(57)【要約】      （修正有）【課題】放射線治療、特に放射性核種の崩壊系列核を使用する放射線治療のための方法及び装置。【解決手段】対象の身体中に少なくとも部分的に導入されるように適応されたプローブ１２、及びラジウム−２２３及びラジウム−２２４からなる群から選択される放射性核種を含む放射線治療装置１０であって、放射性核種１６のアルファ粒子及び崩壊系列核がプローブ１２の表面１４の外側に放射されるような方法で、放射性核種１６がプローブ１２の表面の真上又は真下にある放射線治療装置。【選択図】図１
2010162373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の身体中に少なくとも部分的に導入されるように適応されたプローブ、及びラジウム−２２３及びラジウム−２２４からなる群から選択される放射性核種を含む放射線治療装置であって、前記放射性核種のアルファ粒子及び崩壊系列核が前記プローブの表面の外側に放射されるような方法で、前記放射性核種が前記プローブの表面の真上又は真下にある放射線治療装置。
【請求項２】
前記プローブは保護コートによって被覆される請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記保護コートの材料及び厚さの少なくとも一つは前記プローブの前記表面からの崩壊系列核及びアルファ粒子の放射を妨げないように選択される請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記放射性核種、前記崩壊系列核及び前記アルファ粒子を検出することができる検出器をさらに含む請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記プローブはそこから前記放射性核種の少なくとも一部を放出することができ、それによって前記崩壊系列核及びアルファ粒子の前記放射前に前記放射性核種の分布を可能にする請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記放射性核種の前記少なくとも一部の放出は体液によって行なわれる請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記プローブが針、ビーズ、内視鏡の先端、腹腔鏡の先端及び撮像装置の先端からなる群から選択される少なくとも一つのものを含む請求項１〜６のいずれかに記載の装置。
【請求項８】
前記プローブは内部の細長い部材と、前記内部の細長い部材を収容するために構成された口区域を有する外部の管状部材を含み、前記内部の細長い部材は前記外部の管状部材内で移動可能であり、かつ遠位端及び近位端を有し、前記放射性核種が前記遠位端の表面の真上又は真下で収集される請求項１〜７のいずれかに記載の装置。
【請求項９】
放射線治療装置の製造方法であって、
（ａ）表面を有するプローブを提供し；
（ｂ）放射性核種の流束に前記表面を位置付け；そして
（ｃ）前記表面の真上又は真下の前記放射性核種の核を収集し、前記工程（ｂ）及び（ｃ）は前記放射性核種の崩壊系列核及びアルファ粒子が前記表面の外側に放射されるような方法でなされ、それによって放射線治療装置を製造すること
を含む方法。
【請求項１０】
前記収集は減圧下での直接埋込みによって行なわれる請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記収集は前記表面を負の極性の電圧源に接続することによって行なわれる請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記プローブが針、ビーズ、内視鏡の先端、腹腔鏡の先端及び撮像装置の先端からなる群から選択される少なくとも一つのものを含む請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記プローブは内部の細長い部材と、前記内部の細長い部材を収容するために構成された口区域を有する外部の管状部材を含み、前記内部の細長い部材は前記外部の管状部材内で移動可能であり、かつ遠位端及び近位端を有し、前記放射性核種が前記遠位端の表面の真上又は真下で収集される請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
保護コートによって前記表面を被覆することをさらに含む請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記保護コートの材料及び厚さの少なくとも一つは崩壊系列核及びアルファ粒子の前記プローブの前記表面からの放射を妨げないように選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
放射性表面源の製造方法であって、
（ａ）予め決められた量の放射性同位体を含有する溶液を与え；そして
（ｂ）金属表面上に前記溶液を分布して前記金属と前記溶液の混合物を与え、崩壊系列核を前記金属表面から反跳させ、それによって前記放射性表面源を与えること
を含む方法。
【請求項１７】
前記溶液は酸性溶液である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記放射性同位体はウラン−２３２を含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記金属表面は支持体上に少なくとも一つの金属を蒸発することによって製造される請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記酸性溶液の前記層を前記金属上に分布する前に前記金属を冷却することをさらに含む請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記酸性溶液の前記層の前記分布と実質的に同時に、前記金属上にガスの流れを適用することをさらに含む請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線治療、特に放射性核種の崩壊系列核（ｄｅｃａｙ  ｃｈａｉｎ  ｎｕｃｌｅｉ）を使用する放射線治療のための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は現在の世界において主要な死因である。癌の有効的な治療は悪性腫瘍の早期発見後に最も容易に達成される。（化学療法以外の）癌を治療するために使用される技術のほとんどは脳、胸、卵巣、結腸などの器官の規定された腫瘍部位に対して向けられる。
【０００３】
異常細胞の塊りが固化され、かつ十分に大きいとき、加熱、冷却、照射又は化学切除を使用する腫瘍塊の破壊、外科的除去が可能になる。なぜならばターゲットは容易に識別可能であり、限局化可能であるからである。しかしながら、原発部位で最初に起こった癌が異常細胞の拡散集団として隣接器官に転移して広がることは珍しいことではない。
【０００４】
照射によって腫瘍を治療するための幾つかの方法が公知である。かかる方法の一つはレーザ光を使用することであり、それはレーザビームと組織の間の直線的な相互作用によって、又は組織に注射又は投与される光活性分子を使用する光化学反応の活性化によって望ましくない細胞を破壊することができる。例えば、光力学療法（ＰＤＴ）として知られる方法では、迅速に分裂する細胞に結合する感光性薬剤が対象に投与される。続いて、感光性薬剤は狭幅レーザを使用して照射され、化学反応を誘導して反応生成物の生成を生じ、次いでそれが異常組織を破壊する。
【０００５】
ＰＤＴ技術は多数の欠点及び制限を有する。感光性薬剤を活性化するためには特定の波長で腫瘍に多量のレーザ照射を送出することが必要である。ほとんどの感光性薬剤は３センチメートル以下の組織を透過できるにすぎない波長で活性化される。従って、非又は最小侵襲性ＰＤＴは皮膚の表面上又はその近く、又は内部の器官の内層にある癌増殖に対して使用されることができる。
【０００６】
放射線治療（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，又はｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）は疾患の治療又は軽減における放射線源の使用である。放射線治療は典型的には、イオン化放射線、深い組織に透過する線を利用し、それは冒された細胞と物理的かつ化学的に反応してそれらを破壊することができる。各治療プログラムは各治療期間の放射線の種類及び量、治療期間の頻度及び期間の全回数によって規定される放射線量を有する。
【０００７】
放射線治療は良く規定された空間的輪郭を有する固化した腫瘍を治療するために特に好適である。かかる腫瘍は胸、腎臓及び前立腺癌、並びに脳、肺及び肝臓における二次増殖において遭遇される。
【０００８】
一般的に、放射線治療の主流はいわゆる外部照射による治療、即ち外部源（例えばガンマ線）の照射でヒト対象物において増殖した内部腫瘍を治療することに向けられている。あるいは、放射性源（典型的には電子放出源）が体内に挿入される。
【０００９】
対象の健康的な領域に対する悪影響を避けるために、投与される線量を目標領域に対して最大とする（癌細胞を殺すことを確実にする）一方、他の領域への線量を最小にする（望ましくない損傷を避ける）。最も一般的には、放射線治療は補助的な使用方法として使用され、例えば人体の外科的開腹、悪性腫瘍の除去、及び身体部分の縫合後に外部源の放射線量にさらすことによって完全に除去されないレムナント腫瘍細胞を治療するか又は関連する身体部分の縫合前にレムナント腫瘍細胞に直接放射線量を照射する。
【００１０】
