(57)【要約】      （修正有）【課題】アミロイドの凝集物及び／又は沈着物に対して特異的に結合して、アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の予防治療薬の提供。【解決手段】一般式（１）：2010285453.tif 000025（式中、Ｘ1は置換基を有していてもよいベンズチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジル基及びベンズイミダゾリル基から選ばれる２環性の複素環式基を示し；Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子を示し；Ａを含む環は、ベンゼン環又はピリジン環を示し；Ｂを含む環は、置換基を有していてもよい５員の芳香族複素環式基を示し、この環は式中のベンゼン環又はピリジン環と炭素原子で結合している。ただし、Ｘ1又はＢが置換基を有する場合、その置換基はアルキルスズ基又はキレート形成基ではない。）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2010285453.tif 000023
（式中、Ｘ1は置換基を有していてもよいベンズチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジル基及びベンズイミダゾリル基から選ばれる２環性の複素環式基を示し；
Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ａを含む環は、ベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｂを含む環は、置換基を有していてもよい５員の芳香族複素環式基を示し、この環は式中のベンゼン環又はピリジン環と炭素原子で結合している。
ただし、Ｘ1又はＢが置換基を有する場合、その置換基はアルキルスズ基又はキレート形成基ではない。）
で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項２】
Ｘ1、Ｘ2、又はＢを含む環に少なくとも１個のハロゲン原子を有するものである請求項１記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項３】
Ｘ1で示される２環性の複素環式基上の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、ハロゲノアルキル基及びハロゲノアルキルカルボニルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基である請求項１又は２記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項４】
Ｂを含む環が、置換基を有していてもよい含窒素５員芳香族複素環である請求項１〜３記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項５】
Ｂを含む環が、置換基を有していてもよい、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基又はテトラゾリル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項６】
Ｂを含む環上の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有する医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有するアミロイドーシスの予防及び／又は治療薬。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有するアミロイドが凝集又は沈着することに起因する疾患の予防及び／又は治療薬。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有するアルツハイマー病、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病、透析アミロイドーシス、ＡＡアミロイドーシス、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、マックス・ウエルズ症候群、限局性心房性アミロイド、甲状腺髄様癌、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシス、ＡＬアミロイドーシス、ＡＨアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、脳血管アミロイドーシス、家族性地中海熱、パーキンソン病、タウオパチー、ＡＬＳ又はＣＡＧリピート病の予防および／または治療薬。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体、並びに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
一般式（２）：
【化２】
2010285453.tif 000024
（式中、Ｘ1は置換基を有していてもよいベンズチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジル基及びベンズイミダゾリル基から選ばれる２環性の複素環式基を示し；
Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ａを含む環はベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｒ1は酸素原子、硫黄原子又はＮＲ3（Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基を示す）を示し；
Ｒ2は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。）
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の診断薬及び治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドは線維構造を持つ特異なタンパク質であり、ヘマトキシリン・エオジン染色では淡好酸性性で均質無構造を呈する。アルカリコンゴレッド染色では橙赤色に染まり、偏光顕微鏡で観察すると緑色の複屈折を呈する。電子顕微鏡では幅７〜１５ｎｍの枝分かれのない繊維から成り立っている。形態的には同一のように見えるが、アミロイドを構成するタンパクには少なくとも２０種類あるとされており、単量体では毒性を発揮しないが凝集すると臓器障害を起こすと考えられている。このタンパク凝集体はβシート構造に富み難溶であることが共通の特徴である。
【０００３】
アミロイドーシスはアミロイド線維が全身の諸臓器の細胞外に沈着又は蓄積することによって機能障害を引き起こす一連の疾患群である。厚生労働省特定疾患調査研究班新分類に従い、アミロイドーシスを全身性及び局所性に分けると以下のようになる。
【０００４】
Ｉ．全身性アミロイドーシス
１．免疫細胞性アミロイドーシス
免疫グロブリン由来（ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎのλ鎖、κ鎖及びｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ由来）のアミロイドが全身臓器に沈着する。
２．反応性ＡＡアミロイドーシス（続発性アミロイドーシス）
慢性の炎症性疾患（関節リウマチ、結核、らい病、気管支拡張症などに続発し、急性期蛋白であるｓｅｒｕｍ  ａｍｙｌｏｉｄ  Ａ（ＳＡＡ）由来のアミロイドが沈着する。
３．家族性アミロイドーシス（遺伝性アミロイドーシス）
家族性アミロイドポリニューロパチー（Ｉ−ＩＶ型に分類）は特有の感覚障害・運動障害性ニューロパチー及び自律神経障害を呈する（異型トランスサイレチン）。その他に家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群などが含まれる。
４．透析アミロイドーシス
長期間の透析患者にβ２ミクログロブリン由来のアミロイドーシスが見られる場合がある。
５．老人性アミロイドーシス
野生型のトランスサイレチンが心臓のほかに肺、消化管の血管壁に蓄積する。
ＩＩ．局所性アミロイドーシス
１．脳アミロイドーシス
アルツハイマー病及びダウン症候群、脳血管アミロイドーシス、遺伝性脳アミロイド・アンギオパチー、英国型家族性痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病
２．内分泌アミロイドーシス
甲状腺髄様癌に伴うアミロイド、２型糖尿病・インスリノーマ、限局性心房アミロイドーシス
３．皮膚アミロイドーシス
４．限局性結節性アミロイドーシス
【０００５】
全身性アミロイド−シスの診断は、アミロイドが身体のいかなる臓器にも蓄積するので症状は多彩である。初期には、全身倦怠、体重減少、浮腫、貧血などの非特異的な初発症状から始まり、経過中にうっ血性心不全、ネフローゼ症候群、吸収不良症候群、末梢神経障害、起立性低血圧、手根管症候群、肝肥大などの症状が知られている。臨床検査として、血液血清学的検査によりアミロイド構成タンパクの検出を行なう。また、心アミロイドの検出には、99mＴｃ−ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅシンチグラフィーも有効であるが、99mＴｃ−ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅは虚血部位にも集積するため、特異的であるとはいえない。
【０００６】
アミロイドーシスの確定診断にはアミロイドの沈着が疑われる臓器から生検で組織を採取し、アミロイド沈着を証明する必要性がある。生検による病理学的検査後、免疫組織学的検査、血清学的検査、遺伝子検査を組み合わせて、アミロイド前駆タンパクを特定し確定診断に至る。アミロイドーシスの診断にはアミロイドが大量に蓄積する組織選択とその部位からの生検が必須となり、生検部位によっては侵襲性の高い検査となる。
【０００７】
全身性アミロイドーシスの代表例として、反応性ＡＡアミロイドーシスを取り上げる。反応性ＡＡアミロイドーシスは急性期反応性タンパクのＳｅｒｕｍ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ａ（ＳＡＡ）由来のアミロイドが沈着する疾患であり、慢性の炎症性疾患に続発する。例えば、本邦では人口あたり０．３−０．８％の有病率がある関節リウマチもＡＡアミロイドーシスの原疾患となり、合併は約１０％に認められる。このアミロイド蓄積は組織の細胞外に沈着することによって種々の臓器障害をきたす病気であり予後が極めて悪い合併症であり、５０％生存率は２〜４年となっている。一般的に、診断は生検によりアミロイドが蓄積していることを確認するしか方法がなく、ＡＡアミロイドが蓄積する消化管や腎臓がその標的とされるが、侵襲性があり特に腎臓では困難である。最近、ＳＡＰ（ｓｅｒｕｍ  ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を123Ｉ標識し、末梢のアミロイドを画像化することに成功している（非特許文献１）。しかしＳＡＰは分子量２５０ｋＤａの糖タンパクであり、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができないため、脳のアミロイド蓄積を画像化することができない。また、肝臓、脾臓、腎臓、副腎、骨髄、関節には特異的に集積するが、心臓には集積しないとされている。
【０００８】
限局性アミロイドーシスで高齢化に伴い、深刻な社会問題化しつつある疾患にアルツハイマー病がある。日本において人口の高齢化に伴い痴呆患者が急増しており、痴呆疾患の治療・ケアは医療経済学的に早急に解決しなければならない事項である。２０５０年には痴呆患者は３００万人に達するとされており、このうちの多くはアルツハイマー病であるとされている。米国では現在４００万人のアルツハイマー病患者が存在し、本邦においても１００万人と推計されている。アルツハイマー病は発症から３〜８年の間に半数の患者が死亡し、持続的な進行と確実に死亡する予後不良の疾患である。
【０００９】
画像診断は、アルツハイマー病と他の疾患を鑑別する際の重要な検査である。しかし、剖検と画像との対比によるエビデンスが得られない。また脳の萎縮を検出するＣＴ、ＭＲＩ、グルコース代謝や脳血流の変化を測定するＰＥＴやＳＰＥＣＴで早期診断の試みが行われ、アルツハイマー病に対して典型的な所見が得られつつあるが、アルツハイマー病の中には必ずしもこのような所見を得ない場合が存在する。
【００１０】
アルツハイマー病の確定診断は病理的な検討が必要であり、その一般的な基準は老人斑の分布、アルツハイマー神経原線維変化が指標であり、その基準としてＣＥＲＡＤ（Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ｔｏ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈ  ａ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｂｒａａｋらのステージ分類などがある。このうちＣＥＲＡＤの病理診断基準は鍍銀染色で染色した典型的老人斑の数を半定量し、アルツハイマー病変のもっとも激しい新皮質において２／ｍｍ2をｓｐａｒｓｅ、６／ｍｍ2をｍｏｄｅｒａｔｅ、３５／ｍｍ2をｆｒｅｑｕｅｎｔに分類して年齢階層別に標準化した老人斑数と比較して、ｄｅｆｉｎｉｔｅ、ｐｒｏｂａｂｌｅ、ｎｏｒｍａｌと評価する。
【００１１】
以上のようにアルツハイマー病を確定診断するためには脳内の老人斑及び神経原線維変化の分布に関する情報が必要である。特に老人斑は、アルツハイマー病が発症する数十年前から蓄積しているとされており、このアミロイドの蓄積を検出することが、アルツハイマー病の早期診断の目的に合致している。近年、この老人斑を画像として捕らえる試みが行われてきた。脳内の老人斑をインビボで画像化する技術として考えられるのは、核磁気共鳴あるいは放射性同位元素を用いた核医学的方法である。その中で直接老人斑を核磁気共鳴法で画像化する試みが、ＡＰＰを過剰発現させたトランスジェニックマウス（Ｔｇマウス）を用いて行なわれている。しかし、７テスラ以上の高い磁場を必要とするうえに、老人斑に対するコントラストは低い。
更に正常組織とアミロイドのコントラストを高め感度をよくする目的で、アミロイドに特異的に結合して造影させる薬剤の開発が試みられている。最近、Ｈｉｇａｓｈｉらは血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、アミロイドに結合する薬剤を開発した（特許文献１）。しかし臨床応用のためには更に高い活性を要するリガンドが必要となってくる。
【００１２】
アミロイド凝集体に対して結合するリガンドに放射性核種を結合させ、γ線を検出する装置により画像を再構成させアミロイド凝集塊を可視化する試みが多く行なわれてきた。世界で初めてアルツハイマー病（ＡＤ）患者脳中の老人斑に成功した放射性薬剤はＵＣＬＡのグループが開発した［18Ｆ］−ＦＤＤＮＰである。この薬剤は老人斑及び神経原線維の両方を描出することができる（特許文献２）。更に脳の保持時間はＡＤ患者とコントロール脳で有意な相違があり、この保持時間は認知機能と相関を示した。しかしながら、投与後後半の像ではＡＤ患者脳の放射能の保持は多くの老人斑が存在している大脳皮質と老人斑が少ない橋の放射能保持の差が１０−３０％程度しかなく、バックグラウンドが大きい。
【００１３】
チオフラビン構造をもつ新規のアミロイドイメージング剤がピッツバーグ大学にて開発されＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ−Ｂ（11Ｃ−ＰＩＢ）と称された（特許文献３、４）。11Ｃ−ＰＩＢをｍｉｌｄＡＤ患者に投与したところ、アミロイドが蓄積している皮質領域でコントロールに比較して際立ったリテンションを示し、アルツハイマー病と正常者を明確に区別できることが報告されている。しかし、ＡＤ患者グループにおいて11Ｃ−ＰＩＢのリテンションは２倍程度しかみられないため、アミロイド蓄積の程度をより詳細に検討するには、より高いコントラストが得られる診断薬が望まれる。これは、診断がより困難である軽度認知機能障害（ｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ；ＭＣＩ）のような症状の患者がアルツハイマーに進行するかどうかを判断するためには必須の条件である。更に、11Ｃ−ＰＩＢは、アミロイド凝集塊を発生させるようにＡＰＰを過剰発現させたマウス（ＰＳＩ／ＡＰＰマウス）に投与し、ａｎｉｍａｌ  ＰＥＴ  ｓｃａｎｎｅｒにより検討した結果、ＰＳＩ／ＡＰＰマウスと正常マウス間に保持時間の差がみられない。ＰＳＩ／ＡＰＰマウスのアミロイド凝集塊に対しては親和性が低すぎ、インビボにおける動物実験でＰＩＢはアミロイドの蓄積を画像化することができないとしている。更に、11Ｃ−ＰＩＢの標識核種である11Ｃは半減期２０分である。このように、画像化で用いられるポジトロン放出核種は一般的に極めて短い半減期をもち、放射性核種をサイクロトロンで製造した後化合物を標識するため、短時間で標識できる化合物であること、ＰＥＴ装置に隣接したサイクロトロンの設置が必要である。更に、標識した化合物を生体内に投与するために、厳重に品質管理を行なわなければならないことから、本邦においてポジトロン放出核種にて標識して、生体内のアミロイドを描出することができる施設は限られている。
【００１４】
商業的に供給が可能で産業上有用な方法は、半減期がより長く（約６〜７２時間）γ線を放出する核種で標識した製剤である。この目的に添った核種としては、123Ｉ及び99mＴｃがある。123Ｉ標識を目的として研究された123Ｉ−ＩＭＰＹがペンシルバニア大から報告され（特許文献５）、ＡＤ患者脳及びＴｇマウスのアミロイドに対して高い親和性を有する。放射性同位元素を用いて標識されたチオフラビン骨格をもつアミロイド結合性プローブは、Ｎ−アルキルアミン構造をしている。Ｎ−アルキルアミン構造は生体内代謝を受けることが一般的である。このことから考え、アミロイド結合性を失い、更に脂溶性を保ったままのＮ−脱アルキルを起こした放射性リガンド代謝物は血液脳関門を通過し、脳内に入りこむことによって、アミロイドに関係のない集積を示す（非特許文献２）。そこで代謝物が脳内に検出されない誘導体の開発が強く望まれている。
【００１５】
アミロイドーシスの疾患の予防及び治療には、アミロイド（アミロイドタンパク質及びアミロイド様タンパク質を含む）の凝集及び／又は沈着を阻害する物質が有効であると考えられている。更にはアルツハイマー病に代表される脳のアミロイドーシスの場合、血液脳関門を通過する診断薬あるいは治療薬であることが要求される。
【特許文献１】ＷＯ２００５／０４２４６１号パンフレット
【特許文献２】特表２００２−５２３３８３号公報
【特許文献３】ＷＯ２００４／０８３１９５号パンフレット
【特許文献４】特表２００４−５０６７２３号公報
【特許文献５】特表２００５−５１２９４５号公報
【非特許文献１】Ｈａｗｋｉｎｓ  ＰＮ，Ｌａｖｅｎｄｅｒ  ＪＰ，Ｐｅｐｙｓ  ＭＢ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９０  Ａｕｇ  ２３；３２３（８）：５０８−１３．
【非特許文献２】Ｋｕｎｇ  ＭＰ，Ｈｏｕ  Ｃ，Ｚｈｕａｎｇ  ＺＰ，Ｃｒｏｓｓ  ＡＪ，Ｍａｉｅｒ  ＤＬ，Ｋｕｎｇ  ＨＦ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．２００４  Ａｕｇ；３１（８）：１１３６−４５．Ｅｐｕｂ  ２００４  Ｍａｒ  ９．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、アミロイドの凝集物及び／又は沈着物に対して特異的に結合して、アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患を画像化及び定量化できる診断用薬を提供することを目的とする。
また、本発明は、アミロイドの凝集及び／又は沈着を阻害し、これらに起因する疾患の予防及び／又は治療薬を提供することを目的とする。
更に、本発明は、アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の予防及び／又は治療薬のスクリーニング方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
そこで本発明者は、アミロイドに特異的に結合するとともに、血液脳関門を通過し、かつ脳内で代謝物が検出されない物質を探索したところ、後記一般式（１）で表される化合物が、かかる特性を具備し、アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の診断薬並びに予防及び／又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１８】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１９】
【化１】
2010285453.tif 000002
【００２０】
（式中、Ｘ1は置換基を有していてもよい２環性の複素環式基を示し；
Ｘ2は水素原子、ハロゲン原子又はキレート形成基を示し；
Ａを含む環は、ベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｂを含む環は、置換基を有していてもよい５員の芳香族複素環式基を示し、この環は式中のベンゼン環又はピリジン環と炭素原子で結合している。）
で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を提供するものである。
【００２１】
また本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有する診断用、予防及び／又は治療用の医薬を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体の、医薬製造のための使用を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体、並びに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は、一般式（１）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体の有効量を投与することを特徴とするアミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の予防及び／又は治療方法を提供するものである。
更に、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体の標識化合物を検出可能量投与し、標識化合物がアミロイド沈着物と結合するのに十分な時間をとり、そしてアミロイド沈着物と結合した標識化合物を検出することを特徴とするアミロイド沈着物を画像化する方法を提供するものである。
更にまた、本発明は、一般式（１）の化合物の製造中間体である、一般式（２）
【００２２】
【化２】
2010285453.tif 000003
【００２３】
（式中、Ｒ1は酸素原子、硫黄原子又はＮＲ3（Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基を示す）を示し；
Ｒ2は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し；
Ｘ1、Ｘ2及びＡを含む環は前記と同じ。）
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００２４】
さらに本発明は、一般式（１）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を用いて、被検体とアミロイドとの結合性またはアミロイドの凝集並びに／若しくは沈着の程度を検出・測定することを特徴とするアミロイドが凝集又は沈着することに起因する疾患の予防及び／又は治療薬のスクリーニング方法、及び当該スクリーニング方法によりスクリーニングされた物質を含有するアミロイドが凝集及び／又は沈着することに起因する疾患の予防及び／又は治療薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００２５】
本発明化合物（１）は、アミロイドの凝集物又は沈着物に対する親和性が高く、かつ血液脳関門を通過する。更に、生体内安定性が高く、脳内に代謝物が存在しないことから、安全性も高い。従って、本発明化合物（１）は、アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の診断薬、特に画像診断薬として有用である。
また本発明化合物（１）は、アミロイドの凝集及び／又は沈着を阻害する作用を有することから、アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患、すなわちアミロイドーシスの予防及び／又は治療薬として有用である。また、本発明化合物（１）は、アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の予防及び／又は治療薬のスクリーニングに有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】脂溶性標準物質のｌｏｇｋｗとｌｏｇ  Ｄ７．４の相関式を示す図である。
【図２】正常のラット脳ホモジネート非存在下（左図）及びラット脳ホモジネート非存在下（右図）におけるアミロイドβ（１−４０）凝集体量とＳＮ比との関係を示す図である。
【図３】アミロイドβ（１−４０）凝集体懸濁液及びアミロイドβ（１−４０）水溶液のＣＤスペクトルを示す図である。
【図４】アミロイドβ（１−４０）凝集体のβシート量と化合物２４の結合量の比較を示す図である。
【図５】ラット投与後の脳内放射性物質の分析結果を示す図である。
【図６】アルツハイマー病脳を用いたインビトロ特異的結合実験結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
一般式（１）中、Ｘ1は置換基を有していてもよい２環性の複素環式基を示す。２環性の複素環式基としては、５員環−５員環の２環性複素環式基、６員環−５員環の複素環式基、６員環−６員環の複素環式基等が挙げられるが、６員環−５員環の複素環式基が好ましい。２環性の複素環式基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を２〜４個含む６員環−５員環の複素環式基が好ましく、そのような例としては、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジル基、チアゾロピリジル基、チアゾロピリミジル基、オキサゾロピリジル基、オキサゾロピリミジル基、トリアゾロピリジル基、トリアゾロピリミジル基、イミダゾピリダジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、フロピリジル基等が挙げられる。このうち、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジル基、ベンズイミダゾリル基等が特に好ましい。
【００２８】
Ｘ1で示される２環性の複素環式基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルキルスズ基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルキルカルボニルアミノ基及びキレート形成基から選ばれる１〜３個が挙げられる。
