(57)【要約】      （修正有）【課題】オレキシン受容体拮抗作用を有するスピロ環化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2010155827.tif 000517［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表す］で表される化合物またはその塩。これらは睡眠障害（内在因性睡眠障害，外在因性睡眠障害，概日リズム障害，睡眠時随伴症，内科もしくは精神科障害に伴う睡眠障害，または不眠症など）、精神疾患（うつ病，不安神経症，双極性障害，躁病，アルコール依存症，または薬物依存症など）、記憶障害（加齢性記憶障害など）、神経変性疾患（アルツハイマー病またはダウン症など）、および摂食障害（肥満または過食症など）などの予防または治療薬として使用される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010155827.tif 000515
〔式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を；
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を；
Ｒ２は、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基を；
Ｒ３〜Ｒ１０は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７、Ｒ３とＲ７およびＲ５とＲ９のうち何れか一つの組み合せは、互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１ないし３の整数を示す。）を形成してもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグを含有する、オレキシン受容体拮抗薬。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2010155827.tif 000516
〔式中、
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を；
Ｒ２ａは、−ＣＯＯＲ１１ａまたは−ＣＯＮＲ１１ａＲ１２ａ（式中、Ｒ１１ａは、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ１２ａは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基を；
Ｒ３〜Ｒ１０は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７、Ｒ３とＲ７およびＲ５とＲ９のうち何れか一つの組み合せは、互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１ないし３の整数を示す。）を形成してもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
（但し、フェニル  ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを除く）。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項２記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
請求項２記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグを含有する、睡眠障害または精神疾患の予防または治療薬。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるオレキシン受容体拮抗方法。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物における睡眠障害または精神疾患の予防または治療方法。
【請求項８】
オレキシン受容体拮抗薬を製造するための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項９】
睡眠障害または精神疾患の予防または治療薬を製造するための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ環化合物、特にオレキシン受容体拮抗作用を有するスピロ環化合物に関する。
（発明の背景）
【０００２】
オレキシンは、脳視床下部外側野に限局して産生される神経ペプチドであり、オレキシンＡとオレキシンＢの二つのアイソペプチドからなる。オレキシンＡとオレキシンＢは、両者ともに主として脳内に存在するＧタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドであり、オレキシン受容体には１型と２型の２種類のサブタイプが知られている（非特許文献１）。
オレキシンは摂食中枢に局在し、その脳室内投与によって摂食量を増加させることから、その発見当初は摂食調節作用を有する神経ペプチドとして注目されたが、その後、イヌ・ナルコレプシーの原因がオレキシン２型受容体の遺伝子変異であることが報告され（非特許文献２）、睡眠・覚醒制御における役割にも注目が集まっている。
オレキシン神経欠損トランスジェニックマウスとオレキシン過剰発現トランスジェニックマウスとを掛け合わせたダブルトランスジェニックマウスを用いた研究等から、覚醒時にはオレキシンがモノアミン作動性神経およびコリン作動性神経を活性化することにより、睡眠・覚醒のバランスを覚醒相のほうに傾けて覚醒状態を維持し、一方、睡眠時にはオレキシン神経が抑制されることによって、睡眠相が維持されると考えられている（非特許文献３）。
したがって、オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物は、睡眠促進作用を発揮する新規な睡眠障害予防または治療薬として有用であると期待されている。
また、ヒトＡＰＰトランスジェニック（Tg2576）マウスにオレキシン拮抗薬を投与すると、脳間質液中のβ-アミロイドが減少し、さらにβ-アミロイドプラークの蓄積も阻害されることが報告されている（非特許文献８）。
β−アミロイドの蓄積はアルツハイマー病の原因の一つと考えられているため、オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物は、アルツハイマー病の予防および治療に有用であると期待されている。
【０００３】
このような化合物は、いくつかの総説に紹介されている（非特許文献４−６）。
例えば、式
【０００４】
【化１】
2010155827.tif 000002
【０００５】
で表される化合物については現在臨床試験が行われている（非特許文献７）。
【０００６】
また、式
【０００７】
【化２】
2010155827.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキルを；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン置換低級アルコキシを；Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン置換低級アルコキシを；ｈｅｔａｒｙｌは
【０００９】
【化３】
2010155827.tif 000004
【００１０】
を示す。］
で表される化合物がオレキシン受容体拮抗作用を有することが知られている(特許文献１)。
【００１１】
また、スピロ環を有する化合物として、式
【００１２】
【化４】
2010155827.tif 000005
【００１３】
［式中、Ｘは、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＨ２−を；Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル等を示す。］
がオレキシン受容体拮抗作用を有するスピロ環化合物として知られている(特許文献２)。
【００１４】
また、スピロ環を有する化合物として、式
【００１５】
【化５】
2010155827.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アシル、スルホニル等を；Ｒ２は、置換基を；ｍは、１〜６の整数を；Ｘは、スピロ炭素原子と共に５〜７員環を形成するのに必要な非金属原子群を示す］
が有機着色物質の光褪色防止効果を有する化合物して知られている(特許文献３)。
しかし、これらの化合物は活性、薬物動態または安全性の面で十分なものではないと考えられ、なお、オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１２２５１３号
【特許文献２】ＷＯ２００７／０２５０６９号
【特許文献３】特開昭６３−２０８８４４号公報
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】セル、第９２巻、５７３−５８５頁、１９９８年（Cell, Vol.92, 573-585, 1998）
【非特許文献２】セル、第９８巻、３６５−３７６頁、１９９９年（Cell, Vol.98, 365-376, 1999）
【非特許文献３】プロシーディングズ  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  オブ  ユナイデッド  ステイツ  オブ  アメリカ、第１０１巻、４６４９−４６５４頁、２００４年（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004）
【非特許文献４】カレント  オピニオン  イン  ドラッグ  ディスカバリー  アンド  デベロップメント、第９巻、５５１−５５９頁、２００６年（Current Opinion in Drug Discovery & Development, Vol.9, 551-559, 2006）
【非特許文献５】エクスパート  オピニオン  オン  セラピューティック  パテンツ、第１６巻、６３１−６４６頁、２００６年（Expert opinion on therapeutic patents, Vol.１６, 631-646, 2006）
【非特許文献６】カレント  トピックス  イン  メディシナル  ケミストリー、第８巻、９７７−９８７頁、２００８年（Current Topics in Medicinal Chemistry, Vol.8, 977-987, 2008）
【非特許文献７】ネイチャー  メディシン、第１３巻、１５０−１５５頁、２００７年（Nature Madicine, Vol.13, 150-155, 2008）
【非特許文献８】サイエンスエクスプレス、オンライン公開、2009年9月24日（Sciencexpress/www.sciencexpress.org/24 September 2009）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、オレキシン受容体拮抗作用を有するスピロ環化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）が、オレキシン受容体拮抗作用を有することを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
【００２１】
即ち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
【００２２】
【化６】
2010155827.tif 000007
【００２３】
〔式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を；
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を；
Ｒ２は、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基を；
Ｒ３〜Ｒ１０は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７、Ｒ３とＲ７およびＲ５とＲ９のうち何れか一つの組み合せは、互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１ないし３の整数を示す。）を形成してもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称する）あるいはそれらのプロドラッグを含有する、オレキシン受容体拮抗薬；
［２］式（ＩＩ）：
【００２４】
【化７】
2010155827.tif 000008
【００２５】
〔式中、
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を；
Ｒ２ａは、−ＣＯＯＲ１１ａまたは−ＣＯＮＲ１１ａＲ１２ａ（式中、Ｒ１１ａは、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ１２ａは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基を；
Ｒ３〜Ｒ１０は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７、Ｒ３とＲ７およびＲ５とＲ９のうち何れか一つの組み合せは、互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１ないし３の整数を示す。）を形成してもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す
（但し、フェニル  ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを除く）。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩ）と略称する）；
【００２６】
［３］化合物（ＩＩ）の化合物のプロドラッグ；
［４］化合物（ＩＩ）またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［５］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有する、睡眠障害または精神疾患の予防または治療薬；
［６］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるオレキシン受容体拮抗方法；
［７］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物における睡眠障害または精神疾患の予防または治療方法；
［８］オレキシン受容体拮抗薬を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
［９］睡眠障害または精神疾患の予防または治療薬を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる薬剤は優れたオレキシン受容体拮抗作用を有することから、睡眠障害（内在因性睡眠障害、外在因性睡眠障害、概日リズム障害、睡眠時随伴症、内科もしくは精神科障害に伴う睡眠障害、または不眠症など）、精神疾患（うつ病、不安神経症、双極性障害、躁病、アルコール依存症、または薬物依存症など）、記憶障害（加齢性記憶障害など）、神経変性疾患（アルツハイマー病またはダウン症など）、および摂食障害（肥満または過食症など）などの予防および治療に有用である。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
以下、式（Ｉ）および（ＩＩ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−１０アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１，１，３，３−テトラメチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
【００２９】
式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を示す。
Ｘは、好ましくはＯまたはＳであり、より好ましくはＯである。
【００３０】
式（Ｉ）において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
【００３１】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
（1）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（30）(a)(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(iii)シアノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基；
（31）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基；
（32）１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミノ基；
（33）ホルミル基；
（34）ヒドラゾノ基；
（35）トリＣ１−６アルキルシリル基；
（36）１ないし４個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいジオキサボロラニル基（例１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）；
（37）２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン基；
（38）１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ基（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルオキシ基、ジヒドロピリジルオキシ）；
（39）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデンアミノオキシ基；
（40）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい１，３−ジオキサン−５−イリデンアミノオキシ基；
（41）アミノオキシ基；
（42）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキリデンアミノオキシ基（例、イソプロピリデンアミノオキシ）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３２】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」としては、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
【００３３】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素環基」における「炭化水素環基」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基等が挙げられる。
【００３４】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
【００３５】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。
【００３６】
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
【００３７】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００３８】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素環基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素環基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
【００３９】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
【００４０】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１２アリール基が好ましい。
【００４１】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素環基」における「炭化水素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００４２】
このような置換基としては、例えば、
（1）前記した「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」における「置換基」として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(g)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基、
(h)シアノ基、
(i)トリＣ１−６アルキルシリル基、
(j)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、および
(k)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４３】
上記「炭化水素環基」の好適な置換基としては、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi)シアノ基、
(vii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
等が挙げられる。
【００４４】
上記「炭化水素環基」のより好適な置換基としては、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi)シアノ基
等が挙げられる。
【００４５】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００４６】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
【００４７】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−１−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチオフェニル（例、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００４８】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個が縮合した環から誘導される基、該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。さらに、非芳香族複素環基としては、上記非芳香族複素環基の環を構成する任意の炭素原子が１ないし３個のオキソ基および／またはチオキソ基で置換された基も挙げられる。
【００４９】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリニル（例、２，５−ジヒドロオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−３−イル）、チアゾリニル（例、２，５−ジヒドロチアゾール−３−イル、３，４−ジヒドロチアゾール−３−イル）、イミダゾリニル（例、２−イミダゾリン−３−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−５−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チオキソオキサゾリジニル（例、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４−テトラヒドロチオピラニル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、オキソテトラヒドロピリダジニル（例、３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−２−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、テトラヒドロベンゾチアゾリル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチアゾール−２−イル）、テトラヒドロベンズオキサゾリル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンズオキサゾール−２−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−２−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、テトラヒドロインダゾリル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）、テトラヒドロキナゾリニル（例、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）、テトラヒドロチアゾロピリジニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５．４−ｃ］ピリジン−６−イル）、テトラヒドロイミダゾピリジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン−２−イル）、テトラヒドロピラゾロピリジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［３．４−ｃ］ピリジン−２−イル）、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロトリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−２−イル）、テトラヒドロイミダゾピラジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ａ］ピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［３．４−ａ］ピラジン−２−イル）、テトラヒドロピリドピリミジニル（例、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［５．４−ｃ］ピリミジン−６−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
が挙げられる。
【００５０】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素環基」における「炭化水素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５１】
上記「複素環基」の好適な置換基としては、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi)シアノ基
(vii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、
(ix)オキソ基
等が挙げられる。
【００５２】
上記「複素環基」のより好適な置換基としては、
(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
等が挙げられる。
【００５３】
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基である。
【００５４】
具体的には、好ましくは、Ｒ１は、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi)シアノ基、
(vii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(viii)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、ナフチル）；
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi)シアノ基、
(vii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、および
(ix)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキシニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル）；
等である。
【００５５】
さらに好ましくは、Ｒ１は、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、ナフチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキシニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル）；
等である。
【００５６】
式（Ｉ）において、Ｒ２は、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基を示す。
【００５７】
Ｒ１１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基」における「Ｃ１−１０アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基と同様のものが挙げられる。
【００５８】
Ｒ１２で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」、並びにＲ１１またはＲ１２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素環基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、それぞれＲ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよい炭化水素環基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００５９】
Ｒ１１は、好ましくは、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１，３，３−テトラメチルブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）；
(3)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼンと縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロインダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、９−フルオレニル）；
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ジヒドロベンゾフリル）；
等である。
【００６０】
Ｒ１２は、好ましくは、
(1)水素原子；
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
等である。
【００６１】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００６２】
上記「複素環基」の好適な置換基としては、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、
(xi)オキソ基
等が挙げられる。
【００６３】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、好ましくは、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）である。
【００６４】
Ｒ２は、好ましくは、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、各記号は前記と同義である。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基である。
【００６５】
より好ましくは、Ｒ２は、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、
Ｒ１１が、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１，３，３−テトラメチルブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）；
(3)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼンと縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロインダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、９−フルオレニル）；または
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ジヒドロベンゾフリル）；
であり、かつ
Ｒ１２が、
(1)水素原子；または
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
である。）、あるいは
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）；
である。
【００６６】
別の実施態様では、Ｒ２は、より好ましくは、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、各記号は前記と同義である。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基である。
【００６７】
より好ましくは、Ｒ２は、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、
Ｒ１１が、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１，３，３−テトラメチルブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）；
(3)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼンと縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロインダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、９−フルオレニル）；または
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ジヒドロベンゾフリル）；
であり、かつ
Ｒ１２が、
(1)水素原子；または
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
である。）、あるいは
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）；
である。
【００６８】
特に好ましくは、Ｒ２は、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）；
である。
【００６９】
式（Ｉ）において、Ｒ３〜Ｒ１０は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７、Ｒ３とＲ７およびＲ５とＲ９のうち何れか一つの組み合せは、互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１ないし３の整数を示す。）を形成してもよい。
【００７０】
ｎは、好ましくは２である。
【００７１】
Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲン原子であることが好ましく、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一つがハロゲン原子であることがより好ましい。また、当該ハロゲン原子は、フッ素原子であることが好ましい。
【００７２】
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは共に水素原子である。
Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル）であり、より好ましくは共に水素原子である。
Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは共に水素原子である。
Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり、より好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である（特に、一方がハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり、他方が水素原子である）。
あるいは、好ましくは、Ｒ５とＲ７、Ｒ３とＲ７およびＲ５とＲ９のうち何れか一つの組み合せは、互いに結合して−（ＣＨ２）２−を形成する。より好ましくは、Ｒ５とＲ７は互いに結合してエチレンを形成する。
【００７３】
式（Ｉ）において、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ１４およびＲ１５は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、共に水素原子であるか、あるいは、一方が水素原子であり、他方がＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
【００７４】
式（ＩＩ）において、Ｒ２ａは、−ＣＯＯＲ１１ａまたは−ＣＯＮＲ１１ａＲ１２ａ（式中、Ｒ１１ａは、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ１２ａは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基を示す。
【００７５】
Ｒ１１ａで示される「置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基」における「Ｃ１−１０アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基と同様のものが挙げられる。
【００７６】
Ｒ１２ａで示される「置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基」、並びにＲ１１ａまたはＲ１２ａで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」「置換基を有していてもよい炭化水素環基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、それぞれＲ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」「置換基を有していてもよい炭化水素環基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００７７】
Ｒ１１ａは、好ましくは、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１，３，３−テトラメチルブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）；
(3)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼンと縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロインダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、９−フルオレニル）；
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ジヒドロベンゾフリル）；
等である。
【００７８】
Ｒ１２ａは、好ましくは、
(1)水素原子；
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
等である。
【００７９】
Ｒ２ａで示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００８０】
上記「複素環基」の好適な置換基としては、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、
(xi)オキソ基
等が挙げられる。
【００８１】
Ｒ２ａで示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、好ましくは、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）である。
【００８２】
Ｒ２ａは、好ましくは−ＣＯＯＲ１１ａまたは−ＣＯＮＲ１１ａＲ１２ａ（式中、
Ｒ１１ａが、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１，３，３−テトラメチルブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）；
(3)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼンと縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロインダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、９−フルオレニル）；または
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ジヒドロベンゾフリル）；
であり、かつ
Ｒ１２ａが、
(1)水素原子；または
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
である。）、あるいは
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）；
である。
【００８３】
より好ましくは、Ｒ２ａは、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）；
である。
【００８４】
化合物（Ｉ）のうち化合物（ＩＩ）が好ましい。
化合物（ＩＩ）は新規な化合物である。
なお、フェニル  ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートは、化合物（ＩＩ）には含まれない。
【００８５】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の好適な例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
［化合物Ａ−１］
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ２が、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、各記号は前記と同義である。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ３〜Ｒ１０が、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７、Ｒ３とＲ７およびＲ５とＲ９のうち何れか一つの組み合せは、互いに結合して−（ＣＨ２）２−を形成してもよく；かつ
Ｒ１４およびＲ１５が、共に水素原子である、
化合物（Ｉ）。
【００８６】
［化合物Ａ−２］
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１が、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル）；または
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキシニル、ベンゾオキサジニル）；
であり；
Ｒ２が、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、
Ｒ１１が、
(1)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル）；
(3)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、および
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；または
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル）；
であり、かつ
Ｒ１２が、
(1)水素原子；または
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
である。）、あるいは
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル））；
であり； 
Ｒ３〜Ｒ１０が、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７は、互いに結合して−（ＣＨ２）２−を形成してもよく；かつ
Ｒ１４およびＲ１５が、共に水素原子である、
化合物（Ｉ）。
【００８７】
［化合物Ａ−３］
Ｒ１が、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル）；または
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキシニル、ベンゾオキサジニル）；
である、［化合物Ａ−２］。
【００８８】
［化合物Ａ−４］
Ｒ２が、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、各記号は前記と同義である。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基である、［化合物Ａ−１］。
【００８９】
［化合物Ａ−５］
Ｒ２が、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、
Ｒ１１が、
(1)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル）；
(3)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；または
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル）；
であり、かつ
Ｒ１２が、
(1)水素原子；または
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
である。）、あるいは
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル））；
である、［化合物Ａ−２］。
【００９０】
［化合物Ａ−６］
Ｒ２が、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル））；
である、［化合物Ａ−２］。
【００９１】
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ２ａが、−ＣＯＯＲ１１ａまたは−ＣＯＮＲ１１ａＲ１２ａ（式中、各記号は前記と同義である。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ３〜Ｒ１０が、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７、Ｒ３とＲ７およびＲ５とＲ９のうち何れか一つの組み合せは、互いに結合して−（ＣＨ２）２−を形成してもよく；かつ
Ｒ１４およびＲ１５が、共に水素原子である、
化合物（ＩＩ）。
【００９２】
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１が、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル）；または
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキシニル、ベンゾオキサジニル）；
であり；
Ｒ２ａが、−ＣＯＯＲ１１ａまたは−ＣＯＮＲ１１ａＲ１２ａ（式中、
Ｒ１１ａが、
(1)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、tert-ブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル）；
(3)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；または
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル）；
であり、かつ
Ｒ１２ａが、
(1)水素原子；または
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
である。）、あるいは
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル））；
であり；かつ
Ｒ３〜Ｒ１０が、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７は、互いに結合して−（ＣＨ２）２−を形成してもよく；
Ｒ１４およびＲ１５が、共に水素原子である、
化合物（ＩＩ）。
【００９３】
［化合物Ｂ−３］
Ｒ１が、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル）；または
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキシニル、ベンゾオキサジニル）；
である、［化合物Ｂ−２］。
【００９４】
［化合物Ｂ−４］
Ｒ２ａが、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル））；
である、［化合物Ｂ−２］。
【００９５】
［化合物Ａａ−１］
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ２が、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、各記号は前記と同義である。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ３〜Ｒ１０が、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７、Ｒ３とＲ７およびＲ５とＲ９のうち何れか一つの組み合せは、互いに結合して−（ＣＨ２）２−を形成してもよく；かつ
Ｒ１４およびＲ１５が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基である、
化合物（Ｉ）。
【００９６】
［化合物Ａａ−２］
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１が、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi)シアノ基、
(vii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(viii)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、ナフチル）；または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi)シアノ基、
(vii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、および
(ix)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキシニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル）；
であり；
Ｒ２が、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、
Ｒ１１が、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１，３，３−テトラメチルブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）；
(3)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼンと縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロインダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、９−フルオレニル）；または
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ジヒドロベンゾフリル）；
であり、かつ
Ｒ１２が、
(1)水素原子；または
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
である。）、あるいは
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）；
であり； 
Ｒ３〜Ｒ１０が、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７は、互いに結合して−（ＣＨ２）２−を形成してもよく；かつ
Ｒ１４およびＲ１５が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基である、
化合物（Ｉ）。
【００９７】
［化合物Ａａ−３］
Ｒ１が、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、ナフチル）；または
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキシニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル）；
である、［化合物Ａａ−２］。
【００９８】
［化合物Ａａ−４］
Ｒ２が、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、各記号は前記と同義である。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基である、［化合物Ａａ−１］。
【００９９】
［化合物Ａａ−５］
Ｒ２が、−ＣＯＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、
Ｒ１１が、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１，３，３−テトラメチルブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）；
(3)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼンと縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロインダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、９−フルオレニル）；または
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ジヒドロベンゾフリル）；
であり、かつ
Ｒ１２が、
(1)水素原子；または
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
である。）、あるいは
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）；
である、［化合物Ａａ−２］。
【０１００】
［化合物Ａａ−６］
Ｒ２が、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）；
である、［化合物Ａａ−２］。
【０１０１】
［化合物Ｂａ−１］
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ２ａが、−ＣＯＯＲ１１ａまたは−ＣＯＮＲ１１ａＲ１２ａ（式中、各記号は前記と同義である。）、あるいは置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ３〜Ｒ１０が、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７、Ｒ３とＲ７およびＲ５とＲ９のうち何れか一つの組み合せは、互いに結合して−（ＣＨ２）２−を形成してもよく；かつ
Ｒ１４およびＲ１５が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基である、
化合物（ＩＩ）。
【０１０２】
［化合物Ｂａ−２］
Ｒ１が、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi)シアノ基、
(vii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(viii)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、ナフチル）；または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi)シアノ基、
(vii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、および
(ix)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキシニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル）；
であり；
Ｒ２ａが、−ＣＯＯＲ１１ａまたは−ＣＯＮＲ１１ａＲ１２ａ（式中、
Ｒ１１ａが、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１，３，３−テトラメチルブチル）；
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）；
(3)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼンと縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロインダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、９−フルオレニル）；または
(4)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ジヒドロベンゾフリル）；
であり、かつ
Ｒ１２ａが、
(1)水素原子；または
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
である。）、あるいは
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）；
であり；かつ
Ｒ３〜Ｒ１０が、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子を示し、Ｒ５とＲ７は、互いに結合して−（ＣＨ２）２−を形成してもよく；
Ｒ１４およびＲ１５が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基である、
化合物（ＩＩ）。
【０１０３】
［化合物Ｂａ−３］
Ｒ１が、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル、ナフチル）；または
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキシニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル）；
である、［化合物Ｂａ−２］。
【０１０４】
［化合物Ｂａ−４］
Ｒ２ａが、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ2−６アルケニル基（例、ビニル）、
(vii)Ｃ2−６アルケニルオキシ基（例、プロペニルオキシ）、
(viii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ix)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、および
(xi)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、シクロペンタピリミジニル、ジヒドロピラノピリミジニル、ジヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロフロピリミジニル）；
である、［化合物Ｂａ−２］。
【０１０５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０１０６】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１０７】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【０１０８】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【０１０９】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【０１１０】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【０１１１】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１１２】
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）に変化する化合物である。
【０１１３】
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）から製造することができる。
【０１１４】
また、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）に変化するものであってもよい。
【０１１５】
また、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）は、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）に包含される。
【０１１６】
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【０１１７】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０１１８】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
【０１１９】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
【０１２０】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１２１】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【０１２２】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
【０１２３】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２４】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【０１２５】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
【０１２６】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０１２７】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【０１２８】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
【０１２９】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【０１３０】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
【０１３１】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１３２】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【０１３３】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【０１３４】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
【０１３５】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【０１３６】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【０１３７】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
【０１３８】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
【０１３９】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
【０１４０】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【０１４１】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
【０１４２】
オレキシン受容体は、生物機能の広範な範囲に関与すると考えられてきた。このことは、これらの受容体がヒトまたは他の種における多様な疾病プロセスにおいて可能性のある役割を担うことを示唆されてきた。本発明の化合物は、次の症状又は疾病の１つ又はそれ以上など、オレキシン受容体と関連した多様な神経学的及び精神医学的疾患のリスクを治療し、予防し、寛解させ、調節し、又は低下させる上での有用性を有する。すなわち睡眠の質を向上させること、睡眠の質を改善させること、睡眠の効率性を亢進させること、睡眠の持続を増大させること、対象が睡眠をとろうと試行している時間によって除された対象の睡眠時間から算出される値を増大させること、睡眠の開始を改善すること、睡眠潜時又は開始（入眠に要する時間）を低下させること、入眠の困難さを低減させること、睡眠の持続性を増大させること、睡眠時の覚醒回数を低下させること、睡眠時の間欠的な覚醒を減少させること、夜間覚醒を低下させること、睡眠の初期開始後の覚醒を過ごす時間を削減すること、睡眠の量全体を増大させること、睡眠の分裂を低下させること、何回ものＲＥＭ睡眠のタイミング、頻度又は持続時間を変化させること、徐波睡眠（すなわちステージ３又は４）の何回もの睡眠のタイミング、頻度又は持続時間を変化させること、ステージ２の睡眠の量及び割合を増大させること、徐波睡眠を促進すること、睡眠時のδ脳波活性を亢進させること、夜間覚醒、特に早朝覚醒を低下させること、日中の覚醒を増大させること、日中の嗜眠状態を減少させること、日中の過剰な嗜眠性を処理又は低下させること、睡眠の強度に対する満足感を増大させること、睡眠の維持を亢進させること、を含む睡眠障害、睡眠撹乱、特発性不眠症、睡眠問題、不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、本質的な過眠症、ナルコレプシー、断続性睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒状態、夜間間代性筋痙攣、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、情動／気分障害、アルツハイマー病又は認知障害と関連した不眠症、夢遊病、遺尿症、加齢に伴う睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した状態、時間帯横断旅行及び交代性勤務スケジュールと関連した精神的及び身体的障害、副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を生じる薬物による状態、線維筋痛症、非回復性睡眠及び筋痛又は睡眠中の呼吸障害と関連した睡眠時無呼吸によって明らかになる症候群、睡眠の質の低下から生じる状態、過食及びそれと関連した合併症と関連した強迫性摂食障害、（遺伝か環境かのいずれかの原因による）肥満、過食及び神経性大食症を含む肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群Ｘ、インスリン抵抗性症候群としても公知のメタボリックシンドロー���など除脂肪体重全体の割合としての代謝活性の低下又は安静時エネルギー消費量の低下を示す他の病理学的状態、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸困難などの呼吸性疾患、心臓血管障害、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、麻酔の危険性の増大、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性の低下、鬱病、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症を含む、異常な振動活性が脳で生じる疾病又は疾患、特に視床を通じて活性の異常な連結がある疾病または疾患、認知機能の亢進、記憶保持の亢進、免疫反応の亢進、免疫機能の亢進、顔面潮紅、寝汗、寿命の延長、統合失調症、心臓の鼓動などの神経系によって負荷される興奮／弛緩リズムによって調節される筋関連疾患及び心血管系の他の疾患、血管拡張又は血管制限（ｖａｓｏｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）及び血圧など細胞の増殖と関連した状態、癌、心臓の不整脈、高血圧、鬱血性心不全、性器／泌尿器系の状態、性機能又は受胎能力に関する疾患、腎機能の妥当性、麻酔に対する反応性、鬱病又はより特別には鬱病性障害などの気分障害、例えば、単一エピソード性又は反復性大鬱病及び気分変調性障害、又は双極性障害、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、一般的な医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、物質誘発性不安障害及び一般的な医学的状態による不安を含む不安傷害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性及び薬物誘発性パーキンソン病、筋攣縮及び、振戦、癲癇、痙攣を含む筋痙縮と関連する障害、（アルツハイマー病、虚血、外傷、循環器上の問題又は脳卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的な医学的状態又は薬物乱用と関連した）認知症を含む認知障害、譫妄、健忘障害又は加齢関連性認知低下、統合失調症（妄想型、破瓜型、緊張型又は未分化型）、統合失調症型障害、分裂感情障害、妄想性障害、短時間精神病性障害（ｂｒｉｅｆ ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、共有精神病性障害（ｓｈａｒｅｄ ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、一般的な医学的状態による精神病性障害及び物質誘発性精神病性障害、（物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害又は不安障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬を含む）物質関連障害及び嗜癖行動、（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン症候、脳炎後のパーキンソン症候、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、パーキンソニズム−筋萎縮性側索硬化症性認知症コンプレックス、大脳基底核石灰化沈着を含む）失動及び無動性硬直症候群を含む運動異常症、慢性疲労症候群、パーキンソン病疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は概日リズム障害によって生じる疲労、（神経抑制薬誘発性パーキンソン症候、神経遮断薬による悪性症候群、神経抑制薬誘発性急性ジストニア、神経抑制薬誘発性急性静坐不能、神経抑制薬誘発性遅発性ジスキネジア、投薬誘発性体位振戦などの）投薬誘発性パーキンソン症候、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、癲癇、［（静止時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦、企図時振戦などの）振戦、（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病、片側バリスムなどの）舞踏病、（全身性ミオクローヌス、局所性ミオクローヌスを含む）ミオクローヌス、（単純性チック、複雑性チック、症候性チックを含む）チック、下肢むずむず症候群、（特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア、発作性ジストニアなどの全身性ジストニアと、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙性ジストニア、痙性斜頚、軸性ジストニア、筋緊張異常性書痙、片麻痺性ジストニアなどの局所性ジストニアとを含む）ジストニアを含む］ジスキネジア、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、行為障害、（片頭痛型頭痛を含む）片頭痛、尿失禁、物質寛容、（アヘン製剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬などの物質を含む）物質離脱（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）、精神病、統合失調症、（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害を含む）不安、（鬱病、躁病、双極性障害を含む）気分障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の損傷を含む神経損傷、網膜症、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、急性及び慢性疼痛状態、重度の疼痛、難治疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨痛、関節痛（変形性関節症）、反復運動性疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜疼痛（筋の損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片頭痛型頭痛を含む疼痛である。
【０１４３】
このように、好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物の治療的有効量を哺乳動物患者へ投与することを含む、睡眠の質を亢進させ、睡眠の維持を補強し、ＲＥＭ睡眠を増大させ、段階２の睡眠を亢進させ、睡眠パターンの断片化を低下させ、不眠症を治療し、認知を亢進させ、記憶保持を亢進させ、肥満を治療又は調節し、鬱病を治療又は調節し、欠神癲癇を含む癲癇の危険性を治療、調節、寛解又は低下させ、神経因性疼痛を含む疼痛を治療又は調節し、パーキンソン病を治療又は調節し、精神病を治療又は調節し、あるいは統合失調症の危険性を治療、調節、寛解又は低下させることを必要とする前記患者において、これらを行う方法を提供する。
【０１４４】
対象の化合物はさらに、本発明のための方法、本明細書に記載される疾病、障害及び状態の危険性の予防、治療、調節、寛解又は低下のための方法において有用である。本発明の組成物中の活性成分の用量は変動し得るが、しかしながら、前記活性成分の量が、適切な剤形を得るようになっていることが必要である。前記活性成分は、最適な薬学的効能を提供する用量でこのような治療を要する患者（動物及びヒト）へ投与され得る。選択された用量は、望まれる治療効果、投与の経路、治療の期間に依存する。投与量は、疾病の性質及び重度、患者の体重、患者によって後で遂行される特別食、同時に実施する投薬、及び当業者が認識する他の因子に依存して、患者によって変動する。一般的に、オレキシン受容体の効果的な拮抗作用を得るために、毎日、０．０００１ｍｇ／体重ｋｇと１０ｍｇ／体重ｋｇとの間の用量レベルが、患者、例えばヒト及び高齢者へ投与される。単回投与又は複数投与で投与され得る用量の範囲は一般的に、患者あたり１日あたり約０．５ｍｇないし１．０ｇである。好ましくは、投与量範囲は、患者あたり１日あたり約０．５ｍｇないし５００ｍｇ、より好ましくは患者あたり１日あたり約０．５ｍｇないし２００ｍｇ、さらにより好ましくは患者あたり１日あたり約５ｍｇないし５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．５ｍｇないし５００ｍｇの活性成分を含む、より好ましくは約１ｍｇないし２５０ｍｇの活性成分を含む固体剤形中で提供され得る。前記医薬組成物は、好ましくは約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの活性成分を含む固体剤形中に提供される。経口投与の場合、前記組成物は好ましくは、活性成分１．０ないし１０００ｍｇ、特に、治療すべき患者への用量の対症調整のために、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇを含有する錠剤の形態で提供される。前記化合物は、１日あたり１ないし４回の、好ましくは１日あたり１回又は２回の投与計画で投与され得る。
【０１４５】
本発明の化合物は、本発明の化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾病又は状態の危険性の治療、予防、寛解、又は低下において、１つ又はそれ以上の他の薬物との組み合わせで使用され得、その場合、薬物の組み合わせは互いに、いずれの薬物単独よりも安全であるかまたはより効果的である。このような他の薬物は、当該薬物に関して一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物と同時に使用される場合には、このような他の薬物及び本発明の化合物を含有する単位剤形中の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法には、本発明の化合物及び１つ以上の他の薬物が異別の重複スケジュールで投与される療法も含まれ得る。１つ又はそれ以上の他の活性成分との組み合わせで使用される場合には、本発明の化合物及び前記他の活性成分が、各々単独で使用される場合よりも少量の用量で使用され得ることも想定される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１つ又はそれ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。上述の組み合わせには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物だけでなく、２つ又はそれ以上の他の活性化合物との組み合わせが含まれる。
【０１４６】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病又は状態の危険性の予防、治療、調節、寛解、又は低下において使用される他の薬物との組み合わせにおいて使用される。このような他の薬物は、当該薬物に対して一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物と同時に使用される場合には、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１つ又はそれ以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
【０１４７】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得、各成分の効果的な用量に依存する。一般的に、各々の効果的な用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物が別の薬物と組み合わされるとき、他の薬物に対する本発明の化合物の重量比は一般的に、約１０００：１ないし約１：１０００、好ましくは約２００：１ないし約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも一般的に、上述の範囲内であるが、各場合において、各活性成分の効果的な用量が使用されるべきである。このような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性薬物は、個別に又は共に投与され得る。さらに、１つの要素の投与は、他の薬物の投与前、投与と同時、投与後であり得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、例えば鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗ヒスタミン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン、及びアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸塩、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ラメルテオン、テマゼパム、チオリダジン、チアギャビン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、及びこれらの塩、これらの組み合わせなどを含む、睡眠の質を向上させ、睡眠障害を予防及び治療するのに有用であることが本分野で公知の他の化合物との組み合わせで投与され得るか、又は本発明の化合物は、光療法若しくは電気刺激などによる物理的方法の使用とともに投与され得る。
【０１４９】
