(57)【要約】      （修正有）【課題】マイコバクテリウム属によって引き起こされる疾患の予防又は治療方法であって、治療が必要な被験体に、有効量のプルロムチリンを投与する治療方法であり、結核症の治療に有効な抗生物質を提供する。【解決手段】マイコバクテリウム属によって媒介される疾患の治療のために例えば、下式の様なプルロムチリンの使用、投与方法。2010143934.tif 000125【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイコバクテリウム属によって引き起こされる疾患の治療のための医薬の調製に於ける、プルロムチリンの使用。
【請求項２】
そのような治療が必要な被験体に、有効量のプルロムチリンを投与することを含む、マイコバクテリウム属によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項３】
マイコバクテリウム属がマイコバクテリウム・ツベルクロシスである、請求項１に記載の使用又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
プルロムチリンが、式：
【化１】
2010143934.tif 000114
［式中、Ｒは、ビニル又はエチルであり、そして点線は、結合であるか又は結合無しである］
に示されるような基本的構造要素を含む化合物である、請求項１〜３の何れか１項に記載の使用又は方法。
【請求項５】
プルロムチリンが、
式：
【化２】
2010143934.tif 000115
の化合物、
式：
【化３】
2010143934.tif 000116
の化合物、
式：
【化４】
2010143934.tif 000117
の化合物、
式：
【化５】
2010143934.tif 000118
の化合物、
式：
【化６】
2010143934.tif 000119
の化合物、
式：
【化７】
2010143934.tif 000120
の化合物、
式：
【化８】
2010143934.tif 000121
の化合物、
式：
【化９】
2010143934.tif 000122
の化合物、
式：
【化１０】
2010143934.tif 000123
の化合物及び
式：
【化１１】
2010143934.tif 000124
の化合物からなる群から選択される、請求項４に記載の使用又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プルロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）による、マイコバクテリウム属、例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（ヒト型結核菌）によって媒介される疾患の治療のような、結核症治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核症は、マイコバクテリウム・ツベルクロシスによる感染によって媒介される慢性感染症である。結核症は、発展途上国に於ける主要な疾患であり、同様に世界の先進国に於ける増加する問題である。この感染は、かなりの期間無症候性であるけれども、この疾患は、発熱及び痰を伴わない咳になる、肺の急性炎症として最も一般的に明らかにされている。治療しない場合には、典型的に重い合併症及び死に至る。結核症は、一般的に、イソニアジド、例えば、メルク・インデックス（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、第１２版、アイテム５２０３参照；リファンピン（リファピシン（登録商標））、例えば、メルク・インデックス、第１２版、アイテム８３８２参照；ストレプトマイシン、例えば、メルク・インデックス、第１２版、アイテム８９８３参照での治療によるような、抗生物質治療によって蔓延を食い止めることができるが、主な問題は、このような抗生物質に対する株の薬物耐性の発生である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明者等は、マイコバクテリウム・ツベルクロシスのようなマイコバクテリウム属によって起こされる疾患の治療に於いて、例えば、薬物耐性株に対しても驚くべき活性を示す化合物種類を見出した。
【０００４】
一つの局面に於いて、本発明は、マイコバクテリウム属によって媒介される疾患の治療のための医薬の調製に於けるプルロムチリンの使用を提供する。
【０００５】
他の局面に於いて、本発明は、マイコバクテリウム属によって媒介される疾患の治療方法であって、このような治療が必要な被験体に、有効量、例えば、抗マイコバクテリウム有効量のプルロムチリンを投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
マイコバクテリウム属には、Ｍ．ツベルクロシスが含まれる。マイコバクテリウム属によって媒介される疾患には、マイコバクテリウム感染が含まれる。治療するためのプルロムチリンには、１種以上のプルロムチリン、例えば、異なったプルロムチリンの組合せ物が含まれる。治療には、治療及び予防が含まれる。本発明に従って使用するための又は本発明に従って疾患を治療するためのプルロムチリンは、以下、「本発明の（本発明に従った）プルロムチリン（群）」として指定される。
【０００７】
本発明のプルロムチリンには、遊離塩基の形態でのプルロムチリン並びに存在する場合には、塩の形態での、溶媒和物の形態での及び塩と溶媒和物との形態での、例えば、シクロデキストリン複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）のような複合体の形態でのプルロムチリンが含まれる。本発明のプルロムチリンは、例えば、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を含む、異性体及びそれらの混合物の形態で存在してもよい。異性体混合物は、適切なとき、例えば、純粋な異性体を得るための、一般的な方法に従って分離することができる。本発明には、下記に引用する特許文献（この特許文献は、プルロムチリンの異性体形態に関して、参照してここに組み込まれる）に記載されているように、全ての異性体形態及び全ての異性体混合物での本発明に従ったプルロムチリンが含まれる。好ましくは、ムチリン（ｍｕｔｉｌｉｎ）環内の立体配置は、天然に産生されるムチリンに於けるのと同じものである。
【０００８】
式：
【０００９】
【化１】
2010143934.tif 000002
の化合物であるプルロムチリンは、例えば、ｂａｓｉｄｏｍｙｃｅｔｅｓ  Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ  ｍｕｔｉｌｕｓ及びＰ．ｐａｓｓｅｃｋｅｒｉａｎｕｓによって産生される、天然に生じる抗生物質である。例えば、メルク・インデックス、第１２版、アイテム７６９４参照。
【００１０】
プルロムチリンの基本環構造を有し、そして抗生物質活性を有する多数の更なるプルロムチリンが開発されてきた。
【００１１】
本発明のプルロムチリンは、式：
【００１２】
【化２】
2010143934.tif 000003
［式中、Ｒは、ビニル又はエチルであり、そして点線は、結合であるか又は結合無しである］
に示されるような基本的構造要素を有するプルロムチリンが含まれる。
【００１３】
下記のナンバリングシステムが、本願で使用される。
【００１４】
【化３】
2010143934.tif 000004
【００１５】
位置１９と位置２０との間（及び位置１と位置２との間）の点線は、結合であるか又は結合無しである。式Ａの化合物又は式ＰＬＥＵの化合物に於いて、環系の位置４、７及び／又は８に於ける水素原子は、ジュウテリウムによって置き換えることができ、位置１と位置２との間の点線が結合無しである（位置１と位置２との間の単結合）場合、環系は、位置１及び／又は２に於いて、例えば、ハロゲン、ジュウテリウム又はヒドロキシによって更に置換されていてよい。位置１４に於ける基−Ｏ−は、好ましくは、置換されたカルボニル基によって更に置換されている。
【００１６】
本発明に従ったプルロムチリンの例には、例えば、下記の化合物が含まれる。
【００１７】
米国特許第３，７１６，５７９号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００１８】
【化４】
2010143934.tif 000005
［式中、Ｒは、ＣＨ３−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯＯ−、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯＯ−、ＣＨ３−（ＣＨ２）９−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯＯ−又は水素である］
の化合物；
英国特許第１，３１２，１４８号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００１９】
【化５】
2010143934.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、下記のグループの何れか一つによって定義される通りである、
ａ．Ｘは−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、チオシアナト、アジド、（Ｎ，Ｎ−テトラメチレンチオカルバモイル）−メルカプト、ジチオ炭酸−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル、−Ｓ−フェニル、カルボキシルにより若しくは１個若しくは２個のＯＨによって置換された−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ピリジル、−Ｓ−ベンジル、−Ｓ−（Ｃ１−５）アルキル又は１個以上のアミノ、ＯＨ若しくはカルボキシルによって置換された−Ｓ−（Ｃ１−５）アルキルである）であり、Ｙはビニルであり、そしてＺはＨである；
ｂ．Ｘは−ＣＯ−ＣＯ−ＯＨであり、Ｙはビニルであり、そしてＺはＨである；
ｃ．Ｘは−ＣＯＣＨ３であり、Ｙはビニルであり、そしてＺはＨである；
ｄ．ＸはＣＯＣＨ２ＮＨ２であり、Ｙはエチルであり、そしてＺはＨである；
ｅ．Ｘは式
【００２０】
【化６】
2010143934.tif 000007
の基であり、Ｙはエチルであり、そしてＺはＨである；
ｆ．ＸはＨであり、Ｙはビニルであり、そしてＺはアセチルである；又は
ｇ．ＸはＣＯＲ２（式中、Ｒ２は（Ｃ１−５）アルキルである）であり、Ｙはビニルであり、そしてＺはＨである］
の化合物；
米国特許第４，２７８，６７４号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００２１】
【化７】
2010143934.tif 000008
［式中、Ｒ１は、ビニル又はエチルであり、ｎは２から５の整数であり、Ｘは硫黄又は基−Ｙ−フェニレン−Ｚ−若しくは基＝ＮＲ４であり、Ｙ及びＺは共に硫黄であるか又はＹ及びＺの一方は硫黄であり、そして他方は酸素であり、Ｒ４はＨ又は式Ｉ−ＵＳ４２７８６７４（式中、Ｒ１は前記定義された通りであり、そして位置１４で−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−基を介して結合されている）の第二ムチリン環であり、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは（お互いから独立に）（Ｃ１−１０）アルキルであり又はＲ２及びＲ３は、窒素原子と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ若しくは１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノを形成し又はＲ２及びＲ３は、窒素原子と一緒に、ピペラジニルを形成し、その第二窒素原子は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２−５）アルキノイルオキシ（Ｃ１−４）アルキル若しくはベンゾイルオキシ（Ｃ１−４）アルキルによって置換されており、又は
Ｒ１は前記定義された通りであり、ｎ＝２であり、Ｒ３は、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ２−５）アルキノイルオキシ（Ｃ１−４）アルキル若しくはベンゾイルオキシ（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｘは＝ＮＲ’４であり、そしてＲ２は、Ｒ’４と一緒に、例えば、式
【００２２】
【化８】
2010143934.tif 000009
のチアムリン（ｔｉａｍｕｌｉｎ）としても知られている、１４−デスオキシ−１４−［（２−ジエチルアミノエチル）メルカプトアセトキシ］ムチリンのように、両方の窒素原子の間のエチレン橋を形成する］
の化合物；
米国特許第４，１３０，７０９号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００２３】
【化９】
2010143934.tif 000010
［式中、Ｒはエチル若しくはビニルであり、Ｒ１は、ヘキソピラノース、ヘキソフラノース、ペントピラノース、ペントフラノース、ピラノース及びフラノースアミノ糖のα−若しくはβ−アノマー、二糖類、三糖類から選択され、そしてＲ２は、Ｈ、ベンゾイル若しくは（Ｃ２−４）アルカノイルであり、又はＲ１は、２−デオキシ−２−（ヒドロキシイミノ）−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル若しくは−ガラクトピラノシル、２−デオキシ−２−（ヒドロキシイミノ）−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、２−デオキシ−２−アミノ−４，６−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル若しくは２−デオキシ−２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルであり、そしてＲ２はＨである］
の化合物；
米国特許第４，１２９，７２１号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００２４】
【化１０】
2010143934.tif 000011
の化合物並びにその１９，２０−ジヒドロ誘導体及びそのテトラ（Ｃ２−６）アルカノイル誘導体；
欧州特許第００１３７６８号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００２５】
【化１１】
2010143934.tif 000012
