(57)【要約】【課題】ＭＣＨレセプターのアンタゴニストを提供すること【解決手段】１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨレセプターのアンタゴニストとしての新規種類の化合物、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびＭＣＨレセプターに関連した１種以上の疾患を処置、予防または改善する方法を提供する。本明細書では、例証的な本発明の化合物が示されている。１実施形態では、本願は、式Ｉで示した一般構造を有する化合物を開示しており、この化合物には、この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグ、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用のアンタゴニスト、および肥満、糖尿病および関連した障害の処置におけるそれらの使用に関する。本発明は、一般に、ＭＣＨレセプター調節剤活性を有する新規化合物、１種以上のこのような調節剤を含有する薬学的組成物、このような調節剤を調製する方法およびこのような調節剤を使用して肥満、糖尿病および関連した障害を処置する方法を開示している。本発明は、具体的には、ある種の新規アリールおよびビアリール化合物を開示している。本願は、米国仮特許出願第６０／２７７，５３４号（これは、２００１年３月２１日に出願された）から優先権を主張している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＭＣＨ（１９−アミノ酸環状ペプチド）は、一昔前、硬骨魚で最初に確認され、これは、色の変化を調節すると思われる。さらに最近では、視床下部外側野（これは、摂食挙動を調節する脳の器官である）で主に合成されるＭＣＨが、哺乳動物における摂食挙動の調節装置として、その潜在的な役割について、研究課題となっている。ＭＣＨを中枢系に投与すると、齧歯類において、食物摂取を刺激し脂肪分の蓄積を促進することが知られている。ＭＣＨを過剰発現するマウスが肥満体であることも知られている。Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６（１９９８年１２月１７日）、ｐｐ．６７０〜６７３で報告されているように、ＭＣＨが欠乏したマウスは、減食（摂食低下）が原因で、体重が減り、痩せた。彼らの発見を考慮して、この文献の著者は、ＭＣＨ作用のアンタゴニストが肥満の処置に有効であり得ることを示唆した。米国特許第５，９０８，８３０号は、糖尿病または肥満を処置する組合せ療法を開示しており、これは、代謝速度増大剤および摂食挙動調節剤の投与を含み、後者の例は、ＭＣＨアンタゴニストである。米国特許第６，０４３，２４６号は、神経ペプチドＹレセプタアンタゴニストとして、特に、代謝系の疾患（肥満および糖尿病を含めて）を処置する薬剤として有用であると言われている尿素誘導体を開示している。公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ００／２７８４５は、スピロ−インドリンとして特徴付けられる種類の化合物を記述しており、これは、選択的な神経ペプチドＹＹ５アンタゴニストと言われ、肥満およびそれに関連した合併症を処置するのに有用である。本願出願人に譲渡された係属中の米国仮特許出願第６０／２３２，２５５号（２０００年９月１４日に出願された）は、アリール置換尿素神経ペプチドＹＹ５アンタゴニスト、および肥満、過食症（摂食増大）および糖尿病の処置におけるそれら使用を開示し請求している。
【０００３】
ＧＢ２３０４７１４−Ａ（譲渡人：Ｓａｎｏｆｉ）は、次式のピペリジン誘導体を開示している：
【０００４】
【化１７】
2010001316.tif 000002
ここで、種々の部分は、定義されたとおりである。
【０００５】
ＦＲ２７１７８０２−Ａ１は、次式のピペリジンを開示している：
【０００６】
【化１８】
2010001316.tif 000003
ここで、種々の部分は、定義されたとおりである。
【０００７】
ＥＰ４２８４３４−Ａは、次式のピペリジンおよびピペラジンを開示している：
【０００８】
【化１９】
2010001316.tif 000004
ここで、種々の部分は、定義されたとおりである。
【０００９】
ＥＰ５１５２４０−Ａ１は、次式の化合物を開示している：
【００１０】
【化２０】
2010001316.tif 000005
ここで、種々の部分は、定義されたとおりである。
【００１１】
ＥＰ５５９５３８−Ａ１は、次式の化合物を開示している：
【００１２】
【化２１】
2010001316.tif 000006
ここで、種々の部分は、定義されたとおりである。
【００１３】
ＥＰ４７４５６１−Ａ１は、次式の化合物を開示している：
【００１４】
【化２２】
2010001316.tif 000007
ここで、種々の部分は、定義されたとおりである。
【００１５】
本願出願時に係属中の出願第          号（これは、本願と同日に出願された）は、ＭＣＨ調節剤活性を備えた特定の新規化合物を開示している。
【００１６】
ＭＣＨレセプター調節、糖尿病および関連した障害のための新規化合物、処方物、処置および療法が必要とされている。従って、本発明の目的は、このような障害を処置または予防または改善するのに有用な化合物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、本明細書中で提供した化合物および薬学的組成物を使用してＭＣＨレセプターを調節する方法を提供することにある。
【００１８】
本明細書での別の目的は、本明細書中で提供した化合物を使用してＭＣＨレセプターを調節する方法を提供することにある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０４３，２４６号明細書
【特許文献３】国際公開００／２７８４５号明細書
【特許文献４】英国特許２３０４７１４号明細書
【特許文献５】仏国特許２７１７８０２号明細書
【特許文献６】欧州特許公開４２８４３４号明細書
【特許文献７】欧州特許公開５１５２４０号明細書
【特許文献８】欧州特許公開５５９５３８号明細書
【特許文献９】欧州特許公開４７４５６１号明細書
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６（１９９８年１２月１７日）、ｐｐ．６７０〜６７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明は上記課題を解決することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
（発明の要旨）
本発明は、その多くの実施形態では、ＭＣＨレセプターのアンタゴニストとしての新規種類の化合物、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含有する医薬品処方物を調製する方法、およびＭＣＨレセプターに関連した１種以上の疾患を処置、予防または改善する方法を提供する。１実施形態では、本願は、式Ｉで示した一般構造を有する化合物を開示しており、この化合物には、この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグ、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が含まれる：
【００２３】
【化２３】
2010001316.tif 000008
ここで、Ａｒ１は、非置換または置換フェニル、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジンまたはピリダジンであり、ここで、この置換基は、０個〜５個であり、同一または異なり得、そして独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、メチレンジオキシ、ＯＲ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲおよびＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルまたは分枝アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである；
Ｍは、ＨまたはＲである；
Ｚは、
【００２４】
【化２４】
2010001316.tif 000009
であり、
ここで、Ａｒ２は、非置換または置換フェニルであり、ここで、この置換基は、０個〜５個であり、同一または異なり得、そして独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＮＯ２およびＣＦ３からなる群から選択される；
ｎは、０〜６である；
ｐは、１〜６である；
Ｒ１は、同一または異なり得、そして独立して、Ｒ；ＮＨ２；ＮＨＲ；Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）２→Ｏ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（Ｒ）；
【００２５】
【化２５】
2010001316.tif 000010
からなる群より選択され、
ここで、ｎは、上で定義したとおりであり、ここで、Ｙは、０個〜５個の同一または異なり得る部分であり、そして独立して、Ｈ；ＯＨ；ＮＨ２；
【００２６】
【化２６】
2010001316.tif 000011
からなる群より選択され、
ここで、ｎは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、１〜５である；そしてＲ２は、Ｈまたはアルキルである。
【００２７】
式Ｉにおける種々の官能基の好ましい代表例には、以下がある：
Ａｒ１について：フェニルまたはピリジル（さらに好ましくは、式Ｉの環にて、４−フェニルまたは４−ピリジル）であり、このフェニルまたはピリジルにある１個以上の置換基は、ＣＮ、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、より好ましくは、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＦおよびＣｌから選択した置換基を備えたフェニルであり、さらに好ましくは、これらの好ましい置換基の少なくとも１個が式Ｉで示したベンジル位置へのこの環の結合に関して、この環の３位置または４位置にあるときである。
【００２８】
Ｚについて：Ａｒ２−ＮＨ−ＣＯであり、ここで、Ａｒ２は、フェニルであり、これは、必要に応じて、１〜５個の部分（例えば、ハロゲン、ＯＣＨ３またはＣＦ３）で置換され得、この置換基は、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３である。
【００２９】
Ｒについて：好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
【００３０】
ｎについて：好ましくは、１〜６、さらに好ましくは、２〜４、さらにより好ましくは、２である。
【００３１】
Ｍについて：Ｈである。
【００３２】
Ｒ１について：好ましくは、ＮＨＲ；Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）２→Ｏ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（Ｒ）；
【００３３】
【化２７】
2010001316.tif 000012
からなる群から選択され、より好ましい部分は、ＮＨＭｅ；ＮＨＥｔ；ＮＭｅ２；ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３；ＮＨ−シクロプロピル；ＮＨ−シクロブチル；ＮＨ−シクロペンチル；ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２；および
【００３４】
【化２８】
2010001316.tif 000013
であり、ここで、Ｙおよびｎは、上で定義したとおりである。
【００３５】
Ｙについて：好ましくは、以下の部分：ＮＨ２；ＮＭｅ２；ＮＨＭｅ；
【００３６】
【化２９】
2010001316.tif 000014
である。
【００３７】
本発明はまた、式ＩＩで示した一般構造を有する化合物を開示しており、この化合物には、この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグ、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が含まれる：
【００３８】
【化３０】
2010001316.tif 000015
ここで、Ｍ、Ｚ、ｎ、ｐおよびＲは、それらの選好性と共に、上で定義したとおりである；ｋは、０〜５の数である。Ｘは、同一または異なり得、そして独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチレンジオキシ、
【００３９】
【化３１】
2010001316.tif 000016
からなる群より選択され、Ｘに好ましい部分は、Ｒ、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＯＣＦ３である。数ｋは、好ましくは、１〜３である。
【００４０】
本発明は、さらに、式ＩＩＩで示した一般構造を有する化合物を開示しており、この化合物には、この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグ、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が含まれる：
【００４１】
【化３２】
2010001316.tif 000017
ここで、Ｍ、ｎ、ｐおよびＲ１は、それらの選好性と共に、上で定義したとおりである。Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり、そしてｋは、０〜５の数である。Ｇは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、−Ｃ（Ｏ）は、図において、Ｎ（Ｒ１Ｒ２）に連結されている。Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルキルアリールである。Ｌは、同一または異なり得、そして独立して、Ｈ、アリール、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の化合物における環部分は、必要に応じて、この環にある置換基または追加置換基を備え得る。このような置換基は、例えば、Ｒ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、トリフルオロアルキル、ニトロなどであり得る。
【００４３】
また、本発明には、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の光学異性体（適用できる場合）、それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および誘導体だけでなく、この化合物のプロドラッグ、およびこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および誘導体が含まれる。
【００４４】
本発明のさらなる特徴は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物（またはその塩、溶媒和物または異性体）を含有する薬学的組成物である。
【００４５】
本発明はまた、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物だけでなく、疾患（例えば、肥満および関連した障害）を処置する方法を提供する。この処置方法は、この疾患に罹患した患者に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物、または式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。用語「治療有効量」は、その化合物をＭＣＨ調節剤とするのに有効な化合物の量を意味する。
【００４６】
また、肥満および関連した障害を処置する医薬を製造するための式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の使用も開示されている。
【００４７】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含む単独療法に加えて、本発明の他の局面は、治療有効量の式Ｉ（または式ＩＩまたは式ＩＩＩ）の化合物、またはそのプロドラッグ、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、治療有効量の１種以上の肥満抑制薬／食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、サイロミメティック薬またはＮＰＹアンタゴニスト）との組合せ（例えば、二重組合せ療法、三重組合せ療法など）である。
【００４８】
本発明のさらに別の局面は、肥満を処置する方法であって、この方法は、このような処置を必要としている哺乳動物（この用語には、ヒトが含まれる）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．治療有効量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、そのプロドラッグ、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および
ｂ．治療有効量の第二化合物であって、この第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、サイロミメティック薬またはＮＰＹアンタゴニスト）であり、この第一および第二化合物の量は、肥満を処置する所望の効果を生じる。
【００４９】