【００２９】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アルキル基としては、炭素数１〜８のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。当該アルキル基としては直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキルスズ基としては、トリ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）スズ基が挙げられ、好ましくは、トリ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スズ基である。具体的にはトリメチルスズ基、トリエチルスズ基、トリブチルスズ基等が挙げられる。ハロゲノアルキル基としては、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ8アルキル基、特にハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基が好ましい。具体的には、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、ヨードメチル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、フルオロエチル基、ヨードエチル基、クロロプロピル基、フルオロプロピル基、ヨードプロピル基等が挙げられる。ハロゲノアルキルカルボニルアミノ基としては、ハロゲノ（Ｃ1−Ｃ8−アルキル）カルボニルアミノ基が挙げられ、好ましくはハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニルアミノ基である。具体的には、クロロアセトアミノ基、フルオロアセトアミノ基、ヨードアセトアミノ基、クロロプロパノイルアミノ基、フルオロプロパノイルアミノ基、ヨードプロパノイルアミノ基、クロロブタノイルアミノ基、フルオロブタノイルアミノ基、ヨードブタノイルアミノ基等が挙げられる。
【００３０】
キレート形成基としては、例えば次に示す基が挙げられる。なお、式は、キレート形成の遷移金属原子も含む形態として記載した。
【００３１】
【化３】
2010285453.tif 000004
【００３２】
（式中、Ｍは、例えばＧａ、Ｔｃ、Ｒe、Ｉｎ、などの遷移金属原子を示す）
【００３３】
Ｘ2で示されるハロゲン原子及びキレート形成基としては、前記Ｘ1の２環性の複素環式基上の置換基として例示したものと同じものが挙げられる。
【００３４】
Ａを含む環は、ベンゼン環又はピリジン環である。ベンゼン環の場合、ｏ−フェニレン基、ｍ−フェニレン基、ｐ−フェニレン基のいずれでもよい。ピリジン環の場合、Ｘ1の置換位置を１とした場合、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルのいずれでもよい。
【００３５】
Ｂを含む環は、式（１）で示されるように、式中のベンゼン環又はピリジン環と炭素原子で結合している。Ｂを含む環で示される５員の芳香族複素環式基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する５員の芳香族複素環式基が挙げられ、更にこれらヘテロ原子を２〜４個有する５員の芳香族複素環式基、特に含窒素５員芳香族複素環式基が好ましい。具体的には、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
【００３６】
Ｂを含む環上に置換し得る基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、キレート形成基等が挙げられる。ハロゲン原子、アルキル基、キレート形成基としては、前記Ｘ1の２環性の複素環上の置換基として例示したものが挙げられる。また、アルコキシ基としては、炭素数１〜８のアルコキシ基が挙げられ、好ましくは１〜６のアルコキシ基である。当該アルコキシ基としては直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００３７】
本発明化合物（１）においては、Ｘ1、Ｘ2、又はＢを含む環には、少なくとも１個のハロゲン原子を有するものがより好ましい。
【００３８】
また、本発明化合物（１）をアミロイドの凝集物及び／又は沈着物を画像化するための診断薬として使用するには、化合物（１）を放射性核種で標識した化合物を用いるのが望ましい。本発明の目的に利用される放射性同位元素にはβ線、γ線、陽電子放射線、エックス線を放出する核種が含まれる。本発明の化合物（１）を標識するために使用し得る放射性元素としては、3Ｈ、14Ｃ、11Ｃ、13Ｎ、15０、18Ｆ、35Ｓ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、99ｍＴｃ、111Ｉｎ、122Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、133Ｘｅ、201Ｔ１等を挙げることができる。3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、131Ｉはインビトロにおいて多く用いられる核種である。
【００３９】
生体内のアミロイドの凝集物及び／又は沈着物を画像化するためには、生体内透過率の高いガンマ線を放出する核種やポジトロン放出核種が利用され、このような核種により本発明化合物（１）を標識して生体内に投与することによりアミロイドを画像化できる。この方法は患者へのダメージが非常に少なく非侵襲的である。ポジトロン（陽電子）とは、正（プラス）の電荷をもった電子のことである。正の電荷を持つポジトロンと負の電荷を持つ普通の電子は、互いに引き寄せ合う性質があり、ポジトロンはすぐに電子と結合する。この時、２本のγ放射線が正反対の方向へ放出され、これを一対の検出器により同時計測することにより解像度及び定量性に優れたＰＥＴ（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）画像を得ることができる。この目的の為に利用される核種は11Ｃ、13Ｎ、15０、18Ｆなどがあり、特に11Ｃ及び18Ｆが好ましい。しかし、画像化で用いられるポジトロン放出核種は一般的に極めて短い半減期をもち、放射性核種をサイクロトロンで製造したのち化合物を標識するため、短時間で標識できる化合物であること、ＰＥＴ装置に隣接したサイクロトロンの設置が必要なこと、標識した化合物の品質管理を行なわなければならないことから、日本においてポジトロン放出核種にて標識して、生体内のアミロイドを描出することができる施設は限られている。この問題の解決の為に最近、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレーターにより容易にＰＥＴ核種が得られるような手法も存在する。68Ｇａは金属放射性核種であり、化合物に結合させるためにはキレート部位を化合物に導入しなければならない。導入できる68Ｇａ−キレート構造の代表的な例は、前記式（Ａ）及び（Ｂ）である（このとき、式（Ａ）及び（Ｂ）中のＭはＧａである）。
【００４０】
一般的に商業的に有用な画像化をするために使用される核種は、ガンマ線を放出する核種で薬剤を標識する方法である。検出器は化合物から放出されるガンマ線を検出し、２次元として画像化する。これは特定の方向からのガンマ線のみを検出するためのコリメータを装着し、ガンマ線の検出とともに位置情報も得ることによって画像化が成し遂げられる。このようなガンマカメラは最近では回転させることによりデータ収集を行い、画像を再構成させることにより断層像を得るＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ  ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）手法が一般化している。一般的にＳＰＥＣＴはＰＥＴに比較して比較的エネルギーの低いガンマ線を検出するため、吸収や散乱線の影響が大きいので、定量性においてＰＥＴより劣るとされているが、様々な解析手法により、ＳＰＥＣＴにおいても定量解析できるようになってきた。このＳＰＥＣＴに用いられるガンマ線放出核種として、67Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、133Ｘｅ、201Ｔ１などがあり、半減期１３時間の123Ｉやジェネレーター核種であり半減期６時間の99mＴｃが好ましい。99mＴｃについては、99Ｍｏ−99mＴｃジェネレーターにより容易に入手可能な放射性核種であり、日常の検査には非常に適する。99mＴｃは金属放射性核種であり、化合物に結合させるためにはキレート部位を化合物に導入しなければならない。導入できる99MＴｃ−キレート構造の代表的な例は、前記式（Ｃ）〜（Ｊ）である（このとき、式（Ｃ）〜（Ｊ）中のＭはＴｃである。）
【００４１】
また本発明の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）又は分光法（ＭＲＳ）でインビボでの測定の可能性について研究が進められている。この目的のための核種として1Ｈ、31Ｐをはじめとして2Ｄ、7Ｌｉ、19Ｆ、13Ｃなどがある。
【００４２】
検出のための他の例は電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）である。この標識のために、技術上周知のＥＰＲプローブであるニトロオキシドなどを使用することができる。
【００４３】
本発明の化合物の塩としては、無機酸および有機酸の塩が挙げられる。無機酸の塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸、硝酸等との塩が挙げられる。有機塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフイリン酢酸、８−ブロモ−テオフイリンなどの８−ハロテオフイリン等との塩が挙げられる。また、本発明の化合物の溶媒和物としては、水和物及び各種有機溶媒和物が挙げられる。
【００４４】
本発明化合物（１）の製造法は、Ｘ1の複素環式基及びＢを含む環の構造によって相違するが、Ｘ1の複素環を最後に形成させるか、あるいはＢを含む環を最後に形成させるかで大きく２種の製造法に分けることができる。なお、以下の反応式中のＡを含む環及びＢを含む環は、反応式に記載された複素環に限定されるものではない。
【００４５】
（Ａ）最後にＢを含む環を形成させる場合は、例えば次の反応式に従って、本発明化合物（１）を製造することができる。
【００４６】
【化４】
2010285453.tif 000005
【００４７】
（式中、Ｘ1、Ｘ2及びＡを含む環は前記と同じ）
【００４８】
すなわち、ニトリル体（３）を還元することによりアルデヒド体（２−ａ）が得られ、これにメチルイソシアニド類を反応させることによりオキサゾール体（１−ａ）が得られる。ニトリル体の還元反応は、例えば、ジイソブチル水素化アルミニウム等のジアルキル水素化アルミニウム、カテコールアラン、ラネーニッケル、塩化第一スズ等の還元剤を用いることにより行なわれる。反応は、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中で、−１０℃〜５０℃の温度で行なわれる。
【００４９】
アルデヒド体（２−ａ）からオキサゾール体（１−ａ）への変換に用いられるメチルイソシアニド類としては、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゾトリアゾリルメチルイソシアニド等が挙げられる。反応はメタノール等のアルコール溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に５〜２４時間加熱することにより行なわれる。
【００５０】
ニトリル体（３）にチオアセトアミドを反応させることにより、チオアミド体（２−ｂ）が得られ、これにハロゲノアセトアルデヒドを反応させることにより、チアゾール体（１−ｂ）が得られる。ニトリル体（３）とチオアセトアミドとの反応は、塩酸、硫酸等の酸の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒中で加熱することにより行なわれる。
【００５１】
チオアミド体（２−ｂ）からチアゾール体（１−ｂ）への変換に用いられるハロゲノアセトアルデヒドとしては、クロロアセトアルデヒド、ブロモアセトアルデヒド、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール等が挙げられる。反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に加熱することにより行なわれる。
【００５２】
ニトリル体（３）にアジド化合物を反応させて閉環することにより、テトラゾール体（１−ｃ）が得られる。用いられるアジド化合物としては、アジドトリメチルシラン、アジ化ナトリウム等が挙げられる。反応はトリメチルアルミニウムのような金属触媒の存在下、加熱下に行うのが好ましい。
【００５３】
【化５】
2010285453.tif 000006
【００５４】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｘ1、Ｘ2及びＡを含む環は前記と同じ）
【００５５】
ニトリル体（３）に塩基の存在下ヒドロキシルアミンを反応させてアミジン体（２−ｃ）を得、これにトリメチルオルトホルメート等のメチル化剤を反応させることにより、オキサジアゾール体（１−ｄ）が得られる。ニトリル体（３）とヒドロキシルアミンとの反応は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、ヒドロキシルアミンを加熱下に反応させることにより行なわれる。アミジン体（２−ｃ）の閉環反応は、トリメチルオルトホルメート等を還流下に反応させることにより行なわれる。
【００５６】
アルデヒド体（２−ａ）にメチルマグネシウムブロマイド等のグリニャール試薬を反応させた後水を反応させることにより、化合物（２−ｄ）が得られ、これを酸化することによりアセトフェノン体（２−ｅ）が得られる。このアセトフェノン体（２−ｅ）にジメチルホルムアシドアセタールを反応させて化合物（２−ｆ）とし、これにヒドラジンを反応させればピラゾール体（１−ｅ）が得られる。また化合物（２−ｆ）にヒドロキシルアミンを反応させれば、イソオキサゾール体（１−ｆ）が得られる。
【００５７】
アルコール体（２−ｄ）の酸化反応は二酸化マンガン、三酸化クロム、メタクロロ過安息香酸、ジメチルスルフォキシド等を用いて行うことができる。アセトフェノン体（２−ｅ）とジメチルアセトアミドアセタールの反応は、１３０〜１６０℃に加熱することにより行なわれる。化合物（２−ｆ）のヒドラジンによる閉環反応は、エタノール等のアルコール溶媒中で加熱することにより行なわれる。また、化合物（２−ｆ）のヒドロキシルアミンによる閉環反応は、エタノール等のアルコール溶媒中で加熱することにより行なわれる。
【００５８】
化合物（２−ｅ）にハロゲン化剤を反応させて化合物（２−ｇ）を得、これにホルムアミドを反応させればイミダゾール体（１−ｇ）が得られる。ハロゲン化剤としては、Ｎ−ハロゲノコハク酸イミド、テトラブチルアンモニウムトリブロマイド、臭素等が用いられる。また、化合物（２−ｇ）とホルムアミドの反応は、加熱条件下に行なわれる。
【００５９】
（Ｂ）最後にＸ1の複素環を形成させる場合は、例えば次の反応式に従って、本発明化合物（１）を製造することができる。
【００６０】
【化６】
2010285453.tif 000007
【００６１】
（式中、Ｒ1は、水素原子、又はＸ1の複素環式基上の置換基と同じものを示し、Ｙは炭素原子又は窒素原子を示し、Ｘ4はハロゲン原子を示し、Ｘ2、Ａを含む環及びＢを含む環は前記と同じ）
【００６２】
芳香族アミン（４）と化合物（５）を反応させることにより化合物（１−ｈ）が得られる。この反応は、通常、溶媒中で塩基の存在下において、室温あるいは加温下で行うが、化合物（５）の種類により、加熱還流下で反応を実施することで高収率に製造することができる。この反応で使用できる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、基質、生成物、又は試薬等と反応しない有機溶剤、例えば、エタノール、メタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ベンゼン、トルエン等の各種溶媒を用いることができる。好ましくは、エタノール、メタノール及びアセトンを挙げることができる。
【００６３】
【化７】
2010285453.tif 000008
【００６４】
（式中、Ｒ1、Ｘ2、Ａを含む環、及びＢを含む環は前記と同じ）
【００６５】
化合物（６）とアルデヒド体（７）とを縮合させて化合物（８）を得、次いでこれにヨードベンゼンジアセテート、トリアセトキシマンガン等の縮合剤を反応させることにより化合物（１−ｉ）が得られる。化合物（６）とアルデヒド体（７）との反応は、エタノール等のアルコール溶媒中で加熱すればよい。また、化合物（８）の閉環反応は、０〜６０℃で、ヨードベンゼンジアセテートなどを用いて行えばよい。
【００６６】
上記反応式から明らかなように、前記一般式（２）で表わされる化合物は、本発明化合物（１）の製造中間体として有用である。
【００６７】
前記反応において用いられるアルデヒド体（２−ａ）、化合物（５）、化合物（７）は、公知の化合物であるか、又は前記のＸ1の複素環の形成反応、又はＢを含む環の形成反応に準じて製造することができる。例えば、ブロモアセトフェノン化合物（５）は、アセトフェノン化合物より公知の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９７６，１９４，１９６；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ，１９４３，Ｉ，１２７）により製造することができる。これらの環構造のうち、ベンゾチアゾール構造及びベンゾオキサゾール構造の製造方法は、アルデヒド化合物に、アニリン化合物を反応させることにより製造することができる。通常、反応は溶媒中で行われ、室温ないし加温下で製造する。溶媒としてはジメチルスルホキシド等が使用でき、反応は１６０℃程度で行うのが好ましい。
【００６８】
また、Ｘ1、Ｘ2及びＢを含む環上の置換基は、常法により種々の変換方法で変換することができる。例えば、トリアルキルスズ基は、ハロゲン化体に、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下にトリアルキルスズを反応させればよい。またトリアルキルスズ基から、ヨード体への変換は、ヨウ素を反応させればよい。
【００６９】
上記の方法で製造された本発明化合物（１）は、遊離体あるいはその塩として単離し、精製することができる。単離及び精製は、抽出、再結晶，各種クロマトグラフィー等の公知の化学操作を適用して行うことができる。
【００７０】
また、ＰＥＴ用の化合物であるＣ−１１標識体は、例えば、次の如くして得られる。一般的にＣ−１１標識反応には、サイクロトロンより得られる［11Ｃ］ＣＯ2を原料として生成される［11Ｃ］ヨウ化メチル、［11Ｃ］メチルトリフレートを用いたメチル化反応が用いられる。アミノ基、アミド基、水酸基、チオール基等を有する前駆体に対しメチル化反応を行うことにより、Ｃ−１１標識体を得る事が出来る。また、Ｐｄを触媒とした有機スズ化合物とのカップリング反応を用いて、Ｃ−１１標識体を得る事も出来る。各方法による標識スキームの例を、下図に示す。
【００７１】
【化８】
2010285453.tif 000009
【００７２】
また、Ｆ−１８標識法には、求電子置換反応であるＦ2法、ａｃｅｔｙｌ  ｈｙｐｏｆｌｕｏｒｉｔｅ法と、求核置換反応であるフッ素イオン法が用いられる。Ｆ2法、ａｃｅｔｙｌ  ｈｙｐｏｆｌｕｏｒｉｔｅ法は、キャリアーを含む［18Ｆ］Ｆ2を原料に用いるため、比放射能が低くなる傾向にある。フッ素イオン法では、無担体の［18Ｆ］Ｆ-を原料に用いるため比放射能の高い標識体が得られる。両方法共に、適切な脱離基を持った前駆体を用いることにより、フッ素標識体を得ることが出来る。各方法による標識スキームの例を、下図に示す。
【００７３】
【化９】
2010285453.tif 000010
【００７４】
キレート形成基を有する本発明化合物（１）は、例えば、次の如くして得られる。
次の反応式は、キレート形成基として前記の（Ｊ）を有する化合物を合成するための反応式である。
【００７５】
【化１０】
2010285453.tif 000011
【００７６】
より具体的には、（６−アミノ−３−ピリジル）メタノールと１−［４−（１−アセチル−１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−２−ブロモ−１−エタノンをジオキサンに溶解し、加熱還流する。放冷後、析出物をろ取して表記化合物の臭酸塩を得る。得られた固体をクロロホルムに懸濁し、トリエチルアミンを加え、室温で撹拌する。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−（３−｛４−［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンを得る。次に、１−（３−｛４−［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンと四臭化炭素のテトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルフォスフィンを加える。室温で撹拌した後、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−（３−｛４−［６−（ブロモメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンを得る。次に、１−（３−｛４−［６−（ブロモメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンとＮ１，Ｎ２−ジ｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−１，２−エタンジアミンをアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミンを加え，加熱還流する。放冷後、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−（３−｛４−［６−（｛｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝［２−（｛２−［（４−メトキシベンジルスルファニル）］−２−メチルプロピル｝アミノ）エチル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンを得る。次に、１−（３−｛４−［６−（｛｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝［２−（｛２−［（４−メトキシベンジルスルファニル）］−２−メチルプロピル｝アミノ）エチル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンをトリフルオロ酢酸に溶解し、加熱還流する。放冷後、減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、ジクロロメタンで洗浄する。水層を減圧濃縮することにより、２−メチル−１−［｛２−［（２−メチル−２−スルファニルプロピル）アミノ］エチル｝（｛２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］−２−プロパンチオール  二トリフルオロ酢酸塩を得ることができる。
【００７７】
次の反応式は、キレート形成基として前記の（Ｆ）を有する化合物を合成するための反応式である。
【００７８】
【化１１】
2010285453.tif 000012
【００７９】
より具体的には、１−（３−｛４−［６−（ブロモメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンと２，２’−ジピコリルアミンをアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミンを加え、加熱還流する。放冷後、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−｛３−［４−（６−｛［ジ（２−ピリジルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾリル｝−１−エタノンを得る。次に、１−｛３−［４−（６−｛［ジ（２−ピリジルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾリル｝−１−エタノンをエタノールに溶解し、３Ｎ塩酸を加えて加熱還流する。放冷後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としたのち、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ，Ｎ−ジ（２−ピリジルメチル）−｛２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタンアミンを得ることができる。
【００８０】
次の反応式は、キレート形成基として前記の（Ｄ）及び（Ｅ）を有する化合物を合成するための反応式である。
【００８１】
【化１２】
2010285453.tif 000013
【００８２】
より具体的には、２，５−ジアミノピリジンと６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ニコチン酸、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、トリエチルアミン、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で撹拌する。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、硫酸マグネシウムでする。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−｛［（６−アミノ−３−ピリジル）アミノ］カルボニル｝−２−ピリジル）−１−ヒドラジンカルボシキレートを得る。次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−｛［（６−アミノ−３−ピリジル）アミノ］カルボニル｝−２−ピリジル）−１−ヒドラジンカルボシキレートと１−［４−（１−アセチル−１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−２−ブロモ−１−エタノンをジオキサンに溶解し、加熱還流する。放冷後，析出物をろ取して臭酸塩を得る。得られた固体をクロロホルムに懸濁し，トリエチルアミンを加え，室温で撹拌する。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛５−［（｛２−［４−（１−アセチル−１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジル｝−１−ヒドラジンカルボキシレートを得る。次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛５−［（｛２−［４−（１−アセチル−１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジル｝−１−ヒドラジンカルボキシレートをエタノールに溶解し、３Ｎ塩酸を加え，加熱還流する。析出する固体をろ取してＮ３−｛２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−６−ヒドラジノニコチンアミド  二塩酸塩を得ることができる。
【００８３】
キレート形成基を有する本発明化合物（１）のキレート標識方法は、例えば、次の如くして行なわれる。一般的にＴｃ−９９ｍ標識反応には、過テクネチウム酸ナトリウムを原料とし、配位子化合物との混合溶液を還元剤の共存下、反応させるなどの方法により実施できる。また、原料の過テクネチウム酸ナトリウムから還元したテクネチウム中間体化合物に対し、配位子交換反応を行なうことによりＴｃ−９９ｍ標識体を得ることができる。各方法による標識スキームの例を下式に示す。
【００８４】
【化１３】
2010285453.tif 000014
【００８５】
