(57)【要約】      （修正有）【課題】ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に、特定のニコチン受容体サブタイプのモジュレーターとして影響を及ぼすことのできる化合物の提供。【解決手段】３−（４−ピラニルオキシ）、５−（３−ピロリジニル−２−エチレン）ーピリジンの新規な化合物が開示される。この化合物は、様々なｎＡＣｈＲのリガンドである。化合物およびその薬学的に許容される塩は、ｎＡＣｈＲについての機能障害に関わる疾患、特に中枢神経系および胃腸系内の疾患を予防または治療するための医薬品組成物および／または薬剤を調製するために使用することができる。治療できる疾患のタイプの例としては、アルツハイマー病等の中枢神経系疾患を含む神経変性疾患、認知疾患、パーキンソン病等の運動疾患、薬物中毒、行動障害および胃腸系内の炎症性疾患が挙げられる。また、急性、慢性または反復性痛みの治療において鎮痛剤としても役に立つことができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010001296.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
二重結合における構造がＥである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬品組成物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物を含む、α４β２ｎＡＣｈＲに関連する疾患を治療または予防するための医薬品組成物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物を含む、疾患を治療または予防するための医薬品組成物であって、該疾患が、神経変性疾患、中枢神経系疾患、初老期痴呆症、早期アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマータイプの痴呆症、レービー体痴呆症、微小梗塞痴呆症、エイズ関連痴呆症、ＨＩＶ−痴呆症、多発性脳梗塞、運動疾患、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、癲癇、躁病、注意欠陥障害、不安症、鬱病、失読症、統合失調症、統合失調症鬱病、強迫神経症、トウーレット症候群、軽い認知機能障害、年齢に関連した記憶機能障害、若年性健忘症、年齢に関わる認知症、物質に関わる認知症、免疫不全症候群に関わる認知症、血管疾患に関わる認知症、トリソミー２１、注意不足障害、学習不足障害、急性または慢性的神経変性状態、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢神経障害、脳または脊髄傷害、中毒、ニコチン中毒、行動障害、依存性の原因となる物質に関連した行動障害、炎症性疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、痛み、急性痛み、慢性痛み、または反復性痛みである、前記医薬品組成物。
【請求項６】
該疾患が、初老期痴呆症、早期アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマータイプの痴呆症、レービー体痴呆症、微小梗塞痴呆症、エイズ関連痴呆症、ＨＩＶ−痴呆症、軽い認知機能障害、年齢に関連した記憶機能障害、若年性健忘症、年齢に関わる認知症、物質に関わる認知症、免疫不全症候群に関わる認知症、血管疾患に関わる認知症、統合失調症、注意欠陥障害、注意不足障害、または学習不足障害である、請求項５に記載の医薬品組成物。
【請求項７】
該疾患が、アルツハイマー病、アルツハイマータイプの痴呆症、注意欠陥障害、軽い認知機能障害、年齢に関連した記憶機能障害、または統合失調症である、請求項５または６に記載の医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に、例えば、特定のニコチン受容体サブタイプのモジュレーターとして影響を及ぼすことのできる化合物を含む医薬品組成物に関する。本発明は、また、中枢神経系および自律神経系の機能障害に関わる広範囲の状態および疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンは多くの薬理作用を持つことが示されている。例えば、Ｐｕｌｌａｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：８１１−８１５（１９９４）を参照。こ れらのある種の作用は、神経伝達物質の放出に基づく作用に関連している。ニコチンの投与によるアセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン およびグルタメートの放出が報告されている（Ｒｏｗｅｌｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒ ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８）；Ｓａｎｄｏｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５６７：３１３（１９９１）およびＶｉｚｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：７６５（１９７３）；Ｈａｌｌ ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：１８２９（１９７２）；Ｈｅｒｙ ら，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２９６：９１（１９７７）；およびＴｏｔｈら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ．１７：２６５（１９９２））。確証的な報告および更なる最近の研究は、グルタメート、一酸化窒素、ＧＡＢＡ、タキキニン（ｔａｋｙｋｉｎｉｎ）、 サイトカインおよびペプチドの中枢神経系（ＣＮＳ）における調節を含むものである（Ｂｒｉｏｎｉ ら，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：１５３（１９９７）において再検討されている）。更に、ニコチンは、伝えられるところでは、ある種の疾患を治療するために使用されるある種の医薬品組成物の薬理学的作用を可能とする。例えば、Ｓａｎｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ４６：３０３（１９９３）；Ｈａｒｓｉｎｇら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：４８（１９９３）およびＨｕｇｈｅｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｓｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．Ｓ４０（１９９４）を参照。更に、ニコチンの神経保護効果が報告されている。例えば、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６２４：２９５（１９９３）を参照。様々なその他の有益な薬理作用も示されている。例えば、Ｄｅｃｉｎａら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：５０２（１９９０）；Ｗａｇｎｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２１：３０１（１９８８）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら，Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ９：２６５（１９８４）；Ｏｎａｉｖｉら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５４（３）：１９３（１９９４）；Ｔｒｉｐａｔｈｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２２１：９１（１９８２）および Ｈａｍｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５：３６（１９９４）を参照。
【０００３】
ｎＡＣｈＲを目標とする様々な化合物が、広範囲の状態および疾患を治療するのに有用であるとして報告されている。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら，ＤＮ＆Ｐ ７（４）：２０５（１９９４）；Ａｒｎｅｒｉｃら，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１（１）：１（１９９５）；Ａｒｎｅｒｉｃら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（１）：７９（１９９６）；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４１３（１９９６）；Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４２２（１９９６）；Ｄａｍａｊ ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：３９０（１９９９）；Ｃｈｉａｒｉら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ９１：１４４７（１９９９）；Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅ ａｎｄ Ｅｉｓｅｎｂａｃｈ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ９１：１４５５（１９９９）；Ｈｏｌｌａｄａｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２８）：４１６９（１９９７）；Ｂａｎｎｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７（１９９８）；ＰＣＴ ＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴ ＷＯ９６／３１４７５、ＰＣＴ ＷＯ９６／４０６８２および米国特許第５５８３１４０号（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ等）、第５５９７９１９号（Ｄｕｌｌ等）、第５６０４２３１号（Ｓｍｉｔｈ 等）および第５８５２０４１号（Ｃｏｓｆｏｒｄ等）を参照。
【０００４】
ニコチン化合物は、広範囲のＣＮＳ疾患の治療に特に有用なものとして報告されている。確かに、広範囲のニコチン化合物は、治療持性を有することが報告されている。例えば、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ ａｎｄ Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ １（４）：３４９−３５７（２００２），Ｌｅｖｉｎ ａｎｄ Ｒｅｚｖａｎｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ １（４）：４２３−４３１（２００２），Ｏ’Ｎｅｉｌｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ １（４）：３９９−４１１（２００２）、米国特許第５１８７１１６６号（Ｋｉｋｕｃｈｉ等）、第５６７２６０１号（Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａ）、ＰＣＴ ＷＯ９９／２１８３４およびＰＣＴ ＷＯ９７／４００４９、英国特許出願ＧＢ２２９５３８７およびヨーロッパ特許出願２９７８５８を参照。
【０００５】
ＣＮＳ疾患は、神経疾患のタイプである。ＣＮＳ疾患は、薬剤誘発性であり得、遺伝的素質、感染または外傷、または、未だ知られていない病因によるものであり得る。ＣＮＳ疾患は、神経精神病学的疾患、神経疾患および精神疾患を含み、神経変性疾患、行動障害、認知疾患および認知性感情障害を含む。臨床症状が、ＣＮＳの機能障害（即ち、神経伝達物質の放出の不適切な水準、神経伝達物質受容体の不適切な性質および／または神経伝達物質および神経伝達物質受容体との間の不適切な相互作用）の結果であるいくつかのＣＮＳ疾患が存在する。いくつかのＣＮＳ疾患は、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの欠乏の結果である。
【０００６】
比較的よく見られるＣＮＳ疾患としては、初老期痴呆症（早期アルツハイマー病）、老人性痴呆症（アルツハイマータイプの痴呆症）、微小梗塞痴呆症、エイズ関連痴呆症、血管性痴呆症、クロイツフェルトヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、レービー体痴呆症、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、癲癇、躁病、注意欠陥障害、不安症、失読症、統合失調症、鬱病、強迫神経症およびトウーレット症候群 が挙げられる。
【０００７】
中枢および自律神経系の両方にｎＡＣｈＲのサブタイプが存在するが、サブタイプの分布は不均質である。例えば、脊椎動物の脳において支配的であるサブタイプは、α４β２、α７およびα３β２であるのに対して、自律神経節において支配的なものはα３β４であり、神経筋接合部のそれらは、α１β１δγおよび α１β１δεである（例えば、Ｄｗｏｓｋｉｎら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １０：１５６１（２０００）およびＳｃｈｍｉｔｔ ａｎｄ Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４１（２０００）を参照）。いくつかのニコチン化合物の制限は、それらが、末梢組織において、ｎＡＣｈＲとそれらの相互作用のために、様々な望ましくない薬理作用を顕在化する点にある（例えば、筋肉および神経節ｎＡＣｈＲサブタイプを刺激することによって）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
化合物が、ＣＮＳｎＡＣｈＲに対して有益な効果（例えば、ＣＮＳの機能化によって）を有するが、末梢ｎＡＣｈＲに対しては顕著な同伴作用を伴わないニコチ ン薬理を示す（ＣＮＳｎＡＣｈＲに特異的な化合物）、様々な状態および疾患（例えば、ＣＮＳ疾患）の予防および／または治療（これらの疾患の症状を軽減することを含む）のための化合物、組成物および方法を持つことが望ましい。更に、望ましくない副作用（例えば、心血管疾患および骨格筋部位における明らかな 活性）を誘発する可能性を有するこれらの受容体サブタイプに顕著に影響を及ぼすことなく、ＣＮＳ機能に影響を及ぼす化合物、組成物および方法を用意することが極めて望ましい。本発明は、そのような化合物、組成物および方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2010001296.tif 000002