本発明はまた、以下の組合せを含有する薬学的組成物に関する：治療有効量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、そのプロドラッグ、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；ならびに治療有効量の第二化合物であって、この第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、サイロミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）であり、この第一および第二化合物の量は、肥満を処置する所望の効果を生じる；ならびに／あるいは必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
【００５０】
本発明の他の局面は、以下のａ、ｂおよびｃを含有するキットである：
ａ．治療有効量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、そのプロドラッグ、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩はもしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および第一の単位投薬形状薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．治療有効量の第二化合物であって、この第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、サイロミメティック薬またはＮＰＹアンタゴニスト）であり、この第一および第二化合物の量は、肥満を処置する所望の効果を生じる；および第二の単位投薬量形状の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに、
ｃ．この第一および第二投薬形状を含有させる手段であって、ここで、この第一および第二化合物の量は、肥満を処置する所望の効果を生じる。
上記組合せ方法、組合せ組成物および組合せキットにおいて好ましい肥満抑制薬および／または食欲抑制薬の例示的な非限定の例としては、以下：
【００５１】
【化３３】
2010001316.tif 000018
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であって、この方法は、哺乳動物に、以下のａおよびｂを投与する工程を包含する：
ａ．治療有効量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、そのプロドラッグ、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および
ｂ．治療有効量の第二化合物であって、この第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン（経口で生物利用可能なインスリン製剤を含む）、インスリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである；ここで、この第一および第二化合物の量は、糖尿病を処置する所望の効果を生じる。
【００５２】
本発明はまた、以下の組合せを含有する薬学的組成物に関する：治療有効量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、そのプロドラッグ、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；治療有効量の第二化合物であって、この第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン（経口生物利用可能なインスリン製剤を含めて）、インスリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである；および必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
【００５３】
本発明の他の局面は、以下のａ、ｂおよびｃを含有するキットである：
ａ．治療有効量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、そのプロドラッグ、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン（経口生物利用可能なインスリン製剤を含めて）、インスリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、および第二の単位投薬形状の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．この第一および第二投薬形状を含有させる手段であって、ここで、この第一および第二化合物の量は、糖尿病を処置する所望の効果を生じる。
【発明の効果】
【００５４】
本発明により、上述した課題が解決される。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
１実施形態では、本発明は、ＭＣＨレセプターの阻害剤として、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を開示している。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩにある種々の部分の定義は、上で示されている。
【００５６】
他に定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。それゆえ、例えば、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含めて）とは、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から原子１個を除去することにより誘導される一価基を意味し、これは、１個〜８個の炭素原子、好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する；
アリールとは、６個〜１４個の炭素原子および少なくとも１個のベンゼノイド環を有する炭素環式基であり、この炭素環式基の全ての利用できる置換可能な炭素原子は、可能な結合点と見なされる。好ましいアリール基には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特に、フェニルおよび置換フェニルが挙げられる。
【００５７】
アラルキルとは、低級アルキルを介して結合したアリール基を含有する部分を意味する。
【００５８】
アルキルアリールとは、アリール基を介して結合した低級アルキルを含有する部分を意味する。
【００５９】
シクロアルキルとは、３個〜８個の炭素原子、好ましくは、５個または６個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味し、これは、必要に応じて、置換されている。
【００６０】
複素環とは、以下で定義するヘテロアリール基に加えて、飽和および不飽和環状有機基を意味し、これは、炭素環構造（これは、１個の環または２個の縮合環からなる）に割り込んでいる少なくとも１個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子を有し、ここで、各環は、５員、６員または７員であり、そして非局在化パイ電子が欠けた二重結合を有し得るか有し得ず、その環構造は、２個〜８個の炭素原子、好ましくは、３個〜６個の炭素原子を有する（例えば、２−または３−ピペリジニル、２−または３−ピペラジニル、２−または３−モルホリニル、または２−または３−チオモルホリニル）；
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００６１】
ヘテロアリールとは、環状有機基を意味し、これは、炭素環構造に割り込んでいる少なくとも１個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子を有し、また、芳香族の特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を有し、その芳香族ヘテロサイクリル基は、２個〜１４個の炭素原子、好ましくは、４個または５個の炭素原子を有する（例えば、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−または４−イミダゾリル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、あるいは３−または４−ピリダジニルなど）。
【００６２】
優れたＭＣＨレセプター調節剤活性を示す本発明の代表的な化合物は、それらの活性（ナノモル（ｎＭ）でのＫｉの範囲）と共に、表１に載せている。
【００６３】
本発明の化合物は、その構造に依存して、有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。塩基との塩形成に適当な塩基には、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられる。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、活性成分として上記の本発明のアリール化合物またはビアリール化合物を含有する薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（これらは、本明細書中にて、集合的に、キャリア物質と呼ぶ）をさらに含有する。これらの薬学的組成物は、ＭＣＨ阻害活性に起因して、肥満および関連した障害を処置するのに有用である。
【００６５】
さらに他の実施形態では、本発明は、活性成分として本発明のアリール化合物またはビアリール化合物を含有する薬学的組成物を調製する方法を開示している。本発明の薬学的組成物および方法では、これらの活性成分は、典型的には、適当なキャリア物質と混合して投与され、これらのキャリア物質は、投与に向けた形状（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、形成用の粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液など）に関して適当に選択され、そして従来の薬学的実務と一致している。例えば、錠剤またはカプセルの形状で経口投与するために、その活性薬剤成分は、任意の経口的に無毒の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状）など）と併用され得る。さらに、望ましいかまたは必要な場合、この混合物には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然ショ糖、コーン甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。これらの投薬形状において使用が言及され得る潤滑剤には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどかある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアールガムなどが挙げられる。甘味料および香料および防腐剤もまた、適切な場合、含有され得る。上で述べた用語の一部（すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤など）は、以下でさらに詳細に述べる。
【００６６】
さらに、本発明の組成物は、その治療効果（すなわち、ＭＣＨ阻害活性など）を最適にするために、その成分または活性成分の任意の１種以上を、速度を制御して放出する徐放形状で製剤され得る。適切な徐放投薬形状には、層状にした錠剤（これは、崩壊速度が異なる層を含む）または放出を制御した高分子マトリックス（これには、これらの活性成分が含浸され、錠剤形状に成形されている）またはカプセル（これは、このような含浸またはカプセル化した多孔性高分子マトリックスを含有する）が挙げられる。
【００６７】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤（ｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【００６８】
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【００６９】
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌または類似の混合により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【００７０】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液状製剤に転化するように意図された固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００７２】
これらの化合物だけでなく、本発明の化合物を含有する医薬品製剤はまた、皮下に送達され得る。
【００７３】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【００７４】
好ましくは、この薬学的製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【００７５】
単位用量の製剤中の本発明の活性化合物の量は、特定の用途に従って、一般に、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０〜約９５０ミリグラム、さらに好ましくは、約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には、約１〜約２５０ミリグラムで変えられるか調整され得る。使用する実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００７６】
一般に、これらの活性成分を含有するヒト経口投薬形状は、１日１回または２回で投与できる。この投与の量および頻度は、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な一般に推奨される毎日の投薬レジメンは、単一用量または分割用量で、１日あたり、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【００７７】
一部の有用な用語を、以下で記述する：
カプセルとは、これらの活性成分を含有する組成物を保持するか含有する特殊な容器または囲壁を意味し、これは、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたはデンプンから作製される。硬質カプセルは、典型的には、比較的に高いゲル強度の骨格とブタ皮膚ゼラチンとのブレンドから作製される。このカプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
【００７８】
錠剤とは、圧縮または成形した固体投薬形状であり、これは、適切な希釈剤と共に、これらの活性成分を含有する。この錠剤は、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化または緻密化により得られる混合物または顆粒の圧縮により、調製され得る。
【００７９】
経口ゲルとは、親水性半固形マトリックスで分散または可溶化された活性成分を意味する。
【００８０】
構造用の粉末とは、これらの活性成分および適切な希釈剤（これは、水または分泌液と懸濁できる）を含有する粉末ブレンドを意味する。
【００８１】
希釈剤とは、通常、その組成物または投薬形状の主要量を構成する物質を意味する。適当な希釈剤には、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモから誘導したデンプン；およびセルロース（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。この組成物中の希釈剤の量は、その全組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは、約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【００８２】
崩壊剤とは、それが分解（崩壊）して医薬品を放出するのを助けるために、この組成物に加えられる物質を意味する。適切な崩壊剤には、デンプン；「冷水溶解性」となるように変性したデンプン（例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤゴム、グアール、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース）；微結晶セルロースおよび架橋した微結晶セルロース（例えば、ナトリウムクロスカルメロース）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；および発泡性混合物が挙げられる。この組成物中での崩壊剤の量は、その組成物の約２〜約１５重量％、さらに好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００８３】
結合剤とは、粉末を共に結合または「接着」して顆粒を形成することにより凝集性にし、それにより、その処方中にて、「接着剤」として働く物質を意味する。結合剤は、この希釈剤または充填剤で既に利用できる凝集強度を加える。適当な結合剤には、糖（例えば、スクロース）；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモから誘導したデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海草の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物質（例えば、ケイ酸ナトリウムアルミニウム）が挙げられる。この組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２〜約２０重量％、さらに好ましくは、約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【００８４】
