(57)【要約】【課題】ＯＣＴ計測を用いて発汗ダイナミクスの解析を行い、交感神経に作用する薬剤の効果を簡便かつ高精度で定量評価できる薬効評価方法および装置を提供する。【解決手段】本発明に係る薬効評価方法は、被験者の手掌部に分布する特定のエクリン汗腺に関するＯＣＴ画像を解析することにより薬効を評価する方法であって、被験者に外部刺激を与えた時点からの精神性発汗の発汗量の時間変化を、被験者に薬剤を投与する前および薬剤投与から所定時間経過後にそれぞれ計測することによって、薬剤の効果を簡便かつ高精度で定量評価することができる。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の手掌部に分布する特定のエクリン汗腺に関するＯＣＴ画像を解析することにより薬効を評価する方法であって、
被験者に外部刺激を与えた時点からの精神性発汗の発汗量の時間変化を、被験者に薬剤を投与する前および薬剤投与から所定時間経過後にそれぞれ計測することを特徴とする薬効評価方法。
【請求項２】
外部刺激による精神性発汗の発汗量の時間変化を計測する際、汗腺の紋様パターンマッチングにより特定のエクリン汗腺を同定することを特徴とする請求項１記載の薬効評価方法。
【請求項３】
発汗量は、特定のエクリン汗腺内に存在する水分の信号強度の積算値に基づいて計測することを特徴とする請求項１記載の薬効評価方法。
【請求項４】
薬剤は、交感神経抑制剤を含む交感神経に作用する薬剤全般であることを特徴とする請求項１記載の薬効評価方法。
【請求項５】
外部刺激は、音刺激、暗算などの精神性負荷、手で棒を握る握力負荷、およびボールキャッチなどの運動負荷の少なくとも１つであることを特徴とする請求項１記載の薬効評価方法。
【請求項６】
被験者の手掌部に分布するエクリン汗腺に関するＯＣＴ画像を取得するためのＯＣＴ計測部と、
ＯＣＴ走査領域を含む汗腺画像を取得するための撮像素子と、
被験者の汗腺とＯＣＴ走査領域との相対位置を調整するための位置調整機構と、
撮像素子からの汗腺画像を用いて汗腺の紋様パターンマッチングを行って、位置調整機構を駆動して計測対象の汗腺を同定するための信号処理部とを備えることを特徴とする薬効評価装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被験者の手掌部に分布するエクリン汗腺のＯＣＴ画像を解析することにより薬効を評価する方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
交感神経を通じて、外部からの刺激によって誘発される発汗を精神性発汗という。この精神性発汗における発汗量および刺激に対する反応時間は、被験者の交感神経の興奮状態を敏感に反映する。本発明者は、ダイナミックＯＣＴ（Optical Coherent Tomography: 光コヒーレンストモグラフィ）を開発し、ヒト指汗腺の発汗現象を鮮明に観察する手法を提案している（特許文献１、非特許文献１）。さらに、交感神経を通じて、外部からの刺激によって誘発される発汗ダイナミクス（精神性発汗ダイナミクス）をＯＣＴを用いて定量的に解析する手法を提案している（非特許文献２〜４）。
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−２６７０３４号公報
【特許文献２】特開２００７−５４２５１号公報
【特許文献３】特開２００７−２２５３４９号公報
【非特許文献１】M. Ohmi, K. Nohara, Y. Ueda, T. Fuji, M. Haruna: Jpn. J. Appl. Phys., Vol. 44, no, 26, pp. L854-L856 (2005)
【非特許文献２】M. Ohmi, Y. Ueda, A. Yamada, M. Haruna: 3rd Asian and Pacific-Rim Symp. BioPhotonics (APBP), Proc, pp. 145-146, Cairns, Australia, July 2007
【非特許文献３】山田晃寛、谷川基務、三枝裕之、橋本沙世子、近江雅人、春名正光：日本光学会第６回生体医用光学研究会講演論文集５６〜５７頁、２００７年１１月
