(57)【要約】      （修正有）【課題】特殊な製造装置を必要とせずに、自動分包機での調剤に必要な強度と、速崩壊性の両立を図るのに有効な口腔内崩壊錠用の医薬組成物を提供する。【解決手段】糖又は糖アルコールと必要に応じて崩壊剤とを溶媒に溶解した水不溶性高分子を含有する結合剤にて造粒した造粒末、あるいは、糖又は糖アルコールを、溶媒に溶解した水不溶性高分子を含有する結合剤にて造粒したものに崩壊剤を加えた組成物を用いたことを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖又は糖アルコールを、溶媒に溶解した水不溶性高分子を含有する結合剤にて造粒した造粒末を用いたことを特徴とする口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項２】
糖又は糖アルコールと崩壊剤とを、溶媒に溶解した水不溶性高分子を含有する結合剤にて造粒した造粒末、あるいは、糖又は糖アルコールを、溶媒に溶解した水不溶性高分子を含有する結合剤にて造粒したものに崩壊剤を加えた組成物を用いたことを特徴とする口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項３】
結合剤は、実質的に水溶性高分子を含まないことを特徴とする請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項４】
薬効成分及び必要に応じてその他の添加剤とともに造粒したことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用組成物に薬効成分及び必要に応じてその他の添加剤を配合したものであることを特徴とする口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項６】
水不溶性高分子は、徐放性ポリマー、胃溶性ポリマー、腸溶性ポリマーのいずれかであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項７】
徐放性ポリマーは、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、酢酸ビニル樹脂、およびその組み合わせよりなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項６記載の口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項８】
胃溶性ポリマーは、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであることを特徴とする請求項６記載の口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項９】
腸溶性ポリマーは、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、およびその組み合わせよりなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項６記載の口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項１０】
崩壊剤は、カチオンを含む崩壊剤であることを特徴とする請求項２〜９のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項１１】
カチオンを含む崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびその組み合わせよりなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１０記載の口腔内崩壊錠用組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用組成物を用いて打錠したことを特徴とする錠剤。
【請求項１３】
錠剤中の水不溶性高分子の配合比が１〜１０％であることを特徴とする請求項１２記載の錠剤。
【請求項１４】
錠剤中の崩壊剤の配合比が０．５〜１０％であることを特徴とする請求項１２記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤の強度及び崩壊性を改善するのに効果的な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊錠は唾液もしくは少量の水によって口腔内で崩壊するため、高齢者や小児などの嚥下機能が十分に働かない人には服用の負担を減らすことができる有用な剤形である。
そのため多くの口腔内崩壊錠が医療現場で使用されているが、一般の錠剤と比較すると錠剤強度が低いため割れ・欠け等が起こりやすく、また吸湿性が高いため保存中の経時変化（錠剤強度低下）が起こりやすいため、自動分包機での一包化には不向きであるとされてきた。