［式中、波線は、二重結合のまわりの可変構造（ＥまたはＺ）を表し、
Ｘは、窒素またはＣ−Ｒ２であり、
Ｒ１は、ＸがＣ−Ｒ２であるときは、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５または−ＳＲ４であり、Ｘが窒素であるときは、水素、Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６−アルキル、複素環式、複素環式アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６または−ＳＯ２Ｒ６であり、それぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ６、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシおよびＣ１〜６−アルキルから選ばれる１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができ、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６−アルキル、複素環式、複素環式アルキル、シクロアルキルまたはポリシクロアルキルであり、
ｍは、１〜４であり、
ｎは、１〜３であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立的に、水素またはＣ１〜６−アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立的に、水素、Ｃ１〜６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６−アルキル、複素環式、複素環式アルキル、シクロアルキルまたはポリシクロアルキルであり、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＣＯＮＨ２、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができ、
Ｃ１〜６−アルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ８、−Ｎ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８から成る群から選ばれる１〜６個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ８およびＲ９は、個々に、水素または低級アルキル（例えば、Ｃ１〜６−アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル）、芳香族基含有種または置換芳香族基含有種（１個または複数の前記置換基で置換されている）である］のビニルアザシクロアルカン化合物に関する。Ｒ６およびＲ７またはＲ８およびＲ９は、Ｃ１〜１０− シクロアルキル官能性（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチル）を形成することがで きる。代表的な芳香族基含有種としては、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、フェニルおよびベンジル（これらのいずれもが、上記で定義されたような少なくとも１種の置換基、特に、低級アルキル、ハロおよび／またはアミノ置換基を含む置換基で適当に置換されていることができる）が挙げられる。その他の代表 的な芳香族環系は、Ｇｉｂｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４０６５（１９９６）において示されている。
【００１１】
これらの化合物の異性体、ラセミ混合物を含む混合物、光学異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体ならびにこれらの薬学的に許容される塩も含まれる。
【００１２】
本発明は、更に詳しくは、式（Ｉ）の誘導体［二重結合における構造はＥであり、ＸはＮまたはＣ−Ｒ２であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−ＯＲ６であり、Ｒ３は水素であり、ｎは１であり、ｍは２であり、Ｒ６はアルキル、アリールまたは複素環である］、およびその異性体、ラセミ混合物を含むその混合物、その光学異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体ならびにその薬学的に許容される塩、およびｎＡＣｈＲのリガンドとしてのそれらの使用に関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ｎＡＣｈＲ、特に中枢神経系または胃腸系内のｎＡＣｈＲの機能障害に関連した疾患の予防または病気の治療をするための医薬品組成物および／または薬剤を調製するために使用することができる。「治療する」と言う用語は、検討中の状態の症状および／また は経過について両方の有益な効果をカバーすることができる。
【００１４】
治療することのできる疾患のタイプの例としては、アルツハイマー疾患およびその他の痴呆症等の中枢神経系疾患を含む神経変性疾患、パーキンソン病等の運動 疾患、薬物中毒、行動障害および胃腸系内の炎症性疾患が挙げられる。化合物は、また、例えば、急性、慢性または反復性痛みにおける鎮痛剤としても役に立つことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書において記載される化合物、組成物および方法は、以下の好ましい実施形態の参照によってより一層理解される。以下の定義は、本発明の範囲を画定するのに有用である。
【００１６】
本明細書において使用される「芳香族」と言う用語は、３〜１０環、好ましくは５および６員の芳香族およびヘテロ芳香族環を意味する。
【００１７】
本明細書において使用される「芳香族基含有種」と言う用語は、芳香族基であるかまたは芳香族基を含む部分を意味する。したがって、フェニルおよびベンジル部分は、両方とも芳香族基でありまたは芳香族基を含むのでこの定義の中に含まれる。
【００１８】
本明細書において使用されるＣ１〜６アルキル基（低級アルキル基）は、直鎖または分岐鎖において１〜６個の炭素原子を含む、また、Ｃ３〜６シクロアルキル部分およびＣ３〜６シクロアルキル部分を含むアルキル基を含む。
【００１９】
本明細書において使用されるＣ１〜６アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖において１〜６個の炭素原子を含み、また、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキル部分を含むアルコキシ基を含む。
【００２０】
本明細書において使用されるアリール基は、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選ばれる。
【００２１】
本明細書において使用されるヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１つまたは複数のヘテロ原子を含めて、３〜１０個の員子、好ましくは５または６個の員子を含む。適当な５員環ヘテロアリール部分の例としては、フリル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。適当な６員環ヘテロアリール部分の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルが挙げられ、その 内でピリジニルおよびピリミジニルが好ましい。
【００２２】
本明細書で使用されるハロゲンは、塩素、ヨウ素、フッ素または臭素である。
【００２３】
本明細書で使用されるポリシクロアルキル基は、縮合環式環構造である。
【００２４】
代表的なポリシクロアルキル基としては、アダマンチル、ボルナニル、ノルボルナニル、ボルネニルおよびノルボルネニルが挙げられるがこれらに限定されない。ポリシクロアルキル基は、また、Ｎ、ＯまたはＳ等の１つまたは複数のヘテロ原子を含むこともできる。
【００２５】
本明細書で使用される複素環基は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１つまたは複数のヘテロ原子を含めて、３〜１０個の員子を含む。適当な複素環部分の例としては、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２６】
本明細書において使用されるシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む。適当なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
適当な薬学的に許容される塩の例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩等の無機酸付加塩；アセテート、ガラクタレート、プロピオネート、スクシネート、ラクテート、グリコレート、マレート、タートレート、シトレート、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびアスコルベート等の有機酸付加塩；アスパルテートおよびグルタメート等の酸性アミノ酸との塩；ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属 塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシ クロヘキシルアミン塩およびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基性塩；および、リシン塩およびアルギニン塩等の塩基性アミノ酸との塩が挙 げられる。この塩は、いくつかの場合においては水和物またはエタノール溶媒和物であっても良い。代表的な塩は、米国特許第５５９７９１９号（Ｄｕｌｌ 等）、第５６１６７１６号（Ｄｕｌｌ等）および第５６６３３５６号（Ｒｕｅｃｒｏｆｔ等）において記載されているものである。
【００２８】
本明細書において使用される「アゴニスト」は、その結合相手、一般的には受容体を刺激する物質である。刺激は、特定の評価方法の文脈において定義されるか、当業者によって認識されているような、実質的に同じ環境下において、特定の結合相手の「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として受け容れられている因子もしくは物質との比較が為される本明細書における議論における文献から明らかであろう。刺激は、アゴニストまたは部分的アゴニストと結合相手との相互作用によって誘発される特定の作用または機能における増加に関して定義され得、アロステリック作用を含むことができる。
【００２９】
本明細書において使用される「アンタゴニスト」は、その結合相手、一般的には受容体を阻害する物質である。阻害は、特定の評価方法の文脈において定義されるか、または、当業者によって認識されているような、実質的に同じ環境下において、特定の結合相手の「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として受け容れられている因子もしくは物質との比較が為される本明細書における議論における文献から明らかであろう。阻害は、アンタゴニストと結合相手との相互作用に よって誘発される特定の作用または機能における減少に関して定義され得、アロステリック作用を含むことのできる。
【００３０】
本明細書において使用される「部分アゴニスト」は、十分なまたは完全アンタゴニストとアゴニスト活性について受け容れられている標準によって定義されるアゴニストとの中間の刺激をその結合相手に与える物質である。刺激、したがって阻害は、アゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アゴニストとして定義されているいずれかの物質または物質のカテゴリーに対して元来定義されるものであることが認識される。本明細書において使用される「固有活性」または「効果」は、結合相手との複合体の生物学的有効性のいくつかの尺度に関わるものである。受容体薬理学に関して、固有活性または効果が定義されるべき文脈は、結合相 手（例えば、受容体／リガンド）の複合体の文脈および特定の生物学的結果に関する活性の考察に依存する。例えば、いくつかの環境においては、固有活性は、含まれる特定の第二メッセンジャー系によって変動し得る。Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．ａｎｄ Ｂｏｄｄｅｋｅ，Ｈ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．１４（７）：２７０−５（１９９３）を参照。そのような文脈的特殊評価が関連するところおよびいかにしてそれらが本発明の文脈において関連するかは、当業者に明らかであろう。
【００３１】
本明細書において使用される、本明細書において記載される化合物によってその放出が媒介される神経伝達物質としては、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびグルタメート、ならびに、ＣＮＳｎＡＣｈＲの１種または複数においてアゴニストまたは部分的アゴニストとして機能する本明細 書において記載される化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
Ｉ．化合物
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素を有し、したがって、異性体、ラセミ混合物、光学異性体およびジアステレオマーの形態で存在することができる。これらの個々の化合物およびそれらの混合物は、本発明の範囲内にあるものである。
【００３３】
以下は、式（Ｉ）の代表的な化合物である：