別の実施形態において、対象化合物は、本分野で公知の、個別に投与されるか又は同一の医薬組成物中にあるかのいずれかの、（ｉ）グリタゾン（例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、チュラリック、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２など）などのＰＰＡＲγアンタゴニスト、（ｉｉｉ）メトホルミン及びフェンフォルミンなどのビグアニド、（ｂ）インスリン、又はビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）などのインスリン擬似薬、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）、（ｃ）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビニース（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミドなどのスルホニル尿素、（ｄ）アカルボース、アディポシンなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジマイシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４など、（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）コレスチルアミン、コレスチポール、交差架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などの胆汁酸吸収剤／捕捉剤、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はそれらの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）などの増殖因子活性化因子受容体αアゴニスト、（ｉｖ）スタノールエステル、β−シトステロール、チケシドなどのステロールグリコシド、エゼチミブなどのアセチジノンなど、アバシミブ、及びメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、（ｖ）プロブコールなどの抗酸化剤、（ｖｉ）ビタミンＥ、（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン様擬似薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）、（ｆ）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト、及びＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などの他のフィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、及びＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に記載のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト、（ｈ）ムラグリタザール及び米国特許第６，４１４，００２号に開示される化合物などのＰＰＡＲα／δアゴニスト、（ｉ）（１）成長ホルモン分泌促進物質、ＮＮ７０３、ヘキサレリ��、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５などの成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（３）カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストなどのカンナビノイド受容体リガンド又はリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）などのインバースアゴニスト、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、（４）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミンなどの抗肥満薬、（５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、（６）オーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標）、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリルなどの膵リパーゼ阻害剤、（７）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａなどの神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、（８）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４などの神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、（１０）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）などのメラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、（１２）ＳＢ−３３４８６７−Ａなどのオレキシン受容体アンタゴニスト及び本明細書の特許公報中に開示されるもの、（１３）フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害剤、（１４）メラノタンＩＩなどのメラノコルチンアゴニスト、（１５）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）などの他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、（１６）５ＨＴ−２アゴニスト、（１７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５などの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、（１８）ガラニンアンタゴニスト、（１９）ＣＣＫアゴニスト、（２０）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ１４６１３などのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、（２３��ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子、（２４）ヒオペラミド、Ｎ−（４−ペンテニル）カルバミン酸３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル、クロベンプロピト、ヨードフェンプロピト、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバミン酸塩などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、（２５）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラストなどのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤、（２８）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、ノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含む、レプチン、（３１）レプチン誘導体、（３２）［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミドなどのＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２ Ａｕｇ； ８（８）： ４６１−７５に開示される化合物、（３３）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）などのＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）、（３４）アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）などのＣＮＴＦ誘導体、（３５）シブトラミンなどのモノアミン再取り込み阻害剤、（３６）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸などのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２、又は３活性化因子、（３７）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）などの甲状腺ホルモンβアゴニスト、（３８）セルレニン及びＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト、（４３）ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ９：２０２−９（２００１）に開示される、オレオイル−エストロンなどのアシルエストロゲン、（４４）イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、（４６）ジカルボン酸塩トランスポーター阻害剤、（４７）グルコース���ランスポーター阻害剤、（４８）リン酸塩トランスポーター阻害剤、（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））、（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹアナログ、誘導体、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃなどの断片（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、（５１）ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、シクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹなどの神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、（５２）膵ペプチド（ＰＰ）などの神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）及び１２２９Ｕ９１などの他のＹ４アゴニスト、（５４）エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２、ＧＷ４０６３８１などのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、及び医薬として許容されるそれらの塩、（５５）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａなどの神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）、（５６）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニスト、（５７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３などの１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、（５８）アミノレックス、（５９）アンフェクロラル、（６０）アンフェタミン、（６１）ベンズフェタミン、（６２）クロルフェンテルミン、（６３）クロベンゾレックス、（６４）クロフォレックス、（６５）クロミノレックス、（６６）クロルテルミン、（６７）シクレキセドリン、（６８）デクストロアンフェタミン、（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン、（７１）フェンブトラゼート、（７２）フェニソレックス、（７３）フェンプロポレックス、（７４）フルドレックス、（７５）フルミノレックス、（７６）フルフリルメチルアンフェタミン、（７７）レバンフェタミン、（７８）レボファセトペラン、（７９）メフェノレックス、（８０）メタンフェプラ
モン、（８１）メタンフェタミン、（８２）ノルシュードエフェドリン、（８３）ペントレックス、（８４）フェンジメトラジン、（８５）フェンメトラジン、（８６）ピシロレックス、（８７）フィトファーム５７、（８８）ゾニサミドなどを含む（但し、これらに限定されるわけではない。）他の化合物との組み合わせにおいて採用され得る。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系を含む。）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む抗鬱薬又は抗不安薬と組み合わせて使用され得る。特定の薬物には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリイミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、フルキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン、モクロベミド、ベンラファキシン、アプレピタント、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、及び医薬として許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー薬、β−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、成長ホルモン分泌促進物質、組換え成長ホルモン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、抗アミロイド抗体、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体インバースアゴニスト、ドキシサイクリン及びリファンピンなどの抗生物質、メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、イブタモレン、メシル酸イブタモレン、カプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進物質、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト、又は神経型ニコチン性アゴニストと組み合わせて使用され得る。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ−２アンタゴニスト、などと組み合わせて使用され得、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸塩、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びこれらの塩、及びこれらの組み合わせなどと組み合わせて使用されるか、又は本発明の化合物は、光療法又は電気刺激などの物理的方法とともに投与され得る。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドなどの選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤を有するか又は有さない。）、（必要に応じてその塩酸塩又は乳酸塩としての）ビペリデン及び塩酸トリへキシフェニジル（ベンズヘキソール）などの抗コリン作動薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド、プラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用され得る。ドーパミンアゴニストが、医薬として許容される塩、例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリド、メシル酸ペルゴリドの形態にあり得る。リスリド及びプラミペキソールは、非塩の形態で一般的に使用される。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを有するレボドパ、カルビドパを有するレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、又はトリフルオペラジンと組み合わせて使用され得る。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン、抗精神病薬のインドロンクラス由来の化合物と組み合わせて使用され得る。フェノチアジンの適切な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジンが含まれる。チオキサテンの適切な例には、クロルプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの一例は、クロザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、モリンドロンである。他の抗精神病薬は、対象化合物との組み合わせで使用されるとき、医薬として許容される塩、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナト酸（ｅｎａｔｈａｔｅ）フルルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸モリンドンの形態にあり得る。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド、リスペリドンは、非塩形態で普遍的に使用される。
【０１５６】
別の実施形態において、対象化合物は、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、シブトラミンなどの食欲低下薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス、シブトラミンを含むハロゲン化アンフェタミン誘導体、及び医薬として許容されるそれらの塩と組み合わせて使用され得る。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、オピエートアゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制性抗炎症剤と組み合わせて使用され得、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどと組み合わせて使用され得る。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウムなどの増強剤、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボ−デソキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデクストラメトルファンなどの鎮咳薬、利尿薬、及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミンと組み合わせて使用され得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、経口、非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、大槽内注射又は注入、皮下注射、又はインプラント）によって、吸入スプレー、鼻内、膣内、直腸内、舌下、又は投与の局所経路によって投与され得、単独で又は互いに、各投与経路に適した、医薬として許容される慣用の非毒性担体、アジュバント、媒体を含有する適切な単位剤形で製剤され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加え、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に効果的である。
【０１５９】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形で都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法には、１つ又はそれ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を一緒にする工程が含まれる。一般的に、医薬組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両者と活性成分を均一かつ完全に混合した後、必要に応じて、製品を望ましい剤形へと成形することによって調製される。医薬組成物において、目的の活性化合物は、疾病のプロセス又は状態に及ぼす望ましい効果を生じるのに十分な量で包含される。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品及び指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。
【０１６０】
経口使用のための医薬組成物は、医薬組成物の製造に関して本分野で公知のいずれかの方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的に上質であり、味のよい調製物を提供するために、甘味料、香料、着色料、保存料からなる群から選択される１つ又はそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した、医薬として許容される無毒の賦形剤との混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、アルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、デンプン、ゼラチン、アカシアなどの結合剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされ得ないか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させる公知の技術によってコーティングされ得、これにより、より長時間にわたって持続した作用を提供する。経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして与えることもでき、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、オリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとしても与えることもできる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性材料を含有する。油性懸濁液は、適切な油の中に活性成分を懸濁することによって製剤され得る。水中油乳剤も採用され得る。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒によって、分散又は湿潤剤、懸濁剤、１つ又はそれ以上の保存料と混合された活性成分が提供される。本化合物の医薬組成物は、滅菌済みの注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であり得る。本発明の化合物は、直腸投与のための坐薬の形態においても投与され得る。局所使用のため、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液等が採用され得る。本発明の化合物は、吸入によって投与されるためにも製剤され得る。本発明の化合物は、本分野で公知の方法による経皮パッチによっても投与され得る。
【０１６１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に化合物（Ｉ）と略称する。化合物（ＩＩ）も含まれる）の製造法は種々考えられるが、その代表例を以下のスキーム１ないし５に示す。なお、以下の製造法の説明において、原料となる化合物および反応生成物は反応に支障とならない塩を形成していてもよい。
【０１６２】
化合物（Ｉ）において、Ｒ２が−ＣＯＯＲ１１である化合物（Ｖ）は、例えば、下記スキーム１に示す方法で製造される。
【０１６３】
【化８】
2010155827.tif 000009
【０１６４】
［式中の各記号は前記と同義である。］
【０１６５】
原料となる化合物（III）としては、例えば、市販の化合物または自体公知の化合物あるいはそれらの製造法に準じた方法で製造される化合物を用いることができる（例えば、バイオオーガニック  メディシナル  ケミストリー  レターズ、第１６巻、６２４１−６２４５頁、２００６年 (Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.16, 6241-6245 (2006))；ケミカル  コミュニケーションズ、第１３巻、１７１１−１７１３頁、２００５年（Chem. Commun., vol.13, 1711-1713 (2005)）、ＵＳ６８７８７１３、ＷＯ２００５１０２９９６、ＷＯ２００７０１１８１０、ＷＯ２００７１００６７０、ＷＯ２００７６４９１４など）。
【０１６６】
化合物（Ｉ）において、Ｒ２が−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２である化合物（VII）は、例えば、下記スキーム２またはスキーム３に示す方法で製造される。
【０１６７】
【化９】
2010155827.tif 000010
【０１６８】
【化１０】
2010155827.tif 000011
【０１６９】
［式中の各記号は前記と同義である。］
【０１７０】
スキーム２において原料となる化合物（VI）は、例えば、上記スキーム１中の化合物（Ｖ）の−ＣＯＯＲ１１を除去することによって製造することができる。その方法としては、例えば、自体公知の方法もしくはこれに準じた方法を用いることができる（例えば、P. G. M. ウッツおよびT. W. グリーン著、グリーンズ  プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンテシス、第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ、２００７年（P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Publication, 2007）など）。
【０１７１】
スキーム３において原料となる化合物（VIII）としては、市販の化合物または自体公知の化合物もしくはそれらの製造法に準じた方法で製造される化合物を用いることができる（例えば、ＵＳ６８７８７１３など）。
【０１７２】
化合物（Ｉ）において、Ｒ２が置換基を有していてもよい複素環基である化合物（XII）は、例えば、下記スキーム４またはスキーム５に示す方法で製造される。
【０１７３】
【化１１】
2010155827.tif 000012
【０１７４】
【化１２】
2010155827.tif 000013
【０１７５】
［式中、Ｒ１３は置換基を有していてもよい複素環基を示し、他の記号は前記と同義である。］
【０１７６】
スキーム４または５において原料となる化合物（VI）および（VIII）は、スキーム２または３における原料化合物と同様にして入手できる。
【０１７７】
上述の製造法におけるスキーム１から５の各工程について、以下により詳しく説明する。
【０１７８】
工程１は、酸触媒存在下で化合物（III）と対応するアミノエタノールを脱水縮合させることによる化合物（IV）の製造を示す。
酸触媒としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）などが用いられる。酸の使用量は、化合物（III）１モルに対して、通常０．０１ないし１モルであり、好ましくは０．０１から０．３モルである。
また、当該反応は、溶媒中で有利に行うことができる。溶媒としては、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、ウレア類（例えば、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジン）などが用いられる。これらの溶媒は単独であるいは２種以上を適当な割合で混合して用いることができる。溶媒の使用量は、化合物（III）１グラムに対して、通常１ないし１００ミリリットル、好ましくは５ないし２０ミリリットルである。反応温度は、通常−２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは２５℃ないし１３０℃である。反応時間は、用いる酸の種類および量などによって異なるが、１０分ないし２４時間、好ましくは１時間ないし１０時間である。
さらに、当該反応は、脱水条件下で有利に行うことができる。脱水方法としては、例えば、ディーンスタークトラップなどの脱水装置を用いる方法、反応系中に脱水剤（例えば、モレキュラーシーブスなど）を共存させる方法などを用いることができる。
なお、当該工程で得られる化合物（IV）が不安定な化合物である場合、精製することなく直ちに工程２に付してよい。
【０１７９】
工程２は、化合物（IV）に対して塩基存在下でスルホニルクロリドを作用させることによる化合物（Ｖ）の製造を示す。
塩基としては、例えば、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルイソプロピルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウムなど）などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対して、通常１ないし１０モルであり、好ましくは１ないし３モルである。塩基の種類としては有機塩基が好ましく、中でもトリエチルアミン、ピリジン、ジエチルイソプロピルアミンなど、特にピリジンが好ましい。
また、当該反応は、溶媒中で有利に行うことができる。溶媒としては、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、ウレア類（例えば、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジン）などが用いられる。また、上述の有機塩基が液体の場合（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルイソプロピルアミンなど）、これを溶媒として用いることもできる。これらの溶媒は単独であるいは２種以上を適当な割合で混合して用いることができる。溶媒の使用量は、化合物（III）１グラムに対して、通常１ないし１００ミリリットル、好ましくは５ないし２０ミリリットルである。反応温度は、通常−２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし６０℃である。反応時間は、用いる酸の種類および量などによって異なるが、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【０１８０】
工程３および４は、例えば、自体公知の方法（例えば、Ｓ．Ｒ．サンドラー  アンド  Ｗ．カロ著、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ II 第２版、アカデミック プレス、１９８９年、第６章（S. R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations II, 2nd ed., Academic Press, 1989, Chapter 6）など）に準じて行うことができる。
【０１８１】
工程５は、例えば、自体公知の方法（P. G. M. ウッツおよびT. W. グリーン著、グリーンズ  プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンテシス、第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ、２００７年、第４章（P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Publication, 2007, Chapter 4）など）に準じて行うことができる。
【０１８２】
工程６は、例えば、工程１と同様の方法によって行うことができる。
工程７は、例えば、工程２と同様の方法によって行うことができる。
【０１８３】
工程８および９は、自体公知の方法またはこれに順ずる方法によって行うことができる。例えば、Ｒ１３が置換基を有していてもよい芳香族複素環基である場合、イプソ置換反応（例えば、Ｇ. Ｗ. Ｈ. チーズマンおよびＲ. Ｆ. クックソン著、コンデンスド  ピラジンズ、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ、１９７９年、第１１章、１７９−１８１頁（G. W. H. Cheeseman and R. F. Cookson, Condensed Pyrazines, John Wiley & Sons, Inc., Publication, 1979, Chapter XI, p.179-p.181）、Ｄ. Ｊ. ブラウンおよびＳ. Ｆ. メイソン著、ザ  ピリミジンズ、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ、１９６２年、第１章、１３頁（D. J. Brown and S. F. Mason, The Pyrimidines, John Wiley & Sons, Inc., Publication, 1962, Chapter I, p.13）、WO2007025069(A2)など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応（例えば、ジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティ、第１２８巻、８７４２−８７４３頁、２００６年 (J. Am. Chem. Soc., vol.128, 8742-8743 (2006))など）、Ｃｈａｎ−Ｌａｍカップリング反応（例えば、オーガニック  レターズ、第５巻、４３９７−４４００頁、２００３年 (Org. Lett., vol.5, 4397-4400 (2003))など）などを、Ｒ１３が置換基を有していてもよい非芳香族複素環基である場合は、アルキル化反応もしくは還元的アルキル化反応（例えば、Ｓ．Ｒ．サンドラー  アンド  Ｗ．カロ著、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ I 第２版、アカデミック プレス、１９８３年、第１３章（S. R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations I, 2nd ed., Academic Press, 1983, Chapter 13）など）など用いることができる。
【０１８４】
工程１０は、例えば、工程５と同様の方法によって行うことができる。
工程１１は、例えば、工程１と同様の方法によって行うことができる。
工程１２は、例えば、工程２と同様の方法によって行うことができる。
【０１８５】
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
【０１８６】
また、化合物（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９またはＲ１０がＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子である化合物は、上記工程の適宜の段階において対応するＲ３、Ｒ４、Ｒ９またはＲ１０が水素である化合物に対してアルキル化反応またはハロゲン化反応を行うことによっても製造することができる。
例えば、化合物（Ｘ）または化合物（ＸＩＶ）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９またはＲ１０が水素である化合物に対してアルキル化反応またはハロゲン化反応を行い、引き続き工程６および７または工程１１および１２を施すことによって製造することができる。
当該アルキル化反応またはハロゲン化反応としては、自体公知の方法もしくはそれらに準じた方法を用いることができる（例えば、ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー、第２６巻、８８９−９０６頁（Eur. J. Med. Chem., vol.26, 889-906 (1991)）、ヘテロサイクルズ、第３６巻、７−１１頁(Heterocycles, vol.36, 7-11 (1993))、ＷＯ２００１０５８８６７など）。
【０１８７】
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１８８】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８９】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１９０】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１９１】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
【０１９２】
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１９３】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応によって行うことができる。
【０１９４】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
【０１９５】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
【０１９６】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０１９７】
本発明は、さらに以下の実施例、製剤例および試験例によって詳細に説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の実施例のカラムクロマトグラフィ（かっこ内は溶出溶媒を示す。）における溶出はＴＬＣ（Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィ）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてのキーゼルゲル６０Ｆ250（７０〜２３０メッシュ、メルク（Merck）社製）を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器、リンモリブデン酸による発色法等を採用した。ＮＭＲスペクトルはプロトンＮＭＲ（1H NMR）を示し、内部または外部基準としてテトラメチルシランを用いてBruker AVANCE 300 またはBrucker AVANCE 400 で測定し、δ値をppmで示した。特に断りが無い場合は、Bruker AVANCE 300 を用いて測定を行った。融点はBuchi B-545で測定し、未補正値を記載した。LC-MS分析は島津製作所  LC-MSシステムを用いて以下の条件により測定した。
カラム：Develosil C30  Combi-RP-5、5μm、2.0×35ｍｍ（野村化学）
溶媒：A液；0.05％トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.04％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：0.01分（A液/B液＝95/5）、2.00分（A液/B液＝5/95）、3.75分（A液/B液＝5/95）、3.76分（A液/B液＝95/5）、4.50分（A液/B液＝95/5）
注入量：2μl、流速：0.5ml/min、検出法：UV 220nm
MS条件  イオン化法：ESI
また、分取HPLC精製はギルソン社ハイスループット精製システムを用いて以下の条件により行った。
カラム：Develosil C30 Combi-RP-5、5μm、20×50ｍｍ（野村化学）
溶媒：A液；0.1％トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：0.00分（A液/B液＝98/2）、2.00分（A液/B液＝98/2）、4.02分（A液/B液＝5/95）
6.40分（A液/B液＝5/95）、6.50分（A液/B液＝98/2）、8.00分（A液/B液＝98/2）
注入量：500μl、流速：20 ml/min、検出法：UV 220nm、254nm
以下の実施例中の「室温」は、０ないし３０℃、好ましくは、約１５℃ないし２５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを意味する。以下の実施例の化学式中、Ｍｅはメチル基、Ｍｓはメタンスルホニル基、Ｅｔはエチル基、Ａｃはアセチル基を示す。なお、化学式中、「Ｍｅ」の略号が省略されている場合がある。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
t：トリプレット（triplet）
m：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
THF：テトラヒドロフラン
DMF：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド
DME：ジメトキシエタン
CDCl３ ：重クロロホルム
DMSO-d６：重メチルスルホキシド
NMR：プロトン核磁気共鳴
LC-MS：液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル
ESI：エレクトロスプレーイオン化法
PL-HCO3チューブ：PLストラトスフェアTM 固相抽出樹脂（PL-HCO3 MP SPE）、1.9 mmol/g 100Å 150-300μm（50-100 mesh）500mg樹脂/6mlチューブ。
【０１９８】
実施例１
ベンジル 4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【０１９９】
【化１３】
2010155827.tif 000014
【０２００】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（10.0 g、42.9 mmol）、2-アミノエタノール（2.88 mL、47.1 mmol）、p-トシル酸1水和物（408 mg、2.15 mmol）、トルエン（150 mL）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（50 mL）で希釈し、ベンゼンスルホニルクロリド（8.24 mL、64.4 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物（16.5 g、収率 92%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.59 (2H, d, J = 12.5 Hz),2.41 (2H, td, J = 13.2, 5.1 Hz), 2.98 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20 (2H, m), 5.14 (2H, s), 3.96 (2H, t, J= 6.1 Hz), 4.20 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.32 (5H, m), 7.52 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 6.82 Hz);
【０２０１】
実施例２
2-[4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０２０２】
（２−１）2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリン
【０２０３】
【化１４】
2010155827.tif 000015
【０２０４】
2-クロロキノキサリン（5.00 g、30.4 mmol）、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン（6.10 g、42.6 mmol）、炭酸カリウム（8.40 g、60.8 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）の混合物を100 ℃で4時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を淡黄色結晶（7.2 g、収率87%）として得た。
融点 133-135 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.84 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.03 (s, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H);
Anal. Calcd for C15H17N3O2: C, 66.40; H, 6.32; N, 15.49. Found C, 66.29; H, 6.28; N, 15.61.
【０２０５】
（２−２）1-(キノキサリン-2-イル)ピペリジン-4-オン
【０２０６】
【化１５】
2010155827.tif 000016
【０２０７】
2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリン（7.07 g、26.1 mmol）、p-トシル酸1水和物（5.93 g、31.2 mmol）、アセトン（300 mL）、水（30 mL）の混合物を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を重層で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (30% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体（740 mg、収率12%）として得た。
融点 159-160 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 7.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H);
Anal. Calcd for C13H13N3O: C, 68.70; H, 5.77; N, 18.49. Found C, 68.75; H, 5.69; N, 18.52.
【０２０８】
（２−３）2-[4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０２０９】
【化１６】
2010155827.tif 000017
【０２１０】
1-(キノキサリン-2-イル)ピペリジン-4-オン（185 mg、0.69 mmol）、p-トシル酸1水和物（20 mg）、トルエン（50 ml）、2-アミノエタノール（46 μL、0.76 mmol）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（5 mL）で希釈し、ベンゼンスルホニルクロリド（146 μL、1.1 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (50% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体（56.2 mg、収率20%）として得た。
融点 161-162 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 13.3 Hz, 2 H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.88 (t, J = 7.57 Hz, 3H), 8.61 (s, 1H);
Anal. Calcd for C21H22N4O3S: C, 61.44; H, 5.40; N, 13.65. Found C, 61.80; H, 5.32; N, 13.86.
【０２１１】
実施例３
8-(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２１２】
（３−１）8-(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
【０２１３】
【化１７】
2010155827.tif 000018
【０２１４】
2,6-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール（2.00 g、9.8 mmol）から実施例２−１と同様にして、表題化合物を白色固体（2.1 g、収率69%）として得た。
融点 141-142 ℃
1H NMR (CDCl３) δ 1.83 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.01 (s, 4H), 7.24 (dd, J = 8.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.7 Hz, 1H);
Anal. Calcd for C14H15N2O2SCl: C, 54.10; H, 4.86; N, 9.01. Found C, 54.00; H, 4.78; N, 9.08.
【０２１５】
（３−２）1-(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-オン
【０２１６】
【化１８】
2010155827.tif 000019
【０２１７】
8-(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン（2.04 g、6.56 mmol）から実施例２−２と同様にして、表題化合物を白色固体（939 mg、収率54%）として得た。
融点 160-161 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H);
Anal. Calcd for C12H11N2OSCl: C, 54.03; H, 4.16; N, 10.50. Found C, 53.99; H, 4.10; N, 10.56.
【０２１８】
（３−３）8-(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２１９】
【化１９】
2010155827.tif 000020
【０２２０】
1-(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-オン（230 mg、0.86 mmol）から実施例２−３と同様にして、表題化合物を白色固体（76.1 mg、収率20%）として得た。
融点 182-183 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 12.9 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.85(m, 2H);
Anal. Calcd for C20H20N3O3S2Cl: C, 53.38; H, 4.48; N, 9.34. Found C, 53.54; H, 4.49; N, 9.37.
【０２２１】
実施例４
2-[4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノリン
【０２２２】
（４−１）4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン]
【０２２３】
【化２０】
2010155827.tif 000021
【０２２４】
ベンジル 4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（16.4 g、39.0 mmol）、10% パラジウムカーボン（1.0 g）、メタノール（50 mL）、テトラヒドロフラン（50 mL）の混合物を水素雰囲気下2時間攪拌した。セライト濾過の後、濾液を濃縮して 表題化合物を淡黄色油状物（11.2 g、定量的）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.64 (2H, m), 2.05 (1H, brs), 2.36 (2H, td, J =13.0, 5.0 Hz), 2.83 (2H, td, J =12.8, 2.6 Hz), 3.03 (2H, m), 3.51 (2H, t, J =6.1 Hz), 3.97 (2H, t, J =6.1 Hz), 7.54 (3H, m), 7.88 (2H, m);
【０２２５】
（４−２）2-[4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノリン
【０２２６】
【化２１】
2010155827.tif 000022
【０２２７】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（1.0 g、3.54 mmol）、2-クロロキノリン（579 mg、3.54 mmol）、炭酸カリウム（733 mg、5.31 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2.5 mL）の混合物を、マイクロウェーブリアクターを用いて150 ℃で15分攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10%→100% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（400 mg、収率 28%）として得た。
融点 155-156 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 2.54 (2H, td, J = 13.0, 5.0 Hz), 3.15 (2H, td, J = 13.1, 2.2 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.54 (2H, ddd, J = 13.2, 2.4, 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, m), 7.55 (5H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (3H, m);
Anal. Calcd for C22H23N3O2S: C, 64.53; H, 5.66; N, 10.26. Found C, 64.54; H, 5.59; N, 10.33.
【０２２８】
実施例５
8-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２２９】
【化２２】
2010155827.tif 000023
【０２３０】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（1.0 g、3.54 mmol）、2-クロロ1H-ベンズイミダゾール（580 mg、3.54 mmol）、炭酸カリウム（733 mg、5.31 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2.5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（137.7 mg、収率10%）として得た。
融点 245-247 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.66 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.29 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.03 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.05 (4H, m), 6.93 (1H, brs), 7.18 (2H, dd, J = 6.1, 3.4 Hz), 7.60 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 11.35 (1H, brs);
Anal. Calcd for C20H22N4O3S(0.5 H2O): C, 58.95; H, 5.69; N, 13.75. Found C, 59.37; H, 5.39; N, 14.13.
【０２３１】
実施例６
8-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２３２】
【化２３】
2010155827.tif 000024
【０２３３】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ1,3-ベンゾチアゾール（339 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（733 mg、5.31 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2.5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（321.9 mg、収率39%)として得た。
融点 181-182 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.74 (2H, d, J = 11.87 Hz), 2.60 (2H, td, J = 13.1, 5.1 Hz), 3.34 (2H, d, J = 13.1, 5.1 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.55 (5H, m), 7.30 (1H, m), 7.86 (2H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz)
Anal. Calcd for C20H21N3O3S2: C, 57.81; H, 5.09; N, 10.11. Found C, 57.92; H, 5.14; N, 9.76.
【０２３４】
実施例７
8-(6-メトキシピリジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２３５】
【化２４】
2010155827.tif 000025
【０２３６】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ-6-メトキシピリジン（287 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（415 mg、3.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を無色油状物（36.5 mg、収率4.7%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.67 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.49 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.06 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.00 (2H, t, J= 6.3 Hz), 4.26 (2H, ddd, J = 13.1, 2.5, 2.3 Hz), 6.05 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (3H, m), 7.85 (2H, dd, J = 8.3 Hz)
【０２３７】
実施例８
8-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２３８】
【化２５】
2010155827.tif 000026
【０２３９】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール（307 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（415 mg、3.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（8.6 mg、収率1.1%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.73 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.58 (2H, td, J = 13.1, 5.3 Hz), 3.29 (2H, td, J = 13.1, 5.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.02 (2H, dd, J = 13.3 , 5.3 Hz), 4.29 (2H, dd, J = 13.3, 5.3 Hz), 7.00 (1H, m), 7.17 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.35 (1H, m), 7.35 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.55 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 6.8 Hz)
【０２４０】
実施例９
8-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２４１】
【化２６】
2010155827.tif 000027
【０２４２】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ-4-メトキシピリミジン（307 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（415 mg、3.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を無色油状物（639 mg、収率82%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.60 (2H, m), 2.40 (2H, m), 3.04 (2H, t, J= 12.3 Hz), 3.52 (2H, brs), 4.00 (4H, m), 4.77 (2H, d, J = 11.0 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4..5 Hz), 7.50 (4H, m), 7.84 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.03 (1H, d, J= 4.2 Hz);
【０２４３】
実施例１０
8-(4-フェニルピリミジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２４４】
【化２７】
2010155827.tif 000028
【０２４５】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-フェニルピリミジン（190 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（270 mg、1.50 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（194.8 mg、収率45%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.72 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.50 (2H, td, J = 12.9, 4.5 Hz), 3.11 (2H, t, J = 12.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.94 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.04 (2H, d, J = 3.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.3 Hz);
【０２４６】
実施例１１
2-[4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-1,8-ナフチリジン
【０２４７】
【化２８】
2010155827.tif 000029
【０２４８】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ-1,8-ナフチリジン（329 mg、2.00 mmol）（シンセシス、1976年、６９１−６９２頁（Synthesis, 1976, 691-692）に従って合成した）、炭酸カリウム（413 mg、3.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（268.4 mg、収率33%）として得た。
融点 168-169 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.70 (2H, m), 2.53 (2H, td, J = 13.1, 4.8 Hz), 3.21 (2H, td, J= 13.2, 2.3 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.72 (2H, dd, J = 11.5, 2.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.7, 4.5 Hz), 7.50 (3 H, m), 7.90 (4 H, m), 8.82 (1H, dd, J = 4.4, 2.0 Hz);
Anal. Calcd for C21H22N4O3S: C, 61.44; H, 5.40; N, 13.65. Found C, 61.42; H, 5.47; N, 13.87.
【０２４９】
実施例１２
8-(4-メチルピリミジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２５０】
（１２−１）2-クロロ-4-メチルピリミジン
【０２５１】
【化２９】
2010155827.tif 000030
【０２５２】
2,4-ジクロロピリミジン（4.74 g、31.8 mmol）と鉄アセチルアセトナート（1.13 g、3.2 mmol）をテトラヒドロフラン（250 mL）とN-メチル2-ピロリジノン（15 mL）の混合液に溶解し、−78℃に冷却した。ここへ、3M メチルマグネシウムブロミド（15 mL、48 mmol）を滴下し、1.5時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し表題化合物を白色固体（3.78 g、収率 92%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 2.55 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz);
【０２５３】
（１２−２）8-(4-メチルピリミジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２５４】
【化３０】
2010155827.tif 000031
【０２５５】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ-4-メチルピリミジン（400 mg、3.11 mmol）、炭酸カリウム（415 mg、3.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物（534.8 mg、収率71%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.67 (2H, t, J = 12.4 Hz), 2.31 (3H, s), 2.43 (2H, td, J = 13.0, 5.1 Hz), 3.03 (2H, td, J = 13.0, 2.3 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.82 (2H, m), 6.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.51 (3 H, m), 7.84 (2 H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz);
【０２５６】
実施例１３
4-(フェニルスルホニル)-8-(ピリミジン-2-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２５７】
【化３１】
2010155827.tif 000032
【０２５８】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロピリミジン（229 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（276 mg、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（341.4 mg、収率47%）として得た。
融点 122-123 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.70 (2H, m), 2.45 (2H, td, J = 13.0, 5.1 Hz), 3.07 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.77 (2H, ddd, J = 13.5, 2.5, 2.3 Hz), 6.48 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.55 (3 H, m), 7.85 (2 H, m), 8.30 (1H, d, J = 4.7 Hz);
Anal. Calcd for C17H20N4O3S: C, 56.65; H, 5.59; N, 15.54. Found C, 56.54; H, 5.48; N, 15.29.
【０２５９】
実施例１４
6,7-ジフルオロ-2-[4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０２６０】
（１４−１）2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン
【０２６１】
【化３２】
2010155827.tif 000033
【０２６２】
4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン（10.0 g、57.4 mmol）、10%パラジウムカーボン粉末（3.00 g）、エタノール（150 mL）の混合物を水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣とグリオキシル酸1水和物（6.00 g、65.2 mmol）、エタノール（150 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下85℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、終夜静置した。析出した固体を濾取し、紫色固体（6.91 g）を得た。この固体とN,N-ジメチルアニリン（463 mg、3.79 mmol）、オキシ塩化リン（50 mL）の混合物を120℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた固体を濾取し、表題化合物を紫色固体（7.08 g、収率 61%）で得た。
1H NMR (DMSO-d６) δ 8.24 (2H, m), 9.04 (1H, s);
【０２６３】
（１４−２）6,7-ジフルオロ-2-[4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０２６４】
【化３３】
2010155827.tif 000034
【０２６５】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（400 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（276 mg、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（407.9 mg、収率46%）として得た。
融点 156-157 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.56 (2H, td, J = 13.0, 5.0 Hz), 3.22 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.52 (2H, ddd, J = 13.4, 2.4, 2.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 11.4, 8.0 Hz), 7.55 (4 H, m), 7.85 (2 H, m), 8.55 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H20N4O3SF2: C, 56.49; H, 4.52; N, 12.55. Found C, 56.60; H, .4.47; N, 12.52.
【０２６６】
実施例１５
8-(4-エチルピリミジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２６７】
（１５−１）2-クロロ-4-エチルピリミジン
【０２６８】
【化３４】
2010155827.tif 000035
【０２６９】
2,4-ジクロロピリミジン（4.74 g、31.8 mmol）と鉄アセチルアセトナート（1.13 g、3.2 mmol）をテトラヒドロフラン（250 mL）とN-メチル2-ピロリジノン（15 mL）、1M エチルマグネシウムブロミド（48 mL、48 mmol）から実施例１２−１と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物（2.80 g、収率 62%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.82 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz);
【０２７０】
（１５−２）8-(4-エチルピリミジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２７１】
【化３５】
2010155827.tif 000036
【０２７２】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ-4-エチルピリミジン（400 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（276 mg、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を無色油状物（405.3 mg、収率52%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.68 (2H, dd, J = 13.4, 2.1 Hz), 2.44 (2H, td, J = 13.0, 5.1 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.03 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, t, J= 6.2 Hz), 4.82 (2H, ddd, J = 13.4, 2.5, 2.4 Hz), 6.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.55 (3 H, m), 7.85 (2 H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz);
【０２７３】
実施例１６
8-[4-(2-メチルプロピル)ピリミジン-2-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２７４】
（１６−１）2-クロロ-4-(2-メチルプロピル)ピリミジン
【０２７５】
【化３６】
2010155827.tif 000037
【０２７６】
2,4-ジクロロピリミジン（4.74 g、31.8 mmol）と鉄アセチルアセトナート（1.13 g、3.2 mmol）をテトラヒドロフラン（200 mL）とN-メチル2-ピロリジノン（15 mL）、1M 2-メチルプロピルマグネシウムブロミド（48 mL、48 mmol）から実施例１２−１と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物（3.17 g、収率 58%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 0.96 (6H, m), 2.15 (2H, dt, J = 13.7, 7.0 Hz), 2.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.9 Hz);
【０２７７】
（１６−２）8-[4-(2-メチルプロピル)ピリミジン-2-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２７８】
【化３７】
2010155827.tif 000038
【０２７９】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ-4-(2-メチルプロピル)ピリミジン（341 mg、2.00 mmol）（ジャーナル  オブ  オーガニックケミストリー、２００４年、６９巻、３９４３−３９４９頁（J. Org. Chem., 2004, (69), 3943-3949）に従って合成した）、炭酸カリウム（276 mg、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を無色油状物（1270 mg、収率32%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.67 (2H, dd, J = 13.5, 2.0 Hz), 2.12 (2H, dt, J = 13.6, 6.9 Hz), 2.45 (4H, m), 3.03 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.80 (2H, ddd, J = 13.4, 2.5, 2.3 Hz), 6.33 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.55 (3 H, m), 7.85 (2 H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.9 Hz);
【０２８０】
実施例１７
8-(4-ブチルピリミジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２８１】
（１７−１）2-クロロ-4-ブチルピリミジン
【０２８２】
【化３８】
2010155827.tif 000039
【０２８３】
2,4-ジクロロピリミジン（4.74 g、31.8 mmol）と鉄アセチルアセトナート（1.13 g、3.2 mmol）をテトラヒドロフラン（250 mL）とN-メチル2-ピロリジノン（15 mL）、1M ブチルマグネシウムブロミド（48 mL、48 mmol）から実施例１２−１と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物（4.69 g、収率 86%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 0.95 (3H, m), 1.41 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.77 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.9 Hz);
【０２８４】
（１７−２）8-(4-ブチルピリミジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２８５】
【化３９】
2010155827.tif 000040
【０２８６】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、4-ブチル-2-クロロピリミジン（341 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（276 mg、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を無色油状物（421.5 mg、収率51%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 0.95 (3H, m), 1.39 (2H, m), 1.69 (4H, m), 2.51 (4H, m), 3.03 (2H, td, J = 13.0, 2.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.81 (2H, ddd, J = 13.4, 2.5, 2.3 Hz), 6.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.55 (3 H, m), 7.85 (2 H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.9 Hz);
【０２８７】
実施例１８
4-(フェニルスルホニル)-8-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２８８】
【化４０】
2010155827.tif 000041
【０２８９】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン（365 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（276 mg、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（474.5 mg、収率55%）として得た。
融点 145-146 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.72 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.46 (2H, td, J= 13.1, 5.3 Hz), 3.10 (2H, td, J = 13.3, 2.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.82 (2H, dt, J = 13.5, 2.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.55 (3 H, m), 7.85 (2 H, m), 8.49 (1H, d, J = 4.9 Hz);
Anal. Calcd for C18H19N4O3SF3: C, 50.46; H, 4.47; N, 13.08. Found C, 50.45; H, 4.40; N, 13.03.
【０２９０】
実施例１９
4-(フェニルスルホニル)-8-(ピラジン-2-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２９１】
【化４１】
2010155827.tif 000042
【０２９２】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロピラジン（229 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（276 mg、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（158 mg、収率22%）として得た。
融点 142-143 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.73 (2H, dd, J = 13.6, 2.1 Hz), 2.51 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 3.11 (2H, td, J = 13.1, 2.1 Hz), 2.51 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 3.11 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.31 (2H, dt, J =13.3, 2.5 Hz), 7.55 (3H, m), 7.85 (3H, m), 8.06 (1H, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J= 1.5 Hz);
Anal. Calcd for C17H20N4O3S: C, 56.65; H, 5.59; N, 15.59. Found C, 56.50; H, 5.50; N, 15.13.
【０２９３】
実施例２０
4-(フェニルスルホニル)-8-(4-プロピルピリミジン-2-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２９４】
（２０−１）2-クロロ-4-プロピルピリミジン
【０２９５】
【化４２】
2010155827.tif 000043
【０２９６】
2,4-ジクロロピリミジン（4.74 g、31.8 mmol）と鉄アセチルアセトナート（1.13 g、3.2 mmol）をテトラヒドロフラン（250 mL）とN-メチル2-ピロリジノン（15 mL）、２M プロピルマグネシウムブロミド（24 mL、48 mmol）から実施例１２−１と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物（3.61 g、収率 72%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.78 (2H, m), 2.75 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz);
【０２９７】
（２０−２）4-(フェニルスルホニル)-8-(4-プロピルピリミジン-2-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０２９８】
【化４３】
2010155827.tif 000044
【０２９９】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-クロロ-4-プロピルピリミジン（303 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（276 mg、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を無色油状物（306.8 mg、収率38%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69 (4H, m), 2.43 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 2.55 (2H, m), 3.03 (2H, td, J = 13.1, 2.3 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.82 (2H, ddd, J = 13.4, 2.5, 2.3 Hz), 6.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.55 (3 H, m), 7.85 (2 H, m), 8.16 (1H, d, J = 4.9 Hz);
【０３００】
実施例２１
8-(6-エチルピラジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０３０１】
（２１−１）2-クロロ-6-エチルピラジン
【０３０２】
【化４４】
2010155827.tif 000045
【０３０３】
2,6-ジクロロピラジン（4.74 g、31.8 mmol）と鉄アセチルアセトナート（1.13 g、3.2 mmol）をテトラヒドロフラン（250 mL）とN-メチル2-ピロリジノン（15 mL）、1M エチルマグネシウムブロミド（48 mL、48 mmol）から実施例１２−１と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物（430 mg、収率 9%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.84 (2H, q, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, s), 8.43 (1H, s);
【０３０４】
（２１−２）8-(6-エチルピラジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０３０５】
【化４５】
2010155827.tif 000046
【０３０６】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（282 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6-エチルピラジン（157 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を無色油状物（16.9 mg、収率4.3%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.71 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.50 (2H, td, J = 13.0, 5.1 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.07 (2H, td, J = 13.1, 2.7 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.34 (2H, ddd, J =13.1, 2.5, 2.3 Hz), 7.55 (3H, m), 7.73 (1H, m), 7.85 (2H, m), 7.96 (1H, s);
【０３０７】
実施例２２
N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３０８】
【化４６】
2010155827.tif 000047
【０３０９】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、イソシアナトベンゼン（108 μL、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（173.1 mg、収率 43%）として得た。
融点 201-202 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.67 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.50 (2H, td, J = 13.0, 5.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 13.1 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.10 (4H, m), 6.36 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.33 (5H, m), 7.59 (3H, m), 7.86 (2H, m)
Anal. Calcd for C20H23N3O4S: C, 59.83; H, 5.77; N, 10.47. Found C, 60.02; H, 5.79; N, 10.39.
【０３１０】
実施例２３
N-ベンジル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３１１】
【化４７】
2010155827.tif 000048
【０３１２】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ（283 mg、1.00 mmol）、イソシアナトメチルベンゼン（138 μL、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（56.2 mg、収率 14%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.56 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.40 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 2.97 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.93 (4H, t, J = 6.3 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.25 (5H, m), 7.55 (3H, m), 7.82 (2H, d, J= 7.2 Hz).
