(57)【要約】      （修正有）【課題】イソインドリン最終誘導体を、工業的かつ経済的に量産可能とする、イソインドリン中間誘導体及びイソインドリン最終誘導体の全合成経路の提供。【解決手段】１）インダンジカルボン酸無水物と特定のＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応させ、２）アニリンとを反応させてイソインドリン誘導体とし、３）不斉触媒の存在下、接触水素化し、４）エステル部分を加水分解又は加水素分解して式（１０）2010285365.tif 000085で示されるイソインドリン中間誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（５）：
【化１】
2010285365.tif 000066
で表されるインダンジカルボン酸無水物と下記式（α）：
【化２】
2010285365.tif 000067
（式（α）中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表し、該アルキル基は１以上のアリール基を有していてもよい）
で表されるＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応させて、式（６）：
【化３】
2010285365.tif 000068
（式（６）中、Ｒは式（α）と同じ置換基を表す）
で表されるエステル誘導体を得る工程；
前記エステル誘導体とアニリンとを反応させて、式（７）：
【化４】
2010285365.tif 000069
（式（７）中、Ｒは式（α）と同じ置換基を表す）
で表される第１のイソインドリン誘導体を得る工程；並びに
前記第１のイソインドリン誘導体を不斉触媒の存在下、接触水素化し、式（８）：
【化５】
2010285365.tif 000070
で表される第２のイソインドリン誘導体を得、前記第２のイソインドリン誘導体を加水分解若しくは加水素分解して式（１０）：
【化６】
2010285365.tif 000071
で表されるイソインドリン中間誘導体を得る工程、又は、
前記第１のイソインドリン誘導体を加水分解若しくは加水素分解して式（９）：
【化７】
2010285365.tif 000072
で表される第３のイソインドリン誘導体を得、前記第３のイソインドリン誘導体を不斉触媒の存在下、接触水素化して、式（１０）：
【化８】
2010285365.tif 000073
で表されるイソインドリン中間誘導体を得る工程
を含むイソインドリン中間誘導体の合成方法。
【請求項２】
前記不斉触媒は、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、及びルテニウムからなる群より選択される金属と光学活性なリン含有配位子とを含む請求項１に記載のイソインドリン中間誘導体の合成方法。
【請求項３】
前記光学活性なリン含有配位子は、下記式（Ｉａ−Ｓ）、（Ｉａ−Ｒ）、（Ｉｍ−ＲＳ）及び（Ｉｍ−ＳＲ）：
【化９】
2010285365.tif 000074
（式中、Ａｒは１以上の置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基又は１以上の置換基を有していてもよいフェニル基を表す）
で表される配位子のいずれかである請求項２に記載のイソインドリン中間誘導体の製造方法。
【請求項４】
金属触媒の存在下、式（１）：
【化１０】
2010285365.tif 000075
で表されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：
【化１１】
2010285365.tif 000076
（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す）
で表されるジハロゲノインダンを得る工程；
第１の遷移金属触媒及び塩基の存在下、前記ジハロゲノインダンと一酸化炭素及び水とを反応させ、式（４）：
【化１２】
2010285365.tif 000077
で表されるインダンジカルボン酸を得る工程；並びに
前記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：
【化１３】
2010285365.tif 000078
で表されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程、又は、
金属触媒の存在下、式（１）：
【化１４】
2010285365.tif 000079
で表されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：
【化１５】
2010285365.tif 000080
（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す）
で表されるジハロゲノインダンを得る工程；
第２の遷移金属触媒及び塩基の存在下、前記ジハロゲノインダンと、一酸化炭素及びアルコールとを反応させ、式（３）：
【化１６】
2010285365.tif 000081
で表されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを得る工程
（式（３）中、Ｒ１は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表し、該アルキル基は１以上のアリール基を有していてもよい）； 
前記インダンジカルボン酸アルキルエステルを加水分解して、式（４）：
【化１７】
2010285365.tif 000082
で表されるインダンジカルボン酸を得る工程；並びに
前記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：
【化１８】
2010285365.tif 000083
で表されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程
をさらに含む請求項１〜３のいずれかに記載のイソインドリン中間誘導体の合成方法。
【請求項５】
前記金属触媒は、鉄であり、前記第１の遷移金属触媒は、酢酸パラジウムである請求項４に記載のイソインドリン中間誘導体の合成方法。
【請求項６】
前記第２の遷移金属触媒は、酢酸パラジウムである請求項４に記載のイソインドリン中間誘導体の合成方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載のイソインドリン中間誘導体の合成方法により得られる前記イソインドリン中間誘導体と塩素化剤とを反応させ、得られる生成物とＮ−メチルピペラジンとを反応させることにより、式（１１）：
【化１９】
2010285365.tif 000084
で表されるイソインドリン最終誘導体を合成するイソインドリン最終誘導体の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソインドリン中間誘導体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系に作用する薬剤としてこれまでにイソインドリン骨格を有する多くの化合物が知られている。これらの多くの化合物のうち麻酔作用を発現する化合物としては、特許文献１、特許文献２及び非特許文献１に記載されたイソインドリン誘導体が有用であることが示されている。
【０００３】
イソインドリン誘導体の合成経路について特許文献１、特許文献２及び非特許文献１では、下記に示すように、ジカルボン酸無水物にアミンを反応させた後、等モル量以上の水素化ホウ素ナトリウムを用いてカルボニル基を還元し、さらにＷｉｔｔｉｇ試薬で炭素骨格を導入するとともに、次いでエステルを加水分解することでイソインドリン誘導体の前駆体として重要な中間体を合成している。
【化１】
2010285365.tif 000002
【０００４】
このようにして得られたイソインドリン誘導体の前駆体はラセミ混合物として存在していることから、光学活性なイソインドリン誘導体を得るためには、さらに、この前駆体を光学分割に付する等の追加の工程が必要となる。
【０００５】
上述のように特許文献１、特許文献２及び非特許文献１においては、一応の合成経路は確立されているものの、合成スケールとしては実験室レベルであり、工業的かつ経済的に最終化合物を充分に量産可能な合成経路が確立されているとはいえず、そのような合成経路を含めた全合成ルートの確立が望まれていた。
【０００６】
また、抗不安剤に有用とされる縮合ピロリノン誘導体を開示する特許文献３においても、上記合成経路における式（Ｖ）で表される化合物から式（ＩＩ−１ａ）で表される化合物までの反応経路が開示されている。しかし、その反応経路では４つの工程を経るように合成されており、また、光学活性体を得るにはさらなる工程を必要としており、やはり、工業的かつ経済的に量産可能とはいえない合成経路設計であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−１８９７３３号公報
【特許文献２】特開２００６−７６９１３号公報
