(57)【要約】      （修正有）【課題】哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療に有用なアミノピペリジン誘導体の提供。【解決手段】下記アミノピペリジン化合物に代表される2010001306.tif 000070下記式（Ｉ）で示されるアミノピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体。2010001306.tif 000071【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010001306.tif 000057
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つはＮであり、１つはＣＲ1aであり、かつ、残りはＣＨであるか、または、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つもしくは２つは、独立して、ＣＲ1aであり、かつ、残りはＣＨであり；
Ｒ1およびＲ1aは、独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（いずれも、(Ｃ1-6)アルキル、アシルもしくは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または(Ｃ1-6)アルキル基、アシル基もしくは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよいアミノ基、ピペリジル基、グアニジノ基またはアミジノ基であるか；または
Ｚ5がＣＲ1aである場合、Ｒ1aは、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってよく；
（ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5がＣＲ1aまたはＣＨである場合、Ｒ1は、水素ではない）；
Ｒ2は、水素、または
(Ｃ1-4)アルキル基１個または２個により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ10により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ10により置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；(Ｃ1-4)アルキルチオ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよい(Ｃ1-4)アミノスルホニル
から選択される基１〜３個により置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルであり；
Ｒ3は、水素であるか；または
Ｒ3は、２位、３位または４位にあり、かつ、
カルボキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ10により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ10により置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；または
Ｒ3について上記した置換基のいずれかおよび／または
ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノ基が(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；オキソ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アミノスルホニル
から独立して選択される基Ｒ12０〜２個により置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルまたはエテニル；または、
Ｒ3が３位にある場合、上記のように置換されていてもよいヒドロキシであり；
加えて、Ｒ3がヒドロキシまたはアミノ含有置換基とカルボキシ含有置換基とで二置換される場合、これらは、一緒になって、各々、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ4は、基−Ｕ−Ｒ5であり、ここで、
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ2およびＣＨ2から選択され、
Ｒ5は、各環中にヘテロ原子４個までを含有する置換されていてもよい二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
2010001306.tif 000058
であり、ここで、
環（ａ）は、芳香族または非芳香族であり；
Ｘ1は、芳香環の一部である場合にはＣであり、非芳香環の一部である場合にはＣＲ14であり；
Ｘ2は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯまたはＣＲ14であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ14Ｒ15であってもよく；
Ｘ4は、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯまたはＣＲ14であり；
Ｘ3およびＸ5は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ1は、各原子が、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ14Ｒ15であってもよい１〜３原子リンカー基であり、
Ｙ2は、芳香環を完成する２または３原子リンカー基であり、Ｙ2の各原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から選択され；
Ｒ14およびＲ15の各々は、独立して、Ｈ；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリール(Ｃ1-4)アルコキシから選択されるか、または
Ｒ14およびＲ15は、一緒になって、オキソを表してもよく；
Ｒ13は、各々、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、カルボキシ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｘは、各々、独立して、０、１または２であり；
Ａは、ＮＲ11、ＯまたはＣＲ6Ｒ7であり、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、ＳＯ2またはＣＲ8Ｒ9であり、ここで、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の各々は、独立して、水素；(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；Ｒ3における対応する置換基と同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択されるか；または
ｎ＝１である場合、Ｒ6およびＲ8は、一緒になって、結合を表し、かつ、Ｒ7およびＲ9は、上記定義と同じであるか；または
Ｒ6およびＲ7またはＲ8およびＲ9は、一緒になって、オキソを表し（ただし、
ＡがＮＲ11である場合、Ｂは、ＮＲ11またはＯではなく；
ＡがＣＯである場合、Ｂは、ＣＯ、ＯまたはＳＯ2ではなく；
ｎが０であり、ＡがＮＲ11である場合、ＣＲ8Ｒ9は、唯一、ＣＯであり得るだけであり；
ＡがＣＲ6Ｒ7であり、ＢがＳＯ2である場合、ｎは、０であり；
ｎが０である場合、Ｂは、ＮＲ11またはＯではないか、または、Ｒ8およびＲ9は、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく；
ＡがＯである場合、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、ＳＯ2またはＣＯではなく、かつ、ｎ＝１であり；
Ａ−ＢがＣＲ7＝ＣＲ9である場合、ｎは１である）；
Ｒ10は、(Ｃ1-4)アルキル；上記で定義した基Ｒ12により置換されていてもよい(Ｃ2-4)アルケニルおよびアリール；カルボキシ；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；および(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ11は、水素；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
Ｒ3およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9のうち１つがカルボキシ基を含有しており、かつ、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有している場合、それらは、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｚ5がＣＨまたはＮであり、Ｚ3がＣＨまたはＣＦであり、かつ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4が、各々、ＣＨであるか；または、Ｚ1がＮであり、Ｚ3がＣＨまたはＣＦであり、かつ、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が、各々、ＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がメトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシまたはグアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルまたはカルボキシアリルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が３位または４位における水素；置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-4)アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−(Ｃ1-4)アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；シアノ(Ｃ1-4)アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルまたは置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル(Ｃ1-4アルキル)である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０であり、Ａ−ＢがＣＨＯＨ−ＣＨ2、ＮＲ11−ＣＨ2またはＮＲ11−ＣＯであり、かつ、Ｒ11が水素または(Ｃ1-4)アルキルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＵがＣＨ2であり、かつ、Ｒ5が、１つがＮまたはＮＲ13であるヘテロ原子１〜４個を有する芳香族複素環（Ａ）であり、Ｒ13が、環（ａ）における場合にはＨであるか、または、加えて、(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ14およびＲ15が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール(Ｃ1-4)アルコキシおよび(Ｃ1-4)アルキルスルホニルから選択される上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が４,６−ジフルオロ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]−ピリジン−２−イル、８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ[１,２,３]−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−５−イルまたは３−(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルである請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物：
(Ｒ)−２−｛４−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−キノリン−８−オール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(キノキサリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−キノリン−８−オール；
４−[(４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
(Ｒ)−２−(４−｛[(Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾチアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾフラン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(キノリン−３−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(３−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾフラン−２−イルメチル)−アミノ]−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
３−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−クロメン−４−オン；
(Ｒ)−２−｛４−[(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(４,５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−｛４−[(キノキサリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
１−｛４−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノン；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾチアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
４−[(４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド；
４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド；
７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
式（１）：
【化３】
2010001306.tif 000059
で示される化合物［式中、Ｒは、
４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル、
４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
２−クロロ−キノリン−３−イル、
３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
イソキノリン−３−イル、
２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イル、
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、
５−メチルベンゾチオフェン−２−イル、
５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
ベンゾオキサゾール−２−イル、
６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル、
４,５−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イル、
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、
３,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
１Ｈ−インドール−６−イル、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
６,７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
７−メトキシベンゾフラン−２−イル、
５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、
５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
ベンゾ[１,２,５]−オキサジアゾール−５−イル、
５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、
６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、
オキサゾロ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル、
３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル、
６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、
２−ヒドロキシキノリン−３−イル、
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、
７−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル、
イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリミジン−２−イル、
２−メチル[１,８]−ナフチリジン−３−イル、
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、
３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル、
３−(Ｒ)−(２,３−ジヒドロ−１[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、
８−ヒドロキシキノキサリン−２−イル、
シンノリン−３−イル、
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル、
５−ヒドロキシキノキサリン−２−イル、
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル、
３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル、
８−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル、
ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−２−イル、
６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル、
４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
５−トリフルオロメチル−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、
７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル、
キナゾリン−２−イル、
キノキサリン−６−イル、
７−フルオロ−キナゾリン−２−イル、
３−(Ｒ,Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−イル、
７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、
ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−６−イル、
チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−５−オン−７−イル、
チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル、
ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−３−イル、
１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、
４−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル、
３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、
３−(Ｓ)−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、または
５−クロロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル
である］；
式（２）：
【化４】
2010001306.tif 000060
で示される化合物［式中、Ｒは、
８−ヒドロキシキノキサリン−２−イル、または
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
である］；
式（３）：
【化５】
2010001306.tif 000061
で示される化合物［式中、Ｒは、
４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、または
３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル
である］；
式（４）：
【化６】
2010001306.tif 000062
で示される化合物［式中、Ｒは、
８−ヒドロキシキノキサリン−２−イル、または
５−ヒドロキシキノキサリン−２−イル
である］；
式（５）：
【化７】
2010001306.tif 000063
で示される化合物［式中、Ｒは、
４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
１Ｈ−インドール−２−イル、
４,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
イソキノリン−３−イル、
ベンゾオキサゾール−２−イル、
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル、
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、
４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
３−(Ｒ)−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、
３−(Ｓ)−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、
ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−イル、
イミダゾ[１,２−ａ]ピリダジン−２−イル、または
３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル
である］；
式（６）：
【化８】
2010001306.tif 000064
で示される化合物［式中、ＸおよびＲは、下記表：
【表１】
2010001306.tif 000065
に示されるとおりである］；
式（７）：
【化９】
2010001306.tif 000066
で示される化合物［式中、ＸおよびＲは、下記表：
【表２】
2010001306.tif 000067
に示されるとおりである］；
およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
哺乳動物における細菌感染の治療用薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
式（IV）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを反応させ：
【化１０】
2010001306.tif 000068
［式中、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'およびＲ3'は、式（Ｉ）において定義したＺ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1およびＲ3、またはそれに転換可能な基であり；
Ｑ1は、ＮＲ2'Ｒ4'またはそれに転換可能な基であり、ここで、Ｒ2'およびＲ4'は、式（Ｉ）において定義したＲ2およびＲ4、またはそれに転換可能な基であり、かつ、Ｑ2は、ＨまたはＲ3'であるか、またはＱ1およびＱ2は、一緒になって、保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは、以下の組合せ：
（ｉ）  ＸがＡ'−ＣＯＷであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ii）  ＸがＣＲ6＝ＣＲ8Ｒ9であり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（iii）  Ｘがオキシランであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（iv）  ＸがＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｖ）  ＸおよびＹのうち一方がＣＯ2Ｒyであり、他方がＣＨ2ＣＯ2Ｒxである組合せ；
（vi）  ＸがＣＨＲ6Ｒ7であり、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ9である組合せ；
（vii）  ＸがＣＲ7＝ＰＲz3であり、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ9であり、ｎ＝１である組合せ；
（viii）  ＸがＣ(＝Ｏ)Ｒ7であり、ＹがＣＲ9＝ＰＲz3であり、ｎ＝１である組合せ；
（ix）  ＹがＣＯＷであり、かつ、ＸがＮＨＲ11'、またはＮＲ11'ＣＯＷであり、かつ、ｎ＝０または１であるか、または、ｎ＝１である場合、ＸがＣＯＷであり、かつ、ＹがＮＨＲ11'、またはＮＲ11'ＣＯＷである組合せ；
（ｘ）  ＸがＣ(＝Ｏ)Ｒ6であり、かつ、ＹがＮＨＲ11'であるか、または、ＸがＮＨＲ11'であり、かつ、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ8であり、かつ、ｎ＝１である組合せ；
（xi）  ＸがＮＨＲ11'であり、ＹがＣＲ8Ｒ9Ｗであり、ｎ＝１である組合せ；
（xii）  ＸがＣＲ6Ｒ7Ｗであり、ＹがＮＨＲ11'またはＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（xiii）  ＸがＣＲ6Ｒ7ＳＯ2Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（xiv）  ＸがＷまたはＯＨであり、ＹがＣＨ2ＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（xv）  ＸがＮＨＲ11'であり、かつ、ＹがＳＯ2Ｗであるか、または、ＸがＮＲ11'ＳＯ2Ｗであり、かつ、ＹがＨであり、かつ、ｎ＝０である組合せ；
（xvi）  ＸがＮＲ11'ＣＯＣＨ2ＷまたはＮＲ11'ＳＯ2ＣＨ2Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（xvii）  ＸがＷであり、ＹがＣＯＮＨＲ11'である組合せ
であってよく；
ここで、Ｗは、離脱基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲxおよびＲyは、(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒzは、アリールまたは(Ｃ1-6)アルキルであり；Ａ'およびＮＲ11'は、式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ11、またはそれに転換可能な基であり；オキシランは、
【化１１】
2010001306.tif 000069
（式中、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、式（Ｉ）における定義と同じである）
である］；
次いで、所望により、または、必要に応じて、Ｑ1およびＱ2をＮＲ2'Ｒ4'に転換させ；Ａ'、Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＮＲ11'をＡ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＮＲ11に転換させ；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに転換させ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4を相互転換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成すること
を含む請求項１記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８には、抗菌活性を有するピペリジンおよびピペラジン誘導体が開示されている。
特許文献９には、血液調節性を有しており、造血を刺激するピペリジル化合物が開示されている。特許文献１０には、血栓性疾患の予防、腫瘍転移の阻害、および創傷治癒の促進に有用なピペリジル化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  ９９／３７６３５
【特許文献２】ＷＯ  ００／２１９４８
【特許文献３】ＷＯ  ００／２１９５２
【特許文献４】ＷＯ  ０１／２５２２７
【特許文献５】ＷＯ  ００／４３３８３
【特許文献６】ＷＯ  ００／７８７４８
【特許文献７】ＷＯ  ０１／０７４３２
【特許文献８】ＷＯ  ０１／０７４３３
【特許文献９】ＷＯ  ９７／１７９５７
