(57)【要約】      （修正有）【課題】月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全などの治療薬として有用なバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬の提供。【解決手段】下記一般式１ｂで表される化合物。2010285442.tif 000503【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１ａで表される化合物または該化合物の互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物。
【化１】
2010285442.tif 000448
［式中、
Ｇは、下記一般式２ａ、３ａ、４ａ、５ａおよび６ａ：
【化２】
2010285442.tif 000449
から選択される基であり；
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
Ａ３およびＡ１２は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ８）−から独立に選択され；
Ａ４およびＡ１３は、Ｃ（Ｒ９）およびＮから独立に選択され；
Ａ５およびＡ１４は、Ｃ（Ｒ１０）およびＮから独立に選択され；
Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１およびＳから独立に選択され；
Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１およびＳから選択され；
Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構築される環は芳香族であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２および
【化３】
2010285442.tif 000450
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｆ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｆ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｇ−Ｒ１４から選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２から独立に選択され；
ただし、Ｇが３ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２である場合、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されており；
Ｇが４ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２であり、Ａ８がＮＨ、ＮＣＨ３またはＳである場合、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置でアルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ１５およびＺ−Ｒ１６から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、アルケニル−ＣＯ２−アルキル、アルケニル−アリール、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、０−アリール、−（ＣＨ２）ｉ−Ｒ１７、シクロプロピル−アリールおよびＯ−（ＣＨ２）ｉ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
Ｗは、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）ｊから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｋから選択され；
ａは、１および２から選択され；
ｂおよびｃは、０、１、２および３から独立に選択され；
ｄ、ｅおよびｆは、１および２から独立に選択され；
ｇ、ｈおよびｉは、１、２および３から独立に選択され；
ｊおよびｋは、１および２から独立に選択され；
ｍおよびｎは、０、１および２から独立に選択される。］
【請求項２】
Ｇが下記のものから選択される請求項１に記載の化合物。
【化４】
2010285442.tif 000451
【請求項３】
Ｇが下記のものから選択される請求項１に記載の化合物。
【化５】
2010285442.tif 000452
2010285442.tif 000453
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つが水素以外であり、好ましくはＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つがメチル、塩素およびフッ素から選択され、他のものが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＮＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｄが２であり、ｅが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１３がアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式１８ａに示すようにＲ２がＨであり、Ｒ４がピペリジンであり（ｄは２であり、ｅは２である。）、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【化６】
2010285442.tif 000454
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであり；または、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ１３はアルキルである。］
【請求項１１】
下記式１９ａに示したように、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、ｎが０であり、Ｒ４がピペリジンであり、ｄが２であり、ｅが２である請求項１に記載の化合物。
【化７】
2010285442.tif 000455
［式中、Ｇは一般式７ａ〜１７ａから選択され、Ｒ１３はアルキルである。］
【請求項１２】
下記式２０ａに示したようにＲ２がＨであり、ＷがＮＨである請求項１に記載の化合物。
【化８】
2010285442.tif 000456
［式中、Ｒ１がメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであるか、またはＲ１がＨであり、Ｒ３がメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｇは一般式７ａ〜１７ａから選択される。］
【請求項１３】
下記式２１ａに示したようにＲ２がＨであり、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）である請求項１に記載の化合物。
【化９】
2010285442.tif 000457
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであり；または、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４はアルキルである。］
【請求項１４】
下記式２２ａに示したように、ＸがＣ（＝Ｏ）である請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2010285442.tif 000458
［式中、Ｇは一般式７ａ〜１７ａから選択され、Ｒ４はアルキルである。］
【請求項１５】
下記式２３ａに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）である請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2010285442.tif 000459
［式中、Ｇは一般式９ａ、１０ａ、１５ａ、１６ａおよび１７ａから選択され；Ｒ１は、メチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４はアルキルである。］
【請求項１６】
下記式２４ａに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、Ｒ４がピペリジンであり、ｄが２であり、ｅが２であり、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2010285442.tif 000460
［式中、Ｇは一般式９ａ、１０ａ、１５ａ、１６ａおよび１７ａから選択され、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ１３はアルキルである。］
【請求項１７】
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−ベンジルアミド；
シクロブタンカルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
シクロブタンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
シクロブタンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
シクロペンタンカルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
シクロペンタンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
シクロペンタンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸２−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸３−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸３−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−イソブチルアミド；
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−イソブチルアミド；
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−イソブチルアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−ホルムアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−エチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−エチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−イソブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸２−フルオロ−４−（６−フルオロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；および
Ｎ−［４−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジル］−イソブチルアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
下記一般式１ｂで表される化合物または該化合物の互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物。
【化１３】
2010285442.tif 000461
［式中、
Ｇ１は、下記一般式２ｂ、３ｂ、４ｂおよび５ｂ：
【化１４】
2010285442.tif 000462
から選択される二環式もしくは三環式の縮合ピペリジンまたはアゼピン誘導体であり；
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｒ７）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ７）−から選択され；
Ａ４は、Ｃ（Ｒ８）およびＮから選択され；
Ａ５は、Ｃ（Ｒ９）およびＮから選択され；
Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ５およびＳから独立に選択され；
Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ５およびＳから選択され；
Ａ１２は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０）−および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１０）−から選択され；
Ａ１３は、Ｃ（Ｒ１１）およびＮから選択され；
Ａ１４は、Ｃ（Ｒ１２）およびＮから選択され；
Ｘ１は、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ６およびＹ−Ｒ１５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ１４から独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２から独立に選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）ｇから選択され；
ａは、１および２から選択され；
ｂは、１、２および３から選択され；
ｃは、１および２から選択され；
ｄは、０、１、２および３から選択され；
ｅは、１、２および３から選択され；
ｆは、１、２および３から選択され；
ｇは、１および２から選択され；
ただし、一般式２ｂおよび３ｂで表されるＡ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されており；
ただし、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構築された環は芳香族である。］
【請求項１９】
Ｇ１が下記のものから選択される請求項１８に記載の化合物。
【化１５】
2010285442.tif 000463
【請求項２０】
Ｇ１が、下記一般式６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ｂ、１０ｂ、１１ｂ、１２ｂ、１３ｂ、１４ｂ、１５ｂ、１６ｂおよび１７ｂから選択される請求項１９に記載の化合物。
【化１６】
2010285442.tif 000464
2010285442.tif 000465
【請求項２１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つが水素以外である請求項１８、１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つがメチル、塩素およびフッ素から選択され；他のものが水素である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１がＮＨである請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ａが１であり、ｂが２である請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がアルキルである請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４がアルキルである下記一般式１８ｂを有する請求項１８に記載の化合物。
【化１７】
2010285442.tif 000466
【請求項２７】
Ｒ１がメチル、塩素およびフッ素から選択される下記一般式１９ｂを有する請求項２０に記載の化合物。
【化１８】
2010285442.tif 000467
【請求項２８】
Ｒ４がアルキルである下記一般式２０ｂを有する請求項２０に記載の化合物。
【化１９】
2010285442.tif 000468
【請求項２９】
Ｒ１がメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４がアルキルである下記一般式２１ｂを有する請求項２０に記載の化合物。
【化２０】
2010285442.tif 000469
【請求項３０】
４−（２、２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−フルオロ−ベンジルアミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジルアミド；
４−イソブチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−イソブチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（６−フルオロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３、７−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド；および
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，５−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
下記一般式１ｃによる化合物または該化合物の互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物。
【化２１】
2010285442.tif 000470
［式中、
Ｇは、下記一般式２ｃ、３ｃ、４ｃおよび５ｃ：
【化２２】
2010285442.tif 000471
から選択される基であり；
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｒ３）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）−から選択され；
Ａ４は、Ｃ（Ｒ４）およびＮから選択され；
Ａ５は、Ｃ（Ｒ５）およびＮから選択され；
Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｃＲ６およびＳから独立に選択され；
Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）Ｃ−Ｒ６およびＳから選択され；
Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構築される環は芳香族であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキル−アリール、アルケニル−アリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７、
【化２３】
2010285442.tif 000472
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１０から選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ１１およびＹ−Ｒ１２から独立に選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、アルケニル−ＣＯ２−アルキル、アルケニル−アリール、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ１３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
Ｗは、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−ＯおよびＳ（＝Ｏ）ｍから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｎから選択され；
ｂは、１および２から選択され；
ｃおよびｄは、０、１、２および３から独立に選択され；
ｅは、０、１および２から選択され；
ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、１および２から独立に選択され；
ｊ、ｌおよびｌは、１、２および３から独立に選択され；
ｍおよびｎは、１および２から独立に選択される。］
【請求項３２】
Ｇが下記のものから選択される請求項３１に記載の化合物。
【化２４】
2010285442.tif 000473
【請求項３３】
Ｇが下記のものから選択される請求項３１に記載の化合物。
【化２５】
2010285442.tif 000474
2010285442.tif 000475
【請求項３４】
Ｒ８がアルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ９がアルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が下記のものから選択される請求項３１に記載の化合物。
【化２６】
2010285442.tif 000476
【請求項３７】
Ｒ１が下記のものから選択される請求項３６に記載の化合物。
【化２７】
2010285442.tif 000477
【請求項３８】
ＶがＮＨである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
ＷがＣ（＝Ｏ）である請求項３１に記載の化合物。
【請求項４０】
ａが１である請求項３１に記載の化合物。
【請求項４１】
下記式１６ｃに示したように、ＶがＮＨであり、ＷがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１である請求項３１に記載の化合物。
【化２８】
2010285442.tif 000478
［式中、
Ｒ１は一般式１２ｃ〜１５ｃから選択され、好ましくはＲ１は１４ｃおよび１５ｃから選択される。］
【請求項４２】
下記式１７ｃに示したように、ＶがＮＨであり、ＷがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１である請求項３１に記載の化合物。
【化２９】
2010285442.tif 000479
［式中、Ｇは一般式６ｃ〜１１ｃから選択される。］
【請求項４３】
下記式１８ｃに示した請求項３１に記載の化合物。
【化３０】
2010285442.tif 000480
［式中、Ｇは一般式６ｃ〜１１ｃから選択され、Ｒ１は一般式１２ｃ〜１５ｃから選択され；好ましくはＲ１は１４ｃおよび１５ｃから選択される。］
【請求項４４】
ＶがＮＨであり、ＷがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１である下記式１９ｃに示した請求項３１に記載の化合物。
【化３１】
2010285442.tif 000481
［式中、Ｇは一般式６ｃ〜１１ｃから選択され、Ｒ１は一般式１２ｃ〜１５ｃから選択され；好ましくはＲ１は１４ｃおよび１５ｃから選択される。］
【請求項４５】
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］アミド；
４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−イソブチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−イソブチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；および
シクロプロパンカルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
からなる群から選択される請求項３１に記載の化合物。
【請求項４６】
下記一般式１ｄの化合物または該化合物の互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物。
【化３２】
2010285442.tif 000482
［式中、
Ｇは、下記一般式２ｄ、３ｄ、４ｄ、５ｄおよび６ｄ：
【化３３】
2010285442.tif 000483
から選択される基であり；
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ８）−から選択され；
Ａ４は、Ｃ（Ｒ９）およびＮから選択され；
Ａ５は、Ｃ（Ｒ１０）およびＮから選択され；
Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｃＲ１１およびＳから独立に選択され；
Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１１およびＳから選択され；
Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構築される環が芳香族であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択され；
Ｒ４は、
【化３４】
2010285442.tif 000484
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリールおよび−（ＣＨ２）ｇ−アリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２から独立に選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｉ−Ｒ１８およびＺ−Ｒ１９から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ２０から独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）ｋ−Ｒ２１、ＣＨ（アルキル）（ＣＨ２）ｋ−Ｒ２１、ＣＨ（アルキル）ＣＯ−アリール、ＣＨ（ＣＯ２−アルキル）（ＣＨ２）ｋ−Ｒ２１、（ＣＨ２）ｋ−ＣＨ（アリール）−Ｒ２１、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いインダンおよび−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ２１から独立に選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、アルケニル−ＣＯ２−アルキル、アルケニル−アリール、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ２２、シクロプロピル−アリールおよびＯ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ２２から選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されていても良いピペリジン、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＨ２−アリールおよび
【化３５】
2010285442.tif 000485
から独立に選択されるか；
またはＲ２４およびＲ２５が一緒になって、縮合アリールもしくは置換されていても良いアリール環を形成しているか、または一緒になって縮合シクロヘキシル環を形成しているか；
またはＲ２５およびＲ２６が一緒になって、縮合アリールもしくは置換されていても良いアリール環を形成しているか、または一緒になって縮合シクロヘキシル環を形成しており；
Ｒ２７およびＲ２８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択され；
Ｕは、ＣＨ＝ＣＨ、ＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｖは、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）ｍから選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され；
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙは、ＣＨ−Ｒ２６、Ｃ＝Ｒ２６、（ＣＨ２）ｎ、Ｃ＝Ｏ、ＯおよびＳから選択され；
Ｚは、Ｃ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）ｐから選択され；
ａは、０、１、２および３から選択され；
ｂは、１および２から選択され；
ｃは、０、１、２および３から選択され；
ｄおよびｅは、１および２から独立に選択され；
ｆは、０および１から選択され；
ｇは、１および２から選択され；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｌは、１、２および３から独立に選択され；
ｍは、１および２から選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
ｐは、１および２から選択される。］
【請求項４７】
Ｇが下記のものから選択される請求項４６に記載の化合物。
【化３６】
2010285442.tif 000486
【請求項４８】
下記のものから選択される請求項４６に記載の化合物。
【化３７】
2010285442.tif 000487
【請求項４９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つが水素以外であり；好ましくはＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つがメチル、塩素またはフッ素であり、他のものが水素である請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１２がアルキルである請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４が、下記のものから選択される請求項４６に記載の化合物。
【化３８】
2010285442.tif 000488
【請求項５２】
Ｒ４が、下記のものから選択される請求項４６に記載の化合物。
【化３９】
2010285442.tif 000489
【請求項５３】
ＵがＯであり、ＶがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１である請求項４６に記載の化合物。
【請求項５４】
ＵがＣＨ２であり、ＶがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１および２から選択される請求項４６に記載の化合物。
【請求項５５】
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ａが１および２から選択される請求項４６に記載の化合物。
【請求項５６】
下記式１８ｄに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＵがＯであり、ＶがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１である請求項４６に記載の化合物。
【化４０】
2010285442.tif 000490
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４は、一般式１３ｄ、１５ｄおよび１６ｄから選択され；好ましくはＲ４は１６ｄである。］
【請求項５７】
下記式１９に示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＵがＣＨ２であり、ＶがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１である請求項４６に記載の化合物。
【化４１】
2010285442.tif 000491
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され；好ましくはＲ１はメチルであり；Ｒ４は、一般式１３ｄ、１５ｄおよび１６ｄから選択され；好ましくはＲ４は１６ｄである。］
【請求項５８】
下記式２０ｄに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＵがＯであり、ＶがＣＨ２である請求項４６に記載の化合物。
【化４２】
2010285442.tif 000492
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４は一般式１３ｄ〜１７ｄから選択され；好ましくはＲ４は一般式１６ｄおよび１７ｄから選択される。］
【請求項５９】
下記式２１ｄに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ａが２である請求項４６に記載の化合物。
【化４３】
2010285442.tif 000493
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４は一般式１３ｄ〜１７ｄから選択され；好ましくはＲ４は一般式１６ｄおよび１７ｄから選択される。］
【請求項６０】
下記式２２ｄに示したように、ＵがＯであり、ＶがＣＨ２である請求項４６に記載の化合物。
【化４４】
2010285442.tif 000494
［式中、Ｇは一般式７ｄ〜１２ｄから選択され；好ましくはＲ４は一般式１３ｄ〜１７ｄから選択され、より好ましくはＲ４は一般式１６ｄおよび１７ｄから選択される。］
【請求項６１】
下記式２３ｄに示したように、ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ａが２である請求項４６に記載の化合物。
【化４５】
2010285442.tif 000495
［式中、Ｇは一般式７ｄ〜１２ｄから選択され；好ましくはＲ４は一般式１３ｄ〜１７ｄから選択され、より好ましくはＲ４は一般式１６ｄ〜１７ｄから選択される。］
【請求項６２】
下記式２４ｄに示したように、ＵがＣＨ２であり、ＶがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１である請求項４６に記載の化合物。
【化４６】
2010285442.tif 000496
［式中、Ｇは一般式７ｄ〜１２ｄから選択され；好ましくはＲ４は一般式１３ｄ、１５ｄおよび１６ｄから選択され；より好ましくはＲ４は１６ｄである。］
【請求項６３】
下記式２５ｄに示したように、ＵがＯであり、ＶがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１である請求項４６に記載の化合物。
【化４７】
2010285442.tif 000497
［式中、Ｇは一般式７ｄ〜１２ｄから選択され；好ましくはＲ４は一般式１３ｄ、１５ｄおよび１６ｄから選択され；より好ましくはＲ４は１６ｄである。］
【請求項６４】
下記式２６ｄに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨである請求項４６に記載の化合物。
【化４８】
2010285442.tif 000498
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｇは一般式７ｄ〜１２ｄから選択される。］
【請求項６５】
下記式２７ｄに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＵがＯであり、ＶがＣＨ２である請求項４６に記載の化合物。
【化４９】
2010285442.tif 000499
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｇは一般式７ｄ〜１２ｄから選択され；好ましくはＲ４は一般式１３ｄ〜１７ｄから選択され；より好ましくはＲ４は１６ｄおよび１７ｄから選択される。］
【請求項６６】
下記式２８に示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ａが２である請求項４６に記載の化合物。
【化５０】
2010285442.tif 000500
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｇは一般式７ｄ〜１２ｄから選択され；好ましくはＲ４は一般式１３ｄ〜１７ｄから選択され；より好ましくはＲ４は１６ｄおよび１７ｄから選択される。］
【請求項６７】
下記式２９ｄに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＵがＣＨ２であり、ＶがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１である請求項４６に記載の化合物。
【化５１】
2010285442.tif 000501
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され；好ましくはＲ１はメチルであり；Ｇは一般式７ｄ〜１２ｄから選択され；好ましくはＲ４は一般式１３ｄ、１５ｄおよび１６ｄから選択され；より好ましくはＲ４は１６ｄである。］
【請求項６８】
下記式３０ｄに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＵがＯであり、ＶがＣ（＝Ｏ）であり、ａが１である請求項４６に記載の化合物。
【化５２】
2010285442.tif 000502
［式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｇは一般式７ｄ〜１２ｄから選択され；好ましくはＲ４は一般式１３ｄ、１５ｄおよび１６ｄから選択され；より好ましくはＲ４は１６である。］
【請求項６９】
（２−クロロ−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（２−クロロ−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（２−クロロ−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−｛３−メチル−４−［３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−メタノン；
（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−｛４−［３−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−メタノン；
（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−（３−メチル−４−｛３−［４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−メタノン；
（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（３−クロロ−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（３−クロロ−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−４−｛３−［４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（４−｛３−［４−（２−エチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−メタノン；
（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−メタノン；
（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−メタノン；
｛２−クロロ−４−［３−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
｛２−クロロ−４−［３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
｛３−フルオロ−４−［３−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
｛３−フルオロ−４−［３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
｛４−［３−（４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
｛４−［３−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
｛４−［３−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
｛４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン；