本発明化合物（１）は、血液脳関門を通過し、脳内に入り込む性質を有し、かつアミロイド凝集物又は沈着物に対して強い結合親和性を有する。更に代謝安定性が高く、かつ脳内に代謝物が存在しないことから、脳内のアミロイド凝集物及び沈着物の特異的画像化用の化合物として有用である。すなわち、本発明化合物（１）は、イメージング剤、特にアミロイドイメージング剤として有用である。従って、本発明化合物（１）の標識体を用いれば、アミロイドの凝集及び／又は沈着が起因する疾患の画像診断が可能となり、アミロイドーシス、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病、透析アミロイドーシス、ＡＡアミロイドーシス、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、マックス・ウエルズ症候群、限局性心房性アミロイド、甲状腺髄様癌、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシス、ＡＬアミロイドーシス、ＡＨアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、脳血管アミロイドーシス、家族性地中海熱、パーキンソン病、タウオパチー、ＡＬＳ又はＣＡＧリピート病の早期診断が可能となる。
また、本発明化合物（１）は、アミロイドの凝集及び／又は沈着を阻害する作用を有することから、これらが起因する疾患、すなわちアミロイドーシス、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病、透析アミロイドーシス、ＡＡアミロイドーシス、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、マックス・ウエルズ症候群、限局性心房性アミロイド、甲状腺髄様癌、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシス、ＡＬアミロイドーシス、ＡＨアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、脳血管アミロイドーシス、家族性地中海熱、パーキンソン病、タウオパチー、ＡＬＳ又はＣＡＧリピート病の予防及び／又は治療薬として有用である。更に、これらの疾患の予防及び／又は治療薬のスクリーニングツールとして有用である。
【００８６】
本発明化合物（１）を診断薬として用いる場合、局所又は全身性でも良く、静脈内、動脈内、髄腔内などに投与することができ、用途や対象とする疾病に見合った剤形を選択すればよい。化合物（１）の標識化合物を検出可能量投与し、該標識化合物がアミロイド沈着物と結合するのに十分な時間をとり（例えば３０分から４８時間）、アミロイド沈着物と結合した標識化合物を検出することによりアミロイド沈着物が画像化できる。この際、アミロイド沈着物と結合した標識化合物は、対象疾患に合わせ生体領域を、検出に適した画像化装置（ＭＲＳ／ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ、プラナーシンチレーション画像、ＰＥＴなど）によって検出する。診断プロトコールは対象とする疾病や患者、検出装置に見合った条件に依存する。
投与時の非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、植物油、及び注射用有機エステルである。水性溶媒としては水、アルコール溶液水溶液、生理食塩液などが挙げられる。
【００８７】
本発明化合物（１）を医薬として用いる場合、これらは経口又は非経口的に投与することができ、用途や対象とする疾病に見合った剤形を選択すればよい。経口的に投与する剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、内服液剤等を挙げることができ、非経口的に投与する剤形としては、注射剤、点眼剤、坐剤、懸濁剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、プラスター剤等を挙げることができる。これらの剤形への製剤化は、本発明化合物（１）の効果を損なわない範囲で、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、懸濁化剤、保湿剤、溶解補助剤等の製剤添加物を適宜用いて行なえばよい。
【００８８】
本発明化合物（１）の投与量は、疾患の種類及び程度、投与方法、投与する化合物ならびに患者の年齢、性別及び体重によって、適宜決定すればよい。例えば、経口投与の場合、成人一日あたり、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇを挙げることができる。投与時期としては、食前、食間、食後、就寝前等を挙げることができ、投与は、１〜数回に分割してもよい。また、放射線放出核種で標識されている本発明化合物（１）の場合、更にＳＰＥＣＴあるいはＰＥＴ装置等の放射線イメージング装置の測定条件並びに患者の被曝も考慮して、適宜決定すればよい。例えば、放射能として、３７〜３７ＧＢｑ、好ましくは、１１１〜７４０ＭＢｑである。
【００８９】
本発明化合物（１）を用いてアミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の予防及び／又は治療薬をスクリーニングするには、インビトロ又はインビボにおいて、被検体とアミロイドとの結合性を、本発明化合物（１）を用いて検出すればよい。例えば、インビトロの場合には、（ｉ）被検体とアミロイド（例えばアミロイドβ凝集体）を接触させた後、本発明化合物（１）を用いて、被検体とアミロイドとの結合性を検出する方法、（ｉｉ）被検体とアミロイドを接触させた後、本発明化合物（１）を用いて、アミロイドの凝集及び／又は沈着の程度を測定する方法などにより行われる。
【００９０】
インビボの場合には、例えば、アミロイドが形成した動物（ヒトおよび非ヒト動物）に被検体を投与した後、本発明化合物（１）を用いて、アミロイドの凝集及び／又は沈着の程度を測定すればよい。
【００９１】
本発明化合物（１）を用いることにより、被検体がアミロイド等との結合を阻害することがわかれば、当該被検体はアミロイド蛋白に起因するアミロイド関連疾患（アミロイドーシス）の予防及び／又は治療薬として有用であることがわかる。
【実施例】
【００９２】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００９３】
参考例１
４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１）
２−アミノ−５−ヨードピリジン（１．０ｇ）と２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノン（１．０２ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３８２ｍｇ）を加え、１６時間還流した。反応溶液に水１０ｍＬを加え放冷後、析出物を濾取し乾燥することで標題化合物（１．２７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．３Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５（Ｍ）+．
【００９４】
参考例２
４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２）
４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）に加え、氷冷中で撹拌した。この反応液にジイソブチル水素化アルミニウム（７．８ｍＬ）を滴下し、同温にて１５分撹拌後、室温にて４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温にて１時間撹拌し、硫酸マグネシウム、ジエチルエーテルを加えて更に１時間撹拌した。溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（１．０３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
【００９５】
実施例１
５−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（３）
４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（６４７ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４５４ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（３２１ｍｇ）を加え１３時間還流した。析出物を濾取し乾燥することで標題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７（Ｍ）+．
【００９６】
参考例３
４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ベンゼンカルボチオアミド（６）
４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（３４５ｍｇ）とチオアセタミド（１５０ｍｇ）を飽和塩化水素ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に加え８０℃で４時間加熱した。溶媒を留去して得られる残渣物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、濾取して乾燥することで標題化合物（２６９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．９８（４Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）+．
【００９７】
実施例２
２−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール（７）
４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ベンゼンカルボチオアミド（２４９ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９１μＬ）とクロロアセトアルデヒド（１５５μＬ）を加え、１８時間還流した。反応液に水を加え、ジクロロメタン−メタノールにて抽出後、溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：５）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４５（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３（Ｍ）+．
【００９８】
参考例４
１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノール（８）
４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（８２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し氷冷中で撹拌した。この反応液にメチルマグネシウムブロマイド（７８７ｍＬ）を滴下し、氷冷中で１５分撹拌後、室温にて５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタン＋メタノールにて抽出後、溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（５７９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．
【００９９】
参考例５
１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（９）
１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノール（５７９ｍｇ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に二酸化マンガン（６９１ｍｇ）を加え、８時間還流した。反応液をセライト濾過し、母液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（３７１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２（Ｍ）+．
【０１００】
参考例６
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン（１０）
１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（４９５ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３６３μＬ）を滴下し、１５０℃で１６時間加熱した。反応液を濃縮し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（２７４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．９７（３Ｈ，ｂｒ），３．１６（３Ｈ，ｂｒ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
【０１０１】
実施例３
６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１１）
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン（３４４ｍｇ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）にヒドラジン１水和物（１００μＬ）を加え、３時間還流した。反応液を放冷し、析出物を濾取し乾燥することで標題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１２．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ）+．
【０１０２】
参考例７
２−ブロモ−１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（１４）
１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（４６４ｍｇ）にジクロロメタン（９ｍＬ）とトリエチルアミン（３５５μＬ）を加え氷冷中で撹拌した。この反応液にブロモトリメチルシラン（３７９μＬ）を滴下し、室温で２２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、濃縮残渣をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（２２８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（４４１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．９５（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０３】
実施例４
２−［４−（１Ｈ−４−イミダゾリル）フェニル］−６−ヨード  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５）
２−ブロモ−１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（１００ｍｇ）のホルムアミド溶液（２ｍＬ）を１９０℃で１時間加熱した。室温まで放冷後、反応液に水と２規定水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン＋メタノールにて抽出後、溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（８１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４２（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ）+．
【０１０４】
参考例８
Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアミジン（１６）
４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（３４５ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（２０８ｍｇ）と炭酸カリウム（４１５ｍｇ）を加え、１４時間還流した。放冷後、結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥することで標題化合物（２７９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．８２（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８（Ｍ）+．
【０１０５】
実施例５
３−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）］−１，２，４−オキサジアゾール（１７）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアミジン（２６５ｍｇ）をトリメチルオルトホルメート（２．３ｍＬ）に加え、１８時間還流した。放冷後、溶媒を減圧濃縮し、ジクロロメタン−メタノール溶液を加え、析出物を濾過した。析出物を乾燥することで標題化合物（２１７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４６（２Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８（Ｍ）+．
【０１０６】
実施例６
６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−１，２、３、４−テトラアゾ−ル−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１９）
４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１０４ｍｇ）のトルエン溶液（１ｍＬ）にトリメチルアルミニウム（１５０μＬ）とアジドトリメチルシラン（４２μＬ）を加え、８０℃で２時間加熱した。室温まで放冷後、６規定塩酸溶液を加えた。析出物を濾取し乾燥することで標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．５５−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．１８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）．
【０１０７】
実施例７
５−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］イソオキサゾール（２０）
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン（１０４ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（５３ｍｇ）加え、２時間還流した。溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）にて精製し標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７（Ｍ）+．
【０１０８】
参考例９
１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−エタノン（２１）
４−アセチルベンズアルデヒド（２．９６ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアネート（４．６９ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．３２ｇ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（３．１４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１０９】
参考例１０
２−ブロモ−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−エタノン（２２）
１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−エタノン（２．８１ｇ）及びトリエチルアミン（６．２７ｍＬ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ブロモトリメチルシラン（３．９６ｍＬ）を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる褐色油状物を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。これにＮ−ブロモこはく酸イミド（２．６７ｇ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、溶媒を留去し残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製、減圧濃縮して得られる固体をｎ−ヘキサンでろ取することにより、標題化合物（３．３５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．４５（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１１０】
参考例１１
５−［４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（２３）
２−アミノ−５−ブロモピリミジン（３４８ｍｇ）及び２−ブロモ−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−エタノン（５３２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁し、一晩加熱還流した。反応溶液を冷却することなく素早くろ取し、熱１，４−ジオキサンで洗浄して乾燥することにより、標題化合物（５８７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０（Ｍ）+．
【０１１１】
参考例１２
５−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（２４）
５−［４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１７１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１３９μＬ）、ビストリブチルスズ（５０５μＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（触媒量）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。反応溶液をメタノール（２０ｍＬ）で希釈後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して淡黄色油状物を得た。これを更にＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製、減圧濃縮することにより、標題化合物（９２ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．６１（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２（Ｍ）+．
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２．１９２２（ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ27Ｈ36Ｎ4ＯＳｎ；５５２．１９１６）．
【０１１２】
実施例８
５−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（２５）
５−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（７７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３６０μＬ）溶液を加え、室温で５分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られる固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８（Ｍ）+．
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．９８３９（ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ15Ｈ9Ｎ4ＯＩ；３８７．９８２１）．
【０１１３】
参考例１３
４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（２６）
２−アミノ−５−ブロモピリジン（６９２ｍｇ）と２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノン（４５０ｍｇ）を用いて参考例１と同様の操作を行い、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
【０１１４】
参考例１４
４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２７）
４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ）を用いて参考例２と同様の操作を行い、標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
【０１１５】
実施例９
５−［４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（２８）
４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２５５ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１９８ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行い標題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，９．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１６】
実施例１０
５−［４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（２９）
２−アミノ−５−クロロピリジン（４９ｍｇ）と参考例１０で得られた２−ブロモ−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−エタノン（１００ｍｇ）を用いて参考例１と同様の操作を行い、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５Ｍ+．
【０１１７】
実施例１１
５−［４−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（３０）
２−アミノ−５−メチルピリジン（５４ｍｇ）と参考例１０で得られた２−ブロモ−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−エタノン（１３３ｍｇ）を用いて参考例１と同様の操作を行い、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５（Ｍ）+．
【０１１８】
参考例１５
５−｛４−［３−フルオロ−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝１，３−オキサゾール（３１）