様々な種類の放射線がそれらの殺細胞効率において幅広く異なることが良く知られている。ガンマ及びベータ線は相対的に低い効率を有する。対照的に、アルファ粒子並びに他の重荷電粒子は多量のエネルギーを移動させることができ、従って極めて効率的である。ある条件では、単一の重粒子によって移動されるエネルギーは細胞を破壊するのに十分である。さらに、目標細胞のまわりの正常組織の非特異的照射は大きく低減されるか又は存在しない。なぜならば重粒子は数個の細胞の直径の距離にわたって放射線を送出できるからである。
【００１１】
他方、ヒト組織のそれらの範囲が０．１ミリメートル未満であるという事実は、重粒子を使用できる方法の回数を制限する。特に、アルファ粒子による従来の放射線治療は腫瘍が皮膚の表面上にあるときに外的に行なわれることが一般的である。
【００１２】
従って、上記制限のない、放射性核種の崩壊系列核及びアルファ粒子を使用する放射線治療のための方法及び装置に対する必要性が広く認識されており、それらを持つことは極めて有利であるだろう。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の一側面によれば、ラジウム−２２３，ラジウム−２２４，ラドン−２１９及びラドン−２２０からなる群から選択される放射性核種の予め決められた量を対象の腫瘍の近く及び／又はその内部に予め決められた時間、位置付けることを含む放射線治療法であって、予め決められた量及び予め決められた時間は放射性核種が予め決められた治療線量の崩壊系列核及びアルファ粒子を腫瘍中に投与するのに十分なように選択される放射線治療法が提供される。
【００１４】
以下に記載される本発明の好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、方法はいったん予め決められた治療線量の崩壊系列核及びアルファ粒子が投与されたら腫瘍の放射性核種を除去することをさらに含む。
【００１５】
本発明の別の側面によれば、対象の身体に存在する腫瘍及びそのレムナントを除去する方法であって、（ａ）腫瘍の少なくとも一部をデバルキングし、腫瘍の周囲の組織を露出し；（ｂ）ラジウム−２２３，ラジウム−２２４，ラドン−２１９及びラドン−２２０からなる群から選択される放射性核種の予め決められた量を周囲組織の近く及び／又はその内部に予め決められた時間、位置付け、予め決められた量及び予め決められた時間は放射性核種が予め決められた治療線量の崩壊系列核及びアルファ粒子を周囲組織に投与するのに十分なように選択されることを含む方法が提供される。
【００１６】
以下に記載される本発明の好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、デバルキングは腹腔鏡で実施される。
【００１７】
記載される好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、デバルキングは内視鏡で実施される。
【００１８】
記載される好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、デバルキングは外科的に実施される。
【００１９】
記載される好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、デバルキングは切除的に（ａｂｌａｔｉｖｅｌｙ）実施される。
【００２０】
記載される好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、デバルキングはレーザビームによって実施される。
【００２１】
記載される好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、デバルキングは熱を腫瘍に適用することを含む。
【００２２】
記載される好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、デバルキングはマイクロ波アンテナによって実施される。
【００２３】
記載される好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、デバルキングは無線周波数電極によって実施される。
【００２４】
記載される好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、デバルキングは超音波装置によって実施される。
【００２５】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射性核種の位置付けは表面を有する少なくとも一つの放射線治療装置によって行なわれ、その表面の真上又は真下に放射性核種がある。
【００２６】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射線治療装置は針を含む。
【００２７】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射線治療装置は少なくとも一つのビーズを含む。
【００２８】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射性核種は溶質に溶解可能であり、さらに放射性核種を位置付けることは対象の腫瘍の近く及び／又はその内部に溶質中の放射性核種の溶液を投与することを含む。
【００２９】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、方法はアルファ粒子の線量を記録することをさらに含む。
【００３０】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、記録は光ルミネセント材料のシートによって行なわれる。
【００３１】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、記録は光刺激性燐光体のシートによって行なわれる。
【００３２】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、予め決められた時間は約１０秒〜約１０時間である。
【００３３】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、予め決められた時間は数日である。
【００３４】
本発明の別の側面によれば、対象の身体中に少なくとも部分的に導入されるように適応されたプローブ、及びラジウム−２２３及びラジウム−２２４からなる群から選択される放射性核種を含む放射線治療装置であって、放射性核種のアルファ粒子及び崩壊系列核がプローブの表面の外側に放射されるような方法でプローブの表面の真上又は真下にある放射線治療装置が提供される。
【００３５】
以下に記載される本発明の好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブは保護コートによって被覆される。
【００３６】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、保護コートの材料及び厚さの少なくとも一つは崩壊系列核及びアルファ粒子の放射を妨げないように選択される。
【００３７】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブは内部の細長い部材と、その内部の細長い部材を収容するために構成された口区域を有する外部の管状部材を含み、内部の細長い部材は外部の管状部材内で移動可能であり、かつ遠位端及び近位端を有し、放射性核種が遠位端の表面の真上又は真下にある。
【００３８】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、装置は内部の細長い部材の近位端に接続された操作ワイヤをさらに含む。
【００３９】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、装置は放射性核種、崩壊系列核及びアルファ粒子を検出することができる検出器をさらに含む。
【００４０】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、検出器はプローブと操作的に関連する。
【００４１】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、検出器は口区域を通して挿入されるように適応される。
【００４２】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、検出器は光ルミネセント材料を含む。
【００４３】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、検出器は光刺激性燐光体を含む。
【００４４】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブはそこから放射性核種の少なくとも一部を放出することができ、それによって崩壊系列核及びアルファ粒子の放射前に放射性核種の分布を可能にする。
【００４５】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射性核種の少なくとも一部の放出は体液によって行なわれる。
【００４６】
本発明のさらに別の側面によれば、放射線治療装置の製造方法であって、（ａ）表面を有するプローブを提供し；（ｂ）放射性核種の流束に表面を位置付け；そして（ｃ）表面の真上又は真下の放射性核種の核を収集し、それによって放射線治療装置を製造することを含む方法が提供される。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、収集は減圧下での直接埋込みによって行なわれる。