【非特許文献４】M. Haruna, M. Ohmi, Y. Ueda, A. Yamada, H, Saigusa: SPIE Biomed. Opt. Symp. (BiOS), Paper 6847-70, San Jose, USA, Jan. 2008
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来、薬剤の効果を評価するためには、多くの被験者に対して種々の条件下で薬剤を投与して多数の試験データを取得し、さらに統計的手法により有意差を判定している。このような既存の薬効評価法は、多くの労力、時間、費用を必要とするが、その評価は定量性に欠ける。
【０００５】
本発明の目的は、ＯＣＴ計測を用いて発汗ダイナミクスの解析を行い、交感神経に作用する薬剤の効果を簡便かつ高精度で定量評価できる薬効評価方法および装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的を達成するために、本発明に係る薬効評価方法は、被験者の手掌部に分布する特定のエクリン汗腺に関するＯＣＴ画像を解析することにより薬効を評価する方法であって、
被験者に外部刺激を与えた時点からの精神性発汗の発汗量の時間変化を、被験者に薬剤を投与する前および薬剤投与から所定時間経過後にそれぞれ計測することを特徴とする。
【０００７】
本発明において、外部刺激による精神性発汗の発汗量の時間変化を計測する際、汗腺の紋様パターンマッチングにより特定のエクリン汗腺を同定することが好ましい。
【０００８】
本発明において、発汗量は、特定のエクリン汗腺内に存在する水分の信号強度の積算値に基づいて計測することが好ましい。
【０００９】
本発明において、薬剤は、薬剤は、交感神経抑制剤を含む交感神経に作用する薬剤全般であることが好ましい。
【００１０】
本発明において、外部刺激は、音刺激、暗算などの精神性負荷、手で棒を握る握力負荷、およびボールキャッチなどの運動負荷の少なくとも１つであることが好ましい。
【００１１】
また本発明に係る薬効評価装置は、被験者の手掌部に分布するエクリン汗腺に関するＯＣＴ画像を取得するためのＯＣＴ計測部と、
ＯＣＴ走査領域を含む汗腺画像を取得するための撮像素子と、
被験者の汗腺とＯＣＴ走査領域との相対位置を調整するための位置調整機構と、
撮像素子からの汗腺画像を用いて汗腺の紋様パターンマッチングを行って、位置調整機構を駆動して計測対象の汗腺を同定するための信号処理部とを備えることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、ＯＣＴ計測を用いて発汗ダイナミクスの解析を行うことにより、薬剤の効果を簡便かつ高精度で定量評価することができる。そのため、従来の薬効評価方法と比べて信頼性の高いデータがより短時間で得られるため、薬効評価に必要な労力、時間、費用を大幅に削減できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
図１は、ＯＣＴ計測を用いた薬効評価装置の一例を示す構成図である。ＯＣＴ計測部１０は、低コヒーレンス光源を用いたマイケルソン干渉計として構成され、スーパールミネッセントダイオード(ＳＬＤ：Super-luminescent diode)光源１１と、単一モードの光ファイバカプラ１２と、光位相変調器１３，１６と、照射部１４と、参照光ミラー１７と、光検出器１８と、単一モードの光ファイバからなる光路Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ４などを備える。
【００１４】
ＳＬＤ光源１１は、例えば、中心波長が１．３μｍ、発振スペクトル幅が約５０ｎｍの低コヒーレンス光を発生する。ＳＬＤ光源１１からの光は、光路Ｌ１を通って光ファイバカプラ１２に到達する。光ファイバカプラ１２は、光路Ｌ１からの光を光路Ｌ２，Ｌ３に向けて所定の比率で分岐する。光路Ｌ２に分岐された光は、照射部１４へ到達する。
【００１５】
照射部１４は、集光用のレンズ、走査用のガルバノミラー５１などを備え、光路Ｌ２からの光を被験者の皮膚（例えば、指の掌面）に向けて照射する。皮膚の内部構造に応じて反射した信号光が、照射部１４に再び入射し、光路Ｌ２を逆行して光ファイバカプラ１２に戻る。
【００１６】
一方、光ファイバカプラ１２によって光路Ｌ３に分岐された光は、参照光ミラー１７で反射すると、光路Ｌ３を逆行して光ファイバカプラ１２に戻る。
【００１７】