【特許文献３】特開昭５８−１８９１６３号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．，５５（１２），１６８２−１６８８（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記課題を鑑みてなされたものであり、最終化合物であるイソインドリン最終誘導体を工業的かつ経済的に量産可能なイソインドリン中間誘導体及びイソインドリン最終誘導体の全合成経路を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記目的を達成するべく鋭意検討した結果、ジカルボン酸無水物にＷｉｔｔｉｇ試薬を反応させた後、不斉触媒存在下での接触水素還元を行ってから加水分解若しくは加水素分解を行うか、又は、加水分解若しくは加水素分解を行ってから不斉触媒存在下での接触水素化を行うことにより、工程数を１つ削減することができる（詳細は後述するが、光学分割の工程を削減することができる）とともに、二工程を１バッチで行い反応を連続的に進め得る工程を設けることでさらに反応手順を簡素化することができる経済的かつ効率的な全合成経路を見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、上記目的を達成するために、請求項１に記載の発明に係るイソインドリン中間誘導体の合成方法は、式（５）：
【化２】
2010285365.tif 000003
で表されるインダンジカルボン酸無水物と下記式（α）：
【化３】
2010285365.tif 000004
（式（α）中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表し、該アルキル基は１以上のアリール基を有していてもよい）
で表されるＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応させて、式（６）：
【化４】
2010285365.tif 000005
（式（６）中、Ｒは式（α）と同じ置換基を表す）
で表されるエステル誘導体を得る工程；
上記エステル誘導体とアニリンとを反応させて、式（７）：
【化５】
2010285365.tif 000006
（式（７）中、Ｒは式（α）と同じ置換基を表す）
で表される第１のイソインドリン誘導体を得る工程；並びに
上記第１のイソインドリン誘導体を不斉触媒の存在下、接触水素化し、式（８）：
【化６】
2010285365.tif 000007
で表される第２のイソインドリン誘導体を得、上記第２のイソインドリン誘導体を加水分解若しくは加水素分解して式（１０）：
【化７】
2010285365.tif 000008
で表されるイソインドリン中間誘導体を得る工程、又は、
上記第１のイソインドリン誘導体を加水分解若しくは加水素分解して式（９）：
【化８】
2010285365.tif 000009
で表される第３のイソインドリン誘導体を得、上記第３のイソインドリン誘導体を不斉触媒の存在下、接触水素化して、式（１０）：
【化９】
2010285365.tif 000010
で表されるイソインドリン中間誘導体を得る工程を含むことを特徴とする。
【００１２】
本発明のイソインドリン中間誘導体の合成方法では、上記不斉触媒は、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、及びルテニウムからなる群より選択される金属と光学活性なリン含有配位子とを含むことが望ましい。
【００１３】
本発明のイソインドリン中間誘導体の合成方法において、上記リン含有配位子は、下記式（Ｉａ−Ｓ）、（Ｉａ−Ｒ）、（Ｉｍ−ＲＳ）及び（Ｉｍ−ＳＲ）：
【化１０】
2010285365.tif 000011
（式中、Ａｒは１以上の置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基又は１以上の置換基を有していてもよいフェニル基を表す）
で表される配位子のいずれかであることが望ましい。
【００１４】
本発明のイソインドリン中間誘導体の合成方法では、金属触媒の存在下、式（１）：
【化１１】
2010285365.tif 000012
で表されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：
【化１２】
2010285365.tif 000013
（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す）
で表されるジハロゲノインダンを得る工程；
第１の遷移金属触媒及び塩基の存在下、上記ジハロゲノインダンと一酸化炭素及び水とを反応させ、式（４）：
【化１３】
2010285365.tif 000014
で表されるインダンジカルボン酸を得る工程；並びに
上記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：
【化１４】
2010285365.tif 000015
で表されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程、又は、
金属触媒の存在下、式（１）：
【化１５】
2010285365.tif 000016
で表されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：
【化１６】
2010285365.tif 000017
（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す）
で表されるジハロゲノインダンを得る工程；
第２の遷移金属触媒及び塩基の存在下、上記ジハロゲノインダンと、一酸化炭素及びアルコールとを反応させ、式（３）：
【化１７】
2010285365.tif 000018
で表されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを得る工程
（式（３）中、Ｒ１は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表し、該アルキル基は１以上のアリール基を有していてもよい）； 
上記インダンジカルボン酸アルキルエステルを加水分解して、式（４）：
【化１８】
2010285365.tif 000019
で表されるインダンジカルボン酸を得る工程；並びに
上記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：
【化１９】
2010285365.tif 000020
で表されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程をさらに含むことが望ましい。
【００１５】
また、本発明のイソインドリン中間誘導体の合成方法において、上記金属触媒は、鉄であり、上記第１の遷移金属触媒は、酢酸パラジウムであることが望ましく、上記第２の遷移金属触媒は、酢酸パラジウムであることが望ましい。
【００１６】
本発明には、上記イソインドリン中間誘導体の合成方法により得られる上記イソインドリン中間誘導体と塩素化剤とを反応させ、得られる生成物とＮ−メチルピペラジンとを反応させることにより、式（１１）：
【化２０】
2010285365.tif 000021
で表されるイソインドリン最終誘導体を合成するイソインドリン最終誘導体の合成方法も含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（第一実施形態）
以下、本発明のイソインドリン中間誘導体及びイソインドリン最終誘導体の合成方法の実施形態である第一実施形態を説明する。下図に、出発原料である式（１）で表されるインダンから最終生成物である式（１１）で表されるイソインドリン最終誘導体までの全合成経路を示す。
【化２１】
2010285365.tif 000022
【００１８】
第一実施形態では、式（７）で表される第１のイソインドリン誘導体から式（８）で表される第２のイソインドリン誘導体を経て、式（１０）で表されるイソインドリン中間誘導体を得る経路を採用している。かつ、出発原料であるインダンからインダンジカルボン酸無水物を得るのに、式（３）で表されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを経た経路（すなわち、式（２）で表されるジハロゲノインダン；式（３）で表されるインダンジカルボン酸アルキルエステル；次いで、式（４）で表されるインダンジカルボン酸の順で進行する経路）ではなく、第１の遷移金属触媒、塩基及び水の存在下での一酸化炭素の挿入反応を経由した合成経路（式（２）で表されるジハロゲノインダン；式（４）で表されるインダンジカルボン酸の順で進行する経路）を採用している。以下、工程順に説明する。
【００１９】
まず本実施形態では、金属触媒の存在下、式（１）：
【化２２】
2010285365.tif 000023
で示されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：
【化２３】
2010285365.tif 000024
（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す）
で示されるジハロゲノインダンを得る。この工程を第１工程とする。
【００２０】
出発原料であるインダンは工業的に入手が容易であり、市販品を購入してこれを従来公知の精製法にて精製して用いればよい。このインダンのジハロゲン化は、例えば、Ｍ．Ｊ．Ｃａｍｅｎｚｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８５，２２，５７５に記載された方法を参考にして行うことができる。すなわち、金属触媒の存在下、クロロホルム中に投入したインダンをハロゲンと遮光氷冷下にて反応させることにより式（２）で表されるジハロゲノインダンが得られる。
【００２１】
金属触媒としては特に限定されないものの、例えば、鉄、アルミニウム、塩化鉄や臭化鉄等のハロゲン化鉄、塩化アルミニウムや臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム等を好適に用いることができる。この中でも、特に鉄が好ましい。
【００２２】
