(57)【要約】【課題】本発明は、それ自体が活性物質になり得るか、又は他の活性分子を形成するための中間体になり得る、キノロン類若しくはその誘導体を得るための改善された方法を提供する。【解決手段】有機ケイ素試薬を、以下の式（Ａ）に従う構造を有する化合物と反応させる工程を含むキノロン類の製造方法。2010001315.tif 000089【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に従う構造を有する化合物、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー、又はその製薬上許容可能な塩、若しくは水和物を製造するための方法であって、
【化１】
2010001315.tif 000085
１つ以上の有機ケイ素試薬を、式（Ａ）に従う構造を有する化合物と反応させる工程を含み、
【化２】
2010001315.tif 000086
式（Ｉ）及び式（Ａ）に関して、
（Ａ）
（１）Ａは、Ｎ、又はＣ−Ｒ8であり、ここで、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ15アルキル、ハロ、及びＣ1〜Ｃ15アルコキシ、から選択され、
（２）Ｒ7は、水素、複素環、ハロ、及びニトロから選択され、
（３）Ｒ6は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ15アルキルから選択され、
（４）Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ15アルキル、及びアミノから選択され、
（５）Ｒ1は、３員〜１７員の炭素環、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び−ＣＨ（Ｒ10）（Ｒ11）から選択され、ここで、Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され、Ｒ11は、−ＣＨ2Ｙ（Ｏ＝）ＣＲ12であり、ここで、Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され、Ｙは、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
（６）Ｒ2は、水素、及びＣ1〜Ｃ15アルキルチオから選択され、
（７）Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ15アルコキシから選択され、及び
（８）Ｘは、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、及びアリールから選択され、
但し、
（Ｂ）Ｒ1及びＲ2は、一緒になって５員、６員、又は７員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成し、ここで、Ａ、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、存在する場合、（Ａ）に記載のものであるか、又は、
（Ｃ）Ｒ6及びＲ7は、一緒になって５員又は６員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成し、ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ8は、存在する場合、（Ａ）に記載のものである、
を除くものである、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
式（Ａ）のＲ9は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びフェニルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ａ）のＸＲ9は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、チオ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミルオキシ、及びチオアリールから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、又はＲ7のいずれも、一緒になってＡ含有又はＮ含有環に縮合した環を形成しないことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、一緒になって５員、６員、又は７員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ6及びＲ7が、一緒になって５員又は６員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）に従う構造を有する化合物、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー、又はその製薬上許容可能な塩、若しくは水和物を製造するための方法であって、
【化３】
2010001315.tif 000087
１つ以上の有機ケイ素試薬を、式（Ａ）に従う構造を有する化合物と反応させる工程を含み、
【化４】
2010001315.tif 000088
式（Ｉ）及び式（Ａ）に関して、
（Ａ）
（１）Ａは、Ｎ、又はＣ−Ｒ8であり、ここで、Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択され、
（２）Ｒ7は、水素、ハロ、ニトロ、及び５又は６個の環原子を含む１つの環を有するか又は８〜１０個の環原子を含む２つの縮合環を有する複素環から選択され、
（３）Ｒ6は、水素、及びハロから選択され、
（４）Ｒ5は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びアミノから選択され、
（５）Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、及びアリールから選択され、
（６）Ｒ2は、水素、及びＣ1〜Ｃ4アルキルチオから選択され、
（７）Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシから選択され、および
（８）Ｘは、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、Ｒ9は、非置換メチル、エチル、及びフェニルから選択され、
但し、
（Ｂ）Ｒ1及びＲ2は、一緒になって５員、６員、又は７員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成し、ここで、Ａ、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、存在する場合、（Ａ）に記載のものであるか、又は、
（Ｃ）Ｒ6及びＲ7は、一緒になって５員又は６員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成し、ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ8は、存在する場合、（Ａ）に記載のものである、
を除くものである、ことを特徴とする方法。
【請求項８】
有機ケイ素試薬と式（Ａ）の化合物とのモル比が、０．５：１〜１２：１であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、
（Ａ）有機ケイ素試薬が、クロロトリメチルシラン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、１，３−ビス（トリメチルシリル）尿素、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、１−トリメチルシリルイミダゾール、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）イミダゾール、エチル（トリメチルシリル）アセテート、Ｎ−ｔ−ブチルジメチル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、ｔ−ブチル−メトキシフェニルブロモシラン、ジメチルフェニルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリエチルシリルトリフルオロメタン−スルホネート、及びトリフェニルクロロシラン、ならびにこれらの混合物から成る群から選択され、
（Ｂ）有機ケイ素試薬と式（Ａ）の化合物とが、−５０℃〜２５０℃の温度で反応し、
（Ｃ）有機ケイ素試薬と式（Ａ）の化合物とが、０．５ａｔｍ〜５０ａｔｍの圧力で反応することを特徴とする方法。
【請求項１０】