【特許文献１０】特開平７−１７９４０７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この度、本発明者らは、抗菌活性を有するアミノピペリジン類の新規群を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010001306.tif 000002
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つはＮであり、１つはＣＲ1aであり、かつ、残りはＣＨであるか、または、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つもしくは２つは、独立して、ＣＲ1aであり、かつ、残りは、ＣＨであり；
Ｒ1およびＲ1aは、独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（いずれも、(Ｃ1-6)アルキル、アシルもしくは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または(Ｃ1-6)アルキル、アシルもしくは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；または
Ｚ5がＣＲ1aである場合、Ｒ1aは、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってよく；
（ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5がＣＲ1aまたはＣＨである場合、Ｒ1は、水素ではない）；
Ｒ2は、水素、または
(Ｃ1-4)アルキル基１個または２個により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ10により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ10により置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；(Ｃ1-4)アルキルチオ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよい(Ｃ1-4)アミノスルホニル
から選択される基１〜３個により置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルであり；
Ｒ3は、水素であるか；または
Ｒ3は、２位、３位または４位にあり、かつ、
カルボキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ10により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ10により置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；または
Ｒ3について上記した置換基のいずれかおよび／または
ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノ基が(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；オキソ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アミノスルホニル
から独立して選択される基Ｒ12０〜２個により置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルまたはエテニル；または、
Ｒ3が３位にある場合、上記のように置換されていてもよいヒドロキシであり；
加えて、Ｒ3がヒドロキシまたはアミノ含有置換基とカルボキシ含有置換基とで二置換される場合、これらは、一緒になって、各々、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ4は、基−Ｕ−Ｒ5であり、ここで、
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ2およびＣＨ2から選択され、
Ｒ5は、各環中にヘテロ原子４個までを含有する置換されていてもよい二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
2010001306.tif 000003
であり、ここで、
環（ａ）は、芳香族または非芳香族であり；
Ｘ1は、芳香環の一部である場合にはＣであり、非芳香環の一部である場合にはＣＲ14であり；
Ｘ2は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯまたはＣＲ14であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ14Ｒ15であってもよく；
Ｘ4は、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯまたはＣＲ14であり；
Ｘ3およびＸ5は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ1は、各原子が、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ14Ｒ15であってもよい１〜３原子リンカー基であり；
Ｙ2は、芳香環を完成する２または３原子リンカー基であり、Ｙ2の各原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から選択され；
Ｒ14およびＲ15の各々は、独立して、Ｈ；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリール(Ｃ1-4)アルコキシから選択されるか、または
Ｒ14およびＲ15は、一緒になって、オキソを表してもよく；
Ｒ13は、各々、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、カルボキシ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｘは、各々、独立して、０、１または２であり；
Ａは、ＮＲ11、ＯまたはＣＲ6Ｒ7であり、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、ＳＯ2またはＣＲ8Ｒ9であり、ここで、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の各々は、独立して、水素；(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；Ｒ3における対応する置換基と同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択されるか；または
ｎ＝１である場合、Ｒ6およびＲ8は、一緒になって、結合を表し、かつ、Ｒ7およびＲ9は、上記定義と同じであるか；または
Ｒ6およびＲ7またはＲ8およびＲ9は、一緒になって、オキソを表し（ただし、
ＡがＮＲ11である場合、Ｂは、ＮＲ11またはＯではなく；
ＡがＣＯである場合、Ｂは、ＣＯ、ＯまたはＳＯ2ではなく；
ｎが０であり、ＡがＮＲ11である場合、ＣＲ8Ｒ9は、唯一、ＣＯであり得るだけであり；
ＡがＣＲ6Ｒ7であり、ＢがＳＯ2である場合、ｎは、０であり；
ｎが０である場合、Ｂは、ＮＲ11またはＯではないか、または、Ｒ8およびＲ9は、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく；
ＡがＯである場合、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、ＳＯ2またはＣＯではなく、かつ、ｎ＝１であり；
Ａ−ＢがＣＲ7＝ＣＲ9である場合、ｎは、１である）；
Ｒ10は、(Ｃ1-4)アルキル；上記で定義した基Ｒ12により置換されていてもよい(Ｃ2-4)アルケニルおよびアリール；カルボキシ；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；および(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ11は、水素；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
Ｒ3およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9のうち１つがカルボキシ基を含有しており、かつ、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有している場合、それらは、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００６】
本発明は、また、哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、また、哺乳動物における細菌感染の治療用薬剤の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０００７】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一の態様において、ＵがＣＨ2である場合、Ｒ5は、ヘテロアリール基ではない。別の態様において、ＵがＣＨ2である場合、Ｒ5は、インドリル、キノリニルまたはベンゾチエニルではない。
【０００９】
好ましくは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうちの１つはＮであり、１つはＣＲ1aであり、かつ、残りはＣＨであるか、またはＺ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうちの１つはＣＲ1aであり、かつ、残りはＣＨである。
好ましくは、Ｚ5は、ＣＨまたはＮであり、Ｚ3は、ＣＨまたはＣＦであり、かつ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4は、各々、ＣＨであるか、またはＺ1は、Ｎであり、Ｚ3は、ＣＨまたはＣＦであり、かつ、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、各々、ＣＨである。
【００１０】
Ｒ1またはＲ1aが置換アルコキシである場合、好ましくは、Ｎ置換されていてもよいアミノ、グアニジノもしくはアミジノにより置換されている(Ｃ2-6)アルコキシ、またはピペリジルにより置換されている(Ｃ1-6)アルコキシである。Ｒ1およびＲ1aアルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロパ−２−オキシが挙げられる。
【００１１】
好ましくは、Ｒ1およびＲ1aは、独立して、メトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、グアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ピペリジル(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり；Ｒ1は、より好ましくは、メトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシまたはグアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシである。Ｒ1aは、より好ましくは、ＨまたはＦである。最も好ましくは、Ｒ1は、メトキシであり、Ｒ1aは、Ｈであるか、または、Ｚ3がＣＲ1aである場合のそれはＣ−Ｆであってよい。
【００１２】
Ｚ5がＣＲ1aである場合、Ｒ1aは、好ましくは、水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは、水素である。
好ましくは、ｎは０である。
【００１３】
Ｒ2は、好ましくは、水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノもしくは(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルにより置換されている(Ｃ1-4)アルキル；または(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルまたはカルボキシにより置換されている(Ｃ2-4)アルケニルである。Ｒ2についてのより好ましい基は、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリルであり、最も好ましくは、水素である。
【００１４】
Ｒ3の好ましい例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-4)アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−(Ｃ1-4)アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；シアノ(Ｃ1-4)アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル(Ｃ1-4アルキル)が挙げられる。より好ましいＲ3基は、水素；ＣＯＮＨ2；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＣＮ；ＣＨ2ＣＯ2Ｈ；ＣＨ2ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2；１,２−ジヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨ；ＣＨ2ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル(Ｃ1-4アルキル)である。最も好ましくは、Ｒ3は、水素である。
【００１５】
Ｒ3は、好ましくは、３位または４位にある。
Ｒ3およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9が一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、得られた環が５〜７員環であるのが好ましい。さらに、エステルまたはアミド結合を形成しない基ＡまたはＢがＣＨ2であるのが好ましい。
【００１６】
ＡがＣＨ(ＯＨ)である場合、Ｒ−立体化学が好ましい。
好ましくは、Ａは、ＮＨ、ＮＣＨ3、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨ(ＮＨ2)、Ｃ(Ｍｅ)(ＯＨ)またはＣＨ(Ｍｅ)である。
好ましくは、Ｂは、ＣＨ2またはＣＯである。
好ましくは、Ａ−Ｂは、ＣＨＯＨ−ＣＨ2、ＮＲ11−ＣＨ2またはＮＲ11−ＣＯである。
【００１７】
ｎ＝０であり、ＡがＮＨであり、かつ、ＢがＣＯであるか、または、ＡがＣＨＯＨであり、かつ、ＢがＣＨ2であるこれらの化合物が特に好ましく、より好ましくは、ＡがＣＨＯＨのＲ−異性体である化合物である。
好ましくは、Ｒ11は、水素または(Ｃ1-4)アルキル、例えば、メチルであり、より好ましくは、水素である。
【００１８】
Ｕは、最も好ましくは、ＣＨ2である。
好ましくは、Ｒ5は、１つがＮまたはＮＲ13であるヘテロ原子１〜４個を有する芳香族複素環（Ａ）である。
【００１９】
環（Ａ）の例としては、置換されていてもよい以下のものが挙げられる：
（ａ）および（ｂ）が芳香環である場合：
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ビリダ−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ[１,２,３]−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ[１,２,５]−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、[１,８]−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１,３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−３−イル、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−６−イル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル、ベンゾ[１,４]オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリダジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル、ピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３−イル、ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−イル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル；
（ａ）が非芳香環である場合；
(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イル、３−(Ｒ,Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−イル、３−(Ｒ)−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、および３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル。
【００２０】
一の態様において、Ｒ13が置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルである場合、任意の置換基は、カルボキシ以外である。
【００２１】
Ｒ13は、好ましくは、環（ａ）における場合にはＨ、または、環（ｂ）における場合には、加えて、メチルまたはイソプロピルのような(Ｃ1-4)アルキルである。より好ましくは、環（ｂ）において、Ｒ13は、ＮＲ13がＸ3に結合している場合には水素であり、ＮＲ13がＸ5に結合している場合には(Ｃ1-4)アルキルである。
【００２２】
Ｒ14およびＲ15は、好ましくは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール(Ｃ1-4)アルコキシおよび(Ｃ1-4)アルキルスルホニルから選択される。より好ましくは、Ｒ15は、水素である。
【００２３】
より好ましくは、Ｒ14は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは、０〜３個の基Ｒ14は、水素以外の置換基である。好ましくは、Ｒ14が水素ではない場合、Ｘ4は、ＣＲ14であり、および／または、ＣＲ14は、Ｙ2の成分である。
【００２４】
最も好ましい基Ｒ5としては、４,６−ジフルオロ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]−ピリジン−２−イル、８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ[１,２,３]−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−５−イルおよび３−(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。「アルケニル」なる用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【００２６】
ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
ハロアルキル基は、ハロゲン原子１〜３個を包含する。
【００２７】
他に定義しない限り、本明細書で使用する「ヘテロサイクリック」なる用語は、適当には、各環中に酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子４個までを含有し、非置換であるか、または、例えば、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ3における対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニル；置換されていてもよいアリール、アリール(Ｃ1-4)アルキルまたはアリール(Ｃ1-4)アルコキシおよびオキソ基から選択される基３個までによりＣ置換されている、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単環および縮合環を包含する。
【００２８】
各複素環は、適当には、環原子４〜７個、好ましくは、５または６個を有する。縮合複素環系は、炭素環を含んでもよく、１個の複素環を含むことを必要とするだけである。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して、２つまたはそれ以上の互変異性体で存在し得る；かかる互変異性体は全て、本発明の範囲内に包含される。
【００２９】
アミノ基が上記で定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基としては、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
【００３１】
アリール基は、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニル；フェニル、フェニル(Ｃ1-4)アルキルまたはフェニル(Ｃ1-4)アルコキシから選択される基５個まで、好ましくは、３個までで置換されていてもよい。
【００３２】
「アシル」なる用語は、ホルミルおよび(Ｃ1-6)アルキルカルボニル基を包含する。
【００３３】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
(Ｒ)−２−｛４−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−キノリン−８−オール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(キノキサリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−キノリン−８−オール；
４−[(４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
(Ｒ)−２−(４−｛[(Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾチアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；および
(Ｒ)−２−｛４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エタノール；
ならびにその医薬上許容される誘導体。
【００３４】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶され得る。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物および凍結乾燥のような方法により生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用を対象としているので、それらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を調製するために使用できる；これらのあまり純粋ではない当該化合物調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有すべきである。
【００３６】
本発明の特定の化合物としては、実施例に記載した化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００３７】
上記式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体としては、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩または４級アンモニウム塩、例えば、それらの、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物は、また、Ｎ−オキシドとして製造され得る。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、また、インビボ加水分解性エステルとして製造され得る。本発明は、かかる誘導体の全てに及ぶ。
【００３８】
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基の例としては、人体にて容易に分解して親酸またはその塩を放出するエステルを形成する基が挙げられる。この種の適当な基としては、下記部分式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）および（ｖ）で示される基が挙げられる：
【００３９】
【化３】
2010001306.tif 000004
【００４０】
式中、Ｒaは、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒbは、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ1-6)アルキル(Ｃ3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ1-6)アルキル、または１−(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6)アルキルであるか；またはＲaおよびＲbが一緒になってメトキシ基１個または２個により置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒcは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキレンを表し、ＲdおよびＲeは、独立して、(Ｃ1-6)アルキルを表し；Ｒfは、(Ｃ1-6)アルキルを表し；Ｒgは、水素、またはハロゲン、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ1-6)アルコキシから選択される基３個までにより置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり；Ｒhは、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒiは、水素、またはハロゲン、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキルであるか；またはＲhおよびＲiは一緒になって(Ｃ1-6)アルキレンを形成し；Ｒjは、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルを表し；Ｒkは、(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルコキシまたはアリールを表す。
【００４１】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アシルオキシ(Ｃ1-6)アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−１−イル、および(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルオキシ(Ｃ1-6)アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノ(Ｃ1-6)アルキル、特に、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−((Ｃ1-6)アルコキシカルボニル)−２−(Ｃ2-6)アルケニル基、例えば、２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよび２−(エトキシカルボニル)ブタ−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルが挙げられる。
【００４２】
さらに適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基は、式：
【化４】
2010001306.tif 000005
［式中、Ｒkは、水素、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルである］
で示される基である。
【００４３】
Ｒは、好ましくは、水素である。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、対応するＮ−オキシドとしても製造され得る。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物のうちある種の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマー、およびあらゆる割合の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。本発明は、かかる形態の全て、特に、純粋な異性体形態を包含する。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基であるＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2がいずれかの異性配置である化合物を包含しており、Ｒ異性体が好ましい。種々の異性体形態を慣用方法により互いに分取または分割できるか、または、所定の異性体を、慣用合成法により、または、立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
【００４６】
本発明のさらなる態様において、式（IV）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを反応させ：
【化５】
2010001306.tif 000006
［式中、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'およびＲ3'は、式（Ｉ）において定義したＺ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1およびＲ3、またはそれに転換可能な基であり；
Ｑ1は、ＮＲ2'Ｒ4'またはそれに転換可能な基であり、ここで、Ｒ2'およびＲ4'は、式（Ｉ）において定義したＲ2およびＲ4、またはそれに転換可能な基であり、かつ、Ｑ2は、ＨまたはＲ3'であるか、またはＱ1およびＱ2は、一緒になって、保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは、以下の組合せ：