光路Ｌ２の途中には光位相変調器１３が設けられ、光路Ｌ３の途中には光位相変調器１６が設けられ、タイムドメインＯＣＴ（ＴＤ―ＯＣＴ）光学系を構成している。光位相変調器１３，１６は、印加電圧に応じて光路長を変化させて、光の位相を変調する機能を有し、例えば、円筒状（例えば、外径５０ｍｍ、高さ４０ｍｍ）の圧電アクチュエータの外周に光ファイバを約２０ｍ巻回して構成される。圧電アクチュエータの両端には、ファンクションジェネレータ２５からの駆動電圧Ｖ１，Ｖ２が印加される。駆動電圧Ｖ１，Ｖ２は、例えば、最大値が＋２５０Ｖ、最小値が−２５０Ｖの三角波電圧で、互いに逆相の関係にある。従って、光位相変調器１３，１６は、互いに逆相で動作するプッシュプル方式で駆動される。光位相変調器１３，１６を±２５０Ｖの三角波電圧で駆動した場合、光軸方向（生体の深さ方向）の走査距離は約２．５ｍｍである。
【００１８】
光路Ｌ２，Ｌ３をそれぞれ逆行した光は、光ファイバカプラ１２で混合されて干渉光を発生する。干渉光は、光路Ｌ３を通って光検出器１８に到達する。光検出器１８は、例えば、インジウムガリウムヒ素（ＩｎＧａＡｓ）のＰＩＮダイオードで構成され、干渉光の強度に応じた電圧をヘテロダインビート信号として出力する。
【００１９】
光検出器１８からの信号は、増幅器２０を経由してフィルタ２１に入力される。フィルタ２１は、所要の周波数帯域の信号のみを透過するバンドパスフィルタとして構成され、ノイズを除去する機能を有する。フィルタ２１からの信号は、広帯域増幅器２２を経由してＡ／Ｄ変換器２３に入力される。Ａ／Ｄ変換器２３は、入力信号を、例えば、１２ビットのデジタル信号へ変換して、信号処理部５０へ出力する。
【００２０】
信号処理部５０は、例えば、パーソナルコンピュータで構成され、Ａ／Ｄ変換器２３からのデジタル信号を保存して各種の演算処理を実行するとともに、ファンクションジェネレータ２５の動作、照射部１４におけるガルバノミラーの動作、装置全体の動作などを制御する。
【００２１】
照射部１４には、ＯＣＴ光学系の光軸に介在するビームスプリッタ３０と、撮像素子３１とが設けられる。撮像素子３１は、例えば、ＣＣＤカメラで構成され、ＯＣＴ走査領域を含む汗腺画像を取得する。撮像素子３１からの映像信号は、画像モニター３２に送られ、スクリーン上に汗腺画像として表示されるとともに、フレームグラバー３３に保存される。保存された画像データは、必要に応じて信号処理部５０へ伝送される。
【００２２】
撮像素子３１が装着された照射部１４は、光学系の光軸方向の位置を調整するためのｚステージ４４と、光軸方向に垂直な方向の位置を調整するためのｘｙステージ４３に搭載されている。一方、照射部１４の下方には、被験者の指を保持するためのサンプルホルダ４７と、サンプルホルダ４７の光軸回り角度を調整するためのθステージ４６と、θステージ４６を戴置する固定台４８とが設置される。ｘｙステージ４３、ｚステージ４４およびθステージ４６は、ステージドライバー４２に電気接続されており、Ｄ／Ａ変換器４１を介して信号処理部５０によって制御される。
【００２３】
図２は、測定部位と薬効評価の測定プロトコールを示す説明図である。図２（ａ）に示すように、指の掌面には指紋と汗孔が分布しており、この汗孔に通ずる汗腺ダクトが表皮から真皮まで延びている。図２（ｂ）は、汗孔を通る断面に沿ったＯＣＴ画像であり、汗腺ダクト内に存在する水分の反射画像がスパイラル状に現れている。
【００２４】
本実施形態では、被験部位である指先汗腺のダイナミックＯＣＴ画像を取得している。図２（ｃ）に示すように、測定条件として、１枚のＯＣＴデータ取得時間は０．２秒、イメージサイズは１ｍｍ×１ｍｍ、フレーム間隔は１秒、約５分間（３００秒）連続的に汗腺のＯＣＴ画像を取得する。精神性発汗のストレスとして刺激音を聞かせ、皮膚交感神経に関わる発汗を促進し、ダイナミックＯＣＴで観察する。交感神経が正常である場合（薬剤投与前）、音刺激を与えると発汗が促され、ＯＣＴ画像上で汗腺の信号強度が大きく増大する。なお、音刺激の代わりに握力負荷を与えるようにしても構わない。
【００２５】
その後、被験者に交感神経抑制剤（βブロッカー）５〜１０ｍｇを１回経口投与する。そして、投与した時点から１時間経過毎に、同一汗腺のダイナミックＯＣＴを取得し、汗腺の活動状態（発汗量）を定量的に比較する。約５時間後まで（血中有効濃度に達する時間）測定を続ける。
【００２６】