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−クロロ−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−イソプロポキシ−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−イソプロポキシ−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−シクロプロピルメトキシ−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリミジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−クロロ−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−シクロプロピルメトキシ−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−５−（（Ｅ）−２−ピペリジン−３−イルビニル）ピリミジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）ビニル）ピリミジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−クロロ−５−（（Ｅ）−２−ピペリジン−３−イルビニル）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−クロロ−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）ビニル）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−シクロプロピルメトキシ−５−（（Ｅ）−２−ピペリジン−３−イルビニル）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−シクロプロピルメトキシ−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）ビニル）ピリジン
５−（（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル）ピリミジン
５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリミジン
２−クロロ−５−（（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル）ピリジン
２−クロロ−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン
３−シクロプロピルメトキシ−５−（（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル）ピリジン
３−シクロプロピルメトキシ−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン
５−（（Ｅ）−２−アゼチジン−３−イルビニル）ピリミジン
５−（（Ｅ）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ビニル）ピリミジン
５−（（Ｅ）−２−アゼチジン−３−イルビニル）−２−クロロピリジン
５−（（Ｅ）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ビニル）−２−クロロピリジン
３−（（Ｅ）−２−アゼチジン−３−イルビニル）−５−シクロプロピルメトキシピリジン
３−（（Ｅ）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ビニル）−５−シクロプロピルメトキシピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−フェノキシ−５−（（Ｅ）−２−ピペリジン−３−イルビニル）ピリジン
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−フェノキシ−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）ビニル）ピリジン
３−フェノキシ−５−（（Ｅ）−２−ピペリジン−４−イルビニル）ピリジン
３−フェノキシ−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン
３−フェノキシ−５−（（Ｅ）−２−アゼチジン−３−イルビニル）ピリジンおよび
３−フェノキシ−５−（（Ｅ）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ビニル）ピリジン。
【００３４】
これらの化合物のそれぞれにおいて、その個々の異性体、ラセミ混合物を含むその混合物、その光学異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体ならびにその薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内にあるものである。
【００３５】
ＩＩ．化合物の調製
その他の合成方法は当業者にとって明らかであろうが、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的合成スキームに基づいて一般式（ＩＩ）の化合物から得ることができる。
【００３６】
【化２】
2010001296.tif 000003
【００３７】
一般的合成スキームは以下の通りである：
ａ）一般式（ＩＩ）のアルデヒドをホスホランイリド（ＩＩＩ）と反応させ、
ｂ）一般式（ＩＶ）のビニルアザシクロアルカンを一般式（Ｖ、ここで、Ｙ＝ハロゲン）のヘテロアリールハライドと反応させ、
ｃ）ｔ−ブトキシカルボニル基が、一般式（ＶＩ）の化合物から脱離され、
および、生成物が単離され、場合によって、薬学的に許容される塩に転化される。
【００３８】
一般式（ＩＩ）のアルデヒドとホスホランイリド（ＩＩＩ）との間の反応（ａ）は、不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴン下）で、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中において、−１０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度、好ましくは約−５℃〜約２２℃の温度で都合良く起こる。
【００３９】
一般式（ＩＶ）のビニルアザシクロアルカンと一般式（Ｖ）の適当なヘテロアリールハライドとの間の反応（ｂ）は、不活性雰囲気下、酢酸パラジウム等の触媒、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基および塩化リチウム等の無機塩の存在下において、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、２０℃から反応混合物の沸騰温度の間の温度で都合良く起こる。理想的には、反応温度は約１１０℃の範囲にある。
【００４０】
その他の実施形態において、一般式（ＩＶ）のビニルアザシクロアルカンと一般式（Ｖ）の適当なヘテロアリールハライドとの間の反応（ｂ）は、好ましくは、不活性雰囲気下（例えば、窒素下またはアルゴン下）で、酢酸パラジウム等の触媒およびトリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下において、塩基性媒体において、例えば、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、２０℃から反応混合物の沸騰温度の間の温度で、好ましくは１１０℃の範囲における温度で行うことができる。
【００４１】
反応（ｃ）は、一般的に、残りの分子に悪影響を及ぼさない通常の方法に従って、特にＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄｅｄ．），Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）に記載されている方法の適用によって起こる。例えば、一般式（ＶＩ）の化合物からｔ−ブトキシカルボニル基を脱離する 反応（ｃ）は、好ましくは、不活性雰囲気下（例えば、窒素下またはアルゴン下）で、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、−１０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度で、好ましくは−５℃〜２２℃の範囲における温度の間の温度で起こる。
【００４２】
あるいはまた、一般式（ＶＩ）の化合物からｔ−ブトキシカルボニル基を脱離する反応（ｃ）は、好ましくは、不活性雰囲気下（例えば、窒素下またはアルゴン下）で、トリメチルシリルヨージドの作用によって、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、−１０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度で、好ましくは２２℃の範 囲における温度で行うことができる。
【００４３】
Ｒ３が水素を表していない一般式（Ｉ）の誘導体は、Ｒ３が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物から、残りの分子に悪影響を及ぼさないアミンアルキル化の通常の方法に従って、特に、 Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）に記載されている方法の適用によって得ることができる。
【００４４】
あるいはまた、Ｒ３がメチルを表す一般式（Ｉ）の誘導体は、Ｒ３が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物と蟻酸中のホルムアルデヒド溶液とを、２２℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度で反応させることによって得ることができる。
【００４５】
市販されていない一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｐｅｓｃｈｋｅ Ｂ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：３６３−３８０（１９９９）（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載された方法を適用または適合することによって得ることができる。
【００４６】
市販されていない一般式（Ｖ）の化合物は、ＰＣＴ ＷＯ００／７５１１０（その内容は、参照として本明細書に組み込まれる）に記載された方法を適用または適合することによって得ることができる。あるいはまた、一般式（Ｖ）の化合物であって、ＸがＣ−Ｒ２であり、Ｒ２が−ＯＲ６であり、Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、複素環式、複素環式アルキル、シクロアルキルまたはポリシクロアルキルである（これらの基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＮＨ２、ホルミル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選ばれる１個または複数の置換基で、場合によって置換されている）化合物は、一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｙは、ハロゲンであり、Ｒ１は先に定義された通りである）のヘテロアリールハライドおよび一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ６は先に定義された通りである）のアルコールとから、以下の一般的合成スキームに従って得ることができる：
【００４７】
【化３】
2010001296.tif 000004
【００４８】
一般式（ＶＩＩ）のヘテロアリールアルコールと一般式（ＶＩＩＩ）の適当なアルコールとの間の反応（ｄ）は、好ましくは、不活性雰囲気下で、ジエチルアゾジカルボキシレート等のジアゼンおよびトリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下、トルエン等の不活性溶媒中、０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度 で、好ましくは、２２℃の範囲における温度〜溶媒の沸騰温度の間の温度で起こる。
【００４９】
一般式（Ｉ）の化合物は、単離して、当業者に良く知られている方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーおよび／または抽出を含む方法を使用して精製することができる。
【００５０】
上述のスキームにおいては、Ｒ−基のいずれか１種または複数が、反応条件下で潜在的に反応性である反応性基、例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであるかそれを含む時は、これらの官能基が、Ｒ−基の反応性をブロックするために、反応中に適当な「保護基」の使用を必要とすることは当業者にとって容易 に明らかである。これらの「保護基」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄｅｄ．），Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１））に従って、選択、導入および分割することができる。
【００５１】
一般式（Ｉ）の化合物および一般式（ＩＶ）の化合物は、通常の方法（即ち、光学異性体の分割）に従ってそれらのラセミ体を分離することによって、または光学的に純粋な出発物質を使用することによって光学的に純粋な形態で得ることができる。
【００５２】
一般式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒等の有機溶媒において、酸等の作用によって、場合によっては、無機または有機酸との付加塩に転化することができる。これらの塩は、同様に、本発明の一部を形成するものである。
【００５３】
代表的な薬学的に許容される塩としては、ベンゼンスルホネート、臭化物、塩化物、クエン酸塩、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸 塩、マレイン酸塩、イセチオネート、メタンスルホネート、メチレンビス（β−オキシナフトエート）、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、リン酸塩、サリチ ル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリンアセテート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ヘミガラクタレートおよびガラクタレート塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５４】
ＩＩＩ．医薬品組成物
本発明による医薬品組成物は、純粋な形態において、または不活性か生理的に活性である任意のその他の薬理学的に相溶性の生成物と組合わされた組成物の形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む。そのような組成物は、例えば、経口的に、非経口的に、直腸にまたは局所に投与することができる。