１−（４−ベンジルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−（４−シクロブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ブタン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−（４−シクロペンチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−（４−シクロペンチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−（４−シクロペンチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−（４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−（４−ヘキシルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−（４−イソブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−エタノン；
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−エタノン；
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ブタン−１−オン；
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン−１−オン；
１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−［４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−［４−（ベンジル−ブチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−［４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−［４−（イソブチルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−｛４−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−｛４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
１−｛４−［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−［４−（２−オキソ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−（４−フェネチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−｛４−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−［４−（フェネチルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；および
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
からなる群から選択される請求項４６に記載の化合物。
【請求項７０】
請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７１】
好ましくは錠剤、カプセルまたはサシェ剤として経口投与用に製剤された請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
月経困難症、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される状態の治療用である、請求項７０または７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
月経困難症、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される状態の治療用の医薬を製造する上での、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
処置を必要とする対象者に対して有効量の請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物を投与する段階を有する、月経困難症、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬活性を有する化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、レイノー病および月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）などのある種の生理障害の治療におけるバソプレッシンＶ１ａ拮抗薬の使用に関するものでもある。
【０００２】
ＥＰ特許出願第０４１０４０６２号および米国特許出願第６０／６０３５５７号（いずれも、２００４年８月２４日出願）から優先権が主張される。
【背景技術】
【０００３】
脳下垂体（neurophyseal）ホルモンであるバソプレッシン（ＶＰ）およびオキシトシン（ＯＴ）は、下垂体後葉によって分泌される環状ノナペプチド類である。
【０００４】
こでまでにＯＴ受容体で特性決定されているものは１種類しかないが、ＶＰ受容体は３種類知られている。これらは、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体と称される。
【０００５】
バソプレッシンは、血管で作用し、そこでは強力な血管収縮剤であり、さらには腎臓で作用して、そこでは水の再取り込みを促進することで抗利尿効果を生じる。
【０００６】
Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体、ならびにＯＴ受容体は、Ｇ−タンパク質結合受容体として知られる７種類の膜横断受容体のスーパーファミリーの構成員である。Ｖ１ａ受容体は、ホスホリパーゼＣ活性化および細胞内カルシウム可動化に介在する。受容体局在箇所には、血小板、血管、肝細胞、脳および子宮頸などがある。従って、Ｖ１ａ拮抗薬は、これら組織のいずれかまたは全てに対して効果を有する可能性がある。例えば、選択的Ｖ１ａ拮抗薬は、月経困難症、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全における臨床的有用性を有すると言われている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
月経困難症に関しては、月経時に月経困難症がある女性では、子宮筋の活動性が顕著に高くなることが提案されている。子宮収縮強化によって生じる子宮筋虚血によって月経痛が説明され得ることが提案されている。さらに、月経初日に、対照と比較して月経困難症女性の方が、バソプレッシンの血漿濃度が高く測定されている。
【０００８】
月経困難症のない健常女性において、リジン−バソプレッシンの静脈注入によって、子宮血流の低下、子宮収縮の増強および軽度ないし中等度の月経困難症様疼痛が生じており、これらの効果は選択的ヒトＶ１ａ受容体拮抗薬によって阻害されている（Bossmar, T. et al., BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY
(1997 Apr), 104(4), 471-7）。さらに、バソプレッシンが、用量依存的かつＶ１ａ介在的にヒト子宮動脈を収縮させることが知られている。
【０００９】
上記の証拠は、Ｖ１ａ拮抗薬が月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）の適切かつ効果的な治療法であることを示唆している。さらに別の証拠が、選択的Ｖ１ａ拮抗薬ＳＲ４９０５９に関して行われた臨床試験から得られている（″Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor
antagonist, in the prevention of dys-menorrhea″.
Brouard, R. et al., BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY (2000),
107(5), 614-619）。プラシーボを摂取した患者と比較して、疼痛に用量関連の低下があり、別の鎮痛薬摂取量に用量関連の低下があることが認められた。
【００１０】
２００３年２月２７日公開の国際特許出願ＷＯ０３／０１６３１６Ａ１には、オキシトシン作働薬であり、男性勃起不全の治療に有用であると謳われる多くの化合物が開示されている。Ｖ１ａ拮抗薬活性は報告されていない。２００４年８月２５日公開の欧州特許出願ＥＰ１４４９８４４Ａ１には、Ｖ１ａ拮抗薬であり、原発性月経困難症の治療に有用であると謳われる多くの化合物が開示されている。
【００１１】
Ｖ１ａ受容体に関連する状態の治療に関するニーズが存在する。さらに現在もなお、大体のＶ１ａ拮抗薬が必要とされている。簡単な合成および経口での利用可能性が、別の望まれる特徴である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１態様によれば、本発明は、化合物、好ましくはＶＰ拮抗薬、特にはＶ１ａ受容体の特異的拮抗薬およびそれらの製薬上許容される塩に関するものである。
【００１３】
別の態様によれば、本発明は、これら化合物を含む医薬組成物であって、特に月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）の治療において有用な組成物に関するものである。
【００１４】
別の態様によれば、本発明は、月経困難症の治療用の医薬組成物を製造する上での前記化合物の使用に関するものである。
【００１５】
さらに別の態様によれば、本発明は、上記化合物および組成物の医学的使用ならびにそれらの治療法における使用、ならびに上記化合物および組成物を用いる治療方法に関するものでもある。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
１態様において本発明は、下記一般式１ａで表される化合物またはそれの互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物に関するものである。
【００１７】
【化１】
2010285442.tif 000002
式中、
Ｇは、下記一般式２ａ、３ａ、４ａ、５ａおよび６ａ：
【００１８】
【化２】
2010285442.tif 000003
2010285442.tif 000004
から選択される基であり；
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
Ａ３およびＡ１２は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ８）−から独立に選択され；
Ａ４およびＡ１３は、Ｃ（Ｒ９）およびＮから独立に選択され；
Ａ５およびＡ１４は、Ｃ（Ｒ１０）およびＮから独立に選択され；
Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１およびＳから独立に選択され；
Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１およびＳから選択され；
Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構築される環は芳香族であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２および
【００１９】
【化３】
2010285442.tif 000005
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｆ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｆ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）ｇ−Ｒ１４から選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２から独立に選択され；
ただし、Ｇが３ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２である場合、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されており；
Ｇが４ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２であり、Ａ８がＮＨ、ＮＣＨ３またはＳである場合、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置でアルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ１５およびＺ−Ｒ１６から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、アルケニル−ＣＯ２−アルキル、アルケニル−アリール、ＣＮおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、０−アリール、−（ＣＨ２）ｉ−Ｒ１７、シクロプロピル−アリールおよびＯ−（ＣＨ２）ｉ−Ｒ１７から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
Ｗは、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）ｊから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｋから選択され；
ａは、１および２から選択され；
ｂおよびｃは、０、１、２および３から独立に選択され；
ｄ、ｅおよびｆは、１および２から独立に選択され；
ｇ、ｈおよびｉは、１、２および３から独立に選択され；
ｊおよびｋは、１および２から独立に選択され；
ｍおよびｎは、０、１および２から独立に選択される。
【００２０】
１態様によれば、Ｒ１６はさらに、Ｏ−アルキルおよびＯ−アルケニルから選択されても良く；Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏとは異なる。
【００２１】
請求項１の式１ａの化合物には、下記の制約があると思われる。Ｇが３ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２である場合、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されている。Ｇが４ａであり、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１２であり、Ａ８がＮＨ、ＮＣＨ３またはＳである場合、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されている。Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その環は６員環である。従って、それは−Ｃ（Ｒ）＝および−Ｎ＝型の原子のみを有することができる。従って、Ａ７およびＡ１１はいずれもＣでなければならず、Ａ８およびＡ９はＣＨまたはＮでなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、その環は５員環である。この場合、環中の原子のうちの１個および１個のみがＳおよびＳまたはトリゴナル（trigonal）窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、３つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの２個は、５員環における窒素原子に直接隣接するものである。第３の原子は、水素、炭素または５員間に連結された他の原子である。従って結果的に、Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−以外である場合、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のうちの一つ（一つのみ）がＳまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の選択については、下記の制約がある。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一つがＮである。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちで、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１またはＳであることができるのは１個以下である。Ａ７およびＡ１１は両方同時にＮであることはできない。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１１またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１のいずれもＮであることはできない。
【００２２】
本発明の態様によれば、本発明の別のおよび好ましい実施形態は、説明および特許請求の範囲で下記に記載の通りである。
【００２３】
「アルキル」という用語は、下記のものを有する飽和炭化水素残基を含む。
【００２４】
−１０以下の原子（Ｃ１〜Ｃ１０）の直鎖基。そのようなアルキル基の例には、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピルおよびＣ４−ｎ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
−３〜１０個の原子（Ｃ３〜Ｃ１０）の分岐基。そのようなアルキル基の例には、Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣ５−ネオ−ペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
−３〜８個の原子の（Ｃ３〜Ｃ８）環状基。そのような基の例には、Ｃ３−シクロプロピル、Ｃ４−シクロブチル、Ｃ５−シクロペンチルおよびＣ６−シクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
−直鎖、分岐および環状基の組み合わせ。そのような基の例には、
【００２８】
【化４】
2010285442.tif 000006
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を表すのに用いられる。
【００３０】
「アルケニル」という用語は、下記のものなどのモノ不飽和炭化水素残基を含む。
【００３１】
−２〜６個の原子（Ｃ２〜Ｃ６）を有する直鎖基。そのようなアルケニル基例には、Ｃ２−ビニル、Ｃ３−１−プロペニル、Ｃ３−アリルおよびＣ４−２−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
−３〜８個の原子（Ｃ３〜Ｃ８）の分岐基。そのようなアルケニル基の例には、Ｃ４−２−メチル−２−プロペニルおよびＣ６−２，３−ジメチル−２−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
−３〜８個の原子（Ｃ３〜Ｃ８）の環状基。そのような基の例には、Ｃ５−３−シクロペンテニルおよびＣ６−１−シクロヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「アリール」という用語は、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良いナフチルを含む。そのようなアリール基の例には、フェニル、２−トリル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２、５−ジフルオロフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、置換されていても良い複素環を含む。そのようなヘテロアリール基には、ピリジル、２−クロロピリジル、４−メチルピリジル、チエニル、３−クロロチエニル、２，３−ジメチルチオフェニル、フリル、２−メチルフリル、ピロール、Ｎ−メチルピロール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾールおよびトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「アシル」という用語は、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）を示し、ＲはＨ、炭素原子７個以下の飽和もしくは不飽和炭化水素部分または置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジルもしくは置換されていても良いチエニル基である。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルおよびニコチノイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本発明のある種の化合物は、酸または塩基と塩を形成することができる。例えば、１以上塩基性窒素原子を有する化合物は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クエン酸および安息香酸などの鉱酸および有機酸と付加塩を形成することができる。酸性基を有する化合物は、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、トリエチルアンモニウム塩およびテトラエチルアンモニウム塩などがある。さらに、酸性基と塩基性基の両方を有する化合物は、分子内塩（両性イオン）を形成することができる。これらの塩が製薬上許容される限りにおいては、それらは本発明の範囲に包含される。
【００３８】
本発明の範囲に包含されるある種の化合物は、互変異体として存在し得る。例えば、Ｇ１が一般式４ａ（４ｂ、４ｃ、４ｄ）であり、Ｘ２がＮＨである場合、得られたイミダゾールは、一般式５ａ（５ｂ、５ｃ、５ｄ）としてのＧ１およびＮＨとしてのＸ２によって規定されるそれの互変異体として存在し得る。そのような互変異体はいずれも、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【００３９】
本発明による化合物は、１以上の立体中心（「不斉炭素原子」）を有していても良いことから、光学異性を示す可能性がある。本発明の範囲には、単独の異性体、混合物およびラセミ体などの、本発明による化合物の全てのエピマー、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【００４０】
１態様によれば、Ｇは下記のものから選択されることが好ましい。
【００４１】
【化５】
2010285442.tif 000007
【００４２】
１態様によれば、Ｇは下記のものから選択されることがさらに好ましい。
【００４３】
【化６】
2010285442.tif 000008
2010285442.tif 000009
【００４４】
１態様によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つが水素以外であること、好ましくはＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つがメチル、塩素およびフッ素から選択され、他のものが水素であることが好ましい。
【００４５】
異なる態様によれば、ＷがＮＨであり；Ｒ４がアルキルであり；ｄが２であり、ｅが２であり；Ｒ１３がアルキルであり；および／またはｎが０であることが好ましい。
【００４６】
１態様によれば、下記式１８ａに示すようにＲ２がＨであり、Ｒ４がピペリジンであり（ｄは２であり、ｅは２である。）、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、ｎが０であることが好ましい。
【００４７】
【化７】
2010285442.tif 000010
式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであり；または、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ１３はアルキルである。
【００４８】
１態様によれば、下記式１９ａに示したように、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、ｎが０であり、Ｒ４がピペリジンであり、ｄが２であり、ｅが２であることが好ましい。
【００４９】
【化８】
2010285442.tif 000011
式中、Ｇは一般式７ａ〜１７ａから選択され、Ｒ１３はアルキルである。
【００５０】
１態様によれば、下記式２０ａに示したようにＲ２がＨであり、ＷがＮＨであることが好ましい。
【００５１】
【化９】
2010285442.tif 000012
式中、Ｒ１がメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであるか、またはＲ１がＨであり、Ｒ３がメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｇは一般式７ａ〜１７ａから選択される。
【００５２】
１態様によれば、下記式２１ａに示したようにＲ２がＨであり、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であることが好ましい。
【００５３】
【化１０】
2010285442.tif 000013
式中、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ３はＨであり；または、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はメチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４はアルキルである。
【００５４】
１態様によれば、下記式２２ａに示したように、ＸがＣ（＝Ｏ）であることが好ましい。
【００５５】
【化１１】
2010285442.tif 000014
式中、Ｇは一般式７ａ〜１７ａから選択され、Ｒ４はアルキルである。
【００５６】
１態様によれば、下記式２３ａに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であることが好ましい。
【００５７】
【化１２】
2010285442.tif 000015
式中、Ｇは一般式９ａ、１０ａ、１５ａ、１６ａおよび１７ａから選択され；Ｒ１は、メチル、塩素およびフッ素から選択され；Ｒ４はアルキルである。
【００５８】
１態様によれば、下記式２４ａに示したように、Ｒ２およびＲ３がいずれもＨであり、Ｒ４がピペリジンであり、ｄが２であり、ｅが２であり、ＷがＮＨであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、ｎが０であることが好ましい。
【００５９】
【化１３】
2010285442.tif 000016
式中、Ｇは一般式９ａ、１０ａ、１５ａ、１６ａおよび１７ａから選択され、Ｒ１はメチル、塩素およびフッ素から選択され、Ｒ１３はアルキルである。
【００６０】
１態様によれば、特に好ましい化合物は請求項１７に提供されている。
【００６１】
本発明の１態様によれば、それは請求項１８の化合物の関係する。１態様によれば、一般式２ｂおよび３ｂによるＡ３、Ａ４およびＡ５を有する環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２によって置換されている。
【００６２】
請求項１８の式１ｂの化合物には、下記の制約があるように思われる。Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その環は６員環である。従って、それは−Ｃ（Ｒ）＝および−Ｎ＝型の原子のみを有することができる。従って、Ａ７およびＡ１１はいずれもＣでなければならず、Ａ８およびＡ９はＣＨまたはＮでなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、その環は５員環である。この場合、環中の原子のうちの１個および１個のみがＳおよびＳまたはトリゴナル窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、３つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの２個は、５員環における窒素原子に直接隣接するものである。第３の原子は、水素、炭素または５員間に連結された他の原子である。従って結果的に、Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−以外である場合、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のうちの一つおよび一つのみがＳまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の選択については、下記の制約がある。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ５またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一つがＮである。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちで、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ５またはＳであることができるのは１個以下である。Ａ７およびＡ１１は両方同時にＮであることはできない。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ５またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１のいずれもＮであることはできない。
【００６３】
１態様によれば、特に好ましい化合物は請求項３０に提供されている。
【００６４】
本発明の１態様によれば、それは請求項３１の化合物の関係する。請求項３１の式１ｃの化合物には、下記の制約があるように思われる。Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その環は６員環である。従って、それは−Ｃ（Ｒ）＝および−Ｎ＝型の原子のみを有することができる。従って、Ａ７およびＡ１１はいずれもＣでなければならず、Ａ８およびＡ９はＣＨまたはＮでなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、その環は５員環である。この場合、環中の原子のうちの１個および１個のみがＳおよびＳまたはトリゴナル窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、３つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの２個は、５員環における窒素原子に直接隣接するものである。第３の原子は、水素、炭素または５員間に連結された他の原子である。従って結果的に、Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−以外である場合、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のうちの一つおよび一つのみがＳまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の選択については、下記の制約がある。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ６またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一つがＮである。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちで、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ６またはＳであることができるのは１個以下である。Ａ７およびＡ１１は両方同時にＮであることはできない。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ６またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１のいずれもＮであることはできない。
【００６５】
１態様によれば、特に好ましい化合物は請求項４５に提供されている。
【００６６】
本発明の１態様によれば、それは請求項４６の化合物の関係する。請求項４６の式１ｄの化合物には、下記の制約があるように思われる。Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その環は６員環である。従って、それは−Ｃ（Ｒ）＝および−Ｎ＝型の原子のみを有することができる。従って、Ａ７およびＡ１１はいずれもＣでなければならず、Ａ８およびＡ９はＣＨまたはＮでなければならない。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、その環は５員環である。この場合、環中の原子のうちの１個および１個のみがＳおよびＳまたはトリゴナル窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、３つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの２個は、５員環における窒素原子に直接隣接するものである。第３の原子は、水素、炭素または５員間に連結された他の原子である。従って結果的に、Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−以外である場合、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のうちの一つおよび一つのみがＳまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の選択については、下記の制約がある。Ａ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−ではない場合、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１１またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一つがＮである。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちで、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１１またはＳであることができるのは１個以下である。Ａ７およびＡ１１は両方同時にＮであることはできない。Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｃ−Ｒ１１またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１のいずれもＮであることはできない。
【００６７】
１態様によれば、特に好ましい化合物は請求項６９に提供されている。
【００６８】
本発明の特に好ましい化合物は、高活性のＶ１ａ拮抗薬である。
【００６９】
１態様によれば、下記に挙げた化合物のうちの少なくとも一つは本発明に含まれない。すなわち、ＵＳ６５８３１４１の請求項１および実施例２８６の（３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジルカルバモイル）−フェニル］−アミド）；ＷＯ０２／０４４０３の実施例５および６である（Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−フェニルメチル］−３−（４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニルアミノ）安息香酸アミドおよびＮ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−フェニルメチル］−３−（ビフェニル−２−カルボニルアミノ）安息香酸アミド）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、ｖｏｌ．１８、ｎｏ．６、１９８２の要約、ｐ．１１１５〜１１１９（ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド）；ＷＯ０１／２９００５のｐ．３、１．１６〜ｐ．４、１．１１、実施例１〜４、１１および１４〜１９；ＷＯ０２／００６２６のｐ．３、１．９〜ｐ．５、１．２３、実施例１１、２８〜３１、３８および７１〜７７；およびＷＯ０３／０１６３１６のｐ．３、１．１〜ｐ．４、１．１７、実施例１２〜１８である。
【００７０】
１態様によれば本発明は、活性薬剤として本発明による化合物を含む医薬組成物に関するものである。本発明はさらに、Ｖ１ａ拮抗薬として使用される本発明による化合物を組み込んだ医薬組成物であって、月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全の治療などの医学的適応症に特に有用な組成物に関するものでもある。
【００７１】
使用される賦形剤は、製剤の所期の性質によって決まるものであり、その性質は所期の投与経路によって決まる。投与は、経口、経粘膜（舌下、口腔、腹腔内、膣および直腸など）、経皮または注射（皮下注射、筋肉注射および静脈注射など）であることができる。経口投与が一般に好ましい。経口投与の場合、製剤は錠剤、カプセルまたはサシェ剤であることができる。他の製剤には、乾燥粉末、液剤、懸濁液、坐剤などがある。
【００７２】
１態様によれば本発明は、月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される疾患の治療用の医薬を製造する上での本発明の化合物の使用に関するものである。
【００７３】
本発明による化合物は、いくつかの疾患、障害および状態の治療において有用となり得る。本明細書で使用される「治療」という用語は、疾患、障害もしくは状態を治癒または改善するための処置と、疾患、障害もしくは状態の発症を予防するための処置の両方に関するものである。治療は、急性的にまたは慢性的に行うことができる。治療を受けるヒトまたは動物、すなわち患者は、本発明による治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物であることができる。
【００７４】
本発明の組成物の投与は通常、医師の管理下で行う。医師は、患者の身体的状態および治療目的を考慮して、投与される組成物の量および投与計画を決定する。
【００７５】
本発明の別の態様は、上記疾患、障害または状態を治療する方法に関するものである。本発明の方法によれば、治療上有効量の上記化合物または医薬組成物を、その治療を必要とする患者に投与する。本発明の異なる態様によれば、本発明は、月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される障害の治療方法に関するものである。
【００７６】
「治療上有効量」という用語は、所望の治療効果を生じる量に関するものである。治療上有効量は、全ての適切な要素を考慮して、担当医が決定するものである。通常、単一両方は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇの本発明による活性化合物を含む。その用量は、単回または繰り返しで投与することができる。繰り返し投与する場合、それは１日１回、２回もしくは３回などの定期的間隔で、または治療対象の状態に従って必要に応じて投与することができる。
【００７７】
本発明による医薬組成物は、当業界で公知のいかなる形態でも提供することができる。例えば、製剤は、錠剤、カプセル、坐剤、クリーム、液剤もしくは懸濁液または粘着性貼付剤などのより複雑な形態で提供することができる。製剤は通常、希釈剤、増量剤、結合剤、分散剤、溶媒、保存剤、香味剤などの１以上の賦形剤を含む。製剤はさらに、１以上の別の薬理活性化学種を含むこともできる。好ましくは製剤は、そのような別の活性薬剤を含まない。
【００７８】
治療薬として用いる場合、本発明の組成物は、当業界で公知の適切な経路によって投与することができる。例えばそれらは、経口、口腔、舌下、直腸、膣内、経鼻、肺または経皮の経路によって投与することができる。あるいはそれらは、静脈注射、皮下注射および筋肉注射などの注射によって投与することができる。
【００７９】
本発明の化合物は、標準的な化学的手法を用いて製造することができる。それらについては、ＷＯ０３／０１６３１６Ａ１、１２〜１７頁（Hudson, P. J. et al., ″Diazacycloalkanes as
Oxytocin Agonists″）に詳細に記載されている。
【００８０】
下記の実施例は、本発明を実施可能とするが、本発明を限定するものと見なすべきではない。
【実施例】
【００８１】
下記の略称を用いる。
【００８２】
ＡＩＢＮ：２，２′−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃ：カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
Ｂｕ：ブチル−アルキル残基はさらに、ｎ（ノルマル、すなわち未分岐）、ｉ（イソ）およびｔ（ターシャリー）と記述することができる。
【００８３】
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈ：時間
Ｍｅ：メチル
Ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量スペクトラム
