(57)【要約】【課題】比較的大量の油を含む水乳剤を使用して高安定性をもつシームレスカプセルの製造方法を提供する。【解決手段】（ａ）油、水、乳化剤、及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１を含む乳剤（エマルジョン）を調製し、ここで該乳剤がマルメロ粘質物を含まないという条件付きで該油は該乳剤の少なくとも５０重量％の量で存在する；そして（ｂ）該乳剤を少なくとも1のイオン性ポリサッカライドを含む水溶性ゲル化浴に添加しそれによって該乳剤をポリサッカライドゲル膜中に封入し、そして所望により（ｃ）得られたカプセルを水を除去して乾燥する諸工程からなる外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するシームレスカプセルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）油、水、乳化剤、及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１を含む乳剤（エマルジョン）を調製し、ここで該油は該乳剤の少なくとも５０重量％の量で存在する；そして（ｂ）該乳剤を少なくとも１のイオン性ポリサッカライドを含む水溶性ゲル化浴に添加しそれによって該乳剤をポリサッカライドゲル膜中に封入し、そして所望により（ｃ）得られたカプセルを水を除去して乾燥する諸工程からなる外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するシームレスカプセルの製造方法。
【請求項２】
（ａ）油、水、乳化剤、及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１を含む乳剤を調製し、ここで該油は該乳剤の少なくとも５０重量％の量で存在する；そして（ｂ）該乳剤を少なくとも1のイオン性ポリサッカライドを含む水溶性ゲル化浴に添加しそれによって該乳剤をポリサッカライドゲル膜中に封入し、そして所望により（ｃ）得られたカプセルを水を除去して乾燥する諸工程からなる方法によって製造される外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するシームレスカプセル。
【請求項３】
油、水、乳化剤を含む乳剤を封入しており、ここで該油は該乳剤の少なくとも５０重量％の量で存在する外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するシームレスカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はその外表面にポリサッカライドゲル膜を有する油を含むシームレスカプセル、及びそのようなカプセルの製造方法に関する。本発明のカプセルは薬剤、栄養剤、獣医薬剤、食品、農薬に、そしてペイントボールのような特殊用途にも好適である。
【背景技術】
【０００２】
ゼラチンがゼラチンを含む食事、圧縮肉、練り粉菓子、等々のような広範囲の食品に使用されてきたことはよく知られている。またゼラチンは薬剤をカプセル形状にするためにこの１００年間以上に亘って使用されてきたこともよく知られている。ゼラチンはこの広範な用途範囲を支える多くの有用な物理的及び化学的性質を有している。
【０００３】
ゼラチンの主要な原料源としては牛及び豚から得られる。ゼラチンの原料源は用途の潜在的な領域又は特定の消費者にとって問題となる。世界中の人々の多くは宗教上の信仰のために又は食事療法又は好き嫌いのためにこれらの動物から得られる製品を摂取できない。さらに、最近畜牛から人間への接触種汚染の少なくとも１の証拠（牛のスポンジ状脳症、ＢＳＥ、又は“狂牛病”英国で議論されている）が見つかっているので、動物からの制御されない副製品の使用は市場の許容レベルを失いつつある。従って、ゼラチン組成を、動物から取り出すのではなく、代替することが望ましいことが明らかとなってきた。
【０００４】
例えば、特許文献１（‘２６６特許）はその少なくとも一部がマルメロ粘質物である水溶性高分子物質（グアガムのような）、油質物質（動物油又は植物油のような）、水溶性多価金属塩（塩化カルシウムのような）の水溶液組成物の液滴を、アルギン酸の水溶性塩の水溶液と接触させ、それによって液滴の外表面にアルギン酸塩の水不溶性フィルムを形成することからなるアルギン酸塩を使用するカプセルを形成する一方法を提案している。特許文献１に報告されているように、封入される油質物質の量は液滴の１０重量％−９５重量％の範囲であることができる。そのような比較的大量の油質物質（好ましくは液滴の３０−８５重量％）を封入するためには、特許文献１の液滴組成は非常に複雑であり、高分子量物質、油質物質、多価金属及びその他の塩がかなり大量に存在する必要があり、そして本質的にマルメロ粘質物である必要がある。マルメロ粘質物を使用した油の捕捉が調合に導くが分離は３０分後に始まるのみである（第６欄、２７−３０行参照）。
【０００５】
特許文献２は２重ノズル技術によって得られた腸内の柔らかいカプセルについて記載している。これらの技術は球状カプセルの供給に限定されている。これらの技術によって製造されるカプセルの別の問題点はカプセルが製造過程における異なった相の密度差異により不均一の厚みの壁をもつことである。
【０００６】
特許文献３及び特許文献４は複数ノズル技術を使用して得られた界面活性剤及び洗浄剤調製を含むシームレス（継ぎ目の無い）被覆フィルムカプセルに関する。
このように、比較的大量の活性化物質を含む安定で丈夫なシームレスカプセルを製造するために改良された、簡単な方法が必要であることが見出されてきた。
【０００７】
特許文献５のような他の文献はアルギネート（アルギン酸エステル）ゲル膜を含むカプセルの製造方法を開示しているが、カプセルの乾燥を難しくする大量の水を使用している。
本発明者等はカプセルが多すぎる水を含む従来技術に付随する問題点を克服した。
【０００８】
比較的大量の油のような活性物質、又は添加された他の成分を含む乳剤は、活性物質、水、及び複数の他の成分との複雑な組み合わせを代替として提供することが本発明において見出されてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＵＳＰ５，９４２，２６６
【特許文献２】特願昭５９−１６６９１６
【特許文献３】特公昭６０−５５０６０
【特許文献４】特公昭６０−７９１６５
【特許文献５】ＵＳＰ４，７０２，９２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は１）比較的大量の油を含む水乳剤を使用して高安定性をもつシームレスカプセルの製造方法、２）添加された他の固体、又は液体又は気体成分と一緒に上述の油の水乳濁液をポリサッカライドゲル膜中に封入した高安定性のシームレスカプセルの簡単な製造方法、そして３）所望により、引き続く使用の為に乳剤のポリサッカライドカプセルを乾燥しそして被覆する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は（ａ）油、水、乳化剤、及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１を含む乳剤（エマルジョン）を調製し、ここで該油は該乳剤の少なくとも５０重量％の量で存在する；そして（ｂ）該乳剤を少なくとも1のイオン性ポリサッカライドを含む水溶性ゲル化浴に添加しそれによって該乳剤をポリサッカライドゲル膜中に封入し、そして所望により（ｃ）得られたカプセルを水を除去して乾燥する諸工程からなる外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するシームレスカプセルの製造方法である。
【００１２】
本発明は又この方法によって得られるシームレスカプセルである。
【００１３】
本発明の好ましい態様においては、さらに工程ｂ）の前に少なくとも１の油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１に乳剤の生成の前又は後に固体、又は液体又は気体成分をさらに添加しそして混合して分散させる工程をもつ。
【００１４】
本発明は又それによって得られるシームレスカプセルを含む。本発明のカプセルは種々の形状に作ることができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のカプセル形状は製造前に決定することができ、そして本発明の方法に従って製造された球形、卵型、長楕円形又は円筒状のカプセルは均一な壁面厚みを有している。本発明のカプセルは長期間に亘って素晴らしい形状安定性と貯蔵安定性を有している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
驚くべきことに、比較的大量の油を含む比較的単純な水乳剤はポリサッカライドゲルカプセル中に封入できることを見出した。その外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するシームレスカプセルの製造方法は（ａ）油、水、乳化剤、及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１を含む乳剤（エマルジョン）を調製し、ここで該乳剤がマルメロ粘質物を含まないという条件付きで該油は該乳剤の少なくとも５０重量％の量で存在する；そして（ｂ）該乳剤を少なくとも1のイオン性ポリサッカライドを含む水溶性ゲル化浴に添加しそれによって該乳剤をポリサッカライドゲル膜中に封入し、そして所望により（ｃ）得られたカプセルを水を除去して乾燥する諸工程からなる。
【００１７】
本発明は乳剤の合計重量に対して少なくとも５０重量％の量で油が存在することが必要である。このことは油含量が油、水、乳化剤、及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸の合計重量基準で計算されることを意味する。本発明の乳剤は以下に議論されるように種々の成分のキャリア又は媒体として使用できる。しかしながら、少なくとも５０％の油含量は乳剤の生成前後で添加される他の如何なる成分の量も考慮に入れていないことを明確にすべきである。
【００１８】
本発明の範囲内で封入できる油と水の乳剤は油が封入された形態で使用される、例えば、薬剤（薬剤とはここでは獣医学的薬剤及び栄養剤を含む）、食品、栄養剤、化粧品、農薬、及び同様の工業製品での使用のための如何なる油、又は油の組み合わせから選ばれてもよい乳剤である。好ましい油としては、限定はしないが、動物、植物、微生物又はそれらの抽出物から得られる油；合成又は他の手段、又はそれらの組み合わせによって得られる化学的化合物である油；脂肪酸、エステル、又はそれらの誘導体である油；薬学的な活性剤、栄養補助剤、芳香油、又は食品であってもよい油である。本発明の範囲内の油はまた油溶性の薬学的活性剤、栄養剤、調味料、芳香剤、補助剤、又は食品のような油溶性の活性物質のための媒体（キャリア）又は溶媒として作用する油も包含する。本発明の範囲内の他の油は天然に生ずる乳化剤を含む油である。そのような油の一つはレシチンを含む大豆油である。レシチンは食品工業で脂肪酸や油製品の乳化剤として有用である。本発明の範囲内の好ましい油は液体状の油、又は、例えば、２０℃−９５℃の範囲の温度で液体となることができる油である。
【００１９】