【０３１３】
実施例２４
N-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３１４】
【化４８】
2010155827.tif 000049
【０３１５】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、4-イソシアナト-5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール（201 mg、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（31.6 mg、収率 6.5%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.61 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.37 (3H, s), 2.46 (2H, td, J = 13.2, 4.7 Hz), 3.00 (2H, m), 3.48 (2H, t, J= 6,1 Hz), 3.96 (4H, t, J = 6.1 Hz), 6.10 (1H, s), 7.45 (6H, m), 7.68 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.83 (2H, d, J= 7.2 Hz)
【０３１６】
実施例２５
N-[(1R)-1-フェニルエチル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３１７】
【化４９】
2010155827.tif 000050
【０３１８】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、[(1R)-1-イソシアナトエチル]ベンゼン（147 mg、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（179.2 mg、収率 42%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.58 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.41 (2H, d, J = 13.1, 4.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 13.1 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.90 (4H, m), 4.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.00 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.35 (4H, m), 7.51 (3H, q, J= 7.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 6.8 Hz);
【０３１９】
実施例２６
N-tert-ブチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３２０】
【化５０】
2010155827.tif 000051
【０３２１】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、2-イソシアナト-2-メチルプロパン（147 mg、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（190 mg、収率 50%）として得た。
融点 182-183 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.36 (9H, s), 1.59 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.41 (2H, td, J = 13.0, 4.9 Hz), 2.93 (2H, td, J = 13.1, 2.4 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.84 (2H, dt, J = 13.1, 2.4 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.33 (1H, s), 7.55 (3H, m), 7.86 (2H, m);
Anal. Calcd for C18H27N3O4S: C, 56.67; H, 7.13; N, 11.01. Found C, 56.64; H, 6.92; N, 10.97.
【０３２２】
実施例２７
N-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３２３】
【化５１】
2010155827.tif 000052
【０３２４】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（250 μL、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（212.9 mg、収率 53%）として得た。
融点 192-193 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.71 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 2.53 (2H, td, J = 13.1, 5.1 Hz), 3.18 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.09 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (3H, m), 7.86 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 1.9H), 
Anal. Calcd for C21H21N3O4SClF3: C, 50.05; H, 4.20; N, 8.34. Found C, 50.10; H, 4.09; N, 8.20.
【０３２５】
実施例２８
N-(3-フルオロフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３２６】
【化５２】
2010155827.tif 000053
【０３２７】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼン（117 μL、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（243 mg、収率 34%）として得た。
融点 153-154 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.68 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.50 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.11 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.10 (4H, m), 6.44 (1H, s), 6.73 (1H, m), 7.55 (3H, m), 7.87 (2H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz)
Anal. Calcd for C20H23N3O4SF: C, 57.27; H, 5.29; N, 10.02. Found C, 57.32; H, 5.30; N, 9.97.
【０３２８】
実施例２９
4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３２９】
（２９−１）4-オキソ-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド
【０３３０】
【化５３】
2010155827.tif 000054
【０３３１】
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン（10.0 g、69.8 mmol）、イソシアナトベンゼン（7.57 mL、69.8 mmol）、トリエチルアミン（9.7 mL、69.8 mmol）、テトラヒドロフラン（100 mL）の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、重曹、飽和食塩水の順に洗浄し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液で洗浄して白色固体（12.55 g）を粗生成物として得た。この固体をテトラヒドロフラン（60 mL）に溶解させ、6規定塩酸（30 mL）を加えて、100℃で1時間攪拌した。反応混合物を8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、有機層を重曹、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (50%→100% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（5.03 g、収率 48%）として得た。
融点 162-163 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 2.56 (4H, d, J = 6.3 Hz), 3.81 (4H, t, J = 6.3 Hz), 6.50 (1H, s), 7.08 (1H, m), 7.35 (4H, m)
Anal. Calcd for C12H14N2O2: C, 66.04; H, 6.47; N, 12.84. Found C, 65.92; H, 6.56; N, 12.82.
【０３３２】
（２９−２）4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３３３】
【化５４】
2010155827.tif 000055
【０３３４】
4-オキソ-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド（506 mg、2.32 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例１と同様にして、表題化合物を白色固体（39.7 mg、収率 3.9%）として得た。
融点 215-216 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.66 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.47 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.10 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.02 (4H, m), 6.37 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.33 (4H, m), 7.51 (2H, m), 7.81 (2H, m);
Anal. Calcd for C20H22N3O4SCl: C, 55.10; H, 5.09; N, 9.64. Found C, 55.15; H, 5.02; N, 9.52.
【０３３５】
実施例３０
N-(ビフェニル-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３３６】
【化５５】
2010155827.tif 000056
【０３３７】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、2-イソシアナトビフェニル（195 mg、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（222.4 mg、収率 47%）として得た。
融点 148-150 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.54 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.36 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 2.94 (2H, td, J = 13.2, 2.3 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.74 (2H, dd, J = 13.5, 2.2 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.50 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.23(1H, dd, J= 7.6, 1.6 Hz), 7.40 (4H, m), 7.55 (5H, m), 7.85 (2H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz);
Anal. Calcd for C26H27N3O4S: C, 65.39; H, 5.70; N, 8.80. Found C, 65.35; H, 5.70; N, 8.74.
【０３３８】
実施例３１
N-(4-エチルフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３３９】
【化５６】
2010155827.tif 000057
【０３４０】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、1-エチル-4-イソシアナトベンゼン（144 μL、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（190.8 mg、収率 44%）として得た。
融点 164-165 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.20 (3H, m), 1.69 (2H, m), 2.58 (4H, m), 3.08 (2H, td, J = 13.0, 2.1 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.02 (4H, m), 6.34 (1H, s), 7.21 (4H, m), 7.59 (3H, m), 7.87 (2H, d, J = 7.2 Hz);
Anal. Calcd for C22H27N3O4S: C, 61.52; H, 6.34; N, 9.78. Found C, 61.70; H, 6.32; N, 9.71.
【０３４１】
実施例３２
N-(4-エチルシクロヘキシル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３４２】
【化５７】
2010155827.tif 000058
【０３４３】
4-エチルシクロヘキサンアミン（127 mg、1.00mmol）とアセトニトリル（10 mL）の混合物を氷浴で冷却し、1,1'-[カルボニルビス(オキシ)]ジピロリジン-2,5-ジオン（282 mg、1.10 mmol）を加えて1時間攪拌した。この混合物に、4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）とアセトニトリル（10 mL）の混合物を加え、室温で終夜攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10%→70% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（41.5 mg、収率9.5%）として得た。
融点 184-185 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 0.88 (3H, m), 1.06 (4H, m), 1.21 (2H, d, J= 7.0 Hz), 1.60 (3H, m), 1.79 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.41 (2H, td, J = 13.0, 5.1 Hz), 2.95 (2H, td, J = 13.1, 2.4 Hz), 3.58 (3H, m), 3.87 (2H, dt, J = 13.2, 2.5 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.34 (1H, s), 7.52 (3H, m), 7.86 (2H, m);
Anal. Calcd for C22H33N3O4S: C, 60.66; H, 7.64; N, 9.65. Found C, 60.64; H, 7.61; N, 971.
【０３４４】
実施例３３
4-(フェニルスルホニル)-N-(ピリジン-3-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３４５】
【化５８】
2010155827.tif 000059
【０３４６】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、3-イソシアナトピリジン（168 mg、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（167.6 mg、収率 42%）として得た。
融点 203-204 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.69 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.51 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 3.13 (2H, td, J= 13.1, 2.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.10 (4H, m), 6.50 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.55 (3H, m), 7.86 (2H, m), 7.99 (1H, ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz)
Anal. Calcd for C19H22N4O4S: C, 56.70; H, 5.51; N, 13.92. Found C, 56.89; H, 5.56; N, 13.59.
【０３４７】
実施例３４
N-[(1S)-1-フェニルエチル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３４８】
【化５９】
2010155827.tif 000060
【０３４９】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、[(1S)-1-イソシアナトエチル]ベンゼン（147 mg、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（190.2 mg、収率 44%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.58 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.41 (2H, d, J = 13.1, 4.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 13.1 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.90 (4H, m), 4.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.00 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.35 (4H, m), 7.51 (3H, q, J = 7.1 Hz), 7.84 (2H, d, J= 6.8 Hz);
【０３５０】
実施例３５
(5RS,7RS)-7-メチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３５１】
（３５−１）ベンジル 2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
【０３５２】
【化６０】
2010155827.tif 000061
【０３５３】
4-メトキシピリジン（5.0 g、45.8 mmol）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液を-78 ℃に冷却し、トリエチルアミン（635 μL、4.58 mmol）、ベンジル クロロカルボナート（7.89 g、46.3 mmol）の順に加えた。この反応混合物を10分攪拌し、ここへ3 M メチルマグネシウムブロミド  エーテル溶液（21 mL、64.1 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルと1N塩酸で希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物（10.6 g、収率94%）として得た。
MS（ESI+）：246（M+H）
【０３５４】
（３５−２）(5RS,7RS)-7-メチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３５５】
【化６１】
2010155827.tif 000062
【０３５６】
ベンジル 2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート（1.0 g、4.08 mmol）、亜鉛粉末（1.1 g、17 mmol）、酢酸（10 mL）の混合物を60℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→60% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、ベンジル 2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラートを無色油状物（771 mg、収率76%）で得た。これと2-アミノエタノール（207 μL、3.42 mmol）、触媒量のp-トシル酸1水和物、トルエン（100 mL）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（10 mL）で希釈し、ベンゼンスルホニルクロリド（478 μL、3.73 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→70% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、ベンジル 7-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートを無色油状物（908 mg、収率 68%）として得た。これと、10% Pd/C（1.0 g）、メタノール（50 mL）の混合物を、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣とテトラヒドロフラン（20 mL）、イソシアナトベンゼン（228 μL、2.1 mmol）、トリエチルアミン（582 μL、4.2 mmol）の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→100% 酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、エーテルから結晶化させて表題化合物を白色固体（908 mg、収率 40%）として得た。
融点 160-161 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.31 (3H, s), 1.65 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.50 (1H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 13.8, 6.8 Hz), 3.23 (1H, td, J = 13.3, 2.3 Hz), 3.52 (2H, m), 4.00 (3H, m), 4.43 (1H,t, J = 6.9 Hz), 6.36 (1H, s), 7.02 (1H, m), 7.35 (4H, m), 7.55 (3H, m), 7.87 (2H, m);
Anal. Calcd for C21H25N3O4S: C, 60.70; H, 6.06; N, 10.11. Found C, 60.75; H, 6.11; N, 10.06.
【０３５７】
実施例３６
N-メチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３５８】
【化６２】
2010155827.tif 000063
【０３５９】
N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド（402 mg、1.00 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（50 mg、1.30 mmol）、ヨードメタン（93 μL、1.5 mmol）の順に加え、反応混合物を 室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹、1規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（293.3 mg、収率 71%）として得た。
融点 144-145 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.38 (2H, d, J = 11.5 Hz), 2.21 (2H, td, J= 13.0, 5.1 Hz), 2.76 (2H, td, J= 13.2, 2.5 Hz), 3.23 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.80 (2H, dt, J = 13.3, 2.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.14 (3H, m), 7.47 (5H, m), 7.79 (2H, m);
Anal. Calcd for C21H25N3O4S: C, 60.70; H, 6.06; N, 10.11. Found C, 60.64; H, 6.20; N, 10.08.
【０３６０】
実施例３７
N-エチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３６１】
【化６３】
2010155827.tif 000064
【０３６２】
N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド（402 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）、60%水素化ナトリウム（50 mg、1.30 mmol）、ヨードエタン（120 μL、1.5 mmol）から実施例３６と同様にして、表題化合物を白色固体（177.9 mg、収率 41%）として得た。
融点 139-140 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (2H, d, J = 11.5 Hz),2.18 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 2.73 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.71 (4H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.13 (3H, m), 7.38 (2H, m), 7.48 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.78 (2H, m);
Anal. Calcd for C22H27N3O4S: C, 61.52; H, 6.34; N, 9.78. Found C, 61.63; H, 6.51; N, 9.78.
【０３６３】
実施例３８
N-(シクロプロピルメチル)-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３６４】
【化６４】
2010155827.tif 000065
【０３６５】
N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド（402 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）、60%水素化ナトリウム（50 mg、1.30 mmol）、(ブロモメチル)シクロプロパン（145 μL、1.5 mmol）から実施例３６と同様にして、表題化合物を白色固体（335.4 mg、収率 73%）として得た。
融点 142-143 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 0.08 (2H, m), 0.41 (2H, m), 1.11 (1H, m), 1.36 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.18 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 2.74 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.51 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.80 (2H, ddd, J = 13.4, 2.5, 2.3 Hz), 3.88 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.15 (3H, m), 7.38 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.78 (2H, m);
Anal. Calcd for C24H29N3O4S: C, 63.27; H, 6.42; N, 9.22. Found C, 63.29; H, 6.38; N, 9.22.
【０３６６】
実施例３９
4-(フェニルスルホニル)-N-(ピリジン-2-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３６７】
【化６５】
2010155827.tif 000066
【０３６８】
ピリジン-2-アミン（2.32 g、24.7 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液を氷浴で冷却し、フェニル クロロカルボナートのテトラヒドロフラン（50 mL）溶液を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて結晶化させ、フェニル (ピリジン-2-イル)カルバマートを白色固体の粗生成物として得た。この固体（428 mg、2.00 mmol）を4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に加え、反応混合物を50℃で5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（201.4 mg、収率 25%）として得た。
融点 182-183 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.67 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.48 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.11 (2H, m), 6.95 (1H, td, J = 6.1, 0.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.61 (4H, m), 7.86 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz)
Anal. Calcd for C19H22N4O4S: C, 56.70; H, 5.51; N, 13.92. Found C, 56.70; H, 5.50; N, 13.62.
【０３６９】
実施例４０
N-(2-フルオロフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３７０】
【化６６】
2010155827.tif 000067
【０３７１】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、1.00 mmol）、1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼン（225 μL、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（300 mg、収率 36%）として得た。
融点 140-141 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.68 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.51 (2H, td, J = 13.1, 5.1 Hz), 3.13 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.07 (4H, m), 6.61 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.02 (3H, m), 7.56 (3H, m), 7.88 (2H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.08 (1H, td, J = 8.2, 1.7 Hz)
Anal. Calcd for C20H23N3O4SF: C, 57.27; H, 5.29; N, 10.02. Found C, 57.23; H, 5.30; N, 9.87.
【０３７２】
実施例４１
N-(2-ブロモフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３７３】
【化６７】
2010155827.tif 000068
【０３７４】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（1.28 g、4.53 mmol）、1-ブロモ-2-イソシアナトベンゼン（559 μL、4.53 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（1.96 g、収率 90%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.70 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.52 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.15 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.09 (2H, m), 6.90 (1H, td, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.04 (1H, s), 7.31 (1H, m), 7.55 (4H, m), 7.88 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz);
【０３７５】
実施例４２
N-[2-(2-メチルプロピル)フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３７６】
【化６８】
2010155827.tif 000069
【０３７７】
N-(2-ブロモフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド（620 mg、1.29 mmol）、(2-メチルプロピル)ボロン酸（500 mg、4.90 mmol）、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン]ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加体（41 mg、0.05 mmol）、炭酸水素ナトリウム（670 mg、8.00 mmol）、トルエン（10 mL）、ジオキサン（3 mL）、水（4 mL）の混合物を、脱気、アルゴン置換した後に、85℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→80% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物を白色固体（236.3 mg、収率 40%）として得た。
融点 143-144 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.66 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.86 (1H, m), 2.47 (4H, m), 3.11 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.00 (4H, t, J = 6.2 Hz), 6.20 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.58 (4H, m), 7.87 (2H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz);
Anal. Calcd for C24H31N3O4S: C, 63.00; H, 6.83; N, 9.18. Found C, 62.73; H, 6.78; N, 9.11.
【０３７８】
実施例４３
N-(2-メチルフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３７９】
【化６９】
2010155827.tif 000070
【０３８０】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（282 mg、1.00 mmol）、1-メチル-2-イソシアナトベンゼン（133 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（302.7 mg、収率 73%）として得た。
融点 180-181 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.66 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.27 (3H, s), 2.52 (2H, td, J = 13.1, 5.1 Hz), 3.11 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.01 (4H, m), 6.12 (1H, s), 7.03 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.55 (4H, m), 7.87 (2H, m);
Anal. Calcd for C21H25N3O4S: C, 60.70; H, 6.06; N, 10.11. Found C, 60.52; H, 6.18; N, 10.06.
【０３８１】
実施例４４
N-(2-エチルフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３８２】
【化７０】
2010155827.tif 000071
【０３８３】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（282 mg、1.00 mmol）、1-エチル-2-イソシアナトベンゼン（148 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（274.0 mg、収率 64%）として得た。
融点 196-197 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.65 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.57 (4H, m), 3.10 (2H, td, J= 13.1, 2.5 Hz), 3.54 (2H, t, J= 6.12 Hz), 3.99 (4H, m), 6.17 (1H, s), 7.08 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.57 (4H, m), 7.89 (2H, m);
Anal. Calcd for C22H27N3O4S: C, 61.52; H, 6.34; N, 9.78. Found C, 61.42; H, 6.46; N, 9.77.
【０３８４】
実施例４５
N-[2-(1-メチルエチル)フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３８５】
【化７１】
2010155827.tif 000072
【０３８６】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン (282 mg、1.00 mmol)、1-イソシアナト-2-(1-メチルエチル)ベンゼン (162 mg、1.00 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（263.2 mg、収率 59%）として得た。
融点 144-145 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.65 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.51 (1H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 3.05 (3H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.99 (4H, m), 6.18 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.47 (4H, m), 7.89 (2H, m);
Anal. Calcd for C23H29N3O4S: C, 62.28; H, 6.59; N, 9.47. Found C, 62.17; H, 6.62; N, 9.41.
【０３８７】
実施例４６
ベンジル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【０３８８】
（４６−１）ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
【０３８９】
【化７２】
2010155827.tif 000073
【０３９０】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（10.0 g、42.9 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（25 mL）溶液にトリエチルアミン（15 mL、108 mmol）、クロロ(トリメチル)シラン（6.5 mL、52 mmol）の順に加え、反応混合物を 80 ℃ で終夜攪拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、有機層を重曹、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5% →30% 酢酸エチル-ヘキサン) で精製し、ベンジル 4-[(トリメチルシリル)オキシ]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラートを淡黄色油状物（6.31 g、収率48%）として得た。これをアセトニトリル（100 mL）に溶解させ、Selectfluor（4.12 g、10.4 mmol）を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10% →100% 酢酸エチル-ヘキサン) で精製し、表題化合物を淡黄色油状物（1.60 g、収率 67%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 2.56 (2H,m),3.36 (2H, dd, J = 13.8, 3.6 Hz) , 4.44 (3H, m), 5.19 (2H, s), 7.37 (5H, m);
【０３９１】
（４６−２）ベンジル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【０３９２】
【化７３】
2010155827.tif 000074
【０３９３】
ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (1.60 g、6.37 mmol)から実施例１と同様に反応を行い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（1.205 g、収率44%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.71 (1H, s), 2.48 (1H, m), 2.97 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.54 (1H, s), 4.04 (3H, m), 4.39 (1H, m), 5.04 (3H, m), 7.37 (5H, m), 7.57 (3H, m), 7.88 (2H, m);
【０３９４】
実施例４７
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【０３９５】
【化７４】
2010155827.tif 000075
【０３９６】
実施例（４６−２）におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製の際に、実施例４６の化合物の立体異性体である表題化合物も白色固体（714 mg、収率25%）として得られた。
1H NMR (CDCl３δ1.71 (1H, d, J =10.9 Hz), 3.10 (3H, m), 3.51 (1H, m), 3.95 (3H, m), 4.27 (3H, m), 5.16 (2H, m), 7.35 (5H, m), 7.55 (3H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.7 Hz);
【０３９７】
実施例４８
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０３９８】
（４８−１）(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０３９９】
【化７５】
2010155827.tif 000076
【０４００】
ベンジル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（1.09 g、2.43 mmol）から実施例４−１と同様にして、表題化合物を無色油状物（852.6 mg、定量的）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.41 (1H, brs), 1.78 (1H, m), 2.42 (1H, td, J = 13.0, 6.6 Hz), 2.77 (1H, td, J = 12.7, 2.6 Hz), 2.90 (2H, m), 3.24 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, m), 7.56 (3H, m), 7.91 (2H, m);
【０４０１】
（４８−２）(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４０２】
【化７６】
2010155827.tif 000077
【０４０３】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（852.6 mg、2.8 mmol）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体 （850 mg、収率 83%)として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.72 (2H, m), 2.55 (1H, td, J = 13.2, 4.9 Hz), 3.11 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.96 (2H, m), 5.15 (1H, m), 6.68 (1H, brs), 7.04 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (4H, m), 7.58 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 7.0 Hz);
【０４０４】
実施例４９
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４０５】
（４９−１）(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０４０６】
【化７７】
2010155827.tif 000078
【０４０７】
ベンジル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（668.2 g、1.49 mmol）から実施例４−１と同様にして、表題化合物を無色油状物（478.4 mg、77%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.69 (1H, d, J =11.5 Hz), 1.77 (1H, brs), 2.93 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.94 (2H, m), 4.10 (1H, m), 7.55 (3H, m), 7.92 (2H, d, J = 7.7 Hz);
【０４０８】
（４９−２）(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４０９】
【化７８】
2010155827.tif 000079
【０４１０】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（478.4 mg、1.14 mmol）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（469.4 mg、収率 75%）として得た。
融点 188-189 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 (1H, d, J = 1.1 Hz), 3.20 (3H, m), 3.55 (1H, m), 3.92 (3H, m), 4.23 (3H, m), 6.41 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.32 (4H, m), 7.55 (3H, m), 7.92 (2H, dd, J = 7.5 Hz);
Anal. Calcd for C20H22N3O4SF: C, 57.27; H, 5.29; N, 10.02. Found C, 57.44; H, 5.27; N, 10.03.
【０４１１】
実施例５０
4-[(2,5-ジメトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４１２】
【化７９】
2010155827.tif 000080
【０４１３】
4-オキソ-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド（311 mg、1.42 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例１と同様にして、表題化合物を粘稠性油状物（17.5 mg、収率 2.7%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.59 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.28 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.08 (2H, m), 3.95 (12H, m), 6.45 (1H, s), 7.00 (3H, m), 7.29 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 3.0 Hz);
【０４１４】
実施例５１
ベンジル (1RS,3rs,5SR)-3'-(フェニルスルホニル)-8H-スピロ[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,2'-[1,3]オキサゾリジン]-8-カルボキシラート
【０４１５】
（５１−１）ベンジル 3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
【０４１６】
【化８０】
2010155827.tif 000081
【０４１７】
8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン（10.0 g、71 mmol）のトルエン（300 mL）溶液にベンジル クロロカルボナート（21 mL、142 mmol）と炭酸カリウム（59 mg、0.42 mmol）を加え、140 ℃ で 8 時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、重曹、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10% → 65% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物（10.0 g、収率 54%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.70 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.35 (2H, t, J =15.8 Hz), 2.70 (2H, brs), 4.58 (2H, brs), 5.19 (2H, s), 7.36 (5H, m);
【０４１８】
（５１−２）ベンジル (1RS,3rs,5SR)-3'-(フェニルスルホニル)-8H-スピロ[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,2'-[1,3]オキサゾリジン]-8-カルボキシラート
【０４１９】
【化８１】
2010155827.tif 000082
【０４２０】
ベンジル 3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（2.59 g、10 .0mmol）を用いて実施例１と同様にして、表題化合物を赤色油状物（1.40 g、収率32%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.70 (2H, m), 1.91 (4H, m), 2.85 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.33 (2H, m), 5.27 (2H, m), 7.51 (8H, m), 7.80 (2H, d, J = 7.2 Hz);
【０４２１】
実施例５２
ベンジル (1RS,3sr,5SR)-3'-(フェニルスルホニル)-8H-スピロ[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,2'-[1,3]オキサゾリジン]-8-カルボキシラート
【０４２２】
【化８２】
2010155827.tif 000083
【０４２３】
実施例５１−２におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製の際に、実施例５２の化合物の立体異性体である表題化合物も赤色油状物（257 mg、収率 5.8%）として得られた。
1H NMR (CDCl３) δ 1.84 (5H, m), 2.15 (1H, m), 2.66 (1H, m), 3.59 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.34 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.50 (1H, m), 7.58 (8H, m), 7.84 (2H, m); 
【０４２４】
実施例５３
ベンジル (5RS,7RS)-7-エチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【０４２５】
（５３−１）ベンジル 2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
【０４２６】
【化８３】
2010155827.tif 000084
【０４２７】
4-メトキシピリジン 5.0 g (45.8 mmol), ベンジル クロロカルボナート 7.89 g (46.3 mmol), トリエチルアミン 635 μL (4.58 mmol), 1 M エチルマグネシウムブロミド-THF 溶液 64 mL (64 mmol), THF (130 mL)から 実施例３５−１と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物 10.6 g (収率89%)として単離した。
LC-MS分析：純度 98％
MS（ESI+）：260（M+H）
【０４２８】
（５３−２）ベンジル (5RS,7RS)-7-エチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【０４２９】
【化８４】
2010155827.tif 000085
【０４３０】
ベンジル 2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート（2.6 g、10.0 mmol）、亜鉛粉末（2.61 g、40.0 mmol）、酢酸（25 mL）を80℃で9時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。この残渣と、2-アミノエタノール（665 μL、11 mmol）、触媒量のp-トシル酸1水和物、トルエン（200 mL）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（5 mL）で希釈し、ベンゼンスルホニルクロリド（1.54 mL、12 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を無色油状物（2.54 g、収率 57%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 0.85 (3H, m), 1.70 (5H, m), 2.45 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.55 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.15 (2H, m), 7.37 (5H, m), 7.52 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 7.0 Hz);
【０４３１】
実施例５４
(5RS,7RS)-7-エチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４３２】
【化８５】
2010155827.tif 000086
【０４３３】
実施例５３で得られたベンジル (5RS,7RS)-7-エチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（2.5 g、5.7 mmol）、10% Pd/C（2.5 g）、メタノール（100 mL）の混合物を、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣とテトラヒドロフラン（20 mL）、イソシアナトベンゼン（650 μL、6.0 mmol)、トリエチルアミン（831 μL、6.0 mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→80% 酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて表題化合物を白色固体（1.188 g、収率 49%）として得た。
融点 164-165 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63 (2H, m), 1.77 (1H, d, J = 13.9 Hz), 1.89 (1H, dt, J = 13.1, 4.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 3.14 (1H, td, J = 13.3, 2.4 Hz), 3.52 (2H, m), 4.00 (4H, m), 6.38 (1H, s), 7.03 (1H, dt, J = 14.3, 1.3 Hz), 7.35 (4H, m), 7.55 (3H, m), 7.87 (2H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz);
Anal. Calcd for C22H27N3O4S: C, 61.52; H, 6.34; N, 9.78. Found C, 61.48; H, 6.34; N, 9.72.
【０４３４】
実施例５５
7,9-ジメチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４３５】
（５５−１）ベンジル 2,6-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
【０４３６】
【化８６】
2010155827.tif 000087
【０４３７】
臭化銅ジメチルスルフィド錯体（16.4 g、80 mmol）、テトラヒドロフラン（250 mL）の混合物に、3M メチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（26.6mL、80 mmol）を加え、窒素雰囲気下-78 ℃ で45分攪拌した。この混合物に、ベンジル 2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート（16.4 g、80 mmol）を溶解したテトラヒドロフラン（30 mL）溶液を加え、反応混合物を-78 ℃で3時間攪拌した。反応混合物にアンモニウムクロリド水溶液を加え、酢酸エチルと水で希釈した。これをセライト濾過し、濾液の有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→80% 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題化合物を無色油状物（2.50 g、収率 12%）として得た。
MS（ESI+）：262（M+H）
【０４３８】
（５５−２）7,9-ジメチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４３９】
【化８７】
2010155827.tif 000088
【０４４０】
ベンジル 2,6-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（1.10 g、2.47 mmol）、2-アミノエタノール（545 μL、9.02 mmol）、触媒量のp-トシル酸1水和物、トルエン（100 mL）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（10 mL）で希釈し、ベンゼンスルホニルクロリド（1.36 mL、10.7 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→60% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、ベンジル 7,9-ジメチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートを無色油状物（1.10 g、収率 38%）として得た。これと、10% Pd/C（1.5 g）、メタノール（100 mL）の混合物を、水素雰囲気下で4時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣とテトラヒドロフラン（100 mL）、イソシアナトベンゼン（267 μL、2.47 mmol）、トリエチルアミン（685 μL、4.94 mmol）の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、酢酸エチル、ヘキサン混合溶媒から結晶化させて7,9-ジメチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミドの立体異性体（５５-aおよび５５-b）を白色固体（５５−ａ：114 mg、収率 11%；５５−ｂ：256 mg、収率24%）として得た。
【０４４１】
異性体５５−ａ：
融点 148-149 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.37 (6H, m), 1.72 (2H, m), 2.43 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 3.45 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.12 Hz), 4.06 (1H, m), 6.45 (1H, s), 7.02 (1H, dt, J = 14.0, 1.6 Hz), 7.35 (4H, m), 7.55 (3H, m), 7.87 (2H, m);
Anal. Calcd for C22H27N3O4S: C, 61.52; H, 6.34; N, 9.78. Found C, 61.47; H, 6.30; N, 9.67.
【０４４２】
異性体５５−ｂ：
融点 178-179 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.42 (6H, d, J = 7.4 Hz), 1.74 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.71 (2H, dd, J = 13.5, 7.3 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.51 (2H, m), 6.36 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.34 (4H, m), 7.55 (3H, m),7.87 (2H, m);
Anal. Calcd for C22H27N3O4S: C, 61.52; H, 6.34; N, 9.78. Found C, 61.49; H, 6.29; N, 9.78.
【０４４３】
実施例５６
6,6-ジメチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４４４】
（５６−１）ベンジル 3,3-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
【０４４５】
【化８８】
2010155827.tif 000089
【０４４６】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（4.74 g、20.3 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液を氷浴 で冷却し、60% 水素化ナトリウム（1.6 g、43.6 mmol）、ヨードメタン（3.23 mL、50.8 mmol）の順に加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10% →50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を無色油状物（2.05 g、収率 39%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.10 (6H, s), 2.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.50 (2H, s), 3.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.18 (2H, s), 7.36 (5H, m);
【０４４７】
（５６−２）6,6-ジメチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４４８】
【化８９】
2010155827.tif 000090
【０４４９】
ベンジル 3,3-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（310 mg、0.70 mmol)から実施例５５−２と同様にして、表題化合物を白色固体（39.2 mg、収率 13%）として得た。
融点 197-198 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 0.94 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.70 (1H, m), 3.20 (4H, m), 3.60 (2H, m), 3.75 (1H, m), 4.00 (2H, m), 6.35 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.35 (4H, m), 7.60 (3H, m), 7.92 (2H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz);
Anal. Calcd for C22H27N3O4S: C, 61.52; H, 6.34; N, 9.78. Found C, 61.54; H, 6.42; N, 9.71.
【０４５０】
実施例５７
ベンジル 4-{[2-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-イル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【０４５１】
【化９０】
2010155827.tif 000091
【０４５２】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（2.3 g、10.0 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例１と同様にして、表題化合物を黄色油状物（2.07 g、収率 43%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.65 (2H, m), 2.27 (2H, s), 3.02 (2H, s), 4.05 (9H, m), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, m), 7.47 (2H, s);
MS（ESI+） m / z 480.96 (M + H)+ (100.0%)
【０４５３】
実施例５８
4-メチル 3-{[8-(フェニルカルバモイル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル]スルホニル}チオフェン-2-カルボキシラート
【０４５４】
【化９１】
2010155827.tif 000092
【０４５５】
4-オキソ-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド（1.0 g、4.58 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例１と同様にして、表題化合物を白色固体（57.7 mg、収率 2.7%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.67 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.33 (2H, td, J = 13.0, 4.9 Hz), 3.06 (2H, td, J = 13.0, 2.1 Hz), 3.88 (5H, m), 4.01 (4H, m), 6.72 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.46 (2H, m);
【０４５６】
実施例５９
N-フェニル-4-(チオフェン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４５７】
【化９２】
2010155827.tif 000093
【０４５８】
4-オキソ-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド（1.0 g、4.58 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例１と同様にして、表題化合物を白色固体（70.5 mg、収率 3.8%）として得た。
融点 159-160 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.71 (2H, m), 2.50 (2H, td, J = 13.1, 4.8 Hz), 3.15 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (4H, t, J= 6.2 Hz), 6.39 (1H, s), 7.09 (2H, m), 7.33 (4H, m), 7.62 (2H, m); 
Anal. Calcd for C18H21N3O4S2: C, 53.05; H, 5.19; N, 10.31. Found C, 53.30; H, 5.27; N, 10.54.
【０４５９】
実施例６０
4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４６０】
【化９３】
2010155827.tif 000094
【０４６１】
4-オキソ-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド（1.0 g、4.58 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例１と同様にして、表題化合物を白色固体（52.7 mg、収率 2.4%）として得た。
融点 184-185 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.75 (2H, d, J = 11.5 Hz), 2.42 (2H, td, J = 13.0, 5.1 Hz), 3.13 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.05 (4H, m), 6.35 (1H, s), 7.04 (2H, tt, J= 6.9, 1.6 Hz), 7.11 (1H, s), 7.34 (4H, m); 
Anal. Calcd for C18H19N3O4S2Cl2: C, 45.38; H, 4.02; N, 8.82. Found C, 45.44; H, 4.17; N, 8.84;
【０４６２】
実施例６１
N-フェニル-4-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４６３】
【化９４】
2010155827.tif 000095
【０４６４】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）、2-アミノエタノール（267 μL、4.40 mmol）、触媒量のp-トシル酸1水和物、トルエン（100 mL）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（10 mL）で希釈し、ピリジン-3-スルホニル クロリド（888 mg、5.00 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、ベンジル 4-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートを淡黄色固体（1.02 g、収率 61%）として得た（MS（ESI+） m / z 402.92 (M + H)+(99.55%)）。これと、10% Pd/C（1.1 g）、メタノール（100 mL）の混合物を、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣とテトラヒドロフラン（10 mL）、イソシアナトベンゼン（318 μL、2.94 mmol）、トリエチルアミン（815 μL、5.88 mmol）の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、酢酸エチル、ヘキサン混合溶媒から結晶化させて表題化合物を白色固体（434.0 mg、収率 44%）として得た。
融点 189-190 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.65 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.46 (2H, td, J = 13.0, 4.9 Hz), 3.08 (2H, td, J = 13.1, 2.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.01 (4H, m), 6.60 (1H, s), 7.03 (1H, dt, J = 14.4, 1.3 Hz), 7.32 (4H, m), 7.48 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz), 8.15 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.7 Hz);
Anal. Calcd for C19H22N4O4S: C, 56.70; H, 5.51; N, 13.92. Found C, 56.79; H, 5.51; N, 13.88.
【０４６５】
実施例６２
4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４６６】
【化９５】
2010155827.tif 000096
【０４６７】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（757.0 mg、収率 47%）として得た。
融点 135-136 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.69 (2H, m), 2.48 (2H, m), 3.11 (5H, m), 3.56 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.05 (4H, m), 6.36 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.35 (4H, m), 7.78 (1H, m), 8.17 (2H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.41 (1H, t, J = 1.6 Hz);
Anal. Calcd for C18H23N5O4S: C, 53.32; H, 5.72; N, 17.27. Found C, 53.29; H, 5.71; N, 17.18.
【０４６８】
実施例６３
4-[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４６９】
【化９６】
2010155827.tif 000097
【０４７０】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（855.0 mg、収率 51%）として得た。
融点 177-178 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.68 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.41 (5H, m), 3.08 (2H, td, J= 13.2, 2.5 Hz), 3.61 (3H, s), 3.80 (2H, m), 4.01 (4H, m), 6.48 (1H, s), 7.02 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.33 (5H, m);
Anal. Calcd for C19H25N5O4S: C, 54.40; H, 6.01; N, 16.69. Found C, 54.41; H, 6.08; N, 16.63.
【０４７１】
実施例６４
ベンジル 4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【０４７２】
【化９７】
2010155827.tif 000098
【０４７３】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例１と同様にして、表題化合物を無色油状物（3.52 g、収率 41%）として得た。
LC-MS分析：純度 82％
MS（ESI+）：501（M+H）
【０４７４】
実施例６５
N-フェニル-4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４７５】
【化９８】
2010155827.tif 000099
【０４７６】
ベンジル 4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（500 mg、1.00 mmol）、10% Pd/C（500 mg）、メタノール（100 mL）の混合物を、水素雰囲気下で1時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣とテトラヒドロフラン（10 mL）、イソシアナトベンゼン（108 μL、1.0 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.0 mmol）の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→70% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて表題化合物を白色固体（243.1 mg、収率 50%）として得た。
融点 166-167 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.60 (2H, m), 2.30 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 3.07 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.00 (4H, m), 6.44 (1H, s), 7.03 (1H, dt, J = 14.2, 1.5 Hz), 7.29 (4H, m), 7.41 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz);
Anal. Calcd for C21H22N3O4SF3: C, 51.95; H, 4.57; N, 8.66. Found C, 51.89; H, 4.69; N, 8.55.
【０４７７】
実施例６６
N-(4-フルオロフェニル)-4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４７８】
【化９９】
2010155827.tif 000100
【０４７９】
ベンジル 4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（500 mg、1.00 mmol）から対応するイソシアネートを用いて実施例６５と同様にして、表題化合物を白色固体（246.0 mg、収率 49%）として得た。
融点 111-112 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.63 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.31 (2H, td, J = 13.1, 5.1 Hz), 3.08 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.99 (4H, m), 6.33 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.29 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.64 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz);
Anal. Calcd for C21H22N3O5SF4: C, 50.10; H, 4.20; N, 8.35. Found C, 50.09; H, 4.46; N, 8.24.
【０４８０】
実施例６７
N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４８１】
【化１００】
2010155827.tif 000101
【０４８２】
ベンジル 4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（500 mg、1.00 mmol）から対応するイソシアネートを用いて実施例６５と同様にして、表題化合物を白色固体（360.3 mg、収率 69%）として得た。
融点 176-177 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.65 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.31 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.10 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.96 (4H, dt, J = 13.5, 2.4 Hz), 6.47 (2H, m), 6.95 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.62 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J= 8.1, 1.7 Hz);
Anal. Calcd for C21H20N3O5SF5: C, 48.37; H, 3.87; N, 8.06. Found C, 48.48; H, 4.07; N, 7.91.
【０４８３】
実施例６８
4-[(2-メチルフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４８４】
【化１０１】
2010155827.tif 000102
【０４８５】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（264.3 mg、収率 43%）として得た。
融点 160-161 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.76 (2H, d, J = 12.6 Hz), 2.48 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.11 (2H, td, J= 13.1, 2.5 Hz), 3.61 (3H, t, J = 6,3 Hz), 3.94 (3H, s), 4.03 (4H, m), 6.51 (1H, s), 7.02 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (4H, m) 7.50 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.92 (1H, m);
Anal. Calcd for C21H25N3O4S(1.5 H2O): C, 57.00; H, 6.38; N, 9.50. Found C, 57.51; H, 5.47; N, 9.10.