有機ケイ素試薬と式（Ａ）の化合物とが、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムから選択される溶媒中で反応することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
主題発明は、活性抗菌剤及び／又は抗ＨＩＶ剤である化合物のキノロン類及びキノロン誘導体類を製造するための方法に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学及び医学文献には、抗微生物剤と呼ばれる、すなわち細菌などの微小有機体の成長又は繁殖を阻害又は抑制することのできる化合物が記載されている。例えば、このような抗菌剤及び他の抗微生物剤については、疾病管理のための抗生物質、化学療法、及び抗菌剤（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ａｎｄ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）（Ｍ．グレイソン（Ｇｒａｙｓｏｎ）編、１９８２年）、及びＥ．ゲール（Ｇａｌｅ）他、抗生物質作用の分子基盤（Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｃｔｉｏｎ）第２版（１９８１年）に記載されている。
【０００３】
これらの抗菌剤の作用メカニズムは、様々である。しかし、それらは一般に、細胞壁の合成若しくは修復の阻害、細胞壁透過性の変化、タンパク質合成の阻害、又は核酸合成の阻害のうち、１つ以上の様式で機能すると考えられている。例えば、βラクタム抗菌剤類は、細胞壁合成を担う、細菌中の必須ペニシリン結合タンパク質類（ＰＢＰｓ）の阻害を通じて作用する。他の例として、キノロン類は、少なくとも部分的に、ＤＮＡの合成を阻害して細胞の複製を妨げることによって作用する。
【０００４】
抗微生物剤の薬理学的特徴、及び所与の任意の臨床使用に関するその適性は様々である。例えば、抗微生物剤の分類（及び分類中のメンバ）は、１）様々なタイプの微小有機体に対するその相対的な有効性、２）微生物の耐性の発達に対する影響の受けやすさ、及び３）生物学的利用能や体内分布などの薬理学的特徴が異なることがある。したがって、所与の臨床状況で適切な抗菌剤（又は他の抗微生物剤）を選択するには、関与する有機体のタイプ、所望の投与方法、処置すべき感染の箇所、及び他の考慮事項を含む多くの要因を解析する必要がある。
【０００５】
キノロン、ナフチリジン、及び関連化合物の合成に有用な中間体化合物を製造するための環化方法については、１９８６年１月２２日公開の特許文献１、及び１９９７年１２月３０日発行の特許文献２を含む多数の参照文献に開示されている。これらの刊行物に開示の方法は、キノロン化学における有用な進展を表しているが、本出願人らは前述の、又は他の従来技術の参照では意図されていないある種の脱離基をシリル化反応物質と併用すると、従来技術で開示される方法に関していくつかの利点を提供することを見出した。例えば、本方法は、分子内環化方法によって様々なキノロン及び関連化合物の合成が可能であり、この場合、出発芳香族環前駆体（以下の式（Ａ）でＸＲ9で示す）上の重要な脱離基が、本来電子供与性のものである。芳香族環前駆体は、本来電子供与性又は電子求引性になり得る他の置換基を含有することもできる。キノロン類を形成するための、ある従来技術の環化方法は、出発芳香族環上の脱離基として電子求引性の基を開示しており、また、その環上のオルト又はパラ位置に他の電子求引性の基の存在を必要とすることもある。例えば、特許文献２を参照されたい。さらに、他の従来技術が、メトキシ及びチオメチル脱離基の使用を論じたときには、それらが水素化ナトリウムを使用し、極性溶媒で高温（１４０〜１６０℃）を必要とする限り、開示される反応条件は過酷なものになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１６８，７３３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７０３，２３１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
対照的に、本方法では、キノロン類の製造に広範囲の出発物質の基を使用することができるので、おそらく、より効率的でコスト効果の高い方法になる。また、この方法では、一般に従来技術に記載の方法ほど過酷ではない反応条件を使用でき、それがまた合成収率を改善する可能性がある。
したがって、本発明は、それ自体が活性物質になり得るか、又は他の活性分子を形成するための中間体になり得る、キノロン類若しくはキノロン類の誘導体を得るための改善された方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
主題発明は、式（Ｉ）に従う構造を有する化合物、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー、又はその製薬上許容可能な塩、水和物、又は生加水分解性のエステル、アミド、若しくはイミドを製造するための方法に関し、
【０００９】
【化１】
2010001315.tif 000002
【００１０】
１つ以上の有機ケイ素試薬を、式（Ａ）に従う構造を有する化合物と反応させる工程を含み、
【００１１】
【化２】
2010001315.tif 000003
【００１２】
式（Ｉ）及び式（Ａ）に関して、
（Ａ）（１）Ａは、Ｎ又はＣ−Ｒ8であり、ここで、Ｒ8は、水素、アルキル、アリール、ハロ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアリールエステル及びアミドから選択され、
（２）Ｒ7は、水素、アルキル、アリール、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアルキル及びアリールエステル及びアミドから選択され、
（３）Ｒ6は、水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアルキル及びアリールエステル及びアミドから選択され、
（４）Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、シアノ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアリールエステル及びアミドから選択され、
（５）Ｒ1は、炭素環、複素環、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、及び−ＣＨ（Ｒ10）（Ｒ11）から選択され、ここで、Ｒ10は、低級アルキル及びフェニルから選択され、Ｒ11は、−ＣＨ2Ｙ（Ｏ＝）ＣＲ12であり、ここで、Ｒ12は、低級アルキル及びフェニルから選択され、Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択され、
（６）Ｒ2は、水素、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、及びアリールチオから選択され、
（７）Ｒ3は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、及びアリールから選択されるか、又は、
（Ｂ）Ｒ1及びＲ2は、一緒になって５員又は６員の炭素環又は複素環を形成でき、ここで、Ａ、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、存在する場合、（Ａ）に記載のものであるか、又は、
（Ｃ）Ｒ6及びＲ7は、一緒になって５員又は６員の炭素環又は複素環を形成でき、ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ8は、存在する場合、（Ａ）に記載のものであり、
及び、式（Ａ）に関して、
（Ｄ）Ｘは、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体が有効な抗微生物剤若しくは抗ＨＩＶ剤になり得るか、又は、周知の化学物質を用いてさらに反応して、抗微生物若しくは抗ＨＩＶ活性を有する分子を提供することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、他の活性キノロン類及びキノロン誘導体類の形成に有用な中間体になり得る。
本発明はまた、本方法で有用な、式（Ａ）の構造を有する新規の中間体に関する。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
【００１５】
Ｉ．用語及び定義
以下に、本明細書で使用する用語に関する定義を列記する：