［式中、Ｒ１はビニル又はエチルであり、ｍは０又は１であり、そしてＲ２は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１個以上のヘテロ原子を含有する５員又は６員の不飽和又は飽和複素環式環が、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−基に結合している、複素環式基である］
の化合物；
欧州特許第０１５３２７７号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００２６】
【化１２】
2010143934.tif 000013
［式中、Ｒ１はビニル又はエチル（位置１９及び２０）であり、そしてＲ２は、場合によりヒドロキシ置換されたアミノアルキル又は５−員飽和複素環である］
のような、Ｎ−アシル−１４−Ｏ−［（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）チオアセチル］−ムチリン若しくは１９，２０−ジヒドロムチリン、例えば、式：
【００２７】
【化１３】
2010143934.tif 000014
のバルネムリン（Ｖａｌｎｅｍｕｌｉｎ）（エコノル（Ｅｃｏｎｏｒ）（登録商標））を含む；
米国特許第５１６５２６号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００２８】
【化１４】
2010143934.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は、お互いから独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルである）
の化合物；
国際公開第９３２２２８８号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００２９】
【化１５】
2010143934.tif 000016
［式中、Ｒ１及びＲ２は、お互いから独立に、Ｈ、アルキルであり又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキルであり、そしてＲ３及びＲ４は、お互いから独立に、Ｈ、アルキル又は置換されたアルキルである］
の化合物；
国際公開第９７２５３０９号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００３０】
【化１６】
2010143934.tif 000017
［式中、Ｙはカルバモイルオキシであり、そのＮ−原子は、置換されていないか又は式：
【００３１】
【化１７】
2010143934.tif 000018
［式中、Ｒ１はビニル又はエチルであり、Ｒ２及びＲ３は、お互いから独立に、Ｈ若しくは場合により置換された
−飽和若しくは不飽和（Ｃ１−６）炭化水素若しくは（Ｃ３−８）環式炭化水素、
−ヘテロシクリル若しくはアリール
であり、又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒に、１個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加のヘテロ原子を場合により含有し、そして炭化水素環、複素環式基若しくは芳香族基に場合により縮合した、３から８個の環原子からなる場合により置換された環式基を形成し、又は
Ｒ２は、上記の一価の基の１種であり、そしてＲ３は、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＯＲ５及びＮＲ６Ｒ７（式中、
Ｒ４は、場合により置換された
−飽和又は不飽和（Ｃ１−６）炭化水素又は（Ｃ３−８）環式炭化水素、
−ヘテロシクリル、アリール、（Ｃ１−６）アルキルアミノ又はアリールアミノ
であり、
Ｒ５は、場合により置換された
−飽和又は不飽和（Ｃ１−６）炭化水素又は（Ｃ３−８）環式炭化水素、
−ヘテロシクリル又はアリール
であり、
Ｒ６及びＲ７は、お互いから独立に、Ｈ若しくは場合により置換された
−飽和若しくは不飽和（Ｃ１−６）炭化水素若しくは（Ｃ３−８）環式炭化水素、
−ヘテロシクリル若しくはアリール
であり、又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択された追加のヘテロ原子を場合により含有し、そして炭化水素環、複素環式環若しくは芳香族基に場合により縮合した、場合により置換された（Ｃ３−８）環式基を形成する）から選択された基である）
の化合物のように、モノ置換又はジ置換されている］
の化合物：
国際公開第９８０５６５９号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００３２】
【化１８】
2010143934.tif 000019
（式中、Ｒ１はビニル又はエチルであり、そしてＲ２は、基Ｒ３、Ｒ４ＣＨ２−又はＲ５Ｒ６ＣＨ＝ＣＨ−（式中、Ｒ３及びＲ４のそれぞれはアザ二環式環系であり、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、アザ二環式環系を形成する）である）
の化合物；
国際公開第９８２１８５５号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００３３】
【化１９】
2010143934.tif 000020
［式中、ｎ及びｍは、お互いから独立に、０、１又は２であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、−ＣＯＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は結合であり、Ｒ１はビニル又はエチルであり、Ｒ２は、１個又は２個の塩基性窒素原子を含有し、環炭素原子を介して結合している、非芳香族単環式又は二環式基であり、例えば、Ｒ２は、場合により置換されたキヌクリジニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル又はアザビシクロ［４．４．０］デシルであり、Ｒ３はＨ、ＯＨであり；又はＩＡ若しくはＩＢの位置１４での単位Ｒ２（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＯＯは、ＲａＲｂＣ＝ＣＨＣＯＯ（式中、Ｒａ若しくはＲｂの一方は水素であり、そして他方はＲ２であり、又はＲａ及びＲｂは一緒にＲ２を形成する）によって置換されている］
の化合物；
国際公開第０００７９７４号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００３４】
【化２０】
2010143934.tif 000021
［式中、Ｒ１はビニル又はエチル（位置１９及び２０）であり、そしてＲ２ＣＯＯ−は、アシルオキシ、例えば、ＨＯＣＨ２ＣＯ２−又はＲ−Ｘ−ＣＨ２ＣＯ２−（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’であり、そしてＲ及びＲ’は、お互いから独立に、脂肪族又は芳香族基である）であり、好ましくはＲ２ＣＯＯ−は、基Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ２−（式中、Ｒ３及びＲ４は、種々の意味を有する（例えば、Ｒ３及びＲ４は、国際公開第９７２５３０９号明細書に於いてＲ２及びＲ３の意味について開示されているような意味を有する））のようなカルバモイル基である］
のような、２−フルオロ置換基を有する、ムチリンの１４−アシルオキシ誘導体又は１９，２０−ジヒドロムチリン；
国際公開第００２７７９０号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００３５】
【化２１】
2010143934.tif 000022
［式中、Ｒ１は、ＲＡ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ、ＲＡ（ＣＨ２）ｐ、又は式：
【００３６】
【化２２】
2010143934.tif 000023
（式中、Ｒは、１個又は２個の塩基性Ｎ原子を含有する、スピロ縮合した単環式環又は二環式環であり、同じか又は異なっていてよいＸ１及びＸ２は、それぞれ−ＣＨ２−又は−Ｃ＝Ｏであり、但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１個は−Ｃ＝Ｏであり、そしてＹは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ものとする）
の基であり、ＲＡは、場合により置換された、アリール基又は炭素原子を介して結合されたヘテロアリール基であり、例えば、ＲＡは、場合により置換された、フェニル、チエニル、ピリジニル、フリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又はベンズチアゾリルであり、ｍは１、２又は３であり、ｎは０、１又は２であり、ｐは１から４であり、Ｒ２はビニル又はエチルであり、そしてＲ３はＨ、ＯＨ若しくはＦでありそしてＲ４はＨであるか、又はＲ３はＨでありそしてＲ４はＦである］
の化合物；
国際公開第００３７０７４号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００３７】
【化２３】
2010143934.tif 000024
［式中、Ｒ１は、少なくとも１個のＮ原子を有する５員のヘテロ芳香族環を含む場合により置換されたヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、２−アザ−インドール又は６−アザインドールであり、そしてこれはＮ原子を介して結合しており、Ｒ２はビニル又はエチルであり、Ｒ３はＨ、ＯＨ若しくはＦでありそしてＲ４はＨであるか、又はＲ３はＨでありそしてＲ４はＦである］
の化合物；
国際公開第００７３２８７号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００３８】
【化２４】
2010143934.tif 000025
［式中、Ｒ１は、場合により置換されたアリール、例えば、アザビシクロオクチル、又は場合により置換された窒素含有基、例えば、ピペリジニルであり、Ｒ２はビニル又はエチルであり、Ｒ３はＨ、ＯＨ若しくはＦでありそしてＲ４はＨであるか、又はＲ３はＨでありそしてＲ４はＦである］
の化合物；
国際公開第０１１４３１０号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００３９】
【化２５】
2010143934.tif 000026
［式中、Ｒ１は、窒素含有複素環、場合により置換されたアリール若しくは場合により置換されたヘテロアリール又はＣＨ２Ｒ５であり、例えば、Ｒ１は、場合により置換された、フェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル又はピペリジニルであり、Ｒ２はビニル又はエチルであり、Ｒ３はＨ、ＯＨ若しくはＦでありそしてＲ４はＨであるか、又はＲ３はＨでありそしてＲ４はＦであり、Ｒ５はハロゲン又はＳＲ６であり、そしてＲ６は、アミノアルキル、窒素含有複素環、又は場合により置換されたアリール若しくは場合により置換されたヘテロアリールであり、例えば、Ｒ６は、場合により置換された、フェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル又はピペリジニルである］
の化合物；
国際公開第０１０９０９５号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００４０】
【化２６】
2010143934.tif 000027
［式中、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ１は、水素又は式：
【００４１】
【化２７】
2010143934.tif 000028
（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＲ１０（式中、Ｒ１０はＨ又はアルキルである）又はＮ＋（Ｒ’１０）２（式中、Ｒ’１０は、適切なアニオンの存在下でアルキルである）であり、そしてＲ９は、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はメルカプトであり、そしてＸが酸素である場合、Ｒ９は追加的に水素である）
の基であり、Ｒ２はアリーレン、例えばフェニレン又はヘテロシクレンであり、Ｒ４は水素又はアルキルであり、Ｒ５は水素又はアルキルであり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、お互いから独立に、水素又はジュウテリウムであり、又はＲ及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非芳香族ヘテロシクレンを形成し、そしてＲ１は、式：
【００４２】
【化２８】
2010143934.tif 000029
（式中、Ｘ及びＲ９は、前記定義された通りである）
の基である］
の化合物、例えば、式：
【００４３】
【化２９】
2010143934.tif 000030
［式中、Ｒ１ｓは、水素又は式：
【００４４】
【化３０】
2010143934.tif 000031
（式中、Ｒ６ｓは、水素又はジュウテリウムであり、Ｒ２ｓは、水素、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ７ｓは、水素又はメチルであり、そしてＲ３ｓ、Ｒ４ｓ及びＲ５ｓは、水素又はジュウテリウムである）
の基である］
の化合物；
国際公開第０１７４７８８号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００４５】
【化３１】
2010143934.tif 000032
［式中、Ｒ１は、５員又は６員の場合により置換されたヘテロアリール基、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ベンズイミダゾール、３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン又はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンであり、そしてＲ２はビニル又はエチルである］
の化合物；
国際公開第０２０４４１４号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００４６】
【化３２】
2010143934.tif 000033
［式中、Ｒは水素であり、Ｒ１は、水素又は式：
【００４７】
【化３３】
2010143934.tif 000034
（式中、Ｘは、硫黄、酸素又はＮＲ１０（式中、Ｒ１０は水素又はアルキルである）であり、そしてＲ９は、アミノ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、そしてＸが酸素である場合、Ｒ９は追加的に水素である）