【０４８６】
実施例６９
4-[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４８７】
【化１０２】
2010155827.tif 000103
【０４８８】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（620.4 mg、収率 47%）として得た。
融点 196-197 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.91 (2H, d, J = 1.9 Hz), 2.37 (3H, s), 2.52 (2H, td, J = 13.1, 5.1 Hz), 2.62 (3H, s), 3.16 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.37 (3H, t, J = 6,3 Hz), 4.04 (4H, m), 6.34 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.33 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.3 Hz);
Anal. Calcd for C22H27N3O4S: C, 61.52; H, 6.34; N, 9.78. Found C, 61.49; H, 6.25; N, 9.77.
【０４８９】
実施例７０
4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４９０】
【化１０３】
2010155827.tif 000104
【０４９１】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（615.3 mg、収率 32%）として得た。
融点 202-203 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.71 (2H, m), 2.51 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.99 (10H, m), 6.34 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, m), 7.33 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz);
Anal. Calcd for C22H27N3O6S: C, 57.25; H, 5.90; N, 9.10. Found C, 56.91; H, 5.97; N, 8.80.
【０４９２】
実施例７１
4-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４９３】
【化１０４】
2010155827.tif 000105
【０４９４】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（407.3 mg、収率 21%）として得た。
融点 215-216 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.69 (2H, m), 2.41 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.07 (2H, td, J = 13.1, 2.1 Hz), 3.77 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.99 (7H, m), 6.46 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02 (1H, m), 7.30 (4H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz);
Anal. Calcd for C21H25N3O6S2: C, 52.59; H, 5.25; N, 8.76. Found C, 52.86; H, 5.38; N, 8.50.
【０４９５】
実施例７２
4-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４９６】
【化１０５】
2010155827.tif 000106
【０４９７】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（315.1 mg、収率 18%）として得た。
融点 176-177 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.65 (2H, d, J = 11.9 Hz), 2.34 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 3.09 (2H, td, J = 13.1, 2.6 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.01 (4H, m), 6.35 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.20 (2H, m), 7.32 (4H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 7.7, 5.1, 3.0 Hz);
Anal. Calcd for C20H21N3O4SF2: C, 54.91; H, 4.84; N, 9.61. Found C, 55.00; H, 4.83; N, 9.58.
【０４９８】
実施例７３
4-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０４９９】
【化１０６】
2010155827.tif 000107
【０５００】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（864.6 mg、収率 50%）として得た。
融点 193-194 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.87 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.50 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 2.67 (3H, s), 3.14 (2H, td, J = 13.1, 2.6 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (4H, m), 6.42 (1H, s), 7.01 (3H, m), 7.30 (4H, m), 7.98 (1H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz);
Anal. Calcd for C21H24N3O4SF: C, 58.18; H, 5.58; N, 9.69. Found C, 58.21; H, 5.58; N, 9.61.
【０５０１】
実施例７４
(5RS,6SR)-6-メチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５０２】
（７４−１）(5RS,6SR)-8-ベンジル-6-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０５０３】
【化１０７】
2010155827.tif 000108
【０５０４】
1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-オン（4.0 g、20 mmol）から実施例１と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物（3.2 g、収率 41%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 0.65 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.58 (1H, dt, J = 13.0, 2.5 Hz), 1.95 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.70 (3H, m), 3.40 (1H, m), 3.97 (1H, m), 7.30 (5H, m), 7.51 (3H, m), 7.90 (2H, m);
【０５０５】
（７４−２）(5RS,6SR)-6-メチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５０６】
【化１０８】
2010155827.tif 000109
【０５０７】
(5RS,6SR)-8-ベンジル-6-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（3.2 g、8.28 mmol）、20% Pd(OH)-C（3.2 g）、メタノール（100 mL）の混合物を、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮し、(5RS,6SR)-6-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカンを白色固体（2.1 g、収率 86%）として得た。この化合物（296 mg、1.00 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）、イソシアナトベンゼン（108 μL、1.00 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%→80% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、酢酸エチル、ヘキサン混合溶媒から結晶化させて表題化合物を白色固体（267 mg、収率 64%）として得た。
融点 160-161 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 0.74 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.68 (2H, dt, J = 13.2, 2.5 Hz), 2.45 (1H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 2.63 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.06 (1H, td, J = 13.1, 2.8 Hz), 3.40 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.02 (2H, m), 6.45 (1H, s), 7.30 (4H, m), 7.55 (3H, m), 7.88 (2H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz);
Anal. Calcd for C21H25N3O4S: C, 60.70; H, 6.06; N, 10.11. Found C, 60.75; H, 6.04; N, 10.11.
【０５０８】
実施例７５
(5RS,7RS)-7-(2-メチルプロピル)-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５０９】
（７５−１）ベンジル 2-(2-メチルプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
【０５１０】
【化１０９】
2010155827.tif 000110
【０５１１】
4-メトキシピリジン（5.0 g、45.8 mmol）、ベンジル クロロカルボナート（7.89 g、46.3 mmol）トリエチルアミン（635 μL、4.58 mmol）、1 M イソブチルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン 溶液（64 mL、64 mmol）、テトラヒドロフラン（130 mL）から 実施例３５−１と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物（12.8 g、収率97%）として得た。
LC-MS分析：純度 92％
MS（ESI+）：288（M+H）
【０５１２】
（７５−２）(5RS,7RS)-7-(2-メチルプロピル)-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５１３】
【化１１０】
2010155827.tif 000111
【０５１４】
ベンジル 2-(2-メチルプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート（4.00 g、13.9 mmol）から実施例３５−２と同様にして、表題化合物を白色固体（2.03 g、収率 34%）として得た。
融点 211-212 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 0.92 (6H, t, J = 6.4 Hz), 1.65 (5H, m), 2.49 (1H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 13.8, 6.6 Hz), 3.19 (1H, td, J = 13.4, 2.3 Hz), 3.50 (2H, m), 3.99 (3H, t, J = 6.3 Hz), 4.40 (1H, m), 6.32 (1H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.35 (4H, m), 7.55 (3H, m), 7.87 (2H, d, J = 7.2 Hz);
Anal. Calcd for C24H31N3O4S(0.5 H2O): C, 61.78; H, 6.91; N, 9.01. Found C, 62.23; H, 6.87; N, 8.87.
【０５１５】
実施例７６
(5RS,7SR)-7-(2-メチルプロピル)-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５１６】
【化１１１】
2010155827.tif 000112
【０５１７】
実施例（７５−２）における副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体（83.8 mg、収率1.3%）として得た。
融点 195-196 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 0.97 (6H, t, J = 5.9 Hz), 1.50 (1H, m), 1.63 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.45 (2H, m), 3.30 (3H, m), 3.93 (4H, m), 6.25 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.28 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.55 (3H, m), 7.88 (2H, m);
Anal. Calcd for C24H31N3O4S: C, 63.00; H, 6.83; N, 9.18. Found C, 62.84; H, 6.90; N, 9.03.
【０５１８】
実施例７７
(1RS,3rs,5SR)-N-フェニル-3'-(フェニルスルホニル)-8H-スピロ[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,2'-[1,3]オキサゾリジン]-8-カルボキサミド
【０５１９】
【化１１２】
2010155827.tif 000113
【０５２０】
ベンジル (1RS,3rs,5SR)-3'-(フェニルスルホニル)-8H-スピロ[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,2'-[1,3]オキサゾリジン]-8-カルボキシラート（1.28 g、2.89 mmol）から実施例５４と同様にして、表題化合物を白色固体（848 mg、収率62%）として得た。
融点 236-237 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.73 (2H, d, J = 14.0 Hz), 2.05 (4H, m), 2.95 (2H, dd, J = 14.0, 3.9 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.31 (2H, brs), 6.35 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.30 (2H, m), 7.50 (5H, m), 7.85 (2H, m);
Anal. Calcd for C22H25N3O4S: C, 61.81; H, 5.89; N, 9.83. Found C, 61.53; H, 5.80; N, 9.74.
【０５２１】
実施例７８
(1RS,3sr,5SR)-N-フェニル-3'-(フェニルスルホニル)-8H-スピロ[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,2'-[1,3]オキサゾリジン]-8-カルボキサミド
【０５２２】
【化１１３】
2010155827.tif 000114
【０５２３】
ベンジル (1RS,3sr,5SR)-3'-(フェニルスルホニル)-8H-スピロ[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,2'-[1,3]オキサゾリジン]-8-カルボキシラート（257 mg、0.58 mmol）から実施例５４と同様にして、表題化合物を白色固体（25.9 mg、収率10%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.24 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 17.3, 4.1 Hz), 3.26 (1H, m), 3.46 (1H, m), 4.37 (1H, q, J = 6.0 Hz), 5.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.57 (1H, s), 7.03 (1H, m), 7.21 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.55 (1H, m), 7.73 (2H, m);
【０５２４】
実施例７９
(1RS,3rs,5SR)-3'-(フェニルスルホニル)-8-(キノキサリン-2-イル)スピロ[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,2'-[1,3]オキサゾリジン] 
【０５２５】
【化１１４】
2010155827.tif 000115
【０５２６】
ベンジル (1RS,3rs,5SR)-3'-(フェニルスルホニル)-8H-スピロ[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,2'-[1,3]オキサゾリジン]-8-カルボキシラート（1.40 g、3.16 mmol）、10% Pd/C（500 mg）、テトラヒドロフラン（20 mL）、メタノール（20 mL）の混合物を、水素雰囲気下で2時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣とN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）、2-クロロキノキサリン（518 mg、3.16 mmol）、炭酸カリウム（437 mg、3.16 mmol）の混合物を、50℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%→70% 酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、酢酸エチル、ヘキサン混合溶媒から結晶化させて表題化合物を白色固体（175.3 mg、収率 13%）として得た。
融点 169-170 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.75 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.05 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.86 (2H, dd, J = 14.1, 3.8 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.76 (2H, brs),7.42 (4H, m), 7.61 (3H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.30 (2H, m), 8.51 (1H, s);
Anal. Calcd for C22H25N3O4S: C, 63.28; H, 5.54; N, 2.83. Found C, 63.33; H, 5.58; N, 2.95.
【０５２７】
実施例８０
4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５２８】
【化１１５】
2010155827.tif 000116
【０５２９】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（678.1 mg、収率 40%）として得た。
融点 191-192 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.62 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.35 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 3.09 (2H, td, J = 13.1, 2.6 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.99 (4H, m), 6.34 (1H, s), 7.03 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.32 (5H, m), 7.58 (1H, m), 7.93 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz);
Anal. Calcd for C20H22N3O4SF: C, 57.27; H, 5.29; N, 10.02. Found C, 57.29; H, 5.33; N, 10.01.
【０５３０】
実施例８１
4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５３１】
【化１１６】
2010155827.tif 000117
【０５３２】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（544.3 mg、収率 32%）として得た。
融点 194-195 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.68 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.48 (2H, td, J = 13.1, 5.0 Hz), 3.10 (2H, td, J = 13.1, 2.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.01 (4H, m), 6.39 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.35 (5H, m), 7.53 (2H, m), 7.67 (1H, dt, J = 7.9, 1.3 Hz);
Anal. Calcd for C20H22N3O4SF: C, 57.27; H, 5.29; N, 10.02. Found C, 57.18; H, 5.28; N, 9.91.
【０５３３】
実施例８２
4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５３４】
【化１１７】
2010155827.tif 000118
【０５３５】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（708.0 mg、収率 42%）として得た。
融点 211-212 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.66 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.48 (2H, td, J = 13.0, 5.1 Hz), 3.10 (2H, td, J = 13.1, 2.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03 (4H, m), 6.41 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.20 (2H, m), 7.38 (4H, m), 7.89 (2H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz);
Anal. Calcd for C20H22N3O4SF: C, 57.27; H, 5.29; N, 10.02. Found C, 57.16; H, 5.33; N, 9.95.
【０５３６】
実施例８３
4-[(3-メチルフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５３７】
【化１１８】
2010155827.tif 000119
【０５３８】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（878.7 mg、収率 53%）として得た。
融点 211-212 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.67 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.48 (5H, m), 3.09 (2H, td, J = 13.2, 2.5 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.01 (4H, m), 6.46 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.34 (6H, m), 7.66 (2H, m);
Anal. Calcd for C21H25N3O4S: C, 60.70; H, 6.06; N, 10.11. Found C, 60.49; H, 6.11; N, 10.05.
【０５３９】
実施例８４
4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５４０】
【化１１９】
2010155827.tif 000120
【０５４１】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（870.1 mg、収率 50%）として得た。
融点 196-197 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.69 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.49  (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.10 (2H, td, J = 13.2, 2.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.02 (4H, m), 6.37 (1H, s), 7.07 (2H, m), 7.38 (7H, m);
Anal. Calcd for C21H25N3O5S: C, 58.45; H, 5.84; N, 9.74. Found C, 58.22; H, 5.86; N, 9.71.
【０５４２】
実施例８５
4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５４３】
【化１２０】
2010155827.tif 000121
【０５４４】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（1.14 g、収率 66%）として得た。
融点 209-210 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.66 (2H, d, J = 11.8 Hz), 2.49 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.10 (2H, td, J = 13.1, 2.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.98 (4H, t, J = 6.1 Hz), 6.37 (1H, s), 7.01 (3H, m), 7.35 (4H, m), 7.79 (2H, m);
Anal. Calcd for C21H25N3O5S: C, 58.45; H, 5.84; N, 9.74. Found C, 58.34; H, 5.84; N, 9.64.
【０５４５】
実施例８６
4-[(3,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５４６】
【化１２１】
2010155827.tif 000122
【０５４７】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（1.04 g、収率 61%）として得た。
融点 223-224 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.67 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.33 (6H, s), 2.49 (2H, td, J = 13.1, 4.9 Hz), 3.09 (2H, td, J = 13.2, 2.5 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.00 (4H, m), 6.44 (1H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.29 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.58 (2H, m);
Anal. Calcd for C22H27N3O5S: C, 61.52; H, 6.34; N, 9.78. Found C, 61.48; H, 6.45; N, 9.73.
【０５４８】
実施例８７
4-[(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５４９】
【化１２２】
2010155827.tif 000123
【０５５０】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（933 mg、4.00 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（640.8 mg、収率 61%）として得た。
融点 237-238 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.62 (2H, d, J = 12.6 Hz), 2.21 (2H, td, J = 13.1, 4.6 Hz), 2.90 (3H, m), 3.30 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.11 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.30 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.23 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 8.56 (1H, s);
Anal. Calcd for C23H28N4O5S: C, 58.46; H, 5.97; N, 11.86. Found C, 58.28; H, 6.06; N, 11.66.
【０５５１】
実施例８８
ベンジル (5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【０５５２】
【化１２３】
2010155827.tif 000124
【０５５３】
ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（7.16 g、28.4 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例１と同様にして、表題化合物を白色固体（6.85 g、収率49%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 (1H, m), 2.90 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.07 (4H, m), 5.16 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (6H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.33, 2.27 Hz);
【０５５４】
実施例８９
ベンジル (5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【０５５５】
【化１２４】
2010155827.tif 000125
【０５５６】
実施例８８の副生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体2.86 g (収率20%)として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.75 (1H, d, J =11.0 Hz), 3.34 (4H, m), 3.90 (9H, m), 4.29 (3H, m), 5.13 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (6H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.5, 2.1 Hz);
【０５５７】
実施例９０
(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５５８】
（９０−１）(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０５５９】
【化１２５】
2010155827.tif 000126
【０５６０】
ベンジル (5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（6.85 g、13.9 mmol）から実施例４−１と同様にして、表題化合物を黄色油状物（4.55 g、収率91%）として得た。
LC-MS分析：純度 96％
MS（ESI+）：361（M+H）
【０５６１】
（９０−２）(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５６２】
【化１２６】
2010155827.tif 000127
【０５６３】
(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（360 mg、1.00 mmol）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（242.2 mg、収率 51%）として得た。
融点 214-215 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.86 (1H, m), 2.60 (1H, td, J = 13.3, 4.9 Hz), 3.18 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.85 (7H, m), 4.09 (2H, m), 4.39 (1H, m), 5.08 (1H, m), 6.39 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, m), 7.34 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz);
Anal. Calcd for C22H20N3O6SF: C, 55.10; H, 5.47; N, 8.76. Found C, 55.66; H, 5.65; N, 8.51.
【０５６４】
実施例９１
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５６５】
（９１−１）(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０５６６】
【化１２７】
2010155827.tif 000128
【０５６７】
ベンジル (5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（2.86 g、5.78 mmol）から実施例４−１と同様にして、表題化合物を白色固体（2.00 g、収率 96%）として得た。
LC-MS分析：純度 97％
MS（ESI+）：361（M+H）
【０５６８】
（９１−２）(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５６９】
【化１２８】
2010155827.tif 000129
【０５７０】
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカンのラセミ体混合物（314.2 mg、1.00 mmol）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（314.2 mg、収率 66%）として得た。
融点 176-177 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.82 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.25 (4H, m), 4.12 (12H, m), 6.37(1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, m), 7.31 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz);
Anal. Calcd for C22H26N3O6SF: C, 55.10; H, 5.47; N, 8.76. Found C, 55.10; H, 5.43; N, 8.75.
【０５７１】
実施例９２
(5R,6R)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５７２】
【化１２９】
2010155827.tif 000130
【０５７３】
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド（83.5 mg）を分取HPLCで光学分割して、保持時間小の光学活性体である(5R,6R)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミドを白色固体（39.1 mg、回収率 93.7%）として得た。
分取HPLCによる光学分割は以下の条件で実施した。
カラム  CHIRALCEL OJ  50 mmID×500 mmL BK-001
移動相  Hexane/Ethanol=200/800 (v/v)
流速  35 mL/min
温度  30 ℃
検出  UV220 nm
濃度  0.5 mg/mL
注入量  200 mL
負荷量  100 mg/load
分取画分の分析条件は以下の通りである。
カラム  CHIRALCEL OJ  4.6 mm ID×250 mmL FD-008
移動相  Hexane/Ethanol=200/800 (v/v)
流速  0.4 mL/min
温度  30 ℃
検出  UV220 nm
濃度  0.5 mg/mL(Hexane/Ethanol=200/800)
注入量  10 μL
【０５７４】
実施例９３
(5S,6S)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５７５】
【化１３０】
2010155827.tif 000131
【０５７６】
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド（83.5 mg）を分取HPLCで光学分割して、保持時間大の光学活性体である(5S,6S)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド を白色固体（34.8 mg、回収率 83.4%）として得た。分取HPLCの条件は実施例９２と同様である
【０５７７】
実施例９４
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０５７８】
【化１３１】
2010155827.tif 000132
【０５７９】
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（534 mg、1.48 mmol）と[(1R)-1-イソシアナトエチル]ベンゼン（211 μL、1.48 mmol）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（464 mg、収率 62%）として得た。
融点 143-144 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.75 (1H, m), 3.90 (10H, m), 4.22 (2H, m), 4.70 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, m), 7.36 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz);
Anal. Calcd for C24H30N3O6SF: C, 56.79; H, 5.96; N, 8.28. Found C, 56.91; H, 5.92; N, 8.32.
【０５８０】
実施例９５
(5RS,6SR)-8-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０５８１】
【化１３２】
2010155827.tif 000133
【０５８２】
(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（360 mg、1.00 mmol）、2,6-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール（200 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（285.3 mg、収率56%）として得た。
融点 189-190 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.92 (1H, m), 2.67 (1H, td, J = 13.3, 5.4 Hz), 3.32 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.18 (3H, m), 4.55 (1H, m), 5.18 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz);
Anal. Calcd for C22H23N3O6SClF: C, 51.61; H, 4.53; N, 8.21. Found C, 51.72; H, 4.61; N, 8.11.
【０５８３】
実施例９６
2-{(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【０５８４】
【化１３３】
2010155827.tif 000134
【０５８５】
(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（360 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（200 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL)から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体 87 mg (収率17%)として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.96 (1H, m), 2.63 (1H, td, J = 13.3, 5.0 Hz), 3.27 (2H, m), 3.46 (1H, dt, J = 6.5, 1.5 Hz), 3.58 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.11 (2H, m), 4.86 (1H, m), 5.16 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 11.3, 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 10.6, 8.3 Hz), 8,57 (1H, s);
【０５８６】
実施例９７
2-{(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【０５８７】
【化１３４】
2010155827.tif 000135
【０５８８】
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（360 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（200 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（70 mg、収率13%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 3.31 (4H, m), 3.90 (7H, m), 4.03 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.65 (1H, dt, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 14.6, 11.6 Hz),6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 10.6, 8.5 Hz), 8.56 (1H, s);
【０５８９】
実施例９８
(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-8-(4-エチルピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０５９０】
【化１３５】
2010155827.tif 000136
【０５９１】
(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（360 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチルピリミジン（200 mg、1.40 mmol）、炭酸カリウム（200 mg、1.45 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（131.6 mg、収率28%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.86 (1H, m), 2.54 (3H, m), 3.15 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.11 (2H, m), 4.80 (1H, ddd, J = 13.3, 5.0, 1.9 Hz), 5.07 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 4.9 Hz);
【０５９２】
実施例９９
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-8-(4-エチルピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０５９３】
【化１３６】
2010155827.tif 000137
【０５９４】
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（360 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチルピリミジン（200 mg、1.40 mmol）、炭酸カリウム（200 mg、1.45 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（163.8 mg、収率35%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.84 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (3H, m), 3.48 (1H, m), 3.94 (9H, m), 4.29 (1H, m), 4.92 (1H, m), 5.19 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.9 Hz); 
【０５９５】
実施例１００
2-{(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キナゾリン
【０５９６】
【化１３７】
2010155827.tif 000138
【０５９７】
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（360 mg、1.00 mmol）、2-クロロキナゾリン（165 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（133 mg、収率27%）として得た。
融点 177-178 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.90 (1H, dd, J = 13.1, 1.4 Hz), 3.29 (4H, m), 3.91 (7H, m), 4.02 (2H, m), 4.35 (1H, m), 5.09 (1H, m), 5.34 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (2H, m), 7.67 (2H, m), 9.00 (1H, s);
Anal. Calcd for C23H25N4O5SF: C, 56.55; H, 5.16; N, 11.47. Found C, 56.50; H, 5.15; N, 11.40.
【０５９８】
実施例１０１
2-{(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキナゾリン
【０５９９】
【化１３８】
2010155827.tif 000139
【０６００】
(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（360 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキナゾリン（201 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡黄色固体（156 mg、収率30%）として得た。
融点 222-223 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.93 (1H, m), 2.56 (1H, td, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.34 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.12 (2H, m), 5.34 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz),8.92 (1H, s);
Anal. Calcd for C23H23N4O5SF3: C, 52.67; H, 4.42; N, 10.68. Found C, 52.71; H, 4.41; N, 10.60.
【０６０１】
実施例１０２
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６０２】
【化１３９】
2010155827.tif 000140
【０６０３】
ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（1.00 g、3.98 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（673 mg、収率37%）として得た。
融点 149-150 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.82 (1H, m), 2.58 (1H, td, J = 13.2, 5.0 Hz), 3.16 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.86 (1H, s), 4.02 (1H, m), 4.36 (1H, m), 5.10 (1H, m), 6.42 (1H, s), 7.09 (2H, m), 7.45 (7H, m);
Anal. Calcd for C21H24N3O5SF: C, 56.11; H, 5.38; N, 9.35. Found C, 56.14; H, 5.43; N, 9.22.
【０６０４】
実施例１０３
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６０５】
【化１４０】
2010155827.tif 000141
【０６０６】
実施例１０２におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製の際に、実施例１０２の化合物の立体異性体である表題化合物も白色固体（190 mg、収率11%）として得られた。
融点 181-182 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.35 (4H, m), 4.10 (9H, m), 6.40 (1H, s), 7.06 (2H, m), 7.44 (7H, m);
Anal. Calcd for C21H24N3O5SF: C, 56.11; H, 5.38; N, 9.35. Found C, 56.02; H, 5.41; N, 9.11.
【０６０７】
実施例１０４
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６０８】
【化１４１】
2010155827.tif 000142
【０６０９】
ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（1.00 g、3.98 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（433.9 mg、収率24%）として得た。
融点 185-186 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.78 (1H, m), 2.57 (1H, td, J = 13.3, 5.1 Hz), 3.13 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.87 (1H, s), 4.03 (3H, m), 4.33 (1H, m), 5.08 (1H, m), 6.53 (1H, s), 7.02 (3H, m), 7.33 (4H, m), 7.81 (2H, m);
Anal. Calcd for C21H24N3O5SF: C, 56.11; H, 5.38; N, 9.35. Found C, 56.14; H, 5.36; N, 9.33.
【０６１０】
実施例１０５
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６１１】
【化１４２】
2010155827.tif 000143
【０６１２】
実施例１０４におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製の際に、実施例１０４の化合物の立体異性体である表題化合物も白色固体（191.8 mg、収率11%）として得られた。
融点 230-231 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.35 (4H, m), 4.10 (9H, m), 6.33 (1H, s), 7.01 (3H, m), 7.32 (4H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz);
Anal. Calcd for C21H24N3O5SF: C, 56.11; H, 5.38; N, 9.35. Found C, 56.00; H, 5.39; N, 9.30.
【０６１３】
実施例１０６
(5RS,6SR)-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６１４】
【化１４３】
2010155827.tif 000144
【０６１５】
ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（1.00 g、3.98 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（358.8 mg、収率19%）として得た。
融点 204-205 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 (1H, m), 2.57 (1H, td, J = 13.3, 4.9 Hz), 3.13 (2H, m), 3.51 (2H, m), 4.03 (3H, m), 4.33 (5H, m), 5.08 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, m), 7.34 (6H, m);
Anal. Calcd for C22H24N3O5SF: C, 55.34; H, 5.07; N, 8.80. Found C, 55.52; H, 5.15; N, 8.74.
【０６１６】
実施例１０７
(5RS,6RS)-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６１７】
【化１４４】
2010155827.tif 000145
【０６１８】
実施例１０６におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製の際に、実施例１０６の化合物の立体異性体である表題化合物も白色固体（143.9 mg、収率7.5%）として得られた。
融点 236-237 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.78 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.10 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.91 (3H, m), 4.10 (6H, m), 6.35 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.32 (6H, m);
Anal. Calcd for C22H24N3O5SF: C, 55.34; H, 5.07; N, 8.80. Found C, 55.52; H, 5.30; N, 8.55.
【０６１９】
実施例１０８
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６２０】
【化１４５】
2010155827.tif 000146
【０６２１】
ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（1.00 g、3.98 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（586.3 mg、収率34%）として得た。
融点 198-199 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.82 (1H, m), 2.55 (1H, td, J = 13.3, 5.1 Hz), 3.13 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.02 (1H, m),5.01 (1H, m), 6.41 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.33 (5H, m), 7.52 (2H, m), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz);
Anal. Calcd for C20H21N3O4SF2: C, 54.91; H, 4.84; N, 9.61. Found C, 55.14; H, 4.71; N, 9.57.
【０６２２】
実施例１０９
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６２３】
【化１４６】
2010155827.tif 000147
【０６２４】
実施例１０８におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製の際に、実施例１０８の化合物の立体異性体である表題化合物も白色固体（204.3 mg、収率12%）として得られた。
融点 161-162 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.26 (4H, m), 4.12 (6H, m), 6.38 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.32 (5H, m), 7.61 (1H, dt, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz);
Anal. Calcd for C20H21N3O4SF2: C, 54.91; H, 4.84; N, 9.61. Found C, 55.18; H, 4.69; N, 9.56.
【０６２５】
実施例１１０
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-フェニル-4-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６２６】
【化１４７】
2010155827.tif 000148
【０６２７】
ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（1.00 g、3.98 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（388.1 mg、収率19%）として得た。
融点 131-132 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.82 (1H, m), 2.55 (1H, td, J = 13.2, 5.0 Hz), 3.13 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.02 (3H, m),4.42 (1H, m), 5.06 (1H, m), 6.45 (1H, s), 7.33 (4H, m), 7.46 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.84 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz);
Anal. Calcd for C21H21N3O5SF4: C, 50.10; H, 4.20; N, 8.35. Found C, 50.28; H, 4.07; N, 8.36.
【０６２８】
実施例１１１
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-フェニル-4-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６２９】
【化１４８】
2010155827.tif 000149
【０６３０】
実施例１１０におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製の際に、実施例１１０の化合物の立体異性体である表題化合物も白色固体（220.0 mg、収率11%）として得られた。
融点 163-164 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 (1H, d, J = 1.1 Hz), 3.32 (4H, m), 4.25 (6H, m), 6.43 (1H, s), 7.04 (1H, tt, J = 7.7, 0.8 Hz), 7.32 (4H, m), 7.43 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 7.7, 0.8 Hz);
Anal. Calcd for C21H21N3O5SF4: C, 50.10; H, 4.20; N, 8.35. Found C, 50.93; H, 4.59; N, 8.86.
【０６３１】
実施例１１２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-フェニル-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６３２】
【化１４９】
2010155827.tif 000150
【０６３３】
ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（1.00 g、3.98 mmol）から対応するスルホニルクロリドを用いて実施例６１と同様にして、表題化合物を白色固体（220.0 mg、収率13%）として得た。
融点 205-206 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.80 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.74 (10H, m), 6.41 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.32 (4H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H21N3O4SF4: C, 51.74; H, 4.34; N, 8.62. Found C, 52.06; H, 4.42; N, 8.68.
【０６３４】
実施例１１３
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-フェニル-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０６３５】
【化１５０】
2010155827.tif 000151
【０６３６】
実施例１１２におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製の際に、実施例１１２の化合物の立体異性体である表題化合物も白色固体（169 mg、収率8.7%）として得られた。
融点 160-161 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.85 (1H, m), 2.56 (1H, t, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.13 (2H, m), 3.57 (2H, m), 5.11 (1H, m), 6.50 (1H, s), 7.11 (1H, m), 7.34 (4H, m), 7.70 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H21N3O4SF4: C, 51.74; H, 4.34; N, 8.62. Found C, 52.06; H, 4.39; N, 8.73.
【０６３７】
実施例１１４
6,7-ジフルオロ-2-[(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０６３８】
【化１５１】
2010155827.tif 000152
【０６３９】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（200 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（194.3 mg、収率42%）として得た。
融点 207-208 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.94 (1H, m), 2.62 (1H, td, J = 13.3, 5.0 Hz), 3.27 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.13 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.15 (1H, m), 7.58 (5H, m), 7.89 (2H, m), 8.57 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H19N4O3SF3: C, 54.30; H, 4.12; N, 12.06. Found C, 54.41; H, 4.23; N, 12.12.
【０６４０】
実施例１１５
6,7-ジフルオロ-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０６４１】
【化１５２】
2010155827.tif 000153
【０６４２】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（200 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（199.2 mg、収率 43%）として得た。
融点 207-208 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.91 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.33 (4H, m), 3.91 (1H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.35 (1H, m), 4.75 (2H, m), 7.49 (5H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.56 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H19N4O3SF3: C, 54.30; H, 4.12; N, 12.06. Found C, 54.25; H, 4.16; N, 11.94.
【０６４３】
実施例１１６
(5RS,6SR)-8-(4-エチル-5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０６４４】
【化１５３】
2010155827.tif 000154
【０６４５】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5-フルオロピリミジン（160 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡黄色油状物（60.8 mg、収率21%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.26 (4H, m), 1.84 (1H, m), 2.51 (1H, td, J = 13.2, 5.1 Hz), 2.73 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.54 (2H, m), 4.03 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.68 (1H, m), 5.05 (2H, m), 7.56 (3H, m), 7.87 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 1.9 Hz);
【０６４６】
実施例１１７
(5RS,6RS)-8-(4-エチル-5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０６４７】
【化１５４】
2010155827.tif 000155
【０６４８】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5-フルオロピリミジン（200 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（99.7 mg、収率 23%）として得た。
融点 145-146 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.78 (1H, m), 2.69 (1H, m), 3.27 (3H, m), 3.53 (1H, m), 3.91 (1H, m), 3.99 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.33 (1H, m), 4.83 (1H, m), 5.08 (1H, m), 7.47 (3H, m), 7.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz);
Anal. Calcd for C19H22N4O3SF2: C, 53.76; H, 5.22; N, 13.20. Found C, 53.88; H, 5.28; N, 13.18.
【０６４９】
実施例１１８
6,7-ジフルオロ-2-[(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キナゾリン
【０６５０】
【化１５５】
2010155827.tif 000156
【０６５１】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキナゾリン（200 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（124.5 mg、収率27%）として得た。
融点 173-174 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.86 (1H, m), 2.55 (1H, td, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.17 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.06 (1H, m), 4.18 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.57 (3H, m), 7.89 (2H, m), 8.92 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H19N4O3SF3: C, 54.30; H, 4.12; N, 12.06. Found C, 54.36; H, 4.11; N, 12.05.
【０６５２】
実施例１１９
6,7-ジフルオロ-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キナゾリン
【０６５３】
【化１５６】
2010155827.tif 000157
【０６５４】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキナゾリン（200 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（130.9 mg、収率 28%）として得た。
融点 139-140 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.85 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.34 (4H, m), 3.92 (1H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.29 (1H, m), 5.01 (1H, m), 5.30 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.54 (3H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.89 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H19N4O3SF3: C, 54.30; H, 4.12; N, 12.06. Found C, 54.05; H, 4.31; N, 11.49.
【０６５５】
実施例１２０
6-フルオロ-2-[(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キナゾリン
【０６５６】
【化１５７】
2010155827.tif 000158
【０６５７】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6-フルオロキナゾリン（183 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（174.2 mg、収率39%）として得た。
融点 154-155 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.85 (1H, m), 2.56 (2H, td, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.17 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.17 (2H, m), 5.10 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.56 (5H, m), 7.87 (2H, m), 8.99 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H20N4O3SF3: C, 56.49; H, 4.52; N, 12.55. Found C, 56.62; H, 4.56; N, 12.46.
【０６５８】
実施例１２１
6-フルオロ-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キナゾリン
【０６５９】
【化１５８】
2010155827.tif 000159
【０６６０】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6-フルオロキナゾリン（183 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（241.7 mg、収率 54%）として得た。
融点 161-162 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.85 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.34 (4H, m), 3.93 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.34 (1H, m), 5.05 (1H, m), 5.32 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.56 (5H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.95 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H20N4O3SF3 (0.5 H2O): C, 55.38; H, 4.65; N, 12.30. Found C, 55.06; H, 4.58; N, 11.79.
【０６６１】
実施例１２２
(5RS,6SR)-8-[4-エチル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０６６２】
【化１５９】
2010155827.tif 000160
【０６６３】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン（210 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（212.3 mg、収率45%）として得た。
融点 133-134 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.84 (1H, m), 2.52 (2H, td, J = 13.2, 5.2 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (2H, m), 3.54 (2H, m), 4.11 (2H, m), 4.98 (3H, m), 6.71 (1H, s), 7.57 (3H, m),7.88 (2H, m);
Anal. Calcd for C21H22N4O3SF4: C, 50.63; H, 4.67; N, 11.81. Found C, 50.49; H, 4.69; N, 11.66.
【０６６４】
実施例１２３
(5RS,6RS)-8-[4-エチル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０６６５】
【化１６０】
2010155827.tif 000161
【０６６６】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン（210 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（288.8 mg、収率 61%）として得た。
融点 156-157 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.81 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.20 (3H, m), 3.90 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.29 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.28 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.22 (1H, t, J = 13.1 Hz), 6.66 (1H, s), 7.54 (3H, m), 7.91 (2H, d, J = 7.0 Hz);
Anal. Calcd for C20H22N4O3SF4 : C, 50.63; H, 4.67; N, 11.81. Found C, 55.80; H, 4.79; N, 11.69.
【０６６７】
実施例１２４
2-[(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン
【０６６８】
【化１６１】
2010155827.tif 000162
【０６６９】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン（168 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（50.0 mg、収率13%）として得た。
融点 164-165 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.82 (5H, m), 2.51 (3H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.07 (2H, m), 3.58 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.69 (1H, m), 5.02 (3H, m), 7.56 (3H, m), 7.87 (2H, m), 8.01 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H25N4O3SF: C, 58.32; H, 5.83; N, 12.95. Found C, 58.30; H, 6.01; N, 12.77.
MS（ESI+） m / z 433.08 (M + H)+ (95.10%)
【０６７０】
実施例１２５
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン
【０６７１】
【化１６２】
2010155827.tif 000163
【０６７２】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン（168 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（60.0 mg、収率 17%）として得た。
融点 165-166 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.80 (5H, m), 2.55 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.14 (3H, m), 3.54 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.25 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.11 (1H, m), 7.52 (3H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.98 (1H, s);
Anal. Calcd for C21H25N4O3SF: C, 58.32; H, 5.83; N, 12.95. Found C, 57.81; H, 6.20; N, 11.73.
【０６７３】
実施例１２６
8-(フェニルカルボニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０６７４】
【化１６３】
2010155827.tif 000164
【０６７５】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、ベンゾイル クロリド（183 mg、1.30 mmol）、トリエチルアミン（277 μL、2.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（221.0 mg、収率 57%）として得た。
融点 140-141 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.65 (3H, t, J = 6.1 Hz), 2.41 (2H, m), 3.50 (4H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.73 (1H, brs), 7.40 (5H, m), 7.62 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.0 Hz);
Anal. Calcd for C20H22N2O4S: C, 62.16; H, 5.74; N, 7.25. Found C, 62.09; H, 5.66; N, 7.22.
【０６７６】
実施例１２７
4-(フェニルスルホニル)-8-(ピリジン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０６７７】
【化１６４】
2010155827.tif 000165
【０６７８】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、ピリジン-2-カルボニル クロリド（356 mg、2.00 mmol）、トリエチルアミン（554 μL、4.00 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（299.7 mg、収率 39%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.66 (2H, t, J = 10.8 Hz), 2.52 (2H, td, J = 13.3, 4.9 Hz), 2.99 (1H, td, J = 13.0, 2.5 Hz), 3.52 (2H, dt, J = 15.8, 6.1 Hz), 3.95 (3H, m), 4.73 (1H, dd, J= 12.9, 2.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J= 6.4, 4.9 Hz), 7.60 (4H, m), 7.85 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 4.5 Hz);
【０６７９】
実施例１２８
8-(フェニルアセチル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０６８０】
【化１６５】
2010155827.tif 000166
【０６８１】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（283 mg、1.00 mmol）、フェニル酢酸（150 mg、1.00 mmol）、トリエチルアミン（180 μL、1.30 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（446.6 mg、収率 56%）として得た。
融点 146-147 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.52 (2H, m), 2.13 (2H, td, J = 13.1, 5.1 Hz), 2.73 (1H, td, J= 13.1, 2.6 Hz), 2.33 (1H, td, J= 13.1, 2.7 Hz), 3.14 (1H, td, J = 13.3, 2.7 Hz), 3.51 (2H, m), 3.75 (3H, m), 3.94 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.65 (1H, dt, J = 13.1, 2.5 Hz), 7.33 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.78 (2H, m);
Anal. Calcd for C21H24N2O4S: C, 62.98; H, 6.04; N, 6.99. Found C, 62.96; H, 6.10; N, 6.95.