アルゴン気流下、水素化ナトリウム（１８ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に実施例９で得られた５−［４−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］１，３−オキサゾール（１００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を加え、３０分室温で撹拌した。反応液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３８７ｍｇ）の無水アセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を加え、３時間室温で撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）にて精製、減圧濃縮し、淡黄色固体（１００ｍｇ）を得た。得られた淡黄色固体（１００ｍｇ）を用いて参考例１２と同様の操作を行い、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９０−０．９２（９Ｈ，ｍ），１．１３−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．３２−１．３９（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．６１（６Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７５−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６８（Ｍ）+．
【０１１９】
実施例１２
５−［４−（３−フルオロ−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］１，３−オキサゾール（３２）
５−｛４−［３−フルオロ−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝１，３−オキサゾール（２６ｍｇ）にヨウ素のクロロホルム溶液を退色しなくなるまで加え、１時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出した。溶媒を留去して得られた残渣物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５（Ｍ）+．
【０１２０】
参考例１６
Ｎ−（４−ブロモフェニル）チオウレア（３３）
４−ブロモフェニルイソチオシアネート（２１．４ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液に濃アンモニア水（２８％）（１３．７ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られる結晶を水でろ取し、エタノールから再結晶することにより標題化合物（１６．４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）δ：７．４３（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２１】
参考例１７
２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（３４）
Ｎ−（４−ブロモフェニル）チオウレア（１６．１８ｇ）及び酸化マグネシウム（１．４１ｇ）のクロロベンゼン（１００ｍＬ）溶液を５０℃に加温し、塩化スルフリル（８．４３ｍＬ）のクロロベンゼン（９ｍＬ）溶液を１時間以上かけて滴下し、５０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻したのち、水（２０ｍＬ）を加え，濃アンモニア水でｐＨをおよそ８に調整し、析出物をろ取した。得られた固体を９０％エタノールから再結晶することにより、標題化合物（７．９５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）δ：７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２２】
参考例１８
２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール（３５）
水（８０ｍＬ）に０℃で水酸化カリウム（３９．６ｇ）を溶解し、これに２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（６．８７ｇ）を加えて、一晩加熱還流した。室温に戻したのち、５Ｎ  酢酸水溶液で中和して析出する結晶をろ取した。ろ取した結晶を水で洗浄し、減圧加熱乾燥後、イソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（３．８７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）δ：６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２３】
参考例１９
４−（１，３−オキサゾール−５−イル）安息香酸メチル（３６）
４−ホルミル安息香酸メチル（４．９２ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアネート（７．０３ｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行い、標題化合物（５．２８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１２４】
参考例２０
［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メタノール（３７）
４−（１，３−オキサゾール−５−イル）安息香酸メチル（１．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウムの２．４モル  テトラヒドロフラン溶液（２．０８ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。この溶液にフッ化水素（８４０ｍｇ）と水（２７０μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製、減圧濃縮し、標題化合物（３２１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．９２（１Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．
【０１２５】
参考例２１
４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３８）
ピリジニウムクロロクロメート（５１７ｍｇ）及びセライト（３ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メタノール（２８０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液をろ過して、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製、濃縮し、標題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
【０１２６】
参考例２２
５−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（３９）
２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール（１０２ｍｇ）及び４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（８７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１０分間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて析出物をろ取し、メタノールで洗浄することにより標題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２７】
参考例２３
５−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（４０）
５−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（７１ｍｇ）を用いて参考例１２と同様の操作を行い、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（９Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１１−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．６０（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６８（Ｍ）+．
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６８．１５８９（ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ28Ｈ36Ｎ2ＯＳＳｎ；５６８．１５７４）．
【０１２８】
実施例１３
５−［４−（６−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（４１）
５−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（３４．０ｍｇ）を用いて実施例８と同様の操作を行い、標題化合物（１６．６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８５−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．６１−８．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４（Ｍ）+．
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．９５００（ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ16Ｈ9Ｎ2ＯＳＩ；４０３．９４８０）．
【０１２９】
参考例２４
２−アミノ−４−ブロモベンゼンチオール（４４）
原料として３−ブロモフェニル  イソチオシアネート（２５．０ｇ）を用いて参考例１６と同様の操作を行い、Ｎ−（３−ブロモフェニル）チオウレア（１９．４ｇ）を無色結晶として得た。続いて参考例１７同様の操作を行い、２−アミノ−５−ブロモベンゾチアゾール（１．２１ｇ）を得た。続いて参考例１８と同様の操作を行い、標題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１３０】
実施例１４
５−［４−（５−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（４７）
参考例２４で得られた２−アミノ−４−ブロモベンゼンチオール（１４３ｍｇ）及び参考例２１で得られた４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（１２１ｍｇ）を用いて参考例２２と同様の操作を行い、５−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１５６ｍｇ）を得た。続いて参考例１２と同様の操作を行い、５−｛４−［５−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（９４ｍｇ）を得た。続いて実施例８と同様の操作を行い、標題化合物（３３．４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４（Ｍ）+．
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．９５００（ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ16Ｈ9Ｎ2ＯＳＩ；４０３．９４８０）．
【０１３１】
参考例２５
５−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール（５０）
２−ブロモ−４メチル安息香酸（５．００ｇ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７３ｇ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．７８ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（３．４２ｇ）とＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．４０ｇ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、ジクロロメタンにて抽出し溶媒を留去した。精製後、２−ブロモ−４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−メトキシベンズアミド（６．０ｇ）を得た。得られた２−ブロモ−４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−メトキシベンズアミド（６．０ｇ）をアルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてジイソブチル水素化アルミニウム（２４．７ｍＬ，０．９３Ｍヘキサン溶液）を滴下し、同温にて２時間撹拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）を滴下し、続いて塩酸アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）を加えて室温にて１時間撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加えて、更に１時間撹拌した。生じた沈殿物をセライトろ過にてろ去後、ろ液を精製し、２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（４．０ｇ）を得た。２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（４．０ｇ）を用いて参考例９と同様の操作を行い、標題化合物（３．７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ）+．
【０１３２】
参考例２６
３−ブロモ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（５４）
５−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール（２．６ｇ）の四塩化炭素溶液（１００ｍＬ）にＮ−ブロモコハク酸イミド（２．３６ｇ）と２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンニトリル）（１６４ｍｇ）を加えて、２．５時間加熱還流した。不溶物をろ去後、精製し、５−［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール（３．２ｇ）を得た。得られた５−［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール（５００ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に酢酸（１９０ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（３３６ｍｇ）を加え、室温にて２３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣物を精製し、３−ブロモ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンジル  アセテート（３００ｍｇ）を得た。この操作を繰り返し得られた３−ブロモ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンジル  アセテート（４９０ｍｇ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に２規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて３０分撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣物を精製し、［３−ブロモ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メタノール（３５０ｍｇ）を得た。［３−ブロモ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メタノール（３５０ｍｇ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に二酸化マンガン（６７２ｍｇ）を加え、２０時間加熱還流した。セライトろ過により不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製、濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ）+．
【０１３３】
実施例１５
２−［３−ヨード−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（５９）
水酸化カリウム（２１．９ｇ）の水溶液（１００ｍＬ）に２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール（３．０ｇ）を加えて１５時間加熱還流した。５規定酢酸水溶液にて中和した後、析出した結晶をろ取した。ろ取した２−アミノ−５−メトキシ−１−ベンゼンチオール（１８５ｍｇ）と参考例２６で得られた３−ブロモ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ）を用いて参考例２２と同様の操作を行い、５−［２−ブロモ−４−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（４５０ｍｇ）を得た。続いて５−［２−ブロモ−４−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（４５０ｍｇ）を用いて参考例１２と同様の操作を行い、５−［４−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，１，１−トリブチルスタニル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１５ｍｇ）を得た。続いて５−［４−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，１，１−トリブチルスタニル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１５ｍｇ）を用いて実施例１２と同様の操作を行い、５−［２−ヨード−４−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾールを得た。アルゴン気流下、５−［２−ヨード−４−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（２０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に三臭化ホウ素（２００μｌ，１Ｍジクロロメタン溶液）を滴下し、室温で２３時間撹拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。溶媒留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０（Ｍ）+．
【０１３４】
実施例１６
６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール（６５）
水酸化カリウム（１０．１ｇ）の水溶液（５０ｍＬ）に２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（１．７５ｇ）を加え、２１時間加熱還流した。５規定酢酸水溶液で中和し、析出物をろ取した。ろ取した粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン混液により再結晶することにより、２−アミノ−５−ブロモ−１−ベンゼンチオール（２０４ｍｇ）（１．１ｇ）を得た。次いで２−アミノ−５−ブロモ−１−ベンゼンチオール（２０４ｍｇ）と４−アセチルベンズアルデヒド（１４８ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）を、１５０℃にて３０分加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られた残渣物を精製し、１−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（７０ｍｇ）を得た。次いで１−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノンを用いて参考例６と同様の操作を行い、（Ｅ）−１−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（１２０ｍｇ）を得た。得られた（Ｅ）−１−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（１２０ｍｇ）を用いて実施例３と同様の操作を行い、６−ブロモ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール（１００ｍｇ）を得た。得られた６−ブロモ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール（１００ｍｇ）を用いて参考例１２と同様の操作を行い、２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）−１，３−ベンゾチアゾール（２４ｍｇ）を得た。得られた２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）−１，３−ベンゾチアゾール（２４ｍｇ）を用いて実施例１２と同様の操作を行い、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．８５（１Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１３．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３（Ｍ）+．
【０１３５】
参考例２７
５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド（７１）
５−シアノ−２−メチルピリジン（５００ｍｇ）を用いて参考例２と同様に操作を行い、６−メチルニコチンアルデヒド（３６０ｍｇ）を得た。得られた６−メチルニコチンアルデヒド（３６０ｍｇ）を用いて参考例２５、２６と同様の操作を行い、標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６２（１Ｈ，ｓ），８．０３−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７４（Ｍ）+．
【０１３６】
実施例１７
５−［６−（６−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ピリジル］−１，３−オキサゾール（７４）
参考例２７で得られた５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド（１４０ｍｇ）と２−アミノ−５−ブロモ−１−ベンゼンチオール（１６３ｍｇ）を用いて実施例１４と同様の操作を行い、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６２−８．６３（２Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５（Ｍ）+．
【０１３７】
実施例１８
６−ヨード−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール（７８）
参考例２１で得られた４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３４６ｍｇ）及び２−アミノ−５−ニトロフェノール（３０８ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流した。室温に戻したのち、析出物をろ取し、５−ニトロ−２−（｛（Ｅ）−１−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］メチリデン｝アミノ）フェノール（３０８ｍｇ）を得た。次いでジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、ヨードベンゼンジアセテート（２５８ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、析出物をろ取して乾燥、精製し６−ニトロ−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール（１１４ｍｇ）を得た。次いでテトラヒドロフラン／酢酸エチル（１：１）（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライトろ過後、ろ液を濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール−６−アミン（８９ｍｇ）を得た。得られた２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール−６−アミン（１１１ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）及び３Ｎ  塩酸（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（３３ｍｇ）水溶液を滴下して５分間撹拌した。この反応液に氷冷下、ヨウ化カリウム（８０ｍｇ）水溶液を滴下して３０分間撹拌した。反応液に水酸化カリウムを加えて塩基性としたのち、チオ硫酸ナトリウムを加えて脱色し、析出固体をろ取した。得られた固体を洗浄し乾燥することにより、標題化合物（５１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８（Ｍ）+．
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．９７３６（ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ16Ｈ9ＩＮ2Ｏ2；３８７．９７０９）．
【０１３８】
実施例１９
Ｎ１−｛２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−フルオロアセタミド（８２）