の基であり、Ｙは硫黄又は酸素であり、Ｒ２は水素又は１個以上の置換基であり、Ｒ４は水素又はアルキルであり、Ｒ５は水素又はアルキルであり、Ｒ３及びＲ３’は水素、ジュウテリウム又はハロゲンであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素又はジュウテリウムであり、ｍは０〜４から選択された数字であり、ｎは０〜１０から選択された数字であり、そしてｐは０〜１０から選択された数字であり、但し、ｎプラスｐは少なくとも１であるものとする］
の化合物のような、１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン、１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン、１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン又は１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリンから選択された化合物；例えば、式：
【００４８】
【化３４】
2010143934.tif 000035
（式中、Ｒ１ｐは、水素又はアミノ酸の残基である）
の化合物；
国際公開第０２１２１９９号明細書に開示されているような化合物、例えば、式：
【００４９】
【化３５】
2010143934.tif 000036
［式中、Ｒ１は、
−環炭素原子を介して結合された５員又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環、好ましくはピリジルであって、結合の炭素に隣接する環炭素上のハロ、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−又はＲ８Ｒ９Ｎ−から選択された置換基を含む、
−環炭素原子を介して結合され、そして１個の酸素原子又は１個若しくは２個の窒素原子を含み、そしてフェニル、１個若しくは２個の窒素原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール環、又は硫黄、酸素若しくは窒素原子を含む５員若しくは６員のヘテロシクリル環に場合により縮合され、そして結合の炭素に隣接する環炭素上のオキソ又はチオキソから選択された置換基を更に含む、５員又は６員のジヒドロヘテロ芳香族環、
−環炭素原子を介して結合され、１個又は２個の窒素原子を含み、オキソ又はチオキソから独立に選択された２個の置換基（置換基の１個は、結合の炭素に隣接する環炭素上に存在する）を更に含む、６員のテトラヒドロヘテロ芳香族環、又は
−環炭素原子を介して結合され、そして９個又は１０個の環原子及び１から４個の窒素原子を含む、二環式ヘテロアリール環
であり、Ｒ１の環は、場合により更に置換されていてよく、Ｒ２はビニル又はエチルであり、Ｒ３はＨ、ＯＨ若しくはＦでありそしてＲ４はＨであるか、又はＲ３はＨでありそしてＲ４はＦであり、そしてＲ５及びＲ６は一緒にオキソ基を形成し、又はＲ３及びＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ５はＨ若しくはＯＨであり、Ｒ６はＨであるか又はＲ５はＨであり、Ｒ６はＨ若しくはＯＨであり、Ｒ７は、場合により置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、そしてＲ８及びＲ９は、水素又は場合により置換された（Ｃ１−６）アルキルから独立に選択される］
の化合物；
国際公開第０２２２５８０号明細書に開示されているような化合物、式：
【００５０】
【化３６】
2010143934.tif 000037
［式中、Ｒ及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し、Ｒ１は、式：
【００５１】
【化３７】
2010143934.tif 000038
の基であり、Ｒ３及びＲ’３は、水素、ジュウテリウム又はハロゲンであり、Ｒ４は水素又はアルキルであり、Ｒ５は水素又はアルキルであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素又はジュウテリウムであり、Ｒ９は、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はメルカプトであり、そしてＸが酸素である場合、Ｒ９は追加的に水素であり、Ｒ１０は水素又はアルキルであり、Ｒ’１０はアルキルであり、Ｘは、硫黄、酸素、ＮＲ１０又は適切なアニオンの存在下でＮ＋（Ｒ’１０）２であり、Ｙは硫黄又は酸素であり、そしてｍは０、１又は２であり、但し、Ｒ及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニルを形成し、ｍが０であり、ＹがＳであり、そしてＹが、該ピペリジン環の位置３で結合しているとき、残基Ｙを介してピペリジン環に結合している式Ｉの基は、（Ｓ）−立体配置又は（Ｒ）−立体配置のいずれか、好ましくは（Ｓ）−立体配置になっているものとする］
の化合物、好ましくは、式：
【００５２】
【化３８】
2010143934.tif 000039
［式中、Ｒ３ｐ、Ｒ’３ｐ、Ｒ６ｐ、Ｒ７ｐ及びＲ８ｐは、インデックス番号に対応して、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８について式Ｉ−ＷＯ０２２２５８０の化合物について定義された通りであり、そしてＲ５ｐは、水素又は１個以上の置換基であり、そして硫黄原子を介してピペリジン環に結合している基が、該ピペリジン環の位置３にあり、そしてＲ５ｐが水素である場合、硫黄原子に結合している基は、（Ｓ）−立体配置又は（Ｒ）−立体配置のいずれかになっている］
の化合物、
式：
【００５３】
【化３９】
2010143934.tif 000040
［式中、Ｒ３ｑ、Ｒ’３ｑ、Ｒ６ｑ、Ｒ７ｑ及びＲ８ｑは、インデックス番号に対応して、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８について式Ｉ−ＷＯ０２２２５８０の化合物について定義された通りであり、そしてＲ５ｑは、水素又は１個以上の置換基、好ましくは水素であり、そしてＲｑは、カルボキシル基が分離除去された場合に残留するアミノ酸のその部分である］
の化合物、
式：
【００５４】
【化４０】
2010143934.tif 000041
［式中、Ｒ３ｒ、Ｒ’３ｒ、Ｒ４ｒ、Ｒ６ｒ、Ｒ７ｒ及びＲ８ｒは、インデックス番号に対応して、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８について式Ｉ−ＷＯ０２２２５８０の化合物について定義された通りであり、そしてＲ５ｒは、水素又は１個若しくは２個以上の置換基であり、そしてＲ１ｒは、カルボキシル基が分離除去された場合に残留するアミノ酸のその部分である］
の化合物、又は式：
【００５５】
【化４１】
2010143934.tif 000042
［式中、Ｒ３ｓ、Ｒ’３ｓ、Ｒ４ｓ、Ｒ６ｓ、Ｒ７ｓ及びＲ８ｓは、インデックス番号に対応して、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８について式Ｉ−ＷＯ０２２２５８０の化合物について定義された通りであり、そしてＲ５ｓは、水素又は１個以上の置換基、好ましくは水素であり、そしてＲ１ｓは、カルボキシル基が分離除去された場合に残留するアミノ酸のその部分であり、例えば、式Ｉｓの化合物に於いて、硫黄原子を介してピペリジン環に結合している基は、（Ｓ）−立体配置又は（Ｒ）−立体配置のいずれかになっており、例えば、基Ｒ１ｓに於いて、アミノ酸残基のアミン基は、（Ｓ）−立体配置又は（Ｒ）−立体配置のいずれかになっている］
の化合物。
【００５６】
更に、本発明者等は、抗菌活性及びマイコバクテリウム・ツベルクロシスに対する活性を示す、新規なプルロムチリンを見出した。
【００５７】
他の局面に於いて、本発明は、式：
【００５８】
【化４２】
2010143934.tif 000043
（式中、ＲＥＸは、表１に記載した通りである）
の化合物からなる群から選択されたプルロムチリンを提供する。表１の全ての実施例に於いて、化合物は、化合物が式Ｉ’ＥＸのものである実施例１２を除いて、式ＩＥＸのものである。説明された、そして実施例に記載したような方法に従って、例えば、類似して得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータも、表１に示す。
【００５９】
【表１】
2010143934.tif 000044
2010143934.tif 000045
2010143934.tif 000046
2010143934.tif 000047
2010143934.tif 000048
【００６０】
他の局面に於いて、本発明は、式：
【００６１】
【化４３】
2010143934.tif 000049
［式中、点線は結合であり（位置ａ＝ｂ間で二重結合）、Ｒ１Ａは水素であり、そしてＲ２Ａは存在しない、又は
点線は結合無しであり（位置ａ−ｂ間で単結合）、そして、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、お互いから独立に、水素、ハロゲン若しくはジュウテリウムであり、
Ｒ３Ａは（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ４Ａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、又はアミノ酸の残基であり、
Ｒ５Ａは水素であり、又は
Ｒ４Ａ及びＲ５Ａは、一緒に、基＝ＣＨ−ＮＨ２であり、
Ｒ６Ａは、水素又はジュウテリウムであり、そして
ｍＡは、０、１、２、３、４又は５である］
の化合物を提供する。
【００６２】
式ＩＡの化合物に於いて、好ましくは、
点線は結合無しであり、
Ｒ１Ａは水素であり、
Ｒ２Ａは水素であり、
Ｒ３Ａは、メチルのような（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４Ａ及びＲ５Ａは、上記定義された通りであり、
Ｒ６Ａは水素であり、そして
ｍＡは、２、３又は４であり、
例えば、式：
【００６３】
【化４４】
2010143934.tif 000050
（式中、ＲＥＸは、表２に記載した通りである）
の化合物からなる群から選択されたプルロムチリンを含む。説明された、そして実施例に記載したような方法に従って、例えば、類似して得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータも、表２に示す。
【００６４】
【表２】
2010143934.tif 000051
2010143934.tif 000052
2010143934.tif 000053
2010143934.tif 000054
【００６５】
他の局面に於いて、本発明は、式：
【００６６】
【化４５】
2010143934.tif 000055
（式中、Ｒ１Ｂは、前記定義された通りのＲ１Ａの意味を有し、
Ｒ２Ｂは、前記定義された通りのＲ２Ａの意味を有し、
Ｒ１０Ｂは、前記定義された通りのＲ６Ａの意味を有し、
点線は、前記定義された通りの意味を有し、
ｍＢは、前記定義された通りのｍａの意味を有し、
Ｒ３Ｂは、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
ＸＢは、−Ｏ−Ｒ４Ｂ又は−ＮＲ５ＢＲ６Ｂであり、
Ｒ４Ｂは、水素又は基−ＮＲ７ＢＲ８Ｂによって場合により置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂは、お互いから独立に、（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ７Ｂ及びＲ８Ｂは、お互いから独立に、（Ｃ１−４）アルキルであり又は
Ｒ７Ｂ及びＲ８Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、５から８個の環員を有する脂肪族ヘテロシクリルを形成し、そして
Ｒ９Ｂは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである）
の化合物のような、１４−Ｏ−（オキシミノ−（Ｃ３−８）シクロアルキルスルファニルメチルカルボニル）−プルロムチリン及び１４−Ｏ−（ヒドラゾノ−（Ｃ３−８）シクロアルキルスルファニルメチルカルボニル）−プルロムチリンを提供する。
【００６７】
式ＩＢの化合物に於いて、好ましくは、
Ｒ１Ｂは水素であり、
Ｒ２Ｂは水素であり、
点線は存在せず（単結合）、
ｍＢは２、３又は４であり、
Ｒ３Ｂは、水素又はメチルのような（Ｃ１−４）アルキルであり、
ＸＢは、前記定義された通りであり、
Ｒ４Ｂは、水素又は基−ＮＲ７ＢＲ８Ｂによって置換された（Ｃ１−４）アルキル、例えばエチルであり、
Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂは前記定義された通りであり、
Ｒ７Ｂ及びＲ８Ｂは、お互いから独立に、（Ｃ１−４）アルキル、例えば、エチルであり又はＲ７Ｂ及びＲ８Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン若しくはピペリジンを形成し、
Ｒ９Ｂは前記定義された通りであり、そして、
Ｒ１０Ｂは水素であり、
例えば、式：
【００６８】
【化４６】
2010143934.tif 000056
（式中、ＲＥＸは、表３に記載した通りである）
の化合物からなる群から選択された、１４−Ｏ−（オキシミノ−（Ｃ３−８）シクロアルキルスルファニルメチルカルボニル）−プルロムチリン及び１４−Ｏ−（ヒドラゾノ−（Ｃ３−８）シクロアルキルスルファニルメチルカルボニル）−プルロムチリンを含む。説明された、そして実施例に記載したような方法に従って、例えば、類似して得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータも、表３に示す。
【００６９】
【表３】
2010143934.tif 000057
2010143934.tif 000058
2010143934.tif 000059
2010143934.tif 000060
【００７０】
他の局面に於いて、本発明は、式：
【００７１】
【化４７】
2010143934.tif 000061
［式中、Ｒ１Ｃは、前記定義された通りのＲ１Ａの意味を有し、
Ｒ２Ｃは、前記定義された通りのＲ２Ａの意味を有し、
点線は、前記定義された通りの意味を有し、
Ｒ４Ｃは、前記定義された通りのＲ６Ａの意味を有し、そして
Ｒ３Ｃは、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ酸の残基、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシである］
の化合物を提供する。
【００７２】
式ＩＣの化合物に於いて、好ましくは、
Ｒ１Ｃは水素であり、
Ｒ２Ｃは水素であり、
Ｒ４Ｃは水素であり、
