(57)【要約】  【課題】口腔内崩壊速度と硬度とが適度にバランスした口腔内崩壊錠剤の製造方法を提供する。  【解決手段】Ａ．（ａ）糖または糖アルコールから選ばれた賦形成分の流動層へ、（ｂ）デンプン、デンプンを含む穀粉、微粒無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドンおよびそれらの混合物から選ばれた水に不溶であるが親水性の崩壊成分の水懸濁液を噴霧し、造粒物を得るステップ、およびＢ．得られた造粒物に少なくとも滑沢剤を添加し、圧縮成形するステップを含むことを特徴とする口腔内崩壊錠剤の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ．（ａ）糖または糖アルコールから選ばれた賦形成分の流動層へ、（ｂ）デンプン、デンプンを含む穀粉、微粒子無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドンおよびそれらの混合物から選ばれた水に不溶であるが親水性の崩壊成分の水懸濁液を噴霧し、造粒物を得るステップ、および
Ｂ．得られた造粒物に少なくとも滑沢剤を添加し、圧縮成形するステップを含むことを特徴とする口腔内崩壊錠剤の製造方法。
【請求項２】
（ａ）成分はトレハロース、乳糖、マンニトールおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれる請求項１の方法。
【請求項３】
造粒物中の（ａ）成分に対する（ｂ）成分の重量比が０．０１ないし１．０である請求項１または２の方法。
【請求項４】
ステップＡにおいて（ａ）成分または（ｂ）成分へ薬物が添加される請求項１ないし３のいずれかの方法。
【請求項５】
ステップＢにおいて造粒物へ薬物がさらに添加される請求項１ないし３のいずれかの方法。
【請求項６】
（ａ）糖または糖アルコールより選ばれた賦形成分の粉末粒子と、（ｂ）該粉末粒子へ付着したデンプン、デンプンを含む穀粉、微粒子無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドンおよびそれらの混合物とから選ばれた水に不溶であるが親水性の崩壊成分とからなる造粒物であって、前記賦形成分（ａ）の流動層へ、前記（ｂ）崩壊成分の水懸濁液を噴霧し、乾燥することにより製造された造粒物である口腔内崩壊錠剤製造用薬物不含造粒物。
【請求項７】
前記賦形成分（ａ）がＤ−マンニトールまたはＤ−マンニトールとトレハロースとの混合物であり、前記崩壊成分（ｂ）がデンプンである請求項６の薬物不含造粒物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水の服用なしで口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠剤に関する。
【０００２】
経口投与のための固形製剤の剤形としては錠剤やカプセル剤が一般的である。これらは投与後そのままの形で食道を通って消化管に達し、消化管内で崩壊して薬物を放出するように設計されている。しかしながら老齢者や小児にとってはその嚥下が困難な場合があり、そのような患者に適した剤形として口腔内崩壊錠剤がある。この剤形は水を同時に飲用しなくても口腔内で嚥液により速やかに崩壊し、老齢者や小児でも容易に嚥下し得るようになっている。しかしながら口腔内崩壊錠剤といえども包装工程を含む生産過程、出荷およびその後の医療現場での取扱い過程において外力によってたやすく崩壊することがないように十分な破壊強度（錠剤の硬度）を持つことが必要である。しかしながら口腔内崩壊速度と錠剤強度とは一般に両立しないから、両者を程よくバランスさせなければならない。
【０００３】
これまで提案された数多くの口腔内崩壊錠剤の中で、ＷＯ９５／２０３８０は乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖及びキシリットからなる群から選択された成形性の低い糖類を、マルトース、マルチトール、ソルビトール及びオリゴ糖からなる群から選択された成形性の高い糖類で造粒し、得られた造粒物を圧縮成形してなる口腔内崩壊錠剤を開示する。これらの造粒に用いられる成形性の高い糖類はいずれも水溶性であり、その水溶液を低成形性の糖類の粒子に噴霧して造粒物がつくられる。そのため成形性の高い糖類は乾燥後造粒物内に無定形もしくは非晶質の形で存在し、成形性の低い糖類の粒子を強固に結合もしくは少なくとも一部を固溶していると考えられるから、口腔内崩壊速度と錠剤硬度の適度のバランスを得るためにはその低成形性糖類に対する相対的割合、液量、噴霧条件等の造粒条件について厳密なコントロールを必要とする。さらにこの方法は賦形成分が高成形性糖類の場合には適用できない。従って成形性に関係なく錠剤の賦形成分一般に広く適用でき、かつ簡単に口腔内崩壊速度と硬度を最適にバランスさせることができる口腔内崩壊錠剤の開発が望まれる。
【本発明の開示】
【０００４】
本発明は、成形性すなわち単独で実用上満足な硬度を持つ錠剤に圧縮成形できる否かを問わず、広く錠剤の賦形成分に使用される糖または糖アルコールを用いる。先行技術とは対照的に、本発明では水溶性の造粒成分を使用せず、親水性であるがしかし水に溶けない造粒成分を主たる賦形成分の造粒のために用いる。このため造粒成分は乾燥後の造粒物において賦形成分と独立して存在し、親水性のため口腔内の唾液が錠剤の内部まで速やかに浸透し、錠剤の速やかな崩壊を助ける。この水不溶性親水性造粒成分の使用は、圧縮成形した錠剤の口腔内崩壊速度と錠剤硬度の間の適度なバランスを達成するために複雑な条件設定を必要としない。
