｍｇ錠
ロット番号２１５９
治療Ｂ：  トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  ２００ｍｇ錠
ロット番号２１６２
治療Ｃ：  トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  ２００ｍｇ錠
ロット番号２１６５
治療Ｄ：  Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）錠
管理番号：ＣＤＡ２２２５；使用期限：４／０１
（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）
【０１０４】
試験された３つの１００ｍｇ徐放トラマドール製剤（２ｘ１００１日１回）はＵｌｔｒａｍ（登録商標）錠を１日４回（それぞれ、１回目の投与後５，１１および１５時間後に２回目、３回目および４回目を投与）（図２および３参照）に比べて、トラマドールとモノ−Ｏ−デスメチルトラマドールの血漿濃度−時間特性の延長を示した。更にＥＲ製剤はＵｌｔｒａｍ（登録商標）速放性錠の同等用量と比べて同等のＡＵＣを示した。ＡＵＣｔおよびＡＵＣ∞の９０％幾何平均信頼区間はすべての３つ試験製剤について８０％から１２５％の範囲内であった。製剤２１６２と２１６５は、８０％から１２５％の範囲内の９０％幾何平均信頼区間から明らかなように、Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）に対して同等のＣmaxを示した。平均薬物動態パラメーターおよび幾何平均ＡＵＣおよびＣmaxの比の９０％信頼区間を、トラマドールについて表３ａと表３ｂに、Ｏ−デスメチルトラマドールについて表４ａと４ｂに示す。表３ａはまた、ＥＲトラマドール製剤と速放性錠の間に代謝物の比（Ｍ１のＡＵＣ∞／トラマドール）に明らかな差がないことを示している。Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）治療後の半減期は徐放製剤に比べてわずかに短かった。
【０１０５】
【表４】
2010155864.tif 000005
【０１０６】
図２はロット番号２１５９，２１６２および２１６５に従って製剤したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠（１００ｍｇｘ２）の１日１回投与の平均血漿トラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間経過のＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｘ２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【０１０７】
【表５】
2010155864.tif 000006
【０１０８】
【表６】
2010155864.tif 000007
【０１０９】
図３はロット番号２１５９，２１６２および２１６５に従って製剤したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠（１００ｍｇｘ２）の１日１回投与後の平均血漿Ｏ−デスメチルトラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）のＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｘ２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【０１１０】
【表７】
2010155864.tif 000008
【０１１１】
試験番号９９１０３（Ｂ９９−４１６−ＴＲＡＰ０３）
正常で健常な喫煙しない男性および女性ボランティアで、トラマドールＨＣｌ徐放錠（２×１００ｍｇ）とＵｌｔｒａｍ（登録商標）を比較した２期、反復投与、非盲検、絶食下、バイオアベイラビリティー比較パイロット試験を行った。
【０１１２】
この試験の目的は、正常で健常な喫煙しない男性および女性ボランティアで、定常状態下で、トラマドール塩酸塩の新しい徐放製剤（２ｘ１００ｍｇ）とＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｑ．ｉ．ｄ）の吸収速度と程度を比較することであった。この比較は臨床条件下でのＵｌｔｒａｍ（登録商標）の投与を反映している。
【０１１３】
この定常状態でのパイロット試験は、１６名の正常で健常な喫煙しない男性および女性ボランティアと４名の予備ボランティア（合計男性１１名および女性９名）での無作為化、２期クロスオーバー試験デザインであった。
【０１１４】
２０名の被験者がこの試験に参加した。１５名の被験者が試験を終了した；１５名の被験者が評価可能であった。すべての被験者は喫煙者でなく、年令が１８歳から４５歳の間（両数字を含む）で、男性と女性の望ましい体重表によって計算された被験者の身長と骨格に関する理想体重の±１５％以内の体重を有した。すべての女性被験者は授乳しておらず、妊娠テストは陰性で、許容できる避妊法を使用していた。
【０１１５】
試験時期は１週間のウオッシュアウト期間で隔てられた。薬物含量の分析のための血液採取は試験製品（トラマドール  ＥＲ錠（２ｘ１００ｍｇ、治療Ａ、ロット番号２１６２）に対して次のように行った：１日目−０．０時（投与前）、各薬物投与後１．０，２．０，３．０，４．０，６．０，８．０，１０．０，１２．０，１６．０，２０．０，２４時；２日目、３日目および４日目−０．０時（投与前）、５日目−０．０時（投与前）、各薬物投与後１．０，２．０，３．０，４．０，６．０，８．０，１０．０，１２．０，１６．０，２０．０，２４，３０．０，３６．０および４８．０時。
【０１１６】
薬物含量分析のための採血は対照製品（Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）錠ｑ．ｉ．ｄ．、治療Ｂ,ロット番号ＣＤＡ２２２５）に対して次のように行った：１日目−０．０時（投与前）、薬物投与後１．０，２．０，３．０，４．０，５．０（投与前）、６．０，７．０、８．０，９．０、１０．０，１１．０（投与前）、１２．０，１３．０、１４．０、１５．０（投与前）、１６．０，１７．０，１８．０、２０．０および２４．０時；  ２日目、３日および４日目−０．０時（投与前）；５日目−０．０（投与前）、薬物投与後１．０，２．０，３．０，４．０，６．０，７．０、８．０，９．０、１０．０，１１．０（投与前）、１２．０，１３．０、１４．０、１５．０（投与前）、１６．０，１７．０，１８．０、２０．０、２４．０、３０．０、３６．０および４８．０時。
治療Ａ：  ２錠のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ  １００ｍｇ錠（ロット番号２１６２−Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｎａｄａ）１日１回（７ＡＭ頃）、５日連続
治療Ｂ：  Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）（トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  ５０ｍｇ錠、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）
（ロット番号ＤＡ２２２５）ｑ．ｉ．ｄ（７ＡＭ，１２ＰＭ，６ＰＭおよび１０ＰＭ頃）、５日間連続。
【０１１７】