点線は存在せず（単結合）、そして
Ｒ３Ｃは、アミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ又はアミノ酸の残基であり、
例えば、式：
【００７３】
【化４８】
2010143934.tif 000062
（式中、ＲＥＸは、表４に記載した通りである）
の化合物からなる群から選択されたプルロムチリンを含む。説明された、そして実施例に記載したような方法に従って、例えば、類似して得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータも、表４に示す。
【００７４】
【表４】
2010143934.tif 000063
2010143934.tif 000064
2010143934.tif 000065
【００７５】
他の局面に於いて、本発明は、１４−Ｏ−（ヒドロキシ−又はオキソ）−（ヘテロシクリルスルファニルメチルカルボニル）−プルロムチリン（但し、ヘテロシクリルは、ヘテロ原子として１個の窒素を含む、４から８個の環員、好ましくは５から７個の環員の脂肪族環である）、例えば、式：
【００７６】
【化４９】
2010143934.tif 000066
［式中、Ｒ１Ｄは、前記定義された通りのＲ１Ａの意味を有し、
Ｒ２Ｄは、前記定義された通りのＲ２Ａの意味を有し、
Ｒ４Ｄは、前記定義された通りのＲ６Ａの意味を有し、
点線は、前記定義された通りの意味を有し、そして
Ｒ３Ｄは、４から８個の環員の、ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む脂肪族ヘテロシクリル又は（Ｃ４−８）シクロアルキル（但し、ヘテロシクリル又はシクロアルキルは、ヒドロキシ又はオキソによって置換されている）である］
の化合物を提供する。
【００７７】
式ＩＤの化合物に於いて、好ましくは、
Ｒ１Ｄは水素又はジュウテリウムであり、
Ｒ２Ｄは水素又はジュウテリウムであり、
点線は存在せず（単結合）、
Ｒ３Ｄは、前記定義された通りであり、例えば、ヘテロシクリルは、好ましくは５から７個の環員を有し、例えば、ヒドロキシピロリジノ、ヒドロキシピペリジノ、オキソ−ペルヒドロアゼピニルのようなヘテロシクリルは、炭素結合を介して式ＩＤの化合物中の硫黄に結合し、そしてシクロアルキルは、好ましくは（Ｃ５−６）シクロアルキル、例えば、シクロペンタノイルであり、
Ｒ４Ｄは水素又はジュウテリウムであり、
例えば、式：
【００７８】
【化５０】
2010143934.tif 000067
（式中、ＲＥＸは、表５に記載した通りである）
の化合物からなる群から選択されるプルロムチリンを含むものからなる群から選択される、１４−Ｏ−（ヒドロキシ−又はオキソ−ヘテロシクリルスルファニルメチルカルボニル）−プルロムチリン（但し、ヘテロシクリルは、ヘテロ原子として１個の窒素を含む、４から８個の環員、好ましくは５から７個の環員の脂肪族環である）を含む。表５の化合物は、式Ｉ”ＥＸの化合物である実施例４１の化合物を除いて、式ＩＥＸの化合物である。説明された、そして実施例に記載したような方法に従って、例えば、類似して得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータも、表５に示す。
【００７９】
【表５】
2010143934.tif 000068
2010143934.tif 000069
【００８０】
表１から表５に記載した通りの式の化合物並びに式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥＸ、Ｉ’ＥＸ及びＩ”ＥＸの化合物を含む、本発明によって提供される新規な化合物を、本明細書に於いて、「本発明の（に従った）新規な化合物（群）」と指定する。「アミノ酸の残基」には、本発明の新規な化合物の何れか１種に於いて定義されるときはいつも、例えば、天然及び合成アミノ酸、例えば、バリン及び本明細書中で定義された他のアミノ酸、最も好ましくはバリンを含む、アミノ酸のその部分が含まれ、カルボン酸基からヒドロキシ基が分離除去される場合に残るもの、例えば、バリン［ＨＯ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２］の場合には、残基−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。
【００８１】
本発明の新規な化合物に於いて、それぞれの単一の定義された置換基は、例えば、定義されたそれぞれの他の置換基から独立に、好ましい置換基であってよい。
【００８２】
本発明の新規な化合物には、全ての形にある、例えば、遊離形態、塩の形態、溶媒和物の形態並びに塩及び溶媒和物の形態にある化合物が含まれる。
【００８３】
他の局面に於いて、本発明は、塩の形態にある本発明の新規な化合物を提供する。
【００８４】
本発明の新規な化合物の塩には、例えば、金属塩又は酸付加塩を含む、医薬適合性の塩が含まれる。金属塩には、例えば、アルカリ塩又はアルカリ土類塩が含まれ、酸付加塩には、式Ｉの化合物と、酸、例えば、水素フマル酸（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、塩酸、ジュウテロ塩酸（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、好ましくは塩酸との塩が含まれる。遊離形にある本発明の新規な化合物は、塩の形にある対応する化合物に転換させることができ、その逆も同様である。遊離形態又は塩の形態及び溶媒和物の形態にある本発明の新規な化合物は、遊離形態又は非溶媒和形態にある塩の形態にある対応する化合物に転換させることができ、その逆も同様である。
【００８５】
本発明の新規な化合物は、異性体及びそれらの混合物、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス−、トランス−配座異性体の形態で存在することができる。本発明の化合物には、例えば、非対称炭素原子が含有されていてよく、それでジアステレオ異性体及びそれらの混合物、例えば、ラセミ化合物の形態で存在し得る。例えば、本発明の新規な化合物には、アミノ酸の残基が含まれていてよい。このようなアミノ酸残基に於いて、アミノ基が結合している炭素原子は、非対称炭素原子であり得、それで結合しているアミノ基は、Ｒ−又はＳ−立体配置にあり得る。本発明の新規な化合物は、例えば、スルファニル基に結合されたシクロアルキルを含んでよく、このシクロアルキルは更に置換されていてよく、該置換基はシス又はトランス配座で存在し得る。例えば、スルファニル基が結合しているシクロアルキル基の炭素原子は、例えば、該シクロアルキル基が更に置換されている場合には非対称であり得、該シクロアルキル基に結合している置換基は、Ｒ−又はＳ−立体配置であり得る。例えば、本発明の新規な化合物は、また、オキシム基を含んでいてよい。イミノ基に結合されたヒドロキシ基は、シン立体配置又はアンチ立体配置にあってよい。異性体混合物は、適切なとき、例えば、純粋な異性体を得るために一般的な方法に従って、例えば類似して、分離することができる。本発明には、全ての異性体形態にある及び全ての異性体混合物にある本発明の新規な化合物が含まれる。本発明には、また、互変異性体が存在し得る場合には、本発明の新規な化合物の互変異性体が含まれる。
【００８６】
本明細書に記載した全ての化合物、例えば、本発明の新規な化合物は、適切なとき、例えば、一般的な方法に従って、例えば、同様にして、例えば、又は本明細書に特定されたようにして、製造することができる。
【００８７】
他の局面に於いて、本発明は、式：
【００８８】
【化５１】
2010143934.tif 000070
（式中、Ｒ１Ｐは、前記定義された通りのＲ１Ａの意味を有し、
Ｒ２Ｐは、前記定義された通りのＲ２Ａの意味を有し、
Ｒ３Ｐは、前記定義された通りのＲ６Ａの意味を有し、
点線は、前記定義された通りの意味を有し、そして
ＲＰは、特許請求項６から１１の何れか１項に記載した通りの意味を有する）
の化合物の製造方法であって、
ａ．式：
【００８９】
【化５２】
2010143934.tif 000071
（式中、Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、前記定義された通りであり、そして点線は、前記定義された通りの意味を有する）
の化合物をチオ尿素と反応させ、続いて還元して、式：
【００９０】
【化５３】
2010143934.tif 000072
（式中、Ｒ１Ｐ及びＲ２Ｐは、前記定義された通りである）
の化合物を得る工程、
ｂ．工程ａで得られた式ＩＩＰの化合物を、式：
ＲＰ−Ｈ
（式中、ＲＰは、前記定義された通りであり、反応性形態、例えばメシラート又はトシラートであり、場合により保護された形態である）
の化合物と反応させて、式ＩＰの化合物（即ち、本発明の新規な化合物）を得るか又は式ＩＰの化合物の前駆体（ｐｒｅ−ｆｏｒｍ）を得る工程、
ｃ．場合により更に、工程ｂ．で得られた前駆体を反応させて、式ＩＰの化合物を得る工程、例えば、ジュウテリウムを導入して、式ＩＰ（式中、置換基は前記定義された通りである）の化合物を得る工程、及び
ｄ．工程ｂ．又は工程ｃ．で得られた式ＩＰの化合物を、反応混合物から単離する工程
を含む方法を提供する。
【００９１】
ＲＰは、
置換された（Ｃ４−８）シクロアルキル、
置換されたフェニル、
４から８個の環員を有し、ヘテロ原子として１個若しくは２個の窒素原子を含む、置換された脂肪族ヘテロシクリル、
（置換された）アミノによって置換されたアルキル、
ヘテロシクリルによって置換されたアルキル、又は
それぞれの環内に５個の環員及び１個の酸素原子を含む、置換された二環式脂肪族ヘテロシクリル
であり、例えば、特許請求項６から１１に記載されているような、本発明の新規なプルロムチリンに於けるＲＰの意味を含む。
【００９２】
本発明によって提供される方法は、本明細書中に引用された特許文献の何れかに記載されているような方法と同様にして、例えば、国際公開第０１０９０９５号明細書、国際公開第０２０４４１４号明細書及び国際公開第０２２２５８０号明細書のような、本明細書中に引用された特許文献中に記載されているような化合物の製造方法と同様にして又は本明細書に記載されているようにして実施することができる。
【００９３】
本明細書中に引用された全ての特許文献は、特に、特許請求の範囲及び例えば、置換基の好ましい意味を含む置換基の意味に関して並びに製造方法に関して、参考として援用される。
【００９４】
本発明のプルロムチリンには、式ＩＰの本発明の新規な化合物が含まれる。本発明のプルロムチリンには、１種以上の、好ましくは１種の本発明のプルロムチリン、例えば、本発明の１種のプルロムチリン又は異なったプルロムチリンの組合せ物が含まれる。
【００９５】
本発明者等は、式ＩＰの化合物を含む本発明の新規な化合物が、国際公開第０１０９０９５号明細書、国際公開第０２０４４１４号明細書及び国際公開第０２２２５８０号明細書に記載されているのと同様の表示で、例えば、国際公開第０１０９０９５号明細書、国際公開第０２０４４１４号明細書及び国際公開第０２２２５８０号明細書に記載されているのと同様の試験システムに於いて並びに追加的に本明細書に記載されている試験システムに於いて、プルロムチリンと同様の薬理学的活性を示すことを見出した。それで、式ＩＰの化合物は、薬剤として有用である。
【００９６】
他の局面に於いて、本発明は、薬剤として、好ましくは抗生物質のような抗菌剤として、例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシスのようなマイコバクテリウム属によって媒介される疾患の治療に於ける薬剤としての使用を含む、抗嫌気性菌薬として使用するための式ＩＰの化合物を提供する。
【００９７】
他の局面に於いて、本発明は、例えば、例えばブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、マイコバクテリウム属、例えばマイコバクテリウム・ツベルクロシスから選択された細菌によって媒介される疾患の、そして例えば、マイコプラズマ、クラミジア及び真性嫌気性菌によって媒介される疾患の、微生物疾患の治療のための医薬の調製に使用するための、式ＩＰの化合物を提供する。
【００９８】
他の局面に於いて、本発明は、例えば、例えばブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、マイコバクテリウム属、例えばマイコバクテリウム・ツベルクロシスから選択された細菌によって媒介される疾患の、そして例えば、マイコプラズマ、クラミジア及び真性嫌気性菌によって媒介される疾患の、微生物疾患の治療方法であって、このような治療が必要な被験体に、例えば、製薬的組成物の形態で、有効量の、例えば、式ＩＰの化合物を含有する本発明の新規な化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
治療には、治療及び予防が含まれる。
【０１００】
このような治療のために、適切な用量は、勿論、例えば、使用する本発明の化合物の化学的性質及び薬物動力学データ、個々の宿主、投与の方式並びに治療する状態の性質及び重篤度に依存して変化する。しかしながら、一般的に、大きい哺乳動物、例えばヒトで満足できる結果を得るために、指示される一日用量は、約０．０５ｇから約５．０ｇの本発明の新規な化合物の範囲内であり、例えば、１日４回以下の分割された用量で便利に投与される。
【０１０１】
本発明のプルロムチリンで、マイコバクテリウム属によって媒介される疾患を治療するために、同様の考慮が適用される。
【０１０２】
本発明の新規な化合物は、全ての一般的な経路により、例えば、鼻側、頬側、直腸、経口投与を含む経腸的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下投与を含む非経口的に又は例えば、表皮、鼻腔内、気管内投与を含む局所的に、例えば、被覆若しくは非被覆錠剤、カプセル剤、注射可能溶液若しくは懸濁液の形態で、例えば、アンプル、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入器粉末、泡、チンキ剤、口紅、滴剤、スプレー剤の形態で又は坐剤の形態で投与することができる。
【０１０３】
マイコバクテリウム属によって媒介される疾患に於いて、本発明のプルロムチリンを投与するために、局所適用を除いて、同様の考慮が適用される。
【０１０４】
本発明の新規な化合物は、医薬適合性の塩、例えば、酸付加塩若しくは金属塩の形態で又は遊離形態で、場合により溶媒和物の形態で投与することができる。塩の形態での本発明の新規な化合物は、遊離形態での、場合により溶媒和物の形態での本発明の新規な化合物と同じオーダーの活性を示す。
【０１０５】
マイコバクテリウム属によって媒介される疾患に於いて、本発明のプルロムチリンを投与するために、同様の考慮が適用される。
【０１０６】
