(57)【要約】【課題】本発明は、シロスタゾールの効果を発揮するために必要な量だけを長時間にわたって持続的に放出することによって、シロスタゾールの最高血中濃度の上昇を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得る新しいタイプの製剤提供することを課題とする。【解決手段】本発明の医薬製剤は、シロスタゾール、ｐＨ非依存型高分子物質及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する。ｐＨ非依存型高分子物質は、完全ケン化ポリビニルアルコールである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロスタゾール、親水性ハイドロゲル形成物質及び完全ケン化ポリビニルアルコールを含有する医薬製剤。
【請求項２】
親水性ハイドロゲル形成物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
医薬製剤が有核錠剤である請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
有核錠剤が、(A)シロスタゾールを含む内核部と、(B)シロスタゾール、完全ケン化ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する外層部とから成る、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
外層部には更に水易溶性物質が含有されている請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
水易溶性物質がＤ−マンニトールである請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
完全ケン化ポリビニルアルコールを２〜５０重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度及びＤ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する、請求項６に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、持続性に優れた医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬理活性成分は、通常、これに賦形剤その他の成分を加えて打錠した錠剤の形態で使用され、経口投与される。しかしながら、錠剤は生体内で速やかに崩壊するため、短時間に大量の薬理活性成分が生体内に放出され、薬理活性成分の血中濃度が高くなり、その結果、種々の副作用をひき起こすおそれがあった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、持続性に優れた医薬製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、従来の製剤における上記問題点を解決し、薬理活性成分の効果を発揮するために必要な量だけを長時間にわたって持続的に放出することによって、薬理活性成分の最高血中濃度の上昇を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得る新しいタイプの製剤を開発すべく種々の研究を重ねてきた。その結果、薬理活性成分を特定の医薬製剤とすることにより、本発明の課題を解決できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
即ち、本発明は、薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成物質並びに完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質を含有する医薬製剤に係る。
【０００６】
本発明の医薬製剤の実施態様を以下に示す。
１．薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成物質及びｐＨ非依存型高分子物質を含有する医薬製剤。
２．薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成物質並びに完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質を含有する医薬製剤。
３．ｐＨ非依存型高分子物質が完全ケン化ポリビニルアルコールである上記１に記載の医薬製剤。
４．親水性ハイドロゲル形成物質がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１〜３のいずかに記載の医薬製剤。
５．(A)薬理活性成分を含む内核部と、(B)薬理活性成分、ｐＨ非依存型高分子物質及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する外層部とから成る医薬製剤。
６．(A)薬理活性成分を含む内核部と、(B)薬理活性成分、ｐＨ非依存型高分子物質及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する外層部とから成る有核錠剤。
７．ｐＨ非依存型高分子物質が、完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質である上記６に記載の有核錠剤。
８．ｐＨ非依存型高分子物質が、完全ケン化ポリビニルアルコールである上記６に記載の有核錠剤。
９．親水性ハイドロゲル形成物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記６に記載の薬理活性成分有核錠剤。
１０．ｐＨ非依存型高分子物質が、完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質である上記９に記載の有核錠剤。
１１．ｐＨ非依存型高分子物質が、完全ケン化ポリビニルアルコールである上記６に記載の有核錠剤。
１２．外層部には更に水易溶性物質が含有されている上記６〜８に記載の有核錠剤。
１３．薬理活性成分がシロスタゾールである上記６〜１２に記載の有核錠剤。
１４．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質を２〜５０重量％程度含有する上記７、１０又は１２に記載の有核錠剤。
１５．外層部中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記９、１０又は１２に記載の有核錠剤。
１６．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質を２〜５０重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記１０又は１２に記載の有核錠剤。
１７．水易溶性物質がＤ−マンニトールであり、外層部中にＤ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上記１６に記載の有核錠剤。