参考例１０で得られた２−ブロモ−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−エタノン（１．０６４ｇ）及び２−アミノ−５−ニトロピリジン（０．５５６ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流した。反応液にトリエチルアミン（０．８３６ｍＬ）を加えて、更に１時間加熱還流した。放冷後、水（５ｍＬ）を加えて析出物をろ取し、５−［４−（６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（０．７４３ｇ）を得た。次いでメタノール／酢酸エチル（１：１）（２００ｍＬ）に懸濁し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライトろ過後、ろ液を濃縮して乾燥することにより、２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン（４２６ｍｇ）を得た。次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（５２３μＬ）及びクロロアセチルクロライド、（１２０μＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を精製し、Ｎ１−｛２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−クロロアセタミド（７６ｍｇ）を得た。得られたＮ１−｛２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−クロロアセタミド（３５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．０ｍＬ）を加えて、９０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、水を加えて析出する灰色固体をろ取した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）にて精製し、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．６Ｈｚ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６（Ｍ）+．
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６．１０２３（ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ18Ｈ13ＦＮ4Ｏ2；３３６．１０２３）．
【０１３９】
実施例２０
５−｛４−［６−（フルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（８６）
６−アミノニコチン酸（８３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１２ｍＬ）を加え、窒素ガス中で４時間還流した。２．４規定塩酸溶液（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）をゆっくり添加し、８０℃で１時間過熱した。放冷後、２規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしジクロロメタン−メタノールで抽出後、精製して（６−アミノ−３−ピリジル）メタノール（５６２ｍｇ）を得た。次いでエタノール（３５ｍＬ）に溶解し、参考例１０で得られた２−ブロモ−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−エタノン（８５７ｍｇ）を加え、更に炭酸水素ナトリウム（２７１ｍｇ）を加えて１４時間還流した。反応溶液に水１０ｍＬを加え放冷後、析出物を濾取し乾燥することで｛２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノール（６６４ｍｇ）を得た。｛２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタノール（１７０ｍｇ）に４７％  臭化水素酸（６ｍＬ）と濃硫酸（６００μｌ）を加え、４時間還流した。放冷後、２規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしジクロロメタン−メタノールで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）にて精製、減圧濃縮し５−｛４−［６−（ブロモメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（１６９ｍｇ）を得た。得られた５−｛４−［６−（ブロモメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（７１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．０ｍＬ）を加えて、実施例１９と同様の操作を行い、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３（Ｍ）+．
【０１４０】
実施例２１
５−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（８７）
２−アミノ−５−フルオロピリジン（１１２ｍｇ）と参考例１０で得られた２−ブロモ−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１−エタノン（２６６ｍｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（８４ｍｇ）を加え、１６時間還流した。反応溶液に水１０ｍＬを加え放冷後、析出物を濾取し乾燥することで標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４７（２Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．９Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９（Ｍ）+．
【０１４１】
参考例２８
１−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（９１）
２−アミノ−５−フルオロピリジン（２．５ｇ）と２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノン（５．０ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．９ｇ）を加え、１６時間還流した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え放冷後、析出物を濾取し乾燥し、４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（２．１ｇ）を得た。次に得られた４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてジイソブチル水素化アルミニウム（９．０ｍＬ，０．９３Ｍヘキサン溶液）を滴下し、アルゴン気流下、室温にて２時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を滴下後、室温にて１時間撹拌し、無水硫酸マグネシウム、ジエチルエーテルを加えて更に１時間撹拌した。溶媒を留去して得られる残渣物を精製し、４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．６ｇ）を得た。次に無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に溶解しアルゴン気流下、−７８℃にてメチルマグネシウムブロマイド（０．７８ｍＬ，３Ｍヘキサン溶液）を滴下し、氷冷中で１５分撹拌後、室温にて３時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン−メタノールにて抽出後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）にて精製し、１−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノール（５３０ｍｇ）を得た。得られた１−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノール（５３０ｍｇ）をクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（７２１ｍｇ）を加え、４時間還流した。反応液をセライト濾過し、ろ液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）にて精製し、標題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．６Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５４（Ｍ）+．
【０１４２】
実施例２２
６−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（９３）
参考例２８で得られた１−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（４１０ｍｇ）を用いて参考例６と同様の操作を行い、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン（１２０ｍｇ）を得た。次に実施例３と同様の操作を行い、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．６Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８（Ｍ）+．
【０１４３】
実施例２３
［125Ｉ］５−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール
５−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（トリブチルスタニル前駆体）とのヨード脱スタニル化反応にて調製した。
１．０ｍｇ／ｍＬのトリブチルスタニル前駆体エタノール溶液２０μＬ、０．３Ｍリン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ５．５）７０μＬ、［125Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液（１−１０ｍＣｉ）１０−３０μＬの混合溶液に、０．１０ｍｇ／ｍＬのｐ−トルエンスルホンクロロアミドナトリウム水溶液２０μＬを添加した。室温で２分間放置した後、２．０ｍｇ／ｍＬの二亜硫酸ナトリウム水溶液１００μＬを添加して、反応を終了させた。反応混合物を逆相カラム（ＳＨＩＳＥＩＤＯ  ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０、６．０×１５０ｍｍ）を用いて、６０％メタノール水溶液の移動相で１．０ｍＬ／分の流速にて分離精製した。最終的に約１〜２ｍＣｉ／ｍＬの５．０ｍＭアスコルビン酸／９０％エタノール水溶液の組成になるようにエタノールと５０ｍＭアスコルビン酸水溶液を適量添加した後、０．２０μｍのメンブランフィルターで濾過し、目的物の溶液を調製した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合実験及びラット体内分布実験のために、８週間まで−２０℃にて貯蔵した。９５％メタノール水溶液を展開溶媒として逆相シリカゲルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＫＣ１８Ｆ）を用いるＴＬＣで分析する時、目的物のＲｆ値は約０．５、放射化学的純度は９５％以上であり、比放射能は約２０００Ｃｉ／ｍＭであった。
【０１４４】
参考例２９
［123Ｉ］５−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール
５−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（トリブチルスタニル前駆体）とのヨード脱スタニル化反応にて調製した。
１．０ｍｇ／ｍＬのトリブチルスタニル前駆体エタノール溶液２０μＬ、０．３Ｍリン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ５．５）７０μＬ、［123Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液（約４０ｍＣｉ）３０μＬの混合溶液に、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２０μＬを添加した。室温で１０分間放置した後、２０ｍｇ／ｍＬのチオ硫酸ナトリウム（５水和物）水溶液１００μＬを添加して、反応を終了させた。溶液を逆相カラム（ＳＨＩＳＥＩＤＯ  ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０、６．０×１５０ｍｍ）を用いて、６０％メタノール水溶液の移動相で１．０ｍＬ／分の流速にて分離精製した。最終的に約２〜３ｍＣｉ／ｍＬの５％エタノール／０．２５ｍＭアスコルビン酸／０．１％ツィーン８０生理食塩水溶液になるように、エタノールと０．２５ｍＭアスコルビン酸／０．１％ツィーン８０生理食塩水溶液を適量添加して溶解させ、０．２０μｍのメンブランフィルターで濾過し、目的物の溶液（サルイメージング実験用）を調製した。９５％メタノール水溶液を展開溶媒として逆相シリカゲルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＫＣ１８Ｆ）を用いるＴＬＣで分析する時、目的物のＲｆ値は約０．５、調製直後及び室温３時間後の放射化学的純度は共に９０％以上であった。
【０１４５】
実施例２４
［125Ｉ］６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（トリブチルスタニル前駆体）を用いて実施例２３と同様の操作を行い、最終的に約１〜２ｍＣｉ／ｍＬの５．０ｍＭアスコルビン酸／９０％エタノール水溶液の組成になるようにエタノールと５０ｍＭアスコルビン酸水溶液を適量添加した後、０．２０μｍのメンブランフィルターで濾過し、目的物の溶液を調製した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合実験及びラット体内分布実験のために、８週間まで−２０℃にて貯蔵した。９０％メタノール水溶液を展開溶媒として逆相シリカゲルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＫＣ１８Ｆ）を用いるＴＬＣで分析する時、目的物のＲｆ値は約０．５、放射化学的純度は９５％以上であり、比放射能は約２０００Ｃｉ／ミリモルであった。
【０１４６】
参考例３０
［123Ｉ］６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（トリブチルスタニル前駆体）を用いて参考例２９と同様の操作を行い、最終的に約２〜３ｍＣｉ／ｍＬの５％エタノール／４０ｍＭアスコルビン酸／０．０５％ツィーン８０生理食塩水溶液になるように、エタノールと４０ｍＭアスコルビン酸／０．０５％ツィーン８０生理食塩水溶液を適量添加して溶解させ、０．２０μｍのメンブランフィルターで濾過し、目的物の溶液（サルイメージング実験用）を調製した。９０％メタノール水溶液を展開溶媒として逆相シリカゲルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＫＣ１８Ｆ）を用いるＴＬＣで分析する時、目的物のＲｆ値は約０．５、調製直後及び室温３時間後の放射化学的純度は共に９０％以上であった。
【０１４７】
実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート
２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１１３ｍｇ）とジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷中で撹拌した。反応溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝９７：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６−１．２６（６Ｈ，ｍ），１．３１−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．４７−１．６１（６Ｈ，ｍ），１．６８（９Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．０４（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１４８】
実施例２６
２−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
４−シアノベンゾイルクロリド（１．６６ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷中で撹拌した。この反応溶液に２−アミノエタノール（２．４ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）を溶解した溶液をゆっくりと滴下し、氷冷中で３０分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、Ｎ  １−（２−ヒドロキシエチル）−４−シアノベンズアミド（１．９１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，Ｂｒ），６．６２（１Ｈ，Ｂｒ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１４９】
次に、Ｎ  １−（２−ヒドロキシエチル）−４−シアノベンズアミド（１．９１ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷中で撹拌した。この反応溶液に塩化チオニル（３．３ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で１３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２溶出部より得た分画を減圧濃縮し、Ｎ  １−（２−クロロエチル）−４−シアノベンズアミド（２．０７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１５０】
次に、６０％水素化ナトリウム（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ  １−（２−クロロエチル）−４−シアノベンズアミド（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し，５０℃で１時間過熱撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え反応を終了した後溶媒を留去し、ジクロロメタンに溶解した。これを飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．５５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１５１】
次に、４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２．２４ｇ）をテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）に加え、氷冷中で撹拌した。この反応液にジイソブチル水素化アルミニウム（３０ｍＬ）を滴下し、同温にて１０分撹拌後、室温にて２１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温にて１時間撹拌し、硫酸マグネシウム、ジエチルエーテルを加えて更に１時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：２溶出部より得た分画を減圧濃縮し、４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（６２２ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）．
【０１５２】
次に、４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（６２２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、氷冷中で撹拌した。この反応液にメチルマグネシウムブロマイド（１．５４ｍＬ）を滴下し、氷冷中で１５分撹拌後、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタン＋メタノールにて抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝９５：５溶出部より得た分画を減圧濃縮し、１−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノール（５４８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１５３】
次に、１−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノール（５４８ｍｇ）のクロロホルム溶液（６０ｍＬ）に二酸化マンガン（７５６ｍｇ）を加え、５時間還流した。反応液をセライト濾過し、母液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、１−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（２７９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１５４】
次に、１−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（１１４ｍｇ）にジクロロメタン（４ｍＬ）とトリエチルアミン（１６８μＬ）を加え、氷冷中で撹拌した。この反応液にブロモトリメチルシラン（１６０μＬ）を滴下し、室温で２２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、濃縮残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１０８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：２溶出部より得た分画を減圧濃縮し、２−ブロモ−１−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（１０７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４５−４．５０（４Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１５５】
次に、２−アミノ−５−ヨードピリジン（８８ｍｇ）と２−ブロモ−１−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（１０７ｍｇ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３４ｍｇ）を加え、１３時間還流した。反応溶液にジクロロメタン−メタノール溶液を加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：５溶出部より得た分画を減圧濃縮し標題化合物（８９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ）+．
【０１５６】
実施例２７
６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−４−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
４’−ブロモアセトフェノン（６４１ｍｇ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７５０ｍｇ）を１−プロパノール（１６ｍＬ）に溶解し、２規定炭酸ナトリウム（５ｍＬ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６７ｍｇ）を加え、アルゴンガス中１００℃で１９時間加熱した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：５溶出部より得た分画を減圧濃縮し、１−［４−（１Ｈ−４−ピラゾリル）フェニル］−１−エタノン（４４４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８６（Ｍ）+．
【０１５７】
次に、１−［４−（１Ｈ−４−ピラゾリル）フェニル］−１−エタノン（４４ｍｇ）とジメチルアミノピリジン（２９２ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷中で撹拌した。この反応溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（６５９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６（Ｍ）+．
【０１５８】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（３９０ｍｇ）とトリエチルアミン（３９３μＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ブロモトリメチルシラン（３７４μＬ）を加え、アルゴンガス中室温で１４時間撹拌した。反応溶液を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる褐色油状物を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。これにＮ−ブロモこはく酸イミド（２５３ｍｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（２−ブロモアセチル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（４５４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０２−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
【０１５９】
次に、２−アミノ−５−ヨードピリジン（４７８ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（２−ブロモアセチル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（７９３ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１８３ｍｇ）を加え、１６時間還流した。析出物を濾取し乾燥することで、標題化合物（５３５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，Ｂｒ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，Ｂｒ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ）+．
【０１６０】
実施例２８
５−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］１，３−ベンゾキサゾール
２−アミノ−４−ブロモフェノール（９４０ｍｇ）及び４−アセチルベンズアルデヒド（７４０ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。放冷後、析出する固体をろ取してエタノールで洗浄し、減圧乾燥して１−（４−｛［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）イミノ］メチル｝フェニル）−１−エタノン（１．４１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ）+．
【０１６１】
次に、１−（４−｛［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）イミノ］メチル｝フェニル）−１−エタノン（９５５ｍｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁し、５０℃でヨードベンゼンジアセテート（１．０６ｇ）を加え、同温にて１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、イソプロピルエーテルでろ取して褐色固体を得た。得られた褐色固体をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より得た分画を減圧濃縮し、イソプロピルエーテルでろ取することにより、１−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（６８９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５（Ｍ）+．