潤滑剤とは、摩擦または摩耗を少なくすることにより、圧縮した後の錠剤、顆粒などが鋳型またはダイスから離型できるようにするために、その投薬形状に加えられる物質を意味する。適当な潤滑剤には、ステアリン酸金属塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。潤滑剤は、顆粒の表面でその表面と錠剤プレスの部品との間に存在しなければならないので、通常、圧縮前の一番最後に加えられる。この組成物中の潤滑剤の量は、その組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％、さらに好ましくは、約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【００８５】
グライデント（ｇｌｉｄｅｎｔ）とは、顆粒のケーキングを防止し、そして流動特性を向上させる物質であり、その結果、流れが滑らかで均一となる。適当なグライデントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。この組成物中のグライデントの量は、その全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００８６】
着色剤とは、この組成物または投薬形状を着色する賦形剤である。このような賦形剤には、食品等級染料、および適当な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着した食品等級染料を挙げることができる。この着色剤の量は、その組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは、約０．１〜約１重量％で変えることができる。
【００８７】
生物学的利用能とは、その活性薬剤成分または治療部分が、標準または対照と比較して、投与した投薬形状から体循環へと吸収される速度および程度を意味する。
【００８８】
錠剤を調製する通常の方法は、公知である。このような方法には、乾燥方法（例えば、直接圧縮および緻密化により生じる顆粒の圧縮）、または湿潤方法または他の特殊な手順が挙げられる。投与用の他の形状（例えば、カプセル、座剤など）を製造する通常の方法もまた、周知である。
【００８９】
本発明の他の実施形態は、疾患（例えば、肥満など）を治療するために上で開示した薬学的組成物を使用することを開示する。この方法は、このような疾患に罹っておりそしてこのような処置が必要な患者に、治療有効量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００９０】
先に述べたように、本発明はまた、適用可能な場合、これらの化合物の互変異性体、鏡像異性体および他の立体異性体を含有する。それゆえ、当業者に公知であるように、本発明の化合物は、異性体形状で存在し得る。このような変更は、本発明の範囲内であると企図される。
【００９１】
本発明の他の実施形態は、本明細書中で開示された本発明のアリールまたはビアリール化合物を製造する方法を開示する。これらの化合物は、当該技術分野で公知のいくつかの技術により、調製され得る。代表的な例示の手順は、以下の反応図式で概説する。
【００９２】
（反応図式）
以下の図式、調製および実施例の記述で使用される略語は、以下である：
（使用する略語）
Ａｒ＝アルゴン
Ｂｏｃ＝第三級ブチルオキシカルボニル
ｔＢｕＯＨ＝第三級ブタノール
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ＝１，２−ジクロロエタン
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＩＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２ＳＯ４＝硫酸
ＨＣｌ＝塩化水素
Ｈ２Ｏ＝水
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化リチウムアルミニウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ２Ｓ＝ジメチルスルフィド
ＮＭＭＯ＝４−メチルモルホリンＮ−オキシド
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ＝トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＩＯ４＝過ヨウ素酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム
Ｏ３＝オゾン
Ｏ２＝酸素
ＯｓＯ４＝四酸化オスミウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＭＣＨＲ−ＣＨＯ＝チャイニーズハムスターの卵巣細胞から調製した膜であって、これは、ヒトメラニン濃縮ホルモンを過剰発現する。
【００９３】
ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ＝小麦胚芽アルグチニンで標識したシンチレーションアッセイビーズ
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＭＣＨ＝メラニン濃縮ホルモン
ＭＣＨＲ＝メラニン濃縮ホルモンレセプタ
本発明の化合物およびその中間体を調製するいくつかの方法は、以下の反応図式で図示されている。出発物質は、公知の手順を使用して、または図示したようにして、製造される。
【００９４】
反応図式１〜２は、反応中間体を合成するのに使用され得、ここで、それらの構造は、アリールアミンおよびアリールカルボン酸である。ここで使用する合成方法は、以下のような公知文献の手順から改良されている：（１）Ｅ．Ｄ．Ｅｄｓｔｒｏｍ  ａｎｄ  Ｔ．Ｌｉｖｉｎｇｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８６），１３３４−６；（２）Ｃ．Ｐ．Ｆｏｒｂｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｌ．Ｗｅｎｔｅｌｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，（１９８６），２７９−８０；および（３）Ｓ．Ｋａｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５，３３，３４０−６。
【００９５】
反応図式１では、そのアリールアセトニトリルのアリル化は、ＬＤＡを使用してアニオンを発生させるのに続いてヨウ化アリルとカップリングすることにより、達成され得る。得られた４−シアノ−４−アリール−ブト−１−エンは、ＬｉＡｌＨ４で処理してニトリル基を還元することによりアミンに変換されて、５−アミノ−４−アリール−ブト−１−エンが形成され得る。あるいは、この４−シアノ−４−アリール−ブト−１−エンは、図示しているようにＬＤＡおよびＭｅＩを使用して、さらにアルキル化されて、４−シアノ−４−アリール−４−アルキル−ブト−１−エンが形成され得る。ＬｉＡｌＨ４を使用してニトリル基を還元すると、５−アミノ−４−アリール−４−アルキル−ブト−１−エンが得られる。
【００９６】
【化３４】
2010001316.tif 000019
反応図式２では、市販のアリール酢酸が、まず、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）を使用して、メチルエステルに変換される。このメチルエステルは、ＬＤＡおよびヨウ化アリルを使用してアリル化されて、２−アリールペント−４−エン酸メチルエステルが形成され得る。そのエステル基は、適当な塩基（例えば、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ）を使用して加水分解されて、そのカルボン酸が形成され得、これは、さらに、ＳＯＣｌ２を使用して、その酸塩化物に変換できる。あるいは、この２−アリール−ペント−４−エン酸メチルエステルは、さらに、図示しているように、ＬＤＡおよびＭｅＩを使用してアルキル化されて、２−アリール−２−アルキルペント−４−エン酸メチルエステルが形成され得る。このエステルは、次いで、適当な塩基（例えば、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ）を使用して加水分解されて、対応するカルボン酸中間体が形成され得、これは、ＳＯＣｌ２を使用して、その酸塩化物に変換できる。
【００９７】
【化３５】
2010001316.tif 000020
図式３は、新規固相合成方法を使用して本発明の式Ｉの化合物を調製する一般方法を概説している。その合成は、図示しているように酸開裂可能リンカーである４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸を使用して、アミド結合の形成を介して、適当なリンカーの適当なアミノ樹脂へのカップリングと共に始まる。このリンカーアルデヒドをアミンシントンである５−アミノ−４−アリール−４−Ｒ−ブト−１−エンで還元アミノ化すると、第二級アミンが形成される。この第二級アミンは、種々の試薬（例えば、アリールまたはアルキルイソシアネート、酸塩化物、塩化スルホニルまたはクロロホルメート）で処理されて、対応する尿素、アミド、スルホンアミドまたはカーバメート中間体Ａが形成され得る。
【００９８】
【化３６】
2010001316.tif 000021
中間体Ａは、ＯｓＯ４／ＮＭＭＯ／ＮａＩＯ４で処理されて、アルデヒド中間体Ｂが形成され得る。中間体Ｂは、第一級または第二級アミンおよびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを使用する還元アミノ化により、第二級または第三級アミンに変換できる。その生成物は、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して酸不安定性リンカーから開裂されて、本発明のアリール化合物を得ることができる。
【００９９】
Ｘ＝ＩまたはＢｒのとき、中間体Ａは、図式４で示すように、アリールボロン酸を使用して、スズキカップリング（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１（１９８９）３１４）により、ビアリール化合物に変換され得る。このスズキカップリング生成物は、ＯｓＯ４／ＮＭＭＯ／ＮａＩＯ４で処理されて、その末端オレフィン基をアルデヒド基に変換できる。得られたアルデヒドは、第一級または第二級アミンおよびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを使用する還元アミノ化によって、第二級または第三級アミンに変換できる。その最終反応生成物は、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、その酸不安定性リンカーから開裂され、本発明のビアリール化合物を得ることができる。
【０１００】
【化３７】
2010001316.tif 000022
図式５は、式Ｉの化合物（これは、図式３の中間体Ｂから誘導された官能化Ｒ１基の特徴をもつ）を調製する一般方法を概説している。それゆえ、Ｂｏｃ−保護ジアミン（例えば、４−Ｎ−第三級ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン）を使用するアルデヒド中間体Ｂの還元アミノ化により、Ｂｏｃ−保護ジアミン化合物が形成される。この樹脂をＴＭＳＯＴｆおよび２，６−ルチジンで処理すると、このＢｏｃ−保護基がきれいに除去されて、その化合物が酸不安定性リンカーから開裂することはない（Ａ．Ｊ．Ｚｈａｎｇら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９８），３９，７４３９〜７４４２を参照）。次いで、得られたアミンは、アリールまたはアルキルイソシアネート、酸塩化物、塩化スルホニルまたはクロロホルメートと反応させることにより誘導体化されて、それぞれ、対応する尿素、アミド、スルホンアミドまたはカーバメート中間体Ｃが形成できる。中間体Ｃは、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、その酸不安定性リンカーから直接開裂され得、本発明の式Ｉのアリール化合物が得られる。あるいは、中間体Ｃは、アリールボロン酸を使用するスズキカップリングに続いてＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理されてビアリール化合物に変換され得、本発明の式Ｉのビアリール化合物が得られる。
【０１０１】
【化３８】
2010001316.tif 000023
図式６は、新規固相合成を使用して本発明の式ＩＩの化合物を調製するための一般方法を概説している。この合成は、図示しているように酸開裂可能リンカーである４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸を使用して、アミド結合の形成を介して、適当なリンカーの適当なアミノ樹脂へのカップリングと共に開始する。このリンカーアルデヒドを第一級アミンで還元アミノ化すると、樹脂結合第二級アミンが形成される。次いで、この第二級アミンは、酸塩化物足場とカップリングされて、アミド中間体Ｄが形成される。中間体ＤをＯｓＯ４／ＮＭＭＯ／ＮａＩＯ４で処理すると、その末端オレフィン基は、アルデヒドに変換される。このアルデヒドは、第一級または第二級アミンおよびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを使用する還元アミノ化によって、第二級または第三級アミンに変換できる。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、その酸不安定性リンカーから開裂すると、本発明のアリール化合物が得られる。
【０１０２】
【化３９】
2010001316.tif 000024
あるいは、Ｘ＝ＩまたはＢｒのとき、中間体Ｄは、図式７で示すように、アリールボロン酸を使用して、スズキカップリングにより、ビアリール化合物に変換され得る。このビアリール化合物とＯｓＯ４／ＮＭＭＯ／ＮａＩＯ４との反応により、その末端オレフィン基は、アルデヒド基に変換される。得られたアルデヒドは、第一級または第二級アミンおよびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを使用する還元アミノ化によって、第二級または第三級アミンに変換できる。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、この酸不安定性リンカーを開裂すると、本発明のビアリール化合物が得られる。
【０１０３】
（図式７）
【０１０４】
【化４０】
2010001316.tif 000025
図式８は、本発明の式ＩＩの化合物を調製する一般溶液相方法を図示している。酸塩化物足場をアニリンで処理すると、このアミド化合物が得られ、これは、スズキカップリングによって、このビアリール中間体に変換できる。このオレフィンの酸化に続いて還元アミノ化すると、本発明のビアリール化合物が得られる。
【０１０５】
（図式８）
【０１０６】
【化４１】
2010001316.tif 000026
図式９は、本発明の式Ｉの環状尿素（イミダゾリジノン）化合物を調製する方法を概説している。この合成は、ｔ−ＢｕＯＨ中でアリールイソシアネートを加熱してＢｏｃ−保護アニリンを形成することから始まる。このアニリンをＮａＨおよびヨウ化アリルで処理すると、このＢｏｃ−保護Ｎ−アリルアニリンが得られる。次いで、そのオレフィンは、Ｏ３に続いてＭｅ２Ｓを使用するオゾン分解によって、アルデヒドに変換される。得られたアルデヒドは、還元アミノ化によって、５−アミノ−４−アリール−４−アルキル−ブト−１−エンシントンと混ぜ合わされて、第二級アミンが形成される。そのアニリン窒素上のＢｏｃ−保護基は、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して除去され、得られたジアミンは、還流状態で、トルエン中にて、ＣＤＩで処理されて、その環状尿素中間体が形成される。この環状尿素中間体中のオレフィン基は、Ｏ３に続いてＭｅ２Ｓを使用するオゾン分解によって、アルデヒド基に変換される。得られたアルデヒドを適当な第一級または第二級アミンで還元アミノ化すると、本発明の式Ｉの環状尿素アリール化合物が得られる。Ｘがヨード基またはブロモ基であるとき、スズキカップリング条件下でのアリールボロン酸との反応により、本発明の環状尿素ビアリール化合物が得られる。
【０１０７】
（図式９）
【０１０８】
【化４２】
2010001316.tif 000027
図式１０は、本発明の式ＩＩの一連のカーバメート化合物を調製する方法を概説している。
【０１０９】
（図式１０）
【０１１０】
【化４３】
2010001316.tif 000028
この合成は、適当なヨードフェニルペンテンニトリルの酸化で開始し、ＯｓＯ４／ＮＭＭＯ／ＮａＩＯ４を使用して、アルデヒドが形成される。このアルデヒドを適当な第二級アミン（例えば、ジメチルアミン）で還元アミノ化すると、第三級アミンが形成される。次いで、スズキカップリング反応が実行されて、このビアリールニトリル中間体が得られる。ＬｉＡｌＨ４を使用してニトリル中間体を還元すると、おそらく、アゼチニウムカチオン中間体を介して、この図式で示したアルコール生成物が生成した。このアルコールをアリールイソシアネートで処理すると、本発明の式ＩＩのビアリールカーバメート化合物が得られる。
【０１１１】
以下の実施例は、さらに説明する目的でのみ提供されており、開示された発明を限定するものとは解釈されない。実施例１〜１９は、足場中間体の合成を説明している。
【実施例】
【０１１２】
（実施例１）
（（Ｒ，Ｓ）２−（４−ブロモフェニル）−ペント−４−エニルアミン（一般手順））
【０１１３】
【化４３Ａ】
2010001316.tif 000029