したがって、速やかな崩壊性を維持しつつ十分な錠剤強度が得られることが望まれるが、この速崩壊性と錠剤強度は相反するため、そのバランスをとることは難しい。
水に極めて溶けやすい性質を持つ糖または糖アルコールと崩壊剤を組み合わせることで、速やかな崩壊性を持つ錠剤を得ることはできるが（特開２００６−７７０１８号公報）、それだけでは十分な錠剤強度は得られない。
また、一般に結晶セルロースを添加することで錠剤強度は向上するが（特開２００６−７００４６号公報）、高打圧で打錠すると崩壊時間は遅延し、低打圧で打錠すると錠剤強度の向上がさほど見込めない等、製造時の条件管理が難しい。
また、錠剤質量に対して１０％（本明細書ではすべて質量％である）は添加しないと十分な硬度上昇の効果は得られないため、水に不溶性の成分の割合が増えることになってしまい、口腔内でのザラツキ感につながる。
水溶性結合剤を使って造粒することで成形性を向上させる方法も開示されているが（特開２００８−１２７３２０号公報）、水溶性結合剤を使うと崩壊時間が遅延するため、成形性を十分に向上させるほどの量を添加することができない。
さらに吸湿性があるため水分に不安定な薬物を扱う場合に不利であることが多い。
また、デンプンを結合剤として使用することで、速やかな崩壊性を得る技術が開示されているが（ＷＯ００／４７２３３号公報）、デンプンは結合力が弱いためバインダーとして使用した場合は造粒が進みにくいという問題があり、さらに結合力が弱いということから、一般に使用されているセルロース系の結合剤ほど錠剤強度の向上が期待できない。
上記に示した技術では、十分な錠剤強度を保ちながら速やかに崩壊する口腔内崩壊錠を完成させることは難しい。
したがって、十分な錠剤強度が得られていないか、もしくは多量に崩壊剤を添加して無理やり崩壊させているのがほとんどである。
しかしながら崩壊剤を多量に添加することで、大量に唾液が吸収されることによる口渇感や、崩壊剤が口腔内で大きく膨潤し口腔内に不溶性の固形分として強く感じることにより服用感が悪くなる。
さらに加湿による硬度低下が激しくなるなどの問題点もある。
したがって、良好な服用感（速やかな崩壊性、崩壊した後ほとんどが口腔内で溶解する）であるにもかかわらず、十分な錠剤強度があり一般の錠剤と遜色無く一包化にも使用できる口腔内崩壊錠を製造できる技術が望まれている。
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−７７０１８号公報
【特許文献２】特開２００６−７００４６号公報
【特許文献３】特開２００８−１２７３２０号公報
【特許文献４】ＷＯ００／４７２３３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、特殊な製造装置を必要とせずに、自動分包機での調剤に必要な強度と、速崩壊性の両立を図るのに有効な口腔内崩壊錠用の医薬組成物の提供を目的とする。
さらに、この医薬組成物を用いて口腔内崩壊錠を提供することが目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
高分子を溶媒に溶解させ結合剤として用いて造粒する技術は、錠剤硬度を向上させる上で有用である。
一般に、結晶セルロースで錠剤強度を向上させようとした場合は製剤全体質量に対して少なくとも１０％程の添加量が必要になるが、高分子を溶媒に溶かして造粒した場合、高分子の添加量は１〜５％程で十分な錠剤強度の向上が期待できる。
したがって高分子を結合剤として使用して錠剤強度の向上を図ることは有意義であるが、水溶性高分子は錠剤の崩壊性に与える影響が非常に大きく、錠剤質量に対して２％程を添加すると、結合剤を添加しない製剤と比較して崩壊時間は大幅に遅延する。
【０００６】
しかしながら本発明者らが検討した結果、水不溶性高分子（例えばエチルセルロース、メタクリル酸コポリマー等）を溶媒に溶解した結合剤にて造粒した造粒末を打錠した製剤は、錠剤強度は上昇するが崩壊性にはほとんど影響を与えないことが判明した。
つまり速やかな崩壊性を維持したまま錠剤強度を向上できることがわかった。
【０００７】
以下、本発明の内容を具体的に説明する。
本発明に係る口腔内崩壊錠用組成物は、糖又は糖アルコールを、溶媒に溶解した水不溶性高分子を含有する結合剤にて造粒したことを発明の趣旨とし、糖又は糖アルコールと崩壊剤とを、溶媒に溶解した水不溶性高分子を含有する結合剤にて造粒した造粒末、あるいは、糖又は糖アルコールを、溶媒に溶解した水不溶性高分子を含有する結合剤にて造粒したものに崩壊剤を加えた組成物を用いるのが好ましい。
ここで、水不溶性高分子とは、日本薬局方にて「ほとんど水に溶けない。」と表現されているものに該当する高分子である。