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトラム−ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限り、周波数２７０ＭＨｚでＣＤＣｌ３中にて記録した。
【００８４】
ＯＶＡ：オルニチンバソトシン類縁体
ｐｅｔ．：沸点範囲６０〜８０℃の石油エーテル
エーテル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｎ：ペンチル
Ｐｒ：プロピル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｏｓ：トルエン−４−スルホニル
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド（Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩。
【００８５】
実施例Ｅ１〜Ｅ１２５には、本発明の中間体および化合物の合成について記載している。実施例Ａは、無傷細胞に対するＡＶＰ刺激の細胞での結果を阻害する能力に基づいて化合物のアッセイを行うことができる方法について説明している。実施例Ｂには、本発明による化合物を含む経口投与用の錠剤について説明している。
【００８６】
（実施例Ｅ１）
６−クロロ−３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ１．１
５−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、７．２８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２１．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液に０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（２２．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた深紫色溶液を室温で１８時間攪拌し、氷冷した１Ｎ塩酸に投入した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；６０％石油エーテル：４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２７．５ｇ、６２％）。
【００８７】
実施例Ｅ１．２
５−（２−アミノ−４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
亜鉛粉末（２６．１７ｇ、４００ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１．１からの５−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２６．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（１０：１，３３０ｍＬ）懸濁液に室温で加えた。その後の発熱反応が終わった後、得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌してから、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；６５％ＥｔＯＡｃ：３５％石油エーテルから８０％ＥｔＯＡｃ：２０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（１８．４１ｇ、７８．０％）。
【００８８】
実施例Ｅ１．３
６−クロロ−３−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
ナトリウム（メチルスルフィニル）メタニド（５３．４ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、２．１４ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）および脱水ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）から、溶液が認められるまで６５℃で加熱することで製造した。それに、実施例Ｅ１．２からの５−（２−アミノ−４−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．０２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を加え、攪拌を６５℃で３０分間続けた。混合物を氷（２００ｍＬ）に投入し、得られた固体を回収し、メタノール／ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（５．５６ｇ、７３．３％）。
【００８９】
実施例Ｅ１．４
６−クロロ−３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ１．３からの６−クロロ−３−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（５．５６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に０℃で、水素化リチウムアルミニウム（４．２４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１８時間加熱還流し、放冷して室温とした。追加量の水素化リチウムアルミニウム（４．２４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。混合物を冷却して０℃とし、３５％アンモニア溶液（１０ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：５％メタノール：塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（３．８８ｇ、７４％）。
【００９０】
（実施例Ｅ２）
３，６−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ２．１
１−メチル−５−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、７．２８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２１．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液に０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌してから、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（２０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた深紫色溶液を室温で１８時間攪拌し、氷冷した１Ｎ塩酸に投入した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；６０％石油エーテル：４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２８．００ｇ、６１％）。
【００９１】
実施例Ｅ２．２
５−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
塩化スズ（ＩＩ）（８６．６５ｇ、４５７．０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２．１からの１−メチル−５−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２８．００ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に加え、混合物を３日間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に取り、冷却して０℃とした。３５％アンモニア溶液を加えてｐＨ１４とし、混合物を１５分間攪拌してから、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過した。濾液を２Ｍ  ＮＨ３およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；６％メタノール：９４％塩化メチレンから１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１２．８ｇ、５２％）。
【００９２】
実施例Ｅ２．３
３，６−ジメチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
ナトリウム（メチルスルフィニル）メタニド（２２．７ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、９１２ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および脱水ジメチルスルホキシド（５．５ｍＬ）から、溶液が認められるまで６５℃で加熱することで製造した。これに、実施例Ｅ２．２からの５−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．５６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を加え、攪拌を６５℃で３０分間続けた。混合物を氷（２００ｍＬ）に投入し、得られた固体を回収し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１．１２ｇ、３８％）。
【００９３】
実施例Ｅ２．４
３，６−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ２．３からの３，６−ジメチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（２．３５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１．５６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１８時間加熱還流し、放冷して室温とした。追加の水素化リチウムアルミニウム（７８１ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。混合物を冷却して０℃とし、３５％アンモニア溶液（１０ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１．６０ｇ、７２％）。
【００９４】
実施例Ｅ２ａ〜ｇについては、ＷＯ０３／０１６３１６Ａ１、（ハドソン（Hudson,P.）ら「オキシトシン作働薬としてのジアザシクロアルカン類」）、２６〜３１頁に記載されている。
【００９５】
実施例Ｅ２ｈ
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ２ｈ．１
４−シアノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ２ｄからの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中混合物を、２時間加熱還流し、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（２５ｍＬ）に再度溶かした。メタノール（１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．６ｇ、１００％）。
【００９６】
実施例Ｅ２ｈ．２
４−アミノメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ２ｈ．１からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を０℃としたものを、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（５．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ、９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を９０分間攪拌してから、濃ＮＨ３（５ｍＬ）を滴下した。混合物を３０分間かけて昇温させて室温とし、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：１０％メタノール：８９％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（６７０ｍｇ、３７％）。
【００９７】
実施例Ｅ２ｈ．３
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２ｈ．２からの４−アミノメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル（６７０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに再度溶かし、０．３Ｎ  ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．０４ｇ、１００％）。
【００９８】
実施例Ｅ２ｈ．４
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ２ｈ．３からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、１Ｎ  ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８００ｍｇ、８１％）。
【００９９】
（実施例Ｅ３）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ−安息香酸
実施例Ｅ３．１
３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルエステル
塩化チオニル（９．６２ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノール（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に取り、１８時間攪拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱水し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（４．５ｇ、８３％）。
【０１００】
実施例Ｅ３．２
４−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３．１からの３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルエステル（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１５０ｍＬ）に溶かした。ＡＩＢＮ（４５７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（５．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。混合物を放冷し、追加のＡＩＢＮ（４５７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（５．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５６時間加熱還流した。混合物を放冷し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％ＥｔＯＡｃ：９０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（２．７ｇ、４１％）。
【０１０１】
実施例Ｅ３．３
４−アジドメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
アジ化ナトリウム（６０９ｍｇ）を、実施例Ｅ３．２からの４−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される無色油状物を得た（１．８ｇ、１００％）。
【０１０２】
実施例Ｅ３．４
４−アミノメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
１０％パラジウム／炭素を含む実施例Ｅ３．３からの４−アジドメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（２．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を脱気したものに、水素を２時間流した。反応混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される無色油状物を得た（１．５１ｇ、８３％）。
【０１０３】
実施例Ｅ３．５
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３．４からの４−アミノメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％ＥｔＯＡｃ：９０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１．４ｇ、６０％）。
【０１０４】
実施例Ｅ３．６
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸
実施例Ｅ３．５からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（６４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＫＨＳＯ４、水およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定されるを得た（６０８ｍｇ、１００％）。
【０１０５】
（実施例Ｅ４）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩
実施例Ｅ４．１
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ｂｏｃ−ピペラジン（８．１９ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（９９：１、体積比、１００ｍＬ）溶液に、３，３−ジメチルブチルアルデヒド（４．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（３．２７ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（９．１ｇ、８４％）。
【０１０６】
実施例Ｅ４．２
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩
実施例Ｅ４．１からの４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、得られた固体をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩を得た（７．４ｇ、９０％）。
【０１０７】
（実施例Ｅ５）
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５．１
２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
アントラニル酸メチル（１１０ｇ、０．７３ｍｏｌ）を塩化メチレン（１リットル）に０℃で溶かし、トリエチルアミン（１１５ｍＬ、０．８ｍｏｌ）を加えた。トシルクロライド（１３３ｇ、０．７４５ｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で６４時間攪拌した。混合物を減圧下に減量した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、有機層を５％ＫＨＣＯ３（水溶液）溶液、１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た（１８１ｇ、８１％）。
【０１０８】
実施例Ｅ５．２
２−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ５．１からの２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１００ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１２５ｇ）および４−ブロモブタン酸エチル（６０ｇ）を加え、混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に減量した。残留物を、クロロホルムと１Ｍ  ＨＣｌ溶液との間で分配した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、真空乾燥機で６０℃にて３時間乾燥させて、標題化合物を得た（９８．６ｇ、７２％）。
【０１０９】
実施例Ｅ５．３
５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルおよび５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例Ｅ５．２からの２−［３−エトキシカルボニル−プロピル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（９８．６ｇ、０．２３５ｍｏｌ）を温トルエン（６００ｍＬ）に取り、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（４０ｇ）のトルエン（１リットル）中混合物をディーン−スターク条件下にて還流させたものに滴下した。混合物をディーン−スターク条件下にてさらに１時間加熱還流し、冷却して室温とした。それをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈澱させ、真空乾燥機で乾燥させて、５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルおよび５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルの混合物を得た（５３．５ｇ）。
【０１１０】
実施例Ｅ５．４
１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
実施例Ｅ５．３からの５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルおよび５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルの混合物を、エタノール（１００ｍＬ）、酢酸（３００ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中で１８時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、水（８００ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物をメタノールから２回結晶化させて、標題化合物を得た（４４ｇ、２段階で６０％）。
【０１１１】
実施例Ｅ５．５
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
ポリリン酸（２５ｇ）を、それが攪拌できるまで窒素下に１００℃で加熱した。実施例Ｅ５．４からの１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（２．６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。それを氷に投入し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とした。水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．０５ｇ、７９％）。
【０１１２】
実施例Ｅ５．６
１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
実施例Ｅ５．５からの１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（４８０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ）の混合物に溶かした。ベンゾイルクロライド（０．４６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に減量した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ  ＫＨＳＯ４（水溶液）、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４４０ｍｇ、５６％）。
【０１１３】
実施例Ｅ５．７
１−ベンゾイル−４−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
実施例Ｅ５．６からの１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（５４．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および臭素（１１．１ｍＬ、２１４．７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．０リットル）に溶かした。トリエチルアミン（３０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、反応混合物を４時間加熱還流した。追加の臭素（１．１ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに４時間加熱還流した。追加の臭素（１．１ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物をさらに４時間加熱還流した。冷却して室温としてから、反応溶液を５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、水相を水（６００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、シリカ層（溶離液；ＣＨ２Ｃｌ２）で濾過し、減圧下に減量して、標題化合物を得て（７３．６ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１１４】
実施例Ｅ５．８
６−ベンゾイル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５．７からの１−ベンゾイル−４−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（６７．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（９２．７ｇ、９８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３６．０ｇ、９８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０リットル）に懸濁させ、窒素下に１７時間加熱還流した。追加のアセトアミジン塩酸塩（１８．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに６時間加熱還流した。追加のアセトアミジン塩酸塩（１８．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物をさらに６時間加熱還流した。冷却して室温としてから、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（１．４リットル）に取り、水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４５％ＥｔＯＡｃ：４５％アセトニトリル：１０％メタノール）によって精製して、標題化合物（２６．７ｇ、３４％）および６−ベンゾイル−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３．３ｇ、４％）を得た。
【０１１５】
実施例Ｅ５．９
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５．８からの６−ベンゾイル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、６Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に溶かし、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に減量した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に減量して、標題化合物を得た（６９ｍｇ、６６％）。
【０１１６】
（実施例Ｅ５ａ）
１−ベンジル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５ａ．１
（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−フェニル−メタノン
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、９０５ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れ、冷却して０℃とした。実施例Ｅ５．８からの６−ベンゾイル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（４．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間室温で攪拌した。臭化ベンジル（２．３１ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．３４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５．７３ｇ、９０％）。
【０１１７】
実施例Ｅ５ａ．２
１−ベンジル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５ａ．１からの（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−フェニル−メタノン（５．７３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に入れ、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３．３０ｇ、７８％）。
【０１１８】
（実施例Ｅ６）
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ５．９について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ５．８からの６−ベンゾイル−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍＬ）と反応させて、標題化合物を得た（５４０ｍｇ、８２％）。
【０１１９】
（実施例Ｅ７）
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ７．１
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−フェニル−メタノン
実施例Ｅ５．７からの１−ベンゾイル−４−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、チオアセトアミド（０．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間攪拌した。得られた懸濁液を溶媒留去によって減量し、冷却した。沈澱を濾過によって回収し、固体を冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得たを白色固体として得た（０．６５ｇ、７０％）。
【０１２０】
実施例Ｅ７．２
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
実施例Ｅ７．１からの（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−フェニル−メタノン（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の６Ｍ塩酸（４５ｍＬ）懸濁液を１６時間加熱還流した。溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）で処理した。溶液が塩基性となるまで、追加の固体ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を脱水し、減圧下に減量して、標題化合物を黄色油状物として得た（０．２１ｇ、７６％）。
【０１２１】
（実施例Ｅ８）
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｅ８．１
［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３．１からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸（５３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を室温で、ＤＩＥＡ（０．９３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。実施例Ｅ２からの３，６−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（３８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０時間加熱還流し、放冷して室温とした。溶液を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２６５ｍｇ、３２％）。
【０１２２】
実施例Ｅ８．２
（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ８．１からの［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（２０５ｍｇ、１００％）。
【０１２３】
実施例Ｅ８．３
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、得られた溶液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（４５ｍｇ、５６％）。
【０１２４】
（実施例Ｅ９）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（２０．０ｇ、１２７．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＫＨＣＯ３（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３３．３ｇ、１２９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。水系残留物をエーテルで洗浄し、１Ｎ  ＫＨＳＯ４で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３１．９ｇ、９８％）。
【０１２５】
（実施例Ｅ１０）
シクロプロパンカルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
実施例Ｅ１０．１
［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ９からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を室温で、ＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（２．４０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１からの６−クロロ−３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（４２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を２０時間加熱還流し、放冷して室温とした。溶液を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（７７５ｍｇ、９１％）。
【０１２６】
実施例Ｅ１０．２
（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ１０．１からの［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（６５５ｍｇ、１００％）。
【０１２７】
実施例Ｅ１０．３
シクロプロパンカルボン酸［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０４５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０．２からの（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間攪拌してから、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）／１０％メタノール／９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１３２ｍｇ、６０％）。
【０１２８】
（実施例Ｅ１１）
３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ１１．１
１−メチル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、７．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２１．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に０℃で少量ずつ加えた。混合物を昇温させて室温とし、０．７５時間攪拌し、冷却して０℃とした。１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１７．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４を加え、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液５０％ヘキサン／５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（２０．８ｇ、５８％）。
【０１２９】
実施例Ｅ１１．２
５−（２−アミノ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例Ｅ１１．１からの１−メチル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２０．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）をメタノール（３３０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で４時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１６．２ｇ、８７％）。
【０１３０】
実施例Ｅ１１．３
３−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
溶液が認められるまで６５℃で加熱することで、ナトリウム（メチルスルフィニル）メタニド（２９．７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、１．１９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および脱水ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）から製造した。これに、実施例Ｅ１１．２からの５−（２−アミノ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．６３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を加え、攪拌を６５℃で２．５時間続けた。混合物を氷（１００ｍＬ）に投入し、得られた固体を回収し、メタノール／ＥｔＯＡｃ／６０〜８０石油エーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（１．４６ｇ、４０％）。
【０１３１】
実施例Ｅ１１．４
３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
