(57)【要約】【課題】抗菌活性を有する新規化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、式ＩＩを有する、抗菌活性を有する新規な半合成マクロライドおよびケトライド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ；このような化合物を含む薬学的組成物；このような化合物の投与によって細菌感染を処置する方法；およびこれら化合物の調製のためのプロセス、が提供される。さらに特定すると、本発明は、Ｃ１２修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド誘導体、これらの化合物を含有する組成物、それらの化合物を製造する方法、および細菌感染を治療する方法に関する。2010001307.tif 000230【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗菌活性を有する新規な半合成マクロライドおよびケトライド、これらの化合物を含有する薬学的組成物、および医学的治療方法に関する。さらに特定すると、本発明は、Ｃ１２修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド誘導体、これらの化合物を含有する組成物、それらの化合物を製造する方法、および細菌感染を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
式（Ｉ）で表わされるエリスロマイシンＡ〜Ｄは、周知の強力な抗菌剤であり、これらは、細菌感染を治療し予防するために、広く使用されている：
【０００３】
【化１４】
2010001307.tif 000002
【０００４】
しかしながら、他の抗菌剤と同様に、エリスロマイシンに対して耐性があるか感受性が不十分な菌株が確認されている。また、エリスロマイシンＡは、グラム陰性菌に対して活性が弱い。従って、抗菌活性を改良し、耐性が発生する可能性が少なく、グラム陰性菌活性を有するか、または標的微生物に対して予想外の選択性を有する、新規なエリスロマイシン誘導体化合物を同定することが引き続いて必要とされている。結果的に、多数の研究者は、抗菌活性のプロフィールを変更または改良した類似物を得ようとして、エリスロマイシンの化学誘導体を調製した。例えば、化合物６−ＯＭｅエリスロマイシンＡ、すなわち、クラリスロマイシンは、広範な用途が見出されている。しかしながら、この化合物でさえ、その有効性を失い始めており、活性を改良した他のエリスロマイシン誘導体が必要とされている。この目的のために、他の６−Ｏ−置換エリスロマイシン化合物もまた、提案されている。例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９２／０９６１４（これは、１９９２年６月１１日に出願された）は、三環式６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体を開示している。米国特許第５，４４４，０５１号は、Ｏ−置換−３−オキソエリスロマイシンＡ誘導体を開示しており、ここで、それらの置換基は、アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−ＣＯＮＨＳＯ２アルキルから選択される。ＰＣＴ出願ＷＯ９７／１０２５１（これは、１９９７年３月２０日に公開された）は、６−Ｏ−メチル３−デスクラジノースエリスロマイシン誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願５９６８０２（これは、１９９４年５月１１日に公開された）は、二環式６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンＡ誘導体を開示している。
【０００５】
さらに最近では、米国特許第６，１４７，１９７号および第５，６３５，４８５号にて、ある種類の３−Ｏケトライドエリスロマイシン誘導体が開示されている。この種の代表的なリード化合物には、例えば、ＡＢＴ−７７３（これは、米国特許第６，１４７，１９７号で開示されている）およびテリスロマイシン（これは、米国特許第５，６３５，４８５号で開示されている）が挙げられる。これらの化合物の構造は、以下のとおりである：
【０００６】
【化１５】
2010001307.tif 000003
【０００７】
有望であることが明らかとなっている他の修飾には、Ｃ２での修飾が挙げられ、これには、例えば、米国特許第６，１２４，２６９号および国際出願公開第ＷＯ００／６９８７５号で示されたものが含まれ、それらの開示は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００８】
１４員マクロライド誘導体を設計すると、活性がずっと高いにもかかわらず、特に、Ｃ１２〜Ｃ２１結合に関して、Ｃ１２での修飾の例は、殆どない。米国特許第４，８５７，６４１号（Ｈａｕｓｋｅ）は、Ｃ９〜Ｃ１１エリスロマイシン位置を環状チオカーボネートとして保護したとき、そのＣ１２  ＯＨは、選択的に活性化されＣ６  ＯＨで脱離でき、環外二重結合が得られ、このチオカーボネート保護基は、次いで、ＮａＢＨ４で、還元的に除去できる。その唯一のオレフィン修飾として、立体選択的なジヒドロキシル化が開示されている。米国特許第５，２１７，９６０号（Ｌａｒｔｅｙ）は、Ｈａｕｓｋｅの上記Ｃ１２環外アルケン形成がまた、Ｃ９にて保護アミノ基で、また、Ｃ１１にギ酸エステルで行うことができることを開示している。しかしながら、Ｃ６での脱離が起こり、このことは、そのＣ９アミノ置換基が、ＨａｕｓｋｅのＣ９チオカーボネートと同様に、Ｃ６  ＯＨ活性化に対して、大きな立体障害を与えないことを示唆している。所望のＣ１２オレフィンが分離され単離でき、これは、立体選択的なエポキシ化反応、ジヒドロキシル化反応およびハイドロボレーション反応に関与することが開示されており、ここで、全ての試薬は、そのオレフィンの同じ面（もし、このマクロライドが上記のように描写されているなら、上面）を攻撃する。これらの生成物のうち、そのエポキシドだけが、アルキルアミンでの開環により誘導体化されると開示されている。（他の求核試薬での開環は、示唆されているが、一般的に示唆されているにすぎず、特定の実施例は、示されていない）。ＨａｕｓｋｅおよびＬａｒｔｅｙのＣ１２修飾化合物は、最小限の抗菌活性しか示さないことに注目すべきである。
【０００９】
【化１６】
2010001307.tif 000004
【００１０】
そのＣ１２〜Ｃ２１結合が関与している合成修飾の有効な戦略は、一部には、エリスロマイシンＡのアグリコンアルコール間で選択的に区別する性能に依存している。この区別は、そのＣ９置換基の素性に依存していると思われるが、その順序および選択性の程度は、予想が困難であり得る。例えば、これらのアグリコンアルコールの反応性は、一般に、Ｃ１１をＣ６〜Ｃ１２と比較するとき、低くなる。しかしながら、上記のＨａｕｓｋｅおよびＬａｒｔｅｙの例で分かるように、もし、Ｃ９ケトンが特定の様式で修飾されたなら、Ｃ１２  ＯＨは、Ｃ６  ＯＨよりも反応性が高くなり得る。あるいは、このＣ９ケトンを種々のオキシムとして官能化するとき（米国特許第６，１４７，１９５号を参照）、Ｃ６  ＯＨは、Ｃ１２およびＣ１１の両方より、選択的にアルキル化できる。最終的に、エリスロマイシンＡをＮａＢＨ４で処理してビスエリスロマイシンＡホウ酸エステルを形成し、続いて、ＭｅＩでアルキル化するとき、Ｃ１１およびＣ６の両方より、Ｃ１２にメチル化が起こる（ＪＯＣ，１９９９，ｐ．２１０７）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、Ｃ１２修飾を含む新規な１４員マクロライドおよびケトライド抗生物質、Ｃ
１２修飾を導入するのに有用な共通の中間体、それらの合成方法、および疾患（特に、細
菌感染）を治療および／または予防するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する
。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ：
【化１】
2010001307.tif 000005
ここで、
Ａ．Ｖは、−ＯＣＯＲＸ、カルボニル、または次式のクラジノース部分である：
【化２】
2010001307.tif 000006
ここで、Ｒｘは、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２である；
Ｂ．ＹおよびＺは、一緒になって、Ｘ基を規定し、ここで、Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）＝Ｏ、
（２）＝Ｎ−ＯＨ、
（３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒｌであって、ここで、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｂ）アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｄ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｆ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｇ）Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および
（ｈ）−Ｓｉ−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）であって、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよびアリールから選択される；および
（４）＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｒ１であって、ここで、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、そしてＲ５およびＲ６は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｄ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および
（ｆ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル環を形成するか；または
ＹおよびＺは、Ｔと一緒になって次式の構造の部分を形成するとき、＝Ｎ−であるか：
【化３】
2010001307.tif 000007
またはＹおよびＺの一方は、水素であり、そして他方は、以下からなる群から選択される：
（１）ヒドロキシ、
（２）保護ヒドロキシ、および
（３）ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素およびアルキル、置換アルキルから選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成し、該環は、５〜７員環であるとき、必要に応じて、ヘテロ官能基を含有し得、該ヘテロ官能基は、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃｌ〜Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−またはＳ（Ｏ）ｎ−であって、ここで、ｎは、１または２である；
Ｃ．Ｔは、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎ（Ｗ−Ｒｆ）−および−ＣＨ（Ｗ−Ｒｆ）からなる群から選択され、ここで、
（１）Ｗは、存在しないか、−Ｏ−、ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群から選択される；
（２）Ｒｆは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
（ｃ）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール、
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｖ）置換ヘテロアリール、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、
（ｖｉｉ）−ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は、先に定義したとおりである、および
（ｖｉｉｉ）−Ｍ−Ｒ９であって、ここで、Ｍは、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｃ）−ＮＨ−、
（ｄ）−Ｎ＝、
（ｅ）−Ｎ（ＣＨ３）−、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｊ）−Ｏ−、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−であって、ここで、ｎは、０、１または２である、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−；そして
Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（ａ）以下からなる群から選択される置換基で必要に応じて置換したアルキル：
（ａａ）アリール、
（ｂｂ）置換アリール、
（ｃｃ）ヘテロアリール、および
（ｄｄ）置換ヘテロアリール、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換ヘテロアリール、ならびに
（ｆ）ヘテロシクロアルキル；
Ｄ．Ｒは、以下からなる群から選択される：
（１）水素；
（２）以下からなる群から選択される部分で置換されたメチル：
（ａ）ＣＮ、
（ｂ）Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルまたはアリール置換Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−であって、ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ１０は、先に定義したとおりである、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキルから選択される、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、および
（ｊ）置換ヘテロアリール；
（３）アルキル；
（４）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜Ｃ１２−アルキル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）Ｏ−ＳＯ２−（置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉ）置換Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘ）置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘｉ）置換アリール、
（ｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）ヘテロシクロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換ヘテロシクロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）置換ヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該３〜１０員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、
以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され得る：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−であって、ここで、ｎは、０、１または２であり、
そしてＲ１０は、先に定義したとおりである、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換アリール、
（ｑ）ヘテロアリール、
（ｒ）置換ヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｔ）置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｖ）ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、および
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（５）以下からなる群から選択される部分で置換されたＣ３−アルケニル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＣＨＯ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）置換ヘテロアリール、
（ｋ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、および
（ｌ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル；
（６）Ｃ４〜Ｃ１０−アルケニル；
（７）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ４〜Ｃ１０−アルケニル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｇ）ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ１０は、先に定義したとおりである、
（ｋ）アリール、
（ｌ）置換アリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換ヘテロアリール、
（ｏ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｐ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、および
（ｖ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（８）Ｃ３〜Ｃ１０−アルキニル；
（９）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ３〜Ｃ１０−アルキニル：
（ａ）トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）置換ヘテロアリール；および
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は、先に定義したとおりである；
Ｅ．Ｒａは、以下からなる群から選択される：
（１）水素；
（２）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換されたＣ１アルキル：
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）チオールであって、該チオールは、アルキル基または置換アルキル基でさらに置換できる、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルであって、該Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルアルコキシまたはアミノでさらに置換できる、
（ｅ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１〜Ｃ３−チオアルコキシ、
（ｇ）アミノ、
（ｈ）アルキルアミノ、
（ｉ）ジアルキルアミノ、
（ｊ）ニトリル、
（ｋ）ニトロ、
（ｌ）アミド、
（ｍ）カルボン酸、
（ｎ）エステル、
（ｏ）アジド、
（ｐ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒｌ０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｑ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｒ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、および
（ｔ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（３）Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルであって、該Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルは、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる；
（４）Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルであって、該Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる；
（５）アリールであって、該アリールは、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる；
（６）ＣＨＯ；
（７）−ＣＯ２Ｈ；
（８）−ＣＮ；
（９）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである；
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである；および
（１２）チオエステル；
但し、式ＩＩでは、Ｚがアミノまたは置換アミノのとき、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨでも−ＮＲ４Ｒ６でも−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ６でもなくてよく、ここで、Ｒ４およびＲ６は、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択される；
Ｆ．Ｒｂは、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ１２−アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルは、１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できるか、またはＲｂは、Ｖと一緒になって、二重結合を形成できる；
Ｇ．Ｒｃは、水素またはヒドロキシ保護基である；
Ｈ．Ｒｄは、以下からなる群から選択される：
（１）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（２）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、および
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（３）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
（４）Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、および
（５）Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル；
Ｉ．Ｒｅは、ヒドロキシル、アミノまたはアルキルアミノであるか；またはＲｅおよびＲａは、一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィンまたは置換オレフィンを形成し得るか；またはＲｅおよびＲａは、それらが結合される原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−炭素環、カーボネートまたはカルバメートからなるスピロ環を形成し、ここで、その窒素原子は、置換され得ないか、アルキル基で置換され得るか；またはＲｅおよびＴは、それらの結合される炭素原子と一緒になって、以下の構造の環を形成する：
【化４】
2010001307.tif 000008
ここで、Ｌは、メチレンまたはカルボニルであり、そしてＰは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＲ１−であり、ここで、Ｒ１は、先に定義したとおりである；但し、Ｌがメチレンであるとき、Ｔは、−Ｏ−であり、そしてＰは、−Ｏ−である；
Ｊ．Ｒｇは、水素、Ｒであり、ここで、Ｒは、先に定義したとおりである；またはＲｇは、Ｙと一緒になって、環状部分を形成し得、該Ｙは、式−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−のリンカーにより分離されている；
Ｋ．Ｒｈは、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）−ＯＲｊであって、ここで、Ｒｊは、水素またはヒドロキシ保護基である、
（３）ハロゲン、
（４）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｉであって、Ｒｉは、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルであって、ここで、該アミノ基は、以下から選択される１個または２個の基で置換されている：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｉ）ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｉｉ）アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｖ）ヒドロキシルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉｉｉ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｘ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；および
Ｌ．Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）水素；
（２）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル：
（ａ）アリール、
（ｂ）置換アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換ヘテロアリール、
（ｅ）ヘテロシクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、
（ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩからなる群から選択されるハロゲン、および
（ｉ）ＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ７およびＲ８は、先に定義したとおりである；
（３）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；
（４）アリール；
（５）置換アリール；
（６）ヘテロアリール；
（７）置換ヘテロアリール；
（８）ヘテロシクロアルキル；および
（９）上記選択肢（２）から選択される基であって、該基は、−Ｍ−Ｒ９でさらに置換され、
ここで、ＭおよびＲ９は、先に定義したとおりである；または
ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＢＤ、ＢＥまたはＤＥからなる任意の一対の置換基は、それらの結合される原子と一緒になって、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、必要に応じて、以下からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有する：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であって、ここで、ｎは、１または２である、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２であって、ここで、Ｒ１２は、先に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−であって、ここで、Ｒ１２は、先に定義したとおりである、および−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；但し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも２個は、水素である；
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２）
式（ＩＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ：
【化５】
2010001307.tif 000009
（項目３）
式（ＩＶ）を有する、項目１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ：
【化６】
2010001307.tif 000010
（項目４）
式（Ｖ）を有する、項目１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまた
はプロドラッグ：
【化７】
2010001307.tif 000011
（項目５）
式（ＶＩ）を有する、項目１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ：
【化８】
2010001307.tif 000012
（項目６）
式（ＶＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ：
【化９】
2010001307.tif 000013
（項目７）
式（ＶＩＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ：
【化１０】
2010001307.tif 000014
（項目８）
Ｒａが、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、アリールまたはチオエステルであり；Ｘが、＝Ｏであり；Ｌが、ＣＯであり；Ｐが、＝Ｏであり；Ｔが、ＮＨまたはＮ（Ｗ−Ｒｆ）であり、ここで、Ｗが、存在しないか、−Ｏ−、ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、そしてＲｆが、アルキル基または置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、さらに、以下からなる群から選択されるヘテロアリールで置換され得、
【化１１】
2010001307.tif 000015
【化１２】
2010001307.tif 000016
【化１３】
2010001307.tif 000017
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、Ｈであり；そしてＲが、メチル、アリル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨＯ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＨ−（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（４−ピリジル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２（１−モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＳＯ２−フェニル、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−（３−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（５−キノリル）−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−ベンゾキサゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（７−ベンズイミダゾリル）、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（２−ナフチル）、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（４−フルオロフェニル）および−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（キノキサリン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（［１，８］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（［１，５］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−チアゾール−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−チアゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピラジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（キノリン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（キノキサリン−６−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（［１，８］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（［１，５］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−チアゾール−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−チアゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−イル）または−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピラジン−２−イル−チオフェン−２−イル）からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
（項目９）
薬学的に受容可能な担体と共に、治療有効量の項目１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
（項目１０）
治療が必要な哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に受容可能な担体と共に、抗菌有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１１）
細菌感染を治療または予防する医薬を製造する際の、項目１に記載の化合物の使用。
【００１２】
１実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００１３】
【化１７】
2010001307.tif 000018
【００１４】
ここで、
Ａ．Ｖは、−ＯＣＯＲＸ、カルボニル、または次式のクラジノース部分である：
【００１５】
【化１８】
2010001307.tif 000019
【００１６】
ここで、Ｒｘは、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２である；
Ｂ．ＹおよびＺは、一緒になって、Ｘ基を規定し、ここで、Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）＝Ｏ、
（２）＝Ｎ−ＯＨ、
（３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒｌであって、ここで、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｂ）アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｄ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｆ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｇ）Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および
（ｈ）−Ｓｉ−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）であって、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよびアリールから選択される；および
（４）＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｒ１であって、ここで、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、そしてＲ５およびＲ６は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｄ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｆ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル環を形成する；または
ＹおよびＺは、Ｔと一緒になって次式の構造の部分を形成するとき、＝Ｎ−である：
【００１７】
【化１９】
2010001307.tif 000020
【００１８】
または、ＹおよびＺの一方は、水素であり、そして他方は、以下からなる群から選択される：
（１）ヒドロキシ、
（２）保護ヒドロキシ、および
（３）ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素およびアルキル、置換アルキルから選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、５〜７員環であるとき、必要に応じて、ヘテロ官能基を含有し得、該ヘテロ官能基は、以下からなる群より選択される：−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃｌ〜Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−またはＳ（Ｏ）ｎ−であって、ここで、ｎは、１または２である；
Ｃ．Ｔは、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎ（Ｗ−Ｒｆ）−および−ＣＨ（Ｗ−Ｒｆ）からなる群より選択され、ここで、
（１）Ｗは、存在しないか、−Ｏ−、ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群から選択される；そして
（２）Ｒｆは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
（ｃ）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール、
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｖ）置換ヘテロアリール、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、
（ｖｉｉ）−ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は、先に定義したとおりである、および
（ｖｉｉｉ）−Ｍ−Ｒ９であって、ここで、Ｍは、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｃ）−ＮＨ−、
（ｄ）−Ｎ＝、
（ｅ）−Ｎ（ＣＨ３）−、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｊ）−Ｏ−、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−であって、ここで、ｎは、０、１または２である、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−；そして
Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（ａ）以下からなる群から選択される置換基で必要に応じて置換したアルキル：
（ａａ）アリール、
（ｂｂ）置換アリール、
（ｃｃ）ヘテロアリール、および
（ｄｄ）置換ヘテロアリール、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換ヘテロアリール、および
（ｆ）ヘテロシクロアルキル；
Ｄ．Ｒは、以下からなる群から選択される：
（１）水素；
（２）以下からなる群から選択される部分で置換されたメチル：
（ａ）ＣＮ、
（ｂ）Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルまたはアリール置換Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−であって、ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ１０は、先に定義したとおりである、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキルから選択される、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、および
（ｊ）置換ヘテロアリール；
（３）アルキル；
（４）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜Ｃ１２−アルキル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）Ｏ−ＳＯ２−（置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉ）置換Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘ）置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘｉ）置換アリール、
（ｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）ヘテロシクロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換ヘテロシクロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）置換ヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該３〜１０員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され得る：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−であって、ここで、ｎは、０、１または２であり、
そしてＲ１０は、先に定義したとおりである、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換アリール、
（ｑ）ヘテロアリール、
（ｒ）置換ヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｔ）置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｖ）ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、および
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（５）以下からなる群から選択される部分で置換されたＣ３−アルケニル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＣＨＯ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）置換ヘテロアリール、
（ｋ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、および
（ｌ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル；
（６）Ｃ４〜Ｃ１０−アルケニル；
（７）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ４〜Ｃ１０−アルケニル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｇ）ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ１０は、先に定義したとおりである、
（ｋ）アリール、
（ｌ）置換アリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換ヘテロアリール、
（ｏ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｐ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、および
（ｖ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（８）Ｃ３〜Ｃ１０−アルキニル；
（９）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ３〜Ｃ１０−アルキニル：
（ａ）トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）置換ヘテロアリール；ならびに
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は、先に定義したとおりである；
Ｅ．Ｒａは、以下からなる群から選択される：
（１）水素；
（２）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換されたＣ１アルキル：
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）チオールであって、該チオールは、アルキル基または置換アルキル基でさらに置換できる、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルであって、該Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルアルコキシまたはアミノでさらに置換できる、
（ｅ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１〜Ｃ３−チオアルコキシ、
（ｇ）アミノ、
（ｈ）アルキルアミノ、
（ｉ）ジアルキルアミノ、
（ｊ）ニトリル、
（ｋ）ニトロ、
（ｌ）アミド、
（ｍ）カルボン酸、
（ｎ）エステル、
（ｏ）アジド、
（ｐ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒｌ０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｑ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｒ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、および
（ｔ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（３）Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルであって、該Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルは、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる；
（４）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルであって、該−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる；
（５）アリールであって、該アリールは、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる；
（６）ＣＨＯ；
（７）−ＣＯ２Ｈ；
（８）−ＣＮ；
（９）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである；
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである；および
（１２）チオエステル；
但し、式ＩＩでは、Ｚがアミノまたは置換アミノのとき、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨでも−ＮＲ４Ｒ６でも−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ６でもなくてよく、ここで、Ｒ４およびＲ６は、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択される；
Ｆ．Ｒｂは、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ１２−アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルは、１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できるか、またはＲｂは、Ｖと一緒になって、二重結合を形成できる；
Ｇ．Ｒｃは、水素またはヒドロキシ保護基である；
Ｈ．Ｒｄは、以下からなる群から選択される：
（１）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（２）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、および
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（３）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
（４）Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、および
（５）Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル；
Ｉ．Ｒｅは、ヒドロキシル、アミノもしくはアルキルアミノである；またはＲｅおよびＲａは、一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィンまたは置換オレフィンを形成し得る；またはＲｅおよびＲａは、それらが結合される原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−炭素環、カーボネートまたはカルバメートからなるスピロ環を形成し、ここで、その窒素原子は、置換され得ないか、アルキル基で置換され得る；またはＲｅおよびＴは、それらの結合される炭素原子と一緒になって、以下の構造の環を形成する：