【００５５】
経口投与のための固体組成物の例としては、錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセル、カプセル）および顆粒が挙げられるがこれらに限定されない。これらの組成 物においては、活性化合物は、澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカ等の１種または複数の不活性希釈剤と、理想的には、アルゴン等の不活 性ガス流の下で混合される。
【００５６】
組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、マグネシウムステアレートまたはタルク、着色剤、被膜（錠剤を被覆した）またはワニス等の１種または複数の潤滑剤を含むこともできる。
【００５７】
経口投与のための液体組成物の例としては、溶液、懸濁液、エマルション、シロップおよび薬学的に許容されるエリキシル剤が挙げられるがこれらに限定されず、一般的には、水、エタノール、グリセロール、植物油または液体パラフィン等の不活性希釈剤を含む。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味料、増粘剤、芳香剤および安定剤を含むことができる。
【００５８】
非経口投与のための無菌性組成物としては、例えば、水溶液または非水溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。適当な溶媒およびビヒクルの例としては、水溶液、好ましくは緩衝水溶液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射できる有機エステル、例えば、エチルオ レエートおよびその他の適当な有機溶媒が挙げられるがこれらに限定されない。これらの組成物は、また、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むこともできる。そのような無菌性組成物は、多数の方法で、例えば、無菌ろ過により、滅菌剤を組成物に混入することにより、放射線照射によりおよび加熱により無菌化することができる。これらは、また、滅菌水または任意のその他の無菌の注射可能媒体において、使用する時に溶解することのでき る無菌固体組成物の形態で調製することもできる。
【００５９】
直腸投与のための組成物の例としては、座薬および、活性生成物に加えて、ココアバター、半合成グリセリドおよびポリエチレングリコール等の賦形剤を含むことのできる直腸カプセルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６０】
局所投与のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、目薬、うがい薬、点鼻薬またはエアロゾルであることができる。
【００６１】
医薬品組成物は、また、添加剤または添加物として様々なその他の成分を含むこともできる。関連のある環境において使用される薬学的に許容される成分または添加物の例としては、耐酸化剤、遊離基捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免疫阻害剤、抗凝固剤、緩衝剤、抗炎症剤、抗発熱剤、時間放出バインダー、麻酔剤、ステロイドおよびコルチコステロイドが挙げられる。このような成分は、更なる治療利益、医薬品組成物の治癒作用に影響を及ぼす作用、または、医薬品組成物の投与の結果として引き起されるかも知れないあらゆる潜在的な副作用を防ぐ方向の作用を与えることができる。ある種の環境においては、本発明の化合物は、医薬品組成物の一部として、特定の疾患の予防または治療を意図したその他の化合物と一緒に使用することができる。
【００６２】
ＩＶ．治療方法
本明細書に記載された化合物は、その他のタイプのニコチン化合物が治療薬として提案されているそれらのタイプの状態および疾患を治療するのに有用である。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら，ＤＮ＆Ｐ ７（４）：２０５−２２７（１９９４），Ａｒｎｅｒｉｃら，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５），Ａｒｎｅｒｉｃら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（１）：７９−１００（１９９６），Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４１３（１９９６），Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４２２（１９９６），Ｄａｍａｊら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （１９９７），Ｈｏｌｌａｄａｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２８）：４１６９−４１９４（１９９７），Ｂａｎｎｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７−８０（１９９８），ＰＣＴ ＷＯ９４／０８９９２，ＰＣＴ ＷＯ９６／３１４７５、および米国特許第５５８３１４０号（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ等）、第５５９７９１９号（Ｄｕｌｌ等）および第５６０４２３１号 （Ｓｍｉｔｈ等）を参照。
【００６３】
これら化合物は、また、前述の病気および疾患のタイプの管理において、既存の治療と組合わせて補助治療として使用することもできる。そのような状況においては、筋肉および神経節に関わるもの等のｎＡＣｈＲサブタイプについての効果を最少にする方法で活性成分を投与することが好ましい。これは、標的化薬物送達によっておよび／または、顕著な副作用を起こすのに必要とされる限界投与量を満たすことなしに所望の効果が得られるように投与量を調整することによって遂行することができる。医薬品組成物は、これらの状態、病気および疾患に関わるあらゆる症状を改善するために使用することができる。
【００６４】
治療することのできる状態および疾患の例としては、神経系疾患、神経変性疾患、特に、ＣＮＳ疾患および炎症性疾患が挙げられる。ＣＮＳ疾患は、薬剤誘発、遺伝子的疾病素質、感染または外傷、または、未だ知られていない病因によるものである。ＣＮＳ疾患は、神経精神病学的疾患、神経系疾患および精神病を含み、神経変性疾患、行動障害、認知疾患および認知性感情障害を含む。臨床症状が、ＣＮＳの機能障害（即ち、神経伝達物質の放出の不適切な水準、神経伝達物 質受容体の不適切な性質および／または神経伝達物質および神経伝達物質受容体との間の不適切な相互作用）の結果であるいくつかのＣＮＳ疾患が存在する。いくつかのＣＮＳ疾患は、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの欠乏の結果である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、およびこれらの化合物を含む医薬品組成物を使用して治療することのできるＣＮＳ疾患の例としては、初老期痴呆症（早期アルツハイマー病）、老人性痴呆症（アルツハイマータイプの痴呆症）、レービー体痴呆症、微小梗塞痴呆症、エイズ関連痴呆症、ＨＩＶ−痴呆症、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、癲癇、躁病、注意欠陥障害、不安症、鬱病、失読症、統合失調症、強迫神経症、トウーレット症候群、軽い認知機能障害（ＭＣＩ）、年齢に関連した記憶機 能障害（ＡＡＭＩ）、加齢またはアルコール中毒の結果または免疫不全症候群であるか、または血管疾患、遺伝子変性（例えば、トリソミー２１等）または注意不足障害または学習不足障害に関わる若年性健忘症および認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢神経障害および脳または脊髄傷害等の急性または慢 性的神経変性状態が挙げられる。更に、化合物は、ニコチン中毒および／または、依存性（アルコール、コカイン、ヘロインおよびアヘン、精神刺激薬、ベンゾジアゼピンおよびバルビツール酸系催眠薬）の原因となる物質に関連したその他の行動障害を治療するのに使用することができる。化合物は、また、クローン病、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎等の胃腸系内の炎症性を示す症状、および下痢の症状を治療するのに使用することもできる。
【００６６】
化合物が投与される方法は、さまざまに変えることができる。これら化合物は、吸入によって（例えば、エアロゾルの形態において、鼻でまたは米国特許第４９２２９０１号（Ｂｒｏｏｋｓ等）に示されているタイプの配達製品を使用して）；局所的に（例えばローションの形態で）；経口的に（例えば、水性または 非水性液体等の溶媒内または固体担体内の液体形態で）；静脈内に（例えば、デキストロースまたは生理食塩溶液内で）；注入または注射として（例えば、薬学的に許容される液体または液体混合物における懸濁液としてまたはエマルションとして）；クモ膜下に；脳室内に；または経皮的に（例えば、経皮貼布を使用し て）投与することができる。これら化合物をバルクの活性化学薬品の形態で投与する事が可能であるが、効果的でかつ有効な投与のためには医薬品組成物の形態 でそれぞれの化合物を存在させることが好ましい。このような化合物を投与するための方法の例は当業者には明らかである。例えば、これら化合物は、錠剤、硬質ゼラチンカプセルの形態でまたは時間放出カプセルとして投与することができる。その他の例としては、これら化合物は、ノバルチス＆アルザ社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ａｎｄ Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から市販されている貼布方式タイプを使用することによって経皮的に配達することができる。本発明の医薬品組成物の投与は、温血動物（例えば、マウス、ネズミ、猫、ウサギ、犬、豚、牛または猿等の哺乳類）に対して間歇的、または徐々に、連続的に、一定または調節された速度であることができ、好ましくはヒトに投与されるのが都合よい。更に、医薬品組成物が投与される日時および１日当たりの回数は変えることができる。投与は、好ましくは、医薬品組成物の活性成分が、ＣＮＳまたは胃腸（ＧＩ）区域の機能化に影響を及ぼす、被検者の体内の受容体部位と相互作用するようなものである。更に詳 しくは、ＣＮＳ疾患の治療においては、投与は、好ましくは、ＣＮＳの機能化に効果を有する関連の受容体サブタイプについての効果を最適化し、一方で、筋肉タイプの受容体サブタイプについての効果を最少化するためのようなものである。本発明の化合物を投与するためのその他の適当な方法は、米国特許第５６０４２３１号（Ｓｍｉｔｈ等）に記載されており、その開示はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【００６７】
この化合物の適当な投与量は、疾患の症状の発生を予防しまたは患者が罹っている疾患のいくつかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」、「治療 量」または「有効投与量」とは、所望の薬理学的または治療的効果を引き出すのに十分な量、従って、疾患の有効な予防または治療をもたらす量である。このよ うに、ＣＮＳ疾患を治療する時は、この化合物の有効量は、被検者の脳における関連の受容体部位に結合するために、被検者の血液脳関門を通過しかつ関連のニコチン受容体サブタイプを活性化するのに十分な量（例えば、神経伝達物質の分泌を促し、疾患の有効な予防または治療をもたらす）である。疾患の予防は、疾 患の症状の発現を遅らせることによって明らかになる。疾患の治療は、疾患に伴う症状における減少または疾患の症状の再発の改善によって明らかになる。
【００６８】
有効投与量は、患者の状態、疾患の症状の重篤度および医薬品組成物が投与される方法等の要因によって変化し得る。ヒト患者に対しては、一般的な化合物の有効投与量は、神経伝達物質（例えば、ドーパミン）の放出を有効ならしめて関連の受容体を活性化するのに十分な量であって、その量が、相当な程度にまで骨格筋および神経節についての効果を誘発するのに不十分である量で化合物を投与することを一般的に要求する。化合物の有効投与量は、勿論、患者によって異なるが、一般的には、ＣＮＳ効果またはその他の所望の治療効果が現れ始める量であって、筋肉効果が観察される量より下の量を含む。
【００６９】
投与量は、所望の効果、治療期間および使用される投与経路に依存し、一般に、成人に対して、経口で、１日当たり、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの活性物質である。
【００７０】
一般的に言えば、医者は、年齢、体重およびその患者にとって特別の全てのその他の要因を考慮して適切な投与量を決定する。
【００７１】
これら化合物は、好ましくは、患者の血液脳関門を通過する能力を有する。したがって、そのような化合物は患者の中枢神経系に入る能力を有する。本発明を実施するに当って有用な、一般的な化合物のｌｏｇ Ｐ値は、一般に約０を超え、多くは約０．５を超え、殆ど約１を超える。そのような一般的な化合物のｌｏｇ Ｐ値は、一般的に約３．５未満であり、殆んど約３未満であり、時には約２．５未満である。Ｌｏｇ Ｐ値は、生体膜等の拡散隔膜を通過するための化合物の能力の尺度を与えるものである。Ｈａｎｓｃｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：１（１９６８）を参 照。
【００７２】
これら化合物は、殆どの環境において、患者の脳のｎＡＣｈＲ（例えば、ドーパミン放出を調節する受容体等）に結合して活性化する能力を有する。したがって、このような化合物は、ニコチン薬理を発現する能力、特に、ニコチンアゴニストまたは部分的アゴニストとして作用する能力を有する。本発明を実施するに当って有用な一般的な化合物の受容体結合定数は、約０．１ｎＭを超え、多くは約１ｎＭを超え、殆ど約１０ｎＭを超える。そのような一般的な化合物の受容体 結合定数は、一般に、約１μＭ未満、多くは約１００ｎＭ未満で、殆どは約５０ｎＭ未満である。受容体結合定数は、患者のある種の脳細胞の関連受容体部位の半分に結合するための化合物の能力の尺度を与える。Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）を参照。
【００７３】