本試験では、反復投与条件下で、ロット番号２１６２を速放性Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）と比較した。徐放性製剤は一貫して単回および反復投与の両方で行った。トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠とＵｌｔｒａｍ（登録商標）の反復投与後のトラマドールの全般的半減期はそれぞれ７．３時間および６．７時間であった。トラマドールの定常状態濃度はトラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠では３回目の投与（試験３日目）で達成され、Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）では、５回目の投与（試験２日目）で達成された。トラマドールおよびＭ１の単回および反復投与の平均薬物動態データをそれぞれ表５ａ−５ｂおよび６ａ−６ｂに示す。トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠（ロット番号２１６２)と速放性Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）（ロット番号ＣＤＡＡ２２２５)の定常状態の生物学的同等性が確認された。ＡＵＣおよびＣmaxの９０％信頼区間は、未変化体およびＯ−デスメチルトラマドールともに８０％から１２５％の限界の範囲内であった。トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠（ロット番号２１６２）の１日１回投与はＵｌｔｒａｍ（登録商標）の１日４回よりも定常状態（７０％）での変動率が低かった。
【０１１８】
【表８】
2010155864.tif 000009
【０１１９】
図４はロット番号２１６２に従って製剤したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇｘ２）の１日１回５日間投与後１日目の平均血漿トラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）のＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｘ２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【０１２０】
図５はロット番号２１６２に従って製剤したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠  （１００ｍｇｘ２）の１日１回、５日間投与後５日目の平均血漿トラマドール濃度のＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｘ２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【０１２１】
【表９】
2010155864.tif 000010
【０１２２】
【表１０】
2010155864.tif 000011
【０１２３】
図６はロット番号２１６２に従って製剤したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇｘ２）の１日１回、５日間投与後１日目の平均血漿デスメチルトラマドール濃度のＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｘ２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【０１２４】
図７はロット番号２１６２に従って製剤したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠  （１００ｍｇｘ２）の１日１回、５日間投与後５日目の平均血漿デスメチルトラマドール濃度のＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｘ２）ｑ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【０１２５】
【表１１】
2010155864.tif 000012
【０１２６】
試験番号２２８２（Ｂ９９−４２４ＰＫ−ＴＲＡＰ０３）
正常で健常な喫煙しない男性および女性ボランティアで、トラマドール塩酸塩徐放性錠（３×１００ｍｇ）の２製剤の1日１回投与とＵｌｔｒａｍ（登録商標）錠（２ｘ５０ｍｇ）の１日３回投与を比較した３期、反復投与、非盲検、絶食下、バイオアベイラビリティー比較パイロット試験を行った。
【０１２７】
この試験の目的は、正常で健常な喫煙しない男性および女性ボランティアで、定常状態下で、１日１回投与した、２つのトラマドール塩酸塩の新しい徐放性製剤（３ｘ１００ｍｇ）と１日３回投与したＵｌｔｒａｍ（登録商標）（２ｘ５０ｍｇ）の吸収速度と程度を比較することであった。この比較は臨床条件下でのＵｌｔｒａｍ（登録商標）の投与を反映している。
【０１２８】
このパイロット試験は、１５名の正常で健常な喫煙しない男性および女性ボランティアと３名の予備ボランティア（合計男性１１名および女性９名）での無作為化、３期クロスオーバー試験デザインであった。１８名の被験者がこの試験に参加した。１４名の被験者が試験を終了した；１４名の被験者が評価可能であった。すべての被験者は喫煙者でなく、年令が１８歳から４５歳の間（両数字を含む）で、男性と女性の望ましい体重表によって計算された被験者の身長と骨格に関する理想体重の±１５％以内の体重を有した。すべての女性被験者は授乳しておらず、妊娠テストは陰性で、許容できる避妊法を使用していた。
【０１２９】
試験時期は１週間のウオッシュアウト期間で隔てられた。薬物含量の分析のための血液採取は２つの試験製品（トラマドール  ＥＲ錠（３ｘ１００ｍｇ）、治療Ａ（ロット番号２１６２）と治療Ｂ（ロット番号２１６５）））に対して次のように行った：１日目−０．０時（投与前）、投与後１．０，２．０，３．０，４．０，６．０，８．０，１０．０，１２．０，１６．０，２０．０時；２日目、３日目および４日目−０．０時投与前）、５日目−０．０時（投与前）、投与後１．０，２．０，３．０，４．０，５．０（投与前）、６．０，７．０、８．０，９．０、１０．０，１１．０（投与前）、１２．０，１３．０，１４．０、１６．０，２０．０，２４，３０．０，３６．０および４８．０時。
【０１３０】
薬物含量分析のための採血は対照製品（Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）５０ｍｇ錠ｑ．ｉ．ｄ．、治療Ｃ）について次のように行った：１日目−０．０時（投与前）、薬物投与後１．０，２．０，３．０，４．０，５．０（投与前）、６．０，７．０、８．０，９．０、１０．０，１１．０（投与前）、１２．０，１３．０、１４．０、、１６．０，および２０．０時；  ２日目、３日および４日目−０．０時（投与前）；５日目−０．０時（投与前）、薬物投与後１．０，２．０，３．０，４．０，５．０（投与前）、６．０，７．０、８．０，９．０、１０．０，１１．０（投与前）、１２．０，１３．０、１４．０、１６．０，２０．０、２４．０、３０．０、３６．０および４８．０時。
治療Ａ：  ３錠のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ  １００ｍｇ錠（ロット番号２１６２−Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｎａｄａ）１日１回（７ＡＭ頃）、５日連続
治療Ｂ：  ３錠のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ  １００ｍｇ錠（ロット番号２１６５−Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｎａｄａ）１日１回（７ＡＭ頃）、５日連続
治療Ｃ：  ２錠のＵｌｔｒａｍ（登録商標）（トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  １００ｍｇ錠、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）（ロット番号ＣＤＡ２２２５）ｑ．ｉ．ｄ（７ＡＭ，１２ＰＭおよび６ＰＭ頃）、５日連続。
【０１３１】
本試験は正常で健常な男性および女性ボランティアで、定常状態の条件下で、２つの代表的なトラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠製剤（ロット番号２１６２およびロット番号２１６５）（３×１００ｍｇ）１日１回投与とＵｌｔｒａｍ（登録商標）（２×５０ｍｇ）１日３回投与を比較するために行った。この比較は臨床条件下でＵｌｔｒａｍ（登録商標）の投与を反映している。
【０１３２】