また、上述したように水溶性高分子は錠剤の崩壊時間を遅延させるので、本発明では結合剤に水溶性高分子を実質的に含まないようにするのが好ましい。
ここで、実質的に含まないとは、後述するように本発明の目的とする崩壊時間６０秒以内を満足し、この効果に影響を与えない範囲で水溶性結合剤が含有している場合も本発明に含まれることを意味する。
【０００８】
これにより、十分な錠剤強度を保ちつつ１〜２％程の少ない崩壊剤の添加量で口腔内で錠剤を速やかに崩壊させることができる。
なお、日本薬局方崩壊試験において、カチオンを含む崩壊剤以外の崩壊剤（例えばクロスポビドン）のみを崩壊剤として添加した製剤は、膨潤はするが崩壊しないことがわかった。
一方、結合剤を添加していない製剤においてはカチオンを含まない崩壊剤でも崩壊する。
これは結合剤による粒子同士の接着を剥がすには、クロスポビドンのようなカチオンを含まない崩壊剤の膨潤力では不十分であることを示している。
つまり、上記製剤は水に触れることで膨潤はするが、崩壊させるには舌と上顎によるある程度のせん断力が必要であることが考えられる。
したがって、口腔内においても、錠剤を崩壊させるために舌と上顎によるせん断力を必要とせず万人に同様の崩壊性を期待するには、崩壊剤はカチオンを含む崩壊剤を使用することが望ましい。
【０００９】
水不溶性の高分子は徐放性ポリマー、胃溶性ポリマー、腸溶性ポリマー等に別けられる。
徐放性ポリマーはｐＨの影響を受けることなく水不溶性の性質を有しているが、その例としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、酢酸ビニルおよびそれらの組み合わせよりなる群から選択されるものが挙げられる。
胃溶性ポリマーはｐＨ５以上で水不溶性の性質を有することを特徴とするが、その例としては、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられる。
腸溶性ポリマーはｐＨ６以下で水不溶性の性質を有することを特徴とするが、その例としては、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、およびそれら組み合わせによる群から選択されたものなどが挙げられる。
上記に示した水不溶性の高分子は、添加量が大きすぎると口腔内では溶解しない高分子の性質を強く感じることにより服用感が悪くなり、添加量が小さすぎると錠剤強度の向上が期待できなくなる。
したがって、結合剤の添加量としては錠剤質量の１〜１０％が好ましく、より好ましくは１〜７％、更に好ましくは２〜６％である。
崩壊剤の添加量については、多すぎると口腔内で大きく膨潤し服用感が悪くなることや、加湿による錠剤強度の低下が懸念される。
一方、崩壊剤の添加量が少なすぎると錠剤の崩壊性が悪くなる。したがって崩壊剤の添加量としては錠剤質量の０．５〜１０％が好ましく、より好ましくは０．５〜７％、更に好ましくは１〜５％である。
【００１０】
また、水溶性高分子は最終的には水に溶けるが、水に触れるとゲル化する性質があるため、ゲル化した高分子が水の浸入経路を塞いでしまうことで錠剤内部への水の浸入が遅れる。
したがって、水に触れてから６０秒以内に錠剤が崩壊するという本発明の効果を減じる方向に働くため、本発明においては実質的に含有しないのが好ましいことは上述したとおりである。
水溶性高分子としては、例えばポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
【００１１】
本発明に係る口腔内崩壊錠用組成物は、薬効成分及び必要に応じてそのほかの添加剤とともに造粒してもよく、また、本発明に係る造粒末に薬効成分及び必要に応じてその他の添加剤を配合してもよい。
【００１２】
薬効成分としては、経口投与を目的とする薬物であれば特に限定されないが、例えば口腔内崩壊錠として利用価値の高い薬物として、ドネペジル塩酸塩等のアルツハイマー型認知症治療剤、トリアゾラム、タンドスピロンクエン酸塩、ゾルピデム酒石酸塩等の催眠鎮静剤、リスペリドン、ミルナシプラン塩酸塩等の抗精神病剤、ジクロフェナクナトリウム、メロキシカム等の解熱鎮痛消炎剤、アムロジピンベシル酸塩、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩等の血圧降下剤、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物等の高脂血症用剤、エフェドリン塩酸塩、コデイン塩酸塩等の鎮咳去痰剤、サルブタモール硫酸塩、ツロブテロール塩酸塩等の気管支拡張剤、ジメチルポリシロキサン等の止寫剤、オメプラゾール、ランソプラゾール、ファモチジン等の消化性潰瘍剤、ピオグリタゾン塩酸塩、ボグリボース等の糖尿病用剤、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、ロラタジン、ナフトピジル等の抗アレルギー剤などが挙げられる。