（ｉ）  ＸがＡ'−ＣＯＷであり、ＹがＨ、ｎが０である組合せ；
（ii）  ＸがＣＲ6＝ＣＲ8Ｒ9であり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（iii）  Ｘがオキシラン、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（iv）  ＸがＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｖ）  ＸおよびＹのうち一方がＣＯ2Ｒyであり、他方がＣＨ2ＣＯ2Ｒxである組合せ；
（vi）  ＸがＣＨＲ6Ｒ7であり、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ9である組合せ；
（vii）  ＸがＣＲ7＝ＰＲz3であり、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ9であり、ｎ＝１である組合せ；
（viii）  ＸがＣ(＝Ｏ)Ｒ7であり、ＹがＣＲ9＝ＰＲz3であり、ｎ＝１である組合せ；
（ix）  ＹがＣＯＷであり、かつ、ＸがＮＨＲ11'、またはＮＲ11'ＣＯＷであり、かつ、ｎ＝０または１であるか、または、ｎ＝１である場合、ＸがＣＯＷであり、かつ、ＹがＮＨＲ11'、またはＮＲ11'ＣＯＷである組合せ；
（ｘ）  ＸがＣ(＝Ｏ)Ｒ6であり、かつ、ＹがＮＨＲ11'であるか、または、ＸがＮＨＲ11'であり、かつ、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ8であり、かつ、ｎ＝１である組合せ；
（xi）  ＸがＮＨＲ11'であり、ＹがＣＲ8Ｒ9Ｗであり、ｎ＝１である組合せ；
（xii）  ＸがＣＲ6Ｒ7Ｗであり、ＹがＮＨＲ11'またはＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（xiii）  ＸがＣＲ6Ｒ7ＳＯ2Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（xiv）  ＸがＷまたはＯＨであり、ＹがＣＨ2ＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（xv）  ＸがＮＨＲ11'であり、かつ、ＹがＳＯ2Ｗであるか、または、ＸがＮＲ11'ＳＯ2Ｗであり、かつ、ＹがＨであり、かつ、ｎ＝０である組合せ；
（xvi）  ＸがＮＲ11'ＣＯＣＨ2ＷまたはＮＲ11'ＳＯ2ＣＨ2Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（xvii）  ＸがＷであり、ＹがＣＯＮＨＲ11'である組合せ
であってよく；
ここで、Ｗは、離脱基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲxおよびＲyは、(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒzは、アリールまたは(Ｃ1-6)アルキルであり；Ａ'およびＮＲ11'は、式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ11、またはそれに転換可能な基であり；オキシランは、
【化６】
2010001306.tif 000007
（式中、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、式（Ｉ）における定義と同じである）
である］；
次いで、所望により、または、必要に応じて、Ｑ1およびＱ2をＮＲ2'Ｒ4'に転換させ；Ａ'、Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＮＲ11'をＡ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＮＲ11に転換させ；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに転換させ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4を相互転換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成すること
を含む式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造方法を提供する。
【００４７】
別法（ｉ）は、初めに、Ａ−ＢがＡ'−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ii）は、初めに、Ａ−ＢがＣＨＲ6−ＣＲ8Ｒ9である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（iii）は、初めに、Ａ−ＢがＣＲ6(ＯＨ)−ＣＲ8Ｒ9である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（iv）は、初めに、Ａ−ＢがＮＨ−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００４８】
別法（ｖ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ2またはＣＨ2−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（vi）は、初めに、Ａ−ＢがＣＲ6Ｒ7−ＣＲ9ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（vii）および（viii）は、初めに、Ａ−ＢがＣＲ7＝ＣＲ9である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（ix）は、初めに、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ11またはＮＲ11−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００４９】
別法（ｘ）は、初めに、Ａ−ＢがＣＨＲ6−ＮＲ11またはＮＲ11−ＣＨＲ8である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（xi）は、初めに、Ａ−ＢがＮＲ11'−ＣＲ8Ｒ9である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（xii）は、初めに、Ａ−ＢがＣＲ6Ｒ7−ＮＲ11'またはＣＲ6Ｒ7−Ｏである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（xiii）は、初めに、Ａ−ＢがＣＲ6Ｒ7−ＳＯ2である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００５０】
別法（xiv）は、初めに、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（xv）は、初めに、ＡＢがＮＲ11ＳＯ2である化合物を生成する。
別法（xvi）は、初めに、Ａ−ＢがＮＲ11'−ＣＯまたはＮＲ11'−ＳＯ2であり、ｎ＝１である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
別法（xvii）は、初めに、Ａ−ＢがＮＲ11'−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００５１】
別法（ｉ）および（ix）において、反応は、例えば、以下のものを含む標準的なアミドまたは尿素形成反応である。
１．カルボン酸の（例えば、酸塩化物、混酸無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または他の種への）活性化、およびアミンでの処理（Ogliaruso, M. A.；Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8；Beckwith, A. L. J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff.）；該酸およびアミドは、好ましくは、１−(ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のような活性剤の存在下にて反応させる；または
２．ａ．一部変更クルチウス反応法による酸のアミン成分へのインサイツ転換（Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698）、
ｂ．中性条件下での酸成分の酸塩化物へのインサイツ転換（Villeneuve, G. B.；Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489）。
【００５２】
Ａ'は、例えば、保護ヒドロキシメチレンであってよい。
【００５３】
別法（ii）は、当業者によく知られている方法を用いる標準的な付加反応である。該方法は、好ましくは、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中にて行われる。
【００５４】
別法（iii）において、カップリングは、触媒として１当量の過塩素酸リチウムの存在下、室温で、アセトニトリル中にて（J. E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991の一般的な方法）、または、より好ましくは、ジクロロメタン中、イッテルビウムトリフラートを用いて行われる。４０〜７０℃のような高温が有益である場合がある。別法としては、ピペリジンを１当量のブチルリチウムのような塩基で処理し、得られた塩を、好ましくは、８０℃のような高温で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、オキシランと反応させることができる。キラルエポキシドの使用により、単一のジアステレオマーが得られるであろう。別法として、ジアステレオマーの混合物は、分取ＨＰＬＣにより、またはキラル酸から形成される塩の結晶化を介する慣用的な分割法により分離することができる。
【００５５】
別法（iv）は、イソシアネートとアミンとの反応による標準的な尿素形成反応であり、当業者によく知られている方法により行われる（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p802-3 を参照のこと）。この方法は、好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中にて行われる。
【００５６】
別法（ｖ）において、該方法は、二段階である：まず、塩基、好ましくは、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ソーダアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いる、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中での縮合；次に、０〜１００℃で水性有機溶媒中にて無機酸、好ましくは、ＨＣｌを用いる加水分解。DE330945、EP31753、EP53964 および H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946)には類似の経路が記載されている。Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15には類似のクライゼン法が記載されている。
【００５７】
別法（vi）において、当該反応は、塩基、好ましくは、有機金属または金属水素化物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下、好ましくは、非プロトン性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、−７８〜２５℃で行われる（Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576における類似の方法）。
【００５８】
別法（vii）および（viii）において、塩基を用いる場合、それは、好ましくは、ＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ソーダアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジ−イソプロピルアミドである。米国特許第3989691号およびM. Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205、およびTaylor et al. (1972) JACS 94, 6218には類似の方法が記載されている。
【００５９】
ＸまたはＹがＣＨＯである別法（ｘ）において、反応は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる標準的な還元アルキル化である（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649）。
【００６０】
別法（xi）および（xii）は、例えば、アルコールまたはアミンを塩基の存在下にてハロゲン化アルキルで処理する（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p364-366およびp342-343を参照のこと）ような、当業者によく知られている標準的なアルキル化反応である。該方法は、好ましくは、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中にて行われる。
【００６１】
別法（xiii）において、該反応は、当業者によく知られている標準的なスルホンアミド形成反応である。これは、例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応である。
【００６２】
ＸがＷ、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである別法（xiv）において、Ｙにおけるヒドロキシは、好ましくは、アルコールの塩基での処理により、Ｍがアルカリ金属であるＯＭ基に転換される。該塩基は、好ましくは、無機物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨである場合、Ｙにおけるヒドロキシ基は、ミツノブ条件下にて活性化される（Fletcher et. al. J Chem Soc. (1995), 623）。別法として、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ2ＯＨ基は、ジクロロカルボジイミド（ＤＣＣ）での活性化により直接反応させることができる（Chem. Berichte 1962, 95, 2997またはAngewante Chemie 1963 75, 377）。
【００６３】
別法（xv）において、該反応は、Fuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945により記載されているようなトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下にて行われる。Ｘ＝ＮＲ11'ＳＯ2ＷまたはＹ＝ＳＯ2Ｗ中間体は、同著者であるFuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945により記載されている方法と同様に、必要なアミンから、ＳＯ2Ｃｌ2との反応により形成することができる。
【００６４】
別法（xvi）において、該反応が、J. Med. Chem. (1979) 22(10) 1171-6に例示されているアルキル化である。式（IV）で示される化合物は、ＸがＮＨＲ11'である対応する化合物から、酸塩化物のような酸ＷＣＨ2ＣＯＯＨの適当な誘導体とのアシル化またはスルホニルクロリドのようなスルホン酸ＷＣＨ2ＳＯ3Ｈの適当な誘導体とのスルホン化により製造することができる。
【００６５】
別法（xvii）において、離脱基Ｗは、好ましくは、クロロまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、該反応は、「Ｂｕｃｈｗａｌｄ」反応として知られているパラジウム触媒プロセスである（J. Yin and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101）。
【００６６】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られている還元剤、例えば、水性エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはエーテル性溶液中の水素化アルミニウムリチウムを用いて容易に行うことができる。これは、EP53964、米国特許第384556号およびJ. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576に記載されている方法と類似している。
【００６７】
カルボニル基ＡまたはＢは、水酸化カリウムの存在下、例えば、１３０〜１６０℃で、エチレングリコール中のヒドラジンのような還元剤での処理によりＣＨ2に還元され得る。
【００６８】
カルボニル基ＡまたはＢと有機金属試薬との反応により、Ｒ8がＯＨであり、Ｒ9がアルキルである基が得られる。
【００６９】
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は、当業者によく知られている酸化剤、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジクロム酸ピリジニウムによりカルボニル基に酸化され得る。
【００７０】
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ7ＣＲ9ＯＨまたはＣＲ7(ＯＨ)ＣＨＲ9は、無水酢酸のような酸無水物での処理により脱水されて、基ＣＲ7＝ＣＲ9となり得る。
【００７１】
還元によるＣＲ7＝ＣＲ9のＣＨＲ7ＣＨＲ9への転換方法は当業者によく知られており、例えば、触媒としてのパラジウム−炭素による水素添加を用いる。ＣＲ7＝ＣＲ9を転換してＡ−Ｂ基ＣＲ7(ＯＨ)ＣＨＲ9またはＣＨＲ7ＣＲ9ＯＨを得る方法は当業者によく知られており、例えば、エポキシド化、次いで、金属水素化物による還元、水和化、ヒドロホウ素化、またはオキシ水銀化による。
【００７２】
アミドカルボニル基は、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて対応するアミンに還元され得る。
【００７３】
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、例えば、ヒドラゾ酸を用いるミツノブ条件下での活性化および置換により、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理により、アジドに転換され得、次いで、該アジド基は、水素添加によりアミノに還元され得る。
【００７４】
ＮＲ2Ｒ4に転換可能な基Ｑ1の例は、ＮＲ2'Ｒ4'またはハロゲンである。ハロゲンは、慣用のアルキル化によりアミンＨＮＲ2'Ｒ4'に置換され得る。
【００７５】
Ｑ1およびＱ2が一緒になって保護オキソ基を形成する場合、これは、エチレンジオキシのようなアセタールであってよく、これを、次いで、酸処理により除去して式（VI）：
【化７】
2010001306.tif 000008
［式中、可変記号は、式（Ｉ）について記載した同じである］
で示される化合物が得られる。
【００７６】
式（VI）で示される中間体は新規であり、それ自体、本発明の一部をなす。
式（VI）で示されるケトンは、別法（ｘ）について上記した慣用の還元アルキル化によりアミンＨＮＲ2'Ｒ4'と反応する。
【００７７】
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5に転換可能な基Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'の例としては、Ｒ1a'がＲ1aに転換可能な基であるＣＲ1a'が挙げられる。Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'およびＺ5'は、好ましくは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5である。
【００７８】
Ｒ1a'、Ｒ1'およびＲ2'は、好ましくは、Ｒ1a、Ｒ1およびＲ2である。Ｒ1'は、好ましくは、メトキシである。Ｒ2'は、好ましくは、水素である。Ｒ3'は、Ｒ3、または、より好ましくは、水素、ビニル、アルコキシカルボニルもしくはカルボキシである。Ｒ4'は、Ｒ4、または、より好ましくは、ＨもしくはＮ保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
【００７９】
Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'の転換およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の相互転換は慣用的である。保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残部を分断せずに除去できる適当な慣用的なヒドロキシ保護基としては、アシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。Ｎ保護基は、慣用的な方法により除去される。
【００８０】
例えば、Ｒ1'メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829に記載されている一般的な方法）またはＨＢｒでの処理によりＲ1'ヒドロキシに転換可能である。ヒドロキシ基を、ハライドのような離脱基および保護アミノ、ピペリジル、アミジノもしくはグアニジノ基またはそれに転換可能な基を有する適当なアルキル誘導体でアルキル化し、転換／脱保護した後、Ｎ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されているＲ1アルコキシが得られる。
【００８１】
Ｒ3アルケニルは、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンのような適当な試薬を用いるヒドロホウ素化、エポキシド化および還元またはオキシ水銀化によりヒドロキシアルキルに転換可能である。
【００８２】
Ｒ3１,２−ジヒドロキシアルキルは、四酸化オスミウムもしくは当業者によく知られている他の試薬（Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, p 732-737およびそれに引用されている参考文献を参照のこと）、または、エポキシド、次いで、加水分解（Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J. John Wiley and Sons, 1985, p 332,333およびそれに引用されている参考文献を参照のこと）を使用してＲ3'アルケニルから製造することができる。
【００８３】
Ｒ3ビニルは、標準的なホモログ化により、例えば、ヒドロキシエチルへの転換、次いで、アルデヒドへの酸化、次いで、ウィッティッヒ反応に付すことにより、鎖伸長を行うことができる。
【００８４】
エポキシド含有Ｒ3'基のシアニドアニオンによる開環により、ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2ＣＮ基が得られる。
【００８５】
エポキシド含有Ｒ3'基のアジドアニオンによる開環により、α−ヒドロキシアジド誘導体が得られ、これをα−ヒドロキシアミンに還元することができる。α−ヒドロキシアミンのカルバメートへの転換に次いで、塩基で閉環して２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ3基を得る
【００８６】
置換２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ3基は、対応するアルデヒドから、グリシンアニオン等価物との慣用的な反応、次いで、得られたアミノアルコールの環化により製造され得る（M. Grauert et al, Ann. Chem., 1985, 1817；Rozenberg et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33(1), 91）。得られた２−オキソ−オキサゾリジニル基は、カルボキシ基を含有しており、これを標準的な方法により他のＲ10基に転換することができる。
【００８７】
Ｒ3内のカルボキシ基は、水／メタノール中、クロム酸および硫酸を用いて対応するアルコールＣＨ2ＯＨのジョーンズ酸化により製造することができる（E. R. H. Jones et al, J. Chem. Soc., 1946, 39）。この転位のために、三塩化ルテニウムにより触媒化された過ヨウ素酸ナトリウム（G. F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−ピリジン（G. Just et al, Synth. Commun., 1979, 9(7), 613）、過マンガン酸カリウム（D. E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535）、およびクロロクロム酸ピリジニウム（D. Askin et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277）のような他の酸化剤を使用することができる。
【００８８】
カルボキシ基は、別法として、例えば、塩化オキサリルで活性化されたジメチルスルホキシド（N. Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77）を使用するアルコールの対応するアルデヒドへの初期酸化、または過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムでの酸化（Ley et al, J. Chem. Soc. Chem Commun., 1987, 1625）を含む二段階プロセスにて形成され得る。次いで、該アルデヒドは、酸化銀(II)（R. Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1929）、過マンガン酸カリウム（A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937）、三塩化ルテニウムにより触媒化された過ヨウ素酸ナトリウム（T. Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025）、クロロクロム酸ピリジニウム（R. S. Reddy et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545）または三酸化クロム（R. M. Coates et al, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2198）のような酸化剤を使用して、別々に、対応する酸に酸化することができる。
【００８９】
Ｒ3ＣＯ2Ｈ基は、また、三塩化ルテニウムにより触媒化された過ヨウ素酸ナトリウムをアセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系と一緒に使用する、対応するジオールＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨの酸化分裂により製造することができる（V. S. Martin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701）。
Ｒ3内のカルボキシ基の他の合成経路は当業者によく知られている。
【００９０】
シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ3基は、パラ−トルエンスルホニルクロリドとの反応（M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389）、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾールを使用してそのヨージドとの反応（G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473）によりアルコールを対応するトシラートのような適当な離脱基に転換することにより製造することができる。第二段階は、離脱基のシアニドアニオンとの置換である（L. A. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603；P. A. Grieco et al, J. Org. Chem., 1988, 53(16), 3658）。最後に、ニトリル基の酸性加水分解により、所望の酸が得られる（H. Rosemeyer et al, Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669）。該加水分解は、また、水酸化カリウムのような塩基を用いて（H. Rapoport, J. Org. Chem., 1958, 23, 248）または酵素的に（T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085）行われる。
【００９１】
Ｒ3における他の官能基は、カルボキシ基またはシアノ基の慣用的な転換により得ることができる。
【００９２】
テトラゾールは、好都合には、アジ化ナトリウムとシアノ基との反応（例えば、F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(6), 631；K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2182）により、またはアジドトリ−ｎ−ブチルスズとシアノ基との反応に次いで酸性加水分解（P. L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 および J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219）により製造される。