ＸＹで表されるハロゲンとしては、例えば、Ｘ＝ＢｒかつＹ＝ＢｒであるＢｒ２、Ｘ＝ＩかつＹ＝ＩであるＩ２、Ｘ＝ＢｒかつＹ＝Ｉのインターハロゲン化合物であるＢｒＩ等が挙げられる。これらハロゲンのうち、入手容易性や後工程でのベンゼン環からの脱離の容易性を考慮するとＢｒ２が好ましい。
【００２３】
第１工程で用いる溶媒としては上述のクロロホルムの他、ジクロロメタン、四塩化炭素等の塩素系溶媒、酢酸等が挙げられる。
【００２４】
ハロゲン化の反応温度（反応系内温度）としては、反応が急激に進行することを抑制するように氷冷下の温度であればよく、好ましくは、０〜１０℃であり、より好ましくは０〜５℃である。
【００２５】
次いで、第１の遷移金属触媒及び塩基の存在下、第１工程で得られた式（２）：
【化２４】
2010285365.tif 000025
（式（２）中、Ｘ及びＹは上述と同義）
で示されるジハロゲノインダンと一酸化炭素及び水とを反応させることで、式（４）：
【化２５】
2010285365.tif 000026
で示されるインダンジカルボン酸を得ることができる。この工程を第２工程とする。
【００２６】
第１の遷移金属触媒は周期表第ＶＩＩＩ族金属（第８族、第９族、第１０族元素）であり、具体的にはニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム等が好ましい。また、これらの金属を錯体の形態にした触媒がより好ましく、特にパラジウム錯体が好ましい。
【００２７】
上記パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＣＨ３ＣＯ２）２）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；式中、Ｐｈはフェニル基を示す）等を好適に用いることができる。これら列挙した遷移金属触媒のうち、入手容易性や工業的に量産するには経済的であることが必要であることを考慮すると、酢酸パラジウムが特に好ましい。
【００２８】
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の第三アミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩、あるいは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。なかでも、第３アミン類が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
【００２９】
触媒の活性化及び安定化のためにホスフィン配位子を反応系内に共存させるとよい。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィンなどが挙げられる。
【００３０】
第２工程では、一酸化炭素存在下でのベンゼン環上のハロゲンのカルボン酸への変換に水の存在が必須となっている。この変換は水が存在していれば進行するものの、水溶性の有機溶媒を共存させることによりベンゼン環への水の接近が容易となって反応速度が増加し、反応に要する時間や収率が向上するので望ましい。水溶性の有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル溶媒；アセトン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の含窒素溶媒；γ−ブチロラクトン等のラクトン溶媒；炭酸ジメチル等の炭酸エステル溶媒が挙げられる。これらの水溶性の有機溶媒のうち特に好ましいのはテトラヒドロフランである。
【００３１】
次に、上記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：
【化２６】
2010285365.tif 000027
で示されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程を行う。この工程を第３工程とする。
【００３２】
第３工程では、無水酢酸の存在下でインダンジカルボン酸を熱するとジカルボン酸部分の分子内脱水反応が生じて、インダンジカルボン酸無水物が得られる。脱水反応が終了した後にそのまま生成物を濾取してもよいが、反応後に氷冷してから生成物を濾取するのが望ましい。氷冷することにより生成物であるインダンジカルボン酸無水物の溶解度が低下して当該無水物が析出しやすくなって、収率が向上するからである。
【００３３】
次いで、第３工程に続いて第４工程を行う。第４工程では、式（５）：
【化２７】
2010285365.tif 000028
で表されるインダンジカルボン酸無水物と下記式（α）：
【化２８】
2010285365.tif 000029
（式（α）中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表し、該アルキル基は１以上のアリール基を有していてもよい）
で表されるＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応させて、式（６）：
【化２９】
2010285365.tif 000030
（式（６）中、Ｒは式（α）と同じ置換基を表す）
で表されるエステル誘導体を得る。
【００３４】
Ｗｉｔｔｉｇ試薬の置換基Ｒとしては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が用いられ、その具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。また、該アルキル基は、１以上のアリール基をさらに有してもよく、アリール基を有するアルキル基の具体例としては、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基等が挙げられる。上述したアルキル基のうち、後の加水分解工程ないし加水素分解工程でのエステルの脱保護のしやすさを考慮すると、メチル基又はベンジル基が好ましい。
【００３５】
第４工程においてカルボニル炭素へ炭素−炭素二重結合を導入しておくことにより、後工程における不斉還元反応を通じて目的とする光学活性なイソインドリン中間誘導体を効率良く生成することができる。すなわち従来では、（ｉ）インダンジカルボン酸無水物のカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で還元し、（ｉｉ）エステル保護基を有するＷｉｔｔｉｇ試薬により炭素−炭素結合を導入してから、（ｉｉｉ）エステル部分の脱保護を行って遊離酸とした後に、（ｉｖ）さらに、光学分割等に付することにより、目的とする立体配置を有する化合物を合成する必要があった（なお、この経路ではアミド化反応を除いている。すなわち、アミド化反応を考慮すると四工程ではなく五工程となる。）。一方、本発明では、（ｉ）第４工程にてエステル保護基を有するＷｉｔｔｉｇ試薬により炭素−炭素結合を導入し、（ｉｉ）これを後述する不斉還元反応に付した後に、（ｉｉｉ）加水分解等によってエステル部分の脱保護を行って遊離酸とすることにより（なお、この経路ではアミド化反応を除いている。すなわち、アミド化反応を考慮すると三工程ではなく四工程となる。）、所望のイソインドリン中間誘導体を合成することができ、従来の工程に比して一工程を削減することができ、合成工程の効率化を図ることができる。
【００３６】
なお、第４工程に続く第５工程としてのアニリンによるアミド結合の導入工程を行う前に、上記ベンジルエステル誘導体を単離及び精製してから第５工程の反応を行ってもよいが、単離及び精製を行うことなくそのまま第５工程に移ることが望ましい。この理由としては、反応器から生成物を抜き出したり、生成物を単離したりする手間を省くことができ、操作を簡素化することができることが挙げられる。
【００３７】
次に、第４工程の生成物である上記エステル誘導体とアニリンとを反応させて、式（７）：
【化３０】
2010285365.tif 000031
（式（７）中、Ｒは式（α）と同じ置換基を表す）
で表される第１のイソインドリン誘導体を得る第５工程を行う。
【００３８】
第５工程では、酸を触媒として環状エステル結合の部分をアニリンにより環状アミド結合に変換する反応を行う。上述のように、第５工程を第４工程に続いて連続的に行っていることから、第５工程の生成物である第１のイソインドリン誘導体の収率を向上させることができる。
【００３９】
次いで、上記第１のイソインドリン誘導体を不斉触媒の存在下、接触水素化し、式（８）：
【化３１】
2010285365.tif 000032
（式（８）中、Ｒは式（α）と同じ置換基を表す）
で表される第２のイソインドリン誘導体を得る第６工程（ａ）を行う。
【００４０】
第６工程（ａ）では、不斉触媒の存在下にてオレフィン部分を立体選択的に接触水素化し、オレフィン部分の炭素のうち環を形成する炭素を不斉炭素とすることで、目的とする光学活性なイソインドリン中間誘導体の前駆体である第２のイソインドリン誘導体を生成している。このように所定の不斉触媒を用いた不斉還元を行うことにより、目的とする立体配置を、目的とする立体配置とは反対の立体配置を有する化合物と比べて過剰に得ることができる。単に第１のイソインドリン誘導体に対して不斉触媒を用いない接触水素化を行った場合、立体配置がＲであるＲ体と立体配置がＳであるＳ体の２種類の生成物が等量ずつ生成してしまう。ところが、実際に目的とするのはこのうちＲ体のみであり、単に接触水素化を行うだけでは目的とする立体配置の化合物を最大で５０％しか生成できない結果となっていた。そして、この接触水素化を採用する合成経路での収率を向上させるためには、次工程で光学分割法によりＲ体を得た後、残ったＳ体を多く含む母液を回収し、これをラセミ化しさらに光学分割に付するという煩雑な操作を繰り返す必要がある。一方で、本発明の不斉還元反応では、目的とするＲ体をより過剰に生成することから、より効率良くイソインドリン中間誘導体を得ることが可能であり、製造効率が大きく改善されることになる。