【００１９】
【化２０】
2010001307.tif 000021
【００２０】
ここで、Ｌは、メチレンまたはカルボニルであり、そしてＰは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＲ１−であり、ここで、Ｒ１は、先に定義したとおりである；但し、Ｌがメチレンであるとき、Ｔは、−Ｏ−であり、そしてＰは、−Ｏ−である；
Ｊ．Ｒｇは、水素、Ｒであり、ここで、Ｒは、先に定義したとおりである；またはＲｇは、Ｙと一緒になって、環状部分を形成し得、該Ｙは、式−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−のリンカーにより分離されている；
Ｋ．Ｒｈは、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）−ＯＲｊであって、ここで、Ｒｊは、水素またはヒドロキシ保護基である、
（３）ハロゲン、
（４）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｉであって、Ｒｉは、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルであって、ここで、該アミノ基は、以下から選択される１個または２個の基で置換されている：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｉ）ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｉｉ）アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｖ）ヒドロキシルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉｉｉ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｘ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；および
Ｌ．Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）水素；
（２）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル：
（ａ）アリール、
（ｂ）置換アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換ヘテロアリール、
（ｅ）ヘテロシクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、
（ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩからなる群から選択されるハロゲン、および
（ｉ）ＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ７およびＲ８は、先に定義したとおりである；
（３）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；
（４）アリール；
（５）置換アリール；
（６）ヘテロアリール；
（７）置換ヘテロアリール；
（８）ヘテロシクロアルキル；ならびに
（９）上記選択肢（２）から選択される基であって、該基は、−Ｍ−Ｒ９でさらに置換され、
ここで、ＭおよびＲ９は、先に定義したとおりである；または
ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＢＤ、ＢＥまたはＤＥからなる任意の一対の置換基は、それらの結合される原子と一緒になって、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、必要に応じて、以下からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有する：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であって、ここで、ｎは、１または２である、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２であって、ここで、Ｒ１２は、先に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−であって、ここで、Ｒ１２は、先に定義したとおりである、および−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；但し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも２個は、水素である。
【００２１】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００２２】
【化２１】
2010001307.tif 000022
【００２３】
ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、上で定義した意味を有する。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＶ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００２５】
【化２２】
2010001307.tif 000023
【００２６】
ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、上で定義した意味を有する。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（Ｖ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００２８】
【化２３】
2010001307.tif 000024
【００２９】
ここで、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｈは、上で定義した意味を有する。
【００３０】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＶＩ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００３１】
【化２４】
2010001307.tif 000025
【００３２】
ここで、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、上で定義した意味を有する。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＶＩＩ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００３４】
【化２５】
2010001307.tif 000026
【００３５】
ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、上で定義した意味を有する。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＶＩＩＩ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００３７】
【化２６】
2010001307.tif 000027
【００３８】
ここで、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｒ、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、上で定義した意味を有する。
【００３９】
本発明はまた、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、治療有効量の上記化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
【００４０】
本発明は、さらに、このような治療が必要な宿主哺乳動物の細菌感染を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、治療有効量の上記のような本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００４１】
本発明のさらに他の局面では、上記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のマクロライド誘導体を調製するプロセスが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
１実施形態では、本発明は、次式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する：
【００４３】
【化２７】
2010001307.tif 000028
【００４４】
ここで、
Ａ．Ｖは、−ＯＣＯＲＸ、カルボニル、または次式のクラジノース部分である：
【００４５】
【化２８】
2010001307.tif 000029
【００４６】
ここで、Ｒｘは、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２である；
Ｂ．ＹおよびＺは、一緒になって、Ｘ基を規定し、ここで、Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）＝Ｏ、
（２）＝Ｎ−ＯＨ、
（３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒｌであって、ここで、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｂ）アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｄ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｆ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｇ）Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および
（ｈ）−Ｓｉ−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）であって、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよびアリールから選択される；ならびに
（４）＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｒ１であって、ここで、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、そしてＲ５およびＲ６は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｄ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｆ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル環を形成する；または
ＹおよびＺは、Ｔと一緒になって次式の構造の部分を形成するとき、＝Ｎ−である：
【００４７】
【化２９】
2010001307.tif 000030
【００４８】
または、ＹおよびＺの一方は、水素であり、そして他方は、以下からなる群から選択される：
（１）ヒドロキシ、
（２）保護ヒドロキシ、および
（３）ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素およびアルキル、置換アルキルから選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、５〜７員環であるとき、必要に応じて、ヘテロ官能基を含有し得、該ヘテロ官能基は、以下からなる群より選択される：−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃｌ〜Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−またはＳ（Ｏ）ｎ−であって、ここで、ｎは、１または２である；
Ｃ．Ｔは、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎ（Ｗ−Ｒｆ）−および−ＣＨ（Ｗ−Ｒｆ）−からなる群より選択され、ここで、
（１）Ｗは、存在しないか、−Ｏ−、ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群から選択される；そして
（２）Ｒｆは、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
（ｃ）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール、
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｖ）置換ヘテロアリール、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、
（ｖｉｉ）−ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は、先に定義したとおりである、および
（ｖｉｉｉ）−Ｍ−Ｒ９であって、ここで、Ｍは、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｃ）−ＮＨ−、
（ｄ）−Ｎ＝、
（ｅ）−Ｎ（ＣＨ３）−、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｊ）−Ｏ−、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−であって、ここで、ｎは、０、１または２である、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−；そして
Ｒ９は、以下からなる群から選択される：
（ａ）以下からなる群から選択される置換基で必要に応じて置換したアルキル：
（ａａ）アリール、
（ｂｂ）置換アリール、
（ｃｃ）ヘテロアリール、および
（ｄｄ）置換ヘテロアリール、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換ヘテロアリール、および
（ｆ）ヘテロシクロアルキル；
Ｄ．Ｒは、以下からなる群から選択される：
（１）水素；
（２）以下からなる群から選択される部分で置換されたメチル：
（ａ）ＣＮ、
（ｂ）Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルまたはアリール置換Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−であって、ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ１０は、先に定義したとおりである、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキルから選択される、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、および
（ｊ）置換ヘテロアリール；
（３）アルキル；
（４）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜Ｃ１２−アルキル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）Ｏ−ＳＯ２−（置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉ）置換Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘ）置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘｉ）置換アリール、
（ｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）ヘテロシクロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換ヘテロシクロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）置換ヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該３〜１０員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され得る：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ１０は、先に定義したとおりである、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換アリール、
（ｑ）ヘテロアリール、
（ｒ）置換ヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｔ）置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｖ）ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、および
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（５）以下からなる群から選択される部分で置換されたＣ３−アルケニル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＣＨＯ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）置換ヘテロアリール、
（ｋ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、および
（ｌ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル；
（６）Ｃ４〜Ｃ１０−アルケニル；
（７）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ４〜Ｃ１０−アルケニル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｇ）ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、ここで、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ１０は、先に定義したとおりである、
（ｋ）アリール、
（ｌ）置換アリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換ヘテロアリール、
（ｏ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（ｐ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、および
（ｖ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（８）Ｃ３〜Ｃ１０−アルキニル；
（９）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ３〜Ｃ１０−アルキニル：
（ａ）トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）置換ヘテロアリール；ならびに
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は、先に定義したとおりである；
Ｅ．Ｒａは、以下からなる群から選択される：
（１）水素；
（２）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換されたＣ１アルキル：
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）チオールであって、該チオールは、アルキル基または置換アルキル基でさらに置換できる、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルであって、該Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルアルコキシまたはアミノでさらに置換できる、
（ｅ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１〜Ｃ３−チオアルコキシ、
（ｇ）アミノ、
（ｈ）アルキルアミノ、
（ｉ）ジアルキルアミノ、
（ｊ）ニトリル、
（ｋ）ニトロ、
（ｌ）アミド、
（ｍ）カルボン酸、
（ｎ）エステル、
（ｏ）アジド、
（ｐ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒｌ０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、
（ｑ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである、
（ｒ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、先に定義したとおりである、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである、ならびに
（ｔ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（３）Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルであって、該Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルは、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる；
（４）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルであって、該−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる；
（５）アリールであって、該アリールは、Ｃ１〜Ｃ１２−および１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる；
（６）ＣＨＯ；
（７）−ＣＯ２Ｈ；
（８）−ＣＮ；
（９）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は、先に定義したとおりである；
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、先に定義したとおりである；
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、先に定義したとおりである；ならびに
（１２）チオエステル；
但し、式ＩＩでは、Ｚがアミノまたは置換アミノのとき、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＨでも−ＮＲ４Ｒ６でも−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ６でもなくてよく、ここで、Ｒ４およびＲ６は、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択される；
Ｆ．Ｒｂは、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ１２−アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルは、１個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できるか、あるいはＲｂは、Ｖと一緒になって、二重結合を形成できる；
Ｇ．Ｒｃは、水素またはヒドロキシ保護基である；
Ｈ．Ｒｄは、以下からなる群から選択される：
（１）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
（２）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、および
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、
（３）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、
（４）Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、ならびに
（５）Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル；
Ｉ．Ｒｅは、ヒドロキシル、アミノもしくはアルキルアミノである；またはＲｅおよびＲａは、一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィンもしく置換オレフィンを形成し得る；またはＲｅおよびＲａは、それらが結合される原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−炭素環、カーボネートまたはカルバメートからなるスピロ環を形成し、ここで、その窒素原子は、置換され得ないか、もしくはアルキル基で置換され得る；またはＲｅおよびＴは、それらの結合される炭素原子と一緒になって、以下の構造の環を形成する：
【００４９】
【化３０】
2010001307.tif 000031
【００５０】
ここで、Ｌは、メチレンまたはカルボニルであり、そしてＰは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＲ１−であり、ここで、Ｒ１は、先に定義したとおりである；但し、Ｌがメチレンであるとき、Ｔは、−Ｏ−であり、そしてＰは、−Ｏ−である；
Ｊ．Ｒｇは、水素、Ｒであり、ここで、Ｒは、先に定義したとおりである；またはＲｇは、Ｙと一緒になって、環状部分を形成し得、該Ｙは、式−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２−のリンカーにより分離されている；
Ｋ．Ｒｈは、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）−ＯＲｊであって、ここで、Ｒｊは、水素またはヒドロキシ保護基である、
（３）ハロゲン、
（４）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｉであって、Ｒｉは、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルであって、ここで、該アミノ基は、以下から選択される１個または２個の基で置換されている：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｉ）ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｉｉ）アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｖ）ヒドロキシルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉ）置換アリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉｉｉ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｘ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；および
Ｌ．Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）水素；
（２）以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル：
（ａ）アリール、
（ｂ）置換アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換ヘテロアリール、
（ｅ）ヘテロシクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、
（ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩからなる群から選択されるハロゲン、および
（ｉ）ＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ７およびＲ８は、先に定義したとおりである；
（３）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；
（４）アリール；
（５）置換アリール；
（６）ヘテロアリール；
（７）置換ヘテロアリール；
（８）ヘテロシクロアルキル；ならびに
（９）上記選択肢（２）から選択される基であって、該基は、−Ｍ−Ｒ９でさらに置換され、
ここで、ＭおよびＲ９は、先に定義したとおりである；または
ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＢＤ、ＢＥまたはＤＥからなる任意の一対の置換基は、それらの結合される原子と一緒になって、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、必要に応じて、以下からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有する：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であって、ここで、ｎは、１または２である、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２であって、ここで、Ｒ１２は、先に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−であって、ここで、Ｒ１２は、先に定義したとおりである、および−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；但し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも２個は、水素である。
【００５１】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００５２】
【化３１】
2010001307.tif 000032
【００５３】
ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは、上で定義した意味を有する。
【００５４】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＶ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００５５】
【化３２】
2010001307.tif 000033
【００５６】
ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、上で定義した意味を有する。
【００５７】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（Ｖ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００５８】
【化３３】
2010001307.tif 000034
【００５９】
ここで、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｈは、上で定義した意味を有する。
【００６０】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＶＩ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００６１】
【化３４】
2010001307.tif 000035
【００６２】
ここで、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、上で定義した意味を有する。他の実施形態では、式（ＶＩ）の例証的な化合物は、式（ＶＩａ）の構造、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを有する：
【００６３】
【化３５】
2010001307.tif 000036
【００６４】
ここで、Ｗ、Ｒｆ、Ｒ、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、上で定義した意味を有する。例証的であるが非限定的な例には、式（ＶＩａ（１））の化合物、式（ＶＩａ（２））の化合物、式（ＶＩａ（３））の化合物、式（ＶＩａ（４））の化合物および式（ＶＩａ（５））の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【００６５】
【化３６】
2010001307.tif 000037
【００６６】
ここで、Ｒは、Ｈ、エチルまたはビニルであり、そしてＲ’は、ＨまたはＦである；
【００６７】
【化３７】
2010001307.tif 000038
【００６８】
ここで、Ｒは、Ｈ、エチルまたはビニルであり、Ｒ’は、ＨまたはＦであり、そしてＹは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノまたは置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである；
【００６９】
【化３８】
2010001307.tif 000039
【００７０】
ここで、Ｒは、Ｈ、ＣＦ３、エチルまたはビニルであり、そしてＲ’は、ＨまたはＦである；
【００７１】
【化３９】
2010001307.tif 000040
【００７２】
ここで、Ｒは、Ｈ、ＣＦ３、エチルまたはビニルであり、そしてＲ’は、ＨまたはＦである；および
【００７３】
【化４０】
2010001307.tif 000041
【００７４】
ここで、Ｒは、Ｈ、ＣＦ３、エチルまたはビニルであり、そしてＲ’は、ＨまたはＦである。
【００７５】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＶＩＩ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００７６】
【化４１】
2010001307.tif 000042
【００７７】
ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、上で定義した意味を有する。
【００７８】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＶＩＩＩ）の構造を有する上記式（ＩＩ）化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００７９】
【化４２】
2010001307.tif 000043
【００８０】
ここで、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｒ、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、上で定義した意味を有する。
【００８１】
ある局面では、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの代表的な化合物が提供され、これらには、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：該化合物では、Ｒａが、水素、置換または非置換の、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、アリールまたはチオエステルであり；Ｘが、＝Ｏであり；Ｌが、ＣＯであり；Ｐが、＝Ｏであり；Ｔが、ＮＨまたはＮ（Ｗ−Ｒｆ）であり、ここで、Ｗが、先に定義されており、そしてＲｆが、アルキル基または置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、さらに、以下（これらに限定されない）から選択されるヘテロアリールで置換され得、
【００８２】
【化４３−１】
2010001307.tif 000044
【００８３】
【化４３−２】
2010001307.tif 000045
【００８４】
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、Ｈであり；そしてＲが、メチル、アリル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨＯ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＨ−（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（４−ピリジル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２（１−モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＳＯ２−フェニル、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−（３−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（５−キノリル）−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−ベンゾキサゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（７−ベンズイミダゾリル）、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（２−ナフチル）、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（キノキサリン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（［１，８］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（［１，５］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−チアゾール−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−チアゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピラジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（キノリン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（キノキサリン−６−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（［１，８］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（［１，５］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−チアゾール−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−チアゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−イル）または−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピラジン−２−イル−チオフェン−２−イル）である。
【００８５】
（定義）
本明細書全体および添付の請求の範囲で使用する以下の用語は、指定した意味を有する。
【００８６】
用語「アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しない飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。それゆえ、この語句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を含む。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、これには、例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）および他のもの。アルキルはまた、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル）を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝アルキル基で置換されている。それゆえ、アルキル基との語句は、１級アルキル基、２級アルキル基および３級アルキル基を含む。好ましいアルキル基には、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基および環状アルキル基が挙げられる。
【００８７】
「置換アルキル」との語句は、上で定義したアルキル基であって、炭素または水素との１個のまたはそれ以上の結合を以下の原子との結合で置き換えたものを意味する：非水素原子または非炭素原子、例えば、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）があるが、これに限定されない；水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基内の酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基内のイオウ原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基内の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基内のケイ素原子；および種々の他の基内の他のヘテロ原子。置換アルキル基には、また、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を以下のようなヘテロ原子との高次結合（例えば、二重結合または三重結合）で置き換えた基が含まれる：オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基内の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基内の窒素。置換されたアルキル基には、さらに、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をアリール、ヘテロサイクリル基またはシクロアルキル基との結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。好ましい置換されたアルキル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をフッ素原子との１個またはそれ以上の結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。他の好ましい置換されたアルキル基は、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基である。他の好ましい置換されたアルキル基には、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を酸素原子との結合で置き換えて置換されたアルキル基が水酸基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を含有するようにしたものが挙げられる。さらに他の好ましい置換されたアルキル基には、以下を有するアルキル基が挙げられる：アミン基、または置換または非置換アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、（アルキル）（アリール）アミン基、ジアリールアミン基、ヘテロサイクリルアミン基、ジヘテロサイクリルアミン基、（アルキル）（ヘテロサイクリル）アミン基または（アリール）（ヘテロサイクリル）アミン基。
【００８８】
本明細書中で使用する用語「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル」は、炭化水素部分から誘導された飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基であって、単一の水素原子を除去することにより、それぞれ、１個と３個の間、１個と６個の間、および１個と１２個の間の炭素原子を含有するものを意味する。Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基の例には、前述の全ての例だけでなく、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書中で使用する「Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」との用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したＣ１〜Ｃ６−アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル」との用語は、炭化水素部分から誘導された一価基であって、単一の水素原子を除去することにより、２個〜１２個の炭素原子を含有しかつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられる。
【００９１】
「Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル」との用語は、本明細書で使用される場合、炭化水素部分から誘導された一価基であって、単一の水素原子を除去することにより、２個〜１２個の炭素原子を含有しかつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。代表的なアルキニル基には、例えば、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
【００９２】
本明細書中で使用する１４員マクロライド抗生物質との用語は、天然産物であるエリスロマイシン、ナルボマイシン、ラカマイシンおよびオレアンドマイシンだけでなく、誘導体（例えば、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、フルリスロマイシンおよびケトライド（テリスロマイシン、ＨＭＲ３００４、ＴＥ−８０２、ＴＥ−８１０、ＡＢＴ７７３））が挙げられる。
【００９３】
「アルキレン」との用語は、２個の水素原子を除去することにより直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導された二価基を意味する（例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチルプロピレンなど）。
【００９４】
本明細書中で使用する「Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ」との用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合された１個または２個のＣ１〜Ｃ３−アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノの例には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
「オキソ」との用語は、上で定義したアルキル基内の単一の炭素原子上の２個の水素原子を単一の酸素原子で置き換えた基（すなわち、カルボニル基）を意味する。
【００９６】
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、１個または２個の芳香環を有する一環式または二環式の炭素環系を意味し、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基（二環式アリール基を含めて）は、非置換であり得るか、以下から別個に選択される１個、２個または３個の置換基で置換できる：低級アルキル、置換低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド。それに加えて、置換アリール基には、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルが挙げられる。
【００９７】
「Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル」との用語は、単一の水素原子を除去することにより一環式または二環式の飽和炭素環式化合物から誘導された一価基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００９８】
本明細書中で使用する「ハロ」および「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００９９】
「アルキルアミノ」との用語は、構造−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、先に定義したアルキルである）を有する基を意味する。アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
「ジアルキルアミノ」との用語は、構造−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、別個に、先に定義したアルキルから選択される）を有する基を意味する。さらに、Ｒ’およびＲ”は、一緒になって、必要に応じて、−（ＣＨ２）ｋ−であり得、ここで、ｋは、２〜６の整数である。ジアルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびピペリジノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
「ハロアルキル」との用語は、１個、２個または３個のハロゲン原子を結合したアルキル基（これは、上で定義した）を意味し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基により、例示される。
【０１０２】
「アルコキシカルボニル」との用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したエステル基（すなわち、アルコキシ基）（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）を表す。
【０１０３】
「チオアルコキシ」との用語は、イオウ原子を介して親分子部分に結合したアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【０１０４】
本明細書中で使用する「カルボキシアルデヒド」との用語は、式−ＣＨＯの基を意味する。
【０１０５】
本明細書中で使用する「カルボキシ」との用語は、式−ＣＯ２Ｈの基を意味する。
【０１０６】
本明細書中で使用する「カルボキサミド」との用語は、式−ＣＯＮＨＲ’Ｒ”の基を意味し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素またはアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は、一緒になって、必要に応じて、−（ＣＨ２）ｋ−であり得、ここで、ｋは、２〜６の整数である。