徐放性製剤は一貫して単回および反復投与条件下で行った。トラマドールの反復投与後の全般的半減期はトラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠製剤（ロット番号２１６２)で７．３時間、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠製剤（ロット番号２１６５) で６．９時間、速放性Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）で６．４時間であった。トラマドールの定常状態濃度はトラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠（ロット番号２１６２およびロット番号２１６５)の３回目の投与（試験３日目）で達成され、Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）では、７回目の投与（試験３日目）で達成された。トラマドールおよびＭ１の単回および反復投与の平均薬物動態データをそれぞれ表７ａ−７ｂおよび８ａ−８ｂに示す。トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠（ロット番号２１６２およびロット番号２１６５)と速放性Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）（ロット番号ＣＤＡＡ２２２５)の定常状態の生物学的同等性が確認された。トラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠（ロット番号２１６２)の未変化体およびＯ−デスメチルトラマドールのＡＵＣおよびＣmaxおよびトラマドールＨＣｌ  ＥＲ  錠（ロット番号２１６５)の未変化体およびＯ−デスメチルトラマドールのＡＵＣの９０％信頼区間は８０％から１２５％の限界範囲内であった。ロット番号２１６５のＯ−デスメチルトラマドールのＣmaxは限界内であった。
【０１３３】
ロット番号２１６２は、トラマドールおよびＯ−デスメチルトラマドールのＡＵＣおよびＣmaxの９０％信頼区間が８０％から１２５％の限界内であったことから、Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）のｔ．ｉ．ｄおよびｑ．ｉ．ｄ投与の両方に対して定常状態の生物学的同等性を示した。
【０１３４】
【表１２】
2010155864.tif 000013
【０１３５】
【表１３】
2010155864.tif 000014
【０１３６】
【表１４】
2010155864.tif 000015
【０１３７】
【表１５】
2010155864.tif 000016
【０１３８】
図８はロット番号２１６２と２１６５に従って製剤したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇｘ３）の１日１回、５日間投与後１日目の平均血漿トラマドール濃度のＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｘ２）ｔ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【０１３９】
図９はロット番号２１６２と２１６５に従って製剤したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠  （１００ｍｇｘ３）の１日１回、５日間投与後５日目の平均血漿トラマドール濃度のＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｘ２）ｔ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【０１４０】
図１０はロット番号２１６２と２１６５に従って製剤したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠（１００ｍｇｘ３）の１日１回、５日間投与後１日目の平均血漿デスメチルトラマドール濃度とＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｘ２）ｔ．ｉ．ｄの比較を示す。
【０１４１】
図１１はロット番号２１６２と２１６５に従って製剤したトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠  （１００ｍｇｘ３）の１日１回、５日間投与後１日目の平均血漿デスメチルトラマドール濃度のＵｌｔｒａｍ（登録商標）（５０ｍｇｘ２）ｔ．ｉ．ｄとの比較を示す。
【実施例２】
【０１４２】
例２：１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠
次の１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠製剤を調製した。
錠剤コア製剤
錠剤コア製剤は実施例１と同じであった。錠剤コアは実施例１に記載したプロセスに従って調製した。
【０１４３】
【表１６】
2010155864.tif 000017
【０１４４】
コーティングプロセスは次のパラメーターに従って実施した。
−３０ｐｓｉ噴霧圧
−４０℃製品温度
−５ｇ／分／ｋｇ噴霧速度
【実施例３】
【０１４５】
例３：１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠
次の１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠製剤を調製した。
錠剤コア製剤
錠剤コアの製剤は実施例１と同じであった。錠剤コアは実施例１に記載したプロセスに従って調製した。
【０１４６】
【表１７】
2010155864.tif 000018
コーティング製剤
錠剤コアコーティング溶液は実施例１に記載したプロセスに従って調製した。
【０１４７】
【表１８】
2010155864.tif 000019
【０１４８】
【表１９】
2010155864.tif 000020
【０１４９】
図１２はロット番号１−４に従って製剤化したトラマドールＨＣｌ  １００ｍｇ  ＥＲ錠のインビトロの溶解特性を示す。
【実施例４】
【０１５０】
例４：２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠
次の２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠製剤を調製した。
【０１５１】
【表２０】
2010155864.tif 000021
錠剤コア製剤
錠剤コアは実施例１に記載したプロセスに従って調製した。
【０１５２】
【表２１】
2010155864.tif 000022
コーティング製剤
錠剤コアコーティング溶液は実施例１に記載したプロセスに従って調製した。
【０１５３】
【表２２】
2010155864.tif 000023
【０１５４】
図１３は実施例４に従って製剤化した２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠のインビトロの溶解特性を示す。
【実施例５】
【０１５５】
例５：２００ｍｇトラマドールＨＣｌ錠
次のトラマドールＨＣｌ製剤を調製した。
錠剤コア製剤
錠剤コア製剤は実施例４と同じである。
錠剤コアの調製
錠剤コアは実施例１に記載したプロセスに従って調製した。
【０１５６】
【表２３】
2010155864.tif 000024
コーティングプロセスは次のパラメーターに従って実施した。
−３０ｐｓｉ噴霧圧
−４０℃製品温度
−５ｇ／分／ｋｇ噴霧速度
【実施例６】
【０１５７】
例６：２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠
次のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ剤を調製した。
錠剤コア製剤
錠剤コア製剤は実施例４と同じである。
錠剤コアの調製
錠剤コアは実施例１に記載したプロセスに従って調製した。
【０１５８】
【表２４】
2010155864.tif 000025
コーティングの調製
錠剤コアコーティング溶液は実施例１に記載したプロセスに従って調製した。