本発明の方法による有用な化合物は、神経終末調製物（例えば、視床または線条体シナプトソーム）を介してイオン流束を、および／または神経終末調製物から 神経伝達物質の分泌を有効に引き出すことによってニコチン機能を証明する能力を有する。したがって、このような化合物は、関連の神経細胞を活性化させて、アセチルコリン、ドーパミンまたはその他の神経伝達物質を放出または分泌させる能力を有する。一般に、本発明を実施するに当って有用な一般的化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大に与えられるものの少なくとも約３０％、多くは少なくとも約５０％、および殆どは少なくとも約７５％の量において活性を関連受容体に対して有効に与える。一般に、本発明を実施するに当って有用な一般的化合物は、関連受容体の活性を引き出すことにおいて、（Ｓ）−（−）−ニコチンよりも一層効果がある。一般に、本発明を実施するに当って有用な一般的化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大に与えられるものの少なくとも約５０％、多くは少なくとも約７５％、および殆どは少なくとも約１００％の量においてドーパミンの分泌を有効に促す。本発明のある種の化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大に与えられるものを超えることのできる量においてドーパミンの分泌を促すことができる。一般に、本発明を実施するに当って有用な一般的化合物は、ドーパミン分泌等の神経伝達物質の分泌を引き出すことにおいて、（Ｓ）−（−）−ニコチンよりも効果が少ない。
【００７４】
本発明の化合物は、本発明方法に従って有効量で使用される時は、相当な程度にまでヒトの筋肉のｎＡＣｈＲの活性を引き出す能力を欠く。この点において、本 発明の化合物は、筋肉タイプのニコチンアセチルコリン受容体を発現する細胞調製におけるｎＡＣｈＲを介して同位体ルビジウムイオン流束を引き起す能力に乏しいことを証明する。したがって、そのような化合物は、極端に高い（即ち、約１００μＭを超える）受容体活性定数、即ちＥＣ５０値（即ち、患者の骨格筋の関連受容体部位の半分を活性化するのに必要とされる化合物の濃度の尺度を与える値）を示す。一般に、本発明を実施するに当って有用な一般的な好ましい化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大に与えられるものの１０％未満、多くの場合５％未満で同位体ルビジウムイオン流束を活性化する。
【００７５】
本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用されるときは、相当な程度にまでヒトの神経節のｎＡＣｈＲの活性を引き出す能力を欠いている。心臓血管の副作用を引き起すｎＡＣｈＲに対する本発明の化合物のこの選択性は、副腎クロム親和性組織のニコチン機能を活性化するためのこれらの化合物の能力の欠乏によって証明される。したがって、そのような化合物は、副腎から誘導される細胞調製におけるｎＡＣｈＲを介して同位体ルビジウムイオン流束を引き起す能力に乏しい。一般に、本発明を実施するに当って有用な一般的な好ましい化合物は、Ｓ（−）ニコチンにより最大に与えられるものの１０％未満、大抵は５％未満で同位体ルビジウムイオン流束を最大に活性化する。
【００７６】
これら化合物は、ＣＮＳ疾患の進行のある程度の予防、ＣＮＳ疾患の症状の改善およびＣＮＳ疾患の再発をある程度改善するのには有効である。しかしながら、それらの化合物のそのような有効量は、心臓血管系についての効果または骨格筋に対する効果に反映すると考えられる調製についての減少した効果によって証明される通り、全く明らかな望ましくないニコチン効果を引き出すのには不十分である。したがって、本発明の化合物の投与は、ある種のＣＮＳ疾患の治療が用意される治療の窓を用意し、望ましくない末梢ニコチン効果／副作用が避けられる。即ち、本発明の化合物の有効投与量は、ＣＮＳについては所望の効果を与えるのに十分であるが、望ましくない副作用を与えるのには不十分（例えば、高い十分な水準ではない）である。好ましくは、ＣＮＳ疾患の治療をもたらす本発明の化合物の有効な投与は、相当な程度にまで副作用を引き起すのに十分な量の１／３未満、殆どは１／５未満、時に１／１０未満の投与で行われる。
【００７７】
合成実施例
以下の合成実施例は、本発明を例示するために与えられるものであって、本発明を限定するものとして解釈されるべきものではない。これらの実施例においては、全ての部および％は、特に言及しない限り重量である。反応収率はモル％で報告される。
【実施例１】
【００７８】
ラセミ体３−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジンヘミガラクタレート：
トリフルオロ酢酸（０．９１ｃｍ３、１１．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、０℃まで冷却した、４．５ｃｍ３の ジクロロメタン中の０．４４ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のラセミ体３−｛（Ｅ）−２−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ビニ ル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に滴状添加した。反応混合物をこの温度で０．５時間、次いで、２２℃の範囲の温度で２０時間攪拌し、濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥した。油状残渣を５ｃｍ３の水に入れ、得られた溶液を、２８％のアンモニア水溶液を添加して塩基性（ｐＨ＝８）とし、次いで、２５ｃｍ３のジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を２５ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥し、０．２２５ｇのオレンジ色の油を得、これを、シリカゲルのクロ マトグラフィー［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（９／１次に８／２（容量））］で精製した。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮し、 ０．１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のオレンジ色の油を得た。ガラクタル酸（０．０３８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、０．５ｃｍ３の水を添加した、２ｃｍ３のメタノール中のこの油の溶液に添加した。混合物を還流させ、２２℃の範囲の温度に冷却し、不溶解物質をろ過で除去した。濾液を濃縮し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥し、油状残渣を２ｃｍ３のエタノールに入れた。沈殿した固体をろ過し、２ｃｍ３のイソプロピルアセテートと２ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで、真空下（２．７ｋＰａ）で４０℃で乾燥し、ベージュ色の固体形態において、０．０８８ｇのラセミ体 ３−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジンヘミガラクタレートを得た。質量スペクトル （ＥＩ）：ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋）、ｍ／ｚ ２３２。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ ｄ４を数滴含む（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．６１（ｍ：２Ｈ）；１．８２（ｍ：１Ｈ）；１．９８（ｍ：２Ｈ）；２．１７（ｍ：１Ｈ）；２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および ８．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．０７（ｍ：１Ｈ）；３．１０〜３．４０（ｍ：２Ｈ）；３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および ７．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２〜９．５および３Ｈｚ：２Ｈ）；３．７９（ｓ：１Ｈ）；３．８７（ｄｌ，Ｊ＝１２および ４．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．２４（ｓ：１Ｈ）；４．６９（ｍ：１Ｈ）；６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６および ７Ｈｚ：１Ｈ）；６．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．４９（ｍ：１Ｈ）；８．２０（ｍ：２Ｈ）。
【００７９】
ラセミ体３−｛（Ｅ）−２−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ビニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、以下のようにして調製することができる：
酢酸パラジウム（０．１１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、０．６７８ｇ（１６ｍｍｏｌ）の塩化リチウムおよび７．２５ｃｍ３（４２ｍｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンを、連続して、アルゴン下で、１５ｃｍ３の ジメチルホルムアミド中の１．３３ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジンおよび １．２ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）のラセミ体３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に添加した。攪拌しながら１１０℃で３時間加熱 後、反応混合物を２時間、２２℃の範囲の温度で攪拌し、次いで、濃縮し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥した。油状残渣を５０ｃｍ３の酢酸エチルに入れ、得られた溶液を２５ｃｍ３の水で２回、２５ｃｍ３の飽和重炭酸塩溶液、２５ｃｍ３の水で２回および２５ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥し、１．４ｇの褐色の油を得 た。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー［溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２（容量））］で精製した。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮し、０．４４ｇの黄色の油を得、これを更に精製することなしに残りの合成で使用した。
【００８０】
３−ブロモ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジンは以下のようにして調製することができる：
ジエチルアゾジカルボキシレート（７．１ｃｍ３、４５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、１５０ｃｍ３のトルエン中の５．２２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の５−ブロモピリジン−３−オール、４．６９ｇ（４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン−４−オール（４５ｍｍｏｌ）および１１．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液に滴状添加した。攪拌しながら還流下で２０時間加熱後、反応混合物を ２２℃の範囲の温度にし、次いで、７５ｃｍ３の水で２回、７５ｃｍ３の飽和重炭酸塩溶液で２回、７５ｃｍ３の水で２回および７５ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、次いで、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥し、オレンジ色の油を得た。この残渣を、１００ｃｍ３のジイソプロピルエーテルと混合し、形成された固体をろ過し、２５ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。濾液を濃縮し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥し、１０ｇのオレンジ色の油を得た。この残渣を、シリカゲルのクロマ トグラフィー［溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２（容量））］で精製した。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮し、黄色の油の形態で、７．３ｇ の３−ブロモ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．５９（ｍ：２Ｈ）；１．９９（ｍ：２Ｈ）；３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５〜９．５および３Ｈｚ：２Ｈ）；３．８７（ｄｔ，Ｊ＝１２．５お よび４．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．７５（ｍ：１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および ２Ｈｚ：１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）；８．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）。
【００８１】
ラセミ体３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、以下のようにして調製することができる：