【０６８２】
実施例１２９
8-(2-フェニルプロパノイル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０６８３】
【化１６６】
2010155827.tif 000167
【０６８４】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-フェニルプロパン酸（331 mg、2.50 mmol）、トリエチルアミン（554 μL、4.00 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（176 mg、1.3 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド1塩酸塩（176 mg、1.3 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（139.7 mg、収率 34%）として得た。
融点 140-141 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.43 (6H, m), 3.10 (9H, m), 4.70 (1H, m), 7.45 (9H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.2 Hz);
Anal. Calcd for C22H26N2O4S: C, 63.75; H, 6.32; N, 6.76. Found C, 63.89; H, 6.28; N, 6.65.
【０６８５】
実施例１３０
8-[(1-フェニルシクロプロピル)カルボニル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０６８６】
【化１６７】
2010155827.tif 000168
【０６８７】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、1-フェニルシクロプロパンカルボン酸（324 mg、2.00 mmol）、N-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスファート（950 mg、2.50 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（226.7 mg、収率 27%）として得た。
融点 147-148 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.38 (6H, m), 2.00 (1H, s), 2.35 (1H, s), 2.86 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.91 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.09 (1H, s), 4.62 (1H, s), 7.20 (3H, m), 7.47 (5H, m), 7.75 (2H, m);
Anal. Calcd for C23H26N2O4S: C, 64.77; H, 6.14; N, 6.57. Found C, 64.83; H, 6.21; N, 6.42.
【０６８８】
実施例１３１
8-(2-メチル-2-フェニルプロパノイル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０６８９】
【化１６８】
2010155827.tif 000169
【０６９０】
4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（565 mg、2.00 mmol）、2-メチル-2-フェニルプロパン酸（330 μg、2.50 mmol）、N-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスファート（324 mg、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例１３１と同様にして、表題化合物を白色固体（60.3 mg、収率 7.3％）として得た。
融点 175-176 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 3.15 (18 H, m), 7.28 (3H, m), 7.45 (5H, m), 7.76 (2H, m);
Anal. Calcd for C23H26N2O4S: C, 64.46; H, 6.59; N, 6.54; Found C, 64.30, H, 6.66; N, 6.37;
【０６９１】
実施例１３２
2-[4-(フェニルスルホニル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０６９２】
【化１６９】
2010155827.tif 000170
【０６９３】
1-(キノキサリン-2-イル)ピペリジン-4-オン（714 mg、3.14 mmol）、p-トシル酸1水和物（60 mg）、トルエン（50 mL）、2-アミノエタンチオール（242 mg、3.14 mmol）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc）で精製し、2-(1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリンを淡黄色固体（590 mg、収率65%）として単離した。この 固体（231 mg、0.81 mmol）をピリジン（5 mL）に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド（146 μL、1.1mmol）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチル、飽和食塩水で希釈し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50% EtOAc-hexane）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（191.0 mg、収率54%）として得た。
融点 162-163 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (m, 5H), 7.87 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 8.61 (s, 1H);
Anal. Calcd for C21H22N4O2S2: C, 59.13; H, 5.20; N, 13.13. Found C, 59.00; H, 5.13; N, 13.07.
【０６９４】
実施例１３３
2-[1-オキシド-4-(フェニルスルホニル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０６９５】
【化１７０】
2010155827.tif 000171
【０６９６】
2-[4-(フェニルスルホニル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン（230 mg、0.54 mmol）、オキソン（199 mg、0.33 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）、水（10 mL）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc）により精製し、表題化合物を淡黄色アモルファス状固体（203 mg、収率85%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.26 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 14.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 3.20 (m, 5H), 4.16 (dd, J = 10.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.60 (s, 1H);
【０６９７】
実施例１３４
2-[1,1-ジオキシド-4-(フェニルスルホニル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０６９８】
【化１７１】
2010155827.tif 000172
【０６９９】
実施例１３３における副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc）により精製し、表題化合物を淡黄色固体（15.9 mg、収率 6.4%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 2.32 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.54 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 7.65 (m, 8H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H);
【０７００】
実施例１３５
8-(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０７０１】
【化１７２】
2010155827.tif 000173
【０７０２】
1-(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-オン（267 mg、1.00 mmol）から実施例１３２と同様にして、表題化合物を白色固体（254 mg、収率54%）として得た。
融点 209-210 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.94 (t, J = 5.93 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.85(m, 2H);
Anal. Calcd for C20H20N3O2S3Cl: C, 51.54; H, 4.33; N, 9.02. Found C, 51.65; H, 4.38; N, 9.01.
【０７０３】
実施例１３６
8-(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン 1,1-ジオキシド
【０７０４】
【化１７３】
2010155827.tif 000174
【０７０５】
8-(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（236 mg、0.507 mmol）から実施例１３３と同様にして、表題化合物を白色固体（207.2 mg、収率82%）として得た。
融点 189-191 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 2.28 (dd, J = 13.3 Hz, 1.4 Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.81(m, 2H);
Anal. Calcd for C20H20N3O4S3Cl: C, 48.23; H, 4.05; N, 8.44. Found C, 48.93; H, 4.18; N, 8.34.
【０７０６】
実施例１３７
2-[4-(チオフェン-2-イルスルホニル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０７０７】
【化１７４】
2010155827.tif 000175
【０７０８】
2-(1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリンの0.12Ｍ-ピリジン溶液（500μl;60μmol）、2-チオフェンスルホニルクロリドの0.24Ｍ−ピリジン溶液（500μl；120μmol）、トリエチルアミンの0.24Ｍ-ピリジン溶液（500μl；120μmol）を室温でこの順番に加え、50℃の加温下で終夜攪拌した。反応終了後ピリジンを減圧下留去し、残渣をアセトニトリル（500μl）に溶解して分取HPLCで精製することにより、表題化合物を含む高純度分画を得た。その分画をPL-HCO3チューブを通して中和し、溶出液を濃縮して表題化合物を得た。
収量：3.3mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：433（M+H）
【０７０９】
実施例１３８〜実施例１６３の化合物は、実施例１３７の原料である2-(1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリン、及び対応するスルホニルクロリド試薬を用い、実施例１３７と同様の方法によって得た。
【０７１０】
実施例１３８
2-{4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７１１】
【化１７５】
2010155827.tif 000176
【０７１２】
収量：2.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：441（M+H）
【０７１３】
実施例１３９
2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリン
【０７１４】
【化１７６】
2010155827.tif 000177
【０７１５】
収量：6.8mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：495（M+H）
1H NMR（400MHz）（CDCl３）δ(ppm) 1.96 (d, J=10.5Hz, 2 H), 2.89 (td, J=12.6, 4.4 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.05-3.24 (m, 2 H), 3.98 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.69 (dt, J=13.7, 2.2 Hz, 2 H), 7.42 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.59 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.64-7.72 (m, 1 H), 7.80 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.90 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.99 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H).
【０７１６】
実施例１４０
2-{4-[(3,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７１７】
【化１７７】
2010155827.tif 000178
【０７１８】
収量：3.1mg
LC-MS分析：純度 90％
MS（ESI+）：455（M+H）
【０７１９】
実施例１４１
2-(4-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリン
【０７２０】
【化１７８】
2010155827.tif 000179
【０７２１】
収量：1.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：505（M+H）
【０７２２】
実施例１４２
2-{4-[(5-クロロチオフェン-2-イル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７２３】
【化１７９】
2010155827.tif 000180
【０７２４】
収量：0.8mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：468（M+H）
【０７２５】
実施例１４３
2-{4-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７２６】
【化１８０】
2010155827.tif 000181
【０７２７】
収量：1.1mg
LC-MS分析：純度 89％
MS（ESI+）：463（M+H）
【０７２８】
実施例１４４
4-メチル-7-[(8-(キノキサリン-2-イル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル)スルホニル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
【０７２９】
【化１８１】
2010155827.tif 000182
【０７３０】
収量：7.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：498（M+H）
1H NMR（400MHz）（CDCl３）δ(ppm) 1.90-2.12 (m, 2 H), 2.73-3.02 (m, 7 H), 3.02-3.20 (m, 2 H), 3.20-3.36 (m, 2 H), 3.93 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.21-4.43 (m, 2 H), 4.54-4.76 (m, 2 H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.92-7.07 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.40 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.58 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.61-7.72 (m, 1 H), 7.72-7.95 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
【０７３１】
実施例１４５
2-{4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７３２】
【化１８２】
2010155827.tif 000183
【０７３３】
収量：11.4mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：487（M+H）
【０７３４】
実施例１４６
2-[4-(ビフェニル-3-イルスルホニル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０７３５】
【化１８３】
2010155827.tif 000184
【０７３６】
収量：8.2mg
LC-MS分析：純度 95％
MS（ESI+）：503（M+H）
【０７３７】
実施例１４７
2-[4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イルスルホニル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０７３８】
【化１８４】
2010155827.tif 000185
【０７３９】
収量：2.2mg
LC-MS分析：純度 80％
MS（ESI+）：485（M+H）
【０７４０】
実施例１４８
メチル 3-[(8-(キノキサリン-2-イル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル)スルホニル]チオフェン-2-カルボキシラート
【０７４１】
【化１８５】
2010155827.tif 000186
【０７４２】
収量：1.8mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：491（M+H）
【０７４３】
実施例１４９
2-{4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７４４】
【化１８６】
2010155827.tif 000187
【０７４５】
収量：0.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：502（M+H）
【０７４６】
実施例１５０
2-{4-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７４７】
【化１８７】
2010155827.tif 000188
【０７４８】
収量：6.6mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：459（M+H）
【０７４９】
実施例１５１
2-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７５０】
【化１８８】
2010155827.tif 000189
【０７５１】
収量：2.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：480（M+H）
【０７５２】
実施例１５２
2-{4-[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７５３】
【化１８９】
2010155827.tif 000190
【０７５４】
収量：5.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：496（M+H）
【０７５５】
実施例１５３
2-{4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７５６】
【化１９０】
2010155827.tif 000191
【０７５７】
収量：5.0mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：462（M+H）
【０７５８】
実施例１５４
2-{4-[(2-メチルフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７５９】
【化１９１】
2010155827.tif 000192
【０７６０】
収量：6.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：441（M+H）
【０７６１】
実施例１５５
2-{4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７６２】
【化１９２】
2010155827.tif 000193
【０７６３】
収量：1.5mg
LC-MS分析：純度 80％
MS（ESI+）：481（M+H）
【０７６４】
実施例１５６
2-{4-[(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７６５】
【化１９３】
2010155827.tif 000194
【０７６６】
収量：0.5mg
LC-MS分析：純度 89％
MS（ESI+）：481（M+H）
【０７６７】
実施例１５７
3-[(8-(キノキサリン-2-イル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル)スルホニル]ベンゾニトリル
【０７６８】
【化１９４】
2010155827.tif 000195
【０７６９】
収量：7.3mg
LC-MS分析：純度 93％
MS（ESI+）：452（M+H）
【０７７０】
実施例１５８
2-(4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリン
【０７７１】
【化１９５】
2010155827.tif 000196
【０７７２】
収量：1.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：511（M+H）
【０７７３】
実施例１５９
2-{4-[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７７４】
【化１９６】
2010155827.tif 000197
【０７７５】
収量：2.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：455（M+H）
【０７７６】
実施例１６０
2-{4-[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７７７】
【化１９７】
2010155827.tif 000198
【０７７８】
収量：4.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：445（M+H）
【０７７９】
実施例１６１
2-{4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７８０】
【化１９８】
2010155827.tif 000199
【０７８１】
収量：4.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：431（M+H）
【０７８２】
実施例１６２
2-{4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【０７８３】
【化１９９】
2010155827.tif 000200
【０７８４】
収量：8.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：457（M+H）
1H NMR（400MHz）（CDCl３）δ(ppm) 1.90-2.12 (m, 2 H), 2.73-3.02 (m, 7 H), 3.02-3.20 (m, 2 H), 3.20-3.36 (m, 2 H), 3.93 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.21-4.43 (m, 2 H), 4.54-4.76 (m, 2 H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H),6.92-7.07 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1 H), 
7.58 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.61-7.72 (m, 1 H), 7.72-7.95 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
【０７８５】
実施例１６３
6,6-ジフルオロ-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０７８６】
（１６３−１）1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4,4-ジオール
【０７８７】
【化２００】
2010155827.tif 000201
【０７８８】
エチル 1-ベンジル-5,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシラート（5.34 g、18.0 mmol）、6N 塩酸（70 ml）の混合物を、110℃で3時間攪拌した。反応混合物を8N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（2.00 g、収率46%）として得た。
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.62 - 1.79 (2 H, m), 2.36 - 2.48 (2 H, m), 2.55 - 2.78 (2 H, m), 3.55 (2 H, s), 6.14 (2 H, s), 7.17 - 7.43 (5 H, m)
Anal. Calcd for C12H15NO2F2: C, 59.25; H, 6.22; N, 5.76; F, 15.62. Found: C, 59.23; H, 6.26; N, 5.64.
【０７８９】
（１６３−２）8-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０７９０】
【化２０１】
2010155827.tif 000202
【０７９１】
1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4,4-ジオール（687 mg、3.05 mmol）、p-トシル酸1水和物（29.0 mg）、トルエン（15 ml）、2-アミノエタノール（202 μL、3.36 mmol）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（6 mL）で希釈し、ベンゼンスルホニルクロリド（467 μL、3.66 mmol）を加え、3時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10%→50% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（483 mg、収率39%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.75 - 1.89 (1 H, m), 2.37 - 2.48 (1 H, m), 2.49 - 2.65 (1 H, m), 2.78 - 2.89 (1 H, m), 2.93 - 3.19 (2 H, m), 3.47 - 3.69 (3 H, m), 3.78 - 3.87 (1 H, m), 3.91 - 4.10 (2 H, m), 7.22 - 7.37 (5 H, m), 7.46 - 7.63 (3 H, m), 7.89 - 7.97 (2 H, m)
【０７９２】
（１６３−３）6,6-ジフルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０７９３】
【化２０２】
2010155827.tif 000203
【０７９４】
8-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（482 mg、1.18 mmol）、20% Pd(OH)2/C（121 mg）、エタノール（12 mL）、テトラヒドロフラン（4 mL）の混合物を、水素雰囲気下で16時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて表題化合物を白色固体（294 mg、収率 78%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.80 - 2.00 (1 H, m), 2.81 - 3.18 (5 H, m), 3.44 - 3.57 (1 H, m), 3.73 - 3.87 (1 H, m), 3.94 - 4.15 (2 H, m), 7.26 - 7.99 (5 H, m)
【０７９５】
（１６３−４）6,6-ジフルオロ-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０７９６】
【化２０３】
2010155827.tif 000204
【０７９７】
6,6-ジフルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（141 mg、0.443 mmol）、イソシアナトベンゼン（48.0 μL、0.443 mmol）、テトラヒドロフラン（2.2 mL）の混合物を、室温で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（44.0 mg、収率 23%）として得た。
mp 138-139 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.87 - 2.02 (1 H, m), 3.02 - 3.18 (1 H, m), 3.20 - 3.43 (2 H, m), 3.49 - 3.60 (1 H, m), 3.83 - 3.93 (1 H, m), 3.98 - 4.18 (3 H, m), 4.28 - 4.44 (1 H, m), 6.40 (1 H, s), 7.02 - 7.11 (1 H, m), 7.27 - 7.37 (4 H, m), 7.48 - 7.66 (3 H, m), 7.92 (2 H, d, J=7.5 Hz)
Anal. Calcd for C20H21N3O4SF2: C, 54.91; H, 4.84; N, 9.61 Found: C, 54.85; H, 4.84; N, 9.57
【０７９８】
実施例１６４
4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０７９９】
（１６４−１）8-ベンジル-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８００】
【化２０４】
2010155827.tif 000205
【０８０１】
1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4,4-ジオール（500 mg、2.22 mmol）、p-トシル酸1水和物（12.7 mg）、トルエン（13 ml）、2-アミノエタノール（148 μL、2.44 mmol）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（5 mL）で希釈し、3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル クロリド（684 mg、2.89 mmol）を加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%→50% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（555 mg、収率53%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.79 - 1.95 (1 H, m), 1.81 - 1.94 (1 H, m), 2.39 - 2.50 (1 H, m), 2.50 - 2.67 (1 H, m), 2.77 - 2.90 (1 H, m), 2.95 - 3.20 (2 H, m), 3.36 - 3.46 (1 H, m), 3.53 - 3.69 (2 H, m), 3.78 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.88 - 4.09 (8 H, m), 6.91 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.21 - 7.37 (5 H, m), 7.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz)
【０８０２】
（１６４−２）4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８０３】
【化２０５】
2010155827.tif 000206
【０８０４】
8-ベンジル-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（555 mg、1.18 mmol）、20% Pd(OH)2/C（139 mg）、エタノール（14 mL）、テトラヒドロフラン（42 mL）の混合物を、水素雰囲気下で60時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて表題化合物を白色固体（411 mg、収率 92%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.86 - 2.03 (1 H, m), 2.82 - 3.22 (5 H, m), 3.36 - 3.46 (1 H, m), 3.77 (1 H, q, J=7.4 Hz), 3.90 - 4.19 (8 H, m), 6.93 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz)
【０８０５】
（１６４−３）4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８０６】
【化２０６】
2010155827.tif 000207
【０８０７】
4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（78.8 mg、0.208 mmol）、イソシアナトベンゼン（23.7 μL、0.443 mmol）、テトラヒドロフラン（2 mL）の混合物を、室温で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、得られた固体を酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物を白色固体（85.1 mg、収率 82%）として得た。
mp 189-190 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.68 - 1.83 (1 H, m), 2.75 - 2.91 (1 H, m), 2.92 - 3.08 (1 H, m), 3.18 - 3.39 (1 H, m), 3.45 - 3.61 (1 H, m), 3.75 - 4.11 (9 H, m), 4.15 - 4.26 (1 H, m), 4.42 - 4.56 (1 H, m), 6.93 - 7.01 (1 H, m), 7.16 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.22 - 7.32 (3 H, m), 7.43 - 7.53 (3 H, m), 8.73 (1 H, s)
【０８０８】
実施例１６５
4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-N-(3-フルオロフェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８０９】
【化２０７】
2010155827.tif 000208
【０８１０】
4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（77.7 mg、0.205 mmol）、1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼン（24.6 μL、0.443 mmol）、テトラヒドロフラン（2 mL）の混合物を、室温で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、得られた固体を酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物を白色固体（90.0 mg、収率 85%）として得た。
mp 198-198 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.77 (1 H, dd, J=13.3, 5.3 Hz), 2.76 - 2.91 (1 H, m), 2.95 - 3.08 (1 H, m), 3.21 - 3.40 (1 H, m), 3.48 - 3.59 (1 H, m), 3.73 - 4.11 (9 H, m), 4.16 - 4.27 (1 H, m), 4.42 - 4.56 (1 H, m), 6.71 - 6.84 (1 H, m), 7.16 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.23 - 7.35 (3 H, m), 7.39 - 7.52 (2 H, m), 8.94 (1 H, s)
【０８１１】
実施例１６６
2-{4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【０８１２】
【化２０８】
2010155827.tif 000209
【０８１３】
4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（115 mg、0.304 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（73.2 mg、0.365 mmol）、炭酸カリウム（50.4 mg、0.365 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1.5 mL）の混合物を、100 ℃で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (30%→75% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体（31.5 mg、収率19%）として得た。
mp 206-207 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.80 - 1.95 (1 H, m), 2.82 - 2.98 (1 H, m), 2.84 - 2.99 (1 H, m), 3.13 - 3.27 (1 H, m), 3.44 - 3.64 (2 H, m), 3.78 - 3.88 (7 H, m), 3.95 - 4.16 (2 H, m), 4.67 - 4.79 (1 H, m), 4.97 - 5.11 (1 H, m), 7.16 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=11.7, 8.3 Hz), 7.93 (1 H, dd, J=11.0, 8.7 Hz), 9.00 (1 H, s)
Anal. Calcd for C23H22N4O5SF4: C, 50.92; H, 4.09; N, 10.33. Found: C, 51.03; H, 4.23; N, 10.14.
【０８１４】
実施例１６７
6,6-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８１５】
（１６７−１）8-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８１６】
【化２０９】
2010155827.tif 000210
【０８１７】
1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4,4-ジオール（500 mg、2.22 mmol）、p-トシル酸1水和物（12.7 mg）、トルエン（13 ml）、2-アミノエタノール（148 μL、2.44 mmol）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（5 mL）で希釈し、3-メトキシベンゼンスルホニル クロリド（409 μL、2.89 mmol）を加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10%→40% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（574 mg、収率59%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.76 - 1.94 (1 H, m), 2.38 - 2.49 (1 H, m), 2.50 - 2.66 (1 H, m), 2.79 - 2.90 (1 H, m), 2.94 - 3.18 (2 H, m), 3.45 - 3.69 (3 H, m), 3.76 - 3.88 (4 H, m), 3.93 - 4.10 (2 H, m), 7.10 (1 H, dd, J=7.8, 2.1 Hz), 7.22 - 7.35 (5 H, m), 7.37 - 7.53 (3 H, m)
【０８１８】
（１６７−２）6,6-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８１９】
【化２１０】
2010155827.tif 000211
【０８２０】
8-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（574 mg、1.31 mmol）、20% Pd(OH)2/C（144 mg）、エタノール（14 mL）、テトラヒドロフラン（42 mL）の混合物を、水素雰囲気下で60時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて表題化合物を白色固体（391 mg、収率 86%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.75 - 2.01 (2 H, m), 2.78 - 3.21 (5 H, m), 3.43 - 3.56 (1 H, m), 3.73 - 3.90 (4 H, m), 3.95 - 4.12 (2 H, m), 7.11 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 7.36 - 7.53 (3 H, m)
【０８２１】
（１６７−３）6,6-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８２２】
【化２１１】
2010155827.tif 000212
【０８２３】
6,6-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（68.5 mg、0.197 mmol）、イソシアナトベンゼン（22.4 μL、0.206 mmol）、テトラヒドロフラン（2 mL）の混合物を、室温で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（63.4 mg、収率 69%）として得た。
mp 170-171 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.67 - 1.85 (1 H, m), 2.70 - 2.90 (1 H, m), 2.93 - 3.08 (1 H, m), 3.15 - 3.39 (1 H, m), 3.52 - 3.65 (1 H, m), 3.75 - 3.90 (4 H, m), 3.94 - 4.12 (2 H, m), 4.15 - 4.27 (1 H, m), 4.41 - 4.57 (1 H, m), 6.93 - 7.00 (1 H, m), 7.20 - 7.36 (4 H, m), 7.41 - 7.51 (3 H, m), 7.53 - 7.61 (1 H, m), 8.73 (1 H, s)
Anal. Calcd for C21H23N3O5SF2: C, 53.95; H, 4.96; N, 8.99. Found: C, 53.94; H, 5.08; N, 8.88.
【０８２４】
実施例１６８
6,6-ジフルオロ-N-(3-フルオロフェニル)-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８２５】
【化２１２】
2010155827.tif 000213
【０８２６】
6,6-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（80.0 mg、0.230 mmol）、1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼン（27.5 μL、0.241 mmol）、テトラヒドロフラン（2 mL）の混合物を、室温で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（54.4 mg、収率 49%）として得た。
mp 137-138 ℃;
1H NMR (CDCl３) δ 1.67 - 1.86 (1 H, m), 2.71 - 2.90 (1 H, m), 2.95 - 3.08 (1 H, m), 3.18 - 3.42 (1 H, m), 3.52 - 3.64 (1 H, m), 3.77 - 3.91 (4 H, m), 3.94 - 4.11 (2 H, m), 4.14 - 4.26 (1 H, m), 4.41 - 4.56 (1 H, m), 6.71 - 6.84 (1 H, m), 7.22 - 7.36 (4 H, m), 7.39 - 7.51 (2 H, m), 7.53 - 7.61 (1 H, m), 8.94 (1 H, s)
Anal. Calcd for C21H22N3O5SF3: C, 51.95; H, 4.57; N, 8.66. Found: C, 51.93; H, 4.68; N, 8.58.
【０８２７】
実施例１６９
2-{6,6-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【０８２８】
【化２１３】
2010155827.tif 000214
【０８２９】
6,6-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（148 mg、0.425 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（102 mg、0.510 mmol）、炭酸カリウム（70.5 mg、0.510 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）の混合物を、100 ℃で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%→67% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体（56.9 mg、収率26%）として得た。
mp 218-219 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.79 - 1.95 (1 H, m), 2.80 - 2.98 (1 H, m), 3.14 - 3.26 (1 H, m), 3.43 - 3.67 (2 H, m), 3.81 - 3.92 (4 H, m), 3.97 - 4.17 (2 H, m), 4.66 - 4.79 (1 H, m), 4.97 - 5.12 (1 H, m), 7.26 - 7.34 (2 H, m), 7.42 - 7.50 (1 H, m), 7.52 - 7.60 (1 H, m), 7.68 (1 H, dd, J=11.9, 8.1 Hz), 7.93 (1 H, dd, J=11.4, 8.7 Hz), 9.00 (1 H, s)
Anal. Calcd for C22H20N4O4SF4: C, 51.56; H, 3.93; N, 10.93. Found: C, 51.69; H, 3.97; N, 10.92.
【０８３０】
実施例１７０
4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８３１】
（１７０−１）8-ベンジル-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８３２】
【化２１４】
2010155827.tif 000215
【０８３３】
1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4,4-ジオール（500 mg、2.22 mmol）、p-トシル酸1水和物（12.7 mg）、トルエン（13 ml）、2-アミノエタノール（148 μL、2.44 mmol）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（5 mL）で希釈し、3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル クロリド（387 μL、2.89 mmol）を加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (1%→30% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を黄色油状物（573 mg、収率58%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.75 - 1.92 (1 H, m), 2.36 - 2.65 (2 H, m), 2.79 - 3.14 (3 H, m), 3.43 - 3.73 (3 H, m), 3.85 (1 H, q, J=7.3 Hz), 3.97 - 4.10 (2 H, m), 7.21 - 7.39 (6 H, m), 7.61 - 7.92 (2 H, m)
【０８３４】
（１７０−２）4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８３５】
【化２１５】
2010155827.tif 000216
【０８３６】
8-ベンジル-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（573 mg、1.28 mmol）、20% Pd(OH)2/C（143 mg）、エタノール（14 mL）、テトラヒドロフラン（14 mL）の混合物を、水素雰囲気下で16時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて表題化合物を白色固体（455 mg、収率 100%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.77 - 2.02 (2 H, m), 2.76 - 3.19 (5 H, m), 3.44 - 3.54 (1 H, m), 3.84 (1 H, q, J=7.3 Hz), 3.99 - 4.18 (2 H, m), 7.19 - 7.42 (1 H, m), 7.65 - 7.85 (2 H, m)
【０８３７】
（１７０−３）4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８３８】
【化２１６】
2010155827.tif 000217
【０８３９】
4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（70.6 mg、0.199 mmol）、イソシアナトベンゼン（22.6 μL、0.209 mmol）、テトラヒドロフラン（2 mL）の混合物を、室温で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→40% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（72.1 mg、収率 77%）として得た。
mp 161-162 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.67 - 1.85 (1 H, m), 2.68 - 2.84 (1 H, m), 2.92 - 3.07 (1 H, m), 3.17 - 3.38 (1 H, m), 3.58 - 3.71 (1 H, m), 3.83 - 3.94 (1 H, m), 3.95 - 4.13 (2 H, m), 4.15 - 4.28 (1 H, m), 4.43 - 4.56 (1 H, m), 6.92 - 7.01 (1 H, m), 7.21 - 7.30 (2 H, m), 7.46 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.66 - 7.86 (2 H, m), 8.01 (1 H, ddd, J=10.0, 7.4, 2.3 Hz), 8.72 (1 H, s)
Anal. Calcd for C20H19N3O4SF4: C, 50.74; H, 4.05; N, 8.88. Found: C, 50.91; H, 4.16; N, 8.75.
【０８４０】
実施例１７１
4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-N-(3-フルオロフェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８４１】
【化２１７】
2010155827.tif 000218
【０８４２】
4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（71.4 mg、0.202 mmol）、1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼン（24.2 μL、0.212 mmol）、テトラヒドロフラン（2 mL）の混合物を、室温で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→40% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（62.0 mg、収率 62%）として得た。
mp 165-166 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.69 - 1.89 (1 H, m), 2.68 - 2.85 (1 H, m), 2.95 - 3.08 (1 H, m), 3.20 - 3.41 (1 H, m), 3.59 - 3.71 (1 H, m), 3.83 - 3.94 (1 H, m), 3.96 - 4.13 (2 H, m), 4.15 - 4.27 (1 H, m), 4.40 - 4.57 (1 H, m), 6.73 - 6.84 (1 H, m), 7.23 - 7.34 (2 H, m), 7.39 - 7.48 (1 H, m), 7.66 - 7.85 (2 H, m), 8.01 (1 H, ddd, J=9.9, 7.5, 2.3 Hz), 8.93 (1 H, s)
Anal. Calcd for C20H18N3O4SF5: C, 48.88; H, 3.69; N, 8.55. Found: C, 49.16; H, 3.76; N, 8.58.
【０８４３】
実施例１７２
2-{4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【０８４４】
【化２１８】
2010155827.tif 000219
【０８４５】
4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6,6-ジフルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（148 mg、0.418 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（101 mg、0.501 mmol）、炭酸カリウム（69.2 mg、0.501 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2.2 mL）の混合物を、100 ℃で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%→67% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体（37.9 mg、収率17%）として得た。
mp 180-181 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.80 - 1.96 (1 H, m), 2.77 - 2.93 (1 H, m), 3.13 - 3.26 (1 H, m), 3.44 - 3.73 (2 H, m), 3.85 - 3.96 (1 H, m), 4.00 - 4.18 (2 H, m), 4.66 - 4.79 (1 H, m), 4.97 - 5.12 (1 H, m), 7.62 - 7.83 (3 H, m), 7.89 - 8.06 (2 H, m), 8.99 (1 H, s)
Anal. Calcd for C21H16N4O3SF6: C, 48.65; H, 3.11; N, 10.81. Found: C, 48.92; H, 3.24; N, 10.84.
【０８４６】
実施例１７３
6,6-ジフルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８４７】
（１７３−１）8-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８４８】
【化２１９】
2010155827.tif 000220
【０８４９】
1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4,4-ジオール（500 mg、2.22 mmol）、p-トシル酸1水和物（12.7 mg）、トルエン（13 ml）、2-アミノエタノール（148 μL、2.44 mmol）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（5 mL）で希釈し、3-フルオロベンゼンスルホニル クロリド（384 μL、2.89 mmol）を加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (1%→30% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体（548 mg、収率58%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.74 - 1.92 (1 H, m), 2.37 - 2.67 (2 H, m), 2.79 - 2.91 (1 H, m), 2.93 - 3.16 (2 H, m), 3.47 - 3.71 (3 H, m), 3.85 (1 H, q, J=7.7 Hz), 3.94 - 4.16 (2 H, m), 7.19 - 7.39 (6 H, m), 7.49 (1 H, td, J=8.0, 5.5 Hz), 7.60 - 7.66 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, J=7.9 Hz)
【０８５０】
（１７３−２）6,6-ジフルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８５１】
【化２２０】
2010155827.tif 000221
【０８５２】
8-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（548 mg、1.28 mmol）、20% Pd(OH)2/C（137 mg）、エタノール（14 mL）、テトラヒドロフラン（28 mL）の混合物を、水素雰囲気下で1時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮後、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて表題化合物を白色固体（429 mg、収率 100%）として得た。
1H NMR (CDCl３) δ 1.80 - 2.02 (1 H, m), 2.46 - 3.28 (6 H, m), 3.48 - 3.61 (1 H, m), 3.78 - 3.90 (1 H, m), 3.96 - 4.17 (2 H, m), 7.23 - 7.35 (1 H, m), 7.51 (1 H, td, J=8.1, 5.3 Hz), 7.59 - 7.65 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, J=8.0 Hz)
【０８５３】
（１７３−３）6,6-ジフルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８５４】
【化２２１】
2010155827.tif 000222
【０８５５】
6,6-ジフルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（77.9 mg、232mmol）、イソシアナトベンゼン（26.3 μL、0.243 mmol）、テトラヒドロフラン（2 mL）の混合物を、室温で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→40% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（71.9 mg、収率 68%）として得た。
mp 158-159 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.66 - 1.85 (1 H, m), 2.70 - 2.87 (1 H, m), 2.93 - 3.08 (1 H, m), 3.17 - 3.41 (1 H, m), 3.58 - 3.69 (1 H, m), 3.84 - 3.94 (1 H, m), 3.96 - 4.12 (2 H, m), 4.15 - 4.28 (1 H, m), 4.39 - 4.55 (1 H, m), 6.93 - 7.02 (1 H, m), 7.25 (2 H, t, J=7.8 Hz), 7.46 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.56 - 7.64 (1 H, m), 7.66 - 7.81 (3 H, m), 8.73 (1 H, s)
Anal. Calcd for C20H20N3O4SF3: C, 52.74; H, 4.43; N, 9.23. Found: C, 52.91; H, 4.50; N, 9.14.
【０８５６】
実施例１７４
6,6-ジフルオロ-N-(3-フルオロフェニル)-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０８５７】
【化２２２】
2010155827.tif 000223
【０８５８】
6,6-ジフルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（72.4 mg、0.215 mmol）、1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼン（25.8 μL、0.226 mmol）、テトラヒドロフラン（2 mL）の混合物を、室温で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→40% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（66.2 mg、収率 65%）として得た。
mp 152-153 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.67 - 1.86 (1 H, m), 2.70 - 2.87 (1 H, m), 2.94 - 3.08 (1 H, m), 3.17 - 3.41 (1 H, m), 3.58 - 3.69 (1 H, m), 3.84 - 3.94 (1 H, m), 3.96 - 4.13 (2 H, m), 4.15 - 4.27 (1 H, m), 4.41 - 4.55 (1 H, m), 6.72 - 6.83 (1 H, m), 7.22 - 7.33 (2 H, m), 7.38 - 7.47 (1 H, m), 7.56 - 7.64 (1 H, m), 7.66 - 7.82 (3 H, m), 8.93 (1 H, s)
Anal. Calcd for C20H19N3O4SF4: C, 50.74; H, 4.05; N, 8.88. Found: C, 50.85; H, 4.04; N, 8.87.