【０１０７】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１０個の環原子を有する一環式または二環式の芳香族基であって、各環では、その環式または二環式の環の１個の原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される；０個、１個または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから別個に選択されるさらなるヘテロ原子である；そして残りの環原子は、炭素であり、この基は、これらの環原子のいずれかを介して、その分子の残りに結合される。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニル。ヘテロアリール部分の代表的な例には、ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、キノリン−４−イル、４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、キノリン−４−イル、キノリン−２−イル、２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、ピリジン−３−イルメチル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、３−ピリジン−３−イルフェノキシ、４−ピリジン−３−イルフェノキシ、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、キノリン−３−イル、２−メチルキノリン−４−イル、トリフルオロメチル）キノリン−４−イル、８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル、２−フェノキシエトキシ、４−ピリジン−３−イルフェノキシ、３−ピリジン−３−イルフェノキシ、５−フェニル−１，３−チアゾール、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、（３，３’−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ、（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、メチル（キノリン−３−イルメチル）アミノ、３−フェニルイソキサゾール−５−イル、３−（４−メチルフェニル）イソキサゾール−５−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」との用語は、非芳香族部分不飽和または完全飽和３〜１０員環系を意味し、これには、大きさが３個〜８個の原子である単一環、および非芳香環に縮合した芳香族６員アリールまたはヘテロアリール環を含有し得る二環式または三環式の環系が挙げられる。これらのヘテロシクロアルキル環には、酸素、イオウおよび窒素から別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有するものが挙げられ、ここで、その窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、この窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る。
【０１０９】
代表的な複素環には、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本明細書中で使用する「ヘテロアリールアルキル」との用語は、上で定義したヘテロアリール基であって、アルキレン基を介して親分子部分に結合したものを意味し、ここで、このアルキレン基は、１個〜４個の炭素原子のアルキレン基である。
【０１１１】
本明細書中で使用する「ヒドロキシ保護基」とは、合成手順中に望ましくない反応に対して水酸基を保護することが当該技術分野で知られている簡単に除去可能な基を意味し、これは、選択的に除去可能である。ヒドロキシ保護基の使用は、合成手順中に望ましくない反応に対する保護基について、当該技術分野で周知であり、このような保護基の多くは、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）で知られている。ヒドロキシ保護基の例には、メチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、エーテル（例えば、メトキシメチル）およびエステル（アセチル  ベンゾイルを含めて）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本明細書中で使用する「ケトン保護基」との用語は、合成手順中に望ましくない反応に対してケトン基を保護することが当該技術分野で知られている簡単に除去可能な基を意味し、これは、選択的に除去可能である。ケトン保護基の使用は、合成手順中に望ましくない反応に対する保護基について、当該技術分野で周知であり、このような保護基の多くは、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）で知られている。ケトン保護基の例には、ケタール、オキシム、Ｏ−置換オキシム（例えば、Ｏ−ベンジルオキシム、Ｏ−フェニルチオメチルオキシム、１−イソプロポキシシクロヘキシルオキシム）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
「保護ヒドロキシ」との用語は、上で定義したヒドロキシ保護基で保護した水酸基を意味し、これには、例えば、ベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基が含まれる。
【０１１４】
本明細書中で使用する「置換アリール」との用語は、本明細書中で定義したアリール基であって、そのアリール基上の水素原子の１個、２個または３個を、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（これは、アリール、ハロアルキル、チオアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシミドで置換した）で別個に置き換えることにより、置換されたものを意味する。それに加えて、任意の１つの置換基は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【０１１５】
本明細書中で使用する「置換ヘテロアリール」との用語は、本明細書中で定義したヘテロアリール基であって、そのヘテロアリール基上の水素原子の１個、２個または３個を、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（これは、アリール、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドで置換した）で別個に置き換えることにより、置換されたものを意味する。それに加えて、任意の１つの置換基は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【０１１６】
本明細書中で使用する「置換ヘテロシクロアルキル」との用語は、本明細書中で定義したヘテロシクロアルキル基であって、そのヘテロシクロアルキル基上の水素原子の１個、２個または３個を、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（これは、アリール、ハロアルキル、チオアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドで置換した）で別個に置き換えることにより、置換されたものを意味する。それに加えて、任意の１つの置換基は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【０１１７】
本発明の化合物には、多数の非対称中心が存在し得る。特に明記しない限り、本発明は、それらの種々の立体異性体および混合物を考慮している。従って、ある結合が波線で描写されるときはいつでも、立体配向の混合物または指定した配向または指定していない配向の個々の異性体が存在し得ると解釈される。
【０１１８】
本明細書中で使用する用語「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などがなしで、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触して使用するのが適切な塩であって、合理的な利点／リスク比で釣り合った塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１〜１９（１９７７）（本明細書中で参考として援用される）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物り最終単離および精製中にて、インサイチュで調製できるか、その遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることにより、別々に調製できる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）で、または当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チアシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適切なとき、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオン（これらは、対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）を使用して、形成された）が挙げられる。
【０１１９】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なエステル」との用語は、インビボで加水分解するエステルを意味し、これには、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すエステルを意味する。適切なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸）から誘導したものが挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの代表的な例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などがなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのが適切な本発明の化合物のプロドラッグであって、合理的な利点／リスク比で釣り合い、それらの使用目的に有効であるだけでなく、本発明の化合物の双性イオン（適切な場合）の形状であるプロドラッグを意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで急速に変換されて、上記式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で提供されている。
【０１２１】
（合成方法）
本発明の化合物の合成は、広範には、以下のようにして、要約できる：１）糖および還元Ｃ９ケトン上の遊離アルコールを、そのＣ１２水酸基の比較的に効率的な脱離ができる様式（すなわち、厄介な競合する副生成物なしで）、保護してアルケン中間体を形成する。２）そのアルケン中間体を、エポキシド、ジオールまたはケトン中間体に変換する。３）このエポキシド、ジオールおよびケトンを、次いで、新しいＣ１２置換基を導入するのに使用する。４）次いで、必要に応じて、それ以上の操作を実行して、所望の最終生成物を生成する。
１．有用なＣ１２オレフィンを生成するのに有用な中間体
Ｌａｒｔｅｙ特許（米国特許第５，２１７，９６０号）の上記開示は、そこで開示されたＣ９アミンがＣ１２改変と組み合わせたＣ９ケト類似物にアクセスするようにケトンに変換できないので、限定されている。この選択肢が利用できないことは、Ｃ９−ケト基を欠いた化合物が、一般に、弱い抗菌活性しか示さないという事実を考えると、残念なことである。あるいは、Ｈａｕｓｋｅ特許（米国特許第４，８５７，６４１号）の開示は、典型的には、生成物の複雑な混合物を生じる。それゆえ、Ｈａｕｓｋｅは、Ｌａｒｔｅｙの欠陥を検討する合成的に合理的な経路を示しておらず、示唆もしていない。
【０１２２】
それゆえ、１局面では、本発明は、ＨａｕｓｋｅおよびＬａｒｔｅｙの従来の教示よりも有利なマクロライドおよびケトライド合成手順を提供する。驚くべきことに、本発明者らは、Ｃ９およびＣ１１ジオールが、酸不安定性アセトニドまたは塩基不安定性カーボネートで保護したとき、Ｃ６よりもＣ１２において、比較的に効率的な脱離を生じることを発見した。さらに、本発明者は、このＣ１２アルケンを形成する脱離反応が、従来技術で教示されているような会合した糖の２’位置および４”位置を保護するのに酢酸塩を使用しないとき、より効率的に実行できることを発見した。本発明で提供された新規で驚くべき効果的な合成方法で使用される代表的な保護基には、ベンジルエステルおよびＴＭＳエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、有用なＣ１２アルケン中間体を生じるさらに他の代替保護基を提供する。例えば、以下の５種の例証的な化合物は、対応するＣ１２アルケンを形成する脱離反応に有用な前駆体であることが分かっている。
【０１２３】
【化４４】
2010001307.tif 000046
【０１２４】
２．エポキシド中間体から生じる新しいマクロライドおよびケトライド抗生物質
１局面では、本発明は、マクロライドＣ１２メチル基を、必要に応じて置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリール基で官能化して、新しい一置換Ｃ１２メチル基を得る手段を提供する。アルキルおよびアリール銅塩であるＬｉＭｅ２ＣｕおよびＬｉＰｈ２Ｃｕは、Ｃ１２エポキシドに効率的に付加して、Ｃ１２にて、効果的に、各個のエチル置換基およびベンジル置換基を生じ得ることが分かっている。本発明はまた、以下で示す試薬によって同様に導入され得るＣ１２での多数の新規置換基を考慮している。
【０１２５】
【化４５】
2010001307.tif 000047
【０１２６】
上記カルボアニオン等価物に加えて、エポキシドと反応することが知られている求核試薬（例えば、アジドおよびチオレート）もまた、本発明により提供された方法および化合物に含まれる。
３．新しいＣ１２ケトン中間体
他の局面では、本発明は、Ｃ１２位置にケトンを導入する方法に関する。この局面では、Ｃ１２オレフィンは、オゾン分解を受けて、対応するケトンを形成できる。もし、そのデソサミン糖上のアミノ基が、好ましくは、発生する望ましくない副生成物をできるだけ少なくするために、プロトン化されるなら、この手順は、効率的に実行できる。本発明はまた、Ｃ１２でケトンを生成する他の方法（例えば、そのアルケンのＲｕＯ４による処理、またはその前駆体オレフィンのジヒドロキシル化に続いて、ＮａＩＯ４でのジオール開裂）も考慮している。
４．ケトン中間体から新しいマクロライドおよびケトライドを生成する方法
Ａ．上面からの求核試薬の付加
一置換Ｃ１２メチル基にアクセスできるにすぎないエポキシド経路とは異なり、この手順は、さらに、以下の図式Ａで示すように、そのＣ１２メチル基を置換基（例えば、ＨまたはＣＦ３）で完全に置き換える方法に関する。
【０１２７】
図式Ａ：Ｃ１２ケトン経路の要約
【０１２８】
【化４６】
2010001307.tif 000048
【０１２９】
Ｂ．Ｃ１２での３級アミンの導入
このＣ１２ケトン部分は、Ｃ１２アミンでの誘導体の合成で有用である。４”ベンゾエートを含有する以下の「逆カルバメート」類似物を合成した。
【０１３０】
【化４７】
2010001307.tif 000049
【０１３１】
５．他のＣ１２改変化合物の代表例
上記方法を使用して合成され得る類似物のさらに他の例は、以下の章で記述する。
【０１３２】
図式１ａ．エポキシド開環を経由したＣ１２類似物（ここで、Ｒ＝Ｎ３、ＳＭｅである）
【０１３３】
【化４８】
2010001307.tif 000050
【０１３４】
図式１ａは、本発明の１実施形態を図示しており、それにより、新規Ｃ１２修飾は、エポキシド中間体を経由して、導入され得る。化合物１で出発して、その糖部分上の遊離水酸基は、ベンジルエステルで保護され得、続いて、そのＣ９ケトンが立体選択的に還元されて、化合物２が生じる。残りの２個の第二級アルコールをそれらのギ酸エステルとして保護した後、Ｃ１２第三級アルコール３は、塩化チオニルおよびアミン塩基で処理されて、環外アルケン４が形成され得る。これらのギ酸エステル保護基は、次いで、ＭｅＯＨで処理することにより、除去され得る。これらの条件はまた、それらのベンジルエステルの脱保護を起こし得、これは、必要なら、これらのベンゼン保護基を再導入する追加保護工程により、克服できる。次いで、オレフィン５は、エポキシ化され得、得られたＣ９アルコール６は、選択的に再酸化されて、ケトン７に戻る。求核試薬を使ったエポキシド７の開環により、８が得られ、続いて、その糖保護基を全体的に除去すると、新しいＣ２１置換基を備えた類似物９が提供される。
【０１３５】
図式１ｂ．エポキシドを経由したＣ１２類似物（ここで、Ｒ＝Ｍｅ、Ｐｈである）
【０１３６】
【化４９】
2010001307.tif 000051
【０１３７】
図式１ｂで示した類似の反応手順もまた実行され、この場合、２のＣ９〜Ｃ１１ジオールを保護するために、ギ酸エステルではなくアセトニドが使用されて、化合物１０が得られる。アルコール１０をＳＯＣｌ２／Ｅｔ３Ｎで処理すると、Ｃ１２オレフィン１１が得られ、これは、次いで、エポキシ化される。このエポキシド開環は、ＬｉＭｅ２ＣｕおよびＬｉＰｈ２Ｃｕを使って、うまく実行され得る。得られた中間体は、Ｃ１２テリスロマイシン類似物にアクセスするのに有用であり、銅塩で媒介したＣ１２エポキシド開環の実行可能性を立証している。
【０１３８】
図式２ａ．ケトン中間体を経由してケトライド（Ｃ３ケトン）を生成するＣ１２修飾
【０１３９】
【化５０】
2010001307.tif 000052
【０１４０】
図式２ｂ．Ｃ３糖を備えた類似物を生成するケトン中間体を経由したＣ１２修飾
【０１４１】
【化５１】
2010001307.tif 000053
【０１４２】
本発明の他の実施形態では、このＣ１２修飾は、ケトン中間体を経由して、導入できる。この実施形態では、オレフィン１１は、上記図式２ａで示すように、オゾン分解条件下にて、ケトン１２に変換される。そのケトン生成物には、ＨまたはＣＦ３を加えることができる。１３の得られたＣ１２アルコールは、４段階プロセスを経由して反転され得、これは、そのアルコールを活性化して１４を得、次いで、そのアセトニドを除去する初期工程を含む。ここで、２つの選択肢が可能である。Ｃ３にある糖部分はまた、もし、１０％ＨＣｌ／ＭｅＣＮまたはＰＰＴＳ（ＥｔＯＨ、９０℃）を使用するなら、このアセトニド脱保護中にて、除去され得る；ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨを使用すると、このアセトニドだけが除去される（図式２ｂ）。１５のＣ３およびＣ９アルコールは、位置選択的に１６に酸化され、次に、塩基性条件下にて、その反転工程が行われて、１７が得られる。このプロセス中にて、Ｃ１０〜Ｃ１１アルケンもまた形成され、これは、米国特許第５，６３５，４８５号で教示されているように、分子内マイケル付加により、再官能化できる。さらに具体的には、１８のＣ１２にある活性化カルバメート（これは、アルコール１７をカルボニルジイミダゾールで縮合することにより、形成された）は、種々のアルキルアミンにカップリングされ得る。次いで、得られた中間体は、その場で環化されて、環状カルバメート１９を形成する。残りの保護基を除去すると、新規ケトライド２０が得られる。そのＣ１２−水素シリーズについて利用される類似の経路は、Ｃ１２−トリフルオロメチルシリーズについて、図式３で概説されている。
【０１４３】
図式３．Ｃ１２ケトンを経由したＣ１２でのトリフルオロメチルの導入
【０１４４】
【化５２】
2010001307.tif 000054
【０１４５】
図式４．エリスロマイシンＣ１２アルケン形成
【０１４６】
【化５３】
2010001307.tif 000055
【０１４７】
これらの操作はまた、上記図式４で示したように、エリスロマイシンに対して実行され得る。上記例（図式１、エポキシド経路）で示したものと平行したこれらの変換は、さらに要求が過酷な場合（ここで、その中間体は、遊離Ｃ６第三級アルコールを含有する）に適用される。アセトニドおよびカーボネート保護基は、Ｃ６よりＣ１２でのオレフィン形成を指示する際に、有用である。この目的に代表的な糖保護基には、例えば、ＴＭＳおよびベンジルエステルが挙げられる。
【０１４８】
図式５ａ．新規Ｃ１２  ６−Ｏ−アルキルケトライド類似物の合成
【０１４９】
【化５４】
2010001307.tif 000056
【０１５０】
アルケン３０をうまく管理して、エポキシ化またはオゾン分解を行うと、修飾Ｃ１２置換基を含有する新規化合物を生成するのに有用な中間体を得ることができる。図式５ａは、Ｃ１２，２１−エポキシドによってＣ１２−誘導体を調製するプロセスを示す。図式５ｂは、Ｃ１２−ケトンの修飾の概略を示している。
【０１５１】
図式５ｂ．Ｃ１２−ケトンを経由した新規６−Ｏ−アルキルケトライド類似物の合成
【０１５２】
【化５５】
2010001307.tif 000057
【０１５３】
Ｃ１２での大きい多様性はまた、図式６で示すように、求核試薬を導入する前に、そのＣ１２ケトンをイミンに変換することにより、達成できる。
【０１５４】
図式６．Ｃ１１〜Ｃ１２「逆」カルバメートの合成
【０１５５】
【化５６】
2010001307.tif 000058
【０１５６】
図式７．Ｃ１２ビニルマクロライドの合成
【０１５７】
【化５７】
2010001307.tif 000059
【０１５８】
アルケン３０のジヒドロキシル化により、図式７で描写するように、修飾Ｃ１２置換基を含有する新規化合物を生成するのに有用な中間体を得ることができる。Ｃ９〜Ｃ１２アセトニドを脱保護すると、Ｃ１２環外オレフィンがジヒドロキシル化でき、テトラオールが生じ、これは、その酢酸塩として、第一級Ｃ２１アルコールにて、選択的に保護できる。Ｃ９ヒドロキシルの選択的酸化およびＣ１１ヒドロキシルのメシル化に続いて、脱離すると、Ｃ９〜Ｃ１１エノンが生じる。そのクラジノース（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）および酢酸塩を除去すると、トリオールが生じ、これは、ビス酸化されて、Ｃ１２ホルミル置換基が得られ得る。ウィッティヒ反応により、これは、Ｃ１２ビニル置換基に変換され、次いで、既に記述した様式に従って、環状カルバメートが導入される。
【０１５９】
図式８．Ｃ１２置換マクロライドの合成
【０１６０】
【化５８】
2010001307.tif 000060
【０１６１】
ジヒドロキシル化した誘導化合物Ａをさらに修飾すると、図式８で描写しているように、さらに別のＣ１２修飾マクロライドを得ることができる。Ａ内の第一級アルコールを選択的にシリル保護することに続いて、Ｃ３酸化し、通常の様式で環状カルバメートに変換し、そしてジシリル化すると、Ｃ１２ヒドロキシメチルマクロライドが生じる。Ｃ２１ヒドロキシルは、スルホニル化されて、描写しているように、Ｃ２１メシレートが形成できる。このＣ１２ヒドロキシメチルはまた、酸化されて、Ｃ１２ホルミルマクロライドが形成できる。Ｃ１２ホルミルに対するウィッティヒ反応により、または有機金属との反応に続いて、酸化により、描写しているように、それぞれ、Ｃ１２アルケニルおよびＣ１２アセチル（ａｃｔｅｙｌ）マクロライドが生じる。
【０１６２】
図式９は、新規Ｃ１２無水３０８を製造する合成方法の概略を示している。経路１は、新規Ｃ１２エノン−オール３０５が、図式２ｂで示したのと類似の様式で、１１，１２−環状カルバメート３０６に変換できることを示している。さらに別の修飾には、酸性条件下でのクラジノースの除去、メシレートとしての３−ヒドロキシの活性化、および所望の無水３０８を得るための塩基性条件下での脱離が挙げられる。あるいは、経路２で示すように、Ｃ１１，Ｃ１２−環状カルバメートの形成前に、Ｃ２、Ｃ３二重結合が形成できる。
【０１６３】
図式９．無水物の合成−一般図式
【０１６４】
【化５９】
2010001307.tif 000061
【０１６５】
図式１０．マクロライドカルバメート側鎖の合成
【０１６６】
【化６０】
2010001307.tif 000062
【０１６７】
図式１０は、本発明のマクロライドに取り込まれる側鎖を構築するのに使用される代表的な方法を描写している。
【０１６８】
前述の反応図式および本明細書中で開示した他の合成方法では、Ｃ９〜Ｃ１１ジオールのジオール保護基（ここで、両方のアルコールは、連結されて、６〜８員環を形成する）には、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（１９９１）（上記）で記述されたものが挙げられ得るが、これらに限定されない。例示的な基には、環状アセタール（例えば、メチレン、エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；ケタール（例えば、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデンおよび（４−メトキシフェニル）エチリデン、アセトニド、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンおよびシクロへプチリデン）；環状オルトエステル（例えば、メトキシメチレン、エトキシエチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン、２−オキサシクロペンチリデン）；環状シリルエーテル（例えば、ジ−ｔ−ブチルシリレン、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，２−ジイリデン）；環状カーボネート；および環状ボロネート（例えば、エチル、フェニル、それらの重合体型）、および２個以上のマクロライドを連結するボロネートが挙げられる。さらに、このジオールならびに糖アルコールは、個々にかつ別個に、当業者に知られている適切なアルコールブロッキング基で保護され得る。例示的な保護基には、シリルエーテル（例えば、ｔ−ブチルジメチル−クロロシリル、トリメチルクロロシリル、トリイソプロピルクロロシリル、トリエチルクロロシリル、ジフェニルメチルシリル、トリフェニルシリル）；必要に応じて置換されたエーテル（例えば、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチルエーテル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル）；アリールエステルおよびアルキルエステル（例えば、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、ピバロエート）；およびカーボネート（例えば、メチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
（薬学的組成物）
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含有し、この化合物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と共に処方されている。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な担体」との用語は、非毒性で不活性の固形、半固形または液状の充填剤、希釈剤、カプセル化物質または任意の形式の処方補助剤を意味する。薬学的に受容可能な担体として働くことができる物質の一部の例には、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび座剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油）；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性で相溶性の潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）だけでなく、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および酸化防止剤があり、処方者の判断に従って、この組成物中でもまた存在できる。本発明の薬学的組成物は、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴として）、口腔的に、または経口スプレーもしくは鼻内スプレーとして、または吸入用の液状エアロゾルもしくは乾燥粉末処方として、ヒトおよび他の動物に投与できる。
【０１７０】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。それらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物）を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口処方はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有できる。
【０１７１】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能な水性または油性の懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能な媒体および溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、便利に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、任意のブランドの不揮発性油が使用できる。それに加えて、この注射可能製剤では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１７２】
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または無菌固形組成物（これは、使用前に、滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる）の形状で滅菌剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【０１７３】
薬剤の効果を長くするために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望まれている。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液を使用することにより、達成され得る。次いで、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口的に投与した薬剤形状の遅延吸収は、その薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁することにより、達成され得る。生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、注射可能デポー形状が製造される。薬剤と重合体との割合および使用する特定の重合体の性質に依存して、その薬剤放出速度が制御できる。他の生物分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方はまた、体組織に相溶性のリポソームまたは微小乳濁液に薬剤を取り込むことにより、調製され得る。
【０１７４】
直腸または膣に投与する組成物は、好ましくは、座剤であり、これは、本発明の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスであって、これらは、室温で固体であるが体温で液体であり、そのため直腸または膣内で融解して活性化合物を放出する）と混合することにより、調製できる。
【０１７５】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）加湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、この剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１７６】
類似の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチン中の充填剤として、使用され得る。
【０１７７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および外殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術分野で周知の他の被覆）を付けて調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、活性成分のみを放出する組成であり得、または優先的には、必要に応じて、遅延様式で、腸管の特定部分にあり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１７８】
類似の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチン中の充填剤として、使用され得る。
【０１７９】
これらの活性化合物はまた、上で述べた１種またはそれ以上の賦形剤でマイクロカプセル化した形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および外殻（例えば、腸溶性被覆、放出制御被覆および医薬処方技術分野で周知の他の被覆）を付けて調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常実行されているように、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、その剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、活性成分のみを放出する組成であり得、または優先的には、必要に応じて、遅延様式で、腸管の特定部分にあり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１８０】
本発明の化合物を局所または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤およびパッチが挙げられる。その活性成分は、無菌条件下にて、必要とされ得る場合、薬学的に受容可能な担体および任意の必要であり得る防腐剤または緩衝液と混合される。眼科処方、点耳液などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。
【０１８１】
これらの軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤（例えば、動物性および植物性の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物）を含有し得る。
【０１８２】
本発明の組成物はまた、液体エアロゾルまたは吸入可能乾燥粉末として、送達用に処方され得る。液体エアロゾル処方は、主に、気管支感染（例えば、慢性気管支炎および肺炎）に罹った患者において、細菌が存在している末端および呼吸気管支梢に送達できる粒径に霧化され得る。病原菌は、通例、気管支、気管支梢および肺柔組織に下がる気道全体にわたって、特に、末端および呼吸気管支梢に、存在している。感染が悪化しているときには、細菌はまた、肺胞にも存在し得る。液状エアロゾルおよび吸入可能な乾燥末処方物は、好ましくは、末端気管支梢から最終的には柔組織に至る気管支内樹状部分全体にわたって、送達される。
【０１８３】
本発明のエアロゾル化処方物は、エアロゾル形成装置（例えば、ジェット振動多孔プレートまたは超音波噴霧器であって、これは、好ましくは、主に１〜５μの間の質量中間平均粒径を有するエアロゾル粒子の形成を可能にするように、選択される）を使用して、送達され得る。さらに、この処方は、好ましくは、浸透圧イオン強度および塩素濃度が均衡されており、かつ、本発明の化合物の有効用量を感染部位に送達できる最小のエアロゾル化可能容量を有する。さらに、このエアロゾル化可能処方は、好ましくは、気道の機能性を損なわず、望ましくない副作用を引き起こさない。
【０１８４】
本発明のエアロゾル処方物を投与するのに適切なエアロゾル化装置には、例えば、ジェット振動多孔性プレート、超音波噴霧器およびエネルギーを加えた乾燥粉末吸入器であり、これらは、主に、本発明の処方物を、１〜５μの範囲サイズのエアロゾル粒径に霧化できる。「主に」とは、本願では、発生した全てのエアロゾル粒子の少なくとも７０％、好ましくは、９０％より多くが１〜５μの範囲内にあることを意味する。ジェット噴霧器は、液体溶液をエアロゾル小滴に壊すために、空気圧により機能する。振動多孔性プレート噴霧器は、急速に振動している多孔性プレートにより生じた音波真空を使用して多孔性プレートを通って溶媒小滴を押し出すことにより、機能する。超音波噴霧器は、液体をエアロゾル小滴に剪断する圧電性結晶により、機能する。種々の適切な装置が利用でき、これには、例えば、ＡｅｒｏＮｅｂ（商標）およびＡｅｒｏＤｏｓｅ（商標）振動多孔性プレート噴霧器（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）噴霧器（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ（登録商標）およびＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ（登録商標）ジェット噴霧器（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）およびＡｅｒｏｓｏｎｉｃ（商標）（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＵｌｔｒａＡｉｒｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波噴霧器が挙げられる。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、局所粉末およびスプレーとして使用するように処方され得、これは、本発明の化合物に加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含有できる。スプレーは、さらに、通例の推進剤（例えば、クロロフルオロヒドロカーボン）を含有できる。
【０１８６】
経皮パッチは、身体への化合物の送達を制御するというさらなる利点がある。このような剤形は、その化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。皮膚を横切る化合物の流動を高めるために、吸収向上剤もまた、使用できる。その速度は、速度制御膜を設けることにより、またはその化合物を高分子マトリックスまたはゲルに分散することのいずれかにより、制御できる。
【０１８７】
本発明の治療方法によれば、細菌感染は、患者（例えば、ヒトまたはそれより下等な動物）において、所望の結果を得るのに必要な時間にわたって必要な量で、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することにより、治療または予防される。本発明の化合物の「治療有効量」とは、その化合物が、いずれかの治療に適用できる合理的な利得／危険比で、細菌感染を治療するのに十分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全１日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または偶然に使用する薬剤；医学分野で周知の同様な要因が挙げられる。
【０１８８】
単一用量または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の全１日用量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／体重１ｋｇ、さらに普通には、０．１〜２５ｍｇ／体重１ｋｇの量であり得る。単一用量組成物は、この１日用量を構成するこのような量またはその約数を含有し得る。一般に、本発明による治療レジメンは、単一用量または複数用量で、１日あたり、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明の化合物をこのような治療が必要な患者に投与することを包含する。
【０１８９】
（略語）
以下の図式および実施例の説明で使用する略語は、以下である：ＡｃＯＨは、酢酸である；ＡＩＢＮは、アゾビスイソブチロニトリルである；Ｂｕ３ＳｎＨは、水素化トリブチルスズである；ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールである；ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートである；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである；ＤＭＰは、２，２−ジメトキシプロパンである；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドである；Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンである；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルである；ＥｔＯＨは、エタノールである；ＨＯＡｃは、酢酸である；ＬｉＨＭＤＳまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである；ＭＣＰＢＡは、メタ−クロロ過安息香酸である；ＭｅＯＨは、メタノールである；ＭｓＣｌは、塩化メタンスルホニルである；ＮａＨＭＤＳまたはＮａＮ（ＴＭＳ）２は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである；ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドである；ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルである；ＰＰＴＳは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートである；Ｐｙは、ピリジンである；ＴＥＡは、トリエチルアミンである；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＴＭＳＣｌは、トリメチルシリルクロライドである；；ＴＭＳＣＦ３は、トリメチル（トリフルオロメチル）−シランである；ＴＰＰは、トリフェニルホスフィンである；ＴＰＡＰは、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルセネート（ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）である；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである；ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸である。
【０１９０】
（特性付けおよび精製方法）
以下の実施例を参照して、本発明の化合物は、２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステム（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、特性付けた。その分析用カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製のＡｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８逆相、４．６×２５０ｍｍであった。勾配溶出を使用し、これは、典型的には、５％アセトニトリル／９５％水から開始して、４０分間にわたって、１００％アセトニトリルに進行させた。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。化合物は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかでの紫外光（ＵＶ）吸収により、検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、ＢｕｒｄｉｃｋおよびＪａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）製であった。ある場合には、純度は、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆ）可撓性シートを使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下にて、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することにより、視覚的に容易に検出された。
【０１９１】
質量スペクトル分析は、２種のＬＣＭＳ器具のうちの１種で実行した：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％  ＴＦＡと共に水中の５〜９５％（または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリル；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）、またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％  ＴＦＡと共に水中の１〜９５％アセトニトリル；流速０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量は、プロトン化した親イオンのものとして報告する。
【０１９２】
ＧＣＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔ  Ｐａｃｋａｒｄ器具（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３を備えたＨＰ６８９０  Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；注入器容量：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分間；気体流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ＃ＨＰ  １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）。
【０１９３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ  ３００Ｍｈｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使って実行した。そのスペクトル参照は、ＴＭＳまたはその溶媒の公知の化学シフトのいずれかであった。一部の化合物試料は、試料溶解度を高めるために、高温（すなわち、７５℃）で運転した。
【０１９４】
本発明化合物の一部の純度は、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｓｃｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）により、評価した。
【０１９５】
融点は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で測定した。
【０１９６】
調製用分離は、Ｆｌａｓｈ  ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、実行した。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用される典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに使用される典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸と共に、濃度を変化させたアセトニトリルおよび水であった。
【０１９７】
前述のことは、以下の実施例を参照して、さらによく理解され得るが、これらは、例示のために提示されており、本発明の概念の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１９８】
（実施例１）
（ビスＴＭＳ  ９，１１−カーボネートを経由する１２，２１−アンヒドロ−９−ジヒドロエリスロマイシンＡの合成）
【０１９９】
【化６１】
2010001307.tif 000063
【０２００】
ビスＴＭＳ  ９−ジヒドロエリスロマイシンＡトリオール（公知手順により調製した）のＴＨＦ溶液（０．１５Ｍ）に、ＣＤＩ（１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（４．２当量）を加えた。３時間後、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。その有機層を５％ＫＨ２ＰＯ４、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｘ中の２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製することにより、白色発泡体として、所望のカーボネートが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９０６．９（ＭＨ＋）。
【０２０１】
上記カーボネートの０℃  ＥｔＯＡｃ溶液（０．０６Ｍ）に、Ｅｔ３Ｎ（４．０当量）に続いて、ＳＯＣｌ２（１．２当量）を加えた。１時間後、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、その有機層を５％  ＫＨ２ＰＯ４（３×）、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％  Ｅｔ３Ｎと共にＨｘ中の２０％  ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、所望の脱離生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８８８．９（ＭＨ＋）。
【０２０２】
このＣ１２アルケンを、ｉＰｒＯＨ中の１０％ＨＣＯＯＨと混ぜ合わせて、０．３５Ｍ溶液を得た。１時間後、そのｐＨが約８〜９になるまで、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を加えた。次いで、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色発泡体として、その粗生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４．６（ＭＨ＋）。次いで、この粗生成物をＭｅＯＨ（０．３Ｍ）に懸濁し、これに、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を加えた。その反応をＴＬＣでモニターし、２．５時間後、５％  ＫＨ２ＰＯ４およびＥｔＯＡｃを加えた。その水層をさらに多くのＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。ＭｅＣＮから結晶化することにより精製すると、所望生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１８．６（ＭＨ＋）。