【０１６２】
次に、１−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（６３２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５８５μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間加熱した。反応液を減圧濃縮して得られた固体をジエチルエーテルでろ取し、（Ｅ）−１−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（７４１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．９６（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６３】
次に、（Ｅ）−１−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（３７１ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン１水和物（１２１μＬ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、析出する固体をろ取してエタノールで洗浄し、減圧乾燥して５−ブロモ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール（３１６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６４】
次に、５−ブロモ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール（１７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３８μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をイソプロピルエーテルでろ取し、減圧乾燥してｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（１９６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２、１．２Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６５】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（１７０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ビストリブチルスズ（３０３μＬ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（触媒量）を加え、アルゴンガス雰囲気下、６時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮して得られる残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン溶出部より得た分画を減圧濃縮して淡黄色油状物を得た。これを再びフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛４−［５−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（１１５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０３−１．１９（６Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１−１．６３（６Ｈ，ｍ），１．６９（９Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６６】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛４−［５−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（２６ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（１３ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を加え、室温で５分間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をｎ−ヘキサンでろ取し、減圧乾燥することによりｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（５−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（１９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７（Ｍ）+．
【０１６７】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（５−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（１４．６ｍｇ）をクロロホルム（５００μＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２３１μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、乾燥して得られた白色固体をクロロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をイソプロピルエーテルでろ取し、減圧乾燥することにより標題化合物（９．８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７（Ｍ）+．
【０１６８】
実施例２９
６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］１，３−ベンゾキサゾール
発煙硝酸（２．４ｍＬ）の酢酸（８ｍＬ）溶液に３−ブロモフェノール（１０ｇ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液を氷冷下、１時間以上かけて滴下した。室温で３０分間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られる固体をｎ−ヘキサンでろ取して乾燥することにより、５−ブロモ−２−ニトロフェノール（１．９３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１７（Ｍ）+．
【０１６９】
次に、５−ブロモ−２−ニトロフェノール（１．７４ｇ）を０．５％水酸化ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（８．１９ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。酢酸を用いて反応液のｐＨをおよそ５としたのち、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られる固体をｎ−ヘキサンでろ取して乾燥することにより、２−アミノ−５−ブロモフェノール（８２７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７０】
次に、２−アミノ−５−ブロモフェノール（７５２ｍｇ）及び４−アセチルベンズアルデヒド（５９２ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。放冷後、析出する固体をろ取してエタノールで洗浄し、減圧乾燥して１−（４−｛［（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）イミノ］メチル｝フェニル）−１−エタノン（１．０３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２、８．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ）+．
【０１７１】
次に、１−（４−｛［（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）イミノ］メチル｝フェニル）−１−エタノン（９５５ｍｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁し、５０℃でヨードベンゼンジアセテート（１．０６ｇ）を加え、同温にて１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、イソプロピルエーテルでろ取して褐色固体を得た。得られた褐色固体をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン溶出部より得た分画を減圧濃縮し、イソプロピルエーテルでろ取することにより、１−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（５８６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６８（３Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５（Ｍ）+．
【０１７２】
次に、１−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（５６９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５３１μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。反応液を減圧濃縮して得られた固体をジエチルエーテルでろ取し、（Ｅ）−１−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（６４０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．９６（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０（Ｍ）+．
【０１７３】
次に、（Ｅ）−１−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（５９４ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン１水和物（１９４μＬ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、析出する固体をろ取してエタノールで洗浄し、減圧乾燥して６−ブロモ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール（４９４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ）+．
【０１７４】
次に、６−ブロモ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール（４７６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３２ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５４μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をイソプロピルエーテルでろ取し、減圧乾燥してｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（５７５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９（Ｍ）+．
【０１７５】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（４４０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ビストリブチルスズ（７５８μＬ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３５ｍｇ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、６時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮して得られる残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より得た分画を減圧濃縮して淡黄色油状物を得た。これを再びフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１溶出部より得た分画を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（２４０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６−１．２１（６Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１−１．６１（６Ｈ，ｍ），１．６９（９Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．７Ｈｚ）、８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７６】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で５分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈したのち、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をｎ−ヘキサンでろ取し、減圧乾燥することによりｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（６−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（９８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７（Ｍ）+．
【０１７７】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（６−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（４９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（５００μＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性としたのち、８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、乾燥して得られた白色固体をろ取し、水、エタノールで洗浄後、減圧乾燥することにより標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），１３．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７（Ｍ）+．
【０１７８】
実施例３０
５−ヨード−２−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール
２−アミノ−４−ブロモフェノール（２．０７ｇ）及び４−シアノベンズアルデヒド（１．４４ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られる固体をろ取してジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して４−｛［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）イミノ］メチル｝ベンゾニトリル（２．７３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，２．４，８．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．４Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３００（Ｍ）+．
【０１７９】
次に、４−｛［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）イミノ］メチル｝ベンゾニトリル（２．７１ｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁し、ヨードベンゼンジアセテート（２．９０ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた褐色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン溶出部より得た分画を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンでろ取することにより、淡黄色固体を得た。更にＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より得た分画を減圧濃縮し、ジエチルエーテルでろ取することにより、４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．００ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ）+．
【０１８０】
次に、４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル（５９８ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４１７ｍｇ）及び炭酸カリウム（８２９ｍｇ）を加え、１２時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。５０％エタノールで洗浄し、減圧乾燥することにより、Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンズアミジン（５１１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．９７（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ）+．
【０１８１】
次に、Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンズアミジン（２６６ｍｇ）をオルトギ酸トリエチル（３ｍＬ）に懸濁し、２４時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られる固体をイソプロピルエーテルでろ取し、減圧乾燥することにより、５−ブロモ−２−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール（１９０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８２】
次に、５−ブロモ−２−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾール（１７１ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ビストリブチルスズ（５０５μＬ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（触媒量）を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過したのち、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮することにより、２−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾキサゾール（７４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０５−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１−１．６３（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８３】
次に、２−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾキサゾール（５５ｍｇ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（２８ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を加え、室温で５分間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をイソプロピルエーテルでろ取し、減圧乾燥することにより標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ）+．
【０１８４】
実施例３１
５−［４−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（４３４ｍｇ）及び４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３４６ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ハイドロサルファイトナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、１０時間加熱還流した。放冷後、反応液に５Ｎアンモニア水溶液（４ｍＬ）を加え、析出する固体をろ取して水で洗浄し、減圧乾燥することにより５−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（４８０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ）+．
【０１８５】
次に、５−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（２０４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１００ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５２μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をイソプロピルエーテルでろ取し、減圧乾燥してｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの１：１混合物（１２３ｍｇ）を得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９（Ｍ）+．
【０１８６】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの１：１混合物（１１０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ビストリブチルスズ（２５３μＬ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（触媒量）を加え、アルゴンガス雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られる残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より得た分画を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−５−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの１：１混合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８７】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−５−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの１：１混合物（９８ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（２８ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を加え、室温で５分間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、３Ｎ塩酸（５００μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６００μＬ）を加えてクロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をイソプロピルエーテルでろ取し、減圧乾燥することにより標題化合物（４６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７（Ｍ）+．
【０１８８】
実施例３２
５−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（６５１ｍｇ）及び４−アセチルベンズアルデヒド（４４４ｍｇ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ハイドロサルファイトナトリウム水溶液（９ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した。放冷後、反応液に５Ｎアンモニア水溶液（６ｍＬ）を加え、析出する固体をろ取して水で洗浄し、減圧乾燥することにより１−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（５９７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４（Ｍ）+．
【０１８９】
次に、１−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−１−エタノン（５９２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４６８μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。反応液を濃縮して得られる残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、イソプロピルエーテルでろ取することにより、（Ｅ）−１−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン及び（Ｅ）−１−［４−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オンの１：１混合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ）+．
【０１９０】
次に、（Ｅ）−１−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オンと（Ｅ）−１−［４−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オンの１：１混合物（９３ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン１水和物（３０μＬ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮して得られる固体をろ取してジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して５−ブロモ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８３ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ）+．
【０１９１】
次に、５−ブロモ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６７ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０６μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より得た分画を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−３−ピラゾリル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−３−ピラゾリル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの１：１混合物（１１８ｍｇ）を得た。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３８（Ｍ）+．
【０１９２】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−３−ピラゾリル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−３−ピラゾリル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの１：１混合物（９７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ビストリブチルスズ（１８２μＬ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（触媒量）を加え、アルゴンガス雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１溶出部より得た分画を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−３−ピラゾリル］フェニル｝−５−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−３−ピラゾリル］フェニル｝−６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの１：１混合物（８２ｍｇ）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７５１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９３】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−３−ピラゾリル］フェニル｝−５−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−３−ピラゾリル］フェニル｝−６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの１：１混合物（７５ｍｇ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（２８ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を加え、室温で５分間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、３Ｎ塩酸（５００μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えてクロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる固体をジエチルエーテルでろ取し、減圧乾燥することにより標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ）+．
【０１９４】
実施例３３
５−［４−（６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール
２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（２１８ｍｇ）及び４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（１７３ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に懸濁し、８０℃で２０分間撹拌した。この溶液にエタノール（４ｍＬ）及び１Ｍ  ハイドロサルファイトナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、１５時間加熱還流した。放冷後、反応液に水（２０ｍＬ）及び濃アンモニア水溶液（５００μＬ）を加え、析出する固体をろ取して水で洗浄し、減圧乾燥することにより５−［４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール及び５−［４−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾールの１：１混合物（２５８ｍｇ）を得た。
【０１９５】
次に、５−［４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾールと５−［４−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾールの１：１混合物（２３９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２４ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８４μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取し、減圧乾燥してｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの１：１混合物（２００ｍｇ）を得た。
【０１９６】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの１：１混合物（７１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ビストリブチルスズ（１２１μＬ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（触媒量）を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過したのち、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮することにより、５−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（１７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１３−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．３８（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５−１．６７（６Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２（Ｍ）+．
【０１９７】
次に、５−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（１３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる固体をメタノールでろ取、洗浄し、減圧乾燥することにより標題化合物（８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８（Ｍ）+．
【０１９８】
実施例３４
Ｎ１−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）−Ｎ１−｛２−［（２−メチル−２−スルファニルプロピル）アミノ］エチル｝−２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］アセタミド
２−アミノピリジン（１．８８ｇ）と２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノン（４．４８ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．８５ｇ）を加え、１０時間還流した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルベンゾニトリル（３．８２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１．０，６．８，９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，６．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
【０１９９】
次に、４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルベンゾニトリル（３．５１ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）とジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、氷冷中で撹拌した。この反応液にジイソブチル水素化アルミニウム（１．０Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、３５．２ｍＬ）を滴下し、同温にて１５分撹拌後、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を滴下後、室温にて１時間撹拌し、硫酸マグネシウム、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて更に１時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルベンズアルデヒド（２．７９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．９４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．０，６．８，６．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．０，６．８，９．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．０，９．３Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．０，１．０，６．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
【０２００】
次に、４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルベンズアルデヒド（２．６７ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し氷冷中で撹拌した。この反応液にメチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍ  ジエチルエーテル溶液、４．４ｍＬ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる固体をジクロロメタン：メタノール＝３０：１混液でろ取すること並びにろ液を減圧濃縮して得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１−エタノール（２．４３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，１０．７Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２，６．８，６．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２，６．６，９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２，９．０Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２，１．２，６．８Ｈｚ）．
【０２０１】
次に、１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１−エタノール（２．３８ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（４．３５ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を冷却することなく素早くセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１−エタノン（２．２０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，６．８，６．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，６．８，９．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
【０２０２】
次に、１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１−エタノン（２．１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０ｍＬ）を加え、１２０℃で８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、析出する固体をろ取してエタノールで洗浄すること並びにろ液を減圧濃縮して得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して得られる固体を酢酸エチルでろ取することにより、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−２−プロペン−１−オン（２．３８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，６．８，６．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，６．８，９．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ）．
【０２０３】
次に、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−２−プロペン−１−オン（２．３３ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（８０％、９７０μＬ）を加え、１０時間加熱還流した。反応液を放冷し、析出物をろ取して減圧乾燥することにより、２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．９１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，９．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，６．８Ｈｚ）．
【０２０４】
次に、アルゴンガス雰囲気下、２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．１７ｇ）の無水ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウム  ｔ−ブトキシド（４８１ｍｇ）を加え、氷冷中で撹拌した。この反応液にクロロアセトニトリル（３１６μＬ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１５分撹拌後、４５時間加熱還流した。反応液を放冷後、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］メチルシアニド（４８６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．５６（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．２Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．２，６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０５】
次に、［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］メチルシアニド（４７９ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、２５Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を加え、１４時間加熱還流した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて放冷し、３Ｎ塩酸で反応液のｐＨをおよそ３に調整した。析出する固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより、２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］酢酸（４８９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１２．９０−１３．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０６】
次に、２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］酢酸（２５５ｍｇ）とＮ１，Ｎ２−ジ｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−１，２−エタンジアミン（３８１ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２７９μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮することにより、Ｎ１−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ１−［２−（｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝アミノ）エチル］−２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］アセタミド（４５６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３４（６Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５７−３．８５（８Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．４，６．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７７７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０７】
次に、Ｎ１−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ１−［２−（｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝アミノ）エチル］−２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］アセタミド（１５５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、ジクロロメタンで洗浄した。水層を減圧濃縮することにより、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０８】
実施例３５
Ｎ１，Ｎ１−ジ（２−ピリジルメチル）−２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］アセタミド
２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］酢酸（５１ｍｇ）と２，２’−ジピコリルアミン（３２ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５６μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１．０，４．９，６．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１．０，１．７，７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１．０，１．７，７．８Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．０，４．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．０，４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０９】
実施例３６
［123Ｉ］６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン注射液の製法
ヨウ化ナトリウム３．７５μｇを０．３ｍｏｌ／Ｌリン酸−ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）１１６７μＬに溶解し、ヨウ化ナトリウム（123Ｉ）液（検定日時放射能濃度；１２．３３ＧＢｑ／ｍＬ）５００μＬ、１ｍｇ／ｍＬ実施例２５化合物の２−プロパノール溶液３３３μＬ及び０．１ｍｇ／ｍＬクロラミンＴ水溶液３３３μＬを加え、室温で５分間反応させた。反応終了後、エタノール１６６７μＬ及び塩酸８３３μＬを加えて反応用ガラスバイアルにゴム栓及びアルミ栓を施栓し、７０℃に加熱したヒーティングブロックに３０分間置いて脱保護化した。脱保護化終了後施栓を解き、１２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７５０μＬ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２４９９μＬを加えて液を中和し、更に注射用水８０００μＬを加えた。この液全量を、あらかじめ無水エタノール５ｍＬ及び注射用水５ｍＬで活性化した固相抽出カラム（Ｅｍｐｏｒｅ  Ｃ１８  ＨＤ，  ３Ｍ）に減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液し、反応用ガラスバイアルを注射用水５ｍＬで洗浄した液全量も減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液した。更に注射用水５ｍＬを減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液した。固相抽出カラムに無水エタノール０．５ｍＬ及び注射用水０．５ｍＬを減圧下（５００Ｔｏｒｒ）通液し、標題化合物を抽出した。次に、固相抽出カラムからの抽出液をＨＰＬＣに注入し、下記条件にて精製した。［移動相；ラインＡ：エタノール、ラインＢ：蒸留水、Ａ：Ｂ＝５０：５０、流速；２ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度；３０℃、ＵＶ測定波長；２７５ｎｍ、カラム；ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０，５μｍ］
【０２１０】
注入開始後、１８分付近から２２分付近まで、４分間液を分取した。なお、分取用ガラスバイアルには予め５００ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸水溶液５０μＬを添加した。ＨＰＬＣ分取液に注射用水３２ｍＬを加えた。この液全量を、予め無水エタノール５ｍＬ及び注射用水５ｍＬで活性化した固相抽出カラム（Ｅｍｐｏｒｅ  Ｃ１８  ＨＤ，３Ｍ）に減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液し、分取用ガラスバイアルを注射用水５ｍＬで洗浄した液全量も減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液した。更に注射用水５ｍＬを減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液した。固相抽出カラムに無水エタノール１ｍＬを減圧下（５００Ｔｏｒｒ）通液し、標題化合物を抽出した。抽出液に無水エタノール１ｍＬを加え、その１８０μＬを採取して５００ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸水溶液２０μＬを加えた。液全量に対して、４０ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸／０．１％ポリソルベート８０生理食塩液溶液３８００μＬを加え、標題化合物注射液（検定日時比放射能；６４７７．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を得た。
【０２１１】
参考例３１
［123Ｉ］６−ヨード−２−（４’−ジメチルアミノ−）フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（123Ｉ−ＩＭＰＹ）注射液の製法
１ｍｇ／ｍＬに調整した６−トリブチルスタンニル−２−（４’−ジメチルアミノ−）フェニル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジンのエタノール溶液１５０μＬに、ヨウ化ナトリウム（123Ｉ）液（検定日時放射能濃度；１３．５０ＧＢｑ／ｍＬ）９０μＬ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液／１％（ｗ／ｖ）過酸化水素水混液（１０：３）１９５μＬを加え、室温で６０分間反応させた。１００ｍｇ／ｍＬ亜硫酸水素ナトリウム水溶液６０μＬを加え反応を終了させ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５０μＬ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０μＬを加えて液を中和した。反応液をＨＰＬＣに注入し、下記条件にて精製した。［移動相；ラインＡ：エタノール、ラインＢ：１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液、Ａ：Ｂ＝５０：５０、流速；２ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度；３０℃、ＵＶ測定波長；２８０ｎｍ、カラム；ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０，１０×２５０ｍｍ，５μｍ］
【０２１２】