【００４１】
上記不斉炭素としては、接触水素化によるオレフィン部分の不斉還元反応を進行させることができれば特に限定されず、例えば、金属原子と光学活性な配位子とを含む不斉触媒等が挙げられる。
【００４２】
上記金属としては、例えば、マグネシウム（Ｍｇ）、亜鉛（Ｚｎ）、ホウ素（Ｂ）、アルミニウム（Ａｌ）、スズ（Ｓｎ）などの典型金属原子；銅（Ｃｕ）、ニッケル（Ｎｉ）、チタン（Ｔｉ）、スカンジウム（Ｓｃ）、ランタン（Ｌａ）、白金（Ｐｔ）、イリジウム（Ｉｒ）、ロジウム（Ｒｈ）、コバルト（Ｃｏ）、鉄（Ｆｅ）、銀（Ａｇ）、金（Ａｕ）、ルテニウム（Ｒｕ）、パラジウム（Ｐｄ）等の遷移金属原子が挙げられ、好ましくは周期表第８族原子、周期表第９族原子、周期表第１０族原子および周期表第１１族原子から選択された遷移金属原子が用いられる。これらの金属のうちでは遷移金属原子が好ましく、具体的には、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム及びイリジウムが好ましい。
【００４３】
光学活性な配位子としては、例えば、単座又は多座の光学活性なホスフィン配位子、光学活性なホスフィン−ホスファイト配位子、光学活性なホスファイト配位子、光学活性なホスホルアミダイト配位子等のリン含有配位子、単座又は多座の光学活性なアミン含有配位子等のヘテロ原子を含む配位子が挙げられる。これらの配位子のうち、高い不斉収率が得られることから、光学活性な多座ホスフィン配位子等の光学活性なリン含有配位子が好ましい。
【００４４】
本発明で用いられる光学活性なリン含有配位子の具体例としては、例えば、下記式：
【化３２】
2010285365.tif 000033
（式中、Ａｒは１以上の置換基を有していてもよいアリール基、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基、Ｅｔはエチル基、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基又はフェニル基をそれぞれ表す）
で表される配位子等が挙げられる。
なお、これらの配位子のうち、式（Ｉｃ）から式（Ｉｌ）、及び、式（Ｉｎ）から式（Ｉｒ）で表される配位子については、各式で表された上記具体的な立体配置とは反対の立体配置を有する配位子を用いることもできる。
【００４５】
上記列挙した配位子のうち、下記式：
【化３３】
2010285365.tif 000034
（式中、Ａｒ、Ｍｅ、Ｐｈ、Ｒは上記置換基と同義）
で表される配位子が好ましく、下記式：
【化３４】
2010285365.tif 000035
（式中、Ａｒ、Ｐｈ、Ｒは上記置換基と同義である）
で表される配位子がより好ましい。上記配位子はいずれも単独で又は組み合わせて用いてもよい。
【００４６】
上記列挙した配位子における置換基としてより好適に用いることができる置換基の具体例を表１に示す。表１中、各式における置換基の具体例を表中段に示し、表中段に示した置換基を有する配位子の略号（各式のみで表すことができる配位子についてはその略号のみを示す。以下、特定の配位子を表すのに表１に記載の略号を用いることがある。）を表右段に示す。
【表１】
2010285365.tif 000036
【００４７】
表１に示した配位子のうち、以下：
Ｓ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、
Ｓ−ＭｅＯＸｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、
Ｒ−ＰｈａｎＰｈｏｓ、
Ｒ−Ｔｏｌ−ＰｈａｎＰｈｏｓ、
Ｒ−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、
Ｒ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、
Ｒ−Ｔｏｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、
Ｓ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、
Ｒ−ＰｈＢｏＰｈｏｚ、及び
Ｓ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ
の配位子が好ましく、以下：
Ｓ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、
Ｓ−ＭｅＯＸｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、
Ｒ−ＰｈａｎＰｈｏｓ、
Ｒ−Ｔｏｌ−ＰｈａｎＰｈｏｓ、
Ｒ−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、
Ｒ−ＰｈＢｏＰｈｏｚ、及び
Ｓ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ
の配位子がより好ましい。
【００４８】
本発明の不斉触媒としては、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、イリジウム（Ｉｒ）、ロジウム（Ｒｈ）及びルテニウム（Ｒｕ）からなる群より選択される金属と、上記列挙した光学活性なリン含有配位子とを含む不斉触媒が好ましい。本発明の不斉触媒の具体例としては、例えば、以下：
［Ｒ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［Ｒ−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［Ｒ−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［Ｓ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［Ｓ−ＭｅＯＸｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［Ｒ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［Ｒ−Ｔｏｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［Ｓ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［Ｓｐｉｒｏ−Ｐ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［ＤＩＯＰ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［ＢＩＮＡＭ−Ｐ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［ＢＩＮＡＰ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［ＮｏｒＰｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［ＭｅＤＵＰＨＯＳ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［ＤＩＰＡＭＰ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［ＣｈｉｒａＰｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［ＢＤＰＰ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
［ＰｒｏＰｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、
Ｓ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ＋［Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２］、
Ｓ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ＋［Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＯ）２］、
Ｓ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ＋［Ｒｈ（ＯＡＣ）２（ＣＯ）２］、
Ｓ−ＭｅＯＸｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ＋［Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２］、
Ｓ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ＋［Ｒｈ（ａｃａｃ）２（ＣＯ）２］、
Ｓ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ＋［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、
［Ｒ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ、
Ｒ−Ｐ−Ｐｈｏｓ＋［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、