「アシル」又は「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを取り除いて形成されるラジカル（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。「アルキルアシル」は−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルであり、「アリールアシル」は−Ｃ（＝Ｏ）−アリールである。好ましいアシル基としては、（例えば）アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
【００１６】
「アルキル」は、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケン、及びアルキン鎖（集合的に「炭化水素鎖」と呼ぶ）は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、非置換又は置換であってもよい。好ましい分枝状アルキル、アルケン、及びアルキン鎖は、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい鎖は、アルキルである。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよく、置換されている場合、好ましい鎖は、モノ置換、ジ置換、又はトリ置換である。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましい炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソメチレニルが挙げられる。
【００１７】
「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、炭化水素鎖は、前述の非置換又は置換のアルキル又はアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルケニル）である。置換アルコキシの場合、好ましい置換基は、１〜５個のフッ素原子を含む。好ましいアルコキシ基としては、（例えば）メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、ペンタフルオロエトキシ、プロポキシ、及びアリルオキシが挙げられる。
【００１８】
また、本明細書で「低級」アルコキシ、アルキル、アルケン、又はアルキン部分と呼ぶもの（例えば、「低級アルキル」）は、アルキル及びアルコキシの場合には、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子で構成される鎖であり、アルケン及びアルキンの場合には、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子で構成される鎖である。
【００１９】
「アルキルホスホニル」は、−ＰＯ3−アルキル（例えば、−ＰＯ3−ＣＨ3）である。
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ2−アルキル（例えば、−ＳＯ2−ＣＨ3）である。
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル（例えば、−Ｓ−ＣＨ3）である。
「アミノ」は、−ＮＨ2を呼ぶ。「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル部分で置換したアミノ（例えば、−ＮＨ（ＣＨ3）である。「アリールアミノ」は、少なくとも１つのアリール部分で置換したアミノ（例えば、−ＮＨ（Ｃ6Ｈ5）である。
【００２０】
「アリール」は、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式アリール環は、環の中に６個の炭素原子を含有する。単環式アリール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は、環の中に、８〜１７個の炭素原子、好ましくは９〜１２個の炭素原子を含有する。二環式アリール環としては、一方の環がアリールで、他方の環がアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｋｙｌ）である環構造が挙げられる。好ましい二環式アリール環は、５員、６員、又は７員に縮合された、５員、６員、又は７員を含む。アリール環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されたものであってもよい。アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましいアリール環としては、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環ラジカルは、フェニルである。
【００２１】
「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち、−Ｏ−アリール）である。好ましいアリールオキシ基としては、（例えば）フェノキシ、ナプチルオキシ、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。
「アリールホスホニル」は、−ＰＯ3−アリール（例えば、−ＰＯ3−Ｃ6Ｈ5）である。
「アリールスルホニル」は、−ＳＯ2−アリール（例えば、−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ5）である。
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール（例えば、−Ｓ−Ｃ6Ｈ5）である。
【００２２】
「生加水分解性アミド」とは、本発明の化合物のアミノアシル、アシルアミノ、若しくは他のアミド類であり、アミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はアミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。
「生加水分解性イミド」とは、本発明の化合物のイミド類であり、イミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はイミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。好ましいイミドは、ヒドロキシイミドである。
【００２３】
「生加水分解性エステル」とは、本発明の化合物のエステル類であり、エステルが化合物の抗微生物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物の抗微生物活性に干渉せず、又はエステルがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。このようなエステルの多くが、１９８８年１１月８日発行のジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）及びモバシュリー（Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ）の米国特許第４，７８３，４４３号（参考のためにここに示す）に記載のように、当該技術分野において既知である。このようなエステルとしては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジルエステル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアルキルアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が挙げられる。
「炭素環」には、シクロアルキル及びアリール部分の両方が包含され、これらの用語を本明細書で定義する。
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２４】
「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和炭化水素環である。シクロアルキル環は芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式、又は、縮合、スピロ、又は架橋二環式環構造である。単環式シクロアルキル環は、環の中に、約３〜約９個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を含有する。二環式シクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個の炭素原子、好ましくは７〜１２個の炭素原子を含有する。好ましい二環式シクロアルキル環は、５員、６員、又は７員環に縮合された、４員、５員、６員、又は７員環を含む。シクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２５】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。好ましいハロは、フッ素、塩素、及び臭素であり、より好ましくは、通常は塩素及びフッ素であり、特にフッ素である。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝状、又は環状炭化水素である。好ましくはＣ1〜Ｃ12ハロアルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、さらに好ましくはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルである。好ましいハロ置換基は、フッ素又は塩素である。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