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ溶液の４４ｃｍ３）を、アルゴン下で、０℃まで冷却された、３００ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の２５．５ｇ（７１ｍｍｏｌ）のトリフェニルメチルホスホニウムの懸濁液に滴状添加した。反応混合物を、０℃で０．５時間攪拌し、次いで、１００ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の７．１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）のラセミ体３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液と混合した。２２℃の範囲の温度で２．５時間反応後、混合物を６００ｃｍ３の飽和塩化アンモニウム水溶液に注入した。酢酸エチルの添加後、有機相をデカントして取り除き、水で、および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥した。得られた油を、シリカゲルのクロマトグラフィー［溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５次に９／１（容量））］で精製した。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮し、無色の油の形態で６．３ｇのラセミ体３−ビニルピロリジン −１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ＝１４２。
【実施例２】
【００８２】
ラセミ体５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタレート：
トリフルオロ酢酸（１．２ｃｍ３、１５．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、０℃まで冷却された、６ｃｍ３のジクロロメタン中の０．４３ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のラセミ体３−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエス テルの溶液に滴状添加した。反応混合物をこの温度で０．５時間、次いで、２２℃の範囲の温度で２０時間攪拌し、濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥した。油状残渣を５ｃｍ３の水に入れ、得られた溶液を、２８％のアンモニア水溶液を添加して塩基性（ｐＨ＝８）とし、次いで、２５ｃｍ３のジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を２５ｃｍ３の 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥し、０．１２６ｇのオレンジ色の油を得、これを、シリカゲルのクロ マトグラフィー［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（９／１次に８／２（容量））］で精製した。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮し、 ０．１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のオレンジ色の油を得た。ガラクタル酸（０．０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、０．５ｃｍ３の水が添加されている、２ｃｍ３のメタノール中のこの油の溶液に添加した。混合物を還流させ、２２℃の範囲の温度に冷却し、不溶解物質をろ過で除去した。濾液を濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥し、油状残渣を２ｃｍ３のエタノールに入れた。沈殿した固体をろ過し、２ｃｍ３のイソプロピルアセテートと２ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで、真空下（２．７ｋＰａ）で４０℃で乾燥し、黄土色の固体形態において、０．１ｇのラセミ体５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタレートを得た。質量スペクトル（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ １７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ ｄ４を数滴含む（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．８２（ｍ：１Ｈ）；２．１８（ｍ：１Ｈ）；２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１および ８．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．１０（ｍ：１Ｈ）；３．２０（ｍ：１Ｈ）；３．３３（ｍ：１Ｈ）；３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１および ７．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．７９（ｓ：１Ｈ）；４．２４（ｓ：１Ｈ）；６．５５（ＡＢ類似：２Ｈ）；８．８７（ｓ：２Ｈ）；９．０４（ｓ：１Ｈ）。
【００８３】
ラセミ体３−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、以下のようにして調製することができる：
酢酸パラジウム（０．１１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、０．６７８ｇ（１６ｍｍｏｌ）の塩化リチウムおよび７．２５ｃｍ３（４２ｍｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンを、連続して、アルゴン下で、１５ｃｍ３の ジメチルホルムアミド中の０．８２２ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）の５−ブロモピリミジンおよび１．２ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）のラセミ体３−ビニルピロリジン −１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に添加した。攪拌しながら１１０℃で３時間加熱後、反応混合物を、２２℃の範囲の温度で２時間攪拌し、次いで、 濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥した。油状残渣を５０ｃｍ３の酢酸エチルに入れ、得られた溶液を、２５ｃｍ３の水で２回、２５ｃｍ３の飽和重炭酸塩溶液、２５ｃｍ３の水で２回および２５ｃｍ３の 飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥し、１．１ｇの褐色の油を得 た。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー［溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２（容量））］で精製した。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮し、油の形態において、０．４３ｇのラセミ体３−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．４２（ｓ：９Ｈ）；１．７８（ｍ：１Ｈ）；２．０５（ｍ：１Ｈ）；２．９０〜３．１５（ｍ：２Ｈ）；３．１５〜３．６０（ｍ：３Ｈ）；６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５ および７Ｈｚ：１Ｈ）；８．８９（ｓ：２Ｈ）；９．０４（ｓ：１Ｈ）。
【実施例３】
【００８４】
（＋）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタレート：
トリメチルシリルヨージド（０．２ｃｍ３、１．４ｍｍｏｌ）を、２２℃の範囲の温度で、アルゴン下で、１０ｃｍ３のジクロロメタン中の０．２６ｇ（０．９４４ｍｍｏｌ）の（＋）−３−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に添加した。この温度で２時間攪拌後、反応混合物を１５ｃｍ３の ５％アンモニア水溶液と混合し、２２℃の範囲の温度で１時間攪拌し、沈降させるために静置した。水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にされた有機相を水で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して減圧（２．７ｋＰａ）下で乾燥し、 ０．０６ｇのオレンジ色の油を得た。ガラクタル酸（０．０３５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、０．６ｃｍ３の水が添加されている、６ｃｍ３のメタノール中のこの油の溶液に添加した。混合物を還流させ、２２℃の範囲の温度に冷却し、濃縮して減圧（２．７ｋＰａ）下で乾燥した。油状残渣を、５ｃｍ３の ジイソプロピルエーテルの存在下で摩砕し、形成された固体をろ過し、次いで、真空下（２．７ｋＰａ）で４５℃で乾燥し、黄色固体形態において、 ０．０７２ｇの（＋）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタレートを得た。質量スペクトル （ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ ｄ４を数滴含む（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．８１（ｍ：１Ｈ）；２．１９（ｍ：１Ｈ）；２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１および ９Ｈｚ：１Ｈ）；３．１０（ｍ：１Ｈ）；３．２１（ｍ：１Ｈ）；３．３３（ｍ：１Ｈ）；３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１および ８Ｈｚ：１Ｈ）；３．７９（ｓ：２Ｈ）；４．２５（ｓ：２Ｈ）；６．５６（ＡＢ類似：２Ｈ）；８．８８（ｓ：２Ｈ）；９．０５（ｓ：１Ｈ）。
【００８５】
（＋）−３−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、以下のようにして調製することができる：
３−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物（０．５ｇ）を、１．２ｋｇのキラル固定 相、キラルパックＡＳ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（登録商標））２０μｍを含む直径８ｃｍのカラムの２つの部分に注入した［流量：１３０ｍｌ／分、溶出液：ヘプタン／メタノール／エタノール （９８／１／１（容量））］。画分を減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮し、０．２４ｇの（＋）−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１− カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび０．２７ｇの（−）−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得 た。（＋）−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、直径４．６ｍｍおよび長さ２５０ｍｍのキラル パックＡＳ（登録商標）２０μｍカラムにおいて、１４．２分の滞留時間で、第一の位置において溶出された［流量：１ｍｌ／分、溶出液：ヘプタン／メタノー ル／エタノール（９８／１／１（容量））］。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．４３（ｓ：９Ｈ）；１．７９（ｍ：１Ｈ）；２．０６（ｍ：１Ｈ）；２．９５〜３．１５（ｍ：２Ｈ）；３．２０〜３．３５（ｍ：１Ｈ）；３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１〜８．５ および３Ｈｚ：１Ｈ）；３．５３（広幅ｄｄ，Ｊ＝１０および７．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５ および７Ｈｚ：１Ｈ）；８．８９（ｓ：２Ｈ）；９．０４（ｓ：１Ｈ）。（−）−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルは、直径４．６ｍｍおよび長さ２５０ｍｍのキラルパックＡＳ（登録商標）２０μｍカラムにおいて、１７分の滞留時間で、第二の位置にお いて溶出された［流量：１ｍｌ／分、溶出液：ヘプタン／メタノール／エタノール（９８／１／１（容量））］。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．４３（ｓ：９Ｈ）；１．７９（ｍ：１Ｈ）；２．０６（ｍ：１Ｈ）；２．９５〜３．１５（ｍ：２Ｈ）；３．２０〜３．３５（ｍ：１Ｈ）；３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１〜８．５ および３Ｈｚ：１Ｈ）；３．５３（広幅ｄｄ，Ｊ＝１０および７．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５ および７Ｈｚ：１Ｈ）；８．８９（ｓ：２Ｈ）；９．０４（ｓ：１Ｈ）。
【実施例４】
【００８６】
（−）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタレート：