Ｓ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ＋［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、
［Ｒ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌ、
［Ｓ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌ、及び
［Ｓ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ−ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）］Ｃｌ、
（ここで、ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン、Ｘｙｌ＝キシリル基、ａｃａｃ＝アセチルアセトン、ｐ−ｃｙｍｅｎｅ＝ｐ−シメン（１−イソプロピル−４−メチルベンゼン）を表す）
等の不斉触媒が挙げられる。
【００４９】
本発明の不斉触媒としてはいずれも公知の配位子を用いることができ、例えば、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄ．，２０００，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｉｗａｏ  Ｏｊｉｍａに記載の触媒やこれらの触媒をもとに調製した触媒等も好適に用いることができる。
【００５０】
上述のような不斉触媒は、接触水素化反応の開始に先立って予め調製しておいた不斉触媒を反応系内に投入してもよいし、反応系内で調製してもよい。第６工程（ａ）で用いる不斉触媒は公知の手順により当業者が適宜調製することができる。
【００５１】
第６工程（ａ）の反応温度は通常３０℃〜７０℃で行えばよく、３０℃〜６０℃が好ましく、４０℃〜５０℃がより好ましい。反応温度が３０℃未満であると反応が充分に進行しない場合があったり、反応が進行しても反応の完了までに長時間を要したりする場合がある。一方、反応温度が７０℃を超えると、不斉触媒が失活してしまうことがある。
【００５２】
本工程で用いる溶媒としては、例えば、塩素系溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等が挙げられる。
【００５３】
第６工程（ａ）での接触水素化による不斉還元反応においては、当該反応における反応収率又は不斉収率の向上を目的として、Ｉ２、ＫＩ、ＫＢｒ、ＡｃＯＨ，ｔ−Ｂｕ４ＮＣｌ（ここで、Ａｃはアセチル基、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基をそれぞれ表す）、ＫＰＦ６、ＡｇＢＦ４の添加剤を共存させてもよい。
【００５４】
なお、不斉還元反応を経て得られたイソインドリン中間誘導体について、仮に、反応後の生成物の光学純度が低くなった場合でも、所望により、生成物を光学分割に付することにより、光学純度を高めることもできる。光学分割の手順としては、例えば、生成物に対し光学活性な保護基（例えば、（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミン）を導入した後、シリカゲルクロマトグラフィー等における溶出度の相違を利用して目的とするイソインドリン中間誘導体のエステル体を分離し、続く酸処理により遊離酸とすることで目的化合物であるイソインドリン中間誘導体を得るという手順を採用することができる。
また、こうした光学分割の他、通常の洗浄操作を行うだけでも光学純度を高めることが可能である。
【００５５】
次いで、上記第２のイソインドリン誘導体を加水分解若しくは加水素分解して式（１０）：
【化３５】
2010285365.tif 000037
で表されるイソインドリン中間誘導体を得る第６´工程（ａ）を行う。
【００５６】
この第２のイソインドリン誘導体のエステル部分の加水分解又は加水素分解は、文献公知の方法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  ４ｔｈ  ｅｄ．  ２００６，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅに記載の方法等を用いて当業者が適宜行うことができる。
【００５７】
本実施形態では、さらに、上記イソインドリン中間誘導体の合成方法により得られる上記イソインドリン中間誘導体と塩素化剤とを反応させ、得られる生成物とＮ−メチルピペラジンとを反応させることにより、式（１１）：
【化３６】
2010285365.tif 000038
で示されるイソインドリン最終誘導体を合成する第７工程を行う。
【００５８】
第７工程では、上記イソインドリン中間誘導体を塩素化剤を用いて酸塩化物とすることで、Ｎ−メチルピペラジンとの反応性を高めている。塩素化剤としては特に限定されず、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リンを好適に用いることができる。
【００５９】
得られた酸塩化物とＮ−メチルピペラジンとを反応させることにより立体障害の小さいＮ原子側でアミド結合が生成されて、最終目的物であるイソインドリン最終誘導体を得ることができる。
【００６０】
以下に、本実施形態のイソインドリン中間誘導体の合成方法及びイソインドリン最終誘導体の合成方法の作用効果について列挙する。
（１）本実施形態の合成方法では、（ｉ）第４工程にてＷｉｔｔｉｇ試薬により炭素−炭素結合を導入し、（ｉｉ）これを後工程における不斉還元反応に付した後に、（ｉｉｉ）加水分解等によってエステル部分の脱保護を行って遊離酸とすることにより（なお、この経路ではアミド化反応を除いている。すなわち、アミド化反応を考慮すると三工程ではなく四工程となる。）、所望のイソインドリン中間誘導体を合成している。これに対し、従来では、（ｉ）インダンジカルボン酸無水物のカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で還元し、（ｉｉ）Ｗｉｔｔｉｇ試薬により炭素−炭素結合を導入してから、（ｉｉｉ）エステル部分の脱保護を行って遊離酸とした後に、（ｉｖ）さらに、光学分割等に付することにより、目的とする立体配置を有する化合物を合成する必要があった（なお、この経路ではアミド化反応を除いている。すなわち、アミド化反応を考慮すると四工程ではなく五工程となる。）。このように本実施形態の合成方法では、不斉触媒を用いた不斉還元反応を採用することにより、従来の工程に比して一工程を削減することができ、合成経路の効率化を図ることができる。
【００６１】
（２）第６工程（ａ）において所定の不斉触媒を用いた不斉還元を行うことにより、目的とする立体配置とは反対の立体配置を有する化合物に比して、目的とする立体配置を有する化合物を過剰に得ることができる。単に第１のイソインドリン誘導体に対して不斉触媒を用いない接触水素化を行った場合、立体配置がＲであるＲ体と立体配置がＳであるＳ体の２種類の生成物が等量ずつ生成してしまい、目的生成物の収率が低くなってしまうか、又は収率を高めるのに煩雑な手順を伴うことになるところ、本実施形態の不斉還元反応では、目的とするＲ体を過剰に生成することから、より効率良くイソインドリン中間誘導体を得ることが可能であり、製造効率が大きく改善されることになる。
【００６２】
（３）また、第４工程から第５工程への移行の際に、第４工程における反応生成物をそれぞれ単離、精製することなくそのまま第５工程の出発物質としているので、反応生成物の単離工程を削減することができ、反応手順の効率化を図ることができる。
【００６３】
（第二実施形態）
本実施形態のイソインドリン中間誘導体の合成方法では、第一実施形態において示した全合成経路のうち、式（７）で表される第１のイソインドリン誘導体から式（９）で表される第３のイソインドリン誘導体を経て式（１０）で表されるイソインドリン中間誘導体を合成する経路を採用している。第一実施形態では、式（７）で表される第１のイソインドリン誘導体のオレフィン部分の不斉還元反応を行った後にエステルの加水分解等を行うのに対し、本実施形態では、式（７）で表される第１のイソインドリン誘導体のエステルの加水分解等を行った後にオレフィン部分の不斉還元反応を行っており、本実施形態では第一実施形態とは対照的な合成経路を採用している。その他の工程については第一実施形態と同じであるので、以下、第一実施形態と異なる工程についてのみ説明する。
【００６４】
本実施形態のイソインドリン中間誘導体の合成方法は、式（５）：
【化３７】
2010285365.tif 000039
で表されるインダンジカルボン酸無水物と下記式（α）：
【化３８】
2010285365.tif 000040
（式（α）中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表し、該アルキル基は１以上のアリール基を有していてもよい）
で表されるＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応させて、式（６）：
【化３９】
2010285365.tif 000041
（式（６）中、Ｒは式（α）と同じ置換基を表す）
で表されるエステル誘導体を得る工程；
上記エステル誘導体とアニリンとを反応させて、式（７）：
【化４０】
2010285365.tif 000042
（式（７）中、Ｒは式（α）と同じ置換基を表す）
で表される第１のイソインドリン誘導体を得る工程；並びに
上記第１のイソインドリン誘導体を加水分解若しくは加水素分解して式（９）：
【化４１】
2010285365.tif 000043