【０２０３】
（実施例２）
（ビスＴＭＳ  ９，１１−アセトニドを経由する１２，２１−アンヒドロ−９−ジヒドロエリスロマイシンＡの合成）
【０２０４】
【化６２】
2010001307.tif 000064
【０２０５】
１：１のアセトン：２，２−ジメトキシプロパン溶液（０．２２Ｍ）（これは、９−ジヒドロエリスロマイシンＡを含有する）に、ＰＰＴＳ（３当量）を加え、得られた溶液を還流した。その反応をＴＬＣでモニターして、クラジノース糖の開裂を見た。約１．５時間後、この反応物を冷却し、Ｅｔ３Ｎでクエンチし、そして濃縮した。その残留物をＣＨＣｌ３に懸濁し、５％  ＫＨ２ＰＯ４、１Ｎ  ＮＨ４ＯＨおよびブラインで洗浄し、そして濃縮した。次いで、有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％  ＮＨ４ＯＨと共にＣＨＣｌ３中の３％  ＭｅＯＨ〜０．５％  ＮＨ４ＯＨと共にＣＨＣｌ３中の１０％  ＭｅＯＨ）により精製すると、所望生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６（ＭＨ＋）。
【０２０６】
このアセトニドのＥｔＯＡｃ溶液（０．１３Ｍ）に、カニューレを経由して、ＴＭＳＣｌ（１．５当量）およびＴＭＳＩｍ（１．５当量）を含有するＥｔＯＡｃ（０．８Ｍ）溶液を滴下した。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、その有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｘ中の２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製することにより、白色発泡体として、所望のビスＴＭＳアセトニドが得られた。
【０２０７】
上記アセトニドの０℃  ＥｔＯＡｃ溶液（０．０６Ｍ）に、Ｅｔ３Ｎ（４．０当量）に続いて、ＳＯＣｌ２（１．２当量）を加えた。１．５時間後、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、その有機層を５％  ＫＨ２ＰＯ４（３×）、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色発泡体として、所望の脱離生成物を得た。
【０２０８】
上記アルケンを含有する１：１のＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（０．２４Ｍ）に、Ｈ２Ｏ（１２当量）を加え、その溶液を２時間還流した。次いで、この反応物を冷却し、そして濃縮した。その残留物をＣＨＣｌ３に懸濁し、ｐＨ１０のＮＨ４ＯＨ溶液（２×）、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％  ＮＨ４ＯＨと共にＣＨＣｌ３中の５％  ＭｅＯＨ〜０．５％  ＮＨ４ＯＨと共にＣＨＣｌ３中の７．５％  ＭｅＯＨ）により精製することに続いて、ＭｅＣＮから結晶化すると、所望生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１８．６（ＭＨ＋）。
【０２０９】
（実施例３）
（ビスベンゾエート９，１１ホルメートまたは９，１１アセトニドを経由するＣ１２類似物）
【０２１０】
【化６３】
2010001307.tif 000065
【０２１１】
（実施例３（ａ）；化合物２の合成）
共沸乾燥した化合物１およびＤＭＡＰ（５当量）を含有する無水塩化メチレン（０．１３Ｍ）の溶液に、無水トリエチルアミン（５当量）および無水安息香酸（５当量）を加えた。一晩攪拌した後、その反応物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。その水層を塩化メチレン（３×）で抽出し、合わせた有機層を、１Ｎ  ＮａＨ２ＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ４ＯＨ／９１％  ＤＣＭ）で精製することに続いて、アセトニトリルから再結晶すると、所望のジベンゾエート生成物が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５６．６（ＭＨ＋）。
【０２１２】
上記工程から得た化合物のＴＨＦ溶液に、エタノール（０．０６Ｍの１１：１のＥｔＯＨ：ＴＨＦ）を加え、続いて、新鮮なホウ水素化ナトリウム（３．３当量）を加えた。僅かに曇った混合物をＬＣ／ＭＳでモニターし、そして室温で、２４時間攪拌した。この混合物に、トリエタノールアミン（７．８当量）を加え、そして８時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して濃厚残留物とし、これに、１０％  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を注意深く加えたのに続いて、２０分間激しく攪拌した。その水層のｐＨをＫ２ＣＯ３で約９に矯正し（もし必要なら）、等量の酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、その水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質は、アセトニトリルから再結晶し得るかシリカゲルクロマトグラフィー（１％  ＴＥＡと共に、４：１のヘキサン：アセトン）で精製し得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５８．６（ＭＨ＋）。
【０２１３】
（実施例３（ｂ）；化合物３の合成）
化合物２の０℃ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１２Ｍ）に、ＤＭＡＰ（２当量）を加え、続いて、ＦＡＡ（３当量；ホルミル酢酸ＦＡＡの合成については、参考文献Ｋｒｉｍｅｎ，Ｌ．Ｉ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７０，ｖｏｌ．５０，ｐ．１を参照）を滴下した。次いで、その反応物を室温まで暖め、そして１８時間攪拌した。約３日間の過程で、０℃で、ＬＣ／ＭＳが所望生成物の９０％を超える形成を示すまで、追加のＤＭＡＰ（２当量）およびＦＡＡ（３当量）を定期的（約２４時間ごと）に加えたのに続いて、室温まで暖めた。その反応物を、冷ＮａＨＣＯ３（水層は、ｐＨ９を有する）に注ぐことにより、クエンチした。次に、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＤＣＭに再溶解し、１０％ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、そして減圧下にて濃縮して、白色発泡体（＞９０％）を得たが、これは、さらに精製することなく、次の工程で使用できるか、ＣＨ３ＣＮから再結晶され得る。ＥＳ／ＭＳ  １０１４（ＭＨ＋）。
【０２１４】
（実施例３（ｃ）；化合物４の合成）
化合物３の０℃ＥｔＯＡｃ溶液に、無水Ｅｔ３Ｎ（４当量）を加え、続いて、塩化チオニル（１．７当量）を急速に加えた。直ちに、ピンク色の沈殿物が形成される。その反応物を、０℃で、さらに２時間攪拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。アセトニトリルから再結晶すると、純粋な生成物が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ９９６（ＭＨ＋）。
【０２１５】
（実施例３（ｄ）；化合物１０の合成）
共沸乾燥したトリオール２を含有する１．７５：１のアセトン：２，２−ジメトキシプロパン（０．０２Ｍ）溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、３当量）を加え、得られた溶液を、３．５時間にわたって、還流状態まで加熱した。反応の進行は、その反応ポットからのアリコートをＥｔ３Ｎを含有するＣＨ２Ｃｌ２でクエンチすることにより、ＴＬＣ（４：１のヘキサン：アセトン、約１％のＥｔ３Ｎ、Ｒｆ＝０．２７）により、モニターされ得る。出発物質が消費されると、その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（５．８当量）を加えて、このＰＰＴＳをクエンチした。減圧下にて溶媒を除去し、得られた発泡体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、そして５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（２×）、水（２×）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に４：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、所望のアセトニドが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９８．７（ＭＨ＋）。
【０２１６】
（実施例３（ｅ）；化合物１１の合成）
アセトニド１０を含有する無水酢酸エチル（０．０５Ｍ）の０℃溶液に、無水トリエチルアミン（４．３当量）を加え、続いて、１５分間にわたって、塩化チオニル（１．４当量）をゆっくりと加えた。直ちに、ピンク色の沈殿物が形成される。その反応を、ＬＣ／ＭＳでモニターし、０℃で、さらに１．５時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、氷および飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％アセトン／ヘキサンおよび１％Ｅｔ３Ｎ）で精製すると、アルケン１１が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８０．６（ＭＨ＋）。
【０２１７】
（実施例４）
（エポキシド開環を経由するＣ１２類似物）
（実施例４（ａ）；図式１ａの化合物５の合成）
上記図式１ａを参照して、４の０．０６Ｍ  ＭｅＯＨ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４当量）を加え、その混合物を１４時間還流した。次いで、追加Ｅｔ３Ｎ（１当量）を加え、還流をさらに３時間継続した。その溶液を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮して、約１．２：１の比の２’−ＯＨ：２”−ＯＢｚを得た。次に、その粗中間体をＣＨ２Ｃｌ２（０．１４Ｍ）に懸濁し、そしてＢｚ２Ｏ（３当量）で処理した。室温で一晩攪拌した後、さらに多くのＢｚ２Ｏ（１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。２３時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に５：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、所望のジオール生成物５が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４１（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７７ＮＯ１４＝９４０ｇ／ｍｏｌ。
【０２１８】
（実施例４（ｂ）；化合物６の合成）
アルケン５の０．０５Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（４当量）を加えた。次いで、その反応物を室温まで暖め、そして一晩攪拌した。追加のｍＣＰＢＡ（１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして５時間攪拌した。この反応を、シクロヘキセン（３当量）を加えることによりクエンチし、そして１時間攪拌した。次に、３Ｍ  ＮａＨＳＯ３水溶液を加えて、そのデソサミンＮ−オキシドを還元した。一晩攪拌した後、その溶液をＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に２：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、生成物６が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５７（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７７ＮＯ１５＝９５６ｇ／ｍｏｌ。
【０２１９】
（実施例４（ｃ）；化合物７の合成）
エポキシド６の０．１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．２当量）を加えた。１時間後、その反応物を室温まで暖め、６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に６：１〜４：１のヘキサン：アセトン勾配）で精製すると、ケトン７が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５５（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７５ＮＯ１５＝９５４ｇ／ｍｏｌ。
【０２２０】
（実施例４（ｄ）；化合物８の合成）
【０２２１】
【化６４】
2010001307.tif 000066
【０２２２】
エポキシド７の０．０５Ｍ  ＤＭＦ溶液に、ＬｉＣｌＯ４（２当量）およびＮａＮ３（６当量）を加えた。６０℃で２日間加熱した後、その反応をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に７：１〜５：１のヘキサン：アセトン勾配）で精製すると、所望生成物８ａが得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９７．５（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７６Ｎ４Ｏ１５＝９９６．５ｇ／ｍｏｌ。類似の様式（反応物を室温で２時間攪拌した）で、このエポキシドをＮａＳＭｅで開環すると、チオールエーテル８ｂが得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １００２．５（ＭＨ＋）、Ｃ５３Ｈ７９ＮＯ１５Ｓ＝１００１．５ｇ／ｍｏｌ。
【０２２３】
（実施例４（ｅ）；化合物９の合成）
【０２２４】
【化６５】
2010001307.tif 000067
【０２２５】
８を含有する０．０２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を、６５℃で、１６時間加熱し、そして室温まで冷却した。次に、Ｋ２ＣＯ３を加え、そして４０℃で、４６時間加熱した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に３：１〜２：１のヘキサン：アセトン勾配）で精製すると、最終生成物が得られた。９ａ：ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８９（ＭＨ＋）、Ｃ３８Ｈ６８Ｎ４Ｏ１３＝７８８ｇ／ｍｏｌ。９ｂ：ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９４（ＭＨ＋）、Ｃ３９Ｈ７１ＮＯ１３Ｓ＝７９３ｇ／ｍｏｌ。
【０２２６】
（実施例５）
（エポキシドを経由したＣ１２類似物（図式１ｂ））
【０２２７】
【化６６】
2010001307.tif 000068
【０２２８】
上記図式１ｂを参照して、２’，４”ＯＢｚ、Ｃ９，Ｃ１１−ジメチルケタール、Ｃ１２，２１アルケンマクロライド（実施例３、化合物１１）を含有する０℃ジクロロメタン溶液（０．１３Ｍ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４．４当量）を加えた。３０分間攪拌した後、その氷浴を取り除き、この溶液を、４時間攪拌した。シクロヘキセン（３．９当量）を加え、その溶液を、さらに１５分間攪拌した。次いで、この溶液をジクロロメタンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に２．５〜５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製すると、白色固形物として、生成物であるエポキシドＮ−オキシドが得られた。
【０２２９】
【化６７】
2010001307.tif 000069
【０２３０】
このエポキシドを含有する０℃ジクロロメタン溶液（０．１Ｍ）に、２−プロパノール（４当量）、４Å粉末化モレキュラーシーブおよび（テトラプロピル）アンモニウム過ルテネート（０．０５当量）を加えた。２時間攪拌した後、その氷浴を取り除き、この溶液を、さらに２時間攪拌した。その反応混合物をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で直接精製すると、白色固形物として、生成物であるエポキシドが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９６．４（ＭＨ＋）。
【０２３１】
【化６８】
2010001307.tif 000070
【０２３２】
オーブンで乾燥した二ッ口フラスコ（これは、そのマニホルドに、１４／２０本のサイドアーム連結部を備えている）を、Ａｒ下にて、冷却した。内部熱電対を挿入し、ＣｕＢｒ硫化ジメチル錯体（５当量）を加えた。その系を高真空下にて脱気し、そしてＡｒで３回パージした。ジエチルエーテル（ＣｕＢｒ中の０．０５Ｍ）を加え、その不均一溶液を、−７８℃浴中にて、冷却した。−６０℃以下の内部温度で、注射器を経由して、メチルリチウム（１０当量）を加えた。この溶液を−７８℃浴で１０分間保持し、次いで、その浴を取り外した。−２０℃まで暖めると、均一な溶液が得られた。次いで、この溶液を−３０℃で保持した。オーブンで乾燥した二ッ口フラスコ（これは、そのマニホルドに、１４／２０本のサイドアーム連結部を備えている）を、Ａｒ下にて、冷却した。Ｃ１２，Ｃ２１エポキシドを加え、その系を高真空下で脱気し、そしてＡｒで３回パージした。ジエチルエーテル（０．０７Ｍ）を加え、そのエポキシドを攪拌し、そして穏やかに加熱して、全てのものを溶解した。冷却すると、上記銅塩溶液に、注射器を経由して、このエポキシド溶液を加えた（−３０℃；ジエチルエーテルによるリンスも含めて）。この添加中の内部温度は、−１０℃以下であった。得られた淡黄色の不均一溶液を、攪拌しながら、０℃で、６時間保持した。その内部温度を１０℃以下にしつつ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を加えて、この反応を停止した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に１５％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２エチルヒドロキシマクロライドが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０１２．４（ＭＨ＋）。
【０２３３】
【化６９】
2010001307.tif 000071
【０２３４】
オーブンで乾燥した二ッ口フラスコ（これは、そのマニホルドに、１４／２０本のサイドアーム連結部を備えている）を、Ａｒ下にて、冷却した。内部熱電対を挿入し、ＣｕＢｒ硫化ジメチル錯体（５当量）を加えた。その系を高真空下にて脱気し、そしてＡｒで３回パージした。ジエチルエーテル（ＣｕＢｒ中の０．０５Ｍ）を加え、その不均一溶液を、−７８℃浴中にて、冷却した。５℃以下の内部温度で、注射器を経由して、フェニルリチウム（９．６当量）を加えた。次いで、この溶液を０℃浴で４５分間保持した。オーブンで乾燥した二ッ口フラスコ（これは、そのマニホルドに、１４／２０本のサイドアーム連結部を備えている）を、Ａｒ下にて、冷却した。Ｃ１２，Ｃ２１エポキシドを加え、その系を高真空下で脱気し、そしてＡｒで３回パージした。ジエチルエーテル（０．０７Ｍ）を加え、そのエポキシドを攪拌し、そして穏やかに加熱して、全てのものを溶解した。冷却すると、上記銅塩溶液に、注射器を経由して、このエポキシド溶液を加えた（０℃；ジエチルエーテルによる２回のリンスも含めて）。この添加中の内部温度は、５℃以下であった。得られた不均一溶液を、０℃で、２．５時間攪拌し、次いで、室温で、５時間攪拌した。この溶液を０℃まで冷却し、そして内部温度を１０℃以下にしつつ、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、この反応を停止した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に１５％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２フェニルヒドロキシマクロライドが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０７４．５（ＭＨ＋）。
【０２３５】
【化７０】
2010001307.tif 000072
【０２３６】
２：１のアセトニトリル／水中のＣ９，Ｃ１１ケタールＣ１２エチル，Ｃ１２ヒドロキシマクロライド（０．１Ｍ）に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５当量）を加えた。この溶液を、６８℃油浴中にて、４６時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に１５％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライドが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７２．４（ＭＨ＋）。
【０２３７】
【化７１】
2010001307.tif 000073
【０２３８】
２：１のアセトニトリル／水中のＣ９，Ｃ１１ケタールＣ１２フェニル，Ｃ１２ヒドロキシマクロライド（上記のようにして得た）（０．０９Ｍ）に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５当量）を加えた。この溶液を、６８℃油浴中にて、２１時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に２０％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２フェニル，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライドが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０３４．４（ＭＨ＋）。
【０２３９】
【化７２】
2010001307.tif 000074
【０２４０】
ジクロロメタン中のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライド（上記のようにして得た）（０．０５Ｍ）に、−５℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．３当量）を加えた。その溶液を５分間攪拌し、次いで、−１０℃の冷蔵庫に入れた。２２時間放置した後、さらに多くのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（０．２２当量）を加え、この溶液を、−１０℃の冷蔵庫中で、さらに８時間放置した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に１５％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２エチル，Ｃ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライドが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７０．５（ＭＨ＋）。
【０２４１】
【化７３】
2010001307.tif 000075
【０２４２】
ジクロロメタン中のＣ１２フェニル，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライド（上記のようにして得た）（０．０５Ｍ）に、−５℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．１当量）を加えた。その溶液を５分間攪拌し、次いで、−１０℃の冷蔵庫に入れた。４０時間放置した後、さらに多くのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（０．６８当量）を加え、この溶液を、−１０℃の冷蔵庫中で、さらに８時間放置した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、そして１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に１５％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２フェニル，Ｃ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライドが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０３２．３（ＭＨ＋）。
【０２４３】
（Ｃ１２ベンジルＣ９ケト，Ｃ１１  ＯＭｓ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド）
【０２４４】
【化７４】
2010001307.tif 000076
【０２４５】
ピリジン中のＣ１２ベンジル，Ｃ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）に、０℃で、注射器を経由して、５分間にわたって、塩化メタンスルホニル（５当量）を加えた。その溶液は、室温まで暖めつつ、２０時間攪拌した。濃縮すると、その物質を酢酸エチルに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に２５％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２ベンジル，Ｃ９ケト，Ｃ１１  ＯＭｓ，Ｃ１２ヒドロキシマクロライドが得られた（収率９０％）。ＭＨ＋（１１１０．５）。
【０２４６】
（Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２  ＯＨジオールマクロライド）
【０２４７】
【化７５】
2010001307.tif 000077
【０２４８】
アセトン中のＣ１２ベンジル，Ｃ９，Ｃ１１  ＯＭｓ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド（１当量）に、ＤＢＵ（１．５当量）を加えた。その溶液を、室温で、１６時間攪拌し、次いで、６０℃で、２６時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、灰白色固形物として、Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２  ＯＨマクロライドが得られた（収率８１％）。ＭＨ＋（１０１４．５）。
【０２４９】
（Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライド）
【０２５０】
【化７６】
2010001307.tif 000078
【０２５１】
アセトニトリル中のＣ１２ベンジル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２  ＯＨマクロライド（１当量）に、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０％）を加えた。２２時間放置した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に３０％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライドが得られた（収率７６％）。ＭＨ＋（７５２．４）。
【０２５２】
（Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド）
【０２５３】
【化７７】
2010001307.tif 000079
【０２５４】
ジクロロメタン中のＣ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．３当量）を加えた。４時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に３０％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＨマクロライドが得られた（収率９６％）。ＭＨ＋（７５０．５）。
【０２５５】
（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ベンジル，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド）
【０２５６】
【化７８】
2010001307.tif 000080
【０２５７】
Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（３当量）のテトラヒドロフラン溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（２当量）を加えた。その溶液を、０℃で、４．５時間攪拌し、次いで、酢酸エチルを加えた。０℃で静置しつつ、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加えた。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてポンプ上げすると、粗Ｃ１２ベンジル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライドが得られた。その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２５８】
（実施例６）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−ベンジル−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２５９】
【化７９】
2010001307.tif 000081
【０２６０】
粗Ｃ１２フェニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ベンジル，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を、４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチルアミン（１０当量）に加え、そして水（１０％）を加えた。この溶液を、６０℃で、２１時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノール（１０ｍＬ）を加え、その溶液を、還流状態で、１８時間加熱した。濃縮すると、この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に０〜３〜５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に次いでＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−ベンジル−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率３５％）。ＭＨ＋（８８８．５）。
【０２６１】
（Ｃ１２エチルアナログ）
（実施例７〜実施例４３）
（実施例７）
（Ｃ１２エチルＣ９ケト，Ｃ１１  ＯＭｓ，Ｃ１２ヒドロキシマクロライドの合成）
【０２６２】
【化８０】
2010001307.tif 000082
【０２６３】
実施例５のＣ１２エチル，Ｃ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）を含有する０℃の０．２Ｍピリジン溶液に、注射器を経由して、５分間にわたって、塩化メタンスルホニル（５当量）を加えた。その溶液は、室温まで暖めつつ、１８時間攪拌した。濃縮すると、その物質を酢酸エチルに吸収し、そしてＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に２０〜２５％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２エチルＣ９ケト，Ｃ１１  ＯＭｓ，Ｃ１２ヒドロキシマクロライドが得られた。ＭＨ＋（１０４８．５）。
【０２６４】
（実施例８）
（Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２  ＯＨマクロライドの合成）
【０２６５】
【化８１】
2010001307.tif 000083
【０２６６】
アセトン（０．０７Ｍ）中の実施例６のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１１  ＯＭｓ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド（１当量）に、ＤＢＵ（１．２当量）を加えた。その溶液を、室温で、６時間攪拌し、次いで、６１℃で、１４時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２  ＯＨマクロライドを得た。ＭＨ＋（９５２．５）。
【０２６７】
（実施例９）
（Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライドの合成）
【０２６８】
【化８２】
2010001307.tif 000084
【０２６９】
アセトニトリル（０．０８Ｍ）中の実施例７のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２  ＯＨマクロライド（１当量）に、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１９当量）を加えた。２２時間放置した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に３０％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライドが得られた。ＭＨ＋（６９０．４）。
【０２７０】
（実施例１０）
（Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＨマクロライドの合成）
【０２７１】
【化８３】
2010001307.tif 000085
【０２７２】
ジクロロメタン（０．０４Ｍ）中の実施例８のＣ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．５当量）を加えた。１時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に３０％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＨマクロライドが得られた。ＭＨ＋（６８８．５）。
【０２７３】
（実施例１１）
（Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライドの合成）
【０２７４】
【化８４】
2010001307.tif 000086
【０２７５】
実施例１０のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（３当量）のテトラヒドロフラン（０．１Ｍ）溶液に、−１５℃で、水素化ナトリウム（２当量）を加えた。その溶液を、−１５℃で、５分間攪拌し、次いで、０℃氷浴に入れた。４時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。０℃で静置しつつ、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加えた。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして高真空下で乾燥すると、粗Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライドが得られ、これを、次の実施例で、さらに精製することなく使用した。ＭＨ＋（７８２．５）。
【０２７６】
（実施例１２）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２７７】
【化８５】
2010001307.tif 000087
【０２７８】
実施例１１の粗製Ｃ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）のアセトニトリル溶液を、４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチルアミン（８当量）に加え、そして水を加えた。この溶液を、６０℃で、２０時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、還流状態で、１９時間加熱した。濃縮すると、この物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率４４％）。ＭＨ＋（８２６．５）。
【０２７９】
（実施例１３）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２８０】
【化８６】
2010001307.tif 000088
【０２８１】
実施例１１の粗製Ｃ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）のアセトニトリル溶液を、４−（４−フェニル）ブチルアミン（４当量）に加え、そして水を加えた。この溶液を、６０℃で、６０時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、還流状態で、１９時間加熱した。濃縮すると、この物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率４２％）。ＭＨ＋（８２５．５）。
【０２８２】
（実施例１４）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２８３】
【化８７】
2010001307.tif 000089
【０２８４】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチルアミン（２．５当量）に加えた；アセトニトリルおよび水を加えた。この溶液を、６５℃で、２０時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、６０℃で、１９時間加熱した。濃縮すると、この物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率３８％）。ＭＨ＋（８００．００）。
【０２８５】
（実施例１５）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２８６】
【化８８】
2010001307.tif 000090
【０２８７】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−キノリン−４−イル−ブチルアミン（４当量）に加えた；アセトニトリルおよび水を加えた。この溶液を、６５℃で、２０時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣで精製すると、純粋なベンゾイル化ケトライド、ならびにベンゾイル化ケトライドおよび（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの混合物が得られた。ベンゾイル化ケトライドおよび生成物の混合物に、メタノールを加え、その溶液を、６０℃で、１９時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に０〜２〜５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、そしてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率４６％）。ＭＨ＋（８１０．０５）。
【０２８８】
（実施例１６）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２８９】
【化８９】
2010001307.tif 000091
【０２９０】
ＤＭＦ中の２’−ベンゾイル化（６Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ）−７−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチル（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］−１７−アザ−１３，１４−ジエチル−６−メトキシ−２，４，６，８，１０−ペンタメチル−１２，１５−ジオキサ−１７−（４−（４−キノリル）ブチル）−ビシクロ［１２．３．０］ヘプタデカン−３，９，１１，１６−テトラオンに、０℃で、６０％ＮａＨ（２当量）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１当量）を加えた。０℃でさらに１時間攪拌した後。その溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）を慎重に加えて、クエンチした。次いで、その反応物を酢酸エチルに加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ベンゾリル化２−フルオロケトライドを得た。メタノールを加え、その溶液を、６０℃で、１９時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に０〜２〜５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、そしてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率６２％）。ＭＨ＋（８４４．５０）。
【０２９１】
（実施例１７）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２９２】
【化９０】
2010001307.tif 000092
【０２９３】
ＤＭＦ中の２’−ベンゾイル化（６Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ）−７−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチル（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］−１７−アザ−１３，１４−ジエチル−６−メトキシ−２，４，６，８，１０−ペンタメチル−１２，１５−ジオキサ−１７−（４−（４−キノリル）ブチル）−ビシクロ［１２．３．０］ヘプタデカン−３，９，１１，１６−テトラオン（１当量）に、０℃で、６０％ＮａＨ（２当量）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．１当量）を加えた。０℃でさらに１時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）を加えて、反応物をクエンチした。次いで、その反応混合物を酢酸エチルに加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、このベンゾイル化２−フルオロケトライドを得た。メタノールを加え、その溶液を、６０℃で、１９時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に０〜２〜５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、そしてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率５７％）。ＭＨ＋（８２８．５０）。
【０２９４】
（実施例１８）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２９５】
【化９１】
2010001307.tif 000093
【０２９６】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−キノリン−２−イル−ブチルアミン（４当量）に加えた；アセトニトリルおよび水を加えた。この溶液を、６５℃で、２４時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣで精製すると、このベンゾイル化ケトライドが得られた。このベンゾイル化ケトライドにメタノールを加え、その溶液を、６０℃で、１９時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に０〜２〜５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、そしてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率４０％）。ＭＨ＋（８１０．５０）。
【０２９７】
（実施例１９）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２９８】
【化９２】
2010001307.tif 000094
【０２９９】
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、２’−ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率５２％）。ＭＨ＋（８２８．５０）。
【０３００】
（実施例２０）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３０１】
【化９３】
2010001307.tif 000095
【０３０２】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水に加えた。この溶液を、６５℃で、４８時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、６０℃で、２４時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に０〜５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、次いで、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形生成物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率２８％）。ＭＨ＋（８４０．５０）。
【０３０３】
（実施例２１）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−（５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３０４】
【化９４】
2010001307.tif 000096
【０３０５】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−（５−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水に加えた。この溶液を、６５℃で、２０時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、６０℃で、２４時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に０〜５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、次いで、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−（５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率３７％）。ＭＨ＋（８４０．５０）。
【０３０６】
（実施例２２）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３０７】
【化９５】
2010001307.tif 000097
【０３０８】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチルアミン（６当量）、アセトニトリルおよび水に加えた。この溶液を、６５℃で、２０時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、６０℃で、１９時間加熱した。濃縮すると、この物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率３１％）。ＭＨ＋（８００．００）。
【０３０９】
（実施例２３）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３１０】
【化９６】
2010001307.tif 000098
【０３１１】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、Ｎ１−メチル−Ｎ１−ピリジン−３−イルメチル−エタン−１，２−ジアミン（６当量）、アセトニトリル（３ｍＬ）および水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率４７％）。ＭＨ＋（７７５．５０）。
【０３１２】
（実施例２４）
【０３１３】
【化９７】
2010001307.tif 000099
【０３１４】
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、２’−ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率４９％）。ＭＨ＋（８１８．５０）。
【０３１５】
（実施例２５）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３１６】
【化９８】
2010001307.tif 000100
【０３１７】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−（４−ピリジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率２７％）。ＭＨ＋（８２７．５０）。
【０３１８】
（実施例２６）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３１９】
【化９９】
2010001307.tif 000101
【０３２０】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−（４−ピラジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（６当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率２９％）。ＭＨ＋（８２７．５０）。
【０３２１】
（実施例２７）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３２２】
【化１００】
2010001307.tif 000102
【０３２３】
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、２’−ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率３１％）。ＭＨ＋（８１８．５０）。