また、薬効成分についてハンドリングが悪い、苦味を有する等の問題があれば、それを改善するための原体加工（造粒・コーティング等）を行った薬効成分を用いても良い。
【００１３】
必要に応じて添加されるその他の添加剤としては、賦形剤、滑沢剤などの経口投与可能な医薬品添加剤が使用できる。
賦形剤としては、乳糖、マンニトール等の糖または糖アルコール、トウモロコシデンプン等のデンプン類、結晶セルロース等のセルロース類、リン酸水素カルシウム等の無機化合物、クエン酸等の有機酸、酸化鉄等の着色料、アスパルテーム等の甘味料、香料等が挙げられる。
また、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルク等が挙げられる。
【００１４】
本発明においては、公知の湿式造粒方法により口腔内崩壊錠用医薬組成物を製造することが可能であり、例えば流動層造粒法、攪拌造粒法、転動流動層造粒法、押出し造粒法等が挙げられ、好ましくは流動層造粒法、撹拌造粒法、転動流動層造粒法が挙げられ、より好ましくは流動層造粒法が挙げられる。
例えば流動層造粒法を用いる場合には、薬効成分、賦形剤、崩壊剤などを混合した粉体に対して結合剤溶液を噴霧して造粒を行う。
また、薬効成分、崩壊剤については後末で添加することも可能である。
これらの方法で得られた医薬組成物に対して滑沢剤、香料などを混合し打錠することで目的とする錠剤を得ることができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明は、水不溶性高分子を溶媒に溶解した結合剤を用いたことにより錠剤強度と崩壊性のバランスをとることができる。
これにより運搬時もしくはＰＴＰシートから取り出す時に錠剤が割れるリスクを軽減し、また一包化調剤にも対応しやすい製剤となり、取り扱い性及びコンプライアンスが向上する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に実施例、比較例を示し詳細に説明する。
しかしながら本発明はこれらによって限定されるものではない。
また、本発明の目的である速やかな崩壊性を保ちつつ自動分包機での調剤に耐え得る口腔内崩壊錠の目標値として、錠剤硬度５０Ｎ以上、日局崩壊試験法の崩壊時間６０秒以内と設定した。
【００１７】
（実施例１及び比較例１，２，３，４）
表１に示す処方の医薬組成物を流動層造粒法（実施例１及び比較例１．２，３）にて製し、その組成物を打錠して錠剤を得た（比較例４は直接打錠法）。
実施例１及び比較例１．２，３について：Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ）を流動層造粒機（ＦＬ−ｍｉｎｉ、フロイント産業）に投入し、実施例ではエチルセルロース（エトセルプレミアム１０、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を溶媒（エタノール：水＝７：３）に溶解させた溶液、比較例ではヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）、もしくはヒプロメロース２９１０  （ＴＣ−５Ｒ、信越化学）、もしくはポビドン（コリドンＫ３０、ＢＡＳＦジャパン）を溶媒（エタノール：水＝７：３）に溶解させた溶液を噴霧した後、乾燥、整粒して流動層造粒末を得た。
この造粒末とステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日本油脂）を混合後、直径９．０ｍｍの杵を用いて８０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
比較例４について：直打用Ｄ−マンニトール（ペアリトール２００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを混合後、直径９．０ｍｍの杵を用いて８０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
【表１】
2010143836.tif 000002
【００１８】
（実験例１）
実施例１、比較例１，２，３，４で製した錠剤について錠剤物性を評価した。結果を表２に示す。
【表２】
2010143836.tif 000003
実施例１及び比較例２，３は比較例４と比較して錠剤硬度が高い。
つまり結合剤を使用することで錠剤硬度が上昇することが確認された。
比較例１はキャッピングが起こって打錠できなかった。
また、実施例１及び比較例４は速やかに崩壊するが、比較例２，３は崩壊が遅い。
したがって、水溶性結合剤は崩壊時間を遅延させる影響を与えるが、水不溶性高分子は崩壊時間にほとんど影響を与えないことが考えられる。
