(57)【要約】【課題】従来よりも簡便な操作で、十分な純度の光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を製造できる方法を提供する。【解決手段】光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を有機酸の水溶液で精製する工程を含む、光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法。有機酸は酢酸であることが好ましく、また、有機酸水溶液の濃度が０．２〜３％であることが好ましい。さらに、光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸は、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸または（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を有機酸の水溶液で精製する工程を含む、光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法。
【請求項２】
有機酸が酢酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機酸水溶液の濃度が０．２〜３％である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸が、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸または（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法、並びにその精製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式で表される光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸には、医薬品として有用な化合物が含まれており、たとえば（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸（（Ｒ）−（−）−バクロフェン）は、逆流性食道炎治療薬や鎮痙剤として有用な化合物である。
【０００３】
【化１】
2010001235.tif 000002
【０００４】
光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を効率的に合成する方法として、たとえば、Tomotaka Okino et al., "Enantio- and Diastereoselective Michael Reaction of 1,3-Dicarbonyl Compounds to Nitroolefins Catalyzed by a Bifunctional Thiourea", Journal of American Chemical Society, 2005, 127, p119-125（非特許文献１）記載された方法、特開２００７−３３２１２９号公報（特許文献１）に記載された方法などが知られている。このうち、非特許文献１には、下記スキームに示すようにしてたとえば（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸を合成する方法が記載されている。
【０００５】
【化２】
2010001235.tif 000003
【０００６】
このような４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸は所謂両性のアミノ酸の誘導体である。このため、医薬品として純度を向上させるためには、たとえば特公昭４５−１６６９２号公報（特許文献２）に記載されたようなイオン交換樹脂を使用する精製法など、工業的に煩雑な精製法などが必要であるという問題があった。
【特許文献１】特開２００７−３３２１２９号公報
【特許文献２】特公昭４５−１６６９２号公報
【非特許文献１】Tomotaka Okino et al., "Enantio- and Diastereoselective Michael Reaction of 1,3-Dicarbonyl Compounds to Nitroolefins Catalyzed by a Bifunctional Thiourea", Journal of American Chemical Society, 2005, 127, p119-125
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、従来よりも簡便な操作で、十分な純度の光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を製造できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法は、光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を有機酸の水溶液で精製する工程を含むことを特徴とする。
【０００９】
本発明の光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法において、有機酸が酢酸であることが好ましい。
【００１０】
また本発明の光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法において、有機酸水溶液の濃度は０．２〜３％であることが好ましい。
【００１１】
また、本発明における光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸は、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸または（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸であることが、好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、従来のような煩雑な工程を経ることなく、医薬品またはその中間体として十分な純度の光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、以下の一般式で表される光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を製造する方法であって、光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を有機酸の水溶液で精製する工程を含むことを特徴とする。
【００１４】
【化３】
2010001235.tif 000004
【００１５】
なお、光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を表す上記一般式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはシクロアルキル基を示し、ｎが２または３の場合、Ｒは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、２つのＲが一緒になってアルキレンジオキシ基を形成していてもよい。
【００１６】
上記一般式中、Ｒで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられ、中でも塩素原子または臭素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００１７】
上記一般式中、Ｒで示されるアルキル基は、直鎖状または分子鎖状の、好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは１〜６のアルキル基であり、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ノニル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられ、中でもメチル、エチルが好ましい。
【００１８】
上記一般式中、Ｒで示されるアルコキシ基は、上述したアルキル基で置換されたヒドロキシ基であり、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、中でもメトキシが好ましい。
【００１９】