注入開始後、１１分付近から１２分付近まで液を分取した。なお、分取用ガラスバイアルには予め５００ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸水溶液５μＬを添加した。ＨＰＬＣ分取液に注射用水８ｍＬを加えた。この液全量を、予め無水エタノール５ｍＬ及び注射用水５ｍＬで活性化した固相抽出カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８）に減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液し、更に注射用水５ｍＬを減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液した。固相抽出カラムに無水エタノール２．５ｍＬを減圧下（５００Ｔｏｒｒ）通液し、標識化合物を抽出した。なお、抽出用フラスコには予め５００ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸水溶液５μＬを添加した。減圧下、溶媒留去した。残渣をエタノール０．２ｍＬに溶解し、更に４０ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸／０．１％ポリソルベート８０生理食塩水溶液３．８ｍＬを加え混合した。目標とする検定日時放射能濃度に調整するため、更にエタノール０．１ｍＬ及び４０ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸／０．１％ポリソルベート８０生理食塩水溶液１．９ｍＬを加え、この液３ｍＬをＭｉｌｌｅｘ−ＬＧにて濾過した。この濾過液を標題化合物注射液（検定時比放射能：２３６０７３．３  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）として得た。
【０２１３】
以下の試験例において、化合物番号は実施例番号を示す（例えば、実施例３の化合物は化合物３と表示した）。
【０２１４】
試験例１  脂溶性の測定
脂溶性は放射性標識誘導体で画像を得る場合、そのコントラストに影響を与える重要なファクターとなる。ｐＨ７．４における脂溶性（ｌｏｇ  Ｄo/w）は逆相カラムを装着した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法に従って測定した。この時表１に示したｌｏｇ  Ｄo/wが既知である化合物を脂溶性標準物質とし、この脂溶性標準物質と比較することにより、本発明化合物のｌｏｇ  Ｄo/wを算出した。
発明化合物を６０％メタノールで２０μｍｏｌ／Ｌ溶液とし、試料溶液とした。脂溶性標準物質も同様に２０μｍｏｌ／Ｌの標準溶液を調製した。
ＨＰＬＣは２４８７ＤｕａｌλＵＶ検出器を接続したセパレーションモジュールＡｌｌｉａｎｃｅ２６９０を用い、検出波長２５６あるいは３００ｎＭで分析を行った。またデータ解析はＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２を用いて行った（全てＷａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）。カラムはＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．９×１５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を用い、移動相の流速が１．０ｍＬ／分の条件で分析した。この時用いた移動相は、２０ｍＭ４−モルフォリン−プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）バッファー（ｐＨ７．４）とメタノール濃度を４０：６０から１５：８５までの範囲で５段階に混合を変化させ、各混合比率で標準溶液及び試料溶液の保持時間を以下の式で算出した。
各メタノール濃度におけるキャパシティファクター（ｋ’）は次のように計算した。
【０２１５】
（数１）
ｋ’＝（ｔR−ｔO）／ｔO
ｋ’：キャパシティファクター
ｔR：試料の保持時間
ｔ0：移動相のカラム通過時間
【０２１６】
各メタノール濃度におけるキャパシティファクターの対数値をメタノール濃度０％まで直線で外挿し、その値をｌｏｇ  ｋｗとした。ｌｏｇ  Ｄ7.4値が既知である標準物質のｌｏｇ  ｋｗ（実測値）と（文献値）の関係式を用い、被験物質のｌｏｇ  ｋｗ（実測値）からｌｏｇ  Ｄ7.4値を算出した。
求められた脂溶性標準物質のｌｏｇ  ｋｗとｌｏｇ  Ｄ7.4の相関式を、図１に示す。
図１の相関式から求めた本発明化合物の脂溶性を、表２に示す。
これより、本発明化合物は、血液脳関門を通過するのに最適な脂溶性を持ち、画像化に適した化合物群であることが示された。
【０２１７】
【表１】
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【０２１８】
試験例２  アミロイドβ蛋白凝集体への結合阻害実験
溶液状態の合成Ａβペプチドは試験管内で自発凝集し、アルツハイマー脳のアミロイドと同じβシート構造をもつ凝集体を形成する。そこで、本発明化合物のスクリーニング法として、化合物１の125Ｉ標識体（化合物２３）を標品として用い、アミロイドβ蛋白凝集体への結合阻害活性を測定した。
アミロイドβ（１−４０）ペプチド・塩酸塩（ペプチド研究所社製）を、精製水にて２００μｍｏｌ／Ｌ濃度に溶解した。この溶液に２倍濃度で調製したリン酸緩衝化生理食塩溶液（ＰＢＳ（−））を等量添加して超音波処理後、３７℃で４日間緩やかに攪拌し、合成アミロイドβ（１−４０）凝集体を作製した。
結合実験方法は、試験管に５００μＬ  ＰＢＳ、１００μＬの０．２％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液を添加した。被験物質をアスコルビン酸溶液（２０％エタノールを含む５ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸／ＰＢＳ溶液）を用いて最終濃度０．０３８から１０，０００ｎｍｏｌ／Ｌになるように希釈系列を作製し、これらを１００μＬ試験管に添加した。ここに１ｎｍｏｌ／Ｌ化合物２３を１００μＬ、更に反応時に１ｍＬになるようにアスコルビン酸溶液１００μＬ添加した。反応は、ＰＢＳにて５００ｎｍｏｌ／Ｌ濃度に調製した合成アミロイドβ（１−４０）凝集体溶液を、全ての試験管に２００μＬずつ添加することによって開始した。また、非特異的結合はアスコルビン酸溶液を１００μＬ添加する代わりに、化合物１をアスコルビン酸溶液で５μｍｏｌ／Lに希釈した溶液を、試験管内に添加することにより求めた（最終濃度５００ｎｍｏｌ／Ｌ）。
室温にて３時間インキュベートを行った後、セルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社製Ｍ−２４Ｒ）を用い、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ社製）を用いて反応液をろ過し、更に氷冷した約２ｍＬの０．１ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸を含むＰＢＳ溶液で３回洗浄した。化合物２３が捕捉されているフィルターの領域を切り取り、ガンマカウンター（Ｗａｌｌａｃ社製）にて放射能を測定した。
活性値は、アスコルビン酸溶液のみ添加した時のカウントを１００％とした場合、５０％まで阻害することができる濃度をＩＣ50としてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒ．４．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を用いて算出した。結果を表２に示す。
【０２１９】
【表２】
2010285453.tif 000016
【０２２０】
アミロイド凝集体には幾つかの結合部位が存在する。化合物２３は、コンゴレッド及びＦＤＤＮＰよりもＴｈｉｏｆｌａｖｉｎ  Ｔの構造に近いＩＭＰＹやＰＩＢに対して強く阻害されることから、これらの化合物と同様の結合部位であると考えられる。
本発明の化合物は、アルツハイマー病の老人斑を構成するβアミロイドに対して結合活性があることが知られているＩＭＰＹやＰＩＢの様な既知の化合物よりも強く阻害し、より強い結合活性を有することが示された。
【０２２１】
試験例３  アミロイドβ蛋白質のアミロイド形成に対する阻害活性
アミロイドβ（１−４０）ペプチド・塩酸塩（ペプチド研究所社製）１５μｍｏｌ／Ｌ及び被験物質１．６、８、４０μｍｏｌ／ＬをＰＢＳ（−）中、室温にて１日インキュベートした。その後、アミロイド形成量をチオフラビンＴ法にて測定した。測定値は薬物非添加群のアミロイド形成量に対する相対値（％）に換算した後、アミロイド液性の５０％抑制濃度（ＩＣ５０値）を算定した。また同様にアミリンタンパク（バッケム社製）１０μｍｏｌ／Ｌを用いて同様に操作し、ＩＣ５０値を算定した。結果を表３に示す。これより本発明化合物でアミロイドβ（１−４０）の凝集を阻害することが示された。
【０２２２】
【表３】
2010285453.tif 000017
【０２２３】
試験例４  アミロイドβ蛋白凝集体への結合性実験
発明化合物がアミロイド凝集体の量に従い、特異的結合が上昇すること、更にこの結合が脳内成分から影響されることが無いことを確認する目的で、正常ラット脳ホモジネート存在下とホモジネート非存在下の２つの条件下で化合物３の123Ｉ標識体と123Ｉ−ＩＭＰＹのアミロイドβ蛋白凝集体結合実験を行った。
【０２２４】
試験例２と同様の手法により合成アミロイドβ（１−４０）凝集体を作製し、ＰＢＳで５００ｎｍｏｌ／Ｌ濃度に希釈調製した。更に、この溶液からＰＢＳを用いて２倍希釈系列溶液を作製した。
正常ラットより摘出した脳組織の湿重量に対する５倍量のＰＢＳを加えて、ホモジナイザーにてホモジネートを作製した。試験管にＰＢＳ（ホモジネート存在下条件：５００μmＬ，非存在下条件：６００μＬ）、更にホモジネート存在下条件では、ラット脳ホモジネートを１００μＬ添加した。ここに１．１μＣｉ／ｍＬ濃度の123Ｉ標識体を１００μＬ、更に反応時に１ｍＬになるように、アスコルビン酸溶液を１００μＬ添加した。Ａβ凝集体２倍希釈系列溶液を試験管に２００μＬずつ添加して、反応開始とした。また、非特異的結合はアスコルビン酸溶液を１００μＬ添加する代わりに、化合物１をアスコルビン酸溶液で５μｍｏｌ／Ｌに希釈した溶液を試験管内に添加することにより求めた（最終濃度５００ｎｍｏｌ／Ｌ）。
【０２２５】
以下、試験例２と同様の手法により、フィルター濾過を行ない、フィルターに補足された放射能を測定した。
全結合から非特異的結合を差し引き、更に非特異的結合で割ることにより、ＳＮ（Ｓｉｇｎａｌ／Ｎｏｉｓｅ）比を算出し、アミロイドβ蛋白凝集体との関係を求めた（図２）。
化合物３の123Ｉ標識体及び123Ｉ−ＩＭＰＹは、共にアミロイドβ蛋白凝集体の濃度に応じて結合量は増加した。また、正常ラット脳ホモジネート存在下でも結果に影響が見られないことから、正常脳成分からの影響が無く、アミロイドβ蛋白凝集体の濃度に依存して結合が上昇することが示された。また更に、試験例２で示したように高い結合活性を反映して、化合物３の123Ｉ標識体の方が高いＳＮ値を示した。
【０２２６】
試験例５  アミロイドβ蛋白凝集体の二次構造解析
アミロイドβ蛋白凝集体について円偏向二色性（ＣＤ）測定を実施し、二次構造解析を行った。
試験例２と同様の手法により合成アミロイドβ（１−４０）凝集体を作製し、ＰＢＳで５００ｎｍｏｌ／Ｌ濃度に希釈調製した。更に、アミロイドβ（１−４０）ペプチド・ＨＣｌ塩を精製水に溶解し、１００μｍｏｌ／Ｌのアミロイドβ（１−４０）溶液を調製した。ＣＤスペクトル測定は、各溶液を２倍希釈し室温（約２５℃）で測定波長は１９０〜２５０ｎｍまでの範囲を測定した。ブランク測定は、ＰＢＳ、あるいは精製水について実施した。測定後、各試料のＣＤ値よりブランク値を差し引いてベースライン補正を実施した。更に、得られた各試料のＣＤ補正値を用いて二次構造解析を行った。二次構造解析は、ＳＥＬＣＯＮ３を使用した。
アミロイドβ（１−４０）凝集体懸濁液、並びにアミロイドβ（１−４０）ペプチド溶液のＣＤスペクトルを図３に示した。また、得られたＣＤスペクトルを解析ソフトＳＥＬＣＯＮ３を用いて二次構造解析を行った（表４）。これら二次構造解析の結果より、ＰＢＳ中で凝集反応が進行することによりβシート構造が増加することが明らかとなった。
【０２２７】
【表４】
2010285453.tif 000018
【０２２８】
続いて、発明化合物の精製水中で溶解あるいはＰＢＳ中で凝集させたアミロイドβ（１−４０）ペプチドに対する結合性を、それぞれ測定した。実験方法は、試験例３と同様の手法と同様に実施した。ただし、反応に用いた標識体は１２５Ｉ標識体である化合物２４であり、ラット脳ホモジネートは含まれていない。また、使用したそれぞれのアミロイドβ濃度は反応時で５０ｎｍｏｌ／Ｌである。
【０２２９】
【表５】
2010285453.tif 000019
【０２３０】
化合物２４を用いて、ＰＢＳ中で作製したアミロイドβ（１−４０）凝集体懸濁液に対する結合は、精製水中で溶解したアミロイドβ（１−４０）溶液中で反応させた場合より、およそ２０倍特異的結合が増加した。このことから、化合物２４はβシート構造が豊富なアミロイド(凝集体に結合すると考えられる。
【０２３１】
試験例６  凝集体のβシート量と化合物２３の結合量との相関の確認
化合物２３がβシート構造の量に依存して結合することを確認するため、βシート含量の異なるアミロイドβ凝集体を用いて結合量の比較を行なった。
酸性下で凝集させたアミロイドβ（１−４０）は、βシート構造が少ない大きな凝集塊として存在すること、並びにｐＨを中性域にシフトしてもその構造は変化しないことが、Ｗｏｏｄらにより報告されている（Ｗｏｏｄ  ＳＪ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２５６（５）：８７０−８７７）。この報告を元に、ＰＢＳ中で試験例２と同様の手法により作成した合成アミロイドβ（１−４０）凝集体と、ＭＥＳ（２−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎａｔｅ）緩衝液中で同様の手法で凝集させた凝集体を調製した。
調製したそれぞれの凝集体溶液は使用時に、ＰＢＳ製凝集体及びＭＥＳ製凝集体を３：１、１：１、１：３（ＰＢＳ製凝集体の割合は順に７５、５０、２５％）になるように混合し、更にＰＢＳで希釈して４０μｍｏｌ／Ｌとした。更に、ＰＢＳ製凝集体及びＭＥＳ製凝集体もそれぞれＰＢＳで４０μｍｏｌ／Ｌに希釈した。
チオフラビン−Ｔ法による混合凝集体のβシート量は、９６穴黒色ハーフエリアウェルプレート（ＮＵＮＣ社製）に４０μｍｏｌ／Ｌの凝集体溶液４８．７５μＬと２ｍｍｏｌ／Ｌのチオフラビン−Ｔ溶液１．２５μＬとを添加し、励起波長４４３ｎｍにおける波長４９０ｎｍの蛍光強度をマイクロプレートリーダー（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＤＥＶＩＣＥＳ社製）で測定した。
化合物２３の各々のＰＢＳ及びＭＥＳ中で作製した凝集体を混ぜ合わせた混合凝集体に対する結合量は、試験例５のアミロイドに対する結合実験と同様の方法を用いて実施した。
化合物２３の混合凝集体に対する特異的結合量と非特異的結合量、並びに混合凝集体の蛍光強度を図４に示す。混合凝集体の蛍光強度は、βシート構造が豊富とされるＰＢＳ製凝集体の増加に伴って増大し、化合物２４の特異的結合量もまた同様の傾向を示した。このことから、化合物２３の特異的結合は凝集体中のβシート量の増加に従って増加し、アミロイドβ凝集体への結合がβシート構造に依存していることが確認された。
【０２３２】
試験例７  アルツハイマー病脳を用いた結合親和性の算出
アルツハイマー病脳の入手
Ｂｉｏｃｈａｉｎ社（米国）より市販されているヒトアルツハイマー病変組織由来全蛋白質（Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ）を用いて実施した。
結合実験方法：試験例２と同様の手法により実施した。被験化合物は、２０％エタノールを含む２００ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸／ＰＢＳ溶液を用いて、反応試験管内で０．０００１９ｎＭから２００ｎＭになるように４倍希釈系列を作製し、125Ｉ標識被験化合物は、反応試験管内で０．５ｎｍｏｌ／Ｌになるようにアスコルビン酸溶液で希釈し使用した。ＰＢＳにて希釈したアルツハイマー病脳ホモジネートを全ての試験管に添加して反応を開始した。非特異的結合は反応試験管中２００ｎｍｏｌ／Ｌになるように化合物１を添加して同様に操作したときのカウントとした。
被験物質が125Ｉ標識された被験物質と構造が同一であることから、全く同様にアミロイド凝集塊に結合すると考えられるため、被験物質も全て125Ｉ標識被験物質として換算し、カウントデータを補正してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒ．４．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）で解析して結合パラメータ（Ｋｄ、Ｂｍａｘ）を算出した。結果を表６に示した。
これより、既知化合物125Ｉ−ＩＭＰＹよりもアルツハイマー病脳に対して高い結合活性を持つことが示された。
【０２３３】
【表６】
2010285453.tif 000020
【０２３４】
試験例８  アルツハイマー病脳を用いたインビトロ特異的結合実験
Ｂｉｏｃｈａｉｎ社（米国）より市販されているヒトアルツハイマー病変組織由来全蛋白質（側頭葉）を用いて、実験を実施した。
結合実験方法：125Ｉ標識被験化合物を前述のアスコルビン酸溶液で希釈し、反応試験管中内で０．５ｎｍｏｌ／Ｌになるように添加した。更にそこにＰＢＳにて希釈したアルツハイマー病変組織由来全蛋白質を試験管内で５０μｇｐｒｏｔｅｉｎ／Ｌになるように添加して反応を開始し、室温１０分間反応させた後、前記の試験法と同様に吸引ろ過することにより反応を停止させた。また、非特異的結合は、反応試験管中２００ｎｍｏｌ／Ｌになるように化合物１を添加し、同様に操作した時の結合量とした。結果を図６に示す。
これより、本発明化合物は既知化合物125Ｉ-ＩＭＰＹよりも、短時間のインキュベートの条件でアルツハイマー病脳に対して特異的結合する量が大きく、結合速度が高いことが示された。これは生体内に投与した際、短時間で脳に取り込まれ速やかに消失しなければならない放射性薬剤にとって、適した性質である。
【０２３５】
試験例９  ラット体内分布実験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを日本エスエルシー株式会社から入荷後、水及び餌（市販の固形飼料：船橋農場製Ｆ−２）が自由摂取できる状態で７日間、環境に馴化させた後、非絶食状態で実験に用いた。（実験時８週齡）
化合物２３、化合物２４、及び［125Ｉ］−ＩＭＰＹを、それぞれ４０ｍＭのアスコルビン酸及び０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む溶液で１００μＣｉ／２００μＬになるように調製し、無麻酔下ラット尾静脈から投与した。投与後２、５、１０、２０、４０、６０、１２０分後にハロタン麻酔下、断頭し、直ちに脳及び血液を取り出した。脳を左右に２等分し、それぞれの重量を測定した。右脳をバイアルにいれ、ガンマカウンターにて測定した。投与量に対する割合として、各組織の放射能を％Ｉ．Ｄ．あるいは組織重量で割った％Ｉ．Ｄ．／ｇ組織重量として算出した。
脳内放射能の経時的変化を表７に示す。全ての誘導体で、ラット脳へ良好な取り込みを示し、その後急速なクリアランスを示している。アミロイド凝集塊が無い正常脳で、このような動態を示すことは、アルツハイマー患者に投与した時、アミロイドに結合した放射性リガンドは脳内に留まるが、アミロイド沈着が無い部分では放射性リガンドが急速にクリアランスされ、短時間内にコントラストが高いアミロイドの分布像を示す。
【０２３６】
【表７】
2010285453.tif 000021
【０２３７】
試験例１０  ラット投与後の脳内放射性物質の分析
ラット脳内に取り込まれた化合物を分析した。ラット体内分布試験で得られたラット左脳を用いてポッター型ホモジネーザーにて、４０ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸含有ＰＢＳを質重量当り４倍量添加し、ホモジネートを行った。ホモジネートの容量に対して４倍のアセトニトリルをそれぞれ添加してろ過により徐タンパク後、逆相ＴＬＣ（Ｗｈａｔｍａｎ  ＫＣ１８Ｆ）にてアセトニトリル層を展開した。ＴＬＣはイメージングプレートにコンタクトし、放射能をＢＡＳ−１８００（富士フイルム株式会社）で検出した。投与後２，５，４０，６０，１２０分後の脳ホモジネートをアセトニトリルで徐タンパク後、抽出された放射性物質を薄層クロマトグラフィー（ＫＣ１８Ｆ、Ｗｈａｔｍａｎ）で分析した。
脳に集積した放射性物質を抽出し、ＴＬＣ分析した結果を図５に示す。本発明化合物は、脳内で代謝物が確認できず大部分が未変化体のまま存在していることを示す。一方125Ｉ−ＩＭＰＹは脳内に複数の代謝物がみられ、投与後の時間経過に従って、代謝物の割合が大きくなることが確認された。
【０２３８】
試験例１１  肝ミクロソームによる  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  代謝速度の算出
肝ミクロソームの入手
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社より市販されている肝ミクロソーム（Ｐｏｏｌｅｄ  ｈｕｍａｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ、Ｍａｌｅ  ＣＤ１  ｍｏｕｓｅ、Ｍａｌｅ  Ｗｉｓｔｅｒ  Ｒａｔ）を用いて実施した。
【０２３９】
［125Ｉ］標識化合物の調製
化合物２３、化合物２４、［125Ｉ］−ＩＭＰＹを、それぞれＭｉｌｌｉ  Ｑ水で１１μＣｉ／ｍＬ（５ｎｍｏｌ／Ｌ）になるように調製した。
還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）生成系の調製
１００ｍＭ  グルコース６−リン酸と１０ｎｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ混合溶液に当量の１００ｎｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウムを混合し、グルコース６−リン酸脱水素酵素を終濃度１０ｕｎｉｔ／ｍＬにし、用時調製した。
方法：ガラス製試験管に０．１６７ｎｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ／０．３３Ｍ  リン酸カリウム緩衝液１５０μＬ、ＭｉｌｌｉＱ水２００μＬ、０．００５あるいは０．５ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬミクロソーム懸濁液を５０μＬ、被験物質溶液５０μＬを添加した。３７℃で２分間プレインキュベートした後、ＮＡＤＰＨ生成系を５０μＬ添加し、反応開始とした。任意の時間で当量のアセトニトリルを添加し、反応を終了した。代謝された量を測定するため、ガラスチューブに反応液５０μＬを採取し、更に飽和アスコルビン酸エタノール溶液を２５μＬ添加した後、逆相ＴＬＣ（Ｗｈａｔｍａｎ  ＫＣ１８Ｆ）を用いて８０％メタノールで展開した。ＴＬＣはイメージングプレートにコンタクトし、放射能をＢＡＳ−１８００（富士フイルム株式会社）で検出した。解析はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒ．４．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）で解析して代謝速度を算出した。結果を表８に示す。
各化合物は、動物種間で大きな違いがないことが明らかになった。化合物２４は代謝速度が非常に小さく、代謝安定性が極めて高い。そのため特に動物種による代謝の影響が少ないのみならず、年齢や疾患による代謝酵素の変動が薬物動態に及ぼす影響が少ないと考えられる。また、代謝安定性が高いことは治療薬投与による代謝酵素誘導された場合の影響を最小限にすることができる。以上のことは、アルツハイマー治療薬をモニタリングすることができる本発明化合物の目的に合致するものである。
【０２４０】
【表８】
2010285453.tif 000022
【図１】
2010285453.tif 000026
【図２】
2010285453.tif 000027
【図３】
2010285453.tif 000028
【図４】
2010285453.tif 000029
【図５】
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【図６】
2010285453.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月9日(2010.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2010285453.tif 000032
（式中、Ｘ1は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、ハロゲノアルキル基及びハロゲノアルキルカルボニルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、窒素原子を２個含むイミダゾピリジル基又は窒素原子を３個含むイミダゾピリミジル基を示し；
Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ａを含む環は、ベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｂを含む環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい５員の芳香族複素環式基を示し、この環は式中のベンゼン環又はピリジン環と炭素原子で結合している。）
で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項２】
Ｘ1、Ｘ2、又はＢを含む環に少なくとも１個のハロゲン原子を有するものである請求項１記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項３】
前記窒素原子を２個含むイミダゾピリジル基又は窒素原子を３個含むイミダゾピリミジル基が、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジル基又はイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジル基である請求項１又は２記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項４】
前記５員の芳香族複素環式基が含窒素５員芳香族複素環である請求項１〜３記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項５】
前記含窒素５員芳香族複素環がオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基又はテトラゾリル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有する医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有するアミロイドーシスの予防及び／又は治療薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有するアルツハイマー病、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病、透析アミロイドーシス、ＡＡアミロイドーシス、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、マックス・ウエルズ症候群、限局性心房性アミロイド、甲状腺髄様癌、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシス、ＡＬアミロイドーシス、ＡＨアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、脳血管アミロイドーシス、家族性地中海熱、パーキンソン病、タウオパチー、ＡＬＳ又はＣＡＧリピート病の予防および／または治療薬。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体、並びに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。