【０００５】
このため本発明は、錠剤の賦形成分として用いられる糖または糖アルコールを賦形成分とし、水不溶性であるが親水性の造粒成分を用いて造粒した造粒物の圧縮成形物よりなる口腔崩壊錠剤を提供する。
【好ましい実施態様】
【０００６】
本発明において造粒成分に用いることができる好ましい糖の例は、乳糖、トレハロースなどであり、糖アルコールはマンニトールである。先に引用したＷＯ９５／２０３８０によれば、乳糖およびマンニトールは低成形性の糖類に分類される。トレハロースについては記載はないが、単独で実用上十分な硬度を有する錠剤に打錠することができるので、高成形性糖類に分類すべきである。しかしこれらの糖または糖アルコールを水または水溶性高分子結合剤の水溶液を用いて造粒し、造粒物を圧縮成形して錠剤としても、硬度が実用に耐えない程低いか、又は口腔内崩壊に不適となる程高いかのどちらかである。しかしながらこれらの糖または糖アルコールを水不溶性の親水性造粒成分を用いて造粒し、造粒物を圧縮成形することにより、口腔内崩壊速度と硬度が適度にバランスした錠剤を得ることができる。本発明において使用する造粒成分は親水性であるがしかし水には不溶である。一般に打錠用の造粒物には水溶性の高分子物質の水溶液が結合液として使用されるが、水不溶性物質の水分散液が使用されることはない。しかしこれらの水分散液を使用して造粒する時は、乾燥後賦形成分と分離した状態で造粒物中に分布し、もし存在しなければ高過ぎる硬度の錠剤を口腔内崩壊性とし、反対に低過ぎる硬度の錠剤を実用上満足な硬度を持つように働く。
【０００７】
使用し得る水不溶性の親水性造粒成分としては、デンプン、小麦粉のようなデンプンを含む穀粉、微粒子無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドンおよびそれらの混合物がある。デンプンはトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンが好ましい。微粒子無水ケイ酸としては、疎水化処理を施されていない軽質無水ケイ酸または粒径０．１ミクロン以下の非晶質シリカ微粒子が用いられる。これら微粒子無水ケイ酸は細孔を有し、大きい比表面積を有するのが特色である。賦形成分に対するこれら造粒成分の比は、重量で０．０１〜１．０であることが適切である。任意の造粒方法を採用し得るが、流動層造粒法が好ましい。この場合、糖または糖アルコールの賦形成分の粉末粒子を流動させ、それへ造粒成分の水分散液を噴霧するか、または賦形成分と造粒成分を粉末状態であらかじめ混合し、この混合物へ水を噴霧して造粒することができる。流動層造粒装置内で乾燥した造粒物は、必要により整粒後、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と混和した後、打錠機により錠剤に圧縮成形する。その際造粒に用いる造粒成分の一部を粉状状態で造粒物と混和し、打錠しても良い。
【０００８】
このようにして製造された錠剤は、一般に口腔内崩壊時間が１０秒以上６０秒未満の範囲内にあり、硬度は少なくとも１．５ｋｇであることが好ましい。先に述べたように、一般に口腔内崩壊速度と硬度とは両立し難いので、あまり高い硬度例えば５．０ｋｇ以上になると口腔内崩壊速度が許容できないほど延長するであろう。
【０００９】
本発明の口腔内崩壊錠剤は勿論薬物を含まなければならない。その添加方法はいくつか考えられ、１錠あたりの薬物の含量および性格などによって適切な方法を選ぶことができる。最も一般的な方法は少なくとも造粒物の一部分へ薬物を添加する方法である。また打錠前に造粒物と混合して打錠することもできる。薬物の種類によっては錠剤は主薬の安定剤や矯味剤（甘味剤）を含むことがある。これらの補助成分についても上に述べた添加方法を適用し得る。
【実施例】
【００１０】
以下の実施例は例証目的であって本発明をこれらに実施例に限定することを意図しない。また口腔内崩壊錠剤の製剤学的特性が添加した薬物によって有意に影響されるものではないので、多くの実施例においては薬物の添加なしで実験を行なった。
【００１１】
実施例１
トレハロース３５５ｇを流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１）に投入し、トウモロコシデンプン４０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物３９５ｇに、トウモロコシデンプン１００ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム５ｇを加え、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧８ｋＮおよび１０ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００１２】
実施例２
トレハロース３５５ｇを流動層造粒装置に投入し、トウモロコシデンプン１４０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物４９５ｇにステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧８ｋＮおよび１０ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００１３】
実施例３
