(57)【要約】【課題】神経や腱の再生に優れた新しいフィルム状の人工材料を提供すること、特に外科的手術において神経や腱を縫合した際や、神経や腱の周囲の組織が傷ついた後の組織の再生を促すために用いる生分解性の人工材料を提供すること。【解決手段】生分解性の高分子材料からなるフィルムであって、フィルム面に沿って液体が流動できる孔または溝を片面にのみ有し、液体を通さない神経または腱の組織再生用フィルム。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性の高分子材料からなるフィルムであって、フィルム面に沿って液体が流動できる孔または溝を片面にのみ有し、液体を通さないことを特徴とする神経または腱の組織再生用フィルム。
【請求項２】
孔または溝の直径が１０μｍ以下、膜厚が１５μｍ以下である請求項１に記載のフィルム。
【請求項３】
膜に沿って液体が流動できる孔または溝が、ハニカム状構造の内部に形成されている請求項２に記載のフィルム。
【請求項４】
膜の生体内での分解期間が４週間以上である請求項１〜３のいずれかに記載のフィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経や腱を手術した際に有用な組織再生用のフィルムに関する。さらに詳しくは、末梢神経組織や腱の手術をした後の損傷部位や縫合部位に巻きつけることで、自然治癒力による組織再生を最大限に活かすことができる組織再生用の人工のフィルムに関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢神経組織を手術した際に神経再生を促すために使用される人工材料としては、これまで筒状またはチューブ状の生分解性高分子材料がいくつか報告されている。例えば特許文献１には、生体吸収性高分子からなる管状被覆材と、前記管状被覆材の管腔内に前記管状被覆材の長手方向に略平行に、管腔占有率が１０〜６０％となるように配置された、生体吸収性合成高分子からなる繊維の束とを含有する神経再生チューブが記載されている。しかしながら、本発明のような平面フィルム状の人工材料よりなる神経再生材料については報告されていない。
【０００３】
腱の手術時においても、組織再生を促すために用いるための人工材料として、いくつか報告がある。たとえば特許文献２には、生分解性材料で成型された糸状物で形成された長手方向の中空部を有するメッシュ構造の筒状体であって、その中空部長手方向に、生分解性材料で成型された糸状物の束が充填されている腱もしくは靱帯組織再生器具が記載されている。しかしながら、本発明のような平面フィルム状の人工材料よりなる腱の再生材料については記載されていない。
【０００４】
特許文献３には、手術によって傷つけられた生体組織表面が癒着するのを防止するために生分解性高分子からなるハニカム構造を有するフィルムが記載されており、そのフィルムは癒着防止材として有用であることが記載されている。しかしながら、手術後の神経や腱の再生を促す材料としては何ら知見がなく、示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−２３７４７６号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ０５／０７０３４０号明細書
【特許文献３】国際公開ＷＯ０４／０８９４３４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、神経や腱の再生に優れた新しいフィルム状の人工材料を提供することである。特に外科的手術において神経や腱を縫合した際や、神経や腱の周囲の組織が傷ついた後の組織の再生を促すために用いる生分解性の人工材料を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の発明者らは、神経や腱の再生に優れた材料について鋭意研究した。従来の神経再生材料は、円筒状やチューブ状の生分解性材料が用いられている。そして、特許文献１に記載されている通り、手術後の日常生活において患部にかかる応力による変形を防ぐために、一定の力学強度を有した円筒体が好ましいとされてきた。しかし驚くべきことに、薄くてやわらかく、変形が容易なフィルムであり、その片面にだけ特定の構造を有する生分解性の高分子フィルムが神経や腱の再生に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、生分解性の高分子材料からなるフィルムであって、フィルム面に沿って液体が流動できる孔または溝を片面にのみ有し、液体を通さないことを特徴とする神経または腱の組織再生用フィルムである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の神経または腱の組織再生用フィルムは、良好な再生機能を有する。とりわけ、損傷、切断された末梢神経や腱の組織の周りに本発明フィルムの凹凸面、すなわち液体が流動できる孔や溝が加工された面を当てて組織を包みこむことで、メカニズムは不明であるが、優れた神経再生、腱の再生効果を発揮する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の神経または腱の組織再生用フィルムの一例を示す図である。