本発明の新規な化合物は、単独で又は１種以上の他の製薬的に活性な薬剤と組み合わせて、本発明に従った薬剤治療のために使用することができる。このような他の製薬的に活性な薬剤には、例えば、抗生物質、例えばセファロスポリン、ペニシリン、エリスロマイシン、テトラサイクリンを含む、他の抗菌剤が含まれる。
【０１０７】
同様の考慮が、マイコバクテリウム属によって媒介される疾患に於ける本発明のプルロムチリンのために適用されるが、適切な他の製薬的に活性の薬剤には、リファンピシン（リファンピシン（登録商標））、ストレプトマイシン（ストレプトマイシン（登録商標））、エタンブトール（エタンブトール（登録商標））、ピリジナミド（Ｐｙｒｉｚｉｎａｍｉｄ）（ピリジナミド（登録商標））のような、マイコバクテリウム属によって媒介される疾患の治療で活性であることが知られている薬剤が含まれる。
【０１０８】
組合せ物には、２種以上の製薬的に活性な薬剤が同じ配合物中に存在する固定組合せ物、分離した配合物中の２種以上の製薬的に活性な薬剤が、同じパッケージ内で、例えば、同時投与のための使用説明書と共に販売されているキット及び製薬的に活性な薬剤が別々に包装されているが、同時投与又は逐次投与のための使用説明書が付いている自由組合せ物が含まれる。
【０１０９】
他の局面に於いて、本発明は、少なくとも１種の製薬的賦形剤、例えば、例えば充填材、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、蔗糖及び甘味剤、芳香剤、保存剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤を含む適切な担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の新規な化合物、例えば、式ＩＰの化合物を含有し、例えば、更に他の製薬的に活性な薬剤を含有する製薬的組成物を提供する。
【０１１０】
マイコバクテリウム属によって媒介される疾患で投与するための、本発明のプルロムチリンを含有する製薬的組成物は、上記と同様の賦形剤を含有していてよい。
【０１１１】
他の局面に於いて、本発明は、少なくとも１種の製薬的賦形剤と一緒に本発明のプルロムチリンを含有し、更に、リファンピシン（リファンピシン（登録商標））、ストレプトマイシン（ストレプトマイシン（登録商標））、エタンブトール（エタンブトール（登録商標））、ピリジナミド（ピリジナミド（登録商標））のような、マイコバクテリウム属、例えば、Ｍ．ツベルクロシス感染の治療で有用である他の製薬的に活性な薬剤を含有する製薬的組成物を提供する。
【０１１２】
このような組成物は、例えば、混合、顆粒化、被覆、溶解又は凍結乾燥方法により、一般的な方法に従って、例えば、同様にして製造することができる。単位剤形には、例えば、１ｍｇから約５００ｍｇのような、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇが含有されていてよい。
【０１１３】
マイコバクテリウム・ツベルクロシスによって媒介される疾患で投与するための本発明のプルロムチリンは、リファンピシン又はストレプトマイシンと同様の方式で且つ同様の用量で投与することができる。
【０１１４】
本発明のプルロムチリンは、好ましくは、式Ｉ−ＵＳ４２７８６７４の化合物、式Ｉ−ＥＰ０１５３２７７の化合物、Ｉ−ＷＯ０１０９０９５の化合物、Ｉ−ＷＯ０２０４４１４の化合物、式Ｉ−ＷＯ０２２２５８０の化合物、表１の化合物、式ＩＢの化合物又は式ＩＤの化合物からなる群から選択され、
例えば、
−式Ｉ−チアムリンの化合物、
−例えば、塩酸塩の形態での、式Ｉ−バルネムリンの化合物、
−例えば、塩酸塩の形態での、式：
【０１１５】
【化５４】
2010143934.tif 000073
の化合物、
−例えば、塩酸塩の形態での、式：
【０１１６】
【化５５】
2010143934.tif 000074
の化合物、
−例えば、塩酸塩の形態での、式：
【０１１７】
【化５６】
2010143934.tif 000075
の化合物、
−例えば、塩酸塩の形態での、式：
【０１１８】
【化５７】
2010143934.tif 000076
の化合物、
−例えば、塩酸塩の形態での、式：
【０１１９】
【化５８】
2010143934.tif 000077
の化合物、
−例えば、塩酸塩の形態での、式：
【０１２０】
【化５９】
2010143934.tif 000078
の化合物、
−式：
【０１２１】
【化６０】
2010143934.tif 000079
の化合物及び
−例えば、塩酸塩の形態での、式：
【０１２２】
【化６１】
2010143934.tif 000080
の化合物が含まれる。
【０１２３】
マイコバクテリウム属、例えば、Ｍ．ツベルクロシスの株に対する活性は、下記の一般的試験手順に従って測定することができる。
【０１２４】
一般的試験手順
公知の適切な寒天希釈試験に従って実施する。
【０１２５】
寒天は基質として使用する。寒天が固化する少し前に、異なった濃度の試験化合物を添加し、尚液体である寒天塊の中に混合する（寒天希釈試験に従って）。試験化合物を含有しない対照も、株成長能力の測定のために調製する。このようにして調製した寒天に、固化後に、マイコバクテリウム・ツベルクロシス株を接種する。インキュベーションは、通常のインキュベーター内で３７℃で実施する。栄養補給培地として、ミドルブルック（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ）７Ｈ１０＋ＯＡＤＣ（オレイン、アルブミン、デキストロース、カタラーゼ）エンリッチメント（Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）（ｐＨ６．７１−６．７３）を使用する。
【０１２６】
株成長の９９％を阻害する、寒天中の化合物濃度である、最低阻害濃度（ＭＩＣ）を、接種して３週間後、４週間後及び５週間後に測定する。
【０１２７】
本発明のプルロムチリンは、マイコバクテリウム属、例えば、Ｍ．ツベルクロシスの株に対して活性を示し、それで、マイコバクテリウム属によって引き起こされる感染の治療に有用である。本発明のプルロムチリンは、驚くべきことに、耐性及び多耐性Ｍ．ツベルクロシス株、例えば、結核症の治療に有用である公知の薬物、例えば、イソニアシド（Ｉｓｏｎｉａｃｉｄ）、リファンピシン、ストレプトマイシンでの治療に対して耐性である株に対しても活性である。
【０１２８】
下記の実施例に於いて、全ての温度は℃目盛であり、補正しない。下記の略語を使用する。
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分光法
ＲＴ：室温
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
クロマトグラフィーは、シリカゲル上で実施する。
【０１２９】
（製造実施例）
Ｉ．本発明の（新規な）プルロムチリンの製造
（実施例Ｉ−Ａ）
塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
Ｉ−ＡＡ）  １４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
方法１：
５３２ｍｇの２２−Ｏ−トシル−プルロムチリンを、１０ｍＬのＴＨＦ中の、２１７ｍｇのＮ−ＢＯＣ−ぺぺリジン−３（Ｓ）−チオール及び１１２ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチラートの溶液に添加し、得られた混合物を３時間攪拌し、得られた混合物をＥｔＡｃと食塩水との間に分配させ、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンが得られる。
【０１３０】
方法２：
５０ｍＬのＥｔＯＨ中の、１．９７ｇの２２−メルカプト−プルロムチリン、１．３９ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシピペリジン及び０．１２ｇのナトリウムの溶液を、９０℃で１２時間加熱し、得られた混合物から、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンが得られる。
【０１３１】
【化６２】
2010143934.tif 000081
【０１３２】
Ｉ−ＡＢ）  塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１ｍＬのＴＦＡ中の、２８０ｍｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンの溶液を、ＲＴで３０分間攪拌し、得られた混合物から、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、５５ｍｇのＮ−メチル−モルホリン、１１０ｍｇのＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリン及び１０５ｍｇのＤＣＣを添加し、得られた混合物を３時間攪拌する。得られた混合物から、沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、得られた濾液をクロマトグラフィーに付す。得られた精製された１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで処理し、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をエーテル性ＨＣｌで処理する。塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンが得られる。
【０１３３】
【化６３】
2010143934.tif 000082
【０１３４】
（実施例Ｉ−Ｂ）
塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリン
ＩＢＡ）  １４−Ｏ−（トシルオキシアセチル）−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリン
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５００ｍｇの１４−Ｏ−（ヒドロキシアセチル）−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリン（例えば、Ｖｙｐｌｅｌ  Ｈら、Ｊ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ；第２３巻、第４８２頁（１９８３年）参照）の溶液に、４５０ｍｇのトルエンスルホン酸無水物及び０．２１ｍＬのピリジンを添加し、得られた混合物をＲＴで４時間攪拌する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＨ２Ｏで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［トシルオキシアセチル］−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリンが得られる。
【０１３５】
ＩＢＢ）  塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリン
実施例ＩＡＢの方法と同様にして、１４−Ｏ−［トシルオキシアセチル］−２（Ｓ）−フルオロ−ムチリンから出発して得る。キャラクタリゼーションデータは、表１、実施例１２にある。
【０１３６】
（実施例Ｉ−Ｃ）
塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（３−グアニジノ−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリン
ＩＣＡ）  １４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリン
１００ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中の、０．９２ｇのナトリウム及び５ｇの３−アミノ−チオフェノールの溶液を、２５０ｍＬのエチルメチルケトン中の２１．３ｇの２２−Ｏ−トシル−プルロムチリン（Ｈ．Ｅｇｇｅｒら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第２９巻、第９２３頁（１９７６年）参照）の溶液に、２５℃で注意深く温度制御しながら添加する。得られた混合物を２５℃で１５時間保持し、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリンが得られる。
【０１３７】
【化６４】
2010143934.tif 000083
2010143934.tif 000084
【０１３８】
ＩＣＢ）  塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（３−グアニジノ−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリン
２０ｍＬのジオキサン中の、２．４ｇの１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリン、１．５ｇのシアナミド及び０．４４ｍＬの濃ＨＣｌの溶液を、室温で２８時間攪拌する。結晶形態で、塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（３−グアニジノ−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、前記の表にある。
【０１３９】
（実施例Ｉ−Ｄ）
塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（３Ｒ＊−ヒドロキシピペリジン−４−（Ｒ＊）イル）−スルファニル−アセチル］ムチリン及び１４−Ｏ−［（３Ｓ＊−ヒドロキシピペリジン−４−（Ｓ＊）イル）−スルファニル−アセチル］ムチリン（ジアステレオ異性体混合物）
１ｍＬの２−ブタノン中に溶解させた１．０６ｇのプルロムチリン−２２−Ｏ−トシラートを、２０ｍＬのＴＨＦ中の、４６６ｍｇのＮ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−チオール及び２２４ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチラートの溶液にゆっくり添加し、得られた混合物を２時間攪拌し、得られた混合物を、食塩水とＥｔＡｃとの間に分配させ、０．１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、そして得られた相を分離する。得られた有機相を乾燥させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（３Ｒ＊−ヒドロキシピペリジン−４−（Ｒ＊）イル）−スルファニル−アセチル］ムチリン及び１４−Ｏ−［（３Ｓ＊−ヒドロキシピペリジン−４−（Ｓ＊）イル）−スルファニル−アセチル］ムチリンの混合物が得られ、これをエーテル性ＨＣｌで処理して、対応する塩酸塩が得られる。キャラクタリゼーションデータは、表５、実施例４２にある。