【００９３】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル基（例えば、R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757 および W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720）は、以下のシーケンスにより製造することができる：（１）Ｒ3が(ＣＨ2)nＣＨＯ（ｎ＝０、１、２)である化合物をトリエチルアミン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンで処理してまず(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨＢｒを得ること；（２）この中間体を脱臭化水素酸化して対応するブロモエチン誘導体(ＣＨ2)nＣ≡ＣＢｒを得ること（この二段シーケンスについて、D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529 を参照のこと）；（３）該ブロモエチンと４−(１−メチルエトキシ)−３−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)シクロブタ−３−エン−１,２−ジオンとのパラジウム触媒化カップリング（Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359）；（４）水素およびパラジウム−炭触媒化の標準的な条件下での該エチン部分の−ＣＨ2ＣＨ2−への還元（Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171 を参照のこと）；および最後に、（５）メチルエトキシエステルを酸性加水分解して対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン基を得ること（R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757）。
【００９４】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は、対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから、１,１'−カルボニルジイミダゾールのような標準的なペプチドカップリング試薬での脱水により製造できる（P. L. Ornstein et al, J. Med Chem, 1996, 39(11), 2232）。
【００９５】
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは、同様に、対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから、１,１'−カルボニルジイミダゾールのような標準的なペプチドカップリング試薬での脱水により製造される（P. L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232）。
【００９６】
ヒドロキサム酸基は、対応する酸から、例えば、N. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43(22), 5375のような標準的なアミドカップリング反応により製造される。
【００９７】
２,４−チアゾリジンジオン基は、アルデヒドから、２,４−チアゾリジンジオンとの縮合、次いで、水素添加によるオレフィン二重結合の除去により製造できる。
【００９８】
５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾールのニトリルからの製造は、Y. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903 により記載されている。
【００９９】
１,２,４−トリアゾール−５−イル基は、対応するニトリルから、酸性条件下でのアルコールとの反応、次いで、ヒドラジンとの反応、次いで、Ｒ10−置換活性カルボン酸との反応により製造できる（J. B. Polya in“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”Edition 1, p762, Ed A. R. Katritzky and C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 および J. J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197 を参照のこと）。
【０１００】
Ｒ3アルキルまたはアルケニル上の他の置換基は、慣用的な方法により相互転換でき、例えば、ヒドロキシをエステル化、アシル化またはエーテル化により誘導体化することができる。ヒドロキシ基は、離脱基への転換および所望の基による置換または適当な場合の酸化、または活性酸、イソシアネートもしくはアルコキシイソシアネートとの反応により、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに転換され得る。第１および第２ヒドロキシ基を、各々、アルデヒドまたはケトンに酸化し、有機金属試薬のような適当な薬剤でアルキル化して、適宜、第２または第３アルコールを得ることができる。この酸のエステルをＬｉＡｌＨ4のような適当な還元剤で還元することによりカルボキシレート基をヒドロキシメチル基に転換することができる。
【０１０１】
ピペリジン上のＮＨ2置換基は、ＵがＣＯまたはＳＯ2である化合物またはＵがＣＨ2である化合物についてはアシル誘導体Ｒ5ＣＯＷまたはＲ5ＳＯ2Ｗでのアミドまたはスルホンアミド形成のような慣用手段、塩基の存在下でのアルキルハライドＲ5ＣＨ2−ハライドでのアルキル化、アシル誘導体Ｒ5ＣＯＷでのアシル化／還元、またはアルデヒドＲ5ＣＨＯでの還元アルキル化によりＮＲ2Ｒ4に転換される。
【０１０２】
Ｒ3およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9のうち１つがカルボキシ基を含有し、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、それらは、一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成し得る。この結合は、式（IV）で示される化合物およびピペリジン基のカップリングの間に、または、標準的なペプチドカップリング剤の存在下にて、自然に形成され得る。
【０１０３】
ある種の環境下では相互転換が妨げになることがあり得、例えば、ＡまたはＢにおけるＡまたはＢヒドロキシ基およびピペリジン置換基ＮＨ2は、例えば、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'またはＲ4'の転換の間、または式（IV）で示される化合物および式（Ｖ）で示される化合物のカップリングの間、ヒドロキシについてはカルボキシ−またはシリル−エステル基としての、ピペリジンＮＨ2についてはアシル誘導体としての保護を必要とするであろうと考えられる。
【０１０４】
式（IV）で示される化合物および式（Ｖ）で示される化合物は、公知化合物（例えば、Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301 を参照のこと）であるか、または、同様に製造される。
【０１０５】
ＸがＣＲ6Ｒ7ＳＯ2Ｗである式（IV）で示される化合物は、Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631 の経路と類似の経路により製造され得る。かくして、ＸがＣＨ2ＳＯ2ＯＨである式（IV）で示される化合物は、対応する４−メチル化合物とＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させ、次いで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより製造され得る。慣用的な方法により、離脱基Ｗを別の離脱基Ｗ、例えば、ハロゲン基に転換することができる。
【０１０６】
式（IV）で示されるイソシアネートは、慣用的には、４−アミノ−キノリンのような４−アミノ誘導体およびホスゲンまたはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）から製造され得るか、または、より好都合には、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「一浴」クルチウス反応により４−カルボン酸から製造され得る［T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987) を参照のこと］。
【０１０７】
４−アミノ誘導体は、商業的に入手可能であるか、またはアンモニア（O. G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1942）もしくはプロピルアミン・塩酸塩（R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986）での処理により対応する４−クロロまたは４−トリフルオロメタンスルホネート誘導体から慣用的な方法により製造され得る。
【０１０８】
式（IV）で示される４−アルケニル化合物は、例えば、Ｈｅｃｋ合成法（例えば、Organic Reactions, 1982, 27, 345 に記載されている）により対応する４−ハロゲノ−誘導体から慣用的な方法により製造され得る。
【０１０９】
式（IV）で示される化合物の４−ハロゲノ誘導体は、商業的に入手可能であるか、または、当業者に知られている方法により製造され得る。４−クロロキノリンは、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）または五塩化リンＰＣｌ5との反応により対応するキノリン−４−オンから製造され得る。４−クロロキナゾリンは、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）または五塩化リンＰＣｌ5との反応により対応するキナゾリン−４−オンから製造される。キナゾリノンおよびキナゾリンは、T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield により記載されている標準的な経路により製造され得る。
【０１１０】
式（IV）で示される活性カルボキシ誘導体（Ｘ＝Ａ'ＣＯＷ）は、ホモログ化のような慣用的な方法によりＣＯ2Ｈ誘導体から製造されたＸ＝Ａ'ＣＯ2Ｈ誘導体から製造され得る。
【０１１１】
式（IV）で示される化合物の４−カルボキシ誘導体は、商業的に入手可能であるか、または、当業者によく知られているカルボキシ芳香族複素環の製造のための慣用的な手順により製造され得る。例えば、キナゾリンは、T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield により記載されている標準的な経路により製造され得る。これらの４−カルボキシ誘導体は、慣用手段、例えば、ハロゲン化アシルまたはアシル無水物への転換により活性化され得る。
【０１１２】
ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed A. J. Boulton and A. McKillopに記載されている経路と類似の経路により製造され得、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A. J. Boulton and A. McKillopに記載されている経路と類似の経路により製造され得る。
【０１１３】
式（IV）で示される化合物の４−オキシラン誘導体は、好都合には、まず、塩化オキサリルで酸塩化物に転換し、次いで、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させてジアゾケトン誘導体を得ることにより４−カルボン酸から製造される。５Ｍ塩酸との次反応によりクロロメチルケトンが得られる。メタノール水溶液中での水素化ホウ素ナトリウムでの還元によりクロロヒドリンが得られ、これを閉環させ、エタノール−テトラヒドロフラン中での塩基、例えば、水酸化カリウムでの処理によりエポキシドが得られる。
【０１１４】
別法として、好ましくは、４−オキシラン誘導体は、当業者によく知られている他の経路により４−ヒドロキシ化合物から得ることができるブロモメチルケトンから製造することができる。例えば、標準的な条件下にて無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによりヒドロキシ化合物を対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに転換することができる（K. Ritter, Synthesis, 1993, 735 を参照のこと）。対応するブチルオキシビニルエーテルへの転換は、W. Cabri et al, J. Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481 の方法に従ってパラジウム触媒作用下にてブチルビニルエーテルとのＨｅｃｋ反応により行うことができる（別法として、同中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたはアナログクロロ誘導体と(１−エトキシビニル)トリブチルスズとのＳｔｉｌｌｅカップリングにより得ることができる；T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623）。次いで、J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 および T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623 の方法と同様の方法でテトラヒドロフラン水溶液中にてＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより、アルキルオキシビニルエーテルを対応するブロモメチルケトンに転換する。
【０１１５】
４−ヒドロキシ誘導体は、N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77 に記載されている方法と同様に、プロピオル酸メチルとの反応、次いで、環化によりアミノ芳香族から製造することができる。例えば、この方法を使用して５−アミノ−２−メトキシピリジンを４−ヒドロキシ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジンに転換することができる。
【０１１６】
水素化ホウ素ナトリウムの代わりに(＋)または(−)−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン［「ＤＩＰ−クロリド」］のようなキラル還元剤を用いる場合、該プロキラルクロロメチルケトンは、ｅｅ値が一般的に８５〜９５％のキラルクロロヒドリンに転換される［C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992) を参照のこと］。キラルエポキシドの再結晶により、母液中に増強された光学純度（典型的には、ｅｅ９５％）を有する物質が得られる。
【０１１７】
(Ｒ)−エポキシドをピペリジン誘導体と反応させると、エタノールアミン化合物がベンジル位置で(Ｒ)−立体化学を有する単一ジアステレオマーとして得られる。
【０１１８】
別法として、エポキシドは、トリメチルスルホニウムヨージドを使用してウィッティッヒ法により［G. A. Epling and K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857 を参照のこと］、または、４−ビニル誘導体のエポキシド化により、４−カルボキシアルデヒドから製造され得る。
【０１１９】
４−ヒドロキシ−[１,５]−ナフチリジンは、ジエチルエトキシメチレンマロネートと反応させて４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を生成し、次いで、酸に加水分解し、次いで、キノリン中にて熱脱炭酸することにより、３−アミノピリジン誘導体から製造することができる（例えば、J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317 において４−ヒドロキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸について記載されているように）。４−ヒドロキシ−[１,５]ナフチリジンは、オキシ塩化リン中にて加熱することにより４−クロロ誘導体に転換することができるか、または、有機塩基の存在下にてメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により各々４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に転換することができる。４−アミノ−[１,５]−ナフチリジンは、ピリジン中でのｎ−プロピルアミンとの反応により４−クロロ誘導体から得ることができる。
【０１２０】
同様に、６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンから製造することができる。
【０１２１】
[１,５]−ナフチリジンは、当業者によく知られている他の方法により製造され得る（例えば、P. A. Lowe in“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”Volume 2, p581-627, Ed A. R. Katritzky and C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 を参照のこと）。
【０１２２】
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは、当業者によく知られている方法に従って製造され得る［A. R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955) を参照のこと］。例えば、２−アミノアセトフェノンは、亜硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化され、１,５−ナフチリジンについて記載したようにクロロおよびアミノ誘導体への転換と共に４−ヒドロキシシンノリンを生成する。
【０１２３】
式（Ｖ）で示される化合物について、適当なアミンは、対応する４−置換ピペリジン酸またはアルコールから製造できる。まず最初に、酸含有置換基を含有するＮ−保護ピペリジンをクルチウス転位に付し、中間イソシアネートを、アルコールとの反応によりカルバメートに転換することができる。アミンへの転換は、アミン保護基除去に使用される当業者によく知られている標準的な方法により行うことができる。例えば、酸置換Ｎ−保護ピペリジンを、例えば、ジフェニルホスホリルアジドでの処理および加熱後にクルチウス転位に付すことができ、中間イソシアネートを２−トリメチルシリルエタノールの存在下にて反応させてトリメチルシリルエチルカルバメートが得られる（T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515）。これをテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理した後に開裂させて４−アミン置換Ｎ−保護ピペリジンを得る。
【０１２４】
第２に、アルコール含有置換基を含有するＮ−保護ピペリジンを、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下にてスクシンイミドを用いてミツノブ反応（例えば、Mitsunobu, Synthesis, (1981),1 において論評されている）に付してフタルイミドエチルピペリジンを得る。例えば、メチルヒドラジンでの処理によるフタロイル基の除去により、式（Ｖ）で示されるアミンが得られる。
【０１２５】
Ｒ5ＣＨ2−ハライド、アシル誘導体Ｒ5ＣＯＷおよびＲ5ＳＯ2ＷまたはアルデヒドＲ5ＣＨＯは、商業的に入手可能であるか、または、慣用的に製造される。該アルデヒドは、Ｒ5−エステルの水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムでの部分還元により、または、より好ましくは、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムでのアルコールへの還元、次いで、二酸化マンガンでのアルデヒドへの酸化により製造され得る。該アルデヒドは、また、カルボン酸から、例えば、クロロギ酸イソブチルとの反応、次いで、水素化ホウ素ナトリウムでの還元により混酸無水物へ転換して（R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989）、ヒドロキシメチル置換芳香族複素環または芳香族を得、次いで、ジクロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガンのような標準的な酸化剤で酸化することによる二段階法で製造され得る。アシル誘導体Ｒ5ＣＯＷは、Ｒ5−酸の活性化により製造され得る。ブロミドのようなＲ5ＣＨ2−ハライドは、アルコールＲ5ＣＨ2ＯＨから、ＤＣＭ／トリエチルアミン中にて三臭化リンとの反応により製造され得る。別法として、アルデヒドＲ5ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ5ＳＯ2Ｗは、Ｒ5Ｈヘテロサイクルの適当な試薬での処理により得られる。例えば、一部変更したＤｕｆｆ法［O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)］において、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸のいずれかにおいてヘキサミンでのホルミル化による。Ｒ5Ｈヘテロサイクリルとクロロスルホン酸との反応によりスルホン酸誘導体が得られる（Techer et. al., C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C; 270, 1601, 1970と類似した方法による）。
【０１２６】
Ｒ5ヘテロサイクリルは、商業的に入手可能であるか、または慣用法により製造され得る。
【０１２７】
アミンＲ2'Ｒ4'ＮＨは、商業的に入手可能であるか、または、慣用的に製造される。例えば、アミンＲ5ＣＨ2ＮＨ2は、ブロモメチル誘導体から、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でのアジ化ナトリウムとの反応、次いで、アジドメチル誘導体のパラジウム−炭素での水素添加により製造され得る。別法は、フタルイミドカリウム／ＤＭＦを使用してフタルイミドメチル誘導体を得、次いで、ＤＣＭ中にてヒドラジンと反応させて第１アミンを遊離させることである。
【０１２８】
Ｒ1a'、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'の転換は、式（IV）で示される中間体および式（Ｖ）で示される中間体に対して、式（Ｉ）で示される化合物を生成するためのそれらの反応の前に、それらの反応後の転換について上記したと同様に行われる。
【０１２９】
式（Ｉ）で示される化合物の製造について、実施例においてさらに詳細に記載する。
【０１３０】
式（Ｉ）で示される化合物は、個々に、または式（Ｉ）で示される化合物を少なくとも２種類、例えば、５〜１０００種類、より好ましくは、１０〜１００種類含む化合物ライブラリーとして製造される。式（Ｉ）で示される化合物のライブラリーは、当業者に知られている方法により、液相化学または固相化学のいずれかを使用して、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法により、またはマルチプル・パラレル合成法により製造できる。
【０１３１】
かくして、本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される少なくとも２種類の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１３２】
式（IV）で示される新規中間体および式（Ｖ）で示される新規中間体はまた、本発明の一部である。
【０１３３】
本発明の抗菌化合物は、他の抗菌剤との類似性により、ヒト医学または獣医学用にいずれもの好都合な方法で投与するために処方できる。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適した剤形のものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療に使用できる。
【０１３５】
該組成物は、いずれもの経路により投与するために処方できる。該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤、例えば、経口または無菌非経口液剤または懸濁剤の剤形であり得る。
【０１３６】
本発明の局所処方物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供され得、軟膏剤およびクリーム剤においては保存剤、薬物浸透補助溶媒および皮膚軟化薬のような適当な慣用添加剤を含有してもよい。
【０１３７】
該処方物は、また、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールのような適合し得る慣用担体を含有してよい。かかる担体は、該処方物の約１％〜約９８％存在し得る。さらに一般的には、それらは、処方物の約８０％までを形成する。
【０１３８】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与提示剤形であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいてよく知られている方法に従って被覆することができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥薬剤として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および、所望により、慣用のフレーバーまたは着色剤のような添加剤を含有していてもよい。
【０１３９】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する。
【０１４０】
非経口投与について、流体単位投与剤形は、当該化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を使用して調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【０１４１】
有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアル中に充填した後冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に、付随の注射用蒸留水バイアルを供給して液剤を復元してもよい。非経口懸濁剤は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁すること、および滅菌を濾過により行うことができないこと以外は、実質的に同一の方法で調製される。化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露させることにより滅菌することができる。有利には、組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませて化合物の均一な分布を促進する。
【０１４２】
組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％から、好ましくは、１０重量％から６０重量％含有することができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含有する。成人治療に使用される投与量は、投与経路および投与回数に依存して、好ましくは、１日に１００〜３０００ｍｇ、例えば、１日に１５００ｍｇである。かかる投与量は、１日に１.５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は、１日に５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１４３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記投与範囲で投与した場合、毒物学的作用は示されない。
【０１４４】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であっても、または他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用することもできる。
【０１４５】
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を包含する広範囲に及ぶ種々の生物に対して活性がある。
【０１４６】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１４７】
以下の実施例は、式（Ｉ）で示されるある種の化合物の製造および種々の細菌生物に対する式（Ｉ）で示されるある種の化合物の活性を例示する。
【実施例】
【０１４８】
実施例１  (Ｒ)−２−{４−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化８】
2010001306.tif 000009
【０１４９】
（ａ）６−メトキシキノリン−４−カルボン酸
W. E. Doering and J. D. Chanley, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 586 により記載された方法を一部変更した方法により標記化合物を製造した。キノン（キニンから、トルエン中にてカリウムtert−ブトキシドおよびベンゾフェノンとの反応により得た）（２２５ｇ、０.７０ｍｏｌ）、tert−ブタノール（１リットル）および水（１０ｍｌ）の混合物をカリウムtert−ブトキシド（１７０ｇ、１.５ｍｏｌ）で処理した。３日間通気させながら該混合物を３０℃で撹拌した。該混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分取した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせたジエチルエーテルおよび酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて出発物質（約１００ｇ）を回収した。水性相を５Ｍ塩酸でｐＨ５に酸性化した。沈澱物を濾過により集め、水およびメタノールで洗浄し、次いで、乾燥させて、黄色固体として６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（６４.６ｇ、４６％）を得た。
δＨ（ｄ−６ ＤＭＳＯ）６.２３−５.９５（１Ｈ，ｍ）、５.３４−５.０６（２Ｈ，ｍ）、３.３７−２.９２（５Ｈ，ｍ）、２.７０（１Ｈ，ｍ）、２.３８−２.１５（３Ｈ，ｍ）、１.９４−１.５２（２Ｈ，ｍ）