１８．２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が２００〜６０００ｃｐｓ程度である上記９、１０、１２、１４、１５、１６又は１７に記載の有核錠剤。
１９．２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度である上記１８に記載の有核錠剤。
２０．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質を５〜５０重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記１９に記載の有核錠剤。
２１．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質を８〜４５重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１０〜３０重量％程度、Ｄ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上記１９に記載の有核錠剤。
２２．２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度である上記１８に記載の有核錠剤。
２３．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質を２〜３０重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記２２に記載の有核錠剤。
２４．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質を５〜２５重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１０〜３０重量％程度、Ｄ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上記２２に記載の有核錠剤。
２５．目開き約１５０μｍの篩で篩過する完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質の割合が全ｐＨ非依存型高分子物質の約７０重量％以下である上記７、１０、１４、１６、１７、２０、２１、２３又は２４に記載の有核錠剤。
２６．目開き約７５μｍの篩で篩過する完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質の割合が全ｐＨ非依存型高分子物質の約６０重量％以下である上記２５に記載の有核錠剤。
２７．内核錠が薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成物質、界面活性剤及び崩壊剤を含有する上記４〜２６のいずれかに記載の有核錠剤。
２８．有核錠剤からの薬理活性成分の溶出率が（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜２５％程度、４時間後に１０〜５０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験において、２時間後に１０〜６０％程度、４時間後に２５％程度以上である上記４〜２７のいずれかに記載の有核錠剤。
２９．有核錠剤からの薬理活性成分の溶出率が（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜１５％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験において、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に２５％程度以上である上記１９〜２１のいずれかに記載の有核錠剤。
３０．有核錠剤からの薬理活性成分の溶出率が（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜２５％程度、４時間後に２０〜５０％程度、１０時間後に５０％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験において、２時間後に２０〜６０％程度、４時間後に６０％程度以上である上記２２〜２４のいずれかに記載の有核錠剤。
【０００７】
本発明の医薬製剤は、薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成物質及びｐＨ非依存型高分子物質を含有する医薬用錠剤であり、より長時間にわたる血中濃度の維持を目的とした場合、好ましくは内核部とそれを被覆する外層部とから構成される有核錠剤である。
【０００８】
本発明の医薬製剤は、外層部に、薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成物質に加えて、更にｐＨ非依存型高分子物質を含有する点に大きな特徴を有するものである。
【０００９】
外層部に配合される薬理活性成分としては、公知のものを広く使用できる。このような薬理活性物質としては、例えば、呼吸器官用製剤、消化器官用製剤、循環器官用製剤、中枢神経用製剤、末梢神経用製剤、抗生物質製剤、化学療法剤、抗腫瘍剤、血小板凝集抑制剤、抗アレルギー剤、ビタミン剤等の各種製剤に配合される通常の薬理活性物質を挙げることができる。その具体例としては、例えば、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール等が挙げられる。
【００１０】
外層部に配合される親水性ハイドロゲル形成物質は、水と接触したときに膨潤しゲル状となる高分子量の物質であり、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、部分ケン化ポリビニルアルコール等を例示することができる。これらの中でも、ＨＰＭＣが特に好適である。これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００１１】
ＨＰＭＣとしては、粘度の異なる種々のＨＰＭＣ、例えば、２０℃における２％水溶液の粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度の低粘度ＨＰＭＣや２０℃における２％水溶液の粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度の高粘度ＨＰＭＣ等を用いることができる。一般に粘度の高いＨＰＭＣを用いると製剤からの活性成分（薬理活性成分）の放出速度は低下し、粘度の低いＨＰＭＣを用いるとその放出速度は増大する傾向がみられるから、上記粘度の異なるＨＰＭＣを適宜選び且つ適当に組合せることにより、外層部からの薬理活性成分の放出性を調節することができる。
【００１２】
外層部に配合されるｐＨ非依存型高分子物質は、薬学的に許容され薬理学的に不活性な物質であって、前記薬理活性成分及び親水性ハイドロゲル形成物質と共にｐＨ非依存性のマトリックスを形成し、外層部に強度を与え、もって消化管のような機械的刺激の強い環境下で該外層部が徐々にかつ安定的に崩壊することを可能ならしめるものである。