実施例Ｅ１１．３からの３−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（３．０１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で、水素化リチウムアルミニウム（２．１３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１８時間加熱還流し、放冷して室温とした。混合物を冷却して０℃とし、３５％アンモニア溶液（１０ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２％メタノール：クロロホルムから５％メタノール：クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（１．６０ｇ、５７％）。
【０１３２】
（実施例Ｅ１２）
［４−（イソブチルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
イソブチルアルデヒド（０．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ１０．２からの（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１．８８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌してから、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．４。
【０１３３】
（実施例Ｅ１３）
［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
クロルギ酸４−ニトロベンジル（１．０８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（化合物番号１４９）（１．９５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチル−アミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．３。
【０１３４】
（実施例Ｅ１４）
（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−（４−ヘキシルアミノメチル−シクロヘキシル）−メタノン
１−ブロモヘキサン（０．８３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ１０．２からの（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（２．０５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．４。
【０１３５】
（実施例Ｅ１５）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例Ｅ１５．１
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
３，３−ジメチルブチルアルデヒド（５．２６ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を、イソニペコチン酸エチル（６．６ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（９９：１、体積比、５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（３．４３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４日間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２５％ＥｔＯＡｃ：７５％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（７．１６ｇ、７１％）。
【０１３６】
実施例Ｅ１５．２
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
水酸化リチウム１水和物（１．３７ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１５．１からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７．１６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、アイソリュート（isolute）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；９０％塩化メチレン：９％メタノール：１％酢酸）によって精製して、標題化合物を得た（５．５１ｇ、８７％）。
【０１３７】
（実施例Ｅ１５ａ）
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例Ｅ１５に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物をシクロプロパンカルボキシアルデヒドおよびイソニペコチン酸エチルから製造した。
【０１３８】
（実施例Ｅ１６）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
実施例Ｅ１６．１
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−４−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
ＨＢＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１５からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（ｐＨ９まで）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（化合物番号１５０）（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３４ｍｇ、５７％）。
【０１３９】
（実施例Ｅ１７）
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、４−（｛［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号２２８）（２５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（２３０ｍｇ、９３％）。
【０１４０】
（実施例Ｅ１８）
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライド（０．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（化合物番号１４９）（１．９５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１。
【０１４１】
（実施例Ｅ１９）
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
メタンスルホニルクロライド（０．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ１７からのＮ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩（２．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．４。
【０１４２】
（実施例Ｅ２０）
２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
塩化アセチル（０．３９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ１７からのＮ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩（２．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．５。
【０１４３】
（実施例Ｅ２１）
１−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
イソブチルアルデヒド（０．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、ピペリジン−４−カルボン酸［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド塩酸塩（化合物番号２３８）（２．４３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．４。
【０１４４】
（実施例Ｅ２２）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−３−（１−ヘキシル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド
１−ブロモヘキサン（０．８３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩（化合物番号２３７）（２．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．６／５９９．６。
【０１４５】
（実施例Ｅ２３）
４−（｛［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
クロルギ酸４−ニトロベンジル（１．０８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ１７からのＮ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩（２．５８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．５。
【０１４６】
（実施例Ｅ２４）
４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（化合物番号１４９）（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３２ｍｇ、２９％）。
【０１４７】
（実施例Ｅ２５）
３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン
実施例Ｅ２５．１
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド
２−アミノ−５−クロロフェノール（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。重炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）と次に塩化ベンゾイル（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。層を分配し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をジ−エチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た（２．０５ｇ、８２％）。
【０１４８】
実施例Ｅ２５．２
（３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−フェニル−メタノン
実施例Ｅ２５．１からのＮ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かした。１，３−ジブロモプロパン（３．２６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、アリクアット（aliquat）３３６（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（７５０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（７８３ｍｇ、８３％）。
【０１４９】
実施例Ｅ２５．３
３−クロロ−６、７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン
実施例Ｅ２５．２からの（３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−フェニル−メタノン（７８３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を２０時間加熱還流し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をジエチルエーテルおよび水に溶かし、ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２８０ｍｇ、４７％）。
【０１５０】
（実施例Ｅ２６）
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例Ｅ２６．１
シクロヘキシル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
２−フルオロニトロベンゼン（５．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（４．５ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物を２日間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に部分濃縮した。沈澱した固体を回収し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た（６．７ｇ、８６％）。
【０１５１】
実施例Ｅ２６．２
Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例Ｅ２６．１からのシクロヘキシル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、塩化スズ（ＩＩ）（１２．９ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、１８時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、冷却して０℃とし、ｐＨを濃ＮＨ３で１４に調節した。沈澱を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を２Ｍ  ＮＨ３、水、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．２５ｇ、８６％）。
【０１５２】
実施例Ｅ２６．３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．８１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２６．２からのＮ−シクロヘキシル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（９５０ｍｇ、３９％）。
【０１５３】
（実施例Ｅ２７）
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸（５．１６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を濃硫酸（５ｍＬ）で処理し、混合物を４日間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、水系残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（５．１６ｇ、８５％）。
【０１５４】
（実施例Ｅ２８）
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１２５ｍＬ）溶液を濃硫酸（２５ｍＬ）で処理し、混合物を３日間加熱還流した。濃硫酸（２５ｍＬ）を加え、混合物をさらに２日間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、水系残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ジエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．５ｇ、３８％）。
【０１５５】
（実施例Ｅ２９）
４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５．２５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を３５％硫酸溶液（５０ｍＬ）で処理し、溶解するまで混合物を攪拌および加熱し、冷却して０℃とした。亜硝酸ナトリウム（２．８２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水５０ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で５分間攪拌した。尿素を加えて過剰の亜硝酸塩を分解した。硝酸銅（１２１ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１リットル）を加え、次に酸化銅（４．２５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間かけて昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２．２ｇ、４２％）。
【０１５６】
（実施例Ｅ３０）
４−（３−カルボキシ−プロピル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３０．１
４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（９．９３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍＬ、３４１．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３５．８ｇ、４３６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３５０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で５時間加熱し、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１５％ＥｔＯＡｃ：８５％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４．８１ｇ、４０％）。
【０１５７】
実施例Ｅ３０．２
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３０．１からの４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４８０ｍｇ）で５時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３．４１ｇ、８４％）。
【０１５８】
実施例Ｅ３０．３
４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３０．２からの４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４．９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃ中で再結晶させて、標題化合物を得た（２．１１ｇ、７１％）。
【０１５９】
実施例Ｅ３０．４
４−（３−カルボキシ−プロピル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３０．３からの４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）および数滴のＤＭＦに溶かした。オキサリルクロライド（０．３９３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に再度溶かし、冷却して０℃とした。溶液２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン溶液（２．２５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５時間、次に室温で２０時間攪拌した。酢酸エチルと次に１０％クエン酸溶液を加え、層を分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％酢酸エチル：５０％シクロヘキサン）によって精製した。得られた生成物をアセトニトリルおよび水の混合物に溶かした。安息香酸銀（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）溶液を徐々に加えながら、混合物を超音波浴で超音波処理した。室温で３０分後、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液を加え、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３７８ｍｇ、７１％）。
【０１６０】
（実施例Ｅ３１）
４−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ３１．１
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（２．０６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）に溶かし、冷却して０℃とし、リチウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（１．２４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％ＥｔＯＡｃ：９５％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（１．８６ｇ、７１％）。
【０１６１】
実施例Ｅ３１．２
４−（（１Ｅ，３Ｅ）−４−メトキシカルボニル−ブタ−１，３−ジエニル）−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３１．１からの４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、１−アセトキシ−１，３−ブタジエン（７．５ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．６９ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７５ｍＬ）溶液を攪拌し、それにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８５２ｍｇ、０．７ｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で３時間加熱し、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（１．５４ｇ、７４％）。
【０１６２】
実施例Ｅ３１．３
４−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３１．２からの４−（（１Ｅ，３Ｅ）−４−メトキシカルボニル−ブタ−１，３−ジエニル）−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ）で５時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．４３ｇ、９２％）。
【０１６３】
実施例Ｅ３１．４
４−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−３−メチル−安息香酸
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、実施例Ｅ３１．３からの４−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た（１．０７ｇ、９２％）。
【０１６４】
（実施例Ｅ３２）
４−カルボキシメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ３２．１
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル
フッ化銅（ＩＩ）（４．０８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）およびビス−［トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウムジクロライド（４７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（４．６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を加熱還流してから、シリルケテンアセタール（１８．５ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間加熱還流し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。層を分配し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機層を合わせ、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２．８４ｇ、５３％）。
【０１６５】
実施例Ｅ３２．２
４−カルボキシメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を、実施例Ｅ３２．１からの４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２．８４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で９０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶して、標題化合物を得た（１．８１ｇ、８１％）。
【０１６６】
（実施例Ｅ３３）
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン
実施例Ｅ３３．１
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−ピペリジンメタノール（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）に溶かした。クロルギ酸ベンジル（６．８ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、水、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８．３３ｇ、７７％）。
【０１６７】
実施例Ｅ３３．２
４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例Ｅ３３．１からの４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８．３３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に室温で、デス−マーチン試薬（１７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を不活性雰囲気下に３時間攪拌し、クロロホルムおよび水で希釈し、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（５．５ｇ、６６％）。
【０１６８】
実施例Ｅ３３．３
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エチレングリコール（５ｍＬ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を、実施例Ｅ３３．２からの４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物をディーン−スターク条件下にて２．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（５．１４ｇ、７８％）。
【０１６９】
実施例Ｅ３３．４
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン
実施例Ｅ３３．３からの４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．１４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５５１ｍｇ）で４時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．８４ｇ、１００％）。
【０１７０】
（実施例Ｅ３４）
４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６．５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液を室温で、３−ブロモ−プロパン−１−オール（１４．５ｍＬ、１５６．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｇ、３６１．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間加熱還流し、放冷して室温とした。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２１．１ｇ、８０％）。
【０１７１】
（実施例Ｅ３５）
１−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン・２トリフルオロ酢酸塩
実施例Ｅ３５．１
［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸水素カリウム塩（２２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および（ブロモエチル）シクロプロパン（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カーバメート（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を６６℃で２０時間加熱し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かし、水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％トリエチルアミン：４％メタノール：９５％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ、３０％）。
【０１７２】
実施例Ｅ３５．２
１−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン・２トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、実施例Ｅ３５．１からの［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で７５分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を水（１０ｍＬ）に入れ、ホルムアルデヒド（３７重量％溶液、０．１０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６日間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンおよび次に石油エーテルと共沸させて、標題化合物を得た（２５５ｍｇ、８６％）。
【０１７３】
（実施例Ｅ３６）
２−ピペラジン−１−イル−１−ｐ−トリル−エタノン・２塩酸塩
実施例Ｅ３６．１
４−（２−オキソ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−４−メチルアセトフェノン（５７２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４０％ヘキサン：６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６６１ｍｇ、７７％）。
【０１７４】
実施例Ｅ３６．２
２−ピペラジン−１−イル−１−ｐ−トリル−エタノン２塩酸塩
実施例Ｅ３６．１からの４−（２−オキソ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２５ｍＬ）に０℃で溶かし、混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルと共沸させて、標題化合物を得た（５３６ｍｇ、８８％）。
【０１７５】
（実施例Ｅ３７）
２−ブロモ−１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
ブロモアセチルブロマイド（０．５２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン塩酸塩（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．５７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、１３％）。
【０１７６】
（実施例Ｅ３８）
シクロプロピル−ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３８．１
４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
シクロプロピルアミン（１．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を、実施例Ｅ３３．２からの４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４９．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１．８４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を不活性雰囲気下に室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３および次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（３．０ｇ、４７％）。
【０１７７】
実施例Ｅ３８．２
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＡＰ（１２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３８．１からの４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３．６７ｇ、９２％）。
【０１７８】
実施例Ｅ３８．３
シクロプロピル−ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３８．２からの４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．６７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３ｇ）で１時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．０７ｇ、８７％）。
【０１７９】
（実施例Ｅ３９）
４−［３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３９．１
４−［３−（４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィンポリスチレン(負荷量１．０ｍｍｏｌ／ｇ、１１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２．４５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２７からの３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ３４からの４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。懸濁液を昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．７ｇ、５７％）。
【０１８０】
実施例Ｅ３９．２
４−［３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３９．１からの４−［３−（４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理し、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。追加の２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、攪拌を５０℃で３時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％酢酸：９％メタノール：９０％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（１．４５ｇ、９２％）。
【０１８１】
（実施例Ｅ４０）
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４０．１
４−［２−（４−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ポリマー担持トリフェニルホスフィン（２．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（３７８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ２９からの４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３６１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。樹脂を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（４９５ｍｇ、６０％）。
【０１８２】
実施例Ｅ４０．２
３−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル・２塩酸塩
実施例Ｅ４０．１からの４−［２−（４−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させて、標題化合物を得た（１８５ｍｇ、１００％）。
【０１８３】
実施例Ｅ４０．３
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
３，３−ジメチルブチルアルデヒド（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４０．２からの３−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル２塩酸塩（１４６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（９９：１、体積比、１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６４ｍｇ、３４％）。
【０１８４】
実施例Ｅ４０．４
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４０．３からの４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、１００％）。
【０１８５】
（実施例Ｅ４１）
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４１．１
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル
炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２９からの４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を２０時間加熱還流した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＫＨＳＯ４、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１５％ＥｔＯＡｃ：８５％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３．８ｇ、９０％）。
【０１８６】
実施例Ｅ４１．２