「ヘテロ原子」とは、窒素、イオウ、又は酸素原子である。１超過のヘテロ原子を含有する基が、異なるヘテロ原子を有してもよい。
【００２６】
「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する飽和又は不飽和鎖であり、２個のヘテロ原子が隣り合うことはない。ヘテロアルキル鎖は、鎖の中に２〜１５個、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜５個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカル類が、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分枝鎖であってよい。好ましい分枝状ヘテロアルキルは、１つ又は２つの分枝を有し、好ましくは１つの分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは、飽和している。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の炭素−炭素二重結合、及び／又は１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有し、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、モノ置換、ジ置換、又はトリ置換である。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。
【００２７】
「ヘテロアリール」は、環の中に、炭素原子及び１〜約６個のヘテロ原子を含む芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式ヘテロアリール環は、環の中に、約５〜約９個、好ましくは５又は６個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロアリール環は、環の中に、８〜１７個、好ましくは８〜１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロアリール環には、一方の環がヘテロアリールで、他方の環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造が挙げられる。好ましい二環式ヘテロアリール環構造は、５員、６員、又は７員環に縮合された、５員、６員、又は７員環を含む。ヘテロアリール環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
【化３】
2010001315.tif 000004
【００２９】
【化４】
2010001315.tif 000005
【００３０】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち、−Ｏ−ヘテロアリール）である。好ましいヘテロアリールオキシ基としては、（例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」は、環の中に、炭素原子及び１〜約４個（好ましくは１〜３個）のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和環である。ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式又は二環式環構造である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、約３〜約９個、好ましくは５〜７個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個、好ましくは７〜１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、約７〜約１７個、好ましくは７〜１２個の環原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、縮合、スピロ、又は架橋環構造でもよい。好ましい二環式ヘテロシクロアルキル環は、５員、６員、又は７員環に縮合された、５員、６員、又は７員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されたものでもよい。ヘテロシクロアルキルに対する好ましい置換基としては、ハロ及びハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
【化５】
2010001315.tif 000006
【００３３】
【化６】
2010001315.tif 000007
【００３４】
「複素環」には、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール部分の両方が包含され、これらの用語を本明細書で定義する。
「ホスト」とは、微生物を保持することのできる基質で、好ましくは生物有機体、より好ましくは動物、より好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトである。
【００３５】
用語「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」は標準的に業界で認められている意味を有する（例えば、ホーレーの要約化学辞典（Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）、第１１版を参照のこと）。本発明の化合物の特定の保護形態、及び他の誘導体についての説明は、制限をしようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などは、当業者の能力の範囲内で応用される。
【００３６】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有するものでもよい。結果として、ジアステレオマーやエナンチオマーを含む光学異性体の１つを、例えば、キラル出発物質、触媒、又は溶媒を使用することによって、他のものと区別して選択的に調製することができ、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の立体異性体又は両方の光学異性体（ラセミ混合物）を同時に調製することもできる。本発明の化合物が、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む光学異性体の混合物、又は立体異性体として存在できるので、それらをキラル分解やキラルクロマトグラフィーなどの既知の方法を用いて分離することができる。
【００３７】
加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含むある種の光学異性体、又は立体異性体が、他のものを超える好ましい特性を有する可能性があることが認識されている。したがって、本発明を開示し特許請求する際、ある種のラセミ混合物が開示される際、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の光学異性体、又は立体異性体も同様に開示し特許請求されることが、明らかに意図されている。
【００３８】