トレハロース３５５ｇとトウモロコシデンプン１４０ｇの混合物を流動層造粒装置に投入し、精製水３００ｍＬをスプレーして造粒した。得られた造粒物４９５ｇにステアリン酸マグネシウム５ｇを加え、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧８ｋＮおよび１０ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００１４】
実施例４
乳糖３５５ｇを流動層造粒装置に投入し、トウモロコシデンプン１４０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物４９５ｇに、軽質水ケイ酸４ｇと、ステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧８ｋＮおよび１０ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２５２ｍｇの錠剤を得た。
【００１５】
実施例５
Ｄ−マンニトール３５５ｇを流動層造粒装置に投入し、トウモロコシデンプン１４０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物４９５ｇに、軽質無水ケイ酸４ｇと、ステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧１０ｋＮおよび１２ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２５２ｍｇの錠剤を得た。
【００１６】
実施例６
Ｄ−マンニトール４７０ｇを流動層造粒装置に投入し、軽質無水ケイ酸２５ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物４９５ｇにステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧４ｋＮおよび６ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００１７】
実施例７
テオフィリン１０ｇとトレハロース３４５ｇの混合物を流動層造粒装置に投入し、トウモロコシデンプン１４０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物４９５ｇに、アスパルテーム６ｇと、ステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用いそれぞれ打錠圧８ｋＮおよび１０ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２５３ｍｇの錠剤を得た。
【００１８】
実施例８
プラバスタチンナトリウム５０ｇとトレハロース６５０ｇの混合物を流動層造粒装置に投入し、軽質無水ケイ酸１００ｇを水１０００ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物をＡとする。
【００１９】
別にトレハロース５００ｇを流動層造粒装置に投入し、トウモロコシデンプン１００ｇを水１２５０ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物をＢとする。
【００２０】
Ａ造粒物８００ｇと、Ｂ造粒物１２００ｇと、トウモロコシデンプン５０ｇと、アスパルテーム５ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２５ｇを加え、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧６ｋＮおよび８ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２５３ｍｇの錠剤を得た。
【００２１】
実施例９
Ｄ−マンニトール２３５ｇおよびトレハロース１２０ｇを流動層造粒装置に投入し、トウモロコシデンプン１４０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物４９５ｇにステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧８ｋＮおよび１０ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２２】
実施例１０
Ｄ−マンニトール２６７ｇおよびトレハロース８８ｇを流動層造粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルスターチ１４０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物４９５ｇにステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧８ｋＮおよび１０ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２３】
実施例１１
トレハロース３５５ｇを流動層造粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルスターチ１４０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物４９５ｇにステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧８ｋＮおよび１０ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２４】
実施例１２