【０３２４】
（実施例２８）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３２５】
【化１０１】
2010001307.tif 000103
【０３２６】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−（４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（５当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率３１％）。ＭＨ＋（８２６．５０）。
【０３２７】
（実施例２９）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３２８】
【化１０２】
2010001307.tif 000104
【０３２９】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン（３当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率４４％）。ＭＨ＋（８４０．５０）。
【０３３０】
（実施例３０）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３３１】
【化１０３】
2010001307.tif 000105
【０３３２】
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、２’−ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率６１％）。ＭＨ＋（８５８．５０）。
【０３３３】
（実施例３１）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３３４】
【化１０４】
2010001307.tif 000106
【０３３５】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンチルアミン（３当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率４０％）。ＭＨ＋（９５８．５０）。
【０３３６】
（実施例３２）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３３７】
【化１０５】
2010001307.tif 000107
【０３３８】
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、２’−ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率４２％）。ＭＨ＋（８７２．５０）。
【０３３９】
（実施例３３）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−｛４−［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］ブチル｝−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３４０】
【化１０６】
2010001307.tif 000108
【０３４１】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−｛４−［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率７９％）。ＭＨ＋（８４４．５０）。
【０３４２】
（実施例３４）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１−｛４−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブチル｝−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３４３】
【化１０７】
2010001307.tif 000109
【０３４４】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、３−［２−（４−アミノ−ブチル）−チアゾール−５−イル］−フェニルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１−｛４−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブチル｝−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率１２％）。ＭＨ＋（８５７．５０）。
【０３４５】
（実施例３５）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［３−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）プロピル］−テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３４６】
【化１０８】
2010001307.tif 000110
【０３４７】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、３−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）−プロピルアミン（３当量）、アセトニトリルおよび水に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［３−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）プロピル］−テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率３０％）。ＭＨ＋（８３８．５０）。
【０３４８】
（実施例３６）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［３−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）プロピル］−テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３４９】
【化１０９】
2010001307.tif 000111
【０３５０】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、３−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）−プロピルアミン（３当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［３−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）プロピル］−テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率３１％）。ＭＨ＋（８３８．５０）。
【０３５１】
（実施例３７）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルフェニル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３５２】
【化１１０】
2010001307.tif 000112
【０３５３】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−フェニルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルフェニル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率２２％）。ＭＨ＋（８２８．５０）。
【０３５４】
（実施例３８）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３５５】
【化１１１】
2010001307.tif 000113
【０３５６】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−４−メチル−フェニルアミン（３．８当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率７６％）。ＭＨ＋（８２８．５０）。
【０３５７】
（実施例３９）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルフェニル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３５８】
【化１１２】
2010001307.tif 000114
【０３５９】
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、２’−ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルフェニル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルフェニル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率５８％）。ＭＨ＋（８４６．５０）。
【０３６０】
（実施例４０）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３６１】
【化１１３】
2010001307.tif 000115
【０３６２】
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、２’−ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率６３％）。ＭＨ＋（８４６．５０）。
【０３６３】
（実施例４１）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３６４】
【化１１４】
2010001307.tif 000116
【０３６５】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、Ｎ１−メチル−Ｎ１−キノリン−２−イルメチル−エタン−１，２−ジアミン（６当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。収率１３％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（８２５．５０）。
【０３６６】
（実施例４２）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３６７】
【化１１５】
2010001307.tif 000117
【０３６８】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、Ｎ１−メチル−Ｎ１−キノリン−４−イルメチル−エタン−１，２−ジアミン（６当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。灰白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率１８％）。ＭＨ＋（８２５．５０）。
【０３６９】
（実施例４３）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１−｛２−［３，３’−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ］エチル｝−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３７０】
【化１１６】
2010001307.tif 000118
【０３７１】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、Ｎ１−［３，３’］ビピリジニル−５−イルメチル−Ｎ１−メチル−エタン−１，２−ジアミン（３当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。その反応条件は、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１−｛２−［３，３’−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ］エチル｝−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率２７％）。ＭＨ＋（８５２．５０）。
【０３７２】
（実施例４４）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３７３】
【化１１７】
2010001307.tif 000119
【０３７４】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、Ｎ１−メチル−Ｎ１−キノリン−３−イルメチル−エタン−１，２−ジアミン（６当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）にそれぞれ加えた。この溶液を、６５℃で、２０時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、６５℃で、１８時間加熱した。濃縮すると、この物質をフラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に５％メタノール／ジクロロメタン）で精製したのに続いて、ＲＰ  ＨＰＬＣでさらに精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥すると、灰白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率３５％）。ＭＨ＋（８２５．５０）。
【０３７５】
（実施例４５）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３７６】
【化１１８】
2010001307.tif 000120
【０３７７】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−ブチルアミン（６当量）に加えた。その反応条件は、実施例４４で先に記述されている。灰白色固形物として、収率５０％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（８２６．５０）。
【０３７８】
（実施例４６）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［３−（４−メチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３７９】
【化１１９】
2010001307.tif 000121
【０３８０】
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−（３−ｐ−トリル−イソキサゾール−５−イル）−ブチルアミン（６当量）に加えた。その反応条件は、実施例４４で先に記述されている。灰白色固形物として、収率７３％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［３−（４−メチルフェニル）イソキサゾール−５−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（８４０．０６）。
【０３８１】
（実施例４７）
（Ｃ１２ビニルマクロライドの合成（図式７））
（実施例４７（ａ）；Ｃ１２アルケン，Ｃ９，Ｃ１１ジオールマクロライド）
【０３８２】
【化１２０】
2010001307.tif 000122
【０３８３】
２：１のアセトニトリル／水中の２’，４”  Ｏｂｚ，Ｃ９，Ｃ１１−ジメチルケタール  Ｃ１２，２１アルケンマクロライド（１当量）に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５当量）を加えた。その溶液を、６８℃の油浴中にて、１７時間加熱した。冷却すると、この溶液を酢酸エチルで希釈し、固形ＮａＨＣＯ３（１２当量）を加えた。次いで、その有機層を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、Ｃ１２アルケン，Ｃ９，Ｃ１１ジオールを得た（収率９０％）。この物質は、次の工程でそのまま使用する。ＭＨ＋（９４０．４）。
【０３８４】
（実施例４７（ｂ）；Ｃ１２，Ｃ２１，Ｃ１１，Ｃ９テトラオールマクロライド）
【０３８５】
【化１２１】
2010001307.tif 000123
【０３８６】
９：１のアセトン／水中のＣ１２アルケン，Ｃ９，Ｃ１１ジオールマクロライド（１当量）に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（２当量）に続いて、第三級ブタノール中の０．０８Ｍ四酸化オスミウムを加えた。その溶液を、室温で、４時間攪拌させた。次いで、この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして０℃まで冷却した。冷却すると、Ｎａ２ＳＯ３（飽和）を加え、その溶液を１０分間攪拌させた。次いで、その反応物を室温まで暖め、酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ジエチルエーテルを加え、そのスラリーを１７時間攪拌させ、次いで、濾過し、そしてジエチルエーテルでリンスして、灰白色固形物として、Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ２１テトラオールマクロライドを得た（収率８２％）。ＭＨ＋（９７４．５）。
【０３８７】
（実施例４７（ｃ）；Ｃ２１アセテートＣ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライド）
【０３８８】
【化１２２】
2010001307.tif 000124
【０３８９】
ジクロロメタン中のＣ９，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ２１テトラオールマクロライド（１当量）に、０℃で、アルゴン下にて、無水酢酸（１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）およびジメチルアミノピリジン（０．１当量）を加えた。１５分間攪拌した後、その溶液を、−１０℃で、１７時間冷却した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、定量収率で、Ｃ２１アセテート，Ｃ１２，Ｃ１１，Ｃ９トリオールマクロライドを得た。この物質は、次の工程でそのまま使用する。
【０３９０】
（実施例４７（ｄ）；Ｃ２１アセテートＣ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライド）
【０３９１】
【化１２３】
2010001307.tif 000125
【０３９２】
ジクロロメタン中のＣ２１アセテート，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライド（１当量）に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．２当量）を加えた。その溶液を、０℃で、１４時間攪拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）を加えた。この二層溶液を、１時間にわたって、激しく攪拌した。層分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭａＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、Ｃ２１アセテート，Ｃ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライドを得た（収率９９％）。この物質は、次の工程でそのまま使用する。ＭＨ＋（１０１４．５）。
【０３９３】
（実施例４７（ｅ）；Ｃ２１アセテートＣ９ケト，Ｃ１１  ＯＭｓ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド）
【０３９４】
【化１２４】
2010001307.tif 000126
【０３９５】
ピリジン中のＣ２１アセテート，Ｃ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）に、０℃にて、注射器を経由して、メタンスルホニルクロライド（５当量）を加えた。その溶液を、室温まで暖めるため、１８時間攪拌した。その反応混合物を濃縮した後、水を加え、そのスラリーを、１７時間にわたって、激しく攪拌した；このスラリーを濾過し、そして乾燥して、黄色固形物として、Ｃ２１アセテート，Ｃ９ケト，Ｃ１１  ＯＭｓ，Ｃ１２ヒドロキシマクロライドを得た（収率１００％）。ＭＨ＋（１０９２．４）。
【０３９６】
（実施例４７（ｆ）；Ｃ２１アセテートＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２  ＯＨジオールマクロライド）
【０３９７】
【化１２５】
2010001307.tif 000127
【０３９８】
アセトン中のＣ２１アセテート，Ｃ９ケト，Ｃ１１  ＯＭｓ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド（１当量）に、ＤＢＵ（２当量）を加えた。その溶液を、室温で、５時間攪拌し、次いで、６８℃で、４０時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、Ｃ２１アセトンＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２  ＯＨマクロライドを得た（収率９０％）。ＭＨ＋（９９６．４）。
【０３９９】
（実施例４７（ｇ）；Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２，Ｃ２１トリオールマクロライド）
【０４００】
【化１２６】
2010001307.tif 000128
【０４０１】
アセトニトリル中のＣ２１アセテート，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノンＣ１２  ＯＨマクロライド（１当量）に、３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えた。その溶液を、４０℃で、２２時間加熱した；冷却すると、この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして固形ＮａＨＣＯ３を加えた。この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に３５％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、粗生成物が得られた。この物質を、ジエチルエーテル／ヘキサンから倍散することにより、さらに精製して、Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２，Ｃ２１トリオールマクロライドを得た（２４％）。ＭＨ＋（６９０．４）。
【０４０２】
（実施例４７（ｈ）；Ｃ３，Ｃ２１オキソ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライド）
【０４０３】
【化１２７】
2010001307.tif 000129
【０４０４】
ジクロロメタン中のＮ−クロロスクシンイミド（１当量）に、０℃で、硫化メチル（１．２当量）を加えた。５分間攪拌した後、その溶液を−２０℃まで冷却した。この溶液に、ジクロロメタン中のＣ２１，Ｃ３ヒドロキシマクロライド（０．４当量）を加えた。得られた溶液を、−２３℃で、９５分間攪拌し、その時点で、トリエチルアミン（１当量）を滴下した。−２０℃で５分間攪拌した後、その溶液を室温まで暖めた。次いで、この溶液を酢酸エチルに加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に１５〜２０％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ３，Ｃ２１オキソ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライドが得られた（収率７５％）。ＭＨ＋（６８８．４）。
【０４０５】
（実施例４７（ｉ）；Ｃ１２ビニル，Ｃ３，オキソ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライド）
【０４０６】
【化１２８】
2010001307.tif 000130
【０４０７】
テトラヒドロフラン中のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１当量）に、−７８℃で、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム／トルエン中で０．５Ｍ（１当量）を加えた。冷却浴を除去し、そのアニオン溶液を１時間攪拌した。冷却後、このアニオン溶液を−７８℃に戻し、テトラヒドロフラン中のＣ２１アルデヒドマクロライド（０．５当量）を加えた。冷却浴を除去し、このアニオン溶液を４時間攪拌し、その時点で、酢酸エチルおよびＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えた。２層が形成された後、その反応物を酢酸エチルおよびＮＨ４Ｃｌ（飽和）に加えた。その水層を混合し分離すると、その有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に１５〜２０％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ１２ビニル，Ｃ３−オキソ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライドが得られた（収率５０％）。ＭＨ＋（６８６．４）。
【０４０８】
（実施例４７（ｊ）；Ｃ１２ビニル，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド）
【０４０９】
【化１２９】
2010001307.tif 000131
【０４１０】
Ｃ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（３当量）のテトラヒドロフラン溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（２当量）を加えた。６時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。依然として０℃にしつつ、ＮａＨＣＯ３（飽和）を慎重に加えた。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてポンプ上げして、Ｃ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライドを得た。この粗製物質は、次の工程で、さらに精製することなく使用した。ＭＨ＋（７８０．５、および加水分解した６８６．５）。
【０４１１】
（実施例４８）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４１２】
【化１３０】
2010001307.tif 000132
【０４１３】
Ｃ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチルアミン（４当量）に加え、アクリロニトリルおよび水を加えた。その溶液を、６５℃で、１４時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質に、ジクロロメタン、無水安息香酸、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを加えた。１２時間放置した後、この溶液を濃縮し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率３５％）。このベンゾイル化化合物にメタノールを加え、その溶液を、６５℃で、１６時間加熱した。濃縮すると、その物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率８３％）。ＭＨ＋（８２４．５０）。
【０４１４】
（実施例４９）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４１５】
【化１３１】
2010001307.tif 000133
【０４１６】
ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中のベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）に、０℃で、６０％ＮａＨ（２当量）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（１当量）を加えた。０℃でさらに１時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）を慎重に加えて、クエンチした。次いで、その反応物を酢酸エチルに加え、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。メタノールを加え、この溶液を、６０℃で、１５時間加熱した。濃縮すると、その物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率４７％）。ＭＨ＋（８４２．５０）。
【０４１７】
（実施例５０）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル）−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４１８】
【化１３２】
2010001307.tif 000134
【０４１９】
Ｃ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンチルアミン（３当量）に加え、アクリロニトリルおよび水（１０％）を加えた。その溶液を、６５℃で、１６時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質に、ジクロロメタン、無水安息香酸、トリエチルアミン（１０％）およびジメチルアミノピリジン（２％）を加えた。１７時間放置した後、この溶液を濃縮し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、その２’ベンゾイル化生成物を得た（収率２１％）。メタノールを加え、その溶液を、６５℃で、１６時間加熱した。濃縮すると、その物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル）−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率７３％）。ＭＨ＋（８５２．５０）。
【０４２０】
（実施例５１）
（Ｃ１２ビニル類似物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４２１】
【化１３３】
2010001307.tif 000135
【０４２２】
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチルアミン（５当量）に加えた。その反応条件は、実施例４４で先に記述されている。灰白色固形物として、収率７０％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（７９８．００）。
【０４２３】
（実施例５２）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４２４】
【化１３４】
2010001307.tif 000136
【０４２５】
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチルアミン（６当量）に加えた。その反応条件は、実施例４４で先に記述されている。灰白色固形物として、収率２６％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（７９８．００）。
【０４２６】
（実施例５３）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４２７】
【化１３５】
2010001307.tif 000137
【０４２８】
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン（３当量）に加えた。その反応条件は、実施例４４で先に記述されている。灰白色固形物として、収率２５％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（８３８．０５）。
【０４２９】
（実施例５４）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１−｛２−［（３，３’−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ］エチル｝−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４３０】
【化１３６】
2010001307.tif 000138
【０４３１】
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、Ｎ１−［３，３’］ビピリジン−５−イルメチル−Ｎ１−メチル−エタン−１，２−ジアミン（５当量）に加えた。その反応条件は、実施例４４で先に記述されている。灰白色固形物として、収率２７％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１−｛２−［（３，３’−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ］エチル｝−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（８５０．５０）。
【０４３２】
（実施例５５）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４３３】
【化１３７】
2010001307.tif 000139
【０４３４】
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−（４−ピラジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（４当量）に加えた。その反応条件は、実施例４４で先に記述されている。灰白色固形物として、収率１２％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（８２５．０１）。
【０４３５】
（実施例５６）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４３６】
【化１３８】
2010001307.tif 000140
【０４３７】
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−（４−ピリミジン−５−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（４当量）に加えた。その反応条件は、実施例４４で記述されている。灰白色固形物として、収率１６％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］−［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（８２５．０１）。
【０４３８】
（実施例５７）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４３９】
【化１３９】
2010001307.tif 000141
【０４４０】
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチルペンチルアミン（４当量）に加えた。その反応条件は、実施例４４で記述されている。灰白色固形物として、収率１６％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（８２６．０４）。
【０４４１】
（実施例５８）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノ
シドの合成）
【０４４２】
【化１４０】
2010001307.tif 000142
【０４４３】
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−キノリン−４−イルブチルアミン（２０当量）に加えた。その反応条件は、実施例４４で記述されている。灰白色固形物として、収率１９％で、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。ＭＨ＋（８０８．５０）。
【０４４４】
（実施例５９）
（Ｃ１２置換マクロライドの合成（図式８））    （実施例５９（ａ）；Ｃ３ヒドロキシ，Ｃ２１  ＯＴＢＭＤＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライド）
【０４４５】
【化１４１】
2010001307.tif 000143
【０４４６】
図式８を参照して、ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中のＣ２１，Ｃ３ヒドロキシマクロライド（１当量）に、イミダゾール（４当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．３当量）を加えた。１４時間攪拌した後、さらに多くのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．３当量）を加えた。さらに２時間攪拌した後、その反応物を酢酸エチルに加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に３０％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ３ヒドロキシ，Ｃ２１  ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライドが得られた（収率７７％）。ＭＨ＋（８０６．５）。
【０４４７】
（実施例５９（ｂ）；Ｃ２１  ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド）
【０４４８】
【化１４２】
2010001307.tif 000144
【０４４９】
ジクロロメタン中のＣ２１  ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２当量）を加えた。２時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に１５〜２０％アセトン／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、Ｃ２１  ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＨマクロライドが得られた（収率５９％）。ＭＨ＋（８０４．５）。
【０４５０】
（実施例５９（ｃ）；Ｃ２１  ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド）
【０４５１】
【化１４３】
2010001307.tif 000145
【０４５２】
Ｃ２１  ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＨマクロライド（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（３当量）のテトラヒドロフラン溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（２当量）を加えた。０℃で１０時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。依然として０℃にしつつ、ＮａＨＣＯ３（飽和）を慎重に加えた。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてポンプ吸引して、粗Ｃ２１  ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライドを得た。この粗製物質は、次の工程で、さらに精製することなく使用した。Ｍ
Ｈ＋（８９８．５）。
【０４５３】
（実施例６０）
（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキソ｝メチル）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘ
キソピラノシドの合成）
【０４５４】
【化１４４】
2010001307.tif 000146
【０４５５】
Ｃ２１  ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，３オキソ，Ｃ１２  ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を、４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチルアミン（６当量）に加え、アクリロニトリルおよび水を加えた。その溶液を、６０℃で、３日間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質に、ジクロロメタン、無水安息香酸、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを加えた（それぞれ、１：２０：３：１）。１２時間放置した後、この溶液を濃縮し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、ベンゾイル化（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率４１％）。ベンゾイル化（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）にメタノールを加え、その溶液を、６５℃で、１６時間加熱した。濃縮すると、その物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色固形物として、（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率７２％）。ＭＨ���（９４２．６０）。
【０４５６】
（実施例６１）
（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４５７】
【化１４５】
2010001307.tif 000147
【０４５８】
テトラヒドロフラン中の（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）に、酢酸（２当量）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン中で１．０Ｍ（２当量）を加えた。４８時間放置した後、酢酸エチルを加え、その溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物として、（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率４８％）。ＭＨ＋（８２８．５０）。
【０４５９】
（実施例６２）
（［（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−１０−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ｝ドデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−３ａ（４Ｈ）−イル］メチルメタンスルホネート
の合成）
【０４６０】
【化１４６】
2010001307.tif 000148
【０４６１】
ピリジン中のベンゾイル化（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）に、メタンスルホニルクロライド（５当量）を加えた。５時間放置した後、その溶液を濃縮し、ＤＭＳＯに吸収し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、ベンゾイル化（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−１０−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ｝ドデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−３ａ（４Ｈ）−イル］メチルメタンスルホネートを得た（収率８１％）。ベンゾイル化（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−１０−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ｝ドデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−３ａ（４Ｈ）−イル］メチルメタンスルホネート（０．０３ミリモル）にメタノールを加え、その溶液を、６５℃で、１７時間加熱した。冷却すると、この溶液を濃縮し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、［（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−１０−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ｝ドデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−３ａ（４Ｈ）−イル］メチルメタンスルホネートを得た（収率５５％）。ＭＨ＋（９０６．５０）。
【０４６２】
（実施例６３）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−ホルミル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４６３】
【化１４７】
2010001307.tif 000149
【０４６４】
ジクロロメタン中の（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．１当量）を加えた。３時間攪拌した後、さらに多くのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１当量）を加えた。さらに１５時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−ホルミル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた（収率１９％）。ＭＨ＋（８２
６．５）。
【０４６５】
（実施例６４）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−アセチル−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４６６】
【化１４８】
2010001307.tif 000150
【０４６７】
ジクロロメタン中のベンゾイル化（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］−［１，３］−オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２当量）を加えた。２．５時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、Ｃ２１アルデヒドを得た（９４％）。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のアルデヒド（１当量）に、−７８℃で、メチルリチウム（０．５当量）を加えた。−７８℃で、３０分間攪拌した後、アセトンを加えた。冷却浴を除去し、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、室温まで暖めると、その溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣで精製すると、Ｃ１２ヒドロキシエチルマクロライドが得られた（５０％）。ジクロロメタン中のこの物質に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１当量）を加えた。２時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、Ｃ１２アセチルマクロライドを得た（９９％）。メタノールを加え、その溶液を、６５℃で、１９時間加熱した。冷却すると、この溶液を濃縮し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−アセチル−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（１６．４ｍｇ、収率５１％）。ＭＨ
＋（８４０．５）。
【０４６８】
（実施例６５）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドおよび（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４６９】
【化１４９】
2010001307.tif 000151
【０４７０】
テトラヒドロフラン中のエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１当量）に、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラ中で１．０Ｍ（１当量）を加えた。冷却浴を除去し、その溶液を１時間攪拌した。冷却後、この溶液を−７８℃に戻し、テトラヒドロフラン中のＣ２１アルデヒドマクロライド（３当量）を加えた。冷却浴を除去し、この溶液を６４時間攪拌し、その時点で、酢酸エチルを加えた。その溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に０〜３〜５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製するのに続いて、調製用ＲＰ  ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物として、Ｚ−Ｃ１２−プレニルマクロライド（より短い滞留時間、収率２３％）が得られ、また、白色固形物として、Ｅ−Ｃ１２プレニルマクロライド（より長い滞留時間、収率１０％）が得られた。ベンゾイル化異性体（１当量）に、メタノールを加え、その溶液を、６５℃で、１４時間加熱した。濃縮すると、その物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色固形物として、生成物である（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドおよび（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−［（１Ｅ）−プロプ−４−エニル］−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率７１％）。ＭＨ＋（８３８．０４）。
【０４７１】
（実施例６６）