油と水の乳剤は、油と水が溶け合わずそして１）水が油中に本質的に分散しているか、又は２）油が本質的に水中に分散しており、分散物質は液滴の形態であるような不均一系として定義される。もし単独で放置されると、分散液滴は凝集してより大きな液滴を形成し、全ての分散相が凝集することになる。乳化剤は分散液滴を保持しそして二層の分離を妨げるために使用される。乳化剤が油層と水層の分離を妨げることができるためには、乳化剤は好ましくは特定の化学的性質をもつことが望ましい。乳化剤の好ましい性質のうちでも特に重要なのは１）親水性（水溶性）及び２）親油性（油溶性）基をその分子構造中にもっていることである。乳化剤の有効性は親水性基と親油性基の重量平均分子量のバランスに依存する。バランス、即ち親水性−親油性バランス（以後“ＨＬＢ”で表す）は１以上の範囲の値をもつ。一般的には、低ＨＬＢ値、例えば３−９の乳化剤は油中水型乳剤の調製により好適であり、一方高ＨＬＢ値、例えば９−１８の乳化剤は水中油型乳剤の調製により好適であるが、しかしながら、どちらのタイプの乳剤に対しても有用な乳化剤も
ある。
【００２０】
本発明において好適な乳化剤はＨＬＢ値が１−１９の範囲にある親水性基と親油性基の両方をもつ化学的化合物である。ＨＬＢ値が１−１９の範囲にあるそのような乳化剤の例としては、限定はしないが、グリセリンの脂肪酸エステル、モノグリセライドの乳酸エステル、レシチン、ポリグリセロールポリリシノリエート、脂肪酸のソルビタンエステル、モノグリセライドのコハク酸エステル、カルシウムステアロイルジアセテート、モノグリセライドのクエン酸エステル、モノグリセライドのジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪酸の蔗糖エステル、及びその他の乳化剤を包含する。乳化剤は又、例えば、一般的に知られているすす（油中水型乳剤安定剤）又はシリカ粉末（水中油型乳剤安定剤）のような特定の物質を含んでいてもよい。本発明の好ましい乳化剤はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０の名称で販売されている）、ポリグリセロールポリリシノリエート（ダニスコ社、コペンハーゲン、デンマークから商標名ＰＧＰＲ９０の名称で販売されている）、カルシウムステアロイル−２−ラクチレート（アメリカンイングレジエントカンパニー社、カンサスシティ、ＭＯ、ＵＳＡから商標名ＶＥＲＶ  Ｋの名称で販売されている）、ソルビタンモノオレエート（アルドリッチケミカル社、ミルオーキー、ＷＩ，ＵＳＡから商標名ＳＰＡＮ８０の名称で販売されている）、及びそれらの混合物の群から選ばれる。より好ましい乳化剤はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリグリセロールポリリシノリエート、又はそれらの混合物である。
【００２１】
本発明の油と水の乳剤は少なくとも１の水溶性一価金属塩、多価金属塩、又は酸を含む。例えば、アルギネートゲルのようなポリサッカライドは低ｐＨにおいて酸、即ち解離水素イオンとなり本発明においてはゲル化剤として使用できる。本発明での使用に好適な水溶性一価金属塩、多価金属塩、又は酸としては、無機酸、有機酸又は水中で遊離イオン状態に解離でき、そこでイオンがイオン性ポリサッカライドとゲルを形成できる酸であればなんでもよい。好適な塩としては、限定はしないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、マグネシウム、その他の塩、及びそれらの組み合わせを包含する。好ましい塩は水和した又は無水の塩化カルシウムである。油水乳剤中の塩含量を増加させると、カプセルが形成されるときポリサッカライドゲル膜の厚みを増大させそれによってカプセルをより強くする。油水乳剤中の塩は少なくとも油水乳剤の周りにポリサッカライドゲル膜を形成するのに十分なゲル形成量で存在する。好ましくは、本発明の範囲においては、塩は油水乳剤中に乳剤の２５重量％以下の量、より好ましくは乳剤の２重量％−１５重量％の量で存在する。
【００２２】
本発明の第一の態様においては、乳剤は水中油型乳剤である。乳剤は一価又は多価金属塩（上記で議論したような）、例えば、塩化カルシウム二水和物及び少なくとも１の乳化剤（上記で議論したような）、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを水中に溶解させることによって調製される。得られた溶液はそれから油、例えば、魚油、大豆油、オレイン酸、又は鉱油が高度に粘凋な水中油型乳剤を形成するためにゆっくり添加することができるような時間均質化される。水中油型乳剤中に存在する油の好ましい量は油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、又は酸の７０重量％−９８重量％の量であり、より好ましくは油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、又は酸の８５重量％−９５重量％の量である。
【００２３】
本発明の第二の態様においては、乳剤は油中水型乳剤である。乳剤は一価又は多価金属塩（上記で議論したような）、及び少なくとも１の乳化剤（上記で議論したような）、例えば、ポリグリセロールポリリシノリエートの水溶液を油（上記で議論したような）中に添加し混合物を均質化させ油中水型乳剤が得られるまで添加することによって調製される。油中水型乳剤中に存在する油の好ましい量は油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、又は酸の６５重量％−８５重量％の量であり、より好ましくは油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、又は酸の７０重量％−８０重量％の量である。上述のように、大豆油は天然に生ずる乳化剤レシチンを含む。大豆油の油中水型乳剤は追加の乳化剤を加えなくても乳剤を封入できるほど長時間安定である。
【００２４】
本発明の第三の態様においては、乳剤は油中水中水型乳剤である。油中水中水型乳剤は油、又は油溶性物質のみでなく、水溶性物質、又は水溶性活性成分を封入する手段を提供する。従って、水中に水溶性物質溶液を含む内側の相は油（上記で議論したような）及び乳化剤（上記で議論したような）、例えば、ポリグリセロールポリリシノリエートを含む中間相中に添加し混合物を均質化させ油中水型乳剤を形成するまで添加することができる。そのようにして形成された油中水型乳剤はそれから一価又は多価金属塩（上記で議論したような）及び乳化剤（上記で議論したような）、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートの水溶液を含む外側相中に添加し、混合物を均質化させ油中水中水型乳剤を形成するまで添加することができる。油中水中水型乳剤中に存在する油の好ましい量は油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、又は酸の６０重量％−９０重量％の量であり、より好ましくは油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、又は酸の７０重量％−８０重量％の量である。
【００２５】
本発明における好ましい乳剤は第一の態様で述べたような水中油型乳剤である。乳剤を封入する前に水中油型乳剤から水を取り除くために、例えば、約６０℃の高められた温度での乾燥工程は封入工程から大量の水を除くことができ、それによって、もし乾燥状態のカプセルが望ましければ、比較的乾燥した状態のカプセルを得ることができる。それゆえ分離カプセル乾燥工程の長さは短くすることができる。さらに、もし望むなら、カプセル乾燥工程の長さを短くするために、乳剤中の水の一部を水と混ざり合う溶媒、例えばＣ１−Ｃ２の直鎖又は分岐した炭素長さのアルコール、例えば、エタノールで置き換えることができる。
【００２６】
好ましい態様においては、本発明は、油、水、乳化剤、及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１を含む乳剤（エマルジョン）を調製し、ここで該乳剤がマルメロ粘質物を含まないという条件付きで該油は該乳剤の少なくとも５０重量％の量で存在する；そしてさらに工程ｂ）の前に少なくとも１の油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１に乳剤の生成の前又は後に固体、又は液体又は気体成分をさらに添加しそして混合して分散させ、そして該分散液を少なくとも1のイオン性ポリサッカライドを含む水溶性ゲル化浴に添加しそれによって該分散液をポリサッカライドゲル膜中に封入し、そして所望により得られたカプセルを水を除去して乾燥する諸工程からなる、外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するシームレスカプセルの製造方法である。
【００２７】
乳化の前又は後に、追加の成分を少なくとも１の油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１に添加することもできる。これらのさらに添加する成分としては、１以上の薬学活性剤、獣医学活性剤、栄養補給剤、農薬活性剤、食品、化粧品成分、賦形剤を含んでいてもよい。また細胞群や微生物のような生体物質、生菌剤や酵素を本発明のカプセルに含んでいてもよい。好適な薬学的活性剤としては、限定はしないが、油溶性又は油不溶性の薬剤、及びパラセタモール、ベラパミルＨＣｌ塩のような高度に水溶性の薬剤を包含する。好適な栄養補助剤としては、ハーブ、根、葉、果実、花、草、樹皮、果実の皮、及びミネラル又はカルシウム、マグネシウム、亜鉛、セレニウム及び鉄のようなイオン又は元素状の微量ミネラルを包含する。好適な農薬活性剤としては、除草剤及び殺虫剤を包含する。その他の好適な成分としては、限定はしないが、染料；二酸化チタン及び炭酸カルシウムのような着色剤及び顔料；グリセロール、ソルビトール、マルチオール及びポリエチレングリコールのような可塑剤；キトサンのような安定化ポリマー；セルロースガム、カラギーナン、アルギネート、プロピレングリコールアルギネート、ゲラン、キサンタンガム、いなご豆ガム、グアル、ペクチン、アラビアゴム、トラガガンスガム、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びメチルセルロースのようなアルキルセルロースエーテル及びアガール−アガール；低級アルキルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びベンジルアルコールのような保存剤；アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、サルファイト、Ｌ−トコフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール及びプロピル没食子酸エステルのような抗酸化剤；分解性化合物、及びその他の成分を包含する。
【００２８】
更なる成分がシメチヒコン又はビタミンＥ（α−トコフェロール）のような液体状で；炭酸ガス及び他のガスのようなガス状でそして炭酸カルシウムや不溶性薬剤のような固体状で添加することができる。固体成分は結晶性又は非−結晶性であることができそして粉末、繊維、粒子、微粒子又は顆粒形態であることができる。
【００２９】
乳剤に成分を添加する利点としては、例えばゲル化工程の前に活性化成分を大量に添加するための能力、そして高められた温度、水及び高せん断力のかかる環境への接触を、これらの成分が例えば分解、酸化及び再結晶化によって分解するために最小化できる能力を含む。結果として、本発明のシームレスカプセルは薬学的、獣医学的、農薬的又は栄養学的固体投薬形態であることができそしてペイントボール又は浴用オイル等々のような化粧品としてのような特殊な用途にも使用することができる。
【００３０】
使用される乳剤及び添加される成分によって、シームレスカプセルは、その最終用途で望ましいように活性成分の放散を調節するように操作することができ、即ちカプセルは生体内において即効性放散性又は遅効性放散性の形態にすることができる。
【００３１】