【０１５９】
【表２５】
2010155864.tif 000026
【０１６０】
溶解方法
溶解方法は実施例１に記載したプロセスに従って実施した。
【０１６１】
【表２６】
2010155864.tif 000027
図１４はロット番号５から７に従って製剤化した２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠のインビトロの溶解特性を示す。
【実施例７】
【０１６２】
例７：
正常で健常な喫煙しない男性被験者でトラマドールＨＣｌ徐放性錠（２ｘ１００ｍｇｖｓ１ｘ２００ｍｇ）の２期、クロスオーバー、非盲検、単回投与、絶食下、バイオアベイラビリティー比較試験を実施した。
【０１６３】
７．１：要約
１２名の試験を終了した被験者の予備的データに基づいて、２００ｍｇ強度のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠は２ｘ１００ｍｇとして投与された１００ｍｇ強度に比例する。
【０１６４】
７．２：試験の目的
この試験は、絶食条件下の単回投与でのトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の２つの強度（２ｘ１００ｍｇｖｓ１ｘ２００ｍｇ）の用量強度比例性を測定するためにデザインした。
【０１６５】
７．３：試験のデザイン
単回投与、非盲検、２期、２連続、クロスオーバーデザインである。治療は１週間のウオッシュアウト期間によって隔てられた。各時期の１日目に、被験者は無作為化計画に従って、次の治療の１つを２つの離れた場面で投与された。
治療Ａ：１０時間の１夜絶食後、０．０時に、２つのトラマドールＨＣｌ徐放性１００ｍｇ錠を２４０ｍＬの水とともに服用（総１日用量＝２００ｍｇ）。
治療Ｂ：１０時間の１夜絶食後、０．０時に、１つのトラマドールＨＣｌ徐放性２００ｍｇ錠を２４０ｍＬの水とともに服用（総１日用量＝２００ｍｇ。
【０１６６】
７．４：要約と結論
この試験は、絶食条件下での単回投与のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の２つの強度（２ｘ１００ｍｇｖｓ１ｘ２００ｍｇ）の用量強度比例性を測定することを意図した。合計１２名の男性被験者がＢｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｎｔｒａｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈで投与された。１２名の試験を終了した被験者の予備的血漿データを用いて、トラマドールとＭ１代謝物の薬物動態と統計解析を行った。１２名の試験を終了した被験者に基づいたトラマドールとＭ１についての平均血漿濃度ｖｓ時間のプロットをそれぞれ図１５と１６に示す。各人の薬物動態パラメーターを表１８ａ，１８ｂ，１９ａおよび１９ｂに示す。
【０１６７】
すべての被験者で、トラマドールのＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均（１ｘ２００ｍｇ／２ｘ１００ｍｇ）の比はそれぞれ１．１１と１．１７であった。対応した９０％信頼区間はそれぞれ９７％−１２５％と１０３％−１３３％であった。Ｍ１代謝物について、ＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均（１ｘ２００ｍｇ／２ｘ１００ｍｇ）の比はそれぞれ１．０５と１．１１であった。対応した９０％信頼区間はそれぞれ９６％−１１６％と１０２％−１２１％であった。
【０１６８】
結論として、すべての解析対象で、ＡＵＣ0-tとＣmaxの９０％信頼区間が８０％−１２５％の範囲内であったので、２００ｍｇ強度のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠は２ｘ１００ｍｇとして投与した１００ｍｇ強度に比例した。
【０１６９】
【表２７】
2010155864.tif 000028
【０１７０】
【表２８】
2010155864.tif 000029
【０１７１】
図１５は、本発明の態様に従って製剤化したトラマドールＨＣｌ  １００ｍｇ  ＥＲ錠（２ｘ１００ｍｇ１日１回）とトラマドールＨＣｌ  ２００ｍｇＥＲ錠（１ｘ２００ｍｇ１日１回）の経口投与から得られた平均血漿トラマドール濃度−時間特性の比較を示す。
【０１７２】
【表２９】
2010155864.tif 000030
【０１７３】
【表３０】
2010155864.tif 000031
【０１７４】
図１６は、本発明の態様に従って製剤化したトラマドールＨＣｌ  １００ｍｇ  ＥＲ錠（２ｘ１００ｍｇ１日１回）とトラマドールＨＣｌ  ２００ｍｇ  ＥＲ錠（１ｘ２００ｍｇ１日１回）の経口投与から得られた平均血漿Ｍ１濃度−時間特性の比較を示す。
【実施例８】
【０１７５】
例８：
正常で健常な喫煙しない男性被験者で、トラマドールＨＣｌ徐放性錠（２ｘ１００ｍｇｖｓ１ｘ２００ｍｇ）の２期、クロスオーバー、非盲検、単回投与、絶食下、バイオアベイラビリティー比較試験を実施した。
【０１７６】
８．１：要約
２３名の試験を終了した被験者の予備的データに基づいて、２００ｍｇ強度のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠は２ｘ１００ｍｇとして投与した１００ｍｇ強度に比例する。
【０１７７】
８．２：試験の目的
この試験は、絶食条件下の単回投与での、２つの強度（２ｘ１００ｍｇｖｓ１ｘ２００ｍｇ）のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の用量強度比例性を測定するためにデザインした。
【０１７８】
８．３：試験のデザイン
単回投与、非盲検、２期、２連続、クロスオーバーデザインである。治療は１週間のウオッシュアウト期間によって隔てられた。各時期の１日目に、被験者は無作為化計画に従って、次の治療の１つを２つの異なる場面で投与された。
治療Ａ：１０時間の１夜絶食後、０．０時に、２つのトラマドールＨＣｌ徐放性１００ｍｇ錠を２４０ｍＬの水とともに服用（総１日用量＝２００ｍｇ）。
治療Ｂ：１０時間の１夜絶食後、０．０時に、１つのトラマドールＨＣｌ徐放性２００ｍｇ錠を２４０ｍＬの水とともに服用（総１日用量＝２００ｍｇ）。
【０１７９】
８．４：要約と結論
この試験は、絶食条件下で、単回投与での、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の２つの強度（２ｘ１００ｍｇｖｓ１ｘ２００ｍｇ）の用量強度比例性を測定することを意図した。合計２４名の男性被験者がＢｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｎｔｒａｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈで投与された。試験を終了した２３名の被験者の予備的血漿データを用いてトラマドール、Ｍ１およびＭ５の薬物動態と統計解析を行った。試験を終了した２３名の被験者に基づいたトラマドール、Ｍ１およびＭ５についての平均血漿濃度ｖｓ時間のプロットをそれぞれ図１７，１８および１９に示す。各人の薬物動態パラメーターを表２０，２１，および２２に示す。
【０１８０】
すべての被験者で、トラマドールのＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均（１ｘ２００ｍｇ／２ｘ１００ｍｇ）の比はそれぞれ１．００と１．００であった。対応した９０％信頼区間はそれぞれ９６．３％−１０４．１７％と９２．２％−１０９．１２％であった。Ｍ１代謝物について、ＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均（１ｘ２００ｍｇ／２ｘ１００ｍｇ）の比はそれぞれ１．００と０．９７であった。対応した９０％信頼区間はそれぞれ９５．６％−１０４．６１％と９０．３％−１０４．３９％であった。Ｍ５代謝物について、ＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均（１ｘ２００ｍｇ／２ｘ１００ｍｇ）の比はそれぞれ０．９８と０．９９であった。対応した９０％信頼区間はそれぞれ９２．６％−１０４．７２％と９０．９％−１０７．２５％であった。