「有機ケイ素試薬」は、普通、シリル化反応、すなわち、ヘテロ原子（例えば、−ＯＨ、＝ＮＨ、−ＳＨなど）に結合した水素原子をシリル基（普通はトリアルキルシリル基）で置換する反応で利用される任意のシリコーン含有試薬であり、その反応には、シリル誘導体（例えば、シリルエモールエーテル）を形成して、シリコン−ヘテロ原子結合を形成するための、ヘテロ原子構造の互変異性体の反応が含まれる。このような化合物の多くが当該技術分野で既知であり、以下の文献に記載されている。カーク・オスマー（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ）、第３版、第２０巻、「化学技術百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」（１９８２年）中のＥ．プルードマン（Ｐｌｕｅｄｄｅｍａｎｎ）、「シリル化剤（Ｓｉｌｙｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ）」；第３巻「総合有機化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｄ．ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）編、１９７９年）中のＩ．フレミング（Ｆｌｅｍｉｎｇ）、「有機シリコン化学（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」；Ｂ．クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、「有機合成におけるシリル化（Ｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、方法生化学（Ｐｒｏｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）９（１９８０年）；Ｂ．クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、「有機合成における保護方法としてのシリル化（Ｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ ａｓ ａ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、化学産業（Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．）、７９４（１９７８年）；Ｊ．ラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ）、「有機合成のためのＯ−シリル化エノラート−多用途中間体（Ｏ−Ｓｉｌｙｌａｔｅｄ Ｅｎｏｌａｔｅｓ−Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」９１合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（１９７７年）。本方法で有用な、代表的な有機ケイ素試薬としては、クロロトリメチルシラン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、１，３−ビス（トリメチルシリル）尿素、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、１−トリメチルシリルイミダゾール、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）イミダゾール、エチル（トリメチルシリル）アセテート、Ｎ−ｔ−ブチルジメチル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、ｔ−ブチル−メトキシフェニルブロモシラン、ジメチルフェニルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリエチルシリルトリフルオロメタン−スルホネート、及びトリフェニルクロロシランが挙げられるが、これらに限定されない。ここで有用な様々な有機ケイ素試薬の中では、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、���びｔ−ブチルジフェニルクロロシランが特に好ましい。本方法では、１つより多くの有機ケイ素試薬を使用することができる。
【００３９】
「製薬上許容可能な塩」とは、本発明の化合物上のいずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基に形成されたカチオン性の塩、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルフィリノ（ｍｏｒｐｈｙｌｉｎｏ）など）基に形成されたアニオン性の塩である。本発明の化合物の多くが双性イオン性であるので、いずれの塩も可能であり、許容可能である。このような塩の多くが、当該技術分野において既知である。好ましいカチオン性の塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムやカリウムなど）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムやカルシウムなど）、及びアンモニオなどの有機塩が挙げられる。好ましいアニオン性の塩には、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが挙げられる。このような塩には、かつては存在しなかった光心を提供し得る付加塩が、明らかに意図される。例えば、本発明の化合物からキラル酒石酸塩を調製してもよく、この定義にはこのようなキラル塩が含まれる。意図される塩は、患者である動物、哺乳類、又はヒトに投与する量で毒性のないものである。
【００４０】
本方法によって製造される化合物は、酸付加塩を形成するように十分に塩基性のものにすることができる。この化合物は、遊離塩基及び酸付加塩の形態の両方で有用であり、両方の形態が本発明の範囲内にある。ある場合には、酸付加塩の形態の方が使用に便利である。実際には、塩の形態で使用することは、本質的に、活性物質を塩基形態で使用することに等しい。酸付加塩を調製するために使用する酸には、好ましくは、遊離塩基と化合すると、医薬品に許容可能な塩を生成するものが含まれる。これらの塩は、遊離塩基中で固有の有益な特性が酸のアニオン類に起因する副作用によって損なわれないように、塩の医薬品用量中に、哺乳類などの動物有機体に比較的無害なアニオン類を有する。
【００４１】
適切な酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、蟻酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。しかし、本発明の範囲内にある医薬品に許容可能な他の適切な塩は、他の鉱酸及び有機酸由来のものである。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離塩基は、適切な酸を含むアルコール水溶液に溶解可能であり、塩は、その溶液を蒸発させることによって単離される。あるいは、塩が直接分離されるように、遊離塩基を有機溶媒中の酸と反応させることによって調製することもできる。塩の分離が困難な場合には、第２の有機溶媒で沈殿させるか、又は溶液を濃縮することによって得ることができる。
【００４２】
医薬品に許容可能な塩基性化合物の塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲内にある。すべての酸付加塩は、特定の塩自体が中間生成物としてのみ望まれる場合でも、遊離塩基の形態の供給源として有用である。例えば、精製若しくは同定のためだけに塩を形成するとき、又はイオン交換手順によって医薬品に許容可能な塩を調製する際の中間体として使用するときは、これらの塩は、明らかに本発明の一部として意図される。
【００４３】
このような塩は、当業者にはよく理解されており、当業者は、当該技術分野の知識から考えて、あらゆる数の塩を調製することができる。さらに、当業者が、溶解度、安定性、及び配合の容易さなどの理由で、ある塩を他のものよりも好むことがあることが認識されている。このような塩は、当業者の習慣の範囲内で決定され、最適化される。
本明細書で使用するとき、「キノロン誘導体」には、キノロンのプロドラッグ、又はキノロンから製造される活性薬が挙げられる。好ましくは、このような誘導体には、任意選択的にスペーサを介してキノロンに共有結合したラクタム類（例えば、セフェム類、カルバセフェム類、ペネム類、モノラクタム類など）が挙げられる。このような誘導体と、それらを製造し使用するための方法とは、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかである。
【００４４】
「スピロ環」は、アルキル又はヘテロアルキルのアルキル又はヘテロアルキル二ラジカル置換基であり、該二ラジカル置換基が対になって結合して、環を形成し、該環が４〜８個、好ましくは５又は６個の構成原子（炭素又はヘテロ原子）を含有する。
「溶媒化合物」は、溶質（例えば、キノロン）と溶媒（例えば、水）とを組み合わせることによって形成される複合体である。Ｊ．ホニグ（Ｊ．Ｈｏｎｉｇ）ら、バン・ノストランド化学辞典（Ｔｈｅ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）、６５０ページ、（１９５３年）を参照のこと。本発明に従って使用される製薬上許容可能な溶媒には、キノロンの生物活性に干渉しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び当業者に既知であるか、又は当業者に容易に決定されるその他のもの）が挙げられる。