トリメチルシリルヨージド（０．２ｃｍ３、１．４ｍｍｏｌ）を、２２℃の範囲の温度で、アルゴン下で、１０ｃｍ３のジクロロメタン中の０．２９ｇ（１．０５３ｍｍｏｌ）の（−）−３−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に添加した。この温度で２時間攪拌後、反応混合物を、１５ｃｍ３の ５％アンモニア水溶液と混合し、２２℃の範囲の温度で１時間攪拌し、沈降させるために静置した。水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にされた 有機相を水で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥し、 ０．１ｇのオレンジ色の油を得た。ガラクタル酸（０．０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１ｃｍ３の水が添加されている、１０ｃｍ３のメタノール中のこの油の溶液に添加した。混合物を還流させ、２２℃の範囲の温度に冷却し、濃縮して減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥した。油状残渣を５ｃｍ３の ジイソプロピルエーテルの存在下で摩砕し、形成された固体をろ過し、次いで、真空下（２．７ｋＰａ）で４５℃で乾燥し、黄色固体形態において、 ０．０９４ｇの（−）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンガラクタレートを得た。質量スペクトル （ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ ｄ４を数滴含む（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．８２（ｍ：１Ｈ）；２．１９（ｍ：１Ｈ）；２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１および ９Ｈｚ：１Ｈ）；３．１０（ｍ：１Ｈ）；３．２１（ｍ：１Ｈ）；３．３２（ｍ：１Ｈ）；３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１および ７．５Ｈｚ：１Ｈ）；３，７９（ｓ：２Ｈ）；４．２４（ｓ：２Ｈ）；６．５７（ＡＢ類似：２Ｈ）；８．８８（ｓ：２Ｈ）；９．０５（ｓ：１Ｈ）。
【００８７】
（−）−３−（（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、実施例３に記載されているようにして調製することができる。
【実施例５】
【００８８】
Ｌｏｇ Ｐ値の決定：
血液脳関門を通過するための化合物の相対的能力を評価するために使用されているＬｏｇ Ｐ値（Ｈａｎｓｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｉｉ：１（１９６８）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．のＣｅｒｉｕｓ２ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｋａｇｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．５を使用して計算された。
【実施例６】
【００８９】
代表的化合物の様々な性質の評価：
化合物：
以下の評価は、本明細書に記載されている化合物のいくつかの結合親和性およびその他の薬理学的性質を決定するために使用され、一般に、本明細書に記載されているその他の化合物の評価に使用することができる。
【００９０】
中枢神経系ｎ−アセチルコリン受容体（ＣＮＳｎＡＣｈＲ）における放射性リガンド結合
α４β２サブタイプ
体重１５０〜２５０ｇのネズミ（雌、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を１２時間の明／暗サイクルに維持し、水およびＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．によって提供された餌を自由に摂取させた。動物は、７０％のＣＯ２で麻酔し、次いで、断頭した。脳を取り出し、冷えた台の上に置いた。大脳皮質を取り出し、２０容量（重量：容量）の冷えた調製緩衝液（ＮａＣｌ、１３７ｍＭ；ＫＣｌ、１０．７ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、５．８ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４、 ８ｍＭ；ＨＥＰＥＳ（遊離酸）、２０ｍＭ；ヨードアセトアミド、５ｍＭ；ＥＤＴＡ、１．６ｍＭ；ｐＨ７．４）に入れ、１００μＭの最終濃度までメタノール 中に溶解されたＰＭＳＦを添加し、この懸濁液をポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）で均質にした。ホモジェネートを、１８，０００ｘｇで２０分間、４℃で遠心 分離に掛け、得られたペレットを２０容量の冷えた水に再懸濁した。氷の上で６０分培養後、１８，０００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離に掛けて新たなペ レットを集めた。最終ペレットを、１０容量の緩衝液に再懸濁し、−２０℃で保存した。評価の日に、組織を解凍し、１８，０００ｘｇで２０分間遠心分離に掛 け、次いで、冷えたＰＢＳ（ダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）のリン酸塩緩衝生理食塩水、ＮａＣｌ、１３８ｍＭ；ＫＣｌ、２．６７ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、１．４７ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４、８．１ｍＭ；ＣａＣｌ２、０．９ｍＭ；ＭｇＣｌ２、 ０．５ｍＭ；インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）／ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）；ｐＨ７．４）に、約４ｍｇタンパク質／ｍＬの最終濃度まで再懸濁した。タン パク質は、標準としてウシ血清アルブミンを使用して、Ｌｏｗｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３：２６５−２７５（１９５１）の方法で決定した。
【００９１】
［３Ｈ］ニコチンの結合は、Ｒｏｍａｎｏら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１０：６４７−６５０（１９８０）およびＭａｒｋｓら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：４２７−４３６（１９８６）の方法の改良法を使用して測定した。［３Ｈ］ニコチン（比放射能＝８１．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、ＮＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから得た。［３Ｈ］ニコチンの結合は、４℃での３時間培養を使用して測定した。培養は、４８−ウエルの微小滴定プレートにおいて行われ、３００μＬの最終培養容量においてウエル当り約４００μｇのタンパク質を含んでいた。培養緩衝液はＰＢＳであり、［３Ｈ］ ニコチンの最終濃度は５ｎＭであった。結合反応は、４℃で、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｂｒａｎｄｅｌ）の上に、結合したリガンドを含むタンパク質をろ過することによって停止 した。フィルターは、非特異性結合を低減するために０．３３％のポリエチレンイミンを含む脱イオン水に浸した。それぞれのフィルターは、１ｍＬの冷えた緩 衝液で３回洗浄した。非特異性結合は、選択されたウエルにおいて、１０μＭの非放射性Ｌ−ニコチン（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）の包含によって決定した。
【００９２】
テスト化合物による［３Ｈ］ニコチン結合の阻害は、選択されたウエルに、テスト化合物の７つの異なる濃度を含ませることによって決定した。それぞれの濃度で、三回反復した。ＩＣ５０値は、特異［３Ｈ］ニコチン結合の５０％を阻害した化合物の濃度として評価した。ｎＭで報告される阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８（１９７３）の方法を使用して、ＩＣ５０値から計算した。
【００９３】
α７サブタイプ
体重１５０〜２５０ｇのネズミ（雌、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を１２時間の明／暗サイクルに維持し、水およびＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．によって提供された餌を自由に摂取させた。動物は、７０％のＣＯ２で麻酔し、次いで、断頭した。脳を取り出し、冷えた台の上に置いた。海馬を取り出し、１０容量（重量：容量）の冷えた調製緩衝液（ＮａＣｌ、１３７ｍＭ；ＫＣｌ、１０．７ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、５．８ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４、 ８ｍＭ；ＨＥＰＥＳ（遊離酸）、２０ｍＭ；ヨードアセトアミド、５ｍＭ；ＥＤＴＡ、１．６ｍＭ；ｐＨ７．４）に入れ、１００μＭの最終濃度までメタノール 中に溶解されたＰＭＳＦを添加し、この組織懸濁液をポリトロンで均質にした。ホモジェネートは、１８，０００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離に掛け、得られたペレットを、１０容量の冷えた水に再懸濁した。氷の上で６０分培養後、１８，０００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離に掛け、新たなペレットを集めた。 最終ペレットを、１０容量の緩衝液に再懸濁し、−２０℃で保存した。評価の日に、組織は解凍し、１８，０００ｘｇで２０分間遠心分離に掛け、次いで、冷え たＰＢＳ（ダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水、ＮａＣｌ、１３８ｍＭ；ＫＣｌ、２．６７ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、１．４７ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４、８．１ｍＭ；ＣａＣｌ２、０．９ｍＭ；ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ；インビトロゲン／ギブコ；ｐＨ７．４）に、約２ｍｇタンパク質／ｍＬの最終濃度まで再懸濁した。タンパク質は、標準としてウシ血清アルブミンを使用して、Ｌｏｗｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３：２６５−２７５（１９５１）の方法で決定した。
【００９４】
［３Ｈ］ＭＬＡの結合は、Ｄａｖｉｅｓら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８：６７９−６９０（１９９９）の方法の改良法を使用して測定した。［３Ｈ］ＭＬＡ（比放射能＝２５〜３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｔｏｃｒｉｓから得た。［３Ｈ］ＭＬＡの結合は、２１℃での２時間培養を使用して測定した。培養は、４８−ウエルの微小滴定プレートにおいて行われ、３００□約２００μＬの最終培養容量においてウエル当りｇのタンパク質を含んでいた。培養緩衝液はＰＢＳであり、［３Ｈ］ＭＬＡ の最終濃度は、５ｎＭであった。結合反応は、室温で、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｂｒａｎｄｅｌ）の上に、結合したリガンドを含むタンパク質をろ過することによって停止した。フィルターは、非特異性結合を低減するために０．３３％のポリエチレンイミンを含む脱イオン水に浸した。それぞれのフィルターは、１ｍＬのＰＢＳ で、室温で３回洗浄した。非特異性結合は、選択されたウエルにおいて、５０μＭの非放射性ＭＬＡの包含によって決定した。
【００９５】
テスト化合物による［３Ｈ］ＭＬＡ結合の阻害は、選択されたウエルに、テスト化合物の７つの異なる濃度を含ませることによって決定した。それぞれの濃度で、三回反復した。ＩＣ５０値は、特異［３Ｈ］ＭＬＡ結合の５０％を阻害した化合物の濃度として評価した。ｎＭで報告される阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８（１９７３）の方法を使用して、ＩＣ５０値から計算した。
【００９６】
ドーパミンの放出の決定
ドーパミンの放出は、Ｒａｐｉｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５４：９３７−４５（１９９０）によって示される方法によって、ネズミの脳から得られた線 条体シナプトソームを使用して測定した。体重１５０〜２５０ｇのネズミ（雌、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を１２時間の明／暗サイクルに維持し、水およびＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．によって提供された餌を自由に摂取させた。動物は、７０％のＣＯ２で 麻酔し、次いで、断頭した。脳を素早く取り出し、線条体を切除した。２匹のネズミの線条体組織をプールし、ガラス／ガラスホモジナイザーを使用して、 ５ｍＭＨＥＰＥＳを含む、５ｍＬの冷えた０．３２Ｍスクロース（ｐＨ７．４）において均質化した。次いで、組織を１，０００ｘｇで１０分間遠心分離に掛けた。ペレットを捨て、上澄み液を１２，０００ｇで２０分間遠心分離に掛けた。得られたペレットは、モノアミン酸化酵素阻害薬を含む潅流緩衝液（１２８ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２．４ｍＭ ＫＣｌ、３．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ アスコルビン酸、０．０２ｍＭ 塩酸パーギリンおよび１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）に再懸濁し、１５分間、２５，０００ｇで遠心分離に掛けた。最終ペレットは、即時使用のために１．４ｍＬの潅流緩衝液に再懸濁した。
【００９７】
シナプトソーム懸濁液は、代謝活性を回復させるために３７℃で１０分間インキュベートした。［３Ｈ］ドーパミン（［３Ｈ］ＤＡ、 比放射能＝２８．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が、０．１μＭの最終濃度で添加され、懸濁液を更に１０分間、３７℃でインキュベートした。組織＋１００μＬの潅流緩衝液のアリコット ５０μＬが、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｓｕｐｒａｆｕｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ （シリーズ２５００、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）の超融合室に入れた。潅流緩衝液（室温）を、８分間の洗浄のために３ｍｌ／分の速度でこの室にポンプ輸送した。テスト化合物（１０μＭ）またはニコチン（１０μＭ）が、次いで、４０秒間、灌流において供給された。画分（それぞれ１２秒）は、基底放出、アゴニスト誘発ピーク放出を捕捉するためおよびアゴニスト適用後の基底線を再確立するための実験を通して、各室から連続的に集めた。潅水は、シンチレーションガラスビン中に直接集められ、それにシンチレーション液体を添加した。放出された［３Ｈ］ＤＡを、シンチレーション計数で計量した。各室に対して、ピークの集積面積が、その基底線に対して標準化した。