添加された固体、液体又はガス状成分は油、水、乳化剤及び少なくとも１の水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸の乳化の前又は後で混合して分散液を形成し、そしてそれらは乾燥カプセルの８５重量％以下の量で存在する。好ましくは、乳剤に添加された成分の量は乾燥カプセルの３０重量％−８５重量％の量で存在する。
【００３２】
外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するカプセルは油と水の乳剤、又はそれらの分散液を少なくとも１のイオン性ポリサッカライドからなる水溶性ゲル化浴に添加することによって形成され、それによって乳剤又は分散液をポリサッカライドゲル膜中に封入する。乳剤又は分散液の周りに形成されるポリサッカライドゲル膜はゲル化浴中に存在するイオン性ポリサッカライドと共に乳剤中に存在する水溶性一価金属塩、多価金属塩、又は酸のイオンの反応生成物である。ゲル化浴中に存在するイオン性ポリサッカライドの好ましい濃度はゲル化浴溶液の合計重量当たり０．１％−１０％、より好ましくは０．５％−７％である。
【００３３】
本発明における好適なポリサッカライドとしては、カッパー、カッパーＩＩ及びイオーターカラギーナンのようなカラギーナン、アルギネート、キトサン、低級メトキシ及びアミノ化低級メトキシペクチンのようなペクチン、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース、プロピレングリコールアルギネート、又はそれらの混合物を包含するが、好ましいポリサッカライドはアルギネートである。
【００３４】
褐色の海藻（Ｐｈａｅｏｐｈｙｃｅａｅ  ｓｐ．）から得られるアルギネートは直鎖で分岐していない化学的ポリマーを含む１−４結合したβ−Ｄ−マニュロニック酸（Ｍ）及びα−Ｌ−グルロニック酸（Ｇ）残基である。アルギネートはランダムコポリマーではないが、類似の交互残基のブロック、例えば、ＭＭＭＭ，ＧＧＧＧ、及びＧＭＧＭから構成され、そして一般的にはアルギン酸又はそれらの塩の形態で有用となる。
【００３５】
ゲル化浴中で好適なアルギネートは２０，０００ダルトン−５００，０００ダルトンの重量平均分子量をもち、少なくとも３０％、好ましくは４０％−８０％、又は５０％−９０％の範囲のＧ−含量をもつアルギネートである。ここで使用されるとき、重量平均分子量は先ず極限粘度を決定し、次いで非特許文献１のマーク−ホウィンクサクラダ式を使用して計算される。ゲル化浴中で重量平均分子量の低いものとより高いものとの両方の混合物は乳剤の周りのアルギネートゲルカプセル膜に好ましい性質を与えることが見出された。例えば、好ましいアルギネートの混合物は（ｉ）３０，０００ダルトン−４０，０００ダルトンの重量平均分子量をもつアルギネート、及び（ｉｉ）１５０，０００ダルトン−５００，０００ダルトンの重量平均分子量をもつアルギネートからなる。より高い重量平均分子量アルギネート割合の増大はより弾性に富むアルギネートゲルカプセルを与える。より低い重量平均分子量アルギネート割合の増大はより粘度の低いゲル化浴を与えそしてより好ましいカプセル形成速度を与える。乳剤の周囲に形成されるアルギネートゲル膜に
望まれる性質にもよるが、ゲル化浴中の低重量平均分子量アルギネート（ｉ）：高重量平均分子量アルギネート（ｉｉ）の好ましい比は（ｉ）：（ｉｉ）＝０．１：２０の範囲である。好ましい低重量平均分子量アルギネート（ｉ）：高重量平均分子量アルギネート（ｉｉ）の好ましい比は（ｉ）：（ｉｉ）＝１：１６の範囲である。ゲル化浴はさらに付加的な成分を含んでいてもよく、限定はしないが、染料、着色剤、二次フィルム形成剤、グリセロール、ソルビトール、マルチトール及びポリエチレングリコールのような可塑剤、乳剤解離剤、密度調節剤、保存剤、抗酸化剤、固体、崩壊剤、消泡剤及びその他の成分が挙げられる。
【００３６】
油又は水乳濁液又は分散液がゲル化浴に添加される方法は形成されるカプセルのサイズをコントロールする。厚いペースト状又は低粘度の液体状である乳濁液又は分散液はゲル化浴への添加の前に又は添加と同時にばらばらになるか、又は或る形状になることができる。乳濁液又は分散液をゲル化浴に添加する好適な方法としては、限定はしないが、ピペット又はノズルからの乳剤の滴下、チョップ機構での乳剤の押し出し、キャスティング成型への乳剤の成型、及びその他の方法を包含する。
【００３７】
本発明のシームレスカプセルは種々の形状で作ることができる。形成されたカプセルの形状はゲル化浴への乳剤又は分散液の添加方法及び該乳剤又は分散液の特定の組成によって決定される。ピペットから低粘度組成物を滴下すると、末端カプセルの形状は球状となり、一方高粘度組成物の滴下は卵状のカプセルを生じさせる。高粘度組成物は成型又は押し出しできる利点がある。成型を使用するときには成型は球形、卵型及び長楕円形のカプセル形状を与えるように選ばれる。ノズル押し出し及び例えばナイフ、ワイヤー、水ジェット、レーザー又はアイリスシャッター状の装置のような切断装置での切断のときは、カプセルの形状は孔の直径と切断された乳剤片の長さによって決定される。もし孔の直径が切片の長さ以内であれば、カプセルの形状は球状となり、そしてもし切片の長さが孔の直径を超えるなら、カプセルの形状は卵形、長楕円形又は円筒形となる。ゲル化プロセスによって、ゲル化浴に添加した切片の表面に形成されたゲル化膜はある程度収縮するが、一方、鋭い末端は滑らかになる。収縮量は乳剤の粘度又は乳剤媒体に添加される成分量によって影響を受ける。
【００３８】
ゲル化浴に添加される乳剤の表面はゲル化浴に添加する前に粘着性を減少させるのがよい。乳剤表面の粘着性の減少は（ａ）膜形成、賦形化（例えば、成型）、又はゲル化浴への移動に使用される装置からの剥離を完全にし、（ｂ）取り扱いの容易さと速度を増大させ、及び／又は（ｃ）乳剤が最初にゲル化浴に添加されるときにそれぞれの乳剤が凝集したりくっつきあったりするのを避けるのに助けとなる。乳剤表面は乳剤の周囲のポリサッカライドゲル膜の形成を妨害しない適当な方法によって粘着性を減少させることができる。乳剤表面の粘着性を減少させる好適な方法としては、限定はしないが、ｉ）表面の乾燥、又はｉｉ）乳剤の各部の表面強化、又はｉｉｉ）乳剤の少なくとも一部に表面被覆を適用することを包含する。離型剤、付着防止剤及び滑剤のような好適な表面被覆としては、限定はしないが、アルギネート、及びその他のポリサッカライド；のようなポリサッカライド；ラウリルラクテートのようなＣ１０−Ｃ１５のアルキルラクテート；ケイ酸カルシウム、ジオクチルマレエート、炭酸マグネシウム、Ｄ−マニトール、シリカ、水和シリカ、タルク；キャスターオイル、ココナッツ油、綿実油、パーム油、大豆油、ジョジョバ油、アプリコット油、カーネル油、鉱油、オリーブ油、ゴマ油、くるみ油、小麦油、及びその他の油のような油及び水和油；ラノリンワックス、及びその他のワックスのようなワックス；微結晶セルロース；イソセチルステアレート、イソセチルステアロイルステアレート、イソプロピルステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、及びその他のステアリン酸塩のようなステアレート；グリセロールベヘネート、グリセロールココエート、グリセロールジオレエート、グリセロールジオレエートＳＥ、グリセロールジステアレート、グリセロールジステアレートＳＥ、グリセロールラウレートＳＥ、グリセロールオレエートＳＥ、グリセロールポリメタクリレート、グリセロールリシノリエートＳＥ、及びその他のグリセロール誘導体のようなグリセロール誘導体；パルミチン酸、ラウリル酸、ステアリン酸、及びその他の脂肪酸のような脂肪酸；ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４０ステアレート、及びその他のポリエチレングリコール誘導体のようなポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び誘導体；それらの組み合わせ；及びその他の表面被覆を包含する。より好ましくは、アルギネートが表面被覆として使用される。好ましい方法においては、乳剤、又は分散液は、例えば、成型において賦形化され、少なくとも１の成型部分は、乳剤、又は分散液を成型する前に、アルギネートのような好適な表面被覆剤で処理され、それによって乳剤、又は分散液の少なくとも一部に表面被覆を与える。成型体はアルギネートを含み乳剤、又は分散液が添加されたゲル化浴で処理されるか、又は成型体はアルギネートの別の溶液で処理される。
【００３９】
或るカプセル形成法においては、乳剤、又は分散液がゲル化浴に添加され或る方法でその表面の下の位置に偏向させられる。好ましくは、カプセルが形成されるときカプセルがお互いにくっつき合わない速度でゲル化浴を撹拌する。
【００４０】
上述のような油、又は水乳剤を封入する工程において、ゲル化浴は少なくとも２０℃、そして、より好ましくは３０℃−７０℃の範囲の温度で維持されることが好ましい。封入工程を高められた温度で実施するとき生成するゲル膜は高度のアルギネート固体レベルをもつのが有利である。さらに、温度を上昇させるとゲル化速度を増加させそして工程所要時間を少なくし、そして又改良されたつやのある外観をもつカプセルを与える。もし二次フィルム形成剤を上記のゲル化剤中に含ませたい場合は、前述の高められた温度範囲でゲル化浴に添加するのが有利である。カッパー、カッパーＩＩ及びイオーターカラギーナン及びアガール−アガールのような或る好適な二次フィルム形成剤の溶液は室温でゲルを形成するが、温度を上げると液体となる。液体二次フィルム形成剤はゲル化浴中に完全に溶解したときは、カプセルの形成時にポリサッカライドゲルカプセルの不可欠部分となる。冷却すると、二次フィルム形成剤は固形化、又はゲル化し、それによってカプセルに強度を与える。二次フィルム形成剤の濃度を変化させるとカプセルの強度レベルを変化させる。
【００４１】
カプセルに望まれる性質は、使用される材料にも依るが、熟練した当業者なら封入工程で最適化することができるであろう。一般的には、この工程は油及び水乳剤、又は分散液の添加開始から２４０分以下の時間で、好ましくは２分−６０分の時間で、そしてより好ましくは５分−２０分の時間で実施することができる。上述の方法で製造されたカプセルは、製造方法によって限定されるものではないが、１ｍｍ−４０ｍｍの範囲のカプセル直径をもつ。上述の方法で製造されたカプセルのゲル膜厚みは一般的には０．３ｍｍ−４ｍｍの範囲である。
【００４２】
本発明のカプセルでは最終用途にもよるが、カプセルは乾燥されていることが好ましい。乾燥工程において、封入された油及び水乳剤中の水及びゲル膜それ自身中の水は取り除かれる。“乾燥”後に、熟練した当業者なら乾燥形態のカプセルは、例えば、約２０％以下の幾分かの水分を含んでいることを理解できると思うが、カプセルは“乾燥形態”であると見做される。好ましくはカプセル中の水含量は乾燥カプセルの合計重量の１０％以下である。乾燥すると、カプセルのポリサッカライドゲル膜はカプセルの外表面上で薄い乾燥ポリサッカライドゲル膜を形成するために収縮するときに、堅くしまる。好ましくはその膜のカプセル内の含量は乾燥後にカプセルの少なくとも７０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％の量で存在する。本発明の方法で製造された上述の含量を含むカプセルはうまいことに乾燥時にその形状を失わず又それゆえに滑らかでシームレスとなる。また乳剤を含むカプセルにおいて、さらに液体成分を添加すると、乾燥工程で乳濁液又は分散液から水が取り除かれるときに、芯は不透明から透明に変化する。乳剤は乾燥工程の過
程で、乳剤の解離によって明瞭な油層に完全に分離するか、又は脱水によって乾燥しそれによって封入された乳剤の形状を保持する。滑らかなそしてシームレスな外観はカプセルが薬剤、栄養補給剤、食品、農業製品、肥料、等々の薬剤として使用されるときに好ましいものである。乾燥工程は、限定はしないが、カプセルを空気に曝して乾燥する、流動層装置内でカプセルを乾燥する、泡鐘パン内でカプセルを乾燥する、及びその他の公知の乾燥方法のようなカプセルを乾燥形態にする如何なる方法で実施してもよい。