４−カルボキシメトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、実施例Ｅ４１．１からの４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た（３．０４ｇ、１００％）。
【０１８７】
実施例Ｅ４１．３
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
ＷＳＣＤ（５．１４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４１．２からの４−カルボキシメトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３．０４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（３．６７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３および次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２．８ｇ、５５％）。
【０１８８】
実施例Ｅ４１．４
４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
１Ｍ三臭化ホウ素溶液（２．６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４１．３からの４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃で不活性雰囲気下に滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌し、冷却して０℃とした。１Ｍ三臭化ホウ素溶液（１．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％酢酸：５％メタノール：９４％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、７２％）。
【０１８９】
（実施例Ｅ４１ａ）
４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ブロモアセチルブロマイド（８．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に０℃で、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１５．９、８５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。添加完了後、混合物を室温で４時間攪拌した。溶液を氷冷した１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％シクロヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：５０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１５．７ｇ、６０．０％）。
【０１９０】
（実施例Ｅ４１ｂ）
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
実施例Ｅ４１ｂ．１
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸（５．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、アセチルクロライド（５ｍＬ）で処理し、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を紫色固体として得た。５．４５ｇ、９５％。
【０１９１】
実施例Ｅ４１ｂ．２
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸
実施例Ｅ４１ｂ．１からの４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（５．４５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、３５％硫酸溶液（１２０ｍＬ）で処理し、溶解するまで混合物を攪拌および加熱し、冷却して０℃とした。亜硝酸ナトリウム（４．３０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水２５ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で１５分間攪拌した。尿素を加えて過剰の亜硝酸塩を分解した。硝酸銅（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、加熱して９０℃とした。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで３回抽出し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：４９％ヘキサン：１％ＡｃＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（３．７ｇ、７３％）。
【０１９２】
実施例Ｅ４１ｂ．３
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸（３．７０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下し、２４時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ：７０％シクロヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。３．６８ｇ、９２％。
【０１９３】
（実施例Ｅ４１ｃ）
４−［２−（４−カルボキシ−３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ４１ｃ．１
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ４１ｂからの２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４１ａからの４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間加熱還流してから、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％シクロヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：５０％シクロヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ：３０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４．５ｇ、１００％）。
【０１９４】
実施例Ｅ４１ｃ．２
４−［２−（４−カルボキシ−３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ４１ｃ．１からの４−［２−（３−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で、カリウムトリメチルシラノレート（１．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１８時間攪拌した。追加のカリウムシラノレート１．６ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で２時間続けた。追加のカリウムシラノレート１．６ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物をエーテルで洗浄し、氷浴で冷却し、固体ＫＨＳＯ４でｐＨ５に調節し、その時点でＣＨＣｌ３およびＣＨＣｌ３／イソプロパノール（９０：１０体積比）で抽出した。合わせた有機層を脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（３．７ｇ、８５％）。
【０１９５】
（実施例Ｅ４２）
４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４２．１
４−ブロモ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｍ三臭化ホウ素（３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を、ブチロラクトン（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、過剰量のｔｅｒｔ−ブチルアルコールで反応停止した。混合物を室温で２時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーアイソリュートによる（溶離液；５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３ｇ、３４％）。
【０１９６】
実施例Ｅ４２．２
４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
炭酸カリウム（５８０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２９からの４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２９３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４２．１からの４−ブロモ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１８時間加熱還流し、固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（４１４ｍｇ、７６％）。
【０１９７】
実施例Ｅ４２．３
４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム１水和物（１３７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４２．２からの４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４１４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２７５ｍｇ、７０％）。
【０１９８】
（実施例Ｅ４３）
４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４３．１
４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
ＨＢＴＵ（９１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３０からの４−（３−カルボキシ−プロピル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３７８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン塩酸塩（４６７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．８３６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（５８２ｍｇ、９４％）。
【０１９９】
実施例Ｅ４３．２
４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム１水和物（１０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４３．１からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２％酢酸：４％メタノール：９４％塩化メチレン）によって精製し、クロロホルムおよび石油エーテルから再結晶して、標題化合物を得た（４３９ｍｇ、９１％）。
【０２００】
（実施例Ｅ４４）
４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸
実施例Ｅ４４．１
４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
オキサリルクロライド（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３０．３からの４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５．３３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）および数滴のＤＭＦ溶液に０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン塩酸塩（６．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１７ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（８．５ｇ、９６％）。
【０２０１】
実施例Ｅ４４．２
４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム１水和物（２．４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４４．１からの４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル（８．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２％酢酸：４％メタノール：９４％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（８．１ｇ、９９％）。
【０２０２】
（実施例Ｅ４５）
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸
実施例Ｅ４５．１
４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム１水和物（３８４ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３０．１からの４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．２７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．１ｇ、９２％）。
【０２０３】
実施例Ｅ４５．２
（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ４５．１からの４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（７２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ）に溶かした。ＤＭＡＰ（４．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（１．３６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間加熱還流した。溶液を塩化メチレンで希釈し、０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．３５ｇ、８２％）。
【０２０４】
実施例Ｅ４５．３
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ４５．２からの（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（９１ｍｇ）で５時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た（４２６ｍｇ、９６％）。
【０２０５】
実施例Ｅ４５．４
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、実施例Ｅ４５．３からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、塩化メチレンと共沸させた。残留物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏで結晶化させて、標題化合物を得た（３２２ｍｇ、９０％）。
【０２０６】
（実施例Ｅ４６）
（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、実施例Ｅ４５．２からの（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た（３３７ｍｇ、８０％）。
【０２０７】
（実施例Ｅ４７）
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン
実施例Ｅ４７．１
４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰｙＢｒｏＰ（１．５４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（８５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（４５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、塩化メチレンで希釈し、０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４溶液と次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．０９ｇ、８７％）。
【０２０８】
実施例Ｅ４７．２
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン
実施例Ｅ４７．１からの４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をメタノール（３０ｍＬ）およびアンモニア（５ｍＬ）に溶かし、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：４．５％メタノール：９５％塩化メチレンから１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製し、標題化合物を得た（７５９ｍｇ、７３％）。
【０２０９】
（実施例Ｅ４８）
｛４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ４８．１
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
１，３−ジブロモプロパン（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２７からの３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を２０時間加熱還流した。固体を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．１８ｇ、７１％）。
【０２１０】
実施例Ｅ４８．２
４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
１−シクロプロピル−ピペラジン２塩酸塩（６４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、文献（G.S.
Poindexter, M.A. Bruce, K.L. Le Boulluec, I. Monkovic, Tet. Lett., 35(44),
7331-7334, 1994）に記載の手順に従って）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４８．１からの４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２０時間加熱還流した。固体を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ、次に１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１．０ｇ、８９％）。
【０２１１】
実施例Ｅ４８．３
４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−安息香酸
実施例Ｅ４８．２からの４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１８時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：１９％メタノール：８０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（９２０ｍｇ、１００％）。
【０２１２】
実施例Ｅ４８．４
｛４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
ＨＢＴＵ（３２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．４５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４８．３からの４−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フルオロ−安息香酸（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。実施例Ｅ６５からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｐＨ＝９）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を６０℃で３時間加熱し、ＨＢＴＵ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２日間加熱し、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される褐色固体を得た（５５ｍｇ、１５％）。
【０２１３】
（実施例Ｅ４９）
［３−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン２塩酸塩
実施例Ｅ４９．１
４−｛３−［２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３９からの４−［３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（ｐＨ９まで）、ＷＳＣＤ（８６５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１０分間攪拌した。実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（５４１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（６１５ｍｇ、４８％）。
【０２１４】
実施例Ｅ４９．２
［３−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン２塩酸塩
実施例Ｅ４９．１からの４−｛３−［２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃で、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。溶液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物と同定される白色泡状物を得た（５８５ｍｇ、１００％）。
【０２１５】
（実施例Ｅ５０）
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
３，３−ジメチルブチルアルデヒド（１２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）を、実施例Ｅ４９からの［３−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン２塩酸塩（５８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（９９：１、体積比、２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノンを得て、それをトリフルオロ酢酸水溶液から凍結乾燥して、標題化合物と同定される白色固体を得た（７００ｍｇ、８３％）。
【０２１６】
（実施例Ｅ５１）
（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−｛４−［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−メタノン
イソブチルアルデヒド（０．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン塩酸塩（２．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．５。
【０２１７】
（実施例Ｅ５２）
（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−｛２−フルオロ−４−［３−（４−ヘキシル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−メタノン
１−ブロモヘキサン（０．８３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ５ａからの（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［２−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン２塩酸塩（２．８５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．６。
【０２１８】
（実施例Ｅ５３）
１−（４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
アセチルクロライド（０．３９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン２塩酸塩（化合物番号４０８）（２．６７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２。
【０２１９】
（実施例Ｅ５４）
｛４−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
メタンスルホニルクロライド（０．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン２塩酸塩（化合物番号４０８）（２．６７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２。
【０２２０】
（実施例Ｅ５５）
１−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
ＨＢＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３３からの４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン（１４３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。塩化メチレンを加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４％メタノール：９６％塩化メチレンから８％メタノール：９２％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３５９ｍｇ、８３％）。
【０２２１】
（実施例Ｅ５６）
１−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
ＨＢＴＵ（１．９０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（１．９５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１−（２−フロイル）ピペラジン（０．９０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）  のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．４。
【０２２２】
（実施例Ｅ５７）
（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノン
ＨＢＴＵ（１．９０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ４６からの（Ｅ）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸（１．９５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン（０．９９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。
【０２２３】
（実施例Ｅ５８）
１−｛４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
実施例Ｅ５８．１
１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボアルデヒド
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ５５からの１−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン（６１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を７日間加熱還流し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮し、クロロホルムおよび石油エーテルで結晶化させて、標題化合物を得た（４５１ｍｇ、８０％）。
【０２２４】
実施例Ｅ５８．２
１−｛４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
実施例Ｅ５８．１からの１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボアルデヒド（２．４３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、ブチル−メチル−アミン（０．４３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液に加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、室温で２日間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．６。
【０２２５】
（実施例Ｅ５９）
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−オン（化合物番号７０１）（２．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（０．６５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液に加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、室温で２日間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．６。
【０２２６】
（実施例Ｅ６０）
１−（４−ヘキシル−ピペラジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
１−ブロモヘキサン（０．８３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、実施例Ｅ４７からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン（２．２９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．４。
【０２２７】
（実施例Ｅ６１）
３−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
プロピオンアルデヒド（０．２９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、３−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン（２．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．５。
【０２２８】
（実施例Ｅ６２）
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン
アセチルクロライド（０．３９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、３−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン（２．４７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．５。
【０２２９】
（実施例Ｅ６３）
３−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
メタンスルホニルクロライド（０．５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、３−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン（２．３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３。
【０２３０】
（実施例Ｅ６４）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ブタン−１−オン
実施例Ｅ４３からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１９５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）に溶かした。ＷＳＣＤ（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１１ｍｇ、５％）。
【０２３１】
（実施例Ｅ６５）
Ｎ−ベンジル−３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド
実施例Ｅ６５．１
４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−安息香酸
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、１．４６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を、４−ホルミル安息香酸（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。（トリフェニル−ホスホアニリデン）酢酸メチル（１１．６９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンおよび１Ｍ  ＮａＨＣＯ３に再度溶かした。層を分配し、水層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３．６５ｇ、５３％）。
【０２３２】
実施例Ｅ６５．２
（Ｅ）−３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
ＷＳＣＤ（１．１７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ６５．１からの４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−安息香酸（７４０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（４４５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を４２時間加熱還流し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ  ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３０％ＥｔＯＡｃ：７０％石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た（４８４ｍｇ、４８％）。
【０２３３】
実施例Ｅ６５．３
３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例Ｅ６５．２からの（Ｅ）−３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（４８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２１４ｍｇ）で２時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（４１５ｍｇ、８５％）。
【０２３４】
実施例Ｅ６５．４
３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸
水酸化リチウム・１水和物（１１４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ６５．３からの３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（４１５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ溶液と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２４１ｍｇ、６１％）。
【０２３５】
実施例Ｅ６５．５
Ｎ−ベンジル−３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド
実施例Ｅ６５．４からの３−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かし、ベンジルアミン（０．０２２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３０％石油エーテル：７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物と同定される白色羽毛状固体を得た（３６．５ｍｇ、５０％）。
【０２３６】
（実施例Ｅ６６）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
オキサリルクロライド（０．０４９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４４からの４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）および数滴のＤＭＦ溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１４４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）に再度溶かし、実施例Ｅ５からの２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色羽毛状固体を得た（４２ｍｇ、２８％）。
【０２３７】
（実施例Ｅ６７）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−［２−メチル−４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
ＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４４からの４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−３−メチル−安息香酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１２ｍｇ、６％）。
【０２３８】
（実施例Ｅ６８）
（４−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ６８．１