【０１８１】
結論として、すべての解析対象で、ＡＵＣ0-tとＣmaxの９０％信頼区間が８０％−１２５％の範囲内であったので、２００ｍｇ強度のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠は２ｘ１００ｍｇとして投与した１００ｍｇ強度に比例した。
【０１８２】
【表３１】
2010155864.tif 000032
【０１８３】
図１７は１０時間の一夜絶食後の、本発明の態様に従って製剤化した２つの１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠または本発明の態様に従って製剤化した１つの２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠投与後の平均血漿トラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の経時変化を示す。
【０１８４】
【表３２】
2010155864.tif 000033
【０１８５】
図１８は１０時間の一夜絶食後の、本発明の態様に従って製剤化した２つの１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠または本発明の態様に従って製剤化した１つの２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠投与後の平均血漿Ｍ１濃度（ｎｇ／ｍｌ）の経時変化を示す。
【０１８６】
【表３３】
2010155864.tif 000034
【０１８７】
図１９は１０時間の一夜絶食後の、本発明の態様に従って製剤化した２つの１００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠または本発明の態様に従って製剤化した１つの２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠投与後の平均血漿Ｍ５濃度（ｎｇ／ｍｌ）の経時変化を示す。
【実施例９】
【０１８８】
例９：
正常で健常な喫煙しない男性被験者で、トラマドールＨＣｌ徐放性２００ｍｇ錠の２期、クロスオーバー、非盲検、単回投与、摂食下、バイオアベイラビリティー比較試験を実施した。
【０１８９】
９．１：要約
試験を終了した２０名の被験者の予備的データに基づいて、食事が単回投与後のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠２００ｍｇのトラマドール、Ｍ１およびＭ５代謝物の吸収の速度および程度を有意に減少した。
【０１９０】
９．２：試験の目的
この試験は、単回投与後の食事のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ２００ｍｇ錠への影響を評価するためにデザインした。
【０１９１】
９．３：試験のデザイン
単回投与、非盲検、２期、２連続、クロスオーバーデザインである。治療は１週間のウオッシュアウト期間によって隔てられた。各時期の１日目に、１０時間の１夜絶食後に被験者は無作為化計画に従って、次の治療の１つを２つの異なる場面で投与された。
治療Ａ：  高脂肪含有朝食の完全な摂取５分以内の０．０時に、１つのトラマドールＨＣｌ徐放性２００ｍｇ錠を２４０ｍＬの水とともに服用。
治療Ｂ：  １０時間の１夜絶食後の０．０時に、１つのトラマドールＨＣｌ徐放性２００ｍｇ錠を２４０ｍＬの水とともに服用。
【０１９２】
９．４：要約と結論
この試験は、単回経口投与後のトラマドールＨＣｌ  ＥＲ２００ｍｇ錠への食事の影響を評価することを意図した。合計２４名の男性被験者がＢｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｎｔｒａｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈで投与された。試験を終了した２２名の被験者の予備的血漿データを用いて薬物動態と統計解析を行った。試験を終了した２０名の被験者に基づいたトラマドール、Ｍ１およびＭ５についての平均血漿濃度ｖｓ時間のプロットをそれぞれ図２０，２１および２２に示す。各人の薬物動態パラメーターを表２３，２４，および２５に示す。
【０１９３】
すべての被験者で、トラマドールのＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均（摂食／絶食）の比はそれぞれ０．７６と０．７３であった。Ｍ１代謝物について、ＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均（摂食／絶食）の比はそれぞれ０．７５と０．７６であった。Ｍ５代謝物について、ＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均（摂食／絶食）の比はそれぞれ０．７３と０．７３であった。
【０１９４】
被験者番号（♯）１２と１８を除いてデータ解析を行うと、トラマドールのＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均の比はそれぞれ０．７９と０．７３であった。Ｍ１代謝物について、ＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均（摂食／絶食）の比はそれぞれ０．７８と０．７６であった。Ｍ５代謝物について、ＡＵＣ0-tとＣmaxの幾何平均（摂食／絶食）の比はそれぞれ０．７５と０．７２であった。
【０１９５】
この結果に基づいて、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ２００ｍｇ錠への食事の顕著な影響が見られると結論した。食事下で、トラマドールＨＣｌ  ＥＲ２００ｍｇ錠の単回投与によるトラマドールとその代謝物の吸収の速度と程度は絶食下での投与と比べて有意に低かった。
【０１９６】
【表３４】
2010155864.tif 000035
【０１９７】
図２０は絶食または摂食条件下で、本発明の態様に従って製剤化した１つの２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の単回投与後の平均血漿トラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）の経時的変化を示す。
【０１９８】
【表３５】
2010155864.tif 000036
【０１９９】
図２１は絶食または食事下で、本発明の態様に従って製剤化した１つの２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の単回投与後の平均血漿Ｍ１濃度（ｎｇ／ｍｌ）の経時変化を示す。
【０２００】
【表３６】
2010155864.tif 000037
【０２０１】
図２２は絶食または食事下で、本発明の態様に従って製剤化した１つの２００ｍｇトラマドールＨＣｌ  ＥＲ錠の単回投与後の平均血漿Ｍ５濃度（ｎｇ／ｍｌ）の経時変化を示す。
【実施例１０】
【０２０２】
例１０：トラマドール  ＥＲの骨関節炎試験
【０２０３】
１０．１：全般的試験のデザインと計画
膝の骨関節炎治療におけるトラマドール  ＥＲ錠とプラセボの有効性と安全性の１２週間、多施設共同二重盲検、無作為化、用量漸増並行群間比較試験を実施した。最低１４０名の患者が試験を終了することを確実にするために、膝の機能分類クラスＩ−ＩＩＩの骨関節炎に関連した中等度から重度の疼痛のある１８歳から７５歳の約２４５の患者を試験に登録する計画を立てた。同意文書に署名後、スクリーニングで、選択基準および除外基準に適合した患者が２日から７日のウオッシュアウト期間に入り、その間すべての鎮痛剤の使用を中止した。試験（ベースライン、来院２）の１週目の開始時に、膝関節指数のｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）で４０以上の疼痛強度を報告した評価可能な患者をトラマドール  ＥＲ錠またはプラセボのいづれかに割り付けた。
【０２０４】