【０１５０】
（ｂ）[Ｒ]−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)オキシラン
６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）のジクロロメタン中溶液を塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）と一緒に還流下にて１時間加熱し、蒸発乾固させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の残留物をトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン（５０ｍｌ）中２Ｍ溶液で処理し、室温で１８時間撹拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、該溶液を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサンで溶離してクロロメチルケトン（４.２ｇ）を得た。室温で、クロロメチルケトンのバッチ（２０ｇ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）中の(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（４０ｇ）で１８時間還元し、次いで、ジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサンで溶離してクロロアルコール（１６.８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、水（１３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２.６ｇ）と１.５時間反応させた。該反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、固体として標記化合物（１０.４ｇ）（キラルＨＰＬＣによりｅｅ８４％）を得た。
エーテル−ペンタンからの再結晶により母液（７.０ｇ）（ｅｅ９０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０２（ＭＨ＋）
絶対立体化学は、１−ｔ−ブチルピペラジンとの反応により得られた生成物から誘導されたＭｏｓｈｅｒのエステルに対するＮＭＲ試験により(Ｒ)であることが定義された。
【０１５１】
（ｃ）４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−[２−(Ｒ)−ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)]エチルピペリジン
[Ｒ]−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)オキシラン（実施例１ｂ）（８.０７ｇ、４０.３ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（４.４４ｇ、４０.３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中撹拌溶液に４−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン・塩酸塩（１１.０ｇ、４５.７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６.７２ｇ、４８.４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃で２６時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離してガム状物（１１.１１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
【０１５２】
（ｄ）４−アミノ−１−[２−(Ｒ)−ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)]エチルピペリジン
tert−ブトキシカルボニルアミノ化合物（１ｃ）（１１.１１ｇ、２７.７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷中にて冷却し、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。該溶液を室温で１.５時間撹拌し、次いで、真空蒸発させた。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、再度蒸発させた後、残留物を塩化水素の１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）中４Ｍ溶液で処理した。得られた固体をトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄した。次いで、これを熱メタノールに溶解し、該溶液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈することにより再結晶させて三塩酸塩（９.４ｇ）を得た。これを水に溶解し、ｐＨ９に塩基性化し、蒸発乾固させた。残留物を１０％メタノール／ジクロロメタン（合計６００ｍＬ）で数回抽出した。該抽出物を濾過し、蒸発させて半固体泡沫体として遊離塩基（６.４５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０１５３】
（ｅ）標記化合物
アミン（１ｄ)（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（０.１７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、該反応混合物をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）を添加した。０.５時間後、該混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカ上にてクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して、油状物として標記化合物（２４ｍｇ、３３％）を得た。この物質のジュウテロクロロホルム（２ｍｌ）中溶液をシュウ酸（１５ｍｇ）のエーテル（１０ｍｌ）中溶液で処理した。得られた沈澱物を遠心分離し、次いで、エーテルに再懸濁し、再度、遠心分離することにより洗浄した。真空乾燥させて二シュウ酸塩として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ−シュウ酸塩）：１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.２５（２Ｈ，ｍ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.３０（３Ｈ，ｍ）、３.６５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｓ）、５.８０（１Ｈ，ｄｄ）、７.４５（２Ｈ，ｍ）、７.６５（２Ｈ，ｍ）、７.８０（１Ｈ，ｔ）、７.９５−８.１０（１Ｈ，ｔ）、８.５０（１Ｈ，ｓ）、８.８０（１Ｈ、ｄ）、９.０５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３１（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例２  (Ｒ)−２−{４−[(キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化９】
2010001306.tif 000010
実施例（１ｅ）と同様の方法により、アミン（１ｄ）およびキノリン−２−カルボキシアルデヒドからこの化合物を製造して油状物として標記化合物（２６ｍｇ、３５％）を得た。実施例１についてと同様にしてこれを二シュウ酸塩（２５ｍｇ）に転換した。
δＨ（ＣＤＣｌ3−遊離塩基）：８.７８（１Ｈ、ｄ）、８.１０（３Ｈ，ｍ）、７.８０（１Ｈ、ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｔ）、７.５５（１Ｈ、ｄ）、７.５０（１Ｈ、ｄ）、７.４５（１Ｈ、ｄ）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ）、７.１５（１Ｈ、ｄ）、５.４５（１Ｈ，ｄｄ）、４.１５（２Ｈ，ｓ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、３.３０（１Ｈ，ｍ）、２.８５（２Ｈ，ｍ）、２.７０（１Ｈ，ｍ）、２.４５（２Ｈ，ｍ）、２.２５（１Ｈ，ｍ）、２.０５（２Ｈ，ｍ）、１.６０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例３  (Ｒ)−２−{４−[(ベンゾフラン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化１０】
2010001306.tif 000011
実施例（１ｅ）と同様の方法により、アミン（１ｄ）およびベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドからこれを製造して油状物として標記化合物（２５ｍｇ、３４％）を得た。実施例１についてと同様にしてこれを二シュウ酸塩（３２ｍｇ）に転換した。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ−二シュウ酸塩）：１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.２５（２Ｈ，ｍ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.３０（３Ｈ，ｍ）、３.６５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、４.３５（２Ｈ，ｓ）、５.８０（１Ｈ，ｄｄ）、７.０５（１Ｈ，ｓ）、７.２５−７.４０（２Ｈ，ｍ）、７.４５−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.５５−７.７０（３Ｈ，ｍ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）、８.７５（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例４  (Ｒ)−２−{４−[(キノリン−３−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化１１】
2010001306.tif 000012
実施例（１ｅ）と同様の方法により、アミン（１ｄ）およびキノリン−３−カルボキシアルデヒドからこれを製造して油状物として標記化合物（２６ｍｇ、３５％）を得た。実施例１についてと同様にしてこれを二シュウ酸塩（３０ｍｇ）に転換した。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ−二シュウ酸塩）：１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.２５（２Ｈ，ｍ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.３０（３Ｈ，ｍ）、３.６５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｓ）、５.８０（１Ｈ，ｄｄ）、７.４５（２Ｈ，ｍ）、７.６５（２Ｈ，ｍ）、７.８０（１Ｈ，ｔ）、７.９５−８.１０（３Ｈ，ｍ）、８.５０（１Ｈ，ｓ）、８.８０（１Ｈ，ｄ）、９.０５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例５  (Ｒ)−２−{４−[(３−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化１２】
2010001306.tif 000013
実施例（１ｅ）と同様の方法により、アミン（１ｄ）および３−クロロベンゾチオフェン−２−カルボキシアルデヒドからこれを製造して油状物として標記化合物（２８ｍｇ、３４％）を得た。実施例１についてと同様にしてこれを二シュウ酸塩（３６ｍｇ）に転換した。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ−二シュウ酸塩）：１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.２５（２Ｈ，ｍ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.３０（３Ｈ，ｍ）、３.６５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、４.３５（２Ｈ，ｓ）、５.８５（１Ｈ，ｄｄ）、７.３０（４Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、７.８０（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄｄ）、８.７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８２、４８４（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例６  (Ｒ)−２−{４−[(ベンゾフラン−２−イルメチル)−アミノ]−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化１３】
2010001306.tif 000014
【０１５９】
（ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボン酸アリル
４−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１８.０ｇ）を０.０３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）および１,２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）に溶解した。希塩酸でｐＨを９.５に調整し、該懸濁液をＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（２８.８ｇ）の１,２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中氷冷溶液に添加した。水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを９.５に保持し、該混合物を室温で撹拌した。７時間後、さらにＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（３ｇ）を添加し、次いで、撹拌を一夜続けた。１,２−ジメトキシエタンを蒸発させて除去した後、水性残留物をエーテルで抽出し、次いで、ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を希塩酸、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。油性残留物をトリチュレートして４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（２３ｇ）を得た。この酸（９.６２ｇ）をアセトン（１００ｍＬ）中の臭化アリル（２.２ｍＬ）、炭酸カリウム（７.０４ｇ）およびヨウ化カリウム（触媒量）で還流下にて２０時間処理することによりエステル化した。蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水との間で分配させ、有機相を蒸発させてアリルエステル（１０.２ｇ）を得た。次いで、これをジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で（１.５時間、室温）処理し、トリフラート塩を塩基性化し、ジクロロメタン／メタノールで抽出した後、ピペリジン遊離塩基（６.５８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ＋）。
【０１６０】
（ｂ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸アリルエステル
ピペリジン（６ａ）（１.８５ｇ、５.８ｍｍｏｌ）およびエポキシド（１ｂ）（１.２ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を過塩素酸リチウム（０.６２ｇ、５.８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物として標記化合物（１.６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ＋）。
【０１６１】
（ｃ）４−アミノ−１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−カルボン酸プロピルエステル
（６ｂ）（１.５８ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム−炭（０.１ｇ）にて１６時間水素添加した。濾過し、蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物として標記化合物（０.５３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ＋）。
【０１６２】
(ｄ）(Ｒ)−２−(４−アミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル)−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール
エステル（６ｃ）（０.５２ｇ、１.３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中溶液を０℃にて水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ；１.４ｍｌ、１.４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０ｍｌ）を添加し、該混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。乾燥させ、蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物として生成物（０.２４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３３２（ＭＨ＋）。
【０１６３】
（ｅ）標記化合物
アミン（６ｄ）（５０ｍｇ）およびベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド（２２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ）で処理した。０.５時間後、メタノール（１ｍｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を添加した。該混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物として標記化合物（５５ｍｇ）を得た。これを、実施例１についてと同様の方法により二シュウ酸塩（６５ｍｇ）に転換した。
δＨ（ＣＤＣｌ3−遊離塩基）：２.０５（２Ｈ，ｍ）、２.６０−２.８０（４Ｈ，ｍ）、２.８５−３.１０（２Ｈ，ｍ）、３.５０（２Ｈ，ｓ）、３.８５（２Ｈ、２）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、５.５５（１Ｈ，ｄｄ）、６.５５（１Ｈ，ｓ）、７.１５−７.３０（４Ｈ，ｍ）、７.３５−７.４５（２Ｈ，ｍ）、７.５２（１Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、８.８０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例７  (Ｒ)−２−{４−[(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化１４】
2010001306.tif 000015
【０１６５】
（ａ）(Ｒ)−２−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール
[Ｒ]−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)オキシラン（１ｂ）（４７０ｍｇ）および１,４−ジオキサ−８−アザスピロ−[４,５]−デカン（０.３３ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、イッテルビウムトリフラート（３０ｍｏｌ％）を添加した。該混合物を６時間撹拌し、セライトで濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、メタノール−ジクロロメタン）に付して標記化合物（６９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ＋）。
【０１６６】
（ｂ）１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−オン
アセタール（７ａ）を、アセトン（２０ｍｌ）中の５Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で６０℃にて一夜処理することにより開裂させた。該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、濃縮した。ジクロロメタン中に抽出し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、メタノール−ジクロロメタン）に付して黄色ガム状物（４８２ｍｇ）を得、放置して固化した。沸騰酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して薄黄色固体として生成物（２２０ｍｇ）を得、これは、キラルｈｐｌｃにより＞９８％の鏡像体過剰率を有することが示された。
【０１６７】
（ｃ）標記化合物
ケトン（７ｂ）（０.１ｇ）、２−アミノメチルベンゾイミダゾール・二塩酸塩（７３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ）、および３Ａモレキュラーシーブ（０.１ｇ）のメタノール（３ｍｌ）中混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.１８ｇ）で処理し、１６時間撹拌した。該混合物を濾過し、蒸発させた。該残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。シリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン勾配液で溶離して油状物として標記化合物（５５ｍｇ）を得た。これを、実施例１についてと同様の方法により、二シュウ酸塩（７０ｍｇ）に転換した。
δＨ（ＣＤＣｌ3−遊離塩基）：１.５０（２Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.１−２.６（４Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｍ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｓ）、５.４０（１Ｈ，ｄｄ）、７.１５（１Ｈ，ｄ）、７.２５（２Ｈ，ｍ）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ）、７.６０（３Ｈ，ｍ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、８.８０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例８  ３−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−クロメン−４−オン・二シュウ酸塩
【化１５】
2010001306.tif 000016
実施例（１ｅ）についてと同様の方法により、アミン（１ｄ）および４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアルデヒドからこの化合物（４３ｍｇ）を製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例９  (Ｒ)−２−{４−[(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化１６】
2010001306.tif 000017
実施例（１ｅ）についてと同様の方法により、アミン（１ｄ）および５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドからこの化合物（１４ｍｇ）を製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０９（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例１０  (Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−{４−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール・二シュウ酸塩
【化１７】
2010001306.tif 000018
実施例（１ｅ）についてと同様の方法により、アミン（１ｄ）および１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドからこの化合物（４３ｍｇ）を製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４６（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例１１  (Ｒ)−２−{４−[(６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化１８】
2010001306.tif 000019
実施例（１ｅ）についてと同様の方法によりアミン（１ｄ）および６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアルデヒドからこの化合物（４３ｍｇ）を製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例１２  (Ｒ)−２−{４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化１９】
2010001306.tif 000020
【０１７３】
（ａ）（４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メチルアミン
グリシン（２.０ｇ）および３,５−ジフルオロ−ベンゼン−１,２−ジアミンの５Ｍ塩酸（５ｍＬ）中混合物を還流下にて１８時間加熱し、蒸発させた。炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ１０にし、該溶液をジクロロメタンで抽出した。水性フラクションを蒸発乾固させ、残留物をクロロホルム中５％メタノールで抽出し、乾燥させ、蒸発させて泡沫体（０.６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８４（ＭＨ＋）。
【０１７４】
（ｂ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法によりアミン（１２ａ）（５２ｍｇ）およびケトン（７ｂ）（０.０８５ｇ）からこれを製造して、油状物として標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５０（２Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.１−２.６（４Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｍ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｓ）、５.４０（１Ｈ，ｄｄ）、６.７５（１Ｈ，ｂｒｔ）、７.０５（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、７.１５（１Ｈ，ｄ）、７.２５、７.３５（１Ｈ，ｄｄ）、７.６０（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、８.８０（１Ｈ，ｄ）。
実施例１についてと同様の方法によりこれを二シュウ酸塩（７８ｍｇ）に転換した。
【０１７５】
実施例１２の方法により以下の化合物（１３〜１５）を製造した。
【０１７６】
実施例１３  (Ｒ)−２−{４−[(４,５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例１４  (Ｒ)−２−{４−[(５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例１５  (Ｒ)−２−{４−[(５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
【０１７９】
実施例１６  (Ｒ)−２−{４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化２０】
2010001306.tif 000021
【０１８０】
（ａ）２,４−ジフルオロ−α−アジド桂皮酸メチル
２,４−ジフルオロベンズアルデヒド（１.０ｇ）およびアジド酢酸エチル（３.６ｇ）の−５〜−１０℃のメタノール（２５ｍｌ）中溶液にナトリウムメトキシドのメタノール（６.０ｍｌ）中２５％溶液を１０分間にわたって添加した。該混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。エーテルおよび塩化アンモニウム（飽和水溶液）を添加し、相を分取した。有機相を塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させてアジドエステル（１.４３ｇ）を得た。
【０１８１】
（ｂ）４,６−ジフルオロインドール−２−カルボン酸メチル
アジド桂皮酸エステル（１６ａ）（１.４３ｇ）をトルエン中で還流下にて３時間加熱した。トルエンを蒸発させ、残留物をシリカ上でクロマトグラフィー（ペトロール／ジクロロメタン（１：１））に付してインドールエステル（０.１６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２１２（ＭＨ＋）。