【００４５】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、前述のように、ヒドロキシ、アミノ、及びアミド基で置換されたものでもよいが、以下のものは本発明では想定していない。
１．エノール類（二重結合を担う炭素に付いたＯＨ）。
２．二重結合を担う炭素に付いたアミノ基（ビニローグアミドを除く）。
３．単一炭素に付いた、１超過のヒドロキシ、アミノ、又はアミド（２個の窒素原子が単一炭素原子に付いて、３個の原子すべてがヘテロシクロアルキル環内の構成原子である場合を除く）。
４．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にヘテロ原子も付いているもの。
５．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にハロゲンも付いているもの。
本方法での、式１の化合物の特定の保護形態、及び他の誘導体の使用についての説明は、制限をしようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などは、当業者の能力の範囲内で応用される。
【００４６】
ＩＩ．主題方法によって製造される好ましい化合物
主題発明は、以下の方法工程を含む方法に関する。
【００４７】
【化７】
2010001315.tif 000008
【００４８】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ、Ｘ、及びＲ9は、前述の、本発明の概要の項で定義した通りである。
式（Ｉ）及び式（Ａ）に関して、前述の説明は、一実施形態（従属部（Ａ）で定義したもの）では、式（Ｉ）の最終化合物の核が、図示したように２つの縮合環を含むことを示している。あるいは、式（Ｉ）の化合物の核が、本方法を介して環化すると、従属部（Ｂ）及び（Ｃ）で定義したように３つの縮合環を含む。これらの代替的な実施形態を、以下で、それぞれ式（Ｂ）及び式（Ｃ）として示す。
【００４９】
前述の構造では、Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、シアノ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアリールエステル及びアミドから選択される。好ましいＲ5は、水素、Ｃ1〜約Ｃ4アルキル、フェニル、アミノ、及びＣ1〜約Ｃ4モノ又はジアルキルアミノから選択される。より好ましいＲ5は、水素、アミノ、メチル、エチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノから選択される。Ｒ5部分のアルキル及びアリール部は、非置換であるか又はフッ素で置換されていることが好ましい。
【００５０】
前述の構造では、Ｒ6は、水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアルキル及びアリールエステル及びアミドから選択される。好ましいＲ6は、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ1〜約Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜約Ｃ4アルコキシ、及びＣ1〜約Ｃ4ヒドロキシのエステルから選択される。より好ましいＲ6は、水素、フッ素、塩素、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、メトキシ、及びアセトキシから選択される。Ｒ6部分のアルキル及びアリール部は、非置換であるか又はフッ素で置換されていることが好ましい。
【００５１】
前述の構造では、Ｒ7は、水素、アルキル、アリール、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアルキル及びアリールエステル及びアミドから選択される。好ましいＲ7は、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ1〜約Ｃ4アルキル、非置換アミノ、Ｃ1〜約Ｃ4モノ−若しくはジアルキルアミノ、フェニル、ナフチル、５若しくは６個の環原子を含む１つの環又は８〜１０個の環原子を含む２つの縮合環を有する複素環、Ｃ1〜約Ｃ4アルキルチオ、フェニルチオ、フェノキシ、及びＣ1〜約Ｃ4ヒドロキシのエステルから選択される。より好ましいＲ7は、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、非置換アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、及びトリフルオロアセトキシから選択される。Ｒ7部分のアルキル及びアリール部が、非置換であるか、又は１つ以上のフッ素原子で置換されていることが好ましい。
【００５２】
前述の構造では、Ａが、Ｎ又はＣ−Ｒ8、好ましくはＣ−Ｒ8である。Ｒ8は、水素、アルキル、アリール、ハロ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアリールエステル及びアミドである。好ましいＲ8は、水素、ハロ、約Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、約Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、約Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、及びフェノキシから選択される。より好ましいＲ8は、水素、フッ素、塩素、メトキシ、ジ及びトリフルオロメトキシ、メチルチオ、ジ及びトリフルオロメチルチオ、メチル、エチル、シクロプロピル、及びフェニルから選択される。
【００５３】
前述の構造では、Ｒ1は、炭素環、複素環、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、及び−ＣＨ（Ｒ10）（Ｒ11）から選択され、ここで、Ｒ10は、低級アルキル及びフェニルから選択され、Ｒ11は、−ＣＨ2Ｙ（Ｏ＝）ＣＲ12であり、ここで、Ｒ12は、低級アルキル及びフェニルから選択され、Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択される。好ましいＲ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、及びアリールから選択される。より好ましいＲ1は、シクロプロピル、エチル、２，４−ジフルオロフェニル、２−メチル−１−アセトキシプロパン、２−メチル−１−チオアセトキシプロパンから選択される。Ｒ1部分の、アルキル（ａｋｙｌ）、シクロアルキル、及びアリール部は、非置換であるか、又はフッ素で置換されていることが好ましい。
【００５４】
前述の構造では、Ｒ2は、水素、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、及びアリールチオから選択される。好ましいＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、及びフェニルから選択される。より好ましいＲ2は、水素及びメチルチオである。
前述の構造では、Ｒ3は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、及びアリールから選択される。好ましいＲ3は、水素、約Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、及びフェノキシから選択される。最も好ましいのは、水素、メトキシ、及びエトキシである。
【００５５】
式（Ａ）では、Ｘは、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。好ましいＸＲ9部分は、約１〜約１０個の炭素原子を有するアルコキシ及びアルキルチオ、フェノキシ、及びフェニルチオから選択される。より好ましいＸＲ9部分は、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フェノキシ、及びフェニルチオ（すべて非置換）から選択される。
式（Ｉ）の従属部（Ａ）で定義される化合物に関して、化合物がその核として２つの縮合環だけを含む場合、本方法によって製造される好ましい化合物は、表Ｉに列記するものである。
【００５６】
【表１】
2010001315.tif 000009
【００５７】
【表２】
2010001315.tif 000010
【００５８】
【表３】