で表される第３のイソインドリン誘導体を得、上記第３のイソインドリン誘導体を不斉触媒の存在下、接触水素化して、式（１０）：
【化４２】
2010285365.tif 000044
で表されるイソインドリン中間誘導体を得る工程を行う。
【００６５】
本実施形態では、式（５）で表されるインダンジカルボン酸無水物から、式（７）で表される第１のイソインドリン誘導体を得る工程までは、第一実施形態と同じであるので、説明は省略する。
【００６６】
まず、上記第１のイソインドリン誘導体を加水分解若しくは加水素分解して式（９）：
【化４３】
2010285365.tif 000045
で表される第３のイソインドリン誘導体を得る第６工程（ｂ）を行う。
【００６７】
本実施形態の第６工程（ｂ）は、第一実施形態の第６´工程（ａ）に相当する工程であり、第１のイソインドリン誘導体のエステルの脱保護を加水分解又は加水素分解により行っている。第６工程（ｂ）の反応手順としては、第一実施形態の第６´工程（ａ）における反応手順を好適に用いることができるので、詳細な説明は省略する。
【００６８】
続いて、上記第３のイソインドリン誘導体を不斉触媒の存在下、接触水素化して、式（１０）：
【化４４】
2010285365.tif 000046
で表されるイソインドリン中間誘導体を得る第６´工程（ｂ）を行う。
【００６９】
本実施形態の第６´工程（ｂ）は、第一実施形態の第６工程（ａ）に相当する工程であり、不斉触媒を用いた接触水素化により、第３のイソインドリン誘導体のオレフィン部分の不斉還元を行っている。第６´工程（ｂ）の反応手順としては、第一実施形態の第６工程（ａ）における反応手順を好適に用いることができるので、詳細な説明は省略する。
【００７０】
本実施形態においても第一実施形態と同様の作用効果（１）、（２）及び（３）を奏することができる。
【００７１】
（第三実施形態）
本実施形態のイソインドリン中間誘導体の合成方法では、出発原料であるインダンからインダンジカルボン酸無水物を得るのに第２の遷移金属触媒、塩基及びアルコールの存在下での一酸化炭素の挿入反応によりエステル体を生成し、続く加水分解によりインダンジカルボン酸を得るという経路を採用した手順について、工程順に説明する。この経路は、第一実施形態において示した全合成経路のうち、式（３）で表されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを経由する経路（すなわち、式（２）で表されるジハロゲノインダン；式（３）で表されるインダンジカルボン酸アルキルエステル；次いで、式（４）で表されるインダンジカルボン酸の順で進行する経路）である。なお、その他の工程については第一実施形態と同じであるので、第一実施形態と異なる工程のみ説明する。
【００７２】
本実施形態では、金属触媒の存在下、式（１）：
【化４５】
2010285365.tif 000047
で示されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：
【化４６】
2010285365.tif 000048
（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す）
で示されるジハロゲノインダンを得る工程；
第２の遷移金属触媒存在下、上記ジハロゲノインダンと、一酸化炭素及びアルコールとを反応させ、式（３）：
【化４７】
2010285365.tif 000049
で示されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを得る工程
（式（３）中、Ｒ１は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表し、該アルキル基は１以上のアリール基を有していてもよい）；
上記インダンジカルボン酸アルキルエステルを加水分解して、式（４）：
【化４８】
2010285365.tif 000050
で示されるインダンジカルボン酸を得る工程；並びに
上記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：
【化４９】
2010285365.tif 000051
で示されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程を行う。
【００７３】
本実施形態において、金属触媒の存在下、式（１）：
【化５０】
2010285365.tif 000052
で示されるインダンとハロゲンとを反応させて、式（２）：
【化５１】
2010285365.tif 000053
（式（２）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す）
で示されるジハロゲノインダンを得る工程は第一実施形態の第１工程と同じ手順を採用することができるので、ここでの説明は省略する。
【００７４】
次いで、第２の遷移金属触媒及び塩基の存在下、上記ジハロゲノインダンと、一酸化炭素及びアルコールとを反応させ、式（３）：
【化５２】
2010285365.tif 000054
で示されるインダンジカルボン酸アルキルエステルを得る工程
（式（３）中、Ｒ１は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表し、該アルキル基は１以上のアリール基を有していてもよい）を行う。この工程を第２´工程（ａ）とする。
【００７５】
第２の遷移金属触媒は周期表第ＶＩＩＩ族金属（第８族、第９族、第１０族元素）であり、具体的にはニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム等が好ましい。また、これらの金属を錯体の形態にした触媒がより好ましく、特にパラジウム錯体が好ましい。
【００７６】
上記パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＣＨ３ＣＯ２）２）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；式中、Ｐｈはフェニル基を示す）等を好適に用いることができる。これら列挙した遷移金属触媒のうち、入手容易性や工業的に量産するには経済的であることが必要であることを考慮すると、酢酸パラジウムが特に好ましい。
【００７７】
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の第三アミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩、あるいは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。なかでも、第３アミン類が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
【００７８】
触媒の活性化及び安定化のためにホスフィン配位子を反応系内に共存させるとよい。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィンなどが挙げられる。
【００７９】
上記アルコールとしては特に限定されず、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ベンジルアルコール等が挙げられる。これらのアルコールのうち、反応性や後の除去の容易性を考慮すると、メタノールが好ましい。
【００８０】
なお、第２´工程（ａ）に続く第２´工程（ｂ）としての加水分解工程を行う前に、上記インダンジカルボン酸アルキルエステルを単離及び精製してから第２´工程（ｂ）の反応を行ってもよいが、単離及び精製を行うことなくそのまま第２´工程（ｂ）に移ることが望ましい。この理由としては、反応器から生成物を抜き出したり、生成物を単離したりする手間を省くことができ、操作を簡素化することができることが挙げられる。
【００８１】
続く第２´工程（ｂ）として、上記インダンジカルボン酸アルキルエステルを加水分解して、式（４）：
【化５３】
2010285365.tif 000055
で示されるインダンジカルボン酸を得る工程を行う。
【００８２】
加水分解には酸及びアルカリのいずれを用いてもよい。酸としては塩酸や硫酸が挙げられる。また、アルカリとしては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。反応性や収率の面を考慮すると、アルカリによる加水分解を行うことが好ましく、また、アルカリのうちでは水酸化ナトリウムが好ましい。
【００８３】
次の上記インダンジカルボン酸と無水酢酸とを反応させて、式（５）：
【化５４】
2010285365.tif 000056
で示されるインダンジカルボン酸無水物を得る工程については、第一実施形態の第３工程と同じであるので、説明を省略する。
【００８４】
本実施形態においても第一実施形態と同様の作用効果（１）、（２）及び（３）を奏することができる。
【００８５】
以下、本発明の第一実施形態をより具体的に開示した実施例を示すが、本実施形態はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【実施例】
【００８６】
第一実施形態において示した第１工程から第６´工程（ａ）の反応経路に従って、イソインドリン中間誘導体を合成した。なお、第７工程については文献公知の方法により合成したイソインドリン中間誘導体を用いてイソインドリン最終誘導体を合成した参考例を示す。
【００８７】
（実施例１）
（第１工程）
次に示す反応式に従って、インダンからジブロモインダンを合成した。
【００８８】
【化５５】
2010285365.tif 000057