【０１８２】
（ｃ）４,６−ジフルオロインドール−２−カルボキシアルデヒド
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の該エステル（１６ｂ）（０.１５ｇ）を０℃の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０.７１ｍｌ）で滴下処理した。１.５時間後、さらに水素化アルミニウムリチウム（０.１ｍｌ）を添加した。０.５時間後、該混合物を８％水酸化ナトリウム、酢酸エチルおよび硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させた。得られた粗製アルコールをジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、酸化マンガン(II)と一緒に６時間撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて、アルデヒド（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８２（ＭＨ＋）。
【０１８３】
（ｄ）標記化合物
アルデヒド（１６ｃ）（３０ｍｇ）およびアミン（１ｄ）（５０ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール（１：１）（４ｍｌ）中にて３Ａモレキュラーシーブと一緒に室温にて一夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を添加し、該混合物を８時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、水を添加し、相を分取した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィー（５−１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して遊離塩基として標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５２（ｍ）、１.９９（幅広いｔ）、２.２０（ｔ）、２.３８（ｔ）、２.４５−２.６５（ｍ）、２.８３（ｄｄ）、３.２８（幅広いｄ）、３.９２（ｓ）、４.００（ｓ）、５.４３（ｄｄ）、６.３８（ｓ）、６.４９（ｔｄ）、６.８７（ｄ）、７.１８（ｄ）、７.３８（ｄｄ）、７.６５（ｄ）、８.０４（ｄ）、８.７７（ｄ）、８.９８（幅広い）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ＋）。
該遊離塩基のクロロホルム中溶液を２モル当量のシュウ酸（エーテル中０.１Ｍ溶液）で処理した。得られた沈澱物をエーテルで洗浄し、乾燥させて二シュウ酸塩を得た。
【０１８４】
実施例１７  (Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−{４−[(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール・二シュウ酸塩
【化２１】
2010001306.tif 000022
【０１８５】
（ａ）７−アザインドール−２−カルボン酸
７−アザインドール（２.０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、１１.１ｍｌ）を滴下した。−７０℃で０.５時間後、二酸化炭素を１０分間通気し、次いで、１０分間撹拌した。該混合物を０℃に加温し、該混合物を真空下にて蒸発させてほぼ半分の容量にした。新しいＴＨＦ（１５ｍｌ）を添加し、該混合物を−７０℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ、１０.５ｍｌ）を滴下した。−７０℃で１時間撹拌した後、二酸化炭素を１０分間通気し、次いで、３０分間撹拌した。水（１.２ｍｌ）を添加し、該混合物を室温に加温した後、飽和塩化アンモニウム中に注いだ。該水溶液をエーテルで洗浄し、濾過し、ｐＨ３.５に酸性化した。白色沈澱物を集め、乾燥させて酸（２.３８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６３（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（ｂ）７−アザインドール−２−カルボン酸メチル
該酸（１７ａ）（１.０ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に部分溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、３.１ｍｌ）で滴下処理した。該混合物を一夜撹拌し、次いで、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィー（０−２０−５０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付してエステル（０.３５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７７（ＭＨ＋）。
【０１８７】
（ｃ）７−アザインドール−２−カルボキシアルデヒド
実施例１６ｃの方法によりエステル（１７ｂ）からこれを製造した（７４％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １４７（ＭＨ＋）。
【０１８８】
（ｄ）標記化合物
実施例１６ｄの方法によりアルデヒド（１７ｃ）およびアミン（１ｄ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付して遊離塩基（３５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５１（ｍ）、１.９９（幅広いｔ）、２.１８（ｔ）、２.３８（ｔ）、２.５０（ｍ）、２.６１（ｍ）、２.８０（ｄｄ）、３.２５（幅広いｄ）、３.９１（ｓ）、４.０７（ｓ）、５.４２（ｄｄ）、６.３０（ｓ）、７.０５（ｄｄ）、７.１６（ｄ）、７.３５（ｄｄ）、７.６３（ｄ）、７.８４（ｄ）、８.０３（ｄ）、８.２８（ｄ）、８.７８（ｄ）、１０.０３（幅広い）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法により遊離塩基を二シュウ酸塩に転換した。
【０１８９】
実施例１８  (Ｒ)−１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−{４−[(キノキサリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール・二メタンスルホン酸塩
【化２２】
2010001306.tif 000023
【０１９０】
（ａ）キノキサリン−２−カルボキシアルデヒド
実施例１６ｃの方法によりキノキサリン−２−カルボン酸メチルからこれを製造し、精製せずに使用した。
この化合物はまた、Landquist et. al J. Chem. Soc. 2052 (1956) により記載されているように２−メチルキノキサリンを二酸化セレンで酸化することにより製造することもできる。
【０１９１】
（ｂ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン
プロピオル酸メチル（４０ｍｌ、０.４４ｍｏｌ）を含有するメタノール（１０００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０.４４ｍｏｌ）を４８時間撹拌し、次いで、蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、次いで、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶して精製した（４４.６ｇ、４８％）。
温Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（５０ｍｌ）中の不飽和エステル（１０.５ｇ、０.０５ｍｏｌ）を還流Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａに３分間にわたって添加し、還流させながらさらに２０分後、該混合物を冷却し、エーテル中に注いだ。沈澱物を濾過して標記化合物（６.２６ｇ、７０％）を得た。
【０１９２】
（ｃ）ブロモメチル−(６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン−４−イル)−ケトン
２,６−ルチジン（９.９４ｍｌ、０.０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.０７ｇ、０.００５７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中のナフチリジン（１８ｂ）（１０ｇ、０.０５７ｍｏｌ）を氷中にて冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０.５ｍｌ、０.０６３ｍｏｌ）で処理した。２.５時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカ上（ジクロロメタン）で精製した。トリエチルアミン（１２ｍｌ、０.０８６ｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（２２ｍｌ、０.１７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム(II)（０.９７ｇ、０.００４４ｍｏｌ）および１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（１.７７ｇ、０.００４４ｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２００ｍｌ）中の該トリフラート（１３.２ｇ、０.０４４ｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して黄色固体（１０.７ｇ、９５％）を得た。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７.４ｇ.０.０４２ｍｏｌ）で２時間処理し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付してケトン（１０.４２ｇ、９８％）を得た。
【０１９３】
（ｄ）(Ｒ)−２−ブロモ−１−(６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン−４−イル)エタノール
トルエン中のケトン（１８ｃ）（６.６ｇ、０.０２３ｍｏｌ）を(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（(＋)−ＤＩＰ−クロリド）（１２ｇ、０.０３７ｍｏｌ）で処理し、一夜撹拌し、次いで、ジエタノールアミン（１５ｇ、０.１４ｍｏｌ）を添加し、該混合物を３時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して白色固体（４.７３ｇ、７３％）を得た。
【０１９４】
（ｅ）(Ｒ)−２−(６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン−４−イル)オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中のアルコール（１８ｄ）（４.８ｇ、０.０１７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（２.６ｇ、０.０１９ｍｏｌ）と一緒に１時間撹拌し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）に付して固体（３.１４ｇ、９２％）（キラルＨＰＬＣによりｅｅ９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０３（ＭＨ＋）。
【０１９５】
（ｆ）(Ｒ)−１−[２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)]エチル−４−アミノピペリジン
実施例（１ｃ、ｄ）の方法によりオキシラン（１８ｅ）からこれを製造した。
【０１９６】
（ｇ）標記化合物
実施例１６ｄの方法により、アルデヒド（１８ａ）およびアミン（１８ｆ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して遊離塩基（５４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.６１（ｍ）、２.０３（幅広いｔ）、２.２２（ｔ）、２.４２（ｄｄ）、２.６８（ｍ）、２.８６（幅広いｄ）、３.０９（ｄｄ）、３.３０（幅広いｄ）、４.０３（ｓ）、４.２３（ｓ）、５.７３（ｄｄ）、７.１１（ｄ）、７.７８（ｍ）、８.０９（ｍ）、８.２０（ｄ）、８.７８（ｄ）、８.９１（ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４５（ＭＨ＋）。
該遊離塩基をクロロホルムに溶解し、２モル当量のメタンスルホン酸（エーテル中０.１Ｍ）で処理して二メタンスルホン酸塩を得た。
【０１９７】
実施例１９  ２−({１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ}−メチル)−キノリン−８−オール・二シュウ酸塩
【化２３】
2010001306.tif 000024
実施例１６ｄの方法により８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒドおよびアミン（１ｄ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（１０−２０％メタノール／ジクロロメタン）に付して遊離塩基（５３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.６２（ｍ）、２.０２（幅広いｔ）、２.２２（ｔ）、２.４１（ｔ）、２.５２（ｄｄ）、２.６９（ｍ）、２.８３（ｄｄ）、３.２８（幅広いｄ）、３.９２（ｓ）、４.１６（ｓ）、５.４１（ｄｄ）、７.１８（ｍ）、７.３１（ｍ）７.３９（ｍ）、７.４８（ｄ）、７.６３（ｄ）、８.０３（ｄ）、８.１１（ｄ）、８.７７（ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ＋）。
実施例２０の方法により該遊離塩基を二シュウ酸塩に転換した。
【０１９８】
実施例２０  (Ｒ)−２−{４−[(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化２４】
2010001306.tif 000025
【０１９９】
（ａ）ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボキシアルデヒド
実施例１６ｃの方法により（ただし、アルコールを酸化マンガン(II)と一緒に一夜撹拌した）、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボン酸メチル（０.２９１ｇ）からこれを製造し、精製せずに使用した。
【０２００】
（ｂ）標記化合物
実施例１６ｄの方法によりアルデヒド（２０ａ）およびアミン（１ｄ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して泡沫体として遊離塩基を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.６０−１.９０（ｍ）、２.０３（幅広いｔ）、２.２５（ｔ）、２.３８−２.７０（ｍ）、２.８６（幅広いｄ）、３.０９（ｄｄ）、３.３０（幅広いｄ）、３.９５（ｓ）、４.１１（ｓ）、５.４７（ｄｄ）、７.１８（ｄ）、７.３８（ｄｄ）、７.６５（ｄ）、７.７５（ｄ）、８.０９（ｍ）、８.０５（ｍ）、８.６０（ｓ）、８.７８（ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋)
実施例１６の方法により該遊離塩基を二シュウ酸塩（４５ｍｇ）に転換した。
【０２０１】
実施例２１  (Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−{４−[(キノキサリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール・二シュウ酸塩
【化２５】
2010001306.tif 000026
実施例１６ｄの方法によりアルデヒド（１８ａ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して遊離塩基（３８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.６２（ｍ）、２.０５（幅広いｔ）、２.２４（ｔ）、２.４３（ｔ）、２.５２（ｄｄ）、２.６９（ｍ）、２.８５（ｄｄ）、３.３０（幅広いｄ）、３.９２（ｓ）、４.２２（ｓ）、５.４３（ｄｄ）、７.１８（ｄ）、７.３７（ｄｄ）、７.６５（ｄ）、７.７８（ｍ）、８.０３（ｄ）、８.１０（ｍ）、８.７８（ｄ）、８.９２（ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法により該遊離塩基を二シュウ酸塩に転換した。
【０２０２】
実施例２２  (Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−{４−[(１−Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール・二シュウ酸塩
【化２６】
2010001306.tif 000027
【０２０３】
（ａ）１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボキシアルデヒド
実施例１６ｃの方法により（ただし、アルコールを酸化マンガン(II)と一緒に一夜撹拌した）、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチル（０.１ｇ）からこれを製造し、精製せずに使用した。
【０２０４】
（ｂ）標記化合物
実施例１６ｄの方法により、アルデヒド（２２ａ）およびアミン（１ｄ）からこれを製造した。シリカ上でクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して泡沫体として遊離塩基を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５０（ｍ）、２.００（幅広いｔ）、２.１９（ｔ）、２.３８（ｔ）、２.４２−２.６８（ｍ）、２.８１（幅広いｄ）、３.３６（幅広いｄ）、３.９０（ｓ）、４.０９（ｓ）、５.４１（ｄｄ）、６.０４（ｓ）、７.０６（ｍ）、７.１８（ｄ）、７.３８（ｄｄ）、７.６０（ｍ）、７.６０（ｍ）、８.０９（ｍ）、８.０５（ｄ）、８.４１（ｍ）、８.７８（ｄ）、９.１５（ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法により該遊離塩基を二シュウ酸塩（６９ｍｇ）に転換した。
【０２０５】
実施例２３  ２−({１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ}−メチル)−キノリン−８−オール・二メタンスルホン酸塩
【化２７】
2010001306.tif 000028
実施例１６ｄの方法により、８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒドおよびアミン（１８ｆ）からこれを製造した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して遊離塩基を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４９−１.７３（ｍ）、１.９２−２.１０（ｍ）、２.１−２.２５（ｍ）、２.３１−２.４８（ｍ）、２.６０−２.７４（ｍ）、２.６９（ｍ）、２.７８−２.８１（ｍ）、３.０９（ｄｄ）、３.２５−３.３８（ｍ）、４.０２（ｓ）、４.１６（ｓ）、５.７３（ｄｄ）、７.０５−７.２２（ｍ）、７.２６−７.３４（ｍ）、７.３６−７.４８（ｍ）、７.７９（ｄ）、８.０９（ｄ）、８.２０（ｄ）、８.７７（ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）。
実施例１８についてと同様に、該遊離塩基を二メタンスルホン酸塩に転換した。
【０２０６】
実施例２４  (Ｒ)−２−{４−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化２８】
2010001306.tif 000029
【０２０７】
（ａ）３−フルオロ−ベンゼン−１,２−ジアミン
２−フルオロ−６−ニトロ−フェニルアミン [K. L. Kirk and L. A. Cohen J. Org. Chem. 34, 384-389 (1969)］（１.０５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム−炭（０.５ｇ）にて水素添加し、濾過し、蒸発させて茶色の固体を得、精製せずに使用した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １２７（ＭＨ＋）。
【０２０８】
（ｂ）（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メチルアミン
グリシン（７.０ｇ）および３−フルオロ−ベンゼン−１,２−ジアミン（２８ａ）の５Ｍ塩酸（５ｍＬ）中混合物を還流下にて２０時間加熱し、蒸発させた。炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ１０にし、該溶液をジクロロメタンで抽出した。水性フラクションを蒸発乾固させ、残留物をクロロホルム中１０％メタノールで抽出し、乾燥させ、蒸発させて泡沫体（０.５３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６６（ＭＨ＋）。
【０２０９】
（ｃ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法により、アミン（２４ｂ）（９３.５ｍｇ）および再結晶ケトン（７ｂ）（０.１７ｇ）からこれを製造した。シリカゲル上（２〜１５％メタノール−ジクロロメタン）で精製して、油状物として標記化合物（０.１０２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５０（２Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，幅広いｔ）、２.１０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，幅広いｄｄ）、３.２５（１Ｈ，幅広いｄ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｓ）、５.４１（１Ｈ，ｄｄ）、６.９５（１Ｈ，ｍ）、７.１５（２Ｈ，ｍ）、７.３５（２Ｈ，ｍ）、７.６２（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、８.８０（１Ｈ，ｄ）。
実施例１６の方法によりこれを二シュウ酸塩（０.１３ｇ）に転換した。
【０２１０】
実施例２５  (Ｒ)−２−{４−[(ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化２９】
2010001306.tif 000030
【０２１１】
（ａ）２−クロロメチル−ベンゾチアゾール
B. C. Mylari et al［Syn. Commun. 19, 2921-4 (1989)］の方法により、２−アミノ−ベンゼンチオールからこれを製造した。
【０２１２】
（ｂ）標記化合物
アミン（１ｄ）（０.２ｇ）および２−クロロメチルベンゾチアゾール（２５ａ）（０.１２２ｇ）のジイソプロピルエチルアミン（０.２ｍｌ）およびヨウ化カリウム（４結晶体）を含有する乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固させた。炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％メタノール−ジクロロメタン）に付して泡沫体（０.０６６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ＋）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５５（２Ｈ，ｍ）、２.０５（２Ｈ，幅広いｔ）、２.１５−２.７５（４Ｈ，ｍ）、２.８５（２Ｈ，幅広いｄｄ）、３.３０（１Ｈ，幅広いｄ）、３.９１（３Ｈ，ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｓ）、５.４８（１Ｈ，ｄｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、７.４０（３Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｄ）、８.０４（１Ｈ，ｄ）、８.７８（１Ｈ，ｄ）。
実施例１６の方法によりこれを二シュウ酸塩（０.０９ｇ）に転換した。
【０２１３】
実施例２６  (Ｒ)−２−(４−｛[(Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化３０】
2010001306.tif 000031
【０２１４】
（ａ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
メタノール（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミン（３.８０ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸メチル（２.３７ｍｌ、０.２６７ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌し、次いで、５０℃で２４時間加熱した。それを蒸発させ、該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して固体（１.６６ｇ）を得、その一部をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させた。
温Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（５ｍｌ）中の不飽和エステル（０.９６ｇ）を還流Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（１５ｍｌ）に３分間にわたって添加し、還流させながらさらに２０分後、該混合物を冷却し、エーテル中に注いだ。沈澱物を濾過して標記化合物（０.５０ｇ、６１％）を得た。
【０２１５】
（ｂ）１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）および２,６−ルチジン（０.４８ｍｌ）中のキノリノール（２６ａ）（０.４８ｇ）およびジメチルアミノピリジン（０.０３ｇ）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.４８ｍｌ）で滴下処理し、該混合物を室温で４時間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して黄色固体（０.６９ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３２６（ＭＨ＋）。
【０２１６】
（ｃ）２−ブロモ−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノン
実施例（１８ｃ）の方法により、トリフラート（２６ｂ）（１９.１ｇ）をブロモメチルケトン（８.６ｇ）に転換した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２９８／３００（ＭＨ＋）。
【０２１７】
（ｄ）８−フルオロ−６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリン
実施例（１８ｄ、ｅ）の方法によりブロモメチルケトン（２６ｃ）（８.６ｇ）をオキシラン（１.０４ｇ）に転換した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２０（ＭＨ＋）。
【０２１８】
（ｅ）１−[(Ｒ)−２−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−４−オン
実施例（７ａ、ｂ）の方法により、オキシラン（２６ｄ）（１.０４ｇ）からこれを製造して泡沫体としてケトン（１.１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ＋）。
【０２１９】
（ｆ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法により、ケトン（２６ｅ）（０.１０ｇ）およびＣ−[(Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)]−メチルアミン［C. Comoy et al. Med. Chem. Res. 6, 392-399 (1996)］（０.０５５ｇ）からこれを製造した。シリカゲル上（２〜１０％メタノール−ジクロロメタン）で精製して、泡沫体として標記化合物（０.０９３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，幅広いｔ）、２.２０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，幅広いｄｄ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，幅広いｄ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、４.１０（１Ｈ，ｍ）、４.２８（１Ｈ，ｄｄ）、４.４５（１Ｈ，ｍ）、５.４０（１Ｈ，ｄｄ）、６.８８（１Ｈ，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.１２（１Ｈ，ｄｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄｄ）、７.７０（１Ｈ，ｄ）、７.８２（１Ｈ，ｍ）、８.８０（１Ｈ，ｄ）。
実施例１６の方法により、これを二シュウ酸塩（０.１３１ｇ）に転換した。
【０２２０】