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモフェニルアセトニトリル（１０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下にて、−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ、２９ｍＬ、５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、その反応物を、１時間にわたって、０℃まで暖めた。この反応物を−７８℃まで再冷却し、ヨウ化アリル（６．１８ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その反応物を、−７８℃で、さらに２時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションにより濃縮して、黄色オイルとして、粗１−シアノ−１−（４−ブロモフェニル）−ブト−４−エン（１０．５ｇ、約４４ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１４】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１Ｍ、１２３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液を、Ａｒ下にて、０℃まで冷却した。滴下様式で、１０分間にわたって、Ｈ２ＳＯ４（９５％、４ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その氷浴を取り除き、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。滴下様式で、粗１−シアノ−１−（４−ブロモフェニル）−ブト−４−エン（１０．５ｇ、約４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。その反応物を、１時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして１６時間攪拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（４．６７ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１５％水溶液、９．３３ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を注意深く加えることにより、クエンチした。得られたスラリーをＥｔＯＡｃで希釈し、さらに１時間攪拌し、次いで、セリット５４５（登録商標）のパッドで濾過した。濾過した塩をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で洗浄し、その濾液を回転エバポレーションにより濃縮して、暗褐色オイルとして、表題化合物である１−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−ペント−５−エン（１０．５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、２工程で８８％）を得た：
【０１１５】
【化４４】
2010001316.tif 000030
実施例２〜１５は、以下の表に載せている：
【０１１６】
【化４５】
2010001316.tif 000031
2010001316.tif 000032
（実施例１６：２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−ペント−４−エニルアミン）
【０１１７】
【化４６】
2010001316.tif 000033
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、１当量）を、Ａｒ下にて、−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ、１６．１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その反応物を、１時間にわたって、０℃まで暖めた。この反応物を−７８℃まで再冷却し、ヨウ化アリル（２．６７ｍＬ、２６．８７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次いで、その反応物を、−７８℃で、さらに２時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションにより濃縮して、黄色オイルとして、２−（３，４−ジクロロフェニル）−ペント−４−エンニトリル（６．３ｇ、約２８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１８】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−ペント−４−エンニトリルの１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）部分を、−７８℃で、Ａｒ下にて、ＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ、２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。その反応物を、１時間、０℃まで暖め、次いで、−７８℃まで再冷却し、そしてヨウ化メチル（０．２８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応物を、−７８℃で、１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションにより濃縮して、黄色オイルとして、２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−ペント−４−エンニトリル（１．０４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、９９．８％）を得た：
【０１１９】
【化４７】
2010001316.tif 000034
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１Ｍ、１８．６５ｍＬ、１８．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、Ａｒ下にて、０℃まで冷却した。滴下様式で、１０分間にわたって、Ｈ２ＳＯ４（９５％、０．５１ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、滴下様式で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−ペント−４−エンニトリル（１．２８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１時間、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして１６時間攪拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（０．７１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１５％水溶液、１．３４ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２．０５ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を注意深く加えることにより、クエンチした。得られたスラリーをさらに１時間攪拌し、次いで、セリット５４５（登録商標）のパッドで濾過した。濾過した塩をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機濾液を回転エバポレーションにより濃縮して、暗褐色オイルとして、表題化合物である１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−ペント−４−エニルアミン（１．２２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、８０．２％）を得た。
【０１２０】
【化４８】
2010001316.tif 000035
（実施例１７：（Ｒ，Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペント−４−エノイルクロライド）
【０１２１】
【化４８Ａ】
2010001316.tif 000036
（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（１６．１２ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、５分間、ＨＣｌガスを泡立たせた。その混合物を、室温で、１時間攪拌した。回転エバポレーションにより溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションにより濃縮して、（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６．２２ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０１２２】
【化４９】
2010001316.tif 000037
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下にて、−７８℃まで冷却した。滴下様式にて、ＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ、１３．７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、次いで、その反応物を、１時間、０℃まで暖めた。
【０１２３】
この反応物を−７８℃まで冷却し、そしてヨウ化アリル（２．１ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応物を、−７８℃で、４時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションにより濃縮して、褐色オイルとして、粗（Ｒ，Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペント−４−エン酸メチルエステル（６．０ｇ、約２２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０１２４】
【化５０】
2010001316.tif 000038
水酸化リチウム（１．６６ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、３当量）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５：１（ｖ：ｖ）、２５０ｍＬ）に溶解した（Ｒ，Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペント−４−エン酸メチルエステル（６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を、室温で、３時間攪拌した。回転エバポレーションにより溶媒を除去し、その残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その水層を、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、そして回転エバポレーションにより濃縮して、褐色固形物として、（Ｒ，Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペント−４−エン酸を得た。
【０１２５】
【化５１】
2010001316.tif 000039
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペント−４−エン酸（２．５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、１時間、還流状態まで加熱し、次いで、そのＳＯＣｌ２を回転エバポレーションにより除去した。その残留物をトルエン（３×５ｍＬ）と共に蒸発させ、次いで、高真空下にて、１時間乾燥した。それをトルエン（１ｍＬ）に再溶解し、そして回転エバポレーションにより濃縮し、次いで、高真空下にて、４時間乾燥して、表題化合物である（Ｒ，Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペント−４−エノイルクロライド（２．６９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、約１００％）を得た。この酸塩化物を、これらの固相合成反応で、直接使用した。
【０１２６】
実施例１８〜１９は、以下の表に載せる：
【０１２７】
【化５２】
2010001316.tif 000040
実施例２０〜３３は、ＭＣＨ活性化合物の合成を説明する。
【０１２８】
（実施例２０：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−シクロペンチルアミノ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド）
【０１２９】
【化５３】
2010001316.tif 000041
１リットルのボトルにＡｒｇｏＧｅｌ−ＮＨ２（３０ｇ、１２ｍｍｏｌ；これは、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から供給した）、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した。その樹脂懸濁液に、４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸リンカー（８．５７７ｇ、３６ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＢｔ（４．８６５ｇ、３６ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＣ（１１．５４ｍＬ、７２ｍｍｏｏｌ、６当量）の予め混合した（３０分間）ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を加え、この混合物を、室温で、１６時間振盪した。この樹脂を２個の大きな振盪容器に移動し、その溶液を排水し、この樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂を含有する酸開裂可能リンカーを得た。
【０１３０】
この樹脂の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ペント−５−エン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その反応物を、室温で、１６時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、また、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１３１】
この樹脂をピリジン（１．５ｍＬ）に懸濁し、そして３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を、室温で、１６時間振盪し、その溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陰性クロラニル試験にかけた。
【０１３２】
この樹脂を、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）およびアセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）新鮮溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１３３】
この樹脂を、シクロペンチルアミン（０．０２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性クロラニル試験にかけた。この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物（０．００５０ｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１．１（Ｍ＋１）、５４３．１（Ｍ＋３）。
【０１３４】
（実施例２１：（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−シクロペンチルアミノ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミド）
【０１３５】
【化５４】
2010001316.tif 000042
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂（実施例２０の工程１を参照）の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ペント−５−エン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、また、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１３６】
この樹脂をピリジン（１．５ｍＬ）に懸濁し、そして３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を、室温で、１６時間振盪し、その溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陰性クロラニル試験にかけた。
【０１３７】
この樹脂を、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）新鮮溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１３８】