４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−カルボキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、文献（J. Med, Chem., 41 (14), 2492, 1998）に記載の手順に従って）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。２ＭボランのＴＨＦ溶液（３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。水を加え、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（９３８ｍｇ、９９％）。
【０２３９】
実施例Ｅ６８．２
４−［３−（４−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ６８．１からの４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ２９からの４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ポリマー担持トリフェニル−ホスフィン（１．７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および次にＤＥＡＤ（０．３８７ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間加熱還流した。樹脂を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーアイソリュートによる（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３４０ｍｇ、５３％）。
【０２４０】
実施例Ｅ６８．３
４−［３−（４−カルボキシ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ６８．２からの４−［３−（４−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で２０時間加熱した。２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２０時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーアイソリュートによる（溶離液；１％酢酸：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（３０３ｍｇ、９２％）。
【０２４１】
実施例Ｅ６８．４
４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰｙＢｒｏＰ（２２４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ６８．３からの４−［３−（４−カルボキシ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を２日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（７１ｍｇ、４０％）。
【０２４２】
実施例Ｅ６８．５
（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン塩酸塩
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を、実施例Ｅ６８．４からの４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た（６１ｍｇ、９７％）。
【０２４３】
実施例Ｅ６８．６
（４−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
酢酸（０．０５ｍＬ）および３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０２４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ６８．５からの（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色羽毛状固体を得た（３３ｍｇ、４８％）。
【０２４４】
（実施例Ｅ６９）
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ６９．１
４−｛３−［４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３９からの４−［３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）および数滴のＤＭＦに溶かした。オキサリルクロライド（０．０５９ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ５ａからの１−ベンジル−２−メチル−１，４，５、６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と次にＤＩＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、５０％）。
【０２４５】
実施例Ｅ６９．２
（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−［３−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン・２塩酸塩
実施例Ｅ６９．１からの４−｛３−［４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１０５ｍｇ、１００％）。
【０２４６】
実施例Ｅ６９．３
（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−メタノン
実施例Ｅ６９．２からの（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−［３−フルオロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン・２塩酸塩（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）に溶かした。酢酸（０．０５ｍＬ）と次に３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１０２ｍｇ、９５％）。
【０２４７】
実施例Ｅ６９．４
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ６９．３からの（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−メタノン（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶かし、２０重量％水酸化パラジウム触媒（９０ｍｇ）で８時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（３９ｍｇ、５１％）。
【０２４８】
（実施例Ｅ７０）
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ７０．１
４−｛３−［４−（１−ベンジル−２−メチル−４、５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（４−カルボキシ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）および数滴のＤＭＦに溶かした。オキサリルクロライド（０．１６２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ５ａからの１−ベンジル−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（２６８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および次にＤＩＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２３０ｍｇ、３８％）。
【０２４９】
実施例Ｅ７０．２
（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン・２塩酸塩
実施例Ｅ７０．１からの４−｛３−［４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た（２１５ｍｇ、９８％）。
【０２５０】
実施例Ｅ７０．３
（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−メタノン
実施例Ｅ７０．２からの（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−［３−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−メタノン・２塩酸塩（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）に溶かした。酢酸（０．０５ｍＬ）と次に３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０３１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（９８ｍｇ、９６％）。
【０２５１】
実施例Ｅ７０．４
（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ７０．３からの（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−（４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メチル−フェニル）−メタノン（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶かし、２０重量％水酸化パラジウム触媒（９８ｍｇ）で８時間水素化した。混合物をガラス繊維紙で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１７ｍｇ、２０％）。
【０２５２】
（実施例Ｅ７１）
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
実施例Ｅ７１．１
４−（３−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰｙＢｒｏＰ（６０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３９からの４−［３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（ｐＨ９まで）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、（４−クロロ−フェニル）−メチルアミン（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、４１％）。
【０２５３】
実施例Ｅ７１．２
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアミド・２塩酸塩
実施例Ｅ７１．１からの４−（３−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させて、標題化合物を得た（１８４ｍｇ、１００％）。
【０２５４】
実施例Ｅ７１．３
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
実施例Ｅ７１．２からのＮ−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアミド・２塩酸塩（１８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４．９５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）に溶かした。酢酸（０．０５ｍＬ）と次に３，３−ジメチルブチルアルデヒド（４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色泡状物を得た（７７ｍｇ、３７％）。
【０２５５】
（実施例Ｅ７２）
（４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ７２．１
４−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
１，４−ジブロモブタン（２．３４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ２７からの３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を２０時間加熱還流した。固体を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１５％ＥｔＯＡｃ：８５％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．３８ｇ、８０％）。
【０２５６】
実施例Ｅ７２．２
４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン塩酸塩（８７４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ７２．１からの４−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のアセトン（３５ｍＬ）溶液に加え、混合物を２０時間加熱還流した。固体を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃから１％３５％アンモニア：１０％メタノール：８９％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．３５ｇ、９０％）。
【０２５７】
実施例Ｅ７２．３
４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を、実施例Ｅ７２．２からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１．３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、６０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：１９％メタノール：８０％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（０．８５ｇ、６７％）。
【０２５８】
実施例Ｅ７２．４
（４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ７２．３からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中混合物を、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした。実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｐＨ９まで）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される無色油状物（４８ｍｇ、１７％）を得た。
【０２５９】
（実施例Ｅ７３）
（４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
ＷＳＣＤ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４０からの４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に加えた。混合物を２日間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％クロロホルム）によって精製して、標題化合物と同定されるオフホワイト白色固体を得た（３．５ｍｇ、４％）。
【０２６０】
（実施例Ｅ７４）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−エタノン
オキサリルクロライド（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴を、実施例Ｅ４１からの４−｛２−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して（溶離液；５％メタノール：９５％クロロホルムから１０％メタノール：９０％クロロホルムと次に５％メタノール：９５％ＥｔＯＡｃから１０％メタノール：９０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物と同定される白色固体を得た（２５ｍｇ、１７％）。
【０２６１】
（実施例Ｅ７５）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−エタノン
実施例Ｅ７５．１
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
オキサリルクロライド（０．４１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを、４−（ベンジルオキシ）安息香酸（８５５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃから３％メタノール：９７％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（８２０ｍｇ、８０％）。
【０２６２】
実施例Ｅ７５．２
（４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ７５．１からの（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（８００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４００ｍｇ）で７時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、クロロホルムおよびメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、２２％）。
【０２６３】
実施例Ｅ７５．３
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−２−［４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−エタノン
炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３７からの２−ブロモ−１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ７５．２からの（４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を２０時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、５％ＫＨＣＯ３溶液で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％３５％アンモニア：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（２１ｍｇ、１１％）。
【０２６４】
（実施例Ｅ７６）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−ブタン−１−オン
実施例Ｅ７６．１
４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＷＳＣＤ（３９１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４２からの４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸（２７５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を７２時間加熱還流し、０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（８０ｍｇ、１８％）。
【０２６５】
実施例Ｅ７６．２
４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−酪酸
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、実施例Ｅ７６．１からの４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た（７１ｍｇ、１００％）。
【０２６６】
実施例Ｅ７６．３
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−ブタン−１−オン
ＨＢＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、Ｅ７６．２からの４−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ］−酪酸（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；６％メタノール：９４％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（５２ｍｇ、５３％）。
【０２６７】
（実施例Ｅ７７）
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
実施例Ｅ７７．１
４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＷＳＣＤ（１０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（１０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（４４ｍｇ、２６％）。
【０２６８】
実施例Ｅ７７．２
３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
実施例Ｅ７７．１からの４−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５ｍｇ）で２時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（３４ｍｇ、９８％）。
【０２６９】
（実施例Ｅ７８）
（３−クロロ−４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェノキシ）酢酸メチル
ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ−ピリジン（０．７４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（４．２０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ２からの３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４１ｃからの４−（２−（４−カルボキシ−３−クロロ−フェノキシ）−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、脱水しで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却しながら４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（５０ｍＬ）で処理した。溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去し、残留物を水に取り、クロロホルムで洗浄した。水溶液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性ｐＨとなるまで処理し、クロロホルムで抽出し、脱水し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ次に２％から１０％メタノール：９８％から９０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（０．５３ｇ、２０％）。
【０２７０】
（実施例Ｅ７９）
１−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ５８．１からの１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボアルデヒド（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムおよび石油エーテルから結晶化させて、標題化合物と同定される白色粉末を得た（２８ｍｇ、３８％）。
【０２７１】
（実施例Ｅ８０）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン
実施例Ｅ８０．１
３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、冷却して０℃とした。ヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（４６ｍｇ、３６％）。
【０２７２】
実施例Ｅ８０．２
３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、実施例Ｅ８０．１からの３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、１００％）。
【０２７３】
実施例Ｅ８０．３
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン
オキサリルクロライド（０．０１８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８０．２からの３−［４−（３，４−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）および数滴のＤＭＦ溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（３６ｍｇ、６５％）。
【０２７４】
（実施例Ｅ８１）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−ブタン−１−オン
実施例Ｅ８１．１
１−（４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＷＳＣＤ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４３からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を５日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％３５％アンモニア：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、２８％）。
【０２７５】
実施例Ｅ８１．２
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−［２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−ブタン−１−オン
実施例Ｅ８１．１からの１−（４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（６ｍｇ、２８％）。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．５。
【０２７６】
（実施例Ｅ８２）
４−［４−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン
ＷＳＣＤ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４３からの４−｛４−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−３−メチル−安息香酸（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン（４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を５日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％３５％アンモニア：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（６ｍｇ、１０％）。
【０２７７】
（実施例Ｅ８３）
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−メチル−４−（３−メチル−４、１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン−１−オン
実施例Ｅ８３．１
５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン酸メチルエステル
ＷＳＣＤ（８２２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３１からの４−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−３−メチル−安息香酸（５７１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（４２４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を７２時間加熱還流し、塩化メチレンで希釈し、０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃから５％トリエチルアミン：９５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（４２４ｍｇ、４６％）。
【０２７８】
実施例Ｅ８３．２
５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン酸
水酸化リチウム・１水和物（１２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８３．１からの５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン酸メチルエステル（４１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３％酢酸：７％メタノール：９０％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（１０５ｍｇ、２６％）。
【０２７９】
実施例Ｅ８３．３
１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン−１−オン
ＨＢＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、Ｅ８３．２からの５−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−ペンタン酸（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ４からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン・２塩酸塩（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４％メタノール：９６％塩化メチレンから８％メタノール：９２％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（８８ｍｇ、６２％）。
【０２８０】
（実施例Ｅ８４）
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−オン（化合物番号７０１）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（９９：１、体積比、１００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（２８ｍｇ、５６％）。
【０２８１】
（実施例Ｅ８５）
１−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−エタノン
実施例Ｅ８５．１
４−［２−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル
オキサリルクロライド（０．３６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３２からの４−カルボキシメチル−３−メチル−安息香酸メチルエステル（６８７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）および数滴のＤＭＦ溶液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、１−シクロブチルメチル−ピペラジン・２塩酸塩（７５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．７３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３％メタノール：９７％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（５２８ｍｇ、４６％）。
【０２８２】
実施例Ｅ８５．２
４−［２−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム・１水和物（１２２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８５．１からの４−［２−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３％酢酸：７％メタノール：９０％クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た（３００ｍｇ、６３％）。
【０２８３】
実施例Ｅ８５．３
１−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−エタノン
ＷＳＣＤ（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８５．２からの４−［２−（４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−安息香酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を２０時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４％メタノール：９６％塩化メチレンから６％メタノール：９４％塩化メチレンから１％３５％アンモニア：７％メタノール：９２％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定されるオフホワイト白色固体を得た（５０ｍｇ、３２％）。
【０２８４】
（実施例Ｅ８６）
１−（４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
実施例Ｅ８６．１
４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
オキサリルクロライド（１．２６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ３０．３からの４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．６０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）および数滴のＤＭＦ溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）に溶かし、実施例Ｅ３８からのシクロプロピル−ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．４２ｇ、４３％）。
【０２８５】
実施例Ｅ８６．２
４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−３−メチル−安息香酸
水酸化リチウム・１水和物（１４２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８６．１からの４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．４１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌと次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．２５ｇ、９１％）。
【０２８６】
実施例Ｅ８６．３
シクロプロピル−（１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＷＳＣＤ（１．０８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ８６．２からの４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−３−メチル−安息香酸（１．２５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７８３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ン実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレ（６７６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２％メタノール：９８％ＥｔＯＡｃから５％メタノール：９５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．１ｇ、６２％）。
【０２８７】
実施例Ｅ８６．４
１−（４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
実施例Ｅ８６．３からのシクロプロピル−（１−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定されるオフホワイト固体を得た（１８９ｍｇ、９５％）。
【０２８８】
（実施例Ｅ８７）
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド塩酸塩
実施例Ｅ８７．１
４−［（シクロプロピル−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰｙＢｒｏＰ（２３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ４５からの３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオン酸（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で４日間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２３５ｍｇ、７３％）。
【０２８９】
実施例Ｅ８７．２
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド塩酸塩
実施例Ｅ８７．１からの４−［（シクロプロピル−｛３−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−フェニル］−プロピオニル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を１Ｍ  ＨＣｌに溶かし、塩化メチレンで２回洗浄し、凍結乾燥して、標題化合物と同定されるオフホワイト固体を得た（８２ｍｇ、３９％）。
【０２９０】
（実施例Ｅ８８）
１−メチル−５−（３−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
炭酸セシウム（３５．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下に５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に加えた。３−ブロモ−２−ニトロトルエン（１６．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、７２時間加熱還流した。懸濁液をセライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％石油エーテル）によって精製し、次にＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶して、標題化合物を得た（１２．５ｇ、４５％）。
【０２９１】
（実施例Ｅ８９）