【００４８】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、収集は表面を負の極性の電圧源に接続することによって行なわれる。
【００４９】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射性核種の流束における表面の位置付けはガス環境で行なわれる。
【００５０】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、ガス環境の圧力及び電圧源の電圧は核の速度が熱速度に低下されるように選択される。
【００５１】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、工程（ｂ）及び（ｃ）は放射性核種の崩壊系列核及びアルファ粒子が表面の外側に放射されるような方法でなされる。
【００５２】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブは少なくとも一つの針を含む。
【００５３】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブは少なくとも一つのビーズを含む。
【００５４】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブは内視鏡の先端である。
【００５５】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブは腹腔鏡の先端である。
【００５６】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブは撮像装置の先端である。
【００５７】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブは内部の細長い部材と、その内部の細長い部材を収容するために構成された口区域を有する外部の管状部材を含み、内部の細長い部材は外部の管状部材内で移動可能であり、かつ遠位端及び近位端を有し、放射性核種が遠位端の表面の真上又は真下で収集される。
【００５８】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、外部の管状部材はそれを通る内部の細長い部材の遠位端の突出を可能にするための少なくとも一つの窓を含む。
【００５９】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、少なくとも一つの窓は外部の管状部材の側壁上にある。
【００６０】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、外部の管状部材は崩壊系列核及びアルファ粒子を吸収できる材料から作られる。
【００６１】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、内部の細長い部材及び外部の管状部材は各々独立して可撓性である。
【００６２】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、方法は保護コートによって表面を被覆することをさらに含む。
【００６３】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、保護コートの材料及び厚さの少なくとも一つは崩壊系列核及びアルファ粒子のプローブの表面からの放射を妨げないように選択される。
【００６４】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、崩壊系列核の出て行く流束は約１０２〜約１０５原子／秒である。
【００６５】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射性核種の表面密度は約１０１０〜約１０１３原子／ｃｍ２である。
【００６６】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブは約１００レム〜約１０００００レムの放射線を投与することができる。
【００６７】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、プローブは約１０００レム〜約１００００レムの放射線を投与することができる。
【００６８】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射性核種の活性は約１０ナノキュリー〜約１０マイクロキュリーである。
【００６９】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射性核種の活性は約１０ナノキュリー〜約１マイクロキュリーである。
【００７０】
本発明のさらに別の側面によれば、放射性表面源の製造方法であって、（ａ）予め決められた量の放射性同位体を含有する溶液を与え；そして（ｂ）金属表面上に溶液を分布して金属と溶液の混合物を与え、それによって放射性表面源を与えることを含む方法が提供される。
【００７１】
以下に記載された本発明の好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、溶液は酸性溶液である。
【００７２】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射性同位体はウラン−２３２を含む。
【００７３】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、放射性同位体は塩化ウラニルを含む。
【００７４】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、酸性溶液は塩酸を含む。
【００７５】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、金属表面は支持体上に少なくとも一つの金属を蒸発することによって製造される。
【００７６】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、金属表面はニッケル、モリブデン及びパラジウムからなる群から選択される少なくとも一つの金属を含む。
【００７７】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、支持体はシリコンから作られる。
【００７８】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、方法は酸性溶液の層を金属上に分布する前に金属を冷却することをさらに含む。
【００７９】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、方法は酸性溶液の層の分布と実質的に同時に、金属上にガスの流れを適用することをさらに含む。
【００８０】
記載された好ましい実施態様におけるさらなる特徴によれば、ガスは空気である。
【００８１】
本発明はアルファ放射線を使用する放射線治療を実施することができる方法及び装置を提供することによって現在知られている構成の欠点を首尾よく対処する。
【００８２】
特に別の定義がない限り、本書で使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の通常の熟練者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本書に記載するのと同様または同等の方法および材料を、本発明の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を下述する。競合する場合、定義を含め本特許明細書が支配する。加えて、材料、方法、および実施例は単なる例証であって、限定を意図するものではない。
【００８３】
本発明の方法およびシステムの実現は、選択されたタスクまたは工程を手動的に、自動的に、またはそれらの組合わせにより、実行または完遂することを含む。さらに、本発明の方法およびシステムの好適な実施形態の実際の計装および設備では、幾つかの選択された工程は、ハードウェアによって、または任意のファームウェアの任意のオペレーティングシステム上のソフトウェアによって、またはそれらの組合せによって実現することができる。例えば、ハードウェアとしては、本発明の選択された工程は、チップまたは回路として実現することができる。ソフトウェアとしては、本発明の選択された工程は、任意の適切なオペレーティングシステムを使用してコンピュータによって実行される複数のソフトウェア命令として実現することができる。いずれの場合も、本発明の方法およびシステムの選択された工程は、複数の命令を実行するためのコンピューティングプラットフォームのような、データプロセッサによって実行されると記載することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
本発明を本書では、単なる実施例として、添付の図面に関連して説明する。今、特に図面の詳細について関連して、図示する細部は例であって、本発明の好適な実施形態の例証説明を目的としているにすぎず、発明の原理および概念的側面の最も有用かつ分かり易い記述であると信じられるものを提供するために提示することを強調しておく。これに関し、発明の構造上の詳細を発明の基本的理解に必要である以上に詳しく示そうとはせず、図面に照らした記述は、本発明の幾つかの形態をいかに実際に具現することができるかを、当業者に明らかにする。
【００８５】