上記一般式中、Ｒで示されるハロアルキル基としては、上述したハロゲン原子で置換された上述したアルキル基であり、当該ハロゲン原子の置換数は特に限定されず、アルキル基の全ての水素原子が置換されていてもよい。ハロアルキル基の具体例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロプロピル、１−フルオロブチル、１−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−クロロプロピル、１−クロロブチル、１−クロロペンチル、１−クロロヘキシル、ブロモメチル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、１−ブロモプロピル、ヨードメチル、１−ヨードエチル、２−ヨードエチル、１−ヨードプロピルなどが挙げられる。中でも、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルが好ましい。
【００２０】
上記一般式中、Ｒで示されるシクロアルキルオキシ基は、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは３〜６の環状アルキル基で置換されたヒドロキシ基であり、たとえばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。中でも、シクロペンチルオキシが好ましい。
【００２１】
上記一般式中、２つのＲが一緒になって形成するアルキレンジオキシ基としては、直鎖状または分岐鎖状の、好ましくは炭素数１〜５、より好ましくは１〜２のアルキレンジオキシ基であり、たとえばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシなどが挙げられる。中でも、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが好ましい。
【００２２】
上記一般式中、Ｒはハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることが特に好ましい。また上記一般式中、ｎは１〜３であり、特に好ましくは１である。この場合、ベンゼン環上のＲの位置は４位であることが好ましい。すなわち、本発明における光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸は、下記式で表される（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸または（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸であることが特に好ましい。
【００２３】
【化４】
2010001235.tif 000005
【００２４】
本発明において、光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を精製する際に用いられる有機酸としては、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などが挙げられ、中でも入手の容易さ、安価であることの理由から、酢酸が好ましい。
【００２５】
また本発明において用いられる有機酸の水溶液の濃度は、０．２〜３％の範囲内であることが好ましく、０．５〜２％の範囲内であることがより好ましい。有機酸の水溶液の濃度が０．２％未満である場合には、精製の効果が低くなる傾向にあるためであり、また、３％を超える場合には、収率が低下する傾向にあるためである。
【００２６】
また、当該工程において用いられる水の量は、通常、光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸１重量部に対して、３〜８重量部、好ましくは４〜６重量部である。
【００２７】
光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の精製の操作は、具体的には、上述した有機酸の水溶液中で光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を処理（攪拌）することで行われる。このように本発明の光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法は、従来のような煩雑な工程を経ることなく、簡便な操作で４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の光学純度を向上させ、医薬品またはその中間体として十分な純度の光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸を製造することができる。
【００２８】
このような精製の際の温度は特に制限されないが、通常、０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃である。また、精製を行う時間としては、使用量にもよるが、通常、３０分間〜２時間である。
【００２９】
本発明の光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法は、上述した精製の工程を含むのであればその他の工程については特に制限されるものではなく、従来公知の適宜の工程、たとえば上述した非特許文献１、特許文献１に記載されたような方法を行う工程を含むことができる。
【００３０】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
＜合成例＞
（１）４−クロロ−β−ニトロスチレンの合成
酢酸１０６６．８ｇに４−クロルベンズアルデヒド２００．１４ｇ（１．３５６モル）とベンジルアミン１５３．４ｇ（１．４２９モル）を加えて溶解した。この溶液を７８℃に加温し、ニトロメタン３２５．７ｇ（５．３３６モル）を７８〜８０℃で２時間５０分かけて滴下した後、約７９℃の温度で４０分間攪拌した。約５０℃で水１０１６ｇを２時間２５分で滴下した。１時間５０分かけて約１０℃まで冷却し、６〜１０℃で１時間５０分攪拌した。結晶をろ過し、水１０１６．２ｇで洗浄した。約５０℃で湿結晶をトルエン５７２．８ｇに溶解した。分液して水層を除き、水３３０．８ｇで洗浄した。トルエン層（８０３．２４ｇ）をＨＰＬＣにより分析したところ、４−クロロ−β−ニトロスチレン（ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン）が２５３．８ｇ含まれていた。収率は９７．１％であった。
【００３２】
（２）（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチルの合成
窒素雰囲気下、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン（１４９２ｇ、８．１ｍｏｌ）を含むトルエン溶液３７３０ｇと、国際公開２００５／０００８０３号パンフレットに記載された方法で製造した（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素（３４ｇ、０．００８２ｍｏｌ）をトルエン１００ｇに溶解した溶液を混合した。約２０℃でマロン酸ジエチル（３９０５ｇ、２４．４ｍｏｌ）を添加した。２４時間後、原料残が１％以下を確認し、反応混合物を減圧下濃縮し、（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチルを２５９８ｇを含むトルエン溶液５６４８ｇを得た。収率９３％であった。一部取り出し、ＨＰＬＣによって、（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチルが得られたことを確認した。融点は４５−４７℃であった。
【００３３】
（３）（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルの合成
窒素雰囲気下、２−プロパノール（７１４４ｇ）に、（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル（２５９７ｇ、７．５５ｍｏｌ）を含むトルエン溶液５６４６ｇ、展開ニッケルＰＬ９Ｔ（川研ファインケミカル製）５１９ｇを加え、０．５ＭＰａ（ゲージ圧）の水素圧下、約７０℃で反応させた。反応終了後、ニッケル触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。１，２−ジクロルベンゼン３３９２ｇを加えた。この溶液をＨＰＬＣにより分析したところ、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルは１６１８ｇ含まれていた。1H-NMR(CDCl3)  δ7.31（m, 2H), 7.20(d, J=8.2Hz, 2H), 7.12(s, 1H), 4.24(q, J=7.0Hz, 1H), 4.09(m, 1H), 3.81(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.41(m, 1H), 1.28(t, J=6.9Hz, 3H).