【図２】本発明の神経または腱の組織再生用フィルムの他の一例を示す図である。ここでは、溝の断面形状が三態様示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明に用いられる高分子材料からなるフィルムは、有機高分子を成型加工して得られるフィルムであれば特に限定されない。
好ましくは膜厚が１５μｍ以下であるのがよく、さらに好ましくは１０〜２μｍの厚みを有するものである。２μｍよりも薄いと液体が流れる孔や溝を形成するに高度な技術が必要で、フィルムとしての自己支持性も弱くなる。
【００１２】
フィルムは、透明であっても不透明であっても半透明であってもよい。好ましくは、患部に貼り付けた際にフィルムを目視で確認できるものがよく、半透明の白色あるいは赤色以外の色素を含有したフィルムがよい。
【００１３】
本発明のフィルムは、液体を通さない。そのため、フィルムの片面は平滑面を有する。液体がフィルム断面を貫通するような穴、たとえば成型加工プロセスの途上で生じるピンホールのような穴は製造過程で形成される場合があるが、無いほうが好ましい。
【００１４】
その反対側の面には、フィルム面に沿って液体が流動できる孔または溝を有することを特徴としている。ここで、フィルム面に沿って液体が流動できる孔または溝とは、フィルムの面に配置された孔が互いに連結した構造を有しており、連結した部位に入り込んだ液体が流動できる構造を有する。これにより、患部よりしみでる血液や体液がフィルム表面の孔や溝を通って拡散できる。
【００１５】
孔や溝の形状の具体例としては、その断面が角柱状、円柱状、三角柱状、楕円状やこれらに近似した不定形な形状で、その一部がフィルム表面と交わって液体が入り込める溝になっている形状を挙げることができる。かかる孔や溝の直径は、体液や血液が毛管現象で入り込める大きさであれば特に制限はないが、１〜１５μｍが好ましく、さらに好ましくは３〜１０μｍである。これよりも孔が小さいと、液体の流動がおこりにくく、大きいと、患部へのフィルムの接着性が低くなるため、好ましくない。孔や溝の深さは、２μｍ以上であり、フィルムの厚みよりも少ないものが好ましい。特に、フィルム断面の４０〜８０％の深さを有する構造がよい。
【００１６】
これらの孔や溝は、少なくとも平面に沿った２方向以上に液体が流れていく構造が好ましく、より好ましくは、いくつもの孔や溝が連結した構造が好ましい。
具体的な孔や溝の構造の例を、図１および図２に示す。
【００１７】
これらの孔や溝を形成させる方法としては特に制限はなく、金型や鋳型を用いた転写による形成方法、フォトレジストやレーザー照射によるパターン形成方法、異なる高分子を混合させたときに生じる相分離を形成させ、後ほど特定の高分子のみを洗い出す方法、凍結乾燥による方法、界面活性剤の存在下、高分子の有機溶媒溶液の表面に水滴を形成させ、これを鋳型とする方法などが活用できる。
【００１８】
これらの中でも好ましい構造としては、孔や溝はフィルム内部で連結しているが、表面にはいくつかの橋渡し構造が形成され、組織との接着面積が向上している構造が好ましい。具体的にはフィルム表面の孔や溝に、橋をかけるような微細構造を多く形成させた構造を有するものが、体液や血液を吸収しながらも組織との接着面積を増加させることができるために好ましい。
【００１９】
好ましい構造の例として、ハニカム状の構造を挙げることができる。この構造は、ポリマーが有機溶媒に溶解したドープをガラス板上にキャストしてフィルムを形成する際、結露によって表面に水滴を形成させることで、水滴が鋳型となって形成される構造である。このハニカム状のパターン構造は、フィルム内部に形成された均一な大きさの孔が互いに連結した構造を有し、６方向に連結しているため、患部の血液や体液の移動が早く、フィルムが患部に張り付きやすい特徴を有する。フィルムの片面にハニカム状の構造を形成させる方法としては、特許文献３に記載しているようなリン脂質を界面活性剤として用いることでポリ乳酸のハニカム状で相互に連結した孔を形成することができる。
【００２０】
フィルムを構成するポリマーの具体例としては以下のものを挙げることができる。ポリアミノ酸などのポリアミド、ポリエチレンテレフタレートなどの芳香族ポリエステル、ポリブチレンサクシネートやポリヒドロキシアルカノエート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンなどの脂肪族ポリエステル、ポリウレタン、ポリジメチルシロキサンなどの重縮合体、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルアルコールなどのビニル重合体、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、プルラン、カードランなどの多糖類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルキチン、ヒドロキシエチルスターチなどの多糖類誘導体、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、フィブリン、フィブロイン、セリシンやケラチンなどのタンパク質またはペプチド類などが挙げられる。これらの材料は単独で用いても組み合わせて用いてもよい。