５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（１９．６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を、（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（１０．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびヒドラジンシュウ酸エチル（９．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に注意深く加えた。混合物を２４時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、５％ＫＨＣＯ３溶液と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２５％石油エーテル：７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（８．８ｇ、８０％）。
【０２９２】
（実施例Ｅ９０）
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ９０．１
［３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ２からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−フルオロ−安息香酸（１．３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、実施例Ｅ１１からの３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ（３．０３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中混合物を、１８時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を５％ＫＨＣＯ３、１Ｍ  ＨＣｌと次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．２５ｇ、５６％）。
【０２９３】
実施例Ｅ９０．２
（４−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ９０．１からの［３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（１．０ｇ、９７％）。
【０２９４】
実施例Ｅ９０．３
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
ＨＢＴＵ（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１５ａからの１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（ｐＨ９まで）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。実施例Ｅ９０．２からの（４−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：１９％メタノール：８０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（７１．５ｍｇ、４６％）。
【０２９５】
（実施例Ｅ９１）
Ｎ−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、４−｛［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号１０６７）（１５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（１３５ｍｇ、９７％）。
【０２９６】
（実施例Ｅ９２）
２−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−アセトアミド
３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０４８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ９１からのＮ−［２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（４９：１、体積比、２．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、アイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１．５％（３５％アンモニア）：１５％メタノール：８３．５％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１０７ｍｇ、７５％）。
【０２９７】
（実施例Ｅ９３）
１−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
プロピオンアルデヒド（０．２９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）溶液を、ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド塩酸塩（化合物番号１１０９）（２．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．０５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．００２６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．４。
【０２９８】
（実施例Ｅ９４）
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−２−（１−ヘキシル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
１−ブロモヘキサン（０．８３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩（化合物番号１１１０）（２．８２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００２１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．７。
【０２９９】
（実施例Ｅ９５）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジル］−３−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド
プロピオニルクロライド（０．４６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩（化合物番号１１０８）（２．９７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．４。
【０３００】
（実施例Ｅ９６）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジル］−３−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド
エタンスルホニルクロライド（０．６４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩（化合物番号１１０８）（２．９７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．４。
【０３０１】
（実施例Ｅ９７）
４−｛２−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチルベンジルカルバモイル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
クロルギ酸４−ニトロベンジル（１．０８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−３−メチル−ベンジル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩（化合物番号１１０８）（２．９７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．００３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００．５、７０２．５。
【０３０２】
（実施例Ｅ９８）
プロパン−１−スルホン酸４−（３，６−ジメチル−４、１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｅ９８．１
［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ−安息香酸（１．３８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ２からの３，６−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中混合物を室温で、ＤＩＥＡ（２．４４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６２７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（１．１６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２日間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１．２９ｇ、５９％）。
【０３０３】
実施例Ｅ９８．２
（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと類似の手順を用い、実施例Ｅ９８．１からの［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（１．１ｇ、９９％）。
【０３０４】
実施例Ｅ９８．３
プロパン−１−スルホン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
１−プロパンスルホニルクロライド（０．０１６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ９８．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３０ｍｇ、５１％）。
【０３０５】
（実施例Ｅ９９）
Ｎ−［４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−ホルムアミド
ギ酸（０．８５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で１時間攪拌した。実施例Ｅ９８．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。それをクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して。標題化合物と同定される白色固体を得た（４８ｍｇ、４０％）。
【０３０６】
（実施例Ｅ１００）
シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０１３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ９８．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で９０分間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（３３ｍｇ、５４％）。
【０３０７】
（実施例Ｅ１０１）
シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
実施例Ｅ１０１．１
４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（７５３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．０２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（４５ｍＬ）に再度溶かし、実施例Ｅ２からの３，６−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液；ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た（１．４２ｇ、８５％）。
【０３０８】
実施例Ｅ１０１．２
（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
実施例Ｅ１０１．１からの４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル（１．４２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を０℃で、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（１．９０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物を３０分間攪拌し、固体をセライト（登録商標）フィルター剤で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に再度溶かした。層を分配し、水層をさらにクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（５１１ｍｇ、３５％）。
【０３０９】
実施例Ｅ１０１．３
シクロプロパンカルボン酸４−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
トリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０４１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０１．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（３，６−ジメチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液室温でに加えた。混合物を２０時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定されるオフホワイト固体を得た（９１ｍｇ、５１％）。
【０３１０】
（実施例Ｅ１０２）
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｅ１０２．１
［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ３からの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ−安息香酸（５６８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を室温で、ＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、次にＷＳＣＤ（５２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間攪拌し、実施例Ｅ１からの６−クロロ−３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（４５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５０３ｍｇ、５４％）。
【０３１１】
実施例Ｅ１０２．２
（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ１０２．１からの［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（４４０ｍｇ、１００％）。
【０３１２】
実施例Ｅ１０２．３
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
シクロプロパンカルボニルクロライド（０．０４５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１３４ｍｇ、５９％）。
（実施例Ｅ１０３）
【０３１３】
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−プロピオンアミド
ＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロライド（０．０４８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１２９ｍｇ、５６％）。
【０３１４】
（実施例Ｅ１０４）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−ブチルアミド
ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびブチリルクロライド（０．０２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（７７ｍｇ、６５％）。
【０３１５】
（実施例Ｅ１０５）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−イソブチルアミド
ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロライド（０．０２９ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（８５ｍｇ、７１％）。
【０３１６】
（実施例Ｅ１０６）
シクロプロパンカルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１０６．１
［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ２ｂからの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−クロロ−安息香酸（５６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を室温で、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）と次にＷＳＣＤ（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間攪拌し、実施例Ｅ１からの６−クロロ−３−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５７０ｍｇ、６３％）。
【０３１７】
実施例Ｅ１０６．２
（４−アミノメチル−３−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ１０６．１からの［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（４９０ｍｇ、１００％）。
【０３１８】
実施例Ｅ１０６．３
シクロプロパンカルボン酸２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
シクロプロパンカルボニルクロライド（０．０４５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０６．２からの（４−アミノメチル−３−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１３５ｍｇ、５７％）。
【０３１９】
（実施例Ｅ１０７）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−ブチルアミド
ブチリルクロライド（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０６．２からの（４−アミノメチル−３−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に室温で加えた。混合物を２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１１０ｍｇ、５８％）。
【０３２０】
（実施例Ｅ１０８）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジル］−イソブチルアミド
イソブチリルクロライド（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０６．２からの（４−アミノメチル−３−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に室温で加えた。混合物を１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（７５ｍｇ、４０％）。
【０３２１】
（実施例Ｅ１０９）
｛４−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−フェニル｝（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（１３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９９：１、５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（７０ｍｇ、５１％）。
【０３２２】
（実施例Ｅ１１０）
［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−酢酸メチルエステル
および
（実施例Ｅ１１１）
｛［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−メトキシカルボニルメチル−アミノ｝−酢酸メチルエステル
ブロモ酢酸メチル（０．０５４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。追加量のブロモ酢酸メチル（０．１０ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３回）、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、２種類の生成物を得た。先に溶出する生成物を白色固体として単離して、Ｅ１１１と同定した（６８ｍｇ、４６％）。
【０３２３】
遅く溶出する生成物を白色固体として単離し、Ｅ１１０と同定した（１３ｍｇ、１０％）。
【０３２４】
（実施例Ｅ１１２）
（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン
水素化リチウムアルミニウム（１４．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１１０からの［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミノ］−酢酸メチルエステル（５８．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、次にＭｅＯＨで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン、次に２０％メタノール：８０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される淡黄色固体を得た（１５ｍｇ、２８％）。
【０３２５】
（実施例Ｅ１１３）
｛［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＢＴＵ（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。実施例Ｅ１０２．２からの（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン、次に１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１２３ｍｇ、１００％）。
【０３２６】
（実施例Ｅ１１４）
２−アミノ−Ｎ−［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−アセトアミド塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ１１３からの｛［４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（９５ｍｇ、８３％）。
【０３２７】
（実施例Ｅ１１５）
４−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
実施例Ｅ１１５．１
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（３．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に再度溶かした。（４−クロロ−フェニル）−メチルアミン（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；３５％ＥｔＯＡｃ：６５％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（５．１ｇ、８５％）。
【０３２８】
実施例Ｅ１１５．２
４−アミノメチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
実施例Ｅ１１５．１からのＮ−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５．１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液を塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（８．４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（６．１ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、セライト（登録商標）フィルター剤で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：１０％メタノール：８９％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（３．６ｇ、７０％）。
【０３２９】
実施例Ｅ１１５．３
４−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３−クロロベンゾイルクロライド（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）を、実施例Ｅ１１５．２からの４−アミノメチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（１０１ｍｇ、６９％）。
【０３３０】
（実施例Ｅ１１６）
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−ベンジルアミド
ＰｙＢｒｏＰ（２１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および実施例Ｅ１５ａからの１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１１５．２からの４−アミノメチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（３４ｍｇ、２２％）。
【０３３１】
（実施例Ｅ１１７）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−ベンジルアミド
ＨＢＴＵ（２９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１５からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１８２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２７２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、実施例Ｅ１１５．２からの４−アミノメチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（２０９ｍｇ、８３％）。
【０３３２】
（実施例Ｅ１１８）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル］−ベンジルアミド
実施例Ｅ１１８．１
４−シアノ−３−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（７５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．０２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（２５ｍＬ）に再度溶かし、４−トリフルオロメチルアニリン塩酸塩（１．１１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；２０％ＥｔＯＡｃ：８０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．１３ｇ、８０％）。
【０３３３】
実施例Ｅ１１８．２
４−シアノ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
実施例Ｅ１１８．１からの４−シアノ−３−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１．１０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、１７４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．２７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶かし、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．０８ｇ、９４％）。
【０３３４】
実施例Ｅ１１８．３
４−アミノメチル−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
実施例Ｅ１１８．２からの４−シアノ−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１．０８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を室温で、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（１．６１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２０時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、ガラス繊維紙で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（８６３ｍｇ、７９％）。
【０３３５】
実施例Ｅ１１８．４
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル］−ベンジルアミド
ＰｙＢｒｏＰ（１８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１１８．３からの４−アミノメチル−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定されるオフホワイト粉末を得た（２２ｍｇ、１４％）。
【０３３６】
（実施例Ｅ１１９）
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１１９．１
［２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｅ２ｈからの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−メチル−安息香酸（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液を、ＷＳＣＤ（５７３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で３０分間攪拌し、実施例Ｅ６からの２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間加熱還流した。ＷＳＣＤ（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＫＨＳＯ４、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６２ｍｇ、９％）。
【０３３７】
実施例Ｅ１１９．２
（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン塩酸塩
実施例Ｅ４．２について記載のものと同様の手順を用いて、実施例Ｅ１１９．１からの［２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た（５３ｍｇ、１００％）。
【０３３８】
実施例Ｅ１１９．３
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
シクロプロパンカルボニルクロライド（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１１９．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン塩酸塩（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）溶液に室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（６２ｍｇ、６７％）。
【０３３９】
（実施例Ｅ１２０）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１１９．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン塩酸塩（８９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｐＨ９まで）に溶かした。１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（８４ｍｇ、６９％）。
【０３４０】
（実施例Ｅ１２１）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
実施例Ｅ１２１．１
４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（５５７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．７５５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９６２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）に再度溶かし、実施例Ｅ５ａからの１−ベンジル−２−メチル−１，４，５、６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５０％ＥｔＯＡｃ：５０％石油エーテル、次にＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（８４４ｍｇ、５６％）。
【０３４１】
実施例Ｅ１２１．２
（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ１２１．１からの４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル（８３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（９１３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間攪拌し、冷却して０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（７２６ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。３５％アンモニア（５ｍＬ）を滴下し、混合物を３０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（６８０ｍｇ、８１％）。
【０３４２】
実施例Ｅ１２１．３
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
ＨＢＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、実施例Ｅ１２１．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレン、次に１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される黄色泡状物を得た（１１４ｍｇ、７９％）。
【０３４３】
（実施例Ｅ１２２）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１２１からの１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を純粋エタノール（５ｍＬ）に溶かし、不活性雰囲気下に置いた。１０％パラジウム／炭素（１１０ｍｇ）およびシクロヘキセン（０．１７６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。触媒をセライト（登録商標）フィルター剤で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（４５ｍｇ、４８％）。
【０３４４】
（実施例Ｅ１２３）
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１２３．１
シクロプロパンカルボン酸４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド
ＤＩＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０３３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１２１．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１５５ｍｇ、９０％）。
【０３４５】
実施例Ｅ１２３．２
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１２３．１からのシクロプロパンカルボン酸４−（１−ベンジル−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジルアミド（１５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を純粋エタノール（１０ｍＬ）に溶かし、不活性雰囲気下に置いた。１０％パラジウム／炭素（１５５ｍｇ）およびシクロヘキセン（０．３１１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１８時間加熱した。触媒をセライト（登録商標）フィルター剤で濾去し、濾液を減圧下に濃縮し．残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た（６７ｍｇ、５３％）。
【０３４６】
（実施例Ｅ１２４）
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
実施例Ｅ１２４．１
２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンゾニトリル
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（１４７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）およびＤＭＦ  ２滴に溶かし、冷却して０℃とした。オキサリルクロライド（０．１ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に再度溶かし、冷却して０℃とした。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）および実施例Ｅ７からの２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。追加の酸塩か物０．９１ｍｍｏｌを前記と同様にして形成し、混合物に加えた。溶液を室温で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１０％ＥｔＯＡｃ：９０％シクロヘキサン、次に２０％ＥｔＯＡｃ：８０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、８０％）。