実施例２７  １−{４−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノン・シュウ酸塩
【化３１】
2010001306.tif 000032
【０２２１】
（ａ）（６−メトキシ−キノリン−４−イル)−酢酸エチルエステル
６−メトキシ−４−メチル−キノリン（０.７９１ｇ、４.５７２ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテルに溶解し、アルゴン雰囲気下にて０℃に冷却した。撹拌混合物にトルエン中５０％ｗ／ｗスラリーとしてソーダアミド（０.３６ｇ、４.５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温に加温し、１時間撹拌した。これに炭酸ジエチル（０.２８ｍｌ、２.２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応混合物を還流させながら１０時間撹拌した後、水（２ｍｌ）でクエンチした。該混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配させた。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物質を減圧下にて除去し、残留物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配液を使用してシリカゲル上にて精製した。これにより茶色の油状物として所望の生成物（９０ｍｇ、７％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣI＋）ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ＋）。
【０２２２】
（ｂ）{１−[２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノイル]−ピペリジン−４−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エステル（２７ａ）（９０ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水の混合液（３：１、３ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（４４ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で１０時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下にて除去した。残留物を塩酸水溶液（１Ｎ、５ｍｌ）に再溶解し、次いで、溶媒を真空除去した。得られた残留物をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、これにＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３９ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８０ｍｇ、０.４０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１９ｍｌ、１.１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配させた。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配液を使用してシリカゲル上で精製した。これにより白色固体として所望の化合物（１３９ｍｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣI＋）ｍ／ｚ ４００（ＭＨ＋）。
【０２２３】
（ｃ）標記化合物
アミド（２７ｂ）（１７７ｍｇ、０.４４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、揮発物質を減圧下にて除去した。残留物をジクロロメタンおよびメタノール（３：１、３ｍｌ）に溶解し、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）を添加した。該溶液に８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボキシアルデヒド（７７ｍｇ、０.４４４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下にて室温で１０時間撹拌した。次いで、該反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０.８８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間撹拌した。該混合物を水（２ｍｌ）の添加によりクエンチした。揮発物質を真空除去し、残留物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配させた。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下にて除去し、残留物を、ジクロロメタン−メタノール勾配液を使用してシリカゲル上にて精製した。これにより無色の油状物として所望の化合物（１７ｍｇ、８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４０−１.６０（４Ｈ，ｍ）、１.８５−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.７５−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.１６（１Ｈ，ｍ）、３.８１（１Ｈ，ｍ）、３.９７（３Ｈ，ｓ）、４.１３（２Ｈ，ｓ）、４.１７（２Ｈ，ｓ）、４.４５（１Ｈ，ｍ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ）、７.３０（２Ｈ，ｍ）、７.３４（１Ｈ，ｄ）、７.５２（２Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｄｄ）、８.１３（１Ｈ，ｄ）、８.９１−８.９５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣI＋）ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ＋）。
実施例１と同様の方法でシュウ酸塩を得た。
【０２２４】
実施例１００  (Ｒ)−２−{４−[(ベンゾチアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化３２】
2010001306.tif 000033
【０２２５】
（ａ）ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸（２２ｇ）を水酸化ナトリウム（４.３３ｇ）を含有する水（７５０ｍｌ）に懸濁し、亜硫酸ナトリウム・水和物（３２ｇ）を添加し、該混合物を還流下にて２４時間加熱した。それを５Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出して泡沫体（１３.５ｇ）を得、これを、亜鉛末（１.５ｇ）を含有するギ酸（３００ｍｌ）中で還流下にて６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発させ、残留物を水で希釈し、ｐＨ６.５に調整し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、次いで、メタノール−酢酸エチル）に付して生成物（１０.４ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７８（Ｍ−Ｈ)-。
【０２２６】
（ｂ）ベンゾチアゾール−５−イル−メタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.４９ｍｌ）中の酸（１００ａ）（０.５３ｇ）を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０.４２ｍｌ）を滴下し、該溶液を０℃で１時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０.２４ｇ）の氷／水（５０ｍｌ）中撹拌溶液中に濾過した。該混合物を０℃で０.５時間撹拌し、２Ｍ塩酸で中和し、半分の容量に蒸発させ、ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを乾燥させ、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付してアルコール（０.３４５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６６ （ＭＨ)+。
【０２２７】
（ｃ）ベンゾチアゾール−５−カルボキシアルデヒド
アルコール（１００ｂ）（０.６１ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中撹拌溶液を二酸化マンガン（３.６ｇ）で１８時間処理し、濾過し、蒸発させて固体（０.５０５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６４ （ＭＨ)+。
【０２２８】
（ｄ）標記化合物
アミン（１ｄ；ｅｅ９４％）（０.７０ｇ）およびカルボキシアルデヒド（１００ｃ）（０.５０５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）中溶液を３Ａモレキュラーシーブで処理し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物を水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）で数回に分けて処理し、１８時間後、該溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して油状物として標記化合物の遊離塩基（０.５５９ｇ）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ3）：１.５０−２.１０（６Ｈ，ｍ）、２.２０−２.７０（２Ｈ，ｍ）、２.８５（２Ｈ，ｍ）、３.３０（１Ｈ，ｍ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、４.０５（２Ｈ，ｓ）、５.４５（１Ｈ，ｄｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ）、７.４８（１Ｈ，ｄ）、７.６２（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）、８.７５（１Ｈ，ｄ）、９.０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ＋）。
実施例１についてと同様の方法により、二シュウ酸塩を製造した。
【０２２９】
類似の方法により以下の実施例を製造した。
【０２３０】
Ａ：実施例１６の方法による
Ｂ：実施例７の方法による
Ｃ：実施例２５の方法による
【０２３１】
【表１】
2010001306.tif 000034
【０２３２】
【表２】
2010001306.tif 000035
【０２３３】
【表３】
2010001306.tif 000036
【０２３４】
【表４】
2010001306.tif 000037
【０２３５】
【表５】
2010001306.tif 000038
【０２３６】
実施例１５０  ４−[(４,７−ジフルオロ−１−Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化３３】
2010001306.tif 000039
【０２３７】
（ａ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルアミン
トリフラート（２６ｂ）（０.６９ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）中溶液をｎ−プロピルアミン・塩酸塩（１.２ｇ）で処理し、該混合物を還流させながら１６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、０.０５Ｍ ＨＣｌに溶解し、ジクロロメタンで洗浄し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）に付して橙色の固体（１.０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：１９３（ＭＨ+）。
【０２３８】
（ｂ）４−(１−イミダゾリルカルボニル)アミノ−８−フルオロ−６−メトキシキノリン
アミン（１５０ａ）（０.２１３ｇ）のエタノール不含クロロホルム（５ｍｌ）中懸濁液を４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.１５３ｇ）および１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.２４６ｇ）で５.５時間処理し、該反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、精製せずに使用した。
【０２３９】
（ｃ）[１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルカルバモイル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
イミダゾリルカルボニル化合物（１５０ｂ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液に４−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン・塩酸塩（０.２６ｇ）および炭酸カリウム（０.１５ｇ）を添加した。該混合物を７０℃で１２時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して２〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶離してガム状物（０.４６５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ＋)。
【０２４０】
（ｄ）４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド
tert−ブトキシカルボニルアミノ化合物（１５０ｃ）（０.４６５ｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、氷中にて冷却し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。該溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中にて蒸発させた。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、蒸発させた。それを１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、蒸発させて泡沫体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０２４１】
（ｅ）４,７−ジフルオロインドール−２−カルボン酸エチル
２,５−ジフルオロフェニルヒドラジン（４.０ｇ）、ピルビン酸エチル（３.１ｍｌ）および氷酢酸（４０ｍｌ）の混合物を還流下にて１.５時間加熱した。該混合物を蒸発させ、次いで、トルエンを添加し、再蒸発させた。粗製生成物（６.７ｇ）を無水ｐ−トルエンスルホン酸（１９.１ｇ）と一緒に還流下にて５.５時間加熱した。
冷却混合物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ペトロール（１：１））に付し、次いで、再結晶（ジクロロメタン／ヘキサン）してインドールエステル（０.７５ｇ）を得た。
【０２４２】
（ｆ）４,７− ジフルオロインドール−２−カルボキシアルデヒド
実施例（１６ｃ）の方法により、エステル（１５０ｅ）からこれを製造した（５５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８２（ＭＨ＋）。
【０２４３】
（ｇ）標記化合物
アミン（１５０ｄ）（０.１０ｇ）および４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（１５０ｆ）（０.０６ｇ）および３Ａモレキュラーシーブのジクロロメタン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中混合物を室温で６時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウムを添加し、該混合物をさらに２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、有機層を分取し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）に付して固体（０.０４２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８４（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２４４】
実施例１５０と類似の方法により実施例１５１および１５２を製造した。
【０２４５】
【表６】
2010001306.tif 000040
【０２４６】
実施例２６と類似の方法により実施例１７０および１７１を製造した。
【０２４７】
【表７】
2010001306.tif 000041
【０２４８】
実施例１５０の方法により６−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−イルアミンから実施例１８０および１８１を製造した。
【０２４９】
【表８】
2010001306.tif 000042
【０２５０】
実施例３００  (Ｒ)−２−{４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシ[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化３４】
2010001306.tif 000043
【０２５１】
（ａ）１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−オン
実施例（７ａおよびｂ）の方法により、オキシラン（１８ｅ）からこれを製造し、これは９０％の鏡像体過剰率を有していた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０２５２】
（ｂ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法により、ケトン（３００ａ）およびアミン（１２ａ）からこれを製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２５３】
類似の方法により以下の実施例を製造した。
Ｄ：実施例１８による
Ｅ：実施例３００ による
【０２５４】
【表９】
2010001306.tif 000044
【０２５５】
実施例４００  ４−[(４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化３５】
2010001306.tif 000045
【０２５６】
（ａ）４−アミノ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン
１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルカルボン酸エステル［実施例（１８ｃ）に記載したとおりに製造した］（８.０ｇ）およびプロピルアミン・塩酸塩（１５.８ｇ）のピリジン（１２０ｍｌ）中溶液を還流させながら４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、該混合物を０.０５Ｍ塩酸（６００ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。該混合物を４０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）に付して橙色の固体（３.６ｇ、６３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４.０５（３Ｈ，ｓ）、５.２５（２Ｈ，ｂｒｓ）、６.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈz）、７.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）、８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）、８.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈz）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：１７６（ＭＨ＋）。
【０２５７】
（ｂ）４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミノカルボニルピペリジン
４−アミノ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン（実施例４００ａ）（２.１ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（１.６２ｇ）の無水クロロホルム（４５ｍｌ）中溶液にＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（３.２８ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、蒸発させ、残留物を無水ＤＭＦ（４５ｍｌ）に溶解した。４−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン・塩酸塩（３.３４ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.８９ｇ）を添加し、該混合物を７０℃で一夜加熱した。該混合物を蒸発させ、残留物を水（１２０ｍｌ）と混合した。該固体を濾過し、乾燥させた（３.８９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
【０２５８】
（ｃ）４−アミノ−１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミノカルボニルピペリジン
tert−ブトキシカルボニルアミノ化合物（４００ｂ）（３.８８ｇ、９.７ｍｍｏｌ）を実施例（１ｄ）に記載したとおりトリフルオロ酢酸および塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）で処理した。粗製塩酸塩を水に溶解し、ジクロロメタンで２回洗浄し、ｐＨ９に塩基性化し、蒸発乾固させた。１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出して遊離塩基（３.４５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０２５９】
（ｄ）標記化合物
アミン（４００ｃ）（０.１０ｇ）および４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（１５０ｆ）（０.０６ｇ）および３Ａモレキュラーシーブのジクロロメタン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中混合物を室温で６時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０.０２０ｇ）を添加し、該混合物をさらに２４時間撹拌した。それを水でクエンチし、有機層を分取し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）に付して固体（０.０６２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ＋）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４５（２Ｈ，ｍ）、１.７５（２Ｈ，幅広いｓ）、２.０５（２Ｈ，幅広いｄ）、２.８２（１Ｈ，ｍ）、３.１２（２Ｈ，ｔ）、４.０２（３Ｈ，ｓ）、４.０５（２Ｈ，ｓ）、４.１８（２Ｈ，幅広いｄ）、６.４５（１Ｈ，幅広いｓ）、６.７０（２Ｈ，ｍ）、７.１２（１Ｈ，ｄ）、８.２４（１Ｈ，ｄ）、８.３０（１Ｈ，ｄ）、８.６８（１Ｈ，ｄ）、９.０８（２Ｈ，幅広いｓ）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２６０】
類似の方法により以下の実施例を製造した。
Ａ：実施例４００の方法による
Ｂ：実施例（４０６ａ）の方法、次いで、実施例４００の方法による
Ｃ：実施例４０３の方法による
Ｄ：実施例（４００ａ〜ｃ）の方法、次いで、実施例２５の方法による
【０２６１】
【表１０】
2010001306.tif 000046
【０２６２】
実施例４０３  ４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化３６】
2010001306.tif 000047
【０２６３】
（ａ）４−オキソ−１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミノカルボニルピペリジンエチレンケタール
４−アミノ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン（４００ａ）（０.３２ｇ、２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍｌ）中溶液をＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.２４ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.４２ｇ、２.６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、蒸発によりクロロホルムを除去し、残留物を４−オキソピペリジンエチレンケタール（０.３１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液で処理した。該混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、酢酸エチルと希食塩水との間で分配させた。有機抽出物を水（３×）、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて黄色固体（０.８ｇ）を得た。シリカ上でクロマトグラフィーに付して白色固体として生成物（０.４７ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ＋）。
【０２６４】
（ｂ）４−オキソ−１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)アミノカルボニルピペリジン
実施例（４０３ａ）（０.４６ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中溶液を濃塩酸（０.２ｍｌ）で処理し、該混合物を４時間加熱還流した。冷却混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて白色固体（０.４ｇ）を得た。クロマトグラフィーに付して標記化合物（０.２ｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ＋）。
【０２６５】
（ｃ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法により、ケトン（４０３ｂ）（０.０８ｇ）および(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メチルアミン（１２ａ）（０.０４９ｇ）からこれを製造して固体（０.０４６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２６６】
実施例４０６  ４−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化３７】
2010001306.tif 000048
【０２６７】
（ａ）４−アミノ−６−メトキシキノリン
８５℃のtert−ブタノール（２５ｍｌ）中にて６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１ａ）（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジフェニルホスホリルアジド（４.３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３.５ｍｌ）でクルチウス転位させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ジクロロメタン）に付した後、Ｎ−tert−ブトキシカルバメート（２.４７ｇ）を得た。還流させながら塩酸水溶液で処理し、次いで、塩基性化し、酢酸エチルで抽出して４−アミノ−６−メトキシキノリン（０.７４ｇ）を得た。
この化合物はまた、４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリンから、オキシ塩化リンで塩素化して４−クロロキノリンを得、次いで、実施例（４００ａ）の方法によりｎ−プロピルアミン・塩酸塩で処理することによっても製造できる。
【０２６８】
（ｂ）４−(１−イミダゾリルカルボニル)アミノ−６−メトキシキノリン
４−アミノ−６−メトキシキノリン（４０６ａ）（２.０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のエタノール不含クロロホルム（６０ｍｌ）中懸濁液を４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１.４ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）および１,１'−カルボニルジイミダゾール（２.６ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）で処理した。該懸濁液は１時間にわたって透明になり、次いで、沈澱が生じた。さらに２時間後、濾過して白色固体として生成物を得、これを真空乾燥させた（１.８ｇ、５９％）。
【０２６９】