【００２１】
これらの中では、安全性に優れ、生分解性を有し、水や血液に溶解しない材料が好ましく、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンといった脂肪族ポリエステルやそれらの共重合体を好ましく挙げることができる。さらに好ましくは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンやそれらの共重合体である。
【００２２】
これらの材質からなるフィルムは、生体内での分解期間が４週間以上であることが好ましい。ここで分解期間とは、手術後４週間が経過した後、フィルムは完全に消失されているか、あるいは加水分解や酵素分解による断片化が進み、フィルム全体６０％以上が消失している状態をいう。４週間よりも分解期間が短いと、神経や腱の修復が十分ではなく好ましくない。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明の実施形態の例を説明するが、これらは本発明の範囲を制限するものではない。
【００２４】
［実施例１］片面にハニカム状の連結孔を有するポリ乳酸フィルムの作製
ポリ乳酸（ＰＬＡ、分子量２０００００、多木化学製）のクロロホルム溶液（５ｇ／Ｌ）に、ホスファチジルエタノールアミンジオレオイル（日油（株）製、ＣＯＡＴＳＯＭＥ  ＭＥ−８１８１）を、２００：１の割合で混合し、ガラス基板上にキャストし、室温、湿度７０％の条件下に静置し、溶媒を徐々に飛ばすことでハニカム構造体を調製した。得られた構造体のハニカム構造の空隙内径の大きさは５μｍで、膜厚は７μｍであった。
【００２５】
［実施例２］ラット筋肉湿重量測定による神経再生評価
８週齢のルイスラット（体重２４０〜２８０ｇ）の坐骨神経を展開して、坐骨神経の上周膜を全周性に５ｍｍにわたり切除するextensive internal neurolysisモデルを作成した。神経と接する二頭筋をバイポーラで凝固焼却した。ラット両足の坐骨神経のうち、左側は剥離のみ行うコントロール群とし、右側は実施例１で作製したハニカムフィルムを用い、微細加工のあるハニカム面を神経側にあたるように被覆した。術後４、６週後に組織を採取し、前脛骨筋と腓腹筋の湿重量を測定した。
その結果、組織所見でハニカム群は、フィルムと神経が密着していた。筋湿重量比（前脛骨筋と腓腹筋の合計÷体重×１０００００）の平均は、術後４週で３９３±８０ｇ、術後６週で６０１±１２３ｇであった。フィルムを置かなかったコントロール群は、術後４週で３０３±６８ｇ、術後６週で４３４±４８ｇであり、いずれも統計学的有意差（ｐ＜０．０５）を認めた。
【００２６】
［比較例１］両面が平滑なキャストフィルムの作製
ポリ乳酸（分子量２０００００）のクロロホルム溶液（１００ｇ／Ｌ）をガラス基板上にキャストして室温条件下に静置し、自然乾燥にて溶媒を除去することで、両面が平滑なキャストフィルムを作成した。
【００２７】
［実施例３］ラット神経伝達速度による神経再生評価
実施例２で用いたラット２４匹を用い、その４８肢を実験に用いた。ハニカムフィルムを置いた群（Ｈ群）、両面が平滑なＰＬＡキャストフィルム（Ｃａ群）、何も置かなかったコントロール群（Ｃ群）、展開のみで未処置（以下Ｎ群）の４群（各ｎ＝１２）に分けた。６週後に運動神経伝導速度（ＭＣＶ）と筋湿重量を測定した。
ＭＣＶの平均はＮ、Ｈ、Ｃａ、Ｃ群それぞれ２５．９±３．２、１８．８±４．４、１６．３±２．５、１４．２±２．１mm／sであり、Ｎ群が他群に、Ｈ群はＣ群に対して有意に速かった。筋湿重量比とＭＣＶは相関していた（ｒ＝０．８８５）。
【００２８】
以上のことから、片面に連結した孔を有するフィルムを損傷した神経組織に処置することにより、神経機能回復を有意に促進し、有用な神経の組織再生用フィルムであることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明の神経または腱の組織再生用フィルムは、損傷した末梢神経や腱などの組織の周りにおいておくだけで組織の再生を促すことができるため、手術後の神経機能の回復を早める材料として利用でき、臨床成績の向上と患者ＱＯＬの改善に役立てることができる。
【図１】
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【図２】
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