【００８９】
１０Ｌガラス製反応器にインダン１．０８ｋｇ（９．１ｍｏｌ）、クロロホルム３．２Ｌ、鉄２５．６ｇ（５ｍｏｌ％）を投入し、遮光氷冷下、臭素３．０ｋｇ（２．０５ｅｑ）を２時間かけて滴下した。滴下完了後、一晩室温で攪拌した。再度氷冷し、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を２時間かけて滴下した。全量を滴下後、反応液をセライト濾過し、濾液から分離した有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。次に再結晶精製（クロロホルム／メタノール＝１／１（体積比））し、５，６−ジブロモインダンを１．６７ｋｇ得た（収率６６％、ＧＣ純度９９％）。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．８５（４Ｈ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｓ）
【００９１】
（第２工程）
次の反応式に従ってジブロモインダンからインダンジカルボン酸を合成した。
【００９２】
【化５６】
2010285365.tif 000058
【００９３】
１０Ｌオートクレーブにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２．９Ｌ、５，６−ジブロモインダン８００ｇ（２．９ｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸パラジウム１６ｇ（２．５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン７８ｇ（１０ｍｏｌ％）、トリエチルアミン１．３２ｋｇ（４．５ｅｑ）、水１．４４ｋｇ（２８ｅｑ）を投入し、窒素置換及び一酸化炭素（ＣＯ）置換の後、内温１２０℃に昇温し、ＣＯを導入して内圧０．９ＭＰａに調節した。内圧変化がなくなったのち内温を５０℃まで自然冷却し、窒素置換後、反応液を全量抜き出した。セライト濾過した反応液を濃縮しＴＨＦおよびトリエチルアミンを留去した。残渣にトルエン１．５Ｌ、水０．８Ｌを加え、二層分離した水層を再度トルエンで洗浄した。水層に濃塩酸４４０ｇを滴下投入し、析出物を濾過、水洗浄した後、乾燥することで５，６−インダンジカルボン酸の粗体５３５ｇを得た（収率９０％、ＧＣ純度＞９９％）。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．９１（４Ｈ，ｔ），７．４９（２Ｈ，ｓ）
【００９５】
（第３工程）
次の反応式に従ってインダンジカルボン酸からインダンジカルボン酸無水物を合成した。
【００９６】
【化５７】
2010285365.tif 000059
【００９７】
１０Ｌガラス製三口フラスコに無水酢酸３．５Ｌ、５，６−インダンジカルボン酸１．５６ｋｇ（７．６ｍｏｌ）を入れ、内温１１０℃まで昇温し、４時間撹拌した。終夜撹拌しながら降温し、氷冷して内温５℃以下でさらに４時間撹拌した。反応液を濾過、洗浄、乾燥することにより５，６−インダンジカルボン酸無水物の粗体１．２２ｋｇを得た（収率８６％）。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），３．０８（４Ｈ，ｔ），７．７９（２Ｈ，ｓ）
【００９９】
（第４工程及び第５工程）
次に示す反応式に従って、インダンジカルボン酸無水物とＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応させてエステル誘導体とし、その後連続的に、得られたエステル誘導体とアニリンとを反応させることにより、第１のイソインドリン誘導体を合成した。
【０１００】
【化５８】
2010285365.tif 000060
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基を表す。）
【０１０１】
（第４工程）
１０Ｌガラス製反応器に５，６−インダンジカルボン酸無水物の粗体５５０ｇ（２．９ｍｏｌ）、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｂｎ；式中、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基を表す）１．２６ｋｇ（１．１ｅｑ）、テトラヒドロフラン５．５Ｌを投入して１２時間加熱還流したのち、溶媒を全量留去し、残留物を得た。なお、得られた残留物は本工程で単離精製せずに、続く第５工程の出発原料として用いた（なお、この時点では収率を算出しなかった）。
【０１０２】
（第５工程）
第４工程で得られた残留物に、酢酸４．７Ｌ、アニリン２８６ｇ（１ｅｑ）を加え１１０℃で３時間撹拌した。次いで、内温を６０℃まで冷却した後、メタノール１．７Ｌを加え、室温まで自然降温し、その後５℃以下で１時間撹拌した。次いで、濾過し、洗浄、乾燥することにより第１のイソインドリン誘導体として（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イリデン）酢酸ベンジルエステルを収量１．０４ｋｇで得た（第４工程及び第５工程の両工程を通じて求めた収率は９０％）。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．０５（２Ｈ，ｔ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１０Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）
【０１０４】
（第６工程（ａ））
次に示す反応式に従って、不斉触媒存在下、第１のイソインドリン誘導体の接触水素化による不斉還元を行うことにより、第２のイソインドリン誘導体を合成した。
【０１０５】
【化５９】
2010285365.tif 000061
（式中、Ｒはベンジル基を表す。）
【０１０６】
１３ｍＬオートクレーブ中に、（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イリデン）酢酸ベンジルエステル０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、不斉触媒として（［（Ｓ）ＭｅＯＸｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４］）（０．０１ｅｑ）、１，２−ジクロロエタン３ｍＬを投入するとともに、水素を導入し、２．５ＭＰａの圧力条件下、５０℃で２０時間加熱撹拌した。加熱攪拌後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で反応液を測定したところ、第２のイソインドリン誘導体としてＲ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸ベンジルエステルが、光学純度６１％ｅｅで生成していることを確認した（変換率９９％以上）。反応溶液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて生成物を分離した（クロロホルム／トルエン＝１／１）。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），２．９５（２Ｈ，ｔ），５．１０（２Ｈ，ｄｄ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．６（１１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ）
【０１０８】
（実施例２）
第６工程（ａ）における不斉還元反応を以下の手順に従って行ったこと以外は、実施例１と同様の手順にて第２のイソインドリン誘導体を合成した。
【０１０９】
１３ｍＬオートクレーブ中に、（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イリデン）酢酸ベンジルエステル０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、不斉触媒として（［（Ｓ）Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４））（０．０１ｅｑ）、１，２−ジクロロエタン３ｍＬを投入するとともに、水素を導入し、２．５ＭＰａの圧力条件下、５０℃で２０時間加熱撹拌した。加熱攪拌後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で反応液を測定したところ、Ｒ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸ベンジルエステルが、光学純度５０％ｅｅで生成していることを確認した（変換率９９％以上）。反応溶液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて生成物を分離した（クロロホルム／トルエン＝１／１）。
（実施例３〜４）
表２に示した不斉触媒や反応条件を用いて第６工程（ａ）における不斉還元反応を行ったこと以外は、実施例１と同様の手順にて第２のイソインドリン誘導体を合成した。
【０１１０】
（実施例５）
以下の手順に従い、第４工程におけるＷｉｔｔｉｇ試薬としてＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基を表す）を用い、第５工程の生成物をメチルエステル体としてから、第６工程（ａ）において該メチルエステル体の不斉還元反応を表２に示した反応条件にて行ったこと以外は、実施例１と同様の手順にて第２のイソインドリン誘導体を合成した。