2010001315.tif 000011
【００５９】
【表４】
2010001315.tif 000012
【００６０】
【表５】
2010001315.tif 000013
【００６１】
【表６】
2010001315.tif 000014
【００６２】
【表７】
2010001315.tif 000015
【００６３】
【表８】
2010001315.tif 000016
【００６４】
【表９】
2010001315.tif 000017
【００６５】
【表１０】
2010001315.tif 000018
【００６６】
【表１１】
2010001315.tif 000019
【００６７】
【表１２】
2010001315.tif 000020
【００６８】
【表１３】
2010001315.tif 000021
【００６９】
【表１４】
2010001315.tif 000022
【００７０】
【表１５】
2010001315.tif 000023
【００７１】
【表１６】
2010001315.tif 000024
【００７２】
【表１７】
2010001315.tif 000025
【００７３】
【表１８】
2010001315.tif 000026
【００７４】
【表１９】
2010001315.tif 000027
【００７５】
【表２０】
2010001315.tif 000028
【００７６】
【表２１】
2010001315.tif 000029
【００７７】
【表２２】
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【００７８】
【表２３】
2010001315.tif 000031
【００７９】
【表２４】
2010001315.tif 000032
【００８０】
【表２５】
2010001315.tif 000033
【００８１】
【表２６】
2010001315.tif 000034
【００８２】
【表２７】
2010001315.tif 000035
【００８３】
【表２８】
2010001315.tif 000036
【００８４】
【表２９】
2010001315.tif 000037
【００８５】
【表３０】
2010001315.tif 000038
【００８６】
【表３１】
2010001315.tif 000039
【００８７】
【表３２】
2010001315.tif 000040
【００８８】
【表３３】
2010001315.tif 000041
【００８９】
【表３４】
2010001315.tif 000042
【００９０】
【表３５】
2010001315.tif 000043
【００９１】
【表３６】
2010001315.tif 000044
【００９２】
【表３７】
2010001315.tif 000045
【００９３】
【表３８】
2010001315.tif 000046
【００９４】
【表３９】
2010001315.tif 000047
【００９５】
【表４０】
2010001315.tif 000048
【００９６】
【表４１】
2010001315.tif 000049
【００９７】
【表４２】
2010001315.tif 000050
【００９８】
【表４３】
2010001315.tif 000051
【００９９】
【表４４】
2010001315.tif 000052
【０１００】
【表４５】
2010001315.tif 000053
【０１０１】
【表４６】
2010001315.tif 000054
【０１０２】
【表４７】
2010001315.tif 000055
【０１０３】
【表４８】
2010001315.tif 000056
【０１０４】
【表４９】
2010001315.tif 000057
【０１０５】
【表５０】
2010001315.tif 000058
【０１０６】
【表５１】
2010001315.tif 000059
【０１０７】
【表５２】
2010001315.tif 000060
【０１０８】
【表５３】
2010001315.tif 000061
【０１０９】
【表５４】
2010001315.tif 000062
【０１１０】
【表５５】
2010001315.tif 000063
【０１１１】
【表５６】
2010001315.tif 000064
【０１１２】
【表５７】
2010001315.tif 000065
【０１１３】
【表５８】
2010001315.tif 000066
【０１１４】
式（Ｂ）の化合物に関して、
【０１１５】
【化８】
2010001315.tif 000067
【０１１６】
式（Ｉ）のＲ1及びＲ2が一緒になって、Ｎ’を含む単環式又は二環式複素環である、環Ｌを形成している。
本方法によって製造される式（Ｂ）の好ましい化合物を、表Ｂに記載する。
【０１１７】
【表５９】
2010001315.tif 000068
【０１１８】
【表６０】
2010001315.tif 000069
【０１１９】
式（Ｃ）に関して、
【０１２０】
【化９】
2010001315.tif 000070
【０１２１】
式（Ｉ）のＲ6及びＲ7が一緒になって、５員又は６員の炭素環又は複素環である、環Ｑを形成している。
本方法によって製造される式（Ｃ）の好ましい化合物を、表Ｃに記載する。
【０１２２】
【表６１】
2010001315.tif 000071
【０１２３】
ＩＩＩ．方法条件
前述の主題発明の方法工程は、前述で定義した、有機ケイ素試薬であるシリル化剤を使用する。
重要な方法工程では、有機ケイ素試薬と反応物質（すなわち、式（Ａ）の化合物）とのモル比が、好ましくは約０．５：１〜約１２：１で、より好ましくは約１：１〜約４：１である。これらの方法条件は、単に好ましい範囲であるにすぎず、より低い及びより高いモル比の両方を使用することが可能であり、本発明方法からさらなる利益を得られることが認識されよう。
【０１２４】
主題発明方法工程は、非プロトン性溶媒中又は組み合わせ溶媒中で、実施することが好ましい。本方法工程を実施するのに好ましい溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムが挙げられるがこれらに限定されず、より好ましい溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、及びＮＭＰが挙げられる。１つ以上の溶媒の混合物を使用してもよい。
【０１２５】
主題方法工程を実施する温度は、好ましくは約−５０℃〜約２５０℃、より好ましくは約−１０℃〜約１６０℃、さらに好ましくは約２０℃〜約１４０℃である。主題反応工程を実施する圧力は、好ましくは約０．５ａｔｍ〜約５０ａｔｍ、より好ましくは約０．８ａｔｍ〜約１０ａｔｍ、さらに好ましくは約１ａｔｍ〜約２ａｔｍである。また、本方法工程を、ほぼ周囲温度・周囲圧力で実施することも好ましく、又はほぼ還流温度・周囲圧力で実施することも好ましい。やはり、これらの方法条件は、単に代表的なものであるにすぎず、以下で特許請求する方法を制限するものとは断じて解釈すべきでない。
【実施例】
【０１２６】
ＩＶ．具体的な合成例
以下は、主題発明方法工程の変形形態に関する例示的なものであって、制限しようとするものではない。
【０１２７】
実施例１
エチル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレートの調製
【０１２８】
【化１０】
2010001315.tif 000072
【０１２９】
工程ａ：ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，３−ジメトキシ安息香酸（２０ｇ）１の溶液に、オキサリルクロリド（３４．８３ｇ）を加え、その後無水ＤＭＦを２滴加える。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで加熱して４時間還流する。蒸発によって溶媒を除去して、２，３−ジメトキシベンゾイルクロリド２を得る。
工程ｂ：生成物２を無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１３０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３８．３ｍＬ）及びエチルジメチルアミノアクリレート（１７．２９ｇ）の攪拌溶液に導入する。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで加熱して、反応が完了するまで還流する。
【０１３０】
工程ｃ：工程ｂの反応混合生成物に、シクロプロピルアミン（１９．０１ｍＬ）を周囲温度で加え、反応が完了するまで攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をエチルアセテートで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物４を得る。