【００１３】
そのようなｐＨ非依存型高分子物質の例としては、徐放性製剤の基剤やフィルムとして通常使用されるｐＨ非依存性の特定の水不溶性高分子が挙げられ、好ましくは、水不溶性のメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）、エチルセルロース、酢酸セルロース等の水不溶性セルロース、完全ケン化ポリビニルアルコール等を使用することができる。完全ケン化ポリビニルアルコールのケン化度は、通常約９０％以上、好ましくは約９５％以上、より好ましくは９７％以上である。上記水不溶性高分子の４％水溶液における粘度は、通常３ｃｐｓ以上、好ましくは５ｃｐｓ以上、より好ましくは１０ｃｐｓ以上、更に好ましくは１５ｃｐｓ以上である。
【００１４】
これらｐＨ非依存型高分子物質の中でも、完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースが好ましく、完全ケン化ポリビニルアルコールが特に好ましい。
【００１５】
これらｐＨ非依存型高分子物質は１種又は２種以上混合して使用される。
【００１６】
本発明では、ｐＨ非依存型高分子物質の中でも、目開き約１５０μｍの篩で篩過するｐＨ非依存型高分子物質の割合が全体の約７０重量％以下であるｐＨ非依存型高分子物質が好ましく、目開き約７５μｍの篩で篩過するｐＨ非依存型高分子物質の割合が全体の約６０重量％以下であるｐＨ非依存型高分子物質が特に好ましい。このようなｐＨ非依存型高分子物質を用いることにより、持続性に極めて優れた医薬製剤を得ることができる。
【００１７】
本発明の医薬製剤は、食事による溶出の変動を受けにくく、薬理活性成分を持続的に放出できるものである。本発明の医薬製剤は、空腹時は勿論のこと、食後においても摂った食事や激しい消化管運動等の機械的刺激を受け難く、薬理活性成分の放出を大幅に抑制でき、薬理活性成分の血中濃度の上昇を抑制することができる。
【００１８】
本発明では、外層部に更に水易溶性物質を配合することができる。外層部に配合される水易溶性物質としては、例えばＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−キシリトール、乳糖、白糖、ぶどう糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン等の糖類；ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子物質；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等の界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類；酒石酸、クエン酸等の有機酸；グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸；メグルミン等のアミノ糖類等を挙げることができる。これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００１９】
本発明において、外層部には、親水性ハイドロゲル形成物質を、外層部の重量を基準にして一般に５〜３５重量％程度、好ましくは７〜３３重量％程度、更に好ましくは１０〜３０重量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００２０】
また、本発明において、外層部には、ｐＨ非依存型高分子物質を、外層部の重量を基準にして一般に２〜５０重量％程度、好ましくは５〜４５重量％程度、更に好ましくは５〜４０重量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００２１】
ｐＨ非依存型高分子物質の最適な使用量は、使用される親水性ハイドロゲル形成物質の種類等に応じて、異なる場合がある。
【００２２】
例えば親水性ハイドロゲル形成物質として、２０℃における２％水溶液の粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度の低粘度ＨＰＭＣを用いる場合には、ｐＨ非依存型高分子物質（特に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは１０〜４５重量％程度、より好ましくは１５〜４０重量％程度使用する。場合によっては、ｐＨ非依存型高分子物質（特に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは８〜４０重量％程度、より好ましくは１０〜３５重量％程度使用することもある。場合によっては、ｐＨ非依存型高分子物質（特に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは８〜４５重量％程度、より好ましくは１０〜４０重量％程度使用することもある。
【００２３】
また、親水性ハイドロゲル形成物質として、２０℃における２％水溶液の粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度の高粘度ＨＰＭＣを用いる場合には、ｐＨ非依存型高分子物質（特に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質）を、外層部の重量を基準にして、通常２〜３０重量％程度、好ましくは５〜２５重量％程度、より好ましくは５〜２０重量％程度使用する。
【００２４】
本発明において、外層部には、水易溶性物質を、外層部の重量を基準にして一般に３〜２０重量％程度、好ましくは５〜１８重量％程度、更に好ましくは５〜〜１５量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００２５】
更に、外層部には、薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成物質、ｐＨ非依存型高分子物質及び水易溶性物質に加えて、必要に応じて、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色素等の着色剤等の溶解補助剤等を含ませることができる。
【００２６】
本発明の外層部の最終的な組成は、該外層部と同一組成の錠剤からの薬理活性成分の溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜２５％程度、４時間後に１０〜５０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜６０％程度、４時間後に２５％程度以上となるように調節することが望ましい。
【００２７】
本発明の有核錠剤は、場合により、薬理活性成分の溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５％程度、４時間後に１０〜３０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜２５％程度、４時間後に２５〜４５％程度、１０時間後に５０％程度以上である。