【０８５９】
実施例１７５
2-{6,6-ジフルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【０８６０】
【化２２３】
2010155827.tif 000224
【０８６１】
6,6-ジフルオロ-4-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（145 mg、0.431 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（104 mg、0.365 mmol）、炭酸カリウム（71.5 mg、0.365 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2.2 mL）の混合物を、100 ℃で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%→67% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を無色固体（52.7 mg、収率 24%）として得た。
mp 139-140 ℃;
1H NMR (DMSO-d６) δ 1.81 - 1.95 (1 H, m), 2.78 - 2.94 (1 H, m), 3.20 (1 H, td, J=13.3, 2.1 Hz), 3.44 - 3.72 (2 H, m), 3.84 - 3.96 (1 H, m), 3.99 - 4.18 (2 H, m), 4.65 - 4.81 (1 H, m), 4.95 - 5.12 (1 H, m), 7.54 - 7.80 (5 H, m), 7.94 (1 H, dd, J=11.2, 8.5 Hz), 8.99 (1 H, s)
【０８６２】
実施例１７６
(5RS,6SR)-8-(4-エチル-5-メチルピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８６３】
（１７６−１）2-クロロ-4-エチル-5-メチルピリミジン
【０８６４】
【化２２４】
2010155827.tif 000225
【０８６５】
2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン（1.44 mL、12.3 mmol）、エチルボロン酸（3.45 g、46.7 mmol）、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン]ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加体（402 mg、0.492 mmol）、炭酸水素ナトリウム（7.23 g、86.1 mmol）、トルエン（40 mL）、ジオキサン（12 mL）、水（16 mL）の混合物を、脱気、アルゴン置換した後に、85℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（2%→20% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し表題化合物を無色油状物（437 mg、収率 23%）として得た。
MS（ESI+）：157（M+H）
【０８６６】
（１７６−２）(5RS,6SR)-8-(4-エチル-5-メチルピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８６７】
【化２２５】
2010155827.tif 000226
【０８６８】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5-メチルピリミジン（200 mg、1.28 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を無色油状物（72 mg、収率17%）として得た。
MS（ESI+）：421（M+H）
【０８６９】
実施例１７７
(5RS,6RS)-8-(4-エチル-5-メチルピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８７０】
【化２２６】
2010155827.tif 000227
【０８７１】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5-メチルピリミジン（200 mg、1.28 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を無色油状物（99.2 mg、収率24%）として得た。
MS（ESI+）：421（M+H）
【０８７２】
実施例１７８
(5RS,6SR)-8-(シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８７３】
【化２２７】
2010155827.tif 000228
【０８７４】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）2-クロロ-シクロペンタ[d]ピリミジン（200 mg、1.29 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（66.4 mg、収率16%）として得た。
MS（ESI+）：419（M+H）
【０８７５】
実施例１７９
(5RS,6RS)-8-(シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８７６】
【化２２８】
2010155827.tif 000229
【０８７７】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）2-クロロ-シクロペンタ[d]ピリミジン（200 mg、1.29 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（121 mg、収率29%）として得た。
MS（ESI+）：419（M+H）
【０８７８】
実施例１８０
2-[(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キナゾリン
【０８７９】
【化２２９】
2010155827.tif 000230
【０８８０】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）2-クロロキナゾリン（200 mg、1.22 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（195 mg、収率68%）として得た。
MS（ESI+）：429（M+H）
【０８８１】
実施例１８１
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キナゾリン
【０８８２】
【化２３０】
2010155827.tif 000231
【０８８３】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）2-クロロキナゾリン（200 mg、1.22 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（109 mg、収率38%）として得た。
MS（ESI+）：429（M+H）
【０８８４】
実施例１８２
2-[(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
【０８８５】
【化２３１】
2010155827.tif 000232
【０８８６】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン（200 mg、1.10 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡赤色固体（210 mg、収率47%）として得た。
MS（ESI+）：446（M+H）
【０８８７】
実施例１８３
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
【０８８８】
【化２３２】
2010155827.tif 000233
【０８８９】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン（200 mg、1.10 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（138 mg、収率31%）として得た。
MS（ESI+）：446（M+H）
【０８９０】
実施例１８４
6-フルオロ-2-[(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０８９１】
【化２３３】
2010155827.tif 000234
【０８９２】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6-フルオロキノキサリン（200 mg、1.10 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡緑色固体（128 mg、収率28%）として得た。
MS（ESI+）：447（M+H）
【０８９３】
実施例１８５
6-フルオロ-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０８９４】
【化２３４】
2010155827.tif 000235
【０８９５】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6-フルオロキノキサリン（200 mg、1.10 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡緑色固体（145 mg、収率32%）として得た。
MS（ESI+）：447（M+H）
【０８９６】
実施例１８６
(5RS,6SR)-8-(4-エチルピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０８９７】
【化２３５】
2010155827.tif 000236
【０８９８】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチルピリミジン（143 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡緑色固体（104 mg、収率26%）として得た。
MS（ESI+）：407（M+H）
【０８９９】
実施例１８７
(5RS,6RS)-8-(4-エチルピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９００】
【化２３６】
2010155827.tif 000237
【０９０１】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチルピリミジン（143 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡緑色固体（192 mg、収率47%）として得た。
MS（ESI+）：407（M+H）
【０９０２】
実施例１８８
4-エチル-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン
【０９０３】
【化２３７】
2010155827.tif 000238
【０９０４】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン（350 mg、1.78 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を無色油状物（57.6 mg、収率13%）として得た。
MS（ESI+）：461（M+H）
【０９０５】
実施例１８９
(5RS,6RS)-N-(ビフェニル-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０９０６】
【化２３８】
2010155827.tif 000239
【０９０７】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-イソシアナトビフェニル （172 μg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（290 mg、収率58%）として得た。
MS（ESI+）：496（M+H）
【０９０８】
実施例１９０
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(3-フルオロフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【０９０９】
【化２３９】
2010155827.tif 000240
【０９１０】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼン （114 μg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（206 mg、収率47%）として得た。
MS（ESI+）：438（M+H）
【０９１１】
実施例１９１
(5RS,6RS)-8-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９１２】
【化２４０】
2010155827.tif 000241
【０９１３】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール（500 mg、3.25 mmol）、炭酸カリウム（500 mg、3.6 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（212 mg、収率50%）として得た。
MS（ESI+）：418（M+H）
【０９１４】
実施例１９２
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(トリフルオロメチル)キノキサリン
【０９１５】
【化２４１】
2010155827.tif 000242
【０９１６】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キノキサリン（155 mg、0.67 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（147 mg、収率44%）として得た。
MS（ESI+）：497（M+H）
【０９１７】
実施例１９３
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-7-(トリフルオロメチル)キノキサリン
【０９１８】
【化２４２】
2010155827.tif 000243
【０９１９】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-7-(トリフルオロメチル)キノキサリン（155 mg、0.67 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（118 mg、収率35%）として得た。
MS（ESI+）：497（M+H）
【０９２０】
実施例１９４
(5RS,6RS)-8-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９２１】
【化２４３】
2010155827.tif 000244
【０９２２】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-4-シクロプロピルピリミジン（104 mg、0.67 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（121 mg、収率43%）として得た。
MS（ESI+）：419（M+H）
【０９２３】
実施例１９５
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-1,8-ナフチリジン
【０９２４】
【化２４４】
2010155827.tif 000245
【０９２５】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-1,8-ナフチリジン（104 mg、0.67 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（164 mg、収率57%）として得た。
MS（ESI+）：429（M+H）
【０９２６】
実施例１９６
6-クロロ-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【０９２７】
【化２４５】
2010155827.tif 000246
【０９２８】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2,6-ジクロロキノキサリン（133 mg、0.67 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（115 mg、収率37%）として得た。
MS（ESI+）：463（M+H）
【０９２９】
実施例１９７
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-8-(4-エチル-5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９３０】
【化２４６】
2010155827.tif 000247
【０９３１】
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（393 mg、1.09 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5-フルオロピリミジン（175 mg、1.1 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（231 mg、収率44%）として得た。
MS（ESI+）：485（M+H）
【０９３２】
実施例１９８
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-8-(4-エチル-5-メチルピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９３３】
【化２４７】
2010155827.tif 000248
【０９３４】
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（393 mg、1.09 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5-メチルピリミジン（173 mg、1.1 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（192 mg、収率36%）として得た。
MS（ESI+）：481（M+H）
【０９３５】
実施例１９９
2-{(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6-フルオロキナゾリン
【０９３６】
【化２４８】
2010155827.tif 000249
【０９３７】
(5RS,6RS)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（393 mg、1.09 mmol）、2-クロロ-6-フルオロキナゾリン（220 mg、1.1 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（230 mg、収率41%）として得た。
MS（ESI+）：507（M+H）
【０９３８】
実施例２００
(5RS,6RS)-8-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９３９】
【化２４９】
2010155827.tif 000250
【０９４０】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール（170 mg、1.0 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（183 mg、収率63%）として得た。
MS（ESI+）：434（M+H）
【０９４１】
実施例２０１
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-(6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９４２】
【化２５０】
2010155827.tif 000251
【０９４３】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール（200 mg、1.0 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（106 mg、収率34%）として得た。
MS（ESI+）：464（M+H）
【０９４４】
実施例２０２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-(6-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９４５】
【化２５１】
2010155827.tif 000252
【０９４６】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-6-メチル-1,3-ベンゾチアゾール（184 mg、1.0 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（121 mg、収率40%）として得た。
MS（ESI+）：448（M+H）
【０９４７】
実施例２０３
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-(4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９４８】
【化２５２】
2010155827.tif 000253
【０９４９】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール（200 mg、1.0 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（162 mg、収率53%）として得た。
MS（ESI+）：452（M+H）
【０９５０】
実施例２０４
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９５１】
【化２５３】
2010155827.tif 000254
【０９５２】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-4-メトキシピリミジン（144 mg、1.0 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（96.6 mg、収率35%）として得た。
MS（ESI+）：409（M+H）
【０９５３】
実施例２０５
4-シクロプロピル-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン
【０９５４】
【化２５４】
2010155827.tif 000255
【０９５５】
2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン（2.5g、12.3 mmol）、シクロプロピルボロン酸（4.85 g、46.7 mmol）、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン]ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加体（402 mg、0.492 mmol）、炭酸水素ナトリウム（7.23 g、86.1 mmol）、トルエン（40 mL）、ジオキサン（12 mL）、水（16 mL）から実施例１７６−１と同様にして、2-クロロ-4-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリンおよび4-クロロ-2-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリンの混合物を無色油状物（1.46 g、収率 57%）として得た。この混合物（209 mg、1.0 mmol）、(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（80.6 mg、収率25%）として得た。
MS（ESI+）：473（M+H）
1H NMR (CDCl３) δ 0.89 - 0.99 (2 H, m), 1.04 - 1.12 (2 H, m), 1.69 - 1.83 (5 H, m), 1.86 - 1.98 (1 H, m), 2.58 - 2.72 (4 H, m), 2.92 - 3.26 (3 H, m), 3.46-3.60 (1 H, m), 3.83 - 3.92 (1 H, m), 3.92 - 4.01 (2 H, m), 4.13 - 4.32 (1 H, m), 4.80 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.97 - 5.16 (1 H, m), 7.39 - 7.62 (3 H, m), 7.89 (2 H, d, J = 7.2 Hz).
【０９５６】
実施例２０６
2-シクロプロピル-4-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン
【０９５７】
【化２５５】
2010155827.tif 000256
【０９５８】
実施例２０５の精製時に、表題化合物を白色固体（79.1 mg、収率25%）として得た。
MS（ESI+）：473（M+H）
1H NMR (CDCl３) δ 0.82 - 0.96 (2 H, m), 0.99 - 1.08 (2 H, m), 1.49 - 1.68 (1 H, m), 1.71 - 1.93 (4 H, m), 1.96 - 2.04 (1 H, m), 2.45 - 2.59 (2 H, m), 2.71-2.85 (2 H, m), 2.95 - 3.07 (1 H, m), 3.13 - 3.38 (2 H, m), 3.47 - 3.61 (1 H, m), 3.78 - 4.05 (5 H, m), 4.16 - 4.35 (1 H, m), 7.44 - 7.64 (3 H, m), 7.87 - 7.95 (2 H, m).
【０９５９】
実施例２０７
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-8-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９６０】
【化２５６】
2010155827.tif 000257
【０９６１】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、4-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン（180 mg、1.0 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（151 mg、収率51%）として得た。
MS（ESI+）：445（M+H）
【０９６２】
実施例２０８
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-(4-フェニルピリミジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９６３】
【化２５７】
2010155827.tif 000258
【０９６４】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-4-フェニルピリミジン（190 mg、1.0 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（165 mg、収率54%）として得た。
MS（ESI+）：455（M+H）
【０９６５】
実施例２０９
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-[4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９６６】
（２０９−１）2-クロロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン
【０９６７】
【化２５８】
2010155827.tif 000259
【０９６８】
2,4-ジクロロピリミジン（5.0 g、33.6 mmol）、3-メチル-1H-ピラゾール（2.76 g、33.6 mmol）、炭酸カリウム（4.6 g、33.6 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（822 mg、収率13%）として得た。
MS（ESI+）：195（M+H）
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 2.37 (3 H, s) 6.33 (1 H, d, J=2.65 Hz) 7.77 (1 H, d, J=5.68 Hz) 8.45 (1 H, d, J=2.65 Hz) 8.56 (1 H, d, J=5.68 Hz)
【０９６９】
（２０９−２）(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-[4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９７０】
【化２５９】
2010155827.tif 000260
【０９７１】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン（130 mg、0.67 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（183 mg、収率60%）として得た。
MS（ESI+）：455（M+H）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.84 (1 H, d, J=11.74 Hz) 2.36 (3 H, s) 2.95 - 3.38 (3 H, m) 3.54 (1 H, dt, J=9.18, 6.39 Hz) 3.88 - 3.97 (1 H, m) 3.98 - 4.05 (2 H, m) 4.19 - 4.41 (1 H, m) 4.84 - 4.96 (1 H, m) 5.07 - 5.25 (1 H, m) 6.24 (1 H, d, J=2.65 Hz) 7.07 (1 H, d, J=5.30 Hz) 7.44 - 7.65 (3 H, m) 7.91 (2 H, d, J=7.19 Hz) 8.32 (1 H, d, J=5.30 Hz) 8.39 (1 H, d, J=2.27 Hz)
【０９７２】
実施例２１０
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-[2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９７３】
（２１０−１）4-クロロ-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン
【０９７４】
【化２６０】
2010155827.tif 000261
【０９７５】
実施例２０９−１の精製時に表題化合物を白色固体（141 mg、収率2%）として得た。
MS（ESI+）：195（M+H）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.42 (3 H, s) 6.31 (1 H, d, J=2.65 Hz) 7.18 (1 H, d, J=5.30 Hz) 8.45 (1 H, d, J=2.65 Hz) 8.59 (1 H, d, J=5.30 Hz)
【０９７６】
（２１０−２）(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-[2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９７７】
【化２６１】
2010155827.tif 000262
【０９７８】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、4-クロロ-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン（141 mg、0.72 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（160 mg、収率52%）として得た。
MS（ESI+）：459（M+H）
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.82 - 1.89 (1 H, m) 2.39 (3 H, s) 2.96 - 3.43 (3 H, m) 3.53 (1 H, dt, J=8.99, 6.67 Hz) 3.87 - 4.04 (3 H, m) 4.19 - 4.88 (3 H, m) 6.22 (1 H, d, J=2.65 Hz) 6.40 (1 H, d, J=6.06 Hz) 7.44 - 7.68 (3 H, m) 7.89 (2 H, d, J=7.57 Hz) 8.23 (1 H, d, J=6.06 Hz) 8.37 (1 H, d, J=2.27 Hz)
【０９７９】
実施例２１１
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９８０】
（２１１−１）2-クロロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン
【０９８１】
【化２６２】
2010155827.tif 000263
【０９８２】
2,4-ジクロロピリミジン（1.8 g、12.2 mmol）、4-メチル-1H-ピラゾール（1.0 g、12.2 mmol）、炭酸カリウム（1.7 g、12.2 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（1.46 g、収率61%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3 H, s) 7.63 (1 H, s) 7.79 (1 H, d, J=5.27 Hz) 8.33 (1 H, s) 8.57 (1 H, d, J=5.65 Hz)
【０９８３】
（２１１−２）(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９８４】
【化２６３】
2010155827.tif 000264
【０９８５】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン（130 mg、0.67 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（136 mg、収率44%）として得た。
MS（ESI+）：459（M+H）
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.85 (1 H, d, J=11.36 Hz) 2.16 (3 H, s) 3.04 - 3.40 (3 H, m) 3.54 (1 H, dt, J=8.99, 6.48 Hz) 3.90 - 3.97 (1 H, m) 4.01 (2 H, q, J=6.18 Hz) 4.18 - 4.41 (1 H, m) 4.85 - 4.97 (1 H, m) 5.06 - 5.26 (1 H, m) 7.08 (1 H, d, J=5.68 Hz) 7.47 - 7.60 (4 H, m) 7.91 (2 H, d, J=7.19 Hz) 8.26 (1 H, s) 8.32 (1 H, d, J=5.30 Hz)
【０９８６】
実施例２１２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-[2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９８７】
（２１２−１）4-クロロ-2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン
【０９８８】
【化２６４】
2010155827.tif 000265
【０９８９】
実施例２１１−１の精製時に表題化合物を白色固体（661 mg、収率28%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 - 2.23 (3 H, m) 7.16 - 7.23 (1 H, m) 7.63 - 7.74 (1 H, m) 8.25 - 8.49 (1 H, m) 8.56 - 8.75 (1 H, m)
【０９９０】
（２１２−２）(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-[2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９９１】
【化２６５】
2010155827.tif 000266
【０９９２】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、4-クロロ-2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン（130 mg、0.67 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（204 mg、収率67%）として得た。
MS（ESI+）：459（M+H）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.84 (1 H, d, J=12.87 Hz) 2.14 (3 H, s) 2.95 - 3.44 (3 H, m) 3.46 - 3.61 (1 H, m) 3.81 - 4.03 (3 H, m) 4.17 - 4.93 (3 H, m) 6.41 (1 H, d, J=6.06 Hz) 7.43 - 7.66 (4 H, m) 7.88 (2 H, d, J=7.57 Hz) 8.19 (1 H, d, J=6.06 Hz) 8.25 (1 H, s)
【０９９３】
実施例２１３
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９９４】
【化２６６】
2010155827.tif 000267
【０９９５】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、4-クロロ-2-メトキシピリミジン（97 mg、0.67 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（35.9 mg、収率13%）として得た。
MS（ESI+）：409（M+H）
【０９９６】
実施例２１４
(5RS,6RS)-8-[5-エテニル-4-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【０９９７】
【化２６７】
2010155827.tif 000268
【０９９８】
5-エテニル-2-(メチルスルファニル)-4-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリミジン(520 mg, 2.5 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(1.23 g, 5.0 mmol)を加え室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）で溶解し、(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（750 mg、2.5 mmol）、炭酸カリウム（346 mg、2.5 mmol）を加え８５℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（176 mg、収率15%）として得た。
MS（ESI+）：461（M+H）
【０９９９】
実施例２１５
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０００】
【化２６８】
2010155827.tif 000269
【１００１】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、4-クロロ-6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン（180 mg、1.0 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（157 mg、収率53%）として得た。
MS（ESI+）：445（M+H）
【１００２】
実施例２１６
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ[2,3-d]ピリミジン
【１００３】
(実施例２１６−１) 2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-7H-ピラノ[2,3-d]ピリミジン
【１００４】
【化２６９】
2010155827.tif 000270
【１００５】
(5RS,6RS)-8-[5-エテニル-4-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン (170 mg, 0.37 mmol)、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン[2-(I-プロポキシ)-5-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]メチレンルテニウム(II) ジクロリド（120 mg, 0.16 mmol）、ジクロロエタン(5 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を薄茶色固体（95.2 mg、収率60%）として得た。
MS（ESI+）：433（M+H）
【１００６】
(実施例２１６−２) 2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ[2,3-d]ピリミジン
【１００７】
【化２７０】
2010155827.tif 000271
【１００８】
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-7H-ピラノ[2,3-d]ピリミジン (95.2 mg, 0.22 mmol)、20%水酸化パラジウム (50.0 mg)、酢酸エチル (10 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（62.6 mg、収率60%）として得た。
MS（ESI+）：435（M+H）
【１００９】
実施例２１７
6-ベンジル-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【１０１０】
(実施例２１７−１) 6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【１０１１】
【化２７１】
2010155827.tif 000272
【１０１２】
6-ベンジル-2,4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン (1.5 g, 5.10 mmol)、亜鉛粉末（1.10 g, 16.8 mmol）、28%アンモニア水（0.65 mL, 10.7 mmol）、エタノール(100 mL)の混合物を１００℃で２時間攪拌した。さらに亜鉛粉末（4.40 g, 16.8 mmol）、28%アンモニア水（0.65 mL, 10.7 mmol）を加えて100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%→20% メタノール-酢酸エチル）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（1.27 g、収率96%）として得た。
MS（ESI+）：260（M+H）
【１０１３】
(実施例２１７−２) 6-ベンジル-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【１０１４】
【化２７２】
2010155827.tif 000273
【１０１５】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（1.2 g、4.00 mmol）、6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン（1.27 g、4.89 mmol）、炭酸カリウム（553 mg、4.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（550 mg、収率26%）として得た。
MS（ESI+）：534（M+H）
【１０１６】
実施例２１８
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【１０１７】
【化２７３】
2010155827.tif 000274
【１０１８】
6-ベンジル-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン (523 mg, 1.00 mmol)、20%水酸化パラジウム (140 mg)、メタノール (100 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮後して表題化合物を白色固体（353 mg、収率81%）として得た。
MS（ESI+）：434（M+H）
【１０１９】
実施例２１９
6-アセチル-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【１０２０】
【化２７４】
2010155827.tif 000275
【１０２１】
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(523 mg, 1.00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液にトリエチルアミン（79 μL、0.57 mmol）、アセチルクロリド(41 μL, 0.57 mmol)の順に加え室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0%→50% メタノール-酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体（109 mg、収率61%）として得た。
MS（ESI+）：476（M+H）
【１０２２】
実施例２２０
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【１０２３】
【化２７５】
2010155827.tif 000276
【１０２４】
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(165 mg, 0.38 mmol)、トリエチルアミン（79 μL、0.57 mmol）、メタンスルホニルクロリド(44 μL, 0.57 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例２１９と同様にして、表題化合物を白色固体（60.6 mg、収率31%）として得た。MS（ESI+）：512（M+H）
【１０２５】
実施例２２１
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-(6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０２６】
【化２７６】
2010155827.tif 000277
【１０２７】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（340 mg、2.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（76.0 mg、収率17%）として得た。
MS（ESI+）：436（M+H）
【１０２８】
実施例２２２
6,7-ジフルオロ-2-{(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１０２９】
（２２２−１）ベンジル 6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１０３０】
【化２７７】
2010155827.tif 000278
【１０３１】
ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（26.6 g、106mmol）、2-アミノエタノール（7.03mL、116 mmol）, p-トシル酸1水和物（202 mg、1.06 mmol）、トルエン (300 mL）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（200 mL）で希釈し、4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド （24.8g、127 mmol）を加え終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（24.5 g、収率51%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.41 - 3.27 (4 H, m), 3.40 - 4.31 (6 H, m), 4.38 - 5.03 (1 H, m), 5.06 - 5.15 (2 H, m), 7.23 - 7.54 (7 H, m), 7.88 - 8.04 (2 H, m).
【１０３２】
（２２２−２）(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０３３】
【化２７８】
2010155827.tif 000279
【１０３４】
ベンジル 6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（7.15 g、15.8 mmol）、10% パラジウムカーボン（1.43 g）、メタノール（40 mL）、テトラヒドロフラン（150 mL）の混合物を水素雰囲気下2時間攪拌した。セライト濾過の後、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（40%→90% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物（1.56 g収率31%）を白色固体として単離した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 - 1.49 (1 H, m), 2.03 (1 H, br. s.), 2.53 - 2.88 (4 H, m), 2.90 - 3.05 (1 H, m), 3.55 - 3.67 (1 H, m), 3.73 - 3.87 (2 H, m), 3.89 - 3.99 (1 H, m), 4.17 - 4.42 (1 H, m), 7.37 - 7.51 (2 H, m), 7.87 - 8.00 (2 H, m).
【１０３５】
（２２２−３） 6,7-ジフルオロ-2-{(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１０３６】
【化２７９】
2010155827.tif 000280
【１０３７】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（302 mg、0.852 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（205 mg、1.02 mmol）、炭酸カリウム（141 mg、1.02 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4.3 mL)から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体 209 mg (収率51%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.77 (1 H, m), 2.78 - 2.97 (1 H, m), 3.02 - 3.18 (1 H, m), 3.18 - 3.49 (1 H, m), 3.59 - 3.73 (1 H, m), 3.77 - 4.13 (3 H, m), 4.53 - 4.80 (2 H, m), 4.82 - 5.00 (1 H, m), 7.44 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=11.9, 8.1 Hz), 7.80 - 8.03 (3 H, m), 8.91 (1 H, s)
【１０３８】
実施例２２３
(5RS,6RS)-8-(4-エトキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０３９】
【化２８０】
2010155827.tif 000281
【１０４０】
4,6-ジクロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン (170 mg, 0.79 mmol)、亜鉛粉末（420 mg, 6.45 mmol）、28%アンモニア水（0.246 mL, 4.04 mmol）、エタノール(5 mL)の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライト濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%→100% ヘキサン-酢酸エチル）で精製し、6-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンと6-クロロ-4-エトキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの混合物を白色固体（28.5 mg）として得た。得られた固体をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）で溶解し、(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（100 mg、2.5 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）を加え８５℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（30%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（4.9 mg）として得た。
MS（ESI+）：491（M+H）
【１０４１】
実施例２２４
(5RS,6RS)-8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０４２】
【化２８１】
2010155827.tif 000282
【１０４３】
実施例２２３の精製時に、表題化合物を白色固体（3.1 mg）として得た。
MS（ESI+）：447（M+H）
【１０４４】
実施例２２５
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１０４５】
【化２８２】
2010155827.tif 000283
【１０４６】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、4-イソシアナト-5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール（200 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（330 mg、収率66%）として得た。
MS（ESI+）：501（M+H）
【１０４７】
実施例２２６
(5RS,6RS)-8-(6-クロロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０４８】
【化２８３】
2010155827.tif 000284
【１０４９】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、3,6-ジクロロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール（188 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（18.6 mg、収率6.1%）として得た。
MS（ESI+）：452（M+H）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.94 (1 H, m) 3.25 - 3.61 (4 H, m) 3.90 - 4.09 (4 H, m) 4.15 - 4.45 (2 H, m) 7.21 (1 H, dd, J=8.48, 1.70 Hz) 7.44 - 7.64 (5 H, m) 7.93 (2 H, d, J=7.54 Hz)
【１０５０】
実施例２２７
(5RS,6RS)-8-(3-クロロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０５１】
【化２８４】
2010155827.tif 000285
【１０５２】
実施例２２６の精製時に、表題化合物を白色固体（5.6 mg, 収率1.8%）として得た。
MS（ESI+）：452（M+H）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86 (1 H, d, J=13.56 Hz) 3.04 - 3.66 (4 H, m) 3.86 - 4.07 (3 H, m) 4.18 - 4.69 (3 H, m) 7.08 - 7.26 (3 H, m) 7.44 - 7.66 (3 H, m) 7.90 (2 H, d, J=7.91 Hz)
【１０５３】
実施例２２８
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-(6-メトキシピリジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０５４】
【化２８５】
2010155827.tif 000286
【１０５５】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-6-メトキシピリジン（400 μL、3.35 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（4.9 mg、収率1.8%）として得た。
MS（ESI+）：408（M+H）
【１０５６】
実施例２２９
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０５７】
【化２８６】
2010155827.tif 000287
【１０５８】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（172 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（274 mg、収率63%）として得た。
MS（ESI+）：436（M+H）
【１０５９】
実施例２３０
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-8-(2-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０６０】
【化２８７】
2010155827.tif 000288
【１０６１】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)ピリミジン（80 mg、0.41 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（95 mg、収率51%）として得た。
MS（ESI+）：456（M+H）
【１０６２】
実施例２３１
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-8-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０６３】
【化２８８】
2010155827.tif 000289
【１０６４】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン（191 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（238 mg、収率52%）として得た。
MS（ESI+）：456（M+H）
【１０６５】
実施例２３２
(5RS,6RS)-8-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０６６】
【化２８９】
2010155827.tif 000290
【１０６７】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（600 mg、2.00 mmol）、2,6-ジブロモピリジン（1.18 g、5.00 mmol）、炭酸カリウム（276 mg、2.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（430 mg、収率47%）として得た。
MS（ESI+）：458（M+H）
【１０６８】
実施例２３３
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-(6-フェニルピリジン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０６９】
【化２９０】
2010155827.tif 000291
【１０７０】
(5RS,6RS)-8-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（100 mg、0.22 mmol）、フェニルボロン酸（107 mg、0.87 mmol）、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン]ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加体（7.2 mg、0.0088 mmol）、炭酸水素ナトリウム（129 mg、1.54 mmol）、トルエン（2 mL）、ジオキサン（1 mL）、水（1 mL）から実施例１７６−１と同様にして、表題化合物を白色固体（454 mg、収率53%）として得た。
MS（ESI+）：454（M+H）
【１０７１】
実施例２３４
(5RS,6RS)-6-フルオロ-8-[6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０７２】
【化２９１】
2010155827.tif 000292
【１０７３】
(5RS,6RS)-8-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（100 mg、0.22 mmol）、(4-フルオロフェニル)ボロン酸（121 mg、0.87 mmol）、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン]ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加体（7.2 mg、0.0088 mmol）、炭酸水素ナトリウム（129 mg、1.54 mmol）、トルエン（2 mL）、ジオキサン（1 mL）、水（1 mL）から実施例１７６−１と同様にして、表題化合物を白色固体（61 mg、収率59%）として得た。
MS（ESI+）：454（M+H）
【１０７４】
実施例２３５
(5RS,6RS)-8-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０７５】
【化２９２】
2010155827.tif 000293
【１０７６】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（190 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（172 mg、収率56%）として得た。
MS（ESI+）：454（M+H）
【１０７７】
実施例２３６
(5RS,6RS)-8-(5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０７８】
(実施例２３６−１) 2-クロロ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリミジン
【化２９３】
2010155827.tif 000294
【１０７９】
2,4-ジクロロ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリミジン (2.39 g, 12.5 mmol)、亜鉛粉末（2.70 g, 16.8 mmol）、28%アンモニア水（1.6 mL, 26.3 mmol）、エタノール(50 mL)の混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%→50% メタノール-酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体（1.09 g、収率50%）として得た。
MS（ESI+）：157（M+H）
【１０８０】
(実施例２３６−２) (5RS,6RS)-8-(5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【化２９４】
2010155827.tif 000295
【１０８１】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリミジン（156 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（126 mg、収率45%）として得た。
MS（ESI+）：421（M+H）
【１０８２】
実施例２３７
6-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-2,2'-ビピリジン
【１０８３】
【化２９５】
2010155827.tif 000296
【１０８４】
(5RS,6RS)-8-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（230 mg、0.50 mmol）、2-(トリブチルスタンナニル)ピリジン（368 mg、1.00 mmol）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（58 mg、0.05 mmol）、トルエン（4 mL）の混合物を脱気、窒素置換した後、100℃で7時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%→85% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（143 mg、収率63%）として得た。
MS（ESI+）：455（M+H）
【１０８５】
実施例２３８
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-8-(4-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０８６】
【化２９６】
2010155827.tif 000297
【１０８７】
2-(メチルスルファニル)-4-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(480 mg, 2.36 mmol)の酢酸エチル(5 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(897 mg, 5.20 mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合物に1規定ナトリウムチオサルフェート溶液(10ｍL)を加え、酢酸エチルで希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）で溶解し、(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）を加え、マイクロウェーブ反応装置で１７０℃３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（65 mg、収率14%）として得た。
MS（ESI+）：456（M+H）
【１０８８】
実施例２３９
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-8-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０８９】
【化２９７】
2010155827.tif 000298
【１０９０】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（200 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン（181 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（67.2 mg、収率22%）として得た。
MS（ESI+）：446（M+H）
【１０９１】
実施例２４０
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン
【１０９２】
【化２９８】
2010155827.tif 000299
【１０９３】
2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(193 mg, 1.00 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(542 mg, 2.20 mmol)を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ジオキサン（5 mL）で溶解し、(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、トリエチルアミン（693 μL、5.00 mmol）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（168 mg、収率38%）として得た。
MS（ESI+）：446（M+H）
【１０９４】
実施例２４１
6-クロロ-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン
【１０９５】
【化２９９】
2010155827.tif 000300
【１０９６】
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(130 mg, 0.29 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液にN-クロロスクシンイミド (68 mg, 0.51 mmol)、ジフェニルペルオキシ無水物（28 mg, 0.088 mmol）を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（30%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（71 mg、収率51%）として得た。
MS（ESI+）：480（M+H）
【１０９７】
実施例２４２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-8-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１０９８】
【化３００】
2010155827.tif 000301
【１０９９】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン（240 μL、2.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（313 mg、収率70%）として得た。
MS（ESI+）：447（M+H）
【１１００】
実施例２４３
2-{(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
【１１０１】
【化３０１】
2010155827.tif 000302
【１１０２】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（100 mg、0.314 mmol）、2-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン（68.4 mg、0.377 mmol）、炭酸カリウム（52.1 mg、0.377 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1.6 mL)から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体 54.7 mg (収率38%)として得た。
MS（ESI+）：464（M+H）
【１１０３】
実施例２４４
6,7-ジフルオロ-2-{(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１１０４】
(実施例２４４−１) 1-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)ピペリジン-4-オン
【化３０２】
2010155827.tif 000303
【１１０５】
2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン(10.00 g, 49.6 mmol)、ピペリジン-4-オン塩酸塩・1水和物 (22.8 g, 148.9 mmol) 、 トリエチルアミン (27.7 mL, 198.5 mmol) を1-メチルピロリジン-2-オン(30 mL)に溶解させ、３０℃で３時間攪拌した。反応混合物に、水(100 mL)を加えて酢酸エチル (150 mL)で3回抽出し、有機層を飽和食塩水(50 mL)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（2：1酢酸エチル-石油エーテル）で精製し、表題化合物を黄色固体 (10.00 g, 77%) として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.93 (s, 1H).
【１１０６】
(実施例２４４−２) 6,7-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4,4-ジメトキシピペリジン-1-イル)キノキサリン
【化３０３】
2010155827.tif 000304
【１１０７】
1-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)ピペリジン-4-オン(46.8 g, 0.18 mol)、N-フルオロ-N'-クロロメチルトリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロホウ酸)塩(179 g, 0.46 mol) 、および濃硫酸 （15 mL）のメタノール（1000 mL）溶液を、3日間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、水(300 mL)を加えて酢酸エチル (250 mL)で3回抽出し、有機層を飽和食塩水(150 mL)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1：4酢酸エチル-石油エーテル）で精製し、表題化合物を黄色固体 (15.5 g, 27%) として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.02-2.05 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.45-3.58 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.68-4.79 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.59 (s, 1H).
【１１０８】
(実施例２４４−３) 1-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-オン
【化３０４】
2010155827.tif 000305
【１１０９】
6,7-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4,4-ジメトキシピペリジン-1-イル)キノキサリン(15.3 g, 46.8 mmol)、3規定塩酸（200 mL）、メタノール（200 mL）の混合物を、終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮後、水（300 mL)を加えて１：１酢酸エチル−THF (250 mL)で3回抽出し、有機層を飽和食塩水(150 mL)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1：50メタノール-塩化メチレン）で精製し、表題化合物を黄色固体 (5.47 g, 42%) として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.61-2.69 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 3.57-3.70 (m, 2H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.90-5.08 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 8.68 (s, 1H).
【１１１０】
(実施例２４４−４) 6,7-ジフルオロ-2-(6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリン
【化３０５】
2010155827.tif 000306
【１１１１】
1-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-オン(0.97 g, 3.45 mmol)、2-アミノエタノール（2.0 mL）、4-メチルベンゼンスルホン酸（10 mL）、トルエン（50 mL）の混合物を、終夜加熱還流した。反応混合物に水（30 mL)を加えて酢酸エチル(25 mL)で3回抽出し、有機層を飽和食塩水(15 mL)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、表題化合物を黄色固体(0.95 g) の粗生成物として得、さらなる精製を行わずに次の反応に利用した。
【１１１２】
(実施例２４４−５)6,7-ジフルオロ-2-{(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【化３０６】
2010155827.tif 000307
【１１１３】
6,7-ジフルオロ-2-(6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリン(324 mg, 1.00 mmol)、3-メトキシベンゼンスルホニル クロリド（310 mg, 1.5 mmol）、ピリジン(5 mL)の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（10 mg、収率2%）として得た。
MS（ESI+）：495（M+H）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.84 - 2.00 (1 H, m) 2.62 (1 H, td, J=13.25, 4.92 Hz) 3.16 - 3.38 (2 H, m) 3.44 - 3.71 (2 H, m) 3.86 (3 H, s) 4.00 - 4.24 (2 H, m) 4.42 (1 H, dt, J=13.35, 2.22 Hz) 4.86 (1 H, m, J=9.84, 5.21, 2.70, 2.70 Hz) 4.98 - 5.37 (1 H, m) 7.01 - 7.21 (1 H, m) 7.33 - 7.52 (4 H, m) 7.60 - 7.78 (1 H, m) 8.57 (1 H, s)
【１１１４】
実施例２４５
6,7-ジフルオロ-2-{(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１１１５】
【化３０７】
2010155827.tif 000308
【１１１６】
実施例２４４−５の精製時に、表題化合物を白色固体（12 mg, 収率2%）として得た。
MS（ESI+）：495（M+H）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 (1 H, d, J=12.87 Hz) 3.03 - 3.64 (4 H, m) 3.85 (3 H, s) 3.87 - 4.14 (3 H, m) 4.25 - 4.49 (1 H, m) 4.59 - 4.89 (2 H, m) 7.02 - 7.19 (1 H, m) 7.34 - 7.51 (4 H, m) 7.63 (1 H, dd, J=10.60, 8.33 Hz) 8.56 (1 H, s)
【１１１７】
実施例２４６
6,7-ジフルオロ-2-[(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5] デカ-8-イル]キノキサリン
【１１１８】
【化３０８】
2010155827.tif 000309
【１１１９】
6,7-ジフルオロ-2-(6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリン（950 mg）、ピリジン-2-スルホニル クロリド（1.0 g）、ピリジン（5 mL）から実施例２４４−５と同様にして、表題化合物を白色固体（51 mg, 収率2%）として得た。
MS（ESI+）：466（M+H）
【１１２０】
実施例２４７
6,7-ジフルオロ-2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5] デカ-8-イル]キノキサリン
【１１２１】
【化３０９】
2010155827.tif 000310
【１１２２】
実施例２４６の精製時に、表題化合物を白色固体（51 mg, 収率2%）として得た。
MS（ESI+）：466（M+H）
【１１２３】
実施例２４８
2-[(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノリン
【１１２４】
【化３１０】
2010155827.tif 000311
【１１２５】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロキノリン（163 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（220 mg、収率51%）として得た。
MS（ESI+）：428（M+H）
【１１２６】
実施例２４９
(5RS,6RS)-N-tert-ブチル-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１２７】
【化３１１】
2010155827.tif 000312
【１１２８】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-イソシアナト-2-メチルプロパン（99 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例２２と同様にして、表題化合物を白色固体（236 mg、収率59%）として得た。
MS（ESI+）：400（M+H）
【１１２９】
実施例２５０
3-メチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１３０】
（２５０−１）ベンジル 3-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１１３１】
【化３１２】
2010155827.tif 000313
【１１３２】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（5.05 g、21.6 mmol）、2-アミノプロパン-1-オール（1.90 mL、23.8 mmol）、p-トシル酸1水和物（4.1 mg、0.0216 mmol）、トルエン（70 mL）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（40 mL）で希釈し、ベンゼンスルホニルクロリド（3.31 mL、25.9 mmol）を加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（2.13 g、収率 23%）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.21 (3 H, d, J=6.1 Hz), 1.45 (1 H, dd, J=12.9, 2.3 Hz), 1.76 (1 H, dd, J=13.3, 1.9 Hz), 2.12 (1 H, td, J=12.9, 4.9 Hz), 2.27 (1 H, td, J=13.2, 5.1 Hz), 2.73 - 3.12 (2 H, m), 3.68 (1 H, dd, J=9.1, 2.3 Hz), 3.80 - 4.10 (4 H, m), 5.10 (2 H, s), 7.27 - 7.44 (5 H, m), 7.56 - 7.73 (3 H, m), 7.84 - 7.94 (2 H, m).
【１１３３】
（２５０−２）3-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１１３４】
【化３１３】
2010155827.tif 000314
【１１３５】
ベンジル 3-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（2.13 g、4.96 mmol）、10% パラジウムカーボン（426 mg）、メタノール（110 mL）、テトラヒドロフラン（43 mL）の混合物を水素雰囲気下60時間攪拌した。セライト濾過の後、濾液を濃縮して 表題化合物を淡黄色油状物（1.13 g、収率 77%）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.33 (4 H, m), 1.55 - 1.69 (1 H, m), 1.87 (1 H, br. s.), 2.05 (1 H, td, J=12.5, 4.9 Hz), 2.21 (1 H, td, J=12.8, 5.1 Hz), 2.45 - 2.67 (2 H, m), 2.68 - 2.87 (2 H, m), 3.32 (1 H, br. s.), 3.63 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 3.77 - 3.86 (1 H, m), 3.94 - 4.06 (1 H, m), 7.55 - 7.72 (3 H, m), 7.83 - 7.92 (2 H, m).
【１１３６】
（２５０−３）3-メチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１３７】
【化３１４】
2010155827.tif 000315
【１１３８】
3-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(412 mg、1.39 mmol）、イソシアナトベンゼン（158 μL、1.46 mmol）、テトラヒドロフラン（7.0 mL）の混合物を、室温で5分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%→60% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、酢酸エチルおよびヘキサン混合溶媒から結晶化させて表題化合物（207 mg、収率36%）を白色固体として単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3 H, d, J=6.1 Hz), 1.40 - 1.52 (1 H, m), 1.71 - 1.83 (1 H, m), 2.17 (1 H, td, J=12.9, 4.5 Hz), 2.32 (1 H, td, J=13.1, 4.9 Hz), 2.75 - 2.99 (2 H, m), 3.70 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 3.90 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 3.98 - 4.21 (3 H, m), 6.88 - 6.99 (1 H, m), 7.23 (2 H, t, J=7.8 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.57 - 7.74 (3 H, m), 7.89 (2 H, d, J=7.2 Hz), 8.56 (1 H, s).
MS（ESI+） m / z 416 (M + H)+.
【１１３９】
実施例２５１
2-メチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１４０】
（２５１−１）ベンジル 2-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１１４１】
【化３１５】
2010155827.tif 000316
【１１４２】
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（5.05 g、21.6 mmol）、1-アミノプロパン-2-オール（1.84 mL、23.8 mmol）, p-トシル酸1水和物（4.1 mg、0.0216 mmol）、トルエン（70 mL）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ピリジン（40 mL）で希釈し、ベンゼンスルホニルクロリド（3.31 mL、25.9 mmol）を加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%→50% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（8.16 g、収率 88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.24 (3 H, m), 1.36 - 1.49 (1 H, m), 1.71 - 1.84 (1 H, m), 1.95 - 2.10 (1 H, m), 2.29 (1 H, td, J=13.0, 5.1 Hz), 2.73 - 3.05 (3 H, m), 3.71 (1 H, dd, J=8.7, 5.3 Hz), 3.89 - 4.08 (2 H, m), 4.23 (1 H, dt, J=9.1, 5.7 Hz), 5.10 (2 H, s), 7.25 - 7.44 (5 H, m), 7.56 - 7.74 (3 H, m), 7.81 - 7.90 (2 H, m).