この樹脂を、シクロペンチルアミン（０．０２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性クロラニル試験にかけた。この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物（０．００１０２ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．１（Ｍ＋１）、５１１．０（Ｍ＋３）、５１３．０（Ｍ＋５）。
【０１３９】
（実施例２２：（Ｒ，Ｓ）−［３−シクロブチルアミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピル］−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−尿素）
【０１４０】
【化５５】
2010001316.tif 000043
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂（実施例２０の工程１を参照）の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ペント−５−エン（０．０４７ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、そして、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１４１】
この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ、５当量）を加え、続いて、３−ニトロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（０．２１７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間振盪し、その溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陰性クロラニル試験にかけた。
【０１４２】
この樹脂を、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）新鮮溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１４３】
この樹脂を、シクロブチルアミン塩酸塩（０．０２２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍＬ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性クロラニル試験にかけた。この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物（０．００６２ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．０（Ｍ＋１）、４７１．０（Ｍ＋３）。
【０１４４】
（実施例２３）
（（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−シクロペンチルアミノ］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素）
【０１４５】
【化５６】
2010001316.tif 000044
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂（実施例２０の工程１を参照）の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、１−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−ペント−５−エン（０．０４８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、また、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１４６】
この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．２８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ溶液を得るため）を加えた。この混合物を、室温で、１６時間振盪し、その溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陰性クロラニル試験にかけた。
【０１４７】
この樹脂を、３−シアノフェニルボロン酸（０．０２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）と混合した。ＤＭＦ（２ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、その混合物を、１６時間、７０℃まで加熱した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ（４×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
【０１４８】
この樹脂を、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）新鮮溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１４９】
この樹脂を、シクロペンチルアミン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（Ｏａｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性クロラニル試験にかけた。この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製して、（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−シクロペンチルアミノ−ブチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素（０．０９２ｇ、４４％）を得た。
【０１５０】
【化５７】
2010001316.tif 000045
（実施例２４）
（（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［２−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−メチルアミノ−ブチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド）
【０１５１】
【化５８】
2010001316.tif 000046
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂（実施例２０の工程１を参照）の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）−ペント−５−エン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、また、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１５２】
この樹脂をピリジン（１．５ｍＬ）に懸濁し、そして３，４−ジフルオロベンゾイルクロライド（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を、室温で、１６時間振盪し、その溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陰性クロラニル試験にかけた。
【０１５３】
この樹脂に、３−シアノフェニルボロン酸（０．０２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、その混合物を、１６時間にわたって、７０℃まで加熱した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ（４×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
【０１５４】
この樹脂を、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＨＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）新鮮溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１５５】
この樹脂を、メチルアミン（０．２１ｍＬ、２Ｍ溶液、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性クロラニル試験にかけた。この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物（０．００１９ｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．１（Ｍ＋１）、４２１．１（Ｍ＋２）。
【０１５６】
（実施例２５）
（（Ｒ，Ｓ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−ジメチルアミノ−ブチル］ベンゼンスルホンアミド）
【０１５７】
【化５９】
2010001316.tif 000047
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂（実施例２０の工程１を参照）の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）−ペント−５−エン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、また、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１５８】
この樹脂をピリジン（１．５ｍＬ）に懸濁し、そして３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を、室温で、１６時間振盪し、その溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陰性クロラニル試験にかけた。
【０１５９】
この樹脂を、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）新鮮溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１６０】
この樹脂を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液０．１０ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性クロラニル試験にかけた。この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物（０．００２４ｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．１／５０４．１（Ｍ＋１）。
【０１６１】
（実施例２６）
（（Ｒ，Ｓ）−［２−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−イソプロピルアミノ−ブチル］−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル）
【０１６２】
【化６０】
2010001316.tif 000048
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂（実施例２０の工程１を参照）の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）−ペント−５−エン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、また、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１６３】
この樹脂をピリジン（１．５ｍＬ）に懸濁し、そして４−クロロフェニルクロロホルメート（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を、室温で、１６時間振盪し、その溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陰性クロラニル試験にかけた。
【０１６４】
この樹脂を、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）新鮮溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１６５】
この樹脂を、イソプロピルアミン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性クロラニル試験にかけた。この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物（０．００２７ｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．１／４６２．２（Ｍ＋１）。
【０１６６】
（実施例２７）
（（Ｒ，Ｓ）−１−（１−｛３−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−ブチル｝−ピロリジン−３−イル）−３−エチル−尿素）
【０１６７】
【化６１】
2010001316.tif 000049
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂（実施例２０の工程１を参照）の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、１−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−ペント−５−エン（０．０４８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、また、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１６８】
この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（１０．２８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ溶液）を加えた。この樹脂を、室温で、１６時間振盪し、その溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陰性クロラニル試験にかけた。
【０１６９】
この樹脂に、３−シアノフェニルボロン酸（０．０２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、その混合物を、１６時間にわたって、７０℃まで加熱した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ（４×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
【０１７０】
この樹脂を、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）新鮮溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１７１】
この樹脂を、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０３７ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１７２】
この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に懸濁し、そして２，６−ルチジン（０．５２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、１．５Ｍの最終濃度）およびＴＭＳＯＴｆ（０．５４ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１Ｍの最終濃度）で処理した。その混合物を、室温で、１時間振盪した。この混合物を排水し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性ニンヒドリン試験にかけた。
【０１７３】
この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に懸濁し、そしてエチルイソシアネート（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍの最終濃度）およびＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。その混合物を、室温で、１４時間振盪し、次いで、その溶液を濾過し、この樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１７４】
この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物（０．００１１ｇ、５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．１（Ｍ＋１）、５９５．１（Ｍ＋３）。
【０１７５】
（実施例２８）
（（Ｒ，Ｓ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（１−｛３−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−ブチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミド）