【図１】図１ａは本発明の好ましい実施態様による放射線治療装置の概略図である。図１ｂはビーズが使用される好ましい実施態様における放射線治療装置の概略図である。図１ｃは内部の細長い部材と外部の管状部材を含む、好ましい実施態様における放射線治療装置の概略図である。図１ｄは内部の細長い部材が外部の管状部材の壁に形成された窓を通って突出する、好ましい実施態様における図１ｃの放射線治療装置の概略図である。
【図２】図２ａ−ｃは本発明の好ましい実施態様による、静電力を使用して放射性核種が針上に埋め込まれる実験の実験構成を示す。
【図３】図３ａ−ｂは本発明の好ましい実施態様による、Ｕ−２３２の表面源が作られる実験におけるコレクタ（図３ａ）及び源（図３ｂ）の放射能分布を示す。
【図４】図４ａ−ｄは本発明の好ましい実施態様による、ＬＡＰＣ４前立腺腫瘍を有するマウスでのインビボ実験に使用される検出プローブの概略図である。
【図５】図５は本発明の好ましい実施態様による、ＬＡＰＣ４前立腺腫瘍を有するマウスでのエクスビボ実験における腫瘍で作られたスライスの概略図である。
【図６】図６ａは図４ａの検出プローブによって記録された像である。図６ｂは図６ａの像に対応する放射線グラフである。
【図７】図７ａは図４ｂの検出プローブによって記録された像である。図７ｂは図７ａの像に対応する放射線グラフである。
【図８】図８ａは図４ｃの検出プローブによって記録された像である。図８ｂは図８ａの像に対応する放射線グラフである。
【図９】図９は図５のスライスの放射線パターンの像である。
【図１０】図１０ａ−ｆはＢ−１６メラノーマを有するマウスでの実験における三つの連続放射線測定の像（図１０ａ，１０ｃ及び１０ｅ）及び対応する放射線グラフ（それぞれ図１０ｂ，１０ｄ及び１０ｆ）である。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
本発明は放射線治療に使用されることができる方法及び装置である。特に、本発明は、特に限定されないがラジウム−２２３，ラジウム−２２４，ラドン−２１９及びラドン−２２０の如き放射性核種の崩壊系列核を使用して侵襲的又は非侵襲的方法で腫瘍を局所的に破壊するために使用されることができる。
【００８７】
本発明による放射線治療のための方法及び装置の原理及び操作は図面及び関連記載を参照してより良く理解されうる。
【００８８】
本発明の少なくとも一つの実施態様を詳細に説明する前に、本発明はその適用において以下の記載に述べられた又は図面に示された構成要素の構成及び配置の詳細に限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施態様であることができ又は様々な方法で実施又は実践されることができる。また、本書で使用される語法及び用語は説明の目的のためであり、限定としてみなすべきではないことを理解しなければならない。
【００８９】
放射線は放射性物質の核が崩壊工程を受けるときにその核によって放出されうる放射性原子又は原子の粒子又は波の流れである。典型的には、四種類の放射線がある：（ｉ）アルファ粒子とも称される、ヘリウム核の形のアルファ放射線；（ｉｉ）電子又は陽電子の形のベータ放射線；（ｉｉｉ）電磁波又は光子の形のガンマ放射線；及び（ｉｖ）中性核子の形の中性子放射線。
【００９０】
放射性物質の核が崩壊を受けて放射線を放射する速度は崩壊しうる物質中の放射性核の数に正比例する。従って、時間が経つにつれて、物質中の放射性核の数は減少し、崩壊速度は低下する。放射性物質の放射性核の数が１／２倍に減少する時間は物質の半減期と称される。一般に、放射性崩壊は波動関数によって支配される量子力学プロセスであり、その平方は確率として解釈される。短時間では、各放射性核は特定の崩壊確率を有するが、それが実際に行なわれるかどうかは無秩序な確率によって決定される。放射性核が一つより多い崩壊経路を有するとき、特定の経路の崩壊確率は経路の分岐比と称される。
【００９１】
アルファ放射体としても知られるアルファ粒子を放射する核は典型的には、陽子に対する中性子の比が極めて低い、重い核である。かかる核からのアルファ粒子（二つの陽子及び二つの中性子）の放射後、比は増大され、核はより安定する。原子の核における陽子の数が元素を決定するので、アルファ粒子の損失は実際にその元素を異なる元素に変化する。例えば、ポロニウム−２１０（Ｐｏ）は３：２の比に相当する、１２６個の中性子及び８４個の陽子を有する。Ｐｏ−２１０の原子がアルファ粒子を放射するとき、比は約１％増加され、それは１２４個の中性子及び８２個の陽子を有する安定した鉛−２０６（Ｐｂ）原子を生じる。
【００９２】
上記四種の放射線のうち、アルファ粒子が最も重く、電子の質量の約７０００倍であり、ヒトの組織の最も短い範囲を有し、０．１ミリメートル未満である。それゆえ、アルファ粒子による従来の放射線治療方法は皮膚の表面上又はその真下の腫瘍にだけ有効である。
【００９３】
本発明を考えて仮説を立て本発明を実行に移している時、アルファ放射線による放射線治療が体内の深い腫瘍に対しても使用できることが実現された。
【００９４】
従って、本発明の一側面によれば、予め決められた量の放射性核種が予め決められた時間、対象の腫瘍の近く及び／又はその内部に位置付けられる放射線治療法が提供される。
【００９５】
本明細書中で使用される「腫瘍の近く」は放射性核種の崩壊系列核又はアルファ粒子が腫瘍に到達できるために十分な距離に関する。好ましくは、放射性核種と腫瘍の間の距離は０．１ｍｍ以下、より好ましくは０．０５ｍｍ以下、最も好ましくは０．００１ｍｍ以下である。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様によれば、予め決められた量の放射性核種及び予め決められた時間は放射性核種が予め決められた治療線量の崩壊系列核及びアルファ粒子を腫瘍中に投与するのに十分であるように選択されることが好ましい。
【００９７】
放射性核種は特に限定されないが、ラジウム−２２３、ラジウム−２２４、ラドン−２１９、ラドン−２２０などの相対的に短命の放射性同位体であることが好ましい。ラジウム２２３が使用されるとき、以下の崩壊系列がそこから放出される：
Ｒａ−２２３はアルファ崩壊によって１１．４ｄの半減期でＲｎ−２１９に崩壊する：
Ｒｎ−２１９はアルファ崩壊によって４ｓの半減期でＰｏ−２１５に崩壊する；
Ｐｏ−２１５はアルファ崩壊によって１．８ｍｓの半減期でＰｂ−２１１に崩壊する；
Ｐｂ−２１１はベータ崩壊によって３６ｍの半減期でＢｉ−２１１に崩壊する；
Ｂｉ−２１１はアルファ崩壊によって２．１ｍの半減期でＴｌ−２０７に崩壊する；
Ｔｌ−２０７はベータ崩壊によって４．８ｍの半減期でＰｂ−２０７に崩壊する。
【００９８】
上記の崩壊系列から理解されうるように、Ｒｎ−２１９が放射性核種として使用されるとき、崩壊系列はＲｎ−２１９からＰｏ−２１５への崩壊で始まり、Ｐｂ−２１１，Ｂｉ−２１１，Ｔｌ−２０７及びＰｂ−２０７に続く。
【００９９】
ラジウム２２４が使用されるとき、以下の崩壊系列がそこから放出される：
Ｒａ−２２４はアルファ崩壊によって３．７ｄの半減期でＲｎ−２２０に崩壊する；
Ｒｎ−２２０はアルファ崩壊によって５６ｓの半減期でＰｏ−２１６に崩壊する；
Ｐｏ−２１６はアルファ崩壊によって０．１５ｓの半減期でＰｂ−２１２に崩壊する；
Ｐｂ−２１２はベータ崩壊によって１０．６ｈの半減期でＢｉ−２１２に崩壊する；
Ｂｉ−２１２はアルファ崩壊によって１ｈの半減期でＴｌ−２０８に（３６％分岐比）、又はベータ崩壊によってＰｏ−２１２に崩壊する（６４％分岐比）。
Ｔｌ−２０８はベータ崩壊によって３ｍの半減期で安定したＰｂ−２０８に崩壊する；
Ｐｏ−２１２はアルファ崩壊によって０．３μｓの半減期で安定したＰｂ−２０８に崩壊する。
上記の崩壊系列から理解されうるように、Ｒｎ−２２０が放射性核種として使用されるとき、崩壊系列はＲｎ−２２０からＰｏ−２１６への崩壊で始まり、Ｐｂ−２１２，Ｂｉ−２１２，Ｔｌ−２０８（又はＰｏ−２１２）及びＰｂ−２０８に続く。
【０１００】
とにかく放射性核種が腫瘍の近く及び／又はその内部に位置付けられるとき、複数の短命原子が周囲環境中に放出され、熱拡散によって及び／又は体液による運搬によってそこに分散される。短命の原子及びそれらの大量の崩壊生成物（即ち、アルファ粒子及び娘核）は腫瘍の細胞と相互作用するか又はより小さい質量粒子を生成することによって崩壊系列を続ける。当業者によって認識されているように、放射性核種と腫瘍の間の接近、及び各系列で生成される多数の粒子は、問題の細胞を損傷する確率を有意に増大し、従って腫瘍に対する十分な治療を可能にする。
【０１０１】
本発明の方法は独立した方法又は腫瘍を外科的に除去又は切除するための従来のデバルキング方法に対する補助的な方法として使用されることができる。典型的な従来のデバルキング方法では、いったん腫瘍が除去されたら、腫瘍のレムンナントは外科的に除去又は切除された領域の周囲の組織になお存在しうる。従って、本発明の好ましい実施態様によれば、放射性核種は崩壊系列核及びアルファ粒子を周囲の組織に投与するように、予め決められた時間、再び周囲の組織の近く又はその内部に位置付けることができる。
【０１０２】
この実施態様は完全に侵襲的な方法、腹腔鏡的な方法及び内視鏡的な方法を含む制限されない公知のデバルキング方法に続いて又はそれと同時に使用されることができる。腫瘍をデバルキングする多くの方法が考えられる。例えば、ある実施態様では、デバルキング方法は例えば従来の外科用メス又は他の機械的手段を使用して腫瘍又は周囲の組織を切り裂くことによって外科的に実施され；別の実施態様では、デバルキング方法は例えばレーザ又は超音波放射線によって腫瘍を加熱又は照射することによって切除的に実施される。上記及び他の方法はレーザ装置、マイクロ波アンテナ、無線周波数電極、超音波装置などの使用を含んでもよい。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様によれば、放射性核種は対象の身体内に挿入され、一つより多い方法によって腫瘍の近く及び／又はその内部に位置付けることができる。