トラマドール  ＥＲ錠に割り付けた患者は１００ｍｇＱＤで開始し、少なくとも３日間それらの用量を維持した。４日目および週の残り（来院３のために患者がクリニックに戻るまで）では、患者は副作用の忍容性に基づいて、２００ｍｇＱＤまで増量することが許された。来院３以降は、患者は２００ｍｇの  ＥＲＱＤのトラマドールの最低用量に維持されなければならず、疼痛の軽快の適切性および副作用の忍容性に基づいて、必要ならば用量を漸増した。プラセボ群に無作為化された患者は偽物の用量増量を受けた。１週目から１２週目まで、２００ｍｇの最低用量が維持された場合は、更に増量または減量することが許された。適切な用量の調整に反応しない患者または許容できない副作用のある患者では、治療を中止し、適宜替わりの鎮痛剤治療を開始した。患者は１週目（来院３）、２週目（来院４）、４週目（来院５）、８週目（来院６）、１２週目（来院７）または早期中止時に来院し、有効性と安全性の評価を行った。
【０２０５】
１０．２：有効性の評価項目
有効性の主要評価は、患者の来院時の関節炎疼痛強度ＶＡＳ(ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｓｃａｌｅ)であった。関節炎ＶＡＳは最も一般的に用いられているバリデートされた疼痛強度評価法で、薬物製品の鎮痛の能力を評価するためにＦＤＡが推奨しているものである。
【０２０６】
疼痛はまた、ＷＯＭＡＣ骨関節指数を用いる有効性の副次的評価として評価された。ＷＯＭＡＣは骨関節炎において、治療への反応性を評価するための、バリデートされ、国際的に認識され、広く使用されている多次元手段である。それは骨関節炎における３つの主要な困難な症状である、疼痛、関節の堅さと身体機能を評価する。更に、医師は患者に疾患の全体評価を提供し、患者は有効性の他の副次的評価として就寝時の質問表に反応を記録した。
【０２０７】
１０．３：結果
合計２４６名の患者が無作為化し、安全性を評価できた。この内、２１９名がｉｎｔｅｎｔ-ｔｏ-ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団に対して評価可能であった。ＩＴＴ集団には、ベースライン来院時（来院２）および治療についての最初の主要評価項目の採取点である１週目の来院時（来院３）に記録された主要有効性情報を有するすべての安全性評価可能な患者が含まれた。ＩＴＴ集団はまた、治療の有効性がないために、１週目の来院前に脱落したすべての患者を含んだ。柔軟な用量プログラムに従ったトラマドールＥＲの平均１日用量は約３００ｍｇであった。登録した患者の年令の中央値は６１歳で、骨関節炎の持続の中央値は１０年であった。
【０２０８】
トラマドールＥＲは、評価された主要評価項目およびすべての副次的評価項目に関して、プラセボと比較して骨関節炎に関連した疼痛強度の統計的に有意で、且つ臨床的に意義のある低減を示した。
【０２０９】
１０．４：主要評価項目に関する反応
図２３では、１週目から１２週目の平均に基づいて、トラマドールＥＲとプラセボに関して、ＶＡＳスコアのベースラインからのＬＳ平均変化を比較している。主要評価項目（１２週に亘るベースラインからのＬＳ平均変化）では、トラマドールＥＲとプラセボで、それぞれ３９．５％（３０．４ｍｍ）と２１．５％（１７．７ｍｍ）の関節炎疼痛強度ＶＡＳのベースラインからの変化があった（ＬＳ平均差２．７ｍｍ、ｐ＜０．００１）。図２４は２つの治療群についての週毎のＬＳ平均変化を示す。治療の差は、患者がトラマドールＥＲ１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量のいづれかを受けていた最初の来院（１週目）で現れた（ベースラインからの変化２４．８％［１９．６ｍｍ］ｖｓ１４．０％［１１．１ｍｍ］，ＬＳ平均差８．５ｍｍ、ｐ＝０．００３）。２週目の治療の終わりに、トラマドールＥＲへの反応はプラセボに比べて増加した（ベースラインからの変化３５．７％［２７．４ｍｍ］ｖｓ１９．３％［１５．７ｍｍ］，ＬＳ平均差１１．７ｍｍ、ｐ＜０．００１）。１２週までに、トラマドールＥＲへの反応（ベースラインからのＬＳ平均の変化）は４８．６％［３７．４ｍｍ］であるのに対して、プラセボへの反応は２７．０％［２２．１ｍｍ］であった（ＬＳ平均差は１５．３ｍｍ、ｐ＜０．００１）。
【０２１０】
１０．５：副次的評価項目に関する反応
図２５は各副次的評価項目について、トラマドールＥＲとプラセボのベースラインから１２週目までのＬＳ平均の変化を比較している。
【０２１１】
１０．５．１：ＷＯＭＡＣサブスケール
ＷＯＭＡＣの３つの次元、即ち疼痛、堅さおよび身体機能についての結果は主な所見に対して同様であった。トラマドールＥＲ錠はＷＯＭＡＣに関して疼痛、堅さおよび身体機能の改善においてプラセボよりも有意に良好であった。
【０２１２】
１２週目で、ＷＯＭＡＣの疼痛サブスケールで、トラマドールＥＲはプラセボと有意に相違した（ベースラインからの変化４４．６％［１５５．９ｍｍ］ｖｓ２４．８％［８６．９ｍｍ］，０−１００ｍｍスケールで、ＬＳ平均差１３．８ｍｍ、ｐ＜０．００１）。
【０２１３】
１２週目で、ＷＯＭＡＣの堅さサブスケールで、トラマドールＥＲはプラセボと有意に相違した（ベースラインからの変化４３．４％［６３．９ｍｍ］ｖｓ１８．１％［３３．８ｍｍ］，０−１００ｍｍスケールで、ＬＳ平均差１５．０ｍｍ、ｐ＜０．００１）。
【０２１４】
１２週目で、ＷＯＭＡＣの身体機能サブスケールで、トラマドールＥＲはプラセボと有意に相違した（ベースラインからの変化４３．８％［５１８．３ｍｍ］ｖｓ２１．３％［２７０．４ｍｍ］，０−１００ｍｍスケールで、ＬＳ平均差１４．６ｍｍ、ｐ＜０．００１）。
【０２１５】
１２週目で、ＷＯＭＡＣの複合スコアで、トラマドールＥＲへの反応はプラセボと有意に相違した（ベースラインからの変化４２．２％［７２７．９ｍｍ］ｖｓ２２．８％［３９１．２ｍｍ］，０−１００ｍｍスケールで、ＬＳ平均差１４．４ｍｍ、ｐ＜０．００１）。
【０２１６】
３．５．２：平坦な表面上のＷＯＭＡＣ疼痛歩行
過去の複数の試験はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールからの１つの項目を主要評価項目として利用している。ＷＯＭＡＣサブスケールについての幾つか質問は階段を歩いて「上る」または「下りる」（高齢者が好む国内の幾つかの地域、例えばアリゾナ、ニューメキシコ、フロリダ等は階段が少ない）に関するので、「平坦な表面上の疼痛歩行」と言うＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールの質問が好むバイオメトリックスの専門家もある。
【０２１７】
１２週目で、平坦な表面上のＷＯＭＡＣ疼痛歩行で、トラマドールＥＲはプラセボと有意に相違した（ベースラインからの変化４０．９％［２９．９ｍｍ］ｖｓ１５．７％［１５．９ｍｍ］、ＬＳ平均差１４．４ｍｍ、ｐ＜０．００１）。これも図２５に示す。
【０２１８】
１０．５．３：患者の骨関節炎の全体評価
１２週目で、患者の骨関節炎の全体評価で、トラマドールＥＲはプラセボと有意に相違した（ベースラインからの変化３３．０％［３３．２ｍｍ］ｖｓ２４．４％［１８．５ｍｍ］、ＬＳ平均差１４．７ｍｍ、ｐ＜０．００１）。
【０２１９】
１０．６：安全性の結果
陽性対照を置かないプラセボ対照試験があった。従って、ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）製品のデータとの直接比較は不可能である。しかし、ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）製品の添付文書との間接的な比較は可能である。表１に慢性非悪性疼痛におけるＵＬＴＲＡＭ（登録商標）の有害事象の累積発現率のデータを示す。本試験の期間は１２週間であるので、９０日の比較が最も適切である。有害事象は定性的に同様であった。しかし、最も一般的に見られた有害事象の発現率はわずか７日間のＵＬＴＲＡＭ（登録商標）治療と比べて、トラマドールＥＲの９０日間の治療後で、一般に低かった。
【０２２０】
【表３７】
2010155864.tif 000038
【０２２１】
１０．７：結論