工程ｄ：生成物４を無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解する。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１１５ｇ）を加える。溶液を室温で０．５時間攪拌し、加熱して還流する。反応が完了するまで、加熱を続ける。反応混合物を濃縮して油性の残渣を得て、水に注ぎ、エチルアセテートで抽出し、溶媒を除去して生成物５を得る。
【０１３１】
実施例２
実施例１と同様の方法によって、市販の２，３，４−トリメトキシ安息香酸６から、エチル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート１０を調製する。
【０１３２】
【化１１】
2010001315.tif 000073
【０１３３】
実施例３
実施例１と同様の方法によって、４−ニトロ−３，４−ジメトキシ安息香酸１２から、エチル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート１６を調製する。文献の手順に従って、１１から４−ニトロ−３，４−ジメトキシ安息香酸を調製する。（例えば、有機化学雑誌（Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、４２、（６）１０６８〜１０７０ページ（１９７７年）及び複素環化学雑誌（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３３、１１７１ページ（１９９６年）を参照されたい。）
【０１３４】
【化１２】
2010001315.tif 000074
【０１３５】
実施例４
実施例１と同様の方法によって、４−ブロモ−３，４−ジメトキシ安息香酸１７から、エチル−１−エチル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−８−ブロモキノロンカルボキシレート２１を調製する。文献の方法に従って、４−ブロモ−２，３−ジメトキシ安息香酸を調製する。（例えば、有機化学雑誌（Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、４２（６）、１０６８〜７０ページ（１９７７年）を参照されたい。）
【０１３６】
【化１３】
2010001315.tif 000075
【０１３７】
実施例５
実施例１と同様の方法によって、４−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルチオ安息香酸２３、又は４−フルオロ−２，３−ジメトキシ安息香酸６２から、エチル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−フルオロキノロンカルボキシレート２７を調製する。文献に開示されているのと同様の方法によって、４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸２２から、出発安息香酸を調製する。（例えば、米国特許第５，３３４，７５３号を参照されたい。なお、これを本願に引用して援用する。）
【０１３８】
【化１４】
2010001315.tif 000076
【０１３９】
実施例６
実施例１と同様の方法によって、３−フルオロ−２−メトキシ−４−ピペリジニル安息香酸２８から、エチル−１，４−ジヒドロ−１−（４−フルオロフェニル）−８−フルオロ−７−ピペリジニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キニリンカルボン酸３２を調製する。文献に報告されているのと同様の手順によって、２，３，４−トリフルオロ安息香酸から、オルト及びパラフッ素基をメトキシ及びピペリジニル基で順次置換することによって、出発物質２８を調製する。（例えば、テトラへドロン・レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３７（３６）６４３９〜６４４２ページ（１９９６年）を参照されたい。）
【０１４０】
【化１５】
2010001315.tif 000077
【０１４１】
実施例７
実施例１の工程ｄと同様の方法によって、対応するアクリレート誘導体２９から、エチル−１−シクロプロピル−７−イソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート３０を調製する。このアクリレート誘導体２９は、文献に記載の方法によって調製する。（例えば、国際公開第９７／２９１０２号を参照されたい。）
【０１４２】
【化１６】
2010001315.tif 000078
【０１４３】
実施例８
実施例１の工程ｄと同様の方法によって、その環化前駆体３２から、エチル２−クロロ−３−ニトロ−５，１２−ジヒドロ−５−オキソベンゾチアゾロ［３，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート３３を調製する。３２は、水素化ナトリウムの存在下で、２−クロロベンゾチアゾール３４を、エチル−２−メトキシ−４−クロロ−５−ニトロベンゾイルアセテート３１と反応させることによって調製する。
【０１４４】
【化１７】
2010001315.tif 000079
【０１４５】
実施例９〜１１
環化前駆体３７、４０、及び４３を、エチル２−メトキシ−４−クロロ−５−フルオロベンゾイルアセテート３５を、それぞれ適切なイミノエーテル３６、３９、及び４２と縮合することによって調製する。実施例１の工程ｄに記載のように環化を実施して、それぞれ３８、４１、及び４４を生成する。
【０１４６】
【化１８】
2010001315.tif 000080
【０１４７】
実施例１２
実施例１の工程ｄに記載のように、環化前駆体４９から、エチル１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−ニトロ−７−クロロ−１Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾロ［２，３−ａ］キノリン−３−カルボキシレート５０を調製する。文献に報告されているのと同様の手順を用いて、以下に示すように、２−メトキシ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸４５から、環化前駆体４９を調製する。（例えば、医用化学雑誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３６（１１）、１５８０〜１５９６ページ（１９９３年）を参照されたい。）
【０１４８】
【化１９】
2010001315.tif 000081
【０１４９】
実施例１３
初めに、実施例１の工程ｄによって、（＋）−エチル２−（２−メトキシ−３，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート５４から、（−）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサイン−６−カルボン酸５６を調製し、その後、得られた反応混合物を１０％ＫＯＨ水溶液で還流する。
【０１５０】
【化２０】
2010001315.tif 000082
【０１５１】
文献の手順を用いて示すように、２−メトキシ−３，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド５１から、環化前駆体５４を調製する。（例えば、複素環類（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、４５（１）、１３７〜１４５ページ（１９９７年）を参照されたい。）
【０１５２】
実施例１４
以下に示すように、実施例１と同様の方法によって、２−メトキシ−４，５−（メチレンジオキシ）安息香酸５７から、オキソリン酸６１のエチルエステルを調製する。工程ｃでは、シクロプロピルアミンの代わりにエチルアミンを使用する。
【０１５３】
【化２１】
2010001315.tif 000083
【０１５４】
実施例１５
実施例１と同様の方法によって、４−フルオロ−３−メトキシ−２−フェニルチオ安息香酸６２から、エチル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−フルオロキノロンカルボキシレート６６を調製する。文献に開示されているのと同様の手順によって、４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸２２から、安息香酸６２を調製する。（例えば、米国特許第５，３３４，７５３号を参照されたい。なお、本願に引用して援用する。）
【０１５５】
【化２２】
2010001315.tif 000084