【００９８】
放出は、Ｌ−ニコチンの等濃度で得られた放出の割合として表された。各評価内で、各テスト化合物は、２〜３室を使用して反復され、反復は平均化した。適当な時点で、テスト化合物の投与量−応答曲線を決定した。個々の化合物に対する最大活性（Ｅｍａｘ）は、Ｌ−ニコチンにより誘発された最大活性の割合として決定した。特定イオン流束の半最大活性（ＥＣ５０）をもたらす化合物濃度も規定した。
【００９９】
ヒト筋肉サブタイプにおける選択性対末梢ｎＡＣｈＲの相互作用
筋肉タイプのｎＡＣｈＲの活性は、胎児性横紋筋肉腫由来のヒトクローン株ＴＥ６７１／ＲＤ（Ｓｔｒａｔｔｏｎら，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ １０：８９９−９０５（１９８９）について確立された。これらの細胞は、筋肉タイプのｎＡＣｈＲに類似の薬理的（Ｌｕｋａｓ ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５１：１７５−１８２、１９８９）、電気生理学的（Ｏｓｗａｌｄ ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９６：２０７−２１２；１９８９）および分子生物学的側面（Ｌｕｔｈｅｒ ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９：１０８２−１０９６，１９８９）を有する受容体を発現する。
【０１００】
ＴＥ６７１／ＲＤ細胞は、通常の手順により増殖性成長期に維持した（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：５２−６５（１９９１）およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆ ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５７：９４６−９５３（１９９１））。細胞は、１０％のウマ血清（ギブコ ＢＲＬ）、５％のウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ ＵＴ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４ｍＭのＬ−グルタミン、５０，０００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を伴うダルベッコを改良したイーグル（Ｅａｇｌｅ）培地（ギブコ／ＢＲＬ）において培養した。細胞が８０％コンフルエントのときに、それらは６ウエルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に植えつけた。実験は、細胞が１００％コンフルエントを達成したときに行われた。
【０１０１】
ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の機能は、Ｌｕｋａｓら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７５：２１２−２１８（１９８８）により記載された方法により、８６Ｒｂ＋放出放射線束を使用して評価された。実験の日に、成長培地をウエルからゆっくりと除去し、８６ＲｂＣｌ（１０６Ｃｉ／ｍｌ）を含む成長培地を各ウエルに添加した。細胞は、３７℃で少なくとも３時間インキュベートした。負荷期間の後、過剰の８６Ｒｂを取り出し、細胞は、細胞を駄目にしないように注意しながら、ラベル無しのダルベッコリン酸塩緩衝生理食塩水（ＮａＣｌ、１３８ｍＭ；ＫＣｌ、２．６７ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、１．４７ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４、８．１ｍＭ；ＣａＣｌ２、０．９ｍＭ；ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ；インビトロゲン／ギブコ；ｐＨ７．４）で２回洗浄した。次に、細胞を、１００μＭのテスト化合物、または１００μＭのＬ−ニコチン（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、または緩衝液単独に４分間曝露した。曝露期間の後、放出された８６Ｒｂを含む上澄み液を取り出し、シンチレーションガラスビンに移した。シンチレーション液体を添加し、放出放射能を液体シンチレーション計数で測定した。
【０１０２】
各評価内で、各点を２度反復し、平均化した。８６Ｒｂ放出の量が、陽性対照（１００μＭ Ｌ−ニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較し、Ｌ−ニコチンによる放出に対する放出割合を測定した。
【０１０３】
適当な時点で、テスト化合物の投与量−応答曲線を測定した。個々の化合物の最大活性（Ｅｍａｘ）は、Ｌ−ニコチンにより誘発された最大活性の割合として決定した。特定イオン流束の半最大活性（ＥＣ５０）をもたらす化合物濃度も規定した。
【０１０４】
ネズミの神経節サブタイプにおける相互作用
ネズミの神経節ｎＡＣｈＲの活性化は、ネズミの副腎髄質の腫瘍由来の神経堤由来の連続クローン細胞株である褐色細胞種クローン株ＰＣ１２について確立された。これらの細胞は、神経節類似の神経ｎＡＣｈＲを発現する（Ｗｈｉｔｉｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ ３２７：５１５−５１８（１９８７）；Ｌｕｋａｓら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５１：１７５−１８２（１９８９）；Ｗｈｉｔｉｎｇ ら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１０：６１−７０（１９９０）を参照）。
【０１０５】
ネズミのＰＣ１２細胞は、通常の手順により増殖性成長期に維持した（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：５２−６５（１９９１）およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆ ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５７：９４６−９５３（１９９１））。細胞は、１０％のウマ血清（ギブコ ＢＲＬ）、５％のウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ ＵＴ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＬのＬ−グルタミン、５０，０００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を伴うダルベッコを改良したイーグル培地（ギブコ／ＢＲＬ）において培養した。細胞が８０％コンフルエントの時に、これらを６ウエ ルのナンク（Ｎｕｎｃ）プレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ）に植えつけ、０．０３％のポリ−Ｌ−リシン（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、１００ｍＭのホウ酸に溶解された）で被覆された。実験は、細胞が８０％コンフルエントを達成したときに行われた。
【０１０６】
ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の機能は、Ｌｕｋａｓら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７５：２１２−２１８（１９８８）により記載された方法により、８６Ｒｂ＋放出放射線束を使用して評価された。実験の日に、成長培地をウエルからゆっくりと除去し、８６ＲｂＣｌ（１０６Ｃｉ／ｍｌ）を含む成長培地を各ウエルに添加した。細胞は、３７℃で少なくとも３時間でインキュベートした。負荷期間の後、過剰の８６Ｒｂを取り出し、細胞は、細胞を駄目にしないように注意しながら、ラベル無しのダルベッコリン酸塩緩衝生理食塩水（ＮａＣｌ、１３８ｍＭ；ＫＣｌ、２．６７ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、１．４７ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４、８．１ｍＭ；ＣａＣｌ２、０．９ｍＭ；ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ；インビトロゲン／ギブコ；ｐＨ７．４）で２回洗浄された。次に、細胞は、１００μＭのテスト化合物、または１００μＭのニコチン、または緩衝液単独に４分間曝露した。曝露期間の後、放出された８６Ｒｂ＋を含む上澄み液を取り出し、シンチレーションガラスビンに移した。シンチレーション液体が添加され、放出放射能が液体シンチレーション計数で測定した。
【０１０７】
各評価内で、各点を２度反復し、平均化した。８６Ｒｂ放出の量が、陽性対照（１００μＭニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較され、Ｌ−ニコチンによる放出に対する放出割合が決定された。
【０１０８】
適当な時点で、テスト化合物の投与量−応答曲線が決定した。個々の化合物の最大活性（Ｅｍａｘ）は、Ｌ−ニコチンにより誘発された最大活性の割合として決定した。特定イオン流束の半最大活性（ＥＣ５０）をもたらす化合物濃度も規定した。
【０１０９】
ヒト神経節サブタイプにおける相互作用
細胞株、ＳＨ−ＳＹ５Ｙは、ヒト末梢神経芽細胞腫を元として得られた親細胞株、ＳＫ−Ｎ−ＳＨの逐次サブクローニングによって誘導された連続細胞株である。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、神経節類似のｎＡＣｈＲを発現する（Ｌｕｋａｓら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：１−１２、１９９３）。
【０１１０】
ヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、通常の手順により増殖性成長期において維持した（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：５２−６５（１９９１）およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５７：９４６−９５３（１９９１））。細胞は、１０％のウマ血清（ギブコ ＢＲＬ）、５％のウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ ＵＴ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４ｍＭのＬ−グルタミン、５０，０００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を伴うダルベッコを改良したイーグル培地（ギブコ／ＢＲＬ）において培養した。細胞が８０％コンフルエントの時に、これらは６ウエ ルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に植えつけた。実験は、細胞が１００％コンフルエントを達成したときに行われた。
【０１１１】
ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の機能は、Ｌｕｋａｓら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７５：２１２−２１８（１９８８）により記載された方法により、８６Ｒｂ＋放出放射線束を使用して評価された。実験の日に、成長培地をウエルからゆっくりと除去し、８６ＲｂＣｌ（１０６（チェック）Ｃｉ／ｍｌ）を含む成長培地を各ウエルに添加した。細胞は、３７℃で少なくとも３時間でインキュベートした。負荷期間の後、過剰の８６Ｒｂを取り出し、細胞は、細胞を駄目にしないように注意しながら、ラベル無しのダルベッコリン酸塩緩衝生理食塩水（ＮａＣｌ、１３８ｍＭ；ＫＣｌ、２．６７ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、１．４７ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４、８．１ｍＭ；ＣａＣｌ２、０．９ｍＭ；ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ；インビトロゲン／ギブコ；ｐＨ７．４）で２回洗浄された。次に、細胞は、１００μＭのテスト化合物、または１００μＭのニコチン、または緩衝液単独に４分間曝露した。曝露期間の後、放出された８６Ｒｂを含む上澄み液を取り出し、シンチレーションガラスビンに移した。シンチレーション液体が添加され、放出放射能が液体シンチレーション計数で測定した。
【０１１２】
各評価内で、各点が２度反復され、平均化された。８６Ｒｂ放出の量が、陽性対照（１００μＭニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較され、Ｌ−ニコチンによる放出に対する放出割合が決定された。
【０１１３】
適当な時点で、テスト化合物の投与量−応答曲線が決定した。個々の化合物の最大活性（Ｅｍａｘ）は、Ｌ−ニコチンにより誘発された最大活性の割合として決定した。特定イオン流束の半最大活性（ＥＣ５０）をもたらす化合物濃度も規定した。
【０１１４】
代表的な化合物が、本明細書に記載された評価方法を使用して評価された。結果は、本発明の化合物が、α４β２ｎＡＣｈＲにおいて選択的に結合し、したがって、ドーパミン放出を引き出すことを示した。一般に、α４β２における結合に対するＫｉ値は、１〜１００ｎＭの範囲であり、ドーパミン放出に対するＥＭＡＸ値は、ニコチンにより産生されるそれの１００％に近い。反対に、本発明の化合物は、末梢神経および筋肉組織の特徴であるｎＡＣｈＲのこれらのサブタイプにおいて十分に結合しない。したがって、本発明の化合物は、末梢神経系との相互作用に伴う副作用を引き起すことなしに、中枢神経系疾患の治療において治療の可能性を保有する。
【０１１５】
本発明の主題を記載したが、本発明の多くの変更、置換および変形がその観点において可能であることは明らかである。本発明は、特に記載されたもの以外でも行うことができることが理解されるべきである。そのような変更、置換および変形は、本出願の範囲内にあるものである。