トラマドールＥＲは、疼痛の軽快の適切性と副作用の忍容性に基づいて、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇの用量において、１２週間に亘って、１日１回の錠剤を漸増または漸減した柔軟な投与プログラムの後に、プラセボと比べて骨関節症に関連した疼痛の統計的に有意で臨床的に意味のある低下を示した。トラマドールＥＲの平均１日用量は約３００ｍｇと推定された。主要有効性評価項目はｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｓｃａｌｅ(ＶＡＳ)上で測定した疼痛強度であった。有効性の副次的評価項目はＷＯＭＡＣ骨関節炎指数の疼痛強度、堅さおよび身体機能サブスケール、患者と医師の関節炎の全体評価、不適切な疼痛軽快による患者の脱落および患者の睡眠の評価であった。
【０２２２】
治療の最初の週の終わり、および、その後のすべての週で、トラマドールＥＲは疼痛の低減でプラセボに対して統計的に優れていた。トラマドールＥＲ群の疼痛改善の大きさ（ベースラインからの変化）は１２週の治療を通して週毎に増加した（１週目で２５％および１２週目で４７％）。１２週目までに、トラマドールで治療された患者はプラセボに比べて平均疼痛軽快スコアで臨床的に重要な１５ｍｍの差を報告した。この差は非常に有意であった（ｐ＜０．００１）。１週目から１２週目の間の平均に基づいて、トラマドールＥＲで治療された患者は、プラセボに比べて平均疼痛軽快スコアで統計的に非常に有意で、臨床的に重要な１４ｍｍの差を達成した（Ｐ＜０．００１）。副次的評価項目の結果は、主要評価項目と結果と並行して、すべての結果で統計的にトラマドールＥＲが優れていた。
【０２２３】
報告された有害事象は定性的にＵｌｔｒａｍのそれと類似していた。しかし、発現率はＵＬＴＲＡＭ（登録商標）について以前に報告されたそれよりもトラマドールＥＲで低かった。
【０２２４】
１２週のプラセボ対照試験の結果は、２００ｍｇから４００ｍｇＱＤの用量で投与したトラマドールＥＲは、骨関節炎の主要な症状、即ち、疼痛、堅さおよび身体機能を顕著に改善することを示している。トラマドールＥＲの安全性の特徴は、ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）のそれと一致しているが、幾つかの有害事象は従来の対照よりも頻度が低いようである。
【０２２５】
１０．８：臨床上の意味
本試験において、有効性の評価に従来の評価項目を使用して、トラマドールＥＲは関節炎疼痛強度ＶＡＳにおいて、それぞれ１２週に亘っての平均（評価項目）および１２週時点での平均として表した場合、ベースラインから、それぞれ３０．４ｍｍと３７．４ｍｍの変化を示した。しかし、殆どのそのような試験と一致して、プラセボ治療は関節炎疼痛強度 ＶＡＳ において、それぞれ１２週に亘っての平均（評価項目）および１２週時点での平均として表した場合、ベースラインから、それぞれ１７．７ｍｍと２２．１ｍｍの変化を示した。従って、関節炎疼痛強度 ＶＡＳ において、それぞれ１２週に亘っての平均（評価項目）および１２週時点での平均として表した場合、実際の治療の差（トラマドールＥＲへ反応し、プラセボへの反応が少ない）はベースラインからの、それぞれ１２．７ｍｍと１５．３ｍｍの変化である。
【０２２６】
トラマドールＥＲの治療後の薬理学的反応（主要および副次的評価項目での）の時間経過と大きさの詳細な検討は、これが明白な薬物作用であること示している：反応の大きさは時間とともに増加し、すべての作用（疼痛、堅さ、身体機能、患者の全体評価）は方向性で一致しており、一般的に同等なサイズである。
【０２２７】
骨関節炎において、トラマドールＥＲに対する鎮痛反応の頑健性を測定するために、２つの基準が利用できる。１つの手法はリウマチ学会の推定法を用いるものである。他の手法は最近承認され、商業的に成功している薬物の骨関節炎における重要な試験の結果を用いるものである。
【０２２８】
学会のリウマチの専門家を含むコンセンサス開発（３ラウンドのＤｅｌｐｈｉ運動）において、患者の全般的疼痛評価における１５ｍｍの治療差が臨床試験の目的についての最低の臨床的に重要な差（ＭＣＩＤ）と考えられた（Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎ，  Ｃａｒｅｔｔｅ  Ｓ，  Ｆｏｒｄ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｉａｌｓ．  ＩＩ．  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｌｕｃｕｌａｔｉｎｇ  ｓａｍｐｌｅ  ｓｉｚｅ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  １９９２；１９：４４４−５０；  Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎ，  Ｃａｒｅｔｔｅ  Ｓ，  Ｆｏｒｄ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｉａｌｓ．  ＩＩＩ．  Ｄａｔａ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ−Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｃｏｎｃｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｄｅｌｐｈｉ）  Ｅｅｒｃｉｓｅ．  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９２；１９：３，４５１−４５７）。しかし、最近発表された試験において、ＷＯＭＡＣの疼痛、堅さおよび身体機能のサブスケールのスコアの３つの次元上の臨床的に認知できる最低の改善（ＭＣＰＩ）はそれぞれ９．７，９．３および１０ｍｍであった（Ｂｅａｔｏｎ  ＤＥ，  Ｂｏｍｂａｒｄｉｅｒ  Ｃ，  Ｋａｔｚ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｏｏｋｉｎｇ  ｆｏｒ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｃｈａｎｇｅ／ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２００１；２８；４００−４０５  ）
【０２２９】
そのＮＤＡに骨関節炎の重要な治験が含まれている他の承認された鎮痛剤のデータを情報公開（ＦＯＩ）の下にＦＤＡから入手した。多剤との直接の比較は困難であり、トラマドールと同じクラス（セロトニン、ノルアドレナリンおよびオピオイド作用の組み合わせ）の薬物はないが、他の鎮痛剤に関するデータはトラマドールＥＲ試験結果に背景を提供する。
【０２３０】
ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））は１日用量１２．５ｍｇで骨関節炎の治療に承認されている；１日２５ｍｇ（最大用量）に増量することで、ベネフィットが得られる患者があると云うコメントが付けられている。骨関節炎におけるロフェコキシブの有効性試験の期間は６週間であった。主要評価項目として、ＷＯＭＡＣの評価項目「平坦な表面上の疼痛歩行」が用いられた。殆どの症例で６週間に亘るベースラインからのＬＳ変化が比較の基礎を形成した。ロフェコキシブ１２．５ｍｇとプラセボの間の平均の差は１４．３ｍｍ（試験番号０２９）、１２．４ｍｍ（試験番号０３３）、１５．４ｍｍ（試験番号０４０）および９．０（試験番号０５８）であった。同様に陽性対照とプラセボの間の平均差は１３．５ｍｍ（イブプロフェン、２４００ｍｇ、試験番号０３３）、１４．６ｍｍ（イブプロフェン、２４００ｍｇ、試験番号０４０）および１０ｍｍ（ナブメトン［レラフェン（登録商標）］、１５００ｍｇ、試験番号０５８）であった。
【０２３１】
セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））は１日用量２００ｍｇで骨関節炎の治療に承認されている。重要な臨床試験は６または１２週間のプラセボ対照試験であり、且つナプロキセンを陽性対照に用いていた。試験番号０２０と０５４が重要な臨床試験であり、試験番号０４０と０８７がセレコキシブ１００ｍｇＢＩＤｖｓ．２００ｍｇＱＤのプラセボ対照評価であった。それぞれの試験には、関節炎疼痛ＶＡＳの患者の評価を含む複数の評価項目があった。セレコキシブ１００ｍｇＢＩＤとプラセボの間のベースラインからの疼痛ＶＡＳの変化におけるＬＳ平均差は８．０ｍｍ（１２週試験；試験番号０２０）、１２．２ｍｍ（１２週試験；試験番号０５４）、１３．９ｍｍ（６週試験；セレコキシブ１００ｍｇＢＩＤ；試験番号０４０）および１３．１ｍｍ（６週試験；セレコキシブ２００ｍｇＱＤ；試験番号０４０）、６．２ｍｍ（６週試験；セレコキシブ１００ｍｇＢＩＤ；試験番号０８７）および８．５ｍｍ（６週試験；セレコキシブ１００ｍｇＢＩＤ；試験番号０８７）であった。同様に、陽性対照とプラセボの間の平均差は７．６ｍｍ（ナプロキセン５００ｍｇＢＩＤ；試験番号０２０）および１１．２ｍｍ（ナプロキセン５００ｍｇＢＩＤ；試験番号０５４）であった。
【０２３２】
本試験の結果は、トラマドールＥＲが約３００ｍｇＱＤ（２００ｍｇから４００ｍｇの範囲）の用量でＯＡに頑健な鎮痛反応を与えることを示している。反応の大きさはＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤に優らないとしても、少なくとも同等である。その１日１回投与の利点によって、トラマドールＥＲは慢性疼痛を治療している臨床医の治療装備への重要な追加になるであろう。
【実施例１１】
【０２３３】
例１１：
慢性下部背部疼痛の治療における、２００ｍｇと３００ｍｇのトラマドールＨＣｌ徐放性錠とプラセボの有効性と安全性を比較する二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験を実施した。
【０２３４】
１１．１：試験の概要
慢性下部背部疼痛の患者における、徐放性トラマドール（トラマドールＥＲ）３００ｍと２００ｍｇ１日１回（ＱＤ）経口（ＰＯ）投与とプラセボの鎮痛作用の有効性と安全性を比較するために、最低３６０名の患者を含む、多施設共同二重盲検、反復投与、無作為化、プラセボ対照、並行群間比較試験をデザインした。
【０２３５】
１１．２：被験者
毎日鎮痛剤の治療を要する慢性（６ヶ月以上）下部背部疼痛患者。
【０２３６】
１１．３：デザイン
非盲検観察期間に続く二重盲検、無作為化、反復投与、プラセボ対照試験。患者は進行中の１年間の非盲検延長試験に回してもよい。
【０２３７】
１１．４：治療プログラム
トラマドールＥＲ１００ｍｇから始め、３００ｍｇＱＤの耐性用量を達成し、トラマドールＥＲ３００ｍｇＱＤの安定した維持用量で１週間治療する、２週間のトラマドールＥＲの用量漸増を含む、３週間の非盲検観察期間。観察期間後、患者は次の二重盲検治療の１つに無作為化された。
８：００Ａ．Ｍ．トラマドールＥＲ３００ｍｇＱＤ
８：００Ａ．Ｍ．トラマドールＥＲ２００ｍｇＱＤ
８：００Ａ．Ｍ．プラセボＱＤ
【０２３８】
１１．５：登録期間
５ヶ月
【０２３９】
１１．６：治療期間
スクリーニング（来院１）において、評価可能患者は臨床試験を受け、ついで２日から７日のウオッシュアウト期間に入り、この間すべての鎮痛剤の使用を中止した。来院２（３週目）で、ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｓｃａｌｅで４０ｍｍ以上の疼痛強度を報告した評価可能患者は、３週間の非盲検観察期間に入った。患者はトラマドールＥＲ１００ｍｇＱＤを開始し、この用量で少なくとも３日間維持された。４日目と残りの週（２週目に来院３でクリニックに戻るまで）の間、患者は副作用の忍容性に基づいて、用量を２００ｍｇＱＤに増加した。来院３（２週目）から始めて、患者は２００ｍｇＱＤのトラマドールＥＲの最低用量に維持され、副作用の忍容性に基づいて、用量を増加（即ち３００ｍｇＱＤ）した。来院４（１週目）から始めて、患者はトラマドールＥＲの用量を３００ｍｇＱＤに増量し、この用量で１週間維持した。観察期間の残りの間、更なる用量の調整は許されなかった。適切な用量調整に対し反応しなかった患者または許容できない副作用の患者で、治療は中止し、適宜替わりの鎮痛剤治療を行った。３週間の観察期間の終わりに、トラマドールＥＲ３００ｍｇＱＤの投与を受けている評価可能な患者は、１２週間の二重盲検、無作為化試験に入った。来院５（０週目）で、患者はトラマドールＥＲ３００ｍｇＱＤ、トラマドールＥＲ２００ｍｇＱＤまたはプラセボＱＤの投与に無作為に割り付けられた。治験薬投与の投与は毎日８：００Ａ．Ｍ．に行った。二重盲検期間では用量の調整は許されなかった。二重盲検試験の薬物治療を忍容できない患者および許容できない疼痛管理の患者は試験から脱落した。患者は１週目（来院６）、２週目（来院７）、４週目（来院８）、８週目（来院９））および１２週目（来院１０）、または早期中止時に有効性および安全性評価のために来院した。来院１０で治験薬を中止し、患者は１週間後、試験治療後の来院（来院１１，１３週目）まで非オピオイド鎮痛剤で治療された。来院１０と来院１１の間、患者に電話し、トラマドールを含むオピオイド鎮痛剤を服用していないことを確認した。患者が非オピオイド鎮痛剤で管理できなかった場合、およびオピオイド鎮痛剤またはトラマドールのインターベンションが必要であった場合は、来院１０後１週間より早く来院１１を予定した。来院１１で、患者は身体依存性および有害事象の評価を完了した。
【０２４０】
１１．７：施設数
３０施設
【０２４１】
１１．８：被験者数
最低３６０名の患者（治療毎に１２０名の患者）を提供するために６００名の患者を登録した。
【０２４２】
１１．９：有効性
各来院時、患者に、現在の疼痛強度と前の来院以降の疼痛強度をｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ  ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）を用いて評価するよう依頼し、患者は治験薬の全般的評価を提供した。主要評価項目は前の来院以降の患者の疼痛強度ＶＡＳスコアであった。副次的評価項目には、患者の現在の疼痛強度、患者の全体評価、Ｒｏｌａｎｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ，患者の睡眠の評価および非有効性による治療の早期中止が含まれた。
【０２４３】
１１．１０：安全性
安全性は、各来院時にバイタルサイン（心拍数、呼吸数、仰臥位、座位および立位の血圧）および非指示有害事象質問表によって評価した。スクリーニング時と各来院時に、早期終了を含め、患者は失神、オルソスタシス（ｏｒｔｈｏｓｔａｓｉｓ）、眩暈、意識消失および紅潮(血管拡張)を評価された。試験を通して有害事象を観察した。身体検査はスクリーニング（来院１）および最後の来院（来院１１）または早期終了時に行った。臨床検査はスクリーニング時（来院１）、３週目（来院２）、ベースライン（０週目、来院５）、１週目（来院６）および１２週目（来院１０）または早期終了時に行った。妊娠の可能性のある女性は、血清妊娠テストをスクリーニング時（来院１）、３週目（来院２）、ベースライン（０週目、来院５）、１週目（来院６）、４週目（来院８）、８週目（来院９）および１２週目（来院１０）または早期終了時に行った。スクリーニング時（来院１）の血清妊娠テスト結果が、観察期間の開始時に中央検査室から入手できない場合は、施設で尿妊娠テストを行った。ＥＫＧはスクリーニング時（来院１）、ベースライン時（０週目、来院５）および１２週目（来院１０）または早期終了時に行った。患者はスクリーニング来院時後の各来院時にＡｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＡＲＣＩ）Ｓｈｏｒｔ書式に記入した。患者は観察期間開始時（来院２）、１２週目（来院１０）、１３週目（来院１１）、または早期終了時に身体依存性質問表に記入した。
【０２４４】
これまでに本発明の好ましい態様の詳細を記載したが、記載は発明の原理を単に説明するためのもので、制限的なものではないことを理解すべきである。請求項に定義した本発明の範囲から離れることなく、上に記載した本発明の特別な態様に対して、多くの修飾、変更および適合を行うことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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