（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−［（１Ｚ）−プロプ−１−エニル］−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４７２】
【化１５０】
2010001307.tif 000152
【０４７３】
ＤＭＦ中のベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）に、０℃で、６０％ＮａＨ（２当量）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．１当量）を加えた。０℃でさらに１時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）を慎重に加えて、クエンチした。次いで、その反応物を酢酸エチルに加え、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。メタノールを加え、その溶液を、６０℃で、１５時間加熱した。濃縮すると、その物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に０〜５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、次いで、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。このＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を加えた。その水層を分離し、その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、白色固形物として、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−［（１Ｚ）−プロプ−１−エニル］−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを得た（収率４０％）。ＭＨ＋（８５６．５０）。
【０４７４】
（実施例６７）
（ケトン中間体を介したＣ１２修飾によりケトライドを生成する（図式２ａ、Ｒ＝Ｈ））
（実施例６７（ａ）；化合物１２の合成）
図式２ａを参照して、−７８℃の０．０２Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１９：１のｖ／ｖ）溶液（これは、アルケン１１（実施例３）を含有する）および１．２当量のＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（両方は、使用前に、ベンゼンと共に共沸乾燥した）を、中程度の青色が現れるまで、Ｏ３に泡立たせた。その反応物をさらに１０分間攪拌し、次いで、その溶液が無色になるまで、Ｎ２を散布した。硫化ジメチル（３．０当量）を加えた後、この溶液を１０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（５当量）で処理し、室温まで暖め、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔを含有する７：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、ケトン生成物１２が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８２．５（ＭＨ＋）、Ｃ５４Ｈ７９ＮＯ１５＝９８１．５ｇ／ｍｏｌ。
【０４７５】
（実施例６７（ｂ）；化合物１３の合成）
ケトン１２の０．２Ｍ  ＥｔＯＨ溶液に、ＮａＢＨ４（４当量）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、その反応物を４：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、そして１時間にわたって、激しく攪拌した。その水層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＭｅＯＨに再懸濁し、そして一晩攪拌した。このＭｅＯＨを減圧して除去した後、この残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３（水溶液）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物１３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８５（ＭＨ＋）、Ｃ５４Ｈ８１ＮＯ１５＝９８４ｇ／ｍｏｌ。
【０４７６】
（実施例６７（ｃ）；化合物１４の合成）
アルコール１３およびＤＭＡＰ（０．５当量）を含有する０℃の０．２Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０．５時間にわたって、Ｅｔ３Ｎ（３当量）を加えたのに続いて、ＭｓＣｌ（１．５当量）を加えた。１５分後、その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃに注いだ。その有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物１４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０６３（ＭＨ＋）、Ｃ５５Ｈ８３ＮＯ１７Ｓ＝１０６２ｇ／ｍｏｌ。
【０４７７】
（実施例６７（ｄ）；化合物１５の合成）
アセトニド１４の０．０８Ｍ  ＭｅＣＮ溶液に、１０％ＨＣｌ（水溶液）を加えて、２：１（ｖ／ｖ）のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ混合物を得た。１４時間攪拌した後、ｐＨ約９の溶液が残るまで、１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。次いで、有機溶媒を減圧して除去し、残留している溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する３：１〜２：１のヘキサン：アセトンの勾配）で精製して、トリオール１５を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６０（ＭＨ＋）、Ｃ３７Ｈ６１ＮＯ１３Ｓ＝７５９ｇ／ｍｏｌ。
【０４７８】
（実施例６７（ｅ）；化合物１６の合成）
トリオール６の０．１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２に、０℃で、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２．１当量）を加えた。２６時間後、その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セリットで濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する４：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、ジケトン１６が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５６（ＭＨ＋）、Ｃ３７Ｈ５７ＮＯ１３Ｓ＝７５５ｇ／ｍｏｌ。
【０４７９】
（実施例６７（ｆ）；化合物１７の合成）
アルコール１６の０．１Ｍアセトン溶液に、ＤＢＵ（２当量）を素早く加え、そして室温で、一晩攪拌した。次いで、その混合物を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する４：１のヘキサン：アセトン）で精製して、エノン１７を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０（ＭＨ＋）、Ｃ３６Ｈ５３ＮＯ１０＝６５９ｇ／ｍｏｌ。
【０４８０】
（実施例６７（ｇ）；化合物１８の合成）
アルコール１７およびカルボニルジイミダゾール（２当量）の−１５℃の０．２Ｍ  ＴＨＦ溶液に、ＮａＨ（１．２当量）を加えた。１５分間攪拌した後、その溶液を０℃まで暖め、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、それらの抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗カルバメート１８を得た。
【０４８１】
（実施例６７（ｈ）；化合物１９の合成）
【０４８２】
【化１５１】
2010001307.tif 000153
【０４８３】
カルバメート１８およびアンモニア（４当量）を含有する０．２Ｍ  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（９：１のｖ／ｖ）を、７０℃で、２３時間加熱した。次いで、その反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する１：１〜１：２のヘキサン：アセトンの勾配）で精製すると、環状カルバメート１９が得られた。１９ａ：Ｒ’＝Ｈ、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０３（ＭＨ＋）、Ｃ３７Ｈ５４Ｎ２Ｏ１１＝７０２ｇ／ｍｏｌ。
【０４８４】
Ｒ’を変えた化合物は、１９ａの合成に関する手順に従って、アンモニアに代えて適切なアミンで置換することにより、得た。以下の類似物を得るのに必要なアミン出発物質は、以下で示す：
【０４８５】
【表１】
2010001307.tif 000154
【０４８６】
（実施例６７（ｉ）；化合物２０の合成）
【０４８７】
【化１５１Ａ】
2010001307.tif 000155
【０４８８】
１９ａ〜１９ｗの各０．０６Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を、７０℃で、２３時間加熱した。減圧して溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎを含有する２：３のヘキサン：アセトン）で精製して、以下の表で示す所望生成物２０ａ〜２０ｗを得た：
【０４８９】
【表２】
2010001307.tif 000156
【０４９０】
（実施例６８）
（ケトン中間体を介したＣ１２修飾によりＣ３糖を有する類似物を生成する（図式２ｂ））
（実施例６８（ａ）；化合物２１の合成）
図式２ｂを参照して、ＭｅＣＮ中のアセトニド１４（実施例６７（ｃ））に、酢酸（８４当量）の水溶液を加えて、０．０８Ｍ  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ溶液（２：１  ｖ／ｖ）を得た。その反応物を、６５〜７０℃で、１６時間攪拌し、次いで、トルエン／ｉＰｒＯＨ（２×）およびトルエン（１×）から濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する４：１のヘキサン：アセトンの勾配）で精製すると、ジオール２１が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０２２．５（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７９ＮＯ１７Ｓ＝１０２１．５ｇ／ｍｏｌ。
【０４９１】
（実施例６８（ｂ）；化合物２２の合成）
ジオール２１の０．１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．０５当量）を加え、得られた混合物を、１．５時間にわたって、室温まで暖めた。３時間後、追加ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（０．１当量）を加え、攪拌を２時間継続した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に続いてＥｔＯＡｃでクエンチした。１５分間にわたって激しく攪拌した後、その溶液を、追加ＥｔＯＡｃと共に、セリットで濾過した。その有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する６：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、ケトン２２が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０２２（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７７ＮＯ１７Ｓ＝１０１９ｇ／ｍｏｌ。
【０４９２】
（実施例６８（ｃ）；化合物２３の合成）
アルコール２２の０．０８Ｍアセトン溶液に、ＤＢＵ（３．３当量）を迅速に加え、２３時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして再度濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する４：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、エノン２３が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９２４（ＭＨ＋）、Ｃ５１Ｈ７３ＮＯ１４＝９２３ｇ／ｍｏｌ。
【０４９３】
（実施例６８（ｄ）；化合物２４の合成）
アルコール２３およびカルボニルジイミダゾール（２当量）の−１５℃の０．２Ｍ  ＴＨＦ溶液に、ＮａＨ（１．２当量）を加えた。０．５時間攪拌した後、その溶液を０℃まで暖め、さらに２時間攪拌した。次に、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗カルバメート２４を得た。
【０４９４】
（実施例６８（ｅ）；化合物２５の合成）
【０４９５】
【化１５２】
2010001307.tif 000157
【０４９６】
カルバメート２４の０．１Ｍ  ＭｅＣＮ：ＴＨＦ（５：１）溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２０当量）を加え、そして５０℃で、２３時間加熱した。次いで、その反応物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する７：２のヘキサン：アセトン）で精製すると、環状カルバメート２５ａが得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９６７．５（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７４Ｎ２Ｏ１５＝９６６．５ｇ／ｍｏｌ。類似の様式で、４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミンを使用した環状カルバメートの形成を実行して、化合物２５ｂを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １１６６（ＭＨ＋）、Ｃ６５Ｈ８８Ｎ４Ｏ１５＝１１６５ｇ／ｍｏｌ。
【０４９７】
（実施例６８（ｆ）；化合物２６の合成）
【０４９８】
【化１５３】
2010001307.tif 000158
【０４９９】
２５ａの０．０５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を、７５℃で、２４時間加熱した。減圧して溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する３：１のヘキサン：アセトン）で精製して、所望生成物２６を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６３（ＭＨ＋）、Ｃ４５Ｈ７０Ｎ２Ｏ１４＝８６２ｇ／ｍｏｌ。
【０５００】
（実施例６９）
（エリスロマイシンＣ１２アルケン形成（図式４））
（実施例６９（ａ）；化合物２８の合成）
図式４を参照して、０．０７ＭのＣＨ２Ｃｌ２：ジメトキシプロパン（２：１）溶液（これは、９−ジヒドロエリスロマイシンＡ２７およびＰＰＴＳ（２当量）を含有する）を、５０〜５５℃で、２．５時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２．１当量）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次に、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する２：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、所望アセトニド２８が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６（ＭＨ＋）、Ｃ４０Ｈ７３ＮＯ１３＝７７５ｇ／ｍｏｌ。
【０５０１】
（実施例６９（ｂ）；化合物２９の合成）
０．１５Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（これは、化合物２８（ベンゼンと共に共沸乾燥した）、ＤＭＡＰ（４当量；ベンゼンと共に共沸乾燥した）、Ｂｚ２Ｏ（４当量）およびＥｔ３Ｎ（４当量）を含有する）を２０時間攪拌し、その後、その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する８：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、ベンゾエート２９が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８５（ＭＨ＋）、Ｃ５４Ｈ８ＮＯ１５＝９８４ｇ／ｍｏｌ。
【０５０２】
（実施例６９（ｃ）；化合物３０の合成）
化合物２９の０℃の０．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４当量）に続いてＳＯＣｌ２（１．１当量）を迅速に加えた。その反応物を８０分間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃに注いだ。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する３：２のヘキサン：酢酸エチル）で精製すると、アルケン生成物３０が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９６７（ＭＨ＋）、Ｃ５４Ｈ７９ＮＯ１４＝９６６ｇ／ｍｏｌ。
【０５０３】
（実施例７０；６−Ｏ−アルキルケトライド類似物の合成（図式５ａ））
（実施例７０（ａ）；化合物３００の合成（Ｒ＝Ｍｅ））
（工程１）
図式５ａを参照して、０℃の０．１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（これは、３０を含有する）に、ｍＣＰＢＡ（５当量）を加えた。その反応物を室温まで暖め、そして１６時間攪拌した。シクロヘキサン（４当量）を加え、さらに１６時間攪拌し続けた。冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６×）で洗浄し、そしてブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、Ｎ−オキシドエポキシド中間体を得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）に溶解した。この溶液に、０℃で、イソプロパノール（２当量）およびテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）（５モル％）を連続的に加えた。室温まで暖め、そして１６時間攪拌した。減圧して濃縮すると、黒色残留物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する５：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、このエポキシド生成物が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８２．５（ＭＨ＋）、Ｃ５４Ｈ７９ＮＯ１５＝９８１．５ｇ／ｍｏｌ。
【０５０４】
（工程２）
工程１から得た化合物の溶液（無水ジエチルエーテル中の０．１Ｍ）を、−７８℃で、銅ジメチルリチウム（ＬｉＭｅ２Ｃｕ）溶液（無水ジエチルエーテル中の０．１Ｍ；５当量）に加えた。その混合物を０℃まで暖め、そしてこの温度下にて、８時間攪拌した。冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだところ、水溶液のｐＨは、約７であった。エーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する５：１のヘキサン：アセトン）で精製して、Ｃ１２−エチル中間体を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９９（ＭＨ＋）、Ｃ５５Ｈ８３ＮＯ１５＝９８８ｇ／ｍｏｌ。
【０５０５】
（工程３）
酢酸（１００当量）の水溶液を、工程２から得たアセトニド（ＭｅＣＮ中）に加えて、０．０８Ｍ  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ溶液（２：１のｖ／ｖ）を得た。その反応物を、６５〜７０℃で、７０時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する４：１のヘキサン：アセトン）で精製して、９，１１−ジオールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５９（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７９ＮＯ１５＝９５８ｇ／ｍｏｌ。
【０５０６】
（工程４）
工程３から得た生成物の０℃のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２Ｍ）に、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（５モル％）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．２当量）および３Ａモレキュラーシーブ（１００重量％）を加えた。反応物をアルゴン下で０℃にて１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセリットパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋１％Ｅｔ３Ｎ）で精製した。白色発泡体として、化合物３００（Ｒ＝Ｍｅ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５６（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７７ＮＯ１５＝９５５ｇ／ｍｏｌ。
【０５０７】
（実施例７０（ｂ）；３０１（Ｒ＝Ｍｅ）の合成）
（工程１）
ヒドロキシアミン（１３当量）の５０％（ｗ／ｗ）水溶液を、化合物３００の０．５Ｍ  ２−プロパノール水溶液に加えた。氷酢酸（４．２当量）を加えた。その混合物を、５０℃で、１８時間攪拌し、次いで、室温に戻した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。その水層のｐＨを６Ｎ水酸化ナトリウムで９に調整し、層分離した。その有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋２％トリエチルアミン）で精製して、所望生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６８（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４５Ｈ７４Ｎ２Ｏ１４＝８６７ｇ／ｍｏｌ。
【０５０８】
（工程２）
工程１から得た化合物の０．３Ｍジクロロメタン溶液を、０℃まで冷却した。２，２−ジメトキシプロパン（１０当量）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２当量）を加えた。０．５時間後、その反応物を室温にした。その混合物を４８時間攪拌し、そしてジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。層分離した。次いで、その有機相を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をトルエンに再溶解し、そして濃縮した。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４９Ｈ８２Ｎ２Ｏ１５＝９３９ｇ／ｍｏｌ。
【０５０９】
（工程３）
工程２から得た化合物の０．２Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液に、無水安息香酸（１．５当量）を加えた。その混合物を、室温で、６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６：１のヘキサン：アセトン＋１％ＴＥＡで溶出）で精製して、化合物３０１を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０４４（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５６Ｈ８６Ｎ２Ｏ１６＝１０４３ｇ／ｍｏｌ。
【０５１０】
（実施例７０（ｃ）；３０２（Ｒ＝Ｍｅ）の合成）
（工程１；６−Ｏ−アルキル化）
Ａ．アリル化（Ｏ−Ｚ＝Ｏ−アリル）
化合物３０１の０．１Ｍ溶液（１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ中）を５℃まで冷却した。新たに蒸留した臭化アリル（４当量）を加えた。その反応混合物を５〜７℃で保ちつつ、２時間にわたって、カリウム第三級ブトキシドの０．５Ｍ溶液（１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ中）（３当量）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０８４（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５９Ｈ９０Ｎ２Ｏ１６＝１０８３ｇ／ｍｏｌ。Ｂ．プロパルギル化（Ｏ−Ｚ＝Ｏ−プロパルギル）  化合物３０１の０．１５Ｍ溶液（２：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ中）を１０℃まで冷却した。３−ブロモ−１−（トリメチルシリル）プロピン（６当量）を加えた。その反応混合物を１２〜１５℃で保ちつつ、２時間にわたって、カリウム第三級ブトキシドの０．６７Ｍ溶液（２：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ中）（５当量）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １１４０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ６１Ｈ９４Ｎ２Ｏ１６Ｓｉ＝１１３９ｇ／ｍｏｌ。
【０５１１】
（工程２）
Ａ．工程１から得た０．１Ｍ溶液（２：１：１のアセトニトリル：水：ＨＯＡｃ中）を、室温で、一晩攪拌した。トルエンおよび２−プロパノールを加え、その混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエンに再溶解し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０１２（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５５Ｈ８２Ｎ２Ｏ１５＝１０１１ｇ／ｍｏｌ。
Ｂ．プロパルギル化合物のみ
工程２から得た化合物の０．０５Ｍ溶液に、炭酸カリウム（２当量）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０１０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５９Ｈ８０Ｎ２Ｏ１５＝１００９ｇ／ｍｏｌ。
【０５１２】
（工程３）
工程２から得た化合物の０．１Ｍ溶液（１：１のＥｔＯＨ：水中）をヒドロ亜硫酸ナトリウム（５．５当量）およびギ酸（４．７当量）で処理した。その混合物を、８０℃で、６時間攪拌し、次いで、室温に戻した。炭酸水素ナトリウムを加えることにより、その反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物３０２（Ｏ−Ｚ＝Ｏ−アリル）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９７（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５５Ｈ８１ＮＯ１５＝９９６ｇ／ｍｏｌ。
【０５１３】
（実施例７０（ｄ）；３０３の合成（Ｒ＝Ｍｅ、Ｏ−Ｚ＝Ｏ−アリル））
（工程１）
化合物３０２の０．３Ｍピリジン溶液を０℃まで冷却し、そして塩化メタンスルホニル（６当量）で処理した。その反応物を室温にし、そして一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０７５（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５６Ｈ８３ＮＯ１７Ｓ＝１０７４ｇ／ｍｏｌ。
【０５１４】
（工程２）
工程１から得た化合物の０．２Ｍアセトン溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５．０当量）で処理した。その反応物を室温にし、そして一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７９（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５５Ｈ７９ＮＯ１４＝９７８ｇ／ｍｏｌ。
【０５１５】
（工程３）
工程２から得た化合物の０．０５Ｍ溶液（２：１のアセトニトリル：３Ｎ  ＨＣｌ水溶液中）を、室温で、一晩攪拌した。その混合物を０℃まで冷却し、そして６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。減圧下にて、揮発性物質を除去し、得られたシロップをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１７（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４０Ｈ６１ＮＯ１０＝７１６ｇ／ｍｏｌ。
【０５１６】
（工程４）
工程３から得た化合物の０．１Ｍ溶液を０℃まで冷却し、そしてＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．５当量）で処理した。その溶液を３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１５（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４０Ｈ５９ＮＯ１０＝７１４ｇ／ｍｏｌ。
【０５１７】
（工程５）
工程４から得た化合物および１，１−カルボニルジイミダゾール（３．０当量）の０．１Ｍテトラヒドロフラン溶液を−１５℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；２当量）を加えた。その混合物を、−１５℃で、２０分間攪拌した。その溶液を、室温で、さらに１時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０９（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４４Ｈ６１Ｎ３Ｏ１１＝８０８ｇ／ｍｏｌ。
【０５１８】
（工程６）
工程５から得た化合物の０．１５Ｍ溶液（１０：１のアセトニトリル：テトラヒドロフラン中）に、水酸化アンモニウム（９０当量）を加えた。その混合物を、室温で、４日間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：アセトン＋１％ＴＥＡ）で精製して、化合物３０３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４１Ｈ６０Ｎ２Ｏ１１＝７５６ｇ／ｍｏｌ。
【０５１９】
（実施例７０（ｅ）；３０４（Ｒ＝Ｍｅ）の合成）
（工程１；複素環のカップリング）
Ａ．Ｈｅｃｋカップリング
化合物Ｖ（１．０当量）、３−ブロモキノリン（１０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）の脱気した０．１Ｍアセトニトリル溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．２５当量）およびトリ−Ｏ−トリルホスフィン（１．０当量）を加えた。その混合物を、７５℃で、４２時間攪拌し、そして周囲温度に戻した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：アセトン＋２％ＴＥＡ）で精製して、所望化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ８８４（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５０Ｈ６５Ｎ３Ｏ１１＝８８３ｇ／ｍｏｌ。
【０５２０】
【化１５４】
2010001307.tif 000159
【０５２１】
Ｂ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ
化合物Ｖ、３−ブロモキノリン（１０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）の脱気した０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２５当量）を加えた。その混合物を、８０℃で、１６時間攪拌し、そして周囲温度に戻した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。
【０５２２】
【化１５５】
2010001307.tif 000160
【０５２３】
（工程２）
工程１Ａから得た化合物の０．０５Ｍ溶液を、メタノール中にて、２０時間還流した。その混合物を周囲温度に戻し、そして減圧下にて、揮発性物質を除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：アセトン＋２％ＴＥＡ）で精製して、化合物３０４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４３Ｈ６１Ｎ３Ｏ１０＝７７９ｇ／ｍｏｌ。
【０５２４】
【化１５６】
2010001307.tif 000161
【０５２５】
上記図式に従って、以下の一般構造３０４ａを有する化合物を製造する。Ｈｅｃｋ反応の工程では、ＡｒＸ（ここで、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである）を使用する。上記図式に従って、一般構造３０４ｂを有する化合物を製造する。Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の工程では、ＡｒＸ（ここで、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである）を使用する。
【０５２６】
一般構造：
【０５２７】
【化１５７】
2010001307.tif 000162
【０５２８】
ここで、Ａｒは、以下である：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、
【０５２９】
【化１５８】
2010001307.tif 000163
【０５３０】
ここで、Ｙは、Ｈであり、そしてＸは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ピリジル、ＯＲまたはＡｃである；またはＸは、Ｈであり、そしてＹは、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣＦ３；
【０５３１】
【化１５９】
2010001307.tif 000164
【０５３２】
であり、ここで、Ａｒ’は、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニル、チオフェン、置換チオフェン、フラニル、置換フラニル、チアゾール、置換チアゾール、イミダゾール、置換イミダゾール、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【０５３３】
（実施例７１）
（６−Ｏ−アルキル化，１２−Ｈ誘導体の合成）
（図式５ｂ）
（実施例７１（ａ）；化合物ＩＩの合成、図式５ｂ）
（工程１；Ｃ３−クラジノースの除去）
上記図式５ｂを参照して、２’，４’’−ＯＢｚ−９，１１−ジメチルケタール−１２，２１−エンマクロライド（Ｉ）（１当量）を、１：１のＣＨ３ＣＮ／ＨＣｌ（６Ｍ）に溶解し、その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌した。その反応系をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、約８のｐＨが得られるまで、Ｋ２ＣＯ３溶液で中和した。その生成物を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗製発泡体を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値６６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ３６Ｈ５８ＮＯ１０の正確な質量（Ｍ＋Ｈ＋）＝６６４．８５。
【０５３４】
（工程２；９，１１−アセトニドの再導入）
工程１からの粗製物（上記）（ＣＨ２Ｃｌ２中）（０．０２Ｍ）に、ＰＰＴＳ（４当量）およびＤＭＰ（２３当量）を加えた。その反応混合物を、４時間にわたって、還流状態まで加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に４：１のヘキサン／アセトン）にかけて、白色固形物として、所望生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値７０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ３９Ｈ６２ＮＯ１０の正確な質量（Ｍ＋Ｈ＋）＝７０４．９１。
【０５３５】
（工程３；Ｃ３−シリルエーテルの形成）
工程２（上記）で得たアルコールをＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）に溶解し、イミダゾール（５当量）を一度に加え、続いて、注射器を経由して、０℃で、ＴＭＳＣｌ（１．８当量）を加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、層分離し、その有機層をブラインで洗浄した。その生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．２％トリエチルアミンと共に５：１のヘキサン／アセトン）にかけて、白色発泡体として、化合物ＩＩを得た（９８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値７０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ３９Ｈ６２ＮＯ１０の正確な質量（Ｍ＋Ｈ＋）＝７０４．９１。
【０５３６】
（実施例７１（ｂ）；ＩＩＩの合成、図式５ｂ）
（化合物ＩＩの６Ｏ−アルキル化）
無水ＴＨＦ中の化合物ＩＩ（０．１Ｍ）に、炭酸アリルメチル（１．６当量）を加え、その溶液を、１０分間にわたって、アルゴンの定常流で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５モル当量）およびＰＰｈ３（０．１モル当量）をボンベに入れ、ＴＨＦで懸濁し、引き続いて、１０分間にわたって、アルゴンで脱気した。この炭酸エステルおよび化合物Ｉを含有する溶液を、注射器を経由して、このボンベに移し、その反応混合物を、一晩にわたって、９０℃まで加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３でのワークアップ後、その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、その生成物をシリカゲル（０．１％ＴＥＡと共に４：１のヘキサン／アセトン）で精製して、所望アルキル化生成物である化合物ＩＩＩを得た。そのＴＭＳ基の除去は、水性ワークアップして、長期間にわたる攪拌と共に達成した。Ｒ＝ＴＭＳについて：ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値８１６．８（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４５Ｈ７４ＮＯ１０Ｓｉの正確な質量（Ｍ＋Ｈ＋）＝８１７．１６。Ｒ＝Ｈについて：ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値７４４．９（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４２Ｈ６６ＮＯ１０の正確な質量（Ｍ＋Ｈ＋）＝７４４．９７。
【０５３７】
（実施例７１（ｃ）；ＩＶの合成、図式５ｂ）
（工程１；化合物ＩＩＩのオゾン分解開裂）
化合物ＩＩＩおよびＴｓＯＨ（１．２当量）をＥｔＯＡｃ（０．０４Ｍ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。その溶液に、青色が残るまで、オゾンを泡立たせた。過剰のオゾンを窒素を置き換え、その反応物をＤＭＳ（３当量）でクエンチし、続いて、ＴＥＡ（４当量）を加えた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製した。
【０５３８】
（工程２；アルデヒドのオレフィン化）
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２当量）のＴＨＦ（０．４５Ｍ）溶液に、−７８℃で、ＫＮ（ＴＭＳ）２（０．５Ｍトルエン溶液１．９当量）を加える。イリドの形成が完結した後、このイリドに、−７８℃で、ＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）として、工程１から得たアルデヒドを加える。その反応混合物を４時間攪拌し、この間、室温まで暖める。この溶液に、ＮＨ４Ｃｌを加え、そしてＥｔＯＡｃで希釈する。２層を分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄する。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物
ＩＶを得る。
【０５３９】
（実施例７１（ｄ）；Ｖの合成、図式５ｂ）
（工程１；１２−ケトの還元）
化合物ＩＶを無水エタノール（０．２Ｍ）に溶解するのに続いて、ＮａＢＨ４（３当量）を加える。その反応混合物を、アルゴン下にて、周囲温度で、１６時間攪拌する。次いで、その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして２時間にわたって激しく攪拌しつつ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和する。２相を分離し、その有機相を水およびブラインで洗浄する。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮する。次いで、その粗製物を、さらに精製することなく、メシル化にかける。
【０５４０】
（工程２；１２−ヒドロキシのメシル化）
工程１から得た化合物の０．３Ｍピリジン溶液を０℃まで冷却し、そして塩化メタンスルホニル（７当量）で処理する。その反応物を周囲温度にし、そして一晩攪拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
【０５４１】
（工程３；アセトニドおよび３Ｏ−保護基の除去）
工程２からの０．０２Ｍ溶液（１：１のアセトニド：３Ｎ  ＨＣｌ水溶液中）を、周囲温度で、２時間攪拌する。その混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）で中和する。減圧下にて、揮発性物質を除去し、得られたシロップをＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
【０５４２】
（工程４；Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化）
Ｎ−クロロスクシンイミド（３．０当量）の０．１Ｍジクロロメタン溶液に、−１０℃で、硫化メチル（３．５当量）を加える。その混合物を１５分間攪拌する。工程３からの化合物（１．０当量）の０．１Ｍジクロロメタン溶液を、１０分間にわたって、滴下する。この混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（２．０当量）でクエンチする。その反応物を、３０分間にわたって、０℃にし、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
【０５４３】
（工程５；脱離）
工程３から得た化合物の０．３Ｍアセトン溶液を０℃まで冷却し、そして１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５．０当量）で処理する。その反応物を周囲温度にし、そして５時間攪拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｖを得る。
【０５４４】
（実施例７１（ｅ）；ＶＩの合成、図式５ｂ）
（工程１；イミダゾールカルバメート）
工程４から得た化合物および１，１−カルボニルジイミダゾール（２．０当量）の０．２Ｍテトラヒドロフラン溶液を−１５℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；１．２当量）を加える。その混合物を、−１５℃で、１５分間攪拌し、そして０℃で、さらに１０分間攪拌する。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質を、さらに精製することなく使用する。
【０５４５】
（工程２；環状カルバメート）
工程５から得た化合物の０．５Ｍ溶液（１０：１のアセトニトリル：テトラヒドロフラン中）に、水酸化アンモニウム（９０当量）を加える。その混合物を、５０℃で、１６時間攪拌し、次いで、室温に戻す。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｖを得る。
【０５４６】
（工程３；複素環のカップリング：Ｈｅｃｋカップリング）
化合物Ｖ、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１．０当量）、３−ブロモキノリン（１０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）の脱気した０．１Ｍアセトニトリル溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．２５当量）を加える。その混合物を、７０℃で、３０時間攪拌し、そして周囲温度に戻す。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
【０５４７】
（工程４；脱保護）
工程１から得た化合物の０．０５Ｍ溶液を、メタノール中にて、７０℃で、１６時間攪拌する。その混合物を周囲温度に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物ＶＩが得られる。
【０５４８】
上記図式に従って、以下の構造ＶＩａを有する化合物を製造する。Ｈｅｃｋ反応の工程では、ＡｒＸ（ここで、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである）を使用する。
【０５４９】
【化１６０】
2010001307.tif 000165
【０５５０】
ここで、Ａｒは、Ｃ１２−エチル，０６−アリル／プロパルギル誘導体（上記）について、実施例７０（ｅ）で記述したとおりである。
【０５５１】
（実施例７２）
（Ｃ１２−トリフルオロメチル誘導体２０８ａ〜ｃの合成、図式３）
（実施例７２（ａ）；２０２ａ〜ｃの合成、図式３）
（工程１；ＣＦ３の付加、Ｒ＝ＴＭＳ）
上記合成図式３を参照して、無水ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のケトン１２（１当量）に、無水ＫＦ（０．２５当量）およびＴＭＳＣＦ３（２当量）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。発熱が観察され、その溶液は、無色から山吹色に変わった。氷浴を取り除き、１５分後、ＴＬＣおよびＬＣＭＳの両方により、その反応が完結していた。この反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、その生成物をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミンと共に５：１のヘキサン／アセトン）で精製すると、白色固形物として、生成物である１２−トリフルオロメチル−１２−トリメチルシリルエーテル２０２ａが得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝１１２５．３；Ｃ５８Ｈ８９Ｆ３ＮＯ１５Ｓｉの正確な質量（Ｍ＋Ｈ）＝１１２４．６０。
【０５５２】
（工程２；脱シリル化、Ｒ＝Ｈ）
上記工程１から得たトリフルオロメチル−シリルエーテル（１当量）（２０２ａ）をＴＨＦ（０．１４Ｍ）に溶解し、そして０℃で、ＴＢＡＦ（２〜３当量）を加えた。氷浴を除去し、その反応混合物を１．５時間攪拌した。このシリルエーテルの完全な脱保護は、ＬＣＭＳおよびＴＬＣのデータを分析することにより、観察した。反応容器にブラインを加え、そして塩化メチレンで希釈した。層分離し、その水層を塩化メチレン（２×）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（０．２％トリエチルアミンと共に４：１のヘキサン／アセトン）で精製して、白色固形物として、生成物である１２−トリフルオロメチル−１２−ＯＨ−クラリスロマイシン誘導体２０２ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝１０５２．９；Ｃ５５Ｈ８１Ｆ３ＮＯ１５の正確な質量（Ｍ＋Ｈ）＝１０５２．５６。
【０５５３】
（工程３；メシル化、Ｒ＝Ｍｓ）
工程２から得たアルコール（２０２ｂ）（１当量）を無水ＴＨＦ（０．４Ｍ）に溶解し、０℃まで冷却し、そして注射器を経由して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳを３〜４当量）を加えた。０℃で２０分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル（２当量）を滴下した。０℃の温度を１時間維持し、その後、その反応は、完結した。過剰の塩基をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、その生成物をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミンと共に４：１のヘキサン／アセトン）で精製すると、白色固形物として、生成物である１２−トリフルオロメチル−１２−メシレートクラリスロマイシン誘導体２０２ｃが得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝１１３０．９；Ｃ３８Ｈ６１Ｆ３ＮＯ１３Ｓの正確な質量（Ｍ＋Ｈ＋）＝１１３０．５３。