【０１０４】
従って、ある実施態様では、放射性核種は溶質に可溶であり、放射性核種の位置付けは溶質における放射性核種の溶液を対象の腫瘍の近く及び／又はその内部に投与することによって行なわれる。別の実施態様では、放射性核種の位置付けは少なくとも一つの放射線治療装置によって行なわれ、放射性核種は装置の表面の真上又は真下である。放射性核種を有する表面を製造する方法は以下に与えられ、続く実施例で詳細に説明する。
【０１０５】
図を参照すると、図１ａ−ｄは本発明の好ましい実施態様による放射線治療装置を示す。図１ａに示された実施態様では、装置１０は好ましくはプローブ１２であり、放射性核種１６がプローブ１２の表面１４の真上又は真下にある。プローブ１２は例えば針、又は対象の身体中に少なくとも部分的に導入されるために適応された他の装置であることができる。代表例は限定されないが、内視鏡の先端、腹腔鏡の先端及び撮像装置の先端を含む。
【０１０６】
別の実施態様の図１ｂを参照すると、装置１０は一つ以上のビーズ１８を含み、放射性核種１６がビーズ１８の表面２０の真上又は真下にある。ビーズ１８は例えば注射によって又は侵襲的方法の時に腫瘍に又はその近くに分布されることができる。
【０１０７】
追加の実施態様の図１ｃ−ｄを参照すると、装置１０は内部の細長い部材２２及び外部の管状部材２４を含み、各々が独立して剛く又は柔らかくすることができる。管状部材２４は内部部材２２を収容するように構成された口区域２６を伴って製造されることが好ましい。内部部材２２は管状部材２４内で長手方向に又は回転可能に移動できることが好ましい。放射性核種１６は内部部材２２の遠位端３２の表面２８の真上又は真下にある。内部部材２２が管状部材２４の窓３４から外に突出するとき、放射性核種１６を腫瘍に近接するように対象の身体内の多くの位置に到達することができる。図１ｄに示されているように、窓３４は装置１０の回転移動を容易にし、内部部材２２が身体の様々な部分に到達するように管状部材２４の側壁３６に形成されることができる。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様によれば、装置１０は内部部材２２の近位端４０に接続された操作ワイヤ３８も含むことができる。ワイヤ３８は対象の身体を通って装置１０を操作するために作用する。特に、ワイヤ３８は操作者によって内部部材２２にその長手方向及び／又は回転移動を与えるために使用されることができる。
【０１０９】
管状部材２４は、内部部材２２の遠位端３２が窓３４を通して突出しないとき、放射線が少なくとも部分的にブロックされるように、放射性核種１６の崩壊系列核及びアルファ粒子を吸収する材料から作られることができる。この実施態様は例えば腫瘍への装置１０の送出時に装置１０から対象の身体への放射線の放射を一時的に止めること、又は放射線治療方法と同時に実施されてもよい特定の測定との干渉を防止することが望ましいときに特に有用である。
【０１１０】
放射性核種１６を位置付けるための装置１０を使用する利点は、放射性核種１６が装置１０に閉じ込められるとき、放射性材料の腫瘍から離れた運搬が実質的に防止されることである。当業者は、放射性核種１６によって放射される崩壊系列核の小さな部分は原則として体液によって健康な領域に輸送されうるが、健康な組織に対するこの部分の影響は最小にされることが認識されるだろう。大きな容積に分布されるとき、輸送された部分は極めて小さいエネルギー／質量比のために極めて影響が少ない。従って、上記の崩壊系列に関して、装置１０が例えばＲａ−２２４を含むとき、Ｒａ−２２４原子は他の崩壊系列核及びアルファ粒子がそこから放射されるとき装置１０に残ることが好ましい。主要な放射線源がＲａ−２２４であるとき、装置１０へのＲａ−２２４の閉じ込めは装置１０の周囲の組織の予め決められた容量を照射することを可能にしながら、予め決められた容量を越える領域の損傷を実質的に防止する。
【０１１１】
本発明の範囲を装置１０に閉じ込められる放射性核種にだけに制限することを意図しないことを理解すべきである。本発明のある実施態様では、いったん放射性核種１６が予め決められた位置に送出されると、それは例えば体液が装置１０から放射性核種１６を洗い流すことを可能にすることによって装置１０から解放されることができる。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様によれば、装置１０はアルファ粒子、放射性核種１６又はその崩壊系列核を検出するための検出器４２を含むことができる。この実施態様は対象の身体の各部分に送出された放射線の量を監視又は記録することが望ましいときに特に有用である。検出器４２は管状部材２４又は内部部材２２に接続されることができ、その場合において検出器４２は口区域２６を通って挿入されるように適応されることが好ましい。あるいは、検出器４２は身体中への検出器４２の別個の分離を可能とするように、管状部材２４又は内部部材２２から脱着することができる。検出器４２は例えば貯蔵燐光体（それに限定されない）の如き光ルミネセント材料のシートであることができる。
【０１１３】
光刺激性燐光体としても知られる貯蔵燐光体は放射線治療で一般に使用される。一般に、貯蔵燐光体はフィルムに類似する放射線の二次元パターンに露出されるときに潜像を保持する。像は、光刺激性燐光体の分子を放射線に露出し、それによってそれらを長寿命の異性体の状態に励起することによって貯蔵される。放射線への露出後、潜像は光の刺激ビームを検出器４２に向けることによって読み出されることができる。刺激ビームはさらに分子をより高い状態に励起し、そこからそれらは光子を放出することによって崩壊する。放出された光子は次に、好適な装置、例えばさらなる処理のための光増倍管（図示せず）によって電子形態に変換されることができる。以下の実施例にさらに説明されるように、検出器４２は個々のアルファ粒子を検出することができる。
【０１１４】
述べたように、対象の身体中に挿入される放射性核種１６の量、及び放射性核種１６が放射線を放射する時間は、予め決められた治療線量の崩壊系列核及びアルファ粒子を腫瘍に投与するのに十分なように選択されることが好ましい。放射線量は単位質量における放射線によって蓄積されるエネルギーの蓄積量を反映する。典型的には、放射線量はラドの単位で測定され、そこでは１ラドは１００ｅｒｇｓ／ｇｒに等しい。放射線治療ではレムの単位で放射線量を測定することが一般的であり、それは放射線によって組織に生じた損傷を反映する。アルファ粒子について、１ラドは約２０レムに等しい。
【０１１５】
放射性核種１６を与えられた放射線の量は約１００レム〜約１０００００レム、より好ましくは約１０００〜約１００００レムであることが好ましい。粒子流束に関して、放射性核種１６の崩壊系列核の出て行く流束は約１０２〜約１０５原子／秒、より好ましくは約１０３〜約１０４原子／秒である。
【０１１６】
明細書で使用される「約」という用語は±１０％に関する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様によれば、上述の線量及び流束は一つより多い時間スケールでなされることができる。従って、ある実施態様では、放射性核種１６は対象の身体中に挿入され、その場で完全に崩壊される。
【０１１８】
明細書で使用される放射性核種の「完全崩壊」は少なくとも９８％のその活性減少に関する。
【０１１９】
放射性核種１６が完全に崩壊する実施態様は例えば、上でさらに詳述したように装置１０がビーズ１８を含むとき、又は放射性核種１６が溶液に可溶性であるときに実行されることができる。あるいは、この実施態様は、腫瘍に接近して又はその近くに放射性核種１６を有する針の先端（例えば図１ａ参照）を一時的に埋め込み、放射性核種１６を完全に崩壊させることによって実行されることができる。続いて、埋め込みが除去されることができる。
【０１２０】
放射性核種１６を完全に崩壊させる利点はこの実施態様では治療線量の崩壊系列核及びアルファ粒子が相対的に長い期間にわたって送出され、その間放射線の時間依存は放射性核種１６の半減期を特徴とする崩壊指数の典型的な形状を有することである。例えば、もし放射性核種１６がＲａ−２２４であるなら、時間依存は３．７日の半減期を特徴とし、もし放射性核種１６がＲａ−２２３であるなら、時間依存は１１．４日の半減期を特徴とする。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様によれば、放射性核種１６がその場で完全に崩壊するとき、処理の全時間は約４時間から約７０日であり、例えば４時間、３日、２０日などである。
【０１２２】
別の実施態様では、放射性核種１６は対象の腫瘍の近く及び／又はその内部に位置付けられ、その崩壊系列核及びアルファ粒子を放射させ、予め決められた時間後、対象の身体から、好ましくは放射性核種１６の完全崩壊前に除去される。この実施態様は例えば装置１０又は望むように挿入及び抽出されうる他の医療装置を使用して実行されることができる。この実施態様のための装置１０の好適な形状は限定されないが、十分に長い針又は図１ａ，１ｃ及び１ｄに示された構成のいずれかを含む。さらに、装置１０は上でさらに詳述したように、内視鏡の先端、腹腔鏡の先端、撮像装置の先端などを含むことができる。