【００４３】
さらに、本発明のカプセルでは最終用途にもよるが、カプセルは、例えば、二次フィルム形成剤又は金属封鎖剤、又は二次フィルム形成剤及び金属封鎖剤で被覆されていると有利である。本発明のカプセルの被覆は、例えば、生成したカプセルの溶解特性を変える必要のあるとき、水と哺乳類の体との溶解性を変える必要のあるとき、カプセル強度を増大させるために、カプセルの色を変えるために、カプセルのガス透過性を変化させるために、そして熟練した当業者に公知のその他の目的のために好ましい。二次フィルム形成剤としては、限定はしないが、ゲル化又は非ゲル化ポリマー、及び例えばアルギネート、プロピレングリコールアルギネート、カラギーナン、高メトキシ（ＨＭ）、低メトキシ（ＬＭ）、及びアミノ化低メトキシペクチンのようなペクチン、キトサン、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−オクチルアクリレートコポリマー、及びその他の腸内ポリマーのような腸内ポリマー、セチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、ラノリンワックス、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、グアガム、アラビアゴム、ゲランガム、いなご豆ゴム、キサンタンガム、トラガカンスガム、デンプン、マルトデキストリン、及びその他の二次フィルム形成剤が包含される。
【００４４】
カプセルの溶解プロフィールはポリサッカライド及び二次フィルム形成剤のような使用されるその他の物質のタイプ、同様にその量によって即効放散性又は腸内又は遅効放散性に変性することができる。“腸内”、“即効放散性”及び“遅効放散性”の定義はアメリカ薬局方によって確立された定義で、そしてそのような定義はここでは参照として取り込まれている。そのような性質を変性するために使用されるポリサッカライド及び二次フィルム形成剤及びその他の物質はまたアメリカ薬局方に開示されておりその例はここでは参照として取り込まれている。腸内タイプの二次フィルム形成剤の例としてはセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−オクチルアクリレートコポリマー、又はそれらの混合物を包含する。即効放散性の二次フィルム形成剤としてはプロピレングリコールアルギネート、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ペクチン、キトサン、グアガム、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン又はそれらの混合物のような化合物を包含する。二次フィルム形成剤はゲル化浴中に該ゲル化浴当たり４０重量％の量で添加することができる。
【００４５】
金属封鎖剤としては、限定はしないが、クエン酸ナトリウム、リン酸塩、エチレンジアミンテトラ酢酸及び塩（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエステル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、及びその他の金属封鎖剤を包含する。カプセルをアルコールと金属封鎖剤の水溶液で洗浄するとカプセルの水溶解性が増大する。
【００４６】
本発明のカプセルは封入工程の後で、そして所望による乾燥及び被覆工程の前に水、又はアルコール水溶液のような水溶液で洗浄又はリンスしてもよい。本発明の洗浄した又はリンスしたカプセルは、それらが乾燥又は被覆される前に硬化浴に移すことも可能である。
【００４７】
カプセルの乾燥及び被覆は別々にそして特定の順序に関係なく実施できるが、本発明での好ましい方法は乾燥工程と被覆工程を同時に行うことである。カプセルの乾燥と被覆を同時に行うことにより、例えば、１）湿ったカプセルを流動層装置内で短い時間（約１０分）で予備乾燥させる、２）被覆溶液を添加する、それから３）被覆したカプセルをお互いに、通常より長い乾燥時間、カプセルを乾燥状態に置くことによって実施することができる。“流動層装置”はカプセルを乾燥及び／又は被覆するのに使用される装置で、そこではカプセルを空気流れ中に流動化させる速度で空気（流体）流れ中に置き、それによってカプセルを乾燥させる。そのような装置の一例としてはニロエアロマチック社、ハウプトストラッセ１４５、ＣＨ−４４１６ビュウベンドルフ、スイスから商標名ＳＴＲＥＡ−１の名称で市販されている。
【００４８】
乾燥状態の本発明のカプセルは意図する用途に応じてカプセルの直径を変化させてもよい；例えば、カプセルの直径は比較的小さいか又は幾分か大きくでき、０．５ｍｍ−３５ｍｍの範囲にあり、また乾燥ポリサッカライドゲルフィルムは一般に４０μ−５００μの範囲の厚みをもっている。
【００４９】
ここで述べられた方法で製造された本発明の範囲内にあるポリサッカライドカプセルは連続プロセスか、又はバッチプロセスで製造することができ、どちらの方法も好適なカプセルの製造に好ましい。
【００５０】
用語“可塑剤”は、乳剤又はゲル化浴中に添加したとき、生成したポリサッカライドカプセル膜に水を結合させるのを助け、それによってカプセル膜の柔軟性を促進させる化合物又は物質を意味する。可塑剤はまたカプセルの内容物を柔軟にするために乳剤中に添加してもよい。用語“二次フィルム形成剤”はゲル化浴中に添加したとき、又は分離工程でカプセルに被覆したときにカプセルの性質、例えば、強度、弾性、ガス透過性、溶解度、及び外観を変える助けとなる化合物又は物質を意味する。用語“安定化ポリマー”は乳剤に添加したときに水相の粘度を増加させることによって油と水の乳剤を安定化させる助けとなる化合物又は物質を意味する。用語“乳化解離剤”はゲル化浴中に添加したとき、ゲル化浴中の乳剤の解離を促進させる化合物又は物質を意味する。用語“密度調節剤”はゲル化浴中に添加したとき、ゲル化浴中の乳剤の水没を促進させる化合物又は物質を意味する。用語“金属封鎖剤”は、カプセル処理剤として使用されるときポリサッカライドカプセル膜中のカルシウム、又は他のゲルイオンと結合して錯体化し、それによってカプセルの物理的性質を変化させる、例えば、カプセルをより水溶性にする化合物又は物質を意味する。用語“抗酸化剤”は乳剤又はゲル化浴中に添加したとき、活性成分、例えば、油の酸化を防止する助けとなる化合物又は物質を意味する。用語“保存剤”は乳剤又はゲル化浴中に添加したとき、カプセル内のバクテリアの成長を防止する助けとなる化合物又は物質を意味する。用語“室温”とは２０℃−３０℃の範囲の温度を意味する。
【００５１】
用語“消泡剤”とはゲル化浴に添加したとき泡の発生を防止する化合物を意味する。
用語“分散”とは、粒子、例えば、固体、液体又は気体が異なった組成又は状態の連続相中に分散している系を意味する。
【００５２】
本発明は以下の実施例を参照してより詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものと見做してはならないことを理解すべきである。ここでは特に断りのない限り、全ての部、％、比、等々は重量基準である。
【実施例１】
【００５３】
油中水型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート封入
水１０．０ｇ中の無水塩化カルシウム（メルク社、ドイツ）１５．０ｇの溶液を、ポリグリセロールポリリシノリエイト（乳化剤−ＰＧＰＲ９０）０．０００１ｇと大豆油（ミルズ社、ノルウエイ）７５．０ｇの混合物に添加した。混合物を、ホジナイザーを使用して約３０秒間激しく撹拌し、油中水型乳剤を得た。それから乳剤を高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＳＦ２００，ＭＷ＝３８７，０００ダルトン；ＦＭＣコーポレーション、フィラデルフィア、ＰＡ）２．０ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／６０，ＭＷ＝３５，０００ダルトン；ＦＭＣコーポレーション）１６．０ｇ、グリセロール（可塑剤）２０．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化解離剤、Ｔｗｅｅｎ２０，Ｆｌｕｋａ）２．０ｇ、エタノール（９６％、アルカス社、ノルウエイ）（乳化解離剤−密度調節剤）５００ｇ、及び水１４６０ｇからなるゲル化浴中に徐々に滴下した。ゲル化浴を、温度２２℃に保持しながら、中位の速度で撹拌した。乳剤の添加は約９分で完了し、その後約１時間でゲル化浴中にカプセルが形成された。その後、カプセルをゲル化浴からろ過し、水でリンスし、約４ｍｍの直径をもつアルギネートカプセルを得た。それからカプセルを実験室規模のベンチで空気を循環させながら約１８時間乾燥した。乾燥完了後、カプセルを０．１モルのクエン酸トリナトリウム二水和物（メルク社）、２％グリセロール、及び２０％エタノールの水溶液１００ｇの金属封鎖剤浴中に置いた。この後、カプセルを金属封鎖剤浴から取り出し、水でリンスし、そして上述のように乾燥した。カプセルのサンプルを水中に入れ、カプセルを約１５分間で溶解させた。金属封鎖剤で処理しなかったカプセルは水に溶解しなかった。
【実施例２】
【００５４】
油中水型乳剤−大豆油の調製及びカラギーナン封入
油中水型乳剤を実施例１と同様な方法で調製したが、ここでは油中水型乳剤は大豆油６５．０ｇ、塩化カルシウム二水和物１．０ｇ、塩化ナトリウム（メルク社）６．５ｇ、及び脱イオン水１０．０ｇからなり、油中水型乳剤を得た。油中水型乳剤をゲル化浴中に添加し、また実施例１と同様な方法で調製したが、ここではゲル化浴はカッパーカラギーナン（ＦＭＣコーポ．）４．５ｇ、エタノール（乳化解離剤−密度調節剤）７５．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）０．３ｇ、及び脱イオン水２２０．２ｇからなる。添加終了後、生成したカラギーナンカプセルを回収する前に約１時間ゲル化浴中に保持しそして実施例１と同様の方法で乾燥すると、約４ｍｍ直径の丸いカプセルを得た。
【実施例３】
【００５５】
油中水型乳剤−大豆油の調製及びカラギーナン−アルギネート封入
油中水型乳剤を実施例１と同様な方法で調製したが、ここでは油中水型乳剤は大豆油６５．０ｇ、塩化カルシウム二水和物１６．１ｇ、及び脱イオン水６．４ｇからなり、油中水型乳剤を得た。油中水型乳剤をゲル化浴中に添加し、また実施例１と同様な方法で調製したが、ここではゲル化浴はカラギーナン０．７５ｇ、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＳＦ２００）０．７５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）０．３０ｇ、グリセロール３．０ｇ、及び脱イオン水２９５．２ｇからなる。添加終了後、生成したカラギーナン−アルギネートカプセルを回収する前に約１時間ゲル化浴中に保持しそして実施例１と同様の方法で乾燥すると、約８−９ｍｍ直径の丸いカプセルを得た。
【実施例４】
【００５６】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート封入