【０５５４】
（実施例７２（ｂ）；２０３の合成、図式３）
（工程１；アセトニドの脱保護）
アセトニトリル（０．０２Ｍ）中のＣ１２−トリフルオロメチル−Ｃ１２−メシレートクラリスロマイシン誘導体２０２ｃ（１当量）に、３Ｎ塩酸（水溶液）を加え（３：１のＣＨ３ＣＮ：３Ｎ  ＨＣｌにした）、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、氷およびＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、その生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。白色発泡体として、表題化合物２０３を得、これを、精製することなく、粗製で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）質量実測値（Ｍ＋Ｈ）＝１０９１．２；Ｃ５３Ｈ７９Ｆ３ＮＯ１７Ｓの正確な質量（Ｍ＋Ｈ＋）＝１０９０．５０。
【０５５５】
（工程２；Ｃ９の酸化）
塩化メチレン（０．０２Ｍ）中の上記工程１で得た粗製物（１当量）に、０℃で、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。この反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、層分離し、次いで、その有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗発泡体をシリカゲル（０．５％トリエチルアミンと共に３：１のヘキサン／アセトン）で精製して、表題Ｃ９−ケトン化合物２０３を得た。
【０５５６】
（実施例７２（ｃ）；２０４の合成、図式３）
（Ｃ１２の反転：エノン形成）
アセトン（０．１Ｍ）中の化合物２０３に、室温で、ＤＢＵ（３当量）を加えた。その反応混合物を、４８時間にわたって、６０℃まで加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより、単一の生成物が観察され、この時点の後、出発物質は残留していなかった。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）に続いてブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗発泡体をシリカゲル（０．５％ＴＥＡと共に３：１のヘキサン／アセトン）で精製して、所望のエノンである化合物２０４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値（Ｍ＋Ｈ）＝９９２．９；Ｃ５２Ｈ７３Ｆ３ＮＯ１４＋の正確な質量（Ｍ＋Ｈ＋）＝９９２．５０。１３Ｃ  ＮＭＲ：そのＣ９信号は、２０５ｐｐｍで現れ、また、Ｃ１０に対する新しいビニル信号は、１４３ｐｐｍで現れる。
【０５５７】
（実施例７２（ｄ）；２０５の合成、図式３）
（Ｃ１２−カーボネートの形成）
ＴＨＦ（０．０８Ｍ）中の化合物２０４に、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（５当量）を加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、続いて、（４−ニトロフェニル）クロロホルメート（４当量）を加えた、反応容器を０℃から室温までゆっくりと暖めつつ、さらに１時間にわたって攪拌を継続した。この反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、その有機層を水（５×）およびブラインで洗浄した。その生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮して、その粗発泡体である化合物２０５を、以下の工程で直ちに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値（Ｍ＋Ｈ）＝１１５７．８；Ｃ５９Ｈ７６Ｆ３Ｎ２Ｏ１８＋の正確な質量（Ｍ＋Ｈ）＝１１５７．５０。
【０５５８】
（実施例７２（ｅ）；２０６の合成、図式３）
（１１，１２−環状カルバメート：一般手順）
（上で得た）化合物２０５の溶液（４：１のアセトニトリル／水中）に、特定の実施例について記述したように、アルキル−アリールアミン（５〜１０当量）を加えた。その反応物を、２時間にわたって、６０℃まで加熱し、その後、ＴＬＣおよびＬＣＭＳデータの両方により、そのカルバメートへの変換が完結していた。その反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、その有機層を水（８×）およびブラインで洗浄した。その生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮して、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー（５：４のヘキサン／アセトンおよび１％ＴＥＡ）にかけて、所望生成物である２０６ａ〜ｃを得た。全ての生成物は、ＬＣＭＳデータでの通常のＭ＋Ｈではなく、（Ｍ＋２Ｈ）／２イオンとして観察した。
【０５５９】
化合物２０６ａ：アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−３−フェニルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１７．７；Ｃ６６Ｈ８９Ｆ３Ｎ４Ｏ１５２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１７．３２。
【０５６０】
化合物２０６ｂ：アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−３−ピリジルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１８．３；Ｃ６５Ｈ８８Ｆ３Ｎ５Ｏ１５２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１７．８１。
【０５６１】
化合物２０６ｃ：アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、４−キノリルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１０．１；Ｃ６６Ｈ８８Ｆ３Ｎ３Ｏ１５２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６０９．８１。
【０５６２】
（実施例７２（ｆ）；２０７の合成、図式３）
（Ｃ３−：ケトライド）
ＣＨ３ＣＮおよび６Ｎ  ＨＣｌ（３：１のＣＨ３ＣＮ／６Ｎ  ＨＣｌ）中の化合物２０６を、室温で、３時間攪拌し、その後、加水分解が完結した。激しく攪拌しつつ、その反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてｐＨ＝８に達するまで、Ｋ２ＣＯ３を加えた。層分離し、その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗発泡体をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に溶解したのに続いて、０℃で、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２．５当量）を加え、１．５時間にわたって、室温まで暖めた。その３−ケト生成物への完全な変換は、ＴＬＣおよびＬＣＭＳの両方で決定した。その反応を１：１のＮａＨＣＯ３（水溶液）／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）でクエンチし、そして１０分間攪拌した。層分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、その発泡体をシリカゲル（０．５％ＴＥＡと共に３：２のヘキサン／アセトン）で精製して、所望の３−ケト生成物２０７ａ〜ｃを得た。
【０５６３】
化合物２０７ａ：アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−３−フェニルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４８６．４；Ｃ５１Ｈ６９Ｆ３Ｎ４Ｏ１１２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４８５．２５。
【０５６４】
化合物２０７ｂ：アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−３−ピリジルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４８６．１；Ｃ４３Ｈ６４Ｆ３Ｎ５Ｏ１０２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４８５．７５。
【０５６５】
化合物２０７ｃ：アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、４−キノリルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４７８．０；Ｃ５１Ｈ６８Ｆ３Ｎ３Ｏ１１２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４７７．７４。
【０５６６】
（実施例７２（ｇ）；２０８の合成、図式３）
化合物２０７をＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）に溶解し、その反応混合物を一晩還流した。このＭｅＯＨを減圧下にて除去し、次いで、その粗発泡体をシリカゲル（０．５％ＴＥＡと共に１：１のヘキサン／アセトン）で精製して、表題化合物２０８ａ〜ｃを得た。
【０５６７】
化合物２０８ａ：アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−３−フェニルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝８６５．８；Ｃ４４Ｈ６４Ｆ３Ｎ４Ｏ１０２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝８６５．４６。
【０５６８】
化合物２０８ｂ：アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−３−ピリジルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４３４．３；Ｃ４３Ｈ６４Ｆ３Ｎ４Ｏ１０２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４３４．００。
【０５６９】
化合物２０８ｃ：アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、４−キノリルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値（Ｍ＋２Ｈ）＝４２６．１；Ｃ４４Ｈ６４Ｆ３Ｎ３Ｏ１０２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４２５．５０。
【０５７０】
（実施例７３）
（１２−ＣＦ３  １１，１２−カルバザートケトライドへの一般図式）
【０５７１】
【化１６１】
2010001307.tif 000166
【０５７２】
（実施例７３（ａ）；２０９の合成、カルバザートの形成）
このカルバザートは、ニトロフェニルカーボネート２０５（これは、実施例７２（ａ）から得た）の形成に続いて、ワークアップ前に、同じ反応ポットにヒドラジン（約１０当量）を加えることにより、このニトロフェニルカーボネートから直接形成する。次いで、その反応混合物を室温まで暖め、そして２．５時間攪拌する。ＴＬＣおよびＬＣＭＳの両方により、カーボネートが消費されてカルバザートの形成が完結したことが明らかとなった。その反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、その有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＥＡと共に４：１のヘキサン／アセトン）にかけて、表題化合物２０９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値（Ｍ＋Ｈ）＝１０５１．１；Ｃ５３Ｈ７５Ｆ３Ｎ３Ｏ１５＋の正確な質量（Ｍ＋Ｈ）＝１０５０．５２。
【０５７３】
（２１０ａの合成；図式２ｄ）
メタノール（０．１Ｍ）中の化合物２０９に、室温で、４−（３−プロパノール）−キノリン（２当量）および氷酢酸（４当量）を加えた。４時間後、その反応容器に、ＮａＣＮＢＨ３（５．３当量）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、その有機層をブラインで洗浄した。その生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＥＡと共に４：１のヘキサン／アセトン）にかけて、２１０ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１０．１；Ｃ６５Ｈ８７Ｆ３Ｎ４Ｏ１５２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１０．３１。
【０５７４】
（実施例７３（ｂ）；２１０ｂの合成）
氷酢酸（０．０５Ｍ）中のカルバザート２０９に、室温で、４−（３−ピリジル）−イミダゾール（８当量）およびアクロレイン（１．２当量）を加えた。２時間後、その反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、そのイミンをＥｔＯＡｃで抽出し、そして減圧下にて濃縮した。その粗中間体をＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）に溶解し、ＨＯＡｃ（２滴）を加え、続いて、ＮａＣＮＢＨ３（１０当量）を加え、その反応混合物を、室温で、８時間攪拌した。その反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、その有機層をブラインで洗浄した。その粗カルバザート生成物２１０ｂを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１８．６；Ｃ６４Ｈ８７Ｆ３Ｎ６Ｏ１５２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６
１８．７０。
【０５７５】
（実施例７３（ｃ）；２１１ａ〜ｂの合成）
（工程１；Ｃ３−糖の除去、一般手順）
カルバザート２１０を、室温で、ＣＨ３ＣＮ／ＨＣｌ（６Ｎ）（１．５：１）に溶解した。２時間後、ＴＬＣにより、このクラジノース糖の加水分解が完結していることが明らかとなった。その反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そのｐＨを、Ｋ２ＣＯ３（固体）で、約８に調節した。層分離し、その水層をＥｔＯＡＣ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。その生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮し、その粗発泡体を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５７６】
（工程２；Ｃ３−ＯＨの酸化、一般手順）
工程１（上記）から得た粗１１，１２−カルバザート（ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１Ｍ）中）に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２当量）を加えた。その反応混合物を、２時間にわたって、室温まで暖めた後、酸化が完結した。その反応をＮａＨＣＯ３（飽和）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｍ）の１：１溶液でクエンチした。層分離し、その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮し、その粗発泡体をシリカゲル（０．１％ＴＥＡと共に４：１のヘキサン／アセトン）で精製して、純粋ケトライドを得た。
【０５７７】
（工程３；２’ベンゾエートの脱保護、一般手順）
工程２（上記）から得たケトライドをＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）に溶解し、そして一晩還流した。そのメタノールを減圧下にて除去し、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＥＡと共に３：１〜１：１のヘキサン／アセトン）にかけて、最終カルバザート誘導体である２１１ａ〜ｂを得た。
【０５７８】
化合物２１１ａ：アリールは、４−キノリルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４２６．８；Ｃ４３Ｈ６３Ｆ３Ｎ４Ｏ１０２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４２６．４９。
【０５７９】
化合物２１１ｂ：アリールは、イミダゾール−３−ピリジルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４３４．６；Ｃ４９Ｈ６７Ｆ３Ｎ６Ｏ１１２＋の正確な質量［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４３４．４９。
【０５８０】
（実施例７４）
（Ｃ１１〜Ｃ１２「逆」カルバメートの合成（図式６の合成））
【０５８１】
【化１６２】
2010001307.tif 000167
【０５８２】
ＥｔＯＨ（０．０４Ｍ）中の２’，４”−ＯＢｚ−９，１１−ジメチルケタール−１２−ケト−マクロライドに、Ｅｔ３Ｎ（９．５当量）を加え、続いて、ヒドロキシアミン塩酸塩（４．７当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、その後、そのオキシムへの完全な変換が観察された。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その１２−オキシム誘導体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミンと共に２：１のヘキサン／アセトン）で精製して、白色固形物として、所望の１２−オキシム−９，１１−アセトニドを得た。その粗生成物を、還元工程に直接使用した。ＥＳ／ＭＳ  ９９７．６（ＭＨ＋）。
【０５８３】
ＥｔＯＨ（０．０２Ｍ）中の２’，４”−ＯＢｚ−９，１１−ジメチルケタール−１２−オキシム−マクロライドに、ＮＨ３（エタノール中の２Ｍ；３３当量）を加え、続いて、ＮａＣＮＢＨ３（７．９当量）を加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして５分間にわたって、ＴｉＣｌ３（５当量）を滴下した。氷浴を除去し、室温で、攪拌を継続した。反応の進行は、ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした；両方により、３０分後、このアミンへの還元が完結に達したことが明らかとなった。この時点で、９位置および１１位置でのアセトニドは、依然として無傷であった。脱保護は、０℃で、ＨＣｌ（６Ｍ；７０当量）をゆっくりと加えることにより、達成した。この青色のスラリーを氷に注ぎ、そのｐＨを、無水ＮａＨＣＯ３で、約１０に調節した。その灰色のスラリーを水で希釈して、抽出工程での乳濁液を少なくした。その生成物を、ＣＨＣｌ３（５×）で、その水層から抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧中にて濃縮することに続いて、シリカゲル（２％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨ２Ｃｌ２および１％トリエチルアミン）で精製すると、白色固形物として、単一の異性体である１２−アミノ−９，１１−ジオールが得られた。その構造およびＣ−１２での空間的配置は、Ｘ線分析により確認した。ＥＳ／ＭＳ  ９４３．２（ＭＨ＋）。この脱保護工程を省略するなら、その中間体アセトニドもまた、単離できる。ＥＳ／ＭＳ  ９８３．５（ＭＨ＋）。
【０５８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｍ）中の２’，４”−ＯＢｚ−９，１１−ヒドロキシ−１２−アミノ−マクロライドに、０℃で、ＴＥＡ（２．２当量）およびトリホスゲン（１．１当量）を加えた。その反応容器を室温まで暖め、そして１５分間攪拌し、その後、出発物質が残留していなかった。反応混合物にＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液を加え、層分離した。その生成物を、追加ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で、その水層からさらに抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。シリカゲル（５：１のヘキサン／アセトンおよび０．５％トリエチルアミン）で精製すると、白色固形物として、９−ヒドロキシ−１１，１２−オキサゾリドノン誘導体が得られた。Ｘ線分析により、構造を確認した。ＥＳ／ＭＳ  ９６９．５（ＭＨ＋）。
【０５８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の２’，４”−ＯＢｚ−９−ヒドロキシ−１１，１２−オキサゾリドノン−マクロライドに、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．２当量）を加えた。その反応容器を室温まで暖め、そして３０分間攪拌し、その後、出発物質が残留していなかった。反応混合物にＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液を加え、層分離した。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。シリカゲル（５：１のヘキサン／アセトンおよび０．５％トリエチルアミン）で精製すると、白色固形物として、９−ケト−１１，１２−オキサゾリドノン誘導体が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ９６７．４
（ＭＨ＋）。
【０５８６】
この２’，４”−ＯＢｚ−９−ケト−１１，１２−オキサゾリドノン−マクロライドをＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）に溶解し、そして３日間にわたって、還流状態まで加熱した。減圧中にて溶媒を除去し、続いて、シリカゲル（３：１のヘキサン／アセトンおよび０．５％トリエチルアミン）で精製すると、白色固形物として、９−ケト−１１，１２−オキサゾリドノン誘導体が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ８６３．６（ＭＨ＋）。
【０５８７】
（実施例７５）
（２−フルオロ類似物）
【０５８８】
【化１６３】
2010001307.tif 000168
【０５８９】
−１５℃（ＭｅＯＨ／氷浴）０．１５Ｍ  ＴＨＦ溶液（これは、１０，１１アンヒドロケトライド（１７、実施例６７）を含有する）に、ＫＯｔＢｕ（１．１５当量、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を加えた。５分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．２当量）を加え、その溶液を１０分間攪拌した後、０．５時間にわたって、０℃まで暖めた。次に、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に４：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、所望のハロ生成物４５が得られた。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ６７８（ＭＨ＋）、Ｃ３６Ｈ５２ＦＮＯ１０＝６７７ｇ／ｍｏｌ。
【０５９０】
−１５℃（ＭｅＯＨ／氷浴）０．１８Ｍ  ＴＨＦ溶液（これは、Ｃ２フッ素４５およびＣＤＩ（２当量）を含有する）に、ＮａＨ（６０％、１．２当量）を加えた。１０分間攪拌した後、その溶液を、１０分間にわたって、−５℃まで暖めた。次に、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物４６を、さらに精製することなく、使用した。
【０５９１】
粗カルバメート生成物４６を０．２５Ｍ  ＭｅＣＮ溶液（これは、適切なアミンＲ’ＮＨ２（４当量）を含有する）に加え、そして室温で、２時間攪拌した後、１６時間にわたって、７０℃まで加熱した。次に、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎと共に５：２のヘキサン：アセトン）で精製すると、所望の環状カルバメート生成物が得られた。４７ａ：Ｒ’＝４−キノリン−４−イル−ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ９０４（ＭＨ＋）、Ｃ５０Ｈ６６ＦＮ３Ｏ１１＝９０３ｇ／ｍｏｌ。４７ｂ：Ｒ’＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ９１９（ＭＨ＋）、Ｃ５０Ｈ６７ＦＮ４Ｏｌｌ＝９１８ｇ／ｍｏｌ。４７ｃ：Ｒ’＝４−キノリン−４−イル−ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ９０４（ＭＨ＋）。４７ｄ：Ｒ’＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ９２０．５。
【０５９２】
このベンゾエートを含有する０．０５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を、３時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎと共に１：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、所望生成物が得られた。４８ａ：Ｒ’＝４−キノリン−４−イル−ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ８００（ＭＨ＋）、Ｃ４３Ｈ６２ＦＮ３Ｏ１０＝７９９ｇ／ｍｏｌ。４８ｂ：Ｒ’＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ８１５（ＭＨ＋）、Ｃ４３Ｈ６３ＦＮ４Ｏｌ０＝８１４ｇ／ｍｏｌ。４８ｃ：Ｒ’＝４−（２−キノリル）ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ８１５（ＭＨ＋）。４８ｄ：Ｒ’＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ８１６．５。
【０５９３】
（実施例７６）
（２−Ｆアクロレインピリジル−イミダゾールカルバザートの合成）
【０５９４】
【化１６４】
2010001307.tif 000169
【０５９５】
出発物質として化合物４６（実施例７５）を使用したこと以外は、類似の２−Ｈ化合物について実施例８０で記述するようにして、化合物５１を調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ３７Ｈ５４ＦＮ３Ｏ１１＝７３６ｇ／ｍｏｌ。
【０５９６】
類似の２−Ｈ化合物について実施例８０で記述するようにして、化合物５２を化合物５１から調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６５ＦＮ６Ｏ１１＝９２１ｇ／ｍｏｌ。
【０５９７】
類似の２−Ｈ化合物について実施例８０で記述するようにして、化合物５３を化合物５２から調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４１Ｈ６１ＦＮ６Ｏ１０＝８１７ｇ／ｍｏｌ。
【０５９８】
（実施例７７）
（２−Ｆキノリニルカルバザートの合成）
【０５９９】
【化１６５】
2010001307.tif 000170
【０６００】
出発物質５１（実施例７６、１．０当量）および４−キノリンカルボキシアルデヒド（１．２当量）をメタノールに溶解した。氷酢酸（４．０当量）を加えた。その溶液を、周囲温度で、５．５時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（２．０当量）を加えた。その混合物を一晩攪拌した。その反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をを加えることにより、クエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃに注いだ。相分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望の生成物６１が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９０６（ＭＨ＋）、Ｃ４９Ｈ６５ＦＮ４Ｏ１１＝９０５ｇ／ｍｏｌ。
【０６０１】
出発物質６１の０．０５Ｍメタノール溶液を、１５時間還流した。その混合物を周囲温度にし、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望生成物６２が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ１１＝８０１ｇ／ｍｏｌ。
【０６０２】
（実施例７８）
（２−Ｆクロトンアルデヒドピリジル−イミダゾールカルバザートの合成）
【０６０３】
【化１６６】
2010001307.tif 000171
【０６０４】
出発物質として化合物５１（実施例７６）を使用したこと以外は、類似の２−Ｈ化合物について実施例８２の工程１で記述するようにして、化合物７１を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４９Ｈ６７ＦＮ６Ｏ１１＝９３５ｇ／ｍｏｌ。
【０６０５】
出発物質として化合物７１を使用したこと以外は、類似の２−Ｈ化合物について実施例８２の工程２で記述するようにして、化合物７２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４２Ｈ６３ＦＮ６Ｏ１０＝８３１ｇ／ｍｏｌ。
【０６０６】
（実施例７９）
【０６０７】
【化１６７】
2010001307.tif 000172
【０６０８】
先に記述した粗カルバメート中間体１８（実施例６７）を、０．２２Ｍ  ＭｅＣＮ溶液（これは、適切なアミン（２当量［エチレンジアミン；（Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノプロパン２ＨＣｌ］）を含有する）に加え、そして室温で、２時間〜一晩攪拌した。次に、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（２×）、ブラインでクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。それらの生成物を、必要な場合、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、そして０．２Ｍ  ＭｅＣＮ（これは、Ｅｔ３Ｎ（１０当量）を含有する）に再溶解し、そして５５〜６０℃で１５〜３９時間加熱した後、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２％Ｅｔ３Ｎと共に１：１のヘキサン／アセトン）にかけた。７４ａ：Ｒ’＝Ｈ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６（ＭＨ＋）、Ｃ３９Ｈ５９Ｎ３Ｏ１１＝７４５ｇ／ｍｏｌ。７４ｂ：Ｒ’＝Ｍｅ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ７６０（ＭＨ＋）、Ｃ４０Ｈ６１Ｎ３Ｏ１１＝７５９ｇ／ｍｏｌ。
【０６０９】
カルバメート７４および安息香酸またはピバリン酸（２当量）を含有する０．０５Ｍトルエン溶液を、７０℃で、３日間攪拌し、次いで、８０℃で、さらに２日間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎと共に２：１のヘキサン：アセトン）で精製すると、環状イミン生成物が得られた。７５ａ：Ｒ’＝Ｈ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ７２８（ＭＨ＋）、Ｃ３９Ｈ５７Ｎ３Ｏ１０＝７２７ｇ／ｍｏｌ。７５ｂ：Ｒ’＝Ｍｅ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２（ＭＨ＋）、Ｃ４０Ｈ５９Ｎ３Ｏ１０＝７４１ｇ／ｍｏｌ。
【０６１０】
ベンゾエート７５を含有する０．０５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を、３時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎと共に１：２のヘキサン：アセトン）で精製すると、所望生成物が得られた。７６ａ：Ｒ’＝Ｈ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ６２４（ＭＨ＋）、Ｃ３２Ｈ５３Ｎ３Ｏ９＝６２３ｇ／ｍｏｌ。７６ｂ：Ｒ’＝Ｍｅ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ６３８（ＭＨ＋）、Ｃ３３Ｈ５５Ｎ３Ｏ９＝６３７
ｇ／ｍｏｌ。
【０６１１】
（実施例８０）
（２−Ｈアクロレインピリジル−イミダゾールカルバザート類似物の合成）
【０６１２】
【化１６８】
2010001307.tif 000173
【０６１３】
実施例６７の化合物１８（１．００当量）をＤＭＦに溶解した。ヒドラジン水和物（４．０当量）を加えた。その溶液を、周囲温度で、３時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）にかけると、環状カルバザート７７が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ３７Ｈ５５Ｎ３Ｏ１１＝７１８ｇ／ｍｏｌ。
【０６１４】
環状カルバザート７７（１．０当量）および４−（３−ピリジル）−イミダゾール（３．０当量）をＨＯＡｃに溶解した。新たに蒸留したアクロレイン（１．２当量）を加えた。その溶液を、周囲温度で、１６時間攪拌し、そしてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８．０当量）を加えた。この溶液を、さらに８．５時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、クエンチした。層分離し、その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：アセトン＋２％Ｅｔ３Ｎ〜１：２のヘキサン：アセトン＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、７８が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６６Ｎ６Ｏ１１＝９０３ｇ／ｍｏｌ。
【０６１５】
７８の０．０５Ｍメタノール溶液を１５時間還流した。その混合物を周囲温度にし、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９４：５：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により、７９が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４１Ｈ６２Ｎ６Ｏ１０＝７９９ｇ／ｍｏｌ。
【０６１６】
（実施例８１）
（２−Ｈキノリルカルバザートの合成）
【０６１７】
【化１６９】
2010001307.tif 000174
【０６１８】
環状カルバザート７７（実施例８０、１．０当量）および４−キノリンカルボキシアルデヒド（１．２当量）をメタノールに溶解した。氷酢酸（４．０当量）を加えた。その溶液を、室温で、５時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（２．０当量）を加えた。その混合物を一晩攪拌した。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水を加えることによりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃに注いだ。相分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望生成物８１が得られた（７８．３％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ８８８（ＭＨ＋）、Ｃ４９Ｈ６６Ｎ４Ｏ１１＝８８７ｇ／ｍｏｌ。
【０６１９】
８１の０．０５Ｍメタノール溶液を１５時間還流した。その混合物を室温にし、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望の２−Ｈキノリルカルバザート８２が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ１１＝７８３ｇ／ｍｏｌ。
【０６２０】
（実施例８２）
（２−Ｈクロトンアルデヒドピリジル−イミダゾールカルバザートの合成）
【０６２１】
【化１７０】
2010001307.tif 000175
【０６２２】
アクロレインに代えてクロトンアルデヒドを使用したこと以外は、類似のアクロレイン由来化合物について実施例８０で記述したようにして、化合物７７（実施例８０）を化合物８３に変換した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４９Ｈ６８Ｎ６Ｏ１１＝９１７ｇ／ｍｏｌ。
【０６２３】
類似のアクロレイン由来化合物について実施例８０で記述したようにして、化合物８３を化合物８４に変換した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４１Ｈ６２Ｎ６Ｏ１０＝８１３ｇ／ｍｏｌ。
【０６２４】
（実施例８３）
（２−ゲム−ジメチルカルバメートの合成）
【０６２５】
【化１７１】
2010001307.tif 000176
【０６２６】
実施例６７から得た化合物１８（１．０当量）および適切なブタナミンをアセトニトリルに溶解した。その反応物を、７０℃で、１４時間攪拌した。その混合物を室温にし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、８５が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４７Ｈ６５Ｎ５Ｏ１１＝８７６ｇ／ｍｏｌ。
【０６２７】
化合物８５（１．０当量）を１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯに溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｅＢｒのエーテル（３．０当量）溶液を加えた。カリウム第三級ブトキシドのＴＨＦ溶液を、２０分間にわたって滴下した。その反応物を、０℃で、２．５時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、８６が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ１１＝８９０ｇ／ｍｏｌ。
【０６２８】
８６の０．０５Ｍメタノール溶液を１５時間還流した。その混合物を室温にし、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望の２−ゲム−ジメチルカルバメート８７が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ１１＝７８６ｇ／ｍｏｌ。
【０６２９】
（実施例８４）
【０６３０】
【化１７２】
2010001307.tif 000177
【０６３１】
（工程１）
アルデヒド９７（Ｒ１＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル）の攪拌溶液について、９７を、出発物質として実施例６３の生成物を使用して、合成する。この出発物質の塩化メチレン溶液（０．２Ｍ）に、無水安息香酸（２当量）を加える。その混合物を、アルゴン下にて、室温で、この出発物質が消失するまで攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）で精製して、化合物９７を得、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中にて、０℃で、アルゴン下にて、トリフェニルホスフィン（２．３当量）を加える。その混合物を１０分間攪拌し、そして四臭化炭素（１．１５当量）を加える。この混合物を、その出発物質が完全に変換するまで、攪拌しつつ、０℃で保持し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、１，１−ジブロモ−オレフィン中間体を得る。
【０６３２】
（工程２）
工程１から得た物質の無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）攪拌溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ、２．１当量）を加える。この混合物を、その出発物質が完全に変換するまで、−７８℃で保持し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、１２−アルキン（Ｒ２＝Ｈ）中間体を得る。
【０６３３】
（工程３）
工程２から得た化合物の０．０５Ｍ溶液を、メタノール中にて、７０℃で、１６時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物９８が得られる。
【０６３４】
上記手順に従って、以下の化合物を製造する。９８ｂ：Ｒ１＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル；９８ｃ：Ｒ１＝４−キノリン−４−イル−ブチル；９８ｄ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチル；９８ｅ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチル；および９８ｆ：Ｒ１＝４−（２−キノリル）ブチル。
【０６３５】
（実施例８５）
【０６３６】
【化１７３】
2010001307.tif 000178
【０６３７】
（工程１）
アルデヒド９７（Ｒ１＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル、０．１Ｍ、実施例８４）、粉末化した活性化Ｚｎ（１６当量）およびブロモジフルオロメチル［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムブロマイド（８当量；これは、Ｈｏｕｌｔｏｎ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，８０８７による手順に従って、ジブロモジフルオロメタンおよびヘキサメチル亜リン酸トリアミドから製造した）の無水ＴＨＦ溶液を、アルゴン下にて、その出発物質が完全に変換するまで、５０℃まで加熱する。その反応物を室温まで冷却する。その固形物を濾過により除き、その濾液をＣＨＣｌ３とＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、１，１−ジフルオロ−オレフィン中間体を得る。
【０６３８】
（工程２）
工程１から得た化合物の０．０５Ｍ溶液を、メタノール中にて、７０℃で、１６時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物９９が得られる。
【０６３９】
上記手順に従って、以下の化合物を製造する。９９ｂ：Ｒ１＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル；９９ｃ：Ｒ１＝４−キノリン−４−イル−ブチル；９９ｄ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチル；９９ｅ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチル；および９９ｆ：Ｒ１＝４−（２−キノリル）ブチル。
【０６４０】
（実施例８６）
【０６４１】
【化１７４】
2010001307.tif 000179
【０６４２】
（工程１）
アルデヒド９７（Ｒ１＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル、０．１Ｍ、実施例８４）およびヨウ化フルオロヨードメチルトリフェニルホスホニウム（１．２当量；これは、Ｂｕｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｌｉｍｂ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，４０，２７９６による手順に従って、市販物質を使用して合成される）の無水ＤＭＦ溶液に、０℃で、アルゴン下にて、亜鉛−銅カップル（１．５当量）を加える。その混合物を、その出発物質が完全に変換するまで、０℃で、次いで、それより高い温度（５℃〜２５℃）で攪拌する。その固形物を濾過により除き、その濾液をＣＨＣｌ３とＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として、フルオロ−オレフィン中間体を得る。
【０６４３】
（工程２）
工程１から得た化合物の０．０５Ｍ溶液を、メタノール中にて、７０℃で、１６時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物１００が得られる。
【０６４４】
上記手順に従って、以下の化合物を製造する。１００ｂ：Ｒ１＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル；１００ｃ：Ｒ１＝４−キノリン−４−イル−ブチル；１００ｄ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチル；１００ｅ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチル；および１００ｆ：Ｒ１＝４−（２−キノリル）ブチル。
【０６４５】
（実施例８７）
【０６４６】
【化１７５】
2010001307.tif 000180
【０６４７】
（工程１）
フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ  ＴＨＦ（１０当量）溶液に、モレキュラーシーブ（４Ａ、粉末）を加え、その混合物を、室温で、アルゴン下にて、一晩攪拌する。この混合物に、アルデヒド９７（Ｒ１＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル、０．２Ｍ、実施例８４）および２，２，２−トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド（２当量；これは、Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，３１５６による手順に従って、市販物質を使用して合成した）のＴＨＦ溶液を加える。この混合物を１時間攪拌した後、モレキュラーシーブを濾過により除去する。その濾液に水を加え、その全体をＥｔＯＡｃで抽出する。その有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として、トリフルオロメチルオレフィン中間体を得る。
【０６４８】
（工程２）
工程１から得た化合物の０．０５Ｍ溶液を、メタノール中にて、７０℃で、１６時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物１０１が得られる。
【０６４９】
上記手順に従って、以下の化合物を製造する。１０１ｂ：Ｒ１＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル；１０１ｃ：Ｒ１＝４−キノリン−４−イル−ブチル；１０１ｄ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチル；１０１ｅ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチル；および１０１ｆ：Ｒ１＝４−（２−キノリル）ブチル。
【０６５０】
（実施例８８）
【０６５１】
【化１７６】
2010001307.tif 000181
【０６５２】
（工程１）
ＮａＨ（オイル中の６０％分散体、１．２当量）の乾燥ＤＭＳＯ（０．３Ｍ）攪拌懸濁液に、０℃で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．２当量）を加える。１５分後、ＤＭＳＯ（０．２Ｍ）中の化合物９７（Ｒ１＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル、１当量、実施例８４）を導入する。その反応物を、室温で、３０分間（または出発物質が完全に変換するまで）攪拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、１２−エポキシ中間体を得る。
【０６５３】
（工程２）
工程１から得た化合物の０．０５Ｍ溶液を、メタノール中にて、７０℃で、１６時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物１０２が得られる。
【０６５４】
上記手順に従って、以下の化合物を製造する。１０２ｂ：Ｒ１＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル；１０２ｃ：Ｒ１＝４−キノリン−４−イル−ブチル；１０２ｄ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチル；１０２ｅ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチル；および１０２ｆ：Ｒ１＝４−（２−キノリル）ブチル。
【０６５５】
（実施例８９）
（無水物誘導体の合成（図式９））
（実施例８９（ａ）；化合物３０５の調製）
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、実施例６８（ｃ）の化合物２３。
【０６５６】
Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝ＯＭｅ、実施例７２（ｃ）の化合物２０４。
【０６５７】
Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝ＯＭｅ、実施例８の生成物。
【０６５８】
Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｏ−アリル、実施例７０（ｄ）で３０３を製造するための工程４から得られた化合物を参照。
【０６５９】
（実施例８９（ｂ）；化合物３０６の調製）
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ。
【０６６０】
（工程１）
実施例６８（ｄ）での２４の合成と同じ。
【０６６１】
（工程２）
Ｒ３−Ｗ＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル。実施例６８（ｅ）での２５ｂの合成と同じ。