【１１４３】
（２５１−２）2-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１１４４】
【化３１６】
2010155827.tif 000317
【１１４５】
ベンジル 2-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（4.15 g、9.64 mmol）、10% パラジウムカーボン（830 mg）、メタノール（21 mL）、テトラヒドロフラン（83 mL）の混合物を水素雰囲気下60時間攪拌した。セライト濾過の後、濾液を濃縮して 表題化合物を淡黄色油状物（2.71 g、収率 95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.33 (4 H, m), 1.62 (1 H, dd, J=13.1, 2.1 Hz), 1.81 - 2.07 (2 H, m), 2.24 (1 H, td, J=12.5, 4.9 Hz), 2.54 - 2.61 (1 H, m), 2.70 - 2.98 (3 H, m), 3.69 (1 H, dd, J=8.7, 5.3 Hz), 4.10 - 4.23 (1 H, m), 7.54 - 7.73 (3 H, m), 7.85 (2 H, d, J=6.8 Hz).
【１１４６】
（２５１−３）2-メチル-N-フェニル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１４７】
【化３１７】
2010155827.tif 000318
【１１４８】
2-メチル-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(412 mg、1.39 mmol）、イソシアナトベンゼン（158 μL、1.46 mmol）、テトラヒドロフラン（7.0 mL）の混合物を、室温で5分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物（472 mg、収率82%）を白色固体として単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3 H, d, J=6.1 Hz), 1.36 - 1.48 (1 H, m), 1.73 - 1.85 (1 H, m), 2.09 (1 H, td, J=13.1, 4.5 Hz), 2.35 (1 H, td, J=12.8, 4.7 Hz), 2.77 - 3.01 (3 H, m), 3.73 (1 H, dd, J=8.7, 5.3 Hz), 4.03 - 4.17 (2 H, m), 4.20 - 4.33 (1 H, m), 6.88 - 6.97 (1 H, m), 7.23 (2 H, t, J=7.8 Hz), 7.46 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.58 - 7.75 (3 H, m), 7.86 (2 H, d, J=6.8 Hz), 8.56 (1 H, s).
【１１４９】
実施例２５２
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１５０】
（２５２−１）6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１１５１】
【化３１８】
2010155827.tif 000319
【１１５２】
ベンジル 6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（5.00 g、11.1 mmol）、10% パラジウムカーボン（1.0 g）、メタノール（25 mL）、テトラヒドロフラン（100 mL）の混合物を水素雰囲気下2時間攪拌した。セライト濾過の後、濾液を濃縮して 表題化合物を白色固体（2.55 g、収率72%）として得た。
MS（ESI+） m / z 319 (M + H).
【１１５３】
（２５２−２）(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１５４】
【化３１９】
2010155827.tif 000320
【１１５５】
6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン (359 mg、1.13 mmol）、イソシアナトベンゼン（122 μL、1.13 mmol）、テトラヒドロフラン（5.7 mL）の混合物を、室温で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（30%→90% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、酢酸エチルおよびヘキサン混合溶媒から結晶化させて表題化合物（214 mg、収率 43%）を白色固体として単離した。
融点 175-176 ℃;
1H NMR (CDCl3) δ 1.73 - 1.90 (1 H, m), 2.56 (1 H, td, J=13.2, 4.9 Hz), 3.02 - 3.23 (2 H, m), 3.43 - 3.52 (1 H, m), 3.53 - 3.62 (1 H, m), 3.87 - 3.98 (1 H, m), 3.99 - 4.18 (2 H, m), 4.30 - 4.41 (1 H, m), 4.93 - 5.20 (1 H, m), 6.46 (1 H, s), 7.00 - 7.11 (1 H, m), 7.16 - 7.39 (6 H, m), 7.84 - 7.98 (2 H, m);
Anal. Calcd for C20H21F2N3O4S: C, 54.91; H, 4.84; N, 9.61. Found: C, 54.93; H, 4.92; N, 9.40.
MS（ESI+） m / z 438 (M + H)+.
【１１５６】
実施例２５３
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１５７】
【化３２０】
2010155827.tif 000321
【１１５８】
6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(359 mg、1.13 mmol）、イソシアナトベンゼン（122 μL、1.13 mmol）、テトラヒドロフラン（5.7 mL）の混合物を、室温で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（30%→90% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、酢酸エチルおよびヘキサン混合溶媒から結晶化させて表題化合物（158 mg、収率32%）を白色固体として単離した。
融点 224-225 ℃;
1H NMR (CDCl3) δ 1.71 - 1.84 (1 H, m), 2.97 - 3.57 (4 H, m), 3.86 - 4.42 (6 H, m), 6.37 (1 H, s), 7.01 - 7.09 (1 H, m), 7.13 - 7.23 (2 H, m), 7.25 - 7.35 (4 H, m), 7.93 (2 H, dd, J=8.3, 4.9 Hz);
Anal. Calcd for C20H21F2N3O4S: C, 54.91; H, 4.84; N, 9.61. Found: C, 54.86; H, 4.95; N, 9.35.
MS（ESI+） m / z 438 (M + H)+.
【１１５９】
実施例２５４
(5RS,6SR)-N-シクロヘキシル-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１６０】
【化３２１】
2010155827.tif 000322
【１１６１】
6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン (406 mg、1.28 mmol）、イソシアナトシクロヘキサン（163 μL、1.28 mmol）、テトラヒドロフラン（6.5 mL）の混合物を、室温で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（30%→90% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、酢酸エチルおよびヘキサン混合溶媒から結晶化させて表題化合物（92.6 mg、収率 16%）を白色固体として単離した。
融点 175-176 ℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 - 1.46 (5 H, m), 1.52 - 1.82 (4 H, m), 1.91 - 2.01 (2 H, m), 2.48 (1 H, td, J=13.1, 5.1 Hz), 2.91 - 3.07 (2 H, m), 3.41 - 3.81 (4 H, m), 3.97 - 4.06 (1 H, m), 4.06 - 4.16 (1 H, m), 4.16 - 4.26 (1 H, m), 4.27 - 4.35 (1 H, m), 4.87 - 5.12 (1 H, m), 7.16 - 7.25 (2 H, m), 7.84 - 7.96 (2 H, m);
Anal. Calcd for C20H27F2N3O4S: C, 54.16; H, 6.14; N, 9.47. Found: C, 54.14; H, 6.14; N, 9.45.
MS（ESI+） m / z 444 (M + H)+.
【１１６２】
実施例２５５
(5RS,6RS)-N-シクロヘキシル-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１６３】
【化３２２】
2010155827.tif 000323
【１１６４】
6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン (406 mg、1.28 mmol）、イソシアナトシクロヘキサン（163 μL、1.28 mmol）、テトラヒドロフラン（6.5 mL）の混合物を、室温で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（30%→90% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、酢酸エチルおよびヘキサン混合溶媒から結晶化させて表題化合物（166 mg、収率 29%）を白色固体として単離した。
融点 219-220 ℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 - 1.46 (5 H, m), 1.54 - 1.79 (4 H, m), 1.89 - 2.02 (2 H, m), 2.88 - 3.25 (3 H, m), 3.48 (1 H, dt, J=8.9, 6.5 Hz), 3.55 - 3.70 (1 H, m), 3.82 - 4.34 (7 H, m), 7.12 - 7.22 (2 H, m), 7.92 (2 H, dd, J=8.5, 5.1 Hz);
Anal. Calcd for C20H27F2N3O4S: C, 54.16; H, 6.14; N, 9.47. Found: C, 54.16; H, 6.26; N, 9.39
MS（ESI+） m / z 444 (M + H)+.
【１１６５】
実施例２５６
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(3-フルオロフェニル)-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１６６】
【化３２３】
2010155827.tif 000324
【１１６７】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（137 mg、0.430 mmol）、1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼン（49.1 μL、0.430 mmol）、テトラヒドロフラン（2.2 mL）の混合物を、室温で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結晶化させ、表題化合物を白色固体（146 mg、収率 75%）として得た。
融点 228-229 ℃;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.48 - 1.62 (1 H, m), 2.70 - 2.98 (2 H, m), 3.00 - 3.23 (1 H, m), 3.56 - 3.71 (1 H, m), 3.77 - 3.94 (2 H, m), 3.96 - 4.08 (1 H, m), 4.11 - 4.23 (1 H, m), 4.33 - 4.66 (2 H, m), 6.67 - 6.82 (1 H, m), 7.19 - 7.31 (2 H, m), 7.37 - 7.51 (3 H, m), 7.90 - 8.01 (2 H, m), 8.80 (1 H, s).
Anal. Calcd for C20H20F3N3O4S: C, 52.74; H, 4.43; N, 9.23. Found: C, 52.81; H, 4.66; N, 9.07.
MS（ESI+） m / z 456 (M + H)+.
【１１６８】
実施例２５７
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１６９】
【化３２４】
2010155827.tif 000325
【１１７０】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（71.2mg、0.224 mmol）、1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン（25.4 μL、0.224mmol）、テトラヒドロフラン（1.2 mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体（77.6 mg 、収率76%）として得た。
融点 225-226 ℃;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.48 - 1.62 (1 H, m), 2.69 - 2.96 (2 H, m), 2.99 - 3.20 (1 H, m), 3.58 - 3.71 (1 H, m), 3.76 - 3.94 (2 H, m), 3.95 - 4.08 (1 H, m), 4.15 (1 H, d, J=11.4 Hz), 4.32 - 4.66 (2 H, m), 7.00 - 7.13 (2 H, m), 7.39 - 7.51 (4 H, m), 7.88 - 8.01 (2 H, m), 8.62 (1 H, s);
Anal. Calcd for C20H20F3N3O4S: C, 52.74; H, 4.43; N, 9.23. Found: C, 52.77; H, 4.72; N, 9.25.
MS（ESI+） m / z 456 (M + H)+.
【１１７１】
実施例２５８
(5RS,6RS) -N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１７２】
【化３２５】
2010155827.tif 000326
【１１７３】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（220mg、0.691 mmol）、1,2-ジフルオロ-4-イソシアナトベンゼン（80.8 μL、0.691 mmol）、テトラヒドロフラン（3.5 mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体 (96.1mg 、収率29%）として得た。
融点 179-180 ℃;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56 (1 H, d, J=12.4 Hz), 2.70 - 2.98 (2 H, m), 3.00 - 3.22 (1 H, m), 3.58 - 3.71 (1 H, m), 3.77 - 3.94 (2 H, m), 3.95 - 4.07 (1 H, m), 4.09 - 4.22 (1 H, m), 4.30 - 4.66 (2 H, m), 7.17 - 7.36 (2 H, m), 7.40 - 7.51 (2 H, m), 7.61 (1 H, ddd, J=13.8, 7.5, 2.4 Hz), 7.89 - 8.01 (2 H, m), 8.80 (1 H, s);
Anal. Calcd for C20H19F4N3O4S: C, 50.74; H, 4.05; N, 8.88. Found: C, 50.72; H, 4.03; N, 8.87.
MS（ESI+） m / z 474 (M + H)+.
【１１７４】
実施例２５９
(5RS,6RS) -6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１７５】
【化３２６】
2010155827.tif 000327
【１１７６】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（98.8mg、0.279mmol）、1,2,3-トリフルオロ-4-イソシアナトベンゼン（35.4 μL、0.293 mmol）、テトラヒドロフラン（1.4 mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体（78.8 mg 、収率57%）として得た。
融点 161-162 ℃;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56 (1 H, d, J=12.5 Hz), 2.70 - 2.99 (2 H, m), 3.02 - 3.24 (1 H, m), 3.57 - 3.72 (1 H, m), 3.77 - 3.94 (2 H, m), 3.95 - 4.06 (1 H, m), 4.12 (1 H, d, J=12.9 Hz), 4.27 - 4.41 (1 H, m), 4.45 - 4.69 (1 H, m), 7.11 - 7.31 (2 H, m), 7.39 - 7.51 (2 H, m), 7.91 - 8.02 (2 H, m), 8.63 (1 H, s).
Anal. Calcd for C20H18F5N3O4S: C, 48.88; H, 3.69; N, 8.55. Found: C, 48.78; H, 3.70; N, 8.50.
MS（ESI+） m / z 492 (M + H)+.
【１１７７】
実施例２６０
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１７８】
【化３２７】
2010155827.tif 000328
【１１７９】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（91.1mg、0.257 mmol）、1,2,4-トリフルオロ-5-イソシアナトベンゼン（91.1 μL、0.257 mmol）、テトラヒドロフラン（1.4mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体（103 mg 、収率81%）として得た。
融点 171-172 ℃;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56 (1 H, d, J=11.4 Hz), 2.70 - 2.98 (2 H, m), 3.01 - 3.23 (1 H, m), 3.56 - 3.69 (1 H, m), 3.75 - 3.93 (2 H, m), 3.94 - 4.05 (1 H, m), 4.07 - 4.17 (1 H, m), 4.25 - 4.40 (1 H, m), 4.44 - 4.65 (1 H, m), 7.39 - 7.62 (4 H, m), 7.88 - 7.99 (2 H, m), 8.54 (1 H, s);
Anal. Calcd for C20H18F5N3O4S: C, 48.88; H, 3.69; N, 8.55. Found: C, 48.72; H, 3.72; N, 8.48.
MS（ESI+） m / z 492 (M + H)+.
【１１８０】
実施例２６１
(5RS,6RS)-N-(3-クロロフェニル)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１８１】
【化３２８】
2010155827.tif 000329
【１１８２】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（81.5mg、0.256 mmol）、1-クロロ-3-イソシアナトベンゼン（32.8 μL、0.269 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体（105 mg 、収率87%）として得た。
融点 188-189 ℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 - 1.62 (1 H, m), 2.71 - 2.97 (2 H, m), 3.00 - 3.23 (1 H, m), 3.58 - 3.72 (1 H, m), 3.76 - 4.06 (3 H, m), 4.10 - 4.21 (1 H, m), 4.31 - 4.66 (2 H, m), 6.98 (1 H, dd, J=7.0, 2.1 Hz), 7.26 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.36 - 7.50 (3 H, m), 7.65 (1 H, t, J=2.1 Hz), 7.90 - 8.01 (2 H, m), 8.78 (1 H, s);
MS（ESI+） m / z 472 (M + H)+.
【１１８３】
実施例２６２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-メトキシフェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１８４】
【化３２９】
2010155827.tif 000330
【１１８５】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（79.0mg、0.248 mmol）、1-イソシアナト-3-メトキシベンゼン（34.2 μL、0.261 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体（105 mg 、収率90%）として得た。
融点 182-183 ℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 - 1.63 (1 H, m), 2.69 - 2.96 (2 H, m), 2.98 - 3.20 (1 H, m), 3.56 - 3.74 (4 H, m), 3.77 - 4.08 (3 H, m), 4.11 - 4.22 (1 H, m), 4.32 - 4.65 (2 H, m), 6.52 (1 H, dd, J=7.5, 1.9 Hz), 7.00 - 7.19 (3 H, m), 7.39 - 7.53 (2 H, m), 7.95 (2 H, dd, J=8.9, 5.1 Hz), 8.56 (1 H, s);
MS（ESI+） m / z 468 (M + H)+.
【１１８６】
実施例２６３
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１８７】
【化３３０】
2010155827.tif 000331
【１１８８】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（87.1mg、0.274 mmol）、4-イソシアナト-5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール（65.7 mg、0.328 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体（95.5 mg 、収率67%）として得た。
融点 141-142 ℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 - 1.60 (1 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.69 - 2.98 (2 H, m), 3.04 - 3.26 (1 H, m), 3.60 - 3.72 (1 H, m), 3.77 - 3.94 (2 H, m), 3.96 - 4.17 (2 H, m), 4.34 (1 H, dd, J=14.1, 11.9 Hz), 4.44 - 4.66 (1 H, m), 7.39 - 7.54 (5 H, m), 7.73 (2 H, dd, J=6.6, 3.2 Hz), 7.90 - 8.01 (2 H, m), 8.18 (1 H, s).
【１１８９】
実施例２６４
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１９０】
【化３３１】
2010155827.tif 000332
【１１９１】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（115 mg、0.361 mmol）、[(1S)-1-イソシアナトエチル]ベンゼン（56.0 μL、0.397 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体（105 mg 、収率87%）として得た。
MS（ESI+） m / z 466 (M + H)+.
【１１９２】
実施例２６５
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-メチルフェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１９３】
【化３３２】
2010155827.tif 000333
【１１９４】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（81.5mg、0.256 mmol）、1-イソシアナト-3-メチルベンゼン（33.7 μL、0.261 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体（92.9 mg 、収率83%）として得た。
融点 155-156 ℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 - 1.60 (1 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.69 - 2.95 (2 H, m), 2.96 - 3.19 (1 H, m), 3.57 - 3.70 (1 H, m), 3.77 - 3.93 (2 H, m), 3.96 - 4.07 (1 H, m), 4.11 - 4.22 (1 H, m), 4.32 - 4.66 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.11 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.20 - 7.32 (2 H, m), 7.39 - 7.51 (2 H, m), 7.89 - 8.00 (2 H, m), 8.51 (1 H, s);
MS（ESI+） m / z 452 (M + H)+.
【１１９５】
実施例２６６
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１９６】
【化３３３】
2010155827.tif 000334
【１１９７】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（79.7 mg、0.250 mmol）、1-イソシアナト-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン（36.2 μL、0.263 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体（61.7 mg 、収率49%）として得た。
融点 173-174 ℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.65 (1 H, m), 2.72 - 3.00 (2 H, m), 3.03 - 3.23 (1 H, m), 3.60 - 3.72 (1 H, m), 3.78 - 3.95 (2 H, m), 3.96 - 4.07 (1 H, m), 4.11 - 4.25 (1 H, m), 4.35 - 4.68 (2 H, m), 7.27 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.40 - 7.53 (3 H, m), 7.75 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.88 - 8.01 (3 H, m), 8.94 (1 H, s);
MS（ESI+） m / z 506 (M + H)+.
【１１９８】
実施例２６７
(5RS,6RS)-N-(ビフェニル-2-イル)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１１９９】
【化３３４】
2010155827.tif 000335
【１２００】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（337 mg、1.06 mmol）、2-イソシアナトビフェニル（191 μL、1.11 mmol）、テトラヒドロフラン（5.0 mL）から、実施例２５６と同様にして表題化合物を白色固体（333 mg 、収率61%）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.56 (1 H, m), 2.61 - 3.10 (3 H, m), 3.56 - 3.70 (1 H, m), 3.75 - 4.08 (4 H, m), 4.11 - 4.27 (1 H, m), 4.33 - 4.57 (1 H, m), 7.15 - 7.54 (11 H, m), 7.95 (3 H, dd, J=9.8, 6.1 Hz);
MS（ESI+） m / z 514 (M + H)+.
【１２０１】
実施例２６８
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２０２】
（２６８−１）ベンジル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１２０３】
【化３３５】
2010155827.tif 000336
【１２０４】
ベンジル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（3.86 g、15.4 mmol）、2-アミノエタノール（1.02 mL、16.9 mmol）, p-トシル酸1水和物（29.3 mg、0.154 mmol）、トルエン (40 mL）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いた脱水条件によって、150℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（60%→100% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物（2.64 g、収率58%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.71 (1 H, m), 1.84 - 2.19 (2 H, m), 3.10 - 3.26 (2 H, m), 3.31 - 4.04 (6 H, m), 4.17 - 4.52 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 7.28 - 7.44 (5 H, m).
【１２０５】
（２６８−２）ベンジル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１２０６】
【化３３６】
2010155827.tif 000337
【１２０７】
ベンジル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（750 mg、2.55 mmol）をピリジン（200 mL）で希釈し、4-フルオロ-3-メトキシベンゼンスルホニル クロリド （687 mg、3.06 mmol）を加え終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%→75% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物（374 mg、収率30%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63 - 1.87 (1 H, m), 2.87 - 3.56 (4 H, m), 3.78 - 4.65 (9 H, m), 5.01 - 5.28 (2 H, m), 7.17 (1 H, dd, J=10.4, 8.5 Hz), 7.28 - 7.42 (5 H, m), 7.43 - 7.56 (2 H, m).
【１２０８】
（２６８−３）(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２０９】
【化３３７】
2010155827.tif 000338
【１２１０】
ベンジル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート（374 mg、0.775 mmol）、10% パラジウムカーボン（74.8 mg）、メタノール（1.9 mL）、テトラヒドロフラン（7.5 mL）の混合物を水素雰囲気下2時間攪拌した。セライト濾過の後、濾液を濃縮し、表題化合物（242 mg、収率90%）を白色固体として単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (1 H, d, J=11.7 Hz), 1.93 (1 H, br. s.), 2.54 - 2.88 (4 H, m), 2.92 - 3.06 (1 H, m), 3.52 - 3.67 (1 H, m), 3.74 - 4.03 (6 H, m), 4.19 - 4.42 (1 H, m), 7.36 - 7.56 (3 H, m).
【１２１１】
（２６８−４）(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２１２】
【化３３８】
2010155827.tif 000339
【１２１３】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(78.1 mg、0.224 mmol）、イソシアナトベンゼン（26.7 μL、0.247 mmol）、テトラヒドロフラン（1.1 mL）の混合物を、室温で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（30%→90% 酢酸エチル-ヘキサン）により精製し、酢酸エチルおよびヘキサン混合溶媒から結晶化させて表題化合物（86.7 mg、収率83%）を白色固体として単離した。
融点 211-212 ℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (1 H, d, J=11.3 Hz), 2.69 - 2.97 (2 H, m), 2.99 - 3.22 (1 H, m), 3.57 - 3.71 (1 H, m), 3.79 - 4.09 (6 H, m), 4.17 (1 H, d, J=10.9 Hz), 4.32 - 4.68 (2 H, m), 6.87 - 6.99 (1 H, m), 7.23 (2 H, t, J=7.9 Hz), 7.39 - 7.57 (5 H, m), 8.58 (1 H, s)
MS（ESI+） m / z 468 (M + H)+.
【１２１４】
実施例２６９
(5RS,6RS)-N-(ビフェニル-3-イル)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２１５】
【化３３９】
2010155827.tif 000340
【１２１６】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（315 mg、1.05 mmol）、トリホスゲン（109 mg, 0.367 mmol）、トリエチルアミン（153 μL , 1.10 mmol）のジクロロメタン（2.0ｍL）溶液を氷冷下30分間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（4.0 mL）に希釈した後、トリエチルアミン（153 μL , 1.10 mmol）、ビフェニル-2-アミン（186 mg、1.05 mmol）を加え室温で72時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮後、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50%→90% 酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（28.2 mg、収率5%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79 (1 H, d, J=11.3 Hz), 3.01 - 3.41 (3 H, m), 3.46 - 3.59 (1 H, m), 3.84 - 4.01 (3 H, m), 4.08 - 4.41 (3 H, m), 6.48 (1 H, s), 7.27 - 7.66 (12 H, m), 7.91 (2 H, d, J=7.5 Hz).
【１２１７】
実施例２７０
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１２１８】
（２７０−１）(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２１９】
【化３４０】
2010155827.tif 000341
【１２２０】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（12.0 g）を分取HPLCで光学分割して、保持時間が小さい方の光学活性体を白色固体（5.5 g）として得た。
分取HPLCによる光学分割は以下の条件で実施した。
カラム  CHIRALCEL OJ  50 mmID×500 mmL
移動相  Hexane/Ethanol/Diethylamine=400/600/1 (v/v/v)
流速  60 mL/min
温度  40 ℃
検出  UV220 nm
濃度  5 mg/mL
注入量  120 mL
負荷量  600 mg/load
分取画分の分析条件および分析結果は以下の通りである。
カラム  CHIRALCEL OJ  4.6 mm ID×250 mmL
移動相  Hexane/Ethanol/Diethylamine=400/600/1 (v/v/v)
流速  0.5 mL/min
温度  30 ℃
検出  UV220 nm
濃度  0.5 mg/mL
注入量  0.010 mL
【１２２１】
（２７０−２）6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１２２２】
【化３４１】
2010155827.tif 000342
【１２２３】
(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（100 mg、0.33 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（67 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（46 mg、0.33 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（124 mg、収率 81%）として得た。
MS（ESI+）：465（M+H）
【１２２４】
実施例２７１
6,7-ジフルオロ-2-[(5R,6R)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１２２５】
（２７１−１）(5R,6R)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２２６】
【化３４２】
2010155827.tif 000343
【１２２７】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（12.0 g）を分取HPLCで光学分割して、保持時間が大きい方の光学活性体を白色固体（5.5 g）として得た。
分取HPLCによる光学分割の条件は実施例２７０−１と同様である。
【１２２８】
（２７１−２）6,7-ジフルオロ-2-[(5R,6R)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１２２９】
【化３４３】
2010155827.tif 000344
【１２３０】
(5R,6R)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（100 mg、0.33 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン（67 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（46 mg、0.33 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（114 mg、収率 74%）として得た。
MS（ESI+）：465（M+H）
【１２３１】
実施例２７２
(5S,6S)-8-(4-エチル-5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２３２】
【化３４４】
2010155827.tif 000345
【１２３３】
(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（100 mg、0.33 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5-フルオロピリミジン（53 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（46 mg、0.33 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（72.3 mg、収率 52%）として得た。
MS（ESI+）：425（M+H）
【１２３４】
実施例２７３
(5R,6R)-8-(4-エチル-5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２３５】
【化３４５】
2010155827.tif 000346
【１２３６】
(5R,6R)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（100 mg、0.33 mmol）、2-クロロ-4-エチル-5-フルオロピリミジン（53 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（46 mg、0.33 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（70.0 mg、収率 50%）として得た。
MS（ESI+）：425（M+H）
【１２３７】
実施例２７４
(5S,6S)-6-フルオロ-8-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２３８】
【化３４６】
2010155827.tif 000347
【１２３９】
(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（100 mg、0.33 mmol）、2-クロロ-5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（57 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（46 mg、0.33 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（101 mg、収率70%）として得た。
MS（ESI+）：436（M+H）
【１２４０】
実施例２７５
(5R,6R)-6-フルオロ-8-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２４１】
【化３４７】
2010155827.tif 000348
【１２４２】
(5R,6R)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（100 mg、0.33 mmol）、2-クロロ-5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（57 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（46 mg、0.33 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（90 mg、収率63%）として得た。
MS（ESI+）：436（M+H）
【１２４３】
実施例２７６
(5S,6S)-8-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２４４】
【化３４８】
2010155827.tif 000349
【１２４５】
(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（１00 mg、0.33 mmol）、2-クロロ-5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（63 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（46 mg、0.33 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（107 mg、収率72%）として得た。
MS（ESI+）：454（M+H）
【１２４６】
実施例２７７
(5R,6R)-8-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２４７】
【化３４９】
2010155827.tif 000350
【１２４８】
(5R,6R)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（１00 mg、0.33 mmol）、2-クロロ-5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（63 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（46 mg、0.33 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（100 mg、収率67%）として得た。
MS（ESI+）：454（M+H）
【１２４９】
実施例２７８
2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
【１２５０】
【化３５０】
2010155827.tif 000351
【１２５１】
(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(100 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン（60 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（46 mg、0.33 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡黄色固体（89 mg、収率60%）として得た。
MS（ESI+）：446（M+H）
【１２５２】
実施例２７９
2-[(5R,6R)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
【１２５３】
【化３５１】
2010155827.tif 000352
【１２５４】
(5R,6R)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(100 mg、0.67 mmol）、2-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン（60 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（46 mg、0.33 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡黄色固体（90 mg、収率60%）として得た。
MS（ESI+）：446（M+H）
【１２５５】
実施例２８０
(5S,6S)-8-(5,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２５６】
【化３５２】
2010155827.tif 000353
【１２５７】
(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(436 mg、1.45 mmol）、2-クロロ-5,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（275 mg、1.45 mmol）、炭酸カリウム（207 mg、1.5 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（143 mg、収率22%）として得た。
MS（ESI+）：454（M+H）
【１２５８】
実施例２８１
(5R,6R)-8-(5,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２５９】
【化３５３】
2010155827.tif 000354
【１２６０】
(5R,6R)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(436 mg、1.45 mmol）、2-クロロ-5,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（275 mg、1.45 mmol）、炭酸カリウム（207 mg、1.5 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（156 mg、収率23%）として得た。
MS（ESI+）：454（M+H）
【１２６１】
実施例２８２
6-フルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１２６２】
【化３５４】
2010155827.tif 000355
【１２６３】
(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6-フルオロキノキサリンおよび2-クロロ-7-フルオロキノキサリンの混合物（183 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を淡黄色固体（144 mg、収率30%）として得た。
MS（ESI+）：447（M+H）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.95 (1 H, m) 3.08 - 3.49 (3 H, m) 3.49 - 3.60 (1 H, m) 3.87 - 3.98 (1 H, m) 3.99 - 4.06 (2 H, m) 4.22 - 4.46 (1 H, m) 4.59 - 4.86 (2 H, m) 7.36 (1 H, td, J=8.76, 2.83 Hz) 7.45 - 7.62 (4 H, m) 7.65 (1 H, dd, J=9.04, 5.65 Hz) 7.90 (2 H, d, J=7.16 Hz) 8.61 (1 H, s).
実施例２８３
7-フルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１２６４】
【化３５５】
2010155827.tif 000356
【１２６５】
実施例２８２の精製時に、表題化合物を白色固体（22 mg, 収率4.8%）として得た。
MS（ESI+）：447（M+H）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.88 - 1.96 (1 H, m) 3.09 - 3.62 (4 H, m) 3.88 - 3.98 (1 H, m) 3.99 - 4.07 (2 H, m) 4.22 - 4.46 (1 H, m) 4.62 - 4.91 (2 H, m) 7.15 (1 H, td, J=8.67, 2.64 Hz) 7.27 - 7.33 (1 H, m) 7.43 - 7.63 (3 H, m) 7.78 - 7.93 (3 H, m) 8.54 (1 H, s).
【１２６６】
実施例２８４
6-フルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キナゾリン
【１２６７】
【化３５６】
2010155827.tif 000357
【１２６８】
(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6-フルオロキナゾリン（183 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（114 mg、収率 25%）として得た。
MS（ESI+）：447（M+H）
【１２６９】
実施例２８５
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キナゾリン
【１２７０】
【化３５７】
2010155827.tif 000358
【１２７１】
(5S,6S)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.00 mmol）、2-クロロ-6,7-ジフルオロキナゾリン（200 mg、1.00 mmol）、炭酸カリウム（138 mg、1.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）から実施例４−２と同様にして、表題化合物を白色固体（206 mg、収率 44%）として得た。
MS（ESI+）：465（M+H）
【１２７２】
実施例２８６
(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２７３】
（２８６−１）(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２７４】
【化３５８】
2010155827.tif 000359
【１２７５】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（10.4 g）を分取HPLCで光学分割して、保持時間が小さい方の光学活性体を白色固体（5.0 g）として得た。
分取HPLCによる光学分割は以下の条件で実施した。
カラム  CHIRALCEL OJ  50 mmID×500 mmL
移動相  Hexane/Ethanol/Diethylamine=400/600/1 (v/v/v)
流速  60 mL/min
温度  30 ℃
検出  UV220 nm
濃度  10 mg/mL
注入量  50 mL
負荷量  500 mg/load
分取画分の分析条件および分析結果は以下の通りである。
カラム  CHIRALCEL OJ  4.6 mm ID×250 mmL
移動相  Hexane/Ethanol/Diethylamine=400/600/1 (v/v/v)
流速  0.5 mL/min
温度  30 ℃
検出  UV220 nm
濃度  0.5 mg/mL(Hexane/Ethanol=200/800)
注入量  0.010 mL
【１２７６】
（２８６−２）(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２７７】
【化３５９】
2010155827.tif 000360
【１２７８】
(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(1.00 g、3.14 mmol）、イソシアナトベンゼン（340 μL、3.14 mmol）、テトラヒドロフラン（16 mL）の混合物を、室温で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物（1.15g、収率84%）を白色固体として単離した。
融点 215-216 ℃;
MS（ESI+） m / z 438 (M + H)+.
【１２７９】
実施例２８７
(5R,6R)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２８０】
（２８７−１）(5R,6R)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
【１２８１】
【化３６０】
2010155827.tif 000361
【１２８２】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（10.4 g）を分取HPLCで光学分割して、保持時間が大きい方の光学活性体を白色固体（4.3 g）として得た。
分取HPLCによる光学分割は実施例２８６−１と同様である。
【１２８３】
（２８７−２）(5R,6R)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２８４】
【化３６１】
2010155827.tif 000362
【１２８５】
(5R,6R)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(1.00 g、3.14 mmol）、イソシアナトベンゼン（340 μL、3.14 mmol）、テトラヒドロフラン（16 mL）の混合物を、室温で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物（1.11g、収率81%）を白色固体として単離した。
融点 215-216 ℃;
MS（ESI+） m / z 438 (M + H)+.