（ｃ）４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)アミノカルボニルピペリジン
イミダゾリルカルボニル化合物（４０６ｂ）（０.２６８ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン・塩酸塩（０.２４ｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.１４ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中にて７０℃で１２時間加熱した。該混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して０〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶離して純粋な生成物（０.２８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ＋）。
【０２７０】
（ｄ）４−アミノ−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)アミノカルボニルピペリジン
tert−ブトキシカルボニルアミノ化合物（４０６ｃ）（０.２７５ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を実施例（１ｄ）におけるようにトリフルオロ酢酸および塩化水素で処理した。粗製塩酸塩を水に溶解し、塩基性化し（ｐＨ８〜９）、蒸発させ、残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出して遊離塩基（０.２３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ＋）。
【０２７１】
（ｅ）標記化合物
実施例（４００ｄ）の方法により、アミン（４０６ｄ）（０.０６５ｇ）および１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（０.０３２ｇ）からこれを製造して遊離塩基（０.０２８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２７２】
実施例６００  ７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸{１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イル}−アミド・メタンスルホン酸塩
【化３８】
2010001306.tif 000049
ジメチルホルムアミド（０.４ｍｌ）中の７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３４ｍｇ）をＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.０３ｍｌ）、およびアミン（１ｄ）で処理し、該混合物を室温で４時間撹拌した。それをジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配させ、有機層を蒸発させ、シリカゲル上でメタノール−酢酸エチル勾配液を使用して精製して泡沫体として標記化合物の遊離塩基（２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９０（ＭＨ＋）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ：１.７０（６Ｈ，ｍ）、２.１０−２.６５（４Ｈ，ｍ）、２.９０（２Ｈ，ｍ）、３.３５（１Ｈ、ｂｒ.ｄ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、５.５０（１Ｈ，ｍ）、６.２０（１Ｈ、ｂｒ.ｄ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、７.２５（１Ｈ，ｍ）、７.３８（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、８.３０（１Ｈ，ｄ）、８.８０（１Ｈ，ｄ）。
これをエーテル中のメタンスルホン酸で処理することによりメタンスルホン酸塩に転換した。
【０２７３】
実施例６００と類似の方法により以下の化合物を製造した。
【０２７４】
【表１１】
2010001306.tif 000050
【０２７５】
実施例６２０  ４−[(５−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(５,８−ジフルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化３９】
2010001306.tif 000051
【０２７６】
（ａ）１,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニルアミン
１,２,４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１０ｇ、５６.５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、氷中にて冷却し、メタノール中２５％ナトリウムメトキシドで処理した。室温で６時間撹拌した後、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して１,４−ジフルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（１０.１ｇ）を得た。これをエタノール（４００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素にて水素添加して標記化合物（７.８ｇ）を得た。
【０２７７】
（ｂ）１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸５,８−ジフルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
実施例（２６ａ）の方法によりアミン（６２０ａ）（７.８ｇ）から５,８−ジフルオロ−６−メトキシキノリン−４−オールを製造し（１.４１ｇ）、実施例（２６ｂ）の方法により標記化合物に転換した。シリカゲル上（ジクロロメタン）で精製して、黄色固体（０.７６ｇ）を得た。
【０２７８】
（ｃ）４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸(５,８−ジフルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド
実施例（１５０ａ〜ｄ）の方法によりトリフラート（６２０ｂ）から黄色固体としてこれを製造した（４３％）。
【０２７９】
（ｄ）標記化合物
実施例（１５０ｇ）の方法により、アミン（６２０ｃ）（０.１１ｇ）および５−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボキシアルデヒド［５−ヒドロキシ−２−メチルキノキサリン（Y. Abe et al, J. Med. Chem. 41, 4062 (1998)）から、酢酸エチル中にて二酸化セレンで酸化することにより製造した（実施例１８ａを参照のこと）］（０.０５７ｇ）からこれを製造した。シリカゲル上（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、標記化合物の遊離塩基（０.０５９ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５４（ｍ）、１.７６（幅広いｓ）、２.０８（ｍ）、２.９０（ｍ）、３.１２（ｍ）、４.０２（ｓ）、４.１０（ｍ）、４.２４（ｓ）、７.２５（ｍ）、７.６３（ｍ）、８.４５（ｄ）、８.５７（幅広いｄ）、８.６７（ｄ）、８.７７（ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー)ｍ／ｚ ４９５（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２８０】
実施例６２１  ４−[(８−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(５,８−ジフルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド・シュウ酸塩
【化４０】
2010001306.tif 000052
実施例（１５０ｇ）の方法により、アミン（６２０ｄ）（０.０５ｇ）および８−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボキシアルデヒド［８−ヒドロキシ−２−メチルキノキサリン（Y. Abe et al, J. Med. Chem. 41, 4062 (1998)）から、酢酸エチル中にて二酸化セレンで酸化することにより製造した（実施例１８ａを参照のこと）］（０.０２５ｇ）からこれを製造した。シリカゲル上（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、標記化合物（０.０２７ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５１（ｍ）、２.０８（ｍ）、２.８９（ｍ）、３.１１（ｍ）、４.０１（ｓ）、４.１１（ｍ）、４.２５（ｓ）、７.２６（ｍ）、７.６６（ｍ）、８.４４（ｄ）、８.５６（幅広いｄ）、８.６７（ｄ）、８.９６（ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９５（ＭＨ＋）。
実施例１６の方法によりこれをシュウ酸塩に転換した。
【０２８１】
実施例６２２  (Ｒ)−２−{４−[(８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール・三塩酸塩
【化４１】
2010001306.tif 000053
【０２８２】
（ａ）２−メトキシメトキシ−６−メチル安息香酸エチル
２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル（４.５６ｇ、２５.３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３.２ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を氷浴中にて冷却した。クロロメチルメチルエーテル（３.８３ｍｌ、５０.６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で放置し、ゆっくりと室温に加温した。３６時間後、さらにクロロメチルメチルエーテル（１.９ｍｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜放置した。次いで、該混合物を１０％クエン酸、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標記化合物（６.３４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２５（ＭＨ＋）。
【０２８３】
（ｂ）８−メトキシメトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、１６.０ｍｌ、２５.５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（３.６４ｍｌ、２５.５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（４.０１ｍｌ、２５.５ｍｍｏｌ）の−７８℃の乾燥ＴＨＦ（３６ｍｌ）中溶液に添加した。１０分後、エステル（６２２a)（５.１０ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１８ｍｌ）中溶液を、内部温度を＜−６０℃に維持しながら滴下した。濃い赤色の溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１８ｍｌ）中のシュウ酸ジエチル（３.１０ｍｌ、２２.８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。該混合物を−７８℃で６.５時間撹拌し、次いで、１０％クエン酸で処理した。室温に加温した後、相を分取し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ ヘキサン）に付して標記化合物（２.０５ｇ、３２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３５（ＭＨ＋からメトキシメチルの消失）。
【０２８４】
（ｃ）８−メトキシメトキシ−１,２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
イソクロメン（６２２ｂ）（２.０４ｇ、７.３４ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（４.９９ｇ）と一緒に還流下にて２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して不純物を含む生成物を得、イソクロメンを回収した。後者を、再度、還流エタノール（５０ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（１.３ｇ）で４８時間処理し、次いで、上記のとおり後処理した。該粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％メタノール／ジクロロメタン）についての最初の不純物を含む生成物と合わせた。溶出した物質を再度クロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して標記化合物（０.８７ｇ、４２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７８（ＭＨ＋）。
【０２８５】
（ｄ）８−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
エステル（６２２ｃ）（０.６６ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.１４ｇ、３.６ｍｍｏｌ）を、メタノール（０.６ｍｌ）を１時間にわたって添加しながら還流ｔ−ブタノール（３ｍｌ）中にて加熱した。加熱を２時間続け、次いで、冷却した混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標記化合物（０.５１ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３６（ＭＨ＋）。
【０２８６】
（ｅ）８−メトキシメトキシ−１,２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−３−カルボキシアルデヒド
アルコール（６２２ｄ、０.５１ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）を１：１ ジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１）（４０ｍｌ）中の酸化マンガン(IV)（３.１２ｇ）と一緒に室温で５時間撹拌した。該混合物を濾過し、蒸発させてアルデヒド（０.３２ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３２（Ｍ−Ｈ-）。
【０２８７】
（ｆ）(Ｒ)−２−｛４−[(８−メトキシメトキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール
アルデヒド（６２２ｅ）（０.０.８０ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−[２−(Ｒ)−ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)]エチルピペリジン（１ｄ）（０.１０５ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中の３Ａモレキュラーシーブと一緒に一夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０２ｇ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（各０.０２ｇ）を２回添加し、該混合物を、再度、一夜撹拌した。水およびジクロロメタンを添加し、相を分取し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して標記化合物（０.０６４ｇ、３５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１９（ＭＨ＋）。
【０２８８】
（ｇ）標記化合物
メトキシメチル化合物（６２２ｆ）（０.０９７ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を５Ｍ塩酸（５ｍｌ）および１,４−ジオキサン（５ｍｌ）に部分溶解し、室温で４時間撹拌した。蒸発乾固させて標記化合物（０.１０５ｇ、９５％）を得た。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨz）；２.２４（２Ｈ，ｍ）、２.３９（２Ｈ，ｍ）、３.１−３.５（５Ｈ，ｍ）、３.８３（１Ｈ，ｍ）、４.１１（４Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｓ）、６.３８（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｄ）、６.９４(１Ｈ，ｓ）、７.０９（１Ｈ，ｄ）、７.６２（１Ｈ，ｔ）、７.７６（１Ｈ，ｄｄ）、７.８３（１Ｈ，ｓ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、８.３２（１Ｈ，ｄ）、９.０８(１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：４７５（ＭＨ＋）。
【０２８９】
実施例６２３  (Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−{４−[(チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール・二シュウ酸塩
【化４２】
2010001306.tif 000054
【０２９０】
（ａ）５−アミノ−６−チオキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
亜硫酸ナトリウム無水物（２.１７ｇ）および硫黄（０.２９ｇ）の混合物を、溶液が均一になるまで熱湯（２０ｍｌ）中にて加熱し、６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル [A. H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590-2594 (1951) により記載されているとおりに製造した］（３.１０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を１５分間沸騰させ、次いで、冷却した。得られたジスルフィドを集め、水で洗浄して黄色固体（２.４６ｇ）を得た。酢酸（１００ｍｌ）およびジオキサン（５０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌ中の該固体（５ｇ）を亜鉛末（１２ｇ）で処理し、該混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固させた。酢酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を温クロロホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーに付してクロロホルムで溶離し、次いで、メタノール−クロロホルムで溶離して黄色固体（２.３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８５（ＭＨ＋）。
【０２９１】
（ｂ）チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
アミン（６２３ａ）（０.７ｇ）をギ酸（３０ｍｌ）中で還流下にて３０分間加熱し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）に付して固体（０.６５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １９５（ＭＨ＋）。
【０２９２】
（ｃ）チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−イル−メタノール
−４５℃に冷却したエステル（６２３ｂ）（２００ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）および乾燥エーテル（１５ｍｌ）中溶液を水素化アルミニウムリチウムのエーテル（１.５５ｍｌ）中１Ｍ溶液で処理し、該混合物を還流下にて１８時間加熱した。次いで、冷却し、飽和炭酸ナトリウムの溶液を注意深く添加した。ジクロロメタンおよび無水硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を１５分間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させて白色固体（９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６７（ＭＨ＋）。
【０２９３】
（ｄ）チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−カルボキシアルデヒド
クロロホルム（１０ｍｌ）中のアルコール（６２３ｃ）（６５ｍｇ）を二酸化マンガン（２００ｍｇ）と一緒に５時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶離し、次いで、クロロホルムで溶離して固体（６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６５（ＭＨ＋）。
【０２９４】
（ｅ）標記化合物
アミン（１ｄ；ｅｅ９４％）（８１ｍｇ）およびカルボキシアルデヒド（６２３ｄ）（４０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中溶液を３Ａモレキュラーシーブで処理し、該混合物を５０℃に４時間加熱した。該混合物を冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。濾過し、蒸発乾固させ、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）に付して油状物として標記化合物の遊離塩基（４０ｍｇ）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ3）：１.６０（２Ｈ，ｍ）、２.１０（２Ｈ、ｂｒ. ｔ）、２.１５−２.７０（４Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｄｄ）、３.３０（１Ｈ、ｂｒ. ｄ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、４.０５（２Ｈ，ｓ）、５.４５（１Ｈ，ｄｄ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）７.３５（１Ｈ，ｄｄ）、７.６６（１Ｈ，ｄ）、８.０４（１Ｈ，ｄ）、８.３８（１Ｈ，ｓ）、８.６５（１Ｈ，ｓ）、８.７５（１Ｈ，ｄ）、９.１２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
実施例１についてと同様の方法により二シュウ酸塩を製造した。
【０２９５】
実施例６２４  (Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−{４−[(１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール・三塩酸塩
【化４３】
2010001306.tif 000055
【０２９６】
（ａ）(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−{４−[(１−tert−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０.０２ｇ、０.５ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＴＨＦ中懸濁液に(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−{４−[(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール（実施例１７；遊離塩基）（０.２０ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で０.５時間撹拌した後、ブロモ酢酸tert−ブチル（０.０８１ｍｌ、０.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、さらに４８時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／メタノールと水との間で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して第１溶出生成物としてtert−ブチルエステル（０.０５３ｇ、２１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：５４６（ＭＨ＋）。
【０２９７】
（ｂ）標記化合物
tert−ブチルエステル（６２４ａ、０.０５３ｇ）を塩酸水溶液（２.５Ｍ）に溶解し、該溶液を室温で１１時間放置した。蒸発乾固させて標記化合物（０.０５８ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２.４１（２Ｈ，ｍ）、２.６０（２Ｈ，ｍ）、３.４−３.６５（４Ｈ，ｍ）、３.８５（１Ｈ，ｍ）、４.０４（１Ｈ，ｍ）、４.１９（４Ｈ，ｓ）、４.７３（２Ｈ，ｓ）、５.４４（２Ｈ，ｓ）、６.４５（１Ｈ，ｄ）、７.２７（１Ｈ，ｓ）、７.６１（１Ｈ，ｄｄ）、７.８６（２Ｈ，ｍ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）、８.３５（１Ｈ，ｄ）、８.５２(１Ｈ，ｄ）、８.６６（１Ｈ，ｄ）、９.０７（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９０（ＭＨ＋）。
【０２９８】
実施例６２５  (Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−{４−[カルボキシメチル−(１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール・二塩酸塩
【化４４】
2010001306.tif 000056
【０２９９】
（ａ）(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−{４−[tert−ブトキシカルボニルメチル−(１−tert−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−エタノール
実施例６２４ａについてと同様にこの化合物を製造した。このジエステルは、クロマトグラフィーからの第２溶出生成物である（０.０６３ｇ、２１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ６６０（ＭＨ＋）。
【０３００】
（ｂ）標記化合物
ジ−tert−ブチルエステル（６２４a、０.０６３ｇ）を塩酸水溶液（２.５Ｍ）に溶解し、該溶液を室温で一夜放置した。蒸発乾固させて標記化合物（０.０５８ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ）δ：２.３−２.５５（４Ｈ，ｍ）、３.３５−３.６５（４Ｈ，ｍ）、３.８１（１Ｈ，ｍ）、４.００（１Ｈ，ｍ）、４.１２（２Ｈ，ｓ）、４.１８（４Ｈ，ｓ）、４.７１（２Ｈ，ｓ）、５.７５（２Ｈ，ｓ）、６.４５（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｓ）、７.６９（１Ｈ，ｔ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、７.８６（１Ｈ，ｄ）、８.２２（１Ｈ，ｄ）、８.３３（１Ｈ，ｄ）、８.５９（１Ｈ，ｄ）、８.７８（１Ｈ，ｄ）、９.０６（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５４８（ＭＨ＋）。
【０３０１】
生物学的活性
種々の生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：
スタヒロコッカス・アウレウス・オックスフォード（S. aureus Oxford）、スタヒロコッカス・アウレウス（S. aureus）ＷＣＵＨ２９、ストレプトコッカス・ニゥモニエ（S. pneumoniae）１６２９、ストレプトコッカス・ニゥモニエ（S. pneumoniae）Ｎ１３８７、ストレプトコッカス・ニゥモニエ（Ｓ. pneumoniae）ＥＲＹ ２、エンテロコッカス・フェカーリス（E. faecalis）１、ヘモフィルス・インフルエンゼ（H. influenzae）Ｑ１、モラクセラ・カタラーリス（M. catarrhalis）１５０２。
上記のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌のうちの１種類またはそれ以上の細菌に対して、実施例１〜８、１１〜１３、１６〜２５、５０〜６３、６７、７１、７３、７４、９１〜１０７、１５０、３００〜３０６、３０８、３０９、４００〜４０２、４０５、４０７〜４１１、６０１、６０２、６０４、６１１〜６１４、６２２は、０.１２５μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを有し；実施例１０、１４、１５、６４〜６６、６８〜７０、７２、７５〜８５、８７、１０８〜１１３、１１５〜１２３、１５０、１５１、１７０、１７１、３０７、３１０、３１２、４０３、４０４、４０６、４１２〜４１４、６０３、６０５、６０６〜６１０、６２３は、２μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを有し；９、１１、８６、８８〜９０、１１４、６２０、６２４、６２５は、３２μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを有する。