【０６６２】
（実施例８９（ｃ）；化合物３０７の調製）
Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｏ−アリルまたはＯ−プロパルギル。
【０６６３】
（工程１）
化合物３０５をアセトニトリル／３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２：１）の混合物（０．１Ｍ）に溶解する。その混合物を、アルゴン下にて、その出発物質が消失するまで攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）で精製する。
【０６６４】
（工程２）
工程１から得た物質（ジクロロメタン中）（０．１Ｍ）に、０℃で、トリエチルアミン（２当量）および塩化メタンスルホニル（１．１当量）を加える。その混合物を、２５℃で、その出発物質が完全に変換するまで（これは、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターする）攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）で精製する。
【０６６５】
（工程３）
工程２から得た物質（ＴＨＦ中）（０．１Ｍ）に、０℃で、水素化ナトリウム（２．２当量）を加える。その混合物を、室温で、その出発物質が完全に変換するまで（これは、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターする）攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）で精製して、化合物３０７を得る。
【０６６６】
（実施例８９（ｄ）；化合物３０８の調製（経路１））  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３−Ｗ＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル。
【０６６７】
（工程１）
化合物３０６をアセトニトリル／３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２：１）の混合物に溶解する。その混合物を、アルゴン下にて、その出発物質が消失するまで攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）で精製する。
【０６６８】
（工程２）
工程１から得た物質（ジクロロメタン中）に、０℃で、トリエチルアミン（２当量）および塩化メタンスルホニル（１．１当量）を加えた。その混合物を、室温で、その出発物質が完全に変換するまで（これは、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターする）攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）で精製する。
【０６６９】
（工程３）
工程２から得た物質（ＴＨＦ中）に、０℃で、水素化ナトリウム（１．２当量）を加える。その混合物を、室温で、その出発物質が完全に変換するまで（これは、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターする）攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）で精製する。
【０６７０】
（工程４）
工程３から得た物質のＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）溶液を、その出発物質が消失するまで、６０℃まで加熱する。減圧下にて溶媒を除去する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）を使用して精製すると、所望物質３０８が得られる。
【０６７１】
（実施例８９（ｅ）、化合物３０８の調製（経路２））  Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ３−Ｗ＝Ｈ。
【０６７２】
（工程１）
化合物３０７および１，１−カルボニルジイミダゾール（２．０当量）の０．２Ｍテトラヒドロフラン溶液を、−１５℃まで冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、１．２当量）を加える。その混合物を、−１５℃で、１５分間、そして０℃で、さらに１０分間攪拌する。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質を、さらに精製することなく使用する。
【０６７３】
（工程２）
工程１から得た化合物の０．１５Ｍ溶液（１０：１のアセトニトリル：テトラヒドロフラン中）に、水酸化アンモニウム（９０当量）を加える。その混合物を、５０℃で、１６時間攪拌し、次いで、室温に戻す。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０６７４】
（工程３；Ｈｅｃｋ反応）
Ｒ２＝（２Ｅ）−３−（３−キノリル）プロプ−２−エン−１−オキシ  工程２から得た化合物、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１．０当量）、３−ブロモキノリン（１０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）の脱気した０．１Ｍアセトニトリル溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．２５当量）を加える。その混合物を、７０℃で、３０時間攪拌し、そして室温に戻す。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
【０６７５】
（工程３；Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応）
Ｒ２＝３−（５−（２−ピリジル）−２−チエニル）プロプ−２−イン−１−オキシ  工程２から得た化合物、５−ブロモ−２−（２−ピリジル）チオフェン（１０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）の脱気した０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２５当量）を加える。その混合物を、８０℃で、１６時間攪拌し、そして室温に戻す。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
【０６７６】
（工程４）
工程３から得た化合物の０．０５Ｍ溶液を、メタノール中にて、７０℃で、１６時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物３０８が得られる。
【０６７７】
上記図式に従って、以下の一般構造３０８ａを有する化合物を製造する。Ｈｅｃｋ反応の工程では、ＡｒＸ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）を使用する。上記図式に従って、一般構造３０８ｂを有する化合物を製造する。Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の工程では、ＡｒＸ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）を使用する。
【０６７８】
【化１７７】
2010001307.tif 000182
【０６７９】
ここで、Ａｒは、以下である：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、
【０６８０】
【化１７８】
2010001307.tif 000183
【０６８１】
であり、ここで、Ｙが、Ｈであるとき、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ピリジルまたはＡｃであり；そしてＸ＝Ｈのとき、Ｙ＝ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、
【０６８２】
【化１７９】
2010001307.tif 000184
【０６８３】
であり、ここで、Ａｒ’は、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニルである。
【０６８４】
（実施例９０）
（４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールの合成）
【０６８５】
【化１８０】
2010001307.tif 000185
【０６８６】
４−ヨードイミダゾール（１当量）のＤＭＦ溶液に、室温で、塩化トリフェニルメチル（１．２当量）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、この溶液を氷水に注ぎ、そして３０分間攪拌したままにした。その固形物を濾過し、そして数時間ポンプ上げして、粗化合物を得た。その粗化合物にエチルエーテルを加え、その溶液を濾過して、白色固形物として、４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（９２％）を得た。ＭＨ＋（４３７）。
【０６８７】
（実施例９１）
（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジンの合成）
【０６８８】
【化１８１】
2010001307.tif 000186
【０６８９】
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）のＴＨＦ溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム（１．２）を加えた。９０分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛（１．２当量）を加えた。さらに９０分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．２当量）を加えた。それに続いて、この反応混合物を、７０℃の油浴中にて、一晩加熱した。冷却すると、その反応物をジクロロメタンで希釈し、そしてＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ約９）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をエタノールに溶解し、その溶液に、室温で、濃ＨＣｌを加えた。その反応混合物を、５０℃の油浴中にて、２時間加熱した。冷却すると、その反応物を濾過し、そしてエチルエーテルで洗浄して、５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン（６３％）を得た。ＭＨ＋（１６０）。
【０６９０】
（実施例９２）
（イソインドール−１，３−ジオンの合成）
（実施例９２（ａ）；２−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成）
【０６９１】
【化１８２】
2010001307.tif 000187
【０６９２】
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン（１当量）のＤＭＦ溶液に、室温で、無水条件下にて、炭酸カリウム（４当量）を加えた。その反応混合物を、８０℃油浴中にて、１時間加熱した後、この混合物に、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（３．９当量）を加えた。その溶液を、８０℃油浴中にて、２４時間攪拌したままにした。冷却すると、その反応物を濾過し、その固形物を酢酸エチルで洗浄した。その濾液を酢酸エチルで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（飽和）、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒勾配を使用する）で精製して、生成物（３７％）を得た。ＭＨ＋（３６１）。
【０６９３】
（実施例９２（ｂ）；２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンの合成）
【０６９４】
【化１８３】
2010001307.tif 000188
【０６９５】
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）のＴＨＦ溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛（１．２当量）を加えた。さらに９０分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．２当量）を加えた。引き続いた反応条件およびワークアップは、実施例７３で先に記述したとおりであり、固形２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（４６％）を得た。ＭＨ＋（１６４）。
【０６９６】
（実施例９２（ｃ）；２−｛４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの合成）
【０６９７】
【化１８４】
2010001307.tif 000189
【０６９８】
２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１当量）のＤＭＦ溶液に、室温で、無水条件下にて、炭酸カリウム（５当量）を加えた。その反応混合物を、８０℃油浴中にて、１時間加熱した後、この混合物に、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（４当量）を加えた。その溶液を、８０℃油浴中にて、２４時間攪拌したままにした。冷却すると、その反応物を濾過し、その固形物を酢酸エチルで洗浄した。その濾液を酢酸エチルで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（飽和）、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒勾配を使用する）で精製して、２−｛４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（５５％）を得た。ＭＨ＋（３６５）。
【０６９９】
（実施例９２（ｄ）；５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン（Ａ）の合成）
【０７００】
【化１８５】
2010001307.tif 000190
【０７０１】
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（Ａ）（１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛（１．２当量）を加えた。さらに９０分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および５−ブロモピリミジン（１．２当量）を加えた。引き続いた反応条件およびワークアップは、実施例７３で先に記述したとおりであり、得られた固形５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン（４６％）を濾過により集め、さらに精製することなく使用した。ＭＨ＋（１４７）。
【０７０２】
（実施例９２（ｅ）；２−［４−（４−ピリミジン−５−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成）
【０７０３】
【化１８６】
2010001307.tif 000191
【０７０４】
実施例７４のように合成を実行して、２−［４−（４−ピリミジン−５−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４８％）を得た。
【０７０５】
ＭＨ＋（３４８）。
【０７０６】
（実施例９２（ｆ）；２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラジンの合成）
【０７０７】
【化１８７】
2010001307.tif 000192
【０７０８】
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）のＴＨＦ溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛（１．２当量）を加えた。さらに９０分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および５−ブロモピラジン（１．３当量）を加えた。引き続いた反応条件およびワークアップは、実施例７３で先に記述したとおりであり、得られた固形２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラジン（３７％）を濾過により集めた。ＭＨ＋（１４７）。
【０７０９】
（実施例９２（ｇ）；２−［４−（４−ピラジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成）
【０７１０】
【化１８８】
2010001307.tif 000193
【０７１１】
実施例７４のように合成を実行して、２−［４−（４−ピラジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ａ）（４８％）を得た。ＭＨ＋（３４８）。
【０７１２】
（実施例９２（ｈ）；２−メトキシ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンの合成）
【０７１３】
【化１８９】
2010001307.tif 000194
【０７１４】
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（Ａ）（１当量）のＴＨＦ溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛（１．２当量）を加えた。さらに９０分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．２当量）を加えた。冷却すると、その反応物をジクロロメタンで希釈し、そしてＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ約９）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＭＨ＋（４１８）。
【０７１５】
（実施例９２（ｉ）；３−（５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンの合成）
【０７１６】
【化１９０】
2010001307.tif 000195
【０７１７】
４−ヨード−５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）のＴＨＦ溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛（１．２当量）を加えた。さらに９０分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および３−ブロモピリジン（１．２当量）を加えた。引き続いた反応条件は、実施例７３のとおりに実行して、３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（９２％）を得た。ＭＨ＋（１６０）。
【０７１８】
（実施例９２（ｊ）；２−［４−（５−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ａ）および２−［４−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｂ）の合成）
【０７１９】
【化１９１】
2010001307.tif 000196
【０７２０】
水素化ナトリウム（４．５当量）のＤＭＦ溶液に、３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１当量）のＤＭＦ溶液をゆっくりと加えた。一旦、その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌したままにすると、この混合物に、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２当量）を加えた。その溶液を、８０℃油浴中にて、９０分間攪拌したままにした。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（飽和）、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ）で精製して、（Ａ）および（Ｂ）の６：１混合物（２８％）を得た。ＭＨ＋（３６１）。
【０７２１】
（実施例９２（ｋ）；３−（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンの合成）
【０７２２】
【化１９２】
2010001307.tif 000197
【０７２３】
４−ヨード−３−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）のＴＨＦ溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛（１．２当量）を加えた。さらに９０分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および３−ブロモピリジン（１．１当量）を加えた。引き続いた反応条件およびワークアップは、実施例９１（ｂ）で先に記述したとおりに実行して、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（８８％）を得た。ＭＨ＋（１６０）。
【０７２４】
（実施例９２（ｌ）；２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルの合成）
【０７２５】
【化１９３】
2010001307.tif 000198
【０７２６】
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１当量）のＤＭＦ溶液に、無水条件下にて、炭酸カリウム（２当量）を加えた。１時間攪拌した後、その混合物に、２−ブロモイソ酪酸エチル（５当量）を加えた。その溶液を、室温で、３６時間攪拌したままにした。減圧中にて反応溶媒を除去し、その固形物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡの溶媒勾配を使用する）で精製して、２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（３３％）を得た。ＭＨ＋（２６０）。
【０７２７】
（実施例９２（ｍ）；２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒドの合成）
【０７２８】
【化１９４】
2010001307.tif 000199
【０７２９】
２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１当量）のＤＣＭ溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（４当量）を加えた。その反応混合物を−７８℃で３時間攪拌したままにした後、この反応混合物に、−７８℃で、メタノール（４当量）を加え、その溶液を、６０分間にわたって、室温まで暖めた。この溶液に酢酸エチルを加え、３０分後、その溶液を濾過し、そして濃縮して、２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒド（７０％）を得た。ＭＨ＋＋Ｈ２Ｏ（２３４）。
【０７３０】
（実施例９２（ｎ）；４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンタン酸メチルエステルの合成）
【０７３１】
【化１９５】
2010001307.tif 000200
【０７３２】
水素化ナトリウム（１．２当量）のＴＨＦ溶液に、０℃で、無水条件下にて、ジエチルホスホノ酢酸メチル（１．２当量）をゆっくりと加え、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した。２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒド（１当量）のＴＨＦ溶液を、室温で滴下し、その混合物を、同じ温度で、１時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏに注ぎ、その全部を酢酸エチルで抽出した。その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物の酢酸エチル溶液に、活性炭上パラジウム（１０重量％）を加え、１ａｔｍの水素下にて、一晩攪拌したままにした。この触媒を濾過により除去した後、その濾液をフラッシュクロマトグラフィー（９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡの溶媒勾配を使用する）で精製して、４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンタン酸メチルエステル（７５％）を得た。ＭＨ＋（２７４）。
【０７３３】
（実施例９２（ｏ）；４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンタン−１−オールの合成）
【０７３４】
【化１９６】
2010001307.tif 000201
【０７３５】
４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンタン酸メチルエステル（１当量）のエタノール溶液に、室温で、ホウ水素化ナトリウム（４当量）を加えた。その反応混合物を、５０℃油浴中にて、６０分間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏを加えてクエンチした。一旦、減圧中にて反応溶媒を除去すると、その残留物のジクロロメタン溶液をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンタン−１−オール（６８％）を得た。ＭＨ＋（２４６）。
【０７３６】
（実施例９２（ｐ）；２−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成）
【０７３７】
【化１９７】
2010001307.tif 000202
【０７３８】
４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンタン−１−オール（１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．１当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）およびフタルイミド（１．１当量）を滴下した。その黄色溶液を、室温で、一晩攪拌し、この溶液を濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡの溶媒勾配を使用する）で直接精製して、２−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオン（６６％）を得た。ＭＨ＋（３７５）。
【０７３９】
（実施例９２（ｑ）；２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１）および２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２）の合成）
【０７４０】
【化１９８】
2010001307.tif 000203
【０７４１】
４−アザベンズイミダゾール（１当量）のＤＭＦ溶液に、無水条件下にて、炭酸カリウム（２当量）を加えた。１時間攪拌した後、その混合物に、２−ブロモイソ酪酸エチル（５当量）を加えた。その溶液を、室温で、７日間攪拌したままにした。減圧中にて反応溶媒を除去し、その固形物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡの溶媒勾配を使用する）で精製して、２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１）（３３％）を得、そして続いて２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２）（６６％）を得た。ＭＨ＋（２３４）。
【０７４２】
（実施例９３）
（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロパン−１−オール）
【０７４３】
【化１９９】
2010001307.tif 000204
【０７４４】
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１当量）のエタノール溶液に、室温で、ホウ水素化ナトリウム（４当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌したままにし、次いで、Ｈ２Ｏを加えてクエンチした。一旦、減圧中にて反応溶媒を除去すると、その残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロパン−１−オール（９２％）を得た。ＭＨ＋（１９２）。
【０７４５】
（実施例９４）
（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペント−２−エノ酸メチルエステル）
【０７４６】
【化２００】
2010001307.tif 000205
【０７４７】
塩化オキサリル（１当量）の−７８℃に冷却したジクロロメタン攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド（２当量）を加えた。さらに５分後、カニューレを経由して、この冷却溶液に、ジクロロメタンに溶解した２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロパン−１−オール（１当量）を加えた。得られた不均一混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、そしてトリエチルアミン（５当量）を加えて、濃厚白色スラリーを生成した。−７８℃で１５分間攪拌した後、その混合物を０℃までゆっくりと暖め、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。これに続いて、水素化ナトリウム（１当量）のＴＨＦ溶液に、０℃で、ジエチルホスホノ酢酸メチル（１当量）を加えた。この混合物を、室温で、３０分間攪拌し、その混合物に、後者の濃縮した残留物をＴＨＦに溶解した溶液を滴下した。その溶液を、同じ温度で、１時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏに注ぎ、続いて、酢酸エチルで抽出した。その有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡの溶媒勾配を使用する）で精製して、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペント−２−エノ酸メチルエステル（９３％）を得た。ＭＨ＋（２４６）。
【０７４８】
（実施例９５）
（２−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０７４９】
【化２０１】
2010001307.tif 000206
【０７５０】
４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペント−２−エノ酸メチルエステル（１当量）の溶液に、１０％活性炭上パラジウム（１０重量％）を加え、そして水素の大気圧下にて、２日間攪拌したままにした。その触媒を濾過により除去した後、その混合物を濃縮し、そしてエタノールに溶解した。この溶液に、室温で、ホウ水素化ナトリウム（４当量）を加えた。その反応混合物を、５０℃油浴中にて、６０分間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏを加えてクエンチした。一旦、減圧中にて溶媒を除去すると、その残留物のジクロロメタン溶液をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物のＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１当量）、トリフェニルホスフィン（１当量）およびフタルイミド（１当量）を滴下した。その黄色溶液を、室温で、一晩攪拌し、この溶液を濃縮した。その粗固形物を３Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで処理した。一旦、その水層を分離すると、酢酸エチルに加え、そして激しい攪拌下にて、炭酸水素ナトリウムで処理して、塩基性ｐＨ（約７）を得た。その有機相を分離し、そしてＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（４０％）を得た。ＭＨ＋（３４９）。
【０７５１】
（実施例９５（ａ）；２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−２−メチル−プロパン−１−オール）
【０７５２】
【化２０２】
2010001307.tif 000207
【０７５３】
実施例９３のように還元を実行して、２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−２−メチル−プロパン−１−オール（Ａ）（１６．５３ｇ、８０．７％）を得た。ＭＨ＋（１９２）。
【０７５４】
（実施例９５（ｂ）；４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−４−メチル−ペント−２−エノ酸メチルエステル）
【０７５５】
【化２０３】
2010001307.tif 000208
【０７５６】
実施例９４のように還元を実行して、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−４−メチル−ペント−２−エノ酸メチルエステル（Ａ）（１５．８ｇ、７５％）を得た。ＭＨ＋（２４６）。
【０７５７】
（実施例９５（ｃ）；２−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−４−メチル−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０７５８】
【化２０４】
2010001307.tif 000209
【０７５９】
実施例９５のように保護を実行して、２−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−４−メチル−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１３．９ｇ、７７％）を得た。ＭＨ＋（３４９）。
【０７６０】
（実施例９５（ｄ）；２−［２−（メチル−ピリジン−３−イル−メチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０７６１】
【化２０５】
2010001307.tif 000210
【０７６２】
２−（２−メチルアミノ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１当量）のジクロロメタン溶液に、ニコチンアルデヒド（１．５当量）、アセトホウ水素化ナトリウム（４．５当量）および酢酸（１．５当量）を加えた。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物にＮａＨＣＯ３（飽和）を加えたのに続いて、ジクロロメタンで抽出した。その有機相をＨ２Ｏ、ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（２Ｌ）の溶媒勾配を使用する）で精製して、２−［２−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（５７％）を得た。ＭＨ＋（２９６）。
【０７６３】
（実施例９５（ｅ）；［３，３’］ビピリジニル−５−カルボン酸エチルエステル）
【０７６４】
【化２０６】
2010001307.tif 000211
【０７６５】
５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル（１当量）のＴＨＦ溶液に、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）、炭酸カリウム（３当量）およびＨ２Ｏを加えた。その溶液を、８０℃油浴中にて、６０時間攪拌したままにした。冷却すると、その反応物を濾過し、そして濃縮した。その粗固形を３Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで処理した。一旦、その水層を分離すると、酢酸エチルに加え、その全体を、激しい攪拌下にて、炭酸水素ナトリウムで処理して、塩基性ｐＨ（約７）を得た。その有機相を分離し、そしてＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、［３，３’］ビピリジニル−５−カルボン酸エチルエステル（８２％）を得た。ＭＨ＋（２２９）。
【０７６６】
（実施例９５（ｆ）；［３，３’］ビピリジニル−５−イル−メタノール）
【０７６７】
【化２０７】
2010001307.tif 000212
【０７６８】
［３，３’］ビピリジニル−５−カルボン酸エチルエステル（１当量）のエタノール溶液に、室温で、ホウ水素化ナトリウム（２当量）を加えた。その反応混合物を、５０℃油浴中にて、６０分間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏを加えてクエンチした。一旦、減圧中にて反応溶媒を除去すると、その残留物のジクロロメタン溶液をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー（９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡの溶媒勾配を使用する）で精製して、［３，３’］ビピリジニル−５−イル−メタノール（３４％）を得た。ＭＨ＋（１８７）。
【０７６９】
（実施例９５（ｇ）；２−［２−（２，３’］ビピリジニル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０７７０】
【化２０８】
2010001307.tif 000213
【０７７１】
実施例９５のように反応を実行して、２−［２−（２，３’］ビピリジニル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ａ）（４８％）を得た。ＭＨ＋（３７３）。
【０７７２】
（実施例９６）
（２−（２−メチルアミノ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０７７３】
【化２０９】
2010001307.tif 000214
【０７７４】
ジクロロメタン中の２−（２−メチルアミノ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１当量）のＨＣｌ塩に、室温で、キノリン−２−カルボアルデヒド（１．２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）および酢酸（１．２当量）を加えた；その溶液を１６時間攪拌させた。濃縮後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてポンプ上げした。次いで、その黄色オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンと共に２％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製して、緑色固形物として、２−［２−（メチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た。ＭＨ＋（３４６）。
【０７７５】
（実施例９６（ａ）；２−［２−（メチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０７７６】
【化２１０】
2010001307.tif 000215
【０７７７】
エタノール中の２−［２−（メチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１当量）に、ヒドラジン（２当量）を加えた。還流冷却器を取り付け、その溶液を、６５℃で、１９時間加熱した。次いで、この溶液を濾過し、濃縮し、そしてトルエンから共に蒸発させて、黒色オイルとして、定量収率で、Ｎ１−メチル−Ｎ１−キノリン−２−イルメチル−エタン−１，２−ジアミンを得た。ＭＨ＋（２１６）。
【０７７８】
（実施例９６（ｂ）；２−（２−メチルアミノ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０７７９】
【化２１１】
2010001307.tif 000216
【０７８０】
実施例９６のように反応を実行して、灰白色固形物として、２−［２−（メチル−キノリン−４−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
ＭＨ＋（３４６）。
【０７８１】
（実施例９６（ｃ）；２−［２−（メチル−キノリン−４−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０７８２】
【化２１２】
2010001307.tif 000217
【０７８３】
実施例９６のように脱保護を実行して、黒色オイルとして、定量収率で、Ｎ１−メチル−Ｎ１−キノリン−４−イルメチル−エタン−１，２−ジアミンを得た。ＭＨ＋（２１６）。
【０７８４】
（実施例９７；キノリン）
【０７８５】
【化２１３】
2010001307.tif 000218
【０７８６】
（工程１）
１，４−ジオキサン中のＮ−（３−ブテン−１−イル）フタルイミド（１当量）、４−クロロキナルジン（１当量）、ジシクロヘキシルメチルアミン（１．１当量）およびｔ−Ｂｕ３Ｐ（０．２００Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）の混合物を、１５分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５％）を加えた。その混合物を、９０℃で、４６時間攪拌した。室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、キナルジン３０９ａ（６３％）を得た。
【０７８７】
（工程２）
化合物３０９ａ（１当量）のＥｔＯＨ溶液および１０％Ｐｄ／Ｃを、Ｈ２（１．０ａｔｍ）下にて、１７時間攪拌した。セリットで濾過し、その濾液を濃縮して、粗製物２を得た（定量収率）。
【０７８８】
（工程３）
粗製物質３０９ｂ（１当量）をＥｔＯＨに懸濁した。この混合物に、ヒドラジン水和物（２当量）を加えた。この混合物を、５時間にわたって、９０℃まで加熱した。室温まで冷却し、そしてセリットで濾過した。その濾液を減圧中にて濃縮して、残留物を得た。この残留物に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中にて濃縮して、褐色オイルとして、生成物３０９ｃを得た（７９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２＝２１４ｇ／ｍｏｌ。
【０７８９】
【化２１４】
2010001307.tif 000219
【０７９０】
上記と同じ様式で、アミン３１０を合成した。工程１では、出発物質として、１，４−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリンを使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２＝２６８．１２ｇ／ｍｏｌ。
【０７９１】
【化２１５】
2010001307.tif 000220
【０７９２】
上記と同じ様式で、アミン３１１を合成した。工程１では、出発物質として、１，４−クロロ−８−トリフルオロメチルキノリンを使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２＝２６８．１２ｇ／ｍｏｌ。
【０７９３】
（実施例９８；チアゾール（３１２の合成））
【０７９４】
【化２１６】
2010001307.tif 000221
【０７９５】
（工程１）
ＴＨＦ中のフタルイミド（１当量）、トリフェニルホスフィン（１当量）および３−ブチン−１−オール（１当量）の混合物を、０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（１当量）のＴＨＦ溶液を、２５分間にわたって加えた。この溶液を、室温で、５時間攪拌し、次いで、１：１のＥｔＯＡｃ：エーテルに注いだ。この溶液を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＤＣＭ：ヘキサンで溶出する）で精製することに続いて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＤＣＭから再結晶して、化合物３１２ａを得た。
【０７９６】
（工程２）
無水条件下にて、脱気した溶媒だけを使用した。２：１のＴＨＦ：ＴＦＡ中の３１２ａ（１．５当量）、２，５−ジブロモチアゾール（１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（３％）およびＣｕＩ（３％）の混合物を、７０℃で、５時間攪拌した。室温まで冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（３：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭで溶出する）で精製して、３１２ｂ（５５％）を得た。
【０７９７】
（工程３）
無水条件下にて、脱気した溶媒だけを使用した。２：１のＴＨＦ：２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）中の３１２ｂ（１当量）、フェニルボロン酸（１当量）および１０％テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の混合物を、７０℃で、４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残留物をＤＣＭに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭで溶出する）で精製して、収率５８％の３１２ｃを得、そして２０％の未反応３１２ｂを回収した。
【０７９８】
（工程４）
化合物３１２ｃ（１当量）のＥｔＯＨ溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（４１２ｍｇ）を、Ｈ２（１．０ａｔｍ）下にて、４８時間攪拌した。セリットで濾過し、その濾液を濃縮して、粗製物３１２ｄ（９７％）を得た。
【０７９９】
（工程５）
粗製物質３１２ｄ（工程４から得た；１当量）をＥｔＯＨに懸濁した。その混合物に、ヒドラジン水和物（２当量）を加えた。この混合物を、７０℃で、５時間加熱した。室温まで冷却し、そしてセリットで濾過した。その濾液を減圧中にて濃縮して、残留物を得た。この残留物を１：１のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭに再懸濁し、セリットで濾過し、そして濃縮した。その残留物をトルエンから濃縮し、そして高真空下で２４時間放置して、黄色固形物として、所望生成物（３１２）を得た（定量収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｓ＝２３２ｇ／ｍｏｌ。
【０８００】
（実施例９９）
（抗菌活性）
本発明の代表的な化合物を、以下のようにして、表１で列挙した細菌単離体に対する抗菌活性について、インビトロで、アッセイした：
（菌株）
表１で列挙した細菌単離体を、３５℃で、５％血液寒天（Ｒｅｍｅｌ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）上で２回連続して一晩継代する（Ｐ１、Ｐ２）ことにより、−７０℃凍結ストックから培養した。インフルエンザ菌には、チョコレート寒天（Ｒｅｍｅｌ）を使用する。５〜１０％ＣＯ２中にて、インフルエンザ菌および肺炎連鎖球菌をインキュベートする。
【０８０１】
（薬剤ストックの調製）
所望の最終濃度を与えるのに使用する溶媒の量を決定するために、「得られる重量（ｍｇ）／最終濃度（ｍｇ／ｍＬ）」の式を使用する。それにより、所望濃度を得るために加える必要がある溶媒の量（ｍＬ）が得られる。例えば、もし、２．５ｍｇ／ｍＬが所望濃度であり、１３．７ｍｇが化合物の重量であるなら、次いで加える溶媒の量は、３．９４ｍＬ（１３．７ｍｇ／２．５ｍｇ／ｍＬ＝３．９４ｍＬ）である。試験化合物を溶解する溶媒として、メタノールを使用する。滅菌脱イオン水中にて、ストックをさらに希釈する。薬剤ストックは、−７０℃で凍結したまま保持し、光から保護する。
【０８０２】
（感受性試験）
ＮＣＣＬＳ指針に従って、ブロス微量希釈法により、ＭＩＣを決定する。要約すると、生物体懸濁液を０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準に調整して、３×１０５ＣＦＵ／ｍＬと７×１０５  ＣＦＵ／ｍＬの間の最終種菌を得る。薬剤希釈および接種は、肺炎連鎖球菌［２〜５％の溶解したウマの血液（Ｒｅｍｅｌ）を含むＣＡＭＨＢ］およびインフルエンザ菌［Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｒｅｍｅｌ）］以外の全てについて、滅菌したカチオン調節Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）（Ｒｅｍｅｌ）で行う。薬剤を２倍段階希釈して、１００μｌのブロスを含有するウェルに、１００μｌの接種容量を加える。接種した微量希釈トレイは、肺炎連鎖球菌およびインフルエンザ菌（共に、５〜１０％のＣＯ２）を除いて、全て、外気中にて、３５℃で、１８〜２４時間インキュベートする。
【０８０３】
適切なインキュベーションに続いて、そのＭＩＣを決定するが、ＭＩＣは、目に見える成長を防止した最低薬剤濃度として、定義される。このアッセイの結果は、以下の表３で示すが、表２で示した生物体株パネルに対する、表１で示した本発明の代表的な化合物の抗菌活性が立証される。
【０８０４】
（表１）
（代表的な化合物）
【０８０５】
【表３−１】
2010001307.tif 000222
【０８０６】
【表３−２】
2010001307.tif 000223
【０８０７】
【表３−３】
2010001307.tif 000224
【０８０８】
（表２）
（試験した菌株）
【０８０９】
【表４】
2010001307.tif 000225
【０８１０】
（表３）
（化合物の活性）
【０８１１】
【表５】
2010001307.tif 000226
【０８１２】
表４で示した菌株パネルを使用して、前述の手順を繰り返して、表５で示す本発明の代表的な化合物の抗菌活性が立証される。
【０８１３】
（表４）
（試験した菌株）
【０８１４】
【表６】
2010001307.tif 000227
【０８１５】
（表５）
（化合物の活性）
【０８１６】
【表７−１】
2010001307.tif 000228
【０８１７】
【表７−２】
2010001307.tif 000229
【０８１８】
本発明の好ましい実施形態が説明され記述されているものの、本明細書中にて、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができることが分かる。