【１２８６】
実施例２８８
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２８７】
【化３６２】
2010155827.tif 000363
【１２８８】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカンの0.16Ｍ-DMF溶液（500μl、80μmol）、2-イソシアナト-2,4,4-トリメチルペンタンの0.192Ｍ−DMF溶液（500μl、96μmol）を室温で終夜攪拌した。反応終了後、2%炭酸水素ナトリウム水溶液（1.0ml）を加え、酢酸エチル（3.5ml）で抽出した。有機層を減圧下留去し、残渣をDMSO-MeOH（1：1）(1.0ml）に溶解し、分取HPLCで精製することにより、表題化合物を得た。
収量：14.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：456（M+H）
【１２８９】
実施例２８９〜実施例３２５の化合物は、実施例２８８の原料である(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、及び対応するイソシアネート試薬を用い、実施例２８８と同様の方法によって得た。
【１２９０】
実施例２８９
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２９１】
【化３６３】
2010155827.tif 000364
【１２９２】
収量：4.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：460（M+H）
【１２９３】
実施例２９０
(5RS,6RS)-N-[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２９４】
【化３６４】
2010155827.tif 000365
【１２９５】
収量：15.8mg
LC-MS分析：純度 96％
MS（ESI+）：532（M+H）
【１２９６】
実施例２９１
(5RS,6RS)-N-[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１２９７】
【化３６５】
2010155827.tif 000366
【１２９８】
収量：19.6mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：518（M+H）
【１２９９】
実施例２９２
(5RS,6RS)-N-[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３００】
【化３６６】
2010155827.tif 000367
【１３０１】
収量：14.7mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：518（M+H）
【１３０２】
実施例２９３
(5RS,6RS)-N-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)エチル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３０３】
【化３６７】
2010155827.tif 000368
【１３０４】
収量：17.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：482（M+H）
【１３０５】
実施例２９４
(5RS,6RS)-N-[(1R)-1-シクロヘキシルエチル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３０６】
【化３６８】
2010155827.tif 000369
【１３０７】
収量：17.6mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：454（M+H）
【１３０８】
実施例２９５
(5RS,6RS)-N-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３０９】
【化３６９】
2010155827.tif 000370
【１３１０】
収量：21.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：454（M+H）
【１３１１】
実施例２９６
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３１２】
【化３７０】
2010155827.tif 000371
【１３１３】
収量：12.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：486（M+H）
【１３１４】
実施例２９７
(5RS,6RS)-N-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３１５】
【化３７１】
2010155827.tif 000372
【１３１６】
収量：20.6mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：460（M+H）
【１３１７】
実施例２９８
(5RS,6RS)-N-[(1S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３１８】
【化３７２】
2010155827.tif 000373
【１３１９】
収量：16.8mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：460（M+H）
【１３２０】
実施例２９９
(5RS,6RS)-N-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３２１】
【化３７３】
2010155827.tif 000374
【１３２２】
収量：23.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：414（M+H）
【１３２３】
実施例３００
(5RS,6RS)-N-[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３２４】
【化３７４】
2010155827.tif 000375
【１３２５】
収量：21.7mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：532（M+H）
【１３２６】
実施例３０１
(5RS,6RS)-N-[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３２７】
【化３７５】
2010155827.tif 000376
【１３２８】
収量：16.4mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：414（M+H）
【１３２９】
実施例３０２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３３０】
【化３７６】
2010155827.tif 000377
【１３３１】
収量：16.7mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：462（M+H）
【１３３２】
実施例３０３
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３３３】
【化３７７】
2010155827.tif 000378
【１３３４】
収量：17.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：474（M+H）
【１３３５】
実施例３０４
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３３６】
【化３７８】
2010155827.tif 000379
【１３３７】
収量：15.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：440（M+H）
【１３３８】
実施例３０５
(5RS,6RS)-N-(2,6-ジクロロフェニル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３３９】
【化３７９】
2010155827.tif 000380
【１３４０】
収量：1.7mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：488（M+H）
【１３４１】
実施例３０６
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３４２】
【化３８０】
2010155827.tif 000381
【１３４３】
収量：1.4mg
LC-MS分析：純度 85％
MS（ESI+）：488（M+H）
【１３４４】
実施例３０７
(5RS,6RS)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３４５】
【化３８１】
2010155827.tif 000382
【１３４６】
収量：1.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：472（M+H）
【１３４７】
実施例３０８
(5RS,6RS)-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３４８】
【化３８２】
2010155827.tif 000383
【１３４９】
収量：22.5mg
LC-MS分析：純度 98％
MS（ESI+）：480（M+H）
【１３５０】
実施例３０９
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３５１】
【化３８３】
2010155827.tif 000384
【１３５２】
収量：19.2mg
LC-MS分析：純度 95％
MS（ESI+）：474（M+H）
【１３５３】
実施例３１０
(5RS,6RS)-N-(3-ベンジルフェニル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３５４】
【化３８４】
2010155827.tif 000385
【１３５５】
収量：2.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：510（M+H）
【１３５６】
実施例３１１
(5RS,6RS)-N-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３５７】
【化３８５】
2010155827.tif 000386
【１３５８】
収量：10.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：490（M+H）
【１３５９】
実施例３１２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-[2-(フェノキシメチル)フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３６０】
【化３８６】
2010155827.tif 000387
【１３６１】
収量：3.4mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：526（M+H）
【１３６２】
実施例３１３
(5RS,6RS)-N-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３６３】
【化３８７】
2010155827.tif 000388
【１３６４】
収量：0.9mg
LC-MS分析：純度 76％
MS（ESI+）：439（M+H）
【１３６５】
実施例３１４
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３６６】
【化３８８】
2010155827.tif 000389
【１３６７】
収量：11.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：452（M+H）
【１３６８】
実施例３１５
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３６９】
【化３８９】
2010155827.tif 000390
【１３７０】
収量：2.6mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：571（M+H）
【１３７１】
実施例３１６
(5RS,6RS)-N-(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【１３７２】
【化３９０】
2010155827.tif 000391
【１３７３】
収量：22.2mg
LC-MS分析：純度 83％
MS（ESI+）：514（M+H）
【１３７４】
実施例３１７
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(5-メチルチオフェン-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３７５】
【化３９１】
2010155827.tif 000392
【１３７６】
収量：6.8mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：440（M+H）
【１３７７】
実施例３１８
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３７８】
【化３９２】
2010155827.tif 000393
【１３７９】
収量：16.0mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：498（M+H）
【１３８０】
実施例３１９
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(1-メチルプロピル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３８１】
【化３９３】
2010155827.tif 000394
【１３８２】
収量：20.5mg
LC-MS分析：純度 88％
MS（ESI+）：400（M+H）
【１３８３】
実施例３２０
(5RS,6RS)-N-(9H-フルオレン-9-イル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３８４】
【化３９４】
2010155827.tif 000395
【１３８５】
収量：19.0mg
LC-MS分析：純度 97％
MS（ESI+）：508（M+H）
【１３８６】
実施例３２１
(5RS,6RS)-N-(ジフェニルメチル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３８７】
【化３９５】
2010155827.tif 000396
【１３８８】
収量：11.7mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：509（M+H）
【１３８９】
実施例３２２
(5RS,6RS)-N-(シクロペンチル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３９０】
【化３９６】
2010155827.tif 000397
【１３９１】
収量：16.2mg
LC-MS分析：純度 84％
MS（ESI+）：412（M+H）
【１３９２】
実施例３２３
(5RS,6RS)-N-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３９３】
【化３９７】
2010155827.tif 000398
【１３９４】
収量：6.4mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：456（M+H）
【１３９５】
実施例３２４
(5RS,6RS)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３９６】
【化３９８】
2010155827.tif 000399
【１３９７】
収量：2.6mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：486（M+H）
【１３９８】
実施例３２５
(5RS,6RS)-N-(2-ベンジルフェニル)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１３９９】
【化３９９】
2010155827.tif 000400
【１４００】
収量：19.3mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：510（M+H）
【１４０１】
実施例３２６
2-{(5S,6S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４０２】
【化４００】
2010155827.tif 000401
【１４０３】
2-[(5S,6S)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジフルオロキノキサリンの0.27Ｍ-THF溶液（500μl;133μmol）、3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリドの0.4Ｍ−THF溶液（500μl；200μmol）、及びトリエチルアミン（45μl）を室温で混合し、40℃に加温して終夜攪拌した。反応終了後、2%炭酸水素ナトリウム水溶液（1.0ml）を加え、酢酸エチル（3.5ml）で抽出した。有機層を減圧下留去し、残渣をDMSO-MeOH（1：1）(1.0ml）に溶解し、逆相分取HPLCで精製することにより、表題化合物を先に溶出する高極性な異性体として得た。
収量：2.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：517（M+H）
【１４０４】
なお、上記実施例におけるLC-MS分析は以下の条件で行った。
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：ウォーターズ社  １５２５バイナリーグラジエントポンプ、２４８８マルチチャンネル吸光度検出器、２７７７サンプルマネージャー
ＭＳ部：マイクロマス社  ＺＱ２０００、ウォーターズ社 ＭＵＸインターフェース
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；５ｍM酢酸アンモニウム含有２％アセトニトリル水、Ｂ液；５ｍM酢酸アンモニウム含有95％アセトニトリル水
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝１００/0）、４．００分（Ａ液/Ｂ液＝０/１００）、５.００分（Ａ液/Ｂ液＝０/１００）、５.０１分（Ａ液/Ｂ液＝１００/０）、５.３０分（Ａ液/Ｂ液＝100/０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件  イオン化法：ＥＳＩ
【１４０５】
また、分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により実施した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＨｙｄｒｏＳｐｈｅｒｅ  Ｓ−５μｍ、１９×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ液；アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、１．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、５．２０分（Ａ液/Ｂ液＝０/１００）、６．４０分（Ａ液/Ｂ液＝０/１００）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）
流速：２０ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
【１４０６】
実施例３２７
2-{(5S,6R)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４０７】
【化４０１】
2010155827.tif 000402
【１４０８】
実施例３２６の逆相分取HPLC精製において、表題化合物を実施例３２６の化合物の後に溶出する低極性な異性体として得た。
収量：4.8mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：517（M+H）
実施例３２８〜実施例３５６の化合物は、実施例３２６の原料である2-[(5S,6S)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジフルオロキノキサリン、及び対応するスルホニルクロリド試薬を用い、実施例３２６と同様の方法によって得た。
【１４０９】
実施例３２８
2-{(5S,6S)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４１０】
【化４０２】
2010155827.tif 000403
【１４１１】
収量：1.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：501（M+H）
【１４１２】
実施例３２９
2-{(5S,6S)-4-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４１３】
【化４０３】
2010155827.tif 000404
【１４１４】
収量：1.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：499（M+H）
【１４１５】
実施例３３０
2-{(5S,6S)-4-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４１６】
【化４０４】
2010155827.tif 000405
【１４１７】
収量：1.6mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：499（M+H）
【１４１８】
実施例３３１
4-{[(5S,6S)-8-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル]スルホニル}ベンゾニトリル
【１４１９】
【化４０５】
2010155827.tif 000406
【１４２０】
収量：1.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：490（M+H）
【１４２１】
実施例３３２
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-(ナフタレン-1-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１４２２】
【化４０６】
2010155827.tif 000407
【１４２３】
収量：0.8mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：515（M+H）
【１４２４】
実施例３３３
2-{(5S,6S)-4-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４２５】
【化４０７】
2010155827.tif 000408
【１４２６】
収量：1.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：501（M+H）
【１４２７】
実施例３３４
2-{(5S,6S)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４２８】
【化４０８】
2010155827.tif 000409
【１４２９】
収量：7.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：501（M+H）
【１４３０】
実施例３３５
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１４３１】
【化４０９】
2010155827.tif 000410
【１４３２】
収量：11.4mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：497（M+H）
【１４３３】
実施例３３６
2-{(5S,6S)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４３４】
【化４１０】
2010155827.tif 000411
【１４３５】
収量：8.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：501（M+H）
【１４３６】
実施例３３７
2-[(5S,6S)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルスルホニル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４３７】
【化４１１】
2010155827.tif 000412
【１４３８】
収量：2.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：507（M+H）
【１４３９】
実施例３３８
2-{(5S,6S)-4-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４４０】
【化４１２】
2010155827.tif 000413
【１４４１】
収量：1.8mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：517（M+H）
【１４４２】
実施例３３９
2-{(5S,6S)-4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４４３】
【化４１３】
2010155827.tif 000414
【１４４４】
収量：0.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：517（M+H）
【１４４５】
実施例３４０
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１４４６】
【化４１４】
2010155827.tif 000415
【１４４７】
収量：6.6mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：513（M+H）
【１４４８】
実施例３４１
2-{[(5S,6S)-8-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル]スルホニル}-4-メチルベンゾニトリル
【１４４９】
【化４１５】
2010155827.tif 000416
【１４５０】
収量：2.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：504（M+H）
【１４５１】
実施例３４２
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１４５２】
【化４１６】
2010155827.tif 000417
【１４５３】
収量：5.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：497（M+H）
【１４５４】
実施例３４３
N-(4-{[(5S,6S)-8-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル]スルホニル}フェニル)アセトアミド
【１４５５】
【化４１７】
2010155827.tif 000418
【１４５６】
収量：5.0mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：522（M+H）
【１４５７】
実施例３４４
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１４５８】
【化４１８】
2010155827.tif 000419
【１４５９】
収量：6.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：519（M+H）
【１４６０】
実施例３４５
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１４６１】
【化４１９】
2010155827.tif 000420
【１４６２】
収量：1.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：519（M+H）
【１４６３】
実施例３４６
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１４６４】
【化４２０】
2010155827.tif 000421
【１４６５】
収量：0.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：519（M+H）
【１４６６】
実施例３４７
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１４６７】
【化４２１】
2010155827.tif 000422
【１４６８】
収量：1.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：533（M+H）
【１４６９】
実施例３４８
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１４７０】
【化４２２】
2010155827.tif 000423
【１４７１】
収量：2.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：533（M+H）
【１４７２】
実施例３４９
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１４７３】
【化４２３】
2010155827.tif 000424
【１４７４】
収量：4.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：531（M+H）
【１４７５】
実施例３５０
2-[(5S,6S)-4-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４７６】
【化４２４】
2010155827.tif 000425
【１４７７】
収量：4.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：531（M+H）
【１４７８】
実施例３５１
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-(メチルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１４７９】
【化４２５】
2010155827.tif 000426
【１４８０】
収量：2.2mg
LC-MS分析：純度 80％
MS（ESI+）：403（M+H）
【１４８１】
実施例３５２
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6S)-6-フルオロ-4-(チオフェン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１４８２】
【化４２６】
2010155827.tif 000427
【１４８３】
収量：1.8mg
LC-MS分析：純度 80％
MS（ESI+）：471（M+H）
【１４８４】
実施例３５３
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１４８５】
【化４２７】
2010155827.tif 000428
【１４８６】
収量：0.9mg
LC-MS分析：純度 83％
MS（ESI+）：469（M+H）
【１４８７】
実施例３５４
2-{(5S,6S)-4-[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４８８】
【化４２８】
2010155827.tif 000429
【１４８９】
収量：6.6mg
LC-MS分析：純度 87％
MS（ESI+）：483（M+H）
【１４９０】
実施例３５５
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6S)-6-フルオロ-4-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１４９１】
【化４２９】
2010155827.tif 000430
【１４９２】
収量：2.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：497（M+H）
【１４９３】
実施例３５６
2-{(5S,6S)-4-[(5-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４９４】
【化４３０】
2010155827.tif 000431
【１４９５】
収量：5.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：503（M+H）
【１４９６】
実施例３５７〜実施例３８５の化合物は、実施例３２７と同様にしてそれぞれ実施例３２８〜実施例３５６の化合物に対応する低極性の異性体を得た。
【１４９７】
実施例３５７
2-{(5S,6R)-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１４９８】
【化４３１】
2010155827.tif 000432
【１４９９】
収量：6.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：501（M+H）
【１５００】
実施例３５８
2-{(5S,6R)-4-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５０１】
【化４３２】
2010155827.tif 000433
【１５０２】
収量：1.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：499（M+H）
【１５０３】
実施例３５９
2-{(5S,6R)-4-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５０４】
【化４３３】
2010155827.tif 000434
【１５０５】
収量：0.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：499（M+H）
【１５０６】
実施例３６０
4-{[(5S,6R)-8-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル]スルホニル}ベンゾニトリル
【１５０７】
【化４３４】
2010155827.tif 000435
【１５０８】
収量：7.3mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：490（M+H）
【１５０９】
実施例３６１
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6R)-6-フルオロ-4-(ナフタレン-1-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１５１０】
【化４３５】
2010155827.tif 000436
【１５１１】
収量：1.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：515（M+H）
【１５１２】
実施例３６２
2-{(5S,6R)-4-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５１３】
【化４３６】
2010155827.tif 000437
【１５１４】
収量：2.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：501（M+H）
【１５１５】
実施例３６３
2-{(5S,6R)-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５１６】
【化４３７】
2010155827.tif 000438
【１５１７】
収量：4.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：501（M+H）
【１５１８】
実施例３６４
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6R)-6-フルオロ-4-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１５１９】
【化４３８】
2010155827.tif 000439
【１５２０】
収量：8.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：497（M+H）
【１５２１】
実施例３６５
2-{(5S,6R)-4-[(3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５２２】
【化４３９】
2010155827.tif 000440
【１５２３】
収量：8.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：501（M+H）
【１５２４】
実施例３６６
2-[(5S,6R)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルスルホニル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５２５】
【化４４０】
2010155827.tif 000441
【１５２６】
収量：2.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：507（M+H）
【１５２７】
実施例３６７
2-{(5S,6R)-4-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５２８】
【化４４１】
2010155827.tif 000442
【１５２９】
収量：1.8mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：517（M+H）
【１５３０】
実施例３６８
2-{(5S,6R)-4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５３１】
【化４４２】
2010155827.tif 000443
【１５３２】
収量：0.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：517（M+H）
【１５３３】
実施例３６９
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6R)-6-フルオロ-4-[(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１５３４】
【化４４３】
2010155827.tif 000444
【１５３５】
収量：6.6mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：513（M+H）
【１５３６】
実施例３７０
2-{[(5S,6R)-8-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル]スルホニル}-4-メチルベンゾニトリル
【１５３７】
【化４４４】
2010155827.tif 000445
【１５３８】
収量：2.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：504（M+H）
【１５３９】
実施例３７１
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6R)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１５４０】
【化４４５】
2010155827.tif 000446
【１５４１】
収量：5.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：497（M+H）
【１５４２】
実施例３７２
N-(4-{[(5S,6R)-8-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル]スルホニル}フェニル)アセトアミド
【１５４３】
【化４４６】
2010155827.tif 000447
【１５４４】
収量：5.0mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：522（M+H）
【１５４５】
実施例３７３
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6R)-6-フルオロ-4-[(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１５４６】
【化４４７】
2010155827.tif 000448
【１５４７】
収量：6.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：519（M+H）
【１５４８】
実施例３７４
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6R)-6-フルオロ-4-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１５４９】
【化４４８】
2010155827.tif 000449
【１５５０】
収量：1.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：519（M+H）
【１５５１】
実施例３７５
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6R)-6-フルオロ-4-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１５５２】
【化４４９】
2010155827.tif 000450
【１５５３】
収量：7.3mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：519（M+H）
【１５５４】
実施例３７６
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6R)-6-フルオロ-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１５５５】
【化４５０】
2010155827.tif 000451
【１５５６】
収量：1.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：533（M+H）
【１５５７】
実施例３７７
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6R)-6-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１５５８】
【化４５１】
2010155827.tif 000452
【１５５９】
収量：2.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：533（M+H）
【１５６０】
実施例３７８
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6R)-6-フルオロ-4-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１５６１】
【化４５２】
2010155827.tif 000453
【１５６２】
収量：4.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：531（M+H）
【１５６３】
実施例３７９
2-[(5S,6R)-4-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５６４】
【化４５３】
2010155827.tif 000454
【１５６５】
収量：4.1mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：531（M+H）
【１５６６】
実施例３８０
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6R)-6-フルオロ-4-(メチルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１５６７】
【化４５４】
2010155827.tif 000455
【１５６８】
収量：8.5mg
LC-MS分析：純度 74％
MS（ESI+）：403（M+H）
【１５６９】
実施例３８１
6,7-ジフルオロ-2-[(5S,6R)-6-フルオロ-4-(チオフェン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]キノキサリン
【１５７０】
【化４５５】
2010155827.tif 000456
【１５７１】
収量：8.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：471（M+H）
【１５７２】
実施例３８２
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6R)-6-フルオロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１５７３】
【化４５６】
2010155827.tif 000457
【１５７４】
収量：2.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：469（M+H）
【１５７５】
実施例３８３
2-{(5S,6R)-4-[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５７６】
【化４５７】
2010155827.tif 000458
【１５７７】
収量：1.8mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：483（M+H）
【１５７８】
実施例３８４
6,7-ジフルオロ-2-{(5S,6R)-6-フルオロ-4-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}キノキサリン
【１５７９】
【化４５８】
2010155827.tif 000459
【１５８０】
収量：0.9mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：497（M+H）
【１５８１】
実施例３８５
2-{(5S,6R)-4-[(5-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５８２】
【化４５９】
2010155827.tif 000460
【１５８３】
収量：6.6mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：503（M+H）
【１５８４】
実施例３８６〜実施例３９０の化合物は、実施例３２６の原料である2-[(5S,6S)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジフルオロキノキサリン、及び対応するスルホニルクロリド試薬を用いて実施例３２６と同様の反応および精製を行い、一方の異性体のみを単離できた。
【１５８５】
実施例３８６
2-{(5S,6S)-4-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５８６】
【化４６０】
2010155827.tif 000461
【１５８７】
収量：7.3mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：533（M+H）
【１５８８】
実施例３８７
2-[(5S,6S)-4-{[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５８９】
【化４６１】
2010155827.tif 000462
【１５９０】
収量：8.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：531（M+H）
【１５９１】
実施例３８８
2-[(5S,6S)-4-(エチルスルホニル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５９２】
【化４６２】
2010155827.tif 000463
【１５９３】
収量：8.2mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：417（M+H）
【１５９４】
実施例３８９
2-{(5S,6R)-4-[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}-6,7-ジフルオロキノキサリン
【１５９５】
【化４６３】
2010155827.tif 000464
【１５９６】
収量：4.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：501（M+H）
【１５９７】
実施例３９０
6-{[(5S,6R)-8-(6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-4-イル]スルホニル}-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オン
【１５９８】
【化４６４】
2010155827.tif 000465
【１５９９】
収量：0.5mg
LC-MS分析：純度 100％
MS（ESI+）：522（M+H）
【１６００】
実施例３９１
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６０１】
（３９１−１）tert-ブチル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１６０２】
【化４６５】
2010155827.tif 000466
【１６０３】
tert-ブチル 3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(2 g, 9.2 mmol)、エタノールアミン(843 mg、13.8 mmol)およびパラトルエンスルホン酸 (0.2 g)のトルエン (150 mL) 溶液をディーンスタークトラップを用いた脱水条件下で4時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮して表題化合物の粗製品(2.5 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 1.90-1.95 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.39-3.87 (m, 7H), 4.26-4.38 (m, 1H).
【１６０４】
（３９１−２）tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートおよびtert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１６０５】
【化４６６】
2010155827.tif 000467
【１６０６】
tert-ブチル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(1 g、3.85 mmol)およびピリジン(1 mL)のジクロロメタン(20 mL)溶液に0℃で2-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.9 g、4.62 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液を滴下した。反応溶液を室温で一夜攪拌後、1規定塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのちに減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 10:1)にて精製して、tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(640 mg)およびtert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(290 mg)を得た。
tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.75-4.19 (m, 6H), 4.79-4.93 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H).
tert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 1.62-1.65 (m, 1H), 2.78-3.15 (m, 3H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.00-4.23 (m, 6H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
【１６０７】
（３９１−３）(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６０８】
【化４６７】
2010155827.tif 000468
【１６０９】
tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(640 mg、1.53 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、室温にて2時間攪拌したのちに減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(20 mL)に溶解し、フェニルイソシアネート(182 mg、1.53 mmol)を加えて室温にて一夜攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)にて精製して表題化合物を白色の粉末として得た。
MS（ESI+）：438（M+H）.
【１６１０】
実施例３９２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６１１】
【化４６８】
2010155827.tif 000469
【１６１２】
実施例３９１−３と同様にしてtert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートから表題化合物を得た。
収率：46％
MS（ESI+）：438（M+H）
【１６１３】
実施例３９３
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-フェニル-4-(チオフェン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６１４】
（３９３−１）tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(チオフェン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１６１５】
【化４６９】
2010155827.tif 000470
【１６１６】
実施例３９１−２と同様にしてtert-ブチル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートおよび(チオフェン-2-イル)スルホニルクロリドから表題化合物を得た。
収率：35％
1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.48 (s, 9H), 1.67-1.72 (m, 1H), 2.88-3.04 (m, 2H), 3.58-3.69 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 3H), 4.16-4.21 (m, 2H), 4.88-5.08 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H).
【１６１７】
（３９３−２）(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-フェニル-4-(チオフェン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６１８】
【化４７０】
2010155827.tif 000471
【１６１９】
実施例３９１−３と同様にしてtert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(チオフェン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートから表題化合物を得た。
収率：13％
MS（ESI+）：426（M+H）
【１６２０】
実施例３９４
(5RS,6SR)-4-[(5-クロロチオフェン-2-イル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６２１】
（３９４−１）tert-ブチル (5RS,6SR)-4-[(5-クロロチオフェン-2-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１６２２】
【化４７１】
2010155827.tif 000472
【１６２３】
実施例３９１−２と同様にしてtert-ブチル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートおよび(5-クロロチオフェン-2-イル)スルホニルクロリドから表題化合物を得た。
収率：14％
1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.47 (s, 9H), 1.72-1.79 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 4.01-4.38 (m, 4H), 4.85-5.01 (m, 1H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
【１６２４】
（３９４−２）(5RS,6SR)-4-[(5-クロロチオフェン-2-イル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６２５】
【化４７２】
2010155827.tif 000473
【１６２６】
実施例３９１−３と同様にしてtert-ブチル (5RS,6SR)-4-[(5-クロロチオフェン-2-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートから表題化合物を得た。
収率：82％
MS（ESI+）：460（M+H）
【１６２７】
実施例３９５
(5RS,6SR)-4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６２８】
（３９５−１）tert-ブチル (5RS,6SR)-4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートおよびtert-ブチル (5RS,6RS)-4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１６２９】
【化４７３】
2010155827.tif 000474
【１６３０】
実施例３９１−２と同様にしてtert-ブチル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートおよび(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニルクロリドから表題化合物を得た。
tert-ブチル (5RS,6SR)-4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート：
収率：22％
1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.46 (s, 9H), 1.71-1.75 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.01-4.45 (m, 4H), 4.81-4.97 (m, 1H), 7.10 (s, 1H).
tert-ブチル (5RS,6RS)-4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート：
収率：22％
1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.49 (s, 9H), 1.67-1.70 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 4.01-4.28 (m, 4H), 4.73-4.90 (m, 1H), 7.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
【１６３１】
（３９５−２）(5RS,6SR)-4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６３２】
【化４７４】
2010155827.tif 000475
【１６３３】
実施例３９１−３と同様にしてtert-ブチル (5RS,6SR)-4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートから表題化合物を得た。
収率：53％
MS（ESI+）：494（M+H）
【１６３４】
実施例３９６
(5RS,6RS)-4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６３５】
【化４７５】
2010155827.tif 000476
【１６３６】
実施例３９１−３と同様にしてtert-ブチル (5RS,6RS)-4-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)スルホニル]-6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートから表題化合物を得た。
収率：25％
MS（ESI+）：494（M+H）
【１６３７】
実施例３９７
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-フェニル-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６３８】
（３９７−１）tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートおよびtert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１６３９】
【化４７６】
2010155827.tif 000477
【１６４０】
実施例３９１−２と同様にしてtert-ブチル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートおよび(ピリジン-2-イル)スルホニルクロリドから表題化合物を得た。
tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート：
収率：25％
1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.46 (s, 9H), 2.16-2.42 (m, 1H), 2.79-2.98 (m, 2H), 4.01-4.34 (m, 7H), 4.78-4.96 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.89-7.98 (m, 2H), 8.65-8.69 (m, 1H).
tert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート：
収率：18％
1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.43 (s, 9H), 2.75-3.07 (m, 3H), 4.02-4.34 (m, 8H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 8.61-8.62 (m, 1H).
【１６４１】
（３９７−２）(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-フェニル-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６４２】
【化４７７】
2010155827.tif 000478
【１６４３】
実施例３９１−３と同様にしてtert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートから表題化合物を得た。
収率：28％
MS（ESI+）：421（M+H）
【１６４４】
実施例３９８
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-フェニル-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６４５】
【化４７８】
2010155827.tif 000479
【１６４６】
実施例３９１−３と同様にしてtert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートから表題化合物を得た。
収率：33％
MS（ESI+）：421（M+H）
【１６４７】
実施例３９９
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-[(5-メチルピリジン-2-イル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６４８】
【化４７９】
2010155827.tif 000480
【１６４９】
tert-ブチル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(0.64 g、2.4 mmol)およびピリジン(1 mL)のジクロロメタン(20 mL)溶液に0℃で(5-メチルピリジン-2-イル)スルホニルクロリド(0.7 g、3.6 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液を滴下した。反応溶液を室温で一夜攪拌後、1規定塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのちに減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 10:1)にて精製してtert-ブチル 6-フルオロ-4-[(5-メチルピリジン-2-イル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(350 mg)を得た。
得られたtert-ブチル 6-フルオロ-4-[(5-メチルピリジン-2-イル)スルホニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(350 mg) のジクロロメタン(20 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、室温にて2時間攪拌したのちに減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(20 mL)に溶解し、フェニルイソシアネート(130 mg、0.8 mmol)を加えて室温にて一夜攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をHPLCにて精製して表題化合物（80 mg、収率：7.6%）を得た。
MS（ESI+）：435（M+H）
【１６５０】
実施例４００
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-[(5-メチルピリジン-2-イル)スルホニル]-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６５１】
【化４８０】
2010155827.tif 000481
【１６５２】
実施例３９９のHPLCにおいて異性体として表題化合物が得られた。
収率：7.6％
MS（ESI+）：435（M+H）
【１６５３】
実施例４０１
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-フェニル-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６５４】
（４０１−１）tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートおよびtert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１６５５】
【化４８１】
2010155827.tif 000482
【１６５６】
実施例３９１−２と同様にしてtert-ブチル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートおよび[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニルクロリドから表題化合物を得た。
tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート：
収率：12％
tert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート：
収率：12％
1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.43 (s, 9H), 2.78-3.15 (m, 3H), 4.06-4.27 (m, 8H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).
【１６５７】
（４０１−２）(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-フェニル-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６５８】
【化４８２】
2010155827.tif 000483
【１６５９】
実施例３９１−３と同様にしてtert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートから表題化合物を得た。
収率：34％
MS（ESI+）：489（M+H）
【１６６０】
実施例４０２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-フェニル-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６６１】
【化４８３】
2010155827.tif 000484
【１６６２】
実施例３９１−３と同様にしてtert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニル}-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートから表題化合物を得た。
収率：26％
MS（ESI+）：489（M+H）
【１６６３】
実施例４０３
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(ピリジン-2-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６６４】
（４０３−１）tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートおよびtert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【１６６５】
【化４８４】
2010155827.tif 000485
【１６６６】
tert-ブチル 6-フルオロ-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(1 g、3.8 mmol)のピリジン(30 mL)溶液にフェニルスルホニルクロリド(0.82 g、4.6 mmol)を加え室温で一夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮後、得られた残渣をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのちに減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 10:1)にて精製して、tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(280 mg)およびtert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(380 mg)を得た。 
tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 1.60-1.73 (m, 1H), 2.86-3.29 (m, 3H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.82-4.40 (m, 6H), 7.48-7.59 (m, 3H), 7.81-7.92 (m, 2H). 
tert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 1H), 2.43-2.55 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 2H), 3.42-3.60 (m, 2H), 3.97-4.50 (m, 4H), 4.94-4.98 (m, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.86-7.90 (m, 2H).
【１６６７】
（４０３−２）(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド
【１６６８】
【化４８５】
2010155827.tif 000486
【１６６９】
tert-ブチル (5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(343 mg、3.8 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下し、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカンの粗製品（400 mg）を得た。
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカンの粗製品(10.5 g、35 mmol)およびトリエチルアミン(24 mL、175 mmol)のジクロロメタン(150 mL)溶液に0℃で2-ヨードフェニルカルバミン酸クロリド（9.85 g）を滴下し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = 20:1〜10:1)にて精製して、表題化合物（11 g、収率58%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.83 (m, 1H), 3.08-3.39 (m, 4H), 3.90-3.99 (m, 3H), 4.12-4.37 (m, 3H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.89-8.00 (m, 3H).
【１６７０】
（４０３−３）(5RS,RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(ピリジン-2-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６７１】
【化４８６】
2010155827.tif 000487
【１６７２】
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(200 mg、0.37 mmol)、2-(トリブチルスタニル)ピリジン (173 mg、0.48 mmol)、Pd(PPh3)4(43 mg、0.04 mmol)、CsF (112 mg、0.7 mmol)および CuI (7 mg)の DMF (3 mL)溶液をマイクロウェーブ反応装置にて130℃で10分間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = 20:1〜10:1)にて精製して、表題化合物（50 mg、収率27%）を白色個体として得た。
MS（ESI+）：497（M+H）.
【１６７３】
実施例４０４
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(ピリジン-2-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６７４】
（４０４−１）(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド
【１６７５】
【化４８７】
2010155827.tif 000488
【１６７６】
実施例４０３−２と同様にして、tert-ブチル (5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートから表題化合物（収率：56％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81-1.86 (m, 1H), 2.61 (td, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.48-3.62 (m, 2H), 3.97-4.16 (m, 3H), 4.38-4.43 (m, 1H), 5.02-5.18 (m, 1H), 6.80 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.33 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H).
【１６７７】
（４０４−２）(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(ピリジン-2-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６７８】
【化４８８】
2010155827.tif 000489
【１６７９】
実施例４０３−３と同様にして、(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(200 mg、0.37 mmol)から表題化合物(60 mg、収率33%)を得た。
MS（ESI+）：497（M+H）.
【１６８０】
実施例４０５
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(ピリジン-3-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６８１】
【化４８９】
2010155827.tif 000490
【１６８２】
実施例４０３−３と同様にして、(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(200 mg、0.37 mmol)および3-(トリブチルスタニル)ピリジンから表題化合物(40 mg、収率22%)を得た。
MS（ESI+）：497（M+H）.
【１６８３】
実施例４０６
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６８４】
【化４９０】
2010155827.tif 000491
【１６８５】
実施例４０３−３と同様にして、(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(200 mg、0.37 mmol)および２-(トリブチルスタニル)ピリミジンから表題化合物(60 mg、収率33%)を得た。
MS（ESI+）：498（M+H）.
【１６８６】
実施例４０７
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６８７】
【化４９１】
2010155827.tif 000492
【１６８８】
実施例４０３−３と同様にして、(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(200 mg、0.37 mmol)および２-(トリブチルスタニル)ピリミジンから表題化合物(80 mg、収率44%)を得た。
MS（ESI+）：498（M+H）.
【１６８９】
実施例４０８
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(ピラジン-2-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６９０】
【化４９２】
2010155827.tif 000493
【１６９１】
実施例４０３−３と同様にして、(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(200 mg、0.37 mmol)および２-(トリブチルスタニル)ピラジンから表題化合物(70 mg、収率38%)を得た。
MS（ESI+）：498（M+H）.
【１６９２】
実施例４０９
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(ピラジン-2-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６９３】
【化４９３】
2010155827.tif 000494
【１６９４】
実施例４０３−３と同様にして、(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(200 mg、0.37 mmol)および２-(トリブチルスタニル)ピラジンから表題化合物(50 mg、収率27%)を得た。
MS（ESI+）：498（M+H）.
【１６９５】
実施例４１０
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(4'-フルオロビフェニル-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６９６】
【化４９４】
2010155827.tif 000495
【１６９７】
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(150 mg、0.27 mmol)のトルエン（20 mL）溶液に、4-フルオロフェニルボロン酸 (58 mg、0.4 mmol)、Pd(PPh3)4(20 mg)および炭酸カリウム (114 mg、0.8 mmol)を加え、窒素気流下で5時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製して表題化合物（35 mg、収率 25%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：514（M+H）.
【１６９８】
実施例４１１
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(4'-フルオロビフェニル-2-イル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１６９９】
【化４９５】
2010155827.tif 000496
【１７００】
実施例４１０と同様にして、(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(150 mg、0.27 mmol)から表題化合物（58 mg、収率 41%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：514（M+H）.
【１７０１】
実施例４１２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(チオフェン-3-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７０２】
【化４９６】
2010155827.tif 000497
【１７０３】
実施例４１０と同様にして、(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(150 mg、0.27 mmol)および(チオフェン-3-イル)ボロン酸から表題化合物（50 mg、収率 36%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：502（M+H）.
【１７０４】
実施例４１３
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(チオフェン-3-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７０５】
【化４９７】
2010155827.tif 000498
【１７０６】
実施例４１０と同様にして、(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(150 mg、0.27 mmol)および(チオフェン-3-イル)ボロン酸から表題化合物（50 mg、収率 36%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：502（M+H）.
【１７０７】
実施例４１４
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(チオフェン-2-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７０８】
【化４９８】
2010155827.tif 000499
【１７０９】
実施例４１０と同様にして、(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(150 mg、0.27 mmol)および(チオフェン-2-イル)ボロン酸から表題化合物（20 mg、収率 14%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：502（M+H）.
【１７１０】
実施例４１５
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-(2-(チオフェン-2-イル)フェニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７１１】
【化４９９】
2010155827.tif 000500
【１７１２】
実施例４１０と同様にして、(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(150 mg、0.27 mmol)および(チオフェン-2-イル)ボロン酸から表題化合物（45 mg、収率 33%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：502（M+H）.
【１７１３】
実施例４１６
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(2-(イソキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７１４】
【化５００】
2010155827.tif 000501
【１７１５】
実施例４１０と同様にして、(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(270 mg、0.49 mmol)および(イソキサゾール-4-イル)ボロン酸から表題化合物（60 mg、収率 25%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：487（M+H）.
【１７１６】
実施例４１７
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(2-(イソキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７１７】
【化５０１】
2010155827.tif 000502
【１７１８】
実施例４１０と同様にして、(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-(2-ヨードフェニル)-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-カルボキサミド(270 mg、0.49 mmol)および(イソキサゾール-4-イル)ボロン酸から表題化合物（90 mg、収率 38%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：487（M+H）.
【１７１９】
実施例４１８
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-[2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７２０】
【化５０２】
2010155827.tif 000503
【１７２１】
水素化ナトリウム（60%油性）（60 mg、1.5 mmol）のTHF（20 mL）懸濁液に0℃で2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン (160 mg、1.0 mmol)を加えた。反応液を0℃で20分間攪拌後、トリホスゲン(148 mg、0.5 mmol)を加え、0℃でさらに1時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、減圧下で濃縮して[2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルバミン酸クロリドの粗製品を得た。
実施例４０３−２前段と同様にして合成した(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.0 mmol）のピリジン（10 mL）溶液に、上述の[2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルバミン酸クロリドの粗製品を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をHPLCにて精製して表題化合物（48 mg、収率 10%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：487（M+H）.
【１７２２】
実施例４１９
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-[2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７２３】
【化５０３】
2010155827.tif 000504
【１７２４】
実施例４１８と同様にして、(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.0 mmol）から表題化合物（180 mg、収率 37%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：487（M+H）.
【１７２５】
実施例４２０
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-[2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７２６】
【化５０４】
2010155827.tif 000505
【１７２７】
2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン (160 mg、1.0 mmol)および(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.0 mmol）を用いて実施例４１８と同様にして表題化合物（150 mg、収率 31%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：487（M+H）.
【１７２８】
実施例４２１
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-[2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７２９】
【化５０５】
2010155827.tif 000506
【１７３０】
2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン (160 mg、1.0 mmol)および(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.0 mmol）を用いて実施例４１８と同様にして表題化合物（150 mg、収率 31%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：487（M+H）.
【１７３１】
実施例４２２
(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７３２】
【化５０６】
2010155827.tif 000507
【１７３３】
2-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリン (159 mg、1.0 mmol)および(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.0 mmol）を用いて実施例４１８と同様にして表題化合物（150 mg、収率 31%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：486（M+H）.
【１７３４】
実施例４２３
(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-N-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７３５】
【化５０７】
2010155827.tif 000508
【１７３６】
2-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリン (159 mg、1.0 mmol)および(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.0 mmol）を用いて実施例４１８と同様にして表題化合物（300 mg、収率 62%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：486（M+H）.
【１７３７】
実施例４２４
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７３８】
【化５０８】
2010155827.tif 000509
【１７３９】
2-(1H-イミダゾール-1-イル)アニリン (159 mg、1.0 mmol)および(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.0 mmol）を用いて実施例４１８と同様にして表題化合物（50 mg、収率 10%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：486（M+H）.
【１７４０】
実施例４２５
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７４１】
【化５０９】
2010155827.tif 000510
【１７４２】
2-(1H-イミダゾール-1-イル)アニリン (159 mg、1.0 mmol)および(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.0 mmol）を用いて実施例４１８と同様にして表題化合物（19 mg、収率 3%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：486（M+H）.
【１７４３】
実施例４２６
(5RS,6RS)-6-フルオロ-N-[2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７４４】
【化５１０】
2010155827.tif 000511
【１７４５】
2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アニリン (173 mg、1.0 mmol)および(5RS,6RS)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.0 mmol）を用いて実施例４１８と同様にして表題化合物（35 mg、収率 7%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：500（M+H）.
【１７４６】
実施例４２７
(5RS,6SR)-6-フルオロ-N-[2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７４７】
【化５１１】
2010155827.tif 000512
【１７４８】
2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アニリン (173 mg、1.0 mmol)および(5RS,6SR)-6-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（300 mg、1.0 mmol）を用いて実施例４１８と同様にして表題化合物（100 mg、収率 20%）を白色固体として得た。
MS（ESI+）：500（M+H）.
【１７４９】
実施例４２８
光学活性な 4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
【１７５０】
【化５１２】
2010155827.tif 000513
【１７５１】
(5RS,6SR)-4-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-フルオロ-N-フェニル-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド（150 mg）を分取HPLCで光学分割して、保持時間小の光学活性体を白色固体（72 mg）として得た。また、保持時間が大きい方の光学活性体を白色固体（85 mg）として得た。
分取HPLCによる光学分割は以下の条件で実施した。
カラム  CHIRALPAK IC  50 mmID×500 mmL
移動相  tert-Butyl methyl eter/Ethyl acetate=700/300 (v/v)
流速  60 mL/min
温度  40 ℃
検出  UV254 nm
濃度  0.08 mg/mL
注入量  250 mL
負荷量  20 mg/load
分取画分の分析条件および分析結果は以下の通りである。
カラム  CHIRALPAK IC  4.6 mm ID×250 mmL
移動相  tert-Butyl methyl eter/Ethyl acetate=700/300 (v/v)
流速  0.5 mL/min
温度  40 ℃
検出  UV254 nm
濃度  0.05 mg/mL
注入量  0.010 mL
【１７５２】
試験例  オレキシン拮抗活性の測定
試験化合物のヒトオレキシン1型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Christopher J. Langmead et al., British Journal of Pharmacology (2004) 141, 340-346）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を３８４ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍプレート(ａｐｐｌｉｅｄ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ)の各ウェルに８，０００個となるように播種し、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１％ ヒポキサンチン-チミジン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン（以上インビトロジェン）、０．５ｇ／ｍｌ Ｇ４１８（和光純薬）、１０％ 牛胎児血清（ＧＥＭＩＮ ＢＩＯ−ＰＲＯＤＵＣＴＳ）を含むＭＥＭ−ａｌｐｈａ（日研生物化学研究所）培地で、３７℃、５％ ＣＯ２の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、アッセイ用緩衝液１（０．１％  牛血清アルブミン、２．５ｍＭ プロベネシド、２０％ Ｂ２-Ｑｕｅｎｃｈｅｒ（以上和光純薬）、１μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭ  エステル（同仁）、ｐＨ７．４）を４０μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ ＣＯ２にインキュベートした。試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解し、次にアッセイ用緩衝液２（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．１％  牛血清アルブミン）で希釈後、２０μＬを添加し、さらに１０分間インキュベートした。リガンドであるヒトオレキシン-Ａ（Ｐｙｒ-Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｐｒｏ-Ａｓｐ-Ｃｙｓ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｇｌｎ-Ｌｙｓ-Ｔｈｒ-Ｃｙｓ-Ｓｅｒ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ｔｙｒ-Ｇｌｕ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ−Ｈｉｓ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ａｓｎ-Ｈｉｓ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ｉｌｅ-Ｌｅｕ-Ｔｈｒ-Ｌｅｕ-ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度３００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては１００ｐＭとなるようにアッセイ用緩衝液２で希釈し、このリガンド溶液２０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ；モレキュラーデバイス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値(励起波長４８８ｎｍ、測定波長５７０ｎｍ)を１秒毎に１分間測定し、蛍光値の面積を細胞内Ｃａ２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
【１７５３】
【表１】
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【１７５４】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                ３０ mg
２）微粉末セルロース                １０ mg
３）乳糖                            １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム          １ mg
計６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【１７５５】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                     ３０ g
２）乳糖                                 ５０ g
３）トウモロコシデンプン                 １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム               １ g
１０００錠  計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【１７５６】
本発明の化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる薬剤は優れたオレキシン受容体拮抗作用を有することから、睡眠障害（内在因性睡眠障害、外在因性睡眠障害、概日リズム障害、睡眠時随伴症、内科もしくは精神科障害に伴う睡眠障害、または不眠症など）、精神疾患（うつ病、不安神経症、双極性障害、躁病、アルコール依存症、または薬物依存症など）、記憶障害（加齢性記憶障害など）、神経変性疾患（アルツハイマー病またはダウン症など）、および摂食障害（肥満または過食症など）などの予防および治療に有用である。