【０１７６】
【化６２】
2010001316.tif 000050
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂（実施例２０の工程１を参照）の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、１−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−ペント−５−エン（０．０４８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、また、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１７７】
この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（１０．２８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ溶液）を加えた。この樹脂を、室温で、１６時間振盪し、その溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陰性クロラニル試験にかけた。
【０１７８】
この樹脂に、３−シアノフェニルボロン酸（０．０２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、その混合物を、１６時間にわたって、７０℃まで加熱した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ（４×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
【０１７９】
この樹脂を、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）新鮮溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１８０】
この樹脂を、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０３７ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１８１】
この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に懸濁し、そして２，６−ルチジン（０．５２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、１．５Ｍの最終濃度）およびＴＭＳＯＴｆ（０．５４ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１Ｍの最終濃度）で処理した。その混合物を、室温で、１時間振盪した。この混合物を排水し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性ニンヒドリン試験にかけた。
【０１８２】
この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に懸濁し、そして３，５−ジクロロベンゾイルクロライド（０．３１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５ｍＬ）で処理した。その混合物を、室温で、１４時間振盪し、次いで、その溶液を濾過し、この樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１８３】
この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物（０．００２３ｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９３．９／６９５．９／６９７．９（Ｍ＋１）。
【０１８４】
（実施例２９）
（（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１−｛３−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−ブチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド）
【０１８５】
【化６３】
2010001316.tif 000051
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂（実施例２０の工程１を参照）の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、１−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−ペント−５−エン（０．０４８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、  当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、また、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１８６】
この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．２８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ溶液）を加えた。この樹脂を、室温で、１６時間振盪し、その溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陰性クロラニル試験にかけた。
【０１８７】
この樹脂に、３−シアノフェニルボロン酸（０．０２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、その混合物を、１６時間にわたって、７０℃まで加熱した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ（４×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
【０１８８】
この樹脂を、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、ＮａＩＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）のアセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）新鮮溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、Ｈ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１８９】
この樹脂を、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０４３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１９０】
この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に懸濁し、そして２，６−ルチジン（０．５２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、１．５Ｍの最終濃度）およびＴＭＳＯＴｆ（０．５４ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１Ｍの最終濃度）で処理した。その混合物を、室温で、１時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性ニンヒドリン試験にかけた。
【０１９１】
この樹脂をピリジン（１．５ｍＬ）に懸濁し、そしてメタンスルホニルクロライド（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液１．５ｍＬ）で処理した。その混合物を、室温で、１４時間振盪した。その溶液を濾過し、この樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１９２】
この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物（０．００１２ｇ、５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６１４．１（Ｍ＋１）、６１６．１（Ｍ＋３）。
【０１９３】
（実施例３０）
（（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチルアミド）
【０１９４】
【化６４】
2010001316.tif 000052
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルアミド樹脂（実施例２０の工程１を参照）の１００ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）部分をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）に懸濁し、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）中の３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を加えた。この樹脂を、室温で、２０分間振盪し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この混合物を、室温で、１６時間振盪した。この溶液を濾過し、樹脂を、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを試験したところ、クロラニルには陽性であり、また、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンには陰性であった。
【０１９５】
この樹脂をピリジン（１ｍＬ）に懸濁し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペント−４−エノイルクロリド（約０．０５４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を加えた。この樹脂を、室温で、１６時間振盪した。この溶液を濾過し、この樹脂を、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。同じ反応条件および洗浄条件を使用して、この手順を繰り返した。この樹脂のアリコートを、クロラニルを使う陰性ビード試験にかけた。この樹脂を、アセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）中のＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中で４％、０．０５２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＭＭＯ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液と共に、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、この樹脂を、Ｈ２Ｏ（２×）、アセトン（２×）、ピリジン（１×、３０分間振盪）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。アセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）中のＮａｌＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を加え、この混合物を２時間振盪した。この溶液を濾過し、樹脂をＨ２Ｏ（２×）、アセトン（１×）で洗浄した。この樹脂を、アセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）中のＮａｌＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）の新鮮な溶液で処理し、さらに２時間振盪した。この溶液を濾過し、樹脂をＨ２Ｏ（３×）、アセトン（１×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１９６】
この樹脂を、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）中のＮ−メチルシクロヘキシルアミン（０．０２６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）の溶液と共に、３０分間振盪した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を、室温で、１４時間振盪した。この溶液を濾過し、その樹脂を、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。この樹脂のアリコートを、陽性クロラニル試験にかけた。この樹脂を、ＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％、３ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間振盪し、濾過により除き、その濾液をＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で濃縮および精製して、表題化合物（０．００３９ｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６９．１（Ｍ＋１）、５７１．２（Ｍ＋３）。
【０１９７】
（実施例３１）
（２−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ブチルアミド）
【０１９８】
【化６５】
2010001316.tif 000053
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−ブロモフェニルペント−４−エノイルクロリド（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、実施例１８）の溶液に、３，５−ジクロロアニリン（０．７４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この混合物を、１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、黄色油状物（１．５ｇ、１００％）として、２−（４−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミドを得た。
【０１９９】
【化６６】
2010001316.tif 000054
２−（４−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のアルゴンパージしたトルエン／ＥｔＯＨ（２：１（ｖ／ｖ）、３０ｍＬ）溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（０．９９ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．８当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１２％）と、水１０ｍＬ中のＮａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ、５．４当量）の溶液とを加えた。その反応混合物を、９０℃で、１６時間加熱した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配し、その有機相を分離した。この有機相を１０％ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）および飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、黄色油状物（６８５ｍｇ、４４％）として、２−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ペント−４−エン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミドを得た。
【０２００】
【化６７】
2010001316.tif 000055
アセトン／Ｈ２Ｏ（２：１（ｖ／ｖ））９ｍＬ中の２−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ペント−４−エン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド（６８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏで４％、１００Ｌ、１ｍｍｏｌ％）およびＮａｌＯ４（８６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した。次いで、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分配し、その有機層を分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、淡黄色油状物（３００ｍｇ、４４％）として、２−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．０（Ｍ＋１）。
【０２０１】
１，２−ジクロロエタン（３．５ｍＬ）中の２−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中で２Ｍ、１．７７ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配し、その有機相を分離した。この有機相を、１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１０：９０）によって、黄色がかったゴム状物として、表題化合物５６．５ｍｇ（１８％）を得た。