【０１２３】
この実施態様の利点は、放射性核種１６が身体中にある間、装置１０は再位置付けされることができ、それによって破壊される細胞に関して処理をより敏感にさせることである。装置１０が腫瘍の近く又はその内側に置かれるとき、放射線速度は放射性核種１６の崩壊速度によって支配され、それゆえ実質的に一定である。いったん抽出されたら装置１０から放射された崩壊系列核は身体中に残り、崩壊しつづける。抽出された放射線の時間依存は最も長い寿命の崩壊系列核の半減期を特徴とする崩壊指数の典型的な形状を有する。例えば、もし放射性核種１６がＲａ−２２４であるなら、時間依存はＰｂ−２１２の半減期（１０．６時間）を特徴とし、もし放射性核種１６がＲａ−２２３であるなら、時間依存はＰｂ−２１１の半減期（３６分）を特徴とする。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様によれば、放射性核種１６が身体中に一時的に挿入されるとき、処理の全時間は１０秒から数時間、例えば１分、１０分、２０分などである。
【０１２５】
放射性核種１６がその完全崩壊前に除去されるか又はその場で完全に崩壊されるかどうかにかかわらず、その活性は腫瘍中への上述の治療線量の投与を可能とするように選択される。放射性核種１６の活性と投与された線量の間の関係は腫瘍の種類及びサイズ、放射性核種１６が挿入される位置の数（例えば一つより多い放射線治療装置が使用されるとき）、放射性核種１６と腫瘍の間の距離などの限定されない多くの要因に依存してもよい。放射性核種１６の典型的な活性は限定されないが、約１０ナノキュリーから約１０マイクロキュリー、より好ましくは約１０ナノキュリーから約１マイクロキュリーである。
【０１２６】
本発明の方法及び装置は多くの腫瘍を破壊するために使用されることができる。典型的な腫瘍は限定されないが、胸部腫瘍、脳腫瘍、神経芽、甲状腺腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、子宮内腫、カルチノイド腫瘍、結腸癌、食道癌、肝細胞癌、肝臓癌、リンパ腫、形質細胞腫瘍、中皮腫、胸腺腫、蜂窩性軟部肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球種、悪性血管内皮腫、悪性間葉腫、悪性神経鞘腫、滑膜肉腫、黒色腫、神経上皮腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管腫、粘液肉腫、中皮腫（例えば肺中皮腫）、顆粒膜細胞腫、莢膜細胞腫及びセルトリ−ライデッヒ腫瘍を含む。
【０１２７】
従って、本発明の方法及び装置は膣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肛門癌、唾液腺癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、多くの肺転移及び急性又は慢性の白血病（例えばリンパ性、骨髄性、線毛細胞）の如き限定されない多くの種類の癌を治療するために使用されることができる。
【０１２８】
本発明の追加の側面によれば、放射線治療装置、例えば装置１０を製造する方法が提供される。その方法は第一工程において表面を有するプローブが提供され、第二工程において表面が放射性核種、例えば放射性核種１６の流束に位置付けられ、第三工程において放射性核種の核が表面の真上又は真下で収集される方法工程を含む。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様によれば、プローブ上の放射性核種の収集は放射性核種の娘核の自然の反跳エネルギー（典型的には１００ｋｅＶのオーダ）が娘核がプローブの表面から逃避することができるように十分に大きいような方法でなされる。これは典型的には約１０ナノメートルのオーダの深さでプローブの表面の真上又は真下に放射性核種を埋め込むことによってなされることができる。所望により、かつ好ましくは、プローブの外部層は逃避の確率を増大するように多孔質材料から作られることができる。
【０１３０】
述べたように、放射性核種１６は数日の半減期を有する相対的に短命の放射性同位体（例えばＲａ−２２４又はＲａ−２２３）であることが好ましい。従って、本発明の好ましい実施態様によれば、プローブ上の放射性核種の収集はその適用前に最小の崩壊でなされる。これは例えば流束生成表面源の利用によって達成されることができる。例えば、放射性核種がＲａ−２２４であるとき、その流束はＴｈ−２２８の表面源によって生成されることができる。Ｔｈ−２２８の表面源は例えばＵ−２３２の親表面源から放射されたＴｈ−２２８原子を収集することによって作られることができる。かかる親表面源は例えば金属上にＵ−２３２を含有する酸の薄い層を広げることによって作られることができる。Ｕ−２３２からＴｈ−２２８の表面源を作る代表例は以下の実施例において与えられる。
【０１３１】
あるいは、Ｔｈ−２２８の表面源は３９秒の半減期を有するＦｒ−２２８のビームを収集することによって得られることができる。Ｆｒ−２２８は次にＲａ−２２８に崩壊する。Ｒａ−２２８は５．７５年の半減期でＡｃ−２２８に崩壊し、Ａｃ−２２８は次に６時間の半減期でベータ崩壊によってＴｈ−２２８に崩壊する。全崩壊系列、Ｆｒ−２２８，Ｒａ−２２８，Ａｃ−２２８及びＴｈ−２２８はベータ崩壊による。Ｔｈ−２２８の集団は数年のオーダの期間にわたってゆっくりと作られ、Ｒａ−２２８と放射性平衡に近づく。従って、得られたＴｈ−２２８表面源はそれ自身の１．９年の半減期よりむしろＲａ−２２８の５．７５年の半減期を特徴とする。
【０１３２】
放射性核種がＲａ−２２３であるとき、その流束はＡｃ−２２７の表面源によって生成されることができ、それはＴｈ−２２７と放射性平衡にある。Ａｃ−２２７表面源は数十ｋｅＶのエネルギーを有するＦｒ−２２７イオンのビームを分離し、数ナノメータの深さで箔にＦｒ−２２７イオンを埋め込むことによって得られることができる。二つの短い半減期のベータ崩壊の連続によって、Ｆｒ−２２７イオンはＡｃ−２２７に崩壊し、それによって所望のＡｃ−２２７表面源を与える。
【０１３３】
Ｆｒ−２２７又はＦｒ−２２８を分離するための利用可能な同位体セパレータは限定されないが、ＣＥＲＮ，ＧｅｎｅｖａのＩＳＯＬＤＥ又はＴＲＩＵＭＦ，ＶａｎｃｏｕｖｅｒのＩＳＡＣを含む。
【０１３４】
プローブの表面の真上又は真下の放射性核種の収集は一つより多い方法でなされることができる。例えば、ある実施態様では、収集は減圧での直接埋め込みによる。この実施態様では、放射性核種の流束を発生する表面源はプローブに接近して減圧で置かれる。表面源から反跳する核は減圧間隙を横切り、プローブの表面に埋め込まれる。
【０１３５】
別の実施態様では、収集は静電力によってなされる。表面源から脱着する原子は（崩壊自体によって及び表面源材料の層の通過の結果として）正に帯電されるので、表面源とプローブの間の好適な負の電圧の適用によって、放射性核種の脱着核はプローブの外側表面上に収集されることができる。本発明の好ましい実施態様によれば、収集は好適なガス圧力下でなされ、かくして核の速度は熱速度までゆっくりになり、従ってプローブのそれらの収集を容易にする。本発明の好ましい実施態様によれば、プローブの面積は表面源の面積より実質的に小さい。プローブと脱着する原子の間の静電力によって、表面源から脱着される実質的に全ての原子はプローブの表面上に捕獲される。当業者はプローブの面積が表面源の面積より小さいので、プローブ上の高濃度の放射性核種を達成できることを認識するだろう。さらに、小さいサイズのプローブは特に最小の侵襲的医療方法では有利である。好ましくは、プローブ上の放射性核種の表面密度は約１０１０〜約１０１３原子／ｃｍ２である。
【０１３６】
さらに別の実施態様では、放射性核種はまた、放射性核種の十分にエネルギーのあるビーム（例えばＲａ−２２３のビーム又はＲａ−２２４のビーム）を分離し、放射性核種ビームをプローブ上に向けるか又はプローブを放射性核種ビームの経路に位置させ、放射性核種をプローブの表面に埋め込むことによって収集されることができる。放射性核種ビームは例えば上述の同位体セパレータのいずれかを使用することによって得られることができる。
【０１３７】
プローブの表面の真上又は真下で放射性核種を収集するために使用される方法にかかわらず、プローブは保護被覆によって被覆されることが好ましい。保護被覆は例えばチタンの薄い（例えば厚さ数ナノメータ、例えば５ナノメータ）の層であってもよい。保護被覆はプローブが身体と物理的に接触するときにプローブからの放射性核種の損失を最小にするために作用する。保護被覆はプローブの表面から崩壊系列核及びアルファ粒子の放射を妨げないように選択されることが好ましい。
【０１３８】
この特許の存続中、多くの関連する放射線治療装置が開発されることが期待され、放射線治療装置の用語の範囲は全てのかかる新しい技術を演繹的に含むことを意図される。
【０１３９】
本発明の追加の目的、利点及び新規な特徴は、下記実施例を考察すれば、当業者には明らかになるであろう。なお、これら実施例は本発明を限定するものではない。さらに、先に詳述されかつ本願の特許請求の範囲の項に特許請求されている本発明の各種実施態様と側面は各々、下記実施例の実験によって支持されている。
【実施例】
【０１４０】
下記実施例を参照されたい。実施例は上記説明とともに限定されない方式で本発明を例示する
【０１４１】
実施例１
針上の放射性核種の静電的実施態様
以下は２２４Ｒａ原子が針上に静電的に収集された典型的な実験の記載である。
【０１４２】