指の先端部では、エクリン汗腺が４００〜６００個／ｃｍ２の密度で分布し、指紋の山に沿って並んでいる。薬効評価を行う際には、この汗腺の中から対象とする能動汗腺を特定し、同一汗腺についてダイナミックＯＣＴ測定を行うことが重要である。
【００２７】
図３は、同一汗腺のダイナミックＯＣＴ測定のフローチャートである。まずステップｓ１において、指先をサンプルホルダ４７に固定し、ステップｓ２で指紋部にある汗腺の表面像を撮像素子３１で撮影し、画像モニター３２に表示する。表示エリアは５×５ｍｍ２で、指紋の頂点部が中心になるように固定する。次にステップｓ３で被験者に握力負荷をかけて汗腺からの発汗を促す。初回測定時は、ステップｓ４に移行して、オペレータは握力負荷により汗の泊出する能動汗腺を特定する。次にステップｓ５でＯＣＴ走査範囲を画像モニター３２に表示した後、ステップｓ６において信号処理部５０の操作によりｘｙステージ４３およびθステージ４６を移動して、特定した能動汗腺を断層画像の走査ラインの中心部に位置決めする。
【００２８】
図４は、撮像素子３１で撮影した汗腺画像の一例を示すもので、指紋の溝（黒ライン）の間に紋様パターンが隆起しており、ここに多数のエクリン汗腺が分布している。図３のステップｓ７では、特定した能動汗腺を中心とした微小な矩形領域に表示された汗腺の紋様パターンを基準テンプレートとして採用し、信号処理部５０に保存する。このとき、後述するパターンマッチングの処理速度を向上させるためには、特徴的なパターン、例えば、紋様パターンが屈曲した部分を含む基準テンプレートが好ましい。
【００２９】
次にステップｓ８において、特定した能動汗腺のダイナミックＯＣＴ測定を行い、ステップｓ９で発汗量の定量評価を行う。１回目のＯＣＴ測定が完了すると、被験者は指をサンプルホルダ４７から外して、次の測定まで安静に待機する。
【００３０】
２回目以降の測定では、指の位置ずれを補正するために汗腺の紋様パターンマッチングを行って、１回目に測定した汗腺と同一の汗腺を測定対象に設定する手順が追加される。まずステップｓ１〜ｓ３では、１回目の測定と同様に、指先をサンプルホルダ４７に固定し、汗腺の表面像を撮像素子３１で撮影し、画像モニター３２に表示する。そして、被験者に握力負荷をかけて汗腺からの発汗を促す。
【００３１】
次にステップｓ１０に移行して、撮像素子３１で撮影した汗腺の紋様パターンを信号処理部５０に保存する。次にステップｓ１１で、信号処理部５０は、１回目の測定で保存した基準テンプレートを用いて汗腺の紋様パターンマッチングを行い、画像間相関を計算することにより指の位置ずれを算出する。次にステップｓ１２において、信号処理部５０は、算出したずれ量に基づいてｘｙステージ４３およびθステージ４６を移動することによって、１回目で測定した汗腺を断層画像の走査ラインの中心部に位置決めできる。
【００３２】
ステップｓ１３でＯＣＴ走査範囲を画像モニター３２に表示した後、ステップｓ８〜ｓ９に移行して、１回目の測定と同一の汗腺についてダイナミックＯＣＴ測定を行い、そして、発汗量の定量評価を行う。
【００３３】
図５は、精神性発汗ダイナミクスの解析による薬効評価の実験結果を示す。ＯＣＴ画像は、１ｍｍ×１ｍｍの断層画像であり、横方向が皮膚の深さ方向を示しており、縦に延びるライン状画像が皮膚表面に相当し、そこから汗腺ダクトがスパイラル状に延びている。汗腺ダクトの末端より下方には、コラーゲンの反射像が分布している。
【００３４】
皮膚組織の屈折率は約１．４であるのに対して、水の屈折率は１．３３であるため、光が皮膚の深さ方向に進行すると、両者の屈折率差による界面反射が生ずる。ＴＤ−ＯＣＴでは、信号光および参照光の位相変調によって深さ方向に沿った断層画像が得られる。汗腺の水分量が多くなると、信号強度もほぼ比例して増加することから、汗孔付近および汗腺ダクトの画像のみを抽出し、その信号強度を積分することにより、特定の汗腺における発汗量を正確に見積もることができる。
【００３５】
図５（ａ）は、薬剤服用前で安静状態の指先における能動汗腺の発汗量の時間変化を示すグラフである。縦軸は、汗腺ダクト内部の信号強度を積分した値を瞬時発汗量（リニア表示、任意単位）として示している。横軸は、経過時間（秒）を示す。被験者に音刺激を与えると、発汗が促され、信号強度が大きく増大する。発汗は１００〜１５０秒以上持続し、その後、発汗が減少し、約２００秒経過すると、安静状態と同様な状態に戻ることが判る。