【０１４０】
（実施例Ｉ−Ｅ）
ジュウテロクロリドの形態での、２，２，４−トリジュウテロ−１４−Ｏ−［（（３−（Ｓ＊）−ヒドロキシ−ピペリジン−４−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン
５ｍＬのＤＣｌ（Ｄ２Ｏ中２０％）を含有する３０ｍＬのジオキサン中の３００ｍｇの実施例ＩＤで得られた化合物の溶液を、２５℃で６日間保持する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、濃縮残渣を凍結乾燥に付す。ジュウテロクロリドの形態での、２，２，４−トリジュウテロ−１４−Ｏ−［（（３−（Ｓ＊）−ヒドロキシ−ピペリジン−４−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、表５、実施例４１にある。
【０１４１】
（実施例Ｉ−Ｆ）
１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン（ａ）
１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン（ｂ）
１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン（ｃ）
１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン（ｄ）
１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた２．６６ｇのプルロムチリン−２２−Ｏ−トシラートを、２５ｍＬのＴＨＦ中の１．６５ｇの３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−（Ｒ／Ｓ）−チオール及び５６０ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチラートの溶液に、ゆっくり添加し、得られた混合物を２時間攪拌し、食塩水とＥｔＡｃとの間に分配させる。得られた混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。純粋な
（ａ）１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン
（ｂ）１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン
（ｃ）１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン及び
（ｄ）１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンが得られる。
【０１４２】
【化６５】
2010143934.tif 000085
【０１４３】
（実施例Ｉ−Ｇ）
塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン及び１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン（トランス−ジアステレオ異性体の混合物）
６２０ｍｇの、１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン及び１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンの１：１混合物を、１０ｍＬの乾燥エーテル性ＨＣｌ及び１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物中に溶解させる。この混合物を５時間攪拌し、塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン及び１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンのトランス−ジアステレオ異性体の混合物を得、そして単離する。
【０１４４】
【化６６】
2010143934.tif 000086
【０１４５】
（実施例Ｉ−Ｈ）
塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン及び１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン（シス−ジアステレオ異性体の混合物）
出発物質として、１４−Ｏ−［３−（Ｒ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｓ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン及び１４−Ｏ−［３−（Ｓ＊）−（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンの１：１混合物を使用する以外は、実施例Ｉ−Ｇの方法と同様にして得る。
【０１４６】
【化６７】
2010143934.tif 000087
【０１４７】
（実施例Ｉ−Ｉ）
塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（（Ｎ−（Ｒ）−バリル−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
Ｉ−ＩＡ）  ４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン−２−オン
５ｍＬのピリジン中の、８２８ｍｇの３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン−オキシム及び５７０ｍｇのトルエンスルホニルクロリドの溶液を、ＲＴで４時間攪拌し、６０℃で更に２時間攪拌する。得られた混合物を、希硫酸（１５ｍＬのＨ２Ｏ中の２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４）とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配させ、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン−２−オンが得られる。
【０１４８】
【化６８】
2010143934.tif 000088
【０１４９】
Ｉ−ＩＢ）  ４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン
３．３ｇの４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン−２−オンを、１５ｍＬのＬｉＡｌＨ３の１Ｍ溶液及び５０ｍＬのＴＨＦの混合物に添加する。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ２０％水溶液の中に注ぎ、得られた混合物をＥｔＡｃで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパンが得られる。
【０１５０】
Ｉ−ＩＣ）  Ｎ−ＢＯＣ−（４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル））−アゼパン
１００ｍＬのＴＨＦ中の、２．６３ｇの４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン、２．１８ｇのＢＯＣ−無水物及び１ｇのトリエチルアミンの溶液を、２５℃で１２時間攪拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ  ＨＣｌとの間に分配させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。Ｎ−ＢＯＣ−（４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル））−アゼパンが得られる。
【０１５１】
【化６９】
2010143934.tif 000089
【０１５２】
Ｉ−ＩＣ）  Ｎ−ＢＯＣ−４−（Ｒ／Ｓ）−アゼパン−チオール
適切な出発物質を使用する以外は、実施例ＩＩ−Ｄの方法と同様にして得る。
【０１５３】
Ｉ−ＩＤ）  １４−Ｏ−［（（Ｎ−ＢＯＣ−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた１．０６ｇのプルロムチリン−２２−Ｏ−トシラートの溶液を、２５ｍＬのＴＨＦ中の４２０ｍｇのＮ−ＢＯＣ−４−（Ｒ／Ｓ）−アゼパン−チオール及び２２０ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチラートの溶液に、ゆっくり添加し、得られた混合物を２時間攪拌する。得られた混合物を、食塩水とＥｔＡｃとの間に分配させ、得られた混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（（Ｎ−ＢＯＣ−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンが得られる。
【０１５４】
【化７０】
2010143934.tif 000090
【０１５５】
Ｉ−ＩＥ）  塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（（アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
４００ｍｇの１４−Ｏ−［（（Ｎ−ＢＯＣ−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンを、１０ｍＬの乾燥エーテル性ＨＣｌ及び１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物中に溶解させる。得られた混合物を５時間攪拌し、塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（（アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンを単離する。キャラクタリゼーションデータは、表１、実施例１４にある。
【０１５６】
Ｉ−ＩＦ）  塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（（Ｎ−（Ｒ）−バリル−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
１０ｍＬのＴＨＦ中の、２４５ｍｇの塩酸塩の形態での１４−Ｏ−［（（アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン、１１０ｍｇのＢＯＣ−Ｒ−バリン、９５ｍｇのＥＤＣ及び１００ｍｇのトリエチルアミンの混合物を、ＲＴで２時間攪拌する。得られた混合物を食塩水とＥｔＡｃとの間に分配させ、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン塩酸塩が得られる。ＢＯＣ−保護基を、５ｍＬのエーテル性ＨＣｌで処理することによって開裂させ、塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（（Ｎ−（Ｒ）−バリル−アゼパン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、表１、実施例１５にある。
【０１５７】
（実施例Ｉ−Ｊ）
１４−Ｏ−［（（アゼパン−２−オン−４−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
４−（Ｒ／Ｓ）−メルカプト−アゼパン−２−オンから出発して、実施例ＩＡＢ）の方法と同様にして得る。キャラクタリゼーションデータは、表５、実施例４３にある。
【０１５８】
（実施例Ｉ−Ｋ）
１４−Ｏ−｛［（３−オキソ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］アセチル｝−ムチリン
５ｍＬのピリジン中の３．９５ｇの１４−メルカプト−アセチル−ムチリンの溶液を、０．８１ｇのシクロペント−２−エノン及び触媒量のトリエチルアミンで処理する。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及びＨ２Ｏで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−｛［（３−オキソ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］アセチル｝−ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、表５、実施例４４にある。
【０１５９】
（実施例Ｉ−Ｌ）
１４−Ｏ−｛［（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］アセチル｝−ムチリン（シン形及びアンチ形）
３．８８ｇの１４−Ｏ−｛［（３−オキソ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］アセチル｝−ムチリンを、４０ｍＬのＤＭＦ中の５６６ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩及び１．１３ｍＬのトリエチルアミンと共に、一晩攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸留分離し、得られた蒸留残渣をＥｔＡｃ中に取り、得られた混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シン＊−及びアンチ＊−形態での１４−Ｏ−｛［（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］アセチル｝−ムチリンの混合物を得、この混合物を、クロマトグラフィーによって分離して、純粋なシン形及び純粋なアンチ形を得るか又は得られた混合物の形態で更なる反応工程に於いて使用する。キャラクタリゼーションデータは、表３、実施例２４にある。
【０１６０】
（実施例Ｉ−Ｍ）
塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−｛［（３−（２−ジエチルアミノ−エトキシイミノ）−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン
２００ｍｇの１４−Ｏ−｛［（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］アセチル｝−ムチリン及び７０ｍｇのジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌し、９０ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、そして攪拌をＲＴで２日間続ける。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付し、得られた関連するクロマトグラフィー画分を、Ｅｔ２Ｏと１Ｎ  ＨＣｌとの間に分配させ、水性層を凍結乾燥させる。１４−Ｏ−｛［（３−（２−ジエチルアミノ−エトキシイミノ）−シクロペント−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（シン／アンチ混合物）が得られる。キャラクタリゼーションデータは、表３、実施例２６にある。
【０１６１】
（実施例Ｉ−Ｎ）
１４−Ｏ−［（２−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン塩酸塩
Ｉ−ＮＡ）  １４−Ｏ−［（（２−（Ｒ＊）−アミノシクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた１．０６ｇのプルロムチリン−２２−Ｏ−トシラートを、５０ｍＬのＥｔＯＨ中の、３３４ｍｇの塩酸塩の形態での２−（Ｒ＊）−アミノシクロヘキサン−（Ｒ＊）−チオール（例えば、Ｇ．Ｋａｖａｄｉａｓ及びＲ．Ｄｒｏｇｈｉｎｉ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第５６巻、第２７４３頁参照）及び９２ｍｇのナトリウムの溶液にゆっくり添加し、得られた混合物を２時間攪拌し、食塩水とＥｔＡｃとの間に分配させ、０．１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、乾燥させる。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（（２−（Ｒ＊）−アミノシクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンが得られる。
【０１６２】
【化７１】
2010143934.tif 000091
【０１６３】
Ｉ−ＮＢ）  塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（２−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
１０ｍＬのＴＨＦ中の、２４５ｍｇの１４−Ｏ−［（（２−（Ｒ＊）−アミノシクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン、１１０ｍｇのＢＯＣ−（Ｒ）−バリン、９５ｍｇのＥＤＣ及び６８ｍｇのＨＯＢＴの混合物を、ＲＴで２時間攪拌する。得られた混合物を食塩水とＥｔＡｃとの間に分配させ、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（（２−（Ｒ＊）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンが得られる。ＢＯＣ−保護基を、５ｍＬのエーテル性ＨＣｌで処理することによって開裂させ、塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（２−（Ｒ＊）−（（Ｒ）−バリル）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ＊）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンが得られる。
【０１６４】
【化７２】
2010143934.tif 000092
【０１６５】
（実施例Ｉ−Ｏ）
１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｉ−ＯＡ）  トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル
５０ｍＬのピリジン中の５ｇの（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオールの溶液を、７．８ｇのトルエンスルホニルクロリドと共に１６時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸留除去し、そして得られた蒸留残渣をＥｔＡｃ中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＨ２Ｏで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステルが得られる。
【０１６６】
【化７３】
2010143934.tif 000093
【０１６７】
Ｉ−ＯＢ）  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アジド−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
３０ｍＬのＤＭＦ中の２．５ｇのトルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステルの溶液を、０．８ｇのアジ化ナトリウムと共に、還流下で２時間加熱し、溶媒を蒸留除去し、そして得られた蒸留残渣をＥｔＡｃ中に溶解させ、Ｈ２Ｏで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アジド−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールが得られる。
【０１６８】
Ｉ−ＯＣ）  ｛（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｍＬのジオキサン中の１．５ｇの（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アジド−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの溶液に、７５ｍｇの炭素上パラジウム（１０％）を添加し、得られた混合物を水素化に付す。得られた混合物を濾過し、３．２ｍＬのエチルジイソプロピルアミン及び４．１ｇの（ＢＯＣ）２Ｏと共に一晩攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＥｔＡｃ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。｛（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
【０１６９】
【化７４】
2010143934.tif 000094
【０１７０】
Ｉ−ＯＤ）  トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル
１０ｍＬのピリジン中の７００ｍｇの｛（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、７８５ｍｇのトルオルスルホニルクロリドと共に１６時間攪拌し、溶媒を蒸留除去し、そして蒸留残渣をＥｔＡｃ中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＨ２Ｏで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステルが得られる。
【０１７１】
Ｉ−ＯＥ）  １４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
２６７ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、２０ｍＬのＤＭＳＯ中の９５０ｍｇのトルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル及び１０３２ｍｇの１４−メルカプト−アセチル−ムチリンの溶液に添加する。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、ＥｔＡｃと食塩水との間に分配させる。得られた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンが得られる。
【０１７２】
【化７５】
2010143934.tif 000095
【０１７３】
Ｉ−ＯＦ）  １４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
９５０ｍｇの１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、得られた混合物を３ｍＬのＴＦＡと共に２時間攪拌する。得られた混合物をＥｔＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンが得られる。
【０１７４】
Ｉ−ＯＧ）  塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１８０ｍｇの１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを、ジエチルエーテルと０．１Ｎ  ＨＣｌとの間に分配させる。得られた水性相を凍結乾燥させる。塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、前記の表４、実施例３６ａにある。
【０１７５】
（実施例Ｉ−Ｐ）
塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４００ｍｇの１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの溶液を、１２８ｍｇのＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリン、１４７ｍｇのＥＤＣ、１０４ｍｇのＨＯＢＴで処理し、得られた混合物をＲＴで一晩攪拌する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、得られた関連するクロマトグラフィー画分を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで再び処理し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔ２Ｏと０．１Ｎ  ＨＣｌとの間に分配させ、得られた水性相を凍結乾燥させる。塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−｛［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンが得られる。キャラクタリゼーションデータは、表５、実施例３８ａにある。
【０１７６】
（実施例Ｉ−Ｑ）
塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（（３−（Ｒ／Ｓ）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリン
１０ｍＬのＴＨＦ中の１０．６ｇのプルロムチリン−２２−Ｏ−トシラートを、２５０ｍＬのＴＨＦ中の５．２ｇのＮ−ＢＯＣ−３−（Ｒ／Ｓ）−メルカプト−シクロヘキシルアミン及び２．７４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチラートの溶液にゆっくり添加する。得られた混合物を２時間攪拌し、食塩水とＥｔＡｃとの間に分配させ、そして０．１Ｎ  ＨＣｌで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（（Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ／Ｓ）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンが得られ、これは、エーテル性ＨＣｌで処理することによって、塩酸塩の形態での、１４−Ｏ−［（（３−（Ｒ／Ｓ）−アミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル）］−ムチリンに転化される。
【０１７７】
【化７６】
2010143934.tif 000096
【０１７８】
ＩＩ．本発明の（新規な）プルロムチリンの調製のための中間体（出発物質）の製造
（実施例ＩＩ−Ａ）
１４−メルカプト−アセチル−ムチリン
ＩＩ−ＡＡ）  １４−Ｏ−［（カルバミミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシラート
２５０ｍＬのアセトン中の１５．２ｇのチオ尿素及び１０６．４ｇのプルロムチリン−２２−Ｏ−トシラートの溶液を、還流下で１．５時間加熱し、溶媒を除去し、そして１００ｍＬのヘキサンを添加する。沈殿が形成し、濾別し、そして乾燥させる。１４−Ｏ−［（カルバミミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシラートが得られる。
【０１７９】
ＩＩ−ＡＢ）  １４−メルカプト−アセチル−ムチリン
２５ｍＬのＨ２Ｏ中の４．７ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ５の溶液を、２０ｍＬのＥｔＯＨ及び３５ｍＬのＨ２Ｏの混合物中の１２．２ｇの１４−Ｏ−［（カルバミミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシラートの溶液（約９０℃に加温した）に添加する。１００ｍＬのＣＣｌ４を、得られた反応混合物に添加し、得られた混合物を還流下で約２時間加熱する。得られた２相系を分離し、有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。１４−メルカプト−アセチル−ムチリンが得られる。
【０１８０】
（実施例ＩＩ−Ｂ）
Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン
ＩＩ−ＢＡ）  Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン
７０ｍＬのジオキサン中の、３．４８ｇの３−（Ｒ）−ヒドロキシピペリジン、８．７２ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及び４ｇのＮ−メチル−モルホリンの懸濁液を、ＲＴで１８時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンが得られる。
【０１８１】
ＩＩ−ＢＢ）  Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン
１００ｍＬのピリジン中の５．０８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン及び８．７ｇのメタンスルホン酸無水物の溶液を、ＲＴで２２時間攪拌し、ピリジンを蒸留分離し、蒸留残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンが得られる。