ホモジナイザーを使用して中速度で撹拌しながら、大豆油１３０．０ｇを塩化カルシウム二水和物７．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）０．８ｇ及び脱イオン水１０．０ｇの溶液中にゆっくりと添加した。添加終了後、ホモジナイザーを使用して混合物を約２分間激しく撹拌すると水中油型乳剤を得た。それから乳剤を直径７ｍｍのノズルを通して、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦ１０／６０；ＭＷ＝１８０，０００ダルトン；ＦＭＣコーポレーション）１２．０ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／６０）４８．０ｇ、グリセロール（可塑剤）２４０．０ｇ及び脱イオン水２１００ｇを含むゲル化浴に滴下した。ゲル化浴を温度を約６０℃に保持しながら、中位の速度で撹拌した。乳剤の添加は約２分で完了した。添加終了後、生成したアルギネートカプセルを約３０分間ゲル化浴中に保持した。３０分の間に、５分、１０分、１５分、及び３０分毎にカプセルをゲル化浴からサンプリングした。カプセルの各サンプルを実施例１と同様の方法で
乾燥した。それから乾燥カプセルを特性試験機（ＴＡ−ＸＴ２、ステーブルミクロシステムズ社、英国）を使用してサンプルを圧縮テストにかけ弾性と破壊強度を試験した。乾燥及び湿ったカプセルを、それぞれカプセルのサンプルを割って顕微鏡（ＯＰＴＩＨＯＴ、ニコン社製、日本）で断面を観察することによって、フィルム厚みとゲル厚みを測定した。下記の表１に示すように、これらの試験結果はゲル化浴中の時間が長くなるにつれて、カプセルの弾性は減少し、カプセルの破壊強度、乾燥前のゲルの厚み、及び乾燥フィルムの厚みは増加することを示している。
【００５７】
【表１】
2010285447.tif 000002
【００５８】
３０分の間ゲル化浴に残るカプセルは卵型形状で直径が約７ｍｍで長さが１１ｍｍである。工程温度を上げるとゲル化速度が速くなり、乾燥前のゲル膜中の固体含量が高くなりそして乾燥後のカプセル外観はより光沢を増す。
【実施例５】
【００５９】
水中油型乳剤−魚油の調製及びアルギネート封入
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、魚油（モラーズゴッドリバーオイル、ピーターモラー社）１１０．９ｇ、塩化カルシウム二水和物４．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）１．０ｇ及び脱イオン水１０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。水中油型乳剤をゲル化浴に添加し、また実施例４と同様の方法で調製したが、ここではゲル化浴は、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＳＦ２００）０．６ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／６０）４．８ｇ、グリセロール（可塑剤）１５．０ｇ、エタノール（乳化解離剤）６０．０ｇ及び脱イオン水５１９．６ｇからなっている。ゲル化浴を水中油型乳剤の添加の間中室温に保持した。生成したアルギネートカプセルは卵型形状で、直径約８ｍｍ、長さ約１１ｍｍであった。カプセルを実施例１と同様の方法で乾燥した。
【実施例６】
【００６０】
水中油型乳剤−鉱油の調製及びアルギネート封入
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、鉱油（ホワイトライト、アルドリッチ社）１１１．９ｇ、塩化カルシウム二水和物４．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）１．０ｇ及び脱イオン水１０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。水中油型乳剤をゲル化浴に添加し、また実施例４と同様の方法で調製したが、ここではゲル化浴は、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＳＦ２００）０．６ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／６０）４．８ｇ、グリセロール（可塑剤）１５．０ｇ、エタノール（乳化解離剤）６０．０ｇ及び脱イオン水５１９．６ｇからなっている。ゲル化浴を水中油型乳剤の添加の間中室温に保持した。生成したアルギネートカプセルは卵型形状で、直径約８ｍｍ、長さ約１１ｍｍであった。カプセルを実施例１と同様の方法で乾燥した。
【実施例７】
【００６１】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びキトサン封入
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油７０．０ｇ、ポリリン酸ナトリウム（カルゴン）（多価金属塩）２．２ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）０．８ｇ及び脱イオン水１０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。ゲル化浴はグリセロール（可塑剤）１５．０ｇ及びキトサン（Ｃ１２１０、プロノーババイオポリマー社）６．０ｇを脱イオン水２７９．０ｇに溶解して調製した。キトサン溶液の１５０ｇサンプルをそれから脱イオン水１５０．０ｇで希釈した。上記で調製した水中油型乳剤をキトサン溶液に滴下した。ゲル化浴を水中油型乳剤の添加の間中室温に保持した。生成したキトサンカプセルを回収する前に約１時間ゲル化浴中に保持しそして実施例１と同様の方法で乾燥すると、約７ｍｍ直径の丸いカプセルを得た。
【実施例８】
【００６２】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート封入：アルギネート二次フィルムでの被覆
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油１１５．７ｇ、塩化カルシウム二水和物３．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）０．８ｇ及び脱イオン水１０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。水中油型乳剤をゲル化浴に添加し、また実施例４と同様の方法で調製したが、ここではゲル化浴は、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＳＦ２００）０．６ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／６０）４．８ｇ、グリセロール（可塑剤）１５．０ｇ、エタノール（乳化解離剤）６０．０ｇ及び脱イオン水５１９．６ｇからなっている。ゲル化浴を水中油型乳剤の添加の間中室温に保持した。添加完了後、生成したアルギネートカプセルを回収する前に約１時間ゲル化浴中に保持しそして実施例１と同様の方法で乾燥すると、約７−８ｍｍ直径で１０ｍｍ長さの卵形カプセルを得た。回収したカプセルをそれから流動層装置に入れ室温で約１０分間乾燥した。アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦ１０／６０）７．５ｇ、グ
リセロール（可塑剤）７．５ｇ、及び水２３５．０ｇからなる被覆溶液を調製した。１０分乾燥後、１００ｇの被覆溶液を約４５分間でカプセルに徐々に滴下した。乾燥と被覆工程の開始から約８０分後に、カプセルを流動層から取り出し実験室規模のベンチで空気に開放して約１８時間乾燥を続けた。この後、カプセルの弾性率、破壊強度、及びフィルム厚みを実施例４と同様の方法で試験した。未被覆カプセルのサンプルもまた比較試験のために乾燥した。表２からわかるように、これらの試験結果は被覆したカプセルが未被覆のカプセルと近い弾性率であるが、破壊抵抗は４倍大きいことを示している。フィルム厚みは被覆カプセルの場合２倍であった。
【００６３】
【表２】
2010285447.tif 000003
【実施例９】
【００６４】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート封入：アルギネート二次フィルム及びクエン酸ナトリウム金属封鎖剤での被覆
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油１０９．８ｇ、塩化カルシウム二水和物３．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）０．８ｇ及び脱イオン水１０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。ゲル化浴は、また実施例４と同様の方法で調製したが、ここではゲル化浴は、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＳＦ２００）１．８ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／６０）１４．４ｇ、グリセロール（可塑剤）４５．０ｇ、及び脱イオン水１７３８．８ｇからなっている。ゲル化浴の約６００ｇを分けとりそして実施例４で示したように上記で調製した水中油型乳剤をそれに添加した。ゲル化浴を水中油型乳剤の添加の間中室温に保持した。添加完了後、生成したアルギネートカプセルを回収する前に１２０分間ゲル化浴中に保持し、約１０ｍｍ長さで７−８ｍｍ幅の卵形カプセルを得た。回収したカプセルをそれから流動層装置に入れ室温で約１３分間乾燥した。アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦ１０／６０）３．０ｇ、クエン酸トリナトリウム二水和物（金属封鎖剤）５．２ｇ、及び水９１．８ｇからなる被覆溶液を調製した。１３分乾燥後、６７ｇの被覆溶液を約４０分間でカプセルに徐々に滴下した。この後、カプセルを流動層から取り出し実験室規模のベンチで空気に開放して約１８時間乾燥した。このようにして被覆したカプセルは水に入れると約３０分後に溶解性を増した。比較の為に、被覆カプセルと未被覆カプセルを乾燥し実施例４と同様の方法で試験した。表３から判るように、これらの試験結果は未被覆のカプセルは被覆したカプセルより弾性率が大きくそして破壊抵抗も大きいことを示している。フィルム厚みは被覆カプセルの場合２倍以上であった。
【００６５】
【表３】
2010285447.tif 000004
【実施例１０】
【００６６】
油中水中水型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート封入
油中水中水型乳剤は二段階の工程で調製される。最初に、水１０．０ｇ中の重炭酸ナトリウム（プロラボ）（水溶性物質）０．６ｇを大豆油９０ｇ中にポリグリセロールポリリシノリエート（乳化剤−ＰＧＰＲ９０）１．１ｇを分散させた混合物中に添加することによって油中水中水型乳剤を調製した。添加完了後、ホジナイザーを使用して混合物を激しく撹拌し、油中水中水型乳剤を得た。それから油中水中水型乳剤を塩化カルシウム二水和物３．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）１．０ｇ、及び脱イオン水１０ｇの溶液にゆっくり添加し、油中水中水型乳剤を得た。それから油中水中水型乳剤を実施例１と同様な方法でゲル化浴に添加し、安定なアルギネートゲルカプセルを得た。
【実施例１１】
【００６７】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート封入：表面被覆で成型処理する乳剤の賦形化
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油１７３．５ｇ、塩化カルシウム二水和物４．５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）１．２ｇ及び脱イオン水１５．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。ゲル化浴は、また実施例４と同様の方法で調製したが、ここではゲル化浴は、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＳＦ２００）０．６ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／６０）４．８ｇ、グリセロール（可塑剤）１５．０ｇ、及び脱イオン水６００ｇからなっている。可撓性のプラスチック成型体を上記で調製されたゲル化浴−アルギネート溶液の薄いフィルムを成型用型の高さ１ｃｍ、幅１．５ｃｍの広いくぼみにプレーするか又は塗りつけることによって処理した。上記で調製された乳剤を５−２０秒間成形にかけ、それから成型用型をゲル化浴上で転回させながら乳剤をゲル化浴に加え成型用型から賦形化した乳剤をそっと取り出した。乳剤はその形状を変えることなしで容易に成型用型から外れた。ゲル化浴中では、アルギネートカプセルの形成は実施例４と同様の方法で進行した。その工程では成型用型に高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＳＦ２００）の１％水溶液のスプレー又は塗布を繰り返した。その工程では成型用型になお再度低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ５／６０）の１％水溶液のスプレー又は塗布を繰り返した。両方の繰り返し工程において、乳剤はその形状を変えることなしで容易に成型用型から外れた。
【実施例１２】
【００６８】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート−ペクチン封入
ホモジナイザーを使用して中位の速度で撹拌しながら、大豆油４００ｇを塩化カルシウム二水和物２０．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）４．０ｇ及び脱イオン水４０．０ｇの溶液にゆっくりと添加した。添加終了後、ホモジナイザーを使用して混合物を約２分間激しく撹拌すると水中油型乳剤を得た。それから乳剤を７ｍｍ直径の孔を通して押し出しそして金属ナイフで切断して得られた円筒状の切片を低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ５／６０）１２．０ｇ、ペクチン（グリンステッドＡＭＤ７８０、ダニスコイングレジエント社、アメリカ）１８．０ｇ、グリセロール（ＡｎａｌＲ，ＢＤＨ，ＶＷＲインターナショナル社、イギリス）６０．０ｇ及び脱イオン水５１０ｇからなるゲル化浴中に添加した。ゲル化浴を温度を約２２℃に保持しながら、中位の速度で撹拌した。乳剤の添加は約２分で完了した。添加終了後、生成したアルギネート−ペクチンカプセルをさらに１９分間ゲル化浴中に保持した。カプセルを浴からろ過しそして水でリンスして未反応のゲル化浴を除去
した。カプセルを実施例１と同様の方法で乾燥すると、直径７ｍｍで長さ１４ｍｍの卵型形状のカプセルが得られた。乾燥カプセルの合計水分含量は約３．８ｗｔ％であった。
【実施例１３】
【００６９】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート−プロピレングリコールアルギネート（ＰＧＡ）封入：酸分解カプセル
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油３９０ｇ、塩化カルシウム二水和物１２．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）３．０ｇ及び脱イオン水３０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。水中油型乳剤を実施例１２と同様の方法でゲル化浴に添加したが、ここではゲル化浴は、低分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／４０ＲＢ）６．０ｇ、低分子量プロピレングリコールアルギネート（ＰＧＡ）（ダックロイドＳＬＦ−３，Ｋｉｂｕｎ）２４．０ｇ、グリセロール（ＡｎａｌＲ）（可塑剤）６０．０ｇ、及び脱イオン水５１０．０ｇからなっている。乳剤を２分間でゲル化浴に添加し、さらに１９分間保持したのち回収し水で簡単にリンスした。ゲル化浴は水中油型乳剤の添加及び封入の過程で室温に維持した。カプセルを実験室規模のベンチでファンで空気を循環しながら約４８時間乾燥し、そして乾燥すると、生成したアルギネート−ＰＧＡカプセルは卵型形状で、直径約８ｍｍ、長さ約１３ｍｍで水分含量６．４％であった。カプセルは液
体媒体として０．１Ｍ塩酸を使用した柔軟カプセルに対応するヨーロッパ薬局方試験０１／２００２：００１６に適合するものであった。
【実施例１４】
【００７０】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート−プロピレングリコールアルギネート封入：酸分解カプセル
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油３９０ｇ、塩化カルシウム二水和物１１．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）１．５ｇ及び脱イオン水３０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。水中油型乳剤を実施例１２と同様の方法でゲル化浴に添加したが、ここではゲル化浴は、低分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／４０ＲＢ）７．２ｇ、低分子量ＰＧＡ（ダックロイドＳＬＦ−３，Ｋｉｂｕｎ）２４．０ｇ、グリセロール（ＡｎａｌＲ）（可塑剤）６０．０ｇ、７５％マルチトール溶液（マルチスイート３１４５、７５％、ＳＰＩポリオールズ、アメリカ）８０ｇ及び脱イオン水４２８．８ｇからなっている。乳剤を２分でゲル化浴に添加し、そして乳剤を回収しそして水で簡単にリンスする前にさらに１９分間ゲル化浴中に保持した。ゲル化浴を水中油型乳剤の添加及び封入の過程で室温に維持した。カプセルを実験室規模のベンチでファンで空気を循環しながら約４８時間乾燥し、そして乾燥すると、生成したアルギネート−ＰＧＡカプセ
ルは卵型形状で、直径約８ｍｍ、長さ約１４ｍｍであった。カプセルは液体媒体として０．１Ｍ塩酸を使用した柔軟カプセルに対応するヨーロッパ薬局方試験０１／２００２：００１６に適合するものであった。
【実施例１５】
【００７１】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート−プロピレングリコールアルギネート封入：乳酸カルシウム溶液中でのさらなる硬化
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油３９０ｇ、塩化カルシウム二水和物１１．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）１．５ｇ及び脱イオン水３０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。水中油型乳剤を実施例１２と同様の方法でゲル化浴に添加したが、ここではゲル化浴は、低分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／４０ＲＢ）７．２ｇ、低分子量ＰＧＡ（ダックロイドＳＬＦ−３，Ｋｉｂｕｎ）２４．０ｇ、グリセロール（ＡｎａｌＲ）（可塑剤）６０．０ｇ、及び脱イオン水５０８．８ｇからなっている。ゲル化浴は水中油型乳剤の添加及び封入の過程で室温に維持した。乳剤を２分でゲル化浴に添加し、そしてさらに１９分後にカプセルを回収しそして水で５秒間リンスしそれから乳酸カルシウム（メルク社）１．５４ｇ、グリセロール（可塑剤）５０ｇ及び脱イオン水４４８．４６ｇからなる硬化浴に移した。カプセルを約５分間硬化浴中に置いた。カプセルを実験室規模のベンチでファンで空気を循環しながら約４８時間乾燥した。乾
燥後に、生成したアルギネート−ＰＧＡカプセルは卵型形状で、直径約８ｍｍ、長さ約１４ｍｍで水分含量は７．４％であった。カプセルは液体媒体として０．１Ｍ塩酸を使用した柔軟カプセルに対応するヨーロッパ薬局方試験０１／２００２：００１６に適合するものであった。
【実施例１６】
【００７２】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート−カラギーナン−プロピレングリコールアルギネート（ＰＧＡ）封入：酸分解カプセル
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油４８０ｇ、塩化カルシウム二水和物２０．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）４．０ｇ及び脱イオン水４０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。低分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／６０）１５．０ｇ、カッパーカラギーナン（Ａ−ＣＡＴ，ＦＭＣコーポレーション）１５．０ｇ、低分子量ＰＧＡ（ダックロイドＳＬＦ−３，Ｋｉｂｕｎ）６０．０ｇ、グリセロール（可塑剤）１５０．０ｇ、及び脱イオン水１２６０．０ｇからなるゲル化浴は、アルギネート、カラギーナン及びＰＧＡを脱イオン水中で８０℃で２０分間激しく撹拌することによって作られる。上述のゲル化浴５００ｇに実施例１２と同様の方法で乳剤を２分でゲル化浴に添加し、そして乳剤を回収しそして水で簡単にリンスする前にさらに１９分間ゲル化浴中に保持した。ゲル化浴を水中油型乳剤の添加及び封入の過程で３５℃に維持した。カプセルを実験室規模のベンチでファンで空気を循環しながら約４８時間乾燥し、そして乾燥すると、生成したアルギネート−カラギーナン−ＰＧＡカプセルは卵型形状で、直径約８ｍｍ、長さ約１３ｍｍであった。カプセルは液体媒体として０．１Ｍ塩酸を使用した柔軟カプセルに対応するヨーロッパ薬局方試験０１／２００２：００１６に適合するものであった。
【実施例１７】
【００７３】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート−ポリビニルアルコールアルギネート（ＰＶＡ）封入：酸分解カプセル
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油２６９．８ｇ、塩化カルシウム二水和物１０．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）２．０ｇ及び脱イオン水２０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。水中油型乳剤２４．１ｇを実施例１２と同様な方法で、低分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ  ５／６０）６．０ｇ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ＭＷ３０，０００−７０，０００ダルトン、シグマ社）１８．０ｇ、グリセロール（ＡｎａｌＲ）（可塑剤）６０．０ｇ、７５％マルチトール溶液（マルチスイート３１４５、７５％、ＳＰＩポリオールズ、アメリカ）１２０ｇ及び脱イオン水３９６．０ｇからなるゲル化浴に添加した。乳剤を２分でゲル化浴に添加し、そして乳剤を回収しそして水で簡単にリンスする前にさらに１９分間ゲル化浴中に保持した。ゲル化浴を水中油型乳剤の添加及び封入の過程で室温に維持した。カプセルを実験室規模のベンチでファンで空気を循環しながら約４８時間乾燥し、そして乾燥すると、生成したアルギネート−ＰＶＡカプセルは卵型形状で、直径約８ｍｍ、長さ約１３ｍｍであった。カプセルは液体媒体として０．１Ｍ塩酸を使用した柔軟カプセルに対応するヨーロッパ薬局方試験０１／２００２：００１６に適合するものであった。