つまり水不溶性高分子で造粒することで、速やかな崩壊時間を維持しつつ錠剤硬度を向上させることができる。
【００１９】
（実施例１及び比較例５，６）
表３に示す処方の医薬組成物を流動層造粒法（実施例１及び比較例５）にて製し、その組成物を打錠して錠剤を得た（比較例５は直接打錠法）。
実施例１及び比較例６について：Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機に投入し、実施例１ではエチルセルロースを溶媒（エタノール：水＝７：３）に溶解させた溶液、比較例６ではエチルセルロース水分散液（Ａｑｕａｃｏａｔ、ＦＭＣ）を噴霧した後、乾燥、整粒して流動層造粒末を得た。
この造粒末とステアリン酸マグネシウムを混合後、直径９．０ｍｍの杵を用いて８０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
比較例５について：直打用Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを混合後、直径９．０ｍｍの杵を用いて８０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
【表３】
2010143836.tif 000004
【００２０】
（実験例２）
実施例１、比較例５，６で製した錠剤について錠剤物性を評価した。結果を表４に示す。
【表４】
2010143836.tif 000005
上記の結果から、エチルセルロースを溶媒に溶解させて噴霧するという添加方法が最も硬度を向上させることがわかった。
【００２１】
（実施例２，３，４及び比較例７，８，９，１０）
実施例２，３，４及び比較例７，８，９について：表５に示す処方の医薬組成物を流動層造粒法にて製した。
Ｄ−マンニトール、崩壊剤｛クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＧＬＹＣＯＬＹＳ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ５０５、五徳薬品）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２１、信越化学）、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成）｝を流動層造粒機に投入し、エチルセルロースを溶媒（エタノール：水＝７：３）に溶解させた溶液を噴霧した後、乾燥、整粒して流動層造粒末を得た。
この造粒末とステアリン酸マグネシウムを混合後、直径９．０ｍｍの杵を用いて８０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
比較例１０について：表６に示す処方の錠剤を直接打錠法にて製した。
Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを混合後、直径９．０ｍｍの杵を用いて８０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
【表５】
2010143836.tif 000006
【表６】
2010143836.tif 000007
【００２２】
（実験例３）
実施例２，３，４、比較例７，８，９，１０で製した錠剤について錠剤物性を評価した。結果を表７に示す。
【表７】
2010143836.tif 000008
実施例２，３，４（カチオンを含む崩壊剤）では、崩壊試験において速やかに崩壊する錠剤が得られた。
しかしながら比較例７，８，９（カチオンを含まない崩壊剤）では、膨潤はするが６０秒以内に崩壊しないことが確認された。
また、比較例７は崩壊せず比較例１０では崩壊することから、エチルセルロースは水に触れた時の錠剤の膨潤を妨げることはないが、エチルセルロースの結合力によって錠剤の崩壊を妨げていることが考えられる。
さらにその結合を剥がすにはクロスポビドンのようなカチオンを含まない崩壊剤では不十分で、クロスカルメロースナトリウムのようなカチオンを含む崩壊剤が必要であることが確認された。
【００２３】
（実施例１，５，６，７，８及び比較例４）
実施例１，５，６，７，８について：表８に示す処方の医薬組成物を流動層造粒法にて製した。
Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機（ＦＬ−ｍｉｎｉ、フロイント産業）に投入し、結合剤｛エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ、Ｒｏｈｍ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ、Ｒｏｈｍ）、メタアクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ、Ｒｏｈｍ）、メタアクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ、Ｒｏｈｍ）｝を溶媒（エタノール：水＝７：３）に溶解させた溶液を噴霧した後、乾燥、整粒して流動層造粒末を得た。