【０１１１】
（第４工程）
３００ｍＬガラス製反応器に５，６−インダンジカルボン酸無水物の粗体１０ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）、上述のＷｉｔｔｉｇ試薬（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ）５３．１ｇ（１５９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、テトラヒドロフラン１００ｍＬを入れて１２時間加熱還流したのち、溶媒を全量留去し、残留物を得た。なお、得られた残留物は本工程で単離精製せずに、続く第５工程の出発原料として用いた（なお、この時点では収率を算出しなかった）。
【０１１２】
（第５工程）
第４工程で得られた残留物に、酢酸８５ｍＬ、アニリン５ｇ（１ｅｑ）を加え１１０℃で３時間撹拌した。内温を６０℃まで冷却した後、メタノール３０ｍＬを加え、室温まで自然降温し、その後５℃以下で１時間撹拌した。濾過し、洗浄、乾燥することにより（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イリデン）酢酸メチルエステルを収量１５ｇで得た（第４工程及び第５工程の両工程を通じて求めた収率は８８％）。
【０１１３】
（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イリデン）酢酸メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｔ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
【０１１４】
（実施例６）
表２に示した反応条件を用いて第６工程（ａ）を行ったこと以外は、実施例５と同様の手順にて第２のイソインドリン誘導体を合成した。
実施例１〜６の第６工程（ａ）における反応条件を表２にまとめて示す。
【０１１５】
【表２】
2010285365.tif 000062
【０１１６】
このように所定の不斉触媒を用いた不斉還元を行うことにより、目的とする立体配置とは反対の立体配置を有する化合物と比べて、目的とする立体配置を有する化合物を過剰に得ることができる。
【０１１７】
（実施例７）
次に示す反応式に従って、第６´工程（ａ）の第２のイソインドリン誘導体を加水分解又は加水素分解してイソインドリン中間誘導体を合成した。
【化６０】
2010285365.tif 000063
【０１１８】
（第６´工程（ａ）において、Ｒ＝ベンジル基の場合）
５０ｍＬオートクレーブにＲ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸ベンジルエステル
０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．０１ｅｑ）、メタノール３０ｍＬを入れ、水素を導入し、１ＭＰａ圧力下、５０℃で９時間加熱撹拌した。
加熱撹拌後、高速液体クロマトグラフィーで反応液を測定し、Ｒ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸が生成していることを確認した（変換率９９％以上）。
【０１１９】
（第６´工程（ａ）において、Ｒ＝メチル基の場合）
１００ｍＬガラス製反応容器にＲ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸メチルエステル
０．１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１２Ｎ−塩酸（３ｅｑ）、メタノール４０ｍＬを入れ、４０℃で２４時間撹拌した。撹拌後、高速液体クロマトグラフィーで中和処理した反応液を測定し、Ｒ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸が生成していることを確認した（変換率９８％以上）。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），２．９５（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ）
【０１２１】
（参考例）
次に示す反応式に従って、イソインドリン中間誘導体からイソインドリン最終誘導体を合成した。なお、イソインドリン中間誘導体は、文献公知の方法により合成した。
【化６１】
2010285365.tif 000064
【０１２２】
５Ｌガラス製反応器にＲ−（３−オキソ−２−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−２−アザ−ｓ−インダセン−１−イル）酢酸２５０ｇ（０．８ｍｏｌ）、トルエン２．５Ｌ、ＤＭＦ  ０．４ｇを入れ、塩化チオニル２０５ｇ（１．７ｍｏｌ）添加し、７０℃で１時間加熱した。次いで、５０℃に内温を下げてトルエン１Ｌを減圧下留去した。次に室温まで降温させ、酢酸エチル２．３Ｌを添加した後、４℃でＮ−メチルピペラジン１６６ｇ（１．７ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で２時間撹拌した。
【０１２３】
反応液に２Ｎ−塩酸  １．３Ｌ、水３Ｌを加えて二相分離し、分離後の下相を酢酸エチル１．５Ｌで洗浄した。この下相に、４Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を４５分かけて滴下した。生じた沈殿物を濾過し、水１．５Ｌで洗浄し、乾燥してイソインドリン最終誘導体の粗体を得た（３０２ｇ，  ０．７８ｍｏｌ、収率９６％）。これを再結晶精製（アセトン／水＝９／１（体積比））することで、イソインドリン最終誘導体として１８１ｇの（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンを得た（再結晶回収率６０％）。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１７（４Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ），２．９９（４Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４４（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
【０１２５】
以下、本発明の第三実施形態をより具体的に開示した実施例を示すが、本実施形態はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【０１２６】
（実施例）
第一実施形態において示した反応経路のうち第２工程に代えて上述の第２´工程（ａ）及び第２´工程（ｂ）を行った。具体的には、ジブロモインダンからインダンジカルボン酸ジアルキルエステルを経て、インダンジカルボン酸を合成した。その他の工程については第一実施形態と同じであるので、記載は省略している。
【０１２７】
（第２´工程（ａ）及び第２´工程（ｂ））
次に示す反応式に従って、ジブロモインダンからインダンジカルボン酸ジアルキルエステルを合成し、その後連続的に、アルカリによる加水分解を行ってインダンジカルボン酸を合成した。
【０１２８】
【化６２】
2010285365.tif 000065
【０１２９】
（第２´工程（ａ））
１０Ｌオートクレーブにメタノール３．８Ｌ、５，６−ジブロモインダン７５０ｇ（２．７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム１５ｇ（２．５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン３５．７ｇ（５ｍｏｌ％）、トリエチルアミン８３０ｇ（３ｅｑ）を投入し、一酸化炭素（ＣＯ）雰囲気下、内温１２０℃に昇温した。さらにＣＯを導入して内圧０．９ＭＰａに調節し５時間反応させた。５時間後、室温まで自然冷却し、窒素置換後、反応液を全量抜き出した。抜き出した反応液をセライト濾過し、濾過後の反応液中のメタノールおよびトリエチルアミンを留去することで濃縮した。残渣に２Ｎ−塩酸３．８ｋｇ、酢酸エチル３Ｌを加えて溶解し、二層分離した有機層を乾固しない程度に濃縮して、濃縮物を得た。なお、得られた濃縮物については本工程で単離せず、そのまま第２´工程（ｂ）の出発原料として用いた（なお、この時点では収率を算出しなかった）。
【０１３０】
（第２´工程（ｂ））
第２´工程（ａ）で得られた濃縮物に水酸化ナトリウム３２６ｇ（３ｅｑ）、水４．３Ｌを加え８０℃で２時間加熱した。２時間後、室温まで降温させた後、トルエン１Ｌを加え二層分離した。次に水層に１０℃以下で濃塩酸８７０ｇ滴下投入し、生じた沈殿物を濾過、乾燥して５，６−インダンジカルボン酸４５５ｇを得た（第２´工程（ａ）及び第２´工程（ｂ）の両工程を通じて求めた収率は８１％であった）。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．９１（４Ｈ，ｔ），７．４９  （２Ｈ，ｓ）
【０１３２】
なお、上述のように、工業的には第２´工程（ａ）の生成物であるインダンジカルボン酸ジアルキルエステルを単離、精製することなく、第２´工程（ｂ）に移ればよいが、参考として、本実施例で合成した５，６−インダンジカルボン酸ジメチルエステルのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．９５（４Ｈ，ｔ），３．８８（６Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｓ）