(57)【要約】      （修正有）【課題】2010285355.tif 000009表される化合物の安定形結晶の製法を提供する。【解決手段】該化合物を脂肪酸塩溶液に溶解させ、この溶液に強酸を加え、脂肪酸を遊離させ、有機溶媒を加えて分液し、有機層に脂肪酸を移行させ、水層に溶解している化合物（１）をII形晶として晶析せしめ、これを単離することなく加温、保持することを特徴とする、式（１）で表される化合物のＩ形晶の効率的製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2010285355.tif 000007
で表される化合物を脂肪酸塩水溶液に溶解させ、この溶液に酸を加え、脂肪酸を遊離させ、有機溶媒を加えて分液し、有機層に脂肪酸を移行させ、水層に溶解している化合物（１）をII形晶として晶析せしめ、これを単離することなく３０℃から５０℃に加温、保持することを特徴とする、式（１）で表される化合物のＩ形晶の効率的製造方法。
【請求項２】
脂肪酸塩水溶液が、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣＯ2Ｎａ（但し、ｎは３〜１０の整数を表す。）水溶液である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
脂肪酸塩水溶液が、オクタン酸ナトリウム水溶液である、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
酸が、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
酸が、メタンスルホン酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
有機溶媒が、ノルマルヘプタン、ｔ-ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、トルエンおよびモノクロロベンゼンから選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒が、ノルマルヘプタン、酢酸エチル、トルエンおよびモノクロロベンゼンから選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
酸および有機溶媒を加えた後、有機層を分液操作により除く、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
式（１）：
【化２】
2010285355.tif 000008
で表される化合物のII形晶を３０℃から５０℃に加温、保持することを特徴とする、式（１）で表される化合物のＩ形晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後記式（１）で表される（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の安定形結晶の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）：
【化１】
2010285355.tif 000002
で表される化合物（以下、「化合物Ａ」と略記することもある）は、グラム陽性菌、特にメチシリン耐性ブドウ球菌およびメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対して優れた抗菌活性を示すことが開示されている（特許文献１）。
しかしながら、上記特許公報には、化合物Ａおよびその合成法が記載されてはいるものの、化合物Ａの結晶形およびその製法については開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０２／３８５６４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
医薬品として化合物が使用される際には、その品質を保持するため、および／または保存を容易にするため、医薬組成物のみならず、医薬品原体（Active Pharmaceutical Ingredients；API）としての化合物自体の化学的および物理学的な安定性が要求される。
化合物Ａの安定形結晶、即ち化合物（１）のＩ形晶が極めて安定であることが判明し、本特許出願人により、特許出願されている（ＰＣＴ／ＪＰ２００８／７２５０４）。
本発明の課題は、上記医薬品原体として望ましい特性を有する、化合物Ａの安定形結晶(Ｉ形晶)を、工業的に効率よく得ることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
医薬品の製造における晶析は、均一性の点で十分に攪拌をかけて行うことが望ましく、一般に晶析釜の方がろ過器よりも攪拌効率が良いため、晶析釜内で安定形結晶を取得することが望まれる。また、ろ過器での洗浄および溶媒乾燥の回数の削減により製造時間の大幅な短縮が可能となると考えられる。
このような状況の下、本発明者は、化合物Ａの安定なＩ形晶を、例えば化合物Ａの溶媒和晶を単離することなく得る方法の検討を行った。その結果、化合物Ａを溶媒和晶の形で単離せず安定なＩ形晶で得る方法を見出した。
【０００６】
化合物Ａの晶析精製を行うときの溶解溶媒として、化合物Ａは水に溶解するが、難溶性かつ分解しやすい化合物であるため、溶解補助剤としてオクタン酸ナトリウムを用いる必要があった。
このオクタン酸ナトリウムの溶解補助効果を消すため、酸で中和した後にさらにアセトン等の溶媒で貧溶媒晶析することで化合物Ａを得るが、得られた化合物Ａの結晶形は溶媒和晶となってしまう。有機溶媒を結晶溶媒として含む結晶形は医薬品原体として適しているとは言えない。すなわち、医薬品原体としての使用に際しては、水和物または無溶媒和物が好ましい。