０．４５ｍｍ直径のニッケルめっきされたステンレス鋼の針をＴｈ−２２８の１マイクロキュリー表面源から約１ｃｍの距離で保持した。Ｔｈ−２２８からのＲａ−２２４の脱着確率は約１０％であった。静電的な収集の前に、針は２０分間、超音波浴においてアセトンで清浄された。
【０１４３】
実験構成は図２ａ−ｃに示される。図２ａはＴｈ−２２８表面源を示す。図２ｂは静電的な収集室の内側に装着されたＴｈ−２２８源の平面図である。図２ｃはＴｈ−２２８源の前に位置された垂直電極上に装着された針を示す。針とＴｈ−２２８源の間の電位差は１０００Ｖであり、静電的な収集室は雰囲気圧の空気で満たされていた。
【０１４４】
Ｔｈ−２２８はアルファ放射によって空気中に放射されるために十分な動力学エネルギーを有するＲａ−２２４のイオン化原子に崩壊された。Ｒａ−２２４原子と空気分子の間の原子衝突によって、動力学エネルギーは迅速に減少され、結果として針の先端の方向の電界線に沿ったＲａ−２２４原子の移動を生じた。針に衝突すると、Ｒａ−２２４原子はニッケルから電子を吸収し、その表面上に残った。実験の時間は１０日であり、約４０ナノキュリーの蓄積されたＲａ−２２４活性を生じた。
【０１４５】
針は続いてスパッタリングによってチタンの約５０Åの層で被覆された。いったん被覆されたら、針のアルファ粒子スペクトルは標準的なソリッドステート検出器を使用して測定された。約１５％の脱着確率は被覆された表面から反跳する２２０Ｒｎ原子について測定された。
【０１４６】
被覆された針の安定性を実証するために、１分間の脱イオン水でのリンス、続いて１分間の乾燥Ｎ２での洗浄の数サイクルを実施した。活性は複数のかかるサイクル下でその初期値の６０％で安定しているようであった。
【０１４７】
実施例２
Ｕ−２３２の製造
この実施例では、Ｕ−２３２表面源はウラニウム塩の微小量を含有する酸性溶液から製造された。Ｕ−２３２表面源は例えばＴｈ−２２８、例えば実施例１に使用されるＴｈ−２２８表面源を製造する目的のために使用されることができる。
【０１４８】
主要な材料は１マイクロリッターあたり１マイクロキュリーの活性密度で塩化ウラニルを含有する２Ｍ塩化水素酸である。活性材料自体は１グラムあたり０．５キュリーの活性を有し、それは約１：４０の活性な材料対安定な材料の比に相当した。純粋な２Ｍ塩化水素酸と塩化ウラニルの混合はより低い濃度の活性材料を与えた。
【０１４９】
高純度（９９．９９９％）ニッケルの約２００ナノメータの層をシリコンの２．５×２．５ｃｍ２研磨ウエハ上に蒸着させた。上記材料の使用は限定としてみなすべきではないこと及び他の材料又は組成を使用できることを理解すべきである。例えば、ニッケルはモリブデン及びパラジウムの如き限定されない他のわずかに可溶性の金属によって置換されることができる。シリコンは約２ナノメートルの自然の酸化物の薄い層を持っていた。酸とニッケルの間の反応の速度は典型的には小さいが、ウエハは反応速度をさらに低下するように数度の摂氏度の温度に冷却された。
【０１５０】
いったん冷却されたら、酸の約１マイクロリッターのアリコートをニッケル表面上に付着させ、ウエハの表面積の約８０％上に実質的に均一にすぐに分布させた。
【０１５１】
全分布作業時に乾燥空気の流れを表面に適用し、酸除去の工程を加速し、酸とニッケルの間の相互作用を最小にした。付着された液体は表面積にわたって簡単にかつ実質的に均一に分布され、塩化ウラニルと混合した塩化ニッケルの薄い層を生じた。層の厚さはアルファ崩壊から生じる核のかなり大きい部分が表面から反跳できるように十分に小さかった。溶液中の固体材料の量は（１ナノメートル未満の平均厚さに相当する）希釈されていない形の一次溶液に対してであっても、塩化ニッケルの層と比較して無視できることに注意されたい。
【０１５２】
Ｕ−２３２源からの付着確率を試験するために、以下の連続した測定を行なった。
【０１５３】
源は減圧下でコレクタ表面に接近して、それらの間の物理的接触を防ぎながら置かれた。源からの反跳は約５０時間、コレクタ表面によって収集され、源及びコレクタの両方のアルファ粒子スペクトルが測定された。数パーセントの高い統計学的精度が確立された。脱着確率は次いで源上の親核（Ｔｈ−２２８）及びコレクタ上の娘核（Ｒａ−２２４）の測定されたアルファ粒子スペクトルから測定された。短時間の収集のため、（源上のＵ−２３２の崩壊から生じる）コレクタ上のＴｈ−２２８のアルファ粒子スペクトルを正確に測定することは実行できなかった。源及びコレクタ表面の活性分布は源に対して１０分、コレクタに対して５７分の露光時間でＦｕｊｉ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ（商標）を使用してさらに測定された。
【０１５４】
図３ａ−ｂはＦｕｊｉ  ｐｌａｔｅ（商標）の測定を示し、図３ａはコレクタの活性分布を示し、図３ｂは源の活性分布を示す。示すように、コレクタ及び源の両方に対して均一な活性分布が得られた。
【０１５５】
試験された最も希釈された溶液（１マイクロリッターあたり約７．５ナノキュリー）について測定された脱着確率は約３５％であった。この結果は、５０％である、ゼロ深さ付着での、（理論的な）最大脱着確率と比較されなければならない。高密度溶液（１マイクロリッターあたり１マイクロキュリー）に対して約２５％の脱着確率が得られた。
【０１５６】
実施例３
ＬＡＰＣ４前立腺腫瘍を有するマウスでの実験
以下はヒトＬＡＰＣ４前立腺腫瘍を有する二匹のマウスについての実験の記載である。実験の目的は生存している腫瘍の内側の放射線治療装置によって放出される短命のアルファ放射原子の移動範囲を評価することである。
【０１５７】
材料及び方法
実験の全ての部分に使用された放射線治療装置は先端の表面上にＲａ−２２４原子を吸着させたニッケル被覆針であった。放射線治療装置の製造は実施例１の記載に従い、Ｔｈ−２２８の１．２マイクロキュリー源に対する６９時間露光を伴い、約５０ナノキュリーの針活性を生じた。この実験では、針は露光後に被覆されなかった。
【０１５８】
針上のＲａ−２２４原子はアルファ崩壊（３．７日の半減期）及び環境中への短命原子：Ｒｎ−２２０（５６秒の半減期）、Ｐｏ−２１６（０．１５秒の半減期）及びＰｂ−２１２（１０．６時間の半減期）の放出によって崩壊された。短命原子は体液及び熱拡散による移動によって放射線治療装置のすぐ周囲に分散され、アルファ崩壊によって崩壊された。照射された領域のサイズ及び形状は短命原子の崩壊前の特定の軌道に依存する。
【０１５９】
放射線治療装置から放射された放射線及びその短命の崩壊生成物はＦｕｊｉ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ（商標）を使用して測定された。像形成プレートの光刺激性燐光体は組織中の範囲が数ミリメートルのオーダであるベータ崩壊電子、及び範囲が数十ミクロンであるアルファ粒子の両方を記録する。Ｒａ−２２４崩壊系列は二つのベータ崩壊を含む。従って、光刺激性燐光体から作られた像形成検出プローブが腫瘍中に挿入されるとき、ベータ放射線に対する有効な検出容積はアルファ放射線の有効検出容積よりかなり大きい。
【０１６０】
アルファ粒子の短い範囲のため、その検出は崩壊する核の正確な位置を示す。それゆえ、この実験における主な関心は背景ベータ放射線からアルファ放射線の読みを分離することである。分離は像形成材料の活性部分の内側のアルファ及びベータ粒子の範囲の差に基づいた。特に、アルファ粒子によって作られた圧痕は典型的には１〜２ピクセルにわたって広がる局在化されたホットスポットの形であり（各ピクセルの面積は約２００×２００μｍ２である）、ベータ崩壊電子によって作られた圧痕は多くのピクセル上で「汚され」、より低い強度を有していた。この相違は特にすぐ周囲からの像形成材料に到着するアルファ粒子に関連し、一般に全放射線強度が低いときに適用可能である。
【０１６１】
実験は四つのインビボ測定を含み、そこでは源及び検出プローブは数分間腫瘍中に挿入された。さらに、実験は長い工程を含み、そこでは源は３日間、生存するマウスの腫瘍の内側に維持された。長い工程の分析はエクスビボでなされた。
【０１６２】
インビボ測定：
四つの短時間の測定が第一マウスに行なわれた。各測定に対して、異なる像形成検出プローブが使用された。
【０１６３】
図４ａ−ｄはこの実験で使用される検出プローブの概略図であり、それらはここではそれぞれ検出プローブ１−検出プローブ４として言及される。特に、検出プローブ１は幅約３ミリメートルの三角形形状を有し、検出プローブ２は幅約２ミリメートルの三角形形状を有し、検出プローブ３は幅約３ミリメートルの矢状の細長い五角形形状を有し、検出プローブ４は幅約０．７ミリメートルの針状形状を有していた。
【０１６４】
以下の表１は各検出プローブに使用される方法を要約する。
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【０１６５】
全ての場合において、検出プローブはその軸に沿って後方に引き抜かれ、ＨＢＳＳ溶液でリンスされ、乾燥され、薄いステンレス鋼プレートに取り付けられ、光密ボックス中に置かれた。その後、検出プローブは走査装置を使用して光の刺激ビームによって走査された。
【０１６６】
エクスビボ測定：
第二のマウスは単一の実験に供した。第一マウスでの上記実験に使用される針は第二のマウスの腫瘍中に挿入され、その先端領域が腫瘍に残るように整形された。皮膚は針の先端上で縫い付けられ、源は３日間、生存するマウスの内側に維持された。腫瘍は次いで除去され、七つのスライスにスライスされた。
【０１６７】