（４）（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の合成
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル１６１８ｇを含む１，２−ジクロルベンゼン溶液７０３５ｇに水２４２５ｇと３５％塩酸３２３６ｇを加え、約１００℃で２４時間攪拌した。原料残１％以下を確認し、冷却後分液した。水層に１，２−ジクロルベンゼン３３９２ｇを加えて洗浄し、水層を分液した。水層を加熱還流下に反応し、（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンの残量が０．５％以下になったことを確認して、７０〜９０℃でトルエン８４１７ｇを加えた。内溶液の温度が１１０℃になるまで共沸脱水して水分を留去し、次いで内温が１１１℃になるまでトルエンを留去した。水１４３ｇおよびアセトニトリル２４９４ｇを加えて冷却し、約２０℃で１時間攪拌した。濾過、水６３ｇとアセトニトリル２４９４ｇの混合液で洗浄、乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩１３６１ｇを得た。1H-NMR(D2O/Methanol-d4)  δ7.34(d, J=8.55Hz, 2H), 7.25(d, J=8.5Hz, 2H), 3.24（m, 3H), 2.78(dd, J=5.6, 16.3Hz, 1H), 2.63(dd, J=8.7, 16.4Hz, 1H).
（５）（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の合成
（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩１３６１ｇを水４０８３ｇに加えて溶解し、活性炭１４ｇを加えてた後、濾過し、水１３６１ｇで洗浄した。濾液に、水酸化ナトリウム２２４ｇを水２７２２ｇに溶解した溶液を約７０℃で滴下してｐＨを５〜６に調整した。約２０℃まで冷却して濾過、水２０４２ｇで結晶を洗浄し、減圧乾燥して（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１１６３ｇを得た。光学純度は９７．８％であった。1H-NMR(D2O)  δ7.33（d, J=7.7Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.5Hz, 2H), 3.22(d, J=11.3Hz, 2H), 3.06-3.14(m, 1H), 2.55-2.37(m, 2H).
＜実施例１＞
合成例で得られた（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１０．０６ｇに水５０ｇを加え、攪拌下酢酸１ｇを加え、約７０℃で６０分間攪拌した。約２５℃に冷却し、３０分間攪拌し、濾過、乾燥した。以下の条件でＨＰＬＣ分析を行った結果、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の収率は９２％であった。
【００３４】
（ＨＰＬＣ分析条件（１））
・カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｃ８  ＤＤ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）
・移動相：Ａ液＝０．１％リン酸水溶液
Ｂ液＝アセトニトリル
・移動相グラジエント：Ｂ液  ０分−１０％→２０分−６０％→３５分−６０％→３５．１分−１０％→４５分
・カラム温度：３５℃
・流量：１ｍｌ／ｍｉｎ
・検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
また以下の条件でＨＰＬＣ分析を行って測定された光学純度は９９．２％であった。
【００３５】
（ＨＰＬＣ分析条件（２））
・カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ  ＣＲ（＋）（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
・移動相：ＨＣｌＯ4でｐＨを２に調整した水
・流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
・カラム温度：４０℃
・検出機：ＵＶ２２０ｎｍ
＜実施例２＞
合成例で得られた（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１０．０６ｇに水５０ｇを加え、攪拌下酢酸０．６６ｇを加え、約７０℃で６０分間攪拌した。約２５℃に冷却し、３０分間攪拌し、濾過、乾燥した。実施例１と同様に測定された（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の収率は９２．１％、光学純度は９９．３％であった。
【００３６】
＜実施例３＞
合成例で得られた（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１０．０６ｇに水５０ｇを加え、攪拌下酢酸０．３３ｇを加え、約７０℃で６０間分攪拌した。約２５℃に冷却し、３０分間攪拌し、濾過、乾燥した。実施例１と同様に測定された（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の収率は９４．２％、光学純度は９９．２％であった。
【００３７】
＜比較例１＞
合成例で得られた（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１０．０ｇに水５０ｇを加え、攪拌下塩酸を加えてｐＨを５．０として約７０℃で６０分間攪拌した。約２５℃に冷却し３０分間攪拌し、濾過、乾燥した。実施例１と同様に測定された（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の収率は９５．４％、光学純度は９７．１％であった。
【００３８】
＜比較例２＞
合成例で得られた（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１０．０ｇに水５０ｇを加え、攪拌下水酸化ナトリウムを加えてｐＨを８．０として約７０℃で６０分間攪拌した。約２５℃に冷却し３０分間攪拌し、濾過、乾燥した。実施例１と同様に測定された（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の収率は９７．６％、光学純度は９８．５％であった。
【００３９】
＜比較例３＞
合成例で得られた（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１０．０ｇに水５０ｇを加え、攪拌下水酸化ナトリウムを加えてｐＨを９．０として約７０℃で６０分間攪拌した。約２５℃に冷却し３０分間攪拌し、濾過、乾燥した。実施例１と同様に測定された（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の収率は９５．３％、光学純度は９７．９％であった。
【００４０】
＜比較例４＞
合成例で得られた（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１０．０ｇに水５０ｇを加え、約７０℃で６０分間攪拌した。約２５℃に冷却し３０分間攪拌し、濾過、乾燥した。実施例１と同様に測定された（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の収率は９４．５％、光学純度は９７．５％であった。
【００４１】
今回開示された実施の形態および実験例は全ての点で例示であって、制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内で全ての変更が含まれることが意図される。