この造粒末とステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日本油脂）を混合後、直径９．０ｍｍの杵を用いて８０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
比較例４について：表９に示す処方の錠剤を直接打錠法にて製した。
Ｄ−マンニトール（ペアリトール２００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ）、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日本油脂）を混合後、直径９．０ｍｍの杵を用いて８０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
【表８】
2010143836.tif 000009
【表９】
2010143836.tif 000010
【００２４】
（実験例４）
実施例１，５，６，７，８、比較例４で製した錠剤について錠剤物性を評価した。
結果を表１０に示す。
【表１０】
2010143836.tif 000011
実施例１，５，６，７，８（水不溶性高分子で造粒）は比較例４（結合剤を含まない）と比べて錠剤硬度が高い。
しかしながら崩壊時間は実施例と比較例でほとんど差は無く、速やかに崩壊する。
したがって、水不溶性高分子で造粒した造粒末を打錠することで、速やかな崩壊時間を保持しつつ錠剤硬度を向上させた口腔内崩壊錠を製造することができる。
【００２５】
（実施例９，１０）
実施例９，１０について：表１１に示す処方の医薬組成物を流動層造粒法にて製した。
Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機に投入し、結合剤（アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＳ）を溶媒（エタノール：水＝７：３）に溶解させた溶液を噴霧した後、乾燥、整粒して流動層造粒末を得た。
この造粒末に薬効成分（塩酸ドネペジル）とステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、直径９．０ｍｍの杵を用いて８０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
【表１１】
2010143836.tif 000012
【００２６】
（実験例５）
実施例９，１０で製した錠剤について錠剤物性を評価した。結果を表１２に示す。
【表１２】
2010143836.tif 000013
薬効成分を含んだ場合でも、口腔内崩壊錠として十分な硬度と崩壊性を得られることがわかった。
特に塩酸ドネペジルを使用した場合は良好な硬度が得られる。
【００２７】
（実施例１１，１２）
実施例１１，１２について：表１３に示す処方の医薬組成物を流動層造粒法にて製した。
実施例１１について：薬効成分（ロラタジン）、乳糖（乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ）、クロスカルメロースナトリウム、アスパルテーム（アスパルテーム、味の素）を流動層造粒機に投入し、メタアクリル酸コポリマーＳを溶媒（エタノール：水＝７：３）に溶解させた溶液を噴霧した後、乾燥、整粒して流動層造粒末を得た。
この造粒末に香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、直径８．０ｍｍの杵を用いて６０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
実施例１２について：乳糖、クロスカルメロースナトリウム、アスパルテームを流動層造粒機に投入し、メタアクリル酸コポリマーＳを溶媒（エタノール：水＝７：３）に溶解させた溶液を噴霧した後、乾燥、整粒して流動層造粒末を得た。
この造粒末に薬効成分（ロラタジン）、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、直径８．０ｍｍの杵を用いて６０００Ｎで打錠して錠剤を得た。
【表１３】
2010143836.tif 000014
【００２８】
（実験例６）
実施例１１，１２で製した錠剤について錠剤物性を評価した。
結果を表１４に示す。
【表１４】
2010143836.tif 000015
ロラタジンを含んだ場合でも、口腔内崩壊錠として十分な硬度と崩壊性を得られることがわかった。