【００３６】
図５（ｂ）は、薬剤服用後１時間経過した時点で測定した発汗量の時間変化を示すグラフである。交感神経抑制剤を服用すると、刺激に対する交感神経の活動が低下するため、精神性発汗が抑制される。従って、被験者に音刺激を与えても、能動汗腺の瞬時発汗量はほとんど変化せず、全体的に減少していることが判る。
【００３７】
図５（ｃ）は、薬剤服用後２時間経過した時点で測定した発汗量の時間変化を示すグラフである。図５（ｂ）と比較すると、音刺激に対する発汗量が僅かに増加していることが判る。
【００３８】
図５（ｄ）は、薬剤服用後４時間経過した時点で測定した発汗量の時間変化を示すグラフである。図５（ｃ）と比較すると、音刺激に対する発汗量がかなり増加しており、交感神経抑制剤の効果が低下しつつあることが判る。
【００３９】
図６は、汗腺内に滞留する発汗量の変化を示すグラフである。縦軸は、図５（ａ）〜（ｄ）の縦軸に示した瞬時発汗量を時間積分した積算値（リニア表示、任意単位）である。横軸は、薬剤服用からＯＣＴ測定までに経過した時間である。薬剤服用前は、交感神経の活動が活発であるため、汗腺内に滞留する発汗量は最大である。服用直後（約１５分後）は、薬効が徐々に効き始めている。服用後１時間では、薬効が充分に現れており、汗腺内に滞留する発汗量は最小である。服用後からの経過時間が増えるにつれて、汗腺内に滞留する発汗量も増加し、服用後６時間経過すると、服用前の状態にほぼ回復していることが判る。
【００４０】
従って、これらのデータを利用することによって、薬剤の投与量や性差、年齢差に対する薬効を評価することが可能になる。また、薬効評価という点では、個体差も考慮できることから、テーラーメード医療への応用が期待できる。
【００４１】
なお、以上の説明では、ＯＣＴ計測としてタイムドメイン(ＴＤ：Time domain)方式ＯＣＴ計測を用いた場合を例示したが、その他のＯＣＴ計測、例えば、フーリエドメイン(ＦＤ：Fourie domain)方式ＯＣＴや超高速光コムＯＣＴなどでも本発明は適用可能である。
【００４２】
また、被験者の測定部位として指の掌面を例示したが、その他の部位、例えば、手掌や手背、足底などでも本発明は適用可能である。
【００４３】
また、投与する薬剤として、交感神経抑制剤（例えば、βブロッカー）を例示したが、その他の薬剤、例えば、ストレス抑制剤や抗うつ剤、精神安定剤など、交感神経に作用する薬剤全般において本発明は適用可能である。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明は、薬剤の効果を簡便かつ高精度で評価できる点で、産業上極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】ＯＣＴ計測を用いた薬効評価装置の一例を示す構成図である。
【図２】測定部位と薬効評価の測定プロトコールを示す説明図である。
【図３】同一汗腺のダイナミックＯＣＴ測定のフローチャートである。
【図４】撮像素子で撮影した汗腺画像の一例を示す。
【図５】精神性発汗ダイナミクスの解析による薬効評価の実験結果を示す。
【図６】汗腺内に滞留する発汗量の変化を示すグラフである。
【符号の説明】
【００４６】
１０  ＯＣＴ計測部
１１  ＳＬＤ光源
１２  光ファイバカプラ
１３，１６  光位相変調器
１４  照射部
１７  参照光ミラー
１８  光検出器
２１  フィルタ
２３  Ａ／Ｄ変換器
２５  ファンクションジェネレータ
３１  撮像素子
３２  画像モニター
３３  フレームグラバー
４１  Ｄ／Ａ変換器
４２  ステージドライバー
４３  ｘｙステージ
４４  ｚステージ
４６  θステージ
５０  信号処理部
５１  ガルバノミラー
Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ４  光路
【図１】
2010054206.tif 000003
【図２】
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【図３】
2010054206.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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