Ｄ−マンニトール３５５ｇを流動層造粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルスターチ１４０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物４９５ｇにステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧１０ｋＮおよび１２ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２５】
実施例１３
Ｄ−マンニトール４７５ｇを流動層造粒装置に投入し、クロスポピドン２０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーして造粒した。得られた造粒物４９５ｇにステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧７ｋＮおよび９ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２６】
実施例１４
Ｄ−マンニトール４７５ｇを流動層造粒装置に投入し、小麦粉２０ｇを水５００ｍＬに分散した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物４７５ｇに軽質無水ケイ酸４ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム５ｇを加え、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧６ｋＮ及び８ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５２ｍｇの錠剤を得た。
【００２７】
実施例１５
Ｄ−マンニトール４７５ｇを流動層造粒装置に投入し、小麦粉２０ｇを水２００ｍＬに分散した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物４７５ｇに軽質無水ケイ酸４ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム５ｇを加え、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧６ｋＮ及び８ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５２ｍｍの錠剤を得た。
【００２８】
実施例１６
Ｄ−マンニトール４７５ｇを流動層造粒装置に投入し、小麦粉２０ｇを水１００ｍＬに分散した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物４７５ｇに軽質無水ケイ酸４ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム５ｇを加え、ロータリー式打錠機を用い、それぞれ打錠圧８ｋＮ及び１０ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５２ｍｇの錠剤を得た。
【００２９】
比較例１
トレハロース５６８ｇを流動層造粒装置に投入し、精製水３００ｍＬをスプレーして造粒した。得られた造粒物４２６ｇにトウモロコシデンプン１６８ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム６ｇを加え、ロータリー式打錠機を用いて直径９．０ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤に打錠した。打錠圧８ｋＮにおいては脆い錠剤（硬度０．２ｋｇ）が得られたが、打錠圧１０ｋＮにおいてはキャッピングが著しく、打錠不可能であった。
【００３０】
比較例２
比較例１において得た造粒物４９５ｇに、ステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、ロータリー打錠機を用い、それぞれ打錠圧３ｋＮおよび５ｋＮにおいて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００３１】
〔硬度および崩壊性試験〕
実施例および比較例で得た錠剤について、常法により硬度を測定した。崩壊試験は水を使用して第１４改正薬局方記載の方法に従って水中崩壊時間を測定し、口腔内崩壊時間は健康な成人男子の口腔内に試験錠剤を含ませ、噛まない状態で完全に崩壊するまでの時間を測定した。なお比較例１の錠剤については水中および口腔内崩壊時間を測定しなかった。結果を表１から表６に示す。
【００３２】
【表１】
2010155865.tif 000002
【００３３】
【表２】
2010155865.tif 000003
【００３４】
【表３】
2010155865.tif 000004
【００３５】
【表４】
2010155865.tif 000005
【００３６】
【表５】
2010155865.tif 000006
【００３７】
【表６】
2010155865.tif 000007
【００３８】
【表７】
2010155865.tif 000008
【００３９】
〔考察〕
比較例１および２から理解し得るように、トレハロースを水のみで造粒し、造粒物にデンプンおよび滑沢剤を混合して打錠した場合、許容できる硬度に達しないか又はキャッピングのため打錠できない。トレハロースを水のみで造粒した造粒物へ滑沢剤を加えて打錠すると低い打錠圧で硬い錠剤となり、口腔内崩壊錠剤は得られない。これと対照的に糖又は糖アルコールを水不溶性の親水性造粒成分の水分散液を用いて造粒するか、あるいは両者の混合物を水で造粒した場合は、実施例から理解されるように、口腔内崩壊速度と硬度が適度にバランスした錠剤が得られる。