図５は除去された腫瘍の１〜７で数えられる七つのスライスの概略図である。スライス１〜４は同じメスを使用して切断された。スライス５と６の間の境界、スライス６と７の間の境界、及びスライス７の後側は清浄なメスで切断された。図５には腫瘍が切り裂かれたときの針の近くに観察される血液で満たされた腔も示されている。
【０１６８】
以下の表２はスライス１〜７の寸法及び位置を要約する。数値は±１０％に近似される。
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【０１６９】
スライスは針に近い側が上方に面するような方法で燐光体像形成プレート上に置かれた。各スライスは一片の燐光体像形成プレートによってカバーされた。燐光体像形成プレートとスライスは約０℃の温度を維持するために氷中に維持された。走査装置はスライスのカバーから２時間及び１３時間で二つの測定をとるために使用された。底プレートは２３時間、スライスの活性を記録した。
スライス１，２，３，４及び６は２時間の測定中、約２〜３ｍｍ位置がずれた。１３時間の測定中、位置のずれは起こらなかった。
【０１７０】
結  果
インビボ測定：
検出プローブ１によって記録される像（図６ａ）及び対応する放射線グラフ（図６ｂ）を示す図６ａ−ｂを参照されたい。測定された信号は検出プローブ１からの半径距離の関数として対数目盛で図６ｂに示される。図６ａ−ｂに示されるように、検出プローブ１と針の間の物理的接触のため、接触点で集中した強い信号が観察された。図６ｂを参照すると、最大信号（接触点から約０．５ｍｍ）は周囲の信号より大きさが約３桁大きい。強い信号は半径約３ｍｍの半径方向に減衰する「ハロ」によって包囲され、それは走査装置の光学装置の結果であり、実際の放射線パターンを表わさない。半径方向に減衰する「ハロ」に加えて、軸方向に減衰するパターンが接触点で開始して約５ｍｍの長さで検出プローブ１に沿って観察され、それは主にベータ崩壊から生じた。アルファ粒子圧痕は軸方向に減衰するパターン上でいつ果てるとも知れない。
【０１７１】
図７ａ−ｂは検出プローブ２によって記録された像（図７ａ）及び対応する放射線グラフ（図７ｂ）を示す。検出プローブ２と針の間の物理的接触の不足のため、最大信号は検出プローブ１における最大信号よりかなり小さい（約３５倍小さい、図６ｂ及び７ｂ参照）。検出プローブ２の幾何学的形状（図４ｂ参照）は針から約１．５ｍｍの距離で最大信号の発生を生じた。検出プローブ１と同様に、測定されたパターンは針から約４〜５ｍｍまでの距離で低下する。
【０１７２】
図８ａ−ｂは検出プローブ３によって記録される像（図８ａ）及び対応する放射線グラフ（図８ｂ）を示す。述べたように、検出プローブ３は針の引き抜き直後に挿入された。これは針によって放出された電子を記録しないようになされ、それによってＲｎ−２２０原子によって放出された放射線に集束された。図８ａに示されるように、検出プローブ３の経路は針の挿入点で交差し（図８ａで矢印によって示される）、約３〜４ｍｍ内方に続いた。図８ｂを参照すると、放射線強度は相対的に弱く、アルファ粒子の圧痕に対応する多数の分離したピークを有していた。単一アルファ粒子の圧痕の代表例は図８ａの「アルファ」という言葉によって示される。検出プローブ１及び２と同様に、放射線強度は針の位置から約５ｍｍまでの距離で低下する。最も遠いピークは挿入点から５．１ｍｍで観察された。
【０１７３】
健康な精巣で述べたように使用された検出プローブ４によって記録された放射線強度は弱すぎて分析できなかった。
【０１７４】
エクスビボ測定：
図９はスライス１〜７、及び清浄な参照プレート（「参照」として示す）の記録された放射線パターンを示す。最も強い信号はスライス４で記録され、そこでは直径約１−２ｍｍの暗いスポット及び直径３−４ｍｍの周囲ハロが観察された。相対的に強い信号は直径約６−７ｍｍのスライス３で記録された。クリアであるが少し弱い信号は針から約２−３ｍｍのスライス５で記録された。極めて弱いが統計的に有効な信号は針から約５−６ｍｍのスライス６で記録された。スライス７で信号は記録されなかった。
【０１７５】
底像形成プレートは針から約５−６ｍｍのスライス５の後側で弱い信号を記録した。この発見はスライス６で見出された弱い信号より有意なものではない。なぜならばそれはスライス５の部分から到達する電子の結果でありうるからである。
【０１７６】
討  論
針の活性の粗い測定は腫瘍からのその引き抜き後に１分あたり約６００００から約２００００カウントへの低下を示した。かかる低下は述べたように実験で被覆されていない針のＲａ原子の除去によって説明される。針の残留活性は主にその調製時に針上に吸着されるＰｂ−２１２原子から来るものであった。それは針上のＲａ−２２４集団が実質的に３より大きい倍率で低下したことを意味する。針からのＲａ−２２４の除去の結果として、Ｒａ−２２４原子の大部分は第一マウスに残り、第二マウスでの長時間エクスビボ実験で記録された放射線パターンはより弱かった。
【０１７７】
第一マウスにおける強いＲａ−２２４の除去にかかわらず、第二マウスの腫瘍中への同じ針の挿入は挿入点のまわりに２−３ｍｍの腔を生じた。かかる形成は、挿入自体によって生じる単純な「機械的」損傷がなお除外されないが、放射線による一貫した細胞破壊である。エクスビボ実験においてスライス６で記録された弱い信号は針から約５−６ｍｍの範囲へのアルファ放射原子の移動を示す。針から約５ｍｍの検出プローブ３によって記録されるアルファ粒子の圧痕はかかる移行の証拠と考えることもできる。
【０１７８】
実施例４
Ｂ−１６メラノーマを有するマウスでの実験
以下はＢ−１６メラノーマ細胞で処理されたＣ５７Ｂ１／６近交系に属する二匹のマウスでの実験の記載である（一匹のマウスあたり０．１ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液で約１０００００細胞）。放射線治療は腫瘍の接種後１６日間実施され、その時点の腫瘍サイズは第一マウスに対して１９．５ｍｍ、第二マウスに対して１７．２ｍｍであった。
【０１７９】
材料及び方法
二つの名目上同一の放射能源を調製した（各マウスに対して一つ）。各源はＲａ−２２４を減圧下で反跳植え込みされた０．４５ｍｍ直径のニッケルめっきされたステンレス鋼針からなった。減圧植え込み後、両針は脱イオン水でリンスされ、乾燥Ｎ２の流れ中で洗浄され、挿入後表面からのＲａ原子の放出を最小にした。挿入時の２２４Ｒａ活性は各場合において約１〜２ナノキュリーであった。
【０１８０】
針上のＲａ−２２４原子は上でさらに詳述したようにアルファ崩壊によって崩壊した（例えば実施例３参照）。
【０１８１】
針は各腫瘍中に約５ｍｍの深さで皮下挿入され、その後外側を整形された。マウスは挿入後２日間生存しつづけ、その時点で腫瘍は除去され、源から測定された距離で手で切り取られた（挿入点に向かって周囲で始まり、二次汚染を避けるために各切除ごとに異なるメスを使用した）。一連の試料（それぞれ容量約１ｍｍ３）は切除部分からとられ、第一マウスから五つ、第二マウスから四つとられた。各試料はガラス顕微鏡スライドと７μｍ  Ｍｙｌａｒ（登録商標）箔の間で平坦にされ、約２〜４ｃｍ２の表面積をカバーした。
【０１８２】
全ての試料は試料とプレートの間の物理的分離のためにＭｙｌａｒ（登録商標）箔を使用してＦｕｊｉ（商標）プレート上に置かれた。三つの連続的な測定がとられた。第一測定はΔＴ＝５時間の期間でｔ＝０で開始し、第二測定はΔＴ＝１７．１時間の期間でｔ＝６．７５時間で開始し、第三測定はΔＴ＝５時間の期間でｔ＝２５時間で開始した。
【０１８３】
結  果
第一マウスにおいて源から２ｍｍ及び１１ｍｍ、第二マウスにおいて源から０．５ｍｍ，６ｍｍ及び１５ｍｍでとられた試料における全ての三つの測定にクリアな信号が出現した。測定された強度の時間依存はＲａ−２２４の半減期（３．６６日）と相互に関連した。他の試料について認識しうる信号は検出されなかった。
【０１８４】
図１０ａ−ｆは第一マウスの針から約１１ｍｍでとられた三つの連続する測定の像（図１０ａ，１０ｃ及び１０ｅ）及び対応する放射線グラフ（それぞれ図１０ｂ，１０ｄ及び１０ｆ）を示す。図１０ａ−ｂは第一測定に対応し、図１０ｃ−ｄは第二測定に対応し、図１０ｅ−ｆは第三測定に対応する。図１０ａ−ｆに示されるように、信号の強度は時間とともに低下する。
【０１８５】
分かりやすくするため別個の実施態様で説明されている本発明の幾つもの特徴は、組み合わせて単一の実施態様にして提供することもできることは分かるであろう。逆に、簡略化するため単一の実施態様で説明されている本発明の各種特徴は、別個に又は適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【０１８６】
本発明を、その具体的実施態様とともに説明してきたが、多くの変形と変更が当業者には明らかであることは明白である。したがって、本発明は、本願の特許請求の範囲の精神と広い範囲内に入っているこのような変形と変更をすべて含むことを意図される。本明細書に記載のすべての刊行物、特許及び特許願は、あたかも、個々の刊行物、特許又は特許願各々が、本願に具体的にかつ個々に参照して示されているように、本願に援用するものである。さらに、本願における任意の文献の引用もしくは確認は、このような文献が本発明に対する従来技術として利用できるという自白とみなすべきではない。
【図１】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図２】
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【図３】
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