【実施例１８】
【００７４】
水中油型乳剤の調製及びセルロースアセテートフタレートの封入：腸内特性の高揚
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油６００ｇ、塩化カルシウム二水和物２５．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）４．０ｇ及び脱イオン水５０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。上述の水中油型乳剤を実施例１２と同様の方法でゲル化浴に添加したが、ここではゲル化浴は、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦ１０／６０）９．０ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ５／６０）６．０ｇ、グリセロール（可塑剤）６０．０ｇ、セルロースアセテートフタレート（イーストマンケミカルカンパニー、アメリカ）１２．０ｇ及び脱イオン水５１３．０ｇからなっており、ここでゲル化浴を１ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨ１１に調節した。乳剤をゲル化浴に２分間添加し続け、そして生成カプセルをゲル化浴で１９分間保持しそれから回収し水で簡単にリンスした。カプセルを実施例１と同様の方法で乾燥し、そして乾燥後に、生成したアルギネートカプセルは長楕円形状で、直径約７．５ｍｍ、長さ約１３ｍｍで
あった。生成したカプセルは５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．８を使用した胃−抵抗性カプセルに対応するヨーロッパ薬局方試験０１／２００２：００１３に適合するものであった。
【実施例１９】
【００７５】
水中油型乳剤の調製及びアルギネート封入：高固体含量−炭酸カルシウム
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油８０ｇ、塩化カルシウム二水和物４．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）１．０ｇ及び脱イオン水１０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。炭酸カルシウム（メルク社）３５ｇと上述の水中油型乳剤２０ｇの混合物を実施例１２と同様の方法でゲル化浴に添加したが、ここではゲル化浴は、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦ１０／６０）９．０ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ５／６０）６．０ｇ、グリセロール（可塑剤）６０．０ｇ、及び脱イオン水５２５．０ｇからなっている。乳剤を２分でゲル化浴に添加し、そして乳剤を回収しそして水で簡単にリンスする前にさらに１９分間ゲル化浴中に保持した。ゲル化浴をカプセルの形成の過程で室温に維持した。カプセルを実施例１と同様の方法で乾燥し、そして乾燥後に、生成したアルギネートカプセルは長楕円形状で、直径約７．５ｍｍ、長さ約１２ｍｍで水分含量は１．０％であった。最終の乾燥カプセル中
の炭酸カルシウム量は６２％と計算された。
【実施例２０】
【００７６】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネート封入：乾燥カプセルの安定化
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油１０００ｇ、塩化カルシウム二水和物５０．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）１０．０ｇ及び脱イオン水１００．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。得られた乳剤１３２ｇを実施例１２と同様の方法でゲル化浴に添加したが、ここではゲル化浴は、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦ１０／６０）５０．０ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ５／６０）２００．０ｇ、ソルビトールスペシャル（ＳＰＩポリオールズ、アメリカ）１０００ｇ及び脱イオン水８７５０ｇからなっている。ゲル化浴を温度を６０℃に維持しながら、中速度で撹拌した。乳剤の添加は２分で完了した。添加完了後、生成したアルギネートカプセルをさらに１９分間ゲル化浴中に保持した。カプセルを浴からろ過しそして未反応のゲル化浴を除去するために水でリンスした。カプセルを実施例１と同様の方法で乾燥した。乾燥後、カプセルを閉止及び開放の両方のプラスチックコンテナー中に入れそして４０℃で相対湿度７５％の培養器に挿入した。６ヶ月の間カプセルを評価した結果を表４に示す。カプセルは卵型形状であった。分解試験は５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．８を使用した胃−抵抗性カプセルに対応するヨーロッパ薬局方試験０１／２００２：００１６に従って実施した。
【００７７】
【表４】
2010285447.tif 000005
【実施例２１】
【００７８】
水中油型乳剤−大豆油の調製及びアルギネートーカラギーナン封入：乾燥カプセルの安定化
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油（ミルズ、ノルウエイ）１０９．５ｇ、塩化カルシウム二水和物（メルク社）４．０ｇ、塩化ナトリウム（メルク社）１．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）１．０ｇ及び脱イオン水１２．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。得られた乳剤の一部をそれから実施例１２と同様の方法でゲル化浴に添加したが、ここではゲル化浴は、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ５／６０）１２．０ｇ、カッパーカラギーナン（Ａ−ＣＡＴ，ＦＭＣコーポレーション）１２ｇ、ソルビトールスペシャル（ＳＰＩポリオールズ、アメリカ）６０．０ｇ及び脱イオン水５１６ｇからなっている。ゲル化浴を温度を約６０℃に維持しながら、中速度で撹拌した。乳剤の添加は約２分で完了した。添加完了後、生成したアルギネート−カラギーナンカプセルをさらに１９分間ゲル化浴中に保持した。カプセルを浴からろ過しそして未反応のゲル化浴を除去するために水で素早くリンスした。カプセルを実施例１と同様の方法で乾燥した。乾燥後、カプセルを閉止及び開放の両方のプラスチックコンテナー中に入れそして４０℃で相対湿度７５％の培養器に挿入した。６ヶ月の間カプセルを評価した結果を表５に示す。カプセルは卵型形状であった。分解試験は液体媒体として０．１ＭのＨＣｌを使用した柔軟性カプセルに対応するヨーロッパ薬局方試験０１／２００２：００１６に従って実施した。
【００７９】
【表５】
2010285447.tif 000006
【実施例２２】
【００８０】
水中油型乳剤−大豆油の調製：時間と温度の関数としての乳剤の安定化
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油５２０ｇ、塩化カルシウム二水和物１４．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０）４．０ｇ及び脱イオン水４０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。５個のメスシリンダー（２５ｍｌ）を乳剤約３０ｇで上部まで満たし、パラフィンで覆いそして５℃、２０℃、４０℃、６０℃及び８０℃で２４時間保持しそして目視観察した。全ての温度に対してこの期間では分解の兆候は見られなかった。８０℃でシリンダー中に保持された乳剤は２４時間後に２０℃にしてさらに３５日間目視観察を行った。この期間ではなんら分解の兆候は見られなかった。
【実施例２３】
【００８１】
フィルム厚み、変化、及びカプセル重量に対するフィルム重量−市販のゼラチンカプセルとの比較
水中油型乳剤を実施例４と同様な方法で調製したが、ここでは水中油型乳剤は、大豆油（ミルズ、ノルウエイ）１３１．５ｇ、塩化カルシウム二水和物（メルク）６．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（乳化剤−Ｔｗｅｅｎ２０、フルーカ））１．０ｇ及び脱イオン水１０．０ｇからなり、水中油型乳剤を得た。得られた乳剤１９．８ｇをそれから６ｍｍ径の孔を使用して実施例１２と同様の方法でゲル化浴に添加したが、ここではゲル化浴は、高重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦ１０／６０）１２．０ｇ、低重量平均分子量アルギネート（ＰＲＯＴＡＮＡＬ  ＬＦＲ５／６０）１８．０ｇ、グリセロール（ＡｎａｌＲ）１８０．０ｇ及び脱イオン水９９０ｇからなっている。ゲル化浴を温度を約２５℃に維持しながら、中速度で撹拌した。乳剤の添加は約２分で完了した。添加完了後、生成したアルギネートカプセルをさらに１９分間ゲル化浴中に保持した。カプセルを浴からろ過しそして未反応のゲル化浴を除去するために水でリンスした。カプセルを実施例１と同様の方法で乾燥すると、直径６．８ｍｍで長さ９．８ｍｍの長楕円形状のカプセルが得られた。乾燥カプセルは合計重量約２５０ｍｇ、そして壁重量は約４１ｍｇであった。乾燥カプセル中の水の合計量は６．２重量％と計算された。上述のカプセルと実施例１２及び実施例１７のカプセルのフィルム厚みを市販のゼラチンカプセル４点と比較した。フィルム厚みはカプセルの切断面のフィルム厚みを測定して得られた。カプセルはニコンＳＭＺ−１０ステレオ顕微鏡（ニコン社）の頂部に設置されたカッパ−ＣＦ１１／１カメラ（カッパーメステクニックｇｍｂｈ、グライヘン、ドイツ）を使用して写真撮影し、写真のプリント画面からマニュアルで評価しそして８個の等空間位置でフィルム厚みを計算した。例外は実施例１７のカプセルで、その薄いフィルムはこの方法の実施を困難にしたのでこのカプセルは８個の等空間位置を直接ニコン製ＯＰＴＩＨＯＴ顕微鏡で測定した。結果を下記の表６に示す。フィルム厚みの平均値（ＡＶＥ）及び相対標準偏差（％ＲＳＤ）を計算した。合計重量（ｗｔ％フィルム）対フィルム重量の計算は全てのカプセルに対してフィルム重量を合計カプセル重量で割ることによって行った。フィルム重量はカプセルの内容物を取り出してカプセルの殻をきれいにふき取った後で測定した。
【００８２】
【表６】
2010285447.tif 000007
【００８３】
１．  次に本発明と好ましい態様をまとめて説明する。
（ａ）油、水、乳化剤、及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１を含む乳剤（エマルジョン）を調製し、ここで該乳剤がマルメロ粘質物を含まないという条件付きで該油は該乳剤の少なくとも５０重量％の量で存在する；そして（ｂ）該乳剤を少なくとも１のイオン性ポリサッカライドを含む水溶性ゲル化浴に添加しそれによって該乳剤をポリサッカライドゲル膜中に封入し、そして所望により（ｃ）得られたカプセルを水を除去して乾燥する諸工程からなる外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するシームレスカプセルの製造方法。