【０２０２】
【化６８】
2010001316.tif 000056
（実施例３２）
（４’−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−３−ジメチルアミノプロピル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル）
【０２０３】
【化６９】
2010001316.tif 000057
ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で、１６時間加熱した。その混合物を回転蒸発により濃縮して、白色固形物を得、これをトルエンで倍散し、そして乾燥状態まで蒸発させた。トルエンを加えて真空下にて濃縮することによって、白色固形物（６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、８４％）として、（３，５−ジクロロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２０４】
【化７０】
2010001316.tif 000058
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の（３，５−ジクロロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ａｒ下にて、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散体、１．７２５ｇ、４５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、５分間にわたって、ヨウ化アリル（１３．３２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この混合物を室温まで暖め、そして２時間攪拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、透明油状物として、アリル−（３，５−ジクロロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６３２ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０２０５】
【化７１】
2010001316.tif 000059
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のアリル−（３，５−ジクロロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３２ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃まで冷却した。オゾンを約５分間にわたって泡立てた（ｔｌｃによって反応を評価した）。次いで、５分間にわたって、酸素を泡立たせた。Ｍｅ２Ｓ（５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、その混合物を室温まで暖め、そして６時間攪拌した。Ｍｅ２Ｓ（５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１０当量）をさらに加えることに続いて、この混合物を、室温で、１４時間攪拌した。この混合物を回転蒸発により濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、青白色油状物として、（３，５−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｇ、５．３ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
【０２０６】
【化７２】
2010001316.tif 000060
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（３，５−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下にて、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）２−（４−ヨードフェニル）−ペント−４−エニルアミン（０．７４１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を加えた。その混合物を、室温で、５時間攪拌した。ＮａＢＨ４（０．１４０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を、さらに１時間攪拌し、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、２０ｍＬ）を加えてクエンチした。この混合物をＥｔ２Ｏ（全部で５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その濾液を回転乾燥で濾過し濃縮することによって、粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、青白色油状物として、（３，５−ジクロロ−フェニル）−｛２−［２−（４−ヨード−フェニル）−ペント−４−エニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
【０２０７】
【化７３】
2010001316.tif 000061
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（３，５−ジクロロ−フェニル）−｛２−［２−（４−ヨード−フェニル）−ペント−４−エニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。その混合物を攪拌し、そして４時間にわたって、室温まで暖めた。回転蒸発により溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（Ｈ２Ｏ中で１０％）で２回洗浄した。それらの有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして回転蒸発により濃縮して、褐色油状物として、Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［２−（４−ヨード−フェニル）−ペント−４−エニル］−エタン−１，２−ジアミン（０．３８６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０２０８】
【化７４】
2010001316.tif 000062
トルエン（１０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［２−（４−ヨード−フェニル）−ペント−４−エニル］−エタン−１，２−ジアミン（０．３８６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＤｌ（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。その混合物を、１６時間にわたって、１００℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で２回洗浄した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして回転蒸発により濃縮して、暗褐色油状物を得た。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、青白色発泡体として、１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（４−ヨード−フェニル）−ペント−４−エニル］−イミダゾリジン−２−オン（０．１２８ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
【０２０９】
【化７５】
2010001316.tif 000063
ＤＭＥ（１３ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（４−ヨード−フェニル）−ペント−４−エニル］−イミダゾリジン−２−オン（０．１２８ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（０．１１３ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２５ｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、１０モル％）、トリフェニラルシン（０．０３１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、４０モル％）およびフッ化セシウム（０．０７５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液およびエタノール（３ｍＬ）を、５０Ｗで、７時間、次いで、１００Ｗで、１時間にわたって、電子レンジにかけた。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ  ５４５（登録商標）のパッドで濾過し、その濾液をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、暗色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製することによって、暗色発泡体として、４’−｛１−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ブト−３−エニル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル（０．０５９ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
【０２１０】
【化７６】
2010001316.tif 000064
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４’−｛１−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ブト−３−エニル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル（０．０５９ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、オゾンを泡立たせた。５分後、酸素を泡立たせ、続いて、ＤＭＳ（０．１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この混合物を室温まで暖め、そして１８時間攪拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、得られた残留物をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）に溶解し、そしてジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．０６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０３３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この混合物を、室温で、１６時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。この有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。ＨＰＬＣで精製することによって、淡黄色油状物として、表題化合物である４’−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−３−ジメチルアミノプロピル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル（０．０１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１６％）を得た。
【０２１１】
【化７７】
2010001316.tif 000065
（実施例３３）
（（３，５−ジクロロ−フェニル）−カルバミン酸３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−プロピルエステル）
【０２１２】
【化７８】
2010001316.tif 000066
２：１アセトン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２−（４−ヨード−フェニル）−ペント−４−エンニトリル（２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ、実施例２を調製するための中間体）、ＯｓＯ４（０．７ｍＬ、水中で４％、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａｌＯ４（４．４４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１６時間攪拌した、ＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、出発物質が残っていないことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして回転蒸発により濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、黄色がかった油状物として、２−（４−ヨード−フェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル（１．９ｇ、６８％）を得た。
【０２１３】
【化７９】
2010001316.tif 000067
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５０ｍＬ）中の２−（４−ヨード−フェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル（２．０３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（１４．３ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、２８．６ｍｍｏｌ、４当量）を加え、その混合物を、室温で、１時間、攪拌し続けた。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６．０４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、４当量）を加え、この混合物を、室温で、１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えることにより、その反応をクエンチし、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、暗褐色固形物として、４−ジメチルアミノ−２−（４−ヨード−フェニル）−ブチロニトリル（２．０９ｇ、９４％）を得た。
【０２１４】
【化８０】
2010001316.tif 000068
２：１トルエン／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−２−（４−ヨード−フェニル）−ブチロニトリル（１．０２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸ピナコール環状エステル（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で、Ａｒ下にて、１６時間加熱した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、出発物質が残っていないことが示された。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ×３）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして回転蒸発により濃縮した。この粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を使用して精製することによって、褐色油状物として、４−ジメチルアミノ−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−ブチロニトリル（６８０ｍｇ、８０％）を得た。
【０２１５】
【化８１】
2010001316.tif 000069
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−ブチロニトリル（６８０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、１６時間攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、出発物質が残留していないことが示され、新たな低Ｒｆスポットが形成された。この混合物をＨ２Ｏ（１．７４ｍＬ）で処理し、続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液３．４８ｍＬで処理し、次いで、Ｈ２Ｏ（５．２ｍＬ）で処理した。３０分間攪拌した後、この混合物を濾過し、その濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色がかった固形物として、３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロパン−１−オール（３００ｍｇ、４６％）を得た。
【０２１６】
【化８２】
2010001316.tif 000070