【０１８２】
【化７７】
2010143934.tif 000097
【０１８３】
（実施例ＩＩ−Ｃ）
Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−チオール
ＩＩ−ＣＡ）  Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｓ）−チオアセトキシ−ピペリジン
１０ｍＬのＴＨＦ中の２．２ｇのＮ−ＢＯＣ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンの溶液を、アルゴン及び１ｍＬのチオ酢酸下で、１０ｍＬのＴＨＦ中の３．４ｇのトリフェニルホスフィン及び２．６５ｍＬのアザジ炭酸−イソプロピラートの溶液に添加する。得られた混合物を７０℃で１８時間保持し、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｓ）−チオアセトキシ−ピペリジンが得られる。
【０１８４】
【化７８】
2010143934.tif 000098
【０１８５】
ＩＩ−ＣＢ）  Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−チオール
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の２５９ｍｇのＮ−ＢＯＣ−３−（Ｓ）−チオアセトキシ−ピペリジンの溶液に、５ｍＬのＭｅＯＨ中の２６２ｍｇのＮａＳＣＨ３の溶液を添加し、得られた混合物を２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を、ＥｔＡｃとＨＣｌ水溶液との間に分配させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させる。Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−チオールが得られる。
【０１８６】
【化７９】
2010143934.tif 000099
【０１８７】
（実施例ＩＩ−Ｄ）
３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−（Ｒ／Ｓ）−チオール
ＩＩ−ＤＡ）  ３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン
３０ｍＬのピリジン中の、３．３２ｇの２，４，６−トリメチル−ベンジルメルカプタン及び３．８４ｇのシクロヘキセン−３−オンの溶液を、４０℃で３時間加熱する。得られた混合物を２００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌの中に注ぎ、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付す。３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノンが得られる。
【０１８８】
【化８０】
2010143934.tif 000100
【０１８９】
ＩＩ−ＤＢ）  ３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン−オキシム（シン形及びアンチ形）
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の、５．２４ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン、１．３８ｇの塩酸塩の形態でのヒドロキシルアミン及び２ｇのトリエチルアミンの溶液を、２５℃で１２時間攪拌し、得られた混合物を２００ｍＬの食塩水の中に注ぎ、そして得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン−オキシムのシン形及びアンチ形の混合物が得られ、これをクロマトグラフィーに付す。純粋なシン−及び純粋なアンチ−３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン−オキシムが得られる。
【０１９０】
【化８１】
2010143934.tif 000101
【０１９１】
ＩＩ−ＤＣ）  ３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシル−（Ｒ／Ｓ）−アミン
２．７ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキサノン−オキシムを、２０ｍＬのＬｉＡｌＨ３の１Ｍ溶液及び１５ｍＬのジオキサンの混合物に添加し、得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、そして得られた混合物を２００ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液の中に注ぐ。得られた混合物をＥｔＡｃで抽出し、得られた有機相を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシル−（Ｒ／Ｓ）−アミンが得られる。
【０１９２】
ＩＩ−ＤＣ）  ３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル−スルファニルメチル−（２，４，６−トリメチルベンゾール）
２０ｍＬのＴＨＦ中の、１．０５ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシル−（Ｒ／Ｓ）−アミン、８７０ｍｇのＢＯＣ−Ｒ−バリン、７６０ｍｇのＥＤＣ及び４０４ｍｇのトリエチルアミンの混合物を、ＲＴで２時間攪拌する。得られた混合物を食塩水とＥｔＡｃとの間に分配させ、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル−スルファニルメチル−（２，４，６−トリメチルベンゾール）が得られる。
【０１９３】
【化８２】
2010143934.tif 000102
【０１９４】
ＩＩ−ＤＤ）  ３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−（Ｒ／Ｓ）−チオール
１０ｍＬのアンモニアを、−７０℃で、１５ｍＬのＴＨＦ中の６００ｍｇの３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−１−（Ｒ／Ｓ）−イル−スルファニルメチル−２，４，６−トリメチルベンゾールの溶液内で凝縮させ、そしてナトリウムを、溶液が深い青色を留めるまで少しずつ添加する。得られた混合物に固体ＮＨ４Ｃｌを添加し、得られた混合物をＲＴまで加温し、窒素でフラッシュし、得られた固体残渣を濾別し、得られた濾液を濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付す。３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル−アミノ）−シクロヘキサン−（Ｒ／Ｓ）−チオールが得られる。
【０１９５】
【化８３】
2010143934.tif 000103
【０１９６】
適切な出発物質を使用した以外は、実施例ＩＩ−Ｄに記載したような方法と同様にして、下記の化合物を得る。
【０１９７】
（実施例ＩＩ−Ｄ−１）
Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ／Ｓ）−メルカプト−シクロヘキシルアミン
（実施例ＩＩ−Ｄ−２）
４−（Ｒ／Ｓ）−メルカプト−アゼパン−２−オン
４−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−アゼパン−２−オンから。
【０１９８】
【化８４】
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【０１９９】
（実施例ＩＩ−Ｅ）
Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシル−（Ｒ／Ｓ）−アミン
１００ｍＬのＴＨＦ中の、１１ｇの３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシルアミン、９．１５ｇのＢＯＣ−無水物及び４．２ｇのトリエチルアミンの溶液を、２５℃で１２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、濃縮された残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ  ＨＣｌとの間に分配させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。Ｎ−ＢＯＣ−３−（Ｒ／Ｓ）−（２，４，６−トリメチル−ベンジル−スルファニル）−シクロヘキシル−（Ｒ／Ｓ）−アミンが得られる。
【０２００】
【化８５】
2010143934.tif 000105
【０２０１】
（実施例ＩＩ−Ｆ）
トルエン−４−スルホン酸（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル及びトルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル
８０ｍＬのピリジン中の８．７６ｇの（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオールの溶液を、１３．７ｇのトルエンスルホニルクロリドと共に１６時間攪拌し、溶媒を蒸留除去し、そして蒸留残渣をＥｔＡｃ中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＨ２Ｏで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。トルエン−４−スルホン酸（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル（ａ）及びトルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルエステル（ｂ）が得られる。
【０２０２】
【化８６】
2010143934.tif 000106
【０２０３】
（実施例ＩＩ−Ｇ）
Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３−チオール、Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−チオール
１２．５ｍＬのＴＨＦ中の、１ｇのＮ−ＢＯＣ−３，４−エポキシ−ピペリジン、１．９ｇのトリフェニルシリルメルカプタン及び０．７ｍＬのトリエチルアミンの溶液を、７０℃で２４時間攪拌し、１．７ｇのＴＢＡＦ及び０．９ｍＬの酢酸を添加する。得られた混合物を１時間攪拌し、そして食塩水とＥｔＡｃとの間に分配させる。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーに付す。（ａ）：Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３−チオール及び（ｂ）：Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−チオールが得られる。
【０２０４】
【化８７】
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【０２０５】
（試験実施例）
（実施例Ａ）
マイコバクテリウム・ツベルクロシス株耐性の測定
表Ａに記載したようなＭ．ツベルクロシス株に対する、公知の化合物、イソニアシド、リファンピシン及びストレプトマイシンの活性を、一般的手順に記載したような方法に従って、寒天希釈試験で測定する。ＭＩＣを、３、４及び５週後に測定する。試験した株１から７は、イソシアニド、リファンピシン及び／又はストレプトマイシンに対して、感受性（Ｓ）であるか又は耐性（Ｒ）であることが分かった。結果は、下記の表Ａに記載した通りである。
【０２０６】
【表６】
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【０２０７】
株１５は、レイバー株（ｌａｂｏｒ  ｓｔｒａｉｎ）１３７ｋＶである。耐性株及び感受性株は、既知の感受性／耐性を有する患者から単離される。株は、３から５週後の一般的試験手順に従った試験に於いて、そのＭＩＣが２０μｇ／ｍＬよりも高い場合に、耐性として指定される。
【０２０８】
（実施例Ｂ）
表Ａ中に記載したＭ．ツベルクロシス株１から５及び７に対する試験化合物（ＴＣ）の活性を、試験化合物の異なった寒天濃度で、実施例Ａに於けるような条件下で寒天希釈試験に於いて測定する。
【０２０９】
ＭＩＣを３、４及び５週後に測定する。
【０２１０】
下記の試験化合物（ＴＣ）の活性を試験する。
【０２１１】
式Ｉ−チアムリンの化合物：    ＴＣ−１
式Ｉ−バルネムリンの化合物：  ＴＣ−２
式Ｉ−ＰＲＥＦ１の化合物：    ＴＣ−３
式Ｉ−ＰＲＥＦ２の化合物：    ＴＣ−４
式Ｉ−ＰＲＥＦ３の化合物：    ＴＣ−５
式Ｉ−ＰＲＥＦ４の化合物：    ＴＣ−６
式Ｉ−ＰＲＥＦ５の化合物：    ＴＣ−７
式Ｉ−ＰＲＥＦ６の化合物：    ＴＣ−８
式Ｉ−ＰＲＥＦ７の化合物：    ＴＣ−９
式Ｉ−ＰＲＥＦ８の化合物：    ＴＣ−１０
下記の表Ｂに記載した試験結果が得られる。
【０２１２】
【表７】
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【０２１３】
（実施例Ｃ）
実施例Ｂの方法に従って実施する。得られた試験結果を、表Ｃ、表Ｄ及び表Ｅに記載する。
【０２１４】
【表８】
2010143934.tif 000110
【０２１５】
【表９】
2010143934.tif 000111
【０２１６】
【表１０】
2010143934.tif 000112
【０２１７】
表ＢからＥに於いて、カラム「ＴＣ／週」中の項「ＴＣ−番号」は、前記定義された通りの試験化合物を示す。例えば、ＴＣ−１は、式Ｉ−チアムリンを示し、そして「／週」は、このような試験化合物の試験に於けるＭＩＣ−測定点（接種からの週で）を示す。例えば、「ＴＣ−１／３」は、式Ｉ−チアムリンの化合物のＭＩＣを、接種から３週後に測定したことを示す。
【０２１８】
ＭＩＣは、前記のように最低阻害濃度である。表Ｂ中に示される株番号１から４及び６から７、表Ｃ中に示される株番号１から９、表Ｄ中に示される株番号１０から１５並びに表Ｅ中に示される株番号１、１２及び１５は、実施例Ａの対応するマイコバクテリウム・ツベルクロシス株を指す。
【０２１９】
式ＩＥＸの更なる化合物及び式Ｉ’ＥＸの化合物（式中、ＲＥＸは下記の表６で定義された通りである）は、また、株１、１２及び１５に対して活性を示すことが証明された（全ての化合物は塩酸塩の形態で試験した）。
【０２２０】
【表１１】
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