２．さらに工程ｂ）の前に少なくとも１の油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１に乳剤の生成の前又は後に固体、又は液体又は気体成分をさらに添加しそして混合して分散させる工程をもつ上記１記載のシームレスカプセルの製造方法。
３．該乳剤が水中油型乳剤である上記１記載の方法。
４．該乳剤が油中水型乳剤である上記１記載の方法。
５．該乳剤が水中油中水型乳剤である上記１記載の方法。
６．該乳剤がさらに薬学活性剤、獣医学活性剤、栄養補給剤、農薬活性剤、化粧品成分、着色剤又は食品を含む上記１記載の方法。
７．該固体、又は液体又は気体成分が薬学活性剤、獣医学活性剤、栄養補給剤、農薬活性剤、化粧品成分、着色剤又は食品からなる群から選ばれたものである上記２記載の方法。
８．該油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１を含む乳剤に添加される成分の量が乾燥カプセルの８５重量％以下の量で存在する上記６又は７記載の方法。
９．該油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１を含む乳剤に添加される成分の量が乾燥カプセルの３０重量％から８５重量％までの量で存在する上記８記載の方法。
１０．該油が水中油型乳剤中に該油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１の７０重量％−９８重量％の量で存在する上記１記載の方法。
１１．該油が水中油型該乳剤中に該油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１の８５重量％−９５重量％の量で存在する上記１０記載の方法。
１２．該油が油中水型乳剤中に該油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１の６５重量％−８５重量％の量で存在する上記１記載の方法。
１３．該油が油中水型乳剤中に該油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１の７０重量％−８０重量％の量で存在する上記１２記載の方法。
１４．該油が水中油中水型乳剤中に該油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１の６０重量％−９０重量％の量で存在する上記１記載の方法。
１５．該油が水中油中水型乳剤中に該油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１の７０重量％−８０重量％の量で存在する上記１４記載の方法。
１６．該水溶性の一価又は多価金属塩が該油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１の２５重量％以下の量で存在する上記１記載の方法。
１７．該塩が該油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１の２重量％−１５重量％の量で存在する上記１６記載の方法。
１８．該乳化剤が１−１９の範囲の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）−値をもつ上記１記載の方法。
１９．該乳化剤がポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリグリセロールポリリシノリエート、カルシウムステアロイル−２−ラクチレート、ソルビタンモノラウレート、又はそれらの混合物である上記１８記載の方法。
２０．該乳化剤がポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリグリセロールポリリシノリエート、又はそれらの混合物である上記１９記載の方法。
２１．該水溶性の一価又は多価金属塩がナトリウム、カリウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、マグネシウム、及びアルミニウムの少なくとも１の塩である上記１記載の方法。
２２．該塩が塩化カルシウムである上記２１記載の方法。
２３．少なくとも１の該イオン性ポリサッカライドがゲル化溶液の０．１重量％−１０重量％の量で存在する上記１記載の方法。
２４．少なくとも１の該イオン性ポリサッカライドの該重量がゲル化溶液重量の０．５重量％−７重量％、好ましくは１重量％−５重量％である上記２３記載の方法。
２５．少なくとも１の該イオン性ポリサッカライドがアルギネート、カラギーナン、キトサン、ペクチン、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、プロピレングリコールアルギネート、又はそれらの混合物である上記２３記載の方法。
２６．ゲル化溶液がさらに１以上の二次フィルム形成剤をゲル化溶液の４０重量％以下の量で含む上記１−２５のいずれか１に記載の方法。
２７．該カプセルが腸内放散性又は遅効放散性である上記１記載の方法。
２８．二次フィルム形成剤がセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−オクチルアクリレートコポリマー、又はそれらの混合物からなる群から選ばれたものである上記２６又は２７のいずれか１に記載の方法。
２９．該カプセルが即効放散性である上記１記載の方法。
３０．二次フィルム形成剤がプロピレングリコールアルギネート、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ペクチン、キトサン、グアガム、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、又はそれらの混合物からなる群から選ばれたものである上記２６又は２９のいずれか１に記載の方法。
３１．封入後に該カプセルを水溶液又はアルコール水溶液で洗浄する上記１−３０又は上記３２−４４のいずれか１に記載の方法。
３２．少なくとも１の該イオン性ポリサッカライドが２０，０００ダルトン−５００，０００ダルトンの重量平均分子量をもつアルギネートである上記２５記載の方法。
３３．少なくとも１の該イオン性ポリサッカライドが（ｉ）３０，０００ダルトン−４０，０００ダルトンの重量平均分子量をもつアルギネート、及び（ｉｉ）１５０，０００ダルトン−５００，０００ダルトンの重量平均分子量をもつアルギネートの混合物である上記２５記載の方法。
３４．（ｉ）及び（ｉｉ）の該混合物がそれぞれ（ｉ）：（ｉｉ）＝０．１：２０の比である上記３３記載の方法。
３５．該比がそれぞれ（ｉ）：（ｉｉ）＝１：１６である上記３４記載の方法。
３６．該アルギネートが少なくとも３０％のＧ含量をもつ上記３２記載の方法。
３７．該Ｇ含量が４０％−８０％である上記３６記載の方法。
３８．工程（ｂ）の過程で該ゲル化浴が少なくとも２０℃の温度に保持されている上記１記載の方法。
３９．該温度が３０℃−７０℃の範囲である上記３８記載の方法。
４０．工程（ｂ）での該添加が２４０分以下の時間で行われる上記１記載の方法。
４１．該時間が２分−６０分である上記４０記載の方法。
４２．該時間が５分−２０分である上記４１記載の方法。
４３．さらに該カプセルを二次フィルム形成剤、又は金属イオン封鎖剤、又は二次フィルム形成剤と金属イオン封鎖剤で被覆する上記１又は２記載の方法。
４４．該被覆が該カプセルを乾燥する工程と同時に行われる上記４３記載の方法。
４５．（ａ）油、水、乳化剤、及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１を含む乳剤を調製し、ここで該乳剤がマルメロ粘質物を含まないという条件付きで該油は該乳剤の少なくとも５０重量％の量で存在する；そして（ｂ）該乳剤を少なくとも1のイオン性ポリサッカライドを含む水溶性ゲル化浴に添加しそれによって該乳剤をポリサッカライドゲル膜中に封入し、そして所望により（ｃ）得られたカプセルを水を除去して乾燥する諸工程からなる方法によって製造される外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するシームレスカプセル。
４６．さらに工程ｂ）の前に少なくとも１の油、水、乳化剤及び水溶性一価金属塩、多価金属塩、及び酸から選ばれた少なくとも１に乳剤の生成の前又は後に固体、又は液体又は気体成分をさらに添加しそして混合して分散させる工程をもつ上記４５記載のシームレスカプセル。
４７．該固体、又は液体又は気体成分が薬学活性剤、獣医学活性剤、栄養補給剤、農薬活性剤、化粧品成分、着色剤又は食品からなる群から選ばれたものである上記４６記載のシームレスカプセル。
４８．乳剤に添加される成分の量が乾燥カプセルの８５重量％以下の量で存在する上記４７記載のシームレスカプセル。
４９．乳剤に添加される成分の量が乾燥カプセルの３０重量％から８５重量％までの量で存在する上記４８記載のシームレスカプセル。
５０．油、水、乳化剤を含む乳剤を封入しており、ここで該乳剤がマルメロ粘質物を含まないという条件付きで該油は該乳剤の少なくとも５０重量％の量で存在する外表面上にポリサッカライドゲル膜を有するシームレスカプセル。
５１．カプセルが乾燥されている上記５０記載のシームレスカプセル。
５２．１ｍｍ−４０ｍｍの範囲の湿潤カプセル直径をもち、ここで該ゲル膜は０．３ｍｍ−４ｍｍの範囲の厚みをもつ上記５０記載のカプセル。
５３．該カプセルが乾燥されておりそして該ゲル膜が乾燥シームレスカプセルの３０重量％以下の量で存在している外表面上の乾燥ポリサッカライドゲルフィルムである上記５０記載のカプセル。
５４．乾燥ポリサッカライドゲルフィルムが乾燥カプセルの１０重量％以下の量で存在している上記５３記載のカプセル。
５５．０．５ｍｍ−３５ｍｍの範囲の乾燥カプセル直径をもち、ここで該乾燥ポリサッカライドゲルフィルムは４０μｍ−５００μｍの範囲の厚みをもつ上記５０記載のカプセル。
５６．該ポリサッカライドゲル膜がアルギネートゲル膜である上記４５、４６及び５０のいずれか１に記載のカプセル。
５７．該カプセルが腸内放散性又は遅効放散性である上記４５−５６のいずれか１に記載のカプセル。
５８．該カプセルが即効放散性である上記４５−５６のいずれか１に記載のカプセル。
５９．該ゲル膜がセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−オクチルアクリレートコポリマー、又はそれらの混合物から選ばれる１以上の二次フィルム形成剤をさらに含む上記５７記載のカプセル。
６０．該ゲル膜がプロピレングリコールアルギネート、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ペクチン、キトサン、グアガム、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、又はそれらの混合物から選ばれる１以上の二次フィルム形成剤をさらに含む上記５８記載のカプセル。
６１．該ゲル溶液がセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−オクチルアクリレートコポリマー、又はそれらの混合物から選ばれる１以上の二次フィルム形成剤をさらに含む上記４５又は４６のいずれか１に記載のカプセル。
６２．該ゲル溶液がプロピレングリコールアルギネート、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ペクチン、キトサン、グアガム、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、又はそれらの混合物から選ばれる１以上の二次フィルム形成剤をさらに含む上記４５又は４６のいずれか１に記載のカプセル。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明のカプセルは薬剤、栄養剤、獣医薬剤、食品、農薬用に有用であり、またペイントボールのような特殊用途にも有用である。