【００２８】
本発明の有核錠剤は、場合により、薬理活性成分の溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に５０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に３０％程度以上である。
【００２９】
本発明の有核錠剤は、場合により、薬理活性成分の溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜２５％程度、４時間後に２０〜５０％程度、１０時間後に５０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に２０〜６０％程度、４時間後に６０％程度以上である。
【００３０】
本発明の有核錠剤は、場合により、薬理活性成分の溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に４０〜９５％程度であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に２５％程度以上である。
【００３１】
本明細書において、シンカー法及びビーズ法は、下記の条件下で実施されたものである。
【００３２】
シンカー法：塩化ナトリウム５ｇを含む０．４５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌを試験液とし、錠剤１錠をシンカーに入れて日局１３  溶出試験法（第２法  パドル法）によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験し、吸光度を測定して溶出率を求めた。
【００３３】
ビーズ法：塩化ナトリウム５ｇを含む０．４５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌを試験液とし、直径６ｍｍのポリスチレンビーズ約１５００個を入れた。錠剤１錠をパドルの回転方向前面に両面テープで固定し、日局１３  溶出試験法（第２法  パドル法）によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験した。吸光度を測定して溶出率を求めた。
【００３４】
本発明の有核錠剤を構成する内核部は、薬理活性成分及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有するのが好ましいが、特に限定されない。
【００３５】
内核部に配合される薬理活性成分は、外層部に配合される薬理活性成分と同一のものであるが、内核部に配合される薬理活性成分と外層部に配合される薬理活性成分とが異なっていてもよい。内核部に配合される薬理活性成分としては、上記した外層部に配合される薬理活性成分と同様のものを使用できる。
【００３６】
内核部に配合される親水性ハイドロゲル形成物質としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド等の親水性高分子物質；カラギーナン、グアーガム、アラビアゴム等の高分子多糖類等が挙げられる。これらは１種又は２種以上混合して使用される。好ましい親水性ハイドロゲル形成物質は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキサイドであり、特に好ましい親水性ハイドロゲル形成物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３７】
内核部には、上記親水性ハイドロゲル形成物質を、内核部の重量を基準にして一般に５〜９０重量％程度、好ましくは１０〜８０重量％程度、更に好ましくは１０〜７０重量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００３８】
また、内核部には、親水性ハイドロゲル形成物質の他に、界面活性剤や崩壊剤を含有させることができる。
【００３９】
界面活性剤としては、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のアルキル硫酸塩；デカグリセリルモノラウレート、デカグリセリルモノミリステート等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油；ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖バルミチン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００４０】
崩壊剤としては、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。これらは１種又は２種以上混合して使用される。好ましい崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムであり、特に好ましい崩壊剤は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００４１】
更に、内核部には、必要に応じて、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色素等の着色剤等を含ませることができる。
【００４２】
本発明の有核錠剤は、例えば、それ自体公知の方法で内核部となる内核錠を作成し、次いで、有核打錠機（プレスコーター）を用いて該内核錠を前述した組成の外層部で被覆することにより製造することができる。
【００４３】
また、上記内核錠（内核部）は外層部で被覆するに先立ち、薄いフィルムコーティングを施してもよい。該フィルムコーティング基剤としては、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性コーティング基剤や、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶性コーティング基剤、あるいはメタアクリル酸コポリマー、セラック等その他の腸溶性フィルムコーティング基剤等が挙げられる。
【００４４】
更に、本発明の有核錠剤には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。そのようなフィルムコーティングとしては、例えばセルロース系水溶性コーティング等が挙げられる。該セルロース系水溶性コーティングとしては、造膜性の点でＨＰＭＣを用いるのが好適であり、２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｃｐｓ程度以下、特に１５ｃｐｓ程度以下のＨＰＭＣが特に好適である。これらのフィルムコーティング基剤には、必要に応じてポリエチレングリコール等の可塑剤を添加することができる。
【００４５】