【０３４７】
実施例Ｅ１２４．２
（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
実施例Ｅ１２４．１からの２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンゾニトリル（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を室温で、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（２７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０分間攪拌し、冷却して０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を滴下し、混合物を３０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、５２％）。
【０３４８】
実施例Ｅ１２４．３
シクロプロパンカルボン酸２−メチル−４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−ベンジルアミド
ＤＩＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．００８ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、Ｅ１２４．２からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−３−チア−１，６−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル−メタノン（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．５％（３５％アンモニア）：９．５％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される白色粉末を得た（１１ｍｇ、４６％）。
【０３４９】
（実施例Ｅ１２５）
Ｎ−［４−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジル］−イソブチルアミド
実施例Ｅ１２５．１
４−［１−（４−シアノ−３−メチル−ベンゾイル）−９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル］−２−メチル−ベンゾニトリル
実施例Ｅ６からの４−シアノ−３−メチル−安息香酸（２６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ  ２滴に溶かし、冷却して０℃とした。オキサリルクロライド（０．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に再度溶かし、実施例Ｅ７からの９−クロロ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；４０％ＥｔＯＡｃ：６０％シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１２４ｍｇ、３０％）。
【０３５０】
実施例Ｅ１２５．２
４−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル
Ｅ１２５．１からの４−［１−（４−シアノ−３−メチル−ベンゾイル）−９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル］−２−メチル−ベンゾニトリル（１２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８０ｍｇ、８９％）。
【０３５１】
実施例Ｅ１２５．３
（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン
Ｅ１２５．２からの４−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を室温で、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（１０１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物を１０分間攪拌し、固体をセライト（登録商標）フィルター剤で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；１％（３５％アンモニア）：９％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、３０％）。
【０３５２】
実施例Ｅ１２５．４
Ｎ−［４−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−カルボニル）−２−メチル−ベンジル］−イソブチルアミド
イソブチリルクロライド（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｅ１２５．３からの（４−アミノメチル−３−メチル−フェニル）−（９−クロロ−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−メタノン（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；５％メタノール：９５％塩化メチレンから１０％メタノール：９０％塩化メチレン）によって精製して、標題化合物と同定される無色油状物を得た（２４ｍｇ、８５％）。
【０３５３】
（実施例Ａ）
イン・ビトロ試験
化合物について、無傷細胞に対するＡＶＰ刺激の細胞での結果を阻害する能力を測定するアッセイを行った。そのアッセイでは、本発明の化合物は、３０μＭ以下の濃度で細胞活性化に有意な阻害を引き起こす。好ましい化合物は、３００ｎＭの濃度で有意な阻害を引き起こす。
【０３５４】
（実施例Ｂ）
経口投与用錠剤
活性薬剤として実施例Ｅ８の化合物１００ｍｇを含む錠剤を、下記のものから製造することができる。
【０３５５】
実施例Ｅ８の化合物：                  ２００．０ｇ
コーンスターチ：                        ７１．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース：          １８．０ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム：  １３．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｇ
乳糖：                                １９５．０ｇ
合計：                                ５００．０ｇ
これら材料を混合し、圧縮して、それぞれが実施例Ｅ８の化合物１００ｍｇを含む２５０ｍｇの錠剤２５００個を得る。引用の参考文献はいずれも、その全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０３５６】
図式および構造
実施例Ｅ１
【０３５７】
【化１４】
2010285442.tif 000017
【０３５８】
実施例Ｅ２
【０３５９】
【化１５】
2010285442.tif 000018
【０３６０】
実施例Ｅ２ａ〜ｇ
【０３６１】
【化１６】
2010285442.tif 000019
2010285442.tif 000020
【０３６２】
実施例Ｅ２ｈ
【０３６３】
【化１７】
2010285442.tif 000021
【０３６４】
実施例Ｅ３
【０３６５】
【化１８】
2010285442.tif 000022
【０３６６】
実施例Ｅ４
【０３６７】
【化１９】
2010285442.tif 000023
【０３６８】
実施例Ｅ５
【０３６９】
【化２０】
2010285442.tif 000024
【０３７０】
実施例Ｅ５ａ
【０３７１】
【化２１】
2010285442.tif 000025
【０３７２】
実施例Ｅ６
【０３７３】
【化２２】
2010285442.tif 000026
【０３７４】
実施例Ｅ７
【０３７５】
【化２３】
2010285442.tif 000027
【０３７６】
実施例Ｅ８
【０３７７】
【化２４】
2010285442.tif 000028
【０３７８】
実施例Ｅ９
【０３７９】
【化２５】
2010285442.tif 000029
【０３８０】
実施例Ｅ１０
【０３８１】
【化２６】
2010285442.tif 000030
【０３８２】
実施例Ｅ１１
【０３８３】
【化２７】
2010285442.tif 000031
【０３８４】
実施例Ｅ１２
【０３８５】
【化２８】
2010285442.tif 000032
【０３８６】
実施例Ｅ１３
【０３８７】
【化２９】
2010285442.tif 000033
【０３８８】
実施例Ｅ１４
【０３８９】
【化３０】
2010285442.tif 000034
【０３９０】
実施例Ｅ１５
【０３９１】
【化３１】
2010285442.tif 000035
【０３９２】
実施例Ｅ１５ａ
【０３９３】
【化３２】
2010285442.tif 000036
【０３９４】
実施例Ｅ１６
【０３９５】
【化３３】
2010285442.tif 000037
【０３９６】
実施例Ｅ１７
【０３９７】
【化３４】
2010285442.tif 000038
【０３９８】
実施例Ｅ１８
【０３９９】
【化３５】
2010285442.tif 000039
【０４００】
実施例Ｅ１９
【０４０１】
【化３６】
2010285442.tif 000040
【０４０２】
実施例Ｅ２０
【０４０３】
【化３７】
2010285442.tif 000041
【０４０４】
実施例Ｅ２１
【０４０５】
【化３８】
2010285442.tif 000042
【０４０６】
実施例Ｅ２２
【０４０７】
【化３９】
2010285442.tif 000043
【０４０８】
実施例Ｅ２３
【０４０９】
【化４０】
2010285442.tif 000044
【０４１０】
実施例Ｅ２４
【０４１１】
【化４１】
2010285442.tif 000045
【０４１２】
実施例Ｅ２５
【０４１３】
【化４２】
2010285442.tif 000046
【０４１４】
実施例Ｅ２６
【０４１５】
【化４３】
2010285442.tif 000047
【０４１６】
実施例Ｅ２７
【０４１７】
【化４４】
2010285442.tif 000048
【０４１８】
実施例Ｅ２８
【０４１９】
【化４５】
2010285442.tif 000049
【０４２０】
実施例Ｅ２９
【０４２１】
【化４６】
2010285442.tif 000050
【０４２２】
実施例Ｅ３０
【０４２３】
【化４７】
2010285442.tif 000051
【０４２４】
実施例Ｅ３１
【０４２５】
【化４８】
2010285442.tif 000052
【０４２６】
実施例Ｅ３２
【０４２７】
【化４９】
2010285442.tif 000053
【０４２８】
実施例Ｅ３３
【０４２９】
【化５０】
2010285442.tif 000054
【０４３０】
実施例Ｅ３４
【０４３１】
【化５１】
2010285442.tif 000055
【０４３２】
実施例Ｅ３５
【０４３３】
【化５２】
2010285442.tif 000056
【０４３４】
実施例Ｅ３６
【０４３５】
【化５３】
2010285442.tif 000057
【０４３６】
実施例Ｅ３７
【０４３７】
【化５４】
2010285442.tif 000058
【０４３８】
実施例Ｅ３８
【０４３９】
【化５５】
2010285442.tif 000059
【０４４０】
実施例Ｅ３９
【０４４１】
【化５６】
2010285442.tif 000060
【０４４２】
実施例Ｅ４０
【０４４３】
【化５７】
2010285442.tif 000061
【０４４４】
実施例Ｅ４１
【０４４５】
【化５８】
2010285442.tif 000062
【０４４６】
実施例Ｅ４１ａ
【０４４７】
【化５９】
2010285442.tif 000063
【０４４８】
実施例Ｅ４１ｂ
【０４４９】
【化６０】
2010285442.tif 000064
【０４５０】
実施例Ｅ４１ｃ
【０４５１】
【化６１】
2010285442.tif 000065
【０４５２】
実施例Ｅ４２
【０４５３】
【化６２】
2010285442.tif 000066
【０４５４】
実施例Ｅ４３
【０４５５】
【化６３】
2010285442.tif 000067
【０４５６】
実施例Ｅ４４
【０４５７】
【化６４】
2010285442.tif 000068
【０４５８】
実施例Ｅ４５
【０４５９】
【化６５】
2010285442.tif 000069
【０４６０】
実施例Ｅ４６
【０４６１】
【化６６】
2010285442.tif 000070
【０４６２】
実施例Ｅ４７
【０４６３】
【化６７】
2010285442.tif 000071
【０４６４】
実施例Ｅ４８
【０４６５】
【化６８】
2010285442.tif 000072
【０４６６】
実施例Ｅ４９
【０４６７】
【化６９】
2010285442.tif 000073
【０４６８】
実施例Ｅ５０
【０４６９】
【化７０】
2010285442.tif 000074
【０４７０】
実施例Ｅ５１
【０４７１】
【化７１】
2010285442.tif 000075
【０４７２】
実施例Ｅ５２
【０４７３】
【化７２】
2010285442.tif 000076
【０４７４】
実施例Ｅ５３
【０４７５】
【化７３】
2010285442.tif 000077
【０４７６】
実施例Ｅ５４
【０４７７】
【化７４】
2010285442.tif 000078
【０４７８】
実施例Ｅ５５
【０４７９】
【化７５】
2010285442.tif 000079
【０４８０】
実施例Ｅ５６
【０４８１】
【化７６】
2010285442.tif 000080
【０４８２】
実施例Ｅ５７
【０４８３】
【化７７】
2010285442.tif 000081
【０４８４】
実施例Ｅ５８
【０４８５】
【化７８】
2010285442.tif 000082
【０４８６】
実施例Ｅ５９
【０４８７】
【化７９】
2010285442.tif 000083
【０４８８】
実施例Ｅ６０
【０４８９】
【化８０】
2010285442.tif 000084
【０４９０】
実施例Ｅ６１
【０４９１】
【化８１】
2010285442.tif 000085
【０４９２】
実施例Ｅ６２
【０４９３】
【化８２】
2010285442.tif 000086
【０４９４】
実施例Ｅ６３
【０４９５】
【化８３】
2010285442.tif 000087
【０４９６】
実施例Ｅ６４
【０４９７】
【化８４】
2010285442.tif 000088
【０４９８】
実施例Ｅ６５
【０４９９】
【化８５】
2010285442.tif 000089
【０５００】
実施例Ｅ６６
【０５０１】
【化８６】
2010285442.tif 000090
【０５０２】
実施例Ｅ６７
【０５０３】
【化８７】
2010285442.tif 000091
【０５０４】
実施例Ｅ６８
【０５０５】
【化８８】
2010285442.tif 000092
【０５０６】
実施例Ｅ６９
【０５０７】
【化８９】
2010285442.tif 000093
【０５０８】
実施例Ｅ７０
【０５０９】
【化９０】
2010285442.tif 000094
【０５１０】
実施例Ｅ７１
【０５１１】
【化９１】
2010285442.tif 000095
【０５１２】
実施例Ｅ７２
【０５１３】
【化９２】
2010285442.tif 000096
【０５１４】
実施例Ｅ７３
【０５１５】
【化９３】
2010285442.tif 000097
【０５１６】
実施例Ｅ７４
【０５１７】
【化９４】
2010285442.tif 000098
【０５１８】
実施例Ｅ７５
【０５１９】
【化９５】
2010285442.tif 000099
【０５２０】
実施例Ｅ７６
【０５２１】
【化９６】
2010285442.tif 000100
【０５２２】
実施例Ｅ７７
【０５２３】
【化９７】
2010285442.tif 000101
【０５２４】
実施例Ｅ７８
【０５２５】
【化９８】
2010285442.tif 000102
【０５２６】
実施例Ｅ７９
【０５２７】
【化９９】
2010285442.tif 000103
【０５２８】
実施例Ｅ８０
【０５２９】
【化１００】
2010285442.tif 000104
【０５３０】
実施例Ｅ８１
【０５３１】
【化１０１】
2010285442.tif 000105
【０５３２】
実施例Ｅ８２
【０５３３】
【化１０２】
2010285442.tif 000106
【０５３４】
実施例Ｅ８３
【０５３５】
【化１０３】
2010285442.tif 000107
【０５３６】
実施例Ｅ８４
【０５３７】
【化１０４】
2010285442.tif 000108
【０５３８】
実施例Ｅ８５
【０５３９】
【化１０５】
2010285442.tif 000109
【０５４０】
実施例Ｅ８６
【０５４１】
【化１０６】
2010285442.tif 000110
【０５４２】
実施例Ｅ８７
【０５４３】
【化１０７】
2010285442.tif 000111
【０５４４】
実施例Ｅ８８
【０５４５】
【化１０８】
2010285442.tif 000112
【０５４６】
実施例Ｅ８９
【０５４７】
【化１０９】
2010285442.tif 000113
【０５４８】
実施例Ｅ９０
【０５４９】
【化１１０】
2010285442.tif 000114
【０５５０】
実施例Ｅ９１
【０５５１】
【化１１１】
2010285442.tif 000115
【０５５２】
実施例Ｅ９２
【０５５３】
【化１１２】
2010285442.tif 000116
【０５５４】
実施例Ｅ９３
【０５５５】
【化１１３】
2010285442.tif 000117
【０５５６】
実施例Ｅ９４
【０５５７】
【化１１４】
2010285442.tif 000118
【０５５８】
実施例Ｅ９５
【０５５９】
【化１１５】
2010285442.tif 000119
【０５６０】
実施例Ｅ９６
【０５６１】
【化１１６】
2010285442.tif 000120
【０５６２】
実施例Ｅ９７
【０５６３】
【化１１７】
2010285442.tif 000121
【０５６４】
実施例Ｅ９８
【０５６５】
【化１１８】
2010285442.tif 000122
【０５６６】
実施例Ｅ９９
【０５６７】
【化１１９】
2010285442.tif 000123
【０５６８】
実施例Ｅ１００
【０５６９】
【化１２０】
2010285442.tif 000124
【０５７０】
実施例Ｅ１０１
【０５７１】
【化１２１】
2010285442.tif 000125
【０５７２】
実施例Ｅ１０２
【０５７３】
【化１２２】
2010285442.tif 000126
【０５７４】
実施例Ｅ１０３
【０５７５】
【化１２３】
2010285442.tif 000127
【０５７６】
実施例Ｅ１０４
【０５７７】
【化１２４】
2010285442.tif 000128
【０５７８】
実施例Ｅ１０５
【０５７９】
【化１２５】
2010285442.tif 000129
【０５８０】
実施例Ｅ１０６
【０５８１】
【化１２６】
2010285442.tif 000130
【０５８２】
実施例Ｅ１０７
【０５８３】
【化１２７】
2010285442.tif 000131
【０５８４】
実施例Ｅ１０８
【０５８５】
【化１２８】
2010285442.tif 000132
【０５８６】
実施例Ｅ１０９
【０５８７】
【化１２９】
2010285442.tif 000133
【０５８８】
実施例Ｅ１１０および実施例Ｅ１１１
【０５８９】
【化１３０】
2010285442.tif 000134
【０５９０】
実施例Ｅ１１２
【０５９１】
【化１３１】
2010285442.tif 000135
【０５９２】
実施例Ｅ１１３
【０５９３】
【化１３２】
2010285442.tif 000136
【０５９４】
実施例Ｅ１１４
【０５９５】
【化１３３】
2010285442.tif 000137
【０５９６】
実施例Ｅ１１５
【０５９７】
【化１３４】
2010285442.tif 000138
【０５９８】
実施例Ｅ１１６
【０５９９】
【化１３５】
2010285442.tif 000139
【０６００】
実施例Ｅ１１７
【０６０１】
【化１３６】
2010285442.tif 000140
【０６０２】
実施例Ｅ１１８
【０６０３】
【化１３７】
2010285442.tif 000141
【０６０４】
実施例Ｅ１１９
【０６０５】
【化１３８】
2010285442.tif 000142
【０６０６】
実施例Ｅ１２０
【０６０７】
【化１３９】
2010285442.tif 000143
【０６０８】
実施例Ｅ１２１
【０６０９】
【化１４０】
2010285442.tif 000144
【０６１０】
実施例Ｅ１２２
【０６１１】
【化１４１】
2010285442.tif 000145
【０６１２】
実施例Ｅ１２３
【０６１３】
【化１４２】
2010285442.tif 000146
【０６１４】
実施例Ｅ１２４
【０６１５】
【化１４３】
2010285442.tif 000147
【０６１６】
実施例Ｅ１２５
【０６１７】
【化１４４】
2010285442.tif 000148
【０６１８】
実施例表
下記の化合物は、上記のものと類似の方法を用いて製造した。
【０６１９】
実施例Ｅ５および化合物番号２は、中間体として特に有用である。
【０６２０】
【化１４５】
2010285442.tif 000149
【０６２１】
【表１】
2010285442.tif 000150
【０６２２】
【化１４６】
2010285442.tif 000151
【０６２３】
【表２】
2010285442.tif 000152
2010285442.tif 000153
2010285442.tif 000154
【０６２４】
【化１４７】
2010285442.tif 000155
【０６２５】
【表３】
2010285442.tif 000156
【０６２６】
【化１４８】
2010285442.tif 000157
【０６２７】
【表４】
2010285442.tif 000158
2010285442.tif 000159
【０６２８】
【化１４９】
2010285442.tif 000160
【０６２９】
【表５】
2010285442.tif 000161
【０６３０】
【化１５０】
2010285442.tif 000162
【０６３１】
【表６】
2010285442.tif 000163
【０６３２】
【化１５１】
2010285442.tif 000164
【０６３３】
【表７】
2010285442.tif 000165
2010285442.tif 000166
【０６３４】
【化１５２】
2010285442.tif 000167
【０６３５】
【表８】
2010285442.tif 000168
2010285442.tif 000169
【０６３６】
【化１５３】
2010285442.tif 000170
【０６３７】
【表９】
2010285442.tif 000171
2010285442.tif 000172
【０６３８】
【表１０】
2010285442.tif 000173
2010285442.tif 000174
2010285442.tif 000175
2010285442.tif 000176
2010285442.tif 000177
2010285442.tif 000178
【０６３９】
【化１５４】
2010285442.tif 000179
【０６４０】
【表１１】
2010285442.tif 000180
2010285442.tif 000181
2010285442.tif 000182
2010285442.tif 000183
【０６４１】
【化１５５】
2010285442.tif 000184
【０６４２】
【表１２】
2010285442.tif 000185
【０６４３】
【化１５６】
2010285442.tif 000186
【０６４４】
【表１３】
2010285442.tif 000187
【０６４５】
【化１５７】
2010285442.tif 000188
【０６４６】
【表１４】
2010285442.tif 000189
2010285442.tif 000190
2010285442.tif 000191
【０６４７】
【化１５８】
2010285442.tif 000192
【０６４８】
【表１５】
2010285442.tif 000193
2010285442.tif 000194
2010285442.tif 000195
【０６４９】
【化１５９】
2010285442.tif 000196
【０６５０】
【表１６】
2010285442.tif 000197
2010285442.tif 000198
2010285442.tif 000199
【０６５１】
【化１６０】
2010285442.tif 000200
【０６５２】
【表１７】
2010285442.tif 000201
2010285442.tif 000202
2010285442.tif 000203
【０６５３】
【化１６１】
2010285442.tif 000204
【０６５４】
【表１８】
2010285442.tif 000205
【０６５５】
【化１６２】
2010285442.tif 000206
【０６５６】
【表１９】
2010285442.tif 000207
【０６５７】
【化１６３】
2010285442.tif 000208
【０６５８】
【表２０】
2010285442.tif 000209
2010285442.tif 000210
2010285442.tif 000211
【０６５９】
【化１６４】
2010285442.tif 000212
【０６６０】
【表２１】
2010285442.tif 000213
2010285442.tif 000214
2010285442.tif 000215
【０６６１】
【化１６５】
2010285442.tif 000216
【０６６２】
【表２２】
2010285442.tif 000217
2010285442.tif 000218
2010285442.tif 000219
【０６６３】
【化１６６】
2010285442.tif 000220
【０６６４】
【表２３】
2010285442.tif 000221
2010285442.tif 000222
【０６６５】
【化１６７】
2010285442.tif 000223
【０６６６】
【表２４】
2010285442.tif 000224
2010285442.tif 000225
【０６６７】
【化１６８】
2010285442.tif 000226
【０６６８】
【表２５】
2010285442.tif 000227
2010285442.tif 000228
【０６６９】
【化１６９】
2010285442.tif 000229
【０６７０】
【表２６】
2010285442.tif 000230
2010285442.tif 000231
2010285442.tif 000232
2010285442.tif 000233
2010285442.tif 000234
【０６７１】
【化１７０】
2010285442.tif 000235
【０６７２】
【表２７】
2010285442.tif 000236
【０６７３】
【化１７１】
2010285442.tif 000237
【０６７４】
【表２８】
2010285442.tif 000238
【０６７５】
【化１７２】
2010285442.tif 000239
【０６７６】
【表２９】
2010285442.tif 000240
2010285442.tif 000241
【０６７７】
【化１７３】
2010285442.tif 000242
【０６７８】
【表３０】
2010285442.tif 000243
2010285442.tif 000244
2010285442.tif 000245
2010285442.tif 000246
2010285442.tif 000247
2010285442.tif 000248
2010285442.tif 000249
2010285442.tif 000250
2010285442.tif 000251
2010285442.tif 000252
【０６７９】
【化１７４】
2010285442.tif 000253
【０６８０】
【表３１】
2010285442.tif 000254
2010285442.tif 000255
【０６８１】
【化１７５】
2010285442.tif 000256
【０６８２】
【表３２】
2010285442.tif 000257
2010285442.tif 000258
2010285442.tif 000259
2010285442.tif 000260
2010285442.tif 000261
2010285442.tif 000262
2010285442.tif 000263
2010285442.tif 000264
【０６８３】
【化１７６】
2010285442.tif 000265
【０６８４】
【表３３】
2010285442.tif 000266
2010285442.tif 000267
2010285442.tif 000268
2010285442.tif 000269
2010285442.tif 000270
【０６８５】
【化１７７】
2010285442.tif 000271
【０６８６】
【表３４】
2010285442.tif 000272
2010285442.tif 000273
2010285442.tif 000274
2010285442.tif 000275
2010285442.tif 000276
【０６８７】
【化１７８】
2010285442.tif 000277
【０６８８】
【表３５】
2010285442.tif 000278
2010285442.tif 000279
2010285442.tif 000280
2010285442.tif 000281
【０６８９】
【化１７９】
2010285442.tif 000282
【０６９０】
【表３６】
2010285442.tif 000283
2010285442.tif 000284
【０６９１】
【化１８０】
2010285442.tif 000285
【０６９２】
【表３７】
2010285442.tif 000286
2010285442.tif 000287
2010285442.tif 000288
2010285442.tif 000289
2010285442.tif 000290
2010285442.tif 000291
【０６９３】
【化１８１】
2010285442.tif 000292
【０６９４】
【表３８】
2010285442.tif 000293
2010285442.tif 000294
2010285442.tif 000295
2010285442.tif 000296
2010285442.tif 000297
2010285442.tif 000298
2010285442.tif 000299
【０６９５】
【化１８２】
2010285442.tif 000300
【０６９６】
【表３９】
2010285442.tif 000301
【０６９７】
【化１８３】
2010285442.tif 000302
【０６９８】
【表４０】
2010285442.tif 000303
2010285442.tif 000304
【０６９９】
【化１８４】
2010285442.tif 000305
【０７００】
【表４１】
2010285442.tif 000306
【０７０１】
【化１８５】
2010285442.tif 000307
【０７０２】
【表４２】
2010285442.tif 000308
2010285442.tif 000309
【０７０３】
【化１８６】
2010285442.tif 000310
【０７０４】
【表４３】
2010285442.tif 000311
2010285442.tif 000312
2010285442.tif 000313
【０７０５】
【化１８７】
2010285442.tif 000314
【０７０６】
【表４４】
2010285442.tif 000315
2010285442.tif 000316
2010285442.tif 000317
2010285442.tif 000318
【０７０７】
【化１８８】
2010285442.tif 000319
【０７０８】
【表４５】
2010285442.tif 000320
2010285442.tif 000321
2010285442.tif 000322
2010285442.tif 000323
2010285442.tif 000324
2010285442.tif 000325
【０７０９】
【化１８９】
2010285442.tif 000326
【０７１０】
【表４６】
2010285442.tif 000327
2010285442.tif 000328
2010285442.tif 000329
2010285442.tif 000330
【０７１１】
【化１９０】
2010285442.tif 000331
【０７１２】
【表４７】
2010285442.tif 000332
2010285442.tif 000333
【０７１３】
【化１９１】
2010285442.tif 000334
【０７１４】
【表４８】
2010285442.tif 000335
2010285442.tif 000336
【０７１５】
【化１９２】
2010285442.tif 000337
【０７１６】
【表４９】
2010285442.tif 000338
2010285442.tif 000339
2010285442.tif 000340
2010285442.tif 000341
【０７１７】
【化１９３】
2010285442.tif 000342
【０７１８】
【表５０】
2010285442.tif 000343
2010285442.tif 000344
【０７１９】
【化１９４】
2010285442.tif 000345
【０７２０】
【表５１】
2010285442.tif 000346
2010285442.tif 000347
2010285442.tif 000348
2010285442.tif 000349
2010285442.tif 000350
2010285442.tif 000351
2010285442.tif 000352
2010285442.tif 000353
2010285442.tif 000354
2010285442.tif 000355
2010285442.tif 000356
2010285442.tif 000357
2010285442.tif 000358
2010285442.tif 000359
2010285442.tif 000360
【０７２１】
【化１９５】
2010285442.tif 000361
【０７２２】
【表５２】
2010285442.tif 000362
【０７２３】
【化１９６】
2010285442.tif 000363
【０７２４】
【表５３】
2010285442.tif 000364
2010285442.tif 000365
【０７２５】
【化１９７】
2010285442.tif 000366
【０７２６】
【表５４】
2010285442.tif 000367
2010285442.tif 000368
【０７２７】
【化１９８】
2010285442.tif 000369
【０７２８】
【表５５】
2010285442.tif 000370
2010285442.tif 000371
【０７２９】
【化１９９】
2010285442.tif 000372
【０７３０】
【表５６】
2010285442.tif 000373
【０７３１】
【化２００】
2010285442.tif 000374
【０７３２】
【表５７】
2010285442.tif 000375
2010285442.tif 000376
【０７３３】
【化２０１】
2010285442.tif 000377
【０７３４】
【表５８】
2010285442.tif 000378
2010285442.tif 000379
2010285442.tif 000380
【０７３５】
【化２０２】
2010285442.tif 000381
【０７３６】
【表５９】
2010285442.tif 000382
2010285442.tif 000383
2010285442.tif 000384
2010285442.tif 000385
【０７３７】
【化２０３】
2010285442.tif 000386
【０７３８】
【表６０】
2010285442.tif 000387
2010285442.tif 000388
【０７３９】
【化２０４】
2010285442.tif 000389
【０７４０】
【表６１】
2010285442.tif 000390
【０７４１】
【化２０５】
2010285442.tif 000391
【０７４２】
【表６２】
2010285442.tif 000392
2010285442.tif 000393
【０７４３】
【化２０６】
2010285442.tif 000394
【０７４４】
【表６３】
2010285442.tif 000395
【０７４５】
【化２０７】
2010285442.tif 000396
【０７４６】
【表６４】
2010285442.tif 000397
【０７４７】
【化２０８】
2010285442.tif 000398
【０７４８】
【表６５】
2010285442.tif 000399
2010285442.tif 000400
2010285442.tif 000401
2010285442.tif 000402
2010285442.tif 000403
2010285442.tif 000404
2010285442.tif 000405
2010285442.tif 000406
2010285442.tif 000407
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【０７４９】
【化２０９】
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【０７５０】
【表６６】
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【０７５１】
【化２１０】
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【０７５２】
【表６７】
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【０７５３】
【化２１１】
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【０７５４】
【表６８】
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【０７５５】
【化２１２】
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【０７５６】
【表６９】
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【０７５７】
【化２１３】
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【０７５８】
【表７０】
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【０７５９】
【化２１４】
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【０７６０】
【表７１】
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【０７６１】
【化２１５】
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【０７６２】
【表７２】
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【０７６３】
【化２１６】
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【０７６４】
【表７３】
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【０７６５】
【化２１７】
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【０７６６】
【表７４】
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【０７６７】
【表７５】
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【０７６８】
【表７６】
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【外国語明細書】
2010285442000001.pdf