このような状況下で本発明者は、オクタン酸ナトリウムと酸の中和でできたオクタン酸が水層で溶解補助剤として働いていることに着目し、これを水層から有機溶媒を加え分液させて抽出し、アセトン等の溶媒和晶させる貧溶媒を使用することなく安定なＩ形晶を得ることを見出した。
また、貧溶媒を使用しないことで容積効率が貧溶媒晶析法と比較して向上した。
【０００７】
以上のようにして、本発明者は本発明の完成に至った。
即ち本発明は以下の製法に関する。
〔１〕  式（１）：
【化２】
2010285355.tif 000003
で表される化合物を脂肪酸塩水溶液に溶解させ、この溶液に酸を加え、脂肪酸を遊離させ、有機溶媒を加えて分液し、有機層に脂肪酸を移行させ、水層に溶解している化合物（１）をII形晶として晶析せしめ、これを単離することなく３０℃からか５０℃に加温、保持することを特徴とする、式（１）で表される化合物のＩ形晶の効率的製造方法。
【０００８】
［２］脂肪酸塩水溶液が、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣＯ2Ｎａ（ｎは３〜１０を表す。）水溶液である、上記［１］記載の製造方法。
［３］脂肪酸塩水溶液が、オクタン酸ナトリウム水溶液である、上記［１］記載の製造方法。
［４］酸が、塩酸、硫酸およびメタンスルホン酸から選ばれる、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］酸が、メタンスルホン酸である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［６］有機溶媒が、ノルマルヘプタン、ｔ-ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、トルエンおよびモノクロロベンゼンから選ばれる、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］有機溶媒が、ノルマルヘプタン、酢酸エチル、トルエンおよびモノクロロベンゼンから選ばれる、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［８］酸および有機溶媒を加えた後、有機層を分液操作により除く、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る化合物Ａの結晶（I形晶）は、下記特定の結晶形を有することにより、物理学的および化学的安定性に優れており、化合物Ａの品質を長期間にわたって保持することができるという利点を有する。
また本発明によって、化合物Ａを攪拌効率の劣るろ過器内ではなく、晶析用の釜の中ワンポットで安定な化合物ＡのＩ形晶を取得することができるようになった。また使用する有機溶媒も貧溶媒晶析法に比べ少なくなった。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】Ｉ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は回折角２θ（°）、縦軸は強度（ｃｐｓ）を示す（以下、図２−３について同様である）。
【図２】II形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】IV形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】Ｉ形晶の赤外吸収スペクトルを示す。横軸は波数（ｃｍ-1）、縦軸は透過率（％）を示す（以下、図５−６について同様である）。
【図５】II形晶の赤外吸収スペクトルを示す。
【図６】IV形晶の赤外吸収スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
化合物Ａを脂肪酸塩水溶液に溶解させ、この溶液に酸を加え中和させる。このときに発生する脂肪酸に、有機溶媒を加えて分液し、有機層に抽出することで、水層に溶解していた化合物ＡをII形晶として晶析させる。また、酸を加えた後、有機溶媒を加え、その溶液をそのまま次の工程へ用いることもできる。
使用される化合物Ａとしては、特に限定されず、そのアモルファス、溶媒和結晶、などが挙げられる。
脂肪酸塩水溶液としては、例えば、脂肪酸ナトリウム水溶液などが挙げられる。好ましくはＣＨ3（ＣＨ2）nＣＯ2Ｎａ（ｎは３〜１０を表す。）水溶液が挙げられる。さらに好ましくはオクタン酸ナトリウム水溶液が挙げられる。
化合物Ａと脂肪酸塩水溶液との溶液を中和に用いられる酸としては、該塩を構成する脂肪酸より酸性が相対的に強い酸が好ましく、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などが挙げられ、中でもメタンスルホン酸が特に好ましい。中和時の温度としては、例えば0℃付近から室温であり、より低温が好ましい。
有機溶媒としては、例えば、ノルマルヘプタン、ｔ-ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、トルエン、モノクロロベンゼンなどが挙げられ、中でもノルマルヘプタン、酢酸エチル、トルエン、モノクロロベンゼンが好ましい。
上記操作は、例えば0℃付近から室温で実施され、より低温であるほうが好ましい。
【００１２】
上記操作により、化合物ＡのII型晶が析出する。必要により、さらに該酸を加えることもできる。
このようにして得られた反応液を、１５〜２５℃に昇温する。昇温に要する時間としては特に制限はないが、３０分から２時間が好ましく、さらに好ましくは３０分から１時間である。また、時間をおかずに、直ぐに１５〜２５℃まで昇温することもできる。
【００１３】
この反応液を、さらに３０〜５０℃に昇温、保持する。より好ましくは３５〜４５℃に昇温、保持する。昇温する時間としては特に制限はないが、３０分から３時間が好ましく、さらに好ましくは１時間から２時間である。また、時間をおかず直ぐに３０〜５０℃、または３５〜４５℃まで昇温することもできる。必要により、化合物ＡのI型晶を種晶として加えることもできる。
生成した結晶をろ取する。ろ取の方法としては、例えばろ過機にてろ過する方法等が挙げられる。
このようにして得られる結晶を、メチルエチルケトンなどの溶液で洗浄し、乾燥させることで、化合物ＡのI型晶として得ることができる。
【００１４】
本発明に係る結晶（化合物ＡのI形晶）は、そのまま、または薬学的に許容される担体などと混合して医薬組成物とすることにより、ヒトなどの哺乳動物に対して、例えば抗菌剤として用いることができる。
該医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などの経口投与用医薬組成物；凍結乾燥製剤、粉末充填製剤、注射用水性剤などの注射用医薬組成物；軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、貼付剤などの外用医薬組成物；エアロゾル剤、および坐剤などが挙げられる。これらの医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に従来公知の技術を用いて調製することができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００１５】
参考例１  化合物Ａのアモルファスの製造
ＷＯ０２／３８５６４の実施例１に記載の方法により、化合物Ａのアモルファスを得ることができる。
【００１６】
参考例２  化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）の製造
参考例１と同様の方法で得られた化合物Ａのアモルファスを１００ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解した。そこへ水の１０倍量のアセトンを加え、白濁したところをスパーテルおよび超音波で刺激することにより、種晶となる結晶を得た。
続いて、参考例１と同様の方法で得られた化合物Ａのアモルファス１．０ｇを、水１０ｍLおよびアセトン１０ｍLから成る混合溶媒に溶解し、約２０℃で上記種晶を加え、結晶を析出させた。０℃で１時間静置後、アセトン１０ｍＬを加え、さらに３０分間静置した。生成した結晶を濾取、洗浄し、乾燥することで、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）８７０ｍｇを得た。
ガスクロマトグラフィーでの溶媒量：アセトン含量：１０．６重量％
【００１７】
参考例３  化合物ＡのI形晶の製造（別法）
（１）５℃に冷却した８．３重量％のオクタン酸ナトリウム水溶液１６２ｇに、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）９．７ｇを加え、溶解させた。不溶物を除くために溶液をろ過し、そこへ２−プロパノールを８９ｇ加えた後、溶液を１８重量％のメタンスルホン酸水溶液でｐＨ６．５付近に中和した。室温（約２５℃）にて、アセトン５３３ｇを滴下・保温した後、５℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、化合物Ａのアセトン溶媒和結晶（IV形晶）８．８ｇを得た。
（２）工程（１）で得られた化合物Ａのアセトン溶媒和結晶８．３ｇに、２−プロパノールと２−ブタノンの混合溶媒（２−プロパノール：２−ブタノン＝１：４）２７ｇを加え、４０℃に昇温した後、水１８ｇを滴下した。結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、化合物ＡのI形晶６．６ｇを得た。
ＩＲおよびＸＲＤにより、Ｉ形晶と同定された。
（水分含量：０．７重量％、２−プロパノール含量：０．０６重量％、２−ブタノン含量：０．１６重量％、アセトン含量：０．０５重量％未満）
【００１８】
実施例１
１６％オクタン酸ナトリウム水溶液（５８．３４ｇ）に０℃でオクタン酸（１．２６ｇ）を加えｐＨを７．６０に調整し、参考例２で得られた化合物Ａ（５．８１ｇ）を溶解させた。この溶液に０℃で５０％メタンスルホン酸水溶液（５．０ｇ）を加えた後、ノルマルヘプタン（３０．０ｇ）を１５分かけて滴下したところ、ＩＩ形結晶が析出した。さらに５０％メタンスルホン酸水溶液（５．０ｇ）を２０分かけて滴下した。同温度で３０分攪拌した後、この懸濁液を３０分かけて２０℃まで昇温し、化合物ＡのＩ形晶（５ｍｇ）を接種した。これを９０分かけて４０℃まで昇温し、同温度で１時間攪拌した。生成した結晶を濾取、洗浄し、乾燥することで、化合物ＡのＩ形晶を４．１５ｇ得た。
ガスクロマトグラフィーでの溶媒量：検出されず。
カールフィッシャーでの水分測定（あらかじめ湿度を８５％以上としたデシケーター内に結晶を２４時間曝して測定した。）：２．２％
HPLCを用いた含量分析：９８．１％
【００１９】
上記で得られたII形晶のデータ
ガスクロマトグラフィーでの溶媒量：検出されず。
カールフィッシャーでの水分測定（あらかじめ湿度を８５％以上としたデシケーター内に結晶を２４時間曝して測定した。）：１０％以上
HPLCを用いた含量分析：９５％以上
【００２０】
試験例
分析試験
試験例１．粉末Ｘ線回折測定法（ＸＲＤ法）
上記実施例および参考例で得られた結晶のＸ線回折パターンを以下に示す。
試料を微量用ｓｉｌｉｃｏｎ無反射板に充填し、粉末Ｘ線回折装置（ＲＡＤ−ＲＢ  ＲＵ−２００、リガク製）を用い、Ｘ線源：Ｃｕ−Ｋα線、管電圧：５０ｋＶ、管電流：１５０ｍＡ、スキャンスピード：毎分４°、ステップ幅：０．０２°、回折角：２〜４０°にて測定し、回折パターンを求めた。
得られた回折パターンを図１〜図３に示す。
図１〜３の回折パターンから特定した主要回折ピークおよび特徴的回折ピークを、それぞれ以下に挙げる。なお、以下に記載した回折角２θ（°）における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により多少の測定誤差を生じることがある。具体的には、測定誤差は±０．２、好ましくは±０．１の範囲内であってもよい。
【００２１】
[I形晶]
主要回折ピーク：２θ（°）＝７．５、９．９、１３．０、１４．５、１５．９、１６．４、１９．９、２０．２、２６．６、２６．９、２７．２、２７．７
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝７．５、９．９、１３．０、１４．５、１６．４、２０．２
[II形晶]
主要回折ピーク：２θ（°）＝９．２、１０．１、１４．１、１７．０、１７．８、１８．５、１９．９、２３．２、２４．３、２５．５、２６．４、３２．８
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝９．２、１０．１、１４．１、１７．０、１７．８、１８．５、２３．２
[IV形晶]
主要回折ピーク：２θ（°）＝９．１、１１．９、１３．２、１６．９、１８．２、１８．３、１９．７、１９．８、２０．９、２３．６
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝９．１、１１．９、１３．２、１９．８、２０．９
【００２２】
試験例２．赤外吸収スペクトル（ＩＲスペクトル）測定法
試料を臭化カリウムとよくすり混ぜた後、錠剤を成形し、赤外分光光度計（ＦＴ／ＩＲ−４２００、日本分光製）を用い、測定範囲：４０００〜４００ｃｍ-1、積算回数：５０回、分解能：２ｃｍ-1にて測定した。
得られたスペクトルを図４〜図６に示す。図４：I形晶、図５：II形晶、図６：IV形晶、をそれぞれ示す。
【００２３】
試験例３．安定性試験
各試料の下記保存条件下での安定性試験を行った。アモルファスの結果を表１、I形晶の結果を表２、II形晶の結果を表３にそれぞれ示す。
評価は、次の条件によるＨＰＬＣ（High Performance Liquid Chromatography；高速液体クロマトグラフィー）法にて、化合物Ａの面積百分率の変化を測定した。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：SUMIPAX ODS-A212 (オクタデシルシリル基結合シリカゲル、粒径5μm; 6.0mm
φ×15cm) 
移動相Ａ液：０．００５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）とアセトニトリルを３００：２３（ｖ／ｖ）の割合で混合したもの
移動相Ｂ液：アセトニトリル
試料溶解液：水とアセトニトリルを９０：１０（ｖ／ｖ）の割合で混合したもの
波長：２２０ｎｍ
カラム温度：２５℃付近の一定温度
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０マイクロＬ
【００２４】
グラジェント条件：
時間（分）      移動相Ａ（％）    移動相Ｂ（％）
０．００      １００．０          ０．０
３０．００      １００．０          ０．０
６０．００        ６４．０        ３６．０
７０．００        ２２．０        ７８．０
７０．１０      １００．０          ０．０
９０．００      ＳＴＯＰ
試料溶液の調製法：化合物Ａ５ｍｇ／試料溶解液１０ｍＬ
【００２５】
表１．アモルファス・５０℃・密閉系の安定性試験の結果（ＨＰＬＣ面百値）
【表１】
2010285355.tif 000004
【００２６】
表２．I形晶・５５℃・密閉系の安定性試験の結果（ＨＰＬＣ面百値）
【表２】
2010285355.tif 000005
【００２７】
表３．II形晶・５５℃・密閉系の安定性試験の結果（ＨＰＬＣ面百値）
【表３】
2010285355.tif 000006
【００２８】
上記安定性試験の結果により、II形晶がやや不安定であるのに比べて、I形晶は、通常の保存条件下において、きわめて安定な安定形結晶である。なお、実施例１で得られた化合物（１）のＩ形晶は、上記のＩＲスペクトルおよび安定性試験において、参考例３で得られたＩ形晶と同一の値を示すことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明により、医薬品原体として望ましい特性を有する、化合物Ａの安定形結晶（Ｉ形晶）の工業的効率的製法を提供することができる。
【図１】
2010285355.tif 000010
【図２】
2010285355.tif 000011
【図３】
2010285355.tif 000012
【図４】
2010285355.tif 000013
【図５】
2010285355.tif 000014
【図６】
2010285355.tif 000015