本発明の有核錠剤は薬理活性成分を１錠当たり一般に５０〜３００ｍｇ程度、好ましくは７０〜２５０ｍｇ程度含有することができる。内核部と外層部における薬理活性成分の含有量の相対的割合は特に制限されるものではないが、内核部の薬理活性成分含有量／外層部の薬理活性成分含有量の重量比は一般に１０／９０〜９５／５、好ましくは２０／８０〜９０／１０、より好ましくは３０／７０〜８０／２０の範囲内とすることができる。
【００４６】
本発明の有核錠剤の外層は、内核錠の浸食を防止する観点から、厚みは片側１ｍｍ以上、好ましくは１．５ｍｍ以上、より好ましくは１．５〜３ｍｍ程度であるのがよい。
【発明の効果】
【００４７】
本発明の医薬製剤は、以上に述べた構成を有するため、経口投与後、上部消化管において消化液や水分を吸収して外層部が侵食マトリックスを形成するが、その機械的強度により、消化管の運動によっても容易に崩壊することがなく、外側から確実に徐々にゲル状となり、時間の経過と共に表面から薬理活性成分を安定に放出し、次いで外層部のマトリックス層からの薬物放出が完了する頃、製剤は水分の少ない下部消化管に到達し、内核部からの薬物放出が開始する。
【００４８】
従って、本発明の医薬製剤は、消化管の強い蠕動／機械的運動に対する安定性が改善され、１日１回の投与で薬理活性成分の有効血中濃度を維持するという優れた効果を奏する。
【００４９】
本発明の医薬製剤は、薬理活性成分の効果を発揮するために必要な量だけを長時間にわたって持続的に放出することによって、薬理活性成分の最高血中濃度の上昇を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得る新しいタイプの製剤である。
【００５０】
本発明の医薬製剤は、生体内で速やかに崩壊することはないために、短時間に大量の薬理活性成分が生体内に放出されて薬理活性成分の血中濃度が高くなることはなく、その結果、頭痛、頭重感、疼痛等の副作用をひき起こす可能性は低い。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、シンカー法及びビーズ法による溶出試験での時間とシロスタゾールの溶出率との関係を示すグラフである。
【図２】図２は、シンカー法による溶出試験での時間とシロスタゾールの溶出率との関係を示すグラフである。
【図３】図３は、ビーズ法による溶出試験での時間とシロスタゾールの溶出率との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００５３】
実施例１
シロスタゾール１６００ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤、日光ケミカルズ社製）３００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１、信越化学工業社製）４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社製）１２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化成社製）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）７８ｇ及び酸化マグネシウム（協和化学社製）１０ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。これにステアリン酸Ｍｇ（太平化学社製）を添加して直径７ｍｍの杵で重量１３０ｍｇの内核錠を打錠した。
【００５４】
これとは別に、シロスタゾール９６０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）８００ｇ、Ｄ−マンニトール（協和発酵社製）４００ｇ、エチルセルロース（エトセル  ７ｃｐｓ  スタンダード  プレミアム、ダウ・ケミカル社製）１２００ｇ及び乳糖６１６ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。ステアリン酸Ｍｇを添加し、先の内核錠を包含する直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠剤を得た。
【００５５】
実施例２
エチルセルロース（エトセル  ７ｃｐｓ  スタンダード  プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を８００ｇ及び乳糖を１０１６ｇ用いる以外は、実施例１と同様にして打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠剤を得た。
【００５６】
実施例３
エチルセルロース（エトセル  ７ｃｐｓ  スタンダード  プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を４００ｇ及び乳糖を１４１６ｇ用いる以外は、実施例１と同様にして打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠剤を得た。
【００５７】
実施例１〜実施例３の処方を表１に示す。
【００５８】
【表１】
2010155854.tif 000002
【００５９】
実施例４〜６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）の代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４０００、信越化学社製）を用いる以外は、実施例１と同様にして打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠剤を得た。
【００６０】
実施例４〜実施例６の処方を表２に示す。
【００６１】
【表２】
2010155854.tif 000003
【００６２】
試験例１
シロスタゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）及びエチルセルロース（目開き５００μｍの篩で篩過したもの、エトセル  ７ｃｐｓ  スタンダード  プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を所定量混合し、精製水を用いて造粒、乾燥し、目開き８５０μｍの篩で整粒してステアリン酸Ｍｇを添加した後、直径１１ｍｍの臼で打錠して重量５００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠には、シロスタゾールが１２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１００ｍｇ、エチルセルロースが２７７ｍｇ、ステアリン酸Ｍｇが３ｍｇ含まれていた。
【００６３】
この錠剤を用いて、シロスタゾールの溶出率を求める試験を行った。
【００６４】
溶出試験には、シンカー法及びビーズ法を用いた。これらの試験方法については、上述した通りである。シンカー法及びビーズ法共に、試験開始から１８時間経過するまで、１時間おきにシロスタゾールの溶出率を求めた。結果を図１に示す。
【００６５】
実施例７
シロスタゾール１６００ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤、日光ケミカルズ社製）３００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１、信越化学工業社製）４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社製）１２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化成社製）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）７８ｇ及び酸化マグネシウム（協和化学社製）１０ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。これにステアリン酸Ｍｇ（太平化学社製）を添加して直径７ｍｍの杵で重量１３０ｍｇの内核錠を打錠した。
【００６６】
これとは別に、シロスタゾール９６０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）８００ｇ、Ｄ−マンニトール（協和発酵社製）４００ｇ、完全ケン化ポリビニルアルコール（ＰＶＡ  ＮＨ−２０、ケン化率９８．５〜９９．４％、日本合成化工業社製）１２００ｇ及び乳糖６１６ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。ステアリン酸Ｍｇを添加し、先の内核錠を包含する直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠剤を得た。
【００６７】
実施例８
シロスタゾール１６００ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤、日光ケミカルズ社製）３００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１、信越化学工業社製）４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社製）１２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化成社製）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）７８ｇ及び酸化マグネシウム（協和化学社製）１０ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。これにステアリン酸Ｍｇ（太平化学社製）を添加して直径７ｍｍの杵で重量１３０ｍｇの内核錠を打錠した。
【００６８】
これとは別に、シロスタゾール９６０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）８００ｇ、Ｄ−マンニトール（協和発酵社製）４００ｇ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ、レーム社製）１２００ｇ及び乳糖６１６ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。ステアリン酸Ｍｇを添加し、先の内核錠を包含する直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠剤を得た。
【００６９】
実施例９〜１１
シロスタゾール５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社製）３０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ１００、信越化学工業社製）８０ｇ及びマクロゴール６０００（三洋化成社製）２２．５ｇを混合し、約７０℃に加熱しながら攪拌し、冷却した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した。
【００７０】
この整粒物に、ｐＨ非依存型高分子物質４０ｇを添加して混合した後に、ステアリン酸Ｍｇ（太平化学社製）１．５ｇを添加し、直径８．５ｍｍの臼で打錠し、重量２２４ｍｇの錠剤を得た。
【００７１】
ｐＨ非依存型高分子物質として、次のものを用いた。
ｐＨ非依存型高分子物質Ａ：完全ケン化ポリビニルアルコール（目開き５００μｍの篩で整粒したＰＶＡ、ＮＨ−２０、ケン化率９８．５〜９９．４％、４％水溶液の粘度３５〜４３ｃｐｓ、日本合成工業社製）
ｐＨ非依存型高分子物質Ｂ：エチルセルロース（目開き７１０μｍの篩で整粒したもの、７ｃｐｓスタンダードプレミアム、ダウ社製）
ｐＨ非依存型高分子物質Ｃ：アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ、レーム社製）
比較例１
ｐＨ非依存型高分子物質の代わりに、部分ケン化ポリビニルアルコール（目開き５００μｍの篩で整粒したＰＶＡ、ＧＨ−２０、ケン化率８６．５〜８９．０％、４％水溶液の粘度４０〜４６ｃｐｓ、日本合成工業社製）４０ｇを添加する以外は、上記実施例９と同様にして、重量２２４ｍｇの錠剤を得た。
【００７２】
比較例２
実施例９で得られた整粒物に、ステアリン酸Ｍｇ（太平化学社製）１ｇを添加し、直径８．５ｍｍの臼で打錠し、重量１８３．５ｍｇの錠剤を得た。
【００７３】
試験例２
実施例９〜１１及び比較例１〜２で得られた各錠剤について、溶出試験を行った。試験例２におけるシンカー法及びビーズ法は、次の通りである。
【００７４】
シンカー法：０．３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液６００ｍｌを試験液とし、錠剤１錠をシンカーに入れて日局１３  溶出試験法（第２法  パドル法）によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験し、吸光度を測定して溶出率を求めた。
【００７５】
ビーズ法：０．３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液６００ｍｌを試験液とし、直径６ｍｍのポリスチレンビーズ約２０００個を入れた。錠剤１錠をパドルの回転方向前面に両面テープで固定し、日局１３  溶出試験法（第２法  パドル法）によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験した。吸光度を測定して溶出率を求めた。
【００７６】
シンカー法での溶出試験結果を図２に、ビーズ法での溶出試験結果を図３に示す。
【００７７】
図３から、ビーズ法においては、ｐＨ非依存型高分子物質を添加した場合にシロスタゾールの溶出を抑制すること及びｐＨ非依存型高分子物質の中でも完全ケン化ポリビニルアルコールが特によい結果を与えることがわかる。
【図１】
2010155854.tif 000004
【図２】
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【図３】
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