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロパン−１−オール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この混合物を濃縮して、淡褐色油状物を得、次いで、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）で精製するして白色固形物として、表題化合物である（３，５−ジクロロ−フェニル）−カルバミン酸３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−プロピルエステル（１３１ｍｇ、９１％）を得た。
【０２１７】
【化８３】
2010001316.tif 000071
表１は、実施例２０〜３３について記述した方法を使用して調製したＭＣＨ活性化合物のさらなる実施例（番号３４〜４５７）を提供する。
【０２１８】
（ＭＣＨアッセイＰＣＯＰプロトコル）
１０μｇのｈＭＣＨＲ−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ製、または内部で製造した）および１００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）／１００μｌの反応混合物を、ＭＣＨＲアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で調製した。ＭＣＨＲアッセイ緩衝液中において、リガンド［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製）の２．０ｎＭストックを調製した。ＤＭＳＯ中にて、試験化合物の４０×ストック溶液を調製し、次いで、以下のようにして、９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３６０４，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に加えた：５μｌの試験化合物、試験化合物またはＤＭＳＯ、４５μｌのＭＣＨＲアッセイ緩衝液、１００μｌの反応混合物、５０μｌの配位子ストック（最終［リガンド］＝０．５ｎＭ）。このアッセイプレートを、プレート振盪機にて、５分間振盪し、次いで、２時間インキュベートした後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンタ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ製）にて、ｃｐｍ／ウェルを決定した。ＩＣ５０値について、全結合−非特異的結合の阻害％（２．５μＭのＭＣＨ）を決定した。
【０２１９】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【０２２０】
上述したとおり、本願発明は産業上有用である。
本願発明の好ましい実施形態によれば、以下の化合物などが提供される。
（項１）
式Ｉで示した一般構造を有する化合物であって、該化合物には、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が含まれる：
【化１】
2010001316.tif 000156
ここで、Ａｒ１は、非置換または置換の、フェニル、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジンまたはピリダジンであり、ここで、該置換基は、０個〜５個であり、同一または異なり得、そして独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、メチレンジオキシ、ＯＲ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルまたは分枝アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである；
Ｍは、ＨまたはＲである；
Ｚは、
【化２】
2010001316.tif 000157
であり、
ここで、Ａｒ２は、非置換または置換フェニルであり、ここで、該置換基は、０個〜５個であり、同一または異なり得、そして独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＮＯ２およびＣＦ３からなる群から選択される；
ｎは、０〜６である；
ｐは、１〜６である；
Ｒ１は、同一または異なり得、そして独立して、Ｒ；ＮＨ２；ＮＨＲ；Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）２→Ｏ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（Ｒ）；
【化３】
2010001316.tif 000158
2010001316.tif 000159
からなる群から選択される；
ここで、ｎは、上で定義したとおりであり、ここで、Ｙは、０個〜５個の同一または異なり得る部分であり、そして独立して、Ｈ；ＯＨ；ＮＨ２；
【化４】
2010001316.tif 000160
2010001316.tif 000161
からなる群から選択される；
ここで、ｎは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、１〜５である；そしてＲ２は、Ｈまたはアルキルである、
化合物。
（項２）
Ｍが、Ｈである、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ａｒ１が、４−フェニルである、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ａｒ１が、４−ピリジルである、上記項１に記載の化合物。
（項５）
前記フェニルが、前記環上で、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＦおよびＣｌまたはそれらの組合せの少なくとも１個で置換されている、上記項３に記載の化合物。
（項６）
前記置換基が、式Ｉのベンジル位への前記環の結合に関して、該環上の３位にある、上記項３に記載の化合物。
（項７）
前記ピリジルが、前記環上で、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＦおよびＣｌまたはそれらの組合せの少なくとも１個で置換されている、上記項４に記載の化合物。
（項８）
Ｚが、Ａｒ２−ＮＨ−ＣＯであり、ここで、Ａｒ２が、フェニルである、上記項１に記載の化合物。
（項９）
前記フェニルが、０個〜５個の１つ以上の部分で置換され、同一または異なり、そして独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される、上記項８に記載の化合物。
（項１０）
Ａｒ２上にある前記置換基が、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３である、上記項９に記載の化合物。
（項１１）
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４分枝アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項１２）
Ｒが、メチル、エチルまたはプロピルである、上記項１１に記載の化合物。
（項１３）
Ｒが、イソプロピルである、上記項１１に記載の化合物。
（項１４）
Ｒが、シクロブチルである、上記項１１に記載の化合物。
（項１５）
ｎが、２〜４である、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
ｎが、２である、上記項１に記載の化合物。
（項１７）
Ｒ１が、ＮＨ２；ＮＨＲ；Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）２→Ｏ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（Ｒ）；
【化５】
2010001316.tif 000162
からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＹが、上記項１で定義されている、上記項１に記載の化合物。
（項１８）
Ｒ１が、ＮＨＭｅ；ＮＨＥｔ；ＮＭｅ２；ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３；ＮＨ−シクロプロピル；ＮＨ−シクロブチル；ＮＨ−シクロペンチル；ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２；
【化６】
2010001316.tif 000163
からなる群から選択される、上記項１７に記載の化合物。
（項１９）
Ｙが、ＮＨ２；ＮＭｅ２；ＮＨＭｅ；
【化７】
2010001316.tif 000164
からなる群から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項２０）
式ＩＩで示した一般構造を有する化合物であって、該化合物には、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が含まれる：
【化８】
2010001316.tif 000165
ここで、
Ｍは、ＨまたはＲである；
ｋは、０〜５である；
ｐは、１〜６である；
ｎは、０〜６である；
Ｚは、
【化９】
2010001316.tif 000166
である；
ここで、Ａｒ２は、非置換または置換フェニルであり、該置換基は、０個〜５個であり、同一または異なり得、そして独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＮＯ２およびＣＦ３からなる群から選択される；Ｒ１は、同一または異なり得、そして独立して、Ｒ；ＮＨ２；ＮＨＲ；Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）２→Ｏ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（Ｒ）；
【化１０】
2010001316.tif 000167
からなる群から選択される：
ここで、ｎおよびＲは、上で定義されており、そしてＹは、０個〜５個の同一または異なり得る部分であり、そして独立して、Ｈ；ＯＨ；ＮＨ２；
【化１１】
2010001316.tif 000168
からなる群から選択される：
ここで、ｎは、上で定義されており、そしてｔは、１〜５である；Ｘは、同一または異なり得、そして独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチレンジオキシ、フェニル、
【化１２】
2010001316.tif 000169
からなる群から選択される、
化合物。
（項２１）
ｋが、１〜３の数である、上記項２０に記載の化合物。
（項２２）
Ｘが、Ｒ、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択され、ここで、Ｒが、上記項２０で定義されている、上記項２０に記載の化合物。
（項２３）
Ｍが、Ｈである、上記項２０に記載の化合物。
（項２４）
Ｚが、Ａｒ２−ＮＨ−ＣＯであり、ここで、Ａｒ２が、フェニルである、上記項２０に記載の化合物。
（項２５）
前記フェニルが、０個〜５個の１つ以上の部分で置換され、同一または異なり、そして独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される、上記項２４に記載の化合物。
（項２６）
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ１〜Ｃ４分枝アルキルである、上記項２０に記載の化合物。
（項２７）
ｎが、２である、上記項２０に記載の化合物。
（項２８）
活性成分として、上記項１または上記項２０の少なくとも１種の化合物を含有する、薬学的組成物。
（項２９）
ＭＣＨレセプターに関連した障害を処置する際に使用する、上記項２８に記載の薬学的組成物。
（項３０）
さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含有する、上記項２８に記載の薬学的組成物。
（項３１）
ＭＣＨレセプターに関連した障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、処置有効量の上記項１または上記項２０に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、
方法。
（項３２）
前記投与が、経口である、上記項３１に記載の方法。
（項３３）
前記投与が、皮下投与を経由する、上記項３１に記載の方法。
（項３４）
ＭＣＨレセプターに関連した障害を処置する医薬を製造するための上記項１または上記項２０に記載の化合物の使用。
（項３５）
ＭＣＨレセプターに関連した障害を処置する薬学的組成物を調製する方法であって、上記項１または上記項２０に記載の化合物のうち少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを密接に接触させる工程を包含する、方法。
（項３６）
ＭＣＨモジュレーター活性を示す化合物であって、該化合物には、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびに該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が含まれ、該化合物は、以下で列挙した構造を有する化合物：
【化１３】
2010001316.tif 000170
2010001316.tif 000171
2010001316.tif 000172
2010001316.tif 000173
2010001316.tif 000174
2010001316.tif 000175
2010001316.tif 000176
2010001316.tif 000177
2010001316.tif 000178
2010001316.tif 000179
の群から選択される、化合物。
（項３７）
式ＩＩＩで示した一般構造を有する化合物であって、該化合物には、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が含まれる：
【化１４】
2010001316.tif 000180
ここで、
Ｍは、ＨまたはＲである；
ｋは、０〜５である；
ｐは、１〜６である；
ｎは、０〜６である；
Ｇは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択される部分であり、該−Ｃ（Ｏ）は、図において、Ｎ（Ｒ１Ｒ２）に連結されている；
Ｒ１は、同一または異なり得、そして独立して、Ｒ；ＮＨ２；ＮＨＲ；Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）２→Ｏ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２；Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（Ｒ）；
【化１５】
2010001316.tif 000181
2010001316.tif 000182
からなる群から選択される：
ここで、ｎおよびＲは、上で定義されており、そしてＹは、０個〜５個の同一または異なり得る部分であり、そして独立して、Ｈ；ＯＨ；ＮＨ２；
【化１６】
2010001316.tif 000183
2010001316.tif 000184
からなる群から選択される：
ここで、ｎは、上で定義されており、そしてｔは、１〜５である；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールからなる群から選択される；そして
Ｌは、同一または異なり得、そして独立して、Ｈ、アリール、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択される、
化合物。
（項３８）
ＭＣＨレセプターに関連した障害を処置する薬学的組成物であって、処置有効量の上記項３６に記載の少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
（項３９）
摂食障害を処置する薬学的組成物であって、該組成物は、以下を含有する：
処置有効量の上記項１または上記項２０に記載の少なくとも１種の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩；
処置有効量の１種以上の化合物であって、該化合物は、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、肥満抑制薬、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；および
薬学的に受容可能なキャリア。
（項４０）
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する：
（ａ）処置有効量の上記項１または上記項２０に記載の少なくとも１種の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩；および
（ｂ）処置有効量の１種以上の化合物であって、該化合物は、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、肥満抑制薬、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択され、ここで、（ａ）および（ｂ）の量は、該処置がなされる量である、
方法。
（項４１）
摂食障害を処置する薬学的組成物であって、該組成物は、以下を含有する：
処置有効量の上記項１または上記項２０に記載の少なくとも１種の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩；
処置有効量の１種以上の化合物であって、該化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群から選択される